KR20090111804A - 아자아다만탄 유도체 및 니코틴성 아세틸콜린 수용체 리간드로서의 이의 용도 - Google Patents

아자아다만탄 유도체 및 니코틴성 아세틸콜린 수용체 리간드로서의 이의 용도

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KR20090111804A
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케빈 비 시피
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타오 리
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츠-훙 리
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제프 지.제이. 장
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Abstract

본 발명은 아자아다만탄 유도체, 특히 에테르- 또는 아민-치환된 아자아다만탄 유도체 및 이의 염 및 프로드럭인 화합물, 이러한 화합물을 포함하는 조성물, 이러한 화합물 및 조성물의 사용 방법, 이러한 화합물의 제조방법 및 이러한 방법 동안 수득된 중간체에 관한 것이다.

Description

아자아다만탄 유도체 및 니코틴성 아세틸콜린 수용체 리간드로서의 이의 용도{Azaadamantane derivatives and their uses as nicotinic acetylcholine receptors ligands}
본 발명은 아자아다만탄 유도체, 보다 특히 에테르- 및 아민 치환된 아자아다만탄 유도체, 이 화합물을 포함하는 조성물 및 이러한 화합물 및 조성물을 사용하여 상태 및 장애를 예방하거나 치료하는 방법, 이러한 화합물의 제조방법 및 이러한 방법 동안 수득된 중간체에 관한 것이다.
관련 기술의 설명
니코틴성 아세틸콜린 수용체(nAChR)는 중추신경계(CNS) 및 말초신경계(PNS) 전반에 널리 분포되어 있다. 이러한 수용체는 특히, 필수적으로 제한되지 않지만, 아세틸콜린, 노르에피네프린, 도파민, 세로토닌 및 GABA를 포함하는 광범위한 범위의 신경전달물질의 방출을 조절함으로써 CNS 기능을 조절하는데 중요한 역할을 한다. 결과적으로, 니코틴성 수용체는 매우 광범위한 범위의 생리학적 효과를 매개하고, 기타 상태 중에서, 인지 기능 및 학습 및 기억, 신경퇴행, 통증, 염증, 정신병, 감각 동기, 우울 및 감정에 관련된 장애의 치료학적 치료에 표적이 되어 왔다.
nAChR의 많은 아형이 CNS 및 말초에서 존재한다. 각각의 아형은 전반적인 생리학적 기능을 조절하는데 있어 상이한 효과를 갖는다. 통상적으로, nAChR는 서브유닛 단백질의 펜타머성 어셈블리로부터 구성된 이온 채널이다. 적어도 12개의 서브유닛 단백질 α2-α10 및 β2-β4가 신경 조직에서 확인되었다. 이들 서브유닛은 다양한 수용체 아형을 설명하는 매우 다양한 동종 및 이형 배합물을 제공한다. 예를 들어, 뇌조직에서의 니코틴의 높은 친화도 결합의 원인이 되는 현저한 수용체는 조성 (α4)2(β2)3(α4β2 아형)을 갖는 반면, 다른 주요 수용체 집단은 동종 (α7)5 (α7 아형) 수용체로 이루어진다.
모든 nAChR의 아형과 상호작용하는 식물 알칼로이드 니코틴과 같은 특정 화합물은 이 화합물의 충분한 생리학적 효과를 설명한다. 니코틴은 많은 유리한 성질을 갖는 것으로 입증되었지만, 니코틴에 의해 매개된 효과 모두가 바람직한 것은 아니다. 예를 들어, 니코틴은 치료학적 용량에서 방해되는 위장 및 심혈관 부작용을 유발하고, 이의 중독성 및 급성 독성은 익히 공지되었다. 단지 nAChR의 특정 아형과의 상호작용에 대해 선택적인 리간드는 안전성 한계가 개선된 유리한 치료 효과를 달성하기 위한 잠재성을 제공한다.
α7 및 α4β2 nAChR는 학습, 기억 및 주의력 국면을 포함하여 인지 기능을 향상시키는데 상당한 역할을 하는 것으로 나타났다(참조: Levin, E.D., J. Neurobiol. 53: 633-640, 2002). 예를 들어, α7 nAChR는 주의력 결핍 장애, 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD), 정신분열병, 알츠하이머병(AD), 경증 인지 장애, 노인성 치매, 루이소체 관련 치매, 다운 증후군 관련 치매, AIDS 치매 및 피크병 뿐만 아니라 염증 관련 상태 및 장애에 관련된다. α4β2 수용체 아형은 주의력, 인지, 간질 및 통증 조절(참조: Paterson 및 Norberg, Progress in Neurobiology 61 75-111, 2000) 뿐만 아니라 금연 또는 니코틴 금단 증상에 관련된다.
α7 및 α4β2 nAChR 둘 다에서의 활성은 아형 선택적 nAChR 리간드의 투여로 변형되거나 조절될 수 있다. 리간드는 길항제, 작용제 또는 부분 작용제 특성을 나타낼 수 있다. 알로스테릭 조절제로서 기능하는 화합물도 또한 공지되어 있다.
α4β2 및 α7 nAChR을 포함하는 니코틴성 수용체 아형의 범위에서 활성을 비선택적으로 나타내는 화합물이 공지되었지만, 기타 아형에 비해 α7-함유 신경 nAChR, α4β2 nAChR, 또는 α7 및 α4β2 nAChR 모두와 선택적으로 상호작용하는 화합물을 제공하는 것이 유리하다.
도 1은 (4s)-4-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸의 무수 L-비타르트레이트의 분말 X선 회절 패턴이다.
도 2는 (4s)-4-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸의 L-비타르트레이트 수화물의 분말 X선 회절 패턴이다.
도 2a는 열 중량 분석(TGA)으로 수득된 (4s)-4-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸의 L-비타르트레이트 수화물의 온도 기록도이다.
도 3은 (4s)-4-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸의 무수 인산이수소의 분말 X선 회절 패턴이다.
도 4는 (4s)-4-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸의 인산이수소 수화물의 분말 X선 회절 패턴이다.
도 4a는 열 중량 분석(TGA)으로 수득된 (4s)-4-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸의 인산이수소 수화물의 온도 기록도이다.
도 5는 (4s)-4-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸의 무수 비석시네이트의 분말 X선 회절 패턴이다.
도 6은 (4s)-4-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸의 비석시네이트 수화물의 분말 X선 회절 패턴이다.
도 6a는 열 중량 분석(TGA)으로 수득된 (4s)-4-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸의 비석시네이트 수화물의 온도 기록도이다.
도 7은 (4s)-4-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸의 하이드로클로라이드 1/4수화물의 분말 X선 회절 패턴이다.
도 8은 (4s)-4-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸의 하이드로클로라이드 세스퀴수화물의 분말 X선 회절 패턴이다.
도 8a는 열 중량 분석에 의해 수득된 (4s)-4-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸의 하이드로클로라이드 세스퀴수화물의 온도 기록도이다.
도 9는 (4s)-4-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸의 이수소 시트레이트의 분말 X선 회절 패턴이다.
도 10은 (4s)-4-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸의 일수소 시트레이트의 분말 X선 회절 패턴이다.
도 11은 (4s)-4-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 유리 염기의 분말 X선 회절 패턴이다.
도 5, 7, 9 및 11은 이들 각각의 화합물의 단일 셀 결정 데이터로부터 측정하였다.
발명의 요지
본 발명은 아자아다만탄 유도체, 이러한 화합물을 포함하는 조성물, 이러한 화합물의 제조방법 및 이러한 방법 동안 수득된 중간체에 관한 것이다. 보다 특히, 본 발명은 에테르- 또는 아민-치환된 아자아다만탄 화합물 및 이의 관련 방법 및 공정에 관한 것이다.
본 발명의 하나의 국면은 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 프로드럭에 관한 것이다.
상기 화학식 I에서,
L1은 -O- 또는 -NRa-이고;
A는 -Ar1, -Ar2-L2-Ar3 또는 -Ar4-L3-Ar5이고;
Ar1은 아릴 또는 헤테로아릴이고;
Ar2는 아릴 또는 모노사이클릭 헤테로아릴이고;
Ar3은 아릴 또는 헤테로아릴이고;
Ar4는 바이사이클릭 헤테로아릴이고;
Ar5는 아릴 또는 헤테로아릴이고;
L2는 결합, -O-, -NRa-, -C(O)NRa- 또는 -CH2-이고;
L3은 결합, -O-, -NRa- 또는 -CH2-이고;
Ra는 수소 또는 알킬이다.
본 발명의 또하나의 국면은 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 이러한 조성물은 본 발명의 방법에 따라, 통상적으로 nAChR 활성, 보다 특히 α7 nAChR 활성, α4β2 nAChR 활성, 또는 α7 nAChR 활성 및 α4β2 nAChR 활성 둘 다에 관련된 상태 및 장애의 치료 또는 예방용 치료 용법의 일부로서 투여될 수 있다.
본 발명의 또하나의 국면은 α7 및 α4β2 nAChR 활성 모두를 조절하는 방법에 관한 것이다. 당해 방법은 특히 포유동물에서 α7 및 α4β2 nAChR 활성 모두에 관련된 상태 및 장애를 치료하거나, 예방하거나 또는 치료하고 예방하는데 유용하다.
본 발명의 추가의 국면은 nAChR 활성, 예를 들어, α7 nAChR 활성을 선택적으로 조절하는 방법에 관한 것이다. 당해 방법은 포유동물에서 α7 nAChR 활성과 관련된 상태 및 장애를 치료하거나 예방하거나 또는 치료하고 예방하는데 유용하다. α4β2 nAChR 활성을 선택적으로 조절하는 방법도 또한 고려된다.
이러한 방법은 주의력 결핍 장애, 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD), 알츠하이머병(AD), 정신분열병, 경증 인지 장애, 노인성 기억력 감퇴증(AAMI), 노인성 치매, AIDS 치매, 피크병, 루이소체 관련 치매, 다운 증후군 관련 치매, 정신분열병, 금연, 니코틴 금단 증상, 근위축성측삭경화증, 헌팅톤병, 외상성 뇌 손상과 관련된 CNS 기능 저하, 급성 통증, 수술후 통증, 만성 통증, 염증성 통증, 신경병증성 통증, 불임, 순환 부족, 상처 치유와 관련된 새로운 혈관 성장 필요, 보다 특히 혈관 폐색 주위의 순환, 피부 이식의 혈관신생과 관련된 새로운 혈관 성장 필요, 허혈, 염증, 패혈증, 상처 치유 및 기타 전신 및 신경면역조절 활성 중에서 당뇨병과 관련된 기타 합병증에 관련된 상태 및 장애에 유용하다.
본 발명은 또한 본 발명의 특정 화합물의 특별한 염 뿐만 아니라 이러한 화합물 및 염을 포함하는 조성물 및 이러한 화합물 및 염을 제조하는 방법에 관한 것이기도 하다.
염을 포함하는 화합물, 당해 화합물을 포함하는 조성물, 당해 화합물의 사용 방법 및 당해 화합물의 제조방법 뿐만 아니라, 이러한 방법에서 수득된 중간체가 추가로 본원에서 기술된다.
용어의 정의
본 명세서 및 첨부된 청구의 범위 전반에 걸쳐 사용된 바와 같이, 다음 용어는 다음의 의미를 갖는다:
본원에서 사용된 용어 "알케닐"은 2개의 수소의 제거로 형성된 하나 이상의 탄소-탄소 이중결합을 함유하는 탄소수 2 내지 10의 직쇄 또는 측쇄 탄화수소를 의미한다. 알케닐의 대표적인 예는 에테닐, 2-프로페닐, 2-메틸-2-프로페닐, 3-부테닐, 4-펜테닐, 5-헥세닐, 2-헵테닐, 2-메틸-1-헵테닐 및 3-데세닐을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
용어 "알케닐렌"은 하나 이상의 이중결합을 함유하는 탄소수 2 내지 10의 직쇄 또는 측쇄 탄화수소로부터 유도된 2가 그룹이다. 대표적인 알케닐렌의 예는 -CH=CH-, -CH=CH2CH2- 및 -CH=C(CH3)CH2-를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용된 용어 "알케닐옥시"는 산소원자를 통해 모 분자 잔기에 결합된, 본원에서 정의된 바와 같은 알케닐 그룹을 의미한다. 대표적인 알케닐옥시의 예는 알릴옥시, 2-부테닐옥시 및 3-부테닐옥시를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용된 용어 "알콕시"는 산소원자를 통해 모 분자 잔기에 결합된, 본원에서 정의된 바와 같은 알킬 그룹을 의미한다. 대표적인 알콕시의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 2-프로폭시, 부톡시, 3급-부톡시, 펜틸옥시 및 헥실옥시를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용된 용어 "알콕시알콕시"는 본원에서 정의된 바와 같은 또다른 알콕시 그룹을 통해 모 분자 잔기에 결합된, 본원에서 정의된 바와 같은 알콕시 그룹을 의미한다. 대표적인 알콕시알콕시의 예는 3급-부톡시메톡시, 2-에톡시에톡시, 2-메톡시에톡시 및 메톡시메톡시를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용된 용어 "알콕시알콕시알킬"은 본원에서 정의된 바와 같은 또다른 알킬 그룹을 통해 모 분자 잔기에 결합된 본원에서 정의된 바와 같은 알콕시알콕시 그룹을 의미한다. 대표적인 알콕시알콕시알킬의 예는 3급-부톡시메톡시메틸, 에톡시메톡시메틸, (2-메톡시에톡시)메틸 및 2-(2-메톡시에톡시)에틸을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용된 용어 "알콕시알킬"은 본원에서 정의된 바와 같은 알킬 그룹을 통해 모 분자 잔기에 결합된, 본원에서 정의된 바와 같은 알콕시 그룹을 의미한다. 대표적인 알콕시알킬의 예는 3급-부톡시메틸, 2-에톡시에틸, 2-메톡시에틸 및 메톡시메틸을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용된 용어 "알콕시카보닐"은 본원에서 정의된 바와 같은 카보닐 그룹을 통해 모 분자 잔기에 결합된, 본원에서 정의된 바와 같은 알콕시 그룹을 의미한다. 대표적인 알콕시카보닐의 예는 메톡시카보닐, 에톡시카보닐 및 3급-부톡시카보닐을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용된 용어 "알콕시카보닐알킬"은 본원에서 정의된 바와 같은 알킬 그룹을 통해 모 분자 잔기에 결합된, 본원에서 정의된 바와 같은 알콕시카보닐 그룹을 의미한다. 대표적인 알콕시카보닐알킬의 예는 3-메톡시카보닐프로필, 4-에톡시카보닐부틸 및 2-3급-부톡시카보닐에틸을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용된 용어 "알콕시설포닐"은 본원에서 정의된 바와 같은 설포닐 그룹을 통해 모 분자 잔기에 결합된, 본원에서 정의된 바와 같은 알콕시 그룹을 의미한다. 대표적인 알콕시설포닐의 예는 메톡시설포닐, 에톡시설포닐 및 프로폭시설포닐을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용된 용어 "알킬"은 탄소수 1 내지 10의 직쇄 또는 측쇄 탄화수소를 의미한다. 대표적인 알킬의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 2급-부틸, 이소-부틸, 3급-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 3-메틸헥실, 2,2-디메틸펜틸, 2,3-디메틸펜틸, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐 및 n-데실을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용된 용어 "알킬카보닐"은 본원에서 정의된 바와 같은 카보닐 그룹을 통해 모 분자 잔기에 결합된, 본원에서 정의된 바와 같은 알킬 그룹을 의미한다. 대표적인 알킬카보닐의 예는 아세틸, 1-옥소프로필, 2,2-디메틸-1-옥소프로필, 1-옥소부틸 및 1-옥소펜틸을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용된 용어 "알킬카보닐알킬"은 본원에서 정의된 바와 같은 알킬 그룹을 통해 모 분자 잔기에 결합된, 본원에서 정의된 바와 같은 알킬카보닐 그룹을 의미한다. 대표적인 알킬카보닐알킬의 예는 2-옥소프로필, 3,3-디메틸-2-옥소프로필, 3-옥소부틸 및 3-옥소펜틸을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용된 용어 "알킬카보닐옥시"는 산소원자를 통해 모 분자 잔기에 결합된, 본원에서 정의된 바와 같은 알킬카보닐 그룹을 의미한다. 대표적인 알킬카보닐옥시의 예는 아세틸옥시, 에틸카보닐옥시 및 3급-부틸카보닐옥시를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
용어 "알킬렌"은 탄소수 1 내지 10의 직쇄 또는 측쇄 탄화수소로부터 유도된 2가 그룹을 의미한다. 대표적인 알킬렌의 예는 -CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2- 및 -CH2CH(CH3)CH2-를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용된 용어 "알킬설피닐"은 본원에서 정의된 바와 같은 설피닐 그룹을 통해 모 분자 잔기에 결합된, 본원에서 정의된 바와 같은 알킬 그룹을 의미한다. 대표적인 알킬설피닐의 예는 메틸설피닐 및 에틸설피닐을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용된 용어 "알킬설피닐알킬"은 본원에서 정의된 바와 같은 알킬 그룹을 통해 모 분자 잔기에 결합된, 본원에서 정의된 바와 같은 알킬설피닐 그룹을 의미한다. 대표적인 알킬설피닐알킬의 예는 메틸설피닐메틸 및 에틸설피닐메틸을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용된 용어 "알킬설포닐"은 본원에서 정의된 바와 같은 설포닐 그룹을 통해 모 분자 잔기에 결합된, 본원에서 정의된 바와 같은 알킬 그룹을 의미한다. 대표적인 알킬설포닐의 예는 메틸설포닐 및 에틸설포닐을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용된 용어 "알킬설포닐알킬"은 본원에서 정의된 바와 같은 알킬 그룹을 통해 모 분자 잔기에 결합된, 본원에서 정의된 바와 같은 알킬설포닐 그룹을 의미한다. 대표적인 알킬설포닐알킬의 예는 메틸설포닐메틸 및 에틸설포닐메틸을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용된 용어 "알킬티오"는 황원자를 통해 모 분자 잔기에 결합된, 본원에서 정의된 바와 같은 알킬 그룹을 의미한다. 대표적인 알킬티오의 예는 메틸티오, 에틸티오, 3급-부틸티오 및 헥실티오를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용된 용어 "알킬티오알킬"은 본원에서 정의된 바와 같은 알킬 그룹을 통해 모 분자 잔기에 결합된, 본원에서 정의된 바와 같은 알킬티오 그룹을 의미한다. 대표적인 알킬티오알킬의 예는 메틸티오메틸 및 2-(에틸티오)에틸을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용된 용어 "알키닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중결합을 포함하는 탄소수 2 내지 10의 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 그룹을 의미한다. 대표적인 알키닐의 예는 아세틸레닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 3-부티닐, 2-펜티닐 및 1-부티닐을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
용어 "알키닐렌"은 하나 이상의 삼중결합을 함유하는 탄소수 2 내지 10의 직쇄 또는 측쇄 탄화수소로부터 유도된 2가 그룹을 의미한다. 대표적인 알키닐렌의 예는 -C≡C-, -CH2C≡C-, -CH(CH3)CH2C≡C-, -C≡CCH2- 및 -C≡CCH(CH3)CH2-를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용된 용어 "알키닐옥시"은 산소원자를 통해 모 분자 잔기에 결합된, 본원에서 정의된 바와 같은 알키닐 그룹을 의미한다. 대표적인 알키닐옥시의 예는 2-프로피닐옥시 및 2-부티닐옥시를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용된 용어 "아릴"은 페닐, 바이사이클릭 아릴 또는 트리사이클릭 아릴을 의미한다. 바이사이클릭 아릴은 나프틸, 사이클로알킬에 융합된 페닐 또는 사이클로알케닐에 융합된 페닐이다. 대표적인 바이사이클릭 아릴의 예는 디하이드로인데닐, 인데닐, 나프틸, 디하이드로나프탈레닐 및 테트라하이드로나프탈레닐을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 트리사이클릭 아릴은 안트라센 또는 펜안트렌, 또는 사이클로알킬에 융합된 바이사이클릭 아릴, 또는 사이클로알케닐에 융합된 바이사이클릭 아릴, 또는 페닐에 융합된 바이사이클릭 아릴이다. 대표적인 트리사이클릭 아릴 환의 예는 아줄레닐, 디하이드로안트라세닐, 플루오레닐 및 테트라하이드로 펜안트레닐을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 아릴 그룹은 알케닐, 알콕시, 알콕시알콕시, 알콕시알콕시알킬, 알콕시알킬, 알콕시카보닐, 알콕시카보닐알킬, 알킬, 알킬카보닐, 알킬카보닐알킬, 알킬카보닐옥시, 알킬설피닐, 알킬설피닐알킬, 알킬설포닐, 알킬설포닐알킬, 알킬티오, 알킬티오알킬, 알키닐, 카복시, 카복시알킬, 시아노, 시아노알킬, 포르밀, 포르밀알킬, 할로겐, 할로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 머캅토, 니트로, -NZ1Z2 및 (NZ3Z4)카보닐로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 치환될 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "아릴알콕시"는 본원에서 정의된 바와 같은 알콕시 그룹을 통해 모 분자 잔기에 결합된, 본원에서 정의된 바와 같은 아릴 그룹을 의미한다. 대표적인 아릴알콕시의 예는 2-페닐에톡시, 3-나프트-2-일프로폭시 및 5-페닐펜틸옥시를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용된 용어 "아릴알콕시카보닐"은 본원에서 정의된 바와 같은 카보닐 그룹을 통해 모 분자 잔기에 결합된, 본원에서 정의된 바와 같은 아릴알콕시 그룹을 의미한다. 대표적인 아릴알콕시카보닐의 예는 벤질옥시카보닐 및 나프트-2-일메톡시카보닐을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용된 용어 "아릴알킬"은 본원에서 정의된 바와 같은 알킬 그룹을 통해 모 분자 잔기에 결합된, 본원에서 정의된 바와 같은 아릴 그룹을 의미한다. 대표적인 아릴알킬의 예는 벤질, 2-페닐에틸, 3-페닐프로필 및 2-나프트-2-일에틸을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용된 용어 "아릴알킬티오"는 황원자를 통해 모 분자 잔기에 결합된, 본원에서 정의된 바와 같은 아릴알킬 그룹을 의미한다. 대표적인 아릴알킬티오의 예는 2-페닐에틸티오, 3-나프트-2-일프로필티오 및 5-페닐펜틸티오를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용된 용어 "아릴카보닐"은 본원에서 정의된 바와 같은 카보닐 그룹을 통해 모 분자 잔기에 결합된, 본원에서 정의된 바와 같은 아릴 그룹을 의미한다. 대표적인 아릴카보닐의 예는 벤조일 및 나프토일을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용된 용어 "아릴옥시"는 산소원자를 통해 모 분자 잔기에 결합된, 본원에서 정의된 바와 같은 아릴 그룹을 의미한다. 대표적인 아릴옥시의 예는 페녹시, 나프틸옥시, 3-브로모페녹시, 4-클로로페녹시, 4-메틸페녹시 및 3,5-디메톡시페녹시를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용된 용어 "아릴옥시알킬"은 본원에서 정의된 바와 같은 알킬 그룹을 통해 모 분자 잔기에 결합된, 본원에서 정의된 바와 같은 아릴옥시 그룹을 의미한다. 대표적인 아릴옥시알킬의 예는 2-페녹시에틸, 3-나프트-2-일옥시프로필 및 3-브로모페녹시메틸을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용된 용어 "아릴티오"는 황원자를 통해 모 분자 잔기에 결합된, 본원에서 정의된 바와 같은 아릴 그룹을 의미한다. 대표적인 아릴티오의 예는 페닐티오 및 2-나프틸티오를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용된 용어 "아릴티오알킬"은 본원에서 정의된 바와 같은 알킬 그룹을 통해 모 분자 잔기에 결합된, 본원에서 정의된 바와 같은 아릴티오 그룹을 의미한다. 대표적인 아릴티오알킬의 예는 페닐티오메틸, 2-나프트-2-일티오에틸 및 5-페닐티오메틸을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용된 용어 "아지도"는 -N3 그룹을 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "카보닐"은 -C(O)- 그룹을 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "카복시"는 -CO2H 그룹을 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "카복시알킬"은 본원에서 정의된 바와 같은 알킬 그룹을 통해 모 분자 잔기에 결합된, 본원에서 정의된 바와 같은 카복시 그룹을 의미한다. 대표적인 카복시알킬의 예는 카복시메틸, 2-카복시에틸 및 3-카복시프로필을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용된 용어 "시아노"는 -CN 그룹을 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "시아노알킬"은 본원에서 정의된 바와 같은 알킬 그룹을 통해 모 분자 잔기에 결합된, 본원에서 정의된 바와 같은 시아노 그룹을 의미한다. 대표적인 시아노알킬의 예는 시아노메틸, 2-시아노에틸 및 3-시아노프로필을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용된 용어 "사이클로알케닐"은 2개의 수소의 제거로 형성된 하나 이상의 탄소-탄소 이중결합을 함유하는 탄소수 3 내지 8의 사이클릭 탄화수소를 의미하다. 대표적인 사이클릭알케닐의 예는 2-사이클로헥센-1-일, 3-사이클로헥센-1-일, 2,4-사이클로헥사디엔-1-일 및 3-사이클로펜텐-1-일을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용된 용어 "사이클로알킬"은 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 환 시스템을 의미한다. 모노사이클릭 환 시스템은 탄소수 3 내지 8의 포화된 사이클릭 탄화수소 그룹으로 예시된다. 모노사이클릭 환 시스템의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸을 포함한다. 바이사이클릭 환 시스템은 모노사이클릭 환의 2개의 인접 또는 비인접 탄소원자가 1 내지 3개의 추가의 탄소원자의 알킬렌 브릿지에 의해 결합된 브릿징된 모노사이클릭 환 시스템으로 예시된다. 대표적인 바이사이클릭 환 시스템의 예는 바이사이클로[3.1.1]헵탄, 바이사이클로[2.2.1]헵탄, 바이사이클로[2.2.2]옥탄, 바이사이클로[3.2.2]노난, 바이사이클로[3.3.1]노난 및 바이사이클로[4.2.1]노난을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 트리사이클릭 환 시스템은 바이사이클릭 환의 2개의 비인접 탄소원자가 결합에 의해 또는 1 내지 3개의 탄소원자의 알킬렌 브릿지로 결합된 바이사이클릭 환 시스템으로 예시된다. 대표적인 트리사이클릭-환 시스템의 예는 트리사이클로[3.3.1.03,7]노난 및 트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸(아다만탄)을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 사이클로알킬 그룹은 알케닐, 알콕시, 알콕시알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카보닐, 알콕시설포닐, 알킬, 알킬카보닐, 알킬카보닐옥시, 알킬설포닐, 알킬티오, 알킬티오알킬, 알키닐, 카복시, 시아노, 포르밀, 할로알콕시, 할로알킬, 할로겐, 하이드록시, 하이드록시알킬, 머캅토, 옥소, -NZ1Z2 및 (NZ3Z4)카보닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 임의로 치환된다.
본원에서 사용된 용어 "사이클로알킬알킬"은 본원에서 정의된 바와 같은 알킬 그룹을 통해 모 분자 잔기에 결합된, 본원에서 정의된 바와 같은 사이클로알킬 그룹을 의미한다. 대표적인 사이클로알킬알킬의 예는 사이클로프로필메틸, 2-사이클로부틸에틸, 사이클로펜틸메틸, 사이클로헥실메틸 및 4-사이클로헵틸부틸을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용된 용어 "사이클로알킬카보닐"은 본원에서 정의된 바와 같은 카보닐 그룹을 통해 모 분자 잔기에 결합된, 본원에서 정의된 바와 같은 사이클로알킬 그룹을 의미한다. 대표적인 사이클로알킬카보닐의 예는 사이클로프로필카보닐, 2-사이클로부틸카보닐 및 사이클로헥실카보닐을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용된 용어 "사이클로알킬옥시"는 본원에서 정의된 바와 같은 산소원자를 통해 모 분자 잔기에 결합된, 본원에서 정의된 바와 같은 사이클로알킬 그룹을 의미한다. 대표적인 사이클로알킬옥시의 예는 사이클로프로필옥시, 사이클로부틸옥시, 사이클로펜틸옥시, 사이클로헥실옥시, 사이클로헵틸옥시 및 사이클로옥틸옥시를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용된 용어 "사이클로알킬티오"는 본원에서 정의된 바와 같은 황원자를 통해 모 분자 잔기에 결합된, 본원에서 정의된 바와 같은 사이클로알킬 그룹을 의미한다. 대표적인 사이클로알킬티오의 예는 사이클로프로필티오, 사이클로부틸티오, 사이클로펜틸티오, 사이클로헥실티오, 사이클로헵틸티오 및 사이클로옥틸티오를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용된 용어 "에틸렌디옥시"는 에틸렌디옥시 그룹의 산소원자가 하나의 탄소원자를 통해 모 분자 잔기에 결합하여 5원 환을 형성하거나 에틸렌디옥시 그룹의 산소원자가 2개의 인접한 탄소원자를 통해 모 분자 잔기에 결합하여 6원 환을 형성하는 -O(CH2)2O- 그룹을 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "포르밀"은 -C(O)H 그룹을 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "포르밀알킬"은 본원에서 정의된 바와 같은 알킬 그룹을 통해 모 분자 잔기에 결합된, 본원에서 정의된 바와 같은 포르밀 그룹을 의미한다. 대표적인 포르밀알킬의 예는 포르밀메틸 및 2-포르밀에틸을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용된 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 -Cl, -Br, -I 또는 -F를 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "할로알콕시"는 본원에서 정의된 바와 같은 알콕시 그룹을 통해 모 분자 잔기에 결합된, 본원에서 정의된 바와 같은 하나 이상의 할로겐을 의미한다. 대표적인 할로알콕시의 예는 클로로메톡시, 2-플루오로에톡시, 트리플루오로메톡시 및 펜타플루오로에톡시를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용된 용어 "할로알킬"은 본원에서 정의된 바와 같은 알킬 그룹을 통해 모 분자 잔기에 결합된, 본원에서 정의된 바와 같은 하나 이상의 할로겐을 의미한다. 대표적인 할로알킬의 예는 클로로메틸, 2-플루오로에틸, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸 및 2-클로로-3-플루오로펜틸을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용된 용어 "헤테로아릴"은 모노사이클릭 헤테로아릴 또는 바이사이클릭 헤테로아릴을 의미한다. 모노사이클릭 헤테로아릴은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원 환이다. 5원 환은 2개의 이중결합을 함유하고, 6원 환은 3개의 이중결합을 함유한다. 5 또는 6원 헤테로아릴은 헤테로아릴 내에 함유된 임의의 탄소원자 또는 임의의 치환가능한 질소원자를 통해 모 분자 잔기에 결합되고, 단 적절한 원자가는 유지된다. 대표적인 모노사이클릭 헤테로아릴의 예는 푸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피롤릴, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 트리아졸릴 및 트리아지닐을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 바이사이클릭 헤테로아릴은 페닐에 융합된 모노사이클릭 헤테로아릴, 또는 사이클로알킬에 융합된 모노사이클릭 헤테로아릴, 또는 사이클로알케닐에 융합된 모노사이클릭 헤테로아릴, 또는 모노사이클릭 헤테로아릴에 유합된 모노사이클릭 헤테로아릴로 이루어진다. 바이사이클릭 헤테로아릴은 바이사이클릭 헤테로아릴 내에 함유된 임의의 탄소원자 또는 임의의 치환가능한 질소원자를 통해 모 분자 잔기에 결합되고, 단 적절합 원자가는 유지된다. 대표적인 바이사이클릭 헤테로아릴의 예는 아자인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤족사디아졸릴, 벤조이속사졸, 벤조이소티아졸, 벤조옥사졸, 1,3-벤조티아졸릴, 벤조티에닐(또는 벤조티오페닐), 신놀리닐, 푸로피리딘, 인돌릴, 인다졸릴, 인돌리노닐, 이소벤조푸란, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 나프티리디닐, 옥사디아졸릴, 옥사졸로피리딘, 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 티아디아졸릴 및 티에노피리디닐을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 헤테로아릴 그룹은 알케닐, 알콕시, 알콕시알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카보닐, 알콕시카보닐알킬, 알콕시설포닐, 알킬, 알킬카보닐, 알킬카보닐알킬, 알킬카보닐옥시, 알킬티오, 알킬티오알킬, 알키닐, 카복시, 카복시알킬, 시아노, 시아노알킬, 포르밀, 할로알콕시, 할로알킬, 할로겐, 하이드록시, 하이드록시알킬, 머캅토, 니트로, -NZ1Z2 및 (NZ3Z4)카보닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 임의로 치환된다. 하이드록시 그룹으로 치환된 본 발명의 헤테로아릴 그룹은 토오토머로서 존재할 수 있다. 본 발명의 헤테로아릴 그룹은 비방향족 토오토머를 포함하여 모든 토오토머를 포함한다. 또한, 질소 헤테로원자는 임의로 4급화될 수 있거나 N-옥사이드로 산화될 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "헤테로아릴알콕시"는 본원에서 정의된 바와 같은 알콕시 그룹을 통해 모 분자 잔기에 결합된, 본원에서 정의된 바와 같은 헤테로아릴 그룹을 의미한다. 대표적인 헤테로아릴알콕시의 예는 푸르-3-일메톡시, 1H-이미다졸-2-일메톡시, 1H-이미다졸-4-일메톡시, 1-(피리딘-4-일)에톡시, 피리딘-3-일메톡시, 6-클로로피리딘-3-일메톡시, 피리딘-4-일메톡시, (6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메톡시, (6-(시아노)피리딘-3-일)메톡시, (2-(시아노)피리딘-4-일)메톡시, (5-(시아노)피리딘-2-일)메톡시, (2-(클로로)피리딘-4-일)메톡시, 피리미딘-5-일메톡시, 2-(피리미딘-2-일)프로폭시, 티엔-2-일메톡시 및 티엔-3-일메톡시를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용된 용어 "헤테로아릴알킬"은 본원에서 정의된 바와 같은 알킬 그룹을 통해 모 분자 잔기에 결합된, 본원에서 정의된 바와 같은 헤테로아릴을 의미한다. 대표적인 헤테로아릴알킬의 예는 푸르-3-일메틸, 1H-이미다졸-2-일메틸, 1H-이미다졸-4-일메틸, 1-(피리딘-4-일)에틸, 피리딘-3-일메틸, 6-클로로피리딘-3-일메틸, 피리딘-4-일메틸, (6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸, (6-(시아노)피리딘-3-일)메틸, (2-(시아노)피리딘-4-일)메틸, (5-(시아노)피리딘-2-일)메틸, (2-(클로로)피리딘-4-일)메틸, 피리미딘-5-일메틸, 2-(피리미딘-2-일)프로필, 티엔-2-일메틸 및 티엔-3-일메틸을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용된 용어 "헤테로아릴알킬카보닐"은 본원에서 정의된 바와 같은 카보닐 그룹을 통해 모 분자 잔기에 결합된, 본원에서 정의된 바와 같은 헤테로아릴알킬을 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "헤테로아릴알킬티오"는 황원자를 통해 모 분자 잔기에 결합된, 본원에서 정의된 바와 같은 헤테로아릴알킬 그룹을 의미한다. 대표적인 헤테로아릴알킬티오의 예는 푸르-3-일메틸티오, 1H-이미다졸-2-일메틸티오, 1H-이미다졸-4-일메틸티오, 피리딘-3-일메틸티오, 6-클로로피리딘-3-일메틸티오, 피리딘-4-일메틸티오, (6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸티오, (6-(시아노)피리딘-3-일)메틸티오, (2-(시아노)피리딘-4-일)메틸티오, (5-(시아노)피리딘-2-일)메틸티오, (2-(클로로)피리딘-4-일)메틸티오, 피리미딘-5-일메틸티오, 2-(피리미딘-2-일)프로필티오, 티엔-2-일메틸티오 및 티엔-3-일메틸티오를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용된 용어 "헤테로아릴카보닐"은 본원에서 정의된 바와 같은 카보닐 그룹을 통해 모 분자 잔기에 결합된, 본원에서 정의된 바와 같은 헤테로아릴 그룹을 의미한다. 대표적인 헤테로아릴카보닐의 예는 푸르-3-일카보닐, 1H-이미다졸-2-일카보닐, 1H-이미다졸-4-일카보닐, 피리딘-3-일카보닐, 6-클로로피리딘-3-일카보닐, 피리딘-4-일카보닐, (6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)카보닐, (6-(시아노)피리딘-3-일)카보닐, (2-(시아노)피리딘-4-일)카보닐, (5-(시아노)피리딘-2-일)카보닐, (2-(클로로)피리딘-4-일)카보닐, 피리미딘-5-일카보닐, 피리미딘-2-일카보닐, 티엔-2-일카보닐 및 티엔-3-일카보닐을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용된 용어 "헤테로아릴옥시"는 산소원자를 통해 모 분자 잔기에 결합된, 본원에서 정의된 바와 같은 헤테로아릴 그룹을 의미한다. 대표적인 헤테로아릴옥시의 예는 푸르-3-일옥시, 1H-이미다졸-2-일옥시, 1H-이미다졸-4-일옥시, 피리딘-3-일옥시, 6-클로로피리딘-3-일옥시, 피리딘-4-일옥시, (6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시, (6-(시아노)피리딘-3-일)옥시, (2-(시아노)피리딘-4-일)옥시, (5-(시아노)피리딘-2-일)옥시, (2-(클로로)피리딘-4-일)옥시, 피리미딘-5-일옥시, 피리미딘-2-일옥시, 티엔-2-일옥시 및 티엔-3-일옥시를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용된 용어 "헤테로아릴옥시알킬"은 본원에서 정의된 바와 같은 알킬 그룹을 통해 모 분자 잔기에 결합된, 본원에서 정의된 바와 같은 헤테로아릴옥시 그룹을 의미한다. 대표적인 헤테로아릴옥시알킬의 예는 피리딘-3-일옥시메틸 및 2-퀴놀린-3-일옥시에틸을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용된 용어 "헤테로아릴티오"는 황원자를 통해 모 분자 잔기에 결합된, 본원에서 정의된 바와 같은 헤테로아릴 그룹을 의미한다. 대표적인 헤테로아릴티오의 예는 피리딘-3-일티오 및 퀴놀린-3-일티오를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용된 용어 "헤테로아릴티오알킬"은 본원에서 정의된 바와 같은 알킬 그룹을 통해 모 분자 잔기에 결합된, 본원에서 정의된 바와 같은 헤테로아릴티오 그룹을 의미한다. 대표적인 헤테로아릴티오알킬의 예는 피리딘-3-일티오메틸 및 2-퀴놀린-3-일티오에틸을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용된 용어 "헤테로사이클" 또는 "헤테로사이클릭"은 모노사이클릭 헤테로사이클, 바이사이클릭 헤테로사이클 또는 트리사이클릭 헤테로사이클을 의미한다. 모노사이클릭 헤테로사이클은 O, N 및 S로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 3, 4, 5, 6 또는 7원 환이다. 3 또는 4원 환은 O, N 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 함유한다. 5원 환은 0개 또는 1개의 이중결합 및 O, N 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유한다. 6 또는 7원 환은 0, 1 또는 2개의 이중결합 및 O, N 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유한다. 모노사이클릭 헤테로사이클은 모노사이클릭 헤테로사이클 내에 함유된 임의의 탄소원자 또는 임의의 질소원자를 통해 모 분자 잔기에 결합된다. 대표적인 모노사이클릭 헤테로사이클의 예는 아제티디닐, 아제파닐, 아지리디닐, 디아제파닐, 1,3-디옥사닐, 1,3-디옥솔라닐, 1,3-디티올라닐, 1,3-디티아닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 이소티아졸리닐, 이소티아졸리디닐, 이속사졸리닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 옥사디아졸리닐, 옥사디아졸리디닐, 옥사졸리닐, 옥사졸리디닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피라닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티에닐, 티아디아졸리닐, 티아디아졸리디닐, 티아졸리닐, 티아졸리디닐, 티오모르폴리닐, 1,1-디옥시도티오모르폴리닐 (티오모르폴린 설폰), 티오피라닐 및 트리티아닐을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 바이사이클릭 헤테로사이클은 페닐 그룹에 융합된 5 또는 6원 모노사이클릭 헤테로사이클, 또는 사이클로알킬에 융합된 5 또는 6원 모노사이클릭 헤테로사이클, 또는 사이클로알케닐에 융합된 5 또는 6원 모노사이클릭 헤테로사이클 또는 모노사이클릭 헤테로사이클에 융합된 5 또는 6원 모노사이클릭 헤테로사이클이다. 바이사이클릭 헤테로사이클은 바이사이클릭 헤테로사이클 내에 함유된 임의의 탄소원자 또는 임의의 질소원자를 통해 모 분자 잔기에 결합된다. 대표적인 바이사이클릭 헤테로사이클의 예는 1,3-벤조디옥솔릴, 1,3-벤조디티올릴, 2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥시닐, 벤조디옥솔릴, 2,3-디하이드로-1-벤조푸라닐, 2,3-디하이드로-1-벤조티에닐, 크로메닐 및 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀리닐을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 트리사이클릭 헤테로사이클은 페닐에 융합된 바이사이클릭 헤테로사이클, 또는 사이클로알킬에 융합된 바이사이클릭 헤테로사이클, 또는 사이클로알케닐에 융합된 바이사이클릭 헤테로사이클, 또는 모노사이클릭 헤테로사이클에 융합된 바이사이클릭 헤테로사이클이다. 트리사이클릭 헤테로사이클은 트리사이클릭 헤테로사이클 내에 함유된 임의의 탄소원자 또는 임의의 질소원자를 통해 모 분자 잔기에 결합된다. 대표적인 트리사이클릭 헤테로사이클의 예는 2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-1H-카바졸릴, 5a,6,7,8,9,9a-헥사하이드로디벤조[b,d]푸라닐 및 5a,6,7,8,9,9a-헥사하이드로디벤조[b,d]티에닐을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 헤테로사이클은 알케닐, 알콕시, 알콕시알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카보닐, 알콕시카보닐알킬, 알콕시설포닐, 알킬, 알킬카보닐, 알킬카보닐알킬, 알킬카보닐옥시, 알킬티오, 알킬티오알킬, 알키닐, 카복시, 카복시알킬, 시아노, 시아노알킬, 포르밀, 할로알콕시, 할로알킬, 할로겐, 하이드록시, 하이드록시알킬, 머캅토, 옥소, -NZ1Z2 및 (NZ3Z4)카보닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 임의로 치환된다.
본원에서 사용된 용어 "헤테로사이클알콕시"는 본원에서 정의된 바와 같은 알콕시 그룹을 통해 모 분자 잔기에 결합된, 본원에서 정의된 바와 같은 헤테로사이클 그룹을 의미한다. 대표적인 헤테로사이클알콕시의 예는 2-피리딘-3-일에톡시, 3-퀴놀린-3-일프로폭시 및 5-피리딘-4-일펜틸옥시를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용된 용어 "헤테로사이클알킬"은 본원에서 정의된 바와 같은 알킬 그룹을 통해 모 분자 잔기에 결합된, 본원에서 정의된 바와 같은 헤테로사이클을 의미한다. 대표적인 헤테로사이클알킬의 예는 피페리딘-4-일메틸, 피페라진-1-일메틸, 3-메틸-1-피롤리딘-1-일부틸, (1R)-3-메틸-1-피롤리딘-1-일부틸, (1S)-3-메틸-1-피롤리딘-1-일부틸을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용된 용어 "헤테로사이클알킬카보닐"은 본원에서 정의된 바와 같은 카보닐 그룹을 통해 모 분자 잔기에 결합된, 본원에서 정의된 바와 같은 헤테로사이클알킬을 의미한다. 대표적인 헤테로사이클알킬카보닐의 예는 피페리딘-4-일메틸카보닐, 피페라진-1-일메틸카보닐, 3-메틸-1-피롤리딘-1-일부틸카보닐, (1R)-3-메틸-1-피롤리딘-1-일부틸카보닐, (1S)-3-메틸-1-피롤리딘-1-일부틸카보닐을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용된 용어 "헤테로사이클알킬티오"는 황원자를 통해 모 분자 잔기에 결합된, 본원에서 정의된 바와 같은 헤테로사이클알킬 그룹을 의미한다. 대표적인 헤테로사이클알킬티오의 예는 2-피리딘-3-일에틸티오, 3-퀴놀린-3-일프로피티오 및 5-피리딘-4-일펜틸티오를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용된 용어 "헤테로사이클카보닐"은 본원에서 정의된 바와 같은 카보닐 그룹을 통해 모 분자 잔기에 결합된, 본원에서 정의된 바와 같은 헤테로사이클을 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "헤테로사이클카보닐알킬"은 본원에서 정의된 바와 같은 알킬 그룹을 통해 모 분자 잔기에 결합된, 본원에서 정의된 바와 같은 헤테로사이클카보닐을 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "헤테로사이클옥시"는 산소원자를 통해 모 분자 잔기에 결합된, 본원에서 정의된 바와 같은 헤테로사이클 그룹을 의미한다. 대표적인 헤테로사이클옥시의 예는 피리딘-3-일옥시 및 퀴놀린-3-일옥시를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용된 용어 "헤테로사이클옥시알킬"은 본원에서 정의된 바와 같은 알킬 그룹을 통해 모 분자 잔기에 결합된, 본원에서 정의된 바와 같은 헤테로사이클옥시 그룹을 의미한다. 대표적인 헤테로사이클옥시알킬의 예는 피리딘-3-일옥시메틸 및 2-퀴놀린-3-일옥시에틸을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용된 용어 "헤테로사이클티오"는 황원자를 통해 모 분자 잔기에 결합된, 본원에서 정의된 바와 같은 헤테로사이클 그룹을 의미한다. 대표적인 헤테로사이클티오의 예는 피리딘-3-일티오 및 퀴놀린-3-일티오를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용된 용어 "헤테로사이클티오알킬"은 본원에서 정의된 바와 같은 알킬 그룹을 통해 모 분자 잔기에 결합된, 본원에서 정의된 바와 같은 헤테로사이클티오 그룹을 의미한다. 대표적인 헤테로사이클티오알킬의 예는 피리딘-3-일티오메틸 및 2-퀴놀린-3-일티오에틸을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용된 용어 "하이드록시"는 -OH 그룹을 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "하이드록시알킬"은 본원에서 정의된 바와 같은 알킬 그룹을 통해 모 분자 잔기에 결합된, 본원에서 정의된 바와 같은 하나 이상의 하이드록시 그룹을 의미한다. 대표적인 하이드록시알킬의 예는 하이드록시메틸, 2-하이드록시에틸, 3-하이드록시프로필, 2,3-디하이드록시펜틸 및 2-에틸-4-하이드록시헵틸을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
용어 "하이드록시-보호 그룹" 또는 "O-보호 그룹"은 합성 과정 동안 하이드록시 그룹을 바람직하지 않는 반응으로부터 보호하는 치환체를 의미한다. 하이드록시 보호 그룹의 예는 치환된 메틸 에테르, 예를 들어, 메톡시메틸, 벤질옥시메틸, 2-메톡시에톡시메틸, 2-(트리메틸실릴)-에톡시메틸, 벤질 및 트리페닐메틸; 테트라하이드로피라닐 에테르; 치환된 에틸 에테르, 예를 들어, 2,2,2-트리클로로에틸 및 3급-부틸; 실릴 에테르, 예를 들어, 트리메틸실릴, 3급-부틸디메틸실릴 및 3급-부틸디페닐실릴; 사이클릭 아세탈 및 케탈, 예를 들어, 메틸렌 아세탈, 아세토나이드 및 벤질리덴 아세탈; 사이클릭 오르토 에스테르, 예를 들어, 메톡시메틸렌; 사이클릭 카보네이트; 및 사이클릭 보로네이트를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 통상 사용되는 하이드록시 보호 그룹은 문헌[참조: T. W. Greene 및 P G M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, New York (1999)]에 기재되어 있다.
본원에서 사용된 용어 "저급 알케닐"은 본원에서 정의된 바와 같은 알케닐의 서브세트이고, 탄소수 2 내지 4의 알케닐 그룹을 의미한다. 저급 알케닐의 예는 에테닐, 프로페닐 및 부테닐이다.
본원에서 사용된 용어 "저급 알콕시"는 본원에서 정의된 바와 같은 알콕시의 서브세트이고, 본원에서 정의된 바와 같은 산소원자를 통해 모 분자 잔기에 결합된, 본원에서 정의된 바와 같은 저급 알킬 그룹을 의미한다. 대표적인 저급 알콕시의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 2-프로폭시, 부톡시 및 3급-부톡시를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용된 용어 "저급 알킬"은 본원에서 정의된 바와 같은 알킬의 서브세트이고, 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 그룹을 의미한다. 저급 알킬의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, 2급-부틸 및 3급-부틸이다.
본원에서 사용된 용어 "저급 알킬티오"는 알킬티오의 서브세트이고, 황원자를 통해 모 분자 잔기에 결합된, 본원에서 정의된 바와 같은 저급 알킬 그룹을 의미한다. 대표적인 저급 알킬티오의 예는 메틸티오, 에틸티오 및 3급-부틸티오를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용된 용어 "저급 알키닐"은 본원에서 정의된 바와 같은 알키닐의 서브세트이고, 탄소수 2 내지 4의 알키닐 그룹을 의미한다. 저급 알키닐의 예는 에티닐, 프로피닐 및 부티닐이다.
본원에서 사용된 용어 "저급 할로알콕시"는 본원에서 정의된 바와 같은 할로알콕시의 서브세트이고, 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄 할로알콕시 그룹을 의미한다. 대표적인 저급 할로알콕시의 예는 트리플루오로메톡시, 트리클로로메톡시, 디클로로메톡시, 플루오로메톡시 및 펜타플루오로에톡시를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용된 용어 "저급 할로알킬"은 본원에서 정의된 바와 같은 할로알킬의 서브세트이고, 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄 할로알킬 그룹을 의미한다. 대표적인 저급 할로알킬의 예는 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 디클로로메틸, 플루오로메틸 및 펜타플루오로에틸을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용된 용어 "머캅토"는 -SH 그룹을 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "머캅토알킬"은 본원에서 정의된 바와 같은 알킬 그룹을 통해 모 분자 잔기에 결합된, 본원에서 정의된 바와 같은 머캅토 그룹을 의미한다. 대표적인 머캅토알킬의 예는 2-머캅토에틸 및 3-머캅토프로필을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용된 용어 "메틸렌디옥시"는 메틸렌디옥시의 산소원자가 2개의 인접한 탄소원자를 통해 모 분자 잔기에 결합된 -OCH2O- 그룹을 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "질소 보호 그룹"은 합성 과정 동안 바람직하지 않은 반응으로부터 아미노 그룹을 보호하고자 하는 그룹들을 의미한다. 바람직한 질소 보호 그룹은 아세틸, 벤조일, 벤질, 벤질옥시카보닐(Cbz), 포르밀, 페닐설포닐, 3급-부톡시카보닐(Boc), 3급-부틸아세틸, 트리플루오로아세틸 및 트리페닐메틸(트리틸)이다.
본원에서 사용된 용어 "니트로"는 -NO2 그룹을 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "NZ1Z2"는 질소원자를 통해 모 분자 잔기에 결합된 두 그룹 Z1 및 Z2를 의미한다. Z1 및 Z2는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알킬카보닐, 알콕시카보닐, 아릴, 아릴알킬, 포르밀 및 (NZ5Z6)카보닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 본 발명의 특정한 예에서, Z1 및 Z2는 이들이 결합된 질소원자와 함께 헤테로사이클릭 환을 형성한다. 대표적인 NZ1Z2의 예는 아미노, 메틸아미노, 아세틸아미노, 아세틸메틸아미노, 페닐아미노, 벤질아미노, 아제티디닐, 피롤리디닐 및 피페리디닐을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용된 용어 "NZ3Z4"는 질소원자를 통해 모 분자 잔기에 결합된 두 그룹 Z3 및 Z4를 의미한다. Z3 및 Z4는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴 및 아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 대표적인 NZ3Z4의 예는 아미노, 메틸아미노, 페닐아미노 및 벤질아미노를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용된 용어 "NZ5Z6"은 질소원자를 통해 모 분자 잔기에 결합된 두 그룹 Z5 및 Z6을 의미한다. Z5 및 Z6은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴 및 아릴알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 대표적인 NZ5Z6의 예는 아미노, 메틸아미노, 페닐아미노 및 벤질아미노를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용된 용어 "(NZ3Z4)카보닐"은 본원에서 정의된 바와 같은 카보닐 그룹을 통해 모 분자 잔기에 결합된, 본원에서 정의된 바와 같은 NZ3Z4 그룹을 의미한다. 대표적인 (NZ3Z4)카보닐의 예는 아미노카보닐, (메틸아미노)카보닐, (디메틸아미노)카보닐 및 (에틸메틸아미노)카보닐을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용된 용어 "옥소"는 =O 잔기를 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "설피닐"은 -S(O)- 그룹을 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "설포닐"은 -SO2- 그룹을 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "토오토머"는 화합물의 한 원자로부터 동일한 화합물의 다른 원자로의 양성자 이동을 의미하고, 여기서 두개 이상의 구조적으로 뚜렷한 화합물이 서로 평형 상태로 존재한다.
통상적으로, 별표가 수용체의 정확한 서브단위 조성이 불명확하다는 것을 지시하는데 사용된다, 예를 들어, α3β4*가 기타 서브단위와 배합하여 α3 및 β4 단백질을 함유하는 수용체를 지시한다는 것을 인지할 수 있지만, 본원에서 사용된 용어 α7은 정확한 서브단위 조성이 명확하고 불명확한 수용체를 포함하고자 한다. 예를 들어, 본원에서 사용된 바와 같이, α7은 동형(α7)5 수용체 및 α7* 수용체를 포함하고, 이는 하나 이상의 α7 서브단위를 함유하는 nAChR을 나타낸다.
본 발명의 화합물
본 발명의 화합물은 발명의 요지에서 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 가질 수 있다.
본 발명의 범위내에서, 본 발명의 화합물은 화학식 II, III 또는 IV를 갖는다.
상기 화학식 II 내지 IV에서,
L1, Ar1, Ar2, L2, L3, Ar3, Ar4 및 Ar5는 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
하나의 양태에서, 본 발명의 화합물은 L1 및 Ar1이 화학식 I에 대해 상기 정의된 바와 같은 화학식 II를 가질 수 있다. 화학식 II의 화합물에서, Ar1은 보다 특히 다음 화학식의 구조를 갖는 그룹으로부터 선택될 수 있다.
상기 화학식에서,
D1, E1, F1, J1, K1 및 X8 내지 X11은 각각 독립적으로 -CR1 또는 N이고;
X12 내지 X15, M1 및 M2는 각각 독립적으로 CR1, N 또는 C이고;
G1은 -O-, NR1a 또는 -S-이고;
Y1은 -CR1 또는 N이고;
Y2는 -CR1 또는 N이고;
Y3은 NH, -O- 또는 -S-이고;
R1은 수소, 알킬, 알콕시, 알콕시카보닐, 시아노, 할로, 니트로, -NRbRc, 할로알킬 또는 -C(O)NRbRc이고;
R1a는 수소 또는 알킬이고;
Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알콕시카보닐 또는 알킬카보닐이다.
Ar1에 의해 제시된 그룹에서, 바람직하게는 D1, E1, F1, J1 및 K1 중의 두개 이하는 N이다. Ar1에 의해 제시된 그룹에서, 바람직하게는 그룹 X12 내지 X15 또는 X8 내지 X11에서 2개 이하가 N이다. Ar1에 의해 제시된 그룹에서, X12 내지 X15 중의 하나는 C이다. Ar1에 의해 제시된 그룹에서, M1 또는 M2는 C이다. 바람직하게는, Ar1은 이미다졸릴, 이속사졸릴, 푸릴, 옥사졸릴, 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 티오페닐, 1,3-티아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 벤족사졸릴 또는 1,3-벤조티아졸릴이다. 바람직한 Ar1 그룹은 피리다지닐, 피리디닐, 1,3-티아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 벤족사졸-2-일 또는 1,3-벤조티아졸-2-일이다. 특별한 양태에서, L1은 -O-이고, Ar1은 화학식 I에 대해 또는 특별하거나 바람직한 양태에 대해 본원에서 기술된 바와 같다. 또다른 특별한 양태에서, L1은 -NRa-이고, Ar1은 화학식 I에 대해 또는 특별하거나 바람직한 양태에 대해 본원에서 기술된 바와 같다.
또다른 양태에서, 본 발명의 화합물은 L1, Ar2, L2 및 Ar3이 화학식 I의 화합물에 대해 상기한 바와 같은 화학식 III을 가질 수 있다. 화학식 III의 화합물에서, Ar2는 보다 특히 화학식 i, ii 또는 iii의 구조를 갖는 그룹으로부터 선택될 수 있다.
상기 화학식 i 내지 iii에서,
D2, E2, F2, J2 및 K2는 각각 독립적으로 -CT2 또는 N이고;
G2는 -O-, -NR2a 또는 -S-이고;
상기 화학식 i, ii 및 iii의 각 그룹에서, T2로 제시된 하나의 치환체 또는 R2a가 T2인 R2a는 -L2-Ar3이고, T2로 제시된 기타 치환체는 수소, 알킬, 알콕시, 알콕시카보닐, 시아노, 할로, 니트로 또는 -NRbRc이고; R2a는 수소, 알킬 또는 T2이고; Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알콕시카보닐 또는 알킬카보닐이다. Ar3은 보다 특히 다음 구조의 그룹으로부터 선택될 수 있다.
상기 화학식에서,
D3, E3, F3, J3, K3, X8, X9, X10 및 X11은 각각 독립적으로 -CR3 또는 N이고;
X16, X17, X18, X19, M1 및 M2는 각각 독립적으로 -CR3, N 또는 C이고;
G3은 -O-, -NR3a 또는 -S-이고;
Y1 및 Y2는 -CR3 또는 N이고;
Y3은 NH, -O- 또는 -S-이고;
R3은 수소, 알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카보닐, 알킬카보닐, 시아노, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 하이드록시, 니트로, ReRfN- 또는 아릴이고;
R3a는 수소, 알킬, 알킬카보닐, 트리틸 또는 아릴이고, 여기서 아릴은 페닐이고;
Re 및 Rf는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알콕시카보닐 또는 알킬카보닐이거나, Re 및 Rf는 각각 이들이 결합된 질소원자와 함께 헤테로사이클릭 환을 형성한다.
R3에 대해 바람직한 아릴 그룹은 할로, 알킬 또는 시아노로 임의로 치환된 페닐이다. Re 및 Rf가 각각 함께 환을 형성하는 바람직한 헤테로사이클릭 환은 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 피페라지닐이다. Ar3으로 제시된 그룹에서, 바람직하게는D3, E3, F3, J3 및 K3 중의 2개 이하는 N이다. Ar3으로 제시된 그룹에서, 바람직하게는 그룹 X16 내지 X19 또는 X8 내지 X11 중의 2개 이하는 N이다. Ar3으로 제시된 그룹에서, X16, X17, X18 또는 X19 중의 하나는 C이다. Ar3으로 제시된 그룹에서, M1 또는 M2는 C이다. 하나의 특별한 양태는 L1이 -O- 또는 -NR1a이고, L2가 -O-인 화학식 III의 화합물에 관한 것이다. L1이 -O- 또는 -NR1a이고, L2가 결합인 화학식 III의 화합물도 또한 고려된다. 바람직하게는, Ar2 및 Ar3이 화학식 I의 화합물에 대해 또는 상기한 특별하거나 바람직한 양태에 대해 상기한 바와 같은 화학식 III의 화합물에서 L1은 -O-이고, L2는 결합이다. 하나의 특별한 양태에서, 본 발명은 L1이 -O- 또는 -NRa이고; Ar2가 페닐 또는 헤테로아릴 환이고; L2가 결합, -O-, -NRa-, -CH2- 또는 -C(O)NR3-이고; Ar3이 아릴 또는 헤테로아릴 환, 바람직하게는 페닐, 피라지닐 또는 피리딜인 화학식 III의 화합물에 관한 것이다.
또하나의 양태에서, 본 발명의 화합물은 L1, Ar4, L3 및 Ar5가 화학식 I의 화합물에 대해 정의한 바와 같은 화학식 IV를 가질 수 있다. 바람직하게는, 화학식 IV의 화합물에서, Ar4-L3-Ar5 그룹은 다음 화학식으로부터 선택된 그룹이다.
상기 화학식에서,
Y4는 -NR4a-, -O- 또는 -S-이고;
Y5 및 Y6은 -N-, -CR4- 또는 C이고, 단 Y5 또는 Y6 중의 하나는 C이고;
R4은 수소, 알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카보닐, 알킬카보닐, 시아노, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 하이드록시, 니트로, 옥소 또는 ReRfN-이고;
R4a는 수소 또는 알킬이고;
Re 및 Rf는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알콕시카보닐 또는 알킬카보닐이거나, Re 및 Rf는 각각 이들이 결합된 질소원자와 함께 헤테로사이클릭 환을 형성하고, 여기서 헤테로사이클릭 환은 바람직하게는 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 피페라지닐이고;
X4는 -N-, -CRX4- 또는 C이고;
X5는 -N-, -CRX5- 또는 C이고;
X6은 -N-, -CRX6- 또는 C이고;
X7은 -N-, -CRX7- 또는 C이고, 단 X4, X5, X6 또는 X7 중의 하나만 -N-일 수 있고, 단지 하나는 C이고 나머지는 -N-이 아니어야 하고,
RX4, RX5, RX6 및 RX7은 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이다.
바람직하게는 Ar4는 1,3-벤조티아졸-2-일이다.
화학식 IV의 화합물에서 Ar5에 대해 적합하고 바람직한 그룹은 화학식 II의 화합물의 경우 Ar1에 대해 또는 화학식 III의 화합물에 대해 Ar3에 대해 정의된 바와 같다.
또한, 본 발명은 또한 화학식 VI의 화합물 또는 화학식 VII의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 프로드럭을 고려한다.
상기 화학식 VI 또는 VII에서,
L1은 -O- 또는 -NRa-이고;
A는 -Ar1, -Ar2-L2-Ar3 또는 -Ar4-L3-Ar5이고;
Ar1은 아릴 또는 헤테로아릴이고;
Ar2는 아릴 또는 헤테로아릴이고;
Ar3은 아릴 또는 헤테로아릴이고;
Ar4는 바이사이클릭 헤테로아릴이고;
Ar5는 아릴 또는 헤테로아릴이고;
L2는 결합, -O-, -NRa-, -CH2- 또는 -C(O)NRa-이고;
L3은 결합, -O-, -NRa- 또는 -CH2-이고;
Ra는 수소 또는 알킬이다.
또한, 화학식 VI의 화합물 또는 화학식 VII의 화합물은 화학식 I의 화합물의 프로드럭으로서 유용하다.
본 발명의 일부로서 고려된 특정 양태는 화학식 I의 화합물 또는 이의 염 또는 프로드럭, 예를 들어,
(4s)-4-(6-클로로피리다진-3-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
(4r)-4-(6-클로로피리다진-3-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
(4s)-4-(6-페닐피리다진-3-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
(4r)-4-(6-페닐피리다진-3-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
(4s)-4-[6-(1H-인돌-5-일)피리다진-3-일옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
(4r)-4-[6-(1H-인돌-5-일)피리다진-3-일옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
(4s)-4-[6-(1-벤조티엔-5-일)피리다진-3-일옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
(4r)-4-[6-(1-벤조티엔-5-일)피리다진-3-일옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
(4r)-4-(5-브로모피리딘-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
(4s)-4-(5-페닐피리딘-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
(4r)-4-(5-페닐피리딘-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
(4s)-4-[5-(1H-인돌-5-일)피리딘-2-일옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
(4r)-4-[5-(1H-인돌-5-일)피리딘-2-일옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
(4r)-4-[5-(벤조티엔-5-일)피리딘-2-일옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
(4s)-4-(6-클로로피리딘-3-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
(4s)-4-(6-니트로피리딘-3-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
(4s)-4-(6-아미노피리딘-3-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
(4r)-4-(6-니트로피리딘-3-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
(4r)-4-(6-아미노피리딘-3-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
(4s)-4-(5-브로모티아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
(4s)-4-(티아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
(4s)-4-(5-페닐티아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
(4s)-4-[5-(4-메톡시페닐)-티아졸-2-일옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
(4s)-4-[5-(3-클로로페닐)-티아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
(4s)-4-[5-(3-클로로-4-메톡시페닐)-티아졸-2-일옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
(4s)-4-[5-(4-플루오로페닐)-티아졸-2-일옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
(4s)-4-[5-(3,5-디플루오로페닐)-티아졸-2-일옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
(4s)-4-[5-(1H-인돌-5-일)-티아졸-2-일옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
(4s)-4-[5-(1H-인돌-5-일)-티아졸-2-일옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸-1-옥사이드;
5-[2-(1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸-(4s)-일옥시)티아졸-5-일]-인돌린-2-온;
5-[2-(1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸-1-옥사이드-(4s)-일옥시)티아졸-5-일]-인돌린-2-온;
(4s)-4-[5-(2-트리플루오로메틸-1H-인돌-5-일)-티아졸-2-일옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
(4s)-4-[5-(1H-인돌-4-일)-티아졸-2-일옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
(4s)-4-[5-(1H-인돌-6-일)-티아졸-2-일옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
(4s)-4-[5-(1H-인돌-3-일)-티아졸-2-일옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
(4s)-4-[5-(피리딘-4-일)-티아졸-2-일옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
(4s)-4-[5-(푸란-2-일)-티아졸-2-일옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
(4s)-4-[5-(푸란-3-일)-티아졸-2-일옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
(4s)-4-[5-(티엔-3-일)-티아졸-2-일옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
(4s)-4-[5-(피라졸-4-일)-티아졸-2-일옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
(4s)-4-(5-브로모-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
(4s)-4-(1,3,4-티아디아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
(4s)-4-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
(4s)-4-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸-1-옥사이드;
(4r)-4-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
(4s)-4-[5-(4-플루오로페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
(4r)-4-[5-(4-플루오로페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
(4s)-4-[5-(3-플루오로페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
(4r)-4-[5-(3-플루오로페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
(4s)-4-[5-(1H-인돌-5-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
(4s)-4-[5-(1H-인돌-6-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
(4s)-4-[5-(1H-인돌-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
(4s)-4-[5-(벤조티엔-5-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
(4s)-4-[5-(피라졸-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
(4s)-4-(5-페녹시-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
(4s)-4-(5-3급-부틸-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
(4r)-4-(5-3급-부틸-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
(4s)-4-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
(4r)-4-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
(4s)-4-(벤조티아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
(4r)-4-(벤조티아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
(4s)-4-(6-클로로벤조티아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
(4r)-4-(6-클로로벤조티아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
(4s)-4-(벤족사졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
(4s)-N-(6-클로로피리딘-3-일)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸-4-아민;
(4r)-N-(6-클로로피리딘-3-일)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸-4-아민;
(4s)-N-(6-페닐피리딘-3-일)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸-4-아민;
(4s)-N-[6-(인돌-5-일)-피리딘-3-일]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸-4-아민;
(4s)-N-(5-브로모피리딘-3-일)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸-4-아민;
(4s)-N-[5-(인돌-5-일)-피리딘-3-일]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸-4-아민;
(4s)-N-[5-(인돌-6-일)-피리딘-3-일]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸-4-아민;
(4s)-N-[5-(인돌-4-일)-피리딘-3-일]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸-4-아민;
(4s)-N-[5-(3-메틸페닐)-피리딘-3-일]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸-4-아민;
(4s)-N-[5-(3-클로로페닐)-피리딘-3-일]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸-4-아민;
(4s)-4-N-[5-(3-클로로페닐펜-3-일)-피리딘-3-일]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸-4-아민;
(4s)-4-(피리딘-3-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
(4s)-4-[(1-옥시도피리딘-3-일)옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
(4r)-4-(피리딘-3-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
(4s)-4-[(2-클로로피리딘-3-일)옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
(4s)-4-[(2-브로모피리딘-3-일)옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
(4s)-4-[(4-클로로피리딘-3-일)옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
(4s)-4-[(4-메틸피리딘-3-일)옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
(4s)-4-{[4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]옥시}-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
(4s)-4-[(5-플루오로피리딘-3-일)옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
(4s)-4-[(5-클로로피리딘-3-일)옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
(4s)-4-[(5-브로모피리딘-3-일)옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
(4s)-4-[(5-요오도피리딘-3-일)옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
5-[(4s)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-4-일옥시]니코틴아미드;
(4s)-4-{[5-(1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일]옥시}-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
(4s)-4-{[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일]옥시}-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
(4s)-4-{[5-(1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일]옥시}-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
(4s)-4-{[5-(4-클로로페닐)피리딘-3-일]옥시}-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
(4s)-4-(3,4'-비피리딘-5-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
(4s)-4-[(5-피리미딘-5-일피리딘-3-일)옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
(4r)-4-[(6-클로로피리딘-3-일)옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
(4s)-4-[(6-브로모피리딘-3-일)옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
5-[(4s)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-4-일옥시]피리딘-2-카보니트릴;
(4s)-4-[(5-티엔-2-일피리딘-2-일)옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
(4s)-4-{[6-1H-인돌-5-일)피리딘-3-일]옥시}-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
(4r)-4-{[6-(1H-인돌-5-일)피리딘-3-일]옥시}-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
(4s)-4-{[6-(1H-인돌-6-일)피리딘-3-일]옥시}-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
(4r)-4-{[6-(1H-인돌-6-일)피리딘-3-일]옥시}-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
5-{5-[(4s)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-4-일옥시]피리딘-2-일}-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-온;
(4r)-4-{[6-(1-벤조푸란-5-일)피리딘-3-일]옥시}-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
(4s)-4-[(5,6-디브로모피리딘-3-일)옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
(4s)-4-(피리딘-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
(4s)-4-[(5-플루오로피리딘-2-일)옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
(4s)-4-[(5-브로모피리딘-2-일)옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
(4s)-4-[(4-브로모피리딘-2-일)옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
(4s)-4-(3,3'-비피리딘-6-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
(4s)-4-(3-4'-비피리딘-6-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
(4r)-4-(3,4'-비피리딘-6-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
(4s)-4-[(5-피리미딘-5-일피리딘-2-일)옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
(4s)-4-{[5-(1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일]옥시}-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
6-[(4s)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-4-일옥시]-N-피리딘-4-일피리딘-2-카복스아미드;
(4s)-4-[(2-클로로피리딘-4-일)옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
(4s)-4-[(6-메틸피리다진-3-일)옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
(4s)-4-(피리미딘-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
(4s)-4-[(5-브로모피리미딘-2-일)옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
(4s)-4-(피리미딘-5-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
(4s)-4-(피리미딘-4-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
(4s)-4-[(6-클로로피리미딘-4-일)옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
(4s)-4-{[6-(1-트리틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일]옥시}-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
(4s)-4-{[6-(1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일]옥시}-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
(4s)-4-[(6-피리딘-4-일피리미딘-4-일)옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
(4s)-4-(피라진-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
4-[(6-메틸피라진-2-일)옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
(4r)-4-[(6-페닐피라진-2-일)옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
(4r)-4-(1,3-티아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
(4r)-4-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
(4s)-4-({5-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,3-티아졸-2-일}옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
(4s)-4-{[5-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-2-일]옥시}-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
4-{2-[(4s)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-4-일옥시]-1,3-티아졸-5-일} 아닐린;
(4s)-4-[(5-피리딘-3-일-1,3-티아졸-2-일)옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
(4r)-4-[(5-피리딘-3-일-1,3-티아졸-2-일)옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
(4s)-4-[(5-피리미딘-5-일-1,3-티아졸-2-일)옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
(4s)-4-{[5-(2-메톡시피리미딘-5-일)-1,3-티아졸-2-일]옥시}-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
(4s)-4-{[5-(2-피롤리딘-1-일피리미딘-5-일)-1,3-티아졸-2-일]옥시}-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
(4s)-4-{[5-(6-피페라진-1-일피리딘-3-일)-1,3-티아졸-2-일]옥시}-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
(4s)-4-{[5-(1H-피라졸-1-일)-1,3-티아졸-2-일]옥시}-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
(4s)-4-{[5-(1-트리틸-1H-피라졸-4-일)-1,3-티아졸-2-일]옥시}-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
(4s)-4-{[5-(1-프로필-1H-피라졸-4-일)-1,3-티아졸-2-일]옥시}-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
(4s)-4-{[5-(1-이소부틸-1H-피라졸-4-일)-1,3-티아졸-2-일]옥시}-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
(4s)-4-{[5-(1-아세틸-1H-피라졸-4-일)-1,3-티아졸-2-일]옥시}-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
(4s)-4-{[5-(5-메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-일)-1,3-티아졸-2-일]옥시}-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
(4s)-4-[(5-이속사졸-4-일-1,3-티아졸-2-일)옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
(4s)-4-[(4-브로모-1,3-티아졸-2-일)옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
(4r)-4-[(4-브로모-1,3-티아졸-2-일)옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
(4s)-4-[(4-클로로-1,3-티아졸-2-일)옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
(4s)-4-{[4-(1H-피라졸-4-일)-1,3-티아졸-2-일]옥시}-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
(4s)-4-[(4-페닐-1,3-티아졸-2-일)옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
(4s)-4-[(4-피리딘-4-일-1,3-티아졸-2-일)옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
(4s)-4-[(4-피리딘-3-일-1,3-티아졸-2-일)옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
2-[(4s)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-4-일옥시]-N-피리딘-4-일-1,3-티아졸-4-카복스아미드;
2-[(4s)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-4-일옥시]-N-(4-클로로페닐)-1,3-옥사졸-4-카복스아미드;
2-[(4s)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-4-일옥시]-N-페닐-1,3-옥사졸-4-카복스아미드;
(4s)-4-{[5-(3-브로모페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일]옥시}-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
(4s)-4-{5-[1-아자트리사이클로[3.3,1.13 7]데크-4-일옥시]-1,3,4-티아디아졸-2-일}페놀;
(4s)-N-피리딘-3-일-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸-4-아민;
(4s)-N-(5-브로모-6-클로로피리딘-3-일)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸-4-아민;
(4s)-N-[6-(1H-인돌-6-일)피리딘-3-일]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸-4-아민;
(4s)-N-[6-(1H-인돌-3-일)피리딘-3-일]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸-4-아민;
(4s)-4-[5-(1H-인돌-5-일)피리딘-3-일옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
(4s)-4-[5-(1H-인돌-6-일)피리딘-3-일옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
(4r)-4-[5-(1H-인돌-5-일)피리딘-3-일옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
(4r)-4-[5-(1H-인돌-6-일)피리딘-3-일옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸; 및
(4r)-4-[5-(1-벤조푸란-5-일)피리딘-3-일옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 화합물은 비대칭 또는 키랄성 중심이 존재하는 입체이성체로서 존재할 수 있다. 이들 입체이성체는 키랄 원소 주위의 치환체의 배열에 따라 "R" 또는 "S"이다. 본원에서 사용된 용어 "R" 및 "S"는 문헌[참조: IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem., 1976, 45: 13-30]에서 정의된 배열이다. 본 발명은 각종 입체이성체 및 이의 혼합물을 고려하고 구체적으로 본 발명의 범위내에 포함된다. 입체이성체는 에난티오머 및 디아스테레오머, 및 에난티오머 또는 디아스테레오머의 혼합물을 포함한다. 본 발명의 화합물의 개별적 입체이성체는 비대칭 또는 키랄성 중심을 함유하는 시판되는 출발 물질로부터 합성적으로 제조할 수 있거나 라세미 혼합물을 제조한 후 당해 기술 분야의 숙련가에게 익히 공지된 분해로 제조할 수 있다. 이러한 분해 방법은 (1) 키랄 보조물에 에난티오머의 혼합물의 부착, 재결정화 또는 크로마토그래피에 의한 생성되는 디아스테레오머의 혼합물의 분리 및 문헌[참조: Fumiss, Hannaford, Smith 및 Tatchell, "Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry", 5th edition (1989), Longman Scientific & Technical, Essex CM20 2JE, England]에 기술된 바와 같은 보조물질로부터 광학적으로 순수한 생성물의 임의의 유리, 또는 (2) 키랄성 크로마토그래피 컬럼 상에서 광학적 에난티오머의 혼합물의 직접 분리 또는 (3) 분별 재결정화 방법으로 예시된다.
보다 특히, 본 발명의 화합물은 화학식 Ia 및 Ib의 형태로 존재할 수 있다.
화학식 Ia의 이성체 및 화학식 Ib의 이성체의 아자-아다만탄 부분은 중요하지 않지만, L1이 부착된 C-4 탄소는 유사비대칭성으로 간주된다. 화학식 Ia 및 Ib의 화합물은 디아스테레오머이다. 화학식 Ia의 구조물의 배열 지정은 문헌[참조: Synthesis, 1992, 1080, Becker, D. P.; Flynn, D. L.]에 기술된 바에 따라, 문헌[참조: Stereochemistry of Organic Compounds, E. L. Eliel, S H Wilen; John Wiley and Sons, Inc. 1994]에 정의된 바와 같이 4r로 지정된다. 또한, 화학식 Ib의 구조물의 배열 지정은 동일한 방법을 사용하여 4s로 지정된다.
화학식 Ia 및 Ib의 이성체는 본원에 기술된 반응식 또는 실험에 따라 개별적 입체이성체를 사용하여 별도로 합성할 수 있다. 또는, 화학식 Ia 및 Ib의 이성체를 함께 합성한 후, 입체이성체의 혼합물이 합성에 사용될 경우의 두 이성체의 혼합물로부터 크로마토그래피 방법에 의해 개별 이성체를 분리시킬 수 있다. 이성체의 혼합물은 또한 에난티오머적으로 순수한 카복실산으로 제조된 화학식 I의 화합물에 함유된 아민의 염의 분별 결정화를 통해 분리시킬 수 있다.
두 이성체의 혼합물을 사용하여 nAChR의 효과를 조절할 수 있다고 고려된다. 또한, 화학식 Ia 및 Ib의 개별 이성체를 단독으로 사용하여 nAChR의 효과를 조절할 수 있다고 고려된다. 따라서, 화학식 Ia 및 Ib의 화합물의 혼합물 또는 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물로 제시된 개별 이성체 단독이 nAChR, 보다 특히 α7 nAChR, α4β2 nAChR, 또는 α7 nAChR와 α4β2 nAChR의 배합물의 효과를 조절하는데 효과적이고, 따라서 본 발명의 범위내임이 고려된다.
보다 구체적으로, 본 발명의 일부로서 고려된 바람직한 화합물은 화학식 IIa, IIb, IIIa, IIIb, IVa 또는 IVb의 화합물을 포함한다.
상기 화학식 IIa, IIb, IIIa, IIIb, IVa 및 IVb에서,
L1, L2, L3, Ar1, Ar2, Ar3, Ar4 및 Ar5는 본원에서 정의한 바와 같다.
또한, 화학식 I의 화합물을 생성하는데 사용될 수 있는 화학식 V의 화합물의 용도가 본 발명의 범주내에 속하는 것으로 고려된다.
화학식 VI의 화합물 및 화학식 VII의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 프로드럭도 또한 본 발명의 범주내인 것으로 고려된다.
화학식 VI
화학식 VII
상기 화학식 VI 및 VII에서,
L1은 -O- 또는 -NR3a-이고;
A는 -Ar1, -Ar2-L2-Ar3 또는 -Ar4-L3-Ar5이고;
Ar1은 아릴 또는 헤테로아릴이고;
Ar2는 아릴 또는 모노사이클릭 헤테로아릴이고;
Ar3은 아릴 또는 헤테로아릴이고;
Ar4는 바이사이클릭 헤테로아릴이고;
Ar5는 아릴 또는 헤테로아릴이고;
L2는 결합, -O-, -NRa-, -CH2- 또는 -C(O)NRa-이고;
L3은 결합, -O-, -NRa- 또는 -CH2-이고;
Ra는 수소 또는 알킬이다.
또한, 화학식 VI의 화합물은 화학식 I의 화합물의 프로드럭으로서 유용하다. 또한, 화학식 VII의 화합물도 또한 화학식 I의 화합물의 프로드럭으로서 유용하다.
본 발명의 일부로서 고려되는 특정 양태는 화학식 VI의 화합물, 예를 들어,
(4r)-4-(5-브로모피리딘-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 N-보란 착물;
(4s)-4-(6-클로로피리딘-3-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 N-보란 착물;
(4s)-4-(6-니트로피리딘-3-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 N-보란 착물;
(4r)-4-(6-니트로피리딘-3-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 N-보란 착물;
(4s)-4-(5-브로모티아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 N-보란 착물;
(4s)-4-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 N-보란 착물;
(4r)-4-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 N-보란 착물;
(4s)-4-[5-(4-플루오로페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 N-보란 착물;
(4r)-4-[5-(4-플루오로페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 N-보란 착물;
(4s)-4-[5-(3-플루오로페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 N-보란 착물;
(4r)-4-[5-(3-플루오로페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 N-보란 착물;
(4s)-4-[5-(1H-인돌-5-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 N-보란 착물;
(4s)-4-(5-3급-부틸-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 N-보란 착물;
(4r)-4-(5-3급-부틸-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 N-보란 착물;
(4s)-4-(벤조티아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 N-보란 착물;
(4r)-4-(벤조티아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 N-보란 착물;
(4s)-4-(6-클로로벤조티아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 N-보란 착물;
(4r)-4-(6-클로로벤조티아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 N-보란 착물;
(4s)-4-(벤족사졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 N-보란 착물;
(4s)-4-(피리딘-3-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 N-보란 착물;
(4s)-4-[(1-옥시도피리딘-3-일)옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 N-보란 착물;
(4r)-4-(피리딘-3-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 N-보란 착물;
(4s)-4-[(2-클로로피리딘-3-일)옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 N-보란 착물;
(4s)-4-[(2-브로모피리딘-3-일)옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 N-보란 착물;
(4s)-4-[(4-클로로피리딘-3-일)옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 N-보란 착물;
(4s)-4-[(4-메틸피리딘-3-일)옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 N-보란 착물;
(4s)-4-{[4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]옥시}-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 N-보란 착물;
(4s)-4-[(5-플루오로피리딘-3-일)옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 N-보란 착물;
(4s)-4-[(5-클로로피리딘-3-일)옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 N-보란 착물;
(4s)-4-[(5-브로모피리딘-3-일)옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 N-보란 착물;
(4s)-4-[(5-요오도피리딘-3-일)옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 N-보란 착물;
5-[(4s)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-4-일옥시]니코틴아미드 N-보란 착물;
(4s)-4-{[5-(1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일]옥시}-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 N-보란 착물;
(4s)-4-{[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일]옥시}-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 N-보란 착물;
(4s)-4-{[5-(4-클로로페닐)피리딘-3-일]옥시}-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 N-보란 착물;
(4s)-4-(3,4'-비피리딘-5-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 N-보란 착물;
(4s)-4-[(5-피리미딘-5-일피리딘-3-일)옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 N-보란 착물;
(4s)-4-[(6-클로로피리딘-3-일)옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 N-보란 착물;
(4r)-4-[(6-클로로피리딘-3-일)옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 N-보란 착물;
(4s)-4-(5-플루오로-피리딘-2-일옥시)-1-아자-트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 N-보란 착물;
(4r)-4-(5-플루오로-피리딘-2-일옥시)-1-아자-트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 N-보란 착물;
(4s)-4-[(6-브로모피리딘-3-일)옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 N-보란 착물 N-보란 착물;
5-[(4s)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-4-일옥시]피리딘-2-카보니트릴 N-보란 착물 N-보란 착물;
(4s)-4-[(5,6-디브로모피리딘-3-일)옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 N-보란 착물 N-보란 착물;
(4s)-4-(피리딘-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 N-보란 착물 N-보란 착물;
(4s)-4-[(5-브로모피리딘-2-일)옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 N-보란 착물 N-보란 착물;
(4s)-4-[(4-브로모피리딘-2-일)옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 N-보란 착물 N-보란 착물;
(4s)-4-(3,3'-비피리딘-6-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 N-보란 착물 N-보란 착물;
(4s)-4-(3,4'-비피리딘-6-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 N-보란 착물 N-보란 착물;
(4r)-4-(3,4'-비피리딘-6-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 N-보란 착물 N-보란 착물;
(4s)-4-[(5-피리미딘-5-일피리딘-2-일)옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 N-보란 착물 N-보란 착물;
(4s)-4-[(2-클로로피리딘-4-일)옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 N-보란 착물 N-보란 착물;
(4s)-4-[(6-메틸피리다진-3-일)옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 N-보란 착물 N-보란 착물;
(4s)-4-(피리미딘-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 N-보란 착물 N-보란 착물;
(4s)-4-[(5-브로모피리미딘-2-일)옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 N-보란 착물 N-보란 착물;
(4s)-4-(피리미딘-5-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 N-보란 착물 N-보란 착물;
(4s)-4-(피라진-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 N-보란 착물 N-보란 착물;
4-[(6-메틸피라진-2-일)옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 N-보란 착물 N-보란 착물;
(4r)-4-[(6-페닐피라진-2-일)옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 N-보란 착물 N-보란 착물;
(4r)-4-(1,3-티아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 N-보란 착물;
(4s)-4-({5-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,3-티아졸-2-일}옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 N-보란 착물;
(4s)-4-[(5-피리미딘-5-일-1,3-티아졸-2-일)옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 N-보란 착물;
(4s)-4-{[5-(1-트리틸-1H-피라졸-4-일)-1,3-티아졸-2-일]옥시}-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 N-보란 착물;
(4s)-4-[(4-브로모-1,3-티아졸-2-일)옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 N-보란 착물; 및
(4s)-4-[(4-클로로-1,3-티아졸-2-일)옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 N-보란 착물을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 일부로서 고려되는 특정 양태는 화학식 VII의 화합물, 예를 들어,
(4s)-4-[5-(1H-인돌-5-일)-티아졸-2-일옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸-1-옥사이드;
(4s)-5-4-[2-(1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸-1-옥사이드-일옥시)티아졸-5-일]-인돌린-2-온; 또는
(4s)-4-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸-1-옥사이드를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
염 특성
본 발명의 화합물의 특별한 염도 또한 확인되어, 본원에 기술되어 있다. 보다 특히, 이러한 염은 (4s)-4-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 L-비타르트레이트 무수물, L-비타르트레이트 수화물, 인산이수소 무수물, 인산이수소 수화물, 비석시네이트 무수물, 비석시네이트 수화물, 하이드로클로라이드 1/4수화물, 하이드로클로라이드 세스퀴수화물, 이수소 시트레이트및 일수소 시트레이트이다.
(4s)-4-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 L-비타르트레이트 무수물 결정성 고체는 이의 분말 X선 회절 패턴(도 1)에서 고유한 피크에 의해 확인될 수 있다. 분석 화학 분야의 숙련가는 분말 X선 회절 패턴에서 최소한 하나의 고유한 피크로 (4s)-4-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 L-비타르트레이트 무수물 고체를 용이하게 확인할 수 있다. (4s)-4-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 L-비타르트레이트 무수물의 분말 X선 회절 패턴에서 고유한 피크의 2θ 각 위치는 4.96±0.20, 9.99±0.20, 11.77±0.20, 14.62±0.20, 14.99±0.20, 18.14±0.20, 18.44±0.20, 19.48±0.20, 20.05±0.20, 21.02±0.20, 21.38±0.20, 22.76±0.20, 24.74±0.20, 26.65±0.20 및 32.19±0.20이다.
(4s)-4-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 L-비타르트레이트 수화물 결정성 고체는 이의 분말 X선 회절 패턴(도 2)에서 고유한 피크에 의해 확인될 수 있다. 분석 화학 분야의 숙련가는 분말 X선 회절 패턴에서 최소한 하나의 고유한 피크로 (4s)-4-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 L-비타르트레이트 수화물 고체를 용이하게 확인할 수 있다. (4s)-4-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 L-비타르트레이트 수화물의 분말 X선 회절 패턴에서 고유한 피크의 2θ 각 위치는 4.63±0.20, 9.26±0.20, 13.43±0.20, 13.91±0.20, 15.98±0.20, 17.86±0.20, 21.36±0.20 및 22.33±0.20이다. TGA(도 2a)는 (4s)-4-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 L-비타르트레이트 수화물의 탈수를 나타낸다.
(4s)-4-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 인산이수소 무수물 결정성 고체는 이의 분말 X선 회절 패턴(도 3)에서 고유한 피크에 의해 확인될 수 있다. 분석 화학 분야의 숙련가는 분말 X선 회절 패턴에서 최소한 하나의 고유한 피크로 (4s)-4-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 인산이수소 무수물 고체를 용이하게 확인할 수 있다. (4s)-4-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 인산이수소 무수물의 분말 X선 회절 패턴에서 고유한 피크의 2θ 각 위치는 5.14±0.20, 10.31±0.20, 11.20±0.20, 13.17±0.20, 13.47±0.20, 15.61±0.20, 16.69±0.20, 17.27±0.20, 17.50±0.20, 18.56±0.20, 18.90±0.20, 19.41±0.20, 20.93±0.20, 21.80±0.20, 22.53±0.20, 23.96±0.20, 26.01±0.20 및 26.44±0.20이다.
(4s)-4-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 인산이수소 수화물 결정성 고체는 이의 분말 X선 회절 패턴(도 4)에서 고유한 피크에 의해 확인될 수 있다. 분석 화학 분야의 숙련가는 분말 X선 회절 패턴에서 최소한 하나의 고유한 피크로 (4s)-4-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 인산이수소 수화물 고체를 용이하게 확인할 수 있다. (4s)-4-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 인산이수소 수화물의 분말 X선 회절 패턴에서 고유한 피크의 2θ 각 위치는 5.28±0.20, 9.82±0.20, 10.61±0.20, 13.79±0.20, 14.24±0.20, 15.13±0.20, 16.65±0.20, 16.95±0.20, 18.35±0.20, 19.52±0.20, 19.84±0.20, 21.55±0.20, 23.85±0.20, 24.26±0.20 및 25.80±0.20이다. TGA(도 4a)는 (4s)-4-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 인산이수소 수화물의 탈수를 나타낸다.
(4s)-4-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 비석시네이트 무수물 결정성 고체는 이의 분말 X선 회절 패턴(도 5)에서 고유한 피크에 의해 확인될 수 있다. 분석 화학 분야의 숙련가는 분말 X선 회절 패턴에서 최소한 하나의 고유한 피크로 (4s)-4-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 비석시네이트 무수물 고체를 용이하게 확인할 수 있다. (4s)-4-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 비석시네이트 무수물의 분말 X선 회절 패턴에서 고유한 피크의 2θ 각 위치는 12.53±0.20, 13.50±0.20, 14.76±0.20, 16.98±0.20, 18.07±0.20, 18.34±0.20, 18.35±0.20, 18.88±0.20, 19.62±0.20, 19.67±0.20, 20.00±0.20, 20.71±0.20, 23.64±0.20, 23.96±0.20, 25.61±0.20 및 36.29±0.20이다. (4s)-4-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 비석시네이트 무수물의 결정학적인 단위 셀 파라미터도 또한 수득되고, a는 12.958(17)Å, b는 7.561(10)Å, c는 39.66(5)Å, β는 94.54(2)°로서 측정되어 3873.51Å3의 셀 용적을 수득하고, 여기서 a, b 및 c는 각각 결정 격자의 대표적 길이이고, β는 단위 셀 각이다. 염은 단사정계 P21/c 스페이스 그룹으로 결정화시킨다.
(4s)-4-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 비석시네이트 수화물 결정성 고체는 이의 분말 X선 회절 패턴(도 6)에서 고유한 피크에 의해 확인될 수 있다. 분석 화학 분야의 숙련가는 분말 X선 회절 패턴에서 최소한 하나의 고유한 피크로 (4s)-4-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 비석시네이트 수화물 고체를 용이하게 확인할 수 있다. (4s)-4-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 비석시네이트 수화물의 분말 X선 회절 패턴에서 고유한 피크의 2θ 각 위치는 8.92±0.20, 10.94±0.20, 11.71±0.20, 13.41±0.20, 14.90±0.20, 17.61±0.20, 17.92±0.20, 18.19±0.20, 19.60±0.20, 22.58±0.20, 26.19±0.20 및 27.07±0.20이다. TGA(도 6a)는 (4s)-4-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 비석시네이트 수화물의 탈수를 나타낸다.
(4s)-4-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 하이드로클로라이드 1/4수화물(1 염:0.25 물) 결정성 고체는 이의 분말 X선 회절 패턴(도 7)에서 고유한 피크에 의해 확인될 수 있다. 분석 화학 분야의 숙련가는 분말 X선 회절 패턴에서 최소한 하나의 고유한 피크로 (4s)-4-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 하이드로클로라이드 1/4수화물 고체를 용이하게 확인할 수 있다. (4s)-4-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 하이드로클로라이드 1/4수화물의 분말 X선 회절 패턴에서 고유한 피크의 2θ 각 위치는 5.19±0.20, 12.96±0.20, 13.00±0.20, 14.88±0.20, 14.98±0.20, 15.61±0.20, 17.79±0.20, 18.26±0.20, 18.93±0.20, 20.02±0.20, 20.67±0.20, 20.86±0.20, 21.72±0.20, 22.38±0.20, 22.55±0.20, 24.09±0.20 및 26.10±0.20이다. (4s)-4-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 하이드로클로라이드 1/4수화물의 결정학적인 단위 셀 파라미터도 또한 수득되고, a는 19.447(7)Å, b는 9.969(4)Å, c는 35.322(13)Å, β는 105.325(17)°로서 측정되어 6601.91Å3의 셀 용적을 수득하고, 여기서 a, b 및 c는 각각 결정 격자의 대표적 길이이고, β는 단위 셀 각이다. 염은 단사정계 P21/c 스페이스 그룹으로 결정화시킨다.
(4s)-4-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 하이드로클로라이드 세스퀴수화물(1 염:1.5 물) 결정성 고체는 이의 분말 X선 회절 패턴(도 8)에서 고유한 피크에 의해 확인될 수 있다. 분석 화학 분야의 숙련가는 분말 X선 회절 패턴에서 최소한 하나의 고유한 피크로 (4s)-4-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 하이드로클로라이드 세스퀴수화물 고체를 용이하게 확인할 수 있다. (4s)-4-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 하이드로클로라이드 세스퀴수화물의 분말 X선 회절 패턴에서 고유한 피크의 2θ 각 위치는 4.94±0.20, 9.93±0.20, 14.09±0.20, 14.90±0.20, 17.85±0.20, 19.92±0.20, 21.72±0.20, 22.43±0.20, 22.63±0.20 및 23.95±0.20이다. TGA(도 8a)는 (4s)-4-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 하이드클로라이드 세스퀴수화물의 탈수를 나타낸다.
(4s)-4-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 이수소 시트레이트 결정성 고체는 이의 분말 X선 회절 패턴(도 9)에서 고유한 피크에 의해 확인될 수 있다. 분석 화학 분야의 숙련가는 분말 X선 회절 패턴에서 최소한 하나의 고유한 피크로 (4s)-4-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 이수소 시트레이트 고체를 용이하게 확인할 수 있다. (4s)-4-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 이수소 시트레이트의 분말 X선 회절 패턴에서 고유한 피크의 2θ 각 위치는 7.98±0.20, 11.98±0.20, 12.45±0.20, 15.76±0.20, 16.00±0.20, 17.75±0.20, 18.79±0.20, 18.82±0.20, 20.59±0.20, 22.25±0.20, 22.61±0.20, 24.16±0.20, 24.79±0.20, 25.06±0.20, 26.21±0.20 및 29.43±0.20이다. (4s)-4-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 이수소 시트레이트의 결정학적인 단위 셀 파라미터도 또한 수득되고, a는 22.651(8)Å, b는 9.992(3)Å, c는 10.338(4)Å, β는 101.961(5)°로서 측정되어 2288.99Å3의 셀 용적을 수득하고, 여기서 a, b 및 c는 각각 결정 격자의 대표적 길이이고, β는 단위 셀 각이다. 염은 단사정계 P21/c 스페이스 그룹으로 결정화시킨다.
(4s)-4-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 일수소 시트레이트 결정성 고체는 이의 분말 X선 회절 패턴(도 10)에서 고유한 피크에 의해 확인될 수 있다. 분석 화학 분야의 숙련가는 분말 X선 회절 패턴에서 최소한 하나의 고유한 피크로 (4s)-4-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 일수소 시트레이트 고체를 용이하게 확인할 수 있다. (4s)-4-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 일수소 시트레이트의 분말 X선 회절 패턴에서 고유한 피크의 2θ 각 위치는 9.37±0.20, 9.62±0.20, 10.30±0.20, 11.24±0.20, 12.18±0.20, 13.73±0.20, 15.55±0.20, 16.17±0.20, 16.37±0.20, 16.76±0.20, 18.35±0.20, 18.67±0.20, 18.89±0.20, 19.98±0.20, 20.48±0.20, 20.94±0.20, 21.54±0.20 및 22.02±0.20이다.
(4s)-4-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 유리 염기는 이의 분말 X선 회절 패턴(도 11)에서 고유한 피크에 의해 확인될 수 있다. 분석 화학 분야의 숙련가는 분말 X선 회절 패턴에서 최소한 하나의 고유한 피크로 (4s)-4-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 유리 염기를 용이하게 확인할 수 있다. (4s)-4-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 유리 염기의 분말 X선 회절 패턴에서 고유한 피크의 2θ 각 위치는 7.18±0.20, 10.19±0.20, 13.90±0.20, 14.37±0.20, 14.40±0.20, 14.66±0.20, 15.09±0.20, 15.21±0.20, 18.13±0.20, 18.43±0.20, 19.41±0.20, 19.88±0.20 (2개의 피크), 20.09±0.20, 20.46±0.20, 21.66±0.20, 23.08±0.20, 26.84±0.20, 28.71±0.20 및 30.90±0.20이다. (4s)-4-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 유리 염기의 결정학적인 단위 셀 파라미터도 또한 수득되고, a는 6.4427(17)Å, b는 9.895(3)Å, c는 13.102(4)Å, α는 70.145(4)°, β는 81.691(4)°, γ는 73.391(4)°로서 측정되어 751.787Å3의 셀 용적을 수득하고, 여기서 a, b 및 c는 각각 결정 격자의 대표적 길이이고, α, β 및 γ는 각각 단위 셀 각이다. 염은 단사정계 P-1 스페이스 그룹으로 결정화시킨다.
본원에서 사용된 용어 "실질적으로 순수한"은 (4s)-4-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸의 염에 관하여 사용될 경우, 약 90% 초과로 순수한 염을 의미한다. (4s)-4-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸의 결정성 형태는 기타 화합물을 약 10% 이상 함유하지 않고, 특히 (4s)-4-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸의 기타 형태, 예를 들어, 무정형, 용매화 형태, 비용매화 형태, 탈용매화된 형태 및 에난티오머를 약 10% 이상 함유하지 않는다.
보다 바람직하게는, "실질적으로 순수한" 염은 약 95% 초과로 순수한 염을 의미하고, 여기서 (4s)-4-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸의 결정성 형태는 기타 화합물을 약 5% 이상 함유하지 않고, 특히 (4s)-4-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸의 기타 형태, 예를 들어, 무정형, 용매화 형태, 비용매화 형태, 탈용매화된 형태 및 에난티오머를 약 5% 이상 함유하지 않는다.
훨씬 더 바람직하게는, "실질적으로 순수한" 염은 약 97% 초과로 순수한 염을 의미하고, 여기서 (4s)-4-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸의 결정성 형태는 기타 화합물을 약 3% 이상 함유하지 않고, 특히 (4s)-4-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸의 기타 형태, 예를 들어, 무정형, 용매화 형태, 비용매화 형태, 탈용매화된 형태 및 에난티오머를 약 3% 이상 함유하지 않는다.
(4s)-4-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 염을 포함하는 조성물도 또한 고려된다. 적합한 약제학적 조성물은 조성물에 대해 상기한 바와 같은 하나 이상의 무독성의 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 제형화된 실질적으로 순수한 (4s)-4-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 염을 포함한다. 목적하는 염을 화합물 대신 치환하는 것 이외에는 (4s)-4-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 염을 포함하는 이러한 조성물이 투여되고, 본 발명의 화합물에 대해 상기한 바와 같은 본 발명의 방법에 사용될 수 있고, 이는 당해 기술 분야의 숙련가가 용이하게 이해한다.
샘플의 분말 분말 X선 회절(PXRD) 분석은 다음과 같은 방식으로 수행하였다. X선 회절 분석용 샘플은 박층 중의 샘플을 샘플 홀더 상에 살포하고, 샘플을 현미경 슬라이드로 완만하게 평평하게 하여 제조하였다. 예를 들어, 샘플은 제한된 품질 샘플을 위해 막자사발과 막자를 사용하거나 유리 현미경 슬라이드를 사용하여 미분으로 분쇄시킬 수 있다. 샘플은 세개의 형태, 환형 벌크 홀더, 석영 제로 배경 플레이트 또는 (제로 배경 플레이트에 유사하게 탑재되는) 가열 단계 검경판(mount) 중의 하나에서 진행하였다.
회절 패턴은 Cu-Kα1 방사선을 제공하기 위한 입사 빔 게르마늄 단색기가 장착된 Inel G3000 회절계를 사용하여 수집하였다. X선 발생기는 40kV의 전압 및 30mA의 전류에서 작동하였다. Inel G3000에는 모든 회절 데이터를 동시에 모니터하는 위치 감지 검출기가 장착된다. 검출기는 90°2θ 범위를 교차하여 1° 간격으로 7초 동안 감쇄된 직접 빔을 수집하여 조정하였다. 조정은 실리콘 라인 위치 참조 표준(NIST 640c)에 대해 체크하였다. 샘플을 알루미늄 샘플 홀더에 위치시키고, 유리 슬라이드로 평평하게 하였다.
또는, X선 분말 회절은 Rigaku Miniflex 회절계(30kV 및 15mA; X선 공급원: Cu; 범위: 2.00-40.00° 2θ; 스캔 속도: 1 내지 5°/분) 또는 Scintag X1 또는 X2 회절계(액체 질소 또는 펠티어 냉각된 게르마늄 고체 상태 검출기가 장착된 2kW 정상 초점 X선 튜브; 45kV 및 40mA; X선 공급원: Cu; 범위: 2.00-40.00° 2θ; 스캔 속도: 1 내지 5°/분)를 사용하여 수행할 수 있다.
고유한 분말 X선 회절 패턴 피크 위치는 ±0.20°의 변동 허용치로 각 위치(2θ)에 관하여 기록하였다. ±0.10°의 변동은 2개의 분말 X선 회절 패턴의 비교시 사용된다. 사실상, 하나의 패턴으로부터의 회절 패턴 피크에 측정된 피크 위치±0.20°인 각위치(2θ) 범위가 배당되고, 또하나의 패턴으로부터의 회절 패턴 피크에 측정 피크 위치±0.20°인 각위치(2θ) 범위가 배당되고, 이들 피크 위치 범위가 중첩될 경우, 2개의 피크는 동일한 각위치(2θ)를 갖는 것으로 간주된다. 예를 들어, 하나의 패턴으로부터의 회절 패턴 피크가 5.20°의 피크 위치를 갖는 것으로 측정될 경우, 비교 목적으로, 변동 허용치는 피크에 5.00°내지 5.40° 범위의 위치가 지정되도록 한다. 기타 회절 패턴으로부터의 비교 피크가 5.35°의 피크 위치를 갖는 것으로 측정되고, 변동 허용치가 피크에 5.15°내지 5 55°범위의 위치가 지정되도록 할 경우, 비교되는 2개의 피크는 피크 위치의 두 범위 사이에 중첩이 존재하기 때문에, 동일한 각 위치(2θ)를 갖는 것으로 간주된다.
샘플의 단일 결정 X선 회절 분석은 다음과 같은 방식으로 수행하였다. X선 회절 분석용 샘플은 선택된 단일 결정을 에폭시 접착제를 사용하여 유리 핀에 부착시켜 제조하였다. X선 회절 데이터는 APEX 면적 검출기가 장착된 Bruker SMART 시스템(50kv 및 40mA; X선 공급원: Mo)을 사용하여 수집하였다. 데이터는 -100℃에서 수집하였다.
샘플의 열 중량 분석은 다음과 같은 방식으로 수행하였다. Mettler Toledo Model TGA/SDTA 85le 열 중량 분석 기기를 사용하여 샘플 온도에 대한 중량 변화를 측정하였다. 실험 및 분석은 Mettler STARe 소프트웨어를 사용하여 수행하였다. 실험 변수는 다음과 같다: 개방된 알루미늄 팬에 위치된 샘플 중량 2 내지 20mg; 가열 속도: 10℃/분; N2 퍼지 유속: 50mL/분. 샘플을 10℃/분의 속도로 25 내지 200℃로 가열하였다.
본 발명의 방법
본 발명의 화합물 및 조성물은 nAChR, 보다 특히 7 nAChR의 효과를 조절하는데 유용하다. 특히, 본 발명의 화합물 및 조성물은 α7 nAChR에 의해 조절되는 장애를 치료하거나 예방하는데 사용될 수 있다. 통상적으로, 이러한 장애는 포유동물에서 α7 nAChR를 선택적으로 조절함으로써, 바람직하게는 치료 용법의 일부로서 본 발명의 화합물 또는 조성물을 단독으로 또는 다른 활성제와 병용하여 투여함으로써 경감시킬 수 있다.
또한, 본 발명은 치료학적으로 적합한 양의 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 프로드럭의 투여를 포함하는, α7 니코틴성 아세틸콜린 수용체, α4β2 니코틴성 아세틸콜린 수용체 또는 α7 및 α4β2 니코틴성 아세틸콜린 수용체 둘다에 의해 조절되는 상태, 장애 또는 결핍을 치료하거나 예방하는 방법에 관한 것으로, 여기서 상태, 장애 또는 결핍은 기억 장애, 인지 장애, 신경퇴행 또는 신경발달 장애, 또는 이의 조합 상태로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
화학식 I
상기 화학식 I에서,
L1은 -O- 또는 -NRa-이고;
A는 -Ar1, -Ar2-L2-Ar3 또는 -Ar4-L3-Ar5이고;
Ar1은 아릴 또는 헤테로아릴이고;
Ar2는 아릴 또는 모노사이클릭 헤테로아릴이고;
Ar3은 아릴 또는 헤테로아릴이고;
Ar4는 바이사이클릭 헤테로아릴이고;
Ar5는 아릴 또는 헤테로아릴이고;
L2는 결합, -O-, -NRa-, -CH2- 또는 -C(O)NRa-이고;
L3은 결합, -O-, -NRa- 또는 -CH2-이고;
Ra는 수소 또는 알킬이다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, α7 니코틴성 아세틸콜린 수용체에 의해 조절되는 상태 또는 장애를 치료하거나 예방하는 방법을 고려하고, 여기서 상태 또는 장애는 기억 장애, 인지 장애, 신경퇴행 및 신경발달 장애로부터 선택된다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, α7 니코틴성 아세틸콜린 수용체에 의해 조절되는 상태 또는 장애를 치료하거나 예방하는 방법을 고려하고, 여기서, 상태 또는 장애는 주의력 결핍 장애, 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD), 알츠하이머병(AD), 경증 인지 장애, 정신분열병, 노인성 치매, AIDS 치매, 피크병, 루이소체 관련 치매, 다운 증후군 관련 치매, 근위축성측삭경화증, 헌팅톤병, 외상성 뇌 손상과 관련된 CNS 기능 저하, 급성 통증, 수술후 통증, 만성 통증 및 염증성 통증으로부터 선택된다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, α7 니코틴성 아세틸콜린 수용체에 의해 조절되는 상태 또는 장애를 치료하거나 예방하는 방법을 고려하고, 여기서, 상태 또는 장애는 정신분열병이다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물을 비정형 향정신병약물과 병용하여 투여하는 단계를 포함하는, α7 니코틴성 아세틸콜린 수용체에 의해 조절되는 상태 또는 장애를 치료하거나 예방하는 방법을 고려한다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, α7 니코틴성 아세틸콜린 수용체에 의해 조절되는 상태 또는 장애를 치료하거나 예방하는 방법을 고려하고, 여기서, 상태 또는 장애는 불임, 순환 부족, 상처 치유와 관련된 새로운 혈관 성장 필요, 보다 특히 혈관 폐색 주위의 순환, 피부 이식의 혈관신생과 관련된 새로운 혈관 성장 필요, 허혈, 염증, 특히 류마티스 관절염 관련 염증, 상처 치유 및 당뇨병 관련 기타 합병증이다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, α7 및 α4β2 니코틴성 아세틸콜린 수용체 둘다에 의해 조절되는 상태 또는 장애를 치료하거나 예방하는 방법을 고려하고, 여기서, 상태 또는 장애는 α7 및 α4β2 니코틴성 아세틸콜린 수용체 둘다가 관련되는 장애 그룹으로부터 선택된다. 이들은 주의력 결핍 장애, 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD), 알츠하이머병(AD), 경증 인지 장애, 정신분열병, 노인성 치매, AIDS 치매, 피크병, 루이소체 관련 치매, 다운 증후군 관련 치매, 근위축성측삭경화증, 헌팅톤병, 염증, 각종 형태의 관절염, 금연, 니코틴 금단 증상, 외상성 뇌 손상, 급성 통증, 수술후 통증, 골관절염 통증, 신경병증성 통증 및 염증성 만성 통증 상태를 포함한다.
실시예에서 구체화되거나 다르게 구체적으로 명명된 것들을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 본 발명의 방법을 위한 화합물은 조절할 수 있고, 흔히 nAChR, 특히 α7 nAChR에 대한 친화도를 갖는다. α7 nAChR 리간드로서, 본 발명의 화합물은 다수의 α7 nAChR-매개된 질환 또는 상태의 치료 또는 예방에 유용할 수 있다. 본 발명의 특정 화합물은, α7 nAChR에 대한 친화도 이외에, α4β2 nAChR에 대한 친화도를 포함한다.
예를 들어, α7 nAChR는 학습, 기억 및 주의력 측면을 포함하여 인지 기능을 향상시키는데 중요한 역할을 하는 것으로 나타났다[참조: Levin, E.D., J. Neurobiol. 53: 633-640, 2002]. 이로서, α7 리간드는 기억력 및/또는 인지 관련 상태 및 장애, 예를 들어, 주의력 결핍 장애, 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD), 알츠하이머병(AD), 경증 인지 장애, 노인성 치매, AIDS 치매, 피크병, 루이소체 관련 치매, 다운 증후군 관련 치매 뿐만 아니라 정신분열병 관련 인지 결함의 치료에 적합하다.
또한, α7-함유 nAChR는 시험관내(참조: Jonnala, R. B. and Buccafusco, J. J., J. Neurosci. Res. 66: 565-572, 2001) 및 생체내(참조: Shimohama, S. et al, Brain Res 779: 359-363, 1998) 모두에서 니코틴의 세포보호 효과에 관련되는 것으로 나타났다. 보다 특히, 신경퇴행은 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성측삭경화증, 헌팅톤병, 루이소체 관련 치매 뿐만 아니라, 외상성 뇌 손상으로부터 유래되는 CNS 기능 저하를 포함하지만, 이에 제한되지 않는 다수의 진행성 CNS 장애에 기초한다. 알츠하이머병에 관련되는 β-아밀로이드 펩티드에 의한 α7 nAChR의 손상된 기능은 질환 관련 인지 결함의 진행에서 주요한 인자로서 관련된다[참조: Liu, Q -S. Kawai, H., Berg, D. K., PNAS 98: 4734-4739, 2001]. α7 선택적 리간드는 tau 단백질의 감소된 포스포릴화를 유도하는 신경보호 경로에 영향을 미칠 수 있고, 이의 과포스포릴화는 각종 tau 관련 병리학, 예를 들어, 알츠하이머병 및 각종 기타 치매에서 신경섬유 덩어리 형성에 필요하다[참조: Bitner et al., Soc. Neuroscience, 2006 abst 325.6]. α7 nAChR의 활성화는 이러한 신경독성을 차단하는 것으로 나타난다[참조: Kihara, T. et al., J. Biol. Chem. 276: 13541-13546, 2001]. 이로서, α7 활성을 향상시키는 선택적 리간드는 알츠하이머병 및 기타 신경퇴행성 질환의 결함에 대항할 수 있다.
α-7 nAChR는 또한 신경발달, 예를 들어, 뇌의 신경발달 측면에 관련된다(참조: Falk, L. et al, Developmental Brain Research 142:151-160, 2003; Tsuneki, H., et al., J. Physiol. (London) 547:169-179, 2003; Adams, C.E., et al., Developmental Brain Research 139:175-187, 2002). 이로서, α7 nAChR는 손상된 신경발달과 관련된 상태 또는 장애, 예를 들어, 정신분열병을 예방하거나 치료하는데 유용할 수 있다(참조: Sawa A., Mol. Med. 9:3-9, 2003).
α4β2 신경 니코틴성 수용체(NNRs)에 대한 친화도가 높은 다수의 화합물은 주의력 결핍/과잉행동 장애(ADHD), 과잉행동의 코어 증상을 특징으로 하는 질환, 부주의 및 충동성에 관련되는 임상전 모델에서의 주의력 및 인지 능력을 향상시키는 것으로 나타났다. 예를 들어, α4β2 NNRs에서 완전 작용제인 ABT-418은 각종 임상전 인지 모델에서 효능이 있다. 경피 투여된 ABT-418은 32명의 성인에서 조절 임상 시험에서 일반적으로 ADHD, 특히 주의력 결핍/인지 결함을 치료하는데 효과적인 것으로 나타났다(참조: Wilens, T.E.; Biederman, J,; Spencer, TJ.; Bostic, J.; Prince, J.; Monuteaux, M.C.; Soriano, J.; Fince, C; Abrams, A.; Rater, M.; Polisner, D. The American Journal of Psychiatry (1999) 156(12), 1931-1937). 또한, ABT-418은 시험적 알츠하이머병 시험에서 효능 신호를 나타냈다. α4β2 선택적 부분 작용제인 ABT-089는 설치류 및 영장류 동물 모델에서 주의력, 학습 및 기억 결핍을 향상시키는 것으로 나타났다. ABT-089 및 다른 α4β2 작용제인 이스프로니클린은 시험적인 임상 시험에서 효능을 나타냈다. 인지 이외에, α4β2 nAChR과 상호작용하는 화합물, 예를 들어, ABT-594 및 기타는 통증의 임상전 및 임상 모델에서 또한 효과적이다. 이로서, α7 및 α4β2 활성 둘 다를 조절하는 리간드는 질환 상태, 예를 들어, 인지 및 주의력 결핍, 통증, 신경퇴행성 질환 및 기타와 관련된 질환에서 보다 광범위한 치료학적 효능 범위를 가질 수 있다.
정신분열병은 지각, 인지 및 감정에서의 이상을 특징으로 하는 복합 질환이다. 상당한 증거는 사후 환자에서 측정된 이들 수용체의 결핍을 포함하여 이러한 질환에서 α7 nAChR의 연관성을 함축한다(참조: Sawa A., Mol. Med 9:3-9, 2003; Leonard, S. Eur. J. Pharmacol. 393: 237-242, 2000). 감각 처리(동기)의 결핍은 정신분열병 특징 중의 하나이다. 이러한 결핍은 α7 nAChR에서 작동하는 니코틴성 리간드에 의해 정상화될 수 있다(참조: Adler L. E. et al., Schizophrenia Bull. 24: 189-202, 1998; Stevens, K. E. et al, Psychopharmacology 136: 320-327, 1998). 보다 최근의 연구는 α4β2 니코틴성 수용체 자극이 또한 감각 동기의 DBA/2 마우스 모델에서 니코틴의 효과의 원인이 되는 것으로 나타났다(참조: Radek et al., Psychopharmacology (Berl). 2006 187:47-55). 따라서, α7 및 α7/α4β2 리간드는 정신분열병의 치료에서의 잠재성을 입증한다.
새로운 혈관 성장과 관련되는 과정인 혈관신생은 유리한 전신 기능, 예를 들어, 상처 치유, 피부 이식의 혈관화 및 순환의 향상, 예를 들어, 혈관 폐색 주위의 순환의 증가에서 중요한다. 니코틴과 같은 비선택적 nAChR 작용제는 혈관신생을 자극하는 것으로 나타났다(참조: Heeschen, C. et al.., Nature Medicine 7: 833-839, 2001). 향상된 혈관신생은 α7 nAChR의 활성화를 포함하는 것으로 나타났다(참조: Heeschen, C. et al., J. Clin. Invest. 110: 527-536, 2002). 예를 들어, 당뇨병 환자에게서, 염증, 허혈, 심장 허혈 및 상처 치유와 관련된 상태 향상은 α7 nAChR 활성과 관련된다(참조: Jacobi, J., et al., Am. J . Pathol. 161:97-104, 2002). 따라서, α7 아형에 선택적인 nAChR 리간드는 향상된 부작용 프로파일을 갖는 혈관신생을 자극하는데 향상된 잠재성을 제공한다.
척수 중의 α7 또는 α4β2 nAChR의 집단은 니코틴성 화합물의 통증 경감 효과와 관련되는 신경전달 전달을 조절한다(참조: Cordero-Erausquin, M 및 Changeux, J.-P. PNAS 98:2803-2807, 2001). α7 nAChR 또는/및 α7/α4β2 리간드는 급성 통증, 수술후 통증을 포함하는 통증 상태 뿐만 아니라 염증성 통증 및 신경병증 통증을 포함하는 만성 통증 상태의 치료에 치료학적 잠재성을 입증한다. 또한, α7 nAChR은 염증 반응에 관련되고, α7 수용체의 활성화가 TNF 및 염증 반응을 유발하는 기타 사이토킨의 방출을 억제하는 1차 마크로파지의 표면 상에서 발현된다(참조: Wang, H. et al Nature 421: 384-388, 2003). 따라서, 선택적 α7 리간드는 각종 형태의 관절염과 관련된 염증을 포함하는 염증 관련 상태를 치료하는데 잠재성을 입증한다.
포유동물 정자 첨단체 반응은 정자에 의한 난자의 수정에서 중요한 세포외유출 과정이다. 정자 세포 상에서 α7 nAChR의 활성화는 첨단체 반응에 필수적인 것으로 나타났다(참조: Son, J. H. and Meizel, S. Biol. Reproduct. 68: 1348-1353 2003). 결과적으로, 선택적 α7 제제는 생식 장애 치료에 대한 유용성을 입증한다.
본 발명의 화합물은 특히 기억, 인지, 신경퇴행, 신경발달 및 정신분열병에 영향을 미치는 상태 또는 장애를 치료하고 예방하는데 유용하다.
정신분열병과 관련된 인지 장애는 흔히 정상적으로 기능하는 환자의 능력을 제한하고, 통상 사용가능한 치료, 예를 들어, 비정형 항정신병약물에 의한 치료로 적합하게 치료되지 않는 증상이다(참조: Rowley, M. et al., J. Med. Chem. 44: 477-501, 2001). 이러한 인지적 손상은, 특히 α7 수용체에서 활성이 감소된 니코틴성 콜린성 시스템의 기능 장애와 관련된다(참조: Friedman, J. I. et al., Biol Psychiatry, 51 : 349-357, 2002). 따라서, α7 수용체의 활성제는 비정형 향정신병약물로 치료되는 정신분열병 환자에서 인지 기능을 향상시키기 위한 유용한 치료를 제공할 수 있다. 따라서, α7 nAChR 리간드와 비정형 향정신병약물의 병용은 치료학적 유용성을 향상시킨다. 적합한 비정형 향정신병약물의 특정 예는 클로자핀, 리스페리돈, 올란자핀, 퀴에타핀, 지프라시돈, 조테핀, 일로페리돈 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 약제학적 조성물 중의 활성 성분의 실제 투여 수준은 특정 환자, 조성물 및 투여 방식에 목적하는 치료 반응을 달성하는데 효과적인 활성 화합물(들)의 양을 수득하기 위해서 가변적일 수 있다. 선택된 투여 수준은 특정 화합물의 활성, 투여 경로, 치료할 상태의 중증도 및 치료할 환자의 상태 및 이전 병력에 좌우된다. 그러나, 목적하는 치료 효과를 달성하는데 필요한 양보다 적은 수준에서 화합물의 투여를 시작하고, 목적하는 효과가 달성될 때까지 점차적으로 증가시키는 것은 당해 기술 분야 범위내 기술이다.
상기 치료 또는 다른 치료에 사용되는 경우, 본 발명의 화합물 중의 하나의 치료학적 유효량은 순수한 형태로 사용될 수 있거나, 존재하는 경우, 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 아미드 또는 프로드럭 형태로 사용될 수 있다. 또는, 당해 화합물은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 관심의 대상인 화합물을 함유하는 약제학적 조성물로서 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물의 "치료학적 유효량"이라는 어구는 의학적 치료에 적용 가능한 적당한 유익/유해 비로, 장애를 치료하는 데 충분한 화합물의 양을 의미한다. 그러나, 본 발명의 화합물 및 조성물의 1일 총 사용량은 온전한 의학적 판단 범위 내에서 담당의사에 의해 결정될 것이다. 특정 환자에 대한 치료학적으로 유효한 특정 용량 수준은 치료할 장애 및 장애의 중증도; 사용되는 특정 화합물의 활성; 사용되는 특정 조성물; 환자의 연령, 체중, 일반 건강, 성별 및 식이; 투여 시간, 투여 경로 및 사용되는 특정 화합물의 분비 속도; 치료 기간; 사용되는 특정 화합물과 병용하여 또는 동시에 사용되는 약물; 및 의학 분야에 잘 알려진 유사 인자들에 좌우될 것이다. 예를 들면, 목적하는 치료 효과를 달성하는 데 필요한 수준보다 더 낮은 수준에서 화합물의 용량을 개시하고, 목적하는 효과가 달성될 때까지 용량을 점진적으로 증가시키는 것은 당해 분야의 기술 범위내에 속한다.
사람 또는 하등 동물에게 투여되는 본 발명의 화합물의 1일 총 용량의 범위는 약 0.10㎍/체중 kg 내지 약 10㎎/체중 kg이다. 더욱 바람직한 용량은 약 0.10㎍/체중 kg 내지 약 1㎎/체중 kg일 수 있다. 경우에 따라, 유효 1일 용량을 투여 목적을 위해 다수 용량으로 나눌 수 있다. 결과적으로, 단일 용량 조성물은 1일 용량을 구성하는 양 또는 약수의 용량을 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물의 제조방법
반응식 및 실시예의 설명에서 사용된 바와 같이, 특정 약어는 다음과 같은 의미를 갖는다: Bu는 부틸; DMAP는 4-디메틸아미노피리딘; DMF는 디메틸 포름아미드; DME는 1,2-디메톡시에탄; EDAC는 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드; Et는 에틸; EtOAc는 에틸 아세테이트; eq.는 당량; HOBt는 하이드록시벤조트리아졸; HPLC는 고압 액체 크로마토그래피; mCPBA는 m-클로로포벤조산; Me는 메틸; MeOH는 메탄올; OAc는 아세톡시; OTf는 트리플루오로메탄설포네이트; Pd/C는 탄소상 팔라듐; Ph는 페닐; THF는 테트라하이드로푸란; 및 TLC는 박층 크로마토그래피.
반응식에 예시된 반응은 사용된 시약 및 물질에 적절하고 전환의 실시에 적합한 용매 속에서 수행한다. 기재된 전환은, 분자에 존재하는 관능기에 따라, 본 발명의 목적하는 화합물을 수득하기 위해 합성 단계의 순서를 변형시키거나 다른 공정에 비해 하나의 특정한 공정 반응식을 선택하는 것을 필요로 할 수 있다.
질소 보호 그룹을 사용하여 기재된 화합물에 존재하는 아민 그룹을 보호할 수 있다. 이러한 방법 및 몇몇 적합한 질소 보호 그룹은 문헌[참조: Greene and Wuts, Protective Groups In Organic Synthesis, Wiley and Sons, 1999]에 기재되어 있다. 예를 들면, 적합한 질소 보호 그룹은 3급-부톡시카보닐(Boc), 벤질옥시카보닐(Cbz), 벤질(Bn), 아세틸 및 트리플루오르아세틸을 포함하지만, 이로써 제한되는 것은 아니다. 더욱 특히, Boc 보호 그룹은, 산, 예를 들면, 트리플루오로아세트산 또는 염산으로 처리하여 제거할 수 있다. Cbz 및 Bn 보호 그룹은 촉매적 수소화에 의해 제거할 수 있다. 아세틸 및 트리플루오로아세틸 보호 그룹은 하이드록사이드 이온에 의해 제거할 수 있다.
반응식 1에 개요된 바와 같이, 화학식 1의 화합물(알드리치 케미칼 캄파니(Aldrich Chemical Co.)로부터 시판됨, [4746-97-8])은 용매, 예를 들어, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 중의 염기, 예를 들어, 칼륨 3급-부톡사이드의 존재하에 토실메틸 이소시아나이드(TOSMC, 알드리치 케미칼 캄파니로부터 시판됨, [36635-61-7])로 처리될 경우, 화학식 2의 화합물을 제공한다. 화학식 2의 화합물은 THF 중의 수소화알루미늄리튬으로 처리될 경우, 화학식 3의 화합물을 제공한다. 화학식 3의 화합물은 에탄올 중의 황산과 함꼐 파라포름알데히드로 처리될 경우, 화학식 4의 화합물(1-아자아다만탄-4-온)을 제공한다. 합성에 대한 추가 설명은 문헌(참조: Synthesis, 1992, 1080, Becker, D. P ; Flynn, D.L)에서 찾을 수 있다.
반응식 2에 개요된 바와 같이, 화학식 4의 화합물(1-아자아다만탄-4-온)은 THF 중의 보란-THF 착물로 처리될 경우, 보란 착화된 아민을 제공하고, 이는 환원제, 예를 들어, 메탄올 중의 수소화붕소나트륨으로 추가로 처리될 경우, (r) 및 (s) 이성체의 혼합물로 이루어진 화학식 5의 화합물을 제공한다. 화학식 5의 화합물은 반응식 3 내지 11에 개요된 방법에 따라 추가로 처리하여 화학식 I의 화합물의 (rs) 혼합물을 수득할 수 있거나, 혼합물은 개별 (r) 또는 (s) 이성체로 분리된 다음, 반응식 3 내지 11에 개요된 방법에 따라 처리하여 화학식 I의 화합물의 단일 (r) 또는 (s) 이성체를 생성할 수 있다. (s) 이성체로부터 (r) 이성체를 분리하기 위해, 화학식 5의 화합물을 용매, 예를 들어, 디클로로메탄 중의 4-디메틸 아미노피리딘의 존재하에 시약, 예를 들어, 치환된 벤조산(예: 파라-클로로벤조산) 및 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(EDAC)로 처리하여 화학식 6 및 7의 화합물을 제공한다. 화학식 6 및 7의 화합물의 혼합물을 당해 기술 분야의 숙련가에게 공지된 크로마토그래피 절차를 사용하여 분리할 수 있다. 개개 이성체인 화학식 6의 화합물 또는 화학식 7의 화합물은, THF와 물의 혼합물 중의 수산화나트륨으로 추가로 처리시 각각 화학식 8의 화합물 또는 화학식 9의 화합물을 제공한다.
상기 식에서,
X-A는 로 정의되고,
X는 할로이다.
반응식 3에 개요된 바와 같이, 화학식 8 및 9의 화합물의 혼합물 또는 화학식 8의 화합물 또는 화학식 9의 화합물로 제시된 개별 이성체 또는 보란 그룹이 부족한 상응하는 유리 아민일 수 있는 화학식 10의 화합물은 DMF 중의 수소화나트륨, THF 또는 DMSO 중의, 칼륨 3급 부톡사이드 또는 칼륨 비스(트리메틸실릴아미드)로 처리된 후, X가 클로로, 브로모, 플루오로 또는 요오도이고, A가 화학식 I의 화합물에 대해, 보다 특히 화학식 II의 화합물의 Ar1에 대해 또는 유사하게 화학식 III의 화합물의 Ar2에 대해 정의된 바와 같은 화학식 11의 화합물로 처리할 경우, 화학식 12의 화합물을 제공한다. 화학식 12의 화합물은 아세톤 중의 수성 염산 또는 메탄올 중의 탄소상 팔라듐으로 처리될 경우, 본 발명의 대표적 화합물인 화학식 13의 화합물을 제공한다.
상기 식에서,
H2N-Ar1은 로 정의된다.
반응식 4에 개요된 바와 같이, 화학식 15 및 16의 화합물은 각각 A가 Ar1이고 화학식 I에서 정의된 바와 같고, X가 클로로 또는 브로모인 화학식 A-X의 화합물을 나타낸다. 화학식 15의 화합물 및 화학식 16의 화합물은 개요된 바와 같이 화학식 H2N-Ar1의 화합물로부터 수득될 수 있다. 화학식 H2N-Ar1(화학식 14)의 화합물(여기서, D1, E1, F1, J1 및 K1은 각각 독립적으로 -CR1a 또는 N이고, G는 -O-, -NR1a 또는 -S-이고, R1은 수소, 알킬, 알콕시, 알콕시카보닐, 시아노, 할로, 니트로 또는 -NRbRc이고, R1a는 수소 또는 알킬이고, Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알콕시카보닐 또는 알킬카보닐이고, n은 반응식 4에 제시된 그룹의 경우 0, 1, 2 또는 3이다)은 아세토니트릴 중의 브롬화제1구리 및 3급 부틸 니트라이트로 처리될 경우, 화학식 15의 화합물을 제공한다. 또는, Ar1이 반응식 4에서 상기 정의된 바와 같은 화학식 14의 화합물은 구리 분말, 수성 염산, 아세트산 수용액 중의 나트륨 니트라이트로 처리될 경우, 화학식 16의 화합물을 제공한다. 또한, 화학식 15의 화합물 또는 화학식 16의 화합물을 반응식 3에 개요된 조건하에 적용할 경우, 화학식 I에서 Ar1 또는 Ar2로서 정의된 A 그룹을 함유하는 본 발명의 대표적 화합물인 화학식 17의 화합물이 제공될 것이다.
반응식 5에서 개요된 바와 같이, G가 -O-, NR1a 또는 -S-이고, R1a가 수소 또는 알킬인 화학식 18의 화합물은 탄산세슘 및 용매, 예를 들어, 제한되지 않지만, THF의 존재하에 Ar3이 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같은 화학식 19의 화합물로 처리될 경우, 반응식 3에 기술된, A가 화학식 I에서 기술된 바와 같이 -Ar2-L2-Ar3인 화학식 A-X의 화합물(화학식 11의 화합물)의 대표인 화학식 20의 화합물을 제공한다. 화학식 20의 화합물 및 화학식 10의 화합물을 반응식 3에 개요된 조건에 따라 처리할 경우, 화학식 21의 화합물이 수득된다. 화학식 21의 화합물이 아세톤 중의 수성 염산 또는 메탄올 중의 탄소상 팔라듐으로 처리될 경우, 화학식 I에서 -Ar2-L2-Ar3으로서 정의된 A 그룹을 함유하는 본 발명의 대표적 화합물인 화학식 22의 화합물이 수득된다.
반응식 6에서 개요된 바와 같이, D, E, J, K 및 M이 각각 독립적으로 -CR2a-, -CX2- 또는 -N-이고, X2가 할로, 할로알킬, 시아노 또는 니트로인 화학식 23의 화합물은 3급 부틸 니트라이트 및 테트라플루오로붕산, 또는 나트륨 니트라이트 및 테트라플루오로붕산으로 처리될 경우, 화학식 24의 화합물을 제공한다. 화학식 24의 화합물은 염기, 예를 들어, 제한적이지 않지만, DMF 중의 수소화나트륨, THF 중의 칼륨 3급 부톡사이드 또는 THF 중의 칼륨 비스(헥사메틸디-실릴아민)의 존재하에 화학식 10의 화합물로 처리될 경우, 화학식 25의 화합물을 제공한다. 화학식 25의 화합물은 아세톤 중의 수성 염산 또는 메탄올 중의 탄소상 팔라듐으로 처리시, 본 발명의 대표적 화합물인 화학식 26의 화합물을 제공한다.
반응식 7에서 개요된 바와 같이, 반응식 3, 4 또는 6에 개요된 방법에 따라 수득될 수 있는, Ar2가 화학식 I에서 정의된 바와 같고, X3이 할로 또는 -O-트리플루오로메탄설포닐인 화학식 27의 화합물은 Ar3-B(OH)2, 당해 기술 분야의 숙련가에게 공지된 팔라듐 촉매, 및 용매, 예를 들어, 제한적이지 않지만, 디옥산과 물의 혼합물 또는 알콜성 용매, 예를 들어, 에탄올 중의 탄산칼륨의 존재하에 가열 조건하에 가열시킬 경우, A가 -Ar2-L2-Ar3이고, L2가 결합인 본 발명의 대표적 화합물인 화학식 28의 화합물을 제공한다. 또는, 본원에 기술된 방법에 따라 수득될 수 있는, Rx가 수소 또는 알킬인, 보론산 또는 보론산 에스테르를 함유하는 화학식 30의 화합물은 당해 기술 분야의 숙련가에게 공지된 팔라듐 촉매 및 용매의 혼합물, 예를 들어, 이에 제한되지 않지만, 디옥산과 알콜성 용매, 예를 들어, 에탄올의 혼합물 중의 탄산칼륨의 존재하에 가열 조건하에 Ar3이 화학식 I에서 정의된 바와 같고, X가 클로로, 브로모 또는 -O-트리플루오로메탄설포닐인 Ar3-X로 처리될 경우, 또한 화학식 28의 화합물을 제공한다.
반응식 8에서 개요된 바와 같이, 화학식 10의 화합물은 DMF 중의 수소화나트륨의 존재하에 X가 클로로, 브로모 또는 요오도이고, J가 -O- 또는 -S-이고, X16-X19, L3 및 Ar5가 화학식 IV의 화합물에 대해 정의된 바와 같은 화학식 32의 화합물로 처리될 경우, 화학식 33의 화합물을 제공한다. 화학식 33의 화합물을 아세톤 중의 수성 염산 또는 메탄올 중의 탄소상 팔라듐으로 처리될 경우, A가 -Ar4-L3-Ar5인 본 발명의 대표적 화합물인 화학식 34의 화합물을 제공한다.
반응식 9에서 개요된 바와 같이, 화학식 4의 화합물은 화학식 35의 화합물 및 환원제, 예를 들어, 이에 제한되지 않지만, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드로 처리될 경우, 화학식 36의 화합물을 제공한다. 이러한 변환에 대한 통상적인 조건은 화학식 4의 화합물 및 화학식 35의 화합물을 용매, 예를 들어, THF 중에서 빙초산 및/또는 황산마그네슘의 존재하에 교반한 다음, 환원제를 첨가함을 포함한다. 또는, 화학식 4의 화합물의 화학식 Ra-NH2의 아민에 의한 환원성 아민화로부터 수득될 수 있는 화학식 37의 화합물은 팔라듐 촉매, 예를 들어, 이에 제한되지 않지만, 팔라듐 테트라키스(트리페닐포스핀) 및 염기, 이에 제한되지 않지만, 탄산나트륨의 존재하에 A가 화학식 I에서 정의된 바와 같고, X2가 할로 또는 -OTf인 화학식 A-Xz의 화합물(화합물 11a)로 추가로 처리하여 화학식 I의 화합물에서 L1이 -NRa-인 본 발명의 대표적 화합물인 화학식 36의 화합물을 또한 제공한다.
반응식 10에서 개요된 바와 같이, Ar2, E2 및 D2가 화학식 III의 화합물에 대해 정의된 바와 같은 화학식 38의 화합물은 화학식 39의 화합물, 산화구리(II), 및 용매, 예를 들어, DMF 중에서 가열된 탄산세슘과 같은 염기로 처리될 경우, 화학식 40의 화합물을 제공한다. 화학식 41의 화합물을 디메틸 설폭사이드 또는 테트라하이드로푸란과 같은 용매 중의 염기, 예를 들어, 칼륨 3급 부톡사이드로 처리한 다음, 화학식 40의 화합물과 반응시킨 후, 아세톤 중의 염산으로 처리하여 화학식 42의 화합물을 제공한다. 또는, 화학식 42의 화합물은 제2철 아세틸아세토네이트, 산화구리(II), 용매, 예를 들어, DMF 중에서 가열된 염기, 예를 들어, 탄산세슘의 존재하에 화학식 39의 화합물로 처리하여 화학식 43의 화합물로부터 제조할 수 있다.
반응식 11에서 개요된 바와 같이, Ar2가 화학식 III의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, X가 할로겐인 화학식 44의 에스테르는 25 내지 40℃ 범위의 온도에서 30분 내지 2시간 동안 용매, 예를 들어, 물과 에탄올의 혼합물 중의 염기, 예를 들어, 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 수산화리튬으로 처리될 경우, 화학식 45의 화합물을 제공한다. 화학식 45의 화합물을 당해 기술 분야의 숙련가에게 친숙한 아미드 결합 형성 조건하에 화학식 46의 화합물과 커플링시켜 화학식 47의 화합물을 수득할 수 있다. 예를 들어, 화학식 45의 화합물은 용매, 예를 들어, 피리딘 중에서 화학식 46의 화합물, 하이드록시벤조트리아졸, 디메틸아미노피리딘 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드와 합하여 화학식 47의 화합물을 제공할 수 있다. 또는, 화학식 45의 화합물은 순수한 티오닐 클로라이드 중에서 반응시킴으로써 상응하는 산 클로라이드로 전환시킬 수 있다. 이어서, 산 클로라이드는 실온 또는 실온 근처에서 디클로로메탄 중의 염기, 예를 들어, 트리에틸아민의 존재하에 화학식 46의 화합물과 반응시켜 화학식 47의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 47의 화합물은 반응식 3에 기술된 조건을 사용하여 화학식 48의 화합물로 전환시킬 수 있다.
또한, 화학식 I의 화합물은 산화제로 처리하여 아자아다만탄이 N-옥사이드로서 존재하는 화학식 VII의 화합물로 전환시킬 수 있다. 산화제의 예는 수성 과산화수소 및 m-클로로퍼벤조산을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 반응은 일반적으로 약 0 내지 약 80℃의 온도에서 약 1시간 내지 약 4일 동안 용매, 예를 들어, 이에 제한적이지 않지만, 아세토니트릴, 물, 디클로로메탄, 아세톤 또는 이의 혼합물, 바람직하게는 아세토니트릴과 물의 혼합물 중에서 수행된다.
본 발명의 화합물 및 중간체는 유기 합성 분야의 숙련가에게 익히 공지된 방법으로 분리하고 정제시킬 수 있다. 화합물을 분리하고 정제시키는 통상의 방법의 예는, 예를 들어, 문헌[참조: "Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry", 5th edition (1989), by Fumiss, Hannaford, Smith and Tatchell, pub. Longman Scientific & Technical, Essex CM20 2JE, England]에 기술된 바와 같이, 고체 지지체, 예를 들어, 실리카 겔, 알루미나 또는 알킬실란 그룹으로 유도체화된 실리카 상에서의 크로마토그래피, 활성탄에 의한 임의의 예비처리와 함께 고온 또는 저온에서의 재결정화, 박층 크로마토그래피, 각종 압력에서 증류, 진공하의 승화 및 연마를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 염기성 질소를 갖고, 이에 의해 화합물을 산으로 처리하여 목적하는 염을 형성할 수 있다. 예를 들어, 화합물을 산과 반응시켜 목적하는 염을 제공할 수 있다. 염은 적합한 수단으로 수집할 수 있다. 반응에 적합한 산의 예는 타르타르산, 락트산, 석신산 뿐만 아니라, 만델산, 아트로락트산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 톨루엔설폰산, 나프탈렌설폰산, 카본산, 푸마르산, 글루콘산, 아세트산, 프로피온산, 살리실산, 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산, 시트르산 또는 하이드록시부티르산, 캄포르설폰산, 말산, 페닐아세트산, 아스파르트산, 글루탐산 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 바람직한 염은 p-톨루엔설포네이트, L-비타르트레이트, 인산이수소, 비석시네이트, 하이드로클로라이드, 이수소 시트레이트 및 일수소 시트레이트를 포함할 수 있지만, 이에 제한되지 않는다. 시트레이트 염이 더욱 바람직하다.
본 발명의 화합물 및 본 발명의 방법을 위한 화합물의 제조방법은 본 발명의 예시로서, 본 발명의 범위를 제한하는 것이 아닌 다음 실시예를 참조하여 더욱 잘 이해될 것이다.
방법 A: 에테르화
무수 DMF(0.5 내지 1M) 중의 1-아자아다만탄-4-올 N-보란 착물(1eq.) 및 헤테로아릴 할라이드(1.1eq.)의 용액을 -20 내지 0℃로 냉각시키고, 수소화나트륨(1.5당량; 95%, 알드리치)으로 처리하였다. 15분 후, 냉각욕을 제거하고, 혼합물을 실온으로 가온시켰다. TLC 분석으로 측정시 1-아자아다만탄-4-올 N-보란 착물이 소비될 때(일반적으로 1 내지 2시간), 혼합물을 물로 희석시키고, 1시간 동안 교반시켰다. 생성되는 고체 생성물을 여과 수집하고, 물로 세척하고, 감압하에 건조시켜 목적하는 생성물을 수득하였다.
방법 B: 에테르화
무수 테트라하이드로푸란(약 0.5M) 중의 1-아자아다만탄-4-올(또는 1-아자아다만탄-4-올 N-보란 착물, 1eq.) 및 헤테로아릴 할라이드(1.1eq.)의 용액을 질소 대기하에 0℃로 냉각시키고, THF(1.0M; 1eq; 알드리치) 중의 칼륨 3급 부톡사이드로 처리하고, 적가하였다. 빙욕을 제거하고, 혼합물을 밤새 실온으로 가온시켰다. 물로 희석시킨 후, 혼합물을 클로로포름(3x)으로 추출하고, 합한 추출물을 플래시 크로마토그래피(1% NH4OH를 함유하는 5 내지 10% MeOH-CHCl3의 구배로 용출시키는 실리카 겔)로 정제시켜 목적하는 생성물을 수득하였다.
방법 C: 산성 탈보론화
아세톤(약 0.5M) 중의 1-아자아다만탄 N-보란 착물(1eq.)의 현탁액을 0℃로 냉각시키고, 3N HCl(4eq.)로 처리하였다. 15분 후, 빙욕을 제거하고, 혼합물을 TLC(보란 착물은 염기성 KMnO4 착색으로 가시화될 수 있다)에 의해 보란 착물이 소비되었음이 모니터될 때까지 교반시켰다. 이어서, 용액의 pH를 5N NaOH를 사용하여 pH 약 10으로 조정하고, 클로로포름(3x)으로 추출하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. 생성되는 물질을 플래시 크로마토그래피[Analogix 예비충전된 실리카 겔 카트리지, 클로로포름 중의 수산화암모늄-메탄올-클로로포름(2:20:78)의 5 내지 50% 구배] 또는 예비 HPLC[WatersR XTerra RP 18 컬럼, 5μ, 30x100mm, 유속 40mL/분, 22분 동안 완충제(수산화암모늄으로 pH 10으로 조정된 0.1M 수성 중탄산암모늄) 중의 아세토니트릴의 5 내지 95% 구배]로 정제시켜 목적하는 생성물을 이의 유리 염기로서 수득하였다(참조: Stotter, P. L.; Friedman, M. D ; Dorsey, G. O.; Shiely, R. W.; Williams, R. F.; Minter, D. E. Heterocycles 1987, 25, 251).
방법 D: Pd/C-촉매된 탈보론화
메탄올 중의 1-아자아다만탄 N-보란 착물의 용액을 TLC 또는 HPLC로 출발 물질이 소비되었음이 지시될 때까지(일반적으로 밤새) 탄소상 10% 팔라듐(약 10중량%; 알드리치)으로 처리하였다. 몇몇 경우에, 용액을 간단하게 50℃로 가온시켜 반응을 촉진시켰다. 촉매를 여과 제거하고, 생성물을 플래시 크로마토그래피[Analogix 예비충전된 실리카 겔 카트리지, 클로로포름 중의 수산화암모늄-메탄올-클로로포름(2:20:78)의 5 내지 50% 구배] 또는 예비 HPLC[WatersR XTerra RP 18 컬럼, 5μ, 30x100mm, 유속 40mL/분, 22분 동안 완충제(수산화암모늄으로 pH 10으로 조정된 0.1M 수성 중탄산암모늄) 중의 아세토니트릴의 5 내지 95% 구배]로 정제시켜 목적하는 생성물을 수득하였다.
방법 E. 스즈키 커플링
격막 캡이 장착된 플라스크에 아자아다만탄 함유 헤테로아릴 할라이드(1eq.), 헤테로아릴-보론산 또는 헤테로아릴-보로네이트 에스테르(2eq), 탄산칼륨(4eq.) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)-팔라듐(0)(0.04eq.; 스트렘(Strem))을 충전시켰다. 플라스크의 마개를 막고, 배출시키고, 질소로 플러슁하고, 용매 혼합물인 1,4-디옥산-물(3:1; 할라이드의 약 0.1M)을 충전시키고, 격막을 통해 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 3 내지 8시간 동안 90℃로 가온시켰다. 반응의 완결시, 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하고, 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시켰다. 생성되는 물질을 예비 HPLC[WatersR XTerra RP 18 컬럼, 5μ, 30x100mm, 유속 40mL/분, 완충제(수산화암모늄으로 pH 10으로 조정된 0.1M 수성 중탄산암모늄) 중의 아세토니트릴의 5 내지 95% 구배, 254nm에서 UV 검출]로 정제하였다. 목적하는 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 진공하에 농축시키고, 메탄올 또는 에틸 아세테이트로 희석시키고, 여과하여 목적하는 생성물을 수득하였다.
방법 F. 무수 스즈키 커플링
격막 캡이 장착된 플라스크에 헤테로아릴 할라이드(1eq.), 헤테로아릴-보론산 또는 헤테로아릴-보로네이트 에스테르(2eq.), 탄산칼륨(3eq.), CH2Cl2(0.2eq.; 알드리치)와의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착물 및 무수 1,4-디옥산-에탄올(1:1; 할라이드의 약 0.1M)을 충전시켰다. 혼합물을 질소로 플러슁하고, 2시간 동안 90℃로 가온시켰다. 냉각시킨 후, 혼합물을 농축시키고, 예비 HPLC[WatersR XTerra RP 18 컬럼, 5μ, 30x100mm, 유속 40mL/분, 완충제(수산화암모늄으로 pH 10으로 조정된 0.1M 수성 중탄산암모늄) 중의 아세토니트릴의 5 내지 95% 구배, 254nm에서 UV 검출]로 정제하였다. 목적하는 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 진공하에 농축시키고, 메탄올 또는 에틸 아세테이트로 희석시키고, 여과하여 목적하는 생성물을 유리 염기로서 수득하였다.
방법 G. 마이크로웨이브 스즈키 커플링
마이크로웨이브 반응 튜브에서, 헤테로아릴 할라이드(약 0.1mmol), 헤테로아릴-보론산 또는 헤테로아릴-보로네이트 에스테르(3eq.), 비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II) 클로라이드(0.1eq.; 알드리치) 및 비페닐-2-일디사이클로헥실포스판(0.03eq; 스트렘)에 이어, 용매 1,4-디옥산(1.0mL), 에탄올(1.0mL) 및 수성 탄산나트륨(1.0M; 1.0mL)을 합하였다. 튜브를 밀봉하고, 반응물을 마이크로웨이브 반응기에서 10분 동안 300W에서 150℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시키고, 혼합물을 5% Na2CO3으로 희석시키고, CHCl3(3x)로 추출시켰다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 감압하에 농축시키고, 생성되는 물질을 예비 HPLC[WatersR XTerra RP 18 컬럼, 5μ, 30x100mm, 유속 40mL/분, 완충제(수산화암모늄으로 pH 10으로 조정된 0.1M 수성 중탄산암모늄) 중의 아세토니트릴의 5 내지 95% 구배]로 정제시켜 생성물을 이의 유리 염기로서 수득하였다. 또는, 생성물을 산성 조건하에 예비 HPLF[WatersR XTerra RP 18 컬럼, 5μ, 30x100mm, 유속 40mL/분, 0.1% 수성 TFA 중의 아세토니트릴의 5 내지 50% 구배]로 정제시켜 트리플루오로아세테이트 염을 수득하였다.
방법 H. 염 형성
에틸 아세테이트-에탄올, 에탄올 또는 디옥산 중의 유리 염기의 신속하게 교반된 용액을 실온에서 에테르 p-톨루엔설폰산 일수화물(1eq.; 알드리치; 에틸 아세테이트 중의 용액으로 첨가됨) 또는 푸마르산(1eq., 알드리치; 메탄올 중의 용액으로서 첨가됨) 또는 HCl-디옥산(1 내지 2eq.; 4M; 알드리치)으로 처리하였다. 2 내지 16시간 동안 교반시킨 후, 침전을 여과 수집하고, 에틸 아세테이트로 세정하고 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
방법 I: 에테르화
무수 디메틸 설폭사이드(약 0.5M) 중의 1-아자아다만탄-4-올(또는 1-아자아다만탄-4-올 N-보란 착물, 1eq.) 및 칼륨 3급-부톡사이드(1.1eq.)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 헤테로아릴 할라이드(2.2eq.)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 70mL/분의 유속에서 12분 동안 10mM 수성 암모늄 아세테이트 중의 10 내지 100% 아세토니트릴의 구배를 사용하여 Waters Nova-PakR HR C18 6㎛ 60Å Prep-PakR 카트리지 컬럼(40 x 100mm) 상에서 예비 HPLC로 정제시켜 목적하는 화합물을 제공하였다.
방법 J: 산성 탈보론화 및 하이드로클로라이드 염 분리
아세톤(약 0.5M) 중의 1-아자아다만탄 N-보란 착물(1eq.)의 현탁액을 0℃로 냉각시키고, 3N HCl(5 내지 10eq.)로 처리하였다. 15분 후, 빙욕을 제거하고, TLC에 의해 보란 착물이 소비되었음이 모니터될 때까지(보란 착물은 염기성 KMnO4 착색으로 가시화될 수 있다) 혼합물을 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 생성되는 물질을 MeOH(약 0.1M)에 용해시키고, 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 다시 농축시켰다. 잔사를 최소량의 MeOH에 용해시키고, 디에틸 에테르/MeOH 9:1을 서서히 첨가하여 연마시켜 목적하는 생성물을 분말로서 수득하였다. 생성물을 여과 분리시키고, 추가의 디에틸 에테르로 세척하고, 진공하에 밤새 건조시켰다.
방법 K: 스즈키 커플링
격막 캡이 장착된 플라스크에 아자아다만탄-함유 헤테로아릴 할라이드(1eq.), 헤테로아릴-보론산 또는 헤테로아릴-보로네이트 에스테르(1.2 내지 2.0eq.), 탄산세슘(2.5eq.) 및 디클로로비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II)(0.05eq.)을 충전시켰다. 플라스크의 마개를 막고, 배출시키고, 질소로 플러슁하고, DMF(할라이드의 약 0.1M)를 충전시키고, 격막을 통해 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 65℃로 18시간 동안 가온시켰다. 반응 완료시, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물로 세척하고, 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시켰다. 생성되는 물질을 Waters Nova-PakR HR C18 6㎛ 60Å Prep-PakR 카트리지 컬럼(40x100mm) 상에서 70ml/분의 유속으로 12분 동안 10mM 수성 암모늄 아세테이트 중의 10 내지 100% 아세토니트릴의 구배를 사용하여 예비 HPLC로 정제시켜 목적하는 화합물을 제공하였다.
방법 L: 산 불안정성 보호 그룹의 제거
아세톤(약 0.5M) 중의 화합물과 산 불안정성 보호 그룹(예: 트리틸)(1eq.)의 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 3N HCl(4eq.)로 처리하였다. 15분 후, 빙욕을 제거하고, 혼합물을 TLC에 의해 보호 그룹이 절단된 것으로 모니터될 때까지 교반시켰다. 이어서, 용액의 pH를 5N NaOH를 사용하여 pH 약 10으로 조정하고, 클로로포름으로 추출하고(3x), 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. 생성되는 물질을 플래시 크로마토그래피[Analogix 예비충전된 실리카 겔 카트리지, 클로로포름 중의 수산화암모늄-메탄올-클로로포름(2:20:78)의 5 내지 50% 구배] 또는 예비 HPLC[WatersR XTerra RP 18 컬럼, 5μ, 30x100mm, 유속 40mL/분, 22분 동안 완충제(수산화암모늄으로 pH 10으로 조정된 0.1M 수성 중탄산암모늄) 중의 아세토니트릴의 5 내지 95% 구배]로 정제시켜 목적하는 생성물을 이의 유리 염기로서 수득하였다.
실시예 1
(4s)-4-(6-클로로피리다진-3-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 p-톨루엔설포네이트
실시예 1A
4-(6-클로로피리다진-3-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸
방법 B에 따라 1-아자아다만탄-4-올(3:2 디아스테레오머 혼합물; 150mg, 0.979mmol; 참조: 국제공개공보 제WO 9215579호) 및 3,6-디클로로피리다진(182mg, 1.22mmol; 알드리치)으로부터 제조하여 표제 화합물을 입체이성체의 혼합물로서 수득하였다: MS (DCI/NH3) m/z= 266 (M+H)+.
실시예 1B
(4s)-4-(6-클로로피리다진-3-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸
실시예 1A로부터의 혼합물의 일부(100mg, 0.38mmol)를 플래시 크로마토그래피(25g 실리카 겔, CHCl3 중의 NH4OH-MeOH(1:10)의 2 내지 12% 구배)로 추가로 정제시켜 표제 화합물을 단일 입체이성체로서 제공하였다: TLC Rf=0.33[실리카 겔, NH4OH-MeOH-CHCl3(1:12:87)].
실시예 1C
(4r)-4-(6-클로로피리다진-3-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸
실시예 1A로부터의 혼합물의 일부(100mg, 0.38mmol)를 플래시 크로마토그래피(25g 실리카 겔, CHCl3 중의 NH4OH-MeOH(1:10)의 2 내지 12% 구배)로 추가로 정제시켜 표제 화합물을 단일 입체이성체로서 제공하였다: TLC Rf=0.28[실리카 겔, NH4OH-MeOH-CHCl3(1:12:87)].
실시예 1D
(4s)-4-(6-클로로피리다진-3-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 p-톨루엔설포네이트
방법 H에 따라 실시예 1B의 생성물(28mg, 0.075mmol) 및 p-톨루엔설폰산 일수화물(0.016g, 0.083mmol; 알드리치)로부터 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, 메탄올-D4) δ ppm 1.65 (s, 1 H), 1.82 (d, J=12.5 Hz, 2 H), 2.17 (s, 2 H), 2.26 (d, J=12.5 Hz, 2 H), 3.17 (d, J=12.5 Hz, 4 H), 3.31 (d, J=13.9 Hz, 2 H), 5.55 (t, J=3.2 Hz, 1 H), 6.98 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 737 (d, J=9.2 Hz, 1 H). MS (DCI/NH3) m/z= 226 (M+H)+; C13H16ClN3O·C7H8O3S·0.3H2O에 대한 원소분석: 계산치: C, 54.18; H, 5.59; N, 9.84; 실측치: C, 54.16; H, 5.55; N, 9.22.
실시예 2
(4r)-4-(6-클로로피리다진-3-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 p-톨루엔설포네이트
방법 H에 따라 실시예 1C의 생성물(12mg, 0.045mmol) 및 p-톨루엔설폰산 일수화물(9.5mg, 0.049mmol; 알드리치)로부터 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, 메탄올-D4) δ ppm 1.74 (s, 1 H), 2.00 - 2.23 (m, 6 H), 3.02 (d, J=11.9 Hz, 2 H), 3.18 (s, 2 H), 3.51 (d, J=13.2 Hz, 2 H), 5.57 (s, 1 H), 7.00 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 7.38 (d, J=9.2 Hz, 1 H). MS (DCI/NH3) m/z= 226 (M+H)+; C13H16ClN3O·C7H8O3S에 대한 원소분석: 계산치: C, 54.85; H, 5.52; N, 9.59; 실측치: C, 54.46; H, 5.42; N, 9.37.
실시예 3
(4s)-4-(6-페닐피리다진-3-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 트리플루오로아세테이트
예비 HPLC[WatersR XTerra RP 18 컬럼, 5μ, 30x100mm, 유속 40mL/분, 0.1% 수성 TFA 중의 아세토니트릴의 5 내지 50% 구배]로 정제하면서 방법 G에 따라 실시예 1B의 생성물(31mg, 0.11mmol) 및 페닐보론산(41mg, 0.34mmol; 알드리치)으로부터 제조하여 표제 화합물을 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, 메탄올-D4) δ ppm 1.97 (d, J=12.5 Hz, 2 H), 2.22 (s, 1 H), 2.41 (d, J=13.2 Hz, 2 H), 2.68 (s, 2 H), 3.60 (s, 2 H), 3.72 (s, 3 H), 5.68 (s, 1 H), 7.37 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 7.47 - 7.59 (m, 3 H), 7.94 - 8.01 (m, 2 H), 8.12 (d, J=9.2 Hz, 1 H). MS (DCI/NH3) m/z= 308 (M+H)+; C19H21N3O·C2HF3O2·0.5H2O에 대한 원소분석: 계산치: C, 58.60; H, 5.39; N, 9.76; 실측치: C, 58.32; H, 4.98; N, 9.62.
실시예 4
(4r)-4-(6-페닐피리다진-3-일옥시)-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 하이드로클로라이드
표제 화합물의 유리 염기를 방법 G에 따라 실시예 1C의 생성물(50mg, 0.19mmol) 및 페닐보론산(46mg, 0.37mmol; 알드리치)으로부터 제조하고, 방법 H에 따라 HCl 염으로 전환시켰다: 1H NMR (300 MHz, 메탄올-D4) δ ppm 2.10 - 2.22 (m, 2 H), 2.22 - 2.33 (m, 3 H), 2.66 (s, 2 H), 3.51 (d, J=12.5 Hz, 2 H), 3.59 (s, 2 H), 3.87 (d, J=12.5 Hz, 2 H), 5.60 (t, J=3.4 Hz, 1H), 7.39 (d, J=9.5 Hz, 1 H), 7.47 - 7.60 (m, 3 H), 7.92 - 8.03 (m, 2 H), 8.13 (d, J=9.5 Hz, 1 H). MS (DCI/NH3) m/z= 308 (M+H)+; C19H21N3O·HCl·0.3H2O에 대한 원소분석: 계산치: C, 65.34; H, 6.52; N, 12.03; 실측치: C, 65.33; H, 6.47; N, 12.01.
실시예 5
(4s)-4-[6-(1H-인돌-5-일)피리다진-3-일옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 디하이드로클로라이드
표제 화합물의 유리 염기를 방법 G에 따라 실시예 1B의 생성물(46mg, 0.17mmol) 및 5-인돌릴보론산(84mg, 0.52mmol; 메이브릿지(Maybridge))로부터 제조하고, 방법 H에 따라 디하이드로클로라이드 염으로 전환시켰다: 1H NMR (300 MHz, 메탄올-D4) δ ppm 2.01 (d, J=13.4 Hz, 2 H), 2.25 (s, 1 H), 2.41 (d, J=13.4 Hz, 2 H), 2.71 (s, 2 H), 3.62 (s, 2 H), 3.75 (s, 4 H), 5.63 (s, 1 H), 6.68 (d, J=3.1 Hz, 1 H), 7.44 (d, J=3.1 Hz, 1 H), 7.62 - 7.69 (m, 1 H), 7.71 - 7.80 (m, 1 H), 7.90 (d, J=9.5 Hz, 1 H), 8.27 (s, 1 H), 8.62 (d, J=9.5 Hz, 1 H). MS (DCI/NH3) m/z= 374 (M+H)+; C21H22N4O·2HCl·1.4H2O에 대한 원소분석: 계산치: C, 56.74; H, 6.08; N, 12.60; 실측치: C, 56.74; H, 6.05; N, 12.44.
실시예 6
(4r)-4-[6-(1H-인돌-5-일)피리다진-3-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 디하이드로클로라이드
표제 화합물의 유리 염기를 실시예 1C의 생성물(31mg, 0.11mmol)로부터 제조하고, 방법 G에 따라 5-인돌릴보론산(55mg, 0.34mmol; 메이브릿지)과 커플링시켰다. 이 물질을 방법 H에 따라 디하이드로클로라이드 염으로 전환시켰다: 1H NMR (300 MHz, 메탄올-D4) δ ppm 2.15 (d, J=12.5 Hz, 2 H), 2.25 - 2.39 (m, 3 H), 2.69 (s, 2 H), 3.55 (d, J=11.9 Hz, 2 H), 3.61 (s, 2 H), 3.89 (d, J=12.9 Hz, 2 H), 5.52 (t, J=3.2 Hz, 1 H), 6.70 (d, J=3.1 Hz, 1 H), 7.46 (d, J=3.1 Hz, 1 H), 7.65 - 7.78 (m, 2 H), 7.99 (d, J=9.5 Hz, 1 H), 8.30 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.72 (d, J=9.5 Hz, 1 H). MS (DCI/NH3) m/z= 347 (M+H)+; C21H22N4O·2HCl·H2O에 대한 원소분석: 계산치: C, 57.67; H, 5.99; N, 12.81; 실측치: C, 57.49; H, 5.94; N, 12.56.
실시예 7
(4s)-4-[6-(1-벤조티엔-5-일)피리다진-3-일옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 비스(트리플루오로아세테이트)
방법 G에 따라 실시예 1A의 생성물 혼합물(125mg, 0.470mmol) 및 2-벤조[b]티오펜-5-일-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란(171mg, 0.658mmol; 메이브릿지)으로부터 제조하였다. 목적하는 입체이성체를 예비 HPLC[WatersR XTerra RP 18 컬럼, 5μ, 30x100mm, 유속 40mL/분, 0.1% 수성 TFA 중의 아세토니트릴의 5 내지 50% 구배]로 분리하여 표제 화합물을 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, 메탄올-D4) δ ppm 1.98 (d, J=12.5 Hz, 2 H), 2.23 (s, 1 H), 2.42 (d, J=13.6 Hz, 2 H), 2.69 (s, 2 H), 3.60 (s, 2 H), 3.73 (s, 4 H), 5.70 (s, 1 H), 7.39 (d, J=9.5 Hz, 1 H), 7.50 (d, J=5.4 Hz, 1 H), 7.68 (d, J=5.4 Hz, 1 H), 7.95 - 8.02 (m, 1 H), 8.03 - 8.11 (m, 1 H), 8.21 (d, J=9.5 Hz, 1 H), 8.45 (s, 1 H). MS(DCI/NH3) m/z= 364 (M+H)+; C21H2lN3OS·1.4C2HF3O2에 대한 원소분석: C, 54.65; H, 4.32; N, 8.03; 실측치: C, 54.61 ; H, 4.09; N, 8.04.
실시예 8
(4r)-4-[6-(1-벤조티엔-5-일)피리다진-3-일옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 비스(트리플루오로아세테이트)
예비 HPLC로 실시예 7에서 입체이성체를 분리하여 표제 화합물을 제공하였다: 1H NMR (300 MHz, 메탄올-D4) δ ppm 2.12 - 2.34 (m, 5 H), 2.67 (s, 2 H), 3.51 (d, J=12.2 Hz, 2 H), 3.59 (s, 2 H), 3.88 (d, J=12.5 Hz, 2 H), 5.61 (t, J=3.4 Hz, 1 H), 7.38 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 7.50 (d, J=5.1 Hz, 1 H), 7.67 (d, J=5.4 Hz, 1 H), 7.96 - 8.01 (m, 1 H), 8.04 - 8.09 (m, 1 H), 8.21 (d, J=9.5 Hz, 1 H), 8.44 (d, J=1.4 Hz, 1 H), MS (DCI/NH3) m/z= 364 (M+H)+; C21H21N3OS·1.1C2HF3O2·0.25H2O에 대한 원소분석: 계산치: C, 56.47; H, 4.62; N, 8.52; 실측치: C, 56.56; H, 4.33; N, 8.54.
실시예 9
(4r)-4-(5-브로모피리딘-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 p-톨루엔설포네이트
실시예 9A
1-아자아다만탄-4-올 N-보란 착물
무수 테트라하이드로푸란(200mL) 중의 1-아자아다만탄-4-온(29g, 190mmol; 참조: Becker, D. P; Flynn, D. L. Synthesis 1992, 1080)의 용액을 빙수욕에서 냉각시키고, 보란-THF 착물(THF 중의 1.0M; 200mL, 200mmol; 알드리치)로 처리하고 적가하였다. 30분 동안 교반시킨 후, 혼합물을 메탄올(1000mL)로 희석시키고, 내부 온도를 약 5 내지 7℃로 유지시키면서 수소화붕소나트륨(8.8g, 230mmol; 알드리치)으로 조심스럽게 처리한다. 혼합물을 2시간 동안 교반시킨 다음, 빙욕을 제거하고, 4시간 동안 계속 교반하였다. 휘발성 성분을 회전 증발기 상에서 제거하고, 잔사를 클로로포름(약 500mL)에 용해시키고, 포화된 수성 탄산나트륨으로 세척하였다. 수성 층을 클로로포름으로 추출하고, 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시켰다. 생성되는 물질을 플래시 크로마토그래피(Analogix 400g 65x220mm 실리카 겔 컬럼, 50분 동안 헥산 중의 에틸 아세테이트 5 내지 95% 구배)로 정제시켜 분리가능하지 않은 3.7:1.0의 이성체의 혼합물[δ3.96 (t, 주요) 및 δ3.82 (t, 소량)에서 1H NMR 시그널(클로로포름-D)의 통합에 따라](33g, 200mmol; 100% 수율)을 수득하였다. 생성물 얼룩은 KMnO4 착색을 사용하여 TLC 플레이트(실리카 겔) 상에서 가시화될 수 있다.
실시예 9B
(4s)-4-(4-클로로벤조일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 N-보란 착물
실시예 9C
(4r)-4-(4-클로로벤조일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 N-보란 착물
디클로로메탄(700mL) 중의 실시예 9A의 생성물(28g, 170mmol; 디아스테레오머의 3.2:1.0 혼합물), 4-클로로벤조산(28.0g, 179mmol; 알드리치) 및 4-디메틸아미노피리딘(4.2g, 34mmol; 알드리치)의 용액을 0℃로 냉각시키고, N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(EDAC; 42.0g, 219mmol; 알드리치)로 처리하였다. 1시간 후, 혼합물을 실온으로 가온시키고, 밤새 교반시켰다. 용액을 1M HCl(200mL)로 신속하게 세척한 다음, 포화된 중탄산나트륨으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시켰다. 생성되는 물질을 플래시 크로마토그래피(Analogix 400g 65x220mm 실리카 겔 컬럼, 45분 동안 헥산 중의 에틸 아세테이트의 5 내지 55% 구배)로 약 5g의 배치로 정제시켰다.
실시예 9B (4s) 입체이성체: TLC Rf=0.49 (실리카 겔, 3:1 헥산-EtOAc). 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.76 (d, J=12.5 Hz, 2 H), 2.06 (s, 1 H), 2.16 - 2.33 (m, 4 H), 3.12 - 3.32 (m, 6 H), 5.26 (t, J=3.2 Hz, 1 H), 7.45 (dt, J=8.7, 2.4, 2.1 Hz, 2 H), 8.00 (dt, J=8.7, 2.4, 2.1 Hz, 2 H). MS (DCI/NH3) m/z=321/323 (M+H)+. C16H21BClNO2에 대한 원소분석: 계산치: C, 62.88; H, 6.93; N, 4.58; 실측치: C, 63.00; H, 6.80; N, 4.50.
실시예 9C (4r) 입체이성체: TLC Rf=0.34 (실리카 겔, 3:1 헥산-EtOAc). 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.84 - 2.11 (m, 5 H), 2.24 (s, 2 H), 3.03 (d, J=12.5 Hz, 2 H), 3.14 (s, 2 H), 3.46 (d, J=13.2 Hz, 2 H), 5.16 (t, J=3.2 Hz, 1 H), 7.39 - 7.51 (m, 2 H), 7.89 - 8.05 (m, 2 H). MS (DCI/NH3) m/z= 321/323 (M+H)+. C16H21BClNO2에 대한 원소분석: 계산치: C, 62.88; H, 6.93; N, 4.58; 실측치: C, 62.83; H, 6.95; N, 4.53.
실시예 9D
(4r)-4-(1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸-4-올) N-보란 착물
테트라하이드로푸란(20mL) 중의 실시예 9C의 생성물(10.0g, 32,7mmol)의 현탁액을 5M 수산화나트륨(20mL)으로 처리하고, 혼합물을 4시간 동안 50℃로 가온시켰다. 혼합물을 클로로포름으로 희석시키고, 물로 세척하고, 수성 상을 추가의 클로로포름으로 재추출시켰다. 생성물을 플래시 크로마토그래피(Analogix 80g 40x170mm 실리카 겔 컬럼, 헥산 중의 에틸 아세테이트의 10 내지 95% 구배)로 정제시켜 생성물을 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, 메탄올-D4) δ ppm 0.82 - 2.02 (br m, 3 H), 1.76 (d, J=11.9 Hz, 2 H), 1.83 - 1.99 (m, 6 H), 2.81 (d, J=12.2 Hz, 2 H), 3.00 (s, 2 H), 3.37 (d, J=12.9 Hz, 2 H), 3.82 (s, 1 H). MS (DCI/NH3) m/z= 183 (M+H)+.
실시예 9E
(4r)-4-(5-브로모피리딘-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13'7]데칸 N-보란 착물
방법 B에 따라 실시예 9D의 생성물(500mg, 2.99mmol) 및 2-클로로-5-브로모피리딘(1.15g, 5.99mmol; 알드리치)으로부터 제조하여 물질을 제공하고, 이는 추가의 정제 없이 수행하였다: MS (DCI/NH3) m/z= 309/311 (M-BH3+H)+.
실시예 9F
(4r)-4-(5-브로모피리딘-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸
방법 C에 따라 실시예 9E의 생성물(732mg, 2.11mmol)로부터 제조하여 표제 화합물을 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, 메탄올-D4) δ ppm 1.73 (s, 1 H), 1.95 - 2.07 (m, 4 H), 2.11 - 2.22 (m, 2 H), 2.96 (d, J=12.9 Hz, 2 H), 3.13 (s, 2 H), 3.45 (d, J=12.9 Hz, 2 H), 5.28 (t, J= 3.2 Hz, 1 H), 6.80 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.78 (dd, J=8.8, 2.7 Hz, 1 H), 8.17 (d, J=2.7 Hz, 1 H). MS (DCI/NH3) m/z= 309/311 (M+H)+.
실시예 9G
(4r)-4-(5-브로모피리딘-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 p-톨루엔설포네이트
방법 H에 따라 실시예 9F의 생성물(70mg, 0.23mmol)로부터 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, 메탄올-D4) δ ppm 2.02 - 2.14 (m, 2 H), 2.16 - 2.26 (m, 3 H), 2.36 (s, 3 H), 2.49 (s, 2 H), 3.44 (d, J=11.9 Hz, 2 H), 3.55 (s, 2 H), 3.79 (d, J=12.2 Hz, 2 H), 5.31 (t, J=3.6 Hz, 1 H), 6.85 (dd, J=8.8, 0.7 Hz, 1 H), 7.19 - 7.26 (m, 2 H), 7.70 (ddd, J=8.3, 1.9, 1.7 Hz, 2 H), 7.84 (dd, J=8.6, 2.5 Hz, 1 H), 8.21 (dd, J=2.7, 0.7 Hz, 1 H). MS (DCI/NH3) m/z= 309/311 (M+H)+. C14H17BrN2O·C7H8O3S에 대한 원소분석: 계산치: C 52.39, H 5.23, N 5.82; 실측치: C 52.29, H 5.17, N 5.73
실시예 10
(4s)-4-(5-페닐피리딘-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 p-톨루엔설포네이트
실시예 10A
(4s)-4-(1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸-4-올) N-보란 착물
테트라하이드로푸란(50mL) 중의 실시예 9B의 생성물(25.0g, 81.8mmol)의 현탁액을 5M 수산화나트륨(50mL)으로 처리하였다. 1시간 후, 혼합물을 3시간 동안 50℃로 가온시켰다. 대부분의 용매를 회전 증발기 상에서 제거하고, 잔사를 플래시 크로마토그래피(Analogix 220g 65x120mm 실리카 겔 컬럼, 헥산 중의 에틸 아세테이트의 5 내지 95% 구배)로 정제시켜 생성물을 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, 메탄올-D4) δ ppm 0.87 - 2.09 (br m, 3 H; BH3), 1.59 (d, J=12.5 Hz, 2 H), 1.78 - 1.98 (m, 2 H), 2.22 (d, J=12.5 Hz, 2 H), 2.97 - 3.18 (m, 6 H), 3.96 (t, J=3.4 Hz, 1 H). MS (DCI/NH3) m/z= 183 (M+H)+.
실시예 10B
(4s)-4-(1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸-4-올)
아세톤(30mL) 중의 실시예 10A의 생성물(1.00g, 6.00mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 3N HCl(10mL)로 처리하였다. 10분 후, 빙욕을 제거하고, 혼합물을 4시간 동안 교반시켰다. 용액을 회전 증발기 상에서 농축 건조시키고, 메탄올(3x)로 공비혼합시켰다. 생성되는 백색 고체를 EtOAc(25mL)에 현탁시키고, 0℃로 냉각시키고, 무수 암모니아를 약 1분 동안 혼합물 속에서 발포시켰다. 추가의 15분 동안 교반시키고, 혼합물을 여과시키고, EtOAc로 세정하고, 농축시켜 생성물을 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.51 - 1.84 (m, 5 H), 2.26 (d, J=11.9 Hz, 2 H), 2.36 (s, 1 H), 2.99 (d, J=12.9 Hz, 2 H), 3.09 (s, 2 H), 3.25 (d, J=13.6 Hz, 2 H), 4.00 (s, 1 H). MS (ESI) m/z= 154 (M+H)+.
실시예 10C
(4s)-4-(5-브로모피리딘-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸
방법 B에 따라 THF 중의 과량의 칼륨 3급 부톡사이드(2.4mL, 2.4mmol; 1.0M; 알드리치)를 사용하여 실시예 10B의 생성물의 하이드로클로라이드 염(220mg, 1.16mmol) 및 2,5-디브로모피리딘(550mg, 2.30mmol; 알드리치)으로부터 제조하였다: MS (DCI/NH3) m/z= 309/311 (M+H)+.
실시예 10D
(4s)-4-(5-페닐피리딘-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 p-톨루엔설포네이트
표제 화합물의 유리 염기를 방법 F에 따라 실시예 10C의 생성물(45mg, 0.14mmol) 및 페닐보론산(25mg, 0.20mmol)으로부터 제조하고, 방법 H의 절차를 사용하여 p-톨루엔설포네이트 염으로 전환시켰다: 1H NMR (300 MHz, 메탄올-D4) δ ppm 1.94 (d, J=13.2 Hz, 2 H), 2.20 (s, 1 H), 2.36 (s, 5 H), 2.41 (s, 1 H), 2.57 (s, 2 H), 3.58 (s, 2 H), 3.70 (s, 4 H), 5.47 (t, J=3.4 Hz, 1 H), 7.09 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.22 (d, J=7.8 Hz, 2 H), 7.30 - 7.41 (m, 1H), 7.42 - 7.51 (m, 2 H), 7.56 - 7.63 (m, 2 H), 7.67 - 7.75 (m, 2 H), 8.07 (dd, J=8.6, 2.5 Hz, 1 H), 8.40 (d, J=2.4 Hz, 1 H). MS (DCI/NH3) m/z= 307 (M+H)+; C20H22N2O·1.3C7H8O3S·0.5H2O에 대한 원소분석: 계산치: C, 64.81; H, 6.24; N, 5.19; 실측치: C, 64.77; H, 6.30; N, 5.15.
실시예 11
(4r)-4-(5-페닐피리딘-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 p-톨루엔설포네이트
실시예 11A
(4r)-4-(5-페닐피리딘-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸
방법 E에 따라 실시예 9F의 생성물(496mg, 1.60mmol) 및 페닐보론산(480mg, 3.1mmol; 알드리치)으로부터 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, 메탄올-D4) δ ppm 1.75 (s, 1 H), 2.00 - 2.25 (m, 6 H), 2.98 (d, J=12.9 Hz, 2 H), 3.15 (s, 2 H), 3.51 (d, J=12.9 Hz, 2 H), 5.33 (s, 1 H), 6.90 - 6.96 (m, 1 H), 7.30 - 7.38 (m, 1 H), 7.40 - 7.48 (m, 2 H), 7.54 - 7.61 (m, 2 H), 7.94 (dd, J=8.6, 2.5 Hz, 1 H), 8.35 (d, J=2.4 Hz, 1 H). MS (ESI) m/z= 307 (M+H)+.
실시예 11B
(4r)-4-(5-페닐피리딘-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 p-톨루엔설포네이트
방법 H에 따라 실시예 11A의 생성물(277mg, 0.904mmol)로부터 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, 메탄올-D4) δ ppm 2.07 - 2.19 (m, 2 H), 2.20 - 2.31 (m, 3 H), 2 36 (s, 5 H), 2.56 (s, 2 H), 3.49 (d, J=12.5 Hz, 2 H), 3.57 (s, 2 H), 3.85 (d, J=12.2 Hz, 2 H), 5.38 (t, J=3.4 Hz, 1 H), 7.16 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.23 (d, J=8.1 Hz, 3 H), 7.34 - 7.42 (m, 1 H), 7.43 - 7.52 (m, 2 H), 7.58 - 7.64 (m, 2 H), 7.66 - 7.74 (m, 3 H), 8.14 (dd, J=8.8, 2.7 Hz, 1 H), 8.45 (d, J=2.4 Hz, 1 H). MS (DCI/NH3) m/z= 307 (M+H)+; C20H22N2O·C7H8O3S에 대한 원소분석: 계산치: C, 67.76; H, 6.32; N, 5.85; 실측치: C, 67.70; H, 6.39; N, 5.74.
실시예 12
(4s)-4-[5-(1H-인돌-5-일)피리딘-2-일옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸
방법 G에 따라 실시예 10C의 생성물(45mg, 0.14mmol) 및 5-인돌릴보론산(33mg, 0.204mmol; 메이브릿지)을 제조하였다: MS (DCI/NH3) m/z= 346 (M+H)+.
실시예 13
(4r)-4-[5-(1H-인돌-5-일)피리딘-2-일옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸
방법 E에 따라 실시예 9F의 생성물(45mg, 0.14mmol) 및 5-인돌릴보론산(33mg, 0.204mmol; 메이브릿지)으로부터 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, CHCl3) δ ppm 1.76 - 1.86 (m, 2 H), 2.26 (s, 2 H), 2.39 (d, J=11.5 Hz, 2 H), 3.26 - 3. 44 (m, 5 H), 5.37 (t, J=3.2 Hz, 1 H), 6.61 (t, J=2.5 Hz, 1 H), 6.85 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.25 - 7.30 (m, 1 H), 7.31 - 7.41 (m, 1 H), 7.48 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 7.86 (dd, J=8.5, 2.7 Hz, 1 H). MS (DCI/NH3) m/z= 346 (M+H)+; C22H22N3O·1.6H2O에 대한 원소분석: 계산치: C, 70.79; H, 6.80; N, 11.26; 실측치: C, 70.78; H, 6.44; N, 10.91.
실시예 14
(4r)-4-[5-(벤조티엔-5-일)피리딘-2-일옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 p-톨루엔설포네이트
실시예 14A
(4r)-4-[5-(벤조티엔-5-일)피리딘-2-일옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸
방법 E에 따라 실시예 9F의 생성물(45mg, 0.14mmol) 및 2-벤조[b]티오펜-5-일-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란(53mg, 0.204mmol; 메이브릿지)으로부터 제조하였다: MS (DCI/NH3) m/z= 363 (M+H)+.
실시예 14B
(4r)-4-[5-(1-벤조티엔-5-일)피리딘-2-일옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 p-톨루엔설포네이트
방법 H에 따라서 실시예 14A의 생성물(50mg, 0.14mmol)로부터 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, 메탄올-D4) δ ppm 1.94 (d, J=12.9 Hz, 2 H), 2.20 (s, 1 H), 2.34 - 2.46 (m, 5 H), 2.58 (s, 2 H), 3.58 (s, 2 H), 3.69 (s, 4 H), 5.48 (t, J=3.1 Hz, 1 H), 7.00 (dd, J=8.5, 0.7 Hz, 1 H), 7.22 (d, J=8.1 Hz, 2 H), 7.44 (dd, J=5.6, 0.8 Hz, 1 H), 7.57 (dd, J=8.5, 1.4 Hz, 1 H), 7.62 (d, J=5.4 Hz, 1 H), 7.70 (d, J=8.1 Hz, 2 H), 7.98 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 8.03 - 8.10 (m, 2 H), 8.44 (dd, J=2.5, 0.8 Hz, 1 H). MS (DCI/NH3) m/z= 363 (M+H)+. C22H22N2OS·C7H8O3S에 대한 원소분석: 계산치: C, 65.14; H, 5.66; N, 5.24; 실측치: C, 64.78; H, 5.26; N, 5.18.
실시예 15
(4s)-4-(6-클로로피리딘-3-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 p-톨루엔설포네이트
실시예 15A
(4s)-4-(6-클로로피리딘-3-일옥시)-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 N-보란 착물
톨루엔(6mL) 중의 실시예 10A의 생성물(1.00g, 5.99mmol), 2-클로로-5-요오도피리딘(1.44g, 6.01mmol; 알드리치), 요오드화구리(I)(110mg, 0.60mmol; 알드리치), o-펜안트롤린(220mg, 1.2mmol; 알드리치) 및 탄산세슘(3.9g, 12mmol; 알드리치)의 혼합물을 3일 동안 격렬하게 교반하면서 110℃로 가열하였다. 검은색 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디클로로메탄으로 희석시키고, 규조토를 통해 여과시켰다. 조악한 물질을 플래시 크로마토그래피(Analogix 34g 실리카 겔 컬럼, 헥산 중의 에틸 아세테이트의 5 내지 60% 구배)로 정제시켜 표제 화합물을 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, 메탄올-D4) δ ppm 1.65 - 1.75 (m, 2 H), 1.96 (s, 1 H), 2.16 - 2.27 (m, 4 H), 3.14 (s, 2 H), 3.16 - 3.27 (m, 4 H), 4.76 (t, J=3.1 Hz, 1 H), 7.36 (dd, J=8.8, 0.7 Hz, 1 H), 7.52 (dd, J=8.8, 3.1 Hz, 1 H), 8.12 (dd, J=3.1, 0.7 Hz, 1 H). MS (DCI/NH3) m/z= 279/281 (M+H)+.
실시예 15B
(4s)-4-(6-클로로피리딘-3-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸
방법 C에 따라 실시예 15A의 생성물(210mg, 0.60mmol)로부터 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, 메탄올-D4) δ ppm 1.67 (s, 1 H), 1.83 (d, J=12.9 Hz, 2 H), 2.04 (s, 2 H), 2.31 (d, J=12.2 Hz, 2 H), 3.08 - 3.18 (m, 4 H), 3.22 - 3.27 (m, 2 H), 4.75 (t, J=3.2 Hz, 1 H), 7.35 (dd, J=8.8, 0.7 Hz, 1 H), 7.50 (dd, J=8.8, 3.1 Hz, 1 H), 8.10 (d, J=3.1 Hz, 1 H). MS (DCI/NH3) m/z= 265/267 (M+H)+.
실시예 15C
(4s)-4-(6-클로로피리딘-3-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 p-톨루엔설포네이트
방법 H에 따라서 실시예 15B의 생성물(40mg, 0.15mmol)로부터 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, 메탄올-D4) δ ppm 1.90 (d, J=13.2 Hz, 2 H), 2.18 (s, 1 H), 2.30 - 2.41 (m, 5 H), 2.46 (s, 2 H), 3.56 (s, 2 H), 3.57 - 3.74 (m, 4 H), 4.88 (t, J=3.4 Hz, 1 H), 7.20 - 7.25 (m, 2 H), 7.39 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.55 (dd, J=8.8, 3.1 Hz, 1 H), 7.70 (dt, J=8.1, 1.9 Hz, 2 H), 8.17 (dd, J=3.1, 0.7 Hz, 1 H). MS (DCI/NH3) m/z= 265/267 (M+H)+. C14H17ClN2O·C7H8O3S·0.05H2O에 대한 원소분석: 계산치: C, 57.61; H, 5.78; N, 6.40; 실측치: C, 57.23; H, 5.71; N, 6.34.
실시예 16
(4s)-4-(6-니트로피리딘-3-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 하이드로클로라이드
실시예 16A
(4s)-4-(6-니트로피리딘-3-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 N-보란 착물
방법 A에 따라 실시예 10A의 생성물(419g, 2.51mmol) 및 5-플루오로-2-니트로피리딘(420mg, 2.9mmol; 참조: 미국 특허 출원 제20040209886호)으로부터 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.68 - 1.78 (m, 2 H), 2.07 (s, 1 H), 2.20 - 2.35 (m, 4 H), 3.19 - 3.34 (m, 6 H), 4.74 (t, J=3.4 Hz, 1 H), 7.42 (dd, J=9.0, 2.9 Hz, 1 H), 8.26 - 8.31 (m, 2 H). MS (DCI/NH3) m/z= 290 (M+H)+.
실시예 16B
(4s)-4-(6-니트로피리딘-3-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 하이드로클로라이드
방법 C에 따라 실시예 16A의 생성물(599mg, 2.07mmol)로부터 제조하였다. 생성물을 반응 혼합물로부터 침전시키고, 이를 여과 수집하고, 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, 메탄올-D4) δ ppm 1.95 (d, J=12.5 Hz, 2 H), 2.21 (s, 1 H), 2.38 (d, J=13.6 Hz, 2 H), 2.53 (s, 2 H), 3.59 (s, 2 H), 3.61 - 3.79 (m, 4 H), 5.11 (t, J=3.4 Hz, 1 H), 7.80 (dd, J=9.2, 2.7 Hz, 1 H), 8.31 - 8.38 (m, 2 H). MS (+ESI) m/z= 276 (M+H)+.
실시예 17
(4s)-4-(6-아미노피리딘-3-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 디하이드로클로라이드
실시예 17A
(4s)-4-(6-아미노피리딘-3-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸
THF-MeOH(10mL, 1:1) 중의 실시예 16B의 생성물(380mg, 1.2mmol)의 용액을 수소 대기하(60psi)에 라니 니켈(401mg, 6.83mmol)로 처리하고, 혼합물을 1시간 동안 50℃로 가온시켰다. 촉매를 여과 제거한 후, 생성물을 예비 HPLC[WatersR XTerra RP18 컬럼, 5μ, 30x100mm, 유속 40mL/분, 완충제(수산화암모늄을 사용하여 pH 10으로 조정된 0.1M 수성 중탄산암모늄) 중의 아세토니트릴의 5 내지 95% 구배, 254nm에서 UV 검출]로 정제시켰다. 목적하는 화합물을 함유하는 분획을 수집하고, 진공하에 농축시키고, 메탄올로 희석시키고, 여과시켜 표제 화합물을 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, 메탄올-D4) δ ppm 1.66 (s, 1 H), 1.80 (d, J=12.5 Hz, 2 H), 1.99 (s, 2 H), 2.28 - 2.39 (m, 2 H), 3.01 - 3.12 (m, 4 H), 3.24 (ddd, J=14.1, 2.4, 2.2 Hz, 2 H), 4.45 (t, J=3.2 Hz, 1 H), 6.57 (dd, J=9.2, 0.7 Hz, 1 H), 7.27 (dd, J=9.0, 2.9 Hz, 1 H), 7.67 (dd, J=3.1, 0.7 Hz, 1 H). MS (+ESI) m/z= 246 (M+H)+.
실시예 17B
(4s)-4-(6-아미노피리딘-3-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 디하이드로클로라이드
방법 H에 따라 실시예 17A의 생성물(81mg, 0.33mmol) 및 HCl-디옥산(160μL, 0.66mmol; 알드리치, 4.0M)으로부터 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, 메탄올-D4) δ ppm 1.92 (d, J=12.2 Hz, 2 H), 2.19 (s, 1 H), 2.34 (d, J=13.2 Hz, 2 H), 2.46 (s, 2 H), 3.56 (s, 2 H), 3.58 - 3.74 (m, 4 H), 4.77 (t, J=3.2 Hz, 1 H), 7.04 (dd, J=9.5, 0.7 Hz, 1 H), 7.73 (dd, J=3.1, 0.7 Hz, 1 H), 7.89 (dd, J=9.5, 2.7 Hz, 1 H). MS (+ESI) m/z= 246 (M+H)+. C14H19N3O·2HCl·0.5H2O에 대한 원소분석: 계산치: C, 51.38; H, 6.78; N, 12.84; 실측치: C, 51.06; H, 6.47; N, 12.68.
실시예 18
(4r)-4-(6-니트로피리딘-3-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 p-톨루엔설포네이트
실시예 18A
(4r)-4-(6-니트로피리딘-3-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 N-보란 착물
방법 A에 따라 실시예 9D의 생성물(500g, 2.99mmol) 및 5-플루오로-2-니트로피리딘(500mg, 3.5mmol; 참조: 미국 특허 출원 제20040209886호)으로부터 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.84 - 1.95 (m, 2 H), 2.01 - 2.13 (m, 3 H), 2.30 (s, 2 H), 3.00 (d, J=12.5 Hz, 2 H), 3.15 (s, 2 H), 3.48 (d, J=13.6 Hz, 2 H), 4.60 (t, J=3.2 Hz, 1 H), 7.43 (dd, J=8.8, 3.1 Hz, 1 H), 8.24 - 8.30 (m, 2 H). MS (DCI/NH3) m/z= 290 (M+H)+.
실시예 18B
(4r)-4-(6-니트로피리딘-3-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸
방법 C에 따라 실시예 18A의 생성물(599mg, 2.07mmol)로부터 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, 메탄올-D4): δ ppm 1.76 (s, 1 H), 2.00 - 2.13 (m, 4 H), 2.16 - 2.28 (m, 2 H), 2.99 (d, J=12.9 Hz, 2 H), 3.15 (s, 2 H), 3.48 (d, J=12.9 Hz, 2 H), 4.96 (t, J=3.2 Hz, 1 H), 7.70 (dd, J=9.0, 2.9 Hz, 1 H), 8.25 - 8.36 (m, 2 H). MS (+ESI) m/z= 276 (M+H)+.
실시예 18C
(4r)-4-(6-니트로피리딘-3-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 p-톨루엔설포네이트
방법 H에 따라 실시예 18B의 생성물(25mg, 0.091mmol) 및 p-톨루엔설폰산 일수화물(17mg, 0.091mmol; 알드리치)로부터 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, 메탄올-D4) δ ppm 2.07 - 2.30 (m, 5 H), 2.36 (s, 3 H), 2.51 (s, 2 H), 3.47 (d, J=11.9 Hz, 2 H), 3.56 (s, 2 H), 3.83 (d, J=12.5 Hz, 2 H), 5.01 (t, J=3.4 Hz, 1 H), 7.23 (d, J=8.1 Hz, 2 H), 7.70 (d, J=8.1 Hz, 2 H), 7.79 (dd, J=9.0, 2.9 Hz, 1 H), 8.31 - 8.37 (m, 2 H). MS (+ESI) m/z= 276 (M+H)+. C14H17N3O3·C7H8O3S·0.9H2O에 대한 원소분석: 계산치: C, 54.39; H, 5.83; N, 9.06; 실측치: C, 54.32; H, 5.87; N, 8.97.
실시예 19
(4r)-4-(6-아미노피리딘-3-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 디하이드로클로라이드
실시예 19A
(4r)-4-(6-아미노피리딘-3-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸
THF-MeOH(10mL, 1:1) 중의 실시예 18B의 생성물(322mg, 1.17mmol)의 용액을 수소 대기하(60psi)에 라니 니켈(400mg, 6 82mmol)로 처리하고, 혼합물을 1시간 동안 50℃로 가온시켰다. 촉매를 여과 제거 후, 생성물을 예비 HPLC[WatersR XTerra RP18 컬럼, 5μ, 30x100mm, 유속 40mL/분, 완충제(수산화암모늄을 사용하여 pH 10으로 조정된 0.1M 수성 중탄산암모늄) 중의 아세토니트릴의 5 내지 95% 구배, 254nm에서 UV 검출]로 정제시켰다. 목적하는 화합물을 함유하는 분획을 수집하고, 진공하에 농축시키고, 메탄올로 희석시키고, 여과시켜 표제 화합물을 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, 메탄올-D4) δ ppm 1.71 (s, 1 H), 1.89 - 2.01 (m, 4 H), 2.10 - 2.20 (m, 2 H), 2.93 (dd, J=12.5, 1.0 Hz, 2 H), 3.11 (s, 2 H), 3.49 (d, J=12.9 Hz, 2 H), 4.45 (t, J=3.4 Hz, 1 H), 6.57 (dd, J=8.8, 0.7 Hz, 1 H), 7.26 (dd, J=9.0, 2.9 Hz, 1 H), 7.65 (dd, J=3.1, 0.7 Hz, 1 H). MS (+ESI) m/z= 246 (M+H)+.
실시예 19B
(4r)-4-(6-아미노피리딘-3-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 디하이드로클로라이드
방법 H에 따라 실시예 19A의 생성물(50mg, 0.20mmol) 및 HCl-디옥산(100μL, 0.41mmol; 알드리치, 4.0M)으로부터 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, 메탄올-D4) δ ppm 2.00 - 2.12 (m, 2 H), 2.16 - 2.29 (m, 3 H), 2.46 (s, 2 H), 3.45 (d, J=12.2 Hz, 2 H), 3.55 (s, 2 H), 3.81 (d, J=12.2 Hz, 2 H), 4.64 (t, J=3.4 Hz, 1 H), 7.03 (dd, J=9.5, 0.7 Hz, 1 H), 7.72 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 7.89 (dd, J=9.7, 2.9 Hz, 1 H). MS (+ESI) m/z= 246 (M+H)+. C14H19N3O·2HCl·1.1H2O에 대한 원소분석: 계산치: C, 49.74; H, 6.92; N, 12.43; 실측치: C, 49.57; H, 6.75; N, 12.37.
실시예 20
(4s)-4-(5-브로모티아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 p-톨루엔설포네이트
실시예 20A
(4s)-4-(5-브로모티아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 N-보란 착물
방법 A에 따라 실시예 10A의 생성물(1.67g, 10.0mmol) 및 2,5-디브로모티아졸(2.90g, 11.9mmol; 알드리치)로부터 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.69 (d, J=12.2 Hz, 2 H), 2.01 (s, 1 H), 2.19 (d, J=12.9 Hz, 2 H), 2.39 (s, 2 H), 3.13 - 3.25 (m, 6 H), 5.19 (t, J=3.4 Hz, 1 H), 7.03 (s, 1 H). MS (DCI/NH3) m/z= 329/331 (M+H)+.
실시예 2OB
(4s)-4-(5-브로모티아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸
방법 C에 따라 실시예 2OA의 생성물(3.1g, 94mmol)로부터 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, 메탄올-D4) δ ppm 1.68 (s, 1 H), 1.87 (d, J=11.5 Hz, 2 H), 2.10 - 2.31 (m, 4 H), 3.04 - 3.17 (m, 6 H), 5.22 (t, J=3.4 Hz, 1 H), 7.11 (s, 1 H)
실시예 2OC
(4s)-4-(5-브로모티아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 p-톨루엔설포네이트
방법 H에 따라 실시예 20B의 생성물(80mg, 0.25mmol)로부터 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, 메탄올-D4) δ ppm 1.94 (d, J=13.2 Hz, 2 H), 2.18 (s, 2 H), 2.28 (d, J=13.2 Hz, 2 H), 2.37 (s, 3 H), 2.61 (s, 2 H), 3.56 (s, 2 H), 3.57 - 3.74 (m, 4 H), 5.37 (t, J=3.2 Hz, 1 H), 7.15 (s, 1 H), 7.23 (d, J=8.1 Hz, 2 H), 7.70 (d, J=8.1 Hz, 2 H). C12H15BrN2OS·C7H8O3S·0.5 H2O에 대한 원소분석: 계산치: C, 45.97; H, 4.87; N, 5.64; 실측치: C, 45.64; H, 4.63; N, 5.57.
실시예 21
(4s)-4-(티아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 p-톨루엔설포네이트
실시예 21A
(4s)-4-(티아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸
에탄올(3mL) 중의 실시예 20B의 생성물(93mg, 0.30mmol)의 용액을 7시간 동안 격렬하게 교반하면서 수소 벌룬하에 10% Pd/C(10mg; 알드리치)로 처리하였다. 혼합물을 여과시켜 촉매를 제거하고, 메탄올로 세정하였다. 화합물을 예비 HPLC[WatersR XTerra RP18 컬럼, 5μ, 30x100mm, 유속 40mL/분, 22분 동안 완충제(수산화암모늄을 사용하여 pH 10으로 조정된 0.1M 수성 중탄산암모늄) 중의 아세토니트릴의 5 내지 95% 구배, 254nm에서 UV 검출]로 정제시켰다. 목적하는 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, 메탄올-D4) δ ppm 1.68 (s, 1 H), 1.87 (d, J=11.9 Hz, 2 H), 2.18 (s, 2 H), 2.27 (d, J=12.9 Hz, 2 H), 3.04 - 3.17 (m, 6 H), 5.16 (t, J=3.4 Hz, 1 H), 6.88 (d, J=3.7 Hz, 1 H), 7.12 (d, J=3.7 Hz, 1 H). MS (DCI/NH3) m/z= 237 (M+H)+.
실시예 21B
(4s)-4-(티아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 p-톨루엔설포네이트
방법 H에 따라 실시예 21A의 생성물(30mg, 0.13mmol)로부터 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, 메탄올-D4) δ ppm 1.94 (d, J=13.2 Hz, 2 H), 2.18 (s, 1 H), 2.31 (d, J=13.6 Hz, 2 H), 2.37 (s, 3 H), 2.61 (s, 2 H), 3.56 (s, 2 H), 3.58 - 3.74 (m, 4 H), 5.33 (t, J=3.4 Hz, 1 H), 6.94 (d, J=3.7 Hz, 2 H), 7.15 (d, J=4.1 Hz, 1 H), 7.23 (d, J=7.8 Hz, 2 H), 7.71 (d, J=8.5 Hz, 2 H). MS (DCI/NH3) m/z= 237(M+H)+; C12H16N2OS·C7H8O3S에 대한 원소분석: 계산치: C, 55.86; H, 5.92; N, 6 86; 실측치: C, 55.48; H, 5.95; N, 6.84.
실시예 22
(4s)-4-(5-페닐티아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 p-톨루엔설포네이트
실시예 22A
(4s)-4-(5-페닐티아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸
방법 E에 따라 실시예 20B의 생성물(100mg, 0.317mmol) 및 페닐보론산(80mg, 0.66mmol; 알드리치)으로부터 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, 메탄올-D4) δ ppm 1.70 (s, 1 H), 1.89 (d, J=11.9 Hz, 2 H), 2.18 - 2.35 (m, 4 H), 3.09 - 3.19 (m, 4 H), 5.22 (t, J=3.4 Hz, 1 H), 7.25 - 7.32 (m, 1 H), 7.34 - 7.42 (m, 3 H), 7.47 - 7.53 (m, 2 H). MS (DCI/NH3) m/z= 313 (M+H)+.
실시예 22B
(4s)-4-(5-페닐티아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 p-톨루엔설포네이트
방법 H에 따라 실시예 22A의 생성물(85mg, 0.27mmol)로부터 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, 메탄올-D4) δ ppm 1.96 (d, J=13.2 Hz, 2 H), 2.20 (s, 1 H), 2.28 - 2.39 (m, 5 H), 2.66 (s, 2 H), 3.58 (s, 2 H), 3.60 - 3.76 (m, 4 H), 5.38 (t, J=3.2 Hz, 1 H), 7.23 (d, J=7.8 Hz, 2 H), 7.27 - 7.34 (m, 1 H), 7.35 - 7.42 (m, 2 H), 7.44 (s, 1 H), 7.48 - 7.54 (m, 2 H). MS (DCI/NH3) m/z= 313 (M+H)+. C18H20N2OS·C7H8O3S에 대한 원소분석: 계산치: C, 61.96; H, 5.82; N, 5.78; 실측치: C, 61.71; H, 5.74; N, 5.71.
실시예 23
(4s)-4-[5-(4-메톡시페닐)-티아졸-2-일옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 p-톨루엔설포네이트
실시예 23A
(4s)-4-[5-(4-메톡시페닐)-티아졸-2-일옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸
방법 E에 따라 실시예 20B의 생성물(100mg, 0.317mmol) 및 4-메톡시페닐보론산(100mg, 0.66mmol; 알드리치)으로부터 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, 메탄올-D4) δ ppm 1.69 (s, 1 H), 1.89 (d, J=11.9 Hz, 2 H), 2.21 (s, 2 H), 2.29 (d, J=12.9 Hz, 2 H), 3.08 - 3.17 (m, 4 H), 3.26 - 3.29 (m, 2 H), 3.81 (s, 3 H), 5.18 (t, J=3.4 Hz, 1 H), 6.91 - 6.97 (m, 2 H), 7.26 (s, 1 H), 7.42 (ddd, J=9.3, 2.7, 2.5 Hz, 2 H). MS (DCI/NH3) m/z= 343 (M+H)+.
실시예 23B
(4s)-4-[5-(4-메톡시페닐)-티아졸-2-일옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 p-톨루엔설포네이트
방법 H에 따라 실시예 23A의 생성물(87mg, 0.25mmol)로부터 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, 메탄올-D4) δ ppm 1.95 (d, J=12.9 Hz, 2 H), 2.19 (s, 1 H), 2.32 (d, J=13.6 Hz, 2 H), 2.36 (s, 3 H), 2.64 (s, 2 H), 3.57 (s, 2 H), 3.59 - 3.76 (m, 4 H), 3.81 (s, 3 H), 5.34 (t, J=3.4 Hz, 1 H), 6.90 - 6.99 (m, 2 H), 7.23 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 7.29 (s, 1 H), 7.39 - 7.47 (m, 2 H), 7.71 (d, J=8.1 Hz, 2 H). MS (ESI) m/z= 343 (M+H)+. C19H22N2O2S·C7H8O3S에 대한 원소분석: 계산치: C, 60.68; H, 5.88; N, 5.44; 실측치: C, 60.57; H, 5.87; N, 5.37.
실시예 24
(4s)-4-[5-(3-클로로페닐)-티아졸-2-일옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 p-톨루엔설포네이트
실시예 24A
(4s)-4-[5-(3-클로로페닐)-티아졸-2-일옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸
방법 E에 따라 실시예 20B의 생성물(100mg, 0.317mmol) 및 3-클로로페닐보론산(100mg, 0.66mmol; 알드리치)으로부터 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, 메탄올-D4) δ ppm 1.69 (s, 1 H), 1.89 (d, J=12.5 Hz, 2 H), 2.18 - 2.35 (m, 4 H), 3.08 - 3.18 (m, 4 H), 3.26 - 3.29 (m, 2 H), 5.24 (t, J=3.2 Hz, 1 H), 7.29 (dt, J=8.1, 1.6 Hz, 1 H), 7.36 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 7.43 (ddd, J=7.6, 1.5, 1.4 Hz, 1 H), 7.48 (s, 1 H), 7.54 (t, J=1.7 Hz, 1 H) MS (ESI) m/z= 347/349 (M+H)+.
실시예 24B
(4s)-4-[5-(3-클로로페닐)-티아졸-2-일옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 p-톨루엔설포네이트
방법 H에 따라 실시예 24A의 생성물(96mg, 0.28mmol)로부터 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, 메탄올-D4) δ ppm 1.96 (d, J=13.2 Hz, 2 H), 2.20 (s, 1 H), 2.27 - 2.39 (m, 5 H), 2.66 (s, 2 H), 3.58 (s, 2 H), 3.61 - 3.76 (m, 4 H), 5.40 (t, J=3.2 Hz, 1 H), 7.23 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 7.31 (dt, J=7.8, 1.7 Hz, 1 H), 7.37 (t, J=7.5 Hz, 1 H), 7.44 (dt, J=7.5, 1.7 Hz, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 7.55 (t, J=1.9 Hz, 1 H), 7.67 - 7.75 (m, 2 H). MS (ESI) m/z= 347/349 (M+H)+. C18H19ClN2OS ·C7H8O3S·0.2H2O에 대한 원소분석: 계산치: C, 57.45; H, 5.28; N, 5.36; 실측치: C, 57.13; H, 5.31; N, 5.10.
실시예 25
(4s)-4-[5-(3-클로로-4-메톡시페닐)-티아졸-2-일옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 p-톨루엔설포네이트
실시예 25A
(4s)-4-[5-(3-클로로-4-메톡시페닐)-티아졸-2-일옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸
방법 E에 따라 실시예 20B의 생성물(100mg, 0.317mmol) 및 3-클로로-4-메톡시페닐-보론산(120mg, 0.63mmol; 알드리치)으로부터 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, 메탄올-D4) δ ppm 1.70 (s, 1 H), 1.89 (d, J=11.9 Hz, 2 H), 2.17 - 2.35 (m, 4 H), 3.09 - 3.18 (m, 4 H), 3.26 - 3.30 (m, 2 H), 3.90 (s, 3 H), 5.21 (t, J=3.4 Hz, 1 H), 7.09 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.32 (s, 1 H), 7.40 (dd, J=8.5, 2.4 Hz, 1 H), 7.53 (d, J=2.4 Hz, 1 H). MS (ESI) m/z= 377/379 (M+H)+.
실시예 25B
(4s)-4-[5-(3-클로로-4-메톡시페닐)-티아졸-2-일옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 p-톨루엔설포네이트
방법 H에 따라 실시예 25A의 생성물(105mg, 0.278mmol)로부터 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, 메탄올-D4) δ ppm 1.96 (d, J=13.2 Hz, 2 H), 2.20 (s, 1 H), 2.32 (d, J=12.9 Hz, 2 H), 2.36 (s, 3 H), 2.65 (s, 2 H), 3.58 (s, 2 H), 3.60 - 3.76 (m, 4 H), 3.91 (s, 3 H), 5.37 (t, J=3.2 Hz, 1 H), 7.10 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.23 (d, J=8.1 Hz, 2 H), 7.35 (s, 1 H), 7.41 (dd, J=8.5, 2.4 Hz, 1 H), 7.54 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 7.71 (d, J=8.1 Hz, 2 H). MS (ESI) m/z= 377/379 (M+H)+. C19H21ClN2O2S·C7H8O3S·0.2H2O에 대한 원소분석: 계산치: C, 56.50; H, 5.36; N, 5.07; 실측치: C, 56.15; H, 5.40; N, 5.02.
실시예 26
(4s)-4-[5-(4-플루오로페닐)-티아졸-2-일옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 p-톨루엔설포네이트
유리 염기를 방법 E에 따라 실시예 20B의 생성물(75mg, 0.24mmol) 및 4-플루오로페닐-보론산(73mg, 0.46mmol; 알드리치)으로부터 제조한 다음, 방법 H의 절차로 염으로 전환시켰다: 1H NMR (300 MHz, 메탄올-D4) δ ppm 1.91 - 2.01 (m, 2 H), 2.19 (s, 1 H), 2.32 (d, J=13.5 Hz, 2 H), 2.36 (s, 3 H), 2.64 (s, 2 H), 3.52 - 3.77 (m, 6H) 5.38 (s, 1 H), 7.14 (d, J=24.1 Hz, 2 H), 7.37 - 7.40 (m, 1 H), 7.48 - 7.58 (m, 2 H), 7.70 (d, J=8.1 Hz, 2 H). MS (DCI/NH3) m/z= 331. C18H19FN2OS·C7H8O3S에 대한 원소분석: 계산치: C, 59.74; H, 5.41; N, 5.57; 실측치: C, 53.36; H, 5.13; N, 5.50.
실시예 27
(4s)-4-[5-(3,5-디플루오로페닐)-티아졸-2-일옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 p-톨루엔설포네이트
유리 염기를 방법 E에 따라 실시예 20B의 생성물(75mg, 0.24mmol)로부터 제조하고, 3,5-디플루오로페닐-보론산(75mg, 0.46mmol; 알드리치)과 커플링시킨 다음, 방법 H의 절차로 염으로 전환시켰다: 1H NMR (300 MHz, 메탄올-D4) δ ppm 1.96 (d, J=15.2 Hz, 2 H), 2.18 (s, 1 H), 2.32 (d, J=14.9 Hz, 2 H), 2.36 (s, 3 H), 2.63 (s, 2 H), 3.49 - 3.76 (m, 6 H), 5.41 (s, 1 H), 6.79 - 6.97 (m, 1 H), 7.15 - 7.19 (m, 2 H), 7.21 - 7.24 (m, 2 H), 7.58 (s, 1 H), 7.71 (m, 2 H). MS (DCI/NH3) m/z= 349. C18H18F2N2OS·C7H8SO3에 대한 원소분석: 계산치: C, 57.68; H, 5.03; N, 5.38; 실측치: C, 55.49; H, 5.17; N, 5.14.
실시예 28
(4s)-4-[5-(1H-인돌-5-일)-티아졸-2-일옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 p-톨루엔설포네이트
실시예 28A
(4s)-4-[5-(1H-인돌-5-일)-티아졸-2-일옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸
방법 E에 따라 실시예 20B의 생성물(110mg, 0 349mmol) 및 5-인돌릴보론산(140mg, 0.72mmol; 프론티어(Frontier))으로부터 제조하였다: MS (DCI/NH3) m/z= 352.
실시예 28B
(4s)-4-[5-(1H-인돌-5-일)-티아졸-2-일옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 p-톨루엔설포네이트
방법 H에 따라서 실시예 28A의 생성물(72mg, 0.20mmol)로부터 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, 메탄올-D4) δ ppm 1.96 (d, J=13.6 Hz, 2 H), 2.20 (s, 1 H), 2.29 - 2.38 (m, 5 H), 2.65 (s, 2 H), 3.59 - 3.75 (m, 6 H), 5.34 (t, J=3.2 Hz, 1 H), 6.46 (d, J=3.4 Hz, 1 H), 7.19 - 7.32 (m, 5 H), 7.40 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.65 - 7.74 (m, 3 H). MS (DCI/NH3) m/z= 352 (M+H)+; C2OH21N3OS·C7H8O3S·0.25H2O에 대한 원소분석: 계산치: C, 61.40; H, 5.63; N, 7.96 실측치: C, 61.36; H, 5.64; N, 7.86.
실시예 29
(4s)-4-[5-(1H-인돌-5-일)-티아졸-2-일옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸-1-옥사이드
메탄올(4mL) 중의 실시예 28A의 생성물(105mg, 0.30mmol)의 용액을 3-클로로퍼벤조산(mCPBA; 70-75%; 71.0mg, 0.30mmol; 알드리치)으로 처리하고, 주위 온도에서 4시간 동안 교반시켰다. 생성되는 물질을 예비 HPLC[WatersR XTerra RP18 컬럼, 5μ, 30x100mm, 유속 40mL/분, 완충제(수산화암모늄을 사용하여 pH 10으로 조정된 0.1M 수성 중탄산암모늄) 중의 아세토니트릴의 5 내지 95% 구배]로 정제시켜 표제 화합물을 수득하였다.: 1H NMR (300 MHz, 메탄올-D4) δ ppm 1.70 - 2.02 (m, 2 H), 2.10 - 2.29 (m, 1 H), 2.29 - 2.47 (m, 1 H), 2.58 - 2.78 (m, 2 H), 3.57-3.67 (m, 5 H), 5.32 (t, J=3.3 Hz, 1 H), 6.46 (d, J=3.0 Hz, 1 H), 7.26 (d, J=3.3 Hz, 1 H), 7.27 - 7.31 (m, 2 H), 7.36 - 7.42 (m, 1 H), 7.66 (d, J=1.3 Hz, 1 H). MS (DCI/NH3) m/z= 368 (M+H)+.
실시예 30
(4s)-5-4-[2-(1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸-4-일옥시)티아졸-5-일]-인돌린-2-온
방법 E에 따라 실시예 20B의 생성물(200mg, 0.63mmol) 및 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-인돌린-2-온(260mg, 1.0mmol; 참조: 미국 특허 출원 제20050245531호)으로부터 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, 메탄올-D4) δ ppm 1.52 - 1.79 (m, 1 H), 1.80 - 2.00 (m, 2 H), 2.07 - 2.43 (m, 4 H), 3.00 - 3.20 (m, 5 H), 3.35 (s, 2 H), 5.20 (t, J=3.2 Hz, 1 H), 6.90 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.30 (s, 1 H), 7.35 (dd, J=8.1, 2.0 Hz, 1 H), 7.43 (d, J=1.7 Hz, 1 H). MS (DCI/NH3) m/z= 368 (M+H)+.
실시예 31
(4s)-5-4-[2-(1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸-1-옥사이드-4-일옥시)티아졸-5-일]-인돌린-2-온
메탄올(4mL) 중의 실시예 30의 생성물(100mg, 0.27mmol)의 용액을 3-클로로퍼벤조산(mCPBA; 70-75%; 71.0mg, 0.30mmol; 알드리치)으로 처리하고, 주위 온도에서 4시간 동안 교반시켰다. 생성되는 물질을 예비 HPLC[WatersR XTerra RP18 컬럼, 5μ, 30x100mm, 유속 40mL/분, 완충제(수산화암모늄을 사용하여 pH 10으로 조정된 0.1M 수성 중탄산암모늄) 중의 아세토니트릴의 5 내지 95% 구배]로 정제시켜 표제 화합물을 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, 메탄올-D4) δ ppm 1.71 - 1.94 (m, 2 H), 2.07 - 2.26 (m, 2 H), 2.29 - 2.45 (m, 1 H), 2.58 - 2.80 (m, 2 H), 3.44 - 3.75 (m, 8 H), 5.34 (t, J=3.2 Hz, 1 H), 6.90 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.32 (s, 1 H), 7.35 (dd, J=8.1, 1.7 Hz, 1 H), 7.43 (d, J=1.3 Hz, 1 H). MS (DCI/NH3) m/z= 384 (M+H)+.
실시예 32
(4s)-4-[5-(2-트리플루오로메틸-1H-인돌-5-일)-티아졸-2-일옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 p-톨루엔설포네이트
표제 화합물의 유리 염기를 방법 E에 따라 실시예 20B의 생성물(100mg, 0.30mmol) 및 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-(트리플루오로메틸)-1H-인돌(197mg, 0.64mmol; 참조: 미국 특허 출원 제2005043347호)로부터 제조한 다음, 방법 H의 절차에 따라 염으로 전환시켰다: 1H NMR (300 MHz, 메탄올-D4) δ ppm 1.96 (d, J=12.2 Hz, 2 H), 2.13 (s, 1 H), 2.32 (s, 2 H), 2.36 (s, 3 H), 2.60 (s, 2 H), 3.48 - 3.71 (m, 6 H), 5.35 (s, 1 H), 6.91 (s, 1 H), 7.22 (d, J=7.8 Hz, 2 H), 7.34 - 7.39 (m, 1 H), 7.48 (s, 2 H), 7.71 (d, J=8.1 Hz, 2 H), 7.78 (s, 1 H). MS (DCl/NH3) m/z= 420 (M+H)+. C21H20F3N3OS·C7H8O3S에 대한 원소분석: 계산치: C, 56.84; H, 4.77; N, 7.10; 실측치: C, 55.39; H, 4.57; N, 7.02.
실시예 33
(4s)-4-[5-(1H-인돌-4-일)-티아졸-2-일옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 p-톨루엔설포네이트
표제 화합물의 유리 염기를 방법 E에 따라 실시예 20B의 생성물(110mg, 0.349mmol) 및 인돌-4-보론산(120mg, 0.72mmol; 프론티어)으로부터 제조한 다음, 방법 H의 절차에 따라 염으로 전환시켰다: 1H NMR (300 MHz, 메탄올-D4) δ ppm 1.97 (d, J=12.2 Hz, 2 H), 2.21 (s, 1 H), 2.28 - 2.44 (m, 5 H), 2.68 (s, 2 H), 3.58 (s, 2 H), 3.62 - 3.77 (m, 4 H), 5.39 (s, 1 H), 6.71 (dd, J=3.4, 1.0 Hz, 1 H), 7.09 - 7.19 (m, 2 H), 7.23 (d, J=7.8 Hz, 2 H), 7.34 (d, J=3.1 Hz, 1 H), 7.37 - 7.43 (m, 1 H), 7.47 (s, 1 H), 7.71 (d, J=8.1 Hz, 2 H). MS (DCI/NH3) m/z= 352 (M+H)+; C20H21N3OS·C7H8O3S·0.2H2O에 대한 원소분석: 계산치: C, 61.50; H, 5.62; N, 7.97; 실측치: C, 61.48; H, 5.59; N, 7.91.
실시예 34
(4s)-4-[5-(1H-인돌-6-일)-티아졸-2-일옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 p-톨루엔설포네이트
표제 화합물의 유리 염기를 방법 E에 따라 실시예 20B의 생성물(110mg, 0.349mmol) 및 인돌-6-보론산(120mg, 0.72mmol; 프론티어)으로부터 제조한 다음, 방법 H의 절차에 따라 염으로 전환시켰다: 1H NMR (300 MHz, 메탄올-D4) δ ppm 1.96 (d, J=14.2 Hz, 2 H), 2.21 (s, 1 H), 2.28 - 2.46 (m, 5 H), 2.66 (s, 2 H), 3.58 (s, 2 H), 3.61 - 3.77 (m, 4 H), 5.35 (t, J=3.2 Hz, 1 H), 6.45 (dd, J=3.1, 1.0 Hz, 1 H), 7.12 - 7.25 (m, 3 H), 7.27 (d, J=3.1 Hz, 1 H), 7.35 (s, 1 H), 7.45 - 7.51 (m, 1 H), 7.55 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.71 (d, J=8.1 Hz, 2 H). MS (DCI/NH3) m/z= 352 (M+H)+. C20H21N3OS·C7H8O3S·0.2H2O에 대한 원소분석: 계산치: C, 61.50; H, 5.62: N, 7.97; 실측치: C, 61 48; H, 5.59; N, 7.91.
실시예 35
(4s)-4-[5-(1H-인돌-3-일)-티아졸-2-일옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 p-톨루엔설포네이트
실시예 35A
(4s)-4-[5-(1-벤젠설포닐-1H-인돌-3-일)]-티아졸-2-일옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸
방법 E에 따라 실시예 20B의 생성물(110mg, 0.349mmol) 및 1-페닐설포닐-1H-인돌-3-일보론산(220mg, 0.72mmol; 알드리치)으로부터 제조하였다: MS (DCI/NH3) m/z= 492 (M+H)+.
실시예 35B
(4s)-4-[5-(1H-인돌-3-일)-티아졸-2-일옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 p-톨루엔설포네이트
메탄올(3mL) 중의 실시예 35A의 생성물(150mg, 0.31mmol) 및 탄산칼륨(100mg, 0.76mmol)의 용액을 90분 동안 환류 가열하였다. 냉각시킨 후, 용매를 제거하고, 잔사를 물에 용해시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트(3x)로 추출시켰다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 농축시켜 표제 화합물의 유리 염기를 수득하였다. 이 물질을 방법 H에 따라 염으로 전환시켰다: 1H NMR (300 MHz, 메탄올-D4) δ ppm 1.96 (d, J=12.9 Hz, 2 H), 2.21 (s, 1 H), 2.30 - 2.40 (m, 5 H), 2.66 (s, 2 H), 3.58 (s, 2 H), 3.62 - 3.79 (m, 4 H), 5.35 (t, J=3.6 Hz, 1 H), 7.08 - 7.25 (m, 4 H), 7.29 (s, 1 H), 7.39 - 7.44 (m, 1 H), 7.45 (s, 1 H), 7.67 - 7.77 (m, 3 H). MS (DCI/NH3) m/z=352 (M+H)+; C20H21N3OS·C7H8O3S에 대한 원소분석: 계산치: C, 61.93; H, 5.58; N, 8.02; 실측치: C, 61.56; H, 5.20; N, 7.77.
실시예 36
(4s)-4-[5-(피리딘-4-일)-티아졸-2-일옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 비스(p-톨루엔설포네이트)
실시예 36A
(4s)-4-[5-(피리딘-4-일)-티아졸-2-일옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸
방법 E에 따라 실시예 20B의 생성물(100mg, 0.317mmol) 및 4-피리딜보론산(100mg, 0.814mmol; 알드리치)으로부터 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, 메탄올-D4) δ ppm 1.70 (s, 1 H), 1.90 (d, J=11.9 Hz, 2 H), 2.19 - 2.34 (m, 4 H), 3.09 - 3.19 (m, 4 H), 5.31 (t, J=3.2 Hz, 1 H), 7.53 - 7.58 (m, 2 H), 7.78 (s, 1 H), 8.46 - 8.52 (m, 2 H). MS (DCI/NH3) m/z=314 (M+H)+.
실시예 36B
(4s)-4-[5-(피리딘-4-일)-티아졸-2-일옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 비스(p-톨루엔설포네이트)
방법 H에 따라 실시예 36A의 생성물(77mg, 0.24mmol) 및 p-톨루엔설폰산 일수화물(93mg, 0.49mmol; 알드리치)로부터 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, 메탄올-D4) δ ppm 1.98 (d, J=12.5 Hz, 2 H), 2.22 (s, 1 H), 2.26 - 2.39 (m, 8 H), 2.69 (s, 2 H), 3.59 (s, 2 H), 3.63 - 3.78 (m, 4 H), 5.57 (t, J=3.2 Hz, 1 H), 7.22 (d, J=8.5 Hz, 4 H), 7.67 - 7.74 (m, 4 H), 8.12 - 8.17 (m, 2 H), 8.25 (s, 1 H), 8.67 - 8.73 (m, 2 H). MS (ESI) m/z=3l4 (M+H)+. C17H19N3OS·2C7H8O3S·0.2H2O에 대한 원소분석: 계산치: C, 56.29; H, 5.39; N, 6.35; 실측치: C, 56.03; H, 5.29; N, 6.12.
실시예 37
(4s)-4-[5-(푸란-2-일)-티아졸-2-일옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 비스(p-톨루엔설포네이트)
표제 화합물의 유리 염기를 방법 E에 따라 실시예 20B의 생성물(101mg, 0.32mmol) 및 2-푸릴보론산(53mg, 0.48mmol; 알드리치)으로부터 제조한 다음, 방법 H의 절차에 따라 염으로 전환시켰다: 1H NMR (300 MHz, 메탄올-D4) δ ppm 1.96 (d, J=12.5 Hz, 2 H), 2.19 (s, 1 H), 2.33 (d, J=13.6 Hz, 2 H), 2.36 (s, 3 H), 2.64 (s, 2 H), 3 52 - 3.77 (m, 6 H), 5.36 (s, 1 H), 6.52 (d, J=21.0 Hz, 2 H), 7.22 (d, J=8.1 Hz, 2 H), 7.33 (s, 1 H), 7.51 (d, J=1.4 Hz, 1 H), 7.70 (d, J=8.1 Hz, 2 H). MS (DCI/NH3) m/z= 304(M+H)+. C16H17N2O2S·C7H8O3S에 대한 원소분석: 계산치: C, 58.21; H, 5.52; N, 5.90; 실측치: C, 55.59; H, 5.18; N, 5.55.
실시예 38
(4s)-4-[5-(푸란-3-일)-티아졸-2-일옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 비스(p-톨루엔설포네이트)
표제 화합물의 유리 염기를 방법 E에 따라 실시예 20B의 생성물(101mg, 0.32mmol) 및 3-푸릴보론산(106mg, 0.99mmol; 알드리치)으로부터 제조한 다음, 방법 H의 절차에 따라 염으로 전환시켰다: 1H NMR (300 MHz, 메탄올-D4) δ ppm 1.96 (d, J=12.5 Hz, 2 H), 2.19 (s, 1 H), 2.33 (d, J=13.6 Hz, 2 H), 2.36 (s, 3 H), 2.64 (s, 2 H), 3.52 - 3.77 (m, 6 H), 5.36 (s, 1 H), 7.16 (s, 1 H), 7.23 (d, J=8.1 Hz, 3 H), 7.67 - 7.74 (m, 4 H). MS (DCI/NH3) m/z= 304 (M+H)+. C16H17N2O2S·C7H8O3S에 대한 원소분석: 계산치: C, 58.21; H, 5.52; N, 5.90; 실측치: C, 55.77; H, 4.99; N, 5.57.
실시예 39
(4s)-4-[5-(티엔-3-일)-티아졸-2-일옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 비스(p-톨루엔설포네이트)
표제 화합물의 유리 염기를 방법 E에 따라 실시예 20B의 생성물(110mg, 0.35mmol) 및 3-티오펜보론산(77mg, 0.60mmol; 알드리치)으로부터 제조한 후, 방법 H의 절차에 따라 염으로 전환시켰다: 1H NMR (300 MHz, 메탄올-D4) δ ppm 1.96 (d, J=12.5 Hz, 2 H), 2.19 (s, 1 H), 2.32 (d, J=13.9 Hz, 2 H), 2.36 (s, 3 H), 2.64 (s, 2 H), 3.51 - 3.78 (m, 6 H), 5.36 (s, 1 H), 7.22 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 7.30 (dd, J=5.1, 1.4 Hz, 1 H), 7.34 (s, 1 H), 7.42 - 7.52 (m, 2 H), 7.70 (d, J=8.1 Hz, 2 H). MS (DCI/NH3) m/z= 320 (M+H)+. C16H17N2OS2·C7H8SO3에 대한 원소분석: 계산치: C, 53.74; H, 5.13; N, 8.55; 실측치: C, 53.51; H, 5.37; N, 10.89.
실시예 40
(4s)-4-[5-(피라졸-4-일)-티아졸-2-일옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 비스(p-톨루엔설포네이트)
방법 E에 따라 실시예 20B의 생성물(111mg, 0.315mmol) 및 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-트리틸-1H-피라졸(272mg, 0.624mmol; JP 제2005232071호)로부터 제조한 후, 방법 L의 절차를 사용하여 탈보호시키고, 방법 H에 따라 염을 형성시킨다: 1H NMR (300 MHz, 메탄올-D4) δ ppm 1.96 (d, J=12.5 Hz, 2 H), 2.19 (s, 1 H), 2.32 (d, J=13.9 Hz, 2 H), 2.36 (s, 3 H), 2.64 (s, 2 H), 3.51 - 3.78 (m, 6 H), 5.36 (s, 1 H), 7.13 - 7.31 (m, 3 H), 7.71 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 7.80 (s, 2 H). MS (DCI/NH3) m/z= 304 (M+H)+.
실시예 41
(4s)-4-(5-브로모-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 p-톨루엔설포네이트
실시예 41A
(4s)-4-(5-브로모-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 N-보란 착물
방법 A에 따라 실시예 10A의 생성물(1.3g, 8.0mmol) 및 2,5-디브로모-1,3,4-티아디아졸(2.1g, 8.8mmol; 문헌(참조: Yasuda, T.; Imase, T.; Sasaki, S.; Yamamoto, T. Macromolecules 2005, 38, 1500)에 기술된 바와 같이 제조됨)로부터 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.72 (d, J=11.9 Hz, 2 H), 2.03 (s, 1 H), 2.17 (d, J=12.9 Hz, 2 H), 2.48 (s, 2 H), 3.15 - 3.26 (m, 6 H), 5.34 (t, J=3.6 Hz, 1 H).
실시예 41B
(4s)-4-(5-브로모-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸
방법 C에 따라 실시예 41A의 생성물(1.35g, 4.09mmol)로부터 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, 메탄올-D4) δ ppm 1.68 (s, 1 H), 1.84 - 1.95 (m, 2 H), 2.24 (s, 4 H), 3.07 - 3.17 (m, 4 H), 3.25 - 3.29 (m, 2 H), 5.34 (t, J=3.1 Hz, 1 H). MS (ESI) m/z= 316/318 (M+H)+.
실시예 41C
(4s)-4-(5-브로모-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 p-톨루엔설포네이트
방법 H에 따라 실시예 41B의 생성물(80mg, 0.25mmol)로부터 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, 메탄올-D4) δ ppm 1.96 (d, J=14.2 Hz, 2 H), 2.19 (s, 1 H), 2.30 (d, J=13.9 Hz, 2 H), 2.36 (s, 3 H), 2.68 (s, 2 H), 3.57 (s, 2 H), 3.59 - 3.76 (m, 4 H), 5.47 (t, J=3.4 Hz, 1 H), 7.23 (d, J=7.8 Hz, 2 H), 7.66 - 7.74 (m, 2 H). MS (ESI) m/z= 316/318 (M+H)+. C11H14BrN3OS·C7H8O3S에 대한 원소분석: 계산치: C, 44.26; H, 4.54; N, 8.60; 실측치: C, 44.35; H, 4.58; N, 8.61.
실시예 42
(4s)-4-(1,3,4-티아디아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 p-톨루엔설포네이트
실시예 42A
(4s)-4-(1,3,4-티아디아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸
에탄올(3mL) 중의 실시예 41B의 생성물(100mg, 0.32mmol)의 용액을 3일 동안 격렬하게 교반시키면서 수소 벌룬하에 10% Pd/C(10mg; 알드리치)로 처리하였다. 반응이 완료되지 않았기 때문에, 이를 여과시켜 촉매를 제거하고, 에탄올로 세정하고, 새로운 Pd/C를 사용하여 반응 조건에 다시 적용시켰다. 6시간 후, 혼합물을 여과시키고, 화합물을 예비 HPLC[WatersR XTerra RP18 5μ 컬럼, 30x100mm, 유속 40mL/분, 22분 동안 완충제(수산화암모늄을 사용하여 pH 10으로 조정된 0.1M 수성 중탄산암모늄) 중의 아세토니트릴의 5 내지 95% 구배, 254nm에서 UV 검출]로 정제시켰다. 목적하는 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, 메탄올-D4) δ ppm 1.69 (s, 1 H), 1.90 (d, J=13.6 Hz, 2 H), 2.20 - 2.33 (m, 4 H), 3.07 - 3.20 (m, 4 H), 5.30 (t, J=2.9 Hz, 1 H), 8.88 (s, 1 H). MS (DCI/NH3) m/z= 238 (M+H)+.
실시예 42B
(4s)-4-(1,3,4-티아디아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 p-톨루엔설포네이트
방법 H에 따라 실시예 42A의 생성물(38mg, 0.16mmol)로부터 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, 메탄올-D4) δ ppm 1.96 (d, J=12.5 Hz, 2 H), 2.20 (s, 1 H), 2.31 (d, J=13.2 Hz, 2 H), 2.37 (s, 3 H), 2.70 (s, 2 H), 3.58 (s, 2 H), 3.61 - 3.77 (m, 4 H), 5.46 (t, J=3.2 Hz, 1 H), 7.23 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 7.71 (d, J=8.1 Hz, 2 H), 8.94 (s, 1 H). MS (DCI/NH3) m/z= 238 (M+H)+. C11H15N3OS·C7H8O3S·0.3H2O에 대한 원소분석: 계산치: C, 52.10; H, 5.73; N, 10.13; 실측치: C, 51.94; H, 5.69; N, 9.76.
실시예 43
(4s)-4-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸
실시예 43A
1-아자아다만탄-4-올 N-보란 착물
무수 테트라하이드로푸란(200mL) 중의 아자아다만탄-4-온의 용액(29g, 190mmol, 참조: Becker, D. P.; Flynn, D. L. Synthesis, 1992, 1080)을 빙수욕에서 냉각시키고, 보란-THF 착물(THF 중의 1.0M; 200mL, 200mmol; 알드리치)로 처리하고, 적가하였다. 30분 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 메탄올(1000mL)로 희석시키고, 내부 온도를 약 5 내지 7℃로 유지시키면서 수소화붕소나트륨(8.8g, 230mmol; 알드리치)으로 조심스럽게 처리하였다. 반응물을 2시간 동안 교반시킨 다음, 빙욕을 제거하고, 4시간 동안 계속 교반시켰다. 휘발성 성분을 회전 증발기 상에서 제거하고, 잔사를 클로로포름(약 500mL)에 용해시키고, 포화된 수성 탄산나트륨으로 세척하였다. 수성 층을 클로로포름으로 추출하고, 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시켰다. 생성되는 물질을 플래시 크로마토그래피(Analogix 400g 65x220mm 실리카 겔 컬럼, 50분 동안 헥산 중의 에틸 아세테이트의 5 내지 95% 구배)로 정제시켜 분리불가능한 이성체의 3.7:1.0 혼합물을 수득하였다[δ3.96 (t, 주요) 및 δ3.82 (t, 소량)에서 1H NMR 시그널(CDCl3)의 통합에 따라]. 생성물 얼룩은 KMnO4 착색을 사용하여 TLC 플레이트(실리카 겔) 상에서 가시화될 수 있다.
실시예 43B
4-클로로벤조산 (4s)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-4-일 에스테르 N-보란 착물 및
실시예 43C
4-클로로벤조산 (4r)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-4-일 에스테르 N-보란 착물
디클로로메탄(700mL) 중의 1-아자아다만탄-4-올 N-보란 착물(28g, 170mmol; 디아스테레오머의 3.2:1.0 혼합물), 4-클로로벤조산(28.0g, 179mmol; 알드리치) 및 4-디메틸아미노피리딘(4.2g, 34mmol; 알드리치)의 용액을 0℃로 냉각시키고, N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(42.0g, 219mmol; 알드리치)로 처리하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 밤새 교반시켰다. 용액을 1M HCl(200mL)에 이어, 포화된 중탄산나트륨으로 신속하게 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 생성되는 물질을 플래시 크로마토그래피(Analogix 400g 65x220mm 실리카 겔 컬럼, 45분 동안 헥산 중의 에틸 아세테이트의 5 내지 55% 구배)에 의해 약 5g 배치로 정제시켰다:
실시예 43B: 주요 (4s) 이성체: TLC Rf=0.49(실리카 겔, 3:1 헥산-EtOAc). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.76 (d, J=12.5 Hz, 2 H), 2.06 (s, 1 H), 2.16 - 2.33 (m, 4 H), 3.12 - 3.32 (m, 6 H), 5.26 (t, J=3.2 Hz, 1 H), 7.45 (dt, J=8.7, 2.4, 2.1 Hz, 2 H), 8.00 (dt, J=8.7, 2.4, 2.1 Hz, 2 H). MS (DCI/NH3) m/e 321/323 (M+H)+ . C16H21BClNO2에 대한 원소분석: 계산치: C 62.88, H 6.93, N 4.58; 실측치: C 63.00, H 6.80, N 4.50.
실시예 43C: 소량 (4r) 이성체. TLC Rf=0.34 (실리카 겔, 3:1 헥산-EtOAc). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.84 - 2.11 (m, 5 H), 2.24 (s, 2 H), 3.03 (d, J=12.5 Hz, 2 H), 3.14 (s, 2 H), 3.46 (d, J=13.2 Hz, 2 H), 5.16 (t, J=3.2 Hz, 1 H), 7.39 - 7.51 (m, 2 H), 7.89 - 8.05 (m, 2 H). MS (DCI/NH3) m/e 321/323 (M+H)+. C16H21BClNO2에 대한 원소분석: 계산치: C 62.88, H 6.93, N 4.58; 실측치: C 62.83, H 6.95, N 4.53.
실시예 43D
(4s)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸-4-올 N-보란 착물
테트라하이드로푸란(50mL) 중의 4-클로로벤조산 (4s)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-4-일 에스테르 N-보란 착물의 현탁액(실시예 43B, 25.0g, 81.8mmol)을 5M 수산화나트륨(50mL)으로 처리하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 3시간 동안 50℃로 가온시켰다. 대부분의 용매를 회전 증발기 상에서 제거하고, 잔사를 플래시 크로마토그래피(Analogix 220g 65x120mm 실리카 겔 컬럼, 헥산 중의 에틸 아세테이트의 5 내지 95% 구배)로 정제시켜 표제 생성물을 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 0.87 - 2.09 (br m, 3 H; BH3), 1.59 (d, J=12.5 Hz, 2 H), 1.78 - 1.98 (m, 2 H), 2.22 (d, J=12.5 Hz, 2 H), 2.97 - 3.18 (m, 6 H), 3.96 (t, J=3.4 Hz, 1 H). MS (DCI/NH3) m/e 183 (M+H)+.
실시예 43E
2-클로로-5-페닐-[1,3,4]티아디아졸
염산(36mL, 12M) 및 빙초산(180mL) 중의 2-아미노-5-페닐-[1,3,4]티아디아졸(6.45g, 36.4mmol; 알드리치) 및 구리(230mg, 3.6mmol; 알드리치)의 교반된 현탁액을 0℃로 냉각시키고, 물(12mL) 중의 아질산나트륨의 용액(2.64g, 38.2mmol; 알드리치)으로 처리하고, 40분 동안 적가하였다. 실온에서 4시간 동안 교반시킨 후, 혼합물을 빙수에 부었다. 수용액을 클로로포름(3x)으로 추출하고, 합한 추출물을 5% 중탄산나트륨 및 염수로 순차적으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 조악한 생성물을 클로로포름을 사용하여 단 실리카 겔 플러그를 통해 여과하여 표제 생성물을 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.46 - 7.55 (m, 3 H), 7.85 - 7.93 (m, 2 H). MS (DCI/NH3) m/e 197/199 (M+H)+.
실시예 43F
(4s)-4-(5-페닐-[1,3,4]티아디아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 N-보란 착물
무수 DMF(20mL) 중의 (4s)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸-4-올 N-보란 착물(실시예 43D, 2.31g, 13.8mmol) 및 2-클로로-5-페닐-[1,3,4]티아디아졸(실시예 43E, 2.78g, 14.1mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 수소화나트륨(500mg, 20.8mmol; 알드리치, 95%)으로 처리하였다. 격렬한 기포 발생이 관찰되고, 용액은 오렌지색으로 변하였다. 15분 후, 냉각 욕을 제거하고, 반응물을 4시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 밤새 교반시켰다. 생성되는 침전물을 여과 수집하고, 물로 세척하고, 진공하에 건조시켜 표제 생성물을 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.73 (d, J=12.5 Hz, 2 H), 2.04 (s, 1 H), 2.22 (d, J=13.2 Hz, 2 H), 2.54 (s, 2 H), 3.17 - 3.28 (m, 6 H), 5.38 (t, J=3.6 Hz, 1 H), 7.42 - 7.51 (m, 3 H), 7.77 - 7.87 (m, 2 H). MS (+ESI) m/e 328 (M+H)+.
실시예 43G
(4s)-4-(5-페닐-[1,3,4]티아디아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸(A-913958.0)
아세톤(18mL) 중의 (4s)-4-(5-페닐-[1,3,4]티아디아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 N-보란 착물의 현탁액(실시예 43F, 580mg, 1.77mmol)을 0℃로 냉각시키고, 3N HCl(6mL)로 처리하였다. 현탁액을 서서히 투명하게 한 다음, 침전이 다시 형성하기 시작하였다. 20분 후, 빙욕을 제거하고, 혼합물을 2시간 동안 교반시켰다. 이어서, 용액을 5N NaOH를 사용하여 pH 10으로 염기성화시키고, 클로로포름(3x)으로 추출하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 생성되는 물질을 플래시 크로마토그래피[Analogix 34g 25mm 실리카 겔 컬럼, 클로로포름 중의 수산화암모늄-메탄올-클로로포름(2:20:78)의 5 내지 50% 구배]로 정제시켰다. 이를 예비 HPLC[Waters XTerra RP18 5μ 컬럼, 30x100mm, 유속 40mL/분, 22분 동안 완충제(수산화암모늄을 사용하여 pH 10으로 조정된 0.1M 수성 중탄산암모늄) 중의 아세토니트릴의 5 내지 95% 구배, 254nm에서 UV 검출]로 추가로 정제시켰다. 목적하는 생성물(단지 피크의 중심)을 함유하는 분획을 수집하고, 진공하에 농축시켜 표제 생성물을 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 1.71 (s, 1 H), 1.92 (d, J=12.5 Hz, 2 H), 2.29 (s, 4 H), 3.10 - 3.21 (m, 4 H), 3.30 - 3.38 (m, 2 H), 5.35 (t, J=3.1 Hz, 1 H), 7.46 - 7.54 (m, 3 H), 7.80 - 7.89 (m, 2 H). MS (+ESI) m/e 314 (M+H)+. C17H19NO3S에 대한 원소분석: 계산치: C 65.15, H 6.11, N 13.41; 실측치: C 64.94, H 6.10, N 13.41.
실시예 44
(4s)-4-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸-1-옥사이드
메탄올(3mL) 중의 실시예 43B의 생성물의 용액(50mg, 0.16mmol)을 0℃로 냉각시키고, 3-클로로퍼벤조산(70 내지 75%; 39mg, 0.16mmol; 알드리치)으로 처리하였다. 30분 후, 빙욕을 제거하고, 밤새 계속 교반시켰다. 혼합물을 농축시키고, 잔사를 플래시 크로마토그래피(Analogix 15g 실리카 겔 컬럼, 클로로포름 중의 수산화암모늄-메탄올-클로로포름(2:20:78)의 5 내지 50% 구배)로 정제시켜 표제 화합물을 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, 메탄올-D4) δ ppm 1.85 (d, J=13.2 Hz, 2 H), 2.20 (d, J=12.9 Hz, 2 H), 2.37 (s, 1 H), 2.77 (s, 2 H), 3.50 - 3.59 (m, 4 H), 3.63 - 3.72 (m, 2 H), 5.49 (t, J=3.6 Hz, 1 H), 7.48 - 7.55 (m, 3 H), 7.82 - 7.88 (m, 2 H). MS (+ESI) m/z= 330 (M+H)+.
실시예 45
(4r)-4-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 푸마레이트
실시예 45A
(4r)-4-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 N-보란 착물
방법 A에 따라 실시예 9D의 생성물(500mg, 2.99mmol) 및 2-클로로-5-페닐-1,3,4-티아디아졸(600mg, 3.05mmol; 국제공개공보 제WO 2003094831호)로부터 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.87 - 2.08 (m, 5 H), 2.51 (s, 2 H), 3.00 (dd, J=13.4, 1.2 Hz, 2 H), 3.14 (s, 2 H), 3.46 (d, J=13.6 Hz, 2 H), 5.31 (t, J=3.4 Hz, 1 H), 7.43 - 7.49 (m, 3 H), 7.80 - 7.85 (m, 2 H). MS (+ESI) m/z= 328 (M+H)+.
실시예 45B
(4r)-4-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸
방법 C에 따라 실시예 45A의 생성물(960mg, 2.90mmol)로부터 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, 메탄올-D4) δ ppm 1.76 (s, 1 H), 2.06 (d, J=11.9 Hz, 2 H), 2.17 - 2.29 (m, 4 H), 3.04 (d, J=12.9 Hz, 2 H), 3.16 (s, 2 H), 3.45 (d, J=13.6 Hz, 2 H), 5.37 (s, 1 H), 7.47 - 7.53 (m, 3 H), 7.81 - 7.88 (m, 2 H). MS (DCl/NH3) m/z= 314 (M+H)+.
실시예 45C
(4r)-4-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 푸마레이트
방법 H에 따라 실시예 45B의 생성물(860mg, 2.74mmol) 및 푸마르산(318mg, 2.74mmol; 알드리치)으로부터 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, 메탄올-D4) δ ppm 2.06 - 2.32 (m, 5 H), 2.70 (s, 2 H), 3.49 (d, J=12.5 Hz, 2 H), 3.56 (s, 2 H), 3.80 (d, J=12.2 Hz, 2 H), 5.42 (t, J=3.4 Hz, 1 H), 6.69 (s, 2 H), 7.49 - 7.55 (m, 3 H), 7.82 - 7.88 (m, 2 H). MS (+ESI) m/z= 314 (M+H)+. C17H19NO3S·C4H4O4에 대한 원소분석: 계산치: C, 58.73; H, 5.40; N, 9.78; 실측치: C, 58.79; H, 5.52; N, 9.70.
실시예 46
(4s)-4-[5-(4-플루오로페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 p-톨루엔설포네이트
실시예 46A
(4s)-4-[5-(4-플루오로페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 N-보란 착물
방법 A에 따라 실시예 10A의 생성물(254mg, 1.5mmol) 및 2-브로모-5-(4-플루오로페닐)-1,3,4-티아디아졸(402mg, 1.5mmol; 국제공개공보 제WO 2003044020호)로부터 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.26 (s, 1 H), 1.74 (d, J=12.2 Hz, 2 H), 2.05 (s, 1 H), 2.22 (d, J=13.2 Hz, 1 H), 2.54 (s, 2 H), 3.17 - 3.33 (m, 6 H), 5.33 - 5.47 (m, 1 H), 7.08 - 7.24 (m, 2 H), 7.76 - 7.96 (m, 2 H). MS (DCI/NH3) m/z= 346 (M+H)+.
실시예 46B
(4s)-4-[5-(4-플루오로페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 p-톨루엔설포네이트
실시예 46A의 생성물(204mg, 0.59mmol)을 방법 C에 따라 탈보호시키고, 방법 H의 절차로 p-톨루엔설포네이트 염으로 전환시켰다: 1H NMR (300 MHz, 메탄올-D4) δ ppm 1.99 (d, J=13.6 Hz, 2 H), 2.21 (s, 1 H), 2.32 (s, 2 H), 2.36 (s, 3 H), 2.73 (s, 2 H), 3.52 - 3.81 (m, 6 H), 5.52 (s, 1 H), 7.19 - 7.32 (m, 4 H), 7.71 (d, J=8.1 Hz, 2 H), 7.85 - 7.95 (m, 2 H). MS (DCI/NH3) m/z= 332 (M+H)+. C17H18FN3OS·C7H8O3S에 대한 원소분석: 계산치: C, 57.24; H, 5.20; N, 8.34; 실측치: C, 56.08; H, 5.16; N, 8.31.
실시예 47
(4r)-4-[5-(4-플루오로페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 p-톨루엔설포네이트
실시예 47A
(4r)-4-[5-(4-플루오로페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 N-보란 착물
방법 A에 따라 실시예 9D의 생성물(203mg, 1.22mmol) 및 2-브로모-5-(4-플루오로페닐)-1,3,4-티아디아졸(316mg, 1.22mmol; 참조: 국제공개공보 제WO 2003044020호)로부터 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.70 (s, 1 H), 1.96 - 2.08 (m, 2 H), 2.12 - 2.23 (m, 4 H), 3,01 (d, J=12.9 Hz, 2 H), 3.16 (s, 2 H), 3.49 (d, J=13.2 Hz, 2 H), 5.46 (s, 1 H), 7.08 - 7.19 (m, 2 H), 7.75 - 7.87 (m, 2 H). MS (DCI/NH3) m/z= 346 (M+H)+.
실시예 47B
(4r)-4-[5-(4-플루오로페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 p-톨루엔설포네이트
방법 C에 따라 실시예 47A의 생성물(204mg, 0.59mmol)을 탈보호시키고, 방법 H의 절차로 p-톨루엔설포네이트 염으로 전환시켰다: 1H NMR (300 MHz, 메탄올-D4) δ ppm 2.05 - 2.32 (m, 5 H), 2.36 (s, 3 H), 2.71 (s, 2 H), 3.42 - 3.63 (m, 4 H), 3.81 (d, J=12.5 Hz, 2 H), 5.41 (s, 1 H), 7.18 - 7.32 (m, 4 H), 7.70 (d, J=8.1 Hz, 2 H), 7.90 (dd, J=8.9, 5.2 Hz, 2 H). MS (DCI/NH3) m/z= 332 (M+H)+. C17H18FN3OS·C7H8O3S에 대한 원소분석: 계산치: C, 57.21; H, 5.20; N, 8.34; 실측치: C, 55.19; H, 5.40; N, 8.02.
실시예 48
(4s)-4-[5-(3-플루오로페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 p-톨루엔설포네이트
실시예 48A
2-브로모-5-(3-플루오로페닐)-1,3,4-티아디아졸
아세토니트릴(20mL) 중의 브롬화구리(II)(1.37g, 0.615mmol; 아크로스(Acros)) 및 아밀 니트라이트(1.20g, 10.2mmol)의 격렬하게 교반된 현탁액을 5-(3-플루오로페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일아민(1.00g, 0.512mmol; 알드리치)으로 처리하고, 분량으로 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반시키고, 포화된 염화암모늄으로 급냉시키고, 에테르(2x)로 추출시켰다. 합한 유기 상을 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시키고, 잔사를 플래시 크로마토그래피(Analogix 12g 실리카 겔 컬럼, 헥산 중의 에틸 아세테이트의 5 내지 85% 구배)로 정제시켜 표제 화합물을 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, 메탄올-D4) δ ppm 7.29 - 7.38 (m, 1 H), 7.57 (td, J=8.1, 5.8 Hz, 1 H), 7.71 - 7.79 (m, 2 H). MS (+ESI) m/z= 259/261 (M+H)+.
실시예 48B
(4s)-4-[5-(3-플루오로페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 N-보란 착물
방법 A에 따라 실시예 10A의 생성물(257mg, 1.5mmol) 및 실시예 48A의 생성물(398mg, 1.5mmol)로부터 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.26 (s, 1 H), 1.74 (d, J=12.2 Hz, 2 H), 2.05 (s, 1 H), 2.22 (d, J=13.2 Hz, 1 H), 2.54 (s, 2 H), 3.17 - 3.33 (m, 6 H), 5.33 - 5.47 (m, 1 H), 7.10 - 7.25 (m, 1 H), 7.37 - 7.53 (m, 1 H), 7.54 - 7.70 (m, 2 H). MS (DCI/NH3) m/z= 346 (M+H)+.
실시예 48C
(4s)-4-[5-(3-플루오로페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 p-톨루엔설포네이트
실시예 48B의 생성물(245mg, 0.71mmol)을 방법 C에 따라 탈보호시키고, 방법 H의 절차로 p-톨루엔설포네이트 염으로 전환시켰다: 1H NMR (300 MHz, 메탄올-D4) δ ppm 1.99 (d, J=13.6 Hz, 2 H), 2.21 (s, 1 H), 2.32 (s, 2 H), 2.36 (s, 3 H), 2.73 (s, 2 H), 3.52 - 3.81 (m, 6 H), 5.52 (s, 1 H), 7.23 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 7.25 - 7.32 (m, 1 H), 7.49 - 7.58 (m, 1 H), 7.62 - 7.73 (m, 4 H). MS (DCI/NH3) m/z= 332 (M+H)+. C17H18FN3OS·C7H8O3S에 대한 원소분석: 계산치: C, 57.24; H, 5.20; N, 8.34; 실측치: C, 56.97; H, 4.90; N, 8.22.
실시예 49
(4r)-4-[5-(3-플루오로페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 p-톨루엔설포네이트
실시예 49A
(4r)-4-[5-(3-플루오로페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 N-보란 착물
방법 A에 따라 실시예 9D의 생성물(203mg, 1.38mmol) 및 실시예 48A의 생성물(398mg, 1.5mmol)로부터 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.70 (s, 1 H), 1.96 - 2.08 (m, 2 H), 2.12 - 2.23 (m, 4 H), 3.01 (d, J=12.9 Hz, 2 H), 3.16 (s, 2 H), 3.49 (d, J=13.2 Hz, 2 H), 5.46 (s, 1 H), 7.08 - 7.19 (m, 2 H), 7.75 - 7.87 (m, 2 H). MS (DCI/NH3) m/z= 346 (M+H)+.
실시예 49B
(4r)-4-[5-(3-플루오로페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 p-톨루엔설포네이트
방법 C에 따라 실시예 49A의 생성물(245mg, 0.71mmol)을 탈보호시키고, 방법 H의 절차에 의해 p-톨루엔설포네이트 염으로 전환시켰다: 1H NMR (300 MHz, 메탄올-D4) δ ppm 2.05 - 2.32 (m, 5 H), 2.36 (s, 3 H), 2.71 (s, 2 H), 3.42 - 3.63 (m, 4 H), 3.81 (d, J=12.5 Hz, 2 H), 5.41 (s, 1 H), 7.18 - 7.32 (m, 4 H), 7.70 (d, J=8.1 Hz, 2 H), 7.90 (dd, J=8.9, 5.3 Hz, 2 H). MS (DCI/NH3) m/z= 332 (M+H)+. C17H18FN3OS·C7H8O3S에 대한 원소분석: 계산치: C, 57.21; H, 5.20; N, 8.34; 실측치: C, 55,19; H, 5.40; N, 8,02.
실시예 50
(4s)-4-[5-(1H-인돌-5-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 p-톨루엔설포네이트
실시예 50A
(4s)-4-[5-(1H-인돌-5-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 N-보란 착물
플래시 크로마토그래피(Analogix 80g 40x120mm 실리카 겔 컬럼, 헥산 중의 에틸 아세테이트의 5 내지 95% 구배)로 정제하면서 방법 B에 따라 실시예 10A의 생성물(131mg, 0.785mmol) 및 2-브로모-5-(1H-인돌-5-일)-1,3,4-티아디아졸(200mg, 0.714mmol; 참조: 국제공개공보 제WO 2003044020호)로부터 제조하여 표제 화합물을 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.73 (d, J=12.5 Hz, 2 H), 2.05 (s, 1 H), 2.24 (d, J=12.9 Hz, 2 H), 2.55 (s, 2 H), 3.18 - 3.27 (m, 6 H), 5.36 (t, J=3.6 Hz, 1 H), 6.64 (ddd, J=3.4, 2.0, 1.0 Hz, 1 H), 7.29 (dd, J=3.2, 2.5 Hz, 1 H), 7.46 (ddd, J=8.6, 0.8, 0.7 Hz, 1 H), 7.75 (dd, J=8.5, 1.7 Hz, 1 H), 8.04 - 8.07 (m, 1 H), 8.35 (s, 1 H) MS (+ESI) m/z= 353 (M+H)+.
실시예 50B
(4s)-4-[5-(1H-인돌-5-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 p-톨루엔설포네이트
표제 화합물의 유리 염기를 방법 D에 따라 실시예 50A의 생성물(140mg, 0.38mmol)로부터 제조한 다음, 방법 H의 절차를 사용하여 p-톨루엔설포네이트 염으로 전환시켰다: 1H NMR (300 MHz, 메탄올-D4) δ ppm 1.99 (d, J=12.5 Hz, 2 H), 2.22 (s, 1 H), 2.29 - 2.40 (m, 5 H), 2.73 (s, 2 H), 3.59 (s, 2 H), 3.63 - 3.79 (m, 4 H), 5.47 (t, J=3.2 Hz, 1 H), 6.56 (dd, J=3.2, 0.8 Hz, 1 H), 7.19 - 7.27 (m, 2 H), 7.34 (d, J=3.4 Hz, 1H), 7.49 (ddd, J=8.6, 0.8, 0.7 Hz, 1 H), 7.63 (dd, J=8.5, 1.7 Hz, 1 H), 7.71 (ddd, J=8.3, 2.0, 1.9 Hz, 2 H), 8.04 (dd, J=1.7, 0.7 Hz, 1 H). MS (+ESI) m/z= 353 (M+H)+. C19H20N4OS·C7H8O3S·0.2H2O에 대한 원소분석: 계산치: C, 59.12; H, 5.42; N, 10.61; 실측치: C, 58.77; H, 5.11; N, 10.35.
실시예 51
(4s)-4-[5-(1H-인돌-6-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 p-톨루엔설포네이트
실시예 51A
(4s)-4-[5-(1H-인돌-6-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸
방법 F에 따라 실시예 41B의 생성물(100mg, 0.316mmol) 및 인돌-6-보론산(102mg, 0.632mmol; 프론티어)으로부터 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, 메탄올-D4) δ ppm 1.71 (s, 1 H), 1.92 (d, J=12.2 Hz, 2 H), 2.26 - 2.37 (m, 5 H), 3.12 - 3.22 (m, 5 H), 5.33 (t, J=3.1 Hz, 1H), 6.52 (d, J=3.1 Hz, 1 H), 7.39 (d, J=3.1 Hz, 1 H), 7.47 (dd, J=8.3, 1.5 Hz, 1 H), 7.64 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.87 - 7.92 (m, 1 H). MS (+ESI) m/z= 353 (M+H)+.
실시예 51B
(4s)-4-[5-(1H-인돌-6-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 p-톨루엔설포네이트
방법 H에 따라 실시예 51A의 생성물(18mg, 0.052mmol)로부터 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, 메탄올-D4) δ ppm 1.99 (d, J=12.5 Hz, 2 H), 2.22 (s, 1 H), 2.30 - 2.41 (m, 5 H), 2.73 (s, 2 H), 3.59 (s, 2 H), 3.64 - 3.78 (m, 4 H), 5.49 (t, J=3.4 Hz, 1 H), 6.53 (dd, J=3.2, 0.8 Hz, 1 H), 7.23 (d, J=7.8 Hz, 2 H), 7.40 (d, J=3.1 Hz, 1 H), 7.48 (dd, J=8.1, 1.7 Hz, 1 H), 7.65 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.71 (ddd, J=8.3, 2.0, 1.9 Hz, 2 H), 7.89 - 7.92 (m, 1 H). MS (+ESI) m/z= 353 (M+H)+. C19H20N4OS·C7H8O3S·1.5H2O에 대한 원소분석: 계산치: C, 56.61; H, 5.66; N, 10.16; 실측치: C, 56.65; H, 5.49; N, 9.89.
실시예 52
(4s)-4-[5-(1H)-인돌-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 p-톨루엔설포네이트
표제 화합물의 유리 염기를 방법 F에 따라 실시예 41B의 생성물(190mg, 0.60mmol) 및 인돌-4-보론산(192mg, 1.19mmol; 프론티어)으로부터 제조하고, 방법 H의 절차로 p-톨루엔설포네이트 염으로 전환시켰다: 1H NMR (300 MHz, 메탄올-D4) δ ppm 1.96 (d, J=12.5 Hz, 2 H), 2.19 (s, 1 H), 2.33 (d, J=13.5 Hz, 2 H), 2.36 (s, 3 H), 2.64 (s, 2 H), 3.52 - 3.77 (m, 6 H), 5.36 (s, 1 H), 7.04 (d, J=3.0 Hz, 1 H), 7.17 - 7.27 (m, 3 H), 7.43 (d, J=3.4 Hz, 1 H), 7.49 (d, J=6.7 Hz, 1 H), 7.58 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.70 (d, J=8.1 Hz, 2 H). MS (DCI/NH3) m/z= 354 (M+H)+. C19H20N4OS·C7H8O3S에 대한 원소분석: 계산치: C, 59.92; H, 5.38; N, 10.68; 실측치: C, 56.90; H, 5.11; N, 10.13.
실시예 53
(4s)-4-[5-(벤조티엔-5-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 p-톨루엔설포네이트
표제 화합물의 유리 염기를 방법 F에 따라 실시예 41B의 생성물(193mg, 0.60mmol) 및 2-(벤조[b]티오펜-5-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(317mg, 0.74mmol; 메이브릿지)으로부터 제조하고, 방법 H의 절차에 따라 p-톨루엔설포네이트 염으로 전환시켰다: 1H NMR (300 MHz, 메탄올-D4) δ ppm 1.96 (d, J=12.5 Hz, 2 H), 2.19 (s, 1 H), 2.33 (d, J=13.6 Hz, 2 H), 2.36 (s, 3 H), 2.64 (s, 2 H), 3.52 - 3.77 (m, 6 H), 5.36 (s, 1 H), 7.22 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 7.49 (d, J=5.4 Hz, 1 H), 7.67 - 7.75 (m, 3 H), 7.85 (dd, J=8.4, 1.7 Hz, 1 H), 8.05 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.32 (d, J=1.7 Hz, 1 H). MS (DCI/NH3) m/z= 370 (M+H)+. C19H19N3OS2·C7H8O3S에 대한 원소분석: 계산치: C, 57.65; H, 5.02; N, 7.76; 실측치: C, 56.45; H, 4.59; N, 7.45.
실시예 54
(4s)-4-[5-(피라졸-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 비스(p-톨루엔설포네이트)
실시예 54A
(4s)-4-[5-(1-트리틸-1H-피라졸-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸
방법 F에 따라 실시예 41B의 생성물(120mg, 0.38mmol) 및 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-트리틸-1H-피라졸(335mg, 0.77mmol; JP 제2005232071호)로부터 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.70 (s, 1 H), 1.96 - 2.08 (m, 2 H), 2.12 - 2.23 (m, 4 H), 3.01 (d, J=12.9 Hz, 2 H), 3.16 (s, 2 H), 3.49 (d, J=13.2 Hz, 2 H), 5.46 (s, 1 H), 7.16 (dd, J=6.8, 3.0 Hz, 6 H), 7.29 - 7.38 (m, 9 H), 7.87 (s, 1 H), 7.95 (s, 1 H). MS (DCI/NH3) m/z= 546 (M+H)+.
실시예 54B
(4s)-4-[5-(피라졸-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 비스(p-톨루엔설포네이트)
표제 화합물의 유리 염기를 방법 L에 따라 실시예 54A의 생성물(100mg, 0.18mmol)로부터 제조한 다음, 방법 H의 절차를 사용하여 p-톨루엔설포네이트 염으로 전환시켰다: 1H NMR (300 MHz, 메탄올-D4) δ ppm 1.99 (d, J=13.6 Hz, 2 H), 2.21 (s, 1 H), 2.32 (s, 2 H), 2.36 (s, 3 H), 2.73 (s, 2 H), 3.52 - 3.81 (m, 6 H), 5.52 (s, 1 H), 7.23 (d, J=8.1 Hz, 2 H), 7.71 (d, J=8.1 Hz, 2 H), 8,09 (br.s, 2 H). MS (DCI/NH3) m/z= 304 (M+H)+. C14H17N5OS·C7H8O3S에 대한 원소분석: 계산치: C, 53.03; H, 5.30; N, 14.73; 실측치: C, 52.48; H, 5.03; N, 14.46.
실시예 55
(4s)-4-(5-페녹시-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 p-톨루엔설포네이트
실시예 55A
2-브로모-5-페녹시-1,3,4-티아디아졸
무수 테트라하이드로푸란(4mL) 중의 2,5-디브로모-1,3,4-티아디아졸(1.00g, 4.10mmol; 문헌(참조: Yasuda, T.; Imase, T.; Sasaki, S.; Yamamoto, T, Macromolecules 2005, 38, 1500)에 기술된 바와 같이 제조됨) 및 페놀(188mg, 2.00mmol; 알드리치)의 용액을 탄산세슘(2.0g, 6.0mmol)으로 처리하고, 5시간 동안 환류 가열시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 클로로포름으로 희석시키고, 셀라이트를 통해 여과시키고, 잔사를 플래시 크로마토그래피(Analogix 40x120mm 80g 실리카 겔 컬럼, 클로로포름)로 정제시켜 표제 화합물을 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 7.28 - 7.35 (m, 3 H), 7.41 - 7.49 (m, 2 H). MS (+ESI) m/z= 257/259 (M+H)+.
실시예 55B
(4s)-4-(5-페녹시-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸
실시예 10A의 생성물(100mg, 0.599mmol)과 실시예 55A의 생성물(180mg, 0.700mmol)의 커플링을 방법 A에 따라 수행하고, 생성되는 생성물을 방법 C의 절차에 이어, 방법 H의 절차를 사용하여 표제 화합물로 전환시켰다: 1H NMR (300 MHz, 메탄올-D4) δ ppm 1.95 (d, J=13.2 Hz, 2 H), 2.18 (s, 1 H), 2.29 (d, J=13.9 Hz, 2 H), 2.36 (s, 3 H), 2.66 (s, 2 H), 3.56 (s, 2 H), 3.58 - 3.74 (m, 4 H), 5.41 (t, J=3.4 Hz, 1 H), 7.19 - 7.26 (m, 2 H), 7.28 - 7.36 (m, 3 H), 7.43 - 7.51 (m, 2 H), 7.68 - 7.73 (m, 2 H). MS (+ESI) m/z= 330 (M+H)+. C17H19N3O2S·C7H8O3S·0.5H2O에 대한 원소분석: 계산치: C, 56.45; H, 5.53; N, 8.23; 실측치: C, 56.11; H, 5.38; N, 8.02.
실시예 56
(4s)-4-(5-3급-부틸-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 p-톨루엔설포네이트
실시예 56A
(4s)-4-(5-3급-부틸-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 N-보란 착물
방법 A에 따라 실시예 10A의 생성물(515mg, 3.1mmol) 및 2-브로모-5-3급-부틸-1,3,4-티아디아졸(682mg, 3.1mmol; 참조: JP 제58140084호)로부터 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, 메탄올-D4) δ ppm 1.26 (s, 1 H), 1.42 (s, 9H), 1.74 (d, J=12,2 Hz, 2 H), 2.05 (s, 1 H), 2.22 (d, J=13.2 Hz, 1 H), 2.54 (s, 2 H), 3.17 - 3.33 (m, 6 H), 5.33 - 5.47 (m, 1 H). MS (DCI/NH3) m/z= 308 (M+H)+.
실시예 56B
(4s)-4-(5-3급-부틸-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13'7]데칸 p-톨루엔설포네이트
표제 화합물의 유리 염기를 방법 C에 따라 실시예 56A의 생성물(929mg, 3.02mmol)로부터 제조한 다음, 방법 H의 절차를 사용하여 p-톨루엔설포네이트 염으로 전환시켰다: 1H NMR (300 MHz, 메탄올-D4) δ ppm 1.42 (s, 9H) 1.99 (d, J=13.6 Hz, 2 H), 2.21 (s, 1 H), 2.32 (s, 2 H), 2.36 (s, 3 H), 2.73 (s, 2 H), 3.52 - 3.81 (m, 6 H), 5.52 (s, 1 H), 7.23 (d, J=7.8 Hz, 2 H), 7.70 (d, J=8.1 Hz, 2 H). MS (DCI/NH3) m/z= 294 (M+H)+. C15H23N3OS·C7H8O3S에 대한 원소분석: 계산치: C, 56.75; H, 6.71 ; N, 9.02; 실측치: C, 56.62; H, 6.81 ; N, 8 98.
실시예 57
(4r)-4-(5-3급-부틸-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 p-톨루엔설포네이트
실시예 57A
(4r)-4-(5-3급-부틸-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 N-보란 착물
방법 A에 따라 실시예 9D의 생성물(200mg, 1.2mmol) 및 2-브로모-5-3급-부틸-1,3,4-티아디아졸(270mg, 1.2mmol; 참조: JP 제58140084호)로부터 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.42 (s, 9H), 1.70 (s, 1 H), 1.96 - 2.08 (m, 2 H), 2.12 - 2.23 (m, 4 H), 3.01 (d, J=12.9 Hz, 2 H), 3.16 (s, 2 H), 3.49 (d, J=13.2 Hz, 2 H), 5.46 (s, 1 H). MS (DCI/NH3) m/z= 308 (M+H)+.
실시예 57B
(4r)-4-(5-3급-부틸-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 p-톨루엔설포네이트
표제 화합물의 유리 염기를 방법 C에 따라 실시예 57A의 생성물(106mg, 0. 34mmol)로부터 제조한 다음, 방법 H의 절차를 사용하여 p-톨루엔설포네이트 염으로 전환시켰다: 1H NMR (300 MHz, 메탄올-D4) δ ppm 1.42 (s, 9H), 2.05 - 2.32 (m, 5 H), 2.36 (s, 3 H), 2.71 (s, 2 H), 3.42 - 3.63 (m, 4 H), 3.81 (d, J=12.5 Hz, 2 H), 5.41 (s, 1 H), 7.23 (d, J=7.8 Hz, 2 H), 7.70 (d, J=8.1 Hz, 2 H). MS (DCI/NH3) m/z= 294 (M+H)+. C15H23N3OS·C7H8O3S에 대한 원소분석: 계산치: C, 56.75; H, 6.71; N, 9.02; 실측치: C, 54.04; H, 6.43; N, 8.41.
실시예 58
(4s)-4-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 p-톨루엔설포네이트
실시예 58A
(4s)-4-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 N-보란 착물
방법 A에 따라 실시예 10A의 생성물(100mg, 0.599mmol) 및 2-브로모-5-페닐-1,3,4-옥사디아졸(148mg, 0.658mmol; 참조: Vachl, P; Toth, L. M.. Tetrahedron Lett. 2004, 45, 7157)로부터 제조한 다음, 방법 C의 절차를 사용하여 유리 아민으로 전환시켰다: 1H NMR (300 MHz, 메탄올-D4) δ ppm 1.71 (s, 1 H), 1.94 (d, J=13.6 Hz, 2 H), 2.25 - 2.37 (m, 4 H), 3.09 - 3.21 (m, 4 H), 5.25 (t, J=3.2 Hz, 1 H), 7.49 - 7.59 (m, 3 H), 7.90 - 7.99 (m, 2 H). MS (+ESI) m/z= 298 (M+H)+.
실시예 58B
(4s)-4-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 p-톨루엔설포네이트
방법 H에 따라 실시예 58A의 생성물(77mg, 1.77mmol)로부터 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, 메탄올-D4) δ ppm 2.00 (d, J=13.6 Hz, 2 H), 2.23 (s, 1 H), 2.30 - 2.41 (m, 5 H), 2.73 (s, 2 H), 3.60 (s, 2 H), 3.63 - 3.80 (m, 4 H), 5.36 (t, J=3.4 Hz, 1 H), 7.23 (d, J=7.8 Hz, 2 H), 7.51 - 7.63 (m, 3 H), 7.67 - 7.74 (m, 2 H), 7.92 - 7.99 (m, 2 H). MS (+ESI) m/z= 298 (M+H)+.
실시예 59
(4r)-4-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 p-톨루엔설포네이트
실시예 59A
(4r)-4-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 N-보란 착물
방법 A에 따라 실시예 9D의 생성물(100mg, 0.599mmol) 및 2-브로모-5-페닐-1,3,4-옥사디아졸(148mg, 0.658mmol; 참조: Vachl, P; Toth, L. M.. Tetrahedron Lett. 2004, 45, 7157)로부터 제조한 다음, 방법 C의 절차를 사용하여 유리 아민으로 전환시켰다: 1H NMR (300 MHz, 메탄올-D4) δ ppm 1.76 (s, 1 H), 2.05 (d, J=11.9 Hz, 2 H), 2.19 - 2.30 (m, 4 H), 3.05 (d, J=12.9 Hz, 2 H), 3.17 (s, 2 H), 3.46 (d, J=13.2 Hz, 2 H), 5.27 (s, 1 H), 7.49 - 7.59 (m, 3 H), 7.91 - 7.97 (m, 2 H). MS (+ESI) m/z= 298 (M+H)+.
실시예 59B
(4r)-4-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 p-톨루엔설포네이트
방법 H에 따라 실시예 59A의 생성물(45mg, 0.15mmol)로부터 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, 메탄올-D4) δ ppm 2.05 - 2.17 (m, 2 H), 2.21 - 2.34 (m, 3 H), 2.36 (s, 3 H), 2.73 (s, 2 H), 3.53 (d, J=12.5 Hz, 2 H), 3.59 (s, 2 H), 3.82 (d, J=12.5 Hz, 2 H), 5.27 (t, J=3.6 Hz, 1 H), 7.23 (d, J=7.8 Hz, 2 H), 7.50 - 7.63 (m, 3 H), 7.70 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 7.90 - 7.98 (m, 2 H). MS (+ESI) m/z= 298 (M+H)+. C17H19N3O2에 대한 원소분석: 계산치: C, 61.39; H, 5.80; N, 8.95; 실측치: C, 61.11 ; H, 5.83; N, 8.91.
실시예 60
(4s)-4-(벤조티아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 p-톨루엔설포네이트
실시예 60A
(4s)-4-(벤조티아졸-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 N-보란 착물
방법 A에 따라 실시예 10A의 생성물(100mg, 0.599mmol) 및 2-클로로벤조티아졸(102mg, 0.599mmol; 알드리치)로부터 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.71 (d, J=12.9 Hz, 2 H), 2.00 - 2.07 (m, 1 H), 2.25 (d, J=13.2 Hz, 2 H), 2.50 (s, 2 H), 3.18 - 3.35 (m, 6 H), 5.43 (t, J=3.4 Hz, 1 H), 7.21 - 7.28 (m, 1 H), 7.34 - 7.41 (m, 1 H), 7.63 - 7.68 (m, 2 H). MS (+ESI) m/z= 301 (M+H)+.
실시예 60B
(4s)-4-(벤조티아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸
방법 C에 따라 실시예 60A의 생성물(180mg, 0.60mmol)로부터 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, 메탄올-D4) δ ppm 1.70 (s, 1 H), 1.86 - 1.95 (m, 2 H), 2.23 - 2.35 (m, 4 H), 3.13 - 3.22 (m, 4 H), 5.43 (t, J=3.1 Hz, 1 H), 7.25 (ddd, J=8.3, 7.0, 1.0 Hz, 1 H), 7.37 (td, J=7.7, 1.2 Hz, 1 H), 7.59 - 7.64 (m, 1 H), 7.70 - 7.75 (m, 1 H). MS (+ESI) m/z= 287 (M+H)+.
실시예 60C
(4s)-4-(벤조티아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 p-톨루엔설포네이트
방법 H에 따라 실시예 60B의 생성물(131mg, 0.457mmol)로부터 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, 메탄올-D4) δ ppm 1.97 (d, J=12.5 Hz, 2 H), 2.21 (s, 1 H), 2.28 - 2.39 (m, 5 H), 2.71 (s, 2 H), 3.59 (s, 2 H), 3.64 - 3.78 (m, 4 H), 5.57 (t, J=3.6 Hz, 1 H), 7.22 (d, J=8.1 Hz, 2 H), 7.28 (td, J=7.6, 1.4 Hz, 1 H), 7.40 (td, J=7.6, 1.4 Hz, 1 H), 7.61 - 7.65 (m, 1 H), 7.71 (dt, J=8.4, 1.9 Hz, 2 H), 7.74 - 7.78 (m, 1 H). MS (+ESI) m/z= 287 (M+H)+. C16H18N2OS·C7H8O3S·0.2H2O에 대한 원소분석: 계산치: C, 59.77; H, 5.76; N, 6.06; 실측치: C, 59.63; H, 5.81; N, 5.76.
실시예 61
(4r)-4-(벤조티아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 p-톨루엔설포네이트
실시예 61A
(4r)-4-(벤조티아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 N-보란 착물
방법 A에 따라 실시예 9D의 생성물(100mg, 0.599mmol) 및 2-클로로벤조티아졸(102mg, 0.599mmol; 알드리치)로부터 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.90 - 2.09 (m, 5 H), 2.46 (s, 2 H), 2.99 (d, J=12.9 Hz, 2 H), 3.14 (s, 2 H), 3.48 (d, J=13.2 Hz, 2 H), 5.33 (t, J=3.2 Hz, 1 H), 7.24 (ddd, J=8.3, 7.0, 1.0 Hz, 1 H), 7.33 - 7.41 (m, 1 H), 7.62 - 7.69 (m, 2 H). MS (+ESI) m/z= 287 (M+H)+.
실시예 61B
(4r)-4-(벤조티아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸
방법 C에 따라 실시예 61A의 생성물(180mg, 0.60mmol)로부터 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, 메탄올-D4) δ ppm 1.72 - 1.80 (m, 1 H), 2.02 - 2.14 (m, 2 H), 2.15 - 2.29 (m, 4 H), 3.03 (dd, J=13.1, 1.2 Hz, 2 H), 3.16 (s, 2 H), 3.46 (d, J=13.2 Hz, 2 H), 5.41 - 5.48 (m, 1 H), 7.25 (td, J=7.7, 1.2 Hz, 1 H), 7.37 (td, J=7.8, 1.4 Hz, 1 H), 7.62 (dt, J=8.1, 0.7 Hz, 1 H), 7.72 (dd, J=7.6, 1.2 Hz, 1 H). MS (+ESI) m/z= 287 (M+H)+.
실시예 61C
(4r)-4-(벤조티아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 p-톨루엔설포네이트
방법 H에 따라 실시예 61B의 생성물(123mg, 0.429mmol)로부터 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, 메탄올-D4) δ ppm 2.07 - 2.19 (m, 2 H), 2.20 - 2.3l (m, 3 H), 2.36 (s, 3 H), 2.69 (s, 2 H), 3.50 (d, J=12.5 Hz, 2 H), 3.57 (s, 2 H), 3.80 (d, J=12.5 Hz, 2 H), 5.49 (t, J=3.4 Hz, 1 H), 7.22 (d, J=8.1 Hz, 2 H), 7.28 (td, J=7.6, 1.0 Hz, 1 H), 7.40 (td, J=7.8, 1.4 Hz, 1 H), 7.63 - 7.79 (m, 4 H). MS (+ESI) m/z= 287 (M+H)+. C16H18N2OS·C7H8O3S에 대한 원소분석: 계산치: C, 60.24; H, 5.71; N, 6.11; 실측치: C, 60.36; H, 5.73; N, 6.18.
실시예 62
(4s)-4-(6-클로로벤조티아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 p-톨루엔설포네이트
실시예 62A
(4s)-4-(6-클로로벤조티아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 N-보란 착물
방법 A에 따라 실시예 10A의 생성물(102mg, 0.610mmol) 및 2,6-디클로로벤조티아졸(122mg, 0.599mmol; 알드리치)로부터 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.72 (d, J=12.2 Hz, 2 H), 2.04 (s, 1 H), 2.24 (d, J=12.9 Hz, 2 H), 2.48 (s, 2 H), 3.17 - 3.34 (m, 6 H), 5.41 (t, J=3.6 Hz, 1 H), 7.33 (dd, J=9.0, 2.2 Hz, 1 H), 7.56 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.63 (d, J=2.0 Hz, 1 H). MS (+ESI) m/z= 335/337 (M+H)+.
실시예 62B
(4s)-4-(6-클로로벤조티아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸
방법 C에 따라 실시예 62A의 생성물(184mg, 0.55mmol)로부터 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.65 (s, 1 H), 1.79 - 1.89 (m, 2 H), 2.19 - 2.35 (m, 4 H), 3.12 - 3.22 (m, 4 H), 3.27 - 3.36 (m, 2 H), 5.43 (t, J=3.2 Hz, 1 H), 7.31 (dd, J=8.6, 2.2 Hz, 1 H), 7.55 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.61 (d, J=2.0 Hz, 1 H).
실시예 62C
(4s)-4-(6-클로로벤조티아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 p-톨루엔설포네이트
방법 H에 따라 실시예 62B의 생성물(138mg, 0.430mmol)로부터 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, 메탄올-D4) δ ppm 1.97 (d, J=12.9 Hz, 2 H), 2.21 (s, 1 H), 2.27 - 2.39 (m, 5 H), 2.71 (s, 2 H), 3.58 (s, 2 H), 3.63 - 3.78 (m, 4 H), 5.58 (t, J=3.4 Hz, 1 H), 7.22 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 7.39 (dd, J=8.6, 2.2 Hz, 1 H), 7.59 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.70 (d, J=8.1 Hz, 2 H), 7.82 (d, J=2.0 Hz, 1 H). MS (+ESI) m/z= 321/323 (M+H)+. C16H17ClN2OS·C7H8O3S에 대한 원소분석: 계산치: C, 56.03; H, 5.11 ; N, 5.68; 실측치: C, 56.12; H, 5.14; N, 5.65.
실시예 63
(4r)-4-(6-클로로벤조티아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 p-톨루엔설포네이트
실시예 63A
(4r)-4-(6-클로로벤조티아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 N-보란 착물
방법 A에 따라 실시예 9D의 생성물(102mg, 0.610mmol) 및 2,6-디클로로벤조티아졸(122mg, 0.599mmol; 알드리치)로부터 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.88 - 2.10 (m, 5 H), 2.45 (s, 2 H), 2.99 (dd, J=13.2, 1.4 Hz, 2 H), 3.14 (s, 2 H), 3.46 (d, J=13.2 Hz, 2 H), 5.31 (t, J=3.4 Hz, 1 H), 7.33 (dd, J=8.5, 2.0 Hz, 1 H), 7.55 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.64 (d, J=2.0 Hz, 1 H). MS (+ESI) m/z= 321/323 (M+H-BH3)+.
실시예 63B
(4r)-4-(6-클로로벤조티아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸
방법 C에 따라 실시예 63A의 생성물(190mg, 0.57mmol)로부터 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.67 - 1.78 (m, 2 H), 1.98 - 2.23 (m, 5 H), 3.00 (dd, J=13.2, 1.0 Hz, 2 H), 3.16 (s, 2 H), 3.51 (d, J=13.2 Hz, 2 H), 5.46 (s, 1 H), 7.28 - 7.34 (m, 1 H), 7.56 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.62 (d, J=2.7 Hz, 1 H). MS (+ESI) m/z= 321/323 (M+H)+.
실시예 63C
(4r)-4-(6-클로로벤조티아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 p-톨루엔설포네이트
방법 H에 따라 실시예 63B의 생성물(152mg, 0.474mmol)로부터 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, 메탄올-D4) δ ppm 2.07 - 2.19 (m, 2 H), 2.20 - 2.31 (m, 3 H), 2.36 (s, 3 H), 2.68 (s, 2 H), 3.50 (d, J=11.9 Hz, 2 H), 3.57 (s, 2 H), 3.79 (d, J=12.5 Hz, 2 H), 5.50 (t, J=3.4 Hz, 1 H), 7.22 (d, J=7.8 Hz, 2 H), 7.39 (dd, J=8.6, 2.2 Hz, 1 H), 7.61 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.70 (ddd, J=8.3, 2.0, 1.9 Hz, 2 H), 7.81 (d, J=2.4 Hz, 1 H). MS (+ESI) m/z= 321/323 (M+H)+. C16H17ClN2OS·C7H8O3S·0.4H2O에 대한 원소분석: 계산치: C, 55.22; H, 5.20; N, 5.60; 실측치: C, 55.00; H, 5.19; N, 5.64.
실시예 64
(4s)-4-(벤족사졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 p-톨루엔설포네이트
실시예 64A
(4s)-4-(벤족사졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 N-보란 착물
방법 A에 따라 실시예 10A의 생성물(103mg, 0.616mmol) 및 2-클로로벤족사졸(100mg, 0.86mmol; 알드리치)로부터 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.74 (d, J=12.2 Hz, 2 H), 2 06 (s, 1 H), 2.27 (d, J=12.9 Hz, 2 H), 2.50 (s, 2 H), 3.19 - 3.34 (m, 6 H), 5.29 (t, J=3.4 Hz, 1 H), 7.17 - 7.30 (m, 2 H), 7.35 - 7,40 (m, 1 H), 7.48 (dd, J=7.5, 1.7 Hz, 1 H).
실시예 64B
(4s)-4-(벤족사졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸
방법 D에 따라 실시예 64A의 생성물(141mg, 0.496mmol)로부터 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, 메탄올-D4) δ ppm 1.71 (s, 1 H), 1.87 - 1.98 (m, 2 H), 2.23 - 2.36 (m, 4 H), 3.11 - 3.22 (m, 4 H), 3.32 - 3.39 (m, 2 H), 5.32 (t, J=2.9 Hz, 1 H), 7.17 - 7.31 (m, 2 H), 7.39 - 7.46 (m, 2 H). MS (+ESI) m/z= 271 (M+H)+.
실시예 64C
(4s)-4-(벤조티아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 p-톨루엔설포네이트
방법 H에 따라 실시예 64B의 생성물(124mg, 0.459mmol) 및 p-톨루엔설폰산 일수화물(87mg, 0.46mmol; 알드리치)로부터 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, 메탄올-D4) δ ppm 2.00 (d, J=13.2 Hz, 2 H), 2.23 (s, 1 H), 2.29 - 2.41 (m, 5 H), 2.72 (s, 2 H), 3.60 (s, 2 H), 3.63 - 3.80 (m, 4 H), 5.43 (t, J=3.4 Hz, 1 H), 7.18 - 7.34 (m, 4 H), 7.45 (dd, J=7.5, 1.4 Hz, 2 H), 7.71 (ddd, J=8.3, 2.0, 1.9 Hz, 2 H). MS (+ESI) m/z= 271 (M+H)+. C16H18N2O2·C7H8O3S·H2O에 대한 원소분석: 계산치: C, 59.98; H, 6.13; N, 6.08; 실측치: C, 59.77; H, 6.18; N, 6.33.
실시예 65
(4s)-4-N-(6-클로로피리딘-3-일)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸-4-아민 하이드로클로라이드
실시예 65A
(4s)-4-N-(6-클로로피리딘-3-일)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸-4-아민
실시예 65B
(4r)-4-N-(6-클로로피리딘-3-일)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸-4-아민
HOAc(50mL) 중의 1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸-4-온(1.51g, 10mmol; 참조: Becker, D. P.; Flynn, D. L. Synthesis 1992, 1080)의 용액을 3-아미노-6-클로로피리딘(1.90g, 15mmol; 알드리치), 무수 Na2SO4(18.5g, 0.13mol; 알드리치) 및 NaBH(OAc)3(4.22g, 20mmol; 알드리치)로 처리하고 주위 온도에서 10시간 동안 교반시켰다. 반응을 완료한 후, 고체를 여과 제거하고, 여액을 농축시켰다. 잔사를 포화된 수성 Na2CO3(pH 10)로 조심스럽게 염기성화하고, CHCl3(3x100mL)로 추출하고, 합한 추출물을 플래시 크로마토그래피[실리카 겔, 수산화암모늄-메탄올-클로로포름(2:10:90)]로 정제시켜 표제 화합물을 수득하였다:
실시예 65A (4s) 입체이성체: 1H NMR (300 MHz, 메탄올-D4) δ ppm 1.74 - 1.94 (m, 4 H), 1.97 - 2.10 (m, 2 H), 2.18 - 2.43 (m, 2 H), 3.23 - 3.28 (m, 2 H), 3.33 - 3.45 (m, 4 H), 3.78 (s, 1 H), 6.84 - 7.36 (m, 2 H), 7.69 - 7.94 (m, 1 H). MS (DCI/NH3) m/z= 264/266 (M+H)+.
실시예 65B (4r) 입체이성체: 1H NMR (300 MHz, 메탄올-D4) δ ppm 1.71 - 1.93 (m, 4 H), 2.02 - 2.26 (m, 4 H), 2.90 - 3.03 (m, 2 H), 3.08 - 3.16 (m, 2 H), 3.35 - 3.46 (m, 2 H), 3.67 (s, 1 H), 7.03 - 7.10 (m, 1 H), 7.11 - 7.17 (m, 1 H), 7.74 (d, J=3.05 Hz, 1 H). MS (DCI/NH3) m/z=264 (M+H)+. 266 (M+H)+.
실시예 65C
(4s)-4-N-(6-클로로피리딘-3-일)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸-4-아민 하이드로클로라이드
방법 H에 따라 실시예 65A의 생성물(100mg, 0.38mmol)로부터 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, 메탄올-D4) δ ppm 1.81 - 2.10 (m, 2 H), 2.11 - 2.23 (m, 1 H), 2.23 - 2.48 (m, 4 H), 3.50 - 3.60 (m, 2 H), 3.64 - 3.81 (m, 4 H), 3.98 (s, 1 H), 7.36 - 7.56 (m, 2 H), 7.98 (d, J=2.7 Hz, 1 H). MS (DCI/NH3) m/z= 264/266 (M+H)+. C14H18ClN3·1.15HCl·1.65H2O에 대한 원소분석: 계산치: C, 50.13; H, 6.75; N, 12.53; 실측치: C, 50.01; H, 6.35; N, 12.15.
실시예 66
(4r)-4-N-(6-클로로피리딘-3-일)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸-4-아민 트리하이드로클로라이드
방법 H에 따라 실시예 65B의 생성물(100mg, 0.38mmol)로부터 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, 메탄올-D4) δ ppm 2.08 - 2.52 (m, 7 H), 3.40 - 3.61 (m, 4 H), 3.75 - 3.90 (m, 3 H), 7.54 - 7.68 (m, 2 H), 8.03 (d, J=3.0 Hz, 1 H). MS (DCI/NH3) m/z= 264/266 (M+H)+. C14H18ClN3·3.15HCl·1.2H2O에 대한 원소분석: 계산치: C, 42.01; H, 5.93; N, 10.50; 실측치: C, 42.29; H, 5.56; N, 10.10.
실시예 67
(4s)-4-N-(6-페닐피리딘-3-일)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸-4-아민 디하이드로클로라이드
실시예 67A
(4s)-4-N-(6-페닐피리딘-3-일)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸-4-아민
방법 E에 따라 실시예 65A의 생성물(200mg, 0.76mmol) 및 페닐보론산(121mg, 1.0mmol; 알드리치)으로부터 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, 메탄올-D4) δ ppm 1.58 - 1.77 (m, 1 H), 1.78 - 1.92 (m, 2 H), 1.90 - 2.02 (m, 2 H), 2.16 - 2.42 (m, 3 H), 3.06 - 3.41 (m, 7 H), 3.75 (s, 1 H), 7.17 (dd, J=8.6, 2.8 Hz, 1 H), 7.26 - 7.34 (m, 1 H), 7.59 - 7.70 (m, 3 H), 7.73 - 7.83 (m, 2 H), 8.09 (d, J=2.7 Hz, 1 H). MS (DCI/NH3) m/z= 306 (M+H)+.
실시예 67B
(4s)-4-N-(6-페닐피리딘-3-일)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸-4-아민 디하이드로클로라이드
방법 H에 따라 실시예 67A의 생성물(150mg, 0.49mmol)로부터 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, 메탄올-D4) δ ppm 1.93 - 2.08 (m, 2 H), 2.15 - 2.26 (m, 1 H), 2.26 - 2.51 (m, 4 H), 3.55 - 3.63 (m, 2 H), 3.66 - 3.82 (m, 4 H), 4.12 - 4.19 (m, 1 H), 7.52 - 7.70 (m, 3 H), 7.76 - 7.85 (m, 2 H), 7.99 (dd,J=9.2, 2.7 Hz, 1 H), 8.08 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 8.20 (d, J=2.7 Hz, 1 H). MS (DCI/NH3) m/z= 306 (M+H)+. C20H23N3·2HCl·0.9H2O에 대한 원소분석: 계산치: C, 60.25; H, 7.08; N, 9.58; 실측치: C, 60.24; H, 6.92; N, 9.47.
실시예 68
(4s)-4-N-[6-(인돌-5-일)-피리딘-3-일]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸-4-아민 디하이드로클로라이드
실시예 68A
(4s)-4-N-[6-(인돌-5-일)-피리딘-3-일]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸-4-아민
방법 E에 따라 실시예 65A의 생성물(200mg, 0.76mmol) 및 5-인돌릴보론산(160mg, 1.0mmol; 알드리치)으로부터 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, 메탄올-D4) δ ppm 1.62 - 1.76 (m, 1 H), 1.80 -1.90 (m, 2 H), 1.93 - 2.02 (m, 2 H), 2.21 - 2.39 (m, 2 H), 3.13 - 3.17 (m, 2 H), 3.18 - 3.30 (m, 4 H), 3.77 - 3.86 (m, 1 H), 6.49 (d, J=4.0 Hz, 1 H), 7.18 (dd, J=8.6, 2.8 Hz, 1 H), 7.24 (d, J=3.4 Hz, 1 H), 7.41 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.52 - 7.62 (m, 2 H), 7.95 (s, 1 H), 8.06 (d, J=2.4 Hz, 1 H). MS (DCI/NH3) m/z= 345 (M+H)+
실시예 68B
(4s)-4-N-[6-(인돌-5-일)-피리딘-3-일]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸-4-아민 디하이드로클로라이드
방법 H에 따라 실시예 68A의 생성물(110mg, 0.32mmol)로부터 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, 메탄올-D4) δ ppm 1.88 - 2.07 (m, 2 H), 2.13 - 2.28 (m, 1 H), 2.28 - 2.51 (m, 4 H), 3.55 - 3.63 (m, 2 H), 3.68 - 3.83 (m, 4 H), 4.09 - 4.14 (m, 1 H), 6.62 (d, J=3.0 Hz, 1 H), 7.40 (d, J=3.0 Hz, 1 H), 7.54 (dd, J=8.8, 2.1 Hz, 1 H), 7.60 - 7.65 (m, 1 H), 7.97 (dd, J=9.2, 2.7 Hz, 1 H), 8.03 - 8.16 (m, 2 H). MS (DCI/NH3) m/z= 345 (M+H)+. C20H23N3·2HCl·2.5H2O에 대한 원소분석: 계산치: C, 57.14; H, 6.76; N, 12.12; 실측치: C, 57.22; H, 6.63; N, 11.77.
실시예 69
(4s)-4-N-(5-브로모피리딘-3-일)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸-4-아민 디하이드로클로라이드
실시예 69A
(4s)-4-N-(5-브로모피리딘-3-일)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸-4-아민
실시예 65A에 기술된 절차에 따라 1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸-4-온 (1.51g, 10mmol; 참조: Becker, D. P.; Flynn, D. L. Synthesis 1992, 1080) 및 3-아미노-5-브로모피리딘(2.06g, 12mmol; 알드리치)으로부터 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, 메탄올-D4) δ ppm 1.81 - 1.99 (m, 2 H), 2.02 - 2.15 (m, 1 H), 2.17 - 2.40 (m, 4 H), 3.44 - 3.51 (m, 2 H), 3.53 - 3.66 (m, 4 H), 3.91 (s, 1 H), 7.26 - 7.41 (m, 1 H), 7.84 (d, J=1.7 Hz, 1 H), 8.01 (d, J=2.7 Hz, 1 H), MS (DCI/NH3) m/z= 308/310 (M+H)+.
실시예 69B
(4s)-4-N-(5-브로모피리딘-3-일)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸-4-아민 디하이드로클로라이드
방법 H에 따라 실시예 69A의 생성물(50mg, 0.16mmol)로부터 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, 메탄올-D4) δ ppm 1.89 - 2.04 (m, 2 H), 2.15 - 2.49 (m, 5 H), 3.53 - 3.61 (m, 2 H), 3.64 - 3.81 (m, 4 H), 4.08 [s (br.), 1 H], 8.03 (dd, J=2.37, 1.70 Hz, 1 H), 8.20 (d, J=1.36 Hz, 1 H), 8.28 (d, J=2.37 Hz, 1 H). MS (DCI/NH3) m/z= 308/310 (M+H)+. C14H18BrN3·2HCl·1.1H2O에 대한 원소분석: C, 41.94; H, 5.58; N, 10.48; 실측치: C, 42.13; H, 5.26; N, 10.13.
실시예 70
(4s)-4-N-[5-(인돌-5-일)-피리딘-3-일]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸-4-아민
방법 E에 따라 실시예 69A의 생성물(150mg, 0.50mmol) 및 5-인돌릴보론산(160mg, 1.0mmol; 알드리치)으로부터 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, 메탄올-D4) δ ppm 1.59 - 1.77 (m, 1 H), 1.79 - 1.93 (m, 2 H), 1.93 - 2.07 (m, 2 H), 2.28 - 2.32 (m, 2 H), 3.10 - 3.32 (m, 6 H), 3.88 (s, 1 H), 6.51 (dd, J=3.0, 0.7 Hz, 1 H), 7.27 (d, J=3.4 Hz, 1 H), 7.30 - 7.34 (m, 1 H), 7.36 (d, J=1.7 Hz, 1 H), 7.47 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.78 (d, J=1.0 Hz, 1 H), 7.93 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 8.03 (d, J=1.7 Hz, 1 H). MS (DCI/NH3) m/z= 345 (M+H)+.
실시예 71
(4s)-4-N-[5-(인돌-6-일)-피리딘-3-일]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸-4-아민 비스(트리플루오로아세테이트)
산성 조건을 사용하여 HPLC 정제하면서 방법 F에 따라 실시예 69A의 생성물(100mg, 0.325mmol) 및 6-인돌릴보론산(130mg, 0.807mmol; 프론티어)으로부터 제조하여 트리플루오로아세테이트 염을 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, 메탄올-D4) δ ppm 1.95-2.04 (m, 2 H), 2.18 - 2.45 (m, 5 H), 3.59 (m, 2 H), 3.72 (m, 4 H), 4.15 (s, 1 H), 6.53 (dd, J=3.2, 0.8 Hz, 1 H), 7.33 - 7.41 (m, 2 H), 7.68 - 7.77 (m, 2 H), 8.03 - 8.07 (m, 1 H), 8.10 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 8.32 (d, J=1.0 Hz, 1 H). MS (DCI/NH3) m/z= 345 (M+H)+. C22H24N4·2.3C2HF3O2·H2O에 대한 원소분석: 계산치: C, 51.22; H, 4.41; N, 8.98; 실측치: C, 51.17; H, 4.75; N, 8.98.
실시예 72
(4s)-4-N-[5-(인돌-4-일)-피리딘-3-일]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸-4-아민 푸마레이트
표제 화합물의 유리 염기를 방법 F에 따라 실시예 69A의 생성물(100mg, 0.325mmol) 및 4-인돌릴보론산(130mg, 0.807mmol; 프론티어)으로부터 제조한 다음, 방법 H의 절차를 사용하여 푸마레이트 염으로 전환시켰다: 1H NMR (300 MHz, 메탄올-D4) δ ppm 1.90-1.95 (m, 2 H), 2.15-2.19 (m, 1 H), 2.32-2.45 (m, 4 H), 3.50-3.58 (m, 2 H), 3.62-3.73 (m, 4 H), 4.04 (s, 1 H), 6.56 (dd, J=3.2, 0.8 Hz, 1 H), 6.69 (s, 2 H), 7.09 (dd, J=7.1, 1.0 Hz, 1 H), 7.16 - 7.24 (m, 1 H), 7.32 (d, J=3.4 Hz, 1 H), 7.41 - 7.45 (m, 2 H), 8.04 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 8.12 (d, J=1.7 Hz, 1 H). MS (DCI/NH3) m/z= 345 (M+H)+. C22H24N4·1.5C4H4O4·0.7H2O에 대한 원소분석: 계산치: C, 63.31; H, 5.96; N, 10.55; 실측치: C, 63.05; H, 5.95; N, 10.74.
실시예 73
(4s)-4-N-[5-(3-메틸페닐)-피리딘-3-일]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸-4-아민 푸마레이트
표제 화합물의 유리 염기를 방법 F에 따라 실시예 69A의 생성물(100mg, 0.325mmol) 및 m-톨릴보론산(110mg, 0.808mmol; 알드리치)으로부터 제조한 다음, 방법 H의 절차를 사용하여 푸마레이트 염으로 전환시켰다: 1H NMR (300 MHz, 메탄올-D4) δ ppm 1.83 - 1.98 (m, 2 H), 2.08 - 2.26 (m, 1 H), 2.27 - 2.40 (m, 4 H), 2.41 (s, 3 H), 3.50 - 3.59 (m, 2 H), 3.60 - 3.80 (m, 4 H), 3.97 - 4.08 (m, 1 H), 6.70 (s, 2 H), 7.17 - 7.59 (m, 5 H), 7.93 - 8.18 (m, 2 H). MS (DCI/NH3) m/z= 320 (M+H)+. C21H25N3·2C4H4O4·1.6H2O에 대한 원소분석: 계산치: C, 60.01; H, 6.29; N, 7.24; 실측치: C, 59.88; H, 6.55; N, 7.54.
실시예 74
(4s)-4-N-[5-(3-클로로페닐)-피리딘-3-일]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸-4-아민 비스(트리플루오로아세테이트)
방법 F의 절차에 따라 실시예 69A의 생성물(100mg, 0.325mmol) 및 m-클로로페닐보론산(101mg, 0.650mmol; 알드리치)으로부터 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, 메탄올-D4) δ ppm 1.86 - 2.06 (m, 2 H), 2.15 - 2.26 (m, 1 H), 2.26 - 2.54 (m, 4 H), 3.53 - 3.65 (m, 2 H), 3.64 - 3.83 (m, 4 H), 4.14 (s, 1 H), 7.48 - 7.58 (m, 2 H), 7.60 - 7.70 (m, 1 H), 7.74 - 7.80 (m, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 8.10-8.24 (m, 2H). MS (DCI/NH3) m/z= 340/342 (M+H)+. C20H22N3Cl·2.5C2F3O2H·1.2H2O에 대한 원소분석: 계산치: C, 46.44; H, 4.19; N, 6.50; 실측치: C, 46.23; H, 4.17; N, 6.67.
실시예 75
(4s)-4-N-[5-(3-클로로페닐펜-3-일)-피리딘-3-일]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸-4-아민 비스(트리플루오로아세테이트)
방법 F의 절차에 따라 실시예 69A의 생성물(100mg, 0.325mmol) 및 m-클로로페닐보론산(101mg, 0650mmol; 알드리치)으로부터 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, 메탄올-D4) δ ppm 1.88 - 2.11 (m, 2 H), 2.15 - 2.28 (m, 1 H), 2.27 - 2.49 (m, 4 H), 3.54 - 3.64 (m, 2 H), 3.65 - 3.87 (m, 4 H), 4.07 - 4.28 (m, 1 H), 7.36 - 7.44 (m, 1 H), 7.48 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 7.61 - 7.70 (m, 2 H), 7.71 - 7.76 (m, 2 H), 7.78 (dt, J=7.7, 1.6 Hz, 1 H), 7.94 (t, J=1.7 Hz, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 8.19 (s, 1 H), 8.37 (s, 1 H). MS (DCI/NH3) m/z= 416/418 (M+H)+. C26H26N3Cl·2.2C2HF3O2에 대한 원소분석: 계산치: C, 54.76; H, 4.26; N, 6.30; 실측치: C, 54.75; H, 4.15; N, 6.12.
실시예 76
(4s)-4-(피리딘-3-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 하이드로클로라이드
실시예 76A
(4s)-4-(피리딘-3-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 N-보란 착물
방법 I에 따라 실시예 10A의 생성물(84.2mg, 0.51mmol) 및 3-플루오로피리딘 (66μL, 0.77mmol)으로부터 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.65-1.69 (m, 2 H), 2.03 (br s, 1 H), 2.26-2.31 (m, 4 H), 3.19-3.27 (m, 6 H), 4.58 (t, J=3.2 Hz, 1 H), 7.23-7.24 (m, 2 H), 8.25-8.27 (m, 1 H), 8.34-8.36 (m, 1 H). MS (DCI/NH3) m/z= 245 (M+H)+.
실시예 76B
(4s)-4-(피리딘-3-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 하이드로클로라이드
방법 J에 따라 실시예 76A의 생성물(69.8mg, 0.27mmol)로부터 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, 메탄올-D4) δ ppm 1.94-1.99 (m, 2 H), 2.22 (br s, 1 H), 2.35-2.38 (m, 2 H), 2.55 (br s, 2 H), 3.60 (s, 2 H), 3.64-3.77 (m, 4 H), 5.15 (t, J=3.2 Hz, 1 H), 8.02 (dd, J=9.0, 5.6 Hz, 1 H), 8.34-8.38 (m, 1 H), 8.50 (d, J=5.4 Hz, 1 H), 8.77 (d, J=2.7 Hz, 1 H). MS (DCI/NH3) m/z= 231 (M+H)+. C14Hl8N2O·2.05 HCl에 대한 원소분석: 계산치: C, 55.12; H, 6.62; N, 9.18; Cl, 23.82; 실측치: C, 54.91; H, 6.79; N, 9.04; Cl, 23.59.
실시예 77
(4s)-4-[(1-옥시도피리딘-3-일)옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 하이드로클로라이드
실시예 77A
(4s)-4-[(1-옥시도피리딘-3-일)옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 N-보란 착물
방법 I에 따라 실시예 10A의 생성물(85.2mg, 0.51mmol) 및 3-플루오로피리딘 N-옥사이드(87.2mg, 0.77mmol)로부터 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.67-1.71 (m, 2 H), 2.03 (br s, 1 H), 2.19-2.26 (m, 4 H), 3.15-3.27 (m, 6 H), 4.54 (t, J=3.4 Hz, 1 H), 6.88 (dd, J=8.7, 2.4 Hz, 1 H), 7.19 (dd, J=8.7, 6.4 Hz, 1 H), 7.91-7.93 (m, 1 H), 8.00 (t, J=2.0 Hz, 1 H). MS (DCI/NH3) m/z= 261 (M+H)+.
실시예 77B
(4s)-4-[(1-옥시도피리딘-3-일)옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 하이드로클로라이드
방법 J에 따라 실시예 77A의 생성물(100.4mg, 0.39mmol)로부터 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, 메탄올-D4) δ ppm 1.93-1.97 (m, 2 H), 2.21 (br s, 1 H), 2.33-2.38 (m, 2 H), 2.53 (br s, 2 H), 3.58 (s, 2 H), 3.64-3.76 (m, 4 H), 5.08 (t, J=3.4 Hz, 1 H), 7.78 (dd, J=8.8, 6.1 Hz, 1 H), 7.88 (ddd, J=8.8, 2.4, 1.0 Hz, 1 H), 8.37 (ddd, J=6.1, 1.9, 1.0 Hz, 1 H), 8.66 (app t, J=2.0 Hz, 1 H). MS (DCI/NH3) m/z= 247 (M+H)+. C14H18N2O2·2HCl·0.6 H2O에 대한 원소분석: 계산치: C, 50.95; H, 6.47; N, 8.49; Cl, 21.48; 실측치: C, 51.18; H, 6.39; N, 8.48; Cl, 21.27.
실시예 78
(4r)-4-(피리딘-3-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 하이드로클로라이드
실시예 78A
(4r)-4-(피리딘-3-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 N-보란 착물
방법 I에 따라 실시예 9D의 생성물(85.0mg, 0.51mmol) 및 3-플루오로피리딘 (66μL, 0.77mmol)으로부터 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.83-1.87 (m, 2 H), 1.99-2.14 (m, 3 H), 2.26 (br s, 2 H), 2.29-2.96 (m, 2 H), 3.12 (s, 2 H), 3.49-3.53 (m, 2 H), 4.44 (t, J=3.2 Hz, 1 H), 7.23-7.24 (m, 2 H), 8.26 (t, J=3.0 Hz, 1 H), 8.33-8.34 (m, 1 H). MS (DCI/NH3) m/z= 245 (M+H)+.
실시예 78B
(4r)-4-(피리딘-3-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 하이드로클로라이드
방법 J에 따라 실시예 78A의 생성물(81.0mg, 0.33mmol)로부터 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, 메탄올-D4) δ ppm 2.12-2.16 (m, 2 H), 2.25-2.29 (m, 2 H), 2.54 (br s, 2 H), 3.47-3.51 (m, 2 H), 3.58 (s, 2 H), 3.83-3.87 (m, 2 H), 5.07 (t, J=3.4 Hz, 1 H), 8.05 (dd, J=8.72, 5.55 Hz, 1 H), 8.37-8.41 (m, 1 H), 8.50-8.52 (m, 1 H), 8.79 (d, J=2.78 Hz, 1 H). MS (DCI/NH3) m/z= 231 (M+H)+. C14H18N2O·2.1 HCl에 대한 원소분석: 계산치: C, 54.80; H, 6.60; N, 9.13; Cl, 24.26; 실측치: C, 54.72; H, 6.87; N, 9.06; Cl, 24.37.
실시예 79
(4s)-4-[(2-클로로피리딘-3-일)옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 하이드로클로라이드
실시예 79A
(4s)-4-[(2-클로로피리딘-3-일)옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 N-보란 착물
방법 I에 따라 실시예 10A의 생성물(85.1mg, 0.51mmol) 및 2-클로로-3-플루오로피리딘(141.6mg, 1.08mmol)으로부터 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.66-1.70 (m, 2 H), 2.06 (br s, 1 H), 2.26 (br s, 2 H), 2.35-2.40 (m, 2 H), 3.16-3.28 (m, 6 H), 4.62 (t, J=3.4 Hz, 1 H), 7.20-7.21 (m, 2 H), 8.04-8.06 (m, 1 H). MS (DCl/NH3) m/z= 294 (M+NH3-H)+.
실시예 79B
(4s)-4-[(2-클로로피리딘-3-일)옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 하이드로클로라이드
방법 J에 따라 실시예 79A의 생성물(110.6mg, 0.40mmol)로부터 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, 메탄올-D4) δ ppm 1.92-1.96 (m, 2 H), 2.22 (br s, 1 H), 2.41-2.48 (m, 4 H), 3.58 (s, 2 H), 3.62-3.74 (m, 4 H), 5.02 (t, J=3.2 Hz, 1 H), 7.38 (dd, J=8.3, 4.8 Hz, 1 H), 7.69 (dd, J=8.1, 1.4 Hz, 1 H), 8.01 (dd, J=4.8, 1.6 Hz, 1 H). MS (DCI/NH3) m/z= 265 (M+H)+. C14H17ClN2O·1.65 HCl·0.4 H2O에 대한 원소분석: 계산치: C, 50.63; H, 5.90; N, 8.43; Cl, 28.29; 실측치: C, 50.80; H. 5.66; N, 8.43; Cl, 28.29.
실시예 80
(4s)-4-[(2-브로모피리딘-3-일)옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 하이드로클로라이드
실시예 80A
(4s)-4-[(2-브로모피리딘-3-일)옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 N-보란 착물
방법 I에 따라서 실시예 10A의 생성물(88.0mg, 0.53mmol) 및 2-브로모-3-플루오로피리딘(146.3mg, 0.83mmol)으로부터 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.67-1.71 (m, 2 H), 2.06 (br s, 1 H), 2.27 (br s, 2 H), 2.38-2.42 (m, 2 H), 3.17-3.29 (m, 6 H), 4.64 (t, J=3.4 Hz, 1 H), 7.13-7.16 (m, 1 H), 7.20-7.24 (m, 1 H), 8.04 (dd, J=4.4, 1.6 Hz, 1 H). MS (DCI/NH3) m/z= 323 (M+H)+.
실시예 80B
(4s)-4-[(2-브로모피리딘-3-일)옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 하이드로클로라이드
방법 J에 따라 실시예 80A의 생성물(92.7mg, 0.29mmol)로부터 제조하였다: 1HNMR (300 MHz, 메탄올-D4) δ ppm 1.92-1.96 (m, 2 H), 2.22 (br s, 1 H), 2.44-2.49 (m, 4 H), 3.58 (s, 2 H), 3.63-3.75 (m, 4 H), 5.05 (t, J=3.2 Hz, 1 H), 7.43 (dd, J=8.5, 4.8 Hz, 1 H), 7.67 (dd, J=8.3, 1.5 Hz, 1 H), 8.02 (dd, J=4.8, 1.4 Hz, 1 H). MS (DCI/NH3) m/z= 309 (M+H)+. C14H17BrN2O·2HCl에 대한 원소분석:계산치: C, 44.00; H, 5.01; N, 7.33; 실측치: C, 44.00; H, 5.16; N, 7.23.
실시예 81
(4s)-4-[(4-클로로피리딘-3-일)옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 하이드로클로라이드
실시예 81A
(4s)-4-[(4-클로로피리딘-3-일)옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 N-보란 착물
방법 I에 따라 실시예 10A의 생성물(81.0mg, 0.49mmol) 및 4-클로로-3-플루오로피리딘(131.7mg, 1.00mmol)으로부터 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.67-1.71 (m, 2 H), 2.05 (br s, 1 H), 2.31-2.38 (m, 4 H), 3.16-3.28 (m, 6 H), 4.69 (t, J=3.4 Hz, 1 H), 7.36 (d, J=5.1 Hz, 1 H), 7.19 (d, J=5.1 Hz, 1 H), 8.29 (s, 1 H). MS (DCI/NH3) m/z= 294 (M+NH3-H)+.
실시예 81B
(4s)-4-[(4-클로로피리딘-3-일]옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 하이드로클로라이드
방법 J에 따라 실시예 81A의 생성물(88.6mg, 0.32mmol)로부터 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, 메탄올-D4) δ ppm 1.96-2.00 (m, 2 H), 2.24 (br s, 1 H), 2.40-2.44 (m, 2 H), 2.57 (br s, 2 H), 3.60 (s, 2 H), 3.66-3.77 (m, 4 H), 5.21 (t, J=3.4 Hz, 1 H), 7.98 (d, J=5.9 Hz, 1 H), 8.40 (d, J=5.6 Hz, 1 H), 8.80 (s, 1 H). MS (DCI/NH3) m/z= 265 (M+H)+. C14H17ClN2O·1.75 HCl·1.65 H2O에 대한 원소분석: 계산치: C, 46.93; H, 6.20; N, 7.82; Cl, 27.21; 실측치: C, 47.03; H, 5.90; N, 7.82; Cl, 26.92.
실시예 82
(4s)-4-[(4-메틸피리딘-3-일)옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 하이드로클로라이드
실시예 82A
(4s)-4-[(4-메틸피리딘-3-일)옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 N-보란 착물
방법 I에 따라 실시예 10A의 생성물(82.7mg, 0.50mmol) 및 3-플루오로-4-메틸피리딘(117.7mg, 1.06mmol)으로부터 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.67-1.71 (m, 2 H), 2.03 (br s, 1 H), 2.24-2.31 (m, 7 H), 3.19-3.28 (m, 6 H), 4.65 (t, J=3.2 Hz, 1 H), 7.11 (d, J=4.8 Hz, 1 H), 8.13-8.14 (m, 2 H). MS (DCI/NH3) m/z= 259 (M+H)+.
실시예 82B
(4s)-4-[(4-메틸피리딘-3-일)옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 하이드로클로라이드
방법 J에 따라 실시예 82A의 생성물(46.0mg, 0.18mmol)로부터 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, 메탄올-D4) δ ppm 1.97-2.02 (m, 2 H), 2.24 (br s, 1 H), 2.34-2.38 (m, 2 H), 2.58-2.60 (m, 5 H), 3.60 (s, 2 H), 3.69-3.79 (m, 4 H), 5.18 (t, J=3.4 Hz, 1 H), 7.93 (d, J=5.6 Hz, 1 H), 8.40 (d, J=5.6 Hz, 1 H), 8.73 (s, 1 H). MS (DCI/NH3) m/z= 245 (M+H)+. C15H20N2O·2HCl·1.15 H2O에 대한 원소분석: 계산치: C, 53.31; H, 7.25; N, 8.29; Cl, 20.98; 실측치: C, 53.34; H, 7.27; N, 8.31; Cl, 20.81.
실시예 83
(4s)-4-{[4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]옥시}-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 하이드로클로라이드
실시예 83A
(4s)-4-{[4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]옥시}-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 N-보란 착물
방법 I에 따라 실시예 10A의 생성물(86.0mg, 0.52mmol) 및 3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)피리딘(139.1mg, 0.84mmol)으로부터 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.67-1.71 (m, 2 H), 2.04 (br s, 1 H), 2.26-2.35 (m, 4 H), 3.20-3.31 (m, 6 H), 4.82 (t, J=3.2 Hz, 1 H), 7.50 (d, J=4.8 Hz, 1 H), 8.39-8. 43 (m, 2 H). MS (DCI/NH3) m/z= 313 (M+H)+.
실시예 83B
(4s)-4-{[4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]옥시}-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 하이드로클로라이드
방법 J에 따라 실시예 83A의 생성물(76.3mg, 0.24mmol)로부터 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, 메탄올-D4) δ ppm 1.93-1.97 (m, 2 H), 2.21 (br s, 1 H), 2.33-2.38 (m, 2 H), 2.57 (br s, 2 H), 3.59 (s, 2 H), 3.65-3.71 (m, 4 H), 5.22 (t, J=3.2 Hz, 1 H), 7.69 (d, J=4.8 Hz, 1 H), 8.42 (d, J=4.8 Hz, 1 H), 8.70 (s, 1 H). MS (DCI/NH3) m/z= 299 (M+H)+. C15H17F3N2O·1.15 HCl·0.55 H2O에 대한 원소분석: 계산치: C, 51.45; H, 5.54; N, 8.00; Cl, 11.64; 실측치: C, 51.60; H, 5.72; N, 8.03; Cl, 11.59.
실시예 84
(4s)-4-[(5-플루오로피리딘-3-일)옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 하이드로클로라이드
실시예 84A
(4s)-4-[(5-플루오로피리딘-3-일)옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 N-보란 착물
방법 J에 따라 실시예 10A의 생성물(84.2mg, 0.50mmol) 및 3,5-디플루오로피리딘(100.2mg, 0.87mmol)으로부터 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.66-1.71 (m, 2 H), 2.03 (br s, 1 H), 2.24-2.27 (m, 4 H), 3.19-3.28 (m, 6 H), 4.58 (t, J=3.2 Hz, 1 H), 6.98 (dt, J=10.2, 2.4 Hz, 1 H), 8.15 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 8.18-8.19 (m, 1 H). MS (DCl/NH3) m/z= 263 (M+H)+.
실시예 84B
(4s)-4-[(5-플루오로피리딘-3-일)옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 하이드로클로라이드
방법 J에 따라 실시예 84A의 생성물(105.8mg, 0.40mmol)로부터 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, 메탄올-D4) δ ppm 1.93-1.97 (m, 2 H), 2.21 (br s, 1 H), 2.34-2.39 (m, 2 H), 2.54 (br s, 2 H), 3.59 (s, 2 H), 3.65-3.76 (m, 4 H), 5.10 (t, J=3.2 Hz, 1 H), 8.09 (dt, J=10.2, 2.4 Hz, 1 H), 8.48 (dd, J=2.3, 1.4 Hz, 1 H), 8.58 (d, J=2.3 Hz, 1 H). MS (DCI/NH3) m/z= 249 (M+H)+. C14H17FN2O·1.85 HCl에 대한 원소분석: 계산치: C, 53.25; H, 6.02; N, 8.87; Cl, 20.77; 실측치: C, 53.03; H, 5.97; N, 8.87; Cl, 20.48.
실시예 85
(4s)-4-[(5-클로로피리딘-3-일)옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 하이드로클로라이드
실시예 85A
(4s)-4-[(5-클로로피리딘-3-일)옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 N-보란 착물
방법 I에 따라 실시예 10A의 생성물(85.9mg, 0.51mmol) 및 3,5-디클로로피리딘(108.0mg, 0.73mmol)으로부터 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.66-1.70 (m, 2 H), 2.03 (br s, 1 H), 2.23-2.27 (m, 4 H), 3.19-3.28 (m, 6 H), 4.58 (t, J=3.2 Hz, 1 H), 7.23-7.25 (m, 1 H), 8.23-8.24 (m, 2 H). MS (DCI/NH3) m/z= 279 (M+H)+.
실시예 85B
(4s)-4-[(5-클로로피리딘-3-일)옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 하이드로클로라이드
방법 J에 따라 실시예 85A의 생성물(57.7mg, 0.21mmol)로부터 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, 메탄올-D4) δ ppm 1.92-1.96 (m, 2 H), 2.21 (br s, 1 H), 2.34-2.39 (m, 2 H), 2.51 (br s, 2 H), 3.58 (s, 2 H), 3.63-3.75 (m, 4 H), 5.06 (t, J=3.4 Hz, 1 H), 8.09-8.10 (m, 1 H), 8.45 (d, J=1.98 Hz, 1 H), 8.54 (d, J=2.38 Hz, 1 H). MS (DCI/NH3) m/z= 265 (M+H)+. C14H17ClN2O·2 HCl에 대한 원소분석: 계산치: C, 49.80; H, 5.67; N, 8.30; Cl, 31.50; 실측치: C, 49.64; H, 5.82; N, 8.15; Cl, 31.30.
실시예 86
(4s)-4-[(5-브로모피리딘-3-일)옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 하이드로클로라이드
실시예 86A
(4s)-4-[(5-브로모피리딘-3-일)옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 N-보란 착물
방법 I에 따라 실시예 10A의 생성물(85.3mg, 0.51mmol) 및 3-브로모-5-플루오로피리딘(141.8mg, 0.81mmol)으로부터 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.66-1.70 (m, 2 H), 2.03 (br s, 1 H), 2.23-2.26 (m, 4 H), 3.19-3.28 (m, 6 H), 4.57 (t, J=3.2 Hz, 1 H), 7.39-7.40 (m, 1 H), 8.26 (d, J=2.7 Hz,1H), 8.23 (d, J=2.0 Hz, 1 H). MS (DCI/NH3) m/z= 323 (M+H)+.
실시예 86B
(4s)-4-[(5-브로모피리딘-3-일)옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 하이드로클로라이드
방법 J에 따라 실시예 86A의 생성물(105.1mg, 0.33mmol)로부터 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, 메탄올-D4) δ ppm 1.92-1.96 (m, 2 H), 2.21 (br s, 1 H), 2.34-2.38 (m, 2 H), 2.51 (br s, 2 H), 3.58 (s, 2 H), 3.64-3.75 (m, 4 H), 5.07 (t, J=3.6 Hz, 1 H), 8.26-8.27 (m, 1 H), 8.55-8.62 (m, 2 H). MS (DCI/NH3) m/z= 309 (M+H)+. C14H17BrN2O·1.85 HCl에 대한 원소분석: 계산치: C, 44,54; H, 5.06; N, 7.42; 실측치: C, 44.51; H, 4.99; N, 7.36.
실시예 87
(4s)-4-[(5-요오도피리딘-3-일)옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 하이드로클로라이드
실시예 87A
(4s)-4-[(5-요오도피리딘-3-일)옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 N-보란 착물
방법 I에 따라 실시예 10A의 생성물(86.3mg, 0.52mmol) 및 3-플루오로-5-요오도피리딘(186.1mg, 0.84mmol)으로부터 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.66-1.70 (m, 2 H), 2.03 (br s, 1 H), 2.23-2.26 (m, 4 H), 3.19-3.28 (m, 6 H), 4.56 (t, J=3.2 Hz, 1 H), 7.57-7.57 (m, 1 H), 8.28 (d, J=2.7 Hz,1H), 8,46 (d, J=1.7 Hz, 1 H). MS (DCl/NH3) m/z= 371 (M+H)+.
실시예 87B
(4s)-4-[(5-요오도피리딘-3-일)옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 하이드로클로라이드
방법 J에 따라 실시예 87A의 생성물(67.3mg, 0.18mmol)로부터 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, 메탄올-D4) δ ppm 1.91-1.95 (m, 2 H), 2.20 (br s, 1 H), 2.34-2.38 (m, 2 H), 2.50 (br s, 2 H), 3.56 (s, 2 H), 3.64-3.75 (m, 4 H), 5.07 (t, J=3.2 Hz, 1 H), 8.43-8.45 (m, 1 H), 8.62 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 8.66 (d, J=1.6 Hz, 1 H). MS (DCI/NH3) m/z= 357 (M+H)+. C14H17IN2O·2.25HCl에 대한 원소분석: 계산치: C, 38.30; H, 4.62; N, 6.34; 실측치: C, 38.37; H, 4.43; N, 6.39.
실시예 88
5-[(4s)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-4-일옥시]니코틴아미드 하이드로클로라이드
실시예 88A
5-[(4s)-1-아자트리사이클로[3.3.1.l3.7]데크-4-일옥시]니코틴아미드 N-보란 착물
방법 I에 따라 실시예 10A의 생성물(86.0mg, 0.52mmol) 및 5-플루오로니코틴아미드(102.0mg, 0.73mmol)로부터 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.66-1.70 (m, 2 H), 2,04 (br s, 1 H), 2.23-2.26 (m, 4 H), 3.19-3.23 (m, 6H), 4.58 (t, J=3.2 Hz, 1H), 7.54-7.56 (m, 1 H), 8.49 (d, J=2.7 Hz, 1H), 8.59 (d, J=1.7 Hz, 1 H). MS (DCI/NH3) m/z= 288 (M+H)+.
실시예 88B
5-[(4s)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-4-일옥시]니코틴아미드 하이드로클로라이드
방법 J에 따라 실시예 88A의 생성물(16.9mg, 0.059mmol)로부터 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, 메탄올-D4) δ ppm 1.94-1.99 (m, 2 H), 2.23 (br s, 1 H), 2.37-2.41 (m, 2 H), 2.57 (br s, 2 H), 3.60 (s, 2 H), 3.67-3.77 (m, 4 H), 5.19 (t, J=3.39 Hz, 1 H), 8.53 (dd, J=2.7, 1.4 Hz, 1 H), 8.83 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 8.85 (d, J=1.7 Hz, 1 H). MS (DCI/NH3) m/z= 274 (M+H)+. C15H19N3O2·2.65 HCl에 대한 원소분석: 계산치: C, 48.70; H, 5.90; N, 11.36, 실측치: C, 48.45; H, 6.17; N, 11.44.
실시예 89
(4s)-4-{[5-(1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일]옥시}-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 하이드로클로라이드
실시예 89A
(4s)-4-{[5-(1-트리틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일]옥시}-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 N-보란 착물
방법 K에 따라 실시예 86A의 생성물(83.6mg, 0.26mmol) 및 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-트리틸-1H-피리졸(155.3mg, 0.36mmol)로부터 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.76-1.81 (m, 2 H), 1.90 (br s, 1 H), 2.23-2.26 (m, 4 H), 3.22-3.26 (m, 4 H), 3.34-3.39 (m, 2 H), 4.65 (t, J=3.2 Hz, 1 H), 7.17-7.22 (m, 6 H), 7.32-7.37 (m, 9 H), 7.66 (s, 1 H), 7.94 (s, 1 H), 8.16 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 8.32 (d, J=2.0 Hz, 1 H). MS (DCI/NH3) m/z= 539 (M-BH3+H)+.
실시예 89B
(4s)-4-{[5-(1H-피라졸-4-일')피리딘-3-일]옥시}-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 하이드로클로라이드
방법 J에 따라 실시예 89A의 생성물(47.0mg, 0.085mmol)로부터 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, 메탄올-D4) δ ppm 1.95-1.99 (m, 2 H), 2.23 (br s, 1 H), 2.39-2.43 (m, 2 H), 2.57 (br s, 2 H), 3.60 (s, 2 H), 3.68-3.78 (m, 4 H), 5.24 (t, J=3.2 Hz, 1 H), 8.34 (s, 2 H), 8.47-8.48 (m, 1 H), 8.55 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 8.77 (d, J=1.4 Hz, 1 H). MS (DCI/NH3) m/z= 297 (M+H)+. C17H20N4O·2HCl·2H2O에 대한 원소분석: 계산치: C, 50.38; H, 6.47; N, 13.82; 실측치: C, 50.51; H, 6.57; N, 13.76.
실시예 90
(4s)-4-{[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일]옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 하이드로클로라이드
실시예 9OA
(4s)-4-{[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일]옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 N-보란 착물
방법 K에 따라 실시예 86A의 생성물(102.7mg, 0.32mmol) 및 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(94.7mg, 0.46mmol)로부터 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.66-1.70 (m, 2 H), 2.04 (br s, 1 H), 2.28-2.32 (m, 4 H), 3.19-3.28 (m, 6 H), 3.97 (s, 3 H), 4.63 (t, J=3.2 Hz, 1 H), 7.26-7.28 (m, 1 H), 7.66 (s, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 8.18 (d, J=2.8 Hz,1H), 8.39 (d, J=2.0 Hz, 1 H). MS (DCI/NH3) m/z= 325 (M+H)+.
실시예 90B
(4s)-4-{[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일]옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 하이드로클로라이드
방법 J에 따라 실시예 90A의 생성물(92.2mg, 0.28mmol)로부터 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, 메탄올-D4) δ ppm 1.95-1.99 (m, 2 H), 2.23 (br s, 1 H), 2.38-2.42 (m, 2 H), 2.57 (br s, 2 H), 3.60 (s, 2 H), 3.70-3.79 (m, 4 H), 3.98 (s, 3 H), 5.26 (t, J=3.2 Hz, 1 H), 8.13 (s, 1 H), 8.39 (s, 1 H), 8.46-8.47 (m, 1 H), 8.57 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 8.73 (d, J=1.6 Hz, 1 H). MS (DCI/NH3) m/z= 311 (M+H)+. C18H22N4O·2HCl·1.55 H2O에 대한 원소분석: 계산치: C, 52.57; H, 6.67; N, 13.62; Cl, 17.24; 실측치: C, 52.79; H, 6.62; N, 13.44; Cl, 17.03.
실시예 91
(4s)-4-{[5-(1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일]옥시}-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸
실시예 91A
3-플루오로-5-(1H-피라졸-1-일)피리딘
3-브로모-5-플루오로피리딘(300mg, 1.705mmol), 1H-피라졸(180mg, 2.64mmol), 제2철 아세틸아세토네이트(181mg, 0.511mmol), 산화구리(II)(13.6mg, 0.170mmol) 및 탄산세슘(1.11g, 3.41mmol)을 DMF(2.0mL)에 현탁시켰다. 반응 혼합물을 90℃에서 60시간 동안 교반시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(3x30mL) 및 물(100mL)에 분배하였다. 유기 층을 합하고, 염수(50mL)로 세척하고, 건조시켰다(황산나트륨). 이어서, 농축시키고, 잔사를 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제시켜 표제 화합물을 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, 메탄올-D4) δ ppm 6.55 - 6.65 (m, 1 H), 7.80 (d, J=1.2 Hz, 1 H), 8.10 (dt, J=9.9, 2.3 Hz, 1 H), 8.38 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 8.42 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 8.93 (s, 1 H). MS (ESI) m/z= 163 (M+H)+. C8H6FN3·0.15CH3OH에 대한 원소분석: 계산치: C, 61.99; H, 4.48; N, 32.42; 실측치: C, 62.30; H, 4.12; N, 32.21.
실시예 91B
(4s)-4-{[5-(lH-피라졸-1-일)피리딘-3-일]옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 비스하이드로클로라이드
실시예 10A의 생성물(23.7mg, 0.142mmol) 및 칼륨 3급-부톡사이드(18.2mg, 0.162mmol)를 디메틸 설폭사이드(0.3mL)에 용해시키고, 25℃에서 1시간 동안 교반시켰다. DMSO(0.3mL) 중의 실시예 91A의 생성물(22mg, 0.135mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 18시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 DMF(2mL)에 용해시키고, 여과하여 예비 HPLC[WatersR XTerra RP l8 5㎛ 컬럼, 30x100mm, 유속 40mL/분, 22분에 걸쳐 완충제(수산화암모늄을 사용하여 pH 10으로 조정한 0.1M 수성 중산탄암모늄) 속에서 아세토니트릴 5 내지 95% 구배, 254nm에서 UV 검출]로 정제하였다. 목적하는 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 진공하에 농축시킨 다음, 방법 C에 기재된 바와 같이 처리하였다. 3N HCl 중의 생성 혼합물을 농축 건조시키고, 10:1 디에틸 에테르/MeOH에서 교반시켰다. 침전물을 여과시키고, 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, 메탄올-D4) δ ppm 1.98 (m, 2 H), 2.24 (br s, 1 H), 2.41 (m, 2 H), 2.60 (br s, 2 H), 3.61 (br s, 2 H), 3.70 - 3.80 (m, 4 H), 5.33 (t, J=3.2 Hz, 1 H), 6.65 - 6.71 (m, 1 H), 7.88 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 8.56 - 8.77 (m, 3 H), 9.04 (s, 1 H). MS (ESI) m/z = 297 (M+H)+. C17H20N4Oㆍ2HClㆍ1.6H2O에 대한 원소분석: 계산치: C, 51.29; H, 6.38; N, 14.07; Cl, 17.81; 실측치: C, 51.21; H, 6.18; N, 13.87; Cl, 17.96.
실시예 92
(4s)-4-{[5-(4-클로로페닐)피리딘-3-일]옥시}-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 하이드로클로라이드
실시예 92A
(4s)-4-{[5-(4-클로로페닐)피리딘-3-일]옥시}-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 N-보란 착물
실시예 86A의 생성물(82.6mg, 0.26mmol) 및 4-클로로페닐보론산(66.3mg, 0.42mmol)으로부터 방법 K에 따라 제조하였다: 1H NMR(300MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.67-1.71 (m, 2 H), 2.03 (br s, 1 H), 2.28-2.32 (m, 4 H), 3.19-3.28 (m, 6 H), 4.66 (t, J=3.2 Hz, 1 H), 7.35-7.37 (m, 1 H), 7.44-7.51 (m, 4 H), 8.32 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 8.46 (d, J=2.0 Hz, 1 H). MS (DCI/NH3) m/z= 355 (M+H)+.
실시예 92B
(4s)-4-{[5-(4-클로로페닐)피리딘-3-일]옥시}-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 하이드로클로라이드
실시예 92A의 생성물(52.4mg, 0.15mmol)로부터 방법 J에 따라 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, 메탄올-D4) δ ppm 1.95-1.99 (m, 2 H), 2.24 (br s, 1 H), 2.40-2.44 (m, 2 H), 2.59 (br s, 2 H), 3.60 (s, 2 H), 3.68-3.78 (m, 4 H), 5.26 (t, J=3.2 Hz, 1 H), 7.58-7.62 (m, 2 H), 7.81-7.85 (m, 2 H), 8.51 (dd, J=2.7, 1.4 Hz, 1 H), 8.74 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 8.79 (d, J=1.4 Hz, 1 H). MS (DCI/NH3) m/z= 341 (M+H)+. C20H21ClN2Oㆍ2HClㆍ1.5H2O에 대한 원소분석: 계산치: C, 54.50; H, 5.95; N, 6.36; Cl, 24.13. 실측치: C, 54.80; H, 5.86; N, 6.31; Cl, 23.79.
실시예 93
(4s)-4-(3,4'-비피리딘-5-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 하이드로클로라이드
실시예 93A
5-플루오로-3,4'-비피리딘
생성물을 예비 HPLC 대신에 실리카 겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트, RF=0.21)에 의해 정제하는 것을 제외하고는 방법 K에 따라 3-브로모-5-플루오로피리딘(439.0mg, 2.50mmol) 및 피리딘-4-일보론산(509.9mg, 3.73mmol)으로부터 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 7.50-7.51 (m, 2 H), 7.65 (dt, J=9.1, 2.4 Hz, 1 H), 8.56 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 8.73-8.76 (m, 3 H). MS (DCI/NH3) m/z= 175 (M+H)+.
실시예 93B
(4s)-4-(3,4'-비피리딘-5-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 N-보란 착물
실시예 10A의 생성물(84.0mg, 0.50mmol) 및 실시예 93A의 생성물(111.3mg, 0.64mmol)로부터 방법 I에 따라 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.68-1.72 (m, 2 H), 2.05 (br s, 1 H), 2.30-2 32 (m, 4 H), 3.20-3.30 (m, 6 H), 4.68 (t, J=3.1 Hz, 1 H), 7.43-7.44 (m, 1 H), 7.48-7.50 (m, 2 H), 8.40 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 8.53 (d, J=1.7 Hz, 1 H), 8.72-8.74 (m, 2 H). MS (DCI/NH3) m/z= 322 (M+H)+.
실시예 93C
(4s)-4-(3,4'-비피리딘-5-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 하이드로클로라이드
실시예 93B의 생성물(141.8mg, 0.44mmol)로부터 방법 J에 따라 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, 메탄올-D4) δ ppm 1.95-1.99 (m, 2 H), 2.24 (br s, 1 H), 2.41-2.45(m, 2 H), 2.59 (br s, 2 H), 3.60 (s, 2 H), 3.70-3.78 (m, 4 H), 5.31 (t, J=3.39 Hz, 1 H), 8.52-8.54 (m, 1 H), 8.57-8.60 (m, 2 H), 8.82 (d, J=2.71 Hz, 1 H), 8.95 (d, J=1.36 Hz, 1 H), 9.00-9.02 (m, 2 H). MS (DCI/NH3) m/z= 308 (M+H)+. C19H21N3Oㆍ3HClㆍ2H2O에 대한 원소분석: 계산치: C, 50.40; H, 6.23; N, 9.28; 실측치: C, 50.70; H, 6.23; N, 9.23.
실시예 94
(4s)-4-[(5-피리미딘-5-일피리딘-3-일)옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 하이드로클로라이드
실시예 94A
(4s)-4-[(5-피리미딘-5-일피리딘-3-일)옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 N-보란 착물
실시예 86A의 생성물(101.0mg, 0.31mmol) 및 피리미딘-5-일보론산(53.1mg, 0.43mmol)로부터 방법 K에 따라 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.68-1.73 (m, 2 H), 2.06 (br s, 1 H), 2.30-2.32 (m, 4 H), 3.20-3.30 (m, 6 H), 4.70 (t, J=3.1 Hz, 1 H), 7.40-7.41 (m, 1 H), 8.44 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 8.49 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.98 (s, 2 H), 9.29 (s, 1 H) MS (DCI/NH3) m/z= 323 (M+H)+.
실시예 94B
(4s)-4-[(5-피리딘-5-일피리딘-3-일)옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 하이드로클로라이드
실시예 94A의 생성물(24.0mg, 0.074mmol)로부터 방법 J에 따라 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, 메탄올-D4) δ ppm 1.95-1.99 (m, 2 H), 2.24 (br s, 1 H), 2.41-2.45(m, 2 H), 2.59 (br s, 2 H), 3.60 (s, 2 H), 3.70-3.78 (m, 4 H), 5.31 (t, J=3.4 Hz, 1 H), 8.66-8.68 (m, 1 H), 8.88 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 8.94 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 9.26 (s, 2 H), 9.32 (s, 1 H). MS (DCI/NH3) m/z= 309 (M+H)+.
실시예 95
(4r)-4-(6-클로로-피리딘-3-일옥시)-1-아자-트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 하이드로클로라이드
실시예 95A1, 95A2, 95A3 및 95A4
(4s)-4-(6-클로로-피리딘-3-일옥시)-1-아자-트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 N-보란 착물(95A1),
(4r)-4-(6-클로로-피리딘-3-일옥시)-1-아자-트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 N-보란 착물(95A2),
(4s)-4-(5-플루오로-피리딘-2-일옥시)-1-아자-트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 N-보란 착물(95A3) 및
(4r)-4-(5-플루오로-피리딘-2-일옥시)-1-아자-트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 N-보란 착물(95A4)
무수 THF(40mL) 중의 실시예 9A의 생성물(2.4:1 디아스테레오머 혼합물, 3.34g, 20mmol)의 용액을 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드(4.0g, 20mmol)로 처리하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 2-클로로-5-플루오로피리딘(2.6g, 20mmol)을 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 플래쉬 크로마토그래피[헥산-에틸 아세테이트로 용출시키는 200g 실리카 겔(40mL/분의 유속으로 72분 동안 100 내지 60%로 구배)]로 정제하였다. 4개 생성물을 수집하였다: (4s)-4-(6-클로로-피리딘-3-일옥시)-1-아자-트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 N-보란 착물(95A1); (4r)-4-(6-클로로-피리딘-3-일옥시)-1-아자-트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 N-보란 착물(95A2); (4s)-4-(5-플루오로-피리딘-2-일옥시)-1-아자-트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 N-보란 착물(95A3); 및 (4r)-4-(5-플루오로-피리딘-2-일옥시)-1-아자-트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 N-보란 착물(95A4).
실시예 95B
(4r)-4-(6-클로로-피리딘-3-일옥시)-1-아자-트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸
실시예 95A2의 생성물(750mg, 2.69mmol)로부터 방법 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, 메탄올-D4) δ ppm 1.75 (s, 1 H), 1.97 - 2.08 (m, 4 H), 2.14 - 2.25 (m, 2 H), 2.95 (s, 1 H), 2.99 (s, 1 H), 3.14 (s, 2 H), 3.45 (s, 1 H), 3.49 (s, 1 H), 4.74 (s, 1 H), 7.33 - 7.38 (m, 1 H), 7.45 - 7.52 (m, 1 H), 8.09 (d, J=3.1 Hz, 1 H). MS (DCI/NH3) m/e= 265/267 (M+H)+.
실시예 95C
(4r)-4-(6-클로로-피리딘-3-일옥시)-1-아자-트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 하이드로클로라이드
실시예 95B의 생성물(120mg, 0.453mmol)로부터 방법 H에 따라 표제 화합물을 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, 메탄올-D4) δ ppm 2.04 - 2.29 (m, 5 H), 2.47 (s, 2 H), 3.43 (s, 1 H), 3.46 (s, 1 H), 3.55 (s, 2 H), 3.80 (s, 1 H), 3.84 (s, 1 H), 4.81 (t, J=3.4 Hz, 1 H), 7.40 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.57 (dd, J=8.8, 3.4 Hz, 1 H), 8.18 (d, J=3.1 Hz, 1 H). MS (DCI/NH3) m/e= 265, 267 (M+H)+. C14H17N2ClOㆍ1.5HC1에 대한 원소분석: 계산치: C, 52.64; H, 5.84; N, 8.77; 실측치: C, 52.44; H, 5.86; N, 8.68.
실시예 96
(4s)-4-[(6-브로모피리딘-3-일)옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 하이드로클로라이드
실시예 96A
(4s)-4-(6-브로모피리딘-3-일)옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 N-보란 착물
실시예 10A의 생성물(81.6mg, 0.49mmol) 및 2-브로모-5-플루오로피리딘(160.8mg, 0.91mmol)으로부터 방법 I에 따라 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.65-1.69 (m, 2 H), 2.03 (br s, 1 H), 2.20-2.26 (m, 4 H), 3.15-3.27 (m, 6 H), 4,54 (t, J=3.1 Hz, 1 H), 7.13 (dd, J=8.8, 3.1 Hz, 1 H), 7.40 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.09 (d, J=3.4 Hz, 1 H). MS (DCI/NH3) m/z= 323 (M+H)+.
실시예 96B
(4s)-4-[(6-브로모피리딘-3-일)옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 하이드로클로라이드
실시예 96A의 생성물(111.3mg, 0.35mmol)로부터 방법 J에 따라 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, 메탄올-D4) δ ppm 1.89-1.93 (m, 2 H), 2.19 (br s, 1 H), 2.34-2.38 (m, 2 H), 2.47 (br s, 2 H), 3.56-3.72 (m, 6 H), 4.90 (t, J=3.4 Hz, 1 H), 7.47 (dd, J=8.7, 3.2 Hz, 1 H), 7.54 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 8.18 (d, J=3.2 Hz, 1 H). MS (DCI/NH3) m/z= 309 (M+H)+. C14H17BrN2Oㆍ1.2HCl에 대한 원소분석: 계산치: C, 47.62; H, 5.17; N, 7.94. 실측치: C, 47.62; H, 5.17; N, 7.90.
실시예 97
5-[(4s)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-4-일옥시]피리딘-2-카보니트릴 하이드로클로라이드
실시예 97A
5-[(4s)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-4-일옥시]피리딘-2-카보니트릴 N-보란 착물
실시예 10A의 생성물(88.1mg, 0.53mmol) 및 5-플루오로피콜리노니트릴(61.5mg, 0.50mmol)로부터 방법 I에 따라 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.69-1.73 (m, 2 H), 2.06 (br s, 1 H), 2.22-2.27 (m, 4 H), 3.21-3.30 (m, 6 H), 4.68 (t, J=3.1 Hz, 1 H), 7.24-7.28 (m, 1 H), 7.66 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 8.41 (d, J=3.6 Hz, 1 H). MS (DCI/NH3) m/z= 287 (M+NH4)+.
실시예 97B
5-[(4s)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-4-일옥시]피리딘-2-카보니트릴 하이드로클로라이드
실시예 97A의 생성물(54.8mg, 0.20mmol)로부터 방법 J에 따라 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, 메탄올-D4) δ ppm 1.91-1.95 (m, 2 H), 2.20 (br s, 1 H), 2.34-2.39 (m, 2 H), 2.50 (br s, 2 H), 3.57 (s, 2 H), 3.61-3.74 (m, 4 H), 5.04 (t, J=3.4 Hz, 1 H), 7.64 (dd, J=8.8, 3.1 Hz, 1 H), 7.85 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.49 (d, J=3.1 Hz, 1 H). MS (DCI/NH3) m/z= 256 (M+H)+. C15H17N3O·HClㆍH2O에 대한 원소분석: 계산치: C, 61.75; H, 6.22; N.14.40; Cl, 12.15. 실측치: C, 61.64; H, 6.41; N, 14.36; Cl, 12.24.
실시예 98
(4s)-4-[(5-티엔-2-일피리딘-2-일)옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.I3,7]데칸
표제 화합물의 유리 염기를 실시예 10C의 생성물(50mg, 0 16mmol) 및 2-티오펜 보론산(29mg, 0.23mmol; 알드리치)으로부터 방법 G에 따라 제조하고, 방법 H의 절차에 따라 p-톨루엔설포네이트 염으로 전환시켰다: 1H NMR (300 MHz, 메탄올-D4) δ ppm 1.92 (d, J=13.6 Hz, 2 H), 2.19 (s, 1 H), 2.32 - 2.46 (m, 6 H), 2.55 (s, 2 H), 3.57 (s, 2 H), 3.68 (s, 4 H), 5.46 (s, 1 H), 6.93 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.10 (dd, J=5.1, 3.4 Hz, 1 H), 7.22 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 7.37 (dd, J=15.3, 4.4 Hz, 2 H), 7.70 (d, J=8.1 Hz, 2 H), 7.97 (dd, 7=8.6, 2.5 Hz, 1 H), 8 38 (d, J=2.7 Hz, 1 H). MS (DCI/NH3) m/z= 313 (M+H)+.
실시예 99
(4s)-4-[6-(1H-인돌-5-일)-피리딘-3-일옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 디하이드로클로라이드
실시예 15B의 생성물(165mg, 0.623mmol) 및 1H-인돌-5-일보론산으로부터 마이크로웨이브 스즈키 커플링 방법 G 및 염 형성 방법 H를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, 메탄올-D4) δ ppm 1.96 (s, 1 H), 2.00 (s, 1 H), 2.24 (s, 1 H), 2.40 (s, 1 H), 2.44 (s, 1 H), 2.59 (s, 2 H), 3.61 (s, 2 H), 3.74 (s, 4 H), 5.19 (t, J=3.2 Hz, 1 H), 6.66 (dd, J=3.2, 0.8 Hz, 1 H), 7.43 (d, J=3.4 Hz, 1 H), 7.59 - 7.64 (m, 1 H), 7.64 - 7.68 (m, 1 H), 8.16 (dd, J=1.9, 0.8 Hz, 1 H), 8.31 - 8.35 (m, 1 H), 8.36 - 8.41 (m, 1 H), 8.61 (d, J=2.0 Hz, 1 H). MS (DCI/NH3) m/e= 346 (M+H)+. C22H23N3Oㆍ2HClㆍH2O에 대한 원소분석: 계산치: C, 60.55; H, 6.24; N, 9.63; 실측치: C, 60.71; H, 6.38; N, 9.39.
실시예 100
(4r)-4-[6-(1H-인돌-5-일)-피리딘-3-일옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 트리플루오로아세테이트
실시예 95B의 생성물(135mg, 0.510mmol) 및 1H-인돌-5-일보론산으로부터 마이크로웨이브 스즈키 커플링 방법 G 및 염 형성 방법 H를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, 메탄올-D4) δ ppm 2.06 - 2.30 (m, 5 H), 2.52 (s, 2 H), 3.44 (s, 1 H), 3.49 (s, 1 H), 3.57 (s, 2 H), 3.86 (s, 1 H), 3.90 (s, 1 H), 4.84 - 4.86 (m, 1 H), 6.52 (d, J=3.1 Hz, 1 H), 7.26 - 7.30 (m, 1 H), 7.46 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.59 - 7.67 (m, 2 H), 7.83 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 8.37 (d, J=2.7 Hz, 1 H). MS (DCI/NH3) m/e= 346 (M+H)+. C22H23N3Oㆍ1.17C2HF3O2에 대한 원소분석: 계산치: C, 61.05; H, 5.09; N, 8.78; 실측치: C, 60.98; H, 4.98; N, 8.75.
실시예 101
(4s)-4-[6-(1H-인돌-6-일)-피리딘-3-일옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 트리하이드로클로라이드
실시예 15B의 생성물(115mg, 0.434mmol) 및 1H-인돌-6-일보론산으로부터 마이크로웨이브 스즈키 커플링 방법 G 및 염 형성 방법 H를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, 메탄올-D4) δ ppm 1.93 - 2.05 (m, 2 H), 2.24 (s, 1 H), 2.40 (s, 1 H), 2.44 (s, 1 H), 2.59 (s, 2 H), 3.61 (s, 2 H), 3.67 - 3.81 (m, 4 H), 5.19 (t, J=3.2 Hz, 1 H), 6.61 (d, J=3.1 Hz, 1 H), 7.48 - 7.55 (m, 2 H), 7.82 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.97 (s, 1 H), 8.31 - 8.36 (m, 1 H), 8.36 - 8.42 (m, 1 H), 8.62 (d, J=2.4 Hz, 1 H). MS (DCI/NH3) m/e= 346 (M+H)+. C22H23N3Oㆍ3HClㆍ0.3H2O에 대한 원소분석: 계산치: C, 57.42; H, 5.83; N, 9.13; 실측치: C, 57,46; H, 5.98; N, 9.01.
실시예 102
(4r)-4-[6-(1H-인돌-6-일)-피리딘-3-일옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 디하이드로클로라이드
실시예 95B의 생성물(125mg, 0.472mmol) 및 1H-인돌-6-일보론산으로부터 마이크로웨이브 스즈키 커플링 방법 G 및 염 형성 방법 H를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, 메탄올-D4) δ ppm 2.11 - 2.34 (m, 5 H), 2.58 (s, 2 H), 3.49 (s, 1 H), 3.54 (s, 1 H), 3.60 (s, 2 H), 3.87 (s, 1 H), 3.92 (s, 1 H), 5.09 (t, J=3.4 Hz, 1 H), 6.61 (dd, J=3.2, 0.8 Hz, 1 H), 7.49 - 7.54 (m, 2 H), 7.83 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 8.32 - 8.38 (m, 1 H), 8.38 - 8.43 (m, 1 H), 8.61 (d, J=2.7 Hz, 1 H). MS (DCI/NH3) m/e= 346 (M+H)+. C22H23N3Oㆍ2HC1ㆍ2.2H2O에 대한 원소분석: 계산치: C, 57,69; H, 6.47; N, 9.17; 실측치: C, 57.35; H, 6.26; N, 8.95.
실시예 103
5-{5-[(4s)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-4-일옥시]피리딘-2-일}-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-온 디하이드로클로라이드
실시예 15B의 생성물(185mg, 0.699mmol) 및 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온으로부터 마이크로웨이브 스즈키 커플링 방법 G 및 염 형성 방법 H를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, 메탄올-D4) δ ppm 1.93 - 2.00 (m, 2 H), 2.23 (s, 1 H), 2.39 (s, 1 H), 2.43 (s, 1 H), 2.56 (s, 2 H), 3.58 - 3.78 (m, 8 H), 5.09 - 5.16 (m, 1 H), 7.10 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.73 - 7.82 (m, 2 H), 8.10 - 8.23 (m, 2 H), 8.57 (d, J=2.7 Hz, 1 H). MS (DCI/NH3) m/e= 362 (M+H)+ C22H23N3O2ㆍ2HClㆍH2O에 대한 원소분석: 계산치: C, 58.64.; H, 6.02; N, 9.29; 실측치: C, 58.64; H, 5.99; N, 9.11.
실시예 104
(4r)-4-[6-(벤조푸란-5-일)-피리딘-3-일옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 트리플루오로아세테이트
실시예 95B의 생성물(165mg, 0.623mmol) 및 2-(벤조푸란-5-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란으로부터 마이크로웨이브 스즈키 커플링 방법 G 및 염 형성 방법 H를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, 메탄올-D4) δ ppm 2.07 - 2.30 (m, 5 H), 2.52 (s, 2 H), 3.45 (s, 1 H), 3.49 (s, 1 H), 3.57 (s, 2 H), 3.86 (s, 1 H), 3.90 (s, 1 H), 4.87 (t, J=3.2 Hz, 1 H), 6.91 (d, J=3.1 Hz, 1 H), 7.58 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.63 (dd, J=8.8, 3.1 Hz, 1 H), 7.79 - 7.88 (m, 3 H), 8.13 (d, J=1.4 Hz, 1 H), 8.42 (d, J=2.4 Hz, 1 H). MS (DCI/NH3) m/e= 347 (M+H)+. C22H22N2O2ㆍ1.15C2HF3O2에 대한 원소분석: 계산치: C, 61.12; H, 4.89; N, 5.87; 실측치: C, 60.98; H, 4.74; N, 5.87
실시예 105
(4s)-4-[(5,6-디브로모피리딘-3-일)옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 하이드로클로라이드
실시예 105A
(4s)-4-[(5,6-디브로모피리딘-3-일)옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 N-보란 착물
실시예 10A의 생성물(108.6mg, 0.65mmol) 및 2,3-디브로모-5-플루오로피리딘(24.5mg, 0.96mmol)으로부터 방법 I에 따라 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.67-1.70 (m, 2 H), 2.03 (br s, 1 H), 2.22-2.24 (m, 4 H), 3.19-3.28 (m, 6 H), 4.55 (t, J=3.1 Hz, 1 H), 7.49 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 8.06 (d, J=2.7 Hz, 1 H). MS (DCI/NH3) m/z= 401 (M+H)+.
실시예 105B
(4s)-4-[(5,6-디브로모피리딘-3-일)옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 하이드로클로라이드
실시예 105A의 생성물(142.3mg, 0.35mmol)로부터 방법 J에 따라 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, 메탄올-D4) δ ppm 1.89-1.93 (m, 2 H), 2.18 (br s, 1 H), 2.33-2.37 (m, 2 H), 2.46 (br s, 2 H), 3.56-3.71 (m, 6 H), 4.92 (t, J=3.2 Hz, 1 H), 7.91 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 8.19 (d, J=2.8 Hz, 1 H). MS (DCI/NH3) m/z= 387 (M+H)+. C14H16Br2N2Oㆍ1.5HCl에 대한 원소분석: 계산치: C, 37.98; H, 3.98; N, 6.33. 실측치: C, 37.98; H, 4.07; N, 6.30.
실시예 106
(4s)-4-(피리딘-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 하이드로클로라이드
실시예 106A
(4s)-4-(피리딘-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 N-보란 착물
실시예 10A의 생성물(101.3mg, 0.61mmol) 및 2-클로로피리딘(120mg, 1.06mmol)으로부터 방법 I에 따라 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.63-1.67 (m, 2 H), 2.01 (br s, 1 H), 2.23-2.29 (m, 4 H), 3.17-3.30 (m, 6 H), 5.29 (t, J=3.1 Hz, 1 H), 6.77 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 6.85-6.89 (m, 1 H), 7.56-7.62 (m, 1 H), 8.11 (dd, J=5.2, 2.0 Hz, 1 H). MS (DCI/NH3) m/z= 260 (M+NH3-H)+.
실시예 106B
(4s)-4-(피리딘-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 하이드로클로라이드
실시예 106A의 생성물(53.7mg, 0.22mmol)로부터 방법 J에 따라 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, 메탄올-D4) δ ppm 1.96-2.00 (m, 2 H), 2.23 (br s, 1 H), 2.34-2.39 (m, 2 H), 2.58 (br s, 2 H), 3.59 (s, 2 H), 3.67-3.71 (m, 4 H), 5.44 (t, J=3.4 Hz, 1 H), 7.30-7.34 (m, 1 H), 7.42 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 8.16-8.22 (m, 1 H), 8.30-8.32 (m, 1 H). MS (DCI/NH3) m/z= 231 (M+H)+. C14H18N2Oㆍ2HCl에 대한 원소분석: 계산치: C, 55.45; H, 6.65; N, 9.24; Cl, 23.38. 실측치: C, 55.43; H, 6.67; N, 9.10; Cl, 23.49.
실시예 107
(4s)-4-(5-플루오로-피리딘-2-일옥시)-아자-트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 디하이드로클로라이드
실시예 95A3의 생성물, (4s)-4-(5-플루오로-피리딘-2-일옥시)-1-아자-트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 N-보란 착물(200mg, 0.763mmol)로부터 산 탈보론화 방법 C 및 염 형성 방법 H를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, 메탄올-D4) δ ppm 1.89 (s, 1 H), 1.94 (s, 1 H), 2.18 (s, 1 H), 2.33 (s, 1 H), 2.37 (s, 1 H), 2.52 (s, 2 H), 3.56 (s, 2 H), 3.61 - 3.72 (m, 4 H), 5.38 (t, J=3.2 Hz, 1 H), 6.94 (dd, J=9.3, 3.9 Hz, 1 H), 7.58 (ddd, J=9.2, 7.8, 3.1 Hz, 1 H), 8.01 (d, J=3.1 Hz, 1 H). MS (DCI/NH3) m/e= 249 (M+H)+. C14H17N2FOㆍ2.9HClㆍH2O에 대한 원소분석: 계산치: C, 45.20; H, 5.93; N, 7.53; 실측치: C, 45.29; H, 6.11; N, 7.48.
실시예 108
(4s)-4-[(5-브로모피리딘-2-일)옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 하이드로클로라이드
실시예 108A
(4s)-4-[(5-브로모피리딘-2-일)옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 N-보란 착물
생성물을 예비 HPLC 대신에 실리카 겔 크로마토그래피(디클로로메탄 중의 2.5% 에틸 아세테이트, Rf = 0.39)를 사용하여 정제하는 것을 제외하고는 실시예 10A의 생성물(419.0mg, 2.51mmol) 및 5-브로모-2-클로로피리딘(592.4mg, 3.08mmol)으로부터 방법 I에 따라 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.63-1.67 (m, 2 H), 1.99 (br s, 1 H), 2.23-2.29 (m, 4 H), 3.17-3.28 (m, 6 H), 5.22 (t, J=3.1 Hz, 1 H), 6.69 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.67 (dd, J=8.8, 2.0 Hz, 1 H), 8.15 (d, J=2.0 Hz, 1 H). MS (DCI/NH3) m/z= 338 (M+NH3-H)+.
실시예 108B
(4s)-4-[(5-브로모피리딘-2-일)옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 하이드로클로라이드
실시예 108A의 생성물(151.9mg, 0.47mmol)로부터 방법 J에 따라 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, 메탄올-D4) δ ppm 1.90-1 94 (m, 2 H), 2.18 (br s, 1 H), 2.33-2.37 (m, 2 H), 2.52 (br s, 2 H), 3.54-3.71 (m, 6 H), 5.41 (t, J=3.2 Hz, 1 H), 6.85 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.84 (dd, J=8.8, 2.7 Hz, 1 H), 8.19 (d, J=2.7 Hz, 1 H). MS (DCI/NH3) m/z= 309 (M+H)+. C14H17BrN2Oㆍ1.15HCl에 대한 원소분석: 계산치: C, 47.89; H, 5.21; N, 7.98. 실측치: C, 47.91; H, 5.14; N, 7.84.
실시예 109
(4s)-4-[(4-브로모피리딘-2-일)옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 하이드로클로라이드
실시예 109A
(4s)-4-[(4-브로모피리딘-2-일)옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 N-보란 착물
실시예 10A의 생성물(86.7mg, 0.51mmol) 및 4-브로모-2-플루오로피리딘 (166.3mg, 0.95mmol)으로부터 방법 I에 따라 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.63-1.67 (m, 2 H), 2.00 (br s, 1 H), 2.20-2.28 (m, 4 H), 3.17-3.28 (m, 6 H), 5.27 (t, J=3.4 Hz, 1 H), 7.00 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 7.04 (dd, J=4.8, 1.6 Hz, 1 H), 7.94 (d, J=4.8 Hz, 1 H). MS (DCI/NH3) m/z= 338 (M+NH3-H)+.
실시예 109B
(4s)-4-[(4-브로모피리딘-2-일)옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 하이드로클로라이드
실시예 109A의 생성물(41.8mg, 0.13mmol)로부터 방법 J에 따라 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, 메탄올-D4) δ ppm 1.90-1.94 (m, 2 H), 2.19 (br s, 1 H), 2.33-2.38 (m, 2 H), 2.53 (br s, 2 H), 3.57 (br s, 2 H), 3.62-3.72 (m, 4 H), 5.44 (t, J=3.4 Hz, 1 H), 7.17-7.21 (m, 2 H), 8.01 (d, J=5.4 Hz, 1 H). MS (DCI/NH3) m/z= 309 (M+H)+. C14H17BrN2Oㆍ1.15HCl에 대한 원소분석: 계산치: C, 47.89; H, 5.21; N, 7.98. 실측치: C, 47.99; H, 5.06; N, 7.82.
실시예 110
(4s)-4-(3,3'-비피리딘-6-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 하이드로클로라이드
실시예 110A
(4s)-4-(3,3'-비피리딘-6-일옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 N-보란 착물
실시예 108A의 생성물(118.8mg, 0.37mmol) 및 피리딘-3-일보론산(69.3mg, 0.56mmol)으로부터 방법 K에 따라 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.66-1.70 (m, 2 H), 2.02 (br s, 1 H), 2.26-2.34 (m, 4 H), 3.19-3.32 (m, 6 H), 5.35 (t, J=3.2 Hz, 1 H), 6.88-6.91 (m, 1 H), 7.38 (dd, J=7.9, 4.8 Hz, 1 H), 7.80-7.83 (m, 2 H), 8.34 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.61 (dd, J=4.8. 1.6 Hz, 1 H), 8.79 (d, J=2.0 Hz, 1 H). MS (DCI/NH3) m/z= 322 (M+H)+.
실시예 110B
(4s)-4-(3,3'-비피리딘-6-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 하이드로클로라이드
실시예 110A의 생성물(58.5mg, 0.18mmol)로부터 방법 J에 따라 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, 메탄올-D4) δ ppm 1.94-1.98 (m, 2 H), 2.22 (br s, 1 H), 2.37-2.41 (m, 2 H), 2.59 (br s, 2 H), 3.59 (br s, 2 H), 3.66-3.75 (m, 4 H), 5.56 (t, J=3.4 Hz, 1 H), 7.12 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 8.14-8.22 (m, 2 H), 8.61 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 8.83 (d, J=6.0 Hz, 1 H), 8.88-8.92 (m, 1 H), 9.19 (d, J=2.4 Hz, 1 H). MS (DCl/NH3) m/z= 308 (M+H)+. Cl9H21N3Oㆍ2HClㆍH2O에 대한 원소분석: 계산치: C, 57.29; H, 6.33; N, 10.55; Cl, 17.80. 실측치: C, 57.21; H, 6.42; N, 10.46; Cl, 17.63.
실시예 111
(4s)-4-(3,4'-비피리딘-6-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 하이드로클로라이드
실시예 111A
6-플루오로-3,4'-비피리딘
생성물을 예비 HPLC 대신에 실리카 겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트 중의 10% 에탄올, Rf=0.32)로 정제하는 것을 제외하고는 5-브로모-2-플루오로피리딘(881mg, 5.00mmol) 및 피리딘-4-일보론산(979mg, 7.96mmol)으로부터 방법 K에 따라 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 7.08 (dd, J=8.5, 3.0 Hz, 1 H), 7.48-7.50 (m, 2 H), 8.01-8.07 (m, 1 H), 8.51 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 8.72-8.74 (m, 2 H). MS (DCI/NH3) m/z= 175 (M+H)+.
실시예 111B
(4s)-4-(3,4'-비피리딘-6-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 N-보란 착물
방법 I에 따라 실시예 10A의 생성물(101.1mg, 0.62mmol) 및 실시예 111A의 생성물(107.3mg, 0.62mmol)로부터 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.66-1.70 (m, 2 H), 2.02 (br s, 1 H), 2.25-2.34 (m, 4 H), 3.19-3.32 (m, 6 H), 5.35 (t, J=3.2 Hz, 1 H), 6.90 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.47-7.49 (m, 2 H), 7.88 (dd, J=8.6, 2.5 Hz, 1 H), 8.43 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 8.67-8.68 (m, 2 H). MS (DCI/NH3) m/z= 322 (M+H)+.
실시예 111C
(4s)-4-(3,4'-비피리딘-6-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 하이드로클로라이드
방법 J에 따라 실시예 111B의 생성물(134.6mg, 0.42mmol)로부터 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, 메탄올-D4) δ ppm 1.95-1.99 (m, 2 H); 2.22 (br s, 1 H); 2.37-2.41 (m, 2 H), 2.60 (br s, 2 H); 3.36 (br s, 2 H); 3.71 (br s, 4 H); 5.61 (t, J=3.2 Hz, 1 H); 7.15 (d, J=8.8 Hz, 1 H); 8.36-8.42 (m, 3 H); 8.83-8.87 (m, 3 H). MS (DCI/NH3) m/z= 308 (M+H)+. C19H21N3O·1.8HCl·1.45 H2O에 대한 원소분석: 계산치: C, 57.17; H, 6.49; N, 10.53; Cl, 15.99; 실측치: C, 57.43; H, 6.85; N, 10.17; Cl, 16.12.
실시예 112
(4r)-4-(3,4'-비피리딘-6-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 하이드로클로라이드
실시예 112A
(4r)-4-(3,4'-비피리딘-6-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 N-보란 착물
방법 I에 따라 실시예 9D의 생성물(100.1mg, 0.60mmol) 및 실시예 111A의 생성물(109.6mg, 0.63mmol)로부터 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.97-2.03 (m, 5 H), 2.31 (br s, 2 H), 2.94-2.99 (m, 2 H), 3.13 (s, 2 H), 3.49-3.53 (m, 2 H), 5.24 (t, J=2.8 Hz, 1 H), 6.92 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.46-7.48 (m, 2 H), 7.88 (dd, J=8.8, 2.7 Hz, 1 H), 8.42 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 8.67-8.68 (m, 2 H). MS (DCI/NH3) m/z= 322 (M+H)+.
실시예 112B
(4r)-4-(3,4'-비피리딘-6-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 하이드로클로라이드
방법 J에 따라 실시예 112A의 생성물(123.8mg, 0.39mmol)로부터 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, 메탄올-D4) δ ppm 2.11-2.17 (m, 2 H), 2.24-2.28 (m, 3 H), 2.57 (br s, 2 H), 3.46-3.52 (m, 2 H), 3.58 (br s, 2 H), 3.83-3.87 (m, 2 H), 5.52 (t, J=2.8 Hz, 1 H); 7.15 (d, J=8.8 Hz, 1 H); 8.35-8.42 (m, 3 H); 8.85-8. 86 (m, 3 H). MS (DCI/NH3) m/z= 308 (M+H)+. C19H21N3O·2.4 HCl·2.25 H2O에 대한 원소분석: C, 52.41; H, 6.46; N, 9.65; Cl, 19.54; 실측치: C, 52.28; H, 6.33; N, 9.54; Cl, 19.69.
실시예 113
(4s)-4-[(5-피리미딘-5-일피리딘-2-일)옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 하이드로클로라이드
실시예 113A
(4s)-4[(5-피리미딘-5-일피리딘-2-일)옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 N-보란 착물
방법 K에 따라 실시예 108A의 생성물(102.3mg, 0.32mmol) 및 피리딘-3-일보론산(61.1mg, 0.49mmol)으로부터 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.67-1.71 (m, 2 H), 2.03 (br s, 1 H), 2.25-2.34 (m, 4 H), 3.19-3.32 (m, 6 H), 5.36 (t, J=3.1 Hz, 1 H), 6.94 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 7.82 (dd, J=8.7, 2.8 Hz, 1 H), 8.35 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 8.91 (s, 2 H), 9.22 (s, 1 H). MS (DCI/NH3) m/z= 323 (M+H)+.
실시예 113B
(4s)-4-[(5-피리미딘-5-일피리딘-2-일)옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 하이드로클로라이드
방법 J에 따라 실시예 113A의 생성물(58.5mg, 0.18mmol)로부터 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, 메탄올-D4) δ ppm 1.94-1.98 (m, 2 H), 2.22 (br s, 1 H), 2.37-2.41 (m, 2 H), 2.59 (br s, 2 H), 3.59 (br s, 2 H), 3.66-3.75 (m, 4 H), 5.56 (t, J=3.4 Hz, 1 H), 7.07 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 8.12-8.17 (m, 2 H), 8.56 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 9.06 (s, 2 H), 9.15 (s, 1 H). MS (DCI/NH3) m/z= 309 (M+H)+.
실시예 114
(4s)-4-{[5-(1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일]옥시}-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 하이드로클로라이드
실시예 114A
(4s)-4-{[5-(1-트리틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일]옥시}-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 착물
방법 K에 따라 실시예 108A의 생성물(48.5mg, 0.15mmol) 및 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-트리틸-1H-피라졸(109.9mg, 0.25mmol)로부터 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.76-1.81 (m, 2 H), 1.99 (br s, 1 H), 2.25-2.30 (m, 4 H), 3.16-3.25 (m, 6 H), 5.27 (t, J=3.2 Hz, 1 H), 6.77 (d, J=9.2 Hz,1H), 7.17-7.21 (m, 6 H), 7.32-7.37 (m, 9 H), 7.56 (s, 1 H), 7.67 (dd, J=8.7, 2.5 Hz, 1H), 7.88 (s, 1 H), 8.19 (d, J=2.0 Hz, 1 H). MS (DCI/NH3) m/z= 568 (M+NH3-H)+.
실시예 114B
(4s)-4-{[5-(1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일]옥시}-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 하이드로클로라이드
방법 J에 따라 실시예 114A의 생성물(44.4mg, 0.080mmol)로부터 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, 메탄올-D4) δ ppm 1.93-1.97 (m, 2 H), 2.21 (br s, 1 H), 2.36-2.41 (m, 2 H), 2.57 (br s, 2 H), 3.58 (br s, 2 H), 3.66-3.75 (m, 4 H), 5.45 (t, J=3.2 Hz, 1 H), 7.12 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 8.13 (dd, J=8.6, 2.5 Hz, 1 H), 8.25 (s, 2 H), 8.47 (d, J=1.7 Hz, 1 H). MS (DCI/NH3) m/z= 297 (M+H)+. C17H20N4O·2HCl·1.15 H2O에 대한 원소분석: 계산치: C, 52.11; H, 6.30; N, 14.30; 실측치: C, 52.14; H, 6.33; N, 14.24.
실시예 115
6-[(4s)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-4-일옥시]-N-피리딘-4-일피리딘-2-카복스아미드
실시예 115A
6-클로로-N-(피리딘-4-일)피콜린아미드
6-클로로피콜린산(0.50g, 3.17mmol)을 티오닐 클로라이드(5.0mL)에 용해시키고, 25℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 티오닐 클로라이드를 증발시키고, 4-아미노피리딘(0.28g, 2.98mmol), 트리에틸아민(0.415mL, 2.98mmol) 및 디클로로메탄(50mL)을 첨가하였다. 용액을 25℃에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 디클로로메탄(50mL)과 포화된 중탄산나트륨 용액(100mL)에 분배하였다. 유기 층을 건조시키고(황산나트륨), 농축시키고, 잔사를 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제시켜 표제 화합물을 수득하였다: 1H NMR (500 MHz, 메탄올-D4) δ ppm 7.71 (dd, J=7.9, 0.9 Hz, 1 H), 7.91 - 7.95 (m, 2 H), 8.05 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 8.20 (dd, J=7.6, 0.6 Hz, 1 H), 8.43 - 8.52 (m, 2 H). MS (ESI) m/z = 335 (M+H)+.
실시예 115B
6-[(4s)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-4-일옥시]-N-피리딘-4-일피리딘-2-카복스아미드 푸마레이트
방법 B에 따라 실시예 115A의 생성물(134mg, 0.574mmol) 및 실시예 10B의 생성물(80mg, 0.522mmol)로부터 제조하여 유리 염기를 제공하였다. 이어서, 이를 방법 H에 따라 푸마르산과 반응시켜 표제 화합물을 제공하였다: 1H NMR (500 MHz, 메탄올-D4) δ ppm 1.91 - 2.01 (m, 2 H), 2.20 (br s, 1 H), 2.37 - 2.46 (m, 2 H), 2.58 (br s, 2 H), 3.58 (s, 2 H), 3.67 - 3.81 (m, 4 H), 5.80 (t, J=3.2 Hz, 1 H), 6.69 (s, 2 H, C4H4O4), 7.18 (dd, J=8.2, 0.6 Hz, 1 H), 7.86 - 7.90 (m, 3 H), 7.97 (dd, J=8.2, 7.3 Hz, 1 H), 8.48 (d, J=6.1 Hz, 2 H). MS (ESI) m/z = 351 (M+H)+. C20H22N4O2·1.05C4H4O4에 대한 원소분석: 계산치: C, 61.54; H, 5.59; N, 11.86; 실측치: C, 61 40; H, 5.76; N, 11.78.
실시예 116
(4s)-4-[(2-클로로피리딘-4-일)옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 하이드로클로라이드
실시예 116A
(4s)-4-[(2-클로로피리딘-4-일)옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 N-보란 착물
방법 I에 따라 실시예 10A의 생성물(82.8mg, 0.50mmol) 및 4-브로모-2-클로로피리딘(85μL, 0.77mmol)으로부터 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.67-1.71 (m, 2 H), 2.03 (br s, 1 H), 2.19-2.27 (m, 4 H), 3.19-3.25 (m, 6 H), 4.64 (t, J=3.4 Hz, 1 H), 6.76 (dd, J=5.8, 2.4 Hz, 1H), 6.85 (d, J=2.4 Hz,.1H), 8.22 (d, J=5.8 Hz, 1 H). MS (DCI/NH3) m/z= 279 (M+H)+.
실시예 116B
(4s)-4-[(2-클로로피리딘-4-일)옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 하이드로클로라이드
방법 J에 따라 실시예 116A의 생성물(86.6mg, 0.31mmol)로부터 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, 메탄올-D4) δ ppm 1.93-1.97 (m, 2 H), 2.21 (br s, 1 H), 2.31-2.35 (m, 2 H), 2.52 (br s, 2 H), 3.59 (br s, 2 H), 3.66-3.76 (m, 4 H), 5.17 (t, J=3.4 Hz, 1 H), 7.32 (dd, J=6.4, 2.4 Hz, 1 H), 7.50 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 8.38 (d, J=6.4 Hz, 1 H). MS (DCI/NH3) m/z= 265 (M+H)+. C14H17ClN2O·2HCl·0.3 H2O에 대한 원소분석: 계산치: C, 49.01; H, 5.76; N, 8.17; 실측치: C, 49.18; H, 5.85; N, 7.92.
실시예 117
(4s)-4-[(6-메틸피리다진-3-일)옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 하이드로클로라이드
실시예 117A
(4s)-4-[(6-메틸피리다진-3-일)옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 N-보란 착물
방법 I에 따라 실시예 10A의 생성물(83.7mg, 0.50mmol) 및 3-클로로-6-메틸피리다진(100.6mg, 0.78mmol)으로부터 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-D) 6 ppm 1.65-1.69 (m, 2 H), 2.00 (br s, 1 H), 2.20-2.24 (m, 2 H), 2.42 (br s, 2 H), 3.18-3.30 (m, 6 H), 5.50 (t, J=3.6 Hz, 1 H), 6.92 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.25 (d, J=8.8 Hz, 1 H). MS (DCI/NH3) m/z= 260 (M+H)+.
실시예 117B
(4s)-4-[(6-메틸피리다진-3-일)옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 하이드로클로라이드
방법 J에 따라 실시예 117A의 생성물(28.2mg, 0.11mmol)로부터 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, 메탄올-D4) δ ppm 1.97-2.01 (m, 2 H), 2.23 (br s, 1 H), 2.35-2.39 (m, 2 H), 2.64 (br s, 2 H), 2.81 (s, 3 H), 3.60 (br s, 2 H), 3.68-3.78 (m, 4 H), 5.58 (t, J=3.4 Hz, 1 H), 7.98 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 8.22 (d, J=9.1 Hz, 1 H). MS (DCI/NH3) m/z= 246 (M+H)+. C14H19N3O·2.25 HCl에 대한 원소분석: 계산치: C, 51.37; H, 6.54; N, 12.84; 실측치: C, 51.37; H, 6.70; N, 12.90.
실시예 118
(4s)-4-(피리미딘-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 하이드로클로라이드
실시예 118A
(4s)-4-(피리미딘-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 N-보란 착물
방법 I에 따라 실시예 10A의 생성물(86.3mg, 0.52mmol) 및 2-클로로피리미딘(99.2mg, 0.87mmol)으로부터 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.65-1.70 (m, 2 H), 2.02 (br s, 1 H), 2.30-2.40 (m, 4 H), 3.19-3.29 (m, 6 H), 5.27 (t, J=3.4 Hz, 1 H), 6.96 (t, J=4.8 Hz,1H), 8.52 (d, J=4.8 Hz, 2 H). MS (DCI/NH3) m/z= 246 (M+H)+.
실시예 118B
(4s)-4-(피리미딘-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 하이드로클로라이드
방법 J에 따라 실시예 118A의 생성물(61.6mg, 0.25mmol)로부터 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, 메탄올-D4) δ ppm 1.92-1.97 (m, 2 H); 2.21 (br s, 1 H); 2.38-2.41 (m, 2 H), 2.57 (br s, 2 H); 3.58 (br s, 2 H); 3.64-3.74 (m, 4 H); 5.48 (t, J=3.2 Hz, 1 H); 7.15 (t, J=4.9 Hz, 1 H); 8.60 (d, J=4.8 Hz, 2 H). MS (DCI/NH3) m/z= 232 (M+H)+. C13H17N3O·HCl·0.1H2O에 대한 원소분석: 계산치: C, 57.93; H, 6.81; N, 15.59; Cl, 13.15; 실측치: C, 57.74; H, 6.60; N, 15.55; Cl, 13.38.
실시예 119
(4s)-4-[(5-브로모피리미딘-2-일)옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 하이드로클로라이드
실시예 119A
(4s)-4-[(5-브로모피리미딘-2-일)옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 N-보란 착물
방법 I에 따라 실시예 10A의 생성물(81.5mg, 0.49mmol) 및 5-브로모-2-클로로피리미딘(135.6mg, 0.70mmol)으로부터 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.66-1.70 (m, 2 H), 2.02 (br s, 1 H), 2.29-2.33 (m, 4 H), 3.19-3.29 (m, 6 H), 5.21 (t, J=3.2 Hz, 1 H), 8.53 (s, 2 H). MS (DCI/NH3) m/z= 339 (M+NH3-H)+.
실시예 119B
(4s)-4-[(5-브로모피리미딘-2-일)옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 하이드로클로라이드
방법 J에 따라 실시예 119A의 생성물(20.4mg, 0.063mmol)로부터 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, 메탄올-D4) δ ppm 1.92-1.96 (m, 2 H), 2.20 (br s, 1 H), 2.36-2.40 (m, 2 H), 2.56 (br s, 2 H), 3.58-3.73 (m, 6 H), 5.42 (t, J=3.4 Hz, 1 H), 8.68 (s, 2 H). MS (DCI/NH3) m/z= 310 (M+H)+. C13H16BrN3O·HCl에 대한 원소분석: C, 45.04; H, 4.94; N, 12.12; 실측치: C, 45 22; H, 5.24; N, 11.90.
실시예 120
(4s)-4-(피리미딘-5-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 하이드로클로라이드
실시예 120A
(4s)-4-(피리미딘-5-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 N-보란 착물
방법 I에 따라 실시예 10A의 생성물(88.4mg, 0.53mmol) 및 5-플루오로피리미딘(92.0mg, 0.94mmol)으로부터 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.68-1.73 (m, 2 H), 2.05 (br s, 1 H), 2.24-2.29 (m, 4 H), 3.18-3.29 (m, 6 H), 4.65 (t, J=3.2 Hz, 1 H), 8.46 (s, 2 H), 8.89 (s, 1 H). MS (DCI/NH3) m/z= 261 (M+NH3-H)+.
실시예 120B
(4s)-4-(피리미딘-5-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 하이드로클로라이드
방법 J에 따라 실시예 120A의 생성물(91.5mg, 0.37mmol)로부터 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, 메탄올-D4) δ ppm 1.92-1.96 (m, 2 H), 2.21 (br s, 1 H), 2.36-2.41 (m, 2 H), 2.53 (br s, 2 H), 3.58 (s, 2 H), 3.63-3.75 (m, 4 H), 5.08 (t, J=3.2 Hz, 1 H), 8.79 (s, 2 H), 8.93 (s, 1 H). MS (DCI/NH3) m/z= 232 (M+H)+. C13H17N3O·2HCl에 대한 원소분석: 계산치: C, 51.33; H, 6.30; N, 13.81; 실측치: C, 51.59; H, 6.70; N, 13.80.
실시예 121
(4s)-4-(피리미딘-4-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸
방법 B에 따라 실시예 10B의 생성물(89mg, 0.581mmol) 및 4-클로로피리미딘 하이드로클로라이드(98mg, 0.651mmol)로부터 제조하여 유리 염기를 제공하였다. 이어서, 이를 방법 H에 따라 푸마르산과 반응시켜 표제 화합물을 제공하였다: 1H NMR (500 MHz, 메탄올-D4) δ ppm 1.90 - 1.99 (m, 2 H), 2.19 (br s, 1 H), 2.30 - 2.38 (m, 2 H), 2.55 (br s, 2 H), 3.56 (br s, 2 H), 3.61 - 3.72 (m, 4 H), 5.59 (t, J=3.2 Hz, 1 H), 6.69 (s, 2 H, C4H4O4), 7.01 (dd, J=6.0, 1.1 Hz, 1 H), 8.51 (d, J=5.8 Hz, 1 H), 8.74 (s, 1 H). MS (ESI) m/z = 232 (M+H)+.
실시예 122
(4s)-4-[(6-클로로피리미딘-4-일)옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸
실시예 10B의 생성물(73mg, 0.437mmol) 및 칼륨 3급-부톡사이드(51mg, 0.454mmol)를 디메틸 설폭사이드(2.5mL)에 용해시키고, 25℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 4,6-디클로로피리미딘(111mg, 0.743mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 18시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 DMF(2mL)에 용해시키고, 여과시키고, 예비 HPLC[WatersR XTerra RP 18 5㎛ 컬럼, 30x100mm, 유속 40mL/분, 22분 동안 완충제(수산화암모늄으로 pH 10으로 조정된 0.1M 수성 중탄산암모늄) 중의 아세토니트릴의 5 내지 95% 구배, 254nm에서 UV 검출]로 정제하였다. 목적하는 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 진공하에 농축시킨 다음, 방법 C에 기술된 바와 같이 처리하여 유리 염기를 제공하였다. 이어서, 이를 방법 H에 따라 푸마르산과 반응시켜 표제 화합물을 제공하였다: 1H NMR (400 MHz, 메탄올-D4) δ ppm 1.89 - 2.01 (m, 2 H), 2.18 (br s, 1 H), 2.27 - 2.39 (m, 2 H), 2.53 (br s, 2 H), 3.55 (br s, 2 H), 3.59 - 3.72 (m, 4 H), 5.58 (t, J=3.1 Hz, 1 H), 6.68 (s, 2 H, C4H4O4), 7.10 (d, J=O.9 Hz, 1 H), 8.58 (s, 1 H). MS (ESI) m/z = 266 (M+H)+.
실시예 123
(4s)-4-{[6-(1-트리틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일]옥시}-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸
실시예 123A
4-클로로-6-(1-트리틸-1H-피라졸-4-일)피리디민
마이크로웨이브 반응 튜브에서, 4,6-디클로로피리미딘(480mg, 3.22mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-트리틸-1H-피라졸(1.28g, 2.93mmol; JP 제2005232071호), 비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II) 클로라이드(82mg, 0.117mmol), 탄산나트륨(776mg, 7.32mmol)에 이어, 용매 2-프로판올(90mL) 및 물(3.0mL)을 합한다. 튜브를 밀봉시키고, 반응물을 마이크로웨이브 반응기 중에서 30분 동안 108℃로 가열시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 에틸 아세테이트(2 x 100mL) 및 물(200mL)에 분배하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고(황산나트륨), 감압하에 농축시키고, 생성되는 물질을 실리카 겔 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제시켜 표제 화합물을 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, 메탄올-D4) δ ppm 7.11 - 7.22 (m, 6 H), 7.28 - 7.41 (m, 9 H), 7.81 - 7.83 (m, 1 H), 8.23 - 8.26 (m, 1 H), 8.30 (s, 1 H), 8.75 - 8.78 (m, 1 H). MS (DCI/NH3) m/z = 423 (M+H)+.
실시예 123B
(4s)-4-{[6-(1-트리틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일]옥시}-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸
방법 B에 따라 실시예 10B의 생성물(80mg, 0.522mmol) 및 실시예 123A의 생성물(243mg, 0.574mmol)로부터 제조하였다: 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.63 (br s, 1 H), 1.76 - 1.85 (m, 2 H), 2.05 (br s, 2 H), 2.23 - 2.32 (m, 2 H), 3.11 - 3.21 (m, 4 H), 3.24 - 3.34 (m, 2 H), 5.41 (t, J=3.1 Hz, 1 H), 6.81 (d, J=0.9 Hz, 1 H), 7.14 - 7.21 (m, 6 H), 7.29 - 7.36 (m, 9 H), 8.05 (s, 1 H), 8.15 (s, 1 H), 8.62 (d, J=0.9 Hz, 1 H). MS (ESI) m/z = 540 (M+H)+.
실시예 124
(4s)-4-{[6-(1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일]옥시}-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸
THF(10mL) 중의 실시예 123의 생성물(76mg, 0.141mmol)의 현탁액을 3N HCl(5mL)로 처리하고, 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 수성 탄산나트륨(1.0M, 100mL) 및 클로로포름-이소프로판올(4:1, 200mL)에 분배하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고(황산나트륨), 감압하에 농축시키고, 생성되는 물질을 70mL/분의 유속에서 12분 동안 10mM 수성 암모늄 아세테이트 중의 10 내지 100% 아세토니트릴의 구배를 사용하여 Waters Nova-Pak HR C18 6㎛ 60Å Prep-Pak 카트리지 컬럼(40 x 100mm) 상에서 예비 HPLC로 정제시켜 표제 화합물을 제공하였다: 1H NMR (500 MHz, 메탄올-D4) δ ppm 1.70 (br s, 1 H), 1.88 (m, 2 H), 2.12 (br s, 2 H), 2.29 - 2.36 (m, 2 H), 3.12 - 3.20 (m, 4 H), 3.27 - 3.35 (m, 2 H), 5.47 (t, J=3.1 Hz, 1 H), 7.17 (d, J=0.9 Hz, 1 H), 8.26 (s, 2 H), 8.62 (d, J=O.9 Hz, 1 H). MS (APCI) m/z = 298 (M+H)+. C16H19N5O·0.5H2O에 대한 원소분석: 계산치: C, 62.73; H, 6.58; N, 22.86; 실측치: C, 62.66; H, 6.53; N, 22.76.
실시예 125
(4s)-4-[(6-피리딘-4-일피리미딘-4-일)옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸
실시예 125A
4-클로로-6-(피리딘-4-일)피리미딘
밀봉된 튜브에 4,6-디클로로피리미딘(252mg, 1.690mmol), 트리메틸(페닐)주석(345mg, 1.432mmol), 톨루엔(10mL) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)-팔라듐(0)(66.2mg, 0.057mmol)을 충전시켰다. 반응 혼합물을 질소로 탈기시킨 다음, 120℃에서 4시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 활성탄을 첨가하고, 반응 혼합물을 프릿을 통해 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. 생성되는 물질을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제시켜 표제 화합물을 수득하였다: 1H NMR (500 MHz, 메탄올-D4) δ ppm 8.16 - 8.21 (m, 2 H), 8.27 (d, J=0.9 Hz, 1 H), 8.71 - 8.79 (m, 2 H), 9.11 (d, J=0.9 Hz, 1 H). MS (ESI) m/z = 192 (M+H)+.
실시예 125B
(4s)-4-[(6-피리딘-4-일피리미딘-4-일)옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸
표제 화합물의 보란 착물을 방법 B에 따라 실시예 10A의 생성물(48mg, 0.287mmol) 및 실시예 125A의 생성물(55mg, 0.287mmol)로부터 제조하였다. 이어서, 이를 방법 C에 기술된 바와 같이 처리하여 표제 화합물을 제공하였다: 1H NMR (400 MHz, 메탄올-D4) δ ppm 1.74 (br s, 1 H), 1.85 - 1.96 (m, 2 H), 2.18 (br s, 2 H), 2.29 - 2.44 (m, 2 H), 3.15 - 3.24 (m, 4 H), 3.32 - 3.37 (m, 2 H), 5.55 (t, J=2.7 Hz, 1 H), 7.54 (d, J=1.2 Hz, 1 H), 8.09 - 8.13 (m, 2 H), 8.68 - 8.72 (m, 2 H), 8.83 (d, J=0.9 Hz, 1 H). MS (ESI) m/z = 309 (M+H)+.
실시예 126
(4s)-4-(피라진-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 하이드로클로라이드
실시예 126A
(4s)-4-(피라진-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 N-보란 착물
방법 I에 따라 실시예 10A의 생성물(82.5mg, 0.49mmol) 및 2-클로로피라진(80μL, 0.91mmol)으로부터 제조하였다: MS (DCI/NH3) m/z= 261 (M+NH3-H)+.
실시예 126B
(4s)-4-(피라진-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 하이드로클로라이드
방법 J에 따라 실시예 126A의 생성물(18.2mg, 0.074mmol)로부터 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, 메탄올-D4) δ ppm 1.92-1.96 (m, 2 H), 2.21 (br s, 1 H), 2.36-2.40 (m, 2 H), 2.56 (br s, 2 H), 3.58 (br s, 2 H), 3.64-3.74 (m, 4 H), 5.49 (t, J=3.2 Hz, 1 H), 8.15-8.18 (m, 2 H); 8.32 (d, J=1.4 Hz, 1 H). MS (DCI/NH3) m/z= 232 (M+H)+. C13H17N3O·1.32 HCl에 대한 원소분석: 계산치: C, 55.88; H, 6.61; N, 15.04; 실측치: C, 56.22; H, 6.43; N, 14.68.
실시예 127
4-[(6-메틸피라진-2-일)옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 하이드로클로라이드
실시예 127A
4-[(6-메틸피라진-2-일)옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 N-보란 착물
방법 I에 따라 실시예 9A의 생성물(101.4mg, 0.61mmol) 및 2-클로로-6-메틸피라진(100.7mg, 0.78mmol)으로부터 제조하였다: MS (DCI/NH3) m/z= 275 (M+NH3-H)+.
실시예 127B
4-[(6-메틸피라진-2-일)옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 하이드로클로라이드
방법 J에 따라 실시예 127A의 생성물(18.2mg, 0.074mmol)로부터 이성체의 3.1:1.0 혼합물[1H NMR (300 MHz, 메탄올-D4) δ ppm 5.53 (t, J=3.22, 주요) 및 5 42 (t, J=3.39, 소량)의 통합에 따라]을 제조하였다. MS (DCI/NH3) m/z= 246 (M+H)+. C14H18N2O·1.5HCl·0.65 H2O에 대한 원소분석: 계산치: C, 53.94; H, 7.05; N, 13.48; Cl, 17.06; 실측치: C, 54.17; H, 7.26; N, 13.52; Cl, 16.80.
실시예 128
(4r)-4-[(6-페닐피라진-2-일)옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸
실시예 128A
2-클로로-6-페닐피라진
생성물을 예비 HPLC 대신 실리카 겔 크로마토그래피(DCM, Rf= 0.37)로 정제시키는 것 이외에는, 방법 K에 따라 2,6-디클로로피라진(1.01g, 6.78mmol) 및 페닐보론산(946.7mg, 7.76mmol)으로부터 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 7.46-7.53 (m, 3 H), 7.94-7.98 (m, 2 H), 8.22 (s, 1 H), 8.63 (s, 1 H). MS (DCI/NH3) m/z= 191 (M+H)+.
실시예 128B
(4r)-4-[(6-페닐피라진-2-일)옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 N-보란 착물
방법 I에 따라 실시예 9D의 생성물(163.6mg, 0.98mmol) 및 실시예 128A의 생성물(99.0mg, 0.52mmol)로부터 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.89-2.06 (m, 5 H), 2.37 (br s, 1 H), 2.97-3.01 (m, 2 H), 3.15 (s, 2 H), 3.51-3.55 (m, 2 H), 5.33 (t, J=3.2 Hz, 1 H), 7.50-7.56 (m, 3 H), 8.00-8.05 (m, 2 H), 8.53 (s, 1 H), 8.94 (s, 1 H). MS (DCI/NH3) m/z= 322 (M+H)+.
실시예 128C
(4r)-4-[(6-페닐피라진-2-일)옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 하이드로클로라이드
방법 J에 따라 실시예 128B의 생성물(45.1mg, 0.14mmol)로부터 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, 메탄올-D4) δ ppm 2.20-2.31 (m, 5 H), 2.62 (br s, 2 H), 3.34-3.54 (m, 2 H), 2.59 (br s, 2 H), 3.86-3.91 (m, 4 H), 5.56 (t, J=3.4 Hz, 1 H), 7.47-4.55 (m, 3 H); 8.04-8.08 (m, 2 H), 8.25 (s, 1 H), 8.73 (s, 1 H). MS(DCI/NH3) m/z= 308 (M+H)+. C19H21N3O·1.25HCl·H2O에 대한 원소분석: 계산치: C, 61.51; H, 6.59; N, 11.33; Cl, 11.95; 실측치: C, 61.36; H, 6.49; N, 11.30; Cl, 11.93.
실시예 129
(4r)-4-(1,3-티아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 하이드로클로라이드
실시예 129A
(4r)-4-(1,3-티아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 N-보란 착물
방법 J에 따라 실시예 9D의 생성물(168.7mg, 1.01mmol) 및 2-클로로티아졸 (162.5mg, 136mmol)로부터 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.87-2.01 (m, 5 H), 2.39 (br s, 1 H), 2.94-2.98 (m, 2 H), 3.12 (s, 2 H), 3.43-3.48 (m, 2 H), 5.12 (t, J=3.4 Hz, 1 H), 6.70 (d, J=3.6 Hz, 1 H), 7.11 (d, J=4.0 Hz, 1 H). MS (DCI/NH3) m/z= 251 (M+H)+.
실시예 129B
(4r)-4-(1,3-티아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 하이드로클로라이드
방법 J에 따라 실시예 129A의 생성물(125.7mg, 0.50mmol)로부터 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, 메탄올-D4) δ ppm 2.07-2.11 (m, 2 H), 2.22-2.28 (m, 3 H), 2.62 (br s, 1 H), 3.46-3.57 (m, 4 H), 3.75-3.79 (m, 4 H), 5.25 (t, J=3.4 Hz, 1 H), 6.99 (d, J=3.73 Hz, 1 H), 7.20 (d, J=3.73 Hz, 1 H). MS (DCI/NH3) m/z= 237 (M+H)+. C12H16N2OS·1.91 HCl에 대한 원소분석: 계산치: C, 47.11; H, 5.90; N, 9.16; 실측치: C, 47.47; H, 5.51; N, 9.10.
실시예 130
(4r)-4-(5-브로모-티아졸-2-일옥시)-1-아자-트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 토실레이트
실시예 130A1 및 130A2
(4r)-4-(5-브로모-티아졸-2-일옥시)-1-아자-트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸(130A1) 및 (4s)-4-(5-브로모-티아졸-2-일옥시)-1-아자-트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸(130A2)
실시예 9A의 생성물(2.4:1 디아스테레오머 혼합물; 334mg, 2.0mmol) 및 2,5-디브로모티아졸의 용액을 에테르화 방법 B에 따라 N-보란 착물 디아스테레오머의 혼합물을 제공하였다. 디아스테레오머를 헥산/에틸 아세테이트로 용출시키면서 실리카 겔 크로마토그래피로 분리시켜 소량 생성물로서의 4r-이성체와 주요 생성물로서의 4s-이성체를 제공하였다. 이어서, 각 이성체를 산성 탈보론화 방법 C에 적용하여 표제 화합물 130A1 및 130A2를 수득하였다. 소량 생성물 130A1: 1H NMR (300 MHz, 메탄올-D4) δ ppm 1.70 - 1.75 (m, 1 H), 1.95 - 2.13 (m, 4 H), 2.17 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 2.21 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 2.97 (d, J=1.4 Hz, 1 H), 3.01 (d, J=1.4 Hz, 1 H), 3.13 (s, 2 H), 3.37 (s, 1 H), 3.41 (s, 1 H), 5.23 (t, J=3.4 Hz, 1 H), 7.11 (s, 1 H). MS (DCI/NH3) m/e= 315, 317 (M+H)+. 주요 생성물 130A2: 1H NMR (300 MHz, 메탄올-D4) δ ppm 1.67 (s, 1 H), 1.85 (s, 1 H), 1.89 (s, 1 H), 2.13 - 2.30 (m, 4 H), 3.05 - 3.16 (m, 4 H), 3.26 (s, 1 H), 5.22 (t, J=3.4 Hz, 1 H), 7.11 (s, 1 H). MS (DCI/NH3) m/e 315, 317 (M+H)+.
실시예 130B
(4r)-4-(5-브로모-티아졸-2-일옥시)-1-아자-트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 토실레이트
염 형성 방법 H에 따라 실시예 130A1의 생성물(32mg, 0.101mmol)로부터 표제 화합물을 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, 메탄올-D4) δ ppm 2.00 - 2.28 (m, 5 H), 2.37 (s, 3 H), 2.59 (s, 2 H), 3.46 (d, J=12.2 Hz, 2 H), 3.55 (s, 2 H), 3.73 (s, 1 H), 3.77 (s, 1 H), 5.28 (t, J=3.6 Hz, 1 H), 7.16 (s, 1 H), 7.23 (d, J=7.8 Hz, 2 H), 7.70 (d, J=8.1 Hz, 2 H). MS (DCI/NH3) m/e= 315, 317 (M+H)+. C12H15N2BrOS·C7H8O3S에 대한 원소분석: 계산치: C, 46.82; H, 4.76; N, 5.75; 실측치: C, 46.72; H, 4.42; N, 5.68.
실시예 131
(4s)-4-({5-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,3-티아졸-2-일}옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 하이드로클로라이드
실시예 131A
(4s)-4-({5-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,3-티아졸-2-일}옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 N-보란 착물
방법 K에 따라 실시예 20A의 생성물(65.0mg, 0.20mmol) 및 4-(트리플루오로메톡시)페닐보론산(74.8mg, 0.36mmol)으로부터 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.69-1.73 (m, 2 H), 2.03 (br s, 1 H), 2.22-2.26 (m, 2 H), 2.43 (s, 2 H), 3.19-3.24 (m, 6 H), 5.42 (t, J=3.4 Hz, 1 H), 6.81-6.84 (m, 2 H), 7.27 (s, 1 H), 7.43-7.47 (m, 2 H). MS (DCI/NH3) m/z= 411 (M+H)+.
실시예 131B
(4s)-4-({5-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,3-티아졸-2-일}옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 하이드로클로라이드
방법 J에 따라 실시예 131A의 생성물(45.7mg, 0.11mmol)로부터 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, 메탄올-D4) δ ppm 1.95-1.99 (m, 2 H), 2.21 (br s, 1 H), 2.31-2.35 (m, 2 H), 2.66 (br s, 2 H), 3.58 (br s, 2 H), 3.63-3.73 (m, 4 H), 5.41 (t, J=3.4 Hz, 1 H), 7.30-7.32 (m, 2 H), 7.48 (s, 1 H), 7.59-7.64 (m, 2 H). MS (DCI/NH3) m/z= 397 (M+H)+. C19H19F3N2O2S·1.15HCl·0.35HCl에 대한 원소분석: 계산치: C, 51.32; H, 4.73; N, 6.30; Cl, 9.17; 실측치: C, 51.42; H, 4.77; N, 6.29; Cl, 9.05.
실시예 132
(4s)-4-{[5-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-2-일]옥시}-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸
실시예 20A의 생성물(50mg, 0.152mmol) 및 4-클로로페닐보론산(30.9mg, 0.198mmol)의 생성물을 실시예 123A에 기술된 바와 같이 처리하여 표제 화합물의 N-보란 착물을 제공하였다. 이어서, 이를 방법 C에 기술된 바와 같이 처리하였다. 3N HCl 중의 생성되는 혼합물을 농축 건조시키고, 10:1 디에틸 에테르/MeOH 중에서 교반시켰다. 침전물을 여과시키고, 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 하이드로클로라이드 염으로서 수득하였다: 1H NMR (500 MHz, 메탄올-D4) δ ppm 1.91 - 2.03 (m, 2 H), 2.21 (br s, 1 H), 2.27 - 2.38 (m, 2 H), 2.66 (br s, 2 H), 3.58 (br s, 2 H), 3.62 - 3.76 (m, 4 H), 5.40 (t, J=3.2 Hz, 1 H), 7.37 - 7.42 (m, 2 H), 7.47 (s, 1 H), 7.48 - 7.53 (m, 2 H). MS (ESI) m/z = 347 (M+H)+.
실시예 133
4-{2-[(4s)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-4-일옥시]-1,3-티아졸-5-일} 아닐린
밀봉된 튜브에서, 실시예 20A의 생성물(50mg, 0.152mmol), 4-(3급-부톡시카보닐아미노)페닐보론산(46.8mg, 0.198mmol), 비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II) 클로라이드(4.3mg, 6.08㎛ol) 및 수성 탄산나트륨(1.0M, 0.38mL)에 이어, 2-프로판올(1.2mL)을 혼합하였다. 튜브를 90분 동안 93℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 에틸 아세테이트(2 x 50mL) 및 물(50mL)에 분배하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고(황산나트륨), 감압하에 농축시켰다. 생성되는 물질을 70mL/분의 유속으로 12분 동안 10mM 수성 암모늄 아세테이트 중의 10 내지 100% 아세토니트릴의 구배를 사용하여 Waters Nova-Pak HR C18 6㎛ 60Å Prep-Pak 카트리지 컬럼(40mm x 100mm) 상에서 예비 HPLC로 정제시켜 백색 고체를 제공하였다. 이어서, 고체를 방법 C에 기술된 바와 같이 처리하여 유리 염기를 제공하였다. 이어서, 이를 방법 H에 따라 HCl-디옥산과 반응시켜 표제 화합물을 제공하였다: 1H NMR (500 MHz, 메탄올-D4) δ ppm 1.91 - 2.04 (m, 2 H), 2.21 (br s, 1 H), 2.28 - 2.39 (m, 2 H), 2.66 (br s, 2 H), 3.59 (br s, 2 H), 3.62 - 3.75 (m, 4 H), 5.40 (t, J=3.3 Hz, 1 H), 7.17 - 7.30 (m, 2 H), 7.45 (s, 1 H), 7.52 - 7.63 (m, 2 H). MS (ESI) m/z = 328 (M+H)+.
실시예 134
(4s)-4-(5-(피리딘-3-일)-티아졸-2-일옥시)-1-아자-트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 토실레이트
마이크로웨이브 스즈키 커플링 방법 G에 이어, 염 형성 방법 H를 사용하여 실시예 130A2의 주요 생성물(31mg, 0.098mmol) 및 피리딘-3-일보론산으로부터 표제 화합물을 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, 메탄올-D4) δ ppm 1.95 (s, 1 H), 1.99 (s, 1 H), 2.20 (s, 1 H), 2.31 (s, 1 H), 2.36 (s, 3 H), 2.66 (s, 2 H), 3.55 - 3.75 (m, 6 H), 5.43 (t, J=3.4 Hz, 1 H), 7.23 (d, J=7.8 Hz, 2 H), 7.47 (dd, J=8.5, 5.4 Hz, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 7.70 (d, J=7.8 Hz, 2 H), 7.96 - 8.02 (m, 1 H), 8.45 - 8.49 (m, 1 H), 8.72 (d, J=2.0 Hz, 1 H). MS (DCI/NH3) m/e= 314 (M+H)+.
실시예 135
(4r)-4-(5-(피리딘-3-일)-티아졸-2-일옥시)-1-아자-트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 토실레이트
마이크로웨이브 스즈키 커플링 방법 G에 이어, 염 형성 방법 H를 사용하여 실시예 130A1의 소량 생성물(40mg, 0.127mmol) 및 피리딘-3-일보론산으로부터 표제 화합물을 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, 메탄올-D4) δ ppm 2.04 - 2.30 (m, 5 H), 2.36 (s, 3 H), 2.65 (s, 2 H), 3.43 - 3.84 (m, 6 H), 5.35 (t, J=3.6 Hz, 1 H), 7.23 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 7.47 (dd, J=8.1, 4.7 Hz, 1 H), 7.61 (s, 1 H), 7.70 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 7.99 (dt, J=8.1, 1.9 Hz, 1 H), 8.47 (dd, J=5.1, 1.4 Hz, 1 H), 8.71 (d, J=2.4 Hz, 1 H). MS (DCI/NH3) m/e= 314 (M+H)+. C17H19N3OS·1.05C7H8O3S에 대한 원소분석: 계산치: C, 59.18; H, 5.59; N, 8.50; 실측치 C, 59.02; H, 5.43; N, 8.55.
실시예 136
(4s)-4-[(5-피리미딘-5-일-1,3-티아졸-2-일)옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 하이드로클로라이드
실시예 136A
(4s)-4-[(5-피리미딘-5-일-1,3-티아졸-2-일)옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 N-보란 착물
방법 K에 따라 실시예 20A의 생성물(95.2mg, 0.29mmol) 및 피리미딘-5-일보론산(59.2mg, 0.48mmol)으로부터 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.70-1.74 (m, 2 H), 2.05 (br s, 1 H), 2.21-2.25 (m, 2 H), 2.45 (s, 2 H), 3.20-3.25 (m, 6 H), 5.29 (t, J=3.4 Hz, 1 H), 7.41 (s, 1 H), 8.81 (s, 2 H), 9.13 (s, 1 H). MS (DCI/NH3) m/z= 329 (M+H)+.
실시예 136B
(4s)-4-[(5-피리미딘-5-일-1,3-티아졸-2-일)옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 하이드로클로라이드
방법 J에 따라 실시예 136A의 생성물(17.3mg, 0.053mmol)로부터 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, 메탄올-D4) δ ppm 1.95-2.00 (m, 2 H), 2.21 (br s, 1 H), 2.31-2.36 (m, 2 H), 2.68 (br s, 2 H), 3.59 (s, 2 H), 3.63-3.75 (m, 4 H), 5.47 (t, J=3.6 Hz, 1 H), 7.72 (s, 1 H), 8.98 (s, 2 H), 9.07 (s, 1 H). MS (DCI/NH3) m/z= 315 (M+H)+. C16H18N4OS·2HCl에 대한 원소분석: 계산치: C, 49.62; H, 5.20; N, 14.46; 실측치: C, 49.86; H, 5.23; N, 14.26.
실시예 137
(4s)-4-{[5-(2-메톡시피리미딘-5-일)-1,3-티아졸-2-일]옥시}-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸
DMF(2.5mL) 중의 실시예 20A의 생성물(80mg, 0.243mmol)의 용액에 2-메톡시피리미딘-5-일보론산(70.4mg, 0.457mmol), 비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II) 클로라이드(8.5mg, 0.012mmol) 및 탄산세슘(206mg, 0.632mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 65℃에서 18시간 동안 교반시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(30mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(2 x 30mL)와 물(30mL)에 분배하였다. 유기 층을 합하고, 염수(200mL)로 세척하고, 건조시키고(황산나트륨), 진공하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제시켜 N-보란 착물을 수득한 다음, 이를 방법 C에 기술된 바와 같이 처리하였다. 3N HCl 중의 생성되는 혼합물을 농축 건조시키고, 10:1 디에틸 에테르/MeOH 중에서 교반시켰다. 침전물을 여과시키고, 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 하이드로클로라이드 염으로서 수득하였다: 1H NMR (500 MHz, 메탄올-D4) δ ppm 1.94 - 2.02 (m, 2 H), 2.22 (br s, 1 H), 2.28 - 2.38 (m, 2 H), 2,62 - 2.71 (m, 2 H), 3.59 (br s, 2 H), 3.62 - 3.79 (m, 4 H), 4.04 (s, 3 H), 5.43 (t, J=3.2 Hz, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 8.71 - 8.75 (m, 2 H). MS (ESI) m/z = 345 (M+H)+. C17H20N4O2S·1.3HCl에 대한 원소분석: 계산치: C, 52.11; H, 5.48; N, 14.30; 실측치: C, 52.08; H, 5.52; N, 14.33.
실시예 138
(4s)-4-{[5-(2-피롤리딘-1-일피리미딘-5-일)-1,3-티아졸-2-일]옥시}-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸
DMF(2.0mL) 중의 실시예 20A의 생성물(62mg, 0.188mmol)의 용액에 2-(피롤리딘-1-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘(78mg, 0.283mmol), 비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II) 클로라이드(6.6mg, 9.42㎛ol) 및 탄산세슘(153mg, 0.471mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 65℃에서 4시간 동안 교반시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 메탄올(4.0mL)로 희석시키고, 여과시키고, 예비 HPLC[WatersR XTerra RP 18 5㎛ 컬럼, 30x100mm, 유속 40mL/분, 22분 동안 완충제(수산화암모늄으로 pH 10으로 조정된 0.1M 수성 중탄산암모늄) 중의 아세토니트릴의 5 내지 95% 구배, 254nm에서 UV 검출]로 정제하였다. 목적하는 N-보란 착물을 함유하는 분획을 수집하고, 진공하에 농축시킨 다음, 방법 C에 기술된 바와 같이 처리하였다. 생성되는 유리 염기를 방법 H의 절차로 토실레이트 염으로 전환시켰다: 1H NMR (400 MHz, 메탄올-D4) 6 ppm 1.93 - 2.01 (m, 2 H), 2.11 - 2.17 (m, 4 H), 2.18 - 2.23 (m, 1 H), 2.27 - 2.34 (m, 2 H), 2.36 (s, 12 H), 2.65 (br s, 2 H), 3.56 - 3.60 (m, 2 H), 3.62 - 3.75 (m, 8 H), 5.43 (t, J=3.5 Hz, 1 H), 7.19 - 7.26 (m, 8 H), 7.55 (s, 1 H), 7.67 - 7.73 (m, 8 H), 8.72 (s, 2 H). MS (APCI) m/z = 384 (M+H)+.
실시예 139
(4s)-4-{[5-(6-피페라진-1-일피리딘-3-일)-1,3-티아졸-2-일]옥시}-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸
DMF(2.0mL) 중의 실시예 20A의 생성물(75mg, 0.228mmol)의 용액에 1-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)피페라진(99mg, 0.342mmol), 비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II) 클로라이드(8.0mg, 0.011mmol) 및 탄산세슘(186mg, 0.570mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 65℃에서 18시간 동안 교반시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 메탄올(2.0mL)로 희석시키고, 여과시키고, 예비 HPLC[WatersR XTerra RP 18 5㎛ 컬럼, 30x100mm, 유속 40mL/분, 22분 동안 완충제(수산화암모늄으로 pH 10으로 조정된 0.1M 수성 중탄산암모늄) 중의 아세토니트릴의 5 내지 95% 구배, 254nm에서 UV 검출]로 정제하였다. 유리 염기를 함유하는 분획을 수집하고, 진공하에 농축시킨 다음, 방법 H에 기술된 바와 같이 처리하여 토실레이트 염을 제공하였다: 1H NMR (400 MHz, 메탄올-D4) δ ppm 1.92 - 2.00 (m, 2 H), 2.14 - 2.23 (m, 1 H), 2.27 - 2.34 (m, 2 H), 2.36 (s, 9 H), 2.65 (br s, 2 H), 3.39 - 3.45 (m, 4 H), 3.58 (s, 2 H), 3.61 - 3.76 (m, 4 H), 3.91 - 3.97 (m, 4 H), 5.41 (t, J=3.2 Hz, 1 H), 7.18 - 7.24 (m, 6 H), 7.26 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 7.46 (s, 1 H), 7.66 - 7.73 (m, 6 H), 8.04 (dd, J=9.2, 2.5 Hz, 1 H), 8.18 (d, J=2.1 Hz, 1 H). MS (ESI) m/z = 398 (M+H)+. C21H27N5OS·2.75TsOH에 대한 원소분석: 계산치: C, 55.50; H, 5.67; N, 8.04; 실측치: C, 55.31; H, 5.88; N, 7,93.
실시예 140
(4s)-4-{[5-(1H-피라졸-1-일)-1,3-티아졸-2-일]옥시}-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸
실시예 20B의 생성물(100mg, 0.304mmol), 1H-피라졸(32.1mg, 0.471mmol), 제2철 아세틸아세토네이트(32.2mg, 0.091mmol), 산화구리(II)(24mg, 0.030mmol) 및 탄산세슘(198mg, 0.608mmol)을 DMF(0.5mL)에 현탁시키고, 90℃에서 60시간 동안 교반시켰다. 실온으로 냉각시키고, 반응 혼합물을 메탄올(3.0mL)로 희석시키고, 여과시키고, 예비 HPLC[WatersR XTerra RP 18 5㎛ 컬럼, 30x100mm, 유속 40mL/분, 22분 동안 완충제(수산화암모늄으로 pH 10으로 조정된 0.1M 수성 중탄산암모늄) 중의 아세토니트릴의 5 내지 95% 구배, 254nm에서 UV 검출]로 정제하였다. 유리 염기를 함유하는 분획을 수집하고, 진공하에 농축시킨 다음, 메탄올(0.3mL) 및 HCl-디에틸 에테르(0.5M, 3mL)로 처리하였다. 실온에서 10분 동안 교반시킨 후, 침전물을 여과시키고, 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 하이드로클로라이드 염으로서 수득하였다: 1H NMR (500 MHz, 메탄올-D4) δ ppm 1.90 - 2.01 (m, 2 H), 2.21 (br s, 1 H), 2.27 - 2.38 (m, 2 H), 2.66 (br s, 2 H), 3.58 (br s, 2 H), 3.61 - 3.75 (m, 4 H), 5.42 (t, J=3.3 Hz, 1 H), 6.50 (t, J=2.1 Hz, 1 H), 7.32 (s, 1 H), 7.68 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 8.05 (d, J=2.4 Hz, 1 H). MS (ESI) m/z = 303 (M+H)+. C15H18N4OS·1.2HCl에 대한 원소분석: 계산치: C, 52.05; H, 5.59; N, 16.19; 실측치: C, 52.14; H, 5.79; N, 15.83.
실시예 141
(4s)-4-{[5-(1-트리틸-1H-피라졸-4-일)-1,3-티아졸-2-일]옥시}-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸
실시예 141A
(4s)-4-{[5-(1-트리틸-1H-피라졸-4-일)-1,3-티아졸-2-일]옥시}-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 N-보란 착물
DMF(32mL) 중의 실시예 20B의 생성물(1.06g, 3.23mmol)의 용액에 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-트리틸-1H-피라졸(1.83g, 4.20mmol; JP 제2005232071호), 비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II) 클로라이드(113mg, 0.161mmol) 및 탄산세슘(2.57g, 7.87mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 65℃에서 6시간 동안 교반시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물(250mL) 및 에틸 아세테이트(3 x 200mL)에 분배하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고(황산나트륨), 감압하에 농축시키고, 생성되는 물질을 실리카 겔 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제시켜 표제 화합물을 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.62 - 1.72 (m, 2 H), 1.96 - 2.03 (m, 1 H), 2.16 - 2.24 (m, 2 H), 2.39 (br s, 2 H), 3.11 - 3.24 (m, 6 H), 5.17 (t, J=2.9 Hz, 1 H), 7.00 (s, 1 H), 7.11 - 7.22 (m, 6 H), 7.29 - 7.36 (m, 9 H), 7.43 (d, J=0.6 Hz, 1 H), 7.73 (d, J=0.6 Hz, 1 H). MS (APCI) m/z = 545 (M-BH3+H)+.
실시예 141B
(4s)-4-{[5-(1-트리틸-1H-피라졸-4-일)-1,3-티아졸-2-일]옥시}-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸
아세톤(3.0mL) 중의 실시예 141A의 생성물(60mg, 0.107mmol)의 현탁액을 HCl(3N, 1.0mL)로 처리하고, 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반시켰다. 수산화나트륨(2.5M, 2.0mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 물(50mL) 및 클로로포름(3 x 30mL)에 분배하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고(황산나트륨), 감압하에 농축시키고, 생성되는 물질을 실리카 겔 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제시켜 표제 화합물을 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.79 - 1.88 (m, 2 H), 2.21 (br s, 1 H), 2.32 - 2.39 (m, 2 H), 2.65 (br s, 2 H), 3.43 - 3.59 (m, 6 H), 5.25 (t, J=3.1 Hz, 1 H), 7.00 (s, 1 H), 7.12 - 7.20 (m, 6 H), 7.29 - 7.36 (m, 9 H), 7.45 (s, 1 H), 7.73 (s, 1 H). MS (APCI) m/z = 545 (M+H)+.
실시예 142
(4s)-4-{[5-(1-프로필-1H-피라졸-4-일)-1,3-티아졸-2-일]옥시}-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸
2-프로판올(2.5mL) 중의 실시예 20A의 생성물(120mg, 0.365mmol)의 용액을 1-프로필-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(103mg, 0.438mmol), 비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II) 클로라이드(12.8mg, 0.018mmol) 및 수성 탄산나트륨(1.0M, 0.91mL)과 합하였다. 반응 혼합물을 질소로 탈기시킨 후, 100℃에서 1시간 동안 교반하면서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 유리 미세섬유 프릿을 통해 통과시키고, 농축시키고, DMF(2mL)에 용해시키고, 예비 HPLC[WatersR XTerra RP 18 5㎛ 컬럼, 30x100mm, 유속 40mL/분, 22분 동안 완충제(수산화암모늄으로 pH 10으로 조정된 0.1M 수성 중탄산암모늄) 중의 아세토니트릴의 5 내지 95% 구배, 254nm에서 UV 검출]로 정제하였다. 목적하는 유리 염기 및 N-보란 착물을 모두 함유하는 분획을 수집하고, 진공하에 농축시켰다. 이어서, 이를 방법 C에 기술된 바와 같이 처리하였다. 3N HCl 중의 생성되는 혼합물을 농축 건조시키고, 10:1 디에틸 에테르/MeOH 중에서 교반시켰다. 침전물을 여과시키고, 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 트리하이드로클로라이드 염으로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, 메탄올-D4) δ ppm 0.93 (t, J=7.5 Hz, 3 H), 1.91 (hex, 7.4 Hz, 2 H), 1.96 - 2.02 (m, 2 H), 2.22 (br s, 1 H), 2.27 - 2.37 (m, 2 H), 2.66 (br s, 2 H), 3.59 (br s, 2 H), 3.63 - 3.75 (m, 4 H), 4.19 (t, J=7.1 Hz, 2 H), 5.38 (t, J=3.2 Hz, 1 H), 7.31 (s, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 8.08 (s, 1 H). MS (ESI) m/z = 345 (M+H)+. C18H24N4OS·2.75HCl·0.7H2O에 대한 원소분석: 계산치: C, 47.27; H, 6.20; N, 12.25; Cl, 21.32; 실측치: C, 46.98; H, 6.21; N, 12.60; Cl, 21.18.
실시예 143
(4s)-4-{[5-(1-이소부틸-1H-피라졸-4-일)-1,3-티아졸-2-일]옥시}-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸
DMF(2.5mL) 중의 실시예 20A의 생성물(95mg, 0.289mmol)의 용액에 1-이소부틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(87mg, 0.346mmol), 비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II) 클로라이드(10.1mg, 0.014mmol) 및 탄산세슘(235mg, 0.722mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 퍼징시킨 다음, 65℃에서 18시간 동안 교반시키면서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 메탄올(2.0mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 유리 미세섬유 프릿을 통해 통과시키고, 예비 HPLC[WatersR XTerra RP 18 5㎛ 컬럼, 30x100mm, 유속 40mL/분, 22분 동안 완충제(수산화암모늄으로 pH 10으로 조정된 0.1M 수성 중탄산암모늄) 중의 아세토니트릴의 5 내지 95% 구배, 254nm에서 UV 검출]로 정제하였다. N-보란 착물을 함유하는 분획을 수집하고, 진공하에 농축시켰다. 이어서, 이를 방법 C에 기술된 바와 같이 처리하였다. 3N HCl 중의 생성되는 혼합물을 농축 건조시키고, 10:1 디에틸 에테르/MeOH 중에서 교반시켰다. 침전물을 여과시키고, 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 하이드로클로라이드 염으로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, 메탄올-D4) δ ppm 0.91 (d, J=6.8 Hz, 6 H), 1.90 - 2.01 (m, 2 H), 2.10 - 2.24 (m, 2 H), 2.28 - 2.36 (m, 2 H), 2 64 (br s, 2 H), 3.58 (br s, 2 H), 3.61 - 3.75 (m, 4 H), 3.95 (d, J=7.4 Hz, 2 H), 5.34 (t, J=3.4 Hz, 1 H), 7.19 (s, 1 H), 7.65 (d, J=0.9 Hz, 1 H), 7.85 (d, J=0.9 Hz, 1 H). MS (ESI) m/z = 359 (M+H)+. C19H26N4OS·1HCl·0.25H2O에 대한 원소분석: 계산치: C, 57.13; H, 6.94; N, 14.03; Cl, 8.88; 실측치: C, 57.08; H, 7.07; N, 14.13; Cl, 8.92.
실시예 144
(4s)-4-{[5-(1-아세틸-1H-피라졸-4-일)-1,3-티아졸-2-일]옥시}-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸
실시예 144A
(4s)-4-[5-(피라졸-4-일)-티아졸-2-일옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 비스하이드로클로라이드
실시예 141A의 생성물(128mg, 0.229mmol)을 방법 L에 따라 처리하였다. 3N HCl 중의 생성되는 혼합물을 농축 건조시키고, 10:1 디에틸 에테르/MeOH 중에서 교반시켰다. 침전물을 여과시키고, 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 비스하이드로클로라이드 염으로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, 메탄올-D4) δ ppm 1.93 - 2.01 (m, 2 H), 2.22 (s, 1 H), 2.27 - 2.37 (m, 2 H), 2.66 (s, 2 H), 3.59 (s, 2 H), 3.62 - 3.75 (m, 4 H), 5.40 (t, J=3.1 Hz, 1 H), 7.37 (s, 1 H), 8.22 (s, 2 H). MS (APCI) m/z = 303 (M+H)+. C15H18N4OS·2HCl에 대한 원소분석: 계산치: C, 48.00; H, 5.37; N, 14.93; Cl, 18.89; 실측치: C, 47.86; H, 5.64; N, 14.57; Cl, 18.58.
실시예 144B
(4s)-4-{[5-(1-아세틸-1H-피라졸-4-일)-1,3-티아졸-2-일]옥시}-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸
아세트산(1.0mL) 중의 실시예 144A의 생성물(80mg, 0.213mmol)의 현탁액을 아세트산 무수물(1.00g, 9.80mmol)로 처리하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 메탄올(1.0mL)을 첨가하였다. 실온에서 10분 동안 교반시킨 후, 침전물을 여과시키고, 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 하이드로클로라이드 염으로서 수득하였다: 1H NMR (500 MHz, 메탄올-D4) δ ppm 1.93 - 2.01 (m, 2 H), 2.21 (br s, 1 H), 2.27 - 2.35 (m, 2 H), 2.65 (br s, 2 H), 2.67 (s, 3 H), 3.58 (br s, 2 H), 3.62 - 3.75 (m, 4 H), 5.39 (t, J=3.2 Hz, 1 H), 7.40 (s, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 8.47 (s, 1 H). MS (APCI) m/z = 345 (M+H)+. C17H20N4O2S·1.5HCl에 대한 원소분석: 계산치: C, 51.16; H, 5.43; N, 14.04; 실측치: C, 51.42; H, 5.19; N, 13.81.
실시예 145
(4s)-4-{[5-(5-메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-일)-1,3-티아졸-2-일]옥시}-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸
2-프로판올(2.7mL) 중의 실시예 20A의 생성물(139mg, 0.422mmol)의 용액에 5-메틸-1-페닐-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(100mg, 0.352mmol), 비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II) 클로라이드(12.4mg, 0.018mmol) 및 수성 탄산나트륨(1.0M, 0.88mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 탈기시키고, 100℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 유리 미세섬유 프릿을 통해 통과시키고, 농축시키고, MeOH(2.0mL) 중에 용해시키고, 예비 HPLC[WatersR XTerra RP 18 5㎛ 컬럼, 30x100mm, 유속 40mL/분, 22분 동안 완충제(수산화암모늄으로 pH 10으로 조정된 0.1M 수성 중탄산암모늄) 중의 아세토니트릴의 5 내지 95% 구배, 254nm에서 UV 검출]로 정제하였다. 목적하는 유리 염기 및 N-보란 착물 모두를 함유하는 분획을 수집하고, 진공하에 농축시키고, 방법 C에 기술된 바와 같이 처리하였다. 3N HCl 중의 생성되는 혼합물을 농축 건조시키고, 10:1 디에틸 에테르/MeOH 중에서 교반시켰다. 침전물을 여과시키고, 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 하이드로클로라이드 염으로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, 메탄올-D4) δ ppm 1.93 - 2.02 (m, 2 H), 2.21 (br s, 1 H), 2.27 - 2.36 (m, 2 H), 2.37 - 2.43 (m, 3 H), 2.66 (br s, 2 H), 3.58 (br s, 2 H), 3.60 - 3.77 (m, 4 H), 5.38 (br s, 1 H), 7.15 - 7.21 (m, 1 H), 7.45 - 7.53 (m, 3 H), 7.53 - 7.60 (m, 2 H), 7.71 - 7.78 (m, 1 H). MS (ESI) m/z = 393 (M+H)+.
실시예 146
(4s)-4-[(5-이속사졸-4-일-1,3-티아졸-2-일)옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸
2-프로판올(2.0mL) 중의 실시예 20A의 생성물(100mg, 0.304mmol)의 용액에 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이속사졸(71.1mg, 0.365mmol), 비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II) 클로라이드(10.7mg, 0.015mmol) 및 수성 탄산나트륨(1.0M, 0.76mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 탈기시킨 후, 100℃에서 1시간 동안 교반하면서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 유리 미세섬유 프릿을 통해 통과시키고, 농축시키고, MEOH(2.0mL)에 용해시키고, 예비HPLC[WatersR XTerra RP 18 5㎛ 컬럼, 30x100mm, 유속 40mL/분, 22분 동안 완충제(수산화암모늄으로 pH 10으로 조정된 0.1M 수성 중탄산암모늄) 중의 아세토니트릴의 5 내지 95% 구배, 254nm에서 UV 검출]로 정제하였다. 목적하는 유리 염기 및 N-보란 착물을 모두 함유하는 분획을 수집하고, 진공하에 농축시키고, 방법 C에 기술된 바와 같이 처리하였다. 생성되는 물질을 3N HCl에서 취하고, 농축 건조시키고, 10:1 디에틸 에테르/MeOH 중에서 교반시켰다. 침전물을 여과시키고, 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 트리하이드로클로라이드 염으로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, 메탄올-D4) δ ppm 1.90 - 2.02 (m, 2 H), 2.20 (br s, 1 H), 2.25 - 2.39 (m, 2 H), 2.64 (br s, 2 H), 3.58 (br s, 2 H), 3.60 - 3.75 (m, 4 H), 5.36 (t, J=3.3 Hz, 1 H), 7.19 (s, 1 H), 7.43 (s, 1 H). MS (ESI) m/z = 304 (M+H)+. C15H17N3O2S·2.95HCl·0.45NH4Cl에 대한 원소분석: 계산치: C, 41.42; H, 5.04; N, 11.11; 실측치: C, 41.35; H, 4.99; N, 11.05.
실시예 147
(4s)-4-[(4-브로모-1,3-티아졸-2-일)옥시]-1-아자사이클로[3.3.1.13,7]데칸
실시예 147A
(4s)-4-[(4-브로모-1,3-티아졸-2-일)옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 N-보란 착물
방법 B에 따라 실시예 10A의 생성물(600mg, 3.59mmol) 및 2,4-디브로모티아졸(1047mg, 4.31mmol)로부터 제조하였다: 1H NMR (500 MHz, 메탄올-D4) δ ppm 1.70 - 1.78 (m, 2 H), 1.96 (br s, 1 H), 2.11 - 2.19 (m, 2 H), 2.36 (br s, 2 H), 3.14 (br s, 2 H), 3.15 - 3.24 (m, 4 H), 5.21 (t, J=3.4 Hz, 1 H), 6.88 (s, 1 H). MS (APCI) m/z = 329 (M+H)+.
실시예 147B
(4s)-4-[(4-브로모-1,3-티아졸-2-일)옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸
방법 C에 따라 실시예 147A의 생성물(455mg, 1.38mmol)로부터 제조하였다: 1H NMR (500 MHz, 메탄올-D4) δ ppm 1.68 (br s, 1 H), 1.83 - 1.93 (m, 2 H), 2.19 (br s, 2 H), 2.21 - 2.30 (m, 2 H), 3.10 - 3.16 (m, 4 H), 3.25 - 3.29 (m, 2 H), 5.22 (t, J=3.2 Hz, 1 H), 6.86 (s, 1 H). MS (ESI) m/z = 315/317 (M+H)+. C12H15BrN2OS·0.3H2O에 대한 원소분석: 계산치: C, 44.95; H, 4.90; N, 8.74; 실측치: C, 44.78; H, 4.62; N, 8.60.
실시예 148
(4s)-4-[(4-브로모-1,3-티아졸-2-일)옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸
표제 화합물의 N-보란 착물은 방법 B에 따라 실시예 9D의 생성물(117mg, 0.700mmol) 및 2,4-디브로모티아졸(191mg, 0.784mmol)로부터 제조하였다. 이어서, 이를 방법 C에 기술된 바와 같이 처리하여 유리 염기를 제공한 다음, 방법 H의 절차로 푸마레이트로 전환시켰다: 1H NMR (500 MHz, 메탄올-D4) δ ppm 2.05 - 2.12 (m, 2 H), 2.18 - 2.28 (m, 3 H), 2.60 (br s, 2 H), 3.46 (m, 2 H), 3.54 (br s, 2 H), 3.70 - 3.80 (m, 2 H), 5.28 (t, J=3.4 Hz, 1 H), 6.69 (s, 2 H; C4H4O4), 6.93 (s, 1 H). MS (ESI) m/z = 315/317 (M+H)+. C12H15BrN2OS·1.15C4H4O4에 대한 원소분석: 계산치: C, 44.43; H, 4.40; N, 6.24; 실측치: C, 44.62; H, 4.36; N, 6.12.
실시예 149
(4s)-4-[(4-클로로-1,3-티아졸-2-일)옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸
실시예 149A
(4s)-4-[(4-클로로-1,3-티아졸-2-일)옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 N-보란 착물
방법 B에 따라 실시예 10A의 생성물(66mg, 0.395mmol) 및 2,4-디클로로티아졸(66.9mg, 0.435mmol)로부터 제조하였다: 1H NMR (500 MHz, 메탄올-D4) δ ppm 1.64 - 1.86 (m, 2 H), 1.96 (br s, 1 H), 2.06 - 2.22 (m, 2 H), 2.36 (br s, 2 H), 3.10 - 3.25 (m, 6 H), 5.20 (t, J=3.4 Hz, 1 H), 6.74 (s, 1 H). MS (DCI/NH3) m/z = 300 (M+NH2)+.
실시예 149B
(4s)-4-[(4-클로로-1,3-티아졸-2-일)옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸
유리 염기를 방법 C에 따라 실시예 149A의 생성물(80mg, 0.281mmol)로부터 제조하였다. 생성되는 물질을 3N HCl에 용해시키고, 농축 건조시키고, 10:1 디에틸 에테르/MeOH에서 교반시켰다. 침전물을 여과시키고, 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 하이드로클로라이드 염으로서 수득하였다: 1H NMR (500 MHz, 메탄올-D4) δ ppm 1.91 - 2.02 (m, 2 H), 2.20 (br s, 1 H), 2.24 - 2.33 (m, 2 H), 2.63 (br s, 2 H), 3.57 (br s, 2 H), 3.61 - 3.81 (m, 4 H), 5.37 (t, J=3.2 Hz, 1 H), 6.80 (s, 1 H). MS (ESI) m/z =271 (M+H)+. C12H15ClN2OS·1.0HCl에 대한 원소분석: 계산치: C, 46.91; H, 5.25; N, 9.12; Cl, 23.08; 실측치: C, 46.64; H, 5.01; N, 8.92; Cl, 23.06.
실시예 150
(4s)-4-{[4-(1H-피라졸-4-일)-1,3-티아졸-2-일]옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸
밀봉된 튜브에서, 실시예 147A의 생성물(50mg, 0.152mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-트리틸-1H-피라졸(86mg, 0.198mmol; JP 제2005232071호), 비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II) 클로라이드(5.3mg, 7.60㎛ol), 탄산세슘(121mg, 0.371mmol) 및 DMF(1.5mL)를 합하였다. 튜브를 65℃에서 6시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 10mL) 및 물(100mL)에 분배하였다. 합한 유기 추출물을 염수(100mL)로 세척하고, 건조시키고(황산나트륨), 감압하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제시켜 트리틸 보호된 N-보란 착물을 백색 고체로서 제공하였다. 이어서, 고체를 방법 L에 기술된 바와 같이 처리하여 유리 염기를 제공하였다. 이어서, 이를 방법 H에 따라 p-톨루엔설폰산 일수화물과 반응시켜 표제 화합물을 비스토실레이트로서 제공하였다: 1H NMR (400 MHz, 메탄올-D4) δ ppm 1.91 - 2.01 (m, 2 H), 2.20 (br s, 1 H), 2.27 - 2.34 (m, 2 H), 2.36 (s, 6 H; TsOH), 2.68 (br s, 2 H), 3.58 (br s, 2 H), 3.63 - 3.77 (m, 4 H), 5.46 (t, J=SA Hz, 1 H), 7.13 (s, 1 H), 7.22 (d, J=8.0 Hz, 4 H; TsOH), 7.70 (d, J=8.3 Hz, 4 H; TsOH), 8.35 (s, 2 H). MS (ESI) m/z = 303 (M+H)+. C15H18N4OS·2.2TsOH·0.7H2O에 대한 원소분석: 계산치: C, 52.63; H, 5.37; N, 8.07; 실측치: C, 52.46; H, 5.19; N, 8.21.
실시예 151
(4s)-4-[(4-페닐-1,3-티아졸-2-일)옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸
2-프로판올(3.0mL) 및 물(1.0mL) 중의 실시예 147A의 생성물(71mg, 0.216mmol)의 용액에 페닐보론산(34.2mg, 0.280mmol), 비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II) 클로라이드(6.1mg, 8.6㎛ol) 및 수성 탄산나트륨(2.5M, 0.54mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 탈기시킨 다음, 90℃에서 2시간 동안 교반시키면서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(5.0mL)로 희석시키고, 유리 미세섬유 프릿을 통해 통과시키고, 농축시키고, 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제시켜 N-보란 착물을 제공하였다. 이어서, 이를 방법 C에 기술된 바와 같이 처리하였다. 생성되는 물질을 3N HCl 중에서 취하고, 농축 건조시키고, 10:1 디에틸 에테르/MeOH 중에서 교반시켰다. 침전물을 여과시키고, 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 하이드로클로라이드 염으로서 수득하였다: 1H NMR (500 MHz, 메탄올-D4) δ ppm 1.93 - 2.03 (m, 2 H), 2.22 (br s, 1 H), 2.31 - 2.41 (m, 2 H), 2.73 (br s, 2 H), 3.59 (br s, 2 H), 3.67 - 3.77 (m, 4 H), 5.51 (t, J=3.2 Hz, 1 H), 7.20 (s, 1 H), 7.27 - 7.32 (m, 1 H), 7.33 - 7.47 (m, 2 H), 7.77 - 7.90 (m, 2 H). MS (ESI) m/z = 313 (M+H)+.
실시예 152
(4s)-4-[(4-피리딘-4-일-1,3-티아졸-2-일)옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸
실시예 147A의 생성물(65mg, 0.198mmol)을 2-프로판올(1.5mL)에 용해시켰다. 피리딘-4-보론산(31.6mg, 0.257mmol), 비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II) 클로라이드(5.6mg, 7.90㎛ol) 및 수성 탄산나트륨(1.0M, 0.49mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 질소로 탈기시킨 다음, 90℃에서 1.5시간 동안 교반시키면서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(5.0mL)로 희석시키고, 유리 미세섬유 프릿을 통해 통과시키고, 농축시키고, 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제시켜 N-보란 착물을 제공하였다. 이어서, 이를 방법 C에 기술된 바와 같이 처리하였다. 생성되는 물질을 3N HCl 중에 용해시키고, 농축 건조시키고, 10:1 디에틸 에테르/MeOH 중에서 교반시켰다. 침전물을 여과시키고, 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 하이드로클로라이드 염으로서 수득하였다: 1H NMR (500 MHz, 메탄올-D4) δ ppm 1.92 - 2.08 (m, 2 H), 2.23 (br s, 1 H), 2.28 - 2.40 (m, 2 H), 2.75 (br s, 2 H), 3.61 (br s, 2 H), 3.75 (br s, 4 H), 5.62 (t, J=3.3 Hz, 1 H), 8.23 (s, 1 H), 8.50 (d, J=6.4 Hz, 2 H), 8.80 (d, J=6.4 Hz, 2 H). MS (APCI) m/z = 314 (M+H)+. Cl7H19N3OS·2.15HCl·2.35H2O에 대한 원소분석: 계산치: C, 47.03; H, 6.00; N, 9.68; Cl, 17.56; 실측치: C, 47.20; H, 6.25; N, 9.62; Cl, 17.56.
실시예 153
(4s)-4-[(4-피리딘-3-일-1,3-티아졸-2-일)옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸
마이크로웨이브 반응 튜브에서, 실시예 147A의 생성물(70mg, 0.213mmol), 피리딘-3-일보론산(26.1mg, 0.213mmol), 비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II) 클로라이드(5.2mg, 7.45㎛ol) 및 탄산나트륨(56.4mg, 0.532mmol)에 이어, 용매 2-프로판올(2.5mL) 및 물(0.83mL)을 합하였다. 튜브를 밀봉시키고, 반응물을 10분 동안 마이크로웨이브 반응기 중에서 105℃로 가열시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 2-프로판올(5.0mL)로 희석시키고, 유리 미세섬유 프릿을 통해 통과시키고, 농축시키고, 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제시켜 N-보란 착물을 제공하였다. 이어서, 이를 방법 C에 기술된 바와 같이 처리하여 표제 화합물을 제공하였다: 1H NMR (500 MHz, 메탄올-D4) δ ppm 1.71 (br s, 1 H), 1.86 - 1.93 (m, 2 H), 2.24 - 2.34 (m, 4 H), 3.14 - 3.22 (m, 4 H), 3.31 - 3.35 (m, 2 H), 5.37 (t, J=2.9 Hz, 1 H), 7.38 (s, 1 H), 7.46 (ddd, J=8.1, 4.9, 0.8 Hz, 1 H), 8.25 (ddd, J=8.2, 2.1, 1.5 Hz, 1 H), 8.45 (dd, J=4.9, 1.5 Hz, 1 H), 9.00 (dd, J=2.3, 0.8 Hz, 1 H). MS (APCI) m/z = 314 (M+H)+.
실시예 154
2-[(4s)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-4-일옥시]-N-피리딘-4-일-1,3-티아졸-4-카복스아미드
실시예 154A
2-브로모-N-(피리딘-4-일)티아졸-4-카복스아미드
에틸 2-브로모티아졸-4-카복실레이트(97mg, 0.409mmol)를 에탄올(15mL)과 물(7.5mL)의 용매 혼합물에 용해시키고, 수성 수산화나트륨(2.50M, 2.54mL)으로 처리하였다. 혼합물을 35℃에서 30분 동안 교반시킨 다음, 에틸 아세테이트(100mL) 및 HCl(1.0M, 100mL)에 분배하였다. 유기 상을 건조시키고(황산나트륨), 농축시켜 카복실산을 백색 고체로서 수득하였다. 피리딘(5mL) 중의 이 물질의 용액에 4-아미노피리딘(46.1mg, 0.490mmol), HOBt(78mg, 0.511mmol), DMAP(10.0mg, 0.082mmol) 및 EDAC(117mg, 0.613mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 교반시킨 다음, 프릿을 통해 여과시켰다. 여액을 진공하에 농축시키고, 예비 HPLC[Waters Nova-Pak HR C18 6㎛ 60Å Prep-Pak 카트리지 컬럼(40 x 100mm), 70mL/분의 유속으로 12분 동안 10mM 수성 암모늄 아세테이트 중의 아세토니트릴의 10 내지 100% 구배]로 정제시켜 표제 화합물을 제공하였다: 1H NMR (400 MHz, 메탄올-D4) δ ppm 7.83 - 7.90 (m, 2 H), 8.40 (s, 1 H), 8.43 - 8.46 (m, 2 H). MS (ESI) m/z = 284/286 (M+H)+.
실시예 154B
2-[(4s)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-4-일옥시]-N-피리딘-4-일-1,3-티아졸-4-카복스아미드
표제 화합물의 N-보란 착물을 방법 B에 따라 실시예 10A의 생성물(32.3mg, 0.194mmol) 및 실시예 154A의 생성물(50mg, 0.176mmol)로부터 제조하였다. 이어서, 이를 방법 C에 기술된 바와 같이 처리하여 유리 염기를 제공하고, 이를 방법 H의 절차로 푸마레이트로 전환시켰다: 1H NMR (500 MHz, 메탄올-D4) δ ppm 1.92 - 2.04 (m, 2 H), 2.21 (br s, 1 H), 2.29 - 2.38 (m, 2 H), 2.70 (br s, 2 H), 3.59 (br s, 2 H), 3.64 - 3.82 (m, 4 H), 5.62 (t, J=3.1 Hz, 1 H), 6.71 (s, 2 H; C4H4O4), 7.85 - 7.87 (m, 2 H), 7.88 (s, 1 H), 8.46 (d, J=4.6 Hz, 2 H). MS (ESI) m/z = 357 (M+H)+. C18H20N4O2S·1.55C4H4O4·1.65H2O에 대한 원소분석: 계산치: C, 51.35; H, 5.25; N, 9.90; 실측치: C, 51.52; H, 5.47; N, 9.75.
실시예 155
2-[(4s)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-4-일옥시]-N-(4-클로로페닐)-1,3-옥사졸-4-카복스아미드
실시예 155A
2-클로로-N-(4-클로로페닐)옥사졸-4-카복스아미드
실시예 154A에 기술된 바와 같이 에틸 2-클로로옥사졸-4-카복실레이트(83. 5mg, 0.475mmol) 및 4-클로로아닐린(60.5mg, 0.475mmol)으로부터 제조하였다: 1H NMR (500 MHz, DMSO-D6) δ ppm 7.37 - 7.45 (m, 2 H), 7.81 - 7.89 (m, 2 H), 8.91 (s, 1 H), 10.45 (s, 1 H). MS (DCI/NH3) m/z = 274 (M+NH4)+.
실시예 155B
2-[(4s)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-4-일옥시]-N-(4-클로로페닐)-1,3-옥사졸-4-카복스아미드
표제 화합물의 N-보란 착물은 실시예 122에 기술된 방법을 사용하여 실시예 10A의 생성물(38.9mg, 0.233mmol) 및 실시예 155A의 생성물(57mg, 0.222mmol)로부터 제조하였다. 이어서, 이를 먼저 방법 C에 기술된 바와 같이 유리 염기로 전환시킨 다음, 방법 H에 따라 푸마레이트 염으로 전환시켰다: 1H NMR (400 MHz, 메탄올-D4) δ ppm 1.93 - 2.05 (m, 2 H), 2.20 (br s, 1 H), 2.26 - 2.36 (m, 2 H), 2.70 (br s, 2 H), 3.57 (br s, 2 H), 3.59 - 3.77 (m, 4 H), 5.36 (br s, 1 H), 6.66 - 6.75 (m, 2 H), 7.31 - 7.40 (s, 2 H; C4H4O4), 7.64 - 7.72 (m, 2 H), 8.05 - 8.15 (s, 1 H). MS (APCI) m/z = 374 (M+H)+.
실시예 156
2-[(4s)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-4-일옥시]-N-페닐-1,3-옥사졸-4-카복스아미드
실시예 156A
2-클로로-N-페닐옥사졸-4-카복스아미드
실시예 154A에 기술된 바와 같이 에틸 2-클로로옥사졸-4-카복실레이트(45.4mg, 0.258mmol) 및 아닐린(24mg, 0.258mmol)으로부터 제조하였다: 1H NMR (500 MHz, 메탄올-D4) δ ppm 7.13 - 7.18 (m, 1 H), 7.32 - 7.38 (m, 2 H), 7.65 - 7.71 (m, 2 H), 8.53 (s, 1 H). MS (APCI) m/z = 223 (M+H)+.
실시예 156B
2-[((4s)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-4-일옥시]-N-페닐-1,3-옥사졸-4-카복스아미드
표제 화합물의 N-보란 착물은 실시예 122에 기술된 방법을 사용하여 실시예 10A의 생성물(33mg, 0.198mmol) 및 실시예 156A의 생성물(42mg, 0.189mmol)로부터 제조하였다. 이어서, 이를 방법 C에 기술된 바와 같이 처리하여 표제 화합물을 제공하였다: 1H NMR (500 MHz, 메탄올-D4) δ ppm 1.70 (br s, 1 H), 1.86 - 1.95 (m, 2 H). 2.23 - 2.32 (m, 4 H), 3.13 - 3.19 (m, 4 H), 3.32 - 3.36 (m, 2 H), 5.30 (t, J=2.9 Hz, 1 H), 7.12 - 7.17 (m, 1 H), 7.32 - 7.38 (m, 2 H), 7.65 - 7.69 (m, 2 H), 8.04 (s, 1 H). MS (ESI) m/z = 340 (M+H)+. C19H21N3O3·0.05H2O에 대한 원소분석: 계산치: C, 67.06; H, 6.25; N, 12.35; 실측치: C, 66.77; H, 6.04; N, 12.73.
실시예 157
(4s)-4-{[5-(3-브로모페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일]옥시}-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸
방법 B에 따라 실시예 10B의 생성물 및 2-(3-브로모페닐)-5-클로로-1,3,4-티아디아졸(참조: Zubets, I. V.; Boikov, Yu. A; Viktorovskii, I. V.; V'yunov, K. A. Khimiya Geteiotsiklicheskikh Soedinenii, 1986, 10, 1416-1419)로부터 제조하였다: 1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.02 (m, 1H), 7.86 (d, J=9Hz, 1H), 7.73 (d, J= 9Hz, 1H), 7.49 (t, J=9Hz, 1H), 5.28 (m, 1H), 3.2-3.15 (m, 3H), 3.02-3.0 (m, 5H), 2.16-2.13 (m, 5H), 1.84-1.79 (2H), 1.56 (m, 1). MS (ESI) m/z = 394, 392 (M+H)+ (4%); 136 (100%).
실시예 158
(4s)-4-{5-[1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-4-일옥시]-1,3,4-티아디아졸-2-일}페놀
실시예 158A
2-(4-(벤질옥시)페닐)-5-브로모-1,3,4-티아디아졸
표제 화합물은 문헌[참조: Vachal, P.; Toth, L. M. Tetrahedron Lett. 2004, 45, 7157-7161]에 기술된 방법론을 사용하여 4-(벤질옥시)벤조일 클로라이드로부터 제조하였다.
실시예 158B
(4s)-4-({5-[4-(벤질옥시)페닐]-1,3,4-티아디아졸-2-일}옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 N-보란 착물
실시예 158A는 방법 A에 기술된 방법론을 사용하여 실시예 10A에 커플링시킨다.
실시예 158C
(4s)-4-({5-[4-(벤질옥시)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일}옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸
실시예 158B를 방법 C에 따라 표제 화합물로 전환시켰다.
실시예 158D
(4s)-4-{5-[1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-4-일옥시]-1,3,4-티아디아졸-2-일}페놀
실시예 158C를 에탄올 중의 탄소상 팔라듐(약 10중량%)의 존재하에 수소화시켰다(약 15psi). 용매를 여과 제거하고 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 제공한다.
실시예 159
(4s)-N-피리딘-3-일-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸-4-아민 비스(4-메틸벤젠설포네이트) 반수화물
피리딘-3-아민(143mg, 1.52mmol)을 아세트산(5mL) 중의 1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸-4-온(151mg, 1.00mmol)의 용액에 첨가하였다. 무수 황산나트륨(1.82g, 12.8mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 교반시켰다. 10분 후, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(412mg, 1.94mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 클로로포름(5mL) 세정과 함께 규조토를 통해 여과시켰다. 여액을 진공하에 농축시키고, 잔사를 (클로로포름-메탄올-진한 수산화암모늄, 90:10:1로 용출되는) 실리카 상의 플래시 크로마토그래피로 정제시켜 무색 검을 제공하였다. 이를 에틸 아세테이트(5mL) 및 EtOH(0.5mL)의 비등성 혼합물 중에서 4-메틸벤젠설폰산 일수화물(29mg)과 합하고, 실온으로 냉각시켰다. 30분 후, 생성물을 여과 수집하고, 에틸 아세테이트(2mL)로 세척하고, 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 제공하였다: 1H NMR (300 MHz, 메탄올-D4) δ 1.91 - 2.00 (m, 3 H), 2.14 - 2.33 (m, 5 H), 2.36 (s, 6 H), 3.57 (s, 2 H), 3.69 (s, 4 H), 4.03 (s, 1 H), 7.23 (d, J=7.9 Hz, 4 H), 7.70 (d, J=8.3 Hz, 4 H), 7.72 - 7.77 (m, 1 H), 7.81 - 7.87 (m, 1 H), 8.01 (d, J=5.6 Hz, 1 H), 8.18 ppm (d, J=2.8 Hz, 1 H): MS (DCI/NH3) m/z 230 (M+H)+; C14H19N3·2C7H8O3S·0.5 H2O에 대한 원소분석: 계산치: C, 57.71; H, 6.23; N, 7.21; 실측치: C, 57.78; H, 6.03; N, 7.19.
실시예 160
(4s)-N-(5-브로모-6-클로로피리딘-3-일)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸-4-아민 4-메틸벤젠설포네이트
황산마그네슘(1.80g, 15mmol) 및 5-브로모-6-클로로피리딘-3-아민(310mg, 1.49mmol)을 아세트산(5mL) 중의 1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸-4-온(151mg, 1.00mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성되는 현탁액을 10분 동안 교반시킨 다음, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(412mg, 1.94mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반시킨 다음, 진공하에 농축 건조시켰다. 백색 고체 잔사를 에틸 아세테이트(3mL) 중에서 슬러리화하고, 실리카 컬럼의 상부에 적용하고, 클로로포름-메탄올-진한 수산화암모늄(90:10:1)으로 용출시켜 분홍색 고체를 제공하였다. 이 물질을 에틸 아세테이트(3mL)와 함께 가열하고, 따뜻한 에틸 아세테이트(1mL) 중의 4-메틸벤젠설폰산 일수화물(40mg, 1eq.)의 용액을 첨가하였다. 추가의 에틸 아세테이트(3mL) 및 EtOH(3mL)를 가열하면서 첨가하여 혼합물을 균질하게 한다. 실온으로 냉각시키고, 최종적으로 -10℃로 냉각시킨 후, 혼합물을 여과시키고, 수집된 고체를 에틸 아세테이트(3mL)로 세척하고, 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 제공하였다: 1H NMR (300 MHz, 메탄올-D4) δ 1.91 (br d, J=13.1 Hz, 2 H), 2.11 - 2.21 (m, 1 H), 2.22 - 2.32 (m, 4 H), 2.36 (s, 3 H), 3.54 (s, 2 H), 3.59 - 3.72 (m, 4 H), 3.91 (s, 1 H), 7.23 (d, J=7.9 Hz, 2 H), 7.47 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 7.70 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.85 ppm (d, J=2.8 Hz, 1 H); MS DCI/NH3 m/z 342/344/346(M+H)+; C14H17N3ClBr·C7H8O3S에 대한 원소분석: 계산치: C, 48.99; H, 4.89; N, 8.16; 실측치: C, 48.95; H, 4.66; N, 8.02.
실시예 161
(4s)-N-[6-(1H-인돌-6-일)피리딘-3-일]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸-4-아민
표제 화합물의 유리 염기를 방법 E에 따라 실시예 65A의 생성물(150mg, 0.57mmol) 및 인돌-6-보론산(190mg, 1.2mmol; 알드리치)으로부터 제조하였다: 1H NMR (300 MHz, 메탄올-D4) δ ppm 1.70 (s, 1 H), 1.82 - 1.92 (m, 2 H), 1.97 (s, 2 H), 2.28 (d, J=11.2 Hz, 2 H), 3.13 - 3.29 (m, 4 H), 3.31 - 3.44 (m, 4 H), 3. 84 (s, 1 H), 7.18 (dd, J=8.6, 2.9 Hz, 1 H), 7.51 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.54 - 7.68 (m, 1 H), 7.97 (d, J=6.8 Hz, 2 H), 8.03 (d, J=9.2 Hz, 2 H), 8.13 (d, J=3.1 Hz, 1 H). MS (DCI/NH3) m/z= 345 (M+H)+.
실시예 162
(4s)-N-[6-(1H-인돌-3-일)피리딘-3-일]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸-4-아민
실시예 162A
(4s)-N-[6-(1-벤젠설포닐-1H-인돌-3-일)피리딘-3-일]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸-4-아민
방법 E에 따라 실시예 65A의 생성물(150mg, 0.569mmol) 및 1-페닐설포닐-1H-인돌-3-일보론산(350mg, 1.2mmol; 알드리치)으로부터 제조하였다: MS (DCI/NH3) m/z= 485 (M+H)+.
실시예 162B
(4s)-N-[6-(1H-인돌-3-일)피리딘-3-일]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸-4-아민
메탄올(3mL) 중의 실시예 162A의 생성물(50mg, 0.103mmol) 및 탄산칼륨(34mg, 0.25mmol)의 용액을 90분 동안 환류 가열하였다. 냉각시킨 후, 용매를 제거하고, 잔사를 물에 용해시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트(3x)로 추출시켰다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 농축시켜 표제 화합물의 유리 염기를 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, 메탄올-D4) δ ppm 1.68 (s, 1 H), 1.86 (d, J=14.9 Hz, 2 H), 1.96 (s, 2 H), 2.29 (d, J=12.2 Hz, 2 H), 3.09 - 3.29 (m, 8 H), 3.81 (s, 1 H), 7.01 - 7.24 (m, 3 H), 7.40 (d, J=7.1 Hz, 1 H), 7.50 - 7.61 (m, 2 H), 7.98 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 8.07 (d, J=2.4 Hz, 1 H). MS (DCI/NH3) m/z= 345 (M+H)+.
본 발명의 조성물
또한, 본 발명은 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물을 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 당해 조성물은 하나 이상의 비독성인 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 제형화된 본 발명의 화합물을 포함한다. 당해 약제학적 조성물은 고체 또는 액체 형태의 경구 투여용, 비경구 주사용 또는 직장 투여용으로 제형화될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "약제학적으로 허용되는 담체"는 비독성의 불활성 고체, 반고체 또는 액체 충전제, 희석제, 캡슐화 물질 또는 임의 형태의 제형화 보조제를 의미한다. 약제학적으로 허용되는 담체로서 작용할 수 있는 물질의 몇몇 예는 락토즈, 글루코스 및 수크로즈와 같은 당류; 옥수수 전분 및 감자 전분과 같은 전분; 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈, 에틸 셀룰로즈 및 셀룰로즈 아세테이트와 같은 셀룰로즈 및 이의 유도체; 분말 트라가칸트; 엿기름; 젤라틴; 탈크; 코코아 버터 및 좌제용 왁스; 땅콩유, 면화씨유, 홍화유, 참기름, 올리브유, 옥수수유 및 대두유와 같은 오일; 프로필렌 글리콜과 같은 글리콜; 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트와 같은 에스테르; 한천; 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄과 같은 완충제; 알긴산; 발열원 비함유 물; 등장성 염수; 링거액; 에틸 알코올 및 인산염 완충 용액이고, 기타 비독성 상용성 윤활제, 예를 들어, 나트륨 라우릴 설페이트 및 마그네슘 스테아레이트 뿐만 아니라 착색제, 이형제, 피복제, 감미료, 향료 및 방향제, 보존제 및 항산화제가 또한 제형 분야의 숙련가의 판단에 따라서 당해 조성물 속에 존재할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 사람 또는 기타 포유동물에게 경구, 직장, 비경구, 수조내, 질내, 복강내, 국소(산제, 연고 또는 점적액으로서), 볼로 투여되거나 또는 경구 또는 비내 분무로서 투여된다. 본원에 사용된 용어 "비경구"는 정맥내, 근육내, 복막내, 흉골내, 피하 및 관절내 주사 및 주입을 포함하는 투여 방식을 의미한다.
비경구 주사용 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 멸균 수성 또는 비수성 용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀젼, 및 주사 가능한 멸균 용액 또는 분산액으로 재구성하기 위한 멸균 분말을 포함한다. 적합한 수성 및 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 예로는 물, 에탄올, 폴리올(프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤 등 및 이의 적합한 혼합물), 식물성 오일(예: 올리브유), 주사 가능한 유기 에스테르, 예를 들어, 에틸 올레에이트 또는 이의 적합한 혼합물이 있다. 예를 들면, 레시틴과 같은 피복 물질의 사용, 분산액의 경우 요구되는 입자 크기의 유지 및 계면활성제의 사용에 의해 조성물의 적합한 유동성을 유지시킬 수 있다.
당해 조성물은 또한 보존제, 습윤제, 유화제 및 분산제와 같은 아쥬반트(adjuvant)를 함유할 수 있다. 미생물의 활동 억제는 각종 항균 및 항진균제, 예를 들면, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산 등으로 보장할 수 있다. 또한, 당류, 염화나트륨 등과 같은 등장제를 포함하는 것도 바람직할 수 있다. 주사 가능한 약제학적 형태의 연장된 흡수는 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴과 같은 흡수를 지연시키는 제제를 사용하여 유도할 수 있다.
몇몇 경우에, 약물의 작용을 연장시키기 위해서, 피하 또는 근육내 주사로부터 약물의 흡수를 지연시키는 것이 흔히 바람직하다. 이는 수용해도가 불량한 결정성 또는 무정형 물질의 액체 현탁액을 사용하여 이룰 수 있다. 약물의 흡수율은 이의 용해 속도에 좌우되고, 용해 속도는 결정 크기 및 결정형에 좌우될 수 있다. 또는, 비경구 투여된 약물 형태는 약물을 오일 비히클에 용해시키거나 현탁시켜 투여할 수 있다.
현탁액은, 활성 화합물 이외에, 예를 들면, 에톡시화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미세결정질 셀룰로즈, 알루미늄 메타하이드록사이드, 벤토나이트, 한천-한천, 트라가칸트 및 이들의 혼합물과 같은 현탁화제를 함유할 수 있다.
경우에 따라, 및 더욱 효과적인 분포를 위해, 본 발명의 화합물을 서방성 또는 표적화된 전달 시스템, 예를 들면, 중합체 매트릭스, 리포솜 및 미세구(microsphere)에 혼입시킬 수 있다. 이들은, 예를 들면, 세균-보유 필터를 통한 여과 또는, 사용 직전에 멸균수 또는 기타 주사 가능한 멸균 매질에 용해시킬 수 있는 멸균 고체 조성물 형태로 멸균제의 혼입에 의해 멸균시킬 수 있다.
주사 가능한 데포(depot) 형태는 폴리락티드-폴리글리콜리드와 같은 생분해성 중합체 속에 약물의 미세캡슐화된 매트릭스를 형성함으로써 제조한다. 중합체에 대한 약물의 비율 및 사용되는 특정 중합체의 특성에 따라, 약물 방출 속도가 조절될 수 있다. 기타 생분해성 중합체의 예로는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(무수물)이 있다. 주사 가능한 데포 제형은 또한 약물을 신체 조직과 혼화성인 리포솜 또는 미세에멀젼에 봉입시켜 제조된다.
주사 가능한 제형은, 예를 들면, 세균-보유 필터를 통해 여과시켜 멸균시키거나, 사용하기 직전에 멸균수 또는 기타 주사 가능한 멸균 매질에 용해 또는 분산시킬 수 있는 멸균 고체 조성물 형태로 멸균화제를 혼입시킴으로써 멸균시킬 수 있다.
주사 가능한 제제, 예를 들면, 주사 가능한 수성 또는 유성의 멸균 현탁액을 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 공지된 기술에 따라 제형화할 수 있다. 주사 가능한 멸균 제제는 또한 비독성의 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 주사 가능한 멸균 용액, 현탁액 또는 에멀젼, 예를 들면, 1,3-부탄디올 중의 용액일 수 있다. 사용할 수 있는 허용되는 비히클 및 용매에는 물, 링거액, U.S.P. 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 비휘발성 멸균 오일이 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용된다. 이러한 목적을 위해, 합성 모노- 또는 디글리세라이드를 포함하는 임의의 순한 비휘발성 오일을 사용할 수 있다. 또한, 지방산, 예를 들면, 올레산을 주사용 제제에 사용한다.
경구 투여용 고체 투여 형태로는 캡슐제, 정제, 환제, 산제 및 과립제가 있다. 이러한 고체 투여 형태에서, 하나 이상의 본 발명의 화합물은 약제학적으로 허용되는 하나 이상의 불활성 담체, 예를 들어, 나트륨 시트레이트 또는 인산이칼슘, 및/또는 (a) 충전제 또는 증량제, 예를 들어, 전분, 락토즈, 수크로즈, 글루코즈, 만니톨 및 살리실산, (b) 결합제, 예를 들어, 카복시메틸셀룰로즈, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 수크로즈 및 아카시아, (c) 보습제, 예를 들어, 글리세롤, (d) 붕해제, 예를 들어, 한천-한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 규산염 및 탄산나트륨, (e) 용액 지연제, 예를 들어, 파라핀, (f) 흡수 촉진제, 예를 들어, 4급 암모늄 화합물, (g) 습윤제, 예를 들어, 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트, (h) 흡수제, 예를 들어, 카올린 및 벤토나이트 점토 및 (i) 윤활제, 예를 들어, 탈크, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트 및 이들의 혼합물과 혼합된다. 캡슐제, 정제 및 환제의 경우, 투여 형태는 또한 완충제를 포함할 수도 있다.
또한, 유사한 유형의 고체 조성물은 락토즈 또는 유당 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜을 사용하여 연질 및 경질 충전된 젤라틴 캡슐에서 충전제로서 사용될 수 있다.
정제, 당의정, 캡슐제, 환제 및 과립제의 고형 투여 형태는 약제학적 제형화 분야에서 익히 알려진 장용피 및 기타 피복물과 같은 피복물 및 쉘을 사용하여 제조될 수 있다. 이들은 불투명제를 임의로 함유할 수 있고, 장관의 특정 부분에서, 지연된 방식으로 활성 성분(들)만 또는 활성 성분(들)을 우선적으로 방출하는 조성물일 수 있다. 활성제의 방출 지연에 유용한 물질의 예에는 중합성 물질 및 왁스가 있다.
직장 또는 질내 투여용 조성물은 바람직하게는 본 발명의 화합물을 주위 온도에서는 고형이지만 체온에서는 액체여서 직장 또는 질 강 속에서 용융되어 활성 화합물을 방출하는 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 좌제용 왁스와 같은 적합한 비자극성 담체와 혼합하여 제조될 수 있는 좌제이다.
경구 투여용 액체 투여 형태로는 약제학적으로 허용되는 에멀젼, 미세 에멀젼, 용액제, 현탁액, 시럽제 및 엘릭시르가 있다. 활성 화합물 이외에, 액체 투여 형태는 당해 분야에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제, 예를 들면, 물 또는 기타 용매, 가용화제 및 유화제, 예를 들면, 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 오일(특히, 면실유, 땅콩유, 옥수수유, 배아유, 올리브유, 피마자유 및 참기름), 글리세롤, 테트라하이드로푸르푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 소르비탄의 지방산 에스테르 및 이들의 혼합물을 함유할 수 있다.
불활성 희석제 이외에, 경구용 조성물은 습윤제, 유화제 및 현탁화제, 감미료, 향료 및 방향제와 같은 아쥬반트를 또한 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물의 국소 또는 경피 투여용 투여 형태는 연고제, 페이스트, 크림제, 로션제, 겔제, 산제, 용액제, 분무제, 흡입제 또는 패치를 포함한다. 본 발명의 목적하는 화합물을 멸균 조건하에 약제학적으로 허용되는 담체 및 경우에 따라 임의의 필요한 보존제 또는 완충제와 혼합한다. 안과 제형, 귀약(eardrop), 눈 연고제, 산제 및 용액제도 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 고려된다.
연고제, 페이스트, 크림제 및 겔제는, 본 발명의 활성 화합물 이외에, 동물 및 식물 지방, 오일, 왁스, 파라핀, 전분, 트라가칸트, 셀룰로즈 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 규산, 탈크 및 산화아연, 또는 이들의 혼합물을 함유할 수 있다.
산제 및 분무제는, 본 발명의 화합물 이외에, 락토즈, 탈크, 규산, 수산화알루미늄, 규산칼슘 및 폴리아미드 분말 또는 이들 물질의 혼합물을 함유할 수 있다. 분무제는 통상적인 추진제, 예를 들면, 클로로플루오로하이드로카본을 추가로 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 리포솜 형태로 투여될 수 있다. 당해 분야에 알려져 있는 바와 같이, 리포솜은 일반적으로 인지질 또는 기타 지질 물질로부터 유도된다. 리포솜은 수성 매질에 분산되는 단층 또는 다층 수화 액정에 의해 형성된다. 리포솜을 형성할 수 있는 생리학적으로 허용되고 대사 가능한 모든 비독성 지질을 사용할 수 있다. 리포솜 형태의 본 조성물은 본 발명의 화합물 이외에 안정화제, 보존제 등을 함유할 수 있다. 바람직한 지질은 별도로 또는 함께 사용되는 천연 및 합성 인지질 및 포스파티딜콜린(레시틴)이다.
리포솜을 형성하는 방법은 당해 기술분야에 알려져 있다[참조: Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N. Y., (1976), p 33 et seq.].
본 발명의 화합물의 국소 투여용 투여 형태는 산제, 분무제, 연고제 및 흡입제를 포함한다. 활성 화합물은 멸균 조건하에 약제학적으로 허용되는 담체 및 임의의 필요한 보존제, 완충제 또는 추진제와 혼합한다. 안과 제형, 눈 연고, 산제 및 용액제도 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 고려된다. 또한, 본 발명의 수성 액체 조성물이 특히 유용하다.
본 발명의 화합물은 약제학적으로 허용되는 염 형태로 사용될 수 있다. 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 온전한 의학적 판단 범위 내에서 사람 및 하등 동물의 조직과 접촉시 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등 없이 사용하기에 적합하고 적당한 유익/유해 비에 상응하는 염을 의미한다. 약제학적으로 허용되는 염은 당해 분야에 익히 공지되어 있다. 염은 본 발명의 화합물의 최종 분리 및 정제 동안 동일반응계 내에서 제조할 수 있거나, 유리 염기 관능기를 적합한 유기산과 반응시켜 별도로 제조할 수 있다.
대표적인 산 부가염은, 예를 들어, 아세트산, 아디프산, 알긴산, 시트르산, 아스파르트산, 벤조산, 벤젠설폰산, 부티르산, 캄포르산, 캄포르설폰산, 카본산, 디글루콘산, 글리세로인산, 헵탄산, 헥산산, 푸마르산, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 2-하이드록시에탄설폰산(이세티온산), 락트산, 말레산, 메탄설폰산, 니코틴산, 2-나프탈렌설폰산, 옥살산, 팜산, 펙틴산, 과황산, 3-페닐프로피온산, 피크르산, 피발산, 프로피온산, 석신산, 황산, 타르타르산, 티오시안산, 인산, 글루탐산, p-톨루엔설폰산 및 운데칸산을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 각종 적합한 산을 사용하여 제조할 수 있다.
약제학적으로 허용되는 산 부가염을 형성하는데 사용될 수 있는 산의 특정 예는 상기한 무기산, 예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 황산 및 인산 및 상기한 유기산, 예를 들어, 옥살산, 말레산, 석신산, 타르타르산 및 시트르산을 포함한다.
염기 부가염은 카복실산 함유 잔기를 적합한 염기, 예를 들어, 약제학적으로 허용되는 금속 양이온의 하이드록사이드, 카보네이트 또는 비카보네이트 또는 암모니아 또는 유기 1급, 2급 또는 3급 아민과 반응시킴으로써 본 발명의 화합물의 최종 분리 및 정제 동안 동일 반응계로 제조될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속, 예를 들어, 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 및 알루미늄 염 등을 기본으로 하는 양이온, 및 무독성 4급 암모니아 및 아민 양이온, 예를 들어, 암모늄, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 디에틸아민, 에틸아민 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 염기 부가 염의 형성에 유용한 기타 대표적인 유기 아민은 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페리딘 및 피페라진을 포함한다.
또한, 염기성 질소-함유 그룹을 저급 알킬 할라이드, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드; 디알킬 설페이트, 예를 들면, 디메틸, 디에틸, 디부틸 및 디아밀 설페이트; 장쇄 할라이드, 예를 들면, 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드; 아릴알킬 할라이드, 예를 들면, 벤질 및 펜에틸 브로마이드 및 기타와 같은 제제를 사용하여 4급화할 수 있다. 이로써 수용성 또는 유용성 또는 분산성 생성물이 수득된다.
본원에 사용된 용어 "약제학적으로 허용되는 프로드럭" 또는 "프로드럭"은, 온전한 의학적 판단 범위 내에서 사람 및 하등 동물의 조직과 접촉시 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등 없이 사용하기에 적합하고 적당한 유익/유해 비에 상응하고 이들의 의도된 용도에 유효한 본 발명의 화합물의 프로드럭을 나타낸다. 본 발명의 프로드럭은, 예를 들면, 혈액 중의 가수분해에 의해, 생체내에서 화학식 I의 모 화합물로 신속하게 전환될 수 있다. 문헌[참조: T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, V. 14 of the A.C.S. Symposium Series, and Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press (1987)]에 충분히 논의되어 있다.
본 발명은 또한 필요로 하는 환자에게 투여될 경우, 생체내 생물전환에 의해 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있는 약제학적으로 허용되는 화합물을 고려한다.
생물학적 활성 측정
α7 nAChR의 리간드로서의 본 발명의 대표적 화합물의 효과를 측정하기 위해, 본 발명의 화합물을 [3H]-메틸리카코니틴(MLA; methyllycaconitine) 결합 검정 또는 [3H]-DPPB 결합 검정에 따라 평가하였다. α4β2 nAChR의 리간드로서의 본 발명의 대표적 화합물의 효과를 측정하기 위해, 본 발명의 화합물을 [3H]-시티신(cytisine) 결합 검정에 따라 평가했고, 이는 하기하는 바와 같이 수행하였다.
[ 3 H]-시티신 결합
문헌[참조: Pabreza LA, Dhawan, S, Kellar KJ, [3H]-Cytisine Binding to Nicotinic Cholinergic Receptors in Brain, Mol. Pharm. 39: 9-12, 1991]에 기재된 절차로부터 변경된 조건에 따라 α4β2 nAChR 아형에 대한 결합을 측정하였다. 소뇌를 제외한 래트 뇌로부터의 막 풍부 분획(ABS Inc., 델라웨어주 윌밍톤 소재)을 4℃에서 서서히 해동시키고 세척하고, 30용적의 BSS-Tris 완충액(120mM NaCl/5mM KCl/2mM CaCl2/2mM MgCl2/50mM Tris-Cl, pH 7.4, 4℃)에 재현탁시켰다. 100 내지 200μg의 단백질 및 0.75nM [3H]-시티신(30 Ci/mmol; Perkin Elmer/NEN Life Science Products, 매사추세츠주 보스톤 소재)을 함유하는 샘플을 4℃에서 75분 동안 최종 용적 500μL로 배양하였다. 각 화합물의 7log-희석 농축물을 2회 시험하였다. 10μM (-)-니코틴의 존재하에 비-특이적 결합을 측정하였다. 결합된 방사능을 96웰 여과 장치(Packard Instruments, 코넥티컷주 메리덴 소재)를 사용하여, 예비습윤된 유리 섬유 필터 플레이트(Millipore, 매사추세츠주 베드포드 소재) 상에서 진공 여과에 의해 분리한 후, 2mL의 빙냉 BSS 완충제(120mM NaCl/5mM KCl/2mM CaCl2/2mM MgCl2)로 신속히 세정하였다. 팩커드 마이크로신트(Packard MicroScint)-20® 신틸레이션 칵테일(40μL)을 각 웰에 첨가하고 팩커드 톱카운트(Packard TopCount®) 기기를 사용하여 방사능을 측정하였다. 마이크로소프트 엑셀(Microsoft Excel®) 소프트웨어에서 비선형 회귀에 의해 IC50 값을 측정하였다. 쳉-프루소프(Cheng-Prusoff) 방정식을 사용하여 IC50 값으로부터 Ki 값(여기서, Ki는 IC50/(1+[리간드]/KD)이다)을 계산하였다.
[ 3 H]-메틸리카코니틴(MLA) 결합
[3H]-시티신 결합 검정에 사용된 것과 유사한 조건에 따라 α7 nAChR 아형에 대한 결합을 측정하였다. 소뇌를 제외한 래트 뇌로부터의 막 풍부 분획(ABS Inc., 델라웨어주 윌밍톤 소재)을 4℃에서 서서히 해동시키고 세척하고, 30용적의 BSS-Tris 완충제(120mM NaCl, 5mM KCl, 2mM CaCl2, 2mM MgCl2 및 50mM Tris-Cl, pH 7.4, 22℃)에 재현탁시켰다. 100 내지 200μg의 단백질, 5nM [3H]-MLA(25 Ci/mmol; Perkin Elmer/NEN Life Science Products, 매사추세츠주 보스톤 소재) 및 0.1% 소 혈청 알부민(BSA, Millipore, 매사추세츠주 베드포드 소재)을 함유하는 샘플을 22℃에서 60분 동안 최종 용적 500μL로 배양하였다. 각 화합물의 7log-희석 농축물을 2회 시험하였다. 10μM MLA의 존재하에 비-특이적 결합을 측정하였다. 결합된 방사능을 96웰 여과 장치(Packard Instruments, 코넥티컷주 메리덴 소재)를 사용하여, 2% BSA로 예비습윤된 유리 섬유 필터 플레이트 상에서 진공 여과에 의해 분리한 후, 2mL의 빙냉 BSS로 신속히 세정하였다. 팩커드 마이크로신트-20® 신틸레이션 칵테일(40μL)을 각 웰에 첨가하고 팩커드 톱카운트® 기기를 사용하여 방사능을 측정하였다. 마이크로소프트 엑셀® 소프트웨어에서 비선형 회귀에 의해 IC50 값을 측정하였다. 쳉-프루소프 방정식을 사용하여 IC50 값으로부터 Ki 값(여기서, Ki는 IC50/(1+[리간드]/KD)이다)을 계산하였다.
[3H]-DPPB 결합
α7nAChR 아형에 결합하는, [3H]-DPPB, [3H]-(S,S)-2,2-디메틸-5-(6-페닐-피리다진-3-일)-5-아자-2-아조니아-바이사이클로[2.2.1]헵탄 요오다이드를, 소뇌를 제외한 래트 뇌 또는 사람 피질로부터의 막 풍부 분획(ABS Inc., 델라웨어주 윌밍톤 소재)을 사용하여 측정하였다. 펠렛을 4℃에서 해동시키고 세척한 후, 30용적의 BSS-Tris 완충제(120mM NaCl, 5mM KCl, 2mM CaCl2, 2mM MgCl2 및 50mM Tris-Cl, pH 7.4, 4℃)에 폴리트론을 7로 설정하여 재현탁시켰다. 100 내지 200μg의 단백질 및 0.5nM [3H]-DPPB(62.8 Ci/mmol; R46V, Abbott Labs)를 함유하는 시험 화합물의 7log-희석 농축물을 75분 동안 4℃에서 500㎕의 최종 용적으로 2회 배양하였다. 10μM 메틸리카코니틴의 존재하에 비-특이적 결합을 측정하였다. 결합된 방사능을 팩커트 세포 수집기를 사용하여 0.3% PEI로 예비침지된 밀리포어 멀티스크린(Millipore MultiScreenR) 수집 플레이트 FB 위에서 수집하고, 2.5ml 빙냉 완충제로 세척하고, 방사능을 팩커드 톱카운트 마이크로플레이트 베타 계수기를 사용하여 측정하였다. 마이크로소프트 엑셀® 또는 어세이 익스플로러(Assay Explorer)에서 비선형 회귀에 의해 IC50 값을 측정하였다. 쳉-프루소프 방정식을 사용하여 IC50 값으로부터 Ki 값(여기서, Ki는 IC50/(1+[리간드]/KD)이다)을 계산하였다. [3H]-DPPB는 하기 기재된 제조 절차에 따라 수득하였다.
[메틸-3H]2,2-디메틸-5-(6-페닐-피리다진-3-일)-5-아자-2-아조니아-바이사이클로[2.2.1]헵탄; 요오다이드 제조
상기 [3H]-DPPB 결합 검정에 사용된 [메틸-3H]2,2-디메틸-5-(6-페닐-피리다진-3-일)-5-아자-2-아조니아-바이사이클로[2.2.1]헵탄; 요오다이드를 다음 절차에 따라 제조하였다.
단계 1: 3급-부틸 (S,S)-5-(6-페닐-피리다진-3-일)-2,5-디아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실레이트의 제조
트리에틸아민(20mL)을 톨루엔(50mL) 중의 3급-부틸 (S,S)-2,5-디아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실레이트(3.43g, 17.3mmol, 알드리치 케미칼 캄파니(Aldrich Chemical Company)) 및 3-클로로-6-페닐피리다진(3.30g, 17.3mmol, 알드리치 케미칼 캄파니)의 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 질소하에 100℃에서 7일 동안 가열하였다. 암색 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 생성되는 침전물을 여과하여 분리하고, 톨루엔(15mL)으로 세척하고, 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 회백색 고체(3.00g)로서 제공하였다. 여액을 농축시키고, 잔사를 에틸 아세테이트로 용출시키면서 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 추가의 생성물(0.41g, 전체 수율 3.41g, 56%)을 수득하였다: MS(DCI/NH3) m/z 353(M+H)+.
단계 2: (S,S)-2-메틸-5-(6-페닐-피리다진-3-일)-2,5-디아자바이사이클로[2.2.1]헵탄의 제조
단계 1로부터 수득된 생성물(3.41g, 9.7mmol)을 포름산(20mL)에 용해시키고, 포르말린(37중량%, 1.0g, 12.3mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 가열하고, 갈색 용액을 실온으로 냉각시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔사를 CH2Cl2-CH3OH-NH4OH(95:5:1)로 용출시키는 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체(2.50g, 96%)로서 수득하였다: MS(DCI/NH3) m/z 267(M+H)+.
단계 3: [3H]-(S,S)-2,2-디메틸-5-(6-페닐-피리다진-3-일)-5-아자-2-아조니아-바이사이클로[2.2.1]헵탄 요오다이드([3H]-DPPB)의 제조
톨루엔 중의 [3H]메틸 요오다이드(0.1mL 중의 250mCi, 85Ci/mmol, 어메리칸 라디오라벨드 케미칼스, 인코포레이티드(American Radiolabeled Chemicals, Inc.))를 디클로로메탄(0.788mg, 0.45mL 중의 2.96μmol) 중의 단계 2로부터 수득한 생성물 용액과 합하였다. 바이알의 뚜껑을 덮고, 혼합물을 밤새 실온에서 반응시켰다. 메탄올을 첨가하고, 용매를 증발시켜 42mCi를 수득하였다. 생성물을 HPLC 정제를 위해 메탄올에 용해시켰다.
단계 4: 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의한 정제
[3H]-DPPB 약 7mCi를 증발 건조시키고, 잔사를 아세토니트릴:물:TFA(15:85:0.1) 총 약 4.5ml에 용해시켰다. 아질런트 HPLC 시스템을 사용하여 페노메넥스 루나 C18(2) 컬럼(5μ, 250mm ×4.6mm ID) 상에서 1회 주입당 약 0.9mL로 만들었다. [3H]-DPPB는 20분 이내에 10% B 내지 20% B(여기서, 이동상 A는 수중 0.1% 트리플루오로아세트산이고, 이동상 B는 아세토니트릴 중의 0.1% 트리플루오로아세트산이다)의 구배 이동상에 의해 약 1mL/분의 유속으로 용출시켰다. 피크 검출 및 크로마토그램은 275nm로 설정된 아질런트 가변 파장 UV 검출기로 수득하였다. 아질런트 분획 수집기를 사용하여 [3H]-DPPB를 함유하는 분획을 약 14분에서 수집하였다. 분획을 합하고, 용매를 진공하에 증발시켰다. 잔사를 200 프루프 에탄올(2mL)에 용해시켜 0.7mCi를 수득하였다.
단계 5: 순도 및 특이 활성의 측정
4부분 펌프, 자동샘플러 및 광다이오드 어레이 UV 검출기로 이루어진 아질런트 1100 시리즈 HPLC 시스템을 사용하여 [3H]-DPPB를 검정하였다. 팩커드 레디오매틱 A 500 방사능 검출기를 HPLC 시스템에 연결시켰다. 방사능 검출을 위해, 500μL 유동 세포 및 3:1 비의 울티마-플로(Ultima-Flo) M 신틸레이션 칵테일:HPLC 이동상을 사용하였다. 분석은 페노메넥스 루나 C18(2) 컬럼(5μ, 250mm ×4.6mm ID)을 사용하여 수행하였다. 이동상은 10% B로 출발하여 20분 내에 20% B로 상승한 다음, 1분 이내에 90% B까지 상승하는 구배로 이루어져 있고, 90% B에서 9분 동안 유지하였고, 여기서, 이동상 A는 수 중의 0.1% 트리플루오로아세트산이고, 이동상 B는 아세토니트릴 중의 0.1% 트리플루오로아세트산이다. 유속은 약 1mL/분으로 설정하고, UV 검출은 275nm로 설정하였다.
본 발명의 바람직한 화합물은 [3H]-MLA 검정으로 시험될 경우 약 0.1nM 내지 약 10μM의 Ki 값을 갖고, 다수가 1μM 미만의 Ki 값을 갖는다. 기타 바람직한 화합물은 본 발명의 화합물의 [3H]-시티신 결합 값이 약 0.1nM 내지 약 10μM 이상임을 입증하였다. 일부 바람직한 화합물은 α4β2 수용체에 비해 α7 수용체에서 보다 큰 효능을 나타냈다. 이러한 바람직한 화합물의 측정은 통상적으로 [3H]-시티신 결합에 의해 측정된 Ki 값과 관련하여 MLA 검정으로 측정된 Ki 값을 고려하여 식 D = Ki 3 H-시티신/KiMLA에서, D가 약 50을 초과하도록 한다. 또는, [3H]-DPPB 검정으로 측정된 Ki 값은 KiMLA 대신에 사용되어 식 D' = Ki 3 H-시티진/Ki[3H]-DPPB에서, D'가 약 50을 초과하게 할 수 있다.
본 발명의 화합물은 수용체의 활성을 변경시키거나 시그널링하여 α7 nAChR및/또는 α4β2 리간드의 기능을 조절하는 α7 nAChR 리간드 및/또는 α4β2 리간드이다. 당해 화합물은 수용체의 기초 활성을 억제하는 역작용제 또는 수용체 활성화 작용제의 작용을 완전히 차단하는 길항제일 수 있다. 당해 화합물은 또한 α7 nAChR 수용체를 부분적으로 차단하거나 부분적으로 활성화시키는 부분 작용제 또는 수용체를 활성화시키는 작용제일 수 있다. α7 니코틴성 수용체에 대한 결합은 또한 기억, 세포보호, 유전자 전사 및 질환 변형을 수행하는데 중요한 각종 키나제 및 포스파타제 및 단백질-단백질 상호작용을 포함하는 중요한 시그널링 과정을 유도한다.
본 발명의 방법
본 발명의 화합물 및 조성물은 nAChR, 더욱 특히 α7 nAChR의 작용을 조절하는 데 유용하다. 특히, 본 발명의 화합물 및 조성물은 α7 nAChR에 의해 조절되는 장애를 치료 및 예방하는 데 유용할 수 있다. 전형적으로, 이들 장애는, 바람직하게는 본 발명의 화합물 또는 조성물을 단독으로 또는, 예를 들면, 치료학적 용법의 일부로서 다른 활성제와 병용하여 투여함으로써 포유동물에서 α7 nAChR을 선택적으로 조절하여 완화시킬 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 α7 nAChR 이외에 α4β2 nAChR에서 친화성을 보유하며, 또한 두 수용체 아형에서의 이중 친화성을 갖는 선택적 화합물은 유리한 효과를 가질 것으로 고려된다.
실시예에 특정화된 화합물들을 포함하되 이로 제한되지 않는 본 발명의 화합물은 nAChR, 더욱 특히 α7 nAChR에 대한 친화성을 갖는다. α7 nAChR 리간드로서, 본 발명의 화합물이 α7 nAChR-매개된 다수의 질환 또는 상태의 치료 및 예방에 유용할 수 있다.
예를 들면, α7 nAChR은 학습, 기억 및 주의력의 관점을 포함한 인식 기능을 향상시키는 데 중요한 역할을 하는 것으로 나타났다[참조: Levin, E.D., J. Neurobiol. 53: 633-640, 2002]. α7 리간드는 그 자체로, 예를 들면, 정신분열병 관련 인지 결함 뿐만 아니라, 주의력 결핍 장애, 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD), 알츠하이머병(AD), 경증 인지 장애, 노인성 치매, AIDS 치매, 피크병, 루이소체 관련 치매 및 다운 증후군 관련 치매를 포함하는 인지 장애의 치료에 적합하다.
또한, α7-함유 nAChR은 시험관내[참조: Jonnala, R. B. and Buccafusco, J. J., J. Neurosci. Res. 66: 565-572, 2001] 및 생체내[참조: Shimohama, S. et al., Brain Res. 779: 359-363, 1998] 둘 다에서의 니코틴의 신경보호 작용과 관련되는 것으로 나타났다. 더욱 특히, 신경퇴행은, 예를 들면, 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성측삭경화증, 헌팅톤병, 루이소체 관련 치매 뿐만 아니라, 외상성 뇌손상에 기인하는 CNS 기능 저하를 포함하지만, 이에 제한되지 않는 몇 가지 진행성 CNS 장애에 근거한다. 예를 들면, 알츠하이머병과 관련된 β-아밀로이드 펩티드에 의한 α7 nAChR의 기능 손상은 당해 질환과 관련된 인지 결함의 전개에서 중요한 인자로서 관련되어 있다[참조: Liu, Q.-S., Kawai, H., Berg, D. K., PNAS 98: 4734-4739, 2001]. α7 nAChR의 활성화는 이 신경독성을 차단하는 것으로 나타났다[참조: Kihara, T. et al., J. Biol. Chem. 276: 13541-13546, 2001]. 이로서 α7 활성을 향상시키는 선택적 리간드는 알츠하이머병 및 기타 신경퇴행성 질환의 결함을 저지할 수 있다.
정신분열병은 지각, 인지 및 감정의 이상을 특징으로 하는 복합 질병이다. 사망한 환자에서 이들 수용체의 결함 측정을 포함하여, 이 질병에서의 α7 nAChR의 관련성에 연관되는 중요한 증거가 있다[참조: Leonard, S. Eur. J. Pharmacol. 393: 237-242, 2000]. 감각 과정(동기)의 결함은 정신분열병의 특징 중의 하나이다. 이들 결함은 α7 nAChR에서 작동하는 니코틴성 수용체에 의해 정상화될 수 있다[참조: Adler L. E. et. al., Schizophrenia Bull. 24: 189-202, 1998; Stevens, K. E. et al., Psychopharmacology 136: 320-327, 1998]. 따라서, α7 리간드는 정신분열병 치료에서 잠재성을 나타낸다.
새로운 혈관의 성장에 관련된 과정인 혈관형성은 유익한 전신 기능, 예를 들면, 상처 치유, 피부 이식물의 혈관신생, 및 순환 향상, 예를 들면, 혈관 폐색 주위의 순환의 증가에 있어서 중요하다. 니코틴과 같은 비-선택적 nAChR 작용제는 혈관형성을 촉진시키는 것으로 나타났다[참조: Heeschen, C. et al., Nature Medicine 7: 833-839, 2001]. 개선된 혈관형성은 α7 nAChR의 활성화와 관련된 것으로 나타났다[참조: Heeschen, C. et al., J. Clin. Invest. 110: 527-536, 2002]. 따라서, α7 아형에 선택적인 nAChR 리간드는 개선된 부작용 프로파일을 갖는 혈관형성을 촉진하는 향상된 잠재성을 제공한다.
척수 내의 α7 nAChR 집단은 니코틴성 화합물의 통증 경감 효과와 관련된 세로토닌성 전달을 조절한다[참조: Cordero-Erausquin, M. and Changeux, J.-P. PNAS 98:2803-2807, 2001]. α7 nAChR 리간드는 통증 상태, 예를 들면, 급성 통증, 수술후 통증 및 만성 통증 상태, 예를 들면, 염증성 통증 및 신경병증성 통증의 치료에 대해 치료학적 잠재성을 나타낸다. 게다가, α7 nAChR은 염증 반응과 관련되고, α7 수용체의 활성화가 TNF 및 염증 반응을 개시하는 다른 사이토킨의 방출을 억제하는 주요 마크로파아지의 표면 상에서 발현된다[참조: Wang, H. et al Nature 421: 384-388, 2003]. 따라서, 선택적 α7 리간드는 TNF-매개된 질환, 예를 들면, 류마티스성 관절염, 크론병, 궤양성 결장염, 염증성 장 질환, 기관 이식 거부, 기관 이식과 관련된 급성 면역 질환, 기관 이식과 관련된 만성 면역 질환, 패혈증 쇼크, 독성 쇼크 증후군, 패혈증 증후군, 우울증 및 류마티스성 척추염을 포함하는 상태를 치료하는 데 잠재성을 입증한다.
포유동물의 정자 첨단체 반응은 정자에 의한 난자의 수정에서 중요한 외포작용(exocytosis) 과정이다. 정자 세포 상의 α7 nAChR의 활성화는 첨단체 반응에 필수적인 것으로 나타났다[참조: Son, J.-H. and Meizel, S. Biol. Reproduct. 68: 1348-1353 2003]. 결과적으로, 선택적 α7 제제는 생식능력 장애 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은 인지, 신경퇴행 및 정신분열병에 영향을 미치는 상태 또는 장애의 치료 및 예방에 특히 유용하다.
정신분열병과 관련된 인지 장애는 종종 환자가 정상적으로 기능하는 능력을 제한하며, 통상적으로 유용한 치료, 예를 들면, 비정형 항정신병약물을 사용한 치료에 의해 적합하게 치료되지 않는 증상이다[참조: Rowley, M. et al., J. Med. Chem. 44: 477-501, 2001]. 이러한 인지 결함은 특히 α7 수용체에서의 활성 감소와 함께, 니코틴성 콜린 시스템의 기능장애와 관련되어 있다[참조: Friedman, J. I. et al., Biol Psychiatry, 51: 349-357, 2002]. 따라서, α7 수용체의 활성화제는 비정형 항정신병약물로 치료중인 정신분열병 환자의 인지 기능을 향상시키기 위한 유용한 치료를 제공할 수 있다. 따라서, α7 nAChR 리간드와 비정형 항정신병약물의 병용은 개선된 치료학적 유용성을 제공할 것이다. 적합한 비정형 항정신병약물의 구체적인 예는 클로자핀, 리스페리돈, 올란자핀, 퀴에타핀, 지프라시돈, 조테핀, 일로페리돈 등을 포함하지만, 이로써 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 약제학적 조성물 중의 활성 성분의 실제 용량 수준은 특정 환자, 조성물 및 투여 방식에 대해 목적하는 치료 반응을 달성하기에 유효한 활성 화합물(들)의 양을 수득하도록 변화시킬 수 있다. 선택된 용량 수준은 특정 화합물의 활성, 투여 경로, 치료중인 상태의 중증도 및 치료중인 환자의 상태 및 이전 의료 이력에 따라 달라진다. 그러나, 목적하는 치료 효과를 달성하는 데 필요한 수준보다 더 낮은 수준에서 화합물의 용량을 개시하고, 목적하는 효과가 달성될 때까지 용량을 점진적으로 증가시키는 것은 당해 분야의 기술 범위에 속한다.
상기 치료 또는 다른 치료에 사용되는 경우, 본 발명의 화합물 중의 하나의 치료학적 유효량은 순수한 형태로 사용될 수 있거나, 존재하는 경우, 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 아미드 또는 프로드럭 형태로 사용될 수 있다. 또는, 당해 화합물은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 대상 화합물을 함유하는 약제학적 조성물로서 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물의 "치료학적 유효량"이라는 어구는 의학적 치료에 적용 가능한 적당한 유익/유해 비의, 장애를 치료하기 위한 충분한 화합물의 양을 의미한다. 그러나, 본 발명의 화합물 및 조성물의 1일 총 사용량은 온전한 의학적 판단 범위 내에서 담당의사에 의해 결정될 것으로 이해된다. 특정 환자에 대한 치료학적으로 유효한 특정 용량은 치료할 장애 및 장애의 중증도; 사용되는 특정 화합물의 활성; 사용되는 특정 조성물; 환자의 연령, 체중, 일반 건강, 성별 및 식이; 투여 시간, 투여 경로 및 사용되는 특정 화합물의 분비 속도; 치료 기간; 사용되는 특정 화합물과 병용하여 또는 동시에 사용되는 약물; 및 의학 분야에 잘 알려진 유사한 요소들을 포함하는 각종 인자에 의해 좌우될 것이다. 예를 들면, 목적하는 치료 효과를 달성하는 데 필요한 수준보다 더 낮은 수준에서 화합물의 용량을 개시하고, 목적하는 효과가 달성될 때까지 용량을 점진적으로 증가시키는 것은 당해 분야의 기술 범위에 속한다.
사람 또는 하등 동물에게 투여되는 본 발명의 화합물의 1일 총 용량의 범위는 약 0.010mg/체중kg 내지 약 1g/체중kg이다. 더욱 바람직한 용량은 약 0.010mg/체중kg 내지 약 100mg/체중kg일 수 있다. 경우에 따라, 유효 1일 용량을 투여 목적을 위해 다수 용량으로 나눌 수 있다. 결과적으로, 단일 용량 조성물은 1일 용량을 구성하는 양 또는 약수의 용량을 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물은 수용체의 활성을 변경하거나 시그널링하여 α7 nAChR의 기능을 조절하는 α7 nAChR 리간드이다. 본 발명의 화합물은 수용체의 기준 활성을 억제하는 역 작용제 또는 수용체 활성화 작용제의 작용을 완전히 차단하는 길항제일 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 α7 nAChR 수용체를 부분적으로 차단하거나 부분적으로 활성화시키는 부분 작용제 또는 수용체를 활성화시키는 작용제일 수 있다. α7 수용체에의 결합은 또한 기억, 세포보호, 유전자 전사 및 질환 변형을 수행하는데 중요한 다양한 키나제 및 포스파타제 및 단백질-단백질 상호작용을 수반하는 주요 시그널링 공정을 유도한다. 따라서, 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물을 포유동물에게 투여하는 것은 α4β2, α7, 또는 α4β2 및 α7 니코틴 아세틸콜린 수용체 둘 다의 작용을 선택적으로 조절하는 방법을 제공한다.
추가로, 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물을 포유동물에게 투여하는 것은 주의력 결핍 장애, 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD), 알츠하이머병(AD), 경증 인지 장애, 노인성 치매, AIDS 치매, 피크병, 루이소체 관련 치매, 다운 증후군 관련된 치매, 근위축성측삭경화증, 헌팅톤병, 금연, 니코틴 금단 증상, 외상성 뇌손상과 관련된 CNS 기능 저하, 급성 통증, 수술후 통증, 만성 통증, 염증 통증, 신경병증성 통증, 불임, 상처 치유와 관련된 신생 혈관 성장 요구, 피부 이식의 혈관신생과 관련된 신생 혈관 성장 요구, 및 순환, 보다 특히 혈관 폐색 주변의 순환 결핍, 류마티스성 관절염, 크론병, 궤양성 결장염, 염증성 장 질환, 기관 이식 거부, 기관 이식과 관련된 급성 면역 질환, 기관 이식과 관련된 만성 면역 질환, 패혈증 쇼크, 독성 쇼크 증후군, 패혈증 증후군, 우울증 및 류마티스성 척추염으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 상태 또는 장애를 치료하거나 예방하는 방법을 제공한다. 보다 바람직하게는, 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물을 포유동물에게 투여하는 것은 인지 장애, 신경퇴행 및 정신분열병을 치료하는 방법을 제공한다. 추가로, 화학식 I의 화합물은 또한 비정형 항정신병약물과 병용하여 투여될 수 있다.
염의 제조
실시예 A
(4s)-4-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 L-비타르트레이트 무수물
(4s)-4-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 유리 염기(21.5mg, 0.07mmol)를 1.0mL의 200프루프 에탄올에 용해시켰다. 한편, 11.75mg의 L-타르타르산(0.08mmol)을 250μL의 200프루프 에탄올에 용해시켰다. L-타르타르산 용액을 교반하면서 (4s)-4-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 유리 염기 용액에 적가하였다. 첨가후, 바이알을 교반 플레이트로부터 제거하였다. L-비타르트레이트 무수물이 정치시 결정화되었다.
실시예 B
(4s)-4-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 L-비타르트레이트 수화물
(4s)-4-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 L-비타르트레이트 고체(60mg)의 무수물을 주위 온도에서 물(500μL)에 현탁시켰다. (4s)-4-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 L-비타르트레이트의 수화물이 시간에 따라 결정화되었다.
실시예 C
(4s)-4-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-일-2-옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 인산이수소 무수물
(4s)-4-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 유리 염기(20mg, 0.064mmol)를 1.0mL의 메탄올에 용해시켰다. 한편, 5μL의 85% 인산(0.073mmol)을 245μL의 메탄올로 희석시켰다. 이어서, 인산 용액을 교반하면서 (4s)-4-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 유리 염기 용액에 적가하였다. 첨가 후, 바이알을 교반 플레이트로부터 제거하였다. 인산이수소 무수물이 정치시 결정화되었다.
실시예 D
(4s)-4-5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 인산이수소 수화물
무수 (4s)-4-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 인산이수소 고체를 고습도에 노출시켰다. (4s)-4-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 인산이수소의 수화물이 시간에 따라 결정화되었다.
실시예 E
(4s)-4-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 비석시네이트 무수물
(4s)-4-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 유리 염기(20mg, 0.064mmol)를 1.0mL의 2-프로판올(또는 테트라하이드로푸란)에 용해시켰다. 한편, 석신산(8.25mg, 0.07mmol)을 500μL의 2-프로판올(또는 테트라하이드로푸란)에 용해시켰다. 두 용액을 50℃로 가열하였다. 이어서, 석신산 용액을 50℃에서 교반하면서 (4s)-4-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 유리 염기 용액에 적가하였다. 이후, 바이알을 가열/교반 플레이트로부터 제거하였다. 비석시네이트 무수물이 정치 및 주위 온도로의 자연 냉각시 결정화되었다.
실시예 F
(4s)-4-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 비석시네이트 수화물
(4s)-4-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 비석시네이트 고체(25g)의 수화물을 주위 온도에서 100μL의 물에 현탁시켰다. (4s)-4-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 비석시네이트의 수화물이 시간에 따라 결정화되었다.
실시예 G
(4s)-4-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 하이드로클로라이드 1/4수화물(1 염: 0.25 물)
(4s)-4-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 유리 염기(40mg, 0.13mmol)를 2.0mL의 200프루프 에탄올에 용해시켰다. 진한 HCl 용액(5N, 30μL, 0.15mmol)을 220μL의 200프루프 에탄올로 희석시켰다. 묽은 HCl 용액을 교반하면서 (4s)-4-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 유리 염기 용액에 첨가하였다. 바이알을 교반 플레이트로부터 제거하고, 용매를 증발시켰다. 하이드로클로라이드 1/4수화물이 시간에 따라 결정화되었다.
(4s)-4-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 하이드로클로라이드 1/4수화물 단일 결정을 제조하기 위해, 상기 실험으로부터 수득된 상청액을 이 실험에 사용하였다. 용매를 서서히 증발시켰다. 하이드로클로라이드 1/4수화물의 단일 결정이 시간에 따라 형성되었다.
실시예 H
(4s)-4-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 하이드로클로라이드 세스퀴수화물(1 염: 1.5 물)
(4s)-4-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 하이드로클로라이드 1/4수화물 고체 50mg을 200μL의 물에 현탁시켰다. (4s)-4-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 하이드로클로라이드 세스퀴수화물이 시간에 따라 결정화되었다.
실시예 I
(4s)-4-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 이수소 시트레이트
(4s)-4-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 유리 염기(63mg, 0.2mmol)를 1.0mL의 메탄올에 용해시켰다. 시트르산(41mg, 0.21mmol)을 0.5mL의 메탄올에 용해시켰다. 시트르산 용액을 교반하면서 (4s)-4-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 유리 염기를 교반하면서 첨가하였다. 첨가후, 바이알을 교반 플레이트로부터 제거하고, 용매를 서서히 증발시켰다. (4s)-4-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 이수소 시트레이트가 시간에 따라 결정화되었다.
(4s)-4-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 이수소 시트레이트 단일 결정을 수득하기 위해, (4s)-4-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 이수소 시트레이트(20mg)를 50℃에서 0.8mL의 물/2-프로판올(1:6, V/V)에 용해시켰다. 용액을 (4s)-4-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 이수소 시트레이트 고체로 씨딩하고, 밀봉된 바이알 중에서 주위 온도로 냉각시켰다. 단일 결정이 시간에 따라 형성되었다.
실시예 J
(4s)-4-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 일수소 시트레이트
(4s)-4-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 유리 염기(62mg, 0.2mmol)를 1.5mL의 메탄올에 용해시켰다. 시트르산(19mg, 0.1mmol)을 0.5mL의 메탄올에 용해시켰다. 시트르산 용액을 교반하면서 (4s)-4-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 유리 염기 용액에 첨가하였다. (4s)-4-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 일수소 시트레이트를 교반하면서 시간에 따라 결정화시켰다.
실시예 K
(4s)-4-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 유리 염기
(4s)-4-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 유리 염기 단일 결정을 제조하기 위해, (4s)-4-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 유리 염기(13mg)를 1.0mL의 2-프로판올에 용해시켰다. 용매를 서서히 증발시켰다. (4s)-4-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 유리 염기가 시간에 따라 형성되었다.
시트르산 및 메탄올 중의 (4s)-4-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸의 시트르산 염의 제조방법도 또한 고려된다.
상기 상세한 설명 및 첨부 실시예는 단지 설명을 위한 것이며, 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 간주되어서는 안되며, 본 발명의 범위는 첨부된 특허청구범위 및 이들의 등가물에 의해서만 제한되는 것으로 이해된다. 개시된 양태에 대한 다양한 변경 및 변형은 당해 기술분야의 숙련가에게 명백할 것이다. 이로 제한되는 것은 아니지만, 본 발명의 화학적 구조물, 치환체, 유도체, 중간체, 합성법, 제형 및/또는 사용방법에 관한 것들을 포함하는 이러한 변경 및 변형이 본 발명의 정신 및 범주로부터 벗어나지 않고 이루어질 수 있다.
발명의 배경
관련 부분 연속 출원
본원은 각각 전문이 본원에 참조로 인용된, 2006년 11월 6일자로 출원된 미국 가출원 제60/856,992호 및 2007년 3월 26일자로 출원된 미국 가출원 제60/908,143호의 이점을 특허청구한다.

Claims (34)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 프로드럭.
    화학식 I
    상기 화학식 I에서,
    L1은 -O- 또는 -NRa-이고;
    A는 -Ar1, -Ar2-L2-Ar3 또는 -Ar4-L3-Ar5이고;
    Ar1은 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    Ar2는 아릴 또는 모노사이클릭 헤테로아릴이고;
    Ar3은 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    Ar4는 바이사이클릭 헤테로아릴이고;
    Ar5는 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    L2는 결합, -O-, -NRa-, -CH2- 또는 -C(O)NRa-이고;
    L3은 결합, -O-, -NRa- 또는 -CH2-이고;
    Ra는 수소 또는 알킬이다.
  2. 제1항에 있어서, A가 Ar1인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, Ar1이 다음 화학식으로부터 선택되는 화합물.
    상기 화학식에서,
    D1, E1, F1, J1, K1, X8, X9, X10 및 X11은 각각 독립적으로 -CR1 또는 N이고;
    X12, X13, X14, X15, M1 및 M2는 각각 독립적으로 -CR1, N 또는 C이고;
    G1은 O, -NR1a 또는 S이고;
    Y1은 -CR1 또는 N이고;
    Y2는 -CR1 또는 N이고;
    Y3은 NH, O 또는 S이고;
    R1은 수소, 알킬, 알콕시, 알콕시카보닐, 시아노, 할로, 니트로, -NRbRc, 할로알킬 또는 -C(O)NRbRc이고;
    R1a는 수소 또는 알킬이고;
    Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알콕시카보닐 또는 알킬카보닐이고;
    X12 내지 X15 중의 하나는 C이고;
    M1 또는 M2는 C이다.
  4. 제3항에 있어서, L1이 -O-인 화합물.
  5. 제3항에 있어서, L1이 -NRa-인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, A가 -Ar2-L2-Ar3인 화합물.
  7. 제6항에 있어서, Ar2가 화학식 i, ii 및 iii으로부터 선택된 그룹인 화합물.
    화학식 i
    화학식 ii
    화학식 iii
    상기 화학식 i 내지 iii에서,
    D2, E2, F2, J2 및 K2는 각각 독립적으로 -CT2 또는 N이고;
    G2는 O, -NR2a 또는 S이고;
    상기 화학식 i, ii 및 iii의 각 그룹에서, T2로 제시된 하나의 치환체 또는 R2a가 T2인 R2a는 -L2-Ar3이고, T2로 제시된 기타 치환체는 수소, 알킬, 알콕시, 알콕시카보닐, 시아노, 할로, 니트로 또는 -NRbRc이고;
    R2a는 수소, 알킬 또는 T2이고;
    Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알콕시카보닐 또는 알킬카보닐이다.
  8. 제6항에 있어서, Ar3이 다음 화학식으로부터 선택된 그룹인 화합물.
    상기 화학식에서,
    D3, E3, F3, J3, K3, X8, X9, X10 및 X11은 각각 독립적으로 -CR3 또는 N이고;
    X16, X17, X18, X19, M1 및 M2는 각각 독립적으로 -CR3, N 또는 C이고;
    G3은 O, -NR3a 또는 S이고;
    Y1은 -CR3 또는 N이고;
    Y2는 -CR3 또는 N이고;
    Y3은 NH, O 또는 S이고;
    R3은 수소, 알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카보닐, 알킬카보닐, 시아노, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 하이드록시, 니트로, ReRfN- 또는 아릴이고, 여기서 아릴은 바람직하게는 할로, 알킬 또는 시아노로 임의로 치환된 페닐이고;
    R3a는 수소, 알킬, 알킬카보닐 또는 트리틸아릴이고, 여기서 아릴은 바람직하게는 페닐이고;
    Re 및 Rf는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알콕시카보닐 또는 알킬카보닐이거나, Re 및 Rf는 각각 이들이 결합된 질소원자와 함께 헤테로사이클릭 환을 형성하고, 여기서 헤테로사이클릭 환은 바람직하게는 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 피페라지닐이고;
    X16, X17, X18 및 X19 중의 하나는 C이고;
    M1 또는 M2는 C이다.
  9. 제6항에 있어서, L1이 -NRa-이고, L2가 결합인 화합물.
  10. 제6항에 있어서, L1이 -O-이고, L2가 결합인 화합물.
  11. 제1항에 있어서, A가 -Ar4-L3-Ar5인 화합물.
  12. 제1항에 있어서,
    -Ar4-L3-Ar5가 그룹 이고;
    Y4가 -NR4a-, O 또는 S이고;
    Y5가 N, C 또는 -CR4이고,
    Y6이 N, C 또는 -CR4이고,
    단, Y5 또는 Y6 중의 하나가 C이고;
    R4가 수소, 알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카보닐, 알킬카보닐, 시아노, 할로, 할로알콕시, 할로알킬, 하이드록시, 니트로, 옥소 또는 ReRfN-이고;
    R4a가 수소 또는 알킬이고;
    Re 및 Rf가 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알콕시카보닐 또는 알킬카보닐이거나, Re 및 Rf가 각각 이들이 결합된 질소원자와 함께 헤테로사이클릭 환을 형성하고, 여기서 헤테로사이클릭 환은 바람직하게는 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 피페라지닐이고;
    X4가 N, C 또는 -CRX4이고;
    X5가 N, C 또는 -CRX5이고;
    X6이 N, C 또는 -CRX6이고;
    X7이 N, C 또는 -CRX7이고;
    단, X4, X5, X6 또는 X7 중의 하나만 -N-일 수 있고, 단지 하나는 C이고 나머지는 N이 아니어야 하고;
    RX4, RX5, RX6 및 RX7이 각각 독립적으로 수소 또는 알킬인 화합물.
  13. 제1항에 있어서,
    (4s)-4-(6-클로로피리다진-3-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
    (4r)-4-(6-클로로피리다진-3-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
    (4s)-4-(6-페닐피리다진-3-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
    (4r)-4-(6-페닐피리다진-3-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
    (4s)-4-[6-(1H-인돌-5-일)피리다진-3-일옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
    (4r)-4-[6-(1H-인돌-5-일)피리다진-3-일옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
    (4s)-4-[6-(1-벤조티엔-5-일)피리다진-3-일옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
    (4r)-4-[6-(1-벤조티엔-5-일)피리다진-3-일옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
    (4r)-4-(5-브로모피리딘-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
    (4s)-4-(5-페닐피리딘-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
    (4r)-4-(5-페닐피리딘-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
    (4s)-4-[5-(1H-인돌-5-일)피리딘-2-일옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
    (4r)-4-[5-(1H-인돌-5-일)피리딘-2-일옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
    (4r)-4-[5-(벤조티엔-5-일)피리딘-2-일옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
    (4s)-4-(6-클로로피리딘-3-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
    (4s)-4-(6-니트로피리딘-3-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
    (4s)-4-(6-아미노피리딘-3-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
    (4r)-4-(6-니트로피리딘-3-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
    (4r)-4-(6-아미노피리딘-3-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
    (4s)-4-(5-브로모티아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
    (4s)-4-(티아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
    (4s)-4-(5-페닐티아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
    (4s)-4-[5-(4-메톡시페닐)-티아졸-2-일옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
    (4s)-4-[5-(3-클로로페닐)-티아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
    (4s)-4-[5-(3-클로로-4-메톡시페닐)-티아졸-2-일옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
    (4s)-4-[5-(4-플루오로페닐)-티아졸-2-일옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
    (4s)-4-[5-(3,5-디플루오로페닐)-티아졸-2-일옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
    (4s)-4-[5-(1H-인돌-5-일)-티아졸-2-일옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
    (4s)-4-[5-(1H-인돌-5-일)-티아졸-2-일옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸-1-옥사이드;
    5-[2-(1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸-(4s)-일옥시)티아졸-5-일]-인돌린-2-온;
    5-[2-(1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸-1-옥사이드-(4s)-일옥시)티아졸-5-일]-인돌린-2-온;
    (4s)-4-[5-(2-트리플루오로메틸-1H-인돌-5-일)-티아졸-2-일옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
    (4s)-4-[5-(1H-인돌-4-일)-티아졸-2-일옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
    (4s)-4-[5-(1H-인돌-6-일)-티아졸-2-일옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
    (4s)-4-[5-(1H-인돌-3-일)-티아졸-2-일옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
    (4s)-4-[5-(피리딘-4-일)-티아졸-2-일옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
    (4s)-4-[5-(푸란-2-일)-티아졸-2-일옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
    (4s)-4-[5-(푸란-3-일)-티아졸-2-일옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
    (4s)-4-[5-(티엔-3-일)-티아졸-2-일옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
    (4s)-4-[5-(피라졸-4-일)-티아졸-2-일옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
    (4s)-4-(5-브로모-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
    (4s)-4-(1,3,4-티아디아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
    (4s)-4-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
    (4s)-4-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸-1-옥사이드;
    (4r)-4-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
    (4s)-4-[5-(4-플루오로페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
    (4r)-4-[5-(4-플루오로페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
    (4s)-4-[5-(3-플루오로페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
    (4r)-4-[5-(3-플루오로페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
    (4s)-4-[5-(1H-인돌-5-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
    (4s)-4-[5-(1H-인돌-6-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
    (4s)-4-[5-(1H-인돌-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
    (4s)-4-[5-(벤조티엔-5-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
    (4s)-4-[5-(피라졸-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
    (4s)-4-(5-페녹시-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
    (4s)-4-(5-3급-부틸-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
    (4r)-4-(5-3급-부틸-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
    (4s)-4-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
    (4r)-4-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
    (4s)-4-(벤조티아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
    (4r)-4-(벤조티아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
    (4s)-4-(6-클로로벤조티아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
    (4r)-4-(6-클로로벤조티아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
    (4s)-4-(벤족사졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
    (4s)-N-(6-클로로피리딘-3-일)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸-4-아민;
    (4r)-N-(6-클로로피리딘-3-일)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸-4-아민;
    (4s)-N-(6-페닐피리딘-3-일)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸-4-아민;
    (4s)-N-[6-(인돌-5-일)-피리딘-3-일]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸-4-아민;
    (4s)-N-(5-브로모피리딘-3-일)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸-4-아민;
    (4s)-N-[5-(인돌-5-일)-피리딘-3-일]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸-4-아민;
    (4s)-N-[5-(인돌-6-일)-피리딘-3-일]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸-4-아민;
    (4s)-N-[5-(인돌-4-일)-피리딘-3-일]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸-4-아민;
    (4s)-N-[5-(3-메틸페닐)-피리딘-3-일]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸-4-아민;
    (4s)-N-[5-(3-클로로페닐)-피리딘-3-일]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸-4-아민;
    (4s)-4-N-[5-(3-클로로페닐펜-3-일)-피리딘-3-일]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸-4-아민;
    (4s)-4-(피리딘-3-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
    (4s)-4-[(1-옥시도피리딘-3-일)옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
    (4r)-4-(피리딘-3-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
    (4s)-4-[(2-클로로피리딘-3-일)옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
    (4s)-4-[(2-브로모피리딘-3-일)옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
    (4s)-4-[(4-클로로피리딘-3-일)옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
    (4s)-4-[(4-메틸피리딘-3-일)옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
    (4s)-4-{[4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]옥시}-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
    (4s)-4-[(5-플루오로피리딘-3-일)옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
    (4s)-4-[(5-클로로피리딘-3-일)옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
    (4s)-4-[(5-브로모피리딘-3-일)옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
    (4s)-4-[(5-요오도피리딘-3-일)옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
    5-[(4s)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-4-일옥시]니코틴아미드;
    (4s)-4-{[5-(1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일]옥시}-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
    (4s)-4-{[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일]옥시}-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
    (4s)-4-{[5-(1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일]옥시}-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
    (4s)-4-{[5-(4-클로로페닐)피리딘-3-일]옥시}-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
    (4s)-4-(3,4'-비피리딘-5-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
    (4s)-4-[(5-피리미딘-5-일피리딘-3-일)옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
    (4r)-4-[(6-클로로피리딘-3-일)옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
    (4s)-4-[(6-브로모피리딘-3-일)옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
    5-[(4s)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-4-일옥시]피리딘-2-카보니트릴;
    (4s)-4-[(5-티엔-2-일피리딘-2-일)옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
    (4s)-4-{[6-(1H-인돌-5-일)피리딘-3-일]옥시}-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
    (4r)-4-{[6-(1H-인돌-5-일)피리딘-3-일]옥시}-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
    (4s)-4-{[6-(1H-인돌-6-일)피리딘-3-일]옥시}-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
    (4r)-4-{[6-(1H-인돌-6-일)피리딘-3-일]옥시}-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
    5-{5-[(4s)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-4-일옥시]피리딘-2-일}-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-온;
    (4r)-4-{[6-(1-벤조푸란-5-일)피리딘-3-일]옥시}-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
    (4s)-4-[(5,6-디브로모피리딘-3-일)옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
    (4s)-4-(피리딘-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
    (4s)-4-[(5-플루오로피리딘-2-일)옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
    (4s)-4-[(5-브로모피리딘-2-일)옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
    (4s)-4-[(4-브로모피리딘-2-일)옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
    (4s)-4-(3,3'-비피리딘-6-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
    (4s)-4-(3-4'-비피리딘-6-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
    (4r)-4-(3,4'-비피리딘-6-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
    (4s)-4-[(5-피리미딘-5-일피리딘-2-일)옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
    (4s)-4-{[5-(1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일]옥시}-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
    6-[(4s)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-4-일옥시]-N-피리딘-4-일피리딘-2-카복스아미드;
    (4s)-4-[(2-클로로피리딘-4-일)옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
    (4s)-4-[(6-메틸피리다진-3-일)옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
    (4s)-4-(피리미딘-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
    (4s)-4-[(5-브로모피리미딘-2-일)옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
    (4s)-4-(피리미딘-5-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
    (4s)-4-(피리미딘-4-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
    (4s)-4-[(6-클로로피리미딘-4-일)옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
    (4s)-4-{[6-(1-트리틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일]옥시}-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
    (4s)-4-{[6-(1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일]옥시}-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
    (4s)-4-[(6-피리딘-4-일피리미딘-4-일)옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
    (4s)-4-(피라진-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
    4-[(6-메틸피라진-2-일)옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
    (4r)-4-[(6-페닐피라진-2-일)옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
    (4r)-4-(1,3-티아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
    (4r)-4-[(5-브로모-1,3-티아졸-2-일)옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
    (4s)-4-({5-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,3-티아졸-2-일}옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
    (4s)-4-{[5-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-2-일]옥시}-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
    4-{2-[(4s)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-4-일옥시]-1,3-티아졸-5-일} 아닐린;
    (4s)-4-[(5-피리딘-3-일-1,3-티아졸-2-일)옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
    (4r)-4-[(5-피리딘-3-일-1,3-티아졸-2-일)옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
    (4s)-4-[(5-피리미딘-5-일-1,3-티아졸-2-일)옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
    (4s)-4-{[5-(2-메톡시피리미딘-5-일)-1,3-티아졸-2-일]옥시}-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
    (4s)-4-{[5-(2-피롤리딘-1-일피리미딘-5-일)-1,3-티아졸-2-일]옥시}-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
    (4s)-4-{[5-(6-피페라진-1-일피리딘-3-일)-1,3-티아졸-2-일]옥시}-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
    (4s)-4-{[5-(1H-피라졸-1-일)-1,3-티아졸-2-일]옥시}-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
    (4s)-4-{[5-(1-트리틸-1H-피라졸-4-일)-1,3-티아졸-2-일]옥시}-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
    (4s)-4-{[5-(1-프로필-1H-피라졸-4-일)-1,3-티아졸-2-일]옥시}-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
    (4s)-4-{[5-(1-이소부틸-1H-피라졸-4-일)-1,3-티아졸-2-일]옥시}-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
    (4s)-4-{[5-(1-아세틸-1H-피라졸-4-일)-1,3-티아졸-2-일]옥시}-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
    (4s)-4-{[5-(5-메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-일)-1,3-티아졸-2-일]옥시}-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
    (4s)-4-[(5-이속사졸-4-일-1,3-티아졸-2-일)옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
    (4s)-4-[(4-브로모-1,3-티아졸-2-일)옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
    (4r)-4-[(4-브로모-1,3-티아졸-2-일)옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
    (4s)-4-[(4-클로로-1,3-티아졸-2-일)옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
    (4s)-4-{[4-(1H-피라졸-4-일)-1,3-티아졸-2-일]옥시}-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
    (4s)-4-[(4-페닐-1,3-티아졸-2-일)옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
    (4s)-4-[(4-피리딘-4-일-1,3-티아졸-2-일)옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
    (4s)-4-[(4-피리딘-3-일-1,3-티아졸-2-일)옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
    2-[(4s)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-4-일옥시]-N-피리딘-4-일-1,3-티아졸-4-카복스아미드;
    2-[(4s)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-4-일옥시]-N-(4-클로로페닐)-1,3-옥사졸-4-카복스아미드;
    2-[(4s)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데크-4-일옥시]-N-페닐-1,3-옥사졸-4-카복스아미드;
    (4s)-4-{[5-(3-브로모페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일]옥시}-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
    (4s)-4-{5-[1-아자트리사이클로[3.3,1.13 7]데크-4-일옥시]-1,3,4-티아디아졸-2-일}페놀;
    (4s)-N-피리딘-3-일-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸-4-아민;
    (4s)-N-(5-브로모-6-클로로피리딘-3-일)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸-4-아민;
    (4s)-N-[6-(1H-인돌-6-일)피리딘-3-일]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸-4-아민;
    (4s)-N-[6-(1H-인돌-3-일)피리딘-3-일]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸-4-아민;
    (4s)-4-[5-(1H-인돌-5-일)피리딘-3-일옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
    (4s)-4-[5-(1H-인돌-6-일)피리딘-3-일옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
    (4r)-4-[5-(1H-인돌-5-일)피리딘-3-일옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸;
    (4r)-4-[5-(1H-인돌-6-일)피리딘-3-일옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸; 또는
    (4r)-4-[5-(1-벤조푸란-5-일)피리딘-3-일옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸인 화합물.
  14. 치료학적으로 적합한 양의 화학식 I의 화합물을 투여함을 포함하여, α7 니코틴성 아세틸콜린 수용체, α4β2 니코틴성 아세틸콜린 수용체, 또는 α7 및 α4β2 니코틴성 아세틸콜린 수용체 둘 다에 의해 조절되는, 기억 장애, 인지 장애, 신경퇴행 및 신경발달 장애로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 상태, 장애 또는 결함을 치료하거나 예방하는 방법.
  15. 제14항에 있어서, 상태 또는 장애가 주의력 결핍 장애, 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD), 알츠하이머병(AD), 경증 인지 장애, 정신분열병, 노인성 기억력 감퇴증(AAMI), 노인성 치매, AIDS 치매, 피크병, 루이소체 관련 치매, 다운 증후군 관련 치매, 근위축성측삭경화증, 헌팅톤병, 금연, 니코틴 금단 증상, 분열정동장애, 양극성 및 조울증 장애, 외상성 뇌 손상과 관련된 CNS 기능 저하, 급성 통증, 수술후 통증, 만성 통증, 염증성 통증 및 신경병증성 통증으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  16. 제14항에 있어서, 상태 또는 장애가 주의력 결핍 과잉행동 장애 관련 인지 결함, 정신분열병, 알츠하이머병, 경증 인지 장애, 노인성 기억력 감퇴증 및 정신분열병의 인지 결함인 방법.
  17. 제14항에 있어서, 화학식 I의 화합물을 비정형 항정신병약물과 병용하여 투여함을 추가로 포함하는 방법.
  18. 제14항에 있어서, 상태 또는 장애가 불임, 순환 부족, 상처 치유와 관련된 새로운 혈관 성장 필요, 피부 이식의 혈관신생과 관련된 새로운 혈관 성장 필요, 허혈, 염증, 관절염 및 관련 장애, 상처 치유, 및 당뇨병 관련 합병증으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  19. 제1항에 따르는 화학식 1의 화합물을 제조하기 위한, 화학식 V의 화합물의 사용 방법.
    화학식 V
  20. 화학식 VI의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 프로드럭.
    화학식 VI
    상기 화학식 VI에서,
    L1은 -O- 또는 -NRa-이고;
    A는 -Ar1, -Ar2-L2-Ar3 또는 -Ar4-L3-Ar5이고;
    Ar1은 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    Ar2는 아릴 또는 모노사이클릭 헤테로아릴이고;
    Ar3은 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    Ar4는 바이사이클릭 헤테로아릴이고;
    Ar5는 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    L2는 결합, -O-, -NRa-, -CH2- 또는 -C(O)NRa-이고;
    L3은 결합, -O-, -NRa- 또는 -CH2-이고;
    Ra는 수소 또는 알킬이다.
  21. 제20항에 있어서, 제1항에 따르는 화학식 I의 화합물의 프로드럭인 화합물.
  22. 제20항에 있어서,
    (4r)-4-(5-브로모피리딘-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 N-보란 착물;
    (4s)-4-(6-클로로피리딘-3-y]옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 N-보란 착물;
    (4s)-4-(6-니트로피리딘-3-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 N-보란 착물;
    (4r)-4-(6-니트로피리딘-3-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 N-보란 착물;
    (4s)-4-(5-브로모티아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 N-보란 착물;
    (4s)-4-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 N-보란 착물;
    (4r)-4-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 N-보란 착물;
    (4s)-4-[5-(4-플루오로페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 N-보란 착물;
    (4r)-4-[5-(4-플루오로페닐)-1,3.4-티아디아졸-2-일옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 N-보란 착물;
    (4s)-4-[5-(3-플루오로페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 N-보란 착물;
    (4r)-4-[5-(3-플루오로페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 N-보란 착물;
    (4s)-4-[5-(1H-인돌-5-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 N-보란 착물;
    (4s)-4-(5-3급-부틸-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 N-보란 착물;
    (4s)-4-(5-3급-부틸-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 N-보란 착물;
    (4s)-4-(벤조티아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 N-보란 착물;
    (4r)-4-(벤조티아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 N-보란 착물;
    (4s)-4-(6-클로로벤조티아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 N-보란 착물;
    (4r)-4-(6-클로로벤조티아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 N-보란 착물; 또는
    (4s)-4-(벤족사졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 N-보란 착물인 화합물.
  23. 화학식 VII의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 프로드럭.
    화학식 VII
    상기 화학식 VII에서,
    L1은 -O- 또는 -NRa-이고;
    A는 -Ar1, -Ar2-L2-Ar3 또는 -Ar4-L3-Ar5이고;
    Ar1은 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    Ar2는 아릴 또는 모노사이클릭 헤테로아릴이고;
    Ar3은 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    Ar4는 바이사이클릭 헤테로아릴이고;
    Ar5는 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    L2는 결합, -O-, -NRa-, -CH2- 또는 -C(O)NRa-이고;
    L3은 결합, -O-, -NRa- 또는 -CH2-이고;
    Ra는 수소 또는 알킬이다.
  24. 제23항에 있어서, 제1항에 따르는 화학식 I의 화합물의 프로드럭인 화합물.
  25. 제23항에 있어서,
    (4s)-4-[5-(1H-인돌-5-일)-티아졸-2-일옥시]-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸-1-옥사이드;
    (4s)-5-4-[2-(1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸-1-옥사이드-일옥시)티아졸-5-일]-인돌린-2-온; 또는
    (4s)-4-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸-1-옥사이드인 화합물.
  26. (4s)-4-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 L-비타르트레이트 무수물, (4s)-4-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 L-비타르트레이트 수화물, (4s)-4-(5-페닐-1,3,4- 티아디아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 인산이수소 무수물, (4s)-4-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 인산이수소 수화물, (4s)-4-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 비석시네이트 무수물, (4s)-4-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 비석시네이트 수화물, (4s)-4-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 하이드로클로라이드 1/4수화물, (4s)-4-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 하이드로클로라이드 세스퀴수화물, (4s)-4-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 이수소 시트레이트 또는 (4s)-4-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 일수소 시트레이트인 화합물.
  27. 분말 X선 회절로 확인된 결정성 염 (4s)-4-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸으로서, 상기 염이
    분말 X선 회절 패턴에서 하나 이상의 고유한 피크를 4.96±0.20, 9.99±0.20, 11.77±0.20, 14.62±0.20, 14.99±0.20, 18.14±0.20, 18.44±0.20, 19.48±0.20, 20.05±0.20, 21.02±0.20, 21.38±0.20, 22.76±0.20, 24.74±0.20, 26.65±0.20 및 32.19±0.20의 2θ 값에서 나타내는 결정성 (4s)-4-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 L-비타르트레이트 무수물;
    분말 X선 회절 패턴에서 하나 이상의 고유한 피크를 4.63±0.20, 9.26±0.20, 13.43±0.20, 13.91±0.20, 15.98±0.20, 17.86±0.20, 21.36±0.20 및 22.33±0.20의 2θ 값에서 나타내는 결정성 (4s)-4-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 L-비타르트레이트 수화물;
    분말 X선 회절 패턴에서 하나 이상의 고유한 피크를 5.14±0.20, 10.31±0.20, 11.20±0.20, 13.17±0.20, 13.47±0.20, 15.61±0.20, 16.69±0.20, 17.27±0.20, 17.5O±0.20, 18.56±0.20, 18.90±0.20, 19.41±0.20, 20.93±0.20, 21.80±0.20, 22.53±0.20, 23.96±0.20, 26.01±0.20 및 26.44±0.20의 2θ 값에서 나타내는 결정성 (4s)-4-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 인산이수소 무수물;
    분말 X선 회절 패턴에서 하나 이상의 고유한 피크를 5.28±0.20, 9.82±0.20, 10.61±0.20, 13.79±0.20, 14.24±0.20, 15.13±0.20, 16.65±0.20, 16.95±0.20, 18.35±0.20, 19.52±0.20, 19.84±0.20, 21.55±0.20, 23.85±0.20, 24.26±0.20 및 25.80±0.20의 2θ 값에서 나타내는 결정성 (4s)-4-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 인산이수소 수화물;
    분말 X선 회절 패턴에서 하나 이상의 고유한 피크를 12.53±0.20, 13.50±0.20, 14.76±0.20, 16.98±0.20, 18.07±0.20, 18.34±0.20, 18.35±0.20, 18.88±0.20, 19.62±0.20, 19.67±0.20, 20.00±0.20, 20.71±0.20, 23.64±0.20, 23. 96±0.20, 25.61±0.20 및 36.29±0.20의 2θ 값에서 나타내는 결정성 (4s)-4-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 비석시네이트 무수물;
    분말 X선 회절 패턴에서 하나 이상의 고유한 피크를 8.92±0.20, 10.94±0.20, 11.71±0.20, 13.41±0.20, 14.90±0.20, 17.61±0.20, 17.92±0.20, 18.19±0.20, 19.60±0.20, 22.58±0.20, 26.19±0.20 및 27.07±0.20의 2θ 값에서 나타내는 결정성 (4s)-4-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 비석시네이트 수화물;
    분말 X선 회절 패턴에서 하나 이상의 고유한 피크를 5.19±0.20, 12.96±0.20, 13.00±0.20, 14.88±0.20, 14.98±0.20, 15.61±0.20, 17.79±0.20, 18.26±0.20, 18.93±0.20, 20.02±0.20, 20.67±0.20, 20.86±0.20, 21.72±0.20, 22.38±0.20, 22.55±0.20, 24.09±0.20 및 26.10±0.20의 2θ 값에서 나타내는 결정성 (4s)-4-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 하이드로클로라이드 1/4수화물;
    분말 X선 회절 패턴에서 하나 이상의 고유한 피크를 4.94±0.20, 9.93±0.20, 14.09±0.20, 14.90±0.20, 17.85±0.20, 19.92±0.20, 21.72±0.20, 22.43±0.20, 22.63±0.20 및 23.95±0.20의 2θ 값에서 나타내는 결정성 (4s)-4-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 하이드로클로라이드 세스퀴수화물;
    분말 X선 회절 패턴에서 하나 이상의 고유한 피크를 7.98±0.20, 11.98±0.20, 12.45±0.20, 15.76±0.20, 16.00±0.20, 17.75±0.20, 18.79±0.20, 18.82±0.20, 20.59±0.20, 22.25±0.20, 22.61±0.20, 24.16±0.20, 24.79±0.20, 25.06±0.20, 26.21±0.20 및 29.43±0.20의 2θ 값에서 나타내는 결정성 (4s)-4-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 이수소 시트레이트; 또는
    분말 X선 회절 패턴에서 하나 이상의 고유한 피크를 9.37±0.20, 9.62±0.20, 10.30±0.20, 11.24±0.20, 12.18±0.20, 13.73±0.20, 15.55±0.20, 16.17±0.20, 16.37±0.20, 16.76±0.20, 18.35±0.20, 18.67±0.20, 18.89±0.20, 19.98±0.20, 20.48±0.20, 20.94±0.20, 21.54±0.20 및 22.02±0.20의 2θ 값에서 나타내는 결정성 (4s)-4-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 일수소 시트레이트인 결정성 염.
  28. 분말 X선 회절 패턴에서 하나 이상의 고유한 피크를 7.18±0.20, 10.19±0.20, 13.90±0.20, 14.37±0.20, 14.40±0.20, 14.66±0.20, 15.09±0.20, 15.21±0.20, 18.13±0.20, 18.43±0.20, 19.41±0.20, 19.88±0.20 (2개의 피크), 20.09±0.20, 20.46±0.20, 21.66±0.20, 23.08±0.20, 26.84±0.20, 28.71±0.20 및 30.90±0.20의 2θ 값에서 나타내는 결정성 (4s)-4-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 유리 염기.
  29. 실질적으로 순수한 결정성 (4s)-4-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 L-비타르트레이트 무수물, (4s)-4-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 L-비타르트레이트 수화물, (4s)-4-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 인산이수소 무수물, (4s)-4-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 인산이수소 수화물, (4s)-4-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 비석시네이트 무수물, (4s)-4-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 비석시네이트 수화물, (4s)-4-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 하이드로클로라이드 1/4수화물, (4s)-4-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 하이드로클로라이드 세스퀴수화물, (4s)-4-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 이수소 시트레이트, (4s)-4-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 일수소 시트레이트 또는 (4s)-4-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸.
  30. a가 12.958(17)Å이고, b가 7.561(10)Å이고, c가 39.66(5)Å이고, β가 94.54(2)°인 단위 셀 파라미터를 갖는 결정성 (4s)-4-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 비석시네이트 무수물.
  31. a가 19.440(7)Å이고, b가 9.969(4)Å이고, c가 35.322(13)Å이고, β가 105.325(17)°인 단위 셀 파라미터를 갖는 결정성 (4s)-4-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 하이드로클로라이드 1/4수화물.
  32. a가 22.651(8)Å이고, b가 9.992(3)Å이고, c가 10.338(4)Å이고, β가 101.961(5)°인 단위 셀 파라미터를 갖는 결정성 (4s)-4-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 이수소 시트레이트.
  33. a가 6.4427(17)Å이고, b가 9.895(3)Å이고, c가 13.102(4)Å이고, α가 70.145(4)°이고, β가 81.691(4)°이고, γ가 73.391(4)°인 단위 셀 파라미터를 갖는 결정성 (4s)-4-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸 유리 염기.
  34. 시트르산 및 메탄올 중에서 (4s)-4-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸을 재결정화시킴을 포함하는, (4s)-4-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시)-1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸의 시트르산 염의 제조방법.
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Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PE20060437A1 (es) * 2004-06-18 2006-06-08 Novartis Ag COMPUESTOS AZA-BICICLONONANOS COMO LIGANDOS COLINERGICOS DE nAChR
US8314119B2 (en) 2006-11-06 2012-11-20 Abbvie Inc. Azaadamantane derivatives and methods of use
BRPI0820162A2 (pt) * 2007-11-20 2019-09-24 Merck Sharp & Dohme composto, composição farmacêutica, método para a profilazia ou tratamento de infecção pela hiv ou para a profilaxia, tratamento ou retardo no início da aids
US8383657B2 (en) 2007-12-21 2013-02-26 Abbott Laboratories Thiazolylidine urea and amide derivatives and methods of use thereof
JP2012530084A (ja) * 2009-06-19 2012-11-29 アボット・ラボラトリーズ ジアザホモアダマンタン誘導体およびこの使用方法
GB0912946D0 (en) 2009-07-24 2009-09-02 Addex Pharmaceuticals Sa New compounds 5
JO3250B1 (ar) 2009-09-22 2018-09-16 Novartis Ag إستعمال منشطات مستقبل نيكوتينيك أسيتيل كولين ألفا 7
MX354852B (es) * 2010-09-02 2018-03-22 Suven Life Sciences Ltd Star Compuestos de heterociclilo comoligandos del receptor h3 de la histamina.
MX2013003344A (es) * 2010-09-23 2013-06-28 Abbvie Inc Monohidrato de un derivado de azaadamantano.
WO2012101060A1 (en) 2011-01-27 2012-08-02 Novartis Ag Use of nicotinic acetylcholine receptor alpha 7 activators
US8802693B1 (en) * 2011-03-09 2014-08-12 Abbvie Inc. Azaadamantane derivatives and methods of use
US20140228398A1 (en) 2011-03-18 2014-08-14 Novartis Ag COMBINATIONS OF ALPHA 7 NICOTINIC ACETYLCHOLINE RECEPTOR ACTIVATORS AND mGluR5 ANTAGONISTS FOR USE IN DOPAMINE INDUCED DYSKINESIA IN PARKINSON'S DISEASE
AU2012230890A1 (en) 2011-03-22 2013-09-26 Amgen Inc. Azole compounds as Pim inhibitors
BR112014007485B1 (pt) 2011-10-20 2022-05-31 Novartis Ag Métodos para prever responsividade terapêutica de um indivíduo a tratamento com um ativador do receptor de acetilcolina nicotínico alfa 7, e usos do referido ativador
US20130317055A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Abbvie Inc. Neuronal nicotinic agonist and methods of use
US20130317054A1 (en) * 2012-05-24 2013-11-28 Abbvie Inc. Neuronal nicotinic agonist and methods of use
US20130317056A1 (en) * 2012-05-24 2013-11-28 Abbvie Inc. Neuronal nicotinic agonists and methods of correlating comt snps
CA2894384C (en) 2012-12-11 2018-03-06 Novartis Ag Biomarker predictive of responsiveness to alpha 7 nicotinic acetylcholine receptor activator treatment
BR112015016995B8 (pt) 2013-01-15 2022-07-26 Novartis Ag Uso de agonistas do receptor alfa 7 nicotínico de acetilcolina
WO2014111837A1 (en) 2013-01-15 2014-07-24 Novartis Ag Use of alpha 7 nicotinic acetylcholine receptor agonists
JP6137336B2 (ja) 2013-01-15 2017-05-31 ノバルティス アーゲー ナルコレプシーの処置のためのアルファ７ニコチン性受容体アゴニストの使用
WO2014164682A1 (en) 2013-03-12 2014-10-09 Abbvie Inc. Azaadamantane formate ester and process preparing azaadamantane derivatives
AU2015362790A1 (en) 2014-12-16 2017-07-20 Axovant Sciences Gmbh Geminal substituted quinuclidine amide compounds as agonists of alpha-7 nicotinic acetylcholine receptors
RU2017145964A (ru) 2015-06-10 2019-07-10 Аксовант Сайенсиз Гмбх Аминобензизоксазольные соединения в качестве агонистов α7-никотиновых ацетилхолиновых рецепторов
WO2017027600A1 (en) 2015-08-12 2017-02-16 Forum Pharmaceuticals, Inc. GEMINAL SUBSTITUTED AMINOBENZISOXAZOLE COMPOUNDS AS AGONISTS OF α7-NICOTINIC ACETYLCHOLINE RECEPTORS
ES2879995T3 (es) * 2015-12-10 2021-11-23 Ptc Therapeutics Inc Métodos para el tratamiento de la enfermedad de Huntington
AU2018282154B2 (en) 2017-06-05 2022-04-07 Ptc Therapeutics, Inc. Compounds for treating huntington's disease
WO2019005980A1 (en) 2017-06-28 2019-01-03 Ptc Therapeutics, Inc. METHODS OF TREATING HUNTINGTON'S DISEASE
BR112019027719A2 (pt) 2017-06-28 2020-07-28 Ptc Therapeutics, Inc. métodos para tratar a doença de huntington
GB2587457B (en) 2017-08-04 2022-06-01 Skyhawk Therapeutics Inc Methods and compositions for modulating splicing
JP6638716B2 (ja) * 2017-11-20 2020-01-29 コベルコ建機株式会社 建設機械のカーボディ
KR20210005559A (ko) 2018-03-27 2021-01-14 피티씨 테라퓨틱스, 인크. 헌팅턴병 치료 화합물
AU2019294478B2 (en) 2018-06-27 2023-03-23 Ptc Therapeutics, Inc. Heterocyclic and heteroaryl compounds for treating Huntington's disease
US11685746B2 (en) 2018-06-27 2023-06-27 Ptc Therapeutics, Inc. Heteroaryl compounds for treating Huntington's disease
CN109232474B (zh) * 2018-09-27 2021-08-06 武汉尚赛光电科技有限公司 1,2,4-噻二唑类化合物及其制备方法和用途
JP2022519294A (ja) * 2019-02-04 2022-03-22 スカイホーク・セラピューティクス・インコーポレーテッド スプライシングを調節するための方法および組成物
KR20210135241A (ko) 2019-02-05 2021-11-12 스카이호크 테라퓨틱스, 인코포레이티드 스플라이싱을 조절하는 방법 및 조성물
EP3920928A4 (en) 2019-02-06 2022-09-28 Skyhawk Therapeutics, Inc. METHODS AND COMPOSITIONS FOR MODULATION OF SPLICING
WO2020172609A1 (en) * 2019-02-21 2020-08-27 Marquette University Heterocyclic ligands of par1 and methods of use
US11130743B2 (en) 2019-02-21 2021-09-28 Marquette University Heterocyclic ligands of PAR1 and methods of use

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999051601A1 (en) * 1998-04-02 1999-10-14 R.J. Reynolds Tobacco Company Azatricyclic compounds

Family Cites Families (93)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2514006A1 (fr) 1981-10-05 1983-04-08 Nativelle Sa Ets Acylamino-4 aza-1 adamantanes, procede pour leur preparation, et application en therapeutique
EP0088484A1 (en) 1982-02-04 1983-09-14 Fbc Limited Herbicidal thiadiazolyl N-aminoureas
GB8523211D0 (en) 1985-09-19 1985-10-23 Beecham Group Plc Compounds
US4950759A (en) 1988-07-07 1990-08-21 Duphar International Research B.V. Substituted 1,7-annelated 1H-indazoles
US5260303A (en) 1991-03-07 1993-11-09 G. D. Searle & Co. Imidazopyridines as serotonergic 5-HT3 antagonists
US5385912A (en) 1991-03-08 1995-01-31 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Multicyclic tertiary amine polyaromatic squalene synthase inhibitors
CA2105655A1 (en) 1991-03-08 1992-09-09 Kent Neuenschwander Multicyclic tertiary amine polyaromatic squalene synthetase inhibitors
US5280028A (en) 1992-06-24 1994-01-18 G. D. Searle & Co. Benzimidazole compounds
US5434151A (en) 1992-08-24 1995-07-18 Cytomed, Inc. Compounds and methods for the treatment of disorders mediated by platelet activating factor or products of 5-lipoxygenase
US5840903A (en) 1992-07-27 1998-11-24 G. D. Searle & Co. 4-aminomethyl-1-azaadamantane derived benzamides
JP3235913B2 (ja) 1993-07-30 2001-12-04 エーザイ株式会社 アミノ安息香酸誘導体
US5399562A (en) 1994-02-04 1995-03-21 G. D. Searle & Co. Indolones useful as serotonergic agents
US5672709A (en) 1994-10-24 1997-09-30 Eli Lilly And Company Heterocyclic compounds and their preparation and use
US5852037A (en) 1995-11-13 1998-12-22 Eli Lilly And Company Method for treating anxiety
AU1128297A (en) 1995-12-06 1997-06-27 Eli Lilly And Company Composition for treating pain
WO1998027983A1 (en) 1996-12-20 1998-07-02 Novo Nordisk A/S A method of treating hypercholesterolemia and related disorders
US7732163B2 (en) 1997-08-21 2010-06-08 Board Of Trustees Of The University Of Arkansas Extracellular serine protease
US8236500B2 (en) 1997-10-23 2012-08-07 The United States Of America, As Represented By The Department Of Veterans Affairs Promoter variants of the alpha-7 nicotinic acetylcholine receptor
US6875606B1 (en) 1997-10-23 2005-04-05 The United States Of America As Represented By The Department Of Veterans Affairs Human α-7 nicotinic receptor promoter
EP2295436A1 (de) 1997-11-12 2011-03-16 Bayer Schering Pharma AG 2-Phenyl-substituierte Imidazotriazinone als Phosphodiesterase V Inhibitoren
US6057446A (en) 1998-04-02 2000-05-02 Crooks; Peter Anthony Certain 1-aza-tricyclo [3.3.1-13,7 ] decane compounds
US5952339A (en) 1998-04-02 1999-09-14 Bencherif; Merouane Pharmaceutical compositions and methods of using nicotinic antagonists for treating a condition or disorder characterized by alteration in normal neurotransmitter release
DE69907894T2 (de) * 1998-04-02 2004-03-11 Targacept, Inc. Azatricyclo[3.3.1.1]decanderivate und diese enthaltende phrmazeutische zubereitungen
US6277870B1 (en) 1998-05-04 2001-08-21 Astra Ab Use
ATE255888T1 (de) 1998-06-01 2003-12-15 Ortho Mcneil Pharm Inc Tetrahydronaphtalene verbindungen und deren verwendung zur behandlung von neurodegenerativen krankheiten
US6093724A (en) 1998-08-18 2000-07-25 Ucb, S.A. Muscarinic agonists and antagonists
CN1210277C (zh) * 1999-05-04 2005-07-13 神经研究公司 杂芳基二氮杂双环烷烃及其制备方法和应用
US20010031771A1 (en) 1999-05-24 2001-10-18 Gary Maurice Dull Pharmaceutical compositions and methods for use
AU4667800A (en) 1999-05-24 2000-12-12 Targacept, Inc. Pharmaceutical compositions and methods for use
AU1920401A (en) 1999-12-01 2001-06-12 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Method of diagnosing neurodegenerative disease
JP2004502692A (ja) 2000-07-04 2004-01-29 ニューロサーチ、アクティーゼルスカブ アリール及びヘテロアリールジアザビシクロアルカン類、その製造方法及びその使用方法
AUPR213700A0 (en) 2000-12-18 2001-01-25 Biota Scientific Management Pty Ltd Antiviral agents
WO2002076973A1 (fr) 2001-03-27 2002-10-03 Eisai Co., Ltd. Derive d'amine cyclique a substitution n-aryle et medicament contenant ledit derive en tant que principe actif
FR2832713B1 (fr) 2001-11-23 2004-02-13 Sanofi Synthelabo Derives de 4-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)-1,4-diazabicyclo[3.2.2] nonane, leur preparation et leur application en therapeutique
CN100371714C (zh) 2001-12-14 2008-02-27 塔加西普特公司 治疗中枢神经系统病症的方法和组合物
US7300933B2 (en) 2002-05-07 2007-11-27 Neurosearch A/S Diazabicyclic biaryl derivatives
US7049374B2 (en) 2002-07-18 2006-05-23 Chevron U.S.A. Inc. Heterodiamondoids
JP2005538187A (ja) 2002-08-14 2005-12-15 ニューロサーチ、アクティーゼルスカブ 新規キヌクリジン誘導体及びその使用方法
US7030112B2 (en) 2003-03-25 2006-04-18 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolopyridazine compounds and methods of use thereof for the treatment of proliferative disorders
AU2004229237B2 (en) 2003-04-16 2009-06-04 Merck Serono Sa Use of SLURP-1 for treating diseases related to acetylcholine receptors dysfunction
US7202363B2 (en) 2003-07-24 2007-04-10 Abbott Laboratories Thienopyridine and furopyridine kinase inhibitors
CA2536954C (en) 2003-08-29 2012-11-27 Exelixis, Inc. C-kit modulators and methods of use
US7399765B2 (en) 2003-09-19 2008-07-15 Abbott Laboratories Substituted diazabicycloalkane derivatives
US20050065178A1 (en) 2003-09-19 2005-03-24 Anwer Basha Substituted diazabicycloakane derivatives
TWI331154B (en) 2003-11-12 2010-10-01 Solvay Pharm Gmbh Novel 17-hydroxysteroid dehydrogenase type i inhibitors
JP2005232071A (ja) 2004-02-19 2005-09-02 Kanto Chem Co Inc ピラゾール誘導体
MXPA06012595A (es) 2004-04-29 2007-05-09 Abbott Lab Analogos de amino-tetrazoles y metodos de uso.
WO2005116002A2 (en) 2004-05-24 2005-12-08 Amgen Inc. Inhibitors of 11-beta-hydroxy steroid dehydrogenase type 1
PE20060437A1 (es) 2004-06-18 2006-06-08 Novartis Ag COMPUESTOS AZA-BICICLONONANOS COMO LIGANDOS COLINERGICOS DE nAChR
FR2872165B1 (fr) 2004-06-24 2006-09-22 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux derives de pyrimido-benzimidazole
GB0415746D0 (en) 2004-07-14 2004-08-18 Novartis Ag Organic compounds
EP1794120B1 (en) 2004-07-23 2012-04-11 Nuada, LLC Peptidase inhibitors
DE602005020462D1 (de) 2004-08-25 2010-05-20 Essentialis Inc Pharmazeutische formulierungen von kalium-atp-kanalöffnern und deren verwendungen
WO2006040352A1 (en) * 2004-10-15 2006-04-20 Neurosearch A/S Novel azabicyclic aryl derivatives and their medical use
CA2584838A1 (en) 2004-10-20 2006-05-04 Neurosearch A/S Novel diazabicyclic aryl derivatives and their medical use
AU2004325725A1 (en) * 2004-12-10 2006-06-22 Abbott Laboratories Fused bicycloheterocycle substituted quinuclidine derivatives
AU2006284425A1 (en) 2005-07-22 2007-03-01 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Light-activated cation channel and uses thereof
US20090093403A1 (en) 2007-03-01 2009-04-09 Feng Zhang Systems, methods and compositions for optical stimulation of target cells
US9274099B2 (en) 2005-07-22 2016-03-01 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Screening test drugs to identify their effects on cell membrane voltage-gated ion channel
US7897766B2 (en) * 2005-09-23 2011-03-01 Abbott Laboratories Amino-aza-adamantane derivatives and methods of use
US8173658B2 (en) 2005-12-06 2012-05-08 Neurosearch A/S Diazabicycylic aryl derivatives and their medical use
WO2008002594A2 (en) 2006-06-27 2008-01-03 Neuroprotection For Life Corp. Neuronal circuit-dependent neuroprotection by interaction between nicotinic receptors
FR2905009A1 (fr) 2006-08-18 2008-02-22 Servier Lab Methode de criblage de composes aux proprietes anti-amyloide
WO2008028903A2 (en) 2006-09-04 2008-03-13 Neurosearch A/S Pharmaceutical combinations of a nicotine receptor modulator and a cognitive enhancer
BRPI0718437A2 (pt) 2006-10-27 2013-11-19 Medivation Neurology Inc Métodos e terapias de combinação para tratar a doença de alzheimer usando, entre outros, dimebon e dolepezil
TW200827346A (en) 2006-11-03 2008-07-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US8314119B2 (en) 2006-11-06 2012-11-20 Abbvie Inc. Azaadamantane derivatives and methods of use
KR20090107567A (ko) 2007-02-09 2009-10-13 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 아자 가교환 화합물
WO2008112177A2 (en) 2007-03-08 2008-09-18 Genizon Biosciences, Inc. Genemap of the human genes associated with schizophrenia
JP5566698B2 (ja) 2007-03-23 2014-08-06 アッヴィ・インコーポレイテッド アザアダマンタンエステルおよびカーバメート誘導体ならびにそれらの使用方法
KR20110075044A (ko) 2007-04-02 2011-07-05 파킨슨즈 인스티튜트 처치 치료의 부작용을 감소시키기 위한 방법 및 조성물
WO2009017454A1 (en) 2007-07-30 2009-02-05 Astrazeneca Ab New therapeutic combination of a gsk3 inhibitor and an a7-nicotinic agonist 960
SA08290475B1 (ar) 2007-08-02 2013-06-22 Targacept Inc (2s، 3r)-n-(2-((3-بيردينيل)ميثيل)-1-آزا بيسيكلو[2، 2، 2]أوكت-3-يل)بنزو فيوران-2-كربوكساميد، وصور أملاحه الجديدة وطرق استخدامه
US8697722B2 (en) 2007-11-02 2014-04-15 Sri International Nicotinic acetylcholine receptor modulators
WO2009058120A1 (en) 2007-11-02 2009-05-07 Sri International Nicotinic acetylcholine receptor modulators
EP2221306B1 (en) 2007-11-20 2016-04-13 Nissan Chemical Industries, Ltd. Method for producing 2-azaadamantane
DE102007058504A1 (de) 2007-12-05 2009-07-09 Acino Ag Transdermales therapeutisches System mit einem Gehalt an einem Modulator für nikotinische Acetylcholinrezeptoren (nAChR)
SG188144A1 (en) 2008-02-13 2013-03-28 Targacept Inc Alpha 7 nicotinic agonists and antipsychotics
US20090239901A1 (en) 2008-03-19 2009-09-24 Merouane Bencherif Method and compositions for treatment of cerebral malaria
EP2647373A1 (en) 2008-05-12 2013-10-09 Targacept, Inc. Methods for preventing the development of retinopathy by the oral administration of exo-S-mecamylamine.
FR2931677B1 (fr) 2008-06-02 2010-08-20 Sanofi Aventis Association d'un agoniste partiel des recepteurs nicotiniques et d'un inhibiteur d'acetylcholinesterase, composition la contenant et son utilisation dans le traitement des troubles cognitifs
CA2727141A1 (en) 2008-06-13 2009-12-17 Centre For Addiction And Mental Health Compositions and methods for modulating nicotinic/nmda receptor function
CA2736871C (en) 2008-09-11 2019-03-12 Catholic Healthcare West Nicotinic attenuation of cns inflammation and autoimmunity
US8435762B2 (en) 2008-10-09 2013-05-07 Howard Hughes Medical Institute Chimeric ligand-gated ion channels and methods of use thereof
CN102209540A (zh) 2008-11-11 2011-10-05 塔加西普特公司 使用α7-选择性配体的治疗方法
WO2010088400A1 (en) 2009-01-28 2010-08-05 Catholic Healthcare West Methods of diagnosing and treating neurodegenerative diseases
MX2012001420A (es) 2009-07-31 2012-03-26 Biocryst Pharm Inc Derivados de pirrolo[1,2-b]piridazina como inhibidores de cinasa janus.
MX2012002209A (es) 2009-08-21 2012-07-25 Univ Florida Formulaciones de liberacion controlada de compuestos de anabaseina y usos de los mismos.
EP2485733A4 (en) 2009-10-09 2014-06-18 Afraxis Holdings Inc METHODS FOR THE TREATMENT OF ALZHEIMER'S DISEASE
WO2011058582A1 (en) 2009-11-16 2011-05-19 Orchid Research Laboratories Ltd. Histone deacetylase inhibitors for the treatment of fungal infections
MX2013003344A (es) 2010-09-23 2013-06-28 Abbvie Inc Monohidrato de un derivado de azaadamantano.
EP2441755A1 (en) 2010-09-30 2012-04-18 Almirall, S.A. Pyridine- and isoquinoline-derivatives as Syk and JAK kinase inhibitors
WO2012059932A1 (en) 2010-11-01 2012-05-10 Aurigene Discovery Technologies Limited 2, 4 -diaminopyrimidine derivatives as protein kinase inhibitors

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999051601A1 (en) * 1998-04-02 1999-10-14 R.J. Reynolds Tobacco Company Azatricyclic compounds

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Current Topics in Medicinal Chemistry, 2004, 4권, 3호, 페이지 299-334 *
Expert Opinion on Therapeutic Patents, 2003, 13권, 7호, 페이지 1003-1021 *

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CN103554107B (zh) 2016-08-17
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