CN101925599A - 作为烟碱性乙酰胆碱受体活性调节剂的联芳基取代的氮杂双环烷衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及联芳基取代的氮杂双环烷衍生物，包含此种化合物的组合物，以及使用此种化合物及组合物治疗状况和病症的方法。

Description

作为烟碱性乙酰胆碱受体活性调节剂的联芳基取代的氮杂双环烷衍生物
与相关申请的交叉参考
本申请要求2007年11月21日提交的临时申请系列号60/989,538的优先权。
发明领域
本发明涉及联芳基取代的氮杂双环烷衍生物，更具体是5元杂芳基环取代的氮杂双环烷衍生物，包含此种化合物的组合物，以及使用此种化合物及组合物治疗状况和病症的方法。
相关技术的描述
烟碱性乙酰胆碱受体(nAChRs)广泛分布遍及中枢(CNS)和外周(PNS)神经系统。此种受体在调节CNS功能中起着重要的作用，尤其是通过调制多种神经递质例如乙酰胆碱、去甲肾上腺素、多巴胺、5-羟色胺及GABA的释放。因此，烟碱性受体介导多种生理学作用，并且已经被靶向用于治疗与认知功能、学习及记忆、神经变性、疼痛及炎症、精神病及感觉门控、心境与情绪等有关的病症。
植物生物碱烟碱与nAChRs的所有亚型相互作用。虽然烟碱已被证明具有很多生物学活性，但由烟碱介导的所有作用并非都是合乎需要的。例如，烟碱在治疗剂量发挥胃肠及心血管副作用，并且是上瘾及急性毒性(acutelyoxic)的。对仅与nAChR的某些亚型相互作用具有选择性的配体提供了达到具有改进的安全余量(margin)的有益治疗作用的潜能。
在CNS及外周中已观察到很多nAChR亚型。每个亚型对调节全部生理学功能具有不同的作用。通常，nAChRs是由五聚体构建的离子通道。在神经元组织中已经鉴定了至少12个亚单位蛋白质，α2-α10及β2-β4。这些亚单位提供导致不同受体亚型的大量同构(homomeric)及异构(heteromeric)组合。例如，在脑组织中负责烟碱的高亲和力结合的主要受体具有组成(α4)2(β2)3(α4β2亚型)，而另一种主要受体群体是同五聚体(homopentamers)(α7)5(α7亚型)。
α7及α4β2 nAChRs：起多种作用的受体
α7及α4β2 nAChRs在多种过程中起作用，所述过程包括认知功能、保护免于神经元变性、减轻疼痛及精神分裂症；以及似乎与神经元活性不大相关的其它功能，例如血管发生及卵受精过程中的精子顶体反应。
已经表明α7及α4β2 nAChRs在提高包括学习、记忆及注意力方面在内的认知功能中起着重要作用(Levin，E.D.，J.Neurobiol.53：633-640，2002)。例如，除了其它全身性活动以外，α7 nAChRs还已与和注意力缺陷障碍(ADD)、注意力不集中的过度反应症(ADHD)、阿尔茨海默病(AD)、轻度认知缺损、老年性痴呆、与Lewy小体有关的痴呆、与唐氏综合征有关的痴呆、艾滋病痴呆、Pick氏病以及与精神分裂症相关的认知缺陷相关的状况和病症有联系。α4β2受体亚型与注意力、认知、精神分裂症、癫痫及疼痛控制牵连(Paterson和Norberg，Progress in Neurobiology 61 75-111，2000)。
除了其在提高认知功能中的作用以外，已经表明含α7的nAChRs还与体外(Jonnala，R.B.和Buccafusco，J.J.，J.Neurosci.Res.66：565-572，2001)及体内(Shimohama，S.等人，Brain Res.779：359-363，1998)的烟碱的神经保护作用有关。更具体地，神经变性构成几种进行性CNS病症的基础，所述病症例如阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化症、Huntington氏病、具有Lewy小体的痴呆以及由创伤性脑损伤造成的CNS功能减弱。例如，与阿尔茨海默病相联系的由β-淀粉状肽造成的α7nAChRs功能损害已被暗示为与该疾病相关的认知缺陷发展中的关键因素(Liu，Q.-S.，Kawai，H.，Berg，D.K.，PNAS 98：4734-4739，2001)。已经表明α7 nAChRs激活阻断这种神经毒性(Kihara，T.等人，J.Biol.Chem.276：13541-13546，2001)。同样，提高α7活性的选择性配体可对抗阿尔茨海默病及其它神经变性疾病的缺陷。
精神分裂症是以知觉、认知及情绪中的异常为特点的复杂性疾病。大量证据暗示α7 nAChRs牵涉于这种疾病，包括在死后的患者中测量的这些受体的缺陷(Leonard，S.Eur.J.Pharmacol.393：237-242，2000)。感觉处理(门控)中的缺陷是精神分裂症的特征之一。运作在α7 nAChR的烟碱性受体可使这些缺陷正常化(Adler L.E.等人，Schizophrenia Bull.24：189-202，1998；Stevens，K.E.等人，Psychopharmacology 136：320-327，1998)。
与精神分裂症相关的认知缺损通常限制患者正常发挥功能的能力，而这是一种用常见治疗(例如用非典型抗精神病药治疗)不能充分治疗的症状。(Rowley，M.等人，J.Med.Chem.44：477-501，2001)。这样的认知缺陷已与烟碱性胆碱能系统的功能异常(尤其伴随活性受体减少)有关联。(Friedman，J.I.等人，Biol Psychiatry，51：349-357，2002)。
血管发生，与新血管的生长有关的过程，在有益的全身性功能例如伤口愈合、皮肤移植物的血管形成以及循环的增强(例如在血管闭塞周围的循环增强)中是很重要的。已经表明非选择性nAChR激动剂如烟碱刺激血管发生(Heeschen，C.等人，Nature Medicine 7：833-839，2001)。已经表明改善的血管发生涉及α7 nAChR的激活(Heeschen，C.等人.，J.Clin.Invest.110：527-536，2002)。
脊髓中的α7 nAChRs群体调节已与烟碱性化合物的疼痛减轻作用相关的5-羟色胺能的传递(Cordero-Erausquin，M.和Changeux，J.-P.PNAS 98：2803-2807，2001)。α7 nAChR配体展示了治疗疼痛状态，包括急性疼痛、外科手术后疼痛以及慢性疼痛状态(包括炎性疼痛及神经病疼痛)的治疗潜力。而且，α7 nAChRs是在与炎症反应有关的初级巨噬细胞的表面上表达的。α7受体的激活抑制TNF以及引发炎症反应的其它细胞因子的释放(Wang，H.等人，Nature 421：384-388，2003)。TNF介导的疾病包括，例如，类风湿性关节炎、Crohn氏病、溃疡性结肠炎、炎性肠病、器官移植排斥、与器官移植有关的急性免疫性疾病、与器官移植有关的慢性免疫性疾病、感染性休克、中毒性休克综合征、脓毒病综合征、抑郁及类风湿性脊椎炎。
哺乳动物精子顶体反应是在卵由精子的受精中重要的胞吐作用过程。已经表明精细胞上的α7 nAChR的激活对于顶体反应是至关重要的(Son，J.-H.和Meizel，S.Biol.Reproduct.68：1348-1353 2003)。
α7及α4β2nAChRs上的活性可以通过施用亚型选择性nAChR配体来予以修饰或调节。该配体可表现出拮抗剂、激动剂或不全激动剂特性。起正变构调节剂作用的化合物也是已知的。
虽然非选择性调节包括α4β2及α7 nAChRs在内的烟碱性受体亚型的化合物例如烟碱是已知的，但是选择性地与包含α7的神经元nAChRs、α4β2 nAChRs相互作用或者与α7及α4β2 nAChRs两者都相互作用的化合物是合乎需要的，因为这些受体在疼痛、认知、病症和疾病中的起着很多作用。
发明概述
本发明涉及联芳基取代的氮杂双环化合物及包含此种化合物的组合物，以及使用所述化合物及组合物的方法。
本发明的一个方面涉及式(I)化合物
Figure BPA00001185067000041
或者其可药用盐、酯、酰胺或前药，其中
n是1、2或3
A是-N-或-N+-O--；
Rz是氢、烷基、环烷基及芳基烷基；
L选自O、S及-N(Ra)-；其中Ra选自氢、烷基及烷基羰基；
Ar1是5元杂芳基；
Ar2是芳基或杂芳基。
本发明的另一方面涉及包含本发明化合物的药物组合物。此种组合物可以按照本发明方法施用，所述方法通常作为治疗或预防与nAChR活性相关，且更具体是与α7 nAChR活性、α4β2 nAChR活性相关，或者与α7 nAChR活性及α4β2 nAChR活性都相关的状况和病症的治疗方案的部分。
本发明的还另一方面涉及调节α7及α4β2 nAChR两者活性的方法。所述方法可用于，尤其是在哺乳动物中，治疗、预防或者既治疗又预防与α7及α4β2 nAChR两者活性都相关的状况和病症。
本发明的更进一步的方面涉及选择性调节nAChR活性例如α7nAChR活性的方法。该方法可用于在哺乳动物中治疗、预防或者既治疗又预防与α7 nAChR活性相关的状况和病症。更具体地，该方法可用于与下列相关的状况和病症：注意力缺陷障碍，注意力不集中的过度反应症(ADHD)，阿尔茨海默病(AD)，精神分裂症，轻度认知缺损，年龄相关的记忆缺陷(AAMI)，老年性痴呆，艾滋病痴呆，Pick氏病，与Lewy小体有关的痴呆，与唐氏综合征有关的痴呆，精神分裂症，肌萎缩性侧索硬化症，Huntington氏病，与创伤性脑损伤相关的CNS功能减弱，急性疼痛，外科手术后疼痛，慢性疼痛，炎性疼痛，神经病疼痛，不孕，循环不足，与伤口愈合相关的新血管生长的需要，更具体是血管闭塞周围的循环，与皮肤移植物的血管形成相关的新血管生长的需要，缺血，炎症，脓毒症，伤口愈合，和与糖尿病相关的其它并发症，以及全身及神经免疫调谐活性。
选择性调节nAChR活性例如α4β2 nAChR活性的方法也是预期的。
本发明化合物、包含本发明化合物的组合物、本发明化合物的使用方法、制备本发明化合物的方法以及在此种方法中获得的中间体，本文予以进一步描述。
详述
首先，对术语予以定义。其次，对本发明化合物进行描述并表明是怎么样制备的，包括其合成的许多实施例。最后，对这些化合物的应用予以讨论并例证说明。
术语的定义
如贯穿本说明书及所附权利要求中使用的，下面术语具有以下含义：
术语″链烯基″是指含有2-10个碳原子且含有至少一个通过去掉两个氢形成的碳-碳双键的直链或支链烃。链烯基的代表性实例包括但不限于乙烯基、2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-丁烯基、4-戊烯基、5-己烯基、2-庚烯基、2-甲基-1-庚烯基及3-癸烯基。
术语″亚链烯基″是指由含有至少一个双键的2-10个碳原子的直链或支链烃衍生的二价基团。亚链烯基的代表性实例包括但不限于-CH＝CH-、-CH＝CH2CH2-及-CH＝C(CH3)CH2-。
术语″链烯氧基″是指通过氧原子与母分子部分连接的本文定义的链烯基。链烯氧基的代表性实例包括但不限于烯丙氧基、2-丁烯氧基及3-丁烯氧基。
术语″烷氧基″是指通过氧原子与母分子部分连接的本文定义的烷基。烷氧基的代表性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基及己氧基。
术语″烷氧基烷氧基″是指通过另一个本文定义的烷氧基与母分子部分连接的本文定义的烷氧基。烷氧基烷氧基的代表性实例包括但不限于叔丁氧基甲氧基、2-乙氧基乙氧基、2-甲氧基乙氧基及甲氧基甲氧基。
术语″烷氧基烷氧基烷基″是指通过本文定义的烷基与母分子部分连接的本文定义的烷氧基烷氧基。烷氧基烷氧基烷基的代表性实例包括但不限于叔丁氧基甲氧基甲基、乙氧基甲氧基甲基、(2-甲氧基乙氧基)甲基及2-(2-甲氧基乙氧基)乙基。
术语″烷氧基烷基″是指通过本文定义的烷基与母分子部分连接的本文定义的烷氧基。烷氧基烷基的代表性实例包括但不限于叔丁氧基甲基、2-乙氧基乙基，2-甲氧基乙基及甲氧基甲基。
术语″烷氧羰基″是指通过本文定义的羰基与母分子部分连接的本文定义的烷氧基。烷氧羰基的代表性实例包括但不限于甲氧羰基、乙氧羰基及叔丁氧羰基。
术语″烷氧羰基烷基″是指通过本文定义的烷基与母分子部分连接的本文定义的烷氧羰基。烷氧羰基烷基的代表性实例包括但不限于3-甲氧羰基丙基、4-乙氧羰基丁基及2-叔丁氧羰基乙基。
术语″烷氧基磺酰基″是指通过本文定义的磺酰基与母分子部分连接的本文定义的烷氧基。烷氧基磺酰基的代表性实例包括但不限于甲氧基磺酰基、乙氧基磺酰基及丙氧基磺酰基。
术语″烷基″是指含有1-10个碳原子的直链或支链烃。烷基的代表性实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、3-甲基己基、2，2-二甲基戊基、2，3-二甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基及正癸基。
术语″烷基羰基″是指通过本文定义的羰基与母分子部分连接的本文定义的烷基。烷基羰基的代表性实例包括但不限于乙酰基、1-氧代丙基、2，2-二甲基-1-氧代丙基、1-氧代丁基及1-氧代戊基。
术语″烷基羰基烷基″是指通过本文定义的烷基与母分子部分连接的本文定义的烷基羰基。烷基羰基烷基的代表性实例包括但不限于2-氧代丙基、3，3-二甲基-2-氧代丙基、3-氧代丁基及3-氧代戊基。
术语″烷基羰基氧基″是指通过氧原子与母分子部分连接的本文定义的烷基羰基。烷基羰基氧基的代表性实例包括但不限于乙酰氧基、乙基羰基氧基及叔丁基羰基氧基。
术语″亚烷基″是指由1-10个碳原子的直链或支链烃衍生的二价基团。亚烷基的代表性实例包括但不限于-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-及-CH2CH(CH3)CH2-。
术语″烷基亚磺酰基″是指通过本文定义的亚磺酰基与母分子部分连接的本文定义的烷基。烷基亚磺酰基的代表性实例包括但不限于甲基亚磺酰基及乙基亚磺酰基。
术语″烷基亚磺酰基烷基″是指通过本文定义的烷基与母分子部分连接的本文定义的烷基亚磺酰基。烷基亚磺酰基烷基的代表性实例包括但不限于甲基亚磺酰基甲基及乙基亚磺酰基甲基。
术语″烷基磺酰基″是指通过本文定义的磺酰基与母分子部分连接的本文定义的烷基。烷基磺酰基的代表性实例包括但不限于甲基磺酰基及乙基磺酰基。
术语″烷基磺酰基烷基″是指通过本文定义的烷基与母分子部分连接的本文定义的烷基磺酰基。烷基磺酰基烷基的代表性实例包括但不限于甲基磺酰基甲基及乙基磺酰基甲基。
术语″烷硫基″是指通过硫原子与母分子部分连接的本文定义的烷基。烷硫基的代表性实例包括但不限于甲硫基、乙硫基、叔丁硫基及己硫基。
术语″烷硫基烷基″是指通过本文定义的烷基与母分子部分连接的本文定义的烷硫基。烷硫基烷基的代表性实例包括但不限于甲硫基甲基及2-(乙硫基)乙基。
术语″炔基″是指含有2-10个碳原子且含有至少一个碳-碳三键的直链或支链烃基。炔基的代表性实例包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、3-丁炔基、2-戊炔基及1-丁炔基。
术语″亚炔基″是指由含有至少一个三键的2-10个碳原子的直链或支链烃衍生的二价基团。亚炔基的代表性实例包括但不限于-C≡C-、-CH2C≡C-、-CH(CH3)CH2C≡C-、-C≡CCH2-及-C≡CCH(CH3)CH2-。
术语″炔氧基″是指通过氧原子与母分子部分连接的本文定义的炔基。炔氧基的代表性实例包括但不限于2-丙炔氧基及2-丁炔氧基。
术语″芳基″是指苯基、双环芳基或三环芳基。双环芳基是萘基、与环烷基稠合的苯基或与环烯基稠合的苯基。双环芳基的代表性实例包括但不限于二氢茚基、茚基、萘基、二氢萘基及四氢萘基。三环芳基是蒽或菲，或者与环烷基稠合的双环芳基，或者与环烯基稠合的双环芳基，或者与苯基稠合的双环芳基。三环芳基环的代表性实例包括但不限甘菊环基、二氢蒽基、芴基及四氢菲基。
本发明芳基可以被1、2、3、4或5个独立地选自下列的取代基取代：链烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷氧基烷基、烷氧基烷基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰基氧基、烷基亚磺酰基、烷基亚磺酰基烷基、烷基磺酰基、烷基磺酰基烷基、烷硫基、烷硫基烷基、炔基、羧基、羧基烷基、氰基、氰基烷基、甲酰基、甲酰烷基、卤素、卤烷基、羟基、羟烷基、巯基、硝基、-NZ1Z2及(NZ3Z4)羰基。
术语″芳基烷氧基″是指通过本文定义的烷氧基与母分子部分连接的本文定义的芳基。芳基烷氧基的代表性实例包括但不限于2-苯基乙氧基、3-萘-2-基丙氧基及5-苯基戊氧基。
术语″芳基烷氧羰基″是指通过本文定义的羰基与母分子部分连接的本文定义的芳基烷氧基。芳基烷氧羰基的代表性实例包括但不限于苄氧羰基及萘-2-基甲氧羰基。
术语″芳基烷基″是指通过本文定义的烷基与母分子部分连接的本文定义的芳基。芳基烷基的代表性实例但不限于苄基、2-苯基乙基、3-苯基丙基及2-萘-2基乙基。
术语″芳基烷硫基″是指通过硫原子与母分子部分连接的本文定义的芳基烷基。芳基烷硫基的代表性实例包括但不限于2-苯基乙硫基、3-萘-2-基丙硫基及5-苯基戊硫基。
术语″芳基羰基″是指通过本文定义的羰基与母分子部分连接的本文定义的芳基。芳基羰基的代表性实例包括但不限于苯甲酰基及萘甲酰基。
术语″芳氧基″是指通过氧原子与母分子部分连接的本文定义的芳基。芳氧基的代表性实例包括但不限于苯氧基、萘氧基、3-溴苯氧基、4-氯苯氧基、4-甲基苯氧基及3，5-二甲氧基苯氧基。
术语″芳氧基烷基″是指通过本文定义的烷基与母分子部分连接的本文定义的芳氧基。芳氧基烷基的代表性实例包括但不限于2-苯氧基乙基、3-萘-2-基氧基丙基及3-溴苯氧基甲基。
术语″芳硫基″是指通过硫原子与母分子部分连接的本文定义的芳基。芳硫基的代表性实例包括但不限于苯硫基及2-萘硫基。
术语″芳硫基烷基″是指通过本文定义的烷基与母分子部分连接的本身定义的芳硫基。芳硫基烷基的代表性实例包括但不限于苯硫基甲基、2-萘-2-基硫基乙基及5-苯硫基甲基。
术语″叠氮基″是指-N3基团。
术语″羰基″是指-C(＝O)-基团。
术语″羧基″是指-CO2H基团。
术语″羧基烷基″是指通过本文定义的烷基与母分子部分连接的本文定义的羧基。羧基烷基的代表性实例包括但不限于羧甲基、2-羧乙基及3-羧丙基。
术语″氰基″是指-CN基团。
术语″氰基烷基″是指通过本文定义的烷基与母分子部分连接的本文定义的氰基。氰基烷基的代表性实例包括但不限于氰基甲基、2-氰基乙基及3-氰基丙基。
术语″环烯基″是指含有3-8个碳且含有至少一个通过去掉两个氢形成的碳-碳双键的环烃。环烯基的代表性实例包括但不限于2-环己烯-1-基、3-环己烯-1-基、2，4-环己二烯-1-基及3-环戊烯-1-基。
术语″环烷基″是指单环、双环或三环环系统。单环环系统以含有3-8个碳原子的饱和环烃基为例示。单环环系统的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基及环辛基。双环环系统以桥连的单环环系统为例示，其中单环的两个相邻或不相邻碳原子是通过1-3个另外的碳原子之间的亚烷基桥连接的。双环环系统的代表性实例包括但不限于双环[3.1.1]庚烷、双环[2.2.1]庚烷、双环[2.2.2]辛烷、双环[3.2.2]壬烷、双环[3.3.1]壬烷及双环[4.2.1]壬烷。
本发明环烷基任选被1、2、3、4或5个选自下列的取代基取代：链烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧羰基、烷氧基磺酰基、烷基、烷基羰基、烷基羰基氧基、烷基磺酰基、烷硫基、烷硫基烷基、炔基、羧基、氰基、甲酰基、卤烷氧基、卤烷基、卤素、羟基、羟烷基、巯基、氧代、-NZ1Z2及(NZ3Z4)羰基。
术语″环烷基烷基″是指通过本文定义的烷基与母分子部分连接的本文定义的环烷基。环烷基烷基的代表性实例包括但不限于环丙基甲基、2-环丁基乙基、环戊基甲基、环己基甲基及4-环庚基丁基。
术语″环烷基羰基″是指通过本文定义的羰基与母分子部分连接的本文定义的环烷基。环烷基羰基的代表性实例包括但不限于环丙基羰基、2-环丁基羰基及环己基羰基。
术语″环烷氧基″是指通过本文定义的氧原子与母分子部分连接的本文定义的环烷基。环烷氧基的代表性实例包括但不限于环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基、环庚氧基及环辛氧基。
术语″环烷硫基″是指通过本文定义的硫原子与母分子部分连接的本文定义的环烷基。环烷硫基的代表性实例包括但不限于环丙硫基、环丁硫基、环戊硫基、环己硫基、环庚硫基及环辛硫基。
术语“亚乙二氧基”是指-O(CH2)2O-基团，其中亚乙二氧基的氧原子经由一个碳原子与母分子部分连接，形成5-元环，或者亚乙二氧基的氧原子经由两个相邻碳原子与母分子部分连接，形成6-元环。
术语″甲酰基″是指-C(＝O)H基团。
术语″甲酰烷基″是指通过本文定义的烷基与母分子部分连接的本文定义的甲酰基。甲酰基烷基的代表性实例包括但不限于甲酰甲基及2-甲酰乙基。
术语″卤″或″卤素″是指-Cl、-Br、-I或-F。
术语″卤烷氧基″是指通过本文定义的烷氧基与母分子部分连接的至少一个本文定义的卤素。卤烷氧基的代表性实例包括但不限于氯甲氧基、2-氟乙氧基、三氟甲氧基及五氟乙氧基。
术语″卤烷基″是指通过本文定义的烷基与母分子部分连接的至少一个本文定义的卤素。卤烷基的代表性实例包括但不限于氯甲基、2-氟乙基、三氟甲基、五氟乙基及2-氯-3-氟戊基。
术语″杂芳基″是指单环杂芳基或双环杂芳基。单环杂芳基是含有至少一个选自氮、氧及硫的杂原子的5或6元环。5元环含有两个双键，而6元环含有三个双键。5元或6元杂芳基通过杂芳基内所含的任何碳原子或任何可取代的氮原子与母分子部分连接，条件是保持正确的价。单环杂芳基的代表性实例包括但不限于呋喃基、咪唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、噁唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、吡咯基、四唑基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基及三嗪基。双环杂芳基由与苯基稠合的单环杂芳基，或者与环烷基稠合的单环杂芳基，或者与环烯基稠合的单环杂芳基，或者与单环杂芳基稠合的单环杂芳基组成。双环杂芳基通过双环杂芳基内所含的任何碳原子或任何可取代的氮原子与母分子部分连接，条件是保持正确的价。双环杂芳基的代表性实例包括但不限于氮杂吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噁二唑基、苯并异噁唑、苯并异噻唑、苯并噁唑、1，3-苯并噻唑基、苯并噻吩基、噌啉基、呋喃并吡啶、吲哚基、吲唑基、异苯并呋喃、异氮茚基、异喹啉基、萘啶基、噁唑并吡啶、喹啉基、喹喔啉基及噻吩并吡啶基。
本发明杂芳基任选被1、2、3或4个独立地选自以下的取代基取代：链烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、烷氧基磺酰基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰基氧基、烷硫基、烷硫基烷基、炔基、羧基、羧基烷基、氰基、氰基烷基、甲酰基、卤烷氧基、卤烷基、卤素、羟基、羟烷基、巯基、硝基、-NZ1Z2及(NZ3Z4)羰基。被羟基取代的本发明杂芳基可以作为互变异构体存在。本发明杂芳基包含包括非芳族互变异构体在内的所有互变异构体。
术语″杂芳基烷氧基″是指通过本文定义的烷氧基与母分子部分连接的本文定义的杂芳基。杂芳基烷氧基的代表性实例包括但不限于呋喃-3-基甲氧基、1H-咪唑-2-基甲氧基、1H-咪唑-4-基甲氧基、1-(吡啶-4-基)乙氧基、吡啶-3-基甲氧基、6-氯吡啶-3-基甲氧基、吡啶-4-基甲氧基、(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基、(6-(氰基)吡啶-3-基)甲氧基、(2-(氰基)吡啶-4-基)甲氧基、(5-(氰基)吡啶-2-基)甲氧基、(2-(氯)吡啶-4-基)甲氧基、嘧啶-5-基甲氧基、2-(嘧啶-2-基)丙氧基、噻吩-2-基甲氧基及噻吩-3-基甲氧基。
术语″杂芳基烷基″是指通过本文定义的烷基与母分子部分连接的本文定义的杂芳基。杂芳基烷基的代表性实例包括但不限于呋喃-3-基甲基、1H-咪唑-2-基甲基、1H-咪唑-4-基甲基、1-(吡啶-4-基)乙基、吡啶-3-基甲基、6-氯吡啶-3-基甲基、吡啶-4-基甲基、(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基、(6-(氰基)吡啶-3-基)甲基、(2-(氰基)吡啶-4-基)甲基、(5-(氰基)吡啶-2-基)甲基、(2-(氯)吡啶-4-基)甲基、嘧啶-5-基甲基、2-(嘧啶-2-基)丙基、噻吩-2-基甲基及噻吩-3-基甲基。
术语″杂芳基烷基羰基″是指通过本文定义的羰基与母分子部分连接的本文定义的杂芳基烷基。
术语″杂芳基烷硫基″是指通过硫原子与母分子部分连接的本文定义的杂芳基烷基。杂芳基烷硫基的代表性实例包括但不限于呋喃-3-基甲硫基、1H-咪唑-2-基甲硫基、1H-咪唑-4-基甲硫基、吡啶-3-基甲硫基、6-氯吡啶-3-基甲硫基、吡啶-4-基甲硫基、(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲硫基、(6-(氰基)吡啶-3-基)甲硫基、(2-(氰基)吡啶-4-基)甲硫基、(5-(氰基)吡啶-2-基)甲硫基、(2-(氯)吡啶-4-基)甲硫基、嘧啶-5-基甲硫基、2-(嘧啶-2-基)丙硫基、噻吩-2-基甲硫基及噻吩-3-基甲硫基。
术语″杂芳基羰基″是指通过本文定义的羰基与母分子部分连接的本文定义的杂芳基。杂芳基羰基的代表性实例包括但不限于呋喃-3-基羰基、1H-咪唑-2-基羰基、1H-咪唑-4-基羰基、吡啶-3-基羰基、6-氯吡啶-3-基羰基、吡啶-4-基羰基、(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)羰基、(6-(氰基)吡啶-3-基)羰基、(2-(氰基)吡啶-4-基)羰基、(5-(氰基)吡啶-2-基)羰基、(2-(氯)吡啶-4-基)羰基、嘧啶-5-基羰基、嘧啶-2-基羰基、噻吩-2-基羰基及噻吩-3-基羰基。
术语″杂芳基氧基″是指通过氧原子与母分子部分连接的本文定义的杂芳基。杂芳基氧基的代表性实例包括但不限于呋喃-3-基氧基、1H-咪唑-2-基氧基、1H-咪唑-4-基氧基、吡啶-3-基氧基、6-氯吡啶-3-基氧基、吡啶-4-基氧基、(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基、(6-(氰基)吡啶-3-基)氧基、(2-(氰基)吡啶-4-基)氧基、(5-(氰基)吡啶-2-基)氧基、(2-(氯)吡啶-4-基)氧基、嘧啶-5-基氧基、嘧啶-2-基氧基、噻吩-2-基氧基及噻吩-3-基氧基。
术语″杂芳基氧基烷基″是指通过本文定义的烷基与母分子部分连接的本文定义的杂芳基氧基。杂芳基氧基烷基的代表性实例包括但不限于吡啶-3-基氧基甲基及2-喹啉-3-基氧基乙基。
术语″杂芳基硫基″是指通过硫原子与母分子部分连接的本文定义的杂芳基。杂芳基硫基的代表性实例包括但不限于吡啶-3-基硫基及喹啉-3-基硫基。
术语″杂芳基硫基烷基″是指通过本文定义的烷基与母分子部分连接的本文定义的杂芳基硫基。杂芳基硫基烷基的代表性实例包括但不限于吡啶-3-基硫基甲基及2-喹啉-3-基硫基乙基。
术语″杂环″或″杂环的″是指单环杂环、双环杂环或三环杂环。单环杂环是含有至少一个独立地选自O、N及S的杂原子的3、4、5、6或7元环。3或4-元环含有一个选自O、N及S的杂原子。5元环含有0或1个双键以及1、2或3个选自O、N及S的杂原子。6或7元环含有0、1或2个双键以及1、2或3个选自O、N及S的杂原子。单环杂环通过单环杂环内所含的任何碳原子或任何氮原子与母分子部分连接。单环杂环的代表性实例包括但不限于氮杂环丁烷基、氮杂环庚烷基(azepanyl)、吖丙啶基、二氮杂环庚烷基、1，3-二噁烷基、1，3-二氧戊环基、1，3-二硫戊环基、1，3-二噻烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑啉基、异噻唑烷基、异噁唑啉基、异噁唑烷基、吗啉基、噁二唑啉基、噁二唑烷基、噁唑啉基、噁唑烷基、哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡唑啉基、吡唑烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、噻二唑啉基、噻二唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、硫代吗啉基、1，1-二氧硫代吗啉基(硫代吗啉砜)、噻喃基及三噻烷基。双环杂环是与与苯基稠合的5或6元单环杂环，或者与环烷基稠合的5或6元单环杂环，或者与环烯基稠合的5或6元单环杂环，或者与单环杂环稠合的5或6元单环杂环。双环杂环通过双环杂环内所含的任何碳原子或任何氮原子与母分子部分连接。双环杂环的代表性实例包括但不限于1，3-苯并间二氧杂环戊烯基、1，3-苯并二硫杂环戊二烯基、2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯基、苯并间二氧杂环戊烯基、2，3-二氢-1-苯并呋喃基、2，3-二氢-1-苯并噻吩基、色烯基及1，2，3，4-四氢喹啉基。三环杂环是与苯基稠合的双环杂环，或者与环烷基稠合的双环杂环，或者与环烯基稠合的双环杂环，或者与单环杂环稠合的双环杂环。三环杂环通过三环杂环内所含的任何碳原子或任何氮原子与母分子部分连接。三环杂环的代表性实例包括但不限于2，3，4，4a，9，9a-六氢-1H-咔唑基、5a，6，7，8，9，9a-六氢二苯并[b，d]呋喃基及5a，6，7，8，9，9a-六氢二苯并[b，d]噻吩基。
本发明杂环任选被1、2、3或4个独立地选自下列的取代基取代：链烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、烷氧基磺酰基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰基氧基、烷硫基、烷硫基烷基、炔基、羧基、羧基烷基、氰基、氰基烷基、甲酰基、卤烷氧基、卤烷基、卤素、羟基、羟烷基、巯基、氧代、-NZ1Z2及(NZ3Z4)羰基。
术语″杂环烷氧基″是指通过本文定义的烷氧基与母分子部分连接的本文定义的杂环基。杂环烷氧基的代表性实例包括但不限于2-吡啶-3-基乙氧基、3-喹啉-3-基丙氧基及5-吡啶-4-基戊氧基。
术语″杂环烷基″是指通过本文定义的烷基与母分子部分连接的本文定义的杂环。
术语″杂环烷基羰基″是指通过本文定义的羰基与母分子部分连接的本文定义的杂环烷基。杂环烷基羰基的代表性实例包括但不限于哌啶-4-基甲基羰基、哌嗪-1-基甲基羰基、3-甲基-1-吡咯烷-1-基丁基羰基、(1R)-3-甲基-1-吡咯烷-1-基丁基羰基、(1S)-3-甲基-1-吡咯烷-1-基丁基羰基。
术语″杂环烷硫基″是指通过硫原子与母分子部分连接的本文定义的杂环烷基。杂环烷硫基的代表性实例包括但不限于2-吡啶-3-基乙硫基、3-喹啉-3-基丙硫基及5-吡啶-4-基戊硫基。
术语″杂环羰基″是指通过本文定义的羰基与母分子部分连接的本文定义的杂环。
术语″杂环羰基烷基″是指通过本文定义的烷基与母分子部分连接的本文定义的杂环羰基。
术语″杂环氧基″是指通过氧原子与母分子部分连接的本文定义的杂环基。杂环氧基的代表性实例包括但不限于吡啶-3-基氧基及喹啉-3-基氧基。
术语″杂环氧基烷基″是指通过本文定义的烷基与母分子部分连接的本文定义的杂环氧基。杂环氧基烷基的代表性实例包括但不限于吡啶-3-基氧基甲基及2-喹啉-3-基氧基乙基。
术语″杂环硫基″是指通过硫原子与母分子部分连接的本文定义的杂环基。杂环硫基的代表性实例包括但不限于吡啶-3-基硫基及喹啉-3-基硫基。
术语″杂环硫基烷基″是指通过本文定义的烷基与母分子部分连接的本文定义的杂环硫基。杂环硫基烷基的代表性实例包括但不限于吡啶-3-基硫基甲基及2-喹啉-3-基硫基乙基.
术语″羟基″是指-OH烷基。
术语″羟烷基″是指通过本文定义的烷基与母分子部分连接的至少一个本文定义的羟基。羟烷基的代表性实例包括但不限于羟甲基、2-羟乙基、3-羟丙基、2，3-二羟戊基及2-乙基-4-羟庚基。
术语″羟基-保护基″或″O-保护基″是指在合成程序过程中保护羟基免于进行不合乎需要的反应的取代基。羟基-保护基的实例包括但不限于取代的甲基醚，例如，甲氧基甲基、苄氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、2-(三甲基甲硅烷基)-乙氧基甲基、苄基及三苯基甲基；四氢吡喃基醚；取代的乙基醚，例如2，2，2-三氯乙基及叔丁基；甲硅烷基醚，例如，三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基及叔丁基二苯基甲硅烷基；环状缩醛及缩酮，例如亚甲基缩醛(methylene acetal)，丙酮化合物及亚苄基缩醛(benzylidene acetal)；环状原酸酯，例如甲氧基亚甲基；环状碳酸酯；以及环状硼酸酯(boronate)。通常使用的羟基-保护基公开于T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，3rd edition，John Wiley & Sons，New York(1999)。
术语″低级链烯基″是本文定义的链烯基的子集，并且是指含有2-4个碳原子的链烯基。低级链烯基的实例是乙烯基、丙烯基及丁烯基。
术语″低级烷氧基″是本文定义的烷氧基的子集，并且是指通过本文定义的氧原子与母分子部分连接的本文定义的低级烷基。低级烷氧基的代表性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基及叔丁氧基。
术语″低级烷基″是本文定义的烷基的子集，并且是指含有1-4个碳原子的直链或支链烃基。低级烷基的实例是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基及叔丁基。
术语″低级烷硫基″是烷硫基的子集，是指通过硫原子与母分子部分连接的本文定义的低级烷基。低级烷硫基的代表性实例包括但不限于甲硫基、乙硫基及叔丁硫基。
术语″低级炔基″是本文定义的炔基的子集，并且是指含有2-4个碳原子的炔基。低级炔基的实例是乙炔基、丙炔基及丁炔基。
术语″低级卤烷氧基″是本文定义的卤烷氧基的子集，并且是指含有1-4个碳原子的直链或支链卤烷氧基。低级卤烷氧基的代表性实例包括但不限于三氟甲氧基、三氯甲氧基、二氯甲氧基、氟甲氧基及五氟乙氧基。
术语″低级卤烷基″是本文定义的卤烷基的子集，并且是指含有1-4个碳原子的直链或支链卤烷基。低级卤烷基的代表性实例包括但不限于三氟甲基、三氯甲基、二氯甲基、氟甲基及五氟乙基。
术语″巯基″是指-SH基。
术语″巯基烷基″是指通过本文定义的烷基与母分子部分连接的本文定义的巯基。巯基烷基的代表性实例包括但不限于2-巯基乙基及3-巯基丙基。
术语″亚甲二氧基″是指-OCH2O-基团，其中亚甲二氧基的氧原子通过两个相邻碳原子与母分子部分连接。
术语″氮保护基″是指在合成程序过程中意图保护氨基免于进行不合乎需要的反应的那些基团。优选的氮保护基是乙酰基、苯甲酰基、苄基、苄氧羰基(Cbz)、甲酰基、苯基磺酰基、叔丁氧羰基(Boc)、叔丁基乙酰基、三氟乙酰基及三苯基甲基(三苯甲基)。通常使用的氮保护基描述于T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，3rd edition，John Wiley & Sons，New York(1999)。
术语″硝基″是指-NO2基团。
术语″NZ1Z2″是指通过氮原子与母分子部分连接的两个基团Z1及Z2。Z1及Z2各自独立地选自氢、烷基、烷基羰基、烷氧羰基、芳基、芳基烷基、甲酰基及(NZ5Z6)羰基。在本发明的某些情况下，Z1及Z2与其连接的氮原子一起形成杂环。NZ1Z2的代表性实例包括但不限于氨基、甲氨基、乙酰氨基、乙酰基甲氨基、苯基氨基、苄氨基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基及哌啶基。
术语″NZ3Z4″是指通过氮原子与母分子部分连接的两个基团Z3及Z4。Z3及Z4各自独立地选自氢、烷基、芳基及芳基烷基。NZ3Z4的代表性实例包括但不限于氨基、甲氨基、苯基氨基及苄氨基。
术语″NZ5Z6″是指通过氮原子与母分子部分连接的两个基团Z5及Z6。Z5及Z6各自独立地选自氢、烷基、芳基及芳基烷基。NZ5Z6的代表性实例包括但不限于氨基、甲氨基、苯基氨基及苄氨基。
术语″(NZ3Z4)羰基″是指通过本文定义的羰基与母分子部分连接的本文定义的NZ3Z4基团。(NZ3Z4)羰基的代表性实例包括但不限于氨基羰基、(甲氨基)羰基、(二甲氨基)羰基及(乙基甲氨基)羰基。
术语″氧代″是指＝O部分。
术语″亚磺酰基″是指-S(＝O)-基团。
术语″磺酰基″是指-SO2-基团。
术语″互变异构体″是指从化合物一个原子到该相同化合物的另一个原子的质子移动，其中两个或多个结构不同的化合物互相平衡。
虽然通常可能公认的是使用星号来表示受体的精确亚单位组成是不确定的，例如α3b4*表示含有α3和β4蛋白与其它亚单位的受体，但本文所用术语α7意图包括其中精确的亚单位组成是确定的及不确定的受体。例如，本文所用的α7包括同构(α7)5受体和α7*受体，其表示含有至少一个α7亚单位的nAChR。
本发明化合物可以以衍生自无机或有机酸的可药用盐、酯或酰胺的形式使用。“可药用盐、酯及酰胺包括式(I)化合物的盐、两性离子、酯及酰胺，其在合理医学判断范围内，适用于接触人和低等动物的组织而没有过度的毒性、刺激、变应性反应等，与合理的利/害比相称，并且对于其预期应用是有效的。
术语“可药用盐”是指那些盐，所述盐在合理医学判断范围内，适用于接触人和低等动物的组织而没有过度的毒性、刺激、变应性反应等，且与合理的利/害比相称。所述盐可在本发明化合物的最终分离和纯化过程中在原位制备或者通过使游离碱官能团与合适的有机酸反应从而单独制备。
代表性酸加成盐包括但不限于乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡糖酸盐、延胡索酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐(hemisufate)、庚酸盐、己酸盐、延胡索酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐(羟乙磺酸盐)、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、双羟萘酸酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。
可以将含碱性氮的基团用诸如下述的试剂季铵化：低级烷基卤，例如甲基、乙基、丙基及丁基氯、溴及碘；二烷基硫酸盐，例如二甲基、二乙基、二丁基及二戊基硫酸盐；长链卤，例如癸基、月桂基、十四烷酰及十八烷酰氯、溴及碘；芳基烷基卤，例如苄基及苯乙基溴等。由此得到水或油可溶解及可分散的产物。
可以用来形成可药用酸加成盐的酸的实例包括无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸及磷酸，以及有机酸例如草酸、马来酸、琥珀酸及柠檬酸。
碱加成盐可通过将含羧酸部分与合适的碱(如可药用金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐)或者与氨或有机伯、仲或叔胺反应，在本发明化合物的最终分离和纯化过程中原位制备。可药用盐包括但不限于基于碱金属或碱土金属的阳离子，如锂、钠、钾、钙、镁和铝盐等；和无毒季铵和胺阳离子，包括铵、四甲基铵、四乙铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺等。用于形成碱加成盐的其它代表性有机胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶和哌嗪。
术语“可药用酯”是指在体内水解并且包括在人体内容易分解以释放出母化合物或其盐的本发明化合物的酯。本发明可药用无毒酯的实例包括C1-至-C6烷基酯以及C5-至-C7环烷基酯，尽管C1-至-C4烷基酯是优选的。式(I)化合物的酯可以按照常规方法制备。通过使含羟基的化合物与酸及烷基羧酸例如乙酸反应，或者与酸及芳基羧酸例如苯甲酸反应，可以将可药用酯附加到羟基上。在含有羧酸基的化合物的情况下，可药用酯是由含有羧酸基的化合物，通过使该化合物与碱(例如三乙胺)以及烷基卤、三氟甲磺酸烷基酯反应(例如与甲基碘、苄基碘、环戊基碘反应)制备的。可药用酯也可以通过使化合物与酸(例如盐酸)以及烷基羧酸(例如乙酸)或者与酸及芳基羧酸(例如苯甲酸)反应来制备。
本文所用术语“可药用酰胺”是指衍生自氨、伯C1-至-C6烷基胺及叔C1-至-C6二烷基胺的本发明无毒酰胺。在仲胺的情况下，所述胺也可以是含有一个氮原子的5或6元杂环杂环的形式。衍生自氨的酰胺，C1-至-C3烷基伯酰胺及C1-至-C2二烷基仲酰胺是优选的。式(I)化合物的酰胺可以按照常规方法制备。可药用酰胺可以由含伯或仲胺基团的化合物通过使含有氨基的化合物与烷基酸酐、芳基酸酐、酰卤或芳酰卤(aroyl halide)反应来制备。在含有羧酸基的化合物的情况下，可药用酯由含有羧酸基的化合物，通过使该化合物与碱例如三乙胺，脱水剂例如二环己基碳二亚胺或羰基二咪唑，和烷基胺、二烷基胺反应(例如与甲胺、二乙胺、哌啶反应)制备。可药用酯也可以通过在脱水条件下(如同加入分子筛那样)使该化合物与酸例如硫酸以及烷基羧酸例如乙酸反应，或者与酸以及芳基羧酸例如苯甲酸反应来制备。所述组合物可以含有可药用前药形式的本发明化合物。
本文所用术语“可药用前药”或“前药”表示本发明化合物的那些前药，所述前药在合理医学判断的范围内，适用于接触人和低等动物的组织而没有过度的毒性、刺激、变应性反应等，与合理的利/害比相称，并且对于其预期应用是有效的。本发明前药可以很容易在体内转化为式(I)的母化合物，例如通过在血液中水解。T.Higuchi和V.Stella，Pro-drugs as Novel Delivery Systems，V.14 of the A.C.S.Symposium Series以及Edward B.Roche，ed.，Bioreversible Carriers in Drug Design，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press(1987)提供了详细讨论。
本发明预期化学合成的或通过体内生物转化为式(I)化合物形成的药物活性化合物。
本发明化合物
本发明化合物具有式(I)：
更具体地，式(I)化合物可以包括但不限于其中Rz是H或烷基，A是N，并且n是1或2的化合物。一些优选的化合物是存在的，其中Rz是H或甲基，A是N；L是O；并且n是2。
更具体地，在式(I)化合物中，Ar1选自：
Figure BPA00001185067000192
其中R1、R2、R3及R4独立地选自氢、酰基、酰氧基、链烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧羰基、烷氧基亚氨基、烷氧基磺酰基、烷基、烷基磺酰基、炔基、氨基、羧基、氰基、甲酰基、卤烷氧基、卤烷基、卤、羟基、羟烷基、巯基、硝基、硫代烷氧基、-NRgRj、(NRgRj)烷基、(NRgRj)烷氧基、(NRgRj)羰基及(NRgRj)磺酰基；
R5各自独立地选自氢、酰基、烷基及烷基磺酰基；并且
Rg及Rj各自独立地是氢或烷基，或者烷基羰基。
更具体地，Ar1是
Figure BPA00001185067000201
最具体地，本发明包括但不限于式(I)化合物，其中A是N；R是H或甲基；L是O；n是2；并且Ar1是
Figure BPA00001185067000202
式(I)化合物含有下式的Ar2
其中X选自O、S及-N(Ra)-；Z1、Z2、Z3、Z4及Z5各自独立地是氮或碳，其中碳原子任选被选自以下的取代基取代：氢、卤素、烷基、-ORc、-烷基-ORc、-NRdRe及-烷基-NRdRe。
R6及R7各自独立地选自氢、链烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧羰基、烷氧基亚氨基、烷氧基磺酰基、烷基、烷基羰基、烷基羰基氧基、烷基磺酰基、炔基、羧基、氰基、甲酰基、卤烷氧基、卤烷基、卤、氢、羟基、羟烷基、巯基、硝基、硫代烷氧基、-NRfRg、(NRfRg)烷基、(NRfRg)烷氧基、(NRfRg)羰基及(NRfRg)磺酰基；前提是当R6或R7是羟基时，相应的互变异构体是允许的。Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf及Rg各自独立地选自氢及烷基、烷基羰基。Rz选自氢、烷基、环烷基烷基及芳基烷基。公开了优选的化合物，其中Rz是氢或烷基。优选地，Rz是H或甲基。
公开了优选的化合物，其中Ar2是
Figure BPA00001185067000211
其中Z1、Z2、Z3、Z4、Rb、R6及R7如先前所定义。更优选地，Ar2是式(iii)的分子。
最具体地，本发明涉及式(I)化合物，其中A是N；Rz是甲基；L是O；n是2；Ar1是
Figure BPA00001185067000212
Ar2是
Figure BPA00001185067000213
用于本发明方法的化合物，包括但不限于实施例中规定或者要不然特定命名的那些化合物，可以调节并且经常具有对nAChRs且更具体是α7 nAChRs的亲和力。作为α7 nAChRs配体，本发明化合物可用于治疗或预防α7 nAChR介导的疾病或状况。
用于治疗或预防α7 nAChR介导的疾病或状况的化合物的具体实例包括但不限于：
2-[(内)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基]-5-(1H-吲哚-5-基)-噻唑；
2-[(内)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基]-5-苯基-噻唑；
2-[(内)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基)-5-(吡啶-3-基]-噻唑；
5-(1H-吲哚-6-基)-2-[(内)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基]噻唑；
5-(1H-吲哚-4-基)-2-[(内)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基]噻唑；
5-(苯并呋喃-5-基)-2-[(内)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基]噻唑；
5-(苯并[b]噻吩-5-基)-2-[(内)8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基]噻唑；
5-(2-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-基)-2-[(内)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基])噻唑；
5-(二苯并[b，d]噻吩-2-基)-2-[(内)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基]噻唑；
2-[(外)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基]-5-(1H-吲哚-5-基)-噻唑；
2-[(外)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基]-5-(1H-吲哚-6-基)-噻唑；
2-[(外)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基]-5-苯基-噻唑；
2-[(外)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基]-5-(吡啶-3-基)-噻唑；
2-[(内)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基]-5-苯基-1，3，4-噻二唑；
2-(1H-吲哚-5-基)-5-[(内)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基]-1，3，4-噻二唑；
2-(苯并呋喃-5-基)-5-[(内)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基)-1，3，4-噻二唑；
2-(苯并[b]噻吩-5-基)-5-[(内)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基]-1，3，4-噻二唑；
2-(3-氟苯基)-5-[(内)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基]-1，3，4-噻二唑；
2-[(内)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基]-5-间甲苯基-1，3，4-噻二唑；
2-(4-氟苯基)-5-[(内)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基]-1，3，4-噻二唑；
2-(3-氯苯基)-5-[(内)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基]-1，3，4-噻二唑；
2-(1H-吲哚-6-基)-5-[(内)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基]-1，3，4-噻二唑；
2-(1H-吲哚-4-基)-5-[(内)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基]-1，3，4-噻二唑；
2-(3-氰基苯基)-5-[(内)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基]-1，3，4-噻二唑；
2-(3-三氟甲基苯基)-5-[(内)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基)-1，3，4-噻二唑；
2-(4-氯苯基)-5-((1R，3R，5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基)-1，3，4-噻二唑；
2-(2-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-[(内)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基]-1，3，4-噻二唑；
2-(3-氯-4-氟苯基)-5-[(内)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基)-1，3，4-噻二唑；
2-(4-(三氟甲基)苯基)-5-[(内)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基]-1，3，4-噻二唑；
2-(4-甲氧苯基)-5-[(内)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基]-1，3，4-噻二唑；
2-(3-氨基苯基)-5-[(内)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基]-1，3，4-噻二唑；
2-(4-乙基苯基)-5-[(内)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基]-1，3，4-噻二唑；
2-(4-乙酰基苯基)-5-[(内)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基]-1，3，4-噻二唑；以及
N-[(内)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-5-苯基-1，3，4-噻二唑-2-胺；
或者其可药用盐、酯、酰胺及前药。
化合物的名称是用AUTONOM命名软件指定的，该软件由德国法兰克福MDL Information Systems GmbH(以前称作Beilstein Informationssysteme)提供，并且是CHEMDRAW
Figure BPA00001185067000231
ULTRA v.6.0.2软件套件的一部分(Cambridge Soft.Cambridge，MA)。
本发明化合物可以以其中存在不对称或手性中心的立体异构体形式存在。这些立体异构体是“R”或“S”，这取决于手性元素周围取代基的构型。本文所用术语“R”及“S”是如IUPAC 1974 Recommendations for Section E，Fundamental Stereochemistry，Pure Appl.Chem.，1976，45：13-30中定义的构型。L与氮杂双环烷的附着可以被认为既包括内型也包括外型几何构型。本发明预期各种立体异构体及其混合物并特别包括在本发明范围之内。立体异构体包括对映体和非对映体，以及对映体或非对映体的混合物。本发明化合物的个别立体异构体可以由含有不对称或手性中心的商购可得的原材料来合成制备，或者通过本领域技术人员众所周知的制备外消旋混合物然后拆分来制备。这些拆分方法的实例有：(1)将对映体混合物与手性助剂连接，通过再结晶或色谱法来分离所得非对映体混合物，并且将旋光纯的产物从助剂进行任选释放，如Furniss，Hannaford，Smith，和Tatchell，″Vogel′s Textbook of Practical Organic Chemistry″，第5版(1989)，Longman Scientific & Technical，Essex CM202JE，England中所描述，或者(2)在手性色谱柱上直接分离旋光性对映体的混合物，或(3)分级再结晶方法。
制备本发明化合物的方法
在方案中例示的反应是在适合使用的试剂及材料并适合实施转化的溶剂中进行的。根据分子上存在的官能度，所述转化可以要求更改合成步骤的次序，或选择一种比另一种特别的过程方案，以获得所需的本发明化合物。
下面描述的方法需要使用各种对映体。在立体化学显示于方案中的情况下，仅是为了意图例证说明的目的。
方案1
式(8)化合物(其中Ar2如式(I)中所定义)，可以按照方案1中的描述来制备。式(1)化合物，当在以下条件下用式(2)化合物(其中X是氧、硫或氮；Y是溴化物、氯化物或碘化物)处理时，提供式(3)化合物：在CuI、1，10-菲咯啉及Cs2CO3存在下，在溶剂(例如但不限于甲苯)中，在110℃，如Org.Lett.，2002，4，973中所描述。式(3)化合物，当在在钯催化剂(例如但不限于Pd(OAc)2、PdCl2(PPh3)2、Pd(PPh3)4、PdCl2(dppf)、Pd2(dba)3)存在下，用六甲基二锡或式(4)的有机硼烷化合物(例如(双(频哪醇合)二硼(bis(pinacolato)diboron)或双(儿茶酚合)二硼(bis(catecholato)diboron))处理时，其中Rm是氢、烷基或芳基，提供式(5)的相应的锡或硼酸/酯，其中M是-Sn-(Me)3或-B(ORm)2。式(5)化合物，当在钯催化剂(例如但不限于Pd(OAc)2、PdCl2(PPh3)2、Pd(PPh3)4、PdCl2(dppf)、Pd2(dba)3)存在下，用式(6)化合物(其中Ar2是芳基或杂芳基环，并且卤是溴化物、氯化物或碘化物)处理时，将提供式(8)化合物。或者，式(6)化合物，当在钯催化剂存在下用六甲基二锡或式(4)的包含二硼烷的化合物(例如双(频哪醇合)二硼和双(儿茶酚合)二硼)处理时，提供式(7)的包含有机锡或有机硼酸/酯的化合物，其中Ar2是双环杂芳基，并且其中M是-Sn-(Me)3或-B(ORm)2。式(7)化合物，当在钯催化剂(例如但不限于Pd(OAc)2、PdCl2(PPh3)2、Pd(PPh3)4、PdCl2(dppf)、Pd2(dba)3)存在下用式(3)化合物处理时，提供式(8)化合物。
方案2
Figure BPA00001185067000261
式(13)化合物(其中Ar1是含氮的杂芳基，例如咪唑、噁唑、噻唑、噁二唑、噻二唑以及三唑，并且Ar2如式(I)中所定义)，可以按照方案2中所示来制备。式(9)化合物(其中Rz如先前所定义并且K代表钾)，是通过在溶剂(例如但不限于THF DME或DMF)中将相似式的含羟基的杂环用叔丁醇钾处理制备的，以提供式(9)的含氧化钾的化合物。式(9)化合物，当用式(10)化合物(其中Y1是溴、氯或碘，Y2是溴、氯、碘或Ar2，并且J1、J2及J3独立地是碳或氮、硫及氧，例如但不限于2，5-二溴噻唑及2，5-二溴-1，3，4-噻二唑)处理时，提供式(11)化合物。当Y2是Ar2时，式(11)化合物是优选的实施方案。当Y2是卤素时，式(11)化合物，当在钯催化剂存在下按照方案1中概述的程序用六甲基二锡或式(4)的包含二硼烷的化合物处理时，提供式(12)化合物。式(12)化合物，在钯催化剂(例如但不限于Pd(OAc)2、PdCl2(PPh3)2、Pd(PPh3)4、PdCl2(dppf)、Pd2(dba)3)存在下用式(6)化合物处理，提供式(13)化合物。或者，式(11)化合物，当在钯催化剂(例如但不限于Pd(OAc)2、PdCl2(PPh3)2、Pd(PPh3)4、PdCl2(dppf)、Pd2(dba)3)存在下如方案1中所述用式(7)的含有机锡烷或有机硼酸的化合物处理时，提供式(13)化合物。
方案3
Figure BPA00001185067000271
或者，式(8)化合物可以按照方案3中的概述来制备。式(1)化合物，当在偶氮二羧酸二乙酯或偶氮二羧酸二异丙酯及膦例如三苯膦(但不限于其)存在下用式(14)化合物(其中X是氧、硫或氮；Z1、Z3及Z4是氮或碳，Y是溴、氯、碘或者是Ar2)处理时，提供式(15)化合物。当Y是Ar2时，式(15)化合物是优选的实施方案。当Y是卤素时，将该化合物按照方案1-2中的概述进一步处理，提供式(8)化合物，其为优选的实施方案。
方案4
Figure BPA00001185067000272
生成式(8)化合物的另一方法描述于方案4。将式(7)的锡或硼酸/酯化合物与多种杂芳基卤偶联，其提供了一种生成式(17)的联芳基化合物及式(20)化合物的方法。例如，式(7)化合物，当在钯催化剂(例如但不限于Pd(OAc)2、PdCl2(PPh3)2、Pd(PPh3)4、PdCl2(dppf)、Pd2(dba)3)存在下用式(16)化合物处理时，提供式(17)化合物。式(17)化合物，如方案1中所述当在碘化铜(I)及碳酸铯及1，10-菲咯啉存在下用式(1)化合物处理时，提供式(8)化合物。或者，式(7)化合物，当在钯催化剂存在下用式(18)化合物(其中Ra是苄基或本领域技术人员已知的另一适宜的醇保护基)处理时，提供式(19)化合物。通常使用披钯碳及氢气氛来实现醇保护基的脱保护(例如当Rh是苄基时)，以提供式(20)化合物。式(20)化合物，当在三苯膦及二偶氮羧酸二乙酯或类似试剂存在下用式(1)化合物处理时，提供式(8)化合物。
方案5
Figure BPA00001185067000281
式(25)化合物，其为式(I)化合物的代表，其中L是-NH-，可以按照方案5中所示来制备。式(21)化合物，当在乙酸中用式(22)化合物(其中Y2是溴化物、氯化物、碘化物或Ar2)连同三乙酰氧基硼氢化钠及Na2SO4处理时，提供式(23)化合物。或者，通过在钯催化剂(例如但不限于Pd(OAc)2、PdCl2(PPh3)2、Pd(PPh3)4、PdCl2(dppf)、Pd2(dba)3)存在下，优选在甲苯中，将式(24)化合物用式(2)化合物(其中Y1是氯、溴或碘并且Y2是溴化物、氯化物、碘化物或Ar2)处理，可以获得式(23)化合物。当Y2是Ar2时，式(23)化合物是本发明的代表。当Y2是卤素时，在方案2描述的条件下将式(23)化合物进一步用锡或式(4)的二硼(例如双(频哪醇合)二硼及双(儿茶酚合)二硼)处理，提供式(26)的相应的锡或硼酸/酯化合物。式(26)化合物，当在钯催化剂存在下用式(6)化合物处理时，提供式(25)化合物。或者，式(23)化合物，当在钯催化剂存在下用式(7)的包含锡或硼酸/酯的化合物处理时，也提供式(25)化合物。
方案6
Figure BPA00001185067000291
式(30)化合物(其中L是S，并且Ar1及Ar2如式(I)中所定义)，可以按照方案6中所示制备。式(27)化合物(其中Y是溴化物、氯化物、碘化物或Ar2)，当在溶剂(例如但不限于DMF)中用氢化钠预处理，然后用式(1)化合物处理时，提供式(28)化合物。当Y是Ar2时，式(28)化合物是本发明的代表。当Y是卤素时，按照方案1中所述将式(28)化合物进一步用式(7)化合物处理，提供式(30)化合物，其为式(I)化合物的代表，其中L是S。或者，式(28)化合物，当在钯催化剂存在下用六甲基二锡或式(4)的二硼试剂(例如双(频哪醇合)二硼及双(儿茶酚合)二硼)处理时，提供式(29)化合物。式(29)化合物，当在钯催化剂存在下用式(6)化合物(其中卤是溴、氯或碘)处理时，提供式(30)化合物。
另外，通过用氧化剂处理，可以将式(I)化合物(其中A是N)转化为式(I)化合物(其中A是N+-O-)。氧化剂的实例包括但不限于含水过氧化氢及间氯过苯甲酸。反应通常是在以下条件下进行的：在溶剂(例如但不限于乙腈、水、二氯甲烷、丙酮或其混合物，优选乙腈与水的混合物)中，在约0℃-约80℃之间的温度，反应进行约1小时-约4天。
可以用有机合成领域技术人员众所周知的方法对本发明化合物及中间体进行分离及纯化。分离和纯化化合物的常规方法的实例可包括，但不限于，固体支持体如硅胶、氧化铝或用烷基硅烷基团衍生的二氧化硅上的色谱法；通过在高温或低温下在用活性炭任选预处理下进行再结晶；薄层色谱法，在各种压力下蒸馏，在真空下升华，以及研制，如例如″Vogel′s Textbook of Practical Organic Chemistry″，第5版(1989)，Furniss，Hannaford，Smith，和Tatchell，pub.Longman Scientific &Technical，Essex CM20 2JE，England中所描述。
本发明化合物含有至少一个碱性氮，因此可以将化合物用酸处理以形成所需的盐。例如，可以使化合物在室温或室温以上与酸反应以提供所需的盐，其在冷却后沉积并通过过滤收集。适合于该反应的酸的实例包括但不限于酒石酸、乳酸、琥珀酸以及扁桃酸、苯基乳酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、萘磺酸、碳酸、延胡索酸、葡糖酸、乙酸、丙酸、水杨酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、柠檬酸、或羟基丁酸、樟脑磺酸、苹果酸、苯乙酸、天冬氨酸、谷氨酸等。
氮保护基可以用来保护所述化合物中的氨基。此种方法及一些适宜的氮保护基描述于Greene和Wuts(Protective Groups In Organic Synthesis，Wiley and Sons，1999)。例如，适宜的氮保护基包括但不限于叔丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基(Cbz)、苄基(Bn)、乙酰基及三氟乙酰基。更具体地，Boc保护基可以通过用酸例如三氟乙酸或盐酸处理来除去。Cbz及Bn保护基可以通过催化氢化来除去。乙酰基及三氟乙酰基保护基可以用氢氧离子来除去。
通过参考以下实施例，可以更好地理解本发明化合物及方法，所述实施例意图作为例证说明，而不是限制本发明的范围。
实施例1
2-[(内)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基]-5-(1H-吲哚-5-基)-噻唑二 (盐酸)
实施例1A
5-溴-2-[(内)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基]噻唑
将在THF(无水，Aldrich，20mL)中的托品(Aldrich，420mg，3.0mmol)用叔丁醇钾(Aldrich，350mg，3.50mmol)于环境温度处理1.0小时。于10-20℃把2，5-二溴噻唑(Aldrich，969mg，4.0mmol)在THF(无水，Aldrich，10mL)中的溶液加到上面的溶液内。然后将混合物于环境温度搅拌3小时。将混合物用水(1mL)猝灭，并在减压下浓缩。残余物用CHCl3(100mL)稀释，并用盐水(2x10mL)洗涤。将有机溶液在减压下浓缩，并且残余物通过色谱法纯化(SiO2，CH2Cl2/MeOH/NH3·H2O，v.90/10/2，Rf＝0.15)，以给出本标题化合物。1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm2.00-2.12(m，8H)，2.36(s，3H)，3.17-3.29(m，2H)，5.10(t，J＝5.09Hz，1H)，7.12(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 303(M+1)+.305(M+1)+.
实施例1B
2-[(内)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基]-5-(1H-吲哚-5-基)-噻唑
将实施例1A的产物(200mg，0.66mmol)的溶液、5-吲哚基硼酸(Frontier，160mg，1.0mmol)及K2CO3水溶液(2M，1mL)在二噁烷(4mL)中在Pd(PPh3)4(15.3mg，0.013mmol)存在下加热至80-90℃进行10小时。将混合物冷却至环境温度，并通过色谱法纯化(SiO2，CH2Cl2/MeOH/NH3·H2O，v.90/10/2，Rf＝0.10)，以给出本标题化合物。1HNMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.99-2.16(m，6H)，2.18-2.30(m，2H)，2.33(s，3H)，3.12-3.18(m，2H)，5.16(t，J＝4.92Hz，1H)，6.58(t，J＝2.60Hz，1H)，7.23(t，J＝3.00Hz，1H)，7.31(dd，J＝8.40，1.70Hz，1H)，7.39(d，J＝8.50Hz，1H)，7.69(s，1H)，8.22[s(br.)，1H]；MS(DCI/NH3)m/z 340(M+1)+.
实施例1C
2-[(内)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基]-5-(1H-吲哚-5-基)-噻唑二 (盐酸)
将实施例1B的产物(210mg，0.62mmol)的溶液在EtOAc(5mL)中于环境温度用HCl(Aldrich，4M在二噁烷中，0.5mL，2.0mmol)处理10小时。将沉淀的固体过滤并干燥，以给出本标题化合物，为白色固体。1H NMR(300MHz，吡啶-D5)δppm 2.03-2.38(m，8H)，2.79(s，3H)，3.74-3.93(m，2H)，5.39(t，J＝4.45Hz，1H)，6.77(s，1H)，7.55(dd，J＝8.44，1.38Hz，1H)，7.57-7.62(m，1H)，7.64(s，1H)，7.70(d，J＝8.29Hz，1H)，8.05(s，1H)，12.37[s(br.)，1H]；MS(DCI/NH3)m/z 340(M+1)+.C14H18ClN3·2.00HCl·1.40H2O的分析计算值：C，52.15；H，5.94；N，9.60.实测值：C，51.89；H，5.56；N，9.22.
实施例2
2-[(内)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基]-5-苯基-噻唑盐酸
实施例2A
2-[(内)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基]-5-苯基-噻唑
按照实施例1B中概述的程序，将实施例1A的产物(200mg，0.66mmol)与苯基硼酸(Aldrich，122mg，1.0mmol)偶联。将本标题化合物通过色谱法纯化(SiO2，CH2Cl2/MeOH/NH3·H2O，v.90/10/2，Rf＝0.20)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 2.13-2.44(m，8H)，2.63(s，3H)，3.40-3.71(m，2H)，5.28(t，J＝4.58Hz，1H)，7.28-7.59(m，6H)；MS(DCI/NH3)m/z 301(M+1)+.
实施例2B
2-[(内)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基]-5-苯基-噻唑盐酸
将实施例2A的产物(140mg，0.47mmol)在EtOAc(5mL)中于环境温度用HCl(Aldrich，4M在二噁烷中，0.5mL，2.0mmol)处理10小时，以给出本标题化合物，为白色固体。1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 2.03-2.38(m，8H)，2.79(s，3H)，3.74-3.93(m，2H)，5.39(t，2.23-2.37(m，4H)，2.41-2.57(m，4H)，2.84(s，3H)，3.87-4.07(m，2H)，5.26(t，J＝3.45Hz，1H)，7.25-7.35(m，1H)，7.35-7.43(m，2H)，7.45-7.55(m，3H)MS(DCI/NH3)m/z 301(M+1)+.
实施例3
2-[(内)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基)-5-(吡啶-3-基]-噻唑盐酸
实施例3A
2-[(内)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基]-5-(吡啶-3-基)-噻唑
按照实施例1B中概述的程序，将实施例1A的产物(200mg，0.66mmol)与3-吡啶硼酸(Aldrich，123mg，1.0mmol)偶联。将本标题化合物通过色谱法纯化(SiO2，CH2Cl2/MeOH/NH3·H2O，v.90/10/2，Rf＝0.10).1HNMR(300MHz，CDCl3)δppm 2.14-2.50(m，6H)，2.66(s，3H)，2.80-3.10(m，2H)，3.54-3.78(m，2H)，5.32(t，J＝5.80Hz，1H)，7.31(ddd，J＝4.75，1H)，7.37(s，1H)，7.72(ddd，J＝4.75，8.20，2.30，1.70Hz，1H)，8.53(dd，J＝8.20，4.70，0.70Hz，1H)，8.70(d，J＝1.70Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 302(M+1)+.
实施例3B
2-[(内]-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基)-5-(吡啶-3-基)-噻唑盐酸
实施例3A的产物(140mg，0.47mmol)在EtOAc(5mL)中于环境温度用HCl(Aldrich，4M在二噁烷中，0.5mL，2.0mmol)处理10小时，以给出本标题化合物，为白色固体。1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 2.23-2.65(m，8H)，2.85(s，3H)，3.87-4.04(m，2H)，5.39(t，J＝4.24Hz，1H)，7.92(s，1H)，8.11(dd，J＝8.14，5.76Hz，1H)，8.72-8.82(m，2H)，9.13(d，J＝2.03Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 301(M+1)+.
实施例4
5-(1H-吲哚-6-基)-2-[(内)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基]噻唑三氟 乙酸盐
将实施例1A的产物(150mg，0.497mmol)、6-吲哚基硼酸(Frontier，158mg，0.981mmol)、二(三苯膦)氯化钯(II)(Aldrich 7.0mg，0.01mmol)及联苯-2-基-二环己基-膦(phosphane)(Strem Chemicals，10.5mg，0.03mmol)在二噁烷/EtOH/Na2CO3(aq.，1M)(v.1/1/1 3mL)中的混合物加热至130℃，并在EmryTM Creator微波炉中于300瓦特微波加热15分钟。将固体用注射器过滤器过滤，并将有机溶液直接通过制备型HPLC纯化(Gilson，柱，Xterra
Figure BPA00001185067000331
5μm，40x100mm.洗脱溶剂，MeCN/H2O含0.1％v.TFA(90％-10％经由25分钟，流速40mL/分钟，uv，254nm)。将含有所需产物的级分收集并在减压下浓缩。将残余物在醚/乙醇(v.10/1，5mL)中于环境温度搅拌16小时，以提供本标题化合物。1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 2.33-2.57(m，8H)，2.84(s，3H)，3.85-3.98(m，2H)，5.25(t，J＝4.24Hz，1H)，6.45(dd，J＝2.4，0.7Hz，1H)，7.18(dd，J＝8.1，1.7Hz，1H)，7.27(td，J＝2.2，1.0Hz，1H)，7.36(s，1H)，7.48-7.51(m，1H)，7.55(d，J＝8.1Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z＝340(M+H)+.C19H21N3OS·1.12CF3CO2H的分析计算值：C，54.61；H，4.77；N，8.99；实测值C，54.54；H，4.65；N，8.86.
实施例5
5-(1H-吲哚-4-基)-2-[(内)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基]噻唑三氟 乙酸盐
按照实施例4中概述的程序，将实施例1A的产物(150mg，0.497mmol)与4-吲哚基硼酸(Frontier，160mg，1.0mmol)偶联，以给出本标题化合物，为白色固体。1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 2.31-2.58(m，8H)，2.85(s，3H)，3.90-3.98(m，2H)，5.28(t，J＝4.2Hz，1H)，6.71(dd，J＝3.2，0.8Hz，1H)，7.13(d，J＝2.7Hz，1H)，7.14(s，1H)，7.34(d，J＝3.4Hz，1H)，7.39(ddd，J＝6.0，3.1，1.0Hz，1H)，7.48(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z＝340(M+H)+.C19H21N3OS·CF3CO2H·0.35H2O的分析计算值：C，54.86；H，4.98；N，9.14；实测值C，55.21；H，4.97；N，8.75.
实施例6
5-(苯并呋喃-5-基)-2-[(内)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基]噻唑三 氟乙酸盐
按照实施例4中概述的程序，将实施例1A的产物(150mg，0.497mmol)与苯并呋喃-5-硼酸(Maybridge，240mg，1.5mmol)偶联。获得本标题化合物，为白色固体。1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 2.30-2.55(m，8H)，2.85(s，3H)，3.90-3.98(m，2H)，5.26(t，J＝4.3Hz，1H)，6.87(dd，J＝2.2，0.8Hz，1H)，7.41(s，1H)，7.46(dd，J＝8.5，1.7Hz，1H)，7.53(d，J＝8.8Hz，1H)，7.75(d，J＝1.7Hz，1H)，7.79(d，J＝2.4Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z＝341(M+H)+.C19H20N2O2S·1.10 CF3CO2H的分析计算值：C，54.66；H，4.57；N，6.01；实测值C，54.95；H，4.53；N，6.01.
实施例7
5-(苯并[b]噻吩-5-基)-2-[(内)8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基]噻唑 延胡索酸盐
按照实施例4中概述的程序，将实施例1A的产物(150mg，0.497mmol)与2-(苯并[b]噻吩-5-基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷(Maybridge，260mg，1.0mmol)偶联。将混合物通过制备型HPLC纯化(Gilson，Xterra
Figure BPA00001185067000351
柱，7μm，40x100mm，洗脱溶剂，MeCN/H2O(含0.1M NH4HCO3/NH4OH，PH＝10)(v.90/10-10/90经由25分钟)，流速，40mL/min.，uv，254nm)，以提供本标题化合物的游离碱。将游离碱在EtOAc/EtOH(v，10∶1，5mL)中于环境温度用延胡索酸处理16小时，以给出本标题化合物。1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 2.29-2.55(m，8H)，2.84(s，3H)，3.88-3.95(m，2H)，5.26(t，J＝4.30Hz，1H)，6.69(s，2H)，7.39(d，J＝5.4Hz，1H)，7.49-7.55(m，2H)，7.63(d，J＝5.8Hz，1H)，7.92(d，J＝8.5Hz，1H)，7.97(d，J＝1.7Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z＝357(M+H)+；C19H20N2OS2·1.10 C4H4O4的分析计算值：C，58.05；H，5.08；N，5.79；实测值C，58.07；H，4.98；N，5.73.
实施例8
5-(2-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-基)-2-[(内)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基 氧基])噻唑半延胡索酸盐
按照实施例7中概述的程序，将实施例1A的产物(150mg，0.497mmol)与5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-2-(三氟甲基)-1H-吲哚(Ref.US 2005043347，300mg，0.965mmol)偶联，以给出以给出本标题化合物，为白色固体。1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 2.26-2.53(m，8H)，2.76(s，3H)，3.75-3.83(m，2H)，5.21(t，J＝4.1Hz，1H)，6.68(s，1H)，6.91(d，J＝1.4Hz，1H)，7.38(s，1H)，7.47(s，1H)，7.48(s，1H)，7.77(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z＝408(M+H)+.C20H20F3N3OS·0.90 C4H4O4的分析计算值：C，55.37；H，4.65；N，8.21；实测值C，55.47；H，4.69；N，8.32.
实施例9
5-(二苯并[b，d]噻吩-2-基)-2-[(内)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基] 噻唑延胡索酸盐
将实施例1A的产物(150mg，0.497mmol)及二苯并[b，d]噻吩-2-硼酸(Acros，137mg，0.60mmol)按照实施例7中概述的程序进行处理，以给出本标题化合物，为白色固体。1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 2.30-2.57(m，8H)，2.84(s，3H)，3.90-3.96(m，2H)，5.28(t，J＝4.1Hz，1H)，6.69(s，1H)7.47-7.54(m，2H)，7.61(s，1H)，7.64(dd，J＝8.5，1.7Hz，1H)，7.87-7.94(m，2H)，8.28-8.35(m，1H)，8.37(d，J＝1.7Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z＝407(M+H)+.C23H22N2OS2·1.40C4H4O4的分析计算值：C，60.36；H，4.89；N，4.92；实测值C，60.23；H，4.94；N，4.59.
实施例10
2-[(外)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基]-5-(1H-吲哚-5-基)-噻唑三 (盐酸)
实施例10A
(外)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基-4-硝基-苯甲酸酯
于室温向(内)-托品(2.82g，20.0mmol)，4-硝基苯甲酸(3.34g，20.0mmol)及三苯膦(5.24g，20.0mmol)在无水THF(100mL)中的溶液内加入偶氮二羧酸二异丙酯(4.04g，20.0mmol)。所得混合物于环境温度搅拌40小时，然后在减压下浓缩。残余物通过色谱法纯化(140g SiO2，EtOAc∶MeOH∶NH3·H2O，90∶10∶1，Rf＝0.30)，以提供本标题化合物。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.74-2.23(m，8H)，2.38(s，3H)，3.32-3.38(m，2H)，5.23-5.38(m，1H)，8.21(d，J＝8.82Hz，2H)，8.32(d，J＝8.82Hz，2H)ppm；MS(DCI/NH3)：291(M+H)+.
实施例10B
(外)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-醇
将在乙醇(10mL)中的实施例10A的产物(5.0g，0.017mol)于室温用NaOH(1N，200mL)处理40小时。将混合物用CHCl3/iPrOH(v.90/10，3x100mL)萃取。将合并的萃取液在减压下浓缩，以提供本标题化合物。1HNMR(300MHz，CD3OD)δ1.55-1.69(m，4H)，1.80(m，2H)，1.99-2.09(m，2H)，2.28(s，3H)，3.14-3.21(m，2H)，3.79-3.93(m，1H)ppm.MS(DCI/NH3)：142(M+H)+.
实施例10C
5-溴-2-[(外)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基]噻唑
按照实施例1A中概述的程序，将实施例10B的产物(420mg，3.0mmol)与2，5-二溴噻唑(Aldrich，969mg，4.0mmol)偶联。将本标题化合物用色谱法纯化(SiO2，CH2Cl2/MeOH/NH3·H2O，v.90/10/2，Rf＝0.40)，以给出本标题化合物。1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 1.82-2.12(m，4H)，2.19-2.33(m，2H)，2.33-2.46(m，2H)，2.64(s，3H)，3.57-3.83(m，2H)，5.15-5.51(m，1H)，7.12(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 303(M+1)+.305(M+1)+.
实施例10D
2-[(外)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基]-5-(1H-吲哚-5-基)-噻唑
按照实施例1B的程序，将实施例10C的产物(200mg，0.66mmol)与5-吲哚基硼酸(Frontier，160mg，1.0mmol)偶联。将本标题化合物用色谱法纯化(SiO2，CH2Cl2/MeOH/NH3·H2O，v.90/10/2，Rf＝0.10).1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 1.89-2.11(m，4H)，2.21-2.32(m，2H)，2.34-2.46(m，2H)，2.60(s，3H)，3.58-3.85(m，2H)，5.14-5.41(m，1H)，6.45(d，J＝4.07Hz，1H)，7.22-7.30(m，3H)，7.39(d，J＝8.48Hz，1H)，7.64(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 340(M+1)+.
实施例10E
2-[(外)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基]-5-(1H-吲哚-5-基)-噻唑三 (盐酸)
将实施例10D的产物(210mg，0.62mmol)在EtOAc(5mL)中于环境温度用HCl(Aldrich，4M在二噁烷中，0.5mL，2.0mmol)处理10小时，以给出本标题化合物，为白色固体。1H NMR(300MHz，吡啶-D5)δppm1.84-1.94(m，2H)，2.16-2.29(m，2H)，2.40-2.51(m，J＝3.07Hz，2H)，2.80(s，3H)，2.90-3.14(m，2H)，3.87-4.00(m，2H)，5.40-5.56(m，1H)，6.75(s，1H)，7.45-7.53(m，2H)，7.59-7.66(m，2H)，8.01(s，1H)，12.28(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 340(M+1)+.C14H18ClN3·3.52HCl·0.10EtOAc的分析计算值：C，48.89；H，5.35；N，8.82.实测值：C，49.22；H，4.86；N，8.42.
实施例11
2-[(外)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基]-5-(1H-吲哚-6-基)-噻唑三 (盐酸)
实施例11A
2-[(外)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基]-5-(1H-吲哚-5-基)-噻唑
按照实施例1B中概述的程序，将实施例10C的产物(200mg，0.66mmol)与6-吲哚基硼酸(Frontier，160mg，1.0mmol)偶联。将本标题化合物用色谱法纯化(SiO2，CH2Cl2/MeOH/NH3·H2O，v.90/10/2，Rf＝0.10)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.95-2.30(m，3H)，2.31-2.56(m，5H)，2.74(s，3H)，3.62-3.90(m，2H)，5.24-5.56(m，1H)，6.51-6.63(m，1H)，7.20-7.25(m，2H)，7.44(s，1H)，7.62(d，J＝8.14Hz，1H)，8.22(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 340(M+1)+.
实施例11B
2-[(外)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基]-5-(1H-吲哚-5-基)-噻唑三 (盐酸)
将实施例11A的产物(140mg，0.41mmol)在EtOAc(5mL)中于环境温度用HCl(Aldrich，4M在二噁烷中，0.5mL，2.0mmol)处理10小时，以给出本标题化合物，为白色固体。1H NMR(300MHz，吡啶-D5)δppm1.83-1.94(m，2H)，2.17-2.33(m，2H)，2.37-2.55(m，2H)，2.85(s，3H)，2.93-3.19(m，2H)，3.91-4.03(m，2H)，5.33-5.61(m，1H)，6.71-6.75(m，1H)，7.44(dd，J＝8.00，1.60Hz，1H)7.56-7.59(m，1H)，7.60(s，1H)，7.75-7.86(m，2H)，12.23(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 340(M+1)+.C14H18ClN3·3.70HCl·1.30H2O的分析计算值：C，45.84；H，5.53；N，8.44.实测值：C，45.80；H，5.13；N，8.06.
实施例12
2-[(外)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基]-5-苯基-噻唑盐酸
实施例12A
2-[(外)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基]-5-苯基-噻唑
按照实施例1B中概述的程序，将实施例10C的产物(100mg，0.33mmol)与苯基硼酸(Aldrich，61mg，1.0mmol)偶联。将本标题化合物用色谱法纯化(SiO2，CH2Cl2/MeOH/NH3·H2O，v.90/10/2，Rf＝0.40)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 2.01-2.23(m，2H)，2.28-2.50(m，4H)，2.48-2.71(m，2H)，2.76(s，3H)，3.63-3.98(m，2H)，5.09-5.64(m，1H)，7.27-7.55(m，6H)；MS(DCI/NH3)m/z 301(M+1)+.
实施例12B
2-[(外)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基]-5-苯基-噻唑盐酸
将实施例12A的产物(90mg，0.30mmol)在EtOAc(5mL)中于环境温度用HCl(Aldrich，4M在二噁烷中，0.25mL，1.0mmol)处理10小时，以给出本标题化合物，为白色固体。1H NMR(300MHz，吡啶-D5)δppm1.91-2.34(m，4H)，2.34-2.49(m，2H)，2.53-2.67(m，2H)，2.83(s，3H)，3.91-4.19(m，2H)，5.29-5.61(m，1H)，7.17-7.63(m，6H)；MS(DCI/NH3)m/z 301(M+1)+.
实施例13
2-[(外)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基]-5-(吡啶-3-基)-噻唑三(盐 酸)
实施例13A
按照实施例1B中概述的程序，将实施例10C的产物(100mg，0.33mmol)与3-吡啶硼酸(Aldrich，62mg，1.0mmol)偶联。将本标题化合物用色谱法纯化(SiO2，CH2Cl2/MeOH/NH3·H2O，v.90/10/2，Rf＝0.40)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.88-2.05(m，2H)，2.19-2.51(m，6H)，2.64(s，3H)，3.56-3.76(m，2H)，5.19-5.46(m，1H)，7.28(ddd，J＝7.80，3.00，0.60Hz，1H)，7.32(s，1H)，7.66-7.74(m，1H)，8.52(dd，J＝4.92，1.53Hz，1H)，8.71(d，J＝1.70Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 302(M+1)+.
实施例13B
2-[(外)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基]-5-(吡啶-3-基)-噻唑三(盐 酸)
将实施例13A的产物(100mg，0.33mmol)在EtOAc(5mL)中于环境温度用HCl(Aldrich，4M在二噁烷中，0.25mL，1.0mmol)处理10小时，以给出本标题化合物，为白色固体。1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm2.05-2.31(m，4H)，2.33-2.49(m，2H)，2.54-2.69(m，2H)，2.84(s，3H)，3.95-4.15(m，2H)，5.33-5.73(m，1H)，7.90(s，1H)，8.10(dd，J＝8.14，5.76Hz，1H)，8.62-8.83(m，2H)，9.12(d，J＝2.03Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 301(M+1)+.C16H19N3OS·3.78HCl·1.78H2O的分析计算值：C，40.68；H，5.63；N，8.90.实测值：C，40.34；H，5.24；N，8.70.
实施例14
2-[(内)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基]-5-苯基-1，3，4-噻二唑
实施例14A
2-溴-5-苯基-1，3，4-噻二唑
将2-氨基-5-苯基-[1，3，4]噻二唑(Aldrich，0.885g，5.0mmol)在MeCN(无水，Aldrich，20mL)中的搅拌的溶液用溴化铜(II)(Acros，2.23g，10.0mmol)及亚硝酸异戊酯(Aldrich，1.17g，10.0mmol)于环境温度处理10小时。将混合物用饱和氯化铵(5mL)猝灭，并用醚(3×40mL)萃取。将合并的萃取液浓缩，并通过急骤色谱法纯化[EtOAc/己烷＝20/80(v.)，Rf＝0.6]，以给出本标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 7.44-7.55(m，3H)，7.85-7.94(m，2H).MS(DCI/NH3)m/e 241(M+H)+，243(M+H)+.
实施例14B
2-[(内)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基]-5-苯基-1，3，4-噻二唑
将托品(Aldrich，140mg，1.0mmol)在THF(无水，Aldrich，10mL)中的溶液于环境温度用叔丁醇钾(Aldrich，114mg，1.0mmol)搅拌1.0小时。然后于10-20℃加入实施例14A的产物(241mg，1.0mmol)，并将混合物于60℃搅拌10小时，且然后用水(1mL)猝灭并浓缩。残余物用CHCl3(30mL)稀释，并用盐水(2x5mL)洗涤。将有机溶液浓缩，并且残余物用色谱法纯化(SiO2，CH2Cl2/MeOH/NH3·H2O，v.90/10/2，Rf＝0.15)，以给出本标题化合物。1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 2.31-2.44(m，4H)，2.46-2.59(m，4H)，2.84(s，3H)，3.78-4.11(m，2H)，5.36(t，J＝3.05Hz，1H)，7.43-7.61(m，3H)，7.77-7.93(m，2H)；MS(DCI/NH3)m/z 302(M+1)+.
实施例15
2-(1H-吲哚-5-基)-5-[(内)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基]-1，3，4-噻 二唑二(对甲苯磺酸)
实施例15A
2，5-二溴-1，3，4-噻二唑
于0-10℃向2，5-二氨基-[1，3，4]噻二唑(Aldrich，13.0g，72.2mmol)在MeCN(无水，Aldrich，250mL)中的溶液内加入溴化铜(II)(Acros，18.80g，83.7mmol)及亚硝酸异戊酯(Aldrich，17.0g，145.0mmol)。然后将混合物于环境温度搅拌10小时。将混合物用饱和氯化铵(100mL)猝灭，并用醚(3×200mL)萃取。将合并的萃取液浓缩，并用急骤色谱法纯化[EtOAc/己烷＝20/80(v.)，Rf＝0.6]，以给出本标题化合物。MS(DCI/NH3)m/e 243(M+H)+，245(M+H)+，247(M+H)+.
实施例15B
2-溴-5-[(内)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基]-1，3，4-噻二唑
按照实施例14A中概述的程序，将实施例15A的产物(2.44g，10mmol)与托品(Aldrich，1.40g，10.0mmol)偶联。将本标题化合物用色谱法纯化(SiO2，CH2Cl2/MeOH/NH3·H2O，v.90/10/2，Rf＝0.10)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.83-1.96(m，2H)，1.98-2.12(m，4H)，2.15-2.28(m，2H)，2.30(s，3H)，3.08-3.30(m，2H)，5.27(t，J＝5.09Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 304(M+1)+.306(M+1)+.
实施例15C
2-(1H-吲哚-5-基)-5-[(内)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基]-1，3，4-噻 二唑
按照实施例1B中概述的程序，将实施例15B的产物(150mg，0.49mmol)与5-吲哚基硼酸(Frontier，160mg，1.0mmol)偶联。将本标题化合物用色谱法纯化(SiO2，CH2Cl2/MeOH/NH3·H2O，v.90/10/2，Rf＝0.10)。1HNMR(300MHz，CD3OD)δppm 1.97-2.27(m，8H)，2.34(s，3H)，3.17-3.26(m，2H)，5.18(t，J＝4.92Hz，1H)，6.55(d，J＝2.37Hz，1H)，7.33(d，J＝3.39Hz，1H)，7.47(d，J＝8.48Hz，1H)，7.62(dd，J＝8.65，1.87Hz，1H)，8.02(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 341(M+1)+.
实施例15D
2-(1H-吲哚-5-基)-5-[(内)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基]-1，3，4-噻 二唑二(对甲苯磺酸)
将实施例15C的产物(100mg，0.29mmol)在EtOAc(5mL)中于环境温度用p-TsOH·H2O(57，mg，0.3mmol)处理10小时，以给出本标题化合物，为白色固体。1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 2.32-2.58(m，14H)2.85(s，3H)，3.85-4.10(m，2H)，5.33(t，J＝4.07Hz，1H)，6.56(d，J＝3.39Hz，1H)，7.23(d，J＝8.14Hz，4H)，7.34(d，J＝3.05Hz，1H)，7.47-7.51(m，1H)，7.63(dd，J＝8.65，1.53Hz，1H)，8.04(d，J＝1.36Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 341(M+1)+.C18H20N4OS·1.90TsOH·1.50H2O的分析计算值：C，54.12；H，5.54；N，8.07.实测值：C，53.83；H，5.25；N，8.38.
实施例16
2-(苯并呋喃-5-基)-5-[(内)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基)-1，3，4- 噻二唑延胡索酸盐
按照实施例7中概述的程序，将实施例15B的产物(150mg，0.495mmol)与苯并呋喃-5-硼酸(Maybridge，240mg，1.5mmol)偶联，以给出本标题化合物，为白色固体。1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 2.28-2.58(m，8H)，2.79(s，3H)，3.80-3.88(m，2H)，5.35(t，J＝4.1Hz，1H)，6.68(s，2H)，6.96(dd，J＝2.4，1.0Hz，1H)，7.63(d，J＝8.5Hz，1H)，7.83(dd，J＝8.6，1.9Hz，1H)，7.87(d，J＝2.4Hz，1H)，8.12(d，J＝1.7Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z＝342(M+H)+.C18H19N3O2S·1.00 C4H4O4的分析计算值：C，57.76；H，5.07；N，9.18；实测值C，57.56；H，4.97；N，9.45.
实施例17
2-(苯并[b]噻吩-5-基)-5-[(内)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧 基]-1，3，4-噻二唑延胡索酸盐
按照实施例7中概述的程序，将实施例15B的产物(303mg，1.0mmol)与2-(苯并[b]噻吩-5-基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷(Maybridge，520mg，2.0mmol)偶联，以给出本标题化合物，为白色固体。1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 2.33-2.45(m，4H)，2.49-2.58(m，4H)，2.83(s，3H)3.90-3.97(m，2H)，5.37(t，J＝4.20Hz，1H)，6.69(s，2H)，7.49(dd，J＝5.4，0.7Hz，1H)，7.72(d，J＝5.4Hz，1H)，7.85(dd，J＝8.5，2.4Hz，1H)，8.05(d，J＝8.5Hz，1H)，8.32(d，J＝1.0Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/e＝358(M+H)+.C18H19N3OS2·1.1C4H4O4的分析计算值：C，55.45；H，4.86；N，8.66；实测值C，55.27；H，4.89；N，8.54.
实施例18
2-(3-氟苯基)-5-[(内)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基]-1，3，4-噻二唑 延胡索酸盐
按照实施例7中概述的程序，将实施例15B的产物(150mg，0.495mmol)与3-氟苯基硼酸(Aldrich，168mg，1.2mmol)偶联，以给出本标题化合物。1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 2.32-2.42(m，4H)，2.48-2.56(m，4H)，2.83(s，3H)，3.90-3.95(m，2H)，5.36(t，J＝4.2Hz，1H)，6.69(s，2H)，7.24-7.32(m，1H)，7.53(td，J＝8.2，5.6Hz，1H)，7.62-7.68(m，2H)；MS(DCI/NH3)m/z＝320(M+H)+.C16H18FN3OS·1.15C4H4O4的分析计算值：C，54.63；H，5.03；N，9.28；实测值C，54.50；H，5.29；N，9.20.
实施例19
2-[(内)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基]-5-间甲苯基-1，3，4-噻二唑 延胡索酸盐
按照实施例7中概述的程序，将实施例15B的产物(150mg，0.495mmol)与间甲苯基硼酸(Aldrich，180mg，1.32mmol)偶联，以给出本标题化合物，为白色固体。1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 2.29-2.44(m，8H)，2.52(s，3H)，2.83(s，3H)，3.85-2.96(m，2H)，5.35(t，J＝4.1Hz，1H)，6.69(s，2H)，7.30-7.43(m，2H)，7.59-7.76(m，2H)；MS(DCI/NH3)m/z＝316(M+H)+；C17H21N3OS·1.05C4H4O4的分析计算值：C，58.23；H，5.81；N，9.61；实测值C，58.16；H，5.85；N，9.57.
实施例20
2-(4-氟苯基)-5-[(内)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基]-1，3，4-噻二唑 延胡索酸盐
按照实施例7中概述的程序，将实施例15B的产物(150mg，0.495mmol)与4-氟苯基硼酸(Aldrich，130mg，0.93mmol)偶联，以给出本标题化合物，为白色固体。1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 2.31-2.42(m，4H)，2.49-2.55(m，4H)，2.83(s，3H)，3.88-3.95(m，2H)，5.34(t，J＝4.2Hz，1H)，6.69(s，2H)，7.21-7.30(m，2H)，7.85-7.93(m，2H)；MS(DCI/NH3)m/z＝320(M+H)+.C16H18FN3OS·1.10C4H4O4的分析计算值：C，54.81；H，5.05；N，9.40；实测值C，54.82；H，4.85；N，9.52.
实施例21
2-(3-氯苯基)-5-[(内)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基]-1，3，4-噻二唑 延胡索酸盐
按照实施例7中概述的程序，将实施例15B的产物(150mg，0.495mmol)与3-氯苯基硼酸(Aldrich，187mg，1.2mmol)偶联，以给出本标题化合物，为白色固体。1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 2.33-2.40(m，4H)，2.48-2.55(m，4H)，2.84(s，3H)，3.88-3.96(m，2H)，5.38(t，J＝4.2Hz，1H)，6.69(s，2H)，7.46-7.57(m，2H)，7.76(dt，J＝7.1，1.7Hz，1H)，7.89-7.92(m，1H)；MS(DCI/NH3)m/z＝336(M+H)+；C16H18ClN3OS·1.30C4H4O4的分析计算值：C，52.31；H，4.80；N，8.63；实测值C，52.18；H，4.85；N，8.73.
实施例22
2-(1H-吲哚-6-基)-5-[(内)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基]-1，3，4-噻 二唑对甲苯磺酸
实施例22A
2-(1H-吲哚-6-基)-5-[(内)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基]-1，3，4-噻 二唑
按照实施例1B中概述的程序，将实施例15B的产物(150mg，0.49mmol)与6-吲哚基硼酸(Frontier，160mg，1.0mmol)偶联。将本标题化合物用色谱法纯化(SiO2，CH2Cl2/MeOH/NH3·H2O，v.90/10/2，Rf＝0.10)。1HNMR(300MHz，CD3OD)δppm 2.08-2.42(m，8H)，2.50(s，3H)，3.39-3.52(m，2H)，5.23(t，J＝4.58Hz，1H)，6.52(d，J＝3.05Hz，1H)，7.39(d，J＝3.39Hz，1H)，7.47(dd，J＝8.20，1.50Hz 1H)7.62-7.66(m，1H)7.90(s，1H)8.54(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 341(M+1)+.
实施例22B
2-(1H-吲哚-6-基)-5-[(内)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基]-1，3，4-噻 二唑对甲苯磺酸
将实施例22A的产物(130mg，0.38mmol)在EtOAc(10mL)中于环境温度用p-TsOH·H2O(144，mg，0.76mmol)处理10小时，以给出本标题化合物，为白色固体。1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 2.18-2.70(m，11H)，2.85(s，3H)3.88-4.03(m，2H)，5.35(t，J＝4.41Hz，1H)，6.53(d，J＝3.05Hz，1H)，7.23(d，J＝7.80Hz，2H)，7.40(d，1H)，7.47(dd，J＝8.31，1.53Hz，1H)，7.65(d，J＝8.48Hz，1H)，7.71(d，J＝8.14Hz，2H)，7.91(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 341(M+1)+.C18H20N4OS·1.10TsOH·0.20H2O的分析计算值：C，57.86；H，5.52；N，10.50.实测值：C，57.90；H，5.18；N，10.19.
实施例23
2-(1H-吲哚-4-基)-5-[(内)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基]-1，3，4-噻 二唑对甲苯磺酸
实施例23A
2-(1H-吲哚-4-基)-5-[(内)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基]-1，3，4-噻 二唑
按照实施例1B中概述的程序，将实施例15B的产物(150mg，0.49mmol)与6-吲哚基硼酸(Frontier，160mg，1.0mmol)偶联。将本标题化合物用色谱法纯化(SiO2，CH2Cl2/MeOH/NH3·H2O，v.90/10/2，Rf＝0.10).1HNMR(300MHz，CD3OD)δppm 1.98-2.32(m，8H)，2.34(s，3H)，3.17-3.27(m，2H)，5.22(t，J＝4.92Hz，1H)，7.05(d，J＝2.37Hz，1H)，7.20(t，J＝7.60Hz，1H)，7.41(d，J＝3.39Hz，1H)，7.48(d，J＝7.46Hz，1H)，7.56(d，J＝8.14Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 341(M+1)+.
实施例23B
2-(1H-吲哚-4-基)-5-[(内)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基]-1，3，4-噻 二唑对甲苯磺酸
将实施例22A的产物(150mg，0.44mmol)在EtOAc(10mL)中于环境温度用p-TsOH·H2O(168，mg，0.88mmol)处理10小时，以给出本标题化合物，为白色固体。1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 2.36-2.63(m，11H)，2.85(s，3H)，3.84-4.11(m，2H)，5.38(t，J＝4.75Hz，1H)，7.05(d，J＝4.07Hz，1H)，7.16-7.27(m，3H)，7.43(d，J＝3.05Hz，1H)，7.49(d，J＝7.46Hz，1H)，7.57(d，J＝8.14Hz，1H)，7.70(d，J＝8.10Hz，2H)；MS(DCI/NH3)m/z 341(M+1)+.C18H20N4OS·1.00TsOH·0.40H2O的分析计算值：C，57.76；H，5.58；N，10.78.实测值：C，57.33；H，5.25；N，10.49.
实施例24
2-(3-氰基苯基)-5-[(内)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基]-1，3， 4-噻二 唑三氟乙酸盐
按照实施例4中概述的程序，将实施例15B的产物(150mg，0.495mmol)与3-氰基苯基硼酸(Aldrich，185mg，1.2mmol)偶联，以给出本标题化合物，为白色固体。1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 2.32-2.71(m，8H)，2.85(s，3H)，3.92-3.99(m，2H)，5.40(t，J＝4.4Hz，1H)，7.70(t，J＝7.8Hz，1H)，7.88(dt，J＝7.8，1.4Hz，1H)，8.16(ddd，J＝8.1，1.8，1.0Hz，1H)，8.24(t，J＝1.7Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z＝327(M+H)+.C17H18N4OS·1.40CF3CO2H·0.60H2O的分析计算值：C，47.86；H，4.18；N，11.28；实测值C，47.63；H，3.88；N，11.56.
实施例25
2-(3-三氟甲基苯基)-5-[(内)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基)-1，3，4- 噻二唑延胡索酸盐
按照实施例7中概述的程序，将实施例15B的产物(150mg，0.495mmol)与3-三氟甲基苯基硼酸(Aldrich，228mg，1.2mmol)偶联，以给出本标题化合物，为白色固体。1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 2.31-2.57(m，8H)，2.85(s，3H)，3.92-3.98(m，2H)，5.30-5.42(m，1H)，6.70(s，2.80H)，7.72(t，J＝7.8Hz，1H)，7.83(d，J＝7.8Hz，1H)，8.09(d，J＝7.8Hz，1H)，8.17(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z＝370(M+H)+.C17H18F3N3OS·1.40C4H4O4的分析计算值：C，51.03；H，4.47；N，7.90；实测值C，51.17；H，4.55；N，7.75.
实施例26
2-(4-氯苯基)-5-((1R，3R，5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基)-1，3，4- 噻二唑延胡索酸盐
按照实施例7中描述的方法，将实施例15B的产物(150mg，0.495mmol)与4-氯苯基硼酸(Aldrich，187mg，1.2mmol)偶联，以给出本标题化合物，为白色固体。1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 2.32-2.39(m，4H)，2.46-2.55(m，4H)，2.84(s，3H)，3.85-2.96(m，2H)，5.33-5.39(m，1H)，6.69(s，2H)，7.53(d，J＝8.5Hz，2H)，7.85(d，J＝8.5Hz，2H)；MS(DCI/NH3)m/z＝336(M+H)+.C16H18ClN3OS·1.15C4H4O4的分析计算值：C，52.72；H，4.85；N，8.95；实测值C，52.76；H，4.77；N，9.12.
实施例27
2-(2-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-[(内)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基 氧基]-1，3，4-噻二唑二(延胡索酸盐)
按照实施例7中概述的程序，将实施例15B的产物(150mg，0.495mmol)与5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-2-(三氟甲基)-1H-吲哚(参考专利申请公开号US 2005043347，380mg，1.22mmol)偶联，以给出本标题化合物，为白色固体。1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 2.30-2.64(m，8H)，2.86(s，3H)，3.93-2.98(m，2H)，5.32-5.39(m，1H)，6.72(s，5H)，7.03(s，1H)7.57(d，J＝8.5Hz，1H)7.83(dd，J＝8.6，1.9Hz，1H)8.15(d，J＝1.7Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z＝409(M+H)+.C19H19F3N4OS·2.5C4H4O4·0.7H2O的基础分析计算值：C，48.97；H，4.31；N，7.88；实测值C，48.99；H，4.30；N，7.62.
实施例28
2-(3-氯-4-氟苯基)-5-[(内)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基)-1， 3，4- 噻二唑延胡索酸盐
按照实施例7中概述的程序，将实施例15B的产物(150mg，0.495mmol)与3-氯-4-氟苯基硼酸(Aldrich，190mg，1.09mmol)偶联，以给出本标题化合物，为白色固体。1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 2.32-2.42(m，4H)2.44-2.56(m，4H)，2.83(s，3H)，3.88-2.96(m，2H)，5.32-5.39(m，1H)，6.69(s，2.2H)，7.41(t，J＝8.6Hz，1H)，7.82(ddd，J＝8.7，4.5，2.4Hz，1H)，8.03(dd，J＝7.0，2.2Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z＝354(M+H)+.C16H17ClFN3OS·1.10C4H4O4的分析计算值：C，50.88；H，4.48；N，8.73；实测值C，50.93；H，4.53；N，8.67.
实施例29
2-(4-(三氟甲基)苯基)-5-[(内)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧 基]-1，3，4-噻二唑延胡索酸盐
按照实施例7中概述的程序，将实施例15B的产物(150mg，0.495mmol)与4-(三氟甲基)苯基硼酸(Aldrich，190mg，1.0mmol)偶联，以给出本标题化合物，为白色固体。1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 2.32-2.43(m，4H)，2.50-2.57(m，4H)，2.83(s，3H)3.86-3.95(m，2H)，5.32-5.43(m，1H)，6.69(s，2.30H)，7.82(d，J＝8.5Hz，2H)，8.06(d，J＝8.1Hz，2H)，MS(DCI/NH3)m/e＝370(M+H)+.C17H18F3N3OS·1.15C4H4O4的分析计算值：C，51.59；H，4.53；N，8.36；实测值C，51.38；H，4.48；N，8.36.
实施例30
2-(4-甲氧基苯基)-5-[(内)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基]-1，3，4-噻 二唑延胡索酸盐
按照实施例7中概述的程序，将实施例15B的产物(150mg，0.495mmol)与4-甲氧基苯基硼酸(Aldrich，152mg，1.0mmol)偶联，以给出本标题化合物，为白色固体。1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 2.29-2.42(m，4H)，2.44-2.56(m，4H)，2.83(s，3H)，3.86(s，3H)，3.88-3.94(m，2H)，5.29-5.36(m，1H)，6.69(s，2.30H)，7.04(d，J＝8.8Hz，2H)，7.78(d，J＝8.8Hz，2H)；MS(DCI/NH3)m/z＝332(M+H)+.C17H21N3O2S·1.15C4H4O4的分析计算值：C，55.80；H，5.55；N，9.04；实测值C，55.91；H，5.34；N，9.20.
实施例31
2-(3-氨基苯基)-5-[(内)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基]-1，3，4-噻二 唑半延胡索酸盐
按照实施例7中概述的程序，将实施例15B的产物(152mg，0.50mmol)与3-氨基苯基硼酸(Aldrich，137mg，1.0mmol)偶联，以给出本标题化合物，为白色固体。1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 2.31-2.38(m，4H)，2.45-2.51(m，4H)，2.81(s，3H)，3.82-3.92(m，2H)，5.30-5.38(m，1H)，，6.68(s，1.30H)，6.83(ddd，J＝8.0，2.2，1.0Hz，1H)，7.05-7.09(m，1H)，7.14-7.22(m，2H)；MS(DCI/NH3)m/z＝317(M+H)+.C16H20N4OS·0.65C4H4O4的分析计算值：C，57.01；H，5.81；N，14.30；实测值C，56.85；H，5.88；N，14.37.
实施例32
2-(4-乙基苯基)-5-[(内)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基]-1，3，4-噻二 唑延胡索酸盐
按照实施例7中概述的程序，将实施例15B的产物(150mg，0.495mmol)与4-乙基苯基硼酸(Aldrich，150mg，1.0mmol)偶联，以给出延胡索酸盐，为白色固体。1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 1.27(t，J＝7.5Hz，5H)，2.31-2.43(m，4H)，2.48-2.56(m，4H)，2.71(q，J＝7.8Hz，2H)，2.83(s，3H)，3.87-3.95(m，2H)，5.31-5.38(m，1H)，6.69(s，2.30H)，7.35(d，J＝8.5Hz，2H)，7.75(d，J＝8.5Hz，2H)；MS(DCI/NH3)m/z＝330(M+H)+.C17H21N3O2S·1.15 C4H4O4的分析计算值：C，58.85；H，6.04；N，9.19；实测值C，58.94；H，6.08；N，9.34.
实施例33
2-(4-乙酰基苯基)-5-[(内)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基]-1，3，4-噻 二唑三氟乙酸盐
按照实施例4中概述的程序，将实施例15B的产物(150mg，0.495mmol)与4-乙酰基苯基硼酸(Aldrich，164mg，1.0mmol)偶联，以给出本标题化合物，为白色固体。1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 2.34-2.45(m，4H)，2.48-2.56(m，4H)，2.64(s，3H)，2.86(s，3H)，3.90-3.98(m，2H)，5.38-5.44(m，1H)，7.99(d，J＝8.5Hz，2H)，8.12(d，J＝8.8Hz，2H)；MS(DCI/NH3)m/z＝344(M+H)+.C18H21N3O2S·1.20 CF3CO2H的分析计算值：C，51.02；H，4.66；N，8.75；实测值C，51.23；H，4.48；N，8.70.
实施例34
N-[(内)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-5-苯基-1，3，4-噻二唑-2-胺
将实施例14A的产物(0.17g，0.71mmol)及(内)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-胺二盐酸盐(Apollo，0.10g，0.7mmol)在N，N-二异丙基乙胺(2mL)及二甲亚砜(2mL)中的溶液在密封管中于130℃搅拌过夜。将混合物冷却至室温，并用水(5mL)稀释，用CHCl3(4x10mL)萃取。合并的萃取液用盐水(2x5mL)洗涤，并在减压下浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化(Gilson，Xterra
Figure BPA00001185067000501
柱，7μm，40x100mm，洗脱溶剂，MeCN/H2O(含0.1M NH4HCO3/NH4OH，PH＝10)(v.90/10至10/90经由25分钟)，流速，40mL/min.，uv，254nm)以给出本标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 1.71-1.98(m，6H)，1.99-2.11(m，2H)，2.16(s，3H)，2.96-3.08(m，2H)，3.81(t，J＝6.44Hz，1H)，7.30-7.57(m，3H)，7.67-7.95(m，2H)；MS(DCI/NH3)m/z 301(M+1)+.
本发明组合物
本发明还提供包含与可药用载体结合的治疗有效量的式(I)化合物的药物组合物。该组合物包含与一种或多种无毒可药用载体配制的本发明化合物。所述药物组合物可以被配制用于以固体或液体形式经口施用，用于肠胃外注射或用于直肠施用。
可药用载体是指无毒的惰性固体、半固体或液体填料、稀释剂、胶囊化材料或任何类型的制剂助剂。可作为可药用载体的材料的一些实例是：糖类，例如乳糖、葡萄糖及蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉及土豆淀粉；纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素及乙酸纤维素；粉状西黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石；可可油及栓剂蜡；油，例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油及豆油；二醇类，例如丙二醇；酯，例如油酸乙酯及月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂例如氢氧化镁及氢氧化铝；藻酸；无致热原水；等渗盐水；林格液；乙醇及磷酸盐缓冲溶液。其它组分，例如无毒、相容的润滑剂，例如十二烷基硫酸钠及硬脂酸镁；着色剂，释放剂，包被剂，甜味、调味及芳香剂，防腐剂及抗氧化剂也可以存在于组合物中。
本发明药物组合物可以经口、直肠、肠胃外、脑池内、阴道内、腹膜内、局部(如通过粉末、软膏或滴剂)、口腔含化或者口或鼻喷雾施用于人及其它哺乳动物。本文所用术语“肠胃外”是指施用途径，包括静脉内、肌内、腹膜内、胸骨内、皮下、关节内注射及输注。
用于肠胃外注射的药物组合物包括可药用无菌水或非水溶液、分散体、悬浮液或乳剂以及用于重构成无菌注射溶液或分散体的无菌粉末。适宜的水及非水载体、稀释剂、溶剂或媒介物的实例包括水，乙醇，多元醇(丙二醇、聚乙二醇、丙三醇等及其适宜的混合物)，植物油(例如橄榄油)，以及可注射有机酯，例如油酸乙酯，或者其适宜的混合物。例如，通过使用包衣例如卵磷脂，在分散体的情况下通过保持所需颗粒大小，以及通过使用表面活性剂，可以保持组合物的适当流动性。
这些组合物也可以含有佐剂，例如防腐剂、湿润剂、乳化剂及分散剂。使用各种抗细菌及抗真菌剂可以确保预防微生物的作用，例如对羟基苯甲酸酯类、氯代丁醇、酚、山梨酸等。也可以合乎需要的包含等渗剂，例如糖、氯化钠等。通过使用延迟吸收剂例如单硬脂酸铝及明胶，可以导致可注射药物形式的延长的吸收。
在一些情况下，为了延长药物的作用，经常需要放慢来自皮下或肌内注射的药物的吸收。这可以通过使用水溶性差的晶态或非晶态材料的液体悬浮液来实现。药物的吸收速度可取决于其溶解速度，溶解速度反过来又取决于晶体尺寸及结晶形式。或者，将药物溶解或悬浮在油媒介物中可以施用肠胃外施用的药物形式。
悬浮液除活性化合物之外还可以含有悬浮剂，例如乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨糖醇及脱水山梨醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、皂土、琼脂、西黄蓍胶及其混合物。
如果需要且为了更有效的分配，可以将本发明化合物掺入缓释或靶向递送系统例如聚合物基质、脂质体及小球体中。可以通过以下方式将本发明化合物灭菌，例如通过细菌滤器(bacteria-retaining filter)过滤，或者通过将灭菌剂以无菌固体组合物形式掺入，紧在使用前可将所述无菌固体组合物形式溶解在无菌水或一些其他无菌注射介质中。
可注射的贮存(depot)形式是通过在生物可降解聚合物例如聚交酯-聚乙醇酸交酯(polylactide-polyglycolide)中形成药物的微囊化基质来制备的。依赖于药物与聚合物的比率以及所使用的特定聚合物的性质，可以控制药物的释放速度。其他生物可降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)及聚(酐)。贮存可注射制剂也可以通过将药物包封在与身体组织相容的脂质体或微乳剂中来制备。
注射制剂可以例如通过细菌滤器过滤或者通过将灭菌剂以无菌固体组合物形式掺入来灭菌，紧在使用前可将所述无菌固体组合物形式溶解或分散在无菌水或其他无菌注射介质中。
注射制剂，例如，无菌注射水或油质悬浮液，可以使用适宜的分散或湿润剂及悬浮剂来根据已知技术配制。无菌注射制剂也可以是在无毒、肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液、悬浮液或乳剂，例如在1，3-丁二醇中的溶液。可以使用的可接受的媒介物及溶剂是水、林格液、U.S.P.及等渗氯化钠溶液。另外，无菌、固定油常规用作溶剂或悬浮介质。为了这个目的，包括合成的单酸甘油酯或甘油二酯在内的任何温和的固定油都是可以使用的。此外，在注射剂制备中使用脂肪酸，例如油酸。
经口施用的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉末及颗粒。在这样的固体剂型中，一种或多种本发明化合物与以下物质混合：至少一种惰性可药用载体，例如柠檬酸钠或磷酸二钙及/或填料或膨胀剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇及水杨酸；粘合剂，例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖及阿拉伯胶；湿润剂，例如甘油；崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、土豆或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐以及碳酸钠；溶液阻滞剂，例如石蜡；吸收促进剂，例如季铵化合物；湿润剂，例如十六醇及甘油单硬脂酸酯；吸收剂，例如高岭土及皂土；以及润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，以及它们的混合物。在胶囊、片剂及丸剂的情况下，剂型也可以包含缓冲剂。
也可以将相似类型的固体组合物在使用乳糖(lactose)或乳糖(milksugar)以及高分子量聚乙二醇的软及硬填充的明胶胶囊中用作填料。
可以用包衣及壳例如肠溶衣和药物制剂领域中众所周知的其它包衣来制备片剂、锭剂、胶囊、丸剂及颗粒的固体剂型。它们可以任选含有不透明剂，并且还可以是只释放活性成分的组合物，或者优选以延迟的方式在肠道的某个部分释放活性成分。用于延迟释放活性剂的材料的实例可包括聚合物质及蜡。
用于直肠或阴道施用的组合物优选是能够通过将本发明化合物与适宜的非刺激性载体例如可可油、聚乙二醇或栓剂蜡混合来制备的栓剂，所述载体在环境温度下是固体但在体温下是液体，且因此在直肠或阴道腔内熔化且释放活性化合物。
用于经口施用的液体剂型包括可药用乳剂、微乳剂、溶液、悬浮液、糖浆及酏剂。除了活性化合物外，液体剂型可以含有本领域中通常使用的惰性稀释剂例如水或其它溶剂，加溶剂及乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺；油类，例如棉籽油、花生油、玉米油、胚芽(germ)油、橄榄油、蓖麻油及芝麻油)；甘油，四氢糠醇、聚乙二醇及脱水山梨糖醇的脂肪酸酯，以及它们的混合物。
除了惰性稀释剂以外，经口组合物也可以包括佐剂，例如湿润剂、乳化剂及悬浮剂、甜味剂、调味剂及芳香剂。
用于局部或经皮施用本发明化合物的剂型包括软膏、糊剂、乳膏、洗剂、凝胶、粉末、溶液、喷雾剂、吸入剂或贴片。眼科制剂、滴耳剂、眼软膏、粉末及溶液也是预期的。
软膏、糊剂、乳膏及凝胶除了本发明化合物以外还可以含有动物及植物脂肪、油类、蜡类、石蜡、淀粉、西黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅氧烷、皂土、硅酸、滑石及氧化锌，或者它们的混合物。
粉末及喷雾剂除了本发明化合物以外还可以含有乳糖、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙及聚酰胺粉末，或者这些物质的混合物。喷雾剂还可以另外含有通常的推进剂例如含氯氟烃。
可以将本发明化合物以脂质体的形式施用。脂质体通常衍生自磷脂或其它脂质物质。脂质体是通过分散在含水介质中的单层或多层水合液态晶体形成的。能够形成脂质体的任何无毒、生理学可接受以及可代谢的脂质都是可以使用的。脂质体形式的本发明组合物除了本发明化合物外还可以含有稳定剂、防腐剂等。优选的脂质是分别或共同使用的天然及合成的磷脂及磷脂酰胆碱(卵磷脂)。形成脂质体的方法是本领域已知的。参见例如Prescott，Ed.，Methods in Cell Biology，Volume XIV，Academic Press，New York，N.Y.，(1976)，p 33 et seq。
生物活性测定
为了测定本发明代表性化合物作为α7 nAChRs的有效性，将本发明化合物按照[3H]-甲基牛扁亭(MLA)结合测定、[3H]-DPPB结合测定及/或[3H]-野靛碱结合测定进行评估，所述测定的进行描述如下。
[3H]-野靛碱结合
通过将测试化合物与已知的α4β2 nAChR配体胞嘧啶共同温育，来分析本发明化合物的竞争α4β2 nAChR的能力。结合条件改良自Pabreza LA，Dhawan，S，Kellar KJ，[3H]-Cytisine Binding to Nicotinic Cholinergic Receptors in Brain，Mol.Pharm.39：9-12，1991中描述的程序。将富含膜的去小脑的大鼠脑的级分(ABS Inc.，Wilmington，DE)在4℃缓慢解冻，洗涤，并重悬浮于30体积的BSS-Tris缓冲液(120mM NaCl/5mM KCl/2mM CaCl2/2mM MgCl2/50mM Tris-Cl，pH 7.4，4℃)中。将包含100-200μg蛋白和0.75nM[3H]-野靛碱(30Ci/mmol；Perkin Elmer/NEN Life Science Products，Boston，MA)的样品以终体积500μL在4℃温育75分钟。对每种化合物的七种对数稀释(log-dilution)浓度进行一式两份的测试。在10μM(-)-烟碱存在下测定非特异性结合。通过用96-孔过滤装置(Packard Instruments，Meriden，CT)真空过滤在预湿的玻璃纤维滤板(Millipore，Bedford，MA)上，然后迅速用2mL冰冷的BSS缓冲液(120mM NaCl/5mM KCl/2mM CaCl2/2mM MgCl2)漂洗，来分离结合的放射性。将PACKARD MICROSCINT-20
Figure BPA00001185067000541
闪烁液(40μL)加入各个孔内，且用PACKARD TOPCOUNT
Figure BPA00001185067000542
仪器测定放射性。通过MICROSOFT EXCEL
Figure BPA00001185067000543
软件的非线性回归确定IC50值。使用Cheng-Prusoff方程式由IC50计算Ki值，其中Ki＝IC50/(1+[配体]/KD)。
[3H]-甲基牛扁亭(MLA)结合
通过将测试化合物与已知的α7 nAChR配体MLA共同温育，来分析本发明化合物的竞争α7 nAChR的能力。结合条件类似于[3H]-野靛碱结合的那些。将富含膜的去小脑的大鼠脑的级分(ABS Inc.，Wilmington，DE)在4℃缓慢解冻，洗涤，并重悬浮于30体积的BSS-Tris缓冲液(120mM NaCl，5mM KCl，2mM CaCl2，2mM MgCl2，和50mM Tris-Cl，pH7.4，22℃)中。将包含100-200μg蛋白，5nM[3H]-MLA(25Ci/mmol；Perkin Elmer/NEN Life Science Products，Boston，MA)和0.1％牛血清清蛋白(BSA，Millipore，Bedford，MA)的样品以终体积500μL在22℃温育60分钟。对每种化合物的七种对数稀释浓度进行一式两份的测试。在10μMMLA存在下测定非特异性结合。通过用96孔过滤装置(Packard Instruments，Meriden，CT)真空过滤在用2％BSA预湿的玻璃纤维滤板上，然后迅速用2mL冰冷的BSS漂洗，来分离结合的放射性。将Packard MICROSCINT-20
Figure BPA00001185067000551
闪烁液(40μL)加入各个孔内，且用PackardTOPCOUNT
Figure BPA00001185067000552
仪器测定放射性。通过Microsoft EXCEL
Figure BPA00001185067000553
软件的非线性回归确定IC50值。使用Cheng-Prusoff方程式由IC50计算Ki值，其中Ki＝IC50/(1+[配体]/KD)。
[3H]-DPPB结合
通过将测试化合物与已知的α7 nAChR配体DPPB共同温育，来分析本发明化合物的竞争α7 nAChR的能力，DPPB是(S，S)-2，2-二甲基-5-(6-苯基-哒嗪-3-基)-5-氮杂-2-氮鎓-双环[2.2.1]庚烷碘化物。下文中描述了制备放射性标记的DPPB，[3H]-DPPB的程序。用富含膜的去小脑的大鼠脑或人皮质级分(ABS Inc.，Wilmington，DE)测定与α7 nAChR亚型的结合。将沉淀在4℃解冻，洗涤，用设置为7的Polytron重悬浮于30体积BSS-Tris缓冲液(120mM NaCl，5mM KCl，2mM CaCl2，2mM MgCl2，和50mM Tris-Cl，pH 7.4，4℃)中。一式两份地将七种对数稀释浓度的包含100-200μg蛋白的测试化合物和0.5nM [3H]-DPPB(62.8Ci/mmol；R46V，Abbott Labs)以500μl终体积在4℃温育75分钟。在10μM甲基牛扁亭的存在下确定非特异性结合。用Packard细胞收获器将结合的放射性收集在用0.3％PEI预浸渍的Millipore MULTISCREEN
Figure BPA00001185067000554
收获板FB上，用2.5ml冰冷缓冲液洗涤，且用Packard TOPCOUNT
Figure BPA00001185067000555
微量培养板β计数器测定放射性。用Microsoft
Figure BPA00001185067000556
Excel或Assay Explorer的非线性回归确定IC50值。使用Cheng-Prusoff方程式由IC50计算Ki值，其中Ki＝IC50/(1+[配体]/KD)。根据下文描述的制备程序获得[3H]-DPPB。
制备[甲基-3H]2，2-二甲基-5-(6-苯基-哒嗪-3-基)-5-氮杂-2-氮鎓-双环[2.2.1]庚烷碘化物
按照以下程序制备用于上述[3H]-DPPB结合测定的[甲基-3H]2，2-二甲基-5-(6-苯基-哒嗪-3-基)-5-氮杂-2-氮鎓-双环[2.2.1]庚烷碘化物。
步骤1：制备(S，S)-5-(6-苯基-哒嗪-3-基)-2，5-二氮杂-双环[2.2.1] 庚烷-2-羧酸叔丁酯
把三乙胺(20mL)加到(S，S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯(3.43g，17.3mmol，Aldrich Chemical Company)及3-氯-6-苯基哒嗪(3.30g，17.3mmol，Aldrich Chemical Company)在甲苯(50mL)中的悬浮液内，并将混合物于100℃在氮下加热7天。将该暗混合物冷却至室温，并过滤分离所得沉淀，用甲苯(15mL)洗涤并在真空下干燥，以提供本标题化合物，为灰白色固体(3.00g)。将滤液浓缩，并且残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用乙酸乙酯洗脱，以提供另外的产物(0.41g，总得率3.41g，56％)：MS(DCI/NH3)m/z 353(M+H)+.
步骤2：制备(S，S)-2-甲基5-(6-苯基-哒嗪-3-基)-2，5-二氮杂-双环 [2.2.1]庚烷
将得自步骤1的产物(3.41g，9.7mmol)溶解在甲酸(20mL)中，并用福尔马林(37重量％，1.0g，12.3mmol)处理。该混合物于100℃加热1小时，且将褐色溶液冷却至室温并在真空下浓缩。所得残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用CH2Cl2-CH3OH-NH4OH(95∶5∶1)洗脱，以提供本标题化合物，为灰白色固体(2.50g，96％)：MS(DCI/NH3)m/z 267(M+H)+.
步骤3：制备[ 3 H]-(S，S)-2，2-二甲基-5-(6-苯基-哒嗪-3-基)-5-氮杂-2- 氮鎓-双环[2.2.1]庚烷碘化物([ 3 H]-DPPB)
将在甲苯中的[3H]甲基碘(250mCi在0.1mL中，85Ci/mmol，American Radiolabeled Chemicals，Inc.)与得自步骤2的产物在二氯甲烷中的溶液(0.788mg，2.96μmole在0.45mL中)混合。将小瓶封盖并使混合物于室温反应过夜。加入甲醇，并将溶剂蒸发以给出42mCi。把产物溶解在甲醇中用于HPLC纯化。
步骤4：用高效液相色谱法(HPLC)进行纯化
将约7mCi[3H]-DPPB蒸发至干燥，且将残余物溶于总共约4.5ml的乙腈∶水∶TFA(15∶85∶0.1)中。应用Agilent HPLC系统，每次注射约0.9mL至PhenomenexLuna C18(2)柱(5μm，250mm×4.6mm ID)上。通过在20分钟内从10％B至20％B梯度的流动相洗脱[3H]-DPPB，其中流动相A＝0.1％三氟乙酸的水溶液，且流动相B＝0.1％三氟乙酸的乙腈溶液，流速约1mL/min。用设定在275nm的Agilent可调波长UV检测器获得峰值检测和色谱图。用Agilent级分收集器在约14分钟收集包含[3H]-DPPB的级分。合并级分，且真空蒸发溶剂。将残余物溶于200proof乙醇(2mL)中，以给出0.7mCi。
步骤5：纯度和比活度的测定
用Agilent 1100系列HPLC系统测定[3H]-DPPB，该系统由四元泵、自动进样器和光敏二极管阵列UV检测器组成。将Packard Radiomatic A500放射性检测器连接到HPLC系统上。对于放射性检测(radiodetection)，使用500μL流动池和3∶1比率的Ultima-Flo M闪烁液∶HPLC流动相。使用Phenomenex Luna C18(2)柱(5μm，250mm×4.6mm ID)进行分析。流动相由以下梯度组成：以10％B开始，20分钟内斜升到20％B，接着1分钟内斜升到90％B，并在90％B保持9分钟，其中流动相A＝0.1％三氟乙酸的水溶液，且流动相B＝0.1％三氟乙酸的乙腈溶液。流速设定为约1mL/min，且UV检测设定在275nm。
当通过[3H]-MLA测定进行测试时，本发明化合物具有约1纳摩尔至约10微摩尔的Ki值，许多本发明化合物具有小于1微摩尔的Ki。本发明化合物的[3H]-野靛碱结合值为约50纳摩尔到至少100微摩尔。优选的化合物对α7受体比对α4β2受体一般表现出更大的效力。优选化合物的确定一般考虑：考虑到通过[3H]-野靛碱结合测量的Ki值的通过MLA测定测量的Ki值，这样在式D＝Ki 3 H-野靛碱/Ki MLA中，D大于约50。或者，可使用通过[3H]-DPPB测定测量的Ki值来代替Ki MLA，这样在式D′＝Ki 3 H-野靛碱/Ki[3H]-DPPB中，D′大于约50。
本发明化合物是通过改变受体的活性或发信号来调节α7 nAChRs功能的α7 nAChRs配体。该化合物可以是抑制受体的基础活性的逆激动剂，或者是完全阻断激活受体的激动剂作用的拮抗剂。该化合物也可以是部分阻断或部分激活α7 nAChR受体的不全激动剂，或者是激活该受体的激动剂。与α7受体结合还触发涉及对影响记忆、细胞保护作用、基因转录及疾病修饰来说重要的各种激酶及磷酸酶及蛋白质间的相互作用的关键发信号过程。
本发明方法
本发明化合物和组合物用于调节nAChRs且更具体是α7 nAChRs及α4β2 nAChRs的作用。具体地，本发明化合物及组合物可以用于治疗及预防由α7 nAChRs介导的病症。通常，通过在动物例如人中选择性调节α7 nAChRs，优选通过单独或与另一种活性剂联合施用本发明化合物或组合物，例如，作为治疗方案的部分，此种病症可以得到改善。同样，本发明的一些化合物除了对α7 nAChRs具有亲和力外，还对α4β2nAChRs具有亲和力，而对两种受体亚型具有双重亲和力的选择性化合物具有有益作用。
状况、疾病和病症
由于含α7的nAChRs已被体外及体内表明与烟碱的神经保护作用有关，因此本发明化合物可以用来治疗构成几种进行性CNS病症(例如阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化症、Hungtington氏病、具有Lewy小体的痴呆以及由创伤性脑损伤引起的CNS功能减弱)基础的神经变性。激活α7 nAChRs的化合物可用来对抗阿尔茨海默病及其它神经变性疾病的缺陷。
因此，可以将α7配体用于治疗精神分裂症。α7受体的活化剂用以提高用非典型抗精神病药治疗的精神分裂症患者中的认知功能。因此，α7 nAChR配体与非典型抗精神病药的联合可以提供改善的治疗效用。适宜的非典型抗精神病药的具体实例包括但不限于氯氮平、利哌利酮、奥氮平、quietapine、齐拉西酮、佐替平、伊潘立酮(iloperidone)等。
由于改善的血管发生已被表明涉及α7 nAChR的激活，因此对α7亚型有选择性的nAChR配体可以用来刺激具有改善的副作用概况的血管发生。
α7 nAChR配体可以用来治疗疼痛，包括急性疼痛，外科手术后疼痛以及慢性疼痛，包括炎性疼痛及神经病疼痛。其也可以用于治疗涉及TNF介导的疾病的状况，例如类风湿性关节炎、Crohn氏病、溃疡性结肠炎、炎性肠病、器官移植排斥、与器官移植有关的急性免疫性疾病、与器官移植有关的慢性免疫性疾病、感染性休克、中毒性休克综合征、脓毒病综合征、抑郁及类风湿性脊椎炎。
由于α7 nAChR对精细胞的激活已被表明对于顶体反应是至关重要的，所以本发明的选择性α7试剂可以用来治疗生育力病症。
本发明化合物是α7 nAChRs配体，其通过改变受体的活性或发信号来调节α7 nAChRs的功能。该化合物可以是抑制受体的基础活性的逆激动剂，或者是完全阻断激活受体的激动剂的作用的拮抗剂。该化合物也可以是部分阻断或部分激活α7 nAChR受体的不全激动剂，或者是激活该受体的激动剂。与α7受体结合还触发涉及对影响记忆、细胞保护作用、基因转录及疾病修饰来说是重要的各种激酶及磷酸酶以及蛋白质间的相互作用的关键的发信号过程。因此，向哺乳动物施用治疗有效量的式(I)化合物提供了选择性调节α4β2、α7或者α4β2及α7烟碱性乙酰胆碱受体的方法。
dopine传递的烟碱性受体调节已被鉴定为构成各种形式的物质滥用基础的重要机制，所述物质滥用包括例如戒烟、酒精瘾、大麻瘾以及其它形式的物质滥用。(Rose，J.E.，Biochem Pharmacol.，74(8)：1263-1270，2007；Rollema H.，Coe J.W.，Chambers L.K.，Hurst R.S.，Stahl S.M.，Williams K.E.，Trends Pharmacol Sci.，28(7)：316-25，2007；Steensland P.，Simms J.A.，Holgate J.，Richards J.K.，Bartlett S.E.，Proc Nat′l Acad SciU.S.A.，104(30)：12518-23，2007；和Scherma M.，Fattor Le.，Stoik J.，Wertheim C.，Tanda G.，Fratta W.，Goldberg S.R.，27(21)：5615-20，2007)。例如，包括α4β2及α7 nAChRs在内的烟碱性受体存在于与瘾牵连的脑通路中。因此，选择性调节α4β2、α7或者α4β2及α7烟碱性乙酰胆碱受体作用的方法可以用于治疗或预防物质滥用。
因此，向哺乳动物施用治疗有效量的式(I)化合物提供了治疗或预防选自以下的状况或病症的方法：注意力缺陷障碍，注意力不集中的过度反应症(ADHD)，阿尔茨海默病(AD)，轻度认知缺损，老年性痴呆，艾滋病痴呆，Pick氏病，与Lewy小体有关的痴呆，与唐氏综合征有关的痴呆，肌萎缩性侧索硬化症，Huntington氏病，与创伤性脑损伤相关的CNS功能减弱，急性疼痛，外科手术后疼痛，慢性疼痛，炎性疼痛，神经病疼痛，不孕，对与伤口愈合相关的新血管生长的需要，对与皮肤移植物的血管形成相关的新血管生长的需要，以及循环不足，更具体是血管闭塞周围的循环，类风湿性关节炎，Crohn氏病，溃疡性结肠炎，炎性肠病，器官移植排斥，与器官移植有关的急性免疫性疾病，与器官移植有关的慢性免疫性疾病，感染性休克，中毒性休克综合征，脓毒病综合征，抑郁，类风湿性脊椎炎以及物质滥用。更优选地，向哺乳动物施用治疗有效量的式(I)化合物提供了治疗认知障碍、神经变性及精神分裂症的方法。
可以将本发明化合物与其它药物同时，以组合制剂的形式，或者采用将化合物单独施用的方案施用。除了先前所列的非典型抗精神病药以外，本发明化合物还可以与为治疗注意力不集中的过度反应症而施用的(或计划施用的)化合物例如右旋苯丙胺、左旋苯丙胺、右旋苏哌醋甲酯(dextrothreomethylphenidate)、左旋苏哌醋甲酯(levothreomethylphenidate)、金刚烷胺、安扑定、苄非他明、安非布他酮、可乐定、莫达非尼、匹莫林、司来吉兰、镁、锌、白果(ginkgo biloba)、脂肪酸、B-维生素及米那普仑；与治疗阿尔茨海默病中施用的化合物例如乙酰胆碱酯酶抑制剂(例如他克林、多奈哌齐、加兰他敏及雷司替明)；美金刚胺以及其它NMDA拮抗剂，维生素C和维生素E一起施用。
施用-剂量
可以改变在本发明的药物组合物中的活性成分的实际剂量水平，以便获得对特定患者、组合物和施用方式有效达到所需治疗响应的活性化合物的量。所选的剂量水平取决于具体化合物的活性、施用途径、所治疗状况的严重程度以及所治疗患者的状况和之前病史。然而，本领域技术人员知道，在低于为达到所需的治疗效果所需之量的水平起始化合物剂量，并逐渐增大剂量直至达到所需的效果。
当在上述或其它治疗中使用时，本发明化合物之一的治疗有效量可以纯的形式使用，或者当存在这样的形式时，可以以药学上可接受的盐、酯、酰胺或前药的形式使用。或者，所述化合物可以药物组合物的形式施用，所述药物组合物含有与一种或多种可药用载体结合的目的化合物。本发明化合物的″治疗有效量″是指该化合物以适用于任何医学治疗的合理的利/害比治疗病症的足够量。然而，将理解，本发明的化合物和组合物的总日剂量由主治医师在合理的医学判断范围内决定。
施用于人或低等动物的本发明化合物的总日剂量在约0.010mg/kg体重至约1g/kg体重的范围内。更优选的剂量可以在约0.010mg/kg体重至约100mg/kg体重范围之内。如果需要，为了施用目的，所述有效日剂量可以被分成多剂。因此，单剂组合物可以含有这样的量或其亚倍量，以达到所述日剂量。
可以理解，前述详细描述及伴随的实施例仅仅是例证性的，而不作为对本发明范围的限制，其仅仅由所附的权利要求以及它们的同等方案进行限定。在此公开的实施方案的各种改变和修饰对本领域技术人员来说是显而易见的。这样的改变和修饰，包括但不限于涉及化学结构、取代基、衍生物、中间体、合成、制剂和/或本发明的使用方法的那些改变和修饰，可以在不背离本发明精神和范围的基础上进行。

Claims (19)

1.式(I)化合物
Figure FPA00001185066900011
或者其可药用盐或前药，其中
n是1、2或3；
A是N或N+-O；
Rz是氢、烷基、环烷基或芳基烷基；
L选自O、S或-N(Ra)-；
Ar1是5元杂芳基；
Ar2是芳基或杂芳基；并且
Ra选自氢、烷基及烷基羰基。
2.权利要求1的化合物，其中Ar1选自：
Figure FPA00001185066900012
其中
R1、R2、R3及R4独立地是氢、酰基、酰氧基、链烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧羰基、烷氧基亚氨基、烷氧基磺酰基、烷基、烷基磺酰基、炔基、氨基、羧基、氰基、甲酰基、卤烷氧基、卤烷基、卤、羟基、羟烷基、巯基、硝基、硫代烷氧基、-NRgRj、(NRgRj)烷基、(NRgRj)烷氧基、(NRgRj)羰基或(NRgRj)磺酰基；
R5是氢、酰基、烷基或烷基磺酰基；并且Rg及Rj各自独立地是氢或烷基或烷基羰基。
3.权利要求1的化合物，其中Ar2是
Figure FPA00001185066900021
其中
Z1、Z2、Z3、Z4及Z5各自独立地是氮或碳，其中所述碳原子任选被选自下列的取代基取代：氢、卤素、烷基、-ORc、-烷基-ORc、-NRdRe及-烷基-NRdRe；
R6及R7各自独立地选自氢、链烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧羰基、烷氧基亚氨基、烷氧基磺酰基、烷基、烷基羰基、烷基羰基氧基、烷基磺酰基、炔基、羧基、氰基、甲酰基、卤烷氧基、卤烷基、卤、氢、羟基、羟烷基、巯基、硝基、硫代烷氧基、-NRfRg、(NRfRg)烷基、(NRfRg)烷氧基、(NRfRg)羰基及(NRfRg)磺酰基；Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf及Rg各自独立地是氢、烷基或烷基羰基。
4.权利要求3的化合物，当R6或R7是羟基时所述化合物还包括该化合物的互变异构体。
5.权利要求2的化合物，其中
A是N；
Rz是H或甲基；
L是O；
n是2；并且
Ar1是：
Figure FPA00001185066900031
6.权利要求3的化合物，其中
A是N；
Rz是H或甲基；
L是O；
n是2；
Ar2是
Figure FPA00001185066900032
7.权利要求2的化合物，其中
A是N；
Rz是H或甲基；
L是O；
n是2；
Ar1是
Figure FPA00001185066900033
Ar2是
8.权利要求1的化合物，其选自下列：
2-[(内)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基]-5-(1H-吲哚-5-基)-噻唑；
2-[(内)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基]-5-苯基-噻唑；
2-[(内)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基]]-5-(吡啶-3-基))-噻唑；
5-(1H-吲哚-6-基)-2-[(内)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基]噻唑；
5-(1H-吲哚-4-基)-2-[(内)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基]噻唑；
5-(苯并呋喃-5-基)-2-[(内)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基]噻唑；
5-(苯并[b]噻吩-5-基)-2-[(内)8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基]噻唑；
5-(2-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-基)-2-[(内)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基])噻唑；
5-(二苯并[b，d]噻吩-2-基)-2-[(内)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基]噻唑；
2-[(外)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基]-5-(1H-吲哚-5-基)-噻唑；
2-[(外)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基]-5-(1H-吲哚-6-基)-噻唑；
2-[(外)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基]-5-苯基-噻唑；
2-[(外)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基]-5-(吡啶-3-基)-噻唑；
2-[(内)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基]-5-苯基-1，3，4-噻二唑；
2-(1H-吲哚-5-基)-5-[(内)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基]-1，3，4-噻二唑；
2-(苯并呋喃-5-基)-5-[(内)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基)-1，3，4-噻二唑；
2-(苯并[b]噻吩-5-基)-5-[(内)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基]-1，3，4-噻二唑；
2-(3-氟苯基)-5-[(内)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基]-1，3，4-噻二唑；
2-[(内)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基]-5-间甲苯基-1，3，4-噻二唑；
2-(4-氟苯基)-5-[(内)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基]-1，3，4-噻二唑；
2-(3-氯苯基)-5-[(内)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基]-1，3，4-噻二唑；
2-(1H-吲哚-6-基)-5-[(内)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基]-1，3，4-噻二唑；
2-(1H-吲哚-4-基)-5-[(内)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基]-1，3，4-噻二唑；
2-(3-氰基苯基)-5-[(内)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基]-1，3，4-噻二唑；
2-(3-三氟甲基苯基)-5-[(内)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基)-1，3，4-噻二唑；
2-(4-氯苯基)-5-((1R，3R，5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基)-1，3，4-噻二唑；
2-(2-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-[(内)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基]-1，3，4-噻二唑；
2-(3-氯-4-氟苯基)-5-[(内)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基)-1，3，4-噻二唑；
2-(4-(三氟甲基)苯基)-5-[(内)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基]-1，3，4-噻二唑；
2-(4-甲氧苯基)-5-[(内)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基]-1，3，4-噻二唑；
2-(3-氨基苯基)-5-[(内)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基]-1，3，4-噻二唑；
2-(4-乙基苯基)-5-[(内)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基]-1，3，4-噻二唑；
2-(4-乙酰基苯基)-5-[(内)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基]-1，3，4-噻二唑；以及
N-[(内)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-5-苯基-1，3，4-噻二唑-2-胺。
9.包含治疗有效量的权利要求1的化合物以及可药用载体的药物组合物。
10.在哺乳动物中选择性调节α7烟碱性乙酰胆碱受体、α4β2烟碱性乙酰胆碱受体或者α7及α4β2烟碱性乙酰胆碱受体的作用的方法，所述方法包括施用有效量的权利要求1的化合物。
11.权利要求10的方法，其中权利要求1的化合物是至少一种α7或α4β2烟碱性乙酰胆碱受体的激动剂。
12.治疗受试者的α7及α4β2烟碱性乙酰胆碱受体介导的状况或病症的方法，所述方法包括向所述受试者施用权利要求1的化合物。
13.权利要求12的方法，其中所述α7及α4β2烟碱性乙酰基胆碱受体介导的状况或病症选自注意力缺陷障碍，注意力不集中的过度反应症，阿尔茨海默病，轻度认知缺损，老年性痴呆，艾滋病痴呆，Pick氏病，与Lewy小体有关的痴呆，与唐氏综合征有关的痴呆，肌萎缩性侧索硬化症，Huntington氏病，与创伤性脑损伤相关的CNS功能减弱，急性疼痛，外科手术后疼痛，慢性疼痛，炎症，炎性疼痛，神经病疼痛，不孕，对与伤口愈合相关的新血管生长的需要，对与皮肤移植物的血管形成相关的新血管生长的需要，以及循环不足，类风湿性关节炎，Crohn氏病，溃疡性结肠炎，炎性肠病，器官移植排斥，与器官移植有关的急性免疫性疾病，与器官移植有关的慢性免疫性疾病，感染性休克，中毒性休克综合征，脓毒病综合征，抑郁，类风湿性脊椎炎以及物质滥用。
14.权利要求13的方法，其中所述α7及α4β2烟碱性乙酰胆碱受体介导的状况或病症是α7烟碱性乙酰胆碱受体介导的状况或病症，并且选自认知障碍、神经变性及精神分裂症。
15.权利要求14的方法，其中权利要求1的化合物是至少一种α7烟碱性乙酰胆碱受体的激动剂，并且其中所述方法还包括施用非典型抗精神病药。
16.权利要求15的方法，其中所述非典型抗精神病药物是选自以下的至少一种：氯氮平、利哌利酮、奥氮平、quietapine、齐拉西酮、佐替平及伊潘立酮。
17.权利要求10的方法，所述方法还包括施用权利要求1的化合物与用来治疗认知障碍的第二种组合物。
18.权利要求17的方法，其中所述认知障碍是注意力缺陷障碍，并且所述第二种组合物包含选自以下的至少一种：右旋苯丙胺、左旋苯丙胺、右旋苏哌醋甲酯、左旋苏哌醋甲酯、金刚烷胺、安扑定、苄非他明、安非布他酮、可乐定、莫达非尼、匹莫林、司来吉兰及米那普仑。
19.权利要求17的方法，其中所述认知障碍是阿尔茨海默病，并且所述第二种组合物包括选自下列的至少一种：乙酰胆碱酯酶抑制剂、NMDA拮抗剂、维生素C及维生素E。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109593088A (zh) * 2018-12-27 2019-04-09 华东理工大学 氮杂双环衍生物及其制备和应用
CN111995589A (zh) * 2015-11-10 2020-11-27 国立大学法人九州大学 2,5－二氰基－3,6－二卤代吡嗪的制造方法

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10164139A1 (de) 2001-12-27 2003-07-10 Bayer Ag 2-Heteroarylcarbonsäureamide
DK2018380T3 (da) * 2006-05-19 2012-01-23 Abbott Lab CNS-aktiverede kondenserede bi-heterocyklisk-substituerede azabicykliske alkanderivater
UA99936C2 (en) * 2007-11-21 2012-10-25 Эбботт Леборетриз Biaryl substituted azabicyclic alkane derivatives
FR2937641A1 (fr) 2008-10-28 2010-04-30 Sanofi Aventis Derives d'urees de tropane, leur preparation et leur application en therapeutique
ES2541528T3 (es) 2008-11-19 2015-07-21 Forum Pharmaceuticals Inc. Tratamiento de trastornos cognitivos con (R)-7-cloro-N-(quinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida y sales farmacéuticamente aceptables de la misma
JP5808319B2 (ja) * 2009-05-11 2015-11-10 フォルム ファーマシューティカルズ、インコーポレイテッド アセチルコリンエステラーゼ阻害剤と組み合わせた特定のα７ニコチン酸受容体を用いた認知障害の治療
US9062042B2 (en) 2010-01-11 2015-06-23 Astraea Therapeutics, Llc Nicotinic acetylcholine receptor modulators
CN103221411B (zh) 2010-05-17 2016-05-11 富瑞姆制药公司 (R)-7-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺盐酸盐单水合物的晶型
EP2688886A1 (en) 2011-03-22 2014-01-29 Amgen Inc. Azole compounds as pim inhibitors
AU2013259871A1 (en) 2012-05-08 2014-11-20 Forum Pharmaceuticals Inc. Methods of maintaining, treating or improving cognitive function
WO2014164682A1 (en) 2013-03-12 2014-10-09 Abbvie Inc. Azaadamantane formate ester and process preparing azaadamantane derivatives
EP3623371A1 (en) 2014-12-16 2020-03-18 Axovant Sciences GmbH Geminal substituted quinuclidine amide compounds as agonists of alpha-7 nicotinic acetylcholine receptors
RU2017145964A (ru) 2015-06-10 2019-07-10 Аксовант Сайенсиз Гмбх Аминобензизоксазольные соединения в качестве агонистов α7-никотиновых ацетилхолиновых рецепторов
WO2017027600A1 (en) 2015-08-12 2017-02-16 Forum Pharmaceuticals, Inc. GEMINAL SUBSTITUTED AMINOBENZISOXAZOLE COMPOUNDS AS AGONISTS OF α7-NICOTINIC ACETYLCHOLINE RECEPTORS
BR122020005073A2 (pt) 2017-08-04 2020-10-13 Skyhawk Therapeutics, Inc. Composto, composição farmacêutica e uso do composto
JP2022519294A (ja) * 2019-02-04 2022-03-22 スカイホーク・セラピューティクス・インコーポレーテッド スプライシングを調節するための方法および組成物
EP3920915A4 (en) 2019-02-05 2022-10-05 Skyhawk Therapeutics, Inc. METHODS AND COMPOSITIONS FOR MODULATING SPLICE
CN113677344A (zh) 2019-02-06 2021-11-19 斯基霍克疗法公司 用于调节剪接的方法和组合物

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT714394E (pt) * 1993-08-19 2001-12-28 Novo Nordisk As Metodo antipsicotico com derivados de tiadiazol e oxadiazol
US5929247A (en) * 1994-10-24 1999-07-27 Eli Lilly And Company Heterocyclic compounds and their preparation and use
US5880121A (en) * 1996-01-05 1999-03-09 Hoechst Marion Roussel Inc. 4,5-dihydronaphth (1,2-c) isoxazoles and derivatives thereof
JP2003500393A (ja) 1999-05-24 2003-01-07 ターガセプト，インコーポレイテッド 薬学的組成物およびその使用
WO2003062235A1 (en) * 2002-01-17 2003-07-31 Eli Lilly And Company Modulators of acetylcholine receptors
US7129239B2 (en) 2002-10-28 2006-10-31 Pfizer Inc. Purine compounds and uses thereof
US7202363B2 (en) 2003-07-24 2007-04-10 Abbott Laboratories Thienopyridine and furopyridine kinase inhibitors
US20050065178A1 (en) * 2003-09-19 2005-03-24 Anwer Basha Substituted diazabicycloakane derivatives
GB0415746D0 (en) * 2004-07-14 2004-08-18 Novartis Ag Organic compounds
JP2008533142A (ja) * 2005-03-18 2008-08-21 アボット・ラボラトリーズ α７ニューロンニコチン性受容体リガンドおよび抗精神病薬組成物
US7897766B2 (en) 2005-09-23 2011-03-01 Abbott Laboratories Amino-aza-adamantane derivatives and methods of use
TW200806662A (en) * 2005-12-01 2008-02-01 Organon Nv 8-azabicyclo[3.2.1]octane derivatives
DK2018380T3 (da) * 2006-05-19 2012-01-23 Abbott Lab CNS-aktiverede kondenserede bi-heterocyklisk-substituerede azabicykliske alkanderivater
UA99936C2 (en) * 2007-11-21 2012-10-25 Эбботт Леборетриз Biaryl substituted azabicyclic alkane derivatives

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111995589A (zh) * 2015-11-10 2020-11-27 国立大学法人九州大学 2,5－二氰基－3,6－二卤代吡嗪的制造方法
CN111995589B (zh) * 2015-11-10 2023-12-05 国立大学法人九州大学 2,5－二氰基－3,6－二卤代吡嗪的制造方法
CN109593088A (zh) * 2018-12-27 2019-04-09 华东理工大学 氮杂双环衍生物及其制备和应用
CN109593088B (zh) * 2018-12-27 2022-03-25 华东理工大学 氮杂双环衍生物及其制备和应用

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