JP5727651B2 - アザアダマンタン誘導体およびこのニコチン性アセチルコリン受容体リガンドとしての使用 - Google Patents

アザアダマンタン誘導体およびこのニコチン性アセチルコリン受容体リガンドとしての使用 Download PDF

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Description

本発明は、アザアダマンタン誘導体、詳細にはエーテル−またはアミン−置換アザアダマンタン誘導体、該化合物を含む組成物、該化合物および組成物を用いる状態および障害を予防または治療方法、該化合物の製造方法、ならびに該方法の際に得られる中間体に関するものである。
ニコチン性アセチルコリン受容体類（ｎＡＣｈＲ類）は、中枢神経系（ＣＮＳ）および末神経系（ＰＮＳ）全体に広く分布している。該受容体は、特に広範囲の神経伝達物質、例えばアセチルコリン、ノルエピネフリン、ドーパミン、セロトニンおよびＧＡＢＡなど（これらに限定されるものではない）の放出を調節することで、ＣＮＳ機能の調節において重要な役割を果たす。結果的に、ニコチン性受容体は、非常に広範囲の生理効果に介在し、状態の中でも特に認識機能、学習および記憶の機能、神経変性、疼痛、炎症、精神病、感覚ゲート開閉、気分および情緒に関係する障害の治療的処理における標的となってきた。
ｎＡＣｈＲの多くのサブタイプが、ＣＮＳおよび末梢に存在する。各サブタイプは、全体的な生理機能の調節に対して異なる効果を有する。代表的にはｎＡＣｈＲ類は、サブユニットタンパク質の五量体組立物から構成されるイオンチャンネルである。α２からα１０およびβ２からβ４という少なくとも１２種類のサブユニットタンパク質が、神経組織で確認されている。これらのサブユニットは、多様な受容体サブタイプを構成する多様なホモマーおよびヘテロマーの組み合わせを提供する。例えば、脳組織でのニコチンの高アフィニティ結合を担当する支配的な受容体は、組成（α４）２（β２）３（α４β２サブタイプ）を有し、別の主要な受容体群は、ホモマーの（α７）５（α７サブタイプ）受容体からなる。
植物アルカロイドニコチンなどのある種の化合物は、あらゆるｎＡＣｈＲサブタイプと相互作用して、その化合物の奥深い生理効果をもたらす。ニコチンは多くの有用な特性を有することが明らかになっているが、ニコチンが介在する効果の全てが望ましいとは限らない。例えばニコチンは、治療用量で妨害する消化管系および心血管系での副作用を生じ、それの中毒性および毒性は良く知られている。ある種のｎＡＣｈＲサブタイプのみとの相互作用に関して選択的であるリガンドによって、安全域を改善しながら有用な治療効果を得ることが可能となる。
α７ｎＡＣｈＲおよびα４β２ｎＡＣｈＲ類は、学習、記憶および注意の側面を含む認識機能の促進における重要な役割を果たすことが明らかになっている（Levin, E. D., J. Neurobiol., 53: 633-640, 2002）。例えば、α７ｎＡＣｈＲ類は、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、統合失調症、アルツハイマー病（ＡＤ）、軽度認知機能障害、老年性認知症、レビー小体関連の認知症、ダウン症候群関連の認知症、ＡＩＤＳ性認知症およびピック病に関係する状態および障害、ならびに炎症に関連づけられている。α４β２受容体サブタイプは、注意、認知、癲癇および疼痛の制御（Paterson and Norberg, Progress in Neurobiology 61 75-111, 2000）、さらには禁煙もしくはニコチン離脱症候群において示唆されている。
α７ｎＡＣｈＲおよびα４β２ｎＡＣｈＲの両方での活性は、サブタイプ選択的ｎＡＣｈＲリガンドの投与によって変更または調節することができる。そのリガンドは、拮抗薬、作働薬または部分作働薬の特性を示すことができる。アロステリック調節剤として機能する化合物も知られている。
Levin, E. D., J. Neurobiol., 53: 633-640, 2002. Paterson and Norberg, Progress in Neurobiology 61 75-111, 2000.
α４β２ｎＡＣｈＲおよびα７ｎＡＣｈＲを含む広範囲のニコチン受容体サブタイプで選択的に活性を示す化合物が知られているが、他のサブタイプと比較してα７含有神経ｎＡＣｈＲ類、α４β２ｎＡＣｈＲ類またはα７ｎＡＣｈＲおよびα４βｎＡＣｈＲの両方と選択的に相互作用する化合物を提供することは有益であると考えられる。
本発明は、アザアダマンタン誘導体、該化合物を含む組成物、該化合物の製造方法、ならびに該方法の際に得られる中間体に関するものである。詳細には本発明は、エーテル−またはアミン置換アザアダマンタン化合物ならびにそれの関連する方法およびプロセスに関するものである。
本発明の１態様は、下記式（Ｉ）の化合物またはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグに関するものである。
Figure 0005727651
 式中、
Ｌ１は、−Ｏ−または−ＮＲａ−であり；
Ａは、−Ａｒ１、−Ａｒ２−Ｌ２−Ａｒ３または−Ａｒ４−Ｌ３−Ａｒ５であり；
Ａｒ１は、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ａｒ２は、アリールまたは単環式ヘテロアリールであり；
Ａｒ３は、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ａｒ４は、二環式ヘテロアリールであり；
Ａｒ５は、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｌ２は、結合、−Ｏ−、−ＮＲａ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ−または−ＣＨ２−であり；
Ｌ３は、結合、−Ｏ−、−ＮＲａ−または−ＣＨ２−であり；
Ｒａは、水素またはアルキルである。
本発明の別の態様は、本発明の化合物を含む医薬組成物に関する。該組成物は、本発明の方法に従って、代表的にはｎＡＣｈＲ活性、より詳細にはα７ｎＡＣｈＲ活性、α４β２ｎＡＣｈＲ活性、またはα７ｎＡＣｈＲ活性およびα４β２ｎＡＣｈＲ活性の両方が関係する状態および障害の治療または予防における治療法の一部として投与することができる。
本発明のさらに別の態様は、α７ｎＡＣｈＲおよびα４β２ｎＡＣｈＲの両方の活性に対して調整を行う方法に関するものである。この方法は、特には哺乳動物でのα７ｎＡＣｈＲおよびα４β２ｎＡＣｈＲの両方の活性に関係する状態および障害の治療、予防または治療と予防の両方において有用である。
本発明のさらに別の態様は、ｎＡＣｈＲ活性、例えばα７ｎＡＣｈＲ活性を選択的に調節する方法に関するものである。その方法は、哺乳動物でのα７ｎＡＣｈＲ活性に関係する状態および障害の治療、予防または治療と予防の両方において有用である。α４β２ｎＡＣｈＲ活性を選択的に調整する方法も想到される。
該方法は、全身活性および神経免疫調節活性の中で特に、注意欠如障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、統合失調症、軽度認知機能障害、加齢性記憶障害（ＡＡＭＩ）、老年性認知症、ＡＩＤＳ性認知症、ピック病、レビー小体関連の認知症、ダウン症候群関連の認知症、統合失調症、禁煙、ニコチン離脱症候群、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン舞踏病、外傷性脳損傷関連のＣＮＳ機能低下、急性疼痛、術後疼痛、慢性疼痛、炎症性疼痛、神経因性疼痛、不妊、循環欠如、創傷治癒関連の新血管成長の必要性、詳細には血管閉塞周囲の循環、皮膚移植の血管形成に関連する新血管成長の必要性、虚血、炎症、敗血症、創傷治癒ならびに糖尿病関連の他の合併症に関係する状態および障害に有用である。
本発明はまた、本発明のある種の化合物の特定の塩、ならびに該化合物および塩を含む組成物およびその化合物および塩の製造方法に関するものでもある。
塩を含む前記化合物、その化合物を含む組成物、その化合物の使用方法およびその化合物の製造方法、ならびに該方法で得られる中間体について、本明細書ではさらに説明する。
（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカンの無水Ｌ−二酒石酸塩の粉末Ｘ線回折パターンである。 （４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカンのＬ−二酒石酸塩水和物の粉末Ｘ線回折パターンである。 熱重量分析（ＴＧＡ）によって得られる（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカンのＬ−二酒石酸塩水和物のサーモグラムである。 （４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカンの無水二水素ホスファート粉末Ｘ線回折パターンである。 （４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカンの二水素ホスファート水和物の粉末Ｘ線回折パターンである。 熱重量分析によって得られる（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカンの二水素ホスファート水和物のサーモグラムである。 （４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカンの無水二コハク酸塩の粉末Ｘ線回折パターンである。 （４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカンの二コハク酸塩水和物の粉末Ｘ線回折パターンである。 熱重量分析によって得られる（４ｓ）−４−（５−フェニル−１、３，４−チアジアゾール−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカンの二コハク酸塩水和物のサーモグラムである。 （４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカンの塩酸塩１／４水和物の粉末Ｘ線回折パターンである。 （４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカンの塩酸塩セスキ水和物の粉末Ｘ線回折パターンである。 熱重量分析によって得られた（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカンの塩酸塩セスキ水和物のサーモグラムである。 （４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカンの二水素クエン酸塩の粉末Ｘ線回折パターンである。 （４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカンの一水素クエン酸塩の粉末Ｘ線回折パターンである。 （４ｓ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン遊離塩基の粉末Ｘ線回折パターンである。 図５、７、９および１１は、それらの個々の化合物の単一細胞結晶データから求めたものである。
用語の定義
本明細書および添付の特許請求の範囲を通じて使用される上で、下記の用語は下記の意味を有する。
本明細書で使用される「アルケニル」という用語は、２から１０個の炭素を有し、好ましくは直鎖であり、２個の水素の脱離によって形成された少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する直鎖または分岐の炭化水素を意味する。アルケニルの代表例には、エテニル、２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、３−ブテニル、４−ペンテニル、５−ヘキセニル、２−ヘプテニル、２−メチル−１−ヘプテニルおよび３−デセニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
「アルケニレン」という用語は、少なくとも１個の二重結合を含む炭素原子２から１０個の直鎖もしくは分岐の炭化水素から誘導される２価の基を意味する。アルケニレンの代表例には、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）ＣＨ２−などがあるがこれらに限定されるものではない。
本明細書で使用される「アルケニルオキシ」という用語は、酸素原子を介して親分子部分に結合した本明細書で定義のアルケニル基を意味する。アルケニルオキシの代表例には、アリルオキシ、２−ブテニルオキシおよび３−ブテニルオキシなどがあるがこれらに限定されるものではない。
本明細書で使用される「アルコキシ」という用語は、酸素原子を介して親分子部分に結合した、本明細書で定義のアルキル基を意味する。アルコキシの代表例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシおよびヘキシルオキシなどがあるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で使用される「アルコキシアルコキシ」という用語は、本明細書で定義の別のアルコキシ基を介して親分子部分に結合した本明細書で定義のアルコキシ基を意味する。アルコキシアルコキシの代表例としては、ｔｅｒｔ−ブトキシメトキシ、２−エトキシエトキシ、２−メトキシエトキシおよびメトキシメトキシなどがあるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で使用される「アルコキシアルコキシアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に結合した本明細書で定義のアルコキシアルコキシ基を意味する。アルコキシアルコキシアルキルの代表例には、ｔｅｒｔ−ブトキシメトキシメチル、エトキシメトキシメチル、（２−メトキシエトキシ）メチルおよび２−（２−メトキシエトキシ）エチルなどがあるがこれらに限定されるものではない。
本明細書で使用される「アルコキシアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に結合した本明細書で定義のアルコキシ基を意味する。アルコキシアルキルの代表例としては、ｔｅｒｔ−ブトキシメチル、２−エトキシエチル、２−メトキシエチルおよびメトキシメチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で使用される「アルコキシカルボニル」という用語は、本明細書で定義のカルボニル基を介して親分子部分に結合した本明細書で定義のアルコキシ基を意味する。アルコキシカルボニルの代表例としては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で使用される「アルコキシカルボニルアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に結合した本明細書で定義のアルコキシカルボニル基を意味する。アルコキシカルボニルアルキルの代表例には、３−メトキシカルボニルプロピル、４−エトキシカルボニルブチルおよび２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルエチルなどがあるがこれらに限定されるものではない。
本明細書で使用される「アルコキシスルホニル」という用語は、本明細書で定義のスルホニル基を介して親分子部分に結合した、本明細書で定義のアルコキシ基を意味する。アルコキシスルホニルの代表例には、メトキシスルホニル、エトキシスルホニルおよびプロポキシスルホニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で使用される「アルキル」という用語は、炭素原子数１から１０個である直鎖または分岐の炭化水素を意味する。アルキルの代表例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニルおよびｎ−デシルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で使用される「アルキルカルボニル」という用語は、本明細書で定義のカルボニル基を介して親分子部分に結合した本明細書で定義のアルキル基を意味する。アルキルカルボニルの代表例としては、アセチル、１−オキソプロピル、２，２−ジメチル−１−オキソプロピル、１−オキソブチルおよび１−オキソペンチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で使用される「アルキルカルボニルアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に結合した本明細書で定義のアルキルカルボニル基を意味する。アルキルカルボニルアルキルの代表例には、２−オキソプロピル、３，３−ジメチル−２−オキソプロピル、３−オキソブチルおよび３−オキソペンチルなどがあるがこれらに限定されるものではない。
本明細書で使用される「アルキルカルボニルオキシ」という用語は、酸素原子を介して親分子部分に結合した本明細書で定義のアルキルカルボニル基を意味する。アルキルカルボニルオキシの代表例には、アセチルオキシ、エチルカルボニルオキシおよびｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシなどがあるがこれらに限定されるものではない。
「アルキレン」という用語は、炭素原子１から１０個の直鎖もしくは分岐の炭化水素から誘導される２価の基を意味する。アルキレンの代表例には、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−などがあるがこれらに限定されるものではない。
本明細書で使用される「アルキルスルフィニル」という用語は、本明細書で定義のスルフィニル基を介して親分子部分に結合した本明細書で定義のアルキル基を意味する。アルキルスルフィニルの代表例には、メチルスルフィニルおよびエチルスルフィニルなどがあるがこれらに限定されるものではない。
本明細書で使用される「アルキルスルフィニルアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に結合した本明細書で定義のアルキルスルフィニル基を意味する。アルキルスルフィニルアルキルの代表例には、メチルスルフィニルメチルおよびエチルスルフィニルメチルなどがあるがこれらに限定されるものではない。
本明細書で使用される「アルキルスルホニル」という用語は、本明細書で定義のスルホニル基を介して親分子部分に結合した本明細書で定義のアルキル基を意味する。アルキルスルホニルの代表例には、メチルスルホニルおよびエチルスルホニルなどがあるがこれらに限定されるものではない。
本明細書で使用される「アルキルスルホニルアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に結合した本明細書で定義のアルキルスルホニル基を意味する。アルキルスルホニルアルキルの代表例には、メチルスルホニルメチルおよびエチルスルホニルメチルなどがあるがこれらに限定されるものではない。
本明細書で使用される「アルキルチオ」という用語は、硫黄原子を介して親分子部分に結合した本明細書で定義のアルキル基を意味する。アルキルチオの代表例には、メチルチオ、エチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオおよびヘキシルチオなどがあるがそれらに限定されるものではない。
本明細書で使用される「アルキルチオアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に結合した本明細書で定義のアルキルチオ基を意味する。アルキルチオアルキルの代表例には、メチルチオメチルおよび２−（エチルチオ）エチルなどがあるがそれらに限定されるものではない。
本明細書で使用される「アルキニル」という用語は、炭素原子数２から１０個であり、好ましくは直鎖であり、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する直鎖または分岐の炭化水素基を指す。アルキニルの代表例には、アセチレニル、１−プロピニル、２−プロピニル、３−ブチニル、２−ペンチニルおよび１−ブチニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
「アルキニレン」という用語は、少なくとも１個の三重結合を含む炭素原子２から１０個の直鎖もしくは分岐の炭化水素から誘導される２価の基を意味する。アルキニレンの代表例には、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡ＣＣＨ２−および−Ｃ≡ＣＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−などがあるがこれらに限定されるものではない。
本明細書で使用される「アルキニルオキシ」という用語は、酸素原子を介して親分子部分に結合した本明細書で定義のアルキニル基を意味する。アルキニルオキシの代表例には、２−プロピニルオキシおよび２−ブチニルオキシなどがあるがこれらに限定されるものではない。
本明細書で使用される「アリール」という用語は、フェニル、二環式アリールまたは三環式アリールを意味する。二環式アリールは、ナフチル、シクロアルキルに縮合したフェニル、またはシクロアルケニルに縮合したフェニルである。二環式アリールの代表例には、ジヒドロインデニル、インデニル、ナフチル、ジヒドロナフタレニルおよびテトラヒドロナフタレニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。三環式アリールは、アントラセンまたはフェナントレン、またはシクロアルキルに縮合した二環式アリール、またはシクロアルケニルに縮合した二環式アリール、またはフェニルに縮合した二環式アリールである。三環式アリール環の代表例には、アズレニル、ジヒドロアントラセニル、フルオレニルおよびテトラヒドロフェナントレニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
本発明のアリール基は、独立にアルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルコキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、ホルミル、ホルミルアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、−ＮＺ１Ｚ２および（ＮＺ３Ｚ４）カルボニルから選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されていることができる。
本明細書で使用される「アリールアルコキシ」という用語は、本明細書で定義のアルコキシ基を介して親分子部分に結合した、本明細書で定義のアリール基を意味する。アリールアルコキシの代表例には、２−フェニルエトキシ、３−ナフタ−２−イルプロポキシおよび５−フェニルペンチルオキシなどがあるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で使用される「アリールアルコキシカルボニル」という用語は、本明細書で定義のカルボニル基を介して親分子部分に結合した、本明細書で定義のアリールアルコキシ基を意味する。アリールアルコキシカルボニルの代表例には、ベンジルオキシカルボニルおよびナフタ−２−イルメトキシカルボニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で使用される「アリールアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に結合した本明細書で定義のアリール基を意味する。アリールアルキルの代表例には、ベンジル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピルおよび２−ナフタ−２−イルエチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で使用される「アリールアルキルチオ」という用語は、硫黄原子を介して親分子部分に結合した本明細書で定義のアリールアルキル基を意味する。アリールアルキルチオの代表例には、２−フェニルエチルチオ、３−ナフタ−２−イルプロピルチオおよび５−フェニルペンチルチオなどがあるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で使用される「アリールカルボニル」という用語は、本明細書で定義のカルボニル基を介して親分子部分に結合した本明細書で定義のアリール基を意味する。アリールカルボニルの代表例には、ベンゾイルおよびナフトイルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で使用される「アリールオキシ」という用語は、酸素原子を介して親分子部分に結合した、本明細書で定義のアリール基を意味する。アリールオキシの代表例には、フェノキシ、ナフチルオキシ、３−ブロモフェノキシ、４−クロロフェノキシ、４−メチルフェノキシおよび３，５−ジメトキシフェノキシなどがあるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で使用される「アリールオキシアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に結合した本明細書で定義のアリールオキシ基を意味する。アリールオキシアルキルの代表例には、２−フェノキシエチル、３−ナフタ−２−イルオキシプロピルおよび３−ブロモフェノキシメチルなどがあるがこれらに限定されるものではない。
本明細書で使用される「アリールチオ」という用語は、硫黄原子を介して親分子部分に結合した本明細書で定義のアリール基を意味する。アリールチオの代表例には、フェニルチオおよび２−ナフチルチオなどがあるがこれらに限定されるものではない。
本明細書で使用される「アリールチオアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に結合した本明細書で定義のアリールチオ基を意味する。アリールチオアルキルの代表例には、フェニルチオメチル、２−ナフタ−２−イルチオエチルおよび５−フェニルチオメチルなどがあるがこれらに限定されるものではない。
本明細書で使用される「アジド」という用語は、−Ｎ３基を意味する。
本明細書で使用される「カルボニル」という用語は、−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。
本明細書で使用される「カルボキシ」という用語は、−ＣＯ２Ｈ基を意味する。
本明細書で使用される「カルボキシアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に結合した本明細書で定義のカルボキシ基を意味する。カルボキシアルキルの代表例には、カルボキシメチル、２−カルボキシエチルおよび３−カルボキシプロピルなどがあるがこれらに限定されるものではない。
本明細書で使用される「シアノ」という用語は、−ＣＮ基を意味する。
本明細書で使用される「シアノアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に結合した本明細書で定義のシアノ基を意味する。シアノアルキルの代表例には、シアノメチル、２−シアノエチルおよび３−シアノプロピルなどがあるがこれらに限定されるものではない。
本明細書で使用される「シクロアルケニル」という用語は、３から８個の炭素および２個の水素の脱離によって形成された少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含む環状炭化水素を意味する。シクロアルケニルの代表例には、２−シクロヘキセン−１−イル、３−シクロヘキセン−１−イル、２，４−シクロヘキサジエン−１−イルおよび３−シクロペンテン−１−イルなどがあるがこれらに限定されるものではない。
本明細書で使用される「シクロアルキル」という用語は、単環式、二環式または三環式環系を意味する。単環式環系の例には、炭素原子３から８個を含む飽和環状炭化水素基がある。単環式環系の具体例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルなどがある。二環式環系の例には、単環式環の２個の隣接するか隣接しない炭素原子が１から３個の別の炭素原子のアルキレン架橋によって連結されている架橋した単環式環系がある。二環式環系の代表例には、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［３．２．２］ノナン、ビシクロ［３．３．１］ノナンおよびビシクロ［４．２．１］ノナンなどがあるがこれらに限定されるものではない。三環式環系の例には、二環式環の２個の隣接しない炭素原子が結合あるいは１から３個の炭素原子のアルキレン架橋によって連結されている二環式環系がある。三環式環系の代表例には、トリシクロ［３．３．１．０３，７］ノナンおよびトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン（アダマンタン）などがあるがこれらに限定されるものではない。
本発明のシクロアルキル基は、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシスルホニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、アルキニル、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、オキソ、−ＮＺ１Ｚ２および（ＮＺ３Ｚ４）カルボニルからなる群から選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていても良い。
本明細書で使用される「シクロアルキルアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に結合した本明細書で定義のシクロアルキル基を意味する。シクロアルキルアルキルの代表例には、シクロプロピルメチル、２−シクロブチルエチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチルおよび４−シクロヘプチルブチルなどがあるがこれらに限定されるものではない。
本明細書で使用される「シクロアルキルカルボニル」という用語は、本明細書で定義のカルボニル基を介して親分子部分に結合した本明細書で定義のシクロアルキル基を意味する。シクロアルキルカルボニルの代表例には、シクロプロピルカルボニル、２−シクロブチルカルボニルおよびシクロヘキシルカルボニルなどがあるがこれらに限定されるものではない。
本明細書で使用される「シクロアルキルオキシ」という用語は、本明細書で定義の酸素原子を介して親分子部分に結合した本明細書で定義のシクロアルキル基を意味する。シクロアルキルオキシの代表例には、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシおよびシクロオクチルオキシなどがあるがこれらに限定されるものではない。
本明細書で使用される「シクロアルキルチオ」という用語は、本明細書で定義の硫黄原子を介して親分子部分に結合した本明細書で定義のシクロアルキル基を意味する。シクロアルキルチオの代表例には、シクロプロピルチオ、シクロブチルチオ、シクロペンチルチオ、シクロヘキシルチオ、シクロヘプチルチオおよびシクロオクチルチオなどがあるがこれらに限定されるものではない。
本明細書で使用される「エチレンジオキシ」という用語は、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ−基（エチレンジオキシ基の酸素原子は、５員環を形成する１個の炭素原子を介して親分子部分に結合しているか、エチレンジオキシ基の酸素原子は６員環を形成する２個の隣接する炭素原子を介して親分子部分に結合している）を意味する。
本明細書で使用される「ホルミル」という用語は、−Ｃ（Ｏ）Ｈ基を意味する。
本明細書で使用される「ホルミルアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に結合した本明細書で定義のホルミル基を意味する。ホルミルアルキルの代表例には、ホルミルメチルおよび２−ホルミルエチルなどがあるがこれらに限定されるものではない。
本明細書で使用される「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉまたは−Ｆを意味する。
本明細書で使用される「ハロアルコキシ」という用語は、本明細書で定義のアルコキシ基を介して親分子部分に結合した本明細書で定義の少なくとも１個のハロゲンを意味する。ハロアルコキシの代表例には、クロロメトキシ、２−フルオロエトキシ、トリフルオロメトキシおよびペンタフルオロエトキシなどがあるがこれらに限定されるものではない。
本明細書で使用される「ハロアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に結合した本明細書で定義の少なくとも１個のハロゲンを意味する。ハロアルキルの代表例には、クロロメチル、２−フルオロエチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルおよび２−クロロ−３−フルオロペンチルなどがあるがこれらに限定されるものではない。
本明細書で使用される「ヘテロアリール」という用語は、単環式ヘテロアリールまたは二環式ヘテロアリールを意味する。単環式ヘテロアリールは、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５または６員環である。その５員環は２個の二重結合を含み、その６員環は３個の二重結合を含む。５または６員ヘテロアリールは、適切な価数が維持される限りにおいて、ヘテロアリール内に含まれるいずれかの炭素原子またはいずれか置換可能な窒素原子を介して親分子部分に連結されている。単環式ヘテロアリールの代表例には、フリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピロリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリルおよびトリアジニルなどがあるがこれらに限定されるものではない。二環式ヘテロアリールは、フェニルに縮合した単環式ヘテロアリールまたはシクロアルキルに縮合した単環式ヘテロアリールまたはシクロアルケニルに縮合した単環式ヘテロアリールまたは単環式ヘテロアリールに縮合した単環式ヘテロアリールからなる。その二環式ヘテロアリールは、適切な価数が維持される限りにおいて、二環式ヘテロアリール内に含まれるいずれかの炭素原子またはいずれか置換可能な窒素原子を介して親分子部分に連結されている。二環式ヘテロアリールの代表例には、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾオキサゾール、１，３−ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル（またはベンゾチオフェニル）、シンノリニル、フロピリジン、インドリル、インダゾリル、インドリノニル、イソベンゾフラン、イソインドリル、イソキノリニル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾロピリジン、キノリニル、キノキザリニル、チアジアゾリルおよびチエノピリジニルなどがあるがこれらに限定されるものではない。
本発明のヘテロアリール基は、独立にアルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルコキシスルホニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、−ＮＺ１Ｚ２および（ＮＺ３Ｚ４）カルボニルからなる群から選択される１、２、３または４個の置換基で置換されていても良い。水酸基で置換されている本発明のヘテロアリール基は、互変異体として存在していても良い。本発明のヘテロアリール基は、非芳香族互変異体などの全ての互変異体を包含するものである。さらに、窒素ヘテロ原子は、４級化されていても良いか、酸化されてＮ−オキシドとなっていても良い。
本明細書で使用される「ヘテロアリールアルコキシ」という用語は、本明細書で定義のアルコキシ基を介して親分子部分に結合した本明細書で定義のヘテロアリール基を意味する。ヘテロアリールアルコキシの代表例には、フル−３−イルメトキシ、１Ｈ−イミダゾール−２−イルメトキシ、１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ、１−（ピリジン−４−イル）エトキシ、ピリジン−３−イルメトキシ、６−クロロピリジン−３−イルメトキシ、ピリジン−４−イルメトキシ、（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メトキシ、（６−（シアノ）ピリジン−３−イル）メトキシ、（２−（シアノ）ピリジン−４−イル）メトキシ、（５−（シアノ）ピリジン−２−イル）メトキシ、（２−（クロロ）ピリジン−４−イル）メトキシ、ピリミジン−５−イルメトキシ、２−（ピリミジン−２−イル）プロポキシ、チエン−２−イルメトキシおよびチエン−３−イルメトキシなどがあるがこれらに限定されるものではない。
本明細書で使用される「ヘテロアリールアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に結合した本明細書で定義のヘテロアリールを意味する。ヘテロアリールアルキルの代表例には、フル−３−イルメチル、１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル、１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル、１−（ピリジン−４−イル）エチル、ピリジン−３−イルメチル、６−クロロピリジン−３−イルメチル、ピリジン−４−イルメチル、（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル、（６−（シアノ）ピリジン−３−イル）メチル、（２−（シアノ）ピリジン−４−イル）メチル、（５−（シアノ）ピリジン−２−イル）メチル、（２−（クロロ）ピリジン−４−イル）メチル、ピリミジン−５−イルメチル、２−（ピリミジン−２−イル）プロピル、チエン−２−イルメチルおよびチエン−３−イルメチルなどがあるがこれらに限定されるものではない。
本明細書で使用される「ヘテロアリールアルキルカルボニル」という用語は、本明細書で定義のカルボニル基を介して親分子部分に結合した本明細書で定義のヘテロアリールアルキルを意味する。
本明細書で使用される「ヘテロアリールアルキルチオ」という用語は、硫黄原子を介して親分子部分に結合した本明細書で定義のヘテロアリールアルキル基を意味する。ヘテロアリールアルキルチオの代表例には、フル−３−イルメチルチオ、１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチルチオ、１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチルチオ、ピリジン−３−イルメチルチオ、６−クロロピリジン−３−イルメチルチオ、ピリジン−４−イルメチルチオ、（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチルチオ、（６−（シアノ）ピリジン−３−イル）メチルチオ、（２−（シアノ）ピリジン−４−イル）メチルチオ、（５−（シアノ）ピリジン−２−イル）メチルチオ、（２−（クロロ）ピリジン−４−イル）メチルチオ、ピリミジン−５−イルメチルチオ、２−（ピリミジン−２−イル）プロピルチオ、チエン−２−イルメチルチオおよびチエン−３−イルメチルチオなどがあるがこれらに限定されるものではない。
本明細書で使用される「ヘテロアリールカルボニル」という用語は、本明細書で定義のカルボニル基を介して親分子部分に結合した本明細書で定義のヘテロアリール基を意味する。ヘテロアリールカルボニルの代表例には、フル−３−イルカルボニル、１Ｈ−イミダゾール−２−イルカルボニル、１Ｈ−イミダゾール−４−イルカルボニル、ピリジン−３−イルカルボニル、６−クロロピリジン−３−イルカルボニル、ピリジン−４−イルカルボニル、（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）カルボニル、（６−（シアノ）ピリジン−３−イル）カルボニル、（２−（シアノ）ピリジン−４−イル）カルボニル、（５−（シアノ）ピリジン−２−イル）カルボニル、（２−（クロロ）ピリジン−４−イル）カルボニル、ピリミジン−５−イルカルボニル、ピリミジン−２−イルカルボニル、チエン−２−イルカルボニルおよびチエン−３−イルカルボニルなどがあるがこれらに限定されるものではない。
本明細書で使用される「ヘテロアリールオキシ」という用語は、酸素原子を介して親分子部分に結合した本明細書で定義のヘテロアリール基を意味する。ヘテロアリールオキシの代表例には、フル−３−イルオキシ、１Ｈ−イミダゾール−２−イルオキシ、１Ｈ−イミダゾール−４−イルオキシ、ピリジン−３−イルオキシ、６−クロロピリジン−３−イルオキシ、ピリジン−４−イルオキシ、（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ、（６−（シアノ）ピリジン−３−イル）オキシ、（２−（シアノ）ピリジン−４−イル）オキシ、（５−（シアノ）ピリジン−２−イル）オキシ、（２−（クロロ）ピリジン−４−イル）オキシ、ピリミジン−５−イルオキシ、ピリミジン−２−イルオキシ、チエン−２−イルオキシおよびチエン−３−イルオキシなどがあるがこれらに限定されるものではない。
本明細書で使用される「ヘテロアリールオキシアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に結合した本明細書で定義のヘテロアリールオキシ基を意味する。ヘテロアリールオキシアルキルの代表例には、ピリジン−３−イルオキシメチルおよび２−キノリン−３−イルオキシエチルなどがあるがこれらに限定されるものではない。
本明細書で使用される「ヘテロアリールチオ」という用語は、硫黄原子を介して親分子部分に結合した本明細書で定義のヘテロアリール基を意味する。ヘテロアリールチオの代表例には、ピリジン−３−イルチオおよびキノリン−３−イルチオなどがあるがこれらに限定されるものではない。
本明細書で使用される「ヘテロアリールチオアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に結合した本明細書で定義のヘテロアリールチオ基を意味する。ヘテロアリールチオアルキルの代表例には、ピリジン−３−イルチオメチルおよび２−キノリン−３−イルチオエチルなどがあるがこれらに限定されるものではない。
本明細書で使用される「複素環」または「複素環式」という用語は、単環式、複素環、二環式複素環または三環式複素環を意味する。単環式複素環は、独立にＯ、ＮおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む３、４、５、６もしくは７員環である。３または４員環は、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１個のヘテロ原子を含む。５員環は、０もしくは１個の二重結合およびＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含む。６または７員環は、０、１もしくは２個の二重結合およびＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含む。単環式複素環は、その単環式複素環内に含まれるいずれかの炭素原子またはいずれかの窒素原子を介して親分子部分に連結されている。単環式複素環にはの代表例、アゼチジニル、アゼパニル、アジリジニル、ジアゼパニル、１，３−ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジチオラニル、１，３−ジチアニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オキサジアゾリニル、オキサジアゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、チアジアゾリニル、チアジアゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキシドチオモルホリニル（チオモルホリンスルホン）、チオピラニルおよびトリチアニルなどがあるがこれらに限定されるものではない。二環式複素環は、フェニル基に縮合した５もしくは６員単環式複素環またはシクロアルキルに縮合した５もしくは６員単環式複素環またはシクロアルケニルに縮合した５もしくは６員単環式複素環または単環式複素環に縮合した５もしくは６員単環式複素環である。二環式複素環は、その二環式複素環内に含まれるいずれかの炭素原子またはいずれかの窒素原子を介して親分子部分に連結されている。二環式複素環の代表例には、１，３−ベンゾジオキソリル、１，３−ベンゾジチオリル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、ベンゾジオキソリル、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエニル、クロメニルおよび１，２，３，４−テトラヒドロキノリニルなどがあるがこれらに限定されるものではない。三環式複素環は、フェニルに縮合した二環式複素環またはシクロアルキルに縮合した二環式複素環またはシクロアルケニルに縮合した二環式複素環または単環式複素環に縮合した二環式複素環である。三環式複素環は、その三環式複素環内に含まれるいずれかの炭素原子またはいずれかの窒素原子を介して親分子部分に連結されている。三環式複素環にはの代表例、２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−カルバゾリル、５ａ，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロジベンゾ［ｂ，ｄ］フラニルおよび５ａ，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロジベンゾ［ｂ，ｄ］チエニルなどがあるがこれらに限定されるものではない。
本発明の複素環は、独立にアルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルコキシスルホニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、オキソ、−ＮＺ１Ｚ２および（ＮＺ３Ｚ４）カルボニルからなる群から選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されていても良い。
本明細書で使用される「複素環アルコキシ」という用語は、本明細書で定義のアルコキシ基を介して親分子部分に結合した本明細書で定義の複素環基を意味する。複素環アルコキシの代表例には、２−ピリジン−３−イルエトキシ、３−キノリン−３−イルプロポキシおよび５−ピリジン−４−イルペンチルオキシなどがあるがこれらに限定されるものではない。
本明細書で使用される「複素環アルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に結合した本明細書で定義の複素環を意味する。複素環アルキルの代表例には、ピペリジン−４−イルメチル、ピペラジン−１−イルメチル、３−メチル−１−ピロリジン−１−イルブチル、（１Ｒ）−３−メチル−１−ピロリジン−１−イルブチル、（１Ｓ）−３−メチル−１−ピロリジン−１−イルブチルなどがあるがそれに限定されるものではない。
本明細書で使用される「複素環アルキルカルボニル」という用語は、本明細書で定義のカルボニル基を介して親分子部分に結合した本明細書で定義の複素環アルキルを意味する。複素環アルキルカルボニルの代表例には、ピペリジン−４−イルメチルカルボニル、ピペラジン−１−イルメチルカルボニル、３−メチル−１−ピロリジン−１−イルブチルカルボニル、（１Ｒ）−３−メチル−１−ピロリジン−１−イルブチルカルボニル、（１Ｓ）−３−メチル−１−ピロリジン−１−イルブチルカルボニルなどがあるがこれらに限定されるものではない。
本明細書で使用される「複素環アルキルチオ」という用語は、硫黄原子を介して親分子部分に結合した本明細書で定義の複素環アルキル基を意味する。複素環アルキルチオの代表例には、２−ピリジン−３−イルエチルチオ、３−キノリン−３−イルプロピルチオおよび５−ピリジン−４−イルペンチルチオなどがあるがこれらに限定されるものではない。
本明細書で使用される「複素環カルボニル」という用語は、本明細書で定義のカルボニル基を介して親分子部分に結合した本明細書で定義の複素環を意味する。
本明細書で使用される「複素環カルボニルアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に結合した本明細書で定義の複素環カルボニルを意味する。
本明細書で使用される「複素環オキシ」という用語は、酸素原子を介して親分子部分に結合した本明細書で定義の複素環基を意味する。複素環オキシの代表例には、ピリジン−３−イルオキシおよびキノリン−３−イルオキシなどがあるがこれらに限定されるものではない。
本明細書で使用される「複素環オキシアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に結合した本明細書で定義の複素環オキシ基を意味する。複素環オキシアルキルの代表例には、ピリジン−３−イルオキシメチルおよび２−キノリン−３−イルオキシエチルなどがあるがこれらに限定されるものではない。
本明細書で使用される「複素環チオ」という用語は、硫黄原子を介して親分子部分に結合した本明細書で定義の複素環基を意味する。複素環チオの代表例には、ピリジン−３−イルチオおよびキノリン−３−イルチオなどがあるがこれらに限定されるものではない。
本明細書で使用される「複素環チオアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に結合した本明細書で定義の複素環チオ基を意味する。複素環チオアルキルの代表例には、ピリジン−３−イルチオメチルおよび２−キノリン−３−イルチオエチルなどがあるがこれらに限定されるものではない。
本明細書で使用される「ヒドロキシ」という用語は、−ＯＨ基を意味する。
本明細書で使用される「ヒドロキシアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に結合した本明細書で定義の少なくとも１個のヒドロキシ基を意味する。ヒドロキシアルキルの代表例には、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２，３−ジヒドロキシペンチルおよび２−エチル−４−ヒドロキシヘプチルなどがあるがこれらに限定されるものではない。
「ヒドロキシ保護基」または「Ｏ−保護基」という用語は、合成手順中の望ましくない反応に対してヒドロキシル基を保護する置換基を意味する。ヒドロキシ保護基の例には、置換メチルエーテル類（例：メトキシメチル、ベンジルオキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、２−（トリメチルシリル）−エトキシメチル、ベンジルおよびトリフェニルメチル）；テトラヒドロピラニルエーテル類；置換エチルエーテル類（例：２，２，２−トリクロロエチルおよびｔ−ブチル）；シリルエーテル類（例：トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリルおよびｔ−ブチルジフェニルシリル）；環状アセタール類およびケタール類（例：メチレンアセタール、アセトニドおよびベンジリデンアセタール；環状オルトエステル類（例：メトキシメチレン）；環状炭酸エステル類；および環状ボロン酸エステル類などがあるがこれらに限定されるものではない。一般に使用されるヒドロキシ保護基は、グリーンらの著作（T. W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, New York (1999)）に開示されている。
本明細書で使用される「低級アルケニル」という用語は、本明細書で定義のアルケニルの下位集合であり、２から４個の炭素原子を含むアルケニル基を意味する。低級アルケニルの例には、エテニル、プロペニルおよびブテニルがある。
本明細書で使用される「低級アルコキシ」という用語は、本明細書で定義のアルコキシの下位集合であり、本明細書で定義の酸素原子を介して親分子部分に結合した本明細書で定義の低級アルキル基を意味する。低級アルコキシの代表例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシなどがあるがこれらに限定されるものではない。
本明細書で使用される「低級アルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキルの下位集合であり、１から４個の炭素原子を含む直鎖もしくは分岐の炭化水素基を意味する。低級アルキルの例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルがある。
本明細書で使用される「低級アルキルチオ」という用語は、本明細書で定義のアルキルチオの下位集合であり、硫黄原子を介して親分子部分に結合した本明細書で定義の低級アルキル基を意味する。低級アルキルチオの代表例には、メチルチオ、エチルチオおよびｔｅｒｔ−ブチルチオなどがあるがそれらに限定されるものではない。
本明細書で使用される「低級アルキニル」という用語は、本明細書で定義のアルキニルの下位集合であり、２から４個の炭素原子を含むアルキニル基を意味する。低級アルキニルの例には、エチニル、プロピニルおよびブチニルがある。
本明細書で使用される「低級ハロアルコキシ」という用語は、本明細書で定義のハロアルコキシの下位集合であり、１から４個の炭素原子を含む直鎖もしくは分岐のハロアルコキシ基を意味する。低級ハロアルコキシの代表例には、トリフルオロメトキシ、トリクロロメトキシ、ジクロロメトキシ、フルオロメトキシおよびペンタフルオロエトキシなどがあるがこれらに限定されるものではない。
本明細書で使用される「低級ハロアルキル」という用語は、本明細書で定義のハロアルキルの下位集合であり、１から４個の炭素原子を含む直鎖もしくは分岐のハロアルキル基を意味する。低級ハロアルキルの代表例には、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ジクロロメチル、フルオロメチルおよびペンタフルオロエチルなどがあるがこれらに限定されるものではない。
本明細書で使用される「メルカプト」という用語は、−ＳＨ基を意味する。
本明細書で使用される「メルカプトアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に結合した本明細書で定義のメルカプト基を意味する。メルカプトアルキルの代表例には、２−メルカプトエチルおよび３−メルカプトプロピルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で使用される「メチレンジオキシ」という用語は、−ＯＣＨ２Ｏ−基であって、そのメチレンジオキシの酸素原子が２個の隣接する炭素原子を介して親分子部分に結合しているものを意味する。
本明細書で使用される「窒素保護基」という用語は、合成手順時の望ましくない反応に対してアミノ基を保護するための基を意味する。好ましい窒素保護基は、アセチル、ベンゾイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、ホルミル、フェニルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ｔｅｒｔ−ブチルアセチル、トリフルオロアセチルおよびトリフェニルメチル（トリチル）である。
本明細書で使用される「ニトロ」という用語は、−ＮＯ２基を意味する。
本明細書で使用される「ＮＺ１Ｚ２」という用語は、窒素原子を介して親分子部分に結合した２個の基Ｚ１およびＺ２を意味する。Ｚ１およびＺ２はそれぞれ独立に、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリール、アリールアルキル、ホルミルおよび（ＮＺ５Ｚ６）カルボニルからなる群から選択される。本発明に含まれるある種の例では、Ｚ１およびＺ２がそれらが結合している窒素原子と一体となって複素環を形成している。ＮＺ１Ｚ２の代表例には、アミノ、メチルアミノ、アセチルアミノ、アセチルメチルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、アゼチジニル、ピロリジニルおよびピペリジニルなどがあるがこれらに限定されるものではない。
本明細書で使用される「ＮＺ３Ｚ４」という用語は、窒素原子を介して親分子部分に結合した２個の基Ｚ３およびＺ４を意味する。Ｚ３およびＺ４はそれぞれ独立に、水素、アルキル、アリールおよびアリールアルキルからなる群から選択される。ＮＺ３Ｚ４の代表例には、アミノ、メチルアミノ、フェニルアミノおよびベンジルアミノなどがあるがこれらに限定されるものではない。
本明細書で使用される「ＮＺ５Ｚ６」という用語は、窒素原子を介して親分子部分に結合した２個の基Ｚ５およびＺ６を意味する。Ｚ５およびＺ６はそれぞれ独立に、水素、アルキル、アリールおよびアリールアルキルからなる群から選択される。ＮＺ５Ｚ６の代表例には、アミノ、メチルアミノ、フェニルアミノおよびベンジルアミノなどがあるがこれらに限定されるものではない。
本明細書で使用される「（ＮＺ３Ｚ４）カルボニル」という用語は、本明細書で定義のカルボニル基を介して親分子部分に結合した本明細書で定義のＮＺ３Ｚ４基を意味する。（ＮＺ３Ｚ４）カルボニルの代表例には、アミノカルボニル、（メチルアミノ）カルボニル、（ジメチルアミノ）カルボニルおよび（エチルメチルアミノ）カルボニルなどがあるがこれらに限定されるものではない。
本明細書で使用される「オキソ」という用語は、＝Ｏ部分を意味する。
本明細書で使用される「スルフィニル」という用語は、−Ｓ（Ｏ）−基を意味する。
本明細書で使用される「スルホニル」という用語は、−ＳＯ２−基を意味する。
本明細書で使用される「互変異体」という用語は、ある化合物の一つの原子から同じ化合物の別の原子へのプロトン移動であって、２個以上の構造的に異なる化合物が互いに平衡状態にあることを意味する。
代表的には、受容体の正確なサブユニット組成が不確かであることを示すのに星印を用いること、例えばα３β４＊が他のサブユニットとの組み合わせでα３および４タンパク質を含む受容体を示すことは明らかであると考えられるが、本明細書で使用されるα７という用語は、正確なサブユニット組成が確かな場合と不確かな場合の両方の場合の受容体を含むものである。例えば本明細書で使用される場合、α７には、少なくとも１個のα７サブユニットを有するｎＡＣｈＲを示すホモマー（α７）５受容体類およびα７＊受容体類などがある。
本発明の化合物
本発明の化合物は、「課題を解決するための手段」で記載した式（Ｉ）を有することができる。本発明の範囲内において、本発明の化合物は、下記式を有する。
Figure 0005727651
 式中において、Ｌ１、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｌ２、Ｌ３、Ａｒ３、Ａｒ４およびＡｒ５は式（Ｉ）で定義されている。
一実施形態において、本発明の化合物は、式（ＩＩ）を有することができ、式中においてＬ１およびＡｒ１は式（Ｉ）について前記で定義の通りである。式（ＩＩ）の化合物において、Ａｒ１はより詳細には、下記構造を有する基から選択することができる。
Figure 0005727651
 式中において、Ｄ１、Ｅ１、Ｆ１、Ｊ１、Ｋ１およびＸ８からＸ１１はそれぞれ独立に、−ＣＲ１またはＮであり；Ｘ１２からＸ１５、Ｍ１およびＭ２はそれぞれ独立に、ＣＲ１、ＮまたはＣであり；Ｇ１は−Ｏ−、ＮＲ１ａまたは−Ｓ−であり；Ｙ１は−ＣＲ１またはＮであり；Ｙ２は−ＣＲ１またはＮであり；Ｙ３はＮＨ、−Ｏ−または−Ｓ−であり；Ｒ１は、水素、アルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、シアノ、ハロ、ニトロ、−ＮＲｂＲｃ、ハロアルキルまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃであり；Ｒ１ａは水素またはアルキルであり；ＲｂおよびＲｃはそれぞれ独立に、水素、アルキル、アルコキシカルボニルまたはアルキルカルボニルである。Ａｒ１によって表される基において、好ましくはＤ１、Ｅ１、Ｆ１、Ｊ１およびＫ１のうちの２個以下がＮである。Ａｒ１によって表される基において、好ましくは基Ｘ１２からＸ１５またはＸ８からＸ１１における２個以下がＮである。Ａｒ１によって表される基において、Ｘ１２からＸ１５のうちの一つがＣである。Ａｒ１によって表される基において、Ｍ１またはＭ２がＣである。好ましくは、Ａｒ１はイミダゾリル、イソオキサゾリル、フリル、オキサゾリル、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、チオフェニル、１，３−チアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、ベンゾキサゾリルまたは１，３−ベンゾチアゾリルである。好ましいＡｒ１基は、ピリダジニル、ピリジニル、１，３−チアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、ベンゾオキサゾール−２−イルまたは１，３−ベンゾチアゾール−２−イルである。特定の実施形態において、Ｌ１は−Ｏ−であり、Ａｒ１は、式（Ｉ）または特定もしくは好ましい実施形態のいずれかについて本明細書で記載の通りである。別の特定の実施形態において、Ｌ１は−ＮＲａ−であり、Ａｒ１は、式（Ｉ）または特定もしくは好ましい実施形態のいずれかについて本明細書で記載の通りである。
別の実施形態では、本発明の化合物は、式（ＩＩＩ）を有することができ、式中においてＬ１、Ａｒ２、Ｌ２およびＡｒ３は式（Ｉ）の化合物について前記で説明した通りである。式（ＩＩＩ）の化合物において、Ａｒ２は詳細には、下記構造を有する基から選択することができる。
Figure 0005727651
 式中、Ｄ２、Ｅ２、Ｆ２、Ｊ２およびＫ２はそれぞれ独立に、−ＣＴ２またはＮであり；Ｇ２は−Ｏ−、−ＮＲ２ａまたは−Ｓ−であり；上記の（ｉ）、（ｉｉ）および（ｉｉｉ）の各基において、Ｔ２またはＲ２ａ（Ｒ２ａはＴ２である）によって表される一方の置換基は−Ｌ２−Ａｒ３であり、Ｔ２によって表される他方の置換基は水素、アルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、シアノ、ハロ、ニトロまたは−ＮＲｂＲｃであり；Ｒ２ａは水素、アルキルまたはＴ２であり；ＲｂおよびＲｃはそれぞれ独立に、水素、アルキル、アルコキシカルボニルまたはアルキルカルボニルである。Ａｒ３はより詳細には、下記の構造の基から選択することができる。
Figure 0005727651
 式中、Ｄ３、Ｅ３、Ｆ３、Ｊ３、Ｋ３およびＸ８、Ｘ９、Ｘ１０およびＸ１１はそれぞれ独立に、−ＣＲ３またはＮであり；Ｘ１６、Ｘ１７、Ｘ１８、Ｘ１９、Ｍ１およびＭ２はそれぞれ独立に、−ＣＲ３、ＮまたはＣであり；Ｇ３は−Ｏ−、−ＮＲ３ａまたは−Ｓ−であり；Ｙ１およびＹ２は−ＣＲ３またはＮであり；Ｙ３はＮＨ、−Ｏ−または−Ｓ−であり；Ｒ３は水素、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、ＲｅＲｆＮ−またはアリールであり；Ｒ３ａは水素、アルキル、アルキルカルボニル、トリチルまたはアリールであり、アリールは好ましくはフェニルであり；ＲｅおよびＲｆはそれぞれ独立に、水素、アルキル、アルコキシカルボニルもしくはアルキルカルボニルであり、またはＲｅおよびＲｆがそれぞれそれらが結合している窒素原子と一体となって複素環を形成している。Ｒ３についての好ましいアリール基は、ハロ、アルキルまたはシアノで置換されていても良いフェニルである。ＲｅおよびＲｆがそれぞれ一体となって環を形成している好ましい複素環は、ピロリジニル、ピペリジニルまたはピペラジニルである。Ａｒ３によって表される基において、好ましくはＤ３、Ｅ３、Ｆ３、Ｊ３およびＫ３のうちの２個以下がＮである。Ａｒ３によって表される基において、好ましくは基Ｘ１６からＸ１９またはＸ８からＸ１１における２個以下がＮである。Ａｒ３によって表される基において、Ｘ１６、Ｘ１７、Ｘ１８またはＸ１９のうちの一つがＣである。Ａｒ３によって表される基において、Ｍ１またはＭ２がＣである。ある特定の実施形態は、Ｌ１が−Ｏ−または−ＮＲ１ａであり、Ｌ２が−Ｏ−である式（ＩＩＩ）の化合物に関するものである。Ｌ１が−Ｏ−または−ＮＲ１ａであり、Ｌ２が結合である式（ＩＩＩ）の化合物も想到される。好ましくは、式（ＩＩＩ）の化合物においてＬ１は−Ｏ−であり、Ｌ２は結合であり、Ａｒ２およびＡｒ３は式（Ｉ）の化合物または前述の特定もしくは好ましい実施形態について前記で説明した通りである。ある特定の実施形態において、本発明は、Ｌ１が−Ｏ−または−ＮＲａであり；Ａｒ２がフェニルまたはヘテロアリール環であり；Ｌ２が結合、−Ｏ−、−ＮＲａ−、−ＣＨ２−または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３−であり；Ａｒ３がアリールまたはヘテロアリール環、優先的にはフェニル、ピラジニルまたはピリジルである式（ＩＩＩ）の化合物に関するものである。
別の実施形態では、本発明の化合物は式（ＩＶ）を有することができ、式中においてＬ１、Ａｒ４、Ｌ３およびＡｒ５は式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。好ましくは、式（ＩＶ）の化合物において、Ａｒ４−Ｌ３−Ａｒ５基は、下記から選択される基である。
Figure 0005727651
 式中、Ｙ４は−ＮＲ４ａ−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；Ｙ５およびＹ６は−Ｎ−、−ＣＲ４−またはＣであり、ただしＹ５またはＹ６のうちの一方がＣであり；Ｒ４は水素、アルキル、アルコキシ、アルコキシルアルキル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、オキソまたはＲｅＲｆＮ−であり；Ｒ４ａは水素またはアルキルであり；ＲｅおよびＲｆはそれぞれ独立に水素、アルキル、アルコキシカルボニル、またはアルキルカルボニルであるか、ＲｅおよびＲｆがそれぞれそれらが結合している窒素原子と一体となって複素環を形成しており、その複素環が好ましくはピロリジニル、ピペリジニルまたはピペラジニルであり；Ｘ４が−Ｎ−、−ＣＲＸ４−またはＣであり、Ｘ５が−Ｎ−、−ＣＲＸ５−またはＣであり、Ｘ６が−Ｎ−、−ＣＲＸ６−またはＣであり、Ｘ７が−Ｎ−、−ＣＲＸ７−またはＣであり、ただしＸ４、Ｘ５、Ｘ６またはＸ７のうちの一つのみが−Ｎ−であることができ、一つのみがＣであり、残りのものは−Ｎ−以外でなければならず、ＲＸ４、ＲＸ５、ＲＸ６およびＲＸ７はそれぞれ独立に水素またはアルキルである。好ましくはＡｒ４は１，３−ベンゾチアゾール−２−イルである。
式（ＩＶ）の化合物におけるＡｒ５についての好適かつ好ましい基は、式（ＩＩ）の化合物におけるＡｒ１または式（ＩＩＩ）の化合物におけるＡｒ３について定義の通りである。
さらに、本発明は、下記式（ＶＩ）の化合物もしくは下記式（ＶＩＩ）の化合物またはそれらの製薬上許容される塩またはプロドラッグをも想到するものである。
Figure 0005727651
 式中、Ｌ１は−Ｏ−または−ＮＲａ−であり；Ａは−Ａｒ１、−Ａｒ２−Ｌ２−Ａｒ３または−Ａｒ４−Ｌ３−Ａｒ５であり；Ａｒ１はアリールまたはヘテロアリールであり；Ａｒ２はアリールまたはヘテロアリールであり；Ａｒ３はアリールまたはヘテロアリールであり；Ａｒ４は二環式ヘテロアリールであり；Ａｒ５はアリールまたはヘテロアリールであり；Ｌ２は結合、−Ｏ−、−ＮＲａ−、−ＣＨ２−または−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ−であり；Ｌ３は結合、−Ｏ−、−ＮＲａ−または−ＣＨ２−であり；Ｒ１は水素またはアルキルである。
さらに、式（ＶＩ）または式（ＶＩＩ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグとして有用である。
本発明の一部として想到される具体的な実施形態には、例えば
（４ｓ）−４−（６−クロロピリダジン−３−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン；
（４ｒ）−４−（６−クロロピリダジン−３−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン；
（４ｓ）−４−（６−フェニルピリダジン−３−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン；
（４ｒ）−４−（６−フェニルピリダジン−３−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン；
（４ｓ）−４−［６−（１Ｈ−インドール−５−イル）ピリダジン−３−イルオキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン；
（４ｒ）−４−［６−（１Ｈ−インドール−５−イル）ピリダジン−３−イルオキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン；
（４ｓ）−４−［６−（１−ベンゾチエン−５−イル）ピリダジン−３−イルオキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン；
（４ｒ）−４−［６−（１−ベンゾチエン−５−イル）ピリダジン−３−イルオキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン；
（４ｒ）−４−（５−ブロモピリジン−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン；
（４ｓ）−４−（５−フェニルピリジン−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン；
（４ｒ）−４−（５−フェニルピリジン−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン；
（４ｓ）−４−［５−（１Ｈ−インドール−５−イル）ピリジン−２−イルオキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン；
（４ｒ）−４−［５−（１Ｈ−インドール−５−イル）ピリジン−２−イルオキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン；
（４ｒ）−４−［５−（ベンゾチエン−５−イル）ピリジン−２−イルオキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン；
（４ｓ）−４−（６−クロロピリジン−３−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン；
（４ｓ）−４−（６−ニトロピリジン−３−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン；
（４ｓ）−４−（６−アミノピリジン−３−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン；
（４ｒ）−４−（６−ニトロピリジン−３−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン；
（４ｒ）−４−（６−アミノピリジン−３−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン；
（４ｓ）−４−（５−ブロモチアゾール−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン；
（４ｓ）−４−（チアゾール−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン；
（４ｓ）−４−（５−フェニルチアゾール−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン；
（４ｓ）−４−［５−（４−メトキシフェニル）−チアゾール−２−イルオキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン；
（４ｓ）−４−［５−（３−クロロフェニル）−チアゾール−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン；
（４ｓ）−４−［５−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−チアゾール−２−イルオキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン；
（４ｓ）−４−［５−（４−フルオロフェニル）−チアゾール−２−イルオキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン；
（４ｓ）−４−［５−（３，５−ジフルオロフェニル）−チアゾール−２−イルオキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン；
（４ｓ）−４−［５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−チアゾール−２−イルオキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン；
（４ｓ）−４−［５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−チアゾール−２−イルオキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−１−オキシド；
５−［２−（１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−（４ｓ）−イルオキシ）チアゾール−５−イル］−インドリン−２−オン；
５−［２−（１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−１−オキシド−（４ｓ）−イルオキシ）チアゾール−５−イル］−インドリン−２−オン；
（４ｓ）−４−［５−（２−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−チアゾール−２−イルオキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン；
（４ｓ）−４−［５−（１Ｈ−インドール−４−イル）−チアゾール−２−イルオキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン；
（４ｓ）−４−［５−（１Ｈ−インドール−６−イル）−チアゾール−２−イルオキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン；
（４ｓ）−４−［５−（１Ｈ−インドール−３−イル）−チアゾール−２−イルオキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン；
（４ｓ）−４−［５−（ピリジン−４−イル）−チアゾール−２−イルオキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン；
（４ｓ）−４−［５−（フラン−２−イル）−チアゾール−２−イルオキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン；
（４ｓ）−４−［５−（フラン−３−イル）−チアゾール−２−イルオキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン；
（４ｓ）−４−［５−（チエン−３−イル）−チアゾール−２−イルオキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン；
（４ｓ）−４−［５−（ピラゾール−４−イル）−チアゾール−２−イルオキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン；
（４ｓ）−４−（５−ブロモ−１，３，４−チアジアゾール−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン；
（４ｓ）−４−（１，３，４−チアジアゾール−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン；
（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン；
（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−１−オキシド；
（４ｒ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン；
（４ｓ）−４−［５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イルオキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン；
（４ｒ）−４−［５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イルオキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン；
（４ｓ）−４−［５−（３−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イルオキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン；
（４ｒ）−４−［５−（３−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イルオキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン；
（４ｓ）−４−［５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イルオキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン；
（４ｓ）−４−［５−（１Ｈ−インドール−６−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イルオキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン；
（４ｓ）−４−［５−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イルオキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン；
（４ｓ）−４−［５−（ベンゾチエン−５−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イルオキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン；
（４ｓ）−４−［５−（ピラゾール−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イルオキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン；
（４ｓ）−４−（５−フェノキシ−１，３，４−チアジアゾール−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン；
（４ｓ）−４−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン；
（４ｒ）−４−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン；
（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン；
（４ｒ）−４−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン；
（４ｓ）−４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン；
（４ｒ）−４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン；
（４ｓ）−４−（６−クロロベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン；
（４ｒ）−４−（６−クロロベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン；
（４ｓ）−４−（ベンゾオキサゾール−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン；
（４ｓ）−Ｎ−（６−クロロピリジン−３−イル）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−４−アミン；
（４ｒ）−Ｎ−（６−クロロピリジン−３−イル）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−４−アミン；
（４ｓ）−Ｎ−（６−フェニルピリジン−３−イル）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−４−アミン；
（４ｓ）−Ｎ−［６−（インドール−５−イル）−ピリジン−３−イル］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−４−アミン；
（４ｓ）−Ｎ−（５−ブロモピリジン−３−イル）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−４−アミン；
（４ｓ）−Ｎ−［５−（インドール−５−イル）−ピリジン−３−イル］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−４−アミン；
（４ｓ）−Ｎ−［５−（インドール−６−イル）−ピリジン−３−イル］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−４−アミン；
（４ｓ）−Ｎ−［５−（インドール−４−イル）−ピリジン−３−イル］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−４−アミン；
（４ｓ）−Ｎ−［５−（３−メチルフェニル）−ピリジン−３−イル］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−４−アミン；
（４ｓ）−Ｎ−［５−（３−クロロフェニル）−ピリジン−３−イル］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−４−アミン；
（４ｓ）−４Ｎ−［５−（３−クロロフェニルフェン−３−イル）−ピリジン−３−イル］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−４−アミン；
（４ｓ）−４−（ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン；
（４ｓ）−４−［（１−オキシドピリジン−３−イル）オキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン；
（４ｒ）−４−（ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン；
（４ｓ）−４−［（２−クロロピリジン−３−イル）オキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン；
（４ｓ）−４−［（２−ブロモピリジン−３−イル）オキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン；
（４ｓ）−４−［（４−クロロピリジン−３−イル）オキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン；
（４ｓ）−４−［（４−メチルピリジン−３−イル）オキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン；
（４ｓ）−４−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン；
（４ｓ）−４−［（５−フルオロピリジン−３−イル）オキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン；
（４ｓ）−４−［（５−クロロピリジン−３−イル）オキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン；
（４ｓ）−４−［（５−ブロモピリジン−３−イル）オキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン；
（４ｓ）−４−［（５−ヨードピリジン−３−イル）オキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン；
５−［（４ｓ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−４−イルオキシ］ニコチンアミド；
（４ｓ）−４−｛［５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン；
（４ｓ）−４−｛［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン；
（４ｓ）−４−｛［５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン；
（４ｓ）−４−｛［５−（４−クロロフェニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン；
（４ｓ）−４−（３，４′−ビピリジン−５−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン；
（４ｓ）−４−［（５−ピリミジン−５−イルピリジン−３−イル）オキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン；
（４ｒ）−４−［（６−クロロピリジン−３−イル）オキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン；
（４ｓ）−４−［（６−ブロモピリジン−３−イル）オキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン；
５−［（４ｓ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−４−イルオキシ］ピリジン−２−カルボニトリル；
（４ｓ）−４−［（５−チエン−２−イルピリジン−２−イル）オキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン；
（４ｓ）−４−｛［６−（１Ｈ−インドール−５−イル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン；
（４ｒ）−４−｛［６−（１Ｈ−インドール−５−イル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン；
（４ｓ）−４−｛［６−（１Ｈ−インドール−６−イル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン；
（４ｒ）−４−｛［６−（１Ｈ−インドール−６−イル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン；
５−｛５−［（４ｓ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−４−イルオキシ］ピリジン−２−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
（４ｒ）−４−｛［６−（１−ベンゾフラン−５−イル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン；
（４ｓ）−４−［（５，６−ジブロモピリジン−３−イル）オキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン；
（４ｓ）−４−（ピリジン−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン；
（４ｓ）−４−［（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン；
（４ｓ）−４−［（５−ブロモピリジン−２−イル）オキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン；
（４ｓ）−４−［（４−ブロモピリジン−２−イル）オキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン；
（４ｓ）−４−（３，３′−ビピリジン−６−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン；
（４ｒ）−４−（３，４′−ビピリジン−６−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン；
（４ｒ）−４−（３，４′−ビピリジン−６−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン；
（４ｓ）−４−［（５−ピリミジン−５−イルピリジン−２−イル）オキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン；
（４ｓ）−４−｛［５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン；
６−［（４ｓ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−４−イルオキシ］−Ｎ−ピリジン−４−イルピリジン−２−カルボキサミド；
（４ｓ）−４−［（２−クロロピリジン−４−イル）オキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン；
（４ｓ）−４−［（６−メチルピリダジン−３−イル）オキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン；
（４ｓ）−４−（ピリミジン−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン；
（４ｓ）−４−［（５−ブロモピリミジン−２−イル）オキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン；
（４ｓ）−４−（ピリミジン−５−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン；
（４ｓ）−４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン；
（４ｓ）−４−［（６−クロロピリミジン−４−イル）オキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン；
（４ｓ）−４−｛［６−（１−トリチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−イル］オキシ｝−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン；
（４ｓ）−４−｛［６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−イル］オキシ｝−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン；
（４ｓ）−４−［（６−ピリジン−４−イルピリミジン−４−イル）オキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン；
（４ｓ）−４−（ピラジン−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン；
４−［（６−メチルピラジン−２−イル）オキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン；
（４ｒ）−４−［（６−フェニルピラジン−２−イル）オキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン；
（４ｒ）−４−（１，３−チアゾール−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン；
（４ｒ）−４−［（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）オキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン；
（４ｓ）−４−（｛５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝オキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン；
（４ｓ）−４−｛［５−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］オキシ｝−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン；
４−｛２−［（４ｓ）−１−アザトリシクロ［３．３．１、１３，７］デカ−４−イルオキシ］−１，３−チアゾール−５−イル｝アニリン；
（４ｓ）−４−［（５−ピリジン−３−イル−１，３−チアゾール−２−イル）オキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン；
（４ｒ）−４−［（５−ピリジン−３−イル−１，３−チアゾール−２−イル）オキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン；
（４ｓ）−４−［（５−ピリミジン−５−イル−１，３−チアゾール−２−イル）オキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン；
（４ｓ）−４−｛［５−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−１，３−チアゾール−２−イル］オキシ｝−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン；
（４ｓ）−４−｛［５−（２−ピロリジン−１−イルピリミジン−５−イル）−１，３−チアゾール−２−イル］オキシ｝−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン；
（４ｓ）−４−｛［５−（６−ピペラジン−１−イルピリジン−３−イル）−１，３−チアゾール−２−イル］オキシ｝−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン；
（４ｓ）−４−｛［５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１，３−チアゾール−２−イル］オキシ｝−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン；
（４ｓ）−４−｛［５−（１−トリチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，３−チアゾール−２−イル］オキシ｝−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン；
（４ｓ）−４−｛［５−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，３−チアゾール−２−イル］オキシ｝−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン；
（４ｓ）−４−｛［５−（１−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，３−チアゾール−２−イル］オキシ｝−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン；
（４ｓ）−４−｛［５−（１−アセチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，３−チアゾール−２−イル］オキシ｝−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン；
（４ｓ）−４−｛［５−（５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，３−トリアゾール−２−イル］オキシ｝−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン；
（４ｓ）−４−［（５−イソオキサゾール−４−イル−１，３−チアゾール−２−イル）オキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン；
（４ｓ）−４−［（４−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）オキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン；
（４ｒ）−４−［（４−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）オキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン；
（４ｓ）−４−［（４−クロロ−１，３−チアゾール−２−イル）オキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン；
（４ｓ）−４−｛［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，３−チアゾール−２−イル］オキシ｝−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン；
（４ｓ）−４−［（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）オキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン；
（４ｓ）−４−［（４−ピリジン−４−イル−１，３−チアゾール−２−イル）オキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン；
（４ｓ）−４−［（４−ピリジン−３−イル−１，３−チアゾール−２−イル）オキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン；
２−［（４ｓ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−４−イルオキシ］−Ｎ−ピリジン−４−イル−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
２−［（４ｓ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−４−イルオキシ］−Ｎ−（４−クロロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド；
２−［（４ｓ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−４−イルオキシ］−Ｎ−フェニル−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド；
（４ｓ）−４−｛［５−（３−ブロモフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］オキシ｝−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン；
（４ｓ）−４−｛５−［１−アザトリシクロ［３．３，１．１３，７］デカ−４−イルオキシ］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝フェノール；
（４ｓ）−Ｎ−ピリジン−３−イル−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−４−アミン；
（４ｓ）−Ｎ−（５−ブロモ−６−クロロピリジン−３−イル）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−４−アミン；
（４ｓ）−Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−６−イル）ピリジン−３−イル］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−４−アミン；
（４ｓ）−Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−３−イル］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−４−アミン；
（４ｓ）−４−［５−（１Ｈ−インドール−５−イル）ピリジン−３−イルオキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン；
（４ｓ）−４−［５−（１Ｈ−インドール−６−イル）ピリジン−３−イルオキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン；
（４ｒ）−４−［５−（１Ｈ−インドール−５−イル）ピリジン−３−イルオキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン；
（４ｒ）−４−［５−（１Ｈ−インドール−６−イル）ピリジン−３−イルオキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン；
アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン；および
（４ｒ）−４−［５−（１−ベンゾフラン−５−イル）ピリジン−３−イルオキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン
のような式（Ｉ）の化合物またはそれの塩もしくはプロドラッグなどがあるが、これらに限定されるものではない。
本発明の化合物は、不斉中心またはキラル中心が存在する立体異性体として存在する場合がある。それらの異性体は、キラル要素周囲の置換基の配置に応じて「Ｒ」または「Ｓ」である。本明細書で使用される「Ｒ」および「Ｓ」という用語は、ＩＵＰＡＣの推奨で定義の立体配置である（IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem., 1976, 45: 13-30）。本発明は、各種立体異性体およびそれらの混合物を想定するものであり、それらは具体的に本発明の範囲に含まれる。立体異性体には、エナンチオマーおよびジアステレオマーならびにエナンチオマーとジアステレオマーの混合物などがある。本発明の化合物の個々の立体異性体は、不斉中心またはキラル中心を有する市販の原料から合成的に、あるいはラセミ混合物の製造とそれに続く当業者には公知の分割によって得ることができる。それらの分割方法の例としては、（１）文献（Furniss, Hannaford, Smith, and Tatchell,″Vogel′s Textbook of Practical Organic Chemistry″, 5th edition (1989), Longman Scientific & Technical, Essex CM20 2JE, England）に記載の方法によるキラル補助剤へのエナンチオマー混合物の結合、得られるジアスレオマー混合物の再結晶もしくはクロマトグラフィーによる分離および補助剤からの光学的に純粋な生成物の適宜の遊離；あるいは（２）キラルクロマトグラフィーカラムでの光学エナンチオマー混合物の直接分離；あるいは（３）分別再結晶法がある。
詳細には本発明の化合物は、式（Ｉａ）および（Ｉｂ）によって表される形態で存在する。
Figure 0005727651
異性体（Ｉａ）および異性体（Ｉｂ）のアザ−アダマンタン部分はあまり重要ではないが、Ｌ１が結合しているＣ−４炭素は擬似不斉であると考えられる。式（Ｉａ）および（Ｉｂ）によって表される化合物はジアステレオマーである。式（Ｉａ）の構造の立体配置割り当ては、文献（Synthesis, 1992, 1080, Becker, D. P.；Flynn, D. L.）に記載され、著作（Stereochemistry of Organic Compounds, E. L. Eliel, S. H. Wilen; John Wiley and Sons, Inc. 1994）で定義されている方法に従って４ｒと指定される。さらに、式（Ｉｂ）の構造の立体配置割り当ては、同じ方法を用いて４ｓと指定される。
異性体（Ｉａ）および（Ｉｂ）は、本明細書に記載の図式または実験に従って個々の立体異性体を用いて別個に合成することができる。あるいは、異性体（Ｉａ）および（Ｉｂ）を一緒に合成することができ、その後に、立体異性体の混合物を合成で用いる場合には、両方の異性体の混合物からクロマトグラフィー法によって個々の異性体を分離することができる。その異性体混合物は、エナンチオマー的に純粋なカルボン酸を用いて製造される式（Ｉ）の化合物に含まれるアミンの塩の分別結晶によって分離することもできる。
両方の異性体の混合物を用いて、ｎＡＣｈＲ類の効果を調節することができることが想到される。さらに、式（Ｉａ）および（Ｉｂ）の個々の異性体を単独で用いて、ｎＡＣｈＲ類の効果を調節することが可能であることが想到される。従って、式（Ｉａ）および（Ｉｂ）の化合物の混合物または式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物化合物によって表される個々の異性体単独が、ｎＡＣｈＲ類の効果、詳細にはα７ｎＡＣｈＲ類、α４β２ｎＡＣｈＲ類またはα７ｎＡＣｈＲ類とα４β２ｎＡＣｈＲ類の組み合わせの効果を調節する上で有効であると考えられることから、本発明の範囲に含まれることが想到される。
より具体的には、本発明の一部として想到される好ましい化合物には、下記のものなどがある。
Figure 0005727651
 式中、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ａｒ１、Ａｒ２、Ａｒ３、Ａｒ４およびＡｒ５は本明細書で定義されている。
さらに、式（Ｉ）の化合物を形成するのに用いることができる式（Ｖ）の化合物の使用が、本発明の範囲に含まれることが想到される。
Figure 0005727651
さらに、下記式（ＶＩ）の化合物および下記式（ＶＩＩ）の化合物またはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグも本発明の範囲に含まれることが想到される。
Figure 0005727651
 式中、Ｌ１は−Ｏ−または−ＮＲａ−であり；Ａは−Ａｒ１、−Ａｒ２−Ｌ２−Ａｒ３または−Ａｒ４−Ｌ３−Ａｒ５であり；Ａｒ１はアリールまたはヘテロアリールであり；Ａｒ２はアリールまたは単環式ヘテロアリールであり；Ａｒ３はアリールまたはヘテロアリールであり；Ａｒ４は二環式ヘテロアリールであり；Ａｒ５はアリールまたはヘテロアリールであり；Ｌ２は結合、−Ｏ−、−ＮＲａ−、−ＣＨ２−または−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ−であり；Ｌ３は結合、−Ｏ−、−ＮＲａ−または−ＣＨ２−であり；Ｒａは水素またはアルキルである。
さらに、式（ＶＩ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグとして有用である。さらに、式（ＶＩＩ）の化合物も、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグとして有用である。
本発明の一部であると想到される具体的な実施形態には、例えば
（４ｒ）−４−（５−ブロモピリジン−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン Ｎ−ボラン錯体；
（４ｓ）−４−（６−クロロピリジン−３−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン Ｎ−ボラン錯体；
（４ｓ）−４−（６−ニトロピリジン−３−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン Ｎ−ボラン錯体；
（４ｒ）−４−（６−ニトロピリジン−３−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン Ｎ−ボラン錯体；
（４ｓ）−４−（５−ブロモチアゾール−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン Ｎ−ボラン錯体；
（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン Ｎ−ボラン錯体；
（４ｒ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン Ｎ−ボラン錯体；
（４ｓ）−４−［５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イルオキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン Ｎ−ボラン錯体；
（４ｒ）−４−［５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イルオキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン Ｎ−ボラン錯体；
（４ｓ）−４−［５−（３−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イルオキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン Ｎ−ボラン錯体；
（４ｒ）−４−［５−（３−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イルオキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン Ｎ−ボラン錯体；
（４ｓ）−４−［５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イルオキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン Ｎ−ボラン錯体；
（４ｓ）−４−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン Ｎ−ボラン錯体；
（４ｒ）−４−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン Ｎ−ボラン錯体；
（４ｓ）−４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン Ｎ−ボラン錯体；
（４ｒ）−４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン Ｎ−ボラン錯体；
（４ｓ）−４−（６−クロロベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン Ｎ−ボラン錯体；
（４ｒ）−４−（６−クロロベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン Ｎ−ボラン錯体；
（４ｓ）−４−（ベンゾオキサゾール−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン Ｎ−ボラン錯体；
（４ｓ）−４−（ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン Ｎ−ボラン錯体；
（４ｓ）−４−［（１−オキシドピリジン−３−イル）オキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン Ｎ−ボラン錯体；
（４ｒ）−４−（ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン Ｎ−ボラン錯体；
（４ｓ）−４−［（２−クロロピリジン−３−イル）オキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン Ｎ−ボラン錯体；
（４ｓ）−４−［（２−ブロモピリジン−３−イル）オキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン Ｎ−ボラン錯体；
（４ｓ）−４−［（４−クロロピリジン−３−イル）オキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン Ｎ−ボラン錯体；
（４ｓ）−４−［（４−メチルピリジン−３−イル）オキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン Ｎ−ボラン錯体；
（４ｓ）−４−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン Ｎ−ボラン錯体；
（４ｓ）−４−［（５−フルオロピリジン−３−イル）オキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン Ｎ−ボラン錯体；
（４ｓ）−４−［（５−クロロピリジン−３−イル）オキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン Ｎ−ボラン錯体；
（４ｓ）−４−［（５−ブロモピリジン−３−イル）オキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン Ｎ−ボラン錯体；
（４ｓ）−４−［（５−ヨードピリジン−３−イル）オキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン Ｎ−ボラン錯体；
５−［（４ｓ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−４−イルオキシ］ニコチンアミドＮ−ボラン錯体；
（４ｓ）−４−｛［５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン Ｎ−ボラン錯体；
（４ｓ）−４−｛［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン Ｎ−ボラン錯体；
（４ｓ）−４−｛［５−（４−クロロフェニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン Ｎ−ボラン錯体；
（４ｓ）−４−（３，４′−ビピリジン−５−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン Ｎ−ボラン錯体；
（４ｓ）−４−［（５−ピリミジン−５−イルピリジン−３−イル）オキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン Ｎ−ボラン錯体；
（４ｓ）−４−［（６−クロロピリジン−３−イル）オキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン Ｎ−ボラン錯体；
（４ｒ）−４−［（６−クロロピリジン−３−イル）オキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン Ｎ−ボラン錯体；
（４ｓ）−４−（５−フルオロ−ピリジン−２−イルオキシ）−１−アザ−トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン Ｎ−ボラン錯体；
（４ｒ）−４−（５−フルオロ−ピリジン−２−イルオキシ）−１−アザ−トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン Ｎ−ボラン錯体；
（４ｓ）−４−［（６−ブロモピリジン−３−イル）オキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン Ｎ−ボラン錯体Ｎ−ボラン錯体；
５−［（４ｓ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−４−イルオキシ］ピリジン−２−カルボニトリルＮ−ボラン錯体Ｎ−ボラン錯体；
（４ｓ）−４−［（５，６−ジブロモピリジン−３−イル）オキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン Ｎ−ボラン錯体Ｎ−ボラン錯体；
（４ｓ）−４−（ピリジン−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン Ｎ−ボラン錯体Ｎ−ボラン錯体；
（４ｓ）−４−［（５−ブロモピリジン−２−イル）オキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン Ｎ−ボラン錯体Ｎ−ボラン錯体；
（４ｓ）−４−［（４−ブロモピリジン−２−イル）オキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン Ｎ−ボラン錯体Ｎ−ボラン錯体；
（４ｓ）−４−（３．３′−ビピリジン−６−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン Ｎ−ボラン錯体Ｎ−ボラン錯体；
（４ｓ）−４−（３，４′−ビピリジン−６−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン Ｎ−ボラン錯体Ｎ−ボラン錯体；
（４ｒ）−４−（３，４′−ビピリジン−６−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン Ｎ−ボラン錯体Ｎ−ボラン錯体；
（４ｓ）−４−［（５−ピリミジン−５−イルピリジン−２−イル）オキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン Ｎ−ボラン錯体Ｎ−ボラン錯体；
（４ｓ）−４−［（２−クロロピリジン−４−イル）オキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン Ｎ−ボラン錯体Ｎ−ボラン錯体；
（４ｓ）−４−［（６−メチルピリダジン−３−イル）オキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン Ｎ−ボラン錯体Ｎ−ボラン錯体；
（４ｓ）−４−（ピリミジン−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン Ｎ−ボラン錯体Ｎ−ボラン錯体；
（４ｓ）−４−［（５−ブロモピリミジン−２−イル）オキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン Ｎ−ボラン錯体Ｎ−ボラン錯体；
（４ｓ）−４−（ピリミジン−５−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン Ｎ−ボラン錯体Ｎ−ボラン錯体；
（４ｓ）−４−（ピラジン−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン Ｎ−ボラン錯体Ｎ−ボラン錯体；
４−［（６−メチルピラジン−２−イル）オキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン Ｎ−ボラン錯体Ｎ−ボラン錯体；
（４ｒ）−４−［（６−フェニルピラジン−２−イル）オキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン Ｎ−ボラン錯体Ｎ−ボラン錯体；
（４ｒ）−４−（１，３−チアゾール−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン Ｎ−ボラン錯体；
（４ｓ）−４−（｛５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝オキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン Ｎ−ボラン錯体；
（４ｓ）−４−［（５−ピリミジン−５−イル−１，３−チアゾール−２−イル）オキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン Ｎ−ボラン錯体；
（４ｓ）−４−｛［５−（１−トリチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，３−チアゾール−２−イル］オキシ｝−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン Ｎ−ボラン錯体；
（４ｓ）−４−［（４−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）オキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン Ｎ−ボラン錯体；および
（４ｓ）−４−［（４−クロロ−１，３−チアゾール−２−イル）オキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン Ｎ−ボラン錯体
のような式（ＶＩ）の化合物などがあるが、これらに限定されるものではない。
本発明の一部であると想到される具体的な実施形態には、例えば、
（４ｓ）−４−［５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−チアゾール−２−イルオキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−１−オキシド；
（４ｓ）−５−４−［２−（１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−１−オキシド−イルオキシ）チアゾール−５−イル］−インドリン−２−オン；または
（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−１−オキシド
のような式（ＶＩＩ）の化合物などがあるが、これらに限定されるものではない。
塩の特性
本発明の化合物の特定の塩も、確認されており、本明細書でそれらについて説明する。詳細には、該塩は、（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカンのＬ−二酒石酸塩無水物、Ｌ−二酒石酸塩水和物、二水素ホスファート無水物、二水素ホスファート水和物、二コハク酸塩無水物、二コハク酸塩水和物、塩酸塩１／４水和物、塩酸塩セスキ水和物、二水素クエン酸塩および一水素クエン酸塩である。
（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカンＬ−二酒石酸塩無水物結晶固体は、それの粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴的なピークによって同定することができる（図１）。分析化学の当業者であれば、粉末Ｘ線回折パターンにおけるわずか１個の特徴的なピークによって（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカンＬ−二酒石酸塩無水物固体を容易に同定することができると考えられる。（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカンＬ−二酒石酸塩無水物の粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴的なピークの２θ角位置は、４．９６±０．２０、９．９９±０．２０、１１．７７±０．２０、１４．６２±０．２０、１４．９９±０．２０、１８．１４±０．２０、１８．４４±０．２０、１９．４８±０２０、２０．０５±０．２０、２１．０２±０．２０、２１．３８±０．２０、２２．７６±０．２０、２４．７４±０．２０、２６．６５±０．２０、および３２．１９±０．２０である。
（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカンＬ−二酒石酸塩水和物結晶固体は、それの粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴的なピークによって同定することができる（図２）。分析化学の当業者であれば、粉末Ｘ線回折パターンにおけるわずか１個の特徴的なピークによって（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカンＬ−二酒石酸塩水和物固体を容易に同定することができると考えられる。（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカンＬ−二酒石酸塩水和物の粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴的なピークの２θ角位置は、４．６３±０．２０、９．２６±０．２０、１３．４３±０．２０、１３．９１±０．２０、１５．９８±０．２０、１７．８６±０．２０、２１．３６±０．２０および２２．３３±０．２０である。ＴＧＡ（図２Ａ）は、（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカンＬ−二酒石酸塩水和物の脱水を示している。
（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン・二水素ホスファート無水物結晶固体は、それの粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴的なピークによって同定することができる（図３）。分析化学の当業者であれば、粉末Ｘ線回折パターンにおけるわずか１個の特徴的なピークによって（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン二水素ホスファート無水物固体を容易に同定することができると考えられる。（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン・二水素ホスファート無水物の粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴的なピークの２θ角位置は、５．１４±０．２０、１０．３１±０．２０．１１．２０±０．２０、１３．１７±０．２０、１３．４７±０．２０、１５．６１±０．２０、１６．６９±０．２０、１７．２７±０．２０、１７．５０±０．２０、１８．５６±０．２０、１８．９０±０．２０、１９．４１±０．２０、２０．９３±０．２０、２１．８０±０．２０、２２．５３±０．２０、２３．９６±０．２０、２６．０１±０．２０および２６．４４±０．２０である。
（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン・二水素ホスファート水和物結晶固体は、それの粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴的なピークによって同定することができる（図４）。分析化学の当業者であれば、粉末Ｘ線回折パターンにおけるわずか１個の特徴的なピークによって（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン二水素ホスファート水和物固体を容易に同定することができると考えられる。（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン・二水素ホスファート水和物の粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴的なピークの２θ角位置は、５．２８±０．２０、９．８２±０．２０、１０．６１±０．２０、１３．７９±０．２０、１４．２４±０．２０、１５．１３±０．２０、１６．６５±０．２０、１６．９５±０．２０、１８．３５±０．２０、１９．５２±０．２０、１９．８４±０．２０、２１．５５±０．２０、２３．８５±０．２０、２４．２６±０．２０および２５．８０±０．２０である。ＴＧＡ（図４Ａ）は、（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン二水素ホスファート水和物の脱水を示している。
（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン・二コハク酸塩無水物結晶固体は、それの粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴的なピークによって同定することができる（図５）。分析化学の当業者であれば、粉末Ｘ線回折パターンにおけるわずか１個の特徴的なピークによって（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン・二コハク酸塩無水物固体を容易に同定することができると考えられる。（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン・二コハク酸塩無水物の粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴的なピークの２θ角位置は、１２．５３±０．２０、１３．５０±０．２０、１４．７６±０．２０、１６．９８±０．２０、１８．０７±０．２０、１８．３４±０．２０、１８．３５±０．２０、１８．８８±０．２０、１９．６２±０．２０、１９．６７±０．２０、２０．００±０．２０、２０．７１±０．２０、２３．６４±０．２０、２３．９６±０．２０、２５．６１±０．２０および３６．２９±０．２０である。（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン二コハク酸塩無水物の結晶学的単位格子パラメータも得られ、ａが１２．９５８（１７）Åであり、ｂが７．５６１（１０）Åであり、ｃが３９．６６（５）Åであり、βが９４．５４（２）°であることで、格子体積３８７３．５１Å３を与えるものと決定された（ａ、ｂおよびｃはそれぞれ結晶格子の代表的な長さであり、βは単位格子角である。）。その塩は、単斜Ｐ２１／ｃ空間群で結晶化する。
（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン・二コハク酸塩水和物結晶固体は、それの粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴的なピークによって同定することができる（図６）。分析化学の当業者であれば、粉末Ｘ線回折パターンにおけるわずか１個の特徴的なピークによって（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン・二コハク酸塩水和物固体を容易に同定することができると考えられる。（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン・二コハク酸塩水和物の粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴的なピークの２θ角位置は、８．９２±０．２０、１０．９４±０．２０、１１．７１±０．２０、１３．４１±０．２０、１４．９０±０．２０、１７．６１±０．２０、１７．９２±０．２０、１８．１９±０．２０、１９．６０±０．２０、２２．５８±０．２０、２６．１９±０．２０および２７．０７±０．２０である。ＴＧＡ（図６Ａ）は、（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン二コハク酸塩水和物の脱水を示している。
（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン塩酸塩１／４水和物（１塩：０．２５水）結晶固体は、それの粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴的なピークによって同定することができる（図７）。分析化学の当業者であれば、粉末Ｘ線回折パターンにおけるわずか１個の特徴的なピークによって（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン塩酸塩１／４水和物固体を容易に同定することができると考えられる。（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン塩酸塩１／４水和物の粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴的なピークの２θ角位置は、５．１９±０．２０、１２．９６±０．２０、１３．００±０．２０、１４．８８±０．２０、１４．９８±０．２０、１５．６１±０．２０、１７．７９±０．２０、１８．２６±０．２０、１８．９３±０．２０、２０．０２±０．２０、２０．６７±０．２０、２０．８６±０．２０、２１．７２±０．２０、２２．３８±０．２０、２２．５５±０．２０、２４．０９±０．２０および２６．１０±０．２０である。（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン塩酸塩１／４水和物の結晶学的単位格子パラメータも得られ、ａが１９．４４０（７）Åであり、ｂが９．９６９（４）Åであり、ｃが３５．３２２（１３）Åであり、βが１０５．３２５（１７）°であることで、格子体積６６０１．９１Å３を与えるものと決定された（ａ、ｂおよびｃはそれぞれ結晶格子の代表的な長さであり、βは単位格子角である。）。その塩は、単斜Ｐ２１／ｃ空間群で結晶化する。
（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン塩酸塩セスキ水和物（１塩：１．５水）結晶固体は、それの粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴的なピークによって同定することができる（図８）。分析化学の当業者であれば、粉末Ｘ線回折パターンにおけるわずか１個の特徴的なピークによって（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン塩酸塩セスキ水和物固体を容易に同定することができると考えられる。（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン塩酸塩セスキ水和物の粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴的なピークの２θ角位置は、４．９４±０．２０、９．９３±０．２０、１４．０９±０．２０、１４．９０±０．２０、１７．８５±０．２０、１９．９２±０．２０、２１．７２±０．２０、２２．４３±０．２０、２２．６３±０．２０および２３．９５±０．２０である。ＴＧＡ（図８Ａ）は、（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン塩酸塩セスキ水和物の脱水を示している。
（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン・二水素クエン酸塩結晶固体は、それの粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴的なピークによって同定することができる（図９）。分析化学の当業者であれば、粉末Ｘ線回折パターンにおけるわずか１個の特徴的なピークによって（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン・二水素クエン酸塩固体を容易に同定することができると考えられる。（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン・二水素クエン酸塩の粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴的なピークの２θ角位置は、７．９８±０．２０、１１．９８±０．２０、１２．４５±０．２０、１５．７６±０．２０、１６．００±０．２０、１７．７５±０．２０、１８．７９±０．２０、１８．８２±０．２０、２０．５９±０．２０、２２．２５±０．２０、２２．６１±０．２０、２４．１６±０．２０、２４．７９±０．２０、２５．０６±０．２０、２６．２１±０．２０および２９．４３±０．２０である。（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン・二水素クエン酸塩の結晶学的単位格子パラメータも得られ、ａが２２．６５１（８）Åであり、ｂが９．９９２（３）Åであり、ｃが１０．３３８（４）Åであり、βが１０１．９６１（５）°であることで、格子体積２２８８．９９Å３を与えるものと決定された（ａ、ｂおよびｃはそれぞれ結晶格子の代表的な長さであり、βは単位格子角である。）。その塩は、単斜Ｐ２１／ｃ空間群で結晶化する。
（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン・一水素クエン酸塩結晶固体は、それの粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴的なピークによって同定することができる（図１０）。分析化学の当業者であれば、粉末Ｘ線回折パターンにおけるわずか１個の特徴的なピークによって（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン・一水素クエン酸塩固体を容易に同定することができると考えられる。（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン・一水素クエン酸塩の粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴的なピークの２θ角位置は、９．３７±０．２０、９．６２±０．２０、１０．３０±０．２０、１１．２４±０．２０、１２．１８±０．２０、１３．７３±０．２０、１５．５５±０．２０、１６．１７±０．２０、１６．３７±０．２０、１６．７６±０．２０、１８．３５±０．２０、１８．６７±０．２０、１８．８９±０．２０、１９．９８±０．２０、２０．４８±０．２０、２０．９４±０．２０、２１．５４±０．２０および２２．０２±０．２０である。
（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン遊離塩基は、それの粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴的なピークによって同定することができる（図１１）。分析化学の当業者であれば、粉末Ｘ線回折パターンにおけるわずか１個の特徴的なピークによって（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン遊離塩基を容易に同定することができると考えられる。（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン遊離塩基の粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴的なピークの２θ角位置は、７．１８±０．２０、１０．１９±０．２０、１３．９０±０．２０、１４．３７±０．２０、１４．４０±０．２０、１４．６６±０．２０、１５．０９±０．２０、１５．２１±０．２０、１８．１３±０．２０、１８．４３±０．２０、１９．４１±０．２０、１９．８８±０．２０（２本のピーク）、２０．０９±０．２０、２０．４６±０．２０、２１．６６±０．２０、２３．０８±０．２０、２６．８４±０．２０、２８．７１±０．２０および３０．９０±０．２０である。（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン遊離塩基の結晶学的単位格子パラメータも得られ、ａが６．４４２７（１７）Åであり、ｂが９．８９５（３）Åであり、ｃが１３．１０２（４）Åであり、αが７０．１４５（４）°、βが８１．６９１（４）°、γが７３．３９１（４）°であることで、格子体積７５１．７８７Å３を与えるものと決定された（ａ、ｂおよびｃはそれぞれ結晶格子の代表的な長さであり、α、βおよびγはそれぞれ単位格子角である。）。その塩は、三斜Ｐ−１空間群で結晶化する。
本明細書で使用される場合、（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカンの塩に関連して使用される場合に、「実質的に純粋な」という用語は、約９０％純度より高い塩を指す。（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカンの結晶型は、他の化合物を約１０％以下で含み、特には非晶質、溶媒和形態、非溶媒和形態、脱溶媒和形態およびエナンチオマーなどの他の形態の（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカンを約１０％以下で含むものである。
より好ましくは、「実質的に純粋な」塩とは、約９５％純度より高い塩を指し、結晶型の（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカンは、他の化合物を約５％以下で含み、特には非晶質、溶媒和形態、非溶媒和形態、脱溶媒和形態およびエナンチオマーなどの他の形態の（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカンを約５％以下で含むものである。
さらに好ましくは、「実質的に純粋な」塩とは、約９７％純度より高い塩を指し、結晶型の（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカンは、他の化合物を約３％以下で含み、特には非晶質、溶媒和形態、非溶媒和形態、脱溶媒和形態およびエナンチオマーなどの他の形態の（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカンを約３％以下で含むものである。
（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン塩を含む組成物も想到される。好適な医薬組成物は、組成物について前述した１以上の無毒性の製薬上許容される担体とともに製剤した実質的に純粋な（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン塩を含む。（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン塩を含む該組成物が投与され、化合物に代えて当業者には容易に理解されると考えられる所望の塩を用いる以外は、本発明の化合物について前述の本発明の方法で用いることができる。
サンプルの粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）分析を、下記のように実施した。サンプルホルダー上でサンプルを薄層に広げ、サンプルを顕微鏡スライドグラスを用いてやさしく平らにすることで、Ｘ線回折分析用のサンプルを作製した。例えば、サンプルは、乳鉢および乳棒で、または限られた量のサンプルの場合は顕微鏡用スライドグラスで粉砕して微粉末としても良い。サンプルは、３種類の構成：円形バルクホルダー、石英ゼロバックグラウンドプレートまたは高温取付台（ゼロバックグラウンドプレートへの取り付けと同様）のいずれかで調べた。
Ｃｕ−Ｋα１放射線を与えるための入射ビームゲルマニウム単色光分光器を搭載したＩｎｅｌ Ｇ３０００回折計を用いて、回折パターンを収集した。Ｘ線発生装置は、電圧４０ｋＶおよび電流３０ｍＡで操作した。Ｉｎｅｌ Ｇ３０００には、全ての回折データを同時にモニタリングする位置敏感型検出器が搭載されている。９０°の２θ範囲にわたって１°間隔で７秒間、減衰した直接ビームを収集することで、その検出器の較正を行った。シリコン線位置基準標準（ＮＩＳＴ６４０ｃ）に対して、その較正をチェックした。サンプルを、アルミニウムサンプルホルダーに乗せ、スライドグラスで平らにした。
別法として、Ｘ線粉末回折を、リガク（Rigaku）ミニフレックス（Miniflex）回折計（３０ｋＶおよび１５ｍＡ；Ｘ線源：Ｃｕ；範囲：２．００から４０．００°２θ；走査速度：１から５°／分）またはシンタグ（Scintag）Ｘ１またはＸ２回折計（液体窒素もしくはペルチェのいずれかで冷却したゲルマニウム固体検出器；４５ｋＶおよび４０ｍＡ；Ｘ線源：Ｃｕ；範囲：２．００から４０．００°２θ；走査速度：１から５°／分を取り付けた２ｋＷノーマルフォーカスＸ線管）を用いて行うことができる。
特徴的な粉末Ｘ線回折パターンピーク位置を、許容変動量±０．２０°での角度位置（２θ）で報告する。二つの粉末Ｘ線回折パターンを比較する場合、±０．１０°の変動性を用いるものとする。実際には、一つのパターンからの回折パターンピークが測定ピーク位置±０．２０°としてある範囲の角度位置（２θ）に割り当てられ、別のパターンからの回折パターンピークが測定ピーク位置±０．２０°としてある範囲の角度位置（２θ）に割り当てられている場合、そしてそれらのピーク位置の範囲が重なっている場合、その二つのピークは同じ角度位置（２θ）を有すると考えられる。例えば、比較のため、あるパターンからの回折パターンピークが５．２０°のピーク位置を有すると測定される場合、許容変動性により、そのピークを５．００°から５．４０°の範囲の位置に割り当てることができる。他方の回折パターンからの比較ピークが５．３５°のピーク位置を有すると測定され、許容変動性によってそのピークを５．１５°から５．５５°の範囲の位置に割り当てることができる場合、二つのピーク位置範囲間に重なりがあることから、比較される二つのピークは同じ角度位置（２θ）を有すると見なされる。
サンプルの単結晶Ｘ線回折分析は、下記の方法で実施した。Ｘ線回折分析用のサンプルを、選択された結晶をエポキシ接着剤でガラスピンに固定することで作製した。ＡＰＥＸ領域検出器（５０ｋｖおよび４０ｍＡ；Ｘ線源：Ｍｏ）を有するブロカー（Broker）ＳＭＡＲＴシステムを用いてＸ線回折データを収集した。データは、−１００℃で収集した。
サンプルの熱重量分析を、下記の方法で実施した。メトラー（Mettler）トレド（Toledo）モデルＴＧＡ／ＳＤＴＡ８５１ｅ熱重量分析装置を用いて、サンプル温度に対する重量変化を求めた。実験および分析は、メトラー・ＳＴＡＲｅソフトウェアを用いて実施した。実験パラメータは、サンプル重量：開放アルミニウムパンに入れた２から２０ｍｇ；加熱速度：１０℃／分；Ｎ２パージ流量：５０ｍＬ／分であった。サンプルを、１０℃／分の速度で２５℃から２００℃まで加熱した。
本発明の方法
本発明の化合物および組成物は、ｎＡＣｈＲ類、詳細にはα７ｎＡＣｈＲ類の効果を調節する上で有用である。特に、本発明の化合物および組成物は、α７ｎＡＣｈＲ類によって調節される障害の治療または予防に用いることができる。代表的には、該障害は、哺乳動物においてα７ｎＡＣｈＲ類を選択的に調節することで、好ましくは、例えば治療法の一環として、本発明の化合物または組成物を、単独でまたは別の活性薬剤との併用で投与することによって改善することができる。
さらに本発明は、治療上好適な量の下記式（Ｉ）の化合物またはそれの製薬上許容される塩またはプロドラッグを投与する段階を有する、α７ニコチン性アセチルコリン受容体、α４β２ニコチン性アセチルコリン受容体またはα７およびα４β２の両方のニコチン性アセチルコリン受容体によって調節される状態、障害または欠陥の治療または予防方法に関するものであり、前記状態、障害または欠陥は、記憶障害、認知障害、神経変性もしくは神経発達障害またはそれらの組み合わせからなる群から選択される。
Figure 0005727651
 式中、Ｌ１は−Ｏ−または−ＮＲａ−であり；Ａは−Ａｒ１、−Ａｒ２−Ｌ２−Ａｒ３または−Ａｒ４−Ｌ３−Ａｒ５であり；Ａｒ１はアリールまたはヘテロアリールであり；Ａｒ２はアリールまたは単環式ヘテロアリールであり；Ａｒ３はアリールまたはヘテロアリールであり；Ａｒ４は二環式ヘテロアリールであり；Ａｒ５はアリールまたはヘテロアリールであり；Ｌ２は結合、−Ｏ−、−ＮＲ３−、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ−であり；Ｌ３は結合、−Ｏ−、−ＮＲａ−または−ＣＨ２−であり；Ｒａは水素またはアルキルである。
本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物を投与する段階を有するα７ニコチン性アセチルコリン受容体によって調節される状態または障害の治療または予防方法であって、前記状態または障害が記憶障害、認知障害、神経変性および神経発達障害から選択される方法をも想到する。
本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物を投与する段階を有するα７ニコチン性アセチルコリン受容体によって調節される状態または障害の治療または予防方法であって、前記状態または障害が注意欠如障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、軽度認知機能障害、統合失調症、老年性認知症、ＡＩＤＳ性認知症、ピック病、レビー小体関連の認知症、ダウン症候群関連の認知症、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン舞踏病、外傷性脳損傷関連のＣＮＳ機能低下、急性疼痛、術後疼痛、慢性疼痛および炎症性疼痛から選択される方法を想到するものである。
本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物を投与する段階を有するα７ニコチン性アセチルコリン受容体によって調節される状態または障害の治療または予防方法であって、前記状態または障害が統合失調症である方法を想到するものである。
本発明はさらに、非定型抗精神病薬との併用で式（Ｉ）の化合物を投与する段階を有するα７ニコチン性アセチルコリン受容体によって調節される状態または障害の治療または予防方法を想到するものである。
本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物を投与する段階を有するα７ニコチン性アセチルコリン受容体によって調節される状態または障害の治療または予防方法であって、前記状態または障害が不妊、循環欠如、創傷治癒関連の新血管成長の必要性、詳細には血管閉塞周囲の循環、皮膚移植の血管形成に関連する新血管成長の必要性、虚血、炎症（特には、関節リウマチに関連する炎症）、創傷治癒ならびに糖尿病関連の他の合併症である方法を想到するものである。
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物を投与する段階を有する、α７およびα４β２ニコチン性アセチルコリン受容体の両方によって調節される状態または障害の治療または予防方法をも想到するものであり、前記状態または障害は、α７およびα４β２の両方のニコチン受容体が示唆される障害の群から選択される。これらには、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、軽度認知機能障害、統合失調症、老年性認知症、ＡＩＤＳ性認知症、ピック病、レビー小体関連の認知症、ダウン症候群関連の認知症、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン舞踏病、炎症、各種の関節炎、禁煙、ニコチン離脱症候群、外傷性脳損傷、急性疼痛、術後疼痛、骨関節炎性疼痛、神経因性および炎症性の慢性疼痛状態などがある。
実施例に具体的に記載されているか別の形で具体的に名前が挙げられているものなど（それに限定されるものではない）の本発明の方法用の化合物は、ｎＡＣｈＲ類、詳細にはα７ｎＡＣｈＲ類を調節し、多くの場合でそれに対してアフィニティを有することができる。α７ｎＡＣｈＲリガンドとして、本発明の化合物は多くのα７ｎＡＣｈＲが介在する疾患または状態の治療または予防において有用であることができる。本発明のある種の化合物には、α７ｎＡＣｈＲ類に対するアフィニティに加えて、α４β２ｎＡＣｈＲ類に対するアフィニティもある。
例えばα７ｎＡＣｈＲ類は、学習、記憶および注意力の側面などの認識機能強化において重要な役割を果たすことが明らかになっている（Levin, E. D., J. Neurobiol. 53: 633-640, 2002）。従って、α７リガンドは、例えば注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、軽度認知機能障害、老年性認知症、ＡＩＤＳ性認知症、ピック病、レビー小体関連の認知症およびダウン症候群関連の認知症、ならびに統合失調症関連の認知欠損などの記憶および／または認識に関係する状態および障害の治療に好適である。
さらに、α７含有ｎＡＣｈＲ類は、イン・ビトロ（Jonnala, R. B. and Buccafusco, J. J., J. Neurosci. Res. 66: 565-572, 2001）およびイン・ビボ（Shimohama, S. et al., Brain Res. 779: 359-363, 1998）の両方で、ニコチンの神経保護効果に関与していることが明らかになっている。詳細には、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン舞踏病、レビー小体関連の認知症など（これらに限定されるものではない）のいくつかの進行性ＣＮＳ障害、ならびに外傷性脳損傷によって生じるＣＮＳ機能低下の基礎疾患として、神経変性がある。例えば、アルツハイマー病に関連するβ−アミロイドペプチドのα７ｎＡＣｈＲ類の機能障害が、その疾患に関連する認識欠損の進行において重要な要素であることが示唆されている（Liu, Q. -S., Kawai, H., Berg, D. K., PNAS 98: 4734-4739, 2001）。α７選択的リガンドは、神経保護経路に影響を与えることで、アルツハイマー病および各種他の認知症などの各種のタウ関連の病気において神経原線維変化形成には過剰リン酸化が必要とされるタウタンパク質のリン酸化を低減することができる（Bitner et al., Soc. Neuroscience, 2006 abst 325.6）。α７ｎＡＣｈＲの活性化が、その神経毒性を遮断することが明らかになっている（Kihara, T. et al., J. Biol. Chem. 276: 13541-13546, 2001）。従って、α７活性を強化する選択的リガンドは、アルツハイマー病および他の神経変性疾患の欠損を相殺することができる。
α７ｎＡＣｈＲ類は、例えば脳の神経変性などの神経発達の面においても示唆されている（Falk, L. et al., Developmental Brain Research 142:151-160, 2003；Tsuneki, H., et al., J. Physiol. (London) 547:169-179, 2003；Adams, C.E., et al., Developmental Brain Research 139:175-187, 2002）。従って、α７ｎＡＣｈＲ類は、統合失調症などの神経発達障害に関連する状態または障害の予防または治療において有用となり得る（Sawa A., Mol. Med. 9:3-9, 2003）。
α４β２神経ニコチン受容体（ＮＮＲ）に対して高アフィニティを有するいくつかの化合物が、活動過剰、不注意さおよび衝動性の中核的症状を特徴とする疾患である注意欠陥障害／多動性障害（ＡＤＨＤ）に関連する前臨床モデルでの注意および認知成績を向上させることが明らかになっている。例えば、α４β２ＮＮＲでの完全作働薬であるＡＢＴ−４１８は、各種の前臨床認知モデルで有効であり、経皮投与されたＡＢＴ−４１８は、成人３２名での比較臨床試験で、ＡＤＨＤ全般、特には注意／認識欠陥の治療において有効であることが明らかになっている（Wilens, T.E.; Biederman, J,; Spencer, TJ.; Bostic, J.; Prince, J.; Monuteaux, M.C.; Soriano, J.; Fince, C; Abrams, A.; Rater, M.; Polisner, D. The American Journal of Psychiatry (1999) 156(12), 1931-1937）。同様に、ＡＢＴ−４１８は、予備アルツハイマー病試験で効力の徴候を示した。α４β２選択的部分作働薬であるＡＢＴ−０８９は、齧歯類および霊長動物モデルで、注意、学習および記憶の欠陥を改善することが明らかになっている。ＡＢＴ−０８９および別のα４β２作働薬であるイスプロニクリンは、予備臨床試験で効力を示している。認知以外にも、ＡＢＴ−５９４およびその他などのα４β２ｎＡＣｈＲと相互作用する化合物は、疼痛の前臨床モデルおよび臨床モデルでも有効である。従って、α７およびα４β２の両方の活性を調節するリガンドは、認知および注意欠陥、疼痛、神経変性疾患およびその他が関与するものなどの疾患状態において、より広い治療効力スペクトラムを有することができる。
統合失調症は、知覚、認識および情緒における異常を特徴とする複雑な疾患である。かなりの証拠が、死後患者でのα７ｎＡＣｈＲ受容体の測定された欠損など、その疾患におけるα７ｎＡＣｈＲの関与を示唆している（Sawa A., Mol. Med. 9:3-9, 2003；Leonard, S. Eur. J. Pharmacol. 393: 237-242, 2000）。感覚処理（ゲーティング）における欠損が、統合失調症の顕著な特徴の一つである。それらの欠損は、α７ｎＡＣｈＲで機能するニコチンリガンドによって正常とすることができる（Adler L. E. et al., Schizophrenia Bull. 24: 189-202, 1998; Stevens, K. E. et al., Psychopharmacology 136: 320-327, 1998）。さらに最近の試験で、α４β２ニコチン受容体刺激も、感覚ゲート開閉のＤＢＡ／２マウスモデルにおいてニコチンの効果に寄与することが明らかなっている（Radek et al., Psychopharmacology (Berl). 2006 187:47-55.）。従ってα７／α４β２リガンドには、統合失調症治療に使える可能性がある。
新たな血管の成長が関与するプロセスである血管新生は、創傷治癒、皮膚移植片の血管形成および例えば血管閉塞周囲での循環の増加などの循環促進などの有用な全身機能において重要である。ニコチンのような非選択的ｎＡＣｈＲ作働薬が、血管新生を刺激することが明らかになっている（Heeschen, C. et al., Nature Medicine 7: 833-839, 2001）。血管新生の改善が、α７ｎＡＣｈＲの活性化に関与することが明らかになっている（Heeschen, C. et al, J. Clin. Invest. 110: 527-536, 2002）。例えば、炎症、虚血、心筋梗塞および例えば糖尿病患者での創傷治癒に関係する状態の改善が、α７ｎＡＣｈＲ活性に関連していた（Jacobi, J., et al., Am. J. Pathol. 161:97-104, 2002）。従って、α７サブタイプに対して選択的であるｎＡＣｈＲリガンドは、血管新生を刺激する能力が改善され、副作用プロファイルが改善されたものとなる。
脊髄中のα７またはα４β２ｎＡＣｈＲ群は神経伝達を調節し、その伝達はニコチン化合物の疼痛緩和効果に関連していた（Cordero-Erausquin, M. and Changeux, J. -P. PNAS 98: 2803-2807, 2001）。α７または／およびα７／α４β２ｎＡＣｈＲリガンドは、急性疼痛、術後疼痛などの疼痛状態、ならびに炎症性疼痛および神経障害性疼痛などの慢性疼痛状態の治療において治療効力を示す。さらに、α７ｎＡＣｈＲは、炎症応答において関与し、α７受容体の活性化がＴＮＦおよび炎症応答を誘発する他のサイトカイン類の放出を阻害する初代マクロファージの表面で発現される（Wang, H. et al Nature 421: 384-388, 2003）。従って、選択的α７リガンドは、各種形態の関節炎に関連するものなどの炎症が関与する状態を治療できる可能性を示している。
哺乳動物精子先体反応は、精子による卵子の受精において重要な開口分泌プロセスである。精子細胞でのα７ｎＡＣｈＲの活性化は、先体反応において必須であることが明らかになっている（Son, J. H. and Meizel, S. Biol. Reproduct. 68: 1348-1353 2003）。結果的に、選択的α７剤は、不妊障害の治療において有用性を示す。
本発明の化合物は、記憶、認識、神経変性、神経発達および統合失調症に影響を与える状態または障害の治療および予防において特に有用である。
統合失調症に関連する認知機能障害は、患者が正常に機能する能力を制限する場合が多く、それは一般に利用可能な治療、例えば非定型抗精神病薬による治療によって十分には治療されない症状である（Rowley, M. et al., J. Med. Chem. 44: 477-501, 2001）。該認識欠損は、特にα７受容体での活動低下を伴うニコチン系コリン作働系の機能低下に関連している（Friedman, J. I. et al., Biol Psychiatry, 51: 349-357, 2002）。従って、α７受容体の活性化剤は、非定型抗精神病薬によって治療される統合失調症患者での認識機能強化において有用な治療を提供することができる。従って、α７ｎＡＣｈＲリガンドおよび非定型抗精神病薬の組み合わせは、改善された治療用途を提供するものと考えられる。好適な非定型抗精神病薬の具体例には、クロザピン、リスペリドン、オランザピン、クエチアピン、ジプラシドン、ゾテピン、イソペリドンなどがあるが、これらに限定されるものではない。
本発明の医薬組成物における有効成分の実際の用量レベルを変動させて、特定の患者、組成物および投与形態において所望の治療応答を得る上で有効な活性化合物量を得るようにすることができる。選択される用量レベルは、特定の化合物の活性、投与経路、治療対象の状態の重度、治療を受ける患者の状態および病歴によって決まる。しかしながら、所望の治療効果を得るのに必要なレベルより低いレベルで化合物の用量を開始し、所望の効果が得られるまで用量を徐々に増加させることは、当業界の技術の範囲内である。
上記その他の治療で使用する場合、治療上有効量の本発明の化合物のいずれかを、純粋な形あるいは存在する場合には製薬上許容される塩、エステル、アミドまたはプロドラッグの形で用いることができる。別形態としてその化合物を、１以上の製薬上許容される担体と組み合わせて対象となる化合物を含む医薬組成物として投与することができる。本発明の化合物の「治療上有効量」という表現は、あらゆる医学的処置に適用可能な妥当な利益／リスク比で、障害を治療する上で十分な量の化合物を意味する。しかしながら、本発明の化合物および組成物の総１日用量は、妥当な医学的判断の範囲内で担当医が決定することは明らかであろう。特定の患者における具体的な治療上有効な用量レベルは、治療対象の障害およびその障害の重度；使用する具体的な化合物の活性；使用する具体的な組成物；患者の年齢、体重、全身の健康状態、性別および食事；使用される具体的化合物の投与時刻、投与経路および排泄速度；投与の期間；使用される具体的化合物との併用でもしくは同時に使用される薬剤；ならびに医学の分野で公知の同様の要素などの各種要素によって決まるものである。例えば、所望の治療効果を得るのに必要なレベルより低いレベルで化合物の用量を開始し、所望の効果が得られるまで用量を徐々に増加させることは、当業界の技術の範囲内である。
ヒトおよび下等動物に対して投与される本発明の化合物の総１日用量は、約０．１０μｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇの範囲である。より好ましい用量は、約０．１０μｇ／ｋｇから約１ｍｇ／ｋｇの範囲とすることができる。所望に応じて、その有効１日用量を、投与に関して複数の用量に分割することができる。結果的に、単一用量組成物には、１日用量を構成する量またはその部分量を含有させることができる。
本発明の化合物の製造方法
図式および実施例の説明で使用しているように、ある種の略称は次の意味を有する。すなわちＢｕ：ブチル；ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン；ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド；ＤＭＥ：１，２−ジメトキシエタン；ＥＤＡＣ：Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩；Ｅｔ：エチル；ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル；ｅｑ．：当量；ＨＯＢｔ：ヒドロキシベンゾトリアゾール；ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー；ｍＣＰＢＡ：ｍ−クロロ過安息香酸；Ｍｅ：メチル；ＭｅＯＨ：メタノール；ＯＡｃ：アセトキシ；ＯＴｆ：トリフルオロメタンスルホン酸エステル；ＰｄＶＣ：パラジウム／炭素；Ｐｈ：フェニル；ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；およびＴＬＣ：薄層クロマトグラフィーである。
図式に例示した反応は、使用される試薬および材料に適し、実施する変換に好適な溶媒中で行う。記載の変換反応では、分子上に存在する官能基に応じて、合成段階の順序を変更したり、あるいはある特定の工程図式を別のものより優先して選択することで、本発明の所望の化合物を得るようにすることができる。
記載の化合物に存在するアミン基を保護するために、窒素保護基を用いることができる。該方法およびいくつかの好適な窒素保護基は、グリーンらの著作（Greene and Wuts, Protective Groups In Organic Synthesis, Wiley and Sons, 1999）に記載されている。例えば、好適な窒素保護基には、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、ベンジル（Ｂｎ）、アセチルおよびトリフルオロアセチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。より詳細には、Ｂｏｃ保護基は、トリフルオロ酢酸または塩酸などの酸で処理することで脱離させることができる。ＣｂｚおよびＢｎ保護基は、接触水素化によって脱離させることができる。アセチルおよびトリフルオロアセチル保護基は、水酸イオンによって脱離させることができる。
Figure 0005727651
図式１に示したように、式１の化合物（アルドリッチ・ケミカル社から市販、［４７４６−９７−８］）を、エチレングリコールジメチルエーテルなどの溶媒中にてなどの塩基カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの存在下にイソシアン化トシルメチル（ＴＯＳＭＩＣ、アルドリッチ・ケミカル社から市販、［３６６３５−６１−７］）で処理すると、式２の化合物が得られる。式２の化合物を、ＴＨＦ中にて水素化リチウムアルミニウムで処理すると、式３の化合物が得られる。式３の化合物を、エタノール中にて硫酸とともにパラホルムアルデヒドで処理すると、式４の化合物（１−アザアダマンタン−４−オン）が得られる。その合成についての詳細が文献にある（Synthesis, 1992, 1080, Becker, D. P ; Flynn, D.L.）。
Figure 0005727651
図式２に示したように、式４の化合物（１−アザアダマンタン−４−オン）を、ＴＨＦ中にてボラン−ＴＨＦ錯体で処理すると、ボラン錯体化されたアミンが得られ、それをさらにメタノール中で水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤で処理すると、式５の化合物が得られ、それは（ｒ）および（ｓ）異性体の混合物からなる。式５の化合物はさらに、図式３から１１に示した方法に従って処理して、式（Ｉ）の化合物の（ｒｓ）混合物を得ることができるか、その混合物を個々の（ｒ）または（ｓ）異性体に分離し、次に図式３から１１に示した方法に従って処理して、式（Ｉ）の化合物の単独の（ｒ）または（ｓ）異性体を得ることができる。（ｓ）異性体からの（ｒ）異性体の分離を行うため、ジクロロメタンなどの溶媒中で４−ジメチルアミノピリジンの存在下に式５の化合物を、置換安息香酸（例えばパラクロロ安息香酸）およびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＡＣ）などの試薬で処理することで、式６および７の化合物を得る。式６および７の化合物の混合物は、当業者に公知のクロマトグラフィー法によって分離することができる。個々の異性体、すなわち式６の化合物または式７の化合物を、ＴＨＦおよび水の混合物中にて水酸化ナトリウムで処理すると、それぞれ式８の化合物または式９の化合物が得られる。
Figure 0005727651
図式３に示したように、式８および９の化合物の混合物であるか式８の化合物もしくは式９の化合物によって表される個々の異性体、またはボラン基を持たない相当する遊離アミンであることができる式１０の化合物を、ＤＭＦ中の水素化ナトリウム、ＴＨＦもしくはＤＭＳＯ中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドもしくはカリウムビス（トリメチルシリルアミド）で処理し、次に式１１の化合物（Ｘは塩素、臭素、フッ素もしくはヨウ素であり、Ａは式（Ｉ）の化合物について、詳細には式（ＩＩ）の化合物のＡｒ１について、または同様に式（ＩＩＩ）の化合物のＡｒ２について定義の通りである。）で処理すると、式１２の化合物が得られる。式１２の化合物を、アセトン中の塩酸水溶液またはメタノール中のパラジウム／炭素で処理すると、式１３の化合物が得られ、それは本発明の化合物を代表するものである。
Figure 0005727651
図式４に示したように、式１５および１６の化合物はそれぞれ、式Ａ−Ｘの化合物（ＡはＡｒ１であって式（Ｉ）で定義され、Ｘは塩素もしくは臭素である。）を表す。式１５および式１６の化合物は、図示されている式Ｈ２Ｎ−Ａｒ１の化合物から得ることができる。図式４に示した基に関してＤ１、Ｅ１、Ｆ１、Ｊ１およびＫ１がそれぞれ独立に−ＣＲ１ａまたはＮであり、Ｇが−Ｏ−、−ＮＲ１ａまたは−Ｓ−であり、Ｒ１が水素、アルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、シアノ、ハロ、ニトロまたは−ＮＲｂＲｃであり、Ｒ１ａが水素またはアルキルであり、ＲｂおよびＲｃがそれぞれ独立に水素、アルキル、アルコキシカルボニルまたはアルキルカルボニルであり、ｎが０、１、２または３である式Ｈ２Ｎ−Ａｒ１の化合物（式１４）を、アセトニトリル中にて臭化第一銅および亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチルで処理すると、式１５の化合物が得られる。あるいは、Ａｒ１が図式４において上記で定義されている式１４の化合物を、銅粉末、塩酸水溶液、酢酸水溶液中の亜硝酸ナトリウムで処理すると、式１６の化合物が得られる。さらに、式１５の化合物または式１６の化合物のいずれかについて、図式３に示した条件を行うと、式（Ｉ）においてＡｒ１またはＡｒ２と定義されるＡ基を含む本発明の化合物を代表するものである式１７の化合物が得られる。
Figure 0005727651
図式５に示したように、Ｇが−Ｏ−、ＮＲ１ａまたは−Ｓ−であり、Ｒ１ａが水素またはアルキルである式１８の化合物を、炭酸セシウムおよびＴＨＦなど（これに限定されるものではない）の溶媒の存在下に、Ａｒ３が式（Ｉ）の化合物について定義の通りである式１９の化合物で処理すると、図式３に記載の式Ａ−Ｘの化合物（式１１の化合物）（Ａは式（Ｉ）で定義の−Ａｒ２−Ｌ２−Ａｒ３である）の代表的なものである式２０の化合物が得られる。式２０の化合物および式１０の化合物を図式３に示した条件に従って処理すると、式２１の化合物が得られる。式２１の化合物をアセトン中の塩酸水溶液またはメタノール中のパラジウム／炭素で処理すると、式２２の化合物が得られ、それは式（Ｉ）において−Ａｒ２−Ｌ２−Ａｒ３と定義されるＡ基を含む本発明の化合物を代表するものである。
Figure 0005727651
図式６に示したように、Ｄ、Ｅ、Ｊ、ＫおよびＭがそれぞれ独立に−ＣＲ２ａ−、−ＣＸ２−または−Ｎ−であり、Ｘ２がハロ、ハロアルキル、シアノまたはニトロである式２１の化合物を、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチルおよびテトラフルオロホウ酸または亜硝酸ナトリウムおよびテトラフルオロホウ酸で処理すると、式２４の化合物が得られる。式２４の化合物を、ＤＭＦ中の水素化ナトリウム、ＴＨＦ中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドまたはＴＨＦ中のカリウムビス（ヘキサメチルジシリルアミン）などの塩基（これらに限定されるものではない）の存在下に、式１０の化合物で処理すると、式２５の化合物が得られる。式２５の化合物を、アセトン中の塩酸水溶液またはメタノール中のパラジウム／炭素で処理すると、本発明の化合物の代表的なものである式２０の化合物が得られる。
Figure 0005727651
図式７に示したように、図式３、４または６に示した方法に従って得ることができる、Ａｒ２が式（Ｉ）で定義されており、Ｘ３がハロまたは−Ｏ−トリフルオロメタンスルホニルである式２７の化合物を、ジオキサンおよび水の混合物またはエタノール等のアルコール系溶媒など（これらに限定されるものではない）の溶媒中、加熱条件下で、Ａｒ３−Ｂ（ＯＨ）２、当業者には公知のパラジウム触媒および炭酸カリウムの存在下に加熱すると、Ａが−Ａｒ２−Ｌ２−Ａｒ３であり、Ｌ２が結合である本発明の化合物を代表するものである式２８の化合物が得られる。あるいは、Ｒｘが水素またはアルキルであるボロン酸またはボロン酸エステルを含む式３０の化合物は、本明細書に記載の方法に従って得ることができ、それを当業者に公知のパラジウム触媒および炭酸カリウムの存在下、ジオキサンおよび例えばエタノール等のアルコール系溶媒の混合物（これに限定されるものではない）などの溶媒混合物中にて、加熱条件下で、Ａｒ３が式（Ｉ）で定義されており、Ｘが塩素、臭素または−Ｏ−トリフルオロメタンスルホニルであるＡｒ３−Ｘで処理しても、式２８の化合物が得られる。
Figure 0005727651
図式８に示したように、式１０の化合物を、ＤＭＦ中で水素化ナトリウムの存在下に、Ｘが塩素、臭素またはヨウ素であり、Ｊが−Ｏ−または−Ｓ−であり、Ｘ１６からＸ１９、Ｌ３およびＡｒ５が式（ＩＶ）の化合物について定義の通りである式３２の化合物で処理すると、式３３の化合物が得られる。式３３の化合物をアセトン中塩酸水溶液またはメタノール中パラジウム／炭素で処理すると、Ａが−Ａｒ４−Ｌ３−Ａｒ５である本発明の化合物を代表するものである式３４の化合物が得られる。
Figure 0005727651
図式９に示したように、式４の化合物を、式３５の化合物および水素化ホウ素トリアセトキシナトリウムなど（それに限定されるものではない）の還元剤で処理すると、式３６の化合物が得られる。この変換についての代表的な条件には、ＴＨＦなどの溶媒中、氷酢酸および／または硫酸マグネシウムの存在下に式４の化合物および式３５の化合物を攪拌し、次に還元剤を加えるというものなどがある。別法として、式４の化合物を式Ｒａ−ＮＨ２のアミンで還元的アミノ化することで得ることができる式３７の化合物を、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）など（これに限定されるものではない）のパラジウム触媒および炭酸ナトリウムなど（これに限定されるものではない）の塩基の存在下に式Ａ−Ｘｚの化合物（化合物１１ａ）（Ａは式（Ｉ）で定義の通りであり、Ｘ２はハロまたは−ＯＴｆである）で処理することができ、それによっても、式（Ｉ）の化合物においてＬ１が−ＮＲａ−である本発明の化合物を代表するものである式３６の化合物が得られる。
Figure 0005727651
図式１０に示したように、Ａｒ２、Ｅ２およびＤ２が式（ＩＩＩ）の化合物について定義の通りである式３８の化合物を、ＤＭＦなどの溶媒中で加熱した式３９の化合物、酸化銅（ＩＩ）および炭酸セシウムなどの塩基で処理すると、式４０の化合物が得られる。式４１の化合物をジメチルスルホキシドまたはテトラヒドロフラン中にてカリウムｔ−ブトキシドなどの塩基で処理し、次に式４０の化合物と反応させ、その後にアセトン中にて塩酸で処理することで、式４２の化合物が得られる。あるいは、フェリックアセチルアセトナート、酸化銅（ＩＩ）、炭酸セシウムなどの塩基の存在下に式３９の化合物で処理することで、式４３の化合物から式４２の化合物を得ることができ、ＤＭＦなどの溶媒中で加熱することができる。
Figure 0005727651
図式１１に示したように、Ａｒ２が式（ＩＩＩ）の化合物について定義されており、Ｘがハロゲンである式４４のエステルを、水およびエタノールの混合物などの溶媒中、２５から４０℃の範囲の温度で３０分から２時間にわたり、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水酸化リチウムなどの塩基で処理すると、式４５の化合物が得られる。式４５の化合物を、当業者であれば熟知しているアミド結合形成条件下に式４６の化合物とカップリングさせて、式４７の化合物を得ることができる。例えば、式４５の化合物を、ピリジンなどの溶媒中にて式４６の化合物、ヒドロキシベンゾトリアゾール、ジメチルアミノピリジンおよび１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩と組み合わせて、式４７の化合物を得ることができる。別法として、式４５の化合物を、無希釈の塩化チオニル中で反応させることで、相当する酸塩化物に変換することができる。次に、その酸塩化物を、トリエチルアミンなどの塩基の存在下、ジクロロメタン中にて、室温または室温付近で式４６の化合物と反応させることで、式４７の化合物を得ることができる。図式３に記載の条件を用いて、式４７の化合物を式４８の化合物に変換することができる。
さらに、酸化剤で処理することで、式（Ｉ）の化合物を、アザアダマンタンがＮ−オキシドとして存在する式（ＶＩＩ）の化合物に変換することができる。酸化剤の例には、過酸化水素水およびｍ−クロロ過安息香酸などがあるが、これらに限定されるものではない。その反応は、アセトニトリル、水、ジクロロメタン、アセトンまたはそれらの混合物などの溶媒中、好ましくはアセトニトリルおよび水の混合物中、約０℃から約８０℃の温度で、約１時間から約４日間にわたって行う。本発明の化合物および中間体は、有機合成の当業者に公知の方法によって、単離および精製することができる。従来の化合物の単離および精製方法の例には、文献（例えば、″Vogel′s Textbook of Practical Organic Chemistry″, 5th edition (1989), Fumiss, Hannaford, Smith, and Tatchell, pub. Longman Scientific & Technical, Essex CM202JE, England.）に記載の、シリカゲル、アルミナまたはアルキルシラン基で誘導体化されたシリカなどの固体担体でのクロマトグラフィー、適宜に活性炭で前処理した高温または低温での再結晶、薄層クロマトグラフィー、各種圧力での蒸留、減圧下の昇華および磨砕などがあり得るが、これらに限定されるものではない。
本発明の化合物は、化合物を酸で処理することで所望の塩を形成する少なくとも１個の塩基性窒素を有する。例えば、ある化合物を酸と反応させて、所望の塩を得ることができる。その塩は、いずれか好適な手段によって回収することができる。その反応に好適な酸の例には、酒石酸、乳酸、コハク酸、ならびにマンデル酸、アトロラクチン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、炭酸、フマル酸、グルコン酸、酢酸、プロピオン酸、サリチル酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、クエン酸またはヒドロキシ酪酸、カンファースルホン酸、リンゴ酸、フェニル酢酸、アスパラギン酸、グルタミン酸などがあるが、これらに限定されるものではない。好ましい塩には、ｐ−トルエンスルホン酸塩、Ｌ−二酒石酸塩、二水素リン酸塩、重コハク酸塩、塩酸塩、二水素クエン酸塩および一水素クエン酸塩などがあり得るが、これらに限定されるものではない。コハク酸塩がより好ましい。
本発明の化合物および本発明の方法用の化合物を製造する方法については、下記の実施例を参照することで理解が深まるが、それら実施例は本発明の例示を目的としたものであって、本発明の範囲に限定を行うものではない。
実施例
方法Ａ：エーテル化
１−アザアダマンタン−４−オールＮ−ボラン錯体（１当量）およびヘテロアリールハライド（１．１当量）の脱水ＤＭＦ（０．５から１Ｍ）中溶液を−２０から０℃まで冷却し、水素化ナトリウム（１．５当量；９５％、アルドリッチ）で処理した。１５分後、冷却浴を外し、混合物を昇温させて室温とした。１−アザアダマンタン−４−オールＮ−ボラン錯体がＴＬＣ分析による測定で消費されたら（通常、１から２時間）、混合物を水で希釈し、１時間攪拌した。得られた固体生成物を濾過によって回収し、水で洗浄し、真空乾燥して、所望の生成物を得た。
方法Ｂ：エーテル化
１−アザアダマンタン−４−オール（または１−アザアダマンタン−４−オールＮ−ボラン錯体、１当量）およびヘテロアリールハライド（１．１当量）の脱水テトラヒドロフラン中溶液（約０．５Ｍ）を窒素雰囲気下に冷却して０℃とし、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのＴＨＦ中溶液（１．０Ｍ；１当量；アルドリッチ）を滴下した。氷浴を外し、混合物を終夜にて昇温させて室温とした。水で希釈後、混合物をクロロホルムで抽出し（３回）、合わせた抽出液をフラッシュクロマトグラフィー（１％ＮＨ４ＯＨ含有５から１０％ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ３の勾配でシリカゲル溶離）によって精製して、所望の生成物を得た。
方法Ｃ：酸性脱ホウ素化
１−アザアダマンタンＮ−ボラン錯体（１当量）のアセトン中懸濁液（約０．５Ｍ）を冷却して０℃とし、３Ｎ ＨＣｌ（４当量）で処理した。１５分後、氷浴を外し、ＴＬＣによるモニタリングでボラン錯体が消費されるまで（ボラン錯体は、塩基性ＫＭｎＯ４染色によって肉眼観察できる。）、混合物を攪拌した。次に、溶液のｐＨを５Ｎ ＮａＯＨで約ｐＨ１０に調節し、クロロホルムで抽出し（３回）、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。取得物を、フラッシュクロマトグラフィー［アナロジクス（Analogix）プレパックシリカゲルカートリッジ、水酸化アンモニウム−メタノール−クロロホルム（２：２０：７８）／クロロホルムの５％から５０％勾配］または分取ＨＰＬＣ［ウォーターズ（Waters；登録商標）ＸＴｅｒｒａＲＰ１８カラム、５μ、３０×１００ｍｍ、流量４０ｍＬ／分、２２分かけてのアセトニトリル／緩衝液（水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調節した０．１Ｍ重炭酸アンモニウム水溶液）の５％から９５％勾配］のいずれかによって精製して、所望の生成物をそれの遊離塩基として得た（Stotter, P. L.; Friedman, M. D ; Dorsey, G. O.; Shiely, R. W .; Williams, R. F.; Minter, D E, Heterocycles 1987, 25, 251）。
方法Ｄ：Ｐｄ／Ｃ触媒脱ホウ素化
ＴＬＣまたはＨＰＬＣによって原料の消費が示されるまで（通常は、終夜）、１−アザアダマンタンＮ−ボラン錯体のメタノール中溶液を１０％パラジウム／炭素（約１０重量％；アルドリッチ）で処理した。場合により、溶液を短時間で５０℃まで昇温させて、反応を促進した。触媒を濾過によって除去し、生成物を、フラッシュクロマトグラフィー［アナロジクスプレパックシリカゲルカートリッジ、水酸化アンモニウム−メタノール−クロロホルム（２：２０：７８）／クロロホルムの５％から５０％勾配］または分取ＨＰＬＣ［ウォーターズ（登録商標）ＸＴｅｒｒａＲＰ１８カラム、５μ、３０×１００ｍｍ、流量４０ｍＬ／分、２２分かけてのアセトニトリル／緩衝液（水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調節した０．１Ｍ重炭酸アンモニウム水溶液）の５％から９５％勾配］のいずれかによって精製して、所望の生成物を得た。
方法Ｅ：スズキカップリング
セプタムキャップを取り付けたフラスコに、ヘテロアリールハライドを含むアザアダマンタン（１当量）、ヘテロアリール−ボロン酸またはヘテロアリール−ボロン酸エステル（２当量）、炭酸カリウム（４当量）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（０．０４当量；ストレム（Strem））を入れた。フラスコに栓を施し、排気し、窒素を流し、溶媒混合物１，４−ジオキサン−水（３：１；約０．１Ｍのハライド）をセプタムから加えた。混合物を昇温させて９０℃として３から８時間経過させた。反応完了後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、抽出液を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した。取得物を、分取ＨＰＬＣ［ウォーターズ（登録商標）ＸＴｅｒｒａＲＰ１８カラム、５μ、３０×１００ｍｍ、流量４０ｍＬ／分、アセトニトリル／緩衝液（水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調節した０．１Ｍ重炭酸アンモニウム水溶液）の５％から９５％勾配］によって精製した。所望の生成物を含む分画を蓄積し、減圧下に濃縮し、メタノールまたは酢酸エチルで希釈し、濾過して、所望の生成物を得た。
方法Ｆ：無水スズキカップリング
セプタムキャップを施したフラスコに、ヘテロアリールハライド（１当量）、ヘテロアリール−ボロン酸またはヘテロアリール−ボロン酸エステル（２当量）、炭酸カリウム（３当量）、［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のＣＨ２Ｃｌ２との錯体（０．２当量；アルドリッチ）および脱水１，４−ジオキサン−エタノール（１：１；約０．１Ｍのハライド）を入れた。混合物に窒素を流し、昇温させて９０℃として２時間経過させた。冷却後、混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ［ウォーターズ（登録商標）ＸＴｅｒｒａＲＰ１８カラム、５μ、３０×１００ｍｍ、流量４０ｍＬ／分、アセトニトリル／緩衝液（水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調節した０．１Ｍ重炭酸アンモニウム水溶液）の５％から９５％勾配、２５４ｎｍでのＵＶ検出］によって精製した。所望の生成物を含む分画を蓄積し、減圧下に濃縮し、メタノールまたは酢酸エチルで希釈し、濾過して、所望の生成物を遊離塩基として得た。
方法Ｇ：マイクロ波スズキカップリング
マイクロ波反応管で、ヘテロアリールハライド（約０．１ｍｍｏｌ）、ヘテロアリール−ボロン酸またはヘテロアリール−ボロン酸エステル（３当量）、ビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）クロライド（０．１当量；アルドリッチ）およびビフェニル−２−イルジシクロヘキシルホスファン（０．０３当量；ストレム）を合わせ、次に溶媒である１，４−ジオキサン（１．０ｍＬ）、エタノール（１．０ｍＬ）および炭酸ナトリウム水溶液（１．０Ｍ；１．０ｍＬ）を加えた。管を密閉し、反応液をマイクロ波リアクター中にて１０分間にわたって３００Ｗで１５０℃にて加熱した。冷却して室温とした後、混合物を５％Ｎａ２ＣＯ３で希釈し、ＣＨＣｌ３で抽出した（３回）。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮し、取得物を、分取ＨＰＬＣ［ウォーターズ（登録商標）ＸＴｅｒｒａＲＰ１８カラム、５μ、３０×１００ｍｍ、流量４０ｍＬ／分、アセトニトリル／緩衝液（水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調節した０．１Ｍ重炭酸アンモニウム水溶液）の５％から９５％勾配］によって精製して、生成物をそれの遊離塩基として得た。別法として、生成物を、酸性条件下での分取ＨＰＬＣ［ウォーターズ（登録商標）ＸＴｅｒｒａＲＰ１８カラム、５μ、３０×１００ｍｍ、流量４０ｍＬ／分、アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ水溶液の５％から５０％勾配］によって精製して、トリフルオロ酢酸塩を得た。
方法Ｈ：塩形成
前記遊離塩基の酢酸エチル−エタノール、エタノール、またはジオキサン中溶液を高速攪拌しながら、それを室温でｐ−トルエンスルホン酸１水和物（１当量；アルドリッチ；酢酸エチル中の溶液として添加）またはフマル酸（１当量、アルドリッチ；メタノール中の溶液として添加）またはＨＣｌ−ジオキサン（１から２当量；４Ｍ；アルドリッチ）で処理した。２から１６時間攪拌した後、沈殿を濾過によって回収し、酢酸エチルで洗い、乾燥させて、標題化合物を得た。
方法Ｉ：エーテル化
１−アザアダマンタン−４−オール（または１−アザアダマンタン−４−オールＮ−ボラン錯体、１当量）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１１当量）の脱水ジメチルスルホキシド（約０．５Ｍ）中溶液を室温で１時間攪拌した。ヘテロアリールハライド（２．２当量）を加え、反応混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を、流量７０ｍＬ／分で１２分間かけての１０％から１００％アセトニトリル／１０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液の勾配を用いるウォーターズノバ−パック（Nova-Pak；登録商標）ＨＲＣ１８ ６μｍ ６０Åプレプ−パック（Prep-Pak；登録商標）カートリッジカラム（４０×１００ｍｍ）での分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の化合物を得た。
方法Ｊ：酸性脱ホウ素化および塩酸塩単離
１−アザアダマンタンＮ−ボラン錯体（１当量）のアセトン中懸濁液（約０．５Ｍ）を冷却して０℃とし、３Ｎ ＨＣｌ（５から１０当量）で処理した。１５分後、氷浴を外し、ＴＬＣによるモニタリングでボラン錯体が消費されるまで（ボラン錯体は、ＫＭｎＯ４染色によって肉眼観察することができる。）混合物を攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した。取得物をＭｅＯＨ（約０．１Ｍ）に溶かし、室温で３０分間攪拌した。反応混合物を再度濃縮した。残留物を最小量のＭｅＯＨに溶かし、ジエチルエーテル／ＭｅＯＨ９：１をゆっくり加えることで磨砕を行って、所望の生成物を粉末として得た。生成物を濾過によって単離し、追加のジエチルエーテルで洗浄し、真空乾燥機で終夜乾燥させた。
方法Ｋ：スズキカップリング
セプタムキャップを取り付けたフラスコに、アザアダマンタン含有ヘテロアリールハライド（１当量）、ヘテロアリール−ボロン酸またはヘテロアリール−ボロン酸エステル（１．２から２．０当量）、炭酸セシウム（２．５当量）、およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）（０．０５当量）を入れた。フラスコに栓を施し、排気を行い、窒素を流し、ＤＭＦ（約０．１Ｍのハライド）をセプタムから加えた。混合物を昇温させて６５℃として１８時間経過させた。反応完了したら、混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、抽出液を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。取得物を、流量７０ｍＬ／分で１２分間かけての１０％から１００％アセトニトリル／１０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液の勾配を用いるウォーターズノバ−パック（登録商標）ＨＲＣ１８ ６μｍ ６０Åプレプ−パック（登録商標）カートリッジカラム（４０×１００ｍｍ）での分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の化合物を得た。
方法Ｌ：酸不安定性保護基の脱離
酸不安定性保護基（例：トリチル）を有する化合物（１当量）のアセトン中混合物（約０．５Ｍ）を冷却して０℃とし、３Ｎ ＨＣｌ（４当量）で処理した。１５分後、氷浴を外し、ＴＬＣによるモニタリングで保護基が開裂しているまで混合物を攪拌した。溶液のｐＨを５Ｎ ＮａＯＨを用いて約ｐＨ１０に調節し、クロロホルムで抽出し（３回）、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。取得物を、フラッシュクロマトグラフィー［アナロジクスプレパックシリカゲルカートリッジ、水酸化アンモニウム−メタノール−クロロホルム（２：２０：７８）／クロロホルムの５％から５０％勾配］または分取ＨＰＬＣ［ウォーターズ（登録商標）ＸＴｅｒｒａＲＰ１８カラム、５μ、３０×１００ｍｍ、流量４０ｍＬ／分、２２分かけてのアセトニトリル／緩衝液（水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調節した０．１Ｍ重炭酸アンモニウム水溶液）の５％から９５％勾配］のいずれかによって精製して、所望の生成物をそれの遊離塩基として得た。
（実施例１）
（４ｓ）−４−（６−クロロピリダジン−３−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン・ｐ−トルエンスルホン酸塩
（実施例１Ａ）
４−（６−クロロピリダジン−３−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン
方法Ｂに従って１−アザアダマンタン−４−オール（３：２ジアステレオマー混合物；１５０ｍｇ、０．９７９ｍｍｏｌ；ＷＯ９２１５５７９参照）および３，６−ジクロロピリダジン（１８２ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ；アルドリッチ）から製造して、標題化合物を立体異性体の混合物として得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ＝２６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１Ｂ）
（４ｓ）−４−（６−クロロピリダジン−３−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン
実施例１Ａ（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）からの混合物の一部を、フラッシュクロマトグラフィー（２５ｇシリカゲル、２％から１２％勾配のＮＨ４ＯＨ−ＭｅＯＨ（１：１０）／ＣＨＣｌ３）によってさらに精製して、標題化合物を単一の立体異性体として得た。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．３３［シリカゲル、ＮＨ４ＯＨ−ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ３（１：１２：８７）］。
（実施例１Ｃ）
（４ｒ）−４−（６−クロロピリダジン−３−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン
実施例１Ａ（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）からの混合物の一部を、フラッシュクロマトグラフィー（２５ｇシリカゲル、２％から１２％勾配のＮＨ４ＯＨ−ＭｅＯＨ（１：１０）／ＣＨＣｌ３）によってさらに精製して、標題化合物を単一の立体異性体として得た。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．２８［シリカゲル、ＮＨ４ＯＨ−ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ３（１：１２：８７）］。
（実施例１Ｄ）
（４ｓ）−４−（６−クロロピリダジン−３−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン・ｐ−トルエンスルホン酸塩
方法Ｈに従って実施例１Ｂの生成物（２８ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸１水和物（０．０１６ｇ、０．０８３ｍｍｏｌ；アルドリッチ）から製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−Ｄ４）δｐｐｍ１．６５（ｓ、１Ｈ）、１．８２（ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．１７（ｓ、２Ｈ）、２．２６（ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．１７（ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、４Ｈ）、３．３１（ｄ、Ｊ＝１３．９Ｈｚ、２Ｈ）、５．５５（ｔ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ＝２２６（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ１３Ｈ１６ＣｌＮ３Ｏ・Ｃ７Ｈ８Ｏ３Ｓ・０．３Ｈ２Ｏの元素分析計算値：Ｃ、５４．１８；Ｈ、５．５９；Ｎ、９．８４；実測値：Ｃ、５４．１６；Ｈ、５．５５；Ｎ、９．２２。
（実施例２）
（４ｒ）−４−（６−クロロピリダジン−３−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン・ｐ−トルエンスルホン酸塩
方法Ｈに従って、実施例１Ｃの生成物（１２ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸１水和物（９．５ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ；アルドリッチ）から製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−Ｄ４）δｐｐｍ１．７４（ｓ、１Ｈ）、２．００−２．２３（ｍ、６Ｈ）、３．０２（ｄ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．１８（ｓ、２Ｈ）、３．５１（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、２Ｈ）、５．５７（ｓ、１Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ＝２２６（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ１３Ｈ１６ＣｌＮ３Ｏ・Ｃ７Ｈ８Ｏ３Ｓの元素分析計算値：Ｃ、５４．８５；Ｈ、５．５２；Ｎ、９．５９；実測値：Ｃ、５４．４６；Ｈ、５．４２；Ｎ、９．３７。
（実施例３）
（４ｓ）−４−（６−フェニルピリダジン−３−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン・トリフルオロ酢酸塩
方法Ｇに従って、分取ＨＰＬＣ［ウォーターズ（登録商標）ＸＴｅｒｒａＲＰ１８カラム、５μ、３０×１００ｍｍ、流量４０ｍＬ／分、５％から５０％勾配のアセトニトリル／０．１％ＴＦＡ水溶液］によって精製して、実施例１Ｂの生成物（３１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびフェニルボロン酸（４１ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ；アルドリッチ）から製造して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−Ｄ４）δｐｐｍ１．９７（ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．２２（ｓ、１Ｈ）、２．４１（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．６８（ｓ、２Ｈ）、３．６０（ｓ、２Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、５．６８（ｓ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７−７．５９（ｍ、３Ｈ）、７．９４−８．０１（ｍ、２Ｈ）、８．１２（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ＝３０８（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ１９Ｈ２１Ｎ３Ｏ・Ｃ２ＨＦ３Ｏ２・０．５Ｈ２Ｏの元素分析計算値：Ｃ、５８．６０；Ｈ、５．３９；Ｎ、９．７６；実測値：Ｃ、５８．３２；Ｈ、４．９８；Ｎ、９．６２。
（実施例４）
（４ｒ）−４−（６−フェニルピリダジン−３−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン塩酸塩
方法Ｇに従って、次に方法Ｈに従ってＨＣｌ塩に変換して、実施例１Ｃの生成物（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびフェニルボロン酸（４６ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ；アルドリッチ）から、標題化合物の遊離塩基を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−Ｄ４）δｐｐｍ２．１０−２．２２（ｍ、２Ｈ）、２．２２−２．３３（ｍ、３Ｈ）、２．６６（ｓ、２Ｈ）、３．５１（ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．５９（ｓ、２Ｈ）、３．８７（ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、２Ｈ）、５．６０（ｔ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７−７．６０（ｍ、３Ｈ）、７．９２−８．０３（ｍ、２Ｈ）、８．１３（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ＝３０８（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ１９Ｈ２１Ｎ３Ｏ・ＨＣｌ・０．３Ｈ２Ｏの元素分析計算値：Ｃ、６５．３４；Ｈ、６．５２；Ｎ、１２．０３；実測値：Ｃ、６５．３３；Ｈ、６．４７；Ｎ、１２．０１。
（実施例５）
（４ｓ）−４−［６−（１Ｈ−インドール−５−イル）ピリダジン−３−イルオキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン・２塩酸塩
方法Ｇに従って、次に方法Ｈに従って２塩酸塩に変換して、実施例１Ｂの生成物（４６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）および５−インドリルボロン酸（８４ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ；メイブリッジ）から、標題化合物の遊離塩基を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−Ｄ４）δｐｐｍ２．０１（ｄ、Ｊ＝１３．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．２５（ｓ、１Ｈ）、２．４１（ｄ、Ｊ＝１３．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．７１（ｓ、２Ｈ）、３．６２（ｓ、２Ｈ）、３．７５（ｓ、４Ｈ）、５．６３（ｓ、１Ｈ）、６．６８（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２−７．６９（ｍ、１Ｈ）、７．７１−７．８０（ｍ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．２７（ｓ、１Ｈ）、８．６２（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ＝３７４（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ２１Ｈ２２Ｎ４Ｏ・２ＨＣｌ・１．４Ｈ２Ｏの元素分析計算値：Ｃ、５６．７４；Ｈ、６．０８；Ｎ、１２．６０；実測値：Ｃ、５６．７４；Ｈ、６．０５；Ｎ、１２．４４。
（実施例６）
（４ｒ）−４−［６−（１Ｈ−インドール−５−イル）ピリダジン−３−イルオキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン・２塩酸塩
標題化合物の遊離塩基を、実施例１Ｃの生成物（３１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）から製造し、方法Ｇに従って５−インドリルボロン酸（５５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ；メイブリッジ）とカップリングさせた。この取得物を、方法Ｈに従って２塩酸塩に変換した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−Ｄ４）δｐｐｍ２．１５（ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．２５−２．３９（ｍ、３Ｈ）、２．６９（ｓ、２Ｈ）、３．５５（ｄ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．６１（ｓ、２Ｈ）、３．８９（ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、２Ｈ）、５．５２（ｔ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．７０（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５−７．７８（ｍ、２Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．３０（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．７２（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ＝３４７（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ２１Ｈ２２Ｎ４Ｏ・２ＨＣｌ・Ｈ２Ｏの元素分析計算値：Ｃ、５７．６７；Ｈ、５．９９；Ｎ、１２．８１；実測値：Ｃ、５７．４９；Ｈ、５．９４；Ｎ、１２．５６。
（実施例７）
（４ｓ）−４−［６−（１−ベンゾチエン−５−イル）ピリダジン−３−イルオキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン・ビス（トリフルオロ酢酸塩）
方法Ｇに従って、実施例１Ａの生成物混合物（１２５ｍｇ、０．４７０ｍｍｏｌ）および２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン（１７１ｍｇ、０．６５８ｍｍｏｌ；メイブリッジ）から製造した。所望の立体異性体を、分取ＨＰＬＣ［ウォーターズ（登録商標）ＸＴｅｒｒａＲＰ１８カラム、５μ、３０×１００ｍｍ、流量４０ｍＬ／分、５％から５０％勾配のアセトニトリル／０．１％ＴＦＡ水溶液］によって分離して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−Ｄ４）δｐｐｍ１．９８（ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．２３（ｓ、１Ｈ）、２．４２（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．６９（ｓ、２Ｈ）、３．６０（ｓ、２Ｈ）、３．７３（ｓ、４Ｈ）、５．７０（ｓ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５−８．０２（ｍ、１Ｈ）、８．０３−８．１１（ｍ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．４５（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ＝３６４（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ２１Ｈ２１Ｎ３ＯＳ・１．４Ｃ２ＨＦ３Ｏ２の元素分析計算値：Ｃ、５４．６５；Ｈ、４．３２；Ｎ、８．０３実測値：Ｃ、５４．６１；Ｈ、４．０９；Ｎ、８．０４。
（実施例８）
（４ｒ）−４−［６−（１−ベンゾチエン−５−イル）ピリダジン−３−イルオキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン・ビス（トリフルオロ酢酸塩）
分取ＨＰＬＣによる実施例７での立体異性体の分離によって、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−Ｄ４）δｐｐｍ２．１２−２．３４（ｍ、５Ｈ）、２．６７（ｓ、２Ｈ）、３．５１（ｄ、Ｊ＝１２．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．５９（ｓ、２Ｈ）、３．８８（ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、２Ｈ）、５．６１（ｔ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６−８．０１（ｍ、１Ｈ）、８．０４−８．０９（ｍ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．４４（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）、ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ＝３６４（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ２１Ｈ２１Ｎ３ＯＳ・１．１Ｃ２ＨＦ３Ｏ２・０．２５Ｈ２Ｏの元素分析計算値：Ｃ、５６．４７；Ｈ、４．６２；Ｎ、８．５２；実測値：Ｃ、５６．５６；Ｈ、４．３３；Ｎ、８．５４。
（実施例９）
（４ｒ）−４−（５−ブロモピリジン−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン・ｐ−トルエンスルホン酸塩
（実施例９Ａ）
１−アザアダマンタン−４−オール・Ｎ−ボラン錯体
１−アザアダマンタン−４−オン（２９ｇ、１９０ｍｍｏｌ；Becker, D. P ; Flynn, D. L. Synthesis 1992, 1080参照）の脱水テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中溶液を氷水浴で冷却し、ボラン−ＴＨＦ錯体（１．０Ｍ ＴＨＦ中溶液；２００ｍＬ、２００ｍｍｏｌ；アルドリッチ）を滴下した。３０分間攪拌した後、混合物をメタノール（１０００ｍＬ）で希釈し、内部温度を約５から７℃に維持しながら注意深く水素化ホウ素ナトリウム（８．８ｇ、２３０ｍｍｏｌ；アルドリッチ）で処理した。混合物を２時間攪拌し、氷浴を外し、攪拌を４時間続けた。揮発成分をロータリーエバポレータで除去し、残留物をクロロホルム（約５００ｍＬ）に溶かし、飽和炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。水層をクロロホルムで抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した。取得物を、フラッシュクロマトグラフィー（アナロジクス４００ｇ ６５×２２０ｍｍシリカゲルカラム、５０分間かけての５％から９５％の酢酸エチル／ヘキサン勾配）によって精製して、分離できない異性体の３．７：１．０混合物［６３．９６（ｔ、主要）および５３．８２（ｔ、少量）での１Ｈ ＮＭＲシグナル（クロロホルム−Ｄ）の積分による］（３３ｇ、２００ｍｍｏｌ；１００％収率）を得た。生成物スポットは、ＫＭｎＯ４染色を用いてＴＬＣプレート（シリカゲル）上で肉眼観察することができる。
（実施例９Ｂ）
（４ｓ）−４−（４−クロロベンゾイルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン・Ｎ−ボラン錯体
（実施例９Ｃ）
（４ｒ）−４−（４−クロロベンゾイルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン・Ｎ−ボラン錯体
実施例９Ａの生成物（２８ｇ、１７０ｍｍｏｌ；ジアステレオマーの３．２：１．０混合物）、４−クロロ安息香酸（２８．０ｇ、１７９ｍｍｏｌ；アルドリッチ）および４−ジメチルアミノピリジン（４．２ｇ、３４ｍｍｏｌ；アルドリッチ）のジクロロメタン（７００ｍＬ）中溶液を昇温させて０℃とし、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＡＣ；４２．０ｇ、２１９ｍｍｏｌ；アルドリッチ）で処理した。１時間後、混合物を昇温させて室温とし、終夜攪拌した。溶液を１Ｍ ＨＣｌ（２００ｍＬ）と次に飽和重炭酸ナトリウムで迅速に洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した。取得物を、フラッシュクロマトグラフィー（アナロジクス４００ｇ ６５×２２０ｍｍシリカゲルカラム、４５分間かけての５％から５５％の酢酸エチル／ヘキサン勾配）によって約５ｇずつのバッチで精製した。
実施例９Ｂ（４ｓ）立体異性体：ＴＬＣＲｆ＝０．４９（シリカゲル、３：１ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ１．７６（ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．０６（ｓ、１Ｈ）、２．１６−２．３３（ｍ、４Ｈ）、３．１２−３．３２（ｍ、６Ｈ）、５．２６（ｔ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｄｔ、Ｊ＝８．７、２．４、２．１Ｈｚ、２Ｈ）、８．００（ｄｔ、Ｊ＝８．７、２．４、２．１Ｈｚ、２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ＝３２１／３２３（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１６Ｈ２１ＢＣｌＮＯ２の元素分析計算値：Ｃ、６２．８８；Ｈ、６．９３；Ｎ、４．５８。実測値：Ｃ、６３．００；Ｈ、６．８０；Ｎ、４．５０。
実施例９Ｃ（４ｒ）立体異性体：ＴＬＣＲｆ＝０．３４（シリカゲル、３：１ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ１．８４−２．１１（ｍ、５Ｈ）、２．２４（ｓ、２Ｈ）、３．０３（ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．１４（ｓ、２Ｈ）、３．４６（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、２Ｈ）、５．１６（ｔ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９−７．５１（ｍ、２Ｈ）、７．８９−８．０５（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ＝３２１／３２３（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１６Ｈ２１ＢＣｌＮＯ２の元素分析計算値：Ｃ、６２．８８；Ｈ、６．９３；Ｎ、４．５８；実測値：Ｃ、６２．８３；Ｈ、６．９５；Ｎ、４．５３。
（実施例９Ｄ）
（４ｒ）−４−（１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン−４−オール ′ ）・Ｎ−ボラン錯体
実施例９Ｃの生成物（１０．０ｇ、３２．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中懸濁液を５Ｍ水酸化ナトリウム（２０ｍＬ）で処理し、混合物を昇温させて５０℃として４時間経過させた。混合物をクロロホルムで希釈し、水で洗浄し、水相を追加のクロロホルムで再抽出した。生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（アナロジクス８０ｇ ４０×１７０ｍｍシリカゲルカラム、１０％から９５％の酢酸エチル／ヘキサン勾配）によって精製して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−Ｄ４）δｐｐｍ０．８２−２．０２（ｂｒｍ、３Ｈ）、１．７６（ｄ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．８３−１．９９（ｍ、６Ｈ）、２８１（ｄ、Ｊ＝１２．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．００（ｓ、２Ｈ）、３．３７（ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．８２（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ＝１８３（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例９Ｅ）
（４ｒ）−４−（５−ブロモピリジン−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン・Ｎ−ボラン錯体
方法Ｂに従って実施例９Ｄの生成物（５００ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ）および２−クロロ−５−ブロモピリジン（１．１５ｇ、５．９９ｍｍｏｌ；アルドリッチ）から製造して取得物を得て、それをそれ以上精製せずに用いた。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ＝３０９／３１１（Ｍ−ＢＨ３＋Ｈ）＋。
（実施例９Ｆ）
（４ｒ）−４−（５−ブロモピリジン−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン
方法Ｃに従って、実施例９Ｅの生成物（７３２ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）から製造して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−Ｄ４）δｐｐｍ１．７３（ｓ、１Ｈ）、１．９５−２．０７（ｍ、４Ｈ）、２．１１−２．２２（ｍ、２Ｈ）、２．９６（ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．１３（ｓ、２Ｈ）、３．４５（ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、２Ｈ）、５．２８（ｔ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ＝３０９／３１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例９Ｇ）
（４ｒ）−４−（５−ブロモピリジン−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン・ｐ−トルエンスルホン酸塩
方法Ｈに従って実施例９Ｆの生成物（７０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）から製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−Ｄ４）δｐｐｍ２．０２−２．１４（ｍ、２Ｈ）、２．１６−２．２６（ｍ、３Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）、２．４９（ｓ、２Ｈ）、３．４４（ｄ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．５５（ｓ、２Ｈ）、３．７９（ｄ、Ｊ＝１２．２Ｈｚ、２Ｈ）、５．３１（ｔ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５（ｄｄ、Ｊ＝８．８、０．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９−７．２６（ｍ、２Ｈ）、７．７０（ｄｄｄ、Ｊ＝８．３、１．９、１．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．８４（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．２１（ｄｄ、Ｊ＝２．７、０．７Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ＝３０９／３１１（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１４Ｈ１７ＢｒＮ２Ｏ・Ｃ７Ｈ８Ｏ３Ｓの元素分析計算値：Ｃ５２．３９、Ｈ５．２３、Ｎ５．８２；実測値：Ｃ５２．２９、Ｈ５．１７、Ｎ５．７３。
（実施例１０）
（４ｓ）−４−（５−フェニルピリジン−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン・ｐ−トルエンスルホン酸塩
（実施例１０Ａ）
（４ｓ）−（１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン−４−オール）・Ｎ−ボラン錯体
実施例９Ｂの生成物（２５．０ｇ、８１．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中懸濁液を、５Ｍ水酸化ナトリウム（５０ｍＬ）で処理した。１時間後、混合物を昇温させて５０℃として３時間経過させた。ほとんどの溶媒をロータリーエバポレータで除去し、残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（アナロジクス２２０ｇ ６５×１２０ｍｍシリカゲルカラム、５％から９５％の酢酸エチル／ヘキサン勾配）によって精製して生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−Ｄ４）δｐｐｍ０．８７−２．０９（ｂｒｍ、３Ｈ；ＢＨ３）、１５９（ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．７８−１．９８（ｍ、２Ｈ）、２．２２（ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．９７−３．１８（ｍ、６Ｈ）、３．９６（ｔ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ＝１８３（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１０Ｂ）
（４ｓ）−４−（１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン−４−オール）
実施例１０Ａの生成物（１．００ｇ、６．００ｍｍｏｌ）のアセトン（３０ｍＬ）中溶液を冷却して０℃とし、３Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）で処理した。１０分後、氷浴を外し、混合物を４時間攪拌した。溶液をロータリーエバポレータで濃縮して乾固させ、メタノールで共沸させた（３回）。得られた白色固体をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）に懸濁させ、冷却して０℃とし、無水アンモニアを混合物に約１分間吹き込んだ。さらに１５分間攪拌後、混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗い、濃縮して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ１．５１−１．８４（ｍ、５Ｈ）、２．２６（ｄ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．３６（ｓ、１Ｈ）、２．９９（ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．０９（ｓ、２Ｈ）、３．２５（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．００（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１０Ｃ）
（４ｓ）−４−（５−ブロモピリジン−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン
方法Ｂに従って、過剰のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのＴＨＦ中溶液（２．４ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ；１．０Ｍ；アルドリッチ）を用い、実施例１０Ｂの生成物の塩酸塩（２２０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）および２，５−ジブロモピリジン（５５０ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ；アルドリッチ）から製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ＝３０９／３１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１０Ｄ）
（４ｓ）−４−（５−フェニルピリジン−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン・ｐ−トルエンスルホン酸塩
方法Ｆに従って、方法Ｈの手順を用いてｐ−トルエンスルホン酸塩に変換して、実施例１０Ｃの生成物（４５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびフェニルボロン酸（２５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）から標題化合物の遊離塩基を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−Ｄ４）δｐｐｍ１．９４（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．２０（ｓ、１Ｈ）、２．３６（ｓ、５Ｈ）、２．４１（ｓ、１Ｈ）、２．５７（ｓ、２Ｈ）、３．５８（ｓ、２Ｈ）、３．７０（ｓ、４Ｈ）、５．４７（ｔ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７２２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．３０−７．４１（ｍ、１Ｈ）、７．４２−７．５１（ｍ、２Ｈ）、７．５６−７．６３（ｍ、２Ｈ）、７．６７−７．７５（ｍ、２Ｈ）、８．０７（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．４０（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ＝３０７（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ２０Ｈ２２Ｎ２Ｏ・１．３Ｃ７Ｈ８Ｏ３Ｓ・０．５Ｈ２Ｏの元素分析計算値：Ｃ、６４．８１；Ｈ、６．２４；Ｎ、５．１９。実測値：Ｃ、６４．７７；Ｈ、６．３０；Ｎ、５．１５。
（実施例１１）
（４ｒ）−４−（５−フェニルピリジン−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン・ｐ−トルエンスルホン酸塩
（実施例１１Ａ）
（４ｒ）−４−（５−フェニルピリジン−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン
方法Ｅに従って、実施例９Ｆの生成物（４９６ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）およびフェニルボロン酸（４８０ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ；アルドリッチ）から製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−Ｄ４）δｐｐｍ１．７５（ｓ、１Ｈ）、２．００−２．２５（ｍ、６Ｈ）、２．９８（ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．１５（ｓ、２Ｈ）、３．５１（ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、２Ｈ）、５．３３（ｓ、１Ｈ）、６．９０−６．９６（ｍ、１Ｈ）、７．３０−７．３８（ｍ、１Ｈ）、７．４０−７．４８（ｍ、２Ｈ）、７．５４−７．６１（ｍ、２Ｈ）、７．９４（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．３５（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１１Ｂ）
（４ｒ）−４−（５−フェニルピリジン−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン・ｐ−トルエンスルホン酸塩
方法Ｈに従って、実施例１１Ａの生成物（２７７ｍｇ、０．９０４ｍｍｏｌ）から製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−Ｄ４）δｐｐｍ２．０７−２．１９（ｍ、２Ｈ）、２．２０−２．３１（ｍ、３Ｈ）、２．３６（ｓ、５Ｈ）、２．５６（ｓ、２Ｈ）、３．４９（ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．５７（ｓ、２Ｈ）、３．８５（ｄ、Ｊ＝１２．２Ｈｚ、２Ｈ）、５．３８（ｔ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、３Ｈ）、７．３４−７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．４３−７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．５８−７．６４（ｍ、２Ｈ）、７．６６−７．７４（ｍ、３Ｈ）、８．１４（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．４５（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ＝３０７（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ２０Ｈ２２Ｎ２Ｏ・Ｃ７Ｈ８Ｏ３Ｓの元素分析計算値：Ｃ、６７．７６；Ｈ、６．３２；Ｎ、５．８５；実測値：Ｃ、６７．７０；Ｈ、６．３９；Ｎ、５．７４。
（実施例１２）
（４ｓ）−４−［５−（１Ｈ−インドール−５−イル）ピリジン−２−イルオキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン
方法Ｇに従って、実施例１０Ｃの生成物（４５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）および５−インドリルボロン酸（３３ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ；メイブリッジ）から製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ＝３４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１３）
（４ｒ）−４−［５−（１Ｈ−インドール−５−イル）ピリジン−２−イルオキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン
方法Ｅに従って、実施例９Ｆの生成物（４５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）および５−インドリルボロン酸（３３ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ；メイブリッジ）から製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＨＣｌ３）δｐｐｍ１．７６−１．８６（ｍ、２Ｈ）、２．２６（ｓ、２Ｈ）、２．３９（ｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．２６−３．４４（ｍ、５Ｈ）、５．３７（ｔ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．６１（ｔ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５−７．３０（ｍ、１Ｈ）、７．３１−７．４１（ｍ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．７Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ＝３４６（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ２２Ｈ２２Ｎ３Ｏ・１．６Ｈ２Ｏの元素分析計算値：Ｃ、７０．７９；Ｈ、６．８０；Ｎ、１１．２６；実測値：Ｃ、７０．７８；Ｈ、６．４４；Ｎ、１０．９１。
（実施例１４）
（４ｒ）−４−［５−（ベンゾチエン−５−イル）ピリジン−２−イルオキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン・ｐ−トルエンスルホン酸塩
（実施例１４Ａ）
（４ｒ）−４−［５−（ベンゾチエン−５−イル）ピリジン−２−イルオキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン
方法Ｅに従って、実施例９Ｆの生成物（４５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）および２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン（５３ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ；メイブリッジ）から製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ＝３６３（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１４Ｂ）
（４ｒ）−４−［５−（ベンゾチエン−５−イル）ピリジン−２−イルオキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン・ｐ−トルエンスルホン酸塩
方法Ｈに従って、実施例１４Ａの生成物（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）から製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−Ｄ４）δｐｐｍ１．９４（ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．２０（ｓ、１Ｈ）、２．３４−２．４６（ｍ、５Ｈ）、２．５８（ｓ、２Ｈ）、３．５８（ｓ、２Ｈ）、３．６９（ｓ、４Ｈ）、５．４８（ｔ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｄｄ、Ｊ＝８．５、０．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．４４（ｄｄ、Ｊ＝５．６、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｄｄ、Ｊ＝８．５、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３−８．１０（ｍ、２Ｈ）、８．４４（ｄｄ、Ｊ＝２．５、０．８Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ＝３６３（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２２Ｈ２２Ｎ２ＯＳ・Ｃ７Ｈ８Ｏ３Ｓの元素分析計算値：Ｃ、６５．１４；Ｈ、５．６６；Ｎ、５．２４；実測値：Ｃ、６４．７８；Ｈ、５．２６；Ｎ、５．１８。
（実施例１５）
（４ｓ）−４−（６−クロロピリジン−３−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン・ｐ−トルエンスルホン酸塩
（実施例１５Ａ）
（４ｓ）−４−（６−クロロピリジン−３−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン・Ｎ−ボラン錯体
実施例１０Ａの生成物（１．００ｇ、５．９９ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−ヨードピリジン（１．４４ｇ、６．０１ｍｍｏｌ；アルドリッチ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１１０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ；アルドリッチ）、ｏ−フェナントロリン（２２０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ；アルドリッチ）および炭酸セシウム（３．９ｇ、１２ｍｍｏｌ；アルドリッチ）のトルエン（６ｍＬ）中混合物を加熱して１１０℃として、３日間高撹拌した。黒色混合物を冷却して室温とし、ジクロロメタンで希釈し、珪藻土で濾過した。粗取得物を、フラッシュクロマトグラフィー（アナロジクス３４ｇシリカゲルカラム、５％から６０％勾配の酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−Ｄ４）δｐｐｍ１．６５−１．７５（ｍ、２Ｈ）、１．９６（ｓ、１Ｈ）、２．１６−２．２７（ｍ、４Ｈ）、３．１４（ｓ、２Ｈ）、３．１６−３．２７（ｍ、４Ｈ）、４．７６（ｔ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｄｄ、Ｊ＝８．８、０．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄｄ、Ｊ＝８．８、３．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２（ｄｄ、Ｊ＝３．１、０．７Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ＝２７９／２８１（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１５Ｂ）
（４ｓ）−４−（６−クロロピリジン−３−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン
方法Ｃに従って、実施例１５Ａの生成物（２１０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）から製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−Ｄ４）δｐｐｍ１．６７（ｓ、１Ｈ）、１．８３（ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．０４（ｓ、２Ｈ）、２．３１（ｄ、Ｊ＝１２．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．０８−３．１８（ｍ、４Ｈ）、３．２２−３．２７（ｍ、２Ｈ）、４．７５（ｔ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄｄ、Ｊ＝８．８、０．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄｄ、Ｊ＝８．８、３．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ＝２６５／２６７（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１５Ｃ）
（４ｓ）−４−（６−クロロピリジン−３−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン・ｐ−トルエンスルホン酸塩
方法Ｈに従って、実施例１５Ｂの生成物（４０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）から製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−Ｄ４）δｐｐｍ１．９０（ｄ、．Ｊ＝１３．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．１８（ｓ、１Ｈ）、２．３０−２．４１（ｍ、５Ｈ）、２．４６（ｓ、２Ｈ）、３．５６（ｓ、２Ｈ）、３．５７−３．７４（ｍ、４Ｈ）、４．８８（ｔ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０−７．２５（ｍ、２Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｄｄ、Ｊ＝８．８、３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄｔ、Ｊ＝８．１、１．９Ｈｚ、２Ｈ）、８．１７（ｄｄ、Ｊ＝３．１、０．７Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ＝２６５／２６７（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１４Ｈ１７ＣｌＮ２Ｏ・Ｃ７Ｈ８Ｏ３Ｓ・０．０５Ｈ２Ｏの元素分析計算値：Ｃ、５７．６１；Ｈ、５．７８；Ｎ、６．４０；実測値：Ｃ、５７．２３；Ｈ、５．７１；Ｎ、６．３４。
（実施例１６）
（４ｓ）−４−（６−ニトロピリジン−３−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン塩酸塩
（実施例１６Ａ）
（４ｓ）−４−（６−ニトロピリジン−３−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン・Ｎ−ボラン錯体
方法Ａに従って、実施例１０Ａの生成物（４１９ｇ、２．５１ｍｍｏｌ）および５−フルオロ−２−ニトロピリジン（４２０ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ；米国特許出願第２００４０２０９８８６号参照）から製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ１．６８−１．７８（ｍ、２Ｈ）、２．０７（ｓ、１Ｈ）、２．２０−２．３５（ｍ、４Ｈ）、３．１９−３．３４（ｍ、６Ｈ）、４．７４（ｔ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｄｄ、Ｊ＝９．０、２．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．２６−８．３１（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ＝２９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１６Ｂ）
（４ｓ）−４−（６−ニトロピリジン−３−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン塩酸塩
方法Ｃに従って、実施例１６Ａの生成物（５９９ｍｇ、２０７ｍｍｏｌ）から製造した。生成物が反応混合物から沈殿したので、それを濾過によって回収し、乾燥させて標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−Ｄ４）δｐｐｍ１．９５（ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．２１（ｓ、１Ｈ）、２．３８（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．５３（ｓ、２Ｈ）、３．５９（ｓ、２Ｈ）、３．６１−３．７９（ｍ、４Ｈ）、５．１１（ｔ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｄｄ、Ｊ＝９．２、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．３１−８．３８（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１７）
（４ｓ）−４−（６−アミノピリジン−３−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン・２塩酸塩
（実施例１７Ａ）
（４ｓ）−４−（６−アミノピリジン−３−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン
実施例１６Ｂの生成物（３８０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ−ＭｅＯＨ（１０ｍＬ、１：１）中溶液を、水素雰囲気（約０．４１ＭＰａ（６０ｐｓｉ））下にラネーニッケル（４０１ｍｇ、６．８３ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を昇温させて５０℃として１時間経過させた。触媒を濾過によって除去した後、生成物を、分取ＨＰＬＣ［ウォーターズ（登録商標）ＸＴｅｒｒａＲＰ１８カラム、５μ、３０×１００ｍｍ、流量４０ｍＬ／分、アセトニトリル／緩衝液（水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調節した０．１Ｍ重炭酸アンモニウム水溶液）の５％から９５％勾配、２５４ｎｍでＵＶ検出］によって精製した。所望の化合物を含む分画を蓄積し、減圧下に濃縮し、メタノールで希釈し、濾過して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−Ｄ４）δｐｐｍ１．６６（ｓ、１Ｈ）、１．８０（ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．９９（ｓ、２Ｈ）、２．２８−２．３９（ｍ、２Ｈ）、３．０１−３．１２（ｍ、４Ｈ）、３．２４（ｄｄｄ、Ｊ＝１４．１、２．４、２．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．４５（ｔ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．５７（ｄｄ、Ｊ＝９．２、０．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｄｄ、Ｊ＝９．０、２．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄｄ、Ｊ＝３．１、０．７Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１７Ｂ）
（４ｓ）−４−（６−アミノピリジン−３−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン・２塩酸塩
方法Ｈに従って、実施例１７Ａの生成物（８１ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ−ジオキサン（１６０μＬ、０．６６ｍｍｏｌ；アルドリッチ、４．０Ｍ）から製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−Ｄ４）δｐｐｍ１．９２（ｄ、Ｊ＝１２．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．１９（ｓ、１Ｈ）、２．３４（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．４６（ｓ、２Ｈ）、３．５６（ｓ、２Ｈ）、３．５８−３．７４（ｍ、４Ｈ）、４．７７（ｔ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｄｄ、Ｊ＝９．５、０．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄｄ、Ｊ＝３．１、０．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｄｄ、Ｊ＝９．５、２．７Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２４６（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１４Ｈ１９Ｎ３Ｏ・２ＨＣｌ・０．５Ｈ２Ｏの元素分析計算値：Ｃ、５１．３８；Ｈ、６．７８；Ｎ、１２．８４；実測値：Ｃ、５１．０６；Ｈ、６．４７；Ｎ、１２．６８。
（実施例１８）
（４ｒ）−４−（６−ニトロピリジン−３−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン・ｐ−トルエンスルホン酸塩
（実施例１８Ａ）
（４ｒ）−４−（６−ニトロピリジン−３−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン・Ｎ−ボラン錯体
方法Ａに従って、実施例９Ｄの生成物（５００ｇ、２．９９ｍｍｏｌ）および５−フルオロ−２−ニトロピリジン（５００ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ；米国特許出願第２００４０２０９８８６号参照）から製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ１．８４−１．９５（ｍ、２Ｈ）、２．０１−２．１３（ｍ、３Ｈ）、２．３０（ｓ、２Ｈ）、３．００（ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．１５（ｓ、２Ｈ）、３．４８（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．６０（ｔ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄｄ、Ｊ＝８．８、３．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．２４−８．３０（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ＝２９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１８Ｂ）
（４ｒ）−４−（６−ニトロピリジン−３−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン
方法Ｃに従って、実施例１８Ａの生成物（５９９ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）から製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−Ｄ４）：δｐｐｍ１．７６（ｓ、１Ｈ）、２．００−２．１３（ｍ、４Ｈ）、２．１６−２．２８（ｍ、２Ｈ）、２．９９（ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．１５（ｓ、２Ｈ）、３．４８（ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．９６（ｔ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄｄ、Ｊ＝９．０、２．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．２５−８．３６（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１８Ｃ）
（４ｒ）−４−（６−ニトロピリジン−３−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン・ｐ−トルエンスルホン酸塩
方法Ｈに従って、実施例１８Ｂの生成物（２５ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸１水和物（１７ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ；アルドリッチ）から製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−Ｄ４）δｐｐｍ２．０７−２．３０（ｍ、５Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）、２．５１（ｓ、２Ｈ）、３．４７（ｄ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．５６（ｓ、２Ｈ）、３．８３（ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、２Ｈ）、５．０１（ｔ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．７９（ｄｄ、Ｊ＝９．０、２．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．３１−８．３７（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２７６（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１４Ｈ１７Ｎ３Ｏ３・Ｃ７Ｈ８Ｏ３Ｓ・０．９Ｈ２Ｏの元素分析計算値：Ｃ、５４．３９；Ｈ、５．８３；Ｎ、９．０６；実測値：Ｃ、５４．３２；Ｈ、５．８７；Ｎ、８．９７。
（実施例１９）
（４ｒ）−４−（６−アミノピリジン−３−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン・２塩酸塩
（実施例１９Ａ）
（４ｒ）−４−（６−アミノピリジン−３−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン
実施例１８Ｂの生成物（３２２ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ−ＭｅＯＨ（１０ｍＬ、１：１）中溶液を、水素雰囲気（約０．４１ＭＰａ（６０ｐｓｉ））下にラネーニッケル（４００ｍｇ、６．８２ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を昇温させて５０℃として１時間経過させた。触媒を濾過によって除去した後、生成物を、分取ＨＰＬＣ［ウォーターズ（登録商標）ＸＴｅｒｒａＲＰ１８カラム、５μ、３０×１００ｍｍ、流量４０ｍＬ／分、アセトニトリル／緩衝液（水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調節した０．１Ｍ重炭酸アンモニウム水溶液）の５％から９５％勾配、２５４ｎｍでＵＶ検出］によって精製した。所望の化合物を含む分画を蓄積し、減圧下に濃縮し、メタノールで希釈し、濾過して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−Ｄ４）δｐｐｍ１．７１（ｓ、１Ｈ）、１．８９−２．０１（ｍ、４Ｈ）、２．１０−２．２０（ｍ、２Ｈ）、２．９３（ｄｄ、Ｊ＝１２．５、１．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．１１（ｓ、２Ｈ）、３．４９（ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．４５（ｔ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．５７（ｄｄ、Ｊ＝８．８、０．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｄｄ、Ｊ＝９．０、２．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄｄ、Ｊ＝３．１、０．７Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１９Ｂ）
（４ｒ）−４−（６−アミノピリジン−３−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン・２塩酸塩
方法Ｈに従って、実施例１９Ａの生成物（５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ−ジオキサン（１００μＬ、０．４１ｍｍｏｌ；アルドリッチ、４．０Ｍ）から製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−Ｄ４）δｐｐｍ２．００−２．１２（ｍ、２Ｈ）、２．１６−２．２９（ｍ、３Ｈ）、２．４６（ｓ、２Ｈ）、３．４５（ｄ、Ｊ＝１２．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．５５（ｓ、２Ｈ）、３．８１（ｄ、Ｊ＝１２．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．６４（ｔ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｄｄ、Ｊ＝９．５、０．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｄｄ、Ｊ＝９．７、２．９Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２４６（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１４Ｈ１９Ｎ３Ｏ・ＨＣｌ・１．１Ｈ２Ｏの元素分析計算値：Ｃ、４９．７４；Ｈ、６．９２；Ｎ、１２．４３；実測値：Ｃ、４９．５７；Ｈ、６．７５；Ｎ、１２．３７。
（実施例２０）
（４ｓ）−４−（５−ブロモチアゾール−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン・ｐ−トルエンスルホン酸塩
（実施例２０Ａ）
（４ｓ）−４−（５−ブロモチアゾール−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン・Ｎ−ボラン錯体
方法Ａに従って、実施例１０Ａの生成物（１．６７ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）および２，５−ジブロモチアゾール（２．９０ｇ、１１．９ｍｍｏｌ；アルドリッチ）から製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ１．６９（ｄ、Ｊ＝１２．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．０１（ｓ、１Ｈ）、２．１９（ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．３９（ｓ、２Ｈ）、３．１３−３．２５（ｍ、６Ｈ）、５．１９（ｔ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ＝３２９／３３１（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例２０Ｂ）
（４ｓ）−４−（５−ブロモチアゾール−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン
方法Ｃに従って、実施例２０Ａの生成物（３．１ｇ、９４ｍｍｏｌ）から製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−Ｄ４）δｐｐｍ１．６８（ｓ、１Ｈ）、１．８７（ｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．１０−２．３１（ｍ、４Ｈ）、３．０４−３．１７（ｍ、６Ｈ）、５．２２（ｔ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｓ、１Ｈ）。
（実施例２０Ｃ）
（４ｓ）−４−（５−ブロモチアゾール−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン・ｐ−トルエンスルホン酸塩
方法Ｈに従って、実施例２０Ｂの生成物（８０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）から製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−Ｄ４）δｐｐｍ１．９４（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．１８（ｓ、２Ｈ）、２．２８（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）、２．６１（ｓ、２Ｈ）、３．５６（ｓ、２Ｈ）、３．５７−３．７４（ｍ、４Ｈ）、５．３７（ｔ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｓ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）。Ｃ１２Ｈ１５ＢｒＮ２ＯＳ・Ｃ７Ｈ８Ｏ３Ｓ・０．５Ｈ２Ｏの元素分析計算値：Ｃ、４５．９７；Ｈ、４．８７；Ｎ、５．６４；実測値：Ｃ、４５．６４；Ｈ、４．６３；Ｎ、５．５７。
（実施例２１）
（４ｓ）−４−（チアゾール−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン・ｐ−トルエンスルホン酸塩
（実施例２１Ａ）
（４ｓ）−４−（チアゾール−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン
実施例２０Ｂの生成物（９３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のエタノール（３ｍＬ）中溶液を、７時間にわたり高撹拌しながら、水素風船下に１０％Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ；アルドリッチ）で処理した。混合物を濾過して触媒を除去し、メタノールで洗った。化合物を、分取ＨＰＬＣ［ウォーターズ（登録商標）ＸＴｅｒｒａＲＰ１８ ５μカラム、３０×１００ｍｍ、流量４０ｍＬ／分、２２分かけてのアセトニトリル／緩衝液（水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調節した０．１Ｍ重炭酸アンモニウム水溶液）の５％から９５％勾配、２５４ｎｍでＵＶ検出］によって精製した。所望の生成物を含む分画を蓄積し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−Ｄ４）δｐｐｍ１．６８（ｓ、１Ｈ）、１．８７（ｄ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．１８（ｓ、２Ｈ）、２．２７（ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．０４−３．１７（ｍ、６Ｈ）、５．１６（ｔ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ＝２３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例２１Ｂ）
（４ｓ）−４−（チアゾール−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン・ｐ−トルエンスルホン酸塩
方法Ｈに従って、実施例２１Ａの生成物（３０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）から製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−Ｄ４）δｐｐｍ１．９４（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．１８（ｓ、１Ｈ）、２．３１（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）、２．６１（ｓ、２Ｈ）、３．５６（ｓ、２Ｈ）、３．５８−３．７４（ｍ、４Ｈ）、５．３３（ｔ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝４．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ＝２３７（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ１２Ｈ１６Ｎ２ＯＳ・Ｃ７Ｈ８Ｏ３Ｓの元素分析計算値：Ｃ、５５．８６；Ｈ、５．９２；Ｎ、６．８６；実測値：Ｃ、５５．４８；Ｈ、５．９５；Ｎ、６．８４。
（実施例２２）
（４ｓ）−４−（５−フェニルチアゾール−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン・ｐ−トルエンスルホン酸塩
（実施例２２Ａ）
（４ｓ）−４−（５−フェニルチアゾール−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン
方法Ｅに従って、実施例２０Ｂの生成物（１００ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ）およびフェニルボロン酸（８０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ；アルドリッチ）から製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−Ｄ４）δｐｐｍ１７０（ｓ、１Ｈ）、１．８９（ｄ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．１８−２．３５（ｍ、４Ｈ）、３．０９−３．１９（ｍ、４Ｈ）、５．２２（ｔ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５−７．３２（ｍ、１Ｈ）、７．３４−７．４２（ｍ、３Ｈ）、７．４７−７．５３（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ＝３１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例２２Ｂ）
（４ｓ）−４−（５−フェニルチアゾール−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン・ｐ−トルエンスルホン酸塩
方法Ｈに従って、実施例２２Ａの生成物（８５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）から製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−Ｄ４）δｐｐｍ１．９６（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．２０（ｓ、１Ｈ）、２．２８−２．３９（ｍ、５Ｈ）、２．６６（ｓ、２Ｈ）、３．５８（ｓ、２Ｈ）、３．６０−３．７６（ｍ、４Ｈ）、５．３８（ｔ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．２７−７．３４（ｍ、１Ｈ）、７．３５−７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．４４（ｓ、１Ｈ）、７．４８−７．５４（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ＝３１３（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１８Ｈ２０Ｎ２ＯＳ・Ｃ７Ｈ８Ｏ３Ｓの元素分析計算値：Ｃ、６１．９６；Ｈ、５．８２；Ｎ、５．７８；実測値：Ｃ、６１．７１；Ｈ、５．７４；Ｎ、５．７１。
（実施例２３）
（４ｓ）−４−［５−（４−メトキシフェニル）−チアゾール−２−イルオキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン・ｐ−トルエンスルホン酸塩
（実施例２３Ａ）
（４ｓ）−４−［５−（４−メトキシフェニル）−チアゾール−２−イルオキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン
方法Ｅに従って、実施例２０Ｂの生成物（１００ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ）および４−メトキシフェニルボロン酸（１００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ；アルドリッチ）から製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−Ｄ４）δｐｐｍ１．６９（ｓ、１Ｈ）、１．８９（ｄ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．２１（ｓ、２Ｈ）、２．２９（ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．０８−３．１７（ｍ、４Ｈ）、３．２６−３．２９（ｍ、２Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、５．１８（ｔ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１−６．９７（ｍ、２Ｈ）、７．２６（ｓ、１Ｈ）、７．４２（ｄｄｄ、Ｊ＝９．３、２．７、２．５Ｈｚ、２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ＝３４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例２３Ｂ）
（４ｓ）−４−［５−（４−メトキシフェニル）−チアゾール−２−イルオキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン・ｐ−トルエンスルホン酸塩
方法Ｈに従って、実施例２３Ａの生成物（８７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）から製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−Ｄ４）δｐｐｍ１．９５（ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．１９（ｓ、１Ｈ）、２．３２（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）、２．６４（ｓ、２Ｈ）、３．５７（ｓ、２Ｈ）、３．５９−３．７６（ｍ、４Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、５．３４（ｔ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０−６．９９（ｍ、２Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．２９（ｓ、１Ｈ）、７．３９−７．４７（ｍ、２Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３４３（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１９Ｈ２２Ｎ２Ｏ２Ｓ・Ｃ７Ｈ８Ｏ３Ｓの元素分析計算値：Ｃ、６０．６８；Ｈ、５．８８；Ｎ、５．４４；実測値：Ｃ、６０．５７；Ｈ、５．８７；Ｎ、５．３７。
（実施例２４）
（４ｓ）−４−［５−（３−クロロフェニル）−チアゾール−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン・ｐ−トルエンスルホン酸塩
（実施例２４Ａ）
（４ｓ）−４−［５−（３−クロロフェニル）−チアゾール−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン
方法Ｅに従って、実施例２０Ｂの生成物（１００ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ）および３−クロロフェニルボロン酸（１００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ；アルドリッチ）から製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−Ｄ４）δｐｐｍ１．６９（ｓ、１Ｈ）、１．８９（ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．１８−２．３５（ｍ、４Ｈ）、３．０８−３．１８（ｍ、４Ｈ）、３．２６−３．２９（ｍ、２Ｈ）、５．２４（ｔ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｄｔ、Ｊ＝８．１、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄｄｄ、Ｊ＝７．６、１．５、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｓ、１Ｈ）、７．５４（ｔ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３４７／３４９（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例２４Ｂ）
（４ｓ）−４−［５−（３−クロロフェニル）−チアゾール−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン・ｐ−トルエンスルホン酸塩
方法Ｈに従って、実施例２４Ａの生成物（９６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）から製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−Ｄ４）δｐｐｍ１．９６（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．２０（ｓ、１Ｈ）、２．２７−２．３９（ｍ、５Ｈ）、２．６６（ｓ、２Ｈ）、３．５８（ｓ、２Ｈ）、３．６１−３．７６（ｍ、４Ｈ）、５．４０（ｔ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．３１（ｄｔ、Ｊ＝７．８、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｄｔ、Ｊ＝７．５、１．７Ｈｚ、ＩＨ）、７．５１（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｔ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７−７．７５（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３４７／３４９（Ｍ＋Ｈ）＋Ｃ１８Ｈ１９ＣｌＮ２ＯＳ・Ｃ７Ｈ８Ｏ３Ｓ・０．２Ｈ２Ｏの元素分析計算値：Ｃ、５７．４５；Ｈ、５．２８；Ｎ、５．３６；実測値：Ｃ、５７．１３；Ｈ、５．３１；Ｎ、５．１０。
（実施例２５）
（４ｓ）−４−［５−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−チアゾール−２−イルオキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン・ｐ−トルエンスルホン酸塩
（実施例２５Ａ）
（４ｓ）−４−［５−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−チアゾール−２−イルオキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン
方法Ｅに従って、実施例２０Ｂの生成物（１００ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ）および３−クロロ−４−メトキシフェニル−ボロン酸（１２０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ；アルドリッチ）から製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−Ｄ４）δｐｐｍ１．７０（ｓ、１Ｈ）、１．８９（ｄ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．１７−２．３５（ｍ、４Ｈ）、３．０９−３．１８（ｍ、４Ｈ）、３．２６−３．３０（ｍ、２Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、５．２１（ｔ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｓ、１Ｈ）、７．４０（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３７７／３７９（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例２５Ｂ）
（４ｓ）−４−［５−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−チアゾール−２−イルオキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン・ｐ−トルエンスルホン酸塩
方法Ｈに従って、実施例２５Ａの生成物（１０５ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）から製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−Ｄ４）δｐｐｍ１．９６（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．２０（ｓ、１Ｈ）、２．３２（ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）、２．６５（ｓ、２Ｈ）、３．５８（ｓ、２Ｈ）、３．６０−３．７６（ｍ、４Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、５．３７（ｔ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．３５（ｓ、１Ｈ）、７．４１（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３７７／３７９（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１９Ｈ２１ＣｌＮ２Ｏ２Ｓ・Ｃ７Ｈ８Ｏ３Ｓ・０．２Ｈ２Ｏの元素分析計算値：Ｃ、５６．５０；Ｈ、５．３６；Ｎ、５．０７；実測値：Ｃ、５６．１５；Ｈ、５．４０；Ｎ、５．０２。
（実施例２６）
（４ｓ）−４−［５−（４−フルオロフェニル）−チアゾール−２−イルオキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン・ｐ−トルエンスルホン酸塩
方法Ｅに従って、方法Ｈの手順により塩に変換して、実施例２０Ｂの生成物（７５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）および４−フルオロフェニル−ボロン酸（７３ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ；アルドリッチ）から、遊離塩基を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−Ｄ４）δｐｐｍ１．９１−２．０１（ｍ、２Ｈ）、２．１９（ｓ、１Ｈ）、２．３２（ｄ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）、２．６４（ｓ、２Ｈ）、３．５２−３．７７（ｍ、６Ｈ）５．３８（ｓ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝２４．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．３７−７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．４８−７．５８（ｍ、２Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ＝３３１。Ｃ１８Ｈ１９ＦＮ２ＯＳ・Ｃ７Ｈ８Ｏ３Ｓの元素分析計算値：Ｃ、５９．７４；Ｈ、５．４１；Ｎ、５．５７；実測値：Ｃ、５３．３６；Ｈ、５．１３；Ｎ、５．５０。
（実施例２７）
（４ｓ）−４−［５−（３，５−ジフルオロフェニル）−チアゾール−２−イルオキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン・ｐ−トルエンスルホン酸塩
遊離塩基を実施例２０Ｂの生成物（７５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）から製造し、方法Ｅに従って３，５−ジフルオロフェニル−ボロン酸（７５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ；アルドリッチ）とカップリングさせ、方法Ｈの手順により塩に変換した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−Ｄ４）δｐｐｍ１．９６（ｄ、Ｊ＝１５．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．１８（ｓ、１Ｈ）、２．３２（ｄ、Ｊ＝１４．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）、２．６３（ｓ、２Ｈ）、３．４９−３．７６（ｍ、６Ｈ）、５．４１（ｓ、１Ｈ）、６．７９−６．９７（ｍ、１Ｈ）、７．１５−７．１９（ｍ、２Ｈ）、７．２１−７．２４（ｍ、２Ｈ）、７．５８（ｓ、１Ｈ）、７．７１（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ＝３４９。Ｃ１８Ｈ１８Ｆ２Ｎ２ＯＳ・Ｃ７Ｈ８ＳＯ３の元素分析計算値：Ｃ、５７．６８；Ｈ、５．０３；Ｎ、５．３８；実測値：Ｃ、５５．４９；Ｈ、５．１７；Ｎ、５．１４。
（実施例２８）
（４ｓ）−４−［５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−チアゾール−２−イルオキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン・ｐ−トルエンスルホン酸塩
（実施例２８Ａ）
（４ｓ）−４−［５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−チアゾール−２−イルオキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン
方法Ｅに従って、実施例２０Ｂの生成物（１１０ｍｇ、０．３４９ｍｍｏｌ）および５−インドリルボロン酸（１４０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ；フロンティア（Frontier））から製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ＝３５２。
（実施例２８Ｂ）
（４ｓ）−４−［５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−チアゾール−２−イルオキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン・ｐ−トルエンスルホン酸塩
方法Ｈに従って、実施例２８Ａの生成物（７２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）から製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−Ｄ４）δｐｐｍ１．９６（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．２０（ｓ、１Ｈ）、２．２９−２．３８（ｍ、５Ｈ）、２．６５（ｓ、２Ｈ）、３．５９−３．７５（ｍ、６Ｈ）、５．３４（ｔ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．４６（ｄ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９−７．３２（ｍ、５Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５−７．７４（ｍ、３Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ＝３５２（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ２０Ｈ２１Ｎ３ＯＳ・Ｃ７Ｈ８Ｏ３Ｓ・０．２５Ｈ２Ｏの元素分析計算値：Ｃ、６１．４０；Ｈ、５．６３；Ｎ、７．９６；実測値：Ｃ、６１．３６；Ｈ、５．６４；Ｎ、７．８６。
（実施例２９）
（４ｓ）−４−［５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−チアゾール−２−イルオキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン−１−オキシド
実施例２８Ａの生成物（１０５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のメタノール（４ｍＬ）中溶液を、３−クロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ；７０％から７５％；７１．０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ；アルドリッチ）で処理し、室温で４時間攪拌した。取得物を、分取ＨＰＬＣ［ウォーターズ（登録商標）ＸＴｅｒｒａＲＰ１８カラム、５μ、３０×１００ｍｍ、流量４０ｍＬ／分、アセトニトリル／緩衝液（水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調節した０．１Ｍ重炭酸アンモニウム水溶液）の５％から９５％勾配］によって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−Ｄ４）δｐｐｍ１．７０−２．０２（ｍ、２Ｈ）、２．１０−２．２９（ｍ、１Ｈ）、２．２９−２．４７（ｍ、１Ｈ）、２．５８−２．７８（ｍ、２Ｈ）、３．５７−３．６７（ｍ、５Ｈ）、５．３２（ｔ、Ｊ＝３．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．４６（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝３．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７−７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．３６−７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ＝３６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例３０）
（４ｓ）−５−４−［２−（１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン−４−イルオキシ）チアゾール−５−イル］−インドリン−２−オン
方法Ｅに従って、実施例２０Ｂの生成物（２００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）および５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−インドリン−２−オン（２６０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ；米国特許出願第２００５０２４５５３１号参照）から製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−Ｄ４）δｐｐｍ１．５２−１．７９（ｍ、１Ｈ）、１．８０−２．００（ｍ、２Ｈ）、２．０７−２．４３（ｍ、４Ｈ）、３．００−３．２０（ｍ、５Ｈ）、３．３５（ｓ、２Ｈ）、５．２０（ｔ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｓ、１Ｈ）、７．３５（ｄｄ、Ｊ＝８．１、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ＝３６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例３１）
（４ｓ）−５−４−［２−（１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン−１−オキシド−４−イルオキシ）チアゾール−５−イル］−インドリン−２−オン
実施例３０の生成物（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のメタノール（４ｍＬ）中溶液を、３−クロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ；７０から７５％；７１．０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ；アルドリッチ）で処理し、室温で４時間攪拌した。取得物を、分取ＨＰＬＣ［ウォーターズ（登録商標）ＸＴｅｒｒａ ＲＰ１８カラム、５μ、３０×１００ｍｍ、流量４０ｍＬ／分間、アセトニトリル／緩衝液（水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調節した０．１Ｍ重炭酸アンモニウム水溶液）の５％から９５％勾配］によって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−Ｄ４）δｐｐｍ１．７１−１．９４（ｍ、２Ｈ）、２．０７−２．２６（ｍ、２Ｈ）、２．２９−２．４５（ｍ、１Ｈ）、２．５８−２８０（ｍ、２Ｈ）、３．４４−３．７５（ｍ、８Ｈ）、５．３４（ｔ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｓ、１Ｈ）、７．３５（ｄｄ、Ｊ＝８．１、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ＝３８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例３２）
（４ｓ）−４−［５−（２−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−チアゾール−２−イルオキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン・ｐ−トルエンスルホン酸塩
標題化合物の遊離塩基を、方法Ｅに従って実施例２０Ｂの生成物（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）および５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール（１９７ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ；米国特許出願第２００５０４３３４７号）から製造し、方法Ｈの手順に従って塩に変換した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−Ｄ４）δｐｐｍ１．９６（ｄ、Ｊ＝１２．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．１３（ｓ、１Ｈ）、２．３２（ｓ、２Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）、２．６０（ｓ、２Ｈ）、３．４８−３．７１（ｍ、６Ｈ）、５．３５（ｓ、１Ｈ）、６．９１（ｓ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．３４−７．３９（ｍ、１Ｈ）、７．４８（ｓ、２Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ＝４２０（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２１Ｈ２０Ｆ３Ｎ３ＯＳ・Ｃ７Ｈ８Ｏ３Ｓの元素分析計算値：Ｃ、５６．８４；Ｈ、４．７７；Ｎ、７．１０；実測値：Ｃ、５５．３９；Ｈ、４．５７；Ｎ、７．０２。
（実施例３３）
（４ｓ）−４−［５−（１Ｈ−インドール−４−イル）−チアゾール−２−イルオキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン・ｐ−トルエンスルホン酸塩
標題化合物の遊離塩基を、方法Ｅに従って実施例２０Ｂの生成物（１１０ｍｇ、０．３４９ｍｍｏｌ）およびインドール−４−ボロン酸（１２０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ；フロンティア）から製造し、方法Ｈの手順に従って塩に変換した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−Ｄ４）δｐｐｍ１．９７（ｄ、Ｊ＝１２．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．２１（ｓ、１Ｈ）、２．２８−２．４４（ｍ、５Ｈ）、２．６８（ｓ、２Ｈ）、３．５８（ｓ、２Ｈ）、３．６２−３．７７（ｍ、４Ｈ）、５．３９（ｓ、１Ｈ）、６．７１（ｄｄ、Ｊ＝３．４、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９−７．１９（ｍ、２Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７−７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．４７（ｓ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ＝３５２（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ２０Ｈ２１Ｎ３ＯＳ・Ｃ７Ｈ８Ｏ３Ｓ・０．２Ｈ２Ｏの元素分析計算値：Ｃ、６１．５０；Ｈ、５．６２；Ｎ、７．９７実測値：Ｃ、６１．４８；Ｈ、５．５９；Ｎ、７．９１。
（実施例３４）
（４ｓ）−４−［５−（１Ｈ−インドール−６−イル）−チアゾール−２−イルオキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン・ｐ−トルエンスルホン酸塩
標題化合物の遊離塩基を、方法Ｅに従って実施例２０Ｂの生成物（１１０ｍｇ、０．３４９ｍｍｏｌ）およびインドール−６−ボロン酸（１２０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ；フロンティア）から製造し、方法Ｈの手順に従って塩に変換した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−Ｄ４）δｐｐｍ１．９６（ｄ、Ｊ＝１４．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．２１（ｓ、１Ｈ）、２．２８−２．４６（ｍ、５Ｈ）、２．６６（ｓ、２Ｈ）、３．５８（ｓ、２Ｈ）、３．６１−３．７７（ｍ、４Ｈ）、５．３５（ｔ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．４５（ｄｄ、Ｊ＝３．１、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２−７．２５（ｍ、３Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｓ、１Ｈ）、７．４５−７．５１（ｍ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ＝３５２（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ２０Ｈ２１Ｎ３ＯＳ・Ｃ７Ｈ８Ｏ３Ｓ・０．２Ｈ２Ｏの元素分析計算値：Ｃ、６１．５０；Ｈ、５．６２：Ｎ、７．９７；実測値：Ｃ、６１．４８；Ｈ、５．５９；Ｎ、７．９１。
（実施例３５）
（４ｓ）−４−［５−（１Ｈ−インドール−３−イル）−チアゾール−２−イルオキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン・ｐ−トルエンスルホン酸塩
（実施例３５Ａ）
（４ｓ）−４−［５−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インドール−３−イル）］−チアゾール−２−イルオキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン
方法Ｅに従って、実施例２０Ｂの生成物（１１０ｍｇ、０．３４９ｍｍｏｌ）および１−フェニルスルホニル−１Ｈ−インドール−３−イルボロン酸（２２０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ；アルドリッチ）から製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ＝４９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例３５Ｂ）
（４ｓ）−４−［５−（１Ｈ−インドール−３−イル）−チアゾール−２−イルオキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン・ｐ−トルエンスルホン酸塩
実施例３５Ａの生成物（１５０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１００ｍｇ、０，７６ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）中溶液を、９０分間加熱還流した。冷却後、溶媒を除去し、残留物を水に溶かし、混合物を酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた抽出液をブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、標題化合物の遊離塩基を得た。この取得物を、方法Ｈに従って塩に変換した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−Ｄ４）δｐｐｍ１．９６（ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．２１（ｓ、１Ｈ）、２．３０−２．４０（ｍ、５Ｈ）、２．６６（ｓ、２Ｈ）、３．５８（ｓ、２Ｈ）、３．６２−３．７９（ｍ、４Ｈ）、５．３５（ｔ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８−７．２５（ｍ、４Ｈ）、７．２９（ｓ、１Ｈ）、７．３９−７．４４（ｍ、１Ｈ）、７．４５（ｓ、１Ｈ）、７．６７−７．７７（ｍ、３Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ＝３５２（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ２０Ｈ２１Ｎ３ＯＳ・Ｃ７Ｈ８Ｏ３Ｓの元素分析計算値：Ｃ、６１．９３；Ｈ、５．５８；Ｎ、８．０２；実測値：Ｃ、６１．５６；Ｈ、５．２０；Ｎ、７．７７。
（実施例３６）
（４ｓ）−４−［５−（ピリジン−４−イル）−チアゾール−２−イルオキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン・ビス（ｐ−トルエンスルホン酸塩）
（実施例３６Ａ）
（４ｓ）−４−［５−（ピリジン−４−イル）−チアゾール−２−イルオキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン
方法Ｅに従って、実施例２０Ｂの生成物（１００ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ）および４−ピリジルボロン酸（１００ｍｇ、０．８１４ｍｍｏｌ；アルドリッチ）から製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−Ｄ４）δｐｐｍ１．７０（ｓ、１Ｈ）、１．９０（ｄ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．１９−２．３４（ｍ、４Ｈ）、３．０９−３．１９（ｍ、４Ｈ）、５．３１（ｔ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３−７．５８（ｍ、２Ｈ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）、８．４６−８．５２（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ＝３１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例３６Ｂ）
（４ｓ）−４−［５−（ピリジン−４−イル）−チアゾール−２−イルオキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン・ビス（ｐ−トルエンスルホン酸塩）
方法Ｈに従って、実施例３６Ａの生成物（７７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸１水和物（９３ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ；アルドリッチ）から製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−Ｄ４）δｐｐｍ１．９８（ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．２２（ｓ、１Ｈ）、２．２６−２．３９（ｍ、８Ｈ）、２．６９（ｓ、２Ｈ）、３．５９（ｓ、２Ｈ）、３．６３−３．７８（ｍ、４Ｈ）、５．５７（ｔ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、４Ｈ）、７．６７−７．７４（ｍ、４Ｈ）、８．１２−８．１７（ｍ、２Ｈ）、８．２５（ｓ、１Ｈ）、８．６７−８．７３（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３１４（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１７Ｈ１９Ｎ３ＯＳ・２Ｃ７Ｈ８Ｏ３Ｓ・０．２Ｈ２Ｏの元素分析計算値：Ｃ、５６．２９；Ｈ、５．３９；Ｎ、６．３５；実測値：Ｃ、５６．０３；Ｈ、５．２９；Ｎ、６．１２。
（実施例３７）
（４ｓ）−４−［５−（フラン−２−イル）−チアゾール−２−イルオキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン・ビス（ｐ−トルエンスルホン酸塩）
標題化合物の遊離塩基を、方法Ｅに従って実施例２０Ｂの生成物（１０１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）および２−フリルボロン酸（５３ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ；アルドリッチ）から製造し、方法Ｈの手順に従って塩に変換した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−Ｄ４）δｐｐｍ１．９６（ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．１９（ｓ、１Ｈ）、２．３３（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）、２．６４（ｓ、２Ｈ）、３．５２−３．７７（ｍ、６Ｈ）、５．３６（ｓ、１Ｈ）、６．５２（ｄ、Ｊ＝２１．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．３３（ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ＝３０４（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１６Ｈ１７Ｎ２Ｏ２Ｓ・Ｃ７Ｈ８Ｏ３Ｓの元素分析計算値：Ｃ、５８．２１；Ｈ、５．５２；Ｎ、５．９０；実測値：Ｃ、５５．５９；Ｈ、５．１８；Ｎ、５．５５。
（実施例３８）
（４ｓ）−４−［５−（フラン−３−イル）−チアゾール−２−イルオキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン・ビス（ｐ−トルエンスルホン酸塩）
標題化合物の遊離塩基を、方法Ｅに従って実施例２０Ｂの生成物（１０１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）および３−フリルボロン酸（１０６ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ；アルドリッチ）から製造し、方法Ｈの手順に従って塩に変換した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−Ｄ４）δｐｐｍ１．９６（ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．１９（ｓ、１Ｈ）、２．３３（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）、２．６４（ｓ、２Ｈ）、３．５２−３．７７（ｍ、６Ｈ）、５．３６（ｓ、１Ｈ）、７．１６（ｓ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、３Ｈ）、７．６７−７．７４（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ＝３０４（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１６Ｈ１７Ｎ２Ｏ２Ｓ・Ｃ７Ｈ８Ｏ３Ｓの元素分析計算値：Ｃ、５８．２１；Ｈ、５．５２；Ｎ、５．９０；実測値：Ｃ、５５．７７；Ｈ、４．９９；Ｎ、５．５７。
（実施例３９）
（４ｓ）−４−［５−（チエン−３−イル）−チアゾール−２−イルオキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン・ビス（ｐ−トルエンスルホン酸塩）
標題化合物の遊離塩基を、方法Ｅに従って実施例２０Ｂの生成物（１１０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）および３−チオフェンボロン酸（７７ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ；アルドリッチ）から製造し、方法Ｈの手順に従って塩に変換した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−Ｄ４）δｐｐｍ１．９６（ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．１９（ｓ、１Ｈ）、２．３２（ｄ、Ｊ＝１３．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）、２．６４（ｓ、２Ｈ）、３．５１−３．７８（ｍ、６Ｈ）、５．３６（ｓ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．３０（ｄｄ、Ｊ＝５．１、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｓ、１Ｈ）、７．４２−７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ＝３２０（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１６Ｈ１７Ｎ２ＯＳ２・Ｃ７Ｈ８ＳＯ３の元素分析計算値：Ｃ、５３．７４；Ｈ、５．１３；Ｎ、８．５５；実測値：Ｃ、５３．５１；Ｈ、５．３７；Ｎ、１０．８９。
（実施例４０）
（４ｓ）−４−［５−（ピラゾール−４−イル）−チアゾール−２−イルオキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン・ビス（ｐ−トルエンスルホン酸塩）
方法Ｅに従って実施例２０Ｂの生成物（１１１ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）および４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾール（２７２ｍｇ、０．６２４ｍｍｏｌ；ＪＰ２００５２３２０７１）から製造し、次に方法Ｌの手順を用いて脱保護し、方法Ｈに従って塩形成を行った。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−Ｄ４）δｐｐｍ１．９６（ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．１９（ｓ、１Ｈ）、２．３２（ｄ、Ｊ＝１３．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）、２．６４（ｓ、２Ｈ）、３．５１−３．７８（ｍ、６Ｈ）、５．３６（ｓ、１Ｈ）、７．１３−７．３１（ｍ、３Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．８０（ｓ、２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ＝３０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例４１）
（４ｓ）−４−（５−ブロモ−１，３，４−チアジアゾール−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン・ｐ−トルエンスルホン酸塩
（実施例４１Ａ）
（４ｓ）−４−（５−ブロモ−１，３，４−チアジアゾール−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン・Ｎ−ボラン錯体
方法Ａに従って、実施例１０Ａの生成物（１．３ｇ、８．０ｍｍｏｌ）および２，５−ジブロモ−１，３，４−チアジアゾール（２．１ｇ、８．８ｍｍｏｌ；文献（Yasuda, T.; Imase, T.; Sasaki, S.; Yamamoto, T., Macromolecules 2005, 38, 1500）に記載の方法に従って製造）から製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ１．７２（ｄ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．０３（ｓ、１Ｈ）、２．１７（ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．４８（ｓ、２Ｈ）、３．１５−３．２６（ｍ、６Ｈ）、５．３４（ｔ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）。
（実施例４１Ｂ）
（４ｓ）−４−（５−ブロモ−１，３，４−チアジアゾール−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン
方法Ｃに従って、実施例４１Ａの生成物（１３５ｇ、４．０９ｍｍｏｌ）から製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−Ｄ４）δｐｐｍ１．６８（ｓ、１Ｈ）、１．８４−１．９５（ｍ、２Ｈ）、２．２４（ｓ、４Ｈ）、３．０７−３．１７（ｍ、４Ｈ）、３．２５−３．２９（ｍ、２Ｈ）、５．３４（ｔ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３１６／３１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例４１Ｃ）
（４ｓ）−４−（５−ブロモ−１，３，４−チアジアゾール−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン・ｐ−トルエンスルホン酸塩
方法Ｈに従って、実施例４１Ｂの生成物（８０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）から製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−Ｄ４）δｐｐｍ１．９６（ｄ、Ｊ＝１４．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．１９（ｓ、１Ｈ）、２．３０（ｄ、Ｊ＝１３．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）、２．６８（ｓ、２Ｈ）、３．５７（ｓ、２Ｈ）、３．５９−３．７６（ｍ、４Ｈ）、５．４７（ｔ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．６６−７．７４（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３１６／３１８（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１１Ｈ１４ＢｒＮ３ＯＳ・Ｃ７Ｈ８Ｏ３Ｓの元素分析計算値：Ｃ、４４．２６；Ｈ、４．５４；Ｎ、８．６０；実測値：Ｃ、４４．３５；Ｈ、４．５８；Ｎ、８．６１。
（実施例４２）
（４ｓ）−４−（１，３，４−チアジアゾール−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン・ｐ−トルエンスルホン酸塩
（実施例４２Ａ）
（４ｓ）−４−（１，３，４−チアジアゾール−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン
実施例４１Ｂの生成物（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のエタノール（３ｍＬ）中溶液を、水素風船下に高撹拌しながら３日間にわたり、１０％Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ；アルドリッチ）で処理した。反応が完結していなかったことから、それを濾過して触媒を除去し、エタノールで洗い、新鮮なＰｄ／Ｃを用いて前記反応条件を再度実施した。６時間後、混合物を濾過し、化合物を分取ＨＰＬＣ［ウォーターズ（登録商標）ＸＴｅｒｒａＲＰ１８ ５μカラム、３０×１００ｍｍ、流量４０ｍＬ／分、２２分かけてのアセトニトリル／緩衝液（水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調節した０．１Ｍ重炭酸アンモニウム水溶液）の５％から９５％勾配、２５４ｎｍでＵＶ検出］によって精製し、所望の生成物を含む分画を蓄積し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−Ｄ４）δｐｐｍ１．６９（ｓ、１Ｈ）、１．９０（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．２０−２．３３（ｍ、４Ｈ）、３．０７−３．２０（ｍ、４Ｈ）、５．３０（ｔ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．８８（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ＝２３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例４２Ｂ）
（４ｓ）−４−（１，３，４−チアジアゾール−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン・ｐ−トルエンスルホン酸塩
方法Ｈに従って、実施例４２Ａの生成物（３８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）から製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−Ｄ４）δｐｐｍ１．９６（ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．２０（ｓ、１Ｈ）、２．３１（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）、２．７０（ｓ、２Ｈ）、３．５８（ｓ、２Ｈ）、３．６１−３．７７（ｍ、４Ｈ）、５．４６（ｔ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、８．９４（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ＝２３８（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１１Ｈ１５Ｎ３ＯＳ・Ｃ７Ｈ８Ｏ３Ｓ・０．３Ｈ２Ｏの元素分析計算値：Ｃ、５２．１０；Ｈ、５．７３；Ｎ、１０．１３；実測値：Ｃ、５１．９４；Ｈ、５．６９；Ｎ、９．７６。
（実施例４３）
（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン
（実施例４３Ａ）
１−アザアダマンタン−４−オール・Ｎ−ボラン錯体
アザアダマンタン−４−オン（２９ｇ、１９０ｍｍｏｌ、Becker,D.P.;Flynn,D.L.Synthesis,1992,1080参照）の脱水テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中溶液を、氷水浴で冷却し、ボラン−ＴＨＦ錯体（１．０Ｍ ＴＨＦ溶液；２００ｍＬ、２００ｍｍｏｌ；アルドリッチ）を滴下した。３０分間攪拌後、反応混合物をメタノール（１０００ｍＬ）で希釈し、内部温度を約５から７℃に維持しながら注意深く水素化ホウ素ナトリウム（８．８ｇ、２３０ｍｍｏｌ；アルドリッチ）で処理した。反応液を２時間攪拌し、氷浴を外し、攪拌を４時間続けた。揮発成分をロータリーエバポレータで除去し、残留物をクロロホルム（約５００ｍＬ）に溶かし、飽和炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。水層をクロロホルムで抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで脱水した。取得物を、フラッシュクロマトグラフィー（アナロジクス４００ｇ ６５×２２０ｍｍシリカゲルカラム、５０分間かけての５％から９５％の酢酸エチル／ヘキサン勾配）によって精製して、分離できない３．７：１．０異性体混合物［５３．９６（ｔ、主要）および５３．８２（ｔ、少量）での１Ｈ ＮＭＲシグナル（ＣＤＣｌ３）の積分により］を得た。ＫＭｎＯ４染色を用いるＴＬＣプレート（シリカゲル）で、生成物スポットを肉眼観察することができる。
（実施例４３Ｂ）
４−クロロ安息香酸（４ｓ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカ−４−イルエステル・Ｎ−ボラン錯体および
（実施例４３Ｃ）
４−クロロ安息香酸（４ｒ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカ−４−イルエステル・Ｎ−ボラン錯体
１−アザアダマンタン−４−オールＮ−ボラン錯体（２８ｇ、１７０ｍｍｏｌ；ジアステレオマーの３．２：１．０混合物）、４−クロロ安息香酸（２８．０ｇ、１７９ｍｍｏｌ；アルドリッチ）および４−ジメチルアミノピリジン（４．２ｇ、３４ｍｍｏｌ；アルドリッチ）のジクロロメタン（７００ｍＬ）中溶液を冷却して０℃とし、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（４２．０ｇ、２１９ｍｍｏｌ；アルドリッチ）で処理した。１時間後、反応混合物を昇温させて室温とし、終夜攪拌した。溶液を１Ｍ ＨＣｌ（２００ｍＬ）、次に飽和重炭酸ナトリウムで迅速に洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水した。取得物を、フラッシュクロマトグラフィー（アナロジクス４００ｇ ６５×２２０ｍｍシリカゲルカラム、４５分間かけての５％から５５％の酢酸エチル／ヘキサン勾配）によって約５ｇずつのバッチで精製した。
実施例４３Ｂ：主要（４ｓ）異性体：ＴＬＣ Ｒｆ＝０．４９（シリカゲル、３：１ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．７６（ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．０６（ｓ、１Ｈ）、２．１６−２．３３（ｍ、４Ｈ）、３．１２−３．３２（ｍ、６Ｈ）、５．２６（ｔ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｄｔ、Ｊ＝８．７、２．４、２．１Ｈｚ、２Ｈ）、８．００（ｄｔ、Ｊ＝８．７、２．４、２．１Ｈｚ、２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ３２１／３２３（Ｍ＋Ｈ）＋Ｃ１６Ｈ２１ＢＣｌＮＯ２の元素分析計算値：Ｃ６２．８８、Ｈ６．９３、Ｎ４．５８；実測値：Ｃ６３．００、Ｈ６．８０、Ｎ４．５０。
実施例４３Ｃ：少量（４ｒ）異性体．ＴＬＣ Ｒｆ＝０．３４（シリカゲル、３：１ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．８４−２．１１（ｍ、５Ｈ）、２．２４（ｓ、２Ｈ）、３．０３（ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．１４（ｓ、２Ｈ）、３．４６（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、２Ｈ）、５．１６（ｔ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９−７．５１（ｍ、２Ｈ）、７．８９−８．０５（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ３２１／３２３（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１６Ｈ２１ＢＣｌＮＯ２の元素分析計算値：Ｃ６２．８８、Ｈ６．９３、Ｎ４．５８；実測値：Ｃ６２．８３、Ｈ６．９５、Ｎ４．５３。
（実施例４３Ｄ）
（４ｓ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン−４−オール・Ｎ−ボラン錯体
４−クロロ安息香酸（４ｓ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−４−イルエステル・Ｎ−ボラン錯体（実施例４３Ｂ、２５．０ｇ、８１．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中懸濁液を、５Ｍ水酸化ナトリウム（５０ｍＬ）で処理した。１時間後、反応混合物を昇温させて５０℃として３時間経過させた。ほとんどの溶媒をロータリーエバポレータで除去し、残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（アナロジクス２２０ｇ ６５×１２０ｍｍシリカゲルカラム、５％から９５％の酢酸エチル／ヘキサン勾配）によって精製して、標題の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ０．８７−２．０９（ｂｒｍ、３Ｈ；ＢＨ３）、１．５９（ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．７８−１．９８（ｍ、２Ｈ）、２．２２（ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．９７−３．１８（ｍ、６Ｈ）、３．９６（ｔ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ１８３（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例４３Ｅ）
２−クロロ−５−フェニル−［１，３，４］チアジアゾール
２−アミノ−５−フェニル−［１，３，４］チアジアゾール（６．４５ｇ、３６．４ｍｍｏｌ；アルドリッチ）および銅（２３０ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ；アルドリッチ）の塩酸（３６ｍＬ、１２Ｍ）および氷酢酸（１８０ｍＬ）中懸濁液を攪拌しながら、それを冷却して０℃とし、亜硝酸ナトリウム（２．６４ｇ、３８．２ｍｍｏｌ；アルドリッチ）の水（１２ｍＬ）中溶液を４０分間かけて滴下した。室温で４時間攪拌後、混合物を氷水に投入した。得られた水系溶液をクロロホルムで抽出し（３回）、合わせた抽出液を５％重炭酸ナトリウムおよびブラインの順で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。粗生成物を、クロロホルムを用いて短いシリカゲル層で濾過して、標題生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．４６−７．５５（ｍ、３Ｈ）、７．８５−７．９３（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ１９７／１９９（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例４３Ｆ）
（４ｓ）−４−（５−フェニル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン・Ｎ−ボラン錯体
（４ｓ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−４−オールＮ−ボラン錯体（実施例４３Ｄ、２．３１ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）および２−クロロ−５−フェニル−［１，３，４］チアジアゾール（実施例４３Ｅ、２．７８ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液を冷却して０℃とし、水素化ナトリウム（５００ｍｇ、２０．８ｍｍｏｌ；アルドリッチ、９５％）で処理した。激しい発泡が認められ、溶液は橙赤色に変わった。１５分後、冷却浴を外し、反応液を４時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、終夜攪拌した。得られた沈殿を濾過によって回収し、水で洗浄し、真空乾燥して、標題生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．７３（ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．０４（ｓ、１Ｈ）、２．２２（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．５４（ｓ、２Ｈ）、３．１７−３．２８（ｍ、６Ｈ）、５３８（ｔ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２−７．５１（ｍ、３Ｈ）、７．７７−７．８７（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｅ３２８（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例４３Ｇ）
（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン（Ａ−９１３９５８．０）
（４ｓ）−４−（５−フェニル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン・Ｎ−ボラン錯体（実施例４３Ｆ、５８０ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）のアセトン（１８ｍＬ）中懸濁液を冷却して０℃とし、３Ｎ ＨＣｌ（６ｍＬ）で処理した。懸濁液はゆっくり透明となり、次に沈殿が生成し始めた。２０分後、氷浴を外し、混合物を２時間攪拌した。溶液を５Ｎ ＮａＯＨでｐＨ１０の塩基性とし、クロロホルムで抽出し（３回）、無水硫酸マグネシウムで脱水した。取得物を、フラッシュクロマトグラフィー［アナロジクス３４ｇ ２５ｍｍシリカゲルカラム、５％から５０％勾配の水酸化アンモニウム−メタノール−クロロホルム（２：２０：７８）／クロロホルム］によって精製した。それを、分取ＨＰＬＣ［ウォーターズ（登録商標）ＸＴｅｒｒａＲＰ１８ ５μカラム、３０×１００ｍｍ、流量４０ｍＬ／分、２２分かけてのアセトニトリル／緩衝液（水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調節した０．１Ｍ重炭酸アンモニウム水溶液）の５％から９５％勾配、２５４ｎｍでＵＶ検出］によってさらに精製した。所望の生成物を含む分画（ピークの中心のみ）を蓄積し、濃縮して、標題生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ１．７１（ｓ、１Ｈ）、１．９２（ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．２９（ｓ、４Ｈ）、３．１０−３．２１（ｍ、４Ｈ）、３．３０−３．３８（ｍ、２Ｈ）、５．３５（ｔ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６−７．５４（ｍ、３Ｈ）、７．８０−７．８９（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（＋ＥＳ１）ｍ／ｅ３１４（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１７Ｈ１９ＮＯ３Ｓの元素分析計算値：Ｃ６５．１５、Ｈ６．１１、Ｎ１３．４１；実測値：Ｃ６４．９４、Ｈ６．１０、Ｎ１３．４１。
（実施例４４）
（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン−１−オキシド
実施例４３Ｂの生成物（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）中溶液を冷却して０℃とし、３−クロロ過安息香酸（７０−７５％；３９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ；アルドリッチ）で処理した。３０分後、氷浴を外し、攪拌を終夜続けた。混合物を濃縮し、残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（アナロジクス１５ｇシリカゲルカラム、５％から５０％勾配の水酸化アンモニウム−メタノール−クロロホルム（２：２０：７８）／クロロホルム）によって精製して標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−Ｄ４）δｐｐｍ１．８５（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．２０（ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．３７（ｓ、１Ｈ）、２．７７（ｓ、２Ｈ）、３．５０−３．５９（ｍ、４Ｈ）、３．６３−３．７２（ｍ、２Ｈ）、５．４９（ｔ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８−７．５５（ｍ、３Ｈ）、７．８２−７．８８（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例４５）
（４ｒ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン・フマル酸塩
（実施例４５Ａ）
（４ｒ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン・Ｎ−ボラン錯体
方法Ａに従って、実施例９Ｄの生成物（５００ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ）および２−クロロ−５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール（６００ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ；ＷＯ２００３０９４８３１）から製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ１．８７−２．０８（ｍ、５Ｈ）、２．５１（ｓ、２Ｈ）、３．００（ｄｄ、Ｊ＝１３．４、１．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．１４（ｓ、２Ｈ）、３．４６（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、２Ｈ）、５．３１（ｔ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３−７．４９（ｍ、３Ｈ）、７．８０−７．８５（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３２８（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例４５Ｂ）
（４ｒ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン
方法Ｃに従って、実施例４５Ａの生成物（９６０ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）から製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−Ｄ４）δｐｐｍ１．７６（ｓ、１Ｈ）、２．０６（ｄ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．１７−２．２９（ｍ、４Ｈ）、３．０４（ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．１６（ｓ、２Ｈ）、３．４５（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、２Ｈ）、５．３７（ｓ、１Ｈ）、７．４７−７．５３（ｍ、３Ｈ）、７．８１−７．８８（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ＝３１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例４５Ｃ）
（４ｒ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン・フマル酸塩
方法Ｈに従って、実施例４５Ｂの生成物（８６０ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）およびフマル酸（３１８ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ；アルドリッチ）から製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−Ｄ４）δｐｐｍ２．０６−２．３２（ｍ、５Ｈ）、２．７０（ｓ、２Ｈ）、３．４９（ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．５６（ｓ、２Ｈ）、３．８０（ｄ、Ｊ＝１２．２Ｈｚ、２Ｈ）、５．４２（ｔ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．６９（ｓ、２Ｈ）、７．４９−７．５５（ｍ、３Ｈ）、７．８２−７．８８（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３１４（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１７Ｈ１９ＮＯ３Ｓ・Ｃ４Ｈ４Ｏ４の元素分析計算値：Ｃ、５８．７３；Ｈ、５．４０；Ｎ、９．７８；実測値：Ｃ、５８．７９；Ｈ、５．５２；Ｎ、９．７０。
（実施例４６）
（４ｓ）−４−［５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イルオキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン・ｐ−トルエンスルホン酸塩
（実施例４６Ａ）
（４ｓ）−４−［５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イルオキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン・Ｎ−ボラン錯体
方法Ａに従って、実施例１０Ａの生成物（２５４ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール（４０２ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ；ＷＯ２００３０４４０２０）から製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ１．２６（ｓ、１Ｈ）、１．７４（ｄ、Ｊ＝１２．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．０５（ｓ、１Ｈ）、２．２２（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．５４（ｓ、２Ｈ）、３．１７−３．３３（ｍ、６Ｈ）、５．３３−５．４７（ｍ、１Ｈ）、７．０８−７．２４（ｍ、２Ｈ）、７．７６−７．９６（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ＝３４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例４６Ｂ）
（４ｓ）−４−［５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イルオキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン・ｐ−トルエンスルホン酸塩
実施例４６Ａの生成物（２０４ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を方法Ｃに従って脱保護し、方法Ｈの手順によりｐ−トルエンスルホン酸塩に変換した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−Ｄ４）δｐｐｍ１．９９（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．２１（ｓ、１Ｈ）、２．３２（ｓ、２Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）、２．７３（ｓ、２Ｈ）、３．５２−３．８１（ｍ、６Ｈ）、５．５２（ｓ、１Ｈ）、７．１９−７．３２（ｍ、４Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．８５−７．９５（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ＝３３２（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１７Ｈ１８ＦＮ３ＯＳ・Ｃ７Ｈ８Ｏ３Ｓの元素分析計算値：Ｃ、５７．２４；Ｈ、５．２０；Ｎ、８．３４；実測値：Ｃ、５６．０８；Ｈ、５．１６；Ｎ、８．３１。
（実施例４７）
（４ｒ）−４−［５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イルオキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン・ｐ−トルエンスルホン酸塩
（実施例４７Ａ）
（４ｒ）−４−［５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イルオキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン・Ｎ−ボラン錯体
方法Ａに従って、実施例９Ｄの生成物（２０３ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール（３１６ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ；ＷＯ２００３０４４０２０参照）から製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ１．７０（ｓ、１Ｈ）、１．９６−２．０８（ｍ、２Ｈ）、２．１２−２．２３（ｍ、４Ｈ）、３．０１（ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．１６（ｓ、２Ｈ）、３．４９（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、２Ｈ）、５．４６（ｓ、１Ｈ）、７．０８−７．１９（ｍ、２Ｈ）、７．７５−７．８７（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ＝３４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例４７Ｂ）
（４ｒ）−４−［５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イルオキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン・ｐ−トルエンスルホン酸塩
実施例４７Ａの生成物（２０４ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を方法Ｃに従って脱保護し、方法Ｈの手順によりｐ−トルエンスルホン酸塩に変換した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−Ｄ４）δｐｐｍ２．０５−２．３２（ｍ、５Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）、２．７１（ｓ、２Ｈ）、３．４２−３．６３（ｍ、４Ｈ）、３．８１（ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、２Ｈ）、５．４１（ｓ、１Ｈ）、７．１８−７．３２（ｍ、４Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．９０（ｄｄ、Ｊ＝８．９、５．２Ｈｚ、２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ＝３３２（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１７Ｈ１８ＦＮ３ＯＳ・Ｃ７Ｈ８Ｏ３Ｓの元素分析計算値：Ｃ、５７．２１；Ｈ、５．２０；Ｎ、８．３４；実測値：Ｃ、５５．１９；Ｈ、５．４０；Ｎ、８．０２。
（実施例４８）
（４ｓ）−４−［５−（３−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イルオキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン・ｐ−トルエンスルホン酸塩
（実施例４８Ａ）
２−ブロモ−５−（３−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール
臭化銅（ＩＩ）（１．３７ｇ、０．６１５ｍｍｏｌ；アクロス（Acros））および亜硝酸アミル（１．２０ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）中懸濁液を高攪拌し、それに５−（３−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イルアミン（１．００ｇ、０．５１２ｍｍｏｌ；アルドリッチ）を少量ずつ加えた。混合物を終夜攪拌し、飽和塩化アンモニウムで反応停止し、エーテルで抽出した（２回）。合わせた有機相を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（アナロジクス１２ｇシリカゲルカラム、５％から８５％勾配の酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−Ｄ４）δｐｐｍ７．２９−７．３８（ｍ、１Ｈ）、７．５７（ｔｄ、Ｊ＝８．１、５．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１−７．７９（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２５９／２６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例４８Ｂ）
（４ｓ）−４−［５−（３−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イルオキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン・Ｎ−ボラン錯体
方法Ａに従って、実施例１０Ａの生成物（２５７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）および実施例４８Ａの生成物（３９８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）から製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ１．２６（ｓ、１Ｈ）、１．７４（ｄ、Ｊ＝１２．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．０５（ｓ、１Ｈ）、２．２２（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．５４（ｓ、２Ｈ）、３．１７−３．３３（ｍ、６Ｈ）、５．３３−５．４７（ｍ、１Ｈ）、７．１０−７．２５（ｍ、１Ｈ）、７．３７−７．５３（ｍ、１Ｈ）、７．５４−７．７０（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ＝３４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例４８Ｃ）
（４ｓ）−４−［５−（３−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イルオキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン・ｐ−トルエンスルホン酸塩
実施例４８Ｂの生成物（２４５ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を方法Ｃに従って脱保護し、方法Ｈの手順によりｐ−トルエンスルホン酸塩に変換した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−Ｄ４）δｐｐｍ１．９９（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．２１（ｓ、１Ｈ）、２．３２（ｓ、２Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）、２．７３（ｓ、２Ｈ）、３．５２−３．８１（ｍ、６Ｈ）、５．５２（ｓ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．２５−７．３２（ｍ、１Ｈ）、７．４９−７．５８（ｍ、１Ｈ）、７．６２−７．７３（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ＝３３２（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１７Ｈ１８ＦＮ３ＯＳ・Ｃ７Ｈ８Ｏ３Ｓの元素分析計算値：Ｃ、５７．２４；Ｈ、５．２０；Ｎ、８．３４；実測値：Ｃ、５６．９７；Ｈ、４．９０；Ｎ、８．２２。
（実施例４９）
（４ｒ）−４−［５−（３−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イルオキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン・ｐ−トルエンスルホン酸塩
（実施例４９Ａ）
（４ｒ）−４−［５−（３−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イルオキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン・Ｎ−ボラン錯体
方法Ａに従って、実施例９Ｄの生成物（２０３ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）および実施例４８Ａの生成物（３９８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）から製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ１．７０（ｓ、１Ｈ）、１．９６−２．０８（ｍ、２Ｈ）、２．１２−２．２３（ｍ、４Ｈ）、３．０１（ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．１６（ｓ、２Ｈ）、３．４９（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、２Ｈ）、５．４６（ｓ、１Ｈ）、７．０８−７．１９（ｍ、２Ｈ）、７．７５−７．８７（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ＝３４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例４９Ｂ）
（４ｒ）−４−［５−（３−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イルオキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン・ｐ−トルエンスルホン酸塩
実施例４９Ａの生成物（２４５ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を方法Ｃに従って脱保護し、方法Ｈの手順によりｐ−トルエンスルホン酸塩に変換した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−Ｄ４）δｐｐｍ２．０５−２．３２（ｍ、５Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）、２．７１（ｓ、２Ｈ）、３．４２−３．６３（ｍ、４Ｈ）、３．８１（ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、２Ｈ）、５．４１（ｓ、１Ｈ）、７．１８−７．３２（ｍ、４Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．９０（ｄｄ、Ｊ＝８．９、５．３Ｈｚ、２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ＝３３２（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１７Ｈ１８ＦＮ３ＯＳ・Ｃ７Ｈ８Ｏ３Ｓの元素分析計算値：Ｃ、５７．２１；Ｈ、５．２０；Ｎ、８．３４；実測値：Ｃ、５５．１９；Ｈ、５．４０；Ｎ、８．０２。
（実施例５０）
（４ｓ）−４−［５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イルオキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン・ｐ−トルエンスルホン酸塩
（実施例５０Ａ）
（４ｓ）−４−［５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イルオキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン・Ｎ−ボラン錯体
方法Ｂに従って実施例１０Ａの生成物（１３１ｍｇ、０．７８５ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１，３，４−チアジアゾール（２００ｍｇ、０．７１４ｍｍｏｌ；ＷＯ２００３０４４０２０参照）から製造し、フラッシュクロマトグラフィー（アナロジクス８０ｇ ４０×１２０ｍｍシリカゲルカラム、５％から９５％勾配の酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ１．７３（ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．０５（ｓ、１Ｈ）、２．２４（ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．５５（ｓ、２Ｈ）、３．１８−３．２７（ｍ、６Ｈ）、５．３６（ｔ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．６４（ｄｄｄ、Ｊ＝３．４、２．０、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｄｄ、Ｊ＝３．２、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄｄｄ、Ｊ＝８．６、０．８、０．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｄｄ、Ｊ＝８．５、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４−８．０７（ｍ、１Ｈ）、８．３５（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例５０Ｂ）
（４ｓ）−４−［５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イルオキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン・ｐ−トルエンスルホン酸塩
標題化合物の遊離塩基を、方法Ｄに従って実施例５０Ａの生成物（１４０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）から製造し、方法Ｈの手順を用いてｐ−トルエンスルホン酸塩に変換した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−Ｄ４）δｐｐｍ１．９９（ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．２２（ｓ、１Ｈ）、２．２９−２．４０（ｍ、５Ｈ）、２．７３（ｓ、２Ｈ）、３．５９（ｓ、２Ｈ）、３．６３−３．７９（ｍ、４Ｈ）、５．４７（ｔ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．５６（ｄｄ、Ｊ＝３．２、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９−７．２７（ｍ、２Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄｄｄ、Ｊ＝８．６、０．８、０．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄｄ、Ｊ＝８．５、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄｄｄ、Ｊ＝８．３、２．０、１．９Ｈｚ、２Ｈ）、８．０４（ｄｄ、Ｊ＝１．７、０．７Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３５３（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１９Ｈ２０Ｎ４ＯＳ・Ｃ７Ｈ８Ｏ３Ｓ・０．２Ｈ２Ｏの元素分析計算値：Ｃ、５９．１２；Ｈ、５．４２；Ｎ、１０．６１；実測値：Ｃ、５８．７７；Ｈ、５．１１；Ｎ、１０．３５。
（実施例５１）
（４ｓ）−４−［５−（１Ｈ−インドール−６−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イルオキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン・ｐ−トルエンスルホン酸塩
（実施例５１Ａ）
（４ｓ）−４−［５−（１Ｈ−インドール−６−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イルオキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン
方法Ｆに従って、実施例４１Ｂの生成物（１００ｍｇ、０３１６ｍｍｏｌ）およびインドール−６−ボロン酸（１０２ｍｇ、０．６３２ｍｍｏｌ；フロンティア）から製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−Ｄ４）δｐｐｍ１．７１（ｓ、１Ｈ）、１．９２（ｄ、Ｊ＝１２．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．２６−２．３７（ｍ、５Ｈ）、３．１２−３．２２（ｍ、５Ｈ）、５．３３（ｔ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．５２（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｄｄ、Ｊ＝８．３、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７−７．９２（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例５１Ｂ）
（４ｓ）−４−［５−（１Ｈ−インドール−６−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イルオキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン・ｐ−トルエンスルホン酸塩
方法Ｈに従って、実施例５１Ａの生成物（１８ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）から製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−Ｄ４）δｐｐｍ１．９９（ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．２２（ｓ、１Ｈ）、２．３０−２．４１（ｍ、５Ｈ）、２．７３（ｓ、２Ｈ）、３．５９（ｓ、２Ｈ）、３．６４−３．７８（ｍ、４Ｈ）、５．４９（ｔ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．５３（ｄｄ、Ｊ＝３．２、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄｄ、Ｊ＝８．１、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄｄｄ、Ｊ＝８．３、２．０、１．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．８９−７．９２（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３５３（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１９Ｈ２０Ｎ４ＯＳ・Ｃ７Ｈ８Ｏ３Ｓ・１．５Ｈ２Ｏの元素分析計算値：Ｃ、５６．６１；Ｈ、５．６６；Ｎ、１０．１６；実測値：Ｃ、５６．６５；Ｈ、５．４９；Ｎ、９．８９。
（実施例５２）
（４ｓ）−４−［５−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イルオキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン・ｐ−トルエンスルホン酸塩
標題化合物の遊離塩基を、方法Ｆに従って実施例４１Ｂの生成物（１９０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）およびインドール−４−ボロン酸（１９２ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ；フロンティア）から製造し、方法Ｈの手順を用いてｐ−トルエンスルホン酸塩に変換した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−Ｄ４）δｐｐｍ１．９６（ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．１９（ｓ、１Ｈ）、２．３３（ｄ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）、２．６４（ｓ、２Ｈ）、３．５２−３．７７（ｍ、６Ｈ）、５．３６（ｓ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７−７．２７（ｍ、３Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ＝３５４（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１９Ｈ２０Ｎ４ＯＳ・Ｃ７Ｈ８Ｏ３Ｓの元素分析計算値：Ｃ、５９．９２；Ｈ、５．３８；Ｎ、１０．６８；実測値：Ｃ、５６．９０；Ｈ、５．１１；Ｎ、１０．１３。
（実施例５３）
（４ｓ）−４−［５−（ベンゾチエン−５−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イルオキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン・ｐ−トルエンスルホン酸塩
標題化合物の遊離塩基を、方法Ｆに従って実施例４１Ｂの生成物（１９３ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）および２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（３１７ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ；メイブリッジ）から製造し、方法Ｈの手順を用いてｐ−トルエンスルホン酸塩に変換した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−Ｄ４）δｐｐｍ１．９６（ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．１９（ｓ、１Ｈ）、２．３３（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）、２．６４（ｓ、２Ｈ）、３．５２−３．７７（ｍ、６Ｈ）、５．３６（ｓ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７−７．７５（ｍ、３Ｈ）、７．８５（ｄｄ、Ｊ＝８．４、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．３２（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ＝３７０（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１９Ｈ１９Ｎ３ＯＳ２・Ｃ７Ｈ８Ｏ３Ｓの元素分析計算値：Ｃ、５７．６５；Ｈ、５．０２；Ｎ、７．７６；実測値：Ｃ、５６．４５；Ｈ、４．５９；Ｎ、７．４５。
（実施例５４）
（４ｓ）−４−［５−（ピラゾール−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イルオキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン・ビス（ｐ−トルエンスルホン酸塩）
（実施例５４Ａ）
（４ｓ）−４−［５−（１−トリチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イルオキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン
方法Ｆに従って、実施例４１Ｂの生成物（１２０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）および４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾール（３３５ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ；ＪＰ２００５２３２０７１）から製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ１．７０（ｓ、１Ｈ）、１．９６−２．０８（ｍ、２Ｈ）、２．１２−２．２３（ｍ、４Ｈ）、３．０１（ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．１６（ｓ、２Ｈ）、３．４９（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、２Ｈ）、５．４６（ｓ、１Ｈ）、７．１６（ｄｄ、Ｊ＝６．８、３．０Ｈｚ、６Ｈ）、７．２９−７．３８（ｍ、９Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ＝５４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例５４Ｂ）
（４ｓ）−４−［５−（ピラゾール−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イルオキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン・ビス（ｐ−トルエンスルホン酸塩）
標題化合物の遊離塩基を、方法Ｌに従って実施例５４Ａの生成物（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）から製造し、方法Ｈの手順を用いてｐ−トルエンスルホン酸塩に変換した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−Ｄ４）δｐｐｍ１．９９（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．２１（ｓ、１Ｈ）、２．３２（ｓ、２Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）、２．７３（ｓ、２Ｈ）、３．５２−３．８１（ｍ、６Ｈ）、５．５２（ｓ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、８．０９（ｂｒｓ、２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ＝３０４（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１４Ｈ１７Ｎ５ＯＳ・Ｃ７Ｈ８Ｏ３Ｓの元素分析計算値：Ｃ、５３．０３；Ｈ、５．３０；Ｎ、１４．７３；実測値：Ｃ、５２．４８；Ｈ、５．０３；Ｎ、１４．４６。
（実施例５５）
（４ｓ）−４−（５−フェノキシ−１，３，４−チアジアゾール−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン・ｐ−トルエンスルホン酸塩
（実施例５５Ａ）
２−ブロモ−５−フェノキシ−１，３，４−チアジアゾール
２，５−ジブロモ−１，３，４−チアジアゾール（１．００ｇ、４．１０ｍｍｏｌ；文献（Yasuda, T.; Imase, T.; Sasaki, S.; Yamamoto, T, Macromolecules 2005, 38, 1500）に記載の方法に従って製造）およびフェノール（１８８ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ；アルドリッチ）の脱水テトラヒドロフラン（４ｍＬ）中溶液を炭酸セシウム（２．０ｇ、６．０ｍｍｏｌ）で処理し、５時間加熱還流した。混合物を冷却して室温とし、クロロホルムで希釈し、セライトで濾過し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（アナロジクス４０×１２０ｍｍ ８０ｇシリカゲルカラム、クロロホルム）によって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ７．２８−７．３５（ｍ、３Ｈ）、７．４１−７．４９（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２５７／２５９（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例５５Ｂ）
（４ｓ）−４−（５−フェノキシ−１，３，４−チアジアゾール−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン・ｐ−トルエンスルホン酸塩
実施例１０Ａの生成物（１００ｍｇ、０．５９９ｍｍｏｌ）および実施例５５Ａの生成物（１８０ｍｇ、０．７００ｍｍｏｌ）のカップリングを方法Ａに従って実施し、得られた生成物を方法Ｃの手順と、次に方法Ｈの手順を用いて標題化合物に変換した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−Ｄ４）δｐｐｍ１．９５（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．１８（ｓ、１Ｈ）、２．２９（ｄ、Ｊ＝１３．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）、２．６６（ｓ、２Ｈ）、３．５６（ｓ、２Ｈ）、３．５８−３．７４（ｍ、４Ｈ）、５．４１（ｔ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９−７．２６（ｍ、２Ｈ）、７．２８−７．３６（ｍ、３Ｈ）、７．４３−７．５１（ｍ、２Ｈ）、７．６８−７．７３（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３３０（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１７Ｈ１９Ｎ３Ｏ２Ｓ・Ｃ７Ｈ８Ｏ３Ｓ・０．５Ｈ２Ｏの元素分析計算値：Ｃ、５６．４５；Ｈ、５．５３；Ｎ、８．２３；実測値：Ｃ、５６．１１；Ｈ、５．３８；Ｎ、８．０２。
（実施例５６）
（４ｓ）−４−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン・ｐ−トルエンスルホン酸塩
（実施例５６Ａ）
（４ｓ）−４−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン・Ｎ−ボラン錯体
方法Ａに従って、実施例１０Ａからの生成物（５１５ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−チアジアゾール（６８２ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ；ＪＰ５８１４００８４参照）から製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−Ｄ４）δｐｐｍ１．２６（ｓ、１Ｈ）、１．４２（ｓ、９Ｈ）、１．７４（ｄ、Ｊ＝１２．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．０５（ｓ、１Ｈ）、２．２２（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．５４（ｓ、２Ｈ）、３．１７−３．３３（ｍ、６Ｈ）、５．３３−５．４７（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ＝３０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例５６Ｂ）
（４ｓ）−４−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン・ｐ−トルエンスルホン酸塩
標題化合物の遊離塩基を、方法Ｃに従って実施例５６Ａの生成物（９２９ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ）から製造し、方法Ｈの手順を用いてｐ−トルエンスルホン酸塩に変換した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−Ｄ４）δｐｐｍ１．４２（ｓ、９Ｈ）１．９９（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．２１（ｓ、１Ｈ）、２．３２（ｓ、２Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）、２．７３（ｓ、２Ｈ）、３．５２−３．８１（ｍ、６Ｈ）、５．５２（ｓ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ＝２９４（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１５Ｈ２３Ｎ３ＯＳ・Ｃ７Ｈ８Ｏ３Ｓの元素分析計算値：Ｃ、５６．７５；Ｈ、６．７１；Ｎ、９．０２；実測値：Ｃ、５６．６２；Ｈ、６．８１；Ｎ、８．９８。
（実施例５７）
（４ｒ）−４−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン・ｐ−トルエンスルホン酸塩
（実施例５７Ａ）
（４ｒ）−４−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン・Ｎ−ボラン錯体
方法Ａに従って、実施例９Ｄからの生成物（２００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−チアジアゾール（２７０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ；ＪＰ５８１４００８４参照）から製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ１．４２（ｓ、９Ｈ）、１．７０（ｓ、１Ｈ）、１．９６−２．０８（ｍ、２Ｈ）、２．１２−２．２３（ｍ、４Ｈ）、３．０１（ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．１６（ｓ、２Ｈ）、３．４９（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、２Ｈ）、５．４６（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ＝３０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例５７Ｂ）
（４ｒ）−４−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン・ｐ−トルエンスルホン酸塩
標題化合物の遊離塩基を、方法Ｃに従って実施例５７Ａの生成物（１０６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）から製造し、方法Ｈの手順を用いてｐ−トルエンスルホン酸塩に変換した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−Ｄ４）δｐｐｍ１．４２（ｓ、９Ｈ）、２．０５−２．３２（ｍ、５Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）、２．７１（ｓ、２Ｈ）、３．４２−３．６３（ｍ、４Ｈ）、３．８１（ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、２Ｈ）、５．４１（ｓ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ＝２９４（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１５Ｈ２３Ｎ３ＯＳ・Ｃ７Ｈ８Ｏ３Ｓの元素分析計算値：Ｃ、５６．７５；Ｈ、６．７１；Ｎ、９．０２；実測値：Ｃ、５４．０４；Ｈ、６．４３；Ｎ、８．４１。
（実施例５８）
（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン・ｐ−トルエンスルホン酸塩
（実施例５８Ａ）
（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン・Ｎ−ボラン錯体
方法Ａに従って、実施例１０Ａの生成物（１００ｍｇ、０．５９９ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール（１４８ｍｇ、０．６５８ｍｍｏｌ；Vachl, P ; Toth, L. M.. Tetrahedron Lett 2004, 45, 7157）から製造し、次に方法Ｃの手順を用いて遊離アミンへの変換を行った。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−Ｄ４）δｐｐｍ１．７１（ｓ、１Ｈ）、１．９４（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．２５−２．３７（ｍ、４Ｈ）、３．０９−３．２１（ｍ、４Ｈ）、５．２５（ｔ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９−７．５９（ｍ、３Ｈ）、７．９０−７．９９（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２９８（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例５８Ｂ）
（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン・ｐ−トルエンスルホン酸塩
方法Ｈに従って、実施例５８Ａの生成物（７７ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）から製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−Ｄ４）δｐｐｍ２．００（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．２３（ｓ、１Ｈ）、２．３０−２．４１（ｍ、５Ｈ）、２．７３（ｓ、２Ｈ）、３．６０（ｓ、２Ｈ）、３．６３−３．８０（ｍ、４Ｈ）、５．３６（ｔ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、１Ｈ）、７２３（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．５１−７．６３（ｍ、３Ｈ）、７６７−７．７４（ｍ、２Ｈ）、７．９２−７．９９（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２９８（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例５９）
（４ｒ）−４−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン・ｐ−トルエンスルホン酸塩
（実施例５９Ａ）
（４ｒ）−４−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン・Ｎ−ボラン錯体
方法Ａに従って実施例９Ｄの生成物（１００ｍｇ、０．５９９ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール（１４８ｍｇ、０．６５８ｍｍｏｌ；Vachl, P ; Toth, L. M.. Tetrahedron Lett 2004, 45, 7157）から製造し、次に方法Ｃの手順を用いて遊離アミンへの変換を行った。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−Ｄ４）δｐｐｍ１．７６（ｓ、１Ｈ）、２．０５（ｄ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．１９−２．３０（ｍ、４Ｈ）、３．０５（ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．１７（ｓ、２Ｈ）、３．４６（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、２Ｈ）、５．２７（ｓ、１Ｈ）、７．４９−７．５９（ｍ、３Ｈ）、７．９１−７．９７（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２９８（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例５９Ｂ）
（４ｒ）−４−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン・ｐ−トルエンスルホン酸塩
方法Ｈに従って、実施例５９Ａの生成物（４５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）から製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−Ｄ４）δｐｐｍ２．０５−２．１７（ｍ、２Ｈ）、２．２１−２．３４（ｍ、３Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）、２．７３（ｓ、２Ｈ）、３．５３（ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．５９（ｓ、２Ｈ）、３．８２（ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、２Ｈ）、５．２７（ｔ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．５０−７．６３（ｍ、３Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．９０−７．９８（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２９８（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１７Ｈ１９Ｎ３Ｏ２の元素分析計算値：Ｃ、６１．３９；Ｈ、５．８０；Ｎ、８．９５；実測値：Ｃ、６１．１１；Ｈ１５．８３；Ｎ、８．９１。
（実施例６０）
（４ｓ）−４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン・ｐ−トルエンスルホン酸塩
（実施例６０Ａ）
（４ｓ）−４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン・Ｎ−ボラン錯体
方法Ａに従って、実施例１０Ａの生成物（１００ｍｇ、０．５９９ｍｍｏｌ）および２−クロロベンゾチアゾール（１０２ｍｇ、０．５９９ｍｍｏｌ；アルドリッチ）から製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ１．７１（ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．００−２．０７（ｍ、１Ｈ）、２．２５（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．５０（ｓ、２Ｈ）、３．１８−３．３５（ｍ、６Ｈ）、５．４３（ｔ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１−７．２８（ｍ、１Ｈ）、７．３４−７．４１（ｍ、１Ｈ）、７．６３−７．６８（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ−３０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例６０Ｂ）
（４ｓ）−４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン
方法Ｃに従って、実施例６０Ａの生成物（１８０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）から製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−Ｄ４）δｐｐｍ１．７０（ｓ、１Ｈ）、１．８６−１．９５（ｍ、２Ｈ）、２．２３−２．３５（ｍ、４Ｈ）、３．１３−３．２２（ｍ、４Ｈ）、５．４３（ｔ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｄｄｄ、Ｊ＝８．３、７．０、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｔｄ、Ｊ＝７．７、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９−７．６４（ｍ、１Ｈ）、７．７０−７．７５（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２８７（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例６０Ｃ）
（４ｓ）−４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン・ｐ−トルエンスルホン酸塩
方法Ｈに従って、実施例６０Ｂの生成物（１３１ｍｇ、０．４５７ｍｍｏｌ）から製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−Ｄ４）δｐｐｍ１．９７（ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．２１（ｓ、１Ｈ）、２．２８−２．３９（ｍ、５Ｈ）、２．７１（ｓ、２Ｈ）、３．５９（ｓ、２Ｈ）、３．６４−３．７８（ｍ、４Ｈ）、５．５７（ｔ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．２８（ｔｄ、Ｊ＝７．６、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｔｄ、Ｊ＝７．６、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１−７．６５（ｍ、１Ｈ）、７．７１（ｄｔ、Ｊ＝８．４、１．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．７４−７．７８（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２８７（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１６Ｈ１８Ｎ２ＯＳ・Ｃ７Ｈ８Ｏ３Ｓ・０．２Ｈ２Ｏの元素分析計算値：Ｃ、５９．７７；Ｈ、５．７６；Ｎ、６．０６；実測値：Ｃ、５９．６３；Ｈ、５．８１；Ｎ、５．７６。
（実施例６１）
（４ｒ）−４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン・ｐ−トルエンスルホン酸塩
（実施例６１Ａ）
（４ｒ）−４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン・Ｎ−ボラン錯体
方法Ａに従って、実施例９Ｄの生成物（１００ｍｇ、０．５９９ｍｍｏｌ）および２−クロロベンゾチアゾール（１０２ｍｇ、０．５９９ｍｍｏｌ；アルドリッチ）から製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ１．９０−２．０９（ｍ、５Ｈ）、２．４６（ｓ、２Ｈ）、２．９９（ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．１４（ｓ、２Ｈ）、３．４８（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、２Ｈ）、５．３３（ｔ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｄｄｄ、Ｊ＝８．３、７．０、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３−７．４１（ｍ、１Ｈ）、７．６２−７．６９（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２８７（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例６１Ｂ）
（４ｒ）−４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン
方法Ｃに従って、実施例６１Ａの生成物（１８０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）から製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−Ｄ４）δｐｐｍ１．７２−１．８０（ｍ、１Ｈ）、２．０２−２．１４（ｍ、２Ｈ）、２．１５−２．２９（ｍ、４Ｈ）、３．０３（ｄｄ、Ｊ＝１３．１、１．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．１６（ｓ、２Ｈ）、３．４６（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、２Ｈ）、５．４１−５．４８（ｍ、１Ｈ）、７．２５（ｔｄ、Ｊ＝７．７、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｔｄ、Ｊ＝７．８、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄｔ、Ｊ＝８．１、０．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｄｄ、Ｊ＝７．６、１．２Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２８７（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例６１Ｃ）
（４ｒ）−４−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン・ｐ−トルエンスルホン酸塩
方法Ｈに従って、実施例６１Ｂの生成物（１２３ｍｇ、０．４２９ｍｍｏｌ）から製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−Ｄ４）δｐｐｍ２．０７−２．１９（ｍ、２Ｈ）、２．２０−２．３１（ｍ、３Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）、２．６９（ｓ、２Ｈ）、３．５０（ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．５７（ｓ、２Ｈ）、３．８０（ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、２Ｈ）、５．４９（ｔ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．２８（ｔｄ、Ｊ＝７．６、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｔｄ、Ｊ＝７．８、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３−７．７９（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２８７（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１６Ｈ１８Ｎ２ＯＳ・Ｃ７Ｈ８Ｏ３Ｓの元素分析計算値：Ｃ、６０．２４；Ｈ、５．７１；Ｎ、６．１１；実測値：Ｃ、６０．３６；Ｈ、５．７３；Ｎ、６．１８。
（実施例６２）
（４ｓ）−４−（６−クロロベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン・ｐ−トルエンスルホン酸塩
（実施例６２Ａ）
（４ｓ）−４−（６−クロロベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン・Ｎ−ボラン錯体
方法Ａに従って、実施例１０Ａの生成物（１０２ｍｇ、０．６１０ｍｍｏｌ）および２，６−ジクロロベンゾチアゾール（１２２ｍｇ、０．５９９ｍｍｏｌ；アルドリッチ）から製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ１．７２（ｄ、Ｊ＝１２．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．０４（ｓ、１Ｈ）、２．２４（ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．４８（ｓ、２Ｈ）、３．１７−３．３４（ｍ、６Ｈ）、５．４１（ｔ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄｄ、Ｊ＝９．０、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３３５／３３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例６２Ｂ）
（４ｓ）−４−（６−クロロベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン
方法Ｃに従って、実施例６２Ａの生成物（１８４ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）から製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍＬ６５（ｓ、１Ｈ）、１．７９−１．８９（ｍ、２Ｈ）、２．１９−２．３５（ｍ、４Ｈ）、３．１２−３．２２（ｍ、４Ｈ）、３．２７−３．３６（ｍ、２Ｈ）、５．４３（ｔ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）。
（実施例６２Ｃ）
（４ｓ）−４−（６−クロロベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン・ｐ−トルエンスルホン酸塩
方法Ｈに従って、実施例６２Ｂの生成物（１３８ｍｇ、０．４３０ｍｍｏｌ）から製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−Ｄ４）δｐｐｍ１．９７（ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．２１（ｓ、１Ｈ）、２．２７−２．３９（ｍ、５Ｈ）、２．７１（ｓ、２Ｈ）、３．５８（ｓ、２Ｈ）、３．６３−３．７８（ｍ、４Ｈ）、５．５８（ｔ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．３９（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３２１／３２３（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１６Ｈ１７ＣｌＮ２ＯＳ・Ｃ７Ｈ８Ｏ３Ｓの元素分析計算値：Ｃ、５６．０３；Ｈ、５．１１；Ｎ、５．６８；実測値：Ｃ、５６．１２；Ｈ、５．１４；Ｎ、５．６５。
（実施例６３）
（４ｒ）−４−（６−クロロベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン・ｐ−トルエンスルホン酸塩
（実施例６３Ａ）
（４ｒ）−４−（６−クロロベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン・Ｎ−ボラン錯体
方法Ａに従って、実施例９Ｄの生成物（１０２ｍｇ、０．６１０ｍｍｏｌ）および２，６−ジクロロベンゾチアゾール（１２２ｍｇ、０．５９９ｍｍｏｌ；アルドリッチ）から製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ１．８８−２．１０（ｍ、５Ｈ）、２．４５（ｓ、２Ｈ）、２．９９（ｄｄ、Ｊ＝１３．２、１．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．１４（ｓ、２Ｈ）、３．４６（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、２Ｈ）、５．３１（ｔ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３２１／３２３（Ｍ＋Ｈ−ＢＨ３）＋。
（実施例６３Ｂ）
（４ｒ）−４−（６−クロロベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン
方法Ｃに従って、実施例６３Ａの生成物（１９０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）から製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ１．６７−１．７８（ｍ、２Ｈ）、１．９８−２．２３（ｍ、５Ｈ）、３．００（ｄｄ、Ｊ＝１３．２、１．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．１６（ｓ、２Ｈ）、３．５１（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、２Ｈ）、５．４６（ｓ、１Ｈ）、７．２８−７．３４（ｍ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３２１／３２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例６３Ｃ）
（４ｒ）−４−（６−クロロベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン・ｐ−トルエンスルホン酸塩
方法Ｈに従って、実施例６３Ｂの生成物（１５２ｍｇ、０．４７４ｍｍｏｌ）から製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−Ｄ４）δｐｐｍ２．０７−２．１９（ｍ、２Ｈ）、２．２０−２．３１（ｍ、３Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）、２．６８（ｓ、２Ｈ）、３．５０（ｄ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．５７（ｓ、２Ｈ）、３．７９（ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、２Ｈ）、５．５０（ｔ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．３９（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄｄｄ、Ｊ＝８．３、２．０、１．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝２４Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３２１／３２３（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１６Ｈ１７ＣｌＮ２ＯＳ・Ｃ７Ｈ８Ｏ３Ｓ・０．４Ｈ２Ｏの元素分析計算値：Ｃ、５５．２２；Ｈ、５．２０；Ｎ、５．６０；実測値：Ｃ、５５．００；Ｈ、５．１９；Ｎ、５．６４。
（実施例６４）
（４ｓ）−４−（ベンゾオキサゾール−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン・ｐ−トルエンスルホン酸塩
（実施例６４Ａ）
（４ｓ）−４−（ベンゾオキサゾール−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン・Ｎ−ボラン錯体
方法Ａに従って、実施例１０Ａの生成物（１０３ｍｇ、０．６１６ｍｍｏｌ）および２−クロロベンゾオキサゾール（１００ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ；アルドリッチ）から製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ１．７４（ｄ、Ｊ＝１２．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．０６（ｓ、１Ｈ）、２．２７（ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．５０（ｓ、２Ｈ）、３．１９−３．３４（ｍ、６Ｈ）、５．２９（ｔ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７−７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．３５−７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．４８（ｄｄ、Ｊ＝７．５、１．７Ｈｚ、１Ｈ）。
（実施例６４Ｂ）
（４ｓ）−４−（ベンゾオキサゾール−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン
方法Ｄに従って、実施例６４Ａの生成物（１４１ｍｇ、０．４９６ｍｍｏｌ）から製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−Ｄ４）δｐｐｍ１．７１（ｓ、１Ｈ）、１．８７−１．９８（ｍ、２Ｈ）、２．２３−２．３６（ｍ、４Ｈ）、３．１１−３．２２（ｍ、４Ｈ）、３．３２−３．３９（ｍ、２Ｈ）、５．３２（ｔ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７−７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．３９−７．４６（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例６４Ｃ）
（４ｓ）−４−（ベンゾオキサゾール−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン・ｐ−トルエンスルホン酸塩
方法Ｈに従って、実施例６４Ｂの生成物（１２４ｍｇ、０．４５９ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸１水和物（８７ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ；アルドリッチ）から製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−Ｄ４）δｐｐｍ２．００（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．２３（ｓ、１Ｈ）、２．２９−２．４１（ｍ、５Ｈ）、２．７２（ｓ、２Ｈ）、３．６０（ｓ、２Ｈ）、３．６３−３．８０（ｍ、４Ｈ）、５．４３（ｔ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８−７．３４（ｍ、４Ｈ）、７．４５（ｄｄ、Ｊ＝７．５、１．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．７１（ｄｄｄ、Ｊ＝８．３、２．０、１．９Ｈｚ、２Ｈ）。ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２７１（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１６Ｈ１８Ｎ２Ｏ２・Ｃ７Ｈ８Ｏ３Ｓ・Ｈ２Ｏの元素分析計算値：Ｃ、５９．９８；Ｈ、６．１３；Ｎ、６．０８；実測値：Ｃ、５９．７７；Ｈ、６．１８；Ｎ、６．３３。
（実施例６５）
（４ｓ）−Ｎ−（６−クロロピリジン−３−イル）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン−４−アミン塩酸塩
（実施例６５Ａ）
（４ｓ）−Ｎ−（６−クロロピリジン−３−イル）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン−４−アミン
（実施例６５Ｂ）
（４ｒ）−Ｎ−（６−クロロピリジン−３−イル）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン−４−アミン
１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−４−オン（１．５１ｇ、１０ｍｍｏｌ；ベッカーらの報告（Becker, D. P.; Flynn, D. L. Synthesis 1992, 1080）参照）のＨＯＡｃ（５０ｍＬ）中溶液を、３−アミノ−６−クロロピリジン（１．９０ｇ、１５ｍｍｏｌ；アルドリッチ）、無水Ｎａ２ＳＯ４（１８５ｇ、０．１３ｍｏｌ；アルドリッチ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（４．２２ｇ、２０ｍｍｏｌ；アルドリッチ）で処理し、室温で１０時間攪拌した。反応完了後、固体を濾去し、濾液を濃縮した。残留物を、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で注意深く塩基性とし（ｐＨ１０）、ＣＨＣｌ３で抽出し（１００ｍＬで３回）、合わせた抽出液をフラッシュクロマトグラフィー［シリカゲル、水酸化アンモニウム−メタノール−クロロホルム（２：１０：９０）］によって精製して、標題化合物を得た。
実施例６５Ａ：（４ｓ）立体異性体：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−Ｄ４）δｐｐｍ１．７４−１．９４（ｍ、４Ｈ）、１．９７−２．１０（ｍ、２Ｈ）、２．１８−２．４３（ｍ、２Ｈ）、３．２３−３．２８（ｍ、２Ｈ）、３．３３−３．４５（ｍ、４Ｈ）、３．７８（ｓ、１Ｈ）、６．８４−７．３６（ｍ、２Ｈ）、７．６９−７．９４（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ＝２６４／２６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例６５Ｂ：（４ｒ）立体異性体：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−Ｄ４）δｐｐｍ１．７１−１．９３（ｍ、４Ｈ）、２．０２−２．２６（ｍ、４Ｈ）、２．９０−３．０３（ｍ、２Ｈ）、３．０８−３．１６（ｍ、２Ｈ）、３．３５−３．４６（ｍ、２Ｈ）３．６７（ｓ、１Ｈ）、７．０３−７．１０（ｍ、１Ｈ）、７．１１−７．１７（ｍ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝３．０５Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ＝２６４（Ｍ＋Ｈ）＋。２６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例６５Ｃ）
（４ｓ）−Ｎ−（６−クロロピリジン−３−イル）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン−４−アミン塩酸塩
方法Ｈに従って、実施例６５Ａの生成物（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）から製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−Ｄ４）δｐｐｍ１．８１−２．１０（ｍ、２Ｈ）、２．１１−２．２３（ｍ、１Ｈ）、２．２３−２．４８（ｍ、４Ｈ）、３．５０−３．６０（ｍ、２Ｈ）、３．６４−３．８１（ｍ、４Ｈ）、３．９８（ｓ、１Ｈ）、７．３６−７．５６（ｍ、２Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ＝２６４／２６６（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１４Ｈ１８ＣｌＮ３・１．１５ＨＣｌ・１．６５Ｈ２Ｏの元素分析計算値：Ｃ、５０．１３；Ｈ、６．７５；Ｎ、１２．５３；実測値：Ｃ、５０．０１；Ｈ、６．３５；Ｎ、１２．１５。
（実施例６６）
（４ｒ）−Ｎ−（６−クロロピリジン−３−イル）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン−４−アミン・３塩酸塩
方法Ｈに従って、実施例６５Ｂの生成物（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）から製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−Ｄ４）δｐｐｍ２．０８−２．５２（ｍ、７Ｈ）、３．４０−３．６１（ｍ、４Ｈ）、３．７５−３．９０（ｍ、３Ｈ）、７．５４−７．６８（ｍ、２Ｈ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ＝２６４／２６６（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１４Ｈ１８ＣｌＮ３・３．１５ＨＣｌ・１．２Ｈ２Ｏの元素分析計算値：Ｃ、４２．０１；Ｈ、５．９３；Ｎ、１０．５０；実測値：Ｃ、４２．２９；Ｈ、５．５６；Ｎ、１０．１０。
（実施例６７）
（４ｓ）−Ｎ−（６−フェニルピリジン−３−イル）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン−４−アミン・２塩酸塩
（実施例６７Ａ）
（４ｓ）−Ｎ−（６−フェニルピリジン−３−イル）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン−４−アミン
方法Ｅに従って、実施例６５Ａの生成物（２００ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）およびフェニルボロン酸（１２１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ；アルドリッチ）から製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−Ｄ４）δｐｐｍ１．５８−１．７７（ｍ、１Ｈ）、１．７８−１．９２（ｍ、２Ｈ）、１．９０−２．０２（ｍ、２Ｈ）、２．１６−２．４２（ｍ、３Ｈ）、３．０６−３．４１（ｍ、７Ｈ）、３．７５（ｓ、１Ｈ）、７．１７（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６−７．３４（ｍ、１Ｈ）、７．５９−７．７０（ｍ、３Ｈ）、７．７３−７．８３（ｍ、２Ｈ）、８．０９（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ＝３０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例６７Ｂ）
（４ｓ）−Ｎ−（６−フェニルピリジン−３−イル）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン−４−アミン・２塩酸塩
方法Ｈに従って、実施例６７Ａの生成物（１５０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）から製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−Ｄ４）δｐｐｍ１．９３−２．０８（ｍ、２Ｈ）、２．１５−２．２６（ｍ、１Ｈ）、２．２６−２．５１（ｍ、４Ｈ）、３．５５−３．６３（ｍ、２Ｈ）、３．６６−３．８２（ｍ、４Ｈ）、４．１２−４．１９（ｍ、１Ｈ）、７．５２−７．７０（ｍ、３Ｈ）、７．７６−７．８５（ｍ、２Ｈ）、７．９９（ｄｄ、Ｊ＝９．２、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ＝３０６（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２０Ｈ２３Ｎ３・２ＨＣｌ・０．９Ｈ２Ｏの元素分析計算値：Ｃ、６０．２５；Ｈ、７．０８；Ｎ、９．５８；実測値：Ｃ、６０．２４；Ｈ、６．９２；Ｎ、９．４７。
（実施例６８）
（４ｓ）−Ｎ−［６−（インドール−５−イル）−ピリジン−３−イル］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン−４−アミン・２塩酸塩
（実施例６８Ａ）
（４ｓ）−Ｎ−［６−（インドール−５−イル）−ピリジン−３−イル］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン−４−アミン
方法Ｅに従って、実施例６５Ａの生成物（２００ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）および５−インドリルボロン酸（１６０ｍｇ、１０ｍｍｏｌ；アルドリッチ）から製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−Ｄ４）δｐｐｍ１．６２−１．７６（ｍ、１Ｈ）、１．８０−１．９０（ｍ、２Ｈ）、１．９３−２．０２（ｍ、２Ｈ）、２．２１−２．３９（ｍ、２Ｈ）、３．１３−３．１７（ｍ、２Ｈ）、３．１８−３．３０（ｍ、４Ｈ）、３．７７−３．８６（ｍ、１Ｈ）、６．４９（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２−７．６２（ｍ、２Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ＝３４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例６８Ｂ）
（４ｓ）−Ｎ−［６−（インドール−５−イル）−ピリジン−３−イル］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン−４−アミン・２塩酸塩
方法Ｈに従って、実施例６８Ａの生成物（１１０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）から製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−Ｄ４）δｐｐｍ１．８８−２．０７（ｍ、２Ｈ）、２．１３−２．２８（ｍ、１Ｈ）、２．２８−２．５１（ｍ、４Ｈ）、３．５５−３．６３（ｍ、２Ｈ）、３．６８−３．８３（ｍ、４Ｈ）、４．０９−４．１４（ｍ、１Ｈ）、６．６２（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０−７．６５（ｍ、１Ｈ）、７．９７（ｄｄ、Ｊ＝９．２、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３−８．１６（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ＝３４５（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２０Ｈ２３Ｎ３・２ＨＣｌ・２．５Ｈ２Ｏの元素分析計算値：Ｃ、５７．１４；Ｈ、６．７６；Ｎ、１２．１２；実測値：Ｃ、５７．２２；Ｈ、６．６３；Ｎ、１１．７７。
（実施例６９）
（４ｓ）−Ｎ−（５−ブロモピリジン−３−イル）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン−４−アミン・２塩酸塩
（実施例６９Ａ）
（４ｓ）−Ｎ−（５−ブロモピリジン−３−イル）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン−４−アミン
実施例６５Ａに記載の手順に従って１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−４−オン（１．５１ｇ、１０ｍｍｏｌ；ベッカーらの報告（Becker, D. P.; Flynn, D. L. Synthesis 1992, 1080）参照）および３−アミノ−５−ブロモピリジン（２．０６ｇ、１２ｍｍｏｌ；アルドリッチ）から製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−Ｄ４）δｐｐｍ１．８１−１．９９（ｍ、２Ｈ）、２．０２−２．１５（ｍ、１Ｈ）、２．１７−２．４０（ｍ、４Ｈ）、３．４４−３．５１（ｍ、２Ｈ）、３．５３−３．６６（ｍ、４Ｈ）、３．９１（ｓ、１Ｈ）、７．２６−７．４１（ｍ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ＝３０８／３１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例６９Ｂ）
（４ｓ）−Ｎ−（５−ブロモピリジン−３−イル）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン−４−アミン・２塩酸塩
方法Ｈに従って、実施例６９Ａの生成物（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）から製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−Ｄ４）δｐｐｍ１．８９−２．０４（ｍ、２Ｈ）、２．１５−２．４９（ｍ、５Ｈ）、３．５３−３．６１（ｍ、２Ｈ）、３．６４−３．８１（ｍ、４Ｈ）、４．０８［ｓ（ｂｒ）、１Ｈ］、８．０３（ｄｄ、Ｊ＝２．３７、１．７０Ｈｚ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、Ｊ＝１．３６Ｈｚ、１Ｈ）、８．２８（ｄ、Ｊ＝２．３７Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ＝３０８／３１０（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１４Ｈ１８ＢｒＮ３・２ＨＣｌ・１．１Ｈ２Ｏの元素分析計算値：Ｃ、４１．９４；Ｈ、５．５８；Ｎ、１０．４８；実測値：Ｃ、４２．１３；Ｈ、５．２６；Ｎ、１０．１３。
（実施例７０）
（４ｓ）−Ｎ−［５−（インドール−５−イル）−ピリジン−３−イル］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン−４−アミン
方法Ｅに従って、実施例６９Ａの生成物（１５０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）および５−インドリルボロン酸（１６０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ；アルドリッチ）から製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−Ｄ４）δｐｐｍ１．５９−１．７７（ｍ、１Ｈ）、１．７９−１．９３（ｍ、２Ｈ）、１．９３−２．０７（ｍ、２Ｈ）、２．２８−２．３２（ｍ、２Ｈ）、３．１０−３．３２（ｍ、６Ｈ）、３．８８（ｓ、１Ｈ）、６．５１（ｄｄ、Ｊ＝３．０、０．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０−７．３４（ｍ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ＝３４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例７１）
（４ｓ）−Ｎ−［５−（インドール−６−イル）−ピリジン−３−イル］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン−４−アミン・ビス（トリフルオロ酢酸塩）
方法Ｆに従って実施例６９Ａの生成物（１００ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）および６−インドリルボロン酸（１３０ｍｇ、０．８０７ｍｍｏｌ；フロンティア）から製造し、酸性条件を用いるＨＰＬＣ精製を行って、トリフルオロ酢酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−Ｄ４）δｐｐｍ１．９５−２．０４（ｍ、２Ｈ）、２．１８−２．４５（ｍ、５Ｈ）、３．５９（ｍ、２Ｈ）、３．７２（ｍ、４Ｈ）、４．１５（ｓ、１Ｈ）、６．５３（ｄｄ、Ｊ＝３．２、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３−７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．６８−７．７７（ｍ、２Ｈ）、８．０３−８．０７（ｍ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．３２（ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ＝３４５（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２２Ｈ２４Ｎ４・２．３Ｃ２ＨＦ３Ｏ２・Ｈ２Ｏの元素分析計算値：Ｃ、５１．２２；Ｈ、４．４１；Ｎ、８．９８；実測値：Ｃ、５１．１７；Ｈ、４．７５；Ｎ、８．９８。
（実施例７２）
（４ｓ）−Ｎ−［５−（インドール−４−イル）−ピリジン−３−イル］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン−４−アミン・フマル酸塩
標題化合物の遊離塩基を、方法Ｆに従って実施例６９Ａの生成物（１００ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）および４−インドリルボロン酸（１３０ｍｇ、０．８０７ｍｍｏｌ；フロンティア）から製造し、次に方法Ｈの手順を用いてフマル酸塩への変換を行った。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−Ｄ４）δｐｐｍ１．９０−１．９５（ｍ、２Ｈ）、２．１５−２．１９（ｍ、１Ｈ）、２．３２−２．４５（ｍ、４Ｈ）、３．５０−３．５８（ｍ、２Ｈ）、３．６２−３．７３（ｍ、４Ｈ）、４．０４（ｓ、１Ｈ）、６．５６（ｄｄ、Ｊ＝３．２、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．６９（ｓ、２Ｈ）、７．０９（ｄｄ、Ｊ＝７．１、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６−７．２４（ｍ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１−７．４５（ｍ、２Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ＝３４５（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２２Ｈ２４Ｎ４・１．５Ｃ４Ｈ４Ｏ４・０．７Ｈ２Ｏの元素分析計算値：Ｃ、６３．３１；Ｈ、５．９６；Ｎ、１０．５５；実測値：Ｃ、６３．０５；Ｈ、５．９５；Ｎ、１０．７４。
（実施例７３）
（４ｓ）−Ｎ−［５−（３−メチルフェニル）−ピリジン−３−イル］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン−４−アミン・フマル酸塩
標題化合物の遊離塩基を、方法Ｆに従って実施例６９Ａの生成物（１００ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）およびｍ−トリルボロン酸（１１０ｍｇ、０．８０８ｍｍｏｌ；アルドリッチ）から製造し、次に方法Ｈの手順を用いてフマル酸塩に変換した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−Ｄ４）δｐｐｍ１．８３−１．９８（ｍ、２Ｈ）、２．０８−２．２６（ｍ、１Ｈ）、２．２７−２．４０（ｍ、４Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、３．５０−３．５９（ｍ、２Ｈ）、３．６０−３．８０（ｍ、４Ｈ）、３．９７−４．０８（ｍ、１Ｈ）、６．７０（ｓ、２Ｈ）、７１７−７．５９（ｍ、５Ｈ）、７．９３−８．１８（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ＝３２０（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２１Ｈ２５Ｎ３・Ｃ４Ｈ４Ｏ４・１．６Ｈ２Ｏの元素分析計算値：Ｃ、６０．０１；Ｈ、６．２９；Ｎ、７．２４；実測値：Ｃ、５９．８８；Ｈ、６．５５；Ｎ、７．５４。
（実施例７４）
（４ｓ）−Ｎ−［５−（３−クロロフェニル）−ピリジン−３−イル］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン−４−アミン・ビス（トリフルオロ酢酸塩）
方法Ｆの手順に従って、実施例６９Ａの生成物（１００ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）およびｍ−クロロフェニルボロン酸（１０１ｍｇ、０．６５０ｍｍｏｌ；アルドリッチ）から製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−Ｄ４）δｐｐｍ１．８６−２．０６（ｍ、２Ｈ）、２．１５−２．２６（ｍ、１Ｈ）、２．２６−２．５４（ｍ、４Ｈ）、３．５３−３．６５（ｍ、２Ｈ）、３．６４−３．８３（ｍ、４Ｈ）、４．１４（ｓ、１Ｈ）、７．４８−７．５８（ｍ、２Ｈ）、７．６０−７．７０（ｍ、１Ｈ）、７．７４−７．８０（ｍ、１Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）、８．１０−８．２４（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ＝３４０／３４２（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２０Ｈ２２Ｎ３Ｃｌ・２．５Ｃ２Ｆ３Ｏ２Ｈ・１．２Ｈ２Ｏの元素分析計算値：Ｃ、４６．４４；Ｈ、４．１９；Ｎ、６．５０；実測値：Ｃ、４６．２３；Ｈ、４．１７；Ｎ、６．６７。
（実施例７５）
（４ｓ）−４Ｎ−［５−（３−クロロフェニルフェン−３−イル）−ピリジン−３−イル］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン−４−アミン・ビス（トリフルオロ酢酸塩）
方法Ｆの手順に従って、実施例６９Ａの生成物（１００ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）およびｍ−クロロフェニルボロン酸（１０１ｍｇ、０．６５０ｍｍｏｌ；アルドリッチ）から製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−Ｄ４）δｐｐｍ１．８８−２．１１（ｍ、２Ｈ）、２．１５−２．２８（ｍ、１Ｈ）、２．２７−２．４９（ｍ、４Ｈ）、３．５４−３．６４（ｍ、２Ｈ）、３．６５−３．８７（ｍ、４Ｈ）、４．０７−４．２８（ｍ、１Ｈ）、７．３６−７．４４（ｍ、１Ｈ）、７．４８（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１−７．７０（ｍ、２Ｈ）、７．７１−７．７６（ｍ、２Ｈ）、７．７８（ｄｔ、Ｊ＝７．７、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｔ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｓ、１Ｈ）、８．３７（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ＝４１６／４１８（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２６Ｈ２６Ｎ３Ｏ・２．２Ｃ２ＨＦ３Ｏ２の元素分析計算値：Ｃ、５４．７６；Ｈ、４．２６；Ｎ、６．３０；実測値：Ｃ、５４．７５；Ｈ、４．１５；Ｎ、６．１２。
（実施例７６）
（４ｓ）−４−（ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン塩酸塩
（実施例７６Ａ）
（４ｓ）−４−（ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン・Ｎ−ボラン錯体
方法Ｉに従って、実施例１０Ａの生成物（８４．２ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）および３−フルオロピリジン（６６μＬ、０．７７ｍｍｏｌ）から製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ１．６５−１．６９（ｍ、２Ｈ）、２．０３（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．２６−２．３１（ｍ、４Ｈ）、３．１９−３．２７（ｍ、６Ｈ）、４．５８（ｔ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３−７．２４（ｍ、２Ｈ）、８．２５−８．２７（ｍ、１Ｈ）、８．３４−８．３６（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ＝２４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例７６Ｂ）
（４ｓ）−４−（ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン塩酸塩
方法Ｊに従って、実施例７６Ａの生成物（６９．８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）から製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−Ｄ４）δｐｐｍ１．９４−１．９９（ｍ、２Ｈ）、２．２２（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．３５−２．３８（ｍ、２Ｈ）、２．５５（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．６０（ｓ、２Ｈ）、３．６４−３．７７（ｍ、４Ｈ）、５．１５（ｔ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｄｄ、Ｊ＝９．０、５．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．３４−８．３８（ｍ、１Ｈ）、８．５０（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．７７（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ＝２３１（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１４Ｈ１８Ｎ２Ｏ・２．０５ＨＣｌの元素分析計算値：Ｃ、５５．１２；Ｈ、６．６２；Ｎ、９．１８；Ｃｌ、２３．８２。実測値：Ｃ、５４．９１；Ｈ、６．７９；Ｎ、９．０４；Ｃｌ、２３．５９。
（実施例７７）
（４ｓ）−４−［（１−オキシドピリジン−３−イル）オキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン塩酸塩
（実施例７７Ａ）
（４ｓ）−４−［（１−オキシドピリジン−３−イル）オキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン・Ｎ−ボラン錯体
方法Ｉに従って、実施例１０Ａの生成物（８５．２ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）および３−フルオロピリジンＮ−オキシド（８７．２ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）から製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ１．６７−１．７１（ｍ、２Ｈ）、２．０３（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．１９−２．２６（ｍ、４Ｈ）、３．１５−３．２７（ｍ、６Ｈ）、４．５４（ｔ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｄｄ、Ｊ＝８．７、６．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１−７．９３（ｍ、１Ｈ）、８．００（ｔ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ＝２６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例７７Ｂ）
（４ｓ）−４−［（１−オキシドピリジン−３−イル）オキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン塩酸塩
方法Ｊに従って、実施例７７Ａの生成物（１００．４ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）から製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−Ｄ４）δｐｐｍ１．９３−１．９７（ｍ、２Ｈ）、２．２１（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．３３−２．３８（ｍ、２Ｈ）、２．５３（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．５８（ｓ、２Ｈ）、３．６４−３．７６（ｍ、４Ｈ）、５．０８（ｔ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｄｄ、Ｊ＝８．８、６．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｄｄｄ、Ｊ＝８．８、２．４、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３７（ｄｄｄ、Ｊ＝６．１、１．９、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．６６（見かけのｔ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ＝２４７（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１４Ｈ１８Ｎ２Ｏ２・２ＨＣｌ・０．６Ｈ２Ｏの元素分析計算値：Ｃ、５０．９５；Ｈ、６．４７；Ｎ、８．４９；Ｃｌ、２１．４８。実測値：Ｃ、５１．１８；Ｈ、６．３９；Ｎ、８．４８；Ｃｌ、２１．２７。
（実施例７８）
（４ｒ）−４−（ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン塩酸塩
（実施例７８Ａ）
（４ｒ）−４−（ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン・Ｎ−ボラン錯体
方法Ｉに従って、実施例９Ｄの生成物（８５．０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）および３−フルオロピリジン（６６μＬ、０．７７ｍｍｏｌ）から製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ１．８３−１．８７（ｍ、２Ｈ）、１．９９−２．１４（ｍ、３Ｈ）、２．２６（ｂｒｓ、２Ｈ）、２．２９−２．９６（ｍ、２Ｈ）、３．１２（ｓ、２Ｈ）、３．４９−３．５３（ｍ、２Ｈ）、４．４４（ｔ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３−７．２４（ｍ、２Ｈ）、８．２６（ｔ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３３−８．３４（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ＝２４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例７８Ｂ）
（４ｒ）−４−（ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン塩酸塩
方法Ｊに従って、実施例７８Ａの生成物（８１．０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）から製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−Ｄ４）δｐｐｍ２．１２−２．１６（ｍ、２Ｈ）、２．２５−２．２９（ｍ、２Ｈ）、２．５４（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．４７−３．５１（ｍ、２Ｈ）、３．５８（ｓ、２Ｈ）、３．８３−３．８７（ｍ、２Ｈ）、５．０７（ｔ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５（ｄｄ、Ｊ＝８．７２、５．５５Ｈｚ、１Ｈ）、８．３７−８．４１（ｍ、１Ｈ）、８．５０−８．５２（ｍ、１Ｈ）、８．７９（ｄ、Ｊ＝２．７８Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ＝２３１（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１４Ｈ１８Ｎ２Ｏ・２．１ＨＣｌの元素分析計算値：Ｃ、５４．８０；Ｈ、６．６０；Ｎ、９．１３；Ｃｌ、２４．２６。実測値：Ｃ、５４．７２；Ｈ、６．８７；Ｎ、９．０６；Ｃｌ、２４．３７。
（実施例７９）
（４ｓ）−４−［（２−クロロピリジン−３−イル）オキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン塩酸塩
（実施例７９Ａ）
（４ｓ）−４−［（２−クロロピリジン−３−イル）オキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン・Ｎ−ボラン錯体
方法Ｉに従って、実施例１０Ａの生成物（８５．１ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）および２−クロロ−３−フルオロピリジン（１４１．６ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）から製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ１．６６−１．７０（ｍ、２Ｈ）、２．０６（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．２６（ｂｒｓ、２Ｈ）、２．３５−２．４０（ｍ、２Ｈ）、３．１６−３．２８（ｍ、６Ｈ）、４．６２（ｔ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０−７．２１（ｍ、２Ｈ）、８．０４−８．０６（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ＝２９４（Ｍ＋ＮＨ３−Ｈ）＋。
（実施例７９Ｂ）
（４ｓ）−４−［（２−クロロピリジン−３−イル）オキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン塩酸塩
方法Ｊに従って、実施例７９Ａの生成物（１１０．６ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）から製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−Ｄ４）δｐｐｍ１．９２−１．９６（ｍ、２Ｈ）、２．２２（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．４１−２．４８（ｍ、４Ｈ）、３．５８（ｓ、２Ｈ）、３．６２−３．７４（ｍ、４Ｈ）、５．０２（ｔ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄｄ、Ｊ＝８．３、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄｄ、Ｊ＝８．１、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｄｄ、Ｊ＝４．８、１．６Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ＝２６５（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１４Ｈ１７ＣｌＮ２Ｏ・１．６５ＨＣｌ・０．４Ｈ２Ｏの元素分析計算値：Ｃ、５０．６３；Ｈ、５．９０；Ｎ、８．４３；Ｃｌ、２８．２９。実測値：Ｃ、５０．８０；Ｈ、５６６；Ｎ、８．４３；Ｃｌ、２８．２９。
（実施例８０）
（４ｓ）−４−［（２−ブロモピリジン−３−イル）オキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン塩酸塩
（実施例８０Ａ）
（４ｓ）−４−［（２−ブロモピリジン−３−イル）オキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン・Ｎ−ボラン錯体
方法Ｉに従って、実施例１０Ａの生成物（８８．０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−３−フルオロピリジン（１４６．３ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）から製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ１．６７−１．７１（ｍ、２Ｈ）、２．０６（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．２７（ｂｒｓ、２Ｈ）、２．３８−２．４２（ｍ、２Ｈ）、３．１７−３．２９（ｍ、６Ｈ）、４．６４（ｔ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３−７．１６（ｍ、１Ｈ）、７．２０−７．２４（ｍ、１Ｈ）、８．０４（ｄｄ、Ｊ＝４．４、１．６Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ＝３２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例８０Ｂ）
（４ｓ）−４−［（２−ブロモピリジン−３−イル）オキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン塩酸塩
方法Ｊに従って、実施例８０Ａの生成物（９２．７ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）から製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−Ｄ４）δｐｐｍ１．９２−１．９６（ｍ、２Ｈ）、２．２２（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．４４−２．４９（ｍ、４Ｈ）、３．５８（ｓ、２Ｈ）、３．６３−３．７５（ｍ、４Ｈ）、５．０５（ｔ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄｄ、Ｊ＝８．５、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄｄ、Ｊ＝８．３、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｄｄ、Ｊ＝４．８、１．４Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ＝３０９（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１４Ｈ１７ＢｒＮ２Ｏ・２ＨＣｌの元素分析計算値：Ｃ、４４．００；Ｈ、５．０１；Ｎ、７．３３。実測値：Ｃ、４４．００；Ｈ、５．１６；Ｎ、７．２３。
（実施例８１）
（４ｓ）−４−［（４−クロロピリジン−３−イル）オキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン塩酸塩
（実施例８１Ａ）
（４ｓ）−４−［（４−クロロピリジン−３−イル）オキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン・Ｎ−ボラン錯体
方法Ｉに従って、実施例１０Ａの生成物（８１．０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）および４−クロロ−３−フルオロピリジン（１３１．７ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）から製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ１．６７−１．７１（ｍ、２Ｈ）、２．０５（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．３１−２．３８（ｍ、４Ｈ）、３．１６−３．２８（ｍ、６Ｈ）、４．６９（ｔ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．２９（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ＝２９４（Ｍ＋ＮＨ３−Ｈ）＋。
（実施例８１Ｂ）
（４ｓ）−４−［（４−クロロピリジン−３−イル）オキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン塩酸塩
方法Ｊに従って、実施例８１Ａの生成物（８８．６ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）から製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−Ｄ４）δｐｐｍ１．９６−２．００（ｍ、２Ｈ）、２．２４（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．４０−２．４４（ｍ、２Ｈ）、２．５７（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．６０（ｓ、２Ｈ）、３．６６−３．７７（ｍ、４Ｈ）、５．２１（ｔ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．４０（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．８０（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ＝２６５（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１４Ｈ１７ＣｌＮ２Ｏ・１．７５ＨＣｌ・１．６５Ｈ２Ｏの元素分析計算値：Ｃ、４６．９３；Ｈ、６．２０；Ｎ、７．８２；Ｃｌ、２７．２１。実測値：Ｃ、４７．０３；Ｈ、５．９０；Ｎ、７．８２；Ｃｌ、２６．９２。
（実施例８２）
（４ｓ）−４−［（４−メチルピリジン−３−イル）オキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン塩酸塩
（実施例８２Ａ）
（４ｓ）−４−［（４−メチルピリジン−３−イル）オキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン・Ｎ−ボラン錯体
方法Ｉに従って、実施例１０Ａの生成物（８２．７ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）および３−フルオロ−４−メチルピリジン（１１７．７ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）から製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ１．６７−１．７１（ｍ、２Ｈ）、２．０３（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．２４−２．３１（ｍ、７Ｈ）、３．１９−３．２８（ｍ、６Ｈ）、４．６５（ｔ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３−８．１４（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ＝２５９（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例８２Ｂ）
（４ｓ）−４−［（４−メチルピリジン−３−イル）オキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン塩酸塩
方法Ｊに従って、実施例８２Ａの生成物（４６．０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）から製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−Ｄ４）δｐｐｍ１．９７−２．０２（ｍ、２Ｈ）、２．２４（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．３４−２．３８（ｍ、２Ｈ）、２．５８−２．６０（ｍ、５Ｈ）、３．６０（ｓ、２Ｈ）、３．６９−３．７９（ｍ、４Ｈ）、５．１８（ｔ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．４０（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．７３（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ＝２４５（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１５Ｈ２０Ｎ２Ｏ・２ＨＣｌ・１．１５Ｈ２Ｏの元素分析計算値：Ｃ、５３．３１；Ｈ、７．２５；Ｎ、８．２９；Ｃｌ、２０．９８。実測値：Ｃ、５３．３４；Ｈ、７．２７；Ｎ、８．３１；Ｃｌ、２０．８１。
（実施例８３）
（４ｓ）−４−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン塩酸塩
（実施例８３Ａ）
（４ｓ）−４−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン・Ｎ−ボラン錯体
方法Ｉに従って、実施例１０Ａの生成物（８６．０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）および３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン（１３９．１ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）から製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ１．６７−１．７１（ｍ、２Ｈ）、２．０４（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．２６−２．３５（ｍ、４Ｈ）、３．２０−３．３１（ｍ、６Ｈ）、４．８２（ｔ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．３９−８．４３（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ＝３１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例８３Ｂ）
（４ｓ）−４−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン塩酸塩
方法Ｊに従って、実施例８３Ａの生成物（７６．３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）から製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−Ｄ４）δｐｐｍ１．９３−１．９７（ｍ、２Ｈ）、２．２１（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．３３−２．３８（ｍ、２Ｈ）、２．５７（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．５９（ｓ、２Ｈ）、３．６５−３．７１（ｍ、４Ｈ）、５．２２（ｔ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．４２（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．７０（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ＝２９９（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１５Ｈ１７Ｆ３Ｎ２Ｏ・１．１５ＨＣｌ・０．５５Ｈ２Ｏの元素分析計算値：Ｃ、５１．４５；Ｈ、５．５４；Ｎ、８．００；Ｃｌ、１１．６４。実測値：Ｃ、５１．６０；Ｈ、５．７２；Ｎ、８．０３；Ｃｌ、１１５９。
（実施例８４）
（４ｓ）−４−［（５−フルオロピリジン−３−イル）オキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン塩酸塩
（実施例８４Ａ）
（４ｓ）−４−［（５−フルオロピリジン−３−イル）オキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン・Ｎ−ボラン錯体
方法Ｉに従って、実施例１０Ａの生成物（８４．２ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）および３，５−ジフルオロピリジン（１００．２ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）から製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ１．６６−１．７１（ｍ、２Ｈ）、２．０３（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．２４−２．２７（ｍ、４Ｈ）、３．１９−３．２８（ｍ、６Ｈ）、４．５８（ｔ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｄｔ、Ｊ＝１０．２、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１５（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１８−８．１９（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ＝２６３（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例８４Ｂ）
（４ｓ）−４−［（５−フルオロピリジン−３−イル）オキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン塩酸塩
方法Ｊに従って、実施例８４Ａの生成物（１０５．８ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）から製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−Ｄ４）δｐｐｍ１．９３−１．９７（ｍ、２Ｈ）、２．２１（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．３４−２．３９（ｍ、２Ｈ）、２．５４（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．５９（ｓ、２Ｈ）、３．６５−３．７６（ｍ、４Ｈ）、５．１０（ｔ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０９（ｄｔ、Ｊ＝１０．２、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．４８（ｄｄ、Ｊ＝２．３、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．５８（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ＝２４９（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１４Ｈ１７ＦＮ２Ｏ・１．８５ＨＣｌの元素分析計算値：Ｃ、５３．２５；Ｈ、６．０２；Ｎ、８．８７；Ｃｌ、２０．７７．実測値：Ｃ、５３．０３；Ｈ、５．９７；Ｎ、８．８７；Ｃｌ、２０．４８。
（実施例８５）
（４ｓ）−４−［（５−クロロピリジン−３−イル）オキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン塩酸塩
（実施例８５Ａ）
（４ｓ）−４−［（５−クロロピリジン−３−イル）オキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン・Ｎ−ボラン錯体
方法Ｉに従って、実施例１０Ａの生成物（８５．９ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）および３，５−ジクロロピリジン（１０８．０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）から製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ１．６６−１．７０（ｍ、２Ｈ）、２．０３（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．２３−２．２７（ｍ、４Ｈ）、３．１９−３．２８（ｍ、６Ｈ）、４．５８（ｔ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３−７．２５（ｍ、１Ｈ）、８．２３−８．２４（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ＝２７９（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例８５Ｂ）
（４ｓ）−４−［（５−クロロピリジン−３−イル）オキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン塩酸塩
方法Ｊに従って、実施例８５Ａの生成物（５７．７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）から製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−Ｄ４）δｐｐｍ１．９２−１．９６（ｍ、２Ｈ）、２．２１（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．３４−２．３９（ｍ、２Ｈ）、２．５１（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．５８（ｓ、２Ｈ）、３．６３−３．７５（ｍ、４Ｈ）、５．０６（ｔ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０９−８．１０（ｍ、１Ｈ）、８．４５（ｄ、Ｊ＝１．９８Ｈｚ、１Ｈ）、８．５４（ｄ、Ｊ＝２．３８Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ＝２６５（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１４Ｈ１７ＣｌＮ２Ｏ・２ＨＣｌの元素分析計算値：Ｃ、４９．８０；Ｈ、５．６７；Ｎ、８．３０；Ｃｌ、３１．５０。実測値：Ｃ、４９．６４；Ｈ、５．８２；Ｎ、８．１５；Ｃｌ、３１．３０。
（実施例８６）
（４ｓ）−４−［（５−ブロモピリジン−３−イル）オキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン塩酸塩
（実施例８６Ａ）
（４ｓ）−４−［（５−ブロモピリジン−３−イル）オキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン・Ｎ−ボラン錯体
方法Ｉに従って、実施例１０Ａの生成物（８５．３ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）および３−ブロモ−５−フルオロピリジン（１４１．８ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）から製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ１．６６−１．７０（ｍ、２Ｈ）、２．０３（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．２３−２．２６（ｍ、４Ｈ）、３．１９−３．２８（ｍ、６Ｈ）、４．５７（ｔ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９−７．４０（ｍ、１Ｈ）、８．２６（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．２３（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ＝３２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例８６Ｂ）
（４ｓ）−４−［（５−ブロモピリジン−３−イル）オキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン塩酸塩
方法Ｊに従って、実施例８６Ａの生成物（１０５．１ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）から製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−Ｄ４）δｐｐｍ１．９２−１．９６（ｍ、２Ｈ）、２．２１（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．３４−２．３８（ｍ、２Ｈ）、２．５１（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．５８（ｓ、２Ｈ）、３．６４−３．７５（ｍ、４Ｈ）、５．０７（ｔ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．２６−８．２７（ｍ、１Ｈ）、８．５５−８．６２（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ＝３０９（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１４Ｈ１７ＢｒＮ２Ｏ・１．８５ＨＣｌの元素分析計算値：Ｃ、４４．５４；Ｈ、５．０６；Ｎ、７．４２。実測値：Ｃ、４４．５１；Ｈ、４．９９；Ｎ、７．３６。
（実施例８７）
（４ｓ）−４−［（５−ヨードピリジン−３−イル）オキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン塩酸塩
（実施例８７Ａ）
（４ｓ）−４−［（５−ヨードピリジン−３−イル）オキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン・Ｎ−ボラン錯体
方法Ｉに従って、実施例１０Ａの生成物（８６．３ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）および３−フルオロ−５−ヨードピリジン（１８６．１ｍｇ、０８４ｍｍｏｌ）から製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ１．６６−１．７０（ｍ、２Ｈ）、２．０３（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．２３−２．２６（ｍ、４Ｈ）、３．１９−３．２８（ｍ、６Ｈ）、４．５６（ｔ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７−７．５７（ｍ、１Ｈ）、８．２８（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．４６（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ＝３７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例８７Ｂ）
（４ｓ）−４−［（５−ヨードピリジン−３−イル）オキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン塩酸塩
方法Ｊに従って、実施例８７Ａの生成物（６７．３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）から製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−Ｄ４）δｐｐｍ１．９１−１．９５（ｍ、２Ｈ）、２．２０（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．３４−２．３８（ｍ、２Ｈ）、２．５０（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．５６（ｓ、２Ｈ）、３．６４−３．７５（ｍ、４Ｈ）、５．０７（ｔ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．４３−８．４５（ｍ、１Ｈ）、８．６２（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．６６（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ＝３５７（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１４Ｈ１７ＩＮ２Ｏ・２．２５ＨＣｌの元素分析計算値：Ｃ、３８．３０；Ｈ、４．６２；Ｎ、６．３４。実測値：Ｃ、３８．３７；Ｈ、４．４３；Ｎ、６．３９。
（実施例８８）
５−［（４ｓ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカ−４−イルオキシ］ニコチンアミド
（実施例８８Ａ）
５−［（４ｓ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカ−４−イルオキシ］ニコチンアミド・Ｎ−ボラン錯体
方法Ｉに従って、実施例１０Ａの生成物（８６．０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）および５−フルオロニコチンアミド（１０２．０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）から製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ１．６６−１．７０（ｍ、２Ｈ）、２．０４（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．２３−２．２６（ｍ、４Ｈ）、３．１９−３．２３（ｍ、６Ｈ）、４．５８（ｔ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４−７．５６（ｍ、１Ｈ）、８．４９（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．５９（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ＝２８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例８８Ｂ）
５−［（４ｓ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカ−４−イルオキシ］ニコチンアミド
方法Ｊに従って、実施例８８Ａの生成物（１６．９ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）から製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−Ｄ４）δｐｐｍ１．９４−１．９９（ｍ、２Ｈ）、２．２３（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．３７−２．４１（ｍ、２Ｈ）、２．５７（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．６０（ｓ、２Ｈ）、３．６７−３．７７（ｍ、４Ｈ）、５．１９（ｔ、Ｊ＝３．３９Ｈｚ、１Ｈ）、８．５３（ｄｄ、Ｊ＝２．７、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．８３（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．８５（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ＝２７４（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１５Ｈ１９Ｎ３Ｏ２・２．６５ＨＣｌの元素分析計算値：Ｃ、４８．７０；Ｈ、５．９０；Ｎ、１１．３６。実測値：Ｃ、４８．４５；Ｈ、６．１７；Ｎ、１１．４４。
（実施例８９）
（４ｓ）−４−｛［５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン塩酸塩
（実施例８９Ａ）
（４ｓ）−４−｛［５−（１−トリチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン・Ｎ−ボラン錯体
方法Ｋに従って、実施例８６Ａの生成物（８３．６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）および４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾール（１５５．３ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）から製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ１．７６−１．８１（ｍ、２Ｈ）、１．９０（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．２３−２．２６（ｍ、４Ｈ）、３．２２−３．２６（ｍ、４Ｈ）、３．３４−３．３９（ｍ、２Ｈ）、４．６５（ｔ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７−７．２２（ｍ、６Ｈ）、７．３２−７．３７（ｍ、９Ｈ）、７．６６（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）、８．１６（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．３２（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ＝５３９（Ｍ−ＢＨ３＋Ｈ）＋。
（実施例８９Ｂ）
（４ｓ）−４−｛［５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン塩酸塩
方法Ｊに従って、実施例８９Ａの生成物（４７．０ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）から製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−Ｄ４）δｐｐｍ１．９５−１．９９（ｍ、２Ｈ）、２．２３（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．３９−２．４３（ｍ、２Ｈ）、２．５７（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．６０（ｓ、２Ｈ）、３．６８−３．７８（ｍ、４Ｈ）、５．２４（ｔ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．３４（ｓ、２Ｈ）、８．４７−８．４８（ｍ、１Ｈ）、８．５５（ｄ、Ｊ＝２４Ｈｚ、１Ｈ）、８．７７（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ＝２９７（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１７Ｈ２０Ｎ４Ｏ＾・２ＨＣｌ・２Ｈ２Ｏの元素分析計算値：Ｃ、５０．３８；Ｈ、６．４７；Ｎ、１３．８２。実測値：Ｃ、５０．５１；Ｈ、６．５７；Ｎ、１３．７６。
（実施例９０）
（４ｓ）−４−｛［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン塩酸塩
（実施例９０Ａ）
（４ｓ）−４−｛［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン・Ｎ−ボラン錯体
方法Ｋに従って、実施例８６Ａの生成物（１０２．７ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）および１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（９４．７ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）から製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ１．６６−１．７０（ｍ、２Ｈ）、２．０４（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．２８−２．３２（ｍ、４Ｈ）、３．１９−３．２８（ｍ、６Ｈ）、３．９７（ｓ、３Ｈ）、４．６３（ｔ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６−７．２８（ｍ、１Ｈ）、７．６６（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．３９（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ＝３２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例９０Ｂ）
（４ｓ）−４−｛［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン塩酸塩
方法Ｊに従って、実施例９０Ａの生成物（９２．２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）から製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−Ｄ４）δｐｐｍ１．９５−１．９９（ｍ、２Ｈ）、２．２３（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．３８−２．４２（ｍ、２Ｈ）、２．５７（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．６０（ｓ、２Ｈ）、３．７０−３．７９（ｍ、４Ｈ）、３．９８（ｓ、３Ｈ）、５．２６（ｔ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３（ｓ、１Ｈ）、８．３９（ｓ、１Ｈ）、８．４６−８．４７（ｍ、１Ｈ）、８．５７（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．７３（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ＝３１１（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１８Ｈ２２Ｎ４Ｏ・２ＨＣｌ・１．５５Ｈ２Ｏの元素分析計算値：Ｃ、５２．５７；Ｈ、６．６７；Ｎ、１３．６２；Ｃｌ、１７．２４。実測値：Ｃ、５２．７９；Ｈ、６．６２；Ｎ、１３．４４；Ｃｌ、１７．０３。
（実施例９１）
（４ｓ）−４−｛［５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン
（実施例９１Ａ）
３−フルオロ−５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン
３−ブロモ−５−フルオロピリジン（３００ｍｇ、１．７０５ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ピラゾール（１８０ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）、フェリックアセチルアセトナート（１８１ｍｇ、０．５１１ｍｍｏｌ）、酸化銅（ＩＩ）（１３．６ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．１１ｇ、３．４１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．０ｍＬ）に懸濁させた。反応混合物を９０℃で６０時間攪拌した。冷却して室温とした後、反応混合物を酢酸エチル（３０ｍＬで３回）と水（１００ｍＬ）との間で分配した。有機層を合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、脱水した（硫酸ナトリウム）。それを濃縮し、残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−Ｄ４）δｐｐｍ６．５５−６．６５（ｍ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、７−１．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０（ｄｔ、Ｊ＝９．９、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．３８（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．４２（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．９３（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１６３（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ８Ｈ６ＦＮ３・０．１５ＣＨ３ＯＨの元素分析計算値：Ｃ、６１．９９；Ｈ、４．４８；Ｎ、３２．４２；実測値：Ｃ、６２．３０；Ｈ、４．１２；Ｎ、３２．２１。
（実施例９１Ｂ）
（４ｓ）−４−｛［５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン・２塩酸塩
実施例１０Ａの生成物（２３．７ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１８．２ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（０．３ｍＬ）に溶かし、２５℃で１時間攪拌した。実施例９１Ａの生成物（２２ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（０．３ｍＬ）中溶液を滴下した。反応混合物を２５℃で１８時間攪拌した。混合物をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶かし、濾過し、分取ＨＰＬＣ［ウォーターズ（登録商標）ＸＴｅｒｒａＲＰ１８ ５μｍカラム、３０×１００ｍｍ、流量４０ｍＬ／分、２２分かけてのアセトニトリル／緩衝液（水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調節した０．１Ｍ重炭酸アンモニウム水溶液）の５％から９５％勾配、２５４ｎｍでＵＶ検出］によって精製した。所望の生成物を含む分画を蓄積し、減圧下に濃縮し、方法Ｃに記載の方法に従って処理した。３Ｎ ＨＣｌ中での得られた混合物を濃縮して乾固させ、１０：１ジエチルエーテル／ＭｅＯＨ中で攪拌した。沈殿を濾過し、真空乾燥して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−Ｄ４）δｐｐｍ１．９８（ｍ、２Ｈ）、２．２４（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．４１（ｍ、２Ｈ）、２．６０（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．６１（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．７０−３．８０（ｍ、４Ｈ）、５．３３（ｔ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．６５−６．７１（ｍ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．５６−８．７７（ｍ、３Ｈ）、９．０４（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２９７（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１７Ｈ２０Ｎ４Ｏ・２ＨＣｌ・１．６Ｈ２Ｏの元素分析計算値：Ｃ、５１．２９；Ｈ、６．３８；Ｎ、１４．０７；Ｃｌ、１７．８１；実測値：Ｃ、５１．２１；Ｈ、６．１８；Ｎ、１３．８７；Ｃｌ、１７．９６。
（実施例９２）
（４ｓ）−４−｛［５−（４−クロロフェニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン塩酸塩
（実施例９２Ａ）
（４ｓ）−４−｛［５−（４−クロロフェニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン・Ｎ−ボラン錯体
方法Ｋに従って、実施例８６Ａの生成物（８２．６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）および４−クロロフェニルボロン酸（６６．３ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）から製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨＥ、クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ１．６７−１．７１（ｍ、２Ｈ）、２．０３（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．２８−２．３２（ｍ、４Ｈ）、３．１９−３．２８（ｍ、６Ｈ）、４．６６（ｔ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５−７．３７（ｍ、１Ｈ）、７．４４−７．５１（ｍ、４Ｈ）、８．３２（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．４６（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ＝３５５（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例９２Ｂ）
（４ｓ）−４−｛［５−（４−クロロフェニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン塩酸塩
方法Ｊに従って、実施例９２Ａの生成物（５２．４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）から製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−Ｄ４）δｐｐｍ１．９５−１．９９（ｍ、２Ｈ）、２．２４（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．４０−２．４４（ｍ、２Ｈ）、２．５９（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．６０（ｓ、２Ｈ）、３．６８−３．７８（ｍ、４Ｈ）、５．２６（ｔ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８−７．６２（ｍ、２Ｈ）、７．８１−７．８５（ｍ、２Ｈ）、８．５１（ｄｄ、Ｊ＝２．７、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．７４（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．７９（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ＝３４１（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２０Ｈ２１ＣｌＮ２Ｏ・２ＨＣｌ・１．５Ｈ２Ｏの元素分析計算値：Ｃ、５４．５０；Ｈ、５．９５；Ｎ、６．３６；Ｃｌ、２４．１３。実測値：Ｃ、５４．８０；Ｈ、５．８６；Ｎ、６．３１；Ｃｌ、２３．７９。
（実施例９３）
（４ｓ）−４−（３，４′−ビピリジン−５−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン塩酸塩
（実施例９３Ａ）
５−フルオロ−３，４′−ビピリジン
生成物を分取ＨＰＬＣではなくシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル、Ｒｆ＝０．２１）によって精製した以外は、方法Ｋに従って３−ブロモ−５−フルオロピリジン（４３９．０ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）およびピリジン−４−イルボロン酸（５０９．９ｍｇ、３．７３ｍｍｏｌ）から製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ７．５０−７．５１（ｍ、２Ｈ）、７．６５（ｄｔ、Ｊ＝９．１、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．５６（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．７３−８．７６（ｍ、３Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ＝１７５（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例９３Ｂ）
（４ｓ）−４−（３，４′−ビピリジン−５−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン・Ｎ−ボラン錯体
方法Ｉに従って、実施例１０Ａの生成物（８４．０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）および実施例９３Ａの生成物（１１１．３ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）から製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ１．６８−１．７２（ｍ、２Ｈ）、２．０５（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．３０−２．３２（ｍ、４Ｈ）、３．２０−３．３０（ｍ、６Ｈ）、４．６８（ｔ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３−７．４４（ｍ、１Ｈ）、７．４８−７．５０（ｍ、２Ｈ）、８．４０（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．５３（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．７２−８．７４（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ＝３２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例９３Ｃ）
（４ｓ）−４−（３，４′−ビピリジン−５−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン塩酸塩
方法Ｊに従って、実施例９３Ｂの生成物（１４１．８ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）から製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−Ｄ４）δｐｐｍ１．９５−１．９９（ｍ、２Ｈ）、２．２４（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．４１−２．４５（ｍ、２Ｈ）、２．５９（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．６０（ｓ、２Ｈ）、３．７０−３．７８（ｍ、４Ｈ）、５．３１（ｔ、Ｊ＝３．３９Ｈｚ、１Ｈ）、８．５２−８．５４（ｍ、１Ｈ）、８．５７−８．６０（ｍ、２Ｈ）、８．８２（ｄ、Ｊ＝２．７１Ｈｚ、１Ｈ）、８．９５（ｄ、Ｊ＝１．３６Ｈｚ、１Ｈ）、９．００−９．０２（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ＝３０８（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１９Ｈ２１Ｎ３Ｏ３・ＨＣｌ・２Ｈ２Ｏの元素分析計算値：Ｃ、５０．４０；Ｈ、６．２３；Ｎ、９．２８。実測値：Ｃ、５０．７０；Ｈ、６．２３；Ｎ、９．２３。
（実施例９４）
（４ｓ）−４−［（５−ピリミジン−５−イルピリジン−３−イル）オキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン塩酸塩
（実施例９４Ａ）
（４ｓ）−４−［（５−ピリミジン−５−イルピリジン−３−イル）オキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン・Ｎ−ボラン錯体
方法Ｋに従って、実施例８６Ａの生成物（１０１．０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびピリミジン−５−イルボロン酸（５３．１ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）から製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ１．６８−１．７３（ｍ、２Ｈ）、２．０６（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．３０−２．３２（ｍ、４Ｈ）、３．２０−３．３０（ｍ、６Ｈ）、４．７０（ｔ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０−７．４１（ｍ、１Ｈ）、８．４４（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．４９（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．９８（ｓ、２Ｈ）、９．２９（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ＝３２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例９４Ｂ）
（４ｓ）−４−［（５−ピリミジン−５−イルピリジン−３−イル）オキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン塩酸塩
方法Ｊに従って、実施例９４Ａの生成物（２４．０ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）から製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−Ｄ４）δｐｐｍ１．９５−１．９９（ｍ、２Ｈ）、２．２４（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．４１−２．４５（ｍ、２Ｈ）、２．５９（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．６０（ｓ、２Ｈ）、３．７０−３．７８（ｍ、４Ｈ）、５．３１（ｔ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．６６−８．６８（ｍ、１Ｈ）、８．８８（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．９４（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、９．２６（ｓ、２Ｈ）、９．３２（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ＝３０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例９５）
（４ｒ）−４−［（６−クロロピリジン−３−イル）オキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン塩酸塩
（実施例９５Ａ１、９５Ａ２、９５Ａ３および９５Ａ４）
（４ｓ）−４−（６−クロロピリジン−３−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン・Ｎ−ボラン錯体（９５Ａ１）
（４ｒ）−４−（６−クロロピリジン−３−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン・Ｎ−ボラン錯体（９５Ａ２）
（４ｓ）−４−（５−フルオロ−ピリジン−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン・Ｎ−ボラン錯体（９５Ａ３）
（４ｒ）−４−（５−フルオロ−ピリジン−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン・Ｎ−ボラン錯体（９５Ａ４）
実施例９Ａの生成物（２．４：１ジアステレオマー混合物；３．３４ｇ、２０ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（４０ｍＬ）中溶液を、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（４．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を室温で１時間攪拌した。２−クロロ−５−フルオロピリジン（２．６ｇ、２０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で２時間加熱した。混合物を、フラッシュクロマトグラフィー［２００ｇシリカゲル、ヘキサン−酢酸エチル（流量４０ｍＬ／分で７２分間かけての１００％から６０％勾配）で溶離］によって精製した。４種類の生成物：（４ｓ）−４−（６−クロロ−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン Ｎ−ボラン錯体（９５Ａ１）；（４ｒ）−４−（６−クロロ−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン Ｎ−ボラン錯体（９５Ａ２）；（４ｓ）−４−（５−フルオロ−ピリジン−２−イルオキシ）−１−アザ−トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン Ｎ−ボラン錯体（９５Ａ３）；および（４ｒ）−４−（５−フルオロ−ピリジン−２−イルオキシ）−１−アザ−トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン Ｎ−ボラン錯体（９５Ａ４）を回収した。
（実施例９５Ｂ）
（４ｒ）−４−［（６−クロロピリジン−３−イル）オキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン
方法Ｃに従って実施例９５Ａ２の生成物（７５０ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）から製造して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−Ｄ４）δｐｐｍ１．７５（ｓ、１Ｈ）、１．９７−２．０８（ｍ、４Ｈ）、２．１４−２．２５（ｍ、２Ｈ）、２．９５（ｓ、１Ｈ）、２．９９（ｓ、１Ｈ）、３．１４（ｓ、２Ｈ）、３．４５（ｓ、１Ｈ）、３．４９（ｓ、１Ｈ）、４．７４（ｓ、１Ｈ）、７．３３−７．３８（ｍ、１Ｈ）、７．４５−７．５２（ｍ、１Ｈ）、８．０９（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ＝２６５／２６７（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例９５Ｃ）
（４ｒ）−４−［（６−クロロピリジン−３−イル）オキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン塩酸塩
方法Ｈに従って実施例９５Ｂの生成物（１２０ｍｇ、０．４５３ｍｍｏｌ）から製造して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−Ｄ４）δｐｐｍ２．０４−２．２９（ｍ、５Ｈ）、２．４７（ｓ、２Ｈ）、３．４３（ｓ、１Ｈ）、３．４６（ｓ、１Ｈ）、３．５５（ｓ、２Ｈ）、３．８０（ｓ、１Ｈ）、３．８４（ｓ、１Ｈ）、４．８１（ｔ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｄｄ、Ｊ＝８．８、３．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ＝２６５、２６７（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１４Ｈ１７Ｎ２ＣｌＯ・１．５ＨＣｌの元素分析計算値：Ｃ、５２．６４；Ｈ、５．８４；Ｎ、８．７７；実測値：Ｃ、５２．４４；Ｈ、５．８６；Ｎ、８．６８。
（実施例９６）
（４ｓ）−４−［（６−ブロモピリジン−３−イル）オキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン塩酸塩
（実施例９６Ａ）
（４ｓ）−４−［（６−ブロモピリジン−３−イル）オキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン・Ｎ−ボラン錯体
方法Ｉに従って、実施例１０Ａの生成物（８１．６ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−５−フルオロピリジン（１６０．８ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）から製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ１．６５−１．６９（ｍ、２Ｈ）、２．０３（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．２０−２．２６（ｍ、４Ｈ）、３．１５−３．２７（ｍ、６Ｈ）、４．５４（ｔ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｄｄ、Ｊ＝８．８、３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０９（ｄ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ＝３２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例９６Ｂ）
（４ｓ）−４−［（６−ブロモピリジン−３−イル）オキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン塩酸塩
方法Ｊに従って、実施例９６Ａの生成物（１１１．３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）から製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−Ｄ４）δｐｐｍ１．８９−１．９３（ｍ、２Ｈ）、２．１９（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．３４−２．３８（ｍ、２Ｈ）、２．４７（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．５６−３．７２（ｍ、６Ｈ）、４．９０（ｔ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｄｄ、Ｊ＝８．７、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ＝３０９（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１４Ｈ１７ＢｒＮ２Ｏ・１．２ＨＣｌの元素分析計算値：Ｃ、４７．６２；Ｈ、５．１７；Ｎ、７．９４。実測値：Ｃ、４７．６２；Ｈ、５．１７；Ｎ、７．９０。
（実施例９７）
５−［（４ｓ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカ−４−イルオキシ］ピリジン−２−カルボニトリル塩酸塩
（実施例９７Ａ）
５−［（４ｓ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカ−４−イルオキシ］ピリジン−２−カルボニトリル・Ｎ−ボラン錯体
方法Ｉに従って、実施例１０Ａの生成物（８８．１ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）および５−フルオロピコリンニトリル（６１．５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）から製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ１．６９−１．７３（ｍ、２Ｈ）、２．０６（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．２２−２．２７（ｍ、４Ｈ）、３．２１−３．３０（ｍ、６Ｈ）、４．６８（ｔ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４−７．２８（ｍ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．４１（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ＝２８７（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
（実施例９７Ｂ）
５−［（４ｓ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカ−４−イルオキシ］ピリジン−２−カルボニトリル塩酸塩
方法Ｊに従って、実施例９７Ａの生成物（５４．８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）から製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−Ｄ４）δｐｐｍ１．９１−１．９５（ｍ、２Ｈ）、２．２０（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．３４−２．３９（ｍ、２Ｈ）、２．５０（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．５７（ｓ、２Ｈ）、３．６１−３．７４（ｍ、４Ｈ）、５．０４（ｔ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｄｄ、Ｊ＝８．８、３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．４９（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ＝２５６（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１５Ｈ１７Ｎ３Ｏ・ＨＣｌ・Ｈ２Ｏの元素分析計算値：Ｃ、６１．７５；Ｈ、６．２２；Ｎ．１４．４０；Ｃｌ、１２．１５。実測値：Ｃ、６１．６４；Ｈ、６．４１；Ｎ、１４．３６；Ｃｌ、１２．２４。
（実施例９８）
（４ｓ）−４−［（５−チエン−２−イルピリジン−２−イル）オキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン
標題化合物の遊離塩基を、方法Ｇに従って実施例１０Ｃの生成物（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）および２−チオフェンボロン酸（２９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ；アルドリッチ）から製造し、方法Ｈの手順を用いてｐ−トルエンスルホン酸塩に変換した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−Ｄ４）δｐｐｍ１．９２（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．１９（ｓ、１Ｈ）、２．３２−２．４６（ｍ、６Ｈ）、２．５５（ｓ、２Ｈ）、３．５７（ｓ、２Ｈ）、３．６８（ｓ、４Ｈ）、５．４６（ｓ、１Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｄｄ、Ｊ＝５．１、３．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．３７（ｄｄ、Ｊ＝１５．３、４．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．９７（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．３８（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ＝３１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例９９）
（４ｓ）−４−｛［６−（１Ｈ−インドール−５−イル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン・２塩酸塩
マイクロ波スズキカップリング法Ｇおよび塩形成方法Ｈを用いて実施例１５Ｂの生成物（１６５ｍｇ、０．６２３ｍｍｏｌ）および１Ｈ−インドール−５−イルボロン酸から製造して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−Ｄ４）δｐｐｍ１．９６（ｓ、１Ｈ）、２．００（ｓ、１Ｈ）、２．２４（ｓ、１Ｈ）、２．４０（ｓ、１Ｈ）、２．４４（ｓ、１Ｈ）、２．５９（ｓ、２Ｈ）、３．６１（ｓ、２Ｈ）、３．７４（ｓ、４Ｈ）、５．１９（ｔ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．６６（ｄｄ、Ｊ＝３．２、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９−７．６４（ｍ、１Ｈ）、７．６４−７．６８（ｍ、１Ｈ）、８．１６（ｄｄ、Ｊ＝１．９、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．３１−８．３５（ｍ、１Ｈ）、８．３６−８．４１（ｍ、１Ｈ）、８．６１（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ＝３４６（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２２Ｈ２３Ｎ３Ｏ・２ＨＣｌ・Ｈ２Ｏの元素分析計算値：Ｃ、６０．５５；Ｈ、６．２４；Ｎ、９．６３；実測値：Ｃ、６０．７１；Ｈ、６．３８；Ｎ、９．３９。
（実施例１００）
（４ｒ）−４−｛［６−（１Ｈ−インドール−５−イル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン・トリフルオロ酢酸塩
マイクロ波スズキカップリング法Ｇおよび塩形成方法Ｈを用いて実施例９５Ｂの生成物（１３５ｍｇ、０．５１０ｍｍｏｌ）および１Ｈ−インドール−５−イルボロン酸から製造して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−Ｄ４）δｐｐｍ２．０６−２．３０（ｍ、５Ｈ）、２．５２（ｓ、２Ｈ）、３．４４（ｓ、１Ｈ）、３．４９（ｓ、１Ｈ）、３．５７（ｓ、２Ｈ）、３．８６（ｓ、１Ｈ）、３．９０（ｓ、１Ｈ）、４．８４−４．８６（ｍ、１Ｈ）、６．５２（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６−７．３０（ｍ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９−７．６７（ｍ、２Ｈ）、７．８３（ｄ、７−８．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６（ｓ、１Ｈ）、８．３７（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ＝３４６（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２２Ｈ２３Ｎ３Ｏ・１．１７Ｃ２ＨＦ３Ｏ２の元素分析計算値：Ｃ、６１．０５；Ｈ、５．０９；Ｎ、８．７８；実測値：Ｃ、６０．９８；Ｈ、４．９８；Ｎ、８．７５。
（実施例１０１）
（４ｓ）−４−｛［６−（１Ｈ−インドール−６−イル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン・３塩酸塩
マイクロ波スズキカップリング法Ｇおよび塩形成方法Ｈを用いて実施例１５Ｂの生成物（１１５ｍｇ、０．４３４ｍｍｏｌ）および１Ｈ−インドール−６−イルボロン酸から製造して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−Ｄ４）δｐｐｍ１．９３−２．０５（ｍ、２Ｈ）、２．２４（ｓ、１Ｈ）、２．４０（ｓ、１Ｈ）、２．４４（ｓ、１Ｈ）、２．５９（ｓ、２Ｈ）、３．６１（ｓ、２Ｈ）、３．６７−３．８１（ｍ、４Ｈ）、５．１９（ｔ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．６１（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８−７．５５（ｍ、２Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｓ、１Ｈ）、８，３１−８．３６（ｍ、１Ｈ）、８．３６−８．４２（ｍ、１Ｈ）、８．６２（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ＝３４６（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２２Ｈ２３Ｎ３Ｏ・３ＨＣｌ・０．３Ｈ２Ｏの元素分析計算値：Ｃ、５７．４２；Ｈ、５．８３；Ｎ、９．１３；実測値：Ｃ、５７．４６；Ｈ、５．９８；Ｎ、９．０１。
（実施例１０２）
（４ｒ）−４−｛［６−（１Ｈ−インドール−６−イル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン・２塩酸塩
マイクロ波スズキカップリング方法Ｇおよび塩形成方法Ｈを用いて実施例９５Ｂの生成物（１２５ｍｇ、０．４７２ｍｍｏｌ）および１Ｈ−インドール−６−イルボロン酸から製造して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−Ｄ４）δｐｐｍ２．１１−２．３４（ｍ、５Ｈ）、２．５８（ｓ、２Ｈ）、３．４９（ｓ、１Ｈ）、３．５４（ｓ、１Ｈ）、３．６０（ｓ、２Ｈ）、３．８７（ｓ、１Ｈ）、３．９２（ｓ、１Ｈ）、５．０９（ｔ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．６１（ｄｄ、Ｊ＝３．２、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９−７．５４（ｍ、２Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｓ、１Ｈ）、８．３２−８．３８（ｍ、１Ｈ）、８．３８−８．４３（ｍ、１Ｈ）、８．６１（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ＝３４６（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２２Ｈ２３Ｎ３Ｏ・２ＨＣｌ・２．２Ｈ２Ｏの元素分析計算値：Ｃ、５７．６９；Ｈ、６．４７；Ｎ、９．１７；実測値：Ｃ、５７．３５；Ｈ、６．２６；Ｎ、８．９５。
（実施例１０３）
５−｛５−［（４ｓ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカ−４−イルオキシ］ピリジン−２−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン・２塩酸塩
マイクロ波スズキカップリング法Ｇおよび塩形成方法Ｈを用いて実施例１５Ｂの生成物（１８５ｍｇ、０．６９９ｍｍｏｌ）および５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オンから製造して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−Ｄ４）δｐｐｍ１．９３−２．００（ｍ、２Ｈ）、２．２３（ｓ、１Ｈ）、２．３９（ｓ、１Ｈ）、２．４３（ｓ、１Ｈ）、２．５６（ｓ、２Ｈ）、３．５８−３．７８（ｍ、８Ｈ）、５．０９−５．１６（ｍ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３−７．８２（ｍ、２Ｈ）、８．１０−８．２３（ｍ、２Ｈ）、８．５７（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ＝３６２（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２２Ｈ２３Ｎ３Ｏ２・２ＨＣｌ・Ｈ２Ｏの元素分析計算値：Ｃ、５８．６４；Ｈ、６．０２；Ｎ、９．２９；実測値：Ｃ、５８．６４；Ｈ、５．９９；Ｎ、９．１１。
（実施例１０４）
（４ｒ）−４−｛［６−（１−ベンゾフラン−５−イル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン・トリフルオロ酢酸塩
マイクロ波スズキカップリング法Ｇおよび塩形成方法Ｈを用いて実施例９５Ｂの生成物（１６５ｍｇ、０．６２３ｍｍｏｌ）および２−（ベンゾフラン−５−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランから製造して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−Ｄ４）δｐｐｍ２．０７−２．３０（ｍ、５Ｈ）、２．５２（ｓ、２Ｈ）、３．４５（ｓ、１Ｈ）、３．４９（ｓ、１Ｈ）、３．５７（ｓ、２Ｈ）、３．８６（ｓ、１Ｈ）、３．９０（ｓ、１Ｈ）、４．８７（ｔ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄｄ、Ｊ＝８．８、３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９−７．８８（ｍ、３Ｈ）、８．１３（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．４２（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ＝３４７（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２２Ｈ２２Ｎ２Ｏ２・１．１５Ｃ２ＨＦ３Ｏ２の元素分析計算値：Ｃ、６１．１２；Ｈ、４．８９；Ｎ、５．８７；実測値：Ｃ、６０．９８；Ｈ、４．７４；Ｎ、５．８７。
（実施例１０５）
（４ｓ）−４−［（５，６−ジブロモピリジン−３−イル）オキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン塩酸塩
（実施例１０５Ａ）
（４ｓ）−４−［（５，６−ジブロモピリジン−３−イル）オキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン・Ｎ−ボラン錯体
方法Ｉに従って、実施例１０Ａの生成物（１０８．６ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）および２，３−ジブロモ−５−フルオロピリジン（２４．５ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）から製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ１．６７−１．７０（ｍ、２Ｈ）、２．０３（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．２２−２．２４（ｍ、４Ｈ）、３．１９−３．２８（ｍ、６Ｈ）、４．５５（ｔ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ＝４０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１０５Ｂ）
（４ｓ）−４−［（５，６−ジブロモピリジン−３−イル）オキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン塩酸塩
方法Ｊに従って、実施例１０５Ａの生成物（１４２．３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）から製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−Ｄ４）δｐｐｍ１．８９−１．９３（ｍ、２Ｈ）、２．１８（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．３３−２．３７（ｍ、２Ｈ）、２．４６（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．５６−３．７１（ｍ、６Ｈ）、４．９２（ｔ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ＝３８７（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１４Ｈ１６Ｂｒ２Ｎ２Ｏ・１．５ＨＣｌの元素分析計算値：Ｃ、３７．９８；Ｈ、３．９８；Ｎ、６．３３。実測値：Ｃ、３７．９８；Ｈ、４．０７；Ｎ、６．３０。
（実施例１０６）
（４ｓ）−４−（ピリジン−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン塩酸塩
（実施例１０６Ａ）
（４ｓ）−４−（ピリジン−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン・Ｎ−ボラン錯体
方法Ｉに従って、実施例１０Ａの生成物（１０１．３ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）および２−クロロピリジン（１２０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）から製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ１．６３−１．６７（ｍ、２Ｈ）、２．０１（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．２３−２．２９（ｍ、４Ｈ）、３．１７−３．３０（ｍ、６Ｈ）、５．２９（ｔ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．７７（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５−６．８９（ｍ、１Ｈ）、７．５６−７．６２（ｍ、１Ｈ）、８．１１（ｄｄ、Ｊ＝５．２、２．０Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ＝２６０（Ｍ＋ＮＨ３−Ｈ）＋。
（実施例１０６Ｂ）
（４ｓ）−４−（ピリジン−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン塩酸塩
方法Ｊに従って、実施例１０６Ａの生成物（５３．７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）から製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−Ｄ４）δｐｐｍ１．９６−２．００（ｍ、２Ｈ）、２．２３（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．３４−２．３９（ｍ、２Ｈ）、２．５８（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．５９（ｓ、２Ｈ）、３．６７−３．７１（ｍ、４Ｈ）、５．４４（ｔ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０−７．３４（ｍ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．１６−８．２２（ｍ、１Ｈ）、８．３０−８．３２（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ＝２３１（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１４Ｈ１８Ｎ２Ｏ・２ＨＣｌの元素分析計算値：Ｃ、５５．４５；Ｈ、６．６５；Ｎ、９．２４；Ｃｌ、２３．３８。実測値：Ｃ、５５．４３；Ｈ、６．６７；Ｎ、９．１０；Ｃｌ、２３．４９。
（実施例１０７）
（４ｓ）−４−［（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン・２塩酸塩
酸脱ホウ素化方法Ｃおよび塩形成方法Ｈを用い、実施例９５Ａ３の生成物（４ｓ）−４−（５−フルオロ−ピリジン−２−イルオキシ）−１−アザ−トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン・Ｎ−ボラン錯体（２００ｍｇ、０．７６３ｍｍｏｌ）から製造して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−Ｄ４）δｐｐｍ１．８９（ｓ、１Ｈ）、１．９４（ｓ、１Ｈ）、２．１８（ｓ、１Ｈ）、２．３３（ｓ、１Ｈ）、２．３７（ｓ、１Ｈ）、２．５２（ｓ、２Ｈ）、３．５６（ｓ、２Ｈ）、３．６１−３．７２（ｍ、４Ｈ）、５．３８（ｔ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｄｄ、Ｊ＝９．３、３．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄｄｄ、Ｊ＝９．２、７．８、３．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ＝２４９（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１４Ｈ１７Ｎ２ＦＯ・２．９ＨＣｌ・Ｈ２Ｏの元素分析計算値：Ｃ、４５．２０；Ｈ、５．９３；Ｎ、７．５３；実測値：Ｃ、４５．２９；Ｈ、６．１１；Ｎ、７．４８。
（実施例１０８）
（４ｓ）−４−［（５−ブロモピリジン−２−イル）オキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン塩酸塩
（実施例１０８Ａ）
（４ｓ）−４−［（５−ブロモピリジン−２−イル）オキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン・Ｎ−ボラン錯体
生成物を分取ＨＰＬＣではなくシリカゲルクロマトグラフィー（２．５％酢酸エチル／ジクロロメタン、Ｒｆ＝０．３９）によって精製した以外は、方法Ｉに従って実施例１０Ａの生成物（４１９．０ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）および５−ブロモ−２−クロロピリジン（５９２．４ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ）から製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ１．６３−１．６７（ｍ、２Ｈ）、１．９９（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．２３−２．２９（ｍ、４Ｈ）、３．１７−３．２８（ｍ、６Ｈ）、５．２２（ｔ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．６９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１５（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ＝３３８（Ｍ＋ＮＨ３−Ｈ）＋。
（実施例１０８Ｂ）
（４ｓ）−４−［（５−ブロモピリジン−２−イル）オキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン塩酸塩
方法Ｊに従って、実施例１０８Ａの生成物（１５１．９ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）から製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−Ｄ４）δｐｐｍ１．９０−１．９４（ｍ、２Ｈ）、２．１８（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．３３−２．３７（ｍ、２Ｈ）、２．５２（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．５４−３．７１（ｍ、６Ｈ）、５．４１（ｔ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ＝３０９（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１４Ｈ１７ＢｒＮ２Ｏ・１．１５ＨＣｌの元素分析計算値：Ｃ、４７．８９；Ｈ、５．２１；Ｎ、７．９８。実測値：Ｃ、４７．９１；Ｈ、５．１４；Ｎ、７．８４。
（実施例１０９）
（４ｓ）−４−［（４−ブロモピリジン−２−イル）オキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン塩酸塩
（実施例１０９Ａ）
（４ｓ）−４−［（４−ブロモピリジン−２−イル）オキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン・Ｎ−ボラン錯体
方法Ｉに従って、実施例１０Ａの生成物（８６．７ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）および４−ブロモ−２−フルオロピリジン（１６６．３ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）から製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ１．６３−１．６７（ｍ、２Ｈ）、２．００（ｂｒｓ、ＩＨ）、２．２０−２．２８（ｍ、４Ｈ）、３．１７−３．２８（ｍ、６Ｈ）、５．２７（ｔ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｄｄ、Ｊ＝４．８、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ＝３３８（Ｍ＋ＮＨ３−Ｈ）＋。
（実施例１０９Ｂ）
（４ｓ）−４−［（４−ブロモピリジン−２−イル）オキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン塩酸塩
方法Ｊに従って、実施例１０９Ａの生成物（４１．８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）から製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−Ｄ４）δｐｐｍ１．９０−１．９４（ｍ、２Ｈ）、２．１９（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．３３−２．３８（ｍ、２Ｈ）、２．５３（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．５７（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．６２−３．７２（ｍ、４Ｈ）、５．４４（ｔ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７−７．２１（ｍ、２Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ＝３０９（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１４Ｈ１７ＢｒＮ２Ｏ・１．１５ＨＣｌの元素分析計算値：Ｃ、４７．８９；Ｈ、５．２１；Ｎ、７．９８。実測値：Ｃ、４７．９９；Ｈ、５．０６；Ｎ、７．８２。
（実施例１１０）
（４ｓ）−４−（３，３′−ビピリジン−６−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン塩酸塩
（実施例１１０Ａ）
（４ｓ）−４−（３，３′−ビピリジン−６−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン・Ｎ−ボラン錯体
方法Ｋに従って、実施例１０８Ａの生成物（１１８．８ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）およびピリジン−３−イルボロン酸（６９．３ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）から製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ１．６６−１．７０（ｍ、２Ｈ）、２．０２（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．２６−２．３４（ｍ、４Ｈ）、３．１９−３．３２（ｍ、６Ｈ）、５．３５（ｔ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８−６．９１（ｍ、１Ｈ）、７．３８（ｄｄ、Ｊ＝７．９、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０−７．８３（ｍ、２Ｈ）、８．３４（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．６１（ｄｄ、Ｊ＝４．８、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．７９（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ＝３２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１１０Ｂ）
（４ｓ）−４−（３，３′−ビピリジン−６−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン塩酸塩
方法Ｊに従って、実施例１１０Ａの生成物（５８．５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）から製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−Ｄ４）δｐｐｍ１．９４−１．９８（ｍ、２Ｈ）、２．２２（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．３７−２．４１（ｍ、２Ｈ）、２．５９（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．５９（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．６６−３．７５（ｍ、４Ｈ）、５．５６（ｔ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．１４−８．２２（ｍ、２Ｈ）、８．６１（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．８３（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．８８−８．９２（ｍ、１Ｈ）、９．１９（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ＝３０８（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１９Ｈ２１Ｎ３Ｏ・２ＨＣｌ・Ｈ２Ｏの元素分析計算値：Ｃ、５７．２９；Ｈ、６．３３；Ｎ、１０．５５；Ｃｌ、１７．８０。実測値：Ｃ、５７．２１；Ｈ、６．４２；Ｎ、１０．４６；Ｃｌ、１７．６３。
（実施例１１１）
（４ｒ）−４−（３，４′−ビピリジン−６−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン塩酸塩
（実施例１１１Ａ）
６−フルオロ−３，４′−ビピリジン
生成物を分取ＨＰＬＣではなくシリカゲルクロマトグラフィー（１０％エタノール／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．３２）によって精製した以外は方法Ｋに従って、５−ブロモ−２−フルオロピリジン（８８１ｍｇ、５．００ｍｍｏｌ）およびピリジン−４−イルボロン酸（９７９ｍｇ、７．９６ｍｍｏｌ）から製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ７．０８（ｄｄ、Ｊ＝８．５、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８−７．５０（ｍ、２Ｈ）、８．０１−８．０７（ｍ、１Ｈ）、８．５１（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．７２−８．７４（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ＝１７５（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１１１Ｂ）
（４ｒ）−４−（３，４′−ビピリジン−６−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン・Ｎ−ボラン錯体
方法Ｉに従って、実施例１０Ａの生成物（１０１．１ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）および実施例１１１Ａの生成物（１０７．３ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）から製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ１．６６−１．７０（ｍ、２Ｈ）、２．０２（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．２５−２．３４（ｍ、４Ｈ）、３．１９−３．３２（ｍ、６Ｈ）、５．３５（ｔ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７−７．４９（ｍ、２Ｈ）、７．８８（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．４３（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．６７−８．６８（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ＝３２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１１１Ｃ）
（４ｒ）−４−（３，４′−ビピリジン−６−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン塩酸塩
方法Ｊに従って、実施例１１１Ｂの生成物（１３４．６ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）から製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−Ｄ４）δｐｐｍ１．９５−１．９９（ｍ、２Ｈ）；２．２２（ｂｒｓ、１Ｈ）；２．３７−２．４１（ｍ、２Ｈ）、２．６０（ｂｒｓ、２Ｈ）；３．３６（ｂｒｓ、２Ｈ）；３．７１（ｂｒｓ、４Ｈ）；５．６１（ｔ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）；７．１５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）；８．３６−８．４２（ｍ、３Ｈ）；８．８３−８．８７（ｍ、３Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ＝３０８（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１９Ｈ２１Ｎ３Ｏ・１．８ＨＣｌ・１．４５Ｈ２Ｏの元素分析計算値：Ｃ、５７．１７；Ｈ、６．４９；Ｎ、１０．５３；Ｃｌ、１５９９。実測値：Ｃ、５７．４３；Ｈ、６．８５；Ｎ、１０．１７；Ｃｌ、１６．１２。
（実施例１１２）
（４ｒ）−４−（３，４′−ビピリジン−６−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン塩酸塩
（実施例１１２Ａ）
（４ｒ）−４−（３，４′−ビピリジン−６−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン・Ｎ−ボラン錯体
方法Ｉに従って、実施例９Ｄの生成物（１００．１ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）および実施例１１１Ａの生成物（１０９．６ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）から製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ１．９７−２．０３（ｍ、５Ｈ）、２．３１（ｂｒｓ、２Ｈ）、２．９４−２．９９（ｍ、２Ｈ）、３．１３（ｓ、２Ｈ）、３．４９−３．５３（ｍ、２Ｈ）、５．２４（ｔ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６−７．４８（ｍ、２Ｈ）、７．８８（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．４２（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．６７−８．６８（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ＝３２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１１２Ｂ）
（４ｒ）−４−（３，４′−ビピリジン−６−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン塩酸塩
方法Ｊに従って、実施例１１２Ａの生成物（１２３．８ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）から製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−Ｄ４）δｐｐｍ２．１１−２．１７（ｍ、２Ｈ）、２．２４−２．２８（ｍ、３Ｈ）、２．５７（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．４６−３．５２（ｍ、２Ｈ）、３．５８（ｂｒｓ、２Ｈ）、３８３−３．８７（ｍ、２Ｈ）、５．５２（ｔ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）；７．１５（ｄ、Ｊ＝８８Ｈｚ、１Ｈ）；８．３５−８．４２（ｍ、３Ｈ）；８．８５−８．８６（ｍ、３Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ＝３０８（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１９Ｈ２１Ｎ３Ｏ・２．４ＨＣｌ・２．２５Ｈ２Ｏの元素分析の計算値：Ｃ、５２．４１；Ｈ、６．４６；Ｎ、９．６５；Ｃｌ、１９．５４。実測値：Ｃ、５２．２８；Ｈ、６．３３；Ｎ、９．５４；Ｃｌ、１９．６９。
（実施例１１３）
（４ｓ）−４−［（５−ピリミジン−５−イルピリジン−２−イル）オキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン塩酸塩
（実施例１１３Ａ）
（４ｓ）−４−［（５−ピリミジン−５−イルピリジン−２−イル）オキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン・Ｎ−ボラン錯体
方法Ｋに従って、実施例１０８Ａの生成物（１０２．３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびピリジン−３−イルボロン酸（６１．１ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）から製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ１．６７−１．７１（ｍ、２Ｈ）、２．０３（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．２５−２．３４（ｍ、４Ｈ）、３．１９−３．３２（ｍ、６Ｈ）、５．３６（ｔ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．３５（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．９１（ｓ、２Ｈ）、９．２２（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ＝３２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１１３Ｂ）
（４ｓ）−４−［（５−ピリミジン−５−イルピリジン−２−イル）オキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン塩酸塩
方法Ｊに従って、実施例１１３Ａの生成物（５８．５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）から製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−Ｄ４）δｐｐｍ１．９４−１．９８（ｍ、２Ｈ）、２．２２（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．３７−２．４１（ｍ、２Ｈ）、２．５９（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．５９（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．６６−３．７５（ｍ、４Ｈ）、５．５６（ｔ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２−８．１７（ｍ、２Ｈ）、８．５６（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、９．０６（ｓ、２Ｈ）、９．１５（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ＝３０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１１４）
（４ｓ）−４−｛［５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン塩酸塩
（実施例１１４Ａ）
（４ｓ）−４−｛［５−（１−トリチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン錯体
方法Ｋに従って、実施例１０８Ａの生成物（４８．５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）および４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾール（１０９．９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）から製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ１．７６−１．８１（ｍ、２Ｈ）、１．９９（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．２５−２．３０（ｍ、４Ｈ）、３．１６−３．２５（ｍ、６Ｈ）、５．２７（ｔ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．７７（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７−７．２１（ｍ、６Ｈ）、７．３２−７．３７（ｍ、９Ｈ）、７．５６（ｓ、１Ｈ）、７．６７（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ＝５６８（Ｍ＋ＮＨ３−Ｈ）＋。
（実施例１１４Ｂ）
（４ｓ）−４−｛［５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン塩酸塩
方法Ｊに従って、実施例１１４Ａの生成物（４４．４ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）から製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−Ｄ４）δｐｐｍ１．９３−１．９７（ｍ、２Ｈ）、２．２１（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．３６−２．４１（ｍ、２Ｈ）、２．５７（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．５８（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．６６−３．７５（ｍ、４Ｈ）、５．４５（ｔ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．２５（ｓ、２Ｈ）、８．４７（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ＝２９７（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１７Ｈ２０Ｎ４Ｏ・２ＨＣｌ・１．１５Ｈ２Ｏの元素分析計算値：Ｃ、５２．１１；Ｈ、６．３０；Ｎ、１４．３０。実測値：Ｃ、５２．１４；Ｈ、６．３３；Ｎ、１４．２４。
（実施例１１５）
６−［（４ｓ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカ−４−イルオキシ］−Ｎ−ピリジン−４−イルピリジン−２−カルボキサミド
（実施例１１５Ａ）
６−クロロ−Ｎ−（ピリジン−４−イル）ピコリンアミド
６−クロロピコリン酸（０．５０ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（５．０ｍＬ）に溶かし、２５℃で１時間攪拌した。塩化チオニルを留去し、４−アミノピリジン（０．２８ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．４１５ｍＬ、２．９８ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（５０ｍＬ）を加えた。溶液を２５℃で１８時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）と飽和重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）との間で分配した。有機層を脱水し（硫酸ナトリウム）、濃縮し、残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−Ｄ４）δｐｐｍ７．７１（ｄｄ、Ｊ＝７．９、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１−７．９５（ｍ、２Ｈ）、８．０５（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．２０（ｄｄ、Ｊ＝７．６、０．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．４３−８．５２（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１１５Ｂ）
６−［（４ｓ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカ−４−イルオキシ］−Ｎ−ピリジン−４−イルピリジン−２−カルボキサミド・フマル酸塩
方法Ｂに従って実施例１１５Ａの生成物（１３４ｍｇ、０．５７４ｍｍｏｌ）および実施例１０Ｂの生成物（８０ｍｇ、０．５２２ｍｍｏｌ）から製造して、遊離塩基を得た。それを、方法Ｈに従ってフマル酸と反応させて、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−Ｄ４）δｐｐｍ１．９１−２．０１（ｍ、２Ｈ）、２．２０（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．３７−２．４６（ｍ、２Ｈ）、２．５８（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．５８（ｓ、２Ｈ）、３．６７−３．８１（ｍ、４Ｈ）、５．８０（ｔ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．６９（ｓ、２Ｈ、Ｃ４Ｈ４Ｏ４）、７．１８（ｄｄ、Ｊ＝８．２、０．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６−７．９０（ｍ、３Ｈ）、７．９７（ｄｄ、Ｊ＝８．２、７．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．４８（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３５１（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２０Ｈ２２Ｎ４Ｏ２・１．０５Ｃ４Ｈ４Ｏ４の元素分析計算値：Ｃ、６１．５４；Ｈ、５．５９；Ｎ、１１．８６；実測値：Ｃ、６１．４０；Ｈ、５．７６；Ｎ、１１．７８。
（実施例１１６）
（４ｓ）−４−［（２−クロロピリジン−４−イル）オキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン塩酸塩
（実施例１１６Ａ）
（４ｓ）−４−［（２−クロロピリジン−４−イル）オキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン・Ｎ−ボラン錯体
方法Ｉに従って、実施例１０Ａの生成物（８２．８ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）および４−ブロモ−２−クロロピリジン（８５μＬ、０．７７ｍｍｏｌ）から製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ１．６７−１．７１（ｍ、２Ｈ）、２．０３（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．１９−２．２７（ｍ、４Ｈ）、３．１９−３．２５（ｍ、６Ｈ）、４．６４（ｔ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６（ｄｄ、Ｊ＝５．８、２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ＝２７９（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１１６Ｂ）
（４ｓ）−４−［（２−クロロピリジン−４−イル）オキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン塩酸塩
方法Ｊに従って、実施例１１６Ａの生成物（８６．６ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）から製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−Ｄ４）δｐｐｍ１．９３−１．９７（ｍ、２Ｈ）、２．２１（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．３１−２．３５（ｍ、２Ｈ）、２．５２（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．５９（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．６６−３．７６（ｍ、４Ｈ）、５．１７（ｔ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｄｄ、Ｊ＝６．４、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．３８（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ＝２６５（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１４Ｈ１７ＣｌＮ２Ｏ・２ＨＣｌ・０．３Ｈ２Ｏの元素分析計算値：Ｃ、４９．０１；Ｈ、５．７６；Ｎ、８．１７。実測値：Ｃ、４９．１８；Ｈ、５．８５；Ｎ、７．９２。
（実施例１１７）
（４ｓ）−４−［（６−メチルピリダジン−３−イル）オキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン塩酸塩
（実施例１１７Ａ）
（４ｓ）−４−［（６−メチルピリダジン−３−イル）オキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン・Ｎ−ボラン錯体
方法Ｉに従って、実施例１０Ａの生成物（８３．７ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）および３−クロロ−６−メチルピリダジン（１００．６ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）から製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ１．６５−１．６９（ｍ、２Ｈ）、２．００（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．２０−２．２４（ｍ、２Ｈ）、２．４２（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．１８−３．３０（ｍ、６Ｈ）、５．５０（ｔ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ＝２６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１１７Ｂ）
（４ｓ）−４−［（６−メチルピリダジン−３−イル）オキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン塩酸塩
方法Ｊに従って、実施例１１７Ａの生成物（２８．２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）から製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−Ｄ４）δｐｐｍ１．９７−２．０１（ｍ、２Ｈ）、２．２３（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．３５−２．３９（ｍ、２Ｈ）、２．６４（ｂｒｓ、２Ｈ）、２．８１（ｓ、３Ｈ）、３．６０（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．６８−３．７８（ｍ、４Ｈ）、５．５８（ｔ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ＝２４６（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１４Ｈ１９Ｎ３Ｏ・２．２５ＨＣｌの元素分析計算値：Ｃ、５１．３７；Ｈ、６．５４；Ｎ、１２．８４。実測値：Ｃ、５１．３７；Ｈ、６．７０；Ｎ、１２．９０。
（実施例１１８）
（４ｓ）−４−（ピリミジン−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン塩酸塩
（実施例１１８Ａ）
（４ｓ）−４−（ピリミジン−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン・Ｎ−ボラン錯体
方法Ｉに従って、実施例１０Ａの生成物（８６．３ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）および２−クロロピリミジン（９９．２ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）から製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ１．６５−１．７０（ｍ、２Ｈ）、２．０２（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．３０−２．４０（ｍ、４Ｈ）、３．１９−３．２９（ｍ、６Ｈ）、５．２７（ｔ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．５２（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ＝２４６（Ｍ＋Ｈ）＋
（実施例１１８Ｂ）
（４ｓ）−４−（ピリミジン−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン塩酸塩
方法Ｊに従って、実施例１１８Ａの生成物（６１．６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）から製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−Ｄ４）δｐｐｍ１．９２−１．９７（ｍ、２Ｈ）；２．２１（ｂｒｓ、１Ｈ）；２．３８−２．４１（ｍ、２Ｈ）、２．５７（ｂｒｓ、２Ｈ）；３．５８（ｂｒｓ、２Ｈ）；３．６４−３．７４（ｍ、４Ｈ）；５．４８（ｔ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）；７．１５（ｔ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）；８．６０（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ＝２３２（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１３Ｈ１７Ｎ３Ｏ・ＨＣｌ・０．１Ｈ２Ｏの元素分析計算値：Ｃ、５７．９３；Ｈ、６．８１；Ｎ、１５．５９；Ｃｌ、１３．１５。実測値：Ｃ、５７．７４；Ｈ、６．６０；Ｎ、１５．５５；Ｃｌ、１３．３８。
（実施例１１９）
（４ｓ）−４−［（５−ブロモピリミジン−２−イル）オキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン塩酸塩
（実施例１１９Ａ）
（４ｓ）−４−［（５−ブロモピリミジン−２−イル）オキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン・Ｎ−ボラン錯体
方法Ｉに従って、実施例１０Ａの生成物（８１．５ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）および５−ブロモ−２−クロロピリミジン（１３５．６ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）から製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ１．６６−１．７０（ｍ、２Ｈ）、２．０２（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．２９−２．３３（ｍ、４Ｈ）、３．１９−３．２９（ｍ、６Ｈ）、５．２１（ｔ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．５３（ｓ、２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ＝３３９（Ｍ＋ＮＨ３−Ｈ）＋。
（実施例１１９Ｂ）
（４ｓ）−４−［（５−ブロモピリミジン−２−イル）オキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン塩酸塩
方法Ｊに従って、実施例１１９Ａの生成物（２０．４ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）から製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−Ｄ４）δｐｐｍ１．９２−１．９６（ｍ、２Ｈ）、２．２０（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．３６−２．４０（ｍ、２Ｈ）、２．５６（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．５８−３．７３（ｍ、６Ｈ）、５．４２（ｔ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．６８（ｓ、２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ＝３１０（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１３Ｈ１６ＢｒＮ３Ｏ・ＨＣｌの元素分析計算値：Ｃ、４５．０４；Ｈ、４．９４；Ｎ、１２．１２。実測値：Ｃ、４５．２２；Ｈ、５．２４；Ｎ、１１．９０。
（実施例１２０）
（４ｓ）−４−（ピリミジン−５−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン塩酸塩
（実施例１２０Ａ）
（４ｓ）−４−（ピリミジン−５−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン・Ｎ−ボラン錯体
方法Ｉに従って、実施例１０Ａの生成物（８８．４ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）および５−フルオロピリミジン（９２．０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）から製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ１．６８−１．７３（ｍ、２Ｈ）、２．０５（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．２４−２．２９（ｍ、４Ｈ）、３．１８−３．２９（ｍ、６Ｈ）、４．６５（ｔ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．４６（ｓ、２Ｈ）、８．８９（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ＝２６１（Ｍ＋ＮＨ３−Ｈ）＋。
（実施例１２０Ｂ）
（４ｓ）−４−（ピリミジン−５−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン塩酸塩
方法Ｊに従って、実施例１２０Ａの生成物（９１．５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）から製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−Ｄ４）δｐｐｍ１．９２−１．９６（ｍ、２Ｈ）、２．２１（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．３６−２．４１（ｍ、２Ｈ）、２．５３（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．５８（ｓ、２Ｈ）、３．６３−３．７５（ｍ、４Ｈ）、５．０８（ｔ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．７９（ｓ、２Ｈ）、８．９３（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ＝２３２（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１３Ｈ１７Ｎ３Ｏ・２ＨＣｌの元素分析計算値：Ｃ、５１．３３；Ｈ、６．３０；Ｎ、１３．８１。実測値：Ｃ、５１．５９；Ｈ、６．７０；Ｎ、１３．８０。
（実施例１２１）
（４ｓ）−４−（ピリミジン−４−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン
方法Ｂに従って実施例１０Ｂの生成物（８９ｍｇ、０．５８１ｍｍｏｌ）および４−クロロピリミジン塩酸塩（９８ｍｇ、０．６５１ｍｍｏｌ）から製造して、遊離塩基を得た。それを、方法Ｈに従ってフマル酸と反応させて、標題化合物をフマル酸塩として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−Ｄ４）δｐｐｍ１．９０−１．９９（ｍ、２Ｈ）、２．１９（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．３０−２．３８（ｍ、２Ｈ）、２．５５（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．５６（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．６１−３．７２（ｍ、４Ｈ）、５．５９（ｔ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．６９（ｓ、２Ｈ、Ｃ４Ｈ４Ｏ４）、７．０１（ｄｄ、Ｊ＝６．０、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．５１（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．７４（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１２２）
（４ｓ）−４−［（６−クロロピリミジン−４−イル）オキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン
実施例１０Ｂの生成物（７３ｍｇ、０．４３７ｍｍｏｌ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５１ｍｇ、０．４５４ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（２．５ｍＬ）に溶かし、２５℃で１時間攪拌した。４，６−ジクロロピリミジン（１１１ｍｇ、０．７４３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５℃で１８時間攪拌した。混合物をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶かし、濾過し、分取ＨＰＬＣ［ウォーターズ（登録商標）ＸＴｅｒｒａＲＰ１８ ５μｍカラム、３０×１００ｍｍ、流量４０ｍＬ／分、２２分かけてのアセトニトリル／緩衝液（水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調節した０．１Ｍ重炭酸アンモニウム水溶液）の５％から９５％勾配、２５４ｎｍでＵＶ検出］によって精製した。所望の生成物を含む分画を蓄積し、減圧下に濃縮し、方法Ｃに記載の方法に従って処理して遊離塩基を得た。それを方法Ｈに従ってフマル酸と反応させて、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−Ｄ４）δｐｐｍ１．８９−２．０１（ｍ、２Ｈ）、２．１８（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．２７−２．３９（ｍ、２Ｈ）、２．５３（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．５５（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．５９−３．７２（ｍ、４Ｈ）、５．５８（ｔ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．６８（ｓ、２Ｈ、Ｃ４Ｈ４Ｏ４）、７．１０（ｄ、Ｊ＝０．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．５８（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１２３）
（４ｓ）−４−｛［６−（１−トリチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−イル］オキシ｝−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン
（実施例１２３Ａ）
４−クロロ−６−（１−トリチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン
マイクロ波反応管中で、４，６−ジクロロピリミジン（４８０ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾール（１．２８ｇ、２．９３ｍｍｏｌ；ＪＰ２００５２３２０７１）、ビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）クロライド（８２ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（７７６ｍｇ、７．３２ｍｍｏｌ）を合わせ、次に溶媒である２−プロパノール（９０ｍＬ）および水（３．０ｍＬ）を加えた。管を密閉し、マイクロ波リアクターにて反応液を加熱して１０８℃として３０分間経過させた。冷却して室温とした後、混合物を酢酸エチル（１００ｍＬで２回）と水（２００ｍＬ）との間で分配した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、脱水し（硫酸ナトリウム）、減圧下に濃縮し、取得物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−Ｄ４）δｐｐｍ７．１１−７．２２（ｍ、６Ｈ）、７．２８−７．４１（ｍ、９Ｈ）、７．８１−７．８３（ｍ、１Ｈ）、８．２３−８．２６（ｍ、１Ｈ）、８．３０（ｓ、１Ｈ）、８．７５−８．７８（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ−４２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１２３Ｂ）
（４ｓ）−４−｛［６−（１−トリチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−イル］オキシ｝−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン
方法Ｂに従って、実施例１０Ｂの生成物（８０ｍｇ、０．５２２ｍｍｏｌ）および実施例１２３Ａの生成物（２４３ｍｇ、０．５７４ｍｍｏｌ）から製造した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ１．６３（ｂｒｓ、１Ｈ）、１．７６−１．８５（ｍ、２Ｈ）、２．０５（ｂｒｓ、２Ｈ）、２．２３−２．３２（ｍ、２Ｈ）、３．１１−３．２１（ｍ、４Ｈ）、３．２４−３．３４（ｍ、２Ｈ）、５．４１（ｔ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．８１（ｄ、Ｊ＝０．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４−７．２１（ｍ、６Ｈ）、７．２９−７．３６（ｍ、９Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）、８．６２（ｄ、Ｊ＝０．９Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１２４）
（４ｓ）−４−｛［６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−イル］オキシ｝−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン
実施例１２３の生成物（７６ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中懸濁液を３Ｎ ＨＣｌ（５ｍＬ）で処理し、室温で１８時間攪拌した。混合物を炭酸ナトリウム水溶液（１．０Ｍ、１００ｍＬ）とクロロホルム−イソプロパノール（４：１、２００ｍＬ）との間で分配した。有機抽出液をブラインで洗浄し、脱水し（硫酸ナトリウム）、減圧下に濃縮し、取得物を流量７０ｍＬ／分で１２分間かけての１０％から１００％アセトニトリル／１０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液の勾配を用いるウォーターズノバ−パック（Nova-Pak）ＨＲＣ１８ ６μｍ ６０ÅＰｒｅｐ−Ｐａｋカートリッジカラム（４０×１００ｍｍ）での分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−Ｄ４）δｐｐｍ１．７０（ｂｒｓ、１Ｈ）、１．８８（ｍ、２Ｈ）、２．１２（ｂｒｓ、２Ｈ）、２．２９−２．３６（ｍ、２Ｈ）、３．１２−３．２０（ｍ、４Ｈ）、３．２７−３．３５（ｍ、２Ｈ）、５．４７（ｔ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝０．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．２６（ｓ、２Ｈ）、８．６２（ｄ、Ｊ＝０．９Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ＝２９８（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１６Ｈ１９Ｎ５Ｏ・０．５Ｈ２Ｏの元素分析計算値：Ｃ、６２．７３；Ｈ、６．５８；Ｎ、２２．８６；実測値：Ｃ、６２．６６；Ｈ、６．５３；Ｎ、２２．７６。
（実施例１２５）
（４ｓ）−４−［（６−ピリジン−４−イルピリミジン−４−イル）オキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン
（実施例１２５Ａ）
４−クロロ−６−（ピリジン−４−イル）ピリミジン
封管に、４，６−ジクロロピリミジン（２５２ｍｇ、１．６９０ｍｍｏｌ）、トリメチル（フェニル）スタンナン（３４５ｍｇ、１．４３２ｍｍｏｌ）、トルエン（１０ｍＬ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（６６．２ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を窒素で脱気し、１２０℃で４時間加熱した。冷却して室温とした後、活性炭を加え、反応混合物をフリットで濾過し、減圧下に濃縮した。取得物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−Ｄ４）δｐｐｍ８．１６−８．２１（ｍ、２Ｈ）、８．２７（ｄ、Ｊ＝０．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．７１−８．７９（ｍ、２Ｈ）、９．１１（ｄ、Ｊ＝０．９Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１２５Ｂ）
（４ｓ）−４−［（６−ピリジン−４−イルピリミジン−４−イル）オキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン
標題化合物のボラン錯体を、方法Ｂに従って実施例１０Ａの生成物（４８ｍｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）および実施例１２５Ａの生成物（５５ｍｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）から製造した。それを方法Ｃに記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−Ｄ４）δｐｐｍ１．７４（ｂｒｓ、１Ｈ）、１．８５−１．９６（ｍ、２Ｈ）、２．１８（ｂｒｓ、２Ｈ）、２．２９−２．４４（ｍ、２Ｈ）、３．１５−３．２４（ｍ、４Ｈ）、３．３２−３．３７（ｍ、２Ｈ）、５．５５（ｔ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０９−８．１３（ｍ、２Ｈ）、８．６８−８．７２（ｍ、２Ｈ）、８．８３（ｄ、Ｊ＝０．９Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１２６）
（４ｓ）−４−（ピラジン−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン塩酸塩
（実施例１２６Ａ）
（４ｓ）−４−（ピラジン−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン・Ｎ−ボラン錯体
方法Ｉに従って、実施例１０Ａの生成物（８２．５ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）および２−クロロピラジン（８０μＬ、０．９１ｍｍｏｌ）から製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ＝２６１（Ｍ＋ＮＨ３−Ｈ）＋。
（実施例１２６Ｂ）
（４ｓ）−４−（ピラジン−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン塩酸塩
方法Ｊに従って、実施例１２６Ａの生成物（１８．２ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）から製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−Ｄ４）δｐｐｍ１．９２−１．９６（ｍ、２Ｈ）、２．２１（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．３６−２．４０（ｍ、２Ｈ）、２．５６（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．５８（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．６４−３．７４（ｍ、４Ｈ）、５．４９（ｔ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．１５−８．１８（ｍ、２Ｈ）；８．３２（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ＝２３２（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１３Ｈ１７Ｎ３Ｏ・１．３２ＨＣｌの元素分析計算値：Ｃ、５５．８８；Ｈ、６．６１；Ｎ、１５．０４。実測値：Ｃ、５６．２２；Ｈ、６．４３；Ｎ、１４．６８。
（実施例１２７）
４−［（６−メチルピラジン−２−イル）オキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン塩酸塩
（実施例１２７Ａ）
４−［（６−メチルピラジン−２−イル）オキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン・Ｎ−ボラン錯体
方法Ｉに従って、実施例９Ａの生成物（１０１．４ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）および２−クロロ−６−メチルピラジン（１００．７ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）から製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ＝２７５（Ｍ＋ＮＨ３−Ｈ）＋。
（実施例１２７Ｂ）
４−［（６−メチルピラジン−２−イル）オキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン塩酸塩
方法Ｊに従って、実施例１２７Ａの生成物（１８．２ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）から製造した。異性体の３．１：１．０混合物［１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−Ｄ４）δｐｐｍ５．５３（ｔ、Ｊ＝３．２２、主要）および５．４２（ｔ、Ｊ＝３．３９、少量）の積分による］。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ＝２４６（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１４Ｈ１８Ｎ２Ｏ・１．５ＨＣｌ・０．６５Ｈ２Ｏの元素分析計算値：Ｃ、５３．９４；Ｈ、７．０５；Ｎ、１３．４８；Ｃｌ、１７．０６。実測値：Ｃ、５４．１７；Ｈ、７．２６；Ｎ、１３．５２；Ｃｌ、１６．８０。
（実施例１２８）
（４ｒ）−４−［（６−フェニルピラジン−２−イル）オキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン
（実施例１２８Ａ）
２−クロロ−６−フェニルピラジン
生成物を分取ＨＰＬＣではなくシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ、Ｒｆ＝０．３７）によって精製した以外は、方法Ｋに従って２，６−ジクロロピラジン（１．０１ｇ、６．７８ｍｍｏｌ）およびフェニルボロン酸（９４６．７ｍｇ、７．７６ｍｍｏｌ）から製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ７．４６−７．５３（ｍ、３Ｈ）、７．９４−７．９８（ｍ、２Ｈ）、８．２２（ｓ、１Ｈ）、８．６３（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ＝１９１（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１２８Ｂ）
（４ｒ）−４−［（６−フェニルピラジン−２−イル）オキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン・Ｎ−ボラン錯体
方法Ｉに従って、実施例９Ｄの生成物（１６３．６ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）およびの生成物実施例１２８Ａ（９９．０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）から製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ１．８９−２．０６（ｍ、５Ｈ）、２．３７（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．９７−３．０１（ｍ、２Ｈ）、３．１５（ｓ、２Ｈ）、３．５１−３．５５（ｍ、２Ｈ）、５．３３（ｔ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０−７．５６（ｍ、３Ｈ）、８．００−８．０５（ｍ、２Ｈ）、８．５３（ｓ、１Ｈ）、８．９４（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ＝３２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１２８Ｃ）
（４ｒ）−４−［（６−フェニルピラジン−２−イル）オキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン
方法Ｉに従って、実施例１２８Ｂの生成物（４５．１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）から製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−Ｄ４）δｐｐｍ２．２０−２．３１（ｍ、５Ｈ）、２．６２（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．３４−３．５４（ｍ、２Ｈ）、２．５９（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．８６−３．９１（ｍ、４Ｈ）、５．５６（ｔ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７−４．５５（ｍ、３Ｈ）；８．０４−８．０８（ｍ、２Ｈ）、８．２５（ｓ、１Ｈ）、８．７３（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ＝３０８（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１９Ｈ２１Ｎ３Ｏ・１．２５ＨＣｌ・Ｈ２Ｏの元素分析計算値：Ｃ、６１．５１；Ｈ、６．５９；Ｎ、１１．３３；Ｃｌ、１１．９５。実測値：Ｃ、６１．３６；Ｈ、６．４９；Ｎ、１１．３０；Ｃｌ、１１．９３。
（実施例１２９）
（４ｒ）−４−（１，３−チアゾール−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン塩酸塩
（実施例１２９Ａ）
（４ｒ）−４−（１，３−チアゾール−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン・Ｎ−ボラン錯体
方法Ｉに従って、実施例９Ｄの生成物（１６８．７ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）および２−クロロチアゾール（１６２．５ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）から製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ１．８７−２．０１（ｍ、５Ｈ）、２．３９（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．９４−２．９８（ｍ、２Ｈ）、３．１２（ｓ、２Ｈ）、３．４３−３．４８（ｍ、２Ｈ）、５．１２（ｔ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．７０（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ＝２５１（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１２９Ｂ）
（４ｒ）−４−（１，３−チアゾール−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン塩酸塩
方法Ｊに従って、実施例１２９Ａの生成物（１２５．７ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）から製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−Ｄ４）δｐｐｍ２．０７−２．１１（ｍ、２Ｈ）、２．２２−２．２８（ｍ、３Ｈ）、２．６２（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．４６−３．５７（ｍ、４Ｈ）、３．７５−３．７９（ｍ、４Ｈ）、５．２５（ｔ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝３．７３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝３．７３Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ＝２３７（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１２Ｈ１６Ｎ２ＯＳ・１．９１ＨＣｌの元素分析計算値：Ｃ、４７．１１；Ｈ、５．９０；Ｎ、９．１６。実測値：Ｃ、４７．４７；Ｈ、５．５１；Ｎ、９．１０。
（実施例１３０）
（４ｒ）−４−（５−ブロモ−チアゾール−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン・トシル酸塩
（実施例１３０Ａ１および１３０Ａ２）
（４ｒ）−４−（５−ブロモ−チアゾール−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン（１３０Ａ１）および（４ｓ）−４−（５−ブロモ−チアゾール−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン（１３０Ａ２）
実施例９Ａの生成物（２．４：１ジアステレオマー混合物；３３４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）および２，５−ジブロモチアゾールの溶液をエーテル化法Ｂに従って処理して、Ｎ−ボラン錯体ジアステレオマーの混合物を得た。それらのジアステレオマーを、ヘキサン／酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって分離して、少量生成物としての４ｒ−異性体および主要生成物としての４ｓ−異性体を得た。次に、各異性体について、脱ホウ素化方法Ｃを行って、標題化合物１３０Ａ１および１３０Ａ２を得た。少量生成物１３０Ａ１：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−Ｄ４）δｐｐｍ１．７０−１．７５（ｍ、１Ｈ）、１．９５−２．１３（ｍ、４Ｈ）、２．１７（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．２１（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．９７（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．０１（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．１３（ｓ、２Ｈ）、３．３７（ｓ、１Ｈ）、３．４１（ｓ、１Ｈ）、５．２３（ｔ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ＝３１５、３１７（Ｍ＋Ｈ）＋。主要生成物１３０Ａ２：主要生成物１３０Ａ２：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−Ｄ４）δｐｐｍ１．６７（ｓ、１Ｈ）、１．８５（ｓ、１Ｈ）、１．８９（ｓ、１Ｈ）、２．１３−２．３０（ｍ、４Ｈ）、３．０５−３．１６（ｍ、４Ｈ）、３．２６（ｓ、１Ｈ）、５．２２（ｔ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ＝３１５、３１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１３０Ｂ）
（４ｒ）−４−（５−ブロモ−チアゾール−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン・トシル酸塩
塩形成方法Ｈに従って、実施例１３０Ａ１の生成物（３２ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）から製造して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−Ｄ４）δｐｐｍ２．００−２．２８（ｍ、５Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）、２．５９（ｓ、２Ｈ）、３．４６（ｄ、Ｊ＝１２．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．５５（ｓ、２Ｈ）、３．７３（ｓ、１Ｈ）、３．７７（ｓ、１Ｈ）、５．２８（ｔ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｓ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ＝３１５、３１７（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１２Ｈ１５Ｎ２ＢｒＯＳ・Ｃ７Ｈ８Ｏ３Ｓの元素分析計算値：Ｃ、４６．８２；Ｈ、４．７６；Ｎ、５．７５；実測値：Ｃ、４６．７２；Ｈ、４．４２；Ｎ、５．６８。
（実施例１３１）
（４ｓ）−４−（｛５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝オキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン塩酸塩
（実施例１３１Ａ）
（４ｓ）−４−（｛５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝オキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン・Ｎ−ボラン錯体
方法Ｋに従って、実施例２０Ａの生成物（６５．０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）および４−（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸（７４．８ｍｇ、０３６ｍｍｏｌ）から製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ１．６９−１．７３（ｍ、２Ｈ）、２．０３（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．２２−２．２６（ｍ、２Ｈ）、２．４３（ｓ、２Ｈ）、３．１９−３．２４（ｍ、６Ｈ）、５．４２（ｔ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８１−６．８４（ｍ、２Ｈ）、７．２７（ｓ、１Ｈ）、７．４３−７．４７（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ＝４１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１３１Ｂ）
（４ｓ）−４−（｛５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝オキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン塩酸塩
方法Ｊに従って、実施例１３１Ａの生成物（４５．７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）から製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−Ｄ４）δｐｐｍ１．９５−１．９９（ｍ、２Ｈ）、２．２１（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．３１−２．３５（ｍ、２Ｈ）、２．６６（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．５８（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．６３−３．７３（ｍ、４Ｈ）、５．４１（ｔ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０−７．３２（ｍ、２Ｈ）、７．４８（ｓ、１Ｈ）、７．５９−７．６４（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ＝３９７（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１９Ｈ１９Ｆ３Ｎ２Ｏ２Ｓ・１．１５ＨＣｌ・０．３５ＨＣｌの元素分析計算値：Ｃ、５１．３２；Ｈ、４．７３；Ｎ、６．３０；Ｃｌ、９．１７。実測値：Ｃ、５１．４２；Ｈ、４．７７；Ｎ、６．２９；Ｃｌ、９．０５。
（実施例１３２）
（４ｓ）−４−｛［５−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］オキシ｝−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン
実施例２０Ａの生成物（５０ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）および４−クロロフェニルボロン酸（３０．９ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）を実施例１２３Ａに記載の方法に従って処理して、標題化合物のＮ−ボラン錯体を得た。それを、方法Ｃに記載の方法に従って処理した。３Ｎ ＨＣｌ中での得られた混合物を濃縮して乾固させ、１０：１ジエチルエーテル／ＭｅＯＨ中で攪拌した。沈殿を濾過し、真空乾燥して、標題化合物を塩酸塩として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−Ｄ４）δｐｐｍ１．９１−２．０３（ｍ、２Ｈ）、２．２１（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．２７−２．３８（ｍ、２Ｈ）、２．６６（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．５８（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．６２−３．７６（ｍ、４Ｈ）、５．４０（ｔ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７−７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．４７（ｓ、１Ｈ）、７．４８−７．５３（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３４７（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１３３）
４−｛２−［（４ｓ）−１−アザトリシクロ［３．３．１、１ ３，７ ］デカ−４−イルオキシ］−１，３−チアゾール−５−イル｝アニリン
封管中で、実施例２０Ａの生成物（５０ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニルボロン酸（４６．８ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）クロライド（４．３ｍｇ、６．０８μｍｏｌ）および炭酸ナトリウム水溶液（１．０Ｍ、０．３８ｍＬ）を合わせ、次に２−プロパノール（１．２ｍＬ）を加えた。管を加熱して９３℃として９０分間経過させた。冷却して室温とした後、混合物を酢酸エチル（５０ｍＬで２回）と水（５０ｍＬ）との間で分配した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、脱水し（硫酸ナトリウム）、減圧下に濃縮した。取得物を、流量７０ｍＬ／分で１２分間かけての１０％から１００％アセトニトリル／１０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液の勾配を用いるウォーターズノバ−パックＨＲＣ１８ ６μｍ ６０ÅＰｒｅｐ−Ｐａｋカートリッジカラム（４０ｍｍ×１００ｍｍ）での分取ＨＰＬＣによって精製して、白色固体を得た。その固体を方法Ｃに記載の方法に従って処理して、遊離塩基を得た。それを方法Ｈに従ってＨＣｌ−ジオキサンと反応させて、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−Ｄ４）δｐｐｍ１．９１−２．０４（ｍ、２Ｈ）、２．２１（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．２８−２．３９（ｍ、２Ｈ）、２．６６（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．５９（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．６２−３．７５（ｍ、４Ｈ）、５．４０（ｔ、Ｊ＝３．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７−７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．４５（ｓ、１Ｈ）、７．５２−７．６３（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３２８（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１３４）
（４ｓ）−４−［（５−ピリジン−３−イル−１，３−チアゾール−２−イル）オキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン・トシル酸塩
マイクロ波スズキカップリング法Ｇおよび次に塩形成方法Ｈを用いて、実施例１３０Ａ２の主要生成物（３１ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）およびピリジン−３−イルボロン酸から製造して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−Ｄ４）δｐｐｍ１．９５（ｓ、１Ｈ）、１．９９（ｓ、１Ｈ）、２．２０（ｓ、１Ｈ）、２．３１（ｓ、１Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）、２．６６（ｓ、２Ｈ）、３．５５−３．７５（ｍ、６Ｈ）、５．４３（ｔ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．４７（ｄｄ、Ｊ＝８．５、５．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．９６−８．０２（ｍ、１Ｈ）、８．４５−８．４９（ｍ、１Ｈ）、８．７２（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ＝３１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１３５）
（４ｒ）−４−［（５−ピリジン−３−イル−１，３−チアゾール−２−イル）オキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン・トシル酸塩
マイクロ波スズキカップリング法Ｇおよび次に塩形成方法Ｈを用いて、実施例１３０Ａ１の少量生成物（４０ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）およびピリジン−３−イルボロン酸から製造して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−Ｄ４）δｐｐｍ２．０４−２．３０（ｍ、５Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）、２．６５（ｓ、２Ｈ）、３．４３−３．８４（ｍ、６Ｈ）、５．３５（ｔ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．４７（ｄｄ、Ｊ＝８．１、４．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．９９（ｄｔ、Ｊ＝８．１、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．４７（ｄｄ、Ｊ＝５．１、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．７１（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｅ＝３１４（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１７Ｈ１９Ｎ３ＯＳ・１．０５Ｃ７Ｈ８Ｏ３Ｓの元素分析計算値：Ｃ、５９．１８；Ｈ、５．５９；Ｎ、８．５０；実測値：Ｃ、５９．０２；Ｈ、５．４３；Ｎ、８．５５。
（実施例１３６）
（４ｓ）−４−［（５−ピリミジン−５−イル−１，３−チアゾール−２−イル）オキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン塩酸塩
（実施例１３６Ａ）
（４ｓ）−４−［（５−ピリミジン−５−イル−１，３−チアゾール−２−イル）オキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン・Ｎ−ボラン錯体
方法Ｋに従って、実施例２０Ａの生成物（９５．２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）およびピリミジン−５−イルボロン酸（５９．２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）から製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ１．７０−１．７４（ｍ、２Ｈ）、２０５（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．２１−２．２５（ｍ、２Ｈ）、２．４５（ｓ、２Ｈ）、３．２０−３．２５（ｍ、６Ｈ）、５．２９（ｔ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｓ、１Ｈ）、８．８１（ｓ、２Ｈ）、９．１３（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ＝３２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１３６Ｂ）
（４ｓ）−４−［（５−ピリミジン−５−イル−１，３−チアゾール−２−イル）オキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン塩酸塩
方法Ｊに従って、実施例１３６Ａの生成物（１７．３ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）から製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−Ｄ４）δｐｐｍ１．９５−２．００（ｍ、２Ｈ）、２．２１（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．３１−２．３６（ｍ、２Ｈ）、２．６８（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．５９（ｓ、２Ｈ）、３．６３−３．７５（ｍ、４Ｈ）、５．４７（ｔ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｓ、１Ｈ）、８．９８（ｓ、２Ｈ）、９．０７（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ＝３１５（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１６Ｈ１８Ｎ４ＯＳ・２ＨＣｌの元素分析計算値：Ｃ、４９．６２；Ｈ、５．２０；Ｎ、１４．４６。実測値：Ｃ、４９．８６；Ｈ、５．２３；Ｎ、１４．２６。
（実施例１３７）
（４ｓ）−４−｛［５−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−１，３−チアゾール−２−イル］オキシ｝−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン
実施例２０Ａの生成物（８０ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．５ｍＬ）中溶液に、２−メトキシピリミジン−５−イルボロン酸（７０．４ｍｇ、０．４５７ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）クロライド（８．５ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２０６ｍｇ、０．６３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６５℃で１８時間攪拌した。冷却して室温とした後、反応混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬで２回）と水（３０ｍＬ）との間で分配した。有機層を合わせ、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、脱水し（硫酸ナトリウム）、減圧下に濃縮した。残留物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製してＮ−ボラン錯体を得て、それを方法Ｃに記載の方法に従って処理した。３Ｎ ＨＣｌ中での得られた混合物を濃縮して乾固させ、１０：１ジエチルエーテル／ＭｅＯＨ中で攪拌した。沈殿を濾過し、真空乾燥して、標題化合物を塩酸塩として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−Ｄ４）δｐｐｍ１．９４−２．０２（ｍ、２Ｈ）、２．２２（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．２８−２．３８（ｍ、２Ｈ）、２．６２−２．７１（ｍ、２Ｈ）、３．５９（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．６２−３．７９（ｍ、４Ｈ）、４．０４（ｓ、３Ｈ）、５．４３（ｔ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｓ、１Ｈ）、８．７１−８．７５（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３４５（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１７Ｈ２０Ｎ４Ｏ２Ｓ・１．３ＨＣｌの元素分析計算値：Ｃ、５２．１１；Ｈ、５．４８；Ｎ、１４．３０；実測値：Ｃ、５２．０８；Ｈ、５．５２；Ｎ、１４．３３。
（実施例１３８）
（４ｓ）−４−｛［５−（２−ピロリジン−１−イルピリミジン−５−イル）−１，３−チアゾール−２−イル］オキシ｝−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン
実施例２０Ａの生成物（６２ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）中溶液に、２−（ピロリジン−１−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン（７８ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）クロライド（６．６ｍｇ、９．４２μｍｏｌ）および炭酸セシウム（１５３ｍｇ、０．４７１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６５℃で４時間攪拌した。冷却して室温とした後、反応混合物をメタノール（４．０ｍＬ）で希釈し、濾過し、分取ＨＰＬＣ［ウォーターズ（登録商標）ＸＴｅｒｒａＲＰ１８ ５μｍカラム、３０×１００ｍｍ、流量４０ｍＬ／分、２２分かけてのアセトニトリル／緩衝液（水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調節した０．１Ｍ重炭酸アンモニウム水溶液）の５％から９５％勾配、２５４ｎｍでＵＶ検出］によって精製した。所望のＮ−ボラン錯体を含む分画を蓄積し、減圧下に濃縮し、方法Ｃに記載の方法に従って処理した。得られた遊離塩基を、塩方法Ｈの手順によりトシル酸塩に変換した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−Ｄ４）δｐｐｍ１．９３−２．０１（ｍ、２Ｈ）、２．１１−２．１７（ｍ、４Ｈ）、２．１８−２．２３（ｍ、１Ｈ）、２．２７−２．３４（ｍ、２Ｈ）、２．３６（ｓ、１２Ｈ）、２．６５（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．５６−３．６０（ｍ、２Ｈ）、３．６２−３．７５（ｍ、８Ｈ）、５．４３（ｔ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９−７．２６（ｍ、８Ｈ）、７．５５（ｓ、１Ｈ）、７．６７−７．７３（ｍ、８Ｈ）、８．７２（ｓ、２Ｈ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ＝３８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１３９）
（４ｓ）−４−｛［５−（６−ピペラジン−１−イルピリジン−３−イル）−１，３−チアゾール−２−イル］オキシ｝−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン
実施例２０Ａの生成物（７５ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）中溶液に、１−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン（９９ｍｇ、０．３４２ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）クロライド（８．０ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１８６ｍｇ、０．５７０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６５℃で１８時間攪拌した。冷却して室温とした後、反応混合物をメタノール（２．０ｍＬ）で希釈し、濾過し、分取ＨＰＬＣ［ウォーターズ（登録商標）ＸＴｅｒｒａＲＰ１８ ５μｍカラム、３０×１００ｍｍ、流量４０ｍＬ／分、２２分かけてのアセトニトリル／緩衝液（水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調節した０．１Ｍ重炭酸アンモニウム水溶液）の５％から９５％勾配、２５４ｎｍでＵＶ検出］によって精製した。遊離塩基を含む分画を蓄積し、減圧下に濃縮し、次に方法Ｈに記載の方法に従って処理して、トシル酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−Ｄ４）δｐｐｍ１．９２−２．００（ｍ、２Ｈ）、２．１４−２．２３（ｍ、１Ｈ）、２．２７−２．３４（ｍ、２Ｈ）、２．３６（ｓ、９Ｈ）、２．６５（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．３９−３．４５（ｍ、４Ｈ）、３．５８（ｓ、２Ｈ）、３．６１−３．７６（ｍ、４Ｈ）、３．９１−３．９７（ｍ、４Ｈ）、５．４１（ｔ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８−７．２４（ｍ、６Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｓ、１Ｈ）、７．６６−７．７３（ｍ、６Ｈ）、８．０４（ｄｄ、Ｊ＝９．２、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３９８（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２１Ｈ２７Ｎ５ＯＳ・２．７５ＴｓＯＨの元素分析計算値：Ｃ、５５．５０；Ｈ、５．６７；Ｎ、８．０４；実測値：Ｃ、５５．３１；Ｈ、５．８８；Ｎ、７．９３。
（実施例１４０）
（４ｓ）−４−｛［５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１，３−チアゾール−２−イル］オキシ｝−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン
実施例２０Ｂの生成物（１００ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ピラゾール（３２．１ｍｇ、０．４７１ｍｍｏｌ）、フェリックアセチルアセトナート（３２．２ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）、酸化銅（ＩＩ）（２４ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１９８ｍｇ、０．６０８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．５ｍＬ）中に懸濁させ、９０℃で６０時間攪拌した。冷却して室温とした後、反応混合物をメタノール（３０ｍＬ）で希釈し、濾過し、分取ＨＰＬＣ［ウォーターズ（登録商標）ＸＴｅｒｒａＲＰ１８ ５μｍカラム、３０×１００ｍｍ、流量４０ｍＬ／分、２２分かけてのアセトニトリル／緩衝液（水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調節した０．１Ｍ重炭酸アンモニウム水溶液）の５％から９５％勾配、２５４ｎｍでＵＶ検出］によって精製した。遊離塩基を含む分画を蓄積し、減圧下に濃縮し、メタノール（０．３ｍＬ）およびＨＣｌ−ジエチルエーテル（０．５Ｍ、３ｍＬ）で処理した。室温で１０分間攪拌した後、沈殿を濾過し、真空乾燥して、標題化合物を塩酸塩として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−Ｄ４）δｐｐｍ１．９０−２．０１（ｍ、２Ｈ）、２．２１（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．２７−２．３８（ｍ、２Ｈ）、２．６６（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．５８（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．６１−３．７５（ｍ、４Ｈ）、５．４２（ｔ、Ｊ＝３．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．５０（ｔ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３０３（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１５Ｈ１８Ｎ４ＯＳ・１．２ＨＣｌの元素分析計算値：Ｃ、５２．０５；Ｈ、５．５９；Ｎ、１６．１９；実測値：Ｃ、５２．１４；Ｈ、５．７９；Ｎ、１５．８３。
（実施例１４１）
（４ｓ）−４−｛［５−（１−トリチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，３−チアゾール−２−イル］オキシ｝−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン
（実施例１４１Ａ）
（４ｓ）−４−｛［５−（１−トリチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，３−チアゾール−２−イル］オキシ｝−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン・Ｎ−ボラン錯体
実施例２０Ｂの生成物（１．０６ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３２ｍＬ）中溶液に、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾール（１．８３ｇ、４．２０ｍｍｏｌ；ＪＰ２００５２３２０７１）、ビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）クロライド（１１３ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２．５７ｇ、７．８７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６５℃で６時間攪拌した。冷却して室温とした後、反応混合物を水（２５０ｍＬ）と酢酸エチル（２００ｍＬで３回）との間で分配した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、脱水し（硫酸ナトリウム）、減圧下に濃縮し、取得物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ１．６２−１．７２（ｍ、２Ｈ）、１．９６−２．０３（ｍ、１Ｈ）、２．１６−２．２４（ｍ、２Ｈ）、２．３９（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．１１−３．２４（ｍ、６Ｈ）、５．１７（ｔ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｓ、１Ｈ）、７．１１−７．２２（ｍ、６Ｈ）、７．２９−７．３６（ｍ、９Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝０．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝０．６Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ＝５４５（Ｍ−ＢＨ３＋Ｈ）＋。
（実施例１４１Ｂ）
（４ｓ）−４−｛［５−（１−トリチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，３−チアゾール−２−イル］オキシ｝−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン
実施例１４１Ａの生成物（６０ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）のアセトン（３．０ｍＬ）中懸濁液をＨＣｌ（３Ｎ、１．０ｍＬ）で処理し、反応混合物を室温で１０分間攪拌した。水酸化ナトリウム（２．５Ｍ、２．０ｍＬ）を加え、反応混合物を水（５０ｍＬ）とクロロホルム（３０ｍＬで３回）との間で分配した。合わせた有機抽出液を脱水し（硫酸ナトリウム）、減圧下に濃縮し、取得物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ１．７９−１．８８（ｍ、２Ｈ）、２．２１（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．３２−２．３９（ｍ、２Ｈ）、２．６５（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．４３−３．５９（ｍ、６Ｈ）、５．２５（ｔ、７−３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｓ、１Ｈ）、７．１２−７．２０（ｍ、６Ｈ）、７．２９−７．３６（ｍ、９Ｈ）、７．４５（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ＝５４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１４２）
（４ｓ）−４−｛［５−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，３−チアゾール−２−イル］オキシ｝−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン
実施例２０Ａの生成物（１２０ｍｇ、０．３６５ｍｍｏｌ）の２−プロパノール（２．５ｍＬ）中溶液を、１−プロピル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１０３ｍｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）クロライド（１２．８ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム水溶液（１．０Ｍ、０．９１ｍＬ）を合わせた。反応混合物を窒素で脱気し、攪拌しながら１００℃で１時間加熱した。冷却して室温とした後、反応混合物をガラスマイクロファイバーフリットに通し、濃縮し、ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶かし、分取ＨＰＬＣ［ウォーターズ（登録商標）ＸＴｅｒｒａＲＰ１８ ５μｍカラム、３０×１００ｍｍ、流量４０ｍＬ／分、２２分かけてのアセトニトリル／緩衝液（水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調節した０．１Ｍ重炭酸アンモニウム水溶液）の５％から９５％勾配、２５４ｎｍでＵＶ検出］によって精製した。所望の遊離塩基およびＮ−ボラン錯体の両方を含む分画を蓄積し、減圧下に濃縮した。それを方法Ｃに記載の方法に従って処理した。３Ｎ ＨＣｌ中での得られた混合物を濃縮して乾固させ、１０：１ジエチルエーテル／ＭｅＯＨ中で攪拌した。沈殿を濾過し、真空乾燥して、標題化合物をトリ塩酸塩として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−Ｄ４）δｐｐｍ０．９３（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．９１（６重線、７．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．９６−２．０２（ｍ、２Ｈ）、２．２２（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．２７−２．３７（ｍ、２Ｈ）、２．６６（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．５９（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．６３−３．７５（ｍ、４Ｈ）、４．１９（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、５．３８（ｔ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３４５（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１８Ｈ２４Ｎ４ＯＳ・２．７５ＨＣｌ・０．７Ｈ２Ｏの元素分析計算値：Ｃ、４７．２７；Ｈ、６．２０；Ｎ、１２．２５；Ｃｌ、２１．３２；実測値：Ｃ、４６．９８；Ｈ、６．２１；Ｎ、１２．６０；Ｃｌ、２１．１８。
（実施例１４３）
（４ｓ）−４−｛［５−（１−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，３−チアゾール−２−イル］オキシ｝−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン
実施例２０Ａの生成物（９５ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．５ｍＬ）中溶液に、１−イソブチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（８７ｍｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）クロライド（１０．１ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２３５ｍｇ、０．７２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素でパージし、攪拌しながら６５℃で１８時間加熱した。冷却して室温とした後、メタノール（２．０ｍＬ）を加え、反応混合物をガラスマイクロファイバーフリットに通し、分取ＨＰＬＣ［ウォーターズ（登録商標）ＸＴｅｒｒａＲＰ１８ ５μｍカラム、３０×１００ｍｍ、流量４０ｍＬ／分、２２分かけてのアセトニトリル／緩衝液（水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調節した０．１Ｍ重炭酸アンモニウム水溶液）の５％から９５％勾配、２５４ｎｍでＵＶ検出］によって精製した。Ｎ−ボラン錯体を含む分画を蓄積し、減圧下に濃縮した。それを方法Ｃに記載の方法に従って処理した。３Ｎ ＨＣｌ中での得られた混合物を濃縮して乾固させ、１０：１ジエチルエーテル／ＭｅＯＨ中で攪拌した。沈殿を濾過し、真空乾燥して、標題化合物を塩酸塩として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−Ｄ４）δｐｐｍ０．９１（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）、１．９０−２．０１（ｍ、２Ｈ）、２．１０−２．２４（ｍ、２Ｈ）、２．２８−２．３６（ｍ、２Ｈ）、２．６４（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．５８（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．６１−３．７５（ｍ、４Ｈ）、３．９５（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、５．３４（ｔ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝０．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝０．９Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３５９（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１９Ｈ２６Ｎ４ＯＳ・１ＨＣｌ・０．２５Ｈ２Ｏの元素分析計算値：Ｃ、５７．１３；Ｈ、６．９４；Ｎ、１４．０３；Ｃｌ、８．８８；実測値：Ｃ、５７．０８；Ｈ、７．０７；Ｎ、１４．１３；Ｃｌ、８．９２。
（実施例１４４）
（４ｓ）−４−｛［５−（１−アセチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，３−チアゾール−２−イル］オキシ｝−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン
（実施例１４４Ａ）
（４ｓ）−４−［５−（ピラゾール−４−イル）−チアゾール−２−イルオキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン・２塩酸塩
実施例１４１Ａの生成物（１２８ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）を、方法Ｌに従って処理した。３Ｎ ＨＣｌ中での得られた混合物を濃縮して乾固させ、１０：１ジエチルエーテル／ＭｅＯＨ中で攪拌した。沈殿を濾過し、真空乾燥して、標題化合物をビス塩酸塩として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−Ｄ４）δｐｐｍ１．９３−２．０１（ｍ、２Ｈ）、２．２２（ｓ、１Ｈ）、２．２７−２．３７（ｍ、２Ｈ）、２．６６（ｓ、２Ｈ）、３．５９（ｓ、２Ｈ）、３．６２−３．７５（ｍ、４Ｈ）、５．４０（ｔ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｓ、１Ｈ）、８．２２（ｓ、２Ｈ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ＝３０３（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１５Ｈ１８Ｎ４ＯＳ・２ＨＣｌの元素分析計算値：Ｃ、４８．００；Ｈ、５．３７；Ｎ、１４．９３；Ｃｌ、１８．８９；実測値：Ｃ、４７．８６；Ｈ、５．６４；Ｎ、１４．５７；Ｃｌ、１８．５８。
（実施例１４４Ｂ）
（４ｓ）−４−｛［５−（１−アセチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，３−チアゾール−２−イル］オキシ｝−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン
実施例１４４Ａの生成物（８０ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）の酢酸（１．０ｍＬ）中懸濁液を無水酢酸（１．００ｇ、９．８０ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を濃縮して乾固させ、メタノール（１．０ｍＬ）を加えた。室温で１０分間攪拌後、沈殿を濾過し、真空乾燥して、標題化合物を塩酸塩として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−Ｄ４）δｐｐｍ１．９３−２．０１（ｍ、２Ｈ）、２．２１（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．２７−２．３５（ｍ、２Ｈ）、２．６５（ｂｒｓ、２Ｈ）、２．６７（ｓ、３Ｈ）、３．５８（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．６２−３．７５（ｍ、４Ｈ）、５．３９（ｔ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｓ、１Ｈ）、８．０１（ｓ、１Ｈ）、８．４７（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ＝３４５（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１７Ｈ２０Ｎ４Ｏ２Ｓ・１．５ＨＣｌの元素分析計算値：Ｃ、５１．１６；Ｈ、５．４３；Ｎ、１４．０４；実測値：Ｃ、５１．４２；Ｈ、５．１９；Ｎ、１３．８１。
（実施例１４５）
（４ｓ）−４−｛［５−（５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，３−トリアゾール−２−イル］オキシ｝−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン
実施例２０Ａの生成物（１３９ｍｇ、０．４２２ｍｍｏｌ）の２−プロパノール（２．７ｍＬ）中溶液に、５−メチル−１−フェニル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１００ｍｇ、０．３５２ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）クロライド（１２．４ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム水溶液（１．０Ｍ、０．８８ｍＬ）を加えた。反応混合物を窒素で脱気し、１００℃で１時間攪拌した。冷却して室温とした後、反応混合物をガラスマイクロファイバーフリットに通し、濃縮し、ＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）に溶かし、分取ＨＰＬＣ［ウォーターズ（登録商標）ＸＴｅｒｒａＲＰ１８ ５μｍカラム、３０×１００ｍｍ、流量４０ｍＬ／分、２２分かけてのアセトニトリル／緩衝液（水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調節した０．１Ｍ重炭酸アンモニウム水溶液）の５％から９５％勾配、２５４ｎｍでＵＶ検出］によって精製した。所望の遊離塩基およびＮ−ボラン錯体の両方を含む分画を蓄積し、減圧下に濃縮し、方法Ｃに記載の方法に従って処理した。３Ｎ ＨＣｌ中での得られた混合物を濃縮して乾固させ、１０：１ジエチルエーテル／ＭｅＯＨ中で攪拌した。沈殿を濾過し、真空乾燥して、標題化合物を塩酸塩として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−Ｄ４）δｐｐｍ１．９３−２．０２（ｍ、２Ｈ）、２．２１（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．２７−２．３６（ｍ、２Ｈ）、２．３７−２．４３（ｍ、３Ｈ）、２．６６（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．５８（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．６０−３．７７（ｍ、４Ｈ）、５．３８（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．１５−７．２１（ｍ、１Ｈ）、７．４５−７．５３（ｍ、３Ｈ）、７．５３−７．６０（ｍ、２Ｈ）、７．７１−７．７８（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３９３（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１４６）
（４ｓ）−４−［（５−イソオキサゾール−４−イル−１，３−チアゾール−２−イル）オキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン
実施例２０Ａの生成物（１００ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）の２−プロパノール（２．０ｍＬ）中溶液に、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソオキサゾール（７１．１ｍｇ、０．３６５ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）クロライド（１０．７ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム水溶液（１．０Ｍ、０．７６ｍＬ）を加えた。反応混合物を窒素で脱気し、攪拌しながら１００℃で２時間加熱した。冷却して室温とした後、反応混合物をガラスマイクロファイバーフリットに通し、濃縮し、ＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）に溶かし、分取ＨＰＬＣ［ウォーターズ（登録商標）ＸＴｅｒｒａＲＰ１８ ５μｍカラム、３０×１００ｍｍ、流量４０ｍＬ／分、２２分かけてのアセトニトリル／緩衝液（水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調節した０．１Ｍ重炭酸アンモニウム水溶液）の５％から９５％勾配、２５４ｎｍでＵＶ検出］によって精製した。所望の遊離塩基およびＮ−ボラン錯体の両方を含む分画を蓄積し、減圧下に濃縮し、方法Ｃに記載の方法に従って処理した。取得物を３Ｎ ＨＣｌに取り、乾固させ濃縮して、１０：１ジエチルエーテル／ＭｅＯＨ中で攪拌した。沈殿を濾過し、真空乾燥して、標題化合物をトリ塩酸塩として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−Ｄ４）δｐｐｍ１．９０−２．０２（ｍ、２Ｈ）、２．２０（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．２５−２．３９（ｍ、２Ｈ）、２．６４（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．５８（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．６０−３．７５（ｍ、４Ｈ）、５．３６（ｔ、Ｊ＝３．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｓ、１Ｈ）、７．４３（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３０４（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１５Ｈ１７Ｎ３Ｏ２Ｓ・２．９５ＨＣｌ・０．４５ＮＨ４Ｃｌの元素分析計算値：Ｃ、４１．４２；Ｈ、５．０４；Ｎ、１１．１１；実測値：Ｃ、４１．３５；Ｈ、４．９９；Ｎ、１１．０５。
（実施例１４７）
（４ｓ）−４−［（４−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）オキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン
（実施例１４７Ａ）
（４ｓ）−４−［（４−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）オキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン・Ｎ−ボラン錯体
方法Ｂに従って、実施例１０Ａの生成物（６００ｍｇ、３．５９ｍｍｏｌ）および２，４−ジブロモチアゾール（１０４７ｍｇ、４．３１ｍｍｏｌ）から製造した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−Ｄ４）δｐｐｍ１．７０−１．７８（ｍ、２Ｈ）、１．９６（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．１１−２．１９（ｍ、２Ｈ）、２．３６（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．１４（ｂｒｓ、２Ｈ）、３１５−３．２４（ｍ、４Ｈ）、５．２１（ｔ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ＝３２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１４７Ｂ）
（４ｓ）−４−［（４−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）オキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン
方法Ｃに従って、実施例１４７Ａの生成物（４５５ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）から製造した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−Ｄ４）δｐｐｍ１．６８（ｂｒｓ、１Ｈ）、１．８３−１．９３（ｍ、２Ｈ）、２．１９（ｂｒｓ、２Ｈ）、２．２１−２．３０（ｍ、２Ｈ）、３．１０−３．１６（ｍ、４Ｈ）、３．２５−３．２９（ｍ、２Ｈ）、５．２２（ｔ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３１５／３１７（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１２Ｈ１５ＢｒＮ２ＯＳ・０．３Ｈ２Ｏの元素分析計算値：Ｃ、４４．９５；Ｈ、４．９０；Ｎ、８．７４；実測値：Ｃ、４４．７８；Ｈ、４．６２；Ｎ、８．６０。
（実施例１４８）
（４ｒ）−４−［（４−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）オキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン
標題化合物のＮ−ボラン錯体を、方法Ｂに従って実施例９Ｄの生成物（１１７ｍｇ、０．７００ｍｍｏｌ）および２，４−ジブロモチアゾール（１９１ｍｇ、０．７８４ｍｍｏｌ）から製造した。それを方法Ｃに記載の方法に従って処理して遊離塩基を得て、それを次に、方法Ｈの手順によってフマル酸塩に変換した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−Ｄ４）δｐｐｍ２．０５−２．１２（ｍ、２Ｈ）、２．１８−２．２８（ｍ、３Ｈ）、２．６０（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．４６（ｍ、２Ｈ）、３．５４（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．７０−３．８０（ｍ、２Ｈ）、５．２８（ｔ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．６９（ｓ、２Ｈ；Ｃ４Ｈ４Ｏ４）、６．９３（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３１５／３１７（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１２Ｈ１５ＢｒＮ２ＯＳ・１．１５Ｃ４Ｈ４Ｏ４の元素分析計算値：Ｃ、４４．４３；Ｈ、４．４０；Ｎ、６．２４；実測値：Ｃ、４４．６２；Ｈ、４．３６；Ｎ、６．１２。
（実施例１４９）
（４ｓ）−４−［（４−クロロ−１，３−チアゾール−２−イル）オキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン
（実施例１４９Ａ）
（４ｓ）−４−［（４−クロロ−１，３−チアゾール−２−イル）オキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン・Ｎ−ボラン錯体
方法Ｂに従って、実施例１０Ａの生成物（６６ｍｇ、０．３９５ｍｍｏｌ）および２，４−ジクロロチアゾール（６６．９ｍｇ、０．４３５ｍｍｏｌ）から製造した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−Ｄ４）δｐｐｍ１．６４−１．８６（ｍ、２Ｈ）、１．９６（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．０６−２．２２（ｍ、２Ｈ）、２．３６（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．１０−３．２５（ｍ、６Ｈ）、５．２０（ｔ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．７４（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ＝３００（Ｍ＋ＮＨ２）＋。
（実施例１４９Ｂ）
（４ｓ）−４−［（４−クロロ−１，３−チアゾール−２−イル）オキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン
遊離塩基を、方法Ｃに従って実施例１４９Ａの生成物（８０ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）から製造した。取得物を３Ｎ ＨＣｌに取り、濃縮して乾固させ、１０：１ジエチルエーテル／ＭｅＯＨ中で攪拌した。沈殿を濾過し、真空乾燥して、標題化合物を塩酸塩として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−Ｄ４）δｐｐｍ１．９１−２．０２（ｍ、２Ｈ）、２．２０（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．２４−２．３３（ｍ、２Ｈ）、２．６３（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．５７（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．６１−３．８１（ｍ、４Ｈ）、５．３７（ｔ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２７１（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１２Ｈ１５ＣｌＮ２ＯＳ・１．０ＨＣｌの元素分析計算値：Ｃ、４６．９１；Ｈ、５．２５；Ｎ、９．１２；Ｃｌ、２３．０８；実測値：Ｃ、４６．６４；Ｈ、５．０１；Ｎ、８．９２；Ｃｌ、２３．０６。
（実施例１５０）
（４ｓ）−４−｛［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，３−チアゾール−２−イル］オキシ｝−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン
封管中、実施例１４７Ａの生成物（５０ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾール（８６ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ；ＪＰ２００５２３２０７１）、ビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（Ｈ）クロライド（５．３ｍｇ、７．６０μｍｏｌ）、炭酸セシウム（１２１ｍｇ、０．３７１ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１．５ｍＬ）を合わせた。管を６５℃で６時間加熱した。冷却して室温とした後、混合物を酢酸エチル（１０ｍＬで３回）と水（１００ｍＬ）との間で分配した。合わせた有機抽出液をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、脱水し（硫酸ナトリウム）、減圧下に濃縮した。残留物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、トリチル保護Ｎ−ボラン錯体を白色固体として得た。その固体を方法Ｌに記載の方法に従って処理して、遊離塩基を得た。それを、方法Ｈに従ってｐ−トルエンスルホン酸１水和物と反応させて、標題化合物をビストシル塩として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−Ｄ４）δｐｐｍ１．９１−２．０１（ｍ、２Ｈ）、２．２０（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．２７−２．３４（ｍ、２Ｈ）、２．３６（ｓ、６Ｈ；ＴｓＯＨ）、２．６８（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．５８（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．６３−３．７７（ｍ、４Ｈ）、５．４６（ｔ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｓ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、４Ｈ；ＴｓＯＨ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、４Ｈ；ＴｓＯＨ）、８３５（ｓ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３０３（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１５Ｈ１８Ｎ４ＯＳ・２．２ＴｓＯＨ・０．７Ｈ２Ｏの元素分析計算値：Ｃ、５２．６３；Ｈ、５．３７；Ｎ、８．０７；実測値：Ｃ、５２．４６；Ｈ、５．１９；Ｎ、８．２１。
（実施例１５１）
（４ｓ）−４−［（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）オキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン
実施例１４７Ａの生成物（７１ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）の２−プロパノール（３．０ｍＬ）および水（１．０ｍＬ）中溶液に、フェニルボロン酸（３４．２ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）クロライド（６．１ｍｇ、８．６μｍｏｌ）および炭酸ナトリウム水溶液（２．５Ｍ、０．５４ｍＬ）を加えた。反応混合物を窒素で脱気し、攪拌しながら９０℃で２時間加熱した。冷却して室温とした後、反応混合物を酢酸エチル（５．０ｍＬ）で希釈し、ガラスマイクロファイバーフリットに通し、濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製してＮ−ボラン錯体を得た。それを方法Ｃに記載の方法に従って処理した。取得物を３Ｎ ＨＣｌに取り、濃縮して乾固させ、１０：１ジエチルエーテル／ＭｅＯＨ中で攪拌した。沈殿を濾過し、真空乾燥して、標題化合物を塩酸塩として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−Ｄ４）δｐｐｍ１．９３−２．０３（ｍ、２Ｈ）、２．２２（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．３１−２．４１（ｍ、２Ｈ）、２．７３（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．５９（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．６７−３．７７（ｍ、４Ｈ）、５．５１（ｔ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｓ、１Ｈ）、７．２７−７．３２（ｍ、１Ｈ）、７．３３−７．４７（ｍ、２Ｈ）、７．７７−７．９０（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１５２）
（４ｓ）−４−［（４−ピリジン−４−イル−１，３−チアゾール−２−イル）オキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン
実施例１４７Ａの生成物（６５ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）を２−プロパノール（１．５ｍＬ）に溶かし、ピリジン−４−ボロン酸（３１．６ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）クロライド（５．６ｍｇ、７．９０μｍｏｌ）および炭酸ナトリウム水溶液（１．０Ｍ、０．４９ｍＬ）を加え、反応混合物を窒素で脱気し、攪拌しながら９０℃で１．５時間加熱した。冷却して室温とした後、反応混合物を酢酸エチル（５．０ｍＬ）で希釈し、ガラスマイクロファイバーフリットに通し、濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−ボラン錯体を得た。それを方法Ｃに記載の方法に従って処理した。取得物を３Ｎ ＨＣｌに取り、濃縮して乾固させ、１０：１ジエチルエーテル／ＭｅＯＨ中で攪拌した。沈殿を濾過し、真空乾燥して、標題化合物を塩酸塩として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−Ｄ４）δｐｐｍ１．９２−２．０８（ｍ、２Ｈ）、２．２３（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．２８−２．４０（ｍ、２Ｈ）、２．７５（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．６１（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．７５（ｂｒｓ、４Ｈ）、５．６２（ｔ、Ｊ＝３．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．２３（ｓ、１Ｈ）、８．５０（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、８．８０（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ＝３１４（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１７Ｈ１９Ｎ３ＯＳ・２．１５ＨＣｌ・２．３５Ｈ２Ｏの元素分析計算値：Ｃ、４７．０３；Ｈ、６．００；Ｎ、９．６８；Ｃｌ、１７．５６；実測値：Ｃ、４７．２０；Ｈ、６．２５；Ｎ、９．６２；Ｃｌ、１７．５６。
（実施例１５３）
（４ｓ）−４−［（４−ピリジン−３−イル−１，３−チアゾール−２−イル）オキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン
マイクロ波反応管中、実施例１４７Ａの生成物（７０ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）、ピリジン−３−イルボロン酸（２６．１ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）クロライド（５．２ｍｇ、７．４５μｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（５６．４ｍｇ、０．５３２ｍｍｏｌ）を合わせ、次に溶媒である２−プロパノール（２．５ｍＬ）および水（０．８３ｍＬ）を加えた。管を密閉し、反応液を、マイクロ波リアクターにて加熱して１０５℃として１０分間経過させた。冷却して室温とした後、反応混合物を２−プロパノール（５．０ｍＬ）で希釈し、ガラスマイクロファイバーフリットに通し、濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製してＮ−ボラン錯体を得た。それを方法Ｃに記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−Ｄ４）δｐｐｍ１．７１（ｂｒｓ、１Ｈ）、１．８６−１．９３（ｍ、２Ｈ）、２．２４−２．３４（ｍ、４Ｈ）、３．１４−３．２２（ｍ、４Ｈ）、３．３１−３．３５（ｍ、２Ｈ）、５．３７（ｔ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｓ、１Ｈ）、７．４６（ｄｄｄ、Ｊ＝８．１、４．９、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．２５（ｄｄｄ、Ｊ＝８．２、２．１、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．４５（ｄｄ、Ｊ＝４．９、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、９．００（ｄｄ、Ｊ＝２．３、０．８Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ＝３１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１５４）
２−［（４ｓ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカ−４−イルオキシ］−Ｎ−ピリジン−４−イル−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド
（実施例１５４Ａ）
２−ブロモ−Ｎ−（ピリジン−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド
２−ブロモチアゾール−４−カルボン酸エチル（９７ｍｇ、０．４０９ｍｍｏｌ）をエタノール（１５ｍＬ）および水（７．５ｍＬ）の溶媒混合物に溶かし、水酸化ナトリウム水溶液（２．５０Ｍ、２．５４ｍＬ）で処理した。混合物を３５℃で３０分間攪拌し、酢酸エチル（１００ｍＬ）とＨＣｌ（１．０Ｍ、１００ｍＬ）との間で分配した。有機相を脱水し（硫酸ナトリウム）、濃縮して、カルボン酸を白色固体として得た。この材料のピリジン（５ｍＬ）中溶液に、４−アミノピリジン（４６．１ｍｇ、０．４９０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（７８ｍｇ、０．５１１ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１０．０ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）およびＥＤＡＣ（１１７ｍｇ、０．６１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間攪拌し、フリットで濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、分取ＨＰＬＣ［ウォーターズノバ−パックＨＲＣ１８ ６μｍ ６０ÅＰｒｅｐ−Ｐａｋカートリッジカラム（４０×１００ｍｍ）、流量７０ｍＬ／分で１２分間かけての１０％から１００％アセトニトリル／１０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液の勾配］によって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−Ｄ４）δｐｐｍ７．８３−７．９０（ｍ、２Ｈ）、８．４０（ｓ、１Ｈ）、８．４３−８．４６（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２８４／２８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１５４Ｂ）
２−［（４ｓ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカ−４−イルオキシ］−Ｎ−ピリジン−４−イル−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド
標題化合物のＮ−ボラン錯体を、方法Ｂに従って実施例１０Ａの生成物（３２．３ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）および実施例１５４Ａの生成物（５０ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）から製造した。それを方法Ｃに記載の方法に従って処理して遊離塩基を得て、それを方法Ｈの手順によりフマル酸塩に変換した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−Ｄ４）δｐｐｍ１．９２−２．０４（ｍ、２Ｈ）、２．２１（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．２９−２．３８（ｍ、２Ｈ）、２．７０（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．５９（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．６４−３．８２（ｍ、４Ｈ）、５．６２（ｔ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．７１（ｓ、２Ｈ；Ｃ４Ｈ４Ｏ４）、７．８５−７．８７（ｍ、２Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、８４６（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３５７（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１８Ｈ２０Ｎ４Ｏ２Ｓ・１．５５Ｃ４Ｈ４Ｏ４・１．６５Ｈ２Ｏの元素分析計算値：Ｃ、５１．３５；Ｈ、５．２５；Ｎ、９．９０；実測値：Ｃ、５１．５２；Ｈ、５．４７；Ｎ、９．７５。
（実施例１５５）
２−［（４ｓ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカ−４−イルオキシ］−Ｎ−（４−クロロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド
（実施例１５５Ａ）
２−クロロ−Ｎ−（４−クロロフェニル）オキサゾール−４−カルボキサミド
実施例１５４Ａに記載の方法に従って、２−クロロオキサゾール−４−カルボン酸エチル（８３．５ｍｇ、０．４７５ｍｍｏｌ）および４−クロロアニリン（６０．５ｍｇ、０．４７５ｍｍｏｌ）から製造した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ７．３７−７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．８１−７．８９（ｍ、２Ｈ）、８．９１（ｓ、１Ｈ）、１０．４５（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ＝２７４（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
（実施例１５５Ｂ）
２−［（４ｓ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカ−４−イルオキシ］−Ｎ−（４−クロロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド
標題化合物のＮ−ボラン錯体を、実施例１２２に記載の方法を用いて、実施例１０Ａの生成物（３８．９ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）および実施例１５５Ａの生成物（５７ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）から製造した。それを、最初に方法Ｃに記載の方法に従って遊離塩基に変換し、次に、方法Ｈに従ってフマル酸塩に変換した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−Ｄ４）δｐｐｍ１．９３−２．０５（ｍ、２Ｈ）、２．２０（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．２６−２．３６（ｍ、２Ｈ）、２．７０（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．５７（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．５９−３．７７（ｍ、４Ｈ）、５．３６（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．６６−６．７５（ｍ、２Ｈ）、７．３１−７．４０（ｓ、２Ｈ；Ｃ４Ｈ４Ｏ４）、７．６４−７．７２（ｍ、２Ｈ）、８．０５−８．１５（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ＝３７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１５６）
２−［（４ｓ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカ−４−イルオキシ］−Ｎ−フェニル−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド
（実施例１５６Ａ）
２−クロロ−Ｎ−フェニルオキサゾール−４−カルボキサミド
実施例１５４Ａに記載の方法に従って２−クロロオキサゾール−４−カルボン酸エチル（４５．４ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）およびアニリン（２４ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）から製造した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−Ｄ４）δｐｐｍ７．１３−７．１８（ｍ、１Ｈ）、７．３２−７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．６５−７．７１（ｍ、２Ｈ）、８．５３（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ＝２２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１５６Ｂ）
２−［（４ｓ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカ−４−イルオキシ］−Ｎ−フェニル−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド
標題化合物のＮ−ボラン錯体を、実施例１２２に記載の方法を用いて、実施例１０Ａの生成物（３３ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）および実施例１５６Ａの生成物（４２ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）から製造した。それを、方法Ｃに記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−Ｄ４）δｐｐｍ１．７０（ｂｒｓ、１Ｈ）、１．８６−１．９５（ｍ、２Ｈ）、２．２３−２．３２（ｍ、４Ｈ）、３．１３−３．１９（ｍ、４Ｈ）、３．３２−３．３６（ｍ、２Ｈ）、５．３０（ｔ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２−７．１７（ｍ、１Ｈ）、７．３２−７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．６５−７．６９（ｍ、２Ｈ）、８．０４（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３４０（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１９Ｈ２１Ｎ３Ｏ３・０．０５Ｈ２Ｏの元素分析計算値：Ｃ、６７．０６；Ｈ、６．２５；Ｎ、１２．３５；実測値：Ｃ、６６．７７；Ｈ、６．０４；Ｎ、１２．７３。
（実施例１５７）
（４ｓ）−４−｛［５−（３−ブロモフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］オキシ｝−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン
方法Ｂに従って、実施例１０Ｂの生成物および２−（３−ブロモフェニル）−５−クロロ−１，３，４−チアジアゾール（Zubets, I. V.; Boikov, Yu. A; Viktorovskii, I. V.; V′yunov, K. A. Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinenii, 1986, 10, 1416-1419）から製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０２（ｍ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｔ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、５．２８（ｍ、１Ｈ）、３．２−３．１５（ｍ、３Ｈ）、３．０２−３．０（ｍ、５Ｈ）、２．１６−２．１３（ｍ、５Ｈ）、１．８４−１．７９（２Ｈ）、１．５６（ｍ、１）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３９４、３９２（Ｍ＋Ｈ）＋（４％）；１３６（１００％）。
（実施例１５８）
（４ｓ）−４−｛５−［１−アザトリシクロ［３．３，１．１ ３，７ ］デカ−４−イルオキシ］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝フェノール
（実施例１５８Ａ）
２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−５−ブロモ−１，３，４−チアジアゾール
標題化合物は、文献（Vachal, P.; Toth, L. M. Tetrahedron Lett. 2004, 45, 7157-7161）に記載の方法を用いて４−（ベンジルオキシ）ベンゾイルクロライドから製造される。
（実施例１５８Ｂ）
（４ｓ）−４−（｛５−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝オキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン・Ｎ−ボラン錯体
方法Ａに記載の方法を用いて、実施例１５８Ａを実施例１０Ａにカップリングさせる。
（実施例１５８Ｃ）
（４ｓ）−４−（｛５−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝オキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン
方法Ｃに従って、実施例１５８Ｂを標題化合物に変換する。
（実施例１５８Ｄ）
（４ｓ）−４−｛５−［１−アザトリシクロ［３．３，１．１ ３，７ ］デカ−４−イルオキシ］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝フェノール
実施例１５８Ｃを、エタノール中にてパラジウム／炭素（約１０重量％）の存在下に水素化する（約０．１０ＭＰａ（約１５ｐｓｉ））。濾過および減圧下での濃縮によって溶媒を除去することで、標題化合物が得られる。
（実施例１５９）
（４ｓ）−Ｎ−ピリジン−３−イル−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン−４−アミン・ビス（４−メチルベンゼンスルホン酸塩）・半水和物
ピリジン−３−アミン（１４３ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を、１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−４−オン（１５１ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の酢酸（５ｍＬ）中溶液に加えた。無水硫酸ナトリウム（１．８２ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で攪拌した。１０分後、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（４１２ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１０時間攪拌した。反応混合物を珪藻土で濾過し、クロロホルム（５ｍＬ）で洗った。濾液を減圧下に濃縮し、残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール−濃水酸化アンモニウム、９０：１０：１で溶離）によって精製して無色ガム状物を得た。これを、酢酸エチル（５ｍＬ）およびＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）の沸騰混合物中にて４−メチルベンゼンスルホン酸１水和物（２９ｍｇ）と合わせ、冷却して室温とした。３０時間後、生成物を濾過によって回収し、酢酸エチル（２ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥して標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−Ｄ４）δ１．９１−２．００（ｍ、３Ｈ）、２．１４−２．３３（ｍ、５Ｈ）、２．３６（ｓ、６Ｈ）、３．５７（ｓ、２Ｈ）、３．６９（ｓ、４Ｈ）、４．０３（ｓ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、４Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、４Ｈ）、７．７２−７．７７（ｍ、１Ｈ）、７．８１−７．８７（ｍ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１８ｐｐｍ（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）：ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２３０（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ１４Ｈ１９Ｎ３・２Ｃ７Ｈ８Ｏ３Ｓ・０．５Ｈ２Ｏの元素分析計算値：Ｃ、５７．７１；Ｈ、６．２３；Ｎ、７．２１。実測値：Ｃ、５７．７８；Ｈ、６．０３；Ｎ、７．１９。
（実施例１６０）
（４ｓ）−Ｎ−（５−ブロモ−６−クロロピリジン−３−イル）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン−４−アミン・４−メチルベンゼンスルホン酸塩
硫酸マグネシウム（１．８０ｇ、１５ｍｍｏｌ）および５−ブロモ−６−クロロピリジン−３−アミン（３１０ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）を、１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−４−オン（１５１ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の酢酸（５ｍＬ）中溶液に加えた。得られた懸濁液を１０分間攪拌し、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（４１２ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１４時間攪拌し、減圧下に濃縮して乾固させた。白色固体残留物を酢酸エチル（３ｍＬ）中でスラリーとし、シリカカラムの頂部に乗せ、クロロホルム−メタノール−濃水酸化アンモニウム（９０：１０：１）で溶離して、ピンク固体を得た。この取得物を酢酸エチル（３ｍＬ）で加熱し、４−メチルベンゼンスルホン酸１水和物（４０ｍｇ、１当量）の温酢酸エチル（１ｍＬ）中溶液を加えた。追加の酢酸エチル（３ｍＬ）およびＥｔＯＨ（３ｍＬ）を加え、加熱を行って混合物を均一とした。冷却して室温とし、最終的に−１０℃とした後、混合物を濾過し、回収固体を酢酸エチル（３ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥して標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−Ｄ４）δ１．９１（ｂｒｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．１１−２．２１（ｍ、１Ｈ）、２．２２−２．３２（ｍ、４Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）、３．５４（ｓ、２Ｈ）、３．５９−３．７２（ｍ、４Ｈ）、３．９１（ｓ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．８５ｐｐｍ（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳＤＣＩ／ＮＨ３ｍ／ｚ３４２／３４４／３４６（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ１４Ｈ１７Ｎ３ＣｌＢｒ・Ｃ７Ｈ８Ｏ３Ｓの元素分析計算値：Ｃ、４８．９９；Ｈ、４．８９；Ｎ、８．１６。実測値：Ｃ、４８．９５；Ｈ、４．６６；Ｎ、８．０２。
（実施例１６１）
（４ｓ）−Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−６−イル）ピリジン−３−イル］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン−４−アミン
標題化合物の遊離塩基を、方法Ｅに従って実施例６５Ａの生成物（１５０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）およびインドール−６−ボロン酸（１９０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ；アルドリッチ）から製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−Ｄ４）δｐｐｍ１．７０（ｓ、１Ｈ）、１．８２−１．９２（ｍ、２Ｈ）、１．９７（ｓ、２Ｈ）、２．２８（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．１３−３．２９（ｍ、４Ｈ）、３．３１−３．４４（ｍ、４Ｈ）、３．８４（ｓ、１Ｈ）、７．１８（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４−７．６８（ｍ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、２Ｈ）、８．１３（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ＝３４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１６２）
（４ｓ）−Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−３−イル］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン−４−アミン
（実施例１６２Ａ）
（４ｓ）−Ｎ−［６−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−３−イル］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン−４−アミン
方法Ｅに従って、実施例６５Ａの生成物（１５０ｍｇ、０．５６９ｍｍｏｌ）および１−フェニルスルホニル−１Ｈ−インドール−３−イルボロン酸（３５０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ；アルドリッチ）から製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ＝４８５（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１６２Ｂ）
（４ｓ）−Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−３−イル］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン−４−アミン
実施例１６２Ａの生成物（５０ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）中溶液を、９０分間加熱還流した。冷却後、溶媒を除去し、残留物を水に溶かし、混合物を酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた抽出液をブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、標題化合物の遊離塩基を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−Ｄ４）δｐｐｍ１．６８（ｓ、１Ｈ）、１．８６（ｄ、Ｊ＝１４．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．９６（ｓ、２Ｈ）、２．２９（ｄ、Ｊ＝１２．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．０９−３．２９（ｍ、８Ｈ）、３．８１（ｓ、１Ｈ）、７．０１−７．２４（ｍ、３Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０−７．６１（ｍ、２Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ＝３４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
本発明の組成物
本発明は、製薬上許容される担体と組み合わせて、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物も提供する。その組成物は、１以上の無毒性の製薬上許容される担体とともに製剤された本発明の化合物を含む。その医薬組成物は、固体または液体製剤での経口投与、非経口注射、あるいは直腸投与向けに製剤することができる。
本明細書で使用される「製薬上許容される担体」という用語は、無毒性で不活性な固体、半固体または液体の充填剤、希釈剤、カプセル化材料またはあらゆる種類の製剤補助剤を意味する。製薬上許容される担体として役立ち得る材料の一部の例としては、乳糖、グルコールおよびショ糖などの糖類；コーンスターチおよびジャガイモデンプンなどのデンプン類；カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなどのセルロースおよびそれの誘導体；粉末トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；カカオバターおよび坐剤ロウ；落花生油、綿実油、紅花油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油および大豆油などのオイル類；プロピレングリコールなどのグリコール類；オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル類；寒天；水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；アルギン酸；発熱物質を含まない水；等張性生理食塩水；リンゲル液；エチルアルコールおよびリン酸緩衝液、ならびにラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなどの他の無毒性の適合性潤滑剤があり、製剤の当業者の判断に従って、組成物中に着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および芳香剤、保存剤および酸化防止剤を存在させることもできる。
本発明の医薬組成物は、ヒトおよび他の動物に対して、経口投与、直腸投与、非経口投与、大槽内投与、経膣投与、腹腔内投与、局所投与（粉剤、軟膏または滴剤として）、口腔投与で投与することができるか、あるいは経口もしくは経鼻の噴霧剤として投与することができる。本明細書で使用される「非経口」という用語は、静脈、筋肉、腹腔内、大槽内、皮下および動脈への注射および注入などの投与形態を指す。
非経口注射用の医薬組成物には、製薬上許容される無菌の水系または非水系の液剤、分散液または乳濁液ならびに無菌の注射用の液剤もしくは分散液に入れて再生する無菌粉剤などがある。好適な水系および非水系の担体、希釈剤、溶媒または媒体の例としては、水、エタノール、多価アルコール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセリンなど、およびそれらの好適な混合物）、植物油（オリーブ油など）およびオレイン酸エチルなどの注射用有機エステル類、あるいはそれらの好適な混合物などがある。例えば、レシチンなどのコーティングを用いたり、分散液の場合には必要な粒径を維持することで、そして界面活性剤を用いることで、組成物の好適な流動性を維持することができる。
これらの組成物には、保存剤、湿展剤、乳化剤および分散剤などの補助剤を含有させることもできる。微生物の活動の防止は、例えばパラベン類、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などの各種抗細菌剤および抗真菌剤によって確実に行うことができる。糖類、塩化ナトリウムなどの等張性薬剤を含有させることも望ましい場合がある。モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどの吸収を遅延させる薬剤を使用することで、注射用医薬製剤の吸収を延長させることができる。
場合によっては、薬剤の効果を延長するために、皮下注射または筋肉注射からの薬剤の吸収を遅延させることが望ましい場合が多い。それは、水溶性が低い結晶または非晶質材料の懸濁液を用いることで行うことができる。薬剤の吸収速度はそれ自体の溶解速度によって決まり、溶解速度は次に、結晶径および結晶形によって決まり得る。別法として、非経口投与製剤を、薬剤をオイル媒体に溶解または懸濁させることで投与することができる。
懸濁液には活性化合物以外に、例えばエトキシ化イソステアリルアルコール類、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル類、微結晶セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天、トラガカントガムおよびそれらの混合物などの懸濁剤を含有させることができる。
所望に応じ、そしてより効果的な分散を行うために、本発明の化合物を、ポリマー基材、リポソームおよびミクロスフィアなどの徐放系または標的送達系に組み込むことができる。それは、例えば細菌保持フィルターによる濾過によって、あるいは使用直前に無菌水または何らかの他の無菌注射媒体に溶かすことができる無菌固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことで滅菌することができる。
注射用デポー製剤は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生体分解性ポリマー中に薬剤のマイクロカプセルマトリクスを形成することで製造される。ポリマーに対する薬剤の比および使用する特定のポリマーの性質に応じて、薬剤放出速度を制御することができる。他の生体分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）類およびポリ（無水物）類などがある。デポー注射製剤は、身体組織と適合性であるリポソームまたはマイクロ乳濁液に薬剤を捕捉させることでも製造される。
注射製剤は例えば、細菌保持フィルターによる濾過、あるいは使用直前に無菌水その他の無菌注射媒体に溶解または分散させることができる無菌固体組成物の形での滅菌剤の組み込みによって滅菌することができる。
注射製剤、例えば無菌注射用の水系または油系懸濁液は、好適な分散剤および湿展剤ならびに懸濁剤を用いて、公知の技術に従って製剤することができる。無菌注射製剤は、１，３−ブタンジオール溶液などの無毒性で非経口的に許容される希釈剤もしくは溶媒中の無菌注射溶液、懸濁液もしくは乳濁液であることもできる。使用可能な許容される媒体および溶媒の中には、リンゲル液Ｕ．Ｓ．Ｐ．および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、無菌の固定油を、従来のように溶媒または懸濁媒体として用いる。それに関しては、合成のモノもしくはジグリセリド類などのいかなる商品の固定油も使用可能である。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が、注射の製剤に用いられる。
経口投与用の固体製剤には、カプセル、錠剤、丸薬、粉剤および粒剤などがある。該固体製剤においては、１以上の本発明の化合物を、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウムなどの１以上の不活性で製薬上許容される担体、および／またはａ）デンプン類、乳糖、ショ糖、グルコース、マニトールおよびサリチル酸などの充填剤もしくは増量剤；ｂ）カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩類、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖およびアカシアなどの結合剤；ｃ）グリセリンなどの湿潤剤；ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸化合物および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤；ｅ）パラフィンなどの溶液遅延剤；ｆ）４級アンモニウム化合物などの吸収促進剤；ｇ）セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセリンなどの湿展剤；ｈ）カオリンおよびベントナイトクレーなどの吸収剤；ならびにｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール類、ラウリル硫酸ナトリウムおよびそれらの混合物などの潤滑剤と混合する。カプセル、錠剤および丸薬の場合、製剤にはさらに緩衝剤を含有させることもできる。
同様の種類の固体組成物は、ラクトースすなわち乳糖と高分子量ポリエチレングリコール類を用いる軟および硬充填ゼラチンカプセルでの充填剤として使用することもできる。
錠剤、糖衣剤、カプセル、丸薬および粒剤の固体製剤は、腸溶コーティング剤および医薬製剤業界で公知の他のコーティング剤などのコーティング剤および外殻を用いて製剤することができる。それには適宜に乳白剤を含有させることができ、それは腸管のある一定の部分のみまたはその部分で優先的に、遅延的に有効成分を放出する組成物とすることもできる。活性剤の放出を遅延させる上で有用な材料の例としては、ポリマー物質およびロウ類などがある。
直腸投与または膣投与用の組成物は好ましくは、本発明の化合物を、環境温度では固体であるが体温では液体であることから、直腸または膣腔内で溶融して活性化合物を放出するカカオバター、ポリエチレングリコールまたは坐剤ロウなどの好適な非刺激性担体と混合することによって製造することができる坐剤である。
経口投与用の液体製剤には、製薬上許容される乳濁液、微細乳濁液、液剤、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤などがある。活性化合物以外に液体製剤には、例えば水その他の溶媒などの当業界で一般的に使用される不活性希釈剤、溶解剤、ならびにエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、オイル類（詳細には、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセリン、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール類およびソルビタンの脂肪酸エステル類などの乳化剤、ならびにそれらの混合物を含有させることができる。
不活性希釈剤以外に、経口組成物には、湿展剤、乳化剤および懸濁剤、甘味剤、香味剤ならびに芳香剤などの補助剤を含有させることもできる。
本発明の化合物の局所または経皮投与用の製剤には、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉剤、噴霧剤、吸入剤または貼付剤などがある。本発明の所望の化合物を、無菌条件下に、必要とされ得る製薬上許容される担体および必要な保存剤もしくは緩衝剤と混合する。眼科製剤、点耳剤、眼軟膏、粉剤および液剤も、本発明の範囲に包含されるものと考えられる。
軟膏、ペースト、クリームおよびゲルは、本発明の活性化合物以外に、動物性および植物性の脂肪、油、ロウ類、パラフィン類、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール類、シリコーン類、ベントナイト類、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛またはこれらの混合物を含むことができる。
粉剤および噴霧剤は、本発明の化合物以外に、乳酸、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム類およびポリアミド粉末またはこれら物質の混合物を含むことができる。噴霧剤はさらに、クロロフルオロハイドロカーボン類などの一般的な推進剤を含むことができる。
本発明の化合物はリポソームの形で投与することもできる。当業界で公知のように、リポソームは通常、リン脂質その他の脂質から誘導される。リポソームは、水系媒体に分散した単ラメラまたは多ラメラ水和液晶によって形成される。リポソームを形成することができるあらゆる無毒性で生理的に許容される、代謝可能な脂質を用いることができる。リポソームの形での本発明の組成物は、本発明の化合物以外に、安定剤、保存剤などを含有することができる。好ましい脂質は、天然および合成のリン脂質およびホスファチジルコリン類（レシチン類）であり、別個または併用で使用される。
リポソームの形成方法は当業界では公知である。例えばプレスコットの編著を参照する（Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N.Y., (1976), p.33 et seq）。
本発明の化合物の局所投与用の製剤には、粉剤、噴霧剤、軟膏および吸入剤などがある。活性化合物は、製薬上許容される担体および必要とされる保存剤、緩衝剤または推進剤とともに、無菌条件下に混合される。眼科製剤、眼軟膏、粉剤および液剤も、本発明の範囲に含まれることが想到される。本発明の水系液体組成物も特に有用である。
本発明の化合物は、製薬上許容される塩の形態で用いることができる。「製薬上許容される塩」という用語は、妥当な医学的判断の範囲内で、不適当な毒性、刺激、アレルギー応答などを生じることなく、ヒトおよび下等動物の組織と接触して使用するのに好適であり、妥当な利益／リスク比を有する塩を指す。製薬上許容される塩は当業界では公知である。その塩は、本発明の化合物の最終単離および精製時にイン・サイツで、あるいは遊離塩基官能基を好適な有機酸と別個に反応させることで製造することができる。
代表的な酸付加塩は、例えば酢酸、アジピン酸、アルギン酸、クエン酸、アスパラギン酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、酪酸、樟脳酸、カンファースルホン酸、炭酸、ジグルコン酸、グリセロリン酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、フマル酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸（イソチオン酸）、乳酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、ニコチン酸、２−ナフタレンスルホン酸、シュウ酸、パモ酸、ペクチン酸、過硫酸、３−フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバリン酸、プロピオン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、チオシアン酸、リン酸、グルタミン酸、ｐ−トルエンスルホン酸およびウンデカン酸など（これらに限定されるものではない）の各種好適な酸を用いて製造することができる。
製薬上許容される酸付加塩を形成するのに用いることができる酸の特定の例には、塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸などの無機酸、ならびにシュウ酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸およびクエン酸などの有機酸などがある。
カルボン酸含有部分を、製薬上許容される金属カチオンの水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩などの好適な塩基と、あるいはアンモニアまたは有機１級、２級もしくは３級アミンと反応させることで、本発明の化合物の最終単離および精製時にイン・サイツで塩基付加塩を製造することができる。製薬上許容される塩には、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムおよびアルミニウム塩などのアルカリ金属またはアルカリ土類金属系の陽イオンならびにアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミンなどの無毒性の４級アンモニアおよびアミン陽イオンなどがあるが、これらに限定されるものではない。塩基付加塩形成に有用な他の代表的な有機アミンには、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジンおよびピペラジンなどがある。
さらに、塩基性窒素含有基を、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピルおよびブチルなどのハロゲン化低級アルキル；硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミルなどの硫酸ジアルキル；塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルなどの長鎖ハロゲン化物；臭化ベンジルおよび臭化フェネチルなどのハロゲン化アリールアルキルその他の薬剤を用いて４級化することができる。そうすることで、水溶性または油溶性あるいは水分散性または油分散性の製剤が得られる。
本明細書で使用される「製薬上許容されるプロドラッグ」または「プロドラッグ」という用語は、妥当な医学的判断の範囲内で、ヒトおよびそれより下等な動物の組織と接触しての使用に好適であって、不適当な毒性、刺激、アレルギー応答などを起こさず、妥当な利益／リスク比を有し、所期の用途において有効である本発明の化合物のプロドラッグを表す。本発明のプロドラッグは、例えば血液中の加水分解によって急速に式（Ｉ）の化合物にイン・ビボで変換され得る。詳細な議論が文献にある（T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, V. 14 of the A. C. S. Symposium SeriesおよびEdward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press (1987)）。
本発明では、処置を必要とする患者に対して投与した時に、イン・ビボでの生体変換によって式（Ｉ）の化合物に変換され得る製薬上許容される化合物も想到される。
生理活性の測定
本発明の個々の化合物のαｎＡＣｈＲ類に対するリガンドとしての有効性を求めるため、［３Ｈ］−メチルリコニチン（Methyllycaconitine）（ＭＬＡ）結合アッセイまたは［３Ｈ］−ＤＰＰＢ結合アッセイに従って本発明の化合物を評価した。本発明の個々の化合物のα４β２ｎＡＣｈＲ類に対するリガンドとしての有効性を求めるため、下記の方法に従って行う［３Ｈ］−シチシン結合アッセイに従って本発明の化合物を評価した。
［ ３ Ｈ］−シチシン結合
α４β２ｎＡＣｈＲサブタイプへの結合は、文献（Pabreza LA, Dhawan, S, Kellar KJ, [3H]-Cytisine Binding to Nicotinic Cholinergic Receptors in Brain, Mol. Pharm. 39: 9-12, 1991）に記載の手順から変更を加えた条件に従って測定した。小脳を除いたラット脳からの膜豊富画分（ABS Inc., Wilmington, DE）を４℃でゆっくり解凍し、洗浄し、３０倍体積量のＢＳＳ−Ｔｒｉｓ緩衝液（１２０ｍＭ ＮａＣｌ／５ｍＭ ＫＣｌ／２ｍＭ ＣａＣｌ２／２ｍＭ ＭｇＣｌ２／５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−Ｃｌ、ｐＨ７．４、４℃）に再懸濁させた。タンパク質１００から２００μｇを含むサンプルおよび０．７５ｎＭ［３Ｈ］−シチシン（３０Ｃｉ／ｍｍｏｌ；Perkin Elmer./NEN Life Science Products, Boston, MA）を、最終容量５００μＬで４℃にて７５分間インキュベートした。各化合物の７対数希釈濃度を、２連で調べた。非特異的結合を、１０μＭ（−）−ニコチン存在下に求めた。９６ウェル濾過装置（Packard Instruments, Meriden, CT）を用い、再湿潤ガラス繊維フィルター板（Millipore, Bedford, MA）上での真空濾過によって結合放射能を単離し、氷冷ＢＳＳ緩衝液（１２０ｍＭ ＮａＣｌ／５ｍＭ ＫＣｌ／２ｍＭ ＣａＣｌ２／２ｍＭ ＭｇＣｌ２）２ｍＬで直ちに洗った。パッカード（Packard）マイクロシンチ（MicroScint）−２０（登録商標）シンチレーションカクテル（４０μＬ）を各ウェルに加え、パッカードのトップカウント（TopCount；登録商標）装置を用いて放射能を測定した。ＩＣ５０値を、マイクロソフトのエクセル（登録商標）ソフトウェアでの非線形回帰によって求めた。Ｋｉ値を、チェン−プルソフ（Cheng-Prusoff）式（Ｋｉ＝ＩＣ５０／１＋［リガンド］／ＫＤ］）を用いてＩＣ５０から計算した。
［ ３ Ｈ］−メチルリコニチン（ＭＬＡ）結合
α７ｎＡＣｈＲサブタイプへの結合は、［３Ｈ］−シチシン結合に用いたものと同様の条件に従って測定した。小脳を除くラット脳からの膜豊富画分（ABS Inc., Wilmington, DE）を４℃でゆっくり解凍し、洗浄し、３０倍体積量のＢＳＳ−Ｔｒｉｓ緩衝液（１２０ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＫＣｌ、２ｍＭ ＣａＣｌ２、２ｍＭ ＭｇＣｌ２および５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−Ｃｌ、ｐＨ７．４、２２℃）に再懸濁させた。タンパク質１００から２００μｇを含むサンプル、５ｎＭ［３Ｈ］−ＭＬＡ（２５Ｃｉ／ｍｍｏｌ；Perkin Elmer./NEN Life Science Products, Boston, MA）および０．１％ウシ血清アルブミン（BSA, Millipore, Bedford, MA）を、最終容量５００μＬで２２℃にて６０分間インキュベートした。各化合物の７対数希釈濃度を、２連で調べた。非特異的結合を、１０μＭ ＭＬＡ存在下に求めた。９６ウェル濾過装置（Packard Instruments, Meriden, CT）を用い、２％ＢＳＡで再湿潤させたガラス繊維フィルター板上での真空濾過によって結合放射能を単離し、氷冷ＢＳＳ２ｍＬで直ちに洗った。パッカード（Packard）マイクロシンチ（MicroScint）−２０（登録商標）シンチレーションカクテル（４０μＬ）を各ウェルに加え、パッカードのトップカウント（登録商標）装置を用いて放射能を測定した。ＩＣ５０値を、マイクロソフトのエクセル（登録商標）ソフトウェアでの非線形回帰によって求めた。Ｋｉ値を、チェン−プルソフ式（Ｋｉ＝ＩＣ５０／１＋［リガンド］／ＫＤ］）を用いてＩＣ５０から計算した。
［ ３ Ｈ］−ＤＰＰＢ結合
α７ｎＡＣｈＲサブタイプに結合する［３Ｈ］−ＤＰＰＢ、［３Ｈ］−（Ｓ，Ｓ）−２，２−ジメチル−５−（６−フェニル−ピリダジン−３−イル）−５−アザ−２−アゾニア−ビシクロ［２．２．１］ヘプタンヨージドを、小脳を含まないラット脳またはヒト皮質からの膜豊富画分（ABS Inc., Wilmington, DE）を用いて測定した。ペレットを４℃で解凍し、洗浄し、７に設定したポリトロン（Polytron）を用いて３０倍容量のＢＳＳ−Ｔｒｉｓ緩衝液（１２０ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＫＣｌ、２ｍＭ ＣａＣｌ２、２ｍＭ ＭｇＣｌ２および５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−Ｃｌ、ｐＨ７．４、４℃）中に再懸濁させた。タンパク質１００から２００μｇおよび０．５ｎＭの［３Ｈ］−ＤＰＰＢ（６２．８Ｃｉ／ｍｍｏｌ；Ｒ４６Ｖ、アボット社（Abbott Labs））を含む７対数希釈濃度の試験化合物を、２連にて最終容量５００μＬで４℃にて７５分間インキュベートした。非特異的結合を、１０μＭメチルリコニチン存在下に求めた。パッカード細胞ハーベスタを用いて、０．３％ＰＥＩに予浸しておいたミリポア（Millipore）マルチスクリーン（Mutiscreen；登録商標）回収プレートＦＢで、結合した放射能を回収し、氷冷緩衝液２．５ｍＬで洗浄し、パッカードのトップカウント（TopCount；登録商標）マイクロプレートβカウンタを用いて放射能を測定した。ＩＣ５０値を、マイクロソフト（登録商標）のエクセルまたはアッセイ・エクスプローラ（Assay Explorer）での非線形回帰によって求めた。Ｋｉ値を、チェン−プルソフ式（Ｋｉ＝ＩＣ５０／１＋［リガンド］／ＫＤ］）を用いてＩＣ５０から計算した。［３Ｈ］−ＤＰＰＢは、下記の製造手順に従って得たものである。
［メチル− ３ Ｈ］２，２−ジメチル−５−（６−フェニル−ピリダジン−３−イル）−５−アザ−２−アゾニア−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン；ヨージド製造
上記の［３Ｈ］−ＤＰＰＢ結合アッセイで用いた［メチル−３Ｈ］２，２−ジメチル−５−（６−フェニル−ピリダジン−３−イル）−５−アザ−２−アゾニア−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン；ヨージドは、下記の手順に従って製造した。
段階１：（Ｓ，Ｓ）−５−（６−フェニル−ピリダジン−３−イル）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔ−ブチルの製造
（Ｓ，Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔ−ブチル（３．４３ｇ、１７．３ｍｍｏｌ、アルドリッチ・ケミカル社）および３−クロロ−６−フェニルピリダジン（３．３０ｇ、１７．３ｍｍｏｌ、アルドリッチ・ケミカル社）のトルエン（５０ｍＬ）中懸濁液にトリエチルアミン（２０ｍＬ）を加え、混合物を窒素下にて１００℃で７日間加熱した。得られた暗色混合物を冷却して室温とし、得られた沈澱を濾過によって単離し、トルエン（１５ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥して、標題化合物をオフホワイト固体として得た（３．００ｇ）。濾液を濃縮し、酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製して、追加の生成物を得た（０．４１ｇ、総収量３．４１ｇ、５６％）：ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階２：（Ｓ，Ｓ）−２−メチル５−（６−フェニル−ピリダジン−３−イル）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタンの製造
段階１から得られた生成物（３．４１ｇ、９．７ｍｍｏｌ）をギ酸（２０ｍＬ）に溶かし、ホルマリン（３７重量％、１．０ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を１００℃で１時間加熱し、褐色溶液を冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２−ＣＨ３ＯＨ−ＮＨ４ＯＨ（９５：５：１）を溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物をオフホワイト固体として得た（２．５０ｇ、９６％）：ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２６７（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階３：［ ３ Ｈ］−（Ｓ，Ｓ）−２，２−ジメチル−５−（６−フェニル−ピリダジン−３−イル）−５−アザ−２−アゾニア−ビシクロ［２．２．１］ヘプタンヨージド（［ ３ Ｈ］−ＤＰＰＢ）の製造
［３Ｈ］ヨウ化メチルのトルエン（２５０ｍＣｉ／０．１ｍＬ、８５Ｃｉ／ｍｍｏｌ、アメリカン・ラジオラベルド・ケミカルズ社（American Radiolabeled Chemicals, Inc.））を、段階２から得られた生成物の塩化メチレン中溶液（０．７８８ｍｇ、２．９６μｍｏｌ／０．４５ｍＬ）と組み合わせた。バイアルにキャップを取り付け、混合物を室温で終夜反応させた。メタノールを加え、溶媒を留去して４２ｍＣｉを得た。生成物を、ＨＰＬＣ精製用にメタノールに取った。
段階４：高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）による精製
約７ｍＣｉの［３Ｈ］−ＤＰＰＢを溶媒留去して乾固させ、残留物を合計約４．５ｍＬのアセトニトリル：水：ＴＦＡ（１５：８５：０．１）に溶かした。アジレント（Agilent）ＨＰＬＣシステムを用いてフェノメネックス（Phenomenex）ルナ（Luna）Ｃ１８（２）カラム（５μ、２５０ｍｍ×内径４．６ｍｍ）で、１回注入当たり約０．９ｍＬとした。［３Ｈ］−ＤＰＰＢを、流量約１ｍＬ／分で２０分以内に１０％Ｂから２０％Ｂとする勾配移動相によって溶離した（移動相Ａ＝０．１％トリフルオロ酢酸水溶液および移動相Ｂ＝０．１％トリフルオロ酢酸のアセトニトリル中溶液）。ピーク検出およびクロマトグラムは、２７５ｎｍに設定したアジレント可変波長ＵＶ検出器で得た。［３Ｈ］−ＤＰＰＢを含む分画を、アジレントフラクションコレクターを用いて約１４分の時点で回収した。分画を合わせ、溶媒を減圧下に留去した。残留物を２００プルーフのエタノール（２ｍＬ）に溶かして、０．７ｍＣｉを得た。
段階５：純度および比放射能の測定
クォータナリポンプ、オートサンプラーおよび光ダイオードアレイＵＶ検出器からなるアジレント１１００シリーズＨＰＬＣシステムを用いて、［３Ｈ］−ＤＰＰＢのアッセイを行った。パッカード・ラジオマチック（Radiomatic）Ａ５００放射能検出器をＨＰＬＣシステムに接続した。放射能検出には、５００μＬフローセルおよび３：１比のウルティマ−フロ（Ultima-Flo）Ｍシンチレーションカクテル：ＨＰＬＣ移動相を用いた。フェノメネックス・ルナＣ１８（２）カラム（５μ、２５０ｍｍ×内径４．６ｍｍ）を用いて分析を行った。移動相は、１０％Ｂから開始し、２０分以内に徐々に２０％Ｂとなり、次に１分以内に徐々に９０％Ｂとなり、９分間にわたって９０％Ｂに保持される勾配からなりものであり、移動相Ａ＝０．１％トリフルオロ酢酸水溶液および移動相Ｂ＝０．１％トリフルオロ酢酸のアセトニトリル中溶液であった。流量は約１ｍＬ／分に設定し、ＵＶ検出は２７５ｎｍに設定した。
本発明の好ましい化合物は、［３Ｈ］−ＭＬＡアッセイによって調べた場合に、約０．１ｎＭから約１０μＭのＫｉ値を有しており、多くのものが１μＭ未満のＫｉを有していた。他の好ましい化合物は、約０．１ｎＭから少なくとも１０μＭの範囲の本発明の化合物の［３Ｈ］−シチシン結合値を示した。一部の好ましい化合物は、α４β２受容体と比較してα７受容体で、より高い効力を示した。該好ましい化合物の測定では代表的には、［３Ｈ］−シチシン結合によって測定されるＫｉ値を考慮してＭＬＡアッセイによって測定されるＫｉ値を考慮して、式Ｄ＝Ｋｉ ３ Ｈ−シチシン／ＫｉＭＬＡにおいて、Ｄが約５０より大きくなるようにする。あるいは、［３Ｈ］−ＤＰＰＢアッセイによって測定されるＫｉ値を、ＫｉＭＬＡに代えて用いて、式Ｄ′＝Ｋｉ ３Ｈ−シチシン／Ｋｉ［３Ｈ］−ＤＰＰＢにおいて、Ｄ′が約５０より高くなるようにすることができる。
本発明の化合物は、受容体の活性またはシグナリングを変えることでα７ｎＡＣｈＲおよび／またはα４β２リガンドの機能を調節するα７ｎＡＣｈＲリガンドおよび／またはα４β２リガンドである。その化合物は、受容体の定常活性を阻害する逆作働薬または受容体活性化作働薬の作用を完全に遮断する拮抗薬であることができる。その化合物は、α７ｎＡＣｈＲ受容体を部分的に遮断もしくは部分的に活性化する部分作働薬あるいは受容体を活性化する作働薬であることもできる。α７ニコチン受容体への結合は、各種のキナーゼおよびホスファターゼが関与する主要なシグナリングプロセスならびに記憶、細胞保護、遺伝子転写および疾患改善に対する効果にとって重要であるタンパク質−タンパク質相互作用をも誘発する。
本発明の方法
本発明の化合物および組成物は、ｎＡＣｈＲ類、詳細にはα７ｎＡＣｈＲ類の効果を調節する上で有用である。特に、本発明の化合物および組成物は、α７ｎＡＣｈＲ類によって調節される障害の治療または予防に用いることができる。代表的には、該障害は、哺乳動物においてα７ｎＡＣｈＲ類を選択的に調節することで、好ましくは、例えば治療法の一環として、本発明の化合物または組成物を、単独でまたは別の活性薬剤との併用で投与することによって改善することができる。さらに、一部の本発明の化合物は、α７ｎＡＣｈＲ類以外にα４β２ｎＡＣｈＲ類でアフィニティを有しており、両方の受容体サブタイプで二重アフィニティを有する選択的化合物も有益な効果を有することが予想される。
実施例で具体的に記載されているものなど（それらに限定されるものではない）の本発明の化合物は、ｎＡＣｈＲ類に対して、より詳細にはα７ｎＡＣｈＲ類に対してアフィニティを有する。α７ｎＡＣｈＲリガンドとして、本発明の化合物は、多くのα７ｎＡＣｈＲ介在の疾患または状態の治療および予防において有用となり得る。
例えばα７ｎＡＣｈＲ類は、学習、記憶および注意力の側面などの認識機能強化において重要な役割を果たすことが明らかになっている（Levin, E. D., J. Neurobiol. 53: 633-640, 2002）。従って、α７リガンドは、例えば注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、軽度認知機能障害、老年性認知症、ＡＩＤＳ性認知症、ピック病、レビー小体関連の認知症およびダウン症候群関連の認知症、ならびに統合失調症関連の認知欠損などの認知障害の治療に好適である。
さらに、α７含有ｎＡＣｈＲ類は、イン・ビトロ（Jonnala, R. B. and Buccafusco, J. J., J. Neurosci. Res. 66: 565-572, 2001）およびイン・ビボ（Shimohama, S. et al., Brain Res. 779: 359-363, 1998）の両方で、ニコチンの神経保護効果に関与していることが明らかになっている。詳細には、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン舞踏病、レビー小体関連の認知症など（これらに限定されるものではない）のいくつかの進行性ＣＮＳ障害、ならびに外傷性脳損傷によって生じるＣＮＳ機能低下の基礎疾患として、神経変性がある。例えば、アルツハイマー病に関連するβ−アミロイドペプチドのα７ｎＡＣｈＲ類の機能障害が、その疾患に関連する認識欠損の進行において重要な要素であることが示唆されている（Liu, Q. -S., Kawai, H., Berg, D. K., PNAS 98: 4734-4739, 2001）。α７ｎＡＣｈＲの活性化が、その神経毒性を遮断することが明らかになっている（Kihara, T. et al., J. Biol. Chem. 276: 13541-13546, 2001）。従って、α７活性を強化する選択的リガンドは、アルツハイマー病および他の神経変性疾患の欠損を相殺することができる。
統合失調症は、知覚、認識および情緒における異常を特徴とする複雑な疾患である。かなりの証拠が、死後患者でのα７ｎＡＣｈＲ受容体の測定された欠損など、その疾患におけるα７ｎＡＣｈＲの関与を示唆している（Leonard, S. Eur. J. Pharmacol. 393: 237-242, 2000）。感覚処理（ゲーティング）における欠損が、統合失調症の顕著な特徴の一つである。それらの欠損は、α７ｎＡＣｈＲで機能するニコチンリガンドによって正常とすることができる（Adler L. E. et al., Schizophrenia Bull. 24: 189-202, 1998; Stevens, K. E. et al., Psychopharmacology 136: 320-327, 1998）。従ってα７リガンドには、統合失調症治療に使える可能性がある。
新たな血管の成長が関与するプロセスである血管新生は、創傷治癒、皮膚移植片の血管形成および例えば血管閉塞周囲での循環の増加などの循環促進などの有用な全身機能において重要である。ニコチンのような非選択的ｎＡＣｈＲ作働薬が、血管新生を刺激することが明らかになっている（Heeschen, C. et al., Nature Medicine 7: 833-839, 2001）。血管新生の改善が、α７ｎＡＣｈＲの活性化に関与することが明らかになっている（Heeschen, C. et al, J. Clin. Invest. 110: 527-536, 2002）。従って、α７サブタイプに対して選択的であるｎＡＣｈＲリガンドは、血管新生を刺激する能力が改善され、副作用プロファイルが改善されたものとなる。
脊髄中のα７ｎＡＣｈＲ群はセロトニン作働伝達を調節し、その伝達はニコチン化合物の疼痛緩和効果に関連していた（Cordero-Erausquin, M. and Changeux, J. -P. PNAS 98: 2803-2807, 2001）。α７ｎＡＣｈＲリガンドは、急性疼痛、術後疼痛などの疼痛状態、ならびに炎症性疼痛および神経障害性疼痛などの慢性疼痛状態の治療において治療効力を示す。さらに、α７ｎＡＣｈＲは、炎症応答において関与し、α７受容体の活性化がＴＮＦおよび炎症応答を誘発する他のサイトカイン類の放出を阻害する初代マクロファージの表面で発現される（Wang, H. et al Nature 421: 384-388, 2003）。従って、選択的α７リガンドは、例えば関節リウマチ、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、臓器移植拒絶反応、臓器移植に関連する急性免疫疾患、臓器移植に関連する慢性免疫疾患、敗血症ショック、毒素性ショック症候群、敗血症症候群、抑鬱およびリウマチ様脊椎炎などのＴＮＦ介在疾患が関与する状態を治療できる可能性を示している。
哺乳動物精子先体反応は、精子による卵子の受精において重要な開口分泌プロセスである。精子細胞でのα７ｎＡＣｈＲの活性化は、先体反応において必須であることが明らかになっている（Son, J. -H. and Meizel, S. Biol. Reproduct. 68: 1348-1353 2003）。結果的に、選択的α７剤は、不妊障害の治療において有用性を示す。
本発明の化合物は、認識、神経変性および統合失調症に影響を与える状態または障害の治療および予防において特に有用である。
統合失調症に関連する認知機能障害は、患者が正常に機能する能力を制限する場合が多く、それは一般に利用可能な治療、例えば非定型抗精神病薬による治療によって十分には治療されない症状である（Rowley, M. et al., J. Med. Chem. 44: 477-501, 2001）。該認識欠損は、特にα７受容体での活動低下を伴うニコチン系コリン作働系の機能低下に関連している（Friedman, J. I. et al., Biol Psychiatry, 51: 349-357, 2002）。従って、α７受容体の活性化剤は、非定型抗精神病薬によって治療される統合失調症患者での認識機能強化において有用な治療を提供することができる。従って、α７ｎＡＣｈＲリガンドおよび非定型抗精神病薬の組み合わせは、改善された治療用途を提供するものと考えられる。好適な非定型抗精神病薬の具体例には、クロザピン、リスペリドン、オランザピン、クエチアピン、ジプラシドン、ゾテピン、イソペリドンなどがあるが、これらに限定されるものではない。
本発明の医薬組成物における有効成分の実際の用量レベルを変動させて、特定の患者、組成物および投与形態において所望の治療応答を得る上で有効な活性化合物量を得るようにすることができる。選択される用量レベルは、特定の化合物の活性、投与経路、治療対象の状態の重度、治療を受ける患者の状態および病歴によって決まる。しかしながら、所望の治療効果を得るのに必要なレベルより低いレベルで化合物の用量を開始し、所望の効果が得られるまで用量を徐々に増加させることは、当業界の技術の範囲内である。
上記その他の治療で使用する場合、治療上有効量の本発明の化合物のいずれかを、純粋な形あるいは存在する場合には製薬上許容される塩、エステル、アミドまたはプロドラッグの形で用いることができる。別形態としてその化合物を、１以上の製薬上許容される担体と組み合わせて対象となる化合物を含む医薬組成物として投与することができる。本発明の化合物の「治療上有効量」という表現は、あらゆる医学的処置に適用可能な妥当な利益／リスク比で、障害を治療する上で十分な量の化合物を意味する。しかしながら、本発明の化合物および組成物の総１日用量は、妥当な医学的判断の範囲内で担当医が決定することは明らかであろう。特定の患者における具体的な治療上有効な用量レベルは、治療対象の障害およびその障害の重度；使用する具体的な化合物の活性；使用する具体的な組成物；患者の年齢、体重、全身の健康状態、性別および食事；使用される具体的化合物の投与時刻、投与経路および排泄速度；投与の期間；使用される具体的化合物との併用でもしくは同時に使用される薬剤；ならびに医学の分野で公知の同様の要素などの各種要素によって決まるものである。例えば、所望の治療効果を得るのに必要なレベルより低いレベルで化合物の用量を開始し、所望の効果が得られるまで用量を徐々に増加させることは、当業界の技術の範囲内である。
ヒトおよび下等動物に対して投与される本発明の化合物の総１日用量は、約０．０１０ｍｇ／ｋｇから約１ｇ／ｋｇの範囲である。より好ましい用量は、約０．０１０ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇの範囲とすることができる。所望に応じて、その有効１日用量を、投与に関して複数の用量に分割することができる。結果的に、単一用量組成物には、１日用量を構成する量または部分量を含有させることができる。
本発明の化合物は、受容体の活性またはシグナリングを変えることでα７ｎＡＣｈＲの機能を調節するα７ｎＡＣｈＲリガンドである。その化合物は、受容体の定常活性を阻害する逆作働薬または受容体活性化作働薬の作用を完全に遮断する拮抗薬であることができる。その化合物は、α７ｎＡＣｈＲ受容体を部分的に遮断もしくは部分的に活性化する部分作働薬あるいは受容体を活性化する作働薬であることもできる。α７受容体への結合は、各種のキナーゼおよびホスファターゼが関与する主要なシグナリングプロセスならびに記憶、細胞保護、遺伝子転写および疾患改善に対する効果にとって重要であるタンパク質−タンパク質相互作用をも誘発する。従って、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物を哺乳動物に投与することで、α４β２、α７またはα４β２およびα７の両方のニコチン性アセチルコリン受容体の効果を選択的に調節する方法が提供される。
さらに、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物の哺乳動物への投与は、注意欠如障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、軽度認知機能障害、老年性認知症、ＡＩＤＳ性認知症、ピック病、レビー小体関連の認知症、ダウン症候群関連の認知症、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン舞踏病、禁煙、ニコチン離脱症候群、外傷性脳損傷関連のＣＮＳ機能低下、急性疼痛、術後疼痛、慢性疼痛、炎症性疼痛、神経因性疼痛、不妊、創傷治癒関連の新血管成長の必要性、皮膚移植の血管形成に関連する新血管成長の必要性、および循環欠如、詳細には血管閉塞周囲の循環、関節リウマチ、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、臓器移植拒絶反応、臓器移植に関連する急性免疫疾患、臓器移植に関連する慢性免疫疾患、敗血症ショック、毒素性ショック症候群、敗血症症候群、抑鬱およびリウマチ様脊椎炎からなる群から選択される状態または障害の治療または予防方法を提供する。より好ましくは、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物の哺乳動物への投与は、認知障害、神経変性および統合失調症の治療方法を提供する。さらに、式（Ｉ）の化合物は、非定型抗精神病薬との併用で投与することもできる。
塩の製造
（実施例Ａ）
（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン・Ｌ−二酒石酸塩無水物
（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン遊離塩基（２１．５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を、２００プルーフのエタノール１．０ｍＬに溶かした。一方、Ｌ−酒石酸１１．７５ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌ）を２００プルーフのエタノール２５０μＬに溶かした。Ｌ−酒石酸溶液を、前記の（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン遊離塩基溶液に攪拌しながら滴下した。添加後、攪拌プレートからバイアルを取り除いた。静置していると、Ｌ−二酒石酸塩無水物が結晶化した。
（実施例Ｂ）
（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン・Ｌ−二酒石酸塩水和物
（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン・Ｌ−二酒石酸塩の無水物固体（６０ｍｇ）を、水（５００μＬ）に室温で懸濁させた。（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカンＬ−二酒石酸塩の水和物が、時間が経つと結晶化した。
（実施例Ｃ）
（４ｓ）−４−［５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン・二水素ホスファート無水物
（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン遊離塩基（２０ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）をメタノール１．０ｍＬに溶かした。一方、８５％リン酸５μＬ（０．０７３ｍｍｏｌ）をメタノール２４５μＬで希釈した。次に、そのリン酸溶液を、（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン遊離塩基溶液に攪拌しながら滴下した。添加後に、攪拌プレートからバイアルを取り除いた。静置していると、二水素ホスファート無水物が結晶化した。
（実施例Ｄ）
（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン・二水素ホスファート水和物
無水（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン・二水素ホスファート固体を高湿度に曝露した。時間が経つと、（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン・二水素ホスファートの水和物が結晶化した。
（実施例Ｅ）
（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン・二コハク酸塩無水物
（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン遊離塩基（２０ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）を２−プロパノール（またはテトラヒドロフラン）１．０ｍＬに溶かした。一方、コハク酸（８．２５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を２−プロパノール（またはテトラヒドロフラン）５００μＬに溶かした。両方の溶液を加熱して５０℃とした。そのコハク酸溶液を、（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン遊離塩基溶液に５０℃で攪拌しながら滴下した。その後、ホット／攪拌プレートからバイアルを取り除いた。静置し、室温まで自然に冷却すると、二コハク酸塩無水物が結晶化した。
（実施例Ｆ）
（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン・二コハク酸塩水和物
（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン・二コハク酸塩の無水物固体（２５ｍｇ）を、水１００μＬ中に室温で懸濁させた。時間が経つと、（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン・二コハク酸塩の水和物が結晶化した。
（実施例Ｇ）
（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン・１／４水和物（１塩：０．２５水）
（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン遊離塩基（４０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を２００プルーフのエタノール２．０ｍＬに溶かした。濃ＨＣｌ溶液（５Ｎ、３０μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を２００プルーフのエタノール２２０μＬで希釈した。その希ＨＣｌ溶液を、（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン遊離塩基溶液に攪拌しながら加えた。攪拌プレートからバイアルを取り除き、溶媒を蒸発させた。時間が経つと、塩酸塩１／４水和物が結晶化した。
（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン塩酸塩・１／４水和物の単結晶を得るため、上記実験から得られた上清を、この実験に用いた。溶媒をゆっくり蒸発させた。時間が経つと、塩酸塩１／４水和物の単結晶が生成した。
（実施例Ｈ）
（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン塩酸塩・セスキ水和物（１塩：１．５水）
（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン塩酸塩・１／４水和物固体５０ｍｇを、水２００μＬに懸濁させた。時間が経つと、（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン塩酸塩・セスキ水和物が結晶化した。
（実施例Ｉ）
（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン・二水素クエン酸塩
（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン遊離塩基（６３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をメタノール１．０ｍＬに溶かした。クエン酸（４１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をメタノール０．５ｍＬに溶かした。そのクエン酸溶液を、（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン遊離塩基溶液に攪拌しながら加えた。添加後に、攪拌プレートからバイアルを取り外し、溶媒をゆっくり蒸発させた。時間が経つと、（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン・二水素クエン酸塩が結晶化した。
（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン・二水素クエン酸塩の単結晶を得るため、（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン・二水素クエン酸塩（２０ｍｇ）を水／２−プロパノール（１：６、体積比）０．８ｍＬに５０℃で溶かした。溶液に（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン・二水素クエン酸塩固体のシードを入れ、密閉したバイアル中で放冷して室温とした。時間が経つと、単結晶が生成した。
（実施例Ｊ）
（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン・一水素クエン酸塩
（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン遊離塩基（６２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をメタノール１．５ｍＬに溶かした。クエン酸（１９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をメタノール０．５ｍＬに溶かした。そのクエン酸溶液を、（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン遊離塩基溶液に攪拌しながら加えた。攪拌しながら、時間が経つと（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン・一水素クエン酸塩が結晶化した。
（実施例Ｋ）
（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１ ３，７ ］デカン遊離塩基
（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン遊離塩基の単結晶を得るため、（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン遊離塩基（１３ｍｇ）を２−プロパノール１．０ｍＬに溶かした。溶媒をゆっくり蒸発させた。時間が経つと、（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン遊離塩基の単結晶が生成した。
（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカンのクエン酸およびメタノール中での再結晶による（４ｓ）−４−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカンのクエン酸塩の製造方法も想到される。
以上の詳細な説明および添付の実施例は単に説明のためのものであって、添付の特許請求の範囲およびそれの均等物によってのみ定義される本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではないことは明らかである。開示の実施形態に対する各種の変更および修正は、当業者には明らかであろう。本発明の化学構造、置換基、誘導体、中間体、合成、製剤および／または使用方法に関係するものなど（それらに限定されるものではない）の変更および修正は、本発明の精神および範囲を逸脱しない限りにおいて行うことが可能である。

Claims (8)

  1. 式（Ｉ）の化合物
    Figure 0005727651
     ［式中、
    Ｌ１は、−Ｏ−または−ＮＲａ−であり；
    Ａは、−Ａｒ２−Ｌ２−Ａｒ３であり；
    Ａｒ２は、５または６員の単環式ヘテロアリールであり；
    Ａｒ３は、ヘテロアリールであり；
    Ｌ２は、結合であり；ならびに
    Ｒａは、水素またはアルキルである。］
    または該化合物の製薬上許容される塩。
  2. Ｌ１が−ＮＲａ−である
    請求項１に記載の化合物。
  3. Ｌ１が−Ｏ−である
    請求項１に記載の化合物。
  4. 化合物が、
    （４ｓ）−４−［６−（１Ｈ−インドール−５−イル）ピリダジン−３−イルオキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン；
    （４ｒ）−４−［６−（１Ｈ−インドール−５−イル）ピリダジン−３−イルオキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン；
    （４ｓ）−４−［６−（１−ベンゾチエン−５−イル）ピリダジン−３−イルオキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン；
    （４ｒ）−４−［６−（１−ベンゾチエン−５−イル）ピリダジン−３−イルオキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン；
    （４ｓ）−４−［５−（１Ｈ−インドール−５−イル）ピリジン−２−イルオキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン；
    （４ｒ）−４−［５−（１Ｈ−インドール−５−イル）ピリジン−２−イルオキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン；
    （４ｒ）−４−［５−（ベンゾチエン−５−イル）ピリジン−２−イルオキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン；
    （４ｓ）−４−［５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−チアゾール−２−イルオキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン；
    （４ｓ）−４−［５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−チアゾール−２−イルオキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−１−オキシド；
    （４ｓ）−４−［５−（２−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−チアゾール−２−イルオキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン；
    （４ｓ）−４−［５−（１Ｈ−インドール−４−イル）−チアゾール−２−イルオキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン；
    （４ｓ）−４−［５−（１Ｈ−インドール−６−イル）−チアゾール−２−イルオキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン；
    （４ｓ）−４−［５−（１Ｈ−インドール−３−イル）−チアゾール−２−イルオキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン；
    （４ｓ）−４−［５−（ピリジン−４−イル）−チアゾール−２−イルオキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン；
    （４ｓ）−４−［５−（フラン−２−イル）−チアゾール−２−イルオキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン；
    （４ｓ）−４−［５−（フラン−３−イル）−チアゾール−２−イルオキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン；
    （４ｓ）−４−［５−（チエン−３−イル）−チアゾール−２−イルオキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン；
    （４ｓ）−４−［５−（ピラゾール−４−イル）−チアゾール−２−イルオキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン；
    （４ｓ）−４−［５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イルオキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン；
    （４ｓ）−４−［５−（１Ｈ−インドール−６−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イルオキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン；
    （４ｓ）−４−［５−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イルオキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン；
    （４ｓ）−４−［５−（ベンゾチエン−５−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イルオキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン；
    （４ｓ）−４−［５−（ピラゾール−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イルオキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン；
    （４ｓ）−Ｎ−［６−（インドール−５−イル）−ピリジン−３−イル］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−４−アミン；
    （４ｓ）−Ｎ−［５−（インドール−５−イル）−ピリジン−３−イル］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−４−アミン；
    （４ｓ）−Ｎ−［５−（インドール−６−イル）−ピリジン−３−イル］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−４−アミン；
    （４ｓ）−Ｎ−［５−（インドール−４−イル）−ピリジン−３−イル］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−４−アミン；
    （４ｓ）−４−｛［５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン；
    （４ｓ）−４−｛［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン；
    （４ｓ）−４−｛［５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン；
    （４ｓ）−４−（３，４′−ビピリジン−５−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン；
    （４ｓ）−４−［（５−ピリミジン−５−イルピリジン−３−イル）オキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン；
    （４ｓ）−４−［（５−チエン−２−イルピリジン−２−イル）オキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン；
    （４ｓ）−４−｛［６−（１Ｈ−インドール−５−イル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン；
    （４ｒ）−４−｛［６−（１Ｈ−インドール−５−イル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン；
    （４ｓ）−４−｛［６−（１Ｈ−インドール−６−イル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン；
    （４ｒ）−４−｛［６−（１Ｈ−インドール−６−イル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン；
    （４ｒ）−４−｛［６−（１−ベンゾフラン−５−イル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン；
    （４ｓ）−４−（３，３′−ビピリジン−６−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン；
    （４ｓ）−４−（３，４′−ビピリジン−６−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン；
    （４ｒ）−４−（３，４′−ビピリジン−６−イルオキシ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン；
    （４ｓ）−４−［（５−ピリミジン−５−イルピリジン−２−イル）オキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン；
    （４ｓ）−４−｛［５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン；
    （４ｓ）−４−｛［６−（１−トリチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−イル］オキシ｝−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン；
    （４ｓ）−４−｛［６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−イル］オキシ｝−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン；
    （４ｓ）−４−［（６−ピリジン−４−イルピリミジン−４−イル）オキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン；
    （４ｓ）−４−［（５−ピリジン−３−イル−１，３−チアゾール−２−イル）オキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン；
    （４ｒ）−４−［（５−ピリジン−３−イル−１，３−チアゾール−２−イル）オキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン；
    （４ｓ）−４−［（５−ピリミジン−５−イル−１，３−チアゾール−２−イル）オキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン；
    （４ｓ）−４−｛［５−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−１，３−チアゾール−２−イル］オキシ｝−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン；
    （４ｓ）−４−｛［５−（２−ピロリジン−１−イルピリミジン−５−イル）−１，３−チアゾール−２−イル］オキシ｝−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン；
    （４ｓ）−４−｛［５−（６−ピペラジン−１−イルピリジン−３−イル）−１，３−チアゾール−２−イル］オキシ｝−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン；
    （４ｓ）−４−｛［５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１，３−チアゾール−２−イル］オキシ｝−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン；
    （４ｓ）−４−｛［５−（１−トリチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，３−チアゾール−２−イル］オキシ｝−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン；
    （４ｓ）−４−｛［５−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，３−チアゾール−２−イル］オキシ｝−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン；
    （４ｓ）−４−｛［５−（１−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，３−チアゾール−２−イル］オキシ｝−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン；
    （４ｓ）−４−｛［５−（１−アセチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，３−チアゾール−２−イル］オキシ｝−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン；
    （４ｓ）−４−｛［５−（５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，３−トリアゾール−２−イル］オキシ｝−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン；
    （４ｓ）−４−［（５−イソオキサゾール−４−イル−１，３−チアゾール−２−イル）オキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン；
    （４ｓ）−４−｛［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，３−チアゾール−２−イル］オキシ｝−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン；
    （４ｓ）−４−［（４−ピリジン−４−イル−１，３−チアゾール−２−イル）オキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン；
    （４ｓ）−４−［（４−ピリジン−３−イル−１，３−チアゾール−２−イル）オキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン；
    （４ｓ）−Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−６−イル）ピリジン−３−イル］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−４−アミン；
    （４ｓ）−Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリジン−３−イル］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−４−アミン；
    （４ｓ）−４−［５−（１Ｈ−インドール−５−イル）ピリジン−３−イルオキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン；
    （４ｓ）−４−［５−（１Ｈ−インドール−６−イル）ピリジン−３−イルオキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン；
    （４ｒ）−４−［５−（１Ｈ−インドール−５−イル）ピリジン−３−イルオキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン；
    （４ｒ）−４−［５−（１Ｈ−インドール−６−イル）ピリジン−３−イルオキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン；または
    （４ｒ）−４−［５−（１−ベンゾフラン−５−イル）ピリジン−３−イルオキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン
    である請求項１の化合物。
  5. 式（ＶＩ）の化合物
    Figure 0005727651
     ［式中、
    Ｌ１は−Ｏ−または−ＮＲａ−であり；
    Ａは−Ａｒ２−Ｌ２−Ａｒ３であり；
    Ａｒ２は５員または６員の単環式ヘテロアリールであり；
    Ａｒ３はヘテロアリールであり；
    Ｌ２は結合であり；
    Ｌ３は結合、−Ｏ−、−ＮＲａ−または−ＣＨ２−であり；ならびに
    Ｒａは水素またはアルキルである。］
    または該化合物の製薬上許容される塩。
  6. 化合物が、
    （４ｓ）−４−［５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イルオキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン Ｎ−ボラン錯体
    である請求項５の化合物。
  7. 式（ＶＩＩ）の化合物
    Figure 0005727651
     ［式中、
    Ｌ１は−Ｏ−または−ＮＲａ−であり；
    Ａは−Ａｒ２−Ｌ２−Ａｒ３であり；
    Ａｒ２は５員または６員の単環式ヘテロアリールであり；
    Ａｒ３はヘテロアリールであり；
    Ｌ２は結合であり；
    Ｌ３は結合、−Ｏ−、−ＮＲａ−または−ＣＨ２−であり；ならびに
    Ｒａは水素またはアルキルである。］
    または該化合物の製薬上許容される塩。
  8. 化合物が、
    （４ｓ）−４−［５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−チアゾール−２−イルオキシ］−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−１−オキシド
    である請求項７に記載の化合物。
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Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PE20060437A1 (es) * 2004-06-18 2006-06-08 Novartis Ag COMPUESTOS AZA-BICICLONONANOS COMO LIGANDOS COLINERGICOS DE nAChR
US8314119B2 (en) 2006-11-06 2012-11-20 Abbvie Inc. Azaadamantane derivatives and methods of use
WO2009067166A2 (en) * 2007-11-20 2009-05-28 Merck & Co., Inc. Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
US8383657B2 (en) 2007-12-21 2013-02-26 Abbott Laboratories Thiazolylidine urea and amide derivatives and methods of use thereof
MX2011014019A (es) * 2009-06-19 2012-02-22 Abbott Lab Derivados de diazahomoadamantano y sus metodos de uso.
GB0912946D0 (en) 2009-07-24 2009-09-02 Addex Pharmaceuticals Sa New compounds 5
JO3250B1 (ar) 2009-09-22 2018-09-16 Novartis Ag إستعمال منشطات مستقبل نيكوتينيك أسيتيل كولين ألفا 7
RS54514B1 (en) * 2010-09-02 2016-06-30 Suven Life Sciences Limited HETEROCYCLIC UNITS AS HISTAMINE H3 LEGANDS OF THE RECEPTOR
SG188307A1 (en) * 2010-09-23 2013-04-30 Abbvie Inc Monohydrate of an azaadamantane derivative
JP2014503568A (ja) 2011-01-27 2014-02-13 ノバルティス アーゲー ニコチン酸アセチルコリン受容体α７活性化因子の使用
US8802693B1 (en) * 2011-03-09 2014-08-12 Abbvie Inc. Azaadamantane derivatives and methods of use
KR20140018286A (ko) 2011-03-18 2014-02-12 노파르티스 아게 파킨슨병에서의 도파민 유발 이상운동증에서 사용하기 위한 알파 7 니코틴성 아세틸콜린 수용체 활성화제 및 mGluR5 길항제의 조합물
JP2014510105A (ja) 2011-03-22 2014-04-24 アムジエン・インコーポレーテツド Ｐｉｍ阻害剤としてのアゾール化合物
EP2768507B1 (en) 2011-10-20 2019-12-11 Novartis AG Biomarkers predictive of responsiveness to alpha 7 nicotinic acetylcholine receptor activator treatment
US20130317055A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Abbvie Inc. Neuronal nicotinic agonist and methods of use
US20130317056A1 (en) * 2012-05-24 2013-11-28 Abbvie Inc. Neuronal nicotinic agonists and methods of correlating comt snps
US20130317054A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Abbvie Inc. Neuronal nicotinic agonist and methods of use
JP6114951B2 (ja) 2012-12-11 2017-04-19 ノバルティス アーゲー アルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体アクチベーターによる処置に対する応答性を予測するバイオマーカー
MX362819B (es) 2013-01-15 2019-02-18 Novartis Ag Uso de agonistas del receptor nicotinico de acetilcolina alfa 7 para el tratamiento de la narcolepsia.
CN105246485B (zh) 2013-01-15 2019-03-15 诺华有限公司 α7烟碱型乙酰胆碱受体激动剂的应用
CN105263495B (zh) 2013-01-15 2019-05-14 诺华有限公司 α7烟碱型乙酰胆碱受体激动剂的应用
WO2014164682A1 (en) * 2013-03-12 2014-10-09 Abbvie Inc. Azaadamantane formate ester and process preparing azaadamantane derivatives
ES2764660T3 (es) 2014-12-16 2020-06-04 Axovant Sciences Gmbh Compuestos de amida de quinuclidina sustituida geminal como agonistas de receptores alfa-7 nicotínicos de acetilcolina
AU2016274694A1 (en) 2015-06-10 2018-01-18 Axovant Sciences Gmbh Aminobenzisoxazole compounds as agonists of A7-nicotinic acetylcholine receptors
WO2017027600A1 (en) 2015-08-12 2017-02-16 Forum Pharmaceuticals, Inc. GEMINAL SUBSTITUTED AMINOBENZISOXAZOLE COMPOUNDS AS AGONISTS OF α7-NICOTINIC ACETYLCHOLINE RECEPTORS
ES2879995T3 (es) 2015-12-10 2021-11-23 Ptc Therapeutics Inc Métodos para el tratamiento de la enfermedad de Huntington
EA201992878A1 (ru) 2017-06-05 2020-05-08 ПиТиСи ТЕРАПЬЮТИКС, ИНК. Соединения для лечения болезни хантингтона
BR112019027717A2 (pt) 2017-06-28 2020-07-28 Ptc Therapeutics, Inc. métodos para tratar a doença de huntington
MX2019015580A (es) 2017-06-28 2020-07-28 Ptc Therapeutics Inc Metodos para tratar la enfermedad de huntington.
SG10202002990XA (en) 2017-08-04 2020-05-28 Skyhawk Therapeutics Inc Methods and compositions for modulating splicing
JP6638716B2 (ja) * 2017-11-20 2020-01-29 コベルコ建機株式会社 建設機械のカーボディ
CN112135815A (zh) 2018-03-27 2020-12-25 Ptc医疗公司 用于治疗亨廷顿氏病的化合物
EP3814360A1 (en) 2018-06-27 2021-05-05 PTC Therapeutics, Inc. Heteroaryl compounds for treating huntington's disease
AU2019294478B2 (en) 2018-06-27 2023-03-23 Ptc Therapeutics, Inc. Heterocyclic and heteroaryl compounds for treating Huntington's disease
CN109232474B (zh) * 2018-09-27 2021-08-06 武汉尚赛光电科技有限公司 1,2,4-噻二唑类化合物及其制备方法和用途
CN113660936A (zh) * 2019-02-04 2021-11-16 斯基霍克疗法公司 用于调节剪接的方法和组合物
CN114007613A (zh) 2019-02-05 2022-02-01 斯基霍克疗法公司 用于调节剪接的方法和组合物
EP3920928A4 (en) 2019-02-06 2022-09-28 Skyhawk Therapeutics, Inc. METHODS AND COMPOSITIONS FOR MODULATION OF SPLICING
WO2020172609A1 (en) * 2019-02-21 2020-08-27 Marquette University Heterocyclic ligands of par1 and methods of use
US11130743B2 (en) 2019-02-21 2021-09-28 Marquette University Heterocyclic ligands of PAR1 and methods of use

Family Cites Families (94)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2514006A1 (fr) * 1981-10-05 1983-04-08 Nativelle Sa Ets Acylamino-4 aza-1 adamantanes, procede pour leur preparation, et application en therapeutique
EP0088484A1 (en) 1982-02-04 1983-09-14 Fbc Limited Herbicidal thiadiazolyl N-aminoureas
GB8523211D0 (en) * 1985-09-19 1985-10-23 Beecham Group Plc Compounds
US4950759A (en) * 1988-07-07 1990-08-21 Duphar International Research B.V. Substituted 1,7-annelated 1H-indazoles
US5260303A (en) 1991-03-07 1993-11-09 G. D. Searle & Co. Imidazopyridines as serotonergic 5-HT3 antagonists
US5385912A (en) * 1991-03-08 1995-01-31 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Multicyclic tertiary amine polyaromatic squalene synthase inhibitors
WO1992015579A1 (en) 1991-03-08 1992-09-17 Rhone-Poulenc Rorer International (Holdings) Inc. Multicyclic tertiary amine polyaromatic squalene synthetase inhibitors
US5280028A (en) * 1992-06-24 1994-01-18 G. D. Searle & Co. Benzimidazole compounds
US5434151A (en) * 1992-08-24 1995-07-18 Cytomed, Inc. Compounds and methods for the treatment of disorders mediated by platelet activating factor or products of 5-lipoxygenase
US5840903A (en) * 1992-07-27 1998-11-24 G. D. Searle & Co. 4-aminomethyl-1-azaadamantane derived benzamides
JP3235913B2 (ja) 1993-07-30 2001-12-04 エーザイ株式会社 アミノ安息香酸誘導体
US5399562A (en) * 1994-02-04 1995-03-21 G. D. Searle & Co. Indolones useful as serotonergic agents
US5672709A (en) 1994-10-24 1997-09-30 Eli Lilly And Company Heterocyclic compounds and their preparation and use
US5852037A (en) 1995-11-13 1998-12-22 Eli Lilly And Company Method for treating anxiety
AU1128297A (en) 1995-12-06 1997-06-27 Eli Lilly And Company Composition for treating pain
AU7871498A (en) 1996-12-20 1998-07-17 Novo Nordisk A/S A method of treating hypercholesterolemia and related disorders
US7732163B2 (en) * 1997-08-21 2010-06-08 Board Of Trustees Of The University Of Arkansas Extracellular serine protease
US6875606B1 (en) * 1997-10-23 2005-04-05 The United States Of America As Represented By The Department Of Veterans Affairs Human α-7 nicotinic receptor promoter
US8236500B2 (en) * 1997-10-23 2012-08-07 The United States Of America, As Represented By The Department Of Veterans Affairs Promoter variants of the alpha-7 nicotinic acetylcholine receptor
SK287161B6 (sk) 1997-11-12 2010-02-08 Bayer Healthcare Ag 2-Fenylsubstituované imidazotriazinóny, spôsob ich výroby, liečivá obsahujúce tieto látky a ich použitie
US6057446A (en) * 1998-04-02 2000-05-02 Crooks; Peter Anthony Certain 1-aza-tricyclo [3.3.1-13,7 ] decane compounds
US5986100A (en) * 1998-04-02 1999-11-16 Crooks; Peter Anthony Pharmaceutical compositions and methods for use
BR9907172A (pt) * 1998-04-02 2000-10-10 Reynolds Tobacco Co R Derivados de azatriciclo[3.3.1.1] decano e composições farmacêuticas contendo-os
US5952339A (en) * 1998-04-02 1999-09-14 Bencherif; Merouane Pharmaceutical compositions and methods of using nicotinic antagonists for treating a condition or disorder characterized by alteration in normal neurotransmitter release
US6277870B1 (en) * 1998-05-04 2001-08-21 Astra Ab Use
ATE255888T1 (de) * 1998-06-01 2003-12-15 Ortho Mcneil Pharm Inc Tetrahydronaphtalene verbindungen und deren verwendung zur behandlung von neurodegenerativen krankheiten
IL141050A0 (en) * 1998-08-18 2002-02-10 Ucb Sa Muscarinic agonists and antagonists
EP1177196B1 (en) * 1999-05-04 2004-03-10 Neurosearch A/S Heteroaryl diazabicycloalkanes, their preparation and use
CA2373789A1 (en) 1999-05-24 2000-11-30 Targacept, Inc. Aryl substituted alkylamines capable of activating nicotinic cholinergic receptors
US20010031771A1 (en) * 1999-05-24 2001-10-18 Gary Maurice Dull Pharmaceutical compositions and methods for use
WO2001040261A1 (en) 1999-12-01 2001-06-07 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Method of diagnosing neurodegenerative disease
ATE287888T1 (de) 2000-07-04 2005-02-15 Neurosearch As Aryl- und heteroaryldiazabicycloalkane, deren zubereitung und verwendung
AUPR213700A0 (en) 2000-12-18 2001-01-25 Biota Scientific Management Pty Ltd Antiviral agents
ATE366248T1 (de) * 2001-03-27 2007-07-15 Eisai R&D Man Co Ltd N-aryl-substituiertes cyclisches aminderivat und medizin, die dieses als wirkstoff enthält
FR2832713B1 (fr) 2001-11-23 2004-02-13 Sanofi Synthelabo Derives de 4-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)-1,4-diazabicyclo[3.2.2] nonane, leur preparation et leur application en therapeutique
PL374384A1 (en) * 2001-12-14 2005-10-17 Targacept, Inc. Methods and compositions for treatment of central nervous system disorders
JP2005524713A (ja) 2002-05-07 2005-08-18 ニューロサーチ、アクティーゼルスカブ 新規ジアザビシクロビアリール誘導体
US7049374B2 (en) 2002-07-18 2006-05-23 Chevron U.S.A. Inc. Heterodiamondoids
RU2323217C2 (ru) 2002-08-14 2008-04-27 Ньюросерч А/С Новые хинуклидиновые производные и их применение
US7030112B2 (en) * 2003-03-25 2006-04-18 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolopyridazine compounds and methods of use thereof for the treatment of proliferative disorders
DE602004031003D1 (de) * 2003-04-16 2011-02-24 Merck Serono Sa Verwendung von slurp-1 zur behandlung von krankheiten, die durch störungen der acetylcholinerezeptoren ausgelöst werden
US7202363B2 (en) * 2003-07-24 2007-04-10 Abbott Laboratories Thienopyridine and furopyridine kinase inhibitors
EP1663204B1 (en) 2003-08-29 2014-05-07 Exelixis, Inc. C-kit modulators and methods of use
US7399765B2 (en) * 2003-09-19 2008-07-15 Abbott Laboratories Substituted diazabicycloalkane derivatives
US20050065178A1 (en) * 2003-09-19 2005-03-24 Anwer Basha Substituted diazabicycloakane derivatives
TWI331154B (en) 2003-11-12 2010-10-01 Solvay Pharm Gmbh Novel 17-hydroxysteroid dehydrogenase type i inhibitors
JP2005232071A (ja) 2004-02-19 2005-09-02 Kanto Chem Co Inc ピラゾール誘導体
JP2007535553A (ja) * 2004-04-29 2007-12-06 アボット・ラボラトリーズ アミノ−テトラゾール類縁体および使用方法
EA014419B1 (ru) 2004-05-24 2010-12-30 Эмджен Инк. 5,5-дизамещённые-2-амино-4-тиазолидиноны и способ их получения, фармацевтическая композиция и способ лечения
PE20060437A1 (es) * 2004-06-18 2006-06-08 Novartis Ag COMPUESTOS AZA-BICICLONONANOS COMO LIGANDOS COLINERGICOS DE nAChR
FR2872165B1 (fr) 2004-06-24 2006-09-22 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux derives de pyrimido-benzimidazole
GB0415746D0 (en) 2004-07-14 2004-08-18 Novartis Ag Organic compounds
ATE553077T1 (de) 2004-07-23 2012-04-15 Nuada Llc Peptidaseinhibitoren
EP2404605B1 (en) * 2004-08-25 2015-04-22 Essentialis, Inc. Pharmaceutical formulations of potassium ATP channel openers and uses thereof
WO2006040352A1 (en) * 2004-10-15 2006-04-20 Neurosearch A/S Novel azabicyclic aryl derivatives and their medical use
JP2008517032A (ja) * 2004-10-20 2008-05-22 ノイロサーチ アクティーゼルスカブ 新規なジアザ二環式アリール誘導体及びその医薬用途
JP2008523058A (ja) * 2004-12-10 2008-07-03 アボット・ラボラトリーズ 縮合ビシクロ複素環置換キヌクリジン誘導体
US8906360B2 (en) 2005-07-22 2014-12-09 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Light-activated cation channel and uses thereof
US20090093403A1 (en) * 2007-03-01 2009-04-09 Feng Zhang Systems, methods and compositions for optical stimulation of target cells
US9274099B2 (en) * 2005-07-22 2016-03-01 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Screening test drugs to identify their effects on cell membrane voltage-gated ion channel
US7897766B2 (en) * 2005-09-23 2011-03-01 Abbott Laboratories Amino-aza-adamantane derivatives and methods of use
NZ567048A (en) 2005-12-06 2010-12-24 Neurosearch As Novel diazabicyclic aryl derivatives and their medical use
WO2008002594A2 (en) 2006-06-27 2008-01-03 Neuroprotection For Life Corp. Neuronal circuit-dependent neuroprotection by interaction between nicotinic receptors
FR2905009A1 (fr) 2006-08-18 2008-02-22 Servier Lab Methode de criblage de composes aux proprietes anti-amyloide
WO2008028903A2 (en) 2006-09-04 2008-03-13 Neurosearch A/S Pharmaceutical combinations of a nicotine receptor modulator and a cognitive enhancer
WO2008051599A2 (en) * 2006-10-27 2008-05-02 Medivation Neurology, Inc. Combination therapies for treating alzheimer's disease using i. a. dimebon and dolepezil
TW200827346A (en) 2006-11-03 2008-07-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US8314119B2 (en) 2006-11-06 2012-11-20 Abbvie Inc. Azaadamantane derivatives and methods of use
JP5293192B2 (ja) * 2007-02-09 2013-09-18 アステラス製薬株式会社 アザ架橋環化合物
CA2679091A1 (en) * 2007-03-08 2008-09-18 Abdelmajid Belouchi Genemap of the human genes associated with schizophrenia
CN101641355A (zh) 2007-03-23 2010-02-03 艾博特公司 氮杂金刚烷酯和氨基甲酸酯衍生物及其使用方法
EP2322166A1 (en) 2007-04-02 2011-05-18 Parkinson's Institute Methods and compositions for reduction of side effects of therapeutic treatments
WO2009017454A1 (en) 2007-07-30 2009-02-05 Astrazeneca Ab New therapeutic combination of a gsk3 inhibitor and an a7-nicotinic agonist 960
SA08290475B1 (ar) 2007-08-02 2013-06-22 Targacept Inc (2s، 3r)-n-(2-((3-بيردينيل)ميثيل)-1-آزا بيسيكلو[2، 2، 2]أوكت-3-يل)بنزو فيوران-2-كربوكساميد، وصور أملاحه الجديدة وطرق استخدامه
WO2009058120A1 (en) 2007-11-02 2009-05-07 Sri International Nicotinic acetylcholine receptor modulators
US8697722B2 (en) * 2007-11-02 2014-04-15 Sri International Nicotinic acetylcholine receptor modulators
CN101861315B (zh) 2007-11-20 2013-01-16 日产化学工业株式会社 2-氮杂金刚烷类的制造方法
DE102007058504A1 (de) 2007-12-05 2009-07-09 Acino Ag Transdermales therapeutisches System mit einem Gehalt an einem Modulator für nikotinische Acetylcholinrezeptoren (nAChR)
US20110059947A1 (en) 2008-02-13 2011-03-10 Targacept, Inc. Alpha 7 nicotinic agonists and antipsychotics
US20090239901A1 (en) * 2008-03-19 2009-09-24 Merouane Bencherif Method and compositions for treatment of cerebral malaria
EP2647373A1 (en) * 2008-05-12 2013-10-09 Targacept, Inc. Methods for preventing the development of retinopathy by the oral administration of exo-S-mecamylamine.
FR2931677B1 (fr) * 2008-06-02 2010-08-20 Sanofi Aventis Association d'un agoniste partiel des recepteurs nicotiniques et d'un inhibiteur d'acetylcholinesterase, composition la contenant et son utilisation dans le traitement des troubles cognitifs
CA2727141A1 (en) 2008-06-13 2009-12-17 Centre For Addiction And Mental Health Compositions and methods for modulating nicotinic/nmda receptor function
WO2010030887A1 (en) 2008-09-11 2010-03-18 Catholic Healthcare West Nicotinic attenuation of cns inflammation and autoimmunity
WO2010042799A2 (en) 2008-10-09 2010-04-15 Howard Hughes Medical Institute Novel chimeric ligand-gated ion channels and methods of use thereof
WO2010056622A1 (en) 2008-11-11 2010-05-20 Targacept, Inc. TREATMENT WITH ALPHA α7-SELECTIVE LIGANDS
US20110312894A1 (en) 2009-01-28 2011-12-22 Catholic Healthcare West Methods of diagnosing and treating neurodegenerative diseases
CN102596959A (zh) 2009-07-31 2012-07-18 拜奥克里斯特制药公司 吡咯并[1,2-b]哒嗪衍生物作为janus激酶抑制剂
WO2011022467A2 (en) 2009-08-21 2011-02-24 University Of Florida Research Foundation, Inc. Controlled-release formulations of anabaseine compounds and uses thereof
WO2011044537A2 (en) 2009-10-09 2011-04-14 Afraxis, Inc. Methods for treating alzheimer's disease
WO2011058582A1 (en) 2009-11-16 2011-05-19 Orchid Research Laboratories Ltd. Histone deacetylase inhibitors for the treatment of fungal infections
SG188307A1 (en) 2010-09-23 2013-04-30 Abbvie Inc Monohydrate of an azaadamantane derivative
EP2441755A1 (en) 2010-09-30 2012-04-18 Almirall, S.A. Pyridine- and isoquinoline-derivatives as Syk and JAK kinase inhibitors
WO2012059932A1 (en) 2010-11-01 2012-05-10 Aurigene Discovery Technologies Limited 2, 4 -diaminopyrimidine derivatives as protein kinase inhibitors

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