PT1776360E - Derivados de 3-(heteroaril-oxi)-2-alquil-1-aza-bicicloalquil como ligantes alfa-7-nachr para tratamentos de doenças do cns - Google Patents

Derivados de 3-(heteroaril-oxi)-2-alquil-1-aza-bicicloalquil como ligantes alfa-7-nachr para tratamentos de doenças do cns Download PDF

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Konstanze Hurth
Dominik Feuerbach
Bernard Lucien Roy
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Description

PE 1776360 1
DESCRIÇÃO "DERIVADOS DE 3-(HETEROARIL-OXI)-2-ALQUIL-l-AZA-BICICLOALQUIL COMO LIGANTES ALFA-7-NACHR PARA TRATAMENTOS DE DOENÇAS DO CNS" O presente invento diz respeito a novos derivados 1-aza-bicicloalquilo, sua utilização como fármacos e a composições farmacêuticas que os contêm. WO 2004/022556 descreve derivados de 1-azabi-cicloalquilo que são agonistas de receptores nicotinicos alfa 7 de acetilcolina. WO 2004/016608 descreve derivados de quinuclidina que são moduladores dos receptores nicotinicos e/ou receptores monoamina. US 2005/0137184 e US 2005/0137204 ambos descrevem derivados quinuclidina substituídos por bicicloheterociclo condensado que são úteis no tratamento de doenças ou perturbações evitadas ou melhoradas por ligantes de receptores nicotínico alfa 7 de acetilcolina.
O presente invento fornece num primeiro aspecto, um composto de fórmula I (I) (I) 2 PE 1776360
N
R δ em que A representa hidrogénio, B representa metilo e B está na posição trans para o oxigénio; X representa CH2; Y representa um grupo de fórmula
em que a ligação esquerda está ligada ao oxigénio e a ligação direita está ligada ao grupo R; R representa 5-indolilo; na base livre ou forma de sal de adição de ácido.
Por conta do(s) átomo(s) de carbono assimétricos presente (s) nos compostos de fórmula (I) e seus sais, os compostos podem existir em forma opticamente activa ou na forma de misturas de isómeros ópticos, por exemplo, na forma de misturas racémicas. Todos os isómeros ópticos e 3 PE 1776360 suas misturas incluindo as misturas racémicas são parte do presente invento.
Com vista da relação próxima entre os compostos novos em forma livre e aqueles na forma dos seus sais, incluindo aqueles sais que podem ser utilizados como intermediários, por exemplo, na purificação ou identificação dos compostos novos, qualquer referencia aos compostos livres antes e daqui em diante deve ser entendida como referindo-se também aos sais correspondentes, como apropriado e expediente.
Onde a forma plural é utilizada para compostos, sais e semelhantes, isso deve ser tomado por significar também um composto simples, sal ou semelhante.
Substituintes preferidos ou gamas preferidas dos radicais presentes na fórmula (I) são definidos em seguida. Y represente de preferência um dos seguintes grupos:
Y particularmente representa de preferência o seguinte grupo: PE 1776360 4
N=N
Além disso, são preferidos os compostos de fórmula (I) em que o material de partida de fórmula (III) é o (-)álcool e o composto da fórmula (II) é um derivado piridazina ou pirimidina.
Alem disso, são preferidos os compostos de fórmula (I) em que o material de partida de fórmula (III) é o ( + ) álcool e o composto de fórmula (II) é um derivado piridina.
Compostos do invento particularmente preferidos são os compostos dos Exemplos. É também revelado um processo para a produção de
um composto de fórmula I, cujo processo compreende a etapa de reacção de um composto de fórmula II (II)
Z-Y-R
em que Y e R são como definidos anteriormente para um composto de fórmula I e Z é um grupo dissociável, por exemplo, F, Cl, Br, I ou OSO2CF3, com um composto de fórmula III
H N B (Hl) 5 PE 1776360 em que A, B X e Y têm significados como definido para um composto de fórmula I, e recuperando um composto então obtido de fórmula I em forma de base livre ou em forma de sal de adição de ácido. A reacção pode ser realizada de acordo com procedimentos padrão, por exemplo como ilustrado nos exemplos.
Compostos de fórmula II são conhecidos ou podem ser preparados a partir de correspondentes compostos conhecidos, por exemplo, como descrito nos Exemplos, por exemplo em analogia a Coates WJ, McKillop A (1992) Síntese 334-342. Os compostos de fórmula III são conhecidos (Vorob'eva, V. Ya; Mikhlina, E.E.; Turchin, K.F.; Linberg, L.F.; Yakhontov, L.N. Reaction de 2-metileno-3-oxoquinuclidina com reagentes nucleofílicos. Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedineniin(1977), (10), 1370-6).
Alternativamente, os compostos de fórmula I'
em que A, B, X e R são como definidos anteriormente para um composto de fórmula I e Y' representa um dos seguintes 6 PE 1776360
grupos podem ser produzidos por um processo que compreende a fase de reacção de um composto de fórmula IV
em que A, B e X são como definidos anteriormente para um composto de fórmula I e Y' é como definido anteriormente para um composto de fórmula I', Z' representa
com um composto de fórmula V
OH
R—B m
OH em que
R é como definido anteriormente para um composto de fórmula I B representa um átomo de Boro, E recuperação do composto de fórmula 1' assim obtido em base livre ou forma de sal de adição de ácido. 7 PE 1776360
Compostos de fórmula IV são conhecidos ou podem ser preparados a partir dos correspondentes compostos conhecidos, por exemplo pela reacção de compostos de fórmula III com compostos de fórmula II'; Ζ-Υ'-ΟΗ (II') em que Y' representa um dos seguintes grupos:
Z é como definido anteriormente.
Compostos de fórmula V (por exemplo ácidos fenilborónicos substituídos ou não substituídos) são conhecidos ou podem ser preparados a partir de correspondentes compostos conhecidos.
As seguintes considerações aplicam-se às fases de reacção individuais descritas anteriormente: a) Um ou mais grupos funcionais, por exemplo carboxi, hidroxi, amino, ou mercapto, podem precisar de protecção nos materiais de partida por grupos de protecção. Os grupos de protecção empregues podem já estar presentes nos precursores e devem proteger os grupos funcionais em relação a reacções secundárias indesejadas, tais como 8 PE 1776360 acilações, eterificações, esterificações, oxidações, solvolise, e reacções similares. É uma caracteristica de grupos de protecção que eles ajam prontamente, isto é, em reacções secundárias indesejadas, para remoção, tipicamente por solvolise, redução, fotólise ou também por actividade de enzima, por exemplo, sob condições análogas a condições fisiológicas, e que eles não estejam presentes nos produtos finais. O especialista sabe, ou pode facilmente estabelecer, quais grupos protectores são apropriados com as reacções mencionadas antes e daqui em diante. A protecção de tais grupos protectores, os próprios grupos protectores e suas reacções de remoção são descritas, por exemplo, em trabalhos de referência normalizados, tais como J.F.W. McOmie. "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London and New York 1973, em T.W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, New York 1981, em "The Peptides", Volume 3 (editores: E Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981, em "Methoden der organischen Chemie" (Methods of organic chemistry), Houben Weyl, 4a edição, Volume 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, em H.-D. Jakubke and H. Jescheit, "Aminosauren, Peptide, Proteine" (Aminoácidos, peptideos, proteínas), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, e Basel 1982, e em Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate" (Química de carbohidratos: monossacarideos e derivados), Georg Fhieme Verlag, Stuttgart, 1974. 9 PE 1776360 b) Sais de adição de ácidos podem ser produzidos a partir de bases livres de maneira conhecida, e vice-versa. Alternativamente, materiais de partida opticamente puros podem ser utilizados. Sais de adição de ácidos apropriados para utilização de acordo com o presente invento incluem, por exemplo o hidrocloreto. c) Misturas estereoisoméricas, por exemplo misturas de diastereómeros, podem ser separadas nos seus isómeros correspondentes de uma maneira conhecida per se por meio de métodos de separação apropriados. Misturas diastereoméricas por exemplo podem ser separadas nos seus diastereómeros individuais por meio de cristalização fraccionada, cromatografia, distribuição de solvente, e procedimentos similares. Esta separação pode ter lugar tanto a nível de um composto de partida ou num próprio composto de fórmula I. Enanteómros podem ser separados através da formação de sais diastereoméricos, por exemplo, por formação de sal com um ácido quiral enanteomericamente puro, ou por meio de cromatografia, por exemplo, por HPLC, utilizando substratos de cromatografia com ligantes quirais. Alternativamente, materiais de partida opticamente puros podem ser utilizados. d) Diluentes adequados para a realização do que foi descrito anteriormente são especialmente solventes orgânicos inertes. Esses incluem, em particular, hidrocarbonetos alifáticos, alicíclicos ou aromáticos, opcionalmente halogenados, tais como, por exemplo, 10 PE 1776360 benzina, benzeno, tolueno, xileno, clorobenzeno, diclorobenzeno, éter de petróleo, hexano, ciclohexano, diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono, éteres, tal como éter dietílico, éter diisopropílico, dioxano, tetrahidrofurano ou etileno glicol éter dimetílico ou éter dietílico de etileno glicol; cetonas, tal como acetona, butanona ou metilo isobutil cetona; nitrilos, tais como acetonitrilo, propionitrilo ou butironitrilo; amidas, tais como N, N-dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida, N-metil-formanilida, N-metil-pirrolidona ou triamida hexametilfosfórica; ésteres, tal como acetato de metilo ou acetato de etilo, sulfóxidos, como sulfóxido de dimetilo, álcoois, como metanol, etanol, n- ou i-propanol, éter monometílico de etileno glicol, éter monoetílico de etileno glicol, éter monometílico de dietileno glicol, éter monoetílico de dietileno glicol. Além disso, misturas de diluentes podem ser empregues. Dependendo dos materiais de partida, as condições de reacção e auxiliares, água ou diluentes contendo água podem ser apropriados. Também é possível a utilização de um material de partida como diluente simultaneamente. e) Temperaturas de reacção podem ser variadas dentro de uma faixa relativamente ampla. Em geral, os processos podem ser realizados a temperaturas entre 0°C e 150°C, preferivelmente entre 10°C e 120°C. Reacções de desprotonação podem variar dentro de uma faixa relativamente ampla. Em geral, os processos são realizados 11 PE 1776360 a temperaturas entre -150°C e +50°C, preferivelmente entre -75°C e 0°C. f) As reacções são geralmente realizadas sob pressão atmosférica. Entretanto, também é possível realizar os processos sob pressão elevada ou reduzida - em geral entre 0,1 bar e 10 bar. g) Materiais de partida são geralmente empregues em quantidades aproximadamente equimolares. Entretanto, também é possível a utilização de um excesso relativamente grande de um dos componentes. A reacção é geralmente efectuada num diluente adequado na presença de uma reacção auxiliar, e a mistura de reacção é geralmente agitada à temperatura necessária durante uma quantidade de horas. h) Trabalhando as misturas de reacção de acordo com os processos anteriores e a purificação dos compostos então obtidos podem ser realizados de acordo com procedimentos conhecidos (conforme os Exemplos de Preparação).
Compostos de fórmula (I) e seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis, daqui em diante referidos como agentes do invento, mostram propriedades farmacológicas valiosas e são logo úteis como fármacos.
Os compostos do invento e os seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis, daqui em diante referidos como componentes do invento, mostram 12 PE 1776360 propriedades farmacológicas valiosas e são, logo, úteis como fármacos.
Deste modo, os compostos do invento são ligantes colinérgicos do nAChR. Adicionalmente compostos preferidos do invento mostram actividade selectiva a7-nAChR. Os compostos do presente invento podem, em particular, ser agonistas, agonistas parciais, antagonistas ou moduladores aloestéricos do receptor.
Devido aos seus perfis farmacológicos, compostos do invento são previstos para serem úteis no tratamento de doenças e condições tão diversas como doenças relacionadas com a CNS, doenças relacionadas com PNS, doenças relacionadas com inflamação, dor e sintomas de abstinência causados por um abuso de substancias químicas, doenças ou distúrbios relacionados com CNS incluem distúrbios de ansiedade geral, distúrbios cognitivos défices e disfunções de memória e aprendizado, mal de Alzheimer, ADHD, mal de Parkinson, mal de Huntington, ALS, distúrbios pirónicos degenerativos como mal de Creutzfeld-Jacob e doença kuru, síndroma de Gilles de la Tourette, psicose, depressão e distúrbios depressivos, mania, depressão maníaca, esquizofrenia, os défices cognitivos de esquizofrenia, os distúrbios obsessivos-compulsivos, distúrbios de pânico, distúrbios alimentares, narcolépsia, nocicepção, AIDS-demência, demência senil, disfunções cognitivas brandas relacionadas com a idade, autismo, dislexia, disquinésia tardia, epilepsia, e distúrbios 13 PE 1776360 convulsivos, distúrbios de stress pós-traumático, anoxia transiente, pseudodemencia, síndroma pré-menstrual, síndroma da fase luteal tardia, síndroma de fadiga crónica e "jet lag". Alem disso compostos do invento podem ser úteis para o tratamento de distúrbios endócrinos, como tirotoxicose, feocromocitoma, hipertensão e arritmias, bem como angina de peito, hiperquinesia, ejaculação prematura e dificuldade eréctil. Alem disso, compostos do invento podem ser úteis no tratamento de distúrbios inflamatórios (Wang eet al., Nature 2003, 421, 384), distúrbios ou condições incluindo distúrbios de pele, doença de Crohn, doença de intestino inflamatória, colite ulcerativa e diarreia. Compostos do invento também podem ser úteis para o tratamento de sintomas de abstinênciqa causados por terminar a utilização de substancias viciantes, como tabaco, nicotina, opióides, benzodiazepinas e álcool. Finalmente, compostos do invento podem ser úteis no tratamento da dor, por exemplo causada pela enxaqueca, dor pós-operatória, dor de membro ilusório, ou dor associada ao cancro. A dor pode incluir dor inflamatória ou neuropática, dor central, dor de cabeça crónica, dor relacionada à neuropatia diabética, a neuralgia pós-terapêutica ou a lesão do nervo periférico.
Alem disso, distúrbios oculares degenerativos que podem ser tratados incluem doenças que podem directa ou indirectamente envolver a degeneração de células renais, incluindo retinopatias isquémicas em geral, neuropatia óptica isquémica anterior, todas as formas de 14 PE 1776360 neurite óptica, degeneração macular relacionada com a idade (AMD), em suas formas secas (AMD seca) e formas húmidas (AMD húmida), retinopatia diabética, edema macular de cistóide (CME), disjunção retinal, retinite pigmentosa, mal de Stargardt, degeneração retinal viteliforme de Best, amaurose congénita de Leber e outras doenças hereditárias retinais, miopia patológica, retinopatia de prematuridade e neuropatia óptica hereditária de Leber.
Num outro aspecto, os compostos do invento são utilizados como agentes diagnósticos e/ou ligantes pet, por exemplo, para a identificação e localização de receptores de nicotina em vários tecidos. Agentes marcadores propriamente como isótopos do invento mostram propriedades valiosas como gentes marcadores histopatológicos, agentes de imagem e/ou biomarcadores, de aqui em diante, "marcadores", para a classificação selectiva do nAChR. Mais particularmente, os agentes do invento são úteis como marcadores para receptores de alfa7 nAChR in vitro ou in vivo. Em particular, compostos do invento que são própria e isotopicamente marcados são úteis como marcadores PET. Tais marcadores PET são marcados com um ou mais átomos seleccionados do grupo consistindo em nC, 13N, 150, 18F.
Os agentes do invento são, portanto, úteis, por exemplo, para a determinação de níveis de ocupação de receptor de um medicamente agindo no nAChR, ou propostas diagnósticas para doenças resultando de desequilíbrio ou 15 PE 1776360 disfunção de nAChR, e para o monitoramento da eficiência de farmacoterapias de tais doenças.
De acordo com o que foi dito anteriormente, o presente invento fornece um agente do invento para utilização como marcador para neuroimagem.
Num outro aspecto, o presente invento fornece uma composição para a marcação de estrutura de sistema nervoso periférico e cerebral envolvendo nAChR in vivo ou in vitro incluindo o agente do invento.
Num ainda outro aspecto, o presente invento fornece um método para a marcação de estruturas de sistema nervoso periférico e cerebral envolvendo nAChR in vivo ou in vitro que inclui o contacto do tecido cerebral com o agente do invento. O método do invento pode incluir uma outra etapa objectivando se o agente do invento marcou a estrutura alvo. Tal etapa adicional pode ser efectivada pela observação da estrutura alvo utilizando tomografia de emissão de positrão (PET) ou tomografia computorizada de emissão de fotão único (SPECT), ou qualquer dispositivo permitindo detecção de radiações radioactivas.
Em particular, os agentes do invento são agonistas de receptor nicotinico a7 de acetilcolina (a7 nAChR). 16 PE 1776360
Em exames funcionais, os agentes do invento demonstram alta afinidade do al nAChR como mostrado nos seguintes testes: a) Um exame funcional para afinidade no al nAChR é realizado com uma linhagem de célula pituitária de rato expressando o al nAChR. Resumidamente, células GH3 recombinantemente expressando o al nAChR foram semeadas 72 horas antes da experiencia em placas de 96 cavidades negras incubadas a 37°C em uma atmosfera humidificada (5% C02/95% ar). No dia da experiencia, o meio foi removido por retirada das placas e reposição com 100 pL de meio de crescimento contendo um pigmento sensível de cálcio fluorescente, na presença de probenicid (Sigma) a 2,5 mM. As células foram incubadas a 37°C em atmosfera humidificada (5% C02/95% ar) durante 1 hora. As placas foram retiradas para remover excesso de Fluo-4, lavadas duas vezes com solução tamponada de Hepes (em mM; NaCl 130, KC1 5,4, CaCl2 2, MgS04 0, 8, NaH2P04 0, 9, glicose 25,
Hepes 20; pH 7,4; HBS) e reenchidas com 100 pL de HBS contendo antagonistas quando apropriado. A incubação na presença do antagonista durou entre 3 e 5 minutos. As placas foram então colocadas num leitor de imagem de placas e o sinal de fluorescência foi recortado. Nesse exame, compostos do invento mostram valores de pEC50 de cerca de 5 até cerca de 9. Agonistas parciais e potentes neste teste são preferidos. 17 PE 1776360 b) Para examinar a actividade antagonista dos compostos do invento em nAChR α4β2 neuronal, um exame funcional semelhante é realizado utilizando uma linhagem de célula epitelial humana estavelmente expressando o subtipo α4β2 humano (Michelmore e tal., Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. (2002) 366, 235). Nesse exame, os compostos preferidos do invento mostram selectividade para os subtipos de nAChR α4β2. c) Para examinar a actividade de antagonista dos compostos do invento no "subtipo gangliónico" (α3β4), o receptor nicotinico tipo muscular (αΐβίγδ) e o receptor 5-HT3, testes funcionais semelhantes como descrito em a) são realizados com uma linhagem de célula epitelial humana estavelmente expressando o subtipo gangliónico humano, uma linhagem de célula endogenamente expressando o tipo de músculo humano de receptores nicotinicos ou uma linhagem de célula endogenamente expressando o receptor 5-HT3 de murina (Michlmore e al., Naunym-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. (2002) 366, 235). Compostos que mostram pouca ou nenhuma actividade no α3β4 nAChR, o subtipo de músculo de receptor nicotinico bem como o receptor de 5-HT3 são especialmente preferidos.
No modelo de ratos mostrando défice de (capacidade de admitir percepções) "gating" (DBA/rato 2) descrito por S. Leonard e al em Schnizophrenia Bulletin 22, 431-445 (1996), os compostos do invento induzem (capacidade de admitir percepções) "gating" sensitivo 18 PE 1776360 significativo a concentrações de cerca de 10 até cerca de 40μΜ.
Os compostos do invento podem demonstrar um aumento de atenção para roedores (Robbins, J. Neuropsychiatry Clin. Neurosci. (2001) 13_, 326-35), a saber o teste de tempo de reacção em série de 5 escolhas (5-CSRTT). Nesse teste, o rato deve observar uma parede contendo 5 buracos. Quando um flash de luz aparece num deles, o rato deve responder com uma pancada de nariz no buraco correcto dentro de 5 segundos a fim de receber um pedaço de comida como recompensa, entregue num alimentador na parede oposta.
Compostos do invento podem também mostrar efeitos de melhoramento de aprendizagem/memória no teste de reconhecimento social para ratos e ratazanas (Ennaceur e Dealcour, Behav. Brain Res. (1988) 3_1, 47-59).
Os compostos do invento são, portanto, úteis para a prevenção e tratamento (incluindo mitigação e prevenção) de vários distúrbios, especialmente aqueles mencionados anteriormente. A utilidade de agonistas a7 nAChR em neurodegeneração é documentada na literatura, por exemplo, em Wang e tal., J. Biol. Chem. 275, 5626-5632 (2000) .
Para o tratamento dos distúrbios anteriores e de outros distúrbios a dosagem apropriada do composto 19 PE 1776360 (ingrediente activo) do invento irá, obviamente, variar dependendo de, por exemplo, hospedeiro, modo de administração e da natureza e gravidade da condição a ser tratada bem como a potência relativa do agente particular do invento empregue. Por exemplo, a quantidade de ingrediente activo necessária pode ser determinada na base de técnicas in vivo ou in vitro, determinando quanto tempo um agente activo particular de concentração no plasma sanguíneo permanece num nivel aceitável para um efeito terapêutico. Em geral, resultados satisfatórios em animais são indicados para serem obtidos em doses diárias de desde cerca de 0,01 até cerca de 30,0 mg/Kg p.o. Em humanos, uma dose diária indicada está na faixa de cerca de 0,7 até cerca de 1400 mg/dia p.o., por exemplo, de cerca de 50 a 200 mg (homem de 70Kg), convenientemente administrado uma vez ou em doses divididas de até 4 x ao dia ou em forma de libertação sustida. Formas de dosagem oral, de acordo com isto, apropriadamente incluem de cerca de 1,75 a 2,0 até cerca de 700 a 1400 mg de um composto do invento misturado com um diluente farmaceuticamente aceitável apropriado ou seu veiculo.
Composições farmacêuticas contêm, por exemplo, desde cerca de 01% até 99,9%, preferivelmente desde cerca de 20% até cerca de 60%, do(s) ingrediente(s) activo(s).
Exemplos para composições incluindo um composto do invento incluem, por exemplo, uma dispersão sólida, uma solução aquosa, por exemplo, contendo um agente 20 PE 1776360 solubilizante, uma microemulsão e uma suspensão de, por exemplo, um sal de um composto de fórmula I ou um composto de fórmula I na faixa de 0,1 a 1%, por exemplo, 0,5%. A composição pode ser tamponada a um pH na faixa de cerca de, por exemplo, 3,5 a 9,5 por exemplo para o pH de 4,5, por um tampão apropriado.
Os compostos do invento são também comercialmente úteis como quimicos de pesquisa.
Para utilização de acordo com o invento, um composto de fórmula I e/ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou especialmente outros ingredientes activos comumente empregues especialmente para o tratamento dos distúrbios mencionados aqui ou outros distúrbios, de qualquer maneira habitual, por exemplo, oralmemte, por exemplo, na forma de comprimidos, cápsulas, ou como um spray nasal, ou parenteralmente, por exemplo, na forma de soluções ou suspensões de injecção. Tais outros ingredientes activos são empregues em tais combinações são preferivelmente seleccionados do grupo consistindo em benzodiazepinas, inibidores de recaptação de serotonina selecitvos (SSRIs), inibidores de recaptação de serotonina e norepinefrina selectivos (SNRIs), antipsicóticos convencionais, antipsicóticos atípicos, buspirona, carbamazepina, oxcarbazepina, gabapentina e pregabalin.
Um SSRI adequado para o presente invento e especialmente seleccionado de fluoxetina, fuvoxamina, 21 PE 1776360 sertralina, paroxetina, citalopram e escitalopram. Um SRNI apropriado para o presente invento é especialmente seleccionado de venlafaxina e duloxetina. O termo "benzodiazepina" como utilizado aqui inclui, mas não é ilimitado a clonazepam, diazepam e lorazepam. O termo "antipsicóticos convencionais" como aqui utilizado inclui, mas não é limitado a, haloperidol, flufenazina, tiotixeno e flupentixol. O termo "antipsicóticos atípicos" como aqui utilizado relaciona-se a clozarilo, risperidona, olanzapina, quetiapina, ziprasidona e aripiprazol.
Buspirona pode ser administrada em forma livre ou como um sal, por exemplo, como seu cloridrato, por exemplo, na forma como comercializada, por exemplo, sob o nome registado Buspar™ ou Bespar™. Pode ser preparada e administrada, por exemplo, como descrito em US 3.717.634. Fluoxetina pode ser administrada, por exemplo, na forma do seu cloridrato, como comercializada sob o nome registado Prozac™. Pode ser preparada e administrada, por exemplo, como descrito em CA 2002182. Paroxetina ((3S,4R)—3—[(1,3— benzodioxol-5-iloxi)metil]-4-(4-fluorofenil)piperidina) pode ser administrada, por exemplo, na forma como é comercializada, por exemplo, sob o nome registado Paxil™. Pode ser preparada e administrada, por exemplo, como descito em US 3.912.743. Sertralina pode ser administrada, por exemplo, na forma como é comercializada, por exemplo, sob o nome registado Zoloft™. Pode ser preparado e administrado, por exemplo, na forma como é comercializado, por exemplo, sob o nome registado Antelepsin™. Diazepam 22 PE 1776360 pode ser administrado, por exemplo, na forma como é comercializado, por exemplo, sob o nome registado Diazepam Desitin™, Lorazepam pode ser administrado, por exemplo, na forma como é comercializado, por exemplo, sob o nome registado Cipramil™. Escitalopram pode ser administrado, por exemplo, na forma como é comercializado, por exemplo, sob o nome registado Cipralex™. Pode ser preparado e administrado, por exemplo, como descrito em AU623144. Venlafaxina pode ser administrada, por exemplo, na forma como é comercializada, por exemplo, sob o nome registado Trevilor . Duloxetma pode ser administrada, por exemplo, na forma como é comercializada, por exemplo, sob o nome registado CymbaltaTM. Pode ser preparada e administrada, por exemplo, como descrito em CA 1302421. Carbamazepina pode ser administrada, por exemplo, na forma como é comercializada, por exemplo, sob o nome registado Tegretal ou Tegretol . Oxcarbazepina pode ser administrada, por exemplo, na forma como é comercializada, por exemplo, sob o nome registado Trileptal®. Oxcarbazepina é bem conhecida da literatura [vide, por exemplo, em Schuetz H. Et al.,
Xenobiotica (GB), 16(8), 769-778 (1986)]. Gabapentina pode ser administrada, por exemplo, na forma como é comercializada, por exemplo, sob o nome registado
Neurontin . Haloperidol pode ser administrado, por exemplo, na forma como é comercializado, por exemplo, sob o nome registado Haloperidol STADA®. Flufenazina pode ser administrada, por exemplo, na forma do seu cloridrato como é comercializada, por exemplo, sob o nome registado Prolixin®. Tiotixeno pode ser administrado, por exemplo, 23 PE 1776360 na forma como é comercializado, por exemplo, sob o nome registado Navane®. Pode ser preparado, por exemplo, como descrito em US 3.310.553. Flupentixol pode ser administrado, por exemplo, na forma do seu cloridrato, por exemplo, na forma como é comercializado, por exemplo, sob o nome registado Emergil® ou na forma do seu decanoato, por exemplo, na forma como é comercializado, por exemplo, sobre o nome registado Depixol®. Pode ser preparado, por exemplo, como descrito em BP 925.538. Clozaril pode ser administrado, por exemplo, na forma como é comercializado, por exemplo, sob o nome registado Leponex®. Pode ser preparado, por exemplo, como descrito em US 3.539.573. Risperidona pode ser administrada, por exemplo, na forma como é comercializada, por exemplo, sobre o nome registado Risperdal . Olanzapina pode ser administrada, por exemplo, na forma como é comercializada, por exemplo, sob o nome registado Zyprexa®. Quetiapina pode ser administrada, por exemplo, na forma como é comercializada, por exemplo, sob o nome registado Seroquel®. Ziprasidona pode ser administrada, por exemplo, na forma como é comercializada, por exemplo, sob o nome registado Geodon®. Pode ser preparada, por exemplo, como descrito em GB 281.309. Aripiprazol pode ser administrado, por exemplo, na forma como é comercializado, por exemplo, sob o nome registado Abilify®. Pode ser preparado, por exemplo, como descrito em US 5.006.528. A estrutura dos ingredientes activos identificada por nos de código, nomes registados ou 24 PE 1776360 genéricos pode ser tirada da edição actual do compêndio "The Merck índex" ou de bases de dados, por exemplo, Patents International (por exemplo, IMS World Publications). O seu conteúdo correspondente é aqui incorporado por referência. Qualquer pessoa versada na técnica é totalmente capaz de identificar os ingredientes activos e, baseado nessas referências, da mesma maneira, permitida a manufactura e teste das indicações e propriedades farmacêuticas em modelos de teste padrão, tanto in vitro como in vivo.
No caso de uma combinação, as composições farmacêuticas para administração separada de parceiros de combinação e/ou daqueles para administração numa combinação fixa, isto é, uma composição galénica simples incluindo pelo menos dois parceiros de combinação, de acordo com o invento podem ser preparadas de uma maneira conhecida per se e elas são apropriadas para administração enteral, como oral ou rectal, e administração parenteral a mamíferos, incluindo o homem, incluindo uma quantidade terapeuticamente eficiente de pelo menos um parceiro de combinação sozinho ou em combinação com um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis, especialmente apropriados para aplicação parenteral ou enteral. Quando os parceiros de combinação empregues são aplicados na forma como são comercializados como fármacos simples, sua dosagem e modo de administração pode ocorrer de acordo com a informação fornecida na bula do pacote do respectivo fármaco comercializado a fim de resultar no efeito 25 PE 1776360 benéfico descrito aqui, se não for mencionado de outra maneira.
Preparações farmacêuticas para terapia de combinação para administração enteral ou parenteral são, por exemplo, aquelas em forma de dosagem de unidade, como comprimidos revestidos de açúcar, comprimidos, cápsulas ou supositórios, ou ainda ampolas. Se não for indicado de outra maneira conhecida per se, por exemplo, por meio de processos de mistura convencional, granulação, revestimento de açúcar, dissolução ou liofilização. Seria apreciado que o conteúdo de unidade de um parceiro de combinação contido em uma dose individual de cada forma de dosagem não necessita nela própria constituir uma quantidade eficaz, já que a quantidade eficaz necessária pode, de outra maneira, ser alcançada com uma única dosagem de unidade por administração de duas ou mais unidades de dosagem.
Em particular, uma quantidade terapeuticamente eficaz de cada um dos parceiros de combinação pode ser administrada simultaneamente ou sequencialmente e em qualquer ordem, e os componentes podem ser administrados separadamente (por exemplo, sequencialmente após períodos de tempo fixos ou variados), ou como uma combinação fixa. Por exemplo, o método de tratamento (incluindo mitigação) de um distúrbio de acordo com o invento pode incluir (i) administração de um parceiro de combinação (a) (um composto do presente invento) em forma livre ou em forma 26 PE 1776360 de um sal farmaceuticamente aceitável e (ii) administração de um parceiro de combinação (b) (por exemplo, um composto diferente do presente invento ou de um ingrediente activo de uma fórmula diferente) em forma livre ou em forma de sal farmaceuticamente aceitável, simultaneamente ou sequencialmente em qualquer ordem, ambos em quantidades terapeuticamente eficazes, preferivelmente em quantidades sinergisticamente eficazes, por exemplo, em dosagens diárias correspondendo às quantidades aqui descritas. Os parceiros de combinação individual podem ser administrados separadamente a tempos diferentes durante o curso da terapia ou correspondentemente em formas de combinação simples. Alem disso, o termo "administração" também envolve a utilização de um parceiro de pró-fármaco que converta in vivo para o parceiro de combinação como tal.O presente invento, logo, deve ser entendido como envolvendo todos esses regimes de tratamento simultâneo ou alternado e o termo "administração" deve ser interpretado de acordo com isto. A dosagem eficaz dos parceiros de combinação empregue pode variar, por exemplo, dependendo do composto particular ou composição farmacêutica empregue, o modo de administração, o distúrbio a ser tratado, e/ou a gravidade do distúrbio a ser tratado. Logo o regime de dosagem é seleccionado de acordo com uma variedade de factores incluindo a via de administração, metabolismo e função hepática ou renal do paciente. Um médico, clinico ou veterinário ordinariamente versado na técnica pode 27 PE 1776360 prontamente determinar e prescrever a quantidade necessária de ingredientes activos simples necessários para prevenir, mitigar, agir contra ou deter o distúrbio. A precisão óptima em alcançar a concentração dos ingredientes activos dentro da faixa que tenha eficiência de produção sem toxicidade requer um regime baseado na cinética da disponibilidade dos ingredientes activos aos locais alvo.
De acordo com o precedente, o presente invento também fornece: (1) Um composto de fórmula I, e/ou um seu sal, para utilização n tratamento diagnóstico ou terapêutico de um mamifero, especialmente um ser humano, especialmente para utilização no tratamento (incluindo mitigação) de um ou mais distúrbios, especialmente qualquer um ou mais dos distúrbios particulares estabelecidos anteriormente e daqui em diante. (2) Composição farmacêutica que compreende um composto de fórmula I, e/ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, como ingrediente activo em conjunto com um diluente ou veiculo farmaceuticamente aceitável. (2') Composição farmacêutica para o tratamento ou prevenção de um distúrbio na tratamento ou prevenção de um distúrbio no tratamento de cuja activação do receptor alfa-7 tem um papel ou é envolvido e/ou em cuja actividade 28 PE 1776360 de receptor alfa-7 esteja envolvida, especialmente qualquer um ou mais distúrbios mencionados antes e daqui em diante, incluindo um composto de fórmula I, e/ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e um diluente ou veiculo farmaceuticamente aceitável. (4) Utilização de um composto de fórmula I, e/ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para a manufactura de um medicamento para o tratamento ou prevenção de uma doença ou condição no tratamento de cuja activação de receptor alfa-7 esteja envolvida, especialmente um ou mais distúrbios mencionados anteriormente. (6) Combinação que compreende uma quantidade efectiva de uma quantidade de agonista alfa-7 de fórmula I, e/ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e um segundo composto farmaceuticamente activo e/ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, dito segundo composto farmaceuticamente aceitável sendo especialmente para utilização ou de utilização no tratamento de qualquer um ou mais dos distúrbios aqui estabelecidos. (7) Produto obtido de acordo com o processo descrito anteriormente, caracterizado pelo facto de que (+)-trans-2-metil-l-aza-biciclo[2.2.2]octan-3-ol é utilizado como material de partida e Y representa pirimidilo ou piridazinilo. 29 PE 1776360 (7') Produto obtido de acordo com o processo descrito anteriormente, caracterizado pelo facto de que (-)-trans-2-metil-l-azabiciclo[2.2.2]octan-3-ol é utilizado como material de partida e Y representa piridinilo.
Os Exemplos que se seguem servem para ilustrar o invento. São utilizadas as abreviaturas seguintes:
AcOEt acetato de etilo Aq. aquoso DEAD dietilazodicarboxilato DMF dimetilformamida EtOH etanol
FC cromatografia instantânea HV vácuo alto MeOH MeOH RP-HPLC cromatografia liquida de alto desempenho de fase reversível
Rt temperatura ambiente rac. racemato soln. solução
As temperaturas são mencionadas em graus Célsius. A menos que indicado de maneira diferente, as reacções são realizadas à temperatura ambiente. A estrutura dos produtos finais, intermediários e materiais de partida é confirmada por métodos analíticos padrão, por 30 PE 1776360 exemplo, características de microanálise e espectroscópicas (por exemplo, EM, IV e RMN).
Exemplo de Referencia: Preparação de Rac,-trans-3-[6-(2-fluoro-4-metil-fenil)-piridazin-3-iloxi]-2-metil-l-aza-biciclo[2,2,2]octano
Uma solução de rac.-trans-2-metil-l-aza-biciclo[2,2,2]octan-3-ol (1,3 mmol) em DMF (5 ml) é tratada com hidreto de sódio (60% em óleo mineral; 1,3 mmol). Depois de 1 hora à temperatura ambiente, uma solução de 3-cloro-6-(2—fluoro-4-metil-fenil)-piridazina (1,5 mmol) em DMF (30 ml) é adicionada, e a mistura de reacção aquecida até 50°C durante 16 horas. Depois de arrefecer até à temperatura ambiente, a solução DMF é temperada com solução NaCl a 10%, extraída com cloreto e metileno (2 x 15 ml), seguida de solução de cloreto de sódio (20 ml) . A camada orgânica é seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e evaporada até secar, e o óleo residual é purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica (eluente: CH2Cl2:CH30H:NH3,· 95:5:0,1) para produzir rac.-trans-3-[6-(2—fluoro-4-meti1-fenil)- piridazin-3-iloxi]-2-metil-l-aza-biciclo[2,2,2]octano como um sólido incolor. MS (ES+) : m/e = 328,4 (MH+) .
Os compostos seguintes podem ser preparados de acordo com o processo descrito no Exemplo Referencia utilizando materiais de partida apropriados: 31 PE 1776360 1) (2SR,3RS)—3 —[5 — (lH-Indol-5-il)-piridin-2-iloxi] -2-metil-l-aza-biciclo[2,2,2]octano, MS (ES+) : m/e = 334,4 (MH+) 2) ( + )-3- [5-(lH-Indol-5-il)-piridin-2-iloxi]-2-metil-l-aza-biciclo[2,2,2]octano, MS (ES+): m/e = 334,4 (MH+), [a]D (25) = +210 (c=l, MeOH) 3) (—)—3—[5—(lH-Indol-5-il)-piridin-2-iloxi]-2-meti1-1-aza-biciclo[2,2,2]octano, MS (ES + ) : m/e = 334,4 (MH+), [a]D (25) = -150 (c=l, MeOH) 4) (2SR, 3RS)— 3 —[6 —(lH-Indol-5-il)-piridazin-3-iloxi] -2-metil-l-aza-biciclo[2,2,2]octano, MS (ES+): m/e = 335 (MH+) , pf. 210-213°C, cromatografia quiral: [coluna: quiralpak AD, 250-4,6mm, 10pm; Eluente: hexano/EtOH 60:40 + 0,1% TF A; velocidade 1,0 ml/min.; Detector: UV 254 nm] , pico 1:5,533 min., pico 2: 9,258 min 5) (2S,3R)—3—[6—(lH-Indol-5-il)-piridazin-3-iloxi]-2-metil-l-aza-biciclo[2,2,2]octano 6) (2R, 3S)—3—[6—(lH-Indol-5-il)-piridazin-3-iloxi]-2-metil-l-aza-biciclo[2,2,2]octano
7) (2SR,3RS)-3-[5-(lH-Indol-5-il)-pirimidin-2-iloxi]-2-metil-l-aza-biciclo[2,2,2]octano, MS (ES+) : m/e = 335 (MH+) , pf.: 219-222°C 32 PE 1776360 8) (2S, 3R)-3-[5-(lH-Indol-5-il)-pirimidin-2-iloxi]-2-metil-l-aza-biciclo[2,2,2]octano, MS (ES+): m/e = 335 (MH+) 9) (2R, 3S)-3-[5-(lH-Indol-5-il)-pirimidin-2-iloxi]-2-metil-l-aza-biciclo[2, 2,2]octano 10) (2SR,3RS)-3-[6-(lH-Indol-5-il)-piridin-3-iloxi]-2-metil-l-aza-biciclo[2,2,2]octano
Exemplo 4: Cápsulas moles 5000 cápsulas de gelatina mole, compreendendo cada uma como ingrediente activo 0,05 g de um dos compostos de fórmula I mencionado nos exemplos precedentes, são preparadas como se segue:
Composição
Ingrediente activo 250mg Lauroglicol 2 litros
Processo de preparação: O ingrediente activo pulverizado é suspenso em Lauroglykol® (laurato de propileno glicol, Gattefossé S.A., Sant Priest, França) e moído num pulverizador húmido para produzir um tamanho de partícula de cerca de 1 a 3 pm. 0,419 g de porções da mistura são 33 PE 1776360 então introduzidos em cápsulas de gelatina mole utilizando uma máquina enchedora de cápsulas.
Lisboa, 17 de Março de 2011

Claims (14)

  1. PE 1776360 1 REIVINDICAÇÕES 1. composto de fórmula I
    Y-R N (t) B em que A representa hidrogénio, B representa metilo e B está na posição trans do oxigénio; X representa CH2; Y representa um grupo de fórmula
    em que a ligação esquerda está ligada ao oxigénio e a ligação direita está ligada ao grupo R; R representa 5-indol; em forma de base livre ou em forma de sal de adição de ácido. 2 PE 1776360
  2. 2. Composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 1, em que Y é um grupo de fórmula
    N
  3. 3. Composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 1, em que Y é
  4. 4. Composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 1 seleccionado a partir de (2SR,3RS)-3-[5-(lH-Indol-5-il)-piridin-2-iloxi]-2-metil-1-aza-biciclo[2,2,2]octano; (+)-3-[5-(lH-Indol-5-il)-piridin-2-iloxi]-2-metil-l-aza-biciclo[2,2,2]octano (-)-3-[5-(lH-Indol-5-il)-piridin-2-iloxi]-2-metil-l-aza-biciclo[2,2,2]octano (2SR, 3RS)-3-[6-(lH-Indol-5-il)-piridazin-3-iloxi]-2-metil-1-aza-biciclo[2,2,2]octano (2S, 3R)-3-[6-(lH-Indol-5-il)-piridazin-3-iloxi]-2-metil-l-aza-biciclo[2,2,2]octano (2R, 3S)-3-[6-(lH-Indol-5-il)-piridin-3-iloxi]-2-metil-l-aza-biciclo[2,2,2]octano 3 PE 1776360 (2SR,3RS)-3-[5-(lH-Indol-5-il)-pirimidin-2-iloxi]-2-metil-1-aza-biciclo[2,2,2]octano (2 S,3R)-3-[5-(lH-Indol-5-il)-pirimidin-2-iloxi]-2-metil-l- aza-biciclo[2,2,2]octano (2R,3S)-3-[5-(lH-Indol-5-il)-pirimidin-2-iloxi]-2-metil-l- aza-biciclo[2,2,2]octano e (2SR,3RS)-3-[6-(lH-Indol-5-il)-piridin-3-iloxi]-2-metil-1-aza-biciclo[2,2,2]octano
  5. 5. Composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 1, em que o referido composto é (2SR,3RS)-3-[6-(lH-Indol-5-il)-piridazin-3-iloxi]-2-metil-l-aza-biciclo[2,2,2]octano
  6. 6. Composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 1, em que o referido composto é (2S,3R)-3-[6-(lH-Indol-5-il)-piridazin-3-iloxi]-2-metil-l-aza-biciclo[2,2,2]octano
  7. 7. Composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 1, em que o referido composto é (2R,3S)-3-[6-(lH-Indol-5-il)-piridazin-3-iloxi]-2-metil-l-aza-biciclo[2,2,2]octano
  8. 8. Composto de fórmula I como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7 em base livre ou em forma de sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável, para utilização como fármaco. 4 PE 1776360
  9. 9. Composto de fórmula I como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7 em base livre ou em forma de sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável, para utilização na prevenção e tratamento de distúrbios psicóticos e neurodegenerativos.
  10. 10. Composição farmacêutica que compreende um composto de fórmula I como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7 em base livre ou em forma de sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável, em associação com um veículo ou diluente farmacêutico.
  11. 11. Utilização de um composto de fórmula I como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7 em base livre ou em forma de sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável, para manufactura de um medicamento para prevenção e tratamento de distúrbios psicóticos ou neurodegenerativos.
  12. 12. Combinação que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula I como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, e/ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e um segundo composto farmaceuticamente activo e/ou seu sal farmaceuticamente aceitável.
  13. 13. Combinação de acordo com a reivindicação 12, em que o segundo composto farmaceuticamente activo é 5 PE 1776360 seleccionado a partir do grupo que consiste em benzodiazepinas, inibidores selectivos de recaptação de serotonina, serotonina selectiva e inibidores recaptação de norepinefrina, antipsicóticos convencionais, antipsicóticos atipicos, buspirona, carbamazepina, oxcarbazepina, gabapentina e pregabalin.
  14. 14. Combinação de acordo com a reivindicação 12, em que o segundo composto farmaceuticamente activo é seleccionado a partir do grupo que consiste em fluoxetina, fuvoxamina, sertralina, paroxetina, citalopram, escitalopram, venlafaxina, duloxetina, clonazepam, diazepam, lorazepam, haloperidol, flufenazina, tiotixeno, flupentixol, clorazil, risperidona, olanzapina, quetiapina, ziprasidona, aripiprazol. Buspirona, carbamazepina, oxcarbazepina, gabapentin e pregabalin. Lisboa, 17 de Março de 2011 1 PE 1776360 REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO Esta lista de referências citadas peio requerente é apenas para conveniência do leitor. A mesma não faz parte do documento da patente Europeia. Ainda que tenha sido tomado o devido cuidado ao compilar as referências, podem não estar excluídos erros ou omissões e ο IEP declina quaisquer responsabilidades a esse respeito. Documentos de patentes citadas na Descrição .US4536518 A .AU 623144 .CA 1302421 .US3310553 A .US3539573 A .GB 281309 A .WO 2004022556 A .WO 2004016608 A .US20050137184 A .US20050137204 A .US3717634A .GA 2002182 .US3912743 A Literatura que não é de patentes citada na Descrição * CoefM WJ; MoKiBop A. Synthesis, 1998,384-342. pnsj * Vofcb'eva, V. Ya.; Uendarenkc, V. A.i Mikhlina. E. E.; Turchm, K. F,; Ltnberg, L F.; Yakhontov, L· hi, Rmction oi 2-meihyiene-3-oxoqwnudidine witft nucleophiiic reagems. Khmya Geterotsikli-dmskikh Soedinm)!!, 1977, vof. 10,1370-0 [0018} » J, P, W. McOnde, Prmecitve Greups In Organfc ChemlsSíy. PteiUirn Press, 1973 [0019} * T, W. Greene. ProtscSíve Groijps ín Grganic Synthe-sis. Wiíey, 1981 [0019} » The Pspíkfes. Acâdémic Press, 1981, vet. 3 [0019} * "Methoden derorganfechert Cheroie” (Methods <jf or-gww ohemistíy), Georg Tfiisme Vadag, 1974, voi. 151(0019} * H.-D. Jakubke; M, Jeschelt, "Amfnosâuren, Pap- tide, Preueíns" (Amieoscltfe, peptldes. proteins) Ver-lag Chemie, Wsircfteim, 1382 [0019] * Joeften Lebmann. í:Chemie der Kobienhydrate: Monosaecharíde und Derivste" (Ghemisby «r cadso-hydrates: mofiosacchadeles and dersvatives). Gaore Thieme Veriag, 1974 [0019} * Wang et at, Mature. 2003, vo·. 421,304 [0023] « Miohelmere et ai. Naunyn·Schmieticberg’$ Areij, PtmttaCOL, 2002, vof. 360»238 [0032] * S. Leonard et al. Bchizophrenia Buíietin. 1996, vcf, 22, 431-445 [0033} * Robbins, J, Nsiiropsyçhiairy CMn. Nmroszx2001, yoI 13,320-36 [0034} * Ennacéuf; Detacoy r. Be!mv. Bram fies., 1998, vof. 31, 47-60 [0035} * Wang etsi. J. Bhl. Chem.,2000, <.'3!. 275,5626-5032 [0030} » Schuetz H. et at. Xmobiotica (GB), 1980, vof. 16 (8), 769-778 [0043}
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