KR20090018972A - Ｃｎｓ 활성 융합된 비사이클로헤테로사이클 치환된 아자비사이클릭 알칸 유도체 - Google Patents

Ｃｎｓ 활성 융합된 비사이클로헤테로사이클 치환된 아자비사이클릭 알칸 유도체

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KR20090018972A
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졘궈 지
타오 리
크리스토퍼 엘. 린치
무랄리 고팔라크리쉬난
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아보트 러보러터리즈
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Abstract

본 발명은 화학식 I의 융합된 비사이클로헤테로사이클 치환된 아자비사이클릭 알칸 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 아미드 또는 프로드럭에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 이러한 화합물을 포함하는 조성물, 및 이러한 화합물 및 조성물을 사용하여 상태 및 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.
화학식 I
상기 화학식 I에서,
n은 1, 2 또는 3이고,
A는 N 또는 N+-O-이고,
R은 수소, 알킬, 사이클로알킬알킬 또는 아릴알킬이고,
L은 O, S 및 -N(Ra)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
Ar1은 6원 아릴 또는 6원 헤테로아릴 환이고,
Ar2은 비사이클릭 헤테로아릴이고,
Ra는 수소, 알킬 및 알킬카보닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
단, Ar1이 화학식 II 의 화합물

Description

ＣＮＳ 활성 융합된 비사이클로헤테로사이클 치환된 아자비사이클릭 알칸 유도체{CNS active fused bicycloheterocycle substituted azabicyclic alkane derivatives}
본 발명은 융합된 비사이클로헤테로사이클 치환된 아자비사이클릭 알칸 유도체, 이러한 화합물을 포함하는 조성물, 이러한 화합물 및 조성물을 사용하여 상태 및 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.
니코틴 아세틸콜린 수용체(nAChR)는 중추 신경계(CNS) 및 말초 신경계(PNS)를 통해 광범위하게 분포되어 있다. 이러한 수용체는 특히, 아세틸콜린, 노르에피네프린, 도파민, 세로토닌 및 GABA를 포함(반드시 이로써 제한되는 것은 아님)하는 광범위한 범위의 신경전달 물질의 방출을 조절함으로써 CNS 기능을 조절하는 데 중요한 역할을 한다. 결과적으로, 니코틴 수용체는 매우 광범위한 생리학적 작용을 매개하고, 무엇보다도 인식 기능, 학습 및 기억, 신경퇴행, 통증 및 염증, 정신병 및 감각 동기, 분위기 및 감정과 관련된 장애의 치료학적 처리를 위해 표적화되었다.
다수의 nAChR 아형은 CNS 및 말초에 존재한다. 각각의 아형은 전체 생리학적 기능을 조절하는 데 상이한 효과를 나타낸다. 전형적으로, nAChR은 서브유닛 단백질의 5량체 조합체(pentameric assembly)로부터 구성된 이온 채널이다. 적어도 12개의 서브유닛 단백질 α2-α10 및 β2-β4가 뉴론 조직에서 확인되었다. 이들 서브유닛은 다양한 수용체 서브유닛을 야기하는 매우 다양한 동형(homomeric) 및 이형(heteromeric) 조합물을 제공한다. 예를 들면, 뇌 조직에서 니코틴의 높은 결합 친화성의 원인이 되는 우세한 수용체는 조성 (α4)2(β2)3 (α4β2 서브유닛)을 갖는 반면, 다른 다수 집단의 수용체는 동형 (α7)5(α7 아형)로 이루어진다.
식물 알칼로이드 니코틴과 같은 특정 화합물들은 모든 아형의 nAChR과 상호작용하며, 이는 이러한 화합물의 생리학적 효과를 설명한다. 니코틴은 다수의 생물학적 활성들을 갖는 것으로 입증되었으나, 니코틴에 의해 매개되는 모든 효과가 바람직한 것은 아니다. 예를 들면, 니코틴은 치료학적 용량에서 간섭하는 위장관 및 심장혈관 부작용을 나타내며 이의 중독성 및 급성 독성은 익히 공지되어 있다. 단지 nAChR의 특정 아형과 선택적으로 상호작용하는 리간드는 안전성에 대한 개선된 한계를 갖는 유익한 치료학적 효과를 달성하기 위한 잠재력을 제공한다.
α7 및 α4β2 nAChR은 학습, 기억 및 주의력의 관점을 포함한 인식 기능을 향상시키는 데 중요한 역할을 하는 것으로 나타났다[참조: Levin, E.D., J. Neurobiol. 53: 633-640, 2002]. 예를 들면, α7 nAChR은, 기타 전신성 활동 중에서, 정신분열증 관련된 인식 결핍 뿐만 아니라, 주의력 결핍 장애, 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD), 알츠하이머병(AD), 경도 인식 장애(mild cognitive impairment), 노인성 치매, 루이체 관련된 치매(dementia associated with Lewy bodies), 다운 증후군 관련된 치매, AIDS 치매, 피크병(Pick' disease)과 관련된 상태 및 장애와 연관되어 있다. α4β2 수용체 아형은 주의력, 인지, 정신병, 간질 및 통증 조절과 연관되어 있다[참조: Paterson and Norberg, Progress in Neurobiology 61, 75-111, 2000].
α7 및 α4β2 nAChR 둘 다에서의 활성은 아형 선택적 nAChR 리간드의 투여에 의해 변경 또는 조절할 수 있다. 당해 리간드는 길항제, 작용제 또는 부분적 작용제 성질을 나타낼 수 있다. 포지티브 알로스테릭 조절제로서 작용하는 화합물도 또한 공지되어 있다.
α4β2 및 α7 nAChR를 포함하여 다양한 니코틴 수용체 아형에서 활성을 비선택적으로 입증하는 화합물이 공지되어 있지만, 다른 아형과 비교하여 α7 함유 뉴론 nAChR, α4β2 nAChR, 또는 α7 및 α4β2 nAChR 둘 다와 선택적으로 상호작용하는 화합물을 제공하는 것이 유리할 것이다.
발명의 요지
본 발명은 융합된 비사이클로헤테로사이클 치환된 아자비사이클릭 화합물, 및 이러한 화합물을 포함하는 조성물, 및 이를 사용하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 가지 양태는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 아미드 또는 프로드럭에 관한 것이다.
상기 화학식 I에서,
n은 1, 2 또는 3이고,
A는 N 또는 N+-O-이고,
R은 수소, 알킬, 사이클로알킬알킬 또는 아릴알킬이고,
L은 O, S 및 -N(Ra)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
Ar1은 6원 아릴 또는 6원 헤테로아릴 환이고,
Ar2는 비사이클릭 헤테로아릴이고,
Ra는 수소, 알킬 및 알킬카보닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
단, Ar1이 화학식 인 경우, L은 O 또는 S이다.
본 발명의 또다른 양태는 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 이러한 조성물은, 통상적으로 nAChR 활성, 보다 특히 α7 nAChR 활성과 관련된 상태 및 장애를 치료하거나 예방하기 위한 치료 방식의 일부분으로서 본 발명의 방법에 따라 투여될 수 있다.
본 발명의 또다른 양태는 nAChR 활성, 예를 들면, α7 nAChR 활성을 선택적으로 조절하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 방법은, 포유동물에서 α7 nAChR 활성 조절과 관련된 상태 및 장애를 치료 및/또는 예방하는 데 유용하다. 보다 특히, 본 발명의 방법은, 기타 전신 활성, 예를 들면, TNF에 의해 매개된 염증 반응 중에서, 주의력 결핍 장애, 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD), 알츠하이머병(AD), 경도 인식 장애, 노인성 치매, AIDS 치매, 피크병, 루이체 관련된 치매, 다운 증후군 관련된 치매, 근위축성 측색경화증, 헌팅톤병, 외상성 뇌손상과 관련된 저하된 CNS 기능, 급성 통증, 수술후 통증, 만성 통증, 염증성 통증, 신경병증 통증, 불임, 상처 치유와 관련된 신생 혈관 성장 요구, 피부 이식의 혈관신생과 관련된 신생 혈관 성장 요구, 및 순환, 보다 특히 혈관 폐색 주변의 순환 결핍과 관련된 상태 및 장애에 유용하다.
본 발명의 화합물, 당해 화합물을 포함하는 조성물, 및 본 발명의 화합물을 투여하여 상태 및 장애를 치료하거나 예방하는 방법이 추가로 본원에 기재되어 있다.
용어의 정의
본 명세서에 사용된 몇몇 용어는 하기에 상세히 설명된 바와 같이 다음의 정의를 갖는다.
본원에 사용된 용어 "아실"은 본원에 정의된 바와 같은 카보닐 그룹을 통해 모 분자 잔기에 결합된, 본원에 정의된 바와 같은 알킬 그룹을 의미한다. 아실의 대표적인 예는 아세틸, 1-옥소프로필, 2,2-디메틸-1-옥소프로필, 1-옥소부틸 및 1-옥소펜틸을 포함하지만, 이로써 제한되는 것은 아니다.
본원에 사용된 용어 "아실옥시"는 산소원자를 통해 모 분자 잔기에 결합된, 본원에 정의된 바와 같은 아실 그룹을 의미한다. 아실옥시의 대표적인 예는 아세틸옥시, 프로피오닐옥시 및 이소부티릴옥시를 포함하지만, 이로써 제한되는 것은 아니다.
본원에 사용된 용어 "알케닐"은 2 내지 10개의 탄소를 함유하고, 2개의 수소를 제거함으로써 형성된 탄소-탄소 이중결합을 하나 이상 함유하는 직쇄 또는 측쇄 탄화수소를 의미한다. 알케닐의 대표적인 예는 에테닐, 2-프로페닐, 2-메틸-2-프로페닐, 3-부테닐, 4-펜테닐, 5-헥세닐, 2-헵테닐, 2-메틸-1-헵테닐 및 3-데세닐을 포함하지만, 이로써 제한되는 것은 아니다.
본원에 사용된 용어 "알콕시"는 산소원자를 통해 모 분자 잔기에 결합된, 본원에 정의된 바와 같은 알킬 그룹을 의미한다. 알콕시의 대표적인 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 2-프로폭시, 부톡시, 3급-부톡시, 펜틸옥시 및 헥실옥시를 포함하지만, 이로써 제한되는 것은 아니다.
본원에 사용된 용어 "알콕시알콕시"는 본원에 정의된 바와 같은 또다른 알콕시 그룹을 통해 모 분자 잔기에 결합된, 본원에 정의된 바와 같은 알콕시 그룹을 의미한다. 알콕시알콕시의 대표적인 예는 3급-부톡시메톡시, 2-에톡시에톡시, 2-메톡시에톡시 및 메톡시메톡시를 포함하지만, 이로써 제한되는 것은 아니다.
본원에 사용된 용어 "알콕시알킬"은 본원에 정의된 바와 같은 알킬 그룹을 통해 모 분자 잔기에 결합된, 본원에 정의된 바와 같은 알콕시 그룹을 의미한다. 알콕시알킬의 대표적인 예는 3급-부톡시메틸, 2-에톡시에틸, 2-메톡시에틸 및 메톡시메틸을 포함하지만, 이로써 제한되는 것은 아니다.
본원에 사용된 용어 "알콕시카보닐"은 본원에 정의된 바와 같은 화학식 -C(O)-의 카보닐 그룹을 통해 모 분자 잔기에 결합된, 본원에 정의된 바와 같은 알콕시 그룹을 의미한다. 알콕시카보닐의 대표적인 예는 메톡시카보닐, 에톡시카보닐 및 3급-부톡시카보닐을 포함하지만, 이로써 제한되는 것은 아니다.
본원에 사용된 용어 "알콕시이미노"는 본원에 정의된 바와 같은 이미노 그룹을 통해 모 분자 잔기에 결합된, 본원에 정의된 바와 같은 알콕시 그룹을 의미한다. 알콕시이미노의 대표적인 예는 에톡시(이미노)메틸 및 메톡시(이미노)메틸을 포함하지만, 이로써 제한되는 것은 아니다.
본원에 사용된 용어 "알콕시설포닐"은 본원에 정의된 바와 같은 설포닐 그룹을 통해 모 분자 잔기에 결합된, 본원에 정의된 바와 같은 알콕시 그룹을 의미한다. 알콕시설포닐의 대표적인 예는 메톡시설포닐, 에톡시설포닐 및 프로폭시설포닐을 포함하지만, 이로써 제한되는 것은 아니다.
본원에 사용된 용어 "알킬"은 1 내지 6개의 탄소원자를 함유하는 직쇄 또는 측쇄 탄화수소를 의미한다. 알킬의 대표적인 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 2급-부틸, 이소-부틸, 3급-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸 및 n-헥실을 포함하지만, 이로써 제한되는 것은 아니다.
본원에 사용된 용어 "알킬카보닐"은 본원에 정의된 바와 같은 카보닐 그룹을 통해 모 분자 잔기에 결합된, 본원에 정의된 바와 같은 알킬 그룹을 의미한다. 알킬카보닐의 대표적인 예는 아세틸, 1-옥소프로필, 2,2-디메틸-1-옥소프로필, 1-옥소부틸 및 1-옥소펜틸을 포함하지만, 이로써 제한되는 것은 아니다.
본원에 사용된 용어 "알킬카보닐옥시"는 산소원자를 통해 모 분자 잔기에 결합된, 본원에 정의된 바와 같은 알킬카보닐 그룹을 의미한다. 알킬카보닐옥시의 대표적인 예는 아세틸옥시, 에틸카보닐옥시 및 3급-부틸카보닐옥시를 포함하지만, 이로써 제한되는 것은 아니다.
본원에 사용된 용어 "알킬설포닐"은 본원에 정의된 바와 같은 설포닐 그룹을 통해 모 분자 잔기에 결합된, 본원에 정의된 바와 같은 알킬 그룹을 의미한다. 알킬설포닐의 대표적인 예는 메틸설포닐 및 에틸설포닐을 포함하지만, 이로써 제한되는 것은 아니다.
본원에 사용된 용어 "알킬티오"는 황원자를 통해 모 분자 잔기에 결합된, 본원에 정의된 바와 같은 알킬 그룹을 의미한다. 알킬티오의 대표적인 예는 메틸티오, 에틸티오, 3급-부틸티오 및 헥실티오를 포함하지만, 이로써 제한되는 것은 아니다.
본원에 사용된 용어 "알키닐"은 2 내지 10개의 탄소원자를 함유하고, 탄소-탄소 삼중결합을 하나 이상 함유하는 직쇄 또는 측쇄 탄화수소를 의미한다. 알키닐의 대표적인 예는 아세틸레닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 3-부티닐, 2-펜티닐 및 1-부티닐을 포함하지만, 이로써 제한되는 것은 아니다.
본원에 사용된 용어 "아미도"는 본원에 정의된 바와 같은 카보닐 그룹을 통해 모 분자 잔기에 결합된 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노 그룹을 의미한다. 아미도의 대표적인 예는 아미노카보닐, 메틸아미노카보닐, 디메틸아미노카보닐 및 에틸메틸아미노카보닐을 포함하지만, 이로써 제한되는 것은 아니다.
본원에 사용된 용어 "아릴"은 모노사이클릭 또는 비사이클릭 방향족 환 시스템을 의미한다. 아릴의 대표적인 예는 페닐 및 나프틸을 포함하지만, 이로써 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 아릴 그룹은 아실, 아실옥시, 알케닐, 알콕시, 알콕시알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카보닐, 알콕시이미노, 알콕시설포닐, 알킬, 알킬설포닐, 알키닐, 아미노, 카복시, 시아노, 포르밀, 할로알콕시, 할로알킬, 할로, 하이드록시, 하이드록시알킬, 머캅토, 니트로, 티오알콕시, -NRgRj, (NRgRj)알킬, (NRgRj)알콕시, (NRgRj)카보닐 및 (NRgRj)설포닐(여기서, Rg 및 Rj는 각각 독립적으로 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체에 의해 치환된다.
본원에 사용된 용어 "아릴카보닐"은 본원에 정의된 바와 같은 화학식 -C(O)-의 카보닐 그룹을 통해 모 분자 잔기에 결합된, 본원에 정의된 바와 같은 아릴 그룹 또는 벤질 그룹을 의미한다. 아릴카보닐의 대표적인 예는 페닐카보닐 및 벤질카보닐을 포함하지만, 이로써 제한되는 것은 아니다.
본원에 사용된 용어 "아릴옥시카보닐"은 본원에 정의된 바와 같은 화학식 -C(O)-의 카보닐 그룹을 통해 모 분자 잔기에 결합된, 본원에 정의된 바와 같은 아릴-O- 그룹(여기서, 아릴은 본원에 정의된 바와 같다) 또는 벤질옥시 그룹을 의미한다. 아릴옥시카보닐의 대표적인 예는 페녹시카보닐 및 벤질옥시카보닐을 포함하지만, 이로써 제한되는 것은 아니다.
본원에 사용된 용어 "아릴설포닐"은 본원에 정의된 바와 같은 설포닐 그룹을 통해 모 분자 잔기에 결합된, 본원에 정의된 바와 같은 아릴 그룹을 의미한다. 아릴설포닐의 대표적인 예는 페닐설포닐, (메틸아미노페닐)설포닐, (디메틸아미노페닐)설포닐 및 (나프틸)설포닐을 포함하지만, 이로써 제한되는 것은 아니다.
본원에 사용된 용어 "카보닐"은 -C(O)- 그룹을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "카복시"는 -CO2H 그룹을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "시아노"는 -CN 그룹을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "포르밀"은 -C(O)H 그룹을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 -Cl, -Br, -I 또는 -F를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "할로알콕시"는 본원에 정의된 바와 같은 알콕시 그룹을 통해 모 분자 잔기에 결합된, 본원에 정의된 바와 같은 하나 이상의 할로겐을 의미한다. 할로알콕시의 대표적인 예는 클로로메톡시, 2-플루오로에톡시, 트리플루오로메톡시 및 펜타플루오로에톡시를 포함하지만, 이로써 제한되는 것은 아니다.
본원에 사용된 용어 "할로알킬"은 본원에 정의된 바와 같은 알킬 그룹을 통해 모 분자 잔기에 결합된, 본원에 정의된 바와 같은 하나 이상의 할로겐을 의미한다. 할로알킬의 대표적인 예는 클로로메틸, 2-플루오로에틸, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸 및 2-클로로-3-플루오로펜틸을 포함하지만, 이로써 제한되는 것은 아니다.
본원에 사용된 용어 "헤테로아릴"은 질소, 산소 또는 황으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 방향족 환을 의미한다. 헤테로아릴 그룹은 탄소 또는 질소 원자를 통해 모 분자 잔기에 결합된다. 헤테로아릴의 대표적인 예는 푸릴, 이미다졸릴, 인다졸릴, 벤조티아졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피롤릴, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 트리아지닐 및 트리아졸릴을 포함하지만, 이로써 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 헤테로아릴 그룹은 알케닐, 알콕시, 알콕시알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카보닐, 알콕시설포닐, 알킬, 알킬카보닐, 알킬카보닐옥시, 알킬설포닐, 알킬티오, 알키닐, 카복시, 시아노, 포르밀, 할로알콕시, 할로알킬, 할로, 하이드록시, 하이드록시알킬, 머캅토, 니트로, -NRgRj, (NRgRj)알킬, (NRgRj)알콕시, (NRgRj)카보닐 및 (NRgRj)설포닐(여기서, Rg 및 Rj는 각각 독립적으로 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 치환된다.
용어 "비사이클릭 헤테로아릴"은 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 융합된 9원 및 10원 비사이클릭 방향족 환을 의미한다. 비사이클릭 헤테로아릴 그룹은 탄소 또는 질소 원자를 통해 모 분자 잔기에 결합된다. 비사이클릭 헤테로아릴 환의 대표적인 예는 인돌릴, 벤조티아졸릴, 벤조푸라닐, 이소퀴놀리닐 및 퀴놀리닐을 포함하지만, 이로써 제한되는 것은 아니다. 본 발명의 비사이클릭 헤테로아릴 그룹은 알케닐, 알콕시, 알콕시알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카보닐, 알콕시설포닐, 알킬, 알킬카보닐, 알킬카보닐옥시, 알킬설포닐, 알킬티오, 알키닐, 카복시, 시아노, 포르밀, 할로알콕시, 할로알킬, 할로, 하이드록시, 하이드록시알킬, 머캅토, 니트로, -NRgRj, (NRgRj)알킬, (NRgRj)알콕시, (NRgRj)카보닐 및 (NRgRj)설포닐(여기서, Rg 및 Rj는 각각 독립적으로 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 치환된다.
본원에 사용된 용어 "헤테로사이클" 또는 "헤테로사이클릭"는 모노사이클릭 헤테로사이클 또는 비사이클릭 헤테로사이클을 의미한다. 모노사이클릭 헤테로사이클은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 3, 4, 5, 6 또는 7원 환이다. 3원 또는 4원 환은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 함유한다. 5원 환은 0 또는 1개의 이중결합과, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유한다. 6원 또는 7원 환은 0, 1 또는 2개의 이중결합과, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유한다. 모노사이클릭 헤테로사이클은 모노사이클릭 헤테로사이클내에 함유된 임의의 탄소원자 또는 질소원자를 통해 모 분자 잔기에 연결된다. 모노사이클릭 헤테로사이클의 대표적인 예는 아제티디닐, 아제파닐, 아지리디닐, 디아제파닐, 1,3-디옥사닐, 1,3-디옥솔라닐 1,3-디티올라닐, 1,3-디티아닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 이소티아졸리닐, 이소티아졸리디닐, 이속사졸리닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 옥사디아졸리닐, 옥사디아졸리디닐, 옥사졸리닐, 옥사졸리디닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피라닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티에닐, 티아디아졸리닐, 티아디아졸리디닐, 티아졸리닐, 티아졸리디닐, 티오모르폴리닐, 1,1-디옥시도티오모르폴리닐(티오모르폴린 설폰), 티오피라닐, 및 트리티아닐을 포함하지만, 이로써 제한되는 것은 아니다. 비사이클릭 헤테로사이클은, 사이클로알킬 환, 헤테로아릴 환 또는 또다른 헤테로사이클릭 환에 융합되거나, 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환에 함유된 2개의 비인접 탄소에 부착된 알킬 쇄에 의해 형성되는, 모노사이클릭 헤테로사이클이다. 비사이클릭 헤테로사이클은 모노사이클릭 헤테로사이클내에 함유된 임의의 탄소원자 또는 임의의 질소원자를 통해 모 분자 잔기에 연결된다. 비사이클릭 헤테로사이클의 대표적인 예는 아자비사이클로[3.2.1]헵탄, 아자비사이클로[3.2.1]옥탄, 1,3-벤조디옥솔릴, 1,3-벤조디티올릴, 2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥시닐, 2,3-디하이드로-1-벤조푸라닐, 2,3-디하이드로-1-벤조티에닐, 2,3-디하이드로-1H-인돌릴 및 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀리닐을 포함하지만, 이로서 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 헤테로사이클릭 그룹은 각각 독립적으로 알케닐, 알콕시, 알콕시알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카보닐, 알콕시설포닐, 알킬, 알킬카보닐, 알킬카보닐옥시, 알킬설포닐, 알킬티오, 알키닐, 카복시, 시아노, 포르밀, 할로알콕시, 할로알킬, 할로, 하이드록시, 하이드록시알킬, 머캅토, 니트로, -NRgRj, (NRgRj)알킬, (NRgRj)알콕시, (NRgRj)카보닐 및 (NRgRj)설포닐(여기서, Rg 및 Rj는 각각 독립적으로 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환된다.
본원에 사용된 용어 "하이드록시"는 -OH 그룹을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "하이드록시알킬"은 본원에 정의된 바와 같은 알킬 그룹을 통해 모 분자 잔기에 결합된, 본원에 정의된 바와 같은 하나 이상의 하이드록시 그룹을 의미한다. 하이드록시알킬의 대표적인 예는 하이드록시메틸, 2-하이드록시에틸, 3-하이드록시프로필, 2,3-디하이드록시펜틸 및 2-에틸-4-하이드록시헵틸을 포함하지만, 이로써 제한되는 것은 아니다.
본원에 사용된 용어 "머캅토"는 -SH 그룹을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "니트로"는 -NO2 그룹을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "-NRgRj"는 질소 원자를 통해 모 분자 잔기에 결합된 2개의 그룹 Rg 및 Rj를 의미한다. Rg 및 Rj는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이다. -NRgRj의 대표적인 예는 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노 및 메틸에틸아미노를 포함하지만, 이로써 제한되는 것은 아니다.
본원에 사용된 용어 "(NRgRj)알킬"은 본원에 정의된 바와 같은 알킬 그룹을 통해 모 분자 잔기에 결합된, 본원에 정의된 바와 같은 -NRgRj 그룹을 의미한다. (NRgRj)알킬의 대표적인 예는 (아미노)메틸, (디메틸아미노)메틸 및 (에틸아미노)메틸을 포함하지만, 이로써 제한되는 것은 아니다.
본원에 사용된 용어 "(NRgRj)알콕시"는 본원에 정의된 바와 같은 알콕시 그룹을 통해 모 분자 잔기에 결합된, 본원에 정의된 바와 같은 -NRgRj 그룹을 의미한다. (NRgRj)알콕시의 대표적인 예는 (아미노)메톡시, (디메틸아미노)메톡시 및 (디에틸아미노)에톡시를 포함하지만, 이로써 제한되는 것은 아니다.
본원에 사용된 용어 "(NRgRj)카보닐"은 본원에 정의된 바와 같은 카보닐 그룹을 통해 모 분자 잔기에 결합된, 본원에 정의된 바와 같은 -NRgRj 그룹을 의미한다. (NRgRj)카보닐의 대표적인 예는 아미노카보닐, (메틸아미노)카보닐, (디메틸아미노)카보닐 및 (에틸메틸아미노)카보닐을 포함하지만, 이로써 제한되는 것은 아니다.
본원에 사용된 용어 "(NRgRj)설포닐"은 본원에 정의된 바와 같은 설포닐 그룹을 통해 모 분자 잔기에 결합된, 본원에 정의된 바와 같은 -NRgRj 그룹을 의미한다. (NRgRj)설포닐의 대표적인 예는 아미노설포닐, (메틸아미노)설포닐, (디메틸아미노)설포닐 및 (에틸메틸아미노)설포닐을 포함하지만, 이로써 제한되는 것은 아니다.
본원에 사용된 용어 "설포닐"은 -S(O)2- 그룹을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "티오알콕시"는 황 원자를 통해 모 분자 잔기에 결합된, 본원에 정의된 바와 같은 알킬 그룹을 의미한다. 티오알콕시의 대표적인 예는 메틸티오, 에틸티오 및 프로필티오를 포함하지만, 이로써 제한되는 것은 아니다.
전형적으로는, 별표가 수용체의 정확한 서브유닛 조성이 불명확함을 나타내고, 예를 들면, α3β4*는 다른 서브유닛과 결합된 α3 및 β4 단백질을 함유하는 수용체를 나타내는 것으로 인식될 수 있지만, 본원에 사용된 용어 "α7"은 정확한 서브유닛 조성이 명확한 수용체 및 불명확한 수용체 둘 다를 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들면, 본원에 사용된 바와 같이 α7은 하나 이상의 α7 서브유닛을 함유하는 nAChR를 나타내는 α7* 수용체 및 동형 (α7)5 수용체를 포함한다.
본 발명의 화합물
본 발명의 화합물은 상기 기재한 화학식 I의 갖는다. 보다 특히, 화학식 I의 화합물은, 이로써 제한되는 것은 아니지만, A가 N이고, n이 1 또는 2인 화합물을 포함할 수 있다. 특히 바람직한 화합물은 A가 N이고 L이 O이고 n이 2인 화합물이다.
보다 특히, 화학식 I의 화합물에서 Ar1은 화학식
으로부터 선택되고,
여기서, R1, R2, R3, R4 및 R5는 독립적으로 아실, 아실옥시, 알케닐, 알콕시, 알콕시알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카보닐, 알콕시이미노, 알콕시설포닐, 알킬, 알킬설포닐, 알키닐, 아미노, 카복시, 시아노, 포르밀, 할로알콕시, 할로알킬, 할로, 하이드록시, 하이드록시알킬, 머캅토, 니트로, 티오알콕시, -NRgRj, (NRgRj)알킬, (NRgRj)알콕시, (NRgRj)카보닐 및 (NRgRj)설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, Rg 및 Rj는 각각 독립적으로 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 보다 바람직하게는, Ar1은 화학식 이다.
특히, 본 발명은, 이로써 제한되는 것은 아니지만, A가 N이고, R이 메틸이고, L이 O이고, n이 2이고, Ar1이 화학식 인 화학식 I의 화합물을 포함한다.
화학식 I의 화합물에서 Ar2는 화학식
으로부터 선택되고,
여기서, Z1, Z2, Z3 및 Z4는 각각 독립적으로 질소 또는 탄소이고, 여기서, 탄소원자는 수소, 할로겐, 알킬, -ORc, -알킬-ORc, -NRdRe 및 -알킬-NRdRe로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 임의로 치환되고, Rb는 수소, 알킬 및 알킬카보닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, Rc는 알킬이고, Rd 및 Re는 각각 독립적으로 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 알케닐, 알콕시, 알콕시알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카보닐, 알콕시이미노, 알콕시설포닐, 알킬, 알킬카보닐, 알킬카보닐옥시, 알킬설포닐, 알키닐, 카복시, 시아노, 포르밀, 할로알콕시, 할로알킬, 할로, 수소, 하이드록시, 하이드록시알킬, 머캅토, 니트로, 티오알콕시, -NRgRj, (NRgRj)알킬, (NRgRj)알콕시, (NRgRj)카보닐 및 (NRgRj)설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, Rg 및 Rj는 각각 독립적으로 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
R은 수소, 알킬, 사이클로알킬알킬 및 아릴알킬로부터 선택된다. R이 수소 및 알킬인 바람직한 화합물이 기재되어 있다. 바람직하게는, R은 메틸 및 수소이다.
Ar2가 화학식 인 바람직한 화합물이 개시되어 있다.
보다 바람직하게는, Ar2는 화학식 (i)이다.
특히, 본 발명은, A가 N이고, R이 메틸 및 수소로부터 선택되고, L이 O이고, n이 2이고, Ar2가 화학식 으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
보다 특히, 본 발명은, A가 N이고, R이 메틸 또는 수소이고, L이 O이고, n이 2이고, Ar1이 화학식 이고,
Ar2가 화학식 (i)인, 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
실시예에서 구체적으로 명시되거나 달리 구체적으로 명명된 것들을 포함(이로써 제한되는 것은 아님)하는 본 발명의 방법을 위한 화합물은 변형될 수 있고, 종종 nAChR 및 보다 특히는 α7nAChR에 대한 친화성을 갖는다. α7nAChR 리간드로서 본 발명의 화합물은 다수의 α7nAChR 매개된 질환 또는 상태를 치료 또는 예방하는 데 유용할 수 있다.
α7nAChR 매개된 질환 또는 상태의 치료 또는 예방에 유용할 수 있는 화합물의 특정한 예에는, 이로써 제한되는 것은 아니지만, 본 발명의 화합물란 및 또한 실시예란에 기재된 화합물을 포함하며, 또한 다음 화합물을 포함한다:
5-{6-[(엔도)-8-메틸-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시]-피리다진-3-일}-1H-인돌;
(엔도)-3-(6-벤조[b]티오펜-5-일-피리다진-3-일옥시)-8-메틸-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥탄;
(엔도)-3-[6-(벤조푸란-5-일)-피리다진-3-일옥시]-8-메틸-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥탄;
6-{6-[(엔도)-8-메틸-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시]-피리다진-3-일}-1H-인돌;
5-{6-[(엔도)-8-메틸-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시]-피리다진-3-일}-1H-인다졸;
1-메틸-5-{6-[(엔도)-8-메틸-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시]-피리다진-3-일}-1H-인돌;
5-{6-[(엔도)-8-메틸-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시]-피리다진-3-일}-2-트리플루오로메틸-1H-인돌;
5-{6-[(엑소)-8-메틸-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시]-피리다진-3-일}-1H-인돌;
5-{5-[(엔도)-8-메틸-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시]-피리딘-2-일}-1H-인돌;
(엔도)-3-(6-벤조[b]티오펜-5-일-피리딘-3-일옥시)-8-메틸-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥탄;
5-{5-[(엑소)-8-메틸-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시]-피리딘-2-일}-1H-인돌;
(엑소)-3-[6-(벤조푸란-5-일)-피리딘-3-일옥시]-8-메틸-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥탄;
5-{5-[(엑소)-8-메틸-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시]-피리딘-2-일}-1H-인다졸;
5-{5-[(엑소)-8-메틸-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시]-피리딘-2-일}-2-트리플루오로메틸-1H-인돌;
4-{5-[(엑소)-8-메틸-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시]-피리딘-2-일}-1H-인돌;
5-{6-[(엔도)-8-메틸-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시]-피리딘-3-일}-1H-인돌;
(엔도)-3-(5-벤조[b]티오펜-5-일-피리딘-2-일옥시)-8-메틸-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥탄;
5-{6-[(엑소)-8-메틸-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시]-피리딘-3-일}-1H-인돌;
[6-(1H-인돌-5-일)-피리딘-3-일]-[(엔도)-8-메틸-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일]-아민;
[6-(벤조푸란-5-일)-피리딘-3-일]-[(엔도)-8-메틸-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일]-아민;
[(엔도)-8-메틸-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일]-[6-(2-트리플루오로메틸-1H-인돌-5-일)-피리딘-3-일]-아민;
[6-(1H-인다졸-5-일)-피리딘-3-일]-[(엔도)-8-메틸-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일]-아민;
[6-(1H-인돌-4-일)-피리딘-3-일]-[(엔도)-8-메틸-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일]-아민;
[(엔도)-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일]-[6-(1H-인돌-5-일)-피리딘-3-일]-아민;
[4-(1H-인돌-5-일)-페닐]-[(엔도)-8-메틸-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일]-아민;
[4-(1H-인다졸-5-일)-페닐]-[(엔도)-8-메틸-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일]-아민;
[(엔도)-8-메틸-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일]-[4-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-페닐]-아민;
(4-벤조[b]티오펜-5-일-페닐)-[(엔도)-8-메틸-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일]-아민;
[4-(벤조푸란-5-일)-페닐]-[(엔도)-8-메틸-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일]-아민;
[4-(1H-인돌-4-일)-페닐]-[(엔도)-8-메틸-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일]-아민;
[3-(1H-인돌-5-일)-페닐]-[(엔도)-8-메틸-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일]-아민;
[3-(1H-인돌-4-일)-페닐]-[(엔도)-8-메틸-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일]-아민;
5-{6-[(엔도)-8-메틸-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시]-피리다진-3-일}-2-트리플루오로메틸-1H-인돌;
4-{6-[(엑소)-8-메틸-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시]-피리다진-3-일}-1H-인돌;
5-{6-[(엑소)-8-메틸-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시]-피리딘-3-일}-1H-인돌;
5-{6-[(엑소)-8-메틸-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시]-피리딘-3-일}-2-트리플루오로메틸-1H-인돌;
4-{6-[(엑소)-8-메틸-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시]-피리다진-3-일}-1H-인돌;
6-{5-[(엑소)-8-메틸-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시]-피리딘-2-일}-1H-인돌;
5-{5-[(엔도)-8-메틸-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시]-피라진-2-일]-1H-인돌;
4-{5-[(엔도)-8-메틸-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시]-피라진-2-일]-1H-인돌;
6-{5-[(엔도)-8-메틸-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시]-피라진-2-일]-1H-인돌;
[6-(1H-인돌-6-일)-피리딘-3-일]-[(엔도)-8-메틸-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일]-아민;
5-{6-[(엔도)-9-메틸-9-아자비사이클로[3.3.1]노난-3-일옥시]피리다진-3-일}-1H-인돌;
(엔도)-3-[6-(벤조[b]티오펜-5-일)피리다진-3-일옥시]-9-메틸-9-아자비사이클로[3.3.1]노난;
5-{5-[(엔도)-8-메틸-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시]-피라진-2-일}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘;
5-{5-[(엑소)-8-메틸-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시]-피리딘-2-일}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘;
5-{5-[(엑소)-8-메틸-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시]-피리딘-3-일}-1H-인돌;
5-{5-[(엑소)-8-메틸-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시]-피라진-2-일}-1H-인돌;
4-{5-[(엑소)-8-메틸-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시]-피라진-2-일}-1H-인돌;
6-{5-[(엑소)-8-메틸-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시]-피라진-2-일}-1H-인돌;
(엔도)-N-(5-(1H-인돌-5-일)피리딘-3-일)-8-메틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-아민;
(엔도)-N-(5-(1H-인돌-4-일)피리딘-3-일)-8-메틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-아민;
(엔도)-N-(5-(1H-인돌-6-일)피리딘-3-일)-8-메틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-아민;
(엔도)-N-{5-[2-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-5-일]피리딘-3-일}-8-메틸-8- 아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-아민;
5-{5-[(엔도)-8-메틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-일옥시]피리딘-2-일}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘;
5-{5-[(엔도)-8-메틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-일옥시]피리딘-2-일}인돌린-2-온;
5-{5-[(엔도)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-일옥시]피리딘-2-일}-1H-인돌;
(1R,3r,5S,8s)-3-(6-(1H-인돌-5-일)피리딘-3-일옥시)-8-메틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄 8-옥사이드;
(1R,3r,5S,8r)-3-(6-(1H-인돌-5-일)피리딘-3-일옥시)-8-메틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄 8-옥사이드;
4-{5-[(엔도)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-일옥시]피리딘-2-일}-1H-인돌;
5-{5-[(엑소)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-일옥시]피리딘-2-일}-1H-인돌;
5-{5-[(엔도)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-일옥시]피리딘-2-일}인돌린-2-온;
5-{5-[(엔도)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-일옥시]피리딘-2-일}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘;
5-{5-[(엑소)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-일옥시]피리딘-2-일}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 아미드 및 프로드럭.
화합물 명칭은 독일 프랑크푸르트 소재의 MDL 인포메이션 시스템스 게엠베하(MDL Information Systems GmbH; 이전 명칭: Beilstein Informationssysteme)에서 공급한 것으로서 CHEMDRAW® ULTRA v. 6.0.2 소프트웨어 세트의 일부인 AutoNom 명명 소프트웨어를 사용하여 정해진다.
본 발명의 화합물은 비대칭 또는 키랄 중심이 존재하는 입체이성체로서 존재할 수 있다. 입체이성체는 키랄 원자 주위의 치환체들의 배위에 따라서 "R" 또는 "S"로 나타내어진다. 용어 "R" 및 "S"는 문헌[참조: IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem., 1976, 45: 13-30]에 정의된 바와 같은 배위이다.
(Ia)
(Ib)
아자비사이클릭 알칸으로의 L의 부착은 엔도 및 엑소 기하, 예를 들면, 이성체(Ia) 및 (Ib) 둘 다를 포함하는 것으로 간주될 수 있다. 화학식 Ia의 구조의 배위 정렬은 문헌[참조: Stereochemistry of Organic Compounds, E.L. Eliel, S.H Wilen; John Wiley and Sons, Inc. 1994]에 기재된 바에 따라 엔도(endo)로 지정된다. 화학식 Ib의 구조는 동일한 방법을 사용하여 엑소(exo)로 지정된다.
(Ic)
(Id)
이성체(Ic) 및 이성체(Id)의 N+-O- 부분은 부분입체이성체이다. 화학식 Ic의 구조의 배위 정렬은 문헌[참조: Synthesis, 1992, 1080, Becker, D.P.; Flynn, D.L.]에 기재되고 문헌[참조: Stereochemistry of Organic Compounds, E.L. Eliel, S.H Wilen; John Wiley and Sons, Inc. 1994]에 정의된 바에 따라 (r)로 지정된다. 또한, 화학식 Id의 구조의 배위 정렬은 동일한 방법을 사용하여 (s)로 지정된다.
본 발명은 각종 입체이성체들 및 이들의 혼합물을 고려하고 구체적으로 본 발명의 범위에 포함한다. 입체이성체로는 거울상이성체, 부분입체이성체, 및 거울상이성체 또는 부분입체이성체의 혼합물이 있다. 본 발명의 개별 입체이성체들은 비대칭 또는 키랄 중심을 함유하는 시판되는 출발 물질로부터 합성하거나 라세미체 혼합물을 제조한 후 당해 분야의 숙련인들에게 잘 알려진 분해법에 의해 제조될 수 있다. 분해 방법의 예로는 문헌[참조: Furniss, Hannaford, Smith, and Tatchell, "Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry", 5th edition (1989), Longman Scientific & Technical, Essex CM20 2JE, England]에 기재된 바와 같은, 거울상이성체들의 혼합물의 키랄 보조제로의 부착, 생성된 부분입체이성체들의 혼합물의 재결정화 또는 크로마토그래피에 의한 분리, 및 보조제로부터 광학적으로 순수한 생성물의 임의의 유리(1), 광학 거울상이성체들의 혼합물의 키랄 크로마토그래피 컬럼에서의 직접 분리(2) 또는 분별 재결정화법(3)이 있다.
본 발명의 화합물의 제조방법
반응식에 예시된 반응은 사용된 시약 및 물질에 적절하고 전환이 실시되기에 적합한 용매 속에서 수행한다. 기재된 전환은, 분자 위에 존재하는 관능기에 따라, 본 발명의 목적하는 화합물을 수득하기 위해 합성 단계의 순서를 변형시키거나 다른 공정에 비해 특정한 공정 반응식을 선택하는 것을 필요로 할 수 있다.
아래에 기재된 방법은 각종 거울상이성체의 사용을 필요로 한다. 입체화학이 반응식에 나타나 있는 경우, 이는 단지 설명하기 위해 나타낸 것이다.
화학식(8)의 화합물(여기서, Ar1 및 Ar2는 화학식 I에서 정의한 바와 같다)는 반응식 1에 따라 제조할 수 있다. 문헌[참조: Org. Lett., 2002, 4, 973]에 기재된 바와 같이, 화학식(1)의 화합물을 용매(예: 이로써 제한되는 것은 아니지만, 톨루엔) 중의 CuI, 1,10-페난트롤린 및 Cs2CO3의 존재하에 화학식(2)의 화합물(여기서, 할로는 브로마이드, 클로라이드 또는 요오다이드이다)로 처리하여 화학식(3)의 화합물을 수득할 수 있다. 화학식(3)의 화합물은 용매(예: 이로써 제한되는 것은 아니지만, THF, DME 및 톨루엔) 속에서 염기(예: 이로써 제한되는 것은 아니지만, KHMDS)의 존재하에 화학식(2b)의 화합물과 화학식(1)의 화합물을 반응시켜 제조할 수 있다. 화학식(3)의 화합물을 팔라듐 촉매의 존재하에 헥사메틸디틴 또는 화학식(4)의 오가노-보란 화합물(예: 비스(피나콜라토)디보론 또는 비스(카테콜라토)디보론)(여기서, R은 수소, 알킬 또는 아릴이다)로 처리하여 화학식(5)의 상응하는 주석 또는 보론산(여기서, M은 -Sn-(Me)3 또는 B(OR)2이다)을 수득할 수 있다. 화학식(5)의 화합물을 팔라듐 촉매의 존재하에 화학식(6)의 화합물, Ar2-할로(여기서, Ar2는 비사이클릭 헤테로아릴 환이고, 할로는 브로마이드, 클로라이드 또는 요오다이드이다)로 처리하여 화학식(8)의 화합물을 수득할 수 있다. 대안적으로, 화학식(6)의 화합물을 팔라듐 촉매의 존재하에 헥사메틸디틴 또는 화학식(4)의 디-보란 함유 화합물(예: 비스(피나콜라토)디보론 및 비스(카테콜라토)디보론)으로 처리하여 화학식(7)의 상응하는 주석 또는 보론산 함유 화합물(여기서, Ar2는 비사이클릭 헤테로아릴이고, M은 -Sn-(Me)3 또는 -B(OR)2이다)을 수득할 수 있다. 화학식(7)의 화합물을 팔라듐 촉매의 존재하에 화학식(3)의 화합물로 처리하여 화학식(8)의 화합물을 수득할 수 있다.
화학식(13)의 화합물(여기서, Ar1은 질소 함유 헤테로아릴, 예를 들면, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 2-피리딜이고, Ar2는 화학식 I에 대해 정의한 바와 같다)은 반응식 2에 도시된 바와 같이 제조할 수 있다. 화학식(9)의 화합물(여기서, Rz는 알콕시알킬, 알킬, 알킬옥시카보닐, 알킬카보닐, 아릴, 아릴알킬옥시카보닐, 사이클로알킬알킬, 아릴카보닐 및 아릴옥시카보닐이고, K는 칼륨이다)은, 용매(예: 이로써 제한되는 것은 아니지만, THF 또는 DMF) 속에서 유사한 화학식의 하이드록실 함유 헤테로사이클을 칼륨 3급-부톡사이드로 처리하여 제조함으로써 화학식(9)의 산화칼륨 함유 화합물을 수득한다. 화학식(9)의 화합물을 화학식(10)의 화합물(여기서, Y1 및 할로는 둘 다 브로모, 클로로 및 요오도이고, X2, X3, X4 및 X5는 독립적으로 탄소 또는 질소이다), 예를 들면, 디클로로피리다진으로 처리하여 화학식(11)의 화합물을 수득할 수 있다. 화학식(11)의 화합물을 반응식 1에 요약된 공정에 따라 팔라듐 촉매의 존재하에 헥사메틸디틴 또는 화학식(4)의 디-보란 함유 화합물로 처리하여 화학식(12)의 화합물을 수득할 수 있다. 화학식(12)의 화합물을 팔라듐 촉매의 존재하에 화학식(6)의 화합물로 처리하여 화학식(13)의 화합물을 수득할 수 있다. 또는, 화학식(11)의 화합물을 반응식 1에 기재된 바와 같이 팔라듐 촉매의 존재하에 화학식(7)의 오가노 스탄난 또는 오가노 보론산 함유 화합물로 처리하여 화학식(13)의 화합물을 수득할 수 있다.
대안적으로, 화학식(8)의 화합물은 반응식 3에 요약된 바와 같이 제조할 수 있다. 화학식(1)의 화합물을 디에틸 아조디카복실레이트 또는 디(이소프로필) 아조디카복실레이트 및 포스핀(예: 트리페닐포스핀)의 존재하에 화학식(14)의 화합물(여기서, Z3은 브로모, 클로로 또는 요오드이거나 Ar2이다)로 처리하여 화학식(15)의 화합물을 수득할 수 있다. Z3이 Ar2인 경우, 화학식(15)의 화합물은 본 발명의 대표적인 화합물이다. Z3이 할로겐인 경우, 스즈키형 커플링을 나타내는 반응식 1 및 2에 도시된 조건에 따라 화합물을 추가로 처리하여 본 발명의 대표적인 화합물인 화학식(8)의 화합물을 수득한다.
화학식(8)의 화합물을 제조하는 또다른 방법은 반응식 4에 기재되어 있다. 화학식(7)의 활성화 주석 또는 보론산 화합물을 다양한 아릴 할라이드와 커플링시켜 화학식(17) 및 화학식(20)의 비아릴 화합물을 제조하는 방법을 제공할 수 있다. 예를 들면, 화학식(7)의 화합물을 팔라듐 촉매의 존재하에 화학식(16)의 디요오도벤젠으로 처리하여 화학식(17)의 화합물을 수득할 수 있다. 화학식(17)의 화합물을 반응식 1에 기재된 요오드화제1구리 및 탄산세슘 및 1,10-페난트롤린의 존재하에 화학식(1)의 화합물로 치리하여 화학식(8)의 화합물을 수득할 수 있다. 대안적으로, 화학식(7)의 화합물을 팔라듐 촉매의 존재하에 화학식(18)의 화합물(여기서, Ra는 벤질 또는 또다른 적절한 알콜 보호 그룹이다)로 처리하여 화학식(19)의 화합물을 수득할 수 있다. 알콜 보호 그룹(예: Ra가 벤질인 경우)을, 탄소상 팔라듐 및 수소 분위기를 이용하여 탈보호시켜 화학식(20)의 화합물을 수득할 수 있다. 화학식(20)의 화합물을 트리페닐포스핀 및 디에틸디아조카복실레이트 또는 유사한 시약의 존재하에 화학식(1)의 화합물로 처리하여 화학식(8)의 화합물을 수득할 수 있다.
화학식 I의 대표적인 화합물인 화학식(25)의 화합물(여기서, L은 -NH-이다)은 반응식 5에 도시된 바와 같이 제조할 수 있다. 화학식(21)의 화합물을 아세트산 속에서 나트륨 트리아세톡시 보로하이드라이드 및 Na2SO4와 함께 화학식(22)의 화합물(여기서, 할로는 브로마이드, 클로라이드 또는 요오다이드이다)로 처리하여 화학식(23)의 화합물을 수득할 수 있다. 대안적으로, 화학식(23)의 화합물은 화학식(24)의 화합물을 팔라듐 촉매의 존재하에 바람직하게는, 톨루엔 중에서 화학식(2)의 화합물(여기서, Y는 브로모 또는 요오드이다)로 처리하여 수득할 수 있다. 화학식(23)의 화합물을 반응식 2에 기재된 조건하에 화학식(4)의 주석 또는 디보론(예: 비스(피나콜라토)디보론 및 비스(카테콜라토)디보론)으로 처리하여 화학식(26)의 상응하는 주석 또는 보론산 화합물을 수득할 수 있다. 화학식(26)의 화합물을 팔라듐 촉매의 존재하에 화학식(6)의 화합물로 처리하여 화학식(25)의 화합물을 수득할 수 있다. 대안적으로, 화학식(23)의 화합물을 팔라듐 촉매의 존재하에 화학식(7)의 주석 또는 보론산 함유 화합물로 처리하여 화학식(25)의 화합물을 수득할 수 있다.
또한, 화학식(25)의 화합물은 반응식 6에 도시된 바와 같이 제조할 수 있다. 화학식(21)의 케톤 함유 화합물을 팔라듐 촉매의 존재하에 화학식(27)의 화합물(여기서, 화학식(27)의 화합물은 화학식(22)의 할로아릴아민과 화학식(7)의 적합한 주석 또는 보론 제제의 커플링 반응에 의해 제조된다)로 처리한 다음, 아세트산 속에서 나트륨 트리아세테이트 보로하이드라이드 및 Na2SO4로 처리하여 문헌[참조: Tetrahedron Lett. 1996, 37, 6045]에 기재된 바와 같이 화학식(25)의 화합물을 수득할 수 있다.
화학식(31)의 화합물(여기서, L은 S이고, Ar1 및 Ar2는 화학식 I에 대해 정의한 바와 같다)은 반응식 7에 도시된 바와 같이 제조할 수 있다. 화학식(29)의 화합물(여기서, 할로는 브로마이드, 클로라이드 또는 요오다이드이다)을 용매(예: 이로써 제한되는 것은 아니지만, DMF) 속에서 수소화나트륨으로 전처리한 다음, 화학식(28)의 화합물로 처리하여 화학식(30)의 화합물을 수득할 수 있다. 화학식(30)의 화합물을 반응식 1에 기재된 바와 같이 화학식(7)의 화합물로 처리하여, 화학식 I의 대표적인 화합물인 화학식(31)의 화합물(여기서, L은 S이다)을 수득할 수 있다. 또는, 화학식(30)의 화합물을 팔라듐 촉매의 존재하에 헥사메틸디틴 또는 화학식(4)의 디보론 시약(예: 비스(피나콜라토)디보론 및 비스(카테콜라토)디보론)으로 처리하여 화학식(32)의 화합물을 수득할 수 있다. 화학식(32)의 화합물을 팔라듐 촉매의 존재하에 화학식(6)의 화합물(여기서, 할로는 브로모, 클로로 또는 요오도이다)으로 처리하여 화학식(31)의 화합물을 수득할 수 있다.
화학식 I의 대표적인 화합물인 화학식(35)의 화합물(여기서, L은 O, S 또는 -N(Ra)-이고, Ar1은 화학식 I에서 상기 정의한 바와 같으며, Ar2는 아미노 치환된 벤조티아졸이다)은 반응식 8에 도시된 조건에 따라 제조한다. 반응식 1 내지 7에 기재된 방법으로 수득한 화학식(33)의 화합물(여기서, Ar2는 -NH2로 치환된다)을 아세트산 속에서 브롬 및 KSCN으로 처리하여 화학식(34)의 화합물을 수득할 수 있다. 화학식(34)의 화합물을 목적하는 Rg 그룹(여기서, Rg 그룹은 본 발명의 화합물 범위하에 정의한 바와 같다)으로 추가로 처리하여 화학식(35)의 화합물을 수득할 수 있다.
화학식(39)의 화합물(여기서, L은 O, NH 또는 S이고, Ar1은 화학식 I에서 이미 정의한 바와 같고, Ar2는 화학식 I의 화합물에 대해 정의한 벤조이미다졸이다)은 반응식 9에 도시된 바와 같이 제조한다. 화학식(36)의 화합물은, 당해 기술분야의 숙련가들에게 공지된 조건을 사용하여 반응식 8의 화학식(33)의 화합물을 처리하여 수득하고, 상기 조건에 의해 Ar2의 질소원자(여기서, P는 3급-부틸옥시카보닐, 벤질옥시카보닐, 알콕시카보닐, 알킬카보닐, 아릴카보닐 또는 트리알킬실란이다)에 질소 보호 그룹이 도입될 것이다. 화학식(36)의 화합물을 황산 속에서 질산으로 처리하여 화학식(37)의 화합물을 수득할 수 있다. 화학식(37)의 화합물을 환원 조건(예: 이로써 제한되는 것은 아니지만, 팔라듐 촉매 및 수소 대기를 사용한 처리)으로 처리하여 니트로 그룹을 상응하는 아민으로 환원시키고, 이를 당해 기술분야의 숙련가들에게 공지된 조건으로 처리하여 질소 보호 그룹을 제거함으로써 화학식(38)의 화합물을 수득할 수 있다. 화학식(38)의 화합물을 과량의 화학식 (EtO)3CRm의 오르토에스테르로 처리하여 화학식(39)의 화합물(여기서, Rm은 알킬 또는 아릴이다)을 수득할 수 있다.
화학식(44)의 벤조옥사졸 함유 화합물(여기서, L은 O, NH 또는 S이고, Ar1은 화학식 I에서 정의한 바와 같고, Rn은 알킬 수소, 또는 아릴이다)은 반응식 10에 도시된 바와 같이 제조할 수 있다. 화학식(40)의 화합물을 팔라듐 촉매의 존재하에 화학식(4)의 디틴 또는 디보론 시약(예: 헥사메틸디틴, 비스(피나콜라토)디보론 및 비스(카테콜라토)디보론)으로 처리하여 화학식(41)의 상응하는 주석 또는 보론산을 수득할 수 있다. 화학식(41)의 화합물을 팔라듐 촉매의 존재하에 화학식(42)의 할로겐 함유 화합물로 처리하여 화학식(43)의 화합물을 수득할 수 있다. 화학식(43)의 화합물을 당해 기술분야의 숙련가들에게 공지된 조건에 따라 처리하여 니트로 그룹을 상응하는 아민 그룹으로 환원시킨 다음, Rn 치환된 오르토 에스테르(여기서, Rn은 수소, 알킬 또는 아릴이다)로 처리하여 화학식(44)의 화합물을 수득할 수 있다.
또한, A가 N인 화학식 I의 화합물은 산화제로 처리하여 A가 N+-O-인 화학식 I의 화합물로 전환시킬 수 있다. 산화제의 예는, 수성 과산화수소 및 m-클로로퍼벤조산을 포함하지만, 이로써 제한되는 것은 아니다. 일반적으로, 반응은 아세토니트릴, 물, 디클로로메탄, 아세톤 또는 이의 혼합물, 바람직하게는 아세토니트릴과 물의 혼합물(이들로 제한되지 않음)과 같은 용매 중에서 약 0℃ 내지 약 80℃의 온도에서 약 1시간 내지 약 4일 동안 수행한다.
본 발명의 화합물 및 중간체는 유기 합성 분야의 숙련가들에게 익히 공지된 방법으로 분리 및 정제할 수 있다. 화합물을 분리 및 정제하는 통상적인 방법의 예는 활성 탄소로 임의로 예비처리하는 고온 또는 저온 재결정화에 의한 실리카 겔, 알루미나, 또는 알킬실란 그룹으로 유도체화된 실리카와 같은 고체 지지체에서의 크로마토그래피, 박막 크로마토그래피, 다양한 압력에서의 증류, 진공 승화 및 적정[참고: "Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry", 5th edition (1989), by Furniss, Hannaford, Smith, and Tatchell, pub. Longman Scientific & Technical, Essex CM20 2JE, England]을 포함하지만, 이로써 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 염기성 질소를 포함하여, 이를 산으로 처리하여 목적하는 염을 형성시킬 수 있다. 예를 들면, 화합물을 실온 이상의 온도에서 산과 반응시켜 목적하는 염을 수득하고 이를 침착시키고, 냉각 후 여과에 의해 수집한다. 반응에 적합한 산의 예는 타르타르산, 락트산, 석신산 뿐만 아니라, 만델산, 아트로락트산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 톨루엔설폰산, 나프탈렌설폰산, 카본산, 푸마르산, 글루콘산, 아세트산, 프로피온산, 살리실산, 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산, 시트르산 또는 하이드록시부티르산, 캄포르설폰산, 말산, 페닐아세트산, 아스파르트산, 글루탐산 등을 포함하지만, 이로써 제한되는 것은 아니다.
질소 보호 그룹을 사용하여 본원에 기재된 화합물에 존재하는 아민 그룹을 보호할 수 있다. 이러한 방법 및 몇몇 적합한 질소 보호 그룹은 문헌[참조: Greene and Wuts, Protective Groups In Organic Synthesis, Wiley and Sons, 1999]에 기재되어 있다. 예를 들면, 적합한 질소 보호 그룹은 3급-부톡시카보닐(Boc), 벤질옥시카보닐(Cbz), 벤질(Bn), 아세틸 및 트리플루오르아세틸을 포함하지만, 이로써 제한되는 것은 아니다. 더욱 특히, Boc 보호 그룹은, 산, 예를 들면, 트리플루오로아세트산 또는 염산으로 처리하여 제거할 수 있다. Cbz 및 Bn 보호 그룹은 촉매에 의한 수소화에 의해 제거할 수 있다. 아세틸 및 트리플루오르아세틸 보호 그룹은 하이드록사이드 이온에 의해 제거할 수 있다.
본 발명의 화합물 및 방법은 다음 실시예를 참조로 하여 보다 잘 이해될 것이며, 다음 실시예는 설명을 위한 것이고 본 발명의 범위를 제한하는 것이 아니다.
실시예 1
5-{6-[(엔도)-8-메틸-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시]-피리다진-3-일}-1H-인돌 트리플루오로아세테이트
실시예 1A
(엔도)-3-(6-클로로-피리다진-3-일옥시)-8-메틸-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥탄
THF(무수, Aldrich, 25mL) 중의 (엔도)-트로핀(Aldrich, 706mg, 5.0mmol), 3,6-디클로로피리다진(745mg, 5.0mmol) 및 칼륨 3급-부톡사이드(Aldrich, 1.12g, 10mmol)의 혼합물을 60℃에서 질소 대기하에 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔사를 크로마토그래피(150g SiO2, EtOAc: MeOH : NH3ㆍH2O, 90:10:1, Rf= 0.20)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2.03 - 2.36 (m, 8 H), 2.45 (s, 3 H), 3.38 [s (br.), 2 H], 5.40 (t, J=5.09 Hz, 1 H), 7.20 (d, J=9.16 Hz, 1 H), 7.66 (d, J=9.16 Hz, 1 H) ppm; MS (DCI/NH3) m/z 254 (M+H)+.
실시예 1B
5-{6-[(엔도)-8-메틸-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시]-피리다진-3-일}-1H-인돌 트리플루오로아세테이트
디옥산/EtOH/Na2CO3(수성, 1 M)(용적 1/1/1, 3mL) 중의 실시예 1A(112mg, 0.44mmol), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌(Aldrich, 232mg, 0.954mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(Aldrich, 7.02mg, 0.01mmol) 및 비페닐-2-일-디사이클로헥실-포스판(Strem Chemicals, 10.5mg, 0.03mmol)의 혼합물을 가열하고, 엠리(Emry™) 크리에이터 마이크로파 속에서 150℃ 및 300와트로 15분 동안 마이크로파 처리하였다. 고체를 시린지 필터로 여과하고, 유기 용액을 예비 HPLC(Gilson, 컬럼, Xterra® 5㎛, 40 x 100 mm. 용출 용매, 0.1용적% TFA를 함유하는 MeCN/H2O(25분에 걸쳐 90 내지 10%, 유동 속도 40mL/분, 254nm로 UV 검출기 설정))로 직접 정제하였다. 목적하는 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 감압하에 농축하고, 잔사를 에테르/에탄올(용적 10/1, 5mL) 속에서 16시간 동안 주위 온도에서 교반하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2.31 - 2.60 (m, 8 H), 2.85 (s, 3 H), 3.97 [s (br.), 2 H], 5.53 - 5.62 (m, 1 H), 6.56 (d, J=3.05 Hz, 1 H), 7.24 - 7.34 (m, 2 H), 7.51 (d, J=8.48 Hz, 1 H), 7.74 (dd, J=8.65, 1.86 Hz, 1 H), 8.09 - 8.17 (m, 2 H) ppm; MS (DCI/NH3) m/z 335 (M+H)+. C20H22N4Oㆍ1.05 CF3CO2Hㆍ0.50 C2H5OH에 대한 원소분석; 계산치: C, 58.14; H, 5.50; N, 11.74. 실측치: C, 58.07; H, 5.44; N, 11.75.
실시예 2
(엔도)-3-(6-벤조[b]티오펜-5-일-피리다진-3-일옥시)-8-메틸-8-아자비사이클로[3.2.1] 옥탄 트리플루오로아세테이트
실시예 1A의 생성물(121mg, 0.48mmol) 및 2-벤조[b]티오펜-5-일-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란(Maybridge, 219mg, 0.84mmol)을 실시예 1B에 개략된 공정에 따라 처리하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2.33 - 2.58 (m, 8 H), 2.86 (s, 3 H), 3.94 - 4.02 (m, 2 H), 5.57 - 5.64 (m, 1 H), 7.34 (d, J=9.15 Hz, 1 H), 7.50 (d, J=5.42 Hz, 1 H), 7.67 (d, J=5.42 Hz, 1 H), 7.98 (dd, J=8.48, 1.70 Hz, 1 H), 8.06 (d, J=8.48 Hz, 1 H), 8.20 (d, J=9.15 Hz, 1 H), 8.44 (d, J=1.36 Hz, 1 H) ppm. MS (DCI/NH3): m/z 352 (M+H)+. C2OH21N3OSㆍ1.10 CF3CO2H에 대한 원소분석; 계산치: C, 55.91 ; H, 4.67; N, 8.81. 실측치: C, 55.90; H, 4.41; N, 8.59.
실시예 3
(엔도)-3-[6-(벤조푸란-5-일)-피리다진-3-일옥시]-8-메틸-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥탄 트리플루오로아세테이트
실시예 1A의 생성물(131mg, 0.52mmol) 및 1-벤조푸란-5-일 보론산(Apollo, 166mg, 1.02mol)을 실시예 1B에 개략된 공정에 따라 처리하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2.33 - 2.64 (m, 8 H), 2.86 (s, 3 H), 3.94 - 4.02 (m, 2 H), 5.56 - 5.63 (m, 1 H), 6.96 (d, J=1.36 Hz, 1 H), 7.32 (d, J=9.16 Hz, 1 H), 7.65 (d, J=8.82 Hz, 1 H), 7.84 (d, J=2.37 Hz, 1 H), 7.93 (dd, J=8.82, 2.03 Hz, 1 H), 8.15 (d, J=9.49 Hz, 1 H), 8.22 (d, J=1.36 Hz, 1 H) ppm; MS (DCI/NH3): m/z 336 (M+H)+. C20H21N3O2ㆍ1.1 CF3CO2H에 대한 원소분석; 계산치: C, 57.86; H, 4.83; N, 9.12, 실측치: C, 58.10; H, 4.54; N, 9.06.
실시예 4
6-{6-[(엔도)-8-메틸-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시]-피리다진-3-일}-1H-인돌 트리플루오로아세테이트
실시예 1A의 생성물(158mg, 0.62mmol)을 인돌-6-보론산(Frontier, 162mg, 1.01mol)과 커플링시키고, 실시예 1B에 개략된 공정에 따라 처리하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2.33 - 2.59 (m, 8 H), 2.85 (s, 3 H), 3.93 - 4.01 (m, 2 H), 5.58 (t, J=3.05 Hz, 1 H), 6.51 (d, J=3.05 Hz, 1 H), 7.29 (d, J=9.16 Hz, 1 H), 7.35 (d, J=3.05 Hz, 1 H), 7.58 - 7.64 (m, 1 H), 7.66 - 7.73 (m, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 8.13 (d, J=9.49 Hz, 1 H) ppm. MS (DCI/NH3): m/z 335 (M+H)+. C20H21N4Oㆍ1.10 CF3CO2H에 대한 원소분석; 계산치: C, 57.99; H, 5.06; N, 12.18. 실측치: C, 58.09; H, 4.95; N, 11.97.
실시예 5
5-{6-[(엔도)-8-메틸-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시]-피리다진-3-일}-1H-인돌 푸마레이트
실시예 5A
5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸
무수 DMF(160mL)에 5-브로모-1H-인다졸(참조 US 2003199511, 9.45g, 48mmol) 및 비스(피나콜라토)디보론(Aldrich, 15.5g, 61mmol)을 함유하는 플라스크에 KOAc(16.7g, 170mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 탈기시키고, N2로 3회 퍼징한 다음, PdCl2(dppf)ㆍCH2Cl2(Aldrich, 985mg, 1.21mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 90℃로 가열하고, 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 에틸렌 아세테이트(250mL)로 희석하고, 물(2 × 50mL)로 세척하였다. 유기 상을 감압하에 농축시키고, 잔사를 크로마토그래피(400g SiO2, 헥산:EtOAc 90:10, Rf=0.6)으로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.36 (s, 12 H), 7.51 (dt, J=8.48, 1.02 Hz, 1 H), 7.73 (dd, J=8.48, 1.02 Hz, 1 H), 8.08 (d, J=1.02 Hz, 1 H), 8.23 (t, J=1.02 Hz, 1 H) ppm. MS (DCI/NH3): m/z 245 (M+H)+.
실시예 5B
5-{6-[(엔도)-8-메틸-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시]-피리다진-3-일}-1H-인다졸
실시예 1A(158mg, 0.62mmol) 및 실시예 5A의 생성물(308mg, 1.26mol)의 혼합물을 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(Aldrich, 7.02mg, 0.01mmol)로 처리하고, 디옥산/EtOH/Na2CO3(수성, 1M)(용적 1/1/1, 3mL) 중의 비페닐-2-일-디사이클로헥실-포스판(Strem Chemicals, 10.5mg, 0.03mmol)을 가열하고, 엠리 크리에이터 마이크로파 반응기 속에서 15분 동안 150℃ 및 300와트로 마이크로파 처리하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 고체를 시린지 필터로 여과하고, 유기 용액을 크로마토그래피(40g SiO2, EtOAc:MeOH:NH3ㆍH2O, 90:10:1, Rf=0.10)로 직접 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2.02 - 2.33 (m, 8 H), 2.36 (s, 3 H), 3.25 [s (br.), 2 H], 5.47 (t, J=4.92 Hz, 1 H), 7.23 (d, J=9.16 Hz, 1 H), 7.67 (dt, J=8.82, 0.85 Hz, 1 H), 8.07 (dd, J=8.82, 1.70 Hz, 1 H), 8.10 - 8.19 (m, 2 H), 8.36 (dd, J=1.53, 0.85 Hz, 1 H) ppm; MS(DCI/NH3): m/z 336 (M+H)+.
실시예 5C
5-{6-[(엔도)-8-메틸-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시]-피리다진-3-일}-1H-인다졸 푸마레이트
실시예 5B의 생성물(128mg, 0.38mmol)을 주위 온도에서 15시간 동안 EtOAc/EtOH(용적 1:1, 5mL) 중의 푸마르산(46mg, 0.40mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 여과하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2.29 - 2.61 (m, 8 H), 2.86 (s, 3 H), 3.90 - 3.99 (m, 2 H), 5.59 (t, J=4.92 Hz, 1 H), 6.69 (s, 2 H), 7.32 (d, J=9.16 Hz, 1 H), 7.68 (d, J=8.82 Hz, 1 H), 8.08 (dd, J=8.82, 1.70 Hz, 1 H), 8.15 - 8.21 (m, 2 H), 8.38 (dd, J=1.70, 0.68 Hz, 1 H) ppm; MS(DCl/NH3): m/z 336 (M+H)+. C19H21N5Oㆍ1.20 C4H4O4에 대한 원소분석; 계산치: C, 60.22; H, 5.48; N, 14.75. 실측치: C, 60.03; H, 5.17; N, 14.85.
실시예 6
1-메틸-5-{6-[(엔도)-8-메틸-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시]-피리다진-3-일}-1H-인돌 트리플루오로아세테이트
실시예 1A의 생성물(121mg, 0.48mmol) 및 N-메틸인돌-5-보론산(Frontier, 175mg, 1.0mol)을 실시예 1B에 개략된 공정에 따라 처리하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2.22 - 2.70 (m, 8 H), 2.86 (s, 3 H), 3.93 - 4.03 (m, 2 H), 5.53 - 5.62 (m, 1 H), 6.57 (d, J=3.05 Hz, 1 H), 7.26 (d, J=3.39 Hz, 1 H), 7.37 (d, J=9.49 Hz, 1 H), 7.54 (d, J=8.82 Hz, 1 H), 7.80 (dd, J=8.65, 1.87 Hz, 1 H), 8.16 (d, J=1.70 Hz, 1 H), 8.21 (d, J=9.16 Hz, 1 H) ppm; MS (DCI/NH3): m/z 349 (M+H)+. C21H24N4Oㆍ1.60 CF3CO2H에 대한 원소분석; 계산치: C, 54.75; H, 4.86; N, 10.55. 실측치: C, 54.69; H, 4.80; N, 10.58.
실시예 7
5-{6-[(엔도)-8-메틸-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시]-피리다진-3-일}-2-트리플루오로메틸-1H-인돌 트리플루오로아세테이트
실시예 7A
5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-2-트리플루오로메틸-1H-인돌
무수 DMF(242mL) 중의 5-브로보-2-트리플루오로메틸-1H-인돌(참조 US 2005043347, 6.05g, 22.9mmol), 비스(피나콜라토)디보란(7.74g, 30.5mmol), KOAc (8.05g, 82mmol) 및 PdCl2(dppf)ㆍCH2Cl2(901mg, 1.1mmol)의 혼합물을 실시예 5A에 개략된 공정에 따라 처리하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.36 (s, 12 H), 6.91 (s, 1 H), 7.43 (d, J=8.48 Hz, 1 H), 7.64 (d, J=8.14 Hz, 1 H), 8.11 (s, 1 H) ppm; MS (DCI/NH3): 312 (M+H)+.
실시예 7B
(엑소)-8-메틸-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일-4-니트로-벤조에이트
무수 THF(100mL) 중의 (엔도)-트로핀(2.82g, 20.0mmol), 4-니트로벤조산(3.34g, 20.0mmol) 및 트리페닐포스핀(5.24g, 20.0mmol)의 혼합물에 실온에서 디이소프로필 아조디카복실레이트(4.04g, 20.0mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 40시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔사를 크로마토그래피(140g SiO2, EtOAc:MeOH:NH3ㆍH2O, 90:10:1, Rf=0.30)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.74 - 2.23 (m, 8 H), 2.38 (s, 3 H), 3.32 - 3.38 (m, 2 H), 5.23 - 5.38 (m, 1 H), 8.21 (d, J=8.82 Hz, 2 H), 8.32 (d, J=8.82 Hz, 2 H) ppm; MS (DCI/NH3): 291 (M+H)+.
실시예 7C
(엑소)-8-메틸-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥탄-3-올
에탄올(10mL) 중의 실시예 7B의 생성물(5.0g, 0.017mol)을 실온에서 40시간 동안 NaOH(1N, 200mL)로 처리하였다. 혼합물을 클로로포름(3×100mL) 중의 10% 이소프로판올의 혼합물로 추출하고, 합한 추출물을 감압하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.55 - 1.69 (m, 4 H), 1.80 (m, 2 H), 1.99 - 2.09 (m, 2 H), 2.28 (s, 3 H), 3.14 - 3.21 (m, 2 H), 3.79 - 3.93 (m, 1 H) ppm, MS (DCI/NH3): 142 (M+H)+.
실시예 7D
(엑소)-3-(6-클로로-피리다진-3-일옥시)-8-메틸-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥탄
실시예 7C의 생성물(721mg, 5.1mmol) 및 3,6-디클로로피리다진(1.04g, 7.0mmol)을 실시예 1A에 개략된 공정에 따라 처리하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.87 - 2.07 (m, 4 H), 2.23 - 2.31 (m, 2 H), 2.37 (m, 2 H), 3.60 - 3.69 (m, 2 H), 5.54 (m, 1 H), 7.15 (d, J=9.16 Hz, 1 H), 7.64 (d, J=9.16 Hz, 1 H) ppm; MS (DCI/NH3): 254 (M+H)+.
실시예 7E
5-{6-[(엔도)-8-메틸-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시]-피리다진-3-일}-2-트리플루오로메틸-1H-인돌 트리플루오로아세테이트
실시예 7D의 생성물(128mg, 0.5mmol) 및 실시예 7A의 생성물(311mg, 1.0mmol)을 실시예 1B에 개략된 공정에 따라 처리하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2.01 - 2.73 (m, 8 H), 2.85 (s, 3 H), 4.01 - 4.10 (m, 2 H), 5.64 - 5.80 (m, 1 H), 7.02 (s, 1 H), 7.23 (d, J=9.15 Hz, 1 H), 7.60 (d, J=8.48 Hz, 1 H), 7.95 (dd, J=8.48, 1.70 Hz, 1 H), 8.13 (d, J=9.49 Hz, 1 H), 8.26 (d, J=1.02 Hz, 1 H) ppm; MS (DCI/NH3): m/z 403 (M+H)+. C21H21F3N4Oㆍ1.55 CF3CO2H에 대한 원소분석; 계산치: C, 49.98; H, 3.92; N, 9.67. 실측치: C, 49.93; H, 4.09; N, 9.69.
실시예 8
5-{6-[(엑소)-8-메틸-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시]-피리다진-3-일}-1H-인돌 푸마레이트
실시예 7D의 생성물(154mg, 0.61mmol) 및 5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌(Aldrich, 243mg, 1.0mmol)을 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(Aldrich, 7.02mg, 0.01mmol)로 처리하고, 디옥산/EtOH/수성 1M Na2CO3(용적 1/1/1, 3mL) 중의 비페닐-2-일-디사이클로헥실-포스판(Strem Chemicals, 10.5mg, 0.03mmol)을 가열하고, 엠리 크리에이터 마이크로파 속에서 15분 동안 150℃ 및 300와트로 마이크로파 처리하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 고체를 시린지 필터로 여과하고, 유기 용액을 예비 HPLC(Gilson, Xterra® 칼럼, 7㎛, 40 x 100 mm, 용출 용매, MeCN / H2O (0.1M NH4HCO3/NH4OH, PH=10)(25분에 걸쳐 용적 90/10 내지 10/90), 유동 속도, 40mL/min., uv 254nm)로 직접 정제하여 표제 화합물의 유리 염기를 수득하였다. 유리 염기를 실시예 5C의 공정에 따라 푸마르산(65mg, 0.57mmol)으로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2.04 - 2.50 (m, 6 H), 2.57 - 2.69 (m, 2 H), 2.85 (s, 3 H), 3.99 - 4.05 (m, 2 H), 5.63 - 5.78 (m, 1 H), 6.56 (d, J=3.05 Hz, 1 H), 6.69 (s, 2 H), 7.20 (d, J=9.15 Hz, 1 H), 7.31 (d, J=3.39 Hz, 1 H), 7.51 (d, J=8.48 Hz, 1 H), 7.74 (dd, J=8.48, 1.70 Hz, 1 H), 8.09 (d, J=9.49 Hz, 1 H), 8.14 (d, J=1.02 Hz, 1 H) ppm; MS (DCI/NH3): m/z 335 (M+H)+; C20H22N4Oㆍ1.20 C4H4O4에 대한 원소분석; 계산치: C, 62.88; H, 5.7O; N, 11.83. 실측치: C, 62.63; H, 5.70; N, 11.96.
실시예 9
5-{5-[(엔도)-8-메틸-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시]-피리딘-2-일}-1H-인돌 비스토실레이트
실시예 9A
(엔도)-3-(6-클로로-피리딘-3-일옥시)-8-메틸-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥탄
톨루엔(무수, Aldrich, 25mL) 중의 (엔도)-트로핀(Aldrich, 2.82g, 20mmol), 2-클로로-5-요오도-피리딘(Aldrich, 2.39g, 24mmol), CuI(Strem Chemicals, 0.19g, 1mmol) 및 1,10-페난트롤린(Aldrich, 0.36g, 2mmol), Cs2CO3(Aldrich, 6.52g, 20mmol)을 110℃에서 40시간 동안 교반하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, CH2Cl2(100mL)로 희석하고, 물(2×10mL)로 세척하였다. 유기 용액을 농축시키고, 표제 화합물을 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2:MeOH:NH3ㆍH2O, 90:10:1, Rf= 0.10)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.97 - 2.08 (d, J=14.5 Hz, 2 H), 2.13 - 2.18 (d, J=2.37 Hz, 2 H), 2.45 (s, 3 H), 3.35 - 3.41 (m, 2 H), 4.66 (t, J=4.8 Hz, 1 H), 7.35 - 7.42 (m, 2 H), 7.96 - 8.04 (dd, J=2.3, 1.0 Hz, 1 H) ppm. MS (DCI/NH3) m/z 255 (M+H)+, 253 (M+H)+.
실시예 9B
5-{5-[(엔도)-8-메틸-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시]-피리딘-2-일}-1H-인돌
실시예 9A의 생성물(150mg, 0.59mmol), 5-인돌릴보론산(Rsycor, 143.3mg, 0.89mmol), Pd(PPh3)4(Aldrich, 6.8mg, 0.006mmol) 및 K2CO3(2M, 1mL)의 혼합물을 85℃에서 디옥산(4mL) 속에서 12시간 동안 가열시켰다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 여과하고, 예비 HPLC[Waters Xterra® RP18 컬럼, 30x100 mm, 용출 용매, MeCN / H2O (0.1M 수성 중탄산암모늄, 수산화암모늄으로 pH 10으로 조정)(20분에 걸쳐 용적 90/10 내지 10/90), 유동 속도 40mL/min, uv, 250nm]로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ1.94 - 2.06 (m, 2 H), 2.06 - 2.27 (m, 6 H), 2.34 (s, 3 H), 3.21 [s(br.), 2 H], 4.67 (t, J=4.75 Hz, 1 H), 6.52 (dd, J=3.05, 1.00 Hz, 1 H), 7.26 (d, J=3.39 Hz, 1 H), 7.40 (dd, J=8.82, 3.05 Hz, 1 H), 7.45 (dt, J=8.48, 0.7 Hz, 1 H), 7.63 (dd, J=8.65, 1.87 Hz, 1 H), 7.77 (dd, J=8.82, 0.70 Hz, 1 H), 7.99 - 8.08 (m, 1 H), 8.18 (d, J=3.05 Hz, 1 H) ppm. MS (DCI/NH3) m/z 334 (M+H)+.
실시예 9C
5-{5-[(엔도)-8-메틸-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시]-피리딘-2-일}-1H-인돌 비스토실레이트
실시예 9B의 생성물(40mg, 0.12mmol)을 주위 온도에서 10시간 동안 이소-프로필아세테이트(5mL) 중의 25% 이소프로판올의 혼합물 속에서 p-톨루엔설폰산 1수화물 TsOHㆍH2O(Aldrich, 38mg, 0.2mmol)로 처리하였다. 혼합물을 여과하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2.25-2.56 (m, 13 H), 2.77 - 2.89 (m, 4 H), 3.87 - 4.03 (m, 2 H), 4.90-2.04 (m, 1H), 6.66(dd, J=3.1, 0.7 Hz, 1 H), 7.19 (d, J=8.10 Hz, 4H), 7.43 (d, J=3.39 Hz, 1 H), 7.55 - 7.65 (m, 2 H), 7.68 (d, J=8.14 Hz, 4 H), 8.10 - 8.17 (m, 1 H), 8.22 - 8.38 (m, 2 H), 8.46 (d, J=2.03 Hz, 1 H) ppm. MS (DCI/NH3): m/z 334 (M+H)+. C21H23N3Oㆍ2.05 C7H8SO3ㆍ2.00 H2O에 대한 원소분석; 계산치: C, 57.52; H, 6.17; N, 5.72. 실측치: C, 57.88; H, 5.99; N, 5.33.
실시예 10
(엔도)-3-(6-벤조[b]티오펜-5-일-피리딘-3-일옥시)-8-메틸-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥탄 비스토실레이트
실시예 10A
2-벤조[b]티오펜-5-일-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란
1,4-디옥산(Aldrich, 50mL) 중의 5-브로모-벤조[b]티오펜(Maybridge, 4.26g, 0.0200mol), 비스(피나콜라토)디보론(Aldrich, 6.09g, 0.0240mol) 및 칼륨 아세테이트(Aldrich, 2.94g, 0.0300mol)의 혼합물을 탈기시키고, N2로 3회 퍼징하였다. [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) PdCl2(dppf)ㆍCH2Cl2(300mg, 0.4mmol, Aldrich)을 첨가하고, 용액을 100℃에서 20시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc 300mL로 희석하고, 염수(2×20mL)로 세척하였다. 유기 용액을 감압하에 농축시키고, 잔사를 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.36 - 1.41 (S, 12 H), 7.35 (d, J=5.50 Hz, 1 H), 7.42 (d, J=5.70 Hz, 1 H), 7.75 (d, J=8.14 Hz, 1 H), 7.89 (d, J=8.14 Hz, 1 H), 8.31 (s, 1 H) ppm. MS (DCI/NH3) m/z 278 (M+H)+.
실시예 10B
(엔도)-3-(6-벤조[b]티오펜-5-일-피리딘-3-일옥시)-8-메틸-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥탄
실시예 9A의 생성물(150mg, 0.59mmol) 및 실시예 10A의 생성물(231.6mg, 0.89mmol)을 실시예 9B의 공정에 따라 Pd(PPh3)4(Aldrich, 6.8mg, 0.006mmol)로 처리하였다. 표제 생성물을 예비 HPLC[Waters Xterra® RP18 컬럼, 30x100 mm, 용출 용매, MeCN / H2O (0.1M 수성 중탄산암모늄, 수산화암모늄으로 pH 10으로 조정)(20분에 걸쳐 용적 90/10 내지 10/90), 유동 속도 40mL/min, uv, 250nm]로 정제하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.93 - 2.07 (m, 2 H), 2.06 - 2.28 (m, 6 H), 2.34 (s, 3 H), 3.21 [s(br.), 2 H], 4.70 (t, J=5.26 Hz, 1 H), 7.37 - 7.50 (m, 2 H), 7.61 (d, J=5.43 Hz, 1 H), 7.80 - 7.92 (m, 2 H), 7.94 - 8.02 (m, 1 H), 8.25 (d, J=2.71 Hz, 1 H), 8.34 (d, J=1.36 Hz, 1 H) ppm. MS (DCI/NH3) m/z 351 (M+H)+.
실시예 10C
(엔도)-3-(6-벤조[b]티오펜-5-일-피리딘-3-일옥시)-8-메틸-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥탄 비스토실레이트
실시예 10B의 생성물(70mg, 0.20mmol)을 실시예 9C에 개략된 바와 같이 이소프로필 아세테이트 중의 25% 이소프로판올의 혼합물 속에서 p-톨루엔설폰산 1수화물 TsOHㆍH2O(Aldrich, 38mg, 0.2mmol)로 처리하였다. 혼합물을 여과하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2.35 (s, 6 H), 2.48-2.62 (m, 8 H), 2.78 (s, 3H), 3.88 - 4.05 (m, 2 H), 5.02 (t, J=4.58 Hz, 1 H), 7.22 (d, J=7.80 Hz, 4 H), 7.55 (d, J=5.76 Hz, 1 H), 7.70 (d, J=8.48 Hz, 4 H), 7.75 - 7.84 (m, 2 H), 8.12 - 8.22 (m, 2 H), 8.29 (d, J=9.20 Hz, 1 H), 8.37 (d, J=1.70 Hz, 1 H), 8.56 (d, J=3.05 Hz, 1 H) ppm. MS (DCI/NH3): m/z 351 (M+H)+. C21H23N2OSㆍ2.00 C7H8SO3ㆍ1.00 H2O에 대한 원소분석; 계산치: C, 58.97; H, 5.66; N, 3.93. 실측치: C, 58.86; H, 5.61; N, 5.71.
실시예 11
5-{5-[(엑소)-8-메틸-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시]-피리딘-2-일}-1H-인돌 토실레이트
실시예 11A
(엑소)-3-(6-클로로-피리딘-3-일옥시)-8-메틸-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥탄 토실레이트
(엔도)-트로핀(Aldrich, 2.82g, 20mmol), 2-클로로-5-하이드록시-피리딘(Aldrich, 1.29g, 10mmol) 및 Ph3P(Aldrich, 5.24g, 20mmol)의 혼합물에 THF(무수, Aldrich, 100mL) 중의 디이소프로필 아자디카복실레이트(Aldrich, 4.04g, 20mmol)을 첨가하고, 혼합물을 2일 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축시키고, 표제 화합물을 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2:MeOH:NH3ㆍH2O, 90:10:1, Rf= 0.40)에 의해 고체(1.98g, 수율: 78.3%)로서 정제하였다. 1H NMR (300 MHz , CD3OD) δ 1.63 - 1.92 (m, 4 H), 1.97 - 2.20 (m, 4 H), 2.33 (s, 3 H), 3.34 (s, 2 H), 4.51 - 4.75 (m, 1 H), 7.27 - 7.37 (dd, J=8.80, 0.7 Hz, 1 H), 7.37 - 7.49 (dd, J=8.8O, 3.00Hz, 1 H), 8.01 (d, J=3.05 Hz, 1 H) ppm. MS (DCI/NH3) m/z 255 (M+H)+, 253 (M+H)+.
실시예 11B
5-{5-[(엑소)-8-메틸-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시]-피리딘-2-일}-1H-인돌
디옥산(4mL) 중의 실시예 11A의 생성물(150mg, 0.59mmol), 5-인돌릴보론산(Rsycor, 143.3mg, 0.89mmol) 및 Pd(PPh3)4(Aldrich, 6.8mg, 0.006mmol) 및 K2CO3(2M, 1mL)의 혼합물을 실시예 9B에 개략된 공정에 따라 85℃에서 12시간 동안 교반하였다. 표제 화합물을 예비 HPLC [Waters Xterra® RP18 컬럼, 30x100 mm, 용출 용매: MeCN / H2O (0.1 M 수성 중탄산암모늄, 수산화암모늄으로 pH 10으로 조정)(20분에 걸쳐 용적 90/10 내지 10/90), 유동 속도 40mL/min, uv, 250 nm]에 의해 정제하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.61 - 1.97 (m, 4 H), 2.00 - 2.23 (m, 4 H), 2.35 (s, 3 H), 3.22 - 3.38 (m, 2 H), 4.56 - 4.78 (m, 1 H), 6.51 (d, J=4.07 Hz, 1 H), 7.26 (d, J=3.39 Hz, 1 H), 7.40 - 7.52 (m, 2 H), 7.62 (dd, J=8.48, 1.70 Hz, 1 H), 7.75 (d, J=8.82 Hz, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 8.21 (d, J=2.37 Hz, 1 H) ppm. MS (DCI/NH3) m/z 334 (M+H)+.
실시예 11C
5-{5-[(엑소)-8-메틸-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시]-피리딘-2-일}-1H-인돌 토실레이트
실시예 11B의 생성물(50mg, 0.15mmol)을 이소프로판올 아세테이트(5mL) 중의 25% 이소프로판올의 혼합물 속에서 p-톨루엔설폰산 1수화물 TsOHㆍH2O(Aldrich, 38mg, 0.2mmol)로 주위 온도에서 10시간 동안 실시예 9C의 공정에 따라 처리하였다. 혼합물을 여과하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.90 - 2.13 (m, 2 H), 2.17 - 2.31 (m, 2 H), 2.33-2.42 (m, 5H), 2.44 - 2.58 (m, 2 H), 2.83 (s, 3 H), 4.02 [s (br.), 2 H], 4.86 - 5.03 (m, 1 H), 6.53 (dd, J=3.22, 0.85 Hz, 1 H), 7.22 (d, J=8.14 Hz, 1 H), 7.26 - 7.32 (m, 1 H), 7.47 (d, J=8.48 Hz, 1 H), 7.56 - 7.66 (m, 2H), 7.70 (dt, J=8.10, 1.80 Hz, 2 H), 7.82 (d, J=8.82 Hz, 1 H), 8.05 (d, J=1.36 Hz, 1 H), 8.28 (d, J=3.05 Hz, 1 H) ppm, MS (DCI/NH3): m/z 334 (M+H)+. C21H23N3Oㆍ1.00 C7H8SO3ㆍ1.00 H2O에 대한 원소분석; 계산치: C, 64.22; H, 6.35; N, 8.02. 실측치: C, 64.07; H, 6.16; N, 7.69.
실시예 12
(엑소)-3-[6-(벤조푸란-5-일)-피리딘-3-일옥시]-8-메틸-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥탄 비스트리플루오로아세테이트
실시예 11A의 생성물(130mg, 0.52mmol) 및 1-벤조푸란-5-일보론산(Maybridge, 166mg, 1.0mmol)을 실시예 1B에 개략된 공정에 따라 처리하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.98 - 2.58 (m, 8 H), 2.84 (s, 3 H), 3.98 - 4.09 (m, 2 H), 4.93 - 5.07 (m, 1 H), 6.94 (d, J=1.36 Hz, 1 H), 7.62 (d, J=8.81 Hz, 1 H), 7.73 (dd, J=8.81, 3.05 Hz, 1 H), 7.80 - 7.86 (m, 2 H), 7.92 (d, J=8.48 Hz, 1 H), 8.13 (d, J=1.36 Hz, 1 H), 8.38 (d, J=2.37 Hz, 1 H) ppm; MS (DCI/NH3): m/z 335 (M+H)+. C21H22N2O2ㆍ2.00 CF3CO2H에 대한 원소분석; 계산치: C, 53.39; H, 4.30; N, 4.98. 실측치: C, 53.28; H, 4.04; N, 4.95.
실시예 13
5-{5-[(엑소)-8-메틸-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시]-피리딘-2-일}-1H-인다졸 헤미푸마레이트
실시예 11A의 생성물(139mg, 0.55mmol) 및 실시예 5A의 생성물(325mg, 1.3mmol)을 실시예 8에 개략된 공정에 따라 처리하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.97 - 2.45 (m, 8 H), 2.73 (s, 3 H), 3.80 - 3.89 (m, 2 H), 4.84 - 4.96 (m, 1 H), 6.68 (s, 1 H), 7.56 (dd, J=8.82, 3.05 Hz, 1 H), 7.62 (d, J=8.82 Hz, 1 H), 7.84 (d, J=8.82 Hz, 1 H), 7.97 (dd, J=8.82, 1.70 Hz, 1 H), 8.12 (d, J=1.02 Hz, 1 H), 8.27 (dd, J=1.53, 0.85 Hz, 1 H), 8.32 (d, J=3.05 Hz, 1 H) ppm; MS (DCI/NH3): m/z 335 (M+H)+.
실시예 14
5-{5-[(엑소)-8-메틸-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시]-피리딘-2-일} -2-트리플루오로메틸-1H-인돌 푸마레이트
실시예 11A의 생성물(130mg, 0.52mmol) 및 실시예 7A의 생성물(319mg, 1.0mmol)을 실시예 8에 개략된 공정에 따라 처리하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.99 - 2.53 (m, 8 H), 2.83 (s, 3 H), 3.96 - 4.03 (m, 2 H), 4.85 - 5.02 (m, 1 H), 6.69 (s, 2 H), 6.97 (s, 1 H), 7.50 - 7.62 (m, 2 H), 7.78 - 7.88 (m, 2 H), 8.16 (d, J=1.36 Hz, 1 H), 8.31 (d, J=2.71 Hz, 1 H) ppm; MS (DCI/NH3): m/z 402 (M+H)+. C22H22F3N3Oㆍ1.20 C4O4H4에 대한 원소분석; 계산치: C, 59.53; H, 5.00; N, 7.77. 실측치: C, 59.26; H, 5.06; N, 7.86.
실시예 15
4-{5-[(엑소)-8-메틸-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시]-피리딘-2-일}-1H-인돌 비스트리플루오로아세테이트
실시예 11A의 생성물(130mg, 0.52mmol) 및 인돌-4-보론산(Apollo, 165mg, 1.0mmol)을 실시예 1B에 개략된 공정에 따라 처리하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ2.03 - 2.64 (m, 8 H), 2.85 (s, 3 H), 4.00 - 4.10 (m, 2 H), 5.02 - 5.16 (m, 1 H), 6.70 (d, J=2.37 Hz, 1 H), 7.25 - 7.40 (m, 2 H), 7.44 (d, J=3.05 Hz, 1 H), 7.59 (d, J=7.80 Hz, 1 H), 8.01 - 8.17 (m, 2 H), 8.50 (d, J=2.71 Hz, 1 H) ppm; MS (DCI/NH3): m/z 334 (M+H)+; C21H23N3Oㆍ2.00 C2F3O2H에 대한 원소분석; 계산치: C, 53.48; H, 4.49; N, 7.48. 실측치: C, 53.29; H, 4.17; N, 7.35.
실시예 16
4-{5-[(엑소)-8-메틸-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시]-피리딘-2-일}-페닐아민 비스트리플루오로아세테이트
실시예 16A
4-{5-[(엑소)-8-메틸-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시]-피리딘-2-일}-페닐아민
실시예 11A의 생성물(379mg, 1.5mmol) 및 4-(4,4,5,5-테트라메틸[1,3,2]-디옥사보롤란-2-일)-페닐아민(Aldrich, 552mg, 2.5mmol)을 실시예 5B의 공정에 따라 처리하였다. 혼합물을 크로마토그래피(140g SiO2, EtOAc:MeOH:NH3ㆍH2O, 90:10:1)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.76 - 1 91 (m, 4 H), 2.08 - 2.21 (m, 4 H), 3.35 - 3.42 [s (br.), 2 H], 4.62 - 4 76 (m, 1 H), 6.73 - 6.81 (m, 2 H), 7.42 (dd, J=8.81, 3.05 Hz, 1 H), 7.57 - 7.68 (m, 3 H), 8.15 (d, J=2.37 Hz, 1 H) ppm; MS (DCI/NH3): m/z 310 (M+H)+.
실시예 16B
4-{5-[((엑소)-8-메틸-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시]-피리딘-2-일}-페닐아민 비스트리플루오로아세테이트
실시예 16A의 생성물(135mg, 0.44mmol)을 예비 HPLC (Gilson, Xterra® 컬럼, 5㎛, 40 x 100 mm. 용출 용매, MeCN / H2O(0.1용적% TFA를 사용)(25분에 걸쳐 용적 90/10 내지 10/90), 유동 속도 40mL/min., uv, 254nm)로 재정제하였다. 목적하는 생성물의 분획을 수집하고, 감압하에 농축시키고, 잔사를 에테르/에탄올(용적 10/1, 5mL)에서 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하여 비스 트리플루오로아세테이트 염을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.99 - 2.56 (m, 8 H), 4.03 [s (br.), 2 H], 4.93 - 5.07 (m, 1 H), 6.96 - 7.07 (m, 2 H), 7.73 - 7.86 (m, 3 H), 7.88 - 7.98 (m, 1 H), 8.32 (d, J=3.05 Hz, 1 H) ppm; MS (DCI/NH3) m/z 310 (M+H)+; C19H23N3Oㆍ2.30 CF3CO2H에 대한 원소분석; 계산치: C, 49.58; H, 4.46; N, 7.53. 실측치: C, 49.58; H, 4.36; N, 7.44.
실시예 17
5-{6-[(엔도)-8-메틸-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시]-피리딘-3-일}-1H-인돌 토실레이트
실시예 17A
(엔도)-3-(5-브로모-피리딘-2-일옥시)-8-메틸-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥탄
(엔도)-트로핀(Aldrich, 282mg, 2mmol)을 주위 온도에서 THF(20ml) 중의 tBuOK(Aldrich, 224mg, 2mmol)로 1시간 동안 처리한 다음, 3,6-디브로모피리딘(Aldrich, 569mg, 2.4mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 추가로 10시간 동안 교반한 다음, 감압하에 농축시켰다. 잔사를 CHCl3/이소프로판올(10:1, 50ml)에 용해시키고, 염수(2×5ml)로 세척하였다. 유기 용액을 감압하에 농축시키고, 표제 화합물을 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2:MeOH:NH3ㆍH2O, 90:10:1, Rf, 0.10)로 정제하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.93 (d, J=14.50 Hz, 2 H), 2.02 - 2.23 (m, 6 H), 2.31 (s, 3 H), 3.17 [s (br.), 2 H], 5.16 (t, J=5.26 Hz, 1 H), 6.70 (d, J=8.82 Hz, 1 H), 7.77 (dd, J=8.81, 2.71 Hz, 1 H), 8.16 (d, J=2.71 Hz, 1 H) ppm. MS (DCI/NH3): 299 (M+H)+, 297 (M+H)+.
실시예 17B
5-{6-[(엔도)-8-메틸-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시]-피리딘-3-일}-1H-인돌
디옥산(4mL) 중의 실시예 17A의 생성물(150mg, 0.50mmol), 5-인돌릴보론산(Rsycor, 121.9mg, 0.75mmol), Pd(PPh3)4(Aldrich, 6.8mg, 0.006mmol) 및 K2CO3(2M, 1ml)의 혼합물을 실시예 9B에 개략된 공정에 따라 85℃에서 12시간 동안 교반하였다. 표제 화합물을 예비 HPLC[Water Xterra® RP18 컬럼, 30×100mm, 용출 용매, MeCN/H2O(0.1M 수성 중탄산암모늄, 수산화암모늄으로 pH 10으로 조정)(20분에 걸쳐 용적 90/10 내지 10/90), 유동 속도 40ml/분, uv, 250nm]로 정제하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2.01 (d, J=14.30 Hz, 2 H), 2.06 - 2.28 (m, 6 H), 2.34 (s, 3 H), 3.17 - 3.26 (m, 2 H), 5.19 (t, J=5.26 Hz, 1 H), 6.49 (d, J=2.37 Hz, 1 H), 6.82 (d, J=8.48 Hz, 1 H), 7.26 (d, J=3.05 Hz, 1 H), 7.31 (dd, J=8.48, 1.70 Hz, 1 H), 7.45 (d, J=8.48 Hz, 1 H), 7.73 (s, 1 H), 7.96 (dd, J=8.65, 2.54 Hz, 1 H), 8.35 (d, J=2.03 Hz, 1 H)ppm. MS (DCI/NH3) m/z 334 (M+H)+.
실시예 17C
5-{6-[(엔도)-8-메틸-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시]-피리딘-3-일}-1H-인돌 비스토실레이트
실시예 11B의 생성물(40mg, 0.15mmol)을 실시예 9C에 개략된 공정에 따라 이소프로필 아세테이트(5mL) 중의 25% 이소프로판올의 혼합물 속에서 p-톨루엔설폰산 1수화물 TsOHㆍH2O(Aldrich, 38mg, 0.2mmol)으로 주위온도에서 10시간 동안 처리하였다. 혼합물을 여과하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2.32-2.58 (m, 14 H), 2.81 - 2.88 (s, 3 H), 3.89 - 4.01 (m, 2 H), 5.27 - 5.41 (m, 1 H), 6.52 (d, J=3.39 Hz, 1 H), 7.13 (d, J=8.48 Hz, 1 H), 7.23 (d, J=7.80 Hz, 4 H), 7.35 (dd, J=8.48, 2.03 Hz, 1 H), 7.49 (d, J=8.48 Hz, 1 H), 7.70 (d, J=8.14 Hz, 4 H), 7.79 (s, 1 H), 8.24 (dd, J=8.65, 2.54 Hz, 1 H), 8.47 (d, J=2.71 Hz, 1 H) ppm. MS (DCI/NH3): m/z 334 (M+H)+. C21H23N3Oㆍ2.20 C7H8SO3ㆍ2.00 H2O에 대한 원소분석; 계산치: C, 58.42; H, 6.01; N, 5.62, 실측치: C, 58.02; H, 5.84; N, 5.31.
실시예 18
(엔도)-3-(5-벤조[b]티오펜-5-일-피리딘-2-일옥시)-8-메틸-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥탄 토실레이트
실시예 18A
(엔도)-3-(5-벤조[b]티오펜-5-일-피리딘-2-일옥시)-8-메틸-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥탄
디옥산(4mL) 중의 실시예 17A(150mg, 0.50mmol), 실시예 10A의 생성물(197.0mg, 0.75mmol), Pd(PPh3)4(Aldrich, 6.8mg, 0.006mmol) 및 K2CO3(2M, 1mL)의 혼합물을 실시예 9B에 개략된 공정에 따라 처리하였다. 표제 화합물을 예비 HPLC[Waters Xterra® RP18 컬럼, 30×100mm, 용출 용매, MeCN/H2O(0.1M 수성 중탄산암모늄, 수산화암모늄으로 pH 10으로 조정)(20분에 걸쳐 용적 90/10 내지 10/90), 유동 속도 40mL/min, uv, 250nm]로 정제하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.99 (d, J=14.50 Hz, 1 H), 2.03 - 2.28 (m, 6 H), 2.33 (s, 3 H), 3.14 - 3.25 (m, 2 H), 5.23 (t, J=5.26 Hz, 1 H), 6.86 (d, J=8.48 Hz, 1 H), 7.43 (d, J=5.43 Hz, 1 H), 7.57 (dd, J=8.48, 1.70 Hz, 1 H), 7.61 (d, J=5.43 Hz, 1 H), 7.91 - 8.09 (m, 3 H), 8.42 (d, J=1.70 Hz, 1 H) ppm. MS (DCI/NH3) m/z 351 (M+H)+.
실시예 18B
(엔도)-3-(5-벤조[b]티오펜-5-일-피리딘-2-일옥시)-8-메틸-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥탄 토실레이트
실시예 18A의 생성물(60mg, 0.17mmol)을 실시예 9C에 개략된 공정에 따라 이소프로필 아세테이트(5mL) 중의 25% 이소프로판올의 혼합물 속에서 주위 온도에서 10시간 동안 p-톨루엔설폰산 1수화물 TsOHㆍH2O(Aldrich, 38mg, 0.2mmol)로 처리하였다. 혼합물을 여과하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2.34-2.45 (m, 9 H), 2.48-2.55 (m, 2 H), 2.84 (s, 3 H), 3.88 - 4.00 (m, 2 H), 5.39 (t, J=4.41 Hz, 1 H), 7.06 (d, J=8.82 Hz, 1 H), 7.23 (d, J=7.80 Hz, 2 H), 7.45 (d, J=5.43 Hz, 1 H), 7.59 (dd, J=8.48, 1.70 Hz, 1 H), 7.64 (d, J=5.76 Hz, 1 H), 7.70 (d, J=8.48 Hz, 2 H), 8.00 (d, J=8.48 Hz, 1 H), 8.08 (d, J=1.36 Hz, 1 H), 8.18 (dd, J=8.82, 2.37 Hz, 1 H), 8.51 (d, J=2.03 Hz, 1 H) ppm. MS (DCI/NH3): m/z 351 (M+H)+. C21H23N2OSㆍ1.10 C7H8SO3ㆍ1.00 H2O에 대한 원소분석; 계산치: C, 61.79; H, 5.93; N, 5.02. 실측치: C, 61.44; H, 5.63; N, 4.68.
실시예 19
5-{6-[(엑소)-8-메틸-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시]-피리딘-3-일}-1H-인돌 푸마레이트
실시예 19A
(엑소)-3-(5-브로모-피리딘-2-일옥시)-8-메틸-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥탄
실시예 7C의 생성물(721mg, 5.1mmol) 및 2,5-디브로모피리딘(1.66g, 7.0mmol)을 실시예 1A에 개략된 공정에 따라 처리하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.88 - 2.47 (m, 8 H), 2.74 (s, 3 H), 3.82 - 3.90 (m, 2 H), 5.34 - 5.48 (m, 1 H), 6.71 (d, J=8.82 Hz, 1 H), 7.78 (dd, J=8.82, 2.71 Hz, 1 H), 8.20 (d, J=2.37 Hz, 1 H) ppm; MS (DCI/NH3): 2997 (M+H)+, 297 (M+H)+.
실시예 19B
5-{6-[(엑소)-8-메틸-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시]-피리딘-3-일}-1H-인돌 푸마레이트
실시예 19A의 생성물(129mg, 0.434mmol) 및 5-인돌릴보론산(165mg, 1.02mmol)을 실시예 8에 개략된 공정에 따라 처리하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.97 - 2.12 (m, 2 H), 2.20 - 2.46 (m, 4 H), 2.48 - 2.60 (m, 2 H), 2.84 (s, 3 H), 3.96 - 4.07 (m, 2 H), 5.43 - 5.60 (m, 1 H), 6.49 (d, J=3.05 Hz, 1 H), 6.70 (s, 2 H), 6.82 (d, J=8.48 Hz, 1 H), 7.23 - 7.35 (m, 2 H), 7.46 (d, J=8.14 Hz, 1 H), 7.73 (d, J=1.70 Hz, 1 H), 7.95 (dd, J=8.65, 2.54 Hz, 1 H), 8.37 (d, J=2.03 Hz, 1 H) ppm; MS DCI/NH3): m/z 334 (M+H)+; C21H23N3Oㆍ1.10 C4O4H4ㆍ1.00 H2O에 대한 원소분석; 계산치: C, 63.67; H, 6.18; N, 8.77. 실측치: C, 63.77; H, 6.26; N, 8.64.
실시예 20
[6-(1H-인돌-5-일)-피리딘-3-일]-[(엔도)-8-메틸-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일]-아민 비스(하이드로클로라이드)
실시예 20A
(6-클로로-피리딘-3-일)-[(엔도)-8-메틸-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일]-아민
HOAc(50mL) 중의 트로피논(Aldrich, 2.78g, 20mmol), 6-클로로-피리딘-3-일아민(Aldrich, 2.83g, 22mmol), Na2SO4(무수, Aldrich, 21.3g, 150mmol) 및 NaBH(OAc)3(Aldrich, 8.48g, 40mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 EtOH(2×10mL)으로 처리하였다. 유기 용액을 감압하에 농축하고, 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2:MeOH:NH3ㆍH2O, 90:10:2, Rf, 0.10)을 사용하여 정제함으로써 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2.16 (d, J=15.26 Hz, 2 H), 2.25 - 2.35 (m, 2 H), 2.37 - 2.60 (m, 4 H), 2.81 (s, 3 H), 3.65 (t, J=5.93 Hz, 1 H), 3.79 - 3.98 (m, J=2.71 Hz, 1 H), 7.09 (dd, J=8.50, 3.00 Hz, 1 H), 7.21 (d, J=8.80Hz, 1 H), 7.73 (d, J=2.71 Hz, 1 H)ppm. MS (DCI/NH3) m/z 254 (M+H)+, 252 (M+H)+.
실시예 20B
[6-(1H-인돌-5-일)-피리딘-3-일]-[(엔도)-8-메틸-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일]-아민
디옥산/EtOH/1M 수성 Na2CO3(용적 1/1/1, 3mL) 중의 실시예 20A(250mg, 1.0mmol), 5-인돌릴보론산(Rsycor, 241.0mg, 1.50mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)클로라이드(Aldrich, 10.0mg, 0.01mmol) 및 비페닐-2-일-디사이클로헥실-포스판(Strem Chemicals, 11.0mg, 0.03mmol)의 혼합물을 가열하고, 엠리 크리에이터 마이크로파로 15분 동안 130℃ 및 300와트로 마이크로파 처리하였다. 혼합물을 시린지 필터를 통해 여과하고, 액체를 예비 HPLC[Water Xterra® RP18 컬럼, 30×100mm, 용출 용매, MeCN/H2O(0.1M 수성 중탄산암모늄, 수산화암모늄으로 pH 10으로 조정)(20분에 걸쳐 용적 90/10 내지 10/90으로 조정), 유동 속도 40mL/min, uv, 250nm]로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.88 (d, J=15.20 Hz, 2 H), 2.05 - 2.18 (m, 4 H), 2.18 - 2.31 (m, 2 H), 2.37 (s, 3 H), 3.26 [s (br.), 2 H)], 3.60 (t, J=6.44 Hz, 1 H), 6.49 (d, J=3.05 Hz, 1 H), 7.05 (dd, J=8.82, 2.71 Hz, 1 H), 7.24 (d, J=3.05 Hz, 1 H), 7.42 (d, J=8.48 Hz, 1 H), 7.49 - 7.64 (m, 2 H), 7.95 (s, 1 H) ppm. MS (DCI/NH3) m/z 333 (M+H)+.
실시예 20C
[6-(1H-인돌-5-일)-피리딘-3-일]-[(엔도)-8-메틸-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일]-아민 비스(하이드로클로라이드)
EtOAc(10.0mL) 중의 실시예 20B(160mg, 0.48mmol)의 용액을 주위 온도에서 디옥산(0.5mL, 2.0mmol) 중의 4M 염산으로 10시간 동안 처리하였다. 여과하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ2.25 (d, J=15.65 Hz, 2 H), 2.32 - 2.53 (m, 4 H), 2.54 - 2.64 (m, 2 H), 2.84 (s, 3 H), 3.83 (t, J=6.14 Hz, 1 H), 3.97 [s (br.), 2 H], 6.63 (d, J=3.07 Hz, 1 H), 7.40-7.41 (m, 1 H), 7.54 (dd, J=8.60, 1.90Hz, 1 H), 7.62 (d, J=8.60 Hz, 1 H), 7.83 - 7.95 (m, 2 H), 8.06 (d, J=1.53 Hz, 1 H), 8.12 (d, J=8.90 Hz, 1 H) ppm. MS (DCI/NH3): m/z 333 (M+H)+, C21H24N4ㆍ2.30 HClㆍ3.35 H2O에 대한 원소분석; 계산치: C, 52.92; H, 6.98; N, 11.75. 실측치: C, 52.87; H, 6.78; N, 11.35.
실시예 21
[6-(벤조푸란-5-일)-피리딘-3-일]-[(엔도)-8-메틸-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일]-아민 푸마레이트
실시예 20A의 생성물(136mg, 0.54mmol) 및 1-벤조푸란-5-일보론산(Aldrich, 185mg, 1.14mmol)을 실시예 8에 개략된 공정에 따라 처리하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2.14 - 2.57 (m, 8 H), 2.83 (s, 3 H), 3.74 (t, J=5.93 Hz, 1 H), 3.90 [s (br.), 2 H], 6.69 (s, 2 H), 6.89 (d, J=1.36 Hz, 1 H), 7.13 (dd, J=8.65, 2.88 Hz, 1 H), 7.54 (d, J=8.82 Hz, 1 H), 7.68 (d, J=8.82 Hz, 1 H), 7.72 - 7.79 (m, 2 H), 7.99 - 8.07 (m, 2 H) ppm; MS DCI/NH3): m/z 334 (M+H)+.
실시예 22
[(엔도)-8-메틸-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일]-[6-(2-트리플루오로메틸-1H-인돌-5-일)-피리딘-3-일]-아민 비스트리플루오로아세테이트
실시예 20A의 생성물(130mg, 0.52mmol) 및 실시예 7A의 생성물(262mg, 0.84mmol)을 실시예 1B에 개략된 공정에 따라 처리하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2.17 - 2.62 (m, 8 H), 2.84 (s, 3 H), 3.82 (t, J=5.93 Hz, 1 H), 3.96 [s (br.), 2 H], 7.06 (s, 1 H), 7.63 - 7.80 (m, 3 H), 7.95 (d, J=2.71 Hz, 1 H), 8.06 (d, J=9.16 Hz, 1 H), 8.15 (d, J=1.36 Hz, 1 H) ppm; MS DCI/NH3): m/z 401 (M+H)+; C22H22F3N3Oㆍ2.00 CF3CO2Hㆍ0.70 NH4OH에 대한 원소분석; 계산치: C, 47.75; H, 4.24; N, 7.92. 실측치: C, 47.69; H, 3.91; N, 8.14.
실시예 23
[6-(1H-인다졸-5-일)-피리딘-3-일]-[(엔도)-8-메틸-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일]-아민 푸마레이트
실시예 20A의 생성물(128mg, 0.51mmol) 및 실시예 5A의 생성물(205mg, 0.84mmol)을 실시예 8에 개략된 공정에 따라 처리하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2.11 - 2.55 (m, 8 H), 2.79 (S, 3 H), 3.73 (t, J=5.93 Hz, 1 H), 3.85 [s (br), 2 H], 6.67 (s, 3 H), 7.13 (dd, J=8.65, 2.88 Hz, 1 H), 7.59 (d, J=8.82 Hz, 1 H), 7.70 (d, J=8.82 Hz, 1 H), 7.90 (dd, J=8.82, 1.70 Hz, 1 H), 8.04 (d, J=2.71 Hz, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 8.18 (s, 1 H) ppm; MS DCI/NH3): m/z 334 (M+H)+; C20H23N5ㆍ1.50 C4O4H4ㆍ1.00 NH4OH에 대한 원소분석; 계산치: C, 57.55; H, 6.32; N, 15.49. 실측치: C, 57.46; H, 6.26; N, 15.55.
실시예 24
[6-(1H-인돌-4-일)-피리딘-3-일]-[(엔도)-8-메틸-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일]-아민 푸마레이트
실시예 20A의 생성물(130mg, 0.52mmol) 및 인돌-4-보론산(Apollo, 165mg, 1.0mmol)을 실시예 8에 개략된 공정에 따라 처리하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2.16 - 2.60 (m, 8 H), 2.84 (s, 3 H), 3.76 (t, J=5.76 Hz, 1 H), 3.88 - 3.95 [s (br.), 2 H], 6.69 (s, 2 H), 6.70 (d, J=3.39 Hz, 1 H), 7.14 - 7.32 (m, 4 H), 7.40 (d, J=7.80 Hz, 1 H), 7.68 (d, J=8.48 Hz, 1 H), 8.06 (d, J=2.71 Hz, 1 H) ppm; MS DCI/NH3): m/z 333 (M+H)+; C21H24N4ㆍ1.40 C4O4H4ㆍ0.90 H2O에 대한 원소분석; 계산치: C, 62.50; H, 6.19; N, 10.96. 실측치: C, 62.40; H, 6.17; N, 11.04.
실시예 25
[(엔도)-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일]-[6-(1H-인돌-5-일)-피리딘-3-일]-아민
실시예 25A
(엔도)-3-(6-클로로-피리딘-3-일아미노)-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥탄]-8-카복실산 3급-부틸 에스테르
HOAc(40mL) 중의 3-옥소-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실산 3급-부틸 에스테르(Fluka, 3.50g, 15.50mmol), 6-클로로-피리딘-3-일아민(Aldrich, 2.20g, 17.1mmol), Na2SO4(무수, Aldrich, 16.6g, 116mmol) 및 NaBH(OAc)3(Aldrich, 6.59g, 31.1mmol)의 혼합물을 실시예 20A에 개략된 공정에 따라 주위 온도에서 15시간 동안 교반하였다. 표제 화합물을 크로마토그래피(SiO2, 헥산:EtOAc, 50:50, Rf, 0.40)로 정제하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.41 - 1.56 (m, 9 H), 1.58 - 2.90 (m, 8 H) 4.13 - 4.33 (m, 1 H), 4.37 - 4.54 (m, 2 H), 7.00 (dd, J=8.81, 3.05 Hz, 0.5 H), 7.15 (d, J=8.14 Hz, 0.5 H), 7.26 (dd, J=8.30, 3.10 Hz, 0.5 H), 7.41 (d, J=8.48 Hz, 0.5 H), 7.68 (d, J=3.05 Hz, 0.5 H), 7.84 (d, J=2.37 Hz, 0.5 H) ppm. MS (DCI/NH3) m/z 340 (M+H)+, 338 (M+H)+.
실시예 25B
[(엔도)-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일]-(6-클로로-피리딘-3-일)-아민
실시예 25A의 생성물(2.92g, 8.7mmol)을 주위 온도에서 4시간 동안 디클로로메탄(20mL) 중의 트리플루오로아세트산(5mL)으로 처리하였다. 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔사를 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2:MeOH:NH3ㆍH2O, 90:10:2, Rf, 0.10)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.71 - 1.94 (m, 4 H), 2.03 - 2.22 (m, 4 H), 3.42 - 3.64 (m, 3 H), 6.98 (dd, J=8.82, 3.05 Hz, 1 H), 7.14 (d, J=8.14 Hz, 1 H), 7.65 (d, J=3.05 Hz, 1 H) ppm. MS (DCI/NH3) m/z 238 (M+H)+, 240 (M+H)+.
실시예 25C
[(엔도)-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일]-[6-(1H-인돌-5-일)-피리딘-3-일]-아민
디옥산/EtOH/1M 수성 Na2CO3(1/1/1 3mL) 중의 실시예 20A의 생성물(250mg, 1.0mmol), 5-인돌릴보론산(Rsycor, 241.0mg, 1.50mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(Aldrich, 10.0mg, 0.01mmol) 및 비페닐-2-일-디사이클로헥실-포스판(Strem Chemicals, 11.0mg, 0.03mmol)을 가열하고, 엠리 크리에이터 마이크로파에서 15분 동안 130℃ 및 300와트로 마이크로파 처리하였다. 고체를 시린지 필터로 여과하고, 액체를 예비 HPLC[Waters Xterra® RP18 컬럼, 30×100mm, 용출 용매, MeCN/H2O(0.1M 수성 중탄산암모늄, 수산화암모늄으로 pH 10으로 조정)(20분에 걸쳐 용적 90/10 내지 10/90), 유동 속도 40mL/min, uv, 250nm]로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.96 - 2.17 (m, 4 H), 2.20 - 2.52 (m, 4 H), 3.71 (t, J=6.1 Hz, 1 H) 3.80 - 3.92 (m, 2 H), 6.49 (d, J=2.37 Hz, 1 H), 7.10 (dd, J=8.82, 3.05 Hz, 1 H), 7.25 (d, J=3.05 Hz, 1 H), 7.42 (d, J=8.48 Hz, 1 H), 7.56 (dd, J=8.48, 1.70 Hz, 1 H), 7.63 (d, J=8.48 Hz, 1 H), 7.92 - 8.00 (s, 1 H) ppm. MS (DCI/NH3) m/z 319 (M+H)+.
실시예 26
[6-(4-아미노-3-메틸-페닐)-피리딘-3-일]-[(엔도)-8-메틸-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일]-아민 푸마레이트
실시예 26A
[2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-트리플루오로아세트아미드
무수 디옥산(50mL) 중의 N-(4-브로모-2-메틸-페닐)-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드(참조: 미국 특허 제2005-0043347호, 4.23g, 15.0mmol), 비스(피나콜라토)디보론(Aldrich, 5.07g, 20mmol), KOAc(Aldrich, 5.27g, 53.7mmol) 및 PdCl2(dppf)ㆍCH2Cl2(Aldrich, 203mg, 0.25mmol)의 혼합물을 100℃에서 72시간 동안 교반하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, EtOAc(150mL)로 희석하고, 물(2×25mL)로 세척하였다. 유기 용액을 감압하에 농축시키고, 잔사를 크로마토그래피(140g SiO2, 헥산:EtOAc, 80:20, Rf, 0.6)으로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.35 (s, 12 H), 2,31 (s, 3 H), 7.66 - 7.80 (m, 3 H), 7.90 (d, J=8.14 Hz, 1 H) ppm; MS (DCI/NH3): 347 (M+NH4)+.
실시예 26B
[6-(4-아미노-3-메틸-페닐)-피리딘-3-일]-[(엔도)-8-메틸-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-아민 푸마레이트
실시예 20A의 생성물(130mg, 0.52mmol) 및 실시예 26A의 생성물(277mg, 0.84mmol)을 실시예 8에 개략된 공정에 따라 처리하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2.12 - 2.57 (m, 11 H), 2.82 (s, 3 H), 3.71 (t, J=6.10 Hz, 1 H), 3.85 - 3.94 (m, 2 H), 6.69 (s, 2 H), 6.77 (d, J=8.14 Hz, 1 H), 7.10 (dd, J=8.65, 2.88 Hz, 1 H), 7.42 (dd, J=8.14, 2.37 Hz, 1 H), 7.47 (s, 1 H), 7.53 (d, J=8.82 Hz, 1 H), 7.92 (d, J=2.71 Hz, 1 H) ppm; MS DCI/NH3): m/z 323 (M+H)+.
실시예 27
[4-(1H-인돌-5-일)-페닐]-[(엔도)-8-메틸-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일]-아민 푸마레이트
실시예 27A
(4-브로보-페닐)-(3-엔도-8-메틸-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-아민
트로피논(Aldrich, 2.78g, 20mmol) 및 p-브로모아닐린(Aldrich, 3.78g, 22mmol)을 실시예 20A에 개략된 공정에 따라 처리하여 표제 화합물을 수득하였다. 표제 화합물을 크로마토그래피(140g SiO2, EtOAc:MeOH(용적 2% NH3ㆍH2O), 50:50, Rf, 0.25)에 의해 정제하였다. 1H NMR (300 MHz, MeOH-D4) δ 1.71 - 1.82 (m, 2 H), 2.00 - 2.22 (m, 6 H), 2.29 (s, 3 H), 3.14 [s (br.), 2 H], 3.46 (t, J=6.61 Hz, 1 H), 6.46 (d, J=8.81 Hz, 2 H), 7.17 (d, J=9.15 Hz, 2 H) ppm; MS (DCI/NH3): 297 (M+H)+ 295 (M+H)+.
실시예 27B
[4-(1H-인돌-5-일)-페닐]-[(엔도)-8-메틸-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일]-아민 푸마레이트
실시예 27A의 생성물(134mg, 0.45mmol) 및 5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1.3.2]디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌(Aldrich, 198mg, 0.81mmol)을 실시예 8에 개략된 공정에 따라 처리하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2.16 - 2.60 (m, 8 H), 2.82 (s, 3 H), 3.72 (t, J=5.76 Hz, 1 H), 3.89 [s (br.), 2 H], 6.44 (d, J=2.37 Hz, 1 H), 6.66 - 6.74 (m, 5.3 H), 7.21 (d, J=3.39 Hz, 1 H), 7.26 - 7.32 (m, 1 H), 7.35 - 7.41 (m, 1 H), 7.46 (d, J=8.82 Hz, 2 H), 7.67 (d, J=1.02 Hz, 1 H) ppm; MS DCI/NH3): m/z 332 (M+H)+; C22H25N3ㆍ1.65 C4O4H4에 대한 원소분석; 계산치: C, 65.68; H, 6.09; N, 8.03, 실측치: C, 65.62; H, 6.40; N, 8.14.
실시예 28
[4-(1H-인다졸-5-일)-페닐]-[(엔도)-8-메틸-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일]-아민 푸마레이트
실시예 27A의 생성물(134mg, 0.45mmol) 및 실시예 5A의 생성물(265mg, 1.08mmol)을 실시예 8에 개략된 공정에 따라 처리하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2.14 - 2.61 (m, 8 H), 2.82 (s, 3 H), 3.72 (t, J=5.93 Hz, 1 H), 3.89 [s (br.), 2 H], 6.67 - 6.77 (m, 5 H), 7.45 - 7.52 (m, 2 H), 7.52 - 7.58 (m, 1 H), 7.59 - 7.65 (m, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 8.04 (s, 1 H) ppm; MS DCI/NH3): m/z 333 (M+H)+; C21H24N4ㆍ1.48 C4O4H4에 대한 원소분석; 계산치: C, 64.12; H, 5.98; N, 11.11, 실측치: C, 64.00; H, 5.98; N, 11.22.
실시예 29
[(엔도)-8-메틸-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일]-[4-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-페닐]-아민 푸마레이트
실시예 27A의 생성물(128mg, 0.43mmol) 및 N-메틸인돌-5-보론산(Frontier, 142mg, 0.81mmol)을 실시예 8에 개략된 공정에 따라 처리하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2.12 - 2.63 (m, 8 H), 2.82 (s, 3 H), 3.72 (t, J=5.93 Hz, 1 H), 3.80 (s, 3 H), 3.88 [s (br.), 2 H], 6.42 (d, J=3.05 Hz, 1 H), 6.66 - 6.74 (m, 4 H), 7.13 (d, J=3.05 Hz, 1 H), 7.36 (d, J=1.0 Hz, 2 H), 7.46 (d, J=8.48 Hz, 2 H), 7.67 (t, J=1.20 Hz, 1 H) ppm; MS DCl/NH3): m/z 346 (M+H)+ C23H27N3ㆍ1.10 C4O4H4에 대한 원소분석; 계산치: C, 69.55; H, 6.69; N, 8.88. 실측치: C, 69.29; H, 6.76; N, 8.85.
실시예 30
(4-벤조[b]티오펜-5-일-페닐)-[(엔도)-8-메틸-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일]-아민 트리플루오로아세테이트
실시예 27A의 생성물(129mg, 0.44mmol) 및 2-벤조[b]티오펜-5-일-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란(Maybridge, 189mg, 0.73mmol)을 실시예 1B에 개략된 공정에 따라 처리하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2.17 - 2.60 (m, 8 H), 2.82 (s, 3 H), 3.73 (t, J=5.76 Hz, 1 H), 3.90 [s (br.), 2 H], 6.73 (d, J=8.82 Hz, 2 H), 7.38 (d, J=5.76 Hz, 1 H), 7.48 - 7.59 (m, 4 H), 7.88 (d, J=8.48 Hz, 1 H), 7.97 (d, J=1.70 Hz, 1 H) ppm; MS DCI/NH3): m/z 349 (M+H)+; C22H24N2Sㆍ1.10 C2F3O2H에 대한 원소분석; 계산치: C, 61.33; H, 5.34; N, 5.91 실측치: C, 61.03; H, 5.34; N, 5.76.
실시예 31
[4-(벤조푸란-5-일)-페닐]-[(엔도)-8-메틸-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일]-아민 푸마레이트
실시예 27A의 생성물(135mg, 0.46mmol) 및 5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤조푸란(Maybridge, 189mg, 0.77mmol)을 실시예 8에 개략된 공정에 따라 처리하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2.15 - 2.60 (m, 8 H), 2.82 (s, 3 H), 3.72 (t, J=5.93 Hz, 1 H), 3.88 [s (br.), 2 H], 6.65 - 6.76 (m, 4 H), 6.83 (d, J=2.71 Hz, 1 H), 7.40 - 7.52 (m, 4 H), 7.69 - 7.75 (m, 2 H) ppm; MS DCI/NH3): m/z 333 (M+H)+; C22H24N2Oㆍ1.15 C4O4H4에 대한 원소분석; 계산치: C, 68.57; H, 6.19; N, 6.01. 실측치: C, 68.42; H, 6.17; N, 6.02.
실시예 32
[4-(1H-인돌-4-일)-페닐]-[(엔도)-8-메틸-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일]-아민 푸마레이트
실시예 27A의 생성물(125mg, 0.42mmol) 및 인돌-4-보론산(Apollo, 131mg, 0.81mmol)을 실시예 8에 개략된 공정에 따라 처리하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2.11 - 2.68 (m, 8 H), 2.83 (s, 3 H), 3.74 (t, J=8.31 Hz, 1 H), 3.89 [s (br.), 2 H] 6.58 (dd, J=3.39, 1.02 Hz, 1 H), 6.68 (s, 2 H), 6.74 (d, J=8.82 Hz, 2 H), 6.99 (dd, J=7.12, 1.02 Hz, 1 H), 7.08 - 7.15 (m, 1 H), 7.23 (d, J=3.39 Hz, 1 H), 7.29 (d, J=8.14 Hz, 1 H), 7.51 (d, J=8.81 Hz, 2 H) ppm; MS DCI/NH3): m/z 332 (M+H)+; C22H25N3ㆍ1.00 C4O4H4에 대한 원소분석; 계산치: C, 69.78; H, 6.53; N, 9.39. 실측치: C, 70.17; H, 6.69; N, 9.58.
실시예 33
[3-(1H-인돌-5-일)-페닐]-[(엔도)-8-메틸-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일]-아민 푸마레이트
실시예 33A
(3-브로모-페닐)-[(엔도)-8-메틸-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일]-아민
트로피논(696mg, 5.0mmol) 및 m-브로모아닐린(946mg, 5.5mmol)을 실시예 20A에 개략된 공정에 따라 처리하여 표제 화합물을 수득하였다. 표제 화합물을 크로마토그래피(140g SiO2, EtOAc:MeOH(용적 2% NH3ㆍH2O), 50:50, Rf=0.25)로 정제하였다. 1H NMR (300 MHz, MeOH-D4) δ 1.72 - 2.23 (m, 8 H), 2.29 (s, 3 H), 3.14 [s (br.), 2 H], 3.47 (t, J=6.44 Hz, 1 H), 6.46 - 6.52 (ddd, J=8.20, 2.00, 1.00 Hz, 1 H), 6.64 - 6.72 (m, 2 H), 6.92 - 7.02 (t, J=8.10 Hz, IH) ppm; MS (DCI/NH3): 297 (M+H)+, 295 (M+H)+.
실시예 33B
[3-(1H-인돌-5-일)-페닐]-[(엔도)-8-메틸-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일]-아민 푸마레이트
실시예 33A의 생성물(128mg, 0.43mmol) 및 인돌-5-보론산(165mg, 1.0mmol)을 실시예 8에 개략된 공정에 따라 처리하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2.19 - 2.61 (m, 8 H), 2.81 (s, 3 H), 3.75 (t, J=5.76 Hz, 1 H), 3.83 - 3.92 (m, 2 H), 6.47 (dd, J=3.05, 0.70 Hz, 1 H), 6.55 (ddd, J=7.10, 2.60, 0.70 Hz, 1 H), 6.68 (s, 2 H), 6.89 (t, J=2.03 Hz, 1 H), 6.96 (ddd, J=7.80, 1.70, 1.00 Hz, 1 H), 7.20 (t, J=7.80 Hz, 1 H), 7.24 (d, J= 7.10 Hz, 1 H), 7.34 (dd, J=8.5O, 1.70 Hz, 1 H), 7.39 (t, J=8.40 Hz, 1 H), 7.74 (dd, J=1.7O, 0.70 Hz, 1 H) ppm; MS DCI/NH3): m/z 332 (M+H)+; C22H25N3ㆍ1.10 C4H4O4ㆍ0.40 C4H8O2에 대한 원소분석; 계산치: C, 68.03; H, 6.65; N, 8.50. 실측치: C, 67.68; H, 6.85; N, 8.78.
실시예 34
[3-(1H-인돌-4-일)-페닐]-[(엔도)-8-메틸-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일]-아민 트리플루오로아세테이트
실시예 33A의 생성물(128mg, 0.43mmol) 및 인돌-4-보론산(Apollo, 168mg, 1.0mmol)을 실시예 1B에 개략된 공정에 따라 처리하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2.22 - 2.64 (m, 8 H), 2.81 (s, 3 H), 3.74 (t, J=5.42 Hz, 1 H), 3.87 - 3.93 (m, 2 H), 6.57 - 6.67 (m, 2 H), 6.92 (t, J=2.10 Hz, 1 H), 6.99 (dt, J=7.80, 1.00 Hz, 1 H) 7.14 (t, J=7.56 Hz, 1 H), 7.21 - 7.28 (m, 2 H), 7.35 (d, J=8.14 Hz, 1 H) ppm; MS DCI/NH3): m/z 332 (M+H)+; C22H25N3ㆍ1.10 CF3CO2Hㆍ0.60 EtOH에 대한 원소분석; 계산치: C, 62.96; H, 6.18; N, 8.67, 실측치: C, 62.85; H, 5.98; N, 8.65.
실시예 35
5-{6-(엔도)-8-메틸-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시]-피리다진-3-일}-2-트리플루오로메틸-1H-인돌 트리플루오로아세테이트
실시예 1A의 생성물(89mg, 0.35mmol) 및 실시예 7A의 생성물(299mg, 0.96mmol)을 실시예 1B에 개략된 공정에 따라 처리하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2.22 - 2.67 (m, 8 H), 2.86 (s, 3 H), 3.93 - 4.01 [s (br), 2 H], 5.55 - 5.62 (m, 1 H), 7.02 (t, J=1.02 Hz, 1 H), 7.32 (d, J=9.15 Hz, 1 H), 7.60 (d, J=8.81 Hz, 1 H), 7.94 (dd, J=8.82, 1.70 Hz, 1 H), 8.16 (d, J=9.49 Hz, 1 H), 8.26 (d, J=1.36 Hz, 1 H) ppm; MS DCI/NH3): m/z 403 (M+H)+; C21H21F3N4Oㆍ1.53 CF3CO2H에 대한 원소분석; 계산치: C, 50.09; H, 3.94; N, 9.71. 실측치: C, 50.07; H, 3.94; N, 9.66.
실시예 36
4-{6-[(엑소)-8-메틸-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시]-피리다진-3-일}-1H-인돌 푸마레이트
실시예 7D의 생성물(129mg, 0.51mmol) 및 인돌-4-보론산(Apollo, 161mg, 1.0mmol)을 실시예 8에 개략된 공정에 따라 처리하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2.05 - 2.50 (m, 6 H), 2.66 (ddd, J=14.92, 5.76, 3.05 Hz, 2 H), 2.85 (s, 3 H), 4.03 (dd, J=3.73, 3.05 Hz, 2 H), 5.67 - 5.83 (m, 1 H), 6.79 (dd, J=3.22, 0.85 Hz, 1 H), 7.22 - 7.30 (m, 2 H), 7.37 (d, J=3.05 Hz, 1 H), 7.41 (dd, J=7.29, 0.85 Hz, 1 H), 7.54 (d, J=8.14 Hz, 1 H), 8.08 (d, J=9.15 Hz, 1 H) ppm; MS DCI/NH3): m/z 335 (M+H)+; C20H22N4Oㆍ1.20 C4H4O4에 대한 원소분석; 계산치: C, 62.88; H, 5.70; N, 11.83. 실측치: C, 62.90; H, 5.53; N, 11.79.
실시예 37
5-{6-[(엑소)-8-메틸-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시]-피리딘-3-일}-1H-인돌 푸마레이트
실시예 37A
(엑소)-3-(5-브로모-피리딘-2-일옥시)-8-메틸-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥탄
실시예 7C의 생성물(721mg, 5.1mmol) 및 2,5-디브로모-피리딘(Aldrich, 1.66g, 7.0mmol)을 실시예 1A에 개략된 공정에 따라 처리하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.90 - 2.46 (m, 8 H), 2.74 (s, 3 H), 3.81 - 3.90 (m, 2 H), 5.34 - 5.48 (m, 1 H), 6.71 (d, J=8.82 Hz, 1 H), 7.78 (dd, J=8.82, 2.71 Hz, 1 H), 8.20 (d, J=2.37 Hz, 1 H) ppm; MS DCI/NH3): m/z 299 (M+H)+ 297 (M+H)+.
실시예 37B
5-{6-[(엑소)-8-메틸-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시]-피리딘-3-일}-1H-인돌 푸마레이트
실시예 37A의 생성물(129mg, 0.43mmol) 및 인돌-5-보론산(Ryscor Inc., 165mg, 1.0mmol)을 실시예 8에 개략된 공정에 따라 처리하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.96 - 2.62 (m, 8 H), 2.84 (s, 3 H), 3.97 - 4.04 (m, 2 H), 5.44 - 5.58 (m, 1 H), 6.49 (dds J=3.22, 0.85 Hz, 1 H), 6.70 (s, 2 H), 6.82 (d, J=8.48 Hz, 1 H), 7.27 (d, J=3.05 Hz, 1 H), 7.30 (dd, J=8.48, 1.70 Hz, 1 H), 7.46 (d, J=8.14 Hz, 1 H), 7.73 (d, J=1.70 Hz, 1 H), 7.95 (dd, J=8.65, 2.54 Hz, 1 H), 8.37 (d, J=2.03 Hz, 1 H) ppm; MS DCI/NH3): m/z 334 (M+H)+; C21H23N3Oㆍ1.10 C4H4O4ㆍ1.00 H2O에 대한 원소분석; 계산치: C, 63.67; H, 6.18; N, 8.77. 실측치: C, 63.77; H, 6.26; N, 8.64.
실시예 38
5-{6-[(엑소)-8-메틸-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시]-피리딘-3-일}-2-트리플루오로메틸- 1H-인돌 비스푸마레이트
실시예 37A의 생성물(129mg, 0.43mmol) 및 5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-2-트리플루오로메틸-1H-인돌(Aldrich, 319mg, 1.02mmol)을 실시예 8에 개략된 공정에 따라 처리하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.92 - 2.63 (m, 8 H), 2.85 (s, 3 H), 4.02 [s (br), 2 H], 5.46 - 5.61 (m, 1 H), 6.71 (s, 4 H), 6.84 (d, J=8.48 Hz, 1 H), 6.95 (s, 1 H), 7.47 - 7.59 (m, 2 H), 7.85 (s, 1 H), 7.97 (dd, J=8.65, 2.54 Hz, 2 H), 8.40 (d, J=2.03 Hz, 1 H) ppm; MS DCI/NH3): m/z 402 (M+H)+. C22H22F3N3Oㆍ2.00 C4H4O4에 대한 원소분석; 계산치: C, 56.87; H, 4.77; N, 6.63. 실측치: C, 56.98; H, 5.09; N, 6.29.
실시예 39
4-{6-[(엑소)-8-메틸-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시]-피리다진-3-일)-1H-인돌 푸마레이트
실시예 7D의 생성물(129mg, 0.51mmol)을 인돌-4-보론산(Apollo, 161mg, 1.0mmol)과 커플링시켜 표제 화합물의 유리 염기(150mg, 0.45mmol)을 수득하였다. 이어서, 실시예 5C의 공정에 따라 푸마르산(52.0mg, 0.45mmol)으로 처리하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2.05 - 2.49 (m, 6 H) 2.60 - 2.71 (m, 2 H) 2.85 (s, 3 H) 4.01 - 4.07 (m, 2 H) 5.69 - 5.81 (m, 1 H) 6.69 (s, 2 H) 6.79 (dd, J=3.22, 0.85 Hz, 1 H) 7.23 - 7.29 (m, 2 H) 7.37 (d, J=3.05 Hz, 1 H) 7.41 (dd, J=7.29, 0.85 Hz, 1 H) 7.54 (d, J=8.14 Hz, 1 H) 8.08 (d, J=9.15 Hz, 1 H) ppm, MS (DCI/NH3): m/z 335 (M+H)+. C20H22N4Oㆍ1.2 C4O4H4에 대한 원소분석; 계산치: C, 62.88; H, 5.70; N, 11.83. 실측치: C, 62.90; H, 5.53; N, 11.79.
실시예 40
6-{5-[(엑소)-8-메틸-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시]-피리딘-2-일}-1H-인돌 하이드로클로라이드
실시예 40A
6-{5-[(엑소)-8-메틸-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시]-피리딘-2-일}-1H-인돌
N2하에, 실시예 11A의 생성물(240mg, 0.95mmol)의 혼합물을 실시예 11B의 공정에 따라 6-인돌릴 보론산(Frontier Scientific, 229mg, 1.42mmol)과 커플링시켜 표제 생성물을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.72 - 1.93 (m, 4 H), 2.00 - 2.25 (m, 4 H), 2.39 (s, 3 H), 3.23-3.35 (m, 2H), 4.56 - 4.82 (m, 1 H), 7.29 (d, J=3.05 Hz, 1 H), 7.46 (d, J=2.71 Hz, 1 H), 7.47 - 7.51 (m, 1 H), 7.53 (d, J=1.36 Hz, 1 H), 7.60 (d, J=8.52 Hz, 1 H), 7.76 (d, J=8.82 Hz, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 8.22 (d, J=3.05 Hz, 1 H) ppm; MS (DCI/NH3) m/z 334 (M+H)+.
실시예 40B
6-{5-[(엑소)-8-메틸-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시]-피리딘-2-일}-1H-인돌 하이드로클로라이드
실시예 40A의 생성물(210mg, 0.63mmol)을 주위 온도에서 10시간 동안 HCl(Aldrich, 디옥산 중의 4M, 0.5mL, 2.0mmol) EtOAc(10mL)로 처리하고, 감압하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2.14-2.32 (m, 2 H), 2.26 - 2.49 (m, 4 H), 2.49 - 2.65 (m, 2 H), 2.85 (s, 3 H), 3.99 - 4.18 (m, 2 H), 5.07 - 5.31 (m, 1 H), 6.60 (d, J=4.07 Hz, 1 H), 7.46 - 7.56 (m, 2 H), 7.82 (d, J=8.48 Hz, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 8.34 (s, 1 H), 8.35 (d, J=2.71 Hz, 1 H), 8.55 (d, J=2.37 Hz, 1 H) ppm. MS (DCI/NH3): m/z 334 (M+H)+, C21H23N3Oㆍ1.00 HClㆍ1.20 H2O에 대한 원소분석; 계산치: C, 64.42; H, 6.80; N, 10.73, 실측치: C, 64.54; H, 6.61 ; N, 10.89.
실시예 41
5-{5-[(엔도)-8-메틸-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시]-피라진-2-일)-1H-인돌 토실레이트
실시예 41A
5-브로모-피라진-2-일아민
무수 MeCN(Aldrich, 50mL) 중의 2-아미노피라진(Aldrich, 4.75g, 50mmol)의 용액에 MeCN(무수, 50mL) 중의 N-브로모석신이미드(Aldrich, 8.90g, 50mmol)의 용액을 0 내지 10℃에서 서서히 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 주위 온도에서 교반하고, 포화 Na2S2O3(5.0mL)로 켄칭시켰다. 혼합물을 농축시키고, 잔사를 EtOAc(3×50mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 농축시키고, 표제 화합물을 크로마토그래피(SiO2, EtOAc/헥산 = 용적 1/1, Rf=0.50)로 정제하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.77 (d, J=1.36 Hz, 1 H), 8.09 (d, J=1.36 Hz, 1 H) ppm; m/z 174 (M+H)+, 174 (M+H)+.
실시예 41B
5-브로모-2-요오도피라진
N2하에 DME(무수, Aldrich, 200mL) 중의 실시예 41A의 생성물(7.50g, 43mmol)의 혼합물에 CsI(Aldrich, 11.20g, 43mmol), 요오딘(Aldrich, 5.52g, 21.6mmol), CuI(Stream, 2.52g, 13.2mmol) 및 이소아밀 니트라이트(34.8mL, 259.2mmol)을 주위 온도에서 첨가하였다. 이어서, 60℃로 가열하고, 기체 증발이 관찰되지 않을 때까지 30분 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 암색 혼합물을 EtOAc(200mL) 및 포화 NH4Cl(200mL)를 함유하는 플라스크에 붓고, 10분 동안 교반하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc(2×1000mL)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 5% Na2S2O3 수성(2×50mL), 염수(50mL)로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 건조제를 여과 제거하고, 유기 용액을 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.50 (d, J=1.36 Hz, 1 H), 8.62 (d, J=1.36 Hz, 1 H) ppm; m/z 284 (M+H)+, 286 (M+H)+.
실시예 41C
(엔도)-3-(5-요오도-피라진-2-일옥시)-8-메틸-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥탄
N2하에 (엔도)-트로핀(Aldrich, 1.54g, 11mmol)의 혼합물을 THF(무수, Aldrich, 50mL) 중의 칼륨 3급-부톡사이드(Aldrich, 0.96g, 10mmol)로 주위 온도에서 1시간 동안 처리하였다. 실시예 41B의 생성물(2.85g, 10.0mmol)을 첨가하였다. 갈색 혼합물을 주위 온도에서 4시간 동안 교반하고, 물(5mL)로 켄칭시켰다. 혼합물을 농축하고 잔사를 크로마토그래피(150g SiO2, EtOAc:MeOH:NH3ㆍH2O, 90:10:1, Rf, 0.20)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2.16 - 2.60 (m, 8 H), 2.84 (s, 3 H), 3.78 - 4.05 (m, 2 H), 5.17 - 5.40 (m, 1 H), 8.14 (d, J=1.36 Hz, 1 H), 8.42 (d, J=1.36 Hz, 1 H) ppm; MS (DCI/NH3) m/z 346 (M+H)+ .
실시예 41D
5-{5-[(엔도)-8-메틸-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시]-피라진-2-일]-1H-인돌
실시예 41C의 생성물(200mg, 0.58mmol)을 실시예 9B의 공정에 따라 5-인돌릴보론산(Rsycor, 143.3mg, 0.89mmol)과 커플링시켜 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.94 - 2.05 (m, 2 H), 2.07 - 2.29 (m, 6 H), 2.34 (s, 3 H), 3.15 - 3.27 (m, 2 H), 5.29 (t, J=5.09 Hz, 1 H), 6.53 (d, J=2.37 Hz, 1 H), 7.27 (d, J=3.39 Hz, 1 H), 7.47 (d, J=8.48 Hz, 1 H), 7.68 (dd, J=8.48, 1.70 Hz, 1 H), 8.11 (s, 1 H), 8.17 (d, J=1.70 Hz, 1 H), 8.58 (d, J=1.36 Hz, 1 H) ppm. MS (DCl/NH3) m/z 335 (M+H)+.
실시예 41E
5-{5-[(엔도)-8-메틸-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시]-피라진-2-일}-1H-인돌 토실레이트
실시예 41D의 생성물(90mg, 0.27mmol)을 주위 온도에서 10시간 동안 EtOAc/EtOH(용적 4:1, 5mL) 중의 p-톨루엔설폰산 1수화물 TsOHㆍH2O(Aldrich, 57mg, 0.3mmol)로 처리하였다. 혼합물을 감압하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2.36 (s, 3 H), 2.38 - 2.48 (m, 4 H), 2.48 - 2.61 (m, 4 H), 2.84 (s, 3 H), 3.84 - 4.05 (m, 2 H), 5.41 (t, J=4.41 Hz, 1 H), 7.23 (d, J=7.80 Hz, 2 H), 7.30 (s, 1 H), 7.49 (d, J=8.48 Hz, 1 H), 7.65 - 7.77 (m, 4 H), 8.13 (d, J=1.70 Hz, 1 H), 8.29 (s, 1 H) ppm. MS (DCI/NH3): m/z 335 (M+H)+. C20H22N4Oㆍ1.38 C7H8SO3ㆍ0.80 H2O에 대한 원소분석; 계산치: C, 60.74; H, 5.95; N, 9.55. 실측치: C, 61.00; H, 5.63; N, 9.17
실시예 42
4-{5-[(엔도)-8-메틸-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시]-피라진-2-일}-1H-인돌 비스토실레이트
실시예 42A
4-{5-[(엔도)-8-메틸-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시]-피라진-2-일}-1H-인돌
실시예 41C의 생성물(200mg, 0.58mmol)을 실시예 9B의 공정에 따라 4-인돌릴보론산(Apollo, 143.3mg, 0.89mmol)과 커플링시켜 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.97 - 2.06 (m, 2 H), 2.08 - 2.30 (m, 6 H), 2.34 (s, 3 H), 3.16 - 3.28 (m, 2 H), 5.33 (t, J=5.09 Hz, 1 H), 6.82 (d, J=3.39 Hz, 1 H), 7.22 (t, J=7.50 Hz, 1 H), 7.34 (d, J=3.05 Hz, 1 H), 7.40 (d, J=7.46 Hz, 1 H), 7.47 (d, J=8.14 Hz, 1 H), 8.27 (d, J=1.36 Hz, 1 H), 8.61 (d, J=1.36 Hz, 1 H) ppm. MS (DCI/NH3) m/z 335 (M+H)+.
실시예 42B
4-{5-[(엔도)-8-메틸-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시}-피라진-2-일}-1H-인돌 비스토실레이트
실시예 42A의 생성물(40mg, 0.12mmol)을 주위 온도에서 10시간 동안 EtOAc/EtOH(용적 4:1, 5mL) 중의 p-톨루엔설폰산 1수화물 TsOHㆍH2O(Aldrich, 27mg, 0.15mmol)로 처리하였다. 혼합물을 감압하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2.36 (s, 6 H) 2.40-2.48 (m, 4 H), 2.50 - 2.64 (m, 2 H), 2.85 (s, 3 H), 3.87 - 4.04 (m, 2 H), 5.26 - 5.63 (m, 1 H), 7.19 - 7.29 (m, 6 H), 7.35 (s, 1 H), 7.42 (d, J=6.44 Hz, 1 H), 7.49 (d, J=8.14 Hz, 1 H), 7.71 (d, J=8.48 Hz, 4 H), 8.38 (d, J=1.36 Hz, 1 H), 8.68 (d, J=1.36 Hz, 1 H) ppm MS (DCI/NH3): m/z 335 (M+H)+. C20H22N4Oㆍ2.00 C7H8SO3ㆍ0.50 H2O에 대한 원소분석: C, 59.37; H, 5.71; N, 8.15. 실측치: C, 59.56; H, 6.10; N, 8.17
실시예 43
6-{5-[(엔도)-8-메틸-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시]-피라진-2-일}-1H-인돌 토실레이트
실시예 43A
6-{5-[(엔도)-8-메틸-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시]-피라진-1-일}-1H-인돌
실시예 41C의 생성물(200mg, 0.58mmol)을 실시예 9B의 공정에 따라 6-인돌릴보론산(Frontier Scientific, 143.3mg, 0.89mmol)과 커플링시켜 표제 생성물을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.93 - 2.05 (m, 2 H), 2.08 - 2.28 (m, 6 H), 2.33 (s, 3 H), 3.13 - 3.26 (m, 2 H), 5.29 (t, J=4.92 Hz, 1 H), 6.47 (d, J=3.05 Hz, 1 H), 7.30 (d, J=3.39 Hz, 1 H), 7.54 - 7.68 (m, 2 H), 7.96 (s, 1 H), 8.19 (d, J=1.36 Hz, 1 H), 8.60 (d, J=1.36 Hz, 1 H) ppm. MS (DCI/NH3) m/z 335 (M+H)+.
실시예 43B
6-{5-[(엔도)-8-메틸-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시]-피라진-2-일}-1H-인돌 토실레이트
실시예 43A의 생성물(80mg, 0.24mmol)을 주위 온도에서 10시간 동안 EtOAc/EtOH(용적 4:1, 5mL) 중의 p-톨루엔설폰산 1수화물 TsOHㆍH2O(Aldrich, 57mg, 0.30mmol)로 처리하였다. 혼합물을 감압하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2.36 (s, 3 H), 2.37 - 2.48 (m, 6 H), 2.47 - 2.63 (m, 2 H), 2.84 (s, 3 H), 3.83 - 4.02 (m, 2 H), 5.27 - 5.50 (m, 1 H), 6.48 (d, J=2.37 Hz, 1 H), 7.32 (t, J=1.70 Hz, 1 H), 7.53 - 7.67 (m, 2 H), 7.71 (d, J=8.14 Hz, 2 H), 7.99 (s, 1 H), 8.29 (d, J=1.36 Hz, 1 H), 8.64 (d, J=1.36 Hz, 1 H) ppm, MS (DCI/NH3): m/z 335 (M+H)+ C20H22N4Oㆍ1.15 C7H8SO3ㆍ0.75 H2O에 대한 원소분석; 계산치: C, 61.71 ; H, 6.04; N, 10.26. 실측치: C, 61.74; H, 5.72; N, 9.87.
실시예 44
[6-(1H-인돌-6-일)-피리딘-3-일]-[(엔도)-8-메틸-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일]-아민 트리플루오로아세테이트
실시예 20A의 생성물(139mg, 0.55mmol)을 실시예 8의 공정에 따라 인돌 6-보론산(Frontier Scientific, 165mg, 1.02mmol)과 커플링시켜 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2.18 - 2.63 (m, 8 H), 2.84 (s, 3 H), 3.82 (t, J=6.10 Hz, 1 H), 3.96 (s, 2 H), 6.57 (dd, J=3.05, 0.68 Hz, 1 H), 7.41 - 7.47 (m, 2 H) 7.74 - 7.93 (m, 4 H), 8.10 (d, J=9.16 Hz, 1 H) ppm. MS (DCI/NH3): m/z 333 (M+H)+. C21H24N4ㆍ2.45 CF3CO2H에 대한 원소분석; 계산치: C, 50.85; H, 4.36; N, 9.16. 실측치: C, 50.72; H, 4.43; N, 9.25.
실시예 45
5-{6-[(엔도)-9-메틸-9-아자비사이클로[3.3.1]노난-3-일옥시]피리다진-3-일}-1H-인돌 트리플루오로아세테이트
실시예 45A
(엔도)-9-메틸-9-아자비사이클로[3.3.1]노난-3-올
(엔도)-9-메틸-9-아자비사이클로[3.3.1]노난-3-올을 국제 공개공보 제WO 03062235호에 기재된 공정에 따라 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.22 - 1.32 (m, 2 H), 1.35 - 1.47 (m, 3 H), 1.98 (tt, J=13.60, 5.21 Hz, 2 H), 2.30 - 2.56 (m, 6 H), 2.87 - 2.96 (m, 2 H), 4.04 - 4.15 (m, 1 H) ppm. MS (DCI/NH3): m/z 156 (M+H)+.
실시예 45B
(엔도)-3-(6-클로로피리다진-3-일옥시)-9-메틸-9-아자비사이클로[3.3.1]노난
실시예 45A의 생성물(467mg, 3.0mmol)을 실시예 1A의 공정에 따라 3,6-디클로로피리다진(614mg, 3.3mmol)과 커플링시켰다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.59 (ddd, J=14.41, 6.27, 6.10 Hz, 1 H), 1.77 (dd, J=14.92, 5.76 Hz, 2 H), 2.06 - 2.28 (m, 4 H), 2.52 - 2.82 (m, 3 H), 2.90 (s, 3 H), 3.51 (t, J=5.76 Hz, 2 H), 5.55 (tt, J=6.91, 1.74 Hz, 1 H), 7.26 (d, J=9.16 Hz, 1 H), 7.69 (d, J=9.16 Hz, 1 H) ppm. MS (DCI/NH3): m/z 268 (M+H)+.
실시예 45C
5-{6-[(엔도)-9-메틸-9-아자비사이클로[3.3.1]노난-3-일옥시]피리다진-3-일}-1H-인돌 트리플루오로아세테이트
실시예 45B의 생성물(145mg, 0.54mmol)을 실시예 1B의 공정에 따라 인돌-5-보론산(Ryscor, 165mg, 1.02mmol)과 커플링시켜 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.57 - 1.81 (m, 2 H) 1.95 - 2.47 (m, 5 H) 2.67 - 2.92 (m, 3 H) 2.98 - 3.06 (m, 3 H) 3.65 (t, J=5.09 Hz, 2 H) 5.61 (t, J=6.95 Hz, 1 H) 6.59 (d, J=3.05 Hz, 1 H) 7.34 (d, J=3.05 Hz, 1 H) 7.37 - 7.43 (m, 1 H) 7.55 (d, J=8.48 Hz, 1 H) 7.74 (dd, J=8.65, 1.86 Hz, 1 H) 8.18 (d, J=1.70 Hz, 1 H) 8.20 - 8.27 (m, 1 H) ppm. MS (DCI/NH3): m/z 349 (M+H)+ C21H24N4Oㆍ2.10 CF3CO2H에 대한 원소분석; 계산치: C, 51.48; H, 4.47; N, 9.53. 실측치: C, 51.31; H, 4.33; N, 9.36.
실시예 46
(엔도)-3-[6-(벤조[b]티오펜-5-일)피리다진-3-일옥시]-9-메틸-9-아자비사이클로[3.3.1]노난 트리플루오로아세테이트
실시예 45B의 생성물(145mg, 0.54mmol)을 실시예 1B의 공정에 따라 실시예 10A의 생성물(280mg, 1.02mmol)과 커플링시켜 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.56 - 1.81 (m, 2 H), 1.94 - 2.48 (m, 5 H), 2.68 - 2.92 (m, 3 H), 2.98 - 3.08 (m, 3 H), 3.65 (t, J=5.09 Hz, 2 H), 5.66 (t, J=6.95 Hz, 1 H), 7.34 (d, J=9.16 Hz, 1 H), 7.50 (d, J=5.76 Hz, 1 H), 7.68 (d, J=5.76 Hz, 1 H), 7.96 - 8.02 (m, 1 H), 8.04 - 8.10 (m, 1 H), 8.20 (d, J=9.49 Hz, 1 H), 8.45 (d, J=1.36 Hz, 1 H) ppm. MS (DCI/NH3): m/z 366 (M+H)+. C21H23N3OSㆍ1.13 CF3CO2H에 대한 원소분석; 계산치: C, 56.51; H, 4.92; N, 8.50. 실측치: C, 56.56; H, 4.75; N, 8.44.
실시예 47
5-{5-[(엔도)-8-메틸-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시]-피라진-2-일}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 비스토실레이트
실시예 47A
5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘
5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(Chemgenx, 0.90g, 4.57mmol)을 실시예 10A의 공정에 따라 비스(피나콜라토)디보론(Aldrich, 1.27g, 5.0mmol)과 커플링시켰다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.37 (s, 12 H), 6.52 (d, J=3.73 Hz, 1 H), 7.38 (d, J=3.73 Hz, 1 H), 8.34 (d, J=1.36 Hz, 1 H), 8.49 (d, J=1.70 Hz, 1 H) ppm; m/z 245 (M+H)+.
실시예 47B
5-{5-[(엔도)-8-메틸-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시]-피라진-2-일}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 토실레이트
실시예 41C의 생성물(207mg, 0.60mmol)을 실시예 10B의 공정에 따라 실시예 47A의 생성물(200.0mg, 0.82mmol)과 커플링시켰다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.98 - 2.09 (m, 2 H), 2.10 - 2.32 (m, 6 H), 2.40 (s, 3 H), 5.32 (t, J=5.09 Hz, 1 H), 6.58 (d, J=3.39 Hz, 1 H), 7.44 (d, J=3.73 Hz, 1 H), 8.25 (d, J=1.36 Hz, 1 H), 8.53 (d, J=2.03 Hz1 1 H), 8.65 (d, J=1.36 Hz, 1 H), 8.78 (d, J=2.03 Hz, 1 H) ppm. MS (DCI/NH3) m/z 336 (M+H)+.
실시예 47C
5-{5-[(엔도)-8-메틸-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시]-피라진-2-일}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 비스토실레이트
실시예 47B의 생성물(90mg, 0.27mmol)을 주위 온도에서 10시간 동안 EtOAc/EtOH(용적 4:1, 10mL) 중의 p-톨루엔설폰산 1수화물 TsOHㆍH2O(Aldrich, 95mg, 0.5mmol)로 처리하였다. 혼합물을 감압하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2.35 (s, 6H), 2.38 - 2.45 (m, 2 H), 2.45 - 2.61 (m, 6 H), 2.85 (s, 3 H), 3.85 - 4.07 (m, 2 H), 5.46 (t, J=4.75 Hz, 1 H), 6.97 (d, J=3.39 Hz, 1 H), 7.22 (d, J=7.80 Hz, 4 H) 7.70 (d, J=8.14 Hz, 4 H), 7.76 (d, J=3.73 Hz, 1 H), 8.42 (d, J=1.36 Hz, 1 H), 8.85 (d, J=1.36 Hz, 1 H), 9.04 (d, J=1.70 Hz, 1 H), 9.27 (d, J=1.70 Hz, 1 H) ppm. MS (DCI/NH3): m/z 336 (M+H)+. C19H21N5Oㆍ2.17 C7H8SO3ㆍ1.00 H2O에 대한 원소분석; 계산치: C, 56.48; H, 5.59; N, 9.63. 실측치: C, 56.48; H, 5.37; N, 9.67.
실시예 48
5-{5-[(엑소)-8-메틸-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시]-피리딘-2-일}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 비스토실레이트
실시예 48A
5-{5-[(엑소)-8-메틸-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시]-피리딘-2-일}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘
실시예 11A의 생성물(152mg, 0.60mmol)을 실시예 9B의 공정에 따라 실시예 47A의 생성물(200.0mg, 0.82mmol)과 커플링시켰다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.76 - 1.92 (m, 4 H), 2.06 - 2.20 (m, 4 H), 2.36 (s, 3 H), 3.18 - 3.31 (m, 2 H), 4.64 - 4.79 (m, 1 H), 6.57 (d, J=3.39 Hz, 1 H), 7.43 (d, J=3.73 Hz, 1 H), 7.81 (d, J=8.82 Hz, 1 H), 8.29 (d, J=3.05 Hz, 1 H), 8.45 (d, J=2.03 Hz, 1 H), 8.72 (d, J=2.03 Hz, 1 H) ppm, MS (DCI/NH3) m/z 335 (M+H)+.
실시예 48B
5-{5-[(엑소)-8-메틸-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-2-일옥시]-피리딘-2-일}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 비스토실레이트
실시예 48A의 생성물(100mg, 0.30mmol)을 주위 온도에서 10시간 동안 p-톨루엔설폰산 1수화물 TsOHㆍH2O(Aldrich, 95mg, 0.5mmol)로 처리하였다. 혼합물을 감압하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2.18 - 2.47 (m, 2 H), 2.15-2.40 (m, 10H), 2.46 - 2.60 (m, 2 H), 2.85 (s, 3 H), 3.99 - 4.06 (m, 2 H), 4.95 - 5.19 (m, 1 H), 6.83 (d, J=3.39 Hz, 1 H), 7.22 (d, J=8.14 Hz, 4 H), 7.66 (d, J=3.39 Hz, 1 H), 7.70 (d, J=8.48 Hz, 4 H), 8.09 (d, J=8.82 Hz, 1 H), 8.48 (d, J=2.71 Hz, 1 H), 8.87 (d, J=2.03 Hz, 1 H), 8.91 (d, J=2.03 Hz, 1 H) ppm. MS (DCI/NH3): m/z 335 (M+H)+. C20H22N4Oㆍ2.14 C7H8SO3ㆍ0.50 H2O에 대한 원소분석; 계산치: C, 59.01; H, 5.68; N, 7.87. 실측치: C, 58.88; H, 5.63; N, 7.47.
실시예 49
5-{5-[(엑소)-8-메틸-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시]피리딘-3-일}-1H-인돌 트리(하이드로클로라이드)
실시예 49A
(엑소)-3-(5-클로로-피리딘-3-일옥시)-8-메틸-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥탄
(엔도)-트로핀(Aldrich, 0.56g, 4.0mmol)을 THF(무수, Aldrich, 20mL) 중의 DIAD(디-이소프로필 아자디카복실레이트, Aldrich, 0.81g, 4.0mmol) 및 Ph3P(Aldrich, 1.14g, 4.0mmol)의 존재하에 주위 온도에서 2일 동안 3-클로로-5-하이드록시-피리딘(Aldrich, 0.26g, 2.0mmol)과 커플링시켰다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 표제 생성물은 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2:MeOH:NH3ㆍH2O, 90:10:1, Rf, 0.45)로 정제하였다. 1H NMR (300 MHz , CD3OD) δ 1.66 - 1.91 (m, 4 H), 1.98 - 2.19 (m, 4 H), 2.33 (s, 3 H), 3.22 - 3.28 (m, 2 H), 4.58 - 4.79 (m, 1 H), 7.49 (dd, J=2.37, 1.70 Hz, 1 H), 8.11 (d, J=1.70 Hz, 1 H), 8.15 (d, J=2.37 Hz, 1 H) ppm. MS (DCI/NH3) m/z 255 (M+H)+, 253 (M+H)+.
실시예 49B
5-{5-[(엑소)-8-메틸-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시]-피리딘-3-일}-1H-인돌
N2하에 실시예 49A의 생성물(250mg, 1.00mmol)을 실시예 9B의 공정에 따라 5-인돌릴보론산(Rsycor, 240.0mg, 1.50mmol)과 커플링시켰다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.71 - 1.92 (m, 4 H), 2.02 - 2.21 (m, 4 H), 2.34 (s, 3 H), 3.23 - 3.30 (m, 2 H), 4.63 - 4.80 (m, 1 H), 6.54 (d, J=3.05 Hz, 1 H), 7.29 (d, J=3.39 Hz, 1 H), 7.38 (dd, J=8.48, 2.03 Hz, 1 H), 7.47 - 7.53 (m, 1 H), 7.58 - 7.64 (m, 1 H), 7.83 (d, J=1.36 Hz, 1 H), 8.15 (d, J=2.71 Hz, 1 H), 8.39 (d, J=1.70 Hz, 1 H) ppm. MS (DCI/NH3) m/z 334 (M+H)+.
실시예 49C
5-{5-[(엑소)-8-메틸-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시]-피리딘-3-일}-1H-인돌 트리(하이드로클로라이드)
실시예 49B의 생성물(90mg, 0.27mmol)을 주위 온도에서 2시간 동안 iPrOAc/iPrOH(용적 4:1, 5mL) 중의 HCl(Aldrich, 디옥산 중의 4M, 0.25mL, 1.0mmol)로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2.01 - 2.66 (m, 8 H), 2.83 (s, 3 H), 3.92 - 4.09 (m, 2 H), 4.98 - 5.15 (m, 1 H), 6.61 (d, J=3.05 Hz, 1 H), 7.33 - 7.40 (m, 1 H), 7.50 - 7.63 (m, 2 H), 8.04 - 8.10 (m, 2 H), 8.44 (d, J=1.70 Hz, 1 H), 8.80 (s, 1 H) ppm. MS (DCI/NH3): m/z 334 (M+H)+. C21H23N3Oㆍ3.00 HClㆍ4.60 H2O에 대한 원소분석; 계산치: C, 47.98; H, 6.14; N, 7.85. 실측치: C, 47.62; H, 6.38; N, 7.62.
실시예 50
5-{5-[(엑소)-8-메틸-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시]-피라진-2-일]-1H-인돌 토실레이트
실시예 5OA
(엑소)-3-(5-요오도-피라진-2-일옥시)-8-메틸-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥탄
N2하에 실시예 7C의 생성물의 혼합물(0.42g, 3.0mmol)을 주위 온도에서 1시간 동안 THF(무수, Aldrich, 50mL) 중의 칼륨 3급-부톡사이드(Aldrich, 0.32g, 3.3mmol)로 처리하였다. 실시예 41B의 생성물(1.00g, 3.5mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 4시간 동안 교반하고, 물(5mL)로 켄칭시켰다. 혼합물을 농축시키고, 잔사를 크로마토그래피(150g SiO2, EtOAc:MeOH:NH3ㆍH2O, 90:10:1, Rf, 0.40)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.90 - 2.25 (m, 4 H), 2.31 - 2.60 (m, 4 H), 2.84 (s, 3 H), 3.94 - 4.11 (m, 2 H), 5.32 - 5.57 (m, 1 H), 8.06 (d, J=1.36 Hz, 1 H), 8.42 (d, J=1.36 Hz, 1 H) ppm; MS (DCI/NH3) m/z 346 (M+H)+.
실시예 50B
5-{5-[(엑소)-8-메틸-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시]-피라진-2-일]-1H-인돌
실시예 50A의 생성물(200mg, 0.58mmol)을 실시예 9B의 공정에 따라 5-인돌릴보론산(Rsycor, 143.3mg, 0.89mmol)과 커플링시켰다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.95 - 2.17 (m, 2 H), 2.16 - 2.31 (m, 2 H), 2.36 - 2.47 (m, 2 H), 2.48 - 2.67 (m, 2 H), 2.85 (s, 3 H), 3.90 - 4.17 (m, 1 H), 5.36 - 5.69 (m, 1 H), 6.53 (d, J=3.39 Hz, 1 H), 7.29 (d, J=3.05 Hz, 1 H), 7.48 (d, J=8.48 Hz, 1 H), 7.69 (dd, J=8.48, 1.70 Hz, 1 H), 8.13 (s, 1 H), 8.20 (d, J=1.36 Hz, 1 H), 8.62 (d, J=1.36 Hz, 1 H) ppm. MS (DCI/NH3) m/z 335 (M+H)+.
실시예 5OC
5-{5-[(엑소)-8-메틸-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시]-피라진-2-일]-1H-인돌 토실레이트
실시예 50B의 생성물(170mg, 0.50mmol)을 주위 온도에서 10시간 동안 EtOAc/EtOH(용적 4:1, 5mL) 중의 p-톨루엔설폰산 1수화물 TsOHㆍH2O(Aldrich, 100mg, 0.51mmol)로 처리하였다. 혼합물을 감압하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2.01 - 2.15 (m, 2 H), 2.16 - 2.30 (m, 2 H), 2.36 (s, 3 H), 2.39 - 2.49 (m, 2 H), 2.52 - 2.67 (m, 2 H), 2.84 (s, 3 H), 3.96 - 4.13 (m, 2 H), 5.43 - 5.70 (m, 1 H), 7.23 (d, J=8.14 Hz, 2 H), 7.30 (s, 1 H), 7.49 (d, J=8.48 Hz, 1 H), 7.62 - 7.75 (m, 4 H), 8.12 (s, 1 H), 8.22 (d, J=1.36 Hz, 1 H), 8.68 (d, J=1.36 Hz, 1 H) ppm. MS (DCI/NH3): m/z 335 (M+H)+.
실시예 51
4-{5-[(엑소)-8-메틸-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시]-피라진-2-일}-1H-인돌 토실레이트
실시예 51A
4-{5-[(엑소)-8-메틸-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시]-피라진-2-일]-1H-인돌
실시예 50A의 생성물(200mg, 0.58mmol)을 실시예 9B의 공정에 따라 4-인돌릴보론산(Apollo, 143.3mg, 0.89mmol)과 커플링시켰다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2.02 - 2.28 (m, 4 H), 2.34 - 2.48 (m, 2 H), 2.50 - 2.65 (m, 2 H), 2.86 (s, 3 H), 3.96 - 4.07 (m, 2 H), 5.45 - 5.68 (m, 1 H), 6.82 (d, J=4.07 Hz, 1 H), 7.23 (t, J=7.60 Hz 1 H), 7.35 (d, J=3.39 Hz, 1 H), 7.41 (d, J=6.44 Hz, 1 H), 7.48 (d, J=8.14 Hz, 1 H), 8.29 (d, J=1.36 Hz, 1 H), 8.65 (d, J=1.36 Hz, 1 H) ppm. MS (DCI/NH3) m/z 335 (M+H)+.
실시예 51B
4-{5-[(엑소)-8-메틸-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시]-피라진-2-일]-1H-인돌 토실레이트
실시예 51A의 생성물(120mg, 0.36mmol)을 주위 온도에서 10시간 동안 EtOAc/EtOH(용적 4:1, 5mL) 중의 p-톨루엔설폰산 1수화물 TsOHㆍH2O(Aldrich, 68mg, 0.36mmol)로 처리하였다. 혼합물을 감압하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2.02 - 2.17 (m, 2 H), 2.18 - 2.32 (m, 2 H), 2.36 (s, 3 H), 2.38 - 2.50 (m, 2 H), 2.52 - 2.69 (m, 2 H), 2.85 (s, 3 H), 4.00 - 4.11 (m, 2 H), 7.17 - 7.28 (m, 1 H), 7.35 (s, 1 H), 7.42 (d, J=7.12 Hz, 1 H), 7.49 (d, J=8.14 Hz, 1 H), 7.70 (d, J=8.14 Hz, 1 H), 8.30 (d, J=1.70 Hz, 1 H), 8.67 (d, J=1.36 Hz, 1 H) ppm. MS (DCI/NH3): m/z 335 (M+H)+.
실시예 52
6-{5-[(엑소)-8-메틸-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시]-피라진-2-일}-1H-인돌 토실레이트
실시예 52A
6-{5-[(엑소)-8-메틸-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시]-피라진-2-일]-1H-인돌
실시예 41C의 생성물(200mg, 0.58mmol)을 실시예 9B의 공정에 따라 6-인돌릴보론산(Frontier Scientific, 143.3mg, 0.89mmol)과 커플링시켰다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.97 - 2.16 (m, 2 H), 2.14 - 2.26 (m, 2 H), 2.31 - 2.65 (m, 4 H), 2.81 (s, 3 H), 3.84 - 4.05 (m, 2 H), 5.33 - 5.71 (m, 1 H), 6.47 (d, J=3.05 Hz, 1 H), 7.31 (d, J=3.05 Hz, 1 H), 7.48 - 7.73 (m, 2 H), 7.99 (s, 1 H), 8.20 (d, J=1.36 Hz, 1 H), 8.63 (d, J=1.36 Hz, 1 H) ppm. MS (DCI/NH3) m/z 335 (M+H)+.
실시예 52B
6-{5-[(엑소)-8-메틸-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시]-피라진-2-일]-1H-인돌 토실레이트
실시예 52A의 생성물(90mg, 0.27mmol)을 주위 온도에서 10시간 동안 EtOAc/EtOH(용적 4:1, 5mL) 중의 p-톨루엔설폰산 1수화물 TsOHㆍH2O(Aldrich, 57mg, 0.30mmol)로 처리하였다. 혼합물을 감압하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2.01 - 2.14 (m, 2 H), 2.16 - 2.31 (m, 2 H), 2.36 (s, 3 H), 2.39 - 2.51 (m, 2 H), 2.50 - 2.65 (m, 2 H), 2.84 (s, 3 H), 3.98 - 4.08 (m, 2 H), 5.41 - 5.68 (m, 1 H), 6.48 (d, J=2.37 Hz, 1 H), 7.23 (d, J=7.80 Hz, 2 H), 7.32 (s, 1 H), 7.55 - 7.67 (m, 2 H), 7.71 (d, J=8.48 Hz, 2 H), 7.99 (s, 1 H), 8.22 (d, J=1.36 Hz, 1 H), 8.65 (d, J=1.36 Hz, 1 H) ppm. MS (DCI/NH3): m/z 335 (M+H)+.
실시예 53
(엔도)-N-(5-(1H-인돌-5-일)피리딘-3-일)-8-메틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-아민
실시예 53A
(엔도)-N-(5-브로모피리딘-3-일)-8-메틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-아민
8-메틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-온(Aldrich, 695mg, 5.0mmol)을 실시예 20A의 공정에 따라 브로모피리딘-3-아민(950mg, 5.5mmol)과 반응시켜 표제 화합물(650mg, 수율 44%)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.54 - 2.25 (m, 8 H), 2.29 (s, 3 H), 3.16 [s (브로드), 2 H], 3.50 (t, J=6.61 Hz, 1 H), 7.08 (t, J=2.20 Hz, 1 H), 7.79 (d, J=1.70 Hz, 1 H), 7.85 (d, J=2.37 Hz, 1 H) ppm; MS (DCI/NH3): m/z 298 (M+H)+, 296 (M+H)+.
실시예 53B
(엔도)-N-(5-(1H-인돌-5-일)피리딘-3-일)-8-메틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-아민 p-토실레이트
실시예 53A의 생성물(150mg, 0.5mmol)을 실시예 9B의 공정에 따라 인돌-5-보론산(Fiontier, 150mg, 0.93mmol)과 커플링시켜 유리 염기의 표제 화합물(82mg, 수율 50%)을 수득하고, 이를 실온에서 16시간 동안 EtOAc/EtOH(용적 10:1, 5mL) 중의 p-톨루엔설폰산 수화물(Aldrich, 47mg, 0.25mmol)로 처리하였다. 침전물을 수집하고, 건조시켜 표제 화합물(99.3mg, 수율 67.2%)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2.15 - 2.30 (m, 2 H), 2.30 - 2.42 (m, 5.5 H), 2.42 - 2.63 (m, 4 H), 2.82 (s, 3 H), 3.81 (t, J=5.9 Hz, 1 H), 3.93 [s (브로드), 2 H), 6.54 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 7.21 (d, J=8.1 Hz, 3 H), 7.32 (d, J=3.1 Hz, 1 H), 7.39 (dd, J=8.4, 1.7 Hz, 1 H), 7.47 - 7.59 (m, 2 H), 7.70 (d, J=8.5 Hz, 3 H), 7.86 (d, J=1.7 Hz, 1 H), 7.90 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 8.23 (d, J=1.7 Hz, 1 H) ppm. MS DCI/NH3): m/z 333 (M+H)+, C21H24N4ㆍ1.50 C7H8O3Sㆍ1.20 H2O에 대한 원소분석; 계산치: C, 61.78; H, 6.32; N, 9.15. 실측치: C, 61.78; H, 6.19; N, 8.99.
실시예 54
(엔도)-N-(5-(1H-인돌-4-일)피리딘-3-일)-8-메틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-아민 p-토실레이트
실시예 54A
(엔도)-N-(5-(1H-인돌-4-일)피리딘-3-일)-8-메틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-아민
실시예 53A의 생성물(150mg, 0.5mmol)을 실시예 9B의 공정에 따라 인돌-4-보론산(Frontier, 150mg, 0.93mmol)과 커플링시켜 표제 화합물(80mg, 수율 48%)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.78 - 1.96 (m, 2 H), 2.05 - 2.16 (m, 4 H), 2.17 - 2.30 (m, 2 H), 2.33 (s, 3 H), 3.21 [s (브로드), 2 H], 3.63 (t, J= 6.8 Hz, 1 H), 6.57 (d, J=3.4 Hz, 1 H), 7.08 (d, J=7.1 Hz, 1 H), 7.15 - 7.26 (m, 2 H), 7.31 (d, J=3.1 Hz, 1 H), 7.42 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.89 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 8.05 (d, J=1.7 Hz, 1 H) ppm; MS DCI/NH3): m/z 333 (M+H)+.
실시예 54B
(엔도)-N-(5-(1H-인돌-4-일)피리딘-3-일)-8-메틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-아민 p-토실레이트
실시예 54A의 생성물(80mg, 0.24mmol)을 실온에서 16시간 동안 EtOAc/EtOH(용적 10:1, 5mL) 중의 p-톨루엔설폰산 수화물(Aldrich, 47mg, 0.25mmol)로 처리하였다. 침전물을 수집하고, 건조시켜 표제 화합물(85.3mg, 수율 58.5%)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2.17 - 2.31 (m, 2 H), 2.31 - 2.41 (m, 5.8 H), 2.41 - 2.60 (m, 4 H), 2.82 (s, 3 H), 3.79 (t, J=5.9 Hz, 1 H), 3.93 [s (브로드), 2 H), 7.16 (dd, J=7.5, 1.0 Hz, 1 H), 7.21-7.27 (m, 5.2 H), 7.37 (d, J=3.1 Hz, 1 H), 7.50 (d, J=8.1 Hz, 1.0 H), 7.62 - 7.66 (m, 1.0 H), 7.70 (d, J=8.1 Hz, 3.2 H), 7.99 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 8.24 (d, J=1.4 Hz, 1 H) ppm. MS DCI/NH3): m/z 333 (M+H)+. C21H24N4ㆍ1.60 C7H8O3Sㆍ1.20 H2O에 대한 원소분석; 계산치: C, 61.43; H, 6.28; N, 8.90. 실측치: C, 61.72; H, 6.26; N, 8.64.
실시예 55
(엔도)-N-(5-(1H-인돌-6-일)피리딘-3-일)-8-메틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-아민 p-토실레이트
실시예 55A
(엔도)-N-(5-(1H-인돌-6-일)피리딘-3-일)-8-메틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-아민
실시예 53A의 생성물(150mg, 0.5mmol)을 실시예 9B의 공정에 따라 인돌 6-보론산(Frontier, 150mg, 0.93mmol)과 커플링시켜 표제 화합물의 유리 염기(102mg, 수율 60%)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.80 - 1.98 (m, 2 H), 2.06 - 2.19 (m, 4 H), 2.19-2.32 (m, 2 H), 2.35 (s, 3 H), 3.24 [s (브로드), 2 H), 3.64 (t, J=6.8 Hz, 1 H), 6.47 (d, J=3.4 Hz, 1 H), 7.16 - 7.21 (m, 1 H), 7.22 - 7.34 (m, 2 H), 7.57 - 7.67 (m, 2 H), 7.83 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 8.06 (d, J=2.0 Hz, 1 H) ppm; MS DCI/NH3): m/z 333 (M+H)+.
실시예 55B
(엔도)-N-(5-(1H-인돌-6-일)피리딘-3-일)-8-메틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-아민 p-토실레이트
실시예 55A의 생성물(102mg, 0.3mmol)을 실온에서 16시간 동안 EtOAc/EtOH(용적 10:1, 5mL) 중의 p-톨루엔설폰산 수화물(Aldrich, 57mg, 0.30mmol)로 처리하였다. 침전물을 수집하고, 건조시켜 표제 화합물(137.2mg, 수율 59.4%)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) 2.16 - 2.64 (m, 12.2 H), 2.82 (s, 3 H), 3.78 (t, J=6.3 Hz, 1 H), 3.92 [s (브로드), 2 H), 6.48 (d, J=4.1 Hz, 1 H), 7.22 (d, J=7.8 Hz, 2.8 H), 7.27 (dd, J=8.1, 1.7 Hz, 1 H), 7.30 (d, J=3.1 Hz, 1 H), 7.31 - 7.34 (m, 1 H), 7.61 - 7.66 (m, 2 H), 7.70 (d, J=8.1 Hz, 2.8 H), 7.88 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 8.17 (d, J=1.7 Hz, 1 H) ppm. MS DCI/NH3): m/z 333 (M+H)+. C21H24N4ㆍ1.40 C7H8O3Sㆍ0.70 H2O에 대한 원소분석; 계산치: C, 63.11; H, 6.29; N, 9.56. 실측치: C, 63.17; H, 6.61; N, 9.43.
실시예 56
(엔도)-N-{5-[2-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-5-일]피리딘-3-일}-8-메틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-아민 푸마레이트
실시예 9A의 생성물(110mg, 0.4mmol)을 실시예 9B의 공정에 따라 실시예 7A의 생성물(300mg, 0.97mmol)과 커플링시켜 표제 화합물의 유리 염기(38mg, 수율 22.5%)를 수득하고, 이어서 이것(38mg, 0.09mmol)을 실온에서 16시간 동안 EtOAc/EtOH(용적 10:1, 5mL) 중의 푸마르산(12mg, 0.1mmol)로 처리하였다. 침전물을 여과하고, 건조시켜 표제 화합물(50.4mg, 수율 99%)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2.28 - 2.37 (m, 4H), 2.42- 2.57 (m, 4 H), 2.84 (s, 3 H), 3.02 [s(브로드), 2 H], 4.80-4.90 (m, 1 H), 6.72 (s, 2.6 H), 6.97 (s, 1 H), 7.47 - 7.57 (m, 2 H), 7.85 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 8.17 (s, 1 H), 8.30 (s, 1 H) ppm. MS DCI/NH3): m/z 402 (M+H)+. C22H22F3N4Oㆍ1.30 C4O4H4에 대한 원소분석; 계산치: C, 59.15; H, 4.96; N, 7.61. 실측치: C, 59.29; H, 5.07; N, 7.37.
실시예 57
5-{5-[(엔도)-8-메틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-일옥시]피리딘-2-일}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 토실레이트
실시예 57A
5-{5-[(엔도)-8-메틸-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시]-피리딘-2-일}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘
실시예 9A의 생성물(200mg, 0.80mmol)을 실시예 9B의 공정에 따라 실시예 47A의 생성물(244.0mg, 1.0mmol)과 커플링시켜 표제 화합물(190mg, 수율 71%)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.93 - 2.27 (m, 8 H), 2.33 (s, 3 H), 3.20 [s (브로드), 2 H], 4.69 (t, J=5.1 Hz, 1 H), 6.57 (d, J=3.4 Hz, 1 H), 7.39 - 7.48 (m, 2 H), 7.83 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 8.25 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 8.46 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.73 (d, J=2.4 Hz, 1 H) ppm. MS (DCI/NH3) m/z 335 (M+H)+.
실시예 57B
5-{5-[(엔도)-8-메틸-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시]-피리딘-2-일}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 토실레이트
실시예 48A의 생성물(80mg, 0.24mmol)을 주위 온도에서 10시간 동안 EtOAc/EtOH(용적 4:1, 10mL) 중의 p-톨루엔설폰산 1수화물 TsOH-H2O(Aldrich, 57mg, 0.3mmol)로 처리하였다. 침전된 고체를 여과하고, 건조시켜 표제 화합물(100mg, 수율 79.6%)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2.27 - 2.69 (m, 11 H), 2.84 (s, 3 H), 3.84 - 4.08 (m, 2 H), 4.84 - 4.94 (m, 1 H), 6.62 (d, J=3.4 Hz, 1 H), 7.23 (d, J=8.1 Hz, 2 H), 7.47 (d, J=3.7 Hz, 1 H), 7.56 (dd, J=8.8, 3.1 Hz, 1 H), 7.71 (d, J=8.1 Hz, 2 H), 7.92 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.36 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 8.56 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.77 (d, J=2.0 Hz, 1 H) ppm. MS (DCI/NH3): m/z 335 (M+H)+. C20H22N4Oㆍ1.10 C7H8SO3ㆍ0.80 H2O에 대한 원소분석; 계산치: C, 61.81; H, 6.07; N, 10.41. 실측치: C, 62.15; H, 5.92; N, 10.05.
실시예 58
5-{5-[(엔도)-8-메틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-일옥시]피리딘-2-일}인돌린-2-온 비스(염산)
실시예 58A
5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온
N2하에 5-브로모인돌린-2-온(Aldrich, 2.11g, 10.0mmol)을 무수 디옥산(Aldrich, 50mL) 중의 PdCl2(dppf)ㆍCH2Cl2(Aldrich, 163mg, 0.2mmol)의 촉매 작용하에 85℃에서 15시간 동안 KOAc(Aldrich, 1.50g, 15.0mmol)의 존재하에 비스(피나콜라토)디보론(Frontier Scientific, 3.05g, 12mmol)과 커플링시켰다. 반응을 완결한 후, 주위 온도로 냉각시키고, EtOAc(100mL)로 희석시켰다. 이어서, 혼합물을 염수(2×10mL)로 세척하고, 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 상에서 크로마토그래피(EtOAc/헥산, 용적 1:1, Rf=0.5)로 정제하여 표제 화합물(2.43g, 수율 93.8%)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.24 (s, 12 H), 3.51 (s, 2 H), 6.88 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.52 - 7.75 (m, 2 H) ppm. MS (DCI/NH3): m/z 260 (M+H)+.
실시예 58B
5-{5-[(엔도)-8-메틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-일옥시]피리딘-2-일}인돌린-2-온
실시예 9A의 생성물(200mg, 0.80mmol)을 실시예 9B의 공정에 따라 실시예 58A의 생성물(260mg, 1.0mmol)과 커플링시켜 표제 화합물(130mg, 수율 46.4%)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.93 - 2.04 (m, 2 H), 2.06 - 2.15 (m, J=2.4 Hz, 4 H), 2.14 - 2.25 (m, 2 H), 2.33 (s, 3 H), 3.20 [s (브로드), 2 H], 4.67 (t, J=5.1 Hz, 1 H), 6.96 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.38 (dd, J=8.8, 3.1 Hz, 1 H), 7.69 - 7.80 (m, 3 H), 8.18 (d, J=3.1 Hz, 1 H) ppm. MS (DCI/NH3) m/z 350 (M+H)+.
실시예 58C
5-{5-[(엔도)-8-메틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-일옥시]피리딘-2-일}-인돌린-2-온 비스(염산)
실시예 48A의 생성물(80mg, 0.24mmol)을 주위 온도에서 10시간 동안 EtOAc/EtOH(용적 4:1, 10mL) 중의 p-톨루엔설폰산 1수화물 TsOHㆍH2O(Aldrich, 57mg, 0.3mmol)로 처리하였다. 침전된 고체를 여과하고, 건조시켜 표제 화합물(100mg, 수율 79.6%)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2.31 - 2.67 (m, 8 H), 2.85 (s, 3 H), 3.68 (s, 2 H), 3.90 - 4.08 (m, 2 H), 5.03 (t, J=4.6 Hz, 1 H), 7.14 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 7.73 - 7.82 (m, 2 H), 8.22 - 8.34 (m, 2 H), 8.53 (d, J=2.4 Hz, 1 H)ppm. MS (DCI/NH3) m/z 350 (M+H)+. C21H23N3O2ㆍ2.00 HClㆍ3.0 H2O에 대한 원소분석; 계산치: C, 52.95; H, 6.56; N, 8.82. 실측치: C, 52.67; H, 6.47; N, 8.62.
실시예 59
5-{5-[(엔도)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-일옥시]피리딘-2-일}-1H-인돌 비스(염산)
실시예 59A
(엔도)-3-(6-클로로피리딘-3-일옥시)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄
무수 1,2-디클로로에탄(Aldrich, 10mL) 중의 실시예 9A의 생성물(25.3mg, 1.0mmol)의 용액에 1-클로로에틸 카보노클로리데이트(Aldrich, 286mg, 2.0mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 가열하여 15시간 동안 환류시켰다. 이어서, 농축시키고, 잔사를 메탄올 5mL로 희석시켰다. 용액을 65℃에서 1시간 동안 교반시킨 다음, 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 상에서 크로마토그래피(CH2Cl2:MeOH:NH3ㆍH2O, 용적 90:10:2, Rf=0.1)로 정제하여 표제 화합물(180mg, 수율 75%)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2.03 - 2.62 (m, 8 H), 4.01 - 4.14 (m, 2 H), 4.75 - 4.82 (m, 1 H), 7.37 - 7.42 (m, 1 H), 7.44 (d, J=3.1 Hz, 1 H), 8.03 - 8.13 (m, 1 H) ppm. MS (DCI/NH3) m/z 241 (M+H)+, 239 (M+H)+.
실시예 59B
5-{5-(엔도)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-일옥시]피리딘-2-일}-1H-인돌
실시예 59A의 생성물(180mg, 0.75mmol)을 실시예 9B의 공정에 따라 1H-인돌-5-일보론산(160mg, 1.0mmol)와 커플링시켜 표제 화합물(120mg, 수율 50.1%)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.77 - 1.94 (m, 2 H), 1.96 - 2.07 (m, 2 H), 2.07 - 2.30 (m, 4 H), 3.46 - 3.59 (m, 2 H), 4.73 (t, J=4.9 Hz, 1 H), 6.51 (d, J=4.1 Hz, 1 H), 7.26 (d, J=3.1 Hz, 1 H), 7.39 (dd, J=8.8, 3.1 Hz, 1 H), 7.45 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.62 (dd, J=8.5, 1.7 Hz, 1 H), 7.77 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.03 (d, J=1.7 Hz, 1 H), 8.17 (d, J=2.7 Hz, 1 H) ppm. MS (DCI/NH3) m/z 320 (M+H)+.
실시예 59C
5-{5-[(엔도)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-일옥시]피리딘-2-일}-1H-인돌 비스(염산)
실시예 59B의 생성물(120mg, 0.38mmol)을 주위 온도에서 10시간 동안 EtOAc(5.0mL) 중의 HCl(4M, 디옥산 중, 0.2mL, 0.8mmol)로 처리하였다. 침전된 고체를 여과하고, 건조시켜 표제 화합물(130mg, 수율 79.6%)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2.09 - 2.26 (m, 2 H), 2.28 - 2.43 (m, 2 H), 2.40 - 2.59 (m, 4 H), 4.02 - 4.23 (m, 2 H), 5.02 (t, J=4.4 Hz, 1 H), 6.65 (d, J=3.1 Hz, 1 H), 7.42 (d, J=3.4 Hz, 1 H), 7.57 - 7.71 (m, 2 H), 8.15 (s, 1 H), 8.19 (dd, J=9.1, 2.7 Hz, 1 H), 8.29 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 8.44 (d, J=2.7 Hz, 1 H) ppm. MS (DCI/NH3) m/z 320 (M+H)+. C20H21N3Oㆍ2.00 HClㆍ1.18 H2O에 대한 원소분석; 계산치: C, 58.08; H, 6.18; N, 10.16. 실측치: C, 57.73; H, 6.37; N, 9.95.
실시예 60
(1R,3r,5S,8s)-3-(6-(1H-인돌-5-일)피리딘-3-일옥시)-8-메틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄 8-옥사이드
3-클로로벤조퍼옥소산(Aldrich, 70-75%, 240mg, 1.0mmol)을 MeOH(10mL) 중의 실시예 9B의 생성물(333mg, 1.0mmol)의 용액에 첨가하였다. 이어서, 주위 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 용액을 예비 HPLC[Gilson, 컬럼, Xterra® 5㎛, 40×100mm, 용출 용매, MeCN/H2O(0.1M 수성 중탄산암모늄, 수산화암모늄으로 pH 10으로 조정)(20분에 걸쳐 용적 10/90 내지 75/25, 유동 속도 40mL/분, 250nm로 uv 검출기 설정]로 직접 정제하였다. 체류 시간이 짧은 분획을 수집하고, 감압하에 농축시켜 표제 화합물(130mg, 수율 37.2%)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2.19 - 2.42 (m, 4 H), 2.45 - 2.74 (m, 4 H), 3.34 (s, 3 H), 3.57 - 3.70 (m, 2 H), 4.72 (t, J=5.3 Hz, 1 H), 6.52 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 7.27 (d, J=3.1 Hz, 1 H), 7.40 - 7.52 (m, 2 H), 7.64 (dd, J=8.5, 1.7 Hz, 1 H), 7.80 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.05 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.23 (d, J=3.1 Hz, 1 H) ppm; MS (DCI/NH3) m/z 350 (M+H)+.
실시예 61
(1R,3r,5S,8r)-3-(6-(1H-인돌-5-일)피리딘-3-일옥시)-8-메틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄 8-옥사이드
3-클로로벤조퍼옥소산(Aldrich, 70-75%, 240mg, 1.0mmol)을 MeOH(10mL) 중의 실시예 9B의 생성물(333mg, 1.0mmol)의 용액에 첨가하였다. 이어서, 주위 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 용액을 예비 HPLC[Gilson, 컬럼, Xterra® 5㎛, 40×100mm, 용출 용매, MeCN/H2O(0.1M 수성 중탄산암모늄, 수산화암모늄으로 pH 10으로 조정)(20분에 걸쳐 용적 10/90 내지 75/25, 유동 속도 40mL/분, 250nm로 uv 검출기 설정]로 직접 정제하였다. 체류 시간이 짧은 분획을 수집하고, 감압하에 농축시켜 표제 화합물(110mg, 수율 31.5%)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.96 - 2.07 (m, 2 H), 2.19 - 2.37 (m, 2 H), 2.44 - 2.59 (m, 2 H), 3.06 (dt, J=15.3, 4.2 Hz, 2 H), 3.24 (s, 3 H), 3.47 - 3.59 (m, 2 H), 4.71 - 4.81 (m, 1 H), 6.52 (d, J=3.1 Hz, 1 H), 7.27 (d, J=3.4 Hz, 1 H), 7.42 - 7.50 (m, 2 H), 7.64 (dd, J=8.5, 1.7 Hz, 1 H), 7.80 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.05 (d, J=1.7 Hz, 1 H), 8.24 (d, J=3.1 Hz, 1 H) ppm; MS (DCI/NH3) m/z 350 (M+H)+.
실시예 62
4-{5-[(엔도)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-일옥시]피리딘-2-일}-1H-인돌 트리플루오로아세테이트
실시예 59A의 생성물(120mg, 0.50mmol)을 실시예 9B의 공정에 따라 1H-인돌-4-일보론산(Frontier, 121mg, 0.75mmol)과 커플링시켰다. 조 혼합물을 예비 HPLC[Gilson, 컬럼, Xterra® 5㎛, 40×100mm, 용출 용매, 0.1용적% TFA를 함유하는 MeCN/H2O(25분에 걸쳐 90% 내지 10%, 유동 속도 40mL/분, 254nm로 uv 검출기 설정]로 정제하였다. 목적하는 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 감압하에 농축시키고, 잔사를 주위 온도에서 16시간 동안 에테르/에탄올(용적 10/1, 5mL) 속에서 교반하여 표제 화합물(80mg, 수율 29.2%)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2.06 - 2.24 (m, 2 H), 2.25 - 2.60 (m, 6 H), 4.00 - 4.33 (m, 2 H), 4.90 - 5.02 (m, 1 H), 6.72 (dd, J=3.39, 1.02 Hz, 1 H), 7.25 - 7.32 (m, 1 H), 7.34 - 7.39 (m, 1 H), 7.43 (d, J=3.05 Hz, 1 H), 7.58 (dt, J=7.80, 1.02 Hz, 1 H), 7.93 (dd, J=8.99, 2.88 Hz, 1 H), 8.11 (d, J=8.82 Hz, 1 H), 8.46 (d, J=2.71 Hz, 1 H) ppm, MS (DCI/NH3) m/z 320 (M+H)+. C2OH21N3Oㆍ2.00 CF3CO2Hㆍ0.50 H2O에 대한 원소분석; 계산치: C, 51.80; H, 4.35; N, 7.55. 실측치: C, 51.84; H, 4.28; N, 7.30.
실시예 63
5-{5-[(엑소)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-일옥시]피리딘-2-일}-1H-인돌 비스(염산)
실시예 63A
(엑소)-3-(6-클로로피리딘-3-일옥시)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄
1,2-디클로로에탄(25mL)(무수) 중의 실시예 11A의 생성물(2.52g, 9.97mmol)의 용액에 1-클로로에틸 카보노클로리데이트(5.54mL, 49.9mmol)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 100℃로 50시간 동안 가열하였다. 이어서, 주위 온도로 냉각시키고, MeOH 25mL를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 가열하여 1시간 동안 환류시켰다. 이를 농축시키고, 조 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(CH2Cl2:MeOH:NH3ㆍH2O, 용적 90:10:2, Rf=0.15)로 정제하여 표제 화합물(180mg, 수율 75%)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.56 - 1.71 (m, 2 H), 1.74 - 1.94 (m, 4 H), 2.01 - 2.26 (m, 2 H), 3.46 - 3.73 (m, 2 H), 4.58 - 4.76 (m, 1 H), 7.32 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.43 (dd, J=8.8, 3.0 Hz, 1 H), 8.01 (d, J=2.7 Hz, 1 H) ppm, MS (DCI/NH3) m/z 241 (M+H)+, 239 (M+H)+.
실시예 63B
5-{5-[(엑소)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-일옥시]피리딘-2-일}-1H-인돌
실시예 63A의 생성물(0.24g, 1.0mmol)을 실시예 9B의 공정에 따라 1H-인돌-5-일보론산(Frontier, 0.241g, 1.50mmol)과 커플링시켜 표제 화합물(0.25g, 수율 79%)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.69 - 1.83 (m, 2 H), 1.86 - 1.99 (m, 4 H), 2.18 - 2.32 (m, 2 H), 3.67 - 3.87 (m, 2 H), 4.69 - 4.82 (m, 1 H), 6.52 (d, J=2.37 Hz, 1 H), 7.27 (d, J=3.05 Hz, 1 H), 7.45 (dt, J=8.48, 0.85 Hz, 1 H), 7.49 (dd, J=8.82, 3.05 Hz, 2 H), 7.62 (dd, J=8.48, 1.70 Hz, 2 H), 7.76 (d, J=8.14 Hz, 2 H), 8.03 (d, J=1.36 Hz, 2 H), 8.22 (d, J=2.37 Hz, 1 H) ppm; MS (DCI/NH3) m/z 320 (M+H)+.
실시예 63C
5-{5-[(엑소)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-일옥시]피리딘-2-일}-1H-인돌 비스(염산)
실시예 63B의 생성물(0.25g, 0.79mmol)을 EtOAc/EtOH(용적 10/1, 10mL) 중의 HCl(Aldrich, 디옥산 중의 4M, 0.5mL, 2.0mmol)로 처리하였다. 침전된 고체를 여과하고, 건조시켜 표제 화합물(0.20g, 수율 64.9%)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ1.94 - 2.13 (m, 2 H), 2.12 - 2.35 (m, 4 H), 2.42 - 2.68 (m, 2 H), 4.09 - 4.37 (m, 2 H), 5.05 - 5.28 (m, 1 H), 6.67 (ds J=3.39 Hz, 1 H), 7.43 (d, J=3.05 Hz, 1 H), 7.57 - 7.72 (m, 2 H), 8.16 (s, 1 H), 8.27 - 8.39 (m, 2 H), 8.52 (d, J=2.37 Hz, 1 H) ppm; MS (DCI/NH3) m/z 320 (M+H)+. C20H21N3Oㆍ2.00 HClㆍ0.90 H2O에 대한 원소분석; 계산치: C, 58.80; H, 6.12; N, 10.29. 실측치: C, 58.50; H, 5.86; N, 10.08
실시예 64
5-{5-[(엔도)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-일옥시]피리딘-2-일}인돌린-2-온
실시예 59A의 생성물(119mg, 0.50mmol)을 실시예 9B의 공정에 따라 실시예 58A의 생성물(194mg, 0.75mmol)과 커플링시켜 표제 화합물(150mg, 수율 89.0%)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ 1.86 - 2.42 (m, 8 H), 3.54 (s, 2 H), 3.89 - 4.06 (m, 2 H), 4.83 (t, J=4.07 Hz, 1 H), 6.88 (d, J=7.80 Hz, 1 H), 7.47 (dd, J=8.82, 3.05 Hz, 1 H), 7.78 - 7.94 (m, 3 H), 8.32 (d, J=2.71 Hz, 1 H), 10.50 (s, 1 H) ppm; MS (DCI/NH3) m/z 336 (M+H)+.
실시예 65
5-{5-[(엔도)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-일옥시]피리딘-2-일}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘
실시예 59A의 생성물(200mg, 0.80mmol)을 실시예 9B의 공정에 따라 실시예 47A의 생성물(183mg, 0.75mmol)과 커플링시켜 표제 화합물(80mg, 수율 49.9%)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ 1.89 - 2.16 (m, 4 H), 2.17 - 2.40 (m, 4 H), 3.78 - 4.26 (m, 2 H), 4.86 (t, J=4.24 Hz, 1 H), 6.51 (dd, J=3.39, 1.70 Hz, 1 H), 7.46 - 7.58 (m, 2 H), 7.97 (d, J=8.82 Hz, 1 H), 8.39 (d, J=2.71 Hz, 1 H), 8.52 (d, J=2.03 Hz, 1 H), 8.88 (d, J=2.03 Hz, 1 H), 11.70 (s, 1 H) ppm; MS (DCI/NH3) m/z 321 (M+H)+.
실시예 66
5-{5-[(엑소)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-일옥시]피리딘-2-일}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘
실시예 63A의 생성물(200mg, 0.80mmol)을 실시예 9B의 공정에 따라 실시예 47A의 생성물(183mg, 0.75mmol)과 커플링시켜 표제 화합물(120mg, 수율 74.9%)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ 1.82 - 2.18 (m, 6 H), 2.18 - 2.40 (m, 2 H), 3.91 - 4.30 (m, 2 H), 4.71 - 5.30 (m, 1 H), 6.51 (dd, J=3.39, 1.70 Hz, 1 H), 7.47 - 7.55 (m, 1 H), 7.61 (dd, J=8.82, 3.05 Hz, 1 H), 7.94 (d, J=8.82 Hz, 1 H), 8.42 (d, J=2.71 Hz, 1 H), 8.52 (d, J=2.03 Hz, 1 H), 8.88 (d, J=2.03 Hz, 1 H), 11.71 (s, 1 H) ppm; MS (DCI/NH3) m/z 321 (M+H)+.
본 발명의 조성물
또한, 본 발명은 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물을 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 당해 조성물은 하나 이상의 비독성인 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 제형화된 본 발명의 화합물을 포함한다. 당해 약제학적 조성물은 고체 또는 액체 형태의 경구 투여용, 비경구 주사용 또는 직장 투여용으로 제형화될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "약제학적으로 허용되는 담체"는 비독성 및 불활성인 고체, 반고체 또는 액체 충전제, 희석제, 캡슐용 물질 또는 임의의 종류의 제형화 보조제를 의미한다. 약제학적으로 허용되는 담체로서 작용할 수 있는 물질의 몇몇 예는 락토즈, 글루코스 및 수크로즈와 같은 당류; 옥수수 전분 및 감자 전분과 같은 전분; 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈, 에틸 셀룰로즈 및 셀룰로즈 아세테이트와 같은 셀룰로즈 및 이의 유도체; 분말 트라가칸트; 엿기름; 젤라틴; 탈크; 코코아 버터 및 좌제용 왁스; 땅콩유, 면화씨유, 홍화유, 참기름, 올리브유, 옥수수유 및 대두유와 같은 오일; 프로필렌 글리콜과 같은 글리콜; 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트와 같은 에스테르; 한천; 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄과 같은 완충제; 알긴산; 발열원 비함유 물; 등장성 염수; 링거액; 에틸 알코올 및 인산염 완충 용액이고, 기타 비독성 상용성 윤활제(예: 나트륨 라우릴 설페이트 및 마그네슘 스테아레이트), 뿐만 아니라 착색제, 이형제, 피복제, 감미료, 향료 및 방향제, 보존제 및 항산화제가 또한 제형 분야의 숙련가의 판단에 따라서 당해 조성물 속에 존재할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 사람 또는 기타 포유동물에게 경구, 직장, 비경구, 수조내, 질내, 복강내, 국소(산제, 연고 또는 점적액으로서), 볼로 투여되거나 또는 경구 또는 비내 분무로서 투여된다. 본원에 사용된 용어 "비경구"는 정맥내, 근육내, 복막내, 흉골내, 피하 및 관절내 주사 및 주입을 포함하는 투여 방식을 의미한다.
비경구 주사용 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 멸균 수성 또는 비수성 용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀젼, 및 주사 가능한 멸균 용액 또는 분산액으로 재구성되는 멸균 분말을 포함한다. 적합한 수성 및 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 예로는 물, 에탄올, 폴리올(프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤 등 및 이의 적합한 혼합물), 식물성 오일(예: 올리브유), 주사 가능한 유기 에스테르(에: 에틸 올레에이트) 및 이의 적합한 혼합물이 있다. 예를 들면, 레시틴과 같은 피복 물질의 사용, 분산액의 경우 요구되는 입자 크기의 유지 및 계면활성제의 사용에 의해 조성물의 적합한 유동성이 유지될 수 있다.
당해 조성물은 또한 보존제, 습윤화제, 유화제 및 분산제와 같은 보조제를 함유할 수 있다. 미생물의 활동 억제는 각종 항균 및 항진균제, 예를 들면, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산 등을 포함시켜 보장할 수 있다. 또한, 당, 염화나트륨 등과 같은 등장제를 포함하는 것도 바람직할 수 있다. 주사 가능한 약제학적 형태의 연장된 흡수는 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴과 같은 흡수를 지연시키는 제제를 포함시킴으로써 이룰 수 있다.
몇몇 경우에, 약물의 작용을 연장시키기 위해서, 피하 또는 근육내 주사로부터 약물의 흡수를 지연시키는 것이 바람직하다. 이는 수용해도가 불량한 결정성 또는 무정형 물질의 액체 현탁액을 사용하여 이룰 수 있다. 약물의 흡수율은 용해 속도에 좌우되고, 용해 속도는 결정 크기 및 결정형에 좌우될 수 있다. 또는, 약물을 오일 비히클에 용해시키거나 현탁시켜 비경구 투여된 약물 형태로 투여될 수 있다.
현탁액은, 활성 화합물 이외에, 예를 들면, 에톡시화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미세결정질 셀룰로즈, 알루미늄 메타하이드록사이드, 벤토나이트, 한천-한천, 트라가칸트 및 이들의 혼합물과 같은 현탁제를 함유할 수 있다.
경우에 따라 더욱 효과적인 분산을 위해, 본 발명의 화합물을 서방성 또는 표적화된 전달 시스템, 예를 들면, 중합체 매트릭스, 리포솜 및 미세구(microsphere)에 혼입시킬 수 있다. 이들은, 예를 들면, 세균-보유 필터를 통한 여과 또는, 사용 직전에 멸균수 또는 기타 주사 가능한 멸균 매질에 용해시킬 수 있는 멸균 고체 조성물 형태로 멸균제의 혼입에 의해 멸균시킬 수 있다.
주사 가능한 데포(depot) 형태는 폴리락티드-폴리글리콜리드와 같은 생분해성 중합체 속에 약물의 미세캡슐화된 매트릭스를 형성함으로써 제조한다. 중합체에 대한 약물의 비율 및 사용되는 특정 중합체의 특성에 따라 약물 방출 속도가 조절될 수 있다. 기타 생분해성 중합체의 예로는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(무수물)이 있다. 주사 가능한 데포 제형은 또한 약물을 신체 조직에 혼화성인 리포솜 또는 미세 에멀젼에 봉입시켜 제조된다.
주사 가능한 제형은, 예를 들면, 세균-보유 필터를 통해 여과하여 멸균시키거나, 사용하기 직전에 멸균수 또는 기타 주사 가능한 멸균 매질에 용해 또는 분산시킬 수 있는 멸균 고체 조성물 형태로 멸균제를 혼입시킴으로써 멸균시킬 수 있다.
주사 가능한 제제, 예를 들면, 주사 가능한 수성 또는 유성의 멸균 현탁액을 공지된 기술에 따라 적합한 분산제 또는 습윤화제 및 현탁제를 사용하여 제형화할 수 있다. 주사 가능한 멸균 제제는 또한 비독성의 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 주사 가능한 멸균 용액, 현탁액 또는 에멀젼, 예를 들면, 1,3-부탄디올 중의 용액일 수 있다. 사용할 수 있는 허용되는 비이클 및 용매에는 물, 링거액, U.S.P. 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 비휘발성 멸균 오일이 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용된다. 이러한 목적을 위해, 합성 모노- 또는 디글리세라이드를 포함하는 임의의 독성이 없는 비휘발성 오일을 사용할 수 있다. 또한, 지방산, 예를 들면, 올레산을 주사용 제제에 사용한다.
경구 투여용 고체 투여 형태로는 캡슐제, 정제, 환제, 산제 및 과립제가 있다. 이러한 고체 투여 형태에서, 하나 이상의 본 발명의 화합물을 약제학적으로 허용되는 하나 이상의 불활성 담체(예: 나트륨 시트레이트 또는 인산이칼슘) 및/또는 (a) 충전제 또는 증량제(예: 전분, 락토즈, 수크로즈, 글루코즈, 만니톨 및 살리실산), (b) 결합제(예: 카복시메틸셀룰로즈, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 수크로즈 및 아카시아), (c) 보습제(예: 글리세롤), (d) 붕해제(예: 한천-한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 규산염 및 탄산나트륨), (e) 용해 지연제(예: 파라핀), (f) 흡수 촉진제(예: 4급 암모늄 화합물), (g) 습윤화제(예: 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트), (h) 흡수제(예: 카올린 및 벤토나이트 점토) 및 (i) 윤활제(예: 탈크, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고형 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트 및 이들의 혼합물)과 혼합한다. 캡슐제, 정제 및 환제의 경우, 투여 형태는 또한 완충제를 포함할 수도 있다.
또한, 유사한 유형의 고체 조성물은 락토즈 또는 유당 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜을 사용하여 연질 및 경질 충전된 젤라틴 캡슐에서 충전제로서 사용될 수 있다.
정제, 당의정, 캡슐제, 환제 및 과립제의 고형 투여 형태는 약제학적 제형 분야에서 익히 알려진 장용 피막 및 기타 피막과 같은 피막 및 쉘을 사용하여 제조될 수 있다. 이들은 불투명제를 임의로 함유할 수 있고, 장관의 특정 부분에서, 지연된 방식으로 활성 성분(들)만 또는 활성 성분(들)을 우선적으로 방출하는 조성물로 제조될 수 있다. 활성 성분의 방출 지연에 유용한 물질의 예에는 중합체성 물질 및 왁스가 있다.
직장 또는 질내 투여용 조성물은 바람직하게는 본 발명의 화합물을 주위 온도에서는 고형이지만 체온에서는 액체이어서 직장 또는 질 강 속에서 용융되어 활성 화합물을 방출하는 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 좌제용 왁스와 같은 적합한 비자극성 담체와 혼합하여 제조될 수 있는 좌제이다.
경구 투여용 액체 투여 형태로는 약제학적으로 허용되는 에멀젼, 미세 에멀젼, 용액제, 현탁제, 시럽제 및 엘릭서제가 있다. 액체 투여 형태는 활성 화합물 이외에 당해 분야에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제, 예를 들면, 물 또는 기타 용매, 가용화제 및 유화제, 예를 들면, 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 오일(특히, 면실유, 땅콩유, 옥수수유, 배아유, 올리브유, 피마자유 및 참기름), 글리세롤, 테트라하이드로푸르푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 소르비탄 지방산 에스테르, 및 이들의 혼합물을 함유할 수 있다.
불활성 희석제 이외에, 경구 투여용 조성물은 습윤화제, 유화제 및 현탁제, 감미료, 향료 및 방향제와 같은 보조제를 또한 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물의 국소 또는 경피 투여용 투여 형태는 연고제, 페이스트, 크림제, 로션제, 겔제, 산제, 용액제, 분무제, 흡입제 또는 패치를 포함한다. 본 발명의 바람직한 화합물을 멸균 조건하에 약제학적으로 허용되는 담체 및 경우에 따라 임의의 필요한 보존제 또는 완충제와 혼합한다. 안과 제형, 귀약(eardrop), 눈 연고제, 산제 및 용액제도 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 고려된다.
연고제, 페이스트, 크림제 및 겔제는, 본 발명의 활성 화합물 이외에, 동물 및 식물 지방, 오일, 왁스, 파라핀, 전분, 트라가칸트, 셀룰로즈 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 규산, 탈크 및 산화아연, 또는 이들의 혼합물을 함유할 수 있다.
산제 및 분무제는, 본 발명의 화합물 이외에, 락토즈, 탈크, 규산, 수산화알루미늄, 칼슘 실리케이트 및 폴리아미드 분말 또는 이들 물질의 혼합물을 함유할 수 있다. 분무제는 통상적인 추진제, 예를 들면, 클로로플루오로하이드로카본을 추가로 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 리포솜 형태로 투여될 수 있다. 당해 분야에 알려져 있는 바와 같이, 리포솜은 일반적으로 인지질 또는 기타 지질 물질로부터 유도된다. 리포솜은 수성 매질에 분산되는 단층 또는 다층 수화 액정에 의해 형성된다. 리포솜을 형성할 수 있는 생리학적으로 허용되고 대사 가능한 모든 비독성 지질을 사용할 수 있다. 리포솜 형태의 본 조성물은 본 발명의 화합물 이외에 안정화제, 보존제 등을 함유할 수 있다. 바람직한 지질은 별도로 또는 함께 사용되는 천연 및 합성 인지질 및 포스파티딜콜린(레시틴)이다.
리포솜을 형성하는 방법은 당해 기술분야에 알려져 있다[참조: Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N. Y., (1976), p 33 이하 참조].
본 발명의 화합물의 국소 투여용 투여 형태로는 산제, 분무제, 연고제 및 흡입제가 있다. 활성 화합물은 멸균 조건하에 약제학적으로 허용되는 담체 및 임의의 필요한 보존제, 완충제 또는 추진제와 혼합한다. 안과 제형, 눈 연고, 산제 및 용액제도 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 고려된다. 또한, 본 발명의 수성 액체 조성물이 특히 유용하다.
본 발명의 화합물은 무기 또는 유기 산으로부터 유도된 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 아미드 형태로 사용될 수 있다. 본원에 사용된 용어 "약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 및 아미드"는 안전한 의학적 판단 범위 내에서 사람 및 하등 동물의 조직과 접촉시 부적합한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이 사용하기에 적합하고 적당한 유익/유해 비에 상응하고 의도된 용도에 유효한 화학식 I의 화합물의 염, 쯔비터 이온, 에스테르 및 아미드를 포함한다.
용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 안전한 의학적 판단 범위 내에서 사람 및 하등 동물의 조직과 접촉시 부적합한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이 사용하기에 적합하고 적당한 유익/유해 비에 상응하는 염을 의미한다. 약제학적으로 허용되는 염은 당해 분야에 익히 공지되어 있다. 염은 본 발명의 화합물의 최종 분리 및 정제 동안 동일반응계 내에서 제조하거나, 유리 염기 관능기를 적합한 유기산과 반응시켜 별도로 제조할 수 있다.
대표적인 산 부가염은, 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 시트레이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 비설페이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 디글루코네이트, 푸마레이트, 글리세로포스페이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 푸마레이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시에탄설포네이트(이세티오네이트), 락테이트, 말레에이트, 메탄설포네이트, 니코티네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 옥살레이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 석시네이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 포스페이트, 글루타메이트, 비카보네이트, p-톨루엔설포네이트 및 운데카노에이트를 포함하지만, 이로써 제한되는 것은 아니다.
또한, 염기성 질소-함유 그룹을 저급 알킬 할라이드, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드; 디알킬 설페이트, 예를 들면, 디메틸, 디에틸, 디부틸 및 디아밀 설페이트; 장쇄 할라이드, 예를 들면, 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드; 아릴알킬 할라이드, 예를 들면, 벤질 및 펜에틸 브로마이드 등과 같은 제제를 사용하여 4급화할 수 있다. 이로써 수용성 또는 오일 가용성 또는 분산성 생성물이 수득된다.
약제학적으로 허용되는 산 부가 염을 형성하는 데 사용할 수 있는 산의 예는 무기 산, 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 황산 및 인산, 및 유기 산, 예를 들면, 옥살산, 말레산, 석신산 및 시트르산을 포함한다.
염기성 부가염은 본 발명의 화합물의 최종 분리 및 정제 동안에 카복실산 함유 잔기를 약제학적으로 허용되는 금속 양이온의 수산화물, 탄산염 또는 중탄산염과 같은 적합한 염기 또는 암모니아 또는 유기 1급, 2급 또는 3급 아민과 반응시킴으로써 동일반응계 내에서 제조할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 염으로는 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 및 알루미늄 염 등과 같은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속을 기본으로 하는 양이온, 및 암모늄, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 디에틸아민, 에틸아민 등과 같은 비독성 4급 암모니아 및 아민 양이온이 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 염기 부가 염의 형성에 유용한 다른 대표적인 유기 아민으로는 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페리딘 및 피페라진이 있다.
본원에 사용된 용어 "약제학적으로 허용되는 에스테르"는 생체내에서 가수분해되고, 인체에서 용이하게 분해되어 모 화합물 또는 이의 염을 남기는 본 발명의 화합물의 에스테르를 의미한다. 본 발명의 약제학적으로 허용되는 비독성 에스테르의 예는 C1 내지 C6 알킬 에스테르 및 C5 내지 C7 사이클로알킬 에스테르를 포함하고, C1 내지 C4 알킬 에스테르가 바람직하다. 화학식 I의 화합물의 에스테르는 통상적인 방법에 따라 제조할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 에스테르는 하이드록시 그룹을 함유하는 화합물을 산 및 알킬카복실산, 예를 들면, 아세트산과 반응시키거나 산 및 아릴카복실산, 예를 들면, 벤조산과 반응시켜 하이드록시 그룹에 부착시킬 수 있다. 카복실산 그룹을 함유하는 화합물의 경우, 약제학적으로 허용되는 에스테르는 카복실산 그룹을 함유하는 화합물을 염기, 예를 들면, 트리에틸아민 및 알킬 할라이드, 알킬 트리플레이트, 예를 들면, 메틸 요오다이드, 벤질 요오다이드, 사이클로펜틸 요오다이드와 반응시켜 제조한다. 또한, 이들은 당해 화합물을 산, 예를 들면, 염산 및 알킬카복실산, 예를 들면, 아세트산과 반응시키거나 산 및 아릴카복실산, 예를 들면, 벤조산과 반응시켜 제조할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "약제학적으로 허용되는 아미드"는 암모니아, 1급 C1 내지 C6 알킬 아민 및 2급 C1 내지 C6 디알킬 아민으로부터 유도된 본 발명의 비독성 아미드를 의미한다. 2급 아민의 경우, 당해 아민은 또한 하나의 질소 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로사이클의 형태일 수 있다. 암모니아, C1 내지 C3 알킬 1급 아미드 및 C1 내지 C2 디알킬 2급 아미드로부터 유도된 아미드가 바람직하다. 화학식 I의 화합물의 아미드는 통상적인 방법에 따라 제조할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 아미드는 1급 또는 2급 아민 그룹을 함유하는 화합물로부터, 당해 아미노 그룹을 함유하는 화합물을 알킬 무수물, 아릴 무수물, 아실 할라이드 또는 아로일 할라이드와 반응시켜 제조할 수 있다. 카복실산 그룹을 함유하는 화합물의 경우, 약제학적으로 허용되는 에스테르는 카복실산 그룹을 함유하는 화합물을 염기, 예를 들면, 트리에틸아민, 탈수제, 예를 들면, 디사이클로헥실 카보디이미드 또는 카보닐 디이미다졸 및 알킬 아민, 디알킬아민, 예를 들면, 메틸아민, 디에틸아민, 피페리딘과 반응시켜 제조할 수 있다. 이들은 또한 당해 화합물을 산, 예를 들면, 황산 및 알킬카복실산, 예를 들면, 아세트산과 반응시키거나, 분자체가 첨가되는 것과 같은 탈수 조건하에 산 및 아릴카복실산, 예를 들면, 벤조산과 반응시켜 제조할 수 있다. 당해 조성물은 본 발명의 화합물을 약제학적으로 허용되는 프로드럭 형태로 함유할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "약제학적으로 허용되는 프로드럭" 또는 "프로드럭"은, 안전한 의학적 판단 범위 내에서 사람 및 하등 동물의 조직과 접촉시 부적합한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이 사용하기에 적합하고 적당한 유익/유해 비에 상응하고 의도된 용도에 유효한 본 발명의 화합물의 프로드럭을 나타낸다. 본 발명의 프로드럭은, 예를 들면, 혈액 중의 가수분해에 의해, 생체내에서 화학식 I의 모 화합물로 신속하게 전환될 수 있다. 문헌[참조: T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, V. 14 of the A.C.S. Symposium Series, and Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press (1987)]에 충분히 논의되어 있다.
본 발명은 화학식 I의 화합물에 생체내 생물전환에 의해 형성되거나 화학적으로 합성된 약제학적 활성 화합물을 고려한다.
생물학적 활성 측정
α7 nAChR로서의 본 발명의 대표적 화학물의 효과를 측정하기 위해, 본 발명의 화합물을 아래에 기재된 바와 같이 수행되는 [3H]-DPPB 결합 또는 [3H]-메틸리카코니틴(MLA; methyllycaconitine) 결합 검정(둘 다 α7NNR 결합의 척도)에 따라, 또한 [3H]-시티신(cytisine) 결합 검정(α4β2 상호작용의 척도)을 고려하여 평가하였다.
[ 3 H]-시티신 결합
결합 조건을 문헌[참조: Pabreza LA, Dhawan, S, Kellar KJ, [3H]-Cytisine Binding to Nicotinic Cholinergic Receptors in Brain, Mol. Pharm. 39: 9-12, 1991]에 기재된 과정으로부터 변경하였다. 소뇌를 제외한 래트 뇌로부터의, 막 함량이 풍부한 분획(ABS Inc., 델라웨어주 윌밍톤 소재)을 4℃에서 서서히 해동시키고 세척한 후, 30용적의 BSS-Tris 완충액(120mM NaCl/5mM KCl/2mM CaCl2/2mM MgCl2/50mM Tris-Cl, pH 7.4, 4℃)에 재현탁시켰다. 100 내지 200μg의 단백질 및 0.75 nM [3H]-시티신(30Ci/mmol; Perkin Elmer/NEN Life Science Products, 매사추세츠주 보스톤 소재)을 함유하는 샘플을 4℃에서 75분 동안 최종 용적 500μL로 항온처리하였다. 7개의 log-희석 농도의 각 화합물을 2회 반복 시험하였다. 10μM(-)-니코틴의 존재하에 비-특이적 결합을 측정하였다. 결합된 방사능을 96웰 여과 장치(Packard Instruments, 코넥티컷주 메리덴 소재)를 사용하여, 예비습윤화된 유리 섬유 필터 플레이트(Millipore, 매사추세츠주 베드포드 소재) 상으로 진공 여과에 의해 분리한 후, 2mL의 빙냉 BSS 완충액(120mM NaCl/5mM KCl/2mM CaCl2/2mM MgCl2)으로 신속히 세정하였다. 팩커드 마이크로신트(Packard MicroScint-20®) 신틸레이션 칵테일(40μL)을 각 웰에 첨가하고 팩커드 톱카운트(Packard TopCount®) 기기를 사용하여 방사능을 측정하였다. 마이크로소프트 엑셀(Microsoft Excel®) 소프트웨어의 비선형 회귀에 의해 IC50 값을 측정하였다. 쳉-프루소프(Cheng-Prusoff) 수학식을 사용하여 IC50 값으로부터 Ki 값(여기서, Ki = IC50/1+[리간드]/KD]이다)을 계산하였다.
[ 3 H]-메틸리카코니틴(MLA) 결합
결합 조건은 [3H]-시티신 결합의 경우와 유사하였다. 소뇌를 제외한 래트 뇌로부터의, 막 함량이 풍부한 분획(ABS Inc., 델라웨어주 윌밍톤 소재)을 4℃에서 서서히 해동시키고 세척한 후, 30용적의 BSS-Tris 완충액(120mM NaCl, 5mM KCl, 2mM CaCl2, 2mM MgCl2 및 50mM Tris-Cl, pH 7.4, 22℃)에 재현탁시켰다. 100 내지 200μg의 단백질, 5nM [3H]-MLA(25Ci/mmol; Perkin Elmer/NEN Life Science Products, 매사추세츠주 보스톤 소재) 및 0.1% 소 혈청 알부민(BSA, Millipore, 매사추세츠주 베드포드 소재)을 함유하는 샘플을 22℃에서 60분 동안 최종 용적 500μL로 항온처리하였다. 7개의 log-희석 농도의 각 화합물을 2회 반복 시험하였다. 10μM MLA의 존재하에 비-특이적 결합을 측정하였다. 결합된 방사능을 96웰 여과 장치(Packard Instruments, 코넥티컷주 메리덴 소재)를 사용하여, 2% BSA로 예비습윤화된 유리 섬유 필터 플레이트 상으로 진공 여과에 의해 분리한 후, 2mL의 빙냉 BSS로 신속히 세정하였다. 팩커드 마이크로신트-20® 신틸레이션 칵테일(40μL)을 각 웰에 첨가하고 팩커드 톱카운트® 기기를 사용하여 방사능을 측정하였다. 마이크로소프트 엑셀® 소프트웨어의 비선형 회귀에 의해 IC50 값을 측정하였다. 쳉-프루소프 수학식을 사용하여 IC50 값으로부터 Ki 값(여기서, Ki = IC50/1+[리간드]/KD]이다)을 계산하였다.
[3H]-DPPB 결합
α7nAChR 아형에 결합하는, [3H]-DPPB, [3H]-(S,S)-2,2-디메틸-5-(6-페닐-피리다진-3-일)-5-아자-2-아조니아비사이클로[2.2.1]헵탄 요오다이드를, 소뇌를 제외한 래트 뇌 또는 사람 피질로부터의, 막 함량이 풍부한 분획(ABS Inc., 델라웨어주 윌밍톤 소재)을 사용하여 측정하였다. 펠렛을 4℃에서 해동시키고 세척한 후, 30용적의 BSS-Tris 완충액(120mM NaCl, 5mM KCl, 2mM CaCl2, 2mM MgCl2 및 50mM Tris-Cl, pH 7.4, 4℃)에 폴리트론으로 7의 설정에서 재현탁시켰다. 100 내지 200μg의 단백질 및 0.5nM [3H]-DPPB(62.8Ci/mmol; R46V, Abbott Labs)을 함유하는 7log-희석 농도의 시험 화합물을 75분 동안 4℃에서 500㎕의 최종 용적으로 2회 항온처리하였다. 10μM 메틸리카코니틴의 존재하에 비-특이적 결합을 측정하였다. 결합된 방사능을 팩커트 세포 수집기를 사용하여 0.3% PEI로 예비침지된 밀리포어 멀티스크린(Millipore MultiScreenR) 수집 플레이트 위에서 수집하고, 2.5ml 빙냉 완충액으로 세척하고, 방사능을 팩커드 톱카운트 마이크로플레이트 베타 계수기를 사용하여 측정하였다. 마이크로소프트 엑셀® 또는 에세이 익스플로러(Assay Explorer)에서 비선형 회귀에 의해 IC50 값을 측정하였다. 쳉-프루소프 수학식을 사용하여 IC50 값으로부터 Ki 값(여기서, Ki = IC50/1+[리간드]/KD]이다)을 계산하였다. [3H]-DPPB는 하기 기재된 제조공정에 따라 수득하였다.
[메틸-3H]2,2-디메틸-5-(6-페닐-피리다진-3-일)-5-아자-2-아조니아비사이클로[2.2.1]헵탄; 요오다이드 제조
상기 [3H]-DPPB 결합 검정에 사용된 [메틸-3H]2,2-디메틸-5-(6-페닐-피리다진-3-일)-5-아자-2-아조니아비사이클로[2.2.1]헵탄; 요오다이드를 다음 공정에 따라 제조하였다.
단계 1: 3급-부틸(S,S)-5-(6-페닐-피리다진-3-일)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실레이트의 제조
트리에틸아민(20mL)을 톨루엔(50mL) 중의 3급-부틸(S,S)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실레이트(3.43g, 17.3mmol, Aldrich Chemical Company) 및 3-클로로-6-페닐피리다진(3.30g, 17.3mmol, Aldrich Chemical Company)의 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 질소하에 100℃에서 7일 동안 가열하였다. 암색 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 생성되는 침전물을 여과하여 분리하고, 톨루엔(15mL)으로 세척하고, 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 회백색 고체(3.00g)을 수득하였다. 여액을 농축하고, 잔사를, 에틸 아세테이트로 용출시키는, 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 추가의 생성물(0.41g, 전체 수율 3.41g, 56%)을 수득하였다: MS(DCI/NH3) m/z 353(M+H)+.
단계 2: (S,S)-2-메틸-5-(6-페닐-피리다진-3-일)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄의 제조
단계 1로부터 수득한 생성물(3.41g, 9.7mmol)을 포름산(20mL)에 용해시키고, 포르말린(37중량%, 1.0g, 12.3mmol)로 처리하였다. 혼합물을 100℃로 1시간 동안 가열하고, 갈색 용액을 실온으로 냉각하고, 진공하에 농축시켰다. 잔사를, CH2Cl2-CH3OH-NH4OH(95:5:1)로 용출시키는, 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체(2.50g, 96%)로서 수득하였다: MS(DCI/NH3) m/z 267(M+H)+.
단계 3: [3H]-(S,S)-2,2-디메틸-5-(6-페닐-피리다진-3-일)-5-아자-2-아조니아-비사이클로[2.2.1]헵탄 요오다이드([3H]-DPPB)의 제조
톨루엔 중의 [3H]메틸 요오다이드(0.1mL 중의 250mCi, 85Ci/mmol, American Radiolabeled Chemicals, Inc.)를 디클로로메탄(0.788mg, 0.45mL 중의 2.96mmol) 중의 단계 2로부터 수득한 생성물 용액과 합하였다. 바이알의 두껑을 덮고, 혼합물을 밤새 실온에서 반응시켰다. 메탄올을 첨가하고, 용매를 증발시켜 42 mCi를 수득하였다. 생성물을 HPLC 정제를 위해 메탄올에 용해시켰다.
단계 4: 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의한 정제
[3H]-DPPB 약 7 mCi를 증발 건조시키고, 잔사를 아세토니트릴:물:TFA(15:85:0.1) 총 약 4.5ml에 용해시켰다. 아질런트(Agilent) HPLC 시스템을 사용하여 페노메넥스 루나(Phenomenex Luna) C18(2) 컬럼(5μ, 250mm ×4.6mm ID) 위에서 주입당 약 0.9mL로 만들었다. [3H]-DPPB는 20분 이내에 10% B 내지 20% B(여기서, 유동상 A는 수중 0.1% 트리플루오로아세트산이고, 유동상 B는 아세토니트릴 중의 0.1% 트리플루오로아세트산이다)의 구배 유동상에 의해 약 1mL/분의 유속으로 용출시켰다. 피크 검출 및 크로마토그램은 275nm로 설정된 아질런트 가변 파장 UV 검출기로 수득하였다. 아질런트 분획 수집기를 사용하여 [3H]-DPPB를 함유하는 분획을 약 14분에서 수집하였다. 분획을 합하고, 용매를 진공하에 증발시켰다. 잔사를 200 프루프 에탄올(2mL)에 용해시켜 0.7mCi를 수득하였다.
단계 5: 순도 및 특이 활성의 측정
4구 펌프, 오토샘플러 및 광다이오드 어레이 UV 검출기로 이루어진 아질런트 1100 시리즈 HPLC 시스템을 사용하여 [3H]-DPPB를 검정하였다. 팩커드 라디오매틱(Packard Radiomatic) A 500 방사능 검출기를 HPLC 시스템에 연결시켰다. 방사능 검출을 위해, 500mL 유동 세포 및 3:1 비의 울티마-플로(Ultima-Flo) M 신틸레이션 칵테일:HPLC 유동상을 사용하였다. 분석은 페노메넥스 루나 C18(2) 컬럼(5μ, 250mm ×4.6mm ID)를 사용하여 수행하였다. 유동상은 10% B로 출발하여 20분 내에 20% B로 상승한 다음, 1분 이내에 90% B까지 상승하는 구배로 이루어져 있고, 90% B에서 9분 동안 유지하였다. 여기서, 유동상 A는 수 중의 0.1% 트리플루오로아세트산이고, 유동상 B는 아세토니트릴 중의 0.1% 트리플루오로아세트산이다. 유속은 약 1mL/분으로 설정하고, UV 검출은 275nm로 설정하였다.
[3H]-DPPB의 방사화학 순도는 98% 초과인 것으로 밝혀졌다. 특이 활성은 질량 분광계에 의해 62.78Ci/mmol인 것으로 측정되었다.
본 발명의 화합물들은 [3H]-MLA 검정으로 시험하는 경우 약 1nM 내지 약 10μM의 Ki 값을 갖고, 대부분은 1μM 미만의 Ki 값을 갖는다. 본 발명의 화합물들의 [3H]-시티신 결합 값은 약 1nM 내지 적어도 100μM 범위이다. 또는 [3H]-DPPB 검정으로 측정한 Ki 값은 Ki MLA 대신에 사용할 수 있다.
본 발명의 방법
본 발명의 화합물 및 조성물은 nAChR, 및 더욱 특히 α7 nAChR의 작용을 조절하는 데 유용하다. 특히, 본 발명의 화합물 및 조성물은 α7 nAChR에 의해 조절되는 장애를 치료 및 예방하는 데 유용할 수 있다. 전형적으로, 이들 장애는, 바람직하게는 본 발명의 화합물 또는 조성물을 단독으로 또는, 예를 들면, 치료학적 방식의 일부로서 다른 활성제와 병용하여 투여함으로써 포유동물에서 α7 nAChR을 선택적으로 조절하여 완화될 수 있다. 또한, 본 발명의 일부 화합물은 α7nAChR 이외에 α4β2 nAChR에 대해 친화성을 갖고, 또한 당해 수용체 아형 둘 다에서의 이중 친화성을 갖는 선택적 화합물은 유리한 효과를 가질 것으로 예상된다.
실시예에 특정화된 화합물들을 포함하되 이로 제한되지 않는 본 발명의 화합물은 nAChR, 및 더욱 특히 α7 nAChR에 대한 친화성을 갖는다. α7 nAChR 리간드로서, 본 발명의 화합물이 α7 nAChR-매개된 다수의 질환 또는 상태의 치료 및 예방에 유용할 수 있다.
예를 들면, α7 nAChR은 학습, 기억 및 주의력의 관점을 포함한 인식 기능을 향상시키는 데 중요한 역할을 하는 것으로 나타났다[참조: Levin, E.D., J. Neurobiol. 53: 633-640, 2002]. 이와 같이, α7 리간드는, 예를 들면, 정신분열증 관련된 인식 결핍 뿐만 아니라, 주의력 결핍 장애, 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD), 알츠하이머병(AD), 경도 인식 장애, 노인성 치매, AIDS 치매, 피크병, 루이체 관련된 치매 및 다운 증후군 관련된 치매를 포함하는 인식 장애의 치료에 적합하다.
또한, α7-함유 nAChR은 시험관내[참조: Jonnala, R. B. and Buccafusco, J. J., J. Neurosci. Res. 66: 565-572, 2001] 및 생체내[참조: Shimohama, S. et al., Brain Res. 779: 359-363, 1998] 둘다에서 니코틴의 신경보호 작용과 관련된 것으로 나타났다. 더욱 특히, 신경퇴행은 몇 가지 진행성 CNS 장애, 예를 들면, 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성 측색 경화증, 헌팅톤병, 루이체 관련된 치매(이로써 제한되는 것은 아님) 뿐만 아니라, 외상성 뇌손상에 기인하는 CNS 기능 감소에 근거한다. 예를 들면, 알츠하이머병과 관련된 β-아밀로이드 펩티드에 의한 α7 nAChR의 기능 손상은 당해 질환과 관련된 인식 결핍의 발전에서 중요한 인자로서 관련되어 있다[참조: Liu, Q.-S., Kawai, H., Berg, D. K., PNAS 98: 4734-4739, 2001]. α7 nAChR의 활성화는 이러한 신경독성을 차단하는 것으로 나타났다[참조: Kihara, T. et al., J. Biol. Chem. 276: 13541-13546, 2001]. 이와 같이, α7 활성을 향상시키는 선택적 리간드는 알츠하이머병 및 기타 신경퇴행성 질병의 결함을 저지할 수 있다.
정신분열증은 지각, 인식 및 감정의 이상을 특징으로 하는 복합 질병이다. 사망후 환자에서 이들 수용체의 결핍 측정을 포함하여, 이 질병에 대한 α7 nAChR의 관련성을 포함하는 중요한 증거가 있다[참조: Leonard, S. Eur. J. Pharmacol. 393: 237-242, 2000]. 감각 과정(동기)의 결핍은 정신분열증의 특징 중 하나이다. 이들 결핍은 α7 nAChR에서 작동하는 니코틴 수용체에 의해 정상화될 수 있다[참조: Adler L. E. et al., Schizophrenia Bull. 24: 189-202, 1998; Stevens, K. E. et al., Psychopharmacology 136: 320-327, 1998]. 따라서, α7 리간드는 정신분열증 치료에서 잠재력을 나타낸다.
새로운 혈관의 성장에 관련된 과정인 혈관형성은 유익한 전신 기능, 예를 들면, 상처 치료, 피부 이식물의 혈관신생, 및 순환 향상, 예를 들면, 혈관 폐색 주위의 순환의 증가에 있어서 중요하다. 니코틴과 같은 비-선택적 nAChR 작용제는 혈관형성을 촉진하는 것으로 나타났다[참조: Heeschen, C. et al., Nature Medicine 7: 833-839, 2001]. 개선된 혈관형성은 α7 nAChR의 활성화와 관련된 것으로 나타났다[참조: Heeschen, C. et al, J. Clin. Invest. 110: 527-536, 2002]. 따라서, α7 아형에 선택적인 nAChR 리간드는 개선된 부작용 프로파일을 갖는 혈관형성을 촉진하는 개선된 잠재력을 제공한다.
척수 내의 α7 nAChR 집단은 니코틴 화합물의 통증 경감 효과와 관련된 세로토닌 작동성 전달을 조절한다[참조: Cordero-Erausquin, M. and Changeux, J.-P. PNAS 98:2803-2807, 2001]. α7 nAChR 리간드는 통증 상태, 예를 들면, 급성 통증, 수술후 통증 및 만성 통증 상태, 예를 들면, 염증성 통증 및 신경병증성 통증의 치료에 대해 치료학적 잠재력을 나타낸다. 게다가, α7 nAChR은 염증 반응과 관련된 주요 마크로파아지의 표면 상에서 발현되며, α7 수용체의 활성화는 TNF 및 염증 반응을 개시하는 다른 시토킨의 방출을 억제한다[참조: Wang, H. et al Nature 421: 384-388, 2003]. 따라서, 선택적 α7 리간드는 TNF-매개된 질환, 예를 들면, 류마티스성 관절염, 크론병, 궤양성 결장염, 염증성 장질환, 기관 이식체 거부, 기관 이식과 관련된 급성 면역 질환, 기관 이식과 관련된 만성 면역 질환, 패혈증 쇼크, 독성 쇼크 증후군, 패혈증 증후군, 우울증 및 류마티스성 척추염을 포함하는 질환을 치료하는 데 잠재력을 입증한다.
포유동물의 정액 첨체 반응은 정액에 의한 난자의 수정에서 중요한 외포작용(exocytosis) 과정이다. 정액 세포 상의 α7 nAChR의 활성화는 첨체 반응에 필수적인 것으로 나타났다[참조: Son, J.-H. and Meizel, S. Biol. Reproduct. 68: 1348-1353 2003]. 결과적으로, 선택적 α7 제제는 생식능력 장애 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은 인식, 신경퇴행 및 정신분열증에 영향을 미치는 상태 또는 장애의 치료 및 예방에 특히 유용하다.
정신분열증과 관련된 인식 손상은 종종 환자가 정상적으로 기능하는 능력을 제한하며, 통상적으로 사용가능한 치료, 예를 들면, 비정형 항정신병제(antipsychotic)를 사용한 치료에 의해 적합하게 치료되지 않는 증상이다[참조: Rowley, M. et al., J. Med. Chem. 44: 477-501, 2001]. 이러한 인식 결핍은 특히 α7 수용체에서의 활성 감소와 함께, 니코틴 콜린 작동성 시스템의 기능장애와 관련되어 있다[참조: Friedman, J. I. et al., Biol Psychiatry, 51: 349-357, 2002]. 따라서, α7 수용체의 활성화제는 비정형 항정신병제로 치료중인 정신분열증 환자의 인식 기능을 향상시키기 위한 유용한 치료효과를 제공할 수 있다. 따라서, α7 nAChR 리간드와 비정형 항정신병제의 병용은 개선된 치료학적 유용성을 제공할 것이다. 적합한 비정형 항정신병제의 구체적인 예는 클로자핀, 리스페리돈, 올란자핀, 퀴에타핀, 지프라시돈, 조테핀, 일로페리돈 등을 포함하지만, 이로써 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 약제학적 조성물 중의 활성 성분의 실제 투여량은 특정 환자, 조성물 및 투여 방식에 대해 목적하는 치료 반응을 달성하기에 유효한 활성 화합물(들)의 양을 수득하도록 변화시킬 수 있다. 선택된 투여량은 특정 화합물의 활성, 투여 경로, 치료중인 상태의 중증도 및 치료중인 환자의 상태 및 이전 의료 이력에 따라 달라진다. 그러나, 목적하는 치료 효과를 달성하는 데 필요한 수준보다 더 낮은 수준으로 화합물의 투여를 개시하고, 목적하는 효과가 달성될 때까지 투여량을 점진적으로 증가시키는 것은 당해 분야의 기술 범위에 속한다.
상기 치료 또는 다른 치료에 사용되는 경우, 본 발명의 화합물 중의 하나의 치료학적 유효량은 순수한 형태로 사용될 수 있거나, 존재하는 경우, 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 아미드 또는 프로드럭 형태로 사용될 수 있다. 또한, 당해 화합물은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 유리한 화합물을 함유하는 약제학적 조성물로서 투여될 수 있다. "치료학적 유효량"의 본 발명의 화합물이라는 어구는 의학적 치료에 적용 가능한 적당한 유익/유해 비의, 장애를 치료하는 데 충분한 화합물의 양을 의미한다. 그러나, 본 발명의 화합물 및 조성물의 1일 총 사용량은 안전한 의학적 판단 범위 내에서 담당의사에 의해 결정될 것이다. 특정 환자에 대한 치료학적으로 유효한 특정 투여량은 치료중인 장애, 및 질환의 중증도; 사용되는 특정 화합물의 활성; 사용되는 특정 조성물; 환자의 연령, 체중, 일반 건강, 성별 및 식이; 투여 시간, 투여 경로 및 사용되는 특정 화합물의 분비 속도; 치료 기간; 사용되는 특정 화합물과 병용하여 또는 동시에 사용되는 약물; 및 의학 분야에 잘 알려진 유사한 요소들에 좌우될 것이다. 예를 들면, 목적하는 치료 효과를 달성하는 데 필요한 수준보다 더 낮은 수준에서 화합물의 투여를 개시하고, 목적하는 효과가 달성될 때까지 투여량을 점진적으로 증가시키는 것은 당해 분야의 기술 범위에 속한다.
사람 또는 하등 동물에게 투여되는 본 발명의 화합물의 1일 총 투여량의 범위는 약 0.010mg/체중kg 내지 약 1g/체중kg이다. 더욱 바람직한 투여량은 약 0.010mg/체중kg 내지 약 100mg/체중kg일 수 있다. 경우에 따라, 유효 1일 투여량을 투여 목적을 위해 다수 용량으로 나눌 수 있다. 결과적으로, 단일 용량 조성물은 1일 투여량을 구성하는 양 또는 약수의 용량을 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물은 수용체 활성을 변경하거나 시그널링하여 α7nAChR의 기능을 조절하는 α7nAChR 리간드이다. 본 발명의 화합물은 수용체의 기준 활성을 억제하거나 수용체 활성화 작용제의 작용을 완전히 차단하는 역 길항제일 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 α7nAChR 수용체를 부분적으로 차단하거나 부분적으로 활성화시키는 부분 작용제, 또는 수용체를 활성화시키는 작용제일 수 있다. α7 수용체에의 결합은 또한 기억, 세포보호, 유전자 전사 및 질환 변형에 대한 효과에 중요한 다양한 키나제 및 포스파타제 및 단백질-단백질 상호작용을 수반하는 주요 시그널링 과정을 유도한다. 따라서, 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물을 포유동물에게 투여하는 것은 α4β2, α7, 또는 α4β2와 α7 둘 다의 니코틴 아세틸콜린 수용체의 작용을 선택적으로 조절하는 방법을 제공한다.
추가로, 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물을 포유동물에게 투여하는 것은 주의력 결핍 장애, 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD), 알츠하이머병(AD), 경도 인식 장애, 노인성 치매, AIDS 치매, 피크병, 루이체 관련된 치매, 다운 증후군 관련된 치매, 근위축성 측색 경화증, 헌팅톤병, 외상성 뇌손상과 관련된 CNS 기능 저하, 급성 통증, 수술후 통증, 만성 통증, 염증성 통증, 신경병증 통증, 불임, 상처 치유와 관련된 신생 혈관 성장의 요구, 피부 이식물의 혈관신생과 관련된 신생 혈관 성장 요구, 및 순환, 보다 특히 혈관 폐색 주변의 순환 결핍, 류마티스성 관절염, 크론병, 궤양성 결장염, 염증성 장질환, 기관 이식 거부, 기관 이식과 관련된 급성 면역 질환, 기관 이식과 관련된 만성 면역 질환, 패혈증 쇼크, 독성 쇼크 증후군, 패혈증 증후군, 우울증 및 류마티스성 척추염으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 상태 또는 장애를 치료하거나 예방하는 방법을 제공한다. 보다 바람직하게는, 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물을 포유동물에게 투여하는 것은 인식 질환, 신경퇴행 및 정신분열증을 치료하는 방법을 제공한다. 추가로, 화학식 I의 화합물은 또한 비전형적 항정신병약과 병용 투여될 수 있다.
상기 상세한 설명 및 첨부 실시예는 단지 설명을 위한 것이며 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 간주되어서는 않되며, 본 발명의 범위는 첨부된 특허청구범위 및 이들의 등가물에 의해서만 제한되는 것으로 이해된다. 개시된 양태에 대한 다양한 변경 및 변형은 당해 기술분야의 통상의 지식을 가진 자에게 명백할 것이다. 이로 제한되는 것은 아니지만, 본 발명의 화학적 구조물, 치환체, 유도체, 중간체, 합성법, 제형 또는 사용방법에 관한 것들을 포함하는 이러한 변경 및 변형이 본 발명의 정신 및 범주로부터 벗어나지 않고 이루어질 수 있을 것이다.
관련 출원 정보
본 출원은 2006년 5월 19일자로 출원된 미국 특허원 제60/802,195호를 우선권으로 주장하며, 이의 전체 내용은 본원에서 참조로서 인용된다.

Claims (13)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 아미드 또는 프로드럭.
    화학식 I
    상기 화학식 I에서,
    n은 1, 2 또는 3이고,
    A는 N 또는 N+-O-이고,
    R은 수소, 알킬, 사이클로알킬알킬 또는 아릴알킬이고,
    L은 O, S 및 -N(Ra)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    Ar1은 6원 아릴 또는 6원 헤테로아릴 환이고,
    Ar2는 비사이클릭 헤테로아릴이고,
    Ra는 수소, 알킬 및 알킬카보닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    단, Ar1이 화학식 인 경우, L은 O 또는 S이다.
  2. 제1항에 있어서,
    Ar1이 화학식
    로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    여기서, R1, R2, R3, R4 및 R5는 독립적으로 아실, 아실옥시, 알케닐, 알콕시, 알콕시알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카보닐, 알콕시이미노, 알콕시설포닐, 알킬, 알킬설포닐, 알키닐, 아미노, 카복시, 시아노, 포르밀, 할로알콕시, 할로알킬, 할로, 하이드록시, 하이드록시알킬, 머캅토, 니트로, 티오알콕시, -NRgRj, (NRgRj)알킬, (NRgRj)알콕시, (NRgRj)카보닐 및 (NRgRj)설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    Rg 및 Rj는 각각 독립적으로 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물.
  3. 제1항에 있어서,
    Ar2가 화학식
    로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    여기서, Z1, Z2, Z3 및 Z4는 각각 독립적으로 질소이거나 탄소이고, 여기서, 탄소원자는 수소, 할로겐, 알킬, -ORc, -알킬-ORc, -NRdRe 및 -알킬-NRdRe로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 임의로 치환되고,
    Rb는 수소, 알킬 및 알킬카보닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    Rc는 알킬이고,
    Rd 및 Re는 각각 독립적으로 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 알케닐, 알콕시, 알콕시알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카보닐, 알콕시이미노, 알콕시설포닐, 알킬, 알킬카보닐, 알킬카보닐옥시, 알킬설포닐, 알키닐, 카복시, 시아노, 포르밀, 할로알콕시, 할로알킬, 할로, 수소, 하이드록시, 하이드록시알킬, 머캅토, 니트로, 티오알콕시, -NRgRj, (NRgRj)알킬, (NRgRj)알콕시, (NRgRj)카보닐 및 (NRgRj)설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    Rg 및 Rj는 각각 독립적으로 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물.
  4. 제2항에 있어서,
    A가 N이고, R이 메틸 또는 수소이고, L이 O이고, n이 2이고, Ar2가 화학식
    으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물.
  5. 제2항에 있어서, A가 N이고, R이 메틸 또는 수소이고, L이 O이고, n이 2이고, Ar1이 화학식 인, 화학식 I의 화합물.
  6. 제2항에 있어서,
    A가 N이고, R이 메틸 또는 수소이고, L이 O이고, n이 2이고, Ar1이 화학식 이고,
    Ar2가 화학식 인, 화학식 I의 화합물.
  7. 제1항에 있어서,
    5-{6-[(엔도)-8-메틸-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시]-피리다진-3-일}-1H-인돌;
    (엔도)-3-(6-벤조[b]티오펜-5-일-피리다진-3-일옥시)-8-메틸-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥탄;
    (엔도)-3-[6-(벤조푸란-5-일)-피리다진-3-일옥시]-8-메틸-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥탄;
    6-{6-[(엔도)-8-메틸-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시]-피리다진-3-일}-1H-인돌;
    5-{6-[(엔도)-8-메틸-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시]-피리다진-3-일}-1H-인다졸;
    1-메틸-5-{6-[(엔도)-8-메틸-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시]-피리다진-3-일}-1H-인돌;
    5-{6-[(엔도)-8-메틸-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시]-피리다진-3-일}-2-트리플루오로메틸-1H-인돌;
    5-{6-[(엑소)-8-메틸-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시]-피리다진-3-일}-1H-인돌;
    5-{5-[(엔도)-8-메틸-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시]-피리딘-2-일}-1H-인돌;
    (엔도)-3-(6-벤조[b]티오펜-5-일-피리딘-3-일옥시)-8-메틸-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥탄;
    5-{5-[(엑소)-8-메틸-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시]-피리딘-2-일}-1H-인돌;
    (엑소)-3-[6-(벤조푸란-5-일)-피리딘-3-일옥시]-8-메틸-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥탄;
    5-{5-[(엑소)-8-메틸-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시]-피리딘-2-일}-1H-인다졸;
    5-{5-[(엑소)-8-메틸-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시]-피리딘-2-일}-2-트리플루오로메틸-1H-인돌;
    4-{5-[(엑소)-8-메틸-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시]-피리딘-2-일}-1H-인돌;
    5-{6-[(엔도)-8-메틸-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시]-피리딘-3-일}-1H-인돌;
    (엔도)-3-(5-벤조[b]티오펜-5-일-피리딘-2-일옥시)-8-메틸-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥탄;
    5-{6-[(엑소)-8-메틸-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시]-피리딘-3-일}-1H-인돌;
    [6-(1H-인돌-5-일)-피리딘-3-일]-[(엔도)-8-메틸-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일]-아민;
    [6-(벤조푸란-5-일)-피리딘-3-일]-[(엔도)-8-메틸-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일]-아민;
    [(엔도)-8-메틸-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일]-[6-(2-트리플루오로메틸-1H-인돌-5-일)-피리딘-3-일]-아민;
    [6-(1H-인다졸-5-일)-피리딘-3-일]-[(엔도)-8-메틸-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일]-아민;
    [6-(1H-인돌-4-일)-피리딘-3-일]-[(엔도)-8-메틸-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일]-아민;
    [(엔도)-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일]-[6-(1H-인돌-5-일)-피리딘-3-일]-아민;
    [4-(1H-인돌-5-일)-페닐]-[(엔도)-8-메틸-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일]-아민;
    [4-(1H-인다졸-5-일)-페닐]-[(엔도)-8-메틸-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일]-아민;
    [(엔도)-8-메틸-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일]-[4-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-페닐]-아민;
    (4-벤조[b]티오펜-5-일-페닐)-[(엔도)-8-메틸-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일]-아민;
    [4-(벤조푸란-5-일)-페닐]-[(엔도)-8-메틸-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일]-아민;
    [4-(1H-인돌-4-일)-페닐]-[(엔도)-8-메틸-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일]-아민;
    [3-(1H-인돌-5-일)-페닐]-[(엔도)-8-메틸-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일]-아민;
    [3-(1H-인돌-4-일)-페닐]-[(엔도)-8-메틸-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일]-아민;
    5-{6-[(엔도)-8-메틸-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시]-피리다진-3-일}-2-트리플루오로메틸-1H-인돌;
    4-{6-[(엑소)-8-메틸-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시]-피리다진-3-일}-1H-인돌;
    5-{6-[(엑소)-8-메틸-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시]-피리딘-3-일}-1H-인돌;
    5-{6-[(엑소)-8-메틸-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시]-피리딘-3-일}-2-트리플루오로메틸-1H-인돌;
    4-{6-[(엑소)-8-메틸-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시]-피리다진-3-일}-1H-인돌;
    6-{5-[(엑소)-8-메틸-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시]-피리딘-2-일}-1H-인돌;
    5-{5-[(엔도)-8-메틸-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시]-피라진-2-일]-1H-인돌;
    4-{5-[(엔도)-8-메틸-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시]-피라진-2-일]-1H-인돌;
    6-{5-[(엔도)-8-메틸-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시]-피라진-2-일]-1H-인돌;
    [6-(1H-인돌-6-일)-피리딘-3-일]-[(엔도)-8-메틸-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일]-아민;
    5-{6-[(엔도)-9-메틸-9-아자비사이클로[3.3.1]노난-3-일옥시]피리다진-3-일}-1H-인돌;
    (엔도)-3-[6-(벤조[b]티오펜-5-일)피리다진-3-일옥시]-9-메틸-9-아자비사이클로[3.3.1]노난;
    5-{5-[(엔도)-8-메틸-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시]-피라진-2-일}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘;
    5-{5-[(엑소)-8-메틸-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시]-피리딘-2-일}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘;
    5-{5-[(엑소)-8-메틸-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시]-피리딘-3-일}-1H-인돌;
    5-{5-[(엑소)-8-메틸-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시]-피라진-2-일}-1H-인돌;
    4-{5-[(엑소)-8-메틸-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시]-피라진-2-일}-1H-인돌;
    6-{5-[(엑소)-8-메틸-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시]-피라진-2-일}-1H-인돌;
    (엔도)-N-(5-(1H-인돌-5-일)피리딘-3-일)-8-메틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-아민;
    (엔도)-N-(5-(1H-인돌-4-일)피리딘-3-일)-8-메틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-아민;
    (엔도)-N-(5-(1H-인돌-6-일)피리딘-3-일)-8-메틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-아민;
    (엔도)-N-{5-[2-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-5-일]피리딘-3-일}-8-메틸-8- 아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-아민;
    5-{5-[(엔도)-8-메틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-일옥시]피리딘-2-일}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘;
    5-{5-[(엔도)-8-메틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-일옥시]피리딘-2-일}인돌린-2-온;
    5-{5-[(엔도)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-일옥시]피리딘-2-일}-1H-인돌;
    (1R,3r,5S,8s)-3-(6-(1H-인돌-5-일)피리딘-3-일옥시)-8-메틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄 8-옥사이드;
    (1R,3r,5S,8r)-3-(6-(1H-인돌-5-일)피리딘-3-일옥시)-8-메틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄 8-옥사이드;
    4-{5-[(엔도)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-일옥시]피리딘-2-일}-1H-인돌;
    5-{5-[(엑소)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-일옥시]피리딘-2-일}-1H-인돌;
    5-{5-[(엔도)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-일옥시]피리딘-2-일}인돌린-2-온;
    5-{5-[(엔도)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-일옥시]피리딘-2-일}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘;
    5-{5-[(엑소)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-일옥시]피리딘-2-일}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물.
  8. 치료학적 유효량의 제1항의 화합물을 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는 약제학적 조성물.
  9. 유효량의 제1항의 화합물을 투여함을 포함하여, 포유동물에서 α7 니코틴 아세틸콜린 수용체, α4β2 니코틴 아세틸콜린 수용체 또는 α7과 α4β2 니코틴 아세틸콜린 수용체 둘 다의 작용을 선택적으로 조절하는 방법.
  10. 제1항의 화합물을 투여하는 단계를 포함하여, 주의력 결핍 장애, 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD), 알츠하이머병(AD), 경도 인식 장애(mild cognitive impairment), 노인성 치매, AIDS 치매, 피크병(Pick' disease), 루이체 관련된 치매(dementia associated with Lewy bodies), 다운 증후군 관련된 치매, 근위축성 측색 경화증, 헌팅톤병, 외상성 뇌손상과 관련된 CNS 기능 저하, 급성 통증, 수술후 통증, 만성 통증, 염증, 염증성 통증, 신경병증 통증, 불임, 상처 치유와 관련된 신생 혈관 성장의 요구, 피부 이식물의 혈관신생과 관련된 신생 혈관 성장 요구, 및 순환 결핍, 류마티스성 관절염, 크론병, 궤양성 결장염, 염증성 장질환, 기관 이식 거부, 기관 이식과 관련된 급성 면역 질환, 기관 이식과 관련된 만성 면역 질환, 패혈증 쇼크, 독성 쇼크 증후군, 패혈증 증후군, 우울증 및 류마티스성 척추염으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 상태 또는 장애를 치료하거나 예방하는 방법.
  11. 제10항에 있어서, 상태 또는 장애가 인식 장애, 신경퇴행 및 정신분열증으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  12. 제10항에 있어서, 제1항의 화합물을 비정형 항정신병제와 병용하여 투여함을 추가로 포함하는 방법.
  13. 제10항에 있어서, 제1항의 화합물을 주의력 결핍 과잉행동 장애 및 알츠하이머병과 같은 기타 인식 장애의 치료에 사용되는 의약과 병용하여 투여함을 추가로 포함하는 방법.
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