ES2525076T3 - Derivados de alcanos azabicíclicos sustituidos con bicicloheterociclos condensados activos en el SNC - Google Patents

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Abstract

Un procedimiento para preparar un compuesto de Fórmula (8),**Fórmula** donde Ar1 es un arilo de 6 miembros o un anillo heteroarilo de 6 miembros; Ar2 es un heteroarilo bicíclico; R1 es alquilo o cicloalquilo; y n es 1, 2, o 3; comprendiendo el procedimiento: (i) tratar un compuesto de fórmula (1) con un compuesto de fórmula (2a), donde halo es bromuro, cloruro, o yoduro, en presencia de un CuI, 1,10-fenantrolina y Cs2CO3 en un disolvente, para proporcionar un compuesto de Fórmula (3), o**Fórmula** (ii) tratar un compuesto de fórmula (1) con un compuesto de fórmula (2b) en presencia de una base en un disolvente para producir un compuesto de fórmula (3), **Fórmula** y (i) tratar el compuesto de la fórmula (3) con hexametilditina o un compuesto organoborano de fórmula (4) donde R es hidrógeno, alquilo o arilo, en presencia de un catalizador de paladio para proporcionar el correspondiente estaño o ácido borónico de fórmula (5) donde M es -Sn-(Me)3 o -B(OR)2,

Description

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DESCRIPCIÓN
Derivados de alcanos azabicíclicos sustituidos con bicicloheterociclos condensados activos en el SNC
Campo técnico
La invención se refiere a la preparación de derivados de alcano azabicíclico sustituidos con bicicloheterociclo condensado.
Descripción de la tecnología relacionada
Los receptores nicotínicos de la acetilcolina (nAChR) se distribuyen ampliamente a través de los sistemas nerviosos central (SNC) y periférico (SNP). Dichos receptores juegan un importante papel en la regulación de la función del SNC, particularmente modulando la liberación de una amplia gama de neurotransmisores, incluyendo, pero no limitándose necesariamente a acetilcolina, norepinefrina, dopamina, serotonina y GABA, En consecuencia, los receptores nicotínicos median en una amplia gama de efectos fisiológicos, y se han convertido en dianas del tratamiento terapéutico de los trastornos relacionados con la función cognitiva, el aprendizaje y la memoria, neurodegeneración, dolor e inflamación, psicosis y control sensorial, ánimo y emociones, entre otros.
Existen muchos subtipos del nAChR en el SNC y periférico. Cada subtipo tiene un efecto diferente sobre la regulación de la función fisiológica global. Normalmente, los nAChR son canales de iones que se construyen a partir de un ensamblaje pentamérico de subunidades de proteínas. Al menos 12 subunidades de proteínas, α2-α10 y β2-β4, se han identificado en el tejido neuronal. Estas subunidades proporcionan una gran variedad de combinaciones homoméricas y heteroméricas que representan los diversos subtipos de receptores. Por ejemplo, el receptor predominante que es responsable de la elevada afinidad de unión de la nicotina en el tejido cerebral tiene una composición (α4)2(ß2)3 (el subtipo a4ß2), mientras que otra población principal de receptores está comprendida por receptores homoméricos (α7)5 (el subtipo α7).
Determinados compuestos, similares al alcaloide vegetal nicotina, interactúan con todos los subtipos de nAChR, teniendo en cuenta los efectos fisiológicos de este compuesto. Aunque se ha demostrado que la nicotina tiene muchas actividades biológicas, no todos los efectos mediados por la nicotina son deseables. Por ejemplo, la nicotina ejerce efectos secundarios gastrointestinales y cardiovasculares que interfieren a las dosis terapéuticas, y son bien conocidas su naturaleza adictiva y toxicidad aguda. Los ligandos que son selectivos para la interacción solamente con determinados subtipos de nAChR ofrecen potencial para conseguir efectos terapéuticos beneficiosos con un margen aumentado de seguridad.
Se ha mostrado que los nAChR de α7 y α4ß2 juegan un significativo papel en la potenciación de la función cognitiva, incluyendo aspectos del aprendizaje, la memoria y la atención (Levin, E.D., J. Neurobiol. 53: 633-640, 2002). Por ejemplo, los nAChR de α7 se han vinculado con dolencias y trastornos relacionados con el trastorno por déficit de atención, trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH), enfermedad de Alzheimer (EA), deterioro cognitivo leve, demencia senil, demencia asociada con cuerpos de Lewy, demencia asociada con síndrome de Down, demencia por SIDA, enfermedad de Pick, así como déficits cognitivos asociados con esquizofrenia, entre otras actividades sistémicas. El subtipo del receptor α4ß2 está implicado en la atención, la cognición, esquizofrenia, epilepsia, y el control del dolor (Paterson y Norberg, Progress in Neurobiology 61 75-111,2000).
La actividad en los nAChRd de α7 y α4ß2 puede modificarse o regularse mediante la administración de un subtipo de ligandos selectivos de nAChR. Los ligandos pueden presentar propiedades antagonistas, agonistas, o agonistas parciales. Se conocen también compuestos que funcionan como moduladores alostéricos positivos.
Aunque se conocen compuestos que no demuestran actividad selectivamente a una gama de subtipos de receptores nicotínicos que incluyen los nAChR de α4ß2 y α7 , sería beneficioso proporcionar compuestos que interactúen de forma selectiva con los nAChR que contienen α7 neuronales, nAChR de α4ß2, o nAChR de α7 y α4ß2 en comparación con otros subtipos.
Sumario de la invención
La invención es como se define en las reivindicaciones 1-6.
Un aspecto de la presente divulgación se dirige hacia un compuesto de fórmula (I)
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o una sal, éster, amida o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos, donde
5 n es 1,2 o 3;
A es N o N+-O-;
R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo y arilalquilo;
L se selecciona entre el grupo que consiste en O, S, y -N(Ra)-;
Ar1 es un arilo de 6 miembros o un anillo heteroarilo de 6 miembros; 10 Ar2 es un heteroarilo bicíclico; y Ra se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo y alquilcarbonilo; con la condición que si Ar1 es
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15 entonces L es O o S.
Otro aspecto de la divulgación se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos de la divulgación. Dichas composiciones se pueden administrar de acuerdo con un método de la divulgación, normalmente como parte de un régimen terapéutico para el tratamiento o la prevención de dolencias y trastornos relacionados con la
20 actividad de nAChR, y más particularmente la actividad de nAChR de α7 .
Otro aspecto más de la divulgación se refiere a un método para modular selectivamente la actividad de nAChR, por ejemplo, la actividad de nAChR de α7. El método es útil para tratar y/o prevenir dolencias y trastornos relacionados con la modulación de la actividad de nAChR de α7 en mamíferos. Más particularmente, el método es útil para dolencias y 25 trastornos relacionados con el trastorno por déficit de atención, el trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH), enfermedad de Alzheimer (EA), deterioro cognitivo leve, demencia senil, demencia por SIDA, enfermedad de Pick, demencia asociada con cuerpos de Lewy, demencia asociada con síndrome de Down, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Huntington, función del SNC disminuida asociada con lesión traumática de cerebro, dolor agudo, dolor posterior a cirugía, dolor crónico, dolor inflamatorio, dolor neuropático, infertilidad, necesidad del
30 crecimiento de nuevos vasos sanguíneos asociado con la cicatrización de heridas, necesidad del crecimiento de nuevos vasos sanguíneos asociado con la vascularización de injertos de piel, y falta de circulación, más particularmente circulación alrededor de una oclusión vascular, entre otras actividades sistémicas, por ejemplo, una respuesta inflamatoria mediada por TNF.
35 Se describen además en el presente documento los compuestos, las composiciones que comprenden los compuestos, y los métodos para tratar o prevenir las dolencias y trastornos mediante la administración de los compuestos.
Descripción detallada de la invención
40 Definición de términos
Se pretende que determinados términos que se usan en la memoria descriptiva se refieran a las siguientes definiciones, como se detalla a continuación.
45 El término "acilo", tal como se usa en el presente documento, significa un grupo alquilo, tal como se ha definido en el presente documento, unido al resto molecular precursor a través de un grupo carbonilo, tal como se ha definido en el presente documento. Los ejemplos representativos de acilo incluyen, pero no se limitan a, acetilo, 1-oxopropilo, 2,2-dimetil-1-oxopropilo, 1-oxobutilo, y 1-oxopentilo.
50 El término "aciloxi", tal como se usa en el presente documento, significa un grupo acilo, tal como se ha definido en el presente documento, unido al resto molecular precursor a través de un átomo de oxígeno. Los ejemplos representativos de aciloxi incluyen, pero no se limitan a, acetiloxi, propioniloxi, e isobutiriloxi.
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El término "alquenilo", tal como se usa en el presente documento, significa a un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene de 2 a 10 carbonos y que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono formado por la eliminación de dos hidrógenos. Los ejemplos representativos de alquenilo incluyen, pero no se limitan a, etenilo, 2-propenilo, 2-metil-2-propenilo, 3-butenilo, 4-pentenilo, 5-hexenilo, 2-heptenilo, 2-metil-1-heptenilo, y 3-decenilo.
El término "alcoxi", tal como se usa en el presente documento, significa un grupo alquilo como se ha definido en el presente documento, unido al resto molecular precursor a través de un átomo de oxígeno. Los ejemplos representativos de alcoxi incluyen, pero no se limitan a, metoxi, etoxi, propoxi, 2-propoxi, butoxi, terc-butoxi, pentiloxi, y hexiloxi.
El término "alcoxialcoxi", tal como se usa en el presente documento, significa un grupo alcoxi, tal como se ha definido en el presente documento, unido al resto molecular precursor a través de otro grupo alcoxi, tal como se ha definido en el presente documento. Los ejemplos representativos de alcoxialcoxi incluyen, pero no se limitan a, terc-butoximetoxi, 2-etoxietoxi, 2-metoxietoxi, y metoximetoxi.
El término "alcoxialquilo", tal como se usa en el presente documento, significa un grupo alcoxi, tal como se ha definido en el presente documento, unido al resto molecular precursor a través de un grupo alquilo, tal como se ha definido en el presente documento. Los ejemplos representativos de alcoxialquilo incluyen, pero no se limitan a, terc-butoximetilo, 2–etoxietilo, 2-metoxietilo, y metoximetilo.
El término "alcoxicarbonilo", tal como se usa en el presente documento, significa un grupo alcoxi; tal como se ha definido en el presente documento, unido al resto molecular precursor a través de un grupo carbonilo, representado por -C(O)-, tal como se ha definido en el presente documento. Los ejemplos representativos de alcoxicarbonilo incluyen, pero no se limitan a, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, y terc-butoxicarbonilo.
El término "alcoxiimino", tal como se usa en el presente documento, significa un grupo alcoxi, tal como se ha definido en el presente documento, unido al resto molecular precursor a través de un grupo imino, tal como se ha definido en el presente documento. Los ejemplos representativos de alcoxiimino incluyen, pero no se limitan a, etoxi(imino)metilo and metoxi(imino)metilo.
El término "alcoxisulfonilo", tal como se usa en el presente documento, significa un grupo alcoxi, tal como se ha definido en el presente documento, unido al resto molecular precursor a través de un grupo sulfonilo, tal como se ha definido en el presente documento. Los ejemplos representativos de alcoxisulfonilo incluyen, pero no se limitan a, metoxisulfonilo, etoxisulfonilo y propoxisulfonilo.
El término "alquilo", tal como se usa en el presente documento, significa un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos representativos de alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, y n-hexilo.
El término "alquilcarbonilo", tal como se usa en el presente documento, significa un grupo alquilo, tal como se ha definido en el presente documento, unido al resto molecular precursor a través de un grupo carbonilo, tal como se ha definido en el presente documento. Los ejemplos representativos de alquilcarbonilo incluyen, pero no se limitan a, acetilo, 1-oxopropilo, 2,2-dimetil-1-oxopropilo, 1-oxobutilo, y 1-oxopentilo.
El término "alquilcarboniloxi", tal como se usa en el presente documento, significa un grupo alquilcarbonilo, tal como se ha definido en el presente documento, unido al resto molecular precursor a través de un átomo de oxígeno. Los ejemplos representativos de alquilcarboniloxi incluyen, pero no se limitan a, acetiloxi, etilcarboniloxi, y terc-butilcarboniloxi.
El término "alquilsulfonilo", tal como se usa en el presente documento, significa un grupo alquilo, tal como se ha definido en el presente documento, unido al resto molecular precursor a través de un grupo sulfonilo, tal como se ha definido en el presente documento. Los ejemplos representativos de alquilsulfonilo incluyen, pero no se limitan a, metilsulfonilo y etilsulfonilo.
El término "alquiltio", tal como se usa en el presente documento, significa un grupo alquilo, tal como se ha definido en el presente documento, unido al resto molecular precursor a través de un átomo de azufre. Los ejemplos representativos de alquiltio incluyen, pero no se limitan a, metiltio, etiltio, terc-butiltio, y hexiltio.
El término "alquinilo", tal como se usa en el presente documento, significa un grupo hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene de 2 a 10 átomos de carbono y que contiene al menos un triple enlace carbono-carbono. Los ejemplos representativos de alquinilo incluyen, pero no se limitan a, acetinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 3-butinilo, 2-pentinilo, y 1-butinilo.
El término "amido", tal como se usa en el presente documento, significa un grupo amino, alquilamino, o dialquilamino unido al resto molecular precursor a través de un grupo carbonilo, tal como se ha definido en el presente documento. Los ejemplos representativos de amido incluyen, pero no se limitan a, aminocarbonilo, metilaminocarbonilo,
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dimetilaminocarbonilo, y etilmetilaminocarbonilo.
El término "arilo", tal como se usa en el presente documento, significa un sistema de anillo monocíclico o bicíclico. Los ejemplos representativos de arilo incluyen, pero no se limitan a, fenilo y naftilo.
Los grupos arilo de esta divulgación están sustituidos con 0, 1, 2, 3, 4, o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre acilo, aciloxi, alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxiimino, alcoxisulfonilo, alquilo, alquilsulfonilo, alquinilo, amino, carboxi, ciano, formilo, haloalcoxi, haloalquilo, halo, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, nitro, tioalcoxi, -NRgRj, (NRgRj)alquilo, (NRgRj)alcoxi, (NRgRj)carboniIo, y (NRgRj)sulfonilo), donde cada uno de Rg y Rj se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo.
El término "arilcarbonilo", tal como se usa en el presente documento, significa un grupo arilo, tal como se ha definido en el presente documento, o un grupo bencilo unido al resto molecular precursor a través de un grupo carbonilo, representado por -C(O)-, tal como se ha definido en el presente documento. Los ejemplos representativos de arilcarbonilo incluyen, pero no se limitan a, fenilcarbonilo y bencilcarbonilo.
El término "ariloxicarbonilo", tal como se usa en el presente documento, significa un grupo aril-O-, donde el arilo de aril-O-es como se ha definido en el presente documento, o un grupo benciloxilo unido al resto molecular precursor a través de un grupo carbonilo, representado por -C(O)-, tal como se ha definido en el presente documento. Los ejemplos representativos de ariloxicarbonilo incluyen, pero no se limitan a, fenoxicarbonilo y benciloxicarbonilo.
El término "arilsulfonilo", tal como se usa en el presente documento, significa un grupo arilo, tal como se ha definido en el presente documento, unido al resto molecular precursor a través de un grupo sulfonilo, tal como se ha definido en el presente documento. Los ejemplos representativos de arilsulfonilo incluyen, pero no se limitan a, fenilsulfonilo, (metilaminofenil)sulfonilo, (dimetilaminofenil)sulfonilo, y (naftil)sulfonilo.
El término "carbonilo", tal como se usa en el presente documento, significa un grupo -C(O)-.
El término "carboxi", tal como se usa en el presente documento, significa un grupo -CO2H.
El término "ciano", tal como se usa en el presente documento, significa un grupo -CN.
El término "formilo", tal como se usa en el presente documento, significa un grupo -C(O)H-.
El término "halo" o "halógeno", tal como se usa en el presente documento, significa -Cl, -Br, -I o -F.
El término "haloalcoxi", tal como se usa en el presente documento, significa al menos un halógeno, tal como se ha definido en el presente documento, unido al resto molecular precursor a través de un grupo alcoxi, tal como se ha definido en el presente documento. Los ejemplos representativos de haloalcoxi incluyen, pero no se limitan a, clorometoxi, 2-fluoroetoxi, trifluorometoxi, y pentafluoroetoxi.
El término "haloalquilo", tal como se usa en el presente documento, significa al menos un halógeno, tal como se ha definido en el presente documento, unido al resto molecular precursor a través de un grupo alquilo, tal como se ha definido en el presente documento. Los ejemplos representativos de haloalquilo incluyen, pero no se limitan a, clorometilo, 2-fluoroetilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo, y 2-cloro-3-fluoropentilo.
El término "heteroarilo" significa un anillo aromático de cinco o seis miembros que contiene 1, 2, 3, o 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre. Los grupos arilo están unidos al resto molecular precursor a través de un átomo de carbono o nitrógeno. Los ejemplos representativos de heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, furilo, imidazolilo, indazolilo, benzotiozolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo, triazinilo, y triazolilo.
Los grupos heteroarilo de la divulgación están sustituidos con 0, 1, 2, o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxisulfonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, alquilsulfonilo, alquiltio, alquinilo, carboxi, ciano, formilo, haloalcoxi, haloalquilo, halo, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, nitro, -NRgRj, (NRgRj)alquilo, (NRgRj)alcoxi, (NRgRj)carbonilo, y (NRgRj)sulfonilo, donde cada uno de Rg y Rj se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo.
El término "heteroarilo bicíclico" se refiere a anillos bicíclicos aromáticos condensados de nueve y diez miembros que contienen 1,2 3, o 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre. Los grupos heteroarilo bicíclicos están unidos al resto molecular precursor a través de un átomo de carbono o nitrógeno. Los ejemplos representativos de anillos de heteroarilo bicíclicos incluyen, pero no se limitan a, indolilo, benzotiazolilo benzofuranilo, isoquinolinilo, y quinolinilo. Los grupos heteroarilo bicíclicos de la divulgación están sustituidos con 0, 1, 2, o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxisulfonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, alquilsulfonilo,
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alquiltio, alquinilo, carboxi, ciano, formilo, haloalcoxi, haloalquilo, halo, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, nitro, -NRgRj, (NRgRj)alquilo, (NRgRj)alcoxi, (NRgRj)carbonilo, y (NRgRj)sulfonilo, donde cada uno de Rg y Rj se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo.
El término "heterociclo" o "heterocíclico" tal como se usa en el presente documento, significa un heterociclo monocíclico o un heteroarilo bicíclico. El heterociclo monocíclico es un anillo de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de manera independiente entre el grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre. El anillo de 3 o 4 miembros contiene al menos 1 heteroátomo seleccionado entre el grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre. El anillo de 5 miembros contiene cero o un doble enlace y uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre. El anillo de 6 o 7 miembros contiene cero, uno o dos dobles enlaces y uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre. El heterociclo monocíclico está unido al resto molecular precursor a través de cualquier átomo de carbono o cualquier átomo de nitrógeno contenido en el heterociclo monocíclico, Los ejemplos representativos de heterociclo monocíclico incluyen, pero no se limitan a, azetidinilo, azepanilo, aziridinilo, diazepanilo, 1,3-dioxanilo, 1,3dioxolanilo, 1,3-ditiolanilo, 1,3-ditianilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, isotiazolinilo, isotiazolidinilo, isoxazolinilo, isoxazoIidinilo, morfolinilo, oxadiazolinilo, oxadiazolidinilo, oxazolinilo, oxazolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, piranilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, tiadiazolinilo, tiadiazolidinilo, tiazolinilo, tiazolidinilo, tiomorfolinilo, 1,1-dioxidotiomorfolinilo (tiomorfolina sulfona), tiopiranilo, y tritianilo. El heterociclo bicíclico es un heterociclo monocíclico que se ha condensado tanto a un anillo de cicloalquilo, como a un anillo de heteroarilo u otro anillo heterocíclico, o está formado por una cadena de alquilo unida a dos átomos de carbono adyacentes contenidos en el anillo heterocíclico monocíclico. El heterociclo bicíclico está unido al resto molecular precursor a través de cualquier átomo de carbono o cualquier átomo de nitrógeno contenido en el heterociclo monocíclico, Los ejemplos representativos de heterociclos bicíclicos incluyen, pero no se limitan a, azabiciclo[3,1.1]heptano, azabiciclo[3,2.1]octano, 1,3-benzodioxolilo, 1,3-benzoditiolilo, 2,3-dihidro-1,4benzodioxinilo, 2,3-dihidro-1-benzofuranilo, 2,3-dihidro-1-benzotienilo, 2,3-dihidro-1H-indolilo un 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo
Los grupos heterociclo de la divulgación están sustituidos con 0,1,2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxisulfonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, alquilsulfonilo, alquiltio, alquinilo, carboxi, ciano, formilo, haloalcoxi, haloalquilo, halo, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, nitro, -NRgRj, (NRgRj)alquilo, (NRgRj)alcoxi, (NRgRj)carbonilo, y (NRgRj)sulfonilo, donde Rg y Rj se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo.
El término "hidroxi", tal como se usa en el presente documento, significa un grupo -OH.
El término "hidroxialquilo", tal como se usa en el presente documento, significa al menos un grupo hidroxi, tal como se ha definido en el presente documento, unido al resto molecular precursor a través de un grupo alquilo, tal como se ha definido en el presente documento. Los ejemplos representativos de hidroxialquilo incluyen, pero no se limitan a, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2,3-dihidroxipentilo, y 2-etil-4-hidroxiheptilo.
El término "mercapto", tal como se usa en el presente documento, significa un grupo -SH.
El término "nitro", tal como se usa en el presente documento, significa un grupo -NO2.
El término "-NRgRj", tal como se usa en el presente documento, significa dos grupos, Rg y Rj, que están unidos al resto molecular precursor a través de un átomo de nitrógeno. Rg y Rj son cada uno de manera independiente hidrógeno o alquilo. Los ejemplos representativos de NRgRj incluyen, pero no se limitan a, amino, metilamino, dimetilamino, y metiletilamino.
El término "(NRgRj)alquilo", tal como se usa en el presente documento, significa un grupo -NRgRj, tal como se ha definido en el presente documento, unido al resto molecular precursor a través de un grupo alquilo, tal como se ha definido en el presente documento. Los ejemplos representativos de (NRgRj)alquilo incluyen, pero no se limitan a, (amino)metilo, (dimetilamino)metilo, y (etilamino)metilo.
El término "(NRgRj)alcoxi", tal como se usa en el presente documento, significa un grupo -NRgRj, tal como se ha definido en el presente documento, unido al resto molecular precursor a través de un grupo alcoxi, tal como se ha definido en el presente documento. Los ejemplos representativos de (NRgRj)alcoxi incluyen, pero no se limitan a, (amino)metoxi, (dimetilamino)metoxi, y (dietilamino)etoxi.
El término "(NRgRj)carbonilo", tal como se usa en el presente documento, significa un grupo -NRgRj, tal como se ha definido en el presente documento, unido al resto molecular precursor a través de un grupo carbonilo, tal como se ha definido en el presente documento. Los ejemplos representativos de (NRgRj)carbonilo incluyen, pero no se limitan a, aminocarbonilo, (metilamino)carbonilo, (dimetilamino)carbonilo, y (etilmetilamino)carbonilo.
El término "(NRgRj)sulfonilo", tal como se usa en el presente documento, significa un grupo -NRgRj, tal como se ha definido en el presente documento, unido al resto molecular precursor a través de un grupo sulfonilo, tal como se ha
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definido en el presente documento. Los ejemplos representativos de (NRgRj)sulfonilo incluyen, pero no se limitan a, aminosulfonilo, (metilamino)sulfonilo, (dimetilamino)sulfonilo, y (etilmetilamino)sulfonilo.
El término "sulfonilo", tal como se usa en el presente documento, significa un grupo -S(O)2-.
5 El término "tioalcoxi", tal como se usa en el presente documento, significa un grupo alquilo, tal como se ha definido en el presente documento, unido al resto molecular precursor a través de un átomo de azufre. Los ejemplos representativos de tioalcoxi incluyen, pero no se limitan a, metiltio, etiltio, y propiltio.
10 Aunque normalmente puede reconocerse que se usa un asterisco para indicar que no se conoce con exactitud la composición exacta de la subunidad de un receptor, por ejemplo, α3b4* indica un receptor que contiene las proteínas α3 y ß4 en combinación con otras subunidades, se pretende que el término α7 tal como se usa en el presente documento incluya receptores donde se conoce o no se conoce con exactitud la composición exacta de la subunidad. Por ejemplo, tal como se usa en el presente documento α7 incluye receptores homoméricos (α7)5 y receptores α7*,
15 que denotan un nAChR que contiene al menos una subunidad α7.
Compuestos de la divulgación
Los compuestos de la divulgación tienen la fórmula (I) que se ha descrito anteriormente. Más particularmente, los
20 compuestos de fórmula (I) pueden incluir, pero no se limitan a, los compuestos donde A es N, y n es 1 o 2, Existen determinados compuestos preferidos donde A es N; L es O; n es 2.
Más particularmente, en compuestos de fórmula (I), Ar1 se selecciona entre:
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donde R1, R2, R3, R4 y R5 son independientemente acilo, aciloxi, alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxiimino, alcoxisulfonilo, alquilo, alquilsulfonilo, alquinilo, amino, carboxi, ciano, formilo, haloalcoxi, haloalquilo, halo, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, nitro, tioalcoxi, -NRgRj, (NRgRj)aIquilo, (NRgRj)aIcoxi,
30 (NRgRj)carboniIo, o (NRgRj)suIfonilo; Rg y Rj son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo. Más preferentemente, Ar1 es
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En concreto, la divulgación incluye, pero sin limitación, los compuestos de fórmula (I) donde A es N; R es metilo; L es 35 O; n es 2; Ar1es
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Ar2 en compuestos de formula (I) se selecciona entre:
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donde Z2, Z3 y Z4 son cada uno de manera independiente nitrógeno o carbono, donde el átomo de carbono está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo, -ORc, -alquilo-OR, -NRdRc y-alquilo-NRdRc; Rb se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo 10 y alquilcarbonilo; Rc es alquilo; Rd y Re se seleccionan cada uno de manera independiente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo, R6 y R7 se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxiimino, alcoxisulfonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, alquilsulfonilo, alquinilo, carboxi, ciano, formilo, haloalcoxi, haloalquilo, halo, hidrógeno, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, nitro, tioalcoxi, -NRgRj, (NRgRj)alquilo, (NRgRj)alcoxi, (NRgRj)carboniIo, y (NRgRj)sulfonilo; Rg
15 y Rj se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo.
R se selecciona entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilalquilo, y arilalquilo. Se describen los compuestos preferidos donde R es hidrógeno y alquilo. Preferentemente, R es metilo e hidrógeno.
20 Se describen los compuestos preferidos donde Ar2 es
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Más preferentemente Ar2 es
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En concreto, la divulgación se refiere a compuestos de fórmula (I) donde A es N; R se selecciona entre metilo e hidrógeno; L es O; n es 2; y Ar2 se selecciona entre el grupo que consiste en:
Más particularmente, la divulgación se refiere a compuestos de fórmula (I) donde A es N; R es metilo o hidrógeno. L es O; n es 2; Ar1 es
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imagen10
y Ar2 es
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15 Los compuestos para el método de la divulgación, que incluyen, pero no se limitan a los especificados en los ejemplos
o los nombrados específicamente de otra forma, pueden modular, y a menudo poseen una afinidad por, los nAChR, y más particularmente los nAChR. Como ligandos de nAChR, los compuestos de la divulgación pueden ser útiles para el tratamiento o la prevención de numerosas enfermedades o dolencias mediadas por nAChR.
20 Los compuestos específicos de compuestos que pueden ser útiles para el tratamiento o la prevención de numerosas enfermedades o dolencias mediadas por nAChR incluyen, pero no se limitan a, los compuestos descritos en los Compuestos de la divulgación y también en los Ejemplos, y también compuestos tales como:
5-{6-[(endo)-8-metil-8-axa-biciclo[3,2.1]oct-3-iloxi]-piridazin-3-il}-1H-indol;
25 (endo)-3-(6-benzo[b]tiofen-5-il-piridazin-3-iloxi)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2.1]octano; (endo)-3-[6-(benzofuran-5-il)-piridazin-3-iloxi]-8-metil-8-aza-biciclo[3,2.1]octano; 6-{6-[(endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2.1]oct-3-iloxi]-piridaxin-3-il}-1H-indol; 5-{6-[(endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2.1]oct-3-iloxi]-piridazin-3-il}-1H-indazol; 1-metil-5-{6-[(endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2.1]oct-3-iloxi]-piridazin-3-il}-1H-indol;
30 5-{6-[(endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2.1]oct-3-iloxi]-piridazin-3-il}-2-trifluorometil-1H-indol; 5-{6-[(exo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2.1]oct-3-iloxi]-piridazin-3-il}-1H-indol; 5-{5-[(endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2.1]oct-3-iloxi]-piridin-2-il}-1H-indol; (endo)-3-(6-benzo[b]tiofen-5-il-piridin-3-iloxi)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2.1]octano; 5-{5-[(exo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2.1]oct-3-iloxi]-piridin-2-il}-1H-indol;
35 (exo)-3-[6-(benzofuran-5-il)-piridin-3-iloxi]-8-metil-8-aza-biciclo[3,2.1]octano; 5-{5-[(exo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2.1]oct-3-iloxi]-piridin-2-il)-1H-indazol; 5-{5-[(exo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2.1]oct-3-iloxi]-piridin-2-il}-2-trifluorometil-1H-indol; 4-{5-[(exo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2.1]oct-3-iloxi]-piridin-2-il}-1H-indol; 5-{6-[(endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2.]oct-3-iloxi]-piridin-3-il}-1H-indol;
40 (endo)-3-(5-benzo[b]tiofen-5-il-piridin-2-iloxi)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2.1]octano; 5-{6-[(exo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2.1]oct-3-iloxi]-piridin-3-il}-1H-indol; [6-((1H-indol-5-il)-piridin-3-il]-[(endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2.1]oct-3-il]-amina;
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[6-((benzofuran-5-il)-piridin-3-il]-[(endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2.1]oct-3-il]-amina; [(endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2.1]oct-3-il]-[6-(2-trifluorometil-1H-indol-5-il)-piridin-3-il]-amina; [6-((1H-indazol-5-il)-piridin-3-il]-[(endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2.1]oct-3-il]-amina; [6-((1H-indol-4-il)-piridin-3-il]-[(endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2.1]oct-3-il]-amina; [(endo)-8-aza-biciclo[3,2.1]oct-3-il]-[6-(1H-indol-5-il)-piridin-3-il]-amina; [4-((1H-indol-5-il)-fenil]-[(endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2.1]oct-3-il]-amina; [4-((1H-indazol-5-il)-fenil]-[(endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2.1]oct-3-il]-amina; [(endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2.1]oct-3-il]-[4-(1-metil-1H-indol-5-il)-fenil]-amina; (4-benzo[b]tiofen-5-il-fenil)-[(endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2.1]oct-3-il]-amina; [4-((benzofuran-5-il)-fenil]-[(encfo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2.1]oct-3-il]-amina; [4-((1H-indol-4-il)-fenil]-[(endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2.1]oct-3-il]-amina; [3-((1H-indol-5-il)-fenil]-[(endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-il]-amina; [3-((1H-indol-4-il)-fenil]-[(endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2.1]oct-3-il]-amina; 5-{6-[(endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2.1]oct-3-iloxi]-piridazin-3-il}-2-trifluorometil-1H-indol; 4-{6-[(exo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2.1]oct-3-iloxi]-piridazin-3-il}-1H-indol; 5-{6-[(exo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2.1]oct-3-iloxi]-piridin-3-il}-1H-indol; 5-{6-[(exo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2.1]oct-3-iloxi]-piridin-3-il3-2-trifluorometil-1H-indol; 4-{6-[(exo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2.1]oct-3-iloxi]-piridazin-3-il}-1H-indol; d-{5-[(exo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2.1]oct-3-iloxi]-piridin-2-il}-1H-indol; 5-{5-[encfo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2.1]oct-3-iloxi]-pirazin-2-il]-1H-indol; 4-{5-[(encfo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2.1]oct-3-iloxi]-pirazin-2-il]-1H-indol; 6-{5-[(encfo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2.1]oct-3-iloxi]-pirazin-2-il]-1H-indol; [6-((1H-indol-6-il)-piridin-3-il]-[(enαfo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2.1]oct-3-il]-amina; 5-{6-[(encfo)-9-metil-9-azabiciclo[3,3.1]nonan-3-iloxi]piridazin-3-il}-1H-indol; (endo)-3-[6-(benzo[b]tiofen-5-il)piridazin-3-iloxi]-9-metil-9-azabiciclo[3,3.1]nonano; 5-{5-[(endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2.1]oct-3-iloxi]-pirazin-2-il}-1H-pirrolo[2,3-b]piridina; 5-{5-[(exo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2.1]oct-3-iloxi]-piridin-2-il}-1H-pirrolo[2,3-b]piridina; 5-{5-[(exo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2.1]oct-3-iloxi]-piridin-3-il}-1H-indol; 5-{5-[(exo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-iloxi]-pirazin-2-il}-1H-indol; 4-{5-[(exo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-iloxi]-pirazin-2-il}-1H-indol; 6-{5-[(exo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-iloxi]-pirazin-2-il}-1H-indol; (endo)-N-(5-(1H-lndol-5-il)piridin-3-il)-8-metil-8-azabiciclo[3,2.1]octan-3-amina; (endo)-N-(5-(1H-lndol-4-il)piridin-3-il)-8-metil-8-azabiciclo[3,2.1]octan-3-amina; (endo)-N-(5-(1H-lndol-6-il)piridin-3-il)-8-metil-8-azabiciclo[3,2.1]octan-3-amina; (endo)-N-{5-[2-(trifluorometil)-1H-indol-5-il]piridin-3-il}-8-metil-8-azabiciclo[3,2.1]octan-3-amina; 5-{5-[(endo)-8-Metil-8-azabiciclo[3,2.1]octan-3-iloxi]piridin-2-il}-1H-pirrolo[2,3-b]piridina; 5-{5-[(endo)-8-Metil-8-azabiciclo[3,2.1]octan-3-iloxi]piridin-2-il}indolin-2-ona; 5-{5-[(endo)-8-Azabiciclo[3,2.1]octan-3-iloxi]piridin-2-il}-1H-indol; 8-óxido de (7R,3r,5S,Ss)-3-(6-(1H-lndol-5-il)piridin-3-iloxi)-8-metil-8-azabiciclo[3,2.1]octano; 8-óxido de (7R,3r,5S,8r)-3-(6-(1H-lndol-5-il)piridin-3-iloxi)-8-metil-8-azabiciclo[3,2.1]octano; 4-{5-[(endo)-8-Azabiciclo[3,2.1]octan-3-iloxi]piridin-2-il}-1H-indol; 5-{5-[(exo)-8-Azabiciclo[3,2.1]octan-3-iloxi]piridin-2-il}-1H-indol; 5-{5-[(endo)-8-Azabiciclo[3,2.1]octan-3-iloxi]piridin-2-il}indolin-2-ona; 5-{5-[(endo)-8-Azabiciclo[3,2.1]octan-3-iloxi]piridin-2-il}-1H-pirrolo[2,3-b]piridina; 5-{5-[(exo)-8-Azabiciclo[3,2.1]octan-3-iloxi)piridin-2-il}-1H-pirrolo[2,3-b]piridina.
o las sales, ésteres, amidas, y profármacos de los mismos farmacéuticamente aceptables.
Los nombres de los compuestos se asignaron utilizando el software de denominación AUTONOM, que proporciona MDL Information Systems GmbH (conocida anteriormente como Beilstein lnformationssysteme) de Frankfurt, Alemania), y es parte de la suite del programa informático CHEM-DRAW® ULTRA v. 6,0.2.
Los compuestos de la presente invención pueden existir como estereoisómeros donde, los centros asimétricos o quirales están presentes. Estos estereoisómeros son "R" o "S" dependiendo de la configuración de los sustituyentes que rodean el elemento quiral. Los términos "R" y "S" usados en el presente documento son configuraciones como se definen en la IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem., 1976,
45: 13-30.
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Se puede considerar que la unión de L al alcano azabicíclico abarca las geometrías endo y exo, tales como el isómero (la) y (lb). Se asignaron a endo las asignaciones de la configuración de las estructuras de fórmula (Ia) de acuerdo con lo descrito en la Stereochemistry of Organic Compounds, E.L. Eliel, S.H Wilen; John Wiley and Sons, Inc. 1994, Se asignaron exo las estructuras de fórmula (Ib) utilizando los mismos métodos.
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La porción N+-O-del isómero (Ic) y del isómero (Id) son diastereómeros. Se asignaron a (r) las asignaciones de la configuración de las estructuras de fórmula (Ic) de acuerdo con los descrito en Synthesis, 1992, 1080, Becker, D. P.;
10 Flynn, D.L. y como se ha definido en la Stereochemistry of Organic Compounds, E.L. Eliel, S.H Wilen; John Wiley and Sons, Inc. 1994, Además, se asignaron a (s) la asignación de la configuración de las estructuras de fórmula (Id) utilizando los mismos métodos.
La divulgación contempla diversos estereoisómeros y sus mezclas. Los estereoisómeros incluyen enantiómeros y
15 diastereómeros, y las mezclas de enantiómeros y diastereómeros. Los estereoisómeros individuales de los compuestos de la divulgación se pueden preparar de forma sintética a partir de materiales de partida comercialmente disponibles que contienen centros asimétricos o quirales, o mediante la preparación de mezclas racémicas seguidas por resolución, algo bien conocido de los expertos en la materia. Este métodos de resolución se ejemplifican mediante
(1) la unión de una mezcla de enantiómeros con un auxiliar quiral, la separación de la mezcla resultante de los
20 diastereómeros mediante recristalización o cromatografía y liberación opcional del producto ópticamente puro procedente de compuestos auxiliares tal como se describe en Fumiss, Hannaford, Smith, y Tatchell, "Vogel’s Textbook of Practical Organic Chemistry", 5ª edición (1989). Longman Scientific & Technical, Essex CM2O 2JE, Inglaterra, o (2) los métodos de separación directa de la mezcla de enantiómeros ópticos en columnas cromatográficas quirales o (3) la recristalización fraccionada.
25 Métodos para preparar compuestos de la divulgación
La presente invención se dirige a procedimientos para preparar los compuestos de fórmulas (8), (13) y (25) que se muestran en los esquemas 1-7. Las reacciones ilustradas en los esquemas se llevaron a cabo en un disolvente
30 adecuado para los reactivos y materiales empleados y adecuado para las transformaciones que se están efectuando. Las transformaciones descritas pueden requerir modificar el orden de las etapas sintéticas o seleccionar un esquema de procedimiento concreto sobre otro a fin de obtener un compuesto deseado de la divulgación, dependiendo de la funcionalidad presente en la molécula.
35 Los métodos descritos a continuación pueden conllevar el uso de diversos enantiómeros. Cuando se muestra la estereoquímica en los Esquemas, se pretende solo a fines ilustrativos.
Esquema 1
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Los compuestos de Fórmula (8), donde Ar1, Ar2 son como se ha definido en la fórmula (I), se pueden preparar tal como se ha descrito en el Esquema 1. los compuestos de fórmula (1) cuando se tratan con un compuesto de fórmula (2a), donde halo es bromuro, cloruro, o yoduro, en presencia de CuI, 1,10-fenantrolina y Cs2CO3 en un disolvente tal como, pero no se limita a, tolueno tal como se ha descrito en Org. Lett., 2002, 4, 973, proporciona compuestos de fórmula (3). Se pueden preparar también compuestos de fórmula (3) mediante la reacción de compuestos de fórmula (1) como compuestos de fórmula (2b) en presencia de una base, tales como, pero no se limita a, KHMDS, en un disolvente tal como pero sin limitarse a THF, DME y tolueno. Los compuestos de fórmula (3) cuando se tratan con hexametildiestaño
o un compuesto de organoborano de fórmula (4), tal como bis(pinacolato)diboro o bis(catecolato)diboro, donde R es hidrógeno, alquilo o arilo, en presencia de un catalizador de paladio proporcionará el correspondiente estaño o ácido borónico de fórmula (5), donde M es -Sn-(Me)3 o -B(OR)2. Los compuestos de fórmula (5) cuando se tratan con compuestos de fórmula (6), Ar2-halo, donde Ar2 es un anillo de heteroarilo bicíclico y halo es bromuro, cloruro, o yoduro, en presencia de un catalizador de paladio para proporcionar compuestos de fórmula (8), Como alternativa, Los compuestos de fórmula (6) cuando se tratan con hexametildiestaño o un diborano de fórmula (4), tal como bis(pinacolato)diboro y bis(catecolato)diboro, en presencia de un catalizador de paladio proporcionará el correspondiente estaño o ácido borónico que contiene el compuesto de fórmula (7), donde Ar2 es un heteroarilo bicíclico y donde M es -Sn-(Me)3 o -B(OR)2. Los compuestos de fórmula (7) cuando se tratan con un compuesto de fórmula (3) en presencia de un catalizador de paladio proporcionarán un compuesto de fórmula (8).
Esquema 2
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Se pueden preparar compuestos de fórmula (13), donde Ar1 es un heteroarilo que contiene nitrógeno, por ejemplo, piridazina, pirimidina, pirazina, 2-piridilo, y Ar2 es como se ha definido para la fórmula (I), tal como se muestra en el Esquema 2. Los compuestos de fórmula (9), donde Rz es alquilo o cicloalquilalquilo y K representa el potasio, que se preparan a partir de heterociclos que contienen hidroxilo de fórmula similar con terc-butóxido de potasio en disolventes tales como, pero sin limitarse a THF o DMF proporcionan los compuestos que contienen el óxido de potasio de fórmula (9). Los compuestos de fórmula (9) cuando se tratan con compuestos de fórmula (10), donde Y1 y halo son bromo, cloro y yodo, y X2, X3, X4 y X5 son de manera independiente tanto carbono como nitrógeno, por ejemplo, dicloropiridazina, proporcionarán los compuestos de fórmula (11). Los compuestos de fórmula (11) cuando se tratan con hexametildiestaño o un di-borano que contiene el compuesto de fórmula (4) en presencia de un catalizador de paladio de acuerdo con el procedimiento reseñado en el Esquema 1 proporcionarán los compuestos de fórmula (12). Los compuestos de fórmula (12) tratados con compuestos de fórmula (6) en presencia de un catalizador de paladio proporcionarán los compuestos de fórmula (13). Como alternativa, Los compuestos de fórmula (11) cuando se tratan con órgano estannano o los compuestos que contienen ácido organoborónico de fórmula (7), tal como se describe en el Esquema 1 en presencia de un catalizador de paladio proporcionarán un compuesto de fórmula (13).
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Esquema 3
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Como alternativa, se pueden preparar compuestos de fórmula (8) como se reseña en el Esquema 3. Los compuestos
5 de fórmula (1) cuando se tratan con compuestos de fórmula (14), donde Z3 es bromo, cloro o yodo o es Ar2, en presencia de azodicarboxilato de dietilo o azodicarboxilato de di(isopropilo) y una fosfina, tal como trifenilfosfina, proporcionarán los compuestos de fórmula (15). Cuando Z3 es Ar2, Los compuestos de fórmula (15) son representativos de la presente divulgación. Cuando Z3 es un halógeno, el tratamiento adicional del compuesto de acuerdo con las condiciones señaladas en los Esquemas 1-2 que reseñan el acoplamiento de tipo Suzuki
10 proporcionan compuestos de fórmula (8) que son representativos de los compuestos de la presente divulgación.
Esquema 4
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15 En el esquema 4 se describe otro método para generar compuestos de fórmula (8). Los compuestos de estaño o ácido borónico activados se fórmula (7) se pueden acoplar con una variedad de haluros de arilo que proporcionarán un método de generar compuestos de biarilo de fórmula (17) y de fórmula (20). Por ejemplo, los compuestos de fórmula
(7) cuando se tratan con diyodobenceno de fórmula (16) en presencia de un catalizador de paladio proporcionarán los
20 compuestos de fórmula (17). Los compuestos de fórmula (17) cuando se tratan con compuestos de fórmula (1) en presencia de yoduro cuproso y carbonato de cesio y 1, 10-fenantrolina tal como se describe en el Esquema 1, proporcionarán los compuestos de fórmula (8). Como alternativa, los compuestos de fórmula (7) cuando se tratan con un compuesto de fórmula (18), donde Ra es bencilo u otro grupo protector de alcohol adecuado, en presencia de un catalizador de paladio proporcionarán los compuestos de fórmula (19). La desprotección del grupo protector de
25 alcohol, por ejemplo, cuando Ra es bencilo se activa generalmente utilizando paladio sobre carbono y una atmósfera de hidrógeno, proporcionarán los compuestos de fórmula (20). Los compuestos de fórmula (20) cuando se tratan con compuestos de fórmula (1) en presencia de tiofenilfosfina y diazocarboxilato de dietilo o un reactivo similar
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proporcionarán compuestos de fórmula (8).
Esquema 5
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Los compuestos de fórmula (25), y (8-8) que son representativos de los compuestos de fórmula (I), donde L es -NH-, tal como se muestra en el Esquema 5. Los compuestos de fórmula (21) cuando se tratan con compuestos de fórmula (22), donde halo es bromuro, cloruro, o yoduro, junto con triacetoxi borohidruro de sodio y Na2SO4 en ácido acético 10 proporcionarán los compuestos de fórmula (23). Como alternativa, Se puede obtener un compuesto de fórmula (23) tratando compuestos de fórmula (24) con un compuesto de Fórmula (2), donde Y es bromo o yodo, en presencia de un catalizador de paladio, preferentemente en tolueno. Los compuestos de fórmula (23) cuando se tratan adicionalmente con un estaño o diboro de fórmula (4), tal como bis(pinacolato)diboro y bis(catecolato)diboro, en las condiciones descritas en el Esquema 2 proporcionarán los correspondientes compuestos de estaño o ácido borónico de fórmula
15 (26), Los compuestos de fórmula (26) cuando se tratan con un compuesto de fórmula (6) en presencia de un catalizador de paladio proporcionarán el compuesto de fórmula (25). Como alternativa, el compuesto de fórmula (23) cuando se trata con estaño o un compuesto que contiene ácido borónico de fórmula (7) en presencia de un catalizador de paladio proporcionarán los compuestos de fórmula (25).
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Además, Se pueden preparar compuestos de fórmula (25) como se describe en el Esquema 6. Los compuestos que contienen cetona de fórmula (21), cuando se tratan con compuestos de fórmula (27), preparados mediante la reacción
25 de acoplamiento de la haloarilamina de fórmula (22) y un agente de estaño o boro adecuado de fórmula (7) en presencia de un catalizador de paladio, seguido por el tratamiento con triacetoxi borohidruro de sodio y Na2SO4 en ácido acético proporcionarán los compuestos de fórmula (25) que se describen en Tetrahedron Lett. 1996,37, 6045.
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Esquema 7
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5 Los compuestos de fórmula (31), donde L es S y Ar1 y Ar2 son como se ha definido en la fórmula (I), tal como se muestra en el Esquema 7. Los compuestos de fórmula (29), donde halo es bromuro, cloruro, o yoduro, cuando se pretratan con hidruro de sodio en un disolvente tal como, pero sin limitarse a DMF seguido por el tratamiento con los compuestos de fórmula (28) proporcionarán los compuestos de fórmula (30). Los compuestos de fórmula (30) cuando se tratan con un compuesto de fórmula (7) como se describe en el Esquema 1, proporcionarán los compuestos de
10 fórmula (31). que son representativos de los compuestos de fórmula (I) donde L es S. Alternativamente, el compuesto de fórmula (30) cuando se trata con un reactivo de hexametilestaño o diboro de fórmula (4), tal como bis(pinacolato)diboro y bis(catecolato)diboro, en presencia de un catalizador de paladio proporcionarán un compuesto de fórmula (32). Los compuestos de fórmula (32) cuando se tratan con compuestos de fórmula (6), donde halo es bromo, cloro o yodo, en presencia de un catalizador de paladio proporcionarán los compuestos de fórmula (31).
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Los compuestos de fórmula (35) que son representativos de los compuestos de fórmula (I). donde L es O, S, O -N(Ra)-,
20 Ar1 son como se ha definido anteriormente en la fórmula (I), y Ar2 es un benzotiazol sustituido con amino, se preparan de acuerdo con las condiciones reseñadas en el Esquema 8, Los compuestos de fórmula (33) que se han obtenido mediante los métodos descritos en los Esquemas 1-7, donde Ar2 está sustituido con -NH2, cuando se tratan con bromo y KSCN en ácido acético proporcionarán los compuestos de fórmula (34). Los compuestos de fórmula (34) pueden tratarse adicionalmente con el haluro de un grupo R9 deseado, donde Ra es como se ha definido en el alcance de los
25 compuestos de la presente divulgación para proporcionar los compuestos de fórmula (35).
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Esquema 9
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5 Los compuestos de fórmula (39), donde L es O, NH, o S; Ar1 son como se ha definido anteriormente en la fórmula (I), Ar2 es un benzoimidazol como se ha definido para los compuestos de fórmula (I), se preparan como se ha detallado en el Esquema 9, Los compuestos de fórmula (36), se obtienen tratando los compuestos de fórmula (33) del esquema 8, utilizando condiciones conocidas por un experto en la materia que incorporarán un grupo protector de nitrógeno al
10 átomo de nitrógeno de Ar2 donde P es terc-butiloxicarbonilo, benciloxicarbonilo, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo o trialquilsilano, Los compuestos de fórmula (36) cuando se tratan con ácido nítrico en ácido sulfúrico proporcionarán los compuestos de fórmula (37), Los compuestos de fórmula (37) cuando se someten a condiciones reductoras tales como, pero sin limitarse al tratamiento con un catalizador de paladio y una atmósfera de hidrógeno reducirán el grupo nitro a la correspondiente amina, que se somete a condiciones conocidas por un experto en la
15 materia que eliminarán el grupo protector de nitrógeno para proporcionar los compuestos de fórmula (38). Los compuestos de fórmula (38) se sometieron adicionalmente a continuación a tratamiento con un exceso de ortoéster de fórmula (EtO)3CRm proporcionarán los compuestos de fórmula (39) donde Rm es alquilo o arilo.
Esquema 10
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Los compuestos que contienen benzooxazol de fórmula (44), donde Les O, NH, o S, Ar1 son como se ha definido anteriormente en la fórmula (I), y Rn es un hidrógeno de alquilo, o arilo, se pueden preparar como se ha detallado en el 25 Esquema 0. Los compuestos de fórmula (40) se pueden tratar con un reactivo de diestaño o diboro de fórmula (4), tal como hexametildiestaño, bis(pinacolato)diboro y bis(catecolato)diboro, en presencia de un catalizador de paladio para proporcionar el correspondiente estaño o ácido borónico de fórmula (41). Los compuestos de fórmula (41) cuando se tratan con un compuesto que contiene halógeno con compuestos de fórmula (42) en presencia de un catalizador de paladio proporcionarán los compuestos de fórmula (43). Los compuestos de fórmula (43) cuando se tratan de acuerdo
30 con las condiciones conocidas por un experto en la materia reducirán los grupos nitro al correspondiente grupo amina, seguido por el tratamiento con un ortoéster sustituido con Rn, donde Rn es hidrógeno, alquilo o arilo proporcionarán los compuestos de fórmula (44).
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Además, los compuestos de fórmula (I) donde A es N se pueden convertir en los compuestos de fórmula (I) donde A es N+-O-mediante tratamiento con un agente oxidante. Los ejemplos de agente oxidante incluyen, pero no se limita a, disolución acuosa de peróxido de hidrógeno y ácido m-cloroperbenzoico. La reacción se lleva a cabo generalmente en un disolvente tal como, pero no se limita a, acetonitrilo, agua, diclorometano, acetona o sus mezclas, preferentemente una mezcla de acetonitrilo con agua, a una temperatura de aproximadamente 0 ºC a aproximadamente 80 °C, durante un periodo de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 4 días.
Los compuestos y los intermedios de la divulgación se pueden aislar y purificar mediante métodos bien conocidos por los expertos en la materia de la síntesis orgánica. Los ejemplos de métodos convencionales para aislar y purificar compuestos pueden incluir, pero no se limitan a, cromatografía sobre soportes sólidos como gel de sílice, alúmina, o sílice derivatizado con grupos de alquilsilano, mediante recristalización a alta o baja temperatura con un pretratamiento opcional con carbón activo, cromatografía en capa fina, destilación a varias presiones, sublimación a vacío, y trituración, tal como se describe por ejemplo en "Vogel’s Textbook of Practical Organic Chemistry", 5ª edición (1989) por Furniss, Hannaford, Smith, y Tatchell, pub. Longman Scientific & Technical, Essex CM2O 2JE, Inglaterra.
Los compuestos de la divulgación tienen al menos un nitrógeno básico, por lo cual el compuesto puede tratarse con un ácido para formar la sal deseada. Por ejemplo, se puede hacer reaccionar un compuesto con un ácido a o por encima de la temperatura ambiente para proporcionar la sal deseada, que se deposita, y se recoge mediante filtración tras enfriamiento. Los ejemplos de ácidos adecuados para la reacción incluyen, pero no se limitan a ácido tartárico, ácido láctico, ácido succínico, así como los ácidos mandélico, atroláctico, metanosulfónico, etanosulfónico, toluenosulfónico, naftalenosulfónico, carbónico, fumárico, glucónico, acético, propiónico, salicílico, clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, sulfúrico, cítrico, o el ácido hidroxibutírico, alcanforsulfónico, málico, fenilacético, aspártico, glutámico, y similares.
Se pueden usar grupos protectores de nitrógeno para proteger los grupos amina presentes en los compuestos descritos. Dichos métodos, y algunos grupos protectores de nitrógeno adecuados, se describen en Greene y Wuts (Protective Groups In Organic Synthesis, Wiley and Sons, 1999). Por ejemplo, los grupos protectores de nitrógeno adecuados incluyen, pero no se limitan a, terc-butoxicarbonilo (Boc), benciloxicarbonilo (CBz), bencilo (Bn), acetilo, y trifluoroacetilo. Más particularmente, el grupo protector de Boc puede eliminarse mediante tratamiento con un ácido tal como ácido trifluoroacético o ácido clorhídrico. Los grupos protectores de Cbz y Bn pueden eliminarse mediante hidrogenación catalítica. Los grupos protectores de acetilo y trifluoroacetilo pueden eliminarse mediante un ion hidróxido.
Los compuestos de la divulgación y los procedimientos de la invención se entenderán mejor por referencia a siguientes Ejemplos.
Ejemplo 1
Trifluoroacetato de 5-{6-[(endo)-8-metil-8-axa-biciclo[3,2.1]oct-3-iloxi]-piridazin-3-il}-1H-indol;
Ejemplo 1A
(endo)-3-(6-cloro-piridazin-3-iloxi)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2.1]octano
Una mezcla de (endo)-tropina (Aldrich, 706 mg, 5,0 mmol), 3,6-dicloropiridazina (Aldrich, 745 mg, 5,0 mmol) t-butóxido de potasio (Aldrich, 1,12 g, 10 mmol) en THF (anhidro, Aldrich, 25 ml) se agitó a 60 ºC en una atmósfera de nitrógeno durante 16 horas. La mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se purifico mediante cromatografía (150 g SiO2, EtOAc: MeOH : NH3 H2O, 90:10:1, Rf, 0,20) para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (300 MHz, CD3OD) δ 2,03 -2,36 (m, 8H), 2,45 (s, 3H), 3,38 (s a, 2H), 5,40 (t, J = 5,09 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 9,16 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 9,16 Hz, 1H) ppm; MS (DCI/NH3): m/z = (M+H)+.
Ejemplo 1B
Trifluoroacetato de 5-{6-[(endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2.1]oct-3-iloxi]-piridazin-3-il}-1H-indol;
La mezcla del Ejemplo 1A (112 mg, 0,44 mmol), 5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-indolo (Aldrich, 232 mg, 0,954 mmol), cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) (Aldrich, 7,02 mg, 0,01 mmol) y bifenil-2-il-diciclohexil-fosfano (Strem Chemicals, 10,5 mg, 0,03 mmol) en dioxano/EtOH/Na2CO3 (ac., 1 M) (v. 1/1/1, 3 ml) se calentaron y sometieron a microondas a 150 °C y 300 vatios durante 15 minutos en un microondas Emry™ Creator. El sólido se eliminó mediante filtración con un filtro con jeringuilla y la disolución orgánica se purificó directamente mediante HPLC preparativa (Gilson, columna: Xterra® 5 µm, 40 x 100 mm. Disolvente de elución, MeCN / H2O conteniendo 01 % en v. de TFA (90 % a 10 % durante 25 minutos, Caudal de 40 ml/minuto, detector de uv configurado a 254 nm). Las fracciones que contenían el producto deseado se recogieron y concentraron a presión reducida y el residuo se agitó en éter/etanol (v. 10/1,5 ml) a temperatura ambiente durante 16 horas para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (300 MHz, CD3OD) δ 2,31 -2,60 (m, 8H), 2,85 (s, 3H), 3,97 (s a, 2H), 5,53 -5,62 (m, 1H), 6,56 (d, J = 3,05 Hz, 1H), 7,24 -7,34 (m, 2H), 7,51 (d, J = 8,48 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 8,65, 1,86 Hz, 1H), 8,09 -8,17 (m, 2 H) ppm; MS (DCI/NH3): m/z = 335 (M+H)+. Anal. Calculado para C20H22N4O-1,05 CF3CO2H-0,50 C2H5OH: C, 58,14; H, 5,50; N, 11,74. Encontrado:
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C, 58,07; H, 5,44; N, 11,75.
Ejemplo 2
Trifluoroacetato de (endo)-3-(6-benzo[b]tiofen-5-il-piridazin-3-iloxi)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2.1]octano
El producto del Ejemplo 1A (121 mg, 0,48 mmol) y 2-benzo[b]tiofen-5-il-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano (Maybridge, 219 mg, 0,84 mmol) se hizo reaccionar con el procedimiento del Ejemplo 1B para proporcionar el compuesto del título (5,0 g, RMN 1H (300 MHz, CD3OD) δ 2,33 -2,58 (m, 8H), 2,86 (s, 3H), 3,94 -4,02 (m, 2H), 5,57 5,64 (m, 1H), 7,34 (d, J = 9,15 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 5,42 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 5,42 Hz, 1H), 7,98 (dd, J = 8,48, 1,70 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 8,48 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 9,15 Hz, 1H), 8,44 (d, J = 1,36 Hz, 1H) ppm. MS (DCI/NH3): m/z 352 (M+H)+. Anal. Calculado para C20H21N3OSH .10 CF3CO2H: C, 55,91; H, 4,67; N, 8,81. Encontrado: C, 55,90; H ; N, 8,59.
Ejemplo 3
Trifluoroacetato de (endo)-3-(6-benzofuran-5-il)-pirridazin-3-iloxi]-8-metil-8-aza-biciclo[3,2.1]octano
El producto del Ejemplo 1A (131 mg, 0,52 mmol) y el ácido 1-benzofuran-5-ilborónico (Apollo, 166 mg, 1,02 mol) se hizo reaccionar con el procedimiento del Ejemplo 1B para proporcionar el compuesto del título (5,0 g, RMN 1H (300 MHz, CD3OD) δ 2,33 -2,64 (m, 8H), 2,86 (s, 3H), 3,94 -4,02 (m, 2H), 5,56 -5,63 (m, 1H), 6,96 (d, J = 1, 36 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 9,16 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,82 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 2,37 Hz, 1H), 7,93 (dd, J = 8,82, 2,03 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 9,49 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 1,36 Hz, 1H) ppm; MS (DCI/NH3): m/z 336 (M+H)+. Anal. Calculado para C20H21N3O2. 1,1 CF3CO2H: C, 57,86; H, 4,83; N, 9,12. Encontrado: C, 58,10; H, 4,54; N, 9,06.
Ejemplo 4
Trifluoroacetato de 6-{6-[(endo)-8-metil-8-axa-biciclo[3,2.1]oct-3-iloxi]-piridazin-3-il}-1H-indol;
El producto del Ejemplo 1A (158 mg, 0,62 mmol) se acopló con el ácido indol-6-borónico (Frontier, 162 mg, 1,01 mol) se hizo reaccionar con el procedimiento del Ejemplo 1B para proporcionar el compuesto del título (5,0 g, RMN 1H (300 MHz, CD3OD) δ 2,33 -2,59 (m, 8H), 2,85 (s, 3H), 3,93 -4,01 (m, 2H), 5,58 (t, J = 3,05 Hz, 1H), 6,51 (d, J = 3,05 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 9,16 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 3,05 Hz, 1H), 7,58 -7,64 (m, 1H), 7,66 -7,73 (m, 1H), 8,01 (s, 1H), 8,13 (d, J = 9,49 Hz, 1H) ppm. MS (DCI/NH3): m/z 3,35 (M+H)+. Anal. calculado para C20H21N4O 1,10 CF3CO2H: C, 57,99; H, 5-06; N, 12,18. Encontrado: C, 58,09; H, 4,95; N, 11,97.
Ejemplo 5
Fumarato de 5-{6-[(endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2.1]oct-3-iloxi]-piridazin-3-il}-1H-indazol
Ejemplo 5A
5-(4,4.5,5-tetrametil-1,3.2-dioxaborolan-2-il)-1 H-indazol
Un matraz que contenía 5-bromo-1H-indazol (Ref. US 2003199511, 9,45 g, 48 mmol) y bis(pinacolato)diboro (Aldrich, 15,5 g, 61 mmol) en DMF seco (160 ml) se le añadió KOAC (16,7 g, 170 mmol). La mezcla se desgasificó y purgó con N2 tres veces seguido por la adición de PdCI2(dppf) CH2CI2 (Aldrich, 985 mg, 1,21 mmol). y la mezcla se calentó a 90 ºC y se agitó durante 24 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, Se diluyó con acetato de etilo (250 ml), se lavó con agua (2 x 50 ml). La fase orgánica se concentró a presión reducida y el residuo se purifico mediante cromatografía (400 g SiO2, hexano, EtOAc 90 : 10, Rf=0,6) para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (300 MHz, CD3OD) δ 1,36 (s, 12H), 7,51 (dt, J = 8,48, 1,02 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 8,48, 1,02 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 1,02 Hz, 1H), 8,23 (t, J = 1,02 Hz, I H) ppm. MS (DCI/NH3): m/z 245 (M+H)+.
Ejemplo 5B
5-{6-[(endo)-8-Metil-8-aza-biciclo[3,2.1]oct-3-iloxi]-piridazin-3-il)-1 H-indazol
Una mezcla del Ejemplo 1A) (158 mg, 0,62 mmol) y el producto del Ejemplo 5A (308 mg, 1,26 mol) se trataron con el cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (ll) (Aldrich, 7,02 mg, 0,01 mmol) y bifenil-2-il-diciclohexil-fosfano (Strem Chemicals, 10,5 mg, 0,03 mmol) en dioxano/EtOH/Na2CO3 (ac., 1 M) (v. 1/1/1, 3 ml) se calentaron y sometieron a microondas a 150 ºC y 300 vatios durante 15 minutos en un reactor con microondas Emry™ Creator La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, El sólido se eliminó mediante filtración con un filtro con jeringuilla y la disolución orgánica se purificó directamente mediante cromatografía (40 g SiO2, EtOAc; MeOH:NH3-H2O, 90:10:1, Tr = 0,10) para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (300 MHz, CD3OD) δ 2,02 -2,33 (m, 8H), 2,36 (s, 3H), 3,25 (s a, 2H), 5,47 (t, J = 4,92 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 9,16 Hz, 1H), 7,67 (dt, J = 8, 82, 0,85 Hz, 1H), 8,07 (dd, J = 8,82, 1,70 Hz, 1H), 8,10 -8,19 (m, 2H), 8,36 (dd, J = 1,53, 0,85 Hz, 1H) ppm; MS(DCI/NH3): m/z 336 (M+H)+.
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27-11-2014
Ejemplo 5C
Fumarato de 5-{6-[(endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2.1]oct-3-iloxiI-piridazin-3-il}-1H-indazol
El producto del Ejemplo 5B (128 mg, 0,38 mmol) se trató con ácido fumárico (46 mg, 0,40 mmol) en EtOAc/EtOH (v. 1:1,5 ml) a temperatura ambiente durante 15 horas. la mezcla se filtró para dar el compuesto del título. RMN 1H (300 MHz, CD3OD) δ 2,29 -2,61 (m, 8H), 2,86 (s, 3H), 3,90 -3,99 (m, 2H), 5,59 (t, J = 4,92 Hz, 1H), 6,69 (s, 2H), 7,32 (d, J = 9,16 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,82 Hz, 1H), 8,08 (dd, J = 8,82, 1,70 Hz, 1H), 8,15 -8,21 (m, 2H), 8,38 (dd, J = 1,70/0,68 Hz, 1H) ppm; MS(DCI/NH3): m/z 336 (M+H)+. Anal. Calculado para C19H21N=O-1,20 C4H4O4: C, 60,22; H, 5,48; N, 14,75. Encontrado: C, 60,03; H, 5,17; N, 14,85.
Ejemplo 6
Trifluoroacetato de 1-Met-5-{6-[(endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2.1]oct-3-iloxi]-piridazin-3-il}-1H-indol
El producto del Ejemplo 1A (121 mg, 0,48 mmol) y el ácido N-metilindol-5-borónico (Frontier, 175 mg, 1,0 mol) se hizo reaccionar con el procedimiento del Ejemplo 1B para proporcionar el compuesto del título (5,0 g, RMN 1H (300 MHz, CD3OD) δ 2,22 -2,70 (m, 8H), 2,86 (s, 3H), 3,93 -4,03 (m, 2H), 5,53 -5,62 (m, 1H), 6,57 (d, J = 3,05 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 3,39 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 9,49 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,82 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 8,65, 1,87 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 1,70 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 9,16 Hz, 1H) ppm; MS (DCI/NH3): m/z 349 (M+H)+. Anal. calculado para C21H24N4O-1,60 CF3CO2H: C, 54,75; H, 4,86; N, 10,55. Encontrado: C, 54,69; H, 4,80; N, 10,58.
Ejemplo 7
Trifluoroacetato de 5-{6-[(endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2.1]oct-3-iloxi]-piridazin-3-il}-2-trifluorometil-1H-indol
Ejemplo 7A
5-(4,4,5,5-Tetrametil-[1,3.2]dioxaborolan-2-il)-2-trifluorometil-1H-indol
Una mezcla de 5-Bromo-2-trifluorometil-1H-indol (Ref. US 2005043347, 6,05 g, 22,9 mmol), bis(pinacolato)diboro (7,74 g, 30,5 mmol), KOAc (8,05 g, 82 mmol) y PdCI2(dppf)-CH2CI2 (901 mg, 1,1 mmol) en DMF anhidro DMF (242 ml) se procesaron de acuerdo con el método del Ejemplo 5A para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (300 MHz, CD3OD) δ 1,36 (s, 12 H), 6,91 (s, 1H), 7,43 (d, J = 8,48 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,14 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H) ppm; MS (DCI/NH3): 312 (M+H)+.
Ejemplo 7B
(exo)-8-Metil-8-aza-biciclo[3,2.1]oct-3-il-4-nitro-benzoato
A una mezcla de (endo)-tropina (2,82 g, 20,0 mmol), ácido 4-nitrobenzoico (3,34 g, 20,0 mmol) y trifenilfosfina (5,24 g, 20,0 mmol) THF seco (100 ml) a temperatura ambiente se añadió azodicarboxilato de diisopropilo (4,04 g, 20,0 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 40 horas. La mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se purifico mediante cromatografía (140 g SiO2, EtOAc: MeOH : NH3-H2O, 90:10:1, Rf-0,30) para proporcionar el compuesto del título: RMN 1H (300 MHz, CD3OD) δ 1,74-2,23 (m, 8H), 2,38 (s, 3H), 3,32 -3,38 (m, 2H), 5,23-5,38 (m, 1H), 8,21 (d, J = 8,82 Hz, 2H), 8,32 (d, J = 8,82 Hz, 2 H) ppm; MS (DCI/NH3); 291 (M+H)+.
Ejemplo 7C
(exo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2.1]octan-3-ol
El producto del Ejemplo 7B (5,0 g, 0,017 moles) en etanol (10 ml) se trató con NaOH (1 N, 200 ml) a temperatura ambiente durante 40 horas. La mezcla se extrajo con la mezcla de isopropanol al 10 % en cloroformo (3 X 100 ml) y los extractos combinados se concentraron a presión reducida para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (300 MHz, CD3OD) δ 1,55 -1,69 (m, 4H), 1,80 (m, 2H), 1,99-2,09 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 3,14-3,21 (m, 2H), 3,79-3,93 (m, 1H) ppm, MS (DCI/NH3): 142 (M+H)+.
Ejemplo 7D
(exo)-3-(6-cloro-piridazin-3-iloxi]-8-metil-8-aza-biciclo[3,2.1]octano
El producto del Ejemplo 7C (721 mg, 5,1 mmol) y 3,6-dicloropirazina (1,04 g, 7,0 mmol) se hizo reaccionar con el procedimiento del Ejemplo 1A para proporcionar el compuesto del título (5,0 g, RMN 1H (300 MHz, CD3OD) δ 1,87 2,07 (m, 4H), 2,23 -2,31 (m, 2H), 2,37 (m, 2H), 3,60 -3,69 (m, 2H), 5,54 (m, 1H), 7,15 (d, J = 9,16 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 9,16 Hz, 1H) ppm; MS (DCI/NH3): 254 (M+H)+.
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27-11-2014
Ejemplo 7E
Trifluoroacetato de 5-{6-[(endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2.1]oct-3-iloxi]-piridazin-3-il}-2-trifluorometil-1H-indol
5 El producto del Ejemplo 7D (128 mg, 0,5 mmol) y el producto del Ejemplo 7A (311 mg, 1,0 mmol) se hizo reaccionar con el procedimiento del Ejemplo 1B para proporcionar el compuesto del título (5,0 g, RMN 1H (300 MHz, CD3OD) δ 2,01 -2,73 (m, 8H), 2,85 (s, 3H), 4,01 -4,10 (m, 2H), 5,64 -5,80 (m, 1H), 7,02 (s, 1H), 7,23 (d, J = 9,15 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,48 Hz, 1H), 7,95 (dd, J = 8,48, 1,70 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 9,49 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 1,02 Hz, 1H) ppm; MS (DCI/NH3): m/z 403 (M+H)+. Anal. calculado para C21H21F3N4O-1,55 CF3CO2H: C, 49,98; H, 3,92; N, 9,67. Encontrado:
10 C, 49,93; H, 4,09; N, 9,69.
Ejemplo 8
Fumarato de 5-{6-[(exo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2.1]oct-3-iloxi]-piridazin-3-il}-1H-indol
15 El producto del Ejemplo 7D (154 mg, 0,61 mmol) y 5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-indol (Aldrich, 243 mg, 1,0 mmol) se trataron con el cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (ll) (Aldrich, 7,02 mg, 0,01 mmol) y bifenil-2-il-diciclohexil-fosfano (Strem Chemicals, 10,5 mg, 0,03 mmol) en dioxano/EtOH/disolución acuosa de Na2CO3 1 M (v. 1/1/1,3 ml) se calentaron y se sometieron al microondas a 150 °C y 300 vatios durante 15 minutos en un horno
20 microondas Emry™ Creator. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, El sólido se eliminó mediante filtración con un filtro con jeringuilla y la disolución orgánica se purificó directamente mediante HPLC preparativa (Gilson, columna Xterra®, 7 µm, 40 x 100 mm, disolvente de elución, MeCN / H2O (con NH4HCO3 0,1 M/NH4OH, PH = 10) 90/10 a 10/90 durante 25 minutos. caudal, 40 ml/min, uv, 254 nm) para proporcionar la base libre del compuesto del título. La base libre se trató con ácido fumárico (65 mg, 0,57 mmol) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 5C para
25 proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (300 MHz, CD3OD) δ 2,04 -2,50 (m, 6H), 2,57 -2,69 (m, 2H), 2,85 (s, 3H), 3,99 -4,05 (m, 2H), 5,63 -5,78 (m, 1H), 6,56 (d, J = 3,05 Hz, 1H), 6,69 (s, 2H), 7,20 (d, J = 9,15 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 3,39 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,48 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 8,48, 1,70 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 9,49 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 1,02 Hz, 1H) ppm; MS (DCI/NH3): m/z 335 (M+H)+; Anal. calculado para C20H22N4O 1,20 CF4H4O4: C, 62,88; H, 5,70; N, 11,83. Encontrado: C, 62,63; H, 5,70; N, 11,96.
30 Ejemplo 9
Bistosilato de 5-{5-[(endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2.1]oct-3-iloxi]-piridin-2-il}-1H-indol
35 Ejemplo 9A
(endo)-3-(6-Cloro-piridin-3-iloxi)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2.1]octano
La mezcla de (endo)-tropina (Aldrich, 2,82 g, 20 mmol), 2-cloro-5-yodo-piridina (Aldrich, 2,39 g, 24 mmol), Cul (Strem
40 Chemicals, 0,19 g, 1 mmol) y 1,10-fenantrolina (Aldrich, 0,36 g, 2 mmol), Cs2CO3 (Aldrich, 6,52 g, 20 mmol) en tolueno (anhidro, Aldrich, 25 ml) se agitó a 110 °C durante 40 horas. la mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y se diluyó con CH2CI2 (100 ml) y se lavó con agua (2 x 10 ml). La disolución orgánica se concentró y el compuesto del título se purificó mediante cromatografía (SiO2, CH2CI2: MeOH : NH3-H2O, 90:10:1, Rf, 0,10 para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (300 MHz, CD3OD) δ 1,97 -2,08 (d, J = 14,5 Hz, 2H), 2,13 -2,18 (d, J = 2,37 Hz, 2H), 2,45 (s, 3H),
45 3,35 -3,41 (m, 2H), 4,66 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 7,35 -7,42 (m, 2H), 7,96 -8,04 (dd, J = 2,3, 1,0 Hz, 1H) ppm. MS (DCI/MH3) m/z 255 (M+H)+, 253 (M+H)+.
Ejemplo 9B
50 5-{5-[(endo)-8-Metil-8-aza-biciclo[3,2.1]oct-3-iloxi]-piridin-2-il}-1H-indol
La mezcla del producto del Ejemplo 9A (150 mg, 0,59 mmol), ácido 5-indolilborónico (Rsycor, 143,3 mg, 0,89 mmol), Pd(PPh3)4 (Aldrich, 6,8 mg, 0,006 mmol) y K2CO3 (2 M, 1 ml) se calentó a 85 ºC en dioxano (4 ml) durante 12 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y se purificó mediante HPLC preparativa [columna XTerra RP18 de 55 Waters, 30 x 100 mm, disolventes de elución, MeCN / H2O (disolución acuosa de bicarbonato de amonio 0,1 M, se ajustó a pH 10 con hidróxido de amonio) (v. 90/10 a 10/90 durante 20 min.), caudal 40 ml/min, uv, 250 nm] para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (300 MHz, CD3OD) δ 1,94 -2,06 (m, 2H), 2,06 -2,27 (m, 6H), 2,34 (s, 3H), 3,21 (s a, 2H), 4,67 (t, J = 4,75 Hz, 1H), 6,52 (dd, J = 3,05, 1,00 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 3,39 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 8,82, 3,05 Hz, 1H), 7,45 (dt, J = 8,48, 0,7 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 8,65, 1,87 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 8,82, 0,70 Hz, 1H), 7,99
60 -8,08 (m, 1H), 8,18 (d, J = 3,05 Hz, 1H) ppm. MS (DCI/NH3): m/z = 334 (M+H)+.
Ejemplo 9C
Bistosilato de 5-{5-[(endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2.1]oct-3-iloxi]-piridin-2-il}-1H-indol 65
E11185419
27-11-2014
El producto del Ejemplo 9B (40 mg, 0,12 mmol) se trató con ácido p-toluenosulfónico monohidratado TsOH H2O (Aldrich, 38 mg, 0,2 mmol) en una mezcla de isopropanol al 25 % en acetato de isopropilo (5 ml) a temperatura ambiente durante 10 horas. La mezcla se filtró para dar el compuesto del título. RMN 1H (300 MHz, CD3OD) δ 2,25-2,56 (m, 13 H), 2,77 -2,89 (m, 4H), 3,87 -4,03 (m, 2H), 4,90-2,04 (m, 1H), 6,66 (dd, J = 3,1/0,7 Hz, 1H), 7,19 (d,
5 J = 8,10 Hz, 4H), 7,43 (d, J = 3,39 Hz, 1H), 7,55 -7,65 (m, 2H), 7,68 (d, J = 8,14 Hz, 4H), 8,10 -8,17 (m, 1H), 8,22 -8,38 (m, 2H), 8,46 (d, J = 2,03 Hz, 1H) ppm. MS (DCI/NH3): m/z 334 (M+H)+. Anal. calculado para C21H23N3O-2,05 C7H8SO3-2,00 H2O: C, 57,52; H, 6,17; N, 5,72. Encontrado: C, 57,88; H, 5,99; N, 5,33.
Ejemplo 10
10 Bistosilato de (endo)-3-(6-benzo[b]tiofen-5-il-piridin-3-iloxi]-8-metil-8-azabiciclo[3,2.1]octano
Ejemplo 10A
15 2-Benzo[b]tiofen-5-il-4,4.5,5-tetrametil-[1,3.2]dioxaborolano
Una mezcla de 5-bromo-benzo[b]tiofeno (Maybridge, 4,26 g, 0,0200 mol), bis(pinacolato)diboro (Aldrich, 6,09 g, 0,0240 mol) y acetato de potasio (Aldrich, 2,94 g, 0,0300 mol) en 1,4-dioxano (Aldrich, 50 ml) se desgasificó y purgó con N2 tres veces. [1,1’-Bis(difenilfosfino)ferroceno)dicloropaladio(lI) PdCI2(dppf)'CH2CI2 (300 mg, 0,4 mmol, Aldrich)
20 se añadió y la disolución se calentó a 100 ºC durante 20 horas. Después, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con 300 ml de EtOAc y se lavó con salmuera (2 x 20 ml). La disolución orgánica se concentró a presión reducida y el residuo se cromatografió para proporcionar el producto del título. RMN 1H (300 MHz, CDCI3) δ 1,36 -1,41 (S, 12 H), 7,35 (d, J = 5,50 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 5,70 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,14 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 8,14 Hz, 1H), 8,31 (s, 1H) ppm. MS (DCI/NH3): m/z = 278 (M+H)+.
25 Ejemplo 10B
(endo)-3-(6-benzo[b]tiofen-5'il-piridin-2-iloxi)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2.1]octano
30 El producto del Ejemplo 9A (150 mg, 0,59 mmol) y el producto de 10A (231,6 mg, 0,89 mmol) se trató con Pd(PPh3)4 (Aldrich, 6,8 mg, 0,006 mmol) de acuerdo con el procedimiento reseñado en el Ejemplo 9B. El producto del título se purificó mediante HPLC preparativa [columna XTerra RP18 de Waters, 30 x 100 mm, disolventes de elución, MeCN / H2O (disolución acuosa de bicarbonato de amonio 0,1 M, se ajustó a pH 10 con hidróxido de amonio) (v. 90/10 a 10/90 durante 20 min.), caudal 40 ml/min, uv, 250 nm], RMN 1H (300 MHz, CD3OD) δ 1,93 -2,07 (m, 2H), 2,06 -2,28 (m, 6H),
35 2,34 (s, 3H), 3,21 (s a, 2H), 4,70 (t, J = 5,26 Hz, 1H), 7,37 -7,50 (m, 2H), 7,61 (d, J = 5,43 Hz, 1H), 7,80 -7,92 (m, 2H), 7,94 -8,02 (m, 1H), 8,25 (d, J = 2,71 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 1,36 Hz, 1H) ppm. MS (DCI/NH3): m/z = 351 (M+H)+.
Ejemplo 10C
40 Bistosilato de (endo)-3-(6-benzo[b]tiofen-5-il-piridin-3-iloxi]-8-metil-8-azabiciclo[3,2.1]octano
El producto del Ejemplo 10B (70 mg, 0,20 mmol) se trató con ácido p-toluenosulfónico monohidratado TsOH H2O (Aldrich, 38 mg, 0,2 mmol) en una mezcla de isopropanol al 25 % en acetato de isopropilo como se ha reseñado en el Ejemplo 9C. La mezcla se filtró para dar el compuesto del título. RMN 1H (300 MHz, CD3OD) δ 2,35 (s, 6H), 2,48 -2,62
45 (m, 8H), 2,78 (s, 3H), 3,88 -4,05 (m, 2H), 5,02 (t, J = 4,58 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 7,80 Hz, 4H), 7,55 (d, J = 5,76 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,48 Hz, 4H), 7,75 -7,84 (m, 2H), 8,12 -8,22 (m, 2H), 8,29 (d, J = 9,20 Hz, 1H) 8,37 (d, J = 1,70 Hz, 1H), 8,56 (d, J = 3,05 Hz, 1H) ppm. MS (DCI/NH3): m/z 351 (M+H)+. Anal. Calculado para C21H23N2OS 2,00 C1H8SO3 TOO H2O: C, 58,97; H, 5,66; N, 3,93. Encontrado: C, 58,86; H, 5,61; N, 5,71.
50 Ejemplo 11
Tosilato de 5-{5-[(exo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2.1]oct-3-iloxi]-piridin-2-il}-1H-indol
Ejemplo 11A
55 Tosilato de (exo)-3-(6-cloro-piridin-3-iloxi)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2.1]octano
La mezcla de (endo)-tropina (Aldrich, 2,82 g, 20 mmol), 2-cloro-5-hidroxi-piridina (Aldrich, 1,29 g, 10 mmol) y Ph3P (Aldrich, 5,24 g, 20 mmol) se añadió azadicarboxilato de diisopropilo (Aldrich, 4,04 g, 20 mmol) en THF (anhidro,
60 Aldrich, 100 ml) y la mezcla se agitó durante dos días. La mezcla se concentró a presión reducida y el producto del título se purifico mediante cromatografía (SiO2, CH2CI2 : MeOH : NH3 H2O, 90:10:1, Rf, 0,40) como un sólido (1,98 g, rendimiento, 78,3 %). RMN 1H (300 MHz, CD3OD) δ 1,63 -1,92 (m, 4H), 1,97 -2,20 (m, 4H), 2,33 (s, 3H), 3,34 (s, 2H), 4,51 -4,75 (m, 1H), 7,27 -7,37 (dd, J = 8,80, 0,7 Hz, 1H), 7,37 -7,49 (dd, J = 8,80, 3,00 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 3,05 Hz, 1H) ppm. MS (DCI/NH3) m/z 255 (M+H)+, 253 (M+H)+.
65
15
25
35
45
55
65
E11185419
27-11-2014
Ejemplo 11B
5-{5-[(exo)-8-Metil-8-aza-biciclo[3,2.1]oct-3-iloxi]-piridin-2-il}-1H-indol
La mezcla del producto del Ejemplo 11A (150 mg, 0,59 mmol), ácido 5-indolilborónico (Rsycor, 143,3 mg, 0,89 mmol) y Pd(PPh3)4 (Aldrich, 6,8 mg, 0,006 mmol) y K2CO3 (2 M, 1 ml) en dioxano (4 ml) se agitó a 85 °C durante 12 horas de acuerdo con el procedimiento reseñado en el Ejemplo 9B. El producto del título se purificó mediante HPLC preparativa [columna XTerra RP18 de Waters, 30 x 100 mm, disolventes de elución, MeCN / H2O (disolución acuosa de bicarbonato de amonio 0,1 M, se ajustó a pH 10 con hidróxido de amonio) (v. 90/10 a 10/90 durante 20 min.), caudal 40 ml/min, uv, 250 nm], RMN 1H (300 MHz, CD3OD) δ 1,61 -1,97 (m, 4H), 2,00 -2,23 (m, 4H), 2,35 (s, 3H), 3,22 -3,38 (m, 2H), 4,56 -4,78 (m, 1H), 6,51 (d, J = 4,07 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 3,39 Hz, 1H), 7,40 -7,52 (m, 2H), 7,62 (dd, J = 8,48, 1,70 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,82 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 8,21 (d, J = 2,37 Hz, 1H) ppm. MS (DCI/NH3): m/z = 334 (M+H)+.
Ejemplo 11C
Tosilato de 5-{5-[(exo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2.1]oct-3-iloxi]-piridin-2-il}-1H-indol
El producto del Ejemplo 11B (50 mg, 0,15 mmol) se trató con ácido p-toluenosulfónico monohidratado TsOH·H2O (Aldrich, 38 mg, 0,2 mmol) en una mezcla de isopropanol al 25 % en acetato de isopropilo (5 ml) a temperatura ambiente durante 10 horas de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 9C. La mezcla se filtró para dar el compuesto del título. RMN 1H (300 MHz, CD3OD) δ 1,90 -2,13 (m, 2H), 2,17 -2,31 (m, 2H), 2,33-2,42 (m, 5H), 2,44 -2,58 (m, 2H), 2,83 (s, 3H), 4,02 (s a, 2H), 4,86 -5,03 (m, 1H), 6,53 (dd, J = 3,22, 0,85 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 8,14 Hz, 1H), 7,26 -7,32 (m, 1H), 7,47 (d, J = 8,48 Hz, 1H), 7,56 -7,66 (m, 2H), 7,70 (dt, J = 8,10, 1,80 Hz, 2H), 7,82 (d, J = 8,82 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 1,36 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 3,05 Hz, 1H) ppm. MS (DCI/NH3): m/z 334 (M+H)+. Anal. Calculado para C21H23N3O-1,00 C7H8SO3 TOO H2O: C, 64,22; H, 6,35; N, 8,02. Encontrado: C, 64,07; H, 6,16; N, 7,69.
Ejemplo 12
Bistrifluoroacetato de (exo)-3-(6-(benzofuran-5-il)-piridin-3-iloxi]-8-metil-8-aza-biciclo[3,2.1]octano
El producto del Ejemplo 1A (130 mg, 0,52 mmol) y ácido 1-benzofuran-5-ilborónico (Maybridge, 166 mg, 1,0 mmol) se hizo reaccionar con el procedimiento del Ejemplo 1B para proporcionar el compuesto del título (5,0 g, RMN 1H (300 MHz, CD3OD) δ 1,98 -2,58 (m, 8H), 2,84 (s, 3H), 3,98 -4,09 (m, 2H), 4,93 -5,07 (m, 1H), 6,94 (d, J = 1,36 Hz, 1H), 7,62 (d, J =8,81 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 8,81/3,05 Hz, 1H), 7,80-7,86 (m, 2H), 7,92 (d, J = 8,48 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 1,36 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 2,37 Hz, 1H) ppm; MS (DCI/NH3): m/z 335 (M+H)+. Anal. Calculado para C21H22N2O2 2,00 CF3CO2H: C, 53,39; H, 4,30; N, 4,98. Encontrado: C, 53,28; H, 4,04; N, 4,95.
Ejemplo 13
Hemifumarato de 5-{5-[(exo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2.1]oct-3-iloxi]-piridin-2-il}-1H-indazol
El producto del Ejemplo 11A (139 mg, 0,55 mmol) y el producto del Ejemplo 5A (325 mg, 1,3 mmol) se trataron de acuerdo con el procedimiento reseñado en el Ejemplo 8 para proporcionar el compuesto del título RMN 1H (300 MHz, CD3OD) δ 1,97 -2,45 (m, 8H), 2,73 (s, 3H), 3,80 -3,89 (m, 2H), 4,84 -4,96 (m, 1H), 6,68 (s, 1H), 7,56 (dd, J = 8,82, 3,05 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,82 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 8,82 Hz, 1H), 7,97 (dd, J = 8,82, 1,70 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 1,02 Hz, 1H), 8,27 (dd, J = 1,53, 0,85 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 3,05 Hz, 1H) ppm; MS (DCI/NH3): m/z 335 (M+H)+.
Ejemplo 14
Fumarato de 5-{5-[(exo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2.1]oct-3-iloxi]-piridin-2-il)-2-trifluorometil-1H-indol
El producto del Ejemplo 11A (130 mg, 0,52 mmol) y el producto del Ejemplo 7A (319 mg, 1,0 mmol) se trataron de acuerdo con el procedimiento reseñado en el Ejemplo 8 para proporcionar el compuesto del título RMN 1H (300 MHz, CD3OD) δ 1,99 -2,53 (m, 8H), 2,83 (s, 3H), 3,96 -4,03 (m, 2H), 4,85 -5,02 (m, 1H), 6,69 (s, 2H), 6,97 (s, 1H), 7,50 7,62 (m, 2H), 7,78 -7,88 (m, 2H), 8,16 (d, J = 1,36 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 2,71 Hz, 1H) ppm; MS (DCI/NH3): m/z 402 (M+H)+. Anal. Calculado para C22H22F3N3O-1,20 C4O4H4: C, 59,53; H, 5,00; N, 7,77. Encontrado: C, 59,26; H, 5,06; N, 7,86.
Ejemplo 15
Bistrifluoroacetato de 4-{5-[(exo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2.1]oct-3-iloxi]-piridin-2-yl}-1H-indol
El producto del Ejemplo 11A (130 mg, 0,52 mmol) y el ácido indol-4-borónico (Apollo, 165 mg, 1,0 mmol) se hizo reaccionar con el procedimiento del Ejemplo 1B para proporcionar el compuesto del título (5,0 g, RMN 1H (300 MHz, CD3OD) δ 2,03 -2,64 (m, 8H), 2,85 (s, 3H), 4,00 -4,10 (m, 2H), 5,02 -5,16 (m, 1H), 6,70 (d, J = 2,37 Hz, 1H), 7,25 7,40 (m, 2H), 7,44 (d, J = 3,05 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 8,01 -8,17 (m, 2H), 8,50 (d, J = 2,71 Hz, 1H) ppm;
E11185419
27-11-2014
MS(DCI/NH3): m/z 334 (M+H)+; Anal. Calculado para C21H23N3O-2,00 C2F3O2H: C, 53,48; H, 4,49; N, 7,48. Encontrado: C, 53,29; H, 4,17; N, 7,35.
Ejemplo 16 5 Bistrifluoroacetato de 4-(5-[(exo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2.1]oct-3-iloxi]-piridin-2-il}-fenilamina
Ejemplo 16A
10 4-(5-[(exo)-8-Metil-8-aza-biciclo[3,2.1]oct-3-iloxi]-piridin-2-il}-fenilamina
El producto del Ejemplo 11A (379 mg, 1,5 mmol) y 4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenilamina (Aldrich, 552 mg, 2,5 mmol) se procesaron de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 5B. La mezcla se purificó mediante cromatografía (140 g SiO2, EtOAc: MeOH : NH3 H2O, 90:10:1) para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (300
15 MHz, CD3OD) δ 1,76-1,91 (m, 4H), 2,08 -2,21 (m, 4H), 3,35 -3,42 (s a, 2H), 4,62 -4,76 (m, 1H), 6,73 -6,81 (m, 2H), 7,42 (dd, J = 8,81, 3,05 Hz, 1H), 7,57-7,68 (m, 3H), 8,15 (d, J = 2,37 Hz, 1H) ppm; MS(DCI/NH3): m/z 310 (M+H)+.
Ejemplo 16B
20 Bistrifluoroacetato de 4-{5-[(exo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2.1]1oct-3-iloxi]-piridin-2-il}-fenilamina
El producto del Ejemplo 16A (135 mg, 0,44 mmol) se volvió a purificar mediante HPLC preparativa (Gilson, columna Xterra®, 5 µm, 40 x 100 mm. Disolvente de elución, MeCN / H2O (con 0,1 % en v. de TFA) (v. 90/10 a 10/90 durante 25 min.) Caudal, 40 ml/min, uv, 254 nm). Las fracciones que contenían el producto deseado se recogieron y concentraron
25 a presión reducida y el residuo se agitó en Éter/Etanol (v. 10/1,5 ml) a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se filtró para proporcionar la sal de bistrifluoroacetato. RMN 1H (300 MHz, CD3OD) δ 1,99 -2,56 (m, 8H), 4,03 (s a, 2H), 4,93 -5,07 (m, 1H), 6,96 -7,07 (m, 2H), 7,73 -7,86 (m, 3H), 7,88 -7,98 (m, 1H), 8,32 (d, J = 3,05 Hz, 1H) ppm; MS (DCI/NH3) m/z 310 (M+H)+; Anal. Calculado para C19H23)N3O-2,30 CF3CO2H: C, 49,58; H, 4,46; N, 7,53. Encontrado: C, 49,58; H, 4,36; N, 7,44.
30 Ejemplo 17
Tosilato de 5-{6-[(endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2.1]oct-3-iloxi]-pridin-3-il}-1H-indol
35 Ejemplo 17A
(endo)-3-(5-Bromo-piridin-2-iloxi]-8-metil-8-aza-biciclo[3,2.1]octano
(endo)-Tropina (Aldrich, 282 mg, 2 mmol) se trató con tBuOK (Aldrich, 224 mg, 2 mmol) en THF(20 ml) a temperatura
40 ambiente durante 1 hora seguido por la adición de 3,6-dibromopiridina (Aldrich, 569 mg, 2,4 mmol). La mezcla se agitó a 60 ºC durante 10 horas más y a continuación se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en CHCI3/isopropanol (10:1, 50 ml) y se lavó con salmuera (2 x 5 ml). La disolución orgánica se concentró a presión reducida y el compuesto del título se purifico mediante cromatografía (SiO2, CH2CI2: MeOH : NH3 H2O, 90:10:1, Rf, 0,10). RMN 1H (300 MHz, CD3OD) δ 1,93 (d, J = 14,50 Hz, 2H), 2,02 -2,23 (m, 6H), 2,31 (s, 3H), 3,17 (s a, 2H), 5,16 (t,
45 J = 5,26 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 8,82 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 8,81/2,71 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 2,71 Hz, 1H) ppm. MS (DCI/NH3): 299 (M+H)+, 297 (M+H)+.
Ejemplo 17B
50 5-{6-[(endo)-8-Metil-8-aza-biciclo[3,2.1]oct-3-iloxi]piridin-3-il}-1H-indol
La mezcla del producto del Ejemplo 17A (150 mg, 0,50 mmol), ácido 5-indolilborónico (Rsycor, 121,9 mg, 0,75 mmol), Pd(PPh3)4 (Aldrich, 6,8 mg, 0,006 mmol) y K2CO3 (2 M, 1 ml) en dioxano (4 ml) se agitó a 85 ºC durante 12 horas de acuerdo con el procedimiento reseñado en el Ejemplo 9B. El producto del título se purificó mediante HPLC preparativa 55 [columna XTerra RP18 de Waters, 30 x 100 mm, disolventes de elución, MeCN / H2O (disolución acuosa de bicarbonato de amonio 0,1 M, se ajustó a pH 10 con hidróxido de amonio) (v. 90/10 a 10/90 durante 20 min.), caudal 40 ml/min, uv, 250 nm], RMN 1H (300 MHz, CD3OD) δ 2,01 (d, J = 14,30 Hz, 2H), 2,06 -2,28 (m, 6H), 2,34 (s, 3H), 3,17 3,26 (m, 2H), 5,19 (t, J = 5,26 Hz, 1H), 6,49 (d, J = 2,37 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,48 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 3,05 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 8,48, 1,70 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,48 Hz, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,96 (dd, J = 8,65, 2,54 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 2,03 Hz,
60 1H) ppm. MS (DCI/NH3): m/z = 334 (M+H)+.
Ejemplo 17C
Bistosilato de 5-{6-[(endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2.1]oct-3-iloxi]-piridin-2-il}-1H-indol 65
E11185419
27-11-2014
El producto del Ejemplo 11B (40 mg, 0,15 mmol) se trató con ácido p-toluenosulfónico monohidratado TsOH H2O (Aldrich, 38 mg, 0,2 mmol) en una mezcla de isopropanol al 25 % en acetato de isopropilo (5 ml) a temperatura ambiente durante 10 horas de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 9C. La mezcla se filtró para dar el compuesto del título. RMN 1H (300 MHz, CD3OD) δ 2,32-2,58 (m, 14 H), 2,81 -2,88 (s, 3H), 3,89 -4,01 (m, 2H), 5,27 -5,41 (m, 1H),
5 6,52 (d, J = 3,39 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,48 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 7,80 Hz, 4H), 7,35 (dd, J = 8,48, 2,03 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,48 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,14 Hz, 4H), 7,79 (s, 1H), 8,24 (dd, J = 8,65, 2,54 Hz, 1H), 8,47 (d, J = 2,71, 1 Hz, 1H) ppm. MS (DCI/NH3): m/z 334 (M+H)+. Anal. Calculado para C21H23N3O-2,20 C7H8SO3-2,00 H2O: C, 58,42; H, 6,01; N, 5,62. Encontrado: C, 58,02; H, 5,84; N, 5,31.
10 Ejemplo 18
Tosilato de (endo)-3-(5-benzo[b]tiofen-5-il-piridin-2-iloxi) -8-metil-8-aza-biciclo[3,2.1]octano
Ejemplo 18A
15 (endo)-3-(5-benzo[b]tiofen-5-il-piridin-2-iloxi)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2.1]octano
La mezcla del Ejemplo 17A (150 mg, 0,50 mmol), el producto del Ejemplo 10A (197,0 mg, 0,75 mmol), Pd(PPh3)4 (Aldrich, 6,8 mg, 0,006 mmol) y K2CO3 (2 M, 1 ml) en dioxano (4 ml) se procesó de acuerdo con el procedimiento
20 reseñado en el Ejemplo 9B. El producto del título se purificó mediante HPLC preparativa [columna XTerra RP18 de Waters, 30 x 100 mm, disolventes de elución, MeCN / H2O (disolución acuosa de bicarbonato de amonio 0,1 M, se ajustó a pH 10 con hidróxido de amonio) (v. 90/10 a 10/90 durante 20 min.), caudal 40 ml/min, uv, 250 nm], RMN 1H (300 MHz, CD3OD) δ 1,99 (d, J = 14,50 Hz, 1H), 2,03 -2,28 (m, 6H), 2,33 (s, 3H), 3,14 -3,25 (m, 2H), 5,23 (t, J = 5,26 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 8,48 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 5,43 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 8,48, 1,70 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 5,43 Hz, 1H),
25 7,91 -8,09 (m, 3H), 8,42 (d, J = 1,70 Hz, 1H) ppm. MS (DCI/NH3): m/z = 351 (M+H)+.
Ejemplo 18B
Octanotosilato de (endo)-3-(5-benzo[b]tiofen-5-il-piridin-2-iloxi]-8-metil-8-aza-biciclo[3,2.1]
30 El producto del Ejemplo 18A (60 mg, 0,17 mmol) se trató con ácido p-toluenosulfónico monohidratado TsOH H2O (Aldrich, 38 mg, 0,2 mmol) en una mezcla de isopropanol al 25 % en acetato de isopropilo (5 ml) a temperatura ambiente durante 10 horas de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 9C. La mezcla se filtró para dar el compuesto del título. RMN 1H (300 MHz, CD3OD) δ 2,34-2,45 (m, 9H), 2,48-2,55 (m, 2H), 2,84 (s, 3H), 3,88 -4,00 (m, 2H), 5,39 (t,
35 J = 4,41 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8,82 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 7,80 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 5,43 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 8,48, 1,70 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 5,76 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 8,00 (d, J = 8,48 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 1,36 Hz, 1H), 8,18 (dd, J = 8,82, 2,37 Hz, 1H), 8,51 (d, J = 2,03 Hz, 1H) ppm. MS (DCI/NH3): m/z 351 (M+H)+. Anal. Calculado para C21H23N2OS-1,10 C7H8SO3-1,00 H2O: C, 61,79; H, 5,93; N, 5,02. Encontrado: C, 61,44; H, 5,63; N, 4,68.
40 Ejemplo 19
Fumarato de 5-{6-[(exo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2.1]oct-3-iloxi]-piridazin-3-il}-1H-indol
Ejemplo 19A
45 (exo)-3-5-Bromo-piridin-2-iloxi)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2.1]octano
El producto del Ejemplo 7C (721 mg, 5,1 mmol) y 2,5-dibromopiridina (1,66 g, 7,0 mmol) se hizo reaccionar con el procedimiento del Ejemplo 1A para proporcionar el compuesto del título (5,0 g, RMN 1H (300 MHz, CD3OD) δ 1,88
50 2,47 (m, 8H), 2,74 (s, 3H), 3,82 -3,90 (m, 2H), 5,34 -5,48 (m, 1H), 6,71 (d, J = 8,82 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 8,82, 2,71 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 2,37 Hz, 1H) ppm; MS (DCI/NH3): 2997 (M+H)+, 297 (M+H)+.
Ejemplo 19B
55 Fumarato de 5-{6-[(exo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2.1]oct-3-iloxi]-piridazin-3-il}-1H-indol
El producto del Ejemplo 19A (129 mg, 0,434 mmol) y ácido 5-indolilborónico (165 mg, 1,02 mmol) se trataron de acuerdo con el procedimiento reseñado en el Ejemplo 8 para proporcionar el compuesto del título RMN 1H (300 MHz, CD3OD) δ 1,97 -2,12 (m, 2H), 2,20 -2,46 (m, 4H), 2,48 -2,60 (m, 2H), 2,84 (s, 3H), 3,96 -4,07 (m, 2H), 5,43 -5,60 (m,
60 1H), 6,49 (d, J = 3,05 Hz, 1H), 6,70 (s, 2H), 6,82 (d, J = 8,48 Hz, 1H), 7,23 -7,35 (m, 2H), 7,46 (d, J = 8,14 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 1,70 Hz, 1H), 7,95 (dd, J = 8,65/2,54 Hz, 1H), 8,37 (d, J = 2,03 Hz, 1H) ppm; MS DCI/NH3): m/z 334 (M+H)+; Anal. Calculado para C21H23N3O·1,10C4O4H4-1,00 H2O: C, 63,67; H, 6,18; N, 8,77. Encontrado: C, 63,77; H, 6,26; N, 8,64.
65
E11185419
27-11-2014
Ejemplo 20
bis(clorhidrato) de [6-(1H-indol-5-il)-piridin-3-il]-[(endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2.1]oct-3-il]-amina
5 Ejemplo 20A
(6-Cloro-piridin-3-il)-[(endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2.1]oct-3-il]-amina
Una mezcla de tropinona (Aldrich, 2,78 g, 20 mmol), 6-cloro-piridin-3-ilamina (Aldrich, 2,83 g, 22 mmol), Na2SO4
10 (anhidro, Aldrich, 21,3 g, 150 mmol) y NaBH(OAc)3 (Aldrich, 8,48 g, 40 mmol) en HOAc (50 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. La mezcla se filtró y el filtrado se lavó con EtOH (2 x 10 ml). La disolución orgánica se concentró a presión reducida y el compuesto del título obtenido se purifico utilizando cromatografía (SiO2, CH2CI2: MeOH : NH3 H2O, 90:10:2, Rf, 0,10). RMN 1H (300 MHz, CD3OD) δ 2,16 (d, J = 15,26 Hz, 2H), 2,25 -2,35 (m, 2H), 2,37 -2,60 (m, 4H), 2,81 (s, 3H), 3,65 (t, J = 5,93 Hz, 1H), 3,79 -3,98 (m, J = 2,71 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 8,50, 3,00 Hz, 1H),
15 7,21 (d, J = 8,80 Hz, 1H) 7,73 (d, J = 2,71 Hz, 1H) ppm. MS (DCI/NH3) m/z 254 (M+H)+, 252 (M+H)+.
Ejemplo 20B
[6-(1H-lndol-5-il)-piridin-3-il}-[(endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2.1]oct-3-il}-amina
20 La mezcla del Ejemplo 20A (250 mg, 1,0 mmol), ácido 5-indolilborónico (Rsycor, 241,0 mg, 1,50 mmol), cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) (Aldrich, 10,0 mg, 0,01 mmol) y bifenil-2-il-diciclohexil-fosfano (Strem Chemicals, 11,0 mg, 0,03 mmol) en dioxano/EtOH/disolución acuosa de Na2CO3 1 M (v. 1/1/3 ml) se calentaron y se sometieron al microondas a 130 °C y 300 vatios durante 15 minutos en un microondas Emry™ Creator. La mezcla se filtró a través de
25 un filtro con jeringa y el líquido se purificó mediante HPLC preparativa [Columna XTerra RP18 de Waters, 30 x 100 mm, disolventes de elución, MeCN / H2O (disolución acuosa de bicarbonato de amonio 0,1 M, se ajustó a pH 10 con hidróxido de amonio) (v. 90/10 a 10/90 durante 20 min.), caudal 40 ml/min, uv, 250 nm] para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (300 MHz, CD3OD) δ 1,88 (d, J = 15,20 Hz, 2 H) 2,05 -2,18 (m, 4H), 2,18 -2,31 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 3,26 (s a, 2 H)], 3,60 (t, J = 6,44 Hz, 1H), 6,49 (d, J = 3,05 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 8,82, 2,71 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 3,05 Hz,
30 1H), 7,42 (d, J = 8,48 Hz, 1H), 7,49 -7,64 (m, 2H), 7,95 (s, 1H) ppm. MS (DCI/NH3): m/z = 33,3 (M+H)+.
Ejemplo 20C
Bis(clorhidrato) de [6-(1H-indol-5-il)-piridin-3-il]-[(endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2.1]oct-3-il}-amina
35 La disolución del Ejemplo 20B (160 mg, 0,48 mmol) en EtOAc (10,0 ml) a temperatura ambiente se trató con ácido clorhídrico 4 M en dioxano (0,5 ml, 2,0 mmol) durante 10 horas. Se obtuvo el compuesto del título mediante nitración, RMN 1H (300 MHz, CD3OD) δ 2,25 (d, J = 15,65 Hz, 2H), 2,32 -2,53 (m, 4H), 2,54 -2,64 (m, 2H), 2,84 (s, 3H), 3,83 (t, J = 6,14 Hz, 1H), 3,97 (s a, 2H), 6,63 (d, J = 3,07 Hz, 1H), 7,40-7,41 (m, 1H), 7,54 (dd, J = 8,60/1,90 Hz, 1H), 7,62 (d, J
40 = 8,60 Hz, 1H), 7,83 -7,95 (m, 2H), 8,06 (d, J = 1,53 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 8,90 Hz, 1H) ppm. MS (DCI/NH3): m/z 333 (M+H)+. Anal. calculado para C21 H24N4 2,30 HCl·3,35 H2O: C, 52,92; H, 6,98; N, 11,75. Encontrado: C, 52,87; H, 6,78; N, 11,35.
Ejemplo 21
45 Fumarato de [6-((benzofuran-5-il)-piridin-3-il]-[(endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2.1]oct-3-il]-amina
El producto del Ejemplo 20A (136 mg, 0,54 mmol) y ácido 1-benzofuran-5-ilborónico (Aldrich, 185 mg, 1,14 mmol) se trataron de acuerdo con el procedimiento reseñado en el Ejemplo 8 para proporcionar el compuesto del título RMN 1H
50 (300 MHz, CD3OD) δ 2,14 -2,57 (m, 8H), 2,83 (s, 3H), 3,74 (t, J = 5,93 Hz, 1H), 3,90 (s a, 2H), 6,69 (s, 2H), 6,89 (d, J = 1,36 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 8,65, 2,88 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,82 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,82 Hz, 1H), 7,72 -7,79 (m, 2H), 7,99 -8,07 (m, 2 H) ppm; MS DCI/NH3): m/z 334 (M+H)+.
Ejemplo 22
55 Bistrifluoroacetato de [(endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2.1]oct-3-il]-(6-(2-trifluorometil-1H-indol-5-il)-piridin-3-il]-amina
El producto del Ejemplo 20A (130 mg, 0,52 mmol) y el producto del Ejemplo 7A (262 mg, 0,84 mmol) se hizo reaccionar con el procedimiento del Ejemplo 1B para proporcionar el compuesto del título (5,0 g, RMN 1H (300 MHz, CD3OD) δ
60 2,17 -2,62 (m, 8H), 2,84 (s, 3H), 3,82 (t, J = 5,93 Hz, 1H), 3,96 (s a, 2H), 7,06 (s, 1H), 7,63 -7,80 (m, 3H), 7,95 (d, J = 2,71 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 9,16 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 1,36 Hz, 1H) ppm; MS DCI/NH3): m/z 401 (M+H)+; Anal. Calculado para C22H22F3N3O • 2,00 CF3CO2H · 0,70 NH4OH: C, 47,75; H, 4,24; N, 7,92. Encontrado: C, 47,69; H, 3,91; N, 8,14.
E11185419
27-11-2014
Ejemplo 23
Fumarato de [6-(1H-indazol-5-il)-piridin-3-il]-[(endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2.1]oct-3-il]-amina
5 El producto del Ejemplo 20A (128 mg, 0,51 mmol) y el producto del Ejemplo 5A (205 mg, 0,84 mmol) se trataron de acuerdo con el procedimiento reseñado en el Ejemplo 8 para proporcionar el compuesto del título RMN 1H (300 MHz, CD3OD) δ 2,11 -2,55 (m, 8H), 2,79 (s, 3H), 3,73 (t, J = 5,93 Hz, 1H), 3,85 (s a, 2H), 6,67 (s, 3H), 7,13 (dd, J = 8,65, 2,88 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,82 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,82 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 8,82, 1,70 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 2,71 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,18 (s, 1H) ppm; MS DCI/NH3): m/z 334 (M+H)+; Anal. Calculado para C20H23N5 TSOC4O4H4 1,00
10 NH4OH: C, 57,55; H, 6,32; N, 15,49. Encontrado: C, 57,46; H, 6,26; N, 15,55.
Ejemplo 24
Fumarato de [6-(1H-lndol-4-il)-piridin-3-yi}-[(endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2.1]oct-3-il}-amina
15 El producto del Ejemplo 20A (130 mg, 0,52 mmol) y el ácido indol-4-borónico (Apollo, 165 mg, TO mmol) se trataron de acuerdo con el procedimiento reseñado en el Ejemplo 8 para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (300 MHz, CD3OD) δ 2,16 -2,60 (m, 8H), 2,84 (s, 3H), 3,76 (t, J = 5,76 Hz, 1H), 3,88 -3,95 (s a, 2H), 6,69 (s, 2H), 6,70 (d, J = 3,39 Hz, 1H), 7,14 -7,32 (m, 4H), 7,40 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,48 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 2,71 Hz, 1H) ppm; MS
20 DCI/NH3): m/z 333 (M+H)+; Anal. calculado para C21H24N4-1,40 C4O4H4 0,90 H2O: C, 62,50; H, 6,19; N, 10,96. Encontrado: C, 62,40; H, 6,17; N, 11,04.
Ejemplo 25
25 [(endo)-8-aza-biciclo[3,2.11oct-3-il}-[6-(1H-indol-5-il)-piridin-3-il}-amina
Ejemplo 25A
Terc-butil éster del ácido (endo)-3-(6-cloro-piridin-3-ilamino)-8-aza-biciclo[3,2.1]octano]-8-carboxílico
30 La mezcla del terc-butil éster del ácido 3-oxo-8-aza-biciclo[3,2.1]octano-8-carboxílico (Fluka, 3,50 g, 15,50 mmol), 6-cloro-piridin-3-ilamina (Aldrich, 2,20 g, 17,1 mmol), Na2SO4 (anhidro, Aldrich, 16,6 g, 116 mmol) y NaBH(OAc)3 (Aldrich, 6,59 g, 31,1 mmol) en HOAc (40 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 15 h de acuerdo con el procedimiento reseñado en el Ejemplo 20A. El compuesto del título se purificó mediante cromatografía (SiO2, hexano:
35 EtOAc, 50 : 50, Rf, 0,40). RMN 1H (300 MHz, CD3OD) δ 1,41 -1,56 (m, 9H), 1,58-2,90 (m, 8 H) 4,13 -4,33 (m, 1H), 4,37 -4,54 (m, 2H), 7,00 (dd, J = 8,81, 3,05 Hz, 0,5 H), 7,15 (d, J = 8,14 Hz, 0,5 H), 7,26 (dd, J = 8,30, 3,10 Hz, 0,5 H) 7,41 (d, J = 8,48 Hz, 0,5 H), 7,68 (d, J = 3,05 Hz, 0,5 H) 7,84 (d, J = 2,37 Hz, 0,5 H) ppm. MS (DCI/NH3) m/z 340 (M+H)+, 338 {M+H)+.
40 Ejemplo 25B
[(endo)-8-Aza-biciclo[3,2.1]oct-3-il}-(6-cloro-piridin-3-il]-amina
El producto del Ejemplo 25A (2,92 g, 8,7 mmol) se trató con ácido trifluoroacético (5 ml) en diclorometano (20 ml) a
45 temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía (SiO2, CH2CI2: MeOH : NH3 H2O, 90:10:2, Rf, 0,10) para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (300 MHz, CD3OD) δ 1,71 -1,94 (m, 4 H) 2,03 -2,22 (m, 4H), 3,42 -3,64 (m, 3H), 6,98 (dd, J = 8,82, 3,05 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8,14 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 3,05 Hz, 1H) ppm. MS (DCI/NH3) m/z 238 (M+H)+, 240 (M+H)+.
50 Ejemplo 25C
[(endo)-8-aza-biciclo[3,2.1]oct-3-il]-{6-(1H-indol-5-il-piridin-3-il]-amina
El producto del Ejemplo 20A (250 mg, TO mmol), ácido 5-indolilborónico (Rsycor, 241,0 mg, 1,50 mmol), cloruro de
55 bis(trifenilfosfina)paladio(II) (Aldrich, 10,0 mg, 0,01 mmol) y bifenil-2-il-diciclohexil-fosfano (Strem Chemicals, 11,0 mg, 0,03 mmol) en dioxano/EtOH/disolución acuosa de Na2CO3 1 M (1/1/13 ml) se calentaron y se sometieron al microondas a 130 ºC y 300 vatios durante 15 minutos en un horno microondas Emry™Creator. El sólido se eliminó mediante filtración con un filtro con jeringa y el líquido se purificó mediante HPLC preparativa [Columna XTerra RP18 de Waters, 30 x 100 mm, disolventes de elución, MeCN / H2O (disolución acuosa de bicarbonato de amonio 0,1 M, se
60 ajustó a pH 10 con hidróxido de amonio) (v. 90/10 a 10/90 durante 20 min.), caudal 40 ml/min, uv, 250 nm] para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (300 MHz, CD3OD) δ 1,96 -2:17 (m, 4H), 2,20 -2,52 (m, 4H), 3,71 (t, J = 6,1 Hz, 1H) 3,803,92 (m, 2H), 6,49 (d, J = 2,37 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 8,82, 3,05 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 3,05 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,48 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 8,48, 1,70 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,48 Hz, 1H), 7,92 -8,00 (s, 1H) ppm. MS (DCI/NH3): m/z = 319 (M+H)+.
65
E11185419
27-11-2014
Ejemplo 26
Fumarato de [6-(4-amino-3-metil-fenil)-piridin-3-il}-[(endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2.1]oct-3-il}-amina
5 Ejemplo 26A
[2-metil-4-(4,4.5,5-tetrametil-[3,2.1]dioxaborolan-2-il)-fenil]-trifluoroacetamida
Una mezcla de N-(4-Bromo-2-metil-fenil)-2,2,2-trifluoro-acetamido (ref. US 2005-0043347, 4,23 g, 15,0 mmol),
10 bis(pinacolato)diboro (Aldrich, 5,07 g, 20 mmol), KOAc (Aldrich, 5,27 g, 53,7 mmol) y PdCI2(dppf):CH2CI2 (Aldrich, 203 mg, 0,25 mmol) en dioxano anhidro (50 ml) a 100 ºC durante 72 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc (150 ml), se lavó con agua (2 x 25 ml). La disolución orgánica se concentró a presión reducida y el residuo se purifico mediante cromatografía (140 g SiO2, hexano, EtOAc, 80:20, Rf 0,6) para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 1,35 (s, 12 H), 2,31 (s, 3H), 7,66 -7,80 (m, 3H), 7,90 (d, J = 8,14 Hz, 1H) ppm;
15 MS (DCI/NH3): 347 (M+NH4)+.
Ejemplo 26B
Fumarato de [6-(4-amino-3-metil-fenil)-piridin-3-il}-[(endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2.1]oct-3-il}-amina
20 El producto del Ejemplo 20A (130 mg, 0,52 mmol) y el producto del Ejemplo 26A (277 mg, 0,84 mmol) se trataron de acuerdo con el procedimiento reseñado en el Ejemplo 8 para proporcionar el compuesto del título RMN 1H (300 MHz, CD3OD) δ 2,12 -2,57 (m, 11H), 2,82 (s, 3H), 3,71 (t, J = 6,10 Hz, 1H), 3,85 -3,94 (m, 2H), 6,69 (s, 2H), 6,77 (d, J = 8,14 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 8,65, 2,88 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 8,14, 2,37 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,53 (d, J = 8,82 Hz, 1H) 7,92 (d,
25 J = 2,71 Hz, 1H) ppm; MS DCI/NH3): m/z 323 (M+H)+.
Ejemplo 27
Fumarato de [4-(1H-Indol-5-il)-fenil]-[(endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2.1]oct-3-il]-amina 30 Ejemplo 27A
(4-Bromo-fenil)-(3-endo-8-metil-8-aza-biciclo[3,2.11oct-3-il]-amina
35 Tropinona (Aldrich, 2,78 g, 20 mmol) y p-bromoanilina (Aldrich, 3,78 g, 22 mmol) (242 ml) se trataron de acuerdo con el procedimiento detallado en el Ejemplo 20A para proporcionar el compuesto del título. El compuesto del título se purificó mediante cromatografía (140 g SiO2, EtOAc: MeOH (v. 2 % de NH3.H2O), 50:50, Rf, 0,25). RMN 1H (300 MHz, CDCl4) δ 1,71 -1,82 (m, 2H), 2,00 -2,22 (m, 6H), 2,29 (s, 3H), 3,14 (s a, 2H), 3,46 (t, J = 6,61 Hz, 1H), 6,46 (d, J = 8,81 Hz, 2H), 7,17 (d, J = 9,15 Hz, 2 H) ppm; MS (DCI/NH3): 297 (M+H)+ 295 (M+H)+.
40 Ejemplo 27B
Fumarato de [4-(1H-indol-5-il)-fenil]-[(endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2.1]oct-3-il]-amina
45 El producto del Ejemplo 27A (134 mg, 0,45 mmol) y 5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-indol (Aldrich, 198 mg, 0,81 mmol) se trataron de acuerdo con el procedimiento reseñado en el Ejemplo 8 para proporcionar el compuesto del título RMN 1H (300 MHz, CD3OD) δ 2,16 -2,60 (m, 8H), 2,82 (s, 3H), 3,72 (t, J = 5,76 Hz, 1H), 3,89 (s a, 2H), 6,44 (d, J = 2,37 Hz, 1H), 6,66 -6,74 (m, 5,3 H), 7,21 (d, J = 3,39 Hz, 1H), 7,26 -7,32 (m, 1H), 7,35 -7,41 (m, 1H), 7,46 (d, J = 8,82 Hz, 2H), 7,67 (d, J = 1,02 Hz, 1H) ppm; MS DCI/NH3): m/z 332 (M+H)+; Anal. Calculado para
50 C22H25N3H .65 C4O4H4: C, 65,68; H, 6,09; N, 8,03. Encontrado: C, 65,62; H, 6,40; N, 8,14.
Ejemplo 28
Fumarato de [4-(1H-indazol-5-il)-fenil]-[(endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2.1]oct-3-il]-amina
55 El producto del Ejemplo 27A (134 mg, 0,45 mmol) y el producto del Ejemplo 5A (265 mg, 1,08 mmol) se trataron de acuerdo con el procedimiento reseñado en el Ejemplo 8 para proporcionar el compuesto del título RMN 1H (300 MHz, CD3OD) δ 2,14 -2,61 (m, 8H), 2,82 (s, 3H), 3,72 (t, J = 5,93 Hz, 1H), 3,89 (s a, 2H), 6,67 -6,77 (m, 5H), 7,45 -7,52 (m, 2H), 7,52-7,58 (m, 1H), 7,59 -7,65 (m, 1H) 7,87 (s, 1H) 8 (s, 1H) ppm; MS DCI/NH3): m/z 333 (M+H)+; Anal. Calculado
60 para C21H24N4-1,48 C4O4H4: C, 64,12; H, 5,98; N, 11,11. Encontrado: C, 64,00; H, 5,98; N, 11,22.
Ejemplo 29
Fumarato de [(endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2.1]oct-3-il}-[4-(1-metil-1H-indol-5-il)-fenil]-amina 65
15
25
35
45
55
65
E11185419
27-11-2014
El producto del Ejemplo 27A (128 mg, 0,43 mmol) y el ácido N-metilindol-5-borónico (Frontier, 142 mg, 0,81 mmol) se trataron de acuerdo con el procedimiento reseñado en el Ejemplo 8 para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (300 MHz, CD3OD) δ 2,12 -2,63 (m, 8H), 2,82 (s, 3H), 3,72 (t, J = 5,93 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,88 (s a, 2H), 6,42 (d, J = 3,05 Hz, 1H), 6,66 -6,74 (m, 4H), 7,13 (d, J = 3,05 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 1,0 Hz, 2H), 7,46 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,67 (t, J = 1,20 Hz, 1H) ppm; MS DCI/NH3): m/z 346 (M+H)+. Anal. Calculado para C23H27N3-1,10 C4O4H4: C, 69,55; H, 6,69; N, 8,88. Encontrado: C, 69,29; H, 6,76; N, 8,85.
Ejemplo 30
Trifluoroacetato de (4-Benzo[b]tiofen-5-il-fenil)-[(endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2.1]oct-3-il}-amina
El producto del Ejemplo 27A (129 mg, 0,44 mmol) y 2-benzo[b]tiofen-5-il-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano (Maybridge, 189 mg, 0,73 mmol) se hizo reaccionar con el procedimiento del Ejemplo 1B para proporcionar el compuesto del título (5,0 g, RMN 1H (300 MHz, CD3OD) δ 2,17 -2,60 (m, 8H), 2,82 (s, 3H), 3,73 (t, J = 5,76 Hz, 1H), 3,90 (s a, 2H), 6,73 (d, J = 8,82 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 5,76 Hz, 1H), 7,48 -7,59 (m, 4H), 7,88 (d, J = 8,48 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 1,70 Hz, 1H) ppm; MS DCI/NH,): m/z 349 (M+H)+; Anal. calculado para C22H24N2S·1,10 C2F3O2H: C, 61,33; H, 5,34; N, 5,91. Encontrado: C, 61,03; H, 5,34; N, 5,76.
Ejemplo 31
Fumarato de [4-(benzofuran-5-il)-fenil]-[(endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2.1]oct-3-il}-amina
El producto del Ejemplo 27A (135 mg, 0,46 mmol) y 5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzofurano (Maybridge, 189 mg, 0,77 mmol) se trataron de acuerdo con el procedimiento reseñado en el Ejemplo 8 para proporcionar el compuesto del título RMN 1H (300 MHz, CD3OD) δ 2,152,60 (m, 8H), 2,82 (s, 3H), 3,72 (t, J = 5,93 Hz, 1H), 3,88 (s a, 2H), 6,65 -6,76 (m, 4H), 6,83 (d, J = 2,71 Hz, 1H), 7,40 -7,52 (m, 4H), 7,69 -7,75 (m, 2 H) ppm; MS DCI/NH3): m/z 333 (M+H)+; Anal. Calculado par C22H24N2O-1,15 C4O4H4: C, 68,57; H, 6,19; N, 6,01. Encontrado: C, 68,42; H, 6,17; N, 6,02.
Ejemplo 32
Fumarato de [4-(1H-lndol-4-il)-fenil]-[(endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2.1]oct-3-il]-amina
El producto del Ejemplo 27A (125 mg, 0,42 mmol) y el ácido indol-4-borónico (Apollo, 131 mg, 0,81 mmol) se trataron de acuerdo con el procedimiento reseñado en el Ejemplo 8 para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (300 MHz, CD3OD) δ 2,11 -2,68 (m, 8H), 2,83 (s, 3H), 3,74 (t, J = 8,31 Hz, 1H), 3,89 (s a, 2 H) 6,58 (dd, J = 3,39/1,02 Hz, 1H), 6,68 (s, 2H), 6,74 (d, J = 8,82 Hz, 2H), 6,99 (dd, J = 7,12, 1,02 Hz, 1H), 7,08 -7,15 (m, 1H), 7,23 (d, J = 3,39 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,14 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,81 Hz, 2 H) ppm; MS DCI/NH3): m/z 332 (M+H)+; Anal. calculado para C22H25N3-1,00 C4O4H4: C, 69,78; H, 6,53; N, 9,39. Encontrado: C, 70,17; H, 6,69; N, 9,58.
Ejemplo 33
Fumarato de [3-(1H-indol-5-il)-fenil]-[(endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2.1]oct-3-il]-amina
Ejemplo 33A
(3-Bromo-fenil)-[(endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2.1]oct-3-il]-amina
Tropinona (696 mg, 5,0 mmol) y m-bromoanilina (946 mg, 5,5 mmol) se trataron de acuerdo con el procedimiento reseñado en el Ejemplo 20A para proporcionar el compuesto del título. El compuesto del título se purificó mediante cromatografía [140 g, SiO2, EtOAc: MeOH (v. 2 % NH3.H2O), 50:50, Rf = 0,25], RMN 1H (300 MHz, CDCl4) δ 1,72 -2,23 (m, 8H), 2,29 (s, 3H), 3,14 (s a, 2H), 3,47 (t, J = 6,44 Hz, 1H), 6,46 -6,52 (ddd, J = 8,20, 2,00 1,00 Hz, 1H), 6,64 -6,72 (m, 2H), 6,92-7,02 (t, J = 8,10 Hz, 1H) ppm; MS (DCI/NH3): 297 (M+H)+, 295 (M+H)+.
Ejemplo 33B
Fumarato de [3-(1H-lndol-5-il)-fenil-[(endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2.1]oct-3-il]-amina
El producto del Ejemplo 33A (128 mg, 0,43 mmol) y ácido indol-5-borónico (165 mg, 1,0 mmol) se trataron de acuerdo con el procedimiento reseñado en el Ejemplo 8 para proporcionar el compuesto del título RMN 1H (300 MHz, CD3OD) δ 2,19 -2,61 (m, 8H), 2,81 (s, 3H), 3,75 (t, J = 5,76 Hz, 1H), 3,83 -3,92 (m, 2H), 6,47 (dd, J = 3,05, 0,70 Hz, 1H), 6,55 (ddd, J = 7,10, 2,60, 0,70 Hz, 1H), 6,68 (s, 2H), 6,89 (t, J = 2,03 Hz, 1H), 6,96 (ddd, J = 7,80, 1,70, 1,00 Hz, 1H), 7,20 (t, J = 7,80 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 7,10 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 8,50, 1,70 Hz, 1H), 7,39 (t, J = 8,40 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 1,70, 0,70 Hz 1H) ppm; MS DCI/NH,): m/z 332 (M+H)+; Anal. Calculado para C22H2=N3-1,10 C4 H4O4-0,40 C4H8O2: C, 68,03; H, 6,65; N, 8,50. Encontrado: C, 67,68; H, 6,85; N, 8,78.
15
25
35
45
55
65
E11185419
27-11-2014
Ejemplo 34
Trifluoroacetato de [3-(1H-indol-4-il)-fenil]-[(endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2.1]oct-3-il}-amina
El producto del Ejemplo 33A (128 mg, 0,43 mmol) y el ácido indol-4-borónico (Apollo, 168 mg, 1,0 mmol) se hizo reaccionar con el procedimiento del Ejemplo 1B para proporcionar el compuesto del título (5,0 g, RMN 1H (300 MHz, CD3OD) δ 2,22 -2,64 (m, 8H), 2,81 (s, 3H), 3,74 (t, J = 5,42 Hz, 1H), 3,87 -3,93 (m, 2H), 6,57 -6,67 (m, 2H), 6,92 (t, J = 2,10 Hz, 1H), 6,99 (dt, J = 7,80/1,00 Hz, 1H) 7,14 (t, J = 7,56 Hz, 1H), 7,21 -7,28 (m, 2H), 7,35 (d, J = 8,14 Hz, 1H) ppm; MS DCI/NH3): m/z 332 (M+H)+; Anal. Calculado para C22H25N3-1,10 CF3CO2H 0,60 EtOH: C, 62,96; H, 6,18; N, 8,67. Encontrado: C, 62,85; H, 5,98; N, 8,65.
Ejemplo 35
Trifluoroacetato de 5-{6-[(endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2.1]oct-3-iloxi]-piridazin-3-il}-2-trifluorometil-1 H-indol
El producto del Ejemplo 1A (89 mg, 0,35 mmol) y el producto del Ejemplo 7A (299 mg, 0,96 mmol) se hizo reaccionar con el procedimiento del Ejemplo 1B para proporcionar el compuesto del título (5,0 g, RMN 1H (300 MHz, CD3OD) δ 2,22 -2,67 (m, 8H), 2,86 (s, 3H), 3,93 -4,01 (s a, 2H), 5,55 -5,62 (m, 1H), 7,02 (t, J = 1,02 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 9,15 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,81 Hz, 1H), 7,94 (dd, J = 8,82, 1,70 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 9,49 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 1,36 Hz, I H) ppm; MS DCI/NH3): m/z 403 (M+H)+; Anal. Calculado para C21H21F3N4O-1,53CF3CO2H: C, 50,09; H, 3,94; N, 9,71. Encontrado: C, 50,07; H, 3,94; N, 9,66.
Ejemplo 36
Fumarato de 4-{6-[(exo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2.1]oct.3-iloxi]-piridazin-3-il]-1H-indol
El producto del Ejemplo 7D (129 mg, 0,51 mmol) y el ácido indol-4-borónico (Apollo, 161 mg, 1,0 mmol) se trataron de acuerdo con el procedimiento reseñado en el Ejemplo 8 para proporcionar el compuesto del título RMN 1H (300 MHz, CD3OD) δ 2,05 -2,50 (m, 6H), 2,66 (ddd, J = 14,92, 5,76, 3,05 Hz, 2H), 2,85 (s, 3H), 4,03 (dd, J = 3,73, 3,05 Hz, 2H), 5,67 -5,83 (m, 1H), 6,79 (dd, J = 3,22, 0,85 Hz, 1H), 7,22 -7,30 (m, 2H), 7,37 (d, J = 3,05 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 7,29, 0,85 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,14 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 9,15 Hz, 1H) ppm; MS DCI/NH3): m/z 335 (M+H)+; Anal. Calculado para C20H22N4O·1-20 C4H4O4: C. 62,88; H. 5,70; N, 11,83. Encontrado: C, 62,90; H, 5,53; N, 11,79.
Ejemplo 37
Fumarato de 5-{6-f(exo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2.1]oct-3-iloxi]-piridin-3-il}-1H-indol
Ejemplo 37A
(exo)-3-(5-Bromo-piridin-2-iloxi)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2.1]octano
El producto del Ejemplo 7C (721 mg, 5,1 mmol) y 2,5-dibromo-piridina (Aldrich, 1,66 g, 7,0 mmol) se hizo reaccionar con el procedimiento del Ejemplo 1A para proporcionar el compuesto del título (5,0 g, RMN 1H (300 MHz, CD3OD) δ 1,90 -2,46 (m, 8H), 2,74 (s, 3H), 3,81 -3,90 (m, 2H), 5,34 -5,48 (m, 1H), 6,71 (d, J = 8,82 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 8,82, 2,71 Hz. 1H), 8,20 (d, J = 2,37 Hz, 1H) ppm; MS DCI/NH3): m/z 299 (M+H)+ 297 (M+H)+.
Ejemplo 37B
Fumarato de 5-{6[(exo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2.1]oct-3-iloxi]-piridin-3-il}1 H-indol
El producto del Ejemplo 37A (129 mg, 0,43 mmol) y ácido indol-5-borónico (Ryscor Inc., 165 mg, 1,0 mmol) se trataron de acuerdo con el procedimiento reseñado en el Ejemplo 8 para proporcionar el compuesto del título RMN 1H (300 MHz, CD3OD) δ 1,96 -2,62 (m, 8H), 2,84 (s, 3H), 3,97 -4,04 (m, 2H), 5,44 -5,58 (m, 1H), 6,49 (dd, J = 3,22, 0,85 Hz, 1H), 6,70 (s, 2H), 6,82 (d, J = 8,48 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 3,05 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 8,48, 1,70 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,14 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 1,70 Hz, 1H), 7,95 (dd, J = 8,65, 2,54 Hz, 1H), 8,37 (d, J = 2,03 Hz, 1H) ppm; MS DCI/NH3): m/z 334 (M+H)+; Anal. Calculado para C21H23N3O·1,10C4H4O4·1,00 H2O: C, 63,67; H, 6,18; N, 8,77. Encontrado: C, 63,77; H, 6,26; N, 8,64.
Ejemplos 38
Bisfumarato de 5-{6-[(exo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2.1]oct-3-iloxi]-piridin-3-il}-2-trifluorometil-1H-indol
El producto del Ejemplo 37A (129 mg, 0.,3 mmol) y 5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-2-trifluorometil-1 H-indol (Aldrich, 319 mg, 1,02 mmol) se trataron de acuerdo con el procedimiento reseñado en el Ejemplo 8 para proporcionar el compuesto del título RMN 1H (300 MHz, CD3OD) δ 1,92 -2,63 (m, 8H), 2,85 (s, 3H), 4,02 (s a, 2H), 5,46 -5,61 (m, 1H), 6,71 (s, 4H), 6,84 (d, J = 8,48 Hz, 1H), 6,95 (s, 1H), 7,47 -7,59 (m, 2H), 7,85 (s, 1H), 7,97 (dd, J = 8,65,
15
25
35
45
55
65
E11185419
27-11-2014
2,54 Hz, 2H), 8,40 (d, J = 2,03 Hz, 1H) ppm; MS DCI/NH3): m/z 402 (M+H)+. Anal. Calculado para C12H22F3N3O-2,00 C4H4O4: C, 56,87 H, 4,77; N, 6,63. Encontrado: C, 56,98; H, 5,09; N, 6,29.
Ejemplo 39
Fumarato de 4-{6[-[(exo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2.1]oct-3-iloxi]-piridazin-3-il}-1H-indol
El producto del Ejemplo 7D (129 mg, 0,51 mmol) se acopló con el ácido indol-4-borónico (Apollo, 161 mg, 1,0 mmol) para dar la base libre del compuesto del título (150 mg, 0,45 mmol). Se trató a continuación con ácido fumárico (52,0 mg, 0,45 mmol) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 5C para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color blanco. RMN 1H (300 MHz, CD3OD) δ 2,05 -2,49 (m, 6 H) 2,60 -2,71 (m, 2 H) 2,85 (s, 3 H) 4,01 -4,07 (m, 2 H) 5,69 -5,81 (m, 1H) 6,69 (s, 2 H) 6,79 (dd, J = 3,22, 0,85 Hz, 1H) 7,23 -7,29 (m, 2 H) 7,37 (d, J = 3,05 Hz, 1H) 7,41 (dd, J = 7,29, 0,85 Hz, 1H) 7,54 (d, J = 8,14 Hz, 1H) 8,08 (d, J = 9,15 Hz, 1H) ppm, MS (DCI/NH3): m/z 335 (M+H)+. Anal. Calculado para C20H22N4O·1,2C4O4H4: C, 62 88; H, 570; N, 11,83. Encontrado: C, 62,90; H, 5,53; N, 11,79.
Ejemplo 40
Clorhidrato de 6-(5-[(exo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2.1]oct-3-iloxi]-pyridin-2-il}-1 H-indol
Ejemplo 40A
6-{5-[(exo)-8-Metil-8-aza-biciclo[3,2.1]oct-3-iloxi]piridin-2-il}-1H-indol
Bajo N2, La mezcla del producto del Ejemplo 11A (240 mg, 0,95 mmol) se acopló con el ácido 6-indolilborónico (Frontier Scientific, 229 mg, 1,42 mmol) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 11B para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (300 MHz, CD3OD) δ 1,72 -1,93 (m, 4H), 2,00 -2,25 (m, 4H), 2,39 (s, 3H), 3,23-3,35 (m, 2H), 4,56 -4,82 (m, 1H), 7,29 (d, J = 3,05 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 2,71 Hz, 1H), 7,47 -7,51 (m, 1H), 7,53 (d, J = 1,36 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,52 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,82 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 8,22 (d, J = 3,05 Hz, 1H) ppm; MS (DCI/NH3): m/z = 334 (M+H)+.
Ejemplo 40B
Clorhidrato de 6-15-[(exo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2.1]oct-3-iloxi]-piridin-2-il)-1H-indol
El producto del Ejemplo 40A (210 mg, 0,63 mmol) se trató con HCl (Aldrich, 4 M en dioxano, 0,5 ml 2,0 mmol) de EtOAc (10 ml) a temperatura ambiente durante 10 horas y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (300 MHz, CD3OD) δ 2,14-2,32 (m, 2H), 2,26 -2,49 (m, 4H), 2,49 -2,65 (m, 2H), 2,85 (s, 3H), 3,99 4,18 (m, 2H), 5,07 -5,31 (m, 1H), 6,60 (d, J = 4,07 Hz, 1H), 7,46 -7,56 (m, 2H), 7,82 (d, J = 8,48 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,35 (d, J = 2,71 Hz, 1H), 8,55 (d, J = 2,37 Hz, 1H) ppm. MS (DCI/NH3): m/z 334 (M+H)+. Anal. Calculado para C21H23N3O-1,00 HCI-1,20 H2O: C, 64,42; H, 6,80; N, 10,73. Encontrado: C, 64,54; H, 6,61; N, 10,89.
Ejemplo 41
Tosilato de 5-{5-[(endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2.1]oct-3-iloxi]-pyrazin-2-il}-1H-indol
Ejemplo 41A
5-Bromo-pirazin-2-ilamina
A la disolución de 2-aminopirazina (Aldrich, 4,75 g, 50 mmol) en MeCN anhidro (Aldrich, 50 ml) se añadió lentamente a la disolución de N-bromosuccinimida (Aldrich, 8,90 g, 50 mmol) en MeCN (anhidro, 50 ml) a 0-10 ºC. A continuación, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente y se inactivó rápidamente con Na2S2O3 (5,0 ml). la mezcla se concentró y el residuo se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Los extractos combinados se concentraron y el compuesto del título se purificó mediante cromatografía (SiO2, EtOAc/hexano = 1/1, v. Tr = 0,50). RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 7,77 (d, J = 1,36 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 1,36 Hz, 1H) ppm; m/z 174(M+H)+, 174(M+H)+.
Ejemplo 41B
5-Bromo-2-yodopirazina
Bajo N2, a la mezcla del producto del Ejemplo 41A (7,50 g, 43 mmol) en DME (anhidro, Aldrich, 200 ml) se añadió Csl (Aldrich, 11,20 g, 43 mmol), yodo (Aldrich, 5,52 g, 21,6 mmol), Cul (Stream, 2,52 g, 13,2 mmol) y nitrito de isoamilo (34,8 ml, 259,2 mmol) a temperatura ambiente. se calentó a continuación a 60 ºC y se agitó durante 30 min, hasta que no se observó desprendimiento de gas. Tras haberse enfriado a temperatura ambiente, las mezclas oscuras se vertieron en un matraz en un matraz que contenía EtOAc (200 ml) y una disolución saturada de NH4CI (200 ml), se agitó durante 10 min. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 1000 ml). La disolución
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orgánica combinada se lavó con una disolución acuosa de Na2SiO3 al 5 % (2 x 50 ml), salmuera (50 ml) y se secó con MgSO4. Los agentes desecadores se eliminaron mediante filtración y la disolución orgánica se concentró para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 8,50 (d, J = 1,36 Hz, 1H), 8,62 (d, J = 1,36 Hz, 1H) ppm; m/z 284 (M+H)+, 286 (M+H)+.
5 Ejemplo 41C
(endo)-3-(5-yodo-pirazin-2-iloxi)-8-metil-8-aza-biciclo-[3,2.1]-octano
10 Bajo N2, la mezcla de(endo)-tropina(Aldrich, 1,54 g, 11 mmol) se trató con t-butóxido de potasio (Aldrich, 0,96 g, 10 mmol) en THF (anhidro, Aldrich, 50 ml) a temperatura ambiente durante 1 h. El producto del Ejemplo 41B (2,85 g, 10,0 mmol) y se añadió. La mezcla de color marrón se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas y se inactivó rápidamente con agua (5 ml). La mezcla se concentró y el residuo se purifico mediante cromatografía (150 g SiO2, EtOAc: MeOH : NH3 H2O, 90:10:1, Rf 0,20) para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (300 MHz, CD3OD) δ
15 2,16 -2,60 (m, 8H), 2,84 (s, 3H), 3,78-4,05 (m, 2H), 5,17-5,40 (m, 1H), 8,14 (d, J = 1,36 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 1,36 Hz, 1H) ppm; MS(DCI/NH3) m/z 346 (M+H)+.
Ejemplo 41D
20 5-{5-[(endo)-8-Metil-8-aza-biciclo[3,2.1]oct-3-iloxi]-pirazin-2-il)-1H-indol
El producto del Ejemplo 41C (200 mg, 0,58 mmol), se acopló con el ácido 5-indolilborónico (Rsycor, 143,3 mg, 0,89 mmol) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 9B para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (300 MHz, CD3OD) δ 1,94 -2,05 (m, 2H), 2,07 -2,29 (m, 6H), 2,34 (s, 3H), 3,15 -3,27 (m, 2H), 5,29 (t, J = 5,09 Hz, 1H), 6,53 (d, J
25 = 2,37 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 3,39 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,48 Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 8,48, 1,70 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,17 (d, J = 1,70 Hz, 1H), 8,58 (d, J = 1,36 Hz, 1H) ppm. MS (DCI/NH3): m/z = 335 (M+H)+.
Ejemplo 41E
30 Tosilato de 5-{5-[(endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2.1]oct-3-iloxi]-pirazin-2-il)-1H-indol
El producto del Ejemplo 41D (90 mg, 0,27 mmol) se trató con ácido p-toluenosulfónico monohidratado TsOH-H2O (Aldrich, 57 mg, 0,3 mmol) en EtOAc/EtOH (v. 4:1,5 ml) a temperatura ambiente durante 10 hora. La mezcla se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (300 MHz, CD3OD) δ 2,36 (s, 3H),
35 2,38 -2,48 (m, 4H), 2,48 -2,61 (m, 4H), 2,84 (s, 3H), 3,84 -4,05 (m, 2H), 5,41 (t, J = 4,41 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 7,80 Hz, 2H), 7,30 (s, 1H), 7,49 (d, J = 8,48 Hz, 1H), 7,65 -7,77 (m, 4H), 8,13 (d, J = 1,70 Hz, 1H), 8,29 (s, 1H) ppm. MS (DCI/NH3): m/z 335 (M+H)+. Anal. Calculado para C20H22N4O-1,38 C7H8SO3-0,80 H2O: C, 60,74; H, 5,95; N, 9,55. Encontrado: C, 61,00; H, 5,63; N, 9,17.
40 Ejemplo 42
Bistosilato de 4-{5-[(endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2.1]oct-3-iloxi]-pirazin-2-il}-1H-indol
Ejemplo 42A
45 4-{5-[(endo)-8-Metil-8-aza-biciclo[3,2.1]oct-3-iloxi]-pirazin-2-il}-1H-indol
El producto del Ejemplo 41C (200 mg, 0,58 mmol), se acopló con el ácido 4-indolilborónico (Apollo, 14,3 3 mg 0,89 mmol) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 9B para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (300 MHz,
50 CD3OD) δ 1,97 -2,06 (m, 2H), 2,08 -2,30 (m, 6H), 2,34 (s, 3H), 3,16 -3,28 (m, 2H), 5,33 (t, J = 5,09 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 3,39 Hz, 1H), 7,22 (t, J = 7,50 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 3,05 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 7,46 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,14 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 1,36 Hz, 1H), 8,61 (d, J = 1,36 Hz, 1H) ppm. MS (DCI/NH3): m/z = 335 (M+H)+.
Ejemplo 42B
55 Bistosilato de 4-(5-[(endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2.1]oct-3-iloxi]-pirazin-2-il}-1H-indol
El producto del Ejemplo 42A (40 mg, 0,12 mmol) se trató con ácido p-toluenosulfónico monohidratado TsOH H2O (Aldrich, 27 mg, 0,15 mmol) en EtOAc/EtOH (v. 4:1,5 ml) a temperatura ambiente durante 10 horas. La mezcla se
60 concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (300 MHz, CD3OD) δ 2,36 (s, 6 H) 2,40-2,48 (m, 4H), 2,50 -2,64 (m, 2H), 2,85 (s, 3H), 3,87 -4,04 (m, 2H), 5,26 -5,63 (m, 1H), 7,19 -7,29 (m, 6H), 7,35 (s, 1H), 7,42 (d, J = 6,44 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,14 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,48 Hz, 4H), 8,38 (d, J = 1,36 Hz, 1H), 8,68 (d, J = 1,36 Hz, 1H) ppm. MS (DCI/NH3): m/z 335 (M+H)+. Anal. Calculado para C20H22N4O-2,00 C7H8SO3-0,50 H2C): C, 59,37; H, 5,71; N, 8,15. Encontrado: C, 59,56; H, 6,10; N, 8,17.
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Ejemplo 43
Tosilato de 6-{5-[(endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2.1]oct.3-iloxi]-pirazin-2-il}-1H-indol
Ejemplo 43A
6-{5-[(endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2.1]oct-3-iloxi]-pirazin-2-il}-1H-indol
El producto del Ejemplo 41C (200 mg, 0,58 mmol), se acopló con el ácido 6-indolilborónico (Frontier Scientific, 143,3 mg, 0,89 mmol) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 9B para proporcionar el compuesto del título RMN 1H (300 MHz CD3OD) δ 1,93 -2,05 (m, 2H), 2,08 -2,28 (m, 6H), 2,33 (s, 3H), 3,13 -3,26 (m, 2H), 5,29 (t, J = 4,92 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 3,05 Hz, 1H), 7,30 (d, J =3,39 Hz, 1H), 7,54 -7,68 (m, 2H), 7,96 (s, 1H), 8,19 (d, J = 1,36 Hz, 1H), 8,60 (d, J = 1,36 Hz, 1H) ppm. MS (DCI/NH3) m/z 335 (M+H)+.
Ejemplo 43B
Tosilato de 6-15-[(endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2.1]oct-3-iloxi]-pirazin-2-il)-1H-indol
El producto del Ejemplo 43A (80 mg, 0,24 mmol) se trató con ácido p-toluenosulfónico monohidratado TsOH H2O (Aldrich, 57 mg, 0,30 mmol) en EtOAc/EtOH (v. 4:1, 5 ml) a temperatura ambiente durante 10 horas. La mezcla se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (300 MHz, CD3OD) δ 2,36 (s, 3H), 2,37 -2,48 (m, 6H), 2,47 -2,63 (m, 2H), 2,84 (s, 3H), 3,83 -4,02 (m, 2H), 5,27 -5,50 (m, 1H), 6,48 (d, J = 2,37 Hz, 1H), 7,32 (t, J = 1,70 Hz, 1H), 7,53 -7,67 (m, 2H), 7,71 (d, J = 8,14 Hz, 2H), 7,99 (s, 1H), 8,29 (d, J = 1,36 Hz, 1H), 8,64 (d, J = 1,36 Hz, 1H) ppm. MS (DCI/NH3): m/z 335 (M+H)+. Anal. Calculado para C20H22N4O-1,15 C7H8SO3-0,75 H2O: C, 61,71; H, 6,04; N, 10,26. Encontrado: C, 61,74; H, 5,72; N, 9,87.
Ejemplo 44
Trifluoroacetato de [6-(1 H-indol-6-il)-piridin{-3-il}-[(endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2.1]oct-3-il]-amina
El producto del Ejemplo 20A (1,39 mg, 0,55 mmol) se acopló con el ácido indol-6-borónico (Frontier Scientific, 165 mg, 1,02 mmol) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 8 para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (300 MHz, CD3OD) δ 2,18 -2,63 (m, 8 H) 2,84 (s, 3 H) 3,82 (t, J = 6,10 Hz, 1H) 3,96 (s, 2 H) 6,57 (dd, J = 3,05, 0,68 Hz, 1H) 7,41 -7,47 (m, 2 H) 7,74 -7,93 (m, 4 H) 8,10 (d, J = 9,16 Hz, 1H) ppm. MS (DCI/NH3): m/z 333 (M+H)+. Anal. Calculado para C21H24N4-2,45 CF3CO2H: C, 50,85; H, 4,36; N, 9,16. Encontrado: C, 50,72; H, 4,43; N, 9,25.
Ejemplo 45
Trifluoroacetato de 5-(6-(endo)-9-metil-9-azabiciclo[3,3.1]nonan-3-iloxi[piridazin-3-il]-1H-indol
Ejemplo 45A
(endo)-9-Metil-9-azabiciclo-[3,3.1]-nonan-3-ol
(endo)-9-metil-9-azabiciclo[3,3.1]nonan-3-ol se preparó de acuerdo con el procedimiento tal como se ha descrito en el documento WO 03062235. RMN 1H (300 MHz, CD3OD) δ 1,22 -1,32 (m, 2H), 1,35 -1,47 (m, 3H), 1,98 (tt, J = 13,60, 5,21 Hz, 2H), 2,30 -2,56 (m, 6H), 2,87 -2,96 (m, 2H), 4,04 -4,15 (m, 1H) ppm. MS (DCI/NH3): m/z 156 (M+H)+.
Ejemplo 45B
(endo)-3-(6-cloropiridazin-3-iloxi)-9-metil-9-azabiciclo-[3,3.1]-nonano
El producto del Ejemplo 45A (467 mg, 3,0 mmol) se acopló con la 3,6-dicloropiridazina (614 mg, 3,3 mmol) de acuerdo con el procedimiento reseñado en el Ejemplo 1A. RMN 1H (300 MHz, CD3OD) δ 1,59 (dd, J = 14,41, 6,27, 6,10 Hz, 1H), 1,77 (dd, J = 14,92, 5,76 Hz, 2H), 2,06 -2,28 (m, 4H), 2,52 -2,82 (m, 3H), 2,90 (s, 3H), 3,51 (t, J = 5,76 Hz, 2H), 5,55 (tt, J = 6,91, 1,74 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 9,16 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 9,16 Hz, 1H) ppm. MS (DCI/NH3): m/z 268 (M+H)+.
Ejemplo 45C
Trifluoroacetato de 5-{6-[(endo)-9-metil-9-azabiciclo-[3,3.1]-nonan-3-iloxi]piridazin-3-il}-1H-indol
el producto del Ejemplo 45B (145 mg, 0,54 mmol) se acopló con el ácido indol-5-borónico (Ryscor, 165 mg, 1,02 mmol) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1B para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (300 MHz, CD3OD) δ 1,57-1,81 (m, 2 H) 1,95 -2,47 (m, 5 H) 2,67 -2,92 (m, 3 H) 2,98 -3,06 (m, 3 H) 3,65 (t, J = 5,09 Hz, 2 H) 5,61 (t, J = 6,95 Hz, 1H) 6,59 (d, J = 3,05 Hz, 1H) 7,34 (d, J = 3,05 Hz, 1H) 7,37 -7,43 (m, 1H) 7,55 (d, J = 8,48 Hz, 1H) 7,74 (dd, J = 8,65, 1,86 Hz, 1H) 8,18 (d, J = 1,70 Hz, 1H) 8,20 -8,27 (m, 1H) ppm. MS (DCI/NH3): m/z 349 (M+H)+. Anal.
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Calculado para C21H24N4O·21O CF3CO2H: C, 51,48; H, 4,47; N, 9,53. Encontrado: C, 51,31; H, 4,33; N, 9,36.
Ejemplo 46
Trifluoroacetato de (endo)-3-(6-(Benzo[b]tiofen-5-il[piridazin-3-iloxi]-9-metil-9-azabiciclo-[3,3.1]-nonano
El producto del Ejemplo 45B (145 mg, 0,54 mmol) se acopló con el producto de 10A (280 mg, 1,02 mmol) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1B para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (300 MHz, CD3OD) δ 1,56-1,81 (m, 2H), 1,94 -2,48 (m, 5H), 2,68 -2,92 (m, 3H), 2,98 -3,08 (m, 3H), 3,65 (t, J = 5,09 Hz, 2H), 5,66 (t, J = 6,95 Hz, 1H), 34 (d, J = 9,16 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 5,76 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 5,76 Hz, 1H), 7,96 -8,02 (m, 1H), 8,04 -8,10 (m, 1H), 8,20 (d, J = 9,49 Hz, 1H), 8,45 (d, J = 1,36 Hz, 1H) ppm. MS (DCI/NH3): m/z 366 (M+H)+. Anal. Calculado para C21H23N3OS-1,13 CF3CO2H: C, 56,51; H, 4,92; N, 8,50, Encontrado: C, 56,56; H, 4,75; N, 8,44.
Ejemplo 47
Bistosilato de 5-{5-[(endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2.1]oct-3-iloxi]-pirazin-2-il}-1H-pirrolo-[2,3-b]-piridina
Ejemplo 47A
5-(4,4.5,5-Tetrametil-[3,2.1]-dioxaborolan-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
5-Bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (Chemgenx, 0,90 g, 4,57 mmol) se acopló con bis(pinacolato)diboro (Aldrich, 1,27 g, 5,0 mmol) de acuerdo con el procedimiento reseñado en el Ejemplo 10A. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 1,37 (s, 12 H) 6,52 (d, J = 3,73 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 3,73 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 1,36 Hz, 1H), 8,49 (d, J = 1,70 Hz, 1H) ppm; m/z 245 (M+H)+.
Ejemplo 47B
Tosilato de 5-{5-[(endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2.1]oct-3-iloxi]-pirazin-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
El producto del Ejemplo 41C (207 mg, 0,60 mmol), se acopló con el producto del Ejemplo 47A (200,0 mg, 0,82 mmol) de acuerdo con el procedimiento reseñado en el Ejemplo 10B. RMN 1H (300 MHz, CD3OD) δ 1,98 -2,09 (m, 2H), 2,10 -2,32 (m, 6H), 2,40 (s, 3H), 5,32 (t, J = 5,09 Hz, 1H), 6,58 (d, J = 3,39 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 3,73 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 1,36 Hz, 1H) 8,53 (d, J = 2,03 Hz, 1H), 8,65 (d, J = 1,36 Hz, 1H), 8,78 (d, J = 2,03 Hz, 1H) ppm. MS (DCI/NH3) m/z 336 (M+H)+.
Ejemplo 47C
Bistosilato de 5-{5-[(endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2.1]oct-3-iloxi]pirazin-2-il}-1H-pirrolo]2,3-b]piridina
El producto del Ejemplo 47B (90 mg, 0,27 mmol) se trató con ácido p-toluenosulfónico monohidratado TsOH H2O (Aldrich, 95 mg, 0,5 mmol) en EtOAc/EtOH (v. 4:1,10 ml) a temperatura ambiente durante 10 horas. La mezcla se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (300 MHz, CD3OD) δ 2,35 (s, 6H), 2,38 -2,45 (m, 2H), 2,45 -2,61 (m, 6H), 2,85 (s, 3H), 3,85 -4,07 (m, 2H), 5,46 (t, J = 4,75 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 3,39 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 7,80, 1 Hz, 4 H) 7,70 (d, J = 8,14 Hz, 4H), 7,76 (d, J = 3,73 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 1,36 Hz, 1H), 8,85 (d, J = 1,36 Hz, 1H), 9,04 (d, J = 1,70 Hz, 1H), 9,27 (d, J = 1,70 Hz, 1H) ppm. MS (DCI/NH3): m/z 336 (M+H)+. Anal. Calculado para C19H21N5O-2,17 C7H8SO3-1,00 H2O: C, 56,48; H, 5,59; N, 9,63. Encontrado: C, 56,48; H, 5,37; N, 9,67.
Ejemplo 48
Bistosilato de 5-{5-[(exo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2.1]oct-3-iloxi]-piridin-2-il}-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
Ejemplo 48A
5-{5-[(exo)-8-Metil-8-aza-biciclo[3,2.1]oct-3-iloxi]-piridin-2-il}-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
El producto del Ejemplo 11A (152 mg, 0,60 mmol), se acopló con el producto del Ejemplo 47A (200,0 mg, 0,82 mmol) de acuerdo con el procedimiento reseñado en el Ejemplo 9B. RMN 1H (300 MHz, CD3OD) δ 1,76 -1,92 (m, 4H), 2,06 2,20 (m, 4H), 2,36 (s, 3H), 3,18-3,31 (m, 2H), 4,64 -4,79 (m, 1H), 6,57 (d, J = 3,39 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 3,73 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,82 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 3,05 Hz, 1H), 8,45 (d, J = 2,03 Hz, 1H), 8,72 (d, J = 2,03 Hz, 1H) ppm. MS (DCI/NH3): m/z = 335 (M+H)+.
Ejemplo 48B
Bistosilato de 5-{5-[(exo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2.1]oct-3-iloxi]-piridin-2-yi}-1H-pirrolo-[2,3-b]-piridina
E11185419
27-11-2014
El producto del Ejemplo 48A (100 mg, 0,30 mmol) se trató con ácido p-toluenosulfónico monohidratado TsOH H2O (Aldrich, 95 mg, 0,5 mmol) en EtOAc/EtOH (v, 4:1,10 ml) a temperatura ambiente durante 10 horas. La mezcla se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (300 MHz, CD3OD) δ 2,18 -2,47 (m, 2H), 2,15-2,40 (m, 10H), 2,46-2,60 (m, 2H), 2,85 (s, 3H), 3,99 -4,06 (m, 2H), 4,95 -5,19 (m, 1H), 6,83 (d, J = 3,39 Hz, 5 1H), 7,22 (d, J = 8,14 Hz, 4H), 7,66 (d, J = 3,39 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,48 Hz, 4H), 8,09 (d, J = 8,82 Hz, 1H), 8,48 (d, J = 2,71 Hz, 1H), 8,87 (d, J = 2,03 Hz, 1H), 8,91 (d, J = 2,03 Hz, 1H) ppm. MS (DCI/NH3): m/z 335 (M+H)+. Anal. Calculado para C20H21N4O-2,14 C7H8SO3 0,50 H2O: C, 59,01; H, 5,68; N, 7,87. Encontrado: C, 58,88; H, 5,63; N, 7,47.
Ejemplo 49
10 Tri(clorhidrato) de 5-{5-[(exo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2.1]oct-3-iloxi]-piridin-3-il}-1H-indol
Ejemplo 49A
15 (exo)-3-(5-Cloropiridin-3-iloxi)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2.1]octano
(endo)-Tropina (Aldrich, 0,56 g, 4,0 mmol), se acopló con la 3-cloro-5-hidroxi-piridina (Aldrich, 0,26 g, 2,0 mmol), en presencia de DIAD (azadicarboxilato de di-isopropilo, Aldrich, 0,81 g, 4,0 mmol) y Ph3P (Aldrich, 1,14 g, 4,0 mmol) en THF (anhidro, Aldrich, 20 ml) a temperatura ambiente durante dos días. La mezcla de reacción se concentró, El
20 producto del título se purificó mediante cromatografía (SiO2, CH2CI2 : MeOH : NH3 H2O, 90:10:1, Rf 0,45). RMN 1H (300 MHz, CD3OD) δ 1,66-1,91 (m, 4H), 1,98 -2,19 (m, 4H), 2,33 (s, 3H), 3,22 -3,28 (m, 2H), 4,58-4,79 (m, 1H), 7,49 (dd, J = 2,37, 1,70 Hz, 1H) 8,11 (d, J = 1,70 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 2,37 Hz, 1H) ppm. MS(DCI/NH3) m/z 255 (M+H)+, 253 (M+H)+.
25 Ejemplo 49B
5-(5-[(exo)-8-Metil-8-aza-biciclo[3,2.1]oct-3-iloxi]-piridin-3-il}-1H-indol
Bajo N2, La mezcla del producto del Ejemplo 49A (250 mg, 1,00 mmol) se acopló con el ácido 5-lndolilborónico (Rsycor,
30 240,0 mg, 1,50 mmol) de acuerdo con el procedimiento reseñado en el Ejemplo 9B. RMN 1H (300 MHz, CD3OD) δ 1,71 -1,92 (m, 4H), 2,02 -2,21 (m, 4H), 2,34 (s, 3H), 3,23 -3,30 (m, 2H), 4,63 -4,80 (m, 1H), 6,54 (d, J = 3,05 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 3,39 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 8,48, 2,03 Hz, 1H), 7,47-7,53 (m, 1H), 7,58-7,64 (m, 1H), 7,83 (d, J = 1,36 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 2,71 Hz, 1H), 8,39 (d, J = 1,70 Hz, 1H) ppm. MS (DCI/NH3): m/z = 334 (M+H)+.
35 Ejemplo 49C
Tri(clorhidrato) de 5-{5-[(exo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2.1]oct-3-iloxi]piridin-3-il}1H-indol
El producto del Ejemplo 49B (90 mg, 0,27 mmol) se trató con HCl (Aldrich, 4 M en dioxano, 0,25 ml 1,0 mmol) en
40 iPrOAc/iPrOH (v. 4:1,5 ml) a temperatura ambiente durante 2 horas para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (300 MHz, CD3OD) δ 2,01 -2,66 (m, 8H), 2,83 (s, 3H), 3,92 -4,09 (m, 2H), 4,98 -5,15 (m, 1H), 6,61 (d, J = 3,05 Hz, 1H), 7,33 -7,40 (m, 1H), 7,50 -7,63 (m, 2H), 8,04 -8,10 (m, 2H), 8,44 (d, J = 1,70 Hz, 1H), 8,80 (s, 1H) ppm. MS (DCI/NH3): m/z 334 (M+H)+. Anal. Calculado para C21H23N3O-3,00 HCI-4,60 H2O: C, 47,98; H, 6,14; N, 7,85. Encontrado: C, 47,62; H, 6,38; N, 7,62.
45 Ejemplo 50
Tosilato de 5-{5-[(exo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2.1]oct-3-iloxi]-pirazin-2-il]-1H-indol
50 Ejemplo 50A
(exo)-3-(5-Yodo-pirazin-2-iloxi)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2.1]octano
Bajo N2, la mezcla del producto de 7C (0,42 g, 3,0 mmol) se trató con t-butóxido de potasio (Aldrich, 0,32 g, 3,3 mmol)
55 en THF (anhidro, Aldrich, 50 ml) a temperatura ambiente durante 1 horas. El producto del Ejemplo 41B (1,00 g, 3,5 mmol) y se añadió. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas y se inactivó rápidamente con agua (5 ml). La mezcla se concentró y el residuo se purifico mediante cromatografía (150 g SiO2, EtOAc: MeOH : NH3 H2O, 90:10:1, Rf, 0,40) para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (300 MHz, CD3OD) δ 1,90 -2,25 (m, 4H), 2,31 2,60 (m, 4H), 2,84 (s, 3H), 3,94-4,11 (m, 2H), 5,32 -5,57 (m, 1H), 8,06 (d, J = 1,36 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 1,36 Hz, 1H)
60 ppm; MS (DCI/NH3): m/z = 346 (M+H)+.
Ejemplo 50B
5-{5-[(exo)-8-Metil-8-aza-biciclo[3,2.1]oct-3-iloxi]-pirazin-2-il}-1H-indol 65
15
25
35
45
55
65
E11185419
27-11-2014
El producto del Ejemplo 50A (200 mg, 0,58 mmol), se acopló con el ácido 5-indolilborónico (Rsycor, 143,3 mg, 0,89 mmol) de acuerdo con el procedimiento reseñado en el Ejemplo 9B. RMN 1H (300 MHz, CD3OD) δ 1,95 -2,17 (m, 2H), 2,16 -2,31 (m, 2H), 2,36 -2,47 (m, 2H), 2,48 -2,67 (m, 2H), 2,85 (s, 3H), 3,90 -4,17 (m, 1H), 5,36 -5,69 (m, 1H), 6,53 (d, J = 3,39 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 3,05 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,48 Hz, 1H) 7,69 (dd, J = 8,48, 1,70 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H) 8,20 (d, J = 1,36 Hz, 1H), 8,62 (d, J = 1,36 Hz, 1H) ppm. MS (DCI/NH3): m/z = 335 (M+H)+.
Ejemplo 50C
Tosilato de 5-{5-[(exo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2.1]oct-3-iloxi]-pirazin-2-il}-1H-indol
El producto del Ejemplo 50B (170 mg, 0,50 mmol) se trató con ácido p-toluenosulfónico monohidratado TsOH H2O (Aldrich, 100 mg, 0,51 mmol) en EtOAc/EtOH (v. 4:1,5 ml) a temperatura ambiente durante 10 horas. La mezcla se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (300 MHz, CD3OD) δ 2,01 -2,15 (m, 2H), 2,16 -2,30 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,39 -2,49 (m, 2H), 2,52 -2,67 (m, 2H), 2,84 (s, 3H), 3,96 -4,13 (m, 2H), 5,43-5,70 (m, 1H), 7,23 (d, J = 8,14 Hz, 2H), 7,30 (s, 1H), 7,49 (d, J = 8,48 Hz, 1H), 7,62 -7,75 (m, 4H), 8,12 (s, 1H), 8,22 (d, J = 1,36 Hz, 1H), 8,68 (d, J = 1,36 Hz, 1H) ppm. MS (DCI/NH3): m/z 335 (M+H)+.
Ejemplo 51
Tosilato de 4-{5-[(exo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2.1]oct-3-iloxi]-pirazin-2-il}-1H-indol
Ejemplo 51A
4-{5-[(exo)-8-Metil-8-aza-biciclo[3,2.1]oct-3-iloxi]-pirazin-2-il]-1H-indol
El producto del Ejemplo 50A (200 mg, 0,58 mmol), se acopló con el ácido 4-indolilborónico (Apollo, 143,3 mg, 0,89 mmol) de acuerdo con el procedimiento reseñado en el Ejemplo 9B. RMN 1H (300 MHz, CD3OD) δ 2,02 -2,28 (m, 4H), 2,34 -2,48 (m, 2H), 2,50 -2,65 (m, 2H), 2,86 (s, 3H), 3,96 -4,07 (m, 2H), 5,45 -5,68 (m, 1H), 6,82 (d, J = 4,07 Hz, 1H), 7,23 (t, J = 7,60 Hz 1H), 7,35 (d, J = 3,39 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 6,44 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,14 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 1,36 Hz, 1H), 8,65 (d, J = 1,36 Hz, 1H) ppm, MS (DCI/NH3): m/z = 335 (M+H)+.
Ejemplo 51B
Tosilato de 4-{5-[(exo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2.1]oct-3-iloxi]-pirazin-2-il}-1H-indol
El producto del Ejemplo 51 A (120 mg, 0,36 mmol) se trató con ácido p-toluenosulfónico monohidratado TsOH H2O (Aldrich, 68 mg, 0,36 mmol) en EtOAc/EtOH (v. 4:1,5 ml) a temperatura ambiente durante 10 horas. La mezcla se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (300 MHz, CD3OD) δ 2,02 -2,17 (m, 2H), 2,18 -2,32 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,38 -2,50 (m, 2H), 2,52 -2,69 (m, 2H), 2,85 (s, 3H), 4,00 -4,11 (m, 2H), 7,17 7,28 (m, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,42 (d, J = 7,12 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,14 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,14 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 1,70 Hz, 1H), 8,67 (d, J = 1,36 Hz, 1H) ppm. MS (DCI/NH3): m/z 335 (M+H)+.
Ejemplo 52
Tosilato de 6-{5-[(exo)-8-Metil-8-aza-biciclo[3,2.1]oct-3-iloxi]pirazin-2-il}-1H-indol
Ejemplo 52A
6-{5-[(exo)-8-Metil-8-aza-biciclo[3,2.1]oct-3-iloxi]-pirazin-2-il}-1H-1H-indol
El producto del Ejemplo 41C (200 mg, 0,58 mmol), se acopló con el ácido 6-indolilborónico (Frontier Scientific, 143,3 mg, 0,89 mmol) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 9B. RMN 1H (300 MHz, CD3OD) δ 1,97 -2,16 (m, 2H), 2,14-2,26 (m, 2H), 2,31 -2,65 (m, 4H), 2,81 (s, 3H), 3,84 -4,05 (m, 2H), 5,33 -5,71 (m, 1H), 6,47 (d, J = 3,05 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 3,05 Hz, 1H), 7,48 -7,73 (m, 2H), 7,99 (s, 1H), 8,20 (d, J = 1,36 Hz, 1H), 8,63 (d, J = 1,36 Hz, 1H) ppm. MS (DCI/NH3) m/z 335 (M+H)+.
Ejemplo 52B
Tosilato de 6-[5-(exo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2.1]oct-3-iloxi]pirazin-2-il}-1 H-indol
El producto del Ejemplo 52A (90 mg, 0,27 mmol) se trató con ácido p-toluenosulfónico monohidratado TsOH-H2O (Aldrich, 57 mg, 0,30 mmol) en EtOAc/EtOH (v. 4:1,5 ml) a temperatura ambiente durante 10 horas. La mezcla se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (300 MHz, CD3OD) δ 2,01 -2,14 (m, 2H), 2,16 -2,31 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,39 -2,51 (m, 2H), 2,50 -2,65 (m, 2H), 2,84 (s, 3H), 3,98 -4,08 (m, 2H), 5,41 5,68 (m, 1H), 6,48 (d, J = 2,37 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 7,80 Hz, 2H), 7,32 (s, 1H), 7,55 -7,67 (m, 2H), 7,71 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,99 (s, 1H), 8,22 (d, J = 1,36 Hz, 1H), 8,65 (d, J = 1,36 Hz, 1H) ppm. MS (DCI/NH3); m/z 335 (M+H)+.
15
25
35
45
55
65
E11185419
27-11-2014
Ejemplo 53
(endo)-N-(5-(1H-lndol-5-il)piridin-3-il)-8-metil-8-azabiciclo[3,2.1]octan-3-amina
Ejemplo 53A
(endo)-N-(5-Bromopiridin-3-il)-8-metil-8-azabiciclo[3,2.1]octan-3-amina
8-Metil-8-azabiciclo[3,2,1]octan-3-ona (Aldrich, 695 mg, 5,0 mmol) se hizo reaccionar con bromopiridin-3-amina (950 mg, 5,5 mmol) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 20A para proporcionar el compuesto del título (650 mg, rendimiento, 44 %). RMN 1H (300 MHz, CD3OD) δ 1,54 -2,25 (m, 8H), 2,29 (s, 3H), 3,16 [s (amplio), 2H), 3,50 (t, J = 6,61 Hz, 1H), 7,08 (t, J = 2,20 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 1,70 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 2,37 Hz, 1H) ppm; MS (DCI/NH3): m/z 298 (M+H)+, 296 (M+H)+.
Ejemplo 53B
p-tosilato de (endo)-N-(5-1H-lndol-5-il)piridin-3-il)-8-metil-8-azabiclo[3,2.1]octan-3-amina
El producto del Ejemplo 53A (150 mg, 0,5 mmol) se acopló con el ácido indol-6-borónico (Frontier, 150 mg, 0,93 mmol) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 9B para proporcionar la base libre del compuesto del título (82 mg, rendimiento, 50 %), que se trató con ácido p-toluenosulfónico hidratado (Aldrich, 47 mg, 0,25 mmol) en EtOAc/EtOH (v. 10:1, 5 ml) a temperatura ambiente durante 16 horas. El precipitado se recogió y se secó para obtener el compuesto del título (99,3 mg), rendimiento, 67,2 %). RMN 1H (300 MHz, CD3OD) δ 2,15 -2,30 (m, 2H), 2,30 -2,42 (m, 5,5 H), 2,42 -2,63 (m, 4H), 2,82 (s, 3H), 3,81 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 3,93 [s (amplio), 2H), 6,54 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 8,1 Hz, 3H), 7,32 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 8,4/1,7 Hz, 1H), 7,47 -7,59 (m, 2H), 7,70 (d, J = 8,5 Hz, 3H), 7,86 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 1,7 Hz, 1H) ppm. MS DCI/NH3): m/z 33,3 (M+H)+. Anal. Calculado para C21H24N4-1,50C7H8O3S-1,20H2O: C, 61,78; H, 6,32; N, 9,15. Encontrado: C, 61,78; H, 6,19; N, 8,99.
Ejemplo 54
p-tosilato de (endo)-N-(5-(1H-lndol-4-il)piridin-3-il)-8-metil-8-azabiciclo[3,2.1]octan-3-amina
Ejemplo 54A
(endo)-N-(5-(1H-lndol-5-il)piridin-3-il)-8-metil-8-azabiciclo[3,2.1]octan-3-amina
El producto del Ejemplo 53A (150 mg, 0,5 mmol) se acopló con el ácido indol-4-borónico (Frontier, 150 mg, 0,93 mmol) de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 9B para proporcionar el compuestos del título (80 mg, rendimiento, 48 %), RMN 1H (300 MHz, CD3OD) δ 1,78-1,96 (m, 2H), 2,05 -2,16 (m, 4H), 2,17-2,30 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 3,21 [s (amplio), 2H), 3,63 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,15 -7,26 (m, 2H), 7,31 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 1,7 Hz, 1H) ppm; MS DCI/NH3): m/z 333 (M+H)+.
Ejemplo 54B
p-Tosilato de (endo)-N-[5-(1 H-indol-4-il)(piridin-3-il)-8-metil-8-azabiclo[3,2.1.]octan-3-amina
El producto del Ejemplo 54A (80 mg, 0,24 mmol) se trató con ácido p-toluenosulfónico hidratado (Aldrich, 47 mg, 0,25 mmol) en EtOAc/EtOH (v. 10:1, 5 ml) a temperatura ambiente durante 16 horas. El precipitado se recogió y se secó para obtener el compuesto del título (85,3 mg), rendimiento, 58,5 %). RMN 1H (300 MHz, CD3OD) δ 2,17 -2,31 (m, 2H), 2,31-2,41 (m, 5,8 H), 2,41 -2,60 (m, 4H), 2,82 (s, 3H), 3,79 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 3,93 [s (amplio), 2H), 7,16 (dd, J = 7,5, 1,0 Hz, 1H), 7,21-7,27 (m, 5,2 H), 7,37 (d, J = -3,1 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,1 Hz, 1,0 H), 7,62 -7,66 (m, 1,0 H), 7,70 (d, J = 8,1 Hz, 3,2 H), 7,99 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 1,4 Hz, 1H) ppm. MS DCI/NH3): m/z 333 (M+H)+-Anal. Calculado para C21H24N4 1,60C7H8O3S' 1,20H2O: C, 61,43; H, 6,28; N, 8,90. Encontrado: C, 61,72; H, 6,26; N, 8,64.
Ejemplo 55
p-Tosilato de (endo)-N-(5-(1H-indol-6-il)(piridin-3-il)-8-metil-8-azabiciclo[3,2.1]octan-3-amina
Ejemplo 55A
(endo)-N-(5-1H-lndol-6-il)(piridin-3-il)-8-metil-8-azabiciclo[3,2.1]octan-3-amina
El producto del Ejemplo 53A (150 mg, 0,5 mmol) se acopló con el ácido indol-6-borónico (Frontier, 150 mg, 0,93 mmol) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 9B para proporcionar la base libre del compuesto del título (102 mg, rendimiento, 60 %). RMN 1H (300 MHz, CD3OD) δ 1,80 -1,98 (m, 2H), 2,06-2,19 (m, 4H), 2,19-2,32 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 3,24 [s (amplio), 2H), 3,64 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 7,16 -7,21 (m, 1H), 7,22 -7,34 (m, 2H), 7,57
15
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-7,67 (m, 2H), 7,83 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 2,0 Hz, 1H) ppm; MS DCI/NH3): m/z 333 (M+H)+.
Ejemplo 55B
p-tosilato de (endo)-N-(5-(1H-lndol-6-il)piridin-3-il)-8-metil-8-azabiciclo[3,2.1]octan-3-amina
El producto del Ejemplo 55A (102 mg, 0,3 mmol) se trató con ácido p-toluenosulfónico hidratado (Aldrich, 57 Mg, 0,30 mmol) en EtOAc/EtOH (v. 10:1, 5 ml) a temperatura ambiente durante 16 horas. El precipitado se recogió y se secó para obtener el compuesto del título (137,2 mg), rendimiento, 59,4 %). RMN 1H (300 MHz, CD3OD) 2,16 -2,64 (m, 12,2 H), 2,82 (s, 3H), 3,78 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 3,92 [s (amplio), 2H), 6,48 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 7,8 Hz, 2,8 H), 7,27 (dd, J = 8,1, 1,7 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,31 -7,34 (m, 1H), 7,61 -7,66 (m, 2H), 7,70 (d, J = 8,1 Hz, 2,8 H), 7,88 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 1,7 Hz, 1H) ppm. MS DCI/NH3): m/z 333 (M+H)+. Anal. Calculado para C21H24N4·1,40C7H8O3S·0,70H2O: C, 63,11; H, 6,29; N, 9,56. Encontrado: C, 63,17; H, 6,61; N, 9,43.
Ejemplo 56
Fumarato de (endo)-N-{5-[2-(trifluorometil-1H-indol-5-il]piridin-3-il}-8-metil-8-azabiciclo[3,2.1]octan-3-amina
El producto del Ejemplo 9A (110 mg, 0,4 mmol) se acopló con el producto del ejemplo 7A (300 mg, 0,97 mmol) de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 9B para proporcionar la base libre del compuesto del título (38 mg, rendimiento, 22,5 %), que tenía mg, 0,09 mmol) se trató a continuación con ácido fumárico (12 mg, 0,1 mmol) en EtOAc/EtOH (v. 10:1, 5 ml) a temperatura ambiente durante 16 horas. El precipitado se filtró y se secó para dar el compuesto del título (50,4 mg, rendimiento, 99 %), RMN 1H (300 MHz, CD3OD) δ 2,28-2,37 (m, 4H), 2,42 -2,57 (m, 4H), 2,84 (s, 3H), 3,02 [s (amplio), 2H), 4,80-4,90 (m, 1H) 6,72 (s, 2,6 H), 6,97 (s, 1H), 7,47 -7,57 (m, 2H), 7,85 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,17 (s, 1H) 8,30 (s, 1H) ppm. MS DCI/NH3): m/z 402 (M+H)+. Anal. Calculado para C22H22F3N4O 1,30C4O4H4: C, 59,15; H, 4,96; N, 7,61. Encontrado: C, 59,29; H, 5,07; N, 7,37.
Ejemplo 57
Tosilato de 5-{5-(endo)-8-metil-8-azabiciclo[3,2.1]octan-3-iloxil]piridin-2-il}-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
Ejemplo 57A
5-{-5-[(endo)-8-Metil-8-aza-biciclo[3,2.1]oct-3-iloxi]-piridin-2-il}-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
El producto del Ejemplo 9A (200 mg, 0,80 mmol), se acopló con el producto del Ejemplo 47A (244,0 mg, 1,0 mmol) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 9B. para proporcionar el compuesto del título (190 mg, rendimiento, 71 %). RMN 1H (300 MHz, CD3OD) δ 1,93-2,27 (m, 8H), 2,33 (s, 3H), 3,20 [s (amplio), 2H), 4,69 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 7,39 -7,48 (m, 2H), 7,83 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,46 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,73 (d, J = 2,4 Hz, 1H) ppm. MS (DCI/NH3) m/z (M+H)+.
Ejemplo 57B
Tosilato de 5-{5-[(endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2.1]oct-3-iloxi]-piridin-2-il}-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
El producto del Ejemplo 48A (80 mg, 0,24 mmol) se trató con ácido p-toluenosulfónico monohidratado TsOH H2O (Aldrich, 57 mg, 0,3 mmol) en EtOAc/EtOH (v. 4:1,10 ml) a temperatura ambiente durante 10 horas. El precipitado sólido se filtró y se secó para proporcionar el compuesto del título (100 mg, rendimiento, 79,6 %). RMN 1H (300 MHz, CD3OD) δ 2,27 -2,69 (m, 11H), 2,84 (s, 3H), 3,84 -4,08 (m, 2H), 4,84 -4,94 (m, 1H), 6,62 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 3,7 Hz, 1H) 7,56 (dd, 8,8, 3,1 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,92 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,56 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,77 (d, J = 2,0 Hz, 1H) ppm. MS (DCI/NH3): m/z 335 (M+H)+. Anal. Calculado para C20H22N4O·1,10 C7H8SO3·0,80 H2O: C, 61,81; H, 6,07; N, 10,41. Encontrado: C, 62,15; H, 5,92; N, 10,05.
Ejemplo 58
5-{5-[(endo)-8-Metil-8-azabiciclo[3,2.1]octan-3-iloxy]piridin-2-il}indolin-2-ona bis(ácido clorhídrico)
Ejemplo 58A
5-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)indolin-2-ona
Bajo N2, 5-Bromoindolin-2-ona (Aldrich, 2,11 g, 10,0 mmol) se acopló con bis(pinacolato)diboro (Frontier Scientific, 3,05 g, 12 mmol) en presencia de KOAc (Aldrich, 1,50 g, 15,0 mmol) con la catálisis de of PdCI2(dppf) CH2CI2 (Aldrich, 163 mg, 0,2 mmol) en dioxano anhidro (Aldrich, 50 ml) a 85 ºC durante 15 horas. Después que se completó la reacción, se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc (100 ml). A continuación se lavó la mezcla con salmuera (2 x
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10 ml) y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc/hexanos, v. 1 : 1, Rf=0,5) para proporcionar el compuesto del título (2-43 g, rendimiento, 93,8 %). RMN 1H (300 MHz, CD3OD) δ 1,24 (s, 12 H), 3,51 (s, 2H), 6,88 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,52 -7,75 (m, 2 H) ppm. MS (DCI/NH3): m/z 260 (M+H)+.
5 Ejemplo 58B
5-{5-[(endo)-8-Metil-8-azabiciclo[3,2.1]octan-3-iloxi]piridin-2-il}indolin-2-ona
El producto del Ejemplo 9A (200 mg, 0,80 mmol), se acopló con el producto del Ejemplo 58A (260 mg, 1,0 mmol) de
10 acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 9B. para proporcionar el compuesto del título (130 mg, rendimiento, 46,4 %). RMN 1H (300 MHz, CD3OD) δ 1,93 -2,04 (m, 2H), 2,06 -2,15 (m, J = 2,4 Hz, 4H), 2,14 -2,25 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 3,20 [s (amplio), 2H), 4,67 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,38 (dd, 8,8, 3,1 Hz, 1H), 7,69 -7,80 (m, 3H), 8,18 (d, J = 3,1 Hz, 1H) ppm. MS (DCI/NH3): m/z = 350 (M+H)+.
15 Ejemplo 58C
5-{5-[(endo)-8-Metil-8-azabiciclo[3,2.1]octan-3-iloxi]piridin-2-il}indolin-2-ona bis(ácido clorhídrico)
El producto del Ejemplo 48A (80 mg, 0,24 mmol) se trató con ácido p-toluenosulfónico monohidratado TsOH H2O
20 (Aldrich, 57 mg, 0,3 mmol) en EtOAc/EtOH (v.4:1,10 ml) a temperatura ambiente durante 10 horas. El precipitado sólido se filtró y se secó para proporcionar el compuesto del título (100 mg, rendimiento, 79,6 %). RMN 1H (300 MHz, CD3OD) δ 2,31 -2,67 (m, 8H), 2,85 (s, 3H), 3,68 (s, 2H), 3,90 -4,08 (m, 2H), 5,03 (t, J = 4,6 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,73 -7,82 (m, 2H), 8,22 -8,34 (m, 2H), 8,53 (d, J = 2,4 Hz, 1H) ppm. MS (DCI/NH3): m/z = 350 (M+H)+. Anal. Calculado para C21H23N3O2 2,00 HCI-3,0 H2O: C, 52,95; H, 6,56; N, 8,82. Encontrado: C, 52,67; H, 6,47; N, 8,62.
25 Ejemplo 59
5-{5-[(endo)-8-Azabiciclo[3,2.1]octan-3-iloxi]piridin-2-il}-1H-indol bis(ácido clorhídrico)
30 Ejemplo 59A
(endo)-3-(6-Cloropiridin-3-iloxi)-8-azabiciclo[3,2.1]octano
A una disolución del producto del Ejemplo 9A (253 mg, 1,0 mmol) en 1,2-dicloroetano anhidro (Aldrich, 10 ml) se
35 añadió carbonoclorhidrato de 1-cloroetilo (Aldrich, 286 mg, 2,0 mmol). La mezcla se calentó a temperatura de reflujo durante 15 horas. A continuación se concentró, el residuo se diluyó con 5 ml de metanol. La disolución se agitó a 65 ºC durante 1 h. y a continuación se concentró. El residuo se purificó con cromatografía en gel de sílice (CH2CI2:MeOH:NH3'H2O, v. 90:10:2, Rf=0,1) para dar el compuesto del título (180 mg, rendimiento, 75 %). RMN 1H (300 MHz, CD3OD) δ 2,03 -2,62 (m, 8H), 4,01 -4,14 (m, 2H), 4,75 -4,82 (m, 1H), 7,37 -7,42 (m, 1H), 7,44 (d, J = 3,1
40 Hz, 1H), 8,03 -8,13 (m, 1H) ppm. MS (DCI/NH3) m/z 241 (M+H)+, 239 (M+H)+.
Ejemplo 59B
5-{5-[(endo)-8-Azabiciclo[3,2.1]octan-3-iloxi]piridin-2-il}-1H-indol
45 El producto del Ejemplo 59A (180 mg, 0,75 mmol), se acopló con el ácido 1H-indol-5-ilborónico (160 mg, 1,0 mmol) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 9B. para proporcionar el compuesto del título (120 mg, rendimiento, 50,1 %). RMN 1H (300 MHz, CD3OD) δ 1,77 -1,94 (m, 2H), 1,96 -2,07 (m, 2H), 2,07 -2,30 (m, 4H), 3,46 -3,59 (m, 2H), 4,73 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 6,51 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 8,8, 3,1 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,5 Hz, 1H),
50 7,62 (dd, 8,5, 1,7 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 2,7 Hz, 1H) ppm. MS (DCI/NH3): m/z = 320 (M+H)+.
Ejemplo 59C
55 5-{5-[(endo)-8-Azabiciclo[3,2.1]octan-3-iloxi]piridin-2-il}-1H-indol bis(ácido clorhídrico)
El producto del Ejemplo 59B (120 mg, 0,38 mmol) se trató con HCl (4 M, en dioxano, 0,2 ml 0,8 mmol) en EtOAc (5,0 ml) a temperatura ambiente durante 10 horas. El precipitado sólido se filtró y se secó para proporcionar el compuesto del título (130 mg, rendimiento, 79,6 %) RMN 1H (300 MHz, CD3OD) δ 2,09 -2,26 (m, 2H), 2,28 -2,43 (m, 2H), 2,40
60 2,59 (m, 4H), 4,02 -4,23 (m, 2H), 5,02 (t, J = 4,4 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 7,57 -7,71 (m, 2H), 8,15 (s, 1H), 8,19 (dd, J = 9,1/2,7 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,44 (d, J = 2,7 Hz, 1H) ppm. MS (DCI/NH3): m/z = 320 (M+H)+. Anal. calculado para C20H21N3O-2,00 HMC 18 H2O: C, 58,08; H, 6,18; N, 10,16. Encontrado: C, 57,73; H, 6,37; N, 9,95.
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Ejemplo 60
8-óxido de (1R,3r,5S,8r)-3-(6-(1H-Indol-5-il)piridin-3-iloxi)-8-metil-8-azabiciclo[3,2.1]octano
Ácido 3-Clorobenzoperoxoico (Aldrich, 70-75 %, 240 mg, 1,0 mmol) se añadió a una disolución de producto del ejemplo 9B (333 mg, 1,0 mmol) en MeOH (10 ml). a continuación se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. la disolución se purificó directamente mediante HPLC preparativa [Gilson, columna: Xterra® 5 µm, 40 x 100 mm. Disolvente de elución, MeCN / H2O (disolución acuosa de bicarbonato de amonio 0,1 M, se ajustó a pH 10 con hidróxido de amonio) (v. 10/90 a 75/25 durante 20 minutos), Caudal de 40 ml/minuto, detector de uv configurado a 250 nm]. Las fracciones con tiempo de retención más bajo se recogieron y concentraron a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (130 mg, rendimiento, 37,2 %). RMN 1H (300 MHz, CD3OD) δ 2,19 -2,42 (m, 4H), 2,45 -2,74 (m, 4H), 3,34 (s, 3H), 3,57 -3,70 (m, 2H), 4,72 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 6, 52 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,40 -7,52 (m, 2H), 7,64 (dd, J = 8,5, 1,7 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,05 (d, J =2,0 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 3,1 Hz, 1H) ppm; MS (DCI/NH3): m/z = 350 (M+H)+.
Ejemplo 61
Trifluoroacetato de 4-{5-[(endo)-8-azabiciclo[3,2.]octan-3-iloxi]piridin-2-il}-1H-indol
Ácido 3-clorobenzoperoxoico (Aldrich, 70-75 %, 240 mg, 1,0 mmol) se añadió a una disolución de producto del ejemplo 9B (333 mg, 1,0 mmol) en MeOH (10 ml). a continuación se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. la disolución se purificó directamente mediante HPLC preparativa [Gilson, columna: Xterra® 5 µm, 40 x 100 mm. Disolvente de elución, MeCN / H2O (disolución acuosa de bicarbonato de amonio 0,1 M, se ajustó a pH 10 con hidróxido de amonio) (v. 10/90 a 75/25 durante 20 minutos), Caudal de 40 ml/minuto, detector de uv configurado a 250 nm]. Las fracciones con tiempo de retención más alto se recogieron y concentraron a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (110 mg, rendimiento, 31,5 %) RMN 1H (300 MHz, CD3OD) δ 1,96 -2,07 (m, 2H), 2,19 -2,37 (m, 2H), 2,44 -2,59 (m, 2H), 3,06 (dt, J = 15,3, 4,2 Hz, 2H), 3,24 (s, 3H), 3,47 -3,59 (m, 2H), 4,71 -4,8 (m, 1H), 6,52 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 7,42 -7,50 (m, 2H), 7,64 (dd, J = 8,5/1,7 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 3,1 Hz, 1H) ppm; MS (DCI/NH3): m/z = 350 (M+H)+.
Ejemplo 62
Trifluoroacetato de 4-{5-[(endo)-8-azabiciclo[3,2.]octan-3-iloxi]piridin-2-il}-1H-indol
El producto del Ejemplo 59A (120 mg, 0,50 mmol), se acopló con el ácido 1H-indol-4-ilborónico (Frontier, 121 mg, 0,75 mmol) de acuerdo con el procedimiento reseñado en el Ejemplo 9B. La mezcla bruta se purificó mediante HPLC preparativa (Gilson, columna: Xterra® 5 µm, 40 x 100 mm, Disolventes de elución, MeCN / H2O conteniendo 01 % en
v. de TFA (90 % a 10 % durante 25 minutos, Caudal de 40 ml/minuto, detector de uv configurado a 254 nm). Las fracciones que contenían el producto deseado se recogieron y concentraron a presión reducida y el residuo se agitó en éter/etanol (v. 10/1, 5 ml) a temperatura ambiente durante 16 horas para proporcionar el compuesto del título. (80 mg, rendimiento, 29,2 %). RMN 1H (300 MHz, CD3OD) δ 2,06 -2,24 (m, 2H), 2,25-2,60 (m, 6 H) 4,00 -4,33 (m, 2H), 4,90 5,02 (m, 1H), 6,72 (dd, J = 3,39, 1,02 Hz, 1H), 7,25 -7,32 (m, 1H), 7,34 -7,39 (m, 1H), 7,43 (d, J = 3,05 Hz, 1H), 7,58 (dt, J = 7,80/1,02 Hz, 1H), 7,93 (dd, J = 8,99/2,88 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 8,82 Hz, 1H), 8-46 (d, J = 2,71 Hz, 1H) ppm, MS (DCI/NH3): m/z 320 (M+H)+; Anal. Calc. para C20H21N3O·2,00CF3CO2H·0,50H2O: C, 51,80; H, 4,35; N, 7,55. Encontrado: C, 51,84; H, 4,28; N, 7,30.
Ejemplo 63
5-{5-[(exo)-8-Azabiciclo[3,2.1]octan-3-iloxi]piridin-2-il}-1H-indol bis(ácido clorhídrico)
Ejemplo 63A
(exo)-3-(6-Cloropiridin-3-iloxi)-8-azabiciclo[3,2.1]octano
A una disolución del producto del Ejemplo 11A (2,52 g, 9,97 mmol) en 1,2-dicloroetano (25 ml) (anhidro) se añadió carbonoclorhidrato de 1-cloroetilo (5,54 ml, 49,9 mmol). A continuación, la mezcla se calentó a 100 °C durante 50 h. Se enfrió a temperatura ambiente, se añadieron 25 ml de MeOH, A continuación, la mezcla se calentó a temperatura de reflujo durante 1 hora. Se concentró, y el producto bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (CH2CI2:MeOH:NH3H2O, v. 90:10:2, Rf=0-15) para obtener el compuesto del título (180 mg, rendimiento, 75 %). RMN 1H (300 MHz, CD3OD) δ 1,56 -1,71 (m, 2H), 1,74 -1,94 (m, 4H), 2,01 -2,26 (m, 2H), 3,46 -3,73 (m, 2H), 4,58 -4,76 (m, 1H), 7,32 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 8,8, 3,0 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 2,7 Hz, 1H) ppm. MS (DCI/NH3) m/z 241 (M+H)+, 239 (M+H)+.
Ejemplo 63B
5-{5-[(exo)-8-Azabiciclo[3,2.1]octan-3-iloxi]piridin-2-il}-1H-indol
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El producto del Ejemplo 63A (0,24 g, 1,0 mmol) se acopló con ácido 1 H-indol-5-il borónico (Frontier, 0,241 g, 1,50 mmol) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 9B para proporcionar el compuesto del título (0,25 g, rendimiento, 79 %). RMN 1H (300 MHz, CD3OD) δ 1,69 -1,83 (m, 2H), 1,86 -1,99 (m, 4H), 2,18-2,32 (m, 2H), 3,67 -3,87 (m, 2H), 4,69 -4,82 (m, 1H), 6,52 (d, J = 2,37 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 3,05 Hz, 1H), 7,45 (dt, Z = 8,48, 0,85 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 8,82, 3,05 Hz, 2H), 7,62 (dd, J = 8,48, 1,70 Hz, 2H), 7,76 (d, J = 8,14 Hz, 2H), 8,03 (d, J = 1,36 Hz, 2H), 8,22 (d, J = 2,37 Hz, 1H) ppm; MS (DCI/NH3) m/z 320 (M+H)+.
Ejemplo 63C
5-{5-[(exo)-8-Azabiciclo[3,2.1]octan-3-iloxi]piridin-2-il}-1H-indol bis(ácido clorhídrico)
El producto del Ejemplo 63B (0,25 g, 0,79 mmol) se trató con HCl (Aldrich, 4 M en dioxano, 0,5 ml 2,0 mmol) en EtOAc/EtOH (v. 10/1, 10 ml). El sólido precipitado se filtró y se secó para obtener el compuesto del título (0,20 g, rendimiento, 64,9 %), RMN 1H (300 MHz, CD3OD) δ 1,94 -2,13 (m, 2H), 2,12 -2,35 (m, 4H), 2,42 -2,68 (m, 2H), 4,09 -4,37 (m, 2H), 5,05 -5,28 (m, 1H), 6,67 (d, J = 3,39 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 3,05 Hz, 1H), 7,57 -7,72 (m, 2H), 8,16 (s, 1H), 8,27 -8,39 (m, 2H), 8,52 (d, J = 2,37 Hz, 1H) ppm; MS (DCI/NH3): m/z 320 (M+H)+; Anal. Calc, calculado para C20H21N3O·2,00HC1·0,90H2O: C, 58,80; H, 6,12; N, 10,29. Encontrado: C, 58,50; H, 5,86; N, 10,08
Ejemplo 64
5-{5-[(endo)-8-Azabiciclo[3,2.1]octan-3-iloxi]piridin-2-il}-1H-indol-2-ona
El producto del Ejemplo 59A (119 mg, 0,50 mmol), se acopló con el producto del Ejemplo 58A (194 mg, 0,75 mmol) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 9B. para proporcionar el compuesto del título (150 mg, rendimiento, 89,0 %). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,86 -2,42 (m, 8H), 3,54 (s, 2H), 3,89 -4,06 (m, 2H), 4,83 (t, J = 4,07 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 8,82, 3,05 Hz, 1H), 7,78 -7,94 (m, 3H), 8,32 (d, J = 2,71 Hz, 1H), 10,50 (s, 1H) ppm; MS (DCI/NH3): m/z = 336 (M+H)+.
Ejemplo 65
5-{5-[(endo)-8-Azabiciclo[3,2.1]octan-3-iloxi]piridin-2-il}-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
El producto del Ejemplo 59A (200 mg, 0,80 mmol), se acopló con el producto del Ejemplo 47A (183 mg, 0,75 mmol) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 9B para proporcionar el compuesto del título (80 mg, rendimiento, 49,9 %). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,89 -2,16 (m, 4H), 2,17 -2,40 (m, 4H), 3,78 -4,26 (m, 2H), 4,86 (t, J = 4,24 Hz, 1H), 6,51 (dd, J = 3,39, 1,70 Hz, 1H), 7,46 -7,58 (m, 2H), 7,97 (d, J = 8,82 Hz, 1H), 8,39 (d, J = 2,71 Hz, 1H), 8,52 (d, J = 2,03 Hz, 1H), 8,88 (d, J = 2,03 Hz, 1H), 11,70 (s, 1H) ppm; MS (DCI/NH3): m/z = 321 (M+H)+.
Ejemplo 66
5-{5-[(exo)-8-Azabiciclo[3,2.1]octan-3-iloxi]piridin-2-il}-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
El producto del Ejemplo 63A (200 mg, 0,80 mmol) se acopló con el producto del ejemplo 47A (183 mg, 0,75 mmol) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 9B para proporcionar el compuesto del título (120 mg, rendimiento, 74,9 %). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,82-2,18 (m, 6H), 2,18 -2,40 (m, 2H), 3,91 -4,30 (m, 2H), 4,71 -5,30 (m, 1H), 6,51 1 (dd, J = 3,39, 1,70 Hz, 1H), 7,47 -7,55 (m, 1H), 7,61 (dd, J = 8,82, 3,05 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 8,82 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 2,71 Hz, 1H), 8,52 (d, J = 2,03 Hz, 1H), 8,88 (d, J = 2,03 Hz, 1H), 11,71 (s, 1H) ppm; MS (DCI/NH3): m/z = 321 (M+H)+.
Composiciones de la divulgación
La divulgación también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) junto con un portador farmacéuticamente aceptable. Las composiciones comprenden compuestos de la divulgación formulados junto con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables no tóxicos. Las composiciones farmacéuticas se pueden formular para administración por vía oral en forma sólida o líquida, para inyección parenteral o para administración rectal.
El término "portador farmacéuticamente aceptable" tal como se usa en el presente documento, significa una carga semisólida o líquida, sólida inerte, no tóxica, diluyente, material encapsulante o formulación auxiliar de cualquier tipo. Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como portadores farmacéuticamente aceptables son azúcares tales como lactosa, glucosa y sacarosa; almidones tales como almidón de maíz y almidón de patata; celulosa y sus derivados tales como carboximetilcelulosa de sodio, etil celulosa y acetato de celulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; manteca de cacao y ceras de supositorio; aceites tales como aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de cártamo, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soja; glicoles; tales como propilenglicol; ésteres tales como oleato de etilo y laurato de etilo; agar; agentes tamponantes tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; ácido algínico; agua exenta de pirógeno; suero salino isotónico; solución de Ringer; alcohol etílico, y disoluciones de tampón fosfato, así como otros lubricantes compatibles no tóxicos tales como
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laurilsulfato de sodio y estearato de magnesio, así como agentes colorantes, agentes de liberación, agentes de revestimiento, edulcorantes, agentes aromatizantes y perfumantes, conservantes y antioxidantes pueden estar también presentes en la composición, según el criterio del experta en la técnica de las formulaciones.
Las composiciones farmacéuticas de esta divulgación se pueden administrar a seres humanos y otros animales por vía oral, rectal, parenteral, intracisternal, por vía intravaginal, intraperitoneal, tópica (como mediante polvos, pomadas o gotas), bucalmente o como una pulverización oral o nasal. El término "por vía parenteral", tal como se usa en el presente documento, se refiere a los modos de administración, incluyendo la inyección intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, intraesternal, subcutánea, intraarticular y como infusión.
Las composiciones farmacéuticas para inyección parenteral comprenden soluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones acuosas o no acuosas estériles farmacéuticamente aceptables, así como polvos estériles para reconstitución en soluciones o dispersiones inyectables estériles. Los ejemplos de portadores, diluyentes, disolventes
o vehículos acuosos y no acuosos adecuados incluyen agua, etanol, polioles (propilenglicol, polietilenglicol, glicerol, y similares, y mezclas adecuadas de los mismos), aceites vegetales (como aceite de oliva) y ésteres orgánicos inyectables tales como oleato de etilo, o mezclas adecuadas de los mismos. La fluidez adecuada de la composición se puede mantener, por ejemplo, usando un recubrimiento como lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula necesario en caso de dispersiones, y mediante el uso de tensioactivos.
Estas composiciones pueden contener también adyuvantes tales como agentes conservantes, agentes humectantes, agentes emulsionantes, y agentes dispersantes. La prevención de la acción de los microorganismos se puede garantizar mediante varios agentes antibióticos y antifúngicos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, y similares. También puede ser deseable incluir agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares, cloruro de sodio y similares. La absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable se puede conseguir mediante el uso de agentes que retrasan la absorción, por ejemplo, monostearato de aluminio y gelatina.
En algunos casos, a fin de prolongar el efecto de un fármaco, es frecuentemente deseable ralentizar la absorción del fármaco procedente de la inyección subcutánea o intramuscular. Esto se puede conseguir mediante el uso de una suspensión líquida de material cristalino o amorfo con escasa solubilidad en agua. La velocidad de absorción del fármaco puede depender de su velocidad de disolución que, a su vez, puede depender del tamaño del cristal y de la forma cristalina. Como alternativa, la disolución o suspensión del fármaco en un vehículo oleoso puede administrar una forma farmacéutica administrada por vía parenteral.
Las suspensiones, además de los compuestos activos, pueden contener agentes suspensores, por ejemplo, alcoholes de isoestearilo etoxilados, ésteres de sorbitol y sorbitán polioxietilenados, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar, tragacanto, y mezclas de los mismos.
Si se desea, y para una distribución más eficaz, los compuestos de la divulgación se pueden incorporar a sistemas de liberación lenta o de administración dirigida tales como matrices poliméricas, liposomas, y microesferas. Se pueden esterilizar, por ejemplo, mediante filtración a través de un filtro retenedor bacteriano o incorporando agentes esterilizantes en la forma de composiciones sólidas estériles, que se pueden disolver o dispersar en agua estéril u otro medio inyectable estéril inmediatamente antes del uso.
Las formas de depósitos inyectables se preparan formando matrices microencapsuladas del fármaco en polímeros biodegradables tales como poliláctido-poliglicólido. Dependiendo de la relación de fármaco a polímero y de la naturaleza del polímero concreto empleado, se puede controlar la velocidad de liberación del fármaco. Los ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli(ortoésteres) y poli(anhídridos). Se preparan también formulaciones inyectables de depósito atrapando el fármaco en liposomas o microemulsiones que sean compatibles con los tejidos corporales.
Las formulaciones inyectables se pueden esterilizar, por ejemplo, mediante filtración a través de un filtro retenedor bacteriano o incorporando agentes esterilizantes en la forma de composiciones sólidas estériles que se pueden disolver o dispersar en agua estéril u otro medio inyectable estéril exactamente antes del uso.
Las preparaciones inyectables, por ejemplo, suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables estériles se pueden formular de acuerdo con la técnica conocida usando agentes dispersantes o humectantes adecuados y agentes suspensores. La preparación inyectable estéril puede ser también una solución, suspensión o emulsión inyectable estéril en un diluyente o solvente no tóxico parenteralmente aceptable tal como una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que se pueden emplear se encuentran agua, solución de Ringer, U.S.P. y solución isotónica de cloruro sódico. Además, aceites fijos estériles, se usan convencionalmente en forma de un disolvente o un medio de suspensión. Para este fin se puede emplear cualquier aceite fijo blando incluyendo mono o diglicéridos. Además, se usan ácidos grasos tales como ácido oleico en la preparación de los inyectables.
Las formas de dosificación sólidas para administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, píldoras, polvos, y gránulos. En dichas formas farmacéuticas sólidas, uno o más compuestos de la divulgación se mezclan con al menos un portador farmacéuticamente aceptable inerte tal como citrato de sodio o fosfato dicálcico y/o cargas o extensores
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tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol, y ácido salicílico; b) aglutinantes tales como carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinipirrolidona, sacarosa, y acacia; c) humectantes tales como glicerol; d) agentes desintegrantes tales como agar-agar, carbonato cálcico, almidón de patata o tapioca, ácido algínico, algunos silicatos, y carbonato de sodio; e) agentes retardantes de la disolución tales como parafina; f) aceleradores de la absorción tales como compuestos de amonio cuaternario; g) agentes humectantes tales como alcohol cetílico y monoestearato de glicerol; h) absorbentes como caolín o arcilla bentonita; e (i) lubricantes tales como talco, estearato cálcico, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, laurilsulfato de sodio, y mezclas de los mismos. En el caso de cápsulas, comprimidos y píldoras, las formas farmacéuticas también comprenden agentes tamponantes.
Se pueden emplear también composiciones sólidas de un tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina blandas y duras usando lactosa o azúcar lácteo, así como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares.
Las formas de dosificación sólidas de comprimidos, grageas, cápsulas, píldoras, y gránulos con revestimientos y recubrimientos tales como revestimientos entéricos y otros revestimientos bien conocidos en la técnica de la formulación farmacéutica. Pueden contener opcionalmente agentes opacificantes y también pueden ser de una composición tal que liberen solamente el(los) principio(s) activo(s), o de forma preferente, en una parte determinada del tracto intestinal de una forma retardada. Los ejemplos de materiales útiles para retrasar la liberación del principio activo pueden incluir sustancias poliméricas y ceras.
Las composiciones para administración rectal o vaginal son preferiblemente supositorios, que pueden ser preparados mezclando los compuestos de la presente divulgación con portadores no irritantes tales como manteca de cacao, polietilenglicol o una cera de supositorio, que son sólidos a temperatura ambiente pero líquidos a la temperatura corporal y, por lo tanto, se funden en el recto o en la cavidad vaginal y liberan el compuesto activo.
Las formas de dosificación líquida para administración oral incluyen emulsiones, microemulsiones, disoluciones, suspensiones, jarabes y elíxires. Además de los compuestos activos, las formas líquidas de dosificación pueden contener diluyentes inertes comúnmente utilizados en la técnica, tales como, por ejemplo, agua y otros disolventes, agentes solubilizantes y emulsionantes, tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites (en particular, aceite de semillas de algodón, cacahuete, maíz, germen, oliva, ricino, y sésamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácido graso de sorbitán, y mezclas de los mismos.
Además de diluyentes inertes, las composiciones orales pueden también incluir adyuvantes, tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes y suspensores, edulcorantes, aromatizantes, y agentes perfumantes.
Las formas farmacéuticas para administración tópica o transdérmica de un compuesto de la presente divulgación incluyen pomadas, pastas, cremas, lociones, geles, polvos, disoluciones, pulverizadores, inhalantes o parches. Un compuesto de la divulgación deseado se mezcla en condiciones estériles con un portador farmacéuticamente aceptable y cualquier conservante o tampón requeridos según necesidad. Las formulaciones oftálmicas, gotas óticas, pomadas oculares, polvos y disoluciones se contemplan también dentro del alcance de la divulgación.
Las pomadas, pastas, cremas y geles pueden contener, además del principio activo de esta divulgación, grasas animales y vegetales, aceites, ceras, parafinas, almidón, tragacanto, derivados de celulosa, polietilenglicoles, siliconas, bentonitas, ácido silícico, talco y óxido de cinc, o mezclas de los mismos.
Los polvos y los pulverizadores pueden contener, además de los compuestos de esta divulgación, lactosa, talco, ácido silícico, hidróxido de aluminio, silicatos de calcio y polvo de poliamida, o mezclas de estas sustancias. Los pulverizadores pueden contener adicionalmente propulsores habituales, tales como clorofluorohidrocarburos.
Los compuestos de la divulgación también se pueden administrar en forma de liposomas. Como se conoce en la técnica, los liposomas por lo general se derivan de fosfolípidos y otras sustancias lípidas. Los liposomas se forman con cristales líquidos hidratados monolamelares o multilamelares dispersados en un medio acuoso. Se puede usar cualquier lípido no tóxico fisiológicamente aceptable y metabolizable que pueda formar liposomas. Las presentes composiciones en forma de liposoma pueden incluir, además de los compuestos de la divulgación, estabilizantes, conservantes, y similares. Los lípidos preferidos son fosfolípidos naturales y sintéticos y fosfatidilcolinas (lecitinas) usados por separado o juntos.
Se conocen en la materia métodos para formar liposomas. Véase, por ejemplo, Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volumen XIV, Academic Press, Nueva York, N. Y., (1976), p. 33 y sig.
Las formas farmacéuticas para administración tópica de un compuesto de esta divulgación incluyen pomadas, pulverizadores, pomadas e inhaladores. El principio activo se mezcla en condiciones estériles con un portador fisiológicamente aceptable y los conservantes tampones o propulsores necesarios. Las formulaciones oftálmicas, pomadas oculares, polvos y disoluciones se contemplan también dentro del alcance de la divulgación. Las composiciones líquidas de la divulgación son también especialmente útiles.
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Los compuestos de la divulgación se pueden usar en forma de sales, ésteres o amidas farmacéuticamente aceptables derivadas de ácidos inorgánicos u orgánicos. La expresión "sales, ésteres y amidas farmacéuticamente aceptables", tal como se utiliza en el presente documento, incluye sales, iones híbridos, ésteres y amidas de los compuestos de fórmula (I) que sean, según el criterio médico establecido, adecuadas para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales inferiores excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica, y similares, y esté en consonancia con una relación beneficio/riesgo razonable, y sea eficaz para el uso previsto.
La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a sales que son, según el criterio médico establecido, adecuadas para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales inferiores excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica, y similares, y está en consonancia con una relación beneficio/riesgo razonable. Las sales farmacéuticamente aceptables son bien conocidas en la técnica. Las sales se pueden preparar in situ durante el aislamiento y la purificación finales de los compuestos de la divulgación, o por separado por reacción de la función de base libre con un ácido orgánico adecuado.
Las sales de adición de ácido representativas incluyen, pero no se limitan a acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, butirato, alcanforato, canforsulfonato, digluconato, fumarato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, fumarato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietanosulfonato (isetionato), lactato, maleato, metanosulfonato, nicotinato, 2-naftalenosulfonato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, fosfato, glutamato, bicarbonato, p-toluenosulfonato y undecanoato.
Asimismo, los grupos que contienen nitrógeno básico se pueden cuaternizar con agentes como haluros de alquilo inferior tales como metilo, etilo, propilo, y cloruros de butilo, bromuros y yoduros; dialquil sulfatos como dimetilo, dietilo, dibutilo y diamil sulfatos; haluros de cadena larga tales como decilo, laurilo, miristilo y estearilo, bromuros y yoduros; haluros de arilalquilo como bencilo y bromuros de fenetilo y otros. De esta forma, se obtienen productos solubles en agua o en sustancias orgánicas.
Los ejemplos de ácidos que se pueden emplear para formar sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables incluyen ácidos inorgánicos como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico y dichos ácidos orgánicos como ácido oxálico, ácido maleico, ácido succínico, y ácido cítrico.
Se pueden preparar sales de adición básicas in situ durante el aislamiento y la purificación finales de los compuestos de la presente divulgación haciendo reaccionar un resto que contiene ácido carboxílico con una base adecuada tal como el hidróxido, carbonato o bicarbonato de un catión metálico farmacéuticamente aceptable o con amonio o una amina orgánica primaria, secundaria o terciaria. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, cationes basados en metales alcalinos o metales alcalinotérreos tales como sales de litio, sodio, potasio, calcio, magnesio, y aluminio, y similares, y cationes amonio cuaternario y de amina no tóxicos que incluyen amonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, dietilamina, etilamina y similares. Otras aminas orgánicas representativas útiles para la formación de sales de adición de base incluyen etilendiamina, etanolamina, dietanolamina, piperidina y piperazina.
La expresión "éster farmacéuticamente aceptable" tal como se usa en el presente documento, se refiere a ésteres de compuestos de esta divulgación que se hidrolizan in vivo, y se incluyen los que se descomponen fácilmente en el cuerpo humano para liberar el compuesto progenitor o sal del mismo. Los ejemplos de ésteres no tóxicos farmacéuticamente aceptables incluyen los ésteres de alquilo C1-C6 y los ésteres de cicloalquilo C5-C7, aunque se prefieren los ésteres de alquilo C1-C4. Los ésteres de los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar de acuerdo con métodos convencionales. Los ésteres farmacéuticamente aceptables se pueden añadir a grupos hidroxi por reacción del compuesto que incluye el grupo hidroxi con ácido y un ácido alquilcarboxílico tal como ácido acético, o con ácido y ácido arilcarboxílico como ácido benzoico. En el caso de compuestos que contienen grupos ácido carboxílico, se pueden preparar ésteres farmacéuticamente aceptables a partir de compuestos que contienen los grupos ácido carboxílico por reacción del compuesto con una base como trietilamina y haluro de alquilo, triflato de alquilo, por ejemplo con yoduro de metilo, yoduro de bencilo, yoduro de ciclopentilo. También se pueden preparar por reacción del compuesto con un ácido como el ácido clorhídrico y un ácido alquilcarboxílico tal como ácido acético, o con ácido y ácido arilcarboxílico como ácido benzoico.
La expresión "amida farmacéuticamente aceptable" tal como se usa en el presente documento, se refiere a amidas no tóxicas de la divulgación derivadas de amoniaco, alquil C1-C6 aminas primarias y dialquil C1-C6 aminas secundarias. En el caso de las aminas secundarias la amina también puede estar en forma de un heterociclo de 5 a 6 miembros que contiene un átomo de nitrógeno. Las amidas derivadas de amoniaco, alquil C1-C3 amidas primarias y dialquil C1-C2 amidas secundarias son las preferidas. Las amidas de los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar de acuerdo con métodos convencionales. Las amidas farmacéuticamente aceptables se pueden preparar a partir de compuestos que contienen grupos amina primarios o secundarios por reacción del compuesto que contiene el grupo amino con un anhídrido de alquilo, anhídrido de arilo, haluro de acilo, o haluro de aroílo. En el caso de compuestos que contienen grupos ácido carboxílico, los ésteres farmacéuticamente aceptables se preparan a partir de compuestos que contienen los grupos ácido carboxílico por reacción del compuesto con una base como trietilamina, un agente deshidratante como diciclohexilcarbodiimida o carbonil diimidazol, y una alquilamina, dialquilamina, por ejemplo con metilamina,
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dietilamina, piperidina. También se pueden preparar por reacción del compuesto con un ácido como el ácido sulfúrico y un ácido alquilcarboxílico tal como ácido acético, o con ácido y ácido arilcarboxílico como ácido benzoico en condiciones deshidratantes como la adición de tamices moleculares. La composición puede incluir un compuesto de la divulgación en forma de un profármaco farmacéuticamente aceptable.
La expresión "profármaco farmacéuticamente aceptable" o "profármaco", tal como se usa en este documento, representa aquellos profármacos de la divulgación que son, según el criterio médico establecido, adecuadas para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales inferiores excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica, y similares, acorde con una relación beneficio/riesgo razonable, y eficaz para el uso previsto. Los profármacos de la divulgación se pueden transformar rápidamente in vivo en un compuesto de fórmula (I) progenitor, por ejemplo, mediante hidrólisis en la sangre. Se proporciona una discusión completa en T. Higuchi y V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, V. 14 del A.C.S. Symposium Series, y en Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American PharmaceuticaI Association y Pergamon Press (1987).
La divulgación incluye compuestos farmacéuticamente activos tanto sintetizados químicamente o formados mediante biotransformación in vivo para obtener los compuestos de fórmula (I).
Determinación de la actividad biológica
Para determinar la eficacia de compuestos representativos de la divulgación como nAChR de α7, los compuestos de la divulgación se evaluaron de acuerdo con la unión de [3H]-DPPB o el ensayo de unión de [3H]-metillicacontina (MLA) (ambas medidas para la unión de NNR de α7) y teniendo en consideración el ensayo de unión de [3H]-cistisina (medida de las interacciones de α4ß2), que se llevaron a cabo como se indica a continuación.
Unión a [3H]-cistisina
Las condiciones de unión se modificaron a partir de los procedimientos descritos en Pabreza LA, Dhawan, S, Kellar KJ, [3H]-Cytisine Binding to NicotinicChoIinergic Receptors in Brain, Mol. Pharm. 39: 9-12,1991. Fracciones enriquecidas en membrana procedente de encéfalo de rata salvo el cerebelo (ABS Inc., Wilmington, DE) se descongelaron lentamente a 4 °C, se lavaron y se volvieron a suspender en 30 volúmenes de tampón BSS-Tris (NaCl 120 mM / KCl 5 mM KCI/ CaCI22 mM / MgCI2 2 mM /Tris-CI 50 mM, pH 7,4, 4 °C). Las muestras contenían 100-200 µg de proteína y 3H]-cistisina 0,75 nM [(30 C/mmol; Perkin Elmer/NEN Life Science Products, Boston, MA) se incubaron hasta un volumen final de 500 µl durante 75 minutos a 4 °C. Se ensayaron por duplicado siete concentraciones en dilución logarítmica de cada compuesto. La unión no específica se determinó en presencia de (-)-nicotina 10 µM. La radioactividad unida se aisló mediante filtración a vacío sobre placas filtrantes de fibra de vidrio (Millipore, Bedford, MA) usando un equipo de filtración de 96 pocillos (Packard Instruments, Meriden, CT) y se aclararon rápidamente con 2 ml de tampón BSS enfriado en hielo (NaCl 120 mM / KCl 5 mM KCI/ CaCI22 mM / MgCI2 2 mM /Tris-CI 50 mM, enfriado en hielo. El cóctel de centelleo Packard MieroScint-20® (40 µl) se añadió a cada pocillo y la radiactividad se determinó mediante un instrumento Packard TopCount®. Los valores de CI50 se determinaron mediante regresión no lineal con el programa informático Microsoft Excel®. Los valores de Ki se calcularon a partir de los valores de CI50 mediante la ecuación de Cheng-Prusoff, donde Ki = CI50/1 + [Ligando]/KD].
Unión a [3H]-Metillicaconitina (MLA)
Las condiciones de unión fueron similares a las de la unión a [3H]-cisitina. Fracciones enriquecidas en membrana procedente de encéfalo de rata salvo el cerebelo (ABS Inc., Wilmington, DE) se descongelaron lentamente a 4 °C, se lavaron y se volvieron a suspender en 30 volúmenes de tampón BSS-Tris (NaCl 120 mM, KCl 5 mM, CaCl2 2 mM, MgCl2 2 mM, y Tris-CI 50 mM, pH 7,4, 22 °C). Las muestras contenían 100-200 µg de proteína, [3H]-MLA 5 nM (25 C/mmol; Perkin Elmer/NEN Life Science Products, Boston, MA) y 0,1 % de albúmina de suero bovino (BSA, Millipore, Bedford, se incubaron hasta un volumen final de 500 µl durante 60 minutos a 22 °C, Se ensayaron por duplicado siete concentraciones en dilución logarítmica de cada compuesto. La unión no específica se determinó en presencia de MLA 10 µM. La radioactividad unida se aisló mediante filtración a vacío sobre placas filtrantes de fibra de vidrio prehumedecidas con BSA al 2 % usando un equipo de filtración de 96 pocillos (Packard Instruments, Meriden, CT) y a continuación se aclararon rápidamente con 2 ml de tampón BSS enfriado en hielo. El cóctel de centelleo Packard MieroScint-20® (40 µl) se añadió a cada pocillo y la radiación se determinó mediante un instrumento Packard TopCount®. Los valores de CI50 se determinaron mediante regresión no lineal con el programa informático Microsoft Excel®. Los valores de Ki se calcularon a partir de los valores de CI50 mediante la ecuación de Cheng-Prusoff, donde Ki = CI50/1+[Ligando]/KD].
Unión a [3H]-DPPB
[3H]-DPPB, yoduro de [3H]-(S,S)-2,2-dimetil-5-(6-fenil-piridazin-3-il)-5-aza-2-azonia-biciclo[2,2.1]heptano, la unión al subtipo nAChR de α7 se determinó usando fracciones enriquecidas en membrana procedente de encéfalo de rata salvo el cerebelo o de la corteza humana (ABS Inc., Wilmington, DE). Los aglomerados se descongelaron a 4 ºC, se lavaron y se volvieron a suspender con un Polytron con una configuración de 7 en 30 volúmenes de tampón BSS-Tris (NaCl 120 mM, KCl 5 mM, CaCl2 2 mM, MgCl2 2 mM, y Tris-Cl 50 mM, pH 7,4, 4 ºC). Se ensayaron siete
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concentraciones de los compuestos de ensayo en dilución logarítmica que contenían 100-200 µg de proteína, y [3H]-DPPB 0,5 nM (62,8 Ci/mmol; R46V, Abbott Labs) se incubaron hasta un volumen final de 500 µl durante 75 minutos a 4 °C por duplicado. La unión no específica se determinó en presencia de inetillicaconitina 10 µM. La radioactividad unida se recogió en placas de recogida FB de Millipore Multiscreen® prehumedecidas con PEI al 0,3 % usando un cosechador de células Packard, se lavó con 2,5 ml de tampón enfriada en hielo, y la radiactividad se determinó mediante un contador beta Miocroplate Packard TopCount®. Los valores de CI50 se determinaron mediante regresión no lineal con el programa informático Microsoft Excel® o mediante Assay Explorer. Los valores de Ki se calcularon a partir de los valores de CI50 mediante la ecuación de Cheng-Prusoff, donde Ki = CI50/1+[Ligando]/KD], [3H]-DPPB se obtuvo de acuerdo con los procedimientos de preparación descritos a continuación.
[Metil-3H]2,2-dimetil-5-(6-fenil-piridazin-3-il)-5-aza-2-azonia-biciclo[2,2.1]heptano; Preparación del yoduro
[Metil-3H]2,2-dimetil-5-(6-fenil-piridazin-3-il)-5-aza-2-azonia-biciclo[2,2.1]heptano; el yoduro utilizado en ensayo de unión de [3H]-DPPB anterior se preparó de acuerdo con los siguientes procedimientos.
Etapa 1: Preparación de (S,S)-5-(6-fenil-piridazin-3-il)-2,5-diaza-biciclo[2,2.1]heptano-2-carboxilato de terc-butilo
Se añadió trietilamina (20 ml) a una suspensión de (S,S)-2,5-diazabiciclo[2,2.1]heptano-2-carboxilato de terc-butilo (3,43 g, 17,3 mmol, Aldrich Chemical Company) y 3-cloro-6-fenilpiridazina (3,30 g, 17,3 mmol, Aldrich Chemical Company) en tolueno (50 ml) y la mezcla se calentó bajo atmósfera de nitrógeno a 100 °C durante 7 días. La mezcla oscura se enfrió a temperatura ambiente, y el precipitado resultante se aisló mediante filtración, se lavó con tolueno (15 ml) y se secó al vacío para dar el compuesto de título como un sólido de color crema (3,00 g). El filtrado se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo, para proporcionar producto adicional (0,41 g, rendimiento total: 3,41 g, 56 %): MS (DCI/NH3) m/z 353 (M+H)+.
Etapa 2: Preparación de (S,S)-2-metil 5-(6-fenil-piridazin-3-il)-2,5-diaza-biciclo[2,2.1]heptano
El producto obtenido en la Etapa 1 (3,41 g, 9,7 mmol) se disolvió en ácido fórmico (20 ml) y se trató con formalina (37 % en peso, 1,0 g, 12,3 mmol). La mezcla se calentó a 110 ºC durante 1 h, y la solución de color marrón se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con CH2CI2 -CH3OH -NH4OH (95:5:1) para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color crema (2,50 g, 96 %): MS (DCI/NH3) m/z 267 (M+H)+.
Etapa 3: Preparación de yoduro de [3H]-(S,S)-2,2-dimetil-5-(6-fenil-piridazin-3-il)-5-aza-2-azonia-biciclo[2,2.1]heptano, ([3H]-DPPB)
Yoduro de [3H]metilo en tolueno (250 mCi en 0,1 ml, 85 Ci/mmol, American Radiolabeled Chemicals, Inc.) se combinó con una solución del producto obtenido en la Etapa 2 en diclorometano (0,788 mg, 2,96 mmol en 0,45 ml). El vial se cerró y la mezcla se dejó reaccionar durante la noche a temperatura ambiente. Se añadió metanol y el disolvente se evaporó para obtener 42 mCi. El producto se capturó en metanol para su purificación mediante HPLC.
Etapa 4: Purificación mediante cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC).
Aproximadamente 7 mCi de [3H]-DPPB se evaporaron a sequedad y el residuo se disolvió en un total de aproximadamente 4,5 ml de acetonitrilo:agua:TFA (15:85:0,1). Aproximadamente 0,9 ml por inyección se prepararon en una columna Phenomenex Luna C 18(2) (5 micrómetros, 250 mm x 4,6 mm ID) usando un sistema HPLC de Agilent. [3H]-DPPB se eluyó con un gradiente de la fase móvil de 10 % B a 20 % B en 20 min donde la Fase móvil A= ácido trifluoroacético al 0,1 % y la Fase móvil B = ácido trifluoroacético al 0,1 % en acetonitrilo a una caudal de aproximadamente 1 ml/min. La detección de los picos y los cromatogramas se obtuvieron con un conjunto detector Agilent de longitud de onda UV variable configurado a 275 nm. Las fracciones que contenían [3H]-DPPB se recogieron a aproximadamente 14 minutos usando un colector de fracciones Agilent. Las fracciones se combinaron y los disolventes se evaporaron a vacío. El residuo se disolvió en etanol calidad 200 (2 ml) para obtener 0,7 mCi.
Etapa 5: Determinación de la pureza y de la actividad específica
[3H]-DPPB se ensayó en un sistema HPLC serie Agilent 1100 compuesto por una bomba cuaternaria, un automuestreador, un detector UV con una matriz de fotodiodos. Un detector de radioactividad Packard Radiomatic A 500 se conectó con el sistema HPLC. Para la radiodetección, se utilizaron una celda de flujo de 500 ml y una relación
3:1 de cóctel de centelleo Ultima-Flo M a la fase móvil del HPLC. Los análisis se llevaron a cabo en una columna Phenomenex Luna C 18(2) (5 micrómetros, 250 mm x 4,6 mm DI). La fase móvil estaba compuesta por un gradiente inicial con B al 10 % ascendiendo a B al 20 % en 20 minutos seguido por una subida brusca al 90 % de B durante 1 minuto y mantenimiento al 90 % de B durante 9 minutos, donde la Fase móvil A= ácido trifluoroacético al 0,1 % y la Fase móvil B = ácido trifluoroacético al 0,1 % en acetonitrilo El caudal se ajustó a aproximadamente 1 ml/min y la detección UV se realizó a 275 nm.
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Se encontró que la pureza radioquímica del [3H]-DPPB era >98 %. Se determinó mediante espectrometría de masas que la actividad específica era 62,78 Ci/mmol.
Los compuestos de la divulgación tuvieron valores Ki de aproximadamente 1 nanomolar a aproximadamente 10 micromolar cuando se ensayaron en el ensayo [3H]-MLA, teniendo muchos un valor Ki inferior a 1 micromolar. Los valores de unión a [3H]-cisitina de los compuestos de la divulgación estuvieron comprendidos entre aproximadamente 1 nanomolar hasta como mínimo 100 micromolar. Como alternativa, el valor de Ki medido con el ensayo [3H]-DPPB se puede utilizar en lugar del Ki MLA.
Métodos de la divulgación
Los compuestos y composiciones de la divulgación son útiles para modular los efectos de los nAChR, y más especialmente de los nAChR de α7. En particular, los compuestos y composiciones de la divulgación se pueden utilizar para tratar y evitar los trastornos modulados por nAChR de α7. Normalmente, dichos trastornos se pueden mejorar modulando selectivamente los nAChR de α7 en el mamífero, preferentemente por administración de un compuesto o composición de la divulgación tanto solo como en combinación con otro principio activo, por ejemplo, como parte del régimen terapéutico. Asimismo, algunos compuestos de la divulgación tienen afinidad por los nAChR de α4ß2 además de los nAChR de α7, y también se espera que los compuestos selectivos con afinidades dobles para ambos subtipos de receptor tengan efectos beneficiosos.
Los compuestos de la divulgación, incluyendo pero sin limitarse a los especificados en los ejemplos, tienen una afinidad por los nAChR, y más especialmente los nAChR de α7. Como ligandos nAChR de α7, los compuestos de la divulgación pueden ser útiles para el tratamiento y prevención de un número de enfermedades o dolencias de nAChR de α7.
Por ejemplo, Los nAChR de α7 han demostrado jugar un papel significativo en la mejora de la función cognitiva, incluyendo aspectos del aprendizaje, la memoria y la atención (Levin, E.D., J. Neurobiol. 53:633-640, 2002). De este modo, los ligandos α7 son adecuados para el tratamiento de trastornos cognitivos incluyendo, por ejemplo, trastorno por déficit de atención, el trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH), enfermedad de Alzheimer (EA), deterioro cognitivo leve, demencia senil, demencia por SIDA, enfermedad de Pick, demencia asociada con cuerpos de Lewy, y demencia asociada con síndrome de Down, así como déficits cognitivos asociados con la esquizofrenia.
Además, se ha demostrado que los nAChR que contienen α7 están implicados en los efectos neuroprotectoras de nicotina tanto in vitro (Jonnala, R. B. y Buccafusco, J. J.; J. Neurosci. Res. 66: 565-572, 2001) e in vivo (Shimohama, S. et al., Brain Res. 779:359-363, 1998). Más particularmente, la neurodegeneración subyacente a varios trastornos progresivos del SNC, incluyendo, pero no se limita a, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Huntington, demencia con cuerpos de Lewy, así como una disminución en la función del SNC resultado de una lesión cerebral traumática. Por ejemplo, la función afectada de los nAChR de α7 por los péptidos ß-amiloides vinculados a la enfermedad de Alzheimer se ha implicado como factor clave en el desarrollo de los déficits cognitivos asociados con la enfermedad (Liu, Q.-S., Kawai, H., Berg, D. K., PNAS 98, 4734-4739, 2001). Se ha demostrado que la activación de los nAChR de α7 bloquea esta neurotoxicidad (Kihara, T. et al. J. Biol. Chem.
276: 13541-13546, 2001). De este modo, los ligandos selectivos que potencian la actividad de α7 pueden contrarrestar los déficits del Alzheimer y otras enfermedades neurodegenerativas.
La esquizofrenia es una enfermedad compleja que se caracteriza por anomalías en la percepción, la cognición, y las emociones. Evidencias significativas vincula la implicación de los nAChR de α7 en esta enfermedad, incluyendo un déficit medido de estos receptores en pacientes post-morten (Leonard, S. Eur. J. Pharmacol. 393:237-242, 2000). Los déficits en el procesamiento sensorial (control) son uno de los hitos de la esquizofrenia. Estos déficits se pueden normalizar mediante ligandos nicotínicos que actúan en los nAChR de α7 (Adler L. E. et al., Schizophrenia Bull. 24: 189-202, 1998; Stevens, K. A. et al., Psychopharmacology 136: 320-327, 1998). De esta manera, los ligandos α7 muestran potencial para el tratamiento de la esquizofrenia.
Angiogénesis, un proceso implicado en el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos, es importante para beneficiar funciones sistémicas, tales como la cicatrización de heridas, vascularización de injertos de la piel, y mejora de la circulación, por ejemplo, aumento de la circulación alrededor de una oclusión vascular. Los agonistas de nAChR no selectivos como la nicotina han demostrado estimular la angiogénesis (Heeschen, C. et al., Nature Medicine 7: 833-839, 2001). Se ha demostrado que una mejora en la angiogénesis implica la activación de los nAChR de α7 (Heeschen, C. et al., J. Clin. Invest. 110: 527-536, 2002). Por lo tanto, los ligandos de nAChR que son selectivos para el subtipo α7 ofrecen un importante potencial para estimular la angiogénesis con un perfil de efectos secundarios mejorado.
Una población de los nAChR de α7 en la espina dorsal modula la transmisión serotonérgica que se ha asociado con los efectos de alivio del dolor de los compuestos nicotínicos (Cordero-Erausquin, M. y Changeux, J.-P. PNAS 98:2803-2807, 2001). Los ligandos nAChR de α7 demostraron potencial terapéutico para el tratamiento de patologías dolorosas, incluyendo dolor agudo, dolor posterior a cirugía, así como patologías crónicas incluyendo dolor inflamatorio y dolor neuropático. Además, los nAChR de α7 se expresan en la superficie de macrófagos primarios que
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se han implicado en la respuesta a la inflamación, y que la activación del receptor α7 inhibe la liberación de TNF y otras citoquinas que desencadenan la respuesta a la inflamación (Wang, H. et al Nature 421: 384-388, 2003). Por lo tanto, los ligandos selectivos de α7 demuestran el potencial para tratar dolencias que implican enfermedades mediadas por TNF, por ejemplo, artritis reumatoide, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, enfermedad inflamatoria del intestino, rechazo de trasplante de órgano, enfermedad inmune asociada al trasplante de órgano, enfermedad crónica inmune asociada al trasplante de órgano, choque séptico, síndrome de choque tóxico, síndrome séptico, depresión, y espondilitis reumatoide.
La reacción acrosómica en el esperma de mamífero es un proceso de exocitosis importante para la fertilización del óvulo mediante el esperma. La activación de un nAChR de α7 en la célula espermática se ha demostrado esencial para la reacción acrosómica (Son, J.-H. y Meizel, S. Biol. Reproduct. 68: 1348-1353 2003). En consecuencia, los agentes selectivos para α7 demuestran utilizad para tratar trastornos de la fertilidad.
Los compuestos de la divulgación son especialmente útiles para tratar y prevenir una dolencia o trastorno que afecta a la cognición, neurodegeneración, y esquizofrenia.
El deterioro cognitivo asociado a la esquizofrenia frecuentemente limita la capacidad de los pacientes para funcionar normalmente, un síntoma no tratado adecuadamente por los tratamientos actualmente disponibles, por ejemplo, el tratamiento con antipsicóticos atípicos. (Rowley, M. et al., J. Med. Chem. 44:477-501,2001). Dicho deterioro cognitivo se ha vinculado con disfunciones del sistema colinérgico nicotínico, en particular con una disminución en la actividad de los receptores de α7. (Friedman, J. I. et al., Biol Psychiatry, 51:349-357, 2002). De esta manera, los activadores de los receptores α7 pueden proporcionar tratamiento útil para mejorar la función cognitiva en pacientes esquizofrénicos que se van a tratar con antipsicóticos atípicos. Por consiguiente, la combinación de un ligando de nAChR de α7 y un antipsicótico atípico ofrecería una utilidad terapéutica mejorada. Los ejemplos específicos de antipsicóticos atípicos adecuados incluyen, pero no se limitan a, clozapina, risperidona, olanzapina, quietapina, ziprasidona, zotepina, iloperidona, y similares.
Los niveles de dosificación reales de los principios activos en las composiciones farmacéuticas de esta divulgación se pueden variar con el fin de obtener una cantidad del(de los) compuesto(s) activo(s) que es eficaz para conseguir la respuesta terapéutica deseada en un paciente concreto, composiciones y modo de administración. El nivel de dosificación seleccionado dependerá de la actividad del compuesto concreto, la vía de administración, la gravedad de la dolencia que se está tratando y la dolencia y los antecedentes médicos anteriores del paciente que se está tratando. Sin embargo, está comprendido en los conocimientos del experto en la materia comenzar las dosis del compuesto a niveles inferiores a los requeridos para conseguir el efecto terapéutico deseado, e incrementar la dosificación gradualmente hasta que se consiga el efecto deseado.
Cuando se usan en uno de los anteriores o en otros tratamientos, se puede emplear una cantidad terapéuticamente eficaz de uno de los compuestos de la divulgación en forma pura o, cuando dicha forma existe, o una sal, éster, amida
o profármaco farmacéuticamente aceptable. Como alternativa, el compuesto se puede administrar como una composición farmacéutica que contiene el compuesto de interés combinado con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables. La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" del compuesto de la divulgación significa una cantidad suficiente del compuesto que trata los trastornos, a una relación beneficio/riesgo razonable aplicable a cualquier tratamiento médico. Deberá entenderse, sin embargo, que el uso diario total de los compuestos y composiciones de la divulgación será decidido por el médico a cargo del paciente en el ámbito de su criterio clínico. El nivel de dosis terapéuticamente eficaz específico para cualquier paciente particular dependerá de una variedad de factores que incluyen el trastorno que se está tratando y la gravedad del trastorno; la actividad del compuesto específico empleado; la composición específica empleada; la edad, peso corporal, estado de salud general, sexo y dieta del paciente; el momento de administración, la vía de administración, y de la tasa de excreción del compuesto específico empleado; la duración del tratamiento; los fármacos usados en combinación o de manera coincidente con el compuesto específico empleado; y factores similares bien conocidos en las técnicas médicas. Por ejemplo, está comprendido en los conocimientos del experto en la materia comenzar las dosis del compuesto a niveles inferiores a los requeridos para conseguir el efecto terapéutico deseado, e incrementar la dosificación gradualmente hasta que se consiga el efecto deseado.
La dosis total diaria de los compuestos de esta divulgación administrada a un ser humano a un ser humano o animal inferior está comprendida entre aproximadamente 0,010 mg/kg de peso corporal a aproximadamente 1 g/kg de peso corporal. Las dosis más preferibles pueden estar en el intervalo de entre aproximadamente 0,010 mg/kg de peso corporal hasta aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal. Si se desea, la dosis diaria eficaz puede dividirse en múltiples dosis para los fines de la administración. En consecuencia, las composiciones de una sola dosis pueden contener dichas cantidades o submúltiplos de las mismas para constituir la dosis diaria.
Los compuestos de la divulgación son ligandos nAChR de α7 que modulan la función de los nAChR de α7 alterando la actividad del receptor o la señalización. Los compuestos pueden ser agonistas inversos que inhiben la actividad basal del receptor o los antagonistas que bloquean completamente la acción de los agonistas activadores del receptor. Los compuestos también pueden ser agonistas parciales que bloquean parcialmente o activan parcialmente el receptor nAChR de α7 que activan el receptor. La unión al receptor α7 también desencadena procesos de señalización clave
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que implican varias quinasas y fosfatasas e interacciones entre proteínas que son importantes por sus efectos sobre la memoria, citoprotección, transcripción génica y modificación de patología. Por lo tanto, la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) a un mamífero proporciona un método para modular de manera selectiva los efectos de α4ß2, α7, o ambos receptores nicotínicos de la acetilcolina α4ß2 y α7.
5 Además, la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) a un mamífero proporciona un método para prevenir o tratar una dolencia o trastorno seleccionado entre el grupo que consiste en trastorno por déficit de atención, el trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH), enfermedad de Alzheimer (EA), deterioro cognitivo leve, demencia senil, demencia por SIDA, enfermedad de Pick, demencia asociada
10 con cuerpos de Lewy, demencia asociada con síndrome de Down, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Huntington, función del SNC disminuida asociada con lesión traumática de cerebro, dolor agudo, dolor posterior a cirugía, dolor crónico, dolor inflamatorio, dolor neuropático, infertilidad, necesidad del crecimiento de nuevos vasos sanguíneos asociado con la cicatrización de heridas, necesidad del crecimiento de nuevos vasos sanguíneos asociado con la vascularización de injertos de piel, y falta de circulación, más particularmente circulación alrededor de una
15 oclusión vascular, artritis reumatoide, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, enfermedad inflamatoria del intestino, rechazo de trasplante de órgano, enfermedad inmune asociada al trasplante de órgano, enfermedad crónica inmune asociada al trasplante de órgano, choque séptico, síndrome de choque tóxico, síndrome séptico, depresión, y espondilitis reumatoide. De forma más preferida, la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) a un mamífero proporciona un método para tratar trastornos cognitivos, neurodegeneración,
20 y esquizofrenia. Además, los compuestos de fórmula (I) también se pueden administrar en combinación con un antipsicótico atípico.
Se entiende que la descripción detallada anterior y los ejemplos que la acompañan son meramente ilustrativos y no deben tomarse como limitaciones dentro del alcance de la invención, que está definida de manera exclusiva por las
25 reivindicaciones adjuntas. Diversos cambios y modificaciones en las realizaciones divulgadas serán obvios para los expertos en la técnica.

Claims (5)

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    REIVINDICACIONES
    1. Un procedimiento para preparar un compuesto de Fórmula (8),
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    donde
    Ar1 es un arilo de 6 miembros o un anillo heteroarilo de 6 miembros;
    10 Ar2 es un heteroarilo bicíclico; R1 es alquilo o cicloalquilo; y n es 1, 2, o 3;
    comprendiendo el procedimiento: 15
    (1)
    (a)
    20 (i) tratar un compuesto de fórmula (1) con un compuesto de fórmula (2a), donde halo es bromuro, cloruro, o yoduro, en presencia de un CuI, 1,10-fenantrolina y Cs2CO3 en un disolvente, para proporcionar un compuesto de Fórmula (3),
    imagen2
    25 o
    (ii) tratar un compuesto de fórmula (1) con un compuesto de fórmula (2b) en presencia de una base en un disolvente para producir un compuesto de fórmula (3),
    imagen3
    30 y
    (b)
    (i)
    tratar el compuesto de la fórmula (3) con hexametilditina o un compuesto organoborano de fórmula (4) donde R es
    35 hidrógeno, alquilo o arilo, en presencia de un catalizador de paladio para proporcionar el correspondiente estaño o ácido borónico de fórmula (5) donde M es -Sn-(Me)3 o -B(OR)2,
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    y tratar el compuesto de fórmula (5) con un compuesto de fórmula (6), Ar2-halo, donde Ar2 es un anillo de heteroarilo bicíclico condensado de nueve miembros y halo es bromuro, cloruro, o yoduro, en presencia de un catalizador de paladio para proporcionar un compuesto de fórmula (8),
    imagen5
    o
    (ii) tratar un compuesto de fórmula (6), Ar2-halo, donde Ar2 es un anillo de heteroarilo bicíclico condensado de nueve
    10 miembros y halo es bromuro, cloruro, o yoduro, con hexametilditina o un compuesto organoborano de fórmula (4) donde R es hidrógeno, alquilo o arilo, en presencia de un catalizador de paladio para proporcionar el correspondiente compuesto de estaño o ácido borónico de fórmula (7), donde Ar2 es un anillo de heteroarilo bicíclico condensado de nueve miembros y M es -Sn-(Me)3 o -B(OR)2,
    imagen6
    y tratar el compuesto de fórmula (7) con el compuesto de fórmula (3) en presencia de un catalizador de paladio para proporcionar un compuesto de fórmula (8),
    imagen7
    (2)
    25 (a) tratar el compuesto de fórmula (1) con un compuesto de fórmula (14), donde Z3 es bromo, cloro o yodo o es Ar2, en presencia de azodicarboxilato de dietilo o azodicarboxilato de di(isopropilo) y una fosfina para proporcionar un compuesto de fórmula (15), donde cuando Z3 es Ar2, el compuesto de fórmula (15) corresponde a un compuesto de
    imagen8
    y
    (b) cuando Z3 es un halógeno, tratar el compuesto de fórmula (15) con un compuesto de fórmula (7) en presencia de un catalizador de paladio para proporcionar un compuesto de fórmula (8),
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    (3)
    (a)
    tratar un compuesto de fórmula (7), donde Ar2 es un anillo de heteroarilo bicíclico condensado de nueve miembros y M es -Sn-(Me)3 o -B(OR)2, con un compuesto de diyodobenceno de fórmula (16) para proporcionar un compuesto biarilo de fórmula (17),
    imagen10
    10 y
    (b) tratar el compuesto de fórmula (17) con un compuesto de fórmula (1) en presencia de yoduro cuproso y carbonato de cesio y 1,10-fenantrolina para proporcionar un compuesto de fórmula (8),
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    15 o
    (4)
    (a)
    tratar un compuesto de fórmula (7), donde Ar2 es un anillo de heteroarilo bicíclico condensado de nueve miembros
    20 y M es -Sn-(Me)3 o -B(OR)2, con un compuesto de fórmula (18), donde Ra es bencilo, en presencia de un catalizador de paladio para proporcionar un compuesto de fórmula (19),
    imagen12
    25 (b) tratar el compuesto de fórmula (19) con paladio sobre carbono y una atmósfera de hidrógeno para proporcionar un compuesto de fórmula (20),
    E11185419
    27-11-2014
    imagen13
    y
    (c) tratar el compuesto de fórmula (20) con un compuesto de fórmula (1) en presencia de trifenilfosfina y dietildiazocarboxilato o reactivo similar para proporcionar un compuesto de fórmula (8),
    imagen14
  2. 2. El procedimiento de la reivindicación 1, donde el disolvente en (l)(a)(i) es tolueno, la base en (l)(a)(ii) es KHMDS, y el 10 disolvente en (l)(a)(ii) es THF, DME o tolueno.
  3. 3. El procedimiento de la reivindicación 1, donde el compuesto organoborano de fórmula (4) es bis(pinacolato)diboro o bis(catecolato)diboro.
    15 4. Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (13),
    imagen15
    donde 20
    Ar2 es un heteroarilo bicíclico;
    R1 es alquilo o cicloalquilo;
    n es 1, 2, o 3; y
    X2, X3, X4, y X5 son de manera independiente tanto carbono como nitrógeno; 25 comprendiendo el procedimiento:
    (1) tratar el compuesto de fórmula (9) con un compuesto de fórmula (10), donde Y1 y halo se seleccionan entre bromo, cloro y yodo, para proporcionar un compuesto de Fórmula (11),
    imagen16
    y
    (2)
    (a)
    E11185419
    27-11-2014
    (i) tratar el compuesto de la fórmula (11) con hexametilditina o un diborano de fórmula (4) donde R es hidrógeno, alquilo o arilo, en presencia de un catalizador de paladio para proporcionar un compuesto de fórmula (12),
    imagen17
    5 y
    (ii) tratar el compuesto de fórmula (12) con un compuesto de fórmula (6), Ar2-halo, donde Ar2 es un anillo de heteroarilo bicíclico condensado de nueve miembros y halo es bromuro, cloruro, o yoduro, en presencia de un catalizador de paladio para proporcionar un compuesto de fórmula (13),
    10
    imagen18
    o
    (b) tratar el compuesto de fórmula (11) con un compuesto de fórmula (7), Ar2-M, donde Ar2 es un anillo de heteroarilo
    15 bicíclico condensado de nueve miembros y M es -Sn-(Me)3 o -B(OR)2, en presencia de un catalizador de paladio para proporcionar un compuesto de fórmula (13),
    imagen19
  4. 5. Un procedimiento para preparar un compuesto de Fórmula (25),
    imagen20
    donde,
    25 Ar1 es un arilo de 6 miembros o un anillo heteroarilo de 6 miembros; Ar2 es un heteroarilo bicíclico; R1 es alquilo o cicloalquilo; y n es 1,2, o 3;
    30 comprendiendo el procedimiento:
    (1)
    (a) tratar el compuesto de fórmula (21) con un compuesto de fórmula (22), donde halo es bromuro, cloruro, o yoduro, 35 junto con triacetoxi borohidruro de sodio y Na2SO4 en ácido acético para proporcionar un compuesto de fórmula (23),
    E11185419
    27-11-2014
    imagen21
    o
    (b) tratar el compuesto de fórmula (24) con un compuesto de fórmula (2), donde Y es bromo o yodo, en presencia de un catalizador de paladio para proporcionar un compuesto de fórmula (23),
    imagen22
    y 10 (2)
    (a)
    (i) tratar el compuesto de la fórmula (23) con hexametilditina o un diborano de fórmula (4), (RO)2B-B(OR)2, donde R es 15 hidrógeno, alquilo o arilo, en presencia de un catalizador de paladio para proporcionar un compuesto de fórmula (26)
    imagen23
    20 y (ii) tratar el compuesto de fórmula (26) con un compuesto de fórmula (6), Ar2-halo, donde Ar2 es un anillo de heteroarilo bicíclico condensado de nueve miembros y halo es bromuro, cloruro, o yoduro, en presencia de un catalizador de paladio para proporcionar un compuesto de fórmula (25),
    imagen24
    o
    (b) tratar el compuesto de fórmula (23) con un compuesto de fórmula (7), Ar2-M, donde Ar2 es un anillo de heteroarilo bicíclico condensado de nueve miembros y M es -Sn-(Me)3 o -B(OR)2, en presencia de un catalizador de paladio para proporcionar un compuesto de fórmula (25),
    E11185419
    27-11-2014
    imagen25
  5. 6. Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (25)
    imagen26
    5 donde
    Ar1 es un arilo de 6 miembros o un anillo heteroarilo de 6 miembros;
    Ar2 es un heteroarilo bicíclico; 10 R1 es alquilo o cicloalquilo; y
    n es 1,2, o 3;
    comprendiendo el procedimiento tratar un compuesto de fórmula (21) con un compuesto de fórmula (27) junto con
    imagen27
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