JP2015110583A - ニコチンアセチルコリン受容体活性モジュレータとしてのビアリール置換アザ二環式アルカン誘導体 - Google Patents
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- C07D451/06—Oxygen atoms
Abstract
Description
本出願は、2007年11月21日に出願された仮出願第60/989,538号の優先権を主張するものである。
本発明は、ビアリール置換アザ二環式アルカン誘導体に関し、より詳細には、5員ヘテロアリール環置換アザ二環式アルカン誘導体、当該化合物を含む組成物、ならびに当該化合物および組成物を使用して状態および障害を治療する方法に関する。
ニコチンアセチルコリン受容体(nAChR)は、中枢神経系(CNS)および末梢神経系(PNS)全体に広く分布されている。当該受容体は、特に、アセチルコリン、ノルエピネフリン、ドーパミン、セロトニンおよびGABAなどの広範な神経伝達物質の放出をモジュレートすることによってCNS機能を調節する重要な役割を果たす。したがって、ニコチン受容体は、非常に広範な生理的効果を媒介し、中でも認知機能、学習および記憶、神経変性、疼痛および炎症、精神病および感覚ゲート、気分および情動等に関連する障害を治療するための標的にされてきた。
α7およびα4β2nAChRは、認知機能、ニューロン変性の防止、疼痛緩和および統合失調症、ならびに血管新生および卵受精時の精子先体反応などの、ニューロン活性との関連性がより弱いと思われる他の機能を含む多種多様なプロセスにおいて役割を果たす。
α7およびα4β2nAChRにおける活性をサブタイプ選択的nAChRリガンドの投与によって改変または調節することができる。リガンドは、アンタゴニスト、アゴニストまたは部分アゴニスト特性を発揮することができる。正のアロステリックモジュレータとして機能する化合物も知られている。
本発明は、ビアリール置換アザ二環式化合物、ならびに当該化合物を含む組成物およびその使用方法を対象とする。
nは、1、2または3であり;
Aは、−N−または−N+−O−−であり;
Rzは、水素、アルキル、シクロアルキルおよびアリールアルキルであり;
Lは、O、Sおよび−N(Ra)−からなる群から選択され、Raは、水素、アルキルおよびアルキルカルボニルからなる群から選択され;
Ar1は、5員ヘテロアリール基であり;
Ar2は、アリールまたはヘテロアリール基である。]
の化合物、または医薬として許容されるその塩、エステル、アミドもしくはプロドラッグを対象とする。
本明細書および添付の特許請求の範囲全体を通じて使用されているように、以下の用語は以下の意味を有する。
発明の化合物
本発明の化合物は、式(I)を有する。
R5は、水素、アシル、アルキルおよびアルキルスルホニルからそれぞれ独立に選択され;
RgおよびRjは、水素またはアルキルまたはアルキルカルボニルからそれぞれ独立して選択される。
2−[(エンド)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イルオキシ]−5−(1H−インドール−5−イル)−チアゾール;
2−[(エンド)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イルオキシ]−5−フェニル−チアゾール;
2−[(エンド)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イルオキシ)−5−(ピリジン−3−イル]−チアゾール;
5−(1H−インドール−6−イル)−2−[(エンド)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イルオキシ]チアゾール;
5−(1H−インドール−4−イル)−2−[(エンド)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イルオキシ]チアゾール;
5−(ベンゾフラン−5−イル)−2−[(エンド)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イルオキシ]チアゾール;
5−(ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)−2−[(エンド)8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イルオキシ]チアゾール;
5−(2−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−5−イル)−2−[(エンド)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イルオキシ])チアゾール;
5−(ジベンゾ[b,d]チオフェン−2−イル)−2−[(エンド)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イルオキシ]チアゾール;
2−[(エキソ)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イルオキシ]−5−(1H−インドール−5−イル)−チアゾール;
2−[(エキソ)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イルオキシ]−5−(1H−インドール−6−イル)−チアゾール;
2−[(エキソ)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イルオキシ]−5−フェニル−チアゾール;
2−[(エキソ)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イルオキシ]−5−(ピリジン−3−イル)−チアゾール;
2−[(エンド)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イルオキシ]−5−フェニル−1,3,4−チアジアゾール;
2−(1H−インドール−5−イル)−5−[(エンド)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イルオキシ]−1,3,4−チアジアゾール;
2−(ベンゾフラン−5−イル)−5−[(エンド)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イルオキシ)−1,3,4−チアジアゾール;
2−(ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)−5−[(エンド)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イルオキシ]−1,3,4−チアジアゾール;
2−(3−フルオロフェニル)−5−[(エンド)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イルオキシ]−1,3,4−チアジアゾール;
2−[(エンド)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イルオキシ]−5−m−トリル−1,3,4−チアジアゾール;
2−(4−フルオロフェニル)−5−[(エンド)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イルオキシ]−1,3,4−チアジアゾール;
2−(3−クロロフェニル)−5−[(エンド)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イルオキシ]−1,3,4−チアジアゾール;
2−(1H−インドール−6−イル)−5−[(エンド)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イルオキシ]−1,3,4−チアジアゾール;
2−(1H−インドール−4−イル)−5−[(エンド)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イルオキシ]−1,3,4−チアジアゾール;
2−(3−シアノフェニル)−5−[(エンド)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イルオキシ]−1,3,4−チアジアゾール;
2−(3−トリフルオロメチルフェニル)−5−[(エンド)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イルオキシ)−1,3,4−チアジアゾール;
2−(4−クロロフェニル)−5−((1R,3R,5S)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イルオキシ)−1,3,4−チアジアゾール;
2−(2−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−5−イル)−5−[(エンド)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イルオキシ]−1,3,4−チアジアゾール;
2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−5−[(エンド)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イルオキシ)−1,3,4−チアジアゾール;
2−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−5−[(エンド)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イルオキシ]−1,3,4−チアジアゾール;
2−(4−メトキシフェニル)−5−[(エンド)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イルオキシ]−1,3,4−チアジアゾール;
2−(3−アミノフェニル)−5−[(エンド)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イルオキシ]−1,3,4−チアジアゾール;
2−(4−エチルフェニル)−5−[(エンド)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イルオキシ]−1,3,4−チアジアゾール;
2−(4−アセチルフェニル)−5−[(エンド)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イルオキシ]−1,3,4−チアジアゾール;および
N−[(エンド)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル]−5−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−2−アミン;
または医薬として許容されるこれらの塩、エステル、アミドおよびプロドラッグが挙げられるが、これらに限定されない。
以下のスキームに例示する反応は、使用される試薬および材料に適切であり、実施されている変換に好適な溶媒中で実施される。記載されている変換は、分子上に存在する官能基に応じて、本発明の所望の化合物を得るために、合成工程の順序を変更するまたは1つの特定の処理プロセススキームを選択することを必要とし得る。
2−[(エンド)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イルオキシ]−5−(1H−インドール−5−イル)チアゾールビス(塩酸)
実施例1A
5−ブロモ−2−[(エンド)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イルオキシ]チアゾール
THF(無水、Aldrich、20mL)中トロピン(Aldrich、420mg、3.0mmol)を室温にて1.0時間にわたってカリウムtert−ブトキシド(Aldrich、350mg、3.50mmol)で処理した。2,5−ジブロモチアゾール(Aldrich、969mg、4.0mmol)のTHF(無水、Aldrich、10mL)中溶液を10−20℃で上記溶液に添加した。次いで、該混合物を室温で3時間にわたって撹拌した。該混合物を水(1mL)で失活させ、減圧下で濃縮した。残留物をCHCl3(100mL)で希釈し、塩水(2×10ml)で洗浄した。有機溶液を減圧下で濃縮し、残留物をクロマトグラフィー(SiO2、CH2Cl2/MeOH/NH3・H2O、v.90/10/2、Rf=0.15)によって精製して、表題の化合物を得た。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ ppm 2.00−2.12(m,8H)、2.36(s,3H)、3.17−3.29(m,2H)、5.10(t,J=5.09Hz,1H)、7.12(s,1H);MS(DCI/NH3)m/z 303(M+1)+。305(M+1)+。
2−[(エンド)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イルオキシ]−5−(1H−インドール−5−イル)−チアゾール
実施例1Aの生成物(200mg、0.66mmol)、5−インドリルホウ酸(Frontier、160mg、1.0mmol)およびK2CO3水溶液(2M、1mL)の溶液をジオキサン(4mL)中Pd(PPh3)4(15.3mg、0.013mmol)の存在下で10時間にわたって80−90℃に加熱した。該混合物を室温まで冷却し、クロマトグラフィー(SiO2、CH2Cl2/MeOH/NH3・H2O、v.90/10/2、Rf=0.10)によって精製して、表題の化合物を得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm 1.99−2.16(m,6H)、2.18−2.30(m,2H)、2.33(s,3H)、3.12−3.18(m,2H)、5.16(t,J=4.92Hz,1H)、6.58(t,J=2.60Hz,1H)、7.23(t,J=3.00Hz,1H)、7.31(dd,J=8.40,1.70Hz,1H)、7.39(d,J=8.50Hz,1H)、7.69(s,1H)、8.22[s(br.),1H];MS(DCI/NH3)m/z 340(M+1)+。
2−[(エンド)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イルオキシ]−5−(1H−インドール−5−イル)−チアゾールビス(塩酸)
実施例1Bの生成物(210mg、0.62mmol)を室温にて10時間にわたってEtOAc(5mL)中HCl(Aldrich、ジオキサン中4M、0.5mL、2.0mmol)で処理した。沈殿した固体を濾過し、乾燥させて、白色固体として表題の化合物を得た。1H NMR(300MHz,ピリジン−D5)δ ppm 2.03−2.38(m,8H)、2.79(s,3H)、3.74−3.93(m,2H)、5.39(t,J=4.45Hz,1H)、6.77(s,1H)、7.55(dd,J=8.44,1.38Hz,1H)、7.57−7.62(m,1H)、7.64(s,1H)、7.70(d,J=8.29Hz,1H)、8.05(s,1H)、12.37[s(br.),1H];MS(DCI/NH3)m/z 340(M+1)+。元素分析:C14H18ClN3・2.00HCl・1.40H2Oの計算値:C,52.15;H,5.94;N,9.60。実測値:C,51.89;H,5.56;N,9.22。
2−[(エンド)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イルオキシ]−5−フェニル−チアゾール塩酸
実施例2A
2−[(エンド)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イルオキシ]−5−フェニル−チアゾール
実施例1Aの生成物(200mg、0.66mmol)を実施例1Bに示されている手順に従ってフェニルホウ酸(Aldrich、122mg、1.0mmol)とカップリングさせた。表題の化合物をクロマトグラフィー(SiO2、CH2Cl2/MeOH/NH3・H2O、v.90/10/2、Rf=0.20)によって精製した。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm 2.13−2.44(m,8H)、2.63(s,3H)、3.40−3.71(m,2H)、5.28(t,J=4.58Hz,1H)、7.28−7.59(m,6H);MS(DCI/NH3)m/z 301(M+1)+。
2−[(エンド)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イルオキシ]−5−フェニル−チアゾール塩酸
実施例2Aの生成物(140mg、0.47mmol)を室温にて10時間にわたってEtOAc(5mL)中HCl(Aldrich、ジオキサン中4M、0.5mL、2.0mmol)で処理して、白色固体として表題の化合物を得た。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ ppm 2.03−2.38(m,8H)、2.79(s,3H)、3.74−3.93(m,2H)、5.39(t,2.23−2.37(m,4H)、2.41−2.57(m,4H)、2.84(s,3H)、3.87−4.07(m,2H)、5.26(t,J=3.45Hz,1H)、7.25−7.35(m,1H)、7.35−7.43(m,2H)、7.45−7.55(m,3H)MS(DCI/NH3)m/z 301(M+1)+。
2−[(エンド)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イルオキシ]−5−(ピリジン−3−イル)−チアゾール塩酸
実施例3A
2−[(エンド)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イルオキシ]−5−(ピリジン−3−イル)−チアゾール
実施例1Aの生成物(200mg、0.66mmol)を実施例1Bに示されている手順に従って3−ピリジニルホウ酸(Aldrich、123mg、1.0mmol)とカップリングさせた。表題の化合物をクロマトグラフィー(SiO2、CH2Cl2/MeOH/NH3・H2O、v.90/10/2、Rf=0.10)によって精製した。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm 2.14−2.50(m,6H)、2.66(s,3H)、2.80−3.10(m,2H)、3.54−3.78(m,2H)、5.32(t,J=5.80Hz,1H)、7.31(ddd,J=4.75,1H)、7.37(s,1H)、7.72(ddd,J=4.75,8.20,2.30,1.70Hz,1H)、8.53(dd,J=8.20,4.70,0.70Hz,1H)、8.70(d,J=1.70Hz,1H);MS(DCI/NH3)m/z 302(M+1)+。
2−[(エンド)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イルオキシ]−5−(ピリジン−3−イル)−チアゾール塩酸
実施例3Aの生成物(140mg、0.47mmol)を室温にて10時間にわたってEtOAc(5mL)中HCl(Aldrich、ジオキサン中4M、0.5mL、2.0mmol)で処理して、白色固体として表題の化合物を得た。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ ppm 2.23−2.65(m,8H)、2.85(s,3H)、3.87−4.04(m,2H)、5.39(t,J=4.24Hz,1H)、7.92(s,1H)、8.11(dd,J=8,14,5.76Hz,1H)、8.72−8.82(m,2H)、9.13(d,J=2.03Hz,1H);MS(DCI/NH3)m/z 301(M+1)+。
5−(1H−インドール−6−イル)−2−[(エンド)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イルオキシ]チアゾールトリフルオロアセテート
ジオキサン/EtOH/Na2CO3(水溶液、1M)(v.1/1/13mL)中実施例1Aの生成物(150mg、0.497mmol)と、6−インドリルホウ酸(Frontier、158mg、0.981mmol)と、塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(Aldrich、7.0mg、0.01mmol)と、ビフェニル−2−イル−ジシクロヘキシル−ホスファン(Strem Chemicals、10.5mg、0.03mmol)との混合物を130℃に加熱し、Emry(商標)クリエータマイクロウェーブにて15分間にわたって300ワットでマイクロ波処理した。固体をシリンジフィルタで濾過し、有機溶液を分取HPLC(Gilson、カラム、Xterra(登録商標)、5μm、40×100mm。溶離溶媒、0.1%v.TFAを含むMeCN/H2O(25分間にわたって90%から10%、流量40mL/分、uv、254nm))によって直接精製した。所望の生成物を含む画分を回収し、減圧下で濃縮した。残留物を室温にて16時間にわたってエーテル/エタノール(v.10/1.5mL)中で撹拌して、表題の化合物を得た。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ ppm 2.33−2.57(m,8H)、2.84(s,3H)、3.85−3.98(m,2H)、5.25(t,J=4.24Hz,1H)、6.45(dd,J=2.4,0.7Hz,1H)、7.18(dd,J=8.1,1.7Hz,1H)、7.27(td,J=2.2,1.0Hz,1H)、7.36(s,1H)、7.48−7.51(m,1H)、7.55(d,J=8.1Hz,1H);MS(DCI/NH3)m/z=340(M+H)+。元素分析:C19H21N3OS・1.12 CF3CO2Hの計算値:C,54.61;H,4.77;N,8.99;実測値 C,54.54;H,4.65;N,8.86。
5−(1H−インドール−4−イル)−2−[(エンド)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イルオキシ]チアゾールトリフルオロアセテート
実施例1Aの生成物(150mg、0.497mmol)を実施例4に示されている手順に従って4−インドリルホウ酸(Frontier、160mg、1.0mmol)とカップリングさせて、白色固体として表題の化合物を得た。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ ppm 2.31−2.58(m,8H)、2.85(s,3H)、3.90−3.98(m,2H)、5.28(t,J=4.2Hz,1H)、6.71(dd,J=3.2,0.8Hz,1H)、7.13(d,J=2.7Hz,1H)、7.14(s,1H)、7.34(d,J=3.4Hz,1H)、7.39(ddd,J=6.0,3.1,1.0Hz,1H)、7.48(s,1H);MS(DCI/NH3)m/z=340(M+H)+。元素分析:C19H21N3OS・CF3CO2H・0.35H2Oの計算値:C,54.86;H,4.98;N,9.14;実測値 C,55.21;H,4.97;N,8.75。
5−(ベンゾフラン−5−イル)−2−[(エンド)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イルオキシ]チアゾールトリフルオロアセテート
実施例1Aの生成物(150mg、0.497mmol)を実施例4に示されている手順に従ってベンゾフラン−5−ホウ酸(Maybridge、240mg、1.5mmol)とカップリングさせた。白色固体として表題の化合物を得た。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ ppm 2.30−2.55(m,8H)、2.85(s,3H)、3.90−3.98(m,2H)、5.26(t,J=4.3Hz,1H)、6.87(dd,J=2.2,0.8Hz,1H)、7.41(s,1H)、7.46(dd,J=8.5,1.7Hz,1H)、7.53(d,J=8.8Hz,1H)、7.75(d,J=1.7Hz,1H)、7.79(d,J=2.4Hz,1H);MS(DCI/NH3)m/z=341(M+H)+。元素分析:C19H20N2O2S・1.10 CF3CO2Hの計算値:C,54.66;H,4.57;N,6.01;実測値 C,54.95;H,4.53;N,6.01。
5−(ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)−2−[(エンド)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イルオキシ]チアゾールフマレート
実施例1Aの生成物(150mg、0.497mmol)を実施例4に示されている手順に従って2−(ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(Maybridge、260mg、1.0mmol)とカップリングさせた。該混合物を分取HPLC(Gilson、Xterra(登録商標)カラム、7μm、40×100mm、溶離溶媒、MeCN/H2O(0.1M NH4HCO3/NH4OH、PH=10)(25分間にわたってv.90/10から10/90)、流量、40mL/分、uv、254nm)によって精製して、表題の化合物の遊離塩基を得た。次いで、遊離塩基を室温にて16時間にわたってEtOAc/EtOH(v、10:1.5mL)中フマル酸で処理して、表題の化合物を得た。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ ppm 2.29−2.55(m,8H)、2.84(s,3H)、3.88−3.95(m,2H)、5.26(t,J=4.30Hz,1H)、6.69(s,2H)、7.39(d,J=5.4Hz,1H)、7.49−7.55(m,2H)、7.63(d,J=5.8Hz,1H)、7.92(d,J=8.5Hz,1H)、7.97(d,J=1.7Hz,1H);MS(DCI/NH3)m/z=357(M+H)+;元素分析:C19H20N2OS2・1.10 C4H4O4の計算値:C,58.05;H,5.08;N,5.79;実測値 C,58.07;H,4.98;N,5.73。
5−(2−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−5−イル)−2−[(エンド)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イルオキシ]チアゾールヘミフマレート
実施例1Aの生成物(150mg、0.497mmol)を実施例7に示されている手順に従って5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2−(トリフルオロメチル)−1H−インドール(US2005043347参照、300mg、0.965mmol)とカップリングさせて、白色固体として表題の化合物を得た。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ ppm 2.26−2.53(m,8H)、2.76(s,3H)、3.75−3.83(m,2H)、5.21(t,J=4.1Hz,1H)、6.68(s,1H)、6.91(d,J=1.4Hz,1H)、7.38(s,1H)、7.47(s,1H)、7.48(s,1H)、7.77(s,1H);MS(DCI/NH3)m/z=408(M+H)+。元素分析:C20H20F3N3OS・0.90 C4H4O4の計算値:C,55.37;H,4.65;N,8.21;実測値 C,55.47;H,4.69;N,8.32。
5−(ジベンゾ[b,d]チオフェン−2−イル)−2−[(エンド)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イルオキシ]チアゾールフマレート
実施例1Aの生成物(150mg、0.497mmol)およびジベンゾ[b,d]チオフェン−2−ホウ酸(Acros、137mg、0.60mmol)を実施例7に示されている手順に従って処理して、白色固体として表題の化合物を得た。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ ppm 2.30−2.57(m,8H)、2.84(s,3H)、3.90−3.96(m,2H)、5.28(t,J=4.1Hz,1H)、6.69(s,1H)7.47−7.54(m,2H)、7.61(s,1H)、7.64(dd,J=8.5,1.7Hz,1H)、7.87−7.94(m,2H)、8.28−8.35(m,1H)、8.37(d,J=1.7Hz,1H);MS(DCI/NH3)m/z=407(M+H)+。元素分析:C23H22N2OS2・1.40C4H4O4の計算値:C,60.36;H,4.89;N,4.92;実測値 C,60.23;H,4.94;N,4.59。
2−[(エキソ)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イルオキシ]−(1H−インドール−5−イル)−チアゾールトリ(塩酸)
実施例10A
(エキソ)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル−4−ニトロ−ベンゾエート
(エンド)−トロピン(2.82g、20.0mmol)、4−ニトロ安息香酸(3.34g、20.0mmol)およびトリフェニルホスフィン(5.24g、20.0mmol)の乾燥THF(100mL)中溶液に室温でアゾジカルボン酸ジイソプロピル(4.04g、20.0mmol)を添加した。得られた混合物を室温で40時間にわたって撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(140gSiO2、EtOAc:MeOH:NH3:H2O、90:10:1、Rf=0.30)によって精製して、表題の化合物を得た。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 1.74−2.23(m,8H)、2.38(s,3H)、3.32−3.38(m,2H)、5.23−5.38(m,1H)、8.21(d,J=8.82Hz,2H)、8.32(d,J=8.82Hz,2H)ppm;MS(DCI/NH3):291(M+H)+。
(エキソ)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−オール
エタノール(10mL)中実施例10Aの生成物(5.0g、0.017mol)を室温にて40時間にわたってNaOH(1N、200mL)で処理した。該混合物をCHCl3/PrOH(v.90/10、3×100mL)で抽出した。一緒にした抽出物を減圧下で濃縮して、表題の化合物を得た。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 1.55−1.69(m,4H)、1.80(m,2H)、1.99−2.09(m,2H)、2.28(s,3H)、3.14−3.21(m,2H)、3.79−3.93(m,1H)ppm。MS(DCI/NH3):142(M+H)+。
5−ブロモ−2−[(エキソ)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イルオキシ]チアゾール
実施例10Bの生成物(420mg、3.0mmol)を実施例1Aに示されている手順に従って2,5−ジブロモチアゾール(Aldrich、969mg、4.0mmol)とカップリングさせた。表題の化合物をクロマトグラフィー(SiO2、CH2Cl2/MeOH/NH3・H2O、v.90/10/2、Rf=0.40)で精製して表題の化合物を得た。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ ppm 1.82−2.12(m,4H)、2.19−2.33(m,2H)、2.33−2.46(m,2H)、2.64(s,3H)、3.57−3.83(m,2H)、5.15−5.51(m,1H)、7.12(s,1H);MS(DCI/NH3)m/z 303(M+1)+。305(M+1)+。
2−[(エキソ)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イルオキシ]−5−(1H−インドール−5−イル)−チアゾール
実施例10Cの生成物(200mg、0.66mmol)を実施例1Bの手順に従って5−インドリルホウ酸(Frontier、160mg、1.0mmol)とカップリングさせた。表題の化合物をクロマトグラフィー(SiO2、CH2Cl2/MeOH/NH3・H2O、v.90/10/2、Rf=0.10)によって精製した。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ ppm 1.89−2.11(m,4H)、2.21−2.32(m,2H)、2.34−2.46(m,2H)、2.60(s,3H)、3.58−3.85(m,2H)、5.14−5.41(m,1H)、6.45(d,J=4.07Hz,1H)、7.22−7.30(m,3H)、7.39(d,J=8.48Hz,1H)、7.64(s,1H);MS(DCI/NH3)m/z 340(M+1)+。
2−[(エキソ)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イルオキシ]−5−(1H−インドール−5−イル)−チアゾールトリ(塩酸)
実施例10Dの生成物(210mg、0.62mmol)を室温にて10時間にわたってEtOAc(5mL)中HCl(Aldrich、ジオキサン中4M、0.5mL、2.0mmol)で処理して、白色固体として表題の化合物を得た。1H NMR(300MHz,ピリジン−D5)δ ppm 1.84−1.94(m,2H)、2.16−2.29(m,2H)、2.40−2.51(m,J=3.07Hz,2H)、2.80(s,3H)、2.90−3.14(m,2H)、3.87−4.00(m,2H)、5.40−5.56(m,1H)、6.75(s,1H)、7.45−7.53(m,2H)、7.59−7.66(m,2H)、8.01(s,1H)、12.28(s,1H);MS(DCI/NH3)m/z 340(M+1)+。元素分析:C14H18ClN3・3.52HCl・0.10EtOAcの計算値:C,48.89;H,5.35;N,8.82。実測値:C,49.22;H,4.86;N,8.42。
2−[(エキソ)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イルオキシ]−5−(1H−インドール−6−イル)−チアゾールトリ(塩酸)
実施例11A
2−[(エキソ)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イルオキシ]−5−(1H−インドール−5−イル)−チアゾール
実施例10Cの生成物(200mg、0.66mmol)を実施例1Bに示されている手順に従って6−インドリルホウ酸(Frontier、160mg、1.0mmol)とカップリングさせた。表題の化合物をクロマトグラフィー(SiO2、CH2Cl2/MeOH/NH3・H2O、v.90/10/2、Rf=0.10)によって精製した。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm 1.95−2.30(m,3H)、2.31−2.56(m,5H)、2.74(s,3H)、3.62−3.90(m,2H)、5.24−5.56(m,1H)、6.51−6.63(m,1H)、7.20−7.25(m,2H)、7.44(s,1H)、7.62(d,J=8.14Hz,1H)、8.22(s,1H);MS(DCI/NH3)m/z 340(M+1)+。
2−[(エキソ)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イルオキシ]−5−(1H−インドール−5−イル)−チアゾールトリ(塩酸)
実施例11Aの生成物(140mg、0.41mmol)を室温にて10時間にわたってEtOAc(5mL)中HCl(Aldrich、ジオキサン中4M、0.5mL、2.0mmol)で処理して、白色固体として表題の化合物を得た。1H NMR(300MHz,ピリジン−D5)δ ppm 1.83−1.94(m,2H)、2.17−2.33(m,2H)、2.37−2.55(m,2H)、2.85(s,3H)、2.93−3.19(m,2H)、3.91−4.03(m,2H)、5.33−5.61(m,1H)、6.71−6.75(m,1H)、7.44(dd,J=8.00,1.60Hz,1H)7.56−7.59(m,1H)、7.60(s,H)、7.75−7.86(m,2H)、12.23(s,1H);MS(DCI/NH3)m/z 340(M+1)+。元素分析:C14H18ClN3・3.70HCl・1.30H2Oの計算値:C,45.84;H,5.53;N,8.44。実測値:C,45.80;H,5.13;N,8.06。
2−[(エキソ)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イルオキシ]−5−フェニル−チアゾール塩酸
実施例12A
2−[(エキソ)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イルオキシ]−5−フェニル−チアゾール
実施例10Cの生成物(100mg、0.33mmol)を実施例1Bに示されている手順に従ってフェニルホウ素(Aldrich、61mg、1.0mmol)とカップリングさせた。表題の化合物をクロマトグラフィー(SiO2、CH2Cl2/MeOH/NH3・H2O、v.90/10/2、Rf=0.40)によって精製した。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm 2.01−2.23(m,2H)、2.28−2.50(m,4H)、2.48−2.71(m,2H)、2.76(s,3H)、3.63−3.98(m,2H)、5.09−5.64(m,1H)、7.27−7.55(m,6H);MS(DCI/NH3)m/z 301(M+1)+。
2−[(エキソ)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イルオキシ]−5−フェニル−チアゾール塩酸
実施例12Aの生成物(90mg、0.30mmol)を室温にて10時間にわたってEtOAc(5mL)中HCl(Aldrich、ジオキサン中4M、0.25mL、1.0mmol)で処理して、白色固体として表題の化合物を得た。1H NMR(300MHz,ピリジン−D5)δ ppm 1.91−2.34(m,4H)、2.34−2.49(m,2H)、2.53−2.67(m,2H)、2.83(s,3H)、3.91−4.19(m,2H)、5.29−5.61(m,1H)、7.17−7.63(m,6H);MS(DCI/NH3)m/z 301(M+1)+。
2−[(エキソ)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イルオキシ]−5−(ピリジン−3−イル)−トリアゾールトリ(塩酸)
実施例13A
実施例10Cの生成物(100mg。0.33mmol)を実施例1Bに示されている手順に従って3−ピリジニルホウ酸(Aldrich、62mg、1.0mmol)とカップリングさせた。表題の化合物をクロマトグラフィー(SiO2、CH2Cl2/MeOH/NH3・H2O、v.90/10/2、Rf=0.40)によって精製した。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm 1.88−2.05(m,2H)、2.19−2.51(m,6H)、2.64(s,3H)、3.56−3.76(m,2H)、5.19−5.46(m,1H)、7.28(ddd,J=7.80,3.00,0.60Hz,1H)、7.32(s,1H)、7.66−7.74(m,1H)、8.52(dd,J=4.92,1.53Hz,1H)、8.71(d,J=1.70Hz,1H);MS(DCI/NH3)m/z 302(M+1)+。
2−[(エキソ)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イルオキシ]−5−(ピリジン−3−イル)−トリアゾールトリ(塩酸)
実施例13Aの生成物(100mg、0.33mmol)を室温にて10時間にわたってEtOAc(5mL)中HCl(Aldrich、ジオキサン中4M、0.25mL、1.0mmol)で処理して、白色固体として表題の化合物を得た。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ ppm 2.05−2.31(m,4H)、2.33−2.49(m,2H)、2.54−2.69(m,2H)、2.84(s,3H)、3.95−4.15(m,2H)、5.33−5.73(m,1H)、7.90(s,1H)、8.10(dd,J=8.14,5.76Hz,1H)、8.62−8.83(m,2H)、9.12(d,J=2.03Hz,1H);MS(DCI/NH3)m/z 301(M+1)+。元素分析:C16H19N3OS・3.78 HCl・1.78 H2Oの計算値:C,40.68;H,5.63;N,8.90。実測値:C,40.34;H,5.24;N,8.70。
2−[(エンド)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イルオキシ]−5−フェニル−1,3,4−チアジアゾール
実施例14A
2−ブロモ−5−フェニル−1,3,4−チアジアゾール
2−アミノ−5−フェニル−[1,3,4]チアジアゾール(Aldrich、0.885g、5.0mmol)のMeCN(無水、Aldrich、20mL)中撹拌溶液を室温にて10時間にわたって臭化銅(II)(Acros、2.23g、10.0mmol)および亜硝酸イソアミル(Aldrich、1.17g、10.0mmol)で処理した。該混合物を飽和塩化アンモニウム(5mL)で失活させ、エーテル(3×40mL)で抽出した。一緒にした抽出物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー[EtOAc/ヘキサン=20/80(v.)、Rf=0.6]によって精製して、表題の化合物を得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm 7.44−7.55(m,3H)、7.85−7.94(m,2H)。MS(DCI/NH3)m/e 241(M+H)+、243(M+H)+。
2−[(エンド)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イルオキシ]−5−フェニル−1,3,4−チアジアゾール
トロピン(Aldrich、140mg、1.0mmol)のTHF(無水、Aldrich、10mL)中溶液をカリウムtert−ブトキシド(Aldrich、114mg、1.0mmol)とともに室温で1.0時間にわたって撹拌した。次いで、実施例14Aの生成物(241mg、1.0mmol)を10−20℃で添加し、該混合物を60℃で10時間にわたって撹拌し、次いで水(1ml)で失活させ、濃縮した。残留物をCHCl3(30mL)で希釈し、塩水(2×5mL)で洗浄した。有機溶液を濃縮し、残留物を、クロマトグラフィー(SiO2、CH2Cl2/MeOH/NH3・H2O、v.90/10/2、Rf=0.15)を用いて精製し、表題の化合物を得た。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ ppm 2.31−2.44(m,4H)、2.46−2.59(m,4H)、2.84(s,3H)、3.78−4.11(m,2H)、5.36(t,J=3.05Hz,1H)、7.43−7.61(m,3H)、7.77−7.93(m,2H);MS(DCI/NH3)m/z 302(M+1)+。
2−(1H−インドール−5−イル)−5−[(エンド)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イルオキシ]−1,3,4−チアジアゾールビス(p−トルエンスルホン酸)
実施例15A
2,5−ジブロモ−1,3,4−チアジアゾール
2,5−ジアミノ−[1,3,4]チアジアゾール(Aldrich、13.0g、72.2mmol)のMeCN(無水、Aldrich、250mL)中撹拌溶液に対して臭化銅(II)(Acros、18.80g、83.7mmol)および亜硝酸イソアミル(Aldrich、17.0g、145.0mmol)を0−10℃で添加した。次いで、該混合物を室温で10時間にわたって撹拌した。該混合物を飽和塩化アンモニウム(100mL)で失活させ、エーテル(3×200mL)で抽出した。一緒にした抽出物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー[EtOAc/ヘキサン=20/80(v.)、Rf=0.6]によって精製して、表題の化合物を得た。MS(DCI/NH3)m/e 243(M+H)+、245(M+H)+、247(M+H)+。
2−ブロモ−5−[(エンド)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イルオキシ]−1,3,4−チアジアゾール
実施例15Aの生成物(2.44g、10mmol)を実施例14に示されている手順に従ってトロピン(Aldrich、1.40g、10.0mmol)とカップリングさせた。表題の化合物をクロマトグラフィー(SiO2、CH2Cl2/MeOH/NH3・H2O、v.90/10/2、Rf=0.10)によって精製した。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm 1.83−1.96(m,2H)、1.98−2.12(m,4H)、2.15−2.28(m,2H)、2.30(s,3H)、3.08−3.30(m,2H)、5.27(t,J=5.09Hz,1H);MS(DCI/NH3)m/z 304(M+1)+。306(M+1)+。
2−(1H−インドール−5−イル)−5−[(エンド)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イルオキシ]−1,3,4−チアジアゾール
実施例15Bの生成物(150mg、0.49mmol)を実施例1Bに示されている手順に従って5−インドリルホウ酸(Frontier、160mg、1.0mmol)とカップリングさせ、処理した。表題の化合物をクロマトグラフィー(SiO2、CH2Cl2/MeOH/NH3・H2O、v.90/10/2、Rf=0.10)によって精製した。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ ppm 1.97−2.27(m,8H)、2.34(s,3H)、3.17−3.26(m,2H)、5.18(t,J=4.92Hz,1H)、6.55(d,J=2.37Hz,1H)、7.33(d,J=3.39Hz,1H)、7.47(d,J=8.48Hz,1H)、7.62(dd,J=8.65,1.87Hz,1H)、8.02(s,1H);MS(DCI/NH3)m/z 341(M+1)+。
2−(1H−インドール−5−イル)−5−[(エンド)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イルオキシ]−1,3,4−チアジアゾールビス(p−トルエンスルホン酸)
実施例15Cの生成物(100mg、0.29mmol)を室温にて10時間にわたってEtOAc(5mL)中p−TsOH・H2O(57mg、0.3mmol)で処理して、白色固体として表題の化合物を得た。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ ppm 2.32−2.58(m,14H)2.85(s,3H)、3.85−4.10(m,2H)、5.33(t,J=4.07Hz,1H)、6.56(d,J=3.39Hz,1H)、7.23(d,J=8.14Hz,4H)、7.34(d,J=3.05Hz,1H)、7.47−7.51(m,1H)、7.63(dd,J=8.65,1.53Hz,1H)、8.04(d,J=1.36Hz,1H);MS(DCI/NH3)m/z 341(M+1)+。元素分析:C18H20N4OS・1.90TsOH・1.50H2Oの計算値:C,54.12;H,5.54;N,8.07。実測値:C,53.83;H,5.25;N,8.38。
2−(ベンゾフラン−5−イル)−5−[(エンド)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イルオキシ]−1,3,4−チアジアゾールフマレート
実施例15Bの生成物(150mg、0.495mmol)を実施例7に示されている手順に従ってベンゾフラン−5−ホウ酸(Maybridge、240mg、1.5mmol)とカップリングさせて、白色固体として表題の化合物を得た。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ ppm 2.28−2.58(m,8H)、2.79(s,3H)、3.80−3.88(m,2H)、5.35(t,J=4.1Hz,1H)、6.68(s,2H)、6.96(dd,J=2.4,1.0Hz,1H)、7.63(d,J=8.5Hz,1H)、7.83(dd,J=8.6,1.9Hz,1H)、7.87(d,J=2.4Hz,1H)、8.12(d,J=1.7Hz,1H);MS(DCI/NH3)m/z=342(M+H)+。元素分析:C18H19N3O2S・1.00 C4H4O4の計算値:C,57.76;H,5.07;N,9.18;実測値 C,57.56;H,4.97;N,9.45。
2−(ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)−5−[(エンド)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イルオキシ]−1,3,4−チアジアゾールフマレート
実施例15Bの生成物(303mg、1.0mmol)を実施例7に示されている手順に従って2−(ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(Maybridge、520mg、2.0mmol)とカップリングさせて、白色固体として表題の化合物を得た。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ ppm 2.33−2.45(m,4H)、2.49−2.58(m,4H)、2.83(s,3H)3.90−3.97(m,2H)、5.37(t,J=4.20Hz,1H)、6.69(s,2H)、7.49(dd,J=5.4,0.7Hz,1H)、7.72(d,J=5.4Hz,1H)、7.85(dd,J=8.5,2.4Hz,1H)、8.05(d,J=8.5Hz,1H)、8.32(d,J=1.0Hz,1H);MS(DCI/NH3)m/e=358(M+H)+。元素分析:C18H19N3OS2・1.1C4H4O4の計算値:C,55.45;H,4.86;N,8.66;実測値 C,55.27;H,4.89;N,8.54。
2−(3−フルオロフェニル)−5−[(エンド)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イルオキシ]−1,3,4−チアジアゾールフマレート
実施例15Bの生成物(150mg、0.495mmol)を実施例7に示されている手順に従って3−フルオロフェニルホウ酸(Aldrich、168mg、1.2mmol)とカップリングさせ、表題の化合物を得た。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ ppm 2.32−2.42(m,4H)、2.48−2.56(m,4H)、2.83(s,3H)、3.90−3.95(m,2H)、5.36(t,J=4.2Hz,1H)、6.69(s,2H)、7.24−7.32(m,1H)、7.53(td,J=8.2,5.6Hz,1H)、7.62−7.68(m,2H);MS(DCI/NH3)m/z=320(M+H)+。元素分析:C16H18FN3OS・1.15C4H4O4の計算値:C,54.63;H,5.03;N,9.28;実測値 C,54.50;H,5.29;N,9.20。
2−[(エンド)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イルオキシ]−5−m−トリル−1,3,4−チアジアゾールフマレート
実施例15Bの生成物(150mg、0.495mmol)を実施例7に示されている手順に従ってm−トリルホウ酸(Aldrich、180mg、1.32mmol)とカップリングさせて、白色固体として表題の化合物を得た。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ ppm 2.29−2.44(m,8H)、2.52(s,3H)、2.83(s,3H)、3.85−2.96(m,2H)、5.35(t,J=4.1Hz,1H)、6.69(s,2H)、7.30−7.43(m,2H)、7.59−7.76(m,2H);MS(DCI/NH3)m/z=316(M+H)+;元素分析:C17H21N3OS・1.05C4H4O4の計算値:C,58.23;H,5.81;N,9.61;実測値 C,58.16;H,5.85;N,9.57。
2−(4−フルオロフェニル)−5−[(エンド)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イルオキシ]−1,3,4−チアジアゾールフマレート
実施例15Bの生成物(150mg、0.495mmol)を実施例7に示されている手順に従って4−フルオロフェニルホウ酸(Aldrich、130mg、0.93mmol)とカップリングさせて、白色固体として表題の化合物を得た。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ ppm 2.31−2.42(m,4H)、2.49−2.55(m,4H)、2.83(s,3H)、3.88−3.95(m,2H)、5.34(t,J=4.2Hz,1H)、6.69(s,2H)、7.21−7.30(m,2H)、7.85−7.93(m,2H);MS(DCI/NH3)m/z=320(M+H)+。元素分析:C16H18FN3OS・1.10C4H4O4の計算値:C,54.81;H,5.05;N,9.40;実測値 C,54.82;H,4.85;N,9.52。
2−(3−クロロフェニル)−5−[(エンド)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イルオキシ]−1,3,4−チアジアゾールフマレート
実施例15Bの生成物(150mg、0.495mmol)を実施例7に示されている手順に従って3−クロロフェニルホウ酸(Aldrich、187mg、1.2mmol)とカップリングさせて処理し、白色固体として表題の化合物を得た。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ ppm 2.33−2.40(m,4H)、2.48−2.55(m,4H)、2.84(s,3H)、3.88−3.96(m,2H)、5.38(t,J=4.2Hz,1H)、6.69(s,2H)、7.46−7.57(m,2H)、7.76(dt,J=7.1,1.7Hz,1H)、7.89−7.92(m,1H);MS(DCI/NH3)m/z=336(M+H)+;元素分析:C16H18ClN3OS・1.30 C4H4O4の計算値:C,52.31;H,4.80;N,8.63;実測値 C,52.18;H,4.85;N,8.73。
2−(1H−インドール−6−イル)−5−[(エンド)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イルオキシ]−1,3,4−チアジアゾールp−トルエンスルホン酸
実施例22A
2−(1H−インドール−6−イル)−5−[(エンド)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イルオキシ]−1,3,4−チアジアゾール
実施例15Bの生成物(150mg、0.49mmol)を実施例1Bに示されている手順に従って6−インドリルホウ酸(Frontier、160mg、1.0mmol)とカップリングさせて処理した。表題の化合物をクロマトグラフィー(SiO2、CH2Cl2/MeOH/NH3・H2O、v.90/10/2、Rf=0.10)によって精製した。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ ppm 2.08−2.42(m,8H)、2.50(s,3H)、3.39−3.52(m,2H)、5.23(t,J=4.58Hz,1H)、6.52(d,J=3.05Hz,1H)、7.39(d,J=3.39Hz,1H)、7.47(dd,J=8.20,1.50Hz1H)7.62−7.66(m,1H)7.90(s,1H)8.54(s,1H);MS(DCI/NH3)m/z 341(M+1)+。
2−(1H−インドール−6−イル)−5−[(エンド)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イルオキシ]−1,3,4−チアジアゾールp−トルエンスルホン酸
実施例22Aの生成物(130mg、0.38mmol)を室温にて10時間にわたってEtOAc(10mL)中p−TsOH・H2O(144mg、0.76mmol)で処理して、白色固体として表題の化合物を得た。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ ppm 2.18−2.70(m,11H)、2.85(s,3H)3.88−4.03(m,2H)、5.35(t,J=4.41Hz,1H)、6.53(d,J=3.05Hz,1H)、7.23(d,J=7.80Hz,2H)、7.40(d,1H)、7.47(dd,J=8.31,1.53Hz,1H)、7.65(d,J=8.48Hz,1H)、7.71(d,J=8.14Hz,2H)、7.91(s,1H);MS(DCI/NH3)m/z 341(M+1)+。元素分析:C18H20N4OS・1.10TsOH・0.20H2Oの計算値:C,57.86;H,5.52;N,10.50。実測値:C,57.90;H,5.18;N,10.19。
2−(1H−インドール−4−イル)−5−[(エンド)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イルオキシ]−1,3,4−チアジアゾールp−トルエンスルホン酸
実施例23A
2−(1H−インドール−4−イル)−5−[(エンド)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イルオキシ]−1,3,4−チアジアゾール
実施例15Bの生成物(150mg、0.49mmol)を実施例1Bに示されている手順に従って6−インドリルホウ酸(Frontier、160mg、1.0mmol)とカップリングさせた。表題の化合物をクロマトグラフィー(SiO2、CH2Cl2/MeOH/NH3・H2O、v.90/10/2、Rf=0.10)によって精製した。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ ppm 1.98−2.32(m,8H)、2.34(s,3H)、3.17−3.27(m,2H)、5.22(t,J=4.92Hz,1H)、7.05(d,J=2.37Hz,1H)、7.20(t,J=7.60Hz,1H)、7.41(d,J=3.39Hz,1H)、7.48(d,J=7.46Hz,1H)、7.56(d,J=8.14Hz,1H);MS(DCI/NH3)m/z 341(M+1)+。
2−(1H−インドール−4−イル)−5−[(エンド)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イルオキシ]−1,3,4−チアジアゾールp−トルエンスルホン酸
実施例22Aの生成物(150mg、0.44mmol)を室温にて10時間にわたってEtOAc(10mL)中p−TsOH・H2O(168mg、0.88mmol)で処理して、白色固体として表題の化合物を得た。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ ppm 2.36−2.63(m,11H)、2.85(s,3H)、3.84−4.11(m,2H)、5.38(t,J=4.75Hz,1H)、7.05(d,J=4.07Hz,1H)、7.16−7.27(m,3H)、7.43(d,J=3.05Hz,1H)、7.49(d,J=7.46Hz,1H)、7.57(d,J=8.14Hz,1H)、7.70(d,J=8.10Hz,2H);MS(DCI/NH3)m/z 341(M+1)+。元素分析:C18H20N4OS・1.00TsOH・0.40H2Oの計算値:C,57.76;H,5.58;N,10.78。実測値:C,57.33;H,5.25;N,10.49。
2−(3−シアノフェニル)−5−[(エンド)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イルオキシ]−1,3,4−チアジアゾールトリフルオロアセテート
実施例15Bの生成物(150mg、0.495mmol)を実施例4に示されている手順に従って3−シアノフェニルホウ酸(Aldrich、185mg、1.2mmol)とカップリングさせて、白色固体として表題の化合物を得た。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ ppm 2.32−2.71(m,8H)、2.85(s,3H)、3.92−3.99(m,2H)、5.40(t,J=4.4Hz,1H)、7.70(t,J=7.8Hz,1H)、7.88(dt,J=7.8,1.4Hz,1H)、8.16(ddd,J=8.1,1.8,1.0Hz,1H)、8.24(t,J=1.7Hz,1H);MS(DCI/NH3)m/z=327(M+H)+。元素分析:C17H18N4OS・1.40CF3CO2H・0.60H2Oの計算値:C,47.86;H,4.18;N,11.28;実測値 C,47.63;H,3.88;N,11.56。
2−(3−トリフルオロメチルフェニル)−5−[(エンド)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イルオキシ]−1,3,4−チアジアゾールフマレート
実施例15Bの生成物(150mg、0.495mmol)を実施例7に示されている手順に従って3−トリフルオロメチルフェニルホウ酸(Aldrich、228mg、1.2mmol)とカップリングさせて、白色固体として表題の化合物を得た。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ ppm 2.31−2.57(m,8H)、2.85(s,3H)、3.92−3.98(m,2H)、5.30−5.42(m,1H)、6.70(s,2.80H)、7.72(t,J=7.8Hz,1H)、7.83(d,J=7.8Hz,1H)、8.09(d,J=7.8Hz,1H)、8.17(s,1H);MS(DCI/NH3)m/z=370(M+H)+。元素分析:C17H18F3N3OS・1.40C4H4O4の計算値:C,51.03;H,4.47;N,7.90;実測値 C,51.17;H,4.55;N,7.75。
2−(4−クロロフェニル)−5−((1R,3R,5S)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イルオキシ)−1,3,4−チアジアゾールフマレート
実施例15Bの生成物(150mg、0.495mmol)を実施例7に示されている手順に従って4−クロロフェニルホウ酸(Aldrich、187mg、1.2mmol)とカップリングさせて、白色固体として表題の化合物を得た。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ ppm 2.32−2.39(m,4H)、2.46−2.55(m,4H)、2.84(s,3H)、3.85−2.96(m,2H)、5.33−5.39(m,1H)、6.69(s,2H)、7.53(d,J=8.5Hz,2H)、7.85(d,J=8.5Hz,2H);MS(DCI/NH3)m/z=336(M+H)+。元素分析:C16H18ClN3OS・1.15C4H4O4の計算値:C,52.72;H,4.85;N,8.95;実測値 C,52.76;H,4.77;N,9.12。
2−(2−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−5−イル)−5−[(エンド)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イルオキシ]−1,3,4−チアジアゾールビス(フマレート)
実施例15Bの生成物(150mg、0.495mmol)を実施例7に示されている手順に従って5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2−(トリフルオロメチル)−1H−インドール(特許出願公開第US2005043347号参照、380mg、1.22mmol)とカップリングさせて、白色固体として表題の化合物を得た。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ ppm 2.30−2.64(m,8H)、2.86(s,3H)、3.93−2.98(m,2H)、5.32−5.39(m,1H)、6.72(s,5H)、7.03(s,1H)7.57(d,J=8.5Hz,1H)7.83(dd,J=8.6,1.9Hz,1H)8.15(d,J=1.7Hz,1H);MS(DCI/NH3)m/z=409(M+H)+。元素分析:C19H19F3N4OS・2.5C4H4O4・0.7H2Oの計算値:C,48.97;H,4.31;N,7.88;実測値 C,48.99;H,4.30;N,7.62。
2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−5−[(エンド)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イルオキシ]−1,3,4−チアジアゾールフマレート
実施例15Bの生成物(150mg、0.495mmol)を実施例7に示されている手順に従って3−クロロ−4−フルオロフェニルホウ酸(Aldrich、190mg、1.09mmol)とカップリングさせて、白色固体として表題の化合物を得た。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ ppm 2.32−2.42(m,4H)2.44−2.56(m,4H)、2.83(s,3H)、3.88−2.96(m,2H)、5.32−5.39(m,1H)、6.69(s,2.2H)、7.41(t,J=8.6Hz,1H)、7.82(ddd,J=8.7,4.5,2.4Hz,1H)、8.03(dd,J=7.0,2.2Hz,1H);MS(DCI/NH3)m/z=354(M+H)+。元素分析:C16H17ClFN3OS・1.10C4H4O4の計算値:C,50.88;H,4.48;N,8.73;実測値 C,50.93;H,4.53;N,8.67。
2−(4−トリフルオロメチル)フェニル]−5−[(エンド)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イルオキシ]−1,3,4−チアジアゾールフマレート
実施例15Bの生成物(150mg、0.495mmol)を実施例7に示されている手順に従って4−(トリフルオロメチル)フェニルホウ素(Aldrich、190mg、1.0mmol)とカップリングさせて、白色固体として表題の化合物を得た。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ ppm 2.32−2.43(m,4H)、2.50−2.57(m,4H)、2.83(s,3H)3.86−3.95(m,2H)、5.32−5.43(m,1H)、6.69(s,2.30H)、7.82(d,J=8.5Hz,2H)、8.06(d,J=8.1Hz,2H)、MS(DCI/NH3)m/e=370(M+H)+。元素分析:C17H18F3N3OS・1.15 C4H4O4の計算値:C,51.59;H,4.53;N,8.36;実測値 C,51.38;H,4.48;N,8.36。
2−(4−メトキシフェニル)−5−[(エンド)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イルオキシ]−1,3,4−チアジアゾールフマレート
実施例15Bの生成物(150mg、0.495mmol)を実施例7に示されている手順に従って4−メトキシフェニルホウ酸(Aldrich、152mg、1.0mmol)とカップリングさせて、白色固体として表題の化合物を得た。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ ppm 2.29−2.42(m,4H)、2.44−2.56(m,4H)、2.83(s,3H)、3.86(s,3H)、3.88−3.94(m,2H)、5.29−5.36(m,1H)、6.69(s,2.30H)、7.04(d,J=8.8Hz,2H)、7.78(d,J=8.8Hz,2H);MS(DCI/NH3)m/z=332(M+H)+。元素分析:C17H21N3O2S・1.15C4H4O4の計算値:C,55.80;H,5.55;N,9.04;実測値 C,55.91;H,5.34;N,9.20。
2−(3−アミノフェニル)−5−[(エンド)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イルオキシ]−1,3,4−チアジアゾールヘミフマレート
実施例15Bの生成物(150mg、0.495mmol)を実施例7に示されている手順に従って3−アミノフェニルホウ酸(Aldrich、137mg、1.0mmol)とカップリングさせて、白色固体として表題の化合物を得た。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ ppm 2.31−2.38(m,4H)、2.45−2.51(m,4H)、2.81(s,3H)、3.82−3.92(m,2H)、5.30−5.38(m,1H)、、6.68(s,1.30H)、6.83(ddd,J=8.0,2.2,1.0Hz,1H)、7.05−7.09(m,1H)、7.14−7.22(m,2H);MS(DCI/NH3)m/z=317(M+H)+。元素分析:C16H20N4OS・0.65C4H4O4の計算値:C,57.01;H,5.81;N,14.30;実測値 C,56.85;H,5.88;N,14.37。
2−(4−エチルフェニル)−5−[(エンド)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イルオキシ]−1,3,4−チアジアゾールフマレート
実施例15Bの生成物(150mg、0.495mmol)を実施例7に示されている手順に従って4−エチルフェニルホウ酸(Aldrich、150mg、1.0mmol)とカップリングさせて、白色固体としてフマル酸塩を得た。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ ppm 1.27(t,J=7.5Hz,5H)、2.31−2.43(m,4H)、2.48−2.56(m,4H)、2.71(q,J=7.8Hz,2H)、2.83(s,3H)、3.87−3.95(m,2H)、5.31−5.38(m,1H)、6.69(s,2.30H)、7.35(d,J=8.5Hz,2H)、7.75(d,J=8.5Hz,2H);MS(DCI/NH3)m/z=330(M+H)+。元素分析:C17H21N3O2S・1.15 C4H4O4の計算値:C,58.85;H,6.04;N,9.19;実測値 C,58.94;H,6.08;N,9.34。
2−(4−アセチルフェニル)−5−[(エンド)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イルオキシ]−1,3,4−チアジアゾールトリフルオロアセテート
実施例15Bの生成物(150mg、0.495mmol)を実施例4に示されている手順に従って4−アセチルフェニルホウ酸(Aldrich、164mg、1.0mmol)とカップリングさせて、白色固体として表題の化合物を得た。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ ppm 2.34−2.45(m,4H)、2.48−2.56(m,4H)、2.64(s,3H)、2.86(s,3H)、3.90−3.98(m,2H)、5.38−5.44(m,1H)、7.99(d,J=8.5Hz,2H)、8.12(d,J=8.8Hz,2H);MS(DCI/NH3)m/z=344(M+H)+。元素分析:C18H21N3O2S・1.20 CF3CO2Hの計算値:C,51.02;H,4.66;N,8.75;実測値 C,51.23;H,4.48;N,8.70。
N−[(エンド)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル]−5−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−2−アミン
実施例14Aの生成物(0.17g、0.71mmol)および(エンド)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−アミン二塩化水素化物(Apollo、0.10g、0.7mmol)のN,N−ジイソプロピルエチルアミン(2mL)およびジメチルスルホキシド(2mL)中溶液を密閉管中で130℃にて終夜撹拌した。該混合物を室温まで冷却し、水(5mL)で希釈し、CHCl3(4×10mL)で抽出した。一緒にした抽出物を塩水(2×5mL)で洗浄し、減圧下で濃縮した。残留物を分取HPLC(Gilson、Xterra(登録商標)カラム、7μm、40×100mm、溶離溶媒、MeCN/H2O(0.1M NH4HCO3/NH4OH、PH=10)(25分間にわたってv.90/10から10/90)、流量、40mL/分、uv、254nm)によって精製して、表題の化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δ ppm 1.71−1.98(m,6H)、1.99−2.11(m,2H)、2.16(s,3H)、2.96−3.08(m,2H)、3.81(t,J=6.44Hz,1H)、7.30−7.57(m,3H)、7.67−7.95(m,2H);MS(DCI/NH3)m/z 301(M+1)+。
本発明は、式(I)の化合物の治療有効量を医薬として許容される担体と組み合わせて含む医薬組成物も提供する。該組成物は、1つ以上の無毒性の医薬として許容される担体とともに調合された本発明の化合物を含む。該医薬組成物を固体または液体の形で経口投与のために、非経口注射のために、または直腸投与のために調合することができる。
本発明の代表的な化合物のα7 nAChRとしての効果を測定するために、以下に示されるように実施された[3H]−メチルリカコニチン(MLA)結合アッセイ、[3H]−DPPB結合アッセイおよび/または[3H]−シチシン結合アッセイに従って本発明の化合物を評価した。
試験化合物を既知のα432 nAChRリガンド、すなわちシトシンと共温置することによって、α4β2 nAChRに対抗する能力について本発明の化合物を分析した。結合条件を、Pabreza LA、Dhawan,S、Kellar KJ、[3H]−Cytisine Binding to Nicotinic Cholinergic Receptors in Brain、Mol.Pharm.39:9−12、1991に記載されている手順により修正した。小脳を含まないラットの脳からからの膜に富んだ画分(ABS Inc.(デラウェア州Wilmington))を4℃で徐々に融解させ、洗浄し、30容量のBSS−トリス緩衝液(120mM NaCl/5mM KCl/2mM CaCl2/2mM MgCl2/50mM トリス−Cl、pH7.4、4℃)に再懸濁させた。100−200μgのタンパク質および0.75nM[3H]−シチシン(30Ci/mmol;Perkin Elmer/NEN Life Science Products(マサチューセッツ州Boston))を含むサンプルを500μLの最終容量で4℃にて75分間温置した。各化合物の7つの対数希釈濃度を2回ずつ試験した。非特異的結合を10μM(−)−ニコチンの存在下で測定した。96ウェル濾過装置(Packard Instruments(コネチカット州Meriden))を使用して、結合放射能を、真空濾過によって、予め湿らせたガラス繊維フィルタプレート(Millipore(マサチューセッツ州Bedford))上に単離し、次いで2mLの氷冷BSS緩衝液(120mM NaCl/5mM KCl/2mM CaCl2/2mM MgCl2)で迅速に濯いだ。PACKARD MICROSCINT−20(登録商標)シンチレーションカクテル(40μL)を各ウェルに添加し、PACKARD TOPCOUNT(登録商標)計測器を使用して放射能を測定した。IC50値をMICROSOFT EXCEL(登録商標)ソフトウェアにて非線形回帰によって測定した。Ki=IC50/(1+[リガンド]/KD)であるチェン−プルソフ式を用いて、Ki値をIC50から計算した。
試験化合物を既知のα7 nAChRリガンド、すなわちMLAと共温置することによって、α7 nAChRに対抗する能力について本発明の化合物を分析した。結合条件は、[3H]−シチシン結合の結合条件と同様であった。小脳を含まないラットの脳からからの膜に富んだ画分(ABS Inc.(デラウェア州Wilmington))を4℃で徐々に融解させ、洗浄し、30容量のBSS−トリス緩衝液(120mM NaCl、5mM KCl、2mM CaCl2、2mM MgCl2、および50mM トリス−Cl、pH7.4、22℃)に再懸濁させた。100−200μgのタンパク質、5nM[3H]−MLA(25Ci/mmol;Perkin Elmer/NEN Life Science Products(マサチューセッツBoston))および0.1%ウシ血清アルブミン(BSA、Millipore、マサチューセッツ州Bedford)を含むサンプルを500μLの最終濃度にて22℃で60分間温置した。各化合物の7つの対数希釈濃度を2回ずつ試験した。非特異的結合を10μMのMLAの存在下で測定した。96ウェル濾過装置(Packard Instruments(コネチカット州Meriden))を使用して、結合放射能を、真空濾過によって、2%のBSAで予め湿らせたガラス繊維フィルタプレート上に単離し、次いで2mLの氷冷BSS緩衝液で迅速に濯いだ。Packard MICROSCINT−20(登録商標)シンチレーションカクテル(40μL)を各ウェルに添加し、Packard TOPCOUNT(登録商標)計測器を使用して放射能を測定した。IC50値をMicrosoft EXCEL(登録商標)ソフトウェアにて非線形回帰によって測定した。Ki=IC50/(1+[リガンド]/KD)であるチェン−プルソフ式を用いて、Ki値をIC50から計算した。
試験化合物を既知のα7 nAChRリガンド、(S,S)−2,2−ジメチル−5−(6−フェニル−ピリダジン−3−イル)−5−アザ−2−アゾニア−ビシクロ[2.2.1]ヘプタンヨウ化物であるDPPBと共温置することによって、α7 nAChRに対抗する能力について本発明の化合物を分析した。放射標識DPPB、すなわち[3H]−DPPBを調製するための手順は、以下に記載されている。小脳を含まないラットの脳からからの膜に富んだ画分(ABS Inc.(デラウェア州Wilmington))を使用して、α7 nAChRサブタイプへの結合を測定した。ペレットを4℃で融解させ、洗浄し、30容量のBSS−トリス緩衝液(120mM NaCl、5mM KCl、2mM CaCl2、2mM MgCl2、および50mM トリス−Cl、pH7.4、4℃)中7容量の設定でポリトロンと共に再懸濁させた。100−200μgのタンパク質および0.5nMの[3H]−DPPB(62.8Ci/mmol;R46V、Abbott Labs)を含む試験化合物の7つの対数希釈濃度を500μlの最終濃度にて4℃で75分間にわたって2回ずつ温置した。非特異性結合を10μMのメチルリカコニチンの存在下で測定した。Packard細胞収集器を使用して、予め0.3%PEIを染みこませたMillipore MULTISCREEN(登録商標)収集プレートFB上に結合放射能を回収し、2.5mlの氷冷緩衝液で洗浄し、Packard TOPCOUNT(登録商標)マイクロプレートベータカウンターを使用して放射能を測定した。IC50値をMicrosoft(登録商標)ExcelまたはAssay Explorerにて非線形回帰によって測定した。Ki=IC50/(1+[リガンド]/KD)であるチェン−プルソフ式を用いて、Ki値をIC50から計算した。[3H]−DPPBを以下の調製手順に従って得た。
上記[3H]−DPPB結合アッセイで使用した[メチル−3H]2,2−ジメチル−5−(6−フェニル−ピリダジン−3−イル)−5−アザ−2−アゾニア−ビシクロ[2.2.1]ヘプタンヨウ化物を以下の手順に従って調製した。
トリエチルアミン(20mL)をt−ブチル(S,S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキシレート(3.43g、17.3mmol、Aldrich Chemical Company)および3−クロロ−6−フェニルピリダジン(3.30g、17.3mmol、Aldrich Chemical Company)のトルエン(50mL)中懸濁液に添加し、該混合物を窒素下で100℃にて7日間加熱した。暗色の混合物を室温まで冷却し、得られた沈殿を濾過によって単離し、トルエン(15mL)で洗浄し、真空下で乾燥させて、オフホワイトの固体(3.00g)として表題の化合物を得た。濾液を濃縮し、残留物を、酢酸エチルで溶離するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、さらなる生成物を得た(0.41g、全収率3.41g、56%)。MS(DCI/NH3)m/z353(M+H)+。
工程1から得られた生成物(3.41g、9.7mmol)をギ酸(20mL)に溶解させ、ホルマリン(37重量%、1.0g、12.3mmol)で処理した。該混合物を100℃で1時間加熱し、褐色溶液を室温まで冷却し、真空下で濃縮した。残留物を、CH2Cl2−CH3OH−NH4OH(95:5:1)で溶離するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、オフホワイトの固体(2.50g、96%)として表題の化合物を得た。MS(DCI/NH3)m/z267(M+H)+。
トルエン中[3H]ヨウ化メチル(0.1mL中250mCi、85Ci/mmol、American Radiolabeled Chemicals,Inc.)を、工程2から得られた生成物のジクロロメタン中溶液(0.788mg、0.45mL中2.96μmole)と混合した。バイアルに栓をして、該混合物を室温で終夜反応させた。メタノールを添加し、溶媒を蒸発させて42MCiを得た。HPLC精製のために生成物をメタノールに吸収させた。
約7mCiの[3H]−DPPBを蒸発して乾固させ、残留物を合計約4.5mlのアセトニトリル:水:TFA(15:85:0.1)に溶解させた。Agilent HPLCシステムを使用して、注射毎に約0.9mLをPhenomenexLuna C18(2)カラム(5μm、250mm×4.6mm ID)上に生成した。約1ml/分の流量において、移動相A=水中0.1%トリフルオロ酢酸および移動相B=アセトニトリル中0.1%トリフルオロ酢酸として、[3H]−DPPBを勾配移動相によって10%Bから20%Bに20分間で溶出させた。275nmに設定されたAgilent可変波長UV検出器を用いてピーク検出およびクロマトグラムを得た。[3H]−DPPBを含むフラクションを、Agilentフラクション収集器を使用して約14分間で回収した。これらのフラクションを一緒にし、溶媒を真空中で蒸発させた。残留物を200検査済みエタノール(2mL)に溶解させて0.7mCiを得た。
クォータナリーポンプ、オートサンプラーおよびフォトダイオードアレイUV検出器からなるAgilent1100シリーズHPLCシステムを使用して、[3H]−DPPBをアッセイした。Packard Radiomatic A500放射能検出器をHPLCシステムに接続した。放射能検出には、500μLフローセルならびに3:1の比のUltimate−Flo MシンチレーションカクテルおよびHPLC移動相の混合物を使用した。Phenomenex Luna C18(2)カラム(5μm、250mm×4.6mm ID)を使用して分析を実施した。移動相は、10%Bから出発し、20分間で20%Bに傾斜した後、1分間で90%Bに傾斜し、90%Bに9分間保持される勾配からなり、移動相A=水中0.1%トリフルオロ酢酸および移動相B=アセトニトリル中0.1%トリフルオロ酢酸であった。流量を約1ml/分に設定し、UV検出を275nmに設定した。
本発明の化合物および組成物は、nAChR、より詳細にはα7 nAChRおよびα4β2 nAChRの効果をモジュレートするのに有用である。より詳細には、α7 nAChRによってモジュレートされる障害を治療および予防するのに本発明の化合物および組成物を使用することができる。典型的には、ヒトなどの動物におけるα7 nAChRを選択的にモジュレートすることによって、好ましくは、本発明の化合物または組成物を単独で、または例えば治療計画の一部としての別の活性薬と組み合わせて投与することによって当該障害を改善することができる。また、本発明のいくつかの化合物は、α7 nAChRに加えてα4β2 nAChRに親和性を有し、両受容体サブタイプに二重の親和性を有する選択的化合物が有益な効果を有する。
α7含有nAChRは、インビトロおよびインビボの両方におけるニコチンの神経保護効果に関与することが示されたため、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、レビー小体型認知症、ならびに外傷性脳損傷に起因するCNS機能低下などのいくつかの進行性CNS障害の根底にある神経変性を治療するために本発明の化合物を使用することができる。α7 nAChRを活性化させる化合物を使用して、アルツハイマー病および他の神経変性疾患を抑えることができる。
本発明の医薬組成物の活性成分の実際の投与量は、特定の患者、組成物および投与形態についての所望の治療応答を達成するのに有効な量の活性化合物を得るように変更され得る。選択される投与量は、特定の化合物の活性、投与経路、治療されている状態の重度、ならびに治療されている患者の状態および以前の病歴に左右される。しかし、所望の治療効果を達成するのに必要な量より少ない量での化合物の投与を開始し、所望の効果が得られるまで投与量を徐々に増加させることが、当該技術分野の技能の範囲内である。
Claims (19)
- Ar1が、
R1、R2、R3およびR4は、独立に、水素、アシル、アシルオキシ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシイミノ、アルコキシスルホニル、アルキル、アルキルスルホニル、アルキニル、アミノ、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、チオアルコキシ、−NRgRj、(NRgRj)アルキル、(NRgRj)アルコキシ、(NRgRj)カルボニルまたは(NRgRj)スルホニルであり;
R5は、水素、アシル、アルキルまたはアルキルスルホニルであり;ならびにRgおよびRjは、それぞれ独立に、水素またはアルキルまたはアルキルカルボニルである。]
からなる群から選択される、請求項1の化合物。 - Ar2が、
Z1、Z2、Z3、Z4およびZ5は、それぞれ独立に、窒素であり、または炭素であり、炭素原子は、水素、ハロゲン、アルキル、−ORc、−アルキル−ORc、−NRdReおよび−アルキル−NRdReからなる群から選択される置換基で置換されていてもよく;
R6およびR7は、水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシイミノ、アルコキシスルホニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルスルホニル、アルキニル、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロ、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、チオアルコキシ、−NRfRg、(NRfRg)アルキル、(NRfRg)アルコキシ、(NRfRg)カルボニルおよび(NRfRg)スルホニルからなる群からそれぞれ独立に選択され;Ra、Rb、Rc、Rd、Re、RfおよびRgは、それぞれ独立に、水素、アルキルまたはアルキルカルボニルである。]
である、請求項1の化合物。 - R6またはR7がヒドロキシである場合に、化合物の互変異性体をさらに含む、請求項3の化合物。
- 2−[(エンド)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イルオキシ]−5−(1H−インドール−5−イル)−チアゾール;
2−[(エンド)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イルオキシ]−5−フェニル−チアゾール;
2−[(エンド)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イルオキシ]]−5−(ピリジン−3−イル))−チアゾール;
5−(1H−インドール−6−イル)−2−[(エンド)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イルオキシ]チアゾール;
5−(1H−インドール−4−イル)−2−[(エンド)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イルオキシ]チアゾール;
5−(ベンゾフラン−5−イル)−2−[(エンド)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イルオキシ]チアゾール;
5−(ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)−2−[(エンド)8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イルオキシ]チアゾール;
5−(2−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−5−イル)−2−[(エンド)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イルオキシ])チアゾール;
5−(ジベンゾ[b,d]チオフェン−2−イル)−2−[(エンド)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イルオキシ]チアゾール;
2−[(エキソ)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イルオキシ]−5−(1H−インドール−5−イル)−チアゾール;
2−[(エキソ)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イルオキシ]−5−(1H−インドール−6−イル)−チアゾール;
2−[(エキソ)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イルオキシ]−5−フェニル−チアゾール;
2−[(エキソ)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イルオキシ]−5−(ピリジン−3−イル)−チアゾール;
2−[(エンド)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イルオキシ]−5−フェニル−1,3,4−チアジアゾール;
2−(1H−インドール−5−イル)−5−[(エンド)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イルオキシ]−1,3,4−チアジアゾール;
2−(ベンゾフラン−5−イル)−5−[(エンド)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イルオキシ)−1,3,4−チアジアゾール;
2−(ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)−5−[(エンド)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イルオキシ]−1,3,4−チアジアゾール;
2−(3−フルオロフェニル)−5−[(エンド)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イルオキシ]−1,3,4−チアジアゾール;
2−[(エンド)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イルオキシ]−5−m−トリル−1,3,4−チアジアゾール;
2−(4−フルオロフェニル)−5−[(エンド)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イルオキシ]−1,3,4−チアジアゾール;
2−(3−クロロフェニル)−5−[(エンド)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イルオキシ]−1,3,4−チアジアゾール;
2−(1H−インドール−6−イル)−5−[(エンド)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イルオキシ]−1,3,4−チアジアゾール;
2−(1H−インドール−4−イル)−5−[(エンド)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イルオキシ]−1,3,4−チアジアゾール;
2−(3−シアノフェニル)−5−[(エンド)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イルオキシ]−1,3,4−チアジアゾール;
2−(3−トリフルオロメチルフェニル)−5−[(エンド)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イルオキシ)−1,3,4−チアジアゾール;
2−(4−クロロフェニル)−5−((1R,3R,5S)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イルオキシ)−1,3,4−チアジアゾール;
2−(2−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−5−イル)−5−[(エンド)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イルオキシ]−1,3,4−チアジアゾール;
2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−5−[(エンド)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イルオキシ)−1,3,4−チアジアゾール;
2−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−5−[(エンド)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イルオキシ]−1,3,4−チアジアゾール;
2−(4−メトキシフェニル)−5−[(エンド)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イルオキシ]−1,3,4−チアジアゾール;
2−(3−アミノフェニル)−5−[(エンド)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イルオキシ]−1,3,4−チアジアゾール;
2−(4−エチルフェニル)−5−[(エンド)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イルオキシ]−1,3,4−チアジアゾール;
2−(4−アセチルフェニル)−5−[(エンド)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イルオキシ]−1,3,4−チアジアゾール;および
N−[(エンド)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル]−5−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−2−アミン
からなる群から選択される、請求項1の化合物。 - 治療有効量の、請求項1の化合物および医薬として許容される担体を含む医薬組成物。
- 有効量の、請求項1の化合物を投与することを含む、哺乳動物においてα7ニコチンアセチルコリン受容体、α4β2ニコチンアセチルコリン受容体、またはα7ニコチンアセチルコリン受容体およびα4β2ニコチンアセチルコリン受容体の両方の効果を選択的にモジュレートする方法。
- 請求項1の化合物が少なくとも1つのα7またはα4β2ニコチンアセチルコリン受容体のアゴニストである、請求項10の方法。
- 請求項1の化合物を対象に投与することを含む、対象のα7およびα4β2ニコチンアセチルコリン受容体媒介状態または障害を治療する方法。
- α7およびα4β2ニコチンアセチルコリン受容体媒介状態または障害が、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害、アルツハイマー病、軽度認知障害、老年認知症、AIDS認知症、ピック病、レビー小体型認知症、ダウン症候群に伴う認知症、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、外傷性脳損傷に伴うCNS機能低下、急性疼痛、術後疼痛、慢性疼痛、炎症、炎症性疼痛、神経障害性疼痛、不妊、創傷治癒に伴う新血管成長の必要性、皮膚移植片の血管形成に伴う新血管成長の必要性、および循環の欠如循環、関節リウマチ、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、臓器移植拒絶反応、臓器移植に伴う急性免疫疾患、臓器移植に伴う慢性免疫疾患、敗血症性ショック、中毒性ショック症候群、敗血症症候群、鬱病、リウマチ性脊椎炎および物質乱用からなる群から選択される、請求項12の方法。
- α7およびα4β2ニコチンアセチルコリン受容体媒介状態または障害が、α7ニコチンアセチルコリン受容体媒介状態または障害であり、ならびに認知障害、神経変性および統合失調症からなる群から選択される、請求項13に記載の方法。
- 請求項1の化合物が少なくとも1つのα7ニコチンアセチルコリン受容体のアゴニストであり、ならびに方法が、非定型抗精神病薬を投与することをさらに含む、請求項14に記載の方法。
- 非定型抗精神病薬が、クロザピン、リスペリドン、オランザピン、キエタピン、ジプラシドン、ゾテピンおよびイロペリドンからなる群から選択される少なくとも1種である、請求項15の方法。
- 請求項1の化合物を、認知障害を治療するために使用される第2の組成物とともに投与することをさらに含む、請求項10の方法。
- 認知障害が注意欠陥障害であり、第2の組成物が、デキストロアンフェタミン、レボアンフェタミン、デキストロトレオメチルフェニデート、レボトレオメチルフェニデート、アマンタジン、アミネプチン、ベンズフェタミン、ブプロピオン、クロニジン、モダフィニル、ペモリン、セレギリンおよびミルナシプランからなる群から選択される少なくとも1種を含む、請求項17の方法。
- 認知障害がアルツハイマー病であり、第2の組成物が、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、NMDAアンタゴニスト、ビタミンCおよびビタミンEからなる群から選択される少なくとも1種を含む、請求項17の方法。
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