JP5275246B2 - アザアダマンタン誘導体およびこのニコチン性アセチルコリン受容体リガンドとしての使用 - Google Patents
アザアダマンタン誘導体およびこのニコチン性アセチルコリン受容体リガンドとしての使用 Download PDFInfo
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- C07D451/14—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing 9-azabicyclo [3.3.1] nonane ring systems, e.g. granatane, 2-aza-adamantane; Cyclic acetals thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
- C07F5/02—Boron compounds
- C07F5/022—Boron compounds without C-boron linkages
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Description
L1は、−O−または−NRa−であり;
Aは、−Ar1、−Ar2−L2−Ar3または−Ar4−L3−Ar5であり;
Ar1は、アリールまたはヘテロアリールであり;
Ar2は、アリールまたは単環式ヘテロアリールであり;
Ar3は、アリールまたはヘテロアリールであり;
Ar4は、二環式ヘテロアリールであり;
Ar5は、アリールまたはヘテロアリールであり;
L2は、結合、−O−、−NRa−、−C(O)NRa−または−CH2−であり;
L3は、結合、−O−、−NRa−または−CH2−であり;
Raは、水素またはアルキルである。
本明細書および添付の特許請求の範囲を通じて使用される上で、下記の用語は下記の意味を有する。
本発明の化合物は、「課題を解決するための手段」で記載した式(I)を有することができる。本発明の範囲内において、本発明の化合物は、下記式を有する。
(4s)−4−(6−クロロピリダジン−3−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
(4r)−4−(6−クロロピリダジン−3−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
(4s)−4−(6−フェニルピリダジン−3−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
(4r)−4−(6−フェニルピリダジン−3−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
(4s)−4−[6−(1H−インドール−5−イル)ピリダジン−3−イルオキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
(4r)−4−[6−(1H−インドール−5−イル)ピリダジン−3−イルオキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
(4s)−4−[6−(1−ベンゾチエン−5−イル)ピリダジン−3−イルオキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
(4r)−4−[6−(1−ベンゾチエン−5−イル)ピリダジン−3−イルオキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
(4r)−4−(5−ブロモピリジン−2−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
(4s)−4−(5−フェニルピリジン−2−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
(4r)−4−(5−フェニルピリジン−2−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
(4s)−4−[5−(1H−インドール−5−イル)ピリジン−2−イルオキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
(4r)−4−[5−(1H−インドール−5−イル)ピリジン−2−イルオキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
(4r)−4−[5−(ベンゾチエン−5−イル)ピリジン−2−イルオキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
(4s)−4−(6−クロロピリジン−3−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
(4s)−4−(6−ニトロピリジン−3−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
(4s)−4−(6−アミノピリジン−3−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
(4r)−4−(6−ニトロピリジン−3−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
(4r)−4−(6−アミノピリジン−3−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
(4s)−4−(5−ブロモチアゾール−2−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
(4s)−4−(チアゾール−2−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
(4s)−4−(5−フェニルチアゾール−2−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
(4s)−4−[5−(4−メトキシフェニル)−チアゾール−2−イルオキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
(4s)−4−[5−(3−クロロフェニル)−チアゾール−2−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
(4s)−4−[5−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)−チアゾール−2−イルオキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
(4s)−4−[5−(4−フルオロフェニル)−チアゾール−2−イルオキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
(4s)−4−[5−(3,5−ジフルオロフェニル)−チアゾール−2−イルオキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
(4s)−4−[5−(1H−インドール−5−イル)−チアゾール−2−イルオキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
(4s)−4−[5−(1H−インドール−5−イル)−チアゾール−2−イルオキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン−1−オキシド;
5−[2−(1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン−(4s)−イルオキシ)チアゾール−5−イル]−インドリン−2−オン;
5−[2−(1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン−1−オキシド−(4s)−イルオキシ)チアゾール−5−イル]−インドリン−2−オン;
(4s)−4−[5−(2−トリフルオロメチル−1H−インドール−5−イル)−チアゾール−2−イルオキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
(4s)−4−[5−(1H−インドール−4−イル)−チアゾール−2−イルオキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
(4s)−4−[5−(1H−インドール−6−イル)−チアゾール−2−イルオキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
(4s)−4−[5−(1H−インドール−3−イル)−チアゾール−2−イルオキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
(4s)−4−[5−(ピリジン−4−イル)−チアゾール−2−イルオキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
(4s)−4−[5−(フラン−2−イル)−チアゾール−2−イルオキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
(4s)−4−[5−(フラン−3−イル)−チアゾール−2−イルオキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
(4s)−4−[5−(チエン−3−イル)−チアゾール−2−イルオキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
(4s)−4−[5−(ピラゾール−4−イル)−チアゾール−2−イルオキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
(4s)−4−(5−ブロモ−1,3,4−チアジアゾール−2−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
(4s)−4−(1,3,4−チアジアゾール−2−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
(4s)−4−(5−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−2−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
(4s)−4−(5−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−2−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン−1−オキシド;
(4r)−4−(5−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−2−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
(4s)−4−[5−(4−フルオロフェニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イルオキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
(4r)−4−[5−(4−フルオロフェニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イルオキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
(4s)−4−[5−(3−フルオロフェニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イルオキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
(4r)−4−[5−(3−フルオロフェニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イルオキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
(4s)−4−[5−(1H−インドール−5−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イルオキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
(4s)−4−[5−(1H−インドール−6−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イルオキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
(4s)−4−[5−(1H−インドール−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イルオキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
(4s)−4−[5−(ベンゾチエン−5−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イルオキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
(4s)−4−[5−(ピラゾール−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イルオキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
(4s)−4−(5−フェノキシ−1,3,4−チアジアゾール−2−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
(4s)−4−(5−tert−ブチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
(4r)−4−(5−tert−ブチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
(4s)−4−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
(4r)−4−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
(4s)−4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
(4r)−4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
(4s)−4−(6−クロロベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
(4r)−4−(6−クロロベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
(4s)−4−(ベンゾオキサゾール−2−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
(4s)−N−(6−クロロピリジン−3−イル)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン−4−アミン;
(4r)−N−(6−クロロピリジン−3−イル)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン−4−アミン;
(4s)−N−(6−フェニルピリジン−3−イル)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン−4−アミン;
(4s)−N−[6−(インドール−5−イル)−ピリジン−3−イル]−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン−4−アミン;
(4s)−N−(5−ブロモピリジン−3−イル)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン−4−アミン;
(4s)−N−[5−(インドール−5−イル)−ピリジン−3−イル]−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン−4−アミン;
(4s)−N−[5−(インドール−6−イル)−ピリジン−3−イル]−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン−4−アミン;
(4s)−N−[5−(インドール−4−イル)−ピリジン−3−イル]−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン−4−アミン;
(4s)−N−[5−(3−メチルフェニル)−ピリジン−3−イル]−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン−4−アミン;
(4s)−N−[5−(3−クロロフェニル)−ピリジン−3−イル]−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン−4−アミン;
(4s)−4N−[5−(3−クロロフェニルフェン−3−イル)−ピリジン−3−イル]−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン−4−アミン;
(4s)−4−(ピリジン−3−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
(4s)−4−[(1−オキシドピリジン−3−イル)オキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
(4r)−4−(ピリジン−3−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
(4s)−4−[(2−クロロピリジン−3−イル)オキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
(4s)−4−[(2−ブロモピリジン−3−イル)オキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
(4s)−4−[(4−クロロピリジン−3−イル)オキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
(4s)−4−[(4−メチルピリジン−3−イル)オキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
(4s)−4−{[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]オキシ}−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
(4s)−4−[(5−フルオロピリジン−3−イル)オキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
(4s)−4−[(5−クロロピリジン−3−イル)オキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
(4s)−4−[(5−ブロモピリジン−3−イル)オキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
(4s)−4−[(5−ヨードピリジン−3−イル)オキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
5−[(4s)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−4−イルオキシ]ニコチンアミド;
(4s)−4−{[5−(1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−3−イル]オキシ}−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
(4s)−4−{[5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−3−イル]オキシ}−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
(4s)−4−{[5−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリジン−3−イル]オキシ}−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
(4s)−4−{[5−(4−クロロフェニル)ピリジン−3−イル]オキシ}−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
(4s)−4−(3,4′−ビピリジン−5−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
(4s)−4−[(5−ピリミジン−5−イルピリジン−3−イル)オキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
(4r)−4−[(6−クロロピリジン−3−イル)オキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
(4s)−4−[(6−ブロモピリジン−3−イル)オキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
5−[(4s)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−4−イルオキシ]ピリジン−2−カルボニトリル;
(4s)−4−[(5−チエン−2−イルピリジン−2−イル)オキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
(4s)−4−{[6−(1H−インドール−5−イル)ピリジン−3−イル]オキシ}−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
(4r)−4−{[6−(1H−インドール−5−イル)ピリジン−3−イル]オキシ}−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
(4s)−4−{[6−(1H−インドール−6−イル)ピリジン−3−イル]オキシ}−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
(4r)−4−{[6−(1H−インドール−6−イル)ピリジン−3−イル]オキシ}−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
5−{5−[(4s)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−4−イルオキシ]ピリジン−2−イル}−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン;
(4r)−4−{[6−(1−ベンゾフラン−5−イル)ピリジン−3−イル]オキシ}−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
(4s)−4−[(5,6−ジブロモピリジン−3−イル)オキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
(4s)−4−(ピリジン−2−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
(4s)−4−[(5−フルオロピリジン−2−イル)オキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
(4s)−4−[(5−ブロモピリジン−2−イル)オキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
(4s)−4−[(4−ブロモピリジン−2−イル)オキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
(4s)−4−(3,3′−ビピリジン−6−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
(4r)−4−(3,4′−ビピリジン−6−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
(4r)−4−(3,4′−ビピリジン−6−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
(4s)−4−[(5−ピリミジン−5−イルピリジン−2−イル)オキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
(4s)−4−{[5−(1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−イル]オキシ}−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
6−[(4s)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−4−イルオキシ]−N−ピリジン−4−イルピリジン−2−カルボキサミド;
(4s)−4−[(2−クロロピリジン−4−イル)オキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
(4s)−4−[(6−メチルピリダジン−3−イル)オキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
(4s)−4−(ピリミジン−2−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
(4s)−4−[(5−ブロモピリミジン−2−イル)オキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
(4s)−4−(ピリミジン−5−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
(4s)−4−(ピリミジン−4−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
(4s)−4−[(6−クロロピリミジン−4−イル)オキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
(4s)−4−{[6−(1−トリチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−4−イル]オキシ}−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
(4s)−4−{[6−(1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−4−イル]オキシ}−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
(4s)−4−[(6−ピリジン−4−イルピリミジン−4−イル)オキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
(4s)−4−(ピラジン−2−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
4−[(6−メチルピラジン−2−イル)オキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
(4r)−4−[(6−フェニルピラジン−2−イル)オキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
(4r)−4−(1,3−チアゾール−2−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
(4r)−4−[(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)オキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
(4s)−4−({5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル}オキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
(4s)−4−{[5−(4−クロロフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]オキシ}−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
4−{2−[(4s)−1−アザトリシクロ[3.3.1、13,7]デカ−4−イルオキシ]−1,3−チアゾール−5−イル}アニリン;
(4s)−4−[(5−ピリジン−3−イル−1,3−チアゾール−2−イル)オキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
(4r)−4−[(5−ピリジン−3−イル−1,3−チアゾール−2−イル)オキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
(4s)−4−[(5−ピリミジン−5−イル−1,3−チアゾール−2−イル)オキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
(4s)−4−{[5−(2−メトキシピリミジン−5−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]オキシ}−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
(4s)−4−{[5−(2−ピロリジン−1−イルピリミジン−5−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]オキシ}−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
(4s)−4−{[5−(6−ピペラジン−1−イルピリジン−3−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]オキシ}−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
(4s)−4−{[5−(1H−ピラゾール−1−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]オキシ}−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
(4s)−4−{[5−(1−トリチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]オキシ}−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
(4s)−4−{[5−(1−プロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]オキシ}−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
(4s)−4−{[5−(1−イソブチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]オキシ}−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
(4s)−4−{[5−(1−アセチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]オキシ}−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
(4s)−4−{[5−(5−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,3−トリアゾール−2−イル]オキシ}−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
(4s)−4−[(5−イソオキサゾール−4−イル−1,3−チアゾール−2−イル)オキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
(4s)−4−[(4−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)オキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
(4r)−4−[(4−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)オキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
(4s)−4−[(4−クロロ−1,3−チアゾール−2−イル)オキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
(4s)−4−{[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]オキシ}−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
(4s)−4−[(4−フェニル−1,3−チアゾール−2−イル)オキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
(4s)−4−[(4−ピリジン−4−イル−1,3−チアゾール−2−イル)オキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
(4s)−4−[(4−ピリジン−3−イル−1,3−チアゾール−2−イル)オキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
2−[(4s)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−4−イルオキシ]−N−ピリジン−4−イル−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
2−[(4s)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−4−イルオキシ]−N−(4−クロロフェニル)−1,3−オキサゾール−4−カルボキサミド;
2−[(4s)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−4−イルオキシ]−N−フェニル−1,3−オキサゾール−4−カルボキサミド;
(4s)−4−{[5−(3−ブロモフェニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]オキシ}−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
(4s)−4−{5−[1−アザトリシクロ[3.3,1.13,7]デカ−4−イルオキシ]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}フェノール;
(4s)−N−ピリジン−3−イル−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン−4−アミン;
(4s)−N−(5−ブロモ−6−クロロピリジン−3−イル)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン−4−アミン;
(4s)−N−[6−(1H−インドール−6−イル)ピリジン−3−イル]−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン−4−アミン;
(4s)−N−[6−(1H−インドール−3−イル)ピリジン−3−イル]−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン−4−アミン;
(4s)−4−[5−(1H−インドール−5−イル)ピリジン−3−イルオキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
(4s)−4−[5−(1H−インドール−6−イル)ピリジン−3−イルオキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
(4r)−4−[5−(1H−インドール−5−イル)ピリジン−3−イルオキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
(4r)−4−[5−(1H−インドール−6−イル)ピリジン−3−イルオキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;および
(4r)−4−[5−(1−ベンゾフラン−5−イル)ピリジン−3−イルオキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン
のような式(I)の化合物またはそれの塩もしくはプロドラッグなどがあるが、これらに限定されるものではない。
(4r)−4−(5−ブロモピリジン−2−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン N−ボラン錯体;
(4s)−4−(6−クロロピリジン−3−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン N−ボラン錯体;
(4s)−4−(6−ニトロピリジン−3−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン N−ボラン錯体;
(4r)−4−(6−ニトロピリジン−3−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン N−ボラン錯体;
(4s)−4−(5−ブロモチアゾール−2−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン N−ボラン錯体;
(4s)−4−(5−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−2−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン N−ボラン錯体;
(4r)−4−(5−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−2−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン N−ボラン錯体;
(4s)−4−[5−(4−フルオロフェニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イルオキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン N−ボラン錯体;
(4r)−4−[5−(4−フルオロフェニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イルオキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン N−ボラン錯体;
(4s)−4−[5−(3−フルオロフェニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イルオキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン N−ボラン錯体;
(4r)−4−[5−(3−フルオロフェニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イルオキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン N−ボラン錯体;
(4s)−4−[5−(1H−インドール−5−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イルオキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン N−ボラン錯体;
(4s)−4−(5−tert−ブチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン N−ボラン錯体;
(4r)−4−(5−tert−ブチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン N−ボラン錯体;
(4s)−4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン N−ボラン錯体;
(4r)−4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン N−ボラン錯体;
(4s)−4−(6−クロロベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン N−ボラン錯体;
(4r)−4−(6−クロロベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン N−ボラン錯体;
(4s)−4−(ベンゾオキサゾール−2−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン N−ボラン錯体;
(4s)−4−(ピリジン−3−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン N−ボラン錯体;
(4s)−4−[(1−オキシドピリジン−3−イル)オキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン N−ボラン錯体;
(4r)−4−(ピリジン−3−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン N−ボラン錯体;
(4s)−4−[(2−クロロピリジン−3−イル)オキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン N−ボラン錯体;
(4s)−4−[(2−ブロモピリジン−3−イル)オキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン N−ボラン錯体;
(4s)−4−[(4−クロロピリジン−3−イル)オキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン N−ボラン錯体;
(4s)−4−[(4−メチルピリジン−3−イル)オキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン N−ボラン錯体;
(4s)−4−{[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]オキシ}−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン N−ボラン錯体;
(4s)−4−[(5−フルオロピリジン−3−イル)オキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン N−ボラン錯体;
(4s)−4−[(5−クロロピリジン−3−イル)オキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン N−ボラン錯体;
(4s)−4−[(5−ブロモピリジン−3−イル)オキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン N−ボラン錯体;
(4s)−4−[(5−ヨードピリジン−3−イル)オキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン N−ボラン錯体;
5−[(4s)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−4−イルオキシ]ニコチンアミドN−ボラン錯体;
(4s)−4−{[5−(1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−3−イル]オキシ}−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン N−ボラン錯体;
(4s)−4−{[5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−3−イル]オキシ}−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン N−ボラン錯体;
(4s)−4−{[5−(4−クロロフェニル)ピリジン−3−イル]オキシ}−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン N−ボラン錯体;
(4s)−4−(3,4′−ビピリジン−5−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン N−ボラン錯体;
(4s)−4−[(5−ピリミジン−5−イルピリジン−3−イル)オキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン N−ボラン錯体;
(4s)−4−[(6−クロロピリジン−3−イル)オキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン N−ボラン錯体;
(4r)−4−[(6−クロロピリジン−3−イル)オキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン N−ボラン錯体;
(4s)−4−(5−フルオロ−ピリジン−2−イルオキシ)−1−アザ−トリシクロ[3.3.1.13,7]デカン N−ボラン錯体;
(4r)−4−(5−フルオロ−ピリジン−2−イルオキシ)−1−アザ−トリシクロ[3.3.1.13,7]デカン N−ボラン錯体;
(4s)−4−[(6−ブロモピリジン−3−イル)オキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン N−ボラン錯体N−ボラン錯体;
5−[(4s)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−4−イルオキシ]ピリジン−2−カルボニトリルN−ボラン錯体N−ボラン錯体;
(4s)−4−[(5,6−ジブロモピリジン−3−イル)オキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン N−ボラン錯体N−ボラン錯体;
(4s)−4−(ピリジン−2−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン N−ボラン錯体N−ボラン錯体;
(4s)−4−[(5−ブロモピリジン−2−イル)オキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン N−ボラン錯体N−ボラン錯体;
(4s)−4−[(4−ブロモピリジン−2−イル)オキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン N−ボラン錯体N−ボラン錯体;
(4s)−4−(3.3′−ビピリジン−6−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン N−ボラン錯体N−ボラン錯体;
(4s)−4−(3,4′−ビピリジン−6−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン N−ボラン錯体N−ボラン錯体;
(4r)−4−(3,4′−ビピリジン−6−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン N−ボラン錯体N−ボラン錯体;
(4s)−4−[(5−ピリミジン−5−イルピリジン−2−イル)オキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン N−ボラン錯体N−ボラン錯体;
(4s)−4−[(2−クロロピリジン−4−イル)オキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン N−ボラン錯体N−ボラン錯体;
(4s)−4−[(6−メチルピリダジン−3−イル)オキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン N−ボラン錯体N−ボラン錯体;
(4s)−4−(ピリミジン−2−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン N−ボラン錯体N−ボラン錯体;
(4s)−4−[(5−ブロモピリミジン−2−イル)オキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン N−ボラン錯体N−ボラン錯体;
(4s)−4−(ピリミジン−5−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン N−ボラン錯体N−ボラン錯体;
(4s)−4−(ピラジン−2−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン N−ボラン錯体N−ボラン錯体;
4−[(6−メチルピラジン−2−イル)オキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン N−ボラン錯体N−ボラン錯体;
(4r)−4−[(6−フェニルピラジン−2−イル)オキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン N−ボラン錯体N−ボラン錯体;
(4r)−4−(1,3−チアゾール−2−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン N−ボラン錯体;
(4s)−4−({5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル}オキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン N−ボラン錯体;
(4s)−4−[(5−ピリミジン−5−イル−1,3−チアゾール−2−イル)オキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン N−ボラン錯体;
(4s)−4−{[5−(1−トリチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]オキシ}−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン N−ボラン錯体;
(4s)−4−[(4−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)オキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン N−ボラン錯体;および
(4s)−4−[(4−クロロ−1,3−チアゾール−2−イル)オキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン N−ボラン錯体
のような式(VI)の化合物などがあるが、これらに限定されるものではない。
(4s)−4−[5−(1H−インドール−5−イル)−チアゾール−2−イルオキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン−1−オキシド;
(4s)−5−4−[2−(1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン−1−オキシド−イルオキシ)チアゾール−5−イル]−インドリン−2−オン;または
(4s)−4−(5−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−2−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン−1−オキシド
のような式(VII)の化合物などがあるが、これらに限定されるものではない。
本発明の化合物の特定の塩も、確認されており、本明細書でそれらについて説明する。詳細には、該塩は、(4s)−4−(5−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−2−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカンのL−二酒石酸塩無水物、L−二酒石酸塩水和物、二水素ホスファート無水物、二水素ホスファート水和物、二コハク酸塩無水物、二コハク酸塩水和物、塩酸塩1/4水和物、塩酸塩セスキ水和物、二水素クエン酸塩および一水素クエン酸塩である。
本発明の化合物および組成物は、nAChR類、詳細にはα7nAChR類の効果を調節する上で有用である。特に、本発明の化合物および組成物は、α7nAChR類によって調節される障害の治療または予防に用いることができる。代表的には、該障害は、哺乳動物においてα7nAChR類を選択的に調節することで、好ましくは、例えば治療法の一環として、本発明の化合物または組成物を、単独でまたは別の活性薬剤との併用で投与することによって改善することができる。
図式および実施例の説明で使用しているように、ある種の略称は次の意味を有する。すなわちBu:ブチル;DMAP:4−ジメチルアミノピリジン;DMF:ジメチルホルムアミド;DME:1,2−ジメトキシエタン;EDAC:N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N′−エチルカルボジイミド塩酸塩;Et:エチル;EtOAc:酢酸エチル;eq.:当量;HOBt:ヒドロキシベンゾトリアゾール;HPLC:高速液体クロマトグラフィー;mCPBA:m−クロロ過安息香酸;Me:メチル;MeOH:メタノール;OAc:アセトキシ;OTf:トリフルオロメタンスルホン酸エステル;PdVC:パラジウム/炭素;Ph:フェニル;THF:テトラヒドロフラン;およびTLC:薄層クロマトグラフィーである。
方法A:エーテル化
1−アザアダマンタン−4−オールN−ボラン錯体(1当量)およびヘテロアリールハライド(1.1当量)の脱水DMF(0.5から1M)中溶液を−20から0℃まで冷却し、水素化ナトリウム(1.5当量;95%、アルドリッチ)で処理した。15分後、冷却浴を外し、混合物を昇温させて室温とした。1−アザアダマンタン−4−オールN−ボラン錯体がTLC分析による測定で消費されたら(通常、1から2時間)、混合物を水で希釈し、1時間攪拌した。得られた固体生成物を濾過によって回収し、水で洗浄し、真空乾燥して、所望の生成物を得た。
1−アザアダマンタン−4−オール(または1−アザアダマンタン−4−オールN−ボラン錯体、1当量)およびヘテロアリールハライド(1.1当量)の脱水テトラヒドロフラン中溶液(約0.5M)を窒素雰囲気下に冷却して0℃とし、カリウムtert−ブトキシドのTHF中溶液(1.0M;1当量;アルドリッチ)を滴下した。氷浴を外し、混合物を終夜にて昇温させて室温とした。水で希釈後、混合物をクロロホルムで抽出し(3回)、合わせた抽出液をフラッシュクロマトグラフィー(1%NH4OH含有5から10%MeOH−CHCl3の勾配でシリカゲル溶離)によって精製して、所望の生成物を得た。
1−アザアダマンタンN−ボラン錯体(1当量)のアセトン中懸濁液(約0.5M)を冷却して0℃とし、3N HCl(4当量)で処理した。15分後、氷浴を外し、TLCによるモニタリングでボラン錯体が消費されるまで(ボラン錯体は、塩基性KMnO4染色によって肉眼観察できる。)、混合物を攪拌した。次に、溶液のpHを5N NaOHで約pH10に調節し、クロロホルムで抽出し(3回)、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。取得物を、フラッシュクロマトグラフィー[アナロジクス(Analogix)プレパックシリカゲルカートリッジ、水酸化アンモニウム−メタノール−クロロホルム(2:20:78)/クロロホルムの5%から50%勾配]または分取HPLC[ウォーターズ(Waters;登録商標)XTerraRP18カラム、5μ、30×100mm、流量40mL/分、22分かけてのアセトニトリル/緩衝液(水酸化アンモニウムでpH10に調節した0.1M重炭酸アンモニウム水溶液)の5%から95%勾配]のいずれかによって精製して、所望の生成物をそれの遊離塩基として得た(Stotter, P. L.; Friedman, M. D ; Dorsey, G. O.; Shiely, R. W .; Williams, R. F.; Minter, D E, Heterocycles 1987, 25, 251)。
TLCまたはHPLCによって原料の消費が示されるまで(通常は、終夜)、1−アザアダマンタンN−ボラン錯体のメタノール中溶液を10%パラジウム/炭素(約10重量%;アルドリッチ)で処理した。場合により、溶液を短時間で50℃まで昇温させて、反応を促進した。触媒を濾過によって除去し、生成物を、フラッシュクロマトグラフィー[アナロジクスプレパックシリカゲルカートリッジ、水酸化アンモニウム−メタノール−クロロホルム(2:20:78)/クロロホルムの5%から50%勾配]または分取HPLC[ウォーターズ(登録商標)XTerraRP18カラム、5μ、30×100mm、流量40mL/分、22分かけてのアセトニトリル/緩衝液(水酸化アンモニウムでpH10に調節した0.1M重炭酸アンモニウム水溶液)の5%から95%勾配]のいずれかによって精製して、所望の生成物を得た。
セプタムキャップを取り付けたフラスコに、ヘテロアリールハライドを含むアザアダマンタン(1当量)、ヘテロアリール−ボロン酸またはヘテロアリール−ボロン酸エステル(2当量)、炭酸カリウム(4当量)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(0)(0.04当量;ストレム(Strem))を入れた。フラスコに栓を施し、排気し、窒素を流し、溶媒混合物1,4−ジオキサン−水(3:1;約0.1Mのハライド)をセプタムから加えた。混合物を昇温させて90℃として3から8時間経過させた。反応完了後、混合物をEtOAcで希釈し、水で洗浄し、抽出液を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した。取得物を、分取HPLC[ウォーターズ(登録商標)XTerraRP18カラム、5μ、30×100mm、流量40mL/分、アセトニトリル/緩衝液(水酸化アンモニウムでpH10に調節した0.1M重炭酸アンモニウム水溶液)の5%から95%勾配]によって精製した。所望の生成物を含む分画を蓄積し、減圧下に濃縮し、メタノールまたは酢酸エチルで希釈し、濾過して、所望の生成物を得た。
セプタムキャップを施したフラスコに、ヘテロアリールハライド(1当量)、ヘテロアリール−ボロン酸またはヘテロアリール−ボロン酸エステル(2当量)、炭酸カリウム(3当量)、[1,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)のCH2Cl2との錯体(0.2当量;アルドリッチ)および脱水1,4−ジオキサン−エタノール(1:1;約0.1Mのハライド)を入れた。混合物に窒素を流し、昇温させて90℃として2時間経過させた。冷却後、混合物を濃縮し、分取HPLC[ウォーターズ(登録商標)XTerraRP18カラム、5μ、30×100mm、流量40mL/分、アセトニトリル/緩衝液(水酸化アンモニウムでpH10に調節した0.1M重炭酸アンモニウム水溶液)の5%から95%勾配、254nmでのUV検出]によって精製した。所望の生成物を含む分画を蓄積し、減圧下に濃縮し、メタノールまたは酢酸エチルで希釈し、濾過して、所望の生成物を遊離塩基として得た。
マイクロ波反応管で、ヘテロアリールハライド(約0.1mmol)、ヘテロアリール−ボロン酸またはヘテロアリール−ボロン酸エステル(3当量)、ビス(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(II)クロライド(0.1当量;アルドリッチ)およびビフェニル−2−イルジシクロヘキシルホスファン(0.03当量;ストレム)を合わせ、次に溶媒である1,4−ジオキサン(1.0mL)、エタノール(1.0mL)および炭酸ナトリウム水溶液(1.0M;1.0mL)を加えた。管を密閉し、反応液をマイクロ波リアクター中にて10分間にわたって300Wで150℃にて加熱した。冷却して室温とした後、混合物を5%Na2CO3で希釈し、CHCl3で抽出した(3回)。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、脱水し(Na2SO4)、濾過し、減圧下に濃縮し、取得物を、分取HPLC[ウォーターズ(登録商標)XTerraRP18カラム、5μ、30×100mm、流量40mL/分、アセトニトリル/緩衝液(水酸化アンモニウムでpH10に調節した0.1M重炭酸アンモニウム水溶液)の5%から95%勾配]によって精製して、生成物をそれの遊離塩基として得た。別法として、生成物を、酸性条件下での分取HPLC[ウォーターズ(登録商標)XTerraRP18カラム、5μ、30×100mm、流量40mL/分、アセトニトリル/0.1%TFA水溶液の5%から50%勾配]によって精製して、トリフルオロ酢酸塩を得た。
前記遊離塩基の酢酸エチル−エタノール、エタノール、またはジオキサン中溶液を高速攪拌しながら、それを室温でp−トルエンスルホン酸1水和物(1当量;アルドリッチ;酢酸エチル中の溶液として添加)またはフマル酸(1当量、アルドリッチ;メタノール中の溶液として添加)またはHCl−ジオキサン(1から2当量;4M;アルドリッチ)で処理した。2から16時間攪拌した後、沈殿を濾過によって回収し、酢酸エチルで洗い、乾燥させて、標題化合物を得た。
1−アザアダマンタン−4−オール(または1−アザアダマンタン−4−オールN−ボラン錯体、1当量)およびカリウムtert−ブトキシド(11当量)の脱水ジメチルスルホキシド(約0.5M)中溶液を室温で1時間攪拌した。ヘテロアリールハライド(2.2当量)を加え、反応混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を、流量70mL/分で12分間かけての10%から100%アセトニトリル/10mM酢酸アンモニウム水溶液の勾配を用いるウォーターズノバ−パック(Nova-Pak;登録商標)HRC18 6μm 60Åプレプ−パック(Prep-Pak;登録商標)カートリッジカラム(40×100mm)での分取HPLCによって精製して、所望の化合物を得た。
1−アザアダマンタンN−ボラン錯体(1当量)のアセトン中懸濁液(約0.5M)を冷却して0℃とし、3N HCl(5から10当量)で処理した。15分後、氷浴を外し、TLCによるモニタリングでボラン錯体が消費されるまで(ボラン錯体は、KMnO4染色によって肉眼観察することができる。)混合物を攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した。取得物をMeOH(約0.1M)に溶かし、室温で30分間攪拌した。反応混合物を再度濃縮した。残留物を最小量のMeOHに溶かし、ジエチルエーテル/MeOH9:1をゆっくり加えることで磨砕を行って、所望の生成物を粉末として得た。生成物を濾過によって単離し、追加のジエチルエーテルで洗浄し、真空乾燥機で終夜乾燥させた。
セプタムキャップを取り付けたフラスコに、アザアダマンタン含有ヘテロアリールハライド(1当量)、ヘテロアリール−ボロン酸またはヘテロアリール−ボロン酸エステル(1.2から2.0当量)、炭酸セシウム(2.5当量)、およびジクロロビス(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(II)(0.05当量)を入れた。フラスコに栓を施し、排気を行い、窒素を流し、DMF(約0.1Mのハライド)をセプタムから加えた。混合物を昇温させて65℃として18時間経過させた。反応完了したら、混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、抽出液を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。取得物を、流量70mL/分で12分間かけての10%から100%アセトニトリル/10mM酢酸アンモニウム水溶液の勾配を用いるウォーターズノバ−パック(登録商標)HRC18 6μm 60Åプレプ−パック(登録商標)カートリッジカラム(40×100mm)での分取HPLCによって精製して、所望の化合物を得た。
酸不安定性保護基(例:トリチル)を有する化合物(1当量)のアセトン中混合物(約0.5M)を冷却して0℃とし、3N HCl(4当量)で処理した。15分後、氷浴を外し、TLCによるモニタリングで保護基が開裂しているまで混合物を攪拌した。溶液のpHを5N NaOHを用いて約pH10に調節し、クロロホルムで抽出し(3回)、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。取得物を、フラッシュクロマトグラフィー[アナロジクスプレパックシリカゲルカートリッジ、水酸化アンモニウム−メタノール−クロロホルム(2:20:78)/クロロホルムの5%から50%勾配]または分取HPLC[ウォーターズ(登録商標)XTerraRP18カラム、5μ、30×100mm、流量40mL/分、22分かけてのアセトニトリル/緩衝液(水酸化アンモニウムでpH10に調節した0.1M重炭酸アンモニウム水溶液)の5%から95%勾配]のいずれかによって精製して、所望の生成物をそれの遊離塩基として得た。
(4s)−4−(6−クロロピリダジン−3−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン・p−トルエンスルホン酸塩
(実施例1A)
4−(6−クロロピリダジン−3−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン
方法Bに従って1−アザアダマンタン−4−オール(3:2ジアステレオマー混合物;150mg、0.979mmol;WO9215579参照)および3,6−ジクロロピリダジン(182mg、1.22mmol;アルドリッチ)から製造して、標題化合物を立体異性体の混合物として得た。MS(DCI/NH3)m/z=266(M+H)+。
(4s)−4−(6−クロロピリダジン−3−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン
実施例1A(100mg、0.38mmol)からの混合物の一部を、フラッシュクロマトグラフィー(25gシリカゲル、2%から12%勾配のNH4OH−MeOH(1:10)/CHCl3)によってさらに精製して、標題化合物を単一の立体異性体として得た。TLC Rf=0.33[シリカゲル、NH4OH−MeOH−CHCl3(1:12:87)]。
(4r)−4−(6−クロロピリダジン−3−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン
実施例1A(100mg、0.38mmol)からの混合物の一部を、フラッシュクロマトグラフィー(25gシリカゲル、2%から12%勾配のNH4OH−MeOH(1:10)/CHCl3)によってさらに精製して、標題化合物を単一の立体異性体として得た。TLC Rf=0.28[シリカゲル、NH4OH−MeOH−CHCl3(1:12:87)]。
(4s)−4−(6−クロロピリダジン−3−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン・p−トルエンスルホン酸塩
方法Hに従って実施例1Bの生成物(28mg、0.075mmol)およびp−トルエンスルホン酸1水和物(0.016g、0.083mmol;アルドリッチ)から製造した。1H NMR(300MHz、メタノール−D4)δppm1.65(s、1H)、1.82(d、J=12.5Hz、2H)、2.17(s、2H)、2.26(d、J=12.5Hz、2H)、3.17(d、J=12.5Hz、4H)、3.31(d、J=13.9Hz、2H)、5.55(t、J=3.2Hz、1H)、6.98(d、J=9.2Hz、1H)、7.37(d、J=9.2Hz、1H)。MS(DCI/NH3)m/z=226(M+H)+;C13H16ClN3O・C7H8O3S・0.3H2Oの元素分析計算値:C、54.18;H、5.59;N、9.84;実測値:C、54.16;H、5.55;N、9.22。
(4r)−4−(6−クロロピリダジン−3−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン・p−トルエンスルホン酸塩
方法Hに従って、実施例1Cの生成物(12mg、0.045mmol)およびp−トルエンスルホン酸1水和物(9.5mg、0.049mmol;アルドリッチ)から製造した。1H NMR(300MHz、メタノール−D4)δppm1.74(s、1H)、2.00−2.23(m、6H)、3.02(d、J=11.9Hz、2H)、3.18(s、2H)、3.51(d、J=13.2Hz、2H)、5.57(s、1H)、7.00(d、J=9.2Hz、1H)、7.38(d、J=9.2Hz、1H)。MS(DCI/NH3)m/z=226(M+H)+;C13H16ClN3O・C7H8O3Sの元素分析計算値:C、54.85;H、5.52;N、9.59;実測値:C、54.46;H、5.42;N、9.37。
(4s)−4−(6−フェニルピリダジン−3−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン・トリフルオロ酢酸塩
方法Gに従って、分取HPLC[ウォーターズ(登録商標)XTerraRP18カラム、5μ、30×100mm、流量40mL/分、5%から50%勾配のアセトニトリル/0.1%TFA水溶液]によって精製して、実施例1Bの生成物(31mg、0.11mmol)およびフェニルボロン酸(41mg、0.34mmol;アルドリッチ)から製造して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、メタノール−D4)δppm1.97(d、J=12.5Hz、2H)、2.22(s、1H)、2.41(d、J=13.2Hz、2H)、2.68(s、2H)、3.60(s、2H)、3.72(s、3H)、5.68(s、1H)、7.37(d、J=9.2Hz、1H)、7.47−7.59(m、3H)、7.94−8.01(m、2H)、8.12(d、J=9.2Hz、1H)。MS(DCI/NH3)m/z=308(M+H)+;C19H21N3O・C2HF3O2・0.5H2Oの元素分析計算値:C、58.60;H、5.39;N、9.76;実測値:C、58.32;H、4.98;N、9.62。
(4r)−4−(6−フェニルピリダジン−3−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン塩酸塩
方法Gに従って、次に方法Hに従ってHCl塩に変換して、実施例1Cの生成物(50mg、0.19mmol)およびフェニルボロン酸(46mg、0.37mmol;アルドリッチ)から、標題化合物の遊離塩基を製造した。1H NMR(300MHz、メタノール−D4)δppm2.10−2.22(m、2H)、2.22−2.33(m、3H)、2.66(s、2H)、3.51(d、J=12.5Hz、2H)、3.59(s、2H)、3.87(d、J=12.5Hz、2H)、5.60(t、J=3.4Hz、1H)、7.39(d、J=9.5Hz、1H)、7.47−7.60(m、3H)、7.92−8.03(m、2H)、8.13(d、J=9.5Hz、1H)。MS(DCI/NH3)m/z=308(M+H)+;C19H21N3O・HCl・0.3H2Oの元素分析計算値:C、65.34;H、6.52;N、12.03;実測値:C、65.33;H、6.47;N、12.01。
(4s)−4−[6−(1H−インドール−5−イル)ピリダジン−3−イルオキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン・2塩酸塩
方法Gに従って、次に方法Hに従って2塩酸塩に変換して、実施例1Bの生成物(46mg、0.17mmol)および5−インドリルボロン酸(84mg、0.52mmol;メイブリッジ)から、標題化合物の遊離塩基を製造した。1H NMR(300MHz、メタノール−D4)δppm2.01(d、J=13.4Hz、2H)、2.25(s、1H)、2.41(d、J=13.4Hz、2H)、2.71(s、2H)、3.62(s、2H)、3.75(s、4H)、5.63(s、1H)、6.68(d、J=3.1Hz、1H)、7.44(d、J=3.1Hz、1H)、7.62−7.69(m、1H)、7.71−7.80(m、1H)、7.90(d、J=9.5Hz、1H)、8.27(s、1H)、8.62(d、J=9.5Hz、1H)。MS(DCI/NH3)m/z=374(M+H)+;C21H22N4O・2HCl・1.4H2Oの元素分析計算値:C、56.74;H、6.08;N、12.60;実測値:C、56.74;H、6.05;N、12.44。
(4r)−4−[6−(1H−インドール−5−イル)ピリダジン−3−イルオキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン・2塩酸塩
標題化合物の遊離塩基を、実施例1Cの生成物(31mg、0.11mmol)から製造し、方法Gに従って5−インドリルボロン酸(55mg、0.34mmol;メイブリッジ)とカップリングさせた。この取得物を、方法Hに従って2塩酸塩に変換した。1H NMR(300MHz、メタノール−D4)δppm2.15(d、J=12.5Hz、2H)、2.25−2.39(m、3H)、2.69(s、2H)、3.55(d、J=11.9Hz、2H)、3.61(s、2H)、3.89(d、J=12.9Hz、2H)、5.52(t、J=3.2Hz、1H)、6.70(d、J=3.1Hz、1H)、7.46(d、J=3.1Hz、1H)、7.65−7.78(m、2H)、7.99(d、J=9.5Hz、1H)、8.30(d、J=2.0Hz、1H)、8.72(d、J=9.5Hz、1H)。MS(DCI/NH3)m/z=347(M+H)+;C21H22N4O・2HCl・H2Oの元素分析計算値:C、57.67;H、5.99;N、12.81;実測値:C、57.49;H、5.94;N、12.56。
(4s)−4−[6−(1−ベンゾチエン−5−イル)ピリダジン−3−イルオキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン・ビス(トリフルオロ酢酸塩)
方法Gに従って、実施例1Aの生成物混合物(125mg、0.470mmol)および2−ベンゾ[b]チオフェン−5−イル−4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン(171mg、0.658mmol;メイブリッジ)から製造した。所望の立体異性体を、分取HPLC[ウォーターズ(登録商標)XTerraRP18カラム、5μ、30×100mm、流量40mL/分、5%から50%勾配のアセトニトリル/0.1%TFA水溶液]によって分離して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、メタノール−D4)δppm1.98(d、J=12.5Hz、2H)、2.23(s、1H)、2.42(d、J=13.6Hz、2H)、2.69(s、2H)、3.60(s、2H)、3.73(s、4H)、5.70(s、1H)、7.39(d、J=9.5Hz、1H)、7.50(d、J=5.4Hz、1H)、7.68(d、J=5.4Hz、1H)、7.95−8.02(m、1H)、8.03−8.11(m、1H)、8.21(d、J=9.5Hz、1H)、8.45(s、1H)。MS(DCI/NH3)m/z=364(M+H)+;C21H21N3OS・1.4C2HF3O2の元素分析計算値:C、54.65;H、4.32;N、8.03実測値:C、54.61;H、4.09;N、8.04。
(4r)−4−[6−(1−ベンゾチエン−5−イル)ピリダジン−3−イルオキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン・ビス(トリフルオロ酢酸塩)
分取HPLCによる実施例7での立体異性体の分離によって、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、メタノール−D4)δppm2.12−2.34(m、5H)、2.67(s、2H)、3.51(d、J=12.2Hz、2H)、3.59(s、2H)、3.88(d、J=12.5Hz、2H)、5.61(t、J=3.4Hz、1H)、7.38(d、J=9.2Hz、1H)、7.50(d、J=5.1Hz、1H)、7.67(d、J=5.4Hz、1H)、7.96−8.01(m、1H)、8.04−8.09(m、1H)、8.21(d、J=9.5Hz、1H)、8.44(d、J=1.4Hz、1H)、MS(DCI/NH3)m/z=364(M+H)+;C21H21N3OS・1.1C2HF3O2・0.25H2Oの元素分析計算値:C、56.47;H、4.62;N、8.52;実測値:C、56.56;H、4.33;N、8.54。
(4r)−4−(5−ブロモピリジン−2−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン・p−トルエンスルホン酸塩
(実施例9A)
1−アザアダマンタン−4−オール・N−ボラン錯体
1−アザアダマンタン−4−オン(29g、190mmol;Becker, D. P ; Flynn, D. L. Synthesis 1992, 1080参照)の脱水テトラヒドロフラン(200mL)中溶液を氷水浴で冷却し、ボラン−THF錯体(1.0M THF中溶液;200mL、200mmol;アルドリッチ)を滴下した。30分間攪拌した後、混合物をメタノール(1000mL)で希釈し、内部温度を約5から7℃に維持しながら注意深く水素化ホウ素ナトリウム(8.8g、230mmol;アルドリッチ)で処理した。混合物を2時間攪拌し、氷浴を外し、攪拌を4時間続けた。揮発成分をロータリーエバポレータで除去し、残留物をクロロホルム(約500mL)に溶かし、飽和炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。水層をクロロホルムで抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した。取得物を、フラッシュクロマトグラフィー(アナロジクス400g 65×220mmシリカゲルカラム、50分間かけての5%から95%の酢酸エチル/ヘキサン勾配)によって精製して、分離できない異性体の3.7:1.0混合物[63.96(t、主要)および53.82(t、少量)での1H NMRシグナル(クロロホルム−D)の積分による](33g、200mmol;100%収率)を得た。生成物スポットは、KMnO4染色を用いてTLCプレート(シリカゲル)上で肉眼観察することができる。
(4s)−4−(4−クロロベンゾイルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン・N−ボラン錯体
(実施例9C)
(4r)−4−(4−クロロベンゾイルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン・N−ボラン錯体
実施例9Aの生成物(28g、170mmol;ジアステレオマーの3.2:1.0混合物)、4−クロロ安息香酸(28.0g、179mmol;アルドリッチ)および4−ジメチルアミノピリジン(4.2g、34mmol;アルドリッチ)のジクロロメタン(700mL)中溶液を昇温させて0℃とし、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N′−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDAC;42.0g、219mmol;アルドリッチ)で処理した。1時間後、混合物を昇温させて室温とし、終夜攪拌した。溶液を1M HCl(200mL)と次に飽和重炭酸ナトリウムで迅速に洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した。取得物を、フラッシュクロマトグラフィー(アナロジクス400g 65×220mmシリカゲルカラム、45分間かけての5%から55%の酢酸エチル/ヘキサン勾配)によって約5gずつのバッチで精製した。
(4r)−4−(1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン−4−オール ′ )・N−ボラン錯体
実施例9Cの生成物(10.0g、32.7mmol)のテトラヒドロフラン(20mL)中懸濁液を5M水酸化ナトリウム(20mL)で処理し、混合物を昇温させて50℃として4時間経過させた。混合物をクロロホルムで希釈し、水で洗浄し、水相を追加のクロロホルムで再抽出した。生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(アナロジクス80g 40×170mmシリカゲルカラム、10%から95%の酢酸エチル/ヘキサン勾配)によって精製して、生成物を得た。1H NMR(300MHz、メタノール−D4)δppm0.82−2.02(brm、3H)、1.76(d、J=11.9Hz、2H)、1.83−1.99(m、6H)、281(d、J=12.2Hz、2H)、3.00(s、2H)、3.37(d、J=12.9Hz、2H)、3.82(s、1H)。MS(DCI/NH3)m/z=183(M+H)+。
(4r)−4−(5−ブロモピリジン−2−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン・N−ボラン錯体
方法Bに従って実施例9Dの生成物(500mg、2.99mmol)および2−クロロ−5−ブロモピリジン(1.15g、5.99mmol;アルドリッチ)から製造して取得物を得て、それをそれ以上精製せずに用いた。MS(DCI/NH3)m/z=309/311(M−BH3+H)+。
(4r)−4−(5−ブロモピリジン−2−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン
方法Cに従って、実施例9Eの生成物(732mg、2.11mmol)から製造して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、メタノール−D4)δppm1.73(s、1H)、1.95−2.07(m、4H)、2.11−2.22(m、2H)、2.96(d、J=12.9Hz、2H)、3.13(s、2H)、3.45(d、J=12.9Hz、2H)、5.28(t、J=3.2Hz、1H)、6.80(d、J=8.8Hz、1H)、7.78(dd、J=8.8、2.7Hz、1H)、8.17(d、J=2.7Hz、1H)。MS(DCI/NH3)m/z=309/311(M+H)+。
(4r)−4−(5−ブロモピリジン−2−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン・p−トルエンスルホン酸塩
方法Hに従って実施例9Fの生成物(70mg、0.23mmol)から製造した。1H NMR(300MHz、メタノール−D4)δppm2.02−2.14(m、2H)、2.16−2.26(m、3H)、2.36(s、3H)、2.49(s、2H)、3.44(d、J=11.9Hz、2H)、3.55(s、2H)、3.79(d、J=12.2Hz、2H)、5.31(t、J=3.6Hz、1H)、6.85(dd、J=8.8、0.7Hz、1H)、7.19−7.26(m、2H)、7.70(ddd、J=8.3、1.9、1.7Hz、2H)、7.84(dd、J=8.6、2.5Hz、1H)、8.21(dd、J=2.7、0.7Hz、1H)。MS(DCI/NH3)m/z=309/311(M+H)+。C14H17BrN2O・C7H8O3Sの元素分析計算値:C52.39、H5.23、N5.82;実測値:C52.29、H5.17、N5.73。
(4s)−4−(5−フェニルピリジン−2−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン・p−トルエンスルホン酸塩
(実施例10A)
(4s)−(1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン−4−オール)・N−ボラン錯体
実施例9Bの生成物(25.0g、81.8mmol)のテトラヒドロフラン(50mL)中懸濁液を、5M水酸化ナトリウム(50mL)で処理した。1時間後、混合物を昇温させて50℃として3時間経過させた。ほとんどの溶媒をロータリーエバポレータで除去し、残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(アナロジクス220g 65×120mmシリカゲルカラム、5%から95%の酢酸エチル/ヘキサン勾配)によって精製して生成物を得た。1H NMR(300MHz、メタノール−D4)δppm0.87−2.09(brm、3H;BH3)、159(d、J=12.5Hz、2H)、1.78−1.98(m、2H)、2.22(d、J=12.5Hz、2H)、2.97−3.18(m、6H)、3.96(t、J=3.4Hz、1H)。MS(DCI/NH3)m/z=183(M+H)+。
(4s)−4−(1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン−4−オール)
実施例10Aの生成物(1.00g、6.00mmol)のアセトン(30mL)中溶液を冷却して0℃とし、3N HCl(10mL)で処理した。10分後、氷浴を外し、混合物を4時間攪拌した。溶液をロータリーエバポレータで濃縮して乾固させ、メタノールで共沸させた(3回)。得られた白色固体をEtOAc(25mL)に懸濁させ、冷却して0℃とし、無水アンモニアを混合物に約1分間吹き込んだ。さらに15分間攪拌後、混合物を濾過し、EtOAcで洗い、濃縮して、生成物を得た。1H NMR(300MHz、クロロホルム−D)δppm1.51−1.84(m、5H)、2.26(d、J=11.9Hz、2H)、2.36(s、1H)、2.99(d、J=12.9Hz、2H)、3.09(s、2H)、3.25(d、J=13.6Hz、2H)、4.00(s、1H)。MS(ESI)m/z=154(M+H)+。
(4s)−4−(5−ブロモピリジン−2−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン
方法Bに従って、過剰のカリウムtert−ブトキシドのTHF中溶液(2.4mL、2.4mmol;1.0M;アルドリッチ)を用い、実施例10Bの生成物の塩酸塩(220mg、1.16mmol)および2,5−ジブロモピリジン(550mg、2.30mmol;アルドリッチ)から製造した。MS(DCI/NH3)m/z=309/311(M+H)+。
(4s)−4−(5−フェニルピリジン−2−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン・p−トルエンスルホン酸塩
方法Fに従って、方法Hの手順を用いてp−トルエンスルホン酸塩に変換して、実施例10Cの生成物(45mg、0.14mmol)およびフェニルボロン酸(25mg、0.20mmol)から標題化合物の遊離塩基を製造した。1H NMR(300MHz、メタノール−D4)δppm1.94(d、J=13.2Hz、2H)、2.20(s、1H)、2.36(s、5H)、2.41(s、1H)、2.57(s、2H)、3.58(s、2H)、3.70(s、4H)、5.47(t、J=3.4Hz、1H)、7.09(d、J=8.5Hz、1H)、722(d、J=7.8Hz、2H)、7.30−7.41(m、1H)、7.42−7.51(m、2H)、7.56−7.63(m、2H)、7.67−7.75(m、2H)、8.07(dd、J=8.6、2.5Hz、1H)、8.40(d、J=2.4Hz、1H)。MS(DCI/NH3)m/z=307(M+H)+;C20H22N2O・1.3C7H8O3S・0.5H2Oの元素分析計算値:C、64.81;H、6.24;N、5.19。実測値:C、64.77;H、6.30;N、5.15。
(4r)−4−(5−フェニルピリジン−2−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン・p−トルエンスルホン酸塩
(実施例11A)
(4r)−4−(5−フェニルピリジン−2−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン
方法Eに従って、実施例9Fの生成物(496mg、1.60mmol)およびフェニルボロン酸(480mg、3.1mmol;アルドリッチ)から製造した。1H NMR(300MHz、メタノール−D4)δppm1.75(s、1H)、2.00−2.25(m、6H)、2.98(d、J=12.9Hz、2H)、3.15(s、2H)、3.51(d、J=12.9Hz、2H)、5.33(s、1H)、6.90−6.96(m、1H)、7.30−7.38(m、1H)、7.40−7.48(m、2H)、7.54−7.61(m、2H)、7.94(dd、J=8.6、2.5Hz、1H)、8.35(d、J=2.4Hz、1H)。MS(ESI)m/z=307(M+H)+。
(4r)−4−(5−フェニルピリジン−2−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン・p−トルエンスルホン酸塩
方法Hに従って、実施例11Aの生成物(277mg、0.904mmol)から製造した。1H NMR(300MHz、メタノール−D4)δppm2.07−2.19(m、2H)、2.20−2.31(m、3H)、2.36(s、5H)、2.56(s、2H)、3.49(d、J=12.5Hz、2H)、3.57(s、2H)、3.85(d、J=12.2Hz、2H)、5.38(t、J=3.4Hz、1H)、7.16(d、J=8.5Hz、1H)、7.23(d、J=8.1Hz、3H)、7.34−7.42(m、1H)、7.43−7.52(m、2H)、7.58−7.64(m、2H)、7.66−7.74(m、3H)、8.14(dd、J=8.8、2.7Hz、1H)、8.45(d、J=2.4Hz、1H)。MS(DCI/NH3)m/z=307(M+H)+;C20H22N2O・C7H8O3Sの元素分析計算値:C、67.76;H、6.32;N、5.85;実測値:C、67.70;H、6.39;N、5.74。
(4s)−4−[5−(1H−インドール−5−イル)ピリジン−2−イルオキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン
方法Gに従って、実施例10Cの生成物(45mg、0.14mmol)および5−インドリルボロン酸(33mg、0.204mmol;メイブリッジ)から製造した。MS(DCI/NH3)m/z=346(M+H)+。
(4r)−4−[5−(1H−インドール−5−イル)ピリジン−2−イルオキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン
方法Eに従って、実施例9Fの生成物(45mg、0.14mmol)および5−インドリルボロン酸(33mg、0.204mmol;メイブリッジ)から製造した。1H NMR(300MHz、CHCl3)δppm1.76−1.86(m、2H)、2.26(s、2H)、2.39(d、J=11.5Hz、2H)、3.26−3.44(m、5H)、5.37(t、J=3.2Hz、1H)、6.61(t、J=2.5Hz、1H)、6.85(d、J=8.5Hz、1H)、7.25−7.30(m、1H)、7.31−7.41(m、1H)、7.48(d、J=8.5Hz、1H)、7.77(s、1H)、7.86(dd、J=8.5、2.7Hz、1H)。MS(DCI/NH3)m/z=346(M+H)+;C22H22N3O・1.6H2Oの元素分析計算値:C、70.79;H、6.80;N、11.26;実測値:C、70.78;H、6.44;N、10.91。
(4r)−4−[5−(ベンゾチエン−5−イル)ピリジン−2−イルオキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン・p−トルエンスルホン酸塩
(実施例14A)
(4r)−4−[5−(ベンゾチエン−5−イル)ピリジン−2−イルオキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン
方法Eに従って、実施例9Fの生成物(45mg、0.14mmol)および2−ベンゾ[b]チオフェン−5−イル−4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン(53mg、0.204mmol;メイブリッジ)から製造した。MS(DCI/NH3)m/z=363(M+H)+。
(4r)−4−[5−(ベンゾチエン−5−イル)ピリジン−2−イルオキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン・p−トルエンスルホン酸塩
方法Hに従って、実施例14Aの生成物(50mg、0.14mmol)から製造した。1H NMR(300MHz、メタノール−D4)δppm1.94(d、J=12.9Hz、2H)、2.20(s、1H)、2.34−2.46(m、5H)、2.58(s、2H)、3.58(s、2H)、3.69(s、4H)、5.48(t、J=3.1Hz、1H)、7.00(dd、J=8.5、0.7Hz、1H)、7.22(d、J=8.1Hz、2H)、7.44(dd、J=5.6、0.8Hz、1H)、7.57(dd、J=8.5、1.4Hz、1H)、7.62(d、J=5.4Hz、1H)、7.70(d、J=8.1Hz、2H)、7.98(d、J=8.5Hz、1H)、8.03−8.10(m、2H)、8.44(dd、J=2.5、0.8Hz、1H)。MS(DCI/NH3)m/z=363(M+H)+。C22H22N2OS・C7H8O3Sの元素分析計算値:C、65.14;H、5.66;N、5.24;実測値:C、64.78;H、5.26;N、5.18。
(4s)−4−(6−クロロピリジン−3−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン・p−トルエンスルホン酸塩
(実施例15A)
(4s)−4−(6−クロロピリジン−3−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン・N−ボラン錯体
実施例10Aの生成物(1.00g、5.99mmol)、2−クロロ−5−ヨードピリジン(1.44g、6.01mmol;アルドリッチ)、ヨウ化銅(I)(110mg、0.60mmol;アルドリッチ)、o−フェナントロリン(220mg、1.2mmol;アルドリッチ)および炭酸セシウム(3.9g、12mmol;アルドリッチ)のトルエン(6mL)中混合物を加熱して110℃として、3日間高撹拌した。黒色混合物を冷却して室温とし、ジクロロメタンで希釈し、珪藻土で濾過した。粗取得物を、フラッシュクロマトグラフィー(アナロジクス34gシリカゲルカラム、5%から60%勾配の酢酸エチル/ヘキサン)によって精製して標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、メタノール−D4)δppm1.65−1.75(m、2H)、1.96(s、1H)、2.16−2.27(m、4H)、3.14(s、2H)、3.16−3.27(m、4H)、4.76(t、J=3.1Hz、1H)、7.36(dd、J=8.8、0.7Hz、1H)、7.52(dd、J=8.8、3.1Hz、1H)、8.12(dd、J=3.1、0.7Hz、1H)。MS(DCI/NH3)m/z=279/281(M+H)+。
(4s)−4−(6−クロロピリジン−3−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン
方法Cに従って、実施例15Aの生成物(210mg、0.60mmol)から製造した。1H NMR(300MHz、メタノール−D4)δppm1.67(s、1H)、1.83(d、J=12.9Hz、2H)、2.04(s、2H)、2.31(d、J=12.2Hz、2H)、3.08−3.18(m、4H)、3.22−3.27(m、2H)、4.75(t、J=3.2Hz、1H)、7.35(dd、J=8.8、0.7Hz、1H)、7.50(dd、J=8.8、3.1Hz、1H)、8.10(d、J=3.1Hz、1H)、MS(DCI/NH3)m/z=265/267(M+H)+。
(4s)−4−(6−クロロピリジン−3−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン・p−トルエンスルホン酸塩
方法Hに従って、実施例15Bの生成物(40mg、0.15mmol)から製造した。1H NMR(300MHz、メタノール−D4)δppm1.90(d、.J=13.2Hz、2H)、2.18(s、1H)、2.30−2.41(m、5H)、2.46(s、2H)、3.56(s、2H)、3.57−3.74(m、4H)、4.88(t、J=3.4Hz、1H)、7.20−7.25(m、2H)、7.39(d、J=8.8Hz、1H)、7.55(dd、J=8.8、3.1Hz、1H)、7.70(dt、J=8.1、1.9Hz、2H)、8.17(dd、J=3.1、0.7Hz、1H)。MS(DCI/NH3)m/z=265/267(M+H)+。C14H17ClN2O・C7H8O3S・0.05H2Oの元素分析計算値:C、57.61;H、5.78;N、6.40;実測値:C、57.23;H、5.71;N、6.34。
(4s)−4−(6−ニトロピリジン−3−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン塩酸塩
(実施例16A)
(4s)−4−(6−ニトロピリジン−3−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン・N−ボラン錯体
方法Aに従って、実施例10Aの生成物(419g、2.51mmol)および5−フルオロ−2−ニトロピリジン(420mg、2.9mmol;米国特許出願第20040209886号参照)から製造した。1H NMR(300MHz、クロロホルム−D)δppm1.68−1.78(m、2H)、2.07(s、1H)、2.20−2.35(m、4H)、3.19−3.34(m、6H)、4.74(t、J=3.4Hz、1H)、7.42(dd、J=9.0、2.9Hz、1H)、8.26−8.31(m、2H)。MS(DCI/NH3)m/z=290(M+H)+。
(4s)−4−(6−ニトロピリジン−3−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン塩酸塩
方法Cに従って、実施例16Aの生成物(599mg、207mmol)から製造した。生成物が反応混合物から沈殿したので、それを濾過によって回収し、乾燥させて標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、メタノール−D4)δppm1.95(d、J=12.5Hz、2H)、2.21(s、1H)、2.38(d、J=13.6Hz、2H)、2.53(s、2H)、3.59(s、2H)、3.61−3.79(m、4H)、5.11(t、J=3.4Hz、1H)、7.80(dd、J=9.2、2.7Hz、1H)、8.31−8.38(m、2H)。MS(+ESI)m/z=276(M+H)+。
(4s)−4−(6−アミノピリジン−3−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン・2塩酸塩
(実施例17A)
(4s)−4−(6−アミノピリジン−3−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン
実施例16Bの生成物(380mg、1.2mmol)のTHF−MeOH(10mL、1:1)中溶液を、水素雰囲気(約0.41MPa(60psi))下にラネーニッケル(401mg、6.83mmol)で処理し、混合物を昇温させて50℃として1時間経過させた。触媒を濾過によって除去した後、生成物を、分取HPLC[ウォーターズ(登録商標)XTerraRP18カラム、5μ、30×100mm、流量40mL/分、アセトニトリル/緩衝液(水酸化アンモニウムでpH10に調節した0.1M重炭酸アンモニウム水溶液)の5%から95%勾配、254nmでUV検出]によって精製した。所望の化合物を含む分画を蓄積し、減圧下に濃縮し、メタノールで希釈し、濾過して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、メタノール−D4)δppm1.66(s、1H)、1.80(d、J=12.5Hz、2H)、1.99(s、2H)、2.28−2.39(m、2H)、3.01−3.12(m、4H)、3.24(ddd、J=14.1、2.4、2.2Hz、2H)、4.45(t、J=3.2Hz、1H)、6.57(dd、J=9.2、0.7Hz、1H)、7.27(dd、J=9.0、2.9Hz、1H)、7.67(dd、J=3.1、0.7Hz、1H)。MS(+ESI)m/z=246(M+H)+。
(4s)−4−(6−アミノピリジン−3−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン・2塩酸塩
方法Hに従って、実施例17Aの生成物(81mg、0.33mmol)およびHCl−ジオキサン(160μL、0.66mmol;アルドリッチ、4.0M)から製造した。1H NMR(300MHz、メタノール−D4)δppm1.92(d、J=12.2Hz、2H)、2.19(s、1H)、2.34(d、J=13.2Hz、2H)、2.46(s、2H)、3.56(s、2H)、3.58−3.74(m、4H)、4.77(t、J=3.2Hz、1H)、7.04(dd、J=9.5、0.7Hz、1H)、7.73(dd、J=3.1、0.7Hz、1H)、7.89(dd、J=9.5、2.7Hz、1H)。MS(+ESI)m/z=246(M+H)+。C14H19N3O・2HCl・0.5H2Oの元素分析計算値:C、51.38;H、6.78;N、12.84;実測値:C、51.06;H、6.47;N、12.68。
(4r)−4−(6−ニトロピリジン−3−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン・p−トルエンスルホン酸塩
(実施例18A)
(4r)−4−(6−ニトロピリジン−3−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン・N−ボラン錯体
方法Aに従って、実施例9Dの生成物(500g、2.99mmol)および5−フルオロ−2−ニトロピリジン(500mg、3.5mmol;米国特許出願第20040209886号参照)から製造した。1H NMR(300MHz、クロロホルム−D)δppm1.84−1.95(m、2H)、2.01−2.13(m、3H)、2.30(s、2H)、3.00(d、J=12.5Hz、2H)、3.15(s、2H)、3.48(d、J=13.6Hz、2H)、4.60(t、J=3.2Hz、1H)、7.43(dd、J=8.8、3.1Hz、1H)、8.24−8.30(m、2H)。MS(DCI/NH3)m/z=290(M+H)+。
(4r)−4−(6−ニトロピリジン−3−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン
方法Cに従って、実施例18Aの生成物(599mg、2.07mmol)から製造した。1H NMR(300MHz、メタノール−D4):δppm1.76(s、1H)、2.00−2.13(m、4H)、2.16−2.28(m、2H)、2.99(d、J=12.9Hz、2H)、3.15(s、2H)、3.48(d、J=12.9Hz、2H)、4.96(t、J=3.2Hz、1H)、7.70(dd、J=9.0、2.9Hz、1H)、8.25−8.36(m、2H)。MS(+ESI)m/z=276(M+H)+。
(4r)−4−(6−ニトロピリジン−3−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン・p−トルエンスルホン酸塩
方法Hに従って、実施例18Bの生成物(25mg、0.091mmol)およびp−トルエンスルホン酸1水和物(17mg、0.091mmol;アルドリッチ)から製造した。1H NMR(300MHz、メタノール−D4)δppm2.07−2.30(m、5H)、2.36(s、3H)、2.51(s、2H)、3.47(d、J=11.9Hz、2H)、3.56(s、2H)、3.83(d、J=12.5Hz、2H)、5.01(t、J=3.4Hz、1H)、7.23(d、J=8.1Hz、2H)、7.70(d、J=8.1Hz、2H)、7.79(dd、J=9.0、2.9Hz、1H)、8.31−8.37(m、2H)。MS(+ESI)m/z=276(M+H)+。C14H17N3O3・C7H8O3S・0.9H2Oの元素分析計算値:C、54.39;H、5.83;N、9.06;実測値:C、54.32;H、5.87;N、8.97。
(4r)−4−(6−アミノピリジン−3−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン・2塩酸塩
(実施例19A)
(4r)−4−(6−アミノピリジン−3−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン
実施例18Bの生成物(322mg、1.17mmol)のTHF−MeOH(10mL、1:1)中溶液を、水素雰囲気(約0.41MPa(60psi))下にラネーニッケル(400mg、6.82mmol)で処理し、混合物を昇温させて50℃として1時間経過させた。触媒を濾過によって除去した後、生成物を、分取HPLC[ウォーターズ(登録商標)XTerraRP18カラム、5μ、30×100mm、流量40mL/分、アセトニトリル/緩衝液(水酸化アンモニウムでpH10に調節した0.1M重炭酸アンモニウム水溶液)の5%から95%勾配、254nmでUV検出]によって精製した。所望の化合物を含む分画を蓄積し、減圧下に濃縮し、メタノールで希釈し、濾過して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、メタノール−D4)δppm1.71(s、1H)、1.89−2.01(m、4H)、2.10−2.20(m、2H)、2.93(dd、J=12.5、1.0Hz、2H)、3.11(s、2H)、3.49(d、J=12.9Hz、2H)、4.45(t、J=3.4Hz、1H)、6.57(dd、J=8.8、0.7Hz、1H)、7.26(dd、J=9.0、2.9Hz、1H)、7.65(dd、J=3.1、0.7Hz、1H)。MS(+ESI)m/z=246(M+H)+。
(4r)−4−(6−アミノピリジン−3−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン・2塩酸塩
方法Hに従って、実施例19Aの生成物(50mg、0.20mmol)およびHCl−ジオキサン(100μL、0.41mmol;アルドリッチ、4.0M)から製造した。1H NMR(300MHz、メタノール−D4)δppm2.00−2.12(m、2H)、2.16−2.29(m、3H)、2.46(s、2H)、3.45(d、J=12.2Hz、2H)、3.55(s、2H)、3.81(d、J=12.2Hz、2H)、4.64(t、J=3.4Hz、1H)、7.03(dd、J=9.5、0.7Hz、1H)、7.72(d、J=2.7Hz、1H)、7.89(dd、J=9.7、2.9Hz、1H)。MS(+ESI)m/z=246(M+H)+。C14H19N3O・HCl・1.1H2Oの元素分析計算値:C、49.74;H、6.92;N、12.43;実測値:C、49.57;H、6.75;N、12.37。
(4s)−4−(5−ブロモチアゾール−2−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン・p−トルエンスルホン酸塩
(実施例20A)
(4s)−4−(5−ブロモチアゾール−2−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン・N−ボラン錯体
方法Aに従って、実施例10Aの生成物(1.67g、10.0mmol)および2,5−ジブロモチアゾール(2.90g、11.9mmol;アルドリッチ)から製造した。1H NMR(300MHz、クロロホルム−D)δppm1.69(d、J=12.2Hz、2H)、2.01(s、1H)、2.19(d、J=12.9Hz、2H)、2.39(s、2H)、3.13−3.25(m、6H)、5.19(t、J=3.4Hz、1H)、7.03(s、1H)。MS(DCI/NH3)m/z=329/331(M+H)+。
(4s)−4−(5−ブロモチアゾール−2−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン
方法Cに従って、実施例20Aの生成物(3.1g、94mmol)から製造した。1H NMR(300MHz、メタノール−D4)δppm1.68(s、1H)、1.87(d、J=11.5Hz、2H)、2.10−2.31(m、4H)、3.04−3.17(m、6H)、5.22(t、J=3.4Hz、1H)、7.11(s、1H)。
(4s)−4−(5−ブロモチアゾール−2−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン・p−トルエンスルホン酸塩
方法Hに従って、実施例20Bの生成物(80mg、0.25mmol)から製造した。1H NMR(300MHz、メタノール−D4)δppm1.94(d、J=13.2Hz、2H)、2.18(s、2H)、2.28(d、J=13.2Hz、2H)、2.37(s、3H)、2.61(s、2H)、3.56(s、2H)、3.57−3.74(m、4H)、5.37(t、J=3.2Hz、1H)、7.15(s、1H)、7.23(d、J=8.1Hz、2H)、7.70(d、J=8.1Hz、2H)。C12H15BrN2OS・C7H8O3S・0.5H2Oの元素分析計算値:C、45.97;H、4.87;N、5.64;実測値:C、45.64;H、4.63;N、5.57。
(4s)−4−(チアゾール−2−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン・p−トルエンスルホン酸塩
(実施例21A)
(4s)−4−(チアゾール−2−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン
実施例20Bの生成物(93mg、0.30mmol)のエタノール(3mL)中溶液を、7時間にわたり高撹拌しながら、水素風船下に10%Pd/C(10mg;アルドリッチ)で処理した。混合物を濾過して触媒を除去し、メタノールで洗った。化合物を、分取HPLC[ウォーターズ(登録商標)XTerraRP18 5μカラム、30×100mm、流量40mL/分、22分かけてのアセトニトリル/緩衝液(水酸化アンモニウムでpH10に調節した0.1M重炭酸アンモニウム水溶液)の5%から95%勾配、254nmでUV検出]によって精製した。所望の生成物を含む分画を蓄積し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、メタノール−D4)δppm1.68(s、1H)、1.87(d、J=11.9Hz、2H)、2.18(s、2H)、2.27(d、J=12.9Hz、2H)、3.04−3.17(m、6H)、5.16(t、J=3.4Hz、1H)、6.88(d、J=3.7Hz、1H)、7.12(d、J=3.7Hz、1H)。MS(DCI/NH3)m/z=237(M+H)+。
(4s)−4−(チアゾール−2−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン・p−トルエンスルホン酸塩
方法Hに従って、実施例21Aの生成物(30mg、0.13mmol)から製造した。1H NMR(300MHz、メタノール−D4)δppm1.94(d、J=13.2Hz、2H)、2.18(s、1H)、2.31(d、J=13.6Hz、2H)、2.37(s、3H)、2.61(s、2H)、3.56(s、2H)、3.58−3.74(m、4H)、5.33(t、J=3.4Hz、1H)、6.94(d、J=3.7Hz、2H)、7.15(d、J=4.1Hz、1H)、7.23(d、J=7.8Hz、2H)、7.71(d、J=8.5Hz、2H)。MS(DCI/NH3)m/z=237(M+H)+;C12H16N2OS・C7H8O3Sの元素分析計算値:C、55.86;H、5.92;N、6.86;実測値:C、55.48;H、5.95;N、6.84。
(4s)−4−(5−フェニルチアゾール−2−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン・p−トルエンスルホン酸塩
(実施例22A)
(4s)−4−(5−フェニルチアゾール−2−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン
方法Eに従って、実施例20Bの生成物(100mg、0.317mmol)およびフェニルボロン酸(80mg、0.66mmol;アルドリッチ)から製造した。1H NMR(300MHz、メタノール−D4)δppm170(s、1H)、1.89(d、J=11.9Hz、2H)、2.18−2.35(m、4H)、3.09−3.19(m、4H)、5.22(t、J=3.4Hz、1H)、7.25−7.32(m、1H)、7.34−7.42(m、3H)、7.47−7.53(m、2H)。MS(DCI/NH3)m/z=313(M+H)+。
(4s)−4−(5−フェニルチアゾール−2−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン・p−トルエンスルホン酸塩
方法Hに従って、実施例22Aの生成物(85mg、0.27mmol)から製造した。1H NMR(300MHz、メタノール−D4)δppm1.96(d、J=13.2Hz、2H)、2.20(s、1H)、2.28−2.39(m、5H)、2.66(s、2H)、3.58(s、2H)、3.60−3.76(m、4H)、5.38(t、J=3.2Hz、1H)、7.23(d、J=7.8Hz、2H)、7.27−7.34(m、1H)、7.35−7.42(m、2H)、7.44(s、1H)、7.48−7.54(m、2H)。MS(DCI/NH3)m/z=313(M+H)+。C18H20N2OS・C7H8O3Sの元素分析計算値:C、61.96;H、5.82;N、5.78;実測値:C、61.71;H、5.74;N、5.71。
(4s)−4−[5−(4−メトキシフェニル)−チアゾール−2−イルオキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン・p−トルエンスルホン酸塩
(実施例23A)
(4s)−4−[5−(4−メトキシフェニル)−チアゾール−2−イルオキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン
方法Eに従って、実施例20Bの生成物(100mg、0.317mmol)および4−メトキシフェニルボロン酸(100mg、0.66mmol;アルドリッチ)から製造した。1H NMR(300MHz、メタノール−D4)δppm1.69(s、1H)、1.89(d、J=11.9Hz、2H)、2.21(s、2H)、2.29(d、J=12.9Hz、2H)、3.08−3.17(m、4H)、3.26−3.29(m、2H)、3.81(s、3H)、5.18(t、J=3.4Hz、1H)、6.91−6.97(m、2H)、7.26(s、1H)、7.42(ddd、J=9.3、2.7、2.5Hz、2H)。MS(DCI/NH3)m/z=343(M+H)+。
(4s)−4−[5−(4−メトキシフェニル)−チアゾール−2−イルオキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン・p−トルエンスルホン酸塩
方法Hに従って、実施例23Aの生成物(87mg、0.25mmol)から製造した。1H NMR(300MHz、メタノール−D4)δppm1.95(d、J=12.9Hz、2H)、2.19(s、1H)、2.32(d、J=13.6Hz、2H)、2.36(s、3H)、2.64(s、2H)、3.57(s、2H)、3.59−3.76(m、4H)、3.81(s、3H)、5.34(t、J=3.4Hz、1H)、6.90−6.99(m、2H)、7.23(d、J=8.5Hz、2H)、7.29(s、1H)、7.39−7.47(m、2H)、7.71(d、J=8.1Hz、2H)。MS(ESI)m/z=343(M+H)+。C19H22N2O2S・C7H8O3Sの元素分析計算値:C、60.68;H、5.88;N、5.44;実測値:C、60.57;H、5.87;N、5.37。
(4s)−4−[5−(3−クロロフェニル)−チアゾール−2−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン・p−トルエンスルホン酸塩
(実施例24A)
(4s)−4−[5−(3−クロロフェニル)−チアゾール−2−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン
方法Eに従って、実施例20Bの生成物(100mg、0.317mmol)および3−クロロフェニルボロン酸(100mg、0.66mmol;アルドリッチ)から製造した。1H NMR(300MHz、メタノール−D4)δppm1.69(s、1H)、1.89(d、J=12.5Hz、2H)、2.18−2.35(m、4H)、3.08−3.18(m、4H)、3.26−3.29(m、2H)、5.24(t、J=3.2Hz、1H)、7.29(dt、J=8.1、1.6Hz、1H)、7.36(t、J=7.8Hz、1H)、7.43(ddd、J=7.6、1.5、1.4Hz、1H)、7.48(s、1H)、7.54(t、J=1.7Hz、1H);MS(ESI)m/z=347/349(M+H)+。
(4s)−4−[5−(3−クロロフェニル)−チアゾール−2−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン・p−トルエンスルホン酸塩
方法Hに従って、実施例24Aの生成物(96mg、0.28mmol)から製造した。1H NMR(300MHz、メタノール−D4)δppm1.96(d、J=13.2Hz、2H)、2.20(s、1H)、2.27−2.39(m、5H)、2.66(s、2H)、3.58(s、2H)、3.61−3.76(m、4H)、5.40(t、J=3.2Hz、1H)、7.23(d、J=8.5Hz、2H)、7.31(dt、J=7.8、1.7Hz、1H)、7.37(t、J=7.5Hz、1H)、7.44(dt、J=7.5、1.7Hz、IH)、7.51(s、1H)、7.55(t、J=1.9Hz、1H)、7.67−7.75(m、2H)。MS(ESI)m/z=347/349(M+H)+C18H19ClN2OS・C7H8O3S・0.2H2Oの元素分析計算値:C、57.45;H、5.28;N、5.36;実測値:C、57.13;H、5.31;N、5.10。
(4s)−4−[5−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)−チアゾール−2−イルオキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン・p−トルエンスルホン酸塩
(実施例25A)
(4s)−4−[5−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)−チアゾール−2−イルオキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン
方法Eに従って、実施例20Bの生成物(100mg、0.317mmol)および3−クロロ−4−メトキシフェニル−ボロン酸(120mg、0.63mmol;アルドリッチ)から製造した。1H NMR(300MHz、メタノール−D4)δppm1.70(s、1H)、1.89(d、J=11.9Hz、2H)、2.17−2.35(m、4H)、3.09−3.18(m、4H)、3.26−3.30(m、2H)、3.90(s、3H)、5.21(t、J=3.4Hz、1H)、7.09(d、J=8.8Hz、1H)、7.32(s、1H)、7.40(dd、J=8.5、2.4Hz、1H)、7.53(d、J=2.4Hz、1H)。MS(ESI)m/z=377/379(M+H)+。
(4s)−4−[5−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)−チアゾール−2−イルオキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン・p−トルエンスルホン酸塩
方法Hに従って、実施例25Aの生成物(105mg、0.278mmol)から製造した。1H NMR(300MHz、メタノール−D4)δppm1.96(d、J=13.2Hz、2H)、2.20(s、1H)、2.32(d、J=12.9Hz、2H)、2.36(s、3H)、2.65(s、2H)、3.58(s、2H)、3.60−3.76(m、4H)、3.91(s、3H)、5.37(t、J=3.2Hz、1H)、7.10(d、J=8.8Hz、1H)、7.23(d、J=8.1Hz、2H)、7.35(s、1H)、7.41(dd、J=8.5、2.4Hz、1H)、7.54(d、J=2.4Hz、1H)、7.71(d、J=8.1Hz、2H)。MS(ESI)m/z=377/379(M+H)+。C19H21ClN2O2S・C7H8O3S・0.2H2Oの元素分析計算値:C、56.50;H、5.36;N、5.07;実測値:C、56.15;H、5.40;N、5.02。
(4s)−4−[5−(4−フルオロフェニル)−チアゾール−2−イルオキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン・p−トルエンスルホン酸塩
方法Eに従って、方法Hの手順により塩に変換して、実施例20Bの生成物(75mg、0.24mmol)および4−フルオロフェニル−ボロン酸(73mg、0.46mmol;アルドリッチ)から、遊離塩基を製造した。1H NMR(300MHz、メタノール−D4)δppm1.91−2.01(m、2H)、2.19(s、1H)、2.32(d、J=13.5Hz、2H)、2.36(s、3H)、2.64(s、2H)、3.52−3.77(m、6H)5.38(s、1H)、7.14(d、J=24.1Hz、2H)、7.37−7.40(m、1H)、7.48−7.58(m、2H)、7.70(d、J=8.1Hz、2H)。MS(DCI/NH3)m/z=331。C18H19FN2OS・C7H8O3Sの元素分析計算値:C、59.74;H、5.41;N、5.57;実測値:C、53.36;H、5.13;N、5.50。
(4s)−4−[5−(3,5−ジフルオロフェニル)−チアゾール−2−イルオキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン・p−トルエンスルホン酸塩
遊離塩基を実施例20Bの生成物(75mg、0.24mmol)から製造し、方法Eに従って3,5−ジフルオロフェニル−ボロン酸(75mg、0.46mmol;アルドリッチ)とカップリングさせ、方法Hの手順により塩に変換した。1H NMR(300MHz、メタノール−D4)δppm1.96(d、J=15.2Hz、2H)、2.18(s、1H)、2.32(d、J=14.9Hz、2H)、2.36(s、3H)、2.63(s、2H)、3.49−3.76(m、6H)、5.41(s、1H)、6.79−6.97(m、1H)、7.15−7.19(m、2H)、7.21−7.24(m、2H)、7.58(s、1H)、7.71(m、2H)。MS(DCI/NH3)m/z=349。C18H18F2N2OS・C7H8SO3の元素分析計算値:C、57.68;H、5.03;N、5.38;実測値:C、55.49;H、5.17;N、5.14。
(4s)−4−[5−(1H−インドール−5−イル)−チアゾール−2−イルオキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン・p−トルエンスルホン酸塩
(実施例28A)
(4s)−4−[5−(1H−インドール−5−イル)−チアゾール−2−イルオキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン
方法Eに従って、実施例20Bの生成物(110mg、0.349mmol)および5−インドリルボロン酸(140mg、0.72mmol;フロンティア(Frontier))から製造した。MS(DCI/NH3)m/z=352。
(4s)−4−[5−(1H−インドール−5−イル)−チアゾール−2−イルオキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン・p−トルエンスルホン酸塩
方法Hに従って、実施例28Aの生成物(72mg、0.20mmol)から製造した。1H NMR(300MHz、メタノール−D4)δppm1.96(d、J=13.6Hz、2H)、2.20(s、1H)、2.29−2.38(m、5H)、2.65(s、2H)、3.59−3.75(m、6H)、5.34(t、J=3.2Hz、1H)、6.46(d、J=3.4Hz、1H)、7.19−7.32(m、5H)、7.40(d、J=8.5Hz、1H)、7.65−7.74(m、3H)。MS(DCI/NH3)m/z=352(M+H)+;C20H21N3OS・C7H8O3S・0.25H2Oの元素分析計算値:C、61.40;H、5.63;N、7.96;実測値:C、61.36;H、5.64;N、7.86。
(4s)−4−[5−(1H−インドール−5−イル)−チアゾール−2−イルオキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン−1−オキシド
実施例28Aの生成物(105mg、0.30mmol)のメタノール(4mL)中溶液を、3−クロロ過安息香酸(mCPBA;70%から75%;71.0mg、0.30mmol;アルドリッチ)で処理し、室温で4時間攪拌した。取得物を、分取HPLC[ウォーターズ(登録商標)XTerraRP18カラム、5μ、30×100mm、流量40mL/分、アセトニトリル/緩衝液(水酸化アンモニウムでpH10に調節した0.1M重炭酸アンモニウム水溶液)の5%から95%勾配]によって精製して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、メタノール−D4)δppm1.70−2.02(m、2H)、2.10−2.29(m、1H)、2.29−2.47(m、1H)、2.58−2.78(m、2H)、3.57−3.67(m、5H)、5.32(t、J=3.3Hz、1H)、6.46(d、J=3.0Hz、1H)、7.26(d、J=3.3Hz、1H)、7.27−7.31(m、2H)、7.36−7.42(m、1H)、7.66(d、J=1.3Hz、1H)。MS(DCI/NH3)m/z=368(M+H)+。
(4s)−5−4−[2−(1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン−4−イルオキシ)チアゾール−5−イル]−インドリン−2−オン
方法Eに従って、実施例20Bの生成物(200mg、0.63mmol)および5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−インドリン−2−オン(260mg、1.0mmol;米国特許出願第20050245531号参照)から製造した。1H NMR(300MHz、メタノール−D4)δppm1.52−1.79(m、1H)、1.80−2.00(m、2H)、2.07−2.43(m、4H)、3.00−3.20(m、5H)、3.35(s、2H)、5.20(t、J=3.2Hz、1H)、6.90(d、J=8.1Hz、1H)、7.30(s、1H)、7.35(dd、J=8.1、2.0Hz、1H)、7.43(d、J=1.7Hz、1H)。MS(DCI/NH3)m/z=368(M+H)+。
(4s)−5−4−[2−(1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン−1−オキシド−4−イルオキシ)チアゾール−5−イル]−インドリン−2−オン
実施例30の生成物(100mg、0.27mmol)のメタノール(4mL)中溶液を、3−クロロ過安息香酸(mCPBA;70から75%;71.0mg、0.30mmol;アルドリッチ)で処理し、室温で4時間攪拌した。取得物を、分取HPLC[ウォーターズ(登録商標)XTerra RP18カラム、5μ、30×100mm、流量40mL/分間、アセトニトリル/緩衝液(水酸化アンモニウムでpH10に調節した0.1M重炭酸アンモニウム水溶液)の5%から95%勾配]によって精製して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、メタノール−D4)δppm1.71−1.94(m、2H)、2.07−2.26(m、2H)、2.29−2.45(m、1H)、2.58−280(m、2H)、3.44−3.75(m、8H)、5.34(t、J=3.2Hz、1H)、6.90(d、J=8.1Hz、1H)、7.32(s、1H)、7.35(dd、J=8.1、1.7Hz、1H)、7.43(d、J=1.3Hz、1H)。MS(DCI/NH3)m/z=384(M+H)+。
(4s)−4−[5−(2−トリフルオロメチル−1H−インドール−5−イル)−チアゾール−2−イルオキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン・p−トルエンスルホン酸塩
標題化合物の遊離塩基を、方法Eに従って実施例20Bの生成物(100mg、0.30mmol)および5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2−(トリフルオロメチル)−1H−インドール(197mg、0.64mmol;米国特許出願第2005043347号)から製造し、方法Hの手順に従って塩に変換した。1H NMR(300MHz、メタノール−D4)δppm1.96(d、J=12.2Hz、2H)、2.13(s、1H)、2.32(s、2H)、2.36(s、3H)、2.60(s、2H)、3.48−3.71(m、6H)、5.35(s、1H)、6.91(s、1H)、7.22(d、J=7.8Hz、2H)、7.34−7.39(m、1H)、7.48(s、2H)、7.71(d、J=8.1Hz、2H)、7.78(s、1H)。MS(DCI/NH3)m/z=420(M+H)+。C21H20F3N3OS・C7H8O3Sの元素分析計算値:C、56.84;H、4.77;N、7.10;実測値:C、55.39;H、4.57;N、7.02。
(4s)−4−[5−(1H−インドール−4−イル)−チアゾール−2−イルオキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン・p−トルエンスルホン酸塩
標題化合物の遊離塩基を、方法Eに従って実施例20Bの生成物(110mg、0.349mmol)およびインドール−4−ボロン酸(120mg、0.72mmol;フロンティア)から製造し、方法Hの手順に従って塩に変換した。1H NMR(300MHz、メタノール−D4)δppm1.97(d、J=12.2Hz、2H)、2.21(s、1H)、2.28−2.44(m、5H)、2.68(s、2H)、3.58(s、2H)、3.62−3.77(m、4H)、5.39(s、1H)、6.71(dd、J=3.4、1.0Hz、1H)、7.09−7.19(m、2H)、7.23(d、J=7.8Hz、2H)、7.34(d、J=3.1Hz、1H)、7.37−7.43(m、1H)、7.47(s、1H)、7.71(d、J=8.1Hz、2H)。MS(DCI/NH3)m/z=352(M+H)+;C20H21N3OS・C7H8O3S・0.2H2Oの元素分析計算値:C、61.50;H、5.62;N、7.97実測値:C、61.48;H、5.59;N、7.91。
(4s)−4−[5−(1H−インドール−6−イル)−チアゾール−2−イルオキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン・p−トルエンスルホン酸塩
標題化合物の遊離塩基を、方法Eに従って実施例20Bの生成物(110mg、0.349mmol)およびインドール−6−ボロン酸(120mg、0.72mmol;フロンティア)から製造し、方法Hの手順に従って塩に変換した。1H NMR(300MHz、メタノール−D4)δppm1.96(d、J=14.2Hz、2H)、2.21(s、1H)、2.28−2.46(m、5H)、2.66(s、2H)、3.58(s、2H)、3.61−3.77(m、4H)、5.35(t、J=3.2Hz、1H)、6.45(dd、J=3.1、1.0Hz、1H)、7.12−7.25(m、3H)、7.27(d、J=3.1Hz、1H)、7.35(s、1H)、7.45−7.51(m、1H)、7.55(d、J=8.1Hz、1H)、7.71(d、J=8.1Hz、2H)。MS(DCI/NH3)m/z=352(M+H)+;C20H21N3OS・C7H8O3S・0.2H2Oの元素分析計算値:C、61.50;H、5.62:N、7.97;実測値:C、61.48;H、5.59;N、7.91。
(4s)−4−[5−(1H−インドール−3−イル)−チアゾール−2−イルオキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン・p−トルエンスルホン酸塩
(実施例35A)
(4s)−4−[5−(1−ベンゼンスルホニル−1H−インドール−3−イル)]−チアゾール−2−イルオキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン
方法Eに従って、実施例20Bの生成物(110mg、0.349mmol)および1−フェニルスルホニル−1H−インドール−3−イルボロン酸(220mg、0.72mmol;アルドリッチ)から製造した。MS(DCI/NH3)m/z=492(M+H)+。
(4s)−4−[5−(1H−インドール−3−イル)−チアゾール−2−イルオキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン・p−トルエンスルホン酸塩
実施例35Aの生成物(150mg、0.31mmol)および炭酸カリウム(100mg、0,76mmol)のメタノール(3mL)中溶液を、90分間加熱還流した。冷却後、溶媒を除去し、残留物を水に溶かし、混合物を酢酸エチルで抽出した(3回)。合わせた抽出液をブラインで洗浄し、脱水し(Na2SO4)、濾過し、濃縮して、標題化合物の遊離塩基を得た。この取得物を、方法Hに従って塩に変換した。1H NMR(300MHz、メタノール−D4)δppm1.96(d、J=12.9Hz、2H)、2.21(s、1H)、2.30−2.40(m、5H)、2.66(s、2H)、3.58(s、2H)、3.62−3.79(m、4H)、5.35(t、J=3.6Hz、1H)、7.08−7.25(m、4H)、7.29(s、1H)、7.39−7.44(m、1H)、7.45(s、1H)、7.67−7.77(m、3H)。MS(DCI/NH3)m/z=352(M+H)+;C20H21N3OS・C7H8O3Sの元素分析計算値:C、61.93;H、5.58;N、8.02;実測値:C、61.56;H、5.20;N、7.77。
(4s)−4−[5−(ピリジン−4−イル)−チアゾール−2−イルオキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン・ビス(p−トルエンスルホン酸塩)
(実施例36A)
(4s)−4−[5−(ピリジン−4−イル)−チアゾール−2−イルオキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン
方法Eに従って、実施例20Bの生成物(100mg、0.317mmol)および4−ピリジルボロン酸(100mg、0.814mmol;アルドリッチ)から製造した。1H NMR(300MHz、メタノール−D4)δppm1.70(s、1H)、1.90(d、J=11.9Hz、2H)、2.19−2.34(m、4H)、3.09−3.19(m、4H)、5.31(t、J=3.2Hz、1H)、7.53−7.58(m、2H)、7.78(s、1H)、8.46−8.52(m、2H)。MS(DCI/NH3)m/z=314(M+H)+。
(4s)−4−[5−(ピリジン−4−イル)−チアゾール−2−イルオキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン・ビス(p−トルエンスルホン酸塩)
方法Hに従って、実施例36Aの生成物(77mg、0.24mmol)およびp−トルエンスルホン酸1水和物(93mg、0.49mmol;アルドリッチ)から製造した。1H NMR(300MHz、メタノール−D4)δppm1.98(d、J=12.5Hz、2H)、2.22(s、1H)、2.26−2.39(m、8H)、2.69(s、2H)、3.59(s、2H)、3.63−3.78(m、4H)、5.57(t、J=3.2Hz、1H)、7.22(d、J=8.5Hz、4H)、7.67−7.74(m、4H)、8.12−8.17(m、2H)、8.25(s、1H)、8.67−8.73(m、2H)。MS(ESI)m/z=314(M+H)+。C17H19N3OS・2C7H8O3S・0.2H2Oの元素分析計算値:C、56.29;H、5.39;N、6.35;実測値:C、56.03;H、5.29;N、6.12。
(4s)−4−[5−(フラン−2−イル)−チアゾール−2−イルオキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン・ビス(p−トルエンスルホン酸塩)
標題化合物の遊離塩基を、方法Eに従って実施例20Bの生成物(101mg、0.32mmol)および2−フリルボロン酸(53mg、0.48mmol;アルドリッチ)から製造し、方法Hの手順に従って塩に変換した。1H NMR(300MHz、メタノール−D4)δppm1.96(d、J=12.5Hz、2H)、2.19(s、1H)、2.33(d、J=13.6Hz、2H)、2.36(s、3H)、2.64(s、2H)、3.52−3.77(m、6H)、5.36(s、1H)、6.52(d、J=21.0Hz、2H)、7.22(d、J=8.1Hz、2H)、7.33(s、1H)、7.51(d、J=1.4Hz、1H)、7.70(d、J=8.1Hz、2H)。MS(DCI/NH3)m/z=304(M+H)+。C16H17N2O2S・C7H8O3Sの元素分析計算値:C、58.21;H、5.52;N、5.90;実測値:C、55.59;H、5.18;N、5.55。
(4s)−4−[5−(フラン−3−イル)−チアゾール−2−イルオキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン・ビス(p−トルエンスルホン酸塩)
標題化合物の遊離塩基を、方法Eに従って実施例20Bの生成物(101mg、0.32mmol)および3−フリルボロン酸(106mg、0.99mmol;アルドリッチ)から製造し、方法Hの手順に従って塩に変換した。1H NMR(300MHz、メタノール−D4)δppm1.96(d、J=12.5Hz、2H)、2.19(s、1H)、2.33(d、J=13.6Hz、2H)、2.36(s、3H)、2.64(s、2H)、3.52−3.77(m、6H)、5.36(s、1H)、7.16(s、1H)、7.23(d、J=8.1Hz、3H)、7.67−7.74(m、4H)。MS(DCI/NH3)m/z=304(M+H)+。C16H17N2O2S・C7H8O3Sの元素分析計算値:C、58.21;H、5.52;N、5.90;実測値:C、55.77;H、4.99;N、5.57。
(4s)−4−[5−(チエン−3−イル)−チアゾール−2−イルオキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン・ビス(p−トルエンスルホン酸塩)
標題化合物の遊離塩基を、方法Eに従って実施例20Bの生成物(110mg、0.35mmol)および3−チオフェンボロン酸(77mg、0.60mmol;アルドリッチ)から製造し、方法Hの手順に従って塩に変換した。1H NMR(300MHz、メタノール−D4)δppm1.96(d、J=12.5Hz、2H)、2.19(s、1H)、2.32(d、J=13.9Hz、2H)、2.36(s、3H)、2.64(s、2H)、3.51−3.78(m、6H)、5.36(s、1H)、7.22(d、J=8.4Hz、2H)、7.30(dd、J=5.1、1.4Hz、1H)、7.34(s、1H)、7.42−7.52(m、2H)、7.70(d、J=8.1Hz、2H)。MS(DCI/NH3)m/z=320(M+H)+。C16H17N2OS2・C7H8SO3の元素分析計算値:C、53.74;H、5.13;N、8.55;実測値:C、53.51;H、5.37;N、10.89。
(4s)−4−[5−(ピラゾール−4−イル)−チアゾール−2−イルオキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン・ビス(p−トルエンスルホン酸塩)
方法Eに従って実施例20Bの生成物(111mg、0.315mmol)および4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1−トリチル−1H−ピラゾール(272mg、0.624mmol;JP2005232071)から製造し、次に方法Lの手順を用いて脱保護し、方法Hに従って塩形成を行った。1H NMR(300MHz、メタノール−D4)δppm1.96(d、J=12.5Hz、2H)、2.19(s、1H)、2.32(d、J=13.9Hz、2H)、2.36(s、3H)、2.64(s、2H)、3.51−3.78(m、6H)、5.36(s、1H)、7.13−7.31(m、3H)、7.71(d、J=8.4Hz、2H)、7.80(s、2H)。MS(DCI/NH3)m/z=304(M+H)+。
(4s)−4−(5−ブロモ−1,3,4−チアジアゾール−2−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン・p−トルエンスルホン酸塩
(実施例41A)
(4s)−4−(5−ブロモ−1,3,4−チアジアゾール−2−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン・N−ボラン錯体
方法Aに従って、実施例10Aの生成物(1.3g、8.0mmol)および2,5−ジブロモ−1,3,4−チアジアゾール(2.1g、8.8mmol;文献(Yasuda, T.; Imase, T.; Sasaki, S.; Yamamoto, T., Macromolecules 2005, 38, 1500)に記載の方法に従って製造)から製造した。1H NMR(300MHz、クロロホルム−D)δppm1.72(d、J=11.9Hz、2H)、2.03(s、1H)、2.17(d、J=12.9Hz、2H)、2.48(s、2H)、3.15−3.26(m、6H)、5.34(t、J=3.6Hz、1H)。
(4s)−4−(5−ブロモ−1,3,4−チアジアゾール−2−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン
方法Cに従って、実施例41Aの生成物(135g、4.09mmol)から製造した。1H NMR(300MHz、メタノール−D4)δppm1.68(s、1H)、1.84−1.95(m、2H)、2.24(s、4H)、3.07−3.17(m、4H)、3.25−3.29(m、2H)、5.34(t、J=3.1Hz、1H)。MS(ESI)m/z=316/318(M+H)+。
(4s)−4−(5−ブロモ−1,3,4−チアジアゾール−2−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン・p−トルエンスルホン酸塩
方法Hに従って、実施例41Bの生成物(80mg、0.25mmol)から製造した。1H NMR(300MHz、メタノール−D4)δppm1.96(d、J=14.2Hz、2H)、2.19(s、1H)、2.30(d、J=13.9Hz、2H)、2.36(s、3H)、2.68(s、2H)、3.57(s、2H)、3.59−3.76(m、4H)、5.47(t、J=3.4Hz、1H)、7.23(d、J=7.8Hz、2H)、7.66−7.74(m、2H)。MS(ESI)m/z=316/318(M+H)+。C11H14BrN3OS・C7H8O3Sの元素分析計算値:C、44.26;H、4.54;N、8.60;実測値:C、44.35;H、4.58;N、8.61。
(4s)−4−(1,3,4−チアジアゾール−2−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン・p−トルエンスルホン酸塩
(実施例42A)
(4s)−4−(1,3,4−チアジアゾール−2−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン
実施例41Bの生成物(100mg、0.32mmol)のエタノール(3mL)中溶液を、水素風船下に高撹拌しながら3日間にわたり、10%Pd/C(10mg;アルドリッチ)で処理した。反応が完結していなかったことから、それを濾過して触媒を除去し、エタノールで洗い、新鮮なPd/Cを用いて前記反応条件を再度実施した。6時間後、混合物を濾過し、化合物を分取HPLC[ウォーターズ(登録商標)XTerraRP18 5μカラム、30×100mm、流量40mL/分、22分かけてのアセトニトリル/緩衝液(水酸化アンモニウムでpH10に調節した0.1M重炭酸アンモニウム水溶液)の5%から95%勾配、254nmでUV検出]によって精製し、所望の生成物を含む分画を蓄積し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、メタノール−D4)δppm1.69(s、1H)、1.90(d、J=13.6Hz、2H)、2.20−2.33(m、4H)、3.07−3.20(m、4H)、5.30(t、J=2.9Hz、1H)、8.88(s、1H)。MS(DCI/NH3)m/z=238(M+H)+。
(4s)−4−(1,3,4−チアジアゾール−2−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン・p−トルエンスルホン酸塩
方法Hに従って、実施例42Aの生成物(38mg、0.16mmol)から製造した。1H NMR(300MHz、メタノール−D4)δppm1.96(d、J=12.5Hz、2H)、2.20(s、1H)、2.31(d、J=13.2Hz、2H)、2.37(s、3H)、2.70(s、2H)、3.58(s、2H)、3.61−3.77(m、4H)、5.46(t、J=3.2Hz、1H)、7.23(d、J=8.5Hz、2H)、7.71(d、J=8.1Hz、2H)、8.94(s、1H)。MS(DCI/NH3)m/z=238(M+H)+。C11H15N3OS・C7H8O3S・0.3H2Oの元素分析計算値:C、52.10;H、5.73;N、10.13;実測値:C、51.94;H、5.69;N、9.76。
(4s)−4−(5−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−2−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン
(実施例43A)
1−アザアダマンタン−4−オール・N−ボラン錯体
アザアダマンタン−4−オン(29g、190mmol、Becker,D.P.;Flynn,D.L.Synthesis,1992,1080参照)の脱水テトラヒドロフラン(200mL)中溶液を、氷水浴で冷却し、ボラン−THF錯体(1.0M THF溶液;200mL、200mmol;アルドリッチ)を滴下した。30分間攪拌後、反応混合物をメタノール(1000mL)で希釈し、内部温度を約5から7℃に維持しながら注意深く水素化ホウ素ナトリウム(8.8g、230mmol;アルドリッチ)で処理した。反応液を2時間攪拌し、氷浴を外し、攪拌を4時間続けた。揮発成分をロータリーエバポレータで除去し、残留物をクロロホルム(約500mL)に溶かし、飽和炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。水層をクロロホルムで抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで脱水した。取得物を、フラッシュクロマトグラフィー(アナロジクス400g 65×220mmシリカゲルカラム、50分間かけての5%から95%の酢酸エチル/ヘキサン勾配)によって精製して、分離できない3.7:1.0異性体混合物[53.96(t、主要)および53.82(t、少量)での1H NMRシグナル(CDCl3)の積分により]を得た。KMnO4染色を用いるTLCプレート(シリカゲル)で、生成物スポットを肉眼観察することができる。
4−クロロ安息香酸(4s)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカ−4−イルエステル・N−ボラン錯体および
(実施例43C)
4−クロロ安息香酸(4r)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカ−4−イルエステル・N−ボラン錯体
1−アザアダマンタン−4−オールN−ボラン錯体(28g、170mmol;ジアステレオマーの3.2:1.0混合物)、4−クロロ安息香酸(28.0g、179mmol;アルドリッチ)および4−ジメチルアミノピリジン(4.2g、34mmol;アルドリッチ)のジクロロメタン(700mL)中溶液を冷却して0℃とし、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N′−エチルカルボジイミド塩酸塩(42.0g、219mmol;アルドリッチ)で処理した。1時間後、反応混合物を昇温させて室温とし、終夜攪拌した。溶液を1M HCl(200mL)、次に飽和重炭酸ナトリウムで迅速に洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水した。取得物を、フラッシュクロマトグラフィー(アナロジクス400g 65×220mmシリカゲルカラム、45分間かけての5%から55%の酢酸エチル/ヘキサン勾配)によって約5gずつのバッチで精製した。
(4s)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン−4−オール・N−ボラン錯体
4−クロロ安息香酸(4s)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−4−イルエステル・N−ボラン錯体(実施例43B、25.0g、81.8mmol)のテトラヒドロフラン(50mL)中懸濁液を、5M水酸化ナトリウム(50mL)で処理した。1時間後、反応混合物を昇温させて50℃として3時間経過させた。ほとんどの溶媒をロータリーエバポレータで除去し、残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(アナロジクス220g 65×120mmシリカゲルカラム、5%から95%の酢酸エチル/ヘキサン勾配)によって精製して、標題の生成物を得た。1H NMR(300MHz、メタノール−d4)δppm0.87−2.09(brm、3H;BH3)、1.59(d、J=12.5Hz、2H)、1.78−1.98(m、2H)、2.22(d、J=12.5Hz、2H)、2.97−3.18(m、6H)、3.96(t、J=3.4Hz、1H)。MS(DCI/NH3)m/e183(M+H)+。
2−クロロ−5−フェニル−[1,3,4]チアジアゾール
2−アミノ−5−フェニル−[1,3,4]チアジアゾール(6.45g、36.4mmol;アルドリッチ)および銅(230mg、3.6mmol;アルドリッチ)の塩酸(36mL、12M)および氷酢酸(180mL)中懸濁液を攪拌しながら、それを冷却して0℃とし、亜硝酸ナトリウム(2.64g、38.2mmol;アルドリッチ)の水(12mL)中溶液を40分間かけて滴下した。室温で4時間攪拌後、混合物を氷水に投入した。得られた水系溶液をクロロホルムで抽出し(3回)、合わせた抽出液を5%重炭酸ナトリウムおよびブラインの順で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。粗生成物を、クロロホルムを用いて短いシリカゲル層で濾過して、標題生成物を得た。1H NMR(300MHz、CDCl3)δppm7.46−7.55(m、3H)、7.85−7.93(m、2H)。MS(DCI/NH3)m/e197/199(M+H)+。
(4s)−4−(5−フェニル−[1,3,4]チアジアゾール−2−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン・N−ボラン錯体
(4s)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン−4−オールN−ボラン錯体(実施例43D、2.31g、13.8mmol)および2−クロロ−5−フェニル−[1,3,4]チアジアゾール(実施例43E、2.78g、14.1mmol)の脱水DMF(20mL)中溶液を冷却して0℃とし、水素化ナトリウム(500mg、20.8mmol;アルドリッチ、95%)で処理した。激しい発泡が認められ、溶液は橙赤色に変わった。15分後、冷却浴を外し、反応液を4時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、終夜攪拌した。得られた沈殿を濾過によって回収し、水で洗浄し、真空乾燥して、標題生成物を得た。1H NMR(300MHz、CDCl3)δppm1.73(d、J=12.5Hz、2H)、2.04(s、1H)、2.22(d、J=13.2Hz、2H)、2.54(s、2H)、3.17−3.28(m、6H)、538(t、J=3.6Hz、1H)、7.42−7.51(m、3H)、7.77−7.87(m、2H)。MS(+ESI)m/e328(M+H)+。
(4s)−4−(5−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−2−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン(A−913958.0)
(4s)−4−(5−フェニル−[1,3,4]チアジアゾール−2−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン・N−ボラン錯体(実施例43F、580mg、1.77mmol)のアセトン(18mL)中懸濁液を冷却して0℃とし、3N HCl(6mL)で処理した。懸濁液はゆっくり透明となり、次に沈殿が生成し始めた。20分後、氷浴を外し、混合物を2時間攪拌した。溶液を5N NaOHでpH10の塩基性とし、クロロホルムで抽出し(3回)、無水硫酸マグネシウムで脱水した。取得物を、フラッシュクロマトグラフィー[アナロジクス34g 25mmシリカゲルカラム、5%から50%勾配の水酸化アンモニウム−メタノール−クロロホルム(2:20:78)/クロロホルム]によって精製した。それを、分取HPLC[ウォーターズ(登録商標)XTerraRP18 5μカラム、30×100mm、流量40mL/分、22分かけてのアセトニトリル/緩衝液(水酸化アンモニウムでpH10に調節した0.1M重炭酸アンモニウム水溶液)の5%から95%勾配、254nmでUV検出]によってさらに精製した。所望の生成物を含む分画(ピークの中心のみ)を蓄積し、濃縮して、標題生成物を得た。1H NMR(300MHz、メタノール−d4)δppm1.71(s、1H)、1.92(d、J=12.5Hz、2H)、2.29(s、4H)、3.10−3.21(m、4H)、3.30−3.38(m、2H)、5.35(t、J=3.1Hz、1H)、7.46−7.54(m、3H)、7.80−7.89(m、2H)。MS(+ES1)m/e314(M+H)+。C17H19NO3Sの元素分析計算値:C65.15、H6.11、N13.41;実測値:C64.94、H6.10、N13.41。
(4s)−4−(5−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−2−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン−1−オキシド
実施例43Bの生成物(50mg、0.16mmol)のメタノール(3mL)中溶液を冷却して0℃とし、3−クロロ過安息香酸(70−75%;39mg、0.16mmol;アルドリッチ)で処理した。30分後、氷浴を外し、攪拌を終夜続けた。混合物を濃縮し、残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(アナロジクス15gシリカゲルカラム、5%から50%勾配の水酸化アンモニウム−メタノール−クロロホルム(2:20:78)/クロロホルム)によって精製して標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、メタノール−D4)δppm1.85(d、J=13.2Hz、2H)、2.20(d、J=12.9Hz、2H)、2.37(s、1H)、2.77(s、2H)、3.50−3.59(m、4H)、3.63−3.72(m、2H)、5.49(t、J=3.6Hz、1H)、7.48−7.55(m、3H)、7.82−7.88(m、2H)。MS(+ESI)m/z=330(M+H)+。
(4r)−4−(5−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−2−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン・フマル酸塩
(実施例45A)
(4r)−4−(5−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−2−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン・N−ボラン錯体
方法Aに従って、実施例9Dの生成物(500mg、2.99mmol)および2−クロロ−5−フェニル−1,3,4−チアジアゾール(600mg、3.05mmol;WO2003094831)から製造した。1H NMR(300MHz、クロロホルム−D)δppm1.87−2.08(m、5H)、2.51(s、2H)、3.00(dd、J=13.4、1.2Hz、2H)、3.14(s、2H)、3.46(d、J=13.6Hz、2H)、5.31(t、J=3.4Hz、1H)、7.43−7.49(m、3H)、7.80−7.85(m、2H)。MS(+ESI)m/z=328(M+H)+。
(4r)−4−(5−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−2−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン
方法Cに従って、実施例45Aの生成物(960mg、2.90mmol)から製造した。1H NMR(300MHz、メタノール−D4)δppm1.76(s、1H)、2.06(d、J=11.9Hz、2H)、2.17−2.29(m、4H)、3.04(d、J=12.9Hz、2H)、3.16(s、2H)、3.45(d、J=13.6Hz、2H)、5.37(s、1H)、7.47−7.53(m、3H)、7.81−7.88(m、2H)。MS(DCI/NH3)m/z=314(M+H)+。
(4r)−4−(5−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−2−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン・フマル酸塩
方法Hに従って、実施例45Bの生成物(860mg、2.74mmol)およびフマル酸(318mg、2.74mmol;アルドリッチ)から製造した。1H NMR(300MHz、メタノール−D4)δppm2.06−2.32(m、5H)、2.70(s、2H)、3.49(d、J=12.5Hz、2H)、3.56(s、2H)、3.80(d、J=12.2Hz、2H)、5.42(t、J=3.4Hz、1H)、6.69(s、2H)、7.49−7.55(m、3H)、7.82−7.88(m、2H)。MS(+ESI)m/z=314(M+H)+。C17H19NO3S・C4H4O4の元素分析計算値:C、58.73;H、5.40;N、9.78;実測値:C、58.79;H、5.52;N、9.70。
(4s)−4−[5−(4−フルオロフェニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イルオキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン・p−トルエンスルホン酸塩
(実施例46A)
(4s)−4−[5−(4−フルオロフェニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イルオキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン・N−ボラン錯体
方法Aに従って、実施例10Aの生成物(254mg、1.5mmol)および2−ブロモ−5−(4−フルオロフェニル)−1,3,4−チアジアゾール(402mg、1.5mmol;WO2003044020)から製造した。1H NMR(300MHz、クロロホルム−D)δppm1.26(s、1H)、1.74(d、J=12.2Hz、2H)、2.05(s、1H)、2.22(d、J=13.2Hz、1H)、2.54(s、2H)、3.17−3.33(m、6H)、5.33−5.47(m、1H)、7.08−7.24(m、2H)、7.76−7.96(m、2H)。MS(DCI/NH3)m/z=346(M+H)+。
(4s)−4−[5−(4−フルオロフェニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イルオキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン・p−トルエンスルホン酸塩
実施例46Aの生成物(204mg、0.59mmol)を方法Cに従って脱保護し、方法Hの手順によりp−トルエンスルホン酸塩に変換した。1H NMR(300MHz、メタノール−D4)δppm1.99(d、J=13.6Hz、2H)、2.21(s、1H)、2.32(s、2H)、2.36(s、3H)、2.73(s、2H)、3.52−3.81(m、6H)、5.52(s、1H)、7.19−7.32(m、4H)、7.71(d、J=8.1Hz、2H)、7.85−7.95(m、2H)。MS(DCI/NH3)m/z=332(M+H)+。C17H18FN3OS・C7H8O3Sの元素分析計算値:C、57.24;H、5.20;N、8.34;実測値:C、56.08;H、5.16;N、8.31。
(4r)−4−[5−(4−フルオロフェニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イルオキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン・p−トルエンスルホン酸塩
(実施例47A)
(4r)−4−[5−(4−フルオロフェニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イルオキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン・N−ボラン錯体
方法Aに従って、実施例9Dの生成物(203mg、1.22mmol)および2−ブロモ−5−(4−フルオロフェニル)−1,3,4−チアジアゾール(316mg、1.22mmol;WO2003044020参照)から製造した。1H NMR(300MHz、クロロホルム−D)δppm1.70(s、1H)、1.96−2.08(m、2H)、2.12−2.23(m、4H)、3.01(d、J=12.9Hz、2H)、3.16(s、2H)、3.49(d、J=13.2Hz、2H)、5.46(s、1H)、7.08−7.19(m、2H)、7.75−7.87(m、2H)。MS(DCI/NH3)m/z=346(M+H)+。
(4r)−4−[5−(4−フルオロフェニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イルオキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン・p−トルエンスルホン酸塩
実施例47Aの生成物(204mg、0.59mmol)を方法Cに従って脱保護し、方法Hの手順によりp−トルエンスルホン酸塩に変換した。1H NMR(300MHz、メタノール−D4)δppm2.05−2.32(m、5H)、2.36(s、3H)、2.71(s、2H)、3.42−3.63(m、4H)、3.81(d、J=12.5Hz、2H)、5.41(s、1H)、7.18−7.32(m、4H)、7.70(d、J=8.1Hz、2H)、7.90(dd、J=8.9、5.2Hz、2H)。MS(DCI/NH3)m/z=332(M+H)+。C17H18FN3OS・C7H8O3Sの元素分析計算値:C、57.21;H、5.20;N、8.34;実測値:C、55.19;H、5.40;N、8.02。
(4s)−4−[5−(3−フルオロフェニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イルオキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン・p−トルエンスルホン酸塩
(実施例48A)
2−ブロモ−5−(3−フルオロフェニル)−1,3,4−チアジアゾール
臭化銅(II)(1.37g、0.615mmol;アクロス(Acros))および亜硝酸アミル(1.20g、10.2mmol)のアセトニトリル(20mL)中懸濁液を高攪拌し、それに5−(3−フルオロフェニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イルアミン(1.00g、0.512mmol;アルドリッチ)を少量ずつ加えた。混合物を終夜攪拌し、飽和塩化アンモニウムで反応停止し、エーテルで抽出した(2回)。合わせた有機相を脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(アナロジクス12gシリカゲルカラム、5%から85%勾配の酢酸エチル/ヘキサン)によって精製して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、メタノール−D4)δppm7.29−7.38(m、1H)、7.57(td、J=8.1、5.8Hz、1H)、7.71−7.79(m、2H)。MS(+ESI)m/z=259/261(M+H)+。
(4s)−4−[5−(3−フルオロフェニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イルオキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン・N−ボラン錯体
方法Aに従って、実施例10Aの生成物(257mg、1.5mmol)および実施例48Aの生成物(398mg、1.5mmol)から製造した。1H NMR(300MHz、クロロホルム−D)δppm1.26(s、1H)、1.74(d、J=12.2Hz、2H)、2.05(s、1H)、2.22(d、J=13.2Hz、1H)、2.54(s、2H)、3.17−3.33(m、6H)、5.33−5.47(m、1H)、7.10−7.25(m、1H)、7.37−7.53(m、1H)、7.54−7.70(m、2H)。MS(DCI/NH3)m/z=346(M+H)+。
(4s)−4−[5−(3−フルオロフェニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イルオキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン・p−トルエンスルホン酸塩
実施例48Bの生成物(245mg、0.71mmol)を方法Cに従って脱保護し、方法Hの手順によりp−トルエンスルホン酸塩に変換した。1H NMR(300MHz、メタノール−D4)δppm1.99(d、J=13.6Hz、2H)、2.21(s、1H)、2.32(s、2H)、2.36(s、3H)、2.73(s、2H)、3.52−3.81(m、6H)、5.52(s、1H)、7.23(d、J=8.5Hz、2H)、7.25−7.32(m、1H)、7.49−7.58(m、1H)、7.62−7.73(m、4H)。MS(DCI/NH3)m/z=332(M+H)+。C17H18FN3OS・C7H8O3Sの元素分析計算値:C、57.24;H、5.20;N、8.34;実測値:C、56.97;H、4.90;N、8.22。
(4r)−4−[5−(3−フルオロフェニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イルオキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン・p−トルエンスルホン酸塩
(実施例49A)
(4r)−4−[5−(3−フルオロフェニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イルオキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン・N−ボラン錯体
方法Aに従って、実施例9Dの生成物(203mg、1.38mmol)および実施例48Aの生成物(398mg、1.5mmol)から製造した。1H NMR(300MHz、クロロホルム−D)δppm1.70(s、1H)、1.96−2.08(m、2H)、2.12−2.23(m、4H)、3.01(d、J=12.9Hz、2H)、3.16(s、2H)、3.49(d、J=13.2Hz、2H)、5.46(s、1H)、7.08−7.19(m、2H)、7.75−7.87(m、2H)。MS(DCI/NH3)m/z=346(M+H)+。
(4r)−4−[5−(3−フルオロフェニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イルオキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン・p−トルエンスルホン酸塩
実施例49Aの生成物(245mg、0.71mmol)を方法Cに従って脱保護し、方法Hの手順によりp−トルエンスルホン酸塩に変換した。1H NMR(300MHz、メタノール−D4)δppm2.05−2.32(m、5H)、2.36(s、3H)、2.71(s、2H)、3.42−3.63(m、4H)、3.81(d、J=12.5Hz、2H)、5.41(s、1H)、7.18−7.32(m、4H)、7.70(d、J=8.1Hz、2H)、7.90(dd、J=8.9、5.3Hz、2H)。MS(DCI/NH3)m/z=332(M+H)+。C17H18FN3OS・C7H8O3Sの元素分析計算値:C、57.21;H、5.20;N、8.34;実測値:C、55.19;H、5.40;N、8.02。
(4s)−4−[5−(1H−インドール−5−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イルオキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン・p−トルエンスルホン酸塩
(実施例50A)
(4s)−4−[5−(1H−インドール−5−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イルオキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン・N−ボラン錯体
方法Bに従って実施例10Aの生成物(131mg、0.785mmol)および2−ブロモ−5−(1H−インドール−5−イル)−1,3,4−チアジアゾール(200mg、0.714mmol;WO2003044020参照)から製造し、フラッシュクロマトグラフィー(アナロジクス80g 40×120mmシリカゲルカラム、5%から95%勾配の酢酸エチル/ヘキサン)によって精製して標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、クロロホルム−D)δppm1.73(d、J=12.5Hz、2H)、2.05(s、1H)、2.24(d、J=12.9Hz、2H)、2.55(s、2H)、3.18−3.27(m、6H)、5.36(t、J=3.6Hz、1H)、6.64(ddd、J=3.4、2.0、1.0Hz、1H)、7.29(dd、J=3.2、2.5Hz、1H)、7.46(ddd、J=8.6、0.8、0.7Hz、1H)、7.75(dd、J=8.5、1.7Hz、1H)、8.04−8.07(m、1H)、8.35(s、1H)。MS(+ESI)m/z=353(M+H)+。
(4s)−4−[5−(1H−インドール−5−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イルオキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン・p−トルエンスルホン酸塩
標題化合物の遊離塩基を、方法Dに従って実施例50Aの生成物(140mg、0.38mmol)から製造し、方法Hの手順を用いてp−トルエンスルホン酸塩に変換した。1H NMR(300MHz、メタノール−D4)δppm1.99(d、J=12.5Hz、2H)、2.22(s、1H)、2.29−2.40(m、5H)、2.73(s、2H)、3.59(s、2H)、3.63−3.79(m、4H)、5.47(t、J=3.2Hz、1H)、6.56(dd、J=3.2、0.8Hz、1H)、7.19−7.27(m、2H)、7.34(d、J=3.4Hz、1H)、7.49(ddd、J=8.6、0.8、0.7Hz、1H)、7.63(dd、J=8.5、1.7Hz、1H)、7.71(ddd、J=8.3、2.0、1.9Hz、2H)、8.04(dd、J=1.7、0.7Hz、1H)。MS(+ESI)m/z=353(M+H)+。C19H20N4OS・C7H8O3S・0.2H2Oの元素分析計算値:C、59.12;H、5.42;N、10.61;実測値:C、58.77;H、5.11;N、10.35。
(4s)−4−[5−(1H−インドール−6−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イルオキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン・p−トルエンスルホン酸塩
(実施例51A)
(4s)−4−[5−(1H−インドール−6−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イルオキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン
方法Fに従って、実施例41Bの生成物(100mg、0316mmol)およびインドール−6−ボロン酸(102mg、0.632mmol;フロンティア)から製造した。1H NMR(300MHz、メタノール−D4)δppm1.71(s、1H)、1.92(d、J=12.2Hz、2H)、2.26−2.37(m、5H)、3.12−3.22(m、5H)、5.33(t、J=3.1Hz、1H)、6.52(d、J=3.1Hz、1H)、7.39(d、J=3.1Hz、1H)、7.47(dd、J=8.3、1.5Hz、1H)、7.64(d、J=8.1Hz、1H)、7.87−7.92(m、1H)。MS(+ESI)m/z=353(M+H)+。
(4s)−4−[5−(1H−インドール−6−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イルオキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン・p−トルエンスルホン酸塩
方法Hに従って、実施例51Aの生成物(18mg、0.052mmol)から製造した。1H NMR(300MHz、メタノール−D4)δppm1.99(d、J=12.5Hz、2H)、2.22(s、1H)、2.30−2.41(m、5H)、2.73(s、2H)、3.59(s、2H)、3.64−3.78(m、4H)、5.49(t、J=3.4Hz、1H)、6.53(dd、J=3.2、0.8Hz、1H)、7.23(d、J=7.8Hz、2H)、7.40(d、J=3.1Hz、1H)、7.48(dd、J=8.1、1.7Hz、1H)、7.65(d、J=8.5Hz、1H)、7.71(ddd、J=8.3、2.0、1.9Hz、2H)、7.89−7.92(m、1H)。MS(+ESI)m/z=353(M+H)+。C19H20N4OS・C7H8O3S・1.5H2Oの元素分析計算値:C、56.61;H、5.66;N、10.16;実測値:C、56.65;H、5.49;N、9.89。
(4s)−4−[5−(1H−インドール−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イルオキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン・p−トルエンスルホン酸塩
標題化合物の遊離塩基を、方法Fに従って実施例41Bの生成物(190mg、0.60mmol)およびインドール−4−ボロン酸(192mg、1.19mmol;フロンティア)から製造し、方法Hの手順を用いてp−トルエンスルホン酸塩に変換した。1H NMR(300MHz、メタノール−D4)δppm1.96(d、J=12.5Hz、2H)、2.19(s、1H)、2.33(d、J=13.5Hz、2H)、2.36(s、3H)、2.64(s、2H)、3.52−3.77(m、6H)、5.36(s、1H)、7.04(d、J=3.0Hz、1H)、7.17−7.27(m、3H)、7.43(d、J=3.4Hz、1H)、7.49(d、J=6.7Hz、1H)、7.58(d、J=8.1Hz、1H)、7.70(d、J=8.1Hz、2H)。MS(DCI/NH3)m/z=354(M+H)+。C19H20N4OS・C7H8O3Sの元素分析計算値:C、59.92;H、5.38;N、10.68;実測値:C、56.90;H、5.11;N、10.13。
(4s)−4−[5−(ベンゾチエン−5−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イルオキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン・p−トルエンスルホン酸塩
標題化合物の遊離塩基を、方法Fに従って実施例41Bの生成物(193mg、0.60mmol)および2−(ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(317mg、0.74mmol;メイブリッジ)から製造し、方法Hの手順を用いてp−トルエンスルホン酸塩に変換した。1H NMR(300MHz、メタノール−D4)δppm1.96(d、J=12.5Hz、2H)、2.19(s、1H)、2.33(d、J=13.6Hz、2H)、2.36(s、3H)、2.64(s、2H)、3.52−3.77(m、6H)、5.36(s、1H)、7.22(d、J=8.8Hz、2H)、7.49(d、J=5.4Hz、1H)、7.67−7.75(m、3H)、7.85(dd、J=8.4、1.7Hz、1H)、8.05(d、J=8.8Hz、1H)、8.32(d、J=1.7Hz、1H)。MS(DCI/NH3)m/z=370(M+H)+。C19H19N3OS2・C7H8O3Sの元素分析計算値:C、57.65;H、5.02;N、7.76;実測値:C、56.45;H、4.59;N、7.45。
(4s)−4−[5−(ピラゾール−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イルオキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン・ビス(p−トルエンスルホン酸塩)
(実施例54A)
(4s)−4−[5−(1−トリチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イルオキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン
方法Fに従って、実施例41Bの生成物(120mg、0.38mmol)および4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1−トリチル−1H−ピラゾール(335mg、0.77mmol;JP2005232071)から製造した。1H NMR(300MHz、クロロホルム−D)δppm1.70(s、1H)、1.96−2.08(m、2H)、2.12−2.23(m、4H)、3.01(d、J=12.9Hz、2H)、3.16(s、2H)、3.49(d、J=13.2Hz、2H)、5.46(s、1H)、7.16(dd、J=6.8、3.0Hz、6H)、7.29−7.38(m、9H)、7.87(s、1H)、7.95(s、1H)。MS(DCI/NH3)m/z=546(M+H)+。
(4s)−4−[5−(ピラゾール−4−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イルオキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン・ビス(p−トルエンスルホン酸塩)
標題化合物の遊離塩基を、方法Lに従って実施例54Aの生成物(100mg、0.18mmol)から製造し、方法Hの手順を用いてp−トルエンスルホン酸塩に変換した。1H NMR(300MHz、メタノール−D4)δppm1.99(d、J=13.6Hz、2H)、2.21(s、1H)、2.32(s、2H)、2.36(s、3H)、2.73(s、2H)、3.52−3.81(m、6H)、5.52(s、1H)、7.23(d、J=8.1Hz、2H)、7.71(d、J=8.1Hz、2H)、8.09(brs、2H)。MS(DCI/NH3)m/z=304(M+H)+。C14H17N5OS・C7H8O3Sの元素分析計算値:C、53.03;H、5.30;N、14.73;実測値:C、52.48;H、5.03;N、14.46。
(4s)−4−(5−フェノキシ−1,3,4−チアジアゾール−2−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン・p−トルエンスルホン酸塩
(実施例55A)
2−ブロモ−5−フェノキシ−1,3,4−チアジアゾール
2,5−ジブロモ−1,3,4−チアジアゾール(1.00g、4.10mmol;文献(Yasuda, T.; Imase, T.; Sasaki, S.; Yamamoto, T, Macromolecules 2005, 38, 1500)に記載の方法に従って製造)およびフェノール(188mg、2.00mmol;アルドリッチ)の脱水テトラヒドロフラン(4mL)中溶液を炭酸セシウム(2.0g、6.0mmol)で処理し、5時間加熱還流した。混合物を冷却して室温とし、クロロホルムで希釈し、セライトで濾過し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(アナロジクス40×120mm 80gシリカゲルカラム、クロロホルム)によって精製して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、クロロホルム−D)δppm7.28−7.35(m、3H)、7.41−7.49(m、2H)。MS(+ESI)m/z=257/259(M+H)+。
(4s)−4−(5−フェノキシ−1,3,4−チアジアゾール−2−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン・p−トルエンスルホン酸塩
実施例10Aの生成物(100mg、0.599mmol)および実施例55Aの生成物(180mg、0.700mmol)のカップリングを方法Aに従って実施し、得られた生成物を方法Cの手順と、次に方法Hの手順を用いて標題化合物に変換した。1H NMR(300MHz、メタノール−D4)δppm1.95(d、J=13.2Hz、2H)、2.18(s、1H)、2.29(d、J=13.9Hz、2H)、2.36(s、3H)、2.66(s、2H)、3.56(s、2H)、3.58−3.74(m、4H)、5.41(t、J=3.4Hz、1H)、7.19−7.26(m、2H)、7.28−7.36(m、3H)、7.43−7.51(m、2H)、7.68−7.73(m、2H)。MS(+ESI)m/z=330(M+H)+。C17H19N3O2S・C7H8O3S・0.5H2Oの元素分析計算値:C、56.45;H、5.53;N、8.23;実測値:C、56.11;H、5.38;N、8.02。
(4s)−4−(5−tert−ブチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン・p−トルエンスルホン酸塩
(実施例56A)
(4s)−4−(5−tert−ブチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン・N−ボラン錯体
方法Aに従って、実施例10Aからの生成物(515mg、3.1mmol)および2−ブロモ−5−tert−ブチル−1,3,4−チアジアゾール(682mg、3.1mmol;JP58140084参照)から製造した。1H NMR(300MHz、メタノール−D4)δppm1.26(s、1H)、1.42(s、9H)、1.74(d、J=12.2Hz、2H)、2.05(s、1H)、2.22(d、J=13.2Hz、1H)、2.54(s、2H)、3.17−3.33(m、6H)、5.33−5.47(m、1H)。MS(DCI/NH3)m/z=308(M+H)+。
(4s)−4−(5−tert−ブチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン・p−トルエンスルホン酸塩
標題化合物の遊離塩基を、方法Cに従って実施例56Aの生成物(929mg、3.02mmol)から製造し、方法Hの手順を用いてp−トルエンスルホン酸塩に変換した。1H NMR(300MHz、メタノール−D4)δppm1.42(s、9H)1.99(d、J=13.6Hz、2H)、2.21(s、1H)、2.32(s、2H)、2.36(s、3H)、2.73(s、2H)、3.52−3.81(m、6H)、5.52(s、1H)、7.23(d、J=7.8Hz、2H)、7.70(d、J=8.1Hz、2H)。MS(DCI/NH3)m/z=294(M+H)+。C15H23N3OS・C7H8O3Sの元素分析計算値:C、56.75;H、6.71;N、9.02;実測値:C、56.62;H、6.81;N、8.98。
(4r)−4−(5−tert−ブチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン・p−トルエンスルホン酸塩
(実施例57A)
(4r)−4−(5−tert−ブチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン・N−ボラン錯体
方法Aに従って、実施例9Dからの生成物(200mg、1.2mmol)および2−ブロモ−5−tert−ブチル−1,3,4−チアジアゾール(270mg、1.2mmol;JP58140084参照)から製造した。1H NMR(300MHz、クロロホルム−D)δppm1.42(s、9H)、1.70(s、1H)、1.96−2.08(m、2H)、2.12−2.23(m、4H)、3.01(d、J=12.9Hz、2H)、3.16(s、2H)、3.49(d、J=13.2Hz、2H)、5.46(s、1H)。MS(DCI/NH3)m/z=308(M+H)+。
(4r)−4−(5−tert−ブチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン・p−トルエンスルホン酸塩
標題化合物の遊離塩基を、方法Cに従って実施例57Aの生成物(106mg、0.34mmol)から製造し、方法Hの手順を用いてp−トルエンスルホン酸塩に変換した。1H NMR(300MHz、メタノール−D4)δppm1.42(s、9H)、2.05−2.32(m、5H)、2.36(s、3H)、2.71(s、2H)、3.42−3.63(m、4H)、3.81(d、J=12.5Hz、2H)、5.41(s、1H)、7.23(d、J=7.8Hz、2H)、7.70(d、J=8.1Hz、2H)。MS(DCI/NH3)m/z=294(M+H)+。C15H23N3OS・C7H8O3Sの元素分析計算値:C、56.75;H、6.71;N、9.02;実測値:C、54.04;H、6.43;N、8.41。
(4s)−4−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン・p−トルエンスルホン酸塩
(実施例58A)
(4s)−4−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン・N−ボラン錯体
方法Aに従って、実施例10Aの生成物(100mg、0.599mmol)および2−ブロモ−5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール(148mg、0.658mmol;Vachl, P ; Toth, L. M.. Tetrahedron Lett 2004, 45, 7157)から製造し、次に方法Cの手順を用いて遊離アミンへの変換を行った。1H NMR(300MHz、メタノール−D4)δppm1.71(s、1H)、1.94(d、J=13.6Hz、2H)、2.25−2.37(m、4H)、3.09−3.21(m、4H)、5.25(t、J=3.2Hz、1H)、7.49−7.59(m、3H)、7.90−7.99(m、2H)。MS(+ESI)m/z=298(M+H)+。
(4s)−4−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン・p−トルエンスルホン酸塩
方法Hに従って、実施例58Aの生成物(77mg、1.77mmol)から製造した。1H NMR(300MHz、メタノール−D4)δppm2.00(d、J=13.6Hz、2H)、2.23(s、1H)、2.30−2.41(m、5H)、2.73(s、2H)、3.60(s、2H)、3.63−3.80(m、4H)、5.36(t、J=3.4Hz、1H)、723(d、J=7.8Hz、2H)、7.51−7.63(m、3H)、767−7.74(m、2H)、7.92−7.99(m、2H)。MS(+ESI)m/z=298(M+H)+。
(4r)−4−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン・p−トルエンスルホン酸塩
(実施例59A)
(4r)−4−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン・N−ボラン錯体
方法Aに従って実施例9Dの生成物(100mg、0.599mmol)および2−ブロモ−5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール(148mg、0.658mmol;Vachl, P ; Toth, L. M.. Tetrahedron Lett 2004, 45, 7157)から製造し、次に方法Cの手順を用いて遊離アミンへの変換を行った。1H NMR(300MHz、メタノール−D4)δppm1.76(s、1H)、2.05(d、J=11.9Hz、2H)、2.19−2.30(m、4H)、3.05(d、J=12.9Hz、2H)、3.17(s、2H)、3.46(d、J=13.2Hz、2H)、5.27(s、1H)、7.49−7.59(m、3H)、7.91−7.97(m、2H)。MS(+ESI)m/z=298(M+H)+。
(4r)−4−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン・p−トルエンスルホン酸塩
方法Hに従って、実施例59Aの生成物(45mg、0.15mmol)から製造した。1H NMR(300MHz、メタノール−D4)δppm2.05−2.17(m、2H)、2.21−2.34(m、3H)、2.36(s、3H)、2.73(s、2H)、3.53(d、J=12.5Hz、2H)、3.59(s、2H)、3.82(d、J=12.5Hz、2H)、5.27(t、J=3.6Hz、1H)、7.23(d、J=7.8Hz、2H)、7.50−7.63(m、3H)、7.70(d、J=8.5Hz、2H)、7.90−7.98(m、2H)。MS(+ESI)m/z=298(M+H)+。C17H19N3O2の元素分析計算値:C、61.39;H、5.80;N、8.95;実測値:C、61.11;H15.83;N、8.91。
(4s)−4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン・p−トルエンスルホン酸塩
(実施例60A)
(4s)−4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン・N−ボラン錯体
方法Aに従って、実施例10Aの生成物(100mg、0.599mmol)および2−クロロベンゾチアゾール(102mg、0.599mmol;アルドリッチ)から製造した。1H NMR(300MHz、クロロホルム−D)δppm1.71(d、J=12.9Hz、2H)、2.00−2.07(m、1H)、2.25(d、J=13.2Hz、2H)、2.50(s、2H)、3.18−3.35(m、6H)、5.43(t、J=3.4Hz、1H)、7.21−7.28(m、1H)、7.34−7.41(m、1H)、7.63−7.68(m、2H)。MS(+ESI)m/z−301(M+H)+。
(4s)−4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン
方法Cに従って、実施例60Aの生成物(180mg、0.60mmol)から製造した。1H NMR(300MHz、メタノール−D4)δppm1.70(s、1H)、1.86−1.95(m、2H)、2.23−2.35(m、4H)、3.13−3.22(m、4H)、5.43(t、J=3.1Hz、1H)、7.25(ddd、J=8.3、7.0、1.0Hz、1H)、7.37(td、J=7.7、1.2Hz、1H)、7.59−7.64(m、1H)、7.70−7.75(m、1H)。MS(+ESI)m/z=287(M+H)+。
(4s)−4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン・p−トルエンスルホン酸塩
方法Hに従って、実施例60Bの生成物(131mg、0.457mmol)から製造した。1H NMR(300MHz、メタノール−D4)δppm1.97(d、J=12.5Hz、2H)、2.21(s、1H)、2.28−2.39(m、5H)、2.71(s、2H)、3.59(s、2H)、3.64−3.78(m、4H)、5.57(t、J=3.6Hz、1H)、7.22(d、J=8.1Hz、2H)、7.28(td、J=7.6、1.4Hz、1H)、7.40(td、J=7.6、1.4Hz、1H)、7.61−7.65(m、1H)、7.71(dt、J=8.4、1.9Hz、2H)、7.74−7.78(m、1H)。MS(+ESI)m/z=287(M+H)+。C16H18N2OS・C7H8O3S・0.2H2Oの元素分析計算値:C、59.77;H、5.76;N、6.06;実測値:C、59.63;H、5.81;N、5.76。
(4r)−4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン・p−トルエンスルホン酸塩
(実施例61A)
(4r)−4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン・N−ボラン錯体
方法Aに従って、実施例9Dの生成物(100mg、0.599mmol)および2−クロロベンゾチアゾール(102mg、0.599mmol;アルドリッチ)から製造した。1H NMR(300MHz、クロロホルム−D)δppm1.90−2.09(m、5H)、2.46(s、2H)、2.99(d、J=12.9Hz、2H)、3.14(s、2H)、3.48(d、J=13.2Hz、2H)、5.33(t、J=3.2Hz、1H)、7.24(ddd、J=8.3、7.0、1.0Hz、1H)、7.33−7.41(m、1H)、7.62−7.69(m、2H)。MS(+ESI)m/z=287(M+H)+。
(4r)−4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン
方法Cに従って、実施例61Aの生成物(180mg、0.60mmol)から製造した。1H NMR(300MHz、メタノール−D4)δppm1.72−1.80(m、1H)、2.02−2.14(m、2H)、2.15−2.29(m、4H)、3.03(dd、J=13.1、1.2Hz、2H)、3.16(s、2H)、3.46(d、J=13.2Hz、2H)、5.41−5.48(m、1H)、7.25(td、J=7.7、1.2Hz、1H)、7.37(td、J=7.8、1.4Hz、1H)、7.62(dt、J=8.1、0.7Hz、1H)、7.72(dd、J=7.6、1.2Hz、1H)。MS(+ESI)m/z=287(M+H)+。
(4r)−4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン・p−トルエンスルホン酸塩
方法Hに従って、実施例61Bの生成物(123mg、0.429mmol)から製造した。1H NMR(300MHz、メタノール−D4)δppm2.07−2.19(m、2H)、2.20−2.31(m、3H)、2.36(s、3H)、2.69(s、2H)、3.50(d、J=12.5Hz、2H)、3.57(s、2H)、3.80(d、J=12.5Hz、2H)、5.49(t、J=3.4Hz、1H)、7.22(d、J=8.1Hz、2H)、7.28(td、J=7.6、1.0Hz、1H)、7.40(td、J=7.8、1.4Hz、1H)、7.63−7.79(m、4H)。MS(+ESI)m/z=287(M+H)+。C16H18N2OS・C7H8O3Sの元素分析計算値:C、60.24;H、5.71;N、6.11;実測値:C、60.36;H、5.73;N、6.18。
(4s)−4−(6−クロロベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン・p−トルエンスルホン酸塩
(実施例62A)
(4s)−4−(6−クロロベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン・N−ボラン錯体
方法Aに従って、実施例10Aの生成物(102mg、0.610mmol)および2,6−ジクロロベンゾチアゾール(122mg、0.599mmol;アルドリッチ)から製造した。1H NMR(300MHz、クロロホルム−D)δppm1.72(d、J=12.2Hz、2H)、2.04(s、1H)、2.24(d、J=12.9Hz、2H)、2.48(s、2H)、3.17−3.34(m、6H)、5.41(t、J=3.6Hz、1H)、7.33(dd、J=9.0、2.2Hz、1H)、7.56(d、J=8.5Hz、1H)、7.63(d、J=2.0Hz、1H)。MS(+ESI)m/z=335/337(M+H)+。
(4s)−4−(6−クロロベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン
方法Cに従って、実施例62Aの生成物(184mg、0.55mmol)から製造した。1H NMR(300MHz、クロロホルム−D)δppmL65(s、1H)、1.79−1.89(m、2H)、2.19−2.35(m、4H)、3.12−3.22(m、4H)、3.27−3.36(m、2H)、5.43(t、J=3.2Hz、1H)、7.31(dd、J=8.6、2.2Hz、1H)、7.55(d、J=8.5Hz、1H)、7.61(d、J=2.0Hz、1H)。
(4s)−4−(6−クロロベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン・p−トルエンスルホン酸塩
方法Hに従って、実施例62Bの生成物(138mg、0.430mmol)から製造した。1H NMR(300MHz、メタノール−D4)δppm1.97(d、J=12.9Hz、2H)、2.21(s、1H)、2.27−2.39(m、5H)、2.71(s、2H)、3.58(s、2H)、3.63−3.78(m、4H)、5.58(t、J=3.4Hz、1H)、7.22(d、J=8.5Hz、2H)、7.39(dd、J=8.6、2.2Hz、1H)、7.59(d、J=8.8Hz、1H)、7.70(d、J=8.1Hz、2H)、7.82(d、J=2.0Hz、1H)。MS(+ESI)m/z=321/323(M+H)+。C16H17ClN2OS・C7H8O3Sの元素分析計算値:C、56.03;H、5.11;N、5.68;実測値:C、56.12;H、5.14;N、5.65。
(4r)−4−(6−クロロベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン・p−トルエンスルホン酸塩
(実施例63A)
(4r)−4−(6−クロロベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン・N−ボラン錯体
方法Aに従って、実施例9Dの生成物(102mg、0.610mmol)および2,6−ジクロロベンゾチアゾール(122mg、0.599mmol;アルドリッチ)から製造した。1H NMR(300MHz、クロロホルム−D)δppm1.88−2.10(m、5H)、2.45(s、2H)、2.99(dd、J=13.2、1.4Hz、2H)、3.14(s、2H)、3.46(d、J=13.2Hz、2H)、5.31(t、J=3.4Hz、1H)、7.33(dd、J=8.5、2.0Hz、1H)、7.55(d、J=8.5Hz、1H)、7.64(d、J=2.0Hz、1H)。MS(+ESI)m/z=321/323(M+H−BH3)+。
(4r)−4−(6−クロロベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン
方法Cに従って、実施例63Aの生成物(190mg、0.57mmol)から製造した。1H NMR(300MHz、クロロホルム−D)δppm1.67−1.78(m、2H)、1.98−2.23(m、5H)、3.00(dd、J=13.2、1.0Hz、2H)、3.16(s、2H)、3.51(d、J=13.2Hz、2H)、5.46(s、1H)、7.28−7.34(m、1H)、7.56(d、J=8.8Hz、1H)、7.62(d、J=2.7Hz、1H)。MS(+ESI)m/z=321/323(M+H)+。
(4r)−4−(6−クロロベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン・p−トルエンスルホン酸塩
方法Hに従って、実施例63Bの生成物(152mg、0.474mmol)から製造した。1H NMR(300MHz、メタノール−D4)δppm2.07−2.19(m、2H)、2.20−2.31(m、3H)、2.36(s、3H)、2.68(s、2H)、3.50(d、J=11.9Hz、2H)、3.57(s、2H)、3.79(d、J=12.5Hz、2H)、5.50(t、J=3.4Hz、1H)、7.22(d、J=7.8Hz、2H)、7.39(dd、J=8.6、2.2Hz、1H)、7.61(d、J=8.8Hz、1H)、7.70(ddd、J=8.3、2.0、1.9Hz、2H)、7.81(d、J=24Hz、1H)。MS(+ESI)m/z=321/323(M+H)+。C16H17ClN2OS・C7H8O3S・0.4H2Oの元素分析計算値:C、55.22;H、5.20;N、5.60;実測値:C、55.00;H、5.19;N、5.64。
(4s)−4−(ベンゾオキサゾール−2−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン・p−トルエンスルホン酸塩
(実施例64A)
(4s)−4−(ベンゾオキサゾール−2−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン・N−ボラン錯体
方法Aに従って、実施例10Aの生成物(103mg、0.616mmol)および2−クロロベンゾオキサゾール(100mg、0.86mmol;アルドリッチ)から製造した。1H NMR(300MHz、クロロホルム−D)δppm1.74(d、J=12.2Hz、2H)、2.06(s、1H)、2.27(d、J=12.9Hz、2H)、2.50(s、2H)、3.19−3.34(m、6H)、5.29(t、J=3.4Hz、1H)、7.17−7.30(m、2H)、7.35−7.40(m、1H)、7.48(dd、J=7.5、1.7Hz、1H)。
(4s)−4−(ベンゾオキサゾール−2−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン
方法Dに従って、実施例64Aの生成物(141mg、0.496mmol)から製造した。1H NMR(300MHz、メタノール−D4)δppm1.71(s、1H)、1.87−1.98(m、2H)、2.23−2.36(m、4H)、3.11−3.22(m、4H)、3.32−3.39(m、2H)、5.32(t、J=2.9Hz、1H)、7.17−7.31(m、2H)、7.39−7.46(m、2H)。MS(+ESI)m/z=271(M+H)+。
(4s)−4−(ベンゾオキサゾール−2−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン・p−トルエンスルホン酸塩
方法Hに従って、実施例64Bの生成物(124mg、0.459mmol)およびp−トルエンスルホン酸1水和物(87mg、0.46mmol;アルドリッチ)から製造した。1H NMR(300MHz、メタノール−D4)δppm2.00(d、J=13.2Hz、2H)、2.23(s、1H)、2.29−2.41(m、5H)、2.72(s、2H)、3.60(s、2H)、3.63−3.80(m、4H)、5.43(t、J=3.4Hz、1H)、7.18−7.34(m、4H)、7.45(dd、J=7.5、1.4Hz、2H)、7.71(ddd、J=8.3、2.0、1.9Hz、2H)。MS(+ESI)m/z=271(M+H)+。C16H18N2O2・C7H8O3S・H2Oの元素分析計算値:C、59.98;H、6.13;N、6.08;実測値:C、59.77;H、6.18;N、6.33。
(4s)−N−(6−クロロピリジン−3−イル)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン−4−アミン塩酸塩
(実施例65A)
(4s)−N−(6−クロロピリジン−3−イル)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン−4−アミン
(実施例65B)
(4r)−N−(6−クロロピリジン−3−イル)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン−4−アミン
1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン−4−オン(1.51g、10mmol;ベッカーらの報告(Becker, D. P.; Flynn, D. L. Synthesis 1992, 1080)参照)のHOAc(50mL)中溶液を、3−アミノ−6−クロロピリジン(1.90g、15mmol;アルドリッチ)、無水Na2SO4(185g、0.13mol;アルドリッチ)およびNaBH(OAc)3(4.22g、20mmol;アルドリッチ)で処理し、室温で10時間攪拌した。反応完了後、固体を濾去し、濾液を濃縮した。残留物を、飽和Na2CO3水溶液で注意深く塩基性とし(pH10)、CHCl3で抽出し(100mLで3回)、合わせた抽出液をフラッシュクロマトグラフィー[シリカゲル、水酸化アンモニウム−メタノール−クロロホルム(2:10:90)]によって精製して、標題化合物を得た。
(4s)−N−(6−クロロピリジン−3−イル)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン−4−アミン塩酸塩
方法Hに従って、実施例65Aの生成物(100mg、0.38mmol)から製造した。1H NMR(300MHz、メタノール−D4)δppm1.81−2.10(m、2H)、2.11−2.23(m、1H)、2.23−2.48(m、4H)、3.50−3.60(m、2H)、3.64−3.81(m、4H)、3.98(s、1H)、7.36−7.56(m、2H)、7.98(d、J=2.7Hz、1H)。MS(DCI/NH3)m/z=264/266(M+H)+。C14H18ClN3・1.15HCl・1.65H2Oの元素分析計算値:C、50.13;H、6.75;N、12.53;実測値:C、50.01;H、6.35;N、12.15。
(4r)−N−(6−クロロピリジン−3−イル)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン−4−アミン・3塩酸塩
方法Hに従って、実施例65Bの生成物(100mg、0.38mmol)から製造した。1H NMR(300MHz、メタノール−D4)δppm2.08−2.52(m、7H)、3.40−3.61(m、4H)、3.75−3.90(m、3H)、7.54−7.68(m、2H)、8.03(d、J=3.0Hz、1H)。MS(DCI/NH3)m/z=264/266(M+H)+。C14H18ClN3・3.15HCl・1.2H2Oの元素分析計算値:C、42.01;H、5.93;N、10.50;実測値:C、42.29;H、5.56;N、10.10。
(4s)−N−(6−フェニルピリジン−3−イル)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン−4−アミン・2塩酸塩
(実施例67A)
(4s)−N−(6−フェニルピリジン−3−イル)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン−4−アミン
方法Eに従って、実施例65Aの生成物(200mg、0.76mmol)およびフェニルボロン酸(121mg、1.0mmol;アルドリッチ)から製造した。1H NMR(300MHz、メタノール−D4)δppm1.58−1.77(m、1H)、1.78−1.92(m、2H)、1.90−2.02(m、2H)、2.16−2.42(m、3H)、3.06−3.41(m、7H)、3.75(s、1H)、7.17(dd、J=8.6、2.8Hz、1H)、7.26−7.34(m、1H)、7.59−7.70(m、3H)、7.73−7.83(m、2H)、8.09(d、J=2.7Hz、1H)。MS(DCI/NH3)m/z=306(M+H)+。
(4s)−N−(6−フェニルピリジン−3−イル)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン−4−アミン・2塩酸塩
方法Hに従って、実施例67Aの生成物(150mg、0.49mmol)から製造した。1H NMR(300MHz、メタノール−D4)δppm1.93−2.08(m、2H)、2.15−2.26(m、1H)、2.26−2.51(m、4H)、3.55−3.63(m、2H)、3.66−3.82(m、4H)、4.12−4.19(m、1H)、7.52−7.70(m、3H)、7.76−7.85(m、2H)、7.99(dd、J=9.2、2.7Hz、1H)、8.08(d、J=9.2Hz、1H)、8.20(d、J=2.7Hz、1H)。MS(DCI/NH3)m/z=306(M+H)+。C20H23N3・2HCl・0.9H2Oの元素分析計算値:C、60.25;H、7.08;N、9.58;実測値:C、60.24;H、6.92;N、9.47。
(4s)−N−[6−(インドール−5−イル)−ピリジン−3−イル]−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン−4−アミン・2塩酸塩
(実施例68A)
(4s)−N−[6−(インドール−5−イル)−ピリジン−3−イル]−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン−4−アミン
方法Eに従って、実施例65Aの生成物(200mg、0.76mmol)および5−インドリルボロン酸(160mg、10mmol;アルドリッチ)から製造した。1H NMR(300MHz、メタノール−D4)δppm1.62−1.76(m、1H)、1.80−1.90(m、2H)、1.93−2.02(m、2H)、2.21−2.39(m、2H)、3.13−3.17(m、2H)、3.18−3.30(m、4H)、3.77−3.86(m、1H)、6.49(d、J=4.0Hz、1H)、7.18(dd、J=8.6、2.8Hz、1H)、7.24(d、J=3.4Hz、1H)、7.41(d、J=8.4Hz、1H)、7.52−7.62(m、2H)、7.95(s、1H)、8.06(d、J=2.4Hz、1H)。MS(DCI/NH3)m/z=345(M+H)+。
(4s)−N−[6−(インドール−5−イル)−ピリジン−3−イル]−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン−4−アミン・2塩酸塩
方法Hに従って、実施例68Aの生成物(110mg、0.32mmol)から製造した。1H NMR(300MHz、メタノール−D4)δppm1.88−2.07(m、2H)、2.13−2.28(m、1H)、2.28−2.51(m、4H)、3.55−3.63(m、2H)、3.68−3.83(m、4H)、4.09−4.14(m、1H)、6.62(d、J=3.0Hz、1H)、7.40(d、J=3.0Hz、1H)、7.54(dd、J=8.8、2.1Hz、1H)、7.60−7.65(m、1H)、7.97(dd、J=9.2、2.7Hz、1H)、8.03−8.16(m、2H)。MS(DCI/NH3)m/z=345(M+H)+。C20H23N3・2HCl・2.5H2Oの元素分析計算値:C、57.14;H、6.76;N、12.12;実測値:C、57.22;H、6.63;N、11.77。
(4s)−N−(5−ブロモピリジン−3−イル)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン−4−アミン・2塩酸塩
(実施例69A)
(4s)−N−(5−ブロモピリジン−3−イル)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン−4−アミン
実施例65Aに記載の手順に従って1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン−4−オン(1.51g、10mmol;ベッカーらの報告(Becker, D. P.; Flynn, D. L. Synthesis 1992, 1080)参照)および3−アミノ−5−ブロモピリジン(2.06g、12mmol;アルドリッチ)から製造した。1H NMR(300MHz、メタノール−D4)δppm1.81−1.99(m、2H)、2.02−2.15(m、1H)、2.17−2.40(m、4H)、3.44−3.51(m、2H)、3.53−3.66(m、4H)、3.91(s、1H)、7.26−7.41(m、1H)、7.84(d、J=1.7Hz、1H)、8.01(d、J=2.7Hz、1H)。MS(DCI/NH3)m/z=308/310(M+H)+。
(4s)−N−(5−ブロモピリジン−3−イル)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン−4−アミン・2塩酸塩
方法Hに従って、実施例69Aの生成物(50mg、0.16mmol)から製造した。1H NMR(300MHz、メタノール−D4)δppm1.89−2.04(m、2H)、2.15−2.49(m、5H)、3.53−3.61(m、2H)、3.64−3.81(m、4H)、4.08[s(br)、1H]、8.03(dd、J=2.37、1.70Hz、1H)、8.20(d、J=1.36Hz、1H)、8.28(d、J=2.37Hz、1H)。MS(DCI/NH3)m/z=308/310(M+H)+。C14H18BrN3・2HCl・1.1H2Oの元素分析計算値:C、41.94;H、5.58;N、10.48;実測値:C、42.13;H、5.26;N、10.13。
(4s)−N−[5−(インドール−5−イル)−ピリジン−3−イル]−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン−4−アミン
方法Eに従って、実施例69Aの生成物(150mg、0.50mmol)および5−インドリルボロン酸(160mg、1.0mmol;アルドリッチ)から製造した。1H NMR(300MHz、メタノール−D4)δppm1.59−1.77(m、1H)、1.79−1.93(m、2H)、1.93−2.07(m、2H)、2.28−2.32(m、2H)、3.10−3.32(m、6H)、3.88(s、1H)、6.51(dd、J=3.0、0.7Hz、1H)、7.27(d、J=3.4Hz、1H)、7.30−7.34(m、1H)、7.36(d、J=1.7Hz、1H)、7.47(d、J=8.3Hz、1H)、7.78(d、J=1.0Hz、1H)、7.93(d、J=2.4Hz、1H)、8.03(d、J=1.7Hz、1H)。MS(DCI/NH3)m/z=345(M+H)+。
(4s)−N−[5−(インドール−6−イル)−ピリジン−3−イル]−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン−4−アミン・ビス(トリフルオロ酢酸塩)
方法Fに従って実施例69Aの生成物(100mg、0.325mmol)および6−インドリルボロン酸(130mg、0.807mmol;フロンティア)から製造し、酸性条件を用いるHPLC精製を行って、トリフルオロ酢酸塩を得た。1H NMR(300MHz、メタノール−D4)δppm1.95−2.04(m、2H)、2.18−2.45(m、5H)、3.59(m、2H)、3.72(m、4H)、4.15(s、1H)、6.53(dd、J=3.2、0.8Hz、1H)、7.33−7.41(m、2H)、7.68−7.77(m、2H)、8.03−8.07(m、1H)、8.10(d、J=2.4Hz、1H)、8.32(d、J=1.0Hz、1H)。MS(DCI/NH3)m/z=345(M+H)+。C22H24N4・2.3C2HF3O2・H2Oの元素分析計算値:C、51.22;H、4.41;N、8.98;実測値:C、51.17;H、4.75;N、8.98。
(4s)−N−[5−(インドール−4−イル)−ピリジン−3−イル]−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン−4−アミン・フマル酸塩
標題化合物の遊離塩基を、方法Fに従って実施例69Aの生成物(100mg、0.325mmol)および4−インドリルボロン酸(130mg、0.807mmol;フロンティア)から製造し、次に方法Hの手順を用いてフマル酸塩への変換を行った。1H NMR(300MHz、メタノール−D4)δppm1.90−1.95(m、2H)、2.15−2.19(m、1H)、2.32−2.45(m、4H)、3.50−3.58(m、2H)、3.62−3.73(m、4H)、4.04(s、1H)、6.56(dd、J=3.2、0.8Hz、1H)、6.69(s、2H)、7.09(dd、J=7.1、1.0Hz、1H)、7.16−7.24(m、1H)、7.32(d、J=3.4Hz、1H)、7.41−7.45(m、2H)、8.04(d、J=2.7Hz、1H)、8.12(d、J=1.7Hz、1H)。MS(DCI/NH3)m/z=345(M+H)+。C22H24N4・1.5C4H4O4・0.7H2Oの元素分析計算値:C、63.31;H、5.96;N、10.55;実測値:C、63.05;H、5.95;N、10.74。
(4s)−N−[5−(3−メチルフェニル)−ピリジン−3−イル]−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン−4−アミン・フマル酸塩
標題化合物の遊離塩基を、方法Fに従って実施例69Aの生成物(100mg、0.325mmol)およびm−トリルボロン酸(110mg、0.808mmol;アルドリッチ)から製造し、次に方法Hの手順を用いてフマル酸塩に変換した。1H NMR(300MHz、メタノール−D4)δppm1.83−1.98(m、2H)、2.08−2.26(m、1H)、2.27−2.40(m、4H)、2.41(s、3H)、3.50−3.59(m、2H)、3.60−3.80(m、4H)、3.97−4.08(m、1H)、6.70(s、2H)、717−7.59(m、5H)、7.93−8.18(m、2H)。MS(DCI/NH3)m/z=320(M+H)+。C21H25N3・C4H4O4・1.6H2Oの元素分析計算値:C、60.01;H、6.29;N、7.24;実測値:C、59.88;H、6.55;N、7.54。
(4s)−N−[5−(3−クロロフェニル)−ピリジン−3−イル]−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン−4−アミン・ビス(トリフルオロ酢酸塩)
方法Fの手順に従って、実施例69Aの生成物(100mg、0.325mmol)およびm−クロロフェニルボロン酸(101mg、0.650mmol;アルドリッチ)から製造した。1H NMR(300MHz、メタノール−D4)δppm1.86−2.06(m、2H)、2.15−2.26(m、1H)、2.26−2.54(m、4H)、3.53−3.65(m、2H)、3.64−3.83(m、4H)、4.14(s、1H)、7.48−7.58(m、2H)、7.60−7.70(m、1H)、7.74−7.80(m、1H)、7.89(s、1H)、8.10−8.24(m、2H)。MS(DCI/NH3)m/z=340/342(M+H)+。C20H22N3Cl・2.5C2F3O2H・1.2H2Oの元素分析計算値:C、46.44;H、4.19;N、6.50;実測値:C、46.23;H、4.17;N、6.67。
(4s)−4N−[5−(3−クロロフェニルフェン−3−イル)−ピリジン−3−イル]−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン−4−アミン・ビス(トリフルオロ酢酸塩)
方法Fの手順に従って、実施例69Aの生成物(100mg、0.325mmol)およびm−クロロフェニルボロン酸(101mg、0.650mmol;アルドリッチ)から製造した。1H NMR(300MHz、メタノール−D4)δppm1.88−2.11(m、2H)、2.15−2.28(m、1H)、2.27−2.49(m、4H)、3.54−3.64(m、2H)、3.65−3.87(m、4H)、4.07−4.28(m、1H)、7.36−7.44(m、1H)、7.48(t、J=7.8Hz、1H)、7.61−7.70(m、2H)、7.71−7.76(m、2H)、7.78(dt、J=7.7、1.6Hz、1H)、7.94(t、J=1.7Hz、1H)、8.00(s、1H)、8.19(s、1H)、8.37(s、1H)。MS(DCI/NH3)m/z=416/418(M+H)+。C26H26N3O・2.2C2HF3O2の元素分析計算値:C、54.76;H、4.26;N、6.30;実測値:C、54.75;H、4.15;N、6.12。
(4s)−4−(ピリジン−3−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン塩酸塩
(実施例76A)
(4s)−4−(ピリジン−3−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン・N−ボラン錯体
方法Iに従って、実施例10Aの生成物(84.2mg、0.51mmol)および3−フルオロピリジン(66μL、0.77mmol)から製造した。1H NMR(300MHz、クロロホルム−D)δppm1.65−1.69(m、2H)、2.03(brs、1H)、2.26−2.31(m、4H)、3.19−3.27(m、6H)、4.58(t、J=3.2Hz、1H)、7.23−7.24(m、2H)、8.25−8.27(m、1H)、8.34−8.36(m、1H)。MS(DCI/NH3)m/z=245(M+H)+。
(4s)−4−(ピリジン−3−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン塩酸塩
方法Jに従って、実施例76Aの生成物(69.8mg、0.27mmol)から製造した。1H NMR(300MHz、メタノール−D4)δppm1.94−1.99(m、2H)、2.22(brs、1H)、2.35−2.38(m、2H)、2.55(brs、2H)、3.60(s、2H)、3.64−3.77(m、4H)、5.15(t、J=3.2Hz、1H)、8.02(dd、J=9.0、5.6Hz、1H)、8.34−8.38(m、1H)、8.50(d、J=5.4Hz、1H)、8.77(d、J=2.7Hz、1H)。MS(DCI/NH3)m/z=231(M+H)+。C14H18N2O・2.05HClの元素分析計算値:C、55.12;H、6.62;N、9.18;Cl、23.82。実測値:C、54.91;H、6.79;N、9.04;Cl、23.59。
(4s)−4−[(1−オキシドピリジン−3−イル)オキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン塩酸塩
(実施例77A)
(4s)−4−[(1−オキシドピリジン−3−イル)オキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン・N−ボラン錯体
方法Iに従って、実施例10Aの生成物(85.2mg、0.51mmol)および3−フルオロピリジンN−オキシド(87.2mg、0.77mmol)から製造した。1H NMR(300MHz、クロロホルム−D)δppm1.67−1.71(m、2H)、2.03(brs、1H)、2.19−2.26(m、4H)、3.15−3.27(m、6H)、4.54(t、J=3.4Hz、1H)、6.88(dd、J=8.7、2.4Hz、1H)、7.19(dd、J=8.7、6.4Hz、1H)、7.91−7.93(m、1H)、8.00(t、J=2.0Hz、1H)。MS(DCI/NH3)m/z=261(M+H)+。
(4s)−4−[(1−オキシドピリジン−3−イル)オキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン塩酸塩
方法Jに従って、実施例77Aの生成物(100.4mg、0.39mmol)から製造した。1H NMR(300MHz、メタノール−D4)δppm1.93−1.97(m、2H)、2.21(brs、1H)、2.33−2.38(m、2H)、2.53(brs、2H)、3.58(s、2H)、3.64−3.76(m、4H)、5.08(t、J=3.4Hz、1H)、7.78(dd、J=8.8、6.1Hz、1H)、7.88(ddd、J=8.8、2.4、1.0Hz、1H)、8.37(ddd、J=6.1、1.9、1.0Hz、1H)、8.66(見かけのt、J=2.0Hz、1H)。MS(DCI/NH3)m/z=247(M+H)+。C14H18N2O2・2HCl・0.6H2Oの元素分析計算値:C、50.95;H、6.47;N、8.49;Cl、21.48。実測値:C、51.18;H、6.39;N、8.48;Cl、21.27。
(4r)−4−(ピリジン−3−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン塩酸塩
(実施例78A)
(4r)−4−(ピリジン−3−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン・N−ボラン錯体
方法Iに従って、実施例9Dの生成物(85.0mg、0.51mmol)および3−フルオロピリジン(66μL、0.77mmol)から製造した。1H NMR(300MHz、クロロホルム−D)δppm1.83−1.87(m、2H)、1.99−2.14(m、3H)、2.26(brs、2H)、2.29−2.96(m、2H)、3.12(s、2H)、3.49−3.53(m、2H)、4.44(t、J=3.2Hz、1H)、7.23−7.24(m、2H)、8.26(t、J=3.0Hz、1H)、8.33−8.34(m、1H)。MS(DCI/NH3)m/z=245(M+H)+。
(4r)−4−(ピリジン−3−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン塩酸塩
方法Jに従って、実施例78Aの生成物(81.0mg、0.33mmol)から製造した。1H NMR(300MHz、メタノール−D4)δppm2.12−2.16(m、2H)、2.25−2.29(m、2H)、2.54(brs、2H)、3.47−3.51(m、2H)、3.58(s、2H)、3.83−3.87(m、2H)、5.07(t、J=3.4Hz、1H)、8.05(dd、J=8.72、5.55Hz、1H)、8.37−8.41(m、1H)、8.50−8.52(m、1H)、8.79(d、J=2.78Hz、1H)。MS(DCI/NH3)m/z=231(M+H)+。C14H18N2O・2.1HClの元素分析計算値:C、54.80;H、6.60;N、9.13;Cl、24.26。実測値:C、54.72;H、6.87;N、9.06;Cl、24.37。
(4s)−4−[(2−クロロピリジン−3−イル)オキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン塩酸塩
(実施例79A)
(4s)−4−[(2−クロロピリジン−3−イル)オキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン・N−ボラン錯体
方法Iに従って、実施例10Aの生成物(85.1mg、0.51mmol)および2−クロロ−3−フルオロピリジン(141.6mg、1.08mmol)から製造した。1H NMR(300MHz、クロロホルム−D)δppm1.66−1.70(m、2H)、2.06(brs、1H)、2.26(brs、2H)、2.35−2.40(m、2H)、3.16−3.28(m、6H)、4.62(t、J=3.4Hz、1H)、7.20−7.21(m、2H)、8.04−8.06(m、1H)。MS(DCI/NH3)m/z=294(M+NH3−H)+。
(4s)−4−[(2−クロロピリジン−3−イル)オキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン塩酸塩
方法Jに従って、実施例79Aの生成物(110.6mg、0.40mmol)から製造した。1H NMR(300MHz、メタノール−D4)δppm1.92−1.96(m、2H)、2.22(brs、1H)、2.41−2.48(m、4H)、3.58(s、2H)、3.62−3.74(m、4H)、5.02(t、J=3.2Hz、1H)、7.38(dd、J=8.3、4.8Hz、1H)、7.69(dd、J=8.1、1.4Hz、1H)、8.01(dd、J=4.8、1.6Hz、1H)。MS(DCI/NH3)m/z=265(M+H)+。C14H17ClN2O・1.65HCl・0.4H2Oの元素分析計算値:C、50.63;H、5.90;N、8.43;Cl、28.29。実測値:C、50.80;H、566;N、8.43;Cl、28.29。
(4s)−4−[(2−ブロモピリジン−3−イル)オキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン塩酸塩
(実施例80A)
(4s)−4−[(2−ブロモピリジン−3−イル)オキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン・N−ボラン錯体
方法Iに従って、実施例10Aの生成物(88.0mg、0.53mmol)および2−ブロモ−3−フルオロピリジン(146.3mg、0.83mmol)から製造した。1H NMR(300MHz、クロロホルム−D)δppm1.67−1.71(m、2H)、2.06(brs、1H)、2.27(brs、2H)、2.38−2.42(m、2H)、3.17−3.29(m、6H)、4.64(t、J=3.4Hz、1H)、7.13−7.16(m、1H)、7.20−7.24(m、1H)、8.04(dd、J=4.4、1.6Hz、1H)。MS(DCI/NH3)m/z=323(M+H)+。
(4s)−4−[(2−ブロモピリジン−3−イル)オキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン塩酸塩
方法Jに従って、実施例80Aの生成物(92.7mg、0.29mmol)から製造した。1H NMR(300MHz、メタノール−D4)δppm1.92−1.96(m、2H)、2.22(brs、1H)、2.44−2.49(m、4H)、3.58(s、2H)、3.63−3.75(m、4H)、5.05(t、J=3.2Hz、1H)、7.43(dd、J=8.5、4.8Hz、1H)、7.67(dd、J=8.3、1.5Hz、1H)、8.02(dd、J=4.8、1.4Hz、1H)。MS(DCI/NH3)m/z=309(M+H)+。C14H17BrN2O・2HClの元素分析計算値:C、44.00;H、5.01;N、7.33。実測値:C、44.00;H、5.16;N、7.23。
(4s)−4−[(4−クロロピリジン−3−イル)オキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン塩酸塩
(実施例81A)
(4s)−4−[(4−クロロピリジン−3−イル)オキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン・N−ボラン錯体
方法Iに従って、実施例10Aの生成物(81.0mg、0.49mmol)および4−クロロ−3−フルオロピリジン(131.7mg、1.00mmol)から製造した。1H NMR(300MHz、クロロホルム−D)δppm1.67−1.71(m、2H)、2.05(brs、1H)、2.31−2.38(m、4H)、3.16−3.28(m、6H)、4.69(t、J=3.4Hz、1H)、7.36(d、J=5.1Hz、1H)、7.19(d、J=5.1Hz、1H)、8.29(s、1H)。MS(DCI/NH3)m/z=294(M+NH3−H)+。
(4s)−4−[(4−クロロピリジン−3−イル)オキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン塩酸塩
方法Jに従って、実施例81Aの生成物(88.6mg、0.32mmol)から製造した。1H NMR(300MHz、メタノール−D4)δppm1.96−2.00(m、2H)、2.24(brs、1H)、2.40−2.44(m、2H)、2.57(brs、2H)、3.60(s、2H)、3.66−3.77(m、4H)、5.21(t、J=3.4Hz、1H)、7.98(d、J=5.9Hz、1H)、8.40(d、J=5.6Hz、1H)、8.80(s、1H)。MS(DCI/NH3)m/z=265(M+H)+。C14H17ClN2O・1.75HCl・1.65H2Oの元素分析計算値:C、46.93;H、6.20;N、7.82;Cl、27.21。実測値:C、47.03;H、5.90;N、7.82;Cl、26.92。
(4s)−4−[(4−メチルピリジン−3−イル)オキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン塩酸塩
(実施例82A)
(4s)−4−[(4−メチルピリジン−3−イル)オキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン・N−ボラン錯体
方法Iに従って、実施例10Aの生成物(82.7mg、0.50mmol)および3−フルオロ−4−メチルピリジン(117.7mg、1.06mmol)から製造した。1H NMR(300MHz、クロロホルム−D)δppm1.67−1.71(m、2H)、2.03(brs、1H)、2.24−2.31(m、7H)、3.19−3.28(m、6H)、4.65(t、J=3.2Hz、1H)、7.11(d、J=4.8Hz、1H)、8.13−8.14(m、2H)。MS(DCI/NH3)m/z=259(M+H)+。
(4s)−4−[(4−メチルピリジン−3−イル)オキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン塩酸塩
方法Jに従って、実施例82Aの生成物(46.0mg、0.18mmol)から製造した。1H NMR(300MHz、メタノール−D4)δppm1.97−2.02(m、2H)、2.24(brs、1H)、2.34−2.38(m、2H)、2.58−2.60(m、5H)、3.60(s、2H)、3.69−3.79(m、4H)、5.18(t、J=3.4Hz、1H)、7.93(d、J=5.6Hz、1H)、8.40(d、J=5.6Hz、1H)、8.73(s、1H)。MS(DCI/NH3)m/z=245(M+H)+。C15H20N2O・2HCl・1.15H2Oの元素分析計算値:C、53.31;H、7.25;N、8.29;Cl、20.98。実測値:C、53.34;H、7.27;N、8.31;Cl、20.81。
(4s)−4−{[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]オキシ}−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン塩酸塩
(実施例83A)
(4s)−4−{[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]オキシ}−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン・N−ボラン錯体
方法Iに従って、実施例10Aの生成物(86.0mg、0.52mmol)および3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ピリジン(139.1mg、0.84mmol)から製造した。1H NMR(300MHz、クロロホルム−D)δppm1.67−1.71(m、2H)、2.04(brs、1H)、2.26−2.35(m、4H)、3.20−3.31(m、6H)、4.82(t、J=3.2Hz、1H)、7.50(d、J=4.8Hz、1H)、8.39−8.43(m、2H)。MS(DCI/NH3)m/z=313(M+H)+。
(4s)−4−{[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]オキシ}−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン塩酸塩
方法Jに従って、実施例83Aの生成物(76.3mg、0.24mmol)から製造した。1H NMR(300MHz、メタノール−D4)δppm1.93−1.97(m、2H)、2.21(brs、1H)、2.33−2.38(m、2H)、2.57(brs、2H)、3.59(s、2H)、3.65−3.71(m、4H)、5.22(t、J=3.2Hz、1H)、7.69(d、J=4.8Hz、1H)、8.42(d、J=4.8Hz、1H)、8.70(s、1H)。MS(DCI/NH3)m/z=299(M+H)+。C15H17F3N2O・1.15HCl・0.55H2Oの元素分析計算値:C、51.45;H、5.54;N、8.00;Cl、11.64。実測値:C、51.60;H、5.72;N、8.03;Cl、1159。
(4s)−4−[(5−フルオロピリジン−3−イル)オキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン塩酸塩
(実施例84A)
(4s)−4−[(5−フルオロピリジン−3−イル)オキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン・N−ボラン錯体
方法Iに従って、実施例10Aの生成物(84.2mg、0.50mmol)および3,5−ジフルオロピリジン(100.2mg、0.87mmol)から製造した。1H NMR(300MHz、クロロホルム−D)δppm1.66−1.71(m、2H)、2.03(brs、1H)、2.24−2.27(m、4H)、3.19−3.28(m、6H)、4.58(t、J=3.2Hz、1H)、6.98(dt、J=10.2、2.4Hz、1H)、8.15(d、J=2.4Hz、1H)、8.18−8.19(m、1H)。MS(DCI/NH3)m/z=263(M+H)+。
(4s)−4−[(5−フルオロピリジン−3−イル)オキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン塩酸塩
方法Jに従って、実施例84Aの生成物(105.8mg、0.40mmol)から製造した。1H NMR(300MHz、メタノール−D4)δppm1.93−1.97(m、2H)、2.21(brs、1H)、2.34−2.39(m、2H)、2.54(brs、2H)、3.59(s、2H)、3.65−3.76(m、4H)、5.10(t、J=3.2Hz、1H)、8.09(dt、J=10.2、2.4Hz、1H)、8.48(dd、J=2.3、1.4Hz、1H)、8.58(d、J=2.3Hz、1H)。MS(DCI/NH3)m/z=249(M+H)+。C14H17FN2O・1.85HClの元素分析計算値:C、53.25;H、6.02;N、8.87;Cl、20.77.実測値:C、53.03;H、5.97;N、8.87;Cl、20.48。
(4s)−4−[(5−クロロピリジン−3−イル)オキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン塩酸塩
(実施例85A)
(4s)−4−[(5−クロロピリジン−3−イル)オキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン・N−ボラン錯体
方法Iに従って、実施例10Aの生成物(85.9mg、0.51mmol)および3,5−ジクロロピリジン(108.0mg、0.73mmol)から製造した。1H NMR(300MHz、クロロホルム−D)δppm1.66−1.70(m、2H)、2.03(brs、1H)、2.23−2.27(m、4H)、3.19−3.28(m、6H)、4.58(t、J=3.2Hz、1H)、7.23−7.25(m、1H)、8.23−8.24(m、2H)。MS(DCI/NH3)m/z=279(M+H)+。
(4s)−4−[(5−クロロピリジン−3−イル)オキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン塩酸塩
方法Jに従って、実施例85Aの生成物(57.7mg、0.21mmol)から製造した。1H NMR(300MHz、メタノール−D4)δppm1.92−1.96(m、2H)、2.21(brs、1H)、2.34−2.39(m、2H)、2.51(brs、2H)、3.58(s、2H)、3.63−3.75(m、4H)、5.06(t、J=3.4Hz、1H)、8.09−8.10(m、1H)、8.45(d、J=1.98Hz、1H)、8.54(d、J=2.38Hz、1H)。MS(DCI/NH3)m/z=265(M+H)+。C14H17ClN2O・2HClの元素分析計算値:C、49.80;H、5.67;N、8.30;Cl、31.50。実測値:C、49.64;H、5.82;N、8.15;Cl、31.30。
(4s)−4−[(5−ブロモピリジン−3−イル)オキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン塩酸塩
(実施例86A)
(4s)−4−[(5−ブロモピリジン−3−イル)オキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン・N−ボラン錯体
方法Iに従って、実施例10Aの生成物(85.3mg、0.51mmol)および3−ブロモ−5−フルオロピリジン(141.8mg、0.81mmol)から製造した。1H NMR(300MHz、クロロホルム−D)δppm1.66−1.70(m、2H)、2.03(brs、1H)、2.23−2.26(m、4H)、3.19−3.28(m、6H)、4.57(t、J=3.2Hz、1H)、7.39−7.40(m、1H)、8.26(d、J=2.7Hz、1H)、8.23(d、J=2.0Hz、1H)。MS(DCI/NH3)m/z=323(M+H)+。
(4s)−4−[(5−ブロモピリジン−3−イル)オキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン塩酸塩
方法Jに従って、実施例86Aの生成物(105.1mg、0.33mmol)から製造した。1H NMR(300MHz、メタノール−D4)δppm1.92−1.96(m、2H)、2.21(brs、1H)、2.34−2.38(m、2H)、2.51(brs、2H)、3.58(s、2H)、3.64−3.75(m、4H)、5.07(t、J=3.6Hz、1H)、8.26−8.27(m、1H)、8.55−8.62(m、2H)。MS(DCI/NH3)m/z=309(M+H)+。C14H17BrN2O・1.85HClの元素分析計算値:C、44.54;H、5.06;N、7.42。実測値:C、44.51;H、4.99;N、7.36。
(4s)−4−[(5−ヨードピリジン−3−イル)オキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン塩酸塩
(実施例87A)
(4s)−4−[(5−ヨードピリジン−3−イル)オキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン・N−ボラン錯体
方法Iに従って、実施例10Aの生成物(86.3mg、0.52mmol)および3−フルオロ−5−ヨードピリジン(186.1mg、084mmol)から製造した。1H NMR(300MHz、クロロホルム−D)δppm1.66−1.70(m、2H)、2.03(brs、1H)、2.23−2.26(m、4H)、3.19−3.28(m、6H)、4.56(t、J=3.2Hz、1H)、7.57−7.57(m、1H)、8.28(d、J=2.7Hz,1H)、8.46(d、J=1.7Hz、1H)。MS(DCI/NH3)m/z=371(M+H)+。
(4s)−4−[(5−ヨードピリジン−3−イル)オキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン塩酸塩
方法Jに従って、実施例87Aの生成物(67.3mg、0.18mmol)から製造した。1H NMR(300MHz、メタノール−D4)δppm1.91−1.95(m、2H)、2.20(brs、1H)、2.34−2.38(m、2H)、2.50(brs、2H)、3.56(s、2H)、3.64−3.75(m、4H)、5.07(t、J=3.2Hz、1H)、8.43−8.45(m、1H)、8.62(d、J=2.4Hz、1H)、8.66(d、J=1.6Hz、1H)。MS(DCI/NH3)m/z=357(M+H)+。C14H17IN2O・2.25HClの元素分析計算値:C、38.30;H、4.62;N、6.34。実測値:C、38.37;H、4.43;N、6.39。
5−[(4s)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカ−4−イルオキシ]ニコチンアミド
(実施例88A)
5−[(4s)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカ−4−イルオキシ]ニコチンアミド・N−ボラン錯体
方法Iに従って、実施例10Aの生成物(86.0mg、0.52mmol)および5−フルオロニコチンアミド(102.0mg、0.73mmol)から製造した。1H NMR(300MHz、クロロホルム−D)δppm1.66−1.70(m、2H)、2.04(brs、1H)、2.23−2.26(m、4H)、3.19−3.23(m、6H)、4.58(t、J=3.2Hz、1H)、7.54−7.56(m、1H)、8.49(d、J=2.7Hz、1H)、8.59(d、J=1.7Hz、1H)。MS(DCI/NH3)m/z=288(M+H)+。
5−[(4s)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカ−4−イルオキシ]ニコチンアミド
方法Jに従って、実施例88Aの生成物(16.9mg、0.059mmol)から製造した。1H NMR(300MHz、メタノール−D4)δppm1.94−1.99(m、2H)、2.23(brs、1H)、2.37−2.41(m、2H)、2.57(brs、2H)、3.60(s、2H)、3.67−3.77(m、4H)、5.19(t、J=3.39Hz、1H)、8.53(dd、J=2.7、1.4Hz、1H)、8.83(d、J=2.7Hz、1H)、8.85(d、J=1.7Hz、1H)。MS(DCI/NH3)m/z=274(M+H)+。C15H19N3O2・2.65HClの元素分析計算値:C、48.70;H、5.90;N、11.36。実測値:C、48.45;H、6.17;N、11.44。
(4s)−4−{[5−(1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−3−イル]オキシ}−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン塩酸塩
(実施例89A)
(4s)−4−{[5−(1−トリチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−3−イル]オキシ}−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン・N−ボラン錯体
方法Kに従って、実施例86Aの生成物(83.6mg、0.26mmol)および4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1−トリチル−1H−ピラゾール(155.3mg、0.36mmol)から製造した。1H NMR(300MHz、クロロホルム−D)δppm1.76−1.81(m、2H)、1.90(brs、1H)、2.23−2.26(m、4H)、3.22−3.26(m、4H)、3.34−3.39(m、2H)、4.65(t、J=3.2Hz、1H)、7.17−7.22(m、6H)、7.32−7.37(m、9H)、7.66(s、1H)、7.94(s、1H)、8.16(d、J=2.7Hz、1H)、8.32(d、J=2.0Hz、1H)。MS(DCI/NH3)m/z=539(M−BH3+H)+。
(4s)−4−{[5−(1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−3−イル]オキシ}−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン塩酸塩
方法Jに従って、実施例89Aの生成物(47.0mg、0.085mmol)から製造した。1H NMR(300MHz、メタノール−D4)δppm1.95−1.99(m、2H)、2.23(brs、1H)、2.39−2.43(m、2H)、2.57(brs、2H)、3.60(s、2H)、3.68−3.78(m、4H)、5.24(t、J=3.2Hz、1H)、8.34(s、2H)、8.47−8.48(m、1H)、8.55(d、J=24Hz、1H)、8.77(d、J=1.4Hz、1H)。MS(DCI/NH3)m/z=297(M+H)+。C17H20N4O^・2HCl・2H2Oの元素分析計算値:C、50.38;H、6.47;N、13.82。実測値:C、50.51;H、6.57;N、13.76。
(4s)−4−{[5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−3−イル]オキシ}−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン塩酸塩
(実施例90A)
(4s)−4−{[5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−3−イル]オキシ}−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン・N−ボラン錯体
方法Kに従って、実施例86Aの生成物(102.7mg、0.32mmol)および1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(94.7mg、0.46mmol)から製造した。1H NMR(300MHz、クロロホルム−D)δppm1.66−1.70(m、2H)、2.04(brs、1H)、2.28−2.32(m、4H)、3.19−3.28(m、6H)、3.97(s、3H)、4.63(t、J=3.2Hz、1H)、7.26−7.28(m、1H)、7.66(s、1H)、7.76(s、1H)、8.18(d、J=2.8Hz、1H)、8.39(d、J=2.0Hz、1H)。MS(DCI/NH3)m/z=325(M+H)+。
(4s)−4−{[5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−3−イル]オキシ}−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン塩酸塩
方法Jに従って、実施例90Aの生成物(92.2mg、0.28mmol)から製造した。1H NMR(300MHz、メタノール−D4)δppm1.95−1.99(m、2H)、2.23(brs、1H)、2.38−2.42(m、2H)、2.57(brs、2H)、3.60(s、2H)、3.70−3.79(m、4H)、3.98(s、3H)、5.26(t、J=3.2Hz、1H)、8.13(s、1H)、8.39(s、1H)、8.46−8.47(m、1H)、8.57(d、J=2.4Hz、1H)、8.73(d、J=1.6Hz、1H)。MS(DCI/NH3)m/z=311(M+H)+。C18H22N4O・2HCl・1.55H2Oの元素分析計算値:C、52.57;H、6.67;N、13.62;Cl、17.24。実測値:C、52.79;H、6.62;N、13.44;Cl、17.03。
(4s)−4−{[5−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリジン−3−イル]オキシ}−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン
(実施例91A)
3−フルオロ−5−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリジン
3−ブロモ−5−フルオロピリジン(300mg、1.705mmol)、1H−ピラゾール(180mg、2.64mmol)、フェリックアセチルアセトナート(181mg、0.511mmol)、酸化銅(II)(13.6mg、0.170mmol)および炭酸セシウム(1.11g、3.41mmol)をDMF(2.0mL)に懸濁させた。反応混合物を90℃で60時間攪拌した。冷却して室温とした後、反応混合物を酢酸エチル(30mLで3回)と水(100mL)との間で分配した。有機層を合わせ、ブライン(50mL)で洗浄し、脱水した(硫酸ナトリウム)。それを濃縮し、残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。1H NMR(400MHz、メタノール−D4)δppm6.55−6.65(m、1H)、7.80(d、7−1.2Hz、1H)、8.10(dt、J=9.9、2.3Hz、1H)、8.38(d、J=2.5Hz、1H)、8.42(d、J=1.5Hz、1H)、8.93(s、1H)。MS(ESI)m/z=163(M+H)+。C8H6FN3・0.15CH3OHの元素分析計算値:C、61.99;H、4.48;N、32.42;実測値:C、62.30;H、4.12;N、32.21。
(4s)−4−{[5−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリジン−3−イル]オキシ}−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン・2塩酸塩
実施例10Aの生成物(23.7mg、0.142mmol)およびカリウムtert−ブトキシド(18.2mg、0.162mmol)をジメチルスルホキシド(0.3mL)に溶かし、25℃で1時間攪拌した。実施例91Aの生成物(22mg、0.135mmol)のDMSO(0.3mL)中溶液を滴下した。反応混合物を25℃で18時間攪拌した。混合物をDMF(2mL)に溶かし、濾過し、分取HPLC[ウォーターズ(登録商標)XTerraRP18 5μmカラム、30×100mm、流量40mL/分、22分かけてのアセトニトリル/緩衝液(水酸化アンモニウムでpH10に調節した0.1M重炭酸アンモニウム水溶液)の5%から95%勾配、254nmでUV検出]によって精製した。所望の生成物を含む分画を蓄積し、減圧下に濃縮し、方法Cに記載の方法に従って処理した。3N HCl中での得られた混合物を濃縮して乾固させ、10:1ジエチルエーテル/MeOH中で攪拌した。沈殿を濾過し、真空乾燥して、標題化合物を得た。1H NMR(400MHz、メタノール−D4)δppm1.98(m、2H)、2.24(brs、1H)、2.41(m、2H)、2.60(brs、2H)、3.61(brs、2H)、3.70−3.80(m、4H)、5.33(t、J=3.2Hz、1H)、6.65−6.71(m、1H)、7.88(d、J=1.5Hz、1H)、8.56−8.77(m、3H)、9.04(s、1H)。MS(ESI)m/z=297(M+H)+。C17H20N4O・2HCl・1.6H2Oの元素分析計算値:C、51.29;H、6.38;N、14.07;Cl、17.81;実測値:C、51.21;H、6.18;N、13.87;Cl、17.96。
(4s)−4−{[5−(4−クロロフェニル)ピリジン−3−イル]オキシ}−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン塩酸塩
(実施例92A)
(4s)−4−{[5−(4−クロロフェニル)ピリジン−3−イル]オキシ}−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン・N−ボラン錯体
方法Kに従って、実施例86Aの生成物(82.6mg、0.26mmol)および4−クロロフェニルボロン酸(66.3mg、0.42mmol)から製造した。1H NMR(300MHE、クロロホルム−D)δppm1.67−1.71(m、2H)、2.03(brs、1H)、2.28−2.32(m、4H)、3.19−3.28(m、6H)、4.66(t、J=3.2Hz、1H)、7.35−7.37(m、1H)、7.44−7.51(m、4H)、8.32(d、J=2.8Hz、1H)、8.46(d、J=2.0Hz、1H)。MS(DCI/NH3)m/z=355(M+H)+。
(4s)−4−{[5−(4−クロロフェニル)ピリジン−3−イル]オキシ}−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン塩酸塩
方法Jに従って、実施例92Aの生成物(52.4mg、0.15mmol)から製造した。1H NMR(300MHz、メタノール−D4)δppm1.95−1.99(m、2H)、2.24(brs、1H)、2.40−2.44(m、2H)、2.59(brs、2H)、3.60(s、2H)、3.68−3.78(m、4H)、5.26(t、J=3.2Hz、1H)、7.58−7.62(m、2H)、7.81−7.85(m、2H)、8.51(dd、J=2.7、1.4Hz、1H)、8.74(d、J=2.7Hz、1H)、8.79(d、J=1.4Hz、1H)。MS(DCI/NH3)m/z=341(M+H)+。C20H21ClN2O・2HCl・1.5H2Oの元素分析計算値:C、54.50;H、5.95;N、6.36;Cl、24.13。実測値:C、54.80;H、5.86;N、6.31;Cl、23.79。
(4s)−4−(3,4′−ビピリジン−5−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン塩酸塩
(実施例93A)
5−フルオロ−3,4′−ビピリジン
生成物を分取HPLCではなくシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル、Rf=0.21)によって精製した以外は、方法Kに従って3−ブロモ−5−フルオロピリジン(439.0mg、2.50mmol)およびピリジン−4−イルボロン酸(509.9mg、3.73mmol)から製造した。1H NMR(300MHz、クロロホルム−D)δppm7.50−7.51(m、2H)、7.65(dt、J=9.1、2.4Hz、1H)、8.56(d、J=2.8Hz、1H)、8.73−8.76(m、3H)。MS(DCI/NH3)m/z=175(M+H)+。
(4s)−4−(3,4′−ビピリジン−5−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン・N−ボラン錯体
方法Iに従って、実施例10Aの生成物(84.0mg、0.50mmol)および実施例93Aの生成物(111.3mg、0.64mmol)から製造した。1H NMR(300MHz、クロロホルム−D)δppm1.68−1.72(m、2H)、2.05(brs、1H)、2.30−2.32(m、4H)、3.20−3.30(m、6H)、4.68(t、J=3.1Hz、1H)、7.43−7.44(m、1H)、7.48−7.50(m、2H)、8.40(d、J=2.7Hz、1H)、8.53(d、J=1.7Hz、1H)、8.72−8.74(m、2H)。MS(DCI/NH3)m/z=322(M+H)+。
(4s)−4−(3,4′−ビピリジン−5−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン塩酸塩
方法Jに従って、実施例93Bの生成物(141.8mg、0.44mmol)から製造した。1H NMR(300MHz、メタノール−D4)δppm1.95−1.99(m、2H)、2.24(brs、1H)、2.41−2.45(m、2H)、2.59(brs、2H)、3.60(s、2H)、3.70−3.78(m、4H)、5.31(t、J=3.39Hz、1H)、8.52−8.54(m、1H)、8.57−8.60(m、2H)、8.82(d、J=2.71Hz、1H)、8.95(d、J=1.36Hz、1H)、9.00−9.02(m、2H)。MS(DCI/NH3)m/z=308(M+H)+。C19H21N3O3・HCl・2H2Oの元素分析計算値:C、50.40;H、6.23;N、9.28。実測値:C、50.70;H、6.23;N、9.23。
(4s)−4−[(5−ピリミジン−5−イルピリジン−3−イル)オキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン塩酸塩
(実施例94A)
(4s)−4−[(5−ピリミジン−5−イルピリジン−3−イル)オキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン・N−ボラン錯体
方法Kに従って、実施例86Aの生成物(101.0mg、0.31mmol)およびピリミジン−5−イルボロン酸(53.1mg、0.43mmol)から製造した。1H NMR(300MHz、クロロホルム−D)δppm1.68−1.73(m、2H)、2.06(brs、1H)、2.30−2.32(m、4H)、3.20−3.30(m、6H)、4.70(t、J=3.1Hz、1H)、7.40−7.41(m、1H)、8.44(d、J=2.7Hz、1H)、8.49(d、J=2.0Hz、1H)、8.98(s、2H)、9.29(s、1H)。MS(DCI/NH3)m/z=323(M+H)+。
(4s)−4−[(5−ピリミジン−5−イルピリジン−3−イル)オキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン塩酸塩
方法Jに従って、実施例94Aの生成物(24.0mg、0.074mmol)から製造した。1H NMR(300MHz、メタノール−D4)δppm1.95−1.99(m、2H)、2.24(brs、1H)、2.41−2.45(m、2H)、2.59(brs、2H)、3.60(s、2H)、3.70−3.78(m、4H)、5.31(t、J=3.4Hz、1H)、8.66−8.68(m、1H)、8.88(d、J=2.4Hz、1H)、8.94(d、J=1.6Hz、1H)、9.26(s、2H)、9.32(s、1H)。MS(DCI/NH3)m/z=309(M+H)+。
(4r)−4−[(6−クロロピリジン−3−イル)オキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン塩酸塩
(実施例95A1、95A2、95A3および95A4)
(4s)−4−(6−クロロピリジン−3−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン・N−ボラン錯体(95A1)
(4r)−4−(6−クロロピリジン−3−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン・N−ボラン錯体(95A2)
(4s)−4−(5−フルオロ−ピリジン−2−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン・N−ボラン錯体(95A3)
(4r)−4−(5−フルオロ−ピリジン−2−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン・N−ボラン錯体(95A4)
実施例9Aの生成物(2.4:1ジアステレオマー混合物;3.34g、20mmol)の脱水THF(40mL)中溶液を、カリウムビス(トリメチルシリル)アミド(4.0g、20mmol)で処理し、混合物を室温で1時間攪拌した。2−クロロ−5−フルオロピリジン(2.6g、20mmol)を加え、混合物を60℃で2時間加熱した。混合物を、フラッシュクロマトグラフィー[200gシリカゲル、ヘキサン−酢酸エチル(流量40mL/分で72分間かけての100%から60%勾配)で溶離]によって精製した。4種類の生成物:(4s)−4−(6−クロロ−ピリジン−3−イルオキシ)−1−アザ−トリシクロ[3.3.1.13,7]デカン N−ボラン錯体(95A1);(4r)−4−(6−クロロ−ピリジン−3−イルオキシ)−1−アザ−トリシクロ[3.3.1.13,7]デカン N−ボラン錯体(95A2);(4s)−4−(5−フルオロ−ピリジン−2−イルオキシ)−1−アザ−トリシクロ[3.3.1.13,7]デカン N−ボラン錯体(95A3);および(4r)−4−(5−フルオロ−ピリジン−2−イルオキシ)−1−アザ−トリシクロ[3.3.1.13,7]デカン N−ボラン錯体(95A4)を回収した。
(4r)−4−[(6−クロロピリジン−3−イル)オキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン
方法Cに従って実施例95A2の生成物(750mg、2.69mmol)から製造して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、メタノール−D4)δppm1.75(s、1H)、1.97−2.08(m、4H)、2.14−2.25(m、2H)、2.95(s、1H)、2.99(s、1H)、3.14(s、2H)、3.45(s、1H)、3.49(s、1H)、4.74(s、1H)、7.33−7.38(m、1H)、7.45−7.52(m、1H)、8.09(d、J=3.1Hz、1H)。MS(DCI/NH3)m/e=265/267(M+H)+。
(4r)−4−[(6−クロロピリジン−3−イル)オキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン塩酸塩
方法Hに従って実施例95Bの生成物(120mg、0.453mmol)から製造して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、メタノール−D4)δppm2.04−2.29(m、5H)、2.47(s、2H)、3.43(s、1H)、3.46(s、1H)、3.55(s、2H)、3.80(s、1H)、3.84(s、1H)、4.81(t、J=3.4Hz、1H)、7.40(d、J=8.8Hz、1H)、7.57(dd、J=8.8、3.4Hz、1H)、8.18(d、J=3.1Hz、1H)。MS(DCI/NH3)m/e=265、267(M+H)+。C14H17N2ClO・1.5HClの元素分析計算値:C、52.64;H、5.84;N、8.77;実測値:C、52.44;H、5.86;N、8.68。
(4s)−4−[(6−ブロモピリジン−3−イル)オキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン塩酸塩
(実施例96A)
(4s)−4−[(6−ブロモピリジン−3−イル)オキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン・N−ボラン錯体
方法Iに従って、実施例10Aの生成物(81.6mg、0.49mmol)および2−ブロモ−5−フルオロピリジン(160.8mg、0.91mmol)から製造した。1H NMR(300MHz、クロロホルム−D)δppm1.65−1.69(m、2H)、2.03(brs、1H)、2.20−2.26(m、4H)、3.15−3.27(m、6H)、4.54(t、J=3.1Hz、1H)、7.13(dd、J=8.8、3.1Hz、1H)、7.40(d、J=8.8Hz、1H)、8.09(d、J=3.4Hz、1H)。MS(DCI/NH3)m/z=323(M+H)+。
(4s)−4−[(6−ブロモピリジン−3−イル)オキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン塩酸塩
方法Jに従って、実施例96Aの生成物(111.3mg、0.35mmol)から製造した。1H NMR(300MHz、メタノール−D4)δppm1.89−1.93(m、2H)、2.19(brs、1H)、2.34−2.38(m、2H)、2.47(brs、2H)、3.56−3.72(m、6H)、4.90(t、J=3.4Hz、1H)、7.47(dd、J=8.7、3.2Hz、1H)、7.54(d、J=9.1Hz、1H)、8.18(d、J=3.2Hz、1H)。MS(DCI/NH3)m/z=309(M+H)+。C14H17BrN2O・1.2HClの元素分析計算値:C、47.62;H、5.17;N、7.94。実測値:C、47.62;H、5.17;N、7.90。
5−[(4s)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカ−4−イルオキシ]ピリジン−2−カルボニトリル塩酸塩
(実施例97A)
5−[(4s)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカ−4−イルオキシ]ピリジン−2−カルボニトリル・N−ボラン錯体
方法Iに従って、実施例10Aの生成物(88.1mg、0.53mmol)および5−フルオロピコリンニトリル(61.5mg、0.50mmol)から製造した。1H NMR(300MHz、クロロホルム−D)δppm1.69−1.73(m、2H)、2.06(brs、1H)、2.22−2.27(m、4H)、3.21−3.30(m、6H)、4.68(t、J=3.1Hz、1H)、7.24−7.28(m、1H)、7.66(d、J=8.7Hz、1H)、8.41(d、J=3.6Hz、1H)。MS(DCI/NH3)m/z=287(M+NH4)+。
5−[(4s)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカ−4−イルオキシ]ピリジン−2−カルボニトリル塩酸塩
方法Jに従って、実施例97Aの生成物(54.8mg、0.20mmol)から製造した。1H NMR(300MHz、メタノール−D4)δppm1.91−1.95(m、2H)、2.20(brs、1H)、2.34−2.39(m、2H)、2.50(brs、2H)、3.57(s、2H)、3.61−3.74(m、4H)、5.04(t、J=3.4Hz、1H)、7.64(dd、J=8.8、3.1Hz、1H)、7.85(d、J=8.8Hz、1H)、8.49(d、J=3.1Hz、1H)。MS(DCI/NH3)m/z=256(M+H)+。C15H17N3O・HCl・H2Oの元素分析計算値:C、61.75;H、6.22;N.14.40;Cl、12.15。実測値:C、61.64;H、6.41;N、14.36;Cl、12.24。
(4s)−4−[(5−チエン−2−イルピリジン−2−イル)オキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン
標題化合物の遊離塩基を、方法Gに従って実施例10Cの生成物(50mg、0.16mmol)および2−チオフェンボロン酸(29mg、0.23mmol;アルドリッチ)から製造し、方法Hの手順を用いてp−トルエンスルホン酸塩に変換した。1H NMR(300MHz、メタノール−D4)δppm1.92(d、J=13.6Hz、2H)、2.19(s、1H)、2.32−2.46(m、6H)、2.55(s、2H)、3.57(s、2H)、3.68(s、4H)、5.46(s、1H)、6.93(d、J=8.5Hz、1H)、7.10(dd、J=5.1、3.4Hz、1H)、7.22(d、J=8.5Hz、2H)、7.37(dd、J=15.3、4.4Hz、2H)、7.70(d、J=8.1Hz、2H)、7.97(dd、J=8.6、2.5Hz、1H)、8.38(d、J=2.7Hz、1H)。MS(DCI/NH3)m/z=313(M+H)+。
(4s)−4−{[6−(1H−インドール−5−イル)ピリジン−3−イル]オキシ}−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン・2塩酸塩
マイクロ波スズキカップリング法Gおよび塩形成方法Hを用いて実施例15Bの生成物(165mg、0.623mmol)および1H−インドール−5−イルボロン酸から製造して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、メタノール−D4)δppm1.96(s、1H)、2.00(s、1H)、2.24(s、1H)、2.40(s、1H)、2.44(s、1H)、2.59(s、2H)、3.61(s、2H)、3.74(s、4H)、5.19(t、J=3.2Hz、1H)、6.66(dd、J=3.2、0.8Hz、1H)、7.43(d、J=3.4Hz、1H)、7.59−7.64(m、1H)、7.64−7.68(m、1H)、8.16(dd、J=1.9、0.8Hz、1H)、8.31−8.35(m、1H)、8.36−8.41(m、1H)、8.61(d、J=2.0Hz、1H)。MS(DCI/NH3)m/e=346(M+H)+。C22H23N3O・2HCl・H2Oの元素分析計算値:C、60.55;H、6.24;N、9.63;実測値:C、60.71;H、6.38;N、9.39。
(4r)−4−{[6−(1H−インドール−5−イル)ピリジン−3−イル]オキシ}−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン・トリフルオロ酢酸塩
マイクロ波スズキカップリング法Gおよび塩形成方法Hを用いて実施例95Bの生成物(135mg、0.510mmol)および1H−インドール−5−イルボロン酸から製造して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、メタノール−D4)δppm2.06−2.30(m、5H)、2.52(s、2H)、3.44(s、1H)、3.49(s、1H)、3.57(s、2H)、3.86(s、1H)、3.90(s、1H)、4.84−4.86(m、1H)、6.52(d、J=3.1Hz、1H)、7.26−7.30(m、1H)、7.46(d、J=8.5Hz、1H)、7.59−7.67(m、2H)、7.83(d、7−8.8Hz、1H)、8.06(s、1H)、8.37(d、J=2.7Hz、1H)。MS(DCI/NH3)m/e=346(M+H)+。C22H23N3O・1.17C2HF3O2の元素分析計算値:C、61.05;H、5.09;N、8.78;実測値:C、60.98;H、4.98;N、8.75。
(4s)−4−{[6−(1H−インドール−6−イル)ピリジン−3−イル]オキシ}−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン・3塩酸塩
マイクロ波スズキカップリング法Gおよび塩形成方法Hを用いて実施例15Bの生成物(115mg、0.434mmol)および1H−インドール−6−イルボロン酸から製造して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、メタノール−D4)δppm1.93−2.05(m、2H)、2.24(s、1H)、2.40(s、1H)、2.44(s、1H)、2.59(s、2H)、3.61(s、2H)、3.67−3.81(m、4H)、5.19(t、J=3.2Hz、1H)、6.61(d、J=3.1Hz、1H)、7.48−7.55(m、2H)、7.82(d、J=8.5Hz、1H)、7.97(s、1H)、8,31−8.36(m、1H)、8.36−8.42(m、1H)、8.62(d、J=2.4Hz、1H)。MS(DCI/NH3)m/e=346(M+H)+。C22H23N3O・3HCl・0.3H2Oの元素分析計算値:C、57.42;H、5.83;N、9.13;実測値:C、57.46;H、5.98;N、9.01。
(4r)−4−{[6−(1H−インドール−6−イル)ピリジン−3−イル]オキシ}−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン・2塩酸塩
マイクロ波スズキカップリング方法Gおよび塩形成方法Hを用いて実施例95Bの生成物(125mg、0.472mmol)および1H−インドール−6−イルボロン酸から製造して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、メタノール−D4)δppm2.11−2.34(m、5H)、2.58(s、2H)、3.49(s、1H)、3.54(s、1H)、3.60(s、2H)、3.87(s、1H)、3.92(s、1H)、5.09(t、J=3.4Hz、1H)、6.61(dd、J=3.2、0.8Hz、1H)、7.49−7.54(m、2H)、7.83(d、J=8.5Hz、1H)、7.98(s、1H)、8.32−8.38(m、1H)、8.38−8.43(m、1H)、8.61(d、J=2.7Hz、1H)。MS(DCI/NH3)m/e=346(M+H)+。C22H23N3O・2HCl・2.2H2Oの元素分析計算値:C、57.69;H、6.47;N、9.17;実測値:C、57.35;H、6.26;N、8.95。
5−{5−[(4s)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカ−4−イルオキシ]ピリジン−2−イル}−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン・2塩酸塩
マイクロ波スズキカップリング法Gおよび塩形成方法Hを用いて実施例15Bの生成物(185mg、0.699mmol)および5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)インドリン−2−オンから製造して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、メタノール−D4)δppm1.93−2.00(m、2H)、2.23(s、1H)、2.39(s、1H)、2.43(s、1H)、2.56(s、2H)、3.58−3.78(m、8H)、5.09−5.16(m、1H)、7.10(d、J=8.5Hz、1H)、7.73−7.82(m、2H)、8.10−8.23(m、2H)、8.57(d、J=2.7Hz、1H)。MS(DCI/NH3)m/e=362(M+H)+。C22H23N3O2・2HCl・H2Oの元素分析計算値:C、58.64;H、6.02;N、9.29;実測値:C、58.64;H、5.99;N、9.11。
(4r)−4−{[6−(1−ベンゾフラン−5−イル)ピリジン−3−イル]オキシ}−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン・トリフルオロ酢酸塩
マイクロ波スズキカップリング法Gおよび塩形成方法Hを用いて実施例95Bの生成物(165mg、0.623mmol)および2−(ベンゾフラン−5−イル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロランから製造して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、メタノール−D4)δppm2.07−2.30(m、5H)、2.52(s、2H)、3.45(s、1H)、3.49(s、1H)、3.57(s、2H)、3.86(s、1H)、3.90(s、1H)、4.87(t、J=3.2Hz、1H)、6.91(d、J=3.1Hz、1H)、7.58(d、J=8.8Hz、1H)、7.63(dd、J=8.8、3.1Hz、1H)、7.79−7.88(m、3H)、8.13(d、J=1.4Hz、1H)、8.42(d、J=2.4Hz、1H)。MS(DCI/NH3)m/e=347(M+H)+。C22H22N2O2・1.15C2HF3O2の元素分析計算値:C、61.12;H、4.89;N、5.87;実測値:C、60.98;H、4.74;N、5.87。
(4s)−4−[(5,6−ジブロモピリジン−3−イル)オキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン塩酸塩
(実施例105A)
(4s)−4−[(5,6−ジブロモピリジン−3−イル)オキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン・N−ボラン錯体
方法Iに従って、実施例10Aの生成物(108.6mg、0.65mmol)および2,3−ジブロモ−5−フルオロピリジン(24.5mg、0.96mmol)から製造した。1H NMR(300MHz、クロロホルム−D)δppm1.67−1.70(m、2H)、2.03(brs、1H)、2.22−2.24(m、4H)、3.19−3.28(m、6H)、4.55(t、J=3.1Hz、1H)、7.49(d、J=2.7Hz、1H)、8.06(d、J=2.7Hz、1H)。MS(DCI/NH3)m/z=401(M+H)+。
(4s)−4−[(5,6−ジブロモピリジン−3−イル)オキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン塩酸塩
方法Jに従って、実施例105Aの生成物(142.3mg、0.35mmol)から製造した。1H NMR(300MHz、メタノール−D4)δppm1.89−1.93(m、2H)、2.18(brs、1H)、2.33−2.37(m、2H)、2.46(brs、2H)、3.56−3.71(m、6H)、4.92(t、J=3.2Hz、1H)、7.91(d、J=2.8Hz、1H)、8.19(d、J=2.8Hz、1H)。MS(DCI/NH3)m/z=387(M+H)+。C14H16Br2N2O・1.5HClの元素分析計算値:C、37.98;H、3.98;N、6.33。実測値:C、37.98;H、4.07;N、6.30。
(4s)−4−(ピリジン−2−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン塩酸塩
(実施例106A)
(4s)−4−(ピリジン−2−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン・N−ボラン錯体
方法Iに従って、実施例10Aの生成物(101.3mg、0.61mmol)および2−クロロピリジン(120mg、1.06mmol)から製造した。1H NMR(300MHz、クロロホルム−D)δppm1.63−1.67(m、2H)、2.01(brs、1H)、2.23−2.29(m、4H)、3.17−3.30(m、6H)、5.29(t、J=3.1Hz、1H)、6.77(d、J=8.3Hz、1H)、6.85−6.89(m、1H)、7.56−7.62(m、1H)、8.11(dd、J=5.2、2.0Hz、1H)。MS(DCI/NH3)m/z=260(M+NH3−H)+。
(4s)−4−(ピリジン−2−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン塩酸塩
方法Jに従って、実施例106Aの生成物(53.7mg、0.22mmol)から製造した。1H NMR(300MHz、メタノール−D4)δppm1.96−2.00(m、2H)、2.23(brs、1H)、2.34−2.39(m、2H)、2.58(brs、2H)、3.59(s、2H)、3.67−3.71(m、4H)、5.44(t、J=3.4Hz、1H)、7.30−7.34(m、1H)、7.42(d、J=8.7Hz、1H)、8.16−8.22(m、1H)、8.30−8.32(m、1H)。MS(DCI/NH3)m/z=231(M+H)+。C14H18N2O・2HClの元素分析計算値:C、55.45;H、6.65;N、9.24;Cl、23.38。実測値:C、55.43;H、6.67;N、9.10;Cl、23.49。
(4s)−4−[(5−フルオロピリジン−2−イル)オキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン・2塩酸塩
酸脱ホウ素化方法Cおよび塩形成方法Hを用い、実施例95A3の生成物(4s)−4−(5−フルオロ−ピリジン−2−イルオキシ)−1−アザ−トリシクロ[3.3.1.13,7]デカン・N−ボラン錯体(200mg、0.763mmol)から製造して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、メタノール−D4)δppm1.89(s、1H)、1.94(s、1H)、2.18(s、1H)、2.33(s、1H)、2.37(s、1H)、2.52(s、2H)、3.56(s、2H)、3.61−3.72(m、4H)、5.38(t、J=3.2Hz、1H)、6.94(dd、J=9.3、3.9Hz、1H)、7.58(ddd、J=9.2、7.8、3.1Hz、1H)、8.01(d、J=3.1Hz、1H)。MS(DCI/NH3)m/e=249(M+H)+。C14H17N2FO・2.9HCl・H2Oの元素分析計算値:C、45.20;H、5.93;N、7.53;実測値:C、45.29;H、6.11;N、7.48。
(4s)−4−[(5−ブロモピリジン−2−イル)オキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン塩酸塩
(実施例108A)
(4s)−4−[(5−ブロモピリジン−2−イル)オキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン・N−ボラン錯体
生成物を分取HPLCではなくシリカゲルクロマトグラフィー(2.5%酢酸エチル/ジクロロメタン、Rf=0.39)によって精製した以外は、方法Iに従って実施例10Aの生成物(419.0mg、2.51mmol)および5−ブロモ−2−クロロピリジン(592.4mg、3.08mmol)から製造した。1H NMR(300MHz、クロロホルム−D)δppm1.63−1.67(m、2H)、1.99(brs、1H)、2.23−2.29(m、4H)、3.17−3.28(m、6H)、5.22(t、J=3.1Hz、1H)、6.69(d、J=8.8Hz、1H)、7.67(dd、J=8.8、2.0Hz、1H)、8.15(d、J=2.0Hz、1H)。MS(DCI/NH3)m/z=338(M+NH3−H)+。
(4s)−4−[(5−ブロモピリジン−2−イル)オキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン塩酸塩
方法Jに従って、実施例108Aの生成物(151.9mg、0.47mmol)から製造した。1H NMR(300MHz、メタノール−D4)δppm1.90−1.94(m、2H)、2.18(brs、1H)、2.33−2.37(m、2H)、2.52(brs、2H)、3.54−3.71(m、6H)、5.41(t、J=3.2Hz、1H)、6.85(d、J=8.8Hz、1H)、7.84(dd、J=8.8、2.7Hz、1H)、8.19(d、J=2.7Hz、1H)。MS(DCI/NH3)m/z=309(M+H)+。C14H17BrN2O・1.15HClの元素分析計算値:C、47.89;H、5.21;N、7.98。実測値:C、47.91;H、5.14;N、7.84。
(4s)−4−[(4−ブロモピリジン−2−イル)オキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン塩酸塩
(実施例109A)
(4s)−4−[(4−ブロモピリジン−2−イル)オキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン・N−ボラン錯体
方法Iに従って、実施例10Aの生成物(86.7mg、0.51mmol)および4−ブロモ−2−フルオロピリジン(166.3mg、0.95mmol)から製造した。1H NMR(300MHz、クロロホルム−D)δppm1.63−1.67(m、2H)、2.00(brs、IH)、2.20−2.28(m、4H)、3.17−3.28(m、6H)、5.27(t、J=3.4Hz、1H)、7.00(d、J=1.6Hz、1H)、7.04(dd、J=4.8、1.6Hz、1H)、7.94(d、J=4.8Hz、1H)。MS(DCI/NH3)m/z=338(M+NH3−H)+。
(4s)−4−[(4−ブロモピリジン−2−イル)オキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン塩酸塩
方法Jに従って、実施例109Aの生成物(41.8mg、0.13mmol)から製造した。1H NMR(300MHz、メタノール−D4)δppm1.90−1.94(m、2H)、2.19(brs、1H)、2.33−2.38(m、2H)、2.53(brs、2H)、3.57(brs、2H)、3.62−3.72(m、4H)、5.44(t、J=3.4Hz、1H)、7.17−7.21(m、2H)、8.01(d、J=5.4Hz、1H)。MS(DCI/NH3)m/z=309(M+H)+。C14H17BrN2O・1.15HClの元素分析計算値:C、47.89;H、5.21;N、7.98。実測値:C、47.99;H、5.06;N、7.82。
(4s)−4−(3,3′−ビピリジン−6−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン塩酸塩
(実施例110A)
(4s)−4−(3,3′−ビピリジン−6−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン・N−ボラン錯体
方法Kに従って、実施例108Aの生成物(118.8mg、0.37mmol)およびピリジン−3−イルボロン酸(69.3mg、0.56mmol)から製造した。1H NMR(300MHz、クロロホルム−D)δppm1.66−1.70(m、2H)、2.02(brs、1H)、2.26−2.34(m、4H)、3.19−3.32(m、6H)、5.35(t、J=3.2Hz、1H)、6.88−6.91(m、1H)、7.38(dd、J=7.9、4.8Hz、1H)、7.80−7.83(m、2H)、8.34(d、J=2.0Hz、1H)、8.61(dd、J=4.8、1.6Hz、1H)、8.79(d、J=2.0Hz、1H)。MS(DCI/NH3)m/z=322(M+H)+。
(4s)−4−(3,3′−ビピリジン−6−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン塩酸塩
方法Jに従って、実施例110Aの生成物(58.5mg、0.18mmol)から製造した。1H NMR(300MHz、メタノール−D4)δppm1.94−1.98(m、2H)、2.22(brs、1H)、2.37−2.41(m、2H)、2.59(brs、2H)、3.59(brs、2H)、3.66−3.75(m、4H)、5.56(t、J=3.4Hz、1H)、7.12(d、J=8.7Hz、1H)、8.14−8.22(m、2H)、8.61(d、J=2.8Hz、1H)、8.83(d、J=6.0Hz、1H)、8.88−8.92(m、1H)、9.19(d、J=2.4Hz、1H)。MS(DCI/NH3)m/z=308(M+H)+。C19H21N3O・2HCl・H2Oの元素分析計算値:C、57.29;H、6.33;N、10.55;Cl、17.80。実測値:C、57.21;H、6.42;N、10.46;Cl、17.63。
(4r)−4−(3,4′−ビピリジン−6−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン塩酸塩
(実施例111A)
6−フルオロ−3,4′−ビピリジン
生成物を分取HPLCではなくシリカゲルクロマトグラフィー(10%エタノール/酢酸エチル、Rf=0.32)によって精製した以外は方法Kに従って、5−ブロモ−2−フルオロピリジン(881mg、5.00mmol)およびピリジン−4−イルボロン酸(979mg、7.96mmol)から製造した。1H NMR(300MHz、クロロホルム−D)δppm7.08(dd、J=8.5、3.0Hz、1H)、7.48−7.50(m、2H)、8.01−8.07(m、1H)、8.51(d、J=2.7Hz、1H)、8.72−8.74(m、2H)。MS(DCI/NH3)m/z=175(M+H)+。
(4r)−4−(3,4′−ビピリジン−6−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン・N−ボラン錯体
方法Iに従って、実施例10Aの生成物(101.1mg、0.62mmol)および実施例111Aの生成物(107.3mg、0.62mmol)から製造した。1H NMR(300MHz、クロロホルム−D)δppm1.66−1.70(m、2H)、2.02(brs、1H)、2.25−2.34(m、4H)、3.19−3.32(m、6H)、5.35(t、J=3.2Hz、1H)、6.90(d、J=8.5Hz、1H)、7.47−7.49(m、2H)、7.88(dd、J=8.6、2.5Hz、1H)、8.43(d、J=2.4Hz、1H)、8.67−8.68(m、2H)。MS(DCI/NH3)m/z=322(M+H)+。
(4r)−4−(3,4′−ビピリジン−6−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン塩酸塩
方法Jに従って、実施例111Bの生成物(134.6mg、0.42mmol)から製造した。1H NMR(300MHz、メタノール−D4)δppm1.95−1.99(m、2H);2.22(brs、1H);2.37−2.41(m、2H)、2.60(brs、2H);3.36(brs、2H);3.71(brs、4H);5.61(t、J=3.2Hz、1H);7.15(d、J=8.8Hz、1H);8.36−8.42(m、3H);8.83−8.87(m、3H)。MS(DCI/NH3)m/z=308(M+H)+。C19H21N3O・1.8HCl・1.45H2Oの元素分析計算値:C、57.17;H、6.49;N、10.53;Cl、1599。実測値:C、57.43;H、6.85;N、10.17;Cl、16.12。
(4r)−4−(3,4′−ビピリジン−6−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン塩酸塩
(実施例112A)
(4r)−4−(3,4′−ビピリジン−6−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン・N−ボラン錯体
方法Iに従って、実施例9Dの生成物(100.1mg、0.60mmol)および実施例111Aの生成物(109.6mg、0.63mmol)から製造した。1H NMR(300MHz、クロロホルム−D)δppm1.97−2.03(m、5H)、2.31(brs、2H)、2.94−2.99(m、2H)、3.13(s、2H)、3.49−3.53(m、2H)、5.24(t、J=2.8Hz、1H)、6.92(d、J=8.5Hz、1H)、7.46−7.48(m、2H)、7.88(dd、J=8.8、2.7Hz、1H)、8.42(d、J=2.4Hz、1H)、8.67−8.68(m、2H)。MS(DCI/NH3)m/z=322(M+H)+。
(4r)−4−(3,4′−ビピリジン−6−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン塩酸塩
方法Jに従って、実施例112Aの生成物(123.8mg、0.39mmol)から製造した。1H NMR(300MHz、メタノール−D4)δppm2.11−2.17(m、2H)、2.24−2.28(m、3H)、2.57(brs、2H)、3.46−3.52(m、2H)、3.58(brs、2H)、383−3.87(m、2H)、5.52(t、J=2.8Hz、1H);7.15(d、J=88Hz、1H);8.35−8.42(m、3H);8.85−8.86(m、3H)。MS(DCI/NH3)m/z=308(M+H)+。C19H21N3O・2.4HCl・2.25H2Oの元素分析の計算値:C、52.41;H、6.46;N、9.65;Cl、19.54。実測値:C、52.28;H、6.33;N、9.54;Cl、19.69。
(4s)−4−[(5−ピリミジン−5−イルピリジン−2−イル)オキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン塩酸塩
(実施例113A)
(4s)−4−[(5−ピリミジン−5−イルピリジン−2−イル)オキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン・N−ボラン錯体
方法Kに従って、実施例108Aの生成物(102.3mg、0.32mmol)およびピリジン−3−イルボロン酸(61.1mg、0.49mmol)から製造した。1H NMR(300MHz、クロロホルム−D)δppm1.67−1.71(m、2H)、2.03(brs、1H)、2.25−2.34(m、4H)、3.19−3.32(m、6H)、5.36(t、J=3.1Hz、1H)、6.94(d、J=8.7Hz、1H)、7.82(dd、J=8.7、2.8Hz、1H)、8.35(d、J=2.8Hz、1H)、8.91(s、2H)、9.22(s、1H)。MS(DCI/NH3)m/z=323(M+H)+。
(4s)−4−[(5−ピリミジン−5−イルピリジン−2−イル)オキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン塩酸塩
方法Jに従って、実施例113Aの生成物(58.5mg、0.18mmol)から製造した。1H NMR(300MHz、メタノール−D4)δppm1.94−1.98(m、2H)、2.22(brs、1H)、2.37−2.41(m、2H)、2.59(brs、2H)、3.59(brs、2H)、3.66−3.75(m、4H)、5.56(t、J=3.4Hz、1H)、7.07(d、J=8.7Hz、1H)、8.12−8.17(m、2H)、8.56(d、J=2.8Hz、1H)、9.06(s、2H)、9.15(s、1H)。MS(DCI/NH3)m/z=309(M+H)+。
(4s)−4−{[5−(1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−イル]オキシ}−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン塩酸塩
(実施例114A)
(4s)−4−{[5−(1−トリチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−イル]オキシ}−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン錯体
方法Kに従って、実施例108Aの生成物(48.5mg、0.15mmol)および4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1−トリチル−1H−ピラゾール(109.9mg、0.25mmol)から製造した。1H NMR(300MHz、クロロホルム−D)δppm1.76−1.81(m、2H)、1.99(brs、1H)、2.25−2.30(m、4H)、3.16−3.25(m、6H)、5.27(t、J=3.2Hz、1H)、6.77(d、J=9.2Hz、1H)、7.17−7.21(m、6H)、7.32−7.37(m、9H)、7.56(s、1H)、7.67(dd、J=8.7、2.5Hz、1H)、7.88(s、1H)、8.19(d、J=2.0Hz、1H)。MS(DCI/NH3)m/z=568(M+NH3−H)+。
(4s)−4−{[5−(1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−イル]オキシ}−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン塩酸塩
方法Jに従って、実施例114Aの生成物(44.4mg、0.080mmol)から製造した。1H NMR(300MHz、メタノール−D4)δppm1.93−1.97(m、2H)、2.21(brs、1H)、2.36−2.41(m、2H)、2.57(brs、2H)、3.58(brs、2H)、3.66−3.75(m、4H)、5.45(t、J=3.2Hz、1H)、7.12(d、J=9.1Hz、1H)、8.13(dd、J=8.6、2.5Hz、1H)、8.25(s、2H)、8.47(d、J=1.7Hz、1H)。MS(DCI/NH3)m/z=297(M+H)+。C17H20N4O・2HCl・1.15H2Oの元素分析計算値:C、52.11;H、6.30;N、14.30。実測値:C、52.14;H、6.33;N、14.24。
6−[(4s)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカ−4−イルオキシ]−N−ピリジン−4−イルピリジン−2−カルボキサミド
(実施例115A)
6−クロロ−N−(ピリジン−4−イル)ピコリンアミド
6−クロロピコリン酸(0.50g、3.17mmol)を塩化チオニル(5.0mL)に溶かし、25℃で1時間攪拌した。塩化チオニルを留去し、4−アミノピリジン(0.28g、2.98mmol)、トリエチルアミン(0.415mL、2.98mmol)およびジクロロメタン(50mL)を加えた。溶液を25℃で18時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタン(50mL)と飽和重炭酸ナトリウム溶液(100mL)との間で分配した。有機層を脱水し(硫酸ナトリウム)、濃縮し、残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。1H NMR(500MHz、メタノール−D4)δppm7.71(dd、J=7.9、0.9Hz、1H)、7.91−7.95(m、2H)、8.05(t、J=7.8Hz、1H)、8.20(dd、J=7.6、0.6Hz、1H)、8.43−8.52(m、2H)。MS(ESI)m/z=335(M+H)+。
6−[(4s)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカ−4−イルオキシ]−N−ピリジン−4−イルピリジン−2−カルボキサミド・フマル酸塩
方法Bに従って実施例115Aの生成物(134mg、0.574mmol)および実施例10Bの生成物(80mg、0.522mmol)から製造して、遊離塩基を得た。それを、方法Hに従ってフマル酸と反応させて、標題化合物を得た。1H NMR(500MHz、メタノール−D4)δppm1.91−2.01(m、2H)、2.20(brs、1H)、2.37−2.46(m、2H)、2.58(brs、2H)、3.58(s、2H)、3.67−3.81(m、4H)、5.80(t、J=3.2Hz、1H)、6.69(s、2H、C4H4O4)、7.18(dd、J=8.2、0.6Hz、1H)、7.86−7.90(m、3H)、7.97(dd、J=8.2、7.3Hz、1H)、8.48(d、J=6.1Hz、2H)。MS(ESI)m/z=351(M+H)+。C20H22N4O2・1.05C4H4O4の元素分析計算値:C、61.54;H、5.59;N、11.86;実測値:C、61.40;H、5.76;N、11.78。
(4s)−4−[(2−クロロピリジン−4−イル)オキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン塩酸塩
(実施例116A)
(4s)−4−[(2−クロロピリジン−4−イル)オキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン・N−ボラン錯体
方法Iに従って、実施例10Aの生成物(82.8mg、0.50mmol)および4−ブロモ−2−クロロピリジン(85μL、0.77mmol)から製造した。1H NMR(300MHz、クロロホルム−D)δppm1.67−1.71(m、2H)、2.03(brs、1H)、2.19−2.27(m、4H)、3.19−3.25(m、6H)、4.64(t、J=3.4Hz、1H)、6.76(dd、J=5.8、2.4Hz,1H)、6.85(d、J=2.4Hz,1H)、8.22(d、J=5.8Hz、1H)。MS(DCI/NH3)m/z=279(M+H)+。
(4s)−4−[(2−クロロピリジン−4−イル)オキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン塩酸塩
方法Jに従って、実施例116Aの生成物(86.6mg、0.31mmol)から製造した。1H NMR(300MHz、メタノール−D4)δppm1.93−1.97(m、2H)、2.21(brs、1H)、2.31−2.35(m、2H)、2.52(brs、2H)、3.59(brs、2H)、3.66−3.76(m、4H)、5.17(t、J=3.4Hz、1H)、7.32(dd、J=6.4、2.4Hz、1H)、7.50(d、J=2.4Hz、1H)、8.38(d、J=6.4Hz、1H)。MS(DCI/NH3)m/z=265(M+H)+。C14H17ClN2O・2HCl・0.3H2Oの元素分析計算値:C、49.01;H、5.76;N、8.17。実測値:C、49.18;H、5.85;N、7.92。
(4s)−4−[(6−メチルピリダジン−3−イル)オキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン塩酸塩
(実施例117A)
(4s)−4−[(6−メチルピリダジン−3−イル)オキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン・N−ボラン錯体
方法Iに従って、実施例10Aの生成物(83.7mg、0.50mmol)および3−クロロ−6−メチルピリダジン(100.6mg、0.78mmol)から製造した。1H NMR(300MHz、クロロホルム−D)δppm1.65−1.69(m、2H)、2.00(brs、1H)、2.20−2.24(m、2H)、2.42(brs、2H)、3.18−3.30(m、6H)、5.50(t、J=3.6Hz、1H)、6.92(d、J=8.8Hz、1H)、7.25(d、J=8.8Hz、1H)。MS(DCI/NH3)m/z=260(M+H)+。
(4s)−4−[(6−メチルピリダジン−3−イル)オキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン塩酸塩
方法Jに従って、実施例117Aの生成物(28.2mg、0.11mmol)から製造した。1H NMR(300MHz、メタノール−D4)δppm1.97−2.01(m、2H)、2.23(brs、1H)、2.35−2.39(m、2H)、2.64(brs、2H)、2.81(s、3H)、3.60(brs、2H)、3.68−3.78(m、4H)、5.58(t、J=3.4Hz、1H)、7.98(d、J=9.1Hz、1H)、8.22(d、J=9.1Hz、1H)。MS(DCI/NH3)m/z=246(M+H)+。C14H19N3O・2.25HClの元素分析計算値:C、51.37;H、6.54;N、12.84。実測値:C、51.37;H、6.70;N、12.90。
(4s)−4−(ピリミジン−2−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン塩酸塩
(実施例118A)
(4s)−4−(ピリミジン−2−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン・N−ボラン錯体
方法Iに従って、実施例10Aの生成物(86.3mg、0.52mmol)および2−クロロピリミジン(99.2mg、0.87mmol)から製造した。1H NMR(300MHz、クロロホルム−D)δppm1.65−1.70(m、2H)、2.02(brs、1H)、2.30−2.40(m、4H)、3.19−3.29(m、6H)、5.27(t、J=3.4Hz、1H)、6.96(t、J=4.8Hz,1H)、8.52(d、J=4.8Hz、2H)。MS(DCI/NH3)m/z=246(M+H)+
(実施例118B)
(4s)−4−(ピリミジン−2−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン塩酸塩
方法Jに従って、実施例118Aの生成物(61.6mg、0.25mmol)から製造した。1H NMR(300MHz、メタノール−D4)δppm1.92−1.97(m、2H);2.21(brs、1H);2.38−2.41(m、2H)、2.57(brs、2H);3.58(brs、2H);3.64−3.74(m、4H);5.48(t、J=3.2Hz、1H);7.15(t、J=4.9Hz、1H);8.60(d、J=4.8Hz、2H)。MS(DCI/NH3)m/z=232(M+H)+。C13H17N3O・HCl・0.1H2Oの元素分析計算値:C、57.93;H、6.81;N、15.59;Cl、13.15。実測値:C、57.74;H、6.60;N、15.55;Cl、13.38。
(4s)−4−[(5−ブロモピリミジン−2−イル)オキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン塩酸塩
(実施例119A)
(4s)−4−[(5−ブロモピリミジン−2−イル)オキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン・N−ボラン錯体
方法Iに従って、実施例10Aの生成物(81.5mg、0.49mmol)および5−ブロモ−2−クロロピリミジン(135.6mg、0.70mmol)から製造した。1H NMR(300MHz、クロロホルム−D)δppm1.66−1.70(m、2H)、2.02(brs、1H)、2.29−2.33(m、4H)、3.19−3.29(m、6H)、5.21(t、J=3.2Hz、1H)、8.53(s、2H)。MS(DCI/NH3)m/z=339(M+NH3−H)+。
(4s)−4−[(5−ブロモピリミジン−2−イル)オキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン塩酸塩
方法Jに従って、実施例119Aの生成物(20.4mg、0.063mmol)から製造した。1H NMR(300MHz、メタノール−D4)δppm1.92−1.96(m、2H)、2.20(brs、1H)、2.36−2.40(m、2H)、2.56(brs、2H)、3.58−3.73(m、6H)、5.42(t、J=3.4Hz、1H)、8.68(s、2H)。MS(DCI/NH3)m/z=310(M+H)+。C13H16BrN3O・HClの元素分析計算値:C、45.04;H、4.94;N、12.12。実測値:C、45.22;H、5.24;N、11.90。
(4s)−4−(ピリミジン−5−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン塩酸塩
(実施例120A)
(4s)−4−(ピリミジン−5−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン・N−ボラン錯体
方法Iに従って、実施例10Aの生成物(88.4mg、0.53mmol)および5−フルオロピリミジン(92.0mg、0.94mmol)から製造した。1H NMR(300MHz、クロロホルム−D)δppm1.68−1.73(m、2H)、2.05(brs、1H)、2.24−2.29(m、4H)、3.18−3.29(m、6H)、4.65(t、J=3.2Hz、1H)、8.46(s、2H)、8.89(s、1H)。MS(DCI/NH3)m/z=261(M+NH3−H)+。
(4s)−4−(ピリミジン−5−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン塩酸塩
方法Jに従って、実施例120Aの生成物(91.5mg、0.37mmol)から製造した。1H NMR(300MHz、メタノール−D4)δppm1.92−1.96(m、2H)、2.21(brs、1H)、2.36−2.41(m、2H)、2.53(brs、2H)、3.58(s、2H)、3.63−3.75(m、4H)、5.08(t、J=3.2Hz、1H)、8.79(s、2H)、8.93(s、1H)。MS(DCI/NH3)m/z=232(M+H)+。C13H17N3O・2HClの元素分析計算値:C、51.33;H、6.30;N、13.81。実測値:C、51.59;H、6.70;N、13.80。
(4s)−4−(ピリミジン−4−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン
方法Bに従って実施例10Bの生成物(89mg、0.581mmol)および4−クロロピリミジン塩酸塩(98mg、0.651mmol)から製造して、遊離塩基を得た。それを、方法Hに従ってフマル酸と反応させて、標題化合物をフマル酸塩として得た。1H NMR(500MHz、メタノール−D4)δppm1.90−1.99(m、2H)、2.19(brs、1H)、2.30−2.38(m、2H)、2.55(brs、2H)、3.56(brs、2H)、3.61−3.72(m、4H)、5.59(t、J=3.2Hz、1H)、6.69(s、2H、C4H4O4)、7.01(dd、J=6.0、1.1Hz、1H)、8.51(d、J=5.8Hz、1H)、8.74(s、1H)。MS(ESI)m/z=232(M+H)+。
(4s)−4−[(6−クロロピリミジン−4−イル)オキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン
実施例10Bの生成物(73mg、0.437mmol)およびカリウムtert−ブトキシド(51mg、0.454mmol)をジメチルスルホキシド(2.5mL)に溶かし、25℃で1時間攪拌した。4,6−ジクロロピリミジン(111mg、0.743mmol)を加えた。反応混合物を25℃で18時間攪拌した。混合物をDMF(2mL)に溶かし、濾過し、分取HPLC[ウォーターズ(登録商標)XTerraRP18 5μmカラム、30×100mm、流量40mL/分、22分かけてのアセトニトリル/緩衝液(水酸化アンモニウムでpH10に調節した0.1M重炭酸アンモニウム水溶液)の5%から95%勾配、254nmでUV検出]によって精製した。所望の生成物を含む分画を蓄積し、減圧下に濃縮し、方法Cに記載の方法に従って処理して遊離塩基を得た。それを方法Hに従ってフマル酸と反応させて、標題化合物を得た。1H NMR(400MHz、メタノール−D4)δppm1.89−2.01(m、2H)、2.18(brs、1H)、2.27−2.39(m、2H)、2.53(brs、2H)、3.55(brs、2H)、3.59−3.72(m、4H)、5.58(t、J=3.1Hz、1H)、6.68(s、2H、C4H4O4)、7.10(d、J=0.9Hz、1H)、8.58(s、1H)。MS(ESI)m/z=266(M+H)+。
(4s)−4−{[6−(1−トリチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−4−イル]オキシ}−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン
(実施例123A)
4−クロロ−6−(1−トリチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン
マイクロ波反応管中で、4,6−ジクロロピリミジン(480mg、3.22mmol)、4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1−トリチル−1H−ピラゾール(1.28g、2.93mmol;JP2005232071)、ビス(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(II)クロライド(82mg、0.117mmol)、炭酸ナトリウム(776mg、7.32mmol)を合わせ、次に溶媒である2−プロパノール(90mL)および水(3.0mL)を加えた。管を密閉し、マイクロ波リアクターにて反応液を加熱して108℃として30分間経過させた。冷却して室温とした後、混合物を酢酸エチル(100mLで2回)と水(200mL)との間で分配した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、脱水し(硫酸ナトリウム)、減圧下に濃縮し、取得物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、メタノール−D4)δppm7.11−7.22(m、6H)、7.28−7.41(m、9H)、7.81−7.83(m、1H)、8.23−8.26(m、1H)、8.30(s、1H)、8.75−8.78(m、1H)。MS(DCI/NH3)m/z−423(M+H)+。
(4s)−4−{[6−(1−トリチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−4−イル]オキシ}−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン
方法Bに従って、実施例10Bの生成物(80mg、0.522mmol)および実施例123Aの生成物(243mg、0.574mmol)から製造した。1H NMR(500MHz、クロロホルム−D)δppm1.63(brs、1H)、1.76−1.85(m、2H)、2.05(brs、2H)、2.23−2.32(m、2H)、3.11−3.21(m、4H)、3.24−3.34(m、2H)、5.41(t、J=3.1Hz、1H)、6.81(d、J=0.9Hz、1H)、7.14−7.21(m、6H)、7.29−7.36(m、9H)、8.05(s、1H)、8.15(s、1H)、8.62(d、J=0.9Hz、1H)。MS(ESI)m/z=540(M+H)+。
(4s)−4−{[6−(1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−4−イル]オキシ}−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン
実施例123の生成物(76mg、0.141mmol)のTHF(10mL)中懸濁液を3N HCl(5mL)で処理し、室温で18時間攪拌した。混合物を炭酸ナトリウム水溶液(1.0M、100mL)とクロロホルム−イソプロパノール(4:1、200mL)との間で分配した。有機抽出液をブラインで洗浄し、脱水し(硫酸ナトリウム)、減圧下に濃縮し、取得物を流量70mL/分で12分間かけての10%から100%アセトニトリル/10mM酢酸アンモニウム水溶液の勾配を用いるウォーターズノバ−パック(Nova-Pak)HRC18 6μm 60ÅPrep−Pakカートリッジカラム(40×100mm)での分取HPLCによって精製して、標題化合物を得た。1H NMR(500MHz、メタノール−D4)δppm1.70(brs、1H)、1.88(m、2H)、2.12(brs、2H)、2.29−2.36(m、2H)、3.12−3.20(m、4H)、3.27−3.35(m、2H)、5.47(t、J=3.1Hz、1H)、7.17(d、J=0.9Hz、1H)、8.26(s、2H)、8.62(d、J=0.9Hz、1H)。MS(APCI)m/z=298(M+H)+。C16H19N5O・0.5H2Oの元素分析計算値:C、62.73;H、6.58;N、22.86;実測値:C、62.66;H、6.53;N、22.76。
(4s)−4−[(6−ピリジン−4−イルピリミジン−4−イル)オキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン
(実施例125A)
4−クロロ−6−(ピリジン−4−イル)ピリミジン
封管に、4,6−ジクロロピリミジン(252mg、1.690mmol)、トリメチル(フェニル)スタンナン(345mg、1.432mmol)、トルエン(10mL)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(0)(66.2mg、0.057mmol)を入れた。反応混合物を窒素で脱気し、120℃で4時間加熱した。冷却して室温とした後、活性炭を加え、反応混合物をフリットで濾過し、減圧下に濃縮した。取得物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。1H NMR(500MHz、メタノール−D4)δppm8.16−8.21(m、2H)、8.27(d、J=0.9Hz、1H)、8.71−8.79(m、2H)、9.11(d、J=0.9Hz、1H)。MS(ESI)m/z=192(M+H)+。
(4s)−4−[(6−ピリジン−4−イルピリミジン−4−イル)オキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン
標題化合物のボラン錯体を、方法Bに従って実施例10Aの生成物(48mg、0.287mmol)および実施例125Aの生成物(55mg、0.287mmol)から製造した。それを方法Cに記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。1H NMR(400MHz、メタノール−D4)δppm1.74(brs、1H)、1.85−1.96(m、2H)、2.18(brs、2H)、2.29−2.44(m、2H)、3.15−3.24(m、4H)、3.32−3.37(m、2H)、5.55(t、J=2.7Hz、1H)、7.54(d、J=1.2Hz、1H)、8.09−8.13(m、2H)、8.68−8.72(m、2H)、8.83(d、J=0.9Hz、1H)。MS(ESI)m/z=309(M+H)+。
(4s)−4−(ピラジン−2−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン塩酸塩
(実施例126A)
(4s)−4−(ピラジン−2−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン・N−ボラン錯体
方法Iに従って、実施例10Aの生成物(82.5mg、0.49mmol)および2−クロロピラジン(80μL、0.91mmol)から製造した。MS(DCI/NH3)m/z=261(M+NH3−H)+。
(4s)−4−(ピラジン−2−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン塩酸塩
方法Jに従って、実施例126Aの生成物(18.2mg、0.074mmol)から製造した。1H NMR(300MHz、メタノール−D4)δppm1.92−1.96(m、2H)、2.21(brs、1H)、2.36−2.40(m、2H)、2.56(brs、2H)、3.58(brs、2H)、3.64−3.74(m、4H)、5.49(t、J=3.2Hz、1H)、8.15−8.18(m、2H);8.32(d、J=1.4Hz、1H)。MS(DCI/NH3)m/z=232(M+H)+。C13H17N3O・1.32HClの元素分析計算値:C、55.88;H、6.61;N、15.04。実測値:C、56.22;H、6.43;N、14.68。
4−[(6−メチルピラジン−2−イル)オキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン塩酸塩
(実施例127A)
4−[(6−メチルピラジン−2−イル)オキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン・N−ボラン錯体
方法Iに従って、実施例9Aの生成物(101.4mg、0.61mmol)および2−クロロ−6−メチルピラジン(100.7mg、0.78mmol)から製造した。MS(DCI/NH3)m/z=275(M+NH3−H)+。
4−[(6−メチルピラジン−2−イル)オキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン塩酸塩
方法Jに従って、実施例127Aの生成物(18.2mg、0.074mmol)から製造した。異性体の3.1:1.0混合物[1H NMR(300MHz、メタノール−D4)δppm5.53(t、J=3.22、主要)および5.42(t、J=3.39、少量)の積分による]。MS(DCI/NH3)m/z=246(M+H)+。C14H18N2O・1.5HCl・0.65H2Oの元素分析計算値:C、53.94;H、7.05;N、13.48;Cl、17.06。実測値:C、54.17;H、7.26;N、13.52;Cl、16.80。
(4r)−4−[(6−フェニルピラジン−2−イル)オキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン
(実施例128A)
2−クロロ−6−フェニルピラジン
生成物を分取HPLCではなくシリカゲルクロマトグラフィー(DCM、Rf=0.37)によって精製した以外は、方法Kに従って2,6−ジクロロピラジン(1.01g、6.78mmol)およびフェニルボロン酸(946.7mg、7.76mmol)から製造した。1H NMR(300MHz、クロロホルム−D)δppm7.46−7.53(m、3H)、7.94−7.98(m、2H)、8.22(s、1H)、8.63(s、1H)。MS(DCI/NH3)m/z=191(M+H)+。
(4r)−4−[(6−フェニルピラジン−2−イル)オキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン・N−ボラン錯体
方法Iに従って、実施例9Dの生成物(163.6mg、0.98mmol)およびの生成物実施例128A(99.0mg、0.52mmol)から製造した。1H NMR(300MHz、クロロホルム−D)δppm1.89−2.06(m、5H)、2.37(brs、1H)、2.97−3.01(m、2H)、3.15(s、2H)、3.51−3.55(m、2H)、5.33(t、J=3.2Hz、1H)、7.50−7.56(m、3H)、8.00−8.05(m、2H)、8.53(s、1H)、8.94(s、1H)。MS(DCI/NH3)m/z=322(M+H)+。
(4r)−4−[(6−フェニルピラジン−2−イル)オキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン
方法Iに従って、実施例128Bの生成物(45.1mg、0.14mmol)から製造した。1H NMR(300MHz、メタノール−D4)δppm2.20−2.31(m、5H)、2.62(brs、2H)、3.34−3.54(m、2H)、2.59(brs、2H)、3.86−3.91(m、4H)、5.56(t、J=3.4Hz、1H)、7.47−4.55(m、3H);8.04−8.08(m、2H)、8.25(s、1H)、8.73(s、1H)。MS(DCI/NH3)m/z=308(M+H)+。C19H21N3O・1.25HCl・H2Oの元素分析計算値:C、61.51;H、6.59;N、11.33;Cl、11.95。実測値:C、61.36;H、6.49;N、11.30;Cl、11.93。
(4r)−4−(1,3−チアゾール−2−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン塩酸塩
(実施例129A)
(4r)−4−(1,3−チアゾール−2−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン・N−ボラン錯体
方法Iに従って、実施例9Dの生成物(168.7mg、1.01mmol)および2−クロロチアゾール(162.5mg、1.36mmol)から製造した。1H NMR(300MHz、クロロホルム−D)δppm1.87−2.01(m、5H)、2.39(brs、1H)、2.94−2.98(m、2H)、3.12(s、2H)、3.43−3.48(m、2H)、5.12(t、J=3.4Hz、1H)、6.70(d、J=3.6Hz、1H)、7.11(d、J=4.0Hz、1H)。MS(DCI/NH3)m/z=251(M+H)+。
(4r)−4−(1,3−チアゾール−2−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン塩酸塩
方法Jに従って、実施例129Aの生成物(125.7mg、0.50mmol)から製造した。1H NMR(300MHz、メタノール−D4)δppm2.07−2.11(m、2H)、2.22−2.28(m、3H)、2.62(brs、1H)、3.46−3.57(m、4H)、3.75−3.79(m、4H)、5.25(t、J=3.4Hz、1H)、6.99(d、J=3.73Hz、1H)、7.20(d、J=3.73Hz、1H)。MS(DCI/NH3)m/z=237(M+H)+。C12H16N2OS・1.91HClの元素分析計算値:C、47.11;H、5.90;N、9.16。実測値:C、47.47;H、5.51;N、9.10。
(4r)−4−(5−ブロモ−チアゾール−2−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン・トシル酸塩
(実施例130A1および130A2)
(4r)−4−(5−ブロモ−チアゾール−2−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン(130A1)および(4s)−4−(5−ブロモ−チアゾール−2−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン(130A2)
実施例9Aの生成物(2.4:1ジアステレオマー混合物;334mg、2.0mmol)および2,5−ジブロモチアゾールの溶液をエーテル化法Bに従って処理して、N−ボラン錯体ジアステレオマーの混合物を得た。それらのジアステレオマーを、ヘキサン/酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって分離して、少量生成物としての4r−異性体および主要生成物としての4s−異性体を得た。次に、各異性体について、脱ホウ素化方法Cを行って、標題化合物130A1および130A2を得た。少量生成物130A1:1H NMR(300MHz、メタノール−D4)δppm1.70−1.75(m、1H)、1.95−2.13(m、4H)、2.17(d、J=2.7Hz、1H)、2.21(d、J=2.4Hz、1H)、2.97(d、J=1.4Hz、1H)、3.01(d、J=1.4Hz、1H)、3.13(s、2H)、3.37(s、1H)、3.41(s、1H)、5.23(t、J=3.4Hz、1H)、7.11(s、1H)。MS(DCI/NH3)m/e=315、317(M+H)+。主要生成物130A2:主要生成物130A2:1H NMR(300MHz、メタノール−D4)δppm1.67(s、1H)、1.85(s、1H)、1.89(s、1H)、2.13−2.30(m、4H)、3.05−3.16(m、4H)、3.26(s、1H)、5.22(t、J=3.4Hz、1H)、7.11(s、1H)。MS(DCI/NH3)m/e=315、317(M+H)+。
(4r)−4−(5−ブロモ−チアゾール−2−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン・トシル酸塩
塩形成方法Hに従って、実施例130A1の生成物(32mg、0.101mmol)から製造して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、メタノール−D4)δppm2.00−2.28(m、5H)、2.37(s、3H)、2.59(s、2H)、3.46(d、J=12.2Hz、2H)、3.55(s、2H)、3.73(s、1H)、3.77(s、1H)、5.28(t、J=3.6Hz、1H)、7.16(s、1H)、7.23(d、J=7.8Hz、2H)、7.70(d、J=8.1Hz、2H)。MS(DCI/NH3)m/e=315、317(M+H)+。C12H15N2BrOS・C7H8O3Sの元素分析計算値:C、46.82;H、4.76;N、5.75;実測値:C、46.72;H、4.42;N、5.68。
(4s)−4−({5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル}オキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン塩酸塩
(実施例131A)
(4s)−4−({5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル}オキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン・N−ボラン錯体
方法Kに従って、実施例20Aの生成物(65.0mg、0.20mmol)および4−(トリフルオロメトキシ)フェニルボロン酸(74.8mg、036mmol)から製造した。1H NMR(300MHz、クロロホルム−D)δppm1.69−1.73(m、2H)、2.03(brs、1H)、2.22−2.26(m、2H)、2.43(s、2H)、3.19−3.24(m、6H)、5.42(t、J=3.4Hz、1H)、6.81−6.84(m、2H)、7.27(s、1H)、7.43−7.47(m、2H)。MS(DCI/NH3)m/z=411(M+H)+。
(4s)−4−({5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル}オキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン塩酸塩
方法Jに従って、実施例131Aの生成物(45.7mg、0.11mmol)から製造した。1H NMR(300MHz、メタノール−D4)δppm1.95−1.99(m、2H)、2.21(brs、1H)、2.31−2.35(m、2H)、2.66(brs、2H)、3.58(brs、2H)、3.63−3.73(m、4H)、5.41(t、J=3.4Hz、1H)、7.30−7.32(m、2H)、7.48(s、1H)、7.59−7.64(m、2H)。MS(DCI/NH3)m/z=397(M+H)+。C19H19F3N2O2S・1.15HCl・0.35HClの元素分析計算値:C、51.32;H、4.73;N、6.30;Cl、9.17。実測値:C、51.42;H、4.77;N、6.29;Cl、9.05。
(4s)−4−{[5−(4−クロロフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]オキシ}−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン
実施例20Aの生成物(50mg、0.152mmol)および4−クロロフェニルボロン酸(30.9mg、0.198mmol)を実施例123Aに記載の方法に従って処理して、標題化合物のN−ボラン錯体を得た。それを、方法Cに記載の方法に従って処理した。3N HCl中での得られた混合物を濃縮して乾固させ、10:1ジエチルエーテル/MeOH中で攪拌した。沈殿を濾過し、真空乾燥して、標題化合物を塩酸塩として得た。1H NMR(500MHz、メタノール−D4)δppm1.91−2.03(m、2H)、2.21(brs、1H)、2.27−2.38(m、2H)、2.66(brs、2H)、3.58(brs、2H)、3.62−3.76(m、4H)、5.40(t、J=3.2Hz、1H)、7.37−7.42(m、2H)、7.47(s、1H)、7.48−7.53(m、2H)。MS(ESI)m/z=347(M+H)+。
4−{2−[(4s)−1−アザトリシクロ[3.3.1、1 3,7 ]デカ−4−イルオキシ]−1,3−チアゾール−5−イル}アニリン
封管中で、実施例20Aの生成物(50mg、0.152mmol)、4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)フェニルボロン酸(46.8mg、0.198mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(II)クロライド(4.3mg、6.08μmol)および炭酸ナトリウム水溶液(1.0M、0.38mL)を合わせ、次に2−プロパノール(1.2mL)を加えた。管を加熱して93℃として90分間経過させた。冷却して室温とした後、混合物を酢酸エチル(50mLで2回)と水(50mL)との間で分配した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、脱水し(硫酸ナトリウム)、減圧下に濃縮した。取得物を、流量70mL/分で12分間かけての10%から100%アセトニトリル/10mM酢酸アンモニウム水溶液の勾配を用いるウォーターズノバ−パックHRC18 6μm 60ÅPrep−Pakカートリッジカラム(40mm×100mm)での分取HPLCによって精製して、白色固体を得た。その固体を方法Cに記載の方法に従って処理して、遊離塩基を得た。それを方法Hに従ってHCl−ジオキサンと反応させて、標題化合物を得た。1H NMR(500MHz、メタノール−D4)δppm1.91−2.04(m、2H)、2.21(brs、1H)、2.28−2.39(m、2H)、2.66(brs、2H)、3.59(brs、2H)、3.62−3.75(m、4H)、5.40(t、J=3.3Hz、1H)、7.17−7.30(m、2H)、7.45(s、1H)、7.52−7.63(m、2H)。MS(ESI)m/z=328(M+H)+。
(4s)−4−[(5−ピリジン−3−イル−1,3−チアゾール−2−イル)オキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン・トシル酸塩
マイクロ波スズキカップリング法Gおよび次に塩形成方法Hを用いて、実施例130A2の主要生成物(31mg、0.098mmol)およびピリジン−3−イルボロン酸から製造して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、メタノール−D4)δppm1.95(s、1H)、1.99(s、1H)、2.20(s、1H)、2.31(s、1H)、2.36(s、3H)、2.66(s、2H)、3.55−3.75(m、6H)、5.43(t、J=3.4Hz、1H)、7.23(d、J=7.8Hz、2H)、7.47(dd、J=8.5、5.4Hz、1H)、7.60(s、1H)、7.70(d、J=7.8Hz、2H)、7.96−8.02(m、1H)、8.45−8.49(m、1H)、8.72(d、J=2.0Hz、1H)。MS(DCI/NH3)m/e=314(M+H)+。
(4r)−4−[(5−ピリジン−3−イル−1,3−チアゾール−2−イル)オキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン・トシル酸塩
マイクロ波スズキカップリング法Gおよび次に塩形成方法Hを用いて、実施例130A1の少量生成物(40mg、0.127mmol)およびピリジン−3−イルボロン酸から製造して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、メタノール−D4)δppm2.04−2.30(m、5H)、2.36(s、3H)、2.65(s、2H)、3.43−3.84(m、6H)、5.35(t、J=3.6Hz、1H)、7.23(d、J=8.5Hz、2H)、7.47(dd、J=8.1、4.7Hz、1H)、7.61(s、1H)、7.70(d、J=8.5Hz、2H)、7.99(dt、J=8.1、1.9Hz、1H)、8.47(dd、J=5.1、1.4Hz、1H)、8.71(d、J=2.4Hz、1H)。MS(DCI/NH3)m/e=314(M+H)+。C17H19N3OS・1.05C7H8O3Sの元素分析計算値:C、59.18;H、5.59;N、8.50;実測値:C、59.02;H、5.43;N、8.55。
(4s)−4−[(5−ピリミジン−5−イル−1,3−チアゾール−2−イル)オキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン塩酸塩
(実施例136A)
(4s)−4−[(5−ピリミジン−5−イル−1,3−チアゾール−2−イル)オキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン・N−ボラン錯体
方法Kに従って、実施例20Aの生成物(95.2mg、0.29mmol)およびピリミジン−5−イルボロン酸(59.2mg、0.48mmol)から製造した。1H NMR(300MHz、クロロホルム−D)δppm1.70−1.74(m、2H)、205(brs、1H)、2.21−2.25(m、2H)、2.45(s、2H)、3.20−3.25(m、6H)、5.29(t、J=3.4Hz、1H)、7.41(s、1H)、8.81(s、2H)、9.13(s、1H)。MS(DCI/NH3)m/z=329(M+H)+。
(4s)−4−[(5−ピリミジン−5−イル−1,3−チアゾール−2−イル)オキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン塩酸塩
方法Jに従って、実施例136Aの生成物(17.3mg、0.053mmol)から製造した。1H NMR(300MHz、メタノール−D4)δppm1.95−2.00(m、2H)、2.21(brs、1H)、2.31−2.36(m、2H)、2.68(brs、2H)、3.59(s、2H)、3.63−3.75(m、4H)、5.47(t、J=3.6Hz、1H)、7.72(s、1H)、8.98(s、2H)、9.07(s、1H)。MS(DCI/NH3)m/z=315(M+H)+。C16H18N4OS・2HClの元素分析計算値:C、49.62;H、5.20;N、14.46。実測値:C、49.86;H、5.23;N、14.26。
(4s)−4−{[5−(2−メトキシピリミジン−5−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]オキシ}−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン
実施例20Aの生成物(80mg、0.243mmol)のDMF(2.5mL)中溶液に、2−メトキシピリミジン−5−イルボロン酸(70.4mg、0.457mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(II)クロライド(8.5mg、0.012mmol)および炭酸セシウム(206mg、0.632mmol)を加えた。反応混合物を65℃で18時間攪拌した。冷却して室温とした後、反応混合物を酢酸エチル(30mL)で希釈し、酢酸エチル(30mLで2回)と水(30mL)との間で分配した。有機層を合わせ、ブライン(200mL)で洗浄し、脱水し(硫酸ナトリウム)、減圧下に濃縮した。残留物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製してN−ボラン錯体を得て、それを方法Cに記載の方法に従って処理した。3N HCl中での得られた混合物を濃縮して乾固させ、10:1ジエチルエーテル/MeOH中で攪拌した。沈殿を濾過し、真空乾燥して、標題化合物を塩酸塩として得た。1H NMR(500MHz、メタノール−D4)δppm1.94−2.02(m、2H)、2.22(brs、1H)、2.28−2.38(m、2H)、2.62−2.71(m、2H)、3.59(brs、2H)、3.62−3.79(m、4H)、4.04(s、3H)、5.43(t、J=3.2Hz、1H)、7.51(s、1H)、8.71−8.75(m、2H)。MS(ESI)m/z=345(M+H)+。C17H20N4O2S・1.3HClの元素分析計算値:C、52.11;H、5.48;N、14.30;実測値:C、52.08;H、5.52;N、14.33。
(4s)−4−{[5−(2−ピロリジン−1−イルピリミジン−5−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]オキシ}−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン
実施例20Aの生成物(62mg、0.188mmol)のDMF(2.0mL)中溶液に、2−(ピロリジン−1−イル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン(78mg、0.283mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(II)クロライド(6.6mg、9.42μmol)および炭酸セシウム(153mg、0.471mmol)を加え、反応混合物を65℃で4時間攪拌した。冷却して室温とした後、反応混合物をメタノール(4.0mL)で希釈し、濾過し、分取HPLC[ウォーターズ(登録商標)XTerraRP18 5μmカラム、30×100mm、流量40mL/分、22分かけてのアセトニトリル/緩衝液(水酸化アンモニウムでpH10に調節した0.1M重炭酸アンモニウム水溶液)の5%から95%勾配、254nmでUV検出]によって精製した。所望のN−ボラン錯体を含む分画を蓄積し、減圧下に濃縮し、方法Cに記載の方法に従って処理した。得られた遊離塩基を、塩方法Hの手順によりトシル酸塩に変換した。1H NMR(400MHz、メタノール−D4)δppm1.93−2.01(m、2H)、2.11−2.17(m、4H)、2.18−2.23(m、1H)、2.27−2.34(m、2H)、2.36(s、12H)、2.65(brs、2H)、3.56−3.60(m、2H)、3.62−3.75(m、8H)、5.43(t、J=3.5Hz、1H)、7.19−7.26(m、8H)、7.55(s、1H)、7.67−7.73(m、8H)、8.72(s、2H)。MS(APCI)m/z=384(M+H)+。
(4s)−4−{[5−(6−ピペラジン−1−イルピリジン−3−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]オキシ}−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン
実施例20Aの生成物(75mg、0.228mmol)のDMF(2.0mL)中溶液に、1−(5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−イル)ピペラジン(99mg、0.342mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(II)クロライド(8.0mg、0.011mmol)および炭酸セシウム(186mg、0.570mmol)を加え、反応混合物を65℃で18時間攪拌した。冷却して室温とした後、反応混合物をメタノール(2.0mL)で希釈し、濾過し、分取HPLC[ウォーターズ(登録商標)XTerraRP18 5μmカラム、30×100mm、流量40mL/分、22分かけてのアセトニトリル/緩衝液(水酸化アンモニウムでpH10に調節した0.1M重炭酸アンモニウム水溶液)の5%から95%勾配、254nmでUV検出]によって精製した。遊離塩基を含む分画を蓄積し、減圧下に濃縮し、次に方法Hに記載の方法に従って処理して、トシル酸塩を得た。1H NMR(400MHz、メタノール−D4)δppm1.92−2.00(m、2H)、2.14−2.23(m、1H)、2.27−2.34(m、2H)、2.36(s、9H)、2.65(brs、2H)、3.39−3.45(m、4H)、3.58(s、2H)、3.61−3.76(m、4H)、3.91−3.97(m、4H)、5.41(t、J=3.2Hz、1H)、7.18−7.24(m、6H)、7.26(d、J=9.2Hz、1H)、7.46(s、1H)、7.66−7.73(m、6H)、8.04(dd、J=9.2、2.5Hz、1H)、8.18(d、J=2.1Hz、1H)。MS(ESI)m/z=398(M+H)+。C21H27N5OS・2.75TsOHの元素分析計算値:C、55.50;H、5.67;N、8.04;実測値:C、55.31;H、5.88;N、7.93。
(4s)−4−{[5−(1H−ピラゾール−1−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]オキシ}−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン
実施例20Bの生成物(100mg、0.304mmol)、1H−ピラゾール(32.1mg、0.471mmol)、フェリックアセチルアセトナート(32.2mg、0.091mmol)、酸化銅(II)(24mg、0.030mmol)および炭酸セシウム(198mg、0.608mmol)をDMF(0.5mL)中に懸濁させ、90℃で60時間攪拌した。冷却して室温とした後、反応混合物をメタノール(30mL)で希釈し、濾過し、分取HPLC[ウォーターズ(登録商標)XTerraRP18 5μmカラム、30×100mm、流量40mL/分、22分かけてのアセトニトリル/緩衝液(水酸化アンモニウムでpH10に調節した0.1M重炭酸アンモニウム水溶液)の5%から95%勾配、254nmでUV検出]によって精製した。遊離塩基を含む分画を蓄積し、減圧下に濃縮し、メタノール(0.3mL)およびHCl−ジエチルエーテル(0.5M、3mL)で処理した。室温で10分間攪拌した後、沈殿を濾過し、真空乾燥して、標題化合物を塩酸塩として得た。1H NMR(500MHz、メタノール−D4)δppm1.90−2.01(m、2H)、2.21(brs、1H)、2.27−2.38(m、2H)、2.66(brs、2H)、3.58(brs、2H)、3.61−3.75(m、4H)、5.42(t、J=3.3Hz、1H)、6.50(t、J=2.1Hz、1H)、7.32(s、1H)、7.68(d、J=1.5Hz、1H)、8.05(d、J=2.4Hz、1H)。MS(ESI)m/z=303(M+H)+。C15H18N4OS・1.2HClの元素分析計算値:C、52.05;H、5.59;N、16.19;実測値:C、52.14;H、5.79;N、15.83。
(4s)−4−{[5−(1−トリチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]オキシ}−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン
(実施例141A)
(4s)−4−{[5−(1−トリチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]オキシ}−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン・N−ボラン錯体
実施例20Bの生成物(1.06g、3.23mmol)のDMF(32mL)中溶液に、4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1−トリチル−1H−ピラゾール(1.83g、4.20mmol;JP2005232071)、ビス(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(II)クロライド(113mg、0.161mmol)および炭酸セシウム(2.57g、7.87mmol)を加え、反応混合物を65℃で6時間攪拌した。冷却して室温とした後、反応混合物を水(250mL)と酢酸エチル(200mLで3回)との間で分配した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、脱水し(硫酸ナトリウム)、減圧下に濃縮し、取得物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム−D)δppm1.62−1.72(m、2H)、1.96−2.03(m、1H)、2.16−2.24(m、2H)、2.39(brs、2H)、3.11−3.24(m、6H)、5.17(t、J=2.9Hz、1H)、7.00(s、1H)、7.11−7.22(m、6H)、7.29−7.36(m、9H)、7.43(d、J=0.6Hz、1H)、7.73(d、J=0.6Hz、1H)。MS(APCI)m/z=545(M−BH3+H)+。
(4s)−4−{[5−(1−トリチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]オキシ}−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン
実施例141Aの生成物(60mg、0.107mmol)のアセトン(3.0mL)中懸濁液をHCl(3N、1.0mL)で処理し、反応混合物を室温で10分間攪拌した。水酸化ナトリウム(2.5M、2.0mL)を加え、反応混合物を水(50mL)とクロロホルム(30mLで3回)との間で分配した。合わせた有機抽出液を脱水し(硫酸ナトリウム)、減圧下に濃縮し、取得物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム−D)δppm1.79−1.88(m、2H)、2.21(brs、1H)、2.32−2.39(m、2H)、2.65(brs、2H)、3.43−3.59(m、6H)、5.25(t、7−3.1Hz、1H)、7.00(s、1H)、7.12−7.20(m、6H)、7.29−7.36(m、9H)、7.45(s、1H)、7.73(s、1H)。MS(APCI)m/z=545(M+H)+。
(4s)−4−{[5−(1−プロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]オキシ}−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン
実施例20Aの生成物(120mg、0.365mmol)の2−プロパノール(2.5mL)中溶液を、1−プロピル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(103mg、0.438mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(II)クロライド(12.8mg、0.018mmol)および炭酸ナトリウム水溶液(1.0M、0.91mL)を合わせた。反応混合物を窒素で脱気し、攪拌しながら100℃で1時間加熱した。冷却して室温とした後、反応混合物をガラスマイクロファイバーフリットに通し、濃縮し、DMF(2mL)に溶かし、分取HPLC[ウォーターズ(登録商標)XTerraRP18 5μmカラム、30×100mm、流量40mL/分、22分かけてのアセトニトリル/緩衝液(水酸化アンモニウムでpH10に調節した0.1M重炭酸アンモニウム水溶液)の5%から95%勾配、254nmでUV検出]によって精製した。所望の遊離塩基およびN−ボラン錯体の両方を含む分画を蓄積し、減圧下に濃縮した。それを方法Cに記載の方法に従って処理した。3N HCl中での得られた混合物を濃縮して乾固させ、10:1ジエチルエーテル/MeOH中で攪拌した。沈殿を濾過し、真空乾燥して、標題化合物をトリ塩酸塩として得た。1H NMR(400MHz、メタノール−D4)δppm0.93(t、J=7.5Hz、3H)、1.91(6重線、7.4Hz、2H)、1.96−2.02(m、2H)、2.22(brs、1H)、2.27−2.37(m、2H)、2.66(brs、2H)、3.59(brs、2H)、3.63−3.75(m、4H)、4.19(t、J=7.1Hz、2H)、5.38(t、J=3.2Hz、1H)、7.31(s、1H)、7.89(s、1H)、8.08(s、1H)。MS(ESI)m/z=345(M+H)+。C18H24N4OS・2.75HCl・0.7H2Oの元素分析計算値:C、47.27;H、6.20;N、12.25;Cl、21.32;実測値:C、46.98;H、6.21;N、12.60;Cl、21.18。
(4s)−4−{[5−(1−イソブチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]オキシ}−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン
実施例20Aの生成物(95mg、0.289mmol)のDMF(2.5mL)中溶液に、1−イソブチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(87mg、0.346mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(II)クロライド(10.1mg、0.014mmol)および炭酸セシウム(235mg、0.722mmol)を加えた。反応混合物を窒素でパージし、攪拌しながら65℃で18時間加熱した。冷却して室温とした後、メタノール(2.0mL)を加え、反応混合物をガラスマイクロファイバーフリットに通し、分取HPLC[ウォーターズ(登録商標)XTerraRP18 5μmカラム、30×100mm、流量40mL/分、22分かけてのアセトニトリル/緩衝液(水酸化アンモニウムでpH10に調節した0.1M重炭酸アンモニウム水溶液)の5%から95%勾配、254nmでUV検出]によって精製した。N−ボラン錯体を含む分画を蓄積し、減圧下に濃縮した。それを方法Cに記載の方法に従って処理した。3N HCl中での得られた混合物を濃縮して乾固させ、10:1ジエチルエーテル/MeOH中で攪拌した。沈殿を濾過し、真空乾燥して、標題化合物を塩酸塩として得た。1H NMR(400MHz、メタノール−D4)δppm0.91(d、J=6.8Hz、6H)、1.90−2.01(m、2H)、2.10−2.24(m、2H)、2.28−2.36(m、2H)、2.64(brs、2H)、3.58(brs、2H)、3.61−3.75(m、4H)、3.95(d、J=7.4Hz、2H)、5.34(t、J=3.4Hz、1H)、7.19(s、1H)、7.65(d、J=0.9Hz、1H)、7.85(d、J=0.9Hz、1H)。MS(ESI)m/z=359(M+H)+。C19H26N4OS・1HCl・0.25H2Oの元素分析計算値:C、57.13;H、6.94;N、14.03;Cl、8.88;実測値:C、57.08;H、7.07;N、14.13;Cl、8.92。
(4s)−4−{[5−(1−アセチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]オキシ}−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン
(実施例144A)
(4s)−4−[5−(ピラゾール−4−イル)−チアゾール−2−イルオキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン・2塩酸塩
実施例141Aの生成物(128mg、0.229mmol)を、方法Lに従って処理した。3N HCl中での得られた混合物を濃縮して乾固させ、10:1ジエチルエーテル/MeOH中で攪拌した。沈殿を濾過し、真空乾燥して、標題化合物をビス塩酸塩として得た。1H NMR(400MHz、メタノール−D4)δppm1.93−2.01(m、2H)、2.22(s、1H)、2.27−2.37(m、2H)、2.66(s、2H)、3.59(s、2H)、3.62−3.75(m、4H)、5.40(t、J=3.1Hz、1H)、7.37(s、1H)、8.22(s、2H)。MS(APCI)m/z=303(M+H)+。C15H18N4OS・2HClの元素分析計算値:C、48.00;H、5.37;N、14.93;Cl、18.89;実測値:C、47.86;H、5.64;N、14.57;Cl、18.58。
(4s)−4−{[5−(1−アセチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]オキシ}−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン
実施例144Aの生成物(80mg、0.213mmol)の酢酸(1.0mL)中懸濁液を無水酢酸(1.00g、9.80mmol)で処理し、反応混合物を室温で1時間攪拌した。反応混合物を濃縮して乾固させ、メタノール(1.0mL)を加えた。室温で10分間攪拌後、沈殿を濾過し、真空乾燥して、標題化合物を塩酸塩として得た。1H NMR(500MHz、メタノール−D4)δppm1.93−2.01(m、2H)、2.21(brs、1H)、2.27−2.35(m、2H)、2.65(brs、2H)、2.67(s、3H)、3.58(brs、2H)、3.62−3.75(m、4H)、5.39(t、J=3.2Hz、1H)、7.40(s、1H)、8.01(s、1H)、8.47(s、1H)。MS(APCI)m/z=345(M+H)+。C17H20N4O2S・1.5HClの元素分析計算値:C、51.16;H、5.43;N、14.04;実測値:C、51.42;H、5.19;N、13.81。
(4s)−4−{[5−(5−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,3−トリアゾール−2−イル]オキシ}−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン
実施例20Aの生成物(139mg、0.422mmol)の2−プロパノール(2.7mL)中溶液に、5−メチル−1−フェニル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(100mg、0.352mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(II)クロライド(12.4mg、0.018mmol)および炭酸ナトリウム水溶液(1.0M、0.88mL)を加えた。反応混合物を窒素で脱気し、100℃で1時間攪拌した。冷却して室温とした後、反応混合物をガラスマイクロファイバーフリットに通し、濃縮し、MeOH(2.0mL)に溶かし、分取HPLC[ウォーターズ(登録商標)XTerraRP18 5μmカラム、30×100mm、流量40mL/分、22分かけてのアセトニトリル/緩衝液(水酸化アンモニウムでpH10に調節した0.1M重炭酸アンモニウム水溶液)の5%から95%勾配、254nmでUV検出]によって精製した。所望の遊離塩基およびN−ボラン錯体の両方を含む分画を蓄積し、減圧下に濃縮し、方法Cに記載の方法に従って処理した。3N HCl中での得られた混合物を濃縮して乾固させ、10:1ジエチルエーテル/MeOH中で攪拌した。沈殿を濾過し、真空乾燥して、標題化合物を塩酸塩として得た。1H NMR(400MHz、メタノール−D4)δppm1.93−2.02(m、2H)、2.21(brs、1H)、2.27−2.36(m、2H)、2.37−2.43(m、3H)、2.66(brs、2H)、3.58(brs、2H)、3.60−3.77(m、4H)、5.38(brs、1H)、7.15−7.21(m、1H)、7.45−7.53(m、3H)、7.53−7.60(m、2H)、7.71−7.78(m、1H)。MS(ESI)m/z=393(M+H)+。
(4s)−4−[(5−イソオキサゾール−4−イル−1,3−チアゾール−2−イル)オキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン
実施例20Aの生成物(100mg、0.304mmol)の2−プロパノール(2.0mL)中溶液に、4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)イソオキサゾール(71.1mg、0.365mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(II)クロライド(10.7mg、0.015mmol)および炭酸ナトリウム水溶液(1.0M、0.76mL)を加えた。反応混合物を窒素で脱気し、攪拌しながら100℃で2時間加熱した。冷却して室温とした後、反応混合物をガラスマイクロファイバーフリットに通し、濃縮し、MeOH(2.0mL)に溶かし、分取HPLC[ウォーターズ(登録商標)XTerraRP18 5μmカラム、30×100mm、流量40mL/分、22分かけてのアセトニトリル/緩衝液(水酸化アンモニウムでpH10に調節した0.1M重炭酸アンモニウム水溶液)の5%から95%勾配、254nmでUV検出]によって精製した。所望の遊離塩基およびN−ボラン錯体の両方を含む分画を蓄積し、減圧下に濃縮し、方法Cに記載の方法に従って処理した。取得物を3N HClに取り、乾固させ濃縮して、10:1ジエチルエーテル/MeOH中で攪拌した。沈殿を濾過し、真空乾燥して、標題化合物をトリ塩酸塩として得た。1H NMR(400MHz、メタノール−D4)δppm1.90−2.02(m、2H)、2.20(brs、1H)、2.25−2.39(m、2H)、2.64(brs、2H)、3.58(brs、2H)、3.60−3.75(m、4H)、5.36(t、J=3.3Hz、1H)、7.19(s、1H)、7.43(s、1H)。MS(ESI)m/z=304(M+H)+。C15H17N3O2S・2.95HCl・0.45NH4Clの元素分析計算値:C、41.42;H、5.04;N、11.11;実測値:C、41.35;H、4.99;N、11.05。
(4s)−4−[(4−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)オキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン
(実施例147A)
(4s)−4−[(4−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)オキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン・N−ボラン錯体
方法Bに従って、実施例10Aの生成物(600mg、3.59mmol)および2,4−ジブロモチアゾール(1047mg、4.31mmol)から製造した。1H NMR(500MHz、メタノール−D4)δppm1.70−1.78(m、2H)、1.96(brs、1H)、2.11−2.19(m、2H)、2.36(brs、2H)、3.14(brs、2H)、315−3.24(m、4H)、5.21(t、J=3.4Hz、1H)、6.88(s、1H)。MS(APCI)m/z=329(M+H)+。
(4s)−4−[(4−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)オキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン
方法Cに従って、実施例147Aの生成物(455mg、1.38mmol)から製造した。1H NMR(500MHz、メタノール−D4)δppm1.68(brs、1H)、1.83−1.93(m、2H)、2.19(brs、2H)、2.21−2.30(m、2H)、3.10−3.16(m、4H)、3.25−3.29(m、2H)、5.22(t、J=3.2Hz、1H)、6.86(s、1H)。MS(ESI)m/z=315/317(M+H)+。C12H15BrN2OS・0.3H2Oの元素分析計算値:C、44.95;H、4.90;N、8.74;実測値:C、44.78;H、4.62;N、8.60。
(4r)−4−[(4−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)オキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン
標題化合物のN−ボラン錯体を、方法Bに従って実施例9Dの生成物(117mg、0.700mmol)および2,4−ジブロモチアゾール(191mg、0.784mmol)から製造した。それを方法Cに記載の方法に従って処理して遊離塩基を得て、それを次に、方法Hの手順によってフマル酸塩に変換した。1H NMR(500MHz、メタノール−D4)δppm2.05−2.12(m、2H)、2.18−2.28(m、3H)、2.60(brs、2H)、3.46(m、2H)、3.54(brs、2H)、3.70−3.80(m、2H)、5.28(t、J=3.4Hz、1H)、6.69(s、2H;C4H4O4)、6.93(s、1H)。MS(ESI)m/z=315/317(M+H)+。C12H15BrN2OS・1.15C4H4O4の元素分析計算値:C、44.43;H、4.40;N、6.24;実測値:C、44.62;H、4.36;N、6.12。
(4s)−4−[(4−クロロ−1,3−チアゾール−2−イル)オキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン
(実施例149A)
(4s)−4−[(4−クロロ−1,3−チアゾール−2−イル)オキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン・N−ボラン錯体
方法Bに従って、実施例10Aの生成物(66mg、0.395mmol)および2,4−ジクロロチアゾール(66.9mg、0.435mmol)から製造した。1H NMR(500MHz、メタノール−D4)δppm1.64−1.86(m、2H)、1.96(brs、1H)、2.06−2.22(m、2H)、2.36(brs、2H)、3.10−3.25(m、6H)、5.20(t、J=3.4Hz、1H)、6.74(s、1H)。MS(DCI/NH3)m/z=300(M+NH2)+。
(4s)−4−[(4−クロロ−1,3−チアゾール−2−イル)オキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン
遊離塩基を、方法Cに従って実施例149Aの生成物(80mg、0.281mmol)から製造した。取得物を3N HClに取り、濃縮して乾固させ、10:1ジエチルエーテル/MeOH中で攪拌した。沈殿を濾過し、真空乾燥して、標題化合物を塩酸塩として得た。1H NMR(500MHz、メタノール−D4)δppm1.91−2.02(m、2H)、2.20(brs、1H)、2.24−2.33(m、2H)、2.63(brs、2H)、3.57(brs、2H)、3.61−3.81(m、4H)、5.37(t、J=3.2Hz、1H)、6.80(s、1H)。MS(ESI)m/z=271(M+H)+。C12H15ClN2OS・1.0HClの元素分析計算値:C、46.91;H、5.25;N、9.12;Cl、23.08;実測値:C、46.64;H、5.01;N、8.92;Cl、23.06。
(4s)−4−{[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]オキシ}−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン
封管中、実施例147Aの生成物(50mg、0.152mmol)、4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1−トリチル−1H−ピラゾール(86mg、0.198mmol;JP2005232071)、ビス(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(H)クロライド(5.3mg、7.60μmol)、炭酸セシウム(121mg、0.371mmol)およびDMF(1.5mL)を合わせた。管を65℃で6時間加熱した。冷却して室温とした後、混合物を酢酸エチル(10mLで3回)と水(100mL)との間で分配した。合わせた有機抽出液をブライン(100mL)で洗浄し、脱水し(硫酸ナトリウム)、減圧下に濃縮した。残留物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、トリチル保護N−ボラン錯体を白色固体として得た。その固体を方法Lに記載の方法に従って処理して、遊離塩基を得た。それを、方法Hに従ってp−トルエンスルホン酸1水和物と反応させて、標題化合物をビストシル塩として得た。1H NMR(400MHz、メタノール−D4)δppm1.91−2.01(m、2H)、2.20(brs、1H)、2.27−2.34(m、2H)、2.36(s、6H;TsOH)、2.68(brs、2H)、3.58(brs、2H)、3.63−3.77(m、4H)、5.46(t、J=3.4Hz、1H)、7.13(s、1H)、7.22(d、J=8.0Hz、4H;TsOH)、7.70(d、J=8.3Hz、4H;TsOH)、835(s、2H)。MS(ESI)m/z=303(M+H)+。C15H18N4OS・2.2TsOH・0.7H2Oの元素分析計算値:C、52.63;H、5.37;N、8.07;実測値:C、52.46;H、5.19;N、8.21。
(4s)−4−[(4−フェニル−1,3−チアゾール−2−イル)オキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン
実施例147Aの生成物(71mg、0.216mmol)の2−プロパノール(3.0mL)および水(1.0mL)中溶液に、フェニルボロン酸(34.2mg、0.280mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(II)クロライド(6.1mg、8.6μmol)および炭酸ナトリウム水溶液(2.5M、0.54mL)を加えた。反応混合物を窒素で脱気し、攪拌しながら90℃で2時間加熱した。冷却して室温とした後、反応混合物を酢酸エチル(5.0mL)で希釈し、ガラスマイクロファイバーフリットに通し、濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製してN−ボラン錯体を得た。それを方法Cに記載の方法に従って処理した。取得物を3N HClに取り、濃縮して乾固させ、10:1ジエチルエーテル/MeOH中で攪拌した。沈殿を濾過し、真空乾燥して、標題化合物を塩酸塩として得た。1H NMR(500MHz、メタノール−D4)δppm1.93−2.03(m、2H)、2.22(brs、1H)、2.31−2.41(m、2H)、2.73(brs、2H)、3.59(brs、2H)、3.67−3.77(m、4H)、5.51(t、J=3.2Hz、1H)、7.20(s、1H)、7.27−7.32(m、1H)、7.33−7.47(m、2H)、7.77−7.90(m、2H)。MS(ESI)m/z=313(M+H)+。
(4s)−4−[(4−ピリジン−4−イル−1,3−チアゾール−2−イル)オキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン
実施例147Aの生成物(65mg、0.198mmol)を2−プロパノール(1.5mL)に溶かし、ピリジン−4−ボロン酸(31.6mg、0.257mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(II)クロライド(5.6mg、7.90μmol)および炭酸ナトリウム水溶液(1.0M、0.49mL)を加え、反応混合物を窒素で脱気し、攪拌しながら90℃で1.5時間加熱した。冷却して室温とした後、反応混合物を酢酸エチル(5.0mL)で希釈し、ガラスマイクロファイバーフリットに通し、濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、N−ボラン錯体を得た。それを方法Cに記載の方法に従って処理した。取得物を3N HClに取り、濃縮して乾固させ、10:1ジエチルエーテル/MeOH中で攪拌した。沈殿を濾過し、真空乾燥して、標題化合物を塩酸塩として得た。1H NMR(500MHz、メタノール−D4)δppm1.92−2.08(m、2H)、2.23(brs、1H)、2.28−2.40(m、2H)、2.75(brs、2H)、3.61(brs、2H)、3.75(brs、4H)、5.62(t、J=3.3Hz、1H)、8.23(s、1H)、8.50(d、J=6.4Hz、2H)、8.80(d、J=6.4Hz、2H)。MS(APCI)m/z=314(M+H)+。C17H19N3OS・2.15HCl・2.35H2Oの元素分析計算値:C、47.03;H、6.00;N、9.68;Cl、17.56;実測値:C、47.20;H、6.25;N、9.62;Cl、17.56。
(4s)−4−[(4−ピリジン−3−イル−1,3−チアゾール−2−イル)オキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン
マイクロ波反応管中、実施例147Aの生成物(70mg、0.213mmol)、ピリジン−3−イルボロン酸(26.1mg、0.213mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(II)クロライド(5.2mg、7.45μmol)および炭酸ナトリウム(56.4mg、0.532mmol)を合わせ、次に溶媒である2−プロパノール(2.5mL)および水(0.83mL)を加えた。管を密閉し、反応液を、マイクロ波リアクターにて加熱して105℃として10分間経過させた。冷却して室温とした後、反応混合物を2−プロパノール(5.0mL)で希釈し、ガラスマイクロファイバーフリットに通し、濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製してN−ボラン錯体を得た。それを方法Cに記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。1H NMR(500MHz、メタノール−D4)δppm1.71(brs、1H)、1.86−1.93(m、2H)、2.24−2.34(m、4H)、3.14−3.22(m、4H)、3.31−3.35(m、2H)、5.37(t、J=2.9Hz、1H)、7.38(s、1H)、7.46(ddd、J=8.1、4.9、0.8Hz、1H)、8.25(ddd、J=8.2、2.1、1.5Hz、1H)、8.45(dd、J=4.9、1.5Hz、1H)、9.00(dd、J=2.3、0.8Hz、1H)。MS(APCI)m/z=314(M+H)+。
2−[(4s)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカ−4−イルオキシ]−N−ピリジン−4−イル−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド
(実施例154A)
2−ブロモ−N−(ピリジン−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド
2−ブロモチアゾール−4−カルボン酸エチル(97mg、0.409mmol)をエタノール(15mL)および水(7.5mL)の溶媒混合物に溶かし、水酸化ナトリウム水溶液(2.50M、2.54mL)で処理した。混合物を35℃で30分間攪拌し、酢酸エチル(100mL)とHCl(1.0M、100mL)との間で分配した。有機相を脱水し(硫酸ナトリウム)、濃縮して、カルボン酸を白色固体として得た。この材料のピリジン(5mL)中溶液に、4−アミノピリジン(46.1mg、0.490mmol)、HOBt(78mg、0.511mmol)、DMAP(10.0mg、0.082mmol)およびEDAC(117mg、0.613mmol)を加えた。反応混合物を室温で18時間攪拌し、フリットで濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、分取HPLC[ウォーターズノバ−パックHRC18 6μm 60ÅPrep−Pakカートリッジカラム(40×100mm)、流量70mL/分で12分間かけての10%から100%アセトニトリル/10mM酢酸アンモニウム水溶液の勾配]によって精製して、標題化合物を得た。1H NMR(400MHz、メタノール−D4)δppm7.83−7.90(m、2H)、8.40(s、1H)、8.43−8.46(m、2H)。MS(ESI)m/z=284/286(M+H)+。
2−[(4s)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカ−4−イルオキシ]−N−ピリジン−4−イル−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド
標題化合物のN−ボラン錯体を、方法Bに従って実施例10Aの生成物(32.3mg、0.194mmol)および実施例154Aの生成物(50mg、0.176mmol)から製造した。それを方法Cに記載の方法に従って処理して遊離塩基を得て、それを方法Hの手順によりフマル酸塩に変換した。1H NMR(500MHz、メタノール−D4)δppm1.92−2.04(m、2H)、2.21(brs、1H)、2.29−2.38(m、2H)、2.70(brs、2H)、3.59(brs、2H)、3.64−3.82(m、4H)、5.62(t、J=3.1Hz、1H)、6.71(s、2H;C4H4O4)、7.85−7.87(m、2H)、7.88(s、1H)、846(d、J=4.6Hz、2H)。MS(ESI)m/z=357(M+H)+。C18H20N4O2S・1.55C4H4O4・1.65H2Oの元素分析計算値:C、51.35;H、5.25;N、9.90;実測値:C、51.52;H、5.47;N、9.75。
2−[(4s)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカ−4−イルオキシ]−N−(4−クロロフェニル)−1,3−オキサゾール−4−カルボキサミド
(実施例155A)
2−クロロ−N−(4−クロロフェニル)オキサゾール−4−カルボキサミド
実施例154Aに記載の方法に従って、2−クロロオキサゾール−4−カルボン酸エチル(83.5mg、0.475mmol)および4−クロロアニリン(60.5mg、0.475mmol)から製造した。1H NMR(500MHz、DMSO−D6)δppm7.37−7.45(m、2H)、7.81−7.89(m、2H)、8.91(s、1H)、10.45(s、1H)。MS(DCI/NH3)m/z=274(M+NH4)+。
2−[(4s)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカ−4−イルオキシ]−N−(4−クロロフェニル)−1,3−オキサゾール−4−カルボキサミド
標題化合物のN−ボラン錯体を、実施例122に記載の方法を用いて、実施例10Aの生成物(38.9mg、0.233mmol)および実施例155Aの生成物(57mg、0.222mmol)から製造した。それを、最初に方法Cに記載の方法に従って遊離塩基に変換し、次に、方法Hに従ってフマル酸塩に変換した。1H NMR(400MHz、メタノール−D4)δppm1.93−2.05(m、2H)、2.20(brs、1H)、2.26−2.36(m、2H)、2.70(brs、2H)、3.57(brs、2H)、3.59−3.77(m、4H)、5.36(brs、1H)、6.66−6.75(m、2H)、7.31−7.40(s、2H;C4H4O4)、7.64−7.72(m、2H)、8.05−8.15(s、1H)。MS(APCI)m/z=374(M+H)+。
2−[(4s)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカ−4−イルオキシ]−N−フェニル−1,3−オキサゾール−4−カルボキサミド
(実施例156A)
2−クロロ−N−フェニルオキサゾール−4−カルボキサミド
実施例154Aに記載の方法に従って2−クロロオキサゾール−4−カルボン酸エチル(45.4mg、0.258mmol)およびアニリン(24mg、0.258mmol)から製造した。1H NMR(500MHz、メタノール−D4)δppm7.13−7.18(m、1H)、7.32−7.38(m、2H)、7.65−7.71(m、2H)、8.53(s、1H)。MS(APCI)m/z=223(M+H)+。
2−[(4s)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカ−4−イルオキシ]−N−フェニル−1,3−オキサゾール−4−カルボキサミド
標題化合物のN−ボラン錯体を、実施例122に記載の方法を用いて、実施例10Aの生成物(33mg、0.198mmol)および実施例156Aの生成物(42mg、0.189mmol)から製造した。それを、方法Cに記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。1H NMR(500MHz、メタノール−D4)δppm1.70(brs、1H)、1.86−1.95(m、2H)、2.23−2.32(m、4H)、3.13−3.19(m、4H)、3.32−3.36(m、2H)、5.30(t、J=2.9Hz、1H)、7.12−7.17(m、1H)、7.32−7.38(m、2H)、7.65−7.69(m、2H)、8.04(s、1H)。MS(ESI)m/z=340(M+H)+。C19H21N3O3・0.05H2Oの元素分析計算値:C、67.06;H、6.25;N、12.35;実測値:C、66.77;H、6.04;N、12.73。
(4s)−4−{[5−(3−ブロモフェニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]オキシ}−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン
方法Bに従って、実施例10Bの生成物および2−(3−ブロモフェニル)−5−クロロ−1,3,4−チアジアゾール(Zubets, I. V.; Boikov, Yu. A; Viktorovskii, I. V.; V′yunov, K. A. Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinenii, 1986, 10, 1416-1419)から製造した。1H−NMR(DMSO−d6)δ8.02(m、1H)、7.86(d、J=9Hz、1H)、7.73(d、J=9Hz、1H)、7.49(t、J=9Hz、1H)、5.28(m、1H)、3.2−3.15(m、3H)、3.02−3.0(m、5H)、2.16−2.13(m、5H)、1.84−1.79(2H)、1.56(m、1)。MS(ESI)m/z=394、392(M+H)+(4%);136(100%)。
(4s)−4−{5−[1−アザトリシクロ[3.3,1.1 3,7 ]デカ−4−イルオキシ]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}フェノール
(実施例158A)
2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)−5−ブロモ−1,3,4−チアジアゾール
標題化合物は、文献(Vachal, P.; Toth, L. M. Tetrahedron Lett. 2004, 45, 7157-7161)に記載の方法を用いて4−(ベンジルオキシ)ベンゾイルクロライドから製造される。
(4s)−4−({5−[4−(ベンジルオキシ)フェニル]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}オキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン・N−ボラン錯体
方法Aに記載の方法を用いて、実施例158Aを実施例10Aにカップリングさせる。
(4s)−4−({5−[4−(ベンジルオキシ)フェニル]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}オキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン
方法Cに従って、実施例158Bを標題化合物に変換する。
(4s)−4−{5−[1−アザトリシクロ[3.3,1.1 3,7 ]デカ−4−イルオキシ]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}フェノール
実施例158Cを、エタノール中にてパラジウム/炭素(約10重量%)の存在下に水素化する(約0.10MPa(約15psi))。濾過および減圧下での濃縮によって溶媒を除去することで、標題化合物が得られる。
(4s)−N−ピリジン−3−イル−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン−4−アミン・ビス(4−メチルベンゼンスルホン酸塩)・半水和物
ピリジン−3−アミン(143mg、1.52mmol)を、1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン−4−オン(151mg、1.00mmol)の酢酸(5mL)中溶液に加えた。無水硫酸ナトリウム(1.82g、12.8mmol)を加え、混合物を室温で攪拌した。10分後、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム(412mg、1.94mmol)を加え、混合物を室温で10時間攪拌した。反応混合物を珪藻土で濾過し、クロロホルム(5mL)で洗った。濾液を減圧下に濃縮し、残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(クロロホルム−メタノール−濃水酸化アンモニウム、90:10:1で溶離)によって精製して無色ガム状物を得た。これを、酢酸エチル(5mL)およびEtOH(0.5mL)の沸騰混合物中にて4−メチルベンゼンスルホン酸1水和物(29mg)と合わせ、冷却して室温とした。30時間後、生成物を濾過によって回収し、酢酸エチル(2mL)で洗浄し、真空乾燥して標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、メタノール−D4)δ1.91−2.00(m、3H)、2.14−2.33(m、5H)、2.36(s、6H)、3.57(s、2H)、3.69(s、4H)、4.03(s、1H)、7.23(d、J=7.9Hz、4H)、7.70(d、J=8.3Hz、4H)、7.72−7.77(m、1H)、7.81−7.87(m、1H)、8.01(d、J=5.6Hz、1H)、8.18ppm(d、J=2.8Hz、1H):MS(DCI/NH3)m/z230(M+H)+;C14H19N3・2C7H8O3S・0.5H2Oの元素分析計算値:C、57.71;H、6.23;N、7.21。実測値:C、57.78;H、6.03;N、7.19。
(4s)−N−(5−ブロモ−6−クロロピリジン−3−イル)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン−4−アミン・4−メチルベンゼンスルホン酸塩
硫酸マグネシウム(1.80g、15mmol)および5−ブロモ−6−クロロピリジン−3−アミン(310mg、1.49mmol)を、1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン−4−オン(151mg、1.00mmol)の酢酸(5mL)中溶液に加えた。得られた懸濁液を10分間攪拌し、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム(412mg、1.94mmol)を加えた。混合物を室温で14時間攪拌し、減圧下に濃縮して乾固させた。白色固体残留物を酢酸エチル(3mL)中でスラリーとし、シリカカラムの頂部に乗せ、クロロホルム−メタノール−濃水酸化アンモニウム(90:10:1)で溶離して、ピンク固体を得た。この取得物を酢酸エチル(3mL)で加熱し、4−メチルベンゼンスルホン酸1水和物(40mg、1当量)の温酢酸エチル(1mL)中溶液を加えた。追加の酢酸エチル(3mL)およびEtOH(3mL)を加え、加熱を行って混合物を均一とした。冷却して室温とし、最終的に−10℃とした後、混合物を濾過し、回収固体を酢酸エチル(3mL)で洗浄し、真空乾燥して標題化合物を得た。1H NMR(300MHz、メタノール−D4)δ1.91(brd、J=13.1Hz、2H)、2.11−2.21(m、1H)、2.22−2.32(m、4H)、2.36(s、3H)、3.54(s、2H)、3.59−3.72(m、4H)、3.91(s、1H)、7.23(d、J=7.9Hz、2H)、7.47(d、J=2.8Hz、1H)、7.70(d、J=8.3Hz、2H)、7.85ppm(d、J=2.8Hz、1H);MSDCI/NH3m/z342/344/346(M+H)+;C14H17N3ClBr・C7H8O3Sの元素分析計算値:C、48.99;H、4.89;N、8.16。実測値:C、48.95;H、4.66;N、8.02。
(4s)−N−[6−(1H−インドール−6−イル)ピリジン−3−イル]−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン−4−アミン
標題化合物の遊離塩基を、方法Eに従って実施例65Aの生成物(150mg、0.57mmol)およびインドール−6−ボロン酸(190mg、1.2mmol;アルドリッチ)から製造した。1H NMR(300MHz、メタノール−D4)δppm1.70(s、1H)、1.82−1.92(m、2H)、1.97(s、2H)、2.28(d、J=11.2Hz、2H)、3.13−3.29(m、4H)、3.31−3.44(m、4H)、3.84(s、1H)、7.18(dd、J=8.6、2.9Hz、1H)、7.51(d、J=8.5Hz、1H)、7.54−7.68(m、1H)、7.97(d、J=6.8Hz、2H)、8.03(d、J=9.2Hz、2H)、8.13(d、J=3.1Hz、1H)。MS(DCI/NH3)m/z=345(M+H)+。
(4s)−N−[6−(1H−インドール−3−イル)ピリジン−3−イル]−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン−4−アミン
(実施例162A)
(4s)−N−[6−(1−ベンゼンスルホニル−1H−インドール−3−イル)ピリジン−3−イル]−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン−4−アミン
方法Eに従って、実施例65Aの生成物(150mg、0.569mmol)および1−フェニルスルホニル−1H−インドール−3−イルボロン酸(350mg、1.2mmol;アルドリッチ)から製造した。MS(DCI/NH3)m/z=485(M+H)+。
(4s)−N−[6−(1H−インドール−3−イル)ピリジン−3−イル]−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン−4−アミン
実施例162Aの生成物(50mg、0.103mmol)および炭酸カリウム(34mg、0.25mmol)のメタノール(3mL)中溶液を、90分間加熱還流した。冷却後、溶媒を除去し、残留物を水に溶かし、混合物を酢酸エチルで抽出した(3回)。合わせた抽出液をブラインで洗浄し、脱水し(Na2SO4)、濾過し、濃縮して、標題化合物の遊離塩基を得た。1H NMR(300MHz、メタノール−D4)δppm1.68(s、1H)、1.86(d、J=14.9Hz、2H)、1.96(s、2H)、2.29(d、J=12.2Hz、2H)、3.09−3.29(m、8H)、3.81(s、1H)、7.01−7.24(m、3H)、7.40(d、J=7.1Hz、1H)、7.50−7.61(m、2H)、7.98(d、J=7.5Hz、1H)、8.07(d、J=2.4Hz、1H)。MS(DCI/NH3)m/z=345(M+H)+。
本発明は、製薬上許容される担体と組み合わせて、治療上有効量の式(I)の化合物を含む医薬組成物も提供する。その組成物は、1以上の無毒性の製薬上許容される担体とともに製剤された本発明の化合物を含む。その医薬組成物は、固体または液体製剤での経口投与、非経口注射、あるいは直腸投与向けに製剤することができる。
本発明の個々の化合物のαnAChR類に対するリガンドとしての有効性を求めるため、[3H]−メチルリコニチン(Methyllycaconitine)(MLA)結合アッセイまたは[3H]−DPPB結合アッセイに従って本発明の化合物を評価した。本発明の個々の化合物のα4β2nAChR類に対するリガンドとしての有効性を求めるため、下記の方法に従って行う[3H]−シチシン結合アッセイに従って本発明の化合物を評価した。
α4β2nAChRサブタイプへの結合は、文献(Pabreza LA, Dhawan, S, Kellar KJ, [3H]-Cytisine Binding to Nicotinic Cholinergic Receptors in Brain, Mol. Pharm. 39: 9-12, 1991)に記載の手順から変更を加えた条件に従って測定した。小脳を除いたラット脳からの膜豊富画分(ABS Inc., Wilmington, DE)を4℃でゆっくり解凍し、洗浄し、30倍体積量のBSS−Tris緩衝液(120mM NaCl/5mM KCl/2mM CaCl2/2mM MgCl2/50mM Tris−Cl、pH7.4、4℃)に再懸濁させた。タンパク質100から200μgを含むサンプルおよび0.75nM[3H]−シチシン(30Ci/mmol;Perkin Elmer./NEN Life Science Products, Boston, MA)を、最終容量500μLで4℃にて75分間インキュベートした。各化合物の7対数希釈濃度を、2連で調べた。非特異的結合を、10μM(−)−ニコチン存在下に求めた。96ウェル濾過装置(Packard Instruments, Meriden, CT)を用い、再湿潤ガラス繊維フィルター板(Millipore, Bedford, MA)上での真空濾過によって結合放射能を単離し、氷冷BSS緩衝液(120mM NaCl/5mM KCl/2mM CaCl2/2mM MgCl2)2mLで直ちに洗った。パッカード(Packard)マイクロシンチ(MicroScint)−20(登録商標)シンチレーションカクテル(40μL)を各ウェルに加え、パッカードのトップカウント(TopCount;登録商標)装置を用いて放射能を測定した。IC50値を、マイクロソフトのエクセル(登録商標)ソフトウェアでの非線形回帰によって求めた。Ki値を、チェン−プルソフ(Cheng-Prusoff)式(Ki=IC50/1+[リガンド]/KD])を用いてIC50から計算した。
α7nAChRサブタイプへの結合は、[3H]−シチシン結合に用いたものと同様の条件に従って測定した。小脳を除くラット脳からの膜豊富画分(ABS Inc., Wilmington, DE)を4℃でゆっくり解凍し、洗浄し、30倍体積量のBSS−Tris緩衝液(120mM NaCl、5mM KCl、2mM CaCl2、2mM MgCl2および50mM Tris−Cl、pH7.4、22℃)に再懸濁させた。タンパク質100から200μgを含むサンプル、5nM[3H]−MLA(25Ci/mmol;Perkin Elmer./NEN Life Science Products, Boston, MA)および0.1%ウシ血清アルブミン(BSA, Millipore, Bedford, MA)を、最終容量500μLで22℃にて60分間インキュベートした。各化合物の7対数希釈濃度を、2連で調べた。非特異的結合を、10μM MLA存在下に求めた。96ウェル濾過装置(Packard Instruments, Meriden, CT)を用い、2%BSAで再湿潤させたガラス繊維フィルター板上での真空濾過によって結合放射能を単離し、氷冷BSS2mLで直ちに洗った。パッカード(Packard)マイクロシンチ(MicroScint)−20(登録商標)シンチレーションカクテル(40μL)を各ウェルに加え、パッカードのトップカウント(登録商標)装置を用いて放射能を測定した。IC50値を、マイクロソフトのエクセル(登録商標)ソフトウェアでの非線形回帰によって求めた。Ki値を、チェン−プルソフ式(Ki=IC50/1+[リガンド]/KD])を用いてIC50から計算した。
α7nAChRサブタイプに結合する[3H]−DPPB、[3H]−(S,S)−2,2−ジメチル−5−(6−フェニル−ピリダジン−3−イル)−5−アザ−2−アゾニア−ビシクロ[2.2.1]ヘプタンヨージドを、小脳を含まないラット脳またはヒト皮質からの膜豊富画分(ABS Inc., Wilmington, DE)を用いて測定した。ペレットを4℃で解凍し、洗浄し、7に設定したポリトロン(Polytron)を用いて30倍容量のBSS−Tris緩衝液(120mM NaCl、5mM KCl、2mM CaCl2、2mM MgCl2および50mM Tris−Cl、pH7.4、4℃)中に再懸濁させた。タンパク質100から200μgおよび0.5nMの[3H]−DPPB(62.8Ci/mmol;R46V、アボット社(Abbott Labs))を含む7対数希釈濃度の試験化合物を、2連にて最終容量500μLで4℃にて75分間インキュベートした。非特異的結合を、10μMメチルリコニチン存在下に求めた。パッカード細胞ハーベスタを用いて、0.3%PEIに予浸しておいたミリポア(Millipore)マルチスクリーン(Mutiscreen;登録商標)回収プレートFBで、結合した放射能を回収し、氷冷緩衝液2.5mLで洗浄し、パッカードのトップカウント(TopCount;登録商標)マイクロプレートβカウンタを用いて放射能を測定した。IC50値を、マイクロソフト(登録商標)のエクセルまたはアッセイ・エクスプローラ(Assay Explorer)での非線形回帰によって求めた。Ki値を、チェン−プルソフ式(Ki=IC50/1+[リガンド]/KD])を用いてIC50から計算した。[3H]−DPPBは、下記の製造手順に従って得たものである。
上記の[3H]−DPPB結合アッセイで用いた[メチル−3H]2,2−ジメチル−5−(6−フェニル−ピリダジン−3−イル)−5−アザ−2−アゾニア−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン;ヨージドは、下記の手順に従って製造した。
(S,S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸t−ブチル(3.43g、17.3mmol、アルドリッチ・ケミカル社)および3−クロロ−6−フェニルピリダジン(3.30g、17.3mmol、アルドリッチ・ケミカル社)のトルエン(50mL)中懸濁液にトリエチルアミン(20mL)を加え、混合物を窒素下にて100℃で7日間加熱した。得られた暗色混合物を冷却して室温とし、得られた沈澱を濾過によって単離し、トルエン(15mL)で洗浄し、真空乾燥して、標題化合物をオフホワイト固体として得た(3.00g)。濾液を濃縮し、酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製して、追加の生成物を得た(0.41g、総収量3.41g、56%):MS(DCI/NH3)m/z353(M+H)+。
段階1から得られた生成物(3.41g、9.7mmol)をギ酸(20mL)に溶かし、ホルマリン(37重量%、1.0g、12.3mmol)で処理した。混合物を100℃で1時間加熱し、褐色溶液を冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。残留物を、CH2Cl2−CH3OH−NH4OH(95:5:1)を溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物をオフホワイト固体として得た(2.50g、96%):MS(DCI/NH3)m/z267(M+H)+。
[3H]ヨウ化メチルのトルエン(250mCi/0.1mL、85Ci/mmol、アメリカン・ラジオラベルド・ケミカルズ社(American Radiolabeled Chemicals, Inc.))を、段階2から得られた生成物の塩化メチレン中溶液(0.788mg、2.96μmol/0.45mL)と組み合わせた。バイアルにキャップを取り付け、混合物を室温で終夜反応させた。メタノールを加え、溶媒を留去して42mCiを得た。生成物を、HPLC精製用にメタノールに取った。
約7mCiの[3H]−DPPBを溶媒留去して乾固させ、残留物を合計約4.5mLのアセトニトリル:水:TFA(15:85:0.1)に溶かした。アジレント(Agilent)HPLCシステムを用いてフェノメネックス(Phenomenex)ルナ(Luna)C18(2)カラム(5μ、250mm×内径4.6mm)で、1回注入当たり約0.9mLとした。[3H]−DPPBを、流量約1mL/分で20分以内に10%Bから20%Bとする勾配移動相によって溶離した(移動相A=0.1%トリフルオロ酢酸水溶液および移動相B=0.1%トリフルオロ酢酸のアセトニトリル中溶液)。ピーク検出およびクロマトグラムは、275nmに設定したアジレント可変波長UV検出器で得た。[3H]−DPPBを含む分画を、アジレントフラクションコレクターを用いて約14分の時点で回収した。分画を合わせ、溶媒を減圧下に留去した。残留物を200プルーフのエタノール(2mL)に溶かして、0.7mCiを得た。
クォータナリポンプ、オートサンプラーおよび光ダイオードアレイUV検出器からなるアジレント1100シリーズHPLCシステムを用いて、[3H]−DPPBのアッセイを行った。パッカード・ラジオマチック(Radiomatic)A500放射能検出器をHPLCシステムに接続した。放射能検出には、500μLフローセルおよび3:1比のウルティマ−フロ(Ultima-Flo)Mシンチレーションカクテル:HPLC移動相を用いた。フェノメネックス・ルナC18(2)カラム(5μ、250mm×内径4.6mm)を用いて分析を行った。移動相は、10%Bから開始し、20分以内に徐々に20%Bとなり、次に1分以内に徐々に90%Bとなり、9分間にわたって90%Bに保持される勾配からなりものであり、移動相A=0.1%トリフルオロ酢酸水溶液および移動相B=0.1%トリフルオロ酢酸のアセトニトリル中溶液であった。流量は約1mL/分に設定し、UV検出は275nmに設定した。
本発明の化合物および組成物は、nAChR類、詳細にはα7nAChR類の効果を調節する上で有用である。特に、本発明の化合物および組成物は、α7nAChR類によって調節される障害の治療または予防に用いることができる。代表的には、該障害は、哺乳動物においてα7nAChR類を選択的に調節することで、好ましくは、例えば治療法の一環として、本発明の化合物または組成物を、単独でまたは別の活性薬剤との併用で投与することによって改善することができる。さらに、一部の本発明の化合物は、α7nAChR類以外にα4β2nAChR類でアフィニティを有しており、両方の受容体サブタイプで二重アフィニティを有する選択的化合物も有益な効果を有することが予想される。
(実施例A)
(4s)−4−(5−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−2−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン・L−二酒石酸塩無水物
(4s)−4−(5−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−2−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン遊離塩基(21.5mg、0.07mmol)を、200プルーフのエタノール1.0mLに溶かした。一方、L−酒石酸11.75mg(0.08mmol)を200プルーフのエタノール250μLに溶かした。L−酒石酸溶液を、前記の(4s)−4−(5−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−2−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン遊離塩基溶液に攪拌しながら滴下した。添加後、攪拌プレートからバイアルを取り除いた。静置していると、L−二酒石酸塩無水物が結晶化した。
(4s)−4−(5−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−2−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン・L−二酒石酸塩水和物
(4s)−4−(5−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−2−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン・L−二酒石酸塩の無水物固体(60mg)を、水(500μL)に室温で懸濁させた。(4s)−4−(5−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−2−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカンL−二酒石酸塩の水和物が、時間が経つと結晶化した。
(4s)−4−[5−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−2−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン・二水素ホスファート無水物
(4s)−4−(5−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−2−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン遊離塩基(20mg、0.064mmol)をメタノール1.0mLに溶かした。一方、85%リン酸5μL(0.073mmol)をメタノール245μLで希釈した。次に、そのリン酸溶液を、(4s)−4−(5−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−2−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン遊離塩基溶液に攪拌しながら滴下した。添加後に、攪拌プレートからバイアルを取り除いた。静置していると、二水素ホスファート無水物が結晶化した。
(4s)−4−(5−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−2−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン・二水素ホスファート水和物
無水(4s)−4−(5−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−2−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン・二水素ホスファート固体を高湿度に曝露した。時間が経つと、(4s)−4−(5−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−2−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン・二水素ホスファートの水和物が結晶化した。
(4s)−4−(5−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−2−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン・二コハク酸塩無水物
(4s)−4−(5−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−2−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン遊離塩基(20mg、0.064mmol)を2−プロパノール(またはテトラヒドロフラン)1.0mLに溶かした。一方、コハク酸(8.25mg、0.07mmol)を2−プロパノール(またはテトラヒドロフラン)500μLに溶かした。両方の溶液を加熱して50℃とした。そのコハク酸溶液を、(4s)−4−(5−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−2−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン遊離塩基溶液に50℃で攪拌しながら滴下した。その後、ホット/攪拌プレートからバイアルを取り除いた。静置し、室温まで自然に冷却すると、二コハク酸塩無水物が結晶化した。
(4s)−4−(5−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−2−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン・二コハク酸塩水和物
(4s)−4−(5−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−2−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン・二コハク酸塩の無水物固体(25mg)を、水100μL中に室温で懸濁させた。時間が経つと、(4s)−4−(5−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−2−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン・二コハク酸塩の水和物が結晶化した。
(4s)−4−(5−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−2−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン・1/4水和物(1塩:0.25水)
(4s)−4−(5−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−2−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン遊離塩基(40mg、0.13mmol)を200プルーフのエタノール2.0mLに溶かした。濃HCl溶液(5N、30μL、0.15mmol)を200プルーフのエタノール220μLで希釈した。その希HCl溶液を、(4s)−4−(5−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−2−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン遊離塩基溶液に攪拌しながら加えた。攪拌プレートからバイアルを取り除き、溶媒を蒸発させた。時間が経つと、塩酸塩1/4水和物が結晶化した。
(4s)−4−(5−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−2−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン塩酸塩・セスキ水和物(1塩:1.5水)
(4s)−4−(5−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−2−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン塩酸塩・1/4水和物固体50mgを、水200μLに懸濁させた。時間が経つと、(4s)−4−(5−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−2−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン塩酸塩・セスキ水和物が結晶化した。
(4s)−4−(5−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−2−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン・二水素クエン酸塩
(4s)−4−(5−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−2−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン遊離塩基(63mg、0.2mmol)をメタノール1.0mLに溶かした。クエン酸(41mg、0.21mmol)をメタノール0.5mLに溶かした。そのクエン酸溶液を、(4s)−4−(5−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−2−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン遊離塩基溶液に攪拌しながら加えた。添加後に、攪拌プレートからバイアルを取り外し、溶媒をゆっくり蒸発させた。時間が経つと、(4s)−4−(5−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−2−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン・二水素クエン酸塩が結晶化した。
(4s)−4−(5−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−2−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン・一水素クエン酸塩
(4s)−4−(5−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−2−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン遊離塩基(62mg、0.2mmol)をメタノール1.5mLに溶かした。クエン酸(19mg、0.1mmol)をメタノール0.5mLに溶かした。そのクエン酸溶液を、(4s)−4−(5−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−2−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン遊離塩基溶液に攪拌しながら加えた。攪拌しながら、時間が経つと(4s)−4−(5−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−2−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン・一水素クエン酸塩が結晶化した。
(4s)−4−(5−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−2−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.1 3,7 ]デカン遊離塩基
(4s)−4−(5−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−2−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン遊離塩基の単結晶を得るため、(4s)−4−(5−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−2−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン遊離塩基(13mg)を2−プロパノール1.0mLに溶かした。溶媒をゆっくり蒸発させた。時間が経つと、(4s)−4−(5−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−2−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン遊離塩基の単結晶が生成した。
Claims (19)
- Ar3が、
D3、E3、F3、J3およびK3がそれぞれ独立に、−CR3であり;
R3が、水素、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、ReRfN−またはアリールであり、アリールは、ハロ、アルキルもしくはシアノで置換されていても良く;
ReおよびRfがそれぞれ独立に、水素、アルキル、アルコキシカルボニルもしくはアルキルカルボニルであり、またはReおよびRfがそれぞれそれらが結合している窒素原子と一体となって複素環を形成しており、前記複素環が、ピロリジニル、ピペリジニルまたはピペラジニルである
請求項1に記載の化合物。 - L1が−NRa−である請求項1に記載の化合物。
- L1が−O−である請求項1に記載の化合物。
- 化合物が、
(4s)−4−(5−フェニルチアゾール−2−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
(4s)−4−[5−(4−メトキシフェニル)−チアゾール−2−イルオキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
(4s)−4−[5−(3−クロロフェニル)−チアゾール−2−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
(4s)−4−[5−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)−チアゾール−2−イルオキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
(4s)−4−[5−(4−フルオロフェニル)−チアゾール−2−イルオキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
(4s)−4−[5−(3,5−ジフルオロフェニル)−チアゾール−2−イルオキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
(4s)−4−(5−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−2−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
(4s)−4−(5−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−2−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン−1−オキシド;
(4r)−4−(5−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−2−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
(4s)−4−[5−(4−フルオロフェニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イルオキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
(4r)−4−[5−(4−フルオロフェニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イルオキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
(4s)−4−[5−(3−フルオロフェニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イルオキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
(4r)−4−[5−(3−フルオロフェニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イルオキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
(4s)−4−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
(4r)−4−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
(4s)−4−({5−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル}オキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
(4s)−4−{[5−(4−クロロフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]オキシ}−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
4−{2−[(4s)−1−アザトリシクロ[3.3.1、13,7]デカ−4−イルオキシ]−1,3−チアゾール−5−イル}アニリン;
(4s)−4−[(4−フェニル−1,3−チアゾール−2−イル)オキシ]−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
(4s)−4−{[5−(3−ブロモフェニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]オキシ}−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;または
(4s)−4−{5−[1−アザトリシクロ[3.3,1.13,7]デカ−4−イルオキシ]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}フェノール;
である請求項1に記載の化合物。 - 化合物が、
(4s)−4−(5−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−2−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン−1−オキシド
である請求項7に記載の化合物。 - 化合物が、(4s)−4−(5−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−2−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン・L−二酒石酸塩無水物、(4s)−4−(5−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−2−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン・L−二酒石酸塩水和物、(4s)−4−(5−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−2−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン・二水素ホスファート無水物、(4s)−4−(5−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−2−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン・二水素ホスファート水和物、(4s)−4−(5−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−2−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン・二コハク酸塩無水物、(4s)−4−(5−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−2−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン・二コハク酸塩水和物、(4s)−4−(5−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−2−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン塩酸塩・1/4水和物、(4s)−4−(5−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−2−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン塩酸塩・セスキ水和物、(4s)−4−(5−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−2−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン・二水素クエン酸塩、または(4s)−4−(5−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−2−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン・一水素クエン酸塩である請求項1に記載の化合物。
- 塩が、
4.96±0.20、9.99±0.20、11.77±0.20、14.62±0.20、14.99±0.20、18.14±0.20、18.44±0.20、19.48±020、20.05±0.20、21.02±0.20、21.38±0.20、22.76±0.20、24.74±0.20、26.65±0.20、および32.19±0.20の2θ値に粉末X線回折パターンにおけるピークを示す結晶性(4s)−4−(5−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−2−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン・L−二酒石酸塩無水物;
4.63±0.20、9.26±0.20、13.43±0.20、13.91±0.20、15.98±0.20、17.86±0.20、21.36±0.20および22.33±0.20の2θ値に粉末X線回折パターンにおけるピークを示す結晶性(4s)−4−(5−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−2−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン・L−二酒石酸塩水和物;
5.14±0.20、10.31±0.20.11.20±0.20、13.17±0.20、13.47±0.20、15.61±0.20、16.69±0.20、17.27±0.20、17.50±0.20、18.56±0.20、18.90±0.20、19.41±0.20、20.93±0.20、21.80±0.20、22.53±0.20、23.96±0.20、26.01±0.20および26.44±0.20の2θ値に粉末X線回折パターンにおけるピークを示す結晶性(4s)−4−(5−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−2−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン・二水素ホスファート無水物;
5.28±0.20、9.82±0.20、10.61±0.20、13.79±0.20、14.24±0.20、15.13±0.20、16.65±0.20、16.95±0.20、18.35±0.20、19.52±0.20、19.84±0.20、21.55±0.20、23.85±0.20、24.26±0.20および25.80±0.20の2θ値に粉末X線回折パターンにおけるピークを示す結晶性(4s)−4−(5−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−2−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン・二水素ホスファート水和物;
12.53±0.20、13.50±0.20、14.76±0.20、16.98±0.20、18.07±0.20、18.34±0.20、18.35±0.20、18.88±0.20、19.62±0.20、19.67±0.20、20.00±0.20、20.71±0.20、23.64±0.20、23.96±0.20、25.61±0.20および36.29±0.20の2θ値に粉末X線回折パターンにおけるピークを示す結晶性(4s)−4−(5−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−2−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン・二コハク酸塩無水物;
8.92±0.20、10.94±0.20、11.71±0.20、13.41±0.20、14.90±0.20、17.61±0.20、17.92±0.20、18.19±0.20、19.60±0.20、22.58±0.20、26.19±0.20および27.07±0.20の2θ値に粉末X線回折パターンにおけるピークを示す結晶性(4s)−4−(5−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−2−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン・二コハク酸塩水和物;
5.19±0.20、12.96±0.20、13.00±0.20、14.88±0.20、14.98±0.20、15.61±0.20、17.79±0.20、18.26±0.20、18.93±0.20、20.02±0.20、20.67±0.20、20.86±0.20、21.72±0.20、22.38±0.20、22.55±0.20、24.09±0.20および26.10±0.20の2θ値に粉末X線回折パターンにおけるピークを示す結晶性(4s)−4−(5−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−2−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン塩酸塩・1/4水和物;
4.94±0.20、9.93±0.20、14.09±0.20、14.90±0.20、17.85±0.20、19.92±0.20、21.72±0.20、22.43±0.20、22.63±0.20および23.95±0.20の2θ値に粉末X線回折パターンにおけるピークを示す結晶性(4s)−4−(5−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−2−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン塩酸塩・セスキ水和物;
7.98±0.20、11.98±0.20、12.45±0.20、15.76±0.20、16.00±0.20、17.75±0.20、18.79±0.20、18.82±0.20、20.59±0.20、22.25±0.20、22.61±0.20、24.16±0.20、24.79±0.20、25.06±0.20、26.21±0.20および29.43±0.20の2θ値に粉末X線回折パターンにおけるピークを示す結晶性(4s)−4−(5−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−2−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン・二水素クエン酸塩;または
9.37±0.20、9.62±0.20、10.30±0.20、11.24±0.20、12.18±0.20、13.73±0.20、15.55±0.20、16.17±0.20、16.37±0.20、16.76±0.20、18.35±0.20、18.67±0.20、18.89±0.20、19.98±0.20、20.48±0.20、20.94±0.20、21.54±0.20および22.02±0.20の2θ値に粉末X線回折パターンにおけるピークを示す結晶性(4s)−4−(5−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−2−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン・一水素クエン酸塩である、粉末X線回折によって同定される結晶塩(4s)−4−(5−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−2−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン。 - 7.18±0.20、10.19±0.20、13.90±0.20、14.37±0.20、14.40±0.20、14.66±0.20、15.09±0.20、15.21±0.20、18.13±0.20、18.43±0.20、19.41±0.20、19.88±0.20(2本のピーク)、20.09±0.20、20.46±0.20、21.66±0.20、23.08±0.20、26.84±0.20、28.71±0.20および30.90±0.20の2θ値に粉末X線回折パターンにおけるピークを示す結晶性(4s)−4−(5−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−2−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン遊離塩基。
- 実質的に純粋な結晶性の(4s)−4−(5−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−2−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン・L−二酒石酸塩無水物、(4s)−4−(5−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−2−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン・L−二酒石酸塩水和物、(4s)−4−(5−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−2−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン・二水素ホスファート無水物、(4s)−4−(5−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−2−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン・二水素ホスファート水和物、(4s)−4−(5−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−2−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン・二コハク酸塩無水物、(4s)−4−(5−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−2−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン・二コハク酸塩水和物、(4s)−4−(5−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−2−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン塩酸塩・1/4水和物、(4s)−4−(5−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−2−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン塩酸塩・セスキ水和物、(4s)−4−(5−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−2−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン・二水素クエン酸塩、(4s)−4−(5−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−2−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン・一水素クエン酸塩、または(4s)−4−(5−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−2−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン。
- aが12.958(17)Åであり、bが7.561(10)Åであり、cが39.66(5)Åであり、ならびにβが94.54(2)°である単位格子パラメータを有する結晶性(4s)−4−(5−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−2−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン・二コハク酸塩無水物。
- aが19.440(7)Åであり、bが9.969(4)Åであり、cが35.322(13)Åであり、ならびにβが105.325(17)°である単位格子パラメータを有する結晶性(4s)−4−(5−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−2−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン塩酸塩・1/4水和物。
- aが22.651(8)Åであり、bが9.992(3)Åであり、cが10.338(4)Åであり、ならびにβが101.961(5)°である単位格子パラメータを有する結晶性(4s)−4−(5−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−2−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン・二水素クエン酸塩。
- aが6.4427(17)Åであり、bが9.895(3)Åであり、cが13.102(4)Åであり、αが70.145(4)°であり、βが81.691(4)°であり、およびγが73.391(4)°である単位格子パラメータを有する結晶性(4s)−4−(5−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−2−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン遊離塩基。
- (4s)−4−(5−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−2−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカンである化合物又は該化合物の製薬上許容される塩。
- (4s)−4−(5−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−2−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン−1−オキシドである化合物又は該化合物の製薬上許容される塩。
- (4r)−4−(5−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−2−イルオキシ)−1−アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカンである化合物又は該化合物の製薬上許容される塩。
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