MX2008014672A - Derivados de alcano azabiciclico sustituidos con bicicloheterociclo fusionado activos en el sistema nervioso central. - Google Patents

Derivados de alcano azabiciclico sustituidos con bicicloheterociclo fusionado activos en el sistema nervioso central.

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MX2008014672A
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Christopher L Lynch
Tao Li
Murali Gopalakrishnan
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Abstract

La presente invención se refiere a derivados de alcano azabicíclico sustituidos con bicicloheterociclo fusionado de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, amida, o profármaco del mismo, en donde n es 1, 2 ó 3 A es N o N+-O-; R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilalquilo y arialquilo: L se selecciona del grupo que consiste de O, S, y -N(Ra)-; Ar1 es un anillo arilo de 6 miembros o heteroarilo de 6 miembros; y Ar2 es un heteroarilo bicíclico; y Ra se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo y alquilcarbonilo; siempre que si Ar1 es de la Fórmula (II), entonces L es O u S. también se describen composiciones que comprenden dichos compuestos, y métodos para tratar condiciones y trastornos que utilizan dichos compuestos y composiciones.

Description

DERIVADOS DE ALC ANO AZABICICLICO SUSTITUIDOS CON BICICLOHETEROCICLO FUSIONADO ACTIVOS EN EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL Información de una solicitud relacionada Esta solicitud reclama prioridad de la Solicitud de Patente de los EE.UU. N°: 60/802.195 presentada el 19 de mayo, 2006, cuyos contenidos se incorporan en la presente a modo de referencia.
Campo Técnico La invención se relaciona con derivados de alcano azabicíclico sustituidos con bicicloheterociclo fusionado, con composiciones que comprenden dichos compuestos y con métodos de tratamiento de afecciones y trastornos usando dichos compuestos y composiciones.
Descripción de la tecnología relacionada Los receptores nicotínicos de acetilcolina (nAChRs) están ampliamente distribuidos en ambos sistemas nerviosos central (CNS) y periférico (PNS). Dichos receptores cumplen un rol importante en la regulación de la función del CNS, en particular porque modulan la liberación de un amplio rango de neurotransmisores, incluyendo, pero no necesariamente en un sentido limitativo, acetilcolina, norepinefrina, dopamina, serotonina y GABA. En consecuencia, los k receptores nicotínicos intervienen en un rango muy amplio de efectos fisiológicos y se han buscado para el tratamiento terapéutico de trastornos relacionados con la función cognitiva, el aprendizaje y la memoria, neurodegeneración, dolor e inflamación, psicosis y filtrado sensorial, humor y emoción, entre otros. Existen muchos subtipos del nAChR en el CNS y periférico. Cada subtipo tiene un efecto diferente sobre la regulación de la función fisiológica general. Típicamente, los nAChR son canales iónicos construidos a partir de un ensamblaje pentamérico de subunidades proteicas. Se han identificado al menos 12 subunidades proteicas, a2-a10 y ß2-ß14, en el tejido neuronal. Estas subunidades proveen una gran variedad de combinaciones homoméricas y heteroméricas que son responsables de los diversos subtipos de receptores. Por ejemplo, el receptor predominante que es responsable de la unión de gran afinidad de nicotina en tejido de cerebro tiene la composición (a4)2(ß2)3 (el subtipo a4ß2), en tanto otra gran población de receptores está compuesta por receptores homoméricos (a7)5 (el subtipo a7). Determinados compuestos, con la nicotina alcaloide de plantas, interactúan con todos los subtipos de los nAChR, responsables de los efectos fisiológicos de este compuesto. Aunque se ha demostrado que la nicotina tiene muchas actividades biológicas, no todos los efectos mediados por nicotina resultan deseables. Por ejemplo, la nicotina ejerce efectos secundarios gastrointestinales y cardiovasculares que interfieren a dosis terapéuticas, y su naturaleza adictiva y toxicidad aguda son bien conocidas. Los ligandos que son selectivos para la interacción con solamente determinados subtipos del nAChR ofrecen el potencial para lograr efectos terapéuticos beneficiosos con un margen mejorado de seguridad. Se ha demostrado que los nAChR a7 y a4ß2 cumplen un rol significativo en la mejora de la función cognitiva, incluyendo aspectos de aprendizaje, memoria y atención (Levin, E.D., J. Neurobiol. 53: 633-640, 2002). Por ejemplo, los nAChR a7 se han ligado con condiciones y trastornos relacionados con el trastorno de déficit de atención, el trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD), mal de Alzheimer (AD), deterioro cognitivo leve, demencia senil, demencia asociada con cuerpos de Lewy, demencia asociada con el síndrome de Down, demencia por SIDA, enfermedad de Pick, así como déficits cognitivos asociados con esquizofrenia, entre otras actividades sistémicas. El subtipo de receptor a4ß2 está relacionado con la atención, el conocimiento, la esquizofrenia, la epilepsia y el control del dolor (Paterson y Norberg, Progress in Neurobiology 61 75-111, 2000). La actividad en ambos nAChR a7 y a4ß2 puede ser modificada o regulada por la administración de ligandos de nAChR selectivos del subtipo. Los ligandos pueden exhibir propiedades antagonistas, agonistas o agonistas parciales. También se conocen compuestos que funcionan como moduladores alostéricos positivos. Aunque se conocen compuestos que demuestran actividad no selectiva para un rango de subtipos de receptores nicotínicos incluyendo los nAChRs a4ß2 y a7, sería beneficioso proveer compuestos que interactúan selectivamente con nAChR neuronales que contienen a7, nAChR a4ß2 o ambos nAChR a7 y a4ß2 en comparación con otros subtipos.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La invención se refiere a compuestos azabicíclicos sustituidos con bicicloheterociclos fusionados asi como a composiciones que comprenden a dichos compuestos y a un método de uso de los mismos. Un aspecto de la presente invención está dirigido a un compuesto de la fórmula (I) o una sal aceptable para uso farmacéutico, éster, amida o profármaco del mismo, en donde n es 1 , 2 ó 3; A es N o N + -0'; R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilalquilo y arilalquilo; L se selecciona del grupo que consiste de O, S y -N(Ra)-; Ar es un anillo arilo de 6 miembros o heteroarilo de 6 miem ros; Ar2 es un heteroarilo bicíclico; y Ra se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo y alquilcarbonilo; con la salvedad de que si Ar es entonces L es O o S. Otro aspecto de la invención se relaciona con composiciones farmacéuticas que comprenden a los compuestos de la invención. Dichas composiciones pueden administrarse de acuerdo con a método de la invención, típicamente como parte de un régimen terapéutico para el tratamiento o la prevención de afecciones y trastornos relacionados con la actividad nAChR y, más particularmente, con la actividad nAChR a7. Aún otro aspecto de la invención se relaciona con un método para modular selectivamente la actividad nAChR, por ejemplo la actividad nAChR a7. El método es de utilidad para tratar y/o prevenir las afecciones y los trastornos relacionados con la modulación de la actividad de nAChR a7 en mamíferos. Más particularmente, el método es de utilidad para las afecciones y los trastornos relacionados con el trastorno de déficit de atención, el trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD), mal de Alzheimer (AD), deterioro cognitivo leve, demencia senil, demencia por SIDA, enfermedad de Pick, demencia asociada con cuerpos de Lewy, demencia asociada con el síndrome de Down, esclerosis amiotrófica lateral, enfermedad de Huntington, función disminuida del CNS asociada con lesión por traumatismo de cerebro, dolor agudo, dolor post-quirúrgico, dolor crónico, dolor inflamatorio, dolor neuropático, esterilidad, necesidad de crecimiento de vasos sanguíneos nuevos asociado con la cicatrización de heridas, necesidad de crecimiento de vasos sanguíneos nuevos asociado con la vascularización de injertos de piel y falta de circulación, más particularmente la circulación alrededor de una oclusión vascular, entre otras, actividades sistémicas, por ejemplo la respuesta inflamatoria mediada por TNF. Asimismo, en la presente se describen compuestos, composiciones que comprenden a los compuestos y los métodos para tratar o prevenir afecciones y trastornos mediante la administración de dichos compuestos.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Definición de términos Determinados términos usados en la memoria descriptiva hacen referencia a las siguientes definiciones, según se detalla a continuación. El término "acilo", según se usa en la presente, hace referencia a un grupo alquilo, según se lo define en la presente, unido a la porción molecular progenitora a través de un grupo carbonilo, según se lo define en la presente. Los ejemplos representati os de alquilcarbonilo incluyen, pero en un sentido no limitativo, acetilo, 1-oxopropilo, 2,2-dimetil-1 -oxopropilo, 1-oxobutilo y 1 -oxopentilo. El término " a c i I o x i " , según se usa en la presente, hace referencia a un grupo acilo, según se lo define en la presente, unido a la porción molecular progenitora a través de un átomo de oxígeno. Los ejemplos representativos de aciloxi incluyen, pero en un sentido no limitativo, acetiloxi, propioniloxi e isobutiriloxi. El término "alquenilo", según se usa en la presente, se refiere a un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene entre 2 y 10 carbonos, y que contiene al menos un enlace doble carbono-carbono formado al quitar dos hidrógenos. Los ejemplos representativos de alquenilos incluyen, sin limitaciones, etenilo, 2-propenilo, 2-metil-2-propenilo, 3-butenilo, 4-pentenilo, 5-hexenilo, 2-heptenilo, 2-metil-1 -heptenilo y 3-decenilo. El término "alcoxi", según se usa en la presente, hace referencia a un grupo alquilo, según se lo define en la presente, unido a la porción molecular progenitora a través de un átomo de oxígeno. Los ejemplos representativos de alcoxilo incluyen, sin limitaciones, metoxo, etoxi, propoxi, 2-propoxi, butoxi, ter-butoxi, pentiloxi y hexiloxi. El término "alcoxialcoxi", según se usa en la presente, se refiere a un grupo alcoxi, según se define en la presente, unido a la porción molecular principal a través de otro grupo alcoxi, según se define en la presente. Los ejemplos representativos de alcoxialcoxi incluyen, pero en un sentido no limitativo, ter-butoximetoxi, 2-etoxietoxi, 2-metoxietoxi y metoximetoxi. El término "alcoxialquilo" , según se usa en la presente, hace referencia a un grupo alcoxi, según se lo define en la presente, unido a la porción molecular progenitora a través de un grupo alquilo, según se lo define en la presente. Los ejemplos representativos de alcoxialquilo incluyen, sin limitaciones, ter-butoximetilo, 2-etoxietilo, 2-metoxieti lo y metoximetilo. El término "alcoxicarbonilo" según se usa en la presente, se refiere a un grupo alcoxi, definido en la presente, unido a una porción de la molécula principal a través de un grupo carbonilo, representado por -C(O)-, definido en la presente. Los ejemplos representativos de alcoxicarbonilo incluyen, pero en un sentido no limitativo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo y ter-butoxicarbonilo. El término "alcoxiimino" según se usa en la presente, se refiere a un grupo alcoxi, definido en la presente, unido a una porción de la molécula principal a través de un grupo ¡mino, definido en la presente. Los ejemplos representativos de alcoxiimino incluyen, pero en un sentido no limitativo, etoxi(imino)metilo y metoxi(imino)metilo. El término "alcoxisulfonilo", según se usa en la presente, hace referencia a un grupo alcoxi, según se lo define en la presente, unido a la porción molecular progenitora a través de un grupo sulfonilo, según se lo define en la presente. Los ejemplos representativos de alcoxisulfonilo incluyen, pero en un sentido no limitativo, metoxisulfonilo, etoxisulfonilo y propoxisulfonilo. El término "alquilo", según se usa en la presente, se refiere a un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene entre 1 y 6 átomos de carbono. Los ejemplos representativos de alquilo incluyen, pero en un sentido no limitativo, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo, ter-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo y n-hexilo. El término "alquilcarbonilo", según se usa en la presente, se refiere a un grupo alquilo, según se define en la presente, unido a la porción molecular principal a través de un grupo carbonilo, según se define en la presente. Los ejemplos representativos de alquilcarbonilo incluyen, pero en un sentido no limitativo, acetilo, 1-oxopropilo, 2,2-dimetil-1 -oxopropilo, 1-oxobutilo y 1 -oxopentilo. El término "alquilcarboniloxi", según se usa en la presente, se refiere a un grupo alquilcarbonilo, según se define en la presente, unido a la porción molecular principal a través de un átomo de oxígeno. Los ejemplos representativos de alquilcarboniloxi incluyen, pero en un sentido no limitativo, acetiloxi, etilcarboniloxi y ter-butilcarboniloxi. El término "alquilsulfonilo" según se usa en la presente, se refiere a un grupo, definido en la presente, unido a una porción de la molécula principal a través de un grupo sulfonilo, definido en la presente. Los ejemplos representativos de alquilsulfonilo incluyen, pero en un sentido no limitativo, metilsulfonilo y etilsulfonilo. El término "alquiltio", según se usa en la presente, hace referencia a un grupo alquilo, según se lo define en la presente, unido a la porción molecular progenitora a través de un átomo de azufre. Los ejemplos representativos de alquiltio incluyen, pero en un sentido no limitativo, metiltio, etiltio, ter-butiltio y hexiltio. El término "alquinilo" según se usa en la presente, se refiere a un grupo de cadena hidrocarbonada lineal o ramificada que contiene entre 2 y 10 átomos de carbono y que contiene al menos un enlace triple carbono-carbono. Los ejemplos representativos de alquinilo incluyen, pero en un sentido no limitativo, acetilenilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 3-butinilo, 2-pentinilo y 1-butinilo. El término "amido", según se usa en la presente, se refiere a un grupo amino, alquilamino o dialquilamino unido a la porción molecular principal a través de un grupo carbonilo, según se lo define en la presente. Los ejemplos representativos de amido incluyen, pero en un sentido no limitativo, aminocarbonilo, metilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo y etilmetilaminocarbonilo.
El término "arilo", según se usa en la presente, se refiere a un sistema de anillos aromático monocíclico o bicíclico. Los ejemplos representativos de arilo incluyen, pero en un sentido no limitativo, fenilo y naftilo. Los grupos arilo de esta invención están sustituidos con 0, 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados de manera independiente entre acilo, aciloxi, alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxiimino, alcoxisulfonilo, alquilo, alquilsulfonilo, alquinilo, amino, carboxi, ciano, formilo, haloalcoxi, haloalquilo, halo, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, nitro, tioalcoxi, -NRgRj, (NRgRj)alquilo, (NRgRj)alcoxi, (NRgRj)carbonilo y (NRgRj)sulfonilo, en donde Rg y j se seleccionan, cada uno de manera independiente, entre el grupo que consiste de hidrógeno y alquilo. El término "arilcarbonilo", según se usa en la presente, se refiere a un grupo arilo, según se lo define en la presente, o un grupo bencilo unido a la porción molecular principal a través de un grupo carbonilo, representado por -C(O)-, según se lo define en la presente. Los ejemplos representativos de arilcarbonilo incluyen, pero en un sentido no limitativo, fenilcarbonilo y bencilcarbonilo. El término "ariloxicarbonilo", según se usa en la presente, se refiere a un grupo aril-O-, en donde el arilo de a ri 1-0- es como se lo define en la presente, o un grupo benciloxilo unido a la porción molecular principal a través de un grupo carbonilo, representado por -C(0)-, según se lo define en la presente. Los ejemplos representativos de ariloxicarbonilo incluyen, pero en un sentido no limitativo, fenoxicarbonilo y benciloxicarbonilo. El término "arilsulfonilo", según se usa en la presente, se refiere a un grupo sulfonilo, definido en la presente, unido a una porción de la molécula principal a través de un grupo sulfonilo, definido en la presente. Los ejemplos representativos de arilsulfonilo incluyen, pero en un sentido no limitativo, fenilsulfonilo, (metilaminofenil)sulfonilo, (dimetilaminofenil)sulfonilo y (naftil)sulfonilo. El término "carbonilo" según se usa en la presente, se refiere a un grupo -C(O)-. El término "carboxi", según se usa en la presente, se refiere a un grupo -C02H. El término "ciano" según se usa en la presente, se refiere a un grupo -CN. El término "formilo" según se usa en la presente, se refiere a un grupo -C(0)H. El término "halo" o "halógeno", según se usa en la presente, se refiere a -Cl, -Br, -I o -F. El término "haloalcoxi" según se usa en la presente, se refiere a por lo menos un halógeno, definido en la presente, unido a una porción de la molécula principal a través de un grupo alcoxi, definido en la presente. Los ejemplos representativos de haloalcoxilo incluyen, sin limitaciones, clorometoxilo, 2-f luoroetoxilo, trifluorometoxilo y pentafluoroetoxilo. El término "haloalquilo", según se usa en la presente, hace referencia a al menos un halógeno, según se lo define en la presente, unido a la porción molecular progenitora a través de un grupo alquilo, según se lo define en la presente. Los ejemplos representativos de haloalquilo incluyen, sin limitaciones, clorometilo, 2-f I uo roet i I o , trifluorometilo, pentafluoroetilo y 2-cloro-3-fluoropentilo. El término "heteroarilo" se refiere a un anillo aromático de cinco o seis miembros que contiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos heterogéneos seleccionados de manera independiente entre el grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre. Los grupos heteroarilo están unidos a la porción molecular principal a través de un átomo de carbono o nitrógeno. Los ejemplos representativos de heteroarilo incluyen, pero en un sentido no limitativo, furilo, imidazolilo, indazolilo, benzotiozolilo, ¡soxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo, triazinilo y triazolilo. Los grupos heteroarilo de la invención están sustituidos con 0, 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de manera independiente entre alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxisulfonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, alquilsulfonilo, alquiltio, alquinilo, carboxi, ciano, formilo, haloalcoxi, haloalquilo, halo, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, nitro, -NRgRj, (NRgRj)alquilo, (NRgRj)alcoxi, (NRgRj)carbonilo y (NRgRj)sulfonilo, en donde Rg y Rj se seleccionan, cada uno de manera independiente, entre el grupo que consiste de hidrógeno y alquilo. El término "heteroarilo bicíclico" se refiere a anillos aromáticos bicíclicos fusionados de nueve y diez miembros que contienes 1 , 2, 3 ó 4 átomos heterogéneos seleccionados de manera independiente entre el grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre. Los grupos heteroarilo bicíclicos están unidos a la porción molecular principal a través de un átomo de carbono o nitrógeno. Los ejemplos representativos de anillos heteroarilo bicíclicos incluyen, pero en un sentido no limitativo, indolilo, benzotiazolilo, benzof uranilo, isoquinolinilo y quinolinilo. Los grupos heteroarilo bicíclicos de la invención están sustituidos con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de manera independiente entre alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxisulfonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, alquilsulfonilo, alquiltio, alquinilo, carboxi, ciano, formilo, haloalcoxi, haloalquilo, halo, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, nitro, -NRgR¡, (NRgRj)alquilo, (NRgRj)alcoxi, (NRgRj)carbonilo y (NRgRj)sulfonilo, en donde Rg y R¡ se seleccionan, cada uno de manera independiente, entre el grupo que consiste de hidrógeno y alquilo. El término "heterociclo" o "heterocíclico" según se usa en la presente, se refiere a un heterociclo monocíclico o un heterociclo bicíclico. El heterociclo monocíclico es un anillo de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros que contiene al menos un átomo heterogéneo seleccionados de manera independiente entre el grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre. El anillo de 3 ó 4 miembros contiene 1 átomo heterogéneo seleccionado del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre. El anillo de 5 miembros contiene cero o un enlace doble y uno, dos o tres átomos heterogéneos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre. El anillo de 6 ó 7 miembros contiene cero, uno o dos enlaces dobles y uno, dos o tres átomos heterogéneos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre. El heterociclo monocíclico está unido a la porción molecular principal a través de cualquier átomo de carbono o cualquier átomo de nitrógeno contenido en el heterociclo monocíclico. Los ejemplos representativos de heterociclos monociclicos incluyen, sin limitaciones, azetidinilo, azepanilo, aziridinilo, diazepanilo, 1 , 3-dioxanilo, 1 , 3-dioxolanilo, 1,3-ditiolanilo, 1 ,3-ditianilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, isotiazolinilo, isotiazolidinilo, isoxazolinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, oxadiazolinilo, oxadiazolidinilo, oxazolinilo, oxazolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, piranilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, tiadiazolinilo, tiadiazolidinilo, tiazolinilo, tiazolidinilo, tiomorfolinilo, 1 , 1 -dioxidotiomorfolinilo (tiomorfolin sulfona), tiopiranilo y tritianilo. El heterociclo bicíclico es un heterociclo monocíclico que está fusionado a un anillo cicloalquilo, un anillo heteroarilo u otro anillo heterocíclico, o bien, está formado por una cadena de alquilo unida a dos carbonos no adyacentes contenidos en el anillo heterocíclico monocíclico. El heterociclo bicíclico está unido a la porción molecular principal a través de cualquier átomo de carbono o cualquier átomo de nitrógeno contenido en el heterociclo monocíclico. Los ejemplos representativos de heterociclo bicíclico incluyen, pero en un sentido no limitativo, azabiciclo[3.1.1 jheptano, azabiciclo[3.2.1 joctano, 1 ,3-benzodioxolilo, 1 ,3-benzoditiolilo, 2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxinilo, 2,3-dihidro-1-benzofuranilo, 2,3-dihidro-1-benzotienilo, 2,3-dihidro-1 H-indolilo y 1 ,2,3,4-tetrahidroquinolinilo. Los grupos heterocícl icos de la invención están sustituidos con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de manera independiente entre alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi , alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxisulfonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, alquilsulfonilo, alquiltio, alquinilo, carboxi, ciano, formilo, haloalcoxi, haloalquilo, halo, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, nitro, -NRgRj, (NRgRj)alquilo, (NRgRj)alcoxi, (NRgRj)carbonilo y (NRgRj)sulfonilo, en donde Rg y R, se seleccionan, cada uno de manera independiente, entre el grupo que consiste de hidrógeno y alquilo. El término "hidroxi", según se usa en ta presente, se refiere a un grupo -OH. El término "hidroxialquilo", según se usa en la presente, hace referencia a por lo menos un grupo hidroxi, según se lo define en la presente, unido a la porción molecular progenitora a través de un grupo alquilo, según se lo define en la presente. Los ejemplos representativos de hidroxialquilo incluyen, sin limitaciones, hidroximatilo, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2,3-dihidroxipentilo y 2-etil-4-hidroxiheptilo. El término "mercapto", según se usa en la presente, hace referencia a un grupo -SH. El término "nitro", según se usa en la presente, hace referencia a un grupo -N02. El término "-NRgRj", según se usa en la presente, significa dos grupos, Rg y Rj, que están unidos a una porción de la molécula principal a través de un átomo de nitrógeno. Rg y R¡ son, cada uno de manera independiente, hidrógeno o alquilo. Los ejemplos representativos de -NRgR¡ incluyen, pero en un sentido no limitativo, amino, metilamino, dimetilamino y metiletilamino. El término "(NRgRj)alquilo", según se usa en la presente, se refiere a dos grupos Rg y Rj, que se unen a la molécula principal a través de un grupo alquilo, definido en la presente. Los ejemplos representativos de (NRgRj)alquilo incluyen, pero en un sentido no limitativo, (amino)metilo, (dimetilamino)metilo y (etilamino)metilo. El término "(NRgRj)alcoxi" según se usa en la presente, se refiere a un grupo -NRgRj, definido en la presente, unido a una porción de la molécula principal a través de un grupo alcoxi, definido en la presente. Los ejemplos representativos de (N RgRj)alcoxi incluyen, pero en un sentido no limitativo, (amino)metoxi, (dimetilamino)metoxi y (dietilamino)etoxi. El término "(NRgRj)carbonilo" según se usa en la presente, se refiere a un grupo -NRgRj, definido en la presente, unido a una porción de la molécula principal a través de un grupo carbonilo, definido en la presente. Los ejemplos representativos de (NRgRj)carbonilo incluyen, pero en un sentido no limitativo, aminocarbonilo, (metilamino)carbonilo, (dimetilamino)carbonilo y (etilmetilamino)carbonilo. El término "(NRgRj)sulfonilo" según se usa en la presente, se refiere a un grupo -NRgRj, definido en la presente, unido a una porción de la molécula principal a través de un grupo sulfonilo, definido en la presente. Los ejemplos representativos de (NRgRj)sulfonilo incluyen, pero en un sentido no limitativo, aminosulfonilo, (metilamino)sulfonilo, (dimetilamino)sulfonilo y (etilmetilamino)sulfonilo. El término "sulfonilo", según se usa en la presente, se refiere a un grupo -S(0)2-. El término "tioalcoxi", según se usa en la presente, hace referencia a un grupo alquilo, según se lo define en la presente, unido a la porción molecular progenitora a través de un átomo de azufre. Los ejemplos representativos de tioalcoxi incluyen, pero en un sentido no limitativo, metiltio, etiltio y propiltio. Aunque típicamente se reconoce que se usa un asterisco para indicar que se desconoce la composición exacta de subunidades de un receptor, por ejemplo a3b4* indica un receptor que contiene a las proteínas a3 y ß4 en combinación con otras subunidades, el término a7 según se usa en la presente, pretende incluir a los receptores en donde la composición exacta de subunidades sea tanto conocida como desconocida. Por ejemplo, según se usa en la presente a7 incluye a los receptores homoméricos (a7)5 y a los receptores a7*, que indican un nAChR que contiene al menos una subunidad a7.
Compuestos de la invención Los compuestos de la invención tienen la fórmula (I) como se ha descrito. Más particularmente, los compuestos de fórmula (I) pueden incluir, sin que esto constituya limitación alguna, los compuestos donde A es N, y n es 1 o 2. Existen algunos compuestos preferidos donde A es N; L es O; n es 2. Más particularmente, en los compuestos de fórmula (I) Ar1 se selecciona entre: donde Ri, R2, R3, R4 y 5 son en forma independiente acilo, aciloxi, alquenilo, atcoxi, alcoxiatcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxiimino, alcoxisulfonilo, alquilo, alquilsulfonilo, alquinilo, amino, carboxi, ciano, formilo, haloalcoxi, haloalquilo, halo, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, nitro, tioalcoxi, -NRgRj, (NRgRj)alquilo, (NRgRj)alcoxi, (NRgRj)carbonilo, o (NRgRj)sulfonilo; Rg y Rj son cada uno en forma independiente hidrógeno o alquilo. Más preferentemente, Ar1 es Particularmente, la invención incluye, sin que esto constituya limitación alguna, los compuestos de fórmula (I) donde A es N; R es metilo; L es O; n es 2; Ar es Ar2 en compuestos de fórmula (I) se selecciona entre: donde Z,, Z2, Z3 y Z4 son cada uno en forma independiente nitrógeno o son carbono, donde el átomo de carbono se sustituye opcionalmente con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo, -ORc, -alquil-ORc, -NRdRe, y -alquil-NRdRe; Rb se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo y alquilcarbonilo; Rc es alquilo; Rd y Re cada uno se selecciona en forma independiente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo, R6 y R7 cada uno se selecciona en forma independiente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxiimino, alcoxisulfonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, alquilsulfonilo, alquinilo, carboxi, ciano, formilo, haloalcoxi, haloalquilo, halo, hidrógeno, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, nitro, tioalcoxi, -NRgRj, (NRgRj)alquilo, (NRgRj)alcoxi, (NRgRj)carbonilo, y (NRgRj)sulfonilo; Rg y R¡ cada uno se selecciona en forma independiente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo. R se selecciona entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilalquilo, y arilalquilo. Se describen los compuestos preferidos donde R es hidrógeno y alquilo. Preferentemente, R es metilo e hidrógeno. Se describen los compuestos preferidos donde Ar2 es Más preferentemente Ar2 es Particularmente, la invención se relaciona con compuestos de fórmula (I) donde A es N; R se selecciona entre metilo e hidrógeno; L es O; n es 2; y Ar2 se selecciona entre el grupo que consiste en: Más particularmente, la invención se relaciona con compuestos de fórmula (I) donde A es N; R es metilo o hidrógeno; L es O; n es 2; Ar1 es y Ar2 es Los compuestos para el método de la invención, incluyendo en un sentido no limitativo los que se especifican en los ejemplos o que se nombran específicamente de otra manera, pueden modular, y a menudo poseen afinidad por, los nAChR y más particularmente los nAChR a7. Como ligandos de los nAChR c¡7, los compuestos de la invención pueden ser de utilidad para el tratamiento o la prevención de un número de enfermedades o afecciones mediadas por el nAChR a7. Los ejemplos específicos de compuestos que pueden ser de utilidad para el tratamiento o la prevención de enfermedades o afecciones mediadas por nAChR al incluyen, pero en un sentido no limitativo, los compuestos descritos en los Compuestos de la invención y también en los Ejemplos, y también compuestos tales como: 5-{6-[(endo)-8-metil-8-aza-bic¡clo[3,2,1]oct-3-iloxi]-piridazin-3-il}-1 H-indol; (enc/o)-3-(6-benzo[b]tiofen-5-il-piridazin-3-iloxi)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2, 1 Joctano; (endo)-3-[6-(benzofuran-5-il)-piridazin-3-iloxi]-8-metil-8-aza-b i c i c I o [ 3 , 2, 1 joctano; 6-{6-[(endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-iloxi]-piridazin-3-il}-1 H-indol; 5-{6-[(endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2,1joct-3-iloxi]-piridazin-3-il}-1 H-indazol; 1 -metil-5-{6-[(en /o)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2, 1 ] o c t - 3 - 11 o x i ] -piridazin-3-il}- 1 H-indol; 5-{6-[(endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-iloxi]-piridazin-3-il}-2-trifluorometil-1 H-indol; 5-{6-[(exo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-iloxi]-piridazin-3-il}- 1 H-indol; 5-{5-[(er?c/o)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-iloxi]-piridin-2-il}-1 H-indol; (endo)-3-(6-benzo[b]tiofen-5-il-piridin-3-iloxi)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2, 1 ]octano; 5-{5-[(exo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-iloxi]-piridin-2-il}-1 H-indol; (exo)-3-[6-(benzofuran-5-il)-piridin-3-iloxi]-8-metil-8-aza-biciclo[3,2, 1 ]octano; 5-{5-[(exo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-iloxi]-piridin-2-il}-1H-indazol; 5-{5-[(exo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2, 1 ]oct-3-iloxi]-piridin-2-il}-2-trifluorometil-1 H-indol; 4- {5-[(exo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-iloxi]-piridin-2-il}-1 H-indol; 5-{6-[(encio)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2, 1 ]oct-3-Moxi]-piridin-3-il}- 1 H-indol; en /o)-3-(5-benzo[b]tiofen-5-il-piridin-2-iloxi)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2, 1 ]octano; 5- {6-[(exo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2, 1 ]oct-3-iloxi]-piridin-3-il}-1H-indol; [6-(1H-indol-5-il)-piridin-3-it]-[(endo)-8-metil-8-aza-biciclo-[3,2,1]oct-3-il]-amina; [6-(benzofuran-5-il)-piridin-3-il]-[(en /o)-8-metil-8-aza-biciclo-[3,2, 1 ]oct-3-il]-amina; [(encfo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-il]-[6-(2-trifluorometil- 1H-indol-5-it)-piridin-3-il]-annina; [6-(1H-indazol-5-il)-piridin-3-il]-[(enc/o)-8-metil-8-aza-biciclo-[3,2, 1 ]oct-3-M]-amina; [6-(1H-indol-4-il)-piridin-3-il]-[(encfo)-8-metil-8-aza-biciclo-[3,2,1]oct-3-il]-amina; [(endo)-8-aza-biciclo[3,2, 1 ] o ct- 3- i I ] - [6- ( 1 H-indol-5-il)-piridin-3-il]-am ina ; [4-(1H-indol-5-il)-fenil]-[(endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3l2,1]oct-3 - i I ] - a m i n a ; [4-(1H-indazol-5-il)-fenil]-[(endo)-8-metil-8-aza-biciclo-[3,2, 1 ]oct-3-il]-amina; [(endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2, 1 ]oct-3-il]-[4-( 1 -metil-1 H-indol-5-il)-fenil]-amina; (4-benzo[b]tiofen-5-il-fenil)-[(endo)-8-metil-8-aza-biciclo-[3,2,1]oct-3-il]-amina; [4-(benzofuran-5-il)-fenil]-[(endo)-8-metil-8-aza-biciclo-[3,2, 1]oct-3-il]-amina; [4-(1 H-indol-4-il)-fenil]-[(endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2, 1 ]oct-3-il]-amina; [3-(1H-indol-5-il)-fenil]-[(encfo)-8-metil-8-aza-biciclo[3>2,1]oct-3 - i I ] - a m i n a ; [3-(1 H-indol-4-il)-fenil]-[(endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2, 1 ]oct-3 - ¡ I ] - a m i n a ; 5-{6-[(endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-¡lox¡]-p¡r¡daz¡n-3-¡l}-2-tr¡flu oro metí 1-1 H-indol; 4- {6-[(exo)-8-metM-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-iloxi]-piridazin-3-il}-1 H-indol; 5- {6-[(exo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-iloxi]-piridin-3-il}-1 H-indol; 5-{6-[(exo)-8-met¡l-8-aza-bic¡clo[3,2, 1]oct-3-iloxi]-piridin-3-il}-2-trifluorometil-1 H-indol; 4- {6-[(exo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-iloxi]-piridazin-3-il}-1 H-indol; 6- {5-[(exo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2, 1 ]oct-3-iloxi]-piridin-2-il}-1 H-indol; 5- {5-[(enoO)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-iloxi]-pirazin-2-il]-1 H-indol; 4 - {5- [(en do )-8-metil-8-aza-biciclo[3, 2,1 ]oct- 3-iloxi]-pirazin-2-il]-1 H-indol; 6-{5-[(endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2,1 ]oct-3-iloxi]-pirazin-2-il]- 1 H-indol; [6-(1H-indol-6-il)-piridin-3-il]-[(endo)-8-metil-8-aza-bic¡clo-[3,2, 1 ]oct-3-il]-amina; 5- {6-[(enc/o)-9-metil-9-azabic¡clo[3,3,1]nonan-3-¡loxi]piridazin-3-il}-1 H-indol; (enc/o)-3-[6-(benzo[b]tiofen-5-il)piridazin-3-iloxi]-9-metil-9-azabiciclo[3,3,1]nonano; 5-{5-[(en /o)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-iloxi]-pirazin-2-il}-1H-pirrolo[2,3-b]piridina; 5-{5-[(exo)-8-metil-8-aza-bicíclo[3,2, 1 ]oct-3-iloxi]-piridin-2-il}- 1H-p¡rrolo[2,3-b]piridina; 5-{5-[(exo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-iloxi]-piridin-3-il}-1 H-indol; 5- {5-[(exo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-iloxi]-pirazin-2-il}-1 H-indol; 4- {5-[(exo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-iloxi]-piraz¡n-2-¡l}-1 H-indol; 6- {5-[(exo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-iloxi]-pirazin-2-il}-1 H-indol; (endo)-A/-(5-(1H-lndol-5-il)piridin-3-il)-8-metil-8-azabiciclo-[3,2, 1 ]octan-3-amina; (enco)- V-(5-(1H-lndol-4-if)piridin-3-il)-8-metil-8-azabiciclo-[3,2,1 ]octan-3-amina; (endo)-A/-(5-(1H-lndol-6-il)piridin-3-il)-8-metil-8-azabiciclo-[3,2, 1 ]octan-3-amina; (encío) -A/-{5-[2-(trifluoromet¡l)-1 H-indol-5-il]piridin-3-il}-8-Metil-8-azabiciclo[3,2,1]octan-3-amina; 5- {5-[( en do)- 8- Metí I -8- azabiciclo[3, 2, 1 ]octan-3-iloxi]piridin-2-il} 1H-pirrolo[2,3-b]piridina; 5-{5-[(enoío)-8-Metil-8-azabiciclo[3,2,1]octan-3-iloxi]piridin-2-il} indolin-2-ona; 5-{5-[(en /o)-8-Azabiciclo[3,2, 1 ]octan-3-iloxi]piridin-2-il}-1 H-i n d o I ; 8-óx¡do de {1 R, 3r, 5S, 8s)-3-(6-(1 H-lndol-5-il)piridin-3-iloxi)-8-metil-8-azabiciclo[3,2,1]octano; 8-óx¡do de ( 1R, 3r,5S, 8r) -3-(6-(1 H-Indol -5-¡l)pirid i n-3-¡ loxi)-8-metil-8-azabiciclo[3,2,1]octano; 4- {5-[(enc/o)-8-Azabiciclo[3,2,1]octan-3-iloxi]piridin-2-il}-1H-indol; 5-{5-[(exo)-8-Aza iciclo[3,2, 1 ]octan-3-iloxi]p¡ridin-2-il}-1H-indol; 5- {5-[(e/ic/o)-8-Azabiciclo[3,2,1]octan-3-iloxi]piridin-2-il}indolin-2-ona; 5-{5-[(endo)-8-Azab¡ciclo[3,2, 1 ]octan-3-iloxi]piridin-2-il}-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina; 5-{5-[(exo)-8-Azabiciclo[3,2,1]octan-3-iloxi]p¡ridin-2-¡l}-1H-pirrolo[2,3-b]pir¡dina, o sales, ésteres, amidas y profármacos aceptables para uso farmacéutico de los mismos. Los nombres de los compuestos fueron asignados mediante el uso del software para asignar nombres AUTONOM, provisto por MDL Information Systems GmbH (conocido anteriormente como Beilstein Informationssysteme) de Frankfurt, Alemania, y que forma parte del paquete de software CHEMDRAW® ULTRA v. 6.0.2. Cuando hay centros asimétricos o quirales presentes, los compuestos de la invención pueden existir como estereoisómeros. Estos estereoisómeros son "R" o "S", dependiendo de la configuración de los sustituyentes alrededor del elemento quiral. Los términos "R" y "S" usados en la presente son las configuraciones definidas en IUPAC, 1974, Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, en Puré Appl. Chem., 1976, 45: 13-30. (la) (Ib) Se puede considerar que la unión de L al alcano azabicíclico abarca ambas geometrías endo y exo, tal como los isómeros (la) y (Ib). La asignación de configuración de las estructuras de la fórmula (la) fue asignada como endo de acuerdo con lo descrito en Stereochemistry of Organic Compounds, E.L. Eliel, S.H Wilen; John Wiley y Sons, Inc. 1994. Las estructuras de la fórmula (Ib) fueron asignadas como exo usando los mismos métodos.
Las porciones N + -0" del isómero (le) y del isómero (Id) son diastereómeros. La asignación de configuración de las estructuras de la fórmula (le) fue asignada como (r) de acuerdo con lo descrito en Synthesis, 1992, 1080, Becker, D. P.; Flynn, D.L. y como se define en Stereochemistry of Organic Compounds, E.L. Eliel, S.H Wilen; John Wiley y Sons, Inc. 1994. Además la asignación de configuración de las estructuras de la fórmula (Id) como (s) se efectuó usando los mismos métodos.
En la invención se contemplan diversos estereoisómeros y mezclas de los mismos, y se incluyen específicamente dentro del alcance de esta invención. Los estereoisómeros incluyen enantiómeros y diastereómeros, y mezclas de enantiómeros o diastereómeros. Los estereoisómeros individuales de los compuestos de la invención se pueden preparar mediante síntesis a partir de materiales de partida disponibles comercialmente que contienen centros asimétricos o centros quirales o mediante preparación de mezclas racémicas seguido por resolución como es bien sabido por los especialistas en la técnica. Estos métodos de resolución comprenden, por ejemplo, (1) unión de una mezcla de enantiómeros a un auxiliar quiral, separación de la mezcla de diastereómeros resultantes por recristalización o cromatografía y liberación opcional del producto ópticamente puro a partir del auxiliar como se describe en Furniss, Hannaford, Smith y Tatchell, "Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry", 5a. edición (1989), Longman Scientific & Technical, Essex CM20 2JE, Inglaterra, o (2) separación directa de la mezcla de enantiómeros ópticos sobre columnas de cromatografía quirales o (3) métodos de recristalización fraccionada.
Métodos para Preparar los Compuestos de la Invención Las reacciones ejemplificadas en los esquemas se llevan a cabo en un solvente apropiado para los reactivos y materiales empleados y adecuado para las transformaciones efectuadas. En las transformaciones descritas puede ser necesario modificar el orden de los pasos de síntesis o seleccionar un esquema de proceso particular frente a otro con el fin de obtener un compuesto deseado de la invención, dependiendo de la funcionalidad presente sobre la molécula. Los métodos que se describen a continuación pueden comprender el uso de diversos enantiómeros. Cuando la estereoquímica se muestra en los Esquemas, solamente se ofrece a efectos ilustrativos.
Esquema 1 Los compuestos de la fórmula (8), en donde Ar , Ar2 son como se definen en la fórmula (I), se pueden preparar como se describe en el Esquema 1. Los compuestos de la fórmula (1) cuando son tratados con un compuesto de la fórmula (2a), en donde halo es bromuro, cloruro o yoduro, en presencia de Cul, 1 , 1 O-fenantrolina y Cs2C03 en un solvente tal como, pero en un sentido no limitativo, tolueno como se describe en Org. Lett., 2002, 4, 973, proveerá los compuestos de la fórmula (3). Los compuestos de la fórmula (3) también se pueden preparar por medio de la reacción de los compuestos de la fórmula (1) con los compuestos de la fórmula (2b) en presencia de una base, tal como, pero en un sentido no limitativo, KHMDS, en un solvente tal como, pero en un sentido no limitativo, THF, DME y tolueno. Los compuestos de la fórmula (3), cuando son tratados con hexametildiestaño o un compuesto de organoborano de la fórmula (4), tal como bis(pinacolato)diboro o bis(catecolato)diboro, en donde R es hidrógeno, alquilo o arilo, en presencia de un catalizador de paladio proveerá el correspondiente ácido de estaño o borónico de la fórmula (5), en donde M es -Sn-(Me)3 o -B(0)2. Los compuestos de la fórmula (5), cuando son tratados con compuestos de la fórmula (6), Ar2-halo, en donde Ar2 es un anillo heteroarilo bicíclico y halo es bromuro, cloruro o yoduro, en presencia de un catalizador de paladio, proveerán los compuestos de la fórmula (8). Como alternativa, los compuestos de la fórmula (6), cuando son tratados con hexametildiestaño o un diborano que contiene al compuesto de la fórmula (4), tal como bis(pinacolato)diboro y bis(catecolato)diboro, en presencia de un catalizador de paladio, proveerán un correspondiente ácido de estaño o borónico que contiene un compuesto de la fórmula (7), en donde Ar2 es un heteroarilo bicíclico y en donde M es -Sn-(Me)3 o -B(0)2. Los compuestos de la fórmula (7), cuando son tratados con un compuesto de la fórmula (3) en presencia de un catalizador de paladio, proveerán un compuesto de la fórmula (8). Esquema 2 Me3SnSnMe3 o (13) Los compuestos de la fórmula (13), en donde Ar1 es un heteroarilo que contiene nitrógeno, por ejemplo piridazina, pirimidina, pirazina, 2-piridilo, y Ar2 es como se definió para la fórmula (I), se pueden preparar como se muestra en el Esquema 2. Los compuestos de la fórmula (9), en donde Rz es alcoxialquilo, alquilo, alquiloxicarbonilo, alquilcarbonilo, arilo, arilalquiloxicarbonilo, cicloalquilalquilo, arilcarbonilo y ariloxicarbonilo y K representa potasio, que se preparan por tratamiento de heterociclos contienen hidroxilo de fórmula similar con ter-butóxido de potasio en solventes tales como, pero en un sentido no limitativo, THF o DMF, proveerán los compuestos que contienen óxido de potasio de la fórmula (9). Los compuestos de la fórmula (9), cuando son tratados con compuestos de la fórmula (10), en donde Y1 y halo son ambos bromo, cloro y yodo, y X2, X3, X4 y X5 son, de manera independiente, ya sea carbono o nitrógeno, por ejemplo, dicloropiridazina, proveerán los compuestos de la fórmula (11). Los compuestos de la fórmula (11), cuando son tratados con hexametildiestaño o un compuesto que contiene diborano de la fórmula (4) en presencia de un catalizador de paladio de acuerdo con el procedimiento indicado en el Esquema 1, proveerán los compuestos de la fórmula (12). Los compuestos de la fórmula (12), tratados con compuestos de la fórmula 6 en presencia de un catalizador de paladio, proveerán los compuestos de la fórmula (13). Como alternativa, los compuestos de la fórmula (11), cuando son tratados con compuestos que contienen organoestanano o ácido organoborónico de la fórmula (7), como se describe en el Esquema 1, en presencia de un catalizador de paladio, proveerán un compuesto de la fórmula (13).
Esquema 3 (8) Como alternativa, los compuestos de la fórmula (8) se pueden preparar como se indica en el Esquema 3. Los compuestos de la fórmula (1) cuando son tratados con un compuesto de la fórmula (14), en donde Z3 es bromo, cloro o yodo o es Ar2, en presencia de azodicarboxilato de dietilo o azodicarboxilato de di(isopropil)l y una fosfina, tal como trifenilfosfina, proveerán los compuestos de la fórmula (15). Cuando Z3 es Ar2, los compuestos de la fórmula (15) son representativos de la presente invención. Cuando Z3 es un halógeno, el tratamiento adicional del compuesto de acuerdo con las condiciones indicadas en el Esquemas 1-2 que describen el acoplamiento tipo Suzuki provee los compuestos de la fórmula (8) que son representativos de los compuestos de la presente invención.
Esquema 4 (20) (1) Otro método para generar los compuestos de la fórmula (8) se describe en el Esquema 4. Los compuestos de estaño o ácido borónico activados de la fórmula (7) se pueden acoplar con una variedad de haluros de arilo lo que proveerá un método para generar los compuestos biarilo de la fórmula (17) y de la fórmula (20). Por ejemplo, los compuestos de la fórmula (7), cuando son tratados con un diiodobenceno de la fórmula (16) en presencia de un catalizador de paladio, proveerán los compuestos de la fórmula (17). Los compuestos de la fórmula (17), cuando son tratados con compuestos de la fórmula (1) en presencia de yoduro cuproso y carbonato de cesio y 1 , 10-fenantrolina como se describe para el Esquema 1, proveerán los compuestos de la fórmula (8). Como alternativa, los compuestos de la fórmula (7), cuando son tratados con un compuesto de la fórmula (18), en donde Ra es bencilo u otro grupo protector de alcohol apropiado, en presencia de un catalizador de paladio, proveerán los compuestos de la fórmula (19). La desprotección del grupo protector de alcohol, por ejemplo cuando Ra es bencilo, se logra en general utilizando paladio sobre carbón y atmósfera de hidrógeno, y proveerá los compuestos de la fórmula (20). Los compuestos de la fórmula (20), cuando son tratados con los compuestos de la fórmula (1) en presencia de trifenilfosfina y dietildiazocarboxilato o un reactivo similar, proveerán los compuestos de la fórmula (8).
Esquema 5 Los compuestos de la fórmula (25), que son representativos de los compuestos de la fórmula (I), en donde L es -NH-, se pueden preparar como se muestra en el Esquema 5. Los compuestos de la fórmula (21), cuando son tratados con los compuestos de la fórmula (22) , en donde halo es bromuro, cloruro o yoduro, junto con triacetoxiborohidruro de sodio y Na2S04 en ácido acético, proveerán los compuestos de la fórmula (23). Como alternativa, un compuesto de la fórmula (23) se puede obtener mediante tratamiento de compuestos de la fórmula (24) con un compuesto de la fórmula (2), en donde Y es bromo o yodo, en presencia de un catalizador de paladio, preferentemente en tolueno. Los compuestos de la fórmula (23) , cuando además son tratados con un estaño o diboro de la fórmula (4), tal como bis(pinacolato)diboro y bis(catecolato)diboro, bajo las condiciones que se describen en el Esquema 2, proveerán los correspondientes compuestos de estaño o ácido borónico de la fórmula (26). Los compuestos de la fórmula (26), cuando son tratados con un compuesto de la fórmula (6) en presencia de un catalizador de paladio, proveerán el compuesto de la fórmula (25). Como alternativa, el compuesto de la fórmula (23), cuando es tratado con un compuesto que contiene estaño o ácido borónico de la fórmula (7) en presencia de un catalizador de paladio, también proveerá los compuestos de la fórmula (25).
Esquema 6 Además, los compuestos de la fórmula (25) se pueden preparar como se muestra en el Esquema 6. Los compuestos que contienen cetona de la fórmula (21), cuando son tratados con compuestos de la fórmula (27), preparados mediante una reacción de acoplamiento de la haloarilamina de la fórmula (22) y un agente de estaño o boro adecuado de la fórmula (7) en presencia de un catalizador de paladio, seguido por tratamiento con borohidruro, triacetato de sodio y Na2S04 en ácido acético, proveerán los compuestos de la fórmula (25) como se describe en Tetrahedron Lett. 1996, 37, 6045.
Esquema 7 Los compuestos de la fórmula (31), en donde L es S y Ar1 y Ar2 son como se definieron en la fórmula (I), se pueden preparar como se muestra en el Esquema 7. Los compuestos de la fórmula (29), en donde halo es bromuro, cloruro o yoduro, cuando se pretratan con hidruro de sodio en un solvente tal como, pero en un sentido no limitativo, DMF, seguido por tratamiento con compuestos de la fórmula (28), proveerán los compuestos de la fórmula (30). Los compuestos de la fórmula (30), cuando son tratados con un compuesto de la fórmula (7) como se describe en el Esquema 1, proveerán los compuestos de la fórmula (31), que son representativos de los compuestos de la fórmula (I) en donde L es S. Como alternativa, el compuesto de la fórmula (30), cuando es tratado con un reactivo de hexametildiestaño o diboro de la fórmula (4), tal como bis(pinacolato)diboro y bis(catecolato)diboro, en presencia de un catalizador de paladio, proveerá un compuesto de la fórmula (32). Los compuestos de la fórmula (32), cuando son tratados con compuestos de la fórmula (6), en donde halo es bromo, cloro o yodo, en presencia de un catalizador de paladio, proveerán los compuestos de la fórmula (31 ).
Esquema (35) Los compuestos de la fórmula (35) que son representativos de los compuestos de la fórmula (I), en donde L es O, S o -N(Ra)-, Ar1 es como se definió previamente en la fórmula (I), y Ar2 es un benzotiazol aminosustituido, se preparan de acuerdo con las condiciones indicadas en el Esquema 8. Los compuestos de la fórmula (33) que se pueden obtener mediante los métodos que se describen en los Esquemas 1-7, en donde Ar2 está sustituido con -NH2, cuando son tratados con bromo y KSCN en ácido acético, proveerán los compuestos de la fórmula (34). Los compuestos de la fórmula (34) se pueden tratar además con el haluro de un grupo R9 deseado, en donde R9 es como se definió bajo los compuestos dentro del alcance de la presente invención para proveer los compuestos de la fórmula (35).
Los compuestos de la fórmula (39), en donde L es O, NH o S; Ar1 es como se definió previamente en la fórmula (I), Ar2 es un benzoimidazol como se definió para los compuestos de la fórmula (I), se preparan como se indica en el Esquema 9. Los compuestos de la fórmula (36), se obtienen mediante tratamiento de los compuestos de la fórmula (33) del Esquema 8, usando las condiciones conocidas por el especialista en la técnica que incorporarán un grupo protector de nitrógeno para el átomo de nitrógeno de Ar2, en donde P es ter-butiloxicarbonilo, benciloxicarbonilo, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo o trialquilsilano. Los compuestos de la fórmula (36), cuando son tratados con ácido nítrico en ácido sulfúrico, proveerán los compuestos de la fórmula (37). Los compuestos de la fórmula (37), cuando son sometidos a condiciones reductoras tales como, pero en un sentido no limitativo, tratamiento con un catalizador de paladio y atmósfera de hidrógeno, reducirán el grupo nitro en la amina correspondiente, que es sometida a las condiciones conocidas por el especialista en la técnica que eliminarán el grupo protector de nitrógeno para proveer los compuestos de la fórmula (38). Los compuestos de la fórmula (38), cuando además son sometidos a tratamiento con un exceso de un ortoéster de la fórmula (EtO)3CRm, proveerán los compuestos de la fórmula (39) en donde Rm es alquilo o arilo.
Esquema 10 Los compuestos que contienen al benzooxazol de la fórmula (44), en donde L es O, NH o S, Ar1 es como se definió previamente en la fórmula (I) y Rn es alquil o aril hidrógeno, se pueden preparar como se indica en el Esquema 10. Los compuestos de la fórmula (40) se pueden tratar con un reactivo de diestaño o diboro de la fórmula (4), tal como hexametildiestaño, bis(pinacolato)diboro y bis(catecolato)diboro, en presencia de un catalizador de paladio, para proveer el correspondiente estaño o ácido borónico de la fórmula (41). Los compuestos de la fórmula (41), cuando son tratados con un compuesto que contiene halógeno de la fórmula (42) en presencia de un catalizador de paladio, proveerán el compuesto de la fórmula (43). Los compuestos de la fórmula (43), cuando son tratados de acuerdo con las condiciones conocidas por el especialista en la técnica que reducirán los grupos nitro en el correspondiente grupo amina, seguido por tratamiento con un ortoéster sustituido con Rn, en donde Rn es hidrógeno, alquilo o arilo, proveerán los compuestos de la fórmula (44). Además, los compuestos de la fórmula (I) en donde A es N se pueden convertir en los compuestos de la fórmula (I) en donde A es N + -0" mediante tratamiento con un agente oxidante. Los ejemplos del agente oxidante incluyen, pero en un sentido no limitativo, peróxido de hidrógeno acuoso y ácido m-cloroperbenzoico. La reacción se conduce en general en un solvente tal como, pero en un sentido no limitativo, acetonitrilo, agua, diclorometano, acetona o una mezcla de los mismos, preferentemente una mezcla de acetonitrilo y agua, a una temperatura entre aproximadamente 0°C y aproximadamente 80°C, por un período de entre aproximadamente 1 hora y aproximadamente 4 días. Los compuestos y los intermediarios de la invención se pueden aislar y purificar mediante métodos bien conocidos por los especialistas en la técnica de la síntesis orgánica. Los ejemplos de métodos convencionales para aislar y purificar compuestos pueden incluir, pero en un sentido no limitativo, cromatografía sobre soportes sólidos tales como gel de sílice, alúmina o sílice derivatizado con grupos alquilsilano, mediante recristalización a temperatura alta o baja con un pretratamiento opcional con carbón activado, cromatografía en capa delgada, destilación a diversas presiones, sublimación bajo vacío, y trituración, como se describe por ejemplo en "Vogel's Textbook of Practical Organic Chemístry", 5a edición (1989), por Furniss, Hannaford, Smith y Tatchell, pub. Longman Scientific & Technical, Essex CM20 2JE, Inglaterra. Los compuestos de la invención contienen al menos un nitrógeno básico por lo cual el compuesto puede ser tratado con un ácido para formar una sal deseada. Por ejemplo, se puede hacer reaccionar un compuesto con un ácido a o por encima de temperatura ambiente para proveer la sal deseada, que se deposita y luego se recolecta por filtración después de enfriarla. Los ejemplos de ácidos adecuados para la reacción incluyen, pero en un sentido no limitativo ácido tartárico, ácido láctico, ácido succínico, así como ácido mandélico, atroláctico, metansulfónico, etansulf ónico, toluensulf ónico, naftalensulfónico, carbónico, fumárico, glucónico, acético, propiónico, salicílico, clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, sulfúrico, cítrico o hidroxibutírico, alcanforsulfónico, málico, fenilacético, aspártico, glutámico y semejantes. Se pueden usar grupos protectores de nitrógeno para proteger a los grupos amina presentes en los compuestos descritos. Tales métodos, y algunos grupos protectors de nitrógeno adecuados, se describen en Greene y Wuts (Protective Groups In Organic Synthesis , Wiley y Sons, 1999). Por ejemplo, los grupos protectores de nitrógeno adecuados incluyen, pero en un sentido no limitativo, ter-butoxicarbonilo (Boc), benciloxicarbonilo (Cbz), bencilo (Bn), acetilo y trifluoracetilo. Más particularmente, el grupo protector Boc se puede eliminar mediante tratamiento con un ácido tal como ácido trifluoroacético o ácido clorhídrico. Los grupos protectores Cbz y Bn se pueden eliminar mediante hidrogenación catalítica. Los grupos protectores de acetilo y trifluoracetilo se pueden eliminar mediante un ion hidróxido. Los compuestos y los procesos de la invención se podrán comprender mejor con referencia a los siguientes Ejemplos, que solamente se ofrecen a modo ilustrativo y no pretenden limitar el alcance de la invención.
Ejemplo 1 trifluoroacetato de 5-16-f(endo) -8 -Met¡l-8-aza-biciclor3, 2,11oct-3- iloxi1-pir¡dazin-3-il)-1H-indol Ejemplo 1 A (endo)-3-(6-cloro-piridazirt-3-iloxi)-8-metil-8-aza- biciclor3.2,11octano Una mezcla de (endo)-tropina (Aldrich, 706 mg, 5,0 mmoles), 3,6-dicloropiridazina (Aldrich, 745 mg, 5,0 mmoles) y t-butóxído de potasio (Aldrich, 1,12 g, 10 mmoles) en THF (anhidro, Aldrich, 25 mi) se agitó a 60°C bajo una atmósfera de nitrógeno durante 16 horas.
La mezcla se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía (150 g S¡02, EtOAc: MeOH : ??3?20, 90:10:1 , Rf. 0,20) para dar el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 2,03 - 2,36 (m, 8 H), 2,45 (s, 3 H), 3,38 [s (br.), 2 H], 5,40 (t, J = 5,09 Hz, 1 H), 7,20 (d, J = 9, 16 Hz, 1 H), 7,66 (d, J = 9, 16 Hz, 1 H) ppm; MS (DCI/NHg) m/z 254 (M + H) + .
Ejem lo 1 B trifluoroacetato de 5-{6-r(endo)-8-Metil-8-aza-bic¡clor3,2,11oct-3- ¡loxn-piridazin-3-il)-1H-indol La mezcla del Ejemplo 1A (112 mg, 0,44 mmoles), 5-(4, 4,5,5-tetrametíl-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-íl)-1 H-indol (Aldrích, 232 mg, 0,954 mmoles), cloruro de bis(trifenilfosfin)paladio(ll) (Aldrich, 7,02 mg, 0,01 mmoles) y bifenil-2-il-diciclohexil-fosfano (Strem Chemicals, 10,5 mg, 0,03 mmoles) en dioxano/EtOH/Na2C03 (aq., 1 M) (v. 1/1/1 , 3 mi) se calentó en microondas hasta 150°C y 300 watts durante 15 minutos en un microondas Emry™ Creator. El sólido se retiró por filtración con un filtro de jeringa y la solución orgánica se purificó directamente por HPLC preparativa (Gilson, columna, Xterra® 5 µ?t?, 40 x 100 mm. Solvente de elución, MeCN / H20 que contenía 0,1% v. TFA (90% a 10% a lo largo de 25 minutos, Velocidad de flujo de 40 ml/minuto, detector uv ajustado a 254 nm). Las fracciones que contenían el producto deseado se recogieron y se concentró bajo presión reducida y el residuo se agitó en éter/etanol (v. 10/1 , 5 mi) a temperatura ambiente durante 16 horas para dar el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 2,31 - 2,60 (m, 8 H), 2,85 (s, 3 H), 3,97 [s (br.), 2 H], 5,53 - 5,62 (m, 1 H), 6,56 (d, J = 3,05 Hz, 1 H), 7,24 - 7,34 (m, 2 H), 7,51 (d, J = 8,48 Hz, 1 H), 7,74 (dd, J = 8,65, 1,86 Hz, 1 H), 8,09 - 8,17 (m, 2 H) ppm; MS (DCI/NH3) m/z 335 (M + H) + . Anal. Calculado para C20H22N4O -1 ,05 CF3CO2H 0,50 C2H5OH: C, 58,14; H, 5,50; N, 11,74. Encontrado: C, 58,07; H, 5,44; N, 11,75.
Ejemplo 2 trifl uoroacetato de (endo)-3-(6-Benzorb1t¡ofen-5-il-piridazin-3- iloxi)-8-metil-8-aza-b¡ciclof3,2,11octano El producto del Ejemplo 1A (121 mg, 0,48 mmoles) y 2-benzo[b]tiofen-5-il-4,4,5, 5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolano (Maybridge, 219 mg, 0,84 mmoles) se trataron de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1B para dar el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 2,33 - 2,58 (m, 8 H), 2,86 (s, 3 H), 3,94 - 4,02 (m, 2 H), 5,57 - 5,64 (m, 1 H), 7,34 (d, J = 9,15 Hz, 1 H), 7,50 (d, J = 5,42 Hz, 1 H), 7,67 (d, J = 5,42 Hz, 1 H), 7,98 (dd, J = 8,48, 1,70 Hz, 1 H), 8,06 (d, J = 8,48 Hz, 1 H), 8,20 (d, J = 9,15 Hz, 1 H), 8,44 (d, J = 1,36 Hz, 1 H) ppm. MS (DCI/NH3): m/z 352 (M + H)\ Anal. Calculado para C2oH2i N3OS- 1 , 10 CF3C02H: C, 55,91; H, 4,67; N, 8,81. Encontrado: C, 55,90; H, 4,41; N, 8,59.
Ejemplo 3 trifluoroacetato de (endo)-3-r6-(Benzofuran-5-il)-piridaz¡n-3- iloxil-8-metil-8-aza-bicic¡or3.2,11ocíano El producto del Ejemplo 1A (131 mg, 0,52 mmoles) y ácido 1-benzofuran-5-ilbórico (Apollo, 166 mg, 1,02 moles) se trataron de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1B para dar el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 2,33 - 2,64 (m, 8 H), 2,86 (s, 3 H), 3,94 - 4,02 (m, 2 H), 5,56 - 5,63 (m, 1 H), 6,96 (d, J = 1 ,36 Hz, 1 H), 7,32 (d, J = 9, 16 Hz, 1 H), 7,65 (d, J = 8,82 Hz, 1 H), 7,84 (d, J = 2,37 Hz, 1 H), 7,93 (dd, J = 8,82, 2,03 Hz, 1 H), 8,15 (d, J = 9,49 Hz, 1 H), 8,22 (d, J = 1 ,36 Hz, 1 H) ppm; MS (DCI/NH3): m/z 336 (M + H) + . Anal. Calculado para C20H21 ?302· 1 , 1 CF3C02H: C, 57,86; H, 4,83; N, 9,12. Encontrado: C, 58,10; H, 4,54; N, 9,06.
Ejemplo 4 trifluoroacetato de 6-(6-r(endo)-8-Metil-8-aza-biciclof3,2,1loct-3- iloxi1-piridazin-3-il)-1H-¡ndol El producto del Ejemplo 1A (158 mg, 0,62 mmoles) se acopló con ácido indol-6-bórico (Frontier, 162 mg, 1,01 mol) y se trató de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1B para dar el compuesto del título. H RMN (300 MHz, CD3OD) d 2,33 - 2,59 (m, 8 H), 2,85 (s, 3 H), 3,93 - 4,01 (m, 2 H), 5,58 (t, J = 3,05 Hz, 1 H), 6,51 (d, J = 3,05 Hz, 1 H), 7,29 (d, J = 9,16 Hz, 1 H), 7,35 (d, J = 3,05 Hz, 1 H), 7,58 - 7,64 (m, 1 H), 7,66 - 7,73 (m, 1 H), 8,01 (s, 1 H), 8,13 (d, J = 9,49 Hz, 1 H) ppm. MS (DCI/NH3): m/z 335 (M + H) + . Anal. Calculado para C20H21 ?40· 1 , 1 O CF3C02H: C, 57,99; H, 5,06; N, 12,18 Encontrado: C, 58,09; H, 4,95; N, 11,97.
Ejemplo 5 fuma rato de 5-(6-r(endo)-8-Metil-8-aza-biciclor3,2,noct-3-iloxn- piridazin-3-il}-1H-indazol Ejemplo 5A 5-(4,4.5.5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol A un matraz conteniendo 5-bromo- 1 H-indazol (Ref. US 2003199511, 9,45 g, 48 mmoles) y bis(pinacolato)diboro (Aldrich, 15,5 g, 61 mmoles) en DMF seca (160 mi) se agregó KOAc (16,7 g, 170 mmoles) . La mezcla se desgasificó y se purgó con N2 tres veces y luego se agregó PdCI2(dppf) CH2CI2 (Aldrich, 985 mg, 1,21 mmoles). La mezcla se calentó a 90°C y se agitó durante 24 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (250 mi), se lavó con agua (2 x 50 mi). La fase orgánica se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía (400 g Si02, hexano : EtOAc 90 : 10, Rf=0,6) para dar el compuesto del título. H RMN (300 MHz, CD3OD) d 1,36 (s, 12 H), 7,51 (dt, J = 8,48, 1,02 Hz, 1 H), 7,73 (dd, J = 8,48, 1,02 Hz, 1 H), 8,08 (d, J = 1 ,02 Hz, 1 H), 8,23 (t, J = 1 ,02 Hz, 1 H) ppm. MS (DCI/NH3): m/z 245 (M + H) + .
Ejemplo 5B 5-(6-r(endo)-8- etil-8-aza-biciclor3,2,11oct-3-iloxiT-pirida2in-3-il>- 1 H-indazol Una mezcla del Ejemplo 1A (158 mg, 0,62 mmoles) y el producto del Ejemplo 5A (308 mg, 1,26 mol) se trató con cloruro de bis(trifenilfosfin)paladio(ll) (Aldrich, 7,02 mg, 0,01 mmoles) y bifenil-2-il-diciclohexil-fosfano (Strem Chemicals, 10,5 mg, 0,03 mmoles) en dioxano/EtOH/Na2C03 (aq., 1 M) (v. 1/1/1, 3 mi) y se calentó en microondas hasta 150°C y 300 watts durante 15 minutos en un reactor de microondas Emry™ Creator. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se retiró el sólido por filtración con un filtro de jeringa y la solución orgánica se purificó directamente por cromatografía (40 g Si02, EtOAc:MeOH:NH3 H2C\ 90:10:1, Rf=0,10) para dar el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 2,02 -2,33 (m, 8 H), 2,36 (s, 3 H), 3,25 [s (br.). 2 H], 5,47 (t, J = 4,92 Hz, 1 H), 7,23 (d, J = 9, 16 Hz, 1 H), 7,67 (dt, J = 8,82, 0,85 Hz, 1 H), 8,07 (dd, J = 8,82, 1,70 Hz, 1 H), 8,10 - 8,19 (m, 2 H), 8,36 (dd, J = 1 ,53, 0,85 Hz, 1 H) ppm; MS(DCI/NH3): m/z 336 (M + H) + .
Ejemplo 5C fuma rato de 5-(6-r(endo)-8- etil-8-aza-bicictolí3.2, 1 loct-3-iloxil- p i ridazin-3-il)-1 H-indazol El producto del Ejemplo 5B (128 mg, 0,38 mmoles) se trató con ácido fumárico (46 mg, 0,40 mmoles) en EtOAc/EtOH (v. 1:1, 5 mi) a temperatura ambiente durante 15 horas. La mezcla se filtró para dar el compuesto del titulo. H RMN (300 MHz, CD3OD) d 2,29 - 2,61 (m, 8 H), 2,86 (s, 3 H), 3,90 - 3,99 (m, 2 H), 5,59 (t, J = 4,92 Hz, 1 H), 6,69 (s, 2 H), 7,32 (d, J = 9, 16 Hz, 1 H), 7,68 (d, J = 8,82 Hz, 1 H), 8,08 (dd, J = 8,82, 1,70 Hz, 1 H), 8,15 - 8,21 (m, 2 H), 8,38 (dd, J = 1 ,70, 0,68 Hz, 1 H) ppm; MS(DCI/NH3): m/z 336 (M + H) + . Anal. Calculado para C19H21 N50- 1 ,20 C4H404: C, 60,22; H, 5,48; N, 14,75. Encontrado: C, 60,03; H, 5,17; N, 14,85.
Ejemplo 6 trif I uoroacetato de 1 -Metil-5-f 6-r(endo)-8-metil-8-aza-biciclo- r3,2,noct-3-ilo i1-piridazin-3-il>-1H-indol El producto del Ejemplo 1A (121 mg, 0,48 mmoles) y ácido N-metilindol-5-bórico (Frontier, 175 mg, 1,0 mol) se trataron de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1B para dar el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 2,22 - 2,70 (m, 8 H), 2,86 (s, 3 H), 3,93 - 4,03 (m, 2 H), 5,53 - 5,62 (m, 1 H), 6,57 (d, J = 3,05 Hz, 1 H), 7,26 (d, J = 3,39 Hz, 1 H), 7,37 (d, J = 9,49 Hz, 1 H), 7,54 (d, J = 8,82 Hz, 1 H), 7,80 (dd, J = 8,65, 1,87 Hz, 1 H), 8,16 (d, J = 1,70 Hz, 1 H), 8,21 (d, J = 9,16 Hz, 1 H) ppm; MS (DCI/NH3): m/z 349 (M + H) + . Anal. Calculado para C21 ?24?40· 1 ,60 CF3C02H: C, 54,75; H, 4,86; N, 10,55. Encontrado: C, 54,69; H, 4,80; N, 10,58.
Ejemplo 7 trifluoroacetato de 5-(6-r(endo)-8-IVIetil-8-aza-b¡c¡clor3,2,1loc¾-3- iloxi1-piridazin-3-il)-2-trifluoromet¡l-1H-¡ndol Ejemplo 7A 5-<4.4.5,5-Tetrametil-ri,3,2ldioxaborolan-2-il)-2-trifluorometil-1H- indol Una mezcla de 5-Bromo-2-trifluorometil-1 H-indol (Ref. US 2005043347, 6,05 g, 22,9 mmoles), bis(p¡nacolato)diboro (7,74 g, 30,5 mmoles), KOAc (8,05 g, 82 mmoles) y PdCI2(dppf) CH2CI2 (901 mg, 1,1 mmoles) en DMF anhidra (242 mi) se procesó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 5A para dar el compuesto del título. H RMN (300 MHz, CD3OD) d 1,36 (s, 12 H), 6,91 (s, 1 H), 7,43 (d, J = 8,48 Hz, 1 H), 7,64 (d, J = 8, 14 Hz, 1 H), 8,11 (s, 1 H) ppm; MS (DCI/NH3): 312 (M + H) + .
Ejemplo 7B (exo)-8-Metil-8-aza-biciclor3.2,noct-3-il-4-nitro-benzoatio A una mezcla de (endo)-tropina (2,82 g, 20,0 mmoles), ácido 4-nitrobenzoico (3,34 g, 20,0 mmoles) y trifenilfosfina (5,24 g, 20,0 mmoles) en THF seco (100 mi) a temperatura ambiente se agregó azodicarboxilato de diisopropilo (4,04 g, 20,0 mmoles) y la mezcla resultante se agitó durante 40 horas. La mezcla se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía (140 g S¡02, EtOAc : MeOH : NH3 H20, 90:10:1, Rf = 0,30) para dar el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 1,74 - 2,23 (m, 8 H), 2,38 (s, 3 H) , 3,32 - 3,38 (m, 2 H ) , 5,23 - 5,38 (m, 1 H), 8,21 (d, J = 8,82 Hz, 2 H), 8,32 (d, J = 8,82 Hz, 2 H) ppm; MS (DCI/NH3): 291 (M+H)\ Ejemplo 7C (exo)-8-metil-8-aza-biciclor3,2,noc¾an-3-ol El producto del Ejemplo 7B (5,0 g, 0,017 moles) en etanol (10 mi) se trató con NaOH (1N, 200 mi) a temperatura ambiente durante 40 horas. La mezcla se extrajo con la mezcla de 10% isopropanol en cloroformo (3 X 100 mi) y los extractos combinados se concentraron bajo presión reducida para dar el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 1,55 - 1,69 (m, 4 H), 1,80 (m, 2 H), 1,99 - 2,09 (m, 2 H), 2,28 (s, 3 H), 3,14 - 3,21 (m, 2 H), 3,79 - 3,93 (m, 1 H) ppm. MS Ejemplo 7D (exo)-3-(6-cloro-piridazin-3-iloxi)-8-metil-8-aza- biciclof3,2,11octano El producto del Ejemplo 7C (721 mg, 5,1 mmoles) y 3,6-dicloropiridazina (1,04 g, 7,0 mmoles) se trataron de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1A para dar el compuesto del titulo. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 1,87 - 2,07 (m, 4 H), 2,23 - 2,31 (m, 2 H), 2,37 (m, 2 H), 3,60 - 3,69 (m, 2 H), 5,54 (m, 1 H), 7,15 (d, J = 9,16 Hz, 1 H), 7,64 (d, J = 9,16 Hz, 1 H) ppm; MS (DCI/NH3): 254 (M + H) + .
Ejemplo 7E trifluoroacetato de 5-f6-r(endo)-8-Metll-8-aza-biciclor3.2.1loct-3- iloxn-piridazin-3-il)-2-trifluorometil-1H-indol El producto del Ejemplo 7D (128 mg, 0,5 mmoles) y el producto del Ejemplo 7A (311 mg, 1,0 mmoles) se trataron de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1B para dar el compuesto del título. 1H R N (300 MHz, CD3OD) d 2,01 - 2,73 (m, 8 H), 2,85 (s, 3 H), 4,01 - 4,10 (m, 2 H), 5,64 - 5,80 (m, 1 H), 7,02 (s, 1 H), 7,23 (d, J = 9, 15 Hz, 1 H), 7,60 (d, J = 8,48 Hz, 1 H), 7,95 (dd, J = 8,48, 1,70 Hz, 1 H), 8,13 (d, J = 9,49 Hz, 1 H), 8,26 (d, J = 1 ,02 Hz, 1 H) ppm; MS (DCI/NH3): m/z 403 (M + H) + . Anal. Calculado para C21 H21 F3N40- 1 , 55 CF3C02H: C, 49,98; H, 3,92; N, 9,67. Encontrado: C, 49,93; H, 4,09; N, 9,69.
Ejemplo 8 fuma rato de 5-(6-r(exo)-8-Metil-8-aza-b¡ciclor3,2.noc¾-3-ilox¡1- piridazin-3-il)-1H-indol El producto del Ejemplo 7D (154 mg, 0,61 mmoles) y 5-(4, 4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)-1 H-indol (Aldrich, 243 mg, 1,0 mmoles) se trataron con cloruro de bis(trifenilfosfin)paladio(l I) (Aldrich, 7,02 mg, 0,01 mmoles) y bifenil-2-il-diciclohexil-fosfano (Strem Chemicals, 10,5 mg, 0,03 mmoles) en dioxano/EtOH/ Na2C03 acuoso 1M (v. 1/1/1, 3 mi) y se calentó en microondas hasta 150°C y 300 watts durante 15 minutos en un microondas Emry™ Creator. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, el sólido se retiró por filtración con un filtro de jeringa y la solución orgánica se purificó directamente por HPLC preparativa (Gilson, Columna Xterra®, 7 µ??, 40 x 100 mm, solvente de elución, MeCN / H20 (con 0,1 M NH4HC03/NH4OH, PH = 10) (v. 90/10 hasta 10/90 a lo largo de 25 minutos), velocidad de flujo, 40 ml/min., uv, 254 nm) para dar la base libre del compuesto del título. La base libre se trató con ácido fumárico (65 mg, 0,57 mmoles) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 5C para dar el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 2,04 - 2,50 (m, 6 H), 2,57 - 2,69 (m, 2 H), 2,85 (s, 3 H), 3,99 - 4,05 (m, 2 H), 5,63 - 5,78 (m, 1 H), 6,56 (d, J = 3,05 Hz, 1 H), 6,69 (s, 2 H), 7,20 (d, J = 9, 15 Hz, 1 H), 7,31 (d, J = 3,39 Hz, 1 H), 7,51 (d, J = 8,48 Hz, 1 H), 7,74 (dd, J = 8,48, 1,70 Hz, 1 H). 8,09 (d, J = 9,49 Hz, 1 H), 8,14 (d, J = 1 ,02 Hz, 1 H) ppm; MS (DCI/NH3): m/z 335 (M + H) + ; Anal. Calculado para C20H22N4O- 1 ,20 C4H404: C, 62,88; H, 5,70; N, 11 ,83. Encontrado: C, 62,63; H, 5,70; N, 11,96.
Ejemplo 9 bistosilato de 5-{5 (endo)-8- etil-8-aza-biciclor3.2.11oct-3-iloxi1- piridin-2-ii -1 H-indol Ejemplo 9A (endo)-3-(6-Cloro-pir¡din-3-¡loxii)-8-metil-8-aza- biciclof3.2,noctano La mezcla de (endo)-tropina (Aldrich, 2,82 g, 20 mmoles), 2-cloro-5-yodo-piridina (Aldrich, 2,39 g, 24 mmoles), Cul (Strem Chemicals, 0,19 g, 1 mmoles) y , 10-fenantrolina (Aldrich, 0,36 g, 2 mmoles), Cs2C03 (Aldrich, 6,52 g, 20 mmoles) en tolueno (anhidro, Aldrich, 25 mi) se agitó a 110 °C durante 40 horas. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y se diluyó con CH2CI2 (100 mi) y se lavó con agua (2 x 10 mi). La solución orgánica se concentró y el compuesto del título se purificó por cromatografía (Si02, CH2CI2 : MeOH : NH3 H20, 90:10:1, R,. 0,10) para dar el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 1,97 - 2,08 (d, J = 14,5 Hz, , 2 H), 2,13 -2,18 (d, J = 2,37 Hz, 2 H), 2,45 (s, 3 H), 3,35 - 3,41 (m, 2 H), 4,66 (t, J = 4,8 Hz, 1 H), 7,35 - 7,42 (m, 2 H), 7,96 - 8,04 (dd, J = 2, 3, 1,0 Hz, 1 H) ppm. MS (DCI/NH3) m/z 255 (M + H) + , 253 (M + H) + .
Ejemplo 9B 5-f5-r(endo)-8-Metil-8-aza-biciclor3.2.noct-3-iloxiT-piridin-2-il>- 1 H-indol La mezcla del producto del Ejemplo 9A (150 mg, 0,59 mmoles), ácido 5-indolilbórico (Rsycor, 143,3 mg, 0,89 mmoles), Pd(PPh3)4 (Aldrich, 6,8 mg, 0,006 mmoles) y K2C03 (2 M, 1 mi) se calentó a 85 °C en dioxano (4 mi) durante 12 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y se purificó por HPLC preparativa [Columna Waters XTerra RP18, 30x100 mm, solventes de elución, MeCN / H20 (bicarbonato de amonio acuoso 0,1 M, ajustado a pH 10 con hidróxido de amonio) (v. 90/10 hasta 10/90 a lo largo de 20 min.), velocidad de flujo 40 ml/min, uv, 250 nm] para dar el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 1,94 - 2,06 (m, 2 H), 2,06 - 2,27 (m, 6 H), 2,34 (s, 3 H), 3,21 [s(br.), 2 H], 4,67 (t, J = 4,75 Hz, 1 H), 6,52 (dd, J = 3,05, 1,00 Hz, 1 H), 7,26 (d, J = 3,39 Hz, 1 H), 7,40 (dd, J = 8,82, 3,05 Hz, 1 H), 7,45 (dt, J = 8,48, 0,7 Hz, 1 H), 7,63 (dd, J = 8,65, 1,87 Hz, 1 H), 7,77 (dd, J = 8,82, 0,70 Hz, 1 H), 7,99 - 8,08 (m, 1 H), 8,18 (d, J = 3,05 Hz, 1 H) ppm. MS (DCI/NH3) m/z 334 (M + H) + .
Ejemplo 9C bistosilato de 5-(5 (endo)-8- etil-8-aza-biciclor3,2,1loct-3-noxn- p¡r¡din-2-il)-1H-indol El producto del Ejemplo 9B (40 mg, 0,12 mmoles) se trató con ácido p-toluensulfónico monohidrato TsOH H20 (Aldrich, 38 mg, 0,2mmol) en una mezcla de 25 % isopropanol en iso-propilacetato (5 mi) a temperatura ambiente durante 10 horas. La mezcla se filtró para dar el compuesto del título. 1H RMN (300 M Hz, CD3OD) d 2,25-2,56 (m, 13 H), 2,77 - 2,89 (m, 4 H), 3,87 - 4,03 (m, 2 H), 4,90-2,04 (m, 1H), 6,66 (dd, J = 3,1, 0,7 Hz, 1 H), 7,19 (d, J = 8,10 Hz, 4H), 7,43 (d, J = 3,39 Hz, 1 H), 7,55 - 7,65 (m, 2 H), 7,68 (d, J = 8,14 Hz, 4 H), 8,10 - 8,17 (m, 1 H), 8,22 - 8,38 (m, 2 H), 8,46 (d, J = 2,03 Hz, 1 H) ppm. MS (DCI/NH3): m/z 334 (M + H) + . Anal. Calculado para C21H23N3O-2,05 C7H8SO3-2,00 H20: C, 57,52; H, 6,17; N, 5,72. Encontrado: C, 57,88; H, 5,99; N, 5,33.
Ejemplo 10 bistosilato de (endo)-3-(6-Benzorb1tiofen -5-il-piridin-3-iloxi)-8- metil-8-aza-biciclo[3,2,inoctano Ejemplo 10A 2-Benzorb1tiofen-5-il-4,4,5,5-tetrametil-ri,3,21dioxaborolairio Una mezcla de 5-bromo-benzo[b]t¡ofeno ( aybridge, 4,26 g, 0,0200 mol), bis(pinacolato)d¡boro (Aldrich, 6,09 g, 0,0240 mol) y acetato de potasio (Aldrich, 2,94 g, 0,0300 mol) en 1,4-dioxano (Aldrich, 50 mi) se desgasificó y se purgó con N2 tres veces. Se agregó [1,1'-Bis(difenilfosfino)ferrocen]dicloropaladio(ll) PdCI2(dppf) CH2CI2 (300 mg, 0,4 mmoles, Aldrich) y la solución se calentó a 100°C durante 20 horas. La mezcla luego se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con 300 mi de EtOAc y se lavó con salmuera (2 x 20 mi). La solución orgánica se concentró bajo presión reducida y el residuo se sometió a cromatografía para dar el producto del título. H RMN (300 MHz, CDCI3) d 1,36 - 1,41 (S, 12 H), 7,35 (d, J = 5,50 Hz, 1 H), 7,42 (d, J = 5,70 Hz, 1 H), 7,75 (d, J = 8,14 Hz, 1 H), 7,89 (d, J = 8,14 Hz, 1 H), 8,31 (s, 1 H) ppm. MS (DCI/NH3) m/z 278 (M + H) + .
Ejemplo 10B (endo)-3-(6-Benzorbltiofen-5-il-pir¡din-3-¡loxi)-8-metil-8-aza- biciclof3,2,11octano El producto del Ejemplo 9A (150 mg, 0,59 mmoles) y el producto de 10A (231,6 mg, 0,89 mmoles) se trataron con Pd(PPh3)4 (Aldrich, 6,8 mg, 0,006 mmoles) de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 9B. El producto del título se purificó por HPLC preparativa [Columna Waters XTerra RP18, 30x100 mm, solventes de elución, MeCN / H20 (bicarbonato de amonio acuoso 0,1 M, ajustado a pH 10 con hidróxido de amonio) (v. 90/10 hasta 10/90 a lo largo de 20 min.), velocidad de flujo 40 ml/min, uv, 250 nm]. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 1,93 - 2,07 (m, 2 H), 2,06 - 2,28 (m, 6 H), 2,34 (s, 3 H), 3,21 [s(br.), 2 H], 4,70 (t, J = 5,26 Hz, 1 H), 7,37 - 7,50 (m, 2 H), 7,61 (d, J = 5,43 Hz, 1 H), 7,80 - 7,92 (m, 2 H), 7,94 - 8,02 (m, 1 H), 8,25 (d, J = 2,71 Hz, 1 H), 8,34 (d, J = 1 ,36 Hz, 1 H)ppm. MS (DCI/NH3) m/z 351 (M + H) + .
Ejemplo 10C bistosilato de (endo)-3-(6-Benzorb iofen-5-il-piridin-3-ilox¡)-8- metil-8-aza-biciclof3.2,11octar»o El producto del Ejemplo 10B (70 mg, 0,20 mmoles) se trató con ácido p-toluensulfónico monohidrato TsOH H20 (Aldrich, 38 mg, 0,2mmol) en una mezcla de 25% isopropanol en acetato de isopropilo como se describe en el Ejemplo 9C. La mezcla se filtró para dar el compuesto del título. H RMN (300 MHz, CD3OD) d 2,35 (s, 6 H), 2,48-2,62 (m, 8 H), 2,78 (s, 3H), 3,88 - 4,05 (m, 2 H), 5,02 (t, J = 4,58 Hz, 1 H), 7,22 (d, J = 7,80 Hz, 4 H), 7,55 (d, J = 5,76 Hz, 1 H), 7,70 (d, J = 8,48 Hz, 4 H), 7,75 - 7,84 (m, 2 H), 8,12 - 8,22 (m, 2 H), 8,29 (d, J = 9,20 Hz, 1 H) 8,37 (d, J = ,70 Hz, 1 H), 8,56 (d, J = 3,05 Hz, 1 H) ppm. MS (DCI/NH3): m/z 351 (M + H) + . Anal. Calculado para C21H23N2OS-2,00 C7HeSO3-1,00 H20: C, 58,97; H, 5,66; N, 3,93. Encontrado: C, 58,86; H , 5,61; N, 5,71.
Ejemplo 11 tosilato de 5-(5-f(exo)-8-IVietil-8-aza-biciclor3,2,noct-3-iloxi1- piridin-2-il -1 H-indol Ejemplo 11 A tosilato de (exo)-3-(6-Cloro-piridin-3-iloxit-8-metil-8-aza- bicicloF3,2,11ocíano A la mezcla de (endo)-tropina (Aldrich, 2,82 g, 20 mmoles), 2-cloro-5-hidroxi-piridina (Aldrich, 1,29 g, 10 mmoles) y Ph3P (Aldrich, 5,24 g, 20 mmoles) se agregó azadicarboxilato de di-isopropilo (Aldrich, 4,04 g, 20 mmoles) en THF (anhidro, Aldrich, 100 mi) y la mezcla se agitó por dos días. La mezcla se concentró bajo presión reducida y el producto del título se purificó por cromatografía (Si02, CH2CI2 : MeOH : NH3 H20, 90:10:1, Rf. 0,40) como sólido (1,98 g, rendimiento, 78,3%). H RMN ( 300 MHz , CD3OD) d 1,63 - 1,92 (m, 4 H), 1,97 - 2,20 (m, 4 H), 2,33 (s, 3 H), 3,34 (s, 2 H), 4,51 - 4,75 (m, 1 H), 7,27 - 7,37 (dd, J = 8,80, 0,7 Hz, 1 H), 7,37 - 7,49 (dd, J = 8,80, 3,00 Hz, 1 H), 8,01 (d, J = 3,05 Hz, 1 H) ppm. MS (DCI/NH3) m/z 255 (M + H) + , 253 (M + H)+.
Ejemplo 11 B 5-f 5-r(exo)-8-Metil-8-aza-biciclor3.2,noct-3-iioxi1-piridin-2-il>-1 H- indol La mezcla del producto del Ejemplo 11A (150 mg, 0,59 mmoles), ácido 5-indolilbórico (Rsycor, 143,3 mg, 0,89 mmoles) y Pd(PPh3)4 (Aldrich, 6,8 mg, 0,006 mmoles) y K2C03 (2 M, 1 mi) en dioxano (4 mi) se agitó a 85°C durante 12 horas de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 9B. El producto del título se purificó por HPLC preparativa [Columna Waters XTerra RP18, 30x100 mm, solventes de elución, MeCN / H20 (bicarbonato de amonio acuoso 0,1 M, ajustado a pH 10 con hidróxido de amonio) (v. 90/10 hasta 10/90 a lo largo de 20 min.), velocidad de flujo 40 ml/min, uv, 250 nm]. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 1,61 - 1,97 (m, 4 H), 2,00 -2,23 (m, 4 H), 2,35 (s, 3 H), 3,22 - 3,38 (m, 2 H), 4,56 - 4,78 (m, 1 H), 6,51 (d, J = 4,07 Hz, 1 H), 7,26 (d, J = 3,39 Hz, 1 H), 7,40 - 7,52 (m, 2 H), 7,62 (dd, J = 8,48, 1,70 Hz, 1 H), 7,75 (d, J = 8,82 Hz, 1 H), 8,03 (s, 1 H), 8,21 (d, J = 2,37 Hz, 1 H) ppm. MS (DCI/NH3) m/z 334 (M + H) + .
Ejemplo 11 C tos i lato de 5-(5-nexo 1-8 -Metí l-8-aza-bic icio G3.2.11 oet-3 -i loxil- piridin-2-il)-1 H-indol El producto del Ejemplo 11B (50 mg, 0,15 mmoles) se trató con ácido p-toluensulfónico monohidrato TsOH H20 (Aldrich, 38 mg, 0,2mmol) en una mezcla de 25% isopropanol en acetato de isopropilo (5 mi) a temperatura ambiente durante 10 horas de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 9C. La mezcla se filtró para dar el compuesto del título. 1H RMN (300 Hz, CD3OD) d 1,90 - 2,13 (m, 2 H), 2,17 - 2,31 (m, 2 H), 2,33-2,42 (m, 5H), 2,44 - 2,58 (m, 2 H), 2,83 (s, 3 H), 4,02 [s (br.), 2 H], 4,86 - 5,03 (m, 1 H), 6,53 (dd, J = 3,22, 0,85 Hz, 1 H), 7,22 (d, J = 8,14 Hz, 1 H), 7,26 - 7,32 (m, 1 H), 7,47 (d, J = 8,48 Hz, 1 H), 7,56 - 7,66 (m, 2H), 7,70 (dt, J = 8,10, 1,80 Hz, 2 H), 7,82 (d, J = 8,82 Hz, 1 H), 8,05 (d, J = 1 ,36 Hz, 1 H), 8,28 (d, J = 3,05 Hz, 1 H) ppm. MS (DCI/NH3): m/z 334 (M + H) + . Anal. Calculado para C21H23N3O I ,00 C7H8SO3-1,00 H20: C, 64,22; H, 6,35; N, 8,02. Encontrado: C, 64,07; H, 6,16; N, 7,69.
Ejemplo 12 bistrifluoroacetato de (exo)-3-f6-(Benzofuran-5-il)-p¡ridin-3-iloxiT- 8-metil-8-aza-biciclor3,2,11octano El producto del Ejemplo 11A (130 mg, 0,52 mmoles) y ácido 1-benzof uran-5-ilbórico (Maybridge , 166 mg, 1,0 mmoles) se trataron de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1B para dar el compuesto del titulo. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 1,98 - 2,58 (m, 8 H), 2,84 (s, 3 H), 3,98 - 4,09 (m, 2 H), 4,93 - 5,07 (m, 1 H), 6,94 (d, J= 1 , 36 Hz, 1 H), 7,62 (d, J = 8,81 Hz, 1 H), 7,73 (dd, J = 8,81, 3,05 Hz, 1 H), 7,80 - 7,86 (m, 2 H), 7,92 (d, J = 8,48 Hz, 1 H), 8,13 (d, J = 1 , 36 Hz, 1 H), 8,38 (d, J = 2,37 Hz, 1 H) ppm; MS (DCI/NH3): m/z 335 (M + H) + . Anal. Calculado para C2iH22N2O2-2,00 CF3C02H: C, 53,39; H, 4,30; N, 4,98. Encontrado: C, 53,28; H, 4,04; N, 4,95.
Ejemplo 13 hemifumarato de 5-(5-f(exo)-8-ftfletil-8-aza-biciclof3,2,11oct-3- ¡Boxi1-piridin-2-il)-1fíl-inidazol El producto del Ejemplo 11A (139 mg, 0,55 mmoles) y el producto del Ejemplo 5A (325 mg, 1,3 mmoles) se trataron de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 8 para dar el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 1,97 - 2,45 (m, 8 H), 2,73 (s, 3 H), 3,80 - 3,89 (m, 2 H), 4,84 - 4,96 (m, 1 H), 6,68 (s, 1 H), 7,56 (dd, J = 8,82, 3,05 Hz, 1 H), 7,62 (d, J = 8,82 Hz, 1 H), 7,84 (d, J = 8,82 Hz, 1 H), 7,97 (dd, J = 8,82, 1,70 Hz, 1 H), 8,12 (d, J = 1,02 Hz, 1 H), 8,27 (dd, J = 1,53, 0,85 Hz, 1 H), 8,32 (d, J = 3,05 Hz, 1 H) ppm; MS (DCI/NH3): m/z 335 (M + H) + .
Ejemplo 14 fumarato de 5-(5-r(exo)-8-Metil-8-aza-biciclor3.2.noct-3-iloxn- piridin-2-il)-2-trifluorometil-1H-indol El producto del Ejemplo 11A (130 mg, 0,52 mmoles) y el producto del Ejemplo 7A (319 mg, 1,0 mmoles) se trataron de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 8 para dar el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 1,99 - 2,53 (m, 8 H), 2,83 (s, 3 H), 3,96 - 4,03 (m, 2 H), 4,85 - 5,02 (m, 1 H), 6,69 (s, 2 H), 6,97 (s, 1 H), 7,50 - 7,62 (m, 2 H), 7,78 - 7,88 (m, 2 H), 8,16 (d, J = 1,36 Hz, 1 H), 8,31 (d, J = 2,71 Hz, 1 H) ppm; MS (DCI/NH3): m/z 402 (M + H) + . Anal. Calculado para C22H22F3N30- 1 ,20 C404H4: C, 59,53; H, 5,00; N, 7,77. Encontrado: C, 59,26; H, 5,06; N, 7,86.
Ejemplo 15 bistrifluoroacetato de 4-f5-nexo)-8-¡¾ietil-8-aza-biciclor3,2,1l1oct- 3-iloxi1-piridin-2-il)-1H-indol El producto del Ejemplo 11A (130 mg, 0,52 mmoles) y ácido indol-4-bórico (Apollo, 165 mg, 1,0 mmoles) se trataron de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1B para dar el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 2,03 - 2,64 (m, 8 H), 2,85 (s, 3 H), 4,00 - 4,10 (m, 2 H), 5,02 - 5,16 (m, 1 H), 6,70 (d, J = 2,37 Hz, 1 H), 7,25 - 7,40 (m, 2 H), 7,44 (d, J = 3,05 Hz, 1 H), 7,59 (d, J = 7,80 Hz, 1 H), 8,01 - 8,17 (m, 2 H), 8,50 (d, J = 2,71 Hz, 1 H) ppm; MS (DCI/NH3): m/z 334 (M + H) + ; Anal. Calculado para C21H23N3O-2,00 C2F302H: C, 53,48; H, 4,49; N, 7,48. Encontrado: C, 53,29; H, 4,17; N, 7,35.
Ejem lo 16 bistrifluoroacetato de 4-(5-r(exo)-8-R/letil-8-aza-biciclor3.2,noct° 3-¡loxil-piridin-2-il)-fenilamina Ejemplo 16A 4-(5-r(exo)-8-Met¡l-8-aza-bic¡clor3.2.noct-3-iloxi1-piridin-2-il - fenilamina El producto del Ejemplo 11 A (379 mg, 1,5 mmoles) y 4-(4, 4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenilamina (Aldrich, 552 mg, 2,5 mmoles) se procesaron de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 5B. La mezcla se purificó por cromatografía (140 g Si02, EtOAc : MeOH : NH3 H20, 90:10:1 ) para dar el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 1,76 - 1,91 (m, 4 H), 2,08 - 2,21 (m, 4 H), 3,35 -3,42 [s (br.), 2 H], 4,62 - 4,76 (m, 1 H), 6,73 - 6,81 (m, 2 H), 7,42 (dd, J = 8,81, 3,05 Hz, 1 H), 7,57 - 7,68 (m, 3 H), 8,15 (d, J = 2,37 Hz, 1 H) ppm; MS (DCI/NH3): m/z 310 ( + H) + .
Ejemplo 16B bistrifluoroacetato de 4-(5-r(exo)-8- etil-8-aza-biciclor3,2,11oct- 3-iloxi1-piridin-2-il)-fenilamina El producto del Ejemplo 16A (135 mg, 0,44 mmoles) se volvió a purificar por HPLC preparativa (Gilson, Columna Xterra®, 5 µ??, 40 x 100 mm. Solvente de elución, MeCN / H20 (con 0,1% v. TFA) (v. 90/10 hasta 10/90 a lo largo de 25 min.) Velocidad de flujo, 40 ml/min., uv, 254 nm). Las fracciones del producto deseado se recogieron y se concentró bajo presión reducida y el residuo se agitó en éter/etanol (v. 10/1, 5 mi) a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se filtró para dar la sal bis trifluoroacetato. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 1,99 - 2,56 (m, 8 H), 4,03 [s (br.), 2 H], 4,93 -5,07 (m, 1 H), 6,96 - 7,07 (m, 2 H), 7,73 - 7,86 (m, 3 H), 7,88 - 7,98 (m, 1 H), 8,32 (d, J = 3,05 Hz, 1 H) ppm; MS (DCI/NH3) m/z 310 (M + H) + ; Anal. Calculado para C19H23N3O-2,30 CF3C02H: C, 49,58; H, 4,46; N, 7,53. Encontrado: C, 49,58; H, 4,36; N, 7,44.
Ejemplo 17 tosilato de 5-f6-r(endo)-8-Metil-8-aza-bic¡clor3,2,11oc.-3-ilox¡1- piridin-3-il)-1 H-indol Ejemplo 17A (endo)-3-(5-Bromo-piridin-2-ilox¡)-8-metil-8-aza-b¡ciclo- f3,2,noctano Se trató (endo)-tropi na (Aldrich, 282 mg, 2 mmoles) con 'BuOK (Aldrich, 224 mg, 2 mmoles) en THF(20 mi) a temperatura ambiente durante 1 hora y luego se agregó 3,6-dibromopiridina (Aldrich, 569 mg, 2,4 mmoles). La mezcla se agitó a 60°C durante otras 10 horas y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en CHCI3/isopropanol (10 : 1, 50 mi) y se lavó con salmuera (2 x 5 mi). La solución orgánica se concentró bajo presión reducida y el compuesto del título se purificó por cromatografía (Si02, CH2CI2 : MeOH : NH3 H20, 90:10:1, R,. 0,10). 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 1,93 (d, J = 14,50 Hz, 2 H), 2,02 - 2,23 (m, 6 H), 2,31 (s, 3 H), 3,17 [s (br.), 2 H], 5,16 (t, J = 5,26 Hz, 1 H), 6,70 (d, J = 8,82 Hz, 1 H), 7,77 (dd, J = 8,81, 2,71 Hz, 1 H), 8,16 (d, J = 2,71 Hz, 1 H) ppm. MS (DCI/NH3): 299 (M + H)\ 297 (M + H)\ Ejemplo 17B 5-(6-f(endo)-8- etil-8-aza-biciclof3.2.noct-3-iloxi1-piridin-3-il\- 1H-indol La mezcla del producto del Ejemplo 17A (150 mg, 0,50 mmoles), ácido 5-indolilbórico (Rsycor, 121,9 mg, 0,75 mmoles), Pd(PPh3)4 (Aldrich, 6,8 mg, 0,006 mmoles) y K2C03 (2 M, 1 mi) en dioxano (4 mi) se agitó a 85 ° C durante 12 horas de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 9B. El producto del título se purificó por HPLC preparativa [Columna Waters XTerra RP18, 30x100 mm, solventes de elución, MeCN / H20 (bicarbonato de amonio acuoso 0,1 M, ajustado a pH 10 con hidróxido de amonio) (v. 90/10 hasta 10/90 a lo largo de 20 min.), velocidad de flujo 40 ml/min, uv, 250 nm]. 1H RMN (300 Hz, CD3OD) d 2,01 (d, J = 14,30 Hz, 2 H), 2,06 - 2,28 (m, 6 H), 2,34 (s, 3 H), 3,17 - 3,26 (m, 2 H), 5,19 (t, J = 5,26 Hz, 1 H), 6,49 (d, J = 2,37 Hz, 1 H), 6,82 (d, J = 8,48 Hz, 1 H), 7,26 (d, J = 3,05 Hz, 1 H), 7,31 (dd, J = 8,48, 1,70 Hz, 1 H), 7,45 (d, J = 8,48 Hz, 1 H), 7,73 (s, 1 H), 7,96 (dd, J = 8,65, 2,54 Hz, 1 H), 8,35 (d, J = 2,03 Hz, 1 H)ppm. MS (DCI/NH3) m/z 334 (M + H)\ Ejemplo 17C bistosilato de 5-(6-r(endo)-8-Metil-8-aza-b¡ciclof3.2.11oct-3-iloxi1- piridin-3-¡li-1 H-indol El producto del Ejemplo 11B (40 mg, 0,15 mmoles) se trató con ácido p-toluensulfónico monohidrato TsOH H20 (Aldrich, 38 mg, 0,2mmol) en una mezcla de 25% isopropanol en acetato de isopropilo (5 mi) a temperatura ambiente durante 10 horas de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 9C. La mezcla se filtró para dar el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 2,32-2,58 (m, 14 H), 2,81 - 2,88 (s, 3 H), 3,89 - 4,01 (m, 2 H), 5,27 - 5,41 (m, 1 H), 6,52 (d, J = 3,39 Hz, 1 H), 7,13 (d, J = 8,48 Hz, 1 H), 7,23 (d, J = 7,80 Hz, 4 H), 7,35 (dd, J = 8,48, 2,03 Hz, 1 H), 7,49 (d, J = 8,48 Hz, 1 H), 7,70 (d, J = 8,14 Hz, 4 H), 7,79 (s, 1 H), 8,24 (dd, J = 8,65, 2,54 Hz, 1 H), 8,47 (d, J = 2,71 Hz, 1 H) ppm. MS (DCI/NH3): m/z 334 (M + H) + . Anal. Calculado para C21 H23N3O-2,20 C7H8SO3-2,00 H20: C, 58,42; H, 6,01; N, 5,62. Encontrado: C, 58,02; H, 5,84; N, 5,31.
Ejem lo 18 tosilato de (endo)-3-(5-BenzofbTtiofen-5-il-pindin-2-¡loxi)-8-metil- 8-aza-biciclo[3.2,noctano Ejemplo 18A (endo)-3-(5-Benzorb1tiofen-5-il-piridin-2-iloxi)-8-metil-8-aza- biciclof3,2,noctano La mezcla del Ejemplo 17A (150 mg, 0,50 mmoles), el producto del Ejemplo 10A (197,0 mg, 0,75 mmoles), Pd(PPh3)4 (Aldrich, 6,8 mg, 0,006 mmoles) y K2C03 (2 M, 1 mi) en dioxano (4 mi) se procesó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 9B. El producto del título se purificó por HPLC preparativa [Columna Waters XTerra RP18, 30x100 mm, solventes de elución, MeCN / H20 (bicarbonato de amonio acuoso 0,1 M, ajustado a pH 10 con hidróxido de amonio) (v. 90/10 hasta 10/90 a lo largo de 20 min.), velocidad de flujo 40 ml/min, uv, 250 nm], 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 1,99 (d, J = 14,50 Hz, 1 H), 2,03 - 2,28 (m, 6 H), 2,33 (s, 3 H), 3,14 - 3,25 (m, 2 H), 5,23 (t, J = 5,26 Hz, 1 H), 6,86 (d, J = 8,48 Hz, 1 H), 7,43 (d, J = 5,43 Hz, 1 H), 7,57 (dd, J = 8,48, 1,70 Hz, 1 H), 7,61 (d, J = 5,43 Hz, 1 H), 7,91 - 8,09 (m, 3 H), 8,42 (d, J = 1 ,70 Hz, 1 H) ppm. MS (DCI/NH3) m/z 351 (M + H) + .
Ejemplo 18B tos i lato de (endo)-3-(5-Benzorb1tiofen-5-il-piridin-2-ilox¡)-8-metil- 8-aza-biciclof3,2,11octano El producto del Ejemplo 18A (60 mg, 0,17 mmoles) se trató con ácido p-toluensulfónico monohidrato TsOH H20 (Aldrich, 38 mg, 0,2 mmoles) en una mezcla de 25% isopropanol en acetato de isopropilo (5 mi) a temperatura ambiente durante 10 horas de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 9C. La mezcla se filtró para dar el compuesto dei título. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 2,34-2,45 (m, 9 H), 2,48-2,55 (m, 2 H), 2,84 (s, 3 H), 3,88 - 4,00 (m, 2 H), 5,39 (t, J = 4,41 Hz, 1 H), 7,06 (d, J = 8,82 Hz, 1 H), 7,23 (d, J = 7,80 Hz, 2 H), 7,45 (d, J = 5,43 Hz, 1 H), 7,59 (dd, J = 8,48, 1,70 Hz, 1 H), 7,64 (d, J = 5,76 Hz, 1 H), 7,70 (d, J = 8,48 Hz, 2 H), 8,00 (d, J = 8,48 Hz, 1 H), 8,08 (d, J = 1 ,36 Hz, 1 H), 8,18 (dd, J = 8,82, 2,37 Hz, 1 H), 8,51 (d, J = 2,03 Hz, 1 H) ppm. MS (DCI/NH3): m/z 351 (M + H)\ Anal. Calculado para C2i H23N2OS- 1 , 10 C7H8SO3 1,00 H20: C, 61,79; H, 5,93; N, 5,02. Encontrado: C, 61,44; H, 5,63; N, 4,68.
Ejem lo 19 fu mará to de 5-{6-r(exo)-8- etil-8-aza-biciclor312l1¾oc -3-ilo¾n piridin-3-il¾-1 H-indol Ejem lo 19A (exo)-3-(5-Bromo-piridin-2-iloxi)-8-metil-8-aza-biciclof3,2,n- octano El producto del Ejemplo 7C (721 mg, 5,1 mmoles) y 2,5-dibromopiridina (1,66 g, 7,0 mmoles) se trataron de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1A para dar el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 1,88 - 2,47 (m, 8 H), 2,74 (s, 3 H), 3,82 - 3,90 (m, 2 H), 5,34 - 5,48 (m, 1 H), 6,71 (d, J = 8,82 Hz, 1 H), 7,78 (dd, J = 8,82, 2,71 Hz, 1 H), 8,20 (d, J = 2,37 Hz, 1 H) ppm; MS (DCI/NH3): 2997 (M + H) + , 297 (M + H) + .
Ejemplo 19B fuma rato de 5-(6-r(exo)-8-l\/letil-8-aza-biciclof3,2.noct-3-iloxil- pir¡din-3-il)-1 H-indol El producto del Ejemplo 19A (129 mg, 0,434 mmoles) y ácido 5-indolilbórico (165 mg, 1,02 mmoles) se trataron de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 8 para dar el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 1,97 - 2,12 (m, 2 H), 2,20 - 2,46 (m, 4 H), 2,48 - 2,60 (m, 2 H), 2,84 (s, 3 H), 3,96 - 4,07 (m, 2 H), 5,43 - 5,60 (m, 1 H), 6,49 (d, J = 3,05 Hz, 1 H), 6,70 (s, 2 H), 6,82 (d, J = 8,48 Hz, 1 H), 7,23 - 7,35 (m, 2 H), 7,46 (d, J = 8,14 Hz, 1 H), 7,73 (d, J = 1 , 70 Hz, 1 H), 7,95 (dd, J = 8,65, 2,54 Hz, 1 H), 8,37 (d, J = 2,03 Hz, 1 H) ppm; MS DCI/NH3): m/z 334 (M + H) + ; Anal. Calculado para C21H23N30-1 ,10C4O4H4-1 ,00 H20: C, 63,67; H, 6,18; N, 8,77. Encontrado: C, 63,77; H, 6,26; N, 8,64.
Ejemplo 20 bis(clorhidrato de) r6-(1H-lndol-5-il)-piridin-3-iH-f(endo)-8-metil- 8-aza-biciclof3,2,11oct-3-in-amina Ejemplo 20A (6-Cloro-piridin-3-¡l)-r(endol-8-met¡l-8-aza-biciclor3.2.noct-3-¡n- a ina Una mezcla de tropinona (Aldrich, 2,78 g, 20 mmoles), 6-cloro-piridin-3-ilamina (Aldrich, 2,83 g, 22 mmoles), Na2S04 (anhidro, Aldrich, 21,3 g, 150 mmoles) y NaBH(OAc)3 (Aldrich, 8,48 g, 40 mmoles) en HOAc (50 mi) a temperatura ambiente se agitó durante 15 horas. La mezcla se filtró y el material filtrado se lavó con EtOH (2 x 10 mi). La solución orgánica se concentró bajo presión reducida y el compuesto del titulo obtenido se purificó usando cromatografía (Si02, CH2CI2 : eOH : NH3 H20, 90:10:2, Rf. 0,10). 1H RMN (300 M Hz, CD3OD) d 2,16 (d, J = 15,26 Hz, 2 H), 2,25 - 2,35 (m, 2 H), 2,37 - 2,60 (m, 4 H), 2,81 (s, 3 H), 3,65 (t, J = 5,93 Hz, 1 H), 3,79 - 3,98 (m, J = 2,71 Hz, 1 H), 7,09 (dd, J = 8,50, 3,00 Hz, 1 H), 7,21 (d, J = 8,80Hz, 1 H), 7,73 (d, J = 2,71 Hz, 1 H)ppm. MS (DCI/NH3) m/z 254 (M + H) + , 252 (M + H) + .
Ejemplo 20B G6-? H-lndol-5-in-piridin-3-¡n-f(endo)-8-metil-8-aza-biciclor3,2,n- oct-3-ill-annina La mezcla del Ejemplo 20A (250 mg, 1,0 mmoles), ácido 5-indolilbórico (Rsycor, 241,0 mg, 1,50 mmoles), cloruro de bis(trifenilfosfin)paladio(ll) (Aldrich, 10,0 mg, 0,01 mmoles) y bifenil-2-il-diciclohexil-fosfano (Strem Chemicals, 11,0 mg, 0,03 mmoles) en dioxano/EtOH/ Na2C03 acuoso 1 M (v. 1/1/1 3 mi) y se calentó en microondas hasta 130°C y 300 watts durante 15 minutos en un microondas Emry™ Creator. La mezcla se filtró a través de un filtro de jeringa y el líquido se purificó por HPLC preparativa [Columna Waters XTerra RP18, 30x100 mm, solventes de elución, MeCN / H20 (bicarbonato de amonio acuoso 0,1 M, ajustado a pH 10 con hidróxido de amonio) (v. 90/10 hasta 10/90 a lo largo de 20 min.), velocidad de flujo 40 ml/min, uv, 250 nm] para dar el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 1,88 (d, J = 15,20 Hz, 2 H) 2,05 -2,18 (m, 4 H), 2,18 - 2,31 (m, 2 H), 2,37 (s, 3 H), 3,26 [s (br.), 2 H)], 3,60 (t, J = 6,44 Hz, 1 H), 6,49 (d, J = 3,05 Hz, 1 H), 7,05 (dd, J = 8,82, 2,71 Hz, 1 H), 7,24 (d, J = 3,05 Hz, 1 H), 7,42 (d, J = 8,48 Hz, 1 H), 7,49 - 7,64 (m, 2 H), 7,95 (s, 1 H) ppm. MS (DCI/NH3) m/z 333 (M + H) + .
Ejemplo 20C bis(clorhidrato de) r6-(1H-lndol-5-il)-piridin-3-ilM(endo)-8-metil- 8-aza-biciclof3,2,11oct-3-i¡1-amina La solución del Ejemplo 20B (160 mg, 0,48 mmoles) en EtOAc (10,0 mi) a temperatura ambiente se trató con ácido clorhídrico 4M en dioxano (0,5 mi, 2,0 mmoles) durante 10 horas. El compuesto del título se obtuvo por filtración. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 2,25 (d, J = 15,65 Hz, 2 H), 2,32 - 2,53 (m, 4 H), 2,54 - 2,64 (m, 2 H), 2,84 (s, 3 H), 3,83 (t, J = 6, 14 Hz, 1 H), 3,97 [s (br.), 2 H], 6,63 (d, J = 3,07 Hz, 1 H), 7,40-7,41 (m, 1 H), 7,54 (dd, J = 8,60, 1,90Hz, 1 H), 7,62 (d, J = 8,60 Hz, 1 H), 7,83 - 7,95 (m, 2 H), 8,06 (d, J = 1 ,53 Hz, 1 H), 8,12 (d, J = 8,90 Hz, 1 H) ppm. MS (DCI/NH3): m/z 333 (M + H) + . Anal. Calculado para C21H24N4 ¦ 2,30 HCI- 3,35 H20: C, 52,92; H, 6,98; N, 11,75. Encontrado: C, 52,87; H, 6,78; N, 11,35.
Ejemplo 21 fuma rato de r6-(Benzofuran-5-il)-piridin-3-ill-r(endo)-8-metil-8- aza-biciclof3,2,noct-3-in-amina El producto del Ejemplo 20A (136 mg, 0,54 mmoles) y ácido 1-benzofuran-5-ilbórico (Aldrich, 185 mg, 1,14 mmoles) se trataron de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 8 para dar el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 2,14 - 2,57 (m, 8 H), 2,83 (s, 3 H), 3,74 (t, J = 5,93 Hz, 1 H), 3,90 [s (br.), 2 H], 6,69 (s, 2 H), 6,89 (d, J = 1,36 Hz, 1 H), 7,13 (dd, J = 8,65, 2,88 Hz, 1 H), 7,54 (d, J = 8,82 Hz, 1 H), 7,68 (d, J = 8,82 Hz, 1 H), 7,72 - 7,79 (m, 2 H), 7,99 - 8,07 (m, 2 H) ppm; MS DCI/NH3): m/z 334 (M + H) + Ejemplo 22 bistrifluoro acetato de r(endo)-8- etil-8-aza-biciclor3.2,noct-3-ill- r6-(2-trifluorometil-1H-indol-5-il)-pirid¡n-3-¡n-amina El producto del Ejemplo 20A (130 mg, 0,52 mmoles) y el producto del Ejemplo 7A (262 mg, 0,84 mmoles) se trataron de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1B para dar el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 2,17 - 2,62 (m, 8 H), 2,84 (s, 3 H), 3,82 (t, J = 5,93 Hz, 1 H), 3,96 [s (br.), 2 H], 7,06 (s, 1 H), 7,63 - 7,80 (m, 3 H), 7,95 (d, J = 2,71 Hz, 1 H), 8,06 (d, J = 9,16 Hz, 1 H), 8,15 (d, J = 1 , 36 Hz, 1 H) ppm; MS DCI/NH3): m/z 401 (M + H) + ; Anal. Calculado para C22H22F3N3O · 2,00 CF3C02H · 0,70 NH4OH: C, 47,75; H, 4,24; N, 7,92. Encontrado: C, 47,69; H, 3,91; N, 8,14.
Ejemplo 23 fuma rato de r6-(1H-lndazol-5-il)-piridin-3-ilM(endo)-8-metil-8-aza- biciclor3,2,11oct-3-iH-amina El producto del Ejemplo 20A (128 mg, 0,51 mmoles) y el producto del Ejemplo 5A (205 mg, 0,84 mmoles) se trataron de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 8 para dar el compuesto del titulo. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 2,11 - 2,55 (m, 8 H), 2,79 (s, 3 H), 3,73 (t, J = 5,93 Hz, 1 H), 3,85 [s (br.), 2 H], 6,67 (s, 3 H), 7,13 (dd, J = 8,65, 2,88 Hz, 1 H), 7,59 (d, J = 8,82 Hz, 1 H), 7,70 (d, J = 8,82 Hz, 1 H) , 7,90 (dd, J = 8,82, 1,70 Hz, 1 H), 8,04 (d, J = 2,71 Hz, 1 H), 8,09 (s, 1 H), 8,18 (s, 1 H) ppm; MS DCI/NH3): m/z 334 (M + H) + ; Anal. Calculado para C2oH23N5- ,50 C404H4- 1,00 NH4OH: C, 57,55; H, 6,32; N, 15,49. Encontrado: C, 57,46; H, 6,26; N, 15,55.
Ejemplo 24 fumarato de r6-(1H-lndol-4-il)-piridin-3-in-r(endo)-8-metil-8-aza- biciclor3,2,11oct-3-¡n-amina El producto del Ejemplo 20A (130 mg, 0,52 mmoles) y ácido indol-4-bórico (Apollo, 165 mg, 1,0 mmoles) se trataron de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 8 para dar el compuesto del título. H RMN (300 M Hz, CD3OD) d 2,16 - 2,60 (m, 8 H), 2,84 (s, 3 H), 3,76 (t, J = 5,76 Hz, 1 H), 3,88 - 3,95 [s (br.), 2 H], 6,69 (s, 2 H), 6,70 (d, J = 3,39 Hz, 1 H), 7,14 - 7,32 (m, 4 H), 7,40 (d, J = 7,80 Hz, 1 H), 7,68 (d, J = 8,48 Hz, 1 H), 8,06 (d, J = 2,71 Hz, 1 H) ppm; MS DCI/NH3): m/z 333 (M + H) + ; Anal. Calculado para C21 ?24?4· 1 ,40 C4O4H4 0,90 H20: C, 62,50; H, 6,19; N, 10,96. Encontrado: C, 62,40; H, 6,17; N, 11,04.
Ejemplo 2ß r(endo)-8-aza-biciclor3,2,noct-3-ill-r6-(1 H -i ndol-5-il)-pi rid i ?-3-i ll- amina Ejemplo 25A ter-buti léster de ácido (endo)-3-(6-Cloro-piridin-3-ilamino)-8-aza- biciclof3,2,noctan1-8-carbox¡lico La mezcla de ter-buti léster de ácido 3-oxo-8-aza-biciclo[3,2, 1 ]octan-8-carboxílico (Fluka, 3,50 g, 15,50 mmoles), 6-cloro-piridin-3-ilamina (Aldrich, 2,20 g, 17,1 mmoles), Na2S04 (anhidro, Aldrich, 16,6 g, 116 mmoles) y NaBH(OAc)3 (Aldrich, 6,59 g, 31,1 mmoles) en HOAc (40 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 20A. El compuesto del título se purificó por cromatografía (Si02> hexano : EtOAc, 50 : 50, Rf. 0,40). 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 1,41 - 1,56 (m, 9 H), 1,58 - 2,90 (m, 8 H) 4,13 - 4,33 (m, 1 H), 4,37 - 4,54 (m, 2 H), 7,00 (dd, J = 8,81, 3,05 Hz, 0,5 H), 7,15 (d, J = 8,14 Hz, 0,5 H), 7,26 (dd, J = 8,30, 3,10 Hz, 0,5 H) 7,41 (d, J = 8,48 Hz, 0,5 H), 7,68 (d, J = 3,05 Hz, 0,5 H) 7,84 (d, J = 2,37 Hz, 0,5 H) ppm. MS (DCI/NH3) m/z 340 (M + H) + , 338 (M + H) + .
Ejemplo 25B r(endo)- 8-Aza-biciclor3,2,11oct-3-ill-(6-cloro-piridiri-3-il)-am¡na El producto del Ejemplo 25A (2,92 g, 8,7 mmoles) se trató con ácido trif I uoroacético (5 mi) en diclorometano (20 mi) a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía (Si02, CH2CI2 : MeOH : NH3 H20, 90:10:2, Rf. 0,10) para dar el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 1,71 - 1,94 (m, 4 H) 2,03 - 2,22 (m, 4 H), 3,42 - 3,64 (m, 3 H), 6,98 (dd, J = 8,82, 3,05 Hz, 1 H), 7,14 (d, J = 8,14 Hz, 1 H), 7,65 (d, J = 3,05 Hz, 1 H) ppm. MS (DCI/NH3) m/z 238 (M + H) + , 240 (M + H) + .
Ejemplo 25C r(endo)-8-aza-biciclor3.2.1loct-3-¡M-r6-M H-indol-5-¡n-p¡ridin-3-¡l1- amina El producto del Ejemplo 20A (250 mg, 1,0 mmoles), ácido 5-indolilbórico (Rsycor, 241,0 mg, 1,50 mmoles), cloruro de bis(trifenilfosfin)paladio(ll) (Aldrich, 10,0 mg, 0,01 mmoles) y bifenil-2-il-diciclohexil-fosfano (Strem Chemicals, 11,0 mg, 0,03 mmoles) en dioxano/EtOH/ Na2C03 acuoso 1M (1/1/1 3 mi) y se calentó en microondas hasta 130°C y 300 watts durante 15 minutos en un microondas Emry™ Creator. El sólido se retiró por filtración con un filtro de jeringa y el líquido se purificó por HPLC preparativa [Columna Waters XTerra RP18, 30x100 mm, solventes de elución, MeCN / H20 (bicarbonato de amonio acuoso 0,1 M, ajustado a pH 10 con hidróxido de amonio) (v. 90/10 hasta 10/90 a lo largo de 20 min.), velocidad de flujo 40 ml/min, uv, 250 nm] para dar el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 1,96 - 2,17 (m, 4 H), 2,20 - 2,52 (m, 4 H), 3,71 (t, J = 6,1 Hz, 1 H) 3,80 - 3,92 (m, 2 H), 6,49 (d, J = 2,37 Hz, 1 H), 7,10 (dd, J = 8,82, 3,05 Hz, 1 H), 7,25 (d, J = 3,05 Hz, 1 H), 7,42 (d, J = 8,48 Hz, 1 H), 7,56 (dd, J = 8,48, 1,70 Hz, 1 H), 7,63 (d, J = 8,48 Hz, 1 H), 7,92 - 8,00 (s, 1 H) ppm. MS (DCI/NH3) m/z 319 (M + H) + .
Ejemplo 26 fumarato de r6-(4-Amino-3-metil-fenin-piridin-3-in-r(endo)-8- metil-8-aza-biciclor3,2,11oct-3-iH-amina Ejemplo 26A r2-metil-4-(4.4.5.5-tetrametil-M .3.21dioxaborolan-2-¡n-fen¡l1- trifluoroacetamida Una mezcla de N-(4-Bromo-2-metil-fenil)-2, 2,2-trif luoro-acetamida (ref. US 2005-0043347, 4,23 g, 15,0 mmoles), bis(p¡nacolato)diboro (Aldrich, 5,07 g, 20 mmoles), KOAc (Aldrich, 5,27 g, 53,7 mmoles) y PdCI2(dppf):CH2Cl2 (Aldrich, 203 mg, 0,25 mmoles) en dioxano anhidro (50 mi) a 100°C durante 72 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc (150 mi), se lavó con agua (2 x 25 mi). La solución orgánica se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía (140 g S¡02, hexano : EtOAc, 80:20, Rf. 0,6) para dar el compuesto del título. H RMN (300 MHz, CDCI 3) d 1,35 (s, 12 H), 2,31 (s, 3 H), 7,66 - 7,80 (m, 3 H), 7,90 (d, J = 8,14 Hz, 1 H) ppm; MS (DCI/NH3): 347 (M + NH4) + .
Ejemplo 26B fumarato de r6-(4-Amino-3-metil-fenil)-piridin-3-ilM(endo)-8- rnetil-8-aza-biciclof3,2,noct-3-¡n-am¡na El producto del Ejemplo 20A (130 mg, 0,52 mmoles) y el producto del Ejemplo 26A (277 mg, 0,84 mmoles) se trataron de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 8 para dar el compuesto del título. H RMN (300 MHz, CD3OD) d 2,12 - 2,57 (m, 11 H), 2,82 (s, 3 H), 3,71 (t, J = 6, 10 Hz, 1 H), 3,85 - 3,94 (m, 2 H), 6,69 (s, 2 H), 6,77 (d, J = 8,14 Hz, 1 H), 7,10 (dd, J = 8,65, 2,88 Hz, 1 H), 7,42 (dd, J = 8,14, 2,37 Hz, 1 H), 7,47 (s, 1 H), 7,53 (d, J = 8,82 Hz, 1 H) ,7,92 (d, J = 2,71 Hz, 1 H) ppm; MS DCI/NH3): m/z 323 (M + H) + .
Ejemplo 27 fumarato de G4-? H-lndol-5-il)-fenil1-r(endo)-8-metil-8-aza- bic¡clor3,2,11oct-3-¡n-am¡na Ejemplo 27A (4-Bromo-fenih-(3-endo-8-metil-8-aza-biciclor3.2.noct-3-¡l)-amina Se trataron tropinona (Aldric , 2,78 g, 20 mmoles) y p-bromoanilina (Aldrich, 3,78 g, 22 mmoles) de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 20A para dar el compuesto del título. El compuesto del título se purificó por cromatografía (140 g Si02, EtOAc: MeOH (v. 2% NH3.H20), 50:50, Rf. 0,25). H RMN (300 MHz, MeOH-D ) d 1,71 - 1,82 (m, 2 H), 2,00 - 2,22 (m, 6 H), 2,29 (s, 3 H), 3,14 [s (br.), 2 H], 3,46 (t, J = 6,61 Hz, 1 H), 6,46 (d, J = 8,81 Hz, 2 H), 7,17 (d, J = 9,15 Hz, 2 H) ppm; MS (DCI/NH3): 297 (M + H)+ 295 (M + H) + .
Ejemplo 273 fumarato de G4-? H-lndol-5-il)-fenil1-r(endo)-8-metil-8-aza- bicictor3,2,noct-3-in-amina El producto del Ejemplo 27A (134 mg, 0,45 mmoles) y 5-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)-1 H-indol (Aldrich, 198 mg, 0,81 mmoles) se trataron de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 8 para dar el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 2,16 - 2,60 (m, 8 H), 2,82 (s, 3 H), 3,72 (t, J = 5,76 Hz, 1 H), 3,89 [s (br.), 2 H], 6,44 (d, J = 2,37 Hz, 1 H), 6,66 -6,74 (m, 5,3 H), 7,21 (d, J = 3,39 Hz, 1 H), 7,26 - 7,32 (m, 1 H), 7,35 -7,41 (m, 1 H), 7,46 (d, J = 8,82 Hz, 2 H), 7,67 (d, J = 1,02 Hz, 1 H) ppm; MS DCI/NH3): m/z 332 (M + H)*; Anal. Calculado para C22H25 3 ,65 C404H4: C, 65,68; H, 6,09; N, 8,03. Encontrado: C, 65,62; H, 6,40; N, 8,14.
Ejemplo 28 fumarato de Í4-M H-l ndazol-5-il en¡n-Í(endo)-8-metil-8-aza- biciclor3.2,11oct-3-il1-amina El producto del Ejemplo 27A (134 mg, 0,45 mmoles) y el producto del Ejemplo 5A (265 mg, 1,08 mmoles) se trataron de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 8 para dar el compuesto del título. H RMN (300 MHz, CD3OD) d 2,14 - 2,61 (m, 8 H) , 2,82 (s, 3 H), 3,72 (t, J = 5,93 Hz, 1 H), 3,89 [s (br.), 2 H], 6,67 -6,77 (m, 5 H), 7,45 - 7,52 (m, 2 H) , 7,52 - 7,58 (m, 1 H), 7,59 - 7,65 (m, 1 H), 7,87 (s, 1 H), 8,04 (s, 1 H) ppm; MS DCI/NH3): m/z 333 (M + H) + ; Anal. Calculado para C21H24N4' 1 ,48 C404H4: C, 64,12; H, 5,98; N, 11,11. Encontrado: C, 64,00; H, 5,98; N , 11,22.
Ejemplo 29 fumarato de r(endo)-8-Metil-8-aza-biciclof3.2,1loct-3-ill-r4-(1 - metí 1-1 H-indol-5-il)-fenil I-amina El producto del Ejemplo 27A (128 mg, 0,43 mmoles) y ácido N-metilindol-5-bórico (Frontier, 142 mg, 0,81 mmoles) se trataron de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 8 para dar el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 2,12 - 2,63 (m, 8 H), 2,82 (s, 3 H), 3,72 (t, J = 5,93 Hz, 1 H), 3,80 (s, 3 H), 3,88 [s (br.), 2 H], 6,42 (d, J = 3,05 Hz, 1 H), 6,66 - 6,74 (m, 4 H), 7,13 (d, J = 3,05 Hz, 1 H), 7,36 (d, J = 1,0 Hz, 2 H), 7,46 (d, J = 8,48 Hz, 2 H), 7,67 (t, J = 1,20 Hz, 1 H) ppm; MS DCI/NH3): m/z 346 (M + H) + . Anal. Calculado para C23H27N3- 1 , 10 C404H4: C, 69,55; H, 6,69; N, 8,88. Encontrado: C, 69,29; H, 6,76; N, 8,85.
Ejemplo 30 trifluoroacetato de (4-Benzorb1tiofen-5-il-fenil)-r(endo)-8-metil-8- aza-biciclof3,2,noct-3-¡H-amina El producto del Ejemplo 27A (129 mg, 0,44 mmoles) y 2-benzo[b]tiofen-5-il-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano (Maybridge, 189 mg, 0,73 mmoles) se trataron de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1B para dar el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 2,17 - 2,60 (m, 8 H), 2,82 (s, 3 H), 3,73 (t, J = 5,76 Hz, 1 H), 3,90 [s (br.), 2 H], 6,73 (d, J = 8,82 Hz, 2 H), 7,38 (d, J = 5,76 Hz, 1 H), 7,48 - 7,59 (m, 4 H), 7,88 (d, J = 8,48 Hz, 1 H), 7,97 (d, J = 1,70 Hz, 1 H) ppm; MS DCI/NH3): m/z 349 (M + H) + ; Anal. Calculado para C22H24N2S- 1 , 10 C2F302H: C, 61,33; H, 5,34; N, 5,91. Encontrado: C, 61,03; H, 5,34; N, 5,76.
Ejemplo 31 fumarato de r4-(Benzofuran-5-il)-fen¡n-f(endo)-8-metil-8-aza- bicictor3,2,noct-3-in-amina El producto del Ejemplo 27A (135 mg, 0,46 mmoles) y 5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzofurano (Maybridge, 189 mg, 0,77 mmoles) se trataron de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 8 para dar el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 2,15 - 2,60 (m, 8 H), 2,82 (s, 3 H), 3,72 (t, J = 5,93 Hz, 1 H), 3,88 [s (br.), 2 H], 6,65 - 6,76 (m, 4 H), 6,83 (d, J = 2,71 Hz, 1 H), 7,40 - 7,52 (m, 4 H), 7,69 - 7,75 (m, 2 H) ppm; MS DCI/NH3): m/z 333 (M + H) + ; Anal. Calculado para C22H24N20- 1 , 15 C404H4: C, 68,57; H, 6,19; N, 6,01. Encontrado: C, 68,42; H, 6,17; N, 6,02.
Ejemplo 32 fumarato de f4-(1 H-lndol-4-il)-fen¡n-r(endo)-8-metii-8-aza- biciclor3,2,11oct-3-in-amina El producto del Ejemplo 27A (125 mg, 0,42 mmoles) y ácido indol-4-bórico (Apollo, 131 mg, 0,81 mmoles) se trataron de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 8 para dar el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 2,11 - 2,68 (m, 8 H), 2,83 (s, 3 H), 3,74 (t, J = 8,31 Hz, 1 H), 3,89 [s (br.), 2 H] 6,58 (dd, J = 3,39, 1,02 Hz, 1 H), 6,68 (s, 2 H), 6,74 (d, J = 8,82 Hz, 2 H), 6,99 (dd, J = 7,12, 1,02 Hz, 1 H), 7,08 - 7,15 (m, 1 H), 7,23 (d, J = 3,39 Hz, 1 H), 7,29 (d, J = 8,14 Hz, 1 H), 7,51 (d, J = 8,81 Hz, 2 H) ppm; MS DCI/NH3): m/z 332 (M + H) + ; Anal. Calculado para C22H25N3- 1,00 C404H4: C, 69,78; H, 6,53; N, 9,39. Encontrado: C, 70,17; H, 6,69; N, 9,58.
Ejemplo 33 fumarato de G3-? H-lndol-5-il)-fenin-r(endo)-8-metil-8-aza- biciclor3.2.11oct-3-iH -amina Ejemplo 33A (3-Bromo-fenil)-f(endo)-8-metil-8-aza-biciclor3,2,noct-3-in-amina Se trataron tropinona (696 mg, 5,0 mmoles) y m-bromoanilina (946 mg, 5,5 mmoles) de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 20A para dar el compuesto del título. El compuesto del título se purificó por cromatografía [140 g Si02, EtOAc: MeOH (v. 2% NH3.H20), 50:50, Rf = 0,25]. 1H RMN (300 MHz, MeOH-D4) d 1,72 - 2,23 (m, 8 H), 2,29 (s, 3 H), 3,14 [s (br.), 2 H], 3,47 (t, J = 6,44 Hz, 1 H) , 6,46 - 6,52 (ddd, J = 8,20, 2,00, 1,00 Hz, 1 H), 6,64 - 6,72 (m, 2 H), 6,92 - 7,02 (t, J = 8,10 Hz, 1H) ppm; MS (DCI/NH3): 297 (M + H) + , 295 (M + H) + .
Ejemplo 33B fumarato de G3-? H-lndol-5-il)-fenin-r(endo)-8-metil-8-aza- biciclor3,2,1loct-3-ill-amina El producto del Ejemplo 33A (128 mg, 0,43 mmoles) y ácido indol-5-bórico (165 mg, 1,0 mmoles) se trataron de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 8 para dar el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 2,19 - 2,61 (m, 8 H), 2,81 (s, 3 H), 3,75 (t, J = 5,76 Hz, 1 H), 3,83 - 3,92 (m, 2 H), 6,47 (dd, J = 3,05, 0,70 Hz, 1 H), 6,55 (ddd, J = 7,10, 2,60, 0,70 Hz, 1 H), 6,68 (s, 2 H), 6,89 (t, J = 2,03 Hz, 1 H), 6,96 (ddd, J = 7,80, 1,70, 1,00 Hz, 1 H), 7,20 (t, J = 7,80 Hz, 1 H), 7,24 (d, J= 7,10 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 8,50, 1,70 Hz, 1 H), 7,39 (t, J = 8,40 Hz,1 H), 7,74 (dd, J = 1,70, 0,70 Hz 1 H) ppm; MS DCI/NH3): m/z 332 (M + H) + ; Anal. Calculado para C22H25N3-1 ,10 C4 H4Cv0,40 C4H802: C, 68,03; H, 6,65; N, 8,50. Encontrado: C, 67,68; H, 6,85; N, 8,78.
Ejemplo 34 trifluoroacetato de G3-? H-lndol-4-in-fen¡H-f(endo)-8-metil-8-aza- biciclor3.2.11oct-3-iH-amina El producto del Ejemplo 33A (128 mg, 0,43 mmoles) y ácido indol-4-bórico (Apollo, 168 mg, 1,0 mmoles) se trataron de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1B para dar el compuesto del título. H RMN (300 MHz, CD3OD) d 2,22 - 2,64 (m, 8 H), 2,81 (s, 3 H), 3,74 (t, J = 5,42 Hz, 1 H), 3,87 - 3,93 (m, 2 H), 6,57 - 6,67 (m, 2 H), 6,92 (t, J = 2,10 Hz, 1 H), 6,99 (dt, J = 7,80, 1,00 Hz, 1 H) 7,14 (t, J = 7,56 Hz, 1 H), 7,21 - 7,28 (m, 2 H), 7,35 (d, J = 8,14 Hz, 1 H) ppm; MS DCI/NH3): m/z 332 (M + H) + ; Anal. Calculado para C22H25N3-1 ,10 CF3CO2H 0,60 EtOH: C, 62,96; H, 6,18; N, 8,67. Encontrado: C, 62,85; H, 5,98; N, 8,65.
Ejemplo 35 trifluoroacetato de 5-f6-r(endo)-8-Metil-8-aza-biciclor3.2,noct-3- iloxn-piridazin-3-il)-2-trifluorometil-1H-indol El producto del Ejemplo 1A (89 mg, 0,35 mmoles) y el producto del Ejemplo 7A (299 mg, 0,96 mmoles) se trataron de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1B para dar el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 2,22 - 2,67 (m, 8 H), 2,86 (s, 3 H), 3,93 - 4,01 [s (br), 2 H], 5,55 - 5,62 (m, 1 H), 7,02 (t, J = 1 ,02 Hz, 1 H), 7,32 (d, J = 9,15 Hz, 1 H), 7,60 (d, J = 8,81 Hz, 1 H), 7,94 (dd, J = 8,82, 1,70 Hz, 1 H), 8,16 (d, J = 9,49 Hz, 1 H), 8,26 (d, J = 1 ,36 Hz, 1 H) ppm; MS DCI/NH3): m/z 403 (M + H) + ; Anal. Calculado para C21H21F3N40-1 ,53CF3C02H: C, 50,09; H, 3,94; N, 9,71. Encontrado: C, 50,07; H, 3,94; N, 9,66.
Ejemplo 36 fumarato de 4-(6-r(exo)-8-IVIetil-8-aza-biciclor3,2,11oct-3-iloxi1- piridazin-3-il)-1H-indol El producto del Ejemplo 7D (129 mg, 0,51 mmoles) y ácido indol-4-bórico (Apollo, 161 mg, 1,0 mmoles) se trataron de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 8 para dar el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 2,05 - 2,50 (m, 6 H), 2,66 (ddd, J = 14,92, 5,76, 3,05 Hz, 2 H), 2,85 (s, 3 H), 4,03 (dd, J = 3,73, 3,05 Hz, 2 H), 5,67 - 5,83 (m, 1 H), 6,79 (dd, J = 3,22, 0,85 Hz, 1 H), 7,22 - 7,30 (m, 2 H), 7,37 (d, J = 3,05 Hz, 1 H), 7,41 (dd, J = 7,29, 0,85 Hz, 1 H), 7,54 (d, J = 8,14 Hz, 1 H), 8,08 (d, J = 9,15 Hz, 1 H) ppm; MS DCI/NH3): m/z 335 (M + H) + ; Anal. Calculado para C2oH22N4C" 1 ,20 C4H404: C, 62,88; H, 5,70; N, 11,83. Encontrado: C, 62,90; H, 5,53; N, 11 ,79.
Ejemplo 37 fumarato de 5-(6 (exo)-8-Metil-8-aza-biciclor3.2.1loct-3-iloxi1- piridin-3-il)-1 H-indol Ejemplo 37A (exo)-3-(5-Bromo-piridin-2-iloxi)-8-metil-8-aza-biciciof3,2,1l- octano El producto del Ejemplo 7C (721 mg, 5,1 mmoles) y 2,5-dibromo-piridina (Aldrich, 1,66 g, 7,0 mmoles) se trataron de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1A para dar el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 1,90 - 2,46 (m, 8 H), 2,74 (s, 3 H), 3,81 - 3,90 (m, 2 H), 5,34 - 5,48 (m, 1 H), 6,71 (d, J = 8,82 Hz, 1 H), 7,78 (dd, J = 8,82, 2,71 Hz, 1 H), 8,20 (d, J = 2,37 Hz, 1 H) ppm; MS DCI/NH3): m/z 299 (M + H)+ 297 (M + H) + .
Ejemplo 37B fuma rato de 5-(6-r(exo)-8-Metil-8-aza-biciclor3.2.11oct-3-iloxn- piridin-3-M)-1 H-indol El producto del Ejemplo 37A (129 mg, 0,43 mmoles) y ácido indol-5-bórico (Ryscor Inc., 165 mg, 1,0 mmoles) se trataron de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 8 para dar el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 1,96 - 2,62 (m, 8 H), 2,84 (s, 3 H), 3,97 - 4,04 (m, 2 H), 5,44 - 5,58 (m, 1 H), 6,49 (dd, J = 3,22, 0,85 Hz, 1 H), 6,70 (s, 2 H), 6,82 (d, J = 8,48 Hz, 1 H), 7,27 (d, J = 3,05 Hz, 1 H), 7,30 (dd, J = 8,48, 1,70 Hz, 1 H), 7,46 (d, J = 8,14 Hz, 1 H), 7,73 (d, J = 1 ,70 Hz, 1 H), 7,95 (dd, J = 8,65, 2,54 Hz, 1 H), 8,37 (d, J = 2,03 Hz, 1 H) ppm; MS DCI/NH3): m/z 334 (M + H) + ; Anal. Calculado para C21 ?23?30· 1 , 10 C4H4O4-1 ,00 H20: C, 63,67; H, 6,18; N, 8,77. Encontrado: C, 63,77; H, 6,26; N, 8,64.
Ejemplo 38 bisfumarato de 5-(6-G( exo)-8-Metil-8-aza-b i ciclón, 2,1 loct-S-iioxil - piridin-3-il>-2-trifluorometil-1H-indol El producto del Ejemplo 37A (129 mg, 0,43 mmoles) y 5-(4,4, 5, 5-tetrameti l-[ 1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)-2-trifluorometil-1 H-indol (Aldrich, 319 mg, 1,02 mmoles) se trataron de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 8 para dar el compuesto del título. 1H R N (300 MHz, CD3OD) d 1,92 - 2,63 (m, 8 H), 2,85 (s, 3 H), 4,02 [s (br), 2 H], 5,46 - 5,61 (m, 1 H), 6,71 (s, 4 H), 6,84 (d, J = 8,48 Hz, 1 H), 6,95 (s, 1 H), 7,47 - 7,59 (m, 2 H), 7,85 (s, 1 H), 7,97 (dd, J = 8,65, 2,54 Hz, 2 H), 8,40 (d, J = 2,03 Hz, 1 H) ppm; MS DCI/NH3): m/z 402 (M + H) + . Anal. Calculado para C22H22F3N3O-2,00C4H4O4: C, 56,87; H, 4,77; N, 6,63. Encontrado: C, 56,98; H, 5,09; N, 6,29.
Ejemplo 39 fumarato de 4-(6-r(exo)-8-Metil-8-a2a-biciclof3,2,noct-3-iloxi1- piridazin-3-il -1 H-indol El producto del Ejemplo 7D (129 mg, 0,51 mmoles) se acopló con ácido indol-4-bórico (Apollo, 161 mg, 1,0 mmoles) para dar la base libre del compuesto del título (150 mg, 0,45 mmoles). Luego se trató con ácido fumárico (52,0 mg, 0,45 mmoles) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo de 5C para dar el compuesto del título como un sólido blanco. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 2,05 - 2,49 (m, 6 H) 2,60 - 2,71 (m, 2 H) 2,85 (s, 3 H) 4,01 - 4,07 (m, 2 H) 5,69 -5,81 (m, 1 H) 6,69 (s, 2 H) 6,79 (dd, J = 3,22, 0,85 Hz, 1 H) 7,23 -7,29 (m, 2 H) 7,37 (d, J = 3,05 Hz, 1 H) 7,41 (dd, J = 7,29, 0,85 Hz, 1 H) 7,54 (d, J = 8,14 Hz, 1 H) 8,08 (d, J = 9,15 Hz, 1 H) ppm. MS (DCI/NH3): m/z 335 (M + H) + . Anal. Calculado para C20H22N4O I ,2C404H4: C, 62,88; H, 5,70; N, 11,83. Encontrado: C, 62,90; H, 5,53; , 11,79.
Ejemplo 40 clorhidrato de 6-(5-r(exo)-8- etil-8-aza-biciclo|f3,2,noct-3-iloxi1- piridin-2-il)-1 H-indol Ejemplo 40A 6-(5-r(exo)-8-Met¡l-8-aza-biciclor3.2.1loct-3-iloxi1-Pir¡din-2-il>-1 H- i ndol Bajo N2, la mezcla del producto del Ejemplo 11A (240 mg, 0,95 mmoles) se acopló con ácido 6-indolilbórico (Frontier Scientific, 229 mg, 1,42 mmoles) de acuerdo con el procedimiento de Ejemplo11B para dar el producto del título. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 1,72 -1,93 (m, 4 H), 2,00 - 2,25 (m, 4 H), 2,39 (s, 3 H), 3,23-3,35 (m, 2H), 4,56 - 4,82 (m, 1 H), 7,29 (d, J = 3,05 Hz, 1 H), 7,46 (d, J = 2,71 Hz, 1 H), 7,47 - 7,51 (m, 1 H), 7,53 (d, J = 1,36 Hz, 1 H), 7,60 (d, J = 8,52 Hz, 1 H), 7,76 (d, J = 8,82 Hz, 1 H), 7,88 (s, 1 H), 8,22 (d, J = 3,05 Hz, 1 H) ppm; MS (DCI/NH3) m/z 334 (M + H)\ Ejemplo 40B clorhidrato de 6-(5-f( exo)-8- etil-8-aza-biciclof3.2.1?? ct-3-ilo N- piridin-2-il -1 H-indol El producto del Ejemplo 40A (210 mg, 0,63 mmoles) se trató con HCI (Aldrich, 4 M en dioxano, 0,5 mi, 2,0 mmoles) EtOAc (10 mi) a temperatura ambiente durante 10 horas y se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del título. H RMN (300 MHz, CD3OD) d 2,14-2,32 (m, 2 H), 2,26 - 2,49 (m, 4 H), 2,49 - 2,65 (m, 2 H), 2,85 (s, 3 H), 3,99 - 4,18 (m, 2 H), 5,07 - 5,31 (m, 1 H), 6,60 (d, J = 4,07 Hz, 1 H), 7,46 - 7,56 (m, 2 H), 7,82 (d, J = 8,48 Hz, 1 H), 7,98 (s, 1 H), 8,34 (s, 1 H), 8,35 (d, J = 2, 71 Hz, 1 H), 8,55 (d, J = 2,37 Hz, 1 H) ppm. MS (DCI/NH3): m/z 334 (M + H) + . Anal. Calculado para C21H23N30- 1 ,00 HCI-1,20 H20: C, 64,42; H, 6,80; N, 10,73. Encontrado: C, 64,54; H, 6,61; N, 10,89.
Ejemplo 41 tos i lato de 5-f5-í(endo)-8-Metil-8-aza-bic ¡clon.2.1 loct-3-ilox¡T- pirazin-2-il)-1 H-índol Ejemplo 41 A 5-Bromo-pirazin-2-ilam¡na A la solución de 2-aminopirazina (Aldrich, 4,75 g, 50 mmoles) en MeCN anhidro (Aldrich, 50 mi) se agregó lentamente la solución de N-bromosuccinimida (Aldrich, 8,90 g, 50 mmoles) en MeCN (anhidro, 50 mi) a 0-10°C. La mezcla de la reacción luego se agitó a temperatura ambiente y se neutralizó con Na2S203 saturado (5,0 mi). La mezcla se concentró y el residuo se extrajo con EtOAc (3 x 50 mi). Los extractos combinados se concentraron y el compuesto del título se purificó por cromatografía (Si02, EtOAc/hexano = 1/1, v. R,= 0,50). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7,77 (d, J = 1 ,36 Hz, 1 H), 8,09 (d, J = 1 ,36 Hz, 1 H) ppm; m/z 174 (M + H)\ 174 (M + H) + .
Ejemplo 41 B 5-Bromo-2-vodop¡razina Bajo N2, a la mezcla del producto del Ejemplo 41A (7,50 g, 43 mmoles) en DME (anhidro, Aldrich, 200 mi) se agregó Csl (Aldrich, 11,20 g, 43 mmoles), yodo (Aldrich, 5,52 g, 21,6 mmoles), Cul (Stream, 2,52 g, 13,2 mmoles) y nitrito de isoamilo (34,8 mi, 259,2 mmoles) a temperatura ambiente. Luego se calentó hasta 60°C y se agitó durante 30 min. hasta no observarse más evolución de gas. Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, la mezcla oscura se volcó en un recipiente que contenía EtOAc (200 mi) y NH4CI saturado (200 mi), se agitó durante 10 min. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con EtOAc ( 2 x 1000 mi). La solución orgánica combinada se lavó con 5% de Na2S203 acuoso (2 x 50 mi), salmuera (50 mi) y se secó sobre MgS04. Los agentes de secado se separaron por filtración y la solución orgánica se concentró para dar el compuesto del título. H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8,50 (d, J = 1,36 Hz, 1 H), 8,62 (d, J = 1,36 Hz, 1 H) ppm; m/z 284 (M + H) + , 286 (M + H) + .
Ejemplo 41C (endo)-3-(5-Yodo-pirazin-2-iloxi)-8-metil-8-aza-biciclor3.2.n- octano Bajo N2, la mezcla de (endo)-tropina (Aldrich, 1,54 g, 11 mmoles) se trató con t-butóxido de potasio (Aldrich, 0,96 g, 10 mmoles) en THF (anhidro, Aldrich, 50 mi) a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregó el producto del Ejemplo 41B (2,85 g, 10,0 mmoles). La mezcla color marrón se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas y se neutralizó con agua (5 mi). La mezcla se concentró y el residuo se purificó por cromatografía (150 g Si02, EtOAc : MeOH : NH3 H20, 90:10:1, Rf. 0,20) para dar el compuesto del título. 1 H RMN (300 MHz, CD3OD) d 2,16 - 2,60 (m, 8 H), 2,84 (s, 3 H), 3,78 - 4,05 (m, 2 H), 5,17 - 5,40 (m, 1 H), 8,14 (d, J = 1,36 Hz, 1 H), 8,42 (d, J = 1 , 36 Hz, 1 H) ppm; MS (DCI/NH3) m/z 346 (M + H)\ Ejemplo 41 D 5-f5-r(endo)-8- etil-8-aza-biciclor3.2.noct-3-iloxi1-pirazin-2-¡n- 1 H-indol El producto del Ejemplo 41C (200 mg, 0,58 mmoles) se acopló con ácido 5-indoltlbórico (Rsycor, 143,3 mg, 0,89 mmoles) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 9B para dar el producto del título. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 1,94 - 2,05 (m, 2 H), 2,07 -2,29 (m, 6 H), 2,34 (s, 3 H), 3,15 - 3,27 (m, 2 H), 5,29 (t, J = 5,09 Hz, 1 H), 6,53 (d, J = 2,37 Hz, 1 H), 7,27 (d, J = 3,39 Hz, 1 H), 7,47 (d, J = 8,48 Hz, 1 H), 7,68 (dd, J = 8,48, 1,70 Hz, 1 H), 8,11 (s, 1 H), 8,17 (d, J=1,70 Hz, 1 H), 8,58 (d, J = 1,36 Hz, 1 H) ppm. MS (DCI/NH3) m/z 335 (M + H) + .
Ejemplo 41 E tosilato de 5-(5-r(entfo)-8-ÍVIetil-8-aza-biciclor3,2,11ocí-3-ilox¡1- p¡raz¡n-2-il)-1H-indol El producto del Ejemplo 41D (90 mg, 0,27 mmoles) se trató con ácido p-toluensulfónico monohidrato TsOH H20 (Aldrich, 57 mg, 0,3 mmoles) en EtOAc/EtOH (v. 4:1, 5 mi) a temperatura ambiente durante 10 horas. La mezcla se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 2,36 (s, 3 H), 2,38 - 2,48 (m, 4 H), 2,48 - 2,61 (m, 4 H), 2,84 (s, 3 H), 3,84 -4,05 (m, 2 H), 5,41 (t, J = 4,41 Hz, 1 H), 7,23 (d, J = 7,80 Hz, 2 H), 7,30 (s, 1 H), 7,49 (d, J = 8,48 Hz, 1 H), 7,65 - 7,77 (m, 4 H), 8,13 (d, J = 1 ,70 Hz, 1 H), 8,29 (s, 1 H) ppm. MS (DCI/NH3): m/z 335 (M + H)\ Anal. Calculado para C20H22N4O- 1 , 38 C7H8SO3 0,80 H20: C, 60,74; H, 5,95; N, 9,55. Encontrado: C, 61,00; H, 5,63; N, 9,17.
Ejemplo 42 bistosilato de 4-(5-r(endo)-8- etil-8-aza-bic¡clor3.2.noct-3-iloxn- pirazin-2-il)-1 H-indol Ejemplo 42A 4-(5-r(enc o)-8-Met¡l-8-aza-biciclof3.2.noct-3-¡loxi1-pirazin-2-il)- 1 H-indol El producto del Ejemplo 41C (200 mg, 0,58 mmoles) se acopló con ácido 4-indolilbórico (Apollo, 143,3 mg, 0,89 mmoles) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 9B para dar el compuesto del titulo. H RMN (300 MHz, CD3OD) d 1,97 - 2,06 (m, 2 H), 2,08 - 2,30 (m, 6 H), 2,34 (s, 3 H), 3,16 - 3,28 (m, 2 H), 5,33 (t, J = 5,09 Hz, 1 H), 6,82 (d, J = 3,39 Hz, 1 H), 7,22 (t, J = 7,50 Hz, 1 H), 7,34 (d, J = 3,05 Hz, 1 H), 7,40 (d, J = 7,46 Hz, 1 H), 7,47 (d, J = 8,14 Hz, 1 H), 8,27 (d, J = 1 ,36 Hz, 1 H), 8,61 (d, J = 1 ,36 Hz, 1 H) ppm. MS (DCI/NH3) m/z 335 (M + H) + .
Ejemplo 42B bistosilato de 4-(5-r(endo)-8-IVIetil-8-aza-biciclor3,2inoct-3-iloxi1- pirazin-2-il}-1 H-indol El producto del Ejemplo 42A (40 mg, 0,12 mmoles) se trató con ácido p-toluensulfónico monohidrato TsOH H20 (Aldrich, 27 mg, 0,15 mmoles) en EtOAc/EtOH (v. 4:1, 5 mi) a temperatura ambiente durante 10 horas. La mezcla se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 2,36 (s, 6 H) 2,40-2,48 (m, 4 H), 2,50 - 2,64 (m, 2 H), 2,85 (s, 3 H), 3,87 - 4,04 (m, 2 H), 5,26 - 5,63 (m, 1 H), 7,19 - 7,29 (m, 6 H), 7,35 (s, 1 H), 7,42 (d, J = 6,44 Hz, 1 H), 7,49 (d, J = 8, 14 Hz, 1 H), 7,71 (d, J = 8,48 Hz, 4 H), 8,38 (d, J = 1 ,36 Hz, 1 H), 8,68 (d, J = 1 ,36 Hz, 1 H) ppm. MS (DCI/NH3): m/z 335 (M + H) + . Anal. Calculado para C20H22N4O-2,00 C7H8SO3 0,50 H20: C, 59,37; H, 5,71; N, 8,15. Encontrado: C, 59,56; H, 6,10; N, 8,17.
Ejemplo 43 tos i lato de 6-f 5-r(eftdo)-8- eti!-8-aza-b ¡ciclo G3.2.11oct-3-iloxil pirazin-2-il)-1 H-indol Ejemplo 43A 6-(5-r(enoO)-8-Metil-8-aza-biciclor3,2.noct-3-ilox¡1-pirazin-2-il>- 1 H-indol El producto del Ejemplo 41C (200 mg, 0,58 mmoles) se acopló con ácido 6-indolilbórico (Frontier Scientific, 143,3 mg, 0,89 mmoles) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 9B para dar el producto del título. 1H R N (300 MHz, CD3OD) d 1,93 - 2,05 (m, 2 H), 2,08 -2,28 (m, 6 H), 2,33 (s, 3 H), 3,13 - 3,26 (m, 2 H), 5,29 (t, J=4,92 Hz, 1 H), 6,47 (d, J = 3,05 Hz, 1 H), 7,30 (d, J = 3,39 Hz, 1 H), 7,54 - 7,68 (m, 2 H), 7,96 (s, 1 H), 8,19 (d, J = , 36 Hz, 1 H), 8,60 (d, J = 1,36 Hz, 1 H) ppm. MS (DCI/NH3) m/z 335 (M + Hf.
Ejemplo 43B tosilato de 6-(5-r(endo)-8-Metil-8-aza-bicicior3.2.1loct-3-iloxi1- pirazin-2-il)-1 H-indol El producto del Ejemplo 43A (80 mg, 0,24 mmoles) se trató con ácido p-toluensulfónico monohidrato TsOH H20 (Aldrich, 57 mg, 0,30 mmoles) en EtOAc/EtOH (v. 4:1, 5 mi) a temperatura ambiente durante 10 horas. La mezcla se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 2,36 (s, 3 H), 2,37 - 2,48 (m, 6 H), 2,47 - 2,63 (m, 2 H), 2,84 (s, 3 H), 3,83 - 4,02 (m, 2 H), 5,27 - 5,50 (m, 1 H), 6,48 (d, J = 2,37 Hz, 1 H), 7,32 (t, J = 1 ,70 Hz, 1 H), 7,53 - 7,67 (m, 2 H), 7,71 (d, J = 8,14 Hz, 2 H), 7,99 (s, 1 H), 8,29 (d, J = 1 ,36 Hz, 1 H), 8,64 (d, J = 1,36 Hz, 1 H) ppm. MS (DCI/NH3): m/z 335 (M + H) + . Anal. Calculado para C20H22N4O- 1 , 15 C7H8SO3 0,75 H20: C, 61,71; H , 6,04; N, 10,26. Encontrado: C, 61,74; H, 5,72; N, 9,87.
Ejemplo 44 trifluoroacetato de G6-(1 H-lndol-6-il)-ptridin-3-M1-nendo)-8-metil- 8-aza-biciclor3,2,1loct-3-i¡l-amina El producto del Ejemplo 20A (139 mg, 0,55 mmoles) se acopló con ácido indol-6-bórico (Frontier Scientific, 165 mg, 1,02 mmoles) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 8 para dar el compuesto del título. H RMN (300 M Hz, CD3OD) d 2,18 - 2,63 (m, 8 H) 2,84 (s, 3 H) 3,82 (t, J = 6,10 Hz, 1 H) 3,96 (s, 2 H) 6,57 (dd, J = 3,05, 0,68 Hz, 1 H) 7,41 - 7,47 (m, 2 H) 7,74 - 7,93 (m, 4 H) 8,10 (d, J = 9,16 Hz, 1 H) ppm. MS (DCI/NH3): m/z 333 (M + H) + . Anal. Calculado para C21 H24N4-2,45 CF3C02H: C, 50,85; H, 4,36; N, 9,16. Encontrado: C, 50,72; H, 4,43; N, 9,25.
Ejemplo 45 trifluoroacetato de 5-(6-í(e/T0fo)-9-metil-9-azabic¡clof3,3,11nonan Ejemplo 45A (en do )-9- etil -9 -azabiciclof3, 3, nnonan-3-ol Se preparó (endo)-9-metil-9-azabic¡clo[3, 3, 1 ]nonan-3-ol de acuerdo con el procedimiento descrito en WO 03062235. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 1,22 - 1,32 (m, 2 H), 1,35 - 1,47 (m, 3 H), 1,98 (tt, J = 13,60, 5,21 Hz, 2 H), 2,30 - 2,56 (m, 6 H), 2,87 - 2,96 (m, 2 H), 4,04 - 4,15 (m, 1 H) ppm. MS (DCI/NH3): m/z 156 (M + H) + .
Ejemplo 45B (endo)-3-(6-cloropir¡dazin-3-ilox¡)-9-metil-9-azabiciclor3,3,11- nonano El producto del Ejemplo 45A ( 467 mg, 3,0 mmoles) se acopló con 3,6-dicloropiridazina ( 614 mg, 3,3 mmoles) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1A. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 1,59 (ddd, J = 1 ,41 , 6,27, 6,10 Hz, 1 H), 1,77 (dd, J = 14,92, 5,76 Hz, 2 H), 2,06 - 2,28 (m, 4 H), 2,52 - 2,82 (m, 3 H), 2,90 (s, 3 H), 3,51 (t, J = 5,76 Hz, 2 H), 5,55 (tt, J = 6,91, 1,74 Hz, 1 H), 7,26 (d, J = 9, 16 Hz, 1 H), 7,69 (d, J = 9,16 Hz, 1 H) ppm. MS (DCI/NH3): m/z 268 (M + H) + .
Ejemplo 45C trifluoroacetato de 5-(6-f(en -O)-9-met¡l-9-azabiciclof3,3,nnonan- S-iloxilpiridazin-S-iD-IH-indol El producto del Ejemplo 45B (145 mg, 0,54 mmoles) se acopló con ácido indol-5-bórico (Ryscor, 165 mg, 1,02 mmoles) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1B para dar el compuesto del título. H RMN (300 MHz, CD3OD) d 1,57 - 1,81 (m, 2 H) 1,95 - 2,47 (m, 5 H) 2,67 - 2,92 (m, 3 H) 2,98 - 3,06 (m, 3 H) 3,65 (t, J = 5,09 Hz, 2 H) 5,61 (t, J = 6,95 Hz, 1 H) 6,59 (d, J = 3,05 Hz, 1 H) 7,34 (d, J = 3,05 Hz, 1 H) 7,37 - 7,43 (m, 1 H) 7,55 (d, J = 8,48 Hz, 1 H) 7,74 (dd, J = 8,65, 1,86 Hz, 1 H) 8,18 (d, J = 1 ,70 Hz, 1 H) 8,20 - 8,27 (m, 1 H) ppm. MS (DCI/NH3): m/z 349 (M + H) + . Anal. Calculado para C2iH24N4O-2,10 CF3CO2H: C, 51,48; H, 4,47; N, 9,53. Encontrado: C, 51,31; H, 4,33; N, 9,36.
Ejemplo 46 trifluoroacetato de (endo)-3-r6-(Benzofb1tiofen-5-il)piridazin-3- iloxn-9-metil-9-azabiciclor3,3,nnonano El producto del Ejemplo 45B (145 mg, 0,54 mmoles) se acopló con el producto de 10A (280 mg, 1,02 mmoles) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1B para dar el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 1,56 - 1,81 (m, 2 H), 1,94 - 2,48 (m, 5 H), 2,68 - 2,92 (m, 3 H), 2,98 - 3,08 (m, 3 H), 3,65 (t, J = 5,09 Hz, 2 H), 5,66 (t, J = 6,95 Hz, 1 H), 7,34 (d, J = 9,16 Hz, 1 H), 7,50 (d, J = 5,76 Hz, 1 H), 7,68 (d, J = 5,76 Hz, 1 H), 7,96 - 8,02 (m, 1 H), 8,04 - 8,10 (m, 1 H), 8,20 (d, J = 9,49 Hz, 1 H), 8,45 (d, J = 1 ,36 Hz, 1 H) ppm. MS (DCI/NH3): m/z 366 (M + H) + . Anal-, Calculado para C21 H23N3OS- 1 , 13 CF3C02H: C, 56,51; H, 4,92; N, 8,50. Encontrado: C, 56,56; H, 4,75; N, 8,44.
Ejemplo 47 bistosilato de 5-(5-r(endo)-8-Metil-8-aza-biciclof3.2,noc¾-3-iloxn- pirazin-2-il}-1H-pirroior2,3-b1 iridina Ejemplo 47A 5-í4.4,5,5-Tetrametil-n.3.21d¡oxaborolan-2-in-1H-pirrolor2.3-b1 pi rid i na Se acopló 5-Bromo-1 H-p¡rrolo[2,3-b]piridina (Chemgenx, 0,90 g, 4,57 mmoles) con b¡s(p¡nacolato)diboro (Aldrich, 1,27 g, 5,0 mmoles) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 10A. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 1,37 (s, 12 H) 6,52 (d, J = 3,73 Hz, 1 H), 7,38 (d, J = 3,73 Hz, 1 H), 8,34 (d, J = 1 , 36 Hz, 1 H), 8,49 (d, J = 1 ,70 Hz, 1 H) ppm; m/z 245 (M + H) + .
Ejemplo 47B tosilato de 5-{5-f(endo)-8- etil-8-aza-biciciof3,2,11oct-3-iloxil- pirazin-2-il}-1H-pirrolor2.3-blpiridina El producto del Ejemplo 41C (207 mg, 0,60 mmoles) se acopló con el producto del Ejemplo 47A (200,0 mg, 0,82 mmoles) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 10B. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 1,98 - 2,09 (m, 2 H), 2,10 - 2,32 (m, 6 H), 2,40 (s, 3 H), 5,32 (t, J = 5,09 Hz, 1 H), 6,58 (d, J = 3,39 Hz, 1 H) , 7,44 (d, J = 3,73 Hz, 1 H), 8,25 (d, J = 1 ,36 Hz, 1 H), 8,53 (d, J = 2,03 Hz, 1 H), 8,65 (d, J = 1,36 Hz, 1 H), 8,78 (d, J = 2,03 Hz, 1 H) ppm. MS (DCI/NH3) m/z 336 (M+H)\ Ejemplo 47C bistosilato de 5-(5-r(endo)-8-Metil-8-aza-biciclor3.2.1 loct-3-iloxÍÍ- pirazin-2-il)-1H-pirrolof2,3-b1 iridina El producto del Ejemplo 47B (90 mg, 0,27 mmoles) se trató con ácido p-toluensulfónico monohidrato TsOH H20 (Aldrich, 95 mg, 0,5 mmoles) en EtOAc/EtOH (v. 4:1, 10 mi) a temperatura ambiente durante 10 horas. La mezcla se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del título. H RMN (300 M Hz, CD3OD) d 2,35 (s, 6H), 2,38 - 2,45 (m, 2 H), 2,45 - 2,61 (m, 6 H), 2,85 (s, 3 H), 3,85 -4,07 (m, 2 H), 5,46 (t, J = 4,75 Hz, 1 H), 6,97 (d, J = 3,39 Hz, 1 H), 7,22 (d, J = 7,80 Hz, 4 H) 7,70 (d, J = 8,14 Hz, 4 H), 7,76 (d, J = 3,73 Hz, 1 H), 8,42 (d, J = 1 ,36 Hz, 1 H), 8,85 (d, J = 1 ,36 Hz, 1 H), 9,04 (d, J = 1 ,70 Hz, 1 H), 9,27 (d, J = ,70 Hz, 1 H) ppm. MS (DCI/NH3): m/z 336 (M + H)\ Anal. Calculado para d9H21 ?50·2, 17 C7H8SO3-1,00 H20: C, 56,48; H, 5,59; N, 9,63. Encontrado: C, 56,48; H, 5,37; N, 9,67.
Ejemplo 48 bistosilato de 5-f 5 (exo)-8-Met¡ l-8-aza-bi ciclo G3.2.11 oct-3-iloxil - piridin-2-il)-1H-pirrolor2,3-b1piridina Ejemplo 48A 5-(5-r(exo -8-Metil-8-aza-biciclor3.2,noct-3-ilox¡1-pir¡din-2-il>-1H- pirrolor2,3-bl iridina El producto del Ejemplo 11A (152 mg, 0,60 mmoles) se acopló con el producto del Ejemplo 47A (200,0 mg, 0,82 mmoles) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 9B. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 1,76 - 1,92 (m, 4 H), 2,06 - 2,20 (m, 4 H), 2,36 (s, 3 H), 3,18 - 3,31 (m, 2 H), 4,64 - 4,79 (m, 1 H), 6,57 (d, J = 3,39 Hz, 1 H), 7,43 (d, J = 3,73 Hz, 1 H), 7,81 (d, J = 8,82 Hz, 1 H), 8,29 (d, J = 3,05 Hz, 1 H), 8,45 (d, J = 2,03 Hz, 1 H), 8,72 (d, J = 2,03 Hz, 1 H) ppm. MS (DCI/NH3) m/z 335 (M + H) + .
Ejemplo 48B bistosilato de 5-(5-G( exo)-8-Metil-8-aza-bic icio G3, 2.11 oct-3-iloxi1 - p¡ridin-2-il>-1H-pirrolof2,3-blpiiridina El producto del Ejemplo 48A (100 mg, 0,30 mmoles) se trató con ácido p-toluensulfónico monohidrato TsOH H20 (Aldrich, 95 mg, 0,5 mmoles) en EtOAc/EtOH (v. 4:1, 10 mi) a temperatura ambiente durante 10 horas. La mezcla se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 2,18 - 2,47 (m, 2 H), 2,15-2,40 (m, 1 OH), 2,46 - 2,60 (m, 2 H), 2,85 (s, 3 H), 3,99 - 4,06 (m, 2 H), 4,95 - 5,19 (m, 1 H), 6,83 (d, J = 3,39 Hz, 1 H), 7,22 (d, J = 8,14 Hz, 4 H), 7,66 (d, J = 3,39 Hz, 1 H), 7,70 (d, J = 8,48 Hz, 4 H), 8,09 (d, J = 8,82 Hz, 1 H), 8,48 (d, J = 2,71 Hz, 1 H), 8,87 (d, J = 2,03 Hz, 1 H), 8,91 (d, J = 2,03 Hz, 1 H) ppm. MS (DCI/NH3): m/z 335 (M + H) + . Anal. Calculado para C20H22N4O 2 , 14 C7H8SO3 0,50 ?20: C, 59,01; ?, 5,68; ?, 7,87. Encontrado: C, 58,88; ?, 5,63; ?, 7,47.
Ejemplo 49 tri( clorhidrato de)5-{5-r(exo)-8-Metil-8-aza-biciclor3.2.11oct-3- iloxil-piridin-3-il)-1H-indol Ejemplo 49A (exo)-3-(5-Cloro-piridin-3-iloxi)-8-metil-8-aza-bicicloí3,2 Toctano Se acopló (endo)-tropina (Aldrich, 0,56 g, 4,0 mmoles), con 3-cloro-5-hidroxi-piridina (Aldrich, 0,26 g, 2,0 mmoles), en presencia de DIAD (azadicarboxilato de di-isopropilo, Aldrich, 0,81 g, 4,0 mmoles) y Ph3P (Aldrich, 1,14 g, 4,0 mmoles) en THF (anhidro, Aldrich, 20 mi) a temperatura ambiente por dos días. La mezcla de la reacción se concentró. El producto del título se purificó por cromatografía (S¡02, CH2CI2 : MeOH : NH3 H20, 90:10:1, Rf. 0,45). 1H RMN ( 300 M Hz , CD3OD) d 1,66 - 1,91 (m, 4 H), 1,98 - 2,19 (m, 4 H), 2,33 (s, 3 H), 3,22 - 3,28 (m, 2 H), 4,58 - 4,79 (m, 1 H), 7,49 (dd, J = 2,37, 1,70 Hz, 1 H), 8,11 (d, J = 1,70 Hz, 1 H), 8,15 (d, J = 2,37 Hz, 1 H) ppm. MS (DCI/NH3) m/z 255 (M + H) + , 253 (M + H) + .
Ejemplo 49B 5-(5-G( exo)-8-Met¡l-8-aza-blciclor3.2,noct-3-lloxil-pirid¡n-3-¡n-1 H- indol Bajo N2, la mezcla del producto del Ejemplo 49A (250 mg, 1,00 mmoles) se acopló con ácido 5-indolilbórico (Rsycor, 240,0 mg, 1,50 mmoles) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 9B. H RMN (300 MHz, CD3OD) d 1,71 - 1,92 (m, 4 H), 2,02 - 2,21 (m, 4 H), 2,34 (s, 3 H), 3,23 - 3,30 (m, 2 H), 4,63 - 4,80 (m, 1 H), 6,54 (d, J = 3,05 Hz, 1 H), 7,29 (d, J = 3,39 Hz, 1 H), 7,38 (dd, J = 8,48, 2,03 Hz, 1 H), 7,47 - 7,53 (m, 1 H), 7,58 - 7,64 (m, 1 H), 7,83 (d, J = 1,36 Hz, 1 H), 8,15 (d, J = 2,71 Hz, 1 H), 8,39 (d, J = 1 ,70 Hz, 1 H) ppm. MS (DCI/NH3) m/z 334 (M + H) + .
Ejemplo 49C tri(clorhidrato de)5-f5-r(exo)-8-Metil-8-aza-b¡ciclor3,2,noct-3- iloxi1-piridin-3-il)-1H-indol El producto del Ejemplo 49B (90 mg, 0,27 mmoles) se trató con HCI (Aldrich, 4 M en dioxano, 0,25 mi, 1,0 mmoles) en 'PrOAc/'PrOH (v. 4:1, 5 mi) a temperatura ambiente durante 2 horas para dar el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 2,01 - 2,66 (m, 8 H), 2,83 (s, 3 H), 3,92 - 4,09 (m, 2 H), 4,98 - 5,15 (m, 1 H), 6,61 (d, J = 3,05 Hz, 1 H), 7,33 - 7,40 (m, 1 H), 7,50 - 7,63 (m, 2 H), 8,04 -8,10 (m, 2 H), 8,44 (d, J = 1 ,70 Hz, 1 H), 8,80 (s, 1 H) ppm. MS (DCI/NH3): m/z 334 (M + H) + . Anal. Calculado para C21H23N3O-3,00 HCI · 4,60 H20: C, 47,98; H, 6,14; N, 7,85. Encontrado: C, 47,62; H, 6,38; N, 7,62 Ejemplo 50 tosilato de 5-(5-r(e o)-8-Metil-8-aza-biciclor3.2.noct-3-iloxi1- pirazin-2-¡n-1H-indol Ejem lo 50A (exo)-3-(5-Yodo-piraz¡n-2-iloxi)-8-metil-8-aza-biciclor3.2,noctano Bajo N2, la mezcla del producto del Ejemplo 7C (0,42 g, 3,0 mmoles) se trató con t-butóxido de potasio (Aldrich, 0,32 g, 3,3 mmoles) en THF (anhidro, Aldrich, 50 mi) a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregó el producto del Ejemplo 41B (1,00 g, 3,5 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas y se neutralizó con agua (5 mi). La mezcla se concentró y el residuo se purificó por cromatografía (150 g Si02, EtOAc : MeOH : NH3 H20, 90:10:1, Rf. 0,40) para dar el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 1,90 - 2,25 (m, 4 H), 2,31 - 2,60 (m, 4 H), 2,84 (s, 3 H), 3,94 - 4,11 (m, 2 H), 5,32 - 5,57 (m, 1 H), 8,06 (d, J = 1 ,36 Hz, 1 H), 8,42 (d, J = 1 ,36 Hz, 1 H) ppm; MS (DCI/NH3) m/z 346 (M + H)\ Ejemplo SOB 5-(5-f(exo)-8- et¡l-8-aza-biciclof3.2.noct-3-iloxi¾-pirazin-2-¡n-1 H- indol El producto del Ejemplo 50A (200 mg, 0,58 mmoles) se acopló con ácido 5-indolilbórico (Rsycor, 143,3 mg, 0,89 mmoles) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 9B. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 1,95 - 2,17 (m, 2 H), 2,16 - 2,31 (m, 2 H), 2,36 - 2,47 (m, 2 H), 2,48 - 2,67 (m, 2 H), 2,85 (s, 3 H), 3,90 - 4,17 (m, 1 H), 5,36 -5,69 (m, 1 H), 6,53 (d, J = 3,39 Hz, 1 H), 7,29 (d, J = 3,05 Hz, 1 H), 7,48 (d, J = 8,48 Hz, 1 H) 7,69 (dd, J = 8,48, 1,70 Hz, 1 H), 8,13 (s, 1 H) 8,20 (d, J = 1 ,36 Hz, 1 H), 8,62 (d, J = 1 ,36 Hz, 1 H) ppm. MS (DCI/NH3) m/z 335 (M + H) + .
Ejemplo 50C tos i lato de 5-f5-f(exo)-8-Metil-8-aza-biciclor3,2,noct-3-¡loxn- pirazin-2-il1-1 H-indol El producto del Ejemplo 50B (170 mg, 0,50 mmoles) se trató con ácido p-toluensulfónico monohidrato TsOH H20 (Aldrich, 100 mg, 0,51 mmoles) en EtOAc/EtOH (v. 4:1, 5 mi) a temperatura ambiente durante 10 horas. La mezcla se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del título. H RMN (300 MHz, CD3OD) d 2,01 - 2,15 (m, 2 H), 2,16 - 2,30 (m, 2 H), 2,36 (s, 3 H), 2,39 - 2,49 (m, 2 H), 2,52 - 2,67 (m, 2 H), 2,84 (s, 3 H), 3,96 - 4,13 (m, 2 H), 5,43 - 5,70 (m, 1 H), 7,23 (d, J = 8, 14 Hz, 2 H), 7,30 (s, 1 H), 7,49 (d, J = 8,48 Hz, 1 H), 7,62 - 7,75 (m, 4 H), 8,12 (s, 1 H), 8,22 (d, J = 1,36 Hz, 1 H), 8,68 (d, J = 1 , 36 Hz, 1 H) ppm. MS (DCI/NH3): m/z 335 (M + H) + .
Ejemplo 51 tosilato de 4-f5-r(exo)-8-Metil-8-aza-biciclor3.2.noct-3-iloxn- pirazin-2-il>-1H-indo¡ Ejemplo 51A 4-(5-r(exo)-8-Metil-8-aza-biciclor3.2.noct-3-iloxi1-pirazin-2-¡n-1 H- indol El producto del Ejemplo 50A (200 mg, 0,58 mmoles) se acopló con ácido 4-¡ndolilbór¡co (Apollo, 143,3 mg, 0,89 mmoles) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 9B. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 2,02 - 2,28 (m, 4 H), 2,34 - 2,48 (m, 2 H), 2,50 - 2,65 (m, 2 H), 2,86 (s, 3 H), 3,96 - 4,07 (m, 2 H), 5,45 - 5,68 (m, 1 H), 6,82 (d, J = 4,07 Hz, 1 H), 7,23 (t, J = 7,60 Hz 1 H), 7,35 (d, J = 3,39 Hz, 1 H), 7,41 (d, J = 6,44 Hz, 1 H), 7,48 (d, J = 8, 14 Hz, 1 H), 8,29 (d, J = 1 ,36 Hz, 1 H), 8,65 (d, J = 1 ,36 Hz, 1 H) ppm. MS (DCI/NH3) m/z 335 (M + H) + .
Ejemplo 51 B tosilato de 4-{5-r(exo)-8- etil-8-aza-bic¡clor3.2.noct-3-iloxill- pírazin-2-¡H-1H-indol El producto del Ejemplo 51A (120 mg, 0,36 mmoles) se trató con ácido p-toluensulfónico monohidrato TsOH H20 (Aldrich, 68 mg, 0,36 mmoles) en EtOAc/EtOH (v. 4:1, 5 mi) a temperatura ambiente durante 10 horas. La mezcla se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 2,02 - 2,17 (m, 2 H), 2,18 - 2,32 (m, 2 H), 2,36 (s, 3 H), 2,38 - 2,50 (m, 2 H), 2,52 - 2,69 (m, 2 H), 2,85 (s, 3 H), 4,00 - 4,11 (m, 2 H), 7,17 - 7,28 (m, 1 H), 7,35 (s, 1 H) , 7,42 (d, J = 7,12 Hz, 1 H), 7,49 (d, J = 8,14 Hz, 1 H), 7,70 (d, J = 8,14 Hz, 1 H), 8,30 (d, J = 1,70 Hz, 1 H), 8,67 (d, J = 1,36 Hz, 1 H) ppm. MS (DCI/NH3): m/z 335 (M + H) + .
Ejemplo 52 tosilato de 6-f5-r(exo)-8- etil-8-aza-biciclor3,2,noct-3-iioxiT- pirazin-2-il)-1 H-indol Ejemplo 52A 6-(5-r(exo)-8-Metil-8-aza-biciclor3.2.noct-3-iioxi1-pirazin-2-in-1 H- i ndol El producto del Ejemplo 41C (200 mg, 0,58 mmoles) se acopló con ácido 6-indolilbórico (Frontier Scientific, 143,3 mg, 0,89 mmoles) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 9B. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 1,97 - 2,16 (m, 2 H), 2,14 - 2,26 (m, 2 H), 2,31 - 2,65 (m, 4 H), 2,81 (s, 3 H), 3,84 - 4,05 (m, 2 H), 5,33 - 5,71 (m, 1 H), 6,47 (d, J = 3,05 Hz, 1 H), 7,31 (d, J = 3,05 Hz, 1 H), 7,48 - 7,73 (m, 2 H), 7,99 (s, 1 H), 8,20 (d, J = 1 ,36 Hz, 1 H), 8,63 (d, J = 1 ,36 Hz, 1 H) ppm. MS (DCI/NH3) m/z 335 (M + H) + .
Ejemplo 52B tosilato de 6-{5-r(exo)-8- etil-8-aza-biciclof3,2,1loct-3-iloxi1- pirazin-2-¡n-1 H-indol El producto del Ejemplo 52A (90 mg, 0,27 mmoles) se trató con ácido p-toluensulfónico monohidrato TsOH H20 (Aldrich, 57 mg, 0,30 mmoles) en EtOAc/EtOH (v. 4:1, 5 mi) a temperatura ambiente durante 10 horas. La mezcla se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 2,01 - 2,14 (m, 2 H), 2,16 - 2,31 (m, 2 H), 2,36 (s, 3 H), 2,39 - 2,51 (m, 2 H), 2,50 - 2,65 (m, 2 H), 2,84 (s, 3 H), 3,98 - 4,08 (m, 2 H), 5,41 - 5,68 (m, 1 H), 6,48 (d, J = 2,37 Hz, 1 H), 7,23 (d, J = 7,80 Hz, 2 H), 7,32 (s, 1 H), 7,55 - 7,67 (m, 2 H), 7,71 (d, J = 8,48 Hz, 2 H), 7,99 (s, 1 H), 8,22 (d, J = 1,36 Hz, 1 H), 8,65 (d, J = 1 , 36 Hz, 1 H) ppm. MS (DCI/NHa): m/z 335 (M + H) + .
Ejemplo 53 iendo)-N-i5- H-lndol-5-¡npiridin-3-¡n-8-metil-8-azab¡c¡clor3,2,1l- octan-3-amina Ejemplo 53A (endo)-N-(5-Bromopirid¡n-3-il)-8-metil-8-azabic¡clof3.2.nocían-3- amina Se hizo reaccionar 8-Metil-8-azabiciclo[3,2, 1 ]octan-3-ona (Aldrich, 695 mg, 5,0 mmoles) con bromopiridin-3-am ina (950 mg, 5,5 mmoles) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 20A para dar el compuesto del título (650 mg, rendimiento, 44%). 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 1,54 - 2,25 (m, 8 H), 2,29 (s, 3 H), 3,16 [s (ancho), 2 H], 3,50 (t, J = 6,61 Hz, 1 H), 7,08 (t, J=2,20 Hz, 1 H), 7,79 (d, J=1,70 Hz, 1 H), 7,85 (d, J=2,37 Hz, 1 H) ppm; MS (DCI/NH3): m/z 298 (M + H) + , 296 (M + H) + .
Ejemplo 53B p-tosilato de ( endol-A 5-M H-lndol-5-il)piridin-3-¡h-8-metil-8- azabiciclof3,2,11octan-3-amina El producto del Ejemplo 53A (150 mg, 0,5 mmoles) se acopló con ácido indol-5-bórico (Frontier, 150 mg, 0,93 mmoles) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 9B para dar la base libre del compuesto del título (82 mg, rendimiento, 50%), que se trató con hidrato de ácido p-toluensulfónico (Aldrich, 47 mg, 0,25 mmoles) en EtOAc/EtOH (v. 10:1, 5 mi) a temperatura ambiente durante 16 horas. El precipitado se recogió y se secó para dar el compuesto del título (99,3 mg, rendimiento, 67,2%). 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 2,15 -2,30 (m, 2 H), 2,30 - 2,42 (m, 5,5 H), 2,42 - 2,63 (m, 4 H), 2,82 (s, 3 H), 3,81 (t, J=5,9 Hz, 1 H), 3,93 [s (ancho), 2 H), 6,54 (d, J=2,4 Hz, 1 H), 7,21 (d, J=8,1 Hz, 3 H), 7,32 (d, J = 3,1 Hz, 1 H), 7,39 (dd, J=8,4, 1,7 Hz, 1 H), 7,47 - 7,59 (m, 2 H), 7,70 (d, J=8,5 Hz, 3 H), 7,86 (d, J=1,7 Hz, 1 H), 7,90 (d, J=2,4 Hz, 1 H), 8,23 (d, J=1,7 Hz, 1 H) ppm. MS DCI/NH3): m/z 333 (M + H) + . Anal. Calculado para C21H24N4 1,50C7H8O3S-1,20H2O: C, 61,78; H, 6,32; N, 9,15. Encontrado: C, 61,78; H, 6,19; N, 8,99.
Ejemplo S4 p-tosilato de (encfo)-/V-(5-(1 H-lndol-4-il)piridin-3-il)-8-me¾¡l-8- azabiciclor3,2,11octan-3-arnina Ejemplo 54A (encfo)-/V-(5-(1 H-lndol-4-iHpir¡din-3-M)-8-metil-8-azabiciclor3.2.n- octan-3-amina El producto del Ejemplo 53A (150 mg, 0,5 mmoles) se acopló con ácido indol-4-bórico (Frontier, 150 mg, 0,93 mmoles) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 9B para dar el compuesto del título (80 mg, rendimiento, 48%), 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 1,78 - 1,96 (m, 2 H), 2,05 - 2,16 (m, 4 H), 2,17 - 2,30 (m, 2 H), 2,33 (s, 3 H), 3,21 [s (ancho), 2 H], 3,63 (t, J= 6,8 Hz,1 H), 6,57 (d, J=3,4 Hz, 1 H), 7,08 (d, J=7,1 Hz, 1 H), 7,15 - 7,26 (m, 2 H), 7,31 (d, J=3,1 Hz, 1 H), 7,42 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 7,89 (d, J=2,7 Hz, 1 H), 8,05 (d, J=1,7 Hz, 1 H) ppm; MS DCI/NH3): m/z 333 (M + H)\ Ejemplo 54B p-tosilato de (endo)-V-(5-(1 H-lndol-4-il)piridin-3-¡n-8-metil-8- azabiciclor3,2,noctan-3-amina El producto del Ejemplo 54A (80 mg, 0,24 mmoles) se trató con hidrato de ácido p-toluensulfónico (Aldrich, 47 mg, 0,25 mmoles) en EtOAc/EtOH (v. 10:1, 5 mi) a temperatura ambiente durante 16 horas. El precipitado se recogió y se secó para dar el compuesto del título (85,3 mg, rendimiento, 58,5%). 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 2,17 - 2,31 (m, 2 H), 2,31 - 2,41 (m, 5,8 H), 2,41 - 2,60 (m, 4 H) , 2,82 (s, 3 H), 3,79 (t, J=5,9 Hz, 1 H), 3,93 [s (ancho), 2 H), 7,16 (dd, J = 7,5, 1,0 Hz, 1 H), 7,21-7,27 (m, 5,2 H), 7,37 (d, J=3,1 Hz, 1 H), 7,50 (d, J=8, 1 Hz, 1 ,0 H), 7,62 - 7,66 (m, 1,0 H), 7,70 (d, J = 8,1 Hz, 3,2 H), 7,99 (d, J=2,4 Hz, 1 H), 8,24 (d, .7=1,4 Hz, 1 H) ppm. MS DCI/NH3): m/z 333 (M + H)\ Anal. Calculado para C21H24N4 1 ,60C7H8O3S-1 ,20H2O: C, 61,43; H, 6,28; N, 8,90. Encontrado: C, 61,72; H, 6,26; N, 8,64.
Ejemplo 55 p-tosilato de (enofo)-/V-(5-(1 H-lndol-6-iHpiridin-3-il)-8-metil-8- azabiciclor3,2,1]octan-3-aimina Ejemplo 55A (encfoi-A/-(5-(1 H-lndol-6-inpiridin-3-in-8-metil-8-azabiciclor3,2,1l- octan-3-amina El producto del Ejemplo 53A (150 mg, 0,5 mmoles) se acopló con ácido indol-6-bórico (Frontier, 150 mg, 0,93 mmoles) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 9B para dar la base libre del compuesto del título (102 mg, rendimiento, 60%). 1H RMN (300 M Hz, CD3OD) d 1,80 - 1,98 (m, 2 H), 2,06 - 2,19 (m, 4 H), 2,19-2,32 (m, 2 H), 2,35 (s, 3 H), 3,24 [s (ancho), 2 H), 3,64 (t, J=6,8 Hz,1 H), 6,47 (d, J=3,4 Hz, 1 H), 7,16 - 7,21 (m, 1 H), 7,22 - 7,34 (m, 2 H), 7,57 -7,67 (m, 2 H), 7,83 (d, J=2,7 Hz, 1 H), 8,06 (d, J=2,0 Hz, 1 H) ppm; MS DCI/NH3): m/z 333 (M + H) + .
Ejemplo 5ß? p-tosilato de ( endo)-N-l 5-( 1 H-lndol-6-il)piridirt-3-il)-8-metil-8- azabiciclor3,2,1loctan-3-amina El producto del Ejemplo 55A (102 mg, 0,3 mmoles) se trató con hidrato de ácido p-toluensulfónico (Aldrich, 57 mg, 0,30 mmoles) en EtOAc/EtOH (v. 10:1, 5 mi) a temperatura ambiente durante 16 horas. El precipitado se recogió y se secó para dar el compuesto del título (137, 2mg, rendimiento, 59,4%). 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 2,16 -2,64 (m, 12,2 H), 2,82 (s, 3 H), 3,78 (t, J=6,3 Hz, 1 H), 3,92 [s (ancho), 2 H), 6,48 (d, J=4,1 Hz, 1 H), 7,22 (d, J=7,8 Hz, 2,8 H), 7,27 (dd, J=8,1, 1 ,7 Hz, 1 H), 7,30 (d, J=3,1 Hz, 1 H), 7,31 - 7,34 (m, 1 H), 7,61 - 7,66 (m, 2 H), 7,70 (d, J=8,1 Hz, 2,8 H), 7,88 (d, J=2,4 Hz, 1 H), 8,17 (d, J=1,7 Hz, 1 H) ppm. MS DCI/NH3): m/z 333 (M + H)\ Anal. Calculado para C2i H24N4- 1 ,40C7H8O3S 0 , 70H2O: C, 63,11; H, 6,29; N, 9,56. Encontrado: C, 63,17; H, 6,61; N, 9,43.
Ejemplo 56 fuma rato de (ertdo)-/tf-f5-r2-(trifluorometil H-indol-S-inpiridiri-S- í^-S-Metil-S-azabiciclorS^.lloctan-S-amina El producto del Ejemplo 9A (110 mg, 0,4 mmoles) se acopló con el producto del Ejemplo 7A (300 mg, 0,97 mmoles) de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 9B para dar la base libre del compuesto del título (38 mg, rendimiento, 22,5%, 0,09 mmoles), que luego se trató con ácido fumárico (12 mg, 0,1 mmoles) en EtOAc/EtOH (v. 10:1, 5 mi ) a temperatura ambiente durante 16 horas. El precipitado se filtró y se secó para dar el compuesto del titulo (50,4 mg, rendimiento, 99%). H RMN (300 MHz, CD3OD) d 2,28 - 2,37 (m, 4H), 2,42- 2,57 (m, 4 H), 2,84 (s, 3 H), 3,02 [s(ancho), 2 H], 4,80-4,90 (m, 1 H) 6,72 (s, 2,6 H), 6,97 (s, 1 H), 7,47 - 7,57 (m, 2 H), 7,85 (d, J=8,8 Hz, 2 H), 8,17 (s, 1 H) 8,30 (s, 1 H) ppm. MS DCI/NH3): m/z 402 (M + H) + . Anal. Calculado para C22H22F3N40- 1 ,30C4O4H4: C, 59,15; H, 4,96; N, 7,61. Encontrado: C, 59,29; H, 5,07; N, 7,37.
Ejemplo 57 tosilato de 5-(5-r(endo)-8- etil-8-azabic¡clor3.2.noctan-3- ¡loxnpiridin-2-il>-1H-pirrolor2,3-b1 iridina Ejemplo 57A 5-(5-r(endo)-8-Metil-8-aza-biciclor3,2,noct-3-iloxi1-pírid»n-2-il>- 1H-pirrolo[2,3-bHpindina El producto del Ejemplo 9A (200 mg, 0,80 mmoles) se acopló con el producto del Ejemplo 47A (244,0 mg, 1,0 mmoles) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 9B. para dar el compuesto del título (190 mg, rendimiento, 71%). 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 1,93 - 2,27 (m, 8 H), 2,33 (s, 3 H), 3,20 [s (ancho.), 2 H], 4,69 (t, J=5,1 Hz, 1 H), 6,57 (d, J=3,4 Hz, 1 H), 7,39 - 7,48 (m, 2 H), 7,83 (d, J=8,5 Hz, 1 H), 8,25 (d, J=2,7 Hz, 1 H), 8,46 (d, J=2,0 Hz, 1 H), 8,73 (d, J=2,4 Hz, 1 H) ppm. MS (DCI/NH3) m/z 335 (M + H) + .
Ejemplo 57B tos i lato de 5-(5-G( endo)-8-Meti l-8-aza-bic icio G3, 2.11 oct-3-iloxil - p¡ridin-2-il>-1H-pirrolor2.3-bl iridina El producto del Ejemplo 48A (80 mg, 0,24 mmoles) se trató con ácido p-toluensulfónico monohidrato TsOH H20 (Aldrich, 57 mg, 0,3 mmoles) en EtOAc/EtOH (v. 4:1, 10 mi) a temperatura ambiente durante 10 horas. El sólido precipitado se filtró y se secó para dar el compuesto del título (100 mg, rendimiento, 79,6%). H RMN (300 MHz, CD3OD) d 2,27 - 2,69 (m, 11 H), 2,84 (s, 3 H), 3,84 - 4,08 (m, 2 H), 4,84 - 4,94 (m, 1 H), 6,62 (d, J = 3,4 Hz, 1 H), 7,23 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 7,47 (d, J=3,7 Hz, 1 H), 7,56 (dd, J=8,8, 3,1 Hz, 1 H), 7,71 (d, J=8,1 Hz, 2 H), 7,92 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 8,36 (d, J=2,7 Hz, 1 H), 8,56 (d, J=2,0 Hz, 1 H), 8,77 (d, J=2,0 Hz, 1 H) ppm. MS (DCI/NH3): m/z 335 (M + H) + . Anal. Calculado para C20H22N4O 1 , 10 C7H8SO3 0,80 H20: C, 61,81; H, 6,07; N, 10,41. Encontrado: C, 62,15; H, 5,92; N, 10,05.
Ejemplo 58 bis(clorhidrato) de 5-f5-r(endo)-8-IVietil-8-azabiciclor3.2,1loctan-3- iloxi1piridin-2-il)indolin-2-ona Ejemplo 58A 5-(4,4,5,5-Tetrametil-1.3,2-dioxaborolan-2-il)indolin-2-ona Bajo N2, se acopló 5-Bromoindolin-2-ona (Aldrich, 2,11 g, 10,0 mmoles) con bis(pinacolato)diboro (Frontier Scientific, 3,05 g, 12 mmoles) en presencia de KOAc (Aldrich, 1,50 g, 15,0 mmoles) con catalizador de PdCI2(dppf) CH2CI2 (Aldrich, 163 mg, 0,2 mmoles) en dioxano anhidro (Aldrich, 50 mi) a 85°C durante 15 horas. Una vez completa la reacción, se enfrió a temperatura ambiente y se d

Claims (13)

REIVINDICACIONES
1. El compuesto de fórmula (I), (i) o una sal, un éster, una amida o una profármaco aceptable para uso farmacéutico del mismo, donde n es 1 , 2 ó 3; A es N o N + -0"; R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilalquilo y arilalquito; L se selecciona entre el grupo que consiste en O, S, y -N(Ra)-; Ar1 es un arilo de 6 miembros o un anillo heteroarilo de 6 miembros; y Ar2 es un heteroarilo bicíclico; y Ra se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo y alquilcarbonilo; con la salvedad de que si Ar1 es entonces L es O o S.
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , donde se selecciona entre el grupo que consiste en: donde R1 ( R2, R3 , R4 y R5 se seleccionan en forma independiente entre el grupo que consiste en acilo, aciloxi, alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxiimino, alcoxisulfonilo, alquilo, alquilsulfonilo, alquinilo, amino, carboxi, ciano, formilo, haloalcoxi, haloalquilo, halo, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, nitro, tioalcoxi, -N RgRj, (NRgRj)alquilo, (NRgRj)alcoxi, (NRgRj)carbonilo, y (NRgRj)sulfonilo;
Rg y Rj cada uno se selecciona en forma independiente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo. 3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde Ar2 se selecciona entre el grupo que consiste en donde Zi, Z2, Z3 y Z4 son cada uno en forma independiente nitrógeno o son carbono, donde el átomo de carbono se sustituye opcionalmente con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo, -ORc, -alquil-ORc, -NRdRe, y -alquil-NRdRe;
Rb se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo y alquilcarbonilo; Rc es alquilo; Rd y Re cada uno se selecciona en forma independiente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo, R6 y R7 cada uno se selecciona en forma independiente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo, alcoxi, alcoxialco i, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxiimino, alcoxisulfonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, alquilsulfonilo, alquinilo, carboxi, ciano, formilo, haloalcoxi, haloalquilo, halo, hidrógeno, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, nitro, tioalcoxi, -NRgRj, (NRgRj)alquilo, (NRgRj)alcoxi, (NRgRj)carbonilo, y (NRgRj)sulfonilo; Rg y R¡ cada uno se selecciona en forma independiente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo. 4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, donde A es N; R es metilo o hidrógeno; L es O; n es 2; y Ar2 se selecciona entre el grupo que consiste en:
5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, donde A es N; R es metilo o hidrógeno; L es O; n es 2; Ar1 es
6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, donde A es N; R es metilo o hidrógeno; L es O; n es 2; Ar1 es
7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado entre el grupo que consiste en: 5- {6-[(e/7 do )-8-metil-8-aza-biciclo[3, 2, 1]oct-3-iloxi]-piridazin-3- il}-1 H-indol; (endo)-3-(6-benzo[b]tiofen-5-il-piridazin-3-ilox¡)-8-metil-8-aza- biciclo[3,2, 1]octano; ( endo) -3-[6-( be nzofu ra n-5-il)-piridaz i n -3- i lox i] -8-met i l-8-aza- biciclo[3,2, 1 Joctano; 6- {6-[(e/7do)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-iloxi]-p¡ridazin-3- il}-1 H-indol; 5-{6-[(e/7do)-8-metil-8-aza-bic¡clo[3,2,1]oct-3-¡loxi]-pir¡daz¡n-3-¡l}-1 H-indazol; 1-metil-5-{6-[(endo)-8-met¡l-8-aza-bic¡clo[3,2,1]oct-3-ilox¡]-pir¡dazin-3-il}-1H-indol; 5-{6-[(en /o)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-iloxi]-pir¡dazin-3-il}-2-trifluorometil-1 H-indol; 5-{6-[(exo)-8-met¡l-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-ilox¡]-piridaz¡n-3- H-indol; 5-{5-[(endo)-8-metil-8-aza-b¡c¡clo[3,2,1]oct-3-¡lox¡]-p¡r¡din-2-il}-1H-indol; (endo)-3-(6-benzo[b]tiofen-5-il-piridin-3-iloxi)-8-met¡l-8-aza-biciclo[3,2, 1 Joctano; 5-{5-[(exo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2, 1 ]oct-3-ilox¡]-piridin-2-¡l}-1 H-indol; (e o)-3-[6-(benzofuran-5-il)-piridin-3-¡loxi]-8-metil-8-aza-biciclo[3, 2 , 1 Joctano; 5-{5-[(exo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2, 1 ]oct-3-iloxi]-piridin-2-il}-1 H-indazol; 5-{5-[(exo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-iloxi]-p¡rid¡n-2-il}-2-trifluorometil-1 H-indol; 4- {5-[(exo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2, 1 ]oct-3-iloxi]-piridin-2-il}-1 H-indol; 5- {6-[(endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-¡loxi]-p¡ridin-3-il}-1 H-indol; ('er/ /o)-3-(5-benzo[b]tiofen-5-il-piridin-2-iloxi)-8-metil-8-aza- biciclo[3,2, 1 Joctano; 5-{6-[(exo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2, 1 ]oct-3-iloxi]-piridin-3-il}-1 H-indol; [6-(1H-indol-5-il)-piridin-3-il]-[(endo)-8-metM-8-aza-biciclo-[3,2, 1 ]oct-3-il]-amina; [6-(benzofuran-5-il)-piridin-3-il]-[(endo)-8-metil-8-aza-biciclo-[3,2, 1 ]oct-3-M]-amina; [(endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2, 1 ]oct-3-il]-[6-(2-trifluorometil 1H-indol-5-il)-piridin-3-il]-amina; [6-(1H-indazol-5-il)-piridin-3-il]-[(endo)-8-metil-8-aza-biciclo-[3,2, 1 ]oct-3-il]-amina; [6-( H-indol-4-il)-piridin-3-il]-[(endo)-8-metil-8-aza-biciclo-[3,2, 1 ]oct-3-il]-amina; [(endo)-8-aza-biciclo[3,2, 1 ]oct-3-il]-[6-(1 H-indol-5-il)-piridin-3 il]-amina; [4-(1 H-indol-5-il)-fenil]-[(endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2, 1 ]oct-3 - ¡ I ] - a m i n a ; [4-(1 H-indazol-5-il)-fenil]-[(en do )-8-metil-8-aza-biciclo-[3,2, 1 ]oct-3-il]-amina; [(endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-il]-[4-(1 -metil-1 H-indol-5-il)-fenil]-amina; (4-benzo[b]tiofen-5-il-fenil)-[(endo)-8-metil-8-aza-biciclo-[3,2, 1 ]oct-3-il]-amina; [4-(benzofuran-5-il)-fenil]-[(endo)-8-metil-8-aza-biciclo-[3,2,1]oct-3-il]-amina; [4-(1 H-indol-4-il)-fenil]-[(e/7c(o)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2, 1 ]oct-3-il]-amina; [3-(1 H-indol-5-il)-fenil]-[(endo)-8-metM-8-aza-biciclo[3,2, 1 ]oct-3-il]-amina; [3-(1 H-indol-4-il)-fenil]-[(endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2) 1 ]oct- 3-il]-amina; 5-{6-[(enc/o)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-iloxi]-piridazin-3-il}-2-trifluorometil-1 H-indol; 4- {6-[(e o)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-iloxi]-piridazin-3-il}-1 H-indol; 5- {6-[(exo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2, 1 ]oct-3-Moxi]-piridin-3-il}-1 H-indol; 5- {6-[(exo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2, 1 ]oct-3-iloxi]-piridin-3-il}-2-trifluorometil-1 H-indol; 4-{6-[(exo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-iloxi]-piridazin-3-il}-1 H-indol; 6- {5-[(exo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2, 1 ]oct-3-iloxi]-piridin-2-il}-1 H-indol; 5- {5-[(enc o)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-iloxi]-pirazin-2-il]-1 H-indol; 4-{5-[(enofo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-iloxi]-pirazin-2-il]-1 H-indol; 6- {5-[(enc/o)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2, 1 ]oct-3-iloxi]-pirazin-2-il]-1 H-indol; [6-(1 H-indol-6-il)-piridin-3-il]-[(endo)-8-metil-8-aza-biciclo- [3,2, 1 ]oct-3-il]-amina; 5-{6-[(encfo)-9-metil-9-azabicicto[3,3,1]nonan-3-iloxi]piridazin-3-il}-1 H-indol; (endo)-3-[6-(benzo[b]tiofen-5-il)piridazin-3-iloxi]-9-metil-9-azabiciclo[3,3, 1 ]nonano; 5-{5-[(enco)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-iloxi]-pirazin-2-il}-1H-pirrolo[2,3-b]piridina; 5-{5-[(exo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-iloxi]-piridin-2-il}-1H-pirrolo[2,3-b]piridina; 5-{5-[(exo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-iloxi]-piridin-3-il}-1 H-indol; 5- {5-[(exo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-iloxi]-pirazin-2-il}-1 H-indol; 4-{5-[(exo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-iloxi]-pirazin-2-il}-1 H-indol; 6- {5-[(exo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-iloxi]-pirazin-2-il}-1 H-indol; (endo)-A/-(5-(1H-lndol-5-il)piridin-3-il)-8-metil-8-azabiciclo- [3,2,1 ]octan-3-amina; (endo)-/V-(5-(1H-lndol-4-il)piridin-3-il)-8-metil-8-azabiciclo- [3,2,1]octan-3-amina; (endo)-A/-(5-(1 H-Indol-e-ilJpiridin-a-i -e-metil-e-azabiciclo- IS^, 1 ]octan-3-amina; (endo)-/V-{5-[2-(trifluorometil)-1 H-indol-5-il]piridin-3-il}-8-Metil-8-azabiciclo[3,2,1]octan-3-amina; 5-{5-[(endo)-8-Metil-8-azabiciclo[3,2, 1 ]octan-3-iloxi]piridin-2-il}-1H-pirrolo[2,3-b]piridina; 5-{5-[(er?c/o)-8-Metil-8-azabic¡clo[3,2,1]octan-3-iloxi]piridin-2-¡l}¡ndolin-2-ona; 5-{5-[(endo)-8-Azabiciclo[3,2,1]octan-3-iloxi]piridin-2-il}-1H-¡ndol; 8-óxido de (1 R, 3r, 5S, 8s)-3-(6-( 1 H-lndol-5-il)pir¡din-3-¡lox¡)-8-metil-8-azabic¡clo[3,2,1]octano; 8-óxido de (1 R,3r,5S, 8r) -3-(6-(1 H-Indol -5-¡l)pirid i n - 3 - i I o x i ) - 8 -met¡l-8-azabic¡clo[3,2,1]octano; 4- {5-[(endo)-8-Azabiciclo[3,2, 1 ]octan-3-¡lox¡]piridin-2-il}-1 H-indol; 5- {5-[(exo)-8-Azabiciclo[3,2, 1 ]octan-3-¡loxi]p¡ridin-2-il}-1 H-indol; 5-{5-[(enc/o)-8-Azabiciclo[3,2,1]octan-3-iloxi]p¡r¡d¡n-2-il}indolin-2-ona; 5-{5-[(encfo)-8-Azabiciclo[3,2, 1 ]octan-3-¡loxi]pirid¡n-2-¡l}-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina; 5-{5-[(e o)-8-Azabiciclo[3,2,1]octan-3-¡loxi]piridin-2-il}-1H-pirrolo[2,3-b]p¡rid¡na.
8. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz para uso terapéutico de un compuesto de la reivindicación 1 en combinación con un vehículo aceptable para uso farmacéutico.
9. Un método para modular selectivamente los efectos de los receptores nicotínicos de acetilcolina a7, los receptores nicotínicos de acetilcolina a4ß2 o ambos receptores nicotínicos de acetilcolina a7 y a4ß2 en un mamífero que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto de la reivindicación 1.
10. Un método de tratamiento o prevención de una afección o trastorno seleccionado del grupo que consiste de trastorno de déficit de atención, trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD), mal de Alzheimer (AD), deterioro cognitivo leve, demencia senil, demencia por SIDA, enfermedad de Pick, demencia asociada con cuerpos de Lewy, demencia asociada con síndrome de Down, esclerosis amiotrófica lateral, enfermedad de Huntington, función disminuida del Sistema Nervioso Central asociada con lesión por traumatismo de cerebro, dolor agudo, dolor post-quirúrgico, dolor crónico, inflamación, dolor inflamatorio, dolor neuropático, esterilidad, necesidad de crecimiento de vasos sanguíneos nuevos asociado con la cicatrización de heridas, necesidad de crecimiento de vasos sanguíneos nuevos asociado con la vascularización de injertos de piel y falta de circulación, artritis reumatoide, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, enfermedad de intestino inflamatorio, rechazo de transplante de órganos, enfermedad inmune aguda asociada con el transplante de órganos, enfermedad inmune crónica asociada con el transplante de órganos, choque séptico, síndrome de choque tóxico, síndrome de sepsis, depresión y espondilitis reumatoide, que comprende el paso de administrar un compuesto de la reivindicación 1.
11. El método de acuerdo con la reivindicación 10, en donde la afección o el trastorno se selecciona del grupo que consiste de un trastorno cognitivo, neurodegeneración y esquizofrenia.
12. El método de acuerdo con la reivindicación 10, que además comprende administrar un compuesto de la reivindicación 1 en combinación con un antipsicótico atípico.
13. El método de acuerdo con la reivindicación 10, que además comprende administrar un compuesto de la reivindicación 1 en combinación con una medicación usada en el tratamiento de trastornos de hiperactividad con déficit de atención y otros trastornos cognitivos, tal como el mal de Alzheimer.
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