BRPI0711588A2 - derivados alcano azabicìclico substituìdo com bicicloeterociclo fundido - Google Patents

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BRPI0711588A2
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azabicyclo
methyl
yloxy
oct
pyridin
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Jianguo Ji
Tao Li
Christopher L Lynch
Murali Gopalakrishnan
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Abbott Lab
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Abstract

DERIVADOS ALCANO AZABICìCLICO SUBSTITUìDO COM BICICLOETEROCICLO FUNDIDO. A invenção se refere a derivados de alcano azabicíclicos substituidos com bicicloeterociclo fundido de Fórmula (I), ou um sal, éster, amida ou promedicamento farmaceuticamente aceitável seu, em que n é 1, 2 ou 3; A é N ou N^+^-O; R é hidrogênio, alquil, cicloalquilalquil e arilalquil; L é selecionado a partir do grupo consistindo de O, S e - N(R~a~)-; Ar^1^ é um aril de 6 membros ou anel heteroaril de 6 membros; Ar^2^ é um heteroaril bicíclico; e R~a~ é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, alquil e alquilcarbonil; com a condição de que se Ar^1^ é de Fórmula (II), então L é O ou S. Composições compreendendo tais compostos, e métodos do tratamento de compostos e distúrbios usando tais compostos e composições.

Description

"DERIVADOS ALCANO AZABICÍCLICO SUBSTITUÍDO COM BICICLOETEROCICLO FUNDIDO"
Informação do Pedido Relacionado
Esse pedido reivindica prioridade ao Pedido Americano No. 60/802.195 requerido em 19 de maio de 2006, os conteúdos dos quais são aqui incorporados por referência.
Campo técnico
A invenção se refere aos derivados alcano azabicíclicos substituídos com bicicloeterociclo fundido, composições compreendendo tais compostos e métodos de tratamento de condições e distúrbios usando tais compostos e composições.
Descrição da tecnologia relacionada
Receptores acetilcolina nicotínicos (nAChRs) são amplamente distribuídos pelos sistemas nervosos central (SNC) e periférico (SNP). Tais receptores desempenham um importante papel na regulação da função do SNC1 particularmente pela modulação da liberação de uma ampla faixa de neurotransmissores incluindo, porém sem se limitar necessariamente à acetilcolina, norepinefrina, dopamina, serotonina e GABA. Conseqüentemente, os receptores nicotínicos medeiam uma faixa muito ampla de efeitos fisiológicos, e foram alvejados para o tratamento terapêutico de distúrbios relacionados com a função cognitiva, aprendizado e memória, neurodegeneração, dor e inflamação, psicose e fechamento sensorial, humor e emoção, dentre outros.
Muitos subtipos de nAChR existem no SNC e na periferia. Cada subtipo tem um efeito diferente na regulação da função fisiológica global. Tipicamente, nAChRs são canais iônicos que são construídos a partir de uma montagem pentamérica-^e proteínas de subunidade. Pelo menos 12 proteínas de subunidade, α2-α10 e β2-β4, foram identificados no tecido neuronal. Essas subunidades fornecem uma ampla variedade de combinações homoméricas e heteroméricas que são responsáveis pelos diversos subtipos de receptores. Por exemplo, o receptor predominante que [é responsável por uma alta afinidade de ligação da nicotina no tecido cerebral tem a composição (DD)2(DD)3 (o subtipo α4β2), enquanto que outra população principal dos receptores está compreendida de receptores homoméricos (<x7)5 (o subtipo a7).
Certos compostos, como nicotina alcalóide vegetal, interagem com todos os subtipos dos nAChRs, considerando pelos efeitos fisiológicos desse composto. Enquanto a nicotina foi demonstrada como tendo muitas atividades biológicas, nem todos os efeitos mediados por nicotina são desejáveis. Por exemplo, nicotina exerce efeitos colaterais gastrintestinais e cardiovasculares que interferem em doses terapêuticas, e sua natureza aditiva e toxicidade aguda são bem conhecidas. Os Iigantes que são sensíveis para interação somente com certos subtipos de nAChR oferecem potencial para alcançar efeitos terapêuticos benéficos com uma margem melhorada por segurança. Os nAChRs α7 e α4β2 foram demonstrados como desempenhando um papel significativo na intensificação da função cognitiva, incluindo aspectos do aprendizado, memória e atenção (Levin, E.D., J. Neurobiol. 53: 633-640, 2002). Por exemplo, nAChRs α7 foram ligados às condições e distúrbios relacionados com distúrbio de déficit de atenção, distúrbio de hiperatividae de déficit de atenção (ADHD), doença de Alzheimer (AD), redução da capacidade cognitiva branda, demência senil, demência associada com corpos de Lewi, demência associada com síndrome de Down, demência pela AIDS, doença de Pick, assim como déficits cognitivos associados com esquizofrenia, dentre outras atividades sistêmicas. O subtipo do receptor α4β2 é implicado na atenção, cognição, esquizofrenia, epilepsia e controle da dor (Paterson e Norberg, Progress in Neurobiology 61 75-111, 2000).
A atividade em nAChRs tanto a7 quanto α4β2 pode ser modificada ou regulada pela administração dos Iigantes nAChR seletivos de subtipo. Os ligantes podem exibir propriedades antagonistas, agonistas ou agonistas parciais. Compostos que funcionam como moduladores alostéricos positivos também são conhecidos.
Embora os compostos que demonstram não seletivamente atividade numa faixa de subtipos de receptor nicotínico incluindo os nAChRs α4β2 e a7 são conhecidos, poderia ser benéfico proporcionar compostos que interagem seletivamente com nAChRs neuronais contendo a7, nAChRs α4β2 ou nAChRs tanto a7 e α4β2 em comparação com outros subtipos.
RESUMO DA INVENÇÃO
A invenção é direcionada a compostos azabicíclicos substituídos bicicloeterocíclicos fundidos, assim como composições compreendendo tais compostos, e a um método para usar os mesmos.
Um aspecto da presente invenção é direcionado para um composto de Fórmula (I)
<formula>formula see original document page 3</formula>
ou um sal, éster, amida ou promedicamento farmaceuticamente aceitável seu, em que
η é 1, 2 ou 3;
A é N ou N+-O';
R é hidrogênio, alquil, cicloalquilalquil e arilalquil;
L é selecionado a partir do grupo consistindo de O, S e -N(Ra)-; Ar1 é um aril de 6 membros ou anel heteroaril de 6 membros;
Ar2 é um heteroaril bicíclico; e
Ra é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, alquil e alquilcarbonil;
com a condição de que se Ar1 é
<formula>formula see original document page 4</formula> *
então L é O ou S.
Outro aspecto da invenção se refere às composições farmacêuticas compreendendo os compostos da invenção. Tais composições podem ser administradas de acordo com um método da invenção, tipicamente como parte de um regime terapêutico para o tratamento ou prevenção das condições e distúrbios relacionados com atividade nAChR, e mais particularmente nAChR a7.
Ainda outro aspecto da invenção se refere a um método de modulação seletiva de uma atividade nAChr, por exemplo, atividade nAChR α7. O método é útil para tratar e/ou prevenir condições e distúrbios relacionado com a modulação da atividade nAChR al em mamíferos. Mais particularmente, o método é útil para as condições e distúrbios relacionados com o distúrbio de déficit de atenção, distúrbio de hiperatividade de déficit de atenção (ADHD), doença de Alzhemier (AD), redução da capacidade cognitiva branda, demência senil, demência pela AIDS, doença de Pick, demência associada com corpos de Lewy, demência associada com síndrome de Down, esclerose lateral amiotrófica, doença de Huntington, função do SNC diminuída associada com injúria cerebral traumática, dor aguda, dor pós-cirúrgica, dor crônica, dor inflamatória, dor neuropática, infertilidade, necessidade pelo crescimento de novos vasos sangüíneas associados com cicatrização de feridas, necessidade pelo crescimento de novos vasos sangüíneas associados com vascularização de enxertos de pele, e falta de circulação, mais particularmente circulação ao redor de oclusão vascular, dentre outras atividades sistêmicas, por exemplo, resposta inflamatória mediada por TNF.
Os compostos, composições compreendendo os compostos e métodos para tratar ou prevenir condições e distúrbios pela administração dos compostos são adicionalmente aqui descritos.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Definição de Termos
Certos termos são usados na especificação e são tencionados a se referirem às seguintes definições, conforme detalhado abaixo.
O termo "acil", conforme aqui utilizado, significa um grupo alquil, conforme aqui definido, ligado à porção molecular de origem através de um grupo carbonil, conforme aqui definido. Exemplos representativos de acil incluem, porém não estão limitados, a acetil, 1- oxopropil, 2,2-dimetil-l-oxopropil, 1-oxobutil e 1-oxopentil.
O termo "acilóxi", conforme aqui utilizado, significa um grupo acil, conforme aqui definido, ligado à porção molecular de origem através de um átomo de oxigênio. Exemplos representativos de acilóxi incluem, porém não estão limitados, a acetilóxi, propionilóxi e isobutirilóxi.
O termo "alquenil", conforme aqui utilizado, significa um hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada contendo de 2 a 10 carbonos e contendo pelo menos uma dupla ligação carbono-carbono formada pela remoção de dois hidrogênios. Exemplos representativos de alquenil incluem, porém não estão limitados, a etenil, 2-propenil, 2-metil-2-propenil, 3- butenil, 4-pentenil, 5-hexenil, 2-heptenil, 2-metil-1-heptenil, e 3-decenil.
O termo "alcóxi", conforme aqui utilizado, significa um grupo alquil conforme aqui definido, ligado à porção molecular de origem através de um átomo de oxigênio. Exemplos representativos de alcóxi incluem, porém não estão limitados, a metóxi, etóxi, propóxi, 2- propóxi, butóxi, terc-butóxi, pentilóxi, e hexilóxi.
O termo "alcoxialcóxi", conforme aqui definido, significa um grupo alcóxi, conforme aqui definido, ligado à porção molecular de origem através de outro grupo alcóxi, conforme aqui definido. Exemplos representativos de alcoxialcóxi incluem, porém não estão limitados, a terc-butoximetóxi, 2-etoxietóxi, 2-metoxietóxi e metoximetóxi.
O termo "alcoxialquil", conforme aqui utilizado, significa um grupo alcóxi, conforme aqui definido, ligado à porção molecular de origem através de um grupo alquil, conforme aqui definido. Exemplos representativos de alcoxialqui incluem, porém não estão limitados, a terc-butoximetil, 2-etoxietil, 2-metoxietil, e metoximetil.
O termo "alcoxicarbonil", conforme aqui utilizado, significa um grupo alcóxi, conforme aqui definido, ligado à porção molecular de origem através de um grupo carbonil, representado por -C(O)-, conforme aqui definido. Exemplos representativos de alcoxicarbonil incluem, porém não estão limitados, a metoxicarbonil, etoxicarbonil e terc- butoxicarbonil.
O termo "alcoxiimino", conforme aqui utilizado, significa um grupo alcóxi, conforme aqui definido, ligado à porção molecular de origem através de um grupo imino, conforme aqui definido. Exemplos representativos de alcoxiimino incluem, porém não estão limitados, a etoxi(imino)metil e metoxi(imino)metil.
O termo "alcoxissulfonil", conforme aqui utilizado, significa um grupo alcóxi, conforme aqui definido, ligado à porção molecular de origem através de um grupo sulfonil, conforme aqui definido. Exemplos representativos de alcoxissulfonil incluem, porém não estão limitados, a metoxissulfonil, etoxissulfonil e propoxissulfonil.
O termo "alquil", conforme aqui utilizado, significa um hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada contendo de 1 a 6 átomos de carbono. Exemplos representativos de alquil incluem, porém não estão limitados, a metil, etil, n-propil, isopropil, n-butil, sec-butil, iso-butil, terc-butil, n-pentil, isopentil, neopentil e n-hexil.
O termo "alquilcarbonil", conforme aqui utilizado, significa um grupo alquil, conforme aqui definido, ligado à porção molecular de origem através de um grupo carbonil, conforme aqui definido. Exemplos representativos de alquilcarbonil incluem, porém não estão limitados, a acetil, 1-oxopropil, 2,2-dimetil-1-oxopropil, 1-oxobutil e 1-oxopentil.
O termo "alquilcarbonilóxi", conforme aqui utilizado, significa um grupo alquilcarbonil, conforme aqui definido, ligado à porção molecular de origem através de um átomo de oxigênio. Exemplos representativos de alquilcarbonilóxi incluem, porém não estão limitados, a acetilóxi, etilcarbonilóxi, e terc-butilcarbonilóxi.
O termo "alquilsulfonil", conforme aqui utilizado, significa um grupo alquil, conforme aqui definido, ligado à porção molecular de origem através de um grupo sulfonil, conforme aqui definido. Exemplos representativos de alquilsulfonil incluem, porém não estão limitados, a metilsulfonil e etilsulfonil.
O termo "alquiltio", conforme aqui utilizado, significa um grupo alquil, conforme aqui definido, ligado à porção molecular de origem através de um átomo de enxofre. Exemplos representativos de alquiltio incluem, porém não estão limitados, a metiltio, etiltio, terc-butiltio, e hexiltio.
O termo "alquinil", conforme aqui utilizado, significa um grupo hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada contendo de 2 a 10 átomos de carbono e contendo pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono. Exemplos representativos de alquinil incluem, porém não estão limitados, a acetilenil, 1-propinil, 2-propinil, 3-butinil, 2-pentinil, e 1-butinil.
O termo "amido", conforme aqui utilizado, significa um grupo amino, alquilamino ou dialquilamino ligado à porção molecular de origem através de um grupo carbonil, conforme aqui definido. Exemplos representativos de amido incluem, porém não estão limitados, a aminocarbonil, metilaminocarbonil, dimetilaminocarbonil e etilmetilaminocarbonil.
O termo "aril", conforme aqui utilizado, significa um sistema de anel aromático monocíclico ou bicíclico. Exemplos representativos de aril incluem, porém não estão limitados, a fenil e naftil.
Os grupos aril dessa invenção são substituídos com 0, 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados de acil, acilóxi, alquenil, alcóxi, alcoxialcóxi, alcoxialquil, alcoxicarbonil, alcoxiimino, alcoxissulfonil, alquil, alquilsulfonil, alquinil, amino, carbóxi, ciano, formil, haloalcóxi, haloalquil, halo, hidróxi, hidroxialquil, mercapto, nitro, tioalcóxi, -NRgRj, (NRgRj)alquil, (NRgRj)alcóxi, (NRgRj)CarboniI e (NRgRj)SuIfoniI, em que Rg e Rj são cada um independentemente selecionados do grupo consistindo de hidrogênio e alquil.
O termo "arilcarbonil", conforme aqui utilizado, significa um grupo aril, conforme aqui definido, ou um grupo benzil ligado à porção molecular de origem através de um grupo carbonil, representado por -C(O)-, conforme aqui definido. Exemplos representativos de arilcarbonil incluem, porém não estão limitados, a fenilcarbonil e benzilcarbonil.
O termo "ariloxicarbonil", conforme aqui utilizado, significa um grupo aril-O-, em que o aril de aril-O- é conforme aqui definido, ou um grupo benzioxil ligado à porção molecular de origem através de um grupo carbonil, representado por -C(O)-, conforme aqui definido. Exemplos representativos de ariloxicarbonil incluem, porém não estão limitados, a fenoxicarbonil e benziloxicarbonil.
O termo "arilsulfonil", conforme aqui utilizado, significa um grupo aril, conforme aqui definido, ligado à porção molecular de origem através de um grupo sulfonil, conforme aqui definido. Exemplos representativos de arilsulfonil incluem, porém não estão limitados, a fenilsulfonil, (metilaminofenil)sulfonil, (dimetilaminofenil)sulfonil e (naftil)sulfonil.
O termo "carbonil", conforme aqui usado, significa um grupo -C(O)-.
O termo "carbóxi", conforme aqui usado, significa um grupo -CO2H.
O termo "ciano", conforme aqui usado, significa um grupo -CN.
O termo "formil", conforme aqui usado, significa um grupo -C(O)H.
O termo "halo" ou "halogênio", conforme aqui usado, significa -Cl, -Br, -I ou -F.
O termo "haloalcóxi", conforme aqui utilizado, significa pelo menos um halogênio, conforme definido aqui, ligado à porção molecular de origem através de um grupo alcóxi, conforme aqui definido. Exemplos representativos de haloalcóxi incluem, porém não estão limitados, a clorometóxi, 2-fluoretóxi, trifluormetóxi e pentafluoretóxi.
O termo "haloalquil", conforme aqui usado, significa pelo menos um halogênio, conforme aqui definido, ligado à porção molecular de origem através de um grupo alquil, conforme aqui definido. Exemplos representativos de haloalquil incluem, porém não estão limitados, a clorometil, 2-fluoretil, trifluormetil, pentafluoretil e 2-cloro-3-fluorpentil.
O termo "heteroaril", conforme aqui utilizado, significa um anel aromático de cinco a seis membros contendo 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados do grupo consistindo de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Os grupos heteroaril são conectados á porção molecular de origem através de um átomo de carbono ou nitrogênio. Exemplos representativos de heteroaril incluem, porém não estão limitados, a furil, imidazolil, indazolil, benzotiozolil, isoxazolil, isotiazolil, oxadiazolil, oxazolil, pirazinil, pirazolil, piridazinil, piridinil, pirimidinil, pirrolil, tetrazolil, tiadiazolil, tiazolil, tienil, triazinil e triazolil.
Os grupos heteroaril da invenção são substituídos com O, 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de alquenil, alcóxi, alcoxialcóxi, alcoxialquil, alcoxicarbonil, alcoxissulfonil, alquil, alquilcarbonil, alquilcarbonilóxi, alquilsulfonil, alquiltio, alquinil, carbóxi, ciano, formil, haloalcóxi, haloalquil, halo, hidróxi, hidroxialquil, mercapto, nitro, -NRgRj, (NRgRj)alquil, (NRgRj)alcóxi, (NRgRj)CarboniI e (NRgRj)SuIfoniI, em que Rg e Rj são cada um independentemente selecionados do grupo consistindo de hidrogênio e alquil.
O termo "heteroaril bicíclico", se refere a anéis bicíclicos de nove e dez membros aromáticos fundidos contendo 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados do grupo consistindo de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Os grupos heteroaril bicíclicos são conectados à porção molecular de origem através de um átomo de carbono ou nitrogênio. Exemplos representativos de anéis heteroaril bicíclicos incluem, porém não estão limitados, a indolil, benzotiazolil, benzofuranil, isoquinolinil e quinolinil. Grupos heteroaril bicíclicos da invenção são substituídos com O, 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de alquenil, alcóxi, alcoxialcóxi, alcoxialquil, alcoxicarbonil, alcoxissulfonil, alquil, alquilcarbonil, alquilcarbonilóxi, alquilsulfonil, alquiltio, alquinil, carbóxi, ciano, formil, haloalcóxi, haloalquil, halo, hidróxi, hidroxialquil, mercapto, nitro, -NRgRjl (NRgRj)alquil, (NRgRj)alcóxi, (NRgRj)CarboniI e (NRgRj)SuIfoniI, em que Rg e Rj são cada um independentemente selecionados do grupo consistindo de hidrogênio e alquil.
O termo "heterociclo" ou "heterocíclico", conforme aqui utilizado, significa um heterociclo monocíclico ou um heterociclo bicíclico. O heterociclo monocíclico é um anel de 3, 4, 5, 6 ou 7 membros contendo pelo menos um heteroátomo independentemente selecionado do grupo consistindo de nitrogênio, oxigênio e enxofre. O anel de 3 ou 4 membros contém 1 heteroátomo selecionado do grupo consistindo de nitrogênio, oxigênio e enxofre. O anel de 5 membros contém zero ou uma dupla ligação e um, dois ou três heteroátomos selecionados do grupo consistindo de nitrogênio, oxigênio e enxofre. O anel de 6 ou 7 membros contém zero, uma ou duas duplas ligações e um, dois ou três heteroátomos selecionados do grupo consistindo de nitrogênio, oxigênio e enxofre. O heterociclo monocíclico está conectado à porção molecular de origem através de qualquer átomo de carbono ou qualquer átomo de nitrogênio contido no heterociclo monocíclico. Exemplos representativos de heterociclo monocíclico incluem, porém não estão limitados, a azetidinil, azepanil, aziridinil, diazepanil, 1,3-dioxanil, 1,3-dioxolanil, 1,3-ditiolanil, 1,3-ditianil, imidazolinil, imidazolidinil, isotiazolinil, isotiazolidinil, isoxazolinil, isoxazolidinil, morfolinil, oxadiazolinil, oxadiazolidinil, oxazolinil, oxazolidinil, piperazinil, piperidinil, piranil, pirazolinil, pirazolidinil, pirrolinil, pirrolidinil, tetraidrofuranil, tetraidrotienil, tiadiazolinil, tiadiazolidinil, tiazolinil, tiazolidinil, tiomorfolinil, 1,1-dioxidotiomorfolinil (tiomorfolinossulfona), tiopiranil e tritianil. O heterociclo bicíclico é um heterociclo que é ou fundido co um anel cicloalquil, um anel heteroaril ou outro anel heterocíclico, ou é formado por uma cadeia alquil ligada a dois átomos de carbono não-adjacentes no anel heterocíclico monocíclico. O heterociclo bicíclico está conectado à porção molecular de origem através de qualquer átomo de carbono ou qualquer átomo de nitrogênio contido no heterociclo monocíclico. Exemplos representativos de heterociclo bicíclico incluem, porém não estão limitados, a azabiciclo[3.1.1]heptano, azabiciclo[3.2.1]octano, 1,3-benzodioxolil, 1,3-benzoditiolil, 2,3-diidro-1,4-benzodioxinil, 2,3- diidro-1-benzofuranil, 2,3-diidro-1-benzotienil, 2,3-diidro-1H-indolil e 1,2,3,4-tetraidroquinolinil.
Os grupos heterocíclicos da invenção são substituídos com 0, 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de alquenil, alcóxi, alcoxialcóxi, alcoxialquil, alcoxicarbonil, alcoxissulfonil, alquil, alquilcarbonil, alquilcarbonilóxi, alquilsulfonil, alquiltio, alquinil, carbóxi, ciano, formil, haloalcóxi, haloalquil, halo, hidróxi, hidroxialquil, mercapto, nitro, -NRgRj, (NRgRj)alquil, (NRgRj)alcóxi, (NRgRj)carbonil e (NRgRj)SuIfoniI, em que Rg e Rj são cada um independentemente selecionados do grupo consistindo de hidrogênio e alquil.
O termo "hidróxi", conforme aqui utilizado, significa um grupo -OH.
O termo "hidroxialquil", conforme aqui utilizado, significa pelo menos um grupo hidróxi, conforme aqui definido, está ligado à porção molecular de origem através de um grupo alquil, conforme aqui definido. Exemplos representativos de hidroxialquil incluem, porém não estão limitados, a hidroximetil, 2-hidroxietil, 3-hidroxipropil, 2,3-diidroxipentil e 2- etil-4-hidroxieptil.
O termo "mercapto", conforme aqui utilizado, significa um grupo -SH.
O termo "nitro", conforme aqui utilizado, significa um grupo -NO2.
O termo "NRgRj", conforme aqui utilizado, significa dois grupos, Rg e Rj, os quais são ligados à porção molecular de origem através de um átomo de nitrogênio. Rg e Rj são cada um independentemente hidrogênio ou alquil. Exemplos representativos de -NRgRj incluem, porém não estão limitados, a amino, metilamino, dimetilamino e metiletilamino.
O termo "(NRgRj)alquN", conforme aqui utilizado, significa um grupo -NRgRj, conforme aqui definido, ligado à porção molecular de origem através de um grupo alquil, conforme aqui definido. Exemplos representativos de (NRgRjJaIquiI incluem, porém não estão limitados, a (amino)metil, (dimetilamino)metil e (etilamino)metil.
O termo "(NRgRj)alcóxi", conforme aqui utilizado, significa um grupo -NRgRj, conforme aqui definido, ligado à porção molecular de origem através de um grupo alcóxi, conforme definido aqui. Exemplos representativos de (NRgRj)alcóxi incluem, porém não estão limitados, a (amino)metóxi, (dimetilamino)metóxi e (dietilamino)etóxi.
O termo "(NRgRj)carbonil", conforme aqui usado, significa um grupo -NRgRjl conforme aqui definido, ligado à porção molecular de origem através de um grupo carbonil, conforme aqui definido. Exemplos representativos de (NRgRj)CarboniI incluem, porém não estão limitados, a aminocarbonil, (metilamino)carbonil, (dimetilamino)carbonil e (etilmetilamino)carbonil.
O termo "(NRgRj)sulfonil", conforme aqui utilizado, significa um grupo -NRgRj, conforme aqui definido, ligado à porção molecular de origem através de um grupo sulfonil, conforme aqui definido. Exemplos representativos de (NRgRj)SuIfoniI incluem, porém não estão limitados, a aminossulfonil, (metilamino)sulfonil, (dimetilamino)sulfonil e (etilmetilamino)sulfonil.
O termo "sulfonil", conforme aqui utilizado, significa um grupo -S(O)2.
O termo "tioalcóxi", conforme aqui utilizado, significa um grupo alquil, conforme aqui definido, ligado à porção molecular de origem através de um átomo de enxofre. Exemplos representativos de tioalcóxi incluem, porém não estão limitados, a metiltio, etiltio e propiltio.
Embora possa ser tipicamente reconhecido que um asterisco é utilizado para indicar que a composição da subunidade exata de um receptor é incerta, por exemplo, α3β4* indica um receptor que contém as proteínas a3 e β4 juntamente com outras subunidades, o termo α7 conforme aqui utilizado é tencionado a incluir os receptores em que a composição da subunidade exata é tanto certa quanto incerta. Por exemplo, conforme aqui utilizado, α7 inclui receptores homoméricos (a7)5 e receptores α7*, o qual denota um nAChR contendo pelo menos uma subunidade α7.
Compostos da invenção
Compostos da invenção têm a fórmula (I) conforme descrito acima. Mais particularmente, os compostos de fórmula (I) podem incluir, porém não estão limitados, aos compostos em que A é N, e η é 1 ou 2. Certos compostos preferidos existem em que A é N; L é O; n é 2.
Mais particularmente, nos compostos de Fórmula (I), Ar1 é selecionado de:
<formula>formula see original document page 10</formula>
em que R1, R2, R3, R4 e R5 são independentemente acil, acilóxi, alquenil, alcóxi, alcoxialcóxi, alcoxialquil, alcoxicarbonil, alcoxiimino, alcoxissulfonil, alquil, alquilsulfonil, alquinil, amino, carbóxi, ciano, formil, haloalcóxi, haloalquil, halo, hidróxi, hidroxialquil, mercapto, nitro, tioalcóxi, -NRgRj, (NRgRj)alquil, (NRgRj)alcoxi, (NRgRj)Carbonil ou (NRgRj)Sulfonil; Rg e Rj são cada um independentemente hidrogênio ou alquil. Mais preferivelmente, Ar1 é <formula>formula see original document page 11</formula>
Particularmente, a invenção inclui, porém não está limitada, aos compostos de Fórmula (I), em que A é N; R é metil; L é O; η é 2; Ar1 é
<formula>formula see original document page 11</formula>
Ar2 nos compostos de Fórmula (I) é selecionado de:
<formula>formula see original document page 11</formula>
em que Z1, Z2, Z3 e Z4 são cada um independentemente nitrogênio ou são carbono, em que o átomo de carbono é opcionalmente substituído com um substituinte selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, halogênio, alquil, -ORc, -alquil-ORc, -NRdRe e -alquil-NRdRe; Rb é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, alquil e alquilcarbonil; Rc é alquil; Rd e Re são cada um independentemente selecionados do grupo consistindo de hidrogênio e alquil, R6 e R7 são cada um independentemente selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, alquenil, alcóxi, alcoxialcóxi, alcoxialquil, alcoxicarbonil, alcoxiimino, alcoxissulfonil, alquil, alquilcarbonil, alquilcarbonilóxi, alquilsulfonil, alquinil, carbóxi, ciano, formil, haloalcóxi, haloalquil, halo, hidrogênio, hidróxi, hidroxialquil, mercapto, nitro, tioalcóxi, -NRgRjl (NRgRj)alquil, (NRgRj)alcóxi, (NRgRj)Carbonil e (NRgRj)SuIfoniI; Rg e Rj são cada um independentemente selecionados do grupo consistindo de hidrogênio e alquil. R é selecionado de hidrogênio, alquil, cicloalquilalquil e arilalqui. Compostos preferidos são revelados em que R é hidrogênio e alquil. Preferivelmente, R é metil e hidrogênio.
São revelados compostos preferidos em que Ar2 é
<table>table see original document page 12</column></row><table>
Mais preferivelmente, Ar2 é
<formula>formula see original document page 12</formula>
Particularmente, a invenção se refere aos compostos de Fórmula (I) em que A é N; R é selecionado de metil e hidrogênio; L é O; n é 2; e Ar2 é selecionado do grupo consistindo de:
<formula>formula see original document page 12</formula>
Mais particularmente, a invenção se refere aos compostos de fórmula (I), em que A é N; R é metil ou hidrogênio; L é O; n é 2; Ar1 é
<formula>formula see original document page 12</formula>
Ar2 e <formula>formula see original document page 13</formula>
Compostos para o método da invenção incluindo, porém sem se limitar, àqueles especificados nos Exemplos ou de outra forma especificamente nomeados, podem modular e geralmentepossuir uma afinidade por nAChRs, e mais particularmente nAChRs α7. Como os Iigantes nAChRs a7, os compostos da invenção podem ser úteis para o tratamento ou prevenção de uma variedade de doenças ou condições mediadas por nAChR a7.
Exemplos específicos dos compostos que podem ser úteis para um tratamento ou prevenção de doenças ou condições mediadas por nAChR a7 incluem, porém não estão limitados, aos compostos descritos nos Compostos da Invenção e também nos Exemplos, e também compostos tais como: 5-{6-[(endo)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1 ]oct-3-ilóxi]-piridazin-3-il}-1H-indol; (enc(o)-3-(6-benzo[b]tiofen-5-ilpiridazin-3-ilóxi)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octano; (endo)-3-[6-(benzofuran-5-il)-piridazin-3-ilóxi]-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octano; 6-{6-[(endo)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1 ]oct-3-ilóxi]-piridazin-3-il}-1 H-indol; 5-{6-[(e/?do)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilóxi]-piridazin-3-il}-1H-indazol; 1 -metil-5-{6-[(endo)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1 ]oct-3-ilóxi]-piridazin-3-il}-1 H-indol; 5-{6-[(endo)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1 ]oct-3-ilóxi]-piridazin-3-il}-2-trifluormetil-1 H- indol;
5-{6-[(exo)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilóxi]-piridazin-3-il}-1 H-indol; 5-{5-[(endo)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilóxi]-piridin-2-il}-1 H-indol; (exo)-3-(6-benzo[b]tiofen-5-il-piridin-3-ilóxi)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1 Joctano; 5-{5-[(exo)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilóxi]-piridin-2-il}-1 H-indol; (exo)-3-[6-(benzofuran-5-il)-piridin-3-ilóxi]-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octano; 5-{5-[(exo)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilóxi]-piridin-2-il}-1 H-indazol; 5-{5-[(exo)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilóxi]-piridin-2-il}-2-trifluormeti 4-{5-[(exo)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilóxi]-piridin-2-il}-1 H-indol; 5-{6-[(encfo)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1 ]oct-3-ilóxi]-piridin-3-il}-1 H-indol; (endo)-3-(5-benzo[b]tiofen-5-il-piridin-2-ilóxi)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octano; 5-{6-[(exo)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilóxi]-piridin-3-il}-1 H-indol; [6-(1H-indol-5-il)-piridin-3-il]-[(endo)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-amina; [6-(benzofuran-5-il)-piridin-3-il]-[(endo)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-amina; [(endo)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-[6-(2-trifluormetil-1H-indol-5-il)-piri amina;
[6-(1 H-inda2ol-5-il)-piridin-3-il]-[(en<rfo)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-amina; [6-(1 H-indol-4-il)-piridin-3-il]-[(e/?tío)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-amina; [(endo)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-[6-(1H-indol-5-il)-piridin-3-il]-amina; [4-(1 H-indol-5-il)-fenil]-[(erJdo)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1 ]oct-3-il]-amina;
[4-(1H-indazol-5-il)-fenil]-[(endo)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-amin [(endo)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-[4-(1-metil-1H-indol-5-il)-fenil]-am (4-benzo[b]tiofen-5-il-fenil)-[(eA7c/o)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-amina; [4-(benzofuran-5-il)-fenil]-[(e/i£/o)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-amina; [4-(1H-indol-4-il)-fenil]-[(endo)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-amina;
[3-(1H-indol-5-il)-fenil]-[(endo)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-amina; [3-(1H-indol-4-il)-fenil]-[(endo)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-amin 5-{6-[(encfo)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1 ]oct-3-ilóxi]-piridazin-3-il}-2-trifluormetil-1 H- indol;
4-{6-[(exo)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1 ]oct-3-ilóxi]-piridazin-3-il}-1 H-indol;
5-{6-[(exo)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1 ]oct-3-ilóxi]-piridin-3-il}-1 H-indol;
5-{6-[(exo)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1 ]oct-3-ilóxi]-piridin-3-il}-2-trifluormetil-1 H-indol; 4-{6-[(exo)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1 ]oct-3-ilóxi]-piridazin-3-il}-1 H-indol;
6-{5-[(exo)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1 ]oct-3-ilóxi]-piridin-2-il}-1 H-indol; 5-{5-[(e/?do)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilóxi]-pirazin-2-il]-1 H-indol;
4-{5-[(endo)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1 ]oct-3-ilóxi]-pirazin-2-il]-1 H-indol; 6-{5-[(endo)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilóxi]-pirazin-2-il]-1 H-indol; [6-(1H-indol-6-il)-piridin-3-il]-[(endo)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-ami
5-{6-[(endo)-9-metil-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-3-ilóxi]piridazin-3-il}-1 H-indol;
(endo)-3-[6-(benzo[b]tiofen-5-il)piridazin-3-ilóxi]-9-metil-9-azabiciclo[3.3.1 ]nonano;
5-{5-[(endo)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilóxi]-pirazin-2-il}-1H-pirrolo[2,3- b]piridina;
5-{5-[(exo)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilóxi]-piridin-2-il}-1H-pirrolo[2,3-b]p
5-{5-[( exo)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilóxi]-piridin-3-il}-1 H-indol; 5-{5-[( exo)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilóxi]-pirazin-2-il}-1 H-indol;
4-{5-[(exo)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilóxi]-pirazin-2-il}-1 H-indol;
6-{5-[(exo)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1 ]oct-3-ilóxi]-pirazin-2-il}-1 H-indol; (endo)-N-(5-(1H-indol-5-il)piridin-3-il)-8-metil-8-azabiciclo[3.2^]octan-3-amina; (endo)-N-(5-(1H-indol-4-il)piridin-3-il)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-amina;
(endo)-N-(5-(1H-indol-6-il)piridin-3-il)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-amina;
(endo)-N-{ 5-[2-(trifluormetil)-1H-indol-5-il]piridin-3-il}-8-metil-8- azabiciclo[3.2.1]octan-3-amina; 5-{5-[(e/7do)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1 ]octan-3-ilóxi]piridin-2-il}-1 H-pirrolo[2,3-
b]piridina;
5-{5-[(endo)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ilóxi]piridin-2-il}indolin-2-o
5-{5-[(endo)-8-azabiciclo[3.2.1 ]octan-3-ilóxi]piridin-2-il}-1 H-indol;
8-óxido de(7R,3r,5S,8s)-3-(6-(1 H-indol-5-il)piridin-3-ilóxi)-8-metil-8- azabiciclo[3.2.1 Joctano;
8-óxido de (1R,3r,5S,8r)- 3-(6-(1 H-lndol-5-il)piridin-3-ilóxi)-8-metil-8- azabiciclo[3.2.1 Joctano;
-4-{5-[(endo)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ilóxi]piridin-2-il}-1 H-indol; -5-{5-[(exo)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ilóxi]piridin-2-il}-1 H-indol; -5-{5-[(endo)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ilóxi]piridin-2-il}indolin-2-ona; -5-{5-[(endo)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ilóxi]piridin-2-il}-1H-pirrolo[2,3-b]piridina; -5-{5-[(exo)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ilóxi]piridin-2-il}-1H-pirrolo[2,3-b]piridina, ou sais, ésteres, amidas e promedicamentos farmaceuticamente aceitáveis seus.
Os nomes dos compostos são atribuídos pelo uso do software de nomeação
AUTONOM, o qual é fornecido por MDL Information Systems GmbH (anteriormente conhecido como Beilstein Informationssysteme) de Frankfurt, Alemanha, e é parte do grupo de softwares CHEMDRAW® ULTRA v. 6.0.2.
Os compostos da invenção podem existir como estereoisômeros , em que centros quirais ou assimétricos são presentes. Esses estereoisômeros são "R" ou "S", dependendo da configuração dos substituintes ao redor do elemento quiral. Os termos "R" e "S" usados aqui são configurações conforme definido nas Recomendações da IUPAC 1974 para a Seção E1 Fundamental Stereochemistry1 Pure Appl. Chem., 1976, 45: 13-30.
<formula>formula see original document page 15</formula>
A ligação de L no alcano azabicíclico pode ser considerada como englobando as geometrias tanto endo quanto exo, tal como o isômero (Ia) e (lb). A atribuição configuracional das estruturas de Fórmula (Ia) são atribuídas endo de acordo com aquela descrito em Stereochemistry of Organic Compounds, E.L. Eliel, S.H Wilen; John Wiley and Sons, Inc. 1994. As estruturas de Fórmula (Ib) são atribuídas como exo, usando os mesmos métodos.
<formula>formula see original document page 15</formula> A porção N+-O- do isômero (Ic) e do isômero (Id) são diastereoisômeros. A atribuição configuracional das estruturas de Fórmula (Ic) são atribuídas como sendo (r) de acordo com o que é descrito em Synthesis, 1992, 1080, Becker, D. P.; Flynn1 D.L. e conforme definido em Stereochemistry of Organic Compounds, E.L. Eliel, S.H Wilen; John Wiley and Sons, Inc. 1994. Além disso, a atribuição configuracional das estruturas de Fórmula (Id) são atribuídas como (s) usando os mesmos métodos.
A invenção contempla vários estereoisômeros e suas misturas e são especificamente incluídos dentro do escopo dessa invenção. Os estereoisômeros incluem enantiômeros e diastereoisômeros, e misturas de enantiômeros ou diastereoisômeros. Estereoisômeros individuais dos compostos da invenção podem ser preparados sinteticamente a partir de materiais de partida comercialmente disponíveis, os quais contêm centros assimétricos ou quirais ou pela preparação de misturas racêmicas após a resolução bem conhecida pelas pessoas normalmente versadas na técnica. Esses métodos de resolução são exemplificados por (1) ligação de uma mistura de enantiômeros num auxiliar quiral, separação da mistura resultante de diastereoisômeros pela recristalização ou cromatografia e liberação opcional do produto oticamente puro a partir do auxiliar conforme descrito em Furniss, Hannaford, Smith, e Tatchell, "VogeI1S Textbook of Practical Organic Chemistry", 5a edição (1989), Longman Scientific & Technical, Essex CM20 2JE, Inglaterra, ou (2) separação direta da mistura de enantiômeros óticos nas colunas cromatográficas quirais ou (3) métodos de recristalização fracional.
Métodos de preparação dos compostos da invenção
As reações exemplificadas nos esquemas são efetuadas num solvente apropriado para os reagentes e materiais empregados e adequado para as transformações sendo efetuadas. As transformações descritas podem requerer a modificação da ordem dos passos sintéticos ou da seleção de um esquema de processo particular em relação a outro para obter um composto desejado da invenção, dependendo da funcionalidade presente na molécula.
Os métodos descritos abaixo podem requerer o uso de vários enantiômeros. Onde a estereoquímica é apresentada nos Esquema, ela é tencionada somente para propósitos ilustrativos.
Esquema 1 <formula>formula see original document page 17</formula>
Compostos de fórmula (8), em que Ar1, Ar2 são conforme definido na Fórmula (I)1 podem ser preparados conforme descrito no Esquema 1. Os compostos de Fórmula (1), quando tratados com um composto de Fórmula (2a), em que halo é brometo, cloreto ou iodeto, na presença de Cul, 1,10-fenantrolina e Cs2CO3 num solvente tal como, porém não limitado, a tolueno conforme descrito em Org. Lett., 2002, 4, 973, irão fornecer os compostos de Fórmula (3). Os compostos de Fórmula (3) também podem ser preparados através da reação dos compostos de Fórmula (1) com os compostos de Fórmula (2b) na presença de uma base tal como, porém sem se limitar, a KHMDS, num solvente tal como, porém sem se limitar, a THF, DME e tolueno. Os compostos de Fórmula (3), quando tratados com hexametildiestanho ou um composto de organoborano de fórmula (4), tal como bis(pinacolato)diboro ou bis(catecolato)diboro, em que R é hidrogênio, alquil ou aril, na presença de um catalisador de paládio, irão fornecer o ácido de estanho ou borônico correspondente de Fórmula (5), em que M é -Sn-(Me)3 ou -B(OR)2. Os compostos de Fórmula (5), quando tratados com os compostos de Fórmula (6), Ar2-Inalo1 em que Ar2 é um anel heteroaril bicíclico e halo é bromo, cloro ou iodo, na presença de um catalisador de paládio para fornecer os compostos de Fórmula (8). Alternativamente, os compostos de Fórmula (6), quando tratados com hexametildiestanho ou um diborano contendo o composto de Fórmula (4), tal como bis(pinacolato)diboro ou bis(catecolato)diboro, na presença de um catalisador de paládio, irão fornecer um ácido de estanho ou borônico correspondente contendo o composto de Fórmula (7), em que Ar2 é um heteroaril bicíclico e em que M é - Sn-(Me)3 ou -B(OR)2. Os compostos de Fórmula (7), quando tratados com um composto de Fórmula (3) na presença de um catalisador de paládio, irão fornecer um composto de Fórmula (8). Esquema 2
<formula>formula see original document page 18</formula>
Os compostos de Fórmula (13), em que Ar1 é um heteroaril contendo nitrogênio, por exemplo, piridazina, pirimidina, pirazina, 2-piridil e Ar2 são conforme definidos para a Fórmula (I), podem ser preparados conforme mostrado no Esquema 2. Os compostos de Fórmula (9), em que Rz é alcoxialquil, alquil, alquiloxicarbonil, alquilcarbonil, aril, arilalquiloxicarbonil, cicloalquilalquil, arilcarbonil e ariloxicarbonil e K representa o potássio, os quais são preparados a partir do tratamento de heterociclos contendo hidroxil de fórmula similar com terc-butóxido de potássio em solventes tais como, porém não limitados, a THF ou DMF para fornecer os compostos contendo óxido de potássio de Fórmula (9). Os compostos de Fórmula (9), quando tratados com os compostos de Fórmula (10), em que Y1 e halo são ambos bromo, cloro e iodo, e X21 X3, X4 e X5 são independentemente ou carbono ou nitrogênio, por exemplo, dicloropiridazina, irão fornecer os compostos de Fórmula (11). Os compostos de Fórmula (11), quando tratados com hexametildiestanho ou um composto contendo diborano de Fórmula (4) na presença de um catalisador de paládio de acordo com o procedimento esboçado no Esquema 1, irão fornecer compostos de Fórmula (12). Os compostos de Fórmula (12) tratados com os compostos de Fórmula 6 na presença de um catalisador de paládio irão fornecer os compostos de Fórmula (13). Alternativamente, os compostos de Fórmula (11), quando tratados com organoestanano ou compostos contendo ácido organoborônico de Fórmula (7), conforme descrito no Esquema 1, na presença de um catalisador de paládio, irão fornecer um composto de fórmula (13).
Esquema 3 <formula>formula see original document page 19</formula>
Alternativamente, os compostos de Fórmula (8) podem ser preparados conforme esboçado no Esquema 3. Os compostos de Fórmula (1), quando tratados com um composto de Fórmula (14), em que Z3 é bromo, cloro ou iodo ou é Ar21 na presença de azodicarboxilato de dietila ou azodicarboxilato de di(isopropila) e uma fosfina, tal como trifenilfosfina, irão fornecer os compostos de Fórmula (15). Quando Z3 é Ar2, os compostos de Fórmula (15) são representativos da presente invenção. Quando Z3 é um halogênio, o outro tratamento do composto de acordo com as condições esboçadas nos Esquemas 1 e 2 esboçando o acoplamento tipo Sukuzi para fornecer os compostos de Fórmula (8), os quais são representativos dos compostos da presente invenção.
Esquema 4
<formula>formula see original document page 19</formula> Outro método de geração dos compostos de Fórmula (8) é descrito no Esquema 4. Os compostos de ácido borônico ou estanho ativados de Fórmula (7) podem ser acoplados com uma variedade de haletos de arila que irão fornecer um método de geração de compostos biarílicos de Fórmula (17) e de Fórmula (20). Por exemplo, os compostos de Fórmula (7), quando tratados com diiodobenzeno de Fórmula (16) na presença de um catalisador de paládio irão fornecer os compostos de Fórmula (17). Os compostos de Fórmula (17), quando tratados com os compostos de Fórmula (1) na presença de iodeto cuproso e carbonato de césio e 1,10-fenantrolina conforme descrito no Esquema 1, irão fornecer os compostos de Fórmula (8). Alternativamente, os compostos de Fórmula (7), quando tratados com um composto de Fórmula (18), em que Ra é benzil ou outro grupo protetor álcool apropriado, na presença de um catalisador de paládio, irão fornecer os compostos de Fórmula (19). A desproteção do grupo protetor álcool, por exemplo quando Ra é benzil, a desproteção é geralmente alcançada utilizando paládio em carbono e uma atmosfera de hidrogênio irá fornecer compostos de Fórmula (20). Os compostos de Fórmula (20), quando tratados com os compostos de Fórmula (1) na presença de trifenilfosfina e dietildiazocarboxilato ou um reagente similar irão fornecer os compostos de Fórmula (8).
Esquema 5
<formula>formula see original document page 20</formula>
Os compostos de Fórmula (25), os quais são representativos dos compostos de Fórmula (I), em que L é -NH-, podem ser preparados conforme mostrado no Esquema 5. Os compostos de Fórmula (21), quando tratados com os compostos de Fórmula (22), em que halo é bromo, cloro ou iodo, juntamente com triacetoxiboroidreto de sódio e Na2SO4 em ácido acético, irão fornecer os compostos de Fórmula (23). Alternativamente, um composto de Fórmula (23) pode ser obtido pelo tratamento dos compostos de Fórmula (24) com um composto de Fórmula (2), em que Y é bromo ou iodo, na presença de um catalisador de paládio, preferivelmente em tolueno. Compostos de Fórmula (23), quando adicionalmente tratados com um estanho ou diboro de Fórmula (4), tal como bis(pinacolato)diboro e bis(catecolato)diboro, sob as condições descritas no Esquema 2, irão fornecer os compostos de ácido borônico ou estanho correspondentes de Fórmula (26). Os compostos de Fórmula (26), quando tratados com um composto de Fórmula (6) na presença de um catalisador de paládio, irão fornecer o composto de Fórmula (25). Alternativamente, o composto de Fórmula (23), quando tratado com um composto contendo ácido borônico ou estanho de Fórmula (7), na presença de um catalisador de paládio, também irá fornecer os compostos de Fórmula (25).
Esquema 6
<formula>formula see original document page 21</formula>
Além disso, os compostos de Fórmula (25) podem ser preparados conforme mostrado no Esquema 6. Compostos contendo cetona de Fórmula (21), quando tratados com os compostos de Fórmula (27), preparados através de reação de acoplamento de haloarilamina de Fórmula (22) e de um agente de boro ou estanho adequado de Fórmula (7), na presença de um catalisador de paládio, seguido pelo tratamento com triacetatoboroidreto de sódio e Na2SO4 em ácido acético irá fornecer os compostos de Fórmula (25) conforme descrito em Tetrahedron Lett. 1996, 37, 6045.
Esquema 7
<formula>formula see original document page 21</formula> Os compostos de Fórmula (31), em que L é S e Ar1 e Ar2 são conforme definido na Fórmula (I), podem ser preparados conforme mostrado no Esquema 7. Os compostos de Fórmula (29), em que halo é bromo, cloro ou iodo, quando pré-tratados com hidreto de sódio num solvente tal como, porém não limitado a DMF seguido pelo tratamento com os compostos de Fórmula (28) irão fornecer os compostos de Fórmula (30). Os compostos de Fórmula (30), quando tratados com um composto de Fórmula (7), conforme descrito no Esquema 1, irão fornecer os compostos de Fórmula (31), os quais são representativos dos compostos de Fórmula (I), em que L é S. Alternativamente, o composto de Fórmula (30), quando tratado com um reagente hexametildiestanho ou diboro de Fórmula (4), tal como bis(pinacolato)diboro e bis(catecolato)diboro, na presença de um catalisador de paládio irá fornecer um composto de Fórmula (32). Os compostos de Fórmula (32), quando tratados com os compostos de Fórmula (6), em que halo é bromo, cloro ou iodo, na presença de um catalisador de paládio irão fornecer os compostos de Fórmula (31).
Esquema 8
<formula>formula see original document page 22</formula>
Os compostos de Fórmula (35), os quais são representativos dos compostos de Fórmula (I), em que L é O, S ou -N(Ra)-, Ar1 é conforme previamente definido na Fórmula (I), e Ar2 é um benzotiolato aminossubstituído são preparados de acordo com as condições esboçadas no Esquema 8. Os compostos de Fórmula (33), os quais são obtidos pelos métodos descritos nos Esquemas 1 e 7, em que Ar2 é substituído com -NH2, quando tratados com bromo e KSCN em ácido acético irá fornecer os compostos de Fórmula (34). Os compostos de Fórmula (34) podem ser ainda tratados com o haleto de um grupo R9 desejado, em que R9 é conforme definido sob os compostos do escopo da presente invenção para fornecer os compostos de Fórmula (35).
Esquema 9 <formula>formula see original document page 23</formula>
Os compostos de Fórmula (39), em que L é O, NH ou S; Ar1 é conforme anteriormente definido na Fórmula (I), Ar2 é um benzoimidazol conforme definido para os compostos de Fórmula (I), são preparados conforme esboçado no Esquema 9. Os compostos de Fórmula (36) são obtidos pelo tratamento dos compostos de Fórmula (33) do Esquema 8, usando as condições conhecidas por uma pessoa versada na técnica que irão incorporar um grupo protetor de nitrogênio ao átomo de nitrogênio de Ar2, em que P é terc- butiloxicarbonil, benziloxicarbonil, alcoxicarbonil, alquilcarbonil, arilcarbonil ou trialquilsilano. Os compostos de Fórmula (36), quando tratados com ácido nítrico em ácido sulfúrico, irão fornecer os compostos de Fórmula (37). Compostos de Fórmula (37), quando submetidos às condições redutoras, tais como, porém sem se limitar ao tratamento com um catalisador de paládio e uma atmosfera de hidrogênio, irão reduzir o grupo nitro à amina correspondente, a qual é submetida às condições conhecidas por uma pessoa versada na técnica que irá remover o grupo protetor de nitrogênio para fornecer os compostos de Fórmula (38). Os compostos de Fórmula (38) foram, a seguir, submetidos ao tratamento com um excesso de um ortoéster de Fórmula (EtO)3CRm irão fornecer os compostos de Fórmula (39), em que Rm é alquil ou aril.
Esquema 10
<formula>formula see original document page 23</formula> Compostos contendo benzoxazol de Fórmula (44), em que L é O, NH ou S1 Ar1 é conforme previamente definido em Fórmula (I), e Rn é alquilidrogênio, ou aril, podem ser preparados conforme esboçado no Esquema 10. Os compostos de Fórmula (40) podem ser tratados com um reagente diestanho ou diboro de Fórmula (4), tal como hexametildiestanho, bis(pinacolato)diboro e bis(catecolato)diboro, na presença de um catalisador de paládio para fornecer o ácido borônico ou estanho correspondente de Fórmula (41). Os compostos de Fórmula (41), quando tratados com um composto contendo halogênio de Fórmula (42) na presença de um catalisador de paládio, irão fornecer os compostos de Fórmula (43). Os compostos de Fórmula (43), quando tratados de acordo com as condições conhecidas por uma pessoa versada na técnica que irá reduzir grupos nitro no grupo amina correspondente, seguido pelo tratamento com um ortoéster Rn substituído, em que Rn é hidrogênio, alquil ou aril, irão fornecer compostos de Fórmula (44).
Além disso, os compostos de Fórmula (I), em que A é N, podem ser convertidos nos compostos de Fórmula (I), em que A é N+-O" pelo tratamento com um agente oxidante. Exemplos do agente oxidante incluem, porém não estão limitados, a peróxido de hidrogênio aquoso e ácido m-cloroperbenzóico. A reação é geralmente efetuada num solvente tal como, porém não limitado, a acetonitrila, água, diclorometano, acetona e uma mistura sua, preferivelmente uma mistura de acetonitrila e água, numa temperatura de cerca de 0 0C até cerca de 80 0C, por um período de cerca de 1 hora até cerca de 4 dias.
Os compostos e intermediários da invenção podem ser isolados e purificados pelos métodos bem conhecidos por uma pessoa versada na técnica de síntese orgânica. Exemplos de métodos convencionais para isolar e purificar os compostos podem incluir, porém não estão limitados, a cromatografia em suportes sólidos tais como sílica gel, alumina ou sílica derivada com grupos alquilsilano, por recristalização em alta ou baixa temperatura com um pré-tratamento opcional com carbono ativado, cromatografia em camada fina, destilação em várias pressões, sublimação sob vácuo e trituração, conforme descrito, por exemplo, em "VogeI1S Textbook of Practical Organic Chemistry", 5a edição (1989), por Furniss, Hannaford, Smith1 e Tatchell1 pub. Longman Scientific & Technical, Essex CM20 2JE, Inglaterra.
Os compostos da invenção têm pelo menos um nitrogênio básico, por meio do qual o composto pode ser tratado com um ácido para formar um sal desejado. Por exemplo, um composto pode reagir com um ácido em ou acima da temperatura ambiente para fornecer o sal desejado, o qual é depositado e coletado por filtração depois do esfriamento. Exemplos dos ácidos adequados para a reação incluem, porém não estão limitados, ao ácido tartárico, ao ácido lático, e ao ácido succínico, assim como aos ácidos mandélico, atrolático, metanossulfônico, etanossulfônico, toluenossulfônico, maftalenossulfônico, carbônico, fumárico, glicônico, acético, propiônico, salicílico, clorídrico, bromídrico, fosfórico, sulfúrico, cítrico ou hidroxibutírico, canforsulfônico, málico, fenilacético, aspártico, glutâmico e semelhantes.
Grupos protetores de nitrogênio podem ser usados para proteger grupos amina presentes nos compostos descritos. Tais métodos, e alguns grupos protetores de nitrogênio adequados, são descritos em Greene e Wuts (Protective Groups In Organic Synthesis1 Wiley and Sons, 1999). Por exemplo, grupos protetores de nitrogênio adequados incluem, porém não estão limitados, a terc-butoxicarbonil (Boc), benziloxicarbonil (Cbz)1 benzil (Bn), acetil e trifluoracetil. Mais particularmente, o grupo protetor Boc pode ser removido pelo tratamento com um ácido, tal como ácido trifluoracético ou ácido clorídrico. Os grupos protetores Cbz e Bn podem ser removidos por hidrogenação catalítica. Os grupos protetores acetil e trifluoracetil podem ser removidos por um íon hidróxido.
Os compostos e processos da invenção serão melhor entendidos com referência aos seguintes exemplos, os quais são tencionados como uma ilustração e não como uma limitação no escopo da invenção.
Exemplo 1
Trifluoracetato de 5-{6-[(endo)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilóxi]-piridazin-3-il}- 1H-indol
Exemplo 1A
(endo)-3-(6-cloropiridazin-3-ilóxi)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octano
Uma mistura de (endo)-tropina (Aldrich, 706 mg, 5,0 mmol), 3,6-dicloropiridazina {Aldrich, 745 mg, 5,0 mmol) e t-butóxido de potásio (Aldrich, 1,12 g, 10 mmol) em THF (anidro, Aldrich, 25 mL) foi agitada a 60 0C sob uma atmosfera de nitrogênio por 16 horas. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia (150 g SiO2, Et0Ac:Me0H:NH3H20, 90:10:1, Rf. 0,20) para fornecer o composto título. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2,03 - 2,36 (m, 8 H), 2,45 (s, 3 H), 3,38 [s (br,), 2 H],
5,40 (t, J=5,09 Hz1 1 H), 7,20 (d, J=9,16 Hz, 1 H), 7,66 (d, J=9,16 Hz, 1 H) ppm; MS (DCI/NH3) m/z 254 (M+H)+.
Exemplo 1B
Trifluoracetato de 5-{6-[(endo)-8-Metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilóxi]-piridazin-3-il}- 1H-indol
A mistura do Exemplo 1A (112 mg, 0,44 mmol), 5-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1 H-indol (Aldrich, 232 mg, 0,954 mmol), cloreto de bis(trifenilfosfino)paládio (II) (Aldrich, 7,02 mg, 0,01 mmol) e bifenil-2-ildicicloexilfosfano (Strem Cemicals, 10,5 mg, 0,03 mmol) em dioxano/EtOH/Na2C03 (aq., 1 M) (v. 1/1/1,3 mL) foi aquecida e submetida ao microondas até 150 0C e 300 watts por 15 minutos num microondas Emry™ Creator. O sólido foi removido por filtração com um filtro de seringa e a solução orgânica foi diretamente purificada por HPLC preparativo. (Coluna Gilson, Xterra® 5 μm, 40 χ 100 mm. Solvente de eluição, MeCN/H20 contendo TFA 0,1% v. (90% a 10% em 25 minutos, taxa de fluxo de 40 mL/minuto, detector uv ajustado para 254 nm). As frações contendo o produto desejado foram coletadas e concentradas sob pressão reduzida e o resíduo foi agitado em éter/etanol (v 10/1,5 mL) em temperatura ambiente por 16 horas para fornecer o composto título.
1H NMR (300 MHz1 CD3OD) δ 2,31 - 2,60 (m, 8 H), 2,85 (s, 3 H), 3,97 [s (br,), 2H], 5,53 - 5,62 (m, 1H), 6,56 (d, J=3,05 Hz, 1H), 7,24 - 7,34 (m, 2 H), 7,51 (d, J=8,48 Hz, 1H), 7,74 (dd, J=8,65, 1,86 Hz, 1 H), 8,09 - 8,17 (m, 2 H) ppm; MS (DCI/NH3) m/z 335 (M+H)\ Anal, Calculado para C20H22N4O-1,05 CF3CO2H-0,50 C2H5OH: C, 58,14; H, 5,50; N, 11,74, Encontrado: C, 58,07; H, 5,44; N, 11,75.
Exemplo 2
Trifluoracetato de (endo)-3-(6-Benzo[b]tiofen-5-ilpiridazin-3-ilóxi)-8-metil-8- azabiciclo[3.2.1]octano
O produto do Exemplo 1A (121 mg, 0,48 mmol) e 2-benzo[b]tiofen-5-il-4,4,5,5- tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano (Maybridge, 219 mg, 0,84 mmol) foram tratados de acordo com o procedimento esboçado no Exemplo 1B para fornecer o composto título.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2,33 - 2,58 (m, 8 H), 2,86 (s, 3 H), 3,94 - 4,02 (m, 2 H), 5,57 - 5,64 (m, 1 H), 7,34 (d, J=9,15 Hz, 1 H), 7,50 (d, J=5,42 Hz, 1 H), 7,67 (d, J=5,42 Hz, 1 H), 7,98 (dd, J=8,48, 1,70 Hz, 1H), 8,06 (d, J=8,48 Hz1 1 H), 8,20 (d, J=9,15 Hz, 1 H), 8,44 (d, J=1,36 Hz, 1 H) ppm, MS (DCl/NH3): m/z 352 (M+H)+, Anal, Calculado para C20H21N3OS-1,10 CF3CO2H: C, 55,91; H, 4,67; N, 8,81, Encontrado: C, 55,90; H, 4,41; N, 8,59.
Exemplo 3
Trifluoracetato de (endo)-3-[6-(Benzofuran-5-il)-piridazin-3-ilóxil-8-metil-8- azabiciclo[3.2.1]octano
O produto do Exemplo 1A (131 mg, 0,52 mmol) e ácido 1-benzofuran-5-ilborônico (Apollo, 166 mg, 1,02 mol) foram tratados de acordo com o procedimento esboçado no Exemplo 1B para fornecer o composto título.
1H NMR (300 MHz1 CD3OD) δ 2,33 - 2,64 (m, 8 H), 2,86 (s, 3 H), 3,94 - 4,02 (m, 2 H), 5,56 - 5,63 (m, 1 H), 6,96 (d, J=1,36 Hz1 1 H), 7,32 (d, J=9,16 Hz, 1 H), 7,65 (d, J=8,82 Hz, 1 H), 7,84 (d, J=2,37 Hz, 1 H), 7,93 (dd, J=8,82, 2,03 Hz, 1 H), 8,15 (d, J=9,49 Hz, 1 H), 8,22 (d, J=1,36 Hz, 1 H) ppm; MS (DCI/NH3): m/z 336 (M+H)+, Anal, Calculado para C20H21N3O2-1,1 CF3CO2H: C, 57,86; H, 4,83; N, 9,12, Encontrado: C, 58,10; H, 4,54; N, 9,06.
Exemplo 4
Trifuoracetato de 6-{6-[(endo)-8-Metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilóxi]-piridazin-3-il}- 1H-indol O produto do Exemplo 1A (158 mg, 0,62 mmol) foi acoplado com ácido indol-6- borônico (Frontier, 162 mg, 1,01 mol) e foram tratados de acordo com o procedimento esboçado no Exemplo 1B para fornecer o composto título.
,1H NMR (300 MHz1 CD3OD) δ 2,33 - 2,59 (m, 8 H), 2,85 (s, 3 H), 3,93 - 4,01 (m, 2 H), 5,58 (t, J=3,05 Hz, 1 H), 6,51 (d, J=3,05 Hz, 1 H), 7,29 (d, J=9,16 Hz, 1 H), 7,35 (d, J=3,05 Hz1 1 H), 7,58 - 7,64 (m, 1 H), 7,66 - 7,73 (m, 1 H), 8,01 (s, 1 H), 8,13 (d, J=9,49 Hz, 1 H) ppm, MS (DCI/NH3): m/z 335 (M+H)+, Anal, Calculado para C20H2IN4O-I1IO CF3CO2H: C, 57,99; H1 5,06; N1 12,18, Encontrado: C, 58,09; H, 4,95; N, 11,97.
Exemplo 5
Fumarato de 5-(6-r(endo)-8-Metil-8-azabiciclor3.2.1loct-3-ilóxn-piridazin-3-il)-1 H- indazol
Exemplo 5A
5-(4.4.5.5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolan-2-in-1 H-indazol
Um frasco contendo 5-bromo-1 H-indazol (Ref. US 2003199511, 9,45 g, 48 mmol) e bis(pinacolato)diboro (Aldrich, 15,5 g, 61 mmol) em DMF seco (160 mL) foi adicionado KOAc (16,7 g, 170 mmol). A mistura foi degaseificada e purgada com N2 três vezes seguido pela adição de PdCI2(dppf)· CH2Cl2 (Aldrich, 985 mg, 1,21 mmol). A mistura foi aquecida até 90 0C e agitada por 24 horas. A mistura foi esfriada até a temperatura ambiente, diluída com acetato de etila (250 mL), lavada com água (2 x 50 mL). A fase orgânica foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia (400 g de SiO2, hexano:EtOAc 90:10, Rf = 0,6) para fornecer o composto título.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1,36 (s, 12 H), 7,51 (dt, J=8,48, 1,02 Hz1 1H), 7,73 (dd, J=8,48, 1,02 Hz, 1 H), 8,08 (d, J=1,02 Hz1 1 H), 8,23 (t, J=1,02 Hz, 1 H) ppm, MS (DCI/NH3): m/z 245 (M+H)+.
Exemplo 5B
5-(6-r(endo)-8-Methvl-8-azabicicloí3.2.noct-3-ilóxi1-piridazin-3-il)-1H-indazol
Uma mistura do Exemplo 1A (158 mg, 0,62 mmol) e o produto do Exemplo 5A (308 mg, 1,26 mol) foi tratada com cloreto de bis(trifenilfosfino)paládio (II) (Aldrich, 7,02 mg, 0,01 mmol) e bifenil-2-ildicloroexilfosfato (Strem Chemicals, 10,5 mg, 0,03 mmol) em dioxano/EtOH/Na2C03 (aq., 1 M) (v 1/1/1, 3 mL) foi aquecida e submetida ao microondas até 150°C e 300 watts por 15 minutos num reator de microondas Emry™ Creator. A mistura foi esfriada até a temperatura ambiente, o sólido foi filtrado com um filtro de seringa e a solução orgânica foi diretamente purificada por cromatografia (40 g de SiO2, Et0Ac:Me0H:NH3 H20, 90:10:1, Rf= 0,10) para fornecer o composto título.
1H NMR (300 MHz1 CD3OD) δ 2,02 - 2,33 (m, 8 H), 2,36 (s, 3 H), 3,25 [s (br,), 2 H], 5,47 (t, J=4,92 Hz, 1 H), 7,23 (d, J=9,16 Hz, 1 H), 7,67 (dt, J=8,82, 0,85 Hz, 1 H), 8,07 (dd, J=8,82, 1,70 Hz, 1 H), 8,10 - 8,19 (m, 2 H), 8,36 (dd, J=1,53, 0,85 Hz, 1 H) ppm; MS(DCI/NH3): m/z 336 (M+Hf.
Exemplo 5C
Fumarato de 5-(6-[(endo)-8-Metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]óxi]-piridazin-3-il)-1H- indazol
O produto do Exemplo 5B (128 mg, 0,38 mmol) foi tratado com ácido fumárico (46 mg, 0,40 mmol) em EtOAc/EtOH (v. 1:1, 5 mL) em temperatura ambiente por 15 horas. A mistura foi filtrada para fornecer o composto título.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2,29 - 2,61 (m, 8 H), 2,86 (s, 3 H), 3,90 - 3,99 (m, 2 H), 5,59 (t, J=4,92 Hz, 1 H), 6,69 (s, 2 H), 7,32 (d, J=9,16 Hz, 1 H), 7,68 (d, J=8,82 Hz, 1 H), 8,08 (dd, J=8,82, 1,70 Hz1 1 H), 8,15 - 8,21 (m, 2 H), 8,38 (dd, J=1,70, 0,68 Hz, 1 H) ppm; MS(DCI/NH3): m/z 336 (M+H)+, Anal, Calcd, for Ci9H21N5O-1,20 C4H4O4: C, 60,22; H, 5,48; N, 14,75, Encontrado: C, 60,03; H, 5,17; N, 14,85.
Exemplo 6
Trifluoracetato de 1-Metil-5-(6-[(endo)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]óxi]-piridazin- 3-il)-1H-indol
O produto do Exemplo 1A (121 mg, 0,48 mmol) e ácido N-metilindol-5-borônico (Frontier, 175 mg, 1,0 mol) foram tratados de acordo com o procedimento esboçado no Exemplo 1B para fornecer o composto título.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2,22 - 2,70 (m, 8 H), 2,86 (s, 3 H), 3,93 - 4,03 (m, 2 H), 5,53 - 5,62 (m, 1 H), 6,57 (d, J=3,05 Hz, 1 H), 7,26 (d, J=3,39 Hz, 1 H), 7,37 (d, J=9,49 Hz, 1 H), 7,54 (d, J=8,82 Hz, 1 H), 7,80 (dd, J=8,65, 1,87 Hz, 1 H), 8,16 (d, J=1,70 Hz, 1 H), 8,21 (d, J=9,16 Hz1 1 H) ppm; MS (DCI/NH3): m/z 349 (M+Hf, Anal, Calculado para C21H24N4O-1,60 CF3CO2H: C, 54,75; H, 4,86; N, 10,55, Encontrado: C, 54,69; H, 4,80; N, 10,58.
Exemplo 7
Trifluoracetato de 5-(6-[(endo)-8-Metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]óxi]-piridazin-3-il)-2- trifluormetil-1H-indol
Exemplo 7A
5-(4.4.5.5-Tetrametil-[.3.2.l]dioxaborolan-2-in-2-trifluormetil-1H-indol
Uma mistura de 5-bromo-2-trifluormetil-1H-indol (Ref. US 2005043347, 6,05 g, 22,9 mmol), bis(pinacolato)diboro (7,74 g, 30,5 mmol) KOAc (8,05 g, 82 mmol) e PdCI2(dppf)-CH2CI2 (901 mg, 1,1 mmol) em DMF anidro (242 mL) foram processados de acordo com o procedimento esboçado no Exemplo 5A para fornecer o composto título. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1,36 (s, 12 H), 6,91 (s, 1 H), 7,43 (d, J=8,48 Hz, 1 H), 7,64 (d, J=8,14 Hz, 1 H), 8,11 (s, 1 H) ppm; MS (DCI/NH3): 312 (M+H)+.
Exemplo 7B
(exo)-8-Metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il-4-nitrobenzoato Numa mistura de (endo)-tropina (2,82 g, 20,0 mmol), ácido 4-nitrobenzóico (3,34 g, 20,0 mmol) e trifenilfosfino (5,24 g, 20,0 mmol) em THF seco (100 mL) em temperatura ambiente foi adicionado azodicarboxilato de diisopropila (4,04 g, 20,0 mmol) e a mistura resultante foi agitada por 40 horas. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia (140 g SiO2, Et0Ac:Me0H:NH3H20, 90:10:1, Rf = 0,30) para fornecer o composto título.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1,74 - 2,23 (m, 8 H), 2,38 (s, 3 H), 3,32 - 3,38 (m, 2 H), 5,23 - 5,38 (m, 1 H), 8,21 (d, J=8,82 Hz, 2 H), 8,32 (d, J=8,82 Hz, 2 H) ppm; MS (DCI/NH3): 291 (M+H)+.
Exemplo 7C
(exo)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ol
O produto do Exemplo 7B (5,0 g, 0,017 mol) em etanol (10 mL) foi tratado com NaOH (1 N, 200 mL) em temperatura ambiente por 40 horas. A mistura foi extraída com a mistura de isopropanol 10% em clorofórmio (3 x 100 mL) e os extratos combinados foram concentrados em pressão reduzida para fornecer o composto título.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1,55 - 1,69 (m, 4 H), 1,80 (m, 2 H), 1,99 - 2,09 (m, 2 H), 2,28 (s, 3 H), 3,14 - 3,21 (m, 2 H), 3,79 - 3,93 (m, 1 H) ppm, MS (DCI/NH3): 142 (M+H)+.
Exemplo 7D
(exo)-3-(6-cloropiridazin-3-ilóxi)-8-metil-8-azabicicloí3.2.noctano
O produto do Exemplo 7C (721 mg, 5,1 mmol) e 3,6-dicloropiridazina (1,04 g, 7,0 mmol) foram tratados de acordo com o procedimento esboçado no Exemplo 1A para fornecer o composto título.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1,87 - 2,07 (m, 4 H), 2,23 - 2,31 (m, 2 H), 2,37 (m, 2 H), 3,60 - 3,69 (m, 2 H), 5,54 (m, 1 H), 7,15 (d, J=9,16 Hz, 1 H), 7,64 (d, J=9,16 Hz, 1 H) 25 ppm; MS (DCI/NH3): 254 (M+Hf.
Exemplo 7E
Trifluoracetato de 5-(6-[(endo)-8-Metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilóxi]-piridazin-3-il}-2- trifluormetil-1H-indol
O produto do Exemplo 7D (128 mg, 0,5 mmol) e o produto do Exemplo 7 A (311 mg, 1,0 mmol) foram tratados de acordo com o procedimento esboçado no Exemplo 1B para fornecer o composto título.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2,01 - 2,73 (m, 8 H), 2,85 (s, 3 H), 4,01 - 4,10 (m, 2 H), 5,64 - 5,80 (m, 1 H), 7,02 (s, 1 H), 7,23 (d, J=9,15 Hz, 1 H), 7,60 (d, J=8,48 Hz, 1H), 7,95 (dd, J=8,48, 1,70 Hz, 1 H), 8,13 (d, J=9,49 Hz, 1 H), 8,26 (d, J=1,02 Hz, 1 H) ppm; MS (DCI/NH3): m/z 403 (M+H)+, Anal, Calculado para C21H21F3N4O.1,55 CF3CO2H: C, 49,98; H, 3,92; N, 9,67, Encontrado: C, 49,93; H, 4,09; N, 9,6.
Exemplo 8 Fumarato de 5-(6-[(exo)-8-Metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilóxi]-piridazin-3-il)-1H-indol
O produto do Exemplo 7D (154 mg, 0,61 mmol) e 5-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-indol (Aldrich, 243 mg, 1,0 mmol) foram tratados com cloreto de bis(trifenilfosfino)paládio (II) (Aldrich, 7,02 mg, 0,01 mmol) e bifenil-2-il-dicicloexilfosfano (Strem Chemicals, 10,5 mg, 0,03 mmol) em dioxano/EtOH/Na2C03 1 M aquoso (v. 1/1/1, 3 mL) foram aquecidos e submetidos ao microondas até 150 °C e 300 watts por 15 minutos num microondas Emry™ Creator. A mistura foi coletada em temperatura ambiente, o sólido foi removido por filtração com um filtro de seringa e a solução orgânica foi diretamente purificada por HPLC preparativo (Gilson, coluna Xterra®, 7 µm, 40 x 100 mm, solvente de eluição, MeCN/H20 (com NH4HCO3 0,1 IWNH4OH, pH=10) (v. 90/10 até 10/90 em 25 minutos), taxa de fluxo, 40 mL/min, uv. 254 nm) para fornecer a base livre do composto título. A base livre foi tratada com ácido fumárico (65 mg, 0,57 mmol) de acordo com o procedimento do Exemplo 5C para fornecer o composto título.
1H NMR (300 MHz1 CD3OD) d 2,04 - 2,50 (m, 6 H), 2,57 - 2,69 (m, 2 H), 2,85 (s, 3 H), 3,99 - 4,05 (m, 2 H), 5,63 - 5,78 (m, 1 H), 6,56 (d, J=3,05 Hz1 1 H), 6,69 (s, 2 H), 7,20 (d, J=9,15 Hz, 1 H), 7,31 (d, J=3,39 Hz, 1 H), 7,51 (d, J=8,48 Hz1 1 H), 7,74 (dd, J=8,48, 1,70 Hz, 1 H), 8,09 (d, J=9,49 Hz, 1 H), 8,14 (d, J=1,02 Hz, 1 H) ppm; MS (DCl/NH3): m/z 335 (M+H)+; Anal, Calculado para C20H22N4O-1,20 C4H4O4: C, 62,88; H, 5,70; N, 11,83, Encontrado: C, 62,63; H, 5,70; N, 11,96.
Exemplo 9
Bistosilato de 5-(5-[(endo)-8-Metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilóxi]-piridin-2-il)-1H-indol
Exemplo 9A (endo)-3-(6-Cloropiridin-3-ilóxi)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octano
A mistura de (endo)-tropina (Aldrich, 2,82 g, 20 mmol), 2-cloro-5-iodopiridina (Aldrich, 2,39 g, 24 mmol), Cul (Strem Chemicals, 0,19 g, 1 mmol) e 1,10-fenantrolina (Aldrich, 0,36 g, 2 mmol), Cs2CO3 (Aldrich, 6,52 g, 20 mmol) em tolueno (anidro, Aldrich, 25 mL) foi agitada a 110 0C por 40 horas. A mistura foi deixada esfriar até a temperatura ambiente e foi diluída com CH2CI2 (100 mL) e lavada com água (2 x 10 mL). A solução orgânica foi concentrada e o composto título foi purificado por cromatografia (SiO2, CH2Cl2:Me0H:NH3-H20, 90:10:1, Rf. 0,10) para fornecer o composto título.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) d 1,97 - 2,08 (d, J=14,5 Hz, , 2 H), 2,13 - 2,18 (d, J=2,37 Hz, 2 H), 2,45 (s, 3 H), 3,35 - 3,41 (m, 2 H), 4,66 (t, J=4,8 Hz, 1 H), 7,35 - 7,42 (m, 2 H), 7,96 - 8,04 (dd, J=2,3, 1,0 Hz, 1 H) ppm, MS (DCI/NH3) m/z 255 (M+H)+, 253 (M+H)+.
Exemplo 9B
5-(5-[(endo)-8-Metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilóxi]-piridin-2-il}-1H-indol
A mistura do produto do Exemplo 9A (150 mg, 0,59 mmol), ácido 5-indolilborônico (Rsycor, 143,3 mg, 0,89 mmol), Pd(PPh3)4 (Aldrich, 6,8 mg, 0,006 mmol) e K2CO3 (2 M, 1 mL) foi aquecida até 85°C em dioxano (4 mL) por 12 horas. A mistura foi esfriada até a ambiente, filtrada e purificada por HPLC preparativo [coluna RP18 XTerra da Waters1 30 x 100 mm, solventes de eluição, MeCN/H2O (bicarbonato de amônio aquoso 0,1 M, ajustado para pH 10 com hidróxido de amônio) (v. 90/10 até 10/90 durante 20 min.), taxa de fluxo de 40 mL/min, uv, 250 nm] para fornecer o composto título.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ1,94 - 2,06 (m, 2H), 2,06 - 2,27 (m, 6H), 2,34 (s, 3 H), 3,21 [s(br,), 2H], 4,67 (t, J=4,75 Hz, 1H), 6,52 (dd, J=3,05, 1,00 Hz, 1H), 7,26 (d, J=3,39 Hz, 1H), 7,40 (dd, J=8,82, 3,05 Hz, 1H), 7,45 (dt, J=8,48, 0,7 Hz, 1H), 7,63 (dd, J=8,65, 1,87 Hz, 1H), 7,77 (dd, J=8,82, 0,70 Hz, 1H), 7,99 - 8,08 (m, 1H), 8,18 (d, J=3,05 Hz, 1H) ppm, MS (DCI/NH3) m/z 334 (M+H)+.
Exemplo 9C
Bistosilato de 5-(5-[(endo)-8-Metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilóxi]-piridin-2-il}-1H-indol
O produto do Exemplo 9B (40 mg, 0,12 mmol) foi tratado com ácido p- toluenossulfônico monoidratado TsOH-H2O (Aldrich, 38 mg, 0,2 mmol) numa mistura de isopropanol 25% em acetato de isopropila (5 mL) em temperatura ambiente por 10 horas. A mistura foi filtrada para fornecer o composto título.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2,25-2,56 (m, 13H), 2,77 - 2,89 (m, 4 H), 3,87 - 4,03 (m, 2H), 4,90-2,04 (m, 1H), 6,66 (dd, J=3,1, 0,7 Hz, 1H), 7,19 (d, J=8,10 Hz, 4H), 7,43 (d, J=3,39 Hz, 1H), 7,55 - 7,65 (m, 2H), 7,68 (d, J=8,14 Hz, 4H), 8,10 - 8,17 (m, 1H), 8,22 - 8,38 (m, 2H), 8,46 (d, J=2,03 Hz, 1H) ppm, MS (DCI/NH3): m/z 334 (M+Hf, Anal, Calculated for C21H23N3O-2,05 C7H8S03-2,00 H2O: C, 57,52; H1 6,17; N, 5,72, Encontrado: C, 57,88; H, 5,99; N, 5,33.
Exemplo 10
Bistosilato de (endo)-3-(6-Benzorb1tiofen-5-ilpiridin-3-ilóxi)-8-metil-8- azabiciclo[3.2.1]octano
Exemplo 10A
2-Benzo[b]tiofen-5-il-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano
Uma mistura de 5-bromobenzo[b]tiofeno (Maybridge, 4,26 g, 0,0200 mol), bis(pinacolato)diboro (Aldrich, 6,09 g, 0,0240 mol) e acetato de potássio (Aldrich, 2,94 g, 0,0300 mol) em 1,4-dioxano (Aldrich, 50 mL) foi degaseificada e purgada com N2 três vezes. [1,1 '-Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II) PdCI2(dppf) C2CI2 (300 mg, 0,4 mmol, Aldrich) foi e a solução foi aquecida até 100°C por 20 horas. A mistura foi, a seguir, esfriada até a temperatura ambiente, diluída com 300 mL de EtOAc e lavada com salmoura (2 χ 20 mL). A solução orgânica foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi cromatografado para fornecer o composto título.
1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 1,36 -1,41 (S, 12H), 7,35 (d, J=5,50 Hz, 1H), 7,42 (d, J=5,70 Hz, 1H), 7,75 (d, J=8,14 Hz, 1H), 7,89 (d, J=8,14 Hz, 1H), 8,31 (s, 1H) ppm, MS (DCI/NH3) m/z 278 (M+Hf.
Exemplo 10B
(endo)-3-(6-Benzo[b]tiofen-5-il-piridin-3-ilóxi)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octano
O produto do Exemplo 9A (150 mg, 0,59 mmol) e o produto de 10A (231,6 mg, 0,89 mmol) foi tratado com Pd(PPh3)4 (Aldrich, 6,8 mg, 0,006 mmol) de acordo com o procedimento esboçado no Exemplo 9B. O composto título foi purificado por HPLC preparativo [Waters coluna RP18 XTerra, 30 x 100 mm, solventes eluição, MeCN/H20 (bicarbonato de amônio aquoso 0,1 M, ajustado até pH 10 com hidróxido de amônio) (v. 90/10 até 10/90 em 20 min.,), taxa de fluxo de 40 mL/min, uv, 250 nm],
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1,93 - 2,07 (m, 2 H), 2,06 - 2,28 (m, 6 H), 2,34 (s, 3 H), 3,21 [s(br,), 2 H], 4,70 (t, J=5,26 Hz, 1 H), 7,37 - 7,50 (m, 2 H), 7,61 (d, J=5,43 Hz, 1 H), 7,80 - 7,92 (m, 2 H), 7,94 - 8,02 (m, 1 H), 8,25 (d, J=2,71 Hz, 1 H), 8,34 (d, J=1,36 Hz, 1 H) ppm, MS (DCI/NH3) m/z 351 (M+H)+.
Exemplo 10C
Bistosilato de(endo)-3-(6-Benzo[b]tiofen-5-ilpiridin-3-ilóxi)-8-metil-8- azabiciclo[3.2.1]octano
O produto do Exemplo 10B (70 mg, 0,20 mmol) foi tratado com ácido p- toluenossulfônico monoidratado TsOH-H2O (Aldrich, 38 mg, 0,2 mmol) numa mistura de isopropanol 25% em acetato de isopropila conforme esboçado no Exemplo 9C. A mistura foi filtrada para fornecer o composto título.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2,35 (s, 6 H), 2,48-2,62 (m, 8 H), 2,78 (s, 3H), 3,88 - 4,05 (m, 2 H), 5,02 (t, J=4,58 Hz, 1 H), 7,22 (d, J=7,80 Hz, 4 H), 7,55 (d, J=5,76 Hz, 1 H), 7,70 (d, J=8,48 Hz, 4 H), 7,75 - 7,84 (m, 2 H), 8,12 - 8,22 (m, 2 H), 8,29 (d, J=9,20 Hz, 1 H) 8,37 (d, J=1,70 Hz, 1 H), 8,56 (d, J=3,05 Hz, 1 H) ppm, MS (DCI/NH3): m/z 351 (M+H)+, Anal, Calculated for C21H23N2OS-2,00 C7H8SO3-I1OO H2O: C, 58,97; H1 5,66; N, 3,93, Encontrado: C, 58,86; H, 5,61; N, 5,71.
Exemplo 11
Tosilato de 5-[5-[(exo)8-Metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilóxi]-piridin-2-il)-1H-indol
Exemplo 11A
Tosilato de (exo)-3-(6-Cloropiridin-3-ilóxi)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octano
À mistura de (endo)-tropina (Aldrich, 2,82 g, 20 mmol), 2-cloro-5-hidroxipiridina (Aldrich, 1,29 g, 10 mmol) e Ph3P (Aldrich, 5,24 g, 20 mmol) foi adicionado azadicarboxilato de diisopropila (Aldrich, 4,04 g, 20 mmol) em THF (anidro, Aldrich, 100 mL) e a mistura foi agitada por dois dias. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o produto título foi purificado por cromatografia (SiO2, CH2Cl2:MeOH:NH3 H20, 90:10:1, Rf. 0,40) como um sólido (1,98 g, rendimento de 78,3%). 1H NMR ( 300 MHz , CD3OD) δ 1,63 - 1,92 (m, 4 Η), 1,97 - 2,20 (m, 4 Η), 2,33 (s, 3 Η), 3,34 (s, 2 Η), 4,51 - 4,75 (m, 1 Η), 7,27 - 7,37 (dd, J=8,80, 0,7 Hz, 1 Η), 7,37 - 7,49 (dd, J=8,80, 3,00 Hz, 1 Η), 8,01 (d, J=3,05 Hz, 1 Η) ppm, MS (DCI/NH3) m/z 255 (M+H)+, 253 (M+H)+.
Exemplo 11B
5-{5-[(exo)-8-Metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilóxil-piridin-2-il}-1H-indol
A mistura do produto do Exemplo 11A (150 mg, 0,59 mmol), ácido 5-indolilborônico (Rsycor, 143,3 mg, 0,89 mmol) e Pd(PPh3)4 (Aldrich, 6,8 mg, 0,006 mmol) e K2CO3 (2 M, 1 mL) em dioxano (4 mL) foi agitada a 85 0C por 12 horas de acordo com o procedimento 10 esboçado no Exemplo 9B. O produto título foi purificado por HPLC preparativo [Coluna XTerra RP18 da Waters, 30 χ 100 mm, solventes de eluição, MeCN/H20 (bicarbonato de amônio aquoso 0,1 M, ajustado para pH 10 com hidróxido de amônio) (v. 90/10 até 10/90 em 20 min.), taxa de fluxo de 40 mL/min, uv, 250 nm].
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1,61 - 1,97 (m, 4 H), 2,00 - 2,23 (m, 4 H), 2,35 (s, 3 H), 3,22 - 3,38 (m, 2 H), 4,56 - 4,78 (m, 1 H), 6,51 (d, J=4,07 Hz, 1 H), 7,26 (d, J=3,39 Hz, 1 H), 7,40 - 7,52 (m, 2 H), 7,62 (dd, J=8,48, 1,70 Hz, 1 H), 7,75 (d, J=8,82 Hz1 1 H), 8,03 (s, 1 H), 8,21 (d, J=2,37 Hz, 1 H) ppm, MS (DCI/NH3) m/z 334 (M+H)+.
Exemplo 11C
Tosilato de 5-(5-r(exoV8-Metil-8-azabiciclor3.2.noct-3-ilóxi1-piridin-2-il)-1 H-indol
O produto do Exemplo 11B (50 mg, 0,15 mmol) foi tratado com ácido p- toluenossulfônico monidratado TsOH-H2O (Aldrich, 38 mg, 0,2 mmol) numa mistura de isopropanol 25% em acetato de isopropila (5 mL) em temperatura ambiente por 10 horas de acordo com o procedimento do Exemplo 9C. A mistura foi filtrada para fornecer o composto título.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1,90 - 2,13 (m, 2 H), 2,17 - 2,31 (m, 2 H), 2,33-2,42 (m, 5H), 2,44 - 2,58 (m, 2 H), 2,83 (s, 3 H), 4,02 [s (br,), 2 H], 4,86 - 5,03 (m, 1 H), 6,53 (dd, J=3,22, 0,85 Hz, 1 H), 7,22 (d, J=8,14 Hz1 1 H), 7,26 - 7,32 (m, 1 H), 7,47 (d, J=8,48 Hz1 1 H), 7,56 - 7,66 (m, 2H), 7,70 (dt, J=8,10, 1,80 Hz, 2 H), 7,82 (d, J=8,82 Hz, 1 H), 8,05 (d, J=1,36 Hz, 1 H), 8,28 (d, J=3,05 Hz, 1 H) ppm, MS (DCI/NH3): m/z 334 (M+H)+, Anal, Calculated for C21H23N3O.1,00 C7H8SO3.1,00 H2O: C, 64,22; H, 6,35; N, 8,02, Encontrado: C, 64,07; H, 6,16; N, 7,69.
Exemplo 12
Bistrifluoracetato de (exo)-3-[6-(Benzofuran-5-il)-piridin-3-ilóxi]-8-metil-8- azabiciclo[3.2.1]octano
O produto do Exemplo 11A (130 mg, 0,52 mmol) e ácido 1-benzofuran-5-ilborônico (Maybridge, 166 mg, 1,0 mmol) foram tratados de acordo com o procedimento esboçado no Exemplo 1B para fornecer o composto título. 1H NMR (300 MHz1 CD3OD) δ 1,98 - 2,58 (m, 8 Η), 2,84 (s, 3 Η), 3,98 - 4,09 (m, 2 Η), 4,93 - 5,07 (m, 1 Η), 6,94 (d, J=1,36 Hz1 1 Η), 7,62 (d, J=8,81 Hz, 1 Η), 7,73 (dd, J=8,81, 3,05 Hz1 1 Η), 7,80 - 7,86 (m, 2 Η), 7,92 (d, J=8,48 Hz, 1 Η), 8,13 (d, J=1,36 Hz, 1 H), 8,38 (d, J=2,37 Hz1 1 H) ppm; MS (DCI/NH3): m/z 335 (M+H)+, Anal, Calculado para C21H22N2O.2,00 CF3CO2H: C, 53,39; H, 4,30; N, 4,98, Encontrado: C, 53,28; H, 4,04; N, 4,95.
Exemplo 13
Hemifumarato de 5-{5-[(exo)-8-Metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilóxi1-piridin-2-il)-1H- indazol
O produto do Exemplo 11A (139 mg, 0,55 mmol) e o produto do Exemplo 5A (325 mg, 1,3 mmol) foram tratados de acordo com o procedimento esboçado no Exemplo 8 para fornecer o composto título.
1H NMR (300 MHz1 CD3OD) δ 1,97 - 2,45 (m, 8 H), 2,73 (s, 3 H), 3,80 - 3,89 (m, 2 H), 4,84 - 4,96 (m, 1 H), 6,68 (s, 1 H), 7,56 (dd, J=8,82, 3,05 Hz, 1 H), 7,62 (d, J=8,82 Hz, 1 H), 7,84 (d, J=8,82 Hz1 1 H), 7,97 (dd, J=8,82, 1,70 Hz, 1 H), 8,12 (d, J=1,02 Hz, 1 H), 8,27 (dd, J=1,53, 0,85 Hz, 1 H), 8,32 (d, J=3,05 Hz, 1 H) ppm; MS (DCI/NH3): m/z 335 (M+Hf.
Exemplo 14
Fumarato de 5-{5-[(exo)-8-Metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilóxil-piridin-2-il}-2- trifluormetil-1H-indol
O produto do Exemplo 11A (130 mg, 0,52 mmol) e o produto do Exemplo 7A (319 mg, 1,0 mmol) foram tratados de acordo com o procedimento esboçado no Exemplo 8 para fornecer o composto título.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1,99 - 2,53 (m, 8 H), 2,83 (s, 3 H), 3,96 - 4,03 (m, 2 H), 4,85 - 5,02 (m, 1 H), 6,69 (s, 2 H), 6,97 (s, 1 H), 7,50 - 7,62 (m, 2 H), 7,78 - 7,88 (m, 2 H), 8,16 (d, J=1,36 Hz, 1 H), 8,31 (d, J=2,71 Hz, 1 H) ppm; MS (DCI/NH3): m/z 402 (M+Hf, Anal, Calculado para C22H22F3N3O-1,20 C4O4H4: C, 59,53; H, 5,00; N, 7,77, Encontrado: C, 59,26; H, 5,06; N, 7,86.
Exemplo 15
Bistrifluoracetato de 4-{5-[(exo)-8-Metil-8-azabiciclo[3.2.]oct-3-ilóxi1-piridin-2-il}-1H- indol
O produto do Exemplo 11A (130 mg, 0,52 mmol) e ácido indol-4-borônico (Apollo, 165 mg, 1,0 mmol) foram tratados de acordo com o procedimento esboçado no Exemplo 1B para fornecer o composto título.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2,03 - 2,64 (m, 8 H), 2,85 (s, 3 H), 4,00 - 4,10 (m, 2 H), 5,02 - 5,16 (m, 1 H), 6,70 (d, J=2,37 Hz, 1 H), 7,25 - 7,40 (m, 2 H), 7,44 (d, J=3,05 Hz, 1 H), 7,59 (d, J=7,80 Hz, 1 H), 8,01 - 8,17 (m, 2 H), 8,50 (d, J=2,71 Hz, 1 H) ppm; MS (DCI/NH3): m/z 334 (M+H)+; Anal, Calculado para C21H23N30-2,00 C2F3O2H: C, 53,48; H, 4,49; Ν, 7,48, Encontrado: C, 53,29; Η, 4,17; Ν, 7,35. Exemplo 16
Bistrifluoracetato de 4-(5-r(exo)-8-Metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilóxi1-piridin-2-il)- fenilamina
Exemplo 16A
4-(5-[(exo)-8-Metil-8-azabiciclor3.2.1]oct-3-ilóxil-piridin-2-ilHenilamina O produto do Exemplo 11A (379 mg, 1,5 mmol) e 4-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenilamina (Aldrich, 552 mg, 2,5 mmol) foram processados de acordo com o procedimento do Exemplo 5B. A mistura foi purificada por cromatografia (140 g SiO2, EtOAciMeOHiNH3 H2O, 90:10:1) para fornecer o composto título.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1,76 - 1,91 (m, 4 H), 2,08 - 2,21 (m, 4 H), 3,35 - 3,42 [s (br,), 2 H], 4,62 - 4,76 (m, 1 H), 6,73 - 6,81 (m, 2 H), 7,42 (dd, J=8,81, 3,05 Hz, 1 H), 7,57 - 7,68 (m, 3 H), 8,15 (d, J=2,37 Hz1 1 H) ppm; MS (DCI/NH3): m/z 310 (M+H)+. Exemplo 16B
Bistrifluoracetato de 4-(5-[(exo)-8-Metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]óxi]-piridin-2-il)- fenilamina
O produto do Exemplo 16A (135 mg, 0,44 mmol) foi repurificado por HPLC preparativo (coluna Xterra®, Gilson, 5 /vm, 40 χ 100 mm. Solvente de eluição, MeCN/H20 (com TFA 0,1% v.) (v. 90/10 até 10/90 em 25 min). Taxa de fluxo, 40 mL/min, uv. 254 nm).
As frações do produto desejado foram coletadas e concentradas sob pressão reduzida e o resíduo foi agitado em éter/etanol (v. 10/1, 5 ml_) em temperatura ambiente por 16 horas. A mistura foi filtrada para fornecer o sal de bistrifluoracetato.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1,99 - 2,56 (m, 8 H), 4,03 [s (br,), 2 H], 4,93 - 5,07 (m, 1H), 6,96 - 7,07 (m, 2 H), 7,73 - 7,86 (m, 3 H), 7,88 - 7,98 (m, 1 H), 8,32 (d, J=3,05 Hz1 1 H) ppm; MS (DCI/NH3) m/z 310 (M+H)+; Anal, Calculado para C19H23N30-2,30 CF3CO2Hi C, 49,58; H, 4,46; N, 7,53, Encontrado: C, 49,58; H, 4,36; N, 7,44. Exemplo 17
Tosilato de 5-(6-[(endo)-8-Metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]óxi]-piridin-3-il)-1H-indol Exemplo 17A
(endo)-3-(5-Bromopiridin-2-ilóxi)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]loctano (endo)-tropina (Aldrich, 282 mg, 2 mmol) foi tratada com tBuOK (Aldrich, 224 mg, 2 mmol) em THF (20 mL) em temperatura ambiente por 1 hora, seguido pela adição de 3,6- dibromopiridina (Aldrich, 569 mg, 2,4 mmol). A mistura foi agitada a 60 0C por mais 10 horas e, a seguir, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em CHCIs/isopropanol (10:1,50 mL) e lavado com salmoura (2x5 mL). A solução orgânica foi concentrada sob pressão reduzida e o composto título foi purificado por cromatografia (SiO2, CH2CI2:Me0H:NH3 H20, 90:10:1, Rf. 0,10). 1H NMR (300 MHz1 CD3OD) δ 1,93 (d, J=14,50 Hz, 2Η), 2,02 - 2,23 (m, 6Η), 2,31 (s, 3 Η), 3,17 [s (br,), 2 Η], 5,16 (t, J=5,26 Hz1 1 H), 6,70 (d, J=8,82 Hz1 1 H), 7,77 (dd, J=8,81, 2,71 Hz, 1H), 8,16 (d, J=2,71 Hz, 1 H) ppm, MS (DCI/NH3): 299 (M+H)+, 297 (M+H)+.
Exemplo 17B
5-{6-[(endo)-8-Metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilóxi]-piridin-3-il}-1H-indol
A mistura do produto do Exemplo 17A (150 mg, 0,50 mmol), ácido 5-indolilborônico (Rsycor, 121,9 mg, 0,75 mmol), Pd(PPh3)4 (Aldrich, 6,8 mg, 0,006 mmol) e K2CO3 (2 M, 1 mL) em dioxano (4 mL) foi agitada a 85 0C por 12 horas de acordo com o procedimento esboçado no Exemplo 9B. O produto título foi purificado por HPLC preparativo [coluna RP18 XTerra da Waters, 30 x 100 mm, solventes de eluição, MeCN/H20 (bicarbonato de amônio aquoso 0,1 M, ajustado para pH 10 com hidróxido de amônio) (v. 90/10 até 10/90 em 20 min.), taxa de fluxo de 40 mL/min, uv, 250 nm].
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2,01 (d, J=14,30 Hz, 2 H), 2,06 - 2,28 (m, 6 H), 2,34 (s, 3 H), 3,17 - 3,26 (m, 2 H), 5,19 (t, J=5,26 Hz1 1 H), 6,49 (d, J=2,37 Hz, 1 H), 6,82 (d, J=8,48 Hz, 1 H), 7,26 (d, J=3,05 Hz, 1 H), 7,31 (dd, J=8,48, 1,70 Hz, 1 H), 7,45 (d, J=8,48 Hz1 1 H), 7,73 (s, 1 H), 7,96 (dd, J=8,65, 2,54 Hz, 1 H), 8,35 (d, J=2,03 Hz, 1 H)ppm, MS (DCI/NH3) m/z 334 (M+H)+.
Exemplo 17C
Bistosilato de 5-{6-[(endo)-8-Metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilóxi]-piridin-3-il}-1H-indol
O produto do Exemplo 11B (40 mg, 0,15 mmol) foi tratado com ácido p- toluenossulfônico monoidratado TsOH-H2O (Aldrich, 38 mg, 0,2 mmol) numa mistura de isopropanol 25% em acetato de isopropila (5 mL) em temperatura ambiente por 10 horas de acordo com o procedimento esboçado no Exemplo 9C. A mistura foi filtrada para fornecer o composto título.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2,32-2,58 (m, 14 H), 2,81 - 2,88 (s, 3 H), 3,89 - 4,01 (m, 2 H), 5,27 - 5,41 (m, 1 H), 6,52 (d, J=3,39 Hz, 1 H), 7,13 (d, J=8,48 Hz, 1 H), 7,23 (d, J=7,80 Hz, 4 H), 7,35 (dd, J=8,48, 2,03 Hz, 1 H), 7,49 (d, J=8,48 Hz, 1 H), 7,70 (d, J=8,14 Hz, 4 H), 7,79 (s, 1 H), 8,24 (dd, J=8,65, 2,54 Hz1 1 H), 8,47 (d, J=2,71 Hz, 1 H) ppm, MS (DCI/NH3): m/z 334 (M+H)+, Anal, Calculated for C21H23N30-2,20 C7H8S03-2,00 H2O: C1 58,42; H, 6,01; N, 5,62, Encontrado: C, 58,02; H, 5,84; N, 5,31.
Exemplo 18
Tosilato de (endo)-3-(5-Benzo[b]tiofen-5-il-piridin-2-ilóxi)-8-metil-8- azabiciclo[3.2.1]octano
Exemplo 18A
(endo)-3-(5-Benzo[b]tiofen-5-ilpiridin-2-ilóxi)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octano
A mistura do Exemplo 17A (150 mg, 0,50 mmol), o produto do Exemplo 10A (197,0 mg, 0,75 mmol), Pd(PPh3)4 (Aldrich, 6,8 mg, 0,006 mmol) e K2CO3 (2 M, 1 mL) em dioxano (4 mL) foi processada de acordo com o procedimento esboçado no Exemplo 9B. O composto título foi purificado por HPLC preparativo [coluna RP18 XTerra da Waters, 30 x 100 mm, solventes de eluição, MeCN/H20 (bicarbonato de amônio aquoso 0,1 M, ajustado para pH 10 com hidróxido de amônio) (v. 90/10 até 10/90 em 20 min.), taxa de fluxo de 40 mL/min, uv, 250 nm].
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1,99 (d, J=14,50 Hz1 1 H), 2,03 - 2,28 (m, 6 H), 2,33 (s, 3 H), 3,14 - 3,25 (m, 2 H), 5,23 (t, J=5,26 Hz, 1 H), 6,86 (d, J=8,48 Hz, 1 H), 7,43 (d, J=5,43 Hz1 1 H), 7,57 (dd, J=8,48, 1,70 Hz, 1 H), 7,61 (d, J=5,43 Hz, 1 H), 7,91 - 8,09 (m, 3 H), 8,42 (d, J=1,70 Hz, 1 H) ppm, MS (DCI/NH3) m/z 351 (M+Hf.
Exemplo 18B
Tosilato de (endo)-3-(5-Benzoíb1tiofen-5-il-piridin-2-ilóxi)-8-metil-8- azabiciclo[3.2.1]octano
O produto do Exemplo 18A (60 mg, 0,17 mmol) foi tratado com ácido p- toluenossulfônico monoidratado TsOH-H2O (Aldrich, 38 mg, 0,2 mmol) numa mistura de isopropanol 25% em acetato de isopropila (5 mL) em temperatura ambiente por 10 horas de acordo com o procedimento esboçado no Exemplo 9C. A mistura foi filtrada para fornecer o composto título.
1H NMR (300 MHz1 CD3OD) δ 2,34-2,45 (m, 9 H), 2,48-2,55 (m, 2 H), 2,84 (s, 3 H), 3,88 - 4,00 (m, 2 H), 5,39 (t, J=4,41 Hz, 1 H), 7,06 (d, J=8,82 Hz, 1 H), 7,23 (d, J=7,80 Hz, 2 H), 7,45 (d, J=5,43 Hz, 1 H), 7,59 (dd, J=8,48, 1,70 Hz, 1 H), 7,64 (d, J=5,76 Hz, 1 H), 7,70 (d, J=8,48 Hz, 2 H), 8,00 (d, J=8,48 Hz, 1 H), 8,08 (d, J=1,36 Hz, 1 H), 8,18 (dd, J=8,82, 2,37 Hz, 1 H), 8,51 (d, J=2,03 Hz, 1 H) ppm, MS (DCI/NH3): m/z 351 (M+H)+, Anal, Calculated for C2IH23N2OS-1,10 C7H8SO3-I1OO H2O: C, 61,79; H, 5,93; N, 5,02, Encontrado: C, 61,44; H, 5,63; N, 4,68.
Exemplo 19
Fumarato de 5-(6-[(exo)-8-Metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilóxi]-piridin-3-il)-1H-indol
Exemplo 19A
(exo)-3-(5-Bromopiridin-2-ilóxi)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octano
O produto do Exemplo 7C (721 mg, 5,1 mmol) e 2,5-dibromopiridina (1,66 g, 7,0 mmol) foram tratados de acordo com o procedimento esboçado no Exemplo 1A para fornecer o composto título.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1,88 - 2,47 (m, 8 H), 2,74 (s, 3 H), 3,82 - 3,90 (m, 2 H), 5,34 - 5,48 (m, 1 H), 6,71 (d, J=8,82 Hz, 1 H), 7,78 (dd, J=8,82, 2,71 Hz, 1 H), 8,20 (d, J=2,37 Hz, 1 H) ppm; MS (DCI/NH3): 2997 (M+H)+, 297 (M+H)+.
Exemplo 19B
Fumarato de 5-(6-[(exo)-8-Metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilóxi]-piridin-3-il}-1H-indol O produto do Exemplo 19A (129 mg, 0,434 mmol) e ácido 5-indolilborônico (165 mg, 1,02 mmol) foram tratados de acordo com o procedimento esboçado no Exemplo 8 para fornecer o composto título.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1,97 - 2,12 (m, 2 H), 2,20 - 2,46 (m, 4 H), 2,48 - 2,60 (m, 2 H), 2,84 (s, 3 H), 3,96 - 4,07 (m, 2 H), 5,43 - 5,60 (m, 1 H), 6,49 (d, J=3,05 Hz1 1 H), 6,70 (s, 2 H), 6,82 (d, J=8,48 Hz1 1 H), 7,23 - 7,35 (m, 2 H), 7,46 (d, J=8,14 Hz, 1 H), 7,73 (d, J=1,70 Hz, 1 H), 7,95 (dd, J=8,65, 2,54 Hz, 1 H), 8,37 (d, J=2,03 Hz, 1 H) ppm; MS DCl/NHs): m/z 334 (M+H)+; Anal, Calculado para C2IH23N3O-I1IOC4O4H4-I1OO H2O: C, 63,67; H, 6,18; N, 8,77, Encontrado: C, 63,77; H, 6,26; N, 8,64.
Exemplo 20
bis(cloridrato) de [6-(1H-indol-5-il)piridin-3-in-[(endo)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct- 3-il]-amina
Exemplo 20A
(6-Cloropiridin-3-il)-[(endo)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.noct-3-il]-amina
Uma mistura de tropinona (Aldrich, 2,78 g, 20 mmol), 6-cloropiridin-3-ilamina (Aldrich, 2,83 g, 22 mmol), Na2SO4 (anidro, Aldrich, 21,3 g, 150 mmol) e NaBH(OAc)3 (Aldrich, 8,48 g, 40 mmol) em HOAc (50 ml_) em temperatura ambiente foi agitada por 15 horas. A mistura foi filtrada e o filtrado foi lavado com EtOH (2x10 mL). A solução orgânica foi concentrada sob pressão reduzida e o composto título obtido foi purificado usando cromatografia (SiO2, CH2Cl2:Me0H:NH3-H20, 90:10:2, Rf. 0,10).
1H NMR (300 MHz1 CD3OD) δ 2,16 (d, J=15,26 Hz, 2 H), 2,25 - 2,35 (m, 2 H), 2,37 - 2,60 (m, 4 H), 2,81 (s, 3 H), 3,65 (t, J=5,93 Hz, 1 H), 3,79 - 3,98 (m, J=2,71 Hz, 1 H), 7,09 (dd, J=8,50, 3,00 Hz, 1 H), 7,21 (d, J=8,80Hz, 1 H), 7,73 (d, J=2,71 Hz, 1 H)ppm, MS (DCl/NH3) m/z 254 (M+H)+, 252 (M+Hf.
Exemplo 20B
[6-(1H-Indol-5-il)-piridin-3-il]-[(endo)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-amina A mistura do Exemplo 20A (250 mg, 1,0 mmol), ácido 5-indolilborônico (Rsicor, 241,0 mg, 1,50 mmol), cloreto de bis(trifenilfosfino)paládio (II) (Aldrich, 10,0 mg, 0,01 mmol) e bifenil-2-ildicicloexilfosfano (Strem Chemicals, 11,0 mg, 0,03 mmol) em dioxano/EtOH/Na2C03 aquoso 1 M (v. 1/1/1 3 mL) foram aquecidos e submetidos ao microondas até 130 °C e 300 watts por 15 minutos num microondas Emry™ Creator. A mistura foi filtrada através de um filtro de seringa e o líquido foi purificado por HPLC preparativo [coluna XTerra RP18 da Waters, 30 x 100 mm, solventes de eluição, MeCN/H20 (bicarbonato de amônio aquoso 0,1 M, ajustado para pH 10 com hidróxido de amônio) (v. 90/10 até 10/90 em 20 min.), taxa de fluxo de 40 mL/min, uv 250 nm] para fornecer o composto título.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1,88 (d, J=15,20 Hz1 2 H) 2,05 - 2,18 (m, 4 H), 2,18 - 2,31 (m, 2 Η), 2,37 (s, 3 Η), 3,26 [s (br,), 2 Η)], 3,60 (t, J=6,44 Hz, 1 Η), 6,49 (d, J=3,05 Hz, 1 Η), 7,05 (dd, J=8,82, 2,71 Hz, 1 Η), 7,24 (d, J=3,05 Hz, 1 H), 7,42 (d, J=8,48 Hz,1H), 7,49 - 7,64 (m, 2 H), 7,95 (s, 1 H) ppm, MS (DCI/NH3) m/z 333 (M+Hf.
Exemplo 20C
Bis(cloridrato) de [6-(1H-Indol-5-in-pirídin-3-il]-[(endo)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct- 3-il]-amina
A solução do Exemplo 20B (160 mg, 0,48 mmol) em EtOAc (10,0 mL) em temperatura ambiente foi tratada com ácido clorídrico 4 M em dioxano (0,5 mL, 2,0 mmol) por 10 horas. O composto título foi obtido por filtração.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2,25 (d, J=15,65 Hz, 2 H), 2,32 - 2,53 (m, 4 H), 2,54 - 2,64 (m, 2 H), 2,84 (s, 3 H), 3,83 (t, J=6,14 Hz, 1 H), 3,97 [s (br,), 2 H], 6,63 (d, J=3,07 Hz, 1 H),7,40-7,41 (m, 1 H), 7,54 (dd, J=8,60, 1,90Hz, 1 H), 7,62 (d, J=8,60 Hz, 1 H), 7,83 - 7,95 (m, 2 H), 8,06 (d, J=1,53 Hz, 1H), 8,12 (d, J=8,90 Hz, 1 H) ppm, MS (DCI/NH3): m/z 333 (M+H)+, Anal, Calculated for CziH24N4 2,30 HCl- 3,35 H2O: C1 52,92; H, 6,98; N, 11,75,
Encontrado: C, 52,87; H, 6,78; N, 11,35.
Exemplo 21
Fumarato de [6-(Benzofuran-5-il)-piridin-3-il]-[(endo)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3- il]-amina
O produto do Exemplo 20A (136 mg, 0,54 mmol) e ácido 1-benzofuran-5-ilborônico (Aldrich, 185 mg, 1,14 mmol) foram tratados de acordo com o procedimento esboçado no Exemplo 8 para fornecer o composto título.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2,14 - 2,57 (m, 8 H), 2,83 (s, 3 H), 3,74 (t, J=5,93 Hz, 1 H), 3,90 [s (br,), 2 H], 6,69 (s, 2 H), 6,89 (d, J=1,36 Hz, 1 H), 7,13 (dd, J=8,65, 2,88 Hz, 1 H), 7,54 (d, J=8,82 Hz, 1 H), 7,68 (d, J=8,82 Hz, 1 H), 7,72 - 7,79 (m, 2 H), 7,99 - 8,07 (m, 2 H) ppm; MS DCI/NH3): m/z 334 (M+Hf.
Exemplo 22
Bistrifluoracetato de [(endo)-8-Metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-[6-(2-trifluormetil-1H- indol-5-il)-piridin-3-il]-amina
O produto do Exemplo 20A (130 mg, 0,52 mmol) e o produto do Exemplo 7A (262 mg, 0,84 mmol) foram tratados de acordo com o procedimento esboçado no Exemplo 1B para fornecer o composto título.
1H NMR (300 MHz1 CD3OD) δ 2,17 - 2,62 (m, 8 H), 2,84 (s, 3 H), 3,82 (t, J=5,93 Hz, 1 H), 3,96 [s (br,), 2 H], 7,06 (s, 1 H), 7,63 - 7,80 (m, 3 H), 7,95 (d, J=2,71 Hz, 1 H), 8,06 (d, J=9,16 Hz, 1 H), 8,15 (d, J=1,36 Hz, 1 H) ppm; MS DCI/NH3): m/z 401 (M+H)+; Anal, Calculado para C22H22F3N3O · 2,00 CF3CO2H · 0,70 NH4OH: C, 47,75; H, 4,24; N, 7,92,
Encontrado: C, 47,69; H, 3,91; N, 8,14.
Exemplo 23 Fumarato de [6-(1H-lndazol-5-il)-piridin-3-il]-[(endo)-8-metil-8-azabiciclor[3.2.1]oct-3- il]-amina
O produto do Exemplo 20A (128 mg, 0,51 mmol) e o produto do Exemplo 5A (205 mg, 0,84 mmol) foram tratados de acordo com o procedimento esboçado no Exemplo 8 para fornecer o composto título.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2,11 - 2,55 (m, 8 H), 2,79 (s, 3 H), 3,73 (t, J=5,93 Hz, 1 H), 3,85 [s (br,), 2 H], 6,67 (s, 3 H), 7,13 (dd, J=8,65, 2,88 Hz, 1 H), 7,59 (d, J=8,82 Hz, 1 H), 7,70 (d, J=8,82 Hz, 1 H), 7,90 (dd, J=8,82, 1,70 Hz, 1 H), 8,04 (d, J=2,71 Hz, 1 H), 8,09 (s, 1 H), 8,18 (s, 1 H) ppm; MS DCI/NH3): m/z 334 (M+H)+; Anal, Calculado para C2Oh23N5-I1SOC4O4H4-I1OONH4OH: C1 57,55; H, 6,32; N, 15,49, Encontrado: C, 57,46; H, 6,26; N, 15,55.
Exemplo 24
Fumarato de [6-(1H-lndol-4-il-piridin-3-il]-[(endo)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]- amina
O produto do Exemplo 20A (130 mg, 0,52 mmol) e ácido indol-4-borônico (Apollo, 165 mg, 1,0 mmol) foram tratados de acordo com o procedimento esboçado no Exemplo 8 para fornecer o composto título.
1H NMR (300 MHz1 CD3OD) δ 2,16 - 2,60 (m, 8 H), 2,84 (s, 3 H), 3,76 (t, J=5,76 Hz, 1 H), 3,88 - 3,95 [s (br,), 2 H], 6,69 (s, 2 H), 6,70 (d, J=3,39 Hz, 1 H), 7,14 - 7,32 (m, 4 H), 7,40 (d, J=7,80 Hz1 1 H), 7,68 (d, J=8,48 Hz1 1 H), 8,06 (d, J=2,71 Hz, 1 H) ppm; MS DCI/NH3): m/z 333 (M+Hf; Anal, Calculado para C21H24N4-1,40 C4O4H4-0,90 H2O: C, 62,50; H, 6,19; N, 10,96, Encontrado: C, 62,40; H, 6,17; N, 11,04. Exemplo 25
r(endo)-8-azabiciclor3.2.11oct-3-il1-í6-(1H-indol-5-in-piridin-3-il1-amina
Exemplo 25A
Éster terc-butílico do ácido (endo)-3-(6-Cloropiridin-3-ilamino)-8- azabicicloí3.2.11octano1-8-carboxílico
A mistura de éster terc-butílico do ácido 3-oxo-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8- carboxílico (Fluka, 3,50 g, 15,50 mmol), 6-cloropiridin-3-ilamina (Aldrich, 2,20 g, 17,1 mmol), Na2SO4 (anidro, Aldrich, 16,6 g, 116 mmol) e NaBH(OAc)3 (Aldrich, 6,59 g, 31,1 mmol) em HOAc (40 mL) foi agitada em temperatura ambiente por 15 horas de acordo com o procedimento esboçado no Exemplo 20A. O composto título foi purificado por cromatografia (SiO2, hexano:EtOAc, 50:50, Rf. 0,40).
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1,41 -1,56 (m, 9 Η), 1,58 - 2,90 (m, 8 Η) 4,13 - 4,33 (m, 1 H), 4,37 - 4,54 (m, 2 H), 7,00 (dd, J=8,81, 3,05 Hz, 0,5 H), 7,15 (d, J=8,14 Hz, 0,5 H), 7,26 (dd, J=8,30, 3,10 Hz, 0,5 H) 7,41 (d, J=8,48 Hz1 0,5 H), 7,68 (d, J=3,05 Hz, 0,5 H) 7,84 (d, J=2,37 Hz1 0,5 H) ppm, MS (DCI/NH3) m/z 340 (M+Hf, 338 (M+Hf. Exemplo 25B
Kendo)- 8-Azabiciclor3.2.11oct-3-ilH6-cloropiridin-3-il)-amina O produto do Exemplo 25A (2,92 g, 8,7 mmol) foi tratado com ácido trifluoracético (5 mL) em diclorometano (20 mL) em temperatura ambiente por 4 horas. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia (SiO2, CH2CI2IMeOHiNH3-H2O1 90:10:2, Rf. 0,10) para fornecer o composto título.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1,71 -1,94 (m, 4 H) 2,03 - 2,22 (m, 4 H), 3,42 - 3,64 (m, 3 H), 6,98 (dd, J=8,82, 3,05 Hz1 1 H), 7,14 (d, J=8,14 Hz, 1 H), 7,65 (d, J=3,05 Hz, 1 H) ppm, MS (DCI/NH3) m/z 238 (M+H)+, 240 (M+H)+.
Exemplo 25C
í(endo)-8-azabiciclor3.2.11oct-3-il1-r6-nH-indol-5-in-Piridin-3-il1-amina O produto do Exemplo 20A (250 mg, 1,0 mmol), ácido 5-indoilborônico (Rsycor, 241,0 mg, 1,50 mmol), cloreto de bis(trifenilfosfino)paládio (II) (Aldrich, 10,0 mg, 0,01 mmol) e bifenil-2-ildicicloexilfosfano (Strem Chemicals, 11,0 mg, 0,03 mmol) em dioxano/EtOH/ Na2CO3 aquoso 1 M (1/1/1 3 mL) foram aquecidos e submetidos ao microondas até 130 0C e 300 watts por 15 minutos num microondas Emry™ Creator. O sólido foi removido por filtração com um filtro de seringa e o líquido foi purificado por HPLC preparativo [coluna XTerra RP18 da Waters, 30 χ 100 mm, solventes de eluição, MeCN/H20 (bicarbonato de amônio aquoso 0,1 M, ajustado para pH 10 com hidróxido de amônio) (v. 90/10 até 10/90 durante 20 min.), taxa de fluxo de 40 mL/min, uv, 250 nm] para fornecer o composto título.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1,96 - 2,17 (m, 4 H), 2,20 - 2,52 (m, 4 H), 3,71 (t, J=6,1 Hz1 1 H) 3,80 - 3,92 (m, 2 H), 6,49 (d, J=2,37 Hz, 1 H), 7,10 (dd, J=8,82, 3,05 Hz, 1 H), 7,25 (d, J=3,05 Hz, 1 H), 7,42 (d, J=8,48 Hz, 1 H), 7,56 (dd, J=8,48, 1,70 Hz, 1 H), 7,63 (d, J=8,48 Hz, 1 H), 7,92 - 8,00 (s, 1 H) ppm, MS (DCI/NH3) m/z 319 (M+Hf.
Exemplo 26
Fumarato de [6-(4-Amino-3-metilfenin-piridin-3-il]-[(endo)-8-metil-8- azabicicloí3-2.noct-3-il1-amina Exemplo 26A
[2-metil-4-(4,4,5.5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenin-trifluoracetamida
Uma mistura de N-(4-Bromo-2-metilfenil)-2,2,2-trifluoracetamida (ref. US 2005- 0043347, 4,23 g, 15,0 mmol), bis(pinacolato)diboro (Aldrich, 5,07 g, 20 mmol), KOAc (Aldrich, 5,27 g, 53,7 mmol) e PdCI2(dppf):CH2CI2 (Aldrich, 203 mg, 0,25 mmol) em dioxano anidro (50 mL) a 100 0C por 72 horas. A mistura foi esfriada até a temperatura ambiente, diluída com EtOAc (150 mL), lavada com água (2 χ 25 mL). A solução orgânica foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia (140 g SiO2, hexano:EtOAc, 80:20, Rf. 0,6) para fornecer o composto intitulado.
1H NMR (300 MHz1 CDCI3) δ 1,35 (s, 12 H), 2,31 (s, 3 H), 7,66 - 7,80 (m, 3 H), 7,90 (d, J=8,14 Hz1 1Η) ppm; MS (DCI/NH3): 347 (M+NH4)+.
Exemplo 26B
Fumarato de [6-(4-Amino-3-metilfenil)-piridin-3-il]-[(endo)-8-metil-8- azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-amina
O produto do Exemplo 20A (130 mg, 0,52 mmol) e o produto do Exemplo 26A (277 mg, 0,84 mmol) foram tratados de acordo com o procedimento esboçado no Exemplo 8 para fornecer o composto título.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2,12 - 2,57 (m, 11 H), 2,82 (s, 3 H), 3,71 (t, J=6,10 Hz, 1 H), 3,85 - 3,94 (m, 2 H), 6,69 (s, 2 H), 6,77 (d, J=8,14 Hz1 1 H), 7,10 (dd, J=8,65, 2,88 Hz, 1 H), 7,42 (dd, J=8,14, 2,37 Hz, 1 H), 7,47 (s, 1 H), 7,53 (d, J=8,82 Hz, 1 H),7,92 (d, J=2,71 Hz, 1 H) ppm; MS DCI/NH3): m/z 323 (M+H)+.
Exemplo 27
Fumarato de [4-(1H-Indol-5-il)-fenil]-[(endo)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-amina
Exemplo 27A
(4-Bromofenil)-(3-endo-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-amina
Tropinona (Aldrich, 2,78 g, 20 mmol) e p-bromoanilina (Aldrich, 3,78 g, 22 mmol) foram tratados de acordo com o procedimento esboçado no Exemplo 20A para fornecer o composto título. O composto título foi purificado por cromatografia (140 g Si02, EtOAc:MeOH (v. 2% NH3-H2O), 50:50, Rf. 0,25).
1H NMR (300 MHz, MeOH-D4) δ 1,71 - 1,82 (m, 2 H), 2,00 - 2,22 (m, 6 H), 2,29 (s, 3 H), 3,14 [s (br,), 2 H], 3,46 (t, J=6,61 Hz, 1 H), 6,46 (d, J=8,81 Hz, 2 H), 7,17 (d, J=9,15 Hz, 2 H) ppm; MS (DCI/NH3): 297 (M+H)+ 295 (M+H)+.
Exemplo 27B
Fumarato de f4-(1H-Indol-5-il)-fenil]-[(endo)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-amina
O produto do Exemplo 27A (134 mg, 0,45 mmol) e 5-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-indol (Aldrich, 198 mg, 0,81 mmol) foram tratados de acordo com o procedimento esboçado no Exemplo 8 para fornecer o composto título.
1H NMR (300 MHz1 CD3OD) δ 2,16 - 2,60 (m, 8 H), 2,82 (s, 3 H), 3,72 (t, J=5,76 Hz, 1 H), 3,89 [s(br,), 2H], 6,44 (d, J=2,37 Hz, 1 H), 6,66 - 6,74 (m, 5,3 H), 7,21 (d, J=3,39 Hz, 1 H), 7,26 - 7,32 (m, 1H), 7,35 - 7,41 (m, 1 H), 7,46 (d, J=8,82 Hz, 2 H), 7,67 (d, J=1,02 Hz, 1 H) ppm; MS DCI/NH3): m/z 332 (M+H)+; Anal, Calculado para C22H25N3-1,65 C4O4H4: C, 65,68; H, 6,09; N, 8,03, Encontrado: C, 65,62; H, 6,40; N, 8,14.
Exemplo 28
Fumarato de [4-(1H-Indazol-5-in-fenil]-[(endo)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]- amina
O produto do Exemplo 27A (134 mg, 0,45 mmol) e o produto do Exemplo 5A (265 mg, 1,08 mmol) foram tratados de acordo com o procedimento esboçado no Exemplo 8 para fornecer o composto título.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2,14 - 2,61 (m, 8 H), 2,82 (s, 3 H), 3,72 (t, J=5,93 Hz, 1 H), 3,89 [s (br,), 2 H], 6,67 - 6,77 (m, 5 H), 7,45 - 7,52 (m, 2 H), 7,52 - 7,58 (m, 1 H), 7,59 - 7,65 (m, 1 H), 7,87 (s, 1 H), 8,04 (s, 1 H) ppm; MS DCI/NH3): m/z 333 (M+H)+; Anal, Calculado para C21H24N4-1,48 C4O4H4: C, 64,12; H, 5,98; N, 11,11, Encontrado: C, 64,00; H, 5,98; N, 11,22.
Exemplo 29
Fumarato de [(endo)-8-Metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-in-[4-(1-metil-1H-indol-5-in- fenil]-amina
O produto do Exemplo 27A (128 mg, 0,43 mmol) e ácido N-metilindol-5-borônico (Frontier, 142 mg, 0,81 mmol) foram tratados de acordo com o procedimento esboçado no Exemplo 8 para fornecer o composto título.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2,12 - 2,63 (m, 8 H), 2,82 (s, 3 H), 3,72 (t, J=5,93 Hz, 1 H), 3,80 (s, 3 H), 3,88 [s (br,), 2 H], 6,42 (d, J=3,05 Hz, 1 H), 6,66 - 6,74 (m, 4 H), 7,13 (d, J=3,05 Hz, 1 H), 7,36 (d, J=1,0 Hz, 2 H), 7,46 (d, J=8,48 Hz, 2 H), 7,67 (t, J=1,20 Hz, 1 H) ppm; MS DCI/NH3): m/z 346 (M+H)+, Anal, Calculado para C23H27N3-1,10 C4O4H4: C, 69,55; H, 6,69; N, 8,88, Encontrado: C, 69,29; H, 6,76; N, 8,85.
Exemplo 30
Trifluoracetato de (4-Benzo[b]tiofen-5-il-fenil)-[(endo)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct- 3-il]-amina
O produto do Exemplo 27A (129 mg, 0,44 mmol) e 2-benzo[b]tiofen-5-il-4,4,5,5- tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano (Maybridge, 189 mg, 0,73 mmol) foram tratados de acordo com o procedimento esboçado no Exemplo 1B para fornecer o composto título.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2,17 - 2,60 (m, 8 H), 2,82 (s, 3 H), 3,73 (t, J=5,76 Hz, 1 H), 3,90 [s (br,), 2 H], 6,73 (d, J=8,82 Hz, 2 H), 7,38 (d, J=5,76 Hz, 1 H), 7,48 - 7,59 (m, 4 H), 7,88 (d, J=8,48 Hz, 1 H), 7,97 (d, J=1,70 Hz, 1 H) ppm; MS DCI/NH3): m/z 349 (M+H)+; Anal, Calculado para C22H24N2S-1,10 C2F3O2H: C, 61,33; H, 5,34; N, 5,91, Encontrado: C, 61,03; H, 5,34; N, 5,76.
Exemplo 31
Fumarato de [4-(Benzofuran-5-il)-fenill-[(endo)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-in- amina
O produto do Exemplo 27A (135 mg, 0,46 mmol) e 5-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzofuran (Maybridge, 189 mg, 0,77 mmol) foram tratados de acordo com o procedimento esboçado no Exemplo 8 para fornecer o composto título. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2,15 - 2,60 (m, 8 H), 2,82 (s, 3 H), 3,72 (t, J=5,93 Hz, 1 H), 3,88 [s (br,), 2 H], 6,65 - 6,76 (m, 4 H), 6,83 (d, J=2,71 Hz, 1 H), 7,40 - 7,52 (m, 4 H), 7,69 - 7,75 (m, 2 H) ppm; MS DCI/NH3): m/z 333 (M+H)+; Anal, Calculado para C22H24N2O-1,15C4O4H4: C,68,57; Η, 6,19; Ν, 6,01, Encontrado: C, 68,42; Η, 6,17; Ν, 6,02.
Exemplo 32
Fumarato de [4-1H-lndol-4-il)-feniL]-[(endo)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-amina
O produto do Exemplo 27A (125 mg, 0,42 mmol) e ácido indol-4-borônico (Apollo, 131 mg, 0,81 mmol) foram tratados de acordo com o procedimento esboçado no Exemplo 8 para fornecer o composto título.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2,11 - 2,68 (m, 8 H), 2,83 (s, 3H), 3,74 (t, J=8,31 Hz, 1 H), 3,89 [s (br,), 2 H] 6,58 (dd, J=3,39, 1,02 Hz, 1 H), 6,68 (s, 2 H), 6,74 (d, J=8,82 Hz, 2 H), 6,99 (dd, J=7,12, 1,02 Hz, 1 H), 7,08 - 7,15 (m, 1 H), 7,23 (d, J=3,39 Hz1 1 H), 7,29 (d, 10 J=8,14 Hz, 1 H), 7,51 (d, J=8,81 Hz, 2 H) ppm; MS DCI/NH3): m/z 332 (M+H)+; Anal, Calculado para C22H25N3-1,00 C4O4H4: C, 69,78; H, 6,53; N, 9,39, Encontrado: C, 70,17; H,6,69; N, 9,58.
Exemplo 33
Fumarato de [3-(1H-lndol-5-il)-fenil1-[(endo)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-amina
Exemplo 33A
(3-Bromofenil)-[(endo)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-amina Tropinona (696 mg, 5,0 mmol) e m-bromoanilina (946 mg, 5,5 mmol) foram tratados de acordo com o procedimento esboçado no Exemplo 20A para fornecer o composto título.
O composto título foi purificado por cromatografia [140 g SiO2, EtOAc:MeOH (v. 2% NH3-H2O), 50:50, Rf= 0,25].
1H NMR (300 MHz, MeOH-D4) δ 1,72 - 2,23 (m, 8 H), 2,29 (s, 3 H), 3,14 [s (br,), 2 H], 3,47 (t, J=6,44 Hz, 1 H), 6,46 - 6,52 (ddd, J=8,20, 2,00, 1,00 Hz, 1 H), 6,64 - 6,72 (m, 2 H), 6,92 - 7,02 (t, J=8,10 Hz, 1H) ppm; MS (DCI/NH3): 297 (M+Hf, 295 (M+H)+. Exemplo 33B
Fumarato de [3-(1H-lndol-5-il)-fenil1-[(endo)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-amina O produto do Exemplo 33A (128 mg, 0,43 mmol) e ácido indol-5-borônico (165 mg,
1,0 mmol) foram tratados de acordo com o procedimento esboçado no Exemplo 8 para fornecer o composto título.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2,19 - 2,61 (m, 8 H), 2,81 (s, 3 H), 3,75 (t, J=5,76 Hz, 1H), 3,83 - 3,92 (m, 2 H), 6,47 (dd, J=3,05, 0,70 Hz, 1H), 6,55 (ddd, J=7,10, 2,60, 0,70 Hz1
1H), 6,68 (s, 2 H), 6,89 (t, J=2,03 Hz, 1 H), 6,96 (ddd, J=7,80, 1,70, 1,00 Hz, 1 H), 7,20 (t, J=7,80 Hz, 1 H), 7,24 (d, J= 7,10 Hz, 1H), 7,34 (dd, J=8,50, 1,70 Hz, 1 H), 7,39 (t, J=8,40 Hz,1 H), 7,74 (dd, J=1,70, 0,70 Hz 1 H) ppm; MS DCI/NH3): m/z 332 (M+H)+; Anal, Calculado para C22H25N3-1,10 C4 H4O4-0,40 C4H8O2: C, 68,03; H, 6,65; N, 8,50, Encontrado: C, 67,68; H, 6,85; N, 8,78.
Exemplo 34
Trifluoracetato de [3-(1H-lndol-4-il)-fenil]-[(endo)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]- amina
O produto do Exemplo 33A (128 mg, 0,43 mmol) e ácido indol-4-borônico (Apollo, 168 mg, 1,0 mmol) foram tratados de acordo com o procedimento esboçado no Exemplo 1B para fornecer o composto título.
1H NMR (300 MHz1 CD3OD) δ 2,22 - 2,64 (m, 8 H), 2,81 (s, 3 H), 3,74 (t, J=5,42 Hz, 1 H), 3,87 - 3,93 (m, 2 H), 6,57 - 6,67 (m, 2 H), 6,92 (t, J=2,10 Hz, 1 H), 6,99 (dt, J=7,80, 1,00 Hz, 1 H) 7,14 (t, J=7,56 Hz, 1 H), 7,21 - 7,28 (m, 2 H), 7,35 (d, J=8,14 Hz, 1 H) ppm; MS DCI/NH3): m/z 332 (M+H)+; Anal, Calculado para C22H25N3-I1IO CF3CO2H O,60 EtOH: C, 62,96; H, 6,18; N, 8,67, Encontrado: C, 62,85; H, 5,98; N, 8,65.
Exemplo 35
Trifluoracetato de 5-{6-[(endo)-8-Metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilóxi]-piridazin-3-il}-2- trifluormetil-1H-indol
O produto do Exemplo 1A (89 mg, 0,35 mmol) e o produto do Exemplo 7A (299 mg, 0,96 mmol) foram tratados de acordo com o procedimento esboçado no Exemplo 1B para fornecer o composto título.
1H NMR (300 MHz1 CD3OD) δ 2,22 - 2,67 (m, 8 H), 2,86 (s, 3 H), 3,93 - 4,01 [s (br), 2H], 5,55 - 5,62 (m, 1 H), 7,02 (t, J=1,02 Hz1 1 H), 7,32 (d, J=9,15 Hz, 1 H), 7,60 (d, J=8,81 Hz, 1 H), 7,94 (dd, J=8,82, 1,70 Hz, 1 H), 8,16 (d, J=9,49 Hz, 1 H), 8,26 (d, J=1,36 Hz, 1 H) ppm; MS DCI/NH3): m/z 403 (M+H)+; Anal, Calculado para C21H21F3N4O-1,53CF3C02H: C, 50,09; H, 3,94; N, 9,71, Encontrado: C, 50,07; H, 3,94; N, 9,66.
Exemplo 36
Fumarato de 4-(6-[(exo)-8-Metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilóxi]-piridazin-3-il}-1H-indol
O produto do Exemplo 7D (129 mg, 0,51 mmol) e ácido indol-4-borônico (Apollo, 161 mg, 1,0 mmol) foram tratados de acordo com o procedimento esboçado no Exemplo 8 para fornecer o composto título.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2,05 - 2,50 (m, 6 H), 2,66 (ddd, J=14,92, 5,76, 3,05 Hz1 2 H), 2,85 (s, 3 H), 4,03 (dd, J=3,73, 3,05 Hz1 2 H), 5,67 - 5,83 (m, 1 H), 6,79 (dd, J=3,22, 0,85 Hz, 1 H), 7,22 - 7,30 (m, 2 H), 7,37 (d, J=3,05 Hz, 1 H), 7,41 (dd, J=7,29, 0,85 Hz, 1 H), 7,54 (d, J=8,14 Hz1 1 H), 8,08 (d, J=9,15 Hz, 1 H) ppm; MS DCI/NH3): m/z 335 (M+H)+; Anal, Calculado para C20H22N4O-1,20 C4H4O4: C, 62,88; H, 5,70; N, 11,83, Encontrado: C, 62,90; H, 5,53; N, 11,79.
Exemplo 37
Fumarato de 5-{6-[(exo)-8-Metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilóxi]-piridin-3-il}-1H-indol
Exemplo 37A
(exo)-3-(5-Bromopiridin-2-ilóxi)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octano
O produto do Exemplo 7C (721 mg, 5,1 mmol) e 2,5-dibromopiridina (Aldrich, 1,66 g, 7,0 mmol) foram tratados de acordo com o procedimento esboçado no Exemplo 1A para fornecer o composto título.
1H NMR (300 MHz1 CD3OD) δ 1,90 - 2,46 (m, 8 H), 2,74 (s, 3 H), 3,81 - 3,90 (m, 2 H), 5,34 - 5,48 (m, 1 H), 6,71 (d, J=8,82 Hz1 1 H), 7,78 (dd, J=8,82, 2,71 Hz, 1 H), 8,20 (d, J=2,37 Hz, 1 H) ppm; MS DCI/NH3): m/z 299 (M+H)+ 297 (M+H)+.
Exemplo 37B
Fumarato de 5-{6-[(exo)-8-Metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilóxi]-piridin-3-il}-1H-indol
O produto do Exemplo 37A (129 mg, 0,43 mmol) e ácido indol-5-borônico (Ryscor Inc., 165 mg, 1,0 mmol) foram tratados de acordo com o procedimento esboçado no Exemplo 8 para fornecer o composto título.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1,96 - 2,62 (m, 8 H), 2,84 (s, 3 H), 3,97 - 4,04 (m, 2 H), 5,44 - 5,58 (m, 1 H), 6,49 (dd, J=3,22, 0,85 Hz, 1 H), 6,70 (s, 2 H), 6,82 (d, J=8,48 Hz, 1 H), 7,27 (d, J=3,05 Hz, 1 H), 7,30 (dd, J=8,48, 1,70 Hz, 1 H), 7,46 (d, J=8,14 Hz, 1 H), 7,73 (d, J=1,70 Hz, 1 H), 7,95 (dd, J=8,65, 2,54 Hz, 1 H), 8,37 (d, J=2,03 Hz1 1 H) ppm; MS DCI/NH3): m/z 334 (M+Hf; Anal, Calculado para C21H23N3O-1,10 C4H4O4-1,00 H2O: C, 63,67; H, 6,18; N, 8,77, Encontrado: C, 63,77; H, 6,26; N, 8,64.
Exemplo 38
Bisfumarato de 5-{6-[(exo)-8-Metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilóxi]-piridin-3-il}-2- trifluormetil-1H-indol
O produto do Exemplo 37A (129 mg, 0,43 mmol) e 5-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-2-trifluormetil-1 H-indol (Aldrich, 319 mg, 1,02 mmol) foram tratados de acordo com o procedimento esboçado no Exemplo 8 para fornecer o composto título.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1,92 - 2,63 (m, 8 H), 2,85 (s, 3 H), 4,02 [s (br), 2 H], 5,46 - 5,61 (m, 1 H), 6,71 (s, 4 H), 6,84 (d, J=8,48 Hz1 1 H), 6,95 (s, 1 H), 7,47 - 7,59 (m, 2 H), 7,85 (s, 1 H), 7,97 (dd, J=8,65, 2,54 Hz1 2 H), 8,40 (d, J=2,03 Hz, 1 H) ppm; MS DCI/NH3): m/z 402 (M+H)+, Anal, Calculado para C22H22F3N3O.2,00C4H4O4: C, 56,87; H, 4,77; N, 6,63, Encontrado: C, 56,98; H, 5,09; N, 6,29.
Exemplo 39
Fumarato de 4-{6-[(exo)-8-Metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilóxi1-piridazin-3-il}-1H-indol
O produto do Exemplo 7D (129 mg, 0,51 mmol) foi acoplado com ácido indol-4- borônico (Apollo, 161 mg, 1,0 mmol) para fornecer a base livre do composto título (150 mg, 0,45 mmol). Ele foi, a seguir, tratado com ácido fumárico (52,0 mg, 0,45 mmol) de acordo com o procedimento do Exemplo 5C para fornecer o composto título como um sólido branco.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2,05 - 2,49 (m, 6 H) 2,60 - 2,71 (m, 2 H) 2,85 (s, 3 H) 4,01 - 4,07 (m, 2 H) 5,69 - 5,81 (m, 1 H) 6,69 (s, 2 H) 6,79 (dd, J=3,22, 0,85 Hz1 1 H) 7,23 - 7,29 (m, 2 H) 7,37 (d, J=3,05 Hz, 1 H) 7,41 (dd, J=7,29, 0,85 Hz1 1 H) 7,54 (d, J=8,14 Hz, 1 H) 8,08 (d, J=9,15 Hz1 1 H) ppm, MS (DCI/NH3): m/z 335 (M+Hf, Anal1 Calculado para C20H22N4O.1,2C4O4H4: C, 62,88; H, 5,70; N, 11,83, Encontrado: C, 62,90; H1 5,53; N, 11,79.
Exemplo 40
Cloridrato de 6-(5-r(exo)-8-Metil-8-azabiciclor3.2.1loct-3-ilóxi1-piridin-2-ill-1H-in
Exemplo 40A
6-(5-r(exo)-8-Metil-8-azabiciclor3.2.1 loct-3-ilóxil-piridin-2-il)-1 H-indol
Sob N2, a mistura do produto do Exemplo 11A (240 mg, 0,95 mmol) foi acoplada com ácido 6-indolilborônico (Frontier Scientific, 229 mg, 1,42 mmol) de acordo com o procedimento para o Exemplo 11B para fornecer o produto título.
1HNMR (300 MHz, CD3OD) δ 1,72 - 1,93 (m, 4 H), 2,00 - 2,25 (m, 4 H), 2,39 (s, 3 H),3,23-3,35 (m, 2H), 4,56 - 4,82 (m, 1 H), 7,29 (d, J=3,05 Hz, 1 H), 7,46 (d, J=2,71 Hz1 1 H),7,47 - 7,51 (m, 1 H), 7,53 (d, J=1,36 Hz1 1 H), 7,60 (d, J=8,52 Hz, 1 H), 7,76 (d, J=8,82 Hz, 1 H), 7,88 (s, 1 H), 8,22 (d, J=3,05 Hz, 1 H) ppm; MS (DCI/NH3) m/z 334 (M+H)+.
Exemplo 40B
Cloridrato de 6-(5-r(exo)-8-Metil-8-azabiciclor3.2.1loct-3-ilóxn-piridin-2-il)-1H-indol
O produto do Exemplo 40A (210 mg, 0,63 mmol) foi tratado com HCI (Aldrich, 4 M em dioxano, 0,5 mL, 2,0 mmol) EtOAc (10 mL) em temperatura ambiente por 10 horas e concentrado sob pressão reduzida para fornecer o composto título.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2,14-2,32 (m, 2 H), 2,26 - 2,49 (m,4H), 2,49 - 2,65 (m, 2 H), 2,85 (s, 3 H), 3,99 - 4,18 (m, 2 H),5,07 - 5,31 (m,1H), 6,60 (d, J=4,07 Hz,1H), 20 7,46 - 7,56 (m, 2 H), 7,82 (d, J=8,48 Hz, 1 H),7,98 (s, 1 H), 8,34 (s, 1 H), 8,35(d,J=2,71 Hz, 1 H), 8,55 (d, J=2,37 Hz1 1 H) ppm, MS (DCI/NH3): m/z 334 (M+H)+, Anal, Calculated for C2IH23N3O-1,00 HCI-1,20 H2O: C, 64,42; H, 6,80; N1 10,73, Encontrado: C, 64,54; H, 6,61; N, 10,89.
Exemplo 41
Tosilato de 5-(5-r(endo)-8-Metil-8-azabiciclor3.2.11oct-3-ilóxi1-pirazin-2-il)-1 H-indol
Exemplo 41A
5-Bromopirazin-2-ilamina
À solução de 2-aminopirazina (Aldrich, 4,75 g, 50 mmol) em MeCN anidro (Aldrich, 50 mL) foi lentamente adicionada a solução de N-bromossuccinimida (Aldrich, 8,90 g, 50 mmol) em MeCN (anidro, 50 mL) a 0 a 10 °C. A mistura reacional foi, a seguir, agitada em temperatura ambiente e suprimida com Na2S2O3 saturado (5,0 mL). A mistura foi concentrada e o resíduo foi extraído com EtOAc (3 χ 50 mL). Os extratos combinados foram concentrados e o composto título foi purificado por cromatografia (SiO2, EtOAc/hexano = 1/1, v. Rf = 0,50).
1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,77 (d, J=1,36 Hz,1H), 8,09 (d,J=1,36 Hz, 1H) ppm; m/z 174 (M+H)\ 174 (M+H)+.
Exemplo 41B 5-Bromo-2-iodopirazina
Sob N2, à mistura do produto do Exemplo 41A (7,50 g, 43 mmol) em DME (anidro, Aldrich, 200 mL) foi adicionado Csl (Aldrich, 11,20 g, 43 mmol), iodo (Aldrich, 5,52 g, 21,6 mmol), Cul (Stream, 2,52 g, 13,2 mmol) e nitrito de isoamila (34,8 mL, 259,2 mmol) em temperatura ambiente, ela foi a seguir aquecida até 60 °C e agitada por 30 minutos até não ser mais observada nenhuma evolução de gás. Depois de ser esfriada até a temperatura ambiente, a mistura escura foi vertida num frasco contendo EtOAc (200 mL) e NH4CI saturado (200 mL), agitada por 10 min. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 1000 mL). A solução orgânica combinada foi lavada com 5% de Na2S2Oa aquoso (2 x 50 mL), salmoura (50 mL) e seca em MgSO4. Os agentes de secagem foram removidos por filtração e a solução orgânica foi concentrada para fornecer o composto título.
1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,50 (d, J=1,36 Hz, 1 H), 8,62 (d, J=1,36 Hz, 1 H) ppm; m/z 284 (M+Hf, 286 (M+H)+.
Exemplo 41C
(endo)-3-(5-lodo-pirazin-2-ilóxi)-8-metil-8-azabiciclor3.2. Iloctano Sob N2, a mistura de (endo)-tropina (Aldrich, 1,54 g, 11 mmol) foi tratada com t- butóxido de potássio (Aldrich, 0,96 g, 10 mmol) em THF (anidro, Aldrich, 50 mL) em temperatura ambiente por 1 h. O produto do Exemplo 41B (2,85 g, 10,0 mmol) e foi adicionado. A mistura marrom foi agitada em temperatura ambiente por 4 horas e suprimida com água (5 mL). A mistura foi concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia (150 g SiO2, Et0Ac:Me0H:NH3H20, 90:10:1, R,. 0,20) para produzir o composto título.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2,16 - 2,60 (m, 8 H), 2,84 (s, 3 H), 3,78 - 4,05 (m, 2 H), 5,17 - 5,40 (m, 1 H), 8,14 (d, J=1,36 Hz, 1 H), 8,42 (d, J=1,36 Hz, 1 H) ppm; MS (DCI/NHs) m/z 346 (M+H)+.
Exemplo 41D
5-(5-[(endo)-8-Metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilóxi]-pirazin-2-il]-1H-indol O produto do Exemplo 41C (200 mg, 0,58 mmol) foi acoplado com ácido 5- indolilborônico (Rsycor, 143,3 mg, 0,89 mmol) de acordo com o procedimento do Exemplo 9B para fornecer o produto título.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1,94 - 2,05 (m, 2 H), 2,07 - 2,29 (m, 6 H), 2,34 (s, 3 H), 3,15 - 3,27 (m, 2 H), 5,29 (t, J=5,09 Hz, 1 H), 6,53 (d, J=2,37 Hz, 1 H), 7,27 (d, J=3,39 Hz, 1 H), 7,47 (d, J=8,48 Hz, 1H), 7,68 (dd, J=8,48, 1,70 Hz, 1H), 8,11 (s, 1 H), 8,17 (d, J=1,70 Hz, 1H), 8,58 (d, J=1,36 Hz, 1H) ppm, MS (DCI/NH3) m/z 335 (M+H)+.
Exemplo 41E
Tosilato de 5-{5-[(endo)8-Metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilóxi]-pirazin-2-il}-1H-indol O produto do Exemplo 41D (90 mg, 0,27 mmol) foi tratado com ácido p- toluenossulfônico monoidratado TsOH-H2O (Aldrich, 57 mg, 0,3 mmol) em EtOAc/EtOH (v. 4:1, 5 mL) em temperatura ambiente por 10 horas. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer o composto título.
1H NMR (300 MHz1 CD3OD) δ 2,36 (s, 3 H), 2,38 - 2,48 (m, 4 H), 2,48 - 2,61 (m, 4 H), 2,84 (s, 3 H), 3,84 - 4,05 (m, 2 H), 5,41 (t, J=4,41 Hz, 1 H), 7,23 (d, J=7,80 Hz, 2 H), 7,30 (s, 1 H), 7,49 (d, J=8,48 Hz1 1 H), 7,65 - 7,77 (m, 4 H), 8,13 (d, J=1,70 Hz, 1 H), 8,29 (s, 1 H) ppm, MS (DCI/NH3): m/z 335 (M+H)+, Anal, Calculado para C20H22N4O.1,38 C7H8SO3.0,80 H2O: C, 60,74; H, 5,95; N, 9,55, Encontrado: C, 61,00; H, 5,63; N, 9,17.
Exemplo 42
Bistosilato de 4-{5-[(endo)-8-Metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilóxi]-pirazin-2-il)-1 H-indol
Exemplo 42A
4-(5-[(endo)-8-Metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilóxi]-pirazin-2-il)-1 H-indol
O produto do Exemplo 41C (200 mg, 0,58 mmol) foi acoplado com ácido 4- indolilborônico (Apollo, 143,3 mg, 0,89 mmol) de acordo com o procedimento do Exemplo 9B para fornecer o composto título.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1,97 - 2,06 (m, 2 H), 2,08 - 2,30 (m, 6 H), 2,34 (s, 3 H), 3,16 - 3,28 (m, 2 H), 5,33 (t, J=5,09 Hz, 1 H), 6,82 (d, J=3,39 Hz, 1 H), 7,22 (t, J=7,50 Hz, 1 H), 7,34 (d, J=3,05 Hz, 1 H), 7,40 (d, J=7,46 Hz, 1 H), 7,47 (d, J=8,14 Hz, 1 H), 8,27 (d, J=1,36 Hz, 1 H), 8,61 (d, J=1,36 Hz, 1 H) ppm, MS (DCI/NH3) m/z 335 (M+H)+.
Exemplo 42B
Bistosilato de 4-{5-[(endo)-8-Metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilóxi]-pirazin-2-il}-1 H-indol
O produto do Exemplo 42A (40 mg, 0,12 mmol) foi tratado com ácido p- toluenossulfônico monoidratado TsOH-H2O (Aldrich, 27 mg, 0,15 mmol) em EtOAc/EtOH (v. 4:1, 5 mL) em temperatura ambiente por 10 horas. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer o composto título.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2,36 (s, 6 H) 2,40-2,48 (m, 4 H), 2,50 - 2,64 (m, 2 H), 2,85 (s, 3 H), 3,87 - 4,04 (m, 2 H), 5,26 - 5,63 (m, 1 H), 7,19 - 7,29 (m, 6 H), 7,35 (s, 1 H), 7,42 (d, J=6,44 Hz, 1 H), 7,49 (d, J=8,14 Hz, 1 H), 7,71 (d, J=8,48 Hz, 4 H), 8,38 (d, J=1,36 Hz, 1 H), 8,68 (d, J=1,36 Hz, 1 H) ppm, MS (DCI/NH3): m/z 335 (M+H)+, Anal, Calculado para C20H22N4O 2,00 C7H8SO3 0,50 H2O: C, 59,37; H, 5,71; N, 8,15, Encontrado: C, 59,56; H, 6,10; N, 8,17.
Exemplo 43
Tosilato de 6-{5-[(endo)8-Metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilóxi]-pirazin-2-il)-1 H-indol
Exemplo 43A
6-{5-[(endo)-8-Metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilóxi]-pirazin-2-il)-1 H-indol
O produto do Exemplo 41C (200 mg, 0,58 mmol) foi acoplado com ácido 6- indolilborônico (Frontier Scientific, 143,3 mg, 0,89 mmol) de acordo com o procedimento do Exemplo 9B para fornecer o composto título.
1H NMR (300 MHz1 CD3OD) δ 1,93 - 2,05 (m, 2 H), 2,08 - 2,28 (m, 6 H), 2,33 (s, 3 H), 3,13 - 3,26 (m, 2 H), 5,29 (t, J=4,92 Hz, 1 H), 6,47 (d, J=3,05 Hz, 1 H), 7,30 (d, J=3,39 Hz, 1 H), 7,54 - 7,68 (m, 2 H), 7,96 (s, 1 H), 8,19 (d, J=1,36 Hz, 1 H), 8,60 (d, J=1,36 Hz, 1 H) ppm, MS (DCI/NH3) m/z 335 (M+H)+.
Exemplo 43B
Tosilato de 6-{5-[(endo)-8-Metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilóxi]-pirazin-2-il}-1H-indol
O produto do Exemplo 43A (80 mg, 0,24 mmol) foi tratado com ácido p- toluenossulfônico monoidratado TsOH-H2O (Aldrich, 57 mg, 0,30 mmol) em EtOAc/EtOH (v. 4:1, 5 mL) em temperatura ambiente por 10 horas. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer o composto título.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2,36 (s, 3H), 2,37 - 2,48 (m, 6H), 2,47 - 2,63 (m, 2 H), 2,84 (s, 3 H), 3,83 - 4,02 (m, 2H), 5,27 - 5,50 (m, 1H), 6,48 (d, J=2,37 Hz, 1 H), 7,32 (t, J=1,70 Hz, 1H), 7,53 - 7,67 (m, 2H), 7,71 (d, J=8,14 Hz, 2H), 7,99 (s, 1H), 8,29 (d, J=1,36 Hz, 1 H), 8,64 (d, J=1,36 Hz, 1H) ppm, MS (DCI/NH3): m/z 335 (M+H)+, Anal, Calculado para C20H22N4O-1,15 C7H8SO3 0,75 H2O: C, 61,71; H, 6,04; N, 10,26, Encontrado: C, 61,74; H, 5,72; N, 9,87.
Exemplo 44
Trifluoracetato de [6-(1H-Indol-6-il)-piridin-3-il]-r(endo)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct- 3-il]-amina
O produto do Exemplo 20A (139 mg, 0,55 mmol) foi acoplado com ácido indol-6- borônico (Frontier Scientific, 165 mg, 1,02 mmol) de acordo com o procedimento do Exemplo 8 para fornecer o composto título.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2,18 - 2,63 (m, 8 H) 2,84 (s, 3 H) 3,82 (t, J=6,10 Hz, 1 H) 3,96 (s, 2 H) 6,57 (dd, J=3,05, 0,68 Hz1 1 H) 7,41 - 7,47 (m, 2 H) 7,74 - 7,93 (m, 4 H) 8,10 (d, J=9,16 Hz, 1 H) ppm, MS (DCI/NH3): m/z 333 (M+H)+, Anal, Calculado para C21H24N4-2,45 CF3CO2H: C, 50,85; H, 4,36; N, 9,16, Encontrado: C, 50,72; H, 4,43; N, 9,25.
Exemplo 45
Trifluoracetato de 5-{6-[(endo)-9-metil-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-3-ilóxi]piridazin-3-il}- 1H-indol
Exemplo 45A
(endo)-9-Metil-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-3-ol
(endo)-9-metil-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-3-ol foi preparado de acordo com o procedimento conforme descrito em WO 03062235.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1,22 - 1,32 (m, 2 H), 1,35 - 1,47 (m, 3 H), 1,98 (tt, J=13,60, 5,21 Hz, 2 H), 2,30 - 2,56 (m, 6 H), 2,87 - 2,96 (m, 2 H), 4,04 - 4,15 (m, 1 H) ppm, MS (DCl/NH3): m/z 156 (M+H)+.
Exemplo 45B
(endo )-3-(6-cloropiridazin-3-ilóxi)-9-metil-9-azabiciclo[3.3.1]nonano
O produto do Exemplo 45A (467 mg, 3,0 mmol) foi acoplado com 3,6 dicloropiridazina (614 mg, 3,3 mmol) de acordo com o procedimento para o Exemplo 1A.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1,59 (ddd, J=14,41, 6,27, 6,10 Hz, 1 H), 1,77 (dd, J=14,92, 5,76 Hz, 2 H), 2,06 - 2,28 (m, 4 H), 2,52 - 2,82 (m, 3 H), 2,90 (s, 3 H), 3,51 (t, J=5,76 Hz, 2 H), 5,55 (tt, J=6,91, 1,74 Hz, 1 H), 7,26 (d, J=9,16 Hz, 1 H), 7,69 (d, J=9,16 Hz, 1 H) ppm, MS (DCI/NH3): m/z 268 (M+H)+.
Exemplo 45C
Trifluoracetato de 5-(6-[(encfo)-9-metil-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-3-ilóxi]piridazin-3-il)- 1H-indol
O produto do Exemplo 45B (145 mg, 0,54 mmol) foi acoplado com ácido indol-5- borônico (Ryscor, 165 mg, 1,02 mmol) de acordo com o procedimento do Exemplo 1B para fornecer o composto título.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1,57 - 1,81 (m, 2 H) 1,95 - 2,47 (m, 5 H) 2,67 - 2,92 (m, 3 H) 2,98 - 3,06 (m, 3 H) 3,65 (t, J=5,09 Hz, 2 H) 5,61 (t, J=6,95 Hz, 1 H) 6,59 (d, J=3,05 Hz, 1 H) 7,34 (d, J=3,05 Hz, 1 H) 7,37 - 7,43 (m, 1 H) 7,55 (d, J=8,48 Hz, 1 H) 7,74 (dd, J=8,65, 1,86 Hz1 1 H) 8,18 (d, J=1,70 Hz1 1 H) 8,20 - 8,27 (m, 1 H) ppm, MS (DCI/NH3): m/z 349 (M+H)+, Anal, Calculado para C2iH24N40-2,10 CF3CO2H: C, 51,48; H, 4,47; N, 9,53, Encontrado: C, 51,31; H, 4,33; N, 9,36.
Exemplo 46
Trifluoracetato de (endo)-3-[6-(Benzo[b]tiofen-5-il)piridazin-3-ilóxi]-9-metil-9- azabiciclo[3.3.1]nonano
O produto do Exemplo 45B (145 mg, 0,54 mmol) foi acoplado com o produto de 10A (280 mg, 1,02 mmol) de acordo com o procedimento do Exemplo 1B para fornecer o composto título.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1,56 - 1,81 (m, 2 H), 1,94 - 2,48 (m, 5 H), 2,68 - 2,92 (m, 3 H), 2,98 - 3,08 (m, 3 H), 3,65 (t, J=5,09 Hz, 2 H), 5,66 (t, J=6,95 Hz, 1 H), 7,34 (d, J=9,16 Hz1 1 H), 7,50 (d, J=5,76 Hz1 1 H), 7,68 (d, J=5,76 Hz, 1 H), 7,96 - 8,02 (m, 1 H), 8,04 - 8,10 (m, 1 H), 8,20 (d, J=9,49 Hz, 1 H), 8,45 (d, J=1,36 Hz, 1 H) ppm, MS (DCI/NH3): m/z 366 (M+H)+, Anal, Calculado para C21H23N3OS-1,13 CF3CO2H: C, 56,51; H, 4,92; N, 8,50, Encontrado: C, 56,56; H, 4,75; N, 8,44.
Exemplo 47
Bistosilato de 5-(5-[(endo)-8-Metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilóxil-pirazin-2-il)-1H- pirrolo[2,3-b]piridina
Exemplo 47A 5-(4.4.5.5-Tetrametil-[1.3.2]dioxaborolan-2-il)-1H-pirrolo[2.3-b]piridina
5-Bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (Chemgenx, 0,90 g, 4,57 mmol) foi acoplado com bis(pinacolato)diboro (Aldrich, 1,27 g, 5,0 mmol) de acordo com o procedimento do Exemplo 10A.
1H NMR (300 MHz, CDCI3) rf 1,37 (s, 12 H) 6,52 (d, J=3,73 Hz, 1 H), 7,38 (d, J=3,73 Hz, 1 H), 8,34 (d, J=1,36 Hz, 1 H), 8,49 (d, J=1,70 Hz, 1 H) ppm; m/z 245 (M+H)+.
Exemplo 47B
Tosilato de 5-(54(endo)-8-Metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilóxi]-pirazin-2-il)-1H- pirrolo[2,3-b]piridina
O produto do Exemplo 41C (207 mg, 0,60 mmol) foi acoplado com o produto do Exemplo 47A (200,0 mg, 0,82 mmol) de acordo com o procedimento do Exemplo 10B.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1,98 - 2,09 (m, 2 H), 2,10 - 2,32 (m, 6 H), 2,40 (s, 3 H), 5,32 (t, J=5,09 Hz1 1 H), 6,58 (d, J=3,39 Hz, 1 H), 7,44 (d, J=3,73 Hz, 1 H), 8,25 (d, J=1,36 Hz, 1 H), 8,53 (d, J=2,03 Hz, 1 H), 8,65 (d, J=1,36 Hz, 1 H), 8,78 (d, J=2,03 Hz, 1 H) ppm, MS (DCI/NH3) m/z 336 (M+H)+.
Exemplo 47C
Bistosilato de 5-(5-[(endo)-8-Metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilóxi]-pirazin-2-il)-1H- pirrolo[2.3-b]piridina
O produto do Exemplo 47B (90 mg, 0,27 mmol) foi tratado com ácido p- toluenossulfônico monoidratado TsOH-H2O (Aldrich, 95 mg, 0,5 mmol) em EtOAc/EtOH (v. 4:1, 10 mL) em temperatura ambiente por 10 horas. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer o composto título.
1H NMR (300 MHz1 CD3OD) δ 2,35 (s, 6H), 2,38 - 2,45 (m, 2 H), 2,45 - 2,61 (m, 6 H), 2,85 (s, 3 H), 3,85 - 4,07 (m, 2 H), 5,46 (t, J=4,75 Hz, 1 H), 6,97 (d, J=3,39 Hz, 1 H), 7,22 (d, J=7,80 Hz1 4 H) 7,70 (d, J=8,14 Hz, 4 H), 7,76 (d, J=3,73 Hz, 1 H), 8,42 (d, J=1,36 Hz, 1 H), 8,85 (d, J=1,36 Hz, 1 H), 9,04 (d, J=1,70 Hz, 1 H), 9,27 (d, J=1,70 Hz, 1 H) ppm, MS (DCI/NH3): m/z 336 (M+H)\ Anal, Calculado para C19H21N50-2,17 C7H8SO3-I100 H2O: C, 56,48; H, 5,59; N, 9,63, Encontrado: C, 56,48; H, 5,37; N, 9,67.
Exemplo 48
Bistosilato de 5-(5-=[(exo)-8-Metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilóxi]-piridin-2-il)-1H- pirrolo[2,3-b]piridina
Exemplo 48A
5-(5-[(exo)-8-Metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilóxi]-piridin-2-il)-1H-pirrolo[2.3-b]pirina
O produto do Exemplo 11A (152 mg, 0,60 mmol) foi acoplado com o produto do Exemplo 47A (200,0 mg, 0,82 mmol) de acordo com o procedimento do Exemplo 9B.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1,76 - 1,92 (m, 4 H), 2,06 - 2,20 (m, 4 H), 2,36 (s, 3 H), 3,18 - 3,31 (m, 2 H), 4,64 - 4,79 (m, 1 H), 6,57 (d, J=3,39 Hz, 1 H), 7,43 (d, J=3,73 Hz, 1 Η), 7,81 (d, J=8,82 Hz1 1 Η), 8,29 (d, J=3,05 Hz, 1 Η), 8,45 (d, J=2,03 Hz, 1 H), 8,72 (d, J=2,03 Hz, 1 H) ppm, MS (DCI/NH3) m/z 335 (M+H)+.
Exemplo 48B
Bistosilato de 5-{5-[(exo)8-Metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilóxi-piridin-2-il}-1H- pirrolo[2,3-b]piridina
O produto do Exemplo 48A (100 mg, 0,30 mmol) foi tratado com ácido p- toluenossulfônico monoidratado TsOH-H2O (Aldrich, 95 mg, 0,5 mmol) em EtOAc/EtOH (v. 4:1, 10 mL) em temperatura ambiente por 10 horas. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer o composto título.
1H NMR (300 MHz1 CD3OD) δ 2,18 - 2,47 (m, 2 H), 2,15-2,40 (m, 10H), 2,46 - 2,60 (m, 2 H), 2,85 (s, 3 H), 3,99 - 4,06 (m, 2 H), 4,95 - 5,19 (m, 1 H), 6,83 (d, J=3,39 Hz1 1 H), 7,22 (d, J=8,14 Hz1 4 H), 7,66 (d, J=3,39 Hz, 1 H), 7,70 (d, J=8,48 Hz, 4 H), 8,09 (d, J=8,82 Hz, 1 H), 8,48 (d, J=2,71 Hz, 1 H), 8,87 (d, J=2,03 Hz, 1 H), 8,91 (d, J=2,03 Hz, 1 H) ppm, MS (DCI/NH3): m/z 335 (M+H)+, Anal, Calculado para C20H22N4O1M C7H8SO3 0,50 H2O: C, 59,01; H, 5,68; N, 7,87, Encontrado: C, 58,88; H, 5,63; N, 7,47.
Exemplo 49
Trifcloridrato) de 5-(5-[(exo)-8-Metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilóxi]-piridin-3-il}-1H- indol
Exemplo 49A
(exo)-3-(5-Cloropiridin-3-ilóxi)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octano
(endo)-tropina (Aldrich, 0,56 g, 4,0 mmol) foi acoplado com 3-cloro-5-hidroxipiridina (Aldrich, 0,26 g, 2,0 mmol), na presença de DIAD (azadicarboxilato de diisopropila, Aldrich, 0,81 g, 4,0 mmol) e Ph3P (Aldrich, 1,14 g, 4,0 mmol) em THF (anidro, Aldrich, 20 mL) em temperatura ambiente por dois dias. A mistura reacional foi concentrada. O produto título foi purificado por cromatografia (SiO2, CH2CI2:Me0H:NH3H20, 90:10:1, Rf. 0,45).
1H NMR ( 300 MHz , CD3OD) δ 1,66 - 1,91 (m, 4 H), 1,98 - 2,19 (m, 4 H), 2,33 (s, 3 H), 3,22 - 3,28 (m, 2 H), 4,58 - 4,79 (m, 1 H), 7,49 (dd, J=2,37, 1,70 Hz, 1 H), 8,11 (d, J=1,70 Hz, 1 H), 8,15 (d, J=2,37 Hz, 1 H) ppm, MS (DCI/NH3) m/z 255 (M+H)+ 253 (M+H)+.
Exemplo 49B
5-(5-[(exo)-8-Metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilóxi]-piridin-3-il}-1H-indol
Sob N2, a mistura do produto do Exemplo 49A (250 mg, 1,00 mmol) foi acoplada com ácido 5-indolilborônico (Rsycor, 240,0 mg, 1,50 mmol) de acordo com o procedimento do Exemplo 9B.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1,71 - 1,92 (m, 4 H), 2,02 - 2,21 (m, 4 H), 2,34 (s, 3 H), 3,23 - 3,30 (m, 2 H), 4,63 - 4,80 (m, 1 H), 6,54 (d, J=3,05 Hz, 1 H), 7,29 (d, J=3,39 Hz, 1 H), 7,38 (dd, J=8,48, 2,03 Hz, 1 H), 7,47 - 7,53 (m, 1 H), 7,58 - 7,64 (m, 1 H), 7,83 (d, J=1,36 Hz, 1 H), 8,15 (d, J=2,71 Hz, 1 H), 8,39 (d, J=1,70 Hz, 1 H) ppm, MS (DCI/NH3) m/z 334 (Μ+Η)+.
Exemplo 49C
Tri(cloridrato) de 5-(5-r(exo)-8-Metil-8-azabiciclor3.2.1loct-3-ilóxil-piridin-3-il>-1 H- indol
O produto do Exemplo 49B (90 mg, 0,27 mmol) foi tratado com HCI (Aldrich, 4 M em dioxano, 0,25 mL, 1,0 mmol) em 'PrOAc/PrOH (v. 4:1, 5 mL) em temperatura ambiente por 2 horas para fornecer o composto título.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2,01 - 2,66 (m, 8 H), 2,83 (s, 3 H), 3,92 - 4,09 (m, 2 H), 4,98 - 5,15 (m, 1 H), 6,61 (d, J=3,05 Hz, 1 H), 7,33 - 7,40 (m, 1 H), 7,50 - 7,63 (m, 2 H), 8,04 - 8,10 (m, 2 H), 8,44 (d, J=1,70 Hz, 1 H), 8,80 (s, 1 H) ppm, MS (DCI/NH3): m/z 334 (M+H)+, Anal, Calculated for C21H23N3O-S1OO HCI 4,60 H2O: C, 47,98; H, 6,14; N, 7,85, Encontrado: C, 47,62; H, 6,38; N, 7,62.
Exemplo 50
Tosilato de 5-(5-[(exo)-8-Metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilóxi1-pirazin-2-il1-1H-indol
Exemplo 50A
(exo)-3-(5-lodopirazin-2-ilóxi)-8-metil-8-azabiciclor3.2. Iloctano
Sob N2, a mistura do produto de 7C (0,42 g, 3,0 mmol) foi tratada co t-butóxido de potássio (Aldrich, 0,32 g, 3,3 mmol) em THF (anidro, Aldrich, 50 mL) em temperatura ambiente por 1 hora. O produto do Exemplo 41B (1,00 g, 3,5 mmol) e foi adicionado. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 4 horas e suprimida com água (5 mL). A mistura foi concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia (150 g SiO2, Et0Ac:Me0H:NH3H20, 90:10:1, Rf. 0,40) para fornecer o composto título.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1,90 - 2,25 (m, 4 H), 2,31 - 2,60 (m, 4 H), 2,84 (s, 3 H), 3,94-4,11 (m, 2 H), 5,32 - 5,57 (m, 1 H), 8,06 (d, J=1,36 Hz1 1 H), 8,42 (d, J=1,36 Hz, 1 H) ppm; MS (DCI/NH3) m/z 346 (M+H)+.
Exemplo 50B
5-(5-[(exo)-8-Metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilóxi]-pirazin-2-il]-1H-indol
O produto do Exemplo 50A (200 mg, 0,58 mmol) foi acoplado com ácido 5- indolilborônico (Rsycor, 143,3 mg, 0,89 mmol) de acordo com o procedimento do Exemplo 9B.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1,95 - 2,17 (m, 2 H), 2,16 - 2,31 (m, 2 H), 2,36 - 2,47 (m, 2 H), 2,48 - 2,67 (m, 2 H), 2,85 (s, 3 H), 3,90 - 4,17 (m, 1 H), 5,36 - 5,69 (m, 1 H), 6,53 (d, J=3,39 Hz, 1 H), 7,29 (d, J=3,05 Hz, 1 H), 7,48 (d, J=8,48 Hz1 1 H) 7,69 (dd, J=8,48, 1,70 Hz1 1 H), 8,13 (s, 1 H) 8,20 (d, J=1,36 Hz1 1 H), 8,62 (d, J=1,36 Hz, 1 H) ppm, MS (DCI/NH3) m/z 335 (M+H)
Exemplo 50C
Tosilato de 5-(5-[(exo)-8-Metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilóxi]-pirazin-2-il]-1H-indol O produto do Exemplo 50B (170 mg, 0,50 mmol) foi tratado com ácido p- toluenossulfônico monoidratado TsOH-H2O (Aldrich, 100 mg, 0,51 mmol) em EtOAc/EtOH (v. 4:1, 5 mL) em temperatura ambiente por 10 horas. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer o composto título.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2,01 - 2,15 (m, 2 H), 2,16 - 2,30 (m, 2 H), 2,36 (s, 3 H), 2,39 - 2,49 (m, 2 H), 2,52 - 2,67 (m, 2 H), 2,84 (s, 3 H), 3,96 - 4,13 (m, 2 H), 5,43 - 5,70 (m, 1 H), 7,23 (d, J=8,14 Hz1 2 H), 7,30 (s, 1 H), 7,49 (d, J=8,48 Hz, 1 H), 7,62 - 7,75 (m, 4 H), 8,12 (s, 1 H), 8,22 (d, J=1,36 Hz, 1 H), 8,68 (d, J=1,36 Hz, 1 H) ppm, MS (DCI/NH3): m/z 335 (M+H)+.
Exemplo 51
Tosilato de 4-(5-[(exo)-8-Metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilóxi]-pirazin-2-il)-1H-indol Exemplo 51A
4-(5-[(exo')-8-Metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilóxi]-pirazin-2-in-1H-indol
O produto do Exemplo 50A (200 mg, 0,58 mmol) foi acoplado com ácido 4- indolilborônico (Apollo, 143,3 mg, 0,89 mmol) de acordo com o procedimento do Exemplo 9B.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2,02 - 2,28 (m, 4 H), 2,34 - 2,48 (m, 2 H), 2,50 - 2,65 (m, 2 H), 2,86 (s, 3 H), 3,96 - 4,07 (m, 2 H), 5,45 - 5,68 (m, 1 H), 6,82 (d, J=4,07 Hz, 1 H), 7,23 (t, J=7,60 Hz 1 H), 7,35 (d, J=3,39 Hz, 1 H), 7,41 (d, J=6,44 Hz, 1 H), 7,48 (d, J=8,14 Hz, 1 H), 8,29 (d, J=1,36 Hz1 1 H), 8,65 (d, J=1,36 Hz, 1 H) ppm, MS (DCI/NH3) m/z 335 (M+H)+.
Exemplo 51B
Tosilato de 4-(5-[(exo)-8-Metil-8-azabiciclo[3.2.]oct-3-ilóxi]-pirazin-2-il]-1H-indol
O produto do Exemplo 51A (120 mg, 0,36 mmol) foi tratado com ácido p- toluenossulfônico monoidratado TsOH-H2O (Aldrich, 68 mg, 0,36 mmol) em EtOAc/EtOH (v. 4:1, 5 mL) em temperatura ambiente por 10 horas. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer o composto título.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2,02 - 2,17 (m, 2 H), 2,18 - 2,32 (m, 2 H), 2,36 (s, 3 H), 2,38 - 2,50 (m, 2 H), 2,52 - 2,69 (m, 2 H), 2,85 (s, 3 H), 4,00 - 4,11 (m, 2 H), 7,17 - 7,28 (m, 1 H), 7,35 (s, 1 H), 7,42 (d, J=7,12 Hz, 1 H), 7,49 (d, J=8,14 Hz, 1 H), 7,70 (d, J=8,14 Hz, 1 H), 8,30 (d, J=1,70 Hz1 1 H), 8,67 (d, J=1,36 Hz, 1 H) ppm, MS (DCI/NH3): m/z 335 (M+H)+.
Exemplo 52
Tosilato de 6-(5-[(exo)8-Metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilóxi]-pirazin-2-il)-1H-indol Exemplo 52A
6-(5-[(exo)-8-Metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilóx]-pirazin-2-il]-1H-indol
O produto do Exemplo 41C (200 mg, 0,58 mmol) foi acoplado com ácido 6- indolilborônico (Frontier Scientific, 143,3 mg, 0,89 mmol) de acordo com o procedimento do Exemplo 9B.
1H NMR (300 MHz1 CD3OD) δ 1,97 - 2,16 (m, 2 Η), 2,14 - 2,26 (m, 2 Η), 2,31 - 2,65 (m, 4 Η), 2,81 (s, 3 Η), 3,84 - 4,05 (m, 2 Η), 5,33 - 5,71 (m, 1 Η), 6,47 (d, J=3,05 Hz, 1 Η), 7,31 (d, J=3,05 Hz, 1 H), 7,48 - 7,73 (m, 2 H), 7,99 (s, 1 H), 8,20 (d, J=1,36 Hz, 1 H), 8,63 (d, J=1,36 Hz, 1 H) ppm, MS (DCI/NH3) m/z 335 (M+H)+.
Exemplo 52B
Tosilato de 6-f5-r(exo)-8-Metil-8-azabiciclor3.2.noct-3-ilóxn-pirazin-2-ill-1 H-indol
O produto do Exemplo 52A (90 mg, 0,27 mmol) foi tratado com ácido p- toluenossulfônico monoidratado TsOH-H2O (Aldrich, 57 mg, 0,30 mmol) em EtOAc/EtOH (v. 4:1, 5 mL) em temperatura ambiente por 10 horas. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer o composto título.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2,01 - 2,14 (m, 2 H), 2,16 - 2,31 (m, 2 H), 2,36 (s, 3 H), 2,39 - 2,51 (m, 2 H), 2,50 - 2,65 (m, 2 H), 2,84 (s, 3 H), 3,98 - 4,08 (m, 2 H), 5,41 - 5,68 (m, 1 H), 6,48 (d, J=2,37 Hz, 1 H), 7,23 (d, J=7,80 Hz1 2 H), 7,32 (s, 1 H), 7,55 - 7,67 (m, 2 H), 7,71 (d, J=8,48 Hz1 2 H), 7,99 (s, 1 H), 8,22 (d, J=1,36 Hz, 1 H), 8,65 (d, J=1,36 Hz, 1 H) ppm, MS (DCI/NH3): m/z 335 (M+H)+.
Exemplo 53
(encfo)-N-(5-(1H-lndol-5-inpiridin-3-il)-8-metil-8-azabiciclo[3,2,1]octan-3-amina
Exemplo 53A
(encfo)-N-(5-Bromopiridin-3-il)-8-metil-8-azabiciclo[3,2,1]octan-3-amina 8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ona (Aldrich, 695 mg, 5,0 mmol) reagiu com bromopiridin-3-amina (950 mg, 5,5 mmol) de acordo com o procedimento do Exemplo 20A para fornecer o composto título (650 mg, 44% de rendimento).
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1,54 - 2,25 (m, 8 H), 2,29 (s, 3 H), 3,16 [s (broad), 2 H], 3,50 (t, J=6,61 Hz, 1 H), 7,08 (t, J=2,20 Hz, 1 H), 7,79 (d, J=1,70 Hz, 1 H), 7,85 (d, J=2,37 Hz, 1 H) ppm; MS (DCI/NH3): m/z 298 (M+Hf, 296 (M+H)\
Exemplo 53B
P-tosilato de (encfo)-N-(5-(1H-lndol-5-il)piridin-3-il)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan- 3-amina
O produto do Exemplo 53A (150 mg, 0,5 mmol) foi acoplado com ácido indol-5- borônico (Frontier, 150 mg, 0,93 mmol) de acordo com o procedimento do Exemplo 9B para fornecer a base livre do composto título (82 mg, rendimento de 50%), o qual foi tratado com hidrato do ácido p-toluenossulfônico (Aldrich, 47 mg, 0,25 mmol) em EtOAc/EtOH (v. 10:1, 5 mL) em temperatura ambiente por 16 horas. O precipitado foi coletado e seco para fornecer o composto título (99,3 mg, rendimento de 67,2%).
1H NMR (300 MHz, CD3OD) <5 2,15 - 2,30 (m, 2 H), 2,30 - 2,42 (m, 5,5 H), 2,42 - 2,63 (m, 4 H), 2,82 (s, 3 H), 3,81 (t, J=5,9 Hz, 1 H), 3,93 [s (broad), 2 H), 6,54 (d, J=2,4 Hz1 1 Η), 7,21 (d, J= 8,1 Hz, 3Η), 7,32 (d, J=3,1 Hz, 1Η), 7,39 (dd, J= 8,4, 1,7 Hz, 1Η), 7,47 - 7,59 (m, 2Η), 7,70 (d, J=8,5 Hz, 3Η), 7,86 (d, J=1,7 Hz, 1H), 7,90 (d, J=2,4 Hz, 1H), 8,23 (d, J=1,7 Hz, 1H) ppm, MS DCI/NH3): m/z 333 (M+H)+, Anal, Calculado para C21H24N4-1 ,SOC7H8O3S-1,20H20: C, 61,78; H, 6,32; N, 9,15, Encontrado: C, 61,78; H, 6,19; N, 8,99.
Exemplo 54
P-tosilato de (endo)-N-(5-(1H-Indol-4-inpiridin-3-il)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan- 3-amina
Exemplo 54A
(enafo)-N-(5-(1H-Indol-4-il)piridin-3-il)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-amina
O produto do Exemplo 53A (150 mg, 0,5 mmol) foi acoplado com ácido indol-4- borônico (Frontier, 150 mg, 0,93 mmol) de acordo com o procedimento do Exemplo 9B para fornecer o composto título (80 mg, rendimento de 48%).
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1,78 - 1,96 (m, 2H), 2,05 - 2,16 (m, 4H), 2,17 - 2,30 (m, 2 H), 2,33 (s, 3H), 3,21 [s (broad), 2H], 3,63 (t, J= 6,8 Hz, 1H), 6,57 (d, J=3,4 Hz, 1H), 7,08 (d, J=7,1 Hz1 1H), 7,15 - 7,26 (m, 2H), 7,31 (d, J=3,1 Hz, 1H), 7,42 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 7,89 (d, J=2,7 Hz, 1H), 8,05 (d, J=1,7 Hz, 1H) ppm; MS DCI/NH3): m/z 333 (M+H)+.
Exemplo 54B
P-tosilato de (endo)-N-(5-(1H-Indol-4-il)piridin-3-in-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]loctan- 3-amina
O produto do Exemplo 54A (80 mg, 0,24 mmol) foi tratado com hidrato do ácido p- toluenossulfônico (Aldrich, 47 mg, 0,25 mmol) em EtOAc/EtOH (v. 10:1, 5 mL) em temperatura ambiente por 16 horas. O precipitado foi coletado e seco para fornecer o composto título (85,3 mg, rendimento, 58,5%).
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2,17 - 2,31 (m, 2 H), 2,31 - 2,41 (m, 5,8 H), 2,41 - 2,60 (m, 4 H), 2,82 (s, 3H), 3,79 (t, J= 5,9 Hz, 1H), 3,93 [s (broad), 2H), 7,16 (dd, J=7,5, 1,0 Hz, 1H), 7,21-7,27 (m, 5,2 H), 7,37 (d, J=3,1 Hz, 1H), 7,50 (d, J=8,1 Hz1 1,0 H), 7,62 - 7,66 (m, 1,0 H), 7,70 (d, J=8,1 Hz, 3,2 H), 7,99 (d, J=2,4 Hz, 1H), 8,24 (d, J=1,4 Hz, 1H) ppm, MS DCI/NH3): m/z 333 (M+H)+, Anal, Calculado para C21H24N4.1,60C7H8O3S-1,2H2O: C, 61,43; H, 6,28; N, 8,90, Encontrado: C, 61,72; H, 6,26; N, 8,64.
Exemplo 55
P-tosilato de (endo)-N-(5-(1H-Indol-6-il)piridin-3-in-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]loctan- 3-amina
Exemplo 55A
(endo)-N-(5-(1H-Indol-6-il)piridin-3-il)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-amina
O produto do Exemplo 53A (150 mg, 0,5 mmol) foi acoplado com ácido indol-6- borônico (Frontier, 150 mg, 0,93 mmol) de acordo com o procedimento do Exemplo 9B para fornecer a base livre do composto título (102 mg, rendimento de 60%).
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1,80 - 1,98 (m, 2 H), 2,06 - 2,19 (m, 4 H), 2,19-2,32 (m, 2 H), 2,35 (s, 3 H), 3,24 [s (broad), 2 H), 3,64 (t, J=6,8 Hz11 H), 6,47 (d, J=3,4 Hz, 1 H), 7,16 - 7,21 (m, 1 H), 7,22 - 7,34 (m, 2 H), 7,57 - 7,67 (m, 2 H), 7,83 (d, J=2,7 Hz1 1 H), 8,06 (d, J=2,0 Hz, 1 H) ppm; MS DCI/NH3): m/z 333 (M+H)+.
Exemplo 55B
P-tosilato de (endo)-N-(5-(1H-Indol-6-inpiridin-3-il)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan- 3-amina
O produto do Exemplo 55A (102 mg, 0,3 mmol) foi tratado com hidrato do ácido p- toluenossulfônico (Aldrich, 57 mg, 0,30 mmol) em EtOAc/EtOH (v. 10:1, 5 mL) em temperatura ambiente por 16 horas. O precipitado foi coletado e seco para fornecer o composto título (137,2 mg, rendimento de 59,4%).
1H NMR (300 MHz, CD3OD) 2,16 - 2,64 (m, 12,2 H), 2,82 (s, 3 H), 3,78 (t, J=6,3 Hz, 1 H), 3,92 [s (broad), 2 H), 6,48 (d, J=4,1 Hz, 1 H), 7,22 (d, J= 7,8 Hz, 2,8 H), 7,27 (dd, J= 8,1, 1,7 Hz1 1 H), 7,30 (d, J=3,1 Hz, 1 H), 7,31 - 7,34 (m, 1 H), 7,61 - 7,66 (m, 2 H), 7,70 (d, J=8,1 Hz1 2,8 H), 7,88 (d, J=2,4 Hz, 1 H), 8,17 (d, J= 1,7 Hz, 1 H) ppm, MS DCI/NH3): m/z 333 (M+H)+, Anal, Calculado para C21H24N4-1,40C7H8O3S-0,70H2O: C, 63,11; H, 6,29; N, 9,56, Encontrado: C, 63,17; H, 6,61; N, 9,43.
Exemplo 56
Fumarato de (encfo)-N-{5-[2-(trifluormetil)-1H-indol-5-il]piridin-3-il}-8-Metil-8- azabiciclo[3.2.1]octan-3-amina
O produto do Exemplo 9A (110 mg, 0,4 mmol) foi acoplado com o produto do Exemplo 7A (300 mg, 0,97 mmol) de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 9B para fornecer a base livre do composto título (38 mg, rendimento de 22,5%), a qual foi (38 mg, 0,09 mmol) a seguir tratada com ácido fumárico (12 mg, 0,1 mmol) em EtOAc/EtOH (v. 10:1, 5 mL) em temperatura ambiente por 16 horas. O precipitado foi filtrado e seco para produzir o composto título (50,4 mg, rendimento, 99%).
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2,28 - 2,37 (m, 4H), 2,42- 2,57 (m, 4 H), 2,84 (s, 3 H), 3,02 [s(broad), 2 H], 4,80-4,90 (m, 1 H) 6,72 (s, 2,6 H), 6,97 (s, 1 H), 7,47 - 7,57 (m, 2 H), 7,85 (d, J=8,8 Hz1 2 H), 8,17 (s, 1 H) 8,30 (s, 1 H) ppm, MS DCI/NH3): m/z 402 (M+H)+, Anal, Calculado para C22H22F3N4O- 1,30C4O4H4: C, 59,15; H, 4,96; N, 7,61, Encontrado: C, 59,29; H, 5,07; N, 7,37.
Exemplo 57
Tosilato de 5-{5-[(endo)-8-Metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ilóxi]piridin-2-il}-1H- pirrolo[2.3-b]piridina
Exemplo 57A
5-{5-[(endo)-8-Metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilóxi]-piridin-2-il}-1H-pirrolo[2.3-b]piridina O produto do Exemplo 9A (200 mg, 0,80 mmol) foi acoplado com o roduto do Exemplo 47 A (244,0 mg, 1,0 mmol) de acordo com o procedimento do Exemplo 9B para fornecer o composto título (190 mg, rendimento de 71%).
1H NMR (300 MHz1 CD3OD) δ 1,93 - 2,27 (m, 8 H), 2,33 (s, 3 H), 3,20 [s (broad,), 2 H], 4,69 (t, J=5,1 Hz, 1 H), 6,57 (d, J=3,4 Hz, 1 H), 7,39 - 7,48 (m, 2 H), 7,83 (d, J=8,5 Hz, 1 H), 8,25 (d, J=2,7 Hz, 1 H), 8,46 (d, J=2,0 Hz, 1 H), 8,73 (d, J=2,4 Hz, 1 H) ppm, MS (DCI/NH3) m/z 335 (M+H)+.
Exemplo 57B
Tosilato de 5-(5-[(endo)-8-Metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilóxi]-piridin-2-il)-1H- pirrolo[2.3-b]piridina
O produto do Exemplo 48A (80 mg, 0,24 mmol) foi tratado com ácido p- toluenossulfônico monoidratado TsOH-H2O (Aldrich, 57 mg, 0,3 mmol) em EtOAc/EtOH (v. 4:1, 10 mL) em temperatura ambiente por 10 horas. O sólido precipitado foi filtrado e seco para fornecer o composto título (100 mg, rendimento de 79,6%).
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2,27 - 2,69 (m, 11 H), 2,84 (s, 3 H), 3,84 - 4,08 (m, 2 H), 4,84 - 4,94 (m, 1 H), 6,62 (d, J=3,4 Hz, 1 H), 7,23 (d, J=8,1 Hz, 2 H), 7,47 (d, J= 3,7 Hz, 1 H), 7,56 (dd, J=8,8, 3,1 Hz, 1 H), 7,71 (d, J=8,1 Hz, 2 H), 7,92 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 8,36 (d, J= 2,7 Hz1 1 H), 8,56 (d, J=2,0 Hz, 1 H), 8,77 (d, J=2,0 Hz1 1 H) ppm, MS (DCI/NH3): m/z 335 (M+Hf, Anal, Calculado para C20H22N4O-I1IO C7H8SO30,80 H2O: C1 61,81; H, 6,07; N, 10,41, Encontrado: C, 62,15; H, 5,92; N, 10,05.
Exemplo 58
Bis(ácido clorídico) de 5-{5-[(endo)-8-Metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ilóxi]piridin-2- il)indolin-2-ona
Exemplo 58A
5-(4,4.5.5-Tetrametil-1.3,2-dioxaborolan-2-il)indolin-2-ona
Sob N2, 5-bromoindolin-2-ona (Aldrich, 2,11 g, 10,0 mmol) foi acoplada com bis(pinacolato)diboro (Frontier Scientific, 3,05 g, 12 mmol) na presença de KOAc (Aldrich, 1,50 g, 15,0 mmol) sob a catálise de PdCl2(dppf) CH2CI2 (Aldrich, 163 mg, 0,2 mmol) em dioxano anidro (Aldrich, 50 mL) a 85°C por 15 horas. Depois de completa a reação, ela foi esfriada até a temperatura ambiente e diluída com EtOAc (100 mL). A mistura foi, a seguir, lavada com salmoura (2x10 mL) e concentrada. O resíduo foi purificado com cromatografia em sílica gel (EtOAc/hexanos, v. 1 : 1, Rf = 0,5) para fornecer o composto título (2,43 g, rendimento de 93,8%).
1H NMR (300 MHz, CD3OD) ó 1,24 (s, 12 H), 3,51 (s, 2 H), 6,88 (d, J= 8,5 Hz1 1 H), 7,52 - 7,75 (m, 2 H)
ppm, MS (DCI/NH3): m/z 260 (M+H)+.
Exemplo 58B
5-(5-[(endo)-8-Metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ilóxi]piridin-2-il)indolin-2-ona O produto do Exemplo 9A (200 mg, 0,80 mmol) foi acoplado com o produto do Exemplo 58A (260 mg, 1,0 mmol) de acordo com o procedimento do Exemplo 9B para fornecer o composto título (130 mg, rendimento de 46,4%).
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1,93 - 2,04 (m, 2 H), 2,06 - 2,15 (m, J=2,4 Hz, 4 H), 2,14 - 2,25 (m, 2 H), 2,33 (s, 3 H), 3,20 [s (broad), 2 H], 4,67 (t, J=5,1 Hz, 1 H), 6,96 (d, J=8,1 Hz, 1 H), 7,38 (dd, J=8,8, 3,1 Hz, 1 H), 7,69 - 7,80 (m, 3 H), 8,18 (d, J=3,1 Hz1 1 H) ppm, MS (DCI/NH3) m/z 350 (M+H)+.
Exemplo 58C
Bis(ácido clorídrico) 5-{5-[(endo)-8-Metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ilóxi1piridin-2- il}indolin-2-ona
O produto do Exemplo 48A (80 mg, 0,24 mmol) foi tratado com ácido p- toluenossulfônico monoidratado TsOH-H2O (Aldrich, 57 mg, 0,3 mmol) em EtOAc/EtOH (v. 4:1, 10 mL) em temperatura ambiente por 10 horas. O precipitado sólido foi filtrado e seco para fornecer o composto título (100 mg, rendimento de 79,6%).
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2,31 - 2,67 (m, 8 H), 2,85 (s, 3 H), 3,68 (s, 2 H), 3,90 - 4,08 (m, 2 H), 5,03 (t, J=4,6 Hz, 1 H), 7,14 (d, J=9,2 Hz, 1 H), 7,73 - 7,82 (m, 2 H), 8,22 - 8,34 (m, 2 H), 8,53 (d, J=2,4 Hz, 1 H)ppm, MS (DCI/NH3) m/z 350 (M+Hf, Anal, Calculado para C21H23N302-2,00 HCI-3,0 H2O: C, 52,95; H, 6,56; N, 8,82, Encontrado: C, 52,67; H, 6,47; N, 8,62.
Exemplo 59
Bis(ácido clorídrico) 5-{5-[(endo)-8-Azabiciclo[3.2.1]octan-3-ilóxi1piridin-2-il}-1H-indol
Exemplo 59A
(endo)-3-(6-Cloropiridin-3-ilóxi)-8-azabicicloí3.2.1]octano
Numa solução do produto do Exemplo 9A (253 mg, 1,0 mmol) em 1,2-dicloroetano anidro (Aldrich, 10 mL) foi adicionado carbonocloridrato de 1-cloroetila (Aldrich, 286 mg, 2,0 mmol). A mistura foi aquecida até o refluxo por 15 horas. Ela foi, a seguir, concentrada, o resíduo foi diluído com 5 mL de metanol. A solução foi agitada a 65 ºC por 1 h e, a seguir, concentrada. O resíduo foi purificado com cromatografia em sílica gel (CH2CI2:MeOH:NH3-H2O, v. 90:10:2, Rf= 0,1) para fornecer o composto título (180 mg, rendimento de 75%).
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2,03 - 2,62 (m, 8 H), 4,01 - 4,14 (m, 2 H), 4,75 - 4,82 (m, 1 H), 7,37 - 7,42 (m, 1 H), 7,44 (d, J= 3,1 Hz, 1 H), 8,03 - 8,13 (m, 1 H) ppm, MS (DCI/NH3) m/z 241 (M+H)+, 239 (M+H)+.
Exemplo 59B
5-{5-[(endo)-8-Azabiciclo[3.2.1]octan-3-ilóxilpiridin-2-il}-1H-indol
O produto do Exemplo 59A (180 mg, 0,75 mmol) foi acoplado com ácido 1H-indol-5- ilborônico (160 mg, 1,0 mmol) de acordo com o procedimento do Exemplo 9B para fornecer o composto título (120 mg, rendimento de 50,1%).
1H NMR (300 MHz1 CD3OD) δ 1,77 - 1,94 (m, 2 H), 1,96 - 2,07 (m, 2 H), 2,07 - 2,30 (m, 4 H), 3,46 - 3,59 (m, 2 H), 4,73 (t, J=4,9 Hz, 1 H), 6,51 (d, J=4,1 Hz, 1 H), 7,26 (d, J=3,1 Hz, 1 H), 7,39 (dd, J=8,8, 3,1 Hz, 1 H), 7,45 (d, J=8,5 Hz, 1 H), 7,62 (dd, J=8,5, 1,7 Hz, 1 H), 7,77 (d, J=8,8 Hz1 1 H), 8,03 (d, J= 1,7 Hz, 1 H), 8,17 (d, J=2,7 Hz, 1 H) ppm, MS (DCI/NH3) m/z 320 (M+H)+.
Exemplo 59C
Bis(ácido clorídrico) (5-{5-[(endo)-8-Azabiciclo[3.2.1]octan-3-ilóxi]piridin-2-il)-1H- indol
O produto do Exemplo 59B (120 mg, 0,38 mmol) foi tratado com HCI (4 M em dioxano, 0,2 mL, 0,8 mmol) em EtOAc (5,0 ml_) em temperatura ambiente por 10 horas. O sólido precipitado foi filtrado e seco para fornecer o composto título (130 mg, rendimento de 79,6%).
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2,09 - 2,26 (m, 2 H), 2,28 - 2,43 (m, 2 H), 2,40 - 2,59 (m, 4 H), 4,02 - 4,23 (m, 2 H), 5,02 (t, J=4,4 Hz, 1 H), 6,65 (d, J=3,1 Hz1 1 H), 7,42 (d, J=3,4 Hz1 1 H), 7,57 - 7,71 (m, 2 H), 8,15 (s, 1 H), 8,19 (dd, J=9,1, 2,7 Hz, 1 H), 8,29 (d, J=9,1 Hz,1 H), 8,44 (d, J=2,7 Hz, 1 H) ppm, MS (DCI/NH3) m/z 320 (M+H)+, Anal, Calculado para C20H21N30-2,00 HCI-1,18 H2O: C, 58,08; H, 6,18; N, 10,16, Encontrado: C, 57,73; H, 6,37; N, 9,95.
Exemplo 60
8-óxido de (1R,3r,5S,8s)-3-(6-(1H-Indol-5-il)piridin-3-ilóxi)-8-metil-8- azabiciclo[3.2.1]octano
Ácido 3-clorobenzoperóxido (Aldrich, 70-75%, 240 mg, 1,0 mmol) foi adicionado a uma solução do produto do Exemplo 9B (333 mg, 1,0 mmol) em MeOH (10 mL). Ele foi, a seguir, agitado em temperatura ambiente por 4 horas. A solução foi diretamente purificada por HPLC preparativo [Gilson, coluna Xterra® 5 /ym, 40 x 100 mm. Solvente de eluição, MeCN/H20 (bicarbonato de amônio aquoso 0,1 M, ajustado para pH 10 com hidróxido de amônio) (v. 10/90 até 75;25 durante 20 minutos, taxa de fluxo de 40 mL/minuto, detector uv ajustado para 250 nm], As frações com tempo de retenção menor foram coletadas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer o composto título (130 mg, rendimento de 37,2%).
1H NMR (300 MHz1 CD3OD) δ 2,19 - 2,42 (m, 4 H), 2,45 - 2,74 (m, 4 H), 3,34 (s, 3 H), 3,57 - 3,70 (m, 2 H), 4,72 (t, J=5,3 Hz, 1 H), 6,52 (d, J=2,4 Hz, 1 H), 7,27 (d, J=3,1 Hz, 1 H), 7,40 - 7,52 (m, 2 H), 7,64 (dd, J=8,5, 1,7 Hz, 1 H), 7,80 (d, J= 8,8 Hz, 1 H), 8,05 (d, J=2,0 35 Hz, 1 H), 8,23 (d, J=3,1 Hz1 1 H) ppm; MS (DCI/NH3) m/z 350 (M+H)+.
Exemplo 61
8-óxido de (1R,3r,5S,8r)-3-(6-(1H-Indol-5-iltoiridin-3-ilóxi)-8-metil-8- azabiciclof3.2. Iloctano
Ácido 3-clorobenzoperóxido (Aldrich, 70-75%, 240 mg, 1,0 mmol) foi adicionado a uma solução do produto do Exemplo 9B (333 mg, 1,0 mmol) em MeOH (10 mL). Ele foi, a seguir, agitado em temperatura ambiente por 4 horas. A solução foi diretamente purificada por HPLC preparativo [Gilson, coluna, Xterra® 5 μm, 40 x 100 mm. Solvente de eluição, MeCN/H20 (bicarbonato de amônio aquoso 0,1 M, ajustado para pH 10 com hidróxido de amônio) (v. 10/90 até 75/25 durante 20 minutos, taxa de fluxo de 40 mL/minuto, detector uv ajustado para 250 nm], As frações com tempo de retenção mais altos foram coletadas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer o composto título (110 mg, rendimento de 31,5%).
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1,96 - 2,07 (m, 2 H), 2,19 - 2,37 (m, 2 H), 2,44 - 2,59 (m, 2 H), 3,06 (dt, J=15,3, 4,2 Hz, 2 H), 3,24 (s, 3 H), 3,47 - 3,59 (m, 2 H), 4,71 - 4,81 (m, 1 H), 6,52 (d, J=3,1 Hz, 1 H), 7,27 (d, J=3,4 Hz, 1 H), 7,42 - 7,50 (m, 2 H), 7,64 (dd, J=8,5, 1,7 Hz, 1 H), 7,80 (d, J=8,8 Hz1 1 H), 8,05 (d, J=1,7 Hz, 1 H), 8,24 (d, J=3,1 Hz, 1 H) ppm; MS (DCl/NH3) m/z 350 (M+H)+.
Exemplo 62
Trifluoracetato de 4-(5-[(endo)-8-Azabiciclo[3.2.1]octan-3-ilóxi]piridin-2-il)-1H-indol
O produto do Exemplo 59A (120 mg, 0,50 mmol) foi acoplado com ácido 1H-indol-4- ilborônico (Frontier, 121 mg, 0,75 mmol) de acordo com o procedimento do Exemplo 9B. A mistura bruta foi purificada com HPLC preparativo (Gilson, coluna, Xterra® 5 μm, 40 x 100 mm. Solvente de eluição, MeCN/H20, contendo TFA 0,1% v. (90% a 10% em 25 minutos, taxa de fluxo de 40 mL/minuto, detector uv ajustado para 254 nm). As frações contendo o produto desejado foram coletadas e concentradas sob pressão reduzida e o resíduo foi agitado em éter/etanol (v. 10/1, 5 mL) em temperatura ambiente por 16 horas para fornecer o composto título. (80 mg, rendimento de 29,2%).
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2,06 - 2,24 (m, 2 H), 2,25 - 2,60 (m, 6 H) ,4,00 - 4,33 (m, 2 H), 4,90 - 5,02 (m, 1 H), 6,72 (dd, J=3,39, 1,02 Hz, 1 H), 7,25 - 7,32 (m, 1 H), 7,34 - 7,39 (m, 1 H), 7,43 (d, J=3,05 Hz, 1 H), 7,58 (dt, J=7,80, 1,02 Hz, 1 H), 7,93 (dd, J=8,99, 2,88 Hz, 1 H), 8,11 (d, J=8,82 Hz, 1 H), 8,46 (d, J=2,71 Hz1 1 H) ppm, MS (DCI/NH3) m/z 320 (M+H)\Anal, Cale, for C20H21 Ν30·2,OOCF3CO2HO,50H20: C, 51,80; H, 4,35; N, 7,55, Encontrado: C, 51,84; H, 4,28; N, 7,30.
Exemplo 63
bisfácido clorídrico) 5-(5-[(exo)-8-Azabiciclo[3.2.1]octan-3-ilóxi]piridin-2-il}-1H-indol
Exemplo 63A
(exo)-3-(6-Cloropiridin-3-ilóxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octano
Numa solução do produto do Exemplo 11A (2,52 g, 9,97 mmol) em 1,2-dicloroetano (25 mL) (anidro) foi adicionado carbonocloridrato de 1-cloroetila (5,54 mL, 49,9 mmol). A mistura foi, a seguir, aquecida até 100 0C por 50 h. Ela foi, seguir, esfriada até a temperatura ambiente, 25 mL de MeOH foram adicionados. A mistura foi, a seguir, aquecida até o refluxo por 1 hora. Ela foi concentrada e o produto bruto foi purificado com cromatografia em sílica gel (CH2CI2IMeOH)NH3 H2O1 v. 90:10:2, Rf= 0,15) para produzir o composto título (180 mg, rendimento de 75%).
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1,56 - 1,71 (m, 2 H), 1,74 -1,94 (m, 4 H), 2,01 - 2,26 (m, 2 H), 3,46 - 3,73 (m, 2 H), 4,58 - 4,76 (m, 1 H), 7,32 (d, J=8,1 Hz1 1 H), 7,43 (dd, J=8,8, 3,0 Hz, 1 H), 8,01 (d, J=2,7 Hz, 1 H) ppm, MS (DCI/NH3) m/z 241 (M+Hf, 239 (M+H)+.
Exemplo 63B
5-{5-[(exo)-8-Azabiciclo[3,2,1]octan-3-ilóxi]piridin-2-il}-1H-indol
O produto do Exemplo 63A (0,24 g, 1,0 mmol) foi acoplado com ácido 1H-indol-5- ilborônico (Frontier, 0,241 g, 1,50 mmol) de acordo com o procedimento do Exemplo 9B para fornecer o composto título (0,25 g, rendimento de 79%).
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1,69 - 1,83 (m, 2 H), 1,86 - 1,99 (m, 4 H), 2,18 - 2,32 (m, 2 H), 3,67 - 3,87 (m, 2 H), 4,69 - 4,82 (m, 1 H), 6,52 (d, J= 2,37 Hz, 1 H), 7,27 (d, J= 3,05 Hz, 1 H), 7,45 (dt, J=8,48, 0,85 Hz, 1 H), 7,49 (dd, J=8,82, 3,05 Hz, 2 H), 7,62 (dd, J=8,48, 1,70 Hz, 2 H), 7,76 (d, J=8,14 Hz, 2 H), 8,03 (d, J=1,36 Hz, 2 H), 8,22 (d, J=2,37 Hz, 1 H) ppm; MS (DCI/NH3) m/z 320 (M+H)+.
Exemplo 63C
Bis (ácido clorídrico) 5-(5-[(exo)-8-azabiciclor[3,2,1]octan-3-ilóxi]piridin-2-il}-1H-indol
O produto do Exemplo 63B (0,25 g, 0,79 mmol) foi tratado com HCI (Aldrich, 4 M em dioxano, 0,5 mL, 2,0 mmol) em EtOAc/EtOH (v. 10/1, 10 mL). O sólido precipitado foi filtrado e seco para produzir o composto título (0,20 g, rendimento de 64,9%).
1H NMR (300 MHz, CD3OD) .51,94 - 2,13 (m, 2 H), 2,12 - 2,35 (m, 4 H), 2,42 - 2,68 (m, 2 H), 4,09 - 4,37 (m, 2 H), 5,05 - 5,28 (m, 1 H), 6,67 (d, J=3,39 Hz, 1 H), 7,43 (d, J=3,05 Hz1 1 H), 7,57 - 7,72 (m, 2 H), 8,16 (s, 1 H), 8,27 - 8,39 (m, 2 H), 8,52 (d, J=2,37 Hz, 1 H) ppm; MS (DCI/NH3) m/z 320 (M+Hf,Anal, Cale, for C20H21N3O,ΟΟΗα-Ο,ΘΟΗζΟ: C, 58,80; H, 6,12; N, 10,29, Encontrado: C, 58,50; H, 5,86; N, 10,08.
Exemplo 64
5-{5-[(endo)-8-Azabiciclo[3.2.1]octan-3-ilóxi]piridin-2-il}indolin-2-ona
O produto do Exemplo 59A (119 mg, 0,50 mmol) foi acoplado com o produto do Exemplo 58A (194 mg, 0,75 mmol) de acordo com o procedimento do Exemplo 9B para fornecer o composto título (150 mg, rendimento de 89,0%).
1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ 1,86 - 2,42 (m, 8 H), 3,54 (s, 2 H), 3,89 - 4,06 (m, 2 H), 4,83 (t, J=4,07 Hz, 1 H), 6,88 (d, J= 7,80 Hz, 1 H), 7,47 (dd, J=8,82, 3,05 Hz, 1 H), 7,78 - 7,94 (m, 3 H), 8,32 (d, J=2,71 Hz, 1 H), 10,50 (s, 1 H) ppm; MS (DCI/NH3) m/z 336 (M+H)+.
Exemplo 65 5-(5-[(endo)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ilóxi]piridin-2-il)-1H-pirrolo[2.3-b]piridina
O produto do Exemplo 59A (200 mg, 0,80 mmol) foi acoplado com o produto do Exemplo 47A (183 mg, 0,75 mmol) de acordo com o procedimento do Exemplo 9B para fornecer o composto título (80 mg, rendimento de 49,9%).
1H NMR (300 MHz1 DMSO-D6) δ 1,89 - 2,16 (m, 4 H), 2,17 - 2,40 (m, 4 H), 3,78 - 4,26 (m, 2 H), 4,86 (t, J=4,24 Hz, 1 H), 6,51 (dd, J=3,39, 1,70 Hz, 1 H), 7,46 - 7,58 (m, 2 H), 7,97 (d, J=8,82 Hz1 1 H), 8,39 (d, J=2,71 Hz, 1 H), 8,52 (d, J=2,03 Hz, 1 H), 8,88 (d, J=2,03 Hz, 1 H), 11,70 (s, 1 H) ppm; MS (DCI/NH3) m/z 321 (M+H)+.
Exemplo 66
5-{5-[(exo)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ilóxi]piridin-2-il}-1H-pirrolo[2.3-b]piridina
O produto do Exemplo 63A (200 mg, 0,80 mmol) foi acoplado com o produto do Exemplo 47A (183 mg, 0,75 mmol) de acordo com o procedimento do Exemplo 9B para fornecer o composto título (120 mg, rendimento de 74,9%).
1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ 1,82 - 2,18 (m, 6 H), 2,18 - 2,40 (m, 2 H), 3,91 - 4,30 (m, 2 H), 4,71 - 5,30 (m, 1 H), 6,51 (dd, J=3,39, 1,70 Hz, 1 H), 7,47 - 7,55 (m, 1 H), 7,61 (dd, J=8,82, 3,05 Hz1 1 H), 7,94 (d, J=8,82 Hz, 1 H), 8,42 (d, J=2,71 Hz1 1 H), 8,52 (d, J=2,03 Hz, 1 H), 8,88 (d, J=2,03 Hz1 1 H), 11,71 (s, 1 H) ppm; MS (DCI/NH3) m/z 321 (M+Hf.
Composições da invenção
A invenção também fornece composições farmacêuticas compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I) juntamente com um veículo farmaceuticamente aceitável. As composições compreendem os compostos da invenção formulados juntamente com um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis não-tóxicos. As composições farmacêuticas podem ser formuladas para administração oral na forma sólida ou líquida, para injeção parenteral ou para administração retal.
O termo "veículo farmaceuticamente aceitável", conforme aqui utilizado, significa um material não-tóxico, sólido inerte, semi-sólido ou enchimento líquido, diluente, material encapsulante ou formulação auxiliar de qualquer tipo. Alguns exemplos de materiais os quais servem como veículos farmaceuticamente aceitáveis são açúcares tais como lactose, glicose e sacarose; amidos, tal como amido de milho e amido de batata; celulose e seus derivados tais como carboximetilcelulose sódica, etilcelulose e acetato de celulose; tragacanto em pó; malte; gelatina; talco; manteiga de cacau e ceras supositórias; óleos tais como óleo de amendoim, óleo de semente de algodão, óleo de cártamo, óleo de sésamo, óleo de oliva, óleo de milho e óleo de soja; glicóis; tal como propilenoglicol; ésteres tal como oleato de etila e Iaurato de etila; agar; agentes tamponantes tal como hidróxido de magnésio e hidróxido de alumínio; ácido algínico; água sem pirogênio; salina isotônica; solução de Ringer; álcool etílico e soluções de tampão fosfato, assim como outros lubrificantes compatíveis não-tóxicos, tal como Iaurilsulfato de sódio e estearato de magnésio, assim como agentes corantes, agentes de liberação, agentes de revestimento, adoçantes, flavorizantes e perfumantes, conservantes e antioxidantes também podem estar presentes na composição, de acordo com o julgamento da pessoa versada na técnica de formulações.
As composições farmacêuticas dessa invenção podem ser administradas aos humanos e outros mamíferos oralmente, retalmente, parenteralmene, intracisternamente, intravaginalmente, intraperitonealmente, topicamente (como em pós, ungüentos ou gotas), bucalmente ou como um borrifo nasal ou oral. O termo "parenteralmente", conforme aqui utilizado, se refere aos modos de administração, incluindo injeção e infusão intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, intra-esternal, subcutânea ou intra-articular.
Composições farmacêuticas para injeção parenteral compreendem soluções, dispersões, suspensões ou emulsões aquosas ou não-aquosas estéreis farmaceuticamente aceitáveis e pós estéreis para reconstituição em soluções ou dispersões estéreis injetáveis. Exemplos de veículos, diluentes, solventes ou veículos aquosos e não-aquosos adequados incluem água, etanol, polióis (propilenoglicol, polietilenoglicol, glicerol e semelhantes, e misturas adequadas desses), óleos vegetais (tal como óleo de oliva) e ésteres orgânicos injetáveis tal como oleato de etila ou misturas adequadas suas. A fluidez adequada das composições pode ser mantida, por exemplo, pelo uso de um revestimento tal como lecitina, pela manutenção do tamanho de partícula requerido no caso de dispersões, e pelo uso de tensoativos.
Essas composições também podem conter adjuvantes tais como agentes conservantes, agentes umidificantes, agentes emulsificantes e agentes dispersantes. A prevenção da ação dos microrganismos pode ser assegurada por vários agentes antibacterianos e antifúngicos, por exemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico e semelhantes. Também pode ser desejável incluir agentes isotônicos, por exemplo, açúcares, cloreto de sódio e semelhantes. A absorção prolongada da forma farmacêutica injetável pode ser efetuada pelo uso de agentes retardadores de absorção, por exemplo, monoestearato de alumínio e gelatina.
Em alguns casos, para prolongar o efeito de um fármaco, é geralmente desejável reduzir a absorção do fármaco a partir de injeção subcutânea ou intramuscular. Isso pode ser efetuado pelo uso de uma suspensão líquida de material cristalino ou amorfo com fraca solubilidade em água. A taxa de absorção do fármaco pode depender na sua taxa de dissolução, a qual, por sua vez, pode depender do tamanho do cristal e da forma cristalina. Alternativamente, a dissolução ou suspensão do fármaco num veículo oleoso pode administrar uma forma de fármaco parenteralmente administrada.
Suspensões, além dos compostos ativos, podem conter agentes suspensores, por exemplo, isoestearilálcoois etoxilados, polioxietilenossorbitol e ésteres de sorbitan, celulose microcristalina, metaidróxido de alumínio, bentonita, agar-agar, tragacanto e suas misturas. Caso desejado, e para uma distribuição mais eficaz, os compostos da invenção podem ser incorporados em sistemas de liberação lenta ou de distribuição alvejada tais como matrizes poliméricas, lipossomas e microesferas. Eles podem ser esterilizados, por exemplo, por filtração através de um filtro retentor de bactérias ou pela incorporação de agentes esterilizantes na forma de composições sólidas estéreis, as quais podem ser dissolvidas em água estéril ou algum outro meio injetável estéril antes do uso.
Formas de depósitos injetáveis são feitas pela formação de matrizes microencapsuladas do fármaco em polímeros biodegradáveis, tal como polilactídeo- poliglicolídeo. Dependendo da taxa de fármaco em relação a polímero e da natureza do polímero particular empregado, a taxa de liberação de fármaco pode ser controlada. Exemplos de outros polímeros biodegradáveis incluem poli(ortoésteres) e poli(anidridos). Formulações injetáveis de depósitos também são preparadas pelo aprisionamento do fármaco em lipossomas ou microemulsões, as quais são compatíveis com tecidos corporais.
As formulações injetáveis podem ser esterilizadas, por exemplo, por filtração através de um filtro retentor de bactérias ou pela incorporação de agentes esterilizantes na forma de composições sólidas estéreis as quais podem ser dissolvidas ou dispersas em água estéril ou em outro meio injetável exatamente antes do uso.
Preparações injetáveis, por exemplo, suspensões aquosas ou oleaginosas injetáveis estéreis podem ser formuladas de acordo com a técnica conhecida usando agentes dispersantes ou umidificantes e agentes suspensores. A preparação injetável estéril também pode ser uma solução, suspensão ou emulsão injetável estéril num diluente ou solvente não-tóxico parenteralmente aceitável tal como uma solução de 1,3-butanodiol. Dentre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser empregados estão água, solução de Ringer, solução de cloreto de sódio isotônica e U. S. P. Além disso, óleos estéreis e fixos são convencionalmente empregados como um solvente ou meio suspensor. Para este propósito, qualquer óleo fixo suave pode ser empregado incluindo mono- ou diglicerídeos sintéticos. Além disso, ácidos graxos, tal como ácido oléico, são usados na preparação de injetáveis.
Formas de dosagem sólidas para administração oral incluem cápsulas, comprimidos, pílulas, pós e grânulos. em tais formas de dosagem sólidas, um ou mais compostos da invenção são misturados com pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável inerte tal como citrato de sódio ou fosfato de dicálcio e/ou) enchimentos ou aditivos tais como amidos, lactose, sacarose, glicose, manitol e ácido salicílico; b) ligantes tais como carboximetilcelulose, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarose e acácia; c) umectantes tal como glicerol; d) agentes desintegrantes tais como agar-agar, carbonato de cálcio, amido de batata ou tapioca, ácido algínico, certos silicatos e carbonato de sódio; e) solução de agentes retardadores tal como parafina; f) aceleradores de absorção tais como compostos de amônio quaternários; g) agentes umidificantes, tal como álcool cetílico e monoestearato de glicerol; h) absorventes, tal como caulim e barro de bentonita; e i) lubrificantes tais como talco, estearato de cálcio, estearato de magnésio, polietilenoglicóis sólidos, laurilsulfato de sódio e suas misturas. No caso de cápsulas, comprimidos e pílulas, a forma de dosagem também pode compreender agentes tamponantes.
Composições sólidas de um tipo similar também podem ser empregadas como enchimentos em cápsulas de gelatina preenchidas macias e duras usando Iactose ou açúcar de leite, assim como polietilenoglicóis de alto peso molecular.
As formas de dosagem sólidas de comprimidos, drágeas, cápsulas, pílulas e grânulos podem ser preparadas com revestimentos e camadas, tal como revestimentos entéricos e outros revestimentos bem conhecidos na técnica de formulação farmacêutica. Elas podem opcionalmente conter agentes opacificantes e também podem ser de uma composição que elas possam liberar somente o(s) ingrediente(s) ativo(s), ou preferivelmente, numa certa parte do trato intestinal de um modo retardado. Exemplos de materiais úteis para a liberação retardada do agente ativo podem incluir substâncias poliméricas e ceras.
Composições para administração retal ou vaginal são preferivelmente supositórios os quais podem ser preparados pela mistura dos compostos dessa invenção com carreadores não-irritantes adequados, tal como manteiga de cacau, polietilenoglicol ou uma cera supositória as quais são sólidas em temperatura ambiente, porém líquidas na temperatura corporal e, deste modo, fundem no reto ou na cavidade vaginal e liberam o composto ativo.
Formas de dosagem líquidas para administração oral incluem emulsões, microemulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixires farmaceuticamente aceitáveis.
Além dos compostos ativos, as formas de dosagem líquidas podem conter diluentes inertes comumente usados na técnica tais como, or exemplo, água ou outros solventes, agentes solubilizantes e emulsificantes tais como álcool etílico, álcool isopropílico, carbonato de etila, acetato de etila, álcool benzílico, benzoato de benzila, propilenoglicol, 1,3-butilenoglicol, dimetilformamida, óleos (particularmente óleos de de semente de algodão, amendoim, milho, gérmen, oliva, castóreo e sésamo), glicerol, álcool tetraidrofurfurílico, polietilenoglicóis e ésteres de ácido graxo de sorbitan, e suas misturas.
Além dos diluentes inertes, as composições orais podem também incluir adjuvantes tais como agentes umidificantes, agentes emulsificantes e agentes suspensores, adoçantes, flavorizantes e perfumantes.
Formas de dosagem para a administração tópica ou transdérmica de um composto dessa invenção incluem ungüentos, pastas, cremes, loções, géis, pós, soluções, borrifos, inaladores ou emplastros. Um composto desejado da invenção é misturado sob condições estéreis com um veículo farmaceuticamente aceitável e quaisquer conservantes ou tampões necessários, conforme pode ser requerido. Formulações oftálmicas, gotas de ouvido, ungüentos oculares, pós e soluções também são contemplados como estando dentro do escopo dessa invenção.
Os ungüentos, pastas, cremes e géis podem conter, além de um composto ativo dessa invenção, gorduras animais e vegetais, óleos, ceras, parafinas, amido, tragacanto, derivados da celulose, polietilenoglicóis, silicones, bentonitas, ácido silícico, talco e óxido de zinco, ou suas misturas.
Pós e borrifos podem conter, além dos compostos dessa invenção, lactose, talco, ácido silícido, hidróxido de alumínio, silicatos de cálcio e pó de poliamida, ou misturas dessas substâncias. Borrifos podem adicionalmente conter propelentes habituais, tais como clorofluoridrocarbonos.
Os compostos da invenção também podem ser administrados na forma de lipossomas. Conforme é conhecido na técnica, os lipossomas são geralmente derivados de fosfolipídeos ou outras substâncias lipídicas. Lipossomas são formados por cristais líquidos hidratados mono- ou multilamelares que são dispersos num meio aquoso. Qualquer lipídeo fisiologicamente aceitável e metabolizável capaz de formar lipossomas pode ser usado. As presentes composições na forma de lipossoma podem conter, além dos compostos da invenção, estabilizantes, conservantes e semelhantes. Os lipídeos preferidos são os fosfolipídeos naturais e sintéticos e as fosfatidilcoiinas (Iecitinas) usadas separadamente ou juntas.
São conhecidos na técnica métodos para formar lipossomas. Ver1 por exemplo, Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N. Y., (1976), ρ 33 et seq.
Formas de dosagem para administração tópica de um composto dessa invenção incluem pós, borrifos, ungüentos e inaladores. O composto ativo é misturado sob condições estéreis com um carreador farmaceuticamente aceitável e quaisquer conservantes, tampões ou propelentes necessários. Formulações oftálmicas, ungüentos oculares, pós e soluções também são contemplados como estando dentro do escopo dessa invenção. Composições líquidas aquosas da invenção também são particularmente úteis.
Os compostos da invenção podem ser usados na forma de sais, ésteres ou amidas farmaceuticamente aceitáveis derivadas de ácidos inorgânicos ou orgânicos. O termo "sais, ésteres e amidas farmaceuticamente aceitáveis", conforme aqui utilizado, inclui sais, zwitteríons, ésteres e amidas dos compostos de Fórmula (I) os quais são, dentro do escopo do juízo médico pertinente, adequados para o uso no contato com os tecidos de humanos e animais inferiores sem toxicidade demasiada, irritação, resposta alérgica e semelhantes, são comensurados com uma proporção benefício/risco aceitável, e são eficazes para os seus usos tencionados.
O termo "sal farmaceuticamente aceitável" se refere àqueles sais os quais são, dentro do escopo do juízo médico pertinente, adequados para uso em contato com os tecidos de humanos e animais inferiores sem toxicidade demasiada, irritação, resposta alérgica e semelhantes, e são comensurados com uma proporção benefício/risco aceitável. Sais farmaceuticamente aceitáveis são bem conhecidos na técnica. Os sais podem ser preparados in situ durante o isolamento e purificação final dos compostos da invenção, ou separadamente pela reação de uma função de base livre com um ácido orgânico adequado.
Sais de adição de ácido representativos incluem, porém não estão limitados, a acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, benzenossulfonato, bisulfato, butirato, canforato, canforsulfonato, digluconato, fumarato, glicerofosfato, emissulfato, heptanoato, hexanoato, fumarato, cloridrato, bromidrato, iodidrato, 2-hidroxietanossulfonato (isetionato), lactato, maleato, metanossulfonato, nicotinato, 2-naftalenossulfonato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, fosfato, glutamato, bicarbonato, p-toluenossulfonato e undecanoato. Também os grupos contendo nitrogênio básico podem ser quaternizados com tais agentes, como cloretos de metila, etila, propila, e butila, brometos e iodetos; dialquilsulfatos tais como sulfatos de dimetila, dietila, dibutila e diamila; haletos de cadeia longa tais como cloretos, brometos e iodetos de decila, laurila, miristila e estearila; haletos de arilalquila tais como brometos de benzila e fenotíla e outros. Produtos solúveis ou dispersáveis em óleo ou água são, deste modo, obtidos.
Exemplos de ácidos, os quais podem ser empregados para formar sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis incluem ácidos inorgânicos tal como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico e ácido fosfórico, e tais ácidos orgânicos tal como ácido oxálico, ácido maléico, ácido succínico e ácido cítrico.
Sais de adição básicos podem ser preparados in situ usando o isolamento final e a purificação dos compostos dessa invenção pela reação de uma porção contendo ácido carboxílico com uma base adequada tal como o hidróxido, carbonato ou bicarbonato de um cátion metálico farmaceuticamente aceitável ou com amônia ou uma amina primária, secundária ou terciária. Sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, porém não estão limitados, a cátions baseados em metais alcalinos ou em metais alcalino-terrosos tais como sais de lítio, sódio, potássio, cálcio, magnésio e alumínio e semelhantes, e cátions de amina e amônia quaternária não-tóxica e cátions de amina incluindo amônio, tetrametilamônio, tetraetilamônio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, dietilamina, etilamina e semelhantes. Outras aminas orgânicas representativas úteis para a formação de sais de adição de base incluem etilenodiamina, etanolamina, dietanolamina, piperidina e piperazina.
O termo "éster farmaceuticamente aceitável", conforme aqui utilizado, se refere aos ésteres dos compostos da invenção, os quais se hidrolisam in vivo e incluem aqueles que se quebram prontamente no corpo humano para deixar o composto de origem ou um sal seu. Exemplos de ésteres não-tóxicos farmaceuticamente aceitáveis da invenção incluem ésteres alquílicos C1 a C6 e ésteres cicloalquílicos C5 a C7, embora ésteres alquílicos C1 a C4 sejam preferidos. Ésteres dos compostos de Fórmula (I) podem ser preparados de acordo com os métodos convencionais. Ésteres farmaceuticamente aceitáveis podem ser ligados em grupos hidroxila pela reação do composto que contém o grupo hidróxi com ácido e com um ácido alquilcarboxílico tal como ácido acético, ou com ácido e um ácido arilcarboxílico tal como ácido benzóico. No caso dos compostos contendo grupos de ácido carboxílico, os ésteres farmaceuticamente aceitáveis são preparados a partir dos compostos contendo os grupos de ácido carboxílico pela reação do composto com base, tal como trietilamina e um haleto de alquila, trifilato de alquila, por exemplo, com iodeto de metila, iodeto de benzila, iodeto de ciclopentila. Eles também podem ser preparados pela reação do composto com um ácido, tal como ácido clorídrico e um ácido alquilcarboxílico, tal como ácido acético, ou com um ácido e com um ácido arilcarboxílico tal como ácido benzóico.
O termo "amida farmaceuticamente aceitável", conforme aqui utilizada, se refere a amidas não-tóxicas da invenção derivadas de amônia, alquilaminas C1 a C6 primárias e dialquilaminas C1 a C6 secundárias. No caso de aminas secundárias, a amina também pode estar na forma de um heterociclo de 5 ou 6 membros contendo um átomo de nitrogênio. Amidas derivadas de amônia, amidas primárias de alquil C1 a C3 e amidas dialquilsecundárias C1 a C2 são preferidas. Amidas dos compostos de Fórmula (I) podem ser preparadas de acordo com métodos convencionais. Amidas farmaceuticamente aceitáveis podem ser preparadas a partir dos compostos contendo grupos amina primários ou secundários pela reação do composto que contém o grupo amino com um alquil anidrido, aril anidrido, haleto de acila ou haleto de aroíla. No caso dos compostos contendo grupos de ácido carboxílico, os ésteres farmaceuticamente aceitáveis são preparados a partir dos compostos contendo os grupos de ácido carboxílico pela reação do composto com base, tal como trietilamina, um agente desidratante tal como dicicloexilcarbodiimida ou carbonildiimidazol, e uma alquilamina, dialquilamina, por exemplo com metilamina, dietilamina, piperidina. Eles também podem ser preparados pela reação do composto com um ácido tal como ácido sulfúrico e um ácido alquilcarboxílico, tal como ácido acético, ou com ácido e um ácido arilcarboxílico tal como ácido benzóico sob condições desidratantes como com peneiras moleculares adicionadas. A composição pode conter um composto da invenção na forma de um promedicamento farmaceuticamente aceitável.
O termo "promedicamento farmaceuticamente aceitável" ou "promedicamento", conforme aqui utilizado, representa aqueles promedicamentos dos compostos da invenção os quais estão dentro do julgamento médico pertinente, adequado para uso em contato com os tecidos de humanos e animais inferiores sem toxicidade demasiada, irritação, resposta alérgica e semelhantes, comensurar com uma proporção benefício/risco aceitável e eficaz para seus usos tencionados. Promedicamentos da invenção podem ser rapidamente transformados in vivo para um composto de origem de Fórmula (I), por exemplo, por hidrólise em sangue. Uma discussão completa é fornecida em T. Higuchi e V. Stellal Pro- drugs as Novel Delivery Systems, V. 14 da Série de Simpósios A.C.S., e em Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press (1987).
A invenção contempla compostos farmaceuticamente ativos ou quimicamente sintetizados ou formados por biotransformação in vivo para os compostos de Fórmula (I).
Determinação da Atividade Biológica
Para determinar a eficácia dos compostos representativos dessa invenção como nAChRs α7, os compostos da invenção foram avaliados de acordo com a ligação [3H]-DPPB ou o ensaio de ligação [3H]-metillicaconitina (MLA) (ambas medidas da ligação de NNR α7) e considerando o ensaio de ligação [3H]-citisina (medição das interações α4β2), as quais foram efetuadas conforme descrito abaixo.
Ligação de [3H]-Citisina
Condições de ligação foram modificadas a partir dos procedimentos descritos em Pabreza LA, Dhawan, S, Kellar KJ, [3H]-Cytisine Binding to Nicotinie Cholinergic Receptors in Brain, Mol. Pharm. 39: 9-12, 1991. Frações enriquecidas de membrana do cérebro de rato sem cerebelo (ABS Inc., Wilmington, DE) foram lentamente descongeladas a 4°C, lavadas e ressuspensas em 30 volumes de tampão BSS-Tris (NaCI 120 mM /KCI 5 mM/CaCI22 mM/MgCI22 mM/Tris-CI 50 mM, pH 7,4, 4°C). As amostras contendo 100 a 200 μg da proteína e 0,75 nM [3H]-citisina (30 Ci/mmol; Perkin Elmer/NEN Life Science Products, Boston, MA) foram incubadas num volume final de 500 μl por 75 minutos a 4°C. Concentrações de diluição de sete unidades logarítmicas de cada composto foram testadas em duplicata. A ligação não-específica foi determinada na presença de (-)-nicotina 10 μΜ. A radioatividade ligada foi isolada por filtração a vácuo em placas de filtro de fibra de vidro pré- umidificadas (Millipore, Bedford, MA) usando um aparelho de filtração com 96 poços (Packard Instruments, Meriden, CT) e foram,a seguir, rapidamente rinsadas com 2 mL de tampão BBS esfriado (NaCI 120 mM/KCI 5 mM/CaCI2 2 mM/MgCI2 2 mM). O coquetel de cintilação Packard MicroScint-20® (40 μί) foi adicionado em cada poço e a radioatividade foi determinada usando um instrumento Packard Top Count®. Os valores de IC50 foram determinados por regressão não-linear no software Microsoft Excel®. Os valores de Ki foram calculados a partir das IC50S usando a equação Cheng-Prusoff, onde Ki = IC50/1+[ligante]/KD].
Ligação da [3H]-Metillicaconitina (MLA) As condições de ligação foram similares àquelas para a ligação da [3H]-citisina. As frações enriquecidas da membrana de cérebro de rato menos cerebelo (ABS Inc., Wilmington1 DE) foram lentamente descongeladas a 4°C e ressuspensas em 30 volumes de tampão BSS-Tris (NaCI 120 mM, KCI 5 mM, CaCl2 2 mM, MgCl2 2 mM e 50 mM Tris-Cl1 pH 7,4, 22 °C). As amostras contendo 100 a 200 μg de proteína, [3H]-MLA 5 nM (25 Ci/mmol; Perkin Elmer/NEN Life Science Products, Boston, MA) e albumina de soro bovino 0,1% (BSA, Millipore, Bedford, MA) foram incubadas num volume final de 500 μL por 60 minutos a 22°C. Concentrações de diluição de sete unidades logarítmicas de cada composto foram testadas em duplicata. A ligação não-específica foi determinada na presença de MLA 10 μΜ.
A radioatividade ligada foi isolada por filtração a vácuo em placas de filtro de fibra de vidro pré-umidificadas com BSA 2% usando um aparelho de filtração com 96 poços (Packard Instruments, Meriden, CT) e foram, a seguir, rapidamente rinsadas com 2 mL de BBS esfriado. O coquetel de cintilação Packard MicroScint-20® (40 μl) foi adicionado em cada poço e a radioatividade foi determinada usando um instrumento Packard Top Count®. Os valores de IC50 foram determinados por regressão não-linear no software Microsoft Excel®.
Os valores de Ki foram calculados a partir das IC50S usando a equação Cheng-Prusoff, onde K1 = ICgo/1 +[ligante]/KD],
Ligação de Í3H1-DPPB
[3H]-DPPB, iodeto de [3H]-(S,S)-2,2-dimetil-5-(6-fenilpiridazin-3-il)-5-aza-2- azoniobiciclo[2.2.1]heptano, ligação ao subtipo nAChR a7 foi determinada usando frações enriquecidas de membrana de cérebro de rato sem cerebelo ou córtex humano (ABS Inc., Wilmington, DE). Os péletes foram descongelados a 4°C, lavados e ressuspensos com Polytron num ajuste de 7 em 30 volumes de tampão BSS-Tris (NaCI 120 mM, KCI 5 mM, CaCI2 2 mM, MgCI2 2 mM e 50 mM Tris-Cl, pH 7,4,4°C). Concentrações de diluição de sete unidades logarítmicas contendo 100 a 200 μg de proteína e [3H]-DPPB 0,5 nM (62,8 Ci/mmol; R46V, Abbott Labs) foram incubadas num volume final de 500 μl por 75 minutos a 4°C em duplicata. A ligação não-específica foi determinada na presença de metillicaconitina 10 μΜ. A radioatividade ligada foi coletada em placas de coleta MultiScreen® da Millipore FB pré-embebidas com PEI 0,3% usando um coletor de células Packard, lavada com tampão gelado e a radioatividade foi determinada usando um contador Packard TopCount Microplate beta. Os valores de IC50 foram determinados por regressão não-linear no software Microsoft Excel® ou Assay Explorer. Os valores de Ki foram calculados a partir das IC50S usando a equação Cheng-Prusoff, onde Ki = IC50/1+[liganteyK0]. [3H]-DPPB foi obtido de acordo com os procedimentos de preparação descritos abaixo.
[Metil-3H]2.2-dimetil-5-(6-fenilpiridazin-3-in-5-aza-2-azoniobiciclo[2.2.1]heptano: preparação de iodo
[Metil-3H]2,2-dimetil-5-(6-fenilpiridazin-3-il)-5-aza-2-azoniobiciclo[2.2.1]heptano; iodo usado no ensaio de ligação [3H]-DPPB acima foi preparado de acordo com os seguintes procedimentos.
Passo 1: Preparação de (S.S)-5-(6-fenilpiridazin-3-il)-2.5-diazabiciclo[2.2.1]heptano- 2-carboxilato de t-butila
Trietilamina (20 mL) foi adicionado numa suspensão de (S,S)-2,5- diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de t-butila (3,43 g, 17,3 mmol, Aldrich Chemical Company) e 3-cloro-6-fenilpiridazina (3,30 g, 17,3 mmol, Aldrich Chemical Company) em tolueno (50 mL) e a mistura foi aquecida sob nitrogênio a 100°C por 7 dias. A mistura escura foi esfriada até a temperatura ambiente, e o precipitado resultante foi isolado por filtração, lavado com tolueno (15 mL) e seco sob vácuo para fornecer o composto título como um sólido branco-sujo (3,00 g). O filtrado foi concentrado e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel, eluindo com acetato de etila para fornecer o produto adicional (0,41 g, rendimento total de 3,41 g, 56%): MS (DCI/NH3) m/z 353 (M+H)+.
Passo 2: Preparação de 5-(6-fenilpiridazin-3-il)-2.5-diazabiciclo[2.2.1]heptano de (S.S)-2-metila
O produto obtido do Passo 1 (3,41 g, 9,7 mmol) foi dissolvido em ácido fórmico (20 mL) e tratado com formalina (37% em peso, 1,0 g, 12,3 mmol). A mistura foi aquecida a 100 °C por 1 h, e a solução marrom foi esfriada até a temperatura ambiente e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel, eluindo com CH2CI2 - CH30H - NH40H (95:5:1) para fornecer o composto título como um sólido branco-sujo (2,50 g, 96%): MS (DCI/NH3) m/z 267 (M+H)+.
Passo 3: Preparação de iodeto de [3H]-(S.S)-2.2-dimetil-5-(6-fenilpiridazin-3-il)-5- aza-2-azoniobiciclo[2.2.1]heptano (P3HI-DPPB)
Iodeto de [3H]metila em tolueno (250 mCi em 0,1 mL, 85 Ci/mmol, American Radiolabeled Chemicals, Inc.) foi combinado com uma solução do produto obtido a partir do passo 2 em diclorometano (0,788 mg, 2,96 mmol em 0,45 mL). O frasco foi tampado e a mistura foi deixada reagir de um dia para o outro em temperatura ambiente. Metanol foi adicionado e os solventes foram evaporados para produzir 42 mCi. O produto foi ressuspenso em metanol para purificação por HPLC.
Passo 4. Purificação por cromatografia líquida de alta performance (HPLC) Cerca de 7 mCi de [3H]-DPPB foi evaporado até a secura, e o resíduo foi dissolvido num total de 4,5 mL de acetonitrila:água:TFA (15:85:0,1). Aproximadamente 0,9 mL por injeção foram feitos numa coluna Phenomenex Luna C18(2) (5 mícrons, 250 mm χ 4,6 mm ID) usando um sistema de HPLC Agilent. [3HJ-DPPB foi eluído por uma fase móvel de gradiente de 10% de B até 20% de B em 20 minutos, onde a fase móvel A = ácido trifluoracético 0,1% em água e a Fase Móvel B = ácido trifluoracético 0,1% em acetonitrila numa taxa de fluxo de aproximadamente 1 mL/min. A detecção do pico e os cromatogramas foram obtidos com um detector de UV de comprimento de onda variável Agilent ajustado a 275 nm. As frações contendo [3H]-DPPB foram coletadas aproximadamente em 14 minutos usando um coletor de fração Agilent. As frações foram combinadas e os solventes foram evaporados in vácuo. O resíduo foi dissolvido em ensaio de etanol 200 (2 mL) para produzir 0,7 mCi.
Passo 5: Determinação da pureza e da atividade específica
[3HJ-DPPB foi ensaiado usando um sistema de HPLC série 1100 da Agilent consistindo de uma bomba quaternária, um autoamostrador, um detector de UV de arranjo de fotodiiodo. Um detector de radioatividade Radiomatic A 500 foi conectado ao sistema de HPLC. Para a radiodetecção, uma célula de fluxo de 500 mL e proporção 3:1 de coquetel de cintilação Ultima-Flo M para a fase móvel do HPLC foram usados. As análises foram efetuadas usando uma coluna Phenomenex Luna C18 (2) (5 mícrons, 250 mm χ 4,6 mm ID). A fase móvel consistiu de um gradiente partindo de 10% de B e se elevando até 20% de B em 20 minutos, seguido pela elevação até 90% de B em 1 minuto e mantendo a 90% de B por 9 minutos, onde a Fase Móvel A = ácido trifluoracético 0,1% em água e Fase Móvel B = ácido trifluoracético 0,1% em acetonitrila. A taxa de fluxo foi ajustada em aproximadamente 1 mL/min e a detecção por UV foi ajustada a 275 nm.
A pureza radioquímica de [3HJ-DPPB foi encontrada como sendo de > de 98%. A atividade específica foi determinada como sendo de 62,78 Ci/mmol por espectroscopia de massa.
Os compostos da invenção tinham valores de Ki de cerca de 1 nanomolar até cerca de 10 micromolar quando testados pelo ensaio [3Hj-MLA, muitos com um Ki menor do que 1 micromolar. Os valores de ligação de [3Hj-Cistina dos compostos da invenção variaram de cerca de 1 nanomolar até pelo menos 100 micromolar. Alternativamente, o valor de Ki conforme medido pelo ensaio [3Hj-DPPB pode ser usado no lugar de MLA K1.
Métodos da invenção
Compostos e composições da invenção são úteis para modular os efeitos de nAChRs, e mais particularmente de nAChRs a7. Particularmente, os compostos e composições da invenção podem ser usados para tratar e prevenir distúrbios modulados por nAChRs a7. Tipicamente, tais distúrbios podem ser melhorados pela modulação seletiva de nAChRs a7 em mamíferos, preferivelmente pela administração de um composto ou composição da invenção, seja sozinho ou em combinação com outro agente ativo, por exemplo, como parte de um regime terapêutico. Também alguns compostos da invenção possuem afinidade em nAChRs α4β2 além de nAChRs a7, e também se espera que compostos seletivos com afinidades duais em ambos os subtipos de receptores tenham efeitos benéficos.
Os compostos da invenção, incluindo porém sem se limitar àqueles especificados nos exemplos, possuem uma afinidade por nAChRs, e mais particularmente nAChRs α7. Como Iigantes de nAChRs α7, os compostos da invenção podem ser úteis para o tratamento e prevenção de uma variedade de doenças ou condições mediadas por nAChR.
Por exemplo, nAChRs α7 foram demonstrados como desempenhando um papel significativo na intensificação da função cognitiva, incluindo aspectos de aprendizado, memória e atenção (Levin, E.D., J. Neurobiol. 53: 633-640, 2002). Como tais, os ligantes α7 são adequados para o tratamento de distúrbios cognitivos incluindo, porém sem se limitar, a distúrbio de déficit de atenção, distúrbio de hiperatividade de déficit de atenção (ADHD), doença de Alzheimer (AD), redução da capacidade cognitiva branda, demência senil, demência pela AIDS, doença de Pick, demência associada com corpos de Lewy e demência associada com síndrome de Down, assim como déficits cognitivos associados com esquizofrenia.
Além disso, nAChRs contendo α7 foram demonstrados como estando envolvidos nos efeitos neuroprotetores da nicotina tanto in vitro (Jonnala, R. B. e Buccafusco, J. J., J. Neurosci. Res. 66: 565-572, 2001) quanto in vivo (Shimohama, S. et al., Brain Res. 779: 359-363, 1998). Mais particularmente, a neurodegeneração sofre vários distúrbios do SNC progressivos incluindo, porém sem se limitar, a doença de Alzheimer, doença de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica, doença de Huntington, demência com corpos de Lewy, assim como função do SNC diminuída resultante da injúria cerebral traumática. Por exemplo, a função prejudicada de nAChRs α7 por peptídeos β-amilóides ligados à doença de Alzheimer tem sido implicada como um fator chave no desenvolvimento dos déficit cognitivos associados com a doença (Liu, Q.-S., Kawai, H., Berg, D. K., PNAS 98: 4734-4739, 2001). A ativação de nAChRs α7 foi demonstrada para bloquear essa neurotoxicidade (Kihara, T. et al., J. Biol. Chem. 276: 13541-13546, 2001). Como tais, os ligantes seletivos que intensificam a atividade α7 podem contrariar os déficits da doença de Alzheimer e de outras doenças neurodegenerativas.
Esquizofrenia é uma doença complexa que é caracterizada por anormalidades na percepção, cognição e emoções. Evidências significativas implicam o envolvimento de nAChRs α7 nessa doença, incluindo um déficit medido desses receptores em pacientes post-mortem (Leonard, S. Eur. J. Pharmacol. 393: 237-242, 2000). Déficits no processamento sensorial (fechamento) são uma das marcas registradas da esquizofrenia. Esses déficits podem ser normalizados por Iigantes nicotínicos que operam no nAChR α7 (Adler L. E. et al., Schizophrenia Buli. 24: 189-202, 1998; Stevens, Κ. E. et al., Psychopharmacology 136: 320-327, 1998). Deste modo, os ligantes α7 demonstram potencial no tratamento da esquizofernia.
Angiogênese, um processo envolvido no crescimento de novos vasos sangüíneos, é importante em funções sistêmicas benéficas, tais como cicatrização de feridas, vascularização de enxertos de pele e intensificação da circulação, por exemplo, circulação aumentada ao redor de oclusão vascular. Agonistas nAChR não-seletivos como nicotina foram demonstrados como estimuladores da angiogênese (Heeschen, C. et al., Nature Medicine 7: 833-839, 2001). A angiogênese melhorada foi demonstrada como envolvedora da ativação de nAChR a7 (Heeschen, C. et al, J. Clin. Invest. 110: 527-536, 2002). Conseqüentemente, Iigantes nAChR que são seletivos para o subtipo a7 oferecem potencial melhorado para estimular a angiogênese com um perfil de efeito colateral aumentado.
Uma população de nAChRs <x7 na medula espinal modula a transmissão serotoninérgica que foi associada com efeitos de alívio de dor dos compostos nicotínicos (Cordero-Erausquin, M. and Changeux1 J.-P. PNAS 98:2803-2807, 2001).
Os Iigantes nAChR a7 demonstram potencial terapêutico para o tratamento dos estados de dor, incluindo dor aguda, dor pós-cirúrgica, assim como estados de dor crônica incluindo doe inflamatória e dor neuropática. Além disso, nAChRs <x7 são expressos na superfície de macrófagos primários que estão envolvidos na resposta inflamatória, e que a ativação do receptor a7 inibe a liberação de TNF e outras citocinas que desencadeiam a resposta inflamatória (Wang, H. et al Nature 421: 384-388, 2003). Conseqüentemente, ligantes a7 seletivos demonstram potencial para tratar condições envolvendo doenças mediadas por TNF1 por exemplo, artrite reumatóide, doença de Crohn1 colite ulcerativa, doença do intestino inflamatória, rejeição de transplante de órgãos, doença imune aguda associada com transplante de órgãos, doença imune crônica associada com transplante de órgãos, choque séptico, síndrome do choque tóxico, síndrome de sepsia, depressão e espondilite reumatóide.
A reação do acrossoma do esperma de mamífero é um processo de exocitose importante na fertilização do óvulo pelo esperma. A ativação de um nAChR a7 no espermatozóide foi demonstrada como sendo essencial para a reação do acrossoma (Son, J.-H. and Meizel, S. Biol. Reproduct. 68: 1348-1353 2003). Conseqüentemente, agentes <x7 seletivos demonstram utilidade para tratar distúrbios de fertilidade.
Os compostos da invenção são particularmente úteis para tratar e prevenir uma condição ou distúrbio afetando a cognição, neurodegeneração e esquizofrenia.
A redução da capacidade cognitiva associada com esquizofrenia geralmente limita a capacidade dos pacientes de um funcionamento normal, um sintoma não adequadamente tratado por tratamentos comumente disponíveis, por exemplo, tratamento com um antipsicótico atípico (Rowley, M. et al., J. Med. Chem. 44: 477-501, 2001). Tal déficit cognitivo está ligado à disfunção do sistema nicotínico-colinérgico, particularmente com a atividade reduzida nos receptores a7. (Friedman, J. I. et al., Biol Psychiatry, 51: 349-357, 2002). Deste modo, os ativadores dos receptores a7 podem proporcionar tratamento útil para aumentar a função cognitiva em pacientes esquizofrênicos os quais estejam sendo tratados com antipsicóticos atípicos. Concordantemente, a combinação de um ligante nAChR α7 e de um antipsicótico atípico poderia proporcionar uma utilidade terapêutica melhorada. Exemplos específicos de antipsicóticos atípicos adequados incluem, porém não estão limitados, a clozapina, risperidona, olanzapina, quietapina, ziprasidona, zotepina, iloperidona e semelhantes.
Níveis de dosagem verdadeiros dos ingredientes ativos nas composições farmacêuticas dessa invenção podem ser variados de modo a obter uma quantidade do(s) composto(s) ativo(s) que são eficazes para alcançar a resposta terapêutica desejada para um paciente particular, composições e modos de administração. O nível de dosagem selecionado irá depender da atividade do composto árticular, da via de administração, da severidade da condição a ser tratada e da condição e histórico médico anterior do paciente sendo tratado. Entretanto, está dentro da habilidade da técnica iniciar doses do composto em níveis mais baixos do que aqueles requeridos para alcançar o efeito terapêutico desejado e aumentar gradualmente a unidade de dosagem até o efeito desejado ser alcançado.
Quando usada nos tratamentos acima ou em outros, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um dos compostos da invenção pode ser empregada na forma pura ou, onde atais formas existem, na forma de sal, éster, amida ou promedicamento farmaceuticamente aceitável. Alternativamente, o composto pode ser administrado como uma composição farmacêutica contendo o composto de interesse juntamente com um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis. A frase "quantidade terapeuticamente eficaz" do composto da invenção significa uma quantidade suficiente do composto para tratar distúrbios, numa proporção benefício/risco aceitável aplicável em qualquer tratamento médico. Será entendido, entretanto, que o uso diário total dos compostos e composições da invenção serão decididos pelo clínico examinador dentro do escopo do julgamento médico pertinente. O nível de dose terapeuticamente eficaz específico para qualquer paciente particular irá depender de uma variedade de fatores incluindo o distúrbio sendo tratado e a severidade do distúrbio; a atividade do composto específico empregado; a composição específica empregada; a idade, peso corporal, saúde geral, sexo e dieta do paciente; o tempo de administração, via de administração e taxa de excreção do composto específico empregado; a duração do tratamento; fármacos usados em combinação ou coincidentes com o composto específico empregado; e fatores semelhantes bemconhecidos nas técnicas médicas. Por exemplo, está bem dentro da habilidade da técnica iniciar doses do composto em níveis mais baixos do que os necessários para alcançar o efeito terapêutico desejado e gradualmente aumentar a dosagem até ser alcançado o efeito desejado.
A dose diária total dos compostos dessa invenção administrada a um humano ou animal inferior varia de cerca de 0,010 mg/Kg de peso corporal até cerca de 1 g/Kg de peso corporal. Mais preferivelmente, doses podem estar na faixa de cerca de 0,010 mg/Kg de peso corporal até cerca de 100 mg/Kg de peso corporal. Caso desejado, a dose diária eficaz pode ser dividida em doses múltiplas para propósitos de administração. Conseqüentemente, composições de dose única podem conter tais quantidades ou seus submúltiplos para compor a dose diária.
Compostos da invenção são Iigantes nAChRs a7 que modulam a função de nAChRs a7 pela alteração da atividade do receptor ou sinalização. Os compostos podem ser agonistas inversos que inibem a atividade basal do receptor ou antagonistas que bloqueiam completamente a ação dos agonistas ativadores do receptor. Os compostos também podem ser agonistas parciais que bloqueiam parcialmente ou ativam parcialmente o receptor nAChR a7 ou agonistas que ativam o receptor. A ligação ao receptor a7 também desencadeia processos de sinalização chaves envolvendo várias quinases e fosfatases e interações proteína-proteína que sejam importantes para efeitos de memória, citoproteção, transcrição de gene e modificação de doença. Conseqüentemente, a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I) para um mamífero fornece um método de modulação seletiva dos efeitos de α4β2, α7 ou receptores nicotínicos de acetilcolina α4β2 e a7.
Além disso, a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I) para um mamífero fornece um método de tratamento ou prevenção de uma condição ou distúrbio selecionado do grupo consistindo de déficit de atenção, distúrbio de hiperatividae de déficit de atenção (ADHD), doença de Alzheimer (AD), redução da capacidade cognitiva branda, demência senil, demência pela AIDS, doença de Pick, demência associada com corpos de Lewi, demência associada com síndrome de Down, esclerose lateral amiotrófica, doença de Huntington, função do SNC diminuída associada com injúria cerebral traumática, dor aguda, dor pós-cirúrgica, dor crônica, dor inflamatória, dor neuropática, infertilidade, necessidade por crescimento de vasos sangüíneos novos associado com cicatrização de feridas, necessidade por crescimento de novos vasos sangüíneos associada com a vascularização de enxertos de pele e falta de circulação, mais particularmente circulação ao redor de uma colusão vascular, artrite reumatóide, doença de Crohn, colite ulcerativa, doença do intestino inflamatória, rejeição de transplante de órgãos, doença imune aguda associada com transplante de órgãos, doença imune crônica associada com transplante de órgãos, choque séptico, síndrome do choque tóxico, síndrome de sepsia, depressão e espondilite reumatóide. Mais preferivelmente, a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I) a um mamífero proporciona um método de tratamento de distúrbios cognitivos, neurodegeneração e esquizofrenia. Além disso, os compostos de Fórmula (I) também podem ser administrados juntamente com um antipsicótico atípico. É entendido que a descrição precedente detalhada e os exemplos associados são meramente ilustrativos e não são para serem tomados como limitações no escopo da invenção, o qual é definido somente pelas reivindicações associadas e seus equivalentes. Várias alterações e modificações das modalidades reveladas serão aparentes para as pessoas versadas na técnica. Tais alterações e modificações, incluindo sem limitação aquelas relacionadas com estruturas químicas, substituintes, derivados, intermediários, sínteses, formulações ou métodos do uso dessa invenção podem ser feitas sem sair do seu espírito e escopo.

Claims (13)

1. Composto de Fórmula (I), <formula>formula see original document page 80</formula> ou um sal, éster, amida ou promedicamento farmaceuticamente aceitável seu, CARACTERIZADO pelo fato de que: η é 1, 2 ou 3; A é N ou N+-O-; R é hidrogênio, alquil, cicloalquilalquil e arilalquil; L é selecionado do grupo consistindo de O, S e -N(Ra)-; Ar1 é um aril de 6 membros ou anel heteroaril de 6 membros; e Ar2 é um heteroaril bicíclico; e Ra é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, alquil e alquilcarbonil; com a condição de que se Ar1 é então L é O ou S.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que Ar1 é selecionado do grupo consistindo de: <formula>formula see original document page 81</formula> em que R1, R2, R3, R4 e R5 são independentemente selecionados do gruo consistindo de acil, acilóxi, alquenil, alcóxi, alcoxialcóxi, alcoxialquil, alcoxicarbonil, alcoxiimino, alcoxissulfonil, alquil, alquilsulfonil, alquinil, amino, carbóxi, ciano, formil, haloalcóxi, haloalquil, halo, hidróxi, hidroxialquil, mercapto, nitro, tioalcóxi, -NRgRj1 (NRgRj)alquil, (NRgRj)alcóxi, (NRgRj)CarboniI1 e (NR9Rj)Sulfonil; R9 e Rj são cada um independentemente selecionados do grupo consistindo de hidrogênio e alquil.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que Ar2 é selecionado do grupo consistindo de <formula>formula see original document page 81</formula> <formula>formula see original document page 82</formula> em que Z1, Z2, Z3 e Z4 são cada um independentemente nitrogênio ou são carbono, em que o átomo de carbono é opcionalmente ,substituído com um substituinte selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, halogênio, alquil, -ORc, -alquil-ORc, -NRdRe e -alquil-NRdRe; Rb é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, alquil e alquilcarbonil; Rc é alquil; Rd e Re são cada um independentemente selecionados do grupo consistindo de hidrogênio e alquil, R6 e R7 são cada um independentemente selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, alquenil, alcóxi, alcoxialcóxi, alcoxialquil, alcoxicarbonil, alcoxiimino, alcoxissulfonil, alquil, alquilcarbonil, alquilcarbonilóxi, alquilsulfonil, alquinil, carbóxi, ciano, formil, haloalcóxi, haloalquil, halo, hidrogênio, hidróxi, hidroxialquil, mercapto, nitro, tioalcóxi, -NRgRj, (NRgRj)alquil, (NRgRj)alcóxi, (NRgRj)Carbonil, e (NRgRj)SuIfoniI; Rg e Rj são cada um independentemente selecioandos do grupo consistindo de hidrogênio e alquil.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADO pelo fato de que A é N; R é metil ou hidrogênio; L é O; η é 2; e Ar2 é selecionado do grupo consistindo de: <formula>formula see original document page 82</formula>
5. Composto, de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADO pelo fato de que A é N; R é metil ou hidrogênio; L é O; η é 2; Ar1 é <formula>formula see original document page 82</formula>
6. Composto, de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADO pelo fato de que A é N; R é metil ou hidrogênio; L é O; η é 2; Ar1 é <formula>formula see original document page 83</formula>
7. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de ser selecionado do grupo consistindo de: -5-{6-[(endo)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilóxi]-piridazin-3-il}-1H-indol; (endo)-3-(6-benzo[b]tiofen-5-il-piridazin-3-ilóxi)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octano; (e/7do)-3-[6-(benzofuran-5-il)-piridazin-3-ilóxi]-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octano; -6-{6-[(eA?do)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1 ]oct-3-ilóxi]-piridazin-3-il}-1 H-indol; -5-{6-[(endo)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1 ]oct-3-ilóxi]-piridazin-3-il}-1 H-indazol; -1-metil-5-{6-[(endo)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilóxi]-piridazin-3-il}-1H-indol; -5-{6-[(endo)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1 ]oct-3-ilóxi]-piridazin-3-il}-2-trifluormetil-1 H- indol; -5-{6-[(exo)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1 ]oct-3-ilóxi]-piridazin-3-il}-1 H-indol; -5-{5-[(e/7do)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1 ]oct-3-ilóxi]-piridin-2-il}-1 H-indol; (endo)-3-(6-benzo[b]tiofen-5-il-piridin-3-ilóxi)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octano; -5-{5-[(exo)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1 ]oct-3-ilóxi]-piridin-2-il}-1 H-indol; (exo)-3-[6-(benzofuran-5-il)-piridin-3-ilóxi]-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octano; -5-{5-[(exo)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1 ]oct-3-ilóxi]-piridin-2-il}-1 H-indazol; -5-{5-[(exo)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1 ]oct-3-ilóxi]-piridin-2-il}-2-trifluormetil-1 H-indol; -4-{5-[(exo)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilóxi]-piridin-2-il}-1 H-indol; -5-{6-[(e/ido)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilóxi]-piridin-3-il}-1 H-indol; Cendo)-3-(5-benzo[b]tiofen-5-il-piridin-2-ilóxi)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octano; -5-{6-[(exo)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilóxi]-piridin-3-il}-1 H-indol; [6-(1H-indol-5-il)-piridin-3-il]-[(endo)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-amina; [6-(benzofuran-5-il)-piridin-3-il]-[(endo)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-amina; [(endo)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-[6-(2-trifluormetil-1H-indol-5-il)-piridin-3-il] amina; [6-(1H-indazol-5-il)-piridin-3-il]-[(endo)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-amina; [6-(1H-indol-4-il)-piridin-3-il]-[(endo)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-amina: [(endo)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-[6-(1H-indol-5-il)-piridin-3-il]-amina; [4-(1H-indol-5-il)-fenil]-[(e/?do)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-amina; [4-(1H-indazol-5-il)-fenil]-[(endo)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-amina; [(endo)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-[4-(1-metil-1H-indol-5-il)-fenil]-amina; (4-benzo[b]tiofen-5-il-fenil)-[(endo)-8-metil-8-azabiciclo[3.2J]oct-3-il]-amina; [4-(benzofuran-5-il)-fenil]-[(eA7CÍo)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-amina; [4-(1H-indol-4-il)-fenil]-[(endo)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-amina; [3-(1H-indol-5-il)-fenil]-[(endo)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-amina; [3-(1H-indol-4-il)-fenil]-[(e/ido)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-ami 5-{6-[(endo)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilóxi]-piridazin-3-il}-2-trifluormetil-1H- indol; 4-{6-[(exo)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1 ]oct-3-ilóxi]-piridazin-3-il}-1 H-indol; 5-{6-[(exo)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1 ]oct-3-ilóxi]-piridin-3-il}-1 H-indol; 5-{6-[(exo)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1 ]oct-3-ilóxi]-piridin-3-il}-2-trifluormetil-1H-indol; 4-{6-[(exo)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1 ]oct-3-ilóxi]-piridazin-3-il}-1H-indol; 6-{5-[(exo)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1 ]oct-3-ilóxi]-piridin-2-il}-1H-indol; 5-{5-[(e/7do)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1 ]oct-3-ilóxi]-pirazin-2-il]-1H-indol; 4-{5-[(endo)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1 ]oct-3-ilóxi]-pirazin-2-il]-1H-indol; 6-{5-[(e/?do)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1 ]oct-3-ilóxi]-pirazin-2-il]-1H-indol; [6-(1H-indol-6-il)-piridin-3-il]-[(endo)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-amina; 5-{6-[(endo)-9-metil-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-3-ilóxi]piridazin-3-il}-1H-indol; (endo)-3-[6-(benzo[b]tiofen-5-il)piridazin-3-ilóxi]-9-metil-9-azabiciclo[3.3.1]nonano; 5-{5-[(endo)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilóxi]-pirazin-2-il}-1H-pirrolo[2,3- b]piridina; 5-{5-[(exo)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1 ]oct-3-ilóxi]-piridin-2-il}-1H-pirrolo[2,3-b]piridina; 5-{5-[(exo)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1 ]oct-3-ilóxi]-piridin-3-il}-1H-indol; 5-{5-[(exo)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1 ]oct-3-ilóxi]-pirazin-2-il}-1H-indol; 4-{5-[(exo)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1 ]oct-3-ilóxi]-pirazin-2-il}-1H-indol; 6-{5-[(exo)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1 ]oct-3-ilóxi]-pirazin-2-il}-1H-indol; (endo)-N-(5-(1H-lndol-5-il)piridin-3-il)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-amina; (endo)-N-(5-(1H-lndol-4-il)piridin-3-il)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-amina; (endo)-N-(5-(1H-lndol-6-il)piridin-3-il)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-amina; (endo)-N-{ 5-[2-(trifluormetil)-1H-indol-5-il]piridin-3-il}-8-metil-8- azabiciclo[3.2.1]octan-3-amina; -5-{5-[(encío)-8-Metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ilóxi]piridin-2-il}-1H-pirrolo[2,3- b]piridina; -5-{5-[(encfo)-8-Metil-8-azabiciclo[3.2.1 ]octan-3-ilóxi]piridin-2-il}indolin-2-ona; -5-{5-[(e/?do)-8-Azabiciclo[3.2.1 ]octan-3-ilóxi]piridin-2-il}-1 H-indol; -8-óxido de(1R,3r,5S 8s)-3-(6-(1H-lndol-5-il)piridin-3-ilóxi)-8-metil-8- azabiciclo[3.2.1]octano; -8-óxido de(1R,3r,5S,8r)-3-(6-(1 H-lndol-5-il)piridin-3-ilóxi)-8-metil-8- azabiciclo[3.2.1]octano; -4-{5-[(e/?do)-8-Azabiciclo[3.2.1]octan-3-ilóxi]piridin-2-il}-1H-indol; -5-{5-[(exo)-8-Azabiciclo[3.2.1]octan-3-ilóxi]piridin-2-il}-1H-indol; -5-{5-[(e/7do)-8-Azabiciclo[3.2.1]octan-3-ilóxi]piridin-2-il}indolin-2-ona; -5-{5-[(endo)-8-Azabiciclo[3.2.1 ]octan-3-ilóxi]piridin-2-il}-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina; -5-{5-[(exo)-8-Azabiciclo[3.2.1 ]octan-3-ilóxi]piridin-2-il}-1 H-pinOlo[2,3-b]piridina.
8. Composição farmacêutica, CARACTERIZADA pelo fato de compreender uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da reivindicação 1, juntamente com um veículo farmaceuticamente aceitável.
9. Método de modulação seletiva dos efeitos dos receptores nicotínicos da acetilcolina a7, receptores nicotínicos da acetilcolina α4β2 ou ambos os receptores nicotínicos da acetilcolina <x7 e α4β2 num mamífero, CARACTERIZADO pelo fato de compreender a administração de uma quantidade eficaz de um composto, de acordo com a reivindicação 1.
10. Método de tratamento ou prevenção de uma condição ou distúrbio selecionado do grupo consistindo de déficit de atenção, distúrbio de hiperatividae de déficit de atenção (ADHD), doença de Alzheimer (AD), redução da capacidade cognitiva branda, demência senil, demência pela AIDS, doença de Pick, demência associada com corpos de Lewi, demência associada com síndrome de Down, esclerose lateral amiotrófica, doença de Huntington, função do SNC diminuída associada com injúria cerebral traumática, dor aguda, dor pós-cirúrgica, dor crônica, inflamação, dor inflamatória, dor neuropática, infertilidade, necessidade por crescimento de vasos sangüíneos novos associado com cicatrização de feridas, necessidade por crescimento de novos vasos sangüíneos associada com a vascularização de enxertos de pele e falta de circulação, artrite reumatóide, doença de Crohn, colite ulcerativa, doença do intestino inflamatória, rejeição de transplante de órgãos, doença imune aguda associada com transplante de órgãos, doença imune crônica associada com transplante de órgãos, choque séptico, síndrome do choque tóxico, síndrome de sepsia, depressão e espondilite reumatóide, CARACTERIZADO pelo fato de compreender o passo de administrar um composto da reivindicação 1.
11. Composto, de acordo com a reivindicação 10, CARACTERIZADO pelo fato de que a condição ou distúrbio é selecionado do grupo consistindo de distúrbio cognitivo, neurodegeneração e esquizofrenia.
12. Método, de acordo com a reivindicação 10, CARACTERIZADO pelo fato de compreender ainda a administração de um composto de acordo com a Reivindicação 1 juntamente com um antipsicótico atípico.
13. Método, de acordo com a reivindicação 10, CARACTERIZADO pelo fato de compreender ainda a administração de um composto de acordo com a Reivindicação 1 juntamente com um medicamento usado no tratamento de distúrbios de hiperatividade de déficit de atenção e outros distúrbios cognitivos, tal como doença de Alzheimer.
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