ES2373792T3 - Derivados de alcanos azabicíclicos sustituidos con bicicloheterociclo condensado activos en el snc. - Google Patents

Derivados de alcanos azabicíclicos sustituidos con bicicloheterociclo condensado activos en el snc. Download PDF

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Abstract

El compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que n es 1, 2 ó 3; A es N o N+-O-; R es hidrógeno, alquilo, 10 cicloalquilalquilo y arilalquilo; L se selecciona entre el grupo que consiste en O S y -N(Ra)-; Ar1 es un anillo heteroarilo de 6 miembros o arilo de 6 miembros; y Ar2 es un heteroarilo bicíclico condensado de nueve miembros; y Ra se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo y alquilcarbonilo; con la condición de que si Ar1 es entonces L es O o S.

Description

Derivados de alcanos azabicíclicos sustituidos con bicicloheterociclo condensado activos en el SNC
Información de solicitud relacionada
La presente solicitud reivindica prioridad con respecto a la Solicitud de Estados Unidos Nº 60/802.195 presentada el 19 de mayo del 2006.
Campo técnico
La presente invención se refiere a derivados de alcanos azabicíclicos sustituidos con bicicloheterociclo condensado, a composiciones que comprenden dichos compuestos y a métodos para el tratamiento de afecciones y trastornos que usan dichos compuestos y composiciones.
Descripción de tecnología relacionada
Los receptores nicotínicos de acetilcolina (nAChR) están ampliamente distribuidos por todo el sistema nervioso central (SNC) y periférico (SNP). Dichos receptores desempeñan un papel importante en la regulación de la función del SNC, particularmente modulando la liberación de una amplia diversidad de neurotransmisores, que incluyen, aunque sin limitarse necesariamente, acetilcolina, norepinefrina, dopamina, serotonina y GABA. Por consiguiente, los receptores nicotínicos median una diversidad muy amplia de efectos fisiológicos y se han dirigido, entre otros, hacia el tratamiento terapéutico de trastornos relacionados con la función cognitiva, el aprendizaje y la memoria, neurodegeneración, dolor e inflamación, psicosis y sensibilización sensorial, estado anímico y emoción.
Existen muchos subtipos de nAChR en el SNC y periférico. Cada subtipo tiene un efecto diferente sobre la regulación de la función fisiológica global. Típicamente, los nAChR son canales iónicos que están construidos a partir de un ensamblaje pentamérico de proteínas subunitarias. En el tejido neuronal se han identificado al menos 12 proteínas subunitarias, e2-e10 y 12-14. Estas subunidades proporcionan una gran diversidad de combinaciones homoméricas y heteroméricas que explican los diversos subtipos de receptores. Por ejemplo, el receptor predominante, que es el responsable de la alta unión de afinidad de la nicotina en el tejido cerebral, tiene la composición (e4)2(12)3 (el subtipo e412), mientras que otra población principal de receptores está compuesta por receptores homoméricos (e7)5 (el subtipo e7).
Determinados compuestos, como la nicotina alcaloide de las plantas, interaccionan con todos los subtipos de los nAChR, lo que explica los efectos fisiológicos de este compuesto. Aunque se ha demostrado que la nicotina tiene muchas actividades biológicas, no todos los efectos mediados por la nicotina son deseables. Por ejemplo, la nicotina ejerce efectos secundarios gastrointestinales y cardiovasculares que interfieren a dosis terapéuticas y su naturaleza adictiva y toxicidad aguda son bien conocidas. Los ligandos que son selectivos para la interacción sólo con determinados subtipos de los nAChR ofrecen un potencial para conseguir efectos terapéuticos beneficiosos con un margen de seguridad mejorado.
Se ha demostrado que los nAChR que contienen e7 y e412 desempeñan un papel significativo potenciando la función cognitiva, incluyendo aspectos de aprendizaje, memoria y atención (Levin, E.D., J. Neurobiol. 53: 633-640, 2002). Por ejemplo, los nAChR que contienen e7 se han vinculado con afecciones y trastornos relacionados con el trastorno de déficit de atención, trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD), enfermedad de Alzheimer (AD), deterioro cognitivo leve, demencia senil, demencia asociada con cuerpos de Lewy, demencia asociada con síndrome de Down, demencia por SIDA, enfermedad de Pick, así como déficits cognitivos asociados con esquizofrenia, entre otras actividades sistémicas. El subtipo de receptor e412 está implicado en el control de la atención, conocimiento, esquizofrenia, epilepsia y dolor (Paterson y Norberg, Progress in Neurobiology 61 75-111, 2000).
La actividad de los dos nAChR, e7 y e412, puede modificarse o regularse mediante la administración de ligandos de nAChR selectivos de subtipo. Los ligandos pueden presentar propiedades antagonistas, agonistas o agonistas parciales. También se conocen compuestos que funcionan como moduladores alostéricos positivos.
Aunque se conocen compuestos que muestran, de manera no selectiva, actividad en una serie de subtipos de receptores nicotínicos, incluyendo los nAChR e412 y e7, sería beneficioso proporcionar compuestos que interaccionen selectivamente con los nAChR neuronales que contienen e7, con los nAChR que contienen e412 o con los nAChR que contienen tanto e7 como e412, en comparación con los otros subtipos.
El documento WO 00/44755, cedido a los Laboratorios Abbott, se refiere a derivados diazabicíclicos de fórmula (A) que son ligandos de receptores nicotínicos de acetilcolina.
Sumario de la invención
La invención se refiere a compuestos azabicíclicos sustituidos con bicicloheterociclo condensado, así como a composiciones que comprenden dichos compuestos y procedimiento del uso del mismo.
Un aspecto de la presente invención se dirige hacia un compuesto de fórmula (I)
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que 10
n es 1, 2 ó 3;
A es N o N+-O-;
R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilalquilo y arilalquilo;
L se selecciona entre el grupo que consiste en O, S y -N(Ra)-;
15 Ar1 es un anillo heteroarilo de 6 miembros o arilo de 6 miembros; Ar2 es un heteroarilo bicíclico condensado de nueve miembros; y Ra se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo y alquilcarbonilo; con la condición de que si Ar1 es
20 entonces L es O ó S.
Otro aspecto de la invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos de la invención. Dichas composiciones pueden administrarse de acuerdo con un método de la invención, típicamente como parte de un régimen terapéutico para el tratamiento o la prevención de afecciones y trastornos relacionados
25 con la actividad del nAChR, y más particularmente con la actividad del nAChR que contiene e7.
Otro aspecto más de la invención se refiere al uso de compuestos de la invención en la preparación de un medicamento para modular selectivamente la actividad del nAChR, por ejemplo la actividad del nAChR que contiene e7. El uso es útil para preparar un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de afecciones y trastornos 30 relacionados con la modulación de la actividad del nAChR que contiene e7 en mamíferos. Más particularmente, el uso es útil para afecciones y trastornos relacionados con: trastorno de déficit de atención, trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD), enfermedad de Alzheimer (AD), deterioro cognitivo leve, demencia senil, demencia por SIDA, enfermedad de Pick, demencia asociada con cuerpos de Lewy, demencia asociada con síndrome de Down, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Huntington, función del SNC disminuida asociada con lesión
35 cerebral traumática, dolor agudo, dolor posquirúrgico, dolor crónico, dolor inflamatorio, dolor neuropático, infertilidad, necesidad de desarrollar nuevos vasos sanguíneos asociado con cicatrización de heridas, necesidad de desarrollar nuevos vasos sanguíneos asociado con vascularización de injertos de piel y mala circulación, más particularmente circulación alrededor de una oclusión vascular, entre otras actividades sistémicas, por ejemplo, respuesta inflamatoria mediada por el TNF.
40 En el presente documento también se describen los compuestos, las composiciones que comprenden los compuestos, y los usos de los compuestos en la preparación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de afecciones y trastornos administrando los compuestos.
Descripción detallada de la Invención
Definición de términos
Ciertos términos que se usan en la memoria descriptiva pretenden referirse a las siguientes definiciones, como se detalla más adelante.
El término &quot;acilo&quot;, como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo, como se define en el presente documento, anexado al resto molecular precursor a través de un grupo carbonilo, como se define en el presente documento. Los ejemplos representativos de acilo incluyen, pero sin limitación, acetilo, 1-oxopropilo, 2,2dimetil-1-oxopropilo, 1-oxobutilo y 1-oxopentilo.
El término &quot;aciloxi&quot;, como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo acilo, como se define en el presente documento, anexado al resto molecular precursor a través de un átomo de oxígeno. Los ejemplos representativos de aciloxi incluyen, pero sin limitación, acetiloxi, propioniloxi e isobutiriloxi.
El término &quot;alquenilo&quot;, como se usa en el presente documento, se refiere a un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene de 2 a 10 carbonos y que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono formado por la retirada de dos hidrógenos. Los ejemplos representativos de alquenilo incluyen, pero sin limitación, etenilo, 2propenilo, 2-metil-2-propenilo, 3-butenilo, 4-pentenilo, 5-hexenilo, 2-heptenilo, 2-metil-1-heptenilo y 3-decenilo.
El término &quot;alcoxi&quot;, como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo como se define en el presente documento, anexado al resto molecular precursor a través de un átomo de oxígeno. Los ejemplos representativos de alcoxi incluyen, pero sin limitación, metoxi, etoxi, propoxi, 2-propoxi, butoxi, terc-butoxi, pentiloxi, y hexiloxi.
El término &quot;alcoxialcoxi&quot;, como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alcoxi, como se define en el presente documento, anexado al resto molecular precursor a través de otro grupo alcoxi, como se define en el presente documento. Los ejemplos representativos de alcoxialcoxi incluyen, pero sin limitación, terc-butoximetoxi, 2etoxietoxi, 2-metoxietoxi y metoximetoxi.
El término &quot;alcoxialquilo&quot;, como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alcoxi, como se define en el presente documento, anexado al resto molecular precursor a través de un grupo alquilo, como se define en el presente documento. Los ejemplos representativos de alcoxialquilo incluyen, pero sin limitación, terc-butoximetilo, 2etoxietilo, 2-metoxietilo y metoximetilo.
El término &quot;alcoxicarbonilo&quot;, como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alcoxi, como se define en el presente documento, anexado al resto molecular precursor a través de a grupo carbonilo, representado por -C(O), como se define en el presente documento. Los ejemplos representativos de alcoxicarbonilo incluyen, pero sin limitación, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo y terc-butoxicarbonilo.
El término &quot;alcoxiimino&quot;, como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alcoxi, como se define en el presente documento, anexado al resto molecular precursor a través de un grupo amino, como se define en el presente documento. Los ejemplos representativos de alcoxiimino incluyen, pero sin limitación, etoxi(imino)metilo y metoxi(imina)metilo.
El término &quot;alcoxisulfonilo&quot;, como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alcoxi, como se define en el presente documento, anexado al resto molecular precursor a través de un grupo sulfonilo, como se define en el presente documento. Los ejemplos representativos de alcoxisulfonilo incluyen, pero sin limitación, metoxisulfonilo, etoxisulfonilo y propoxisulfonilo.
El término &quot;alquilo&quot;, como se usa en el presente documento, se refiere a un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos representativos de alquilo incluyen, pero sin limitación, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo y n-hexilo.
El término &quot;alquilcarbonilo&quot;, como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo, como se define en el presente documento, anexado al resto molecular precursor a través de a grupo carbonilo, como se define en el presente documento. Los ejemplos representativos de alquilcarbonilo, pero sin limitación, acetilo, 1-oxopropilo, 2,2dimetil-1-oxopropilo, 1-oxobutilo y 1-oxopentilo.
El término &quot;alquilcarboniloxi&quot;, como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilcarbonilo, como se define en el presente documento, anexado al resto molecular precursor a través de un átomo de oxígeno. Los ejemplos representativos de alquilcarboniloxi incluyen, pero sin limitación, acetiloxi, etilcarboniloxi y tercbutilcarboniloxi.
El término &quot;alquilsulfonilo&quot;, como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo, como se define en el presente documento, anexado al resto molecular precursor a través de un grupo sulfonilo, como se define en el presente documento. Los ejemplos representativos de alquilsulfonilo incluyen, pero sin limitación, metilsulfonilo y etilsulfonilo.
El término &quot;alquiltio&quot;, como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo, como se define en el presente documento, anexado al resto molecular precursor a través de un átomo de azufre. Los ejemplos representativos de alquiltio incluyen, pero no se limitan a, metiltio, etiltio, terc-butiltio y hexiltio.
El término &quot;alquinilo&quot;, como se usa en el presente documento, se refiere a un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene de 2 a 10 átomos de carbono y que contiene al menos un triple enlace carbono-carbono. Los ejemplos representativos de alquinilo incluyen, pero no se limitan a, acetilenilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 3-butinilo, 2-pentinilo y 1-butinilo.
El término &quot;amido&quot;, como se usa en el presente documento, se refiere un grupo amino, alquilamino o dialquilamino anexado al resto molecular precursor a través de a grupo carbonilo, como se define en el presente documento. Los ejemplos representativos de amido incluyen, pero sin limitación, aminocarbonilo, metilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo y etilmetilaminocarbonilo.
El término &quot;arilo&quot;, como se usa en el presente documento, se refiere a un sistema de anillos aromático monocíclico o bicíclico. Los ejemplos representativos de arilo incluyen, pero sin limitación, fenilo y naftilo.
Los grupos arilo de la presente invención están sustituidos con 0,1, 2,3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre acilo, aciloxi, alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxiimino, alcoxisulfonilo, alquilo, alquilsulfonilo, alquinilo, amino, carboxi, ciano, formilo, haloalcoxi, haloalquilo, halo, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, nitro, tioalcoxi, -NRgRj, (NRgRj)alquilo, (NRgRj)alcoxi, (NRgRj)carbonilo y (NRgRj)sulfonilo, donde cada uno de Rg y Rj se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo.
El término &quot;arilcarbonilo&quot;, como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo arilo, como se define en el presente documento o un grupo bencilo anexado al resto molecular precursor a través de a grupo carbonilo, representado por -C(O)-, como se define en el presente documento. Los ejemplos representativos de arilcarbonilo incluyen, pero sin limitación, fenilcarbonilo y bencilcarbonilo.
El término &quot;ariloxicarbonilo&quot;, como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo aril-O-, en el que el arilo del aril-O-es como se define en el presente documento, o un grupo bencioxilo anexado al resto molecular precursor a través de a grupo carbonilo, representado por -C(O)-, como se define en el presente documento. Los ejemplos representativos de ariloxicarbonilo incluyen, pero sin limitación, fenoxicarbonilo y benciloxicarbonilo.
El término &quot;arilsulfonilo&quot;, como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo arilo, como se define en el presente documento, anexado al resto molecular precursor a través de un grupo sufonilo, como se define en el presente documento. Los ejemplos representativos de arilsulfonilo incluyen, pero sin limitación, fenilsulfonilo, (metilaminofenil)sulfonilo, (dimetilaminofenil)sulfonilo y (naftil)sulfonilo.
El término &quot;carbonilo&quot;, como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo -C(O)-.
El término &quot;carboxi&quot;, como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo -CO2H.
El término &quot;ciano&quot;, como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo -CN.
El término &quot;formilo&quot;, como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo -C(O)H.
El término &quot;halo&quot; o &quot;halógeno&quot;, como se usa en el presente documento, se refiere a -Cl, -Br, -I o -F.
El término &quot;haloalcoxi&quot;, como se usa en el presente documento, se refiere a al menos un halógeno, como se define en el presente documento, anexado al resto molecular precursor a través de un grupo alcoxi, como se define en el presente documento. Los ejemplos representativos de haloalcoxi incluyen, pero sin limitación, clorometoxi, 2fluoroetoxi, trifluorometoxi y pentafluoroetoxi.
El término &quot;haloalquilo&quot;, como se usa en el presente documento, se refiere a al menos un halógeno, como se define en el presente documento, anexado al resto molecular precursor a través de un grupo alquilo, como se define en el presente documento. Los ejemplos representativos de haloalquilo incluyen, pero sin limitación, clorometilo, 2fluoroetilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo y 2-cloro-3-fluoropentilo.
El término &quot;heteroarilo&quot; se refiere a un anillo aromático de cinco o seis miembros que contiene 1,2,3 ó 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre grupo que en nitrógeno, oxígeno y azufre. Los grupos arilo están conectados con el resto molecular precursor a través de un átomo de carbono o nitrógeno. Los ejemplos representativos de heteroarilo incluyen, pero sin limitación, furilo, imidazolilo, indazolilo, benzotiozolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo, triazinilo y triazolilo.
Los grupos heteroarilo de la invención están sustituidos con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxisulfonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, alquilsulfonilo, alquiltio, alquinilo, carboxi, ciano, formilo, haloalcoxi, haloalquilo, halo, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, nitro, -NRgRj, (NRgRj)alquilo, (NRgRj)alcoxi, (NRgRj)carbonilo y (NRgRj)sulfonilo, en el que cada uno de Rg y Rj se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo.
La expresión &quot;heteroarilo bicíclico&quot; se refiere a anillos bicíclicos aromáticos condensados de nueve y diez miembros que contienen 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre. Los grupos heteroarilo bicíclicos están conectados con el resto molecular precursor a través de un átomo de carbono o nitrógeno. Los ejemplos representativos de anillos heteroarilo bicíclicos incluyen, pero sin limitación, indolilo, benzotiazolilo, benzofuranilo, isoquinolinilo y quinolinilo. Los grupos heteroarilo bicíclicos de la invención están sustituidos con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxisulfonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, alquilsulfonilo, alquiltio, alquinilo, carboxi, ciano, formilo, haloalcoxi, haloalquilo, halo, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, nitro, -NRgRj, (NRgRj)alquilo, (NRgRj)alcoxi, (NRgRj)carbonilo y (NRgRj)sulfonilo, en el que cada uno de Rg y Rj se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo.
El término &quot;heterociclo&quot; o &quot;heterocíclico&quot;, como se usa en el presente documento, se refiere a un heterociclo monocíclico o heterocíclico bicíclico. El heterociclo monocíclico es un anillo de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre. El anillo de 3 ó 4 miembros contiene 1 heteroátomo seleccionado entre el grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre. El anillo de 5 miembros contiene cero o un doble enlace y uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre. El anillo de 6 ó 7 miembros contiene cero, uno o dos dobles enlaces y uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre. El heterociclo monocíclico está conectado con el resto molecular precursor a través cualquier átomo de nitrógeno contenido dentro del heterociclo monocíclico. Los ejemplos representativos de heterociclo monocíclico incluyen, pero sin limitación, azetidinilo, azepanilo, aziridinilo, diazepanilo, 1,3-dioxanilo, 1,3-dioxolanilo, 1,3-ditiolanilo, 1,3-ditianilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, isotiazolinilo, isotiazolidinilo, isoxazolinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, oxadiazolinilo, oxadiazolidinilo, oxazolinilo, oxazolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, piranilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranoílo, tetrahidrotienilo, tiadiazolinilo, tiadiazolidinilo, tiazolinilo, tiazolidinilo, tiomorfolinilo, 1,1-dioxidotiomorfolinilo (tiomorfolin sulfona), tiopiranilo y tritianilo. El heterociclo bicíclico es un heterociclo monocíclico que está condensado con un anillo cicloalquilo, un anillo heteroarilo u otro anillo heterocíclico, o está formado por una cadena de alquilo unida a dos carbonos no adyacentes contenidos dentro del anillo heterocíclico monocíclico. El heterociclo bicíclico está conectado con el resto molecular precursor a través de cualquier átomo de carbono o cualquier átomo de nitrógeno contenido dentro del heterociclo monocíclico. Los ejemplos representativos de heterociclo bicíclico incluyen, pero sin limitación, azabiciclo[3,1,1]heptano, azabiciclo[3,2,1]octano, 1,3-benzodioxolilo, 1,3-benzoditiolilo, 2,3-dihidro-1,4-benzodioxinilo, 2,3-dihidro-1benzofuranilo, 2,3-dihidro-1-benzotienilo, 2,3-dihidro-1H-indolilo y 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo.
Los grupos heterocíclicos de la invención están sustituidos con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxisulfonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, alquilsulfonilo, alquiltio, alquinilo, carboxi, ciano, formilo, haloalcoxi, haloalquilo, halo, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, nitro, -NRgRj, (NRgRj)alquilo, (NRgRj)alcoxi, (NRgRj)carbonilo y (NRgRj)sulfonilo, en el que cada uno de Rg y Rj se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo.
El término &quot;hidroxi&quot;, como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo -OH.
El término &quot;hidroxialquilo&quot;, como se usa en el presente documento, se refiere a al menos un grupo hidroxi, como se define en el presente documento, que está anexado al resto molecular precursor a través de un grupo alquilo, como se define en el presente documento. Los ejemplos representativos de hidroxialquilo incluyen, pero sin limitación, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2,3-dihidroxipentilo y 2-etil-4-hidroxiheptilo.
El término &quot;mercapto&quot;, como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo -SH.
El término &quot;nitro&quot;, como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo -NO2.
El término &quot;-NRgRj&quot;, como se usa en el presente documento, se refiere a dos grupos, Rg y Rj, que están anexados al resto molecular precursor a través de un átomo de nitrógeno. Cada uno de Rg y Rj es independientemente hidrógeno
o alquilo. Los ejemplos representativos de -NRgRj incluyen, pero sin limitación, amino, metilamino, dimetilamino y metiletilamino.
El término &quot;(NRgRj)alquilo&quot;, como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo -NRgRj, como se define en el presente documento, anexado al resto molecular precursor a través de un grupo alquilo, como se define en el presente documento. Los ejemplos representativos de (NRgRj)alquilo incluyen, pero sin limitación, (amino)metilo, (dimetilamino)metilo y (etilamino)metilo.
5 El término &quot;(NRgRj)alcoxi&quot;, como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo -NRgRj, como se define en el presente documento, anexado al resto molecular precursor a través de un grupo alcoxi, como se define en el presente documento. Los ejemplos representativos de (NRgRj)alcoxi incluyen, pero sin limitación, (amino)metoxi, (dimetilamino)metoxi y (dietilamino)etoxi.
10 El término &quot;(NRgRj)carbonilo&quot;, como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo -NRgRj, como se define en el presente documento, anexado al resto molecular precursor a través de a grupo carbonilo, como se define en el presente documento. Los ejemplos representativos de (NRgRj)carbonilo incluyen, pero no se limitan a, aminocarbonilo, (metilamino)carbonilo, (dimetilamino)carbonilo y (etilmetilamino)carbonilo.
15 El término &quot;(NRgRj)sulfonilo&quot;, como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo -NRgRj, como se define en el presente documento, anexado al resto molecular precursor a través de un grupo sulfonilo, como se define en el presente documento. Los ejemplos representativos de (NRgRj)sulfonilo incluyen, pero sin limitación, aminosulfonilo, (metilamino)sulfonilo, (dimetilamino)sulfonilo y (etilmetilamino)sulfonilo.
20 El término &quot;sulfonilo&quot;, como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo -S(O)2-.
El término &quot;tioalcoxi&quot;, como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo, como se define en el presente documento, anexado al resto molecular precursor a través de un átomo de azufre. Los ejemplos 25 representativos de tioalcoxi incluyen, pero no se limitan a, metiltio, etiltio y propiltio.
Aunque típicamente puede reconocerse que un asterisco se usa para indicar que la composición subunitaria exacta de un receptor es incierta, por ejemplo e3b4* indica un receptor que contiene las proteínas e3 y 14 junto con otras subunidades, el término e7, como se usa en el presente documento pretende incluir receptores en los que la
30 composición subunitaria exacta es tanto cierta como incierta. Por ejemplo, como se usa en el presente documento, e7 incluye receptores de (e7)5 homoméricos y receptores de e7*, que denotan un nAChR que contiene al menos una subunidad e7.
Compuestos de la Invención
35 Los compuestos de la invención tienen la fórmula (I) como se ha descrito anteriormente. Más particularmente, compuestos de fórmula (I) pueden incluir, pero sin limitación, compuestos en los que A es N y n es 1 ó 2. Existen ciertos compuestos preferidos en los que A es N; L es O; n es 2.
40 Más particularmente, en compuestos de fórmula (I) Ar1 se selecciona entre:
en las que R1, R2, R3, R4 y R5 son independientemente acilo, aciloxi, alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo,
alcoxicarbonilo, alcoxiimino, alcoxisulfonilo, alquilo, alquilsulfonilo, alquinilo, amino, carboxi, ciano, formilo, haloalcoxi, haloalquilo, halo, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, nitro, tioalcoxi, -NRgRj, (NRgRj)alquilo, (NRgRj)aIcoxi, (NRgRj)carbonilo o (NRgRj)suIfonilo; cada uno de Rg y Rj es independientemente hidrógeno o alquilo. Más preferentemente, Ar1 es
Particularmente, la invención incluye, pero sin limitación, compuestos de fórmula (I) en la que A es N; R es metilo; L es O; n es 2; Ar1 es
en las que cada uno de Z1, Z2, Z3 y Z4 es independientemente nitrógeno o es carbono, en las que el átomo de carbono está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en hidrógeno, 15 halógeno, alquilo, -ORc, -alquil-ORc,-NRdRe y -alquil-NRdRe; Rb se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo y alquilcarbonilo; Rc es alquilo; cada uno de Rd y Re se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo, cada uno de R6 y R7 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxiimino, alcoxisulfonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, alquilsulfonilo, alquinilo, carboxi, ciano, formilo, haloalcoxi, haloalquilo, halo,
20 hidrógeno, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, nitro, tioalcoxi, -NRgRj, (NRgRj)alquilo, (NRgRj)alcoxi, (NRgRj)carbonilo, y (NRgRj)sulfonilo; cada uno de Rg y Rj se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo.
R se selecciona entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilalquilo y arilalquilo. Se describen compuestos preferidos en los 25 que R es hidrógeno y alquilo. Preferentemente, R es metilo e hidrógeno.
Se describen compuestos preferidos, en los que Ar2 es Más preferentemente Ar2 es
Particularmente, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que A es N; R se selecciona entre metilo e hidrógeno; L es O; n es 2; y Ar2 se selecciona entre el grupo que consiste en:
Más particularmente, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que A es N; R es metilo o hidrógeno; L es O; n es 2; Ar1 es
10 y Ar2es
Pueden modularse compuestos para el procedimiento de la invención, incluyendo pero sin limitación los que se especifican en los ejemplos o se nombran específicamente de otra forma, y frecuentemente poseen una afinidad
15 para nAChRs, y más particularmente e7 nAChRs. Como ligandos de e7 nAChRs, los compuestos de la invención pueden ser útiles para el tratamiento o prevención de una diversidad de enfermedades o afecciones mediadas por e7 nAChR.
Los ejemplos específicos de compuestos que pueden ser útiles para el tratamiento o prevención de enfermedades o
20 afecciones mediadas por e7 nAChR incluyen, pero sin limitación, compuestos descritos en los Compuestos de la Invención y también en los Ejemplos, y también compuestos tales como:
5-{6-[(endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-iloxi]-piridazin-3-il}-1H-indol;
(endo)-3-(6-benzo[b]tiofen-5-il-piridazin-3-iloxi)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2,1]octano;
25 (endo)-3-[6-(benzofuran-5-il)-piridazin-3-iloxi]-8-metil-8-aza-biciclo[3,2,1]octano; 6-{6-[(endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-iloxi]-piridazin-3-il}-1H-indol; 5-{6-[(endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-iloxi]-piridazin-3-il}-1H-indazol; 1-metil-5-{6-[(encio)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-iloxi]-piridazin-3-il}-1H-indol;
5-{6-[(endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-iloxi]-piridazin-3-il}-2-trifluorametil-1H-indol; 5-{6-[(exo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-iloxi]-piridazin-3-il}-1H-indol; 5-{5-[(endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-iloxi]-piridin-2-il}-1H-indol; (endo)-3-(6-benzo[b]tiofen-5-il-piridin-3-iloxi)-8-aza-biciclo[3,2,1]octano; 5-{5-[(exo-)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-iloxi]-piridin-2-il}-1H-indol; (exo)-3-[6-(benzofuran-5-il)-piridin-3-iloxi]-8-metil-8-aza-biciclo[3,2,1]octano; 5-{5-[(exo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-iloxi]-piridin-2-il}-1H-indazol; 5-{5-[(exo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-iloxi]-piridin-2-il}-2-trifluorometil-1H-indol; 4-{5-[(exo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-iloxi]-piridin-2-il}-1H-indol; 5-{6-[(endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-iloxi]-piridin-3-il}-1H-indol; (endo)-3-(5-benzo[b]tiofen-5-il-piridin-2-iloxi)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2,1]octano; 5-{6-[(exo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-iloxi]-piridin-3-il}-1H-indol; [6-(1H-indol-5-il)-piridin-3-il]-[(endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-il]-amina; [6-(benzofuran-5-il)-piridin-3-il]-[(endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-il]-amina; [(endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-il]-[6-(2-trifluorometil-1H-indol-5-il)-piridin-3-il]-amina; [6-(1H-indazol-5-il)-piridin-3-il]-[(endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-il]-amina; [6-(1H-indol-4-il)-piridin-3-il]-[(endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-il]-amina; [(endo)-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-il]-[6-(1H-indol-5-il)-piridin-3-il]-amina; [4-(1H-indol-5-il)-fenil]-[(endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-il]-amina; [4-(1H-indazol-5-il)-fenil]-[(endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-il]-amina; [(endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-il]-[4-(1-metil-1H-indol-5-il)-fenil]-amina; (4-benzo[b]tiofen-5-il-fenil)-[(endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-il]-amina; [4-(benzofuran-5-il)-fenil]-[(endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-il]-amina; [4-(1H-indol-4-il)-fenil]-[(endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-il]-amina; [3-(1H-indol-5-il)-fenil]-[(endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-il]-amina; [3-(1H-indol-4-il)-fenil]-[(endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-il]-amina; 5-{6-[(endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-iloxi]-piridazin-3-il}-2-trifluorometil-1H-indol; 4-{6-[(exo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-iloxi]-piridazin-3-il}-1H-indol; 5-{6-[(exo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-iloxi]-piridin-3-il}-1H-indol; 5-{6-[(exo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-iloxi]-pyridin-3-il}-2-trifluorometil-1H-indol; 4-{6-[(exo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-iloxi]-piridazin-3-il}-1H-indol; 6-{5-[(exo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-iloxi]-piridin-2-il}-1H-indol; 5-{5-[(endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-iloxi]-pirazin-2-il]-1H-indol; 4-{5-[(endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-iloxi]-pirazin-2-il]-1H-indol; 6-{5-[(endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-iloxi]-pirazin-2-il]-1H-indol; [6-(1H-indol-6-il)-piridin-3-il]-[(endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-il]-amina; 5-{6-[(endo)-9-metil-9-azabiciclo[3,3,1]nonan-3-iloxi]piridazin-3-il}-1H-indol; (endo)-3-[6-(benzo[b]tlfiophen-5-il)piridazin-3-iloxi]-9-metil-9-azabiciclo[3,3,1]nonano; 5-{5-[(endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-iloxi]-pirazin-2-il}-1H-pirrolo[2,3-b]piridina; 5-{5-[(exo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-iloxi]-piridin-2-il}-1H-pirrolo[2,3-b]piridina; 5-{5-[(exo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-iloxi]-piridin-3-il}-1H-indol; 5-{5-[(exo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-iloxi]-pirazin-2-il}-1H-indol; 4-{5-[(exo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-iloxi]-pirazin-2-il}-1H-indol; 6-{5-[(exo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-iloxi]-pirazin-2-il}-1H-indol; (endo)-N-(5-(1H-indol-5-il)piridin-3-il)-8-metil-8-azabiciclo[3,2,1]octan-3-amina; (endo)-N-(5-(1H-indol-4-il)piridin-3-il)-8-metil-8-azabiciclo[3,2,1]octan-3-amina; (endo)-N-(5-(1H-indol-6-il)piridin-3-il)-8-metil-8-azabiciclo[3,2,1]octan-3-amina; (endo)-N-{5-[2-(trifluorometil)-1H-indol-5-il]piridin-3-il}-8-metil-8-azabiciclo[3,2,1]octan-3-amina; 5-{5-[(endo)-8-Metil-8-azabiciclo[3,2,1]octan-3-iloxi]piridin-2-il}-1H-pirrolo[2,3,b]piridina; 5-{5-[(endo)-8-Metil-8-azabiciclo[3,2,1]octan-3-iloxi]piridin-2-il}indolin-2-ona; 5-{5-[(endo)-8-azabiciclo[3,2,1]octan-3-iloxi]piridin-2-il}-1H-indol; 8-óxido de (1R,3r,5S,8s)-3-(6-(1H-indol-5-il)piridin-3-iloxi)-8-metil-8-azabiciclo[3,2,1]octano; 8-óxido de (1R,3r,5S,8s)-3-(6-(1H-indol-5-il)piridin-3-iloxi)-8-metil-8-azabiciclo[3,2,1]octano; 4-{5-[(endo)-8-azabiciclo[3,2,1]octan-3-iloxi]piridin-2-il}-1-H-indol; 5-{5-[(exo)-8-azabiciclo[3,2,1]octan-3-iloxi]piridin-2-il}-1-H-indol; 5-{5-[(endo)-8-azabiciclo[3,2,1]octan-3-iloxi]piridin-2-il}indolin-2-ona; 5-{5-[(endo)-8-azabiciclo[3,2,1]octan-3-iloxi]piridin-2-il}-1H-pirrolo[2,3-b]piridina; 5-{5-[(exo)-8-azabiciclo[3,2,1]octan-3-iloxi]piridin-2-il}-1H-pirrolo[2,3-b]piridina,
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Los nombre de los compuestos se asignan usado software de nombrado AUTONOM, que se proporciona por MDL Information Systems GmbH (conocido anteriormente como Beilstein lnformationssysteme) de Frankfurt, Alemania, y es parte de la suite de software CHEM-DRAW® ULTRA v. 6.0.2.
Los compuestos de la invención pueden existir como estereoisómeros en los que están presentes centros asimétricos o quirales. Estos estereoisómeros son &quot;R&quot; o &quot;S&quot; dependiendo de la configuración de sustituyentes entorno al elemento quiral. Los términos &quot;R&quot; y &quot;S&quot; usados en el presente documento son configuraciones como se definen en las Recomendaciones de la IUPAC de 1974 en Sección E, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem., 1976,45: 13-30.
5 El acoplamiento de L al alcano azabicíclico puede considerarse que abarca tanto la geometría endo como la exo, tal como isómero (la) y (lb). La asignación configuracional de estructuras de fórmula (la) se asigna endo de acuerdo con la descrita en Stereochemistry of Organic Compounds, E.L. Eliel, S.H Wilen; John Wiley and Sons, Inc. 1994. Las estructuras de fórmula (lb) se asignan exo usando los mismos métodos.
10 La porción N+-O-del isómero (Ic) e isómero (Id) son diastereómeros. El asignamiento configuracional de estructuras de fórmula (Ic) se asigna (r) de acuerdo con el descrito en Synthesis, 1992, 1080, Becker, D. P.; Flynn, D.L. y como se define en Stereochemistry of Organic Compounds, E.L. Eliel, S.H Wilen; John Wiley y Sons, Inc. 1994. Además, el asignamiento configuracional de estructuras de fórmula (Id) se asigna (s) usando los mismos métodos. 15 La invención contempla diversos estereoisómeros y mezclas de los mismos y se incluyen específicamente dentro del alcance de la presente invención. Los estereoisómeros incluyen enantiómeros y diastereómeros, y mezclas de enantiómeros o diastereómeros. Los estereoisómeros individuales de compuestos de la invención puede prepararse de forma sintética a partir de materiales de partida disponibles en el mercado que contengan centros asimétricos o 20 quirales por preparación de mezclas racémicas seguido de resolución, bien conocida por los expertos en la materia. Estos métodos de resolución se ilustran por (1) unión de una mezcla de enantiómeros en un auxiliar quiral, separación de la mezcla resultante de diastereómeros por recristalización o cromatografía y liberación opcional del producto ópticamente puro del auxiliar quiral como se describe en Furniss, Hannaford, Smith y Tatchell, &quot;Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry&quot;, 5ª edición (1989), Longman Scientific &amp; Technical, Essex CM20 2JE, 25 Inglaterra, o (2) separación directa de la mezcla de enantiómeros ópticos en columnas cromatográficas o (3) métodos de cristalización fraccional.
Métodos para preparar compuestos de la invención
30 Las reacciones ilustradas en los esquemas se realizan en un disolvente adecuado para los reactivos y materiales empleados, y adecuado para las transformaciones que se están efectuando. Las transformaciones descritas pueden requerir modificar el orden de las etapas sintéticas o selección de un esquema de proceso en particular sobre otro a fin de obtener el compuesto de la invención deseado, dependiendo de la funcionalidad presente en la molécula.
35 Los métodos descritos posteriormente pueden conllevar el uso de diversos enantiómeros. Cuando la estereoquímica se muestra en los Esquemas, está dirigida únicamente a propósitos ilustrativos.
Los compuestos de fórmula (8), en la que Ar1, Ar2 son como se han definido en la fórmula (I), pueden prepararse como se describe en el Esquema 1. Los compuestos de fórmula (I), cuando se tratan con un compuesto de fórmula 5 (2a), en la que halo es bromuro, cloruro o yoduro, en presencia de Cul, 1,10-fenantrolina y Cs2CO3 en un disolvente, tal como, pero sin limitación, tolueno como se describe en Org. Lett., 2002, 4, 973, proporcionará compuestos de fórmula (3). Los compuestos de fórmula (3) también pueden prepararse a través de la reacción de compuestos de fórmula (1) con compuestos de fórmula (2b) en presencia de una base, tal como, pero sin limitación, KHMDS, en un disolvente, tal como, pero sin limitación, THF, DME y tolueno. Los compuestos de fórmula (3) cuando se tratan con 10 hexametilditina o un compuestos de organo-borano de fórmula (4), tal como bis(pinacolato)diboro o bis(catecolato)diboro, en el que R es hidrógeno, alquilo o arilo, en presencia de un catalizador de paladio proporcionará el ácido borónico o de estaño correspondiente de fórmula (5), en la que M es -Sn-(Me)3 OrB(OR)2. Los compuestos de fórmula (5) cuando se tratan con compuestos de fórmula (6), Ar2-halo, en el que Ar2 es un anillo heteroarilo bicíclico y halo es bromuro, cloruro o yoduro, en presencia de un catalizador de paladio para proporcionar 15 compuestos de fórmula (8). Como alternativa, los compuestos de fórmula (6) cuando se tratan con hexametilditina o un compuesto que contiene di-borano de fórmula (4), tal como bis(pinacolato)diboro y bis(catecolato)diboro, en presencia de un catalizador de paladio, proporcionará un ácido borónico o de estaño correspondiente que contiene un compuesto de fórmula (7), en la que Ar2 es un heteroarilo bicíclico y donde M es -Sn-(Me)3 o -B(OR)2. Los compuestos de fórmula (7), cuando se tratan con un compuesto de fórmula (3) en presencia de un catalizador de
20 paladio, proporcionarán un compuesto de fórmula (8).
Los compuestos de fórmula (13), en la que Ar1 es un heteroarilo que contiene nitrógeno, por ejemplo, piridazina, pirimidina, pirazina, 2-piridilo, y Ar2 es como se ha definido para la fórmula (I), pueden prepararse como se muestra 5 en el Esquema 2. Los compuestos de fórmula (9), en la que Rz es alcoxialquilo, alquilo, alquiloxicarbonilo, alquilcarbonilo, arilo, arilalquiloxicarbonilo, cicloalquilalquilo, arilcarbonilo y ariloxicarbonilo y K representa el potasio, que se preparan a partir del tratamiento de heterociclos que contienen hidroxilo de fórmula similar con terc-butóxido potásico en disolventes, tales como, pero sin limitación, THF o DMF, para proporcionar los compuestos que contienen óxido de potasio de fórmula (9). Los compuestos de fórmula (9), cuando se tratan con compuestos de 10 fórmula (10), en la que Y1 y halo son ambos bromo, cloro y yodo, y X2, X3, X4 y X5 son independientemente tanto carbono como nitrógeno, por ejemplo, dicloropiridazina, proporcionarán compuestos de fórmula (11). Los compuestos de fórmula (11), cuando se tratan con hexametilditina o un compuesto que contiene di-borano de fórmula (4), en presencia de un catalizador de paladio, de acuerdo con el procedimiento indicado en el Esquema 1, proporcionarán compuestos de fórmula (12). Los compuestos de fórmula (12) tratados con compuestos de fórmula 6
15 en presencia de un catalizador de paladio proporcionarán compuestos de fórmula (13). Como alternativa, los compuestos de fórmula (11), cuando se tratan con organo estanano o ácido organo borónico que contienen compuestos de fórmula (7), como se describe en el Esquema 1, en presencia de un catalizador de paladio, proporcionarán un compuesto de fórmula (13).
Como alternativa, los compuestos de fórmula (8) pueden prepararse como se indica en el Esquema 3. Los compuestos de fórmula (1), cuando se tratan con un compuesto de fórmula (14), en la que Z3 es bromo, cloro o yodo
o es Ar2, en presencia de azodicarboxilato de dietilo o azodicarboxilato de di(isopropilo) y una fosfina, tal como
25 trifenilfosfina, proporcionarán compuestos de fórmula (15). Cuando Z3 es Ar2, los compuestos de fórmula (15) son representativos de la presente invención. Cuando Z3 es a halógeno, el tratamiento adicional del compuesto de acuerdo con las condiciones indicadas en los Esquemas 1-2, que indican el acoplamiento de tipo Suzuki para proporcionar compuestos de fórmula (8) que son representativos de los compuestos de la presente invención.
5 Otro método de generar compuestos de fórmula (8) se describe en el Esquema 4. Los compuestos de estaño activado o ácido borónico de fórmula (7) pueden acoplarse con una diversidad de haluros de arilo que proporcionarán un método de generar compuestos biarilo de fórmula (17) y de fórmula (20). Por ejemplo, los compuestos de fórmula (7), cuando se tratan con diyodobenceno de fórmula (16), en presencia de un catalizador de paladio, proporcionarán compuestos de fórmula (17). Los compuestos de fórmula (17), cuando se tratan con
10 compuestos de fórmula (1), en presencia de yoduro cuproso, carbonato de cesio y 1, 10-fenantrolina, como se describe en el 1, proporcionarán compuestos de fórmula (8). Como alternativa, los compuestos de fórmula (7), cuando se tratan con un compuesto de fórmula (18), en la que Ra es bencilo u otro grupo protector alcohol adecuado, en presencia de un catalizador de paladio, proporcionarán compuestos de fórmula (19). La desprotección del grupo protector alcohol, por ejemplo cuando Ra es bencilo, se consigue generalmente utilizando paladio sobre
15 carbono y una atmósfera de hidrógeno, proporcionará compuestos de fórmula (20). Los compuestos de fórmula (20) cuando se tratan con compuestos de fórmula (1), en presencia de trifenilfosfina y dietildiazocarboxilato o un reactivo similar, proporcionarán compuestos de fórmula (8).
Los compuestos de fórmula (25), que son representativos de los compuestos de fórmula (I), en la que L es -NH-, pueden prepararse como se muestra en el Esquema 5. Los compuestos de fórmula (21), cuando se tratan con 5 compuestos de fórmula (22), en la que halo es bromuro, cloruro o yoduro, junto con triacetoxi borohidruro sódico y Na2SO4 en ácido acético, proporcionarán compuestos de fórmula (23). Como alternativa, un compuesto de fórmula
(23)
puede obtenerse tratando compuestos de fórmula (24) con un compuesto de fórmula (2), en la que Y es bromo
o yodo, en presencia de catalizador de paladio, preferentemente en tolueno. Los compuestos de fórmula (23), cuando se tratan adicionalmente con estaño o diboro de fórmula (4), tal como bis(pinacolato)diboro y
10 bis(catecolato)diboro, en las condiciones descritas en el Esquema 2, proporcionarán los compuestos de ácido borónico o estaño correspondientes de fórmula (26). Los compuestos de fórmula (26), cuando se tratan con un compuesto de fórmula (6) en presencia de un catalizador de paladio, proporcionarán el compuesto de fórmula (25). Como alternativa, el compuesto de fórmula (23), cuando se trata con un compuesto que contiene ácido borónico o estaño de fórmula (7), en presencia de un catalizador de paladio, también proporcionarán compuestos de fórmula
Además, los compuestos de fórmula (25) pueden prepararse como se muestra en el Esquema 6. Los compuestos que contiene cetona de fórmula (21), cuando se tratan con compuestos de fórmula (27), preparados mediante la 20 reacción de acoplamiento de haloarilamina de fórmula (22) y un agente de boro o de estaño adecuado de fórmula (7), en presencia de un catalizador de paladio, seguido de tratamiento con borohidruro triacetato sódico y Na2SO4, en ácido acético, proporcionarán compuestos de fórmula (25) como se describe en Tetrahedron Lett. 1996, 37, 6045.
Los compuestos de fórmula (31), en la que L es S y Ar1 y Ar2 son como se definen en la fórmula (I), pueden prepararse como se muestra en el Esquema 7. Los compuestos de fórmula (29), en la que halo es bromuro, cloruro, 5 o yoduro, cuando se pretratan con hidruro sódico en un disolvente, tal como, pero sin limitación DMF, seguido de tratamiento con compuestos de fórmula (28), proporcionarán compuestos de fórmula (30). Los compuestos de fórmula (30), cuando se tratan con un compuesto de fórmula (7) como se describe en el Esquema 1, proporcionarán compuestos de fórmula (31), que son representativos de los compuestos de fórmula (I), en la que L es S. Como alternativa, el compuesto de fórmula (30), cuando se tratan con un reactivo de hexametilditina o diboro de fórmula 10 (4), tal como bis(pinacolato)diboro y bis(catecolato)diboro, en presencia de un catalizador de paladio, proporcionarán un compuesto de fórmula (32). Los compuestos de fórmula (32), cuando se tratan con compuestos de fórmula (6), en la que halo es bromo, cloro o yodo, en presencia de un catalizador de paladio, proporcionarán compuestos de
15 Los compuestos de fórmula (35), que son representativos de compuestos de fórmula (I), en la que L es O, S, o -N (Ra)-, Ar1 es como se ha definido previamente en la formula (I), y Ar2 es un benzotiazol aminosustituido se preparan de acuerdo con las condiciones indicadas en el Esquema 8. Los compuestos de fórmula (33) que se obtienen por los métodos descritos en los Esquemas 1-7, en los que Ar2 está sustituido con -NH2, cuando se tratan con bromo y
20 KSCN en ácido acético, proporcionarán compuestos de fórmula (34). Los compuestos de fórmula (34) pueden tratarse adicionalmente con el haluro de un grupo R9 deseado, en el que R9 es como se define en el ámbito de compuestos de la presente invención para proporcionar compuestos de fórmula (35).
Los compuestos de fórmula (39), en la que L es O, NH o S; Ar1 es como se ha definido anteriormente en la fórmula (I), Ar2 es un benzoimidazol como se define para los compuestos de fórmula (I), se preparan como se indica en el 5 Esquema 9. Los compuestos de fórmula (36), se obtienen tratando compuestos de fórmula (33) del Esquema 8, usando condiciones conocidas para un experto en la materia que incorporarán un grupo protector de nitrógeno en el átomo de nitrógeno de Ar2, en el que P es terc-butiloxicarbonilo, benciloxicarbonilo, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo o trialquilsilano. Los compuestos de fórmula (36), cuando se tratan con ácido nítrico en ácido sulfúrico, proporcionarán compuestos de fórmula (37). Los compuestos de fórmula (37), cuando se someten a condiciones de
10 reducción, tales como, pero sin limitación, tratamiento con un catalizador de paladio y una atmósfera de hidrógeno, reducirán el grupo protector en la amina correspondiente, que se somete a condiciones conocidas para un experto en la materia, que retirarán el grupo protector de nitrógeno para proporcionar compuestos de fórmula (38). Los compuestos de fórmula (38), cuando se someten adicionalmente a tratamiento con un exceso de ortoéster de fórmula (EtO)3CRm, proporcionarán compuestos de fórmula (39), en la que Rm es alquilo o arilo.
Los compuestos que contienen benzooxazol de fórmula (44), en la que L es O, NH o S, Ar1 es como se ha definido anteriormente en la fórmula (I) y Rn es alquilo hidrógeno o arilo, pueden prepararse como se indica en el Esquema 20 10. Los compuestos de fórmula (40) pueden tratarse con un reactivo diboro o diestaño de fórmula (4), tal como hexametildiestaño, bis(pinacolato)diboro y bis(catecolato)diboro, en presencia de un catalizador de paladio, para proporcionar el ácido borónico o estaño correspondiente fórmula (41). Los compuestos de fórmula (41), cuando se tratan con un compuesto de fórmula (42) que contiene halógeno, en presencia de un catalizador de paladio, proporcionarán los compuestos de fórmula (43). Los compuestos de fórmula (43), cuando se tratan de acuerdo con 25 condiciones conocidas para un experto en la materia que reducen grupos nitro en el grupo amina correspondiente,
seguido de tratamiento con un orto éster sustituido con Rn, en el que Rn es hidrógeno, alquilo o arilo, proporcionarán compuestos de fórmula (44).
Además, puede convertirse compuestos de fórmula (I) en la que A es N en compuestos de fórmula (I) en la que A es N+-O-por tratamiento con agente de oxidación. Los ejemplos del agente de oxidación incluyen, pero sin limitación, peróxido de hidrógeno acuoso y ácido m-cloroperbenzoico. La reacción se realiza generalmente en un disolvente tal como, pero sin limitación, acetonitrilo, agua, diclorometano, acetona o mezclas de los mismos, preferentemente una mezcla de acetonitrilo y agua, a una temperatura de aproximadamente 0 ºC a aproximadamente 80 ºC, durante un periodo de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 4 días.
Los compuestos e intermedios de la invención pueden aislarse y purificarse por métodos bien conocidos por los expertos en la técnica de síntesis orgánicas. Los ejemplos de métodos convencionales para aislar y modificar compuestos pueden incluir, pero sin limitación, cromatografía sobre soportes sólidos, tales como gel de sílice, alúmina o sílice derivatizado con grupos alquilsilano, mediante recristalización a temperatura alta o baja con un pretratamiento opcional sobre carbono activado, cromatografía de capa fina, destilación a diversas presiones, sublimación al vacío y trituración, como se describe, por ejemplo en &quot;Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry&quot;, 5ª edición (1989), por Furniss, Hannaford, Smith y Tatchell, pub. Longman Scientific &amp; Technical, Essex CM20 2JE, Inglaterra.
Los compuestos de la invención tienen el menos un nitrógeno básico mediante el que el compuesto puede tratarse con un ácido para formar una sal deseada. Por ejemplo, un compuesto puede hacerse reaccionar con un ácido a, o por encima de temperatura ambiente para proporcionar la sal deseada, que se deposita y se recoge por filtración después de enfriamiento. Los ejemplos de ácidos adecuados para la reacción incluyen, pero sin limitación ácido tartárico, ácido láctico, ácido succínico, así como ácido mandélico, atroláctico, metanosulfónico, etanosulfónico, toluenosulfónico, naftalenosulfónico, carbónico, fumárico, glucónico, acético, propiónico, salicílico, clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, sulfúrico, cítrico o ácido hidroxibutírico, canforsulfónico, málico, fenilacético, aspártico, glutámico y similares.
Pueden usarse grupos protectores de nitrógeno para proteger grupos amina presentes en los compuestos descritos. Dichos métodos, y algunos grupos protectores de nitrógeno adecuados, se describen en Greene y Wuts (Protective Groups In Organic Synthesis, Wiley and Sons, 1999). Por ejemplo, los grupos protectores de nitrógeno adecuados incluyen, pero sin limitación, terc-butoxicarbonilo (Boc), benciloxicarbonilo (Cbz), bencilo (Bn), acetilo y trifluoracetilo. Más particularmente, el grupo protector Boc puede retirarse por tratamiento con un ácido, tal como ácido trifluoroacético o ácido clorhídrico. Los grupos protectores Cbz y Bn pueden retirarse por hidrogenación catalítica. Los grupos protectores acetilo y trifluoracetilo pueden retirarse mediante un ión hidróxido.
Los compuestos y procesos de la invención se comprenderán mejor por referencia a los siguientes Ejemplos, que pretenden ser una ilustración de, y no una limitación, del alcance de la invención.
Ejemplo 1
trifluoroacetato de 5-{6-[(endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-iloxi]-piridazin-3-il}-1H-indol
Ejemplo 1A
(endo)-3-(6-cloro-piridazin-3-iloxi)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2,1]octano
Una mezcla de (endo)-tropina (Aldrich, 706 mg, 5,0 mmol), 3,6-dicloropiridazina (Aldrich, 745 mg, 5,0 mmol) y tbutóxido potásico (Aldrich, 1,12 g, 10 mmol) en THF (anhidro, Aldrich, 25 ml) se agitó a 60 ºC en una atmósfera de nitrógeno durante 16 horas. La mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía (150 g, SiO2·EtOAc:MeOH:NH3-H2O, 90:10:1, Rf. 0,20) para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (300 MHz, CD3OD) 8 2,03 -2,36 (m, 8 H), 2,45 (s, 3 H), 3,38 [s (a), 2H], 5,40 (t, J = 5,09 Hz, 1 H), 7,20 (d, J = 9,16 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 9,16 Hz, 1 H) ppm; MS (DCI/NH3) m/z 254 (M+H)+.
Ejemplo 1B
Trifluoroacetato de 5-{6-[(endo)-8-Metil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-iloxil-piridazin-3-il}-1H-indol
La mezcla del Ejemplo 1A (112 mg, 0,44 mmol), 5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-indol (Aldrich, 232 mg, 0,954 mmol), cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (ll) (Aldrich, 7,02 mg, 0,01 mmol) y bifenil-2-ildiciclohexilfosfano (Strem Chemicals, 10,5 mg, 0,03 mmol) en dioxano/EtOH/Na2CO3 (ac., 1 M) (1/1/1 en v., 3 ml) se calentaron, se sometieron a microondas a 150 ºC y 300 vatios durante 15 minutos en un microondas Emry™ Creator. El sólido se retiró por filtración con un filtro de jeringa y la solución orgánica se purificó directamente por HPLC preparativa (Gilson, columna, Xterra® 5 !m, 40 x 100 mm. Disolvente de elusión, MeCN/H2O conteniendo TFA al 0,1% en v. (90% a 10% durante 25 minutos, Caudal de 40 ml/minuto, detector uv ajustado a 254 nm). Las fracciones que contenían el producto deseado se recogieron y se concentraron a presión reducida y el residuo se agitó en éter/etanol (10/1,5 ml en v.) a temperatura ambiente durante 16 horas para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (300 MHz, CD3OD) 8 2,31 -2,60 (m, 8 H), 2,85 (s, 3 H), 3,97 [s (a), 2 H], 5,53 -5,62 (m, 1 H), 6,56 (d, J = 3,05 Hz, 1 H), 7,24 -7,34 (m, 2 H), 7,51 (d, J = 8,48 Hz, 1 H), 7,74 (dd, J = 8,65, 1,86 Hz, 1 H), 8,09 -8,17 (m, 2 H) ppm; MS (DCI/NH3) m/z 335 (M+H)+. Anal. Calculado para C20H22N4O-1,05 CF3CO2H-0,50 C2H5OH: C, 58,14; H, 5,50; N, 11,74. Encontrado: C, 58,07; H, 5,44; N, 11,75.
Ejemplo 2
trifluoroacetato de (endo)-3-(6-Benzo[b]tiofen-5-il-piridazin-3-iloxi)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2,1]octano
El producto del Ejemplo 1A (121 mg, 0,48 mmol) y 2-benzo[b]tiofen-5-il-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano (Maybridge, 219 mg, 0,84 mmol) se trataron de acuerdo con el procedimiento indicado en el Ejemplo 1B para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (300 MHz, CD3OD) 8 2,33 -2,58 (m, 8 H), 2,86 (s, 3 H), 3,94 -4,02 (m, 2 H), 5,57 -5,64 (m, 1 H), 7,34 (d, J = 9,15 Hz, 1 H), 7,50 (d, J = 5,42 Hz, 1 H), 7,67 (d, J = 5,42 Hz, 1 H), 7,98 (dd, J = 8,48, 1,70 Hz, 1 H), 8,06 (d, J = 8,48 Hz, 1 H), 8,20 (d, J = 9,15 Hz, 1 H), 8,44 (d, J = 1,36 Hz, 1 H) ppm. MS (DCI/NH3): m/z 352 (M+H)+. Anal. Calculado para C20H21N3OS-1,10 CF3CO2H: C, 55,91; H, 4,67; N, 8,81. Encontrado: C, 55,90; H, 4,41; N, 8,59.
Ejemplo 3
trifluoroacetato de (endo)-3-[6-(Benzofuran-5-il)-piridazin-3-iloxil-8-metil-8-aza-biciclo[3,2,1]octano
El producto del Ejemplo 1A (131 mg, 0,52 mmol) y ácido 1-benzofuran-5-ilborónico (Apollo, 166 mg, 1,02 mol) se trataron de acuerdo con el procedimiento indicado en el Ejemplo 1B para proporcionar el compuesto del título. RMN1H (300 MHz, CD3OD) 8 2,33 -2,64 (m, 8 H), 2,86 (s, 3 H), 3,94 -4,02 (m, 2 H), 5,56 -5,63 (m, 1 H), 6,96 (d, J = 1,36 Hz, 1 H), 7,32 (d, J = 9,16 Hz, 1 H), 7,65 (d, J = 8,82 Hz, 1 H), 7,84 (d, J = 2,37 Hz, 1 H), 7,93 (dd, J = 8,82, 2,03 Hz, 1 H), 8,15 (d, J = 9,49 Hz, 1 H), 8,22 (d, J = 1,36 Hz, 1 H) ppm; MS (DCI/NH3): m/z 3,36 (M+H)+. Anal. Calculado para C20H21N3O2-1,1 CF3CO2H: C, 57,86; H, 4,83; N, 9,12. Encontrado: C, 58,10; H, 4,54; N, 9,06.
Ejemplos 4
trifluoroacetato de 6-{6-[(endo)-8-Metil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-iloxi]-piridazin-3-il}-1H-indol
El producto del Ejemplo 1A (158 mg, 0,62 mmol) se acopló con ácido indolo-6-borónico (Frontier, 162 mg, 1,01 mol), se trataron de acuerdo con el procedimiento indicado en el Ejemplo 1B para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (300 MHz, CD3OD) 8 2,33 -2,59 (m, 8 H), 2,85 (s, 3 H), 3,93 -4,01 (m, 2 H), 5,58 (t, J = 3,05 Hz, 1 H), 6,51 (d, J = 3,05 Hz, 1 H), 7,29 (d, J = 9,16 Hz, 1 H), 7,35 (d, J = 3,05 Hz, 1 H), 7,58 -7,64 (m, 1 H), 7,66 -7,73 (m, 1 H), 8,01 (s, 1 H), 8,13 (d, J = 9,49 Hz, 1 H) ppm. MS (DCI/NH3): m/z 335 (M+H)+, Anal. Calculado para C20H21N4O-1,10 CF3CO2H: C, 57,99; H, 5,06; N, 12,18. Encontrado: C, 58,09; H, 4,95; N, 11,97.
Ejemplo 5
fumarato de 5-{6-[(endo)-8-Metil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-iloxi]-piridazin-3-il}-1H-indazol
Ejemplo 5A
5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol
En un matraz que contenía 5-bromo-1H-indazol (Ref., US 2003199511, 9,45 g, 48 mmol) y bis(pinacolato)diboro (Aldrich, 15,5 g, 61 mmol) en DMF seca (160 ml) se añadió KOAc (16,7 g, 170 mmol). La mezcla se desgasificó y se purgó con N2 tres veces seguido de la adición de PdCI2(dppf)-CH2CI2 (Aldrich, 985 mg, 1,21 mmol). La mezcla se calentó a 90 ºC y se agitó durante 24 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (250 ml), se lavó con agua (2 x 50 ml). La fase orgánica se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía (400 g, SiO2·hexano:EtOAc 90:10, Rf = 0.6) para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (300 MHz, CD3OD) 8 1,36 (s, 12 H), 7,51 (dt, J = 8,48, 1,02 Hz, 1 H), 7,73 (dd, J = 8,48, 1,02 Hz, 1 H), 8,08 (d, J = 1,02 Hz, 1 H), 8,23 (t, J = 1,02 Hz, 1 H) ppm. MS (DCI/NH3): m/z 245 (M+H)+.
Ejemplo 5B
5-{6-[(endo)-8-Metil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-iloxi]-piridazin-3-il}-1H-indazol
Una mezcla del Ejemplo 1A (158 mg, 0,62 mmol) y el producto del Ejemplo 5A (308 mg, 1,26 mol) se trató con cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (ll) (Aldrich, 7,02 mg, 0,01 mmol) y bifenil-2-il-diciclohexil-fosfano (Strem Chemicals, 10,5 mg, 0,03 mmol) en dioxano/EtOH/Na2CO3 (ac.,1 M) (1/1/1 en v., 3 ml) se calentaron y se sometieron a microondas a 150 ºC y 300 vatios durante 15 minutos en un reactor de microondas Emry™ Creator. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, el sólido se retiró por filtración con un filtro de jeringa y la solución orgánica se purificó directamente por cromatografía (40 g, SiO2·EtOAc:MeOH:NH3-H2O, 90:10:1, Rf = 0,10) para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (300 MHz, CD3OD) 8 2,02 -2,33 (m, 8 H), 2,36 (s, 3 H), 3,25 [s (a), 2 H], 5,47 (t, J = 4,92 Hz, 1 H), 7,23 (d, J = 9,16 Hz, 1 H), 7,67 (dt, J = 8,82, 0,85 Hz, 1 H), 8,07 (dd, J = 8,82, 1,70 Hz, 1 H), 8,10 -8,19 (m, 2 H), 8,36 (dd, J = 1,53, 0,85 Hz, 1 H) ppm; MS(DCI/NH3): m/z 336 (M+H)+.
Ejemplo 5C
Fumarato de 5-{6-[(endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-iloxi]-piridazin-3-il)-1H-indazol
El producto del Ejemplo 5B (128 mg, 0,38 mmol) se trató con ácido fumárico (46 mg, 0,40 mmol) en EtOAc/EtOH
(1:1 en v., 5 ml) a temperatura ambiente durante 15 horas La mezcla se filtró para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (300 MHz, CD3OD) 8 2,29 -2,61 (m, 8 H), 2,86 (s, 3 H), 3,90 -3,99 (m, 2 H), 5,59 (t, J = 4,92 Hz, 1 H), 6,69 (s, 2 H), 7,32 (d, J = 9,16 Hz, 1 H), 7,68 (d, J = 8,82 Hz, 1 H), 8,08 (dd, J = 8,82, 1,70 Hz, 1 H), 8,15 -8,21 (m, 2 H), 8,38 (dd, J = 1,70, 0,68 Hz, 1 H) ppm; MS (DCI/NH3): m/z 336 (M+H)+. Anal. Calcl. para C19H21N5O·1,20 0C4H4O4: C, 60,22; H, 5,48; N, 14,75. Encontrado: C, 60,03; H, 5,17; N, 14,85.
Ejemplo 6
Trifluoroacetato de 1-metil-5-{6-[(endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-iloxil-piridazin-3-il}-1H-indol
El producto del Ejemplo 1A (121 mg, 0,48 mmol) y ácido N-metilindolo-5-borónico (Frontier, 175 mg, 1,0 mol) se trataron de acuerdo con el procedimiento indicado0 en el Ejemplo 1B para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (300 MHz, CD3OD) 8 2,22 -2,70 (m, 8 H), 2,86 (s, 3 H), 3,93 -4,03 (m, 2 H), 5,53 -5,62 (m, 1 H), 6,57 (d, J = 3,05 Hz, 1 H), 7,26 (d, J = 3,39 Hz, 1 H), 7,37 (d, J = 9,49 Hz, 1 H), 7,54 (d, J = 8,82 Hz, 1 H), 7,80 (dd, J = 8,65, 1,87 Hz, 1 H), 8,16 (d, J = 1,70 Hz, 1 H), 8,21 (d, J = 9,16 Hz, 1 H) ppm; MS (DCI/NH3): m/z 349 (M+H)+ Anal. Calculado para C21H24N4O·1,60 CF3CO2H: C, 54,75; H, 4,86; N, 10,55. Encontrado: C, 54,69; H, 4,80; N, 10,58.
Ejemplo 7
Trifluoroacetato de 5-{6-[(endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-iloxil-piridazin-3-il}-2-trifluorometil-1H-indol
Ejemplo 7A
5-(4,4,5,5-Tetrametil-[1,3,2ldioxaborolan-2-il)-2-trifluorometil-1H-indol
Una mezcla de 5-Bromo-2-trifluorametil-1H-indol (Ref: US 2005043347, 6,05 g, 22,9 mmol), bis(pinacolato)diboro (7,74 g, 30,5 mmol), KOAc (8,05 g, 82 mmol) y PdCI2(dppf)-CH2CI2 (901 mg, 1,1 mmol) en DMF anhidra (242 ml) se procesaron de acuerdo con el procedimiento indicado en el Ejemplo 5A para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (300 MHz, CD3OD) 8 1,36 (s, 12 H), 6,91 (s, 1 H), 7,43 (d, J = 8,48 Hz, 1 H), 7,64 (d, J = 8,14 Hz, 1 H), 8,11 (s, 1 H) ppm; MS (DCI/NHg): 312 (M+H)+.
Ejemplo 7B
(exo)-8-Metil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-il-4-nitro-benzoato
A una mezcla de (endo)-tropina (2,82 g, 20,0 mmol), ácido 4-nitrobenzoico (3,34 g, 20,0 mmol) y trifenilfosfina (5,24 g, 20,0 mmol) en THF seco (100 ml) a temperatura ambiente, se le añadió azodicarboxilato de diisopropilo (4,04 g, 20,0 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 40 horas. La mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía (140 g, SiO2·EtOAc:MeOH:NH3-H2O, 90:10:1, Rf = 0,30) para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (300 MHz, CD3OD) 8 1,74 -2,23 (m, 8 H), 2,38 (s, 3 H), 3,32 -3,38 (m, 2 H), 5,23 5,38 (m, 1 H), 8,21 (d, J = 8,82 Hz, 2 H), 8,32 (d, J = 8,82 Hz, 2 H) ppm; MS (DCI/NH3): 291 (M+H)+.
Ejemplo 7C
(exo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2,1]octan-3-ol
El producto del Ejemplo 7B (5,0 g, 0,017 mol) en etanol (10 ml) se trató con NaOH (1 N, 200 ml) a temperatura ambiente durante 40 horas. La mezcla se extrajo con la mezcla de isopropanol al 10% en cloroformo (3 x 100 ml) y los extractos combinados se concentraron a presión reducida para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (300 MHz, CD3OD) 8 1,55 -1,69 (m, 4 H), 1,80 (m, 2 H), 1,99 -2,09 (m, 2 H), 2,28 (s, 3 H), 3,14 -3,21 (m, 2 H), 3,79 -3,93 (m, 1 H) ppm. MS (DCI/NHg): 142 (M+H)+.
Ejemplo 7D
(exo)-3-(6-cloro-piridazin-3-iloxi)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2,1]octano
El producto del Ejemplo 7C (721 mg, 5,1 mmol) y 3,6-dichlropiridazina (1,04 g, 7,0 mmol) se trataron de acuerdo con el procedimiento indicado en el Ejemplo 1A para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (300 MHz, CD3OD) 8 1,87 -2,07 (m, 4 H), 2,23 -2,31 (m, 2 H), 2,37 (m, 2 H), 3,60 -3,69 (m, 2 H), 5,54 (m, 1 H), 7,15 (d, J = 9,16 Hz, 1 H), 7,64 (d, J = 9,16 Hz, 1 H) ppm; MS (DCI/NH3): 254 (M+H)+.
Ejemplo 7E
Trifluoroacetato de 5-{6-[(endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-iloxi]-piridazin-3-il}-2-trifluorometil-1H-indol
El producto del Ejemplo 7D (128 mg, 0,5 mmol) y el producto del Ejemplo 7A (311 mg, 1,0 mmol) se trataron de acuerdo con el procedimiento indicado en el Ejemplo 1B para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (300 MHz, CD3OD) 8 2,01 -2,73 (m, 8 H), 2,85 (s, 3 H), 4,01 -4,10 (m, 2 H), 5,64-5,80 (m, 1 H), 7,02 (s, 1 H), 7,23 (d, J = 9,15 Hz, 1 H), 7,60 (d, J = 8,48 Hz, 1 H), 7,95 (dd, J = 8,48, 1,70 Hz, 1 H), 8,13 (d, J = 9,49 Hz, 1 H), 8,26 (d, J = 1,02 Hz, 1 H) ppm; MS (DCI/NHg): m/z 403 (M+H)+. Anal. Calculado para C21H21F3N4O-1,55 CF3CO2H: C, 49,98; H, 3,92; N, 9,67. Encontrado: C, 49,93; H, 4,09; N, 9,69.
Ejemplo 8
Fumarato de 5-{6-[(exo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-iloxi]-piridazin-3-il}-1H-indol
El producto del Ejemplo 7D (154 mg, 0,61 mmol) y 5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-indol (Aldrich, 243 mg, 1,0 mmol) se trataron con cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (ll) (Aldrich, 7,02 mg, 0,01 mmol) y bifenil-2-ildiciclohexil-fosfano (Strem Chemicals, 10,5 mg, 0,03 mmol) en dioxano/EtOH/Na2CO3 acuoso 1 M (1/1 en v, 1,3 ml) se calentaron y se sometieron a microondas a 150 ºC y 300 vatios durante 15 minutos en un microondas Emry™ Creator. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, el sólido se retiró por filtración con un filtro de jeringa y la solución orgánica se purificó directamente por HPLC preparativa (Gilson, columna Xterra®, 7 !m, 40 x 100 mm, disolvente de elusión, MeCN/H2O (con NH4HCO3 0,1 M/NH4OH, pH = 10) (90/10 a 10/90 en v. durante 25 minutos), caudal, 40 ml/min, uv, 254 nm) para proporcionar la base libre del compuesto del título. La base libre se trató con ácido fumárico (65 mg, 0,57 mmol) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 5C para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (300 MHz, CD3OD) 8 2,04 -2,50 (m, 6 H), 2,57 -2,69 (m, 2 H), 2,85 (s, 3 H), 3,99 -4,05 (m, 2 H), 5,63 -5,78 (m, 1 H), 6,56 (d, J = 3,05 Hz, 1 H), 6,69 (s, 2 H), 7,20 (d, J = 9,15 Hz, 1 H), 7,31 (d, J = 3,39 Hz, 1 H), 7,51 (d, J = 8,48 Hz, 1 H), 7,74 (dd, J = 8,48, 1,70 Hz, 1 H), 8,09 (d, J = 9,49 Hz, 1 H), 8,14 (d, J = 1,02 Hz, 1 H) ppm; MS (DCI/NH3): m/z 335 (M+H)+; Anal. Calculado para C20H22N4O·1,20 C4H4O4: C, 62,88; H, 5,70; N, 11,83. Encontrado: C, 62,63; H, 5,70; N, 11,96.
Ejemplo 9
Bistosilato de 5-{5-[(endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-iloxil-piridin-2-il}-1H-indol
Ejemplo 9A
(endo)-3-(6-Cloro-piridin-3-iloxi)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2,1]octano
La mezcla de (endo)-tropina (Aldrich, 2,82 g, 20 mmol), 2-cloro-5-yodo-piridina (Aldrich, 2,39 g, 24 mmol), Cul (Strem Chemicals, 0,19 g, 1 mmol) y 1,10-fenantrolina (Aldrich, 0,36 g, 2 mmol), Cs2CO3 (Aldrich, 6,52 g, 20 mmol) en tolueno (anhidro, Aldrich, 25 ml) se agitó a 110 ºC durante 40 horas. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente, se diluyó con CH2CI2 (100 ml) y se lavó con agua (2 x 10 ml). La solución orgánica se concentró y el compuesto del título se purificó por cromatografía (SiO2, CH2CI2: MeOH:NH3-H2O, 90:10:1, Rf. 0,10) para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (300 MHz, CD3OD) 8 1,97 -2,08 (d, J = 14,5 Hz, , 2 H), 2,13 -2,18 (d, J = 2,37 Hz, 2 H), 2,45 (s, 3 H), 3,35 -3,41 (m, 2 H), 4,66 (t, J = 4,8 Hz, 1 H), 7,35 -7,42 (m, 2 H), 7,96 -8,04 (dd, J = 2,3, 1.0 Hz, 1H) ppm. MS (DCI/NH3) m/z 255 (M+H)+, 253 (M+H)+.
Ejemplo 9B
5-{5-[(endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-iloxi]-piridin-2-il}-1H-indol
La mezcla del producto del Ejemplo 9A (150 mg, 0,59 mmol), ácido 5-indolilborónico (Rsycor, 143,3 mg, 0,89 mmol), Pd(PPh3)4 (Aldrich, 6,8 mg, 0,006 mmol) y K2CO3 (2 M, 1 ml) se calentó a 85 ºC en dioxano(4 ml) durante 12 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y se purificó por HPLC preparativa [columna Waters XTerra RP 18, 30 x 100 mm, disolventes de elusión, MeCN/H2O (bicarbonato de amonio acuoso 0,1 M, ajustado a pH 10 con hidróxido de amonio) (90/10 a 10/90 en v. durante 20 min.), caudal 40 ml/min, uv, 250 nm] para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (300 MHz, CD3OD) 81,94 -2,06 (m, 2 H), 2,06 -2,27 (m, 6 H), 2,34 (s, 3 H), 3,21 [s(a), 2 H], 4,67 (t, J = 4,75 Hz, 1 H), 6,52 (dd, J = 3,05, 1,00 Hz, 1 H), 7,26 (d, J = 3,39 Hz, 1 H), 7,40 (dd, J = 8,82, 3,05 Hz, 1 H), 7,45 (dt, J = 8,48, 0,7 Hz, 1 H), 7,63 (dd, J = 8,5, 1,87 Hz, 1 H), 7,77 (dd, J = 8,82, 0,70 Hz, 1 H), 7,99 8,08 (m, 1 H), 8,18 (d, J = 3,05 Hz, 1 H) ppm. MS (DCI/NH3) m/z 3:34 (M+H)+.
Ejemplo 9C
Bistosilato de 5-{5-[(endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-iloxi]-piridin-2-il}-1H-indol
El producto del Ejemplo 9B (40 mg, 0,12 mmol) se trató con ácido p-toluenosulfónico monohidrato TsOH-H2O (Aldrich, 38 mg, 0,2 mmol) en una mezcla de isopropanol al 25% en acetato de iso-propilo (5 ml) a temperatura ambiente durante 10 horas. La mezcla se filtró para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (300 MHz, CD3OD) 8 2,25-2,56 (m, 13 H), 2,77 -2,89 (m, 4 H), 3,87 -4,03 (m, 2 H), 4,90-2,04 (m, 1H), 6,66 (dd, J = 3,1, 0,7 Hz, 1 H), 7,19 (d, J = 8,10 Hz, 4H), 7,43 (d, J = 3,39 Hz, 1 H), 7,55 -7,65 (m, 2 H), 7,68 (d, J = 8,14 Hz, 4 H), 8,10 -8,17 (m, 1 H), 8,22 -8,38 (m, 2 H), 8,46 (d, J = 2,03 Hz, 1 H) ppm. MS (DCI/NH3): m/z 334 (M+H)+. Anal. Calculado para C21H23N30·2,05 C7H8SO3-2,00 H2O: C, 57,52; H, 6,17; N, 5,72. Encontrado: C, 57,88; H, 5,99; N, 5,33.
Ejemplo 10
Bistosilato de (endo)-3-(6-benzo[bltiofen-5-il-piridin-3-iloxi)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2,1]octano
Ejemplo 10A
2-Benzo[bjtiofen-5-il-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano
Una mezcla de 5-bromo-benzo[b]tiofeno (Maybridge, 4,26 g, 0,0200 mol), bis(pinacolato)diboro (Aldrich, 6,09 g, 0,0240 mol) y acetato potásico (Aldrich, 2,94 g, 0,0300 mol) en 1,4-dioxano (Aldrich, 50 ml) se desgasificó y se purgó con N2 tres veces. Se añadió [1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (ll) PdCI2(dppf)·CH2CI2 (300 mg, 0,4 mmol, Aldrich) y la solución se calentó a 100 ºC durante 20 horas. Después, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con 300 ml de EtOAc y se lavó con salmuera (2 x 20 ml). La solución orgánica se concentró a presión reducida y el residuo se sometió a cromatografía para proporcionar el producto del título. RMN 1H (300 MHz, CDCI3) 8 1,36 -1,41 (S, 12 H), 7,35 (d, J = 5,50 Hz, 1 H), 7,42 (d, J = 5,70 Hz, 1 H), 7,75 (d, J = 8,14 Hz, 1 H), 7,89 (d, J = 8,14 Hz, 1 H), 8,31 (s, 1 H) ppm. MS (DCI/NH3) m/z 278 (M+H)+.
Ejemplo 10B
(endo)-3-(6-Benzo[b]tiofen-5-il-piridin-3-iloxi)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2,1]octano
El producto del Ejemplo 9A(150 mg, 0,59 mmol) y el producto de 10A (231,6 mg, 0,89 mmol) se trató con Pd(PPh3)4 (Aldrich, 6,8 mg, 0,006 mmol) de acuerdo con el procedimiento indicado en el Ejemplo 9B. El producto del título se purificó por HPLC preparativa [columna Waters XTerra RP18, 30 x 100 mm, disolventes de elusión, MeCN/H2O (bicarbonato de amonio acuoso 0,1 M, ajustado a pH 10 con hidróxido de amonio) (90/10 a 10/90 en v. durante 20 min.), caudal 40 ml/min, uv, 250 nm], RMN 1H (300 MHz, CD3OD) 8 1,93 -2,07 (m, 2 H), 2,06 -2,28 (m, 6 H), 2,34 (s, 3 H), 3,21 [s(a), 2 H], 4,70 (t, J = 5,26 Hz, 1 H), 7,37 -7,50 (m, 2 H), 7,61 (d, J = 5,43 Hz, 1 H), 7,80 -7,92 (m, 2 H), 7,94 -8,02 (m, 1 H), 8,25 (d, J = 2,71 Hz, 1 H), 8,.34 (d, J = 1,36 Hz, 1 H) ppm. MS (DCI/NH3) m/z 351 (M+H)+.
Ejemplo 10C
Bistosilato de (endo)-3-(6-Benzo[b]tiofen-5-il-piridin-3-iloxi)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2,1]octano
El producto del Ejemplo 10B (70 mg, 0,20 mmol) se trató con ácido p-toluenosulfónico monohidrato TsOH-H2O (Aldrich, 38 mg, 0,2 mmol) en una mezcla de isopropanol al 25% en acetato de isopropilo como se ha indicado en el Ejemplos 9C. La mezcla se filtró para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (300 MHz, CD3OD) 8 2,35 (s, 6 H), 2,48-2,62 (m, 8 H), 2,78 (s, 3H), 3,88 -4,05 (m, 2 H), 5,02 (t, J = 4,58 Hz, 1 H), 7,22 (d, J = 7,80 Hz, 4 H), 7,55 (d, J = 5,76 Hz, 1 H), 7,70 (d, J = 8,48 Hz, 4 H), 7,75 -7,84 (m, 2 H), 8,12 -8,22 (m, 2 H), 8,29 (d, J = 9,20 Hz, 1 H) 8,37 (d, J = 1,70 Hz, 1 H), 8,56 (d, J = 3,05 Hz, 1 H) ppm. MS (DCI/NH3): m/z 351 (M+H)+. Anal. Calculado para C21 H23N2OS·2,00 C7H8SO3-1,00 H2O: C, 58,97; H, 5,66; N, 3,93. Encontrado: C, 58,86; H, 5,61; N, 5,71.
Ejemplo 11
Tosilato de 5-{5-[(exo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-iloxi]-piridin-2-il}-1H-indol Ejemplo 11A
Tosilato de (exo)-3-(6-Cloro-piridin-3-iloxi)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2,1]octano
A la mezcla de (endo)-tropina (Aldrich, 2,82 g, 20 mmol), 2-cloro-5-hidroxipiridina (Aldrich, 1,29 g, 10 mmol) y Ph3P (Aldrich, 5,24 g, 20 mmol) se le añadió azadicarboxilato de di-isopropilo (Aldrich, 4,04 g, 20 mmol) en THF (anhidro, Aldrich, 100 ml) y la mezcla se agitó durante dos días. La mezcla se concentró a presión reducida y el producto del título se purificó por cromatografía (SiO2, CH2CI2 : MeOH : NH3-H2O, 90:10:1, Rf. 0,40) en forma de un sólido (1,98 g, rendimiento 78,3%). RMN 1H (300 MHz , CD3OD) 8 1,63 -1,92 (m, 4 H), 1,97 -2,20 (m, 4 H), 2,33 (s, 3 H), 3,34 (s, 2 H), 4,51 -4,75 (m, 1 H), 7,27 -7,37 (dd, J = 8,80, 0,7 Hz, 1 H), 7,37 -7,49 (dd, J = 8,80, 3,00 Hz, 1 H), 8,01 (d, J = 3,05 Hz, 1 H) ppm. MS (DCI/NHg) m/z 255 (M+11)+, 253 (M+H)+.
Ejemplo 11B
5-{5-[(exo)-8-Metil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-iloxi]-piridin-2-il}-1H-indol
La mezcla del producto del Ejemplo 11A (150 mg, 0,59 mmol), ácido 5-indolilborónico (Rsycor, 143,3 mg, 0,89 mmol) y Pd(PPh3)4 (Aldrich, 6,8 mg, 0,006 mmol) y K2CO3 (2 M, 1 ml) en dioxano(4 ml) se agitó a 85 ºC durante 12 horas de acuerdo con el procedimiento indicado en el Ejemplo 9B. El producto del título se purificó por HPLC preparativa [columna Waters XTerra RP18, 30 x 100 mm, disolventes de elusión, MeCN/H2O (bicarbonato de amonio acuoso 0,1 M, ajustado a pH 10 con hidróxido de amonio) (90/10 a 10/90 en v. durante 20 min.), caudal 40 ml/min, uv, 250 nm]. RMN 1H (300 MHz, CD3OD) 8 1,61 -1,97 (m, 4 H), 2,00 -2,23 (m, 4 H), 2,35 (s, 3 H), 3,22 -3,38 (m, 2 H), 4,56 -4,78 (m, 1 H), 6,51 (d, J = 4,07 Hz, 1 H), 7,26 (d, J = 3,39 Hz, 1 H), 7,40 -7,52 (m, 2 H), 7,62 (dd, J = 8,48, 1,70 Hz, 1 H), 7,75 (d, J = 8,82 Hz, 1 H), 8,03 (s, 1 H), 8,21 (d, J = 2,37 Hz, 1 H) ppm. MS (DCI/NH3) m/z 334 (M+H)+.
Ejemplo 11C
Tosilato de 5-{5-[(exo)-8-Metil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-iloxi]-piridin-2-il}-1H-indol
El producto del Ejemplo 11B (50 mg, 0,15 mmol) se trató con ácido p-toluenosulfónico monohidrato TsOH-H2O (Aldrich, 38 mg, 0,2 mmol) en una mezcla de isopropanol al 25% en acetato de isopropilo (5 ml) a temperatura ambiente durante 10 horas de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 9C. La mezcla se filtró para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (300 MHz, CD3OD) 8 1,90 -2,13 (m, 2 H), 2,17 -2,31 (m, 2 H), 2,33-2,42 (m, 5H), 2,44 -2,58 (m, 2 H), 2,83 (s, 3 H), 4,02 [s (a), 2 H], 4,86 -5,03 (m, 1 H), 6,53 (dd, J = 3,22; 0,85 Hz, 1 H), 7,22 (d, J = 8,14 Hz, 1 H), 7,26 -7,32 (m, 1 H), 7,47 (d, J = 8,48 Hz, 1 H), 7,56 -7,66 (m, 2H), 7,70 (dt, J = 8,10, 1,80 Hz, 2 H), 7,82 (d, J = 8,82 Hz, 1 H), 8,05 (d, J = 1,36 Hz, 1 H), 8,28 (d, J = 3,05 Hz, 1 H) ppm. MS (DCI/NH3): m/z 334 (M+H)+. Anal. Calculado para C21H23N3O-1,00 C7H8SO3-1,00 H2O: C, 64,22; H, 6,35; N, 8,02. Encontrado: C, 64,07; H, 6,16; N, 7,69.
Ejemplo 12
Bistrifluoroacetato de (exo)-3-[6-(Benzofuran-5-il)-piridin-3-iloxi]-8-metil-8-aza-biciclo[3,2,1]octano
El producto del Ejemplo 11A (1,30 mg, 0,52 mmol) y ácido 1-benzofuran-5-ilborónico (Maybridge, 166 mg, 1,0 mmol) se trataron de acuerdo con el procedimiento indicado en el Ejemplo 1B para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (300 MHz, CD3OD) 8 1,98 -2,58 (m, 8 H), 2,84 (s, 3 H), 3,98 -4,09 (m, 2 H), 4,93 -5,07 (m, 1 H), 6,94 (d, J = 1,36 Hz, 1 H), 7,62 (d, J = 8,81 Hz, 1 H), 7,73 (dd, J = 8,81, 3,05 Hz, 1 H), 7,80 -7,86 (m, 2 H), 7,92 (d, J = 8,48 Hz, 1 H), 8,13 (d, J = 1,36 Hz, 1 H), 8,38 (d, J = 2,37 Hz, 1 H) ppm; MS (DCI/NH3): m/z 335 (M+H)+. Anal. Calculado para C21 H22N2O2·2,00 CF3CO2H: C, 53,39; H, 4,30; N, 4,98. Encontrado: C, 53,28; H, 4,04; N, 4,95.
Ejemplo 13
Hemifumarato de 5-{5-[(exo)-8-Metil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-iloxi]-piridin-2-il}-1H-indazol
El producto del Ejemplo 11A (139 mg, 0,55 mmol) y el producto del Ejemplo 5A (325 mg, 1,3 mmol) se trataron de acuerdo con el procedimiento indicado en el Ejemplo 8 para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (300 MHz, CD3OD) 8 1,97 -2,45 (m, 8 H), 2,73 (s, 3 H), 3,80 -3,89 (m, 2 H), 4,84 -4,96 (m, 1 H), 6,68 (s, 1 H), 7,56 (dd, J = 8,82, 3,05 Hz, 1 H), 7,62 (d, J = 8,82 Hz, 1 H), 7,84 (d, J = 8,82 Hz, 1 H), 7,97 (dd, J = 8,82, 1,70 Hz, 1 H), 8,12 (d, J = 1,02 Hz, 1 H), 8,27 (dd, J = 1,53, 0,85 Hz, 1 H), 8,32 (d, J = 3,05 Hz, 1 H) ppm; MS (DCI/NH3): m/z 335 (M+H)+.
Ejemplo 14
Fumarato de 5-{5-[(exo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-iloxil-piridin-2-il}-2-trifluorometil-1H-indol
El producto del Ejemplo 11A (130 mg, 0,52 mmol) y el producto del Ejemplo 7 A (319 mg, 1,0 mmol) se trataron de acuerdo con el procedimiento indicado en el Ejemplo 8 para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (300 MHz, CD3OD) 8 1,99 -2,53 (m, 8 H), 2,83 (s, 3 H), 3,96 -4,03 (m, 2 H), 4,85 -5,02 (m, 1 H), 6,69 (s, 2 H), 6,97 (s, 1 H), 7,50 -7,62 (m, 2 H), 7,78 -7,88 (m, 2 H), 8,16 (d, J = 1,36 Hz, 1 H), 8,31 (d, J = 2,71 Hz, 1 H) ppm; MS (DCI/NH3): m/z 402 (M+H)+. Anal. Calculado para C22H22F3N3O-1,20 C4O4H4: C, 59,53; H, 5,00; N, 7,77. Encontrado: C, 59,26; H, 5,06; N, 7,86.
Ejemplo 15
Bistrifluoroacetato de 4-{5-[(exo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-iloxil-piridin-2-il}-1H-indol
El producto del Ejemplo 11A (130 mg, 0,52 mmol) y ácido indolo-4-borónico (Apollo, 165 mg, 1,0 mmol) se trataron de acuerdo con el procedimiento indicado en el Ejemplo 1B para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (300 MHz, CD3OD) 8 2,03-2,64 (m, 8 H), 2,85 (s, 3 H), 4,00 -4,10 (m, 2 H), 5,02-5,16 (m, 1 H), 6,70 (d, J = 2,37 Hz, 1 H), 7,25 -7,40 (m, 2 H), 7,44 (d, J = 3,05 Hz, 1 H), 7,59 (d, J = 7,80 Hz, 1 H), 8,01 -8,17 (m, 2 H), 8,50 (d, J = 2,71 Hz, 1 H) ppm; MS (DCI/NH3): m/z 334 (M+H)+; Anal. Calculado para C21 H23N3O-2,00 C2F3O2H: C, 53,48; H, 4,49; N, 7,48. Encontrado: C, 53,29; H, 4,17; N, 7,35.
Ejemplo 16
Bistrifluoroacetato de 4-{5-[(exo)-8-Metil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-iloxil-piridin-2-il}-fenilamina
Ejemplo 16A
4-{5-[(exo)-8-Metil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-iloxil-piridin-2-il}-fenilamina
El producto del Ejemplo 11A (379 mg, 1,5 mmol) y 4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenilamina (Aldrich, 552 mg, 2,5 mmol) se procesaron de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 5B. La mezcla se purificó por cromatografía (140 g, SiO2·EtOAc : MeOH:NH3-H2O, 90:10:1) para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (300 MHz, CD3OD) 8 1,76 -1,91 (m, 4 H), 2,08 -2,21 (m, 4 H), 3,35 -3,42 [s (a), 2 H], 4,62 -4,76 (m, 1 H), 6,73 -6,81 (m, 2 H), 7,42 (dd, J = 8,81,3,05 Hz, 1 H), 7,57 -7,68 (m, 3 H), 8,15 (d, J = 2,37 Hz, 1 H) ppm; MS (DCI/NH3): m/z 310 (M+H)+.
Ejemplo 16B
Bistrifluoroacetato 4-{5-[(exo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-iloxi]-piridin-2-il}-fenilamina
El producto del Ejemplo 16A (1,35 mg, 0,44 mmol) se repurificó por HPLC preparativa (Gilson, columna Xterra®, 5 !m, 40 x 100 mm. Disolvente de elusión, MeCN/H2O (con TFA al 0,1% en v.) (90/10 a 10/90 en v. durante 25 min.) Caudal, 40 ml/min, uv, 254 nm). Las fracciones del producto deseado se recogieron y se concentraron a presiónreducida y el residuo se agitó en Éter/Etanol (v. 10/1,5 ml) a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se filtró para proporcionar la sal bis trifluoroacetato. RMN 1H (300 MHz, CD3OD) 8 1,99 -2,56 (m, 8 H), 4,03 [s (a), 2 H], 4,93 -5,07 (m, 1 H), 6,96 -7,07 (m, 2 H), 7,73 -7,86 (m, 3 H), 7,88 -7,98 (m, 1 H), 8,32 (d, J = 3,05 Hz, 1 H) ppm; MS (DCI/NH3) m/z 310 (M+H)+; Anal. Calculado para C19H23N3O-2,30 CF3CO2H: C, 49,58; H, 4,46; N, 7,53. Encontrado: C, 49,58; H, 4,36; N, 7,44.
Ejemplo 17
Tosilato de 5-{6-[(endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-iloxi]-piridin-3-il}-1H-indol
Ejemplo 17A
(endo)-3-(5-Bromo-piridin-2-iloxi)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2,1]loctano
Se trató (endo)-tropina (Aldrich, 282 mg, 2 mmol) con tBuOK (Aldrich, 224 mg, 2 mmol) en THF(20 ml) a temperatura ambiente durante 1 hora, seguido de la adición de 3,6-dibromopiridina (Aldrich, 569 mg, 2,4 mmol). La mezcla se agitó a 60 ºC durante 10 horas y después se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en CHCI3/isopropanol (10:1, 50 ml) y se lavó con salmuera (2 x 5 ml). La solución orgánica se concentró a presión reducida y el compuesto del título se purificó por cromatografía (SiO2, CH2CI2·MeOH:NH3-H2O, 90:10:1, Rf. 0,10). RMN 1H (300 MHz, CD3OD) 8 1,93 (d, J = 14,50 Hz, 2 H), 2,02 -2,23 (m, 6 H), 2,31 (s, 3 H), 3,17 [s (a), 2 H], 5,16 (t, J = 5,26 Hz, 1 H), 6,70 (d, J = 8,82 Hz, 1 H), 7,77 (dd, J = 8,81, 2,71 Hz, 1 H), 8,16 (d, J = 2,71 Hz, 1 H) ppm. MS (DCI/NH3): 299 (M+H)+, 297 (M+H)+.
Ejemplo 17B
5-{6-[(endo)-8-Metil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-iloxil-piridin-3-il}-1H-indol
La mezcla del producto del Ejemplo 17A (150 mg, 0,50 mmol), ácido 5-indolilborónico (Rsycor, 121,9 mg, 0,75 mmol), Pd(PPh3)4 (Aldrich, 6,8 mg, 0,006 mmol) y K2CO3 (2 M, 1 ml) en dioxano(4 ml) se agitó a 85 ºC durante 12 horas de acuerdo con el procedimiento indicado en el Ejemplo 9B. El producto del título se purificó por HPLC preparativa [columna Waters XTerra RP18, 30 x 100 mm, disolventes de elusión, MeCN/H2O (bicarbonato de amonio acuoso 0,1 M, ajustado a pH 10 con hidróxido de amonio) (90/10 a 10/90 en v. durante 20 min.), caudal 40 ml/min, uv, 250 nm]. RMN 1H (300 MHz, CD3OD) 8 2,01 (d, J = 14,30 Hz, 2 H), 2,06 -2,28 (m, 6 H), 2,34 (s, 3 H), 3,17 -3,26 (m, 2 H), 5,19 (t, J = 5,26 Hz, 1 H), 6,49 (d, J = 2,37 Hz, 1 H), 6,82 (d, J = 8,48 Hz, 1 H), 7,26 (d, J = 3,05 Hz, 1 H), 7,31 (dd, J = 8,48, 1,70 Hz, 1 H), 7,45 (d, J = 8,48 Hz, 1 H), 7,73 (s, 1 H), 7,96 (dd, J = 8,65, 2,54 Hz, 1 H), 8,35 (d, J = 2,03 Hz, 1H) ppm. MS (DCI/NH3) m/z 334 (M+H)+.
Ejemplo 17C
Bistosilato de 5-{6-[(endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-iloxi]-piridin-3-il}-1H-indol
El producto del Ejemplo 11B (40 mg, 0,15 mmol) se trató con ácido p-toluenosulfónico monohidrato TsOH-H2O (Aldrich, 38 mg, 0,2 mmol) en una mezcla de isopropanol al 25% en acetato de isopropilo (5 ml) a temperatura ambiente durante 10 horas de acuerdo con el procedimiento indicado en el Ejemplo 9C. La mezcla se filtró para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (300 MHz, CD3OD) 8 2,32-2,58 (m, 14 H), 2,81 -2,88 (s, 3 H), 3,89 4,01 (m, 2 H), 5,27 -5,41 (m, 1 H), 6,52 (d, J = 3,39 Hz, 1 H), 7,13 (d, J = 8,48 Hz, 1 H), 7,23 (d, J = 7,80 Hz, 4 H), 7,35 (dd, J = 8,48, 2,03 Hz, 1 H), 7,49 (d, J = 8,48 Hz, 1 H), 7,70 (d, J = 8,14 Hz, 4 H), 7,79 (s, 1 H), 8,24 (dd, J = 8,65,2,54 Hz, 1 H), 8,47 (d, J = 2,71 Hz, 1 H) ppm. MS (DCI/NH3): m/z 334 (M+H)+. Anal, Calculado para C21H23N3O2,20 C7H8SO3-2,00 H2O: C, 58,42; H, 6,01; N, 5,62. Encontrado: C, 58,02; H, 5,84; N, 5,31.
Ejemplo 18
Tosilato de (endo)-3-(5-Benzo[b1tiofen-5-il-piridin-2-iloxi)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2,1]octano
Ejemplo 18A
(endo)-3-(5-Benzo[b]tiofen-5-il-piridin-2-iloxi)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2,1]octano
La mezcla del Ejemplo 17A (150 mg, 0,50 mmol), el producto del Ejemplo 10A (197,0 mg, 0,75 mmol), Pd (PPh3)4 (Aldrich, 6,8 mg, 0,006 mmol) y K2CO3 (2 M, 1 ml) en dioxano (4 ml) se procesó de acuerdo con el procedimiento indicado en el Ejemplo 9B. El producto del título se purificó por HPLC preparativa [columna Waters XTerra RP18, 30 x 100 mm, disolventes de elusión, MeCN/H2O (bicarbonato de amonio acuoso 0,1 M, ajustado a pH 10 con hidróxido de amonio) (90/10 a 10/90 v. durante 20 min.), caudal 40 ml/min, uv, 250 nm], RMN 1H (300 MHz, CD3OD) 8 1,99 (d, J = 14,50 Hz, 1 H), 2,03 -2,28 (m, 6 H), 2,33 (s, 3 H), 3,14 -3,25 (m, 2 H), 5,23 (t, J = 5,26 Hz, 1 H), 6,86 (d, J = 8,48 Hz, 1 H), 7,43 (d, J = 5,43 Hz, 1 H), 7,57 (dd, J = 8,48, 1,70 Hz, 1 H), 7,61 (d, J = 5,43 Hz, 1 H), 7,91 -8,09 (m, 3 H), 8,42 (d, J = 1,70 Hz, 1 H) ppm. MS (DCI/NH3) m/z 351 (M+H)+.
Ejemplo 18B
Tosilato de (endo)-3-(5-benzo[b1tiofen-5-il-piridin-2-iloxi)-8-metil-8-aza-biciclor[3,2,1]octano
El producto del Ejemplo 18A (60 mg, 0,17 mmol) se trató con ácido p-toluenosulfónico monohidrato TsOH-H2O (Aldrich, 38 mg, 0,2 mmol) en una mezcla de isopropanol al 25% en acetato de isopropilo (5 ml) a temperatura ambiente durante 10 horas de acuerdo con el procedimiento indicado en el Ejemplo 9C. La mezcla se filtró para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (300 MHz, CD3OD) 8 2,34-2,45 (m, 9 H), 2,48-2,55 (m, 2 H), 2,84 (s, 3 H), 3,88 -4,00 (m, 2 H), 5,39 (t, J = 4,41 Hz, 1 H), 7,06 (d, J = 8,82 Hz, 1 H), 7,23 (d, J = 7,80 Hz, 2 H), 7,45 (d, J = 5,43 Hz, 1 H), 7,59 (dd, J = 8,48, 1,70 Hz, 1 H), 7,64 (d, J = 5,76 Hz, 1 H), 7,70 (d, J = 8,48 Hz, 2 H), 8,00 (d, J = 8,48 Hz, 1 H), 8,08 (d, J = 1,36 Hz, 1 H), 8,18 (dd, J = 8,82, 2,37 Hz, 1 H), 8,51 (d, J = 2,03 Hz, 1 H) ppm. MS (DCI/NH3): m/z 351 (M+H)+. Anal. Calculado para C21H23N2OS·1,10 C7H8SO3-1,00 H2O: C, 61,79; H, 5,93; N, 5,02. Encontrado: C, 61,44; H, 5,63; N, 4,68.
Ejemplo 19
Fumarato de 5-{6-[(exo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-iloxi]-piridin-3-il}-1H-indol
Ejemplo 19A
(exo)-3-(5-Bromo-piridin-2-iloxi)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2,1]octano El producto del Ejemplo 7C (721 mg, 5,1 mmol) y 2,5-dibromopiridina (1,66 g, 7,0 mmol) se trataron de acuerdo con el procedimiento indicado en el Ejemplo 1A para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (300 MHz, CD3OD) 8 1,88 -2,47 (m, 8 H), 2,74 (s, 3 H), 3,82 -3,90 (m, 2 H), 5,34 -5,48 (m, 1 H), 6,71 (d, J = 8,82 Hz, 1 H), 7,78 (dd, J = 8,82, 2,71 Hz, 1 H), 8,20 (d, J = 2,37 Hz, 1 H) ppm; MS (DCI/NH3): 2997 (M+H)+, 297 (M+H)+.
Ejemplo 19B
Fumarato de 5-{6-[(exo)-8-Metil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-iloxij-piridin-3-il}-1H-indol
El producto del Ejemplo 19A (129 mg, 0,434 mmol) y ácido 5-indolilborónico (165 mg, 1,02 mmol) se trataron de acuerdo con el procedimiento indicado en el Ejemplo 8 para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (300 MHz, CD3OD) 8 1,97 -2,12 (m, 2 H), 2,20 -2,46 (m, 4 H), 2,48 -2,60 (m, 2 H), 2,84 (s, 3 H), 3,96 -4,07 (m, 2 H), 5,43 5,60 (m, 1 H), 6,49 (d, J = 3,05 Hz, 1 H), 6,70 (s, 2 H), 6,82 (d, J = 8,48 Hz, 1 H), 7,23 -7,35 (m, 2 H), 7,46 (d, J = 8,14 Hz, 1 H), 7,73 (d, J = 1,70 Hz, 1 H), 7,95 (dd, J = 8,65,2,54 Hz, 1 H), 8,37 (d, J = 2,03 Hz, 1 H) ppm; MS DCI/NH3): m/z 334 (M+H)+; Anal. Calculado para C21H23N3O·1,00 C4O4-1,00 H2O: C, 63,67; H, 6,18; N, 8,77. Encontrado: C, 63,77; H, 6,26; N, 8,64.
Ejemplo 20
bis(Clorhidrato) de [6-(1H-indol-5-il)-piridin-3-il]-[(endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-il]-amina
Ejemplo 20A
(6-Cloro-piridin-3-il)-[(endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-il]-amima
Una mezcla de tropinona (Aldrich, 2,78 g, 20 mmol), 6-cloro-piridin-3-ilamina (Aldrich, 2,83 g, 22 mmol), Na2SO4 (anhidro, Aldrich, 21,3 g, 150 mmol) y NaBH(OAc)3 (Aldrich, 8,48 g, 40 mmol) en HOAc (50 ml) a temperatura ambiente, se agitó durante 15 horas. La mezcla se filtró y el filtrado se lavó con EtOH (2 x 10 ml). La solución orgánica se concentró a presión reducida y el compuesto del título obtenido se purificó usando cromatografía (SiO2, CH2CI2 : MeOH : NH3-H2O, 90:10:2, Rf. 0,10). RMN 1H (300 MHz, CD3OD) 8 2,16 (d, J = 15,26 Hz, 2 H), 2,25 -2,35 (m, 2 H), 2,37 -2,60 (m, 4 H), 2,81 (s, 3 H), 3,65 (t, J = 5,93 Hz, 1 H), 3,79 -3,98 (m, J = 2,71 Hz, 1 H), 7,09 (dd, J = 8,50,3,00 Hz, 1 H), 7,21 (d, J = 8,80 Hz, 1 H), 7,73 (d, J = 2,71 Hz, 1 H) ppm. MS (DCI/NH3) m/z 254 (M+H)+, 252 (M+H)+.
Ejemplo 20B
[6-(1H-indol-5-il)-piridin-3-il]-[(endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-il]-amina
La mezcla del Ejemplo 20A (250 mg, 1,0 mmol), ácido 5-indolilborónico (Rsycor, 241,0 mg, 1,50 mmol), cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (ll) (Aldrich, 10,0 mg, 0,01 mmol) y bifenil-2-il-diciclohexil-fosfano (Strem Chemicals, 11,0 mg, 0,03 mmol) en dioxano/EtOH/Na2CO3 acuoso 1 M (v. 1/1/1, 3 ml) se calentaron y se sometieron a microondas a 130 ºC y 300 vatios durante 15 minutos en un microondas Emry™ Creator. La mezcla se filtró a través de un filtro de jeringa y el líquido se purificó por HPLC preparativa [columna Waters XTerra RP18, 30 x 100 mm, disolventes de elusión, MeCN/H2O (bicarbonato de amonio acuoso 0,1 M, ajustado a pH 10 con hidróxido de amonio) (90/10 a 10/90 en v. durante 20 min.), caudal 40 ml/min, uv, 250 nm] para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (300 MHz, CD3OD) 8 1,88 (d, J = 15,20 Hz, 2 H) 2,05 -2,18 (m, 4 H), 2,18 -2,31 (m, 2 H), 2,37 (s, 3 H), 3,26 [s (a), 2 H)j, 3,60 (t, J = 6,44 Hz, 1 H), 6,49 (d, J = 3,05 Hz, 1 H), 7,05 (dd, J = 8,82, 2,71 Hz, 1 H), 7,24 (d, J = 3,05 Hz, 1 H), 7,42 (d, J = 8,48 Hz, 1 H), 7,49 -7,64 (m, 2 H), 7,95 (s, 1 H) ppm. MS (DCI/NH3) m/z 333 (M+H)+.
Ejemplo 20C
bis(Clorhidrato) de [6-(1H-indol-5-il)-piridin-3-il]-[(endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-il]-amina
La solución del Ejemplo 20B (160 mg, 0,48 mmol) en EtOAc (10,0 ml) a temperatura ambiente se trató con ácido clorhídrico 4 M en dioxano (0,5 ml, 2,0 mmol) durante 10 horas. El compuesto del título se obtuvo por filtración. RMN 1H (300 MHz, CD3OD) 8 2,25 (d, J = 15,65 Hz, 2 H), 2,32 -2,53 (m, 4 H), 2,54 -2,64 (m, 2 H), 2,84 (s, 3 H), 3,83 (t, J = 6,14 Hz, 1 H), 3,97 [s (a), 2 H], 6,63 (d, J = 3,07 Hz, 1 H), 7,40-7,41 (m, 1 H), 7,54 (dd, J = 8,60, 1,90 Hz, 1 H), 7,62 (d, J = 8,60 Hz, 1 H), 7,83 -7,95 (m, 2 H), 8,06 (d, J = 1,53 Hz, 1 H), 8,12 (d, J = 8,90 Hz, 1 H) ppm. MS (DCI/NH3): m/z 333 (M+H)+. Anal. Calculado para C21H24N4-2,30 HCI -3,35 H2O: C, 52,92; H, 6,98; N, 11,75. Encontrado: C, 52,87; H, 6,78; N, 11,35.
Ejemplo 21
Fumarato de [6-(benzofuran-5-il)-piridin-3-il]-[(endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-il]-amina
El producto del Ejemplo 20A (136 mg, 0,54 mmol) y ácido 1-benzofuran-5-ilborónico (Aldrich, 185 mg, 1,14 mmol) se trataron de acuerdo con el procedimiento indicado en el Ejemplo 8 para proporcionar el compuesto del título. RMN1H (300 MHz, CD3OD) 8 2,14 -2,57 (m, 8 H), 2,83 (s, 3 H), 3,74 (t, J = 5,93 Hz, 1 H), 3,90 [s (a), 2 H], 6,9 (s, 2 H), 6,89 (d, J = 1,36 Hz, 1 H), 7,13 (dd, J = 8,65, 2,88 Hz, 1 H), 7,54 (d, J = 8,82 Hz, 1 H), 7,68 (d, J = 8,82 Hz, 1 H), 7,72 -7,79 (m, 2 H), 7,99 -8,07 (m, 2 H) ppm; MS DCI/NH3): m/z 334 (M+H)+.
Ejemplo 22
Bistrifluoroacetato de [(endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-il]-[6-(2-trifluorometil-1H-indol-5-il)-piridin-3-il]-amina
El producto del Ejemplo 20A (1,30 mg, 0,52 mmol) y el producto del Ejemplo 7A (262 mg, 0,84 mmol) se trataron de acuerdo con el procedimiento indicado en el Ejemplo 1B para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (300 MHz, CD3OD) 8 2,17 -2,62 (m, 8 H), 2,84 (s, 3 H), 3,82 (t, J = 5,93 Hz, 1 H), 3,96 [s (a), 2 H], 7,06 (s, 1 H), 7,63 7,80 (m, 3 H), 7,95 (d, J = 2,71 Hz, 1 H), 8,06 (d, J = 9,16 Hz, 1 H), 8,15 (d, J = 1,36 Hz, 1 H) ppm; MS DCI/NH3): m/z 401 (M+H)+; Anal. Calculado para C22H22F3N3O·2,00 CF3CO2H 0,70 NH4OH: C, 47,75; H, 4,24; N, 7,92. Encontrado: C, 47,69; H, 3,91; N, 8,14.
Ejemplo 23
Fumarato de [6-(1H-indazol-5-il)-piridin-3-il]-[(endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-il]-amina
El producto del Ejemplo 20A (128 mg, 0,51 mmol) y el producto del Ejemplo 5A (205 mg, 0,84 mmol) se trataron de acuerdo con el procedimiento indicado en el Ejemplo 8 para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (300 MHz, CD3OD) 8 2,11 -2,55 (m, 8 H), 2,79 (s, 3 H), 3,73 (t, J = 5,93 Hz, 1 H), 3,85 [s (a), 2 H], 6,67 (s, 3 H), 7,13 (dd, J = 8,65, 2,88 Hz, 1 H), 7,59 (d, J = 8,82 Hz, 1 H), 7,70 (d, J = 8,82 Hz, 1 H), 7,90 (dd, J = 8,82, 1,70 Hz, 1 H), 8,04 (d, J = 2,71 Hz, 1 ), 8,09 (s, 1 H), 8,18 (s, 1 H) ppm; MS DCI/NH3): m/z 3,34 (M+H)+; Anal. Calculado para C20H23N51,50·C4O4H4-1,00 NH4OH: C, 57,55; H, 6,32; N, 15,49. Encontrado: C, 57,46; H, 6,26; N, 15,55.
Ejemplo 24
Fumarato de [6-(1H-indol-4-il)-piridin-3-il]-[(endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-il]-amina
El producto del Ejemplo 20A (130 mg, 0,52 mmol) y ácido indolo-4-borónico (Apollo, 165 mg, 1,0 mmol) se trataron de acuerdo con el procedimiento indicado en el Ejemplo 8 para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (300 MHz, CD3OD) 8 2,16 -2,60 (m, 8 H), 2,84 (s, 3 H), 3,76 (t, J = 5,76 Hz, 1 H), 3,88 -3,95 [s (a), 2 H], 6,69 (s, 2 H), 6,70 (d, J = 3,39 Hz, 1 H), 7,14 -7,32 (m, 4 H), 7,40 (d, J = 7,80 Hz, 1 H), 7,68 (d, J = 8,48 Hz, 1 H), 8,06 (d, J = 2,71 Hz, 1 H) ppm; MS DCI/NH3): m/z 333 (M+H)+; Anal. Calculado para C21H24N4-1,40 C4O4H4-0,90·H2O: C, 62,50; H, 6,19; N, 10,96. Encontrado: C, 62,40; H, 6,17; N, 11,04.
Ejemplo 25
[(endo)-8-Aza-biciclo[3,2,1]oct-3-ilj-[6-(1H-indol-5-il)-piridin-3-il]-amina
Ejemplo 25A
Éster terc-butílico del ácido (endo)-3-(6-Cloro-piridin-3-ilamino)-8-aza-biciclo[3,2,1]octano]-8-carboxílico
La mezcla de éster terc-butílico del ácido 3-oxo-8-aza-biciclo[3,2,1]octano-8-carboxílico (Fluka, 3,50 g, 15,50 mmol), 6-cloro-piridin-3-ilamina (Aldrich, 2,20 g, 17,1 mmol), Na2SO4 (anhidro, Aldrich, 16,6 g, 116 mmol) y NaBH (OAc)3 (Aldrich, 6,59 g, 31,1 mmol) en HOAc (40 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas de acuerdo con el procedimiento indicado en el Ejemplo 20A. El compuesto del título se purificó por cromatografía (SiO2, hexano: EtOAc, 50 : 50, Rf. 0,40). RMN 1H (300 MHz, CD3OD) 8 1,41 -1,56 (m, 9 H), 1,58 -2,90 (m, 8 H) 4,13 -4,33 (m, 1 H), 4,37-4,54 (m, 2 H), 7,00 (dd, J = 8,81, 3,05 Hz, 0,5 H), 7,15 (d, J = 8,14 Hz, 0,5 H), 7,26 (dd, J = 8,30, 3,10 Hz, 0,5 H) 7,41 (d, J = 8,48 Hz, 0,5 H), 7,68 (d, J = 3,05 Hz, 0,5 H) 7,84 (d, J = 2,37 Hz, 0,5 H) ppm. MS (DCI/NH3) m/z 340 (M+H)+, 338 (M+H)+.
Ejemplo 25B
[(endo)-8-Aza-biciclo[3,2,1]oct-3-ilj-(6-cloro-piridin-3-il)-amina
El producto del Ejemplo 25A (2,92 g, 8,7 mmol) se trató con ácido trifluoroacético (5 ml) en diclorometano (20 ml) a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía (SiO2, CH2CI2:MeOH : NH3-H2O, 90:10:2, Rf. 0,10) para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (300 MHz, CD3OD) 8 1,71 -1,94 (m, 4 H) 2,03 -2,22 (m, 4 H), 3,42 -3,64 (m, 3 H), 6,98 (dd, J = 8,82, 3,05 Hz, 1 H), 7,14 (d, J = 8,14 Hz, 1 H), 7,65 (d, J = 3,05 Hz, 1 H) ppm. MS (DCI/NH3) m/z 238 (M+H)+, 240 (M+H)+.
Ejemplo 25C
[(endo)-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-il]-[6-(1H-indol-5-il)-piridin-3-il]-amina
El producto del Ejemplo 20A (250 mg, 1,0 mmol), ácido 5-indolilborónico (Rsycor, 241,0 mg, 1,50 mmol), cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (ll) (Aldrich, 10,0 mg, 0,01 mmol) y bifenil-2-il-diciclohexil-fosfano (Strem Chemicals, 11,0 mg, 0,03 mmol) en dioxano/EtOH/ Na2CO3 acuoso 1 M (1/1/13 ml) se calentaron y se sometieron a microondas a 130 ºC y 300 vatios durante 15 minutos en un microondas Emry™ Creator. El sólido se retiró por filtración con un filtro de jeringa y el líquido se purificó por HPLC preparativa [columna Waters XTerra RP18, 30 x 100 mm, disolventes de elusión, MeCN/H2O (bicarbonato de amonio acuoso 0,1 M, ajustado a pH 10 con hidróxido de amonio) (v. 90/10 a 10/90 durante 20 min.), caudal 40 ml/min, uv, 250 nm] para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (300 MHz, CD3OD) 8 1,96 -2,17 (m, 4 H), 2,20 -2,52 (m, 4 H), 3,71 (t, J = 6,1 Hz, 1 H) 3,80 -3,92 (m, 2 H), 6,49 (d, J = 2,37 Hz, 1 H), 7,10 (dd, J = 8,82, 3,05 Hz, 1 H), 7,25 (d, J = 3,05 Hz, 1 H), 7,42 (d, J = 8,48 Hz, 1 H), 7,56 (dd, J = 8,48, 1,70 Hz, 1 H), 7,63 (d, J = 8,48 Hz, 1 H), 7,92 -8,00 (s, 1 H) ppm. MS (DCI/NH3) m/z 319 (M+H)+.
Ejemplo 26
Fumarato de [6-(4-amino-3-metil-fenil)-piridin-3-il]-[(endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-il]-amina
Ejemplo 26A
[2-Metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-trifluoroacetamida
Una mezcla de N-(4-Bromo-2-metil-fenil)-2,2,2-trifluoro-acetamida (ref. US 2005-0043347, 4,23 g, 15,0 mmol), bis(pinacolato)diboro (Aldrich, 5,07 g, 20 mmol), KOAc (Aldrich, 5,27 g, 53,7 mmol) y PdCI2(dppf): CH2CI2 (Aldrich, 203 mg, 0,25 mmol) en dioxano anhidro (50 ml) a 10O ºC durante 72 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc (150 ml), se lavó con agua (2 x 25 ml). La solución orgánica se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía (140 g, SiO2 hexano:EtOAc, 80:20, Rf, 0,6) para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (300 MHz, CDCI3) 8 1,35 (s, 12 H), 2,31 (s, 3 H), 7,66 -7,80 (m, 3 H), 7,90 (d, J = 8,14 Hz, 1 H) ppm; MS (DCI/NH3): 347 (M+NH4)+
Ejemplo 26B
Fumarato de [6-(4-amino-3-metil-fenil)-piridin-3-il]-[(endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-il]-amina
El producto del Ejemplo 20A (130 mg, 0,52 mmol) y el producto del Ejemplo 26A (277 mg, 0,84 mmol) se trataron de acuerdo con el procedimiento indicado en el Ejemplo 8 para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (300 MHz, CD3OD) 8 2,12 -2,57 (m, 11 H), 2,82 (s, 3 H), 3,71 (t, J = 6,10 Hz, 1 H), 3,85 -3,94 (m, 2 H), 6,69 (s, 2 H), 6,77 (d, J = 8,14 Hz, 1 H), 7,10 (dd, J = 8,65, 2,88 Hz, 1 H), 7,42 (dd, J = 8,14, 2,37 Hz, 1 H), 7,47 (s, 1 H), 7,53 (d, J = 8,82 Hz, 1 H), 7,92 (d, J = 2,71 Hz, 1 H) ppm; MS DCI/NH3): m/z 323 (M+H)+.
Ejemplo 27
Fumarato de [4-(1H-indol-5-il)-fenil]-[(endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-il]-amina
Ejemplo 27A
(4-Bromo-fenil)-(3-endo-8-metil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-il)-amina
Se trataron tropinona (Aldrich, 2,78 g, 20 mmol) y p-bromoanilina (Aldrich, 3,78 g, 22 mmol) de acuerdo con el procedimiento indicado en el Ejemplo 20A para proporcionar el compuesto del título. El compuesto del título se purificó por cromatografía (140 g, SiO2, EtOAc: MeOH (v. NH3 al 2%, H2O), 50:50, Rf. 0,25). RMN 1H (300 MHz, MeOH-D4) 8 1,71 -1,82 (m, 2 H), 2,00 -2,22 (m, 6 H), 2,29 (s, 3 H), 3,14 [s (a), 2 H], 3,46 (t, J = 6,61 Hz, 1 H), 6,46 (d, J = 8,81 Hz, 2 H), 7,17 (d, J = 9,15 Hz, 2 H) ppm; MS (DCI/NH3): 297 (M+H)+ 295 (M+H)+.
Ejemplo 27B
Fumarato de [4-(1H-indol-5-il)-fenill-[(endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-il]-amina
El producto del Ejemplo 27A (134 mg, 0,45 mmol) y 5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-indol (Aldrich, 198 mg, 0,81 mmol) se trataron de acuerdo con el procedimiento indicado en el Ejemplo 8 para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (300 MHz, CD3OD) 8 2,16 -2,60 (m, 8 H), 2,82 (s, 3 H), 3,72 (t, J = 5,76 Hz, 1 H), 3,89 [s (a), 2 H], 6,44 (d, J = 2,37 Hz, 1 H), 6,66 -6,74 (m, 5,3 H), 7,21 (d, J = 3,39 Hz, 1 H), 7,26 -7,32 (m, 1 H), 7,35 7,41 (m, 1 H), 7,46 (d, J = 8,82 Hz, 2 H), 7,67 (d, J = 1,02 Hz, 1 H) ppm; MS DCI/NH3): m/z 332 (M+H)+; Anal. Calculado para C22H25N3·1,65 C4O4Ha: C, 65,68; H, 6,09; N, 8,03. Encontrado: C, 65,62; H, 6,40; N, 8,14.
Ejemplo 28
Fumarato de [4-(1H-lndazol-5-il)-fenil]-[(endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-il]-amina
El producto del Ejemplo 27A (134 mg, 0,45 mmol) y el producto del Ejemplo 5A (265 mg, 1,08 mmol) se trataron de acuerdo con el procedimiento indicado en el Ejemplo 8 para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (300 MHz, CD3OD) 8 2,14 -2,61 (m, 8 H), 2,82 (s, 3 H), 3,72 (t, J = 5,93 Hz, 1 H), 3,89 [s (a), 2 H], 6,67 -6,77 (m, 5 H), 7,45 7,52 (m, 2 H), 7,52 -7,58 (m, 1 H), 7,59 -7,65 (m, 1 H), 7,87 (s, 1 H), 8,04 (s, 1 H) ppm; MS DCI/NH3): m/z 333 (M+H)+; Anal. Calculado para C21H24N4-1,48 C4O4H4: C, 64,12; H, 5,98; N, 11,11. Encontrado: C, 64,00; H, 5,98; N, 11,22.
Ejemplo 29
Fumarato de [(endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-il]-[4-(1-metil-1H-indol-5-il)-fenil]-amina
El producto del Ejemplo 27A (128 mg, 0,43 mmol) y ácido N-metilindolo-5-borónico (Frontier, 142 mg, 0,81 mmol) se trataron de acuerdo con el procedimiento indicado en el Ejemplo 8 para proporcionar el compuesto del título. RMN1H (300 MHz, CD3OD) 8 2,12 -2,63 (m, 8 H), 2,82 (s, 3 H), 3,72 (t, J = 5,93 Hz, 1 H), 3,80 (s, 3 H), 3,88 [s (a), 2 H], 6,42 (d, J = 3,05 Hz, 1 H), 6,66 -6,74 (m, 4 H), 7,13 (d, J = 3,05 Hz, 1 H), 7,36 (d, J = 1,0 Hz, 2 H), 7,46 (d, J = 8,48 Hz, 2 H), 7,67 (t, J = 1,20 Hz, 1 H) ppm; MS DCI/NH3): m/z 346 (M+H)+. Anal. Calculado para C23H27N3-1,0 C4O4H4: C, 69,55; H, 6,69; N, 8,88. Encontrado: C, 69,29; H, 6,76; N, 8,85.
Ejemplo 30
Trifluoroacetato de (4-benzo[b]tiofen-5-ilfenil)-[(endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-il]-amina
El producto del Ejemplo 27A (129 mg, 0,44 mmol) y 2-benzo[b]tiofen-5-il-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2] dioxaborolano (Maybridge, 189 mg, 0,73 mmol) se trataron de acuerdo con el procedimiento indicado en el Ejemplo 1B para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (300 MHz, CD3OD) 8 2,17 -2,60 (m, 8 H), 2,82 (s, 3 H), 3,73 (t, J = 5,76 Hz, 1 H), 3,90 [s (a), 2 H], 6,73 (d, J = 8,82 Hz, 2 H), 7,38 (d, J = 5,76 Hz, 1 H), 7,48 -7,59 (m, 4 H), 7,88 (d, J = 8,48 Hz, 1 H), 7,97 (d, J = 1,70 Hz, 1 H) ppm; MS DCI/NH3): m/z 349 (M+H)+; Anal. Calculado para C22H24N2S-1,10 C2F3O2H: C, 61,33; H, 5,34; N, 5,91. Encontrado: C, 61,03; H, 5,34; N, 5,76.
Ejemplo 31
Fumarato de [4-(benzofuran-5-il)-fenil]-[(endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-il]-amina
El producto del Ejemplo 27A (135 mg, 0,46 mmol) y 5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzofurano (Maybridge, 189 mg, 0,77 mmol) se trataron de acuerdo con el procedimiento indicado en el Ejemplo 8 para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (300 MHz, CD3OD) 8 2,15 -2,60 (m, 8 H), 2,82 (s, 3 H), 3,72 (t, J = 5,93 Hz, 1 H), 3,88 [s (a), 2H], 6,65 -6,76 (m, 4 H), 6,83 (d, J = 2,71 Hz, 1 H), 7,40 -7,52 (m, 4 H), 7,69 -7,75 (m, 2 H) ppm; MS DCI/NH3): m/z 333 (M+H)+; Anal. Calculado para C22H24N2O-1,15C4O4H4: C, 68,57; H, 6,19; N, 6,01. Encontrado: C, 68,42; H, 6,17; N, 6,02.
Ejemplo 32
Fumarato de [4-(1H-indol-4-il)-fenil]-[(endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-il]-amina
El producto del Ejemplo 27A (125 mg, 0,42 mmol) y ácido indolo-4-borónico (Apollo, 131 mg, 0,81 mmol) se trataron de acuerdo con el procedimiento indicado en el Ejemplo 8 para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (300 MHz, CD3OD) 8 2,11 -2,68 (m, 8 H), 2,83 (s, 3 H), 3,74 (t, J = 8,31 Hz, 1 H), 3,89 [s (a), 2 H] 6,58 (dd, J = 3,39, 1,02 Hz, 1 H), 6,68 (s, 2 H), 6,74 (d, J = 8,82 Hz, 2 H), 6,99 (dd, J = 7,12, 1,02 Hz, 1 H), 7,08 -7,15 (m, 1 H), 7,23 (d, J = 3,39 Hz, 1 H), 7,29 (d, J = 8,14 Hz, 1 H), 7,51 (d, J = 8,81 Hz, 2 H) ppm; MS DCI/NH3): m/z 332 (M+H)+; Anal. Calculado para C22H25N3-1,00 C4O4H4: C, 69,78; H, 6,53; N, 9,39. Encontrado: C, 70,17; H, 6,69; N, 9,58.
Ejemplo 33
Fumarato de [3-(1H-indol-5-il)-fenil]-[(endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-il]-amina Ejemplo 33A
(3-Bromo-fenil)-[(endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-il]-amina
Se trataron tropinona (696 mg, 5,0 mmol) y m-bromoanilina (946 mg, 5,5 mmol) de acuerdo con el procedimiento indicado en el Ejemplo 20A para proporcionar el compuesto del título. El compuesto del título se purificó por cromatografía [140 g, SiO2, EtOAc: MeOH (v. 2% NH3, H2O), 50:50, Rt = 0,25], RMN 1H (300 MHz, MeOH-D4) 8 1,72 -2,23 (m, 8 H), 2,29 (s, 3 H), 3,14 [s (a), 2 H], 3,47 (t, J = 6,44 Hz, 1 H), 6,46 -6,52 (ddd, J = 8,20, 2,00, 1,00 Hz, 1 H), 6,64 -6,72 (m, 2 H), 6,92 -7,02 (t, J = 8,10 Hz, 1H) ppm; MS (DCI/NH3): 297 (M+H)+, 295 (M+H)+.
Ejemplo 33B
Fumarato de [3-(1H-indol-5-il)-fenil]-[(endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-il]-amina
El producto del Ejemplo 33A (128 mg, 0,43 mmol) y ácido indolo-5-borónico (165 mg, 1,0 mmol) se trataron de acuerdo con el procedimiento indicado en el Ejemplo 8 para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (300 MHz, CD3OD) 8 2,19 -2,61 (m, 8 H), 2,81 (s, 3 H), 3,75 (t, J = 5,76 Hz, 1 H), 3,83 -3,92 (m, 2 H), 6,47 (dd, J = 3,05, 0,70 Hz, 1 H), 6,55 (ddd, J = 7,14, 2,60, 0,70 Hz, 1 H), 6,68 (s, 2 H), 6,89 (t, J = 2,03 Hz, 1 H), 6,96 (ddd, J = 7,80,1,70,1,00 Hz, 1 H), 7,20 (t, J = 7,80 Hz, 1 H), 7,24 (d, J = 7,10 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 8,50, 1,70 Hz, 1 H), 7,39 (t, J = 8,40 Hz,1 H), 7,74 (dd, J = 1,70, 0,70 Hz 1 H) ppm; MS DCI/NH3): m/z 332 (M+H)4; Anal. Calculado para C22H25N3-1,10 C4 H4O4-0,40 C4H8O2: C, 68,03; H, 6,65; N, 8,50. Encontrado: C, 67,68; H, 6,85; N, 8,78.
Ejemplo 34
Trifluoroacetato de [3-(1H-indol-4-il)-fenill-[(endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-il]-amina
El producto del Ejemplo 33A (128 mg, 0,43 mmol) y ácido indolo-4-borónico (Apollo, 168 mg, 1,0 mmol) se trataron de acuerdo con el procedimiento indicado en el Ejemplo 1B para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (300 MHz, CD3OD) 8 2,22 -2,64 (m, 8 H), 2,81 (s, 3 H), 3,74 (t, J = 5,42 Hz, 1 H), 3,87 -3,93 (m, 2 H), 6,57 -6,67 (m, 2 H), 6,92 (t, J = 2,10 Hz, 1 H), 6,99 (dt, J = 7,80, 1,00 Hz, 1 H) 7,14 (t, J = 7,56 Hz, 1 H), 7,21 -7,28 (m, 2 H), 7,35 (d, J = 8,14 Hz, 1 H) ppm; MS DCI/NH3): m/z 332 (M+H)+; Anal. Calculado para C22H25N3-1,10 CF3CO2H-0,60 EtOH: C, 62,96; H, 6,18; N, 8,67. Encontrado: C, 62,85; H, 5,98; N, 8,65.
Ejemplo 35
Trifluoroacetato de 5-{6-[(endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-iloxi]-piridazin-3-il}-2-trifluorometil-1H-indol
El producto del Ejemplo 1A (89 mg, 0,35 mmol) y el producto del Ejemplo 7 A (299 mg, 0,96 mmol) se trataron de acuerdo con el procedimiento indicado en el Ejemplo 1B para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (300 MHz, CD3OD) 8 2,22 -2,67 (m, 8 H), 2,86 (s, 3 H), 3,93 -4,01 [s (a), 2 H], 5,55 -5,62 (m, 1 H), 7,02 (t, J = 1,02 Hz, 1 H), 7,32 (d, J = 9,15 Hz, 1 H), 7,60 (d, J = 8,81 Hz, 1 H), 7,94 (dd, J = 8,82, 1,70 Hz, 1 H), 8,16 (d, J = 9,49 Hz, 1 H), 8,26 (d, J = 1,36 Hz, 1 H) ppm; MS DCI/NH3): m/z 403 (M+H)+; Anal. Calculado para C21H21F3N4O-1,53CF3CO2H: C, 50,09; H, 3,94; N, 9,71. Encontrado: C, 50,07; H, 3,94; N, 9,66.
Ejemplo 36
Fumarato de 4-{6-[(exo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-iloxi]-piridazin-3-il}-1H-indol
El producto del Ejemplo 7D (129 mg, 0,51 mmol) y ácido indolo-4-borónico (Apollo, 161 mg, 1,0 mmol) se trataron de acuerdo con el procedimiento indicado en el Ejemplo 8 para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (300 MHz, CD3OD) 8 2,05 -2,50 (m, 6 H), 2,66 (ddd, J = 14,92, 5,76, 3,05 Hz, 2 H), 2,85 (s, 3 H), 4,03 (dd, J = 3,73, 3,05 Hz, 2 H), 5,67 -5,83 (m, 1 H), 6,79 (dd, J = 3,22, 0,85 Hz, 1 H), 7,22 -7,30 (m, 2 H), 7,37 (d, J = 3,05 Hz, 1 H), 7,41 (dd, J = 7,29, 0,85 Hz, 1 H), 7,54 (d, J = 8,14 Hz, 1 H), 8,08 (d, J = 9,15 Hz, 1 H) ppm; MS DCI/NH3): m/z 335 (M+H)4; Anal. Calculado para C20H22N4O·1,20 C4H4O4: C, 62,88; H, 5,70; N, 11,83. Encontrado: C, 62,90; H, 5,53; N, 11,79.
Ejemplo 37
Fumarato de 5-{6-[(exo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-iloxil-piridin-3-il}-1H-indol
Ejemplo 37A
(exo)-3-(5-Bromo-piridin-2-iloxi)-8-metilo-8-aza-biciclo[3,2,1]octano
El producto del Ejemplo 7C (721 mg, 5,1 mmol) y 2,5-dibromo-piridina (Aldrich, 1,66 g, 7,0 mmol) se trataron de acuerdo con el procedimiento indicado en el Ejemplo 1A para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (300 MHz, CD3OD) 8 1,90 -2,46 (m, 8 H), 2,74 (s, 3 H), 3,81 -3,90 (m, 2 H), 5,34 -5,48 (m, 1 H), 6,71 (d, J = 8,82 Hz, 1 H), 7,78 (dd, J = 8,82, 2,71 Hz, 1 H), 8,20 (d, J = 2,37 Hz, 1 H) ppm; MS DCI/NH3): m/z 299 (M+H)+ 297 (M+H)+.
Ejemplo 37B
Fumarato de 5-{6-[(exo)-8-Metil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-iloxi]-piridin-3-il}-1H-indol
El producto del Ejemplo 37A (129 mg, 0,43 mmol) y ácido indolo-5-borónico (Ryscor Inc., 165 mg, 1,0 mmol) se trataron de acuerdo con el procedimiento indicado en el Ejemplo 8 para proporcionar el compuesto del título. RMN1H (300 MHz, CD3OD) 8 1,96 -2-62 (m, 8 H), 2,84 (s, 3 H), 3,97 -4,04 (m, 2 H), 5,44 -5,58 (m, 1 H), 6,49 (dd, J = 3,22, 0,85 Hz, 1 H), 6,70 (s, 2 H), 6,82 (d, J = 8,48 Hz, 1 H), 7,27 (d, J = 3,05 Hz, 1 H), 7,30 (dd, J = 8,48, 1,70 Hz, 1 H), 7,46 (d, J = 8,14 Hz, 1 H), 7,73 (d, J = 1,70 Hz, 1 H), 7,95 (dd, J = 8,65, 2,54 Hz, 1 H), 8,37 (d, J = 2,03 Hz, 1 H) ppm; MS DCI/NH3): m/z 334 (M+H)+; Anal. Calculado para C21H23N3O·1,10 C4H4O4-1,00 H2O: C, 63,67; H, 6,18; N, 8,77. Encontrado: C, 63,77; H, 6,26; N, 8,64.
Ejemplo 38
Bisfumarato de 5-{6-[(exo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-iloxil-piridin-3-il}-2-trifluorometil-1H-indol
El producto del Ejemplo 37A (129 mg, 0,43 mmol) y 5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-2-trifluorometil-1Hindol (Aldrich, 319 mg, 1,02 mmol) se trataron de acuerdo con el procedimiento indicado en el Ejemplo 8 para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (300 MHz, CD3OD) 8 1,92 -2,63 (m, 8 H), 2,85 (s, 3 H), 4,02 [s (a), 2 H], 5,46 -5,61 (m, 1 H), 6,71 (s, 4 H), 6,84 (d, J = 8,48 Hz, 1 H), 6,95 (s, 1 H), 7,47 -7,59 (m, 2 H), 7,85 (s, 1 H), 7,97 (dd, J = 8,65, 2,54 Hz, 2 H), 8,40 (d, J = 2,03 Hz, 1 H) ppm; MS DCI/NH3): m/z 402 (M+H)+. Anal. Calculado para C22H22F3N30·2,00C4H4O4: C, 56,87; H, 4,77; N 6,63. Encontrado: C, 56,98; H, 5,09; N, 6,29.
Ejemplo 39
Fumarato de 4-{6-[(exo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-iloxi]-piridazin-3-il}-1-H-indol
El producto del Ejemplo 7D (129 mg, 0,51 mmol) se acopló con ácido indolo-4-borónico (Apollo, 161 mg, 1,0 mmol) para dar la base libre del compuesto del título (150 mg, 0,45 mmol). Después, se trató con ácido fumárico (52,0 mg, 0,45 mmol) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 5C para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (300 MHz, CD3OD) 8 2,05 -2,49 (m, 6 H) 2,60 -2,71 (m, 2 H) 2,85 (s, 3 H) 4,01 -4,07 (m, 2 H) 5,69 -5,81 (m, 1 H) 6,69 (s, 2 H) 6,79 (dd, J = 3,22, 0,85 Hz, 1 H) 7,23 -7,29 (m, 2 H) 7,37 (d, J = 3,05 Hz, 1 H) 7,41 (dd, J = 7,29, 0,85 Hz, 1 H) 7,54 (d, J = 8,14 Hz, 1 H) 8,08 (d, J = 9,15 Hz, 1 H) ppm. MS (DCI/NH3): m/z 335 (M+H)+. Anal. Calculado para C20H22N4O-1,2C4O4H4: C, 62,88; H, 5,70; N, 11,83. Encontrado: C, 62,90; H, 5,53; N, 11,79.
Ejemplo 40
Clorhidrato de 6-{5-[(exo)-8-Metil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-iloxi]-piridin-2-il}-1H-indol
Ejemplo 40A
6-{5-[(exo)-8-Metil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-iloxil-piridin-2-il}-1H-indol
En una atmósfera de N2, la mezcla del producto del Ejemplo 11A (240 mg, 0,95 mmol) se acopló con ácido 6indolilborónico (Frontier Scientific, 229 mg, 1,42 mmol) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 11B para proporcionar el producto del título. RMN 1H (300 MHz, CD3OD) 8 1,72 -1,93 (m, 4 H), 2,00 -2,25 (m, 4 H), 2,39 (s, 3 H), 3,23-3,35 (m, 2H), 4,56 -4,82 (m, 1 H), 7,29 (d, J = 3,05 Hz, 1 H), 7,46 (d, J = 2,71 Hz, 1 H), 7,47 -7,51 (m, 1 H), 7,53 (d, J = 1,36 Hz, 1 H), 7,60 (d, J = 8,52 Hz, 1 H), 7,76 (d, J = 8,82 Hz, 1 H), 7,88 (s, 1 H), 8,22 (d, J = 3,05 Hz, 1 H) ppm; MS (DCI/NH3) m/z 334 (M+H)+
Ejemplo 40B
Clorhidrato de 6-{5-[(exo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-iloxill-piridin-2-il}-1H-indol
El producto del Ejemplo 40A (210 mg, 0,63 mmol) se trató con HCI (Aldrich, 4 M en dioxano, 0,5 ml, 2,0 mmol) EtOAc (10 ml) a temperatura ambiente durante 10 horas y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (300 MHz, CD3OD) 8 2,14-2,32 (m, 2 H), 2,26 -2,49 (m, 4 H), 2,49 -2,65 (m, 2 H), 2,85 (s, 3 H), 3,99 -4,18 (m, 2 H), 5,07 -5,31 (m, 1 H), 6,60 (d, J = 4,07 Hz, 1 H), 7,46 -7,56 (m, 2 H), 7,82 (d, J = 8,48 Hz, 1 H), 7,98 (s, 1 H), 8,34 (s, 1 H), 8,35 (d, J = 2,71 Hz, 1 H), 8,55 (d, J = 2,37 Hz, 1 H) ppm. MS (DCI/NH3): m/z 334 (M+H)+. Anal. Calculado para C21H23N3O-1,00 HCI-1,20H2O: C, 64,42; H, 6,80; N, 10,73. Encontrado: C, 64,54; H, 6,61; N, 10,89.
Ejemplo 41
Tosilato 5-{5-[(endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-iloxi]-pirazin-2-il)-1-H-indol
Ejemplo 41A
5-Bromo-pirazin-2-ilamina
A la solución de 2-aminopirazina (Aldrich, 4,75 g, 50 mmol) en MeCN anhidro (Aldrich, 50 ml) se le añadió lentamente la solución de N-bromosuccinimida (Aldrich, 8,90 g, 50 mmol) en MeCN (anhidro, 50 ml) a 0-10 ºC. Después, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente y se inactivó con Na2S2O3 saturado (5,0 ml). La mezcla se concentró y el residuo se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Los extractos combinados se concentraron y el compuesto del título se purificó por cromatografía (SiO2, EtOAc/hexano = 1/1, v. Rf = 0,50). RMN 1H (300 MHz, CDCI3) 8 7,77 (d, J = 1,36 Hz, 1 H), 8,09 (d, J = 1,36 Hz, 1 H) ppm; m/z 174 (M+H)+, 174 (M+H)+.
Ejemplo 41B
5-Bromo-2-yodopirazina
En una atmósfera de N2, a la mezcla del producto del Ejemplo 41A (7,50 g, 43 mmol) en DME (anhidro, Aldrich, 200 ml) se le añadió CsI (Aldrich, 11,20 g, 43 mmol), yodo (Aldrich, 5,52 g, 21,6 mmol), Cul (Stream, 2,52 g, 13,2 mmol) y nitrito de isoamilo (34,8 ml, 259,2 mmol) a temperatura ambiente. Después, se calentó a 60 ºC y se agitó durante 30 min hasta que dejó de observarse desprendimiento de gas. Después de que se enfriara a temperatura ambiente, las mezclas oscuras se vertieron en un matraz que contenía EtOAc (200 ml) y NH4CI saturado (200 ml), se agitaron durante 10 min. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 1000 ml). La solución orgánica combinada se lavó con 5% de Na2S2O3 acuoso (2 x 50 ml) y salmuera (50 ml) y se secó sobre MgSO4. Los agentes de secado se retiraron por filtración y la solución orgánica se concentró para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (300 MHz, CDCI3) 8 8,50 (d, J = 1,36 Hz, 1 H), 8,62 (d, J = 1,36 Hz, 1 H) ppm; m/z 284 (M+H)+, 286 (M+H)+.
Ejemplo 41C
(endo)-3-(5-Yodo-pirazin-2-iloxi)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2,1]octano
En una atmósfera de N2, la mezcla de (endo)-tropina (Aldrich, 1,54 g, 11 mmol) se trató con t-butóxido potásico (Aldrich, 0,96 g, 10 mmol) en THF (anhidro, Aldrich, 50 ml) a temperatura ambiente durante 1 h. El producto del Ejemplo 41B (2,85 g, 10,0 mmol) y se añadió. La mezcla de color pardo resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas y se inactivó con agua (5 ml). La mezcla se concentró y el residuo se purificó por cromatografía (150 g, SiO2, EtOAc:MeOH:NH3-H2O, 90:10:1, Rf. 0,20) para dar el compuesto del título. RMN 1H (300 MHz, CD3OD) 8 2,16 -2,60 (m, 8 H), 2,84 (s, 3 H), 3,78 -4,05 (m, 2 H), 5,17 -5,40 (m, 1 H), 8,14 (d, J = 1,36 Hz, 1 H), 8,42 (d, J = 1,36 Hz, 1 H) ppm; MS (DCI/NH3) m/z 346 (M+H)+.
Ejemplo 41D
5-{5-[(endo)-8-Metil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-iloxil-pirazin-2-il]-1H-indol
El producto del Ejemplo 41C (200 mg, 0,58 mmol), se acopló con ácido 5-indolilborónico (Rsycor, 143,3 mg, 0,89 mmol) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 9B para proporcionar el producto del título. RMN 1H (300 MHz, CD3OD) 8 1,94 -2,05 (m, 2 H), 2,07 -2,29 (m, 6 H), 2,34 (s, 3 H), 3,15 -3,27 (m, 2 H), 5,29 (t, J = 5,09 Hz, 1 H), 6,53 (d, J = 2,37 Hz, 1 H), 7,27 (d, J = 3,39 Hz, 1 H), 7,47 (d, J = 8,48 Hz, 1 H), 7,68 (dd, J = 8,48,1,70 Hz, 1 H), 8,11 (s, 1 H), 8,17 (d, J = 1,70 Hz, 1 H), 8,58 (d, J = 1,36 Hz, 1 H) ppm. MS (DCI/NH3) m/z 335 (M+H)+.
Ejemplo 41E
Tosilato de 5-{5-[(endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-iloxi]pirazin-2-il}-1H-indol
El producto del Ejemplo 41D (90 mg, 0,27 mmol) se trató con ácido p-toluenosulfónico monohidrato TsOH-H2O (Aldrich, 57 mg, 0,3 mmol) en EtOAc/EtOH (v. 4:1, 5 ml) a temperatura ambiente durante 10 horas. La mezcla se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (300 MHz, CD3OD) 8 2,36 (s, 3 H), 2,38 -2,48 (m, 4 H), 2,48 -2,61 (m, 4 H), 2,84 (s, 3 H), 3,84 -4,05 (m, 2 H), 5,41 (t, J = 4,41 Hz, 1 H), 7,23 (d, J = 7,80 Hz, 2 H), 7,30 (s, 1 H), 7,49 (d, J = 8,48 Hz, 1 H), 7,65 -7,77 (m, 4 H), 8,13 (d, J = 1,70 Hz, 1 H), 8,29 (s, 1 H) ppm. MS (DCI/NH3): m/z 335 (M+H)+. Anal. Calculado para C20H22N4O-1,38 C7H8SO3·0,80 H2O: C, 60,74; H, 5,95; N, 9,55. Encontrado: C, 61,00; H, 5,63; N, 9,17.
Ejemplo 42
Bistosilato de 4-{5-[(endo)-8-Metil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-iloxi]-pirazin-2-il}-1H-indol
Ejemplo 42A
4-{5-[(ef7do)-8-Metil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-iloxil-pirazin-2-il}-1H-indol
El producto del Ejemplo 41C (200 mg, 0,58 mmol), se acopló con ácido 4-indolilborónico (Apollo, 143,3 mg, 0,89 mmol) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 9B para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (300 MHz, CD3OD) 8 1,97 -2,06 (m, 2 H), 2,08 -2,30 (m, 6 H), 2,34 (s, 3 H), 3,16 -3,28 (m, 2 H), 5,33 (t, J = 5,09 Hz, 1 H), 6,82 (d, J = 3,39 Hz, 1 H), 7,22 (t, J = 7,50 Hz, 1 H), 7,34 (d, J = 3,05 Hz, 1 H), 7,40 (d, J = 7,46 Hz, 1 H), 7,47 (d, J = 8,14 Hz, 1 H), 8,27 (d, J = 1,36 Hz, 1 H), 8,61 (d, J = 1,36 Hz, 1 H) ppm. MS (DCI/NH3) m/z 335 (M+H)+.
Ejemplo 42B
Bistosilato de 4-{5-[(endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-iloxi]-pirazin-2-il}-1H-indol
El producto del Ejemplo 42A (40 mg, 0,12 mmol) se trató con ácido p-toluenosulfónico monohidrato TsOH-H2O (Aldrich, 27 mg, 0,15 mmol) en EtOAc/EtOH (v. 4:1, 5 ml) a temperatura ambiente durante 10 horas. La mezcla se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (300 MHz, CD3OD) 8 2,36 (s, 6 H) 2,40-2,48 (m, 4 H), 2,50 -2,64 (m, 2 H), 2,85 (s, 3 H), 3,87 -4,04 (m, 2 H), 5,26 -5,63 (m, 1 H), 7,19 -7,29 (m, 6 H), 7,35 (s, 1 H), 7,42 (d, J = 6,44 Hz, 1 H), 7,49 (d, J = 8,14 Hz, 1 H), 7,71 (d, J = 8,48 Hz, 4 H), 8,38 (d, J = 1,36 Hz, 1 H), 8,68 (d, J = 1,36 Hz, 1 H) ppm. MS (DCI/NH3): m/z 335 (M+H)+. Anal. Calculado para C20H22N4O-2,00 C7H8SO30,50 H2O: C, 59,37; H, 5,71; N, 8,15. Encontrado: C, 59,56; H, 6,10; N, 8,17.
Ejemplo 43
Tosilato de 6-{5-[(endo)-8-Metil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-iloxi]-pirazin-2-il}-1H-indol
Ejemplo 43A
6-{5-[(endo)-8-Metil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-iloxil-pirazin-2-il}-1H-indol
El producto del Ejemplo 41C (200 mg, 0,58 mmol), se acopló con ácido 6-indolilborónico (Frontier Scientific, 143,3 mg, 0,89 mmol) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 9B para proporcionar el producto del título. RMN 1H (300 MHz, CD3OD) 8 1,93 -2,05 (m, 2 H), 2,08 -2,28 (m, 6 H), 2,33 (s, 3 H), 3-13 -3,26 (m, 2 H), 5,29 (t, J = 4,92 Hz, 1 H), 6,47 (d, J = 3,05 Hz, 1 H), 7,30 (d, J = 3,39 Hz, 1 H), 7,54-7,68 (m, 2 H), 7,96 (s, 1 H), 8,19 (d, J = 1,36 Hz, 1 H), 8,60 (d, J = 1,36 Hz, 1 H) ppm. MS (DCI/NH3) m/z 335 (M+H)+.
Ejemplo 43B
Tosilato de 6-{5-[(endo)-8-Metil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-iloxi]-pirazin-2-il}-1H-indol
El producto del Ejemplo 43A (80 mg, 0,24 mmol) se trató con ácido p-toluenosulfónico monohidrato TsOH-H2O (Aldrich, 57 mg, 0,30 mmol) en EtOAc/EtOH (v. 4:1, 5 ml) a temperatura ambiente durante 10 horas. La mezcla se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (300 MHz, CD3OD) 8 2,36 (s, 3 H), 2,37 -2,48 (m, 6 H), 2,47 -2,63 (m, 2 H), 2,84 (s, 3 H), 3,83 -4,02 (m, 2 H), 5,27 -5,50 (m, 1 H), 6,48 (d, J = 2,37 Hz, 1 H), 7,32 (t, J = 1,70 Hz, 1 H), 7,53 -7,67 (m, 2 H), 7,71 (d, J = 8,14 Hz, 2 H), 7,99 (s, 1 H), 8,29 (d, J = 1,36 Hz, 1 H), 8,64 (d, J = 1,36 Hz, 1 H) ppm. MS (DCI/NH3): m/z 335 (M+H)+. Anal. Calculado para C20H22N4O-1,15 C7H8S03-0,75 H2O: C, 61,71; H, 6,04; N, 10,26. Encontrado: C, 61,74; H, 5,72; N, 9,87.
Ejemplo 44
Trifluoroacetato de [6-(1H-indol-6-il)-pirazin-3-il]-[(endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-il]-amina
El producto del Ejemplo 20A (139 mg, 0,55 mmol) se acopló con ácido indolo-6-borónico (Frontier Scientific, 165 mg, 1,02 mmol) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 8 para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (300 MHz, CD3OD) 8 2,18-2,63 (m, 8 H) 2,84 (s, 3 H) 3,82 (t, J = 6,10 Hz, 1 H) 3,96 (s, 2 H) 6,57 (dd, J = 3,05, 0,68 Hz, 1 H) 7,41 -7,47 (m, 2 H) 7,74 -7,93 (m, 4 H) 8,10 (d, J = 9,16 Hz, 1 H) ppm. MS (DCI/NHg): m/z 333 (M+H)+. Anal. Calculado para C21 H24N4-2,45 CF3CO2H: C, 50,85; H, 4,36; N, 9,16. Encontrado: C, 50,72; H, 4,43; N, 9,25.
Ejemplo 45
Trifluoroacetato de 5-{6-[(endo)-9-metil-9-azabiciclo[3,3,11nonan-3-iloxilpiridazin-3-il}-1H-indol Ejemplo 45A
(endo)-9-Metil-9-azabiciclo[3,3,11nonan-3-ol
Se preparó (endo)-9-metil-9-azabiciclo[3,3,1]nonan-3-ol de acuerdo con el procedimiento que se describe en el documento WO 03062235. RMN 1H (300 MHz, CD3OD) 8 1,22 -1,32 (m, 2 H), 1,35 -1,47 (m, 3 H), 1,98 (tt, J = 13,60, 5,21 Hz, 2 H), 2,30 -2,56 (m, 6 H), 2,87 -2,96 (m, 2 H), 4,04 -4,15 (m, 1 H) ppm. MS (DCI/NH3): m/z 156 (M+H)+.
Ejemplo 45B
(endo)-3-(6-Cloropiridazin-3-iloxi)-9-metil-9-azabiciclo[3,3,1]nonano
El producto del Ejemplo 45A ( 467 mg, 3,0 mmol) se acopló con 3,6-dicloropiridazina (614 mg, 3,3 mmol) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 A. RMN 1H (300 MHz, CD3OD) 8 1,59 (ddd, J = 14,41, 6,27, 6,10 Hz, 1 H), 1,77 (dd, J = 14,92, 5,76 Hz, 2 H), 2,06 -2,28 (m, 4 H), 2,52 -2,82 (m, 3 H), 2,90 (s, 3 H), 3,51 (t, J = 5,76 Hz, 2 H), 5,55 (tt, J = 6,91, 1,74 Hz, 1 H), 7,26 (d, J = 9,16 Hz, 1 H), 7,69 (d, J = 9,16 Hz, 1 H) ppm. MS (DCI/NH3): m/z 268 (M+H)+.
Ejemplo 45C
Trifluoroacetato de 5-{6-[(endo)-9-metil-9-azabiciclo[3,3,1lnonan-3-iloxilpiridazin-3-il}-1H-indol
El producto del ejemplo 45B (145 mg, 0,54 mmol) se acopló con ácido indolo-5-borónico (Ryscor, 165 mg, 1,02 mmol) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1B para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (300 MHz, CD3OD) 8 1,57 -1,81 (m, 2 H) 1,95 -2,47 (m, 5 H) 2,67 -2,92 (m, 3 H) 2,98 -3,06 (m, 3 H) 3,65 (t, J = 5,09 Hz, 2 H) 5,61 (t, J = 6,95 Hz, 1 H) 6,59 (d, J = 3,05 Hz, 1 H) 7,34 (d, J = 3,05 Hz, 1 H) 7,37 -7,43 (m, 1 H) 7,55 (d, J = 8,48 Hz, 1 H) 7,74 (dd, J = 8,65, 1,86 Hz, 1 H) 8,18 (d, J = 1,70 Hz, 1 H) 8,20 -8,27 (m, 1 H) ppm. MS (DCI/NH3): m/z 349 (M+H)+. Anal. Calculado para C21 H24N4O-2,10 CF3CO2H: C, 51,48; H, 4,47; N, 9,53. Encontrado: C, 51,31; H, 4,33; N, 9,36.
Ejemplo 46
Trifluoroacetato (endo)-3-[6-(benzo[b1tiofen-5-il)piridazin-3-iloxi]-9-metil-9-azabiciclo[3,3,1]nonano
El producto del Ejemplo 45B (145 mg, 0,54 mmol) se acopló con el producto del 10A (280 mg, 1,02 mmol) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1B para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (300 MHz, CD3OD) 8 1,56 -1,81 (m, 2 H), 1,94 -2,48 (m, 5 H), 2,68 -2,92 (m, 3 H), 2,98 -3,08 (m, 3 H), 3,65 (t, J = 5,09 Hz, 2 H), 5,66 (t, J = 6,95 Hz, 1 H), 7,34 (d, J = 9,16 Hz, 1 H), 7,50 (d, J = 5,76 Hz, 1 H), 7,68 (d, J = 5,76 Hz, 1 H), 7,96 -8,02 (m, 1 H), 8,04 -8,10 (m, 1 H), 8,20 (d, J = 9,49 Hz, 1 H), 8,45 (d, J = 1,36 Hz, 1 H) ppm. MS (DCI/NH3): m/z 366 (M+H)+. Anal. Calculado para C21H23N3OS-1,13 CF3CO2H: C, 56,51; H, 4,92; N, 8,50. Encontrado: C, 56,56; H, 4,75; N, 8,44.
Ejemplo 47
Bistosilato de 5-{5-[(endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-iloxi]-pirazin-2-il}-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
Ejemplo 47A
5-(4,4,5,5-Tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
Se acopló 5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (Chemgenx, 0,90 g, 4,57 mmol) con bis(pinacolato)diboro (Aldrich, 1,27 g, 5,0 mmol) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 10A. RMN 1H (300 MHz, CDCI3) 8 1,37 (s, 12H) 6,52 (d, J = 3,73 Hz, 1 H), 7,38 (d, J = 3,73 Hz, 1 H), 8,34 (d, J = 1,36 Hz, 1 H), 8,49 (d, J = 1,70 Hz, 1 H) ppm; m/z 245 (M+H)+.
Ejemplo 47B
Tosilato de 5-{5-[(endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-iloxi]-pirazin-2-il}-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
El producto del Ejemplo 41C (207 mg, 0,60 mmol), se acopló con el producto del Ejemplo 47A (200,0 mg, 0,82 mmol) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 10B. RMN 1H (300 MHz, CD3OD) 5 1,98 -2,09 (m, 2 H), 2,10 2,32 (m, 6 H), 2,40 (s, 3 H), 5,32 (t, J = 5,09 Hz, 1 H), 6,58 (d, J = 3,39 Hz, 1 H), 7,44 (d, J = 3,73 Hz, 1 H), 8,25 (d, J = 1,36 Hz, 1 H), 8,53 (d, J = 2,03 Hz, 1 H), 8,65 (d, J = 1,36 Hz, 1 H), 8,78 (d, J = 2,03 Hz, 1 H) ppm. MS (DCI/NH3) m/z 336 (M+H)+.
Ejemplo 47C Bistosilato de 5-{5-[(endo)-8-Metil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-iloxil-pirazin-2-il}1H-pirrolo[2,3-b]piridina
El producto del Ejemplo 47B (90 mg, 0,27 mmol) se trató con ácido p-toluenosulfónico monohidrato TsOH-H2O (Aldrich, 95 mg, 0,5 mmol) en EtOAc/EtOH (v. 4:1,10 ml) a temperatura ambiente durante 10 horas. La mezcla se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (300 MHz, CD3OD) 8 2,35 (s, 6H), 2,38 -2,45 (m, 2 H), 2,45 -2,61 (m, 6 H), 2,85 (s, 3 H), 3,85 -4,07 (m, 2 H), 5,46 (t, J = 4,75 Hz, 1 H), 6,97 (d, J = 3,39 Hz, 1 H), 7,22 (d, J = 7,80 Hz, 4 H) 7,70 (d, J = 8,14 Hz, 4 H), 7,76 (d, J = 3,73 Hz, 1 H), 8,42 (d, J = 1,36 Hz, 1 H), 8,85 (d, J = 1,36 Hz, 1 H), 9,04 (d, J = 1,70 Hz, 1 H), 9,27 (d, J = 1,70 Hz, 1 H) ppm. MS (DCI/NH3): m/z 336 (M+H)+. Anal. Calculado para C19H21N5O·2,17 C7H8SO3-1,00 H2O: C, 56,48; H, 5,59; N, 9,63. Encontrado: C, 56,48; H, 5,37; N, 9,67.
Ejemplo 48
Bistosilato de 5-{5-[(exo)-8-Metil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-iloxil-pirazin-2-il}1H-pirrolo[2,3-b]piridina
Ejemplo 48A
5-{5-[(exo)-8-Metil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-iloxil-pirazin-2-il}-1H-pirrlo[2,3-b]piridina
El producto del Ejemplo 11A (152 mg, 0,60 mmol), se acopló con el producto del Ejemplo 47A (200,0 mg, 0,82 mmol) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 9B. RMN 1H (300 MHz, CD3OD) 8 1,76 -1,92 (m, 4 H), 2,06 2,20 (m, 4 H), 2,36 (s, 3 H), 3,18 -3,31 (m, 2 H), 4,64 -4,79 (m, 1 H), 6,57 (d, J = 3,39 Hz, 1 H), 7,43 (d, J = 3,73 Hz, 1 H), 7,81 (d, J = 8,82 Hz, 1 H), 8,29 (d, J = 3,05 Hz, 1 H), 8,45 (d, J = 2,03 Hz, 1 H), 8,72 (d, J = 2,03 Hz, 1 H) ppm. MS (DCI/NH3) m/z 335 (M+H)+.
Ejemplo 48B
Bistosilato de 5-{5-[(exo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-iloxi]-pirazin-2-il}1H-pirrolo[2,3-b]piridina
El producto del Ejemplo 48A (100 mg, 0,30 mmol) se trató con ácido p-toluenosulfónico monohidrato TsOH-H2O (Aldrich, 95 mg, 0,5 mmol) en EtOAc/EtOH (v. 4:1,10 ml) a temperatura ambiente durante 10 horas. La mezcla se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (300 MHz, CD3OD) 8 2,18 -2,47 (m, 2 H), 2,15-2,40 (m, 10H), 2,46 -2,60 (m, 2 H), 2,85 (s, 3 H), 3,99 -4,06 (m, 2 H), 4,95 -5,19 (m, 1 H), 6,83 (d, J = 3,39 Hz, 1 H), 7,22 (d, J = 8,14 Hz, 4 H), 7,66 (d, J = 3,39 Hz, 1 H), 7,70 (d, J = 8,48 Hz, 4 H), 8,09 (d, J = 8,82 Hz, 1 H), 8,48 (d, J = 2,71 Hz, 1 H), 8,87 (d, J = 2,03 Hz, 1 H), 8,91 (d, J = 2,03 Hz, 1 H) ppm. MS (DCI/NH3): m/z 335 (M+H)+. Anal. Calculado para C20H22N4O·2,14 C7H8SO3-0,50 H2O: C, 59,01; H, 5,68; N, 7,87. Encontrado: C, 58,88; H, 5,63; N, 7,47.
Ejemplo 49
tri(clorhidrato) de 5-{5-[(exo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-iloxi]-pirazin-3-il}1H-indol
Ejemplo 49A
(exo)-3-(5-Cloro-piridin-3-iloxi)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2,1]loctano
Se acopló (endo)-tropina (Aldrich, 0,56 g, 4,0 mmol) con 3-cloro-5-hidroxipiridina (Aldrich, 0,26 g, 2,0 mmol), en presencia de DIAD (azadicarboxilato de di-isopropilo, Aldrich, 0,81 g, 4,0 mmol) y Ph3P (Aldrich, 1,14 g, 4,0 mmol) en THF (anhidro, Aldrich, 20 ml) a temperatura ambiente durante dos días. La mezcla de reacción se concentró. El producto del título se purificó por cromatografía (SiO2, CH2CI2 : MeOH: NH3-H2O, 90:10:1, Rf. 0,45). RMN 1H ( 300 MHz , CD3OD) 8 1,66 -1,91 (m, 4 H), 1,98 -2,19 (m, 4 H), 2,33 (s, 3 H), 3,22 -3,28 (m, 2 H), 4,58 -4,79 (m, 1 H), 7,49 (dd, J = 2,37, 1,70 Hz, 1 H), 8,11 (d, J = 1,70 Hz, 1 H), 8,15 (d, J = 2,37 Hz, 1 H) ppm. MS (DCI/NH3) m/z 255 (M+H)+, 253 (M+H)+.
Ejemplo 49B
5-{5-[(exo)-8-Metil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-iloxi]-piridin-3-il}-1H-indol
En una atmósfera de N2, la mezcla del producto del Ejemplo 49A (250 mg, 1,00 mmol) se acopló con ácido 5indolilborónico (Rsycor, 240,0 mg, 1,50 mmol) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 9B. RMN 1H (300 MHz, CD3OD) 8 1,71 -1,92 (m, 4 H), 2,02 -2,21 (m, 4 H), 2,34 (s, 3 H), 3,23 -3,30 (m, 2 H), 4,63 -4,80 (m, 1 H), 6,54 (d, J = 3,05 Hz, 1 H), 7,29 (d, J = 3,39 Hz, 1 H), 7,38 (dd, J = 8,48, 2,03 Hz, 1 H), 7,47 -7,53 (m, 1 H), 7,58 -7,64 (m, 1 H), 7,83 (d, J = 1,36 Hz, 1 H), 8,15 (d, J = 2,71 Hz, 1 H), 8,39 (d, J = 1,70 Hz, 1 H) ppm. MS (DCI/NH3) m/z 334 (M+H)+.
Ejemplo 49C
Tri(clorhidrato) de 5-{5-[(exo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-iloxil-pirazin-2-il}-1H-indol
El producto del Ejemplo 49B (90 mg, 0,27 mmol) se trató con HCI (Aldrich, 4 M en dioxano, 0,25 ml, 1,0 mmol) en 'PiOAc/'PrOH (v. 4:1, 5 ml) a temperatura ambiente durante 2 horas para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (300 MHz, CD3OD) 8 2,01 -2,66 (m, 8 H), 2,83 (s, 3 H), 3,92 -4,09 (m, 2 H), 4,98 -5,15 (m, 1 H), 6,61 (d, J = 3,05 Hz, 1 H), 7,33 -7,40 (m, 1 H), 7,50 -7,63 (m, 2 H), 8,04 -8,10 (m, 2 H), 8,44 (d, J = 1,70 Hz, 1 H), 8,80 (s, 1 H) ppm. MS (DCI/NH3): m/z 334 (M+H)+. Anal. Calculado para C21H23N3O·3,00 HCI·4,60 H2O: C, 47,98; H, 6,14; N, 7,85. Encontrado: C, 47,62; H, 6,38; N, 7,62.
Ejemplo 50
Tosilato de 5-{5-[(exo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-iloxi]-pirazin-2-il}-1H-indol
Ejemplo 50A
(exo)-3-(5-Yodo-prazin-2-iloxi)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2,1]octano
En una atmósfera de N2, la mezcla de producto de 7C (0,42 g, 3,0 mmol) se trató con t-butóxido potásico (Aldrich, 0,32 g, 3,3 mmol) en THF (anhidro, Aldrich, 50 ml) a temperatura ambiente durante 1 hora. El producto del Ejemplo 41B (1,00 g, 3,5 mmol) y se añadió. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas y se inactivó con agua (5 ml). La mezcla se concentró y el residuo se purificó por cromatografía (150 g, SiO2, EtOAc:MeOH:NH3-H2O, 90:10:1, Rf. 0,40) para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (300 MHz, CD3OD) 8 1,90 -2,25 (m, 4 H), 2,31 2,60 (m, 4 H), 2,84 (s, 3 H), 3,94 -4,11 (m, 2 H), 5,32 -5,57 (m, 1 H), 8,06 (d, J = 1,36 Hz, 1 H), 8,42 (d, J = 1,36 Hz, 1 H) ppm; MS (DCI/NH3) m/z 346 (M+H)+.
Ejemplo 50B
5-{5-[(exo)-8-Metil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-iloxi]-pirazin-2-il}-1H-indol
El producto del Ejemplo 50A (200 mg, 0,58 mmol), se acopló con ácido 5-indolilborónico (Rsycor, 143,3 mg, 0,89 mmol) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 9B. RMN 1H (300 MHz, CD3OD) 8 1,95 -2,17 (m, 2 H), 2,16 2,31 (m, 2 H), 2,36 -2,47 (m, 2 H), 2,48 -2,67 (m, 2 H), 2,85 (s, 3 H), 3,90 -4,17 (m, 1 H), 5,36 -5,69 (m, 1 H), 6,53 (d, J = 3,39 Hz, 1 H), 7,29 (d, J = 3,05 Hz, 1 H), 7,48 (d, J = 8,48 Hz, 1 H) 7,69 (dd, J = 8,48,1,70 Hz, 1H), 8,13 (s, 1 H) 8,20 (d, J = 1,36 Hz, 1 H), 8,62 (d, J = 1,36 Hz, 1 H) ppm. MS (DCI/NH3) m/z 335 (M+H)+.
Ejemplo 50C
Tosilato de 5-{5-[(exo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-iloxi]-pirazin-2-il}-1H-indol
El producto del Ejemplo 50B (170 mg, 0,50 mmol) se trató con ácido p-toluenosulfónico monohidrato TsOH-H2O (Aldrich, 100 mg, 0,51 mmol) en EtOAc/EtOH (v. 4:1,5 ml) a temperatura ambiente durante 10 horas. La mezcla se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (300 MHz, CD3OD) 8 2,01 -2,15 (m, 2 H), 2,16 -2,30 (m, 2 H), 2,36 (s, 3 H), 2,39 -2,49 (m, 2 H), 2,52 -2,67 (m, 2 H), 2,84 (s, 3 H), 3,96 -4,13 (m, 2 H), 5,43 -5,70 (m, 1 H), 7,23 (d, J = 8,14 Hz, 2 H), 7,30 (s, 1 H), 7,49 (d, J = 8,48 Hz, 1 H), 7,62 -7,75 (m, 4 H), 8,12 (s, 1 H), 8,22 (d, J = 1,36 Hz, 1 H), 8,68 (d, J = 1,36 Hz, 1 H) ppm. MS (DCI/NH3): m/z 335 (M+H)+.
Ejemplo 51
Tosilato de 4-{5-[(exo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-iloxi]-pirazin-2-il}-1H-indol
Ejemplo 51A
4-{5-[(exo)-8-Metil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-iloxil-pirazin-2-il}-1H-indol
El producto del Ejemplo 50A (200 mg, 0,58 mmol), se acopló con ácido 4-indolilborónico (Apollo, 143,3 mg, 0,89 mmol) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 9B. RMN 1H (300 MHz, CD3OD) 8 2,02 -2,28 (m, 4 H), 2,34 2,48 (m, 2 H), 2,50 -2,65 (m, 2 H), 2,86 (s, 3 H), 3,96 -4,07 (m, 2 H), 5,45 -5,68 (m, 1 H), 6,82 (d, J = 4,07 Hz, 1 H), 7,23 (t, J = 7,60 Hz 1 H), 7,35 (d, J = 3,39 Hz, 1 H), 7,41 (d, J = 6,44 Hz, 1 H), 7,48 (d, J = 8,14 Hz, 1 H), 8,29 (d, J = 1,36 Hz, 1H), 8,65 (d, J = 1,36 Hz, 1 H) ppm. MS (DCI/NH3) m/z 335 (M+H)+.
Ejemplo 51B
Tosilato 4-{5-[(exo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-iloxil-pirazin-2-il}-1H-indol
El producto del Ejemplo 51A (120 mg, 0,36 mmol) se trató con ácido p-toluenosulfónico monohidrato TsOH-H2O (Aldrich, 68 mg, 0,36 mmol) en EtOAc/EtOH (4:1 en v., 5 ml) a temperatura ambiente durante 10 horas. La mezcla se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (300 MHz, CD3OD) 8 2,02 -2,17 (m, 2H), 2,18 -2,32 (m, 2 H), 2,36 (s, 3 H), 2,38 -2,50 (m, 2 H), 2,52 -2,69 (m, 2 H), 2,85 (s, 3 H), 4,00 -4,11 (m, 2 H), 7,17 -7,28 (m, 1 H), 7,35 (s, 1 H), 7,42 (d, J = 7,12 Hz, 1 H), 7,49 (d, J = 8,14 Hz, 1 H), 7,70 (d, J = 8,14 Hz, 1 H), 8,30 (d, J = 1,70 Hz, 1 H), 8,67 (d, J = 1,36 Hz, 1 H) ppm. MS (DCI/NH3): m/z 335 (M+H)+.
Ejemplo 52
Tosilato de 6-{5-[(exo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-iloxil-pirazin-2-il}-1H-indol
Ejemplo 52A
6-{5-[(exo)-8-Metil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-iloxi]-pirazin-2-il}-1H-indol
El producto del Ejemplo 41C (200 mg, 0,58 mmol), se acopló con ácido 6-indolilborónico (Frontier Scientific, 143,3 mg, 0,89 mmol) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 9B. RMN 1H (300 MHz, CD3OD) 8 1,97 -2,16 (m, 2 H), 2,14 -2,26 (m, 2 H), 2,31 -2,65 (m, 4 H), 2,81 (s, 3 H), 3,84 -4,05 (m, 2 H), 5,33 -5,71 (m, 1 H), 6,47 (d, J = 3,05 Hz, 1 H), 7,31 (d, J = 3,05 Hz, 1 H), 7,48 -7,73 (m, 2 H), 7,99 (s, 1 H), 8,20 (d, J = 1,36 Hz, 1 H), 8,63 (d, J = 1,36 Hz, 1 H) ppm. MS (DCI/NH3) m/z 335 (M+H)+.
Ejemplo 52B
Tosilato de 6-{5-[(exo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-iloxi]-pirazin-2-il}-1H-indol
El producto del Ejemplo 52A (90 mg, 0,27 mmol) se trató con ácido p-toluenosulfónico monohidrato TsOH-H2O (Aldrich, 57 mg, 0,30 mmol) en EtOAc/EtOH (v. 4:1, 5 ml) a temperatura ambiente durante 10 horas. La mezcla se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (300 MHz, CD3OD) 8 2,01 -2,14 (m, 2 H), 2,16 -2,31 (m, 2 H), 2,36 (s, 3 H), 2,39 -2,51 (m, 2 H), 2,50 -2,65 (m, 2 H), 2,84 (s, 3 H), 3,98 -4,08 (m, 2 H), 5,41 -5,68 (m, 1 H), 6,48 (d, J = 2,37 Hz, 1 H), 7,23 (d, J = 7,80 Hz, 2 H), 7,32 (s, 1 H), 7,55 -7,67 (m, 2 H), 7,71 (d, J = 8,48 Hz, 2 H), 7,99 (s, 1 H), 8,22 (d, J = 1,36 Hz, 1 H), 8,65 (d, J = 1,36 Hz, 1 H) ppm. MS (DCI/NH3): m/z 335 (M+H)+.
Ejemplo 53
(endo)-N-(5-(1H-indol-5-il)piridin-3-il)-8-metil-8-azabicclo[3,2,1]octan-3-amina
Ejemplo 53A
(endo)-N-(5-Bromopiridin-3-il)-8-metil-8-azabiciclo[3,2,1]octan-3-amina
Se hizo reaccionar 8-metil-8-azabiciclo[3,2,1]octan-3-ona (Aldrich, 695 mg, 5,0 mmol) con bromopiridin-3-amina (950 mg, 5,5 mmol) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 20A para dar el compuesto del título (650 mg, rendimiento, 44%). RMN 1H (300 MHz, CD3OD) 8 1,54 -2,25 (m, 8 H), 2,29 (s, 3 H), 3,16 [s (ancho), 2 H], 3,50 (t, J = 6,61 Hz, 1 H), 7,08 (t, J = 2,20 Hz, 1 H), 7,79 (d, J = 70 Hz, 1 H), 7,85 (d, J = 2,37 Hz, 1 H) ppm; MS (DCI/NH3): m/z 298 (M+H)+, 296 (M+H)+.
Ejemplo 53B
p-Tosilato de (endo)-N-(5-(1H-indol-5-il)piridin-3-il)-8-metil-8-azabiciclo[3,2,1]octan-3-amina
El producto del Ejemplo 53A (150 mg, 0,5 mmol) se acopló con ácido indolo-5-borónico (Frontier, 150 mg, 0,93 mmol) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 9B para proporcionar la base libre del compuesto del título (82 mg, rendimiento, 50%), que se trató con ácido p-toluenosulfónico hidrato (Aldrich, 47 mg, 0,25 mmol) en EtOAc/EtOH (10:1 en v., 5 ml) a temperatura ambiente durante 16 horas. El precipitado se recogió y se secó para dar el compuesto del título (99,3 mg, rendimiento, 67,2%). RMN 1H (300 MHz, CD3OD) 8 2,15 -2,30 (m, 2 H), 2,30 2,42 (m, 5,5 H), 2,42 -2,63 (m, 4 H), 2,82 (s, 3 H), 3,81 (t, J = 5,9 Hz, 1 H), 3,93 [s (ancho), 2 H), 6,54 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,21 (d, J = 8,1 Hz, 3 H), 7,32 (d, J = 3,1 Hz, 1 H), 7,39 (dd, J = 8,4, 1,7 Hz, 1 H), 7,47 -7,59 (m, 2 H), 7,70 (d, J = 8,5 Hz, 3 H); 7,86 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 7,90 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 8,23 (d, J = 1,7 Hz, 1 H) ppm. MS DCI/NH3): m/z 333 (M+H)+. Anal. Calculado para C21H24N4-1,50C7H8O3S-1,20H2O: C, 61,78; H, 6,32; N, 9,15. Encontrado: C, 61,78; H, 6,19; N, 8,99.
Ejemplo 54
p-Tosilato de (endo)-N-(5-(1H-indol-4-il)piridin-3-il)-8-metil-8-azabiciclo[3,2,1]octan-3-amina
Ejemplo 54A
(endo)-N-(5-(1H-indol-4-il)piridin-3-il)-8-metil-8-azabiciclo[3,2,1]octan-3-amina
El producto del Ejemplo 53A (150 mg, 0,5 mmol) se acopló con ácido indolo-4-borónico (Frontier, 150 mg, 0,93 mmol) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 9B para proporcionar el compuesto del título (80 mg, rendimiento, 48%), RMN 1H (300 MHz, CD3OD) 8 1,78 -1,96 (m, 2 H), 2,05 -2,16 (m, 4 H), 2,17 -2,30 (m, 2 H), 2,33 (s, 3 H), 3,21 [s (ancho), 2 H], 3,63 (t, J = 6,8 Hz, 1 H), 6,57 (d, J = 3,4 Hz, 1 H), 7,08 (d, J = 7,1 Hz, 1 H), 7,15 -7,26 (m, 2 H), 7,31 (d, J = 3,1 Hz, 1 H), 7,42 (d, J = I.8 Hz, 1 H), 7,89 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 8,05 (d, JM .7 Hz, 1 H) ppm; MS DCI/NH3): m/z 3,33 (M+H)+.
Ejemplo 54B
p-Tosilato de (endo)-N-(5-(1H-indol-4-il)piridin-3-il)-8-metil-8-azabiciclo[3,2,1]octan-3-amina
El producto del Ejemplo 54A (80 mg, 0,24 mmol) se trató con ácido p-toluenosulfónico hidrato (Aldrich, 47 mg, 0,25 mmol) en EtOAc/EtOH (10:1 v., 5 ml) a temperatura ambiente durante 16 horas. El precipitado se recogió y se secó para dar el compuesto del título (85,3 mg, rendimiento, 58,5%). RMN 1H (300 MHz, CD3OD) 8 2,17 -2,31 (m, 2 H), 2,31 -2,41 (m, 5,8 H), 2,41 -2,60 (m, 4 H), 2,82 (s, 3 H), 3,79 (t, J = 5,9 Hz, 1 H), 3,93 [s (ancho), 2 H), 7,16 (dd, J = 7,5, 1,0 Hz, 1 H), 7,21-7,27 (m, 5,2 H), 7,37 (d, J = 3,1 Hz, 1 H), 7,50 (d, J = 8,1 Hz, 1,0 H), 7,62 -7,66 (m, 1,0 H), 7,70 (d, J = 8,1 Hz, 3,2 H), 7,99 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 8,24 (d, JM .4 Hz, 1 H) ppm. MS DCI/NH3): m/z 333 (M+H)+. Anal. Calculado para C21H24N4-1,60C7H8O3S·1,20 H2O: C, 61,43; H, 6,28; N, 8,90. Encontrado: C, 61,72; H, 6,26; N, 8,64.
Ejemplo 55
p-Tosilato de (endo)-N-(5-(1H-indol-6-il)piridin-3-il)-8-metil-8-azabiciclo[3,2,1]octan-3-amina
Ejemplo 55A
(endo)-N-(5-(1H-indol-6-il)piridin-3-il)-8-metil-8-azabiciclo[3,2,1]octan-3-amina
El producto del Ejemplo 53A (150 mg, 0,5 mmol) se acopló con ácido indolo-6-borónico (Frontier, 150 mg, 0,93 mmol) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 9B para proporcionar la base libre del compuesto del título (102 mg, rendimiento, 60%). RMN 1H (300 MHz, CD3OD) 8 1,80 -1,98 (m, 2 H), 2,06-2,19 (m, 4 H), 2,19-2,32 (m, 2 H), 2,35 (s, 3 H), 3,24 [s (ancho), 2 H), 3,64 (t, J = 6,8 Hz, 1 H), 6,47 (d, J = 3,4 Hz, 1 H), 7,16 -7,21 (m, 1 H), 7,22 -7,34 (m, 2 H), 7,57 -7,67 (m, 2 H), 7,83 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 8,06 (d, J = 2,0 Hz, 1 H) ppm; MS DCI/NH3): m/z 333 (M+H)+.
Ejemplo 55B
p-Tosilato de (endo)-N-(5-(1H-indol-6il)piridin-3-il)-8-metil-8-azabiciclo[3,2,1]octan-3-amina
El producto del Ejemplo 55A (102 mg, 0,3 mmol) se trató con ácido p-toluenosulfónico hidrato (Aldrich, 57 mg, 0,30 mmol) en EtOAc/EtOH (10:1 v., 5 ml) a temperatura ambiente durante 16 horas. El precipitado se recogió y se secó para dar el compuesto del título (1,37,2 mg, rendimiento, 59,4%). RMN 1H (300 MHz, CD3OD) 2,16 -2,64 (m, 12,2 H), 2,82 (s, 3 H), 3,78 (t, J = 6,3 Hz, 1 H), 3,92 [s (ancho), 2 H), 6,48 (d, J = 4,1 Hz, 1 H), 7,22 (d, J = 1,8 Hz, 2,8 H), 7,27 (dd, J = 8,1, 1,7 Hz, 1 H), 7,30 (d, J = 3,1 Hz, 1 H), 7,31 -7,34 (m, 1 H), 7,61 -7,66 (m, 2 H), 7,70 (d, J = 8,1 Hz, 2,8 H), 7,88 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 8,17 (d, J = 1,7 Hz, 1 H) ppm. MS DCI/NH3): m/z 333 (M+H)+. Anal. Calculado para C21H24N4·1,40 C7H8O3S· 0,70 H2O: C, 63,11; H, 6,29; N, 9,56. Encontrado: C, 63,17; H, 6,61; N, 9,43.
Ejemplo 56
Fumarato de (endo)-N-{5-[2-(trifluorometil)-1H-indol-5-il]piridin-3-il}-8-metil-8-azabiciclo[3,2,1]octan-3-amina
El producto del Ejemplo 9A (110 mg, 0,4 mmol) se acopló con el producto del Ejemplo 7 A (300 mg, 0,97 mmol) de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 9B para proporcionar la base libre del compuesto del título (38 mg, rendimiento, 22,5%) que después (38 mg,0,09 mmol) se trató con ácido fumárico (12 mg, 0,1 mmol) en EtOAc/EtOH (10:1 v., 5 ml) a temperatura ambiente durante 16 horas. El precipitado se filtró y se secó para dar el compuesto del título (50,4 mg, rendimiento, 99%). RMN 1H (300 MHz, CD3OD) 8 2,28 -2,37 (m, 4H), 2,42-2,57 (m, 4 H), 2,84 (s, 3 H), 3,02 [s(ancho), 2 H], 4,80-4,90 (m, 1 H) 6,72 (s, 2,6 H), 6,97 (s, 1 H), 7,47 -7,57 (m, 2 H), 7,85 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 8,17 (s, 1 H) 8,30 (s, 1 H) ppm. MS DCI/NH3): m/z 402 (M+H)+. Anal. Calculado para C22H22F3N4O1,30 C4O4H4: C, 59,15; H, 4,96; N, 7,61. Encontrado: C, 59,29; H, 5,07; N, 7,37.
Ejemplo 57
Tosilato de 5-{5-[(endo)-8-Metil-8-azabiciclo[3,2,1]octan-3-iloxi]piridin-2-il}-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
Ejemplo 57A
5-{5-[(endo)-8-Metil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-iloxil-piridin-2-il}-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
El producto del Ejemplo 9A (200 mg, 0,80 mmol), se acopló con el producto del Ejemplo 47A (244,0 mg, 1,0 mmol) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 9B para proporcionar el compuesto del título (190 mg, rendimiento, 71%) RMN 1H (300 MHz, CD3OD) 8 1,93 -2,27 (m, 8 H), 2,33 (s, 3 H), 3,20 [s (ancho), 2 H], 4,69 (t, J = 5,1 Hz, 1 H), 6,57 (d, J = 3,4 Hz, 1 H), 7,39 -7,48 (m, 2 H), 7,83 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 8,25 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 8,46 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 8,73 (d, J = 2,4 Hz, 1 H) ppm. MS (DCI/NH3) m/z 335 (M+H)+.
Ejemplo 57B
Tosilato de 5-{5-[(endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-iloxil-piridin-2-il}-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
El producto del Ejemplo 48A (80 mg, 0,24 mmol) se trató con ácido p-toluenosulfónico monohidrato TsOH-H2O (Aldrich, 57 mg, 0,3 mmol) en EtOAc/EtOH (4:1 en v.,10 ml) a temperatura ambiente durante 10 horas. El sólido precipitado se filtró y se secó para proporcionar el compuesto del título (100 mg, rendimiento, 79,6%). RMN 1H (300 MHz, CD3OD) 8 2,27 -2,69 (m, 11 H), 2,84 (s, 3 H), 3,84 -4,08 (m, 2 H), 4,84 -4,94 (m, 1 H), 6,62 (d, J = 3,4 Hz, 1 H), 7,23 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 7,47 (d, J = 3,7 Hz, 1 H), 7,56 (dd, J = 8,8, 3,1 Hz, 1 H), 7,71 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 7,92 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 8,36 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 8,56 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 8,77 (d, J = 2,0 Hz, 1 H) ppm. MS (DCI/NH3): m/z 335 (M+H)+. Anal. Calculado para C20H22N4O 1,10 C7H8SO3-0,80 H2O: C, 61,81; H, 6,07; N, 10,41. Encontrado: C, 62,15; H, 5,92; N, 10,05.
Ejemplo 58
Bis(ácido clorhídrico) de 5-{5-[(encio)-8-metil-8-azabiciclo[3,2,1]octan-3-iloxilpiridin-2-il}indolin-2-ona
Ejemplo 58A
5-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)indolin-2-ona
En una atmósfera de N2, 5-bromoindolin-2-ona (Aldrich, 2,11 g, 10,0 mmol) se acopló con bis(pinacolato)doboro (Frontier Scientific, 3,05 g, 12 mmol) en presencia de KOAc (Aldrich, 1,50 g, 15,0 mmol) en una atmosfera del catalizador de PdCl2(dppf) CH2CI2 (Aldrich, 163 mg, 0,2 mmol) en dioxano anhidro (Aldrich, 50 ml) a 85 ºC durante 15 horas. Después de que se completara la reacción, se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc (100 ml). Después, la mezcla se lavó con salmuera (2 x 10 ml) y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc/hexanos, 1:1 en v., Rf = 0,5) para proporcionar el compuesto del título (2,43 g, rendimiento, 93,8%) RMN 1H (300 MHz, CD3OD) 8 1,24 (s, 12 H), 3,51 (s, 2 H), 6,88 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,52 -7,75 (m, 2 H) ppm. MS (DCI/NH3): m/z 260 (M+H)+.
Ejemplo 58B
5-{5-[(encio)-8-Metil-8-azabiciclo[3,2,1]octan-3-iloxilpiridin-2-il}indolin-2-ona
El producto del Ejemplo 9A (200 mg, 0,80 mmol), se acopló con el producto del Ejemplo 58A (260 mg, 1,0 mmol) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 9B. para proporcionar el compuesto del título (130 mg, rendimiento, 46,4%). RMN 1H (300 MHz, CD3OD) 8 1,93 -2,04 (m, 2 H), 2,06 -2,15 (m, J = 2,4 Hz, 4 H), 2,14 -2,25 (m, 2 H), 2,33 (s, 3 H), 3,20 [s (ancho), 2 H], 4,67 (t, J = 5,1 Hz, 1 H), 6,96 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,38 (dd, J = 8,8, 3,1 Hz, 1 H), 7,69 7,80 (m, 3 H), 8,18 (d, J = 3,1 Hz, 1 H) ppm. MS (DCI/NH3) m/z 350 (M+H)+.
Ejemplo 58C
Bis(ácido clorhídrico) 5-{5-[(endo)-8-metil-8-azabiciclo[3,2,1]octan-3-iloxilpiridin-2-il}indolin-2-ona
El producto del Ejemplo 48A (80 mg, 0,24 mmol) se trató con ácido p-toluenosulfónico monohidrato TsOH-H2O (Aldrich, 57 mg, 0,3 mmol) en EtOAc/EtOH (4:1 v.,10 ml) a temperatura ambiente durante 10 horas. El sólido precipitado se filtró y se secó para proporcionar el compuesto del título (100 mg, rendimiento, 79,6%). RMN 1H (300 MHz, CD3OD) 8 2,31 -2,67 (m, 8 H), 2,85 (s, 3 H), 3,68 (s, 2 H), 3,90 -4,08 (m, 2 H), 5,03 (t, J = 4,6 Hz, 1 H), 7,14 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 7,73 -7,82 (m, 2 H), 8,22 -8,34 (m, 2 H), 8,53 (d, J = 2,4 Hz, 1H) ppm. MS (DCI/NH3) m/z 350 (M+H)+ Anal. Calculado para C21H23N3O2·2,00 HCl-3,0 H2O: C, 52,95; H, 6,56; N, 8,82. Encontrado: C, 52,67; H, 6,47; N, 8,62.
Ejemplo 59
Bis(ácido clorhídrico) 5-{5-[(endo)-8-azabiciclo[3,2,1]octan-3-iloxi]piridin-2-il}-1H-indol
Ejemplo 59A
(endo)-3-(6-Cloropiridin-3-iloxi)-8-azabiciclo[3,2,1]octano
A una solución del producto del Ejemplo 9A (25,3 mg, 1,0 mmol) en 1,2-dicloroetano anhidro (Aldrich, 10 ml) se le añadió carbonocloridato de 1-cloroetilo (Aldrich, 286 mg, 2,0 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 15 horas. Después, se concentró y el residuo se diluyó con 5 ml de metanol. La solución se agitó a 65 ºC durante 1 h. y después se concentró. El residuo se purificó con cromatografía sobre gel de sílice (CH2CI2:MeOH:NH3-H2O, v. 90: 10:2, Rf = 0,1) para dar el compuesto del título (180 mg, rendimiento, 75%). RMN 1H (300 MHz, CD3OD) 8 2,03 -2,62 (m, 8 H), 4,01 -4,14(m, 2 H), 4,75-4,82 (m, 1 H), 7,37-7,42 (m, 1 H), 7,44(d, J = 3,1 Hz, 1 H), 8,03-8,13 (m, 1 H) ppm. MS (DCI/NH3)m/z 241 (M+H)+, 239 (M+H)+.
Ejemplo 59B
5-{5-[(endo)-8-Azabiciclo[3,2,1]octan-3-iloxi]piridin-2-il}-1H-indol
El producto del Ejemplo 59A (180 mg, 0,75 mmol), se acopló con ácido 1H-indol-5-ilborónico (160 mg, 1,0 mmol) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 9B. para proporcionar el compuesto del título (120 mg, rendimiento, 50,1%). RMN 1H (300 MHz, CD3OD) 8 1,77 -1,94 (m, 2 H), 1,96 -2,07 (m, 2 H), 2,07 -2,30 (m, 4 H), 3,46 -3,59 (m, 2 H), 4,73 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 6,51 (d, J = 4,1 Hz, 1 H), 7,26 (d, J = 3,1 Hz, 1 H), 7,39 (dd, J = 8,8, 3,1 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,62 (dd, J = 8,5, 1,7 Hz, 1 H), 7,77 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 8,03 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 8,17 (d, J = 2,7 Hz, 1 H) ppm. MS (DCI/NH3) m/z 320 (M+H)+.
Ejemplo 59C
Bis(ácido clorhídrico) de 5-{5-[(encto)-8-azabiciclo[3,2,1]octan-3-iloxi]piridin-2-il}-1H-indol
El producto del Ejemplo 59B (120 mg, 0,38 mmol) se trató con HCI (4 M, en dioxano, 0,2 ml, 0,8 mmol) en EtOAc (5,0 ml) a temperatura ambiente durante 10 horas. El sólido precipitado se filtró y se secó para proporcionar el compuesto del título (130 mg, rendimiento, 79,6%). RMN 1H (300 MHz, CD3OD) 8 2,09 -2,26 (m, 2 H), 2,28 -2,43 (m, 2 H), 2,40 -2,59 (m, 4 H), 4,02 -4,23 (m, 2 H), 5,02 (t, J = 4,4 Hz, 1 H), 6,65 (d, J = 3,1 Hz, 1 H), 7,42 (d, J = 3,4 Hz, 1 H), 7,57 -7,71 (m, 2 H), 8,15 (s, 1 H), 8,19 (dd, J = 9,1, 2,7 Hz, 1 H), 8,29 (d, J = 9,1 Hz,1 H), 8,44 (d, J = 2,7 Hz, 1 H) ppm. MS (DCI/NH3) m/z 320 (M+H)+. Anal. Calculado para C20H21 N3O·2,00 HCI-1,18 H2O: C, 58,08; H, 6,18; N, 10,16. Encontrado: C, 57,73; H, 6,37; N, 9,95.
Ejemplo 60
8-óxido de (1R,3r,5S,8s)-3-(6-(1H-indol-5-il)piridin-3-iloxi)-8-metil-8-azabiciclo[3,2,1]octano
Se añadió ácido 3-clorobenzoperoxoico (Aldrich, 70-75%, 240 mg, 1,0 mmol) se añadió a una solución del producto del Ejemplo 9B (333 mg, 1,0 mmol) en MeOH (10 ml). Después, se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La solución se purificó directamente por HPLC preparativa [Gilson, columna, Xterra®5 !m, 40 x 100 mm. Disolvente de elusión, MeCN/H2O (bicarbonato de amonio acuoso 0,1 M, ajustado a pH 10 con hidróxido de amonio) (10/90 a 75/25 en v. durante 20 minutos, Caudal de 40 ml/minuto, detector uv ajustado a 250 nm]. Las fracciones con tiempo de retención inferior se recogieron y se concentraron a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (130 mg, rendimiento, 37,2%). RMN 1H (300 MHz, CD3OD) 8 2,19 -2,42 (m, 4 H), 2,45 -2,74 (m, 4 H), 3,34 (s, 3 H), 3,57 -3,70 (m, 2 H), 4,72 (t, J = 5,3 Hz, 1 H), 6,52 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,27 (d, J = 3,1 Hz, 1 H), 7,40 -7,52 (m, 2 H), 7,64 (dd, J = 8,5, 1,7 Hz, 1 H), 7,80 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 8,05 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 8,23 (d, J = 3,1 Hz, 1 H) ppm; MS (DCI/NH3) m/z 350 (M+H)+.
Ejemplo 61
8-Óxido de (1R,3r,5S,8R)-3-(6-(1H-indol-5-il)piridin-3-iloxi)-8-metil-8-azabiciclo[3,2,1]octano
Se añadió ácido 3-clorobenzoperoxoico (Aldrich, 70-75%, 240 mg, 1,0 mmol) a una solución del producto del Ejemplo 9B (333 mg, 1,0 mmol) en MeOH (10 ml). Después, se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La solución se purificó directamente por HPLC preparativa [Gilson, columna, Xterra® 5 !m, 40 x 100 mm. Disolvente de elusión, MeCN/H2O (bicarbonato de amonio acuoso 0,1 M, ajustado a pH 10 con hidróxido de amonio) (10/90 a 75/25 v. durante 20 minutos, Caudal de 40 ml/minuto, detector uv ajustado a 250 nm]. Las fracciones con tiempo de retención superior se recogieron y se concentraron a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (110 mg, rendimiento, 31,5%). RMN 1H (300 MHz, CD3OD) 8 1,96 -2,07 (m, 2H), 2,19 -2,37 (m, 2 H), 2,44 -2,59 (m, 2 H), 3,06 (dt, J = 15,3, 4,2 Hz, 2 H), 3,24 (s, 3 H), 3,47 -3,59 (m, 2 H), 4,71 -4,81 (m, 1 H), 6,52 (d, J = 3,1 Hz, 1 H), 7,27 (d, J = 3,4 Hz, 1 H), 7,42 -7,50 (m, 2 H), 7,64 (dd, J = 8,5, 1,7 Hz, 1 H), 7,80 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 8,05 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 8,24 (d, J = 3,1 Hz, 1 H) ppm; MS (DCI/NH3) m/z 350 (M+H)+.
Ejemplo 62
trifluoroacetato de 4-{5-[(endo)-8-azabiciclo[3,2,1]octan-3-iloxi]piridin-2-il}-1H-indol
El producto del Ejemplo 59A (120 mg, 0,50 mmol), se acopló con ácido 1H-indol-4-ilborónico (Frontier, 121 mg, 0,75 mmol) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 9B. La mezcla en bruto se purificó con HPLC preparativa (Gilson, columna, Xterra® 5 !m, 40 x 100 mm. Disolvente de elusión, MeCN/H2O que contienen TFA al 0,1% en v. (90% a 10% durante 25 minutos, Caudal de 40 ml/minuto, detector uv ajustado a 254 nm). Las fracciones que contenían el producto deseado se recogieron y se concentraron a presión reducida, y el residuo se agitó en éter/etanol (v. 10/1, 5 ml) a temperatura ambiente durante 16 horas para proporcionar el compuesto del título. (80 mg, rendimiento, 29,2%). RMN 1H (300 MHz, CD3OD) 8 2,06 -2,24 (m, 2 H), 2,25 -2,60 (m, 6 H) ,4,00 -4,33 (m, 2 H), 4,90 -5,02 (m, 1 H), 6,72 (dd, J = 3,39,1,02 Hz, 1 H), 7,25 -7,32 (m, 1 H), 7,34 -7,39 (m, 1 H), 7,43 (d, J = 3,05 Hz, 1 H), 7,58 (dt, J = 7,80, 1,02 Hz, 1 H), 7,93 (dd, J = 8,99, 2,88 Hz, 1 H), 8,11 1 (d, J = 8,82 Hz, 1 H), 8,46 (d, J = 2,71 Hz, 1 H) ppm. MS (DCI/NH3) m/z 320 (M+H)+.Anal. Calc. para C20H21 N3O-2,00CF3CO2H-0,50 H2O: C, 51,80; H, 4,35; N, 7,55. Encontrado: C, 51,84; H, 4,28; N, 7,30.
Ejemplo 63
5-{5-[(exo)-8-Azabiciclo[3,2,1]octan-3-iloxilpiridin-2-il}-1H-indolebis(ácido clorhídrico)
Ejemplo 63A
(exo)-3-(6-Cloropiridin-3-iloxi)-8-azabiciclo[3,2,1]octano
A una solución del producto del Ejemplo 11A (2,52 g, 9,97 mmol) en 1,2-dicloroetano (25 ml) (anhidro) se le añadió carbonocloridato de 1-cloroetilo (5,54 ml, 49,9 mmol). Después, la mezcla se calentó a 100 ºC durante 50 h. Después, se enfrió a temperatura ambiente y se añadieron 25 ml de MeOH. Después, la mezcla se calentó a reflujo durante 1 hora. Se concentró y el extracto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (CH2CI2:MeOH:NH3-H2O, 90:10:2 en v., Rf = 0,15) para dar el compuesto del título (180 mg, rendimiento, 75%). RMN 1H (300 MHz, CD3OD) 8 1,56 -1,71 (m, 2 H), 1,74 -1,94 (m, 4 H), 2,01 -2,26 (m, 2 H), 3,46 -3,73 (m, 2 H), 4,58 4,76 (m, 1 H), 7,32 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,43 (dd, J = 8,8, 3,0 Hz, 1 H), 8,01 (d, J = 2,7 Hz, 1 H) ppm. MS (DCI/NH3) m/z 241 (M+H)+, 239 (M+H)+.
Ejemplo 63B
5-{5-[(exo)-8-Azabiciclo[3,2,1]octan-3-iloxilpiridin-2-il}-1H-indol
El producto del Ejemplo 63A (0,24 g, 1,0 mmol) se acopló con ácido 1H-indol-5-ilborónico (Frontier, 0,241 g, 1,50 mmol) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 9B para proporcionar el compuesto del título (0,25 g, rendimiento, 79% ). RMN 1H (300 MHz, CD3OD) 8 1,69 -1,83 (m, 2 H), 1,86 -1,99 (m, 4 H), 2,18 -2,32 (m, 2 H), 3,67 -3,87 (m, 2 H), 4,69 -4,82 (m, 1 H), 6,52 (d, J = 2,37 Hz, 1 H), 7,27 (d, J = 3,05 Hz, 1 H), 7,45 (dt, J = 8,48, 0,85 Hz, 1 H), 7,49 (dd, J = 8,82, 3,05 Hz, 2 H), 7,62 (dd, J = 8,48, 1,70 Hz, 2 H), 7,76 (d, J = 8,14 Hz, 2 H), 8,03 (d, J = 1,36 Hz, 2 H), 8,22 (d, J = 2,37 Hz, 1 H) ppm; MS (DCI/NH3) m/z 320 (M+H)+.
Ejemplo 63C
Bis(ácido clorhídrico) de 5-{5-[(exo)-8-azabiciclo[3,2,1]octan-3-iloxilpiridin-2-il}-1H-indol
El producto del Ejemplo 63B (0,25 g, 0,79 mmol) se trató con HCI (Aldrich, 4 M en dioxano, 0,5 ml, 2,0 mmol) en EtOAc/EtOH (10/1 en v., 10 ml). El sólido precipitado se filtró y se secó para dar el compuesto del título (0,20 g, rendimiento, 64,9%). RMN 1H (300 MHz, CD3OD) 8 1,94 -2,13 (m, 2 H), 2,12 -2,35 (m, 4 H), 2,42 -2,68 (m, 2 H), 4,09 -4,37 (m, 2 H), 5,05 -5,28 (m, 1 H), 6,67 (d, J = 3,39 Hz, 1 H), 7,43 (d, J = 3,05 Hz, 1 H), 7,57 -7,72 (m, 2 H), 8,16 (s, 1 H), 8,27 -8,39 (m, 2 H), 8,52 (d, J = 2,37 Hz, 1 H) ppm; MS (DCI/NH3) m/z 320 (M+H)+.Anal. Calc. para C20H21N3O -2,00 HCI -0,90H2O: C, 58,80; H, 6,12; N, 10,29. Encontrado: C, 58,50; H, 5,86; N, 10,08.
Ejemplo 64
5-{5-[(endo)-8-Azabiciclo[3,2,1]octan-3-iloxi]piridin-2-il}indolin-2-ona
El producto del Ejemplo 59A (119 mg, 0,50 mmol), se acopló con el producto del Ejemplo 58A (194 mg, 0,75 mmol) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 9B. para proporcionar el compuesto del título (150 mg, rendimiento, 89,0%). RMN 1H (300 MHz, DMSO-D6) 8 1,86 -2,42 (m, 8 H), 3,54 (s, 2 H), 3,89 -4,06 (m, 2 H), 4,83 (t, J = 4,07 Hz, 1 H), 6,88 (d, J = 7,80 Hz, 1 H), 7,47 (dd, J = 8,82,3,05 Hz, 1 H), 7,78 -7,94 (m, 3 H), 8,32 (d, J = 2,71 Hz, 1 H), 10,50 (s, 1 H) ppm; MS (DCI/NH3) m/z 336 (M+H)+.
5-{5-[(endo)-8-Azabiciclo[3,2,1]octan-3-iloxi]piridin-2-il}-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
El producto del Ejemplo 59A (200 mg, 0,80 mmol), se acopló con el producto del Ejemplo 47A (183 mg, 0,75 mmol) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 9B. para proporcionar el compuesto del título (80 mg, rendimiento, 49,9%). RMN 1H (300 MHz, DMSO-D6) 8 1,89 -2,16 (m, 4 H), 2,17 -2,40 (m, 4 H), 3,78 -4,26 (m, 2 H), 4,86 (t, J = 4,24 Hz, 1 H), 6,51 (dd, J = 3,39, 1,70 Hz, 1 H), 7,46 -7,58 (m, 2 H), 7,97 (d, J = 8,82 Hz, 1 H), 8,39 (d, J = 2,71 Hz, 1 H), 8,52 (d, J = 2,03 Hz, 1 H), 8,88 (d, J = 2,03 Hz, 1 H), 11,70 (s, 1 H) ppm; MS (DCI/NH3) m/z 321 (M+H)+.
Ejemplo 66
5-{5-[(exo)-8-Azabiciclo[3,2,1]octan-3-iloxilpiridin-2-il}-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
El producto del Ejemplo 63A (200 mg, 0,80 mmol) se acopló con el producto del Ejemplo 47A (183 mg, 0,75 mmol) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 9B. para proporcionar el compuesto del título (120 mg, rendimiento, 74,9%). RMN 1H (300 MHz, DMSO-D6) 8 1,82 -2,18 (m, 6 H), 2,18-2,40 (m, 2 H), 3,91 -4,30 (m, 2 H), 4,71 -5,30 (m, 1 H), 6,51 (dd, J = 3,39, 1,70 Hz, 1 H), 7,47 -7,55 (m, 1 H), 7,61 (dd, J = 8,82, 3,05 Hz, 1 H), 7,94 (d, J = 8,82 Hz, 1 H), 8,42 (d, J = 2,71 Hz, 1 H), 8,52 (d, J = 2,03 Hz, 1 H), 8,88 (d, J = 2,03 Hz, 1 H), 11,71 (s, 1 H) ppm; MS (DCI/NH3) m/z 321 (M+H)+.
Composiciones de la invención
La invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable. Las composiciones comprenden los compuestos de la invención formulados junto con uno o más vehículos no tóxicos farmacéuticamente aceptables. Las composiciones farmacéuticas pueden formularse para la administración oral en forma sólida o líquida, para la inyección parenteral o para la administración rectal.
La expresión “vehículo farmacéuticamente aceptable”, como se usa en el presente documento, significa un sólido, semisólido o carga líquida, diluyente, material encapsulante o formulación auxiliar de cualquier tipo, inerte, no tóxico. Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como vehículos farmacéuticamente aceptables son, azúcares tales como lactosa, glucosa y sacarosa; almidones tales como almidón de maíz y almidón de patata; celulosa y sus derivados, tales como carboximetilcelulosa de sodio, etil celulosa y acetato de celulosa; tragacanto en polvo; malta, gelatina, talco; manteca de cacao y ceras de supositorio; aceites tales como aceite de cacahuete; aceite de algodón, aceite de cártamo, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de semilla de soja; glicoles; tales como propilenglicol; ésteres como etil oleato y etil laurato; agar; agentes tamponantes tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; ácido algínico, agua apirógena; solución salina isotónica; solución de Ringer; alcohol etílico y soluciones de tampón fosfato, así como otros lubricantes compatibles no tóxicos tales como lauril sulfato de sodio y estearato de magnesio, así como agentes colorantes, agentes de liberación, agentes de recubrimiento, edulcorantes, saporíferos y agentes perfumantes, en la composición también pueden estar presentes conservantes y antioxidantes, de acuerdo con el criterio de un experto en la técnica de las formulaciones.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden administrarse a seres humanos y a otros mamíferos por vía oral, rectal, parenteral, intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, tópica (como polvos, cremas o gotas), por vía bucal o como un pulverizador oral o nasal. El término “parenteralmente”, como se usa en el presente documento, se refiere a modos de administración, incluyendo inyección o infusión intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, intraesternal, subcutánea, intraarticular.
Las composiciones farmacéuticas para inyección parenteral comprenden soluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones acuosas o no acuosas estériles farmacéuticamente aceptables y polvos estériles para reconstitución en soluciones o dispersiones estériles inyectables. Los ejemplos de excipientes, diluyentes, disolventes o excipientes acuosos y no acuosos adecuados incluyen agua, etanol, polioles (propilenglicol, polietilenglicol, glicerol y similares y mezclas adecuadas de los mismos), aceites vegetales (tales como aceite de oliva) y ésteres orgánicos inyectables tales como oleato de etilo o mezclas adecuadas de los mismos. La fluidez adecuada de la composición puede mantenerse, por ejemplo, usando un recubrimiento tal como lecitina, manteniendo el tamaño de partícula necesario en el caso de dispersiones y usando tensioactivos.
Estas composiciones también pueden contener adyuvantes tales como agentes conservantes, agentes humectantes, agentes emulsionantes y agentes de dispersión. La prevención de la acción de microorganismos puede garantizarse mediante diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico y similares. También puede ser deseable incluir agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares, cloruro de sodio y similares. La absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable puede realizarse usando agentes retardadores de la absorción, por ejemplo, monoestearato de aluminio y gelatina.
En algunos casos, para prolongar el efecto de un fármaco, a menudo es deseable retardar la absorción del fármaco a partir de inyección subcutánea o intramuscular. Esto puede conseguirse usando una suspensión líquida de un material cristalino o amorfo poco hidrosoluble. La velocidad de absorción del fármaco puede depender de su velocidad de disolución, que, a su vez, puede depender del tamaño del cristal y de la forma cristalina. Como alternativa, disolviendo o suspendiendo el fármaco en un vehículo oleaginoso puede administrarse una forma farmacológica administrada parenteralmente.
Además de los compuestos activos, las soluciones pueden contener agentes de suspensión, por ejemplo, isoestearil alcoholes etoxilados, ésteres de polioxietileno sorbitol y sorbitán, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar, tragacanto y mezclas de los mismos.
Si se desea, y para una distribución más eficaz, los compuestos de la invención pueden incorporarse en sistemas de administración dirigida o de liberación retardada, tales como matrices poliméricas, liposomas y microesferas. Estos pueden esterilizarse, por ejemplo, mediante filtración a través de un filtro retenedor de bacterias o incorporando agentes esterilizantes en forma de composiciones sólidas estériles, que pueden disolverse en agua estéril o en algún otro medio inyectable estéril inmediatamente antes del uso.
Las formas de tipo depósito inyectables se preparan formando matrices microencapsuladas del fármaco en polímeros biodegradables tales como poliláctido-poliglicólico. Dependiendo de la proporción del fármaco con respecto al polímero y de la naturaleza del polímero particular empleado, la velocidad de liberación del fármaco puede controlarse. Los ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli(ortoésteres) y poli(anhídridos). También pueden prepararse formulaciones inyectables de tipo depósito atrapando incluyendo el fármaco en liposomas o en microemulsiones que son compatibles con los tejidos corporales.
Las formulaciones inyectables pueden esterilizarse, por ejemplo, por filtración a través de un filtro retenedor de bacterias o incorporando agentes esterilizantes en forma de composiciones sólidas estériles que pueden disolverse
o dispersarse en agua estéril u otro medio inyectable estéril antes de su uso.
Las preparaciones inyectables, por ejemplo, suspensiones acuosas u oleosas estériles inyectables pueden formularse de acuerdo con la técnica conocida usando agentes de dispersión o humectantes y agentes de suspensión adecuados. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución, suspensión o emulsión inyectable, estéril, en un diluyente o disolvente no tóxico, parenteralmente aceptable, tal como una solución en 1,3butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse se encuentran agua, solución de Ringer, U.S.P. y solución de cloruro de sodio isotónica. Además, como disolvente o medio de suspensión se emplean convencionalmente aceites no volátiles estériles. Para este propósito puede emplearse cualquier aceite no volátil suave incluyendo mono o diglicéridos sintéticos. Además, en la preparación de inyectables, se usan ácidos grasos tales como ácido oleico.
Las formas de dosificación sólidas, para administración oral, incluyen cápsulas, comprimidos, píldoras, polvos y gránulos. En dichas formas de dosificación sólidas, uno o más compuestos de la invención se mezclan con al menos un vehículo inerte, farmacéuticamente aceptable, tal como citrato de sodio o fosfato dicálcico y/o a) cargas o expansores, tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido salicílico; b) aglutinantes tales como carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa, y goma arábiga; c) humectantes tales como glicerol; d) agentes disgregantes tales como agar-agar carbonato de calcio, almidón de patata o de tapioca; ácido algínico, determinados silicatos y carbonato de sodio; e) agentes retardantes de solución tales como parafina; f) aceleradores de la absorción tales como compuestos de amonio cuaternario; g) agentes humectantes tales como alcohol cetílico y monoestearato de glicerol; h) absorbentes tales como caolín y arcilla de bentonita, e i) lubricantes, tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, lauril sulfato de sodio, y mezclas de los mismos. En el caso de cápsulas, comprimidos y píldoras, la forma de dosificación también puede comprender agentes tamponantes.
Las composiciones sólidas de un tipo similar también pueden emplearse como cargas en cápsulas de gelatina de cargas duras y blandas usando lactosa o azúcar lácteo así como polietilenglicoles de elevado peso molecular.
Pueden prepararse formas de dosificación sólidas de comprimidos, grageas, cápsulas, píldoras y gránulos con recubrimientos y carcasas tales como recubrimientos entéricos y otros recubrimientos bien conocidos en la técnicade formulación farmacéutica. Éstos pueden contener opcionalmente agentes opacificantes y también pueden ser de una composición que libere el principio (o principios) activo solo, o preferencialmente, en una determinada parte del tracto intestinal de una manera prolongada. Los ejemplos de materiales útiles para la liberación prolongada del agente activo que pueden incluir sustancias poliméricas y ceras.
Las composiciones para la administración rectal o vaginal son preferiblemente supositorios que pueden prepararse mezclando los compuestos de la presente invención con excipientes no irritantes adecuados, tales como manteca de cacao, polietilenglicol o una cera de supositorio que es sólida a temperatura ambiente pero líquida a la temperatura corporal y por lo tanto se funde en el recto o en la cavidad vaginal y libera el compuesto activo.
Las formas de dosificación líquidas para la administración oral incluyen emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además de los compuestos activos, las formas de dosificación líquidas pueden contener diluyentes inertes comúnmente usados en la técnica, tales como por ejemplo, agua u otros disolventes, agentes solubilizantes y emulsionantes tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites (en particular, aceites de semilla de algodón, cacahuete, maíz, germen, oliva, ricino y sésamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles y ésteres de sorbitán de ácidos grasos y mezclas de los mismos.
Además de diluyentes inertes, las composiciones orales también pueden incluir adyuvantes tales como agentes humectantes, emulsionantes y agentes de suspensión, edulcorantes, saporíferos y perfumantes.
Las formas de dosificación para la administración tópica o transdérmica de un compuesto de la presente invención incluyen pomadas, pastas, cremas, lociones, geles, polvos, soluciones, pulverizaciones, inhalantes o parches. Una composición deseada de la invención se mezcla en condiciones estériles con un excipiente farmacéuticamente aceptable y cualquiera de los conservante o tampones necesarios según se requiera. La formulación oftálmica, gotas ópticas, pomadas oculares, polvos y soluciones también se contemplan como incluidas en el ámbito de la presente invención.
Las pomadas, pastas, cremas y geles pueden contener, además de un compuesto activo de la presente invención, grasas animales y vegetales, aceites, ceras, parafinas, almidón, tragacanto, derivados de celulosa, polietilenglicoles, siliconas, bentonitas, ácido silícico, talco y óxido de zinc o mezclas de los mismos.
Los polvos y las pulverizaciones pueden contener, además de los compuestos de la presente invención, lactosa, talco, ácido silícico, hidróxido de aluminio, silicatos de calcio y polvo de poliamida o mezclas de estas sustancias. Las pulverizaciones pueden adicionalmente contener propulsores habituales tales como clorofluorohidrocarburos.
Los compuestos de la invención también pueden administrarse en forma de liposomas. Como se conoce en la técnica, los liposomas generalmente derivan de fosfolípidos o de otras sustancias lipídicas. Los liposomas se forman por cristales líquidos hidratados mono-o multi-laminares que se dispersan en un medio acuoso. Puede usarse cualquier lípido metabolizable no tóxico y fisiológicamente aceptable, capaz de formar liposomas. Las presentes composiciones en forma de liposoma pueden contener, además de los compuestos de la invención, estabilizantes, conservantes y similares. Los lípidos preferidos son los fosfolípidos naturales y sintéticos y las fosfatidilcolinas (lecitinas) usadas por separado o juntos.
En la técnica se conocen métodos para formar liposomas. Véase, por ejemplo, Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volumen XIV, Academic Press, Nueva York, NY, (1976), pág. 33 y siguientes.
Las formas de dosificación para la administración tópica de un compuesto de la presente invención incluyen polvos, pulverizaciones, pomadas e inhalantes. El compuesto activo se mezcla en condiciones estériles con un excipiente farmacéuticamente aceptable y cualquiera de los conservantes, tampones o propulsores necesarios. Las formulaciones oftálmicas, pomadas oculares, polvos y soluciones también se contemplan dentro del alcance de la presente invención. También son particularmente útiles las composiciones líquidas acuosas de la presente invención.
Los compuestos de la presente invención pueden usarse en forma de sales, ésteres o amidas farmacéuticamente aceptables, derivados de ácidos inorgánicos u orgánicos. La expresión “sales, ésteres y amidas farmacéuticamente aceptables”, como se usa en el presente documento, incluyen sales, zwitteriones, ésteres y amidas de compuestos de fórmula (I) que son, dentro del alcance del buen criterio médico, adecuados para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos o de otros animales inferiores sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica y similar, y están de acuerdo con una relación beneficio/riesgo razonable y que son eficaces para su uso deseado.
La expresión “sal farmacéuticamente aceptable” se refiere a aquellas sales que, dentro del buen criterio médico, son adecuadas para su uso en contacto con los tejidos de los seres humanos y de animales inferiores sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica, y similar y están de acuerdo con una relación beneficio/riesgo razonable. Las sales farmacéuticamente aceptables se conocen bien en la técnica. Las sales pueden prepararse in situ durante el aislamiento y purificación final de los compuestos de la invención o por separado haciendo reaccionar una función de base libre con un ácido orgánico adecuado.
Las sales de adición de ácidos representativas incluyen, pero sin limitación, acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, butirato, canforato, canforsulfonato, digluconato, fumarato, glicerol fosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, fumarato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietanosulfonato (isetionato), lactato, maleato, metanosulfonato, nicotinato, 2-naftalensulfonato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, fosfato, glutarato, bicarbonato, p-toluenosulfonato y undecanoato.
Además, los grupos que contienen nitrógeno básico pueden cuaternizarse con agentes tales como haluros de alquilo inferiores tales como metil, etil, propil y butil cloruros, bromuros y yoduros; dialquil sulfatos tales como dimetil, dietil, dibutil y diamil sulfatos; haluros de cadena larga tales como cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo; haluros de arilalquilo tales como bromuros de bencilo y fenetilo, y otros. De esta manera se obtienen productos dispersables o solubles en agua o aceite.
Los ejemplos de ácidos que pueden emplearse para formar sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables incluyen ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico y ácidos orgánicos tales como ácido oxálico, ácido maleico, ácido succínico y ácido cítrico.
Las sales de adición de bases pueden prepararse in situ durante el aislamiento y purificación final de los compuestos de la presente invención haciendo reaccionar un resto que contiene ácido carboxílico con una base adecuada tal como el hidróxido, carbonato o bicarbonato de un catión metálico farmacéuticamente aceptable o con amoníaco o una amina orgánica primaria, secundaria o terciaria. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero sin limitación, cationes basados en metales alcalinos o en metales alcalinotérreos tales como sales de litio, sodio, potasio, calcio, magnesio y aluminio y similares y cationes de amina y amonio cuaternario no tóxico y cationes amina que incluyen amonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, dietilamina, etilamina y diversas otras. Otras aminas orgánicas representativas útiles para la formación de sales de adición de bases incluyen etilendiamina, etanolamina, dietanolamina, piperidina y piperazina.
La expresión “éster farmacéuticamente aceptable”, como se usa en el presente documento, se refiere a ésteres de compuestos de la invención que se hidrolizan in vivo e incluyen aquellos que se degradan fácilmente en el cuerpo humano para liberar el compuesto precursor o una sal del mismo. Los ejemplos de ésteres no tóxicos farmacéuticamente aceptables de la invención incluyen ésteres de alquilo C1 a C6 y ésteres de cicloalquilo C5 a C7, aunque se prefieren los ésteres de alquilo C1 a C4. Los ésteres de los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse de acuerdo con métodos convencionales. Los ésteres farmacéuticamente aceptables pueden añadirse sobre grupos hidroxi haciendo reaccionar el compuesto que contiene el grupo hidroxi con ácido y un ácido alquilcarboxílico tal como ácido acético o con ácido y un ácido arilcarboxílico tal como ácido benzoico. En el caso de compuestos que contienen grupos de ácido carboxílico, los ésteres farmacéuticamente aceptables se preparan a partir de compuestos que contienen los grupos ácido carboxílicos haciendo reaccionar el compuesto con una base tal como trietilamina y un haluro de alquilo y triflato de alquilo, por ejemplo con yoduro de metilo, yoduro de bencilo, yoduro de ciclopentilo. Estos también pueden prepararse haciendo reaccionar el compuesto con un ácido tal como ácido clorhídrico y un ácido alquilcarboxílico tal como ácido acético o con ácido y un ácido arilcarboxílico tal como ácido benzoico.
La expresión “amida farmacéuticamente aceptable”, como se usa en el presente documento, se refiere a amidas no tóxicas de la invención derivadas de amoníaco, aminas de alquilo primarias C1 a C6 y aminas de alquilo secundarias C1 a C6. En el caso de aminas secundarias, la amina también puede estar en forma de un heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene un átomo de nitrógeno. Se prefieren las amidas derivadas del amoníaco, amidas de alquilo primarias C1 a C3 y amidas de dialquilo secundarias C1 a C2. Las amidas de los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse de acuerdo con métodos convencionales. Las amidas farmacéuticamente aceptables pueden prepararse a partir de compuestos que contienen grupos amina primarias o secundarias haciendo reaccionar el compuesto que contiene el grupo amino con un anhídrido de alquilo, anhídrido de arilo, haluro de acilo o haluro de aroílo. En el caso de compuestos que contienen grupos de ácido carboxílico, los ésteres farmacéuticamente aceptables se preparan a partir de compuestos que contienen los grupos de ácido carboxílico haciendo reaccionar el compuesto con bases tales como trietilamina, un agente deshidratante tal como diciclohexil carbodiimida o carbonildiimidazol y una amina de alquilo, dialquilamina, por ejemplo, con metilamina, dietilamina, piperidina. Estos también pueden prepararse haciendo reaccionar el compuesto con un ácido, tal como ácido sulfúrico y un ácido alquilcarboxílico, tal como ácido acético, o con ácido y un ácido arilcarboxílico, tal como ácido benzoico, en condiciones deshidratantes así como con tamices moleculares añadidos. La composición puede contener un compuesto de la invención en forma de un profármaco farmacéuticamente aceptable.
La expresión “profármaco farmacéuticamente aceptable” o “profármaco”, como se usa en el presente documento, representa los profármacos de los compuestos de la presente invención que son, dentro del ámbito del buen criterio médico, adecuados para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos o animales inferiores sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica y similar, de acuerdo con una relación beneficio/riesgo razonable y eficaces para su uso deseado. Los profármacos de la invención pueden transformarse rápidamente in vivo en un compuesto precursor de fórmula (I), por ejemplo, por hidrólisis en sangre. Una discusión completa se proporciona en T. Higuchi y V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems V. 14 of the A.C.S. Symposium Series, y en Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press (1987).
La invención contempla compuestos farmacéuticamente activos sintetizados químicamente o formados por biotransformación in vitro en compuestos de fórmula (I).
Determinación de la actividad biológica
Para determinar la eficacia de los compuestos representativos de la presente invención como nAChR e7, los compuestos de la invención se evaluaron de acuerdo con el ensayo de unión a [3H]-DPPB o a [3H]-metillicaconitina (MLA) (ambas medidas de la unión de NNR e7) y considerando el ensayo de unión a [3H]-citisina (medida de interacciones e412), que se realizaron como se describe más adelante.
Unión a [3H]-citisina
Las condiciones de unión se modificaron a partir de los procedimientos descritos en Pabreza LA, Dhawan, S, Kellar KJ, [3H]-Cytisine to Nicotinic Cholinergic Receptors in Brain, Mol. Pharm. 39: 9-12, 1991. Se descongelaron lentamente a 4 ºC fracciones, ricas en membrana, de cerebelo inferior de cerebro de rata (ABS Inc., Wilmington, DE) se lavaron y se resuspendieron en 30 volúmenes de tampón BSS-Tris (NaCl 120 mM/KCl 5 mM/ CaCl2 2 mM/MgCl2 2 mM/Tris-Cl 50 mM, pH 7,4, 4 ºC). Las muestras que contenían 100-200 !g de proteína y [3H]-citisina 0,75 nM (30 Ci/ mmol; Perkin Elmer/NEN Life Science Products, Boston, MA) se incubaron en un volumen final de 500 !l durante 75 minutos a 4 ºC. De cada compuesto, se ensayaron, por duplicado, siete concentraciones de dilución logarítmica. La unión no específica se determinó en presencia de (-)-nicotina 10 !M. La radioactividad unida se aisló por filtración al vacío sobre placas de filtro de fibra de vidrio previamente humedecidas (Millipore, Bedford, MA) usando un aparato de filtración de 96 pocillos (Packard Instruments, Meriden, CT) y después se aclararon rápidamente con 2 ml de tampón BSS enfriado con hielo (NaCl 120 mM/KCl 5 mM/CaCl2 2 mM/MgCl2 2 mM). Se añadió cóctel Packard MicroScint-20® de centelleo (40 !l) a cada pocillo y la radioactividad se determinó usando un instrumento Packard TopCount®. Los valores de CI50 se determinaron por regresión no lineal en un programa informático Microsoft Excel®. Los valores Ki se calcularon a partir de los valores CI50 usando la ecuación de Cheng-Prusoff, en la que Ki = CI50 /1 + [ligando]/KD].
Unión a [3H]-metillicaconitina (MLA)
Las condiciones de unión fueron similares a las de la unión a [3H]-citisina. Se descongelaron lentamente a 4 ºC fracciones, ricas en membrana, de cerebelo inferior de cerebro de rata (ABS Inc., Wilmington, DE) se lavaron y se resuspendieron en 30 volúmenes de tampón BSS-Tris (NaCl 120 mM/KCl 5 mM/ CaCl2 2 mM/MgCl2 2 mM/Tris-Cl 50 mM, pH 7,4, 4 ºC). Las muestras que contenían 100-200 !g de proteína, [3H]-MLA 5 mM (25 Ci/mmol; Perkin Elmer/NEN Life Science Products, Boston, MA) y albúmina de suero bovino al 0,1% (BSA, Millipore, Bedford, MA) se incubaron en un volumen final de 500 !l durante 60 minutos a 22 °C. De cada compuesto, se ensayaron, por duplicado, siete concentraciones de dilución logarítmica. La unión no específica se determinó en presencia de MLA 10 !M. La radioactividad unida se aisló por filtración al vacío sobre placas de filtro de fibra de vidrio previamente humedecidas con BSA al 2% usando un aparato de filtración de 96 pocillos (Packard Instruments, Meriden, CT) y después se aclararon rápidamente con 2 ml de BSS enfriado con hielo. Se añadió cóctel Packard MicroScint-20 de centelleo (40 !l) a cada pocillo y la radioactividad se determinó usando un instrumento Packard TopCount®. Los valores de CI50 se determinaron por regresión no lineal en un programa informático Microsoft Excel®. Los valores Ki se calcularon a partir de los valores CI50 usando la ecuación de Cheng-Prusoff, en la que Ki = CI50 / 1 + [ligando]/KD].
Unión a [3H]-DPBB
La unión a [3H]-DPBB, [3H]-(S,S)-2,2-dimetil-5-(6-fenil-piridazin-3-il)-5-aza-2-azonia-biciclo [2.2.1] heptano yoduro, al subtipo nAChR e7 se determinó usando fracciones, ricas en membrana, de cerebelo inferior de cerebro de rata o de corteza humana (ABS Inc., Wilmington, DE). Los sedimentos se descongelaron a 4 °C, se lavaron y se resuspendieron con un Polytron a un ajuste de 7 en 30 volúmenes de tampón BSS-Tris (NaCl 120 mM, KCl2 5 mM, CaCl2 2 mM, MgCl2 2 mM y Tris-Cl 50 mM, pH 7,4, 47 ºC). Se incubaron, por duplicado, siete concentraciones de dilución logarítmica de los compuestos de ensayo que contenían 100-200 !g de proteína y [3H]-DPBB 0,5 mM (62,8 Ci / mmol; R46V, Abbott Labs) en un volumen final de 500 !l durante 75 minutos a 4 °C. La unión no específica se determinó en presencia de metilicaconitina 10 !M. La radioactividad unida se recogió en placas de recogida FB Millipore MultiScreen® previamente lavadas con PEI al 0,3% usando un recogedor de células Packard, se lavó con tampón enfriado con hielo 2,5 ml y la radioactividad se determinó usando un contador beta microplaca Packard TopCount. Los valores CI50 se determinaron por regresión no lineal en Microsoft Excel® o Assay Explorer. Los valores Ki se calcularon a partir de los valores CI50 usando la ecuación de Cheng-Prusoff, en la que Ki = CI50 / 1 + [Ligando/KD]. [3H]-DPPB se obtuvo de acuerdo con los procedimientos de preparación descritos más adelante.
Preparación de [Metil-3H] 2,2-dimetil-5-(6-fenil-piridazin-3-il)-5-aza-2-azonia-biciclo[2.2.1]heptano yoduro
De acuerdo con los siguientes procedimientos, se preparó [Metil-3H] 2,2-dimetil-5-(6-fenil-piridazin-3-il)-5-aza-2azonia-biciclo[2.2.1]heptano yoduro, usado en el ensayo anterior de unión a [3H]-DPPB.
Etapa 1: Preparación de t-butil(S,S)-5-(6-fenil-piridazin-3-il)-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato
A una suspensión de t-butil (S,S)-2,5-diazabiciclo [2.2.1] heptano-2-carboxilato (3,43 g, 17,3 mmol, Aldrich Chemical Company) se añadió trietilamina (20 ml) y cloro 6-fenilpiridazina (3,30 g, 17,3 mmol, Aldrich Chemical Company) en tolueno (50 ml) y la mezcla se calentó con nitrógeno a 100 °C durante 7 días. La mezcla oscura se enfrió a temperatura ambiente, y el precipitado resultante se aisló por filtración, se lavó con tolueno (15 ml) y se secó al vacío para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (3,00 g). El filtrado se concentró y el resto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo, para proporcionar un producto adicional (0,41 g, producción total 3,41 g, 56%): MS (DCI/NH3) m/z 353 (M+H)+.
Etapa 2: Preparación de (S,S)-2-metil 5-(6-fenil-piridazin-3-il)-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]heptano
El producto obtenido de la Etapa 1 (3,41 g, 9,7 mmol) se disolvió en ácido fórmico (20 ml) y se trató con formalina (37% en peso, 1,0 g, 12,3 mmol). La mezcla se calentó a 100 ºC durante 1 h y la solución de color marrón se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El resto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con CH2Cl2 -CH3OH -NH4OH (95:5:1) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (2,50 g, 96%): MS (DCI/NH3) m/z 267 (M+H)+.
Etapa 3: Preparación de [3H]-(S,S)-2,2-dimetil-5-(6-fenil-piridazin-3-il)-5-aza-2-azonia-biciclo[2.2.1]heptano yoduro ([3H]-DPPB)
Se combinó [3H]metil yoduro en tolueno (250 mCi en 0,1 ml, 85 Ci/mmol, American Radiolabeled Chemicals, Inc.) con una solución del producto obtenido en la Etapa 2 en diclorometano (0,788 mg, 2,96 mmol en 0,45 ml.) . El vial se tapó y la mezcla se dejó reaccionar durante una noche a temperatura ambiente. Se añadió metanol y los disolventes se evaporaron para dar 42 mCi. El producto se recogió en metanol para purificación por HPLC (de las siglas en inglés, High Performance Liquid Chromatography).
Etapa 4: Purificación por Cromatografía Líquida de Alto Rendimiento (HPLC)
Aproximadamente 7 mCi de [3H]-DPPB se evaporó hasta secarlo y el residuo se disolvió en un total de aproximadamente 4,5 ml de acetonitrilo: agua: TFA (15:85:0.1). Se prepararon aproximadamente 0,9 ml para inyección sobre una columna Phenomenex Luna C18(2) (5 micrómetros, 250 mm x 4,6 mm ID) usando un sistema Agilent para HPLC. El [3H]-DPPB se eluyó por una fase móvil de gradiente de B al 10% a B al 20% en 20 min en la que la fase móvil A = ácido trifluoroacético al 0,1% en agua y la fase móvil B = ácido trifluoroacético al 0,1% en acetonitrilo a un caudal de aproximadamente 1 ml/min. La detección máxima y los cromatogramas se obtuvieron con un ajuste detector UV de longitud de onda variable Agilent a 275 nm. Las fracciones que contenían [3H]-DPPB se recogieron a aproximadamente 14 minutos usando un colector de fracción Agilent. Las fracciones se combinaron y los disolventes se evaporaron al vacío. El residuo se disolvió en etanol de grado 200 (2 ml) para dar 0,7 mCi.
Etapa 5: Determinación de pureza y actividad específica
El [3H]-DPPB se ensayó usando un sistema de HPLC de la serie Agilent 1100 que consistía en una bomba cuaternaria, un inyector automático y un detector UV de matriz fotodiódica. El detector de radioactividad Packard Radiomatic A 500 se conectó al sistema de HPLC. Para la radiodetección, se usó una célula de flujo de 500 ml y una proporción 3:1 de cóctel de centelleo Ultima-Flo M para la fase móvil de la HPLC. Los análisis se realizaron usando una columna Phenomenex Luna C18(2) (5 micrómetros, 250 mm x 4,6 mm ID). La fase móvil consistió en un gradiente comenzando con B al 10% y aumentando a B al 20% en 20 minutos seguido de un aumento a B al 90% en 1 minuto y manteniendo B al 90% durante 9 minutos, en la que la fase móvil A = ácido trifluoroacético al 0,1% en agua y la fase móvil B = ácido trifluoroacético al 0,1% en acetonitrilo. El caudal se estableció a aproximadamente 1 ml/min y la detección UV se estableció a 275 nm.
Se encontró que la pureza radioquímica de [3H]-DPPB era > 98%. Se determinó que la actividad específica era de 62,78 Ci/mmol por espectroscopía de masas.
Los compuestos de la invención tuvieron valores Ki de desde aproximadamente 1 nanomolar a aproximadamente 10 micromolar cuando se ensayaron mediante el ensayo [3H]-MLA, teniendo muchos un valor Ki menor de 1 micromolar. Los valores de unión a [3H]-citisina de los compuestos de la invención variaron desde aproximadamente 1 nanomolar a al menos 100 micromolar. Como alternativa, el valor Ki, medido por el ensayo [3H]-DPPB puede usarse en lugar de KiMLA.
Los compuestos y composiciones de la invención son útiles para modular los efectos de los nAChR y más particularmente los nAChR e7. En particular, los compuestos y composiciones de la invención pueden usarse para el tratamiento y la prevención de trastornos modulados por los nAChR e7. Típicamente, dichos trastornos pueden mejorarse modulando selectivamente los nAChR e7 en un mamífero, preferentemente administrando un compuesto
o composición de la invención, en solitario o en combinación con otro agente activo, por ejemplo, como parte de un régimen terapéutico. Además, algunos compuestos de la invención poseen afinidad por los nAChR e412 además de por los nAChR e7 y también se espera que compuestos selectivos con afinidades duales hacia ambos subtipos de receptores tengan efectos beneficiosos. Los compuestos de la invención, incluyendo pero sin limitación los especificados en los ejemplos, poseen una afinidad por los nAChR, y más particularmente por los nAChR e7. Como ligandos de los nAChR e7, los compuestos de la invención pueden ser útiles para el tratamiento y la prevención de diversas enfermedades o afecciones mediadas por nAChR e7.
Por ejemplo, se ha demostrado que los nAChR e7 desempeñan un papel significativo potenciando la función cognitiva, incluyendo aspectos de aprendizaje, memoria y atención (Levin, ED, J. Neurobiol 53:633-640, 2002). Como tal, los ligandos de e7 son adecuados para el tratamiento de trastornos cognitivos incluyendo, por ejemplo, trastorno de déficit de atención, trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD), enfermedad de Alzheimer (DA), deterioro cognitivo leve, demencia senil, demencia por SIDA, enfermedad de Pick, demencia asociada con cuerpos de Lewy y demencia asociada con síndrome de Down, así como defectos cognitivos asociados con esquizofrenia.
Además, se ha demostrado que los nAChR que contienen e7 están implicados en los efectos neuroprotectores de la nicotina tanto in vitro (Jonnala, RB y Buccafusco, J. J., J. Neurosci Res 66:565-572, 2001) como in vivo (Shimohama, S. et al, Brain Res. 779:.. 359-363, 1998). Más particularmente, la neurodegeneración es la base de diversos trastornos progresivos del SNC, incluyendo, pero sin limitación, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Huntington, demencia asociada con cuerpos de Lewy, así como función del SNC disminuida resultante de lesión cerebral traumática. Por ejemplo, la función deteriorada de los nAChR e7 por péptidos 1-amiloides vinculados a enfermedad de Alzheimer se ha implicado como un factor clave en el desarrollo de déficits cognitivos asociados con la enfermedad (Liu, Q.-S., Kawai, H. Berg , D.K., PNAS 98: 47344739, 2001). Se ha demostrado que la activación de los nAChR que contienen e7 bloquea esta neurotoxicidad (Kihara, T. et al, J. Biol Chem 276:13541-13546, 2001). Como tal, ligandos selectivos que potencian la actividad de e7 pueden contrarrestar los déficits de la enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades neurodegenerativas.
La esquizofrenia es una enfermedad compleja que se caracteriza por anomalías en la percepción, conocimiento y emociones. Pruebas significativas conllevan la participación de los nAChR que contienen e7 en esta enfermedad, incluyendo un déficit medido de estos receptores en pacientes post-mortem (Leonard, S. Eur. J. Pharmacol 393:237242, 2000). Una de las características de la esquizofrenia son los déficits en el procesamiento sensorial (sensibilización). Estos déficits pueden normalizarse por ligandos nicotínicos que operan en el nAChR que contiene e7 (Adler L. E. et al, Schizophrenia Bull 24:189-202, 1998; Stevens, K. E. et al, Psycopharmacology 1.36: 320-327, 1998.). Por tanto, los ligandos de e7 demuestran potencial en el tratamiento de esquizofrenia.
La angiogénesis, un proceso implicado en el desarrollo de nuevos vasos sanguíneos, es importante en funciones sistémicas beneficiosas, tales como cicatrización de heridas, vascularización de injertos de piel y mejora de la circulación, por ejemplo, circulación aumentada alrededor de una oclusión vascular. Se ha observado que agonistas no selectivos de nAChR, como la nicotina, estimulan la angiogénesis (Heeschen, C. et al, Nature Medicine 7:. 833839, 2001). Se ha observado que la angiogénesis mejorada está implicada en la activación del nAChR que contiene e7 (Heeschen, C. et al, J. Clin Invest. 110:.527-536, 2002). Por lo tanto, ligandos de nAChR que son selectivos para el subtipo e7 ofrecen un potencial mejorado para estimular la angiogénesis con un perfil mejorado en cuanto a efectos secundarios.
Una población de los nAChR que contiene e7 en la médula espinal modula la transmisión serotonérgica que se ha asociado con los efectos mitigadores de dolor de los compuestos nicotínicos (Cordero-Erausquin, M. y Changeux, J. –P. PNAS 98:280.3-2807, 2001). Los ligandos de nAChR que contienen e7 demuestran potencial terapéutico para el tratamiento de estados dolorosos, incluyendo dolor agudo, dolor post-quirúrgico así como estados de dolor crónico incluyendo dolor inflamatorio y dolor neuropático. Además, los nAChR que contienen e7 se expresan en la superficie de macrófagos primarios que están implicados en la respuesta inflamatoria y en la activación del receptor e7 inhiben la liberación del TNF y de otras citocinas que desencadenan la respuesta inflamatoria (Wang, H. et al Nature
421:384 -388, 2003). Por lo tanto, ligandos de e7 selectivos demuestran potencial para el tratamiento de afecciones que implican enfermedades mediadas por el TNF, por ejemplo, artritis reumatoide, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, enfermedad intestinal inflamatoria, rechazo de trasplante de órgano, enfermedad inmune aguda asociada con trasplante de órgano, enfermedad inmune crónica asociada con trasplante de órgano, choque séptico, síndrome de choque tóxico, síndrome septicémico, depresión y espondilitis reumatoide.
La reacción acrosómica espermatozoide de los mamíferos es un proceso de exocitosis importante en la fertilización del óvulo por el esperma. Se ha observado que la activación de un nAChR que contiene e7 sobre los espermatozoides es esencial para la reacción acrosómica (Son, J.-H. y Meizel, S. Biol. Reproduct 68:1348-1353 2003). Por consecuente, agentes selectivos de e7 demuestran utilidad para el tratamiento de enfermedades asociadas con la fertilidad.
Los compuestos de la invención son particularmente útiles para el tratamiento y la prevención de una afección o trastorno que afecta al conocimiento, neurodegeneración y esquizofrenia.
Con frecuencia el deterioro cognitivo asociado con esquizofrenia limita la capacidad de los pacientes para actuar normalmente, un síntoma no tratado adecuadamente mediante tratamientos habitualmente disponibles, por ejemplo, tratamiento con un antipsicótico atípico. (Rowley, M. et al, J. Med Chem 44: 477-501, 2001). Dicho déficit cognitivo se ha vinculado con disfunción del sistema colinérgico nicotínico, en particular, con actividad disminuida en los receptores e7. (Friedman, J. I. et al, Biol Psychiatry, 51:349-357, 2002). Por tanto, los activadores de los receptores e7 pueden proporcionar tratamiento útil para mejorar la función cognitiva en pacientes esquizofrénicos que se están tratado con antipsicóticos atípicos. Por consiguiente, la combinación de un ligando de nAChR que contiene e7 y un antipsicótico proporcionaría una utilidad terapéutica mejorada. Los ejemplos específicos de antipsicóticos atípicos adecuados incluyen, pero sin limitación, clozapina, risperidona, olanzapina, quietapina, ziprasidona, zotepina, iloperidona y similares.
En las composiciones farmacéuticas de la presente invención los niveles de dosificación reales de los ingredientes activos pueden variarse para obtener una cantidad del compuesto (o compuestos) activo que sea eficaz para conseguir la respuesta terapéutica deseada para un paciente en particular, composiciones y modos de administración. El nivel de dosificación seleccionado dependerá de la actividad del compuesto particular, de la vía de administración, de la gravedad de la afección a tratar y de la afección e historial médico anterior del paciente a tratar. Sin embargo, se encuentra dentro de la capacidad de la técnica comenzar con dosis del compuesto a niveles más bajos que los necesarios para conseguir el efecto terapéutico deseado y aumentar gradualmente la dosificación hasta conseguir el efecto deseado.
Cuando una cantidad terapéuticamente eficaz de uno de los compuestos de la invención, se usa en los tratamientos anteriores o en otros tratamientos, puede emplearse en forma pura o, cuando dicha forma existe, en forma de sal, éster, amida o profármaco, farmacéuticamente aceptable. Como alternativa, el compuesto puede administrarse como una composición farmacéutica que contiene el compuesto de interés en combinación con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. La frase &quot;cantidad terapéuticamente eficaz&quot; del compuesto de la invención significa una cantidad suficiente del compuesto para tratar trastornos en una proporción beneficio/riesgo razonable aplicable a cualquier tratamiento médico. Sin embargo, se entenderá, que el uso diario total de los compuestos y composiciones de la invención lo decidirá un médico tratante dentro del alcance del buen criterio médico. El nivel de dosis específico terapéuticamente eficaz para cualquier paciente particular dependerá de una diversidad de factores incluyendo el trastorno que vaya a tratarse y la gravedad del mismo; la actividad del compuesto específico empleado; la composición específica empleada; la edad, peso corporal, salud general, sexo y dieta para el paciente; el tiempo de administración, la vía de administración y la velocidad de excreción del compuesto específico empleado; la duración del tratamiento; los fármacos usados en combinación o coincidentes con el compuesto específico empleado y factores similares bien conocidos en la materia médica. Por ejemplo, se encuentra dentro de la especialidad en la materia comenzar con dosis del compuesto a niveles más bajos que los necesarios para conseguir el efecto terapéutico deseado y aumentar gradualmente la dosificación hasta conseguir el efecto deseado.
La dosis diaria total de los compuestos de la presente invención administrada a un ser humano o a un animal inferior varía desde aproximadamente 0,010 mg/kg de peso corporal a aproximadamente 1 g/kg de peso corporal. Dosis más preferibles pueden estar en el intervalo de desde aproximadamente 0,010 mg/kg peso corporal a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal. Si se desea, la dosis diaria eficaz puede dividirse en dosis múltiples para propósitos de administración. Por consiguiente, composiciones de dosis sencillas pueden contener dichas cantidades o submúltiplos de las mismas para constituir la dosis diaria.
Los compuestos de la invención son ligandos de los nAChR que contienen e7 que modulan la función de los nAChR que contienen e7 modificando la actividad o señalización del receptor. Los compuestos pueden ser agonistas inversos que inhiben la actividad basal del receptor o agonistas que bloquean completamente la acción de los agonistas activadores de los receptores. Los compuestos también pueden ser agonistas parciales que bloquean parcialmente o activan parcialmente al receptor nAChR que contiene e7 o agonistas que activan al receptor. La unión al receptor e7 puede desencadenar procesos de señalización clave que implican diversas quinasas y fosfatasas e interacciones proteína-proteína que son importantes efectuar sobre la memoria, citoprotección, transcripción de genes y modificación de enfermedades. Por lo tanto, la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) a un mamífero proporciona un método para modular selectivamente los efectos de los receptores nicotínicos de acetilcolina e412, e7 o tanto e412 como e7.
Adicionalmente, la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) a un mamífero proporciona un método para el tratamiento o la prevención de una afección o trastorno seleccionado del grupo que consiste en trastorno de déficit de atención, trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD), enfermedad de Alzheimer (EA), deterioro cognitivo leve, demencia senil, demencia por SIDA, enfermedad de Pick, demencia asociada con cuerpos de Lewy, demencia asociada con síndrome de Down, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Huntington, función del SNC disminuida asociada con lesión cerebral traumática, dolor agudo, dolor post-quirúrgico, dolor crónico, dolor inflamatorio, dolor neuropático, infertilidad, necesidad de desarrollar nuevos vasos sanguíneos asociado con cicatrización de heridas, necesidad de desarrollar nuevos vasos sanguíneos asociado con vascularización de injertos de piel y mala circulación, más particularmente circulación alrededor de una oclusión vascular, artritis reumatoide, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, enfermedad intestinal inflamatoria, rechazo de trasplante de órgano, enfermedad inmune aguda asociada con trasplante de órgano, enfermedad inmune crónica asociada con trasplante de órgano, choque séptico, síndrome de choque tóxico, síndrome septicémico, depresión y espondilitis reumatoide. Se prefiere más la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) a un mamífero que proporciona un método para tratar
5 trastornos cognitivos, neurodegeneración y esquizofrenia. Adicionalmente, los compuestos de fórmula (I) también pueden administrarse en combinación con un antipsicótico atípico.
Se entiende que la anterior descripción detallada y los dibujos acompañantes son únicamente ilustrativos y no deben considerarse como limitaciones sobre el alcance de la invención, que solamente define las reivindicaciones adjuntas
10 y sus equivalentes. Para los expertos en la materia resultarán obvias diversas modificaciones y cambios con respecto a las realizaciones descritas. Dichos cambios y modificaciones que incluyen, pero sin limitación, los relacionados con las estructuras químicas, sustituyentes, derivados, productos intermedios, síntesis, formulaciones o métodos de uso de la invención, pueden realizarse sin alejarse del ámbito de las reivindicaciones.

Claims (12)

  1. REIVINDICACIONES
    1. El compuesto de fórmula (I),
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que
    n es 1, 2 ó 3; A es N o N+-O-;
    10 R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilalquilo y arilalquilo; L se selecciona entre el grupo que consiste en O S y -N(Ra)-; Ar1 es un anillo heteroarilo de 6 miembros o arilo de 6 miembros; y Ar2 es un heteroarilo bicíclico condensado de nueve miembros; y Ra se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo y alquilcarbonilo; con la condición de que si
    15 Ar1 es
    entonces L es O o S.
  2. 2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que Ar1 se selecciona entre el grupo que consiste en:
    en el que R1, R2, R3, R4 y R5 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en acilo, aciloxi, alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxiimino, alcoxisulfonilo, alquilo, alquilsulfonilo, alquinilo, amino, carboxi, ciano, formilo, haloalcoxi, haloalquilo, halo, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, nitro, tioalcoxi, NRgRj, (NRgRj)alquilo, (NRgRj)alcoxi, (NRgRj)carbonilo y (NRgRj)sulfonilo; cada uno de Rg y Rj se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo.
  3. 3. El compuesto de la reivindicación 1, en el que Ar2 se selecciona entre el grupo que consiste en
    en el que cada uno de Z1, Z2, Z3 y Z4 es independientemente nitrógeno o es carbono, en el que el átomo de carbono está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en
    5 hidrógeno, halógeno, alquilo, -ORc, -alquil-ORc,-NRdRe y -alquil-NRdRe; Rb se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo y alquilcarbonilo; Rc es alquilo; cada uno de Rd y Re se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo, cada uno de R6 y R7 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo,
    10 alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxiimino, alcoxisulfonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, alquilsulfonilo, alquinilo, carboxi, ciano, formilo, haloalcoxi, haloalquilo, halo, hidrógeno, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, nitro, tioalcoxi, -NRgRj, (NRgRj)alquilo, (NRgRj)alcoxi, (NRgRj)carbonilo y (NRgRj)sulfonilo; cada uno de Rg y Rj se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquil
    15 4. El compuesto de la reivindicación 2, en el que
    A es N; R es metilo o hidrógeno; L es 0; n es 2; y Ar2 se selecciona entre el grupo of que consiste en:
    20 5. El compuesto de la reivindicación 2, en el que
    A es N; R es metilo o hidrógeno; L es O n es 2; Ar1 es
  4. 6. El compuesto de la reivindicación 2, en el que A es N; R es metilo o hidrógeno; L es O; n es 2; Ar 1 es
    10 y Ar2es
  5. 7. El compuesto de la reivindicación 1, seleccionado entre el grupo que consiste en:
    15 5-{6-[(endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-iloxi]-piridazin-3-il}-1H-indol; (endo)-3-(6-benzo[b]tiofen-5-il-piridazin-3-iloxi)-8-metil-8-azabiciclo[3,2,1]octano; (endo)-3-[6-(benzofuran-5-il)-piridazin-3-iloxi]-8-metil-8-aza-biciclo[3,2,1]octano; 6-{6-[(endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-iloxi]-piridazin-3-il}-1-H-indol; 5-{6-[(endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-iloxi]-piridazin-3-il}-1H-indazol;
    20 1-metil-5-{6-[(endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-iloxi]-piridazin-3-il}-1H-indol; 5-{6-[(endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-iloxi]-piridazin-3-il}-2-trifluorometil-1H-indol; 5-{6-[(exo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-iloxi]-piridazin-3-il}-1H-indol; 5-{5[(endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2,.1]oct-3-iloxi]-piridin-2-il}-1H-indol; (endo)-3-(6-benzo[b]tiofen-5-il-piridin-3-iloxi)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2,1]octano;
    25 5-{5-[(exo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-iloxi]-piridin-2-il}-1H-indol; (exo)-3-[6-(benzofuran-5-il)-piridin-3-iloxi]-8-metil-8-aza-biciclo[3,2,1]octano; 5-{5-[(exo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-iloxi]-piridin-2-il}-1H-indazol; 5-{5-[(exo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-iloxi]-piridin-2-il}-2-trifluorometil-1H-indol; 4-{5-[(exo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-iloxi]-piridin-2-il)-1-H-indol;
    30 5-{6-[(endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-iloxi]-piridin-3-il}-1H-indol; (endo)-3-(5-benzo[b]tiofen-5-il-piridin-2-iloxi)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2,1]octano; 5-{6-[(exo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-iloxi]-piridin-3-il}-1H-indol; [6-(1H-indol-5-il)-piridin-3-il]-[(endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-il]-amina; [6-(benzofuran-5-il)-piridin-3-il]-[(endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-il]-amina;
    35 [(endo)-8-metil-8-aza-blciclo[3,2,1]oct-3-il]-[6-(2-trifluorometil-1H-indol-5-il)-piridln-3-il]-amina; [6-(1H-indazol-5-il)-piridin-3-il]-[(endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-il]-amina; [6-(1H-indol-4-il)-piridin-3-il)-[(endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-il]-amina; [(endo)-8-aza-blciclo[3,2,1]oct-3-il]-[6-(1H-indol-5-il)-piridin-3-il]-amina; [4-(1H-indol-5-il)-fenil]-[(endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-il]-amina;
    40 [4-(1H-indazol-5-il)-fenil]-[(endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-il]-amina; [(endo)-8-metil-8-aza-blciclo[3,2,1]oct-3-il]-[4-(1-metil-1H-indol-5-il)-fenil]-amina; (4-benzo[b]tiofen-5-il-fenil)-[(endo)-8-metil-8-aza-blciclo[3,2,1]oct-3-il]-amina; [4-(benzofuran-5-il)-fenil]-[(endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-il]-amina; [4-(1H-indol-4-il)-fenil]-[(endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-il]-amina;
    45 [3-(1H-indol-5-il)-fenil]-[(endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-il]-amina; [3-(1H-indol-4-il)-fenil]-[(endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-il]-amina;
    5-{6-[(endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-iloxi]-piridazin-3-il}-2-trifluorometil-1H-indol; 4-{6-[(exo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-iloxi]-piridazin-3-il}-1H-indol; 5-{6-[(exo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-iloxi]-piridin-3-il}-1-H-indol; 5-{6-[(exo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-iloxi]-piridin-3-il}-2-trifluorometil-1-H-indol; 4-{6-[(exo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-iloxi]-piridazin-3-il}-1-H-indol; 6-{5-[(exo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-iloxi]-piridin-2-il}-1-H-indol; 5-{5-[(endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-iloxi]-pirain-2-il]-1-H-indol; 4-{5-[(endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-iloxi]-pirazin-2-il]-1H-indol; 6-{5-[(endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-iloxi]-pirazin-2-il]-1H-indol; [6-(1H-indol-6-il)-piridin-3-il]-[(endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-il]-amina; 5-{6-[(endo)-9-metil-9-azabiciclo[3,3,1]nonan-3-iloxi]piridazin-3-il}-1-H-indol; (endo)-3-[6-(benzo[b]tiofen-5-il)piridazin-3-iloxi]-9-metil-9-azabiciclo[3,3,1]nonano; 5-{5-[(endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-iloxi]-pirazin-2-il}-1H-pirrolo[2,3-b]piridina; 5-{5-[(exo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-iloxi]-piridin-2-il}-1H-pirrolo[2,3-b]piridina; 5-{5-[(exo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-iloxi]-piridin-3-il}-1H-indol; 5-{5-[(exo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-iloxi]-pirazin-2-il}-1H-indol; 4-{5-[(exo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-iloxi]-pirazin-2-il}-1H-indol; 6-{5-[(exo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-iloxi]-pirazin-2-il}-1H-indol. (endo)-N-(5-(1H-indol-5-il)piridin-3-il)-8-metil-8-azabiciclo[3,2,1]octan-3-amina; (endo)-N-(5-(1H-indol-4-il)piridin-3-il)-8-metil-8-azabiciclo[3,2,1]octan-3-amina; (endo)-N-(5-(1H-indol-6-il)piridin-3-il)-8-metil-8-azabiciclo[3,2,1]octan-3-amina; (endo)-N-{5-[2-(trifluorometil)-1H-indol-5-il]piridin-3-il}-8-Metil-8-azabiciclo[3,2,1]octan-3-amina; 5-{5-[(endo)-8-Metil-8-azabiciclo[3,2,1]octan-3-iloxi]piridin-2-il}-1H-pirrolo[2,3-b]piridina; 5-{5-[(endo)-8-Metil-8-azabiciclo[3,2,1]octan-3-iloxi]piridin-2-il}indolin-2-ona; 5-{5-[(endo)-8-azabiciclo[3,2,1]octan-3-iloxi]piridin-2-il}-1H-indol; 8-óxido de (1R,3r,5S,8s)-3-(6-(1H-indol-5-il)piridin-3-iloxi)-8-metil-8-azabiciclo[3,2,1]octano; 8-óxido de (1R,3r,5S,8s)-3-(6-(1H-indol-5-il)piridin-3-iloxi)-8-metil-8-azabiciclo[3,2,1]octano; 4-{5-[(endo)-8-Azabiciclo[3,2,1]octan-3-iloxi]piridin-2-il}-1H-indol; 5-{5-[(exo)-8-Azabiciclo[3,2,1]octan-3-iloxi]piridin-2-il}-1H-indol; 5-{5-[(endo)-8-Azabiciclo[3,2,1]octan-3-iloxi]piridin-2-il}indolin-2-ona; 5-{5-[(endo)-8-Azabiciclo[3,2,1]octan-3-iloxi]piridin-2-il}-1H-pirrolo[2,3-b]piridina; 5-{5-[(exo)-8-Azabiciclo[3,2,1]octan-3-iloxi]piridin-2-il}-1H-pirrolo[2,3-b]piridina.
  6. 8.
    Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la reivindicación 1 en combinación con un excipiente farmacéuticamente aceptable.
  7. 9.
    El uso de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7,
    o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en la preparación de un medicamento para modular selectivamente los efectos de los receptores e nicotínicos de acetilcolina, receptores e412 nicotínicos de acetilcolina
    o tanto los receptores e como e412 nicotínicos de acetilcolina.
  8. 10.
    El uso de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en la preparación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de una afección o trastorno seleccionado del grupo que consiste en trastorno de déficit de atención, trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD), enfermedad de Alzheimer (EA), deterioro cognitivo leve, demencia senil, demencia por SIDA, enfermedad de Pick, demencia asociada con cuerpos de Lewy, demencia asociada con síndrome de Down, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Huntington, disminución de la función del SNC asociada con lesión cerebral traumática, dolor agudo, dolor post-quirúrgico, dolor crónico, inflamación, dolor inflamatorio, dolor neuropático, infertilidad, necesidad de desarrollar nuevos vasos sanguíneos asociado con cicatrización de heridas, necesidad de desarrollar nuevos vasos sanguíneos asociado con vascularización de injertos de piel y mala circulación, artritis reumatoide, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, enfermedad intestinal inflamatoria, rechazo de trasplante de órgano, enfermedad inmune aguda asociada con trasplante de órgano, enfermedad inmune crónica asociada con trasplante de órgano, choque séptico, síndrome de choque tóxico, síndrome septicémico, depresión y espondilitis reumatoide.
  9. 11.
    El uso de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en la preparación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de una afección o trastorno seleccionados del grupo que consiste en trastorno cognitivo, neurodegeneración, esquizofrenia y déficit cognitivo de esquizofrenia.
  10. 12.
    El uso de acuerdo con las reivindicaciones 9, 10 u 11, que comprende el uso de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en combinación con un antipsicótico atípico.
  11. 13.
    El uso de acuerdo con las reivindicaciones 9, 10 u 11, que comprende el uso de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en combinación con una
    medicación usada en el tratamiento de trastornos de hiperactividad con déficit de atención y otros trastornos cognitivos.
  12. 14.
    El uso de acuerdo con la reivindicación 13, en el que la medicación usada en el tratamiento de otros trastornos cognitivos es una medicación usada en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.
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