TWI511729B - 氮雜金剛烷衍生物及其用法 - Google Patents

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Chih-Hung Lee
William H Bunnelle
Geoff G Z Zhang
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Description

氮雜金剛烷衍生物及其用法 相關申請案之前後參照
本申請案係主張2006年11月6日提出申請之美國臨時專利申請案序號60/856,992，與2007年3月26日提出申請之美國臨時專利申請案序號60/908,143之權益，其每一件申請案係以其全文併於本文供參考。
本發明係關於氮雜金剛烷衍生物，而更特定言之，為醚－或胺－取代之氮雜金剛烷衍生物，包含此種化合物之組合物，使用此種化合物與組合物預防或治療症狀與病症之方法，製備此種化合物之方法，及在此種方法期間所獲得之中間物。
菸鹼酸乙醯膽鹼受體(nAChR)係被廣泛地分佈於整個中樞(CNS)與末梢(PNS)神經系統中。此種受體係在調節CNS功能上，扮演一項重要角色，特別是藉由調制廣範圍神經遞質之釋出，包括但未必受限於乙醯膽鹼、正腎上腺素、多巴胺、5－羥色胺及GABA。結果，菸鹼酸受體係媒介極廣範圍之生理作用，且已成為治療處理病症之標的，在其他症狀中尤其是關於認知功能、學習與記憶、神經變性、疼痛與發炎、精神病與感覺選通、心情與情感。
nAChR之許多亞型係存在於CNS與末梢中。各亞型對於調節整體生理學功能具有不同作用。典型上，nAChR係為建構自亞單位蛋白質之五聚體組裝之離子通道。至少12種亞單位蛋白質，α2－α10與β2－β4已被確認於神經元組織中。此等亞單位係提供極多種同聚體與異聚體組合，其係構成各式各樣受體亞型。例如，負責腦部組織中菸鹼之高親和力結合之主要受體，係具有組成(α4)2 (β2)3 (α4 β2亞型)，而受體之另一種主要個體群係由同聚體(α7)5 (α7亞型)所組成。
某些化合物，例如植物生物鹼菸鹼，會與nAChR之所有亞型交互作用，負責此化合物之深遠生理作用。雖然菸鹼已被証實具有許多有利性質，但並非所有藉由菸鹼所媒介之作用均為所期望的。例如，菸鹼會施加胃腸與心血管副作用，其會干擾治療劑量，且其易於上癮性質與急性毒性係為習知。對於與只有某些nAChR亞型之交互作用具選擇性之配位體，對於達成有利治療作用，而伴隨著經改良之安全性限度，係提供潛力。
α7與α4 β2 nAChR已被証實在提高認知功能上，包括學習、記憶及注意方面，係扮演一項重要角色(Levin,E.D.,J.Neurobiol.53：633－640,2002)。例如，α7 nAChR已被連結至一些症狀與病症，其在其他系統活性中係特別關於注意力不足病症、注意力不足活動過度病症(ADHD)、阿耳滋海默氏疾病(AD)、溫和認知力減弱、老年癡呆症、與Lewy氏體有關聯之癡呆症、與Down氏徵候簇有關聯之癡呆症、AIDS癡呆症及Pick氏病，以及發炎。α4 β2受體亞型係牽連注意力、認知力、癲癇及疼痛控制(Paterson與Norberg,神經生物學上之進展6175－111,2000 )，以及停止吸煙或菸鹼戒除徵候簇。
對於α7與α4 β2 nAChR兩者之活性可藉由亞型選擇性nAChR配位體之投藥而被修正或調節。該配位體可顯示拮抗劑、催動劑或部份催動劑性質。亦已知充作異位調制劑之化合物。
雖然在一範圍之菸鹼酸受體亞型包括α4 β2與α7 nAChR下非選擇性地展現活性之化合物係為已知，但與其他亞型比較，係有利地提供會選擇性地與含有α7之神經元nAChR、α4 β 2 nAChR或α7與α4 β2 nAChR兩者交互作用之化合物。
本發明係針對氮雜金剛烷衍生物，包含此種化合物之組合物，製備此種化合物之方法，及在此種方法期間所獲得之中間物。更特定言之，本發明係關於醚－或胺－取代之氮雜金剛烷化合物，及其相關方法與製程。
本發明之一方面係關於式(I)化合物 或其藥學上可接受之鹽或前體藥物，其中L1 為－O－或－NRa －；A為－Ar1 、－Ar2 －L2 －Ar3 或－Ar4 －L3 －Ar5 ；Ar1 為芳基或雜芳基；Ar2 為芳基或單環狀雜芳基；Ar3 為芳基或雜芳基；Ar4 為雙環狀雜芳基；Ar5 為芳基或雜芳基；L2 為一個鍵結、－O－、－NRa －、－C(O)NRa －或－CH2 －；L3 為一個鍵結、－O－、－NRa －或－CH2 －；且Ra 為氫或烷基。
本發明之另一方面係關於包含本發明化合物之醫藥組合物。此種組合物可根據本發明之方法投予，典型上作為治療服用法之一部份，以治療或預防相關於nAChR活性，而更特別是α7 nAChR活性、α4 β2 nAChR活性或α7 nAChR活性與α4 β2 nAChR活性兩者之症狀與病症。
本發明之又另一方面係關於一種調制α7與α4 β2 nAChR兩者之活性之方法。此方法可用於治療、預防或同時治療與預防相關於α7與α4 β2 nAChR兩者之活性之症狀與病症，特別是在哺乳動物中。
本發明之進一步方面係關於一種選擇性地調制nAChR活性例如α7 nAChR活性之方法。此方法可在哺乳動物中用於治療、預防或同時治療與預防相關於α7 nAChR活性之症狀與病症。一種選擇性地調制α4 β2 nAChR活性之方法亦意欲被涵蓋在內。
此種方法可用於一些症狀與病症，在其他系統與神經免疫調制活性中特別是相關於注意力不足病症、注意力不足活動過度病症(ADHD)、阿耳滋海默氏病(AD)、精神分裂症、溫和認知力減弱、與年齡有關聯之記憶力減弱(AAMI)、老年癡呆症、AIDS癡呆症、Pick氏病、與Lewy氏體有關聯之癡呆症、與Down氏徵候簇有關聯之癡呆症、精神分裂症、停止吸煙、菸鹼戒除徵候簇、肌萎縮性側索硬化、亨丁頓氏病、與外傷性腦部傷害有關聯之減縮CNS功能、急性疼痛、手術後疼痛、慢性疼痛、炎性疼痛、神經病原性疼痛、不孕症、缺少循環，與傷口癒合有關聯之新血管生長之需求，更特別是環繞血管閉塞之循環，與皮膚移植物之血管形成有關聯新血管生長之需求，絕血、發炎、敗血病、傷口癒合及與糖尿病有關聯之其他併發症。
本發明亦關於某些本發明化合物之特定鹽，以及包含此種化合物與鹽之組合物，及製備彼等之方法。
此等化合物，包括其鹽，包含該化合物之組合物，使用該化合物之方法，及製備該化合物之方法，以及在此種方法中所獲得之中間物，係進一步描述於本文中。
發明詳述 術語之定義
當於整個本專利說明書與隨文所附之請求項中使用時，下列術語係具有下述意義：於本文中使用之"烯基"一詞，係意謂直鏈或分枝鏈烴，含有2至10個碳，且含有至少一個藉由移除兩個氫所形成之碳－碳雙鍵。烯基之代表性實例，包括但不限於乙烯基、2－丙烯基、2－甲基－2－丙烯基、3－丁烯基、4－戊烯基、5－己烯基、2－庚烯基、2－甲基－1－庚烯基及3－癸烯基。
"次烯基"一詞，係意謂二價基團，衍生自2至10個碳原子之直鏈或分枝鏈烴，含有至少一個雙鍵。次烯基之代表性實例包括但不限於－CH＝CH－、－CH＝CH2 CH2 －及－CH＝C(CH3 )CH2 。
於本文中使用之"烯氧基"一詞，係意謂如本文中定義之烯基，經過氧原子附加至母分子部份基團。烯氧基之代表性實例包括但不限於烯丙氧基、2－丁烯基氧基及3－丁烯基氧基。
於本文中使用之"烷氧基"一詞，係意謂如本文中定義之烷基，經過氧原子附加至母分子部份基團。烷氧基之代表性實例包括但不限於甲氧基、乙氧基、丙氧基、2－丙氧基、丁氧基、第三－丁氧基、戊氧基及己氧基。
於本文中使用之"烷氧基烷氧基"一詞，係意謂如本文中定義之烷氧基，經過另一個如本文中定義之烷氧基附加至母分子部份基團。烷氧基烷氧基之代表性實例包括但不限於第三－丁氧基甲氧基、2－乙氧基乙氧基、2－甲氧基乙氧基及甲氧基甲氧基。
於本文中使用之"烷氧基烷氧烷基"一詞，係意謂如本文中定義之烷氧基烷氧基，經過如本文中定義之烷基附加至母分子部份基團。烷氧基烷氧烷基之代表性實例，包括但不限於第三－丁氧基甲氧基甲基、乙氧基甲氧甲基、(2－甲氧基乙氧基)甲基及2－(2－甲氧基乙氧基)乙基。
於本文中使用之"烷氧烷基"一詞，係意謂如本文中定義之烷氧基，經過如本文中定義之烷基附加至母分子部份基團。烷氧烷基之代表性實例包括但不限於第三－丁氧基甲基、2－乙氧基乙基、2－甲氧基乙基及甲氧基甲基。
於本文中使用之"烷氧羰基"一詞，係意謂如本文中定義之烷氧基，經過如本文中定義之羰基附加至母分子部份基團。烷氧羰基之代表性實例包括但不限於甲氧羰基、乙氧羰基及第三－丁氧羰基。
於本文中使用之"烷氧羰基烷基"一詞，係意謂如本文中定義之烷氧羰基，經過如本文中定義之烷基附加至母分子部份基團。烷氧羰基烷基之代表性實例包括但不限於3－甲氧羰基丙基、4－乙氧羰基丁基及2－第三－丁氧羰基乙基。
於本文中使用之"烷氧基磺醯基"一詞，係意謂如本文中定義之烷氧基，經過如本文中定義之磺醯基附加至母分子部份基團。烷氧基磺醯基之代表性實例包括但不限於甲氧磺醯基、乙氧基磺醯基及丙氧基磺醯基。
於本文中使用之"烷基"一詞，係意謂含有1至10個碳原子之直鏈或分枝鏈烴。烷基之代表性實例包括但不限於甲基、乙基、正－丙基、異丙基、正－丁基、第二－丁基、異丁基、第三－丁基、正－戊基、異戊基、新戊基、正－己基、3－甲基己基、2,2－二甲基戊基、2,3－二甲基戊基、正－庚基、正－辛基、正－壬基及正－癸基。
於本文中使用之"烷羰基"一詞，係意謂如本文中定義之烷基，經過如本文中定義之羰基附加至母分子部份基團。烷羰基之代表性實例包括但不限於乙醯基、1－酮基丙基、2,2－二甲基－1－酮基丙基、1－酮基丁基及1－酮基戊基。
於本文中使用之"烷羰基烷基"一詞，係意謂如本文中定義之烷羰基，經過如本文中定義之烷基附加至母分子部份基團。烷羰基烷基之代表性實例包括但不限於2－酮基丙基、3,3－二甲基－2－酮基丙基、3－酮基丁基及3－酮基戊基。
於本文中使用之"烷羰基氧基"一詞，係意謂如本文中定義之烷羰基，經過氧原子附加至母分子部份基團。烷羰基氧基之代表性實例包括但不限於乙醯氧基、乙基羰基氧基及第三－丁基羰基氧基。
"次烷基"係意謂二價基團，衍生自1至10個碳原子之直鏈或分枝鏈烴。次烷基之代表性實例包括但不限於－CH2 －、－CH(CH3 )－、－C(CH3 )2 －、－CH2 CH2 －、－CH2 CH2 CH2 －、－CH2 CH2 －CH2 CH2 －及－CH2 CH(CH3 )CH2 －。
於本文中使用之"烷基亞磺醯基"一詞，係意謂如本文中定義之烷基，經過如本文中定義之亞磺醯基附加至母分子部份基團。烷基亞磺醯基之代表性實例包括但不限於甲基亞磺醯基與乙基亞磺醯基。
於本文中使用之"烷基亞磺醯基烷基"一詞，係意謂如本文中定義之烷基亞磺醯基，經過如本文中定義之烷基附加至母分子部份基團。烷基亞磺醯基烷基之代表性實例包括但不限於甲基亞磺醯基甲基與乙基亞磺醯基甲基。
於本文中使用之"烷基磺醯基"一詞，係意謂如本文中定義之烷基，經過如本文中定義之磺醯基附加至母分子部份基團。烷基磺醯基之代表性實例包括但不限於甲磺醯基與乙基磺醯基。
於本文中使用之"烷基磺醯基烷基"一詞，係意謂如本文中定義之烷基磺醯基，經過如本文中定義之烷基附加至母分子部份基團。烷基磺醯基烷基之代表性實例包括但不限於甲磺醯基甲基與乙基磺醯基甲基。
於本文中使用之"烷硫基"一詞，係意謂如本文中定義之烷基，經過硫原子附加至母分子部份基團。烷硫基之代表性實例包括但不限於甲硫基、乙硫基、第三－丁基硫基及己基硫基。
於本文中使用之"烷基硫基烷基"一詞，係意謂如本文中定義之烷硫基，經過如本文中定義之烷基附加至母分子部份基團。烷基硫基烷基之代表性實例包括但不限於甲硫基甲基與2－(乙硫基)乙基。
於本文中使用之"炔基"一詞，係意謂含有2至10個碳原子，且含有至少一個碳－碳參鍵之直鏈或分枝鏈烴基。炔基之代表性實例包括但不限於乙炔基、1－丙炔基、2－丙炔基、3－丁炔基、2－戊炔基及1－丁炔基。
"次炔基"一詞係意謂二價基團，衍生自2至10個碳原子之直鏈或分枝鏈烴，含有至少一個參鍵。次炔基之代表性實例包括但不限於－C≡C－、－CH2 C≡C－、－CH(CH3 )CH2 C≡C－、－C≡CCH2 －及－C≡CCH(CH3 )CH2 －。
於本文中使用之"炔氧基"一詞，係意謂如本文中定義之炔基，經過氧原子附加至母分子部份基團。炔氧基之代表性實例包括但不限於2－丙炔基氧基與2－丁炔氧基。
於本文中使用之"芳基"一詞，係意謂苯基、雙環狀芳基或三環狀芳基。雙環狀芳基為萘基、經稠合至環烷基之苯基或經稠合至環烯基之苯基。雙環狀芳基之代表性實例包括但不限於二氫茚基、茚基、萘基、二氫萘基及四氫萘基。三環狀芳基為蒽或菲，或經稠合至環烷基之雙環狀芳基，或經稠合至環烯基之雙環狀芳基，或經稠合至苯基之雙環狀芳基。三環狀芳基環之代表性實例包括但不限於薁基、二氫蒽基、茀基及四氫菲基。
本發明之芳基可被1,2,3,4或5個取代基取代，取代基獨立選自烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷氧烷基、烷氧烷基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、烷基、烷羰基、烷羰基烷基、烷羰基氧基、烷基亞磺醯基、烷基亞磺醯基烷基、烷基磺醯基、烷基磺醯基烷基、烷硫基、烷基硫基烷基、炔基、羧基、羧基烷基、氰基、氰基烷基、甲醯基、甲醯基烷基、鹵素、鹵烷基、羥基、羥烷基、巰基、硝基、－NZ1 Z2 及(NZ3 Z4 )羰基。
於本文中使用之"芳基烷氧基"一詞，係意謂如本文中定義之芳基，經過如本文中定義之烷氧基附加至母分子部份基團。芳基烷氧基之代表性實例包括但不限於2－苯基乙氧基、3－萘－2－基丙氧基及5－苯基戊氧基。
於本文中使用之"芳基烷氧羰基"一詞，係意謂如本文中定義之芳基烷氧基，經過如本文中定義之羰基附加至母分子部份基團。芳基烷氧羰基之代表性實例包括但不限於苄氧羰基與萘－2－基甲氧羰基。
於本文中使用之"芳烷基"一詞，係意謂如本文中定義之芳基，經過如本文中定義之烷基附加至母分子部份基團。芳烷基之代表性實例包括但不限於苄基、2－苯基乙基、3－苯基丙基及2－萘－2－基乙基。
於本文中使用之"芳烷基硫基"一詞，係意謂如本文中定義之芳烷基，經過硫原子附加至母分子部份基團。芳烷基硫基之代表性實例包括但不限於2－苯基乙硫基、3－萘－2－基丙基硫基及5－苯基戊基硫基。
於本文中使用之"芳基羰基"一詞，係意謂如本文中定義之芳基，經過如本文中定義之羰基附加至母分子部份基團。芳基羰基之代表性實例包括但不限於苯甲醯基與萘甲醯基。
於本文中使用之"芳氧基"一詞，係意謂如本文中定義之芳基，經過氧原子附加至母分子部份基團。芳氧基之代表性實例包括但不限於苯氧基、萘氧基、3－溴基苯氧基、4－氯苯氧基、4－甲基苯氧基及3,5－二甲氧基苯氧基。
於本文中使用之"芳氧基烷基"一詞，係意謂如本文中定義之芳氧基，經過如本文中定義之烷基附加至母分子部份基團。芳氧基烷基之代表性實例包括但不限於2－苯氧基乙基、3－萘－2－基氧基丙基及3－溴基苯氧基甲基。
於本文中使用之"芳基硫基"一詞，係意謂如本文中定義之芳基，經過硫原子附加至母分子部份基團。芳基硫基之代表性實例包括但不限於苯硫基與2－萘基硫基。
於本文中使用之"芳基硫基烷基"一詞，係意謂如本文中定義之芳基硫基，經過如本文中定義之烷基附加至母分子部份基團。芳基硫基烷基之代表性實例包括但不限於苯硫基甲基、2－萘－2－基硫乙基及5－苯硫基甲基。
於本文中使用之"疊氮基"一詞，係意謂－N3 基團。
於本文中使用之"羰基"一詞，係意謂－C(O)－基團。
於本文中使用之"羧基"一詞，係意謂－CO2 H基團。
於本文中使用之"羧基烷基"一詞，係意謂如本文中定義之羧基，經過如本文中定義之烷基附加至母分子部份基團。羧基烷基之代表性實例包括但不限於羧甲基、2－羧乙基及3－羧基丙基。
於本文中使用之"氰基"一詞，係意謂－CN基團。
於本文中使用之"氰基烷基"一詞，係意謂如本文中定義之氰基，經過如本文中定義之烷基附加至母分子部份基團。氰基烷基之代表性實例包括但不限於氰基甲基、2－氰基乙基及3－氰基丙基。
於本文中使用之"環烯基"一詞，係意謂環狀烴，含有3至8個碳，且含有至少一個藉由移除兩個氫所形成之碳－碳雙鍵。環烯基之代表性實例包括但不限於2－環己烯－1－基、3－環己烯－1－基、2,4－環己二烯－1－基及3－環戊烯－1－基。
於本文中使用之"環烷基"一詞，係意謂單環狀、雙環狀或三環狀環系統。單環狀環系統之實例為含有3至8個碳原子之飽和環狀烴基。單環狀環系統之實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基。雙環狀環系統之實例為經橋接之單環狀環系統，其中單環狀環之兩個相鄰或非相鄰碳原子係藉由一與三個其他碳原子間之次烷基橋基連結。雙環狀環系統之代表性實例包括但不限於雙環并[3.1.1]庚烷、雙環并[2.2.1]庚烷、雙環并[2.2.2]辛烷、雙環并[3.2.2]壬烷、雙環并[3.3.1]壬烷及雙環并[4.2.1]壬烷。三環狀環系統之實例為雙環狀環系統，其中雙環狀環之兩個非相鄰碳原子係藉由鍵結或一與三個碳原子間之次烷基橋基連結。三環狀環系統之代表性實例包括但不限於三環并[3.3.1.03,7 ]壬烷與三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷(金剛烷)。
本發明之環烷基係視情況被1,2,3,4或5個取代基取代，取代基選自包括烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧烷基、烷氧羰基、烷氧基磺醯基、烷基、烷羰基、烷羰基氧基、烷基磺醯基、烷硫基、烷基硫基烷基、炔基、羧基、氰基、甲醯基、鹵烷氧基、鹵烷基、鹵素、羥基、羥烷基、巰基、酮基、－NZ1 Z2 及(NZ3 Z4 )羰基。
於本文中使用之"環烷基烷基"一詞，係意謂如本文中定義之環烷基，經過如本文中定義之烷基附加至母分子部份基團。環烷基烷基之代表性實例包括但不限於環丙基甲基、2－環丁基乙基、環戊基甲基、環己基甲基及4－環庚基丁基。
於本文中使用之"環烷基羰基"一詞，係意謂如本文中定義之環烷基，經過如本文中定義之羰基附加至母分子部份基團。環烷基羰基之代表性實例包括但不限於環丙基羰基、2－環丁基羰基及環己羰基。
於本文中使用之"環烷基氧基"一詞，係意謂如本文中定義之環烷基，經過如本文中定義之氧原子附加至母分子部份基團。環烷基氧基之代表性實例包括但不限於環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基、環庚氧基及環辛氧基。
於本文中使用之"環烷基硫基"一詞，係意謂如本文中定義之環烷基，經過如本文中定義之硫原子附加至母分子部份基團。環烷基硫基之代表性實例包括但不限於環丙基硫基、環丁基硫基、環戊基硫基、環己基硫基、環庚基硫基及環辛基硫基。
於本文中使用之"次乙二氧基"一詞，係意謂－O(CH2 )2 O－基團，其中次乙二氧基之氧原子係經過一個碳原子連接至母分子部份基團，形成5員環，或次乙二氧基之氧原子係經過兩個相鄰碳原子連接至母分子部份基團，形成六員環。
於本文中使用之"甲醯基"一詞，係意謂－C(O)H基團。
於本文中使用之"甲醯基烷基"一詞，係意謂如本文中定義之甲醯基，經過如本文中定義之烷基附加至母分子部份基團。甲醯基烷基之代表性實例包括但不限於甲醯基甲基與2－甲醯基乙基。
於本文中使用之"鹵基"或"鹵素"術語，係意謂－Cl、－Br、－I或－F。
於本文中使用之"鹵烷氧基"一詞，係意謂至少一個如本文中定義之鹵素，經過如本文中定義之烷氧基附加至母分子部份基團。鹵烷氧基之代表性實例包括但不限於氯基甲氧基、2－氟基乙氧基、三氟甲氧基及五氟乙氧基。
於本文中使用之"鹵烷基"一詞，係意謂至少一個如本文中定義之鹵素，經過如本文中定義之烷基附加至母分子部份基團。鹵烷基之代表性實例包括但不限於氯基甲基、2－氟基乙基、三氟甲基、五氟乙基及2－氯基－3－氟基戊基。
於本文中使用之"雜芳基"一詞，係意謂單環狀雜芳基或雙環狀雜芳基。單環狀雜芳基為5或6員環，含有至少一個雜原子，選自包括氮、氧或硫。5員環含有兩個雙鍵，而6員環含有三個雙鍵。5或6員雜芳基係經過被包含在雜芳基內之任何碳原子或任何可取代之氮原子連接至母分子部份基團，其條件是適當價鍵係被保持著。單環狀雜芳基之代表性實例，包括但不限於呋喃基、咪唑基、異唑基、異噻唑基、二唑基、唑基、吡啶基、嗒基、嘧啶基、吡基、吡唑基、吡咯基、四唑基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基及三基。雙環狀雜芳基包括經稠合至苯基之單環狀雜芳基，或經稠合至環烷基之單環狀雜芳基，或經稠合至環烯基之單環狀雜芳基，或經稠合至單環狀雜芳基之單環狀雜芳基。雙環狀雜芳基係經過被包含在雙環狀雜芳基內之任何碳原子或任何可取代之氮原子連接至母分子部份基團，其條件是適當價鍵係被保持著。雙環狀雜芳基之代表性實例包括但不限於氮吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并二唑基、苯并異唑、苯并異噻唑、苯并唑、1,3－苯并噻唑基、苯并噻吩基(或苯并硫苯基)、啈啉基、呋喃并吡啶、吲哚基、吲唑基、二氫吲哚酮基、異苯并呋喃、異吲哚基、異喹啉基、啶基、二唑基、唑并吡啶、喹啉基、喹喏啉基、噻二唑基及噻吩并吡啶基。
本發明之雜芳基係視情況被1,2,3或4個取代基取代，取代基獨立選自包括烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧烷基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、烷氧基磺醯基、烷基、烷羰基、烷羰基烷基、烷羰基氧基、烷硫基、烷基硫基烷基、炔基、羧基、羧基烷基、氰基、氰基烷基、甲醯基、鹵烷氧基、鹵烷基、鹵素、羥基、羥烷基、巰基、硝基、－NZ1 Z2 及(NZ3 Z4 )羰基。被羥基取代之本發明雜芳基可以互變異構物存在。本發明之雜芳基係涵蓋所有互變異構物，包含非芳族互變異構物。此外，氮雜原子可視情況被四級化或氧化成N－氧化物。
於本文中使用之"雜芳基烷氧基"一詞，係意謂如本文中定義之雜芳基，經過如本文中定義之烷氧基附加至母分子部份基團。雜芳基烷氧基之代表性實例，包括但不限於呋喃－3－基甲氧基、1H－咪唑－2－基甲氧基、1H－咪唑－4－基甲氧基、1－(吡啶－4－基)乙氧基、吡啶－3－基甲氧基、6－氯基吡啶－3－基甲氧基、吡啶－4－基甲氧基、(6－(三氟甲基)吡啶－3－基)甲氧基、(6－(氰基)吡啶－3－基)甲氧基、(2－(氰基)吡啶－4－基甲氧基、(5－(氰基)吡啶－2－基甲氧基、(2－(氯基)吡啶－4－基)甲氧基、嘧啶－5－基甲氧基、2－(嘧啶－2－基)丙氧基、噻吩－2－基甲氧基及噻吩－3－基甲氧基。
於本文中使用之"雜芳烷基"一詞，係意謂如本文中定義之雜芳基，經過如本文中定義之烷基附加至母分子部份基團。雜芳烷基之代表性實例包括但不限於呋喃－3－基甲基、1H－咪唑－2－基甲基、1H－咪唑－4－基甲基、1－(吡啶－4－基)乙基、吡啶－3－基甲基、6－氯基吡啶－3－基甲基、吡啶－4－基甲基、(6－(三氟甲基)吡啶－3－基甲基、(6－(氰基)吡啶－3－基甲基、(2－(氰基)吡啶－4－基甲基、(5－(氰基)吡啶－2－基甲基、(2－(氯基)吡啶－4－基)甲基、嘧啶－5－基甲基、2－(嘧啶－2－基)丙基、噻吩－2－基甲基及噻吩－3－基甲基。
於本文中使用之"雜芳烷基羰基"一詞，係意謂如本文中定義之雜芳烷基，經過如本文中定義之羰基附加至母分子部份基團。
於本文中使用之"雜芳烷基硫基"一詞，係意謂如本文中定義之雜芳烷基，經過硫原子附加至母分子部份基團。雜芳烷基硫基之代表性實例，包括但不限於呋喃－3－基甲硫基、1H－咪唑－2－基甲硫基、1H－咪唑－4－基甲硫基、吡啶－3－基甲硫基、6－氯基吡啶－3－基甲硫基、吡啶－4－基甲硫基、(6－(三氟甲基)吡啶－3－基)甲硫基、(6－(氰基)吡啶－3－基)甲硫基、(2－(氰基)吡啶－4－基)甲硫基、(5－(氰基)吡啶－2－基)甲硫基、(2－(氯基)吡啶－4－基甲硫基、嘧啶－5－基甲硫基、2－(嘧啶－2－基)丙基硫基、噻吩－2－基甲硫基及噻吩－3－基甲硫基。
於本文中使用之"雜芳基羰基"一詞，係意謂如本文中定義之雜芳基，經過如本文中定義之羰基附加至母分子部份基團。雜芳基羰基之代表性實例，包括但不限於呋喃－3－基羰基、1H－咪唑－2－基羰基、1H－咪唑－4－基羰基、吡啶－3－基羰基、6－氯基吡啶－3－基羰基、吡啶－4－基羰基、(6－(三氟甲基)吡啶－3－基)羰基、(6－(氰基)吡啶－3－基)羰基、(2－(氰基)吡啶－4－基)羰基、(5－(氰基)吡啶－2－基)羰基、(2－(氯基)吡啶－4－基)羰基、嘧啶－5－基羰基、嘧啶－2－基羰基、噻吩－2－基羰基及噻吩－3－基羰基。
於本文中使用之"雜芳基氧基"一詞，係意謂如本文中定義之雜芳基，經過氧原子附加至母分子部份基團。雜芳基氧基之代表性實例，包括但不限於呋喃－3－基氧基、1H－咪唑－2－基氧基、1H－咪唑－4－基氧基、吡啶－3－基氧基、6－氯基吡啶－3－基氧基、吡啶－4－基氧基、(6－(三氟甲基)吡啶－3－基)氧基、(6－(氰基)吡啶－3－基)氧基、(2－(氰基)吡啶－4－基)氧基、(5－(氰基)吡啶－2－基)氧基、(2－(氯基)吡啶－4－基)氧基、嘧啶－5－基氧基、嘧啶－2－基氧基、噻吩－2－基氧基及噻吩－3－基氧基。
於本文中使用之"雜芳基氧基烷基"一詞，係意謂如本文中定義之雜芳基氧基，經過如本文中定義之烷基附加至母分子部份基團。雜芳基氧基烷基之代表性實例包括但不限於吡啶－3－基氧基甲基與2－喹啉－3－基氧基乙基。
於本文中使用之"雜芳基硫基"一詞，係意謂如本文中定義之雜芳基，經過硫原子附加至母分子部份基團。雜芳基硫基之代表性實例包括但不限於吡啶－3－基硫基與喹啉－3－基硫基。
於本文中使用之"雜芳基硫基烷基"一詞，係意謂如本文中定義之雜芳基硫基，經過如本文中定義之烷基附加至母分子部份基團。雜芳基硫基烷基之代表性實例包括但不限於吡啶－3－基硫基甲基與2－喹啉－3－基硫乙基。
於本文中使用之"雜環"或"雜環族"術語，係意謂單環狀雜環、雙環狀雜環或三環狀雜環。單環狀雜環為3,4,5,6或7員環，含有至少一個雜原子，獨立選自包括O、N及S。3或4員環包含1個雜原子，選自包括O、N及S。5員環包含零或一個雙鍵，及一、二或三個雜原子，選自包括O、N及S。6或7員環包含零、一或兩個雙鍵，及一、二或三個雜原子，選自包括O、N及S。單環狀雜環係經過被包含在單環狀雜環內之任何碳原子或任何氮原子連接至母分子部份基團。單環狀雜環之代表性實例，包括但不限於一氮四圜基、一氮七圜烷基、氮丙啶基、二氮七圜烷基、1,3－二氧陸圜基、1,3－二氧伍圜基、1,3－二硫伍圜基、1,3－二硫陸圜基、二氫咪唑基、四氫咪唑基、異噻唑啉基、異噻唑啶基、異二氫唑基、異四氫唑基、嗎福啉基、二唑啉基、二唑啶基、二氫唑基、四氫唑基、六氫吡基、六氫吡啶基、哌喃基、二氫吡唑基、四氫吡唑基、二氫吡咯基、四氫吡咯基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、噻二唑啉基、噻二唑啶基、噻唑啉基、噻唑啶基、硫代嗎福啉基、1,1－二氧化硫代嗎福啉基(硫代嗎福啉碸)、硫代哌喃基及三硫陸圜基。雙環狀雜環為經稠合至苯基之5或6員單環狀雜環，或經稠合至環烷基之5或6員單環狀雜環，或經稠合至環烯基之5或6員單環狀雜環，或經稠合至單環狀雜環之5或6員單環狀雜環。雙環狀雜環係經過被包含在雙環狀雜環內之任何碳原子或任何氮原子連接至母分子部份基團。雙環狀雜環之代表性實例，包括但不限於1,3－苯并二氧伍圜烯基、1,3－苯并二硫伍圜基、2,3－二氫－1,4－苯并二氧陸圜烯基、苯并二氧伍圜烯基、2,3－二氫－1－苯并呋喃基、2,3－二氫－1－苯并噻吩基、烯基及1,2,3,4－四氫喹啉基。三環狀雜環為經稠合至苯基之雙環狀雜環，或經稠合至環烷基之雙環狀雜環，或經稠合至環烯基之雙環狀雜環，或經稠合至單環狀雜環之雙環狀雜環。三環狀雜環係經過被包含在三環狀雜環內之任何碳原子或任何氮原子連接至母分子部份基團。三環狀雜環之代表性實例，包括但不限於2,3,4,4a,9,9a－六氫－1H－咔唑基、5a,6,7,8,9,9a－六氫二苯并[b,d]呋喃基及5a,6,7,8,9,9a－六氫二苯并[b,d]噻吩基。
本發明之雜環係視情況被1,2,3或4個取代基取代，取代基獨立選自包括烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧烷基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、烷氧基磺醯基、烷基、烷羰基、烷羰基烷基、烷羰基氧基、烷硫基、烷基硫基烷基、炔基、羧基、羧基烷基、氰基、氰基烷基、甲醯基、鹵烷氧基、鹵烷基、鹵素、羥基、羥烷基、巰基、氧基,酮基、－NZ1 Z2 及(NZ3 Z4 )羰基。
於本文中使用之"雜環烷氧基"一詞，係意謂如本文中定義之雜環基團，經過如本文中定義之烷氧基附加至母分子部份基團。雜環烷氧基之代表性實例包括但不限於2－吡啶－3－基乙氧基、3－喹啉－3－基丙氧基及5－吡啶－4－基戊氧基。
於本文中使用之"雜環烷基"一詞，係意謂如本文中定義之雜環，經過如本文中定義之烷基附加至母分子部份基團。雜環烷基之代表性實例包括但不限於六氫吡啶－4－基甲基、六氫吡－1－基甲基、3－甲基－1－四氫吡咯－1－基丁基、(1R)－3－甲基－1－四氫吡咯－1－基丁基、(1S)－3－甲基－1－四氫吡咯－1－基丁基。
於本文中使用之"雜環烷基羰基"一詞，係意謂如本文中定義之雜環烷基，經過如本文中定義之羰基附加至母分子部份基團。雜環烷基羰基之代表性實例包括但不限於六氫吡啶－4－基甲基羰基、六氫吡－1－基甲基羰基、3－甲基－1－四氫吡咯－1－基丁基羰基、(1R)－3－甲基－1－四氫吡咯－1－基丁基羰基、(1S)－3－甲基－1－四氫吡咯－1－基丁基羰基。
於本文中使用之"雜環烷基硫基"一詞，係意謂如本文中定義之雜環烷基，經過硫原子附加至母分子部份基團。雜環烷基硫基之代表性實例包括但不限於2－吡啶－3－基乙硫基、3－喹啉－3－基丙硫基及5－吡啶－4－基戊基硫基。
於本文中使用之"雜環羰基"一詞，係意謂如本文中定義之雜環，經過如本文中定義之羰基附加至母分子部份基團。
於本文中使用之"雜環羰基烷基"一詞，係意謂如本文中定義之雜環羰基，經過如本文中定義之烷基附加至母分子部份基團。
於本文中使用之"雜環氧基"一詞，係意謂如本文中定義之雜環基團，經過氧原子附加至母分子部份基團。雜環氧基之代表性實例包括但不限於吡啶－3－基氧基與喹啉－3－基氧基。
於本文中使用之"雜環氧基烷基"一詞，係意謂如本文中定義之雜環氧基，經過如本文中定義之烷基附加至母分子部份基團。雜環氧基烷基之代表性實例包括但不限於吡啶－3－基氧基甲基與2－喹啉－3－基氧基乙基。
於本文中使用之"雜環硫基"一詞，係意謂如本文中定義之雜環基團，經過硫原子附加至母分子部份基團。雜環硫基之代表性實例包括但不限於吡啶－3－基硫基與喹啉－3－基硫基。
於本文中使用之"雜環硫基烷基"一詞，係意謂如本文中定義之雜環硫基，經過如本文中定義之烷基附加至母分子部份基團。雜環硫基烷基之代表性實例包括但不限於吡啶－3－基硫基甲基與2－喹啉－3－基硫乙基。
於本文中使用之"羥基"一詞，係意謂－OH基團。
於本文中使用之"羥烷基"一詞，係意謂至少一個如本文中定義之羥基，經過如本文中定義之烷基附加至母分子部份基團。羥烷基之代表性實例包括但不限於羥甲基、2－羥乙基、3－羥丙基、2,3－二羥基戊基及2－乙基－4－羥庚基。
"羥基保護基"或"O－保護基"術語，係意謂在合成程序期間保護羥基以防止不期望反應之取代基。羥基保護基之實例包括但不限於經取代之甲基醚類，例如甲氧基甲基、苄氧基甲基、2－甲氧基乙氧基甲基、2－(三甲基矽烷基)－乙氧基甲基、苄基及三苯甲基；四氫哌喃基醚類；經取代之乙基醚類，例如2,2,2－三氯乙基與第三－丁基；矽烷基醚類，例如三甲基矽烷基、第三－丁基二甲基矽烷基及第三－丁基二苯基矽烷基；環狀縮醛與縮酮類，例如亞甲基縮醛、丙酮化物及苯亞甲基縮醛；環狀原酸酯類，例如甲氧基亞甲基；環狀碳酸酯；及環狀二羥基硼烷化物。常用之羥基保護基係揭示於T.W.Greene與P.G.M.Wuts,有機合成上之保護基,第3版,John Wiley & Sons,New York(1999)中。
於本文中使用之"低碳烯基"一詞，係為如本文中定義之烯基之子集，且係意謂含有2至4個碳原子之烯基。低碳烯基之實例為乙烯基、丙烯基及丁烯基。
於本文中使用之"低碳烷氧基"一詞，係為如本文中定義之烷氧基之子集，且係意謂如本文中定義之低碳烷基，經過如本文中定義之氧原子附加至母分子部份基團。低碳烷氧基之代表性實例包括但不限於甲氧基、乙氧基、丙氧基、2－丙氧基、丁氧基及第三－丁氧基。
於本文中使用之"低碳烷基"一詞，係為如本文中定義之烷基之子集，且係意謂含有1至4個碳原子之直鏈或分枝鏈烴基。低碳烷基之實例為甲基、乙基、正－丙基、異丙基、正－丁基、異丁基、第二－丁基及第三－丁基。
於本文中使用之"低碳烷硫基"一詞，係為烷硫基之子集，意謂如本文中定義之低碳烷基，經過硫原子附加至母分子部份基團。低碳烷硫基之代表性實例包括但不限於甲硫基、乙硫基及第三－丁硫基。
於本文中使用之"低碳炔基"一詞，係為如本文中定義之炔基之子集，且係意謂含有2至4個碳原子之炔基。低碳炔基之實例為乙炔基、丙炔基及丁炔基。
於本文中使用之"低碳鹵烷氧基"一詞，係為如本文中定義之鹵烷氧基之子集，且係意謂含有1至4個碳原子之直鏈或分枝鏈鹵烷氧基。低碳鹵烷氧基之代表性實例包括但不限於三氟甲氧基、三氯甲氧基、二氯甲氧基、氟基甲氧基及五氟乙氧基。
於本文中使用之"低碳鹵烷基"一詞，係為如本文中定義之鹵烷基之子集，且係意謂含有1至4個碳原子之直鏈或分枝鏈鹵烷基。低碳鹵烷基之代表性實例包括但不限於三氟甲基、三氯甲基、二氯甲基、氟基甲基及五氟乙基。
於本文中使用之"巰基"一詞，係意謂－SH基團。
於本文中使用之"巰基烷基"一詞，係意謂如本文中定義之巰基，經過如本文中定義之烷基附加至母分子部份基團。巰基烷基之代表性實例包括但不限於2－巰基乙基與3－巰基丙基。
於本文中使用之"亞甲二氧基"一詞，係意謂－OCH2 O－基團，其中亞甲二氧基之氧原子係經過兩個相鄰碳原子連接至母分子部份基團。
於本文中使用之"氮保護基"一詞，係意謂在合成程序期間意欲保護胺基以防止不期望反應之基團。較佳氮保護基為乙醯基、苯甲醯基、苄基、苄氧羰基(Cbz)、甲醯基、苯磺醯基、第三－丁氧羰基(Boc)、第三－丁基乙醯基、三氟乙醯基及三苯基甲基(三苯甲基)。
於本文中使用之"硝基"一詞，係意謂－NO2 基團。
於本文中使用之"NZ1 Z2 "一詞，係意謂兩個基團Z1 與Z2 ，其係經過氮原子附加至母分子部份基團。Z1 與Z2 各獨立選自包括氫、烷基、烷羰基、烷氧羰基、芳基、芳烷基、甲醯基及(NZ5 Z6 )羰基。在本發明內之某些情況中，Z1 與Z2 和彼等所連接之氮原子一起採用，形成雜環。NZ1 Z2 之代表性實例，包括但不限於胺基、甲胺基、乙醯胺基、乙醯基甲基胺基、苯基胺基、苄胺基、一氮四圜基、四氫吡咯基及六氫吡啶基。
於本文中使用之"NZ3 Z4 "一詞，係意謂兩個基團Z3 與Z4 ，其係經過氮原子附加至母分子部份基團。Z3 與Z4 各獨立選自包括氫、烷基、芳基及芳烷基。NZ3 Z4 之代表性實例包括但不限於胺基、甲胺基、苯基胺基及苄胺基。
於本文中使用之"NZ5 Z6 "一詞，係意謂兩個基團Z5 與Z6 ，其係經過氮原子附加至母分子部份基團。Z5 與Z6 各獨立選自包括氫、烷基、芳基及芳烷基。N5 Z6 之代表性實例包括但不限於胺基、甲胺基、苯基胺基及苄胺基。
於本文中使用之"(NZ3 Z4 )羰基"一詞，係意謂如本文中定義之NZ3 Z4 ，經過如本文中定義之羰基附加至母分子部份基團。(NZ3 Z4 )羰基之代表性實例包括但不限於胺基羰基、(甲胺基)羰基、(二甲胺基)羰基及(乙基甲胺基)羰基。
於本文中使用之"酮基"一詞，係意謂＝O部份基團。
於本文中使用之"亞磺醯基"一詞，係意謂－S(O)－基團。
於本文中使用之"磺醯基"一詞，係意謂－SO2 －基團。
於本文中使用之"互變異構物"一詞，係意謂質子從化合物之一個原子移轉至相同化合物之另一個原子，其中兩種或多種結構上不同之化合物係彼此呈平衡。
雖然典型上可明瞭的是，星號係用以表示受體之確實亞單位組成為不確定，例如α3 β4＊ 表示受體含有α3與β4蛋白質，且併用其他亞單位，但於本文中使用之α7一詞係意欲包括其中確實亞單位組成為確定與不確定兩者之受體。例如，當於本文中使用時，α7係包括同聚(α7)5 受體與α7＊ 受體，其表示含有至少一個α7亞單位之nAChR。
本發明化合物
本發明化合物可具有如發明內容中所述之式(I)。
在本發明之範圍內，本發明化合物係具有下式 其中L1 ,Ar1 ,Ar2 ,L2 ,L3 ,Ar3 ,Ar4 及Ar5 均定義於式(I)中。
於一項具體實施例中，本發明化合物可具有式(II)，其中L1 與Ar1 係如前文關於式(I)所定義。在式(II)化合物中，Ar1 可更特別選自具有以下結構之基團 其中D1 ,E1 ,F1 ,J1 ,K1 及X8 －X11 各獨立為－CR1 或N；X12 －X15 ,M1 及M2 各獨立為CR1 、N或C；G1 為－O－、NR1a 或－S－；Y1 為－CR1 或N；Y2 為－CR1 或N；Y3 為NH、－O－或－S－；R1 為氫、烷基、烷氧基、烷氧羰基、氰基、鹵基、硝基、－NRb Rc 、鹵烷基或－C(O)NRb Rc ；R1a 為氫或烷基；Rb 與Rc 各獨立為氫、烷基、烷氧羰基或烷羰基。在以Ar1 表示之基團中，較佳為D1 ,E1 ,F1 ,J1 及K1 中不超過兩個為N。在以Ar1 表示之基團中，較佳為在基團X12 －X15 或X8 －X11 中不超過兩個為N。在以Ar1 表示之基團中，X12 －X15 之一為C。在以Ar1 表示之基團中，M1 或M2 為C。Ar1 較佳為咪唑基、異唑基、呋喃基、唑基、苯基、吡啶基、嘧啶基、嗒基、吡基、硫苯基、1,3－噻唑基、1,3,4－噻二唑基、1,3,4－二唑基、苯并唑基或1,3－苯并噻唑基。Ar1 基團較佳為嗒基、吡啶基、1,3－噻唑基、1,3,4－噻二唑基、1,3,4－二唑基、苯并唑－2－基或1,3－苯并噻唑－2－基。在一項特定具體實施例中，L1 為－O－，且Ar1 係如本文關於式(I)或任何特定或較佳具體實施例所述。在另一項特定具體實施例中，L1 為－NRa －，且Ar1 係如本文關於式(I)或任何特定或較佳具體實施例所述。
於另一項具體實施例中，本發明化合物可具有式(III)，其中L1 ,Ar2 ,L2 及Ar3 均如前文關於式(I)化合物所述。在式(III)化合物中，Ar2 可更特別選自具有以下結構之基團 其中D2 ,E2 ,F2 ,J2 及K2 各獨立為－CT2 或N；G2 為－O－、－NR2a 或－S－；於上述(i)、(ii)及(iii)之各基團中，以T2 或R2 a 表示之一個取代基，其中R2a 為T2 ，係為－L2 －Ar3 ，而以T2 表示之其他取代基為氫、烷基、烷氧基、烷氧羰基、氰基、鹵基、硝基或－NRb Rc ；R2a 為氫、烷基或T2 ；且Rb 與Rc 各獨立為氫、烷基、烷氧羰基或烷羰基。Ar3 可更特別選自以下結構之基團 其中D3 ,E3 ,F3 ,J3 ,K3 ，以及X8 ,X9 ,X10 及X11 各獨立為－CR3 或N；X16 ,X17 ,X18 ,X19 ,M1 及M2 各獨立為－CR3 、N或C；G3 為－O－、－NR3 或－S－；Y1 與Y2 為－CR3 或N；Y3 為NH、－O－或－S－；R3 為氫、烷基、烷氧基、烷氧烷基、烷氧羰基、烷羰基、氰基、鹵基、鹵烷氧基、鹵烷基、羥基、硝基、Re Rf N－或芳基；R3a 為氫、烷基、烷羰基、三苯甲基或芳基，其中芳基較佳為苯基；Re 與Rf 各獨立為氫、烷基、烷氧羰基或烷羰基，或Re 與Rf 係各和彼等所連接之氮原子一起採用而形成雜環。關於R3 之較佳芳基為苯基，視情況被鹵基、烷基或氰基取代。較佳雜環，其中Re 與Rf 係各一起採用而形成環，其係為四氫吡咯基、六氫吡啶基或六氫吡基。在以Ar3 表示之基團中，較佳為D3 ,E3 ,F3 ,J3 及K3 中不超過兩個為N。在以Ar3 表示之基團中，較佳為在基團X16 －X19 或X8 －X11 中不超過兩個為N。在以Ar3 表示之基團中，X16 ,X17 ,X18 或X19 之一為C。在以Ar3 表示之基團中，M1 或M2 為C。一項特定具體實施例係關於式(III)化合物，其中L1 為－O－或－NR1a ，且L2 為－O－。式(III)化合物，其中L1 為－O－或－NR1a ，且L2 為一個鍵結，亦意欲被涵蓋在內。較佳情況是，L1 為－O－；且L2 為式(III)化合物中之一個鍵結，其中Ar2 與Ar3 均如前文關於式(I)化合物或如前文所述之特定或較佳具體實施例所述。在一項特定具體實施例中，本發明係關於式(III)化合物，其中L1 為－O－或－NRa ；Ar2 為苯基或雜芳基環；L2 為一個鍵結、－O－、－NRa －、－CH2 －或－C(O)NRa －；且Ar3 為芳基或雜芳基環，較佳為苯基、吡基或吡啶基。
於另一項具體實施例中，本發明化合物可具有式(IV)，其中L1 ,Ar4 ,L3 及Ar5 均如關於式(I)化合物所定義。較佳情況是，在式(IV)化合物中，Ar4 －L3 －Ar5 基團為選自以下之基團 其中Y4 為－NR4a －、－O－或－S－；Y5 與Y6 為－N－、－CR4 －或C，其條件是Y5 或Y6 之一為C；R4 為氫、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧羰基、烷羰基、氰基、鹵基、鹵烷氧基、鹵烷基、羥基、硝基、酮基或Re Rf N－；R4a 為氫或烷基；Re 與Rf 各獨立為氫、烷基、烷氧羰基或烷羰基，或Re 與Rf 係各和彼等所連接之氮原子一起採用而形成雜環，其中雜環較佳為四氫吡咯基、六氫吡啶基或六氫吡基；X4 為－N－、－CRX4 －或C，X5 為－N－、－CRX5 －或C，X6 為－N－、－CRX6 －或C，且X7 為－N－、－CRX7 －或C，其條件是，只有一個X4 ,X5 ,X6 或X7 可為－N－，只有一個為C，而其他必須不為－N－，且RX4 ,RX5 ,RX6 及RX7 各獨立為氫或烷基。Ar4 較佳為1,3－苯并噻唑－2－基。
關於式(IV)化合物中之Ar5 之適當且較佳基團係如關於式(II)化合物之Ar1 或關於式(III)化合物之Ar3 所定義。
此外，本發明亦意欲涵蓋式(VI)化合物或式(VII)化合物 或其藥學上可接受之鹽或前體藥物，其中L1 為－O－或－NRa －；A為－Ar1 、－Ar2 －L2 －Ar3 或－Ar4 －L3 －Ar5 ；Ar1 為芳基或雜芳基；Ar2 為芳基或雜芳基；Ar3 為芳基或雜芳基；Ar4 為雙環狀雜芳基；Ar5 為芳基或雜芳基；L2 為一個鍵結、－O－、－NRa －、－CH2 －或－C(O)NRa －；L3 為一個鍵結、－O－、－NRa －或－CH2 －；且Ra 為氫或烷基。
再者，式(VI)或式(VII)化合物可作為式(I)化合物之前體藥物使用。
意欲涵蓋作為本發明一部份之特殊具體實施例係包括但不限於式(I)化合物，或其鹽或前體藥物，例如：(4s)－4－(6－氯基嗒－3－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷；(4r)－4－(6－氯基嗒－3－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷；(4s)－4－(6－苯基嗒－3－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷；(4r)－4－(6－苯基嗒－3－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷；(4s)－4－[6－(1H－吲哚－5－基)嗒－3－基氧基]－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷；(4r)－4－[6－(1H－吲哚－5－基)嗒－3－基氧基]－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷；(4s)－4－[6－(1－苯并噻吩－5－基)嗒－3－基氧基]－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷；(4r)－4－[6－(1－苯并噻吩－5－基)嗒－3－基氧基]－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷；(4r)－4－(5－溴基吡啶－2－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷；(4s)－4－(5－苯基吡啶－2－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷；(4r)－4－(5－苯基吡啶－2－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷；(4s)－4－[5－(1H－吲哚－5－基)吡啶－2－基氧基]－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷；(4r)－4－[5－(1H－吲哚－5－基)吡啶－2－基氧基]－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷；(4r)－4－[5－(苯并噻吩－5－基)吡啶－2－基氧基]－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷；(4s)－4－(6－氯基吡啶－3－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷；(4s)－4－(6－硝基吡啶－3－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷；(4s)－4－(6－胺基吡啶－3－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷；(4r)－4－(6－硝基吡啶－3－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷；(4r)－4－(6－胺基吡啶－3－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷；(4s)－4－(5－溴基噻唑－2－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷；(4s)－4－(噻唑－2－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷；(4s)－4－(5－苯基噻唑－2－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷；(4s)－4－[5－(4－甲氧基苯基)－噻唑－2－基氧基]－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷；(4s)－4－[5－(3－氯苯基)－噻唑－2－基氧基]－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷；(4s)－4－[5－(3－氯基－4－甲氧苯基)－噻唑－2－基氧基]－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷；(4s)－4－[5－(4－氟苯基)－噻唑－2－基氧基]－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷；(4s)－4－[5－(3,5－二氟苯基)－噻唑－2－基氧基]－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷；(4s)－4－[5－(1H－吲哚－5－基)－噻唑－2－基氧基]－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷；(4s)－4－[5－(1H－吲哚－5－基)－噻唑－2－基氧基]－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷－1－氧化物；5－[2－(1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸－(4s)－基氧基)噻唑－5－基]－二氫吲哚－2－酮；5－[2－(1－氮雜三環并[3,3.1.13,7 ]癸－1－氧化物－(4s)－基氧基)噻唑－5－基]－二氫吲哚－2－酮；(4s)－4－[5－(2－三氟甲基－1H－吲哚－5－基)－噻唑－2－基氧基]－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷；(4s)－4－[5－(1H－吲哚－4－基)－噻唑－2－基氧基]－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷；(4s)－4－[5－(1H－吲哚－6－基)－噻唑－2－基氧基]－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷；(4s)－4－[5－(1H－吲哚－3－基)－噻唑－2－基氧基]－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷；(4s)－4－[5－(吡啶－4－基)－噻唑－2－基氧基]－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷；(4s)－4－[5－(呋喃－2－基)－噻唑－2－基氧基]－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷；(4s)－4－[5－(呋喃－3－基)－噻唑－2－基氧基]－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷；(4s)－4－[5－(噻吩－3－基)－噻唑－2－基氧基]－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷；(4s)－4－[5－(吡唑－4－基)－噻唑－2－基氧基]－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷；(4s)－4－(5－溴基－1,3,4－噻二唑－2－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷；(4s)－4－(1,3,4－噻二唑－2－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷；(4s)－4－(5－苯基－1,3,4－噻二唑－2－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷；(4s)－4－(5－苯基－1,3,4－噻二唑－2－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷－1－氧化物；(4r)－4－(5－苯基－1,3,4－噻二唑－2－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷；(4s)－4－[5－(4－氟苯基)－1,3,4－噻二唑－2－基氧基]－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷；(4r)－4－[5－(4－氟苯基)－1,3,4－噻二唑－2－基氧基]－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷；(4s)－4－[5－(3－氟苯基)－1,3,4－噻二唑－2－基氧基]－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷；(4r)－4－[5－(3－氟苯基)－1,3,4－噻二唑－2－基氧基]－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷；(4s)－4－[5－(1H－吲哚－5－基)－1,3,4－噻二唑－2－基氧基]－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷；(4s)－4－[5－(1H－吲哚－6－基)－1,3,4－噻二唑－2－基氧基]－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷；(4s)－4－[5－(1H－吲哚－4－基)－1,3,4－噻二唑－2－基氧基]－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷；(4s)－4－[5－(苯并噻吩－5－基)－1,3,4－噻二唑－2－基氧基]－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷；(4s)－4－[5－(吡唑－4－基)－1,3,4－噻二唑－2－基氧基]－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷；(4s)－4－(5－苯氧基－1,3,4－噻二唑－2－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷；(4s)－4－(5－第三－丁基－1,3,4－噻二唑－2－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷；(4r)－4－(5－第三－丁基－1,3,4－噻二唑－2－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷；(4s)－4－(5－苯基－1,3,4－二唑－2－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷；(4r)－4－(5－苯基－1,3,4－二唑－2－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷；(4s)－4－(苯并噻唑－2－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷；(4r)－4－(苯并噻唑－2－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷；(4s)－4－(6－氯基苯并噻唑－2－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷；(4r)－4－(6－氯基苯并噻唑－2－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷；(4s)－4－(苯并唑－2－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷；(4s)－N－(6－氯基吡啶－3－基)－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸－4－胺；(4r)－N－(6－氯基吡啶－3－基)－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸－4－胺；(4s)－N－(6－苯基吡啶－3－基)－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸－4－胺；(4s)－N－[6－(吲哚－5－基)－吡啶－3－基]－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸－4－胺；(4s)－N－(5－溴基吡啶－3－基)－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸－4－胺；(4s)－N－[5－(吲哚－5－基)－吡啶－3－基]－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸－4－胺；(4s)－N－[5－(吲哚－6－基)－吡啶－3－基]－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸－4－胺；(4s)－N－[5－(吲哚－4－基)－吡啶－3－基]－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸－4－胺；(4s)－N－[5－(3－甲基苯基)－吡啶－3－基]－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸－4－胺；(4s)－N－[5－(3－氯苯基)－吡啶－3－基]－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸－4－胺；(4s)－4－N－[5－(3－氯苯基苯－3－基)－吡啶－3－基]－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸－4－胺；(4s)－4－(吡啶－3－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷；(4s)－4－[(1－氧化吡啶－3－基)氧基]－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷；(4r)－4－(吡啶－3－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷；(4s)－4－[(2－氯基吡啶－3－基)氧基]－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷；(4s)－4－[(2－溴基吡啶－3－基)氧基]－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷；(4s)－4－[(4－氯基吡啶－3－基)氧基]－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷；(4s)－4－[(4－甲基吡啶－3－基)氧基]－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷；(4s)－4－{[4－(三氟甲基)吡啶－3－基]氧基}－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷；(4s)－4－[(5－氟基吡啶－3－基)氧基]－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷；(4s)－4－[(5－氯基吡啶－3－基)氧基]－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷；(4s)－4－[(5－溴基吡啶－3－基)氧基]－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷；(4s)－4－[(5－碘基吡啶－3－基)氧基]－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷；5－[(4s)－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸－4－基氧基]菸鹼醯胺；(4s)－4－{[5－(1H－吡唑－4－基)吡啶－3－基]氧基}－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷；(4s)－4－{[5－(1－甲基－1H－吡唑－4－基)吡啶－3－基]氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷；(4s)－4－{[5－(1H－吡唑－1－基)吡啶－3－基]氧基}－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷；(4s)－4－{[5－(4－氯苯基)吡啶－3－基]氧基}－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷；(4s)－4－(3,4'－聯吡啶－5－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷；(4s)－4－[(5－嘧啶－5－基吡啶－3－基)氧基]－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷；(4r)－4－[(6－氯基吡啶－3－基)氧基]－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷；(4s)－4－[(6－溴基吡啶－3－基)氧基]－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷；5－[(4s)－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸－4－基氧基]吡啶－2－甲腈；(4s)－4－[(5－噻吩－2－基吡啶－2－基)氧基]－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷；(4s)－4－{[6－(1H－吲哚－5－基)吡啶－3－基]氧基}－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷；(4r)－4－{[6－(1H－吲哚－5－基)吡啶－3－基]氧基}－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷；(4s)－4－{[6－(1H－吲哚－6－基)吡啶－3－基]氧基}－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷；(4r)－4－{[6－(1H－吲哚－6－基)吡啶－3－基]氧基}－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷；5－{5－[(4s)－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸－4－基氧基]吡啶－2－基}－1,3－二氫－2H－吲哚－2－酮；(4r)－4－{[6－(1－苯并呋喃－5－基)吡啶－3－基]氧基}－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷；(4s)－4－[(5,6－二溴基吡啶－3－基)氧基]－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷；(4s)－4－(吡啶－2－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷；(4s)－4－[(5－氟基吡啶－2－基)氧基]－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷；(4s)－4－[(5－溴基吡啶－2－基)氧基]－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷；(4s)－4－[(4－溴基吡啶－2－基)氧基]－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷；(4s)－4－(3,3'－聯吡啶－6－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷；(4s)－4－(3,4'－聯吡啶－6－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷；(4r)－4－(3,4'－聯吡啶－6－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷；(4s)－4－[(5－嘧啶－5－基吡啶－2－基)氧基]－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷；(4s)－4－{[5－(1H－吡唑－4－基)吡啶－2－基]氧基}－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷；6－[(4s)－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸－4－基氧基]－N－吡啶－4－基吡啶－2－羧醯胺；(4s)－4－[(2－氯基吡啶－4－基)氧基]－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷；(4s)－4－[(6－甲基嗒－3－基)氧基]－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷；(4s)－4－(嘧啶－2－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷；(4s)－4－[(5－溴基嘧啶－2－基)氧基]－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷；(4s)－4－(嘧啶－5－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷；(4s)－4－(嘧啶－4－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷；(4s)－4－[(6－氯基嘧啶－4－基)氧基]－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷；(4s)－4－{[6－(1－三苯甲基－1H－吡唑－4－基)嘧啶－4－基]氧基}－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷；(4s)－4－{[6－(1H－吡唑－4－基)嘧啶－4－基]氧基}－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷；(4s)－4－[(6－吡啶－4－基嘧啶－4－基)氧基]－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷；(4s)－4－(吡－2－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷；4－[(6－甲基吡－2－基)氧基]－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷；(4r)－4－[(6－苯基吡－2－基)氧基]－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷；(4r)－4－(1,3－噻唑－2－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷；(4r)－4－[(5－溴基－1,3－噻唑－2－基)氧基]－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷；(4s)－4－({5－[4－(三氟甲氧基)苯基]－1,3－噻唑－2－基}氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷；(4s)－4－{[5－(4－氯苯基)－1,3－噻唑－2－基]氧基}－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷；4－{2－[(4s)－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸－4－基氧基]－1,3－噻唑－5－基}苯胺；(4s)－4－[(5－吡啶－3－基－1,3－噻唑－2－基)氧基]－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷；(4r)－4－[(5－吡啶－3－基－1,3－噻唑－2－基)氧基]－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷；(4s)－4－[(5－嘧啶－5－基－1,3－噻唑－2－基)氧基]－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷；(4s)－4－{[5－(2－甲氧基嘧啶－5－基)－1,3－噻唑－2－基]氧基}－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷；(4s)－4－{[5－(2－四氫吡咯－1－基嘧啶－5－基)－1,3－噻唑－2－基]氧基}－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷；(4s)－4－{[S－(6－六氫吡－1－基吡啶－3－基)－1,3－噻唑－2－基]氧基}－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷；(4s)－4－{[5－(1H－吡唑－1－基)－1,3－噻唑－2－基]氧基}－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷；(4s)－4－{[5－(1－三苯甲基－1H－吡唑－4－基)－1,3－噻唑－2－基]氧基}－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷；(4s)－4－{[5－(1－丙基－1H－吡唑－4－基)－1,3－噻唑－2－基]氧基}－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷；(4s)－4－{[5－(1－異丁基－1H－吡唑－4－基)－1,3－噻唑－2－基]氧基}－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷；(4s)－4－{[5－(1－乙醯基－1H－吡唑－4－基)－1,3－噻唑－2－基]氧基}－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷；(4s)－4－{[5－(5－甲基－1－苯基－1H－吡唑－4－基)－1,3－噻唑－2－基]氧基}－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷；(4s)－4－[(5－異唑－4－基－1,3－噻唑－2－基)氧基]－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷；(4s)－4－[(4－溴基－1,3－噻唑－2－基)氧基]－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷；(4r)－4－[(4－溴基－1,3－噻唑－2－基)氧基]－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷；(4s)－4－[(4－氯基－1,3－噻唑－2－基)氧基]－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷；(4s)－4－{[4－(1H－吡唑－4－基)－1,3－噻唑－2－基]氧基}－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷；(4s)－4－[(4－苯基－1,3－噻唑－2－基)氧基]－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷；(4s)－4－[(4－吡啶－4－基－1,3－噻唑－2－基)氧基]－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷；(4s)－4－[(4－吡啶－3－基－1,3－噻唑－2－基)氧基]－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷；2－[(4s)－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸－4－基氧基]－N－吡啶－4－基－1,3－噻唑－4－羧醯胺；2－[(4s)－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸－4－基氧基]－N－(4－氯苯基)－1,3－唑－4－羧醯胺；2－[(4s)－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸－4－基氧基]－N－苯基－1,3－唑－4－羧醯胺；(4s)－4－([5－(3－溴苯基)－1,3,4－噻二唑－2－基]氧基}－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷；(4s)－4－{5－[1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸－4－基氧基]－1,3,4－噻二唑－2－基}酚；(4s)－N－吡啶－3－基－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸－4－胺；(4s)－N－(5－溴基－6－氯基吡啶－3－基)－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸－4－胺；(4s)－N－[6－(1H－吲哚－6－基)吡啶－3－基]－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸－4－胺；(4s)－N－[6－(1H－吲哚－3－基)吡啶－3－基]－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸－4－胺；(4s)－4－[5－(1H－吲哚－5－基)吡啶－3－基氧基]－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷；(4s)－4－[5－(1H－吲哚－6－基)吡啶－3－基氧基]－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷；(4r)－4－[5－(1H－吲哚－5－基)吡啶－3－基氧基]－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷；(4r)－4－[5－(1H－吲哚－6－基)吡啶－3－基氧基]－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷；氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷；及(4r)－4－[5－(1－苯并呋喃－5－基)吡啶－3－基氧基]－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷。
本發明化合物可以立體異構物存在，其中有不對稱或對掌中心存在。此等立體異構物係為"R"或"S"，依環繞對掌性構件之取代基組態而定。於本文中使用之"R"與"S"術語，係為如在IUPAC 1974建議中，關於段落E,基本立體化學,Pure Appl.Chem.,1976,45：13－30所定義之組態。本發明係意欲涵蓋各種立體異構物及其混合物，且係明確地包含在本發明之範圍內。立體異構物包括對掌異構物與非對映異構物，及對掌異構物或非對映異構物之混合物。本發明化合物之個別立體異構物可以合成方式製自市購可得之含有不對稱或對掌中心之起始物質，或藉由製備消旋混合物，接著為一般熟諳此項技藝者所習知之解析。此等解析方法之實例為(1)使對掌異構物之混合物連接至對掌性輔助劑，藉再結晶或層析分離所形成之非對映異構物混合物，及視情況自輔助劑釋出光學上純產物，如Furniss,Hannaford,Smith及Tatchell,"Vogel氏實用有機化學教科書",第5版(1989),Longman科學與技術,Essex CM20 2JE,England中所述，或(2)光學對掌異構物混合物在對掌性層析管柱上之直接分離，或(3)分級再結晶方法。
更特定言之，本發明化合物可以藉由式(Ia)與(Ib)表示之形式存在
異構物(Ia)與異構物(Ib)之氮雜金剛烷部份不為對掌性，但是，L1 所連接之C－4碳係被認為是假不對稱性。以式(Ia)與(Ib)表示之化合物係為非對映異構物。式(Ia)結構之組態指定係被指定為4r，根據Synthesis,1992,1080,Becker,D.P.；Flynn,D.L.中所述者，且如有機化合物之立體化學,E.L.Eliel,S.H Wilen；John Wiley & Sons公司,1994中所定義者。此外，式(Ib)結構之組態指定係使用相同方法被指定為4s。
異構物(Ia)與(Ib)可個別地使用個別立體異構物，根據本文中所述之圖式或實驗合成而得。或者，異構物(Ia)與(Ib)可合成在一起，然後個別異構物可藉由層析方法，自兩種異構物之混合物分離，當立體異構物之混合物係被使用於該合成中時。異構物之混合物亦可經過被包含在式(I)化合物中之胺類以對掌異構上純羧酸類所製成鹽之分級結晶而被分離。
意欲涵蓋的是，兩種異構物之混合物可用以調制nAChR之作用。再者，意欲涵蓋的是，式(Ia)與(Ib)之個別異構物可單獨用以調制nAChR之作用。因此，意欲涵蓋的是，無論是式(Ia)與(Ib)化合物之混合物或單獨以式(Ia)或(Ib)化合物表示之個別異構物，係有效調制nAChR，而更特別是α7 nAChR、α4 β2 nAChR或α7 nAChR與α4 β2 nAChR之組合之作用，且因此係在本發明之範圍內。
更明確言之，意欲涵蓋作為本發明一部份之較佳化合物，係包括 其中L1 ,L2 ,L3 ,Ar1 ,Ar2 ,Ar3 ,Ar4 及Ar5 均被定義於本文中。
此外，式(V)化合物之用途
其可用以產生式(I)化合物，係意欲被涵蓋在本發明之範圍內。
亦在本發明之範圍內者係意欲涵蓋式(VI)化合物與式(VII)化合物， 或其藥學上可接受之鹽或前體藥物，其中L1 為－O－或－NRa －；A為－Ar1 、－Ar2 －L2 －Ar3 或－Ar4 －L3 －Ar5 ；Ar1 為芳基或雜芳基；Ar2 為芳基或單環狀雜芳基；Ar3 為芳基或雜芳基；Ar4 為雙環狀雜芳基；Ar5 為芳基或雜芳基；L2 為一個鍵結、－O－、－NRa －、－CH2 －或－C(O)NRa －；L3 為一個鍵結、－O－、－NRa －或－CH2 －；且Ra 為氫或烷基。
此外，式(VI)化合物可作為式(I)化合物之前體藥物使用。再者，式(VII)化合物亦可作為式(I)化合物之前體藥物使用。
意欲涵蓋作為本發明一部份之特殊具體實施例係包括但不限於式(VI)化合物，例如：(4r)－4－(5－溴基吡啶－2－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷N－硼烷複合物；(4s)－4－(6－氯基吡啶－3－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷N－硼烷複合物；(4s)－4－(6－硝基吡啶－3－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷N－硼烷複合物；(4r)－4－(6－硝基吡啶－3－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷N－硼烷複合物；(4s)－4－(5－溴基噻唑－2－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷N－硼烷複合物；(4s)－4－(5－苯基－1,3,4－噻二唑－2－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷N－硼烷複合物；(4r)－4－(5－苯基－1,3,4－噻二唑－2－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷N－硼烷複合物；(4s)－4－[5－(4－氟苯基)－1,3,4－噻二唑－2－基氧基]－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷N－硼烷複合物；(4r)－4－[5－(4－氟苯基)－1,3,4－噻二唑－2－基氧基]－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷N－硼烷複合物；(4s)－4－[5－(3－氟苯基)－1,3,4－噻二唑－2－基氧基]－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷N－硼烷複合物；(4r)－4－[5－(3－氟苯基)－1,3,4－噻二唑－2－基氧基]－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷N－硼烷複合物；(4s)－4－[5－(1H－吲哚－5－基)－1,3,4－噻二唑－2－基氧基]－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷N－硼烷複合物；(4s)－4－(5－第三－丁基－1,3,4－噻二唑－2－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷N－硼烷複合物；(4r)－4－(5－第三－丁基－1,3,4－噻二唑－2－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷N－硼烷複合物；(4s)－4－(苯并噻唑－2－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷N－硼烷複合物；(4r)－4－(苯并噻唑－2－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷N－硼烷複合物；(4s)－4－(6－氯基苯并噻唑－2－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷N－硼烷複合物；(4r)－4－(6－氯基苯并噻唑－2－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷N－硼烷複合物；(4s)－4－(苯并唑－2－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷N－硼烷複合物；(4s)－4－(吡啶－3－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷N－硼烷複合物；(4s)－4－[(1－氧化吡啶－3－基)氧基]－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷N－硼烷複合物；(4r)－4－(吡啶－3－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷N－硼烷複合物；(4s)－4－[(2－氯基吡啶－3－基)氧基]－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷N－硼烷複合物；(4s)－4－[(2－溴基吡啶－3－基)氧基]－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷N－硼烷複合物；(4s)－4－[(4－氯基吡啶－3－基)氧基]－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷N－硼烷複合物；(4s)－4－[(4－甲基吡啶－3－基)氧基]－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷N－硼烷複合物；(4s)－4－{[4－(三氟甲基)吡啶－3－基]氧基}－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷N－硼烷複合物；(4s)－4－[(5－氟基吡啶－3－基)氧基]－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷N－硼烷複合物；(4s)－4－[(5－氯基吡啶－3－基)氧基]－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷N－硼烷複合物；(4s)－4－[(5－溴基吡啶－3－基)氧基]－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷N－硼烷複合物；(4s)－4－[(5－碘基吡啶－3－基)氧基]－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷N－硼烷複合物；5－[(4s)－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸－4－基氧基]菸鹼醯胺N－硼烷複合物；(4s)－4－{[5－(1H－吡唑－4－基)吡啶－3－基]氧基}－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷N－硼烷複合物；(4s)－4－{[5－(1－甲基－1H－吡唑－4－基)吡啶－3－基]氧基}－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷N－硼烷複合物；(4s)－4－{[5－(4氯苯基)吡啶－3－基]氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷N－硼烷複合物；(4s)－4－(3,4'－聯吡啶－5－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷N－硼烷複合物；(4s)－4－[(5－嘧啶－5－基吡啶－3－基)氧基]－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷N－硼烷複合物；(4s)－4－[(6－氯基吡啶－3－基)氧基]－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷N－硼烷複合物；(4r)－4－[(6－氯基吡啶－3－基)氧基]－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷N－硼烷複合物；(4s)－4－(5－氟－吡啶－2－基氧基)－1－氮－三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷N－硼烷複合物；(4r)－4－(5－氟－吡啶－2－基氧基)－1－氮－三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷N－硼烷複合物；(4s)－4－[(6－溴基吡啶－3－基)氧基]－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷N－硼烷複合物；5－[(4s)－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸－4－基氧基]吡啶－2－甲腈N－硼烷複合物；(4s)－4－[(5,6－二溴基吡啶－3－基)氧基]－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷N－硼烷複合物；(4s)－4－(吡啶－2－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷N－硼烷複合物；(4s)－4－[(5－溴基吡啶－2－基)氧基]－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷N－硼烷複合物；(4s)－4－[(4－溴基吡啶－2－基)氧基]－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷N－硼烷複合物；(4s)－4－(3,3'－聯吡啶－6－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷N－硼烷複合物；(4s)－4－(3,4'－聯吡啶－6－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷N－硼烷複合物；(4r)－4－(3,4'－聯吡啶－6－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷N－硼烷複合物；(4s)－4－[(5－嘧啶－5－基吡啶－2－基)氧基]－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷N－硼烷複合物；(4s)－4－[(2－氯基吡啶－4－基)氧基]－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷N－硼烷複合物；(4s)－4－[(6－甲基嗒－3－基)氧基]－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷N－硼烷複合物；(4s)－4－(嘧啶－2－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷N－硼烷複合物；(4s)－4－[(5－溴基嘧啶－2－基)氧基]－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷N－硼烷複合物；(4s)－4－(嘧啶－5－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷N－硼烷複合物；(4s)－4－(吡－2－基氧基)－1－氮雜三環并[3.,3.1.13,7 ]癸烷N－硼烷複合物；4－[(6－甲基吡－2－基)氧基]－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷N－硼烷複合物；(4r)－4－[(6－苯基吡－2－基)氧基]－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷N－硼烷複合物；(4r)－4－(1,3－噻唑－2－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷N－硼烷複合物；(4s)－4－({5－[4－(三氟甲氧基)苯基]－1,3－噻唑－2－基}氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷N－硼烷複合物；(4s)－4－[(5－嘧啶－5－基－1,3－噻唑－2－基)氧基]－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷N－硼烷複合物；(4s)－4－{[5－(1－三苯甲基－1H－吡唑－4－基)－1,3－噻唑－2－基]氧基}－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷N－硼烷複合物；(4s)－4－[(4－溴基－1,3－噻唑－2－基)氧基]－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷N－硼烷複合物；及(4s)－4－[(4－氯基－1,3－噻唑－2－基)氧基]－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷N－硼烷複合物。
意欲涵蓋作為本發明一部份之特殊具體實施例係包括但不限於式(VII)化合物，例如：(4s)－4－[5－(1H－吲哚－5－基)－噻唑－2－基氧基]－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷－1－氧化物；(4s)－5－4－[2－(1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸－1－氧化物基氧基)噻唑－5－基]－二氫吲哚－2－酮；或(4s)－4－(5－苯基－1,3,4－噻二唑－2－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷－1－氧化物。
鹽性質
本發明化合物之特定鹽亦已被確認且描述於本文中。更特定言之，此種鹽係為(4s)－4－(5－苯基－1,3,4－噻二唑－2－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷L－酸性酒石酸鹽無水物、L－酸性酒石酸鹽水合物、二氫磷酸鹽無水物、二氫磷酸鹽水合物、雙琥珀酸鹽無水物、雙琥珀酸鹽水合物、鹽酸鹽四分之一水合物、鹽酸鹽倍半水合物、二氫檸檬酸鹽及單氫檸檬酸鹽。
(4s)－4－(5－苯基－1,3,4－噻二唑－2－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷L－酸性酒石酸鹽無水物結晶性固體可藉由在其粉末X－射線繞射圖樣(圖1)中之特徵峰確認。熟諳分析化學技藝者係能夠容易地藉由其粉末X－射線繞射圖樣中之低達一個特徵峰，確認(4s)－4－(5－苯基－1,3,4－噻二唑－2－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷L－酸性酒石酸鹽無水物固體。在(4s)－4－(5－苯基－1,3,4－噻二唑－2－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷L－酸性酒石酸鹽無水物之粉末X－射線繞射圖樣中，特徵峰之二θ角位置為4.96±0.20,9.99±0.20,11.77±0.20,14.62±0.20,14.99±0.20,18.14±0.20,18.44±0.20,19.48±0.20,20.05±0.20,21.02±0.20,21,38±0.20,22.76±0.20,24.74±0.20,26.65±0.20及32.19±0.20。
(4s)－4－(5－苯基－1,3,4－噻二唑－2－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3,1.13,7 ]癸烷L－酸性酒石酸鹽水合物結晶性固體可藉由其粉末X－射線繞射圖樣(圖2)中之特徵峰確認。熟諳分析化學技藝者係能夠容易地藉由其粉末X－射線繞射圖樣中之低達一個特徵峰，確認(4s)－4－(5－苯基－1,3,4－噻二唑－2－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷L－酸性酒石酸鹽水合物固體。在(4s)－4－(5－苯基－1,3,4－噻二唑－2－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷L－酸性酒石酸鹽水合物之粉末X－射線繞射圖樣中，特徵峰之二θ角位置為4.63±0.20,9.26±0.20,13.43±0.20,13.91±0.20,15.98±0.20,17.86±0.20,21.36±0.20及22.33±0.20。TGA(圖2A)顯示(4s)－4－(5－苯基－1,3,4－噻二唑－2－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷L－酸性酒石酸鹽水合物之脫水作用。
(4s)－4－(5－苯基－1,3,4－噻二唑－2－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷二氫磷酸鹽無水物結晶性固體可藉由其粉末X－射線繞射圖樣(圖3)中之特徵峰確認。熟諳分析化學技藝者係能夠容易地藉由其粉末X－射線繞射圖樣中之低達一個特徵峰，確認(4s)－4－(5－苯基－1,3,4－噻二唑－2－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷二氫磷酸鹽無水物固體。在(4s)－4－(5－苯基－1,3,4－噻二唑－2－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷二氫磷酸鹽無水物之粉末X－射線繞射圖樣中，特徵峰之二θ角位置為5.14±0.20,10.31±0.20,11.20±0.20,13.17±0.20,13.47±0.20,15.61±0.20,16.69±0.20,17.27±0－20,17.50±0.20,18.56±0.20,18.90±0.20,19.41±0.20,20.93±0.20,21.80±0.20,22.53±0.20,23.96±0.20,26.01±0.20及26.44±0.20。
(4s)－4－(5－苯基－1,3,4－噻二唑－2－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷二氫磷酸鹽水合物結晶性固體可藉由其粉末X－射線繞射圖樣(圖4)中之特徵峰確認。熟諳分析化學技藝者係能夠容易地藉由其粉末X－射線繞射圖樣中之低達一個特徵峰，確認(4s)－4－(5－苯基－1,3,4－噻二唑－2－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷二氫磷酸鹽水合物固體。在(4s)－4－(5－苯基－1,3,4－噻二唑－2－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷二氫磷酸鹽水合物之粉末X－射線繞射圖樣中，特徵峰之二θ角位置為5.28±0.20,9.82±0.20,10.61±0.20,13.79±0.20,14.24±0.20,15.13±0.20,16.65±0.20,16.95±0.20,18.35±0.20,19.52±0.20,19.84±0.20,21.55±0.20,23.85±0.20,24.26±0.20及25.80±0.20。TGA(圖4A)顯示(4s)－4－(5－苯基－1,3,4－噻二唑－2－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷二氫磷酸鹽水合物之脫水作用。
(4s)－4－(5－苯基－1,3,4－噻二唑－2－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷雙琥珀酸鹽無水物結晶性固體可藉由其粉末X－射線繞射圖樣(圖5)中之特徵峰確認。熟諳分析化學技藝者係能夠容易地藉由其粉末X－射線繞射圖樣中之低達一個特徵峰，確認(4s)－4－(5－苯基－1,3,4－噻二唑－2－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷雙琥珀酸鹽無水物固體。在(4s)－4－(5－苯基－1,3,4－噻二唑－2－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷雙琥珀酸鹽無水物之粉末X－射線繞射圖樣中，特徵峰之二θ角位置為12.53±0.20,13.50±0.20,14.76±0.20,16.98±0.20,18.07±0.20,18.34±0.20,18.35±020,18.88±0.20,19.62±0.20,19.67±0.20,20.00±0.20,20.71±0.20,23.64±0.20,23.96±0.20,25.61±0.20及36.29±0.20。(4s)－4－(5－苯基－1,3,4－噻二唑－2－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷雙琥珀酸鹽無水物之晶體學單位晶胞參數亦被獲得，且經測定為：a為12.958(17)，b為7.561(10)，c為39.66(5)，且β為94.54(2)o ，而得晶胞體積為3873.51 3 ，其中a、b及c各為晶格之代表長度，且β為單位晶胞角度。此鹽係在單斜晶系P21/c空間群中結晶。
(4s)－4－(5－苯基－1,3,4－噻二唑－2－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷雙琥珀酸鹽水合物結晶性固體可藉由其粉末X－射線繞射圖樣(圖6)中之特徵峰確認。熟諳分析化學技藝者係能夠容易地藉由其粉末X－射線繞射圖樣中之低達一個特徵峰，確認(4s)－4－(5－苯基－1,3,4－噻二唑－2－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷雙琥珀酸鹽水合物固體。在(4s)－4－(5－苯基－1,3,4－噻二唑－2－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷雙琥珀酸鹽水合物之粉末X－射線繞射圖樣中，特徵峰之二θ角位置為8.92±0.20,10.94±0.20,11.71±0.20,13.41±0.20,14.90±0.20,17.61±0.20,17.92±0.20,18.19±0.20,19.60±0.20,22.58±0.20,26.19±0.20及27.07±0.20。TGA(圖6A)顯示(4s)－4－(5－苯基－1,3,4－噻二唑－2－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷雙琥珀酸鹽水合物之脫水作用。
(4s)－4－(5－苯基－1,3,4－噻二唑－2－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷鹽酸鹽四分之一水合物(1鹽：0.25水)結晶性固體可藉由其粉末X－射線繞射圖樣(圖7)中之特徵峰確認。熟諳分析化學技藝者係能夠容易地藉由其粉末X－射線繞射圖樣中之低達一個特徵峰，確認(4s)－4－(5－苯基－1,3,4－噻二唑－2－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷鹽酸鹽四分之一水合物固體。在(4s)－4－(5－苯基－1,3,4－噻二唑－2－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷鹽酸鹽四分之一水合物之粉末X－射線繞射圖樣中，特徵峰之二θ角位置為5.19±0.20,12.96±0.20,13.00±0.20,14.88±0.20,14.98±0.20,15.61±0.20,17.79±0.20,18.26±0.20,18.93±0.20,20.02±0.20,20.67±0.20,20.86±0.20,21.72±0.20,22.38±0.20,22.55±0.20,24.09±0.20及26.10±0.20。(4s)－4－(5－苯基－1,3,4－噻二唑－2－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷鹽酸鹽四分之一水合物之晶體學單位晶胞參數亦被獲得，且經測定為：a為19.440(7)，b為9.969(4)，c為35.322(13)，且β為105.325(17)o ，而得晶胞體積為6601.91 3 ，其中a、b及c各為晶格之代表長度，且β為單位晶胞角度。此鹽係在單斜晶系P21/c空間群中結晶。
(4s)－4－(5－苯基－1,3,4－噻二唑－2－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷鹽酸鹽倍半水合物(1鹽：1.5水)結晶性固體可藉由其粉末X－射線繞射圖樣(圖8)中之特徵峰確認。熟諳分析化學技藝者係能夠容易地藉由其粉末X－射線繞射圖樣中之低達一個特徵峰，確認(4s)－4－(5－苯基－1,3,4－噻二唑－2－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷鹽酸鹽倍半水合物固體。在(4s)－4－(5－苯基－1,3,4－噻二唑－2－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷鹽酸鹽倍半水合物之粉末X－射線繞射圖樣中，特徵峰之二θ角位置為4.94±0.20,9.93±0.20,14.09±0.20,14.90±0.20,17.85±0.20,19.92±0.20,21.72±0.20,22.43±0.20,22.63±0.20及23.95±0.20。TGA(圖8A)顯示(4s)－4－(5－苯基－1,3,4－噻二唑－2－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷鹽酸鹽倍半水合物之脫水作用。
(4s)－4－(5－苯基－1,3,4－噻二唑－2－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷二氫檸檬酸鹽結晶性固體可藉由其粉末X－射線繞射圖樣(圖9)中之特徵峰確認。熟諳分析化學技藝者係能夠容易地藉由其粉末X－射線繞射圖樣中之低達一個特徵峰，確認(4s)－4－(5－苯基－1,3,4－噻二唑－2－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷二氫檸檬酸鹽固體。在(4s)－4－(5－苯基－1,3,4－噻二唑－2－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷二氫檸檬酸鹽之粉末X－射線繞射圖樣中，特徵峰之二θ角位置為7.98±0.20,11.98±020,12.45±0.20,15.76±0.20,16.00±020,17.75±0.20,18.79±0.20,18.82±0.20,20.59±0.20,22.25±0.20,22.61±0.20,24.16±0.20,24.79±0.20,25.06±0.20,26.21±0.20及29.43±0.20。(4s)－4－(5－苯基－1,3,4－噻二唑－2－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷二氫檸檬酸鹽之晶體學單位晶胞參數亦被獲得，且經測定為：a為22.651(8)，b為9.992(3)，c為10.338(4)，且β為101.961(5)o ，而得晶胞體積為2288.99 3 ，其中a、b及c各為晶格之代表長度，且β為單位晶胞角度。此鹽係在單斜晶系P21/c空間群中結晶。
(4s)－4－(5－苯基－1,3,4－噻二唑－2－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷單氫檸檬酸鹽結晶性固體可藉由其粉末X－射線繞射圖樣(圖10)中之特徵峰確認。熟諳分析化學技藝者係能夠容易地藉由其粉末X－射線繞射圖樣中之低達一個特徵峰，確認(4s)－4－(5－苯基－1,3,4－噻二唑－2－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷單氫檸檬酸鹽固體。在(4s)－4－(5－苯基－1,3,4－噻二唑－2－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷單氫檸檬酸鹽之粉末X－射線繞射圖樣中，特徵峰之二θ角位置為9.37±0.20,9.62±0.20,10.30±0.20,11.24±0.20,12.18±0.20,13.73±0.20,15.55±0.20,16.17±0.20,16.37±0.20,16.76±0.20,18.35±0.20,18.67±0.20,18.89±0.20,19.98±0.20,20.48±0.20,20.94±0.20,21.54±0.20及22.02±0.20。
(4s)－4－(5－苯基－1,3,4－噻二唑－2－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷自由態鹼可藉由其粉末X－射線繞射圖樣(圖11)中之特徵峰確認。熟諳分析化學技藝者係能夠容易地藉由其粉末X－射線繞射圖樣中之低達一個特徵峰，確認(4s)－4－(5－苯基－1,3,4－噻二唑－2－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷自由態鹼。在(45)－4－(5－苯基－1,3,4－噻二唑－2－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷自由態鹼之粉末X－射線繞射圖樣中，特徵峰之二θ角位置為7.18±0.20,10.19±0.20,13.90±0.20,14.37±0.20,14.40±0.20,14.66±0.20,15.09±0.20,15.21±0.20,18.13±0.20,18.43±0.20,19.41±0.20,19.88±0.20(兩個吸收峰),20.09±0.20,20.46±0.20,21.66±0.20,23.08±0.20,26.84±0.20,28.71±0.20及30.90±0.20。(4s)－4－(5－苯基－1,3,4－噻二唑－2－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷自由態鹼之晶體學單位晶胞參數亦被獲得，且經測定為：a為6.4427(17)，b為9.895(3)，c為13.102(4)，且α為70.145(4)o ，β為81.691(4)o ，及γ為73.391(4)o ，而得晶胞體積為751.787 3 ，其中a、b及c各為晶格之代表長度，且α、β及γ各為單位晶胞角度。此鹽係在三斜晶系P－1空間群中結晶。
於本文中使用之"實質上純"一詞，當用於指稱(4s)－4－(5－苯基－1,3,4－噻二唑－2－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷之鹽時，係指大於約90%純之鹽。(4s)－4－(5－苯基－1,3,4－噻二唑－2－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷之結晶形式未含有大於約10%之任何其他化合物，且特別是未含有大於約10%之(4s)－4－(5－苯基－1,3,4－噻二唑－2－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷之任何其他形式，譬如非晶質、溶劑化合形式、未經溶劑化合形式、經去溶劑化之形式及對掌異構物。
更佳情況是，"實質上純"鹽係指大於約95%純之鹽，其中(4s)－4－(5－苯基－1,3,4－噻二唑－2－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷之結晶形式未含有大於約5%之任何其他化合物，且特別是未含有大於約5%之(4s)－4－(5－苯基－1,3,4－噻二唑－2－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷之任何其他形式，譬如非晶質、溶劑化合形式、未經溶劑化合形式、經去溶劑化之形式及對掌異構物。
又更佳情況是，"實質上純"鹽係指大於約97%純之鹽，其中(4s)－4－(5－苯基－1,3,4－噻二唑－2－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷之結晶形式未含有大於約3%之任何其他化合物，且特別是未含有大於約3%之(4s)－4－(5－苯基－1,3,4－噻二唑－2－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷之任何其他形式，譬如非晶質、溶劑化合形式、未經溶劑化合形式、經去溶劑化之形式及對掌異構物。
包含(4s)－4－(5－苯基－1,3,4－噻二唑－2－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷鹽之組合物亦意欲被涵蓋在內。適當醫藥組合物包含實質上純(4s)－4－(5－苯基－1,3,4－噻二唑－2－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷鹽，與如前文關於組合物所述之一或多種無毒性藥學上可接受之載劑一起調配。包含(4s)－4－(5－苯基－1,3,4－噻二唑－2－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷鹽之此種組合物係被投予且可用於如前文關於本發明化合物所述之本發明方法中，惟以所要之鹽取代化合物，其係容易地由熟諳此藝者所明瞭。
試樣之粉末X－射線繞射(PXRD)分析係以下述方式進行。供X－射線繞射分析用之試樣係以下述方式製成，將試樣以薄層塗抹在試樣保持器上，並以顯微鏡載玻片溫和地使試樣平展。例如，試樣可能已經使用研缽與杵棒研磨成微細粉末，或對有限量之試樣使用玻璃顯微鏡載玻片。試樣係在三種型態之一中操作：圓形總體保持器、石英零背景板或加熱夾片臺裝置(類似裝載至零背景板)。
使用裝有入射束鍺單色儀之Inel G3000繞射計收集繞射圖樣，以提供Cu－Kα 1 放射。X－射線發生器係在40 kV之電壓與30 mA之電流下操作。Inel G3000係裝有位置敏感性偵測器，其係同時監測所有繞射數據。偵測器係藉由收集減弱之直接射束，在越過90度二θ範圍之1度間隔中，歷經七秒，進行校準。校準係針對矽線位置參考標準(NIST 640c)確認。將試樣放置在鋁試樣保持器上，及以載玻片抹平。
或者，X－射線粉末繞射可使用Rigaku Miniflex繞射計(30 kV與15 mA；X－射線源：Cu；範圍：2.00－40.00o 二θ；掃描速率：1－5度/分鐘)或Scintag X1或X2繞射計(2 kW正常聚焦X－射線管，具有無論是液態氮或Peltier冷卻鍺固態偵測器；45 kV與40 mA；X－射線源：Cu；範圍：2.00－40.00o 二θ；掃描速率：1－5度/分鐘)進行。
特徵粉末X－射線繞射圖樣吸收峰位置係根據角度位置(二θ)報告，伴隨著可容許變化性為±0.20o 。當比較兩個粉末X－射線繞射圖樣時，係意欲使用±0.10o 之變化性。實際上，若得自一個圖樣之繞射圖樣吸收峰係被指定一範圍之角度位置(二θ)，其係為經度量之吸收峰位置±0.20o ，且得自另一個圖樣之繞射圖樣吸收峰係被指定一範圍之角度位置(二θ)，其係為經度量之吸收峰位置±0.20o ，及若此等吸收峰位置之範圍重疊，則兩個吸收峰係被認為是具有相同角度位置(二θ)。例如，為達比較目的，若得自一個圖樣之繞射圖樣吸收峰係經測定具有吸收峰位置為5.20 ，則可容許變化性係允許吸收峰被指定一個在5.00o －5.40o 範圍內之位置。若得自另一個繞射圖樣之比較吸收峰係經測定具有吸收峰位置為5.35o ，且可容許變化性係允許吸收峰被指定一個在5.15o －5.55o 範圍內之位置，則經比較之兩個吸收峰係被認為是具有相同角度位置(二θ)，因為在吸收峰位置之兩個範圍之間有重疊。
試樣之單晶X－射線繞射分析係以下述方式進行。供X－射線繞射分析用之試樣係藉由將經選擇之單晶以環氧黏著劑固定至玻璃針銷而製成。使用Bruker SMART系統，以APEX區域偵測器(50 kv與40 mA；X－射線源：Mo)，收集X－射線繞射數據。於－100℃下收集數據。
試樣之熱重分析係以下述方式進行。Mettler Toledo型TGA/SDTA 851e熱重分析儀器係用以針對試樣溫度測定重量改變。實驗與分析係使用Mettler STARe軟體進行。實驗參數為：試樣重量2－20毫克，放置在開放鋁淺盤中；加熱速率每分鐘10℃，N2 滌氣流率每分鐘50毫升。將試樣在每分鐘10℃之速率下，從25℃加熱至200℃。
本發明之方法
本發明之化合物與組合物可用於調制nAChR，且更特別是α7 nAChR之作用。特定言之，本發明之化合物與組合物可用於治療與預防藉由α7 nAChR所調制之病症。典型上，此種病症可在哺乳動物中藉由選擇性地調制α7 nAChR而被改善，較佳係藉由投予本發明之化合物或組合物，無論是單獨或併用另一種活性劑，例如作為治療服用法之一部份。
此外，本發明係關於一種治療或預防藉由α7菸鹼酸乙醯膽鹼受體、α4 β2菸鹼酸乙醯膽鹼受體或α7與α4 β2菸鹼酸乙醯膽鹼受體兩者所調制之症狀、病症或缺失之方法，其中該症狀、病症或缺失係選自包括記憶病症、認知病症、神經變性或神經發展之病症或其組合，其包括投予治療上適當量之式(I)化合物， 或其藥學上可接受之鹽或前體藥物，其中L1 為－O－或－NR3 －；A為－Ar1 、－Ar2 －L2 －Ar3 或－Ar4 －L3 －Ar5 ；Ar1 為芳基或雜芳基；Ar2 為芳基或單環狀雜芳基；Ar3 為芳基或雜芳基；Ar4 為雙環狀雜芳基；Ar5 為芳基或雜芳基；L2 為一個鍵結、－O－、－NRa －、－CH2 －、－C(O)NRa －；L3 為一個鍵結、－O－、－NRa －或－CH2 －；且Ra 為氫或烷基。
本發明亦意欲涵蓋一種治療或預防藉由α7菸鹼酸乙醯膽鹼受體所調制之症狀或病症之方法，其包括投予式(I)化合物之步驟，其中該症狀或病症係選自記憶病症、認知病症、神經變性及神經發展之病症。
本發明亦意欲涵蓋一種治療或預防藉由α7菸鹼酸乙醯膽鹼受體所調制之症狀或病症之方法，其包括投予式(I)化合物之步驟，其中該症狀或病症係選自注意力不足病症、注意力不足活動過度病症(ADHD)、阿耳滋海默氏病(AD)、溫和認知力減弱、精神分裂症、老年癡呆症、AIDS癡呆症、Pick氏病、與Lewy氏體有關聯之癡呆症、與Down氏徵候簇有關聯之癡呆症、肌萎縮性側索硬化、亨丁頓氏病、與外傷性腦部傷害有關聯之減縮CNS功能、急性疼痛、手術後疼痛、慢性疼痛及炎性疼痛。
本發明亦意欲涵蓋一種治療或預防藉由α7菸鹼酸乙醯膽鹼受體所調制之症狀或病症之方法，其包括投予式(I)化合物之步驟，其中該症狀或病症為精神分裂症。
本發明亦意欲涵蓋一種治療或預防藉由α7菸鹼酸乙醯膽鹼受體所調制之症狀或病症之方法，其包括投予式(I)化合物且併用非典型抗精神病劑之步驟。
本發明亦意欲涵蓋一種治療或預防藉由α7菸鹼酸乙醯膽鹼受體所調制之症狀或病症之方法，其包括投予式(I)化合物之步驟，其中該症狀或病症為不孕症、缺少循環，與傷口癒合有關聯之新血管生長之需求，更特別是環繞血管閉塞之循環，與皮膚移植物之血管形成有關聯新血管生長之需求、絕血、發炎，特別是與風濕性關節炎有關聯者，傷口癒合，及與糖尿病有關聯之其他併發症。
本發明亦意欲涵蓋一種治療或預防藉由α7與α4 β2菸鹼酸乙醯膽鹼受體兩者所調制之症狀或病症之方法，其包括投予式(I)化合物之步驟，其中該症狀或病症係選自其中牽涉α7與α4 β2菸鹼酸受體兩者之病症組群。其包括注意力不足病症、注意力不足活動過度病症(ADHD)、阿耳滋海默氏病(AD)、溫和認知力減弱、精神分裂症、老年癡呆症、AIDS癡呆症、Pick氏病、與Lewy氏體有關聯之癡呆症、與Down氏徵候簇有關聯之癡呆症、肌萎縮性側索硬化、亨丁頓氏病、發炎、各種類型之關節炎、停止吸煙、菸鹼戒除徵候簇、外傷性腦部傷害、急性疼痛、手術後疼痛、骨關節炎疼痛、神經病原性與炎性慢性疼痛狀態。
供本發明方法用之化合物，包括但不限於實例中所指定或其他方面特別指稱者，可調制且經常具有對於nAChR，而更特別是α7 nAChR之親和力。作為α7 nAChR配位體，本發明化合物可用於治療與預防多種α7 nAChR所媒介之疾病或症狀。某些本發明化合物，除了對α7 nAChR之親和力以外，係包括對α4 β2 nAChR之親和力。
例如，α7 nAChR已被証實在提高認知功能上，包括學習、記憶及注意方面，係扮演一項重要角色(Levin,E.D.,J.Neurobiol.53：633－640,2002)。因此，α7配位體係適用於治療認知病症，包括例如注意力不足病症、注意力不足活動過度病症(ADHD)、阿耳滋海默氏疾病(AD)、溫和認知力減弱、老年癡呆症、AIDS癡呆症、Pick氏病、與Lewy氏體有關聯之癡呆症及與Down氏徵候簇有關聯之癡呆症，以及與精神分裂症有關聯之認知力不足。
此外，含有α7之nAChR已被証實係涉及菸鹼之神經保護作用，於活體外(Jonnala,R.B.與Buccafusco,J.J.,J.Neurosci.Res.66：565－572,2001)與活體內(Shimohama,S.等人,Brain Res.779：359－363,1998)。更特定言之，神經變性係成為數種進行性CNS病症之基礎，包括但不限於阿耳滋海默氏疾病、巴金生氏病、肌萎縮性側索硬化、亨丁頓氏病、具有Lewy氏體之癡呆症以及由於外傷性腦部傷害所造成之減縮CNS功能。例如，因為經連結至阿耳滋海默氏疾病之β－澱粉狀蛋白肽之α7 nAChR之減弱功能，已被牽連在與疾病有關聯之認知力不足之發展中，作為關鍵因子(Liu,Q.－S.,Kawai,H.,Berg,D.K.,PNAS 98：4734－4739,2001)。α7選擇性配位體可影響神經保護途徑，導致τ蛋白質之經降低磷醯化作用，其過高磷醯化作用係為在各種τ有關聯病理學疾病中之神經原纖維纏結形成所需要，譬如阿耳滋海默氏病與各種其他癡呆症(Bitner等人,Soc.Neuroscience,2006 abst 325.6)。α7 nAChR之活化作用已被証實會阻斷此神經毒性(Kihara,T.等人,J.Biol.Chem.276：13541－13546,2001)。因此，會提高α7活性之選擇性配位體，可抗衡阿耳滋海默氏及其他神經變性疾病之缺失。
α－7 nAChR亦牽連神經發展之諸方面，例如腦部之神經生成(Falk,L.等人,腦部發展研究142：151－160,2003；Tsuneki,H.等人,J.Physiol.(London)547：169－179,2003；Adams,C.E.等人,腦部發展研究139：175－187,2002)。因此，α7 nAChR可用於預防或治療與受傷害之神經發展有關聯之症狀或病症，例如精神分裂症(Sawa A,Mol.Med.9：3－9,2003)。
對於α4 β2神經元菸鹼酸受體(NNR)具有高親和力之數種化合物，已被証實會在臨床前模式中改善注意與認知性能，該模式係與注意力不足/活動過度病症(ADHD)有關聯，其為一種特徵為活動過度、不注意及衝動性之核心徵候之疾病。例如，ABT－418，一種對α4 β2 NNR之完全催動劑，係在多種臨床前認知力模式中為有效。以經皮方式投予之ABT－418，係在經控制之臨床試驗中，於32位成人中，顯示在治療一般性ADHD，且特別是注意/認知力不足上係為有效(Wilens,T.E.；Biederman,J.；Spencer,T.J.；Bostic,J.；Prince,J.；Monuteaux,M.C.；Soriano,J.；Fince,C.；Abrams,A.；Rater,M.；Polisner,D.美國精神病學期刊(1999)156(12),1931－1937)。同樣地，ABT－418係在先導阿耳滋海默氏病試驗中顯示功效之訊息。ABT－089，一種α4 β2選擇性部份催動劑，已被証實在齧齒動物與靈長類動物模式中，會改善注意、學習及記憶不足。ABT－089，與另一種α4 β2催動劑，依斯普尼可林(ispronicline)，已在先導臨床試驗中顯示功效。除了認知力以外，會與α4 β2 nAChR交互作用之化合物,譬如ABT－594及其他，亦在疼痛之臨床前與臨床模式中為有效。因此，會調制α7與α4 β2兩者之活性之配位體，可在譬如涉及認知與注意力不足、疼痛、神經變性疾病及其他之疾病狀態中，具有較寬廣範圍之治療功效。
精神分裂症為一種複雜疾病，其特徵為知覺力、認知力及情感上之異常。顯著証據暗示α7 nAChR涉及此疾病，包括此等受體在死後病患中之經度量不足(Sawa A.,Mol.Med.9：3－9,2003；Leonard,S.Eur.J.Pharmacol.393：237－242,2000)。於感官處理(選通)上之不足，係為精神分裂症之正字標記之一。此等不足可藉由對α7 nAChR操作之菸鹼酸配位體而被正常化(Adler L.E.等人,精神分裂症公報.24：189－202,1998；Stevens,K.E.等人,精神藥理學,136：320－327,1998)。較為最近之研究已証實α4 β2菸鹼酸受體刺激亦有助於菸鹼在感覺選通之DBA/2老鼠模式中之作用(Radek等人,Psychopharm－acology(Berl).2006 187：47－55)。因此，α7與α7/α4 β2配位體証實在治療精神分裂症上之潛力。
血管生成，一種涉及新血管生長之過程，其在有利系統功能上是重要的，譬如傷口癒合，皮膚移植物之血管形成，及循環之增強，例如增加環繞血管閉塞之循環。非選擇性nAChR催動劑，例如菸鹼，已被証實會刺激血管生成(Heeschen,C.等人,Nature Medicine 7：833－839,2001)。經改善之血管生成已被証實係涉及α7 nAChR之活化作用(Heeschen,C.等人,J.Clin.Invest.110：527－536,2002)。例如，相關於發炎、絕血、心臟絕血及傷口癒合之經改善症狀，例如在糖尿病患者中，係與α7 nAChR活性有關聯(Jacobi,J.等人,Am.J.Pathol.161：97－104,2002)。因此，對於α7亞型具選擇性之nAChR配位體，係提供對於刺激血管生成之經改善潛力，伴隨著經改善之副作用分佈形態。
α7或α4 β2 nAChR在脊髓中之群集，會調制神經傳遞，其係與菸鹼酸化合物之減輕疼痛作用有關聯(Cordero－Erausquin,M.與Changeux,J.－P.PNAS 98：2803－2807,2001)。α7 nAChR或與α7/α4 β2配位體証實治療疼痛狀態之治療潛力，包括急性疼痛、手術後疼痛，以及慢性疼痛狀態，包括炎性疼痛與神經病原性疼痛。再者，α7 nAChR係被表現於涉及發炎回應之初期巨噬細胞之表面上，且α7受體之活化作用會抑制TNF及其他細胞活素之釋出，其會觸發發炎回應(Wang,H.等人,Nature 421：384－388,2003)。因此，選擇性α7配位體証實治療涉及發炎，包括與各種形式之關節炎有關聯症狀之潛力。
哺乳動物精蟲尖體反應為一種胞裂外排過程，在卵被精蟲受精上是重要的。α7 nAChR於精蟲細胞上之活化作用，已被証實係為尖體反應所必須(Son,J.－H.與Meizel,S.Biol.Reproduct.68：1348－1353 2003)。因此，選擇性α7藥劑証實治療生育病症之利用性。
本發明化合物係特別可用於治療與預防會影響記憶、認知力、神經變性、神經發展及精神分裂症之症狀或病症。
與精神分裂症有關聯之認知力減弱，經常會限制病患正常地發揮功能之能力，為一種未能適當地藉由一般可取用治療藥品治療之病徵，例如以非典型抗精神病治療(Rowley,M.等人,J.Med.Chem.44：477－501,2001)。此種認知力不足已被連結至菸鹼酸膽鹼能系統之機能障礙，特別是伴隨著降低對於α7受體之活性(Friedman,J.I.等人,Biol Psychiatry,51：349－357,2002)。因此，α7受體之活化劑可提供有用之治療，以在正以非典型抗精神病藥治療之精神分裂病患中提高認知功能。因此，α7 nAChR配位體與非典型抗精神病藥之組合，係提供經改良之治療利用性。適當非典型抗精神病藥之特殊實例，包括但不限於氯氮平(clozapine)、瑞培里酮(risperidone)、歐蘭雜平(olanzapine)、奎塔平(quietapine)、吉普拉西酮(ziprasidone)、左替平(zotepine)、依洛伯利酮(iloperidone)等。
活性成份在本發明醫藥組合物中之實際劑量程度可以改變，以對特定病患、組合物及投藥模式獲得有效達成所要治療回應之活性化合物量。所選擇之劑量程度係依特定化合物之活性、投藥途徑、被治療症狀之嚴重性及被治療病患之症狀與先前醫療病歷而定。但是，在此項技藝之技術範圍內，係以化合物之劑量低於達成所要治療效果所需要之程度下開始，且逐漸增加劑量，直到達成所要之作用為止。
當於上述或其他治療中使用時，治療上有效量之本發明化合物之一可以純式採用，或在此種形式存在之情況下，以藥學上可接受之鹽、酯、醯胺或前體藥物形式採用。或者，此等化合物可以醫藥組合物投予，其含有吾人感興趣之化合物，且併用一或多種藥學上可接受之載劑。本發明化合物之"治療上有效量"措辭，係意謂可應用於任何醫療處理之足量化合物，以在合理利益/風險比之下治療病症。但是，應明瞭的是，本發明化合物與組合物之總每日用量將由負責醫師在安全可靠醫學判斷之範圍內決定。對任何特定病患之特定治療上有效劑量程度，係依多種因素而定，包括被治療之病症與病症之嚴重性；所採用特定化合物之活性；所採用之特定組合物；病患之年齡、體重、一般健康狀態、性別及飲食；所採用特定化合物之投藥時間、投藥途徑及排泄速率；治療之延續時間；與所採用之特定化合物合併或同時使用之藥物；及醫學技藝上所習知之類似因素。例如，以低於達成所要治療效果所需要程度下之化合物劑量開始，且逐漸增加劑量直到達成所要之作用為止，係良好地在此項技藝之技術範圍內。
被投予人類或低等動物之本發明化合物之總日服劑量，其範圍為約0.10毫克/公斤體重至約10毫克/公斤體重。更佳劑量可在約0.10毫克/公斤體重至約1毫克/公斤體重之範圍內。對投藥之目的而言，若需要則有效日服劑量可被分隔成多劑量。因此，單一劑量組合物可含有此種量或其約數，以構成日服劑量。
製備本發明化合物之方法
當於圖式與實例之說明文中使用時，某些縮寫係意欲具有下述意義：Bu表示丁基；DMAP表示4－二甲胺基吡啶；DMF表示二甲基甲醯胺；DME表示1,2－二甲氧基乙烷；EDAC表示N－(3－二甲胺基丙基)－N'－乙基碳化二亞胺鹽酸鹽，Et表示乙基；EtOAc表示醋酸乙酯；eq.表示當量；HOBt表示羥基苯并三唑；HPLC表示高壓液相層析法；mCPBA表示間－氯過苯甲酸；Me表示甲基；MeOH表示甲醇；OAc表示乙醯氧基；OTf表示三氟甲烷磺酸鹽；Pd/C表示鈀/碳；Ph表示苯基；THF表示四氫呋喃；及TLC表示薄層層析法。
於圖式中舉例之反應係在對於所採用之試劑與物質適當，且適用於所達成轉變之溶劑中進行。所述之轉變可能需要改變合成步驟之順序，或選擇一種特定製程體系勝過另一種，以獲得所要之本發明化合物，依存在於分子上之官能基而定。
氮保護基可用於保護存在於所述化合物中之胺基。此種方法，及一些適當氮保護基係描述於Greene與Wuts(有機合成上之保護基,Wiley & Sons,1999)中。例如，適當氮保護基包括但不限於第三－丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基(Cbz)、苄基(Bn)、乙醯基及三氟乙醯基。更特定言之，Boc保護基可經由以酸譬如三氟醋酸或鹽酸處理而被移除。Cbz與Bn保護基可藉由催化氫化作用移除。乙醯基與三氟乙醯基保護基可藉由氫氧離子移除。
如圖式1 中所概述，式1 化合物(可市購得自Aldrich化學公司，[4746－97－8])，當以異氰化甲苯磺醯甲烷(TOSMIC，可市購得自Aldrich化學公司，[36635－61－7])，於鹼存在下，譬如第三－丁醇鉀，在溶劑譬如乙二醇二甲基醚中處理時，係提供式2 化合物。式2 化合物，當以氫化鋰鋁，在THF中處理時，係提供式3 化合物。式3 化合物，當以聚甲醛，伴隨著硫酸，在乙醇中處理時，係提供式4 化合物(1－氮雜金剛烷－4－酮)。合成之進一步說明可參閱Synthesis,1992,1080,Becker,D.P.；Flynn,D.L。
如圖式2中所概述，式4 化合物(1－氮雜金剛烷－4－酮)，當以硼烷－THF複合物在THF中處理時，係提供硼烷複合之胺，其在進一步以還原劑，譬如硼氫化鈉，於甲醇中處理時，係提供式5 化合物，其包括(r)與(s)異構物之混合物。式5 化合物可進一步根據圖式3－11中所概述之方法處理，以獲得式(I)化合物之(rs)混合物，或此混合物可被分離成個別(r)或(s)異構物，然後根據圖式3－11中所概述之方法處理，以產生式(I)化合物之單一(r)或(s)異構物。為達成(r)異構物自(s)異構物之分離，式5 化合物以試劑，譬如經取代之苯甲酸(例如對－氯苯甲酸)與N－(3－二甲胺基丙基)－N'－乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDAC)，於4－二甲胺基吡啶存在下，在溶劑譬如二氯甲烷中處理，係提供式6 與7 化合物。式6 與7 化合物之混合物可經由利用熟諳此藝者所已知之層析程序分離。個別異構物，式6 化合物或式7 化合物，當進一步以氫氧化鈉，在THF與水之混合物中處理時，係個別提供式8 化合物或式9 化合物。
如圖式3中所概述，式10 化合物，其可為無論是式8 與9 化合物之混合物，或以式8 化合物或式9 化合物表示之個別異構物，或其相應之缺乏硼烷基之自由態胺，當以氫化鈉，在DMF、第三－丁醇鉀或鉀雙(三甲基矽烷基胺)中，於THF或DMSO中處理，接著以式11 化合物處理，其中X為氯基、溴基、氟基或碘基，且A係如關於式(I)化合物，及更特定言之，為關於式(II)化合物之Ar1 ，或同樣地關於式(III)化合物之Ar2 所定義時，係提供式12 化合物。式12 化合物，當以無論是鹽酸水溶液，在丙酮中，或以鈀/碳，在甲醇中處理時，係提供式13 化合物，其係為本發明化合物之代表物。
如圖式4中所示，式15 與16 化合物各表示式A－X化合物，其中A為Ar1 ，且係被定義於式(I)中，及X為氯基或溴基。式15 與式16 化合物可得自如所概述之式H2 N－Ar1 化合物。式H2 N－Ar1 化合物(式14 )，其中關於圖式4中所示之基團，D1 、E1 、F1 、J1 及K1 各獨立為－CR1a 或N，G為－O－、－NR1a 或－S－，R1 為氫、烷基、烷氧基、烷氧羰基、氰基、鹵基、硝基或－NRb Rc ，R1a 為氫或烷基，Rb 與Rc 各獨立為氫、烷基、烷氧羰基或烷羰基，且n為0,1,2或3，當以溴化亞銅與亞硝酸第三丁酯，在乙腈中處理時，係提供式15 化合物。或者，式14 化合物，其中Ar1 係如上文在圖式4中所定義，當以銅粉、鹽酸水溶液、亞硝酸鈉，在醋酸水溶液中處理時，係提供式16 化合物。再者，當無論是使式15 化合物或式16 化合物接受圖式3中所概述之條件時，係提供式17 化合物，其係為本發明化合物之代表，其含有於式(I)中被定義為Ar1 或Ar2 之A基團。
如圖式5中所概述，式18 化合物，其中G為－O－、NR1a 或－S－，且R1a 為氫或烷基，當以式19 化合物，其中Ar3 係如關於式(I)化合物所定義，於碳酸銫與溶劑譬如但不限於THF存在下處理時，係提供式20 化合物，其係為圖式3中所述式A－X化合物(式11 化合物)之代表，其中A為如式(I)中所定義之－Ar2 －L2 －Ar3 。當式20 化合物與式10 化合物係根據圖式3中所概述之條件處理時，係獲得式21 化合物。當式21 化合物係以鹽酸水溶液，在丙酮中，或以鈀/碳，在甲醇中處理時，係獲得式22 化合物，其係為本發明化合物之代表，其含有於式(I)中被定義為－Ar2 －L2 －Ar3 之A基團。
如圖式6中所概述，式23 化合物，其中D、E、J、K及M各獨立為－CR2a －、－CX2 －或－N－，X2 為鹵基、鹵烷基、氰基或硝基，當以無論是亞硝酸第三－丁酯與四氟硼酸，或亞硝酸鈉與四氟硼酸處理時，係提供式24 化合物。式24 化合物，當以式10 化合物，於鹼存在下，譬如但不限於無論是DMF中之氫化鈉、THF中之第三－丁醇鉀或THF中之鉀雙(六甲基二矽烷基胺)處理時，係提供式25 化合物。式25 化合物，當以無論是鹽酸水溶液，在丙酮中，或以鈀/碳，在甲醇中處理時，係提供式26 化合物，其係為本發明化合物之代表。
如圖式7中所概述，式27 化合物，其中Ar2 係被定義於式(I)中，且X3 為鹵基或－O－三氟甲烷磺醯基，其可根據圖式3、4或6中所概述之方法獲得，當於Ar3 －B(OH)2 ，一種如熟諳此藝者所已知之鈀觸媒，及碳酸鉀存在下，在溶劑譬如但不限於二氧陸圜與水之混合物，或醇性溶劑譬如乙醇中，於加熱條件下加熱時，係提供式28 化合物，其係為本發明化合物之代表，其中A為－Ar2 －L2 －Ar3 ，且L2 為一個鍵結。或者，式30化合物，其含有二羥基硼烷或二羥基硼烷酯，其中Rx 為氫或烷基，其可根據本文所述之方法獲得，當以Ar3 －X，其中Ar3 係被定義於式(I)中，且X為氯基、溴基或－O－三氟甲烷磺醯基，於如熟諳此藝者所已知之鈀觸媒，與碳酸鉀存在下，在溶劑之混合物中，譬如但不限於二氧陸圜與醇性溶劑例如乙醇之混合物，於加熱條件下處理時，亦提供式28 化合物。
如圖式8中所概述，式10 化合物，當以式32 化合物，其中X為氯基、溴基或碘基，J為－O－或－S－，且X16 －X19 、L3 及Ar5 均如關於式(IV)化合物之定義，於氫化鈉存在下，在DMF中處理時，係提供式33 化合物。式33 化合物，當以鹽酸水溶液，在丙酮中，或以鈀/碳，在甲醇中處理時，係提供式34 化合物，其係為本發明化合物之代表，其中A為－Ar4 －L3 －Ar5 。
如圖式9中所概述，式4 化合物，當以式35 化合物，與還原劑，譬如但不限於三乙醯氧基硼氫化鈉處理時，係提供式36 化合物。關於此轉變之典型條件係包括將式4 化合物與式35 化合物，在溶劑中，譬如THF，於冰醋酸及/或硫酸鎂存在下一起攪拌，接著添加還原劑。或者，式37 化合物，其可得自式4 化合物以式Ra －NH2 胺之還原胺化作用，可進一步以式A－Xz 化合物(化合物11a )，其中A係如式(I)中之定義，且Xz 為鹵基或－OTf，於鈀觸媒譬如但不限於肆(三苯膦)鈀，與鹼譬如但不限於碳酸鈉存在下處理，亦提供式36 化合物，其係為本發明化合物之代表，其中L1 為在式(I)化合物中之－NRa －。
如圖式10中所概述，式38 化合物，其中Ar2 、E2 及D2 均如關於式(III)化合物之定義，當以式39 化合物、氧化銅(II)及鹼例如碳酸銫處理，在溶劑譬如DMF中加熱時，係供應式40 化合物。式41 化合物以鹼，譬如第三－丁醇鉀，在溶劑例如二甲亞碸或四氫呋喃中處理，然後與式40 化合物反應，及以鹽酸在丙酮中之後續處理，係提供式42 化合物。或者，式42 化合物可製自式43 化合物，其方式是以式39 化合物，於乙醯基丙酮酸鐵、氧化銅(II)、鹼例如碳酸銫存在下處理，並在溶劑例如DMF中加熱。
如圖式11中所概述，式44 酯類，其中Ar2 係關於式(III)化合物所定義，且X為鹵素，當以鹼，譬如氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋰，在溶劑中，譬如水與乙醇之混合物，於25至40℃範圍之溫度下，處理30分鐘至2小時之時，係提供式45 化合物。式45 化合物可與式46 化合物，在熟諳此藝者所熟悉之醯胺鍵結形成條件下偶合，獲得式47 化合物。例如，式45 化合物可與式46 化合物、羥基苯并三唑、二甲胺基吡啶及1－(3－二甲胺基丙基)－3－乙基碳化二亞胺鹽酸鹽，在溶劑譬如吡啶中合併，以供應式47 化合物。或者，式45 化合物可經由在不含溶劑之二氯化亞硫醯中反應，而被轉化成其相應之氯化醯。然後，可使氯化醯與式46 化合物，於鹼存在下，譬如三乙胺，在二氯甲烷中，在於或接近室溫下反應，以提供式47 化合物。式47 化合物可使用圖式3中所述之條件，被轉化成式48 化合物。
此外，式(I)化合物可經由以氧化劑處理，而被轉化成式(VII)化合物，其中氮雜金剛烷係以N－氧化物存在。氧化劑之實例包括但不限於過氧化氫水溶液與間－氯過苯甲酸。反應通常係在溶劑中進行，譬如但不限於乙腈、水、二氯甲烷、丙酮或其混合物，較佳為乙腈與水之混合物，在溫度從約0℃至約80℃下，歷經約1小時至約4天之期間。
本發明之化合物與中間物可藉由熟諳有機合成技藝者所習知之方法單離與純化。用於單離與純化化合物之習用方法，其實例可包括但不限於在固態載體上層析，譬如矽膠、氧化鋁或以烷基矽烷基衍化之矽石，在高或低溫下，以活性碳伴隨著選用之預處理藉再結晶作用，薄層層析法，於不同壓力下蒸餾，在真空下昇華，及研製，如在"Vogel氏實用有機化學教科書",第5版(1989),由Furniss,Hannaford,Smith及Tatchell著,Longman科學與技術出版社,Essex CM20 2JE,England中所述。
本發明化合物具有至少一個鹼性氮，因而可將化合物以酸處理，以形成所要之鹽。例如，化合物可與酸反應，以提供所要之鹽。可藉任何適當方式收集該鹽。適用於此反應之酸類之實例，包括但不限於酒石酸、乳酸、琥珀酸，以及苯乙醇酸、苯基乳酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、甲苯磺酸、萘磺酸、碳酸、反丁烯二酸、葡萄糖酸、醋酸、丙酸、柳酸、鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸、檸檬酸或羥丁酸、樟腦磺酸、蘋果酸、苯基醋酸、天門冬胺酸、麩胺酸等。較佳鹽可包括但不限於對－甲苯磺酸鹽、L－酸性酒石酸鹽、二氫磷酸鹽、雙琥珀酸鹽、鹽酸鹽、二氫檸檬酸鹽及單氫檸檬酸鹽。檸檬酸鹽係為更佳。
本發明化合物及製造供本發明方法用之化合物之製程，將參考下述實例而更為明瞭，其係意欲作為本發明範圍之說明，而非對其限制。
 實例
方法A：醚化作用 使1－氮雜金剛烷－4－醇N－硼烷複合物(1當量)與雜芳基鹵化物(1.1當量)在無水DMF(0.5－1 M)中之溶液急冷至－20與0℃之間，並以氫化鈉(1.5當量；95%，Aldrich)處理。15分鐘後，移除冷卻浴，並使混合物溫熱至室溫。當1－氮雜金剛烷－4－醇N－硼烷複合物藉TLC分析(通常1－2小時)測定為被消耗時，將混合物以水稀釋，並攪拌1小時。藉過濾收集所形成之固體產物，以水洗滌，並在減壓下乾燥，而得所要之產物。
方法B：醚化作用 使1－氮雜金剛烷－4－醇(或1－氮雜金剛烷－4－醇N－硼烷複合物，1當量)與雜芳基鹵化物(1.1當量)在無水四氫呋喃(~0.5 M)中之溶液在氮大氣下急冷至0℃，並以逐滴添加之THF中之第三－丁醇鉀(1.0 M；1當量；Aldrich)處理。移除冰浴，並使混合物溫熱至室溫過夜。在以水稀釋後，將混合物以氯仿萃取(3x)，並使合併之萃液藉急驟式層析純化(矽膠，以含有1% NH4 OH之5－10% MeOH－CHCl3 之梯度液溶離)，而得所要之產物。
方法C：酸性脫硼化作用 使1－氮雜金剛烷N－硼烷複合物(1當量)在丙酮(~0.5 M)中之懸浮液急冷至0℃，並以3 N HCl(4當量)處理。15分鐘後，移除冰浴，並將混合物攪拌，直到硼烷複合物被消耗為止，如藉由TLC所監測者(硼烷複合物可以鹼性KMnO4 染色呈現)。然後，將溶液之pH值以5 N NaOH調整至~pH 10，以氯仿萃取(3x)，並以無水硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。使所形成之物質藉由無論是急驟式層析[Analogix預填充矽膠藥筒，氫氧化銨－甲醇－氯仿(2：20：78)在氯仿中之5－50%梯度液]或藉預備之HPLC[WatersXTerra RP18管柱，5 μ，30x100毫米，流率40毫升/分鐘，乙腈在緩衝劑(0.1 M碳酸氫銨水溶液，以氫氧化銨調整至pH 10)中之5－95%梯度液，歷經22分鐘]純化，而得所要之產物，為其自由態鹼(Stotter,P.L.；Friedman,M.D.；Dorsey,G.O.；Shiely,R.W.；Williams,R.F.；Minter,D.E.Heterocycles 1987,25,251)。
方法D：Pd/C－催化之脫硼化作用 將1－氮雜金剛烷N－硼烷複合物在甲醇中之溶液以10%鈀/碳(~10重量%；Aldrich)處理，直到起始物質被消耗為止，如藉TLC或HPLC所顯示者(通常過夜)。於一些情況中，係使溶液短暫地溫熱至50℃，以加速反應。藉過濾移除觸媒，並使產物藉由無論是急驟式層析[Analogix預填充矽膠藥筒，氫氧化銨－甲醇－氯仿(2：20：78)在氯仿中之5－50%梯度液]或藉預備之HPLC[WatersXTerra RP18管柱，5 μ，30x100分鐘，流率40毫升/分鐘，乙腈在緩衝劑(0.1 M碳酸氫銨水溶液，以氫氧化銨調整至pH 10)中之5－95%梯度液，歷經22分鐘]純化，而得所要之產物。
方法E：Suzuki偶合 於具有中隔蓋之燒瓶中，裝填含有雜芳基鹵化物之氮雜金剛烷(1當量)、雜芳基－二羥基硼烷或雜芳基－二羥基硼烷酯(2當量)、碳酸鉀(4當量)及肆(三苯膦)－鈀(0)(0.04當量；Strem)。將燒瓶以塞子塞住，抽氣，以氮沖洗，並裝填溶劑混合物1,4－二氧陸圜－水(3：1；~0.1 M鹵化物)，經過中隔添加。然後，使混合物溫熱至90℃，歷經3－8小時。於反應完成時，將混合物以EtOAc稀釋，以水洗滌，使萃液以硫酸鎂脫水乾燥，及過濾。將所形成之物質藉預備之HPLC純化[WatersXTerra RP18管柱，5 μ，30x100毫米，流率40毫升/分鐘，乙腈在緩衝劑(0.1 M碳酸氫銨水溶液，以氫氧化銨調整至pH 10)中之5－95%梯度液，伴隨著254毫微米下之UV偵測]。將含有所要產物之溶離份匯集，於真空下濃縮，以甲醇或醋酸乙酯稀釋，及過濾，而得所要之產物。
方法F：無水Suzuki偶合 於具有中隔蓋之燒瓶中，裝填雜芳基鹵化物(1當量)、雜芳基－二羥基硼烷或雜芳基－二羥基硼烷酯(2當量)、碳酸鉀(3當量)、與CH2 Cl2 之[1,1'－雙(二苯基膦基)二環戊二烯鐵]二氯鈀(II)複合物(0.2當量；Aldrich)及無水1,4－二氧陸圜－乙醇(1：1；~0.1 M鹵化物)。以氮沖洗混合物，並溫熱至90℃，歷經2小時。於冷卻後，使混合物濃縮，並藉預備之HPLC純化[WatersXTerra RP18管柱，5 μ，30x100毫米，流率40毫升/分鐘，乙腈在緩衝劑(0.1 M碳酸氫銨水溶液，以氫氧化銨調整至pH 10)中之5－95%梯度液，伴隨著254毫微米下之UV偵測]。將含有所要產物之溶離份匯集，於真空下濃縮，以甲醇或醋酸乙酯稀釋，並過濾，而得所要之產物，為自由態鹼。
方法G：微波Suzuki偶合 在微波反應管件中，將雜芳基鹵化物(~0.1毫莫耳)、雜芳基－二羥基硼烷或雜芳基－二羥基硼烷酯(3當量)、雙(三苯膦)－氯化鈀(II)(0.1當量；Aldrich)及聯苯－2－基二環己基磷烷(0.03當量；Strem)合併，接著為溶劑1,4－二氧陸圜(1.0毫升)、乙醇(1.0毫升)及碳酸鈉水溶液(1.0 M；1.0毫升)。密封管件，並將反應物在300 W下，於微波反應器中加熱至150℃，歷經10分鐘。於冷卻至室溫後，將混合物以5% Na2 CO3 稀釋，並以CHCl3 萃取(3x)。將合併之有機萃液以鹽水洗滌，脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，並在減壓下濃縮，及使所形成之物質藉預備之HPLC純化[WatersXTerra RP18管柱，5 μ，30x100毫米，流率40毫升/分鐘，乙腈在緩衝劑(0.1 M碳酸氫銨水溶液，以氫氧化銨調整至pH 10)中之5－95%梯度液]，而得產物，為其自由態鹼。或者，使產物藉預備之HPLC，在酸性條件[WatersXTerra RP18管柱，5 μ，30x100毫米，流率40毫升/分鐘，乙腈在0.1% TFA水溶液中之5－50%梯度液]下純化，而得三氟醋酸鹽。
方法H：鹽形成 將自由態鹼在醋酸乙酯－乙醇、乙醇或二氧陸圜中之迅速攪拌溶液以無論是對－甲苯磺酸單水合物(1當量；Aldrich；以醋酸乙酯中之溶液添加)或反丁烯二酸(1當量；Aldrich；以甲醇中之溶液添加)或HCl－二氧陸圜(1－2當量；4 M；Aldrich)在室溫下處理。在攪拌2－16小時後，藉過濾收集沉澱物，以醋酸乙酯沖洗，並乾燥，而得標題化合物。
方法I：醚化作用 將1－氮雜金剛烷－4－醇(或1－氮雜金剛烷－4－醇N－硼烷複合物，1當量)與第三－丁氧化鉀(1.1當量)在無水二甲基亞碸(~0.5 M)中之溶液於室溫下攪拌1小時。添加雜芳基鹵化物(2.2當量)，並將反應混合物在室溫下攪拌過夜。使反應混合物藉預備之HPLC，於Waters Nova－PakHR C18 6微米60Prep－Pak藥筒管柱(40 x 100毫米)上純化，在70毫升/分鐘之流率下，使用10%至100%乙腈在10 mM醋酸銨水溶液中之梯度液，歷經12分鐘，以提供所要之化合物。
方法J：酸性脫硼化作用與鹽酸鹽單離 使1－氮雜金剛烷N－硼烷複合物(1當量)在丙酮(~0.5 M)中之懸浮液急冷至0℃，並以3 N HCl(5－10當量)處理。15分鐘後，移除冰浴，並將混合物攪拌，直到硼烷複合物被消耗為止，如藉由TLC所監測者(硼烷複合物可以鹼性KMnO4 染色呈現)。於減壓下濃縮反應混合物。使所形成之物質溶於MeOH(~0.1 M)中，並在室溫下攪拌30分鐘。再一次濃縮反應混合物。使殘留物溶於最少量之MeOH中，然後藉由緩慢添加乙醚/MeOH 9：1研製，獲得所要之產物，為粉末。藉過濾單離產物，以另外之乙醚洗滌，並在真空烘箱中乾燥過夜。
方法K：Suzuki偶合 於具有中隔蓋之燒瓶中，裝填含氮雜金剛烷之雜芳基鹵化物(1當量)、雜芳基－二羥基硼烷或雜芳基－二羥基硼烷酯(1.2－2.0當量)、碳酸銫(2.5當量)及二氯雙(三苯膦)－鈀(II)(0.05當量)。將燒瓶以塞子塞住，抽氣，以氮沖洗，並裝填DMF(~0.1 M鹵化物)，經過中隔添加。然後，使混合物溫熱至65℃，歷經18小時。在反應完成時，將混合物以醋酸乙酯稀釋，以水洗滌，並使萃液以硫酸鈉脫水乾燥，及過濾。使所形成之物質藉預備之HPLC，於Waters Nova－PakHR C18 6微米60Prep－Pak藥筒管柱(40x100毫米)上純化，在70毫升/分鐘之流率下，使用10%至100%乙腈在10 mM醋酸銨水溶液中之梯度液，歷經12分鐘，以提供所要之化合物。
方法L：酸不安定性保護基之移除 使具有酸不安定性保護基(例如三苯甲基)之化合物(1當量)在丙酮(~0.5 M)中之混合物急冷至0℃，並以3 N HCl(4當量)處理。15分鐘後，移除冰浴，並將混合物攪拌，直到保護基已分裂為止，如藉由TLC所監測者。然後，將溶液之pH值以5 N NaOH調整至~pH 10，以氯仿萃取(3x)，並以無水硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。使所形成之物質藉由無論是急驟式層析[Analogix預填充矽膠藥筒，氫氧化銨－甲醇－氯仿(2：20：78)在氯仿中之5－50%梯度液]或藉預備之HPLC[WatersXTerra RP18管柱，5 μ，30x100毫米，流率40毫升/分鐘，乙腈在緩衝劑(0.1 M碳酸氫銨水溶液，以氫氧化銨調整至pH 10)中之5－95%梯度液，歷經22分鐘]純化，而得所要之產物，為其自由態鹼。
實例1(4s)－4－(6－氯基嗒 －3－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷對－甲苯磺酸鹽實例1A 4－(6－氯基嗒 －3－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷 根據方法B，製自1－氮雜金剛烷－4－醇(3：2非對映異構物混合物；150毫克，0.979毫莫耳；參閱WO 9215579)與3,6－二氯嗒(182毫克，1.22毫莫耳；Aldrich)，而得標題化合物，為立體異構物之混合物：MS(DCI/NH3 )m/z＝266(M＋H)＋ .
實例1B(4s)－4－(6－氯基嗒 －3－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷 使得自實例1A之一部份混合物(100毫克，0.38毫莫耳)藉急驟式層析進一步純化(25克矽膠，NH4 OH－MeOH(1：10)在CHCl3 中之2－12%梯度液)，以提供標題化合物，為單一立體異構物：TLC Rf ＝0.33[矽膠，NH4 OH－MeOH－CHCl3 (1：12：87)]。
實例1C(4r)－4－(6－氯基嗒 －3－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷 使得自實例1A之一部份混合物(100毫克，0.38毫莫耳)藉急驟式層析進一步純化(25克矽膠，NH4 OH－MeOH(1：10)在CHCl3 中之2－12%梯度液)，以提供標題化合物，為單一立體異構物：TLC Rf ＝0.28[矽膠，NH4 OH－MeOH－CHCl3 (1：12：87)]。
實例1D(4s)－4－(6－氯基嗒 －3－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷對－甲苯磺酸鹽 根據方法H，製自實例1B之產物(28毫克，0.075毫莫耳)與對－甲苯磺酸單水合物(0.016克，0.083毫莫耳；Aldrich)：1 H NMR(300 MHz,甲醇－D4)δ ppm 1.65(s,1H),1.82(d,J＝12.5 Hz,2H),2.17(s,2H),2.26(d,J＝12.5 Hz,2H),3.17(d,J＝12.5 Hz,4H),3.31(d,J＝13.9 Hz,2H),5.55(t,J＝3.2 Hz,1H),6.98(d,J＝9.2 Hz,1H),7.37(d,J＝9.2 Hz,1H).MS(DCI/NH3 )m/z＝2.26(M＋H)＋ ；對C13 H16 ClN3 O．C7 H8 O3 S．0.3H2 O之分析計算值：C,54.18；H,5.59；N,9.84；實測值：C,54.16；H,5.55；N,9.22.
實例2(4r)－4－(6－氯基嗒 －3－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷對－甲苯磺酸鹽 根據方法H，製自實例1C之產物(12毫克，0.045毫莫耳)與對－甲苯磺酸單水合物(9.5毫克，0.049毫莫耳；Aldrich)：1 H NMR(300 MHz,甲醇－D4)δ ppm 1.74(s,1H),2.00－2.23(m,6H),3.02(d,J＝11.9 Hz,2H),3.18(s,2H),3.51(d,J＝13.2 Hz,2H),5.57(s,1H),7.00(d,J＝9.2 Hz,1H),7.38(d,J＝9.2 Hz,1H).MS(DCI/NH3 )m/z＝226(M＋H)＋ ；對C13 H16 ClN3 O．C7 H8 O3 S之分析計算值：C,54.85；H,5.52；N,9.59；實測值：C,54.46；H,5.42；N,9.37.
實例3(4s)－4－(6－苯基嗒 －3－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷三氟醋酸鹽 根據方法G，製自實例1B之產物(31毫克，0.11毫莫耳)與苯基二羥基硼烷(41毫克，0.34毫莫耳；Aldrich)，並藉預備之HPLC純化[WatersXTerra RP18管柱，5 μ，30x100毫米，流率40毫升/分鐘，乙腈在0.1% TFA水溶液中之5－50%梯度液]，而得標題化合物：1 H NHR(300 MHz,甲醇－D4)δ ppm 1.97(d,J＝12.5 Hz,2H),2.22(s,1H),2.41(d,J＝13.2 Hz,2H),2.68(s,2H),3.60(s,2H),3.72(s,3H),5.68(s,1H),7.37(d,J＝9.2 Hz,1H),7.47－7.59(m,3H),7.94－8.01(m,2H),8.12(d,J＝9.2 Hz,1H).MS(DCI/NH3 )m/z＝308(M＋H)＋ ；對C19 H21 N3 O．C2 HF3 O2 ．0.5H2 O之分析計算值：C,58.60；H,5.39；N,9.76；實測值：C,58.32；H,4.98；N,9.62.
實例4(4r)－4－(6－苯基嗒 －3－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷鹽酸鹽 標題化合物之自由態鹼係根據方法G，製自實例1C之產物(50毫克，0.19毫莫耳)與苯基二羥基硼烷(46毫克，0.37毫莫耳；Aldrich)，接著根據方法H轉化成HCl鹽：1 H NMR(300 MHz,甲醇－D4)δ ppm 2.10－2.22(m,2H),2.22－2.33(m,3H),2.66(s,2H),3.51(d,J＝12.5 Hz,2H),3.59(s,2H),3.87(d,J＝12.5 Hz,2H),5.60(t,J＝3.4 Hz,1H),7.39(d,J＝9.5 Hz,1H),7.47－7.60(m,3H),7.92－8.03(m,2H),8.13(d,J＝9.5 Hz,1H).MS(DCI/NH3 )m/z＝308(M＋H)＋ ；對C19 H21 N3 O．HCl．0.3H2 O之分析計算值：C,65.34；H,6.52；N,12.03；實測值：C,65.33；H,6.47；N,12.01.
實例5(4s)－4－[6－(1H－吲哚－5－基)嗒 －3－基氧基]－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷二鹽酸鹽 標題化合物之自由態鹼係根據方法G，製自實例1B之產物(46毫克，0.17毫莫耳)與5－吲哚基二羥基硼烷(84毫克，0.52毫莫耳；Maybridge)，接著根據方法H轉化成二鹽酸鹽：1 H NMR(300 MHz,甲醇－D4)δ ppm 2.01(d,J＝13.4 Hz,2H),2.25(s,1H),2.41(d,J＝13.4 Hz,2H),2.71(s,2H),3.62(s,2H),3.75(s,4H),5.63(s,1H),6.68(d,J＝3.1 Hz,1H),7.44(d,J＝3.1 Hz,1H),7.62－7.69(m,1H),7.71－7.80(m,1H),7.90(d,J＝9.5 Hz,1H),8.27(s,1H),8.62(d,J＝9.5 Hz,1H).MS(DCI/NH3 )m/z＝374(M＋H)＋ ；對C21 H22 N4 O．2HCl．1.4H2 O之分析計算值：C,56.74；H,6.08；N,12.60；實測值：C,56.74；H,6.05；N,12.44.
實例6(4r)－4－[6－(1H－吲哚－5－基)嗒 －3－基氧基]－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷二鹽酸鹽 標題化合物之自由態鹼係根據方法G，製自實例1C之產物(31毫克，0.11毫莫耳)，並與5－吲哚基二羥基硼烷(55毫克，0.34毫莫耳；Maybridge)偶合。根據方法H，使此物質轉化成二鹽酸鹽：1 H NMR(300 MHz,甲醇－D4)δ ppm 2.15(d,J＝12.5 Hz,2H),2.25－2.39(m,3H),2.69(s,2H),3.55(d,J＝11.9 Hz,2H),3.61(s,2H),3.89(d,J＝12.9 Hz,2H),5.52(t,J＝3.2 Hz,1H),6.70(d,J＝3.1 Hz,1H),7.46(d,J＝3.1 Hz,1H),7.65－7.78(m,2H),7.99(d,J＝9.5 Hz,1H),8.30(d,J＝2.0 Hz,1H),8.72(d,J＝9.5 Hz,1H).MS(DCI/NH3 )m/z＝347(M＋H)＋ ；對C21 H22 N4 O．2HCl．H2 O之分析計算值：C,57.67；H,5.99；N,12.81；實測值：C,57.49；H,5.94；N,12.56.
實例7(4s)－4－[6－(1－苯并噻吩－5－基)嗒 －3－基氧基]－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷雙(三氟醋酸鹽) 根據方法G，製自實例1A之產物混合物(125毫克，0.470毫莫耳)與2－苯并[b]噻吩－5－基－4,4,5,5－四甲基－[1,3,2]二氧硼伍圜(171毫克，0.658毫莫耳；Maybridge)。將所要之立體異構物藉預備之HPLC分離[WatersXTerra RP18管柱，5 μ，30x100毫米，流率40毫升/分鐘，乙腈在0.1% TFA水溶液中之5－50%梯度液]，而得標題化合物：1 H NMR(300 MHz,甲醇－D4)δ ppm 1.98(d,J＝12.5 Hz,2H),2.23(s,1H),2.42(d,J＝13.6 Hz,2H),2.69(s,2H),3.60(s,2H),3.73(s,4H),5.70(s,1H),7.39(d,J＝9.5 Hz,1H),7.50(d,J＝5.4 Hz,1H),7.68(d,J＝5.4 Hz,1H),7.95－8.02(m,1H),8.03－8.11(m,1H),8.21(d,J＝9.5 Hz,1H),8.45(s,1H).MS(DCI/NH3 )m/z＝364(M＋H)＋ ；對C21 H21 N3 OS．1.4C2 HF3 O2 之分析計算值：C,54.65；H,4.32；N,8.03；實測值：C,54.61；H,4.09；N,8.04.
實例8(4r)－4－[6－(1－苯并噻吩－5－基)嗒 －3－基氧基]－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷雙(三氟醋酸鹽) 藉預備之HPLC分離實例7中之立體異構物，提供標題化合物：1 H NMR(300 MHz,甲醇－D4)δ ppm 2.12－2.34(m,5H),2.67(s,2H),3.51(d,J＝12.2 Hz,2H),3.59(s,2H),3.88(d,J＝12.5 Hz,2H),5.61(t,J＝3.4 Hz,1H),7.38(d,J＝9.2 Hz,1H),7.50(d,J＝5.1 Hz,1H),7.67(d,J＝5.4 Hz,1H),7.96－8.01(m,1H),8.04－8.09(m,1H),8.21(d,J＝9.5 Hz,1H),8.44(d,J＝1.4 Hz,1H).MS(DCI/NH3 )m/z＝364(M＋H)＋ ；對C21 H21 N3 OS．1.1C2 HF3 O2 ．0.25H2 O之分析計算值：C,56.47；H,4.62；N,8.52；實測值：C,56.56；H,4.33；N,8.54.
實例9(4r)－4－(5－溴基吡啶－2－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷對－甲苯磺酸鹽實例9A 1－氮雜金剛烷－4－醇N－硼烷複合物 使1－氮雜金剛烷－4－酮(29克，190毫莫耳；參閱Becker,D.P.；Flynn,D.L.合成 1992 ,1080)在無水四氫呋喃(200毫升)中之溶液於冰水浴中急冷，並以逐滴添加之硼烷－THF複合物(1.0M，在THF中；200毫升，200毫莫耳；Aldrich)處理。在攪拌30分鐘後，將混合物以甲醇(1000毫升)稀釋，並以硼氫化鈉(8.8克，230毫莫耳；Aldrich)小心處理，保持內部溫度約5－7℃。將混合物攪拌2小時，接著移除冰浴，且持續攪拌4小時。於迴轉式蒸發器上移除揮發性成份，並使殘留物溶於氯仿(~500毫升)中，且以飽和碳酸鈉水溶液洗滌。以氯仿萃取水層，並使有機相以硫酸鎂脫水乾燥，及過濾。使所形成之物質藉急驟式層析純化(Analogix 400克65x220毫米矽膠管柱，醋酸乙酯在己烷中之5－95%梯度液，歷經50分鐘)，而得異構物之不可分離3.7：1.0混合物[根據1 H NMR信號(氯仿－D)之積分，在δ 3.96(t,主要)與δ 3.82(t,較少)下](33克，200毫莫耳；100%產率)。產物光點可在TLC板(矽膠)上，使用KMnO4 染色而呈現。
實例9B(4s)－4－(4－氯基苯甲醯氧基)－1－氮雜三環全[3.3.1.1 3,7 ]癸烷N－硼烷複合物實例9C(4r)－4－(4－氯基苯甲醯氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷N－硼烷複合物 使實例9A之產物(28克，170毫莫耳；非對映異構物之3.2：1.0混合物)、4－氯苯甲酸(28.0克，179毫莫耳；Aldrich)及4－二甲胺基吡啶(4.2克，34毫莫耳；Aldrich)在二氯甲烷(700毫升)中之溶液急冷至0℃，並以N－(3－二甲胺基丙基)－N'－乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDAC；42.0克，219毫莫耳；Aldrich)處理。1小時後，使混合物溫熱至室溫，並攪拌過夜。以1M HCl(200毫升)，接著以飽和碳酸氫鈉快速洗滌溶液，以硫酸鎂脫水乾燥，及過濾。使所形成之物質以~5克批次，藉急驟式層析純化(Analogix 400克65x120毫米矽膠管柱，醋酸乙酯在己烷中之5－55%梯度液，歷經45分鐘)。
實例9B (4s)立體異構物 ：TLC Rf ＝0.49(矽膠，3：1己烷－EtOAc)。1 H NMR(300 MHz,氯仿－D)δ ppm 1.76(d,J＝12.5 Hz,2H),2.06(s,1H),2.16－2.33(m,4H),3.12－3.32(m,6H),5.26(t,J＝3.2 Hz,1H),7.45(dt,J＝8.7,2.4,2.1 Hz,2H),8.00(dt,J＝8.7,2.4,2.1 Hz,2H).MS(DCI/NH3 )m/z＝321/323(M＋H)＋ .對C16 H21 BClNO2 之分析計算值：C,62.88；H,6.93；N,4.58.實測值：C,63.00；H,6.80；N,4.50.
實例9C (4r)立體異構物 ：TLC Rf ＝0.34(矽膠，3：1己烷－EtOAc)。1 H NMR(300 MHz,氯仿－D)δ ppm 1.84－2.11(m,5H),2.24(s,2H),3.03(d,J＝12.5 Hz,2H),3.14(s,2H),3.46(d,J＝13.2 Hz,2H),5.16(t,J＝3.2 Hz,1H),7.39－7.51(m,2H),7.89－8.05(m,2H).MS(DCI/NH3 )m/z＝321/323(M＋H)＋ .對C16 H21 BClNO2 之分析計算值：C,62.88；H,6.93；N,4.58；實測值：C,62.83；H,6.95；N,4.53.
實例9D(4r)－4－(1－氮雜三環并(3.3.1.1 3,7 ]癸－4－醇)N－硼烷複合物 將實例9C之產物(10.0克，32.7毫莫耳)在四氫呋喃(20毫升)中之懸浮液以5M氫氧化鈉(20毫升)處理，並使混合物溫熱至50℃，歷經4小時。以氯仿稀釋混合物，並以水洗滌，且將水相以另外之氯仿再萃取。使產物藉急驟式層析純化(Analogix 80克40x170毫米矽膠管柱，醋酸乙酯在己烷中之10－95%梯度液)，而得產物：1 H NMR(300 MHz,甲醇－D4)δ ppm 0.82－2.02(br m,3H),1.76(d,J＝11.9 Hz,2H),1.83－1.99(m,6H),2.81(d,J＝12.2 Hz,2H),3.00(s,2H),3.37(d,J＝12.9 Hz,2H),3.82(s,1H).MS(DCI/NH3 )m/z＝183(M＋H)＋ .
實例9E(4r)－4－(5－溴基吡啶－2－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷N－硼烷複合物 根據方法B，製自實例9D之產物(500毫克，2.99毫莫耳)與2－氯基－5－溴基吡啶(1.15克，5.99毫莫耳；Aldrich)，以提供物質，將其繼續進行無需另外純化：MS(DCI/NH3 )m/z＝309/311(M－BH3 ＋H)＋ .
實例9F(4r)－4－(5－溴基吡啶－2－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷 根據方法C，製自實例9E之產物(732毫克，2.11毫莫耳)，而得標題化合物：1 H NMR(300 MHz,甲醇－D4)δ ppm 1.73(s,1H),1.95－2.07(m,4H),2.11－2.22(m,2H),2.96(d,J＝12.9 Hz,2H),3.13(s,2H),3.45(d,J＝12.9 Hz,2H),5.28(t,J＝3.2 Hz,1H),6.80(d,J＝8.8 Hz,1H),7.78(dd,J＝8.8,2.7 Hz,1H),8.17(d,J＝2.7 Hz,1H).MS(DCI/NH3 )m/z＝309/311(M＋H)＋ .
實例9G(4r)－4－(5－溴基吡啶－2－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷對－甲苯磺酸鹽 根據方法H，製自實例9F之產物(70毫克，0.23毫莫耳)：1 H NMR(300 MHz,甲醇－D4)δ ppm 2.02－2.14(m,2H),2.16－2.26(m,3H),2.36(s,3H),2.49(s,2H),3.44(d,J＝11.9 Hz,2H),3.55(s,2H),3.79(d,J＝12.2 Hz,2H),5.31(t,J＝3.6 Hz,1H),6.85(dd,J＝8.8,0.7 Hz,1H),7.19－7.26(m,2H),7.70(ddd,J＝8.3,1.9,1.7 Hz,2H),7.84(dd,J＝8.6,2.5 Hz,1H),8.21(dd,J＝2.7,0.7 Hz,1H).MS(DCI/NH3 )m/z＝309/311(M＋H)＋ .對C14 H17 BrN2 O．C7 H8 O3 S之分析計算值：C 52.39,H 5.23,N 5.82；實測值：C 52.29,H 5.17,N 5.73.
實例10(4s)－4－(5－苯基吡啶－2－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷對－甲苯磺酸鹽實例10A(4s)－4－(1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸－4－醇)N－硼烷複合物 將實例9B之產物(25.0克，81.8毫莫耳)在四氫呋喃(50毫升)中之懸浮液以5M氫氧化鈉(50毫升)處理。1小時後，使混合物溫熱至50℃，歷經3小時。於迴轉式蒸發器上移除大部份溶劑，並使殘留物藉急驟式層析純化(Analogix 220克65x120毫米矽膠管柱，醋酸乙酯在己烷中之5－95%梯度液)，而得產物：1 H NMR(300 MHz,甲醇－D4)δ ppm 0.87－2.09(br m,3H；BH3 ),1.59(d,J＝12.5 Hz,2H),1.78－1.98(m,2H),2.22(d,J＝12.5 Hz,2H),2.97－3.18(m,6H),3.96(t,J＝3.4 Hz,1H).MS(DCI/NH3 )m/z＝183(M＋H)＋ .
實例10B(4s)－4－(1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸－4－醇) 使實例10A之產物(1.00克，6.00毫莫耳)在丙酮(30毫升)中之溶液急冷至0℃，並以3N HCl(10毫升)處理。10分鐘後，移除冰浴，並將混合物攪拌4小時。使溶液於迴轉式蒸發器上濃縮至乾涸，並與甲醇共沸(3x)。使所形成之白色固體懸浮於EtOAc(25毫升)中，冷卻至0℃，且使無水氨起泡進入混合物中，歷經約1分鐘。再攪拌15分鐘後，過濾混合物，以EtOAc沖洗，及濃縮，而得產物：1 H NMR(300 MHz,氯仿－D)δ ppm 1.51－1.84(m,5H),2.26(d,J＝11.9 Hz,2H),2.36(s,1H),2.99(d,J＝12.9 Hz,2H),3.09(s,2H),3.25(d,J＝13.6 Hz,2H),4.00(s,1H).MS(ESI)m/z＝154(M＋H)＋ .
實例10C(4s)－4－(5－溴基吡啶－2－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷 根據方法B，製自實例10B之產物之鹽酸鹽(220毫克，1.16毫莫耳)與2,5－二溴基吡啶(550毫克，2.30毫莫耳；Aldrich)，使用THF中之過量第三－丁醇鉀(2.4毫升，2.4毫莫耳；1.0M；Aldrich)：MS(DCI/NH3 )m/z＝309/311(M＋H)＋ .
實例10D(4s)－4－(5－苯基吡啶－2－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷對－甲苯磺酸鹽 標題化合物之自由態鹼係根據方法F，製自實例10C之產物(45毫克，0.14毫莫耳)與苯基二羥基硼烷(25毫克，0.20毫莫耳)，並使用方法H之程序轉化成對－甲苯磺酸鹽：1 H NMR(300 MHz,甲醇－D4)δ ppm 1.94(d,J＝13.2 Hz,2H),2.20(s,1H),2.36(s,5H),2.41(s,1H),2.57(s,2H),3.58(s,2H),3.70(s,4H),5.47(t,J＝3.4 Hz,1H),7.09(d,J＝8.5 Hz,1H),7.22(d,J＝7.8 Hz,2H),7.30－7.41(m,1H),7.42－7.51(m,2H),7.56－7.63(m,2H),7.67－7.75(m,2H),8.07(dd,J＝8.6,2.5 Hz,1H),8.40(d,J＝2.4 Hz,1H).MS(DCI/NH3 )m/z＝307(M＋H)＋ ；對C20 H22 N2 O．1.3C7 H8 O3 S．0.5H2 O之分析計算值：C,64.81；H,6.24；N,5.19；實測值：C,64.77；H,6.30；N,5.15.
實例11(4r)－4－(5－苯基吡啶－2－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷對－甲苯磺酸鹽實例11A(4r)－4－(5－苯基吡啶－2－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷 根據方法E，製自實例9F之產物(496毫克，1.60毫莫耳)與苯基二羥基硼烷(480毫克，3.1毫莫耳；Aldrich)：1 H NMR(300 MHz,甲醇－D4)δ ppm 1.75(s,1H),2.00－2.25(m,6H),2.98(d,J＝12.9 Hz,2H),3.15(s,2H),3.51(d,J＝12.9 Hz,2H),5.33(s,1H),6.90－6.96(m,1H),7.30－7.38(m,1H),7.40－7.48(m,2H),7.54－7.61(m,2H),7.94(dd,J＝8.6,2.5 Hz,1H),8.35(d,J＝2.4 Hz,1H).MS(ESI)m/z＝307(M＋H)＋ .
實例11B(4r)－4－(5－苯基吡啶－2－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷對－甲苯磺酸鹽 根據方法H，製自實例11A之產物(277毫克，0.904毫莫耳)：1 H NMR(300 MHz,甲醇－D4)δ ppm 2.07－2.19(m,2H),2.20－2.31(m,3H),2.36(s,5H),2.56(s,2H),3.49(d,J＝12.5 Hz,2H),3.57(s,2H),3.85(d,J＝12.2 Hz,2H),5.38(t,J＝3.4 Hz,1H),7.16(d,J＝8.5 Hz,1H),7.23(d,J＝8.1 Hz,3H),7.34－7.42(m,1H),7.43－7.52(m,2H),7.58－7.64(m,2H),7.66－7.74(m,3H),8.14(dd,J＝8.8,2.7 Hz,1H),8.45(d,J＝2.4 Hz,1H).MS(DCI/NH3 )m/z＝307(M＋H)＋ ；對C20 H22 N2 O．C7 H8 O3 S之分析計算值：C,67.76；H,6.32；N,5.85；實測值：C,67.70；H,6.39；N,5.74.
實例12(4s)－4－[5－(1H－吲哚－5－基)吡啶－2－基氧基]－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷 根據方法G，製自實例10C之產物(45毫克，0.14毫莫耳)與5－吲哚基二羥基硼烷(33毫克，0.204毫莫耳；Maybridge)：MS(DCI/NH3 )m/z＝346(M＋H)＋ .
實例13(4r)－4－[5－(1H－吲哚－5－基)吡啶－2－基氧基]－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷 根據方法E，製自實例9F之產物(45毫克，0.14毫莫耳)與5－吲哚基二羥基硼烷(33毫克，0.204毫莫耳；Maybridge)：1 H NMR(300 MHz,CHCl3 )δ ppm 1.76－1.86(m,2H),2.26(s,2H),2.39(d,J＝11.5 Hz,2H),3.26－3.44(m,5H),5.37(t,J＝3.2 Hz,1H),6.61(t,J＝2.5 Hz,1H),6.85(d,J＝8.5 Hz,1H),7.25－7.30(m,1H),7.31－7.41(m,1H),7.48(d,J＝8.5 Hz,1H),7.77(s,1H),7.86(dd,J＝8.5,2.7 Hz,1H).MS(DCI/NH3 )m/z＝346(M＋H)＋ ；對C22 H22 N3 O．1.6H2 O之分析計算值：C,70.79；H,6.80；N,11.26；實測值：C,70.78；H,6.44；N,10.91.
實例14(4r)－4－[5－(苯并噻吩－5－基)吡啶－2－基氧基]－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷對－甲苯磺酸鹽實例14A(4r)－4－[5－(苯并噻吩－5－基)吡啶－2－基氧基]－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷 根據方法E，製自實例9F之產物(45毫克，0.14毫莫耳)與2－苯并[b]噻吩－5－基－4,4,5,5－四甲基－[1,3,2]二氧硼伍圜(53毫克，0.204毫莫耳；Maybridge)：MS(DCI/NH3 )m/z＝363(M＋H)＋ .
實例14B(4r)－4－[5－(1－苯并噻吩－5－基)吡啶－2－基氧基]－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷對－甲苯磺酸鹽 根據方法H，製自實例14A之產物(50毫克，0.14毫莫耳)：1 H NMR(300 MHz,甲醇－D4)δ ppm 1.94(d,J＝12.9 Hz,2H),2.20(s,1H),2.34－2.46(m,5H),2.58(s,2H),3.58(s,2H),3.69(s,4H),5.48(t,J＝3.1 Hz,1H),7.00(dd,J＝8.5,0.7 Hz,1H),7.22(d,J＝8.1 Hz,2H),7.44(dd,J＝5.6,0.8 Hz,1H),7.57(dd,J＝8.5,1.4 Hz,1H),7.62(d,J＝5.4 Hz,1H),7.70(d,J＝8.1 Hz,2H),7.98(d,J＝8.5 Hz,1H),8.03－8.10(m,2H),8.44(dd,J＝2.5,0.8 Hz,1H).MS(DCI/NH3 )m/z＝363(M＋H)＋ .對C22 H22 N2 OS．C7 H8 O3 S之分析計算值：C,65.14；H,5.66；N,5.24；實測值：C,64.78；H,5.26；N,5.18.
實例15(4s)－4－(6－氯基吡啶－3－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷對－甲苯磺酸鹽實例15A(4s)－4－(6－氯基吡啶－3－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷N－硼烷複合物 將實例10A之產物(1.00克，5.99毫莫耳)、2－氯基－5－碘基吡啶(1.44克，6.01毫莫耳；Aldrich)、碘化銅(I)(110毫克，0.60毫莫耳；Aldrich)、鄰－二氮菲(220毫克，1.2毫莫耳；Aldrich)及碳酸銫(3.9克，12毫莫耳；Aldrich)在甲苯(6毫升)中之混合物加熱至110℃，並激烈攪拌3天。使黑色混合物冷卻至室溫，以二氯甲烷稀釋，並經過矽藻上過濾。使粗製物質藉急驟式層析純化(Analogix 34克矽膠管柱，醋酸乙酯在己烷中之5－60%梯度液)，而得標題化合物：1 H NMR(300 MHz,甲醇－D4)δ ppm 1.65－1.75(m,2H),1.96(s,1H),2.16－2.27(m,4H),3.14(s,2H),3.16－3.27(m,4H),4.76(t,J＝3.1 Hz,1H),7.36(dd,J＝8.8,0.7 Hz,1H),7.52(dd,J＝8.8,3.1 Hz,1H),8.12(dd,J＝3.1,0.7 Hz,1H).MS(DCI/NH3 )m/z＝279/281(M＋H)＋ .
實例15B(4s)－4－(6－氯基吡啶－3－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷 根據方法C，製自實例15A之產物(210毫克，0.60毫莫耳)：1 H NMR(300 MHz,甲醇－D4)δ ppm 1.67(s,1H),1.83(d,J＝12.9 Hz,2H),2.04(s,2H),2.31(d,J＝12.2 Hz,2H),3.08－3.18(m,4H),3.22－3.27(m,2H),4.75(t,J＝3.2 Hz,1H),7.35(dd,J＝8.8,0.7 Hz,1H),7.50(dd,J＝8.8,3.1 Hz,1H),8.10(d,J＝3.1 Hz,1H).MS(DCI/NH3 )m/z＝265/267(M＋H)＋ .
實例15C(4s)－4－(6－氯基吡啶－3－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷對－甲苯磺酸鹽 根據方法H，製自實例15B之產物(40毫克，0.15毫莫耳)：1 H NMR(300 MHz,甲醇－D4)δ ppm 1.90(d,J＝13.2 Hz,2H),2.18(s,1H),2.30－2.41(m,5H),2.46(s,2H),3.56(s,2H),3.57－3.74(m,4H),4.88(t,J＝3.4 Hz,1H),7.20－7.25(m,2H),7.39(d,J＝8.8 Hz,1H),7.55(dd,J＝8.8,3.1 Hz,1H),7.70(dt,J＝8.1,1.9 Hz,2H),8.17(dd,J＝3.1,0.7 Hz,1H).MS(DCI/NH3 )m/z＝265/267(M＋H)＋ .對C14 H17 ClN2 O．C7 H8 O3 S．0.05H2 O之分析計算值：C,57.61；H,5.78；N,6.40；實測值：C,57.23；H,5.71；N,6.34.
實例16(4s)－4－(6－硝基吡啶－3－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷鹽酸鹽實例16A(4s)－4－(6－硝基吡啶－3－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷N－硼烷複合物 根據方法A，製自實例10A之產物(419克，2.51毫莫耳)與5－氟基－2－硝基吡啶(420毫克，2.9毫莫耳；參閱美國專利申請案20040209886)：1 H NMR(300 MHz,氯仿－D)δ ppm 1.68－1.78(m,2H),2.07(s,1H),2.20－2.35(m,4H),3.19－3.34(m,6H),4.74(t,J＝3.4 Hz,1H),7.42(dd,J＝9.0,2.9 Hz,1H),8.26－8.31(m,2H).MS(DCI/NH3 )m/z＝290(M＋H)＋ .
實例16B(4s)－4－(6－硝基吡啶－3－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷鹽酸鹽 根據方法C，製自實例16A之產物(599毫克，2.07毫莫耳)。產物係自反應混合物沉澱，因此將其藉過濾收集，並乾燥，而得標題化合物：1 H NMR(300 MHz,甲醇－D4)δ ppm 1.95(d,J＝12.5 Hz,2H),2.21(s,1H),2.38(d,J＝13.6 Hz,2H),2.53(s,2H),3.59(s,2H),3.61－3.79(m,4H),5.11(t,J＝3.4 Hz,1H),7.80(dd,J＝9.2,2.7 Hz,1H),8.31－8.38(m,2H).MS(＋ESI)m/z＝276(M＋H)＋ .
實例17(4s)－4－(6－胺基吡啶－3－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷二鹽酸鹽實例17A(4s)－4－(6－胺基吡啶－3－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷 將實例16B之產物(380毫克，1.2毫莫耳)在THF－MeOH(10毫升，1：1)中之溶液，在氫大氣(60 psi)下，以阮尼鎳(401毫克，6.83毫莫耳)處理，並使混合物溫熱至50℃，歷經1小時。藉過濾移除觸媒後，使產物藉預備之HPLC純化[WatersXTerra RP18管柱，5 μ，30x100毫米，流率40毫升/分鐘，乙腈在緩衝劑(0.1M碳酸氫銨水溶液，以氫氧化銨調整至pH 10)中之5－95%梯度液，在254毫微米下使用UV偵測]。匯集含有所要化合物之溶離份，於真空下濃縮，以甲醇稀釋，並過濾，而得標題化合物：1 H NMR(300 MHz,甲醇－D4)δ ppm 1.66(s,1H),1.80(d,J＝12.5 Hz,2H),1.99(s,2H),2.28－2.39(m,2H),3.01－3.12(m,4H),3.24(ddd,J＝14.1,2.4,2.2 Hz,2H),4.45(t,J＝3.2 Hz,1H),6.57(dd,J＝9.2,0.7 Hz,1H),7.27(dd,J＝9.0,2.9 Hz,1H),7.67(dd,J＝3.1,0.7 Hz,1H).MS(＋ESI)m/z＝246(M＋H)＋ .
實例17B(4s)－4－(6－胺基吡啶－3－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷二鹽酸鹽 根據方法H，製自實例17A之產物(81毫克，0.33毫莫耳)與HCl－二氧陸圜(160微升，0.66毫莫耳；Aldrich，4.0M)：1 H NMR(300 MHz,甲醇－D4)δ ppm 1.92(d,J＝12.2 Hz,2H),2.19(s,1H),2.34(d,J＝13.2 Hz,2H),2.46(s,2H),3.56(s,2H),3.58－3.74(m,4H),4.77(t,J＝3.2 Hz,1H),7.04(dd,J＝9.5,0.7 Hz,1H),7.73(dd,J＝3.1,0.7 Hz,1H),7.89(dd,J＝9.5,2.7 Hz,1H).MS(＋ESI)m/z＝246(M＋H)＋ .對C14 H19 N3 O．2HCl．0.5H2 O之分析計算值：C,51.38；H,6.78；N,12.84；實測值：C,51.06；H,6.47；N,12.68.
實例18(4r)－4－(6－硝基吡啶－3－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷對－甲苯磺酸鹽實例18A(4r)－4－(6－硝基吡啶－3－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷N－硼烷複合物 根據方法A，製自實例9D之產物(500克，2.99毫莫耳)與5－氟基－2－硝基吡啶(500毫克，3.5毫莫耳；參閱美國專利申請案20040209886)：1 H NMR(300 MHz,氯仿－D)δ ppm 1.84－1.95(m,2H),2.01－2.13(m,3H),2.30(s,2H),3.00(d,J＝12.5 Hz,2H),3.15(s,2H),3.48(d,J＝13.6 Hz,2H),4.60(t,J＝3.2 Hz,1H),7.43(dd,J＝8.8,3.1 Hz,1H),8.24－8.30(m,2H).MS(DCI/NH3 )m/z＝290(M＋H)＋ .
實例18B(4r)－4－(6－硝基吡啶－3－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷 根據方法C，製自實例18A之產物(599毫克，2.07毫莫耳)：1 H NMR(300 MHz,甲醇－D4)δ ppm 1.76(s,1H),2.00－2.13(m,4H),2.16－2.28(m,2H),2.99(d,J＝12.9 Hz,2H),3.15(s,2H),3.48(d,J＝12.9 Hz,2H),4.96(t,J＝3.2 Hz,1H),7.70(dd,J＝9.0,2.9 Hz,1H),8.25－8.36(m,2H).MS(＋ESI)m/z＝276(M＋H)＋ .
實例18C(4r)－4－(6－硝基吡啶－3－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷對－甲苯磺酸鹽 根據方法H，製自實例18B之產物(25毫克，0.091毫莫耳)與對－甲苯磺酸單水合物(17毫克，0.091毫莫耳；Aldrich)：1 H NMR(300 MHz,甲醇－D4)δ ppm 2.07－2.30(m,5H),2.36(s,3H),2.51(s,2H),3.47(d,J＝11.9 Hz,2H),3.56(s,2H),3.83(d,J＝12.5 Hz,2H),5.01(t,J＝3.4 Hz,1H),7.23(d,J＝8.1 Hz,2H),7.70(d,J＝8.1 Hz,2H),7.79(dd,J＝9.0,2.9 Hz,1H),8.31－8.37(m,2H).MS(＋ESI)m/z＝276(M＋H)＋ .對C14 H17 N3 O3 ．C7 H8 O3 S．0.9H2 O之分析計算值：C,54.39；H,5.83；N,9.06；實測值：C,54.32；H,5.87；N,8.97.
實例19(4r)－4－(6－胺基吡啶－3－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷二鹽酸鹽實例19A(4r)－4－(6－胺基吡啶－3－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷 將實例18B之產物(322毫克，1.17毫莫耳)在THF－MeOH(10毫升，1：1)中之溶液，在氫大氣(60 psi)下，以阮尼鎳(400毫克，6.82毫莫耳)處理，並使混合物溫熱至50℃，歷經1小時。藉過濾移除觸媒後，使產物藉預備之HPLC純化[WatersXTerra RP18管柱，5 μ，30x100毫米，流率40毫升/分鐘，乙腈在緩衝劑(0.1M碳酸氫銨水溶液，以氫氧化銨調整至pH 10)中之5－95%梯度液，在254毫微米下使用UV偵測]。匯集含有所要化合物之溶離份，於真空下濃縮，以甲醇稀釋，並過濾，而得標題化合物：1 H NMR(300 MHz,甲醇－D4)δ ppm 1.71(s,1H),1.89－2.01(m,4H),2.10－2.20(m,2H),2.93(dd,J＝12.5,1.0 Hz,2H),3.11(s,2H),3.49(d,J＝12.9 Hz,2H),4.45(t,J＝3.4 Hz,1H),6.57(dd,J＝8.8,0.7 Hz,1H),7.26(dd,J＝9.0,2.9 Hz,1H),7.65(dd,J＝3.1,0.7 Hz,1H).MS(＋ESI)m/z＝246(M＋H)＋ .
實例19B(4r)－4－(6－胺基吡啶－3－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷二鹽酸鹽 根據方法H，製自實例19A之產物(50毫克，0.20毫莫耳)與HCl－二氧陸圜(100微升，0.41毫莫耳；Aldrich，4.0M)：1 H NMR(300 MHz,甲醇－D4)δ ppm 2.00－2.12(m,2H),2.16－2.29(m,3H),2.46(s,2H),3.45(d,J＝12.2 Hz,2H),3.55(s,2H),3.81(d,J＝12.2 Hz,2H),4.64(t,J＝3.4 Hz,1H),7.03(dd,J＝9.5,0.7 Hz,1H),7.72(d,J＝2.7 Hz,1H),7.89(dd,J＝9.7,2.9 Hz,1H).MS(＋ESI)m/z＝246(M＋H)＋ .對C14 H19 N3 O．2HCl．1.1H2 O之分析計算值：C,49.74；H,6.92；N,12.43；實測值：C,49.57；H,6.75；N,12.37.
實例20(4s)－4－(5－溴基噻唑－2－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷對－甲苯磺酸鹽實例20A(4s)－4－(5－溴基噻唑－2－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷N－硼烷複合物 根據方法A，製自實例10A之產物(1.67克，10.0毫莫耳)與2,5－二溴基噻唑(2.90克，11.9毫莫耳；Aldrich)：1 H NMR(300 MHz,氯仿－D)δ ppm 1.69(d,J＝12.2 Hz,2H),2.01(s,1H),2.19(d,J＝12.9 Hz,2H),2.39(s,2H),3.13－3.25(m,6H),5.19(t,J＝3.4 Hz,1H),7.03(s,1H).MS(DCI/NH3 )m/z＝329/331(M＋H)＋ .
實例20B(4s)－4－(5－溴基噻唑－2－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷 根據方法C，製自實例20A之產物(3.1克，9.4毫莫耳)：1 H NMR(300 MHz,甲醇－D4)δ ppm 1.68(s,1H),1.87(d,J＝11.5 Hz,2H),2.10－2.31(m,4H),3.04－3.17(m,6H),5.22(t,J＝3.4 Hz,1H),7.11(s,1H).
實例20C(4s)－4－(5－溴基噻唑－2－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷對－甲苯磺酸鹽 根據方法H，製自實例20B之產物(80毫克，0.25毫莫耳)：1 H NMR(300 MHz,甲醇－D4)δ ppm 1.94(d,J＝13.2 Hz,2H),2.18(s,2H),2.28(d,J＝13.2 Hz,2H),2.37(s,3H),2.61(s,2H),3.56(s,2H),3.57－3.74(m,4H),5.37(t,J＝3.2 Hz,1H),7.15(s,1H),7.23(d,J＝8.1 Hz,2H),7.70(d,J＝8.1 Hz,2H).對C12 H15 BrN2 OS．C7 H8 O3 S．0.5H2 O之分析計算值：C,45.97；H,4.87；N,5.64；實測值：C,45.64；H,4.63；N,5.57.
實例21(4s)－4－(噻唑－2－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷對－甲苯磺酸鹽實例21A(4s)－4－(噻唑－2－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷 將實例20B之產物(93毫克，0.30毫莫耳)在乙醇(3毫升)中之溶液，在氫氣瓶下，以10% Pd/C(10毫克；Aldrich)處理，並激烈攪拌7小時。將混合物過濾，以移除觸媒，以甲醇沖洗。使化合物藉預備之HPLC純化[WatersXTerra RP18 5 μ管柱，30x100毫米，流率40毫升/分鐘，乙腈在緩衝劑(0.1M碳酸氫銨水溶液，以氫氧化銨調整至pH 10)中之5－95%梯度液，歷經22分鐘，在254毫微米下使用UV偵測]。匯集含有所要產物之溶離份，及在真空下濃縮，而得標題化合物：1 H NMR(300 MHz,甲醇－D4)δ ppm 1.68(s,1H),1.87(d,J＝11.9 Hz,2H),2.18(s,2H),2.27(d,J＝12.9 Hz,2H),3.04－3.17(m,6H),5.16(t,J＝3.4 Hz,1H),6.88(d,J＝3.7 Hz,1H),7.12(d,J＝3.7 Hz,1H).MS(DCI/NH3 )m/z＝237(M＋H)＋ .
實例21B(4s)－4－(噻唑－2－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷對－甲苯磺酸鹽 根據方法H，製自實例21A之產物(30毫克，0.13毫莫耳)：1 H NMR(300 MHz,甲醇－D4)δ ppm 1.94(d,J＝13.2 Hz,2H),2.18(s,1H),2.31(d,J＝13.6 Hz,2H),2.37(s,3H),2.61(s,2H),3.56(s,2H),3.58－3.74(m,4H),5.33(t,J＝3.4 Hz,1H),6.94(d,J＝3.7 Hz,2H),7.15(d,J＝4.1 Hz,1H),7.23(d,J＝7.8 Hz,2H),7.71(d,J＝8.5 Hz,2H).MS(DCI/NH3 )m/z＝237(M＋H)＋ ；對C12 H16 N2 OS．C7 H8 O3 S之分析計算值：C,55.86；H,5.92；N,6.86；實測值：C,55.48；H,5.95；N,6.84.
實例22(4s)－4－(5－苯基噻唑－2－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷對－甲苯磺酸鹽實例22A(4s)－4－(5－苯基噻唑－2－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷 根據方法E，製自實例20B之產物(100毫克，0.317毫莫耳)與苯基二羥基硼烷(80毫克，0.66毫莫耳；Aldrich)：1 H NMR(300 MHz,甲醇－D4)δ ppm 1.70(s,1H),1.89(d,J＝11.9 Hz,2H),2.18－2.35(m,4H),3.09－3.19(m,4H),5.22(t,J＝3.4 Hz,1H),7.25－7.32(m,1H),7.34－7.42(m,3H),7.47－7.53(m,2H).MS(DCI/NH3 )m/z＝313(M＋H)＋ .
實例22B(4s)－4－(5－苯基噻唑－2－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷對－甲苯磺酸鹽 根據方法H，製自實例22A之產物(85毫克，0.27毫莫耳)：1 H NMR(300 MHz,甲醇－D4)δ ppm 1.96(d,J＝13.2 Hz,2H),2.20(s,1H),2.28－2.39(m,5H),2.66(s,2H),3.58(s,2H),3.60－3.76(m,4H),5.38(t,J＝3.2 Hz,1H),7.23(d,J＝7.8 Hz,2H),7.27－7.34(m,1H),7.35－7.42(m,2H),7.44(s,1H),7.48－7.54(m,2H).MS(DCI/NH3 )m/z＝313(M＋H)＋ .對C18 H20 N2 OS．C7 H8 O3 S之分析計算值：C,61.96；H,5.82；N,5.78；實測值：C,61.71；H,5.74；N,5.71.
實例23(4s)－4－[5－(4－甲氧苯基)－噻唑－2－基氧基]－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷對－甲苯磺酸鹽實例23A(4s)－4－[5－(4－甲氧苯基)－噻唑－2－基氧基]－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷 根據方法E，製自實例20B之產物(100毫克，0.317毫莫耳)與4－甲氧苯基二羥基硼烷(100毫克，0.66毫莫耳；Aldrich)：1 H NMR(300 MHz,甲醇－D4)δ ppm 1.69(s,1H),1.89(d,J＝11.9 Hz,2H),2.21(s,2H),2.29(d,J＝12.9 Hz,2H),3.08－3.17(m,4H),3.26－3.29(m,2H),3.81(s,3H),5.18(t,J＝3.4 Hz,1H),6.91－6.97(m,2H),7.26(s,1H),7.42(ddd,J＝9.3,2.7,2.5 Hz,2H).MS(DCI/NH3 )m/z＝343(M＋H)＋ .
實例23B(4s)－4－[5－(4－甲氧苯基)－噻唑－2－基氧基]－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷對－甲苯磺酸鹽 根據方法H，製自實例23A之產物(87毫克，0.25毫莫耳)：1 H NMR(300 MHz,甲醇－D4)δ ppm 1.95(d,J＝12.9 Hz,2H),2.19(s,1H),2.32(d,J＝13.6 Hz,2H),2.36(s,3H),2.64(s,2H),3.57(s,2H),3.59－3.76(m,4H),3.81(s,3H),5.34(t,J＝3.4 Hz,1H),6.90－6.99(m,2H),7.23(d,J＝8.5 Hz,2H),7.29(s,1H),7.39－7.47(m,2H),7.71(d,J＝8.1 Hz,2H).MS(ESI)m/z＝343(M＋H)＋ .對C19 H22 N2 O2 S．C7 H8 O3 S之分析計算值：C,60.68；H,5.88；N,5.44；實測值：C,60.57；H,5.87；N,5.37.
實例24(4s)－4－[5－(3－氯苯基)－噻唑－2－基氧基]－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷對－甲苯磺酸鹽實例24A(4s)－4－[5－(3－氯苯基)－噻唑－2－基氧基]－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷 根據方法E，製自實例20B之產物(100毫克，0.317毫莫耳)與3－氯苯基二羥基硼烷(100毫克，0.66毫莫耳；Aldrich)：1 H NMR(300 MHz,甲醇－D4)δ ppm 1.69(s,1H),1.89(d,J＝12.5 Hz,2H),2.18－2.35(m,4H),3.08－3.18(m,4H),3.26－3.29(m,2H),5.24(t,J＝3.2 Hz,1H),7.29(dt,J＝8.1,1.6 Hz,1H),7.36(t,J＝7.8 Hz,1H),7.43(ddd,J＝7.6,1.5,1.4 Hz,1H),7.48(s,1H),7.54(t,J＝1.7 Hz,1H).MS(ESI)m/z＝347/349(M＋H)＋ .
實例24B(4s)－4－[5－(3－氯苯基)－噻唑－2－基氧基]－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷對－甲苯磺酸鹽 根據方法H，製自實例24A之產物(96毫克，0.28毫莫耳)：1 H NMR(300 MHz,甲醇－D4)δ ppm 1.96(d,J＝13.2 Hz,2H),2.20(s,1H),2.27－2.39(m,5H),2.66(s,2H),3.58(s,2H),3.61－3.76(m,4H),5.40(t,J＝3.2 Hz,1H),7.23(d,J＝8.5 Hz,2H),7.31(dt,J＝7.8,1.7 Hz,1H),7.37(t,J＝7.5 Hz,1H),7.44(dt,J＝7.5,1.7 Hz,1H),7.51(s,1H),7.55(t,J＝1.9 Hz,1H),7.67－7.75(m,2H).MS(ESI)m/z＝347/349(M＋H)＋ .對C18 H19 ClN2 OS．C7 H8 O3 S．0.2H2 O之分析計算值：C,57.45；H,5.28；N,5.36；實測值：C,57.13；H,5.31；N,5.10.
實例25(4s)－4－[5－(3－氯基－4－甲氧苯基)－噻唑－2－基氧基]－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷對－甲苯磺酸鹽實例25A(4s)－4－[5－(3－氯基－4－甲氧苯基)－噻唑－2－基氧基]－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷 根據方法E，製自實例20B之產物(100毫克，0.317毫莫耳)與3－氯基－4－甲氧苯基－二羥基硼烷(120毫克，0.63毫莫耳；Aldrich)：1 H NMR(300 MHz,甲醇－D4)δ ppm 1.70(s,1H),1.89(d,J＝11.9 Hz,2H),2.17－2.35(m,4H),3.09－3.18(m,4H),3.26－3.30(m,2H),3.90(s,3H),5.21(t,J＝3.4 Hz,1H),7.09(d,J＝8.8 Hz,1H),7.32(s,1H),7.40(dd,J＝8.5,2.4 Hz,1H),7.53(d,J＝2.4 Hz,1H).MS(ESI)m/z＝377/379(M＋H)＋ .
實例25B(4s)－4－[5－(3－氯基－4－甲氧苯基)－噻唑－2－基氧基]－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷對－甲苯磺酸鹽 根據方法H，製自實例25A之產物(105毫克，0.278毫莫耳)：1 H NMR(300 MHz,甲醇－D4)δ ppm 1.96(d,J＝13.2 Hz,2H),2.20(s,1H),2.32(d,J＝12.9 Hz,2H),2.36(s,3H),2.65(s,2H),3.58(s,2H),3.60－3.76(m,4H),3.91(s,3H),5.37(t,J＝3.2 Hz,1H),7.10(d,J＝8.8 Hz,1H),7.23(d,J＝8.1 Hz,2H),7.35(s,1H),7.41(dd,J＝8.5,2.4 Hz,1H),7.54(d,J＝2.4 Hz,1H),7.71(d,J＝8.1 Hz,2H).MS(ESI)m/z＝377/379(M＋H)＋ .對C19 H21 ClN2 O2 S．C7 H8 O3 S．0.2H2 O之分析計算值：C,56.50；H,5.36；N,5.07；實測值：C,56.15；H,5.40；N,5.02.
實例26(4s)－4－[5－(4－氟苯基)－噻唑－2－基氧基]－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷對－甲苯磺酸鹽 自由態鹼係根據方法E，製自實例20B之產物(75毫克，0.24毫莫耳)與4－氟苯基－二羥基硼烷(73毫克，0.46毫莫耳；Aldrich)，接著藉由方法H之程序轉化成鹽：1 H NMR(300 HMz,甲醇－D4)δ ppm 1.91－2.01(m,2H),2.19(s,1H),2.32(d,J＝13.5 Hz,2H),2.36(s,3H),2.64(s,2H),3.52－3.77(m,6H)5.38(s,1H),7.14(d,J＝24.1 Hz,2H),7.37－7.40(m,1H),7.48－7.58(m,2H),7.70(d,J＝8.1 Hz,2H).MS(DCI/NH3 )m/z＝331.對C18 H19 FN2 OS．C7 H8 O3 S之分析計算值：C,59.74；H,5.41；N,5.57；實測值：C,53.36；H,5.13；N,5.50.
實例27(4s)－4－[5－(3,5－二氟苯基)－噻唑－2－基氧基]－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷對－甲苯磺酸鹽 自由態鹼係根據方法E，製自實例20B之產物(75毫克，0.24毫莫耳)，並與3,5－二氟苯基－二羥基硼烷(75毫克，0.46毫莫耳；Aldrich)偶合，接著藉由方法H之程序轉化成鹽：1 H NMR(300 MHz,甲醇－D4)δ ppm 1.96(d,J＝15.2 Hz,2H),2.18(s,1H)2.32(d,J＝14.9 Hz,2H),2.36(s,3H),2.63(s,2H),3.49－3.76(m,6H),5.41(s,1H),6.79－6.97(m,1H),7.15－7.19(m,2H),7.21－7.24(m,2H),7.58(s,1H),7.71(m,2H).MS(DCI/NH3 )m/z＝349.對C18 H18 F2 N2 OS．C7 H8 SO3 之分析計算值：C,57.68；H,5.03；N,5.38；實測值：C,55.49；H,5.17；N,5.14.
實例28(4s)－4－[5－(1H－吲哚－5－基)－噻唑－2－基氧基]－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷對－甲苯磺酸鹽實例28A(4s)－4－[5－(1H－吲哚－5－基)－噻唑－2－基氧基]－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷 根據方法E，製自實例20B之產物(110毫克，0.349毫莫耳)與5－吲哚基二羥基硼烷(140毫克，0.72毫莫耳；Frontier)：MS(DCI/NH3 )m/z＝352.
實例28B(4s)－4－[5－(1H－吲哚－5－基)－噻唑－2－基氧基]－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷對－甲苯磺酸鹽 根據方法H，製自實例28A之產物(72毫克，0.20毫莫耳)：1 H NMR(300 MHz,甲醇－D4)δ ppm 1.96(d,J＝13.6 Hz,2H),2.20(s,1H),2.29－2.38(m,5H),2.65(s,2H),3.59－3.75(m,6H),5.34(t,J＝3.2 Hz,1H),6.46(d,J＝3.4 Hz,1H),7.19－7.32(m,5H),7.40(d,J＝8.5 Hz,1H),7.65－7.74(m,3H).MS(DCI/NH3 )m/z＝352(M＋H)＋ ；對C20 H21 N3 OS．C7 H8 O3 S．0.25H2 O之分析計算值：C,61.40；H,5.63；N,7.96；實測值：C,61.36；H,5.64；N,7.86.
實例29(4s)－4－[5－(1H－吲哚－5－基)－噻唑－2－基氧基]－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷－1－氧化物 將實例28A之產物(105毫克，0.30毫莫耳)在甲醇(4毫升)中之溶液以3－氯過苯甲酸(mCPBA；70－75%；71.0毫克，0.30毫莫耳；Aldrich)處理，並於環境溫度下攪拌4小時。使所形成之物質藉預備之HPLC純化[WatersXTerra RP18管柱，5 μ，30x100毫米，流率40毫升/分鐘，乙腈在緩衝劑(0.1M碳酸氫銨水溶液，以氫氧化銨調整至pH 10)中之5－95%梯度液]，而得標題化合物：1 H NMR(300 MHz,甲醇－D4)δ ppm 1.70－2.02(m,2H),2.10－2.29(m,1H),2.29－2.47(m,1H),2.58－2.78(m,2H),3.57－3.67(m,5H),5.32(t,J＝3.3 Hz,1H),6.46(d,J＝3.0 Hz,1H),7.26(d,J＝3.3 Hz,1H),7.27－7.31(m,2H),7.36－7.42(m,1H),7.66(d,J＝1.3 Hz,1H).MS(DCI/NH3 )m/z＝368(M＋H)＋ .
實例30(4s)－5－4－[2－(1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸－4－基氧基)噻唑－5－基]－二氫吲哚－2－酮 根據方法E，製自實例20B之產物(200毫克，0.63毫莫耳)與5－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧硼伍圜－2－基)－二氫吲哚－2－酮(260毫克，1.0毫莫耳；參閱美國專利申請案20050245531)：1 H NMR(300 MHz,甲醇－D4)δ ppm 1.52－1.79(m,1H),1.80－2.00(m,2H),2.07－2.43(m,4H),3.00－3.20(m,5H),3.35(s,2H),5.20(t,J＝3.2 Hz,1H),6.90(d,J＝8.1 Hz,1H),7.30(s,1H),7.35(dd,J＝8.1,2.0 Hz,1H),7.43(d,J＝1.7 Hz,1H).MS(DCI/NH3 )m/z＝368(M＋H)＋ .
實例31(4s)－5－4－[2－(1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸－1－氧化－4－基氧基)噻唑－5－基]－二氫吲哚－2－酮 將實例30之產物(100毫克，0.27毫莫耳)在甲醇(4毫升)中之溶液以3－氯過苯甲酸(mCPBA；70－75%；71.0毫克，0.30毫莫耳；Aldrich)處理，並於環境溫度下攪拌4小時。使所形成之物質藉預備之HPLC純化[WatersXTerra RP18管柱，5 μ，30x100毫米，流率40毫升/分鐘，乙腈在緩衝劑(0.1M碳酸氫銨水溶液，以氫氧化銨調整至pH 10)中之5－95%梯度液]，而得標題化合物：1 H NMR(300 MHz,甲醇－D4)δ ppm 1.71－1.94(m,2H),2.07－2.26(m,2H),2.29－2.45(m,1H),2.58－2.80(m,2H),3.44－3.75(m,8H),5.34(t,J＝3.2 Hz,1H),6.90(d,J＝8.1 Hz,1H),7.32(s,1H),7.35(dd,J＝8.1,1.7 Hz,1H),7.43(d,J＝1.3 Hz,1H).MS(DCI/NH3 )m/z＝384(M＋H)＋ .
實例32(4s)－4－[5－(2－三氟甲基－1H－吲哚－5－基)－噻唑－2－基氧基]－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷對－甲苯磺酸鹽 標題化合物之自由態鹼係根據方法E，製自實例20B之產物(100毫克，0.30毫莫耳)與5－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧硼伍圜－2－基)－2－(三氟甲基)－1H－吲哚(197毫克，0.64毫莫耳；美國專利申請案2005043347)，接著根據方法H之程序轉化成鹽：1 H NMR(300 MHz,甲醇－D4)δ ppm 1.96(d,J＝12.2 Hz,2H),2.13(s,1H),2.32(s,2H),2.36(s,3H),2.60(s,2H),3.48－3.71(m,6H),5.35(s,1H),6.91(s,1H),7.22(d,J＝7.8 Hz,2H),7.34－7.39(m,1H),7.48(s,2H),7.71(d,J＝8.1 Hz,2H),7.78(s,1H).MS(DCI/NH3 )m/z＝420(M＋H)＋ .對C21 H20 F3 N3 OS．C7 H8 O3 S之分析計算值：C,56.84；H,4.77；N,7.10；實測值：C,55.39；H,4.57；N,7.02.
實例33(4s)－4－[5－(1H－吲哚－4－基)－噻唑－2－基氧基]－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷對－甲苯磺酸鹽 標題化合物之自由態鹼係根據方法E，製自實例20B之產物(110毫克，0.349毫莫耳)與吲哚－4－二羥基硼烷(120毫克，0.72毫莫耳；Frontier)，接著根據方法H之程序轉化成鹽：1 H NMR(300 MHz,甲醇－D4)δ ppm 1.97(d,J＝12.2 Hz,2H),2.21(s,1H),2.28－2.44(m,5H),2.68(s,2H),3.58(s,2H),3.62－3.77(m,4H),5.39(s,1H),6.71(dd,J＝3.4,1.0 Hz,1H),7.09－7.19(m,2H),7.23(d,J＝7.8 Hz,2H),7.34(d,J＝3.1 Hz,1H),7.37－7.43(m,1H),7.47(s,1H),7.71(d,J＝8.1 Hz,2H).MS(DCI/NH3 )m/z＝352(M＋H)＋ ；對C20 H21 N3 OS．C7 H8 O3 S．0.2H2 O之分析計算值：C,61.50；H,5.62；N,7.97；實測值：C,61.48；H,5.59；N,7.91.
實例34(4s)－4－[5－(1H－吲哚－6－基)－噻唑－2－基氧基]－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷對－甲苯磺酸鹽 標題化合物之自由態鹼係根據方法E，製自實例20B之產物(110毫克，0.349毫莫耳)與吲哚－6－二羥基硼烷(120毫克，0.72毫莫耳；Frontier)，接著根據方法H之程序轉化成鹽：1 H NMR(300 MHz,甲醇－D4)δ ppm 1.96(d,J＝14.2 Hz,2H),2.21(s,1H),2.28－2.46(m,5H),2.66(s,2H),3.58(s,2H),3.61－3.77(m,4H),5.35(t,J＝3.2 Hz,1H),6.45(dd,J＝3.1,1.0 Hz,1H),7.12－7.25(m,3H),7.27(d,J＝3.1 Hz,1H),7.35(s,1H),7.45－7.51(m,1H),7.55(d,J＝8.1 Hz,1H),7.71(d,J＝8.1 Hz,2H).MS(DCI/NH3 )m/z＝352(M＋H)＋ .對C20 H21 N3 OS．C7 H8 O3 S．0.2H2 O之分析計算值：C,61.50；H,5.62；N,7.97；實測值：C,61.48；H,5.59；N,7.91.
實例35(4s)－4－[5－(1H－吲哚－3－基)－噻唑－2－基氧基]－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷對－甲苯磺酸鹽實例35A(4s)－4－[5－(1－苯磺醯基－1H－吲哚－6－基)]－噻唑－2－基氧基]－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷 根據方法E，製自實例20B之產物(110毫克，0.349毫莫耳)與1－苯磺醯基－1H－吲哚－3－基二羥基硼烷(220毫克，0.72毫莫耳；Aldrich)：MS(DCI/NH3 )m/z＝492(M＋H)＋ .
實例35B(4s)－4－[5－(1H－吲哚－3－基)－噻唑－2－基氧基]－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷對－甲苯磺酸鹽 將實例35A之產物(150毫克，0.31毫莫耳)與碳酸鉀(100毫克，0.76毫莫耳)在甲醇(3毫升)中之溶液加熱至回流，歷經90分鐘。於冷卻後，移除溶劑，使殘留物溶於水中，並以醋酸乙酯萃取(3x)混合物。將合併之萃液以鹽水洗滌，脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及濃縮，而得標題化合物之自由態鹼。根據方法H，使此物質轉化成鹽：1 H NMR(300 MHz,甲醇－D4)δ ppm 1.96(d,J＝12.9 Hz,2H),2.21(s,1H),2.30－2.40(m,5H),2.66(s,2H),3.58(s,2H),3.62－3.79(m,4H),5.35(t,J＝3.6 Hz,1H),7.08－7.25(m,4H),7.29(s,1H),7.39－7.44(m,1H),7.45(s,1H),7.67－7.77(m,3H).MS(DCI/NH3 )m/z＝352(M＋H)＋ ；對C20 H21 N3 OS．C7 H8 O3 S之分析計算值：C,61.93；H,5.58；N,8.02；實測值：C,61.56；H,5.20；N,7.77.
實例36(4s)－4－[5－(吡啶－4－基)－噻唑－2－基氧基]－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷雙(對－甲苯磺酸鹽)實例36A(4s)－4－[5－(吡啶－4－基)－噻唑－2－基氧基]－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷 根據方法E，製自實例20B之產物(100毫克，0.317毫莫耳)與4－吡啶基二羥基硼烷(100毫克，0.814毫莫耳；Aldrich)：1 H NMR(300 MHz,甲醇－D4)δ ppm 1.70(s,1H),1.90(d,J＝11.9 Hz,2H),2.19－2.34(m,4H),3.09－3.19(m,4H),5.31(t,J＝3.2 Hz,1H),7.53－7.58(m,2H),7.78(s,1H),8.46－8.52(m,2H).MS(DCI/NH3 )m/z＝314(M＋H)＋ .
實例36B(4s)－4－[5－(吡啶－4－基)－噻唑－2－基氧基]－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷雙(對－甲苯磺酸鹽) 根據方法H，製自實例36A之產物(77毫克，0.24毫莫耳)與對－甲苯磺酸單水合物(93毫克，0.49毫莫耳；Aldrich)：1 H NMR(300 MHz,甲醇－D4)δ ppm 1.98(d,J＝12.5 Hz,2H),2.22(s,1H),2.26－2.39(m,8H),2.69(s,2H),3.59(s,2H),3.63－3.78(m,4H),5.57(t,J＝3.2 Hz,1H),7.22(d,J＝8.5 Hz,4H),7.67－7.74(m,4H),8.12－8.17(m,2H),8.25(s,1H),8.67－8.73(m,2H).MS(ESI)m/z＝314(M＋H)＋ .對C17 H19 N3 OS．2C7 H8 O3 S．0.2H2 O之分析計算值：C,56.29；H,5.39；N,6.35；實測值：C,56.03；H,5.29；N,6.12.
實例37(4s)－4－[5－(呋喃－2－基)－噻唑－2－基氧基]－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷雙(對－甲苯磺酸鹽) 標題化合物之自由態鹼係根據方法E，製自實例20B之產物(101毫克，0.32毫莫耳)與2－呋喃基二羥基硼烷(53毫克，0.48毫莫耳；Aldrich)，接著根據方法H之程序轉化成鹽：1 H NMR(300 MHz,甲醇－D4)δ ppm 1.96(d,J＝12.5 Hz,2H),2.19(s,1H),2.33(d,J＝13.6 Hz,2H),2.36(s,3H),2.64(s,2H),3.52－3.77(m,6H),5.36(s,1H),6.52(d,J＝21.0 Hz,2H),7.22(d,J＝8.1 Hz,2H),7.33(s,1H),7.51(d,J＝1.4 Hz,1H),7.70(d,J＝8.1 Hz,2H).MS(DCI/NH3 )m/z＝304(M＋H)＋ .對C16 H17 N2 O2 S．C7 H8 O3 S之分析計算值：C,58.21；H,5.52；N,5.90；實測值：C,55.59；H,5.18；N,5.55.
實例38(4s)－4－[5－(呋喃－3－基)－噻唑－2－基氧基]－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷雙(對－甲苯磺酸鹽) 標題化合物之自由態鹼係根據方法E，製自實例20B之產物(101毫克，0.32毫莫耳)與3－呋喃基二羥基硼烷(106毫克，0.99毫莫耳；Aldrich)，接著根據方法H之程序轉化成鹽：1 H NMR(300 MHz,甲醇－D4)δ ppm 1.96(d,J＝12.5 Hz,2H),2.19(s,1H),2.33(d,J＝13.6 Hz,2H),2.36(s,3H),2.64(s,2H),3.52－3.77(m,6H),5.36(s,1H),7.16(s,1H),7.23(d,J＝8.1 Hz,3H),7.67－7.74(m,4H).MS(DCI/NH3 )m/z＝304(M＋H)＋ .對C16 H17 N2 O2 S．C7 H8 O3 S之分析計算值：C,58.21；H,5.52；N,5.90；實測值：C,55.77；H,4.99；N,5.57.
實例39(4s)－4－[5－(噻吩－3－基)－噻唑－2－基氧基]－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷雙(對－甲苯磺酸鹽) 標題化合物之自由態鹼係根據方法E，製自實例20B之產物(110毫克，0.35毫莫耳)與3－噻吩二羥基硼烷(77毫克，0.60毫莫耳；Aldrich)，接著根據方法H之程序轉化成鹽：1 H NMR(300 MHz,甲醇－D4)δ ppm 1.96(d,J＝12.5 Hz,2H),2.19(s,1H),2.32(d,J＝13.9 Hz,2H),2.36(s,3H),2.64(s,2H),3.51－3.78(m,6H),5.36(s,1H),7.22(d,J＝8.4 Hz,2H),7.30(dd,J＝5.1,1.4 Hz,1H),7.34(s,1H),7.42－7.52(m,2H),7.70(d,J＝8.1 Hz,2H).MS(DCI/NH3 )m/z＝320(M＋H)＋ .對C16 H17 N2 OS2 ．C7 H8 SO3 之分析計算值：C,53.74；H,5.13；N,8.55；實測值：C,53.51；H,5.37；N,10.89.
實例40(4s)－4－[5－(吡唑－4－基)－噻唑－2－基氧基]－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷雙(對－甲苯磺酸鹽) 根據方法E，製自實例20B之產物(111毫克，0.315毫莫耳)與4－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧硼伍圜－2－基)－1－三苯甲基－1H－吡唑(272毫克，0.624毫莫耳；JP 2005232071)，接著使用程序或方法L去除保護，並根據方法H形成鹽：1 H NMR(300 MHz,甲醇－D4)δ ppm 1.96(d,J＝12.5 Hz,2H),2.19(s,1H),2.32(d,J＝13.9 Hz,2H),2.36(s,3H),2.64(s,2H),3.51－3.78(m,6H),5.36(s,1H),7.13－7.31(m,3H),7.71(d,J＝8.4 Hz,2H),7.80(s,2H).MS(DCI/NH3 )m/z＝304(M＋H)＋ .
實例41(4s)－4－(5－溴基－1,3,4－噻二唑－2－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷對－甲苯磺酸鹽實例41A(4s)－4－(5－溴基－1,3,4－噻二唑－2－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷N－硼烷複合物 根據方法A，製自實例10A之產物(1.3克，8.0毫莫耳)與2,5－二溴基－1,3,4－噻二唑(2.1克，8.8毫莫耳；按Yasuda T.；Imase,T.；Sasaki,S.；Yamamoto,T.巨分子 2005 ,38,1500中所述製成)：1 H NMR(300 MHz,氯仿－D)δ ppm 1.72(d,J＝11.9 Hz,2H),2.03(s,1H),2.17(d,J＝12.9 Hz,2H),2.48(s,2H),3.15－3.26(m,6H),5.34(t,J＝3.6 Hz,1H).
實例41B(4s)－4－(5－溴基－1,3,4－噻二唑－2－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷 根據方法C，製自實例41A之產物(1.35克，4.09毫莫耳)：1 H NMR(300 MHz,甲醇－D4)δ ppm 1.68(s,1H),1.84－1.95(m,2H),2.24(s,4H),3.07－3.17(m,4H),3.25－3.29(m,2H),5.34(t,J＝3.1 Hz,1H).MS(ESI)m/z＝316/318(M＋H)＋ .
實例41C(4s)－4－(5－溴基－1,3,4－噻二唑－2－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷對－甲苯磺酸鹽 根據方法H，製自實例41B之產物(80毫克，0.25毫莫耳)：1 H NMR(300 MHz,甲醇－D4)δ ppm 1.96(d,J＝14.2 Hz,2H),2.19(s,1H),2.30(d,J＝13.9 Hz,2H),2.36(s,3H),2.68(s,2H),3.57(s,2H),3.59－3.76(m,4H),5.47(t,J＝3.4 Hz,1H),7.23(d,J＝7.8 Hz,2H),7.66－7.74(m,2H).MS(ESI)m/z＝316/318(M＋H)＋ .對C11 H14 BrN3 OS．C7 H8 O3 S之分析計算值：C,44.26；H,4.54；N,8.60；實測值：C,44.35；H,4.58；N,8.61.
實例42(4s)－4－(1,3,4－噻二唑－2－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷對－甲苯磺酸鹽實例42A(4s)－4－(1,3,4－噻二唑－2－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷 將實例41B之產物(100毫克，0.32毫莫耳)在乙醇(3毫升)中之溶液，在氫氣瓶下，以10% Pd/C(10毫克；Aldrich)處理，並激烈攪拌3天。由於反應並未完成，故將其過濾，以移除觸媒，以乙醇沖洗，並再接受反應條件，使用剛製成之Pd/C。6小時後，過濾混合物，並使化合物藉預備之HPLC純化[WatersXTerra RP18 5 μ管柱，30x100毫米，流率40毫升/分鐘，乙腈在緩衝劑(0.1M碳酸氫銨水溶液，以氫氧化銨調整至pH 10)中之5－95%梯度液，歷經22分鐘，在254毫微米下使用UV偵測]。匯集含有所要產物之溶離份，及在真空下濃縮，而得標題化合物：1 H NMR(300 MHz,甲醇－D4)δ ppm 1.69(s,1H),1.90(d,J＝13.6 Hz,2H),2.20－2.33(m,4H),3.07－3.20(m,4H),5.30(t,J＝2.9 Hz,1H),8.88(s,1H).MS(DCI/NH3 )m/z＝238(M＋H)＋ .
實例42B(4s)－4－(1,3,4－噻二唑－2－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷對－甲苯磺酸鹽 根據方法H，製自實例42A之產物(38毫克，0.16毫莫耳)：1 H NMR(300 MHz,甲醇－D4)δ ppm 1.96(d,J＝12.5 Hz,2H),2.20(s,1H),2.31(d,J＝13.2 Hz,2H),2.37(s,3H),2.70(s,2H),3.58(s,2H),3.61－3.77(m,4H),5.46(t,J＝3.2 Hz,1H),7.23(d,J＝8.5 Hz,2H),7.71(d,J＝8.1 Hz,2H),8.94(s,1H).MS(DCI/NH3 )m/z＝238(M＋H)＋ .對C11 H15 N3 OS．C7 H8 O3 S.0.3H2 O之分析計算值：C,52.10；H,5.73；N,10.13；實測值：C,51.94；H,5.69；N,9.76.
實例43(4s)－4－(5－苯基－1,3,4－噻二唑－2－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷實例43A 1－氮雜金剛烷－4－醇N－硼烷複合物 使氮雜金剛烷－4－酮(29克，190毫莫耳，參閱Becker,D.P.；Flynn,D.L.合成,1992,1080)在無水四氫呋喃(200毫升)中之溶液在冰水浴中急冷，並以逐滴添加之硼烷－THF複合物(1.0M，在THF中；200毫升，200毫莫耳；Aldrich)處理。在攪拌30分鐘後，以甲醇(1000毫升)稀釋反應混合物，並以硼氫化鈉(8.8克，230毫莫耳；Aldrich)小心處理，保持內部溫度約5－7℃。將反應物攪拌2小時，接著移除冰浴，且持續攪拌4小時。於迴轉式蒸發器上移除揮發性成份，並使殘留物溶於氯仿(~500毫升)中，且以飽和碳酸鈉水溶液洗滌。以氯仿萃取水層，並將有機相以硫酸鎂脫水乾燥。使所形成之物質藉急驟式層析純化(Analogix 400克65x220毫米矽膠管柱，醋酸乙酯在己烷中之5－95%梯度液，歷經50分鐘)，而得異構物之不可分離3.7：1.0混合物[根據1 H NMR信號(CDCl3 )之積分，在δ 3.96(t,主要)與δ 3.82(t,較少)下]。產物光點可在TLC板(矽膠)上使用KMnO4 染色而呈現。
實例43B 4－氯苯甲酸(4s)－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸－4－基酯N－硼烷複合物與實例43C 4－氯苯甲酸(4r)－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸－4－基酯N－硼烷複合物 使1－氮雜金剛烷－4－醇N－硼烷複合物(28克，170毫莫耳；非對映異構物之3.2：1.0混合物)、4－氯苯甲酸(28.0克，179毫莫耳；Aldrich)及4－二甲胺基吡啶(4.2克，34毫莫耳；Aldrich)在二氯甲烷(700毫升)中之溶液急冷至0℃，並以N－(3－二甲胺基丙基)－N'－乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(42.0克，219毫莫耳；Aldrich)處理。1小時後，使反應混合物溫熱至室溫，並攪拌過夜。將溶液以1M HCl(200毫升)，接著以飽和碳酸氫鈉快速洗滌，及以硫酸鎂脫水乾燥。使所形成之物質以~5克批次，藉急驟式層析純化(Analogix 400克65x220毫米矽膠管柱，醋酸乙酯在己烷中之5－55%梯度液，歷經45分鐘)。
實例43B：主要(4s)異構物 ：TLC Rf ＝0.49(矽膠，3：1己烷－EtOAc)。1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ ppm 1.76(d,J＝12.5 Hz,2H),2.06(s,1H),2.16－2.33(m,4H),3.12－3.32(m,6H),5.26(t,J＝3.2 Hz,1H),7.45(dt,J＝8.7,2.4,2.1 Hz,2H),8.00(dt,J＝8.7,2.4,2.1 Hz,2H).MS(DCI/NH3 )m/e 321/323(M＋H)＋ .對C16 H21 BClNO2 之分析計算值：C 62.88,H 6.93,N 4.58；實測值C 63.00,H 6.80,N 4.50.
實例43C：較少(4r)異構物 ：TLC Rf ＝0.34(矽膠，3：1己烷－EtOAc)。1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ ppm 1.84－2.11(m,5H),2.24(s,2H),3.03(d,J＝12.5 Hz,2H),3.14(s,2H),3.46(d,J＝13.2 Hz,2H),5.16(t,J＝3.2 Hz,1H),7.39－7.51(m,2H),7.89－8.05(m,2H).MS(DCI/NH3 )m/e 321/323(M＋H)＋ .對C16 H21 BClNO2 之分析計算值：C 62.88,H 6.93,N 4.58；實測值C 62.83,H 6.95,N 4.53.
實例43D(4s)－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸－4－醇N－硼烷複合物 將4－氯苯甲酸(4s)－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸－4－基酯N－硼烷複合物(實例43B，25.0克，81.8毫莫耳)在四氫呋喃(50毫升)中之懸浮液以5M氫氧化鈉(50毫升)處理。1小時後，使反應混合物溫熱至50℃，歷經3小時。於迴轉式蒸發器上移除大部份溶劑，並使殘留物藉急驟式層析純化(Analogix 220克65x120毫米矽膠管柱，醋酸乙酯在己烷中之5－95%梯度液)，而得標題產物：1 H NMR(300 MHz,甲醇－d4)δ ppm 0.87－2.09(br m,3H；BH3 ),1.59(d,J＝12.5 Hz,2H),1.78－1.98(m,2H),2.22(d,J＝12.5 Hz,2H),2.97－3.18(m,6H),3.96(t,J＝3.4 Hz,1H).MS(DCI/NH3 )m/e 183(M＋H)＋ .
實例43E 2－氯基－5－苯基－[1,3,4]噻二唑 使2－胺基－5－苯基－[1,3,4]噻二唑(6.45克，36.4毫莫耳；Aldrich)與銅(230毫克，3.6毫莫耳；Aldrich)在鹽酸(36毫升，12M)與冰醋酸(180毫升)中之經攪拌懸浮液急冷至0℃，並以逐滴添加之亞硝酸鈉(2.64克，38.2毫莫耳；Aldrich)在水(12毫升)中之溶液處理，歷經40分鐘。在室溫下攪拌4小時後，將混合物倒入冰水中。將水溶液以氯仿萃取(3x)，並相繼以5%碳酸氫鈉與鹽水洗滌合併之萃液，及以硫酸鈉脫水乾燥。經過短矽膠填充柱，使用氯仿過濾粗產物，而得標題產物：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ ppm 7.46－7.55(m,3H),7.85－7.93(m,2H).MS(DCI/NH3 )m/e 197/199(M＋H)＋ .
實例43F(4s)－4－(5－苯基－[1,3,4]噻二唑－2－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷N－硼烷複合物
使(4s)－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸－4－醇N－硼烷複合物(實例43D，2.31克，13.8毫莫耳)與2－氯基－5－苯基－[1,3,4]噻二唑(實例43E，2.78克，14.1毫莫耳)在無水DMF(20毫升)中之溶液急冷至0℃，並以氫化鈉(500毫克，20.8毫莫耳；Aldrich，95%)處理。發現激烈起泡，且溶液變成橘色。15分鐘後，移除冷卻浴，並將反應物攪拌4小時。以水稀釋反應混合物，並攪拌過夜。藉過濾收集所形成之沉澱物，以水洗滌，及在真空下乾燥，而得標題產物：1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ ppm 1.73(d,J＝12.5 Hz,2H),2.04(s,1H),2.22(d,J＝13.2 Hz,2H),2.54(s,2H),3.17－3.28(m,6H),5.38(t,J＝3.6 Hz,1H),7.42－7.51(m,3H),7.77－7.87(m,2H).MS(＋ESI)m/e 328(M＋H)＋ .
實例43G(4s)－4－(5－苯基－[1,3,4]噻二唑－2－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷(A－913958.0) 使(4s)－4－(5－苯基－[1,3,4]噻二唑－2－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷N－硼烷複合物(實例43F，580毫克，1.77毫莫耳)在丙酮(18毫升)中之懸浮液急冷至0℃，並以3N HCl(6毫升)處理。此懸浮液慢慢澄清，接著沉澱物開始形成。20分鐘後，移除冰浴，並將混合物攪拌2小時。然後，使溶液以5N NaOH鹼化至pH 10，以氯仿萃取(3x)，且以無水硫酸鎂脫水乾燥。使所形成之物質藉急驟式層析純化[Analogix 34克25毫米矽膠管柱，氫氧化銨－甲醇－氯仿(2：20：78)在氯仿中之5－50%梯度液]。使其藉預備之HPLC進一步純化[Waters XTerra RP18 5 μ管柱，30x100毫米，流率40毫升/分鐘，乙腈在緩衝劑(0.1M碳酸氫銨，以氫氧化銨調整至pH 10)中之5－95%梯度液，歷經22分鐘，在254毫微米下使用UV偵測]。匯集含有所要產物之溶離份(僅吸收峰之中心)，及濃縮，而得標題產物：1 H NMR(300 MHz,甲醇－d4)δ ppm 1.71(s,1H),1.92(d,J＝12.5 Hz,2H),2.29(s,4H),3.10－3.21(m,4H),3.30－3.38(m,2H),5.35(t,J＝3.1 Hz,1H),7.46－7.54(m,3H),7.80－7.89(m,2H).MS(＋ESI)m/e 314(M＋H)＋ .對C17 H19 NO3 S之分析計算值：C 65.15,H 6.11,N 13.41；實測值C 64.94,H 6.10,N 13.41.
實例44(4s)－4－(5－苯基－1,3,4－噻二唑－2－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷－1－氧化物 使實例43B之產物(50毫克，0.16毫莫耳)在甲醇(3毫升)中之溶液急冷至0℃，並以3－氯過苯甲酸(70－75%；39毫克，0.16毫莫耳；Aldrich)處理。30分鐘後，移除冰浴，並持續攪拌過夜。濃縮混合物，並使殘留物藉急驟式層析純化(Analogix 15克矽膠管柱，氫氧化銨－甲醇－氯仿(2：20：78)在氯仿中之5－50%梯度液)，而得標題化合物：1 H NMR(300 MHz,甲醇－D4)δ ppm 1.85(d,J＝13.2 Hz,2H),2.20(d,J＝12.9 Hz,2H),2.37(s,1H),2.77(s,2H),3.50－3.59(m,4H),3.63－3.72(m,2H),5.49(t,J＝3.6 Hz,1H),7.48－7.55(m,3H),7.82－7.88(m,2H).MS(＋ESI)m/z＝330(M＋H)＋ .
實例45(4r)－4－(5－苯基－1,3,4－噻二唑－2－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷反丁烯二酸鹽實例45A(4r)－4－(5－苯基－1,3,4－噻二唑－2－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷N－硼烷複合物
根據方法A，製自實例9D之產物(500毫克，2.99毫莫耳)與2－氯基－5－苯基－1,3,4－噻二唑(600毫克，3.05毫莫耳；WO 2003094831)：1 H NMR(300 MHz,氯仿－D)δ ppm 1.87－2.08(m,5H),2.51(s,2H),3.00(dd,J＝13.4,1.2 Hz,2H),3.14(s,2H),3.46(d,J＝13.6 Hz,2H),5.31(t,J＝3.4 Hz,1H),7.43－7.49(m,3H),7.80－7.85(m,2H).MS(＋ESI)m/z＝328(M＋H)＋ .
實例45B(4r)－4－(5－苯基－1,3,4－噻二唑－2－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷 根據方法C，製自實例45A之產物(960毫克，2.90毫莫耳)：1 H NMR(300 MHz,甲醇－D4)δ ppm 1.76(s,1H),2.06(d,J＝11.9 Hz,2H),2.17－2.29(m,4H),3.04(d,J＝12.9 Hz,2H),3.16(s,2H),3.45(d,J＝13.6 Hz,2H),5.37(s,1H),7.47－7.53(m,3H),7.81－7.88(m,2H).MS(DCI/NH3 )m/z＝314(M＋H)＋ .
實例45C(4r)－4－(5－苯基－1,3,4－噻二唑－2－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷反丁烯二酸鹽 根據方法H，製自實例45B之產物(860毫克，2.74毫莫耳)與反丁烯二酸(318毫克，2.74毫莫耳；Aldrich)：1 H NMR(300 MHz,甲醇－D4)δ ppm 2.06－2.32(m,5H),2.70(s,2H),3.49(d,J＝12.5 Hz,2H),3.56(s,2H),3.80(d,J＝12.2 Hz,2H),5.42(t,J＝3.4 Hz,1H),6.69(s,2H),7.49－7.55(m,3H),7.82－7.88(m,2H).MS(＋ESI)m/z＝314(M＋H)＋ .對C17 H19 NO3 S．C4 H4 O4 之分析計算值：C,58.73；H,5.40；N,9.78；實測值：C,58.79；H,5.52；N,9.70.
實例46(4s)－4－[5－(4－氟苯基)－1,3,4－噻二唑－2－基氧基]－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷對－甲苯磺酸鹽實例46A(4s)－4－[5－(4－氟苯基)－1,3,4－噻二唑－2－基氧基]－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷N－硼烷複合物 根據方法A，製自實例10A之產物(254毫克，1.5毫莫耳)與2－溴基－5－(4－氟苯基)－1,3,4－噻二唑(402毫克，1.5毫莫耳；WO 2003044020)：1 H NMR(300 MHz,氯仿－D)δ ppm 1.26(s,1H),1.74(d,J＝12.2 Hz,2H),2.05(s,1H),2.22(d,J＝13.2 Hz,1H),2.54(s,2H),3.17－3.33(m,6H),5.33－5.47(m,1H),7.08－7.24(m,2H),7.76－7.96(m,2H).MS(DCI/NH3 )m/z＝346(M＋H)＋ .
實例46B(4s)－4－[5－(4－氟苯基)－1,3,4－噻二唑－2－基氧基]－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷對－甲苯磺酸鹽 根據方法C，使實例46A之產物(204毫克，0.59毫莫耳)去除保護，並藉由方法H之程序轉化成對－甲苯磺酸鹽：1 H NMR(300 MHz,甲醇－D4)δ ppm 1.99(d,J＝13.6 Hz,2H),2.21(s,1H),2.32(s,2H),2.36(s,3H),2.73(s,2H),3.52－3.81(m,6H),5.52(s,1H),7.19－7.32(m,4H),7.71(d,J＝8.1 Hz,2H),7.85－7.95(m,2H).MS(DCI/NH3 )m/z＝332(M＋H)＋ .對C17 H18 FN3 OS．C7 H8 O3 S之分析計算值：C,57.24；H,5.20；N,8.34；實測值：C,56.08；H,5.16；N,8.31.
實例47(4r)－4－[5－(4－氟苯基)－1,3,4－噻二唑－2－基氧基]－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷對－甲苯磺酸鹽實例47A(4r)－4－[5－(4－氟苯基)－1,3,4－噻二唑－2－基氧基]－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷N－硼烷複合物 根據方法A，製自實例9D之產物(203毫克，1.22毫莫耳)與2－溴基－5－(4－氟苯基)－1,3,4－噻二唑(316毫克，1.22毫莫耳；參閱WO 2003044020)：1 H NMR(300 MHz,氯仿－D)δ ppm 1.70(s,1H),1.96－2.08(m,2H),2.12－2.23(m,4H),3.01(d,J＝12.9 Hz,2H),3.16(s,2H),3.49(d,J＝13.2 Hz,2H),5.46(s,1H),7.08－7.19(m,2H),7.75－7.87(m,2H).MS(DCI/NH3 )m/z＝346(M＋H)＋ .
實例47B(4r)－4－[5－(4－氟苯基)－1,3,4－噻二唑－2－基氧基]－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷對－甲苯磺酸鹽 根據方法C，使實例47A之產物(204毫克，0.59毫莫耳)去除保護，並藉由方法H之程序轉化成對－甲苯磺酸鹽：1 H NMR(300 MHz，甲醇－D4)δ ppm 2.05－2.32(m,5H),2.36(s,3H),2.71(s,2H),3.42－3.63(m,4H),3.81(d,J＝12.5 Hz,2H),5.41(s,1H),7.18－7.32(m,4H),7.70(d,J＝8.1 Hz,2H),7.90(dd,J＝8.9,5.2 Hz,2H).MS(DCI/NH3 )m/z＝3.32(M＋H)＋ .對C17 H18 FN3 OS．C7 H8 O3 S之分析計算值：C,57.21；H,5.20；N,8.34；實測值：C,55.19；H,5.40；N,8.02.
實例48(4s)－4－[5－(3－氟苯基)－1,3,4－噻二唑－2－基氧基]－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷對－甲苯磺酸鹽實例48A 2－溴基－5－(3－氟苯基)－1,3,4－噻二唑 將溴化銅(II)(1.37克，0.615毫莫耳；Acros)與亞硝酸戊酯(1.20克，10.2毫莫耳)在乙腈(20毫升)中之經激烈攪拌懸浮液，以5－(3－氟苯基)－1,3,4－噻二唑－2－基胺(1.00克，0.512毫莫耳；Aldrich)分次添加處理。將混合物攪拌過夜，以飽和氯化銨使反應浮滅，且以醚萃取(2x)。使合併之有機相脫水乾燥(MgSO4 )，過濾，濃縮，並使殘留物藉急驟式層析純化(Analogix 12克矽膠管柱，醋酸乙酯在己烷中之5－85%梯度液)，而得標題化合物：1 H NMR(300 MHz,甲醇－D4)δ ppm 7.29－7.38(m,1H),7.57(td,J＝8.1,5.8 Hz,1H),7.71－7.79(m,2H).MS(＋ESI)m/z＝259/261(M＋H)＋ .
實例48B(4s)－4－[5－(3－氟苯基)－1,3,4－噻二唑－2－基氧基]－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷N－硼烷複合物 根據方法A，製自實例10A之產物(257毫克，1.5毫莫耳)與實例48A之產物(398毫克，1.5毫莫耳)：1 H NMR(300 MHz,氯仿－D)δ ppm 1.26(s,1H),1.74(d,J＝12.2 Hz,2H),2.05(s,1H),2.22(d,J＝13.2 Hz,1H),2.54(s,2H),3.17－3.33(m,6H),5.33－5.47(m,1H),7.10－7.25(m,1H),7.37－7.53(m,1H),7.54－7.70(m,2H).MS(DCI/NH3 )m/z＝346(M＋H)＋
實例48C(4s)－4－[5－(3－氟苯基)－1,3,4－噻二唑－2－基氧基]－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷對－甲苯磺酸鹽 根據方法C，使實例48B之產物(245毫克，0.71毫莫耳)去除保護，並藉由方法H之程序轉化成對－甲苯磺酸鹽：1 H NMR(300 MHz,甲醇－D4)δ ppm 1.99(d,J＝13.6 Hz,2H),2.21(s,1H),2.32(s,2H),2.36(s,3H),2.73(s,2H),3.52－3.81(m,6H),5.52(s,1H),7.23(d,J＝8.5 Hz,2H),7.25－7.32(m,1H),7.49－7.58(m,1H),7.62－7.73(m,4H).MS(DCI/NH3 )m/z＝332(M＋H)＋ .對C17 H18 FN3 OS．C7 H8 O3 S之分析計算值：C,57.24；H,5.20；N,8.34；實測值：C,56.97；H,4.90；N,8.22.
實例49(4r)－4－[5－(3－氟苯基)－1,3,4－噻二唑－2－基氧基]－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷對－甲苯磺酸鹽實例49A(4r)－4－[5－(3－氟苯基)－1,3,4－噻二唑－2－基氧基]－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷N－硼烷複合物 根據方法A，製自實例9D之產物(203毫克，1.38毫莫耳)與實例48A之產物(398毫克，1.5毫莫耳)：1 H NMR(300 MHz,氯仿－D)δ ppm 1.70(s,1H),1.96－2.08(m,2H),2.12－2.23(m,4H),3.01(d,J＝12.9 Hz,2H),3.16(s,2H),3.49(d,J＝13.2 Hz,2H),5.46(s,1H),7.08－7.19(m,2H),7.75－7.87(m,2H).MS(DCI/NH3 )m/z＝346(M＋H)＋ .
實例49B(4r)－4－[5－(3－氟苯基)－1,3,4－噻二唑－2－基氧基]－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷對－甲苯磺酸鹽 根據方法C，使實例49A之產物(245毫克，0.71毫莫耳)去除保護，並藉由方法H之程序轉化成對－甲苯磺酸鹽：1 H NMR(300 MHz,甲醇－D4)δ ppm 2.05－2.32(m,5H),2.36(s,3H),2.71(s,2H),3.42－3.63(m,4H),3.81(d,J＝12.5 Hz,2H),5.41(s,1H),7.18－7.32(m,4H),7.70(d,J＝8.1 Hz,2H),7.90(dd,J＝8.9,5.3 Hz,2H).MS(DCI/NH3 )m/z＝332(M＋H)＋ .對C17 H18 FN3 OS．C7 H8 O3 S之分析計算值：C,57.21；H,5.20；N,8.34；實測值：C,55.19；H,5.40；N,8.02.
實例50(4s)－4－[5－(1H－吲哚－5－基)－1,3,4－噻二唑－2－基氧基]－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷對－甲苯磺酸鹽實例50A(4s)－4－[5－(1H－吲哚－5－基)－1,3,4－噻二唑－2－基氧基]－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷N－硼烷複合物 根據方法B，製自實例10A之產物(131毫克，0.785毫莫耳)與2－溴基－5－(1H－吲哚－5－基)－1,3,4－噻二唑(200毫克，0.714毫莫耳；參閱WO 2003044020)，並藉急驟式層析純化(Analogix 80克40x120毫米矽膠管柱，醋酸乙酯在己烷中之5－95%梯度液)，而得標題化合物：1 H NMR(300 MHz,氯仿－D)δ ppm 1.73(d,J＝12.5 Hz,2H),2.05(s,1H),2.24(d,J＝12.9 Hz,2H),2.55(s,2H),3.18－3.27(m,6H),5.36(t,J＝3.6 Hz,1H),6.64(ddd,J＝3.4,2.0,1.0 Hz,1H),7.29(dd,J＝3.2,2.5 Hz,1H),7.46(ddd,J＝8.6,0.8,0.7 Hz,1H),7.75(dd,J＝8.5,1.7 Hz,1H),8.04－8.07(m,1H),8.35(s,1H).MS(＋ESI)m/z＝353(M＋H)＋ .
實例50B(4s)－4－[5－(1H－吲哚－5－基)－1,3,4－噻二唑－2－基氧基]－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷對－甲苯磺酸鹽 標題化合物之自由態鹼係根據方法D，製自實例50A之產物(140毫克，038毫莫耳)，接著使用方法H之程序轉化成對－甲苯磺酸鹽：1 H NMR(300 MHz,甲醇－D4)δ ppm 1.99(d,J＝12.5 Hz,2H),2.22(s,1H),2.29－2.40(m,5H),2.73(s,2H),3.59(s,2H),3.63－3.79(m,4H),5.47(t,J＝3.2 Hz,1H),6.56(dd,J＝3.2,0.8 Hz,1H),7.19－7.27(m,2H),7.34(d,J＝3.4 Hz,1H),7.49(ddd,J＝8.6,0.8,0.7 Hz,1H),7.63(dd,J＝8.5,1.7 Hz,1H),7.71(ddd,J＝8.3,2.0,1.9 Hz,2H),8.04(dd,J＝1.7,0.7 Hz,1H).MS(＋ESI)m/z＝353(M＋H)＋ .對C19 H20 N4 OS．C7 H8 O3 S．0.2H2 O之分析計算值：C,59.12；H,5.42；N,10.61；實測值：C,58.77；H,5.11；N,10.35.
實例51(4s)－4－[5－(1H－吲哚－6－基)－1,3,4－噻二唑－2－基氧基]－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷對－甲苯磺酸鹽實例51A(4s)－4－[5－(1H－吲哚－6－基)－1,3,4－噻二唑－2－基氧基]－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷 根據方法F，製自實例41B之產物(100毫克，0.316毫莫耳)與吲哚－6－二羥基硼烷(102毫克，0.632毫莫耳；Frontier)：1 H NMR(300 MHz,甲醇－D4)δ ppm 1.71(s,1H),1.92(d,J＝12.2 Hz,2H),2.26－2.37(m,5H),3.12－3.22(m,5H),5.33(t,J＝3.1 Hz,1H),6.52(d,J＝3.1 Hz,1H),7.39(d,J＝3.1 Hz,1H),7.47(dd,J＝8.3,1.5 Hz,1H),7.64(d,J＝8.1 Hz,1H),7.87－7.92(m,1H).MS(＋ESI)m/z＝353(M＋H)＋ .
實例51B(4s)－4－[5－(1H－吲哚－6－基)－1,3,4－噻二唑－2－基氧基]－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷對－甲苯磺酸鹽 根據方法H，製自實例51A之產物(18毫克，0.052毫莫耳)：1 H NMR(300 MHz,甲醇－D4)δ ppm 1.99(d,J＝12.5 Hz,2H),2.22(s,1H),2.30－2.41(m,5H),2.73(s,2H),3.59(s,2H),3.64－3.78(m,4H),5.49(t,J＝3.4 Hz,1H),6.53(dd,J＝3.2,0.8 Hz,1H),7.23(d,J＝7.8 Hz,2H),7.40(d,J＝3.1 Hz,1H),7.48(dd,J＝8.1,1.7 Hz,1H),7.65(d,J＝8.5 Hz,1H),7.71(ddd,J＝8.3,2.0,1.9 Hz,2H),7.89－7.92(m,1H).MS(＋ESI)m/z＝353(M＋H)＋ .對C19 H20 N4 OS．C7 H8 O3 S．1.5H2 O之分析計算值：C,56.61；H,5.66；N,10.16；實測值：C,56.65；H,5.49；N,9.89.
實例52(4s)－4－[5－(1H－吲哚－4－基)－1,3,4－噻二唑－2－基氧基]－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷對－甲苯磺酸鹽 標題化合物之自由態鹼係根據方法F，製自實例41B之產物(190毫克，0.60毫莫耳)與吲哚－4－二羥基硼烷(192毫克，1.19毫莫耳；Frontier)，並使用方法H之程序轉化成對－甲苯磺酸鹽：1 H NMR(300 MHz,甲醇－D4)δ ppm 1.96(d,J＝12.5 Hz,2H),2.19(s,1H),2.33(d,J＝13.5 Hz,2H),2.36(s,3H),2.64(s,2H),3.52－3.77(m,6H),5.36(s,1H),7.04(d,J＝3.0 Hz,1H),7.17－7.27(m,3H),7.43(d,J＝3.4 Hz,1H),7.49(d,J＝6.7 Hz,1H),7.58(d,J＝8.1 Hz,1H),7.70(d,J＝8.1 Hz,2H).MS(DCI/NH3 )m/z＝354(M＋H)＋ .對C19 H20 N4 OS．C7 H8 O3 S之分析計算值：C,59.92；H,5.38；N,10.68；實測值：C,56.90；H,5.11；N,10.13.
實例53(4s)－4－[5－(苯并噻吩－5－基)－1,3,4－噻二唑－2－基氧基]－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷對－甲苯磺酸鹽 標題化合物之自由態鹼係根據方法F，製自實例41B之產物(193毫克，0.60毫莫耳)與2－(苯并[b]噻吩－5－基)－4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧硼伍圜(317毫克，0.74毫莫耳；Maybridge)，並使用方法H之程序轉化成對－甲苯磺酸鹽：1 H NMR(300 MHz,甲醇－D4)δ ppm 1.96(d,J＝12.5 Hz,2H),2.19(s,1H),2.33(d,J＝13.6 Hz,2H),2.36(s,3H),2.64(s,2H),3.52－3.77(m,6H),5.36(s,1H),7.22(d,J＝8.8 Hz,2H),7.49(d,J＝5.4 Hz,1H),7.67－7.75(m,3H),7.85(dd,J＝8.4,1.7 Hz,1H),8.05(d,J＝8.8 Hz,1H),8.32(d,J＝1.7 Hz,1H).MS(DCI/NH3 )m/z＝370(M＋H)＋ .對C19 H19 N3 OS2 ．C7 H8 O3 S之分析計算值：C,57.65；H,5.02；N,7.76；實測值：C,56.45；H,4.59；N,7.45.
實例54(4s)－4－[5－(吡唑－4－基)－1,3,4－噻二唑－2－基氧基]－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷雙(對－甲苯磺酸鹽)實例54A(4s)－4－[5－(1－三苯甲基－1H－吡唑－4－基)－1,3,4－噻二唑－2－基氧基]－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷 根據方法F，製自實例41B之產物(120毫克，0.38毫莫耳)與4－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧硼伍圜－2－基)－1－三苯甲基－1H－吡唑(335毫克，0.77毫莫耳；JP 2005232071)：1 H NMR(300 MHz,氯仿－D)δ ppm 1.70(s,1H),1.96－2.08(m,2H),2.12－2.23(m,4H),3.01(d,J＝12.9 Hz,2H),3.16(s,2H),3.49(d,J＝13.2 Hz,2H),5.46(s,1H),7.16(dd,J＝6.8,3.0 Hz,6H),7.29－7.38(m,9H),7.87(s,1H),7.95(s,1H).MS(DCI/NH3 )m/z＝546(M＋H)＋ .
實例54B(4s)－4－[5－(吡唑－4－基)－1,3,4－噻二唑－2－基氧基]－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷雙(對－甲苯磺酸鹽) 標題化合物之自由態鹼係根據方法L，製自實例54A之產物(100毫克，0.18毫莫耳)，接著使用方法H之程序轉化成對－甲苯磺酸鹽：1 H NMR(300 MHz,甲醇－D4)δ ppm 1.99(d,J＝13.6 Hz,2H),2.21(s,1H),2.32(s,2H),2.36(s,3H),2.73(s,2H),3.52－3.81(m,6H),5.52(s,1H),7.23(d,J＝8.1 Hz,2H),7.71(d,J＝8.1 Hz,2H),8.09(寬廣s,2H).MS(DCI/NH3 )m/z＝304(M＋H)＋ .對C14 H17 N5 OS．C7 H8 O3 S之分析計算值：C,53.03；H,5.30；N,14.73；實測值：C,52.48；H,5.03；N,14.46.
實例55(4s)－4－(5－苯氧基－1,3,4－噻二唑－2－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷對－甲苯磺酸鹽實例55A 2－溴基－5－苯氧基－1,3,4－噻二唑 將2,5－二溴基－1,3,4－噻二唑(1.00克，4.10毫莫耳；按Yasuda,T.；Imase,T.；Sasaki,S.；Yamamoto,T.巨分子2005,38,1500中所述製成)與酚(188毫克，2.00毫莫耳；Aldrich)在無水四氫呋喃(4毫升)中之溶液，以碳酸銫(2.0克，6.0毫莫耳)處理，並加熱至回流，歷經5小時。使混合物冷卻至室溫，以氯仿稀釋，經過矽藻土過濾，並使殘留物藉急驟式層析純化(Analogix 40x120毫米80克矽膠管柱，氯仿)，而得標題化合物：1 H NMR(300 MHz,氯仿－D)δ ppm 7.28－7.35(m,3H),7.41－7.49(m,2H).MS(＋ESI)m/z＝257/259(M＋H)＋ .
實例55B(4s)－4－(5－苯氧基－1,3,4－噻二唑－2－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷 根據方法A，進行實例10A之產物(100毫克，0.599毫莫耳)與實例55A之產物(180毫克，0.700毫莫耳)之偶合，並使用方法C之程序，接著使用方法H之程序，使所形成之產物轉化成標題化合物：1 H NMR(300 MHz,甲醇－D4)δ ppm 1.95(d,J＝13.2 Hz,2H),2.18(s,1H),2.29(d,J＝13.9 Hz,2H),2.36(s,3H),2.66(s,2H),3.56(s,2H),3.58－3.74(m,4H),5.41(t,J＝3.4 Hz,1H),7.19－7.26(m,2H),7.28－7.36(m,3H),7.43－7.51(m,2H),7.68－7.73(m,2H).MS(＋ESI)m/z＝330(M＋H)＋ .對C17 H19 N3 O2 S．C7 H8 O3 S．0.5H2 O之分析計算值：C,56.45；H,5.53；N,8.23；實測值：C,56.11；H,5.38；N,8.02.
實例56(4s)－4－(5－第三－丁基－1,3,4－噻二唑－2－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷對－甲苯磺酸鹽實例56A(4s)－4－(5－第三－丁基－1,3,4－噻二唑－2－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷N－硼烷複合物 根據方法A，製自得自實例10A之產物(515毫克，3.1毫莫耳)與2－溴基－5－第三－丁基－1,3,4－噻二唑(682毫克，3.1毫莫耳；參閱JP 58140084)：1 H NMR(300 MHz,甲醇－D4)δ ppm 1.26(s,1H),1.42(s,9H),1.74(d,J＝12.2 Hz,2H),2.05(s,1H),2.22(d,J＝13.2 Hz,1H),2.54(s,2H),3.17－3.33(m,6H),5.33－5.47(m,1H).MS(DCI/NH3 )m/z＝308(M＋H)＋ .
實例56B(4s)－4－(5－第三－丁基－1,3,4－噻二唑－2－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷對－甲苯磺酸鹽 標題化合物之自由態鹼係根據方法C，製自實例56A之產物(929毫克，3.02毫莫耳)，接著使用方法H之程序轉化成對－甲苯磺酸鹽：1 H NMR(300 MHz,甲醇－D4)δ ppm 1.42(s,9H)1.99(d,J＝13.6 Hz,2H),2.21(s,1H),2.32(s,2H),2.36(s,3H),2.73(s,2H),3.52－3.81(m,6H),5.52(s,1H),7.23(d,J＝7.8 Hz,2H),7.70(d,J＝8.1 Hz,2H).MS(DCI/NH3 )m/z＝294(M＋H)＋ .對C15 H23 N3 OS．C7 H8 O3 S之分析計算值：C,56.75；H,6.71；N,9.02；實測值：C,56.62；H,6.81；N,8.98.
實例57(4r)－4－(5－第三－丁基－1,3,4－噻二唑－2－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷對－甲苯磺酸鹽實例57A(4r)－4－(5－第三－丁基－1,3,4－噻二唑－2－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷N－硼烷複合物 根據方法A，製自得自實例9D之產物(200毫克，1.2毫莫耳)與2－溴基－5－第三－丁基－1,3,4－噻二唑(270毫克，1.2毫莫耳；參閱JP 58140084)：1 H NMR(300 MHz,氯仿－D)δ ppm 1.42(s,9H),1.70(s,1H),1.96－2.08(m,2H),2.12－2.23(m,4H),3.01(d,J＝12.9 Hz,2H),3.16(s,2H),3.49(d,J＝13.2 Hz,2H),5.46(s,1H).MS(DCI/NH3 )m/z＝308(M＋H)＋ .
實例57B(4r)－4－(5－第三－丁基－1,3,4－噻二唑－2－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷對－甲苯磺酸鹽 標題化合物之自由態鹼係根據方法C，製自實例57A之產物(106毫克，0.34毫莫耳)，接著使用方法H之程序轉化成對－甲苯磺酸鹽：1 H NMR(300 MHz,甲醇－D4)δ ppm 1.42(s,9H),2.05－2.32(m,5H),2.36(s,3H),2.71(s,2H),3.42－3.63(m,4H),3.81(d,J＝12.5 Hz,2H),5.41(s,1H),7.23(d,J＝7.8 Hz,2H),7.70(d,J＝8.1 Hz,2H).MS(DCI/NH3 )m/z＝294(M＋H)＋ .對C15 H23 N3 OS．C7 H8 O3 S之分析計算值：C,56.75；H,6.71；N,9.02；實測值：C,54.04；H,6.43；N,8.41.
實例58(4s)－4－(5－苯基－1,3,4－ 二唑－2－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷對－甲苯磺酸鹽實例58A(4s)－4－(5－苯基－1,3,4－ 二唑－2－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷N－硼烷複合物 根據方法A，製自實例10A之產物(100毫克，0.599毫莫耳)與2－溴基－5－苯基－1,3,4－二唑(148毫克，0.658毫莫耳；Vachl,P.；Toth,L.M.Tetrahedron Lett.2004,45,7157)，接著使用方法C之程序轉化成自由態胺：1 H NMR(300 MHz,甲醇－D4)δ ppm 1.71(s,1H),1.94(d,J＝13.6 Hz,2H),2.25－2.37(m,4H),3.09－3.21(m,4H),5.25(t,J＝3.2 Hz,1H),7.49－7.59(m,3H),7.90－7.99(m,2H).MS(＋ESI)m/z＝298(M＋H)＋ .
實例58B(4s)－4－(5－苯基－1,3,4－ 二唑－2－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷對－甲苯磺酸鹽 根據方法H，製自實例58A之產物(77毫克，1.77毫莫耳)：1 H NMR(300 MHz,甲醇－D4)δ ppm 2.00(d,J＝13.6 Hz,2H),2.23(s,1H),2.30－2.41(m,5H),2.73(s,2H),3.60(s,2H),3.63－3.80(m,4H),5.36(t,J＝3.4 Hz,1H),7.23(d,J＝7.8 Hz,2H),7.51－7.63(m,3H),7.67－7.74(m,2H),7.92－7.99(m,2H).MS(＋ESI)m/z＝298(M＋H)＋ .
實例59(4r)－4－(5－苯基－1,3,4－二唑－2－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷對－甲苯磺酸鹽實例59A(4r)－4－(5－苯基－1,3,4－二唑－2－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷N－硼烷複合物 根據方法A，製自實例9D之產物(100毫克，0.599毫莫耳)與2－溴基－5－苯基－1,3,4－二唑(148毫克，0.658毫莫耳；Vachl,P.；Toth,L.M.Tetrahedron Lett.2004,45,7157)，接著使用方法C之程序轉化成自由態胺：1 H NMR(300 MHz,甲醇－D4)δ ppm 1.76(s,1H),2.05(d,J＝11.9 Hz,2H),2.19－2.30(m,4H),3.05(d,J＝12.9 Hz,2H),3.17(s,2H),3.46(d,J＝13.2 Hz,2H),5.27(s,1H),7.49－7.59(m,3H),7.91－7.97(m,2H).MS(＋ESI)m/z＝298(M＋H)＋ .
實例59B(4r)－4－(5－苯基－1,3,4－ 二唑－2－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷對－甲苯磺酸鹽 根據方法H，製自實例59A之產物(45毫克，0.15毫莫耳)：1 H NMR(300 MHz,甲醇－D4)δ ppm 2.05－2.17(m,2H),2.21－2.34(m,3H),2.36(s,3H),2.73(s,2H),3.53(d,J＝12.5 Hz,2H),3.59(s,2H),3.82(d,J＝12.5 Hz,2H),5.27(t,J＝3.6 Hz,1H),7.23(d,J＝7.8 Hz,2H),7.50－7.63(m,3H),7.70(d,J＝8.5 Hz,2H),7.90－7.98(m,2H).MS(＋ESI)m/z＝298(M＋H)＋ .對C17 H19 N3 O2 之分析計算值：C,61.39；H,5.80；N,8.95；實測值：C,61.11；H,5.83；N,8.91.
實例60(4s)－4－(苯并噻唑－2－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷對－甲苯磺酸鹽實例60A(4s)－4－(苯并噻唑－2－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷N－硼烷複合物 根據方法A，製自實例10A之產物(100毫克，0.599毫莫耳)與2－氯基苯并噻唑(102毫克，0.599毫莫耳；Aldrich)：1 H NMR(300 MHz,氯仿－D)δ ppm 1.71(d,J＝12.9 Hz,2H),2.00－2.07(m,1H),2.25(d,J＝13.2 Hz,2H),2.50(s,2H),3.18－3.35(m,6H),5.43(t,J＝3.4 Hz,1H),7.21－7.28(m,1H),7.34－7.41(m,1H),7.63－7.68(m,2H).MS(＋ESI)m/z＝301(M＋H)＋ .
實例60B(4s)－4－(苯并噻唑－2－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷 根據方法C，製自實例60A之產物(180毫克，0.60毫莫耳)：1 H NMR(300 MHz,甲醇－D4)δ ppm 1.70(s,1H),1.86－1.95(m,2H),2.23－2.35(m,4H),3.13－3.22(m,4H),5.43(t,J＝3.1 Hz,1H),7.25(ddd,J＝8.3,7.0,1.0 Hz,1H),7.37(td,J＝7.7,1.2 Hz,1H),7.59－7.64(m,1H),7.70－7.75(m,1H).MS(＋ESI)m/z＝287(M＋H)＋ .
實例60C(4s)－4－(苯并噻唑－2－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷對－甲苯磺酸鹽 根據方法H，製自實例60B之產物(131毫克，0.457毫莫耳)：1 H NMR(300 MHz,甲醇－D4)δ ppm 1.97(d,J＝12.5 Hz,2H),2.21(s,1H),2.28－2.39(m,5H),2.71(s,2H),3.59(s,2H),3.64－3.78(m,4H),5.57(t,J＝3.6 Hz,1H),7.22(d,J＝8.1 Hz,2H),7.28(td,J＝7.6,1.4 Hz,1H),7.40(td,J＝7.6,1.4 Hz,1H),7.61－7.65(m,1H),7.71(dt,J＝8.4,1.9 Hz,2H),7.74－7.78(m,1H).MS(＋ESI)m/z＝287(M＋H)＋ .對C16 H18 N2 OS．C7 H8 O3 S．0.2H2 O之分析計算值：C,59.77；H,5.76；N,6.06；實測值：C,59.63；H,5.81；N,5.76.
實例61(4r)－4－(苯并噻唑－2－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷對－甲苯磺酸鹽實例61A(4r)－4－(苯并噻唑－2－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷N－硼烷複合物 根據方法A，製自實例9D之產物(100毫克，0.599毫莫耳)與2－氯基苯并噻唑(102毫克，0.599毫莫耳；Aldrich)：1 H NMR(300 MHz,氯仿－D)δ ppm 1.90－2.09(m,5H),2.46(s,2H),2.99(d,J＝12.9 Hz,2H),3.14(s,2H),3.48(d,J＝13.2 Hz,2H),5.33(t,J＝3.2 Hz,1H),7.24(ddd,J＝8.3,7.0,1.0 Hz,1H),7.33－7.41(m,1H),7.62－7.69(m,2H).MS(＋ESI)m/z＝287(M＋H)＋ .
實例61B(4r)－4－(苯并噻唑－2－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷 根據方法C，製自實例61A之產物(180毫克，0.60毫莫耳)：1 H NMR(300 MHz,甲醇－D4)δ ppm 1.72－1.80(m,1H),2.02－2.14(m,2H),2.15－2.29(m,4H),3.03(dd,J＝13.1,1.2 Hz,2H),3.16(s,2H),3.46(d,J＝13.2 Hz,2H),5.41－5.48(m,1H),7.25(td,J＝7.7,1.2 Hz,1H),7.37(td,J＝7.8,1.4 Hz,1H),7.62(dt,J＝8.1,0.7 Hz,1H),7.72(dd,J＝7.6,1.2 Hz,1H).MS(＋ESI)m/z＝287(M＋H)＋ .
實例61C(4r)－4－(苯并噻唑－2－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷對－甲苯磺酸鹽 根據方法H，製自實例61B之產物(123毫克，0.429毫莫耳)：1 H NMR(300 MHz,甲醇－D4)δ ppm 2.07－2.19(m,2H),2.20－2.31(m,3H),2.36(s,3H),2.69(s,2H),3.50(d,J＝12.5 Hz,2H),3.57(s,2H),3.80(d,J＝12.5 Hz,2H),5.49(t,J＝3.4 Hz,1H),7.22(d,J＝8.1 Hz,2H),7.28(td,J＝7.6,1.0 Hz,1H),7.40(td,J＝7.8,1.4 Hz,1H),7.63－7.79(m,4H).MS(＋ESI)m/z＝287(M＋H)＋ .對C16 H18 N2 OS．C7 H8 O3 S之分析計算值：C,60.24；H,5.71；N,6.11；實測值：C,60.36；H,5.73；N,6.18.
實例62(4s)－4－(6－氯基苯并噻唑－2－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷對－甲苯磺酸鹽實例62A(4s)－4－(6－氯基苯并噻唑－2－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷N－硼烷複合物 根據方法A，製自實例10A之產物(102毫克，0.610毫莫耳)與2,6－二氯苯并噻唑(122毫克，0.599毫莫耳；Aldrich)：1 H NMR(300 MHz,氯仿－D)δ ppm 1.72(d,J＝12.2 Hz,2H),2.04(s,1H),2.24(d,J＝12.9 Hz,2H),2.48(s,2H),3.17－3.34(m,6H),5.41(t,J＝3.6 Hz,1H),7.33(dd,J＝9.0,2.2 Hz,1H),7.56(d,J＝8.5 Hz,1H),7.63(d,J＝2.0 Hz,1H).MS(＋ESI)m/z＝335/337(M＋H)＋ .
實例62B(4s)－4－(6－氯基苯并噻唑－2－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷 根據方法C，製自實例62A之產物(184毫克，0.55毫莫耳)：1 H NMR(300 MHz,氯仿－D)δ ppm 1.65(s,1H),1.79－1.89(m,2H),2.19－2.35(m,4H),3.12－3.22(m,4H),3.27－3.36(m,2H),5.43(t,J＝3.2 Hz,1H),7.31(dd,J＝8.6,2.2 Hz,1H),7.55(d,J＝8.5 Hz,1H),7.61(d,J＝2.0 Hz,1H).
實例62C(4s)－4－(6－氯基苯并噻唑－2－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷對－甲苯磺酸鹽 根據方法H，製自實例62B之產物(138毫克，0.430毫莫耳)：1 H NMR(300 MHz,甲醇－D4)δ ppm 1.97(d,J＝12.9 Hz,2H),2.21(s,1H),2.27－2.39(m,5H),2.71(s,2H),3.58(s,2H),3.63－3.78(m,4H),5.58(t,J＝3.4 Hz,1H),7.22(d,J＝8.5 Hz,2H),7.39(dd,J＝8.6,2.2 Hz,1H),7.59(d,J＝8.8 Hz,1H),7.70(d,J＝8.1 Hz,2H),7.82(d,J＝2.0 Hz,1H).MS(＋ESI)m/z＝321/323(M＋H)＋ .對C16 H17 ClN2 OS．C7 H8 O3 S之分析計算值：C,56.03；H,5.11；N,5.68；實測值：C,56.12；H,5.14；N,5.65.
實例63(4r)－4－(6－氯基苯并噻唑－2－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷對－甲苯磺酸鹽實例63A(4r)－4－(6－氯基苯并噻唑－2－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷N－硼烷複合物 根據方法A，製自實例9D之產物(102毫克，0.610毫莫耳)與2,6－二氯苯并噻唑(122毫克，0.599毫莫耳；Aldrich)：1 H NMR(300 MHz,氯仿－D)δ ppm 1.88－2.10(m,5H),2.45(s,2H),2.99(dd,J＝13.2,1.4 Hz,2H),3.14(s,2H),3.46(d,J＝13.2 Hz,2H),5.31(t,J＝3.4 Hz,1H),7.33(dd,J＝8.5,2.0 Hz,1H),7.55(d,J＝8.5 Hz,1H),7.64(d,J＝2.0 Hz,1H).MS(＋ESI)m/z＝321/323(M＋H－BH3 )＋ .
實例63B(4r)－4－(6－氯基苯并噻唑－2－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷根據方法C，製自實例63A之產物(190毫克，0.57毫莫耳)： 1 H NMR(300 MHz,氯仿－D)δ ppm 1.67－1.78(m,2H),1.98－2.23(m,5H),3.00(dd,J＝13.2,1.0 Hz,2H),3.16(s,2H),3.51(d,J＝13.2 Hz,2H),5.46(s,1H),7.28－7.34(m,1H),7.56(d,J＝8.8 Hz,1H),7.62(d,J＝2.7 Hz,1H).MS(＋ESI)m/z＝321/323(M＋H)＋ .
實例63C(4r)－4－(6－氯基苯并噻唑－2－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷對－甲苯磺酸鹽 根據方法H，製自實例63B之產物(152毫克，0.474毫莫耳)：1 H NMR(300 MHz,甲醇－D4)δ ppm 2.07－2.19(m,2H),2.20－2.31(m,3H),2.36(s,3H),2.68(s,2H),3.50(d,J＝11.9 Hz,2H),3.57(s,2H),3.79(d,J＝12.5 Hz,2H),5.50(t,J＝3.4 Hz,1H),7.22(d,J＝7.8 Hz,2H),7.39(dd,J＝8.6,2.2 Hz,1H),7.61(d,J＝8.8 Hz,1H),7.70(ddd,J＝8.3,2.0,1.9 Hz,2H),7.81(d,J＝2.4 Hz,1H).MS(＋ESI)m/z＝321/323(M＋H)＋ .對C16 H17 ClN2 OS．C7 H8 O3 S．0.4H2 O之分析計算值：C,55.22；H,5.20；N,5.60；實測值：C,55.00；H,5.19；N,5.64.
實例64(4s)－4－(苯并 唑－2－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷對－甲苯磺酸鹽實例64A(4s)－4－(苯并 唑－2－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷N－硼烷複合物 根據方法A，製自實例10A之產物(103毫克，0.616毫莫耳)與2－氯基苯并唑(100毫克，0.86毫莫耳；Aldrich)：1 H NMR(300 MHz,氯仿－D)δ ppm 1.74(d,J＝12.2 Hz,2H),2.06(s,1H),2.27(d,J＝12.9 Hz,2H),2.50(s,2H),3.19－3.34(m,6H),5.29(t,J＝3.4 Hz,1H),7.17－7.30(m,2H),7.35－7.40(m,1H),7.48(dd,J＝7.5,1.7 Hz,1H).
實例64B(4s)－4－(苯并 唑－2－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷 根據方法D，製自實例64A之產物(141毫克，0.496毫莫耳)：1 H NMR(300 MHz,甲醇－D4)δ ppm 1.71(s,1H),1.87－1.98(m,2H),2.23－2.36(m,4H),3.11－3.22(m,4H),3.32－3.39(m,2H),5.32(t,J＝2.9 Hz,1H),7.17－7.31(m,2H),7.39－7.46(m,2H).MS(＋ESI)m/z＝271(M＋H)＋ .
實例64C(4s)－4－(苯并 唑－2－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷對－甲苯磺酸鹽 根據方法H，製自實例64B之產物(124毫克，0.459毫莫耳)與對－甲苯磺酸單水合物(87毫克，0.46毫莫耳；Aldrich)：1 H NMR(300 MHz,甲醇－D4)δ ppm 2.00(d,J＝13.2 Hz,2H),2.23(s,1H),2.29－2.41(m,5H),2.72(s,2H),3.60(s,2H),3.63－3.80(m,4H),5.43(t,J＝3.4 Hz,1H),7.18－7.34(m,4H),7.45(dd,J＝7.5,1.4 Hz,2H),7.71(ddd,J＝8.3,2.0,1.9 Hz,2H).MS(＋ESI)m/z＝271(M＋H)＋ .對C16 H18 N2 O2 ．C7 H8 O3 S．H2 O之分析計算值：C,59.98；H,6.13；N,6.08；實測值：C,59.77；H,6.18；N,6.33.
實例65(4s)－4－N－(6－氯基吡啶－3－基)－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸－4－胺鹽酸鹽實例65A(4s)－4－N－(6－氯基吡啶－3－基)－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸－4－胺實例65B(4r)－4－N－(6－氯基吡啶－3－基)－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸－4－胺 將1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸－4－酮(1.51克，10毫莫耳；參閱Becker,D.P.；Flynn,D.L.合成 1992, 1080)在HOAc(50毫升)中之溶液以3－胺基－6－氯吡啶(1.90克，15毫莫耳；Aldrich)、無水Na2 SO4 (18.5克，0.13莫耳；Aldrich)及NaBH(OAc)3 (4.22克，20毫莫耳；Aldrich)處理，並於環境溫度下攪拌10小時。在反應完成後，濾出固體，並濃縮濾液。使殘留物以飽和Na2 CO3 水溶液(pH 10)小心地鹼化，以CHCl3 (3x100毫升)萃取，並使合併之萃液藉急驟式層析純化[矽膠，氫氧化銨－甲醇－氯仿(2：10：90)]，而得標題化合物：實例65A (4s)立體異構物 ：1 H NMR(300 MHz,甲醇－D4)δ ppm 1.74－1.94(m,4H),1.97－2.10(m,2H),2.18－2.43(m,2H),3.23－3.28(m,2H),3.33－3.45(m,4H),3.78(s,1H),6.84－7.36(m,2H),7.69－7.94(m,1H).MS(DCI/NH3 )m/z＝264/266(M＋H)＋ .
實例65B (4r)立體異構物 ：1 H NMR(300 MHz,甲醇－D4)δ ppm 1.71－1.93(m,4H),2.02－2.26(m,4H),2.90－3.03(m,2H),3.08－3.16(m,2H),3.35－3.46(m,2H),3.67(s,1H),7.03－7.10(m,1H),7.11－7.17(m,1H),7.74(d,J＝3.05 Hz,1H).MS(DCI/NH3 )m/z＝264(M＋H)＋ .266(M＋H)＋ .
實例65C(4s)－4－N－(6－氯基吡啶－3－基)－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸－4－胺鹽酸鹽 根據方法H，製自實例65A之產物(100毫克，0.38毫莫耳)：1 H NMR(300 MHz,甲醇－D4)δ ppm 1.81－2.10(m,2H),2.11－2.23(m,1H),2.23－2.48(m,4H),3.50－3.60(m,2H),3.64－3.81(m,4H),3.98(s,1H),7.36－7.56(m,2H),7.98(d,J＝2.7 Hz,1H).MS(DCI/NH3 )m/z＝264/266(M＋H)＋ .對C14 H18 ClN3 ．1.15HCl．1.65H2 O之分析計算值：C,50.13；H,6.75；N,12.53；實測值：C,50.01；H,6.35；N,12.15.
實例66(4r)－4－N－(6－氯基吡啶－3－基)－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸－4－胺三鹽酸鹽 根據方法H，製自實例65B之產物(100毫克，0.38毫莫耳)：1 H NMR(300 MHz,甲醇－D4)δ ppm 2.08－2.52(m,7H),3.40－3.61(m,4H),3.75－3.90(m,3H),7.54－7.68(m,2H),8.03(d,J＝3.0 Hz,1H).MS(DCI/NH3 )m/z＝264/266(M＋H)＋ .對C14 H18 ClN3 ．3.15HCl．1.2H2 O之分析計算值：C,42.01；H,5.93；N,10.50；實測值：C,42.29；H,5.56；N,10.10.
實例67(4s)－4－N－(6－苯基吡啶－3－基)－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸－4－胺二鹽酸鹽實例67A(4s)－4－N－(6－苯基吡啶－3－基)－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸－4－胺 根據方法E，製自實例65A之產物(200毫克，0.76毫莫耳)與苯基二羥基硼烷(121毫克，1.0毫莫耳；Aldrich)：1 H NMR(300 MHz,甲醇－D4)δ ppm 1.58－1.77(m,1H),1.78－1.92(m,2H),1.90－2.02(m,2H),2.16－2.42(m,3H),3.06－3.41(m,7H),3.75(s,1H),7.17(dd,J＝8.6,2.8 Hz,1H),7.26－7.34(m,1H),7.59－7.70(m,3H),7.73－7.83(m,2H),8.09(d,J＝2.7 Hz,1H).MS(DCI/NH3 )m/z＝306(M＋H)＋ .
實例67B(4s)－4－N－(6－苯基吡啶－3－基)－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸－4－胺二鹽酸鹽 根據方法H，製自實例67A之產物(150毫克，0.49毫莫耳)：1 H NMR(300 MHz,甲醇－D4)δ ppm 1.93－2.08(m,2H),2.15－2.26(m,1H),2.26－2.51(m,4H),3.55－3.63(m,2H),3.66－3.82(m,4H),4.12－4.19(m,1H),7.52－7.70(m,3H),7.76－7.85(m,2H),7.99(dd,J＝9.2,2.7 Hz,1H),8.08(d,J＝9.2 Hz,1H),8.20(d,J＝2.7 Hz,1H).MS(DCI/NH3 )m/z＝306(M＋H)＋ .對C20 H23 N3 ．2HCl．0.9H2 O之分析計算值：C,60.25；H,7.08；N,9.58；實測值：C,60.24；H,6.92；N,9.47.
實例68(4s)－4－N－[6－(吲哚－5－基)－吡啶－3－基]－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸－4－胺二鹽酸鹽實例68A(4s)－4－N－[6－(吲哚－5－基)－吡啶－3－基]－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸－4－胺 根據方法E，製自實例65A之產物(200毫克，0.76毫莫耳)與5－吲哚基二羥基硼烷(160毫克，1.0毫莫耳；Aldrich)：1 H NMR(300 MHz,甲醇－D4)δ ppm 1.62－1.76(m,1H),1.80－1.90(m,2H),1.93－2.02(m,2H),2.21－2.39(m,2H),3.13－3.17(m,2H),3.18－3.30(m,4H),3.77－3.86(m,1H),6.49(d,J＝4.0 Hz,1H),7.18(dd,J＝8.6,2.8 Hz,1H),7.24(d,J＝3.4 Hz,1H),7.41(d,J＝8.4 Hz,1H),7.52－7.62(m,2H),7.95(s,1H),8.06(d,J＝2.4 Hz,1H).MS(DCI/NH3 )m/z＝345(M＋H)＋ .
實例68B(4s)－4－N－[6－(吲哚－5－基)－吡啶－3－基]－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸－4－胺二鹽酸鹽 根據方法H，製自實例68A之產物(110毫克，0.32毫莫耳)：1 H NMR(300 MHz,甲醇－D4)δ ppm 1.88－2.07(m,2H),2.13－2.28(m,1H),2.28－2.51(m,4H),3.55－3.63(m,2H),3.68－3.83(m,4H),4.09－4.14(m,1H),6.62(d,J＝3.0 Hz,1H),7.40(d,J＝3.0 Hz,1H),7.54(dd,J＝8.8,2.1 Hz,1H),7.60－7.65(m,1H),7.97(dd,J＝9.2,2.7 Hz,1H),8.03－8.16(m,2H).MS(DCI/NH3 )m/z＝345(M＋H)＋ .對C20 H23 N3 ．2HCl．2.5H2 O之分析計算值：C,57.14；H,6.76；N,12.12；實測值：C,57.22；H,6.63；N,11.77.
實例69(4s)－4－N－(5－溴基吡啶－3－基)－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸－4－胺二鹽酸鹽實例69A(4s)－4－N－(5－溴基吡啶－3－基)－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸－4－胺 根據實例65A中所述之程序，製自1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸－4－酮(1.51克，10毫莫耳；參閱Becker,D.P.；Flynn,D.L.合成1992,1080)與3－胺基－5－溴基吡啶(2.06克，12毫莫耳；Aldrich)：1 H NMR(300 MHz,甲醇－D4)δ ppm 1.81－1.99(m,2H),2.02－2.15(m,1H),2.17－2.40(m,4H),3.44－3.51(m,2H),3.53－3.66(m,4H),3.91(s,1H),7.26－7.41(m,1H),7.84(d,J＝1.7 Hz,1H),8.01(d,J＝2.7 Hz,1H).MS(DCI/NH3 )m/z＝308/310(M＋H)＋ .
實例69B(4s)－4－N－(5－溴基吡啶－3－基)－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸－4－胺二鹽酸鹽 根據方法H，製自實例69A之產物(50毫克，0.16毫莫耳)：1 H NMR(300 MHz,甲醇－D4)δ ppm 1.89－2.04(m,2H),2.15－2.49(m,5H),3.53－3.61(m,2H),3.64－3.81(m,4H),4.08[s(br),1H],8.03(dd,J＝2.37,1.70 Hz,1H),8.20(d,J＝1.36 Hz,1H),8.28(d,J＝2.37 Hz,1H).MS(DCI/NH3 )m/z＝308/310(M＋H)＋ .對C14 H18 BrN3 ．2HCl．1.1H2 O之分析計算值：C,41.94；H,5.58；N,10.48；實測值：C,42.13；H,5.26；N,10.13.
實例70(4s)－4－N－[5－(吲哚－5－基)－吡啶－3－基]－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸－4－胺 根據方法E，製自實例69A之產物(150毫克，0.50毫莫耳)與5－吲哚基二羥基硼烷(160毫克，1.0毫莫耳；Aldrich)：1 H NMR(300 MHz,甲醇－D4)δ ppm 1.59－1.77(m,1H),1.79－1.93(m,2H),1.93－2.07(m,2H),2.28－2.32(m,2H),3.10－3.32(m,6H),3.88(s,1H),6.51(dd,J＝3.0,0.7 Hz,1H),7.27(d,J＝3.4 Hz,1H),7.30－7.34(m,1H),7.36(d,J＝1.7 Hz,1H),7.47(d,J＝8.3 Hz,1H),7.78(d,J＝1.0 Hz,1H),7.93(d,J＝2.4 Hz,1H),8.03(d,J＝1.7 Hz,1H).MS(DCI/NH3 )m/z＝345(M＋H)＋ .
實例71(4s)－4－N－[5－(吲哚－6－基)－吡啶－3－基]－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸－4－胺雙(三氟醋酸鹽) 根據方法F，製自實例69A之產物(100毫克，0.325毫莫耳)與6－吲哚基二羥基硼烷(130毫克，0.807毫莫耳；Frontier)，使用酸性條件，以HPLC純化，而得三氟醋酸鹽：1 H NMR(300 MHz,甲醇－D4)δ ppm 1.95－2.04(m,2H),2.18－2.45(m,5H),3.59(m,2H),3.72(m,4H),4.15(s,1H),6.53(dd,J＝3.2,0.8 Hz,1H),7.33－7.41(m,2H),7.68－7.77(m,2H),8.03－8.07(m,1H),8.10(d,J＝2.4 Hz,1H),8.32(d,J＝1.0 Hz,1H).MS(DCI/NH3 )m/z＝345(M＋H)＋ .對C22 H24 N4 ．2.3C2 HF3 O2 ．H2 O之分析計算值：C,51.22；H,4.41；N,8.98；實測值：C,51.17；H,4.75；N,8.98.
實例72(4s)－4－N－[5－(吲哚－4－基)－吡啶－3－基]－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸－4－胺反丁烯二酸鹽 標題化合物之自由態鹼係根據方法F，製自實例69A之產物(100毫克，0.325毫莫耳)與4－吲哚基二羥基硼烷(130毫克，0.807毫莫耳；Frontier)，接著使用方法H之程序轉化成反丁烯二酸鹽：1 H NMR(300 MHz,甲醇－D4)δ ppm 1.90－1.95(m,2H),2.15－2.19(m,1H),2.32－2.45(m,4H),3.50－3.58(m,2H),3.62－3.73(m,4H),4.04(s,1H),6.56(dd,J＝3.2,0.8 Hz,1H),6.69(s,2H),7.09(dd,J＝7.1,1.0 Hz,1H),7.16－7.24(m,1H),7.32(d,J＝3.4 Hz,1H),7.41－7.45(m,2H),8.04(d,J＝2.7 Hz,1H),8.12(d,J＝1.7 Hz,1H).MS(DCI/NH3 )m/z＝345(M＋H)＋ .對C22 H24 N4 ．1.5C4 H4 O4 ．0.7H2 O之分析計算值：C,63.31；H,5.96；N,10.55；實測值：C,63.05；H,5.95；N,10.74.
實例73(4s)－4－N－[5－(3－甲基苯基)－吡啶－3－基]－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸－4－胺反丁烯二酸鹽 標題化合物之自由態鹼係根據方法F，製自實例69A之產物(100毫克，0.325毫莫耳)與間－甲苯基二羥基硼烷(110毫克，0.808毫莫耳；Aldrich)，接著使用方法H之程序轉化成反丁烯二酸鹽：1 H NMR(300 MHz,甲醇－D4)δ ppm 1.83－1.98(m,2H),2.08－2.26(m,1H),2.27－2.40(m,4H),2.41(s,3H),3.50－3.59(m,2H),3.60－3.80(m,4H),3.97－4.08(m,1H),6.70(s,2H),7.17－7.59(m,5H),7.93－8.18(m,2H).MS(DCI/NH3 )m/z＝320(M＋H)＋ .對C21 H25 N3 ．2C4 H4 O4 ．1.6H2 O之分析計算值：C,60.01；H,6.29；N,7.24；實測值：C,59.88；H,6.55；N,7.54.
實例74(4s)－4－N－[5－(3－氯苯基)－吡啶－3－基]－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸－4－胺雙(三氟醋酸鹽) 根據方法F之程序，製自實例69A之產物(100毫克，0.325毫莫耳)與間－氯苯基二羥基硼烷(101毫克，0.650毫莫耳；Aldrich)：1 H NMR(300 MHz,甲醇－D4)δ ppm 1.86－2.06(m,2H),2.15－2.26(m,1H),2.26－2.54(m,4H),3.53－3.65(m,2H),3.64－3.83(m,4H),4.14(s,1H),7.48－7.58(m,2H),7.60－7.70(m,1H),7.74－7.80(m,1H),7.89(s,1H),8.10－8.24(m,2H).MS(DCI/NH3 )m/z＝340/342(M＋H)＋ .對C20 H22 N3 Cl．2.5C2 F3 O2 H．1.2H2 O之分析計算值：C,46.44；H,4.19；N,6.50；實測值：C,46.23；H,4.17；N,6.67.
實例75(4s)－4－N－[5－(3－氯苯基苯－3－基)－吡啶－3－基]－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸－4－胺雙(三氟醋酸鹽) 根據方法F之程序，製自實例69A之產物(100毫克，0.325毫莫耳)與間－氯苯基二羥基硼烷(101毫克，0.650毫莫耳；Aldrich)：1 H NMR(300 MHz,甲醇－D4)δ ppm 1.88－2.11(m,2H),2.15－2.28(m,1H),2.27－2.49(m,4H),3.54－3.64(m,2H),3.65－3.87(m,4H),4.07－4.28(m,1H),7.36－7.44(m,1H),7.48(t,J＝7.8 Hz,1H),7.61－7.70(m,2H),7.71－7.76(m,2H),7.78(dt,J＝7.7,1.6 Hz,1H),7.94(t,J＝1.7 Hz,1H),8.00(s,1H),8.19(s,1H),8.37(s,1H).MS(DCI/NH3 )m/z＝416/418(M＋H)＋ .對C26 H26 N3 Cl．2.2C2 HF3 O2 之分析計算值：C,54.76；H,4.26；N,6.30；實測值：C,54.75；H,4.15；N,6.12.
實例76(4s)－4－(吡啶－3－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷鹽酸鹽實例76A(4s)－4－(吡啶－3－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷N－硼烷複合物 根據方法L，製自實例10A之產物(84.2毫克，0.51毫莫耳)與3－氟基吡啶(66微升，0.77毫莫耳)：1 H NMR(300 MHz,氯仿－D)δ ppm 1.65－1.69(m,2H),2.03(br s,1H),2.26－2.31(m,4H),3.19－3.27(m,6H),4.58(t,J＝3.2 Hz,1H),7.23－7.24(m,2H),8.25－8.27(m,1H),8.34－8.36(m,1H).MS(DCI/NH3 )m/z＝245(M＋H)＋ .
實例76B(4s)－4－(吡啶－3－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷鹽酸鹽 根據方法J，製自實例76A之產物(69.8毫克，0.27毫莫耳)：1 H NMR(300 MHz,甲醇－D4)δ ppm 1.94－1.99(m,2H),2.22(br s,1H),2.35－2.38(m,2H),2.55(br s,2H),3.60(s,2H),3.64－3.77(m,4H),5.15(t,J＝3.2 Hz,1H),8.02(dd,J＝9.0,5.6 Hz,1H),8.34－8.38(m,1H),8.50(d,J＝5.4 Hz,1H),8.77(d,J＝2.7 Hz,1H).MS(DCI/NH3 )m/z＝231(M＋H)＋ .對C14 H18 N2 O．2.05HCl之分析計算值：C,55.12；H,6.62；N,9.18；Cl,23.82.實測值：C,54.91；H,6.79；N,9.04；Cl,23.59.
實例77(4s)－4－[(1－氧化吡啶－3－基)氧基]－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷鹽酸鹽實例77A(4s)－4－[(1－氧化吡啶－3－基)氧基]－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷N－硼烷複合物
根據方法I，製自實例10A之產物(85.2毫克，0.51毫莫耳)與3－氟基吡啶N－氧化物(87.2毫克，0.77毫莫耳)：1 H NMR(300 MHz,氯仿－D)δ ppm 1.67－1.71(m,2H),2.03(br s,1H),2.19－2.26(m,4H),3.15－3.27(m,6H),4.54(t,J＝3.4 Hz,1H),6.88(dd,J＝8.7,2.4 Hz,1H),7.19(dd,J＝8.7,6.4 Hz,1H),7.91－7.93(m,1H),8.00(t,J＝2.0 Hz,1H).MS(DCI/NH3 )m/z＝261(M＋H)＋ .
實例77B(4s)－4－[(1－氧化吡啶－3－基)氧基]－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷鹽酸鹽 根據方法J，製自實例77A之產物(100.4毫克，0.39毫莫耳)：1 H NMR(300 MHz,甲醇－D4)δ ppm 1.93－1.97(m,2H),2.21(br s,1H),2.33－2.38(m,2H),2.53(br s,2H),3.58(s,2H),3.64－3.76(m,4H),5.08(t,J＝3.4 Hz,1H),7.78(dd,J＝8.8,6.1 Hz,1H),7.88(ddd,J＝8.8,2.4,1.0 Hz,1H),8.37(ddd,J＝6.1,1.9,1.0 Hz,1H),8.66(app t,J＝2.0 Hz,1H).MS(DCI/NH3 )m/z＝247(M＋H)＋ .對C14 H18 N2 O2 ．2HCl．0.6H2 O之分析計算值：C,50.95；H,6.47；N,8.49；Cl,21.48.實測值：C,51.18；H,6.39；N,8.48；Cl,21.27.
實例78(4r)－4－(吡啶－3－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷鹽酸鹽實例78A(4r)－4－(吡啶－3－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷N－硼烷複合物 根據方法I，製自實例9D之產物(85.0毫克，0.51毫莫耳)與3－氟基吡啶(66毫升，0.77毫莫耳)：1 H NMR(300 MHz,氯仿－D)δ ppm 1.83－1.87(m,2H),1.99－2.14(m,3H),2.26(br s,2H),2.29－2.96(m,2H),3.12(s,2H),3.49－3.53(m,2H),4.44(t,J＝3.2 Hz,1H),7.23－7.24(m,2H),8.26(t,J＝3.0 Hz,1H),8.33－8.34(m,1H).MS(DCI/NH3 )m/z＝245(M＋H)＋ .
實例78B(4r)－4－(吡啶－3－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷鹽酸鹽 根據方法J，製自實例78A之產物(81.0毫克，0.33毫莫耳)：1 H NMR(300 MHz,甲醇－D4)δ ppm 2.12－2.16(m,2H),2.25－2.29(m,2H),2.54(br s,2H),3.47－3.51(m,2H),3.58(s,2H),3.83－3.87(m,2H),5.07(t,J＝3.4 Hz,1H),8.05(dd,J＝8.72,5.55 Hz,1H),8.37－8.41(m,1H),8.50－8.52(m,1H),8.79(d,J＝2.78 Hz,1H).MS(DCI/NH3 )m/z＝231(M＋H)＋ .對C14 H18 N2 O．2.1HCl之分析計算值：C,54.80；H,6.60；N,9.13；Cl,24.26.實測值：C,54.72；H,6.87；N,9.06；Cl,24.37.
實例79(4s)－4－[(2－氯基吡啶－3－基)氧基]－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷鹽酸鹽實例79A(4s)－4－[(2－氯基吡啶－3－基)氧基]－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷N－硼烷複合物 根據方法I，製自實例10A之產物(85.1毫克，0.51毫莫耳)與2－氯基－3－氟基吡啶(141.6毫克，1.08毫莫耳)：1 H NMR(300 MHz,氯仿－D)δ ppm 1.66－1.70(m,2H),2.06(br s,1H),2.26(br s,2H),2.35－2.40(m,2H),3.16－3.28(m,6H),4.62(t,J＝3.4 Hz,1H),7.20－7.21(m,2H),8.04－8.06(m,1H).MS(DCI/NH3 )m/z＝294(M＋NH3 －H)＋ .
實例79B(4s)－4－[(2－氯基吡啶－3－基)氧基]－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷鹽酸鹽 根據方法J，製自實例79A之產物(110.6毫克，0.40毫莫耳)：1 H NMR(300 MHz,甲醇－D4)δ ppm 1.92－1.96(m,2H),2.22(br s,1H),2.41－2.48(m,4H),3.58(s,2H),3.62－3.74(m,4H),5.02(t,J＝3.2 Hz,1H),7.38(dd,J＝8.3,4.8 Hz,1H),7.69(dd,J＝8.1,1.4 Hz,1H),8.01(dd,J＝4.8,1.6 Hz,1H).MS(DCI/NH3 )m/z＝265(M＋H)＋ .對C14 H17 ClN2 O．1.65HCl．0.4H2 O之分析計算值：C,50.63；H,5.90；N,8.43；Cl,28.29.實測值：C,50.80；H,5.66；N,8.43；Cl,28.29.
實例80(4s)－4－[(2－溴基吡啶－3－基)氧基]－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷鹽酸鹽實例80A(4s)－4－[(2－溴基吡啶－3－基)氧基]－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷N－硼烷複合物 根據方法I，製自實例10A之產物(88.0毫克，0.53毫莫耳)與2－溴基－3－氟基吡啶(146.3毫克，0.83毫莫耳)：1 H NMR(300 MHz,氯仿－D)δ ppm 1.67－1.71(m,2H),2.06(br s,1H),2.27(br s,2H),2.38－2.42(m,2H),3.17－3.29(m,6H),4.64(t,J＝3.4 Hz,1H),7.13－7.16(m,1H),7.20－7.24(m,1H),8.04(dd,J＝4.4,1.6 Hz,1H).MS(DCI/NH3 )m/z＝323(M＋H)＋ .
實例80B(4s)－4－[(2－溴基吡啶－3－基)氧基]－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷鹽酸鹽 根據方法J，製自實例80A之產物(92.7毫克，0.29毫莫耳)：1 H NMR(300 MHz,甲醇－D4)δ ppm 1.92－1.96(m,2H),2.22(br s,1H),2.44－2.49(m,4H),3.58(s,2H),3.63－3.75(m,4H),5.05(t,J＝3.2 Hz,1H),7.43(dd,J＝8.5,4.8 Hz,1H),7.67(dd,J＝8.3,1.5 Hz,1H),8.02(dd,J＝4.8,1.4 Hz,1H).MS(DCI/NH3 )m/z＝309(M＋H)＋ .對C14 H17 BrN2 O．2HCl之分析計算值：C,44.00；H,5.01；N,7.33.實測值：C,44.00；H,5.16；N,7.23.
實例81(4s)－4－[(4－氯基吡啶－3－基)氧基]－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷鹽酸鹽實例81A(4s)－4－[(4－氯基吡啶－3－基)氧基]－1－氮雜三環并[3.1.1.1 3,7 ]癸烷N－硼烷複合物 根據方法I，製自實例10A之產物(81.0毫克，0.49毫莫耳)與4－氯基－3－氟基吡啶(131.7毫克，1.00毫莫耳)：1 H NMR(300 MHz,氯仿－D)δ ppm 1.67－1.71(m,2H),2.05(br s,1H),2.31－2.38(m,4H),3.16－3.28(m,6H),4.69(t,J＝3.4 Hz,1H),7.36(d,J＝5.1 Hz,1H),7.19(d,J＝5.1 Hz,1H),8.29(s,1H).MS(DCI/NH3 )m/z＝294(M＋NH3 －H)＋ .
實例81B(4s)－4－[(4－氯基吡啶－3－基)氧基]－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷鹽酸鹽 根據方法J，製自實例81A之產物(88.6毫克，0.32毫莫耳)：1 H NMR(300 MHz,甲醇－D4)δ ppm 1.96－2.00(m,2H),2.24(br s,1H),2.40－2.44(m,2H),2.57(br s,2H),3.60(s,2H),3.66－3.77(m,4H),5.21(t,J＝3.4 Hz,1H),7.98(d,J＝5.9 Hz,1H),8.40(d,J＝5.6 Hz,1H),8.80(s,1H).MS(DCI/NH3 )m/z＝265(M＋H)＋ .對C14 H17 ClN2 O．1.75HCl．1.65H2 O之分析計算值：C,46.93；H,6.20；N,7.82；Cl,27.21.實測值：C,47.03；H,5.90；N,7.82；Cl,26.92.
實例82(4s)－4－[(4－甲基吡啶－3－基)氧基]－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷鹽酸鹽實例82A(4s)－4－[(4－甲基吡啶－3－基)氧基]－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷N－硼烷複合物 根據方法I，製自實例10A之產物(82.7毫克，0.50毫莫耳)與3－氟基－4－甲基吡啶(117.7毫克，1.06毫莫耳)：1 H NMR(300 MHz,氯仿－D)δ ppm 1.67－1.71(m,2H),2.03(br s,1H),2.24－2.31(m,7H),3.19－3.28(m,6H),4.65(t,J＝3.2 Hz,1H),7.11(d,J＝4.8 Hz,1H),8.13－8.14(m,2H).MS(DCI/NH3 )m/z＝259(M＋H)＋ .
實例82B(4s)－4－[(4－甲基吡啶－3－基)氧基]－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷鹽酸鹽 根據方法J，製自實例82A之產物(46.0毫克，0.18毫莫耳)：1 H NMR(300 MHz,甲醇－D4)δ ppm 1.97－2.02(m,2H),2.24(br s,1H),2.34－2.38(m,2H),2.58－2.60(m,5H),3.60(s,2H),3.69－3.79(m,4H),5.18(t,J＝3.4 Hz,1H),7.93(d,J＝5.6 Hz,1H),8.40(d,J＝5.6 Hz,1H),8.73(s,1H).MS(DCI/NH3 )m/z＝245(M＋H)＋ .對C15 H20 N2 O.2HCl．1.15H2 O之分析計算值：C,53.31；H,7.25；N,8.29；Cl,20.98.實測值：C,53.34；H,7.27；N,8.31；Cl,20.81.
實例83(4s)－4－{[4－(三氟甲基)吡啶－3－基]氧基}－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷鹽酸鹽實例83A(4s)－4－{[4－(三氟甲基)吡啶－3－基]氧基}－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷N－硼烷複合物 根據方法I，製自實例10A之產物(86.0毫克，0.52毫莫耳)與3－氟基－4－(三氟甲基)吡啶(139.1毫克，0.84毫莫耳)：1 H NMR(300 MHz,氯仿－D)δ ppm 1.67－1.71(m,2H),2.04(br s,1H),2.26－2.35(m,4H),3.20－3.31(m,6H),4.82(t,J＝3.2 Hz,1H),7.50(d,J＝4.8 Hz,1H),8.39－8.43(m,2H).MS(DCI/NH3 )m/z＝313(M＋H)＋ .
實例83B(4s)－4－{[4－(三氟甲基)吡啶－3－基]氧基}－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷鹽酸鹽 根據方法J，製自實例83A之產物(76.3毫克，0.24毫莫耳)：1 H NMR(300 MHz,甲醇－D4)δ ppm 1.93－1.97(m,2H),2.21(br s,1H),2.33－2.38(m,2H),2.57(br s,2H),3.59(s,2H),3.65－3.71(m,4H),5.22(t,J＝3.2 Hz,1H),7.69(d,J＝4.8 Hz,1H),8.42(d,J＝4.8 Hz,1H),8.70(s,1H).MS(DCI/NH3 )m/z＝299(M＋H)＋ .對C15 H17 F3 N2 O．1.15HCl．0.55H2 O之分析計算值：C,51.45；H,5.54；N,8.00；Cl,11.64.實測值：C,51.60；H,5.72；N,8.03；Cl,11.59.
實例84(4s)－4－[(5－氟基吡啶－3－基)氧基]－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷鹽酸鹽實例84A(4s)－4－[(5－氟基吡啶－3－基)氧基]－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷N－硼烷複合物 根據方法I，製自實例10A之產物(84.2毫克，0.50毫莫耳)與3,5－二氟吡啶(100.2毫克，0.87毫莫耳)：1 H NMR(300 MHz,氯仿－D)δ ppm 1.66－1.71(m,2H),2.03(br s,1H),2.24－2.27(m,4H),3.19－3.28(m,6H),4.58(t,J＝3.2 Hz,1H),6.98(dt,J＝10.2,2.4 Hz,1H),8.15(d,J＝2.4 Hz,1H),8.18－8.19(m,1H).MS(DCI/NH3 )m/z＝263(M＋H)＋ .
實例84B(4s)－4－[(5－氟基吡啶－3－基)氧基]－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷鹽酸鹽 根據方法J，製自實例84A之產物(105.8毫克，0.40毫莫耳)：1 H NMR(300 MHz,甲醇－D4)δ ppm 1.93－1.97(m,2H),2.21(br s,1H),2.34－2.39(m,2H),2.54(br s,2H),3.59(s,2H),3.65－3.76(m,4H),5.10(t,J＝3.2 Hz,1H),8.09(dt,J＝10.2,2.4 Hz,1H),8.48(dd,J＝2.3,1.4 Hz,1H),8.58(d,J＝2.3 Hz,1H),MS(DCI/NH3 )m/z＝249(M＋H)＋ .對C14 H17 FN2 O．1.85HCl之分析計算值：C,53.25；H,6.02；N,8.87；Cl,20.77.實測值：C,53.03；H,5.97；N,8.87；Cl,20.48.
實例85(4s)－4－[(5－氯基吡啶－3－基)氧基]－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷鹽酸鹽實例85A(4s)－4－[(5－氯基吡啶－3－基)氧基]－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷N－硼烷複合物 根據方法I，製自實例10A之產物(85.9毫克，0.51毫莫耳)與3,5－二氯吡啶(108.0毫克，0.73毫莫耳)：1 H NMR(300 MHz,氯仿－D)δ ppm 1.66－1.70(m,2H),2.03(br s,1H),2.23－2.27(m,4H),3.19－3.28(m,6H),4.58(t,J＝3.2 Hz,1H),7.23－7.25(m,1H),8.23－8.24(m,2H).MS(DCI/NH3 )m/z＝279(M＋H)＋ .
實例85B(4s)－4－[(5－氯基吡啶－3－基)氧基]－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷鹽酸鹽 根據方法J，製自實例85A之產物(57.7毫克，0.21毫莫耳)：1 H NMR(300 MHz,甲醇－D4)δ ppm 1.92－1.96(m,2H),2.21(br s,1H),2.34－2.39(m,2H),2.51(br s,2H),3.58(s,2H),3.63－3.75(m,4H),5.06(t,J＝3.4 Hz,1H),8.09－8.10(m,1H),8.45(d,J＝1.98 Hz,1H),8.54(d,J＝2.38 Hz,1H).MS(DCI/NH3 )m/z＝265(M＋H)＋ .對C14 H17 ClN2 O．2HCl之分析計算值：C,49.80；H,5.67；N,8.30；Cl,31.50.實測值：C,49.64；H,5.82；N,8.15；Cl,31.30.
實例86(4s)－4－[(5－溴基吡啶－3－基)氧基]－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷鹽酸鹽實例86A(4s)－4－[(5－溴基吡啶－3－基)氧基]－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷N－硼烷複合物 根據方法I，製自實例10A之產物(85.3毫克，0.51毫莫耳)與3－溴基－5－氟基吡啶(141.8毫克，0.81毫莫耳)：1 H NMR(300 MHz,氯仿－D)δ ppm 1.66－1.70(m,2H),2.03(br s,1H),2.23－2.26(m,4H),3.19－3.28(m,6H),4.57(t,J＝3.2 Hz,1H),7.39－7.40(m,1H),8.26(d,J＝2.7 Hz,1H),8.23(d,J＝2.0 Hz,1H).MS(DCI/NH3 )m/z＝323(M＋H)＋ .
實例86B(4s)－4－[(5－溴基吡啶－3－基)氧基]－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷鹽酸鹽 根據方法J，製自實例86A之產物(105.1毫克，0.33毫莫耳)：1 H NMR(300 MHz,甲醇－D4)δ ppm 1.92－1.96(m,2H),2.21(br s,1H),2.34－2.38(m,2H),2.51(br s,2H),3.58(s,2H),3.64－3.75(m,4H),5.07(t,J＝3.6 Hz,1H),8.26－8.27(m,1H),8.55－8.62(m,2H).MS(DCI/NH3 )m/z＝309(M＋H)＋ .對C14 H17 BrN2 O．1.85HCl之分析計算值：C,44.54；H,5.06；N,7.42.實測值：C,44.51；H,4.99；N,7.36.
實例87(4s)－4－[(5－碘基吡啶－3－基)氧基]－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷鹽酸鹽實例87A(4s)－4－[(5－碘基吡啶－3－基)氧基]－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷N－硼烷複合物 根據方法I，製自實例10A之產物(86.3毫克，0.52毫莫耳)與3－氟基－5－碘基吡啶(186.1毫克，0.84毫莫耳)：1 H NMR(300 MHz,氯仿－D)δ ppm 1.66－1.70(m,2H),2.03(br s,1H),2.23－2.26(m,4H),3.19－3.28(m,6H),4.56(t,J＝3.2 Hz,1H),7.57－7.57(m,1H),8.28(d,J＝2.7 Hz,1H),8.46(d,J＝1.7 Hz,1H).MS(DCI/NH3 )m/z＝371(M＋H)＋ .
實例87B(4s)－4－[(5－碘基吡啶－3－基)氧基]－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷鹽酸鹽 根據方法J，製自實例87A之產物(67.3毫克，0.18毫莫耳)：1 H NMR(300 MHz,甲醇－D4)δ ppm 1.91－1.95(m,2H),2.20(br s,1H),2.34－2.38(m,2H),2.50(br s,2H),3.56(s,2H),3.64－3.75(m,4H),5.07(t,J＝3.2 Hz,1H),8.43－8.45(m,1H),8.62(d,J＝2.4 Hz,1H),8.66(d,J＝1.6 Hz,1H).MS(DCI/NH3 )m/z＝357(M＋H)＋ .對C14 H17 IN2 O．2.25HCl之分析計算值：C,38.30；H,4.62；N,6.34.實測值：C,38.37；H,4.43；N,6.39.
實例88 5－[(4s)－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸－4－基氧基]菸鹼醯胺鹽酸鹽實例88A 5－[(4s)－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸－4－基氧基]菸鹼醯胺N－硼烷複合物 根據方法I，製自實例10A之產物(86.0毫克，0.52毫莫耳)與5－氟基菸鹼醯胺(102.0毫克，0.73毫莫耳)：1 H NMR(300 MHz,氯仿－D)δ ppm 1.66－1.70(m,2H),2.04(br s,1H),2.23－2.26(m,4H),3.19－3.23(m,6H),4.58(t,J＝3.2 Hz,1H),7.54－7.56(m,1H),8.49(d,J＝2.7 Hz,1H),8.59(d,J＝1.7 Hz,1H).MS(DCI/NH3 )m/z＝288(M＋H)＋ .
實例88B 5－[(4s)－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸－4－基氧基]菸鹼醯胺鹽酸鹽 根據方法J，製自實例88A之產物(16.9毫克，0.059毫莫耳)：1 H NMR(300 MHz,甲醇－D4)δ ppm 1.94－1.99(m,2H),2.23(br s,1H),2.37－2.41(m,2H),2.57(br s,2H),3.60(s,2H),3.67－3.77(m,4H),5.19(t,J＝3.39 Hz,1H),8.53(dd,J＝2.7,1.4 Hz,1H),8.83(d,J＝2.7 Hz,1H),8.85(d,J＝1.7 Hz,1H).MS(DCI/NH3 )m/z＝274(M＋H)＋ .對C15 H19 N3 O2 .2.65HCl之分析計算值：C,48.70；H,5.90；N,11.36.實測值：C,48.45；H,6.17；N,11.44.
實例89(4s)－4－{[5－(1H－吡唑－4－基)吡啶－3－基]氧基}－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷鹽酸鹽實例89A(4s)－4－{[5－(1－三苯甲基－1H－吡唑－4－基)吡啶－3－基]氧基}－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷N－硼烷複合物 根據方法K，製自實例86A之產物(83.6毫克，0.26毫莫耳)與4－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧硼伍圜－2－基)－1－三苯甲基－1H－吡唑(155.3毫克，0.36毫莫耳)：1 H NMR(300 MHz,氯仿－D)δ ppm 1.76－1.81(m,2H),1.90(br s,1H),2.23－2.26(m,4H),3.22－3.26(m,4H),3.34－3.39(m,2H),4.65(t,J＝3.2 Hz,1H),7.17－7.22(m,6H),7.32－7.37(m,9H),7.66(s,1H),7.94(s,1H),8.16(d,J＝2.7 Hz,1H),8.32(d,J＝2.0 Hz,1H).MS(DCI/NH3 )m/z＝539(M－BH3 ＋H)＋ .
實例89B(4s)－4－{[5－(1H－吡唑－4－基)吡啶－3－基]氧基}－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷鹽酸鹽 根據方法J，製自實例89A之產物(47.0毫克，0.085毫莫耳)：1 H NMR(300 MHz,甲醇－D4)δ ppm 1.95－1.99(m,2H),2.23(br s,1H),2.39－2.43(m,2H),2.57(br s,2H),3.60(s,2H),3.68－3.78(m,4H),5.24(t,J＝3.2 Hz,1H),8.34(s,2H),8.47－8.48(m,1H),8.55(d,J＝2.4 Hz,1H),8.77(d,J＝1.4 Hz,1H).MS(DCI/NH3 )m/z＝297(M＋H)＋ .對C17 H20 N4 O．2HCl．2H2 O之分析計算值：C,50.38；H,6.47；N,13.82.實測值：C,50.51；H,6.57；N,13.76.
實例90(4s)－4－{[5－(1－甲基－1H－吡唑－4－基)吡啶－3－基]氧基}－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷鹽酸鹽實例90A(4s)－4－{[5－(1－甲基－1H－吡唑－4－基)吡啶－3－基]氧基}－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷N－硼烷複合物 根據方法K，製自實例86A之產物(102.7毫克，0.32毫莫耳)與1－甲基－4－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧硼伍圜－2－基)－1H－吡唑(94.7毫克，0.46毫莫耳)：1 H NMR(300 MHz,氯仿－D)δ ppm 1.66－1.70(m,2H),2.04(br s,1H),2.28－2.32(m,4H),3.19－3.28(m,6H),3.97(s,3H),4.63(t,J＝3.2 Hz,1H),7.26－7.28(m,1H),7.66(s,1H),7.76(s,1H),8.18(d,J＝2.8 Hz,1H),8.39(d,J＝2.0 Hz,1H).MS(DCI/NH3 )m/z＝325(M＋H)＋ .
實例90B(4s)－4－{[5－(1－甲基－1H－吡唑－4－基)吡啶－3－基]氧基}－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷鹽酸鹽 根據方法J，製自實例90A之產物(92.2毫克，0.28毫莫耳)：1 H NMR(300 MHz,甲醇－D4)δ ppm 1.95－1.99(m,2H),2.23(br s,1H),2.38－2.42(m,2H),2.57(br s,2H),3.60(s,2H),3.70－3.79(m,4H),3.98(s,3H),5.26(t,J＝3.2 Hz,1H),8.13(s,1H),8.39(s,1H),8.46－8.47(m,1H),8.57(d,J＝2.4 Hz,1H),8.73(d,J＝1.6 Hz,1H).MS(DCI/NH3 )m/z＝311(M＋H)＋ .對C18 H22 N4 O．2HCl．1.55H2 O之分析計算值：C,52.57；H,6.67；N,13.62；Cl,17.24.實測值：C,52.79；H,6.62；N,13.44；Cl,17.03.
實例91(4s)－4－{[5－(1H－吡唑－1－基)吡啶－3－基]氧基}－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷實例91A 3－氟基－5－(1H－吡唑－1－基)吡啶 使3－溴－5－氟基吡啶(300毫克，1.705毫莫耳)、1H－吡唑(180毫克，2.64毫莫耳)、乙醯基丙酮酸鐵(181毫克，0.511毫莫耳)、氧化銅(II)(13.6毫克，0.170毫莫耳)及碳酸銫(1.11克，3.41毫莫耳)懸浮於DMF(2.0毫升)中。將反應混合物在90℃下攪拌60小時。在冷卻至室溫後，使反應混合物於醋酸乙酯(3x30毫升)與水(100毫升)之間作分液處理。合併有機層，以鹽水(50毫升)洗滌，並脫水乾燥(硫酸鈉)。然後，使其濃縮，並將殘留物藉矽膠急驟式層析純化，而得標題化合物：1 H NMR(400 MHz,甲醇－D4)δ ppm 6.55－6.65(m,1H),7.80(d,J＝1.2 Hz,1H),8.10(dt,J＝9.9,2.3 Hz,1H),8.38(d,J＝2.5 Hz,1H),8.42(d,J＝1.5 Hz,1H),8.93(s,1H).MS(ESI)m/z＝163(M＋H)＋ .對C8 H6 FN3 ．0.15CH3 OH之分析計算值：C,61.99；H,4.48；N,32.42；實測值：C,62.30；H,4.12；N,32.21.
實例91B(4s)－4－{[5－(1H－吡唑－1－基)吡啶－3－基]氧基}－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷雙鹽酸鹽 使實例10A之產物(23.7毫克，0.142毫莫耳)與第三－丁醇鉀(18.2毫克，0.162毫莫耳)溶於二甲亞碸(0.3毫升)中，並於25℃下攪拌1小時。逐滴添加實例91A之產物(22毫克，0.135毫莫耳)在DMSO(0.3毫升)中之溶液。將反應混合物在25℃下攪拌18小時。使混合物溶於DMF(2毫升)中，過濾，及藉預備之HPLC純化[WatersXTerra RP18 5微米管柱，30x100毫米，流率40毫升/分鐘，乙腈在緩衝劑(0.1M碳酸氫銨水溶液，以氫氧化銨調整至pH 10)中之5－95%梯度液，歷經22分鐘，在254毫微米下使用UV偵測]。匯集含有所要產物之溶離份，於真空下濃縮，然後，按方法C中所述進行。使所形成在3N HCl中之混合物濃縮至乾涸，並於10：1乙醚MeOH中攪拌。過濾沉澱物，及在真空下乾燥，而得標題化合物：1 H NMR(400 MHz,甲醇－D4)δ ppm 1.98(m,2H),2.24(br s,1H),2.41(m,2H),2.60(br s,2H),3.61(br s,2H),3.70－3.80(m,4H),5.33(t,J＝3.2 Hz,1H),6.65－6.71(m,1H),7.88(d,J＝1.5 Hz,1H),8.56－8.77(m,3H),9.04(s,1H).MS(ESI)m/z＝297(M＋H)＋ .對C17 H20 N4 O．2HCl．1.6H2 O之分析計算值：C,51.29；H,6.38；N,14.07；Cl,17.81；實測值：C,51.21；H,6.18；N,13.87；Cl,17.96.
實例92(4s)－4－{[5－(4－氯苯基)吡啶－3－基]氧基}－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷鹽酸鹽實例92A(4s)－4－{[5－(4－氯苯基)吡啶－3－基]氧基}－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷N－硼烷複合物 根據方法K，製自實例86A之產物(82.6毫克，0.26毫莫耳)與4－氯苯基二羥基硼烷(66.3毫克，0.42毫莫耳)：1 H NMR(300 MHz,氯仿－D)δ ppm 1.67－1.71(m,2H),2.03(br s,1H),2.28－2.32(m,4H),3.19－3.28(m,6H),4.66(t,J＝3.2 Hz,1H),7.35－7.37(m,1H),7.44－7.51(m,4H),8.32(d,J＝2.8 Hz,1H),8.46(d,J＝2.0 Hz,1H).MS(DCI/NH3 )m/z＝355(M＋H)＋ .
實例92B(4s)－4－{[5－(4－氯苯基)吡啶－3－基]氧基}－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷鹽酸鹽 根據方法J，製自實例92A之產物(52.4毫克，0.15毫莫耳)：1 H NMR(300 MHz,甲醇－D4)δ ppm 1.95－1.99(m,2H),2.24(br s,1H),2.40－2.44(m,2H),2.59(br s,2H),3.60(s,2H),3.68－3.78(m,4H),5.26(t,J＝3.2 Hz,1H),7.58－7.62(m,2H),7.81－7.85(m,2H),8.51(dd,J＝2.7,1.4 Hz,1H),8.74(d,J＝2.7 Hz,1H),8.79(d,J＝1.4 Hz,1H).MS(DCI/NH3 )m/z＝341(M＋H)＋ .對C20 H21 ClN2 O．2HCl．1.5H2 O之分析計算值：C,54.50；H,5.95；N,6.36；Cl,24.13.實測值：C,54.80；H,5.86；N,6.31；Cl,23.79.
實例93(4s)－4－(3,4'－聯吡啶－5－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷鹽酸鹽實例93A 5－氟基－3,4'－聯吡啶 根據方法K，製自3－溴基－5－氟基吡啶(439.0毫克，2.50毫莫耳)與吡啶－4－基二羥基硼烷(509.9毫克，3.73毫莫耳)，惟使產物藉矽膠層析(醋酸乙酯，Rf ＝0.21)純化，代替預備之HPLC：1 H NMR(300 MHz,氯仿－D)δ ppm 7.50－7.51(m,2H),7.65(dt,J＝9.1,2.4 Hz,1H),8.56(d,J＝2.8 Hz,1H),8.73－8.76(m,3H).MS(DCI/NH3 )m/z＝175(M＋H)＋ .
實例93B(4s)－4－(3,4'－聯吡啶－5－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷N－硼烷複合物 根據方法I，製自實例10A之產物(84.0毫克，0.50毫莫耳)與實例93A之產物(111.3毫克，0.64毫莫耳)：1 H NMR(300 MHz,氯仿－D)δ ppm 1.68－1.72(m,2H),2.05(br s,1H),2.30－2.32(m,4H),3.20－3.30(m,6H),4.68(t,J＝3.1 Hz,1H),7.43－7.44(m,1H),7.48－7.50(m,2H),8.40(d,J＝2.7 Hz,1H),8.53(d,J＝1.7 Hz,1H),8.72－8.74(m,2H).MS(DCI/NH3 )m/z＝322(M＋H)＋ .
實例93C(4s)－4－(3,4'－聯吡啶－5－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷鹽酸鹽 根據方法J，製自實例93B之產物(141.8毫克，0.44毫莫耳)：1 H NMR(300 MHz,甲醇－D4)δ ppm 1.95－1.99(m,2H),2.24(br s,1H),2.41－2.45(m,2H),2.59(br s,2H),3.60(s,2H),3.70－3.78(m,4H),5.31(t,J＝3.39 Hz,1H),8.52－8.54(m,1H),8.57－8.60(m,2H),8.82(d,J＝2.71 Hz,1H),8.95(d,J＝1.36 Hz,1H),9.00－9.02(m,2H).MS(DCI/NH3 )m/z＝308(M＋H)＋ .對C19 H21 N3 O．3HCl．2H2 O之分析計算值：C,50.40；H,6.23；N,9.28.實測值：C,50.70；H,6.23；N,9.23.
實例94(4s)－4－[(5－嘧啶－5－基吡啶－3－基)氧基]－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷鹽酸鹽實例94A(4s)－4－[(5－嘧啶－5－基吡啶－3－基)氧基]－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷N－硼烷複合物 根據方法K，製自實例86A之產物(101.0毫克，0.31毫莫耳)與嘧啶－5－基二羥基硼烷(53.1毫克，0.43毫莫耳)：1 H NMR(300 MHz,氯仿－D)δ ppm 1.68－1.73(m,2H),2.06(br s,1H),2.30－2.32(m,4H),3.20－3.30(m,6H),4.70(t,J＝3.1 Hz,1H),7.40－7.41(m,1H),8.44(d,J＝2.7 Hz,1H),8.49(d,J＝2.0 Hz,1H),8.98(s,2H),9.29(s,1H).MS(DCI/NH3 )m/z＝323(M＋H)＋ .
實例94B(4s)－4－[(5－嘧啶－5－基吡啶－3－基)氧基]－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷鹽酸鹽 根據方法J，製自實例94A之產物(24.0毫克，0.074毫莫耳)：1 H NMR(300 MHz,甲醇－D4)δ ppm 1.95－1.99(m,2H),2.24(br s,1H),2.41－2.45(m,2H),2.59(br s,2H),3.60(s,2H),3.70－3.78(m,4H),5.31(t,J＝3.4 Hz,1H),8.66－8.68(m,1H),8.88(d,J＝2.4 Hz,1H),8.94(d,J＝1.6 Hz,1H),9.26(s,2H),9.32(s,1H).MS(DCI/NH3 )m/z＝309(M＋H)＋ .
實例95(4r)－4－(6－氯－吡啶－3－基氧基)－1－氮－三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷鹽酸鹽實例95A1、95A2、95A3及95A4(4s)－4－(6－氯－吡啶－3－基氧基)－1－氮－三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷N－硼烷複合物(95A1)，(4r)－4－(6－氯－吡啶－3－基氧基)－1－氮－三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷N－硼烷複合物(95A2)，(4s)－4－(5－氟－吡啶－2－基氧基)－1－氮－三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷N－硼烷複合物(95A3)及(4r)－4－(5－氟－吡啶－2－基氧基)－1－氮－三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷N－硼烷複合物(95A4) 將實例9A之產物(2.4：1非對映異構物混合物；3.34克，20毫莫耳)在無水THF(40毫升)中之溶液以鉀雙(三甲基矽烷基)胺(4.0克，20毫莫耳)處理，並將混合物於室溫下攪拌1小時。添加2－氯基－5－氟基吡啶(2.6克，20毫莫耳)，並將混合物在60℃下加熱2小時。使混合物藉急驟式層析純化[200克矽膠，以己烷－醋酸乙酯溶離(100%至60%梯度液，歷經72分鐘，在40毫升/分鐘流率下)]。收集四種產物：(4s)－4－(6－氯－吡啶－3－基氧基)－1－氮－三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷N－硼烷複合物(95A1)；(4r)－4－(6－氯－吡啶－3－基氧基)－1－氮－三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷N－硼烷複合物(95A2)；(4s)－4－(5－氟－吡啶－2－基氧基)－1－氮－三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷N－硼烷複合物(95A3)；及(4r)－4－(5－氟－吡啶－2－基氧基)－1－氮－三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷N－硼烷複合物(95A4)。
實例95B(4r)－4－(6－氯－吡啶－3－基氧基)－1－氮－三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷 根據方法C，製自實例95A2之產物(750毫克，2.69毫莫耳)，以提供標題化合物：1 H NMR(300 MHz,甲醇－D4)δ ppm 1.75(s,1H),1.97－2.08(m,4H),2.14－2.25(m,2H),2.95(s,1H),2.99(s,1H),3.14(s,2H),3.45(s,1H),3.49(s,1H),4.74(s,1H),7.33－7.38(m,1H),7.45－7.52(m,1H),8.09(d,J＝3.1 Hz,1H).MS(DCI/NH3 )m/e＝265/267(M＋H)＋ .
實例95C(4r)－4－(6－氯－吡啶－3－基氧基)－1－氮－三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷鹽酸鹽 根據方法H，製自實例95B之產物(120毫克，0.453毫莫耳)，以提供標題化合物：1 H NMR(300 MHz,甲醇－D4)δ ppm 2.04－2.29(m,5H),2.47(s,2H),3.43(s,1H),3.46(s,1H),3.55(s,2H),3.80(s,1H),3.84(s,1H),4.81(t,J＝3.4 Hz,1H),7.40(d,J＝8.8 Hz,1H),7.57(dd,J＝8.8,3.4 Hz,1H),8.18(d,J＝3.1 Hz,1H).MS(DCI/NH3 )m/e＝265,267(M＋H)＋ .對C14 H17 N2 ClO．1.5HCl之分析計算值：C,52.64；H,5.84；N,8.77；實測值C,52.44；H,5.86；N,8.68.
實例96(4s)－4－[(6－溴基吡啶－3－基)氧基]－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷鹽酸鹽實例96A(4s)－4－[(6－溴基吡啶－3－基)氧基]－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷N－硼烷複合物 根據方法I，製自實例10A之產物(81.6毫克，0.49毫莫耳)與2－溴基－5－氟基吡啶(160.8毫克，0.91毫莫耳)：1 H NMR(300 MHz,氯仿－D)δ ppm 1.65－1.69(m,2H),2.03(br s,1H),2.20－2.26(m,4H),3.15－3.27(m,6H),4.54(t,J＝3.1 Hz,1H),7.13(dd,J＝8.8,3.1 Hz,1H),7.40(d,J＝8.8 Hz,1H),8.09(d,J＝3.4 Hz,1H).MS(DCI/NH3 )m/z＝323(M＋H)＋ .
實例96B(4s)－4－[(6－溴基吡啶－3－基)氧基]－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷鹽酸鹽 根據方法J，製自實例96A之產物(111.3毫克，0.35毫莫耳)：1 H NMR(300 MHz,甲醇－D4)δ ppm 1.89－1.93(m,2H),2.19(br s,1H),2.34－2.38(m,2H),2.47(br s,2H),3.56－3.72(m,6H),4.90(t,J＝3.4 Hz,1H),7.47(dd,J＝8.7,3.2 Hz,1H),7.54(d,J＝9.1 Hz,1H),8.18(d,J＝3.2 Hz,1H).MS(DCI/NH3 )m/z＝309(M＋H)＋ .對C14 H17 BrN2 O．1.2HCl之分析計算值：C,47.62；H,5.17；N,7.94.實測值：C,47.62；H,5.17；N,7.90.
實例97 5－[(4s)－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸－4－基氧基]吡啶－2－甲腈鹽酸鹽實例97A 5－[(4s)－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸－4－基氧基]吡啶－2－甲腈N－硼烷複合物 根據方法I，製自實例10A之產物(88.1毫克，0.53毫莫耳)與5－氟基甲基吡啶腈(61.5毫克，0.50毫莫耳)：1 H NMR(300 MHz,氯仿－D)δ ppm 1.69－1.73(m,2H),2.06(br s,1H),2.22－2.27(m,4H),3.21－3.30(m,6H),4.68(t,J＝3.1 Hz,1H),7.24－7.28(m,1H),7.66(d,J＝8.7 Hz,1H),8.41(d,J＝36 Hz,1H).MS(DCI/NH3 )m/z＝287(M＋NH4 )＋ .
實例97B 5－[(4s)－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸－4－基氧基]吡啶－2－甲腈鹽酸鹽 根據方法J，製自實例97A之產物(54.8毫克，0.20毫莫耳)：1 H NMR(300 MHz,甲醇－D4)δ ppm 1.91－1.95(m,2H),2.20(br s,1H),2.34－2.39(m,2H),2.50(br s,2H),3.57(s,2H),3.61－3.74(m,4H),5.04(t,J＝3.4 Hz,1H),7.64(dd,J＝8.8,3.1 Hz,1H),7.85(d,J＝8.8 Hz,1H),8.49(d,J＝3.1 Hz,1H).MS(DCI/NH3 )m/z＝256(M＋H)＋ .對C15 H17 N3 O．HCl．H2 O之分析計算值：C,61.75；H,6.22；N,14.40；Cl,12.15.實測值：C,61.64；H,6.41；N,14.36；Cl,12.24.
實例98(4s)－4－[(5－三烯－2－基吡啶－2－基)氧基]－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷 標題化合物之自由態鹼係根據方法G，製自實例10C之產物(50毫克，0.16毫莫耳)與2－噻吩二羥基硼烷(29毫克，0.23毫莫耳；Aldrich)，並使用方法H之程序轉化成對－甲苯磺酸鹽：1 H NMR(300 MHz,甲醇－D4)δ ppm 1.92(d,J＝13.6 Hz,2H),2.19(s,1H),2.32－2.46(m,6H),2.55(s,2H),3.57(s,2H),3.68(s,4H),5.46(s,1H),6.93(d,J＝8.5 Hz,1H),7.10(dd,J＝5.1,3.4 Hz,1H),7.22(d,J＝8.5 Hz,2H),7.37(dd,J＝15.3,4.4 Hz,2H),7.70(d,J＝8.1 Hz,2H),7.97(dd,J＝8.6,2.5 Hz,1H),8.38(d,J＝2.7 Hz,1H).MS(DCI/NH3 )m/z＝313(M＋H)＋ .
實例99(4s)－4－[6－(1H－吲哚－5－基)－吡啶－3－基氧基]－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷二鹽酸鹽 使用微波Suzuki偶合方法G與鹽形成方法H，製自實例15B之產物(165毫克，0.623毫莫耳)與1H－吲哚－5－基二羥基硼烷，以提供標題化合物：1 H NMR(300 MHz,甲醇－D4)δ ppm 1.96(s,1H),2.00(s,1H),2.24(s,1H),2.40(s,1H),2.44(s,1H),2.59(s,2H),3.61(s,2H),3.74(s,4H),5.19(t,J＝3.2 Hz,1H),6.66(dd,J＝3.2,0.8 Hz,1H),7.43(d,J＝3.4 Hz,1H),7.59－7.64(m,1H),7.64－7.68(m,1H),8.16(dd,J＝1.9,0.8 Hz,1H),8.31－8.35(m,1H),8.36－8.41(m,1H),8.61(d,J＝2.0 Hz,1H).MS(DCI/NH3 )m/e＝346(M＋H)＋ .對C22 H23 N3 O．2HCl．H2 O之分析計算值：C,60.55；H,6.24；N,9.63；實測值C,60.71；H,6.38；N,9.39.
實例100(4r)－4－[6－(1H－吲哚－5－基)－吡啶－3－基氧基]－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷三氟醋酸鹽 使用微波Suzuki偶合方法G與鹽形成方法H，製自實例95B之產物(135毫克，0.510毫莫耳)與1H－吲哚－5－基二羥基硼烷，以提供標題化合物：1 H NMR(300 MHz,甲醇－D4)δ ppm 2.06－2.30(m,5H),2.52(s,2H),3.44(s,1H),3.49(s,1H),3.57(s,2H),3.86(s,1H),3.90(s,1H),4.84－4.86(m,1H),6.52(d,J＝3.1 Hz,1H),7.26－7.30(m,1H),7.46(d,J＝8.5 Hz,1H),7.59－7.67(m,2H),7.83(d,J＝8.8 Hz,1H),8.06(s,1H),8.37(d,J＝2.7 Hz,1H).MS(DCI/NH3 )m/e＝346(M＋H)＋ .對C22 H23 N3 O．1.17C2 HF3 O2 之分析計算值：C,61.05；H,5.09；N,8.78；實測值C,60.98；H,4.98；N,8.75.
實例101(4s)－4－[6－(1H－吲哚－6－基)－吡啶－3－基氧基]－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷三鹽酸鹽 使用微波Suzuki偶合方法G與鹽形成方法H，製自實例15B之產物(115毫克，0.434毫莫耳)與1H－吲哚－6－基二羥基硼烷，以提供標題化合物：1 H NMR(300 MHz,甲醇－D4)δ ppm 1.93－2.05(m,2H),2.24(s,1H),2.40(s,1H),2.44(s,1H),2.59(s,2H),3.61(s,2H),3.67－3.81(m,4H),5.19(t,J＝3.2 Hz,1H),6.61(d,J＝3.1 Hz,1H),7.48－7.55(m,2H),7.82(d,J＝8.5 Hz,1H),7.97(s,1H),8.31－8.36(m,1H),8.36－8.42(m,1H),8.62(d,J＝2.4 Hz,1H).MS(DCI/NH3 )m/e＝346(M＋H)＋ .對C22 H23 N3 O．3HCl．0.3H2 O之分析計算值：C,57.42；H,5.83；N,9.13；實測值C,57.46；H,5.98；N,9.01.
實例102(4r)－4－[6－(1H－吲哚－6－基)－吡啶－3－基氧基]－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷二鹽酸鹽 使用微波Suzuki偶合方法G與鹽形成方法H，製自實例95B之產物(125毫克，0.472毫莫耳)與1H－吲哚－6－基二羥基硼烷，以提供標題化合物：1 H NMR(300 MHz,甲醇－D4)δ ppm 2.11－2.34(m,5H),2.58(s,2H),3.49(s,1H),3.54(s,1H),3.60(s,2H),3.87(s,1H),3.92(s,1H),5.09(t,J＝3.4 Hz,1H),6.61(dd,J＝3.2,0.8 Hz,1H),7.49－7.54(m,2H),7.83(d,J＝8.5 Hz,1H),7.98(s,1H),8.32－8.38(m,1H),8.38－8.43(m,1H),8.61(d,J＝2.7 Hz,1H).MS(DCI/NH3 )m/e＝346(M＋H)＋ .對C22 H23 N3 O．2HCl．2.2H2 O之分析計算值：C,57.69；H,6.47；N,9.17；實測值C,57.35；H,6.26；N,8.95.
實例103 5－{5－[(4s)－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸－4－基氧基]吡啶－2－基}－1,3－二氫－2H－吲哚－2－酮二鹽酸鹽 使用微波Suzuki偶合方法G與鹽形成方法H，製自實例15B之產物(185毫克，0.699毫莫耳)與5－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧硼伍圜－2－基)二氫吲哚－2－酮，以提供標題化合物：1 H NMR(300 MHz,甲醇－D4)δ ppm 1.93－2.00(m,2H),2.23(s,1H),2.39(s,1H),2.43(s,1H),2.56(s,2H),3.58－3.78(m,8H),5.09－5.16(m,1H),7.10(d,J＝8.5 Hz,1H),7.73－7.82(m,2H),8.10－8.23(m,2H),8.57(d,J＝2.7 Hz,1H).MS(DCI/NH3 )m/e＝362(M＋H)＋ .對C22 H23 N3 O2 ．2HCl．H2 O之分析計算值：C,58.64；H,6.02；N,9.29；實測值C,58.64；H,5.99；N,9.11.
實例104(4r)－4－[6－(苯并呋喃－5－基)－吡啶－3－基氧基]－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷三氟醋酸鹽 使用微波Suzuki偶合方法G與鹽形成方法H，製自實例95B之產物(165毫克，0.623毫莫耳)與2－(苯并呋喃－5－基)－4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧硼伍圜，以提供標題化合物：1 H NMR(300 MHz,甲醇－D4)δ ppm 2.07－2.30(m,5H),2.52(s,2H),3.45(s,1H),3.49(s,1H),3.57(s,2H),3.86(s,1H),3.90(s,1H),4.87(t,J＝3.2 Hz,1H),6.91(d,J＝3.1 Hz,1H),7.58(d,J＝8.8 Hz,1H),7.63(dd,J＝8.8,3.1 Hz,1H),7.79－7.88(m,3H),8.13(d,J＝1.4 Hz,1H),8.42(d,J＝2.4 Hz,1H).MS(DCI/NH3 )m/e＝347(M＋H)＋ .對C22 H22 N2 O2 ．1.15C2 HF3 O2 之分析計算值：C,61.12；H,4.89；N,5.87；實測值C,60.98；H,4.74；N,5.87.
實例105(4s)－4－[(5,6－二溴基吡啶－3－基)氧基]－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷鹽酸鹽實例105A(4s)－4－[(5,6－二溴基吡啶－3－基)氧基]－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷N－硼烷複合物 根據方法I，製自實例10A之產物(108.6毫克，0.65毫莫耳)與2,3－二溴基－5－氟基吡啶(24.5毫克，0.96毫莫耳)：1 H NMR(300 MHz,氯仿－D)δ ppm 1.67－1.70(m,2H),2.03(br s,1H),2.22－2.24(m,4H),3.19－3.28(m,6H),4.55(t,J＝3.1 Hz,1H),7.49(d,J＝2.7 Hz,1H),8.06(d,J＝2.7 Hz,1H).MS(DCI/NH3 )m/z＝401(M＋H)＋ .
實例105B(4s)－4－[(5,6－二溴基吡啶－3－基)氧基]－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷鹽酸鹽 根據方法J，製自實例105A之產物(142.3毫克，0.35毫莫耳)：1 H NMR(300 MHz,甲醇－D4)δ ppm 1.89－1.93(m,2H),2.18(br s,1H),2.33－2.37(m,2H),2.46(br s,2H),3.56－3.71(m,6H),4.92(t,J＝3.2 Hz,1H),7.91(d,J＝2.8 Hz,1H),8.19(d,J＝2.8 Hz,1H).MS(DCI/NH3 )m/z＝387(M＋H)＋ .對C14 H16 Br2 N2 O．1.5HCl之分析計算值：C,37.98；H,3.98；N,6.33.實測值：C,37.98；H,4.07；N,6.30.
實例106(4s)－4－(吡啶－2－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷鹽酸鹽實例106A(4s)－4－(吡啶－2－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷N－硼烷複合物 根據方法I，製自實例10A之產物(101.3毫克，0.61毫莫耳)與2－氯吡啶(120毫克，1.06毫莫耳)：1 H NMR(300 MHz,氯仿－D)δ ppm 1.63－1.67(m,2H),2.01(br s,1H),2.23－2.29(m,4H),3.17－3.30(m,6H),5.29(t,J＝3.1 Hz,1H),6.77(d,J＝8.3 Hz,1H),6.85－6.89(m,1H),7.56－7.62(m,1H),8.11(dd,J＝5.2,2.0 Hz,1H).MS(DCI/NH3 )m/z＝260(M＋NH3 －H)＋ .
實例106B(4s)－4－(吡啶－2－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷鹽酸鹽 根據方法J，製自實例106A之產物(5.37毫克，0.22毫莫耳)：1 H NMR(300 MHz,甲醇－D4)δ ppm 1.96－2.00(m,2H),2.23(br s,1H),2.34－2.39(m,2H),2.58(br s,2H),3.59(s,2H),3.67－3.71(m,4H),5.44(t,J＝3.4 Hz,1H),7.30－7.34(m,1H),7.42(d,J＝8.7 Hz,1H),8.16－8.22(m,1H),8.30－8.32(m,1H).MS(DCI/NH3 )m/z＝231(M＋H)＋ .對C14 H18 N2 O．2HCl之分析計算值：C,55.45；H,6.65；N,9.24；Cl,23.38.實測值：C,55.43；H,6.67；N,9.10；Cl,23.49.
實例107(4s)－4－(5－氟－吡啶－2－基氧基)－1－氮－三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷二鹽酸鹽 使用酸脫硼化作用方法C與鹽形成方法H，製自實例95A3(4s)－4－(5－氟－吡啶－2－基氧基)－1－氮－三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷N－硼烷複合物之產物(200毫克，0.763毫莫耳)，以提供標題化合物：1 H NMR(300 MHz,甲醇－D4)δ ppm 1.89(s,1H),1.94(s,1H),2.18(s,1H),2.33(s,1H),2.37(s,1H),2.52(s,2H),3.56(s,2H),3.61－3.72(m,4H),5.38(t,J＝3.2 Hz,1H),6.94(dd,J＝9.3,3.9 Hz,1H),7.58(ddd,J＝9.2,7.8,3.1 Hz,1H),8.01(d,J＝3.1 Hz,1H).MS(DCI/NH3 )m/e＝249(M＋H)＋ .對C14 H17 N7 FO．2.9HCl．H2 O之分析計算值：C,45.20；H,5.93；N,7.53；實測值C,45.29；H,6.11；N,7.48.
實例108(4s)－4－[(5－溴基吡啶－2－基)氧基]－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷鹽酸鹽實例108A(4s)－4－[(5－溴基吡啶－2－基)氧基]－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷N－硼烷複合物 根據方法I，製自實例10A之產物(419.0毫克，2.51毫莫耳)與5－溴基－2－氯吡啶(592.4毫克，3.08毫莫耳)，惟使產物藉矽膠層析(在二氯甲烷中之2.5%醋酸乙酯，Rf ＝0.39)純化，代替預備之HPLC：1 H NMR(300 MHz,氯仿－D)δ ppm 1.63－1.67(m,2H),1.99(br s,1H),2.23－2.29(m,4H),3.17－3.28(m,6H),5.22(t,J＝3.1 Hz,1H),6.69(d,J＝8.8 Hz,1H),7.67(dd,J＝8.8,2.0 Hz,1H),8.15(d,J＝2.0 Hz,1H).MS(DCI/NH3 )m/z＝338(M＋NH3 －H)＋ .
實例108B(4s)－4－[(5－溴基吡啶－2－基)氧基]－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷鹽酸鹽 根據方法J，製自實例108A之產物(151.9毫克，0.47毫莫耳)：1 H NMR(300 MHz,甲醇－D4)δ ppm 1.90－1.94(m,2H),2.18(br s,1H),2.33－2.37(m,2H),2.52(br s,2H),3.54－3.71(m,6H),5.41(t,J＝3.2 Hz,1H),6.85(d,J＝8.8 Hz,1H),7.84(dd,J＝8.8,2.7 Hz,1H),8.19(d,J＝2.7 Hz,1H).MS(DCI/NH3 )m/z＝309(M＋H)＋ .對C14 H17 BrN2 O．1.15HCl之分析計算值：C,47.89；H,5.21；N,7.98.實測值：C,47.91；H,5.14；N,7.84.
實例109(4s)－4－[(4－溴基吡啶－2－基)氧基]－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷鹽酸鹽實例109A(4s)－4－[(4－溴基吡啶－2－基)氧基]－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷N－硼烷複合物 根據方法I，製自實例10A之產物(86.7毫克，0.51毫莫耳)與4－溴基－2－氟基吡啶(166.3毫克，0.95毫莫耳)：1 H NMR(300 MHz，氯仿－D)δ ppm 1.63－1.67(m,2H),2.00(br s,1H),2.20－2.28(m,4H),3.17－3.28(m,6H),5.27(t,J＝3.4 Hz,1H),7.00(d,J＝1.6 Hz,1H),7.04(dd,J＝4.8,1.6 Hz,1H),7.94(d,J＝4.8 Hz,1H).MS(DCI/NH3 )m/z＝338(M＋NH3 －H)＋ .
實例109B(4s)－4－[(4－溴基吡啶－2－基)氧基]－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷鹽酸鹽 根據方法J，製自實例109A之產物(41.8毫克，0.13毫莫耳)：1 H NMR(300 MHz,甲醇－D4)δ ppm 1.90－1.94(m,2H),2.19(br s,1H),2.33－2.38(m,2H),2.53(br s,2H),3.57(br s,2H),3.62－3.72(m,4H),5.44(t,J＝3.4 Hz,1H),7.17－7.21(m,2H),8.01(d,J＝5.4 Hz,1H).MS(DCI/NH3 )m/z＝309(M＋H)＋ .對C14 H17 BrN2 O．1.15HCl之分析計算值：C,47.89；H,5.21；N,7.98.實測值：C,47.99；H,5.06；N,7.82.
實例110(4s)－4－(3,3'－聯吡啶－6－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷鹽酸鹽實例110A(4s)－4－(3,3'－聯吡啶－6－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷N－硼烷複合物 根據方法K，製自實例108A之產物(118.8毫克，0.37毫莫耳)與吡啶－3－基二羥基硼烷(69.3毫克，0.56毫莫耳)：1 H NMR(300 MHz,氯仿－D)δppm 1.66－1.70(m,2H),2.02(br s,1H),2.26－2.34(m,4H),3.19－3.32(m,6H),5.35(t,J＝3.2 Hz,1H),6.88－6.91(m,1H),7.38(dd,J＝7.9,4.8 Hz,1H),7.80－7.83(m,2H),8.34(d,J＝2.0 Hz,1H),8.61(dd,J＝4.8,1.6 Hz,1H),8.79(d,J＝2.0 Hz,1H).MS(DCI/NH3 )m/z＝322(M＋H)＋ .
實例110B(4s)－4－(3,3'－聯吡啶－6－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷鹽酸鹽 根據方法J，製自實例110A之產物(58.5毫克，0.18毫莫耳)：1 H NMR(300 MHz,甲醇－D4)δ ppm 1.94－1.98(m,2H),2.22(br s,1H),2.37－2.41(m,2H),2.59(br s,2H),3.59(br s,2H),3.66－3.75(m,4H),5.56(t,J＝3.4 Hz,1H),7.12(d,J＝8.7 Hz,1H),8.14－8.22(m,2H),8.61(d,J＝2.8 Hz,1H),8.83(d,J＝6.0 Hz,1H),8.88－8.92(m,1H),9.19(d,J＝2.4 Hz,1H).MS(DCI/NH3 )m/z＝308(M＋H)＋ .對C19 H21 N3 O．2HCl．H2 O之分析計算值：C,57.29；H,6.33；N,10.55；Cl,17.80.實測值：C,57.21；H,6.42；N,10.46；Cl,17.63.
實例111(4s)－4－(3,4'－聯吡啶－6－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷鹽酸鹽實例111A 6－氟基－3,4'－聯吡啶 根據方法K，製自5－溴基－2－氟基吡啶(881毫克，5.00毫莫耳)與吡啶－4－基二羥基硼烷(979毫克，7.96毫莫耳)，惟使產物藉矽膠層析(在醋酸乙酯中之10%乙醇，Rf ＝0.32)純化，代替預備之HPLC：1 H NMR(300 MHz,氯仿－d)δ ppm 7.08(dd,J＝8.5,3.0 Hz,1H),7.48－7.50(m,2H),8.01－8.07(m,1H),8.51(d,J＝2.7 Hz,1H),8.72－8.74(m,2H).MS(DCI/NH3 )m/z＝175(M＋H)＋ .
實例111B(4s)－4－(3,4'－聯吡啶－6－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷N－硼烷複合物 根據方法I，製自實例10A之產物(101.1毫克，0.62毫莫耳)與實例111A之產物(107.3毫克，0.62毫莫耳)：1 H NMR(300 MHz,氯仿－D)δ ppm 1.66－1.70(m,2H),2.02(br s,1H),2.25－2.34(m,4H),3.19－3.32(m,6H),5.35(t,J＝3.2 Hz,1H),6.90(d,J＝8.5 Hz,1H),7.47－7.49(m,2H),7.88(dd,J＝8.6,2.5 Hz,1H),8.43(d,J＝2.4 Hz,1H),8.67－8.68(m,2H).MS(DCI/NH3 )m/z＝322(M＋H)＋ .
實例111C(4s)－4－(3,4'－聯吡啶－6－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷鹽酸鹽 根據方法J，製自實例111B之產物(134.6毫克，0.42毫莫耳)：1 H NMR(300 MHz,甲醇－D4)δ ppm 1.95－1.99(m,2H)；2.22(br s,1H)；2.37－2.41(m,2H),2.60(br s,2H)；3.36(br s,2H)；3.71(br s,4H)；5.61(t,J＝3.2 Hz,1H)；7.15(d,J＝8.8 Hz,1H)；8.36－8.42(m,3H)；8.83－8.87(m,3H).MS(DCI/NH3 )m/z＝308(M＋H)＋ .對C19 H21 N3 O．1.8HCl．1.45H2 O之分析計算值：C,57.17；H,6.49；N,10.53；Cl,15.99.實測值：C,57.43；H,6.85；N,10.17；Cl,16.12.
實例112(4r)－4－(3,4'－聯吡啶－6－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷鹽酸鹽實例112A(4r)－4－(3,4'－聯吡啶－6－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷N－硼烷複合物 根據方法I，製自實例9D之產物(100.1毫克，0.60毫莫耳)與實例111A之產物(109.6毫克，0.63毫莫耳)：1 H NMR(300 MHz,氯仿－D)δ ppm 1.97－2.03(m,5H),2.31(br s,2H),2.94－2.99(m,2H),3.13(s,2H),3.49－3.53(m,2H),5.24(t,J＝2.8 Hz,1H),6.92(d,J＝8.5 Hz,1H),7.46－7.48(m,2H),7.88(dd,J＝8.8,2.7 Hz,1H),8.42(d,J＝2.4 Hz,1H),8.67－8.68(m,2H).MS(DCI/NH3 )m/z＝322(M＋H)＋ .
實例112B(4r)－4－(3,4'－聯吡啶－6－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1 3,7 ]癸烷鹽酸鹽 根據方法J，製自實例112A之產物(123.8毫克，0.39毫莫耳)：1 H NMR(300 MHz,甲醇－D4)δ ppm 2.11－2.17(m,2H),2.24－2.28(m,3H),2.57(br s,2H),3.46－3.52(m,2H),3.58(br s,2H),3.83－3.87(m,2H),5.52(t,J＝2.8 Hz,1H)；7.15(d,J＝8.8 Hz,1H)；8.35－8.42(m,3H)；8.85－8.86(m,3H).MS(DCI/NH3 )m/z＝308(M＋H)＋ .對C19 H21 N3 O．2.4HCl．2.25H2 O之分析計算值：C,52.41；H,6.46；N,9.65；Cl,19.54.實測值：C,52.28；H,6.33；N,9.54；Cl,19.69.
實例113(4s)－4－[(5－嘧啶－5－基吡啶－2－基)氧基]－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷鹽酸鹽實例113A(4s)－4－[(5－嘧啶－5－基吡啶－2－基)氧基]－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷N－硼烷複合物 根據方法K，製自實例108A之產物(102.3毫克，0.32毫莫耳)與吡啶－3－基二羥基硼烷(61.1毫克，0.49毫莫耳)：1 H NMR(300 MHz,氯仿－D)δ ppm 1.67－1.71(m,2H),2.03(br s,1H),2.25－2.34(m,4H),3.19－3.32(m,6H),5.36(t,J＝3.1 Hz,1H),6.94(d,J＝8.7 Hz,1H),7.82(dd,J＝8.7,2.8 Hz,1H),8.35(d,J＝2.8 Hz,1H),8.91(s,2H),9.22(s,1H).MS(DCI/NH3 )m/z＝323(M＋H)＋ .
實例113B(4s)－4－[(5－嘧啶－5－基吡啶－2－基)氧基]－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷鹽酸鹽 根據方法J，製自實例113A之產物(58.5毫克，0.18毫莫耳)：1 H NMR(300 MHz,甲醇－D4)δ ppm 1.94－1.98(m,2H),2.22(br s,1H),2.37－2.41(m,2H),2.59(br s,2H),3.59(br s,2H),3.66－3.75(m,4H),5.56(t,J＝3.4 Hz,1H),7.07(d,J＝8.7 Hz,1H),8.12－8.17(m,2H),8.56(d,J＝2.8 Hz,1H),9.06(s,2H),9.15(s,1H).MS(DCI/NH3 )m/z＝309(M＋H)＋ .
實例114(4s)－4－{[5－(1H－吡唑－4－基)吡啶－2－基]氧基}－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷鹽酸鹽實例114A(4s)－4－{[5－(1－三苯甲基－1H－吡唑－4－基)吡啶－2－基]氧基}－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷複合物 根據方法K，製自實例108A之產物(48.5毫克，0.15毫莫耳)與4－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧硼伍圜－2－基)－1－三苯甲基－1H－吡唑(109.9毫克，0.25毫莫耳)：1 H NMR(300 MHz,氯仿－D)δ ppm 1.76－1.81(m,2H),1.99(br s,1H),2.25－2.30(m,4H),3.16－3.25(m,6H),5.27(t,J＝3.2 Hz,1H),6.77(d,J＝9.2 Hz,1H),7.17－7.21(m,6H),7.32－7.37(m,9H),7.56(s,1H),7.67(dd,J＝8.7,2.5 Hz,1H),7.88(s,1H),8.19(d,J＝2.0 Hz,1H).MS(DCI/NH3 )m/z＝568(M＋NM3 －H)＋ .
實例114B(4s)－4－{[5－(1H－吡唑－4－基)吡啶－2－基]氧基}－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷鹽酸鹽 根據方法J，製自實例114A之產物(44.4毫克，0.080毫莫耳)：1 H NMR(300 MHz,甲醇－D4)δ ppm 1.93－1.97(m,2H),2.21(br s,1H),2.36－2.41(m,2H),2.57(br s,2H),3.58(br s,2H),3.66－3.75(m,4H),5.45(t,J＝3.2 Hz,1H),7.12(d,J＝9.1 Hz,1H),8.13(dd,J＝8.6,2.5 Hz,1H),8.25(s,2H),8.47(d,J＝1.7 Hz,1H).MS(DCI/NH3 )m/z＝297(M＋H)＋ .對C17 H20 N4 O．2HCl．1.15H2 O之分析計算值：C,52.11；H,6.30；N,14.30.實測值：C,52.14；H,6.33；N,14.24.
實例115 6－[(4s)－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸－4－基氧基]－N－吡啶－4－基吡啶－2－羧醯胺實例115A 6－氯－N－(吡啶－4－基)甲基吡啶醯胺 使6－氯基吡啶羧酸(0.50克，3.17毫莫耳)溶於二氯化亞硫醯(5.0毫升)中，並在25℃下攪拌1小時。蒸發二氯化亞硫醯，並添加4－胺基吡啶(0.28克，2.98毫莫耳)、三乙胺(0.415毫升，2.98毫莫耳)及二氯甲烷(50毫升)。將溶液於25℃下攪拌18小時。使反應混合物於二氯甲烷(50毫升)與飽和碳酸氫鈉溶液(100毫升)之間作分液處理。使有機層脫水乾燥(硫酸鈉)，及濃縮，並將殘留物藉矽膠急驟式管柱層析純化，而得標題化合物：1 H NMR(500 MHz,甲醇－D4)δ ppm 7.71(dd,J＝7.9,0.9 Hz,1H),7.91－7.95(m,2H),8.05(t,J＝7.8 Hz,1H),8.20(dd,J＝7.6,0.6 Hz,1H),8.43－8.52(m,2H).MS(ESI)m/z＝335(M＋H)＋ .
實例115B 6－[(4s)－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸－4－基氧基]－N－吡啶－4－基吡啶－5－羧醯胺反丁烯二酸鹽 根據方法B，製自實例115A之產物(134毫克，0.574毫莫耳)與實例10B之產物(80毫克，0.522毫莫耳)，以提供自由態鹼。然後，使其根據方法H與反丁烯二酸反應，以提供標題化合物：1 H NMR(500 MHz,甲醇－D4)δ ppm 1.91－2.01(m,2H),2.20(br s,1H),2.37－2.46(m,2H),2.58(br s,2H),3.58(s,2H),3.67－3.81(m,4H),5.80(t,J＝3.2 Hz,1H),6.69(s,2H,C4 H4 O4 ),7.18(dd,J＝8.2,0.6 Hz,1H),7.86－7.90(m,3H),7.97(dd,J＝8.2,7.3 Hz,1H),8.48(d,J＝6.1 Hz,2H).MS(ESI)m/z＝351(M＋H)＋ .對C20 H22 N4 O2 ．1.05C4 H4 O4 之計算值：C,61.54；H,5.59；N,11.86；實測值：C,61.40；H,5.76；N,11.78.
實例116(4s)－4－[(2－氯基吡啶－4－基)氧基]－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷鹽酸鹽實例116A(4s)－4－[(2－氯基吡啶－4－基)氧基1－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷N－硼烷複合物 根據方法I，製自實例10A之產物(82.8毫克，0.50毫莫耳)與4－溴基－2－氯吡啶(85微升，0.77毫莫耳)：1 H NMR(300 MHz,氯仿－D)δ ppm 1.67－1.71(m,2H),2.03(br s,1H),2.19－2.27(m,4H),3.19－3.25(m,6H),4.64(t,J＝3.4 Hz,1H),6.76(dd,J＝5.8,2.4 Hz,1H),6.85(d，J＝2.4 Hz,1H),8.22(d,J＝5.8 Hz,1H).MS(DCI/NH3 )m/z＝279(M＋H)＋ .
實例116B(4s)－4－[(2－氯基吡啶－4－基)氧基]－l－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷鹽酸鹽 根據方法J，製自實例116A之產物(86.6毫克，0.31毫莫耳)：1 H NMR(300 MHz,甲醇－D4)δ ppm 1.93－1.97(m,2H),2.21(br s,1H),2.31－2.35(m,2H),2.52(br s,2H),3.59(br s,2H),3.66－3.76(m,4H),5.17(t,J＝3.4 Hz,1H),7.32(dd,J＝6.4,2.4 Hz,1H),7.50(d,J＝2.4 Hz,1H),8.38(d,J＝6.4 Hz,1H).MS(DCI/NH3 )m/z＝265(M＋H)＋ .對C1 4 H17 ClN2 O．2HCl．0.3H2 O之分析計算值：C,49.01；H,5.76；N,8.17.實測值：C,49.18；H,5.85；N,7.92.
實例117(4s)－4－[(6－甲基嗒 －3－基)氧基]－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷鹽酸鹽實例117A(4s)－4－[(6－甲基嗒 －3－基)氧基]－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷N－硼烷複合物 根據方法I，製自實例10A之產物(83.7毫克，0.50毫莫耳)與3－氯基－6－甲基嗒(100.6毫克，0.78毫莫耳)：1 H NMR(300 MHz,氯仿－D)δ ppm 1.65－1.69(m,2H),2.00(br s,1H),2.20－2.24(m,2H),2.42(br s,2H),3.18－3.30(m,6H),5.50(t,J＝3.6 Hz,1H),6.92(d,J＝8.8 Hz,1H),7.25(d,J＝8.8 Hz,1H).MS(DCI/NH3 )m/z＝260(M＋H)＋ .
實例117B(4s)－4－[(6－甲基嗒 －3－基)氧基]－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷鹽酸鹽 根據方法J，製自實例117A之產物(28.2毫克，0.11毫莫耳)：1 H NMR(300 MHz,甲醇－D4)δ ppm 1.97－2.01(m,2H),2.23(br s,1H),2.35－2.39(m,2H),2.64(br s,2H),2.81(s,3H),3.60(br s,2H),3.68－3.78(m,4H),5.58(t,J＝3.4 Hz,1H),7.98(d,J＝9.1 Hz,1H),8.22(d,J＝9.1 Hz,1H),MS(DCI/NH3 )m/z＝246(M＋H)＋ .對C14 H19 N3 O．2.25HCl之分析計算值：C,51.37；H,6.54；N,12.84.實測值：C,51.37；H,6.70；N,12.90.
實例118(4s)－4－(嘧啶－2－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷鹽酸鹽實例118A(4s)－4－(嘧啶－2－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷N－硼烷複合物 根據方法I，製自實例10A之產物(86.3毫克，0.52毫莫耳)與2－氯基嘧啶(99.2毫克，0.87毫莫耳)：1 H NMR(300 MHz,氯仿－D)δ ppm 1.65－1.70(m,2H),2.02(br s,1H),2.30－2.40(m,4H),3.19－3.29(m,6H),5.27(t,J＝3.4 Hz,1H),6.96(t,J＝4.8 Hz,1H),8.52(d,J＝4.8 Hz,2H).MS(DCI/NH3 )m/z＝246(M＋H)＋ .
實例118B(4s)－4－(嘧啶－2－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷鹽酸鹽 根據方法J，製自實例118A之產物(61.6毫克，0.25毫莫耳)：1 H NMR(300 MHz,甲醇－D4)δ ppm 1.92－1.97(m,2H)；2.21(br s,1H)；2.38－2.41(m,2H),2.57(br s,2H)；3.58(br s,2H)；3.64－3.74(m,4H)；5.48(t,J＝3.2 Hz,1H)；7.15(t,J＝4.9 Hz,1H)；8.60(d,J＝4.8 Hz,2H).MS(DCI/NH3 )m/z＝232(M＋H)＋ .對C13 H17 N3 O．HCl．0.1H2 O之分析計算值：C,57.93；H,6.81；N,15.59；Cl,13.15.實測值：C,57.74；H,6.60；N,15.55；Cl,13.38.
實例119(4s)－4－[(5－溴基嘧啶－2－基)氧基]－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷鹽酸鹽實例119A(4s)－4－[(5－溴基嘧啶－2－基)氧基]－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷N－硼烷複合物 根據方法I，製自實例10A之產物(81.5毫克，0.49毫莫耳)與5－溴基－2－氯基嘧啶(135.6毫克，0.70毫莫耳)：1 H NMR(300 MHz,氯仿－D)δ ppm 1.66－1.70(m,2H),2.02(br s,1H),2.29－2.33(m,4H),3.19－3.29(m,6H),5.21(t,J＝3.2 Hz,1H),8.53(s,2H).MS(DCI/NH3 )m/z＝339(M＋NH3 －H)＋ .
實例119B(4s)－4－[(5－溴基嘧啶－2－基)氧基]－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷鹽酸鹽 根據方法J，製自實例119A之產物(20.4毫克，0.063毫莫耳)：1 H NMR(300 MHz,甲醇－D4)δ ppm 1.92－1.96(m,2H),2.20(br s,1H),2.36－2.40(m,2H),2.56(br s,2H),3.58－3.73(m,6H),5.42(t,J＝3.4 Hz,1H),8.68(s,2H).MS(DCI/NH3 )m/z＝310(M＋H)＋ .對C13 H16 BrN3 O．HCl之分析計算值：C,45.04；H,4.94；N,12.12.實測值：C,45.22；H,5.24；N,11.90.
實例120(4s)－4－(嘧啶－5－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷鹽酸鹽實例120A(4s)－4－(嘧啶－5－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷N－硼烷複合物 根據方法I，製自實例10A之產物(88.4毫克，0.53毫莫耳)與5－氟基嘧啶(92.0毫克，0.94毫莫耳)：1 H NMR(300 MHz,氯仿－D)δ ppm 1.68－1.73(m,2H),2.05(br s,1H),2.24－2.29(m,4H),3.18－3.29(m,6H),4.65(t,J＝3.2 Hz,1H),8.46(s,2H),8.89(s,1H).MS(DCI/NH3 )m/z＝261(M＋NH3 －H)＋ .
實例120B(4s)－4－(嘧啶－5－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷鹽酸鹽 根據方法J，製自實例120A之產物(91.5毫克，0.37毫莫耳)：1 H NMR(300 MHz,甲醇－D4)δ ppm 1.92－1.96(m,2H),2.21(br s,1H),2.36－2.41(m,2H),2.53(br s,2H),3.58(s,2H),3.63－3.75(m,4H),5.08(t,J＝3.2 Hz,1H),8.79(s,2H),8.93(s,1H).MS(DCI/NH3 )m/z＝232(M＋H)＋ .對C13 H17 N3 O．2HCl之分析計算值：C,51.33；H,6.30；N,13.81.實測值：C,51.59；H,6.70；N,13.80.
實例121(4s)－4－(嘧啶－4－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷 根據方法B，製自實例10B之產物(89毫克，0.581毫莫耳)與4－氯基嘧啶鹽酸鹽(98毫克，0.651毫莫耳)，以提供自由態鹼。然後，使其根據方法H與反丁烯二酸反應，以提供標題化合物，為反丁烯二酸鹽：1 H NMR(500 MHz,甲醇－D4)δ ppm 1.90－1.99(m,2H),2.19(br s,1H),2.30－2.38(m,2H),2.55(br s,2H),3.56(br s,2H),3.61－3.72(m,4H),5.59(t,J＝3.2 Hz,1H),6.69(s,2H,C4 H4 O4 ),7.01(dd,J＝6.0,1.1 Hz,1H),8.51(d,J＝5.8 Hz,1H),8.74(s,1H).MS(ESI)m/z＝232(M＋H)＋ .
實例122(4s)－4－[(6－氯基嘧啶－4－基)氧基]－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷 使實例10B之產物(73毫克，0.437毫莫耳)與第三－丁醇鉀(51毫克，0.454毫莫耳)溶於二甲亞碸(25毫升)中，並在25℃下攪拌1小時。添加4,6－二氯嘧啶(111毫克，0.743毫莫耳)。將反應混合物在25℃下攪拌18小時。使混合物溶於DMF(2毫升)中，過濾，並藉預備之HPLC純化[WatersXTerra RP18 5微米管柱，30x100毫米，流率40毫升/分鐘，乙腈在緩衝劑(0.1M碳酸氫銨水溶液，以氫氧化銨調整至pH 10)中之5－95%梯度液，歷經22分鐘，在254毫微米下使用UV偵測]。匯集含有所要產物之溶離份，於真空下濃縮，然後按方法C中所述進行，以提供自由態鹼。接著，使其根據方法H與反丁烯二酸反應，以提供標題化合物：1 H NMR(400 MHz,甲醇－D4)δ ppm 1.89－2.01(m,2H),2.18(br s,1H),2.27－2.39(m,2H),2.53(br s,2H),3.55(br s,2H),3.59－3.72(m,4H),5.58(t,J＝3.1 Hz,1H),6.68(s,2H,C4 H4 O4 ),7.10(d,J＝0.9 Hz,1H),8.58(s,1H).MS(ESI)m/z＝266(M＋H)＋ .
實例123(4s)－4－{[6－(1－三苯甲基－1H－吡唑－4－基)嘧啶－4－基]氧基}－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷實例123A 4－氯基－6－(1－三苯甲基－1H－吡唑－4－基)嘧啶 於微波反應管件中，合併4,6－二氯嘧啶(480毫克，3.22毫莫耳)、4－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧硼伍圜－2－基)－1－三苯甲基－1H－吡唑(1.28克，2.93毫莫耳；JP 2005232071)、雙(三苯膦)－氯化鈀(II)(82毫克，0.117毫莫耳)、碳酸鈉(776毫克，7.32毫莫耳)，接著為溶劑2－丙醇(9.0毫升)與水(3.0毫升)。將管件密封，並將反應物在微波反應器中加熱至108℃，歷經30分鐘。在冷卻至室溫後，使混合物於醋酸乙酯(2x100毫升)與水(200毫升)之間作分液處理。以鹽水洗滌合併之有機萃液，脫水乾燥(硫酸鈉)，及在減壓下濃縮並使所形成之物質藉矽膠急驟式管柱層析純化，而得標題化合物：1 H NMR(300 MHz,甲醇－D4)δ ppm 7.11－7.22(m,6H),7.28－7.41(m,9H),7.81－7.83(m,1H),8.23－8.26(m,1H),8.30(s,1H),8.75－8.78(m,1H).MS(DCI/NH3 )m/z＝423(M＋H)＋ .
實例123B(4s)－4－{[6－(1－三苯甲基－1H－吡唑－4－基)嘧啶－4－基]氧基}－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷 根據方法B，製自實例10B之產物(80毫克，0.522毫莫耳)與實例123A之產物(243毫克，0.574毫莫耳)：1 H NMR(500 MHz,氯仿－D)δ ppm 1.63(br s,1H),1.76－1.85(m,2H),2.05(br s,2H),2.23－2.32(m,2H),3.11－3.21(m,4H),3.24－3.34(m,2H),5.41(t,J＝3.1 Hz,1H),6.81(d,J＝0.9 Hz,1H),7.14－7.21(m,6H),7.29－7.36(m,9H),8.05(s,1H),8.15(s,1H),8.62(d,J＝0.9 Hz,1H).MS(ESI)m/z＝540(M＋H)＋ .
實例124(4s)－4－{[6－(1H－吡唑－4－基)嘧啶－4－基]氧基}－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷 將實例123之產物(76毫克，0.141毫莫耳)在THF(10毫升)中之懸浮液以3N HCl(5毫升)處理，並在室溫下攪拌18小時。使混合物於碳酸鈉水溶液(1.0M，100毫升)與氯仿－異丙醇(4：1，200毫升)之間作分液處理。以鹽水洗滌有機萃液，脫水乾燥(硫酸鈉)，及在減壓下濃縮，並使所形成之物質於Waters Nova－Pak HR C18 6微米60Prep－Pak藥筒管柱(40x100毫米)上，藉預備之HPLC純化，使用10%至100%乙腈在10 mM醋酸銨水溶液中之梯度液，歷經12分鐘，在70毫升/分鐘之流率下，提供標題化合物：1 H NMR(500 MHz,甲醇－D4)δ ppm 1.70(br s,1H),1.88(m,2H),2.12(br s,2H),2.29－2.36(m,2H),3.12－3.20(m,4H),3.27－3.35(m,2H),5.47(t,J＝3.1 Hz,1H),7.17(d,J＝0.9 Hz,1H),8.26(s,2H),8.62(d,J＝0.9 Hz,1H).MS(APCI)m/z＝298(M＋H)＋ .對C16 H19 N5 O．0.5H2 O之分析計算值：C,62.73；H,6.58；N,22.86；實測值：C,62.66；H,6.53；N,22.76.
實例125(4s)－4－[(6－吡啶－4－基嘧啶－4－基)氧基]－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷實例125A 4－氯基－6－(吡啶－4－基)嘧啶 於密封管件中，裝填4,6－二氯嘧啶(252毫克，1.690毫莫耳)、三甲基(苯基)錫烷(345毫克，1.432毫莫耳)、甲苯(10毫升)及肆(三苯膦)－鈀(0)(66.2毫克，0.057毫莫耳)。使反應混合物以氮脫氣，接著在120℃下加熱4小時。於冷卻至室溫後，添加活性碳，並使反應混合物經過玻料過濾，及在減壓下濃縮。將所形成之物質藉矽膠急驟式層析純化，以提供標題化合物：1 H NMR(500 MHz,甲醇－D4)δ ppm 8.16－8.21(m,2H),8.27(d,J＝0.9 Hz,1H),8.71－8.79(m,2H),9.11(d,J＝0.9 Hz,1H).MS(ESI)m/z＝192(M＋H)＋ .
實例125B(4s)－4－[(6－吡啶－4－基嘧啶－4－基)氧基]－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷 標題化合物之硼烷複合物係根據方法B，製自實例10A之產物(48毫克，0.287毫莫耳)與實例125A之產物(55毫克，0287毫莫耳)。然後，將其按方法C中所述進行，以提供標題化合物：1 H NMR(400 MHz,甲醇－D4)δ ppm 1.74(br s,1H),1.85－1.96(m,2H),2.18(br s,2H),2.29－2.44(m,2H),3.15－3.24(m,4H),3.32－3.37(m,2H),5.55(t,J＝2.7 Hz,1H),7.54(d,J＝1.2 Hz,1H),8.09－8.13(m,2H),8.68－8.72(m,2H),8.83(d,J＝0.9 Hz,1H).MS(ESI)m/z＝309(M＋H)＋ .
實例126(4s)－4－(吡 －2－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷鹽酸鹽實例126A(4s)－4－(吡 －2－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷N－硼烷複合物 根據方法I，製自實例10A之產物(82.5毫克，0.49毫莫耳)與2－氯基吡(80微升，0.91毫莫耳)：MS(DCI/NH3 )m/z＝261(M＋NH3 －H)＋ .
實例126B(4s)－4－(吡 －2－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷鹽酸鹽 根據方法J，製自實例126A之產物(18.2毫克，0.074毫莫耳)：1 H NMR(300 MHz,甲醇－D4)δ ppm 1.92－1.96(m,2H),2.21(br s,1H),2.36－2.40(m,2H),2.56(br s,2H),3.58(br s,2H),3.64－3.74(m,4H),5.49(t,J＝3.2 Hz,1H),8.15－8.18(m,2H)；8.32(d,J＝1.4 Hz,1H).MS(DCI/NH3 )m/z＝232(M＋H)＋ .對C13 H17 N3 O．1.32HCl之分析計算值：C,55.88；H,6.61；N,15.04.實測值：C,56.22；H,6.43；N,14.68.
實例127 4－[(6－甲基吡 －2－基)氧基]－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷鹽酸鹽實例127A 4－[(6－甲基吡 －2－基)氧基]－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷N－硼烷複合物 根據方法I，製自實例9A之產物(101.4毫克，0.61毫莫耳)與2－氯基－6－甲基吡(100.7毫克，0.78毫莫耳)：MS(DCI/NH3 )m/z＝275(M＋NH3 －H)＋ .
實例127B 4－[(6－甲基吡 －2－基)氧基]－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷鹽酸鹽 根據方法J，製自實例127A之產物(18.2毫克，0.074毫莫耳)：異構物之3.1：1.0混合物[根據1 H NMR(300 MHz,甲醇－D4)之積分δ ppm 5.53(t,J＝3.22,主要)與5.42(t,J＝3.39,較少)]。MS(DCI/NH3 )m/z＝246(M＋H)＋ .對C14 H18 N2 O．1.5HCl．0.65H2 O之分析計算值：C,53.94；H,7.05；N,13.48；Cl,17.06.實測值：C,54.17；H,7.26；N,13.52；Cl,16.80.
實例128(4r)－4－[(6－苯基吡 －2－基)氧基]－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷實例128A 2－氯基－6－苯基吡 根據方法K，製自2,6－二氯吡(1.01克，6.78毫莫耳)與苯基二羥基硼烷(946.7毫克，7.76毫莫耳)，惟使產物藉矽膠層析(DCM，Rf ＝0.37)純化，代替預備之HPLC：1 H NMR(300 MHz,氯仿－D)δ ppm 7.46－7.53(m,3H),7.94－7.98(m,2H),8.22(s,1H),8.63(s,1H).MS(DCI/NH3 )m/z＝191(M＋H)＋ .
實例128B(4r)－4－[(6－苯基吡 －2－基)氧基]－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷N－硼烷複合物 根據方法I，製自實例9D之產物(163.6毫克，0.98毫莫耳)與實例128A之產物(99.0毫克，0.52毫莫耳)：1 H NMR(300 MHz,氯仿－D)δ ppm 1.89－2.06(m,5H),2.37(br s,1H),2.97－3.01(m,2H),3.15(s,2H),3.51－3.55(m,2H),5.33(t,J＝3.2 Hz,1H),7.50－7.56(m,3H),8.00－8.05(m,2H),8.53(s,1H),8.94(s,1H).MS(DCI/NH3 )m/z＝322(M＋H)＋ .
實例128C(4r)－4－[(6－苯基吡 －2－基)氧基]－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷鹽酸鹽 根據方法J，製自實例128B之產物(45.1毫克，0.14毫莫耳)：1 H NMR(300 MHz,甲醇－D4)δ ppm 2.20－2.31(m,5H),2.62(br s,2H),3.34－3.54(m,2H),2.59(br s,2H),3.86－3.91(m,4H),5.56(t,J＝3.4 Hz,1H),7.47－4.55(m,3H)；8.04－8.08(m,2H),8.25(s,1H),8.73(s,1H).MS(DCI/NH3 )m/z＝308(M＋H)＋ .對C19 H21 N3 O．1.25HCl．H2 O之分析計算值：C,61.51；H,6.59；N,11.33；Cl,11.95.實測值：C,61.36；H,6.49；N,11.30；Cl,11.93.
實例129(4r)－4－(1,3－噻唑－2－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷鹽酸鹽實例129A(4r)－4－(1,3－噻唑－2－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷N－硼烷複合物 根據方法I，製自實例9D之產物(168.7毫克，1.01毫莫耳)與2－氯基噻唑(162.5毫克，1.36毫莫耳)：1 H NMR(300 MHz,氯仿－D)δ ppm 1.87－2.01(m,5H),2.39(br s,1H),2.94－2.98(m,2H),3.12(s,2H),3.43－3.48(m,2H),5.12(t,J＝3.4 Hz,1H),6.70(d,J＝3.6 Hz,1H),7.11(d,J＝4.0 Hz,1H).MS(DCI/NH3 )m/z＝251(M＋H)＋ .
實例129B(4r)－4－(1,3－噻唑－2－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷鹽酸鹽 根據方法J，製自實例129A之產物(125.7毫克，0.50毫莫耳)：1 H NMR(300 MHz,甲醇－D4)δ ppm 2.07－2.11(m,2H),2.22－2.28(m,3H),2.62(br s,1H),3.46－3.57(m,4H),3.75－3.79(m,4H),5.25(t,J＝3.4 Hz,1H),6.99(d,J＝3.73 Hz,1H),7.20(d,J＝3.73 Hz,1H).MS(DCI/NH3 )m/z＝237(M＋H)＋ .對C12 H16 N2 OS．1.91HCl之分析計算值：C,47.11；H,5.90；N,9.16.實測值：C,47.47；H,5.51；N,9.10.
實例130(4r)－4－(5－溴－噻唑－2－基氧基)－1－氮－三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷甲苯磺酸鹽實例130A1與130A2(4r)－4－(5－溴－噻唑－2－基氧基)－1－氮－三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷(130A1)與(4s)－4－(5－溴－噻唑－2－基氧基)－1－氮－三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷(130A2) 實例9A之產物(2.4：1非對映異構物混合物；334毫克，2.0毫莫耳)與2,5－二溴基噻唑之溶液係按照醚化方法B，提供N－硼烷複合物非對映異構物之混合物。將非對映異構物藉矽膠層析分離，以己烷/醋酸乙酯溶離，獲得4r－異構物，為較少產物，與4s－異構物，為主要產物。然後，使各異構物接受酸性脫硼化方法C，而得標題化合物130A1與130A2。較少產物130A1：1 H NMR(300 MHz,甲醇－D4)δ ppm 1.70－1.75(m,1H),1.95－2.13(m,4H),2.17(d,J＝2.7 Hz,1H),2.21(d,J＝2.4 Hz,1H),2.97(d,J＝1.4 Hz,1H),3.01(d,J＝1.4 Hz,1H),3.13(s,2H),3.37(s,1H),3.41(s,1H),5.23(t,J＝3.4 Hz,1H),7.11(s,1H).MS(DCI/NH3 )m/e＝315,317(M＋H)＋ .主要產物130A2：1 H NMR(300 MHz,甲醇－D4)δ ppm 1.67(s,1H),1.85(s,1H),1.89(s,1H),2.13－2.30(m,4H),3.05－3.16(m,4H),3.26(s,1H),5.22(t,J＝3.4 Hz,1H),7.11(s,1H).MS(DCI/NH3 )m/e＝315,317(M＋H)＋ .
實例130B(4r)－4－(5－溴－噻唑－2－基氧基)－1－氮－三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷甲苯磺酸鹽 按照鹽形成方法H，製自實例130A1之產物(32毫克，0.101毫莫耳)，而得標題化合物：1 H NMR(300 MHz,甲醇－D4)δ ppm 2.00－2.28(m,5H),2.37(s,3H),2.59(s,2H),3.46(d,J＝12.2 Hz,2H),3.55(s,2H),3.73(s,1H),3.77(s,1H),5.28(t,J＝3.6 Hz,1H),7.16(s,1H),7.23(d,J＝7.8 Hz,2H),7.70(d,J＝8.1 Hz,2H).MS(DCI/NH3 )m/e＝315,317(M＋H)＋ .對C12 H15 N2 BrOS．C7 H8 O3 S之分析計算值：C,46.82；H,4.76；N,5.75；實測值：C,46.72；H,4.42；N,5.68.
實例131(4s)－4－({5－[4－(三氟甲氧基)苯基]－1,3－噻唑－2－基}氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷鹽酸鹽實例131A(4s)－4－({5－[4－(三氟甲氧基)苯基]－1,3－噻唑－2－基}氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷N－硼烷複合物 根據方法K，製自實例20A之產物(65.0毫克，0.20毫莫耳)與4－(三氟甲氧基)苯基二羥基硼烷(74.8毫克，0.36毫莫耳)：1 H NMR(300 MHz,氯仿－D)δ ppm 1.69－1.73(m,2H),2.03(br s,1H),2.22－2.26(m,2H),2.43(s,2H),3.19－3.24(m,6H),5.42(t,J＝3.4 Hz,1H),6.81－6.84(m,2H),7.27(s,1H),7.43－7.47(m,2H).MS(DCI/NH3 )m/z＝411(M＋H)＋ .
實例131B(4s)－4－({5－[4－(三氟甲氧基)苯基]－1,3－噻唑－2－基}氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷鹽酸鹽 根據方法J，製自實例131A之產物(45.7毫克，0.11毫莫耳)：1 H NMR(300 MHz,甲醇－D4)δ ppm 1.95－1.99(m,2H),2.21(br s,1H),2.31－2.35(m,2H),2.66(br s,2H),3.58(br s,2H),3.63－3.73(m,4H),5.41(t,J＝3.4 Hz,1H),7.30－7.32(m,2H),7.48(s,1H),7.59－7.64(m,2H).MS(DCI/NH3 )m/z＝397(M＋H)＋ .對C19 H19 F3 N2 O2 S．1.15HCl．0.35HCl之分析計算值：C,51.32；H,4.73；N,6.30；Cl,9.17.實測值：C,51.42；H,4.77；N,6.29；Cl,9.05.
實例132(4s)－4－{[5－(4－氯苯基)－1,3－噻唑－2－基]氧基}－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷 將實例20A之產物(50毫克，0.152毫莫耳)與4－氯苯基二羥基硼烷(30.9毫克，0.198毫莫耳)按實例123A中所述進行，以提供標題化合物之N－硼烷複合物。然後，將其按方法C中所述進行。使所形成在3N HCl中之混合物濃縮至乾涸，並於10：1乙醚/MeOH中攪拌。過濾沉澱物，及在真空下乾燥，而得標題化合物，為鹽酸鹽：1 H NMR(500 MHz,甲醇－D4)δ ppm 1.91－2.03(m,2H),2.21(br s,1H),2.27－2.38(m,2H),2.66(br s,2H),3.58(br s,2H),3.62－3.76(m,4H),5.40(t,J＝3.2 Hz,1H),7.37－7.42(m,2H),7.47(s,1H),7.48－7.53(m,2H).MS(ESI)m/z＝347(M＋H)＋ .
實例133 4－{2－[(4s)－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸－4－基氧基]－1,3－噻唑－5－基}苯胺 於密封管中，合併實例20A之產物(50毫克，0.152毫莫耳)、4－(第三－丁氧羰基胺基)苯基二羥基硼烷(46.8毫克，0.198毫莫耳)、雙(三苯膦)－氯化鈀(II)(4.3毫克，6.08微莫耳)及碳酸鈉水溶液(1.0M，0.38毫升)，接著為2－丙醇(1.2毫升)。將管件加熱至93℃，歷經90分鐘。於冷卻至室溫後，使混合物於醋酸乙酯(2x50毫升)與水(50毫升)之間作分液處理。以鹽水洗滌合併之有機萃液，脫水乾燥(硫酸鈉)，及在減壓下濃縮。使所形成之物質於Waters Nova－Pak HR C18 6微米60Prep－Pak藥筒管柱(40毫米x 100毫米)上，藉預備之HPLC純化，使用10%至100%乙腈在10 mM醋酸銨水溶液中之梯度液，歷經12分鐘，在70毫升/分鐘之流率下，提供白色固體。然後，將固體按方法C中所述進行，以提供自由態鹼。接著，使其根據方法H與HCl－二氧陸圜反應，以提供標題化合物：1 H NMR(500 MHz,甲醇－D4)δ ppm 1.91－2.04(m,2H),2.21(br s,1H),2.28－2.39(m,2H),2.66(br s,2H),3.59(br s,2H),3.62－3.75(m,4H),5.40(t,J＝3.3 Hz,1H),7.17－7.30(m,2H),7.45(s,1H),7.52－7.63(m,2H).MS(ESI)m/z＝328(M＋H)＋ .
實例134(4s)－4－(5－(吡啶－3－基)－噻唑－2－基氧基)－1－氮－三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷甲苯磺酸鹽 使用微波Suzuki偶合方法G，接著為鹽形成方法H，製自實例130A2之主要產物(31毫克，0.098毫莫耳)與吡啶－3－基二羥基硼烷，以提供標題化合物：1 H NMR(300 MHz,甲醇－D4)δ ppm 1.95(s,1H),1.99(s,1H),2.20(s,1H),2.31(s,1H),2.36(s,3H),2.66(s,2H),3.55－3.75(m,6H),5.43(t,J＝3.4 Hz,1H),7.23(d,J＝7.8 Hz,2H),7.47(dd,J＝8.5,5.4 Hz,1H),7.60(s,1H),7.70(d,J＝7.8 Hz,2H),7.96－8.02(m,1H),8.45－8.49(m,1H),8.72(d,J＝2.0 Hz,1H).MS(DCI/NH3 )m/e＝314(M＋H)＋ .
實例135(4r)－4－(5－(吡啶－3－基)－噻唑－2－基氧基)－1－氮－三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷甲苯磺酸鹽
使用微波Suzuki偶合方法G，接著為鹽形成方法H，製自實例130A1之較少產物(40毫克，0.127毫莫耳)與吡啶－3－基二羥基硼烷，以提供標題化合物：1 H NMR(300 MHz,甲醇－D4)δ ppm 2.04－2.30(m,5H),2.36(s,3H),2.65(s,2H),3.43－3.84(m,6H),5.35(t,J＝3.6 Hz,1H),7.23(d,J＝8.5 Hz,2H),7.47(dd,J＝8.1,4.7 Hz,1H),7.61(s,1H),7.70(d,J＝8.5 Hz,2H),7.99(dt,J＝8.1,1.9 Hz,1H),8.47(dd,J＝5.1,1.4 Hz,1H),8.71(d,J＝2.4 Hz,1H).MS(DCI/NH3 )m/e＝314(M＋H)＋ .對C17 H19 N3 OS．1.05C7 H8 O3 S之分析計算值：C,59.18；H,5.59；N,8.50；實測值C,59.02；H,5.43；N,8.55.
實例136(4s)－4－[(5－嘧啶－5－基－1,3－噻唑－2－基)氧基]－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷鹽酸鹽實例136A(4s)－4－[(5－嘧啶－5－基－1,3－噻唑－2－基)氧基]－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷N－硼烷複合物 根據方法K，製自實例20A之產物(95.2毫克，0.29毫莫耳)與嘧啶－5－基二羥基硼烷(59.2毫克，0.48毫莫耳)：1 H NMR(300 MHz,氯仿－D)δ ppm 1.70－1.74(m,2H),2.05(br s,1H),2.21－2.25(m,2H),2.45(s,2H),3.20－3.25(m,6H),5.29(t,J＝3.4 Hz,1H),7.41(s,1H),8.81(s,2H),9.13(s,1H).MS(DCI/NH3 )m/z＝329(M＋H)＋ .
實例136B(4s)－4－[(5－嘧啶－5－基－1,3－噻唑－2－基)氧基]－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷鹽酸鹽 根據方法J，製自實例136A之產物(17.3毫克，0.053毫莫耳)：1 H NMR(300 MHz,甲醇－D4)δ ppm 1.95－2.00(m,2H),2.21(br s,1H),2.31－2.36(m,2H),2.68(br s,2H),3.59(s,2H),3.63－3.75(m,4H),5.47(t,J＝3.6 Hz,1H),7.72(s,1H),8.98(s,2H),9.07(s,1H).MS(DCI/NH3 )m/z＝315(M＋H)＋ .對C16 H18 N4 OS．2HCl之分析計算值：C,49.62；H,5.20；N,14.46.實測值：C,49.86；H,5.23；N,14.26.
實例137(4s)－4－{[5－(2－甲氧基嘧啶－5－基)－1,3－噻唑－2－基]氧基}－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷 於實例20A之產物(80毫克，0.243毫莫耳)在DMF(2.5毫升)中之溶液內，添加2－甲氧基嘧啶－5－基二羥基硼烷(70.4毫克，0.457毫莫耳)、雙(三苯膦)－氯化鈀(II)(8.5毫克，0.012毫莫耳)及碳酸銫(206毫克，0.632毫莫耳)。將反應混合物在65℃下攪拌18小時。於冷卻至室溫後，以醋酸乙酯(30毫升)稀釋反應混合物，並於醋酸乙酯(2x30毫升)與水(30毫升)之間作分液處理。合併有機層，並以鹽水(200毫升)洗滌，脫水乾燥(硫酸鈉)，及在真空中濃縮。使殘留物藉矽膠急驟式層析純化，而得N－硼烷複合物，然後，將其按方法C中所述進行。使所形成在3N HCl中之混合物濃縮至乾涸，並於10：1乙醚/MeOH中攪拌。過濾沉澱物，及在真空下乾燥，而得標題化合物，為鹽酸鹽：1 H NMR(500 MHz,甲醇－D4)δ ppm 1.94－2.02(m,2H),2.22(br s,1H),2.28－2.38(m,2H),2.62－2.71(m,2H),3.59(br s,2H),3.62－3.79(m,4H),4.04(s,3H),5.43(t,J＝3.2 Hz,1H),7.51(s,1H),8.71－8.75(m,2H).MS(ESI)m/z＝345(M＋H)＋ .對C17 H20 N4 O2 S．1.3HCl之分析計算值：C,52.11；H,5.48；N,14.30；實測值：C,52.08；H,5.52；N,14.33.
實例138(4s)－4－{[5－(2－四氫吡咯－1－基嘧啶－5－基)－1,3－噻唑－2－基]氧基}－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷 於實例20A之產物(62毫克，0.188毫莫耳)在DMF(2.0毫升)中之溶液內，添加2－(四氫吡咯－1－基)－5－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧硼伍圜－2－基)嘧啶(78毫克，0.283毫莫耳)、雙(三苯膦)－氯化鈀(II)(6.6毫克，9.42微莫耳)及碳酸銫(153毫克，0.471毫莫耳)，並將反應混合物在65℃下攪拌4小時。於冷卻至室溫後，以甲醇(4.0毫升)稀釋反應混合物，過濾，及藉預備之HPLC純化[WatersXTerra RP18 5微米管柱，30x100毫米，流率40毫升/分鐘，乙腈在緩衝劑(0.1M碳酸氫銨水溶液，以氫氧化銨調整至pH 10)中之5－95%梯度液，歷經22分鐘，在254毫微米下使用UV偵測]。匯集含有所要之N－硼烷複合物之溶離份，於真空下濃縮，並按方法C中所述進行。使所形成之自由態鹼藉由方法H之程序轉化成甲苯磺酸鹽：1 H NMR(400 MHz,甲醇－D4)δ ppm 1.93－2.01(m,2H),2.11－2.17(m,4H),2.18－2.23(m,1H),2.27－2.34(m,2H),2.36(s,12H),2.65(br s,2H),3.56－3.60(m,2H),3.62－3.75(m,8H),5.43(t,J＝3.5 Hz,1H),7.19－7.26(m,8H),7.55(s,1H),7.67－7.73(m,8H),8.72(s,2H).MS(APCI)m/z＝384(M＋H)＋ .
實例139(4s)－4－{[5－(6－六氫吡 －1－基吡啶－3－基)－1,3－噻唑－2－基]氧基}－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷 於實例20A之產物(75毫克，0.228毫莫耳)在DMF(2.0毫升)中之溶液內，添加1－(5－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧硼伍圜－2－基)吡啶－2－基)六氫吡(99毫克，0.342毫莫耳)、雙(三苯膦)－氯化鈀(II)(8.0毫克，0.011毫莫耳)及碳酸銫(186毫克，0.570毫莫耳)，並將反應混合物在65℃下攪拌18小時。於冷卻至室溫後，以甲醇(2.0毫升)稀釋反應混合物，過濾，及藉預備之HPLC純化[WatersXTerra RP18 5微米管柱，30x100毫米，流率40毫升/分鐘，乙腈在緩衝劑(0.1M碳酸氫銨水溶液，以氫氧化銨調整至pH 10)中之5－95%梯度液，歷經22分鐘，在254毫微米下使用UV偵測]。匯集含有自由態鹼之溶離份，於真空下濃縮，然後按方法H中所述進行，以提供甲苯磺酸鹽：1 H NMR(400 MHz,甲醇－D4)δ ppm 1.92－2.00(m,2H),2.14－2.23(m,1H),2.27－2.34(m,2H),2.36(s,9H),2.65(br s,2H),3.39－3.45(m,4H),3.58(s,2H),3.61－3.76(m,4H),3.91－3.97(m,4H),5.41(t,J＝3.2 Hz,1H),7.18－7.24(m,6H),7.26(d,J＝9.2 Hz,1H),7.46(s,1H),7.66－7.73(m,6H),8.04(dd,J＝9.2,2.5 Hz,1H),8.18(d,J＝2.1 Hz,1H).MS(ESI)m/z＝398(M＋H)＋ .對C21 H27 N5 OS．2.75TsOH之分析計算值：C,55.50；H,5.67；N,8.04；實測值：C,55.31；H,5.88；N,7.93.
實例140(4s)－4－{[5－(1H－吡唑－1－基)－1,3－噻唑－2－基]氧基}－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷 使實例20B之產物(100毫克，0.304毫莫耳)、1H－吡唑(32.1毫克，0.471毫莫耳)、乙醯基丙酮酸鐵(32.2毫克，0.091毫莫耳)、氧化銅(II)(2.4毫克，0.030毫莫耳)及碳酸銫(198毫克，0.608毫莫耳)懸浮於DMF(0.5毫升)中，並在90℃下攪拌60小時。於冷卻至室溫後，以甲醇(3.0毫升)稀釋反應混合物，過濾，及藉預備之HPLC純化[WatersXTerra RP18 5微米管柱，30x100毫米，流率40毫升/分鐘，乙腈在緩衝劑(0.1M碳酸氫銨水溶液，以氫氧化銨調整至pH 10)中之5－95%梯度液，歷經22分鐘，在254毫微米下使用UV偵測]。匯集含有自由態鹼之溶離份，於真空下濃縮，接著以甲醇(0.3毫升)與HCl－乙醚(0.5M，3毫升)處理。在室溫下攪拌10分鐘後，過濾沉澱物，且於真空下乾燥，而得標題化合物，為其鹽酸鹽：1 H NMR(500 MHz,甲醇－D4)δ ppm 1.90－2.01(m,2H),2.21(br s,1H),2.27－2.38(m,2H),2.66(br s,2H),3.58(br s,2H),3.61－3.75(m,4H),5.42(t,J＝3.3 Hz,1H),6.50(t,J＝2.1 Hz,1H),7.32(s,1H),7.68(d,J＝1.5 Hz,1H),8.05(d,J＝2.4 Hz,1H).MS(ESI)m/z＝303(M＋H)＋ .對C15 H18 N4 OS．1.2HCl之分析計算值：C,52.05；H,5.59；N,16.19；實測值：C,52.14；H,5.79；N,15.83.
實例141(4s)－4－{[5－(1－三苯甲基－1H－吡唑－4－基)－1,3－噻唑－2－基]氧基}－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷實例141A(4s)－4－{[5－(1－三苯甲基－1H－吡唑－4－基)－1,3－噻唑－2－基1氧基}－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷N－硼烷複合物 於實例20B之產物(1.06克，3.23毫莫耳)在DMF(32毫升)中之溶液內，添加4－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧硼伍圜－2－基)－1－三苯甲基－1H－吡唑(1.83克，4.20毫莫耳；JP 2005232071)、雙(三苯膦)－氯化鈀(II)(11.3毫克，0.161毫莫耳)及碳酸銫(2.57克，7.87毫莫耳)，並將反應混合物在65℃下攪拌6小時。在冷卻至室溫後，使反應混合物於水(250毫升)與醋酸乙酯(3x200毫升)之間作分液處理。以鹽水洗滌合併之有機萃液，脫水乾燥(硫酸鈉)，及在減壓下濃縮，並使所形成之物質藉矽膠急驟式管柱層析純化，而得標題化合物：1 H NMR(400 MHz,氯仿－D)δ ppm 1.62－1.72(m,2H),1.96－2.03(m,1H),2.16－2.24(m,2H),2.39(br s,2H),3.11－3.24(m,6H),5.17(t,J＝2.9 Hz,1H),7.00(s,1H),7.11－7.22(m,6H),7.29－7.36(m,9H),7.43(d,J＝0.6 Hz,1H),7.73(d,J＝0.6 Hz,1H).MS(APCI)m/z＝545(M－BH3 ＋H)＋ .
實例141B(4s)－4－{[5－(1－三苯甲基－1H－吡唑－4－基)－1,3－噻唑－2－基]氧基}－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷 將實例141A之產物(60毫克，0.107毫莫耳)在丙酮(3.0毫升)中之懸浮液以HCl(3N，1.0毫升)處理，並將反應混合物在室溫下攪拌10分鐘。添加氫氧化鈉(2.5M，2.0毫升)，並使反應混合物於水(50毫升)與氯仿(3x30毫升)之間作分液處理。使合併之有機萃液脫水乾燥(硫酸鈉)，及在減壓下濃縮，並使所形成之物質藉矽膠急驟式管柱層析純化，而得標題化合物：1 H NMR(400 MHz,氯仿－D)δ ppm 1.79－1.88(m,2H),2.21(br s,1H),2.32－2.39(m,2H),2.65(br s,2H),3.43－3.59(m,6H),5.25(t,J＝3.1 Hz,1H),7.00(s,1H),7.12－7.20(m,6H),7.29－7.36(m,9H),7.45(s,1H),7.73(s,1H).MS(APCI)m/z＝545(M＋H)＋ .
實例142(4s)－4－{[5－(1－丙基－1H－吡唑－4－基)－1,3－噻唑－2－基]氧基}－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷 將實例20A之產物(120毫克，0.365毫莫耳)在2－丙醇(2.5毫升)中之溶液與1－丙基－4－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧硼伍圜－2－基)－1H－吡唑(103毫克，0.438毫莫耳)、雙(三苯膦)－氯化鈀(II)(12.8毫克，0.018毫莫耳)及碳酸鈉水溶液(1.0M，0.91毫升)合併。使反應混合物以氮脫氣，接著加熱，並在100℃下攪拌1小時。於冷卻至室溫後，使反應混合物通過玻璃微纖維玻料，濃縮，溶於DMF(2毫升)中，及藉預備之HPLC純化[WatersXTerra RP18 5微米管柱，30x100毫米，流率40毫升/分鐘，乙腈在緩衝劑(0.1M碳酸氫銨水溶液，以氫氧化銨調整至pH 10)中之5－95%梯度液，歷經22分鐘，在254毫微米下使用UV偵測]。匯集含有所要之自由態鹼與N－硼烷複合物兩者之溶離份，及在真空下濃縮。然後，將其按方法C中所述進行。使所形成在3N HCl中之混合物濃縮至乾涸，並於10：1乙醚/MeOH中攪拌。過濾沉澱物，及在真空下乾燥，而得標題化合物，為三鹽酸鹽：1 H NMR(400 MHz,甲醇－D4)δ ppm 0.93(t,J＝7.5 Hz,3H),1.91(六重峰,7.4 Hz,2H),1.96－2.02(m,2H),2.22(br s,1H),2.27－2.37(m,2H),2.66(br s,2H),3.59(br s,2H),3.63－3.75(m,4H),4.19(t,J＝7.1 Hz,2H),5.38(t,J＝3.2 Hz,1H),7.31(s,1H),7.89(s,1H),8.08(s,1H).MS(ESI)m/z＝345(M＋H)＋ .對C18 H24 N4 OS．2.75HCl．0.7H2 O之分析計算值：C,47.27；H,6.20；N,12.25；Cl,21.32；實測值：C,46.98；H,6.21；N,12.60；Cl,21.18.
實例143(4s)－4－{[5－(1－異丁基－1H－吡唑－4－基)－1,3－噻唑－2－基]氧基}－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷 於實例20A之產物(95毫克，0.289毫莫耳)在DMF(2.5毫升)中之溶液內，添加1－異丁基－4－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧硼伍圜－2－基)－1H－吡唑(87毫克，0.346毫莫耳)、雙(三苯膦)－氯化鈀(II)(10.1毫克，0.014毫莫耳)及碳酸銫(235毫克，0.722毫莫耳)。將反應混合物以氮滌氣，接著加熱，並在65℃下攪拌18小時。於冷卻至室溫後，添加甲醇(2.0毫升)，並使反應混合物通過玻璃纖維玻料，及藉預備之HPLC純化[WatersXTerra RP18 5微米管柱，30x100毫米，流率40毫升/分鐘，乙腈在緩衝劑(0.1M碳酸氫銨水溶液，以氫氧化銨調整至pH 10)中之5－95%梯度液，歷經22分鐘，在254毫微米下使用UV偵測]。匯集含有N－硼烷複合物之溶離份，及在真空下濃縮。然後，將其按方法C中所述進行。使3N HCl中之所形成混合物濃縮至乾涸，並於10：1乙醚/MeOH中攪拌。過濾沉澱物，及在真空下乾燥，而得標題化合物，為其鹽酸鹽：1 H NMR(400 MHz,甲醇－D4)δ ppm 0.91(d,J＝6.8 Hz,6H),1.90－2.01(m,2H),2.10－2.24(m,2H),2.28－2.36(m,2H),2.64(br s,2H),3.58(br s,2H),3.61－3.75(m,4H),3.95(d,J＝7.4 Hz,2H),5.34(t,J＝3.4 Hz,1H),7.19(s,1H),7.65(d,J＝0.9 Hz,1H),7.85(d,J＝0.9 Hz,1H).MS(ESI)m/z＝359(M＋H)＋ .對C19 H26 N4 OS．1HCl．0.25H2 O之分析計算值：C,57.13；H,6.94；N,14.03；Cl,8.88；實測值：C,57.08；H,7.07；N,14.13；Cl,8.92.
實例144(4s)－4－{[5－(1－乙醯基－1H－吡唑－4－基)－1,3－噻唑－2－基]氧基}－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷實例144A(4s)－4－[5－(吡唑－4－基)－噻唑－2－基氧基]－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷雙鹽酸鹽 將實例141A之產物(128毫克，0.229毫莫耳)根據方法L進行。使所形成在3N HCl中之混合物濃縮至乾涸，並於10：1乙醚/MeOH中攪拌。過濾沉澱物，及在真空下乾燥，而得標題化合物，為雙鹽酸鹽：1 H NMR(400 MHz,甲醇－D4)δ ppm 1.93－2.01(m,2H),2.22(s,1H),2.27－2.37(m,2H),2.66(s,2H),3.59(s,2H),3.62－3.75(m,4H),5.40(t,J＝3.1 Hz,1H),7.37(s,1H),8.22(s,2H).MS(APCI)m/z＝303(M＋H)＋ .對C15 H18 N4 OS．2HCl之分析計算值：C,48.00；H,5.37；N,14.93；Cl,18.89；實測值：C,47.86；H,5.64；N,14.57；Cl,18.58.
實例144B(4s)－4－{[5－(1－乙醯基－1H－吡唑－4－基)－1,3－噻唑－2－基]氧基}－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷 將實例144A之產物(80毫克，0.213毫莫耳)在醋酸(1.0毫升)中之懸浮液以醋酸酐(1.00克，9.80毫莫耳)處理，並將反應混合物在室溫下攪拌1小時。使反應混合物濃縮至乾涸，並添加甲醇(1.0毫升)。於室溫下攪拌10分鐘後，過濾沉澱物，及在真空下乾燥，而得標題化合物，為鹽酸鹽：1 H NMR(500 MHz,甲醇－D4)δ ppm 1.93－2.01(m,2H),2.21(br s,1H),2.27－2.35(m,2H),2.65(br s,2H),2.67(s,3H),3.58(br s,2H),3.62－3.75(m,4H),5.39(t,J＝3.2 Hz,1H),7.40(s,1H),8.01(s,1H),8.47(s,1H).MS(APCI)m/z＝345(M＋H)＋ .對C17 H20 N4 O2 S．1.5HCl之分析計算值：C,51.16；H,5.43；N,14.04；實測值：C,51.42；H,5.19；N,13.81.
實例145(4s)－4－{[5－(5－甲基－1－苯基－1H－吡唑－4－基)－1,3－噻唑－2－基]氧基}－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷 於實例20A之產物(139毫克，0.422毫莫耳)在2－丙醇(2.7毫升)中之溶液內，添加5－甲基－1－苯基－4－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧硼伍圜－2－基)－1H－吡唑(100毫克，0.352毫莫耳)、雙(三苯膦)－氯化鈀(II)(12.4毫克，0.018毫莫耳)及碳酸鈉水溶液(1.0M，0.88毫升)。將反應混合物以氮脫氣，並在100℃下攪拌1小時。於冷卻至室溫後，使反應混合物通過玻璃微纖維玻料，濃縮，溶於MeOH(2.0毫升)中，及藉預備之HPLC純化[WatersXTerra RP18 5微米管柱，30x100毫米，流率40毫升/分鐘，乙腈在緩衝劑(0.1M碳酸氫銨水溶液，以氫氧化銨調整至pH 10)中之5－95%梯度液，歷經22分鐘，在254毫微米下使用UV偵測]。匯集含有所要之自由態鹼與N－硼烷複合物兩者之溶離份，於真空下濃縮，並按方法C中所述進行。使所形成在3N HCl中之混合物濃縮至乾涸，並於10：1乙醚/MeOH中攪拌。過濾沉澱物，及在真空下乾燥，而得標題化合物，為其鹽酸鹽：1 H NMR(400 MHz,甲醇－D4)δ ppm 1.93－2.02(m,2H),2.21(br s,1H),2.27－2.36(m,2H),2.37－2.43(m,3H),2.66(br s,2H),3.58(br s,2H),3.60－3.77(m,4H),5.38(br s,1H),7.15－7.21(m,1H),7.45－7.53(m,3H),7.53－7.60(m,2H),7.71－7.78(m,1H).MS(ESI)m/z＝393(M＋H)＋ .
實例146(4s)－4－[(5－異 唑－4－基－1,3－噻唑－2－基)氧基1－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷 於實例20A之產物(100毫克，0.304毫莫耳)在2－丙醇(2.0毫升)中之溶液內，添加4－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧硼伍圜－2－基)異唑(71.1毫克，0.365毫莫耳)、雙(三苯膦)－氯化鈀(II)(10.7毫克，0.015毫莫耳)及碳酸鈉水溶液(1.0M，0.76毫升)。使反應混合物以氮脫氣，並加熱，及在100℃下攪拌2小時。於冷卻至室溫後，使反應混合物通過玻璃微纖維玻料，濃縮，溶於MeOH(2.0毫升)中，及藉預備之HPLC純化[WatersXTerra RP18 5微米管柱，30x100毫米，流率40毫升/分鐘，乙腈在緩衝劑(0.1M碳酸氫銨水溶液，以氫氧化銨調整至pH 10)中之5－95%梯度液，歷經22分鐘，在254毫微米下使用UV偵測]。匯集含有所要之自由態鹼與N－硼烷複合物兩者之溶離份，於真空下濃縮，並按方法C中所述進行。使所形成之物質溶於3N HCl中，濃縮至乾涸，並在10：1乙醚/MeOH中攪拌。過濾沉澱物，及於真空下乾燥，而得標題化合物，為三鹽酸鹽：1 H NMR(400 MHz,甲醇－D4)δ ppm 1.90－2.02(m,2H),2.20(br s,1H),2.25－2.39(m,2H),2.64(br s,2H),3.58(br s,2H),3.60－3.75(m,4H),5.36(t,J＝3.3 Hz,1H),7.19(s,1H),7.43(s,1H).MS(ESI)m/z＝304(M＋H)＋ .對C15 H17 N3 O2 S．2.95HCl．0.45NH4 Cl之分析計算值：C,41.42；H,5.04；N,11.11；實測值：C,41.35；H,4.99；N,11.05.
實例147(4s)－4－[(4－溴基－1,3－噻唑－2－基)氧基]－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷實例147A(4s)－4－[(4－溴基－1,3－噻唑－2－基)氧基]－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷N－硼烷複合物 根據方法B，製自實例10A之產物(600毫克，3.59毫莫耳)與2,4－二溴基噻唑(1047毫克，4.31毫莫耳)：1 H NMR(500 MHz,甲醇－D4)δ ppm 1.70－1.78(m,2H),1.96(br s,1H),2.11－2.19(m,2H),2.36(br s,2H),3.14(br s,2H),3.15－3.24(m,4H),5.21(t,J＝3.4 Hz,1H),6.88(s,1H).MS(APCI)m/z＝329(M＋H)＋ .
實例147B(4s)－4－[(4－溴基－1,3－噻唑－2－基)氧基]－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷 根據方法C，製自實例147A之產物(455毫克，1.38毫莫耳)：1 H NMR(500 MHz,甲醇－D4)δ ppm 1.68(br s,1H),1.83－1.93(m,2H),2.19(br s,2H),2.21－2.30(m,2H),3.10－3.16(m,4H),3.25－3.29(m,2H),5.22(t,J＝3.2 Hz,1H),6.86(s,1H).MS(ESI)m/z＝315/317(M＋H)＋ .對C12 H15 BrN2 OS．0.3H2 O之分析計算值：C,44.95；H,4.90；N,8.74；實測值：C,44.78；H,4.62；N,8.60.
實例148(4s)－4－[(4－溴基－1,3－噻唑－2－基)氧基]－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷 標題化合物之N－硼烷複合物係根據方法B，製自實例9D之產物(117毫克，0.700毫莫耳)與2,4－二溴基噻唑(191毫克，0.784毫莫耳)。然後，將其按方法C中所述進行，以提供自由態鹼，接著，使其藉由方法H之程序轉化成反丁烯二酸鹽：1 H NMR(500 MHz,甲醇－D4)δ ppm 2.05－2.12(m,2H),2.18－2.28(m,3H),2.60(br s,2H),3.46(m,2H),3.54(br s,2H),3.70－3.80(m,2H),5.28(t,J＝3.4 Hz,1H),6.69(s,2H；C4 H4 O4 ),6.93(s,1H).MS(ESI)m/z＝315/317(M＋H)＋ .對C12 H15 BrN2 OS．1.15C4 H4 O4 之分析計算值：C,44.43；H,4.40；N,6.24；實測值：C,44.62；H,4.36；N,6.12.
實例149(4s)－4－[(4－氯基－1,3－噻唑－2－基)氧基]－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷實例149A(4s)－4－[(4－氯基－1,3－噻唑－2－基)氧基]－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷N－硼烷複合物 根據方法B，製自實例10A之產物(66毫克，0.395毫莫耳)與2,4－二氯噻唑(66.9毫克，0.435毫莫耳)：1 H NMR(500 MHz,甲醇－D4)δ ppm 1.64－1.86(m,2H),1.96(br s,1H),2.06－2.22(m,2H),2.36(br s,2H),3.10－3.25(m,6H),5.20(t,J＝3.4 Hz,1H),6.74(s,1H).MS(DCI/NH3 )m/z＝300(M＋NH2 )＋ .
實例149B(4s)－4－[(4－氯基－1,3－噻唑－2－基)氧基]－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷 自由態鹼係根據方法C，製自實例149A之產物(80毫克，0.281毫莫耳)。使所形成之物質溶於3N HCl中，濃縮至乾涸，並在10：1乙醚/MeOH中攪拌。過濾沉澱物，及在真空下乾燥，而得標題化合物，為鹽酸鹽：1 H NMR(500 MHz,甲醇－D4)δ ppm 1.91－2.02(m,2H),2.20(br s,1H),2.24－2.33(m,2H),2.63(br s,2H),3.57(br s,2H),3.61－3.81(m,4H),5.37(t,J＝3.2 Hz,1H),6.80(s,1H).MS(ESI)m/z＝271(M＋H)＋ .對C12 H15 ClN2 OS．1.0HCl之分析計算值：C,46.91；H,5.25；N,9.12；Cl,23.08；實測值：C,46.64；H,5.01；N,8.92；Cl,23.06.
實例150(4s)－4－{[4－(1H－吡唑－4－基)－1,3－噻唑－2－基]氧基}－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷 於密封管中，將實例147A之產物(50毫克，0.152毫莫耳)、4－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧硼伍圜－2－基)－1－三苯甲基－1H－吡唑(86毫克，0.198毫莫耳；JP 2005232071)、雙(三苯膦)－氯化鈀(II)(5.3毫克，7.60微莫耳)、碳酸銫(121毫克，0.371毫莫耳)及DMF(1.5毫升)合併。將管件在65℃下加熱6小時。於冷卻至室溫後，使混合物在醋酸乙酯(3x10毫升)與水(100毫升)之間作分液處理。以鹽水(100毫升)洗滌合併之有機萃液，脫水乾燥(硫酸鈉)，及在減壓下濃縮。使殘留物藉矽膠急驟式層析純化，以提供三苯甲基保護之N－硼烷複合物，為白色固體。接著，將固體按方法L中所述進行，以提供自由態鹼。然後，使其根據方法H與對－甲苯磺酸單水合物反應，以提供標題化合物，為雙甲苯磺酸鹽：1 H NMR(400 MHz,甲醇－D4)δ ppm 1.91－2.01(m,2H),2.20(br s,1H),2.27－2.34(m,2H),2.36(s,6H；TsOH),2.68(br s,2H),3.58(br s,2H),3.63－3.77(m,4H),5.46(t,J＝3.4 Hz,1H),7.13(s,1H),7.22(d,J＝8.0 Hz,4H；TsOH),7.70(d,J＝8.3 Hz,4H；TsOH),8.35(s,2H).MS(ESI)m/z＝303(M＋H)＋ .對C15 H18 N4 OS．2.2TsOH．0.7H2 O之分析計算值：C,52.63；H,5.37；N,8.07；實測值：C,52.46；H,5.19；N,8.21.
實例151(4s)－4－[(4－苯基－1,3－噻唑－2－基)氧基]－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷 於實例147A之產物(71毫克，0.216毫莫耳)在2－丙醇(3.0毫升)與水(1.0毫升)中之溶液內，添加苯基二羥基硼烷(34.2毫克，0.280毫莫耳)、雙(三苯膦)－氯化鈀(II)(6.1毫克，8.6微莫耳)及碳酸鈉水溶液(2.5M，0.54毫升)。使反應混合物以氮脫氣，接著加熱，並在90℃下攪拌2小時。於冷卻至室溫後，以醋酸乙酯(5.0毫升)稀釋反應混合物，通過玻璃微纖維玻料，濃縮，及藉矽膠急驟式層析純化，以提供N－硼烷複合物。然後，將其按方法C中所述進行。使所形成之物質溶於3N HCl中，濃縮至乾涸，並在10：1乙醚/MeOH中攪拌。過濾沉澱物，及在真空下乾燥，而得標題化合物，為鹽酸鹽：1 H NMR(500 MHz,甲醇－D4)δ ppm 1.93－2.03(m,2H),2.22(br s,1H),2.31－2.41(m,2H),2.73(br s,2H),3.59(br s,2H),3.67－3.77(m,4H),5.51(t,J＝3.2 Hz,1H),7.20(s,1H),7.27－7.32(m,1H),7.33－7.47(m,2H),7.77－7.90(m,2H).MS(ESI)m/z＝313(M＋H)＋ .
實例152(4s)－4－[(4－吡啶－4－基－1,3－噻唑－2－基)氧基]－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷 使實例147A之產物(65毫克，0.198毫莫耳)溶於2－丙醇(1.5毫升)中。添加吡啶－4－二羥基硼烷(31.6毫克，0.257毫莫耳)、雙(三苯膦)－氯化鈀(II)(5.6毫克，7.90微莫耳)及碳酸鈉水溶液(1.0M，0.49毫升)，並使反應混合物以氮脫氣，並加熱，及在90℃下攪拌1.5小時。於冷卻至室溫後，將反應混合物以醋酸乙酯稀釋(5.0毫升)，通過玻璃微纖維玻料，濃縮，及藉矽膠急驟式層析純化，以提供N－硼烷複合物。然後，將其按方法C中所述進行。使所形成之物質溶於3N HCl中，濃縮至乾涸，並在10：1乙醚/MeOH中攪拌。過濾沉澱物，且於真空下乾燥，而得標題化合物，為其鹽酸鹽：1 H NMR(500 MHz,甲醇－D4)δ ppm 1.92－2.08(m,2H),2.23(br s,1H),2.28－2.40(m,2H),2.75(br s,2H),3.61(br s,2H),3.75(br s,4H),5.62(t,J＝3.3 Hz,1H),8.23(s,1H),8.50(d,J＝6.4 Hz,2H),8.80(d,J＝6.4 Hz,2H).MS(APCI)m/z＝314(M＋H)＋ .對C17 H19 N3 OS．2.15HCl．2.35H2 O之分析計算值：C,47.03；H,6.00；N,9.68；Cl,17.56；實測值：C,47.20；H,6.25；N,9.62；Cl,17.56.
實例153(4s)－4－[(4－吡啶－3－基－1,3－噻唑－2－基)氧基1－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷 於微波反應管件中，合併實例147A之產物(70毫克，0.213毫莫耳)、吡啶－3－基二羥基硼烷(26.1毫克，0.213毫莫耳)、雙(三苯膦)－氯化鈀(II)(5.2毫克，7.45微莫耳)及碳酸鈉(56.4毫克，0.532毫莫耳)，接著為溶劑2－丙醇(2.5毫升)與水(0.83毫升)。將管件密封，並將反應物在微波反應器中加熱至105℃，歷經10分鐘。於冷卻至室溫後，以2－丙醇(5.0毫升)稀釋反應混合物，通過玻璃微纖維玻料，濃縮，及藉矽膠急驟式層析純化，以提供N－硼烷複合物。然後，將其按方法C中所述進行，以提供標題化合物：1 H NMR(500 MHz,甲醇－D4)δ ppm 1.71(br s,1H),1.86－1.93(m,2H),2.24－2.34(m,4H),3.14－3.22(m,4H),3.31－3.35(m,2H),5.37(t,J＝2.9 Hz,1H),7.38(s,1H),7.46(ddd,J＝8.1,4.9,0.8 Hz,1H),8.25(ddd,J＝8.2,2.1,1.5 Hz,1H),8.45(dd.J＝4.9,1.5 Hz,1H),9.00(dd,J＝2.3,0.8 Hz,1H).MS(APCI)m/z＝314(M＋H)＋ .
實例154 2－[(4s)－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸－4－基氧基]－N－吡啶－4－基－1,3－噻唑－4－羧醯胺實例154A2－溴－N－(吡啶－4－基)噻唑－4－羧醯胺 使2－溴基噻唑－4－羧酸乙酯(97毫克，0.409毫莫耳)溶於乙醇(15毫升)與水(7.5毫升)之溶劑混合物中，並以氫氧化鈉水溶液(2.50M，2.54毫升)處理。將混合物在35℃下攪拌30分鐘，然後於醋酸乙酯(100毫升)與HCl(1.0M，100毫升)之間作分液處理。使有機相脫水乾燥(硫酸鈉)，及濃縮，而得羧酸，為白色固體。於此物質在吡啶中之溶液(5毫升)內，添加4－胺基吡啶(46.1毫克，0.490毫莫耳)、HOBt(78毫克，0.511毫莫耳)、DMAP(10.0毫克，0.082毫莫耳)及EDAC(117毫克，0.613毫莫耳)。將反應混合物在室溫下攪拌18小時，然後經過玻料過濾。在真空中濃縮濾液，及藉預備之HPLC純化[Waters Nova－Pak HR C18 6微米60Prep－Pak藥筒管柱(40x100毫米)，乙腈在10 mM醋酸銨水溶液中之10%－100%梯度液，歷經12分鐘，在70毫升/分鐘之流率下]，以提供標題化合物：1 H NMR(400 MHz,甲醇－D4)δ ppm 7.83－7.90(m,2H),8.40(s,1H),8.43－8.46(m,2H).MS(ESI)m/z＝284/286(M＋H)＋ .
實例154B 2－[(4s)－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸－4－基氧基]－N－吡啶－4－基－1,3－噻唑－4－羧醯胺 標題化合物之N－硼烷複合物係根據方法B，製自實例10A之產物(32.3毫克，0.194毫莫耳)與實例154A之產物(50毫克，0.176毫莫耳)。然後，將其按方法C中所述進行，以提供自由態鹼，使其藉由方法H之程序轉化成反丁烯二酸鹽：1 H NMR(500 MHz,甲醇－D4)δ ppm 1.92－2.04(m,2H),2.21(br s,1H),2.29－2.38(m,2H),2.70(br s,2H),3.59(br s,2H),3.64－3.82(m,4H),5.62(t,J＝3.1 Hz,1H),6.71(s,2H；C4 H4 O4 ),7.85－7.87(m,2H),7.88(s,1H),8.46(d,J＝4.6 Hz,2H).MS(ESI)m/z＝357(M＋H)＋ .對C18 H20 N4 O2 S．1.55C4 H4 O4 ．1.65H2 O之分析計算值：C,51.35；H,5.25；N,9.90；實測值：C,51.52；H,5.47；N,9.75.
實例155 2－[(4s)－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸－4－基氧基]－N－(4－氯苯基)－1,3－唑－4－羧醯胺實例155A 2－氯－N－(4－氯苯基) 唑－4－羧醯胺 按實例154A中所述，製自2－氯基唑－4－羧酸乙酯(83.5毫克，0.475毫莫耳)與4－氯苯胺(60.5毫克，0.475毫莫耳)：1 H NMR(500 MHz,DMSO－D6)δ ppm 7.37－7.45(m,2H),7.81－7.89(m,2H),8.91(s,1H),10.45(s,1H).MS(DCI/NH3 )m/z＝274(M＋NH4 )＋ .
實例155B 2－[(4s)－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸－4－基氧基]－N－(4－氯苯基)－1,3－唑－4－羧醯胺 標題化合物之N－硼烷複合物係使用實例122中所述之方法，製自實例10A之產物(38.9毫克，0.233毫莫耳)與實例155A之產物(57毫克，0.222毫莫耳)。然後，使其首先按方法C中所述轉化成自由態鹼，接著根據方法H轉化成反丁烯二酸鹽：1 H NMR(400 MHz,甲醇－D4)δ ppm 1.93－2.05(m,2H),2.20(br s,1H),2.26－2.36(m,2H),2.70(br s,2H),3.57(br s,2H),3.59－3.77(m,4H),5.36(br s,1H),6.66－6.75(m,2H),7.31－7.40(s,2H；C4 H4 O4 ),7.64－7.72(m,2H),8.05－8.15(s,1H).MS(APCI)m/z＝374(M＋H)＋ .
實例156 2－[(4s)－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸－4－基氧基]－N－苯基－1,3－唑－4－羧醯胺實例156A 2－氯－N－苯基 唑－4－羧醯胺 按實例154A中所述，製自2－氯基唑－4－羧酸乙酯(45.4毫克，0.258毫莫耳)與苯胺(24毫克，0.258毫莫耳)：1 H NMR(500 MHz,甲醇－D4)δ ppm 7.13－7.18(m,1H),7.32－7.38(m,2H),7.65－7.71(m,2H),8.53(s,1H).MS(APCI)m/z＝223(M＋H)＋ .
實例156B 2－[(4s)－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸－4－基氧基]－N－苯基－1,3－唑－4－羧醯胺 標題化合物之N－硼烷複合物係使用實例122中所述之方法，製自實例10A之產物(33毫克，0.198毫莫耳)與實例156A之產物(42毫克，0.189毫莫耳)，然後，將其按方法C中所述進行，以提供標題化合物：1 H NMR(500 MHz,甲醇－D4)δ ppm 1.70(br s,1H),1.86－1.95(m,2H),2.23－2.32(m,4H),3.13－3.19(m,4H),3.32－3.36(m,2H),5.30(t,J＝2.9 Hz,1H),7.12－7.17(m,1H),7.32－7.38(m,2H),7.65－7.69(m,2H),8.04(s,1H).MS(ESI)m/z＝340(M＋H)＋ .對C19 H21 N3 O3 ．0.05H2 O之分析計算值：C,67.06；H,6.25；N,12.35；實測值：C,66.77；H,6.04；N,12.73.
實例157(4s)－4－{[5－(3－溴苯基)－1,3,4－噻二唑－2－基]氧基}－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷 根據方法B，製自實例10B之產物與2－(3－溴苯基)－5－氯基－1,3,4－噻二唑(Zubets,I.V.；Boikov,Yu.A.；Viktorovskii,I.V.；V'yunov,K.A.Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinenii,1986,10,1416－1419)：1 H－NMR(DMSO－d6)δ 8.02(m,1H),7.86(d,J＝9 Hz,1H),7.73(d,J＝9 Hz,1H),7.49(t,J＝9 Hz,1H),5.28(m,1H),3.2－3.15(m,3H),3.02－3.0(m,5H),2.16－2.13(m,5H),1.84－1.79(2H),1.56(m,1).MS(ESI)m/z＝394,392(M＋H)＋ (4%)；136(100%).
實例158(4s)－4－{5－[1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸－4－基氧基]－1,3,4－噻二唑－2－基}酚實例158A 2－(4－(苄氧基)苯基)－5－溴基－1,3,4－噻二唑 標題化合物係使用Vachal,P.；Toth,L.M.Tetrahedron Lett.2004,45,7157－7161中所述之操作法，製自氯化4－(苄氧基)苯甲醯。
實例158B(4s)－4－({5－[4－(苄氧基)苯基]－1,3,4－噻二唑－2－基}氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷N－硼烷複合物 實例158A係使用方法A中所述之操作法，偶合至實例10A。
實例158C(4s)－4－({5－[4－(苄氧基)苯基]－1,3,4－噻二唑－2－基}氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷使實例158B根據方法C轉化成標題化合物。
實例158D(4s)－4－{5－[1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸－4－基氧基]－1,3,4－噻二唑－2－基}酚 使實例158C於鈀/碳(~10重量%)存在下，在乙醇中氫化(~15psi)。藉過濾移除溶劑，並在真空中濃縮，供應標題化合物。
實例159(4s)－N－吡啶－3－基－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸－4－胺雙(4－甲基苯磺酸鹽)半水合物 將吡啶－3－胺(143毫克，1.52毫莫耳)添加至1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸－4－酮(151毫克，1.00毫莫耳)在醋酸(5毫升)中之溶液內。添加無水硫酸鈉(1.82克，12.8毫莫耳)，並將混合物於室溫下攪拌。10分鐘後，添加三乙醯氧基硼氫化鈉(412毫克，1.94毫莫耳)，並將混合物於室溫下攪拌10小時。經過矽藻土過濾反應混合物，伴隨著氯仿(5毫升)沖洗。在真空下濃縮濾液，並使殘留物於矽膠上藉急驟式層析純化(以氯仿－甲醇－濃氫氧化銨，90：10：1溶離)，以提供無色膠質。將其與4－甲苯磺酸單水合物(29毫克)在醋酸乙酯(5毫升)與EtOH(0.5毫升)之沸騰混合物中合併，並冷卻至室溫。30小時後，藉過濾收集產物，以醋酸乙酯(2毫升)洗滌，及在真空下乾燥，以提供標題化合物：1 H NMR(300 MHz,甲醇－D4)δ 1.91－2.00(m,3H),2.14－2.33(m,5H),2.36(s,6H),3.57(s,2H),3.69(s,4H),4.03(s,1H),7.23(d,J＝7.9 Hz,4H),7.70(d,J＝8.3 Hz,4H),7.72－7.77(m,1H),7.81－7.87(m,1H),8.01(d,J＝5.6 Hz,1H),8.18 ppm(d,J＝2.8 Hz,1H)：MS(DCI/NH3 )m/z 230(M＋H)＋ ；對C14 H19 N3 ．2C7 H8 O3 S．0.5H2 O之分析計算值：C,57.71；H,6.23；N,7.21.實測值：C,57.78；H,6.03；N,7.19.
實例160(4s)－N－(5－溴基－6－氯基吡啶－3－基)－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸－4－胺甲基4－苯磺酸鹽 將硫酸鎂(1.80克，15毫莫耳)與5－溴基－6－氯基吡啶－3－胺(310毫克，1.49毫莫耳)添加至1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸－4－酮(151毫克，1.00毫莫耳)在醋酸(5毫升)中之溶液內。將所形成之懸浮液攪拌10分鐘，接著添加三乙醯氧基硼氫化鈉(412毫克，1.94毫莫耳)。將混合物於室溫下攪拌14小時，然後在真空下濃縮至乾涸。將白色固體殘留物在醋酸乙酯(3毫升)中配成漿液，施加於矽膠管柱之頂部上，並以氯仿－甲醇－濃氫氧化銨(90：10：1)溶離，以提供粉紅色固體。將此物質與醋酸乙酯(3毫升)加熱，並添加4－甲苯磺酸單水合物(40毫克，1當量)在溫熱醋酸乙酯(1毫升)中之溶液。添加另外之醋酸乙酯(3毫升)與EtOH(3毫升)，且加熱，以使混合物來到均一性。於冷卻至室溫且最後至－10℃後，過濾混合物，並以醋酸乙酯(3毫升)洗滌所收集之固體，及在真空下乾燥，以提供標題化合物：1 H NMR(300 MHz,甲醇－D4)δ 1.91(br d,J＝13.1 Hz,2H),2.11－2.21(m,1H),2.22－2.32(m,4H),2.36(s,3H),3.54(s,2H),3.59－3.72(m,4H),3.91(s,1H),7.23(d,J＝7.9 Hz,2H),7.47(d,J＝2.8 Hz,1H),7.70(d,J＝8.3 Hz,2H),7.85 ppm(d,J＝2.8 Hz,1H)；MS DCI/NH3 m/z 342/344/346(M＋H)＋ ；對C14 H17 N3 ClBr．C7 H8 O3 S之分析計算值：C,48.99；H,4.89；N,8.16.實測值：C,48.95；H,4.66；N,8.02.
實例161(4s)－N－[6－(1H－吲哚－6－基)吡啶－3－基]－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸－4－胺 標題化合物之自由態鹼係根據方法E，製自實例65A之產物(150毫克，0.57毫莫耳)與吲哚－6－二羥基硼烷(190毫克，1.2毫莫耳；Aldrich)：1 H NMR(300 MHz,甲醇－D4)δ ppm 1.70(s,1H),1.82－1.92(m,2H),1.97(s,2H),2.28(d,J＝11.2 Hz,2H),3.13－3.29(m,4H),3.31－3.44(m,4H),3.84(s,1H),7.18(dd,J＝8.6,2.9 Hz,1H),7.51(d,J＝8.5 Hz,1H),7.54－7.68(m,1H),7.97(d,J＝6.8 Hz,2H),8.03(d,J＝9.2 Hz,2H),8.13(d,J＝3.1 Hz,1H).MS(DCI/NH3 )m/z＝345(M＋H)＋ .
實例162(4s)－N－[6－(1H－吲哚－6－基)吡啶－3－基]－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸－4－胺實例162A(4s)－N－[6－(1－苯磺醯基－1H－吲哚－3－基)吡啶－3－基]－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸－4－胺 根據方法E，製自實例65A之產物(150毫克，0.569毫莫耳)與1－苯磺醯基－1H－吲哚－3－基二羥基硼烷(350毫克，1.2毫莫耳；Aldrich)：MS(DCI/NH3 )m/z＝485(M＋H)＋ .
實例162B(4s)－N－[6－(1H－吲哚－3－基)吡啶－3－基]－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸－4－胺 將實例162A之產物(50毫克，0.103毫莫耳)與碳酸鉀(34毫克，0.25毫莫耳)在甲醇(3毫升)中之溶液加熱至回流，歷經90分鐘。於冷卻後，移除溶劑，使殘留物溶於水中，並以醋酸乙酯萃取(3x)混合物。將合併之萃液以鹽水洗滌，脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及濃縮，而得標題化合物之自由態鹼：1 H NMR(300 MHz,甲醇－D4)δ ppm 1.68(s,1H),1.86(d,J＝14.9 Hz,2H),1.96(s,2H),2.29(d,J＝12.2 Hz,2H),3.09－3.29(m,8H),3.81(s,1H),7.01－7.24(m,3H),7.40(d,J＝7.1 Hz,1H),7.50－7.61(m,2H),7.98(d,J＝7.5 Hz,1H),8.07(d,J＝2.4 Hz,1H).MS(DCI/NH3 )m/z＝345(M＋H)＋ .
本發明之組合物
本發明亦提供醫藥組合物，其包含治療上有效量之式(I)化合物，且併用藥學上可接受之載劑。此組合物包含本發明化合物，與一或多種無毒性藥學上可接受之載劑一起調配。醫藥組合物可經調配呈固體或液體形式，供口服投藥，供非經腸注射，或供直腸投藥。
於本文中使用之"藥學上可接受之載劑"一詞，係意謂無毒性惰性固體、半固體或液體填料、稀釋劑、包膠物質，或任何型式之調配助劑。可充作藥學上可接受載劑之物質之一些實例為糖類，譬如乳糖、葡萄糖及蔗糖；澱粉，譬如玉米澱粉與馬鈴薯澱粉；纖維素及其衍生物，譬如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素及纖維素醋酸酯；粉末狀西黃蓍樹膠；麥芽；明膠；滑石；可可豆脂及栓劑蠟類；油類，譬如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油；二醇類，譬如丙二醇；酯類，譬如油酸乙酯與月桂酸乙酯；瓊脂；緩衝劑，譬如氫氧化鎂與氫氧化鋁；海藻酸；不含熱原水；等滲鹽水；林格氏溶液；乙醇，及磷酸鹽緩衝溶液，以及其他無毒性可相容潤滑劑，譬如月桂基硫酸鈉與硬脂酸鎂，以及著色劑、離型劑、塗覆劑，增甜、矯味及芳香劑，防腐劑，及抗氧化劑，亦可存在於組合物中，根據熟諳配方技藝者之判斷。
本發明之醫藥組合物可以經口方式、直腸方式、非經腸方式、腦池內方式、陰道內方式、腹膜腔內方式、局部方式(譬如藉由粉末、軟膏或滴劑)、面頰方式，或以口腔或鼻噴霧劑，投予人類及其他哺乳動物。於本文中使用之"以非經腸方式"一詞係指投藥模式，包括靜脈內、肌內、腹膜腔內、胸骨內、皮下、關節內注射與灌注。
供非經腸注射之醫藥組合物係包括藥學上可接受之無菌水性或非水性溶液、分散液、懸浮液或乳化液，及供重配成無菌可注射溶液或分散液之無菌粉末。適當水性與非水性載劑、稀釋劑、溶劑或媒劑之實例，包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油等，及其適當混合物)、植物油(譬如橄欖油)，及可注射有機酯類，譬如油酸乙酯或其適當混合物。可保持組合物之適當流動性，例如利用塗層，譬如卵磷脂，在分散液之情況中，藉由維持所需要之粒子大小，及利用界面活性劑。
此等組合物亦可含有佐劑，譬如防腐劑、潤濕劑、乳化劑及分散劑。防止微生物之作用，可藉由各種抗細菌劑與抗真菌劑確保，例如對羥基苯甲酸酯類、氯丁醇、酚、花楸酸等。亦可能期望加入等滲劑，例如糖類、氯化鈉等。可注射醫藥形式之長期吸收，可利用延遲吸收劑產生，例如單硬脂酸鋁與明膠。
在一些情況中，為延長藥物之作用，經常期望減緩來自皮下或肌內注射之藥物之吸收。這可利用具有不良水溶解度之結晶性或非晶質物質之液體懸浮液達成。藥物之吸收速率可依其溶解速率而定，其依次可依晶體大小與結晶形式而定。或者，以非經腸方式投予之藥物形式，可經由使藥物溶解或懸浮於油媒劑中而被投予。
懸浮液，除了活性化合物以外，可含有懸浮劑，例如乙氧基化異硬脂基醇、聚氧化乙烯花楸醇與花楸聚糖酯、微晶性纖維素、偏氫氧化鋁、膨土、瓊脂、西黃蓍樹膠及其混合物。
若需要且為了更有效分佈，可將本發明化合物摻入緩慢釋出或作為標的之傳輸系統中，譬如聚合體基質、微脂粒及微球體。其可經滅菌，例如經過留住細菌之濾器進行過濾，或藉由摻入呈無菌固體組合物形式之滅菌劑，其可在即將使用之前溶於無菌水或一些其他無菌可注射媒質中。
可注射積貯形式係經由形成藥物在生物可降解聚合體(譬如聚內交酯－聚乙交酯)中之微膠囊基質而製成。依藥物對聚合體之比例及所採用特定聚合體之性質而定，藥物釋出之速率可加以控制。其他生物可降解聚合體之實例包括聚(原酸酯類)與聚(酐類)。積貯可注射配方亦經由使藥物捕獲在可與身體組織相容之微脂粒或微乳化液中而製成。
可注射配方可經滅菌，例如經過留住細菌之濾器過濾或藉由在無菌固體組合物形式中摻入滅菌劑，其可在即將使用之前，溶解或分散於無菌水或其他無菌可注射媒質中。
可注射製劑，例如無菌可注射水性或油性懸浮液，可根據已知技藝，使用適當分散或潤濕劑與懸浮劑調配。無菌可注射製劑亦可為無菌可注射溶液、懸浮液或乳化液，在無毒性、非經腸上可接受之稀釋劑或溶劑中，譬如在1,3－丁二醇中之溶液。其中，可被採用之可接受媒劑與溶劑為水、U.S.P.林格氏溶液及等滲氯化鈉溶液。此外，習用上係採用無菌不揮發油作為溶劑或懸浮媒質。對此項目的而言，任何溫和之不揮發油均可採用，包括合成單－或二酸甘油酯。此外，脂肪酸類，譬如油酸，係被使用於製備可注射劑。
供口服投藥之固體劑型，包括膠囊、片劑、丸劑、粉末及顆粒。在此種固體劑型中，係將一或多種本發明化合物與至少一種惰性藥學上可接受之載劑混合，譬如檸檬酸鈉或磷酸二鈣，及/或a)填料或增量劑，譬如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇及柳酸；b)黏合劑，譬如羧甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠、聚乙烯基四氫吡咯酮、蔗糖及阿拉伯膠；c)保濕劑，譬如甘油；d)崩解劑，譬如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、海藻酸、某些矽酸鹽及碳酸鈉；e)溶解阻滯劑，譬如石蠟；f)吸收加速劑，譬如四級銨化合物；g)潤濕劑，譬如鯨蠟醇與單硬脂酸甘油酯；h)吸收劑，譬如高嶺土與膨土；及i)潤滑劑，譬如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉，及其混合物。在膠囊、片劑及丸劑之情況中，劑型亦可包含緩衝劑。
類似型式之固體組合物亦可被採用作為軟與硬充填明膠膠囊中之填料，使用乳糖或牛奶糖，以及高分子量聚乙二醇。
片劑、糖衣錠、膠囊、丸劑及顆粒之固體劑型，可被製成具有塗層與殼層，譬如腸溶性塗層，及醫藥調配技藝上所習知之其他塗層。其可視情況含有遮光劑，且亦可為一種組合物，其只在於或優先在於腸道之某一部份中，以延遲方式釋出活性成份。可用於延遲釋出活性劑之物質之實例，可包括聚合體物質與蠟類。
供直腸或陰道投藥用之組合物，較佳為栓劑，其可經由將本發明化合物與適當無刺激性載劑，譬如可可豆脂、聚乙二醇或栓劑蠟混合而製成，其在環境溫度下為固體，但在體溫下為液體，因此在直腸或陰道腔穴中熔解，並釋出活性化合物。
供口服投藥用之液體劑型包括藥學上可接受之乳化液、微乳化液、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。除了活性化合物以外，液體劑型可含有常用於此項技藝中之惰性稀釋劑，例如水或其他溶劑，促溶劑與乳化劑，譬如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、醋酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3－丁二醇、二甲基甲醯胺、油類(特別是棉籽、落花生、玉米、胚芽、橄欖、蓖麻及芝麻油類)、甘油、四氫呋喃甲醇、聚乙二醇及花楸聚糖之脂肪酸酯類，以及其混合物。
除了惰性稀釋劑之外，口服組合物亦可包含佐劑，譬如潤濕劑、乳化與懸浮劑，增甜、矯味及芳香劑。
供本發明化合物局部或經皮投藥之劑型，包括軟膏、糊劑、乳膏、洗劑、凝膠、粉末、溶液、噴霧劑、吸藥或貼藥。所要之本發明化合物係於無菌條件下，與藥學上可接受之載劑，及任何所需要之防腐劑或可能需要之緩衝劑混合。眼藥配方、滴耳藥、眼用軟膏、粉末及溶液，亦意欲被涵蓋在本發明之範圍內。
軟膏、糊劑、乳膏及凝膠，除了本發明活性化合物以外，可含有動物與植物脂肪類、油類、蠟類、石蠟、澱粉、西黃蓍樹膠、纖維素衍生物、聚乙二醇、聚矽氧、膨土、矽酸、滑石及氧化鋅或其混合物。
粉末與噴霧劑，除了本發明化合物以外，可含有乳糖、滑石、矽酸、氫氧化鋁、矽酸鈣及聚醯胺粉末，或此等物質之混合物。噴霧劑可另外含有習用推進劑，譬如氯氟烴類。
本發明化合物亦可以微脂粒形式投藥。正如此項技藝中所已知，微脂粒一般係衍生自磷脂或其他脂質物質。微脂粒係藉由被分散在水性媒質中之單－或多層狀水合液晶形成。能夠形成微脂粒之任何無毒性生理學上可接受且可生物代謝之脂質，均可使用。呈微脂粒形式之本發明組合物，除了本發明化合物以外，可含有安定劑、防腐劑等。較佳脂質為個別或一起使用之天然與合成磷脂與磷脂醯膽鹼(卵磷脂)。
形成微脂粒之方法係為此項技藝中已知。參閱，例如Prescott編著,細胞生物學之方法,第XIV卷,大學出版社,New York,N.Y.,(1976),第33頁及其後文。
供本發明化合物局部投藥之劑型，包括粉末、噴霧劑、軟膏及吸藥。活性化合物係於無菌條件下，與藥學上可接受之載劑，及任何所需要之防腐劑、緩衝劑或推進劑混合。眼用配方、眼用軟膏、粉末及溶液，亦意欲被涵蓋在本發明之範圍內。本發明之含水液體組合物亦特別有用。
本發明化合物可以藥學上可接受鹽之形式使用。"藥學上可接受之鹽"一詞係指此等鹽係在安全可靠醫學判斷之範圍內，適用於與人類及低等動物之組織接觸，而無不當毒性、刺激性、過敏性回應等，且係伴隨著合理利益/風險比。藥學上可接受之鹽係為此項技藝中所習知。此等鹽可在本發明化合物之最後單離與純化期間當場製成，或個別地經由使自由態鹼官能基與適當有機酸反應而製成。
代表性酸加成鹽可使用各種適當酸類製成，該酸類例如包括但不限於醋酸、己二酸、海藻酸、檸檬酸、天冬胺酸、苯甲酸、苯磺酸、丁酸、樟腦酸、樟腦磺酸、碳酸、二葡萄糖酸、甘油磷酸、庚酸、己酸、反丁烯二酸、鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、2－羥基乙烷磺酸(羥乙磺酸)、乳酸、順丁烯二酸、甲烷磺酸、菸鹼酸、2－萘磺酸、草酸、雙羥萘酸、果膠酯酸、過硫酸、3－苯基丙酸、苦味酸、三甲基醋酸、丙酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、硫氰酸、磷酸、麩胺酸、對－甲苯磺酸及十一酸。
可被採用以形成藥學上可接受酸加成鹽之酸類，其特別實例包括無機酸類，譬如鹽酸、氫溴酸、硫酸及磷酸，與有機酸類，譬如草酸、順丁烯二酸、琥珀酸、酒石酸及檸檬酸。
鹼性加成鹽可在本發明化合物之最後單離與純化期間，經由使含羧酸部份基團與適當鹼，譬如藥學上可接受金屬陽離子之氫氧化物、碳酸鹽或重碳酸鹽，或與氨或有機一級、二級或三級胺反應而當場製成。藥學上可接受之鹽包括但不限於以鹼金屬或鹼土金屬為基礎之陽離子，譬如鋰、鈉、鉀、鈣、鎂及鋁鹽等，及無毒性四級氨與胺陽離子，包括銨、四甲基銨、四乙基銨、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺等。其他可用於形成鹼加成鹽之代表性有機胺類，包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、六氫吡啶及六氫吡。
鹼性含氮基團亦可以作用劑四級化，譬如低碳烷基鹵化物，譬如甲基、乙基、丙基、及丁基氯化物、溴化物及碘化物；二烷基硫酸鹽，譬如二甲基、二乙基、二丁基及二戊基硫酸鹽；長鏈鹵化物，譬如癸基、月桂基、肉豆蔻基及硬脂基氯化物、溴化物及碘化物；芳烷基鹵化物，譬如苄基與苯乙基溴化物及其他。於是獲得水或油可溶性或可分散性產物。
於本文中使用之"藥學上可接受之前體藥物"或"前體藥物"一詞，表示本發明化合物之前體藥物，其係在安全可靠醫學判斷之範圍內，適用於與人類及低等動物之組織接觸，而無不當毒性、刺激性、過敏性回應等，伴隨著合理利益/風險比，及對於其所意欲之用途有效。本發明之前體藥物可迅速地於活體內轉變成式(I)母體化合物，例如經由在血液中水解。充分討論係被提供於T.Higuchi與V.Stella,前體藥物作為新穎傳輸系統,A.C.S.論集系列第14卷，及Edward B.Roche編著,在藥物設計中之生物可逆載劑,美國醫藥協會與Pergamon出版社(1987)。
本發明亦意欲涵蓋藥學上可接受之化合物，當被投予有需要之病患時，其可經過活體內生物轉變，被轉化成式(I)化合物。
生物活性之測定
為測定本發明代表性化合物作為關於α7 nAChR之配位體之有效性，將本發明化合物根據[3 H]－甲基牛扁素(MLA)結合檢測或[3 H]－DPPB結合檢測進行評估。為測定本發明代表性化合物作為關於α4 β2 nAChR之配位體之有效性，將本發明化合物根據[3 H]－野靛鹼結合檢測進行評估，其係如下文所述進行。
[ 3 H]－野靛鹼結合 對α4 β2 nAChR亞型之結合係根據修改自Pabreza LA,Dhawan,S,Kellar KJ,[3 H]－野靛鹼結合至腦中之菸鹼酸膽鹼能受體,Mol.Pharm.39：9－12,1991中所述程序之條件測定。使富含得自大白鼠腦部減去小腦之離份之細胞膜(ABS公司,Wilmington,DE)慢慢地於4℃下解凍，洗滌及再懸浮於30體積之BSS－三羥甲基胺基甲烷(Tris)緩衝液(120 mM NaCl/5mM KCl/2 mM CaCl2 /2 mM MgCl2 /50 mM Tris－Cl,pH 7.4,4℃)中。將含有100－200微克蛋白質與0.75 nM[3H]－野靛鹼(30 Ci /毫莫耳；Perkin Elmer/NEN生命科學產物,Boston,MA)之試樣，在最後體積500微升中，於4℃下培養75分鐘。將各化合物之七種對數稀釋濃度重複測試。非專一性結合係於10 μM(－)－菸鹼存在下測定。經結合放射活性係藉真空過濾單離於預潤濕玻璃纖維濾器板(Millipore,Bedford,MA)上，使用96－井過濾裝置(Packard儀器,Meriden,CT)，然後迅速地以2毫升冰冷BSS緩衝劑(120 mM NaCl/5 mM KCl/2 mM CaCl2 /2 mM MgCl2 )沖洗。將Packard MicroScint－20閃爍藥液(40微升)添加至各井中，且放射活性係使用Packard TopCount儀器測定。IC50 值係藉由非線性回歸，以Microsoft Excel軟體測定。Ki 值係計算自IC50 ，使用Cheng－Prusoff方程式，其中Ki ＝IC50 /1＋[配位體]/KD ]。
[ 3 H]－甲基牛扁素(MLA)結合 對α7 nAChR亞型之結合係根據類似用於[3 H]－野靛鹼結合檢測之條件測定。使富含得自大白鼠腦部減去小腦之離份之細胞膜(ABS公司,Wilmington,DE)慢慢地於4℃下解凍，洗滌及再懸浮於30體積之BSS－三羥申基胺基甲烷(Tris)緩衝液(120 mM NaCl,5 mM KCl,2 mM CaCl2 ,2 mM MgCl2 及50 mM Tris－Cl,pH 7.4,22℃)中。將含有100－200微克蛋白質、5 nM[3 H]－MLA(25 Ci /毫莫耳；Perkin Elmer/NEN生命科學產物,Boston,MA)及0.1%牛血清白蛋白(BSA,Millipore,Bedford,MA)之試樣，在最後體積500微升中，於22℃下培養60分鐘。將各化合物之七種對數稀釋濃度重複測試。非專一性結合係於10 μM MLA存在下測定。結合放射活性係藉真空過濾單離於玻璃纖維濾器板上，以2% BSA預潤濕，使用96－井過濾裝置(Pa儀器,Meriden,CT)，然後迅速地以2毫升冰冷BSS沖洗。將Packard Microscint－20閃爍藥液(40微升)添加至各井中，且放射活性係使用Packard TopCount儀器測定。IC50 值係藉由非線性回歸，以Microsoft Excel軟體測定。Ki值係計算自IC50 ，使用Cheng－Prusoff方程式，其中Ki ＝IC50 /1＋[配位體]/KD]。
[ 3 H]－DPPB結合 [3 H]－DPPB，[3H]－(S,S)－2,2－二甲基－5－(6－苯基－嗒－3－基)－5－氮－2－偶氮尼亞(azonia)－雙環并[2.2.1]庚烷碘化物，對α7 nAChR亞型之結合，係使用富含得自大白鼠腦部減去小腦或人類皮質之離份之細胞膜(ABS公司,Wilmington,DE)測定。使丸粒於4℃下解凍，洗滌，及以Polytron，於設定為7下，再懸浮於30體積之BSS－Tris緩衝液(120 mM NaCl,5 mM KCl,2 mM CaCl2 ,2 mM MgCl2 及50 mM Tris－Cl,pH 7.4,4℃)中。將含有100－200微克蛋白質之七種對數稀釋濃度之待測化合物與0.5 nM[3 H]－DPPB(62.8 Ci/毫莫耳；R46V,Abbott Labs)，在最後體積為500微升中，於4℃下以重複方式培養75分鐘。非專一性結合係於10 μM甲基牛扁素存在下測定。結合放射活性係在以0.3% PEI預浸泡之Millipore MultiScreen採集板FB上，使用Packard細胞採集器收集，以2.5毫升冰冷緩衝劑洗滌，且放射活性係使用Packard TopCount微板β計數器測定。IC50 值係藉由非線性回歸，以MicrosoftExcel或檢測Explorer測定。Ki 值係計算自IC50 ，使用Cheng－Prusoff方程式，其中Ki ＝IC50 /(1＋[配位體]/KD )。[3 H]－DPPB係根據下文所述之製備程序獲得。
[甲基－ 3 H]2,2－二甲基－5－(6－苯基－嗒 －3－基)－5－氮－2－偶氮尼亞(azonia)－雙環并[2.2.1]庚烷碘化物製備
於上文[3 H]－DPPB結合檢測中所使用之[甲基－3 H]2,2－二甲基－5－(6－苯基－嗒－3－基)－5－氮－2－偶氮尼亞(azonia)－雙環并[2.2.1]庚烷碘化物係根據下述程序製成。
步驟1：(S,S)－5－(6－苯基－嗒 －3－基)－2,5－二氮雙環并[2.2.1]庚烷－2－羧酸第三－丁酯之製備 將三乙胺(20毫升)添加至(S,S)－2,5－二氮雙環并[2.2.1]庚烷－2－羧酸第三－丁酯(3.43克，173毫莫耳，Aldrich化學公司)與3－氯基－6－苯基嗒(3.30克，17.3毫莫耳，Aldrich化學公司)在甲苯(50毫升)中之懸浮液內，並將混合物於氮氣及100℃下加熱7天。使暗色混合物冷卻至室溫，並將所形成之沉澱物藉過濾分離，以甲苯(15毫升)洗滌，及在真空下乾燥，以提供標題化合物，為灰白色固體(3.00克)。使濾液濃縮，並將殘留物於矽膠上藉管柱層析純化，以醋酸乙酯溶離，以提供其他產物(0.41克，總產量3.41克，56%)：MS(DCI/NH3 )m/z 353(M＋H)＋ 。
步驟2：(S,S)－2－甲基5－(6－苯基－嗒 －3－基)－2,5－二氮雙環并[2.2.1]庚烷之製備 使得自步驟1之產物(3.41克，9.7毫莫耳)溶於甲酸(20毫升)中，並以福馬林(37重量%，1.0克，12.3毫莫耳)處理。將混合物在100℃下加熱1小時，並使褐色溶液冷卻至室溫，及在真空下濃縮。使殘留物於矽膠上藉管柱層析純化，以CH2 Cl2 －CH3 OH－NH4 OH(95：5：1)溶離，以提供標題化合物，為灰白色固體(2.50克，96%)：MS(DCI/NH3 )m/z 267(M＋H)＋ 。
步驟3：[ 3 H]－(S,S)－2,2－二甲基－5－(6－苯基－嗒 －3－基)－5－氮－2－偶氮尼亞－雙環并[2.2.1]庚烷碘化物([3 H]－DPPB)之製備 使甲苯中之[3 H]碘化甲烷(250 mCi，在0.1毫升中，85 Ci/毫莫耳，美國經放射性標識化學品公司)與得自步驟2之產物在二氯甲烷中之溶液(0.788毫克，2.96微莫耳，在0.45毫升中)合併。將小玻瓶加蓋，並使混合物在室溫下反應過夜。添加甲醇，並蒸發溶劑，獲得42 mCi。使產物溶於甲醇中，以供HPLC純化。
步驟4：藉由高性能液相層析法(HPLC)之純化 使約7 mCi之[3 H]－DPPB蒸發至乾涸，並使殘留物溶於總共約4.5毫升乙腈：水：TFA(15：85：0.1)中。每注射大約0.9毫升係在Phenomenex Luna C18(2)管柱(5微米，250毫米x 4.6毫米內徑)上，使用Agilent HPLC系統施行。使[3 H]－DPPB於20分鐘內藉由從10% B至20% B之梯度流動相溶離，其中流動相A＝水中之0.1%三氟醋酸，而流動相B＝乙腈中之0.1%三氟醋酸，在大約1毫升/分鐘之流率下。吸收峰偵測與層析圖係使用經設定在275毫微米下之Agilent可變波長UV偵測器獲得。將含有[3 H]－DPPB之溶離份在大約14分鐘下，使用Agilent離份收集器收集。將溶離份合併，並在真空中蒸發溶劑。使殘留物溶於200標準純度乙醇(2毫升)中，獲得0.7 mCi。
步驟5：純度與專一活性之測定 [3 H]－DPPB係使用包含四級泵、自動取樣器及光二極體陣列UV偵測器之Agilent 1100系列HPLC系統檢測。將Packard Radiomatic A 500放射活性偵測器連接至HPLC系統。關於放射性偵測，係使用500微升流動細胞與3：1比例之Ultima－Flo M閃爍藥液對HPLC流動相。使用Phenomenex Luna C18(2)管柱(5微米，250毫米x 4.6毫米內徑)進行分析。流動相係包含於20分鐘內以10% B開始，且爬升至20% B之梯度液，接著於1分鐘內爬升至90% B，及停留在90% B下，歷經9分鐘，其中流動相A＝水中之0.1%三氟醋酸，而流動相B＝乙腈中之0.1%三氟醋酸。流率係被設定在大約1毫升/分鐘下，且UV偵測係被設定在275毫微米下。
當藉由[3 H]－MLA檢測法測試時，本發明之較佳化合物具有Ki 值為約0.1毫微莫耳濃度至約10微莫耳濃度，許多具有Ki 低於1微莫耳濃度。其他較佳化合物証實本發明化合物之[3 H]－野靛鹼結合值係涵蓋從約0.1毫微莫耳濃度到至少10微莫耳濃度之範圍。一些較佳化合物係對α7受體顯示較大功效，相較於α4 β2受體。此種較佳化合物之測定典型上係考慮當藉由MLA檢測度量時之Ki 值，以當藉由[3 H]－野靛鹼結合度量時之Ki 值為觀點，以致在式D＝Ki 3 H－野靛鹼 /KiMLA 中，D係大於約50。或者，當藉由[3 H]－DPPB檢測度量時之Ki 值可用於取代KiMLA ，以致在式D'＝Ki 3 H－野靛鹼 /Ki [3H]－DPPB中，D'係大於約50。
本發明化合物為α7 nAChR配位體及/或α4 β2配位體，其係藉由改變受體之活性或發出訊息，調制α7 nAChR及/或α4 β2配位體之功能。此等化合物可為逆催動劑，其會抑制受體之基本活性，或拮抗劑，其係完全阻斷受體－活化催動劑之作用。此等化合物亦可為部份催動劑，其係部份阻斷或部份活化α7 nAChR受體，或催動劑，其係活化該受體。對α7菸鹼酸受體之結合亦會觸發涉及各種激酶與磷酸酶及蛋白質－蛋白質交互作用之關鍵發出訊息過程，其對於在記憶、細胞保護、基因轉錄及疾病改變上之作用係為重要的。
本發明之方法
本發明之化合物與組合物可用於調制nAChR，且更特別是α7 nAChR之作用。特定言之，本發明之化合物與組合物可用於治療與預防藉由α7 nAChRs所調制之病症。典型上，此種病症可在哺乳動物中藉由選擇性地調制α7 nAChR而被改善，較佳係藉由投予本發明之化合物或組合物，無論是單獨或併用另一種活性劑，例如作為治療服用法之一部份。本發明之一些化合物，除了α7 nAChR以外，亦對α4 β2 nAChR具有親和力，且對兩種受體亞型具有雙親和力之選擇性化合物亦預期具有有利作用。
本發明之化合物，包括但不限於實例中所指定者，係具有對於nAChR，且更特別是α7 nAChR之親和力。作為α7 nAChR配位體，本發明化合物可用於治療與預防多種α7 nAChR所媒介之疾病或症狀。
例如，α7 nAChR已被証實在提高認知功能上，包括學習、記憶及注意方面，係扮演一項重要角色(Levin,E.D.,J.Neurobiol.53：633－640,2002)。因此，α7配位體係適用於治療認知病症，包括例如注意力不足病症、注意力不足活動過度病症(ADHD)、阿耳滋海默氏疾病(AD)、溫和認知力減弱、老年癡呆症、AIDS癡呆症、Pick氏病、與Lewy氏體有關聯之癡呆症及與Down氏徵候簇有關聯之癡呆症，以及與精神分裂症有關聯之認知力不足。
此外，含有α7之nAChR已被証實係涉及菸鹼之神經保護作用，於活體外(Jonnala,R.B.與Buccafusco,J.J.,J.Neurosci.Res.66：565－572,2001)與活體內(Shimohama,S.等人,Brain Res.779：359－363,1998)。更特定言之，神經變性係成為數種進行性CNS病症之基礎，包括但不限於阿耳滋海默氏疾病、巴金生氏病、肌萎縮性側索硬化、亨丁頓氏病、具有Lewy氏體之癡呆症以及由於外傷性腦部傷害所造成之減縮CNS功能。例如，因為經連結至阿耳滋海默氏疾病之β－澱粉狀蛋白肽之α7 nAChR之減弱功能，已被牽連在與疾病有關聯之認知力不足之發展中，作為關鍵因子(Liu,Q.－S.,Kawai,H.,Berg,D.K.,PNAS 98：4734－4739,2001)。α7 nAChR之活化作用已被証實會阻斷此神經毒性(Kihara,T.等人,J.Biol.Chem.276：13541－13546,2001)。因此，會提高α7活性之選擇性配位體，可抗衡阿耳滋海默氏及其他神經變性疾病之不足。
精神分裂症為一種複雜疾病，其特徵為知覺力、認知力及情感上之異常。顯著証據暗示α7 nAChR涉及此疾病，包括此等受體在死後病患中之經度量不足(Leonard,S.Eur.J.Pharmacol.393：237－242,2000)。於感官處理(選通)上之不足，係為精神分裂症之正字標記之一。此等不足可藉由對α7 nAChR操作之菸鹼酸配位體而被正常化(Adler L.E.等人,精神分裂症公報.24：189－202,1998；Stevens,K.E.等人,精神藥理學,136：320－327,1998)。因此，α7配位體証實在治療精神分裂症上之潛力。
血管生成，一種涉及新血管生長之過程，其在有利系統功能上是重要的，譬如傷口癒合，皮膚移植物之血管形成，及循環之增強，例如增加環繞血管閉塞之循環。非選擇性nAChR催動劑，例如菸鹼，已被証實會刺激血管生成(Heeschen,C.等人,Nature Medicine 7：833－839,2001)。經改善之血管生成已被証實係涉及α7 nAChR之活化作用(Heeschen,C.等人,J.Clin.Invest.110：527－536,2002)。因此，對於α7亞型具選擇性之nAChR配位體，係提供對於刺激血管生成之經改善潛力，伴隨著經改善之副作用分佈形態。
α7 nAChR在脊髓中之群集，會調制5－羥色胺能傳輸，其係與菸鹼酸化合物之減輕疼痛作用有關聯(Cordero－Erausquin,M.與Changeux,J.－P.PNAS 98：2803－2807,2001)。α7 nAChR配位體証實治療疼痛狀態之治療潛力，包括急性疼痛、手術後疼痛，以及慢性疼痛狀態，包括炎性疼痛與神經病原性疼痛。再者，α7 nAChR係被表現於涉及發炎回應之初期巨噬細胞之表面上，且α7受體之活化作用會抑制TNF及其他細胞活素之釋出，其會觸發發炎回應(Wang,H.等人,Nature 421：384－388,2003)。因此，選擇性α7配位體証實關於治療涉及TNF所媒介疾病之症狀之潛力，例如風濕性關節炎、克隆氏病、潰瘍性結腸炎、炎性腸疾病、器官移植排斥、與器官移植有關聯之急性免疫疾病、與器官移植有關聯之慢性免疫疾病、敗血性休克、毒性休克徵候簇、敗血病徵候簇、抑鬱及風濕性脊椎炎。
哺乳動物精蟲尖體反應為一種胞裂外排過程，在卵被精蟲受精上是重要的。α7 nAChR於精蟲細胞上之活化作用，已被証實係為尖體反應所必須(Son,J.－H.與Meizel,S.Biol.Reproduct.68：1348－1353 2003)。因此，選擇性α7藥劑証實治療生育病症之利用性。
本發明化合物係特別可用於治療與預防會影響認知力、神經變性及精神分裂症之症狀或病症。
與精神分裂症有關聯之認知力減弱，經常會限制病患正常地發揮功能之能力，為一種未能適當地藉由一般可取用治療藥品治療之病徵，例如以非典型抗精神病治療(Rowley,M.等人,J.Med.Chem.44：477－501,2001)。此種認知力不足已被連結至菸鹼酸膽鹼能系統之機能障礙，特別是伴隨著降低對於α7受體之活性(Friedman,J.I.等人,Biol Psychiatry,51：349－357,2002)。因此，α7受體之活化劑可提供有用之治療，以在正以非典型抗精神病藥治療之精神分裂病患中提高認知功能。因此，α7 nAChR配位體與非典型抗精神病藥之組合，係提供經改良之治療利用性。適當非典型抗精神病藥之特殊實例，包括但不限於氯氮平(clozapine)、瑞培里酮(risperidone)、歐蘭雜平(olanzapine)、奎塔平(quietapine)、吉普拉西酮(ziprasidone)、左替平(zotepine)、依洛伯利酮(iloperidone)等。
活性成份在本發明醫藥組合物中之實際劑量程度可以改變，以對特定病患、組合物及投藥模式獲得有效達成所要治療回應之活性化合物量。所選擇之劑量程度係依特定化合物之活性、投藥途徑、被治療症狀之嚴重性及被治療病患之症狀與先前醫療病歷而定。但是，在此項技藝之技術範圍內，係以化合物之劑量低於達成所要治療效果所需要之程度下開始，且逐漸增加劑量，直到達成所要之作用為止。
當於上述或其他治療中使用時，治療上有效量之本發明化合物之一可以純式採用，或在此種形式存在之情況下，以藥學上可接受之鹽、酯、醯胺或前體藥物形式採用。或者，此等化合物可以醫藥組合物投予，其含有吾人感興趣之化合物，且併用一或多種藥學上可接受之載劑。本發明化合物之"治療上有效量"措辭，係意謂可應用於任何醫療處理之足量化合物，以在合理利益/風險比之下治療病症。但是，應明瞭的是，本發明化合物與組合物之總每日用量將由負責醫師在安全可靠醫學判斷之範圍內決定。對任何特定病患之特定治療上有效劑量程度，係依多種因素而定，包括被治療之病症與病症之嚴重性；所採用特定化合物之活性；所採用之特定組合物；病患之年齡、體重、一般健康狀態、性別及飲食；所採用特定化合物之投藥時間、投藥途徑及排泄速率；治療之延續時間；與所採用之特定化合物合併或同時使用之藥物；及醫學技藝上所習知之類似因素。例如，以低於達成所要治療效果所需要程度下之化合物劑量開始，且逐漸增加劑量直到達成所要之作用為止，係良好地在此項技藝之技術範圍內。
被投予人類或低等動物之本發明化合物之總日服劑量，其範圍為約0.010毫克/公斤體重至約1克/公斤體重。更佳劑量可在約0.010毫克/公斤體重至約100毫克/公斤體重之範圍內。對投藥之目的而言，若需要則有效日服劑量可被分隔成多劑量。因此，單一劑量組合物可含有此種量或其約數，以構成日服劑量。
本發明化合物為α7 nAChR配位體，其係藉由改變受體之活性或發出訊息，調制α7 nAChR之功能。此等化合物可為逆催動劑，其係抑制受體之基本活性，或拮抗劑，其係完全阻斷受體－活化催動劑之作用。此等化合物亦可為部份催動劑，其係部份阻斷或部份活化α7 nAChR受體，或催動劑，其係活化該受體。對α7受體之結合亦會觸發涉及各種激酶與磷酸酶及蛋白質－蛋白質交互作用之關鍵發出訊息過程，其對於在記憶、細胞保護、基因轉錄及疾病改變上之作用係為重要的。因此，對哺乳動物投予治療上有效量之式(I)化合物，係提供一種選擇性地調制α4 β2、α7或α4 β2與α7菸鹼酸乙醯膽鹼受體兩者之作用之方法。
再者，對哺乳動物投予治療上有效量之式(I)化合物係提供一種治療或預防症狀或病症之方法，該症狀或病症選自包括注意力不足病症、注意力不足活動過度病症(ADHD)、阿耳滋海默氏病(AD)、溫和認知力減弱、老年癡呆症、AIDS癡呆症、Pick氏病、與Lewy氏體有關聯之癡呆症、與Down氏徵候簇有關聯之癡呆症、肌萎縮性側索硬化、亨丁頓氏病、停止吸煙、菸鹼戒除徵候簇、與外傷性腦部傷害有關聯之減縮CNS功能、急性疼痛、手術後疼痛、慢性疼痛、炎性疼痛、神經病原性疼痛、不孕症、與傷口癒合有關聯之新血管生長之需求、與皮膚移植物之血管形成有關聯新血管生長之需求，及缺少循環，更特別是環繞血管閉塞之循環、風濕性關節炎、克隆氏病、潰瘍性結腸炎、炎性腸疾病、器官移植排斥、與器官移植有關聯之急性免疫疾病、與器官移植有關聯之慢性免疫疾病、敗血性休克、毒性休克徵候簇、敗血病徵候簇、抑鬱及風濕性脊椎炎。對哺乳動物投予治療上有效量之式(I)化合物，更佳係提供一種治療認知病症、神經變性及精神分裂症之方法。再者，式(I)化合物亦可併用非典型抗精神病劑投藥。
鹽之製備
實例A(4s)－4－(5－苯基－1,3,4－噻二唑－2－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷L－酸性酒石酸鹽無水物 使(4s)－4－(5－苯基－1,3,4－噻二唑－2－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷自由態鹼(21.5毫克，0.07毫莫耳)溶於1.0毫升200標準純度乙醇中。此時，使11.75毫克L－酒石酸(0.08毫莫耳)溶於250微升200標準純度乙醇中。將L－酒石酸溶液逐滴添加至(4s)－4－(5－苯基－1,3,4－噻二唑－2－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷自由態鹼溶液中，同時攪拌。於添加後，將小玻瓶自攪拌板移除。L－酸性酒石酸鹽無水物係在靜置時結晶。
實例B(4s)－4－(5－苯基－1,3,4－噻二唑－2－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷L－酸性酒石酸鹽水合物 使(4s)－4－(5－苯基－1,3,4－噻二唑－2－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷L－酸性酒石酸鹽固體之無水物(60毫克)在環境溫度下懸浮於水(500微升)中。(4s)－4－(5－苯基－1,3,4－噻二唑－2－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷L－酸性酒石酸鹽之水合物係隨著時間結晶。
實例C(4s)－4－(5－苯基－1,3,4－噻二唑－2－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷二氫磷酸鹽無水物 使(4s)－4－(5－苯基－1,3,4－噻二唑－2－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷自由態鹼(20毫克，0.064毫莫耳)溶於1.0毫升甲醇中。此時，以245微升甲醇稀釋5微升85%磷酸(0.073毫莫耳)。接著，將磷酸溶液逐滴添加至(4s)－4－(5－苯基－1,3,4－噻二唑－2－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷自由態鹼溶液中，同時攪拌。於添加後，將小玻瓶自攪拌板移除。二氫磷酸鹽無水物係在靜置時結晶。
實例D(4s)－4－(5－苯基－1,3,4－噻二唑－2－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷二氫磷酸鹽水合物 使無水(4s)－4－(5－苯基－1,3,4－噻二唑－2－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷二氫磷酸鹽固體曝露至高濕度。(4s)－4－(5－苯基－1,3,4－噻二唑－2－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷二氫磷酸鹽之水合物係隨著時間結晶。
實例E(4s)－4－(5－苯基－1,3,4－噻二唑－2－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷雙琥珀酸鹽無水物 使(4s)－4－(5－苯基－1,3,4－噻二唑－2－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷自由態鹼(20毫克，0.064毫莫耳)溶於1.0毫升2－丙醇(或四氫呋喃)中。此時，使琥珀酸(8.25毫克，0.07毫莫耳)溶於500微升2－丙醇(或四氫呋喃)中。將兩種溶液加熱至50℃。接著，將琥珀酸溶液逐滴添加至(4s)－4－(5－苯基－1,3,4－噻二唑－2－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷自由態鹼溶液中，同時於50℃下攪拌。然後，將小玻瓶自熱/攪拌板移除。雙琥珀酸鹽無水物係在靜置時結晶，並自然冷卻至環境溫度。
實例F(4s)－4－(5－苯基－1,3,4－噻二唑－2－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷雙琥珀酸鹽水合物 使(4s)－4－(5－苯基－1,3,4－噻二唑－2－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷雙琥珀酸鹽固體之無水物(25毫克)在環境溫度下懸浮於100微升水中。(4s)－4－(5－苯基－1,3,4－噻二唑－2－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷雙琥珀酸鹽之水合物係隨著時間結晶。
實例G(4s)－4－(5－苯基－1,3,4－噻二唑－2－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷鹽酸鹽四分之一水合物(1鹽：0.25水) 使(4s)－4－(5－苯基－1,3,4－噻二唑－2－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷自由態鹼(40毫克，0.13毫莫耳)溶於2.0毫升200標準純度乙醇中。以200微升200標準純度乙醇稀釋濃HCl溶液(5N，30微升，0.15毫莫耳)。將稀HCl溶液添加至(4s)－4－(5－苯基－1,3,4－噻二唑－2－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷自由態鹼溶液中，同時攪拌。將小玻瓶自攪拌板移除，並蒸發溶劑。鹽酸鹽四分之一水合物係隨著時間結晶。
為製備(4s)－4－(5－苯基－1,3,4－噻二唑－2－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷鹽酸鹽四分之一水合物單晶，將得自上述實驗之上層清液用於此實驗中。使溶劑慢慢蒸發。其鹽酸鹽四分之一水合物之單晶係隨著時間形成。
實例H(4s)－4－(5－苯基－1,3,4－噻二唑－2－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷鹽酸鹽倍半水合物(1鹽：1.5水) 使50毫克(4s)－4－(5－苯基－1,3,4－噻二唑－2－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷鹽酸鹽四分之一水合物固體懸浮於200微升水中。(4s)－4－(5－苯基－1,3,4－噻二唑－2－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷鹽酸鹽倍半水合物係隨著時間結晶。
實例I(4s)－4－(5－苯基－1,3,4－噻二唑－2－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷二氫檸檬酸鹽 使(4s)－4－(5－苯基－1,3,4－噻二唑－2－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷自由態鹼(63毫克，0.2毫莫耳)溶於1.0毫升甲醇中。使檸檬酸(41毫克，0.21毫莫耳)溶於0.5毫升甲醇中。將檸檬酸溶液添加至(4s)－4－(5－苯基－1,3,4－噻二唑－2－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷自由態鹼溶液中，同時攪拌。於添加後，將小玻瓶自攪拌板移除，並使溶劑慢慢蒸發。(4s)－4－(5－苯基－1,3,4－噻二唑－2－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷二氫檸檬酸鹽係隨著時間結晶。
為製備(4s)－4－(5－苯基－1,3,4－噻二唑－2－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷二氫檸檬酸鹽單晶，使(4s)－4－(5－苯基－1,3,4－噻二唑－2－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷二氫檸檬酸鹽(20毫克)在50℃下溶於0.8毫升水/2－丙醇(1：6，V/V)中。將此溶液以(4s)－4－(5－苯基－1,3,4－噻二唑－2－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷二氫檸檬酸鹽固體接種，並使其在密封小玻瓶中冷卻至環境溫度。單晶係隨著時間形成。
實例J(4s)－4－(5－苯基－1,3,4－噻二唑－2－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷單氫檸檬酸鹽 使(4s)－4－(5－苯基－1,3,4－噻二唑－2－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷自由態鹼(62毫克，0.2毫莫耳)溶於1.5毫升甲醇中。使檸檬酸(19毫克，0.1毫莫耳)溶於0.5毫升甲醇中。將檸檬酸溶液添加至(4s)－4－(5－苯基－1,3,4－噻二唑－2－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷自由態鹼溶液中，同時攪拌。(4s)－4－(5－苯基－1,3,4－噻二唑－2－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷單氫檸檬酸鹽係在攪拌時隨著時間結晶。
實例K(4s)－4－(5－苯基－1,3,4－噻二唑－2－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.1 3,7 ]癸烷自由態鹼 為製備(4s)－4－(5－苯基－1,3,4－噻二唑－2－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷自由態鹼單晶，使(4s)－4－(5－苯基－1,3,4－噻二唑－2－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷自由態鹼(13毫克)溶於1.0毫升2－丙醇中。使溶劑慢慢蒸發。(4s)－4－(5－苯基－1,3,4－噻二唑－2－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷自由態鹼之單晶係隨著時間形成。
一種製備(4s)－4－(5－苯基－1,3,4－噻二唑－2－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷之檸檬酸鹽之方法，經由使(4s)－4－(5－苯基－1,3,4－噻二唑－2－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷在檸檬酸與甲醇中再結晶，亦意欲被涵蓋在內。
應明瞭的是，前述詳細說明與隨文所附之實例係僅只是說明例而已，而非作為對本發明範圍之限制，其係僅由隨文所附之請求項及其等效事物所定義。對所揭示具體實施例之各種改變與修正將為熟諳此藝者所顯而易見。此種改變與修正，包括但不限於關於本發明之化學結構、取代基、衍生物、中間物、合成、配方及/或使用方法者，可在未偏離其精神與範圍下施行。
圖1 為(4s)－4－(5－苯基－1,3,4－噻二唑－2－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷之無水L－酸性酒石酸鹽之粉末X－射線繞射圖樣。
圖2 為(4s)－4－(5－苯基－1,3,4－噻二唑－2－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷之L－酸性酒石酸鹽水合物之粉末X－射線繞射圖樣。
圖2A 為藉由熱重分析(TGA)所獲得之(4s)－4－(5－苯基－1,3,4－噻二唑－2－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷之L－酸性酒石酸鹽水合物之熱解曲線。
圖3 (4s)－4－(5－苯基－1,3,4－噻二唑－2－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷之無水二氫磷酸鹽之粉末X－射線繞射圖樣。
圖4 為(4s)－4－(5－苯基－1,3,4－噻二唑－2－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷之二氫磷酸鹽水合物之粉末X－射線繞射圖樣。
圖4A 為藉由熱重分析所獲得之(4s)－4－(5－苯基－1,3,4－噻二唑－2－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷之二氫磷酸鹽水合物之熱解曲線。
圖5 為(4s)－4－(5－苯基－1,3,4－噻二唑－2－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷之無水雙琥珀酸鹽之粉末X－射線繞射圖樣。
圖6 為(4s)－4－(5－苯基－1,3,4－噻二唑－2－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷之雙琥珀酸鹽水合物之粉末X－射線繞射圖樣。
圖6A 為藉由熱重分析所獲得之(4s)－4－(5－苯基－1,3,4－噻二唑－2－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷之雙琥珀酸鹽水合物之熱解曲線。
圖7 為(4s)－4－(5－苯基－1,3,4－噻二唑－2－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷之鹽酸鹽四分之一水合物之粉末X－射線繞射圖樣。
圖8 為(4s)－4－(5－苯基－1,3,4－噻二唑－2－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷之鹽酸鹽倍半水合物之粉末X－射線繞射圖樣。
圖8A 為藉由熱重分析所獲得之(4s)－4－(5－苯基－1,3,4－噻二唑－2－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷之鹽酸鹽倍半水合物之熱解曲線。
圖9 為(4s)－4－(5－苯基－1,3,4－噻二唑－2－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷之二氫檸檬酸鹽之粉末X－射線繞射圖樣。
圖10 為(4s)－4－(5－苯基－1,3,4－噻二唑－2－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷之單氫檸檬酸鹽之粉末X－射線繞射圖樣。
圖11 為(4s)－4－(5－苯基－1,3,4－噻二唑－2－基氧基)－1－氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷自由態鹼之粉末X－射線繞射圖樣。
圖5、7、9及11 係自其個別化合物之單晶胞晶體數據測得。
(無元件符號說明)

Claims (17)

  1. 一種式(I)化合物， 或其藥學上可接受之鹽，其中L1 為-O-或-NRa -；A為-Ar2 -L2 -Ar3 ；Ar2 為5員雜芳基；其中Ar2 為選自以下之基團 D2 ,E2 ，及J2 各獨立為-CT2 或N；G2 為O、-NR2a 或S；於(i)及(ii)之各基團中，以T2 或R2a (其中R2a 為T2 )表示之一個取代基係為-L2 -Ar3 ，而以T2 表示之其他取代基為氫或烷基；R2a 為氫、烷基或T2 ；且Ar3 為選自以下之基團： 其中D3 ,E3 ,F3 ,J3 及K3 ，各獨立為-CR3 ；R3 為氫、烷基、烷氧基、鹵基、鹵烷氧基、羥基或NH2 ； L2 為一個鍵結；且Ra 為氫或烷基；其中烷基係含有1至10個碳原子之直鏈或分枝鏈烴；且其中烷氧基係烷基經過氧原子附加至母分子部份基團。
  2. 如請求項1之化合物，其中L1 為-NRa -。
  3. 如請求項1之化合物，其中L1 為-O-。
  4. 如請求項1之化合物，其中化合物為(4s)-4-(5-苯基噻唑-2-基氧基)-1-氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷；(4s)-4-[5-(4-甲氧基苯基)-噻唑-2-基氧基]-1-氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷；(4s)-4-[5-(3-氯苯基)-噻唑-2-基氧基]-1-氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷；(4s)-4-[5-(3-氯基-4-甲氧基苯基)-噻唑-2-基氧基]-1-氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷；(4s)-4-[5-(4-氟苯基)-噻唑-2-基氧基]-1-氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷；(4s)-4-[5-(3,5-二氟苯基)-噻唑-2-基氧基]-1-氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷；(4s)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮雜三環并 [3.3.1.13,7 ]癸烷；(4r)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷；(4s)-4-[5-(4-氟苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基氧基]-1-氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷；(4r)-4-[5-(4-氟苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基氧基]-1-氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷；(4s)-4-[5-(3-氟苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基氧基]-1-氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷；(4r)-4-[5-(3-氟苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基氧基]-1-氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷；(4s)-4-(5-苯基-1,3,4-二唑-2-基氧基)-1-氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷；(4r)-4-(5-苯基-1,3,4-二唑-2-基氧基)-1-氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷；(4s)-4-({5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}氧基)-1-氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷；(4s)-4-{[5-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-2-基]氧基}-1-氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷；4-{2-[(4s)-1-氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸-4-基氧基]-1,3-噻唑-5-基}苯胺；(4s)-4-[(4-苯基-1,3-噻唑-2-基)氧基]-1-氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷；(4s)-4-{[5-(3-溴苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]氧基}-1-氮雜三環并 [3.3.1.13,7 ]癸烷；(4s)-4-{5-[1-氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸-4-基氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基}酚；或其藥學上可接受之鹽。
  5. 一種式(VII)化合物， 或其藥學上可接受之鹽，其中L1 為-O-或-NRa -；A為-Ar2 -L2 -Ar3 ；Ar2 為5員雜芳基；其中Ar2 為選自以下之基團 D2 ,E2 ，及J2 各獨立為-CT2 或N；G2 為O、-NR2a 或S；於(i)及(ii)之各基團中，以T2 或R2a (其中R2a 為T2 )表示之一個取代基係為-L2 -Ar3 ，而以T2 表示之其他取代基為氫或烷基；R2a 為氫、烷基或T2 ；且Ar3 為選自以下之基團： 其中D3 ,E3 ,F3 ,J3 及K3 ，各獨立為-CR3 ；R3 為氫、烷基、烷氧基、鹵基、鹵烷氧基、羥基或NH2 ；L2 為一個鍵結；且Ra 為氫或烷基；其中烷基係含有1至10個碳原子之直鏈或分枝鏈烴；且其中烷氧基係烷基經過氧原子附加至母分子部份基團。
  6. 如請求項5之化合物，其中化合物為(4s)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷-1-氧化物或其藥學上可接受之鹽。
  7. 如請求項1之化合物，其中該化合物係為(4s)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷L-酸性酒石酸鹽無水物、(4s)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷L-酸性酒石酸鹽水合物、(4s)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷二氫磷酸鹽無水物、(4s)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷二氫磷酸鹽水合物、(4s)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷雙琥珀酸鹽無水物、(4s)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮雜三環并[3.3.1.13,7 )癸烷雙琥珀酸鹽水合物、(4s)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷鹽酸鹽四分之一水合物、(4s)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷鹽酸鹽倍半水合物、(4s)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷二氫檸檬酸鹽或 (4s)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷單氫檸檬酸鹽。
  8. 一種藉由粉末X-射線繞射確認之(4s)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷結晶性鹽，其中此鹽為：結晶性(4s)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷L-酸性酒石酸鹽無水物，其係在粉末X-射線繞射圖樣中展現至少一個特徵峰，於二θ值為4.96±0.20,9.99±0.20,11.77±0.20,14.62±0.20,14.99±0.20,18.14±0.20,18.44±0.20,19.48±0.20,20.05±0.20,21.02±0.20,21.38±0.20,22.76±0.20,24.74±0.20,26.65±0.20及32.19±0.20下；結晶性(4s)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷L-酸性酒石酸鹽水合物，其係在粉末X-射線繞射圖樣中展現至少一個特徵峰，於二θ值為4.63±0.20,9.26±0.20,13.43±0.20,13.91±0.20,15.98±0.20,17.86±0.20,21.36±0.20及22.33±0.20下；結晶性(4s)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷二氫磷酸鹽無水物，其係在粉末X-射線繞射圖樣中展現至少一個特徵峰，於二θ值為5.14±0.20,10.31±0.20,11.20±0.20,13.17±0.20,13.47±0.20,15.61±0.20,16.69±0.20,17.27±0.20,17.50±0.20,18.56±0.20,18.90±0.20,19.41±0.20,20.93±0.20,21.80±0.20,22.53±0.20,23.96±0.20,26.01±0.20及26.44±0.20下；結晶性(4s)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷二氫磷酸鹽水合物，其係在粉末X-射線繞射 圖樣中展現至少一個特徵峰，於二θ值為5.28±0.20,9.82±0.20,10.61±0.20,13.79±0.20,14.24±0,20,15.13±0.20,16.65±0.20,16.95±0.20,18.35±0.20,19.52±020,19.84±0.20,21.55±0.20,23.85±0.20,24.26±0.20及25.80±0.20下；結晶性(4s)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷雙琥珀酸鹽無水物，其係在粉末X-射線繞射圖樣中展現至少一個特徵峰，於二θ值為12.53±0.20,13.50±0.20,14.76±0.20,16.98±0.20,18.07±0.20,18.34±0.20,18.35±0.20,18.88±0.20,19.62±0.20,19.67±0.20,20.00±0.20,20.71±0.20,23.64±0.20,23.96±0.20,25.61±0.20及36.29±0.20下；結晶性(4s)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷雙琥珀酸鹽水合物，其係在粉末X-射線繞射圖樣中展現至少一個特徵峰，於二θ值為8.92±0,20,10.94±0.20,11.71±0.20,13.41±0.20,14.90±0.20,17.61±0.20,17.92±0.20,18.19±0.20,19.60±0.20,22.58±0.20,26.19±0.20及27.07±0.20下；結晶性(4s)-4-(5-苯基-1,.3,4--噻二唑-2-基氧基)-1-氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷鹽酸鹽四分之一水合物，其係在粉末X-射線繞射圖樣中展現至少一個特徵峰，於二θ值為5.19±0.20,12.96±0.20,13.00±0.20,14.88±0.20,14.98±0.20,15.61±0.20,17.79±0.20,18.26±0.20,18.93±0.20,20.02±0.20,20.67±0.20,20,86±0.20,21.72±0.20,22.38±0.20,22.55±0.20,24.09±0.20及26.10±0.20下；結晶性(4s)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷鹽酸鹽倍半水合物，其係在粉末X-射線繞射圖樣中展現至少一個特徵峰，於二θ值為4.94±0.20,9.93± 0.20,14.09±0.20,14.90±0.20,17.85±0.20,19.92±0.20,21.72±0.20,22.43±0.20,22.63±0.20及23.95±0.20下；結晶性(4s)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷二氫檸檬酸鹽，其係在粉末X-射線繞射圖樣中展現至少一個特徵峰，於二θ值為7.98±0.20,11.98±0.20,12.45±0.20,15.76±0.20,16.00±0.20,17.75±0.20,18.79±0.20,18.82±0.20,20.59±0.20,22.25±0.20,72.61±0.20,24.16±0.20,24.79±0.20,25.06±0.20,26.21±0.20及29.43±0.20下；或結晶性(4s)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷單氫檸檬酸鹽，其係在粉末X-射線繞射圖樣中展現至少一個特徵峰，於二θ值為9.37±0.20,9.62±0.20,10.30±0.20,11.24±0.20,12.18±0.20,13.73±0.20,15.55±0.20,16.17±020,16.37±0.20,16.76±0.20,18.35±0.20,18.67±0.20,18.89±0.20,19.98±0.20,20.48±0.20,20.94±0.20,21.54±0.20及22.02±0.20下。
  9. 一種結晶性(4s)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷自由態鹼，其係在粉末X-射線繞射圖樣中展現至少一個特徵峰，於二θ值為7.18±0.20,10.19±0.20,13.90±0.20,14.37±0.20,14.40±0.20,14.66±0.20,15.09±0.20,15.21±0.20,18.13±0.20,18.43±0.20,19.41±0.20,19.88±0.20(兩個吸收峰),20.09±0.20,20.46±0.20,21.66±0.20,23.08±0.20,26.84±0.20,28.71±0.20及30.90±0.20下。
  10. 如請求項8之化合物，其中該化合物係實質上純結晶性(4s)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷L-酸性酒石酸鹽無水物、(4s)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2- 基氧基)-1-氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷L-酸性酒石酸鹽水合物、(4s)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷二氫磷酸鹽無水物、(4s)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷二氫磷酸鹽水合物、(4s)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷雙琥珀酸鹽無水物、(4s)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷雙琥珀酸鹽水合物、(4s)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷鹽酸鹽四分之一水合物、(4s)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷鹽酸鹽倍半水合物、(4s)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷二氫檸檬酸鹽、(4s)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷單氫檸檬酸鹽或(4s)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷。
  11. 如請求項8之結晶性鹽，其係結晶性(4s)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷雙琥珀酸鹽無水物，其具有單位晶胞參數，其中a為12.958(17)Å，b為7.561(10)Å，c為39.66(5)Å，且β為94.54(2)°。
  12. 如請求項8之結晶性鹽，其係結晶性(4s)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷鹽酸鹽四分之一水合物，其具有單位晶胞參數，其中a為19.440(7)Å，b為9.969(4)Å，c為35.322(13)Å，且β為105.325(17)°。
  13. 如請求項8之結晶性鹽，其係結晶性(4s)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二 唑-2-基氧基)-1-氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷二氫檸檬酸鹽，其具有單位晶胞參數，其中a為22.651(8)Å，b為9.992(3)Å，c為10.338(4)Å，且β為101.961(5)°。
  14. 如請求項9之結晶性(4s)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷自由態鹼，其具有單位晶胞參數，其中a為6.4427(17)Å，b為9.895(3)Å，c為13.102(4)Å，且α為70.145(4)°，β為81.691(4)°，及γ為73.391(4)°。
  15. 一種化合物，其係(4s)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷或其藥學上可接受之鹽。
  16. 一種化合物，其係(4s)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷-1-氧化物或其藥學上可接受之鹽。
  17. 一種化合物，其係(4r)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮雜三環并[3.3.1.13,7 ]癸烷或其藥學上可接受之鹽。
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