TWI343385B - Fused bicycloheterocycle substituted azabicyclic alkane derivatives - Google Patents

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TWI343385B
TWI343385B TW096117822A TW96117822A TWI343385B TW I343385 B TWI343385 B TW I343385B TW 096117822 A TW096117822 A TW 096117822A TW 96117822 A TW96117822 A TW 96117822A TW I343385 B TWI343385 B TW I343385B
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Tao Li
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Murali Gopalakrishnan
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Description

1343385 九、發明說明： 相關申請案資訊 本申請案係主張關於2006年5月19日提出申士主* 4 叫τ吻之美國專 利申請案號60/802，195之優先權，其内容係併於本文供參考。 【發明所屬之技術領域】 ° 本發明係關於經雙環雜環取代之稠合氮雙環狀院衍生 物，包含此種化合物之組合物，及使用此種化合物與組合 物治療症狀與病症之方法。 σ 【先前技術】 菸鹼酸乙醯膽驗受體（nAChR)係被廣泛地分佈於整個中 極（CNS)與末梢（PNS)神經系統中。此種受體係在調節⑽功 月b上^ /寅-項重要角色，特別是藉由調制廣㈣神經遞 質之釋出’包括但未必受限於乙醯膽鹼、丨腎上腺素、多
巴胺、5-羥色胺及GABA。結果’菸鹼酸受體係媒介極廣範 圍之生理作用，且已成H療處理病症之標的，其中尤其 是關於認知功能、|習與記憶、神經變性、疼痛與發炎:、 精神病與感覺選通、心情與情感。 —之許乡亞型係存在於CNS與末梢'中。各亞型對於調 節整體生理學功能具有不同作用。典型上，nAChR係為建 構自亞單位蛋白質之五聚體組裝之離子通道。至少12種亞 單位蛋白f α2-〇; 10與冷2_召4已被確認於神經元組織中。 此等亞單位係提供極多種同聚體與異聚體組合，其係構成 &lt; ϋ又體亞型H如’負責腦部組織中终驗之高親和 之主要又體’係具有組成(叫⑽Μα·亞型）， 121096 1343385 而叉體之另一種主要個體群係由同聚體（α: 7)5(α7亞型）受 體所組成。 某些化合物，例如植物生物鹼菸鹼，會與之所有 亞型父互作用，負責此化合物之生理作用。雖然菸鹼已被 证實具有許多有利性質，但並非所有藉由菸鹼所媒介之作 用均為所期望的。例如，菸鹼會施加胃腸與心血管副作用， 其會干擾治療劑量，且其易於上癮性質與急性毒性係為習 知。對於與只有某些nAChR亞型之交互作用具選擇性之配 位體，對於達成有利治療作用，而伴隨著經改良之安全性 限度’係提供潛力。 與α4/52 nAChR已被証實在提高認知功能上，包括學 習、記憶及注意方面，係扮演一項重要角色（Levin，ED，】 Neurobid. 53 : 633-640, 2002)。例如，α 7 仏⑽已被連結至一 些症狀與病症’其在其他系統活性中係特別關於注意力不 足病症、注意力不足活動過度病症(adh〇)、阿耳滋海默氏 鲁疾病（AD)、溫和認知力減弱、老年癡呆症、與氏體有 關聯之癡呆症、與Down氏徵候簇有關聯之癡呆症、AIDS癡 呆症、Pick氏病，以及與精神分裂症有關聯之認知力不足。 叫2受體亞型係牽連注意力、認知力、精神分裂症、癲癇 及疼痛控制（Paterson與Norberg，淨經盆游學上之達名， 75-111，2000、。 對α7與α4沒2 nAChR兩者之活性可藉由亞型選擇性 nAChR配位體之投藥而被修正或調節。此配位體可顯示拮 抗劑' 催動齊j或部份催動劑性f。充作正異位調制劑之化 121096 1343385 合物亦為已知。 雖然對-範圍之於驗酸受體亞型包括以略7雜 非選擇性地展現活性之化合物係、為已知，但與其他亞型比 較，提供會與含α7之神經元仏咖、叫21^欣或 叫2 _兩者選擇性地交互作用之化合物，係為有利 【發明内容】
本發明係針對經雙環雜環取代之稠合氮雙環狀化合物， 以及包含此種化合物之組合物，及使用彼等之方法。 本發明之一方面係針對式⑴化合物
L-Ar1—Ar2 或其藥學上可接受之鹽、酯、醯胺或前體藥物，其中： η為1、2或3 ; Α 為 Ν 或 Ν+ ; R為氫、烷基、環烷基烷基及芳烷基； L係選自包括〇 ' S及-N(Ra)-;
Ar1為6-員芳基或6_員雜芳基環；
Ar2為雙環狀雜芳基；且
Ra係選自包括氩、烷基及烷羰基； 其條件是若Ar1為 121096 U43385
r4 个赞明之
則L為〇或S。 本發明之另一方面係關於包含本發明化合物之醫藥組合 物。此種組合物可根據本發明之方法投予，典型上作為治 療服用法之一部份，以治療或預防相關於活性，且 更特別是a 7 nAChR活性之症狀與病症。 ”_叶I工妒J利&gt;古性 (例如WnAChR活性）之方法。此方法可在魏動物中用於 治療及/或預防相詩WnAChR活性調制之症狀與病症。更 特定言之，此方法可用於-些症狀與病症，在其他系統活 性中特別是相關於注意力不足病纟、注意力不足活動過产 病症(AD_、阿耳滋海默氏疾病_ '溫和認知力減弱Γ 老年癡呆症、AIDS癡呆症、Pick氏症 氏病與LeM氏體有關聯 :癡呆症、與D_氏徵候箱有關聯之癡呆症、肌萎縮性側 索硬化、f 丁頓氏病、與外傷性
w ^ ^ 坶σ有關聯之減縮CNS 性疼痛、手術後疼痛、慢性疼痛、炎性疼痛、神 原疼痛、不孕症、與傷口癒合有關聯之需要新血營 生長'與皮膚移植物之血管形成有關 長’及缺少循環，更特別是環繞血管 需要新血管生 由™7所媒介之炎性回應。 土循環，例如藉 此等化。物，包含此等化合物之組合物 等化合物以治療或預防症狀與病 及藉由投予此 方法，係進一步描述 121096 1343385 於本文中。 發明詳述 術語之定義 某些術語當於本專利說明書中使用時，係意欲指稱下述 定義，如下文詳述。 於本文中使用之&quot;醯基&quot;一詞，係意謂如本文中定義之烷 基’經過如本文中定義之羰基附加至母分子部份基團。醯 基之代表性實例包括但不限於乙醯基、丨_酮基丙基、2,2-二 曱基-1-酮基丙基、1-酮基丁基及丨_酮基戊基。 於本文中使用之&quot;醯氧基&quot;一詞，係意謂如本文中定義之 醯基，經過氧原子附加至母分子部份基團。醯氧基之代表 性實例包括但不限於乙醯氧基、丙醯氧基及異丁醯氧基。 於本文中使用之&quot;烯基&quot;一詞，係意謂直鏈或分枝鏈烴， 含有2至10個碳，且含有至少一個藉由移除兩個氫所形成之 碳-碳雙鍵。烯基之代表性實例，包括但不限於乙烯基、2_ 丙稀基、2-甲基-2-丙烯基、3-丁烯基、4-戊烯基' 5-己烯基、 2-庚烯基、2-甲基-1·庚烯基及3_癸烯基。 於本文中使用之&quot;烷氧基&quot;一詞，係意謂如本文中定義之 烷基，經過氧原子附加至母分子部份基團。烷氧基之代表 性實例包括但不限於甲氧基、乙氧基、丙氧基、2丙氧基、 丁氧基、第三-丁氧基、戊氧基及己氧基。 於本文中使用之”烷氧基烷氧基”一詞，係意謂如本文中 定義之烷氧基，經過另一個如本文中定義之烷氧基附加至 母分子部份基圏。烷氧基烷氧基之代表性實例包括但不限
121096 -10- Λ S
於第二-丁氧基甲氧基、2_乙氧基乙氧基、2_甲氧基乙氧基及 甲氧基甲氧基。 A 於本文中使用之”烷氧烷基&quot;一詞，係意謂如本文中定義 之烷氧基，經過如本文中定義之烷基附加至母分子部份基 團。烷氧烷基之代表性實例包括但不限於第三_丁氧基甲 基、2-乙氧基乙基、2-曱氧基乙基及甲氧基甲基。 於本文中使用之&quot;烷氧羰基，，一詞，係意謂如本文中定義 之烷氧基，經過如本文中定義以-C(0)_表示之羰基附加至母 分子部份基團。烷氧羰基之代表性實例包括但不限於甲氧 羰基、乙氧羰基及第三-丁氧羰基。 於本文中使用之&quot;烷氧基亞胺基&quot;一詞，係意謂如本文中 定義之炫·氧基’經過如本文中定義之亞胺基附加至母分子 部份基團。烷氧基亞胺基之代表性實例包括但不限於乙氧 基（亞胺基）甲基與甲氧基（亞胺基）甲基。 於本文中使用之&quot;烷氧基磺醯基”一詞，係意謂如本文中 定義之烷氧基，經過如本文中定義之磺醯基附加至母分子 部份基團。烧氧基確酿基之代表性實例包括但不限於甲氧 續酿基、乙氧基靖酿基及丙氧基項酿基。 於本文中使用之烧基一 s司’係意謂含有1至6個碳原子 之直鏈或分枝鏈烴。烷基之代表性實例包括但不限於甲 基、乙基、正-丙基、異丙基、正-丁基、第二_丁基、異丁 基、第三-丁基、正-戊基、異戊基、新戊基及正·己基。 於本文中使用之&quot;烷羰基”一詞，係意謂如本文中定義之 烷基’經過如本文中定義之羰基附加至母分子部份基團。 121096 -11 - 1343385 烷羰基之代表性實例包括但不限於乙醯基、卜酮基丙基、2,2_ 二甲基-1-酮基丙基、卜酮基丁基及酮基戊基。 於本文中使用之”烷羰基氧基” 一詞，係意謂如本文中定 義之烧幾基’經過氧原子附加至母分子部份基團。烷羰基 氧基之代表性實例包括但不限於乙醯氧基、乙基羰基氧基 及第三-丁基羰基氧基。 於本文中使用之&quot;烷基磺醯基，，一詞，係意謂如本文中定 義之烷基’經過如本文中定義之磺醯基附加至母分子部份 基團。烧基磺醯基之代表性實例包括但不限於曱磺醯基與 乙基項酿基。 於本文中使用之&quot;烷硫基” 一詞，係意謂如本文中定義之 烷基’經過硫原子附加至母分子部份基團。烷硫基之代表 性實例包括但不限於甲硫基、乙硫基、第三_丁基硫基及己 基硫基。 於本文中使用之&quot;炔基&quot;一詞，係意謂含有2至1〇個碳原 子’且含有至少一個碳-碳參鍵之直鏈或分枝鏈烴基。炔基 之代表性實例包括但不限於乙快基、1_丙炔基、2·丙快基、 3-丁炔基、2-戊炔基及1-丁炔基。 於本文中使用之••醯胺基&quot;一詞，係意謂胺基、烷胺基或 二院胺基，經過如本文中定義之羰基附加至母分子部份基 團。酿胺基之代表性實例包括但不限於胺基羰基、甲胺基 羰基、二甲胺基羰基及乙基甲胺基羰基。 於本文中使用之&quot;芳基&quot;一詞’係意謂單環狀或雙環狀芳 族環系統。芳基之代表性實例包括但不限於苯基與莕基。 121096 本發明之芳基係被〇，1，2, 3, 4或5個取代基取代，取代基 獨立選自醯基、醯氧基、烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、 烷氧烷基、烷氧羰基、烷氧基亞胺基、烷氧基磺醯基、烷 基、烷基磺醯基、炔基、胺基、羧基、氰基、甲醯基、鹵 烷氧基、鹵烷基、齒基、羥基、羥烷基、巯基、硝基、硫 代烷氧基、-NRgRj、（NRgRj)烷基、（NRgRj)烷氧基、（NRgRj) %基及（NRgRj)磺醯基，其中Rg與巧各獨立選自包括氫與烷 基。 於本文中使用之方基幾基&quot;一詞，係意謂如本文中定義 之芳基或芊基，經過以如本文中定義之_c(〇)_表示之羰基附 加至母分子部份基團。芳基羰基之代表性實例包括但不限 於苯基羰基與苄基羰基。 於本文中使用之&quot;芳氧基羰基”一詞，係意謂芳基_〇_基 團，其中芳基-0-之芳基係如本文定義，或笮氧基，經過以 如本文中定義之-C(〇)·表示之羰基附加至母分子部份基團。 芳氧基幾基之代表性實例包括但不限於苯氧基羰基與芊氧 羰基。 於本文中使用之”芳基磺醯基&quot;一詞，係意謂如本文中定 義之芳基，經過如本文中定義之磺醯基附加至母分子部份 基團。芳基續酿基之代表性實例包括但不限於苯磺醯基、 (甲胺基苯基）績醯基、（二甲胺基苯基）續醯基及（萘基）績醯 基。 於本文中使用之”羰基&quot;一詞，係意謂_c(0)_基團。 於本文中使用之&quot;羧基·| 一詞，係意謂_C〇2H基團。
121096 -13- &lt; S 1343385 於本文中使用之&quot;氰基&quot;一詞，係意謂_CN基團。 於本文中使用之&quot;曱醯基&quot;一詞，係意謂_c(〇)H基團。 於本文中使用之•'彘基”或&quot;鹵素，，術語，係意謂、_Br、 -I 或-F 0 於本文中使用之鹵院氧基” 一詞，係意謂至少一個如本 文中定義之函素’經過如本文中定義之烷氧基附加至母分 子部份基團。齒從氧基之代表性實例包括但不限於氣基曱 氧基、2-氣基乙氧基、三氟甲氧基及五氟乙氧基。 於本文中使用之&quot;鹵院基&quot;一詞，係意謂至少一個如本文 中定義之鹵素’經過如本文中定義之烷基附加至母分子部 份基團。鹵烷基之代表性實例包括但不限於氣基甲基、2_ 氟基乙基、三氟甲基、五氟乙基及2-氯基-3-氟基戊基。 &quot;雜芳基”一詞係意謂芳族五-或六-員環，含有丨，2, 3或4 個雜原子，獨立選自包括氮、氧及硫。雜芳基係經過碳或 氮原子連接至母分子部份基團。雜芳基之代表性實例包括 但不限於吱鳴基、咪吐基、呻《坐基、苯并U塞咬基、異〃号嗤 基、異嘧唑基、崎二唑基、哼唑基、吡畊基、吡唑基、嗒 P井基、P比咬基、。密啶基、峨洛基、四唑基、Ρ塞二唑基、違 唑基、嘧吩基、三畊基及三唑基。 本發明之雜芳基係被〇, 1，2或3個取代基取代，取代基獨 立選自烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧烷基、烷氧羰 基、烷氧基磺醯基、烷基、烷羰基、烷羰基氧基、烷基磺 酿基、烷硫基、炔基、羧基、氰基、甲酿基、齒烷氧基、 鹵烷基、i基、羥基、羥烷基、酼基、硝基、-NRgRj、（NRgRj) £ 121096 -14- 1343385 烷基ggRj)烷氧基、（NRgRj)羰基及（NRgRj)磺醯基，其中 Rg與Rj各獨立選自包括氫與烷基。
雙％狀雜芳基&quot;—詞係指稠合芳族九-與十員雙環狀 %，含有1，2, 3或4個雜原子，獨立選自包括氮、氧及硫。 雙環狀雜芳基係經過碳錢原子連接至母分子部份基團。 雙％狀雜芳基環之代表性實例包括但不限於ρ㈣基、笨并 本并失喃基、異(I奎υ林基及峻Β林基。本發明之雙環 狀雜芳基係、被〇,丨’ 2或3個取代基取代’取代基獨立選自稀 基、院氧基、院氧基絲基、燒氧院基、院氧幾基、燒氧 基績醯基、院基、㈣基 ' ㈣基氧基、烧基伽基、院 硫基、炔基、絲、氰基、甲酿基、齒炫氧基、齒院基、 南基、羥基、羥烷基、巯基、硝基、_NRgRj、（NRgRj)院基、 (NRgRj)烷氧基、（NRgRj)M基及（NRgRj)磺酿基，其中Rg與巧 各獨立選自包括氫與烷基。 』
於本文中使用之&quot;雜環，，或&quot;雜環族&quot;術語係意謂單環狀 雜環或雙環狀雜環。單環狀雜環為3,4,5,6或7員環含有 至少一個獨立選自包括氮、氧及硫之雜原子。3或4員環含 有1個選自包括氮、氧及硫之雜原子。5員環含有零個或一 個雙H '二或三個選自包括氮、氧及硫之雜原子。6 ,7員環含有零、一或兩個雙鍵，及一、二或三個選自包括 鼠、乳及硫之雜原子。單環狀雜環係經過被包含在單環狀 雜環=之任㈣原子或任何氮原子連接至母分子部份基 團單％狀雜％之代表性實例包括但不限於一氮四圓基、 -氮七圜烷基、氮丙啶基、二氮七園烷基、砂二氧陸園基、 -15- 121096 1343385 U-二氧伍圜基、丨，3-二硫伍圜基、u_二硫陸園基、二氫咪 唑基、四氫咪唑基、異噹唑啉基、異嘧唑啶基、異二氫呤 坐基 '異四氫。号唑基、嗎福琳基、喝二唑琳基、噚二唑啶 基、二氫呤唑基、四氫呤唑基、六氫吡畊基、六氫吡啶基、 哌喃基、二氫吡唑基、四氫吡唑基、二氫吡咯基、四氫吡 咯基、四氫呋喃基、四氫p塞吩基、嘍二唑啉基、嘍二唑啶 基、噻唑啉基、嘧唑啶基、硫代嗎福啉基、u_二氧化硫代 嗎福啉基（硫代嗎福啉颯）、硫代哌喃基及三硫陸園基。雙 _環狀雜環為無論是稍合至環烧基環、雜芳基環或另一個雜 環之單環狀雜環，或係經由連接至被包含在單環狀雜環内 之兩個非相鄰碳之烷基鏈而形成。雙環狀雜環係經過被包 含在單環狀雜環内之任何碳原子或任何氮原子連接至母分 子。卩伤基團。雙環狀雜環之代表性實例包括但不限於氮雙 環并[3.U]庚烷、氮雙環并[3.2.1]辛烷、1,3-苯并二氧伍園烯 基、1，3-笨并二硫伍圜基、2,3_二氫_丨，4_笨并二氡陸園烯基、 φ 2’3-—氫-1-苯并呋喃基、2,3-二氫-1-苯并嚓吩基、2,3_二氫-出_ W &quot;朵基及1,2,3,4-四氫喳啉基。 本發明之雜環族基團係被〇,丨，2或3個取代基取代，取代 基獨立選自烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧烷基、烷 氧幾基、炫《氧基磺醯基 '烷基 '烷羰基、烷羰基氧基、烷 基磺醯基、烷硫基、炔基、羧基、氰基、曱醯基、函烷氧 基、自烷基、蟲基、羥基、羥烷基、巯基、硝基、_NRgRj、 (NRgRj)貌基、（NRgRj)烷氧基、（NRgRj)幾基及(NRgRj)績醯基， 其中Rg與Rj各獨立選自包括氫與烷基。 121096 -16- 1343385 .於本文中使用之”羥基” 一詞，係意謂-OH基。 ，於本文中使用之”羥烷基”一詞，係意謂至少一個如本文 中定義之羥基係經過如本文中定義之烷基附加至母分子部 份基團。羥烷基之代表性實例包括但不限於羥甲基、2-經 乙基、3-羥丙基、2,3-二羥基戊基及2-乙基-4-羥庚基。 於本文中使用之”巯基” 一詞，係意謂-SH基團。 於本文中使用之”硝基&quot;一詞，係意謂-N02基團。 於本文中使用之&quot;-NRgRj ” 一詞，係意謂兩個基團心與Rj， ® 其係經過氮原子附加至母分子部份基團。Rg與Rj各獨立為 氫或烷基。-NRgRj之代表性實例包括但不限於胺基、甲胺 基、二甲胺基及甲基乙胺基。 於本文中使用之&quot;(NRgRj)烷基，•一詞，係意謂如本文中定 義之-NRgRj，經過如本文中定義之烷基附加至母分子部份 基團。（NRgRj)烷基之代表性實例包括但不限於（胺基）甲基、 (二曱胺基）甲基及（乙胺基）甲基。 _ 於本文中使用之&quot;(NRgRj)烷氧基••一詞，係意謂如本文中 定義之-NRgRj，經過如本文中定義之烷氧基附加至母分子 部份基團。（NRgRj)烧氧基之代表性實例包括但不限於（胺基） 甲氧基、（二曱胺基）甲氧基及（二乙胺基）乙氧基。 於本文中使用之”(NRgRj)幾基&quot;一詞，係意謂如本文中定 義之-NRgRj ’經過如本文中定義之羰基附加至母分子部份 基團。（NRgRj )羰基之代表性實例包括但不限於胺基羰基、 (甲胺基）幾基、（二曱胺基）幾基及（乙基甲胺基）幾基。 於本文中使用之”(NRgRj)項醯基，，一詞，係意謂如本文中
121096 17 Λ S 1343385 定義之-NRgRj，經過如本文中定義之磺醯基附加至母分子 部份基團。（NRgRj)續醯基之代表性實例包括但不限於胺基 磺醯基、（甲胺基)確醯基、（二曱胺基)確醯基及（乙基甲胺基） 橫醯基。 於本文中使用之”磺醯基，•一詞，係意謂_s(〇)2基團。 於本文中使用之&quot;硫代烷氧基&quot;一詞，係意謂如本文中定 義之烷基，經過硫原子附加至母分子部份基團◦硫代烷氧 基之代表性實例包括但不限於甲硫基、乙硫基及丙基硫基。 雖然典型上可明瞭的丨，星號係用以表示受體之確實亞 單位組成為不確定，例如α3Μ*表示受體含有…與Μ蛋白 質，且併用其他亞單位，但於本文中使用之α7—詞係意欲 包括其十確實亞單位組成為確定與不確定兩者之受體。例 如田於本文中使用時，α7係包括同聚（a%受體與#受 體’其表示含有至少一個。7亞單位之nAchR。 本發明化合物
本發月化σ物具有如上述之式⑴。更特定言之式⑴化 物可I括仁不限於其中Α為\且口為^或2之化合物。某也 較佳化合物係存在，其中A為N;L為0;“2。 —
121096
{ C -18- 1343385
其中Ri，R2，R_3，R4及Rs係獨立為酿基、酿氧基、稀基、烧 氧基、烷氧基烷氧基、烷氧烷基、烷氧羰基、烷氧基亞胺 基、烷氧基磺醯基、烷基、烷基磺醯基、炔基、胺基、羧 基、氰基、曱醯基、函烷氧基、幽烷基、齒基、羥基、羥 烷基、巯基、硝基、硫代烷氧基、_%&amp;、（NRgRj)烷基、) φ 烷氧基、叫11))幾基或(NRgRj)續醯基；Rg與Rj各獨立為丄 或烷基。Ar1更佳為
R5 特定言之，本發明係包括但不限於式⑴化合物，其中A為 N ; R為甲基；L為〇 ; η為2 ; Ar1為
Ri R2
&gt;=N 在式（I)化合物中之Ar2係選自：
121096 X S. • 19- 1343385
其中4，Z2，z3及z4各獨立為氮或為碳，其中碳原子係視 情況被取代基取代，取代基選自包括氫、鹵素、烷基、_0RC、 -院基-ORe、-NR^及-烧基-啊心；Rb係選自包括氫、烷基 及烧幾基；Rc為炫基；|^與1^各獨立選自包括氫與烧基， R6與R7各獨立選自包括氫、烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、 • 燒氧烧基、烷氧羰基 '烷氧基亞胺基、烷氧基磺醯基、烷 基' 院羰基、烷羰基氧基、烷基磺酿基、炔基、羧基、氰 基、曱酿基、鹵烧氧基、齒烧基、齒基、氫、經基、經炫 基、巯基、硝基、硫代烷氧基、-NRgRj、（NRgRj)烷基、WRgRj) 烷氧基、（NRgRj)羰基及（NRgRj)磺醯基；心與^各獨立選自 包括氫與烷基。 R係選自氫、烷基、環烷基烷基及芳基烷基。較佳化合 物係經揭不，其中R為氫與烷基。R較佳為甲基與氫。 較佳化合物係經揭示，其中Ar2為
Ar2更佳為
，其中A為N ; R係選 特定言之，本發明係關於式⑴化合物 121096 -20- 丄343385
更特定言之，本發明係關於式⑴化合物，其中A為N ; R為 甲基或氫；L為〇; n為2; Ar'為 R2 •办_
&gt;=N
R5 ;且
Ar2為
關於本發明方法之化合物，包括但不限於實例中所指定 或其他方面特別指稱者，可調制且經常具有對於而 更特別是a7nAChR之親和力。作為a7nAChR^位體，本發 明化合物可用於治療或預防許多a7媒介之疾病或 症狀。 用於療或預防α 7 nAChR所媒介疾病或症狀之化合 物之特殊實例’包括但不限於在本發明化合物中且亦在實 例中所述之化合物，以及以下化合物，譬如： 1 5_{6·[(内向）-8_甲基-8·氮-雙環并[3.2.1]辛-3·基氧基]-嗒畊 _3-基}-1Η-蚓哚； ° 2 (内向）-3-(6_笨并[b]噻吩_5·基-嗒畊-3-基氧基）-8-曱基·8_氮 1343385 雙環并[3.2.1]辛烷； 3 (内向）-3_[6-(笨并呋喃-5-基）-嗒畊-3-基氧基]-8-甲基-8-氮-雙環并[3.2.1]辛烷； 4 6-{6_[(内向）-8-甲基-8-氮-雙環并[3.2.1]辛-3-基氧基]-嗒畊 -3-基p朵； 5 5-{6-[(内向）-8-甲基-8-氮·雙環并[3.2.1]辛-3-基氧基]-嗒畊 -3-基丨。坐； 6 1_甲基_5_{6-[(内向）-8-甲基-8-氮-雙環并[3.2.1]辛-3-基氧 _基]荅p井-3-基丨哚； 7 5-(6-[(内向）-8-甲基-8-氮-雙環并[3.2.1]辛-3-基氧基]-嗒畊 -3-基}-2-三氟甲基哚； 8 外向）-8-甲基-8-氮-雙環并[3.2.1]辛-3-基氧基]-嗒畊 -3-基}-1Η-啕嗓； 9 5-丨5-[(内向）-8-曱基-8-氮-雙環并[3.2.1]辛-3-基氧基]•吡啶 -2-基}-1Η-吲哚； φ 10 (内向）·3_(6_笨并[b&gt;塞吩-5-基‘啶-3-基氧基）-8-甲基_8_氮_ 雙環并P.2.1]辛烷； 11 5-(5-[(外向）-8-甲基-8-氮-雙環并Ρ_2·1]辛-3-基氧基p比咬 -2-基}-111-吲哚； 12 (外向）-3-[6-(笨并呋喃_5_基吡啶·3-基氧基]_8_甲基_8_氣_ 雙環并[3.2.1]辛烷； 13 5_{5-[(外向）-8·甲基-8-氮-雙環并[3.2.1]辛-3-基氧基]·ρ比咬 •2-基}-1Η_ρ5丨。坐； 14 5-{5-[(外向）-8-甲基-8-氮-雙環并Ρ.2.1]辛-3-基氧基&lt;
121096 •22- 1343385 -2-基卜2-三氟甲基-ΐΗ-β哚； 15 4-{5-[(外向）-8-甲基-8-氮·雙環并[3.2.1]辛-3-基氧基]-吡啶 -2-基}-1札吲哚； 17 5-{6-[(内向）-8-曱基-8-氮-雙環并[3.2.1]辛-3-基氧基]•吡啶 -3-基}-1沁》?丨哚； 18 (内向）-3-(5-苯并[b]嘧吩-5-基-p比啶-2-基氧基）-8-甲基-8-氮-雙環并P.2.1]辛烷； 19 5-{6-[(外向）-8-甲基-8-氮-雙環并[3.2.1]辛-3-基氧基]-吡啶 籲-3-基}-1Η-十朵； 20 [6-(1^啕哚-5-基）-吡啶-3-基]-[(内向）-8-甲基-8-氮·雙環并 [3.2.1] 辛-3-基]-胺； 21 [6-(苯并吱喃-5-基）-吡啶-3-基]-[(内向）_8_甲基_8_氮-雙環并 [3.2.1] 辛-3-基]-胺； 22 [(内向）-8-甲基-8-氮-雙環并[3.2.1]辛-3-基]-[6-(2-三氟甲基 丨嗓-5-基）-p比咬-3-基]-胺； φ 23 [6-(1H-P?丨唑基）-吡啶-3-基]-[(内向）-8-曱基-8-氮-雙環并 [3.2.1] 辛-3-基]-胺； 24 [6-(1H_W % -4-基）·吡啶-3·基]-[(内向）·8·甲基_8•氮-雙環并 [3.2.1] 辛-3-基]-胺； 25 [(内向）-8-氮-雙環并[3‘2.^彳基]·[6俩·㈤嗓_5基）ρ比啶 -3-基]-胺， 27 [4-(1H-W果_5_基）_苯基Η(内向）-8-甲基·8_氮_雙環并[3.2.1] 辛-3-基]-胺； 28 [4-(1Η-十坐-5-基)·笨基]·[(内向&gt;8甲基·8•氮雙環并[3 2 121096
Λ S -23· 辛-3-基]-胺； 29 [(内向）_8_甲基_8_氮-雙環并[3.2.1]辛-3-基Η4·!1·曱基-1H_叫丨 哚-5-基）-苯基]_胺； 3〇 (4_苯并[b]嘍吩-5-基-笨基）_[(内向）_8_曱基_8_氮_雙環并 [3.2.1] 辛-3-基]-胺； 31 [4-(笨并吱喃-5-基）·苯基]-[(内向）-8-甲基-8-氮-雙環并 [3.2.1] 辛-3-基]-胺； 32 丨嗓基）-苯基]_[(内向）-8-甲基-8-氮-雙環并[3.2.1] 辛-3-基]-胺； 33 来·5·基）-苯基Η(内向）-8-甲基-8-氮-雙環并[3.2.1] 辛-3-基]-胺； 34 [3·(ΙΗ•啕哚-4-基）_苯基Η(内向）冬甲基-8-氮-雙環并[3.2.1] 辛-3-基]-胺； 35 5·{6·[(内向）_8_甲基_8·氮-雙環并[3.2.1]辛-3-基氧基]-塔畊 -3-基}-2-三氟甲基-ΐΗ-»·5丨嗓； 36心{6-[(外向）-8-甲基-8-氮-雙環并[3 2丨]辛_3_基氧基]_塔Ρ井 •3-基}-1沁峭哚； 37 5-{6-[(外向）-8-甲基-8-氮-雙環并[3.21]辛·3_基氧基 &gt;吡啶 -3-基}-1Η-啕哚； 38 5-{6-[(外向）-8-曱基-8·氮-雙環并[3 2丨]辛-3_基氧基比啶 •3-基}·2-三氟甲基-1Η-啕哚； 39 Μ6-[(外向）-8-甲基-8-氮-雙環并[3 2丨]辛_3•基氧基]•塔畊 -3-基}-1Η-吲哚； 40 6-{5-[(外向）·8-甲基-8·氮-雙環并[3 2 η辛_3_基氧基]比啶 121096 •24· 1343385 -2-基}-1Η-峭哚； 41 5-{5-[(内向）-8-曱基-8-氮-雙環并[3.2.1]辛-3-基氡基]-吡畊 -2-基]-1H-吲哚； 42 4-{5-[(内向）-8-甲基-8-氮-雙環并[3.2.1]辛-3-基氧基]-吡啡 -2-基]-1H-啕哚； 43 6_{5-[(内向）-8-曱基-8-氮-雙環并[3.2_1]辛-3-基氧基]比畊 -2-基]-1H-，?丨哚； 44 [6-(1Η-吲哚-6-基）-吡啶-3-基]-[(内向）-8-曱基-8-氮-雙環并 ® [3.2.1]辛-3-基]-胺； 45 5-{6-[(内向）-9-甲基-9-氮雙環并[3,3.1]壬-3-基氧基]&quot;荅畊-3-基}-1Η-吲哚； 46 (内向）-3-[6·(苯并[b]嘧吩-5-基）塔畊-3-基氧基]-9-曱基-9-氮 雙環并[3.3.1]壬烷； 47 5-{5-[(内向）-8-甲基-8-氮-雙環并[3.2.1]辛-3-基氧基]-吡畊 -2-基}-1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶； _ 48 5-{5-[(外向）-8-甲基-8-氮-雙環并[3.2.1]辛-3-基氧基]-说咬 -2-基}-1Η-吡咯并[2,3-b&gt;比啶； 49 5-{5-[(外向）-8_甲基_8_氮-雙環并[3.2]# _3_基氧基]_吡啶 -3-基}-1沁峭哚； 50 5-{5-[(外向）·8-甲基-8-氮-雙環并[3·2·1]辛-3-基氧基]-&lt;，比啡 -2-基}-1Η-啕哚； 51 4-{5-[(外向）·8-甲基-8-氮·雙環并[3.2.1]辛-3-基氧基]-毗畊 -2-基}-111-啕哚； 52 6-{5-[(外向）-8-甲基-8-氮·雙環并[3.2.1]辛-3-基氧基]-毗畊 121096 -25- X SO. 1343385 ~2_基}-1Η-吲哚； 53 (内向）-Ν-(5-(1Η-β哚-5-基）p比啶-3-基）·8-曱基-8-氮雙環并 [3.2_1]辛·3_胺； 54 (内向）-Ν-(5-(1Η-&lt;哚-4-基风啶-3-基）-8-曱基-8-氮雙環并 [3.2.1] 辛-3-胺； 55 (内向）-N-(5-(lH-W哚-6-基比啶-3-基）·8-甲基-8-氮雙環并 [3.2.1] 辛-3-胺； 56 (内向）-Ν-{5-[2-(三氟曱基）-ΐΗ·β哚-5-基]峨啶-3-基}-8-甲 W 基-8-氮雙環并[3.2.1]辛-3-胺； 57 5_丨5-[(内向）各甲基-8-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基氧基],比啶·2-基卜1Η-ρ比咯并[2,3-b]吡啶； 58 5_{5-[(内向Η·曱基I氮雙環并[3.2.1]辛-3-基氧基],比啶_2_ 基}二氫吲哚-2-酮； 59 5-{5_[(内向）-8-氛雙環并[3.2.1]辛-3-基氧基]p比咬：基}-1Η· 吲嗓； φ 60 (1R，3r，5S’8s)_3_(6-(1H-吲噪-5-基 比啶-3-基氧基甲基·8_氮 雙環并[3.2.1]辛烷8-氧化物； 61 (1氏31*，58,81&gt;3-(6-(111-吲哚-5-基&gt;比啶-3-基氧基）_8_曱基_8_氣 雙環并[3.2.1]辛烷8-氧化物； 62 4_{5_[(内向）·8·氮雙環并[3.2.1]辛-3-基氧基风啶_2·基}·1Η· 啕哚； 63 5-{5-[(外向）-8-氮雙環并[3·2.1]辛-3-基氧基Μ啶-2_基}1Η_ &lt;•5丨哚； 64 5-{5-[(内向）-8-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基氧基]峨啶_2_基}二 -26- 121096 1343385 氫啕哚-2-酮； 65 5-{5-[(内向）-8-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基氧基]吡啶-2-基}-1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶； 66 5-{5-[(外向）-8-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基氧基]吡啶-2-基}-1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶， 或其藥學上可接受之鹽類、酯類、醯胺類及前體藥物。 化合物名稱係利用AUTONOM命名軟體指定，其係由MDL 資訊系統 GmbH (從前稱為 Beilstein Informationssysteme)(Frankflirt, • Germany)提供，且為CHEMDRAW® ULTRA 6.0.2版套裝軟體之一 部份。 本發明化合物可以立體異構物存在，其中有不對稱或對 掌中心存在。此等立體異構物係為”R&quot;或&quot;S”，依環繞對掌 性構件之取代基組態而定。於本文中使用之&quot;R&quot;與”S”術語， 係為如在IUPAC 1974建議中，關於段落E,基本立體化學，Pure Appl. Chem·，1976, 45 : 13-30 所定義之組態。 —Ar1—Αγ2 —Ar1—Ar2 (la) (lb) L對氮雙環狀烷之連接可被認為是涵蓋内向與外向幾何 形狀兩者，譬如異構物（la)與（lb)。式（la)結構之組態指定係 根據有機化合物之立體化學，E.L. Eliel, S.H Wilen ; John Wiley &amp; Sons公司，1994中所述，被指定為内向。式（lb)之結構係使用 相同方法，被指定為外向。 Ό' n[S&quot; R(lc) L——Ar1——Ar2 L—Ar1——Ar2 121096 •27- 1343385 異構物（Ic)與異構物（Id)2N+_〇-部份為非對映異構物。式 (Ic)結構之組態指定係根據Symhesis，1992，〗⑽〇，D p ;
Flynn，D.L.中所述，且如有機化合物之立體化學，E丄邱味s η Wden ; John Wiley &amp; Sons公司，1994中之定義，被指定為w。 此外，式（Id)結構之組態指定係使用相同方法，被指定為勿。 本發明係意欲涵蓋各種立體異構物及其混合物，且係明 確地包含在本發明之範圍内。立體異構物包括對掌異構物 與非對映異構物，及對掌異構物或非對映異構物之混合物。 本發明化合物之個別立體異構物可以合成方式製自市購可 得之含有不對稱或對掌中心之起始物質，或藉由製備消旋 混合物，接著為一般熟諳此項技藝者所習知之解析。此等 解析方法之實例為（1)使對掌異構物之混合物連接至對掌 性輔助劑，藉再結晶或層析分離所形成之非對映異構物混 合物，及視情況自辅助劑釋出光學上純產物，如Fumiss， Hannaford，Smith及Tatchell，&quot;Vogel氏實用有機化學教科書&quot;，第5 版（1989)，Longman 科學與技術，Essex CM20 2JE，England 中所述， 或（2)光學對掌異構物混合物在對掌性層析管柱上之直接 分離’或（3)分級再結晶方法。 製備本發明化合物之方法 於圖式中舉例之反應係在對於所採用之試劑與物質適 當，且適用於所達成轉變之溶劑中進行。所述之轉變可能 需要改變合成步驟之順序，或選擇一種特定製程體系勝過 另一種，以獲得所要之本發明化合物，依存在於分子上之 官能基而定。 121096 • 28-
下文所述之方法可能需要利用各種對掌異構物。在立體 化學被顯示於圖式中之情況下，其係僅欲提供說明目的β 圖式1
鹵基 ⑴ (2b) AP-鹵基
式1中所述製成。式⑴化合物，當以式（2a)化合物處理時， 其中鹵基為溴化物、氣化物或碘化物，於Cul、1，1〇-啡淋及
Cs2 C03存在下，在溶劑譬如但不限於甲笨中，如〇rg Lett， 2002，4，973中所述’將提供式（3)化合物。式（3)化合物亦可 經過式（1)化合物與式（2b)化合物，於驗存在下，譬如但不 限於KHMDS，在溶劑譬如但不限於THF、DME及甲苯中反 應而製成。式⑶化合物，當以式⑷之六甲基二錫或有機硼 烷化合物，譬如雙（品吶可基）二硼或雙（兒茶酚基）二硼，其 中R為氩、烷基或芳基，於鈀觸媒存在下處理時，係提供 其相應之式（5)錫或二羥基硼烷，其中Μ為Sn-(Me)3或-B(OR)2。 式（5)化合物，當以式⑹化合物’ Ar2 -鹵基’其中Ar2為雙環 121096 •29· 1343385 狀雜芳基環，且鹵基為溴化物、氣化物或峨化物，於把觸 媒存在下處理時’係提供式（8)化合物。或者，式⑹化合物， 當以六甲基二錫或含二蝴烧之式⑷化合物，譬如雙（品b内可 基）二蝴與雙（兒茶盼基）二爛，於纪觸媒存在下處理時，係 ^供其相應之含錫或二經基爛烧之式⑺化合物，其中^ 為雙環狀雜芳基’且其中Μ為Sn-(Me)3或-B(〇R)2。式⑺化合 物，當以式（3)化合物，於鈀觸媒存在下處理時，係提供式 (8)化合物。 囷式2 M©3SnSnMe3
(13)
式（13)化合物，其中“I為含氮雜芳基，例如嗒畊、嘧啶、 H2-,比咬基，且Al2係如關於式（1)之定義，可按圖式2 中所示製成。式(9)化合物’ 為烷氧烷基、烷基、烷 氧幾基、烷羰基、芳基、芳烷基氧基幾基、環烷基烷基、 ^基幾基及芳氧基幾基，且K矣-^ 〃職㈣且Κ表不卸，其係製自將類似化
學式之含經基雜環，以篦r: _丁痛“ L 一 酵鉀’在溶劑譬如但不限於 THP或謹巾處理，讀供含氧切之蝴化合物。式⑼ 化合物，當以式(1〇)化合物處理時，…與齒基均為漠 基、乳基及蛾基’且〇3々及^獨立為無論是碳或氣， 121096 •30· Λ £ 例如一氣°合畊’係提供式（丨1)化合物。式（11)化合物，當以 六甲基二錫或含二硼烷之式（4)化合物，於鈀觸媒存在下， 根據圖式1中所概述之程序處理時，係提供式（12)化合物。 將式（12)化合物以式6化合物，於鈀觸媒存在下處理係提 供式（13)化合物。或者，式（11)化合物，當以含有機錫烷或 有機一羥基硼烷之式（7)化合物，按圖式丨中所述，於鈀觸 媒存在下處理時，係提供式（13)化合物。 圖式3 _Ph,P. DEAq^ z3 ⑴ (14) THF，室溫，2 天 （π) 當Z3為鹵基時， 則使用（7)與Pd r,n^〇B- (8) 或者，式⑻化合物可按圖式3中所概述製備。式⑴化合 物，當以式（14)化合物，其中z3為溴基、氣基或碘基，或為 ΑΘ，於偶氮二羧酸二乙酷或偶氮二羧酸二（異丙埯，及膦 譬如三苯膦存在下處理時，係提供式（15)化合物。當π為心2 時，式（15)化合物係為本發明之代表。當z3為南素時，此化 合物根據描繪Suzuki型偶合之圖式丨_2中所概述之條件進一 步處理，係提供式物⑻化合物，其係為本發明化合物之代 表0 1343385 囷式4
(18) Ra - Bz Pd/C, H2
Β~αγ2+n (20) (1) 產生式（8)化合物之另一種方法係描述於圖式4中。式⑺ 之經活化錫或二羥基硼烷化合物可與多種芳基齒化物偶 合，其係提供產生式（17)與式（20)聯芳基化合物之方法。例 如，式⑺化合物，當以式（16)二碘苯，於鈀觸媒存在下處 理時，係提供式（17)化合物。式（17)化合物，當以式⑴化合 物，於碘化亞銅與碳酸绝及u〇_啡啉存在下，按圖式1中所 述處理時，係提供式（8)化合物。或者，式⑺化合物，當以 式⑽化合物，其中Ra#基或另—種適當醇保護基^ 觸媒存在下處理時’係提供式（19)化合物。醇保護基之去除 保》蔓’例如當Ra為苄基時’去除保護一般係利用鈀“炭及氫 大氣達成，係提供式（2〇)化合物。式（2〇)化合物，當以式⑴ 化合物，於三笨膦與重氮基羧酸二乙酯或類似試劑存在 處理時，係提供式⑻化合物。 121096
•32- 囷式5 (24)
(21)
Pd,
CsjC〇3
“H〇Ac.Na2SO、:紋 由基 (23)
Rr
Pd We3SnSnMe 或W
Rz
式（25)化合物，其係為式（1)化合物之代表，其中L·為-NH-， 可按圖式5中所示製成。式(21)化合物，當以式(22)化合物， 其中齒基為溴化物、氣化物或蛾化物，伴隨著三乙醯氧基 硼氫化鈉與Na2S〇4在醋酸中處理時，係提供式（23)化合物》 或者，式（23)化合物可經由將式（24)化合物以式⑺化合物， 其中γ為溴基或碘基，於鈀觸媒存在下，較佳係在甲苯中 處理而獲得。式（23)化合物’當進一步以式⑷之錫或二硼， 譬如雙（品吶可基）二硼與雙（兒茶酚基）二硼，在圖式2中所 述之條件下處理時，係提供其相應之式（26)錫或二羥基硼烷 化合物。式（26)化合物’當以式⑹化合物，於鈀觸媒存在 下處理時，係提供式（25)化合物。或者，式（23)化合物，當 以含錫或二羥基硼烧之式⑺化合物，於纪觸媒存在下處理 時’將亦提供式（25)化合物。 •21096 -33- 1343385 圖式6 02)+(7) Pd
NaBH(OAc)3 H〇Ac,Na2S〇4 RZ
P5)
此外，式（25)化合物可按圖式6中所示製成。含酮之式（21) 化合物，當以經由式（22)鹵芳基胺與式⑺之適當錫或硼劑， 於鈀觸媒存在下之偶合反應所製成之式（27)化合物處理，接 著以三醋酸硼氫化鈉與Naz SO4在醋酸中處理時，係提供式 (25)化合物，如 Tetrahedron Lett. 1996, 37, 6045 中所述。 圖式7 SH (29&gt;
(31) 式（31)化合物，其中L為S，且Arl與Af均如式⑴中之定義， 可按圖式7中所示製成。式(29)化合物，其中鹵基為溴化物、 氣化物或硬化物，當以氫化納，在溶劑譬如但不限於DMp 中預處理’接著以式（28)化合物處理時，係提供式（如）化合 物。式（3〇)化合物，當以式⑺化合物，按圖式1中所述處理 時，係提供式（31)化合物，其係為式⑴化合物之代表，其中 L為S。或者’式(3〇)化合物，#以式⑷之六甲基二錫或二 硼試劑，譬如雙（品响可基）二硼與雙（兒茶酚基）二硼，於鈀 121096 -34- &lt; £ 1343385 觸媒存在下處技 .. 〜里f ’係提供式（32)化合物。式（32)化合物， 當以式（6)化人从 ^4-, σ物’其中自基為溴基、氣基或碘基，於鈀觸 媒存在下處理日年尨 f係提供式（31)化合物。 囷式8
弋（）匕σ物，其係為式⑴化合物之代表，其中L為〇、 S或N(Ra)·，Arl係如先前式（1)中之定義，且Μ為胺基取代 之笨并口塞4 ’係根據圖式8中戶斤概述之條件製成。式⑽化 。物其係藉由圖式丨_7中所述之方法獲得，其中β係被 2取代田以〉臭與KSCN，在醋酸中處理時，係提供式（34) 化口物丨（34)化合物可進一步以所要Rg基團之齒化物處
理’其中Rg係如在本發明化合物範圍下所定義，以提供式 (35)化合物。 i：· c. 121096 -35- 1343385 1343385
(36) 圊式9 hno3 N-P H2S04
1) H2, Pd/C MeOH 2)去除保護 Rz·
N
Rr
式（39)化合物，其中L為〇、NH或S; Ari係如先前式⑴中 之定義，Ar2為如關於式⑴化合物所定義之笨并咪唑，係按 圖式9令所概述製成。式（36)化合物係以下述方式獲得，使 用熟諳此藝者戶斤已知之條件，處理圖式8之式（33)化合物， 其將併入氮保護基至^之氣原子，其中p為第三·丁氧幾 基、罕氧幾基、烧氧幾基、㈣基、芳基幾基或三燒基石;
院。式⑽化合物，當以硝酸在硫酸中^里時，係提供式⑼ 化合物。式（37)化合物’當接受還原條#，譬如但不限於以 ㈣媒與氫大氣處理時’將㈣基還原成其相應之胺，使 其接受熟諳此藝者所已知之條件’這將移除氮保護基，以 提供式（38)化合物。然後’使式(38)化合物進—步接受以過 量式(_3〇^之原酸8旨之處理，係提供式（39)化合物，其中 為烧基或芳基。 121〇96 £ -36- 1343385 鹵基一p
(40)
RjSn-SnRj 或（4&gt; 圖式ίο
1)H2i Pd/C MeOH
函基&amp; N〇2 OBn Pd Rz.
N02
〇Bn 2)(EtO)3CRn DMF
含苯并噚唑之式（44)化合物，其中L為〇、NH或S，Ar1係 如先前式（I)中之定義，且Rn為烷基、氫或芳基，可按圖式 • 1〇中所概述製成。可將式（40)化合物以式（4)之二錫或二硼 試劑，譬如六甲基二錫、雙（品吶可基）二硼及雙（兒茶酚基） 硼，於鈀觸媒存在下處理，以提供其相
羥基硼烷。式（41)化合物’當以含鹵素之式（42)化合物，於 把觸媒存在下處理時，係提供式（43)化合物。式（43)化合物， 當根據熟諳此藝者所已知之條件處理時，將使硝基還原成 其相應之胺基，接著以Rn取代之原酸酯處理，其中Rn為氫' 烧基或芳基，係提供式（44)化合物。 此外，式（I)化合物，其中A為N，可經由以氧化劑處理， 而被轉化成式⑴化合物，其中氧化劑之實例包 括但不限於過氧化氫與間·氣過苯曱酸水溶液。反應通常係 在溶劑中進行，譬如但不限於乙骑、水、二氯甲垸、丙_ 或其此σ物’較佳為乙腈與水之混合物在溫度從約至 約8〇。°下，歷經約1小時至約4天之期間。 習=1之？合物與中間物可藉由熟諸有機合成技藝者所 法早離與純化。用於單離與純化化合物之習用方 121096 -37- 1343385 法，其實例可包括但不限於在固態載體上層析，譬如矽膠、 氧化紹或以烧基矽烷基衍化之矽石，在高或低溫下，以活 性碳伴隨著選用之預處理藉再結晶作用，薄層層析法，於 不同壓力下蒸餾’在真空下昇華，及研製，如在，，voge丨氏實 用有機化學教科書&quot;，第5版（1989)，由Fumiss，Hannaford，Smith 及Tatchell著，Longman科學與技術出版社，Essex CM20 2JE, England中所述。 本發明化合物具有至少一個鹼性氮，因而可將此化合物 以酸處理’以形成所要之鹽。例如，此化合物可在於或高 於室溫下與酸反應，以提供所要之鹽，其係被沉積，並於 冷卻後藉過遽收集。適用於此反應之酸類，其實例包括但 不限於酒石酸、乳酸、琥珀酸，以及苯乙醇酸、笨基乳酸、 甲烧石kS文、乙烧~酸、甲苯續酸、苔續酸、碳酸、反丁烤 二醆、葡萄糖酸、醋酸、丙酸、柳酸、鹽酸、氫溴酸、磷 酸、硫酸、檸檬酸或羥丁酸、樟腦磺酸、蘋果酸、苯基醋 酸、天門冬胺酸、麩胺酸等。 氮保護基可用於保護存在於所述化合物中之胺基。此種 方法，及一些適當氮保護基係描述於Greene與Wuts (有機合 成上之保護基，Wiley &amp; Sons, 1999)中。例如，適當氮保護基 包括但不限於第三·丁氧羰基（B〇c)、苄氧羰基（Cbz)、芊基 (Bn) '乙醯基及三氟乙醯基。更特定言之，B〇c保護基可經 由以酸譬如三氟醋酸或鹽酸處理而被移除。cbz與Bn保護 基可藉由催化氫化作用移除。乙醯基與三氟乙醯基保護基 可藉由氫氧離子移除。 121096 • 38 - 1343385 【實施方式】 本發明之化合物與方法將參考下述實例而更為明瞭，其 係意欲作為本發明範圍之說明，而彳μ其限制。
實例1 5·{6-【(内向）_8_甲基_8_氮-雙環并[3.2.11辛冬基氧基]-嗒畊-3- 基哚三氟醋酸鹽
實例1Α (内向）-3-(6-氣-嗒畊·3·基氧基)-8-甲基-8-氮-雙環并[3.2.1]辛烷 將（内向）莨菪鹼（Aldrich，706毫克，5.0毫莫耳）、3,6-二氣 嗒畊（Aldrich，745毫克，5.0毫莫耳）及第三-丁醇鉀（Aldrich， U2克，10毫莫耳）在THF (無水，Aldrich，25毫升）中之混合 物’於氮大氣及60°C下攪拌16小時。在減壓下濃縮混合物， 並使殘留物藉層析純化（150克Si02，EtOAc : MeOH : NH3 · Η2 Ο，90 : 10 : 1，Rf. 0·20)，以提供標題化合物。丨 η NMR (300 MHz, CD3OD) 5 2.03-2.36 (m，8H)，2.45 (s，3H)，3.38 [s (寬廣），2H]， 5.40 (t, J = 5.09 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 9.16 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 9.16 Hz, 1H) ppm ； MS (DCI/NH3) m/z 254 (M+H)+. 121096
實例IB -39- 1343385 5-{6-[(内向）-8-甲基-8-氣-雙環并[3.2.1】辛-3-基氧基]-β荅_ 基}-lH-吲哚三氟醋酸鹽 將實例1Α (112毫克，0.44毫莫耳）、5-(4,4,5,5-四曱基七3 2] 二氧硼伍園-2-基）-1Η-啕哚（Aldrich，232毫克，0.954毫莫耳）、 氣化雙（三苯膦）鈀（II) (Aldrich，7.02毫克，0.01毫莫耳）及聯苯 -2-基-二環己基-鱗烧（Strem化學品，10.5毫克，〇_〇3毫莫耳） 在二氧陸園/EtOH/Na2C03 (水溶液，1M) (v. 1/1/1，3毫升）中之 混合物’於EmryTMCreator微波中，在150°C與300瓦特下加熱 ® 且微波15分鐘。以注射濾器濾出固體，並使有機溶液藉預 備之HPLC直接純化（Gilson，管柱，Xterra®5微米，40 X 1〇〇毫 米’溶離溶劑，MeCN/H20，含有 0.1% V. TFA (90% 至 10%，歷 經25分鐘，流率40毫升/分鐘，設定至254毫微米之uv摘測 器））。收集含有所要產物之溶離份，並在減壓下漠縮，且 將殘留物在醚/乙醇（v. 10/1，5毫升）中，於環境溫度下搜拌 16小時’以提供標題化合物。ifj NMR (300 MHZ，CD3OD) &lt;5 φ 2·31-2.60 (m，8Η)，2·85 (s，3Η)，3.97 [s (寬廣），2Η]，5.53-5.62 (m，1Η)， 6.56 (d, J = 3.05 Hz, 1H), 7.24-7.34 (m, 2H), 7.51 (d, J = 8.48 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.65, 1.86 Hz, 1H), 8.09-8.17 (m, 2H) ppm ； MS (DCI/NH3) m/z 335 (M+H)+J+C20H22N4O.1.05CF3CO2H.0.50C2H5OH2 分析計算值：C，58.14 ; H, 5.50 ; N, 11.74.實測值：c, 58.07 ; H, 5.44 ； N, 11.75. 121096
實例2 -40- 1343385 (内向）-3-(6-苯并[b】〃塞吩-5-基-塔啩-3-基氧基)-8-甲基-8-氮-雙環 并[3.2.1】辛烷三氟醋酸鹽 根據實例1B中所概述之程序，將得自實例1A之產物（121 毫克’ 0.48毫莫耳）與2-苯并[b]p塞吩-5-基-4,4,5,5-四曱基_[1，3,2] 二氧硼伍園（Maybridge ’ 219毫克’ 0.84毫莫耳）進行處理，以 提供標題化合物。1 H NMR (300 MHz, CD3 OD) δ 2.33-2.58 (m，8H)， 2.86 (s, 3H), 3.94-4.02 (m, 2H), 5.57-5.64 (m, 1H), 7.34 (d, J = 9.15 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 5.42 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 5.42 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 8.48, 1.70 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.48 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 9.15 Hz, 1H), 8.44 (d，J = 1.36 Hz，1H) ppm. MS (DCI/NH3) : m/z 352 (M+H)+.對 C20H2 丨 N3OS.l，10CF3CO2H之分析計算值：c，55.91 ; H,4.67; N，8.81.實測值：c, 55.90 ; H，4.41 ; N，8.59.
φ (内向）-3_[6·(苯并呋喃·5_基)-嗒畊-3-基氧基】-8-曱基-8-氮-雙環 并[3.2.1]辛烷三氟醋酸鹽 根據實例1B中所概述之程序，將得自實例1A之產物（131 毫克，0.52毫莫耳）與i_苯并呋喃-5_基二羥基硼烷（Ap〇丨丨〇，166 毫克，1.02莫耳）進行處理，以提供標題化合物」η (3〇〇 MHz, CD3OD) d 2.33-2.64 (m, 8H), 2.86 (s, 3H), 3.94-4.02 (m, 2H), 5.56-5.63 (m, 1H)，6.96 (d，J = ΐ·36 Hz, 1H)，7.32 (d，J = 9.16 Hz, 1H)， 7.65 (d, J = 8.82 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 2.37 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 8.82, 2.03 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 9.49 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 1.36 Hz, 1H) ppm ； c. 121096 •41· 1343385 MS (DCI/NH3) : m/z 336 (M+H)+.對 C2 〇 H21N3 〇2 · 1.1 CF3 C02 Η 之 分析計算值：C，57.86 ; H，4.83 ; N, 9·12_ 實測值：c，58.10 ; H， 4.54 ； N, 9.06.
實例4 6-{6-[(内向）-8-甲基-8-lt -雙環并[3.2.1】辛-3-基氧基】_«»荅》»井_3_ 鲁 基嗓三氟醋睃鹽 使實例1Α之產物（158毫克’ 0.62毫莫耳）與蜊哚-6-二羥基 硼烷（Frontier ’ 162毫克，1.01莫耳）偶合，根據實例1Β中所 概述之程序處理，以提供標題化合物。1 H NMR (300 MHz, CD3OD) (5 2.33-2.59 (m, 8H), 2.85 (s, 3H)S 3.93-4.01 (m, 2H), 5.58 (t, J = 3.05 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 3.05 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 9.16 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 3.05 Hz, 1H), 7.58-7.64 (m, 1H), 7.66-7.73 (m, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.13 (d, J = 9.49 Hz, 1H) ppm. MS (DCI/NH3): m/z 335 (M+H)+,對 φ C2qH21N40· 1.10 CF3C02H之分析計算值：C，57.99; H，5.06; N，12.18.實測值：C，58.09 ; H，4.95 ; N，11.97.
實例5 5-{6-【(内向）-8-甲基-8-氮·雙環并丨3.2.1】辛·3-基氧基】-嗒畊-3-基}-1Η-啕唑反丁烯二酸鹽 121096 • 42· 1343385
實例5A 5·(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼伍圜_2_基）_1H_吲唑 於含有無水DMF (160毫升）中之5_溴基_1H_^唑（參考us 2003199511，9.45克，48毫莫耳）與雙（品吶可基）二硼（AWrich， 15.5克’ 61毫莫耳）之燒瓶内’添加K〇Ac (1ό 7克，ι7〇毫莫 φ 耳）。將混合物脫氣，並以N2滌氣三次，接著添加PdClJdppf) • CH2Cl2(Aldrich ’ 985毫克，1·21毫莫耳）。將混合物加熱至 9〇°C，並攪拌24小時。使混合物冷卻至環境溫度，以醋酸 乙酿（250毫升）稀釋’以水（2 X 50毫升）洗滌。在減壓下濃縮 有機相’並使殘留物藉層析純化（4〇〇克別〇2，己烷：EtOAc 90 . 10 ’ Rf= 〇_6)，以提供標題化合物。1h nmr (3〇〇 mHz， CD30D) δ 1.36 (s, 12H), 7.51 (dt, J = 8.48, 1.02 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.48, 1.02 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 1.02 Hz, 1H), 8.23 (t, J = 1.02 Hz, 1H) Φ ppm, MS (DCI/NH3) : m/z 245 (M+H)+.
實例5B 丨(内向）-8-甲基-8-氮-雙環并【3么1】辛_3-基氧基]-嗒啡_3- 基}-1Η-啕唑 將實例1A (158毫克，0.62毫莫耳）與實例5A產物（308毫 克，1.26莫耳）之混合物’以二氧陸園/^〇_32(：〇3 (水溶液，
121096 •43- (S 1343385 1Μ) (ν· 1/1/1 ’ 3毫升）中之氣化雙（三苯膦）纪（II) (Aldrich，7.02 毫克，0·01毫莫耳）與聯苯-2-基-二環己基-填烷（Strem化學品， 1〇.5毫克，0.〇3毫莫耳）處理，在EmryTMcreat〇r微波反應器 中’於150 C與300瓦特下加熱且微波15分鐘。使混合物冷卻 至環境溫度’以注射濾器濾出固體，並使有機溶液藉層析 直接純化（40 克 Si02，EtOAc : MeOH : ΝΗ3 · H20，90 : 10 : 1， Rf= 0_10) ’ 以提供標題化合物。1 H nmr (3〇〇 MHz，CD3 OD) 5 2.02-2.33 (m，8H)，2.36 (s，3H)，3.25 [s (寬廣），2H]，5.47 (t，J = 4.92 Hz,
1H), 7.23 (d, J = 9.16 Hz, 1H), 7.67 (dt, J = 8.82, 0.85 Hz, 1H), 8.07 (dd, J =8.82, 1.70 Hz, 1H), 8.10-8.19 (m, 2H), 8.36 (dd, J = 1.53, 0.85 Hz, 1H) ppm ； MS (DCI/NH3) : m/z 336 (M+H)+.
H
N
實例5C 5-{6-【(内向）-8-甲基-8-氮-雙環并[3.2.1】辛-3-基氧基】-嗒畊-3-φ 基}-1Η-吲唑反丁烯二酸鹽 於環境溫度下，將實例5B之產物（128毫克，0.38毫莫耳） 以反丁烯二酸（46毫克，0.40毫莫耳）在EtOAc/EtOH (V. 1 : 1 ’ 5毫升）中處理15小時。將混合物過濾，以提供標題化合物。 1 H NMR (300 MHz, CD3 OD) δ 2.29-2.61 (m, 8H), 2.86 (s, 3H), 3.90-3.99 (m, 2H), 5.59 (t, J = 4.92 Hz, 1H), 6.69 (s, 2H), 7.32 (d, J = 9.16 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.82 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 8.82, 1.70 Hz, 1H), 8.15-8.21 (m, 2H), 8.38 (dd, J = 1.70, 0.68 Hz, 1H) ppm ； MS (DCI/NH3) : m/z 336 121096 •44· ...二../-
1343385 (Μ+ΗΓ.對之分析計算值· ο· Η, 5.48 ； Ν, 14.75. t m ^ ： C, 60.03 ; Η, 5.17 ； Ν 14 85 實例6 Μ基婦((内向）-8-甲基领.雙環并陶】辛·3基氧基】·塔 呼-3-基卜1Η-啕哚三氟醋酸鹽
將實例1Α之產物（⑵毫克，0.48毫莫耳）與队甲基^朵·5_ 二經基㈣㈣心’ 175毫克’丨·”耳）根據實㈣中所概 述之程序處理，以提供標題化合物。1HNMR (3〇〇 MHz, CD3 OD) (5 2.22-2.70 (m, 8H), 2.86 (s, 3H), 3.93-4.03 (m, 2H), 5.53-5.62 (m, 1H), 6.57 (d, J = 3.05 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 3.39 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 9.49 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.82 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 8.65, 1.87 Hz, 1H), B.16 (d, J = 1.70 HZj 1H)? 8 21 ^ j = 9 16 ppm . Μ§ (DCI/NH3 ) . — 349 (M+H)+ 對 c” ％ 4 &amp; 〇 ·】6〇 a〗％ H 之分
析汁算值：C，54.75; H, 4.86; N, 10.55.實測值：C, 54.69; H, 4.8〇 ; N, 10.58.
實例7 5_{6·[(内向）-8·甲基_8-氮-雙環并[3.2.1】辛-3-基氧基】-嗒畊_3_ 基卜2-三氟甲基_ih-啕哚三氟醋酸鹽
S 121096 •45· 1343385
3 F
實例7A S-(4,4,5，S-四曱基-^2]二氧棚伍圜_2·基)-2-三氟甲基-1H-啕嗓 將5-溴基-2-三氟曱基-1H-啕哚（參考US 2005043347，6.05克， 22·9毫莫耳）、雙（品吶可基）二硼（7.74克，30.5毫莫耳）、KOAc (8_〇5 克 ’ 82 毫莫耳）及 PdCl2(dppf) · CH2C12(901 毫克，1.1 毫莫 耳）在無水DMF (242毫升）中之混合物，根據實例5A中所概 述之程序進行，以提供標題化合物。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.36 (s, 12H), 6.91 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8.48 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.14 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H) ppm ； MS (DCI/NH3 ) ： 312 (M+H)+.
,no2
實例7B 4-硝基-苯甲酸（外向）-8-甲基-8-氮-雙環并[3.2.1】辛-3-基酯 於（内向）-莨菪鹼(2.82克’ 20.0毫莫耳）、4-硝基苯曱酸（3.34 克，20_0毫莫耳）及三苯膦（5.24克，20.0毫莫耳）在無水THF (1〇〇毫升）令之混合物内，在室溫下，添加偶氮二羧酸二異 丙S旨（4.04克，20.0毫莫耳）’並將所形成之混合物攪拌4〇小 時。在減壓下濃縮混合物，並使殘留物藉層析純化（14〇克
Si02 ’ EtOAc : MeOH : ΝΗ3 ·Η20，90 : 10 : 1，Rf= 〇.3〇)，以 k 供標題化合物。〗H NMR (300 MHz, CD3 OD)占 1.74-2.23 (m，8H)， 2.38 (s, 3H), 3.32-3.38 (m, 2H), 5.23-5.38 (m, 1H), 8.21 (d, J = 8.82 Hz,
C 121096 -46- 1343385 2H), 8.32 (d, J = 8.82 Hz, 2H) ppm ； MS (DCI/NH3) ： 291 (M+H)+.
實例7C (外向）-8-甲基-8-氮-雙環并[3.2.1】辛-3-酵 於室溫下，將乙醇（10毫升）中之實例7B產物（5.0克，0.017 莫耳）以NaOH (1N，200毫升）處理40小時。將混合物以1〇〇/0 異丙醇在氣仿中之混合物（3 X 100毫升）萃取，並使合併之萃 液在減壓下濃縮，以提供標題化合物。1 H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.55-1.69 (m, 4H), 1.80 (m, 2H), 1.99-2.09 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 3.14-3.21 (m, 2H), 3.79-3.93 (m, 1H) ppm. MS (DCI/NH3) ： 142
實例7D (外向）-3-(6-氣-°荅畊-3-基氧基）-8-甲基-8-氮-雙環并丨3·2.1】辛烷 將實例7C之產物（721毫克’ 5.1毫莫耳）與3,6-二氣嗒啩 • (1.04克，7.0毫莫耳）根據實例1Α中所概述之程序處理，以 提供標題化合物。1 H NMR (300 MHz，CD3 OD) 5 1.87-2.07 (m，4Η), 2.23-2.31 (m, 2H), 2.37 (m, 2H), 3.60-3.69 (m, 2H), 5.54 (m, 1H), 7.15 (d, J = 9.16 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 9.16 Hz, 1H) ppm ； MS (DCI/NH3) ： 254 (M+H)+.
實例7E • 47· 121096 1343385 5-{6-丨(内向）-8-甲基各氮_雙環并【3.21】辛各基氧基】嗒畊·3_ 基}-2-三氟甲基丨嗓三氟醋酸鹽 將實例7D之產物（128毫克，〇_5毫莫耳）與實例7A之產物 (311毫克，1.〇毫莫耳）根據實例1B中所概述之程序處理，以 提供標題化合物。1 H NMR (300 MHz, CD3 OD) &lt;5 2.01-2.73 (m，8H)，
2.85 (s, 3H), 4.01-4.10 (m, 2H), 5.64-5.80 (m, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.23 (d, J -9.15 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.48 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 8.48, 1.70 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 9.49 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 1.02 Hz, 1H) ppm ； MS 鲁（DCI/NH3) : m/z 403 (M+H)..對 C2 i H2 ! F3 N4 O · 1.55 CF3 C02 H 之 为析计算值：C, 49.98 ; H, 3.92 ; N, 9.67.實測值：C, 49.93 ; H, 4.09 ； N, 9.69.
jST。 實例8 (外向）-8-甲基-8-氮-雙環并丨3.2.1]辛-3-基氧基]-嗒畊_3· # 基}-1Η·”5丨哚反丁烯二酸盟 將實例7D之產物（154毫克，0.61毫莫耳）與5-(4,4,5,5-四甲基 -[1，3,2]二氧棚伍圜·2-基 yiH-*7?卜朵（Aldrich，243 毫克，1.〇 毫莫 耳）以二氧陸圜/EtOH/lM Na2C03水溶液（v. 1/1/1，3毫升）中之 氣化雙（三苯膦）把（II) (Aldrich，7.02毫克，0.01毫莫耳）與聯苯 基-二環己基-填炫：（Strem化學品，10.5毫克，0.03毫莫耳） 處理’在EmryTMCreator微波中，於15〇。(：與300瓦特下加熱且 微波15分鐘《使混合物冷卻至環境温度，以注射濾器濾出 121096 Λ S / -48· 1343385 固體，並使有機溶液藉預備之HPLC直接純化（Gilson，xterra® 管柱’ 7微米，40 x 100毫米，溶離溶劑，MeCN/H20 (具有o.im NH4HC03/NH4〇H，PH = 10) (V. 90/10 至 10/90，歷經 25 分鐘）， 流率40毫升/分鐘’ uv，254毫微米）’以提供標題化合物之 自由態鹼。根據實例5C之程序，將自由態鹼以反丁稀二酸 (65毫克，0.57毫莫耳）處理，以提供標題化合物。NMR (300 MHz, CD3OD) (5 2.04-2.50 (m, 6H), 2.57-2.69 (m, 2H), 2.85 (s, 3H), 3.99-4.05 (m, 2H), 5.63-5.78 (m, 1H), 6.56 (d, J = 3.05 Hz, 1H), 6.69 (s, • 2H), 7.20 (d, J = 9.15 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 3.39 Hz, 1H), 7.51 (d5 J = 8.48
Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.48, 1.70 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 9.49 Hz, 1H), 8.14 (d，J = 1.02 Hz，1H) ppm ; MS (DCI/NH3) : m/z 335 (M+H)+ ;對 C20H22N4O· 1_20 C4H404之分析計算值：C，62.88 ; H, 5.70 ; N， 11.83.實測值：C，62.63 ; H，5.70 ; N，11.96.
办。 φ 實例9 5-{5-丨(内向）-8-甲基-8-氮-雙環并【3.2.1】辛-3-基氧基I-吡啶-2-基}-1Η-啕哚雙甲苯磺酸鹽
實例9A (内向）-3-(6-氣-吡啶-3-基氧基)-8-甲基-8-氮-雙環并[3.2.1]辛烷 將（内向）-莨菪鹼（Aldrich，2.82克，20毫莫耳）、2-氣基-5-碘-吡啶（Aldrich，2.39 克，24 毫莫耳）、Cul (Strem 化學品，0.19 121096 -49- 1343385 克’ 1毫莫耳）及1，10-啡》林（Aldrich，0.36克，2毫莫耳）、 Csz CO3 (Aldrich ’ 6.52 克 ’ 20 毫莫耳）在甲笨（無水，Aldrich， 25毫升）十之混合物，於ll〇°C下攪拌40小時。使混合物冷 卻至環境溫度’並以CH2Cl2 (100毫升）稀釋，且以水（2 X 1〇 毫升）洗/條。》農縮有機溶液’並使標題化合物藉層析純化 (Si02 ’ CH2C12 : MeOH : ΝΗ3 ·Η20，90 : 10 : 1，Rf. 〇.1〇)，以 提供標題化合物。1 H NMR (300 MHz, CD3 OD)占 1,97-2.08 (d, J = 14.5 Hz, 2H), 2.13-2.18 (d, J = 2.37 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H), 3.35-3.41 (m, 2H), 4.66 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 7.35-7.42 (m, 2H), 7.96-8.04 (dd, J = 2.3, 1.0 Hz, 1H) ppm. MS (DCI/NH3) m/z 255 (M+H)+, 253 (M+H)+
H 政。
實例9B S-{5-【(内向）-8-曱基-8-氮-雙環并丨3·2.1】辛-3-基氧基卜峨啶-2- 基}-1Η-，5丨哚 將得自實例9Α之產物（150毫克，0·59毫莫耳）、5-峭哚基二 羥基硼烷（Rsycor，143.3 毫克，0.89 毫莫耳）、Pd(PPh3 )4 (Aldrich， 6·8毫克，0·〇〇6毫莫耳）及k2C03(2M，1毫升）之混合物在二 氧陸園（4毫升）中加熱至85°C，歷經12小時。使混合物冷卻 至環境溫度，過濾，並藉預備之HPLC純化[Waters XTerra RP 18 管柱，30 x 1 〇〇毫米，溶離溶劑，MeCN/H2 Ο (0.1M碳酸氫銨 水溶液，以氫氧化銨調整至pH 10) (V. 90/10至10/90，歷經20 分鐘）’流率40毫升/分鐘’ uv ’ 250毫微米]，以提供標題 化合物。1 H NMR (300 MHz, CD3 OD) 6 1.94-2.06 (m，2H)，2.06-2.27
121096 -50- 1343385 (m，6H)，2.34 (s，3H)，3.21 [s (寬廣），2Η]，4.67 (t, J = 4.75 Hz, 1H)，6.52 (dd, J = 3.05, 1.00 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 3.39 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 8.82, 3.05 Hz, 1H), 7.45 (dt, J =8.48, 0.7 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.65, 1.87 Hz, !Η), 7.77 (dd, J = 8.82, 0.70 Hz, 1H), 7.99-8.08 (m, 1H), 8.18 (d, J = 3.05
Hz, 1H) ppm. MS (DCI/NH3) m/z 334 (m+h)+.
實例9C 5-{5-[(内向）-8-甲基-8-氮·雙環并[3.2.ll〇ct-3-基氧基】-吡啶-2-基}-1Η-，5|哚雙甲苯磺酸鹽 於環境溫度下，將實例9B之產物（40毫克，0.12毫莫耳） 以對-甲苯績酸單水合物TsOH · H2 O (Aldrich，38毫克，0.2毫 莫耳），於異醋酸丙酯（5毫升）在25%異丙醇中之混合物内處 理10小時。過濾混合物’以提供標題化合物。1 H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2.25-2.56 (m, 13H), 2.77-2.89 (m, 4H), 3.87-4.03 (m, φ 2H), 4.90-2.04 (m, 1H), 6.66 (dd, J = 3.1, 0.7 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.10 Hz, 4H), 7.43 (d, J = 3.39 Hz, 1H), 7.55-7.65 (m, 2H), 7.68 (d, J = 8.14 Hz, 4H), 8.10-8.17 (m, 1H), 8.22-8.38 (m, 2H), 8.46 (d, J = 2.03 Hz, 1H) ppm. 1^(〇(：1厕3):111/2 334 (\1+印+,對（：211^231^3〇.2.05(：71^83〇3· 2.00 H20 之分析計算值：C，57.52 ; H，6.17 ; N，5.72.實測值： C, 57.88 ； H, 5.99 ； N, 5.33.
實例10 121096 -51 - 1343385 (内向）-3-(6-苯并【b】嘧吩-5-基-峨啶-3-基氧基)-8-甲基-8-氮-雙環 并丨3.2.1】辛烷雙甲笨磺酸鹽
實例10A 2·苯并丨b】》*塞吩-5-基_4,4,5,5-四甲基-丨1，3,2】二氧蝴伍圓 將5-溴-苯并[b&gt;塞吩（Maybridge，4.26克，0.0200莫耳）、雙（品 吶可基）二硼（Aldrich，6.09克，0.0240莫耳）及醋酸鉀（A丨drich， 鲁 2.94克’ 0.0300莫耳）在1，4-二氧陸圜（Aldrich，50毫升）中之混 合物脫氣，並以N2滌氣三次。添加[1，1，-雙（二苯基膦基）二環 戊二烯鐵]二氣鈀（II) PdCl2 (dppf) · CH2 Cl2 (300 毫克，0.4 毫莫耳， Aldrich)，並將溶液加熱直l〇〇°c，歷經20小時。然後，使混 合物冷卻至室溫’以300毫升EtOAc稀釋，並以鹽水（2 X 20 毫升）洗滌。使有機溶液在減壓下濃縮，且使殘留物層析， 以提供標題產物。1H NMR(300 MHz，CDC13 )51.36-1.41 (sl2H), • 7.35 (d, J = 5.50 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 5.70 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.14 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.14 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H) ppm. MS (DCI/NH3) m/z 278 (M+H)+.
實例10B (内向）-3-(6-苯并丨b】嘧吩-5·基-峨啶-3-基氧基)-8-甲基-8-氮-雙環 并[3.2.1]辛烷 根據實例9B中概述之程序，將得自實例9A之產物（150毫 121096 S &gt; •52· 1343385 克’ 0.59毫莫耳）與l〇A之產物（231.6毫克，〇·89毫莫耳）以 Pd(PPh3夂(Aldrich，6.8毫克，0.006毫莫耳）處理。使標題產物 藉預備之HPLC純化[Waters XTerra RP18管柱，30 x100毫米， 溶離溶劑’ MeCN/H2 Ο (0.1M碳酸氫銨水溶液，以氫氧化銨調 整至pH 10) (v. 90/10至10/90，歷經20分鐘），流率40毫升/分 鐘 ’ uv，250 毫微米]。1H NMR (300 MHz，CD3 〇D)占 1.93-2.07 (m， 2H)，2.06-2.28 (m，6H)，2.34 (s，3H)，3.21 [s (寬廣），2H]，4.70 (t，J = 5·26
Hz, 1H), 7.37-7.50 (m, 2H), 7.61 (d, J = 5.43 Hz, 1H), 7.80-7.92 (m, 2H), 7.94-8.02 (m, 1H), 8.25 (d, J = 2.71 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 1.36 Hz, 1H) ppm. MS (DCI/NH3) m/z 351 (M+H)+.
實例IOC (内向）-3-(6-苯并【b】嘧吩-5-基-吡啶-3-基氧基)-8-甲基-8-氮-雙環 并[3·2·1]辛烷雙甲苯磺睃鹽
按實例9C中所概述’將實例10Β之產物（70毫克，〇 2〇毫莫 耳）以對·甲笨磺酸單水合物Ts0H.H20 (Aldrich，38毫克，0.2 毫莫耳）’於25%異丙醇在醋酸異丙酯中之混合物内處理。 過濾混合物，以提供標題化合物。1 H NMR (300 MHz，CD3 OD) δ 2.35 (s, 6Η), 2.48-2.62 (m, 8H), 2.78 (s, 3H), 3.88-4.05 (m, 2H), 5.02 (t, J = 4.58 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.80 Hz, 4H), 7.55 (d, J = 5.76 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.48 Hz, 4H), 7.75-7.84 (m, 2H), 8.12-8.22 (m, 2H), 8.29 (d, J = 9.20 Hz, 1H) 8.37 (d, J = 1.7〇 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 3.05 Hz, 1H) ppm. MS (DCI/NH3) : m/z 351 (M+H)+.對 C2! H2 3 N2 OS · 2.00 C7 H8 S03 · 1 .〇〇 121096 Λ S &gt; 1343385 H20之分析計算值·· c，58.97; H，5.66; N，3.93·實測值：（：，58.86; Η, 5.61 ； N, 5.71.
/ST。 實例11 5-{5-【(外向）-8-甲基-8-氮·雙環并【3.2.1】辛-3·基氧基】-吡啶-2- 基}-1Η-啕哚甲苯磺酸鹽
實例11Α (外向）-3-(6-氣-峨啶-3-基氧基)-8-甲基-8-氮-雙環并[3.2.1]辛烷 甲苯磺酸鹽 於（内向）-莨菪驗（Aldrich，2.82克，20毫莫耳）、2-氣基-5-羥基-吡啶（Aldrich ’ 1.29 克，10 毫莫耳）及 Ph3P (Aldrich，5.24 克’ 20毫莫耳）之混合物中，添加thf (無水，Aldrich，100 毫升）中之氮二羧酸二異丙酯（Aldrich，4.04克，20毫莫耳）， _ 並將混合物攪拌兩天。使混合物在減壓下濃縮，並使標題 產物藉層析純化（Si02，CH2C12 : MeOH : ΝΗ3 · H20，90 : 10 : 1，Rf. 0_40)，為固體（1.98克，產率78.3%)。WNMRPOOMHz, CD3OD) δ L63-1.92 (m, 4H), 1.97-2.20 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 3.34 (s, 2H), 4.51-4.75 (m, 1H), 7.27-7.37 (dd, J = 8.80, 0.7 Hz, 1H), 737-7.49 (dd, J = 8.80, 3.00 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 3.05 Hz, 1H) ppm. MS (DCI/NH3) m/z 255 (M+H)' 253 (M+H)+ 121096 •54· ,&lt; £ &gt; 1343385
實例11B 5-{5-丨(外向）-8-甲基_8_氮-雙環并[3.2.1]辛_3_基氧基】·Ρ比啶_2- 根據實例9B中概述之程序，將得自實例11A之產物（丨50毫 克’ 0·59毫莫耳）、5-吲哚基二羥基硼烷（Rsycor，143.3毫克， 鲁 0.89毫莫耳）與Pd(PPh3 &amp; (Aldrich，6.8毫克，0.006毫莫耳）及 K：2C〇3(2M ’ 1毫升）在二氧陸園（4毫升）中之混合物，於85 °C下攪拌12小時。使標題產物藉預備之hplc純化[Waters
XTerra RP 18 管柱，30 X 100 毫米，溶離溶劑，MeCN/H20 (0.1M 碳酸氫銨水溶液，以氫氧化銨調整至pH 1〇) (v. 9〇/1〇至 10/90 ’歷經20分鐘），流率40毫升/分鐘，uv，250毫微米]。 !H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.61-1.97 (m, 4Η), 2.00-2.23 (m, 4H), 2.35 (s, 3H), 3.22-3.38 (m, 2H), 4.56-4.78 (m, 1H), 6.51 (d, J = 4.07 Hz, φ 1H), 7.26 (d, J = 3.39 Hz, 1H), 7.40-7.52 (m, 2H), 7.62 (dd, J = 8.48, 1.70
Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.82 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.21 (d, J = 2.37 Hz, 1H) ppm. MS (DCI/NH3) m/z 334 (M+H)+.
實例11C 5-{5-丨(外向）-8-f基-8-氮-雙環并[3.2.1】辛_3-基氧基】吡啶-2- 基}-111-，5丨哚甲苯磺睃鹽 λ 50 121096 -55- 1343385 根據實例9C之程序，於環境溫度下，將實例11B之產物（5〇 毫克’ 0.15毫莫耳）以對-甲苯磺酸單水合物丁s〇H · % 〇 (Aldrich ’ 38毫克’ 0.2毫莫耳），於25%異丙醇在醋酸異丙酯 (5毫升）中之混合物内處理10小時。過濾混合物，以提供標 題化合物。4觀11(30〇]\/〇^，（：0300)5 1.90-2.13(111，211),2.17-2.31 (m, 2H), 233-2.42 (m, 5H), 2.44-2.58 (m, 2H), 2.83 (s, 3H), 4.02 [s (寬廣），2H], 4.86-5.03 (m，1H)，6.53 (dd，J = 3.22, 0.85 Hz, 1H)，7.22 (d, J = 8.14 Hz, 1H), 7.26-7.32 (m, 1H), 7.47 (d, J = 8.48 Hz, 1H), 7.56-7.66 籲(m, 2H), 7.70 (dt, J = 8.10, 1.80 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 8.82 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 1.36 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 3.05 Hz, 1H) ppm. MS (DCI/NH3) ： mJz 334 (M+H)+.對 C21H23N3O.1.00 C7H8SO3.1.00 H20 之分析計 算值：C，64,22 ; H，6.35 ; N, 8.02.實測值：C, 64·07 ; H，6.16 ; N, 7.69.
實例12 (外向）-3-[6-(苯并呋喃-5-基)-吡啶-3-基氧基]-8-甲基-8-氮-雙環 并丨3.2.1]辛烷雙三氟醋酸鹽
將實例11A之產物（130毫克’ 0.52毫莫耳）與1-苯并呋喃-5-基二羥基硼烷(Maybridge，166毫克’ 1.0毫莫耳）根據實例1B 中所概述之程序處理’以提供標題化合物β 1H nmr (300 MHz, CD3OD) δ 1.98-2.58 (m, 8H), 2.84 (s, 3H), 3.98-4.09 (m, 2H), 4.93-5.07 (m, 1H), 6.94 (d, J = 1.36 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.81 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.81, 3.05 Hz, 1H), 7.80-7.86 (m, 2H), 7.92 (d, J = 8.48 Hz, 1H), 8.13 (d, J -56· 121096 Λ S ) 1343385 =1.36 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 2.37 Hz, 1H) ppm ； MS (DCI/NH3) ： m/z 335 (M+H)+.對 C21H22N202 · 2,00 CF3C02H 之分析計算值·· c， 53.39 ; H，4·30 ; N，4·98·實測值：C，53.28 ; H, 4.04 ; N，4.95.
H
N 實例13 5-{5-【(外向）-8-甲基·8-氮-雙環并【3.2.1】辛-3-基氧基吡啶_2_ ^ 基卜1H-”5丨唑半反丁烯二酸鹽 將實例11A之產物（139毫克，0.55毫莫耳）與實例5A之產物 (325毫克’ 1.3毫莫耳）根據實例8中所概述之程序處理，以 提供標題化合物 J H NMR (300 MHz，CD3 OD)占 1.97-2.45 (m，8H)， 2.73 (s, 3H), 3.80-3.89 (m, 2H), 4.84-4.96 (m, 1H), 6.68 (s, 1H), 7.56 (dd, J -8.82, 3.05 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.82 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.82 Hz, 1H), 7.97 (dd, J - 8.82, 1.70 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 1.02 Hz, 1H), 8.27 (dd, J = 1.53, 0.85 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 3.05 Hz, 1H) ppm ； MS (DCI/NH3) ： m/z • 335 (M+H)+.
實例14 5-{5-[(外向）-8-甲基、8_氮_雙環并丨3 2j丨辛_3基氧基卜吡啶_2_ 基}-2-三氟甲基_1H_^哚反丁烯二酸鹽
CF3 H 將實例UA之產物（130毫克，0.52毫莫耳）與實例7A之產物 (319毫克，1，0毫莫耳）根據實例8中所概述之程序處理以 121096 c. 1343385 提供標題化合物。1 H NMR (300 MHz，CD3 OD) (5 1.99-2.53 (m，8H), 2.83 (s, 3H), 3.96-4.03 (m, 2H), 4.85-5.02 (m, 1H), 6.69 (s, 2H), 6.97 (s, 1H), 7.50-7.62 (m, 2H), 7.78-7.88 (m, 2H), 8.16 (d, J = 1.36 Hz, 1H), 8.31 (d，J = 2.71 Hz，1H) ppm; MS (DCI/NH3): m/z 402 (M+H)+.對 C22H22F3N30· 1.20 C404H4之分析計算值：C，59.53 ; H，5.00; N，7.77.實測值：C，59.26 ; Η, 5·06 ; N，7.86.
實例15 4-{5-【(外向）-8-甲基-8-氮-雙環并丨3.2.1】辛-3-基氧基】-峨啶-2-基}-m-吲哚雙三氟醋酸鹽 將實例11A之產物（130毫克，0.52毫莫耳）與W哚-4-二羥基 硼烷（Apollo，165毫克，1.0毫莫耳）根據實例1B中所概述之 程序處理，以提供標題化合物。1 H NMR (300 MHz, CD3 OD) δ 2.03-2.64 (m, 8Η), 2.85 (s, 3H), 4.00-4.10 (m, 2H), 5.02-5.16 (m, 1H), 6.70 (d, J = 2.37 Hz, 1H), 7.25-7.40 (m, 2H), 7.44 (d, J = 3.05 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 7.80 Hz, 1H), 8.01-8.17 (m, 2H), 8.50 (d, J = 2.71 Hz, 1H) ppm; MS (DCI/NH3) ·· m/z 334 (M+H)+ ;對 C2 ! H2 3 N3 O · 2.00 C2 F3 〇2 H 之分析計算值：C，53.48 ; H，4.49 ; N, 7.48.實測值：C, 53.29 ; H, 4.17 ； N, 7.35.
實例16 4-{5-[(外向）-8-甲基-8_氮-雙環并【3.2.1]辛-3-基氧基吡啶-2-基 苯胺雙三氟醋酸鹽 121096 -58 · S )
實例16A 4-{5-[(外向）各甲基-8-氮-雙環并丨3.2.2】辛-3-基氧基p比啶-2-基}- 苯基胺 將實例11A之產物（379毫克，1.5毫莫耳）與4-(4,4,5,5-四甲基 -[1，3,2]二氧硼伍園-2-基)-苯胺(Aldrich，552毫克，2.5毫莫耳） 根據實例5B之程序進行，使混合物藉層析純化（14〇克Si02， EtOAc : MeOH : ΝΗ3 · H20 ’ 90 : 10 : 1)，以提供標題化合物。 lU NMR (300 MHz, CD3OD) &lt;5 1.76-1.91 (m, 4H), 2.08-2.21 (m, 4H), 3.35-3.42 [s (寬廣），2H], 4.62-4.76 (m，1H), 6.73-6.81 (m，2H)，7.42 (dd, J = 8.81, 3.05 Hz, 1H), 7.57-7.68 (m, 3H), 8.15 (d, J = 2.37 Hz, 1H) ppm ； MS (DCI/NH3) ： m/z 310 (M+H)+. -N0) ._〇 乂》^〇^nh2
實例16B 4-{5-[(外向）-8-甲基-8·氮-雙環并[3.2.1】辛-3-基氧基】-吡啶-2-基}- 苯胺雙三氟醋酸鹽 使實例16A之產物（135毫克’ 0·44毫莫耳）藉預備之HPLC 再純化（Gilson ’ Xterra®管柱，5微米，40 X 100毫米，溶離溶 劑，MeCN/H2 Ο (具有 0.1% V. TFA) (ν· 90/10 至 10/90，歷經 25 分 鐘）流率40毫升/分鐘，uv，254毫微米）。收集所要產物之 溶離份，及在減壓下濃縮，並將殘留物在醚/乙醇（v. 1〇/1， 5毫升）中，於室溫下攪拌16小時。過濾混合物，以提供雙 三氟醋酸鹽。1H NMR (300 MHz，CDs OD) 5 1.99-2.56 (m，8H), 4.03 •59· 121096 1343385 [S (寬廣），2H]，4.93-5.07 (m，1H)，6,96-7.07 (m，2H), 7.73-7.86 (m，3H)， 7.88-7.98 (m, 1H), 8.32 (d, J = 3.05 Hz, 1H) ppm； MS (DCI/NH3) m/z 310 (M+H)+;對 C19H23N3O.2.30CF3CO2H 之分析計算值：C，49,58; H，4,46 ; N，7.53.實測值：C，49.58 ; H，4.36 ; N，7.44·
實例17 S-{6-丨(内向）-8-甲基-8-氮-雙環并【3.2.1】辛-3·基氧基】-峨啶-3- 基}·1Η-啕哚甲苯磺酸盥
實例17Α (内向）-3_(5-漠-峨啶-2_基氧基)_8_f基-8_氮-雙環并丨3.2.1】辛烷 於環境溫度下’將（内向）-莨菪鹼（Aldrich，282毫克，2毫 莫耳）以tBuOK (Aldrich，224毫克，2毫莫耳）在THF (20毫升） 中處理1小時，接著添加3,6-二溴基吡啶（Aldrich，569毫克， 2.4毫莫耳）。將混合物於6〇它下再搜拌1〇小時，然後在減壓 下濃縮。使殘留物溶於CHC13 /異丙醇（1〇: 1，50毫升）中， 並以鹽水（2 X 5毫升）洗滌。在減壓下濃縮有機溶液，並使 標題化合物藉層析純化（Si〇2，CH2 Cl2 : MeOH : ΝΗ3 · Η2 Ο， 90： 10： 1 . Rf. 0.10) 〇 1H NMR (300 MHz, CD3 OD) δ 1.93 (d, J = 14.50
Hz，2H)，2.02-2.23 (m，6H)，2.31 (s，3H)，3.17 [s (寬廣），2H]，5.16 (t，J = 5-26 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.82 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.81, 2.71 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 2.71 Hz, 1H) ppm. MS (DCI/NH3 )： 299 (M+H)+, 297 (M+H)+. -' ·
121096 -60- 1343385
實例17B 5-{6·[(内向）·8-甲基-8-氮-雙環并【3.2.1]辛-3-基氧基卜吡啶_3- 基}-1Η-，5丨嗓 根據實例9Β中概述之程序，於sfc下，將得自實例17Α 之產物（150毫克’ 0.50毫莫耳）、5-吲哚基二羥基硼烷 φ (Rsycor，121·9 毫克，〇·75 毫莫耳}、Pd(PPh3)4(Aldrich，Ο 毫克， 0.006毫莫耳）及K2 C03 (2M ’ 1毫升）在二氧陸圜（4毫升）中之 混合物攪拌12小時。使標題產物藉預備之hplc純化[waters
XTerra RP 18 管柱 ’ 30 X 100 毫来，溶離溶劑，MeCN/H20 (0.1M 碳酸氫銨水溶液，以氫氧化銨調整至pH 1〇) (v. 90/10至10/90， 歷經20分鐘）’流率40毫升/分鐘，uv，250毫微米]。1 H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2.01 (d, J = 14.30 Hz, 2H), 2.06-2.28 (m, 6H), 2.34 (s, 3H), 3.17-3.26 (m, 2H), 5.19 (t, J = 5.26 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 2.37 Hz, • 1H), 6.82 (d, J = 8.48 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 3.05 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.48, 1.70 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.48 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.96 (dd, J = 8.65, 2.54 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 2.03 Hz, 1H) ppm. MS (DCI/NH3) m/z 334 (M+H)+.
實例17C 5_{6-丨(内向）-8-甲基-8-氮-雙環并丨3.2.1]辛-3-基氧基】-吡啶-3- 121096 .&lt; S :、 -61 - 1343385 基}-1Η-吲哚雙曱苯磺酸鹽 根據實例9C中所概述之程序，於環境溫度下，將實例ub 之產物（40毫克’ 0.15毫莫耳）以對-甲苯磺酸單水合物Ts〇H · A Ο (Aldrich，38毫克’ 0.2毫莫耳），於25%異丙醇在醋酸異 丙酯（5毫升）中之混合物内處理1〇小時。過濾混合物，以提 供標題化合物。1 H NMR (300 MHz，CD3 OD) 5 2.32-2.58 (m，14H)， 2.81-2.88 (s, 3H), 3.89-4.01 (m, 2H), 5.27-5.41 (m, 1H), 6.52 (d, J = 3.39 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.48 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 7.80 Hz, 4H), 7.35 (dd, J = 8.48, 2.03 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.48 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.14 Hz, 4H), 7.79 (s, 1H), 8.24 (dd, J = 8.65, 2.54 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 2.71 Hz, 1H) ppm. MS (DCI/NH3 ): m/z 334 (M+H)+.對 C2 , H2 3 N3 O · 2.20 C7 H8 S03 • 2.00 H20 之分析計算值：C, 58.42 ; H，6.01 ; N, 5.62.實測值： C, 58.02 ； H, 5.84 ； N, 5.31.
(内向）-3-(5-苯并[b】嘧吩-5-基-吡啶-2·基氧基)-8-甲基-8-氮-雙環 并丨3.2.1】辛烷甲苯磺酸鹽
办。 實例18Α (内向）-3-(5-苯并[b]嘧吩-5-基-咐啶-2-基氧基)-8-甲基-8-氮-雙環 并丨3.2.11辛烷 根據實例9B中所概述之程序，使實例17A (150毫克，〇.5〇 121096 -62- c. 毫莫耳）、實例10A之產物（197.0毫克，0.75毫莫耳）、pd(pph3)4 (Aldrich，6.8 毫克，0.006 毫莫耳）及 K2c〇3(2M，i 毫升）在二 氧陸園（4毫升）中之混合物進行。使標題產物藉預備之Ηρπ 純化[Waters XTerra RP 18管柱，30 X 100毫求，溶離溶劑，
MeCN/H2〇 (0.1M碳酸氫錢水溶液，以氫氧化錢調整至pH 1〇) (v. 90/10至10/90，歷經20分鐘），流率40毫升/分鐘，uv，25〇 毫微米]。1 H NMR (300 MHz，CD3〇D) (5 1.99 (d, J = 14.50 Hz，1H)， 2.03-2.28 (m, 6H), 2.33 (s, 3H), 3.14-3.25 (m, 2H), 5.23 (t, J = 5.26 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.48 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 5.43 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.48, 1.70 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 5.43 Hz, 1H), 7.91-8.09 (m, 3H), 8.42 (d, J = 1.70 Hz, 1H) ppm. MS (DCI/NH3) m/z 351 (M+H)+.
實例18B (内向）-3-(5-苯并[b】〃塞吩-5-基-峨啶-2-基氧基)-8-曱基-8-氮-雙環 并丨3.2·1]辛烷甲苯磺酸鹽 根據實例9C中所概述之程序，於環境溫度下，將實例18Α 之產物（60毫克，0.17毫莫耳）以對-甲苯磺酸單水合物TsOH · 吒0 (Aldrich，38毫克，0.2毫莫耳），於25%異丙醇在醋酸異 丙酯（5毫升）中之混合物内處理1〇小時。過濾混合物，以提 供標題化合物。1 H NMR (300 MHz, CD3 OD) &lt;5 2.34-2.45 (m, 9H)， 2.48-2.55 (m, 2H), 2.84 (s, 3H), 3.88-4.00 (m, 2H), 5.39 (t, J = 4.41 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.82 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 7.80 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 5.43 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.48, 1.70 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 5.76 Hz, 1H), 7.70 c. 121096 1343385 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 8.00 (d, J = 8.48 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 1.36 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 8.82, 2.37 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 2.03 Hz, 1H) ppm. MS (DCI/NH3) : m/z 351 (M+H)+.對 C21H23N2OS· 1.10 C7H8S03 · 1.00 H20 之分析計算值：c, 61.79; H，5.93; N, 5.02,實測值：C, 61.44; H, 5.63 ； N, 4.68.
實例19 5-{6-[(外向）各曱基-8_氮-雙環并[3.2.1】辛_3-基氧基】-吡啶-3-基}-1Η-啕哚反丁烯二酸鹽 ϋχ (1R，3s，5S)-3-(5-溴基吡啶-2-基氧基)-8-曱基-8-氮雙環并[3.2.1]辛炫 實例19A (外向）-3-(5-淡-p比咬-2-基氧基)-8-甲基-8-氮-雙環并[3.2.1】辛烧 將實例7C之產物（721毫克，5.1毫莫耳）與2,5-二溴基吡啶 • (166克，7.0毫莫耳）根據實例1A中所概述之程序處理，以 提供標題化合物。1 H NMR (300 MHz，CD；j 〇D) (5 1.88-2.47 (m，8H)， 2.74 (s, 3H), 3.82-3.90 (m, 2H), 5.34-5.48 (m, 1H), 6.71 (d, J = 8.82 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 8.82, 2.71 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 2.37 Hz, 1H) ppm ； MS (DCI/NH3) ： 2997 (M+H)+, 297 (M+H)+. 121096
• 64- £ ) 1343385 5-{6-[(外向）-8-甲基-8_氮-雙環并[3.2.1】辛-3-基氧基】-吡啶_3_ 基HH-4哚反丁烯二酸鹽 將實例19A之產物（129毫克，0.434毫莫耳）與5-吲哚基二羥 基硼烷（165毫克’ 1.02毫莫耳）根據實例8中所概述之程序處 理，以提供標題化合物。1 H NMR (300 MHz，CD3 OD) 5 1.97-2.12 (m, 2H), 2.20-2.46 (m, 4H), 2.48-2.60 (m, 2H), 2.84 (s, 3H), 3.96-4.07 (m, 2H), 5.43-5.60 (m, 1H), 6.49 (d, J = 3.05 Hz, 1H), 6.70 (s, 2H), 6.82 (d, J -8.48 Hz, 1H), 7.23-7.35 (m, 2H), 7.46 (d, J = 8.14 Hz, 1H), 7.73 (d, J = • 1.70 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 8.65, 2.54 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 2.03 Hz, 1H) ppm; MS(DCI/NH3): m/z 334 (M+H)+;對 C2iH23N3O.1.10C4O4H4 • 1.00 H20 之分析計算值：C, 63,67 ; H，6.18 ; N，8.77.實測值： C, 63.77 ； H, 6.26 ； N, 8.64.
H 實例20 # 【H1H-啕哚-5-基）·吡啶-3-基H(内向）各甲基-8-氮-雙環并【3.2.1] 辛-3_基】-胺雙（里酸鹽） Η
實例20Α (6_氣-〃比啶-3-基)-[(内向）-8-甲基-8-氮-雙環并[3.2.1]辛-3-基1-胺 於環境溫度下，將莨菪酮（Aldrich，2.78克，20毫莫耳）、 6-氣-吡啶-3-基胺（Aldrich，2.83克，22毫莫耳）、Na2 S04 (無水， Aldrich，21.3 克，150 毫莫耳）及 NaBH(OAc)3 (Aldrich，8.48 克，
121096 -65- 1343385 40毫莫耳）在HOAc (50毫升）中之混合物攪拌15小時。過濾混 合物，並將濾液以EtOH (2 X 10毫升）洗滌。在減壓下濃縮有 機溶液，且標題化合物係使用層析藉純化（Si02，CH2C12 : MeOH : ΝΗ3 · Η2 Ο，90 : 10 : 2，Rf. 0.10)而獲得。1 H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2.16 (d, J = 15.26 Hz, 2H), 2.25-2.35 (m, 2H), 2.37-2.60 (m, 4H), 2.81 (s, 3H), 3.65 (t, J = 5.93 Hz, 1H), 3.79-3.98 (m, J = 2.71 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 8.50, 3.00 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.73 (d, J =2.71 Hz, 1H) ppm. MS (DCI/NH3) m/z 254 (M+H)+, 252 (M+H)+.
實例20B (6-(lH-峭哚-5-基）-吡啶-3-基】-【(内向）冬甲基-8-氮-雙環并[3.2.1】 辛-3-基胺 將實例20A (250毫克，1.0毫莫耳）、5-W哚基二羥基硼烷 (Rsycor，241.0毫克，1.50毫莫耳）、氣化雙（三苯膦）鈀（II) • (Aldrich，10·0毫克，0·01毫莫耳）及聯苯-2-基-二環己基-構烷 (Strem化學品，11.0毫克，0.03毫莫耳）在二氧陸園/EtOH/lM Na2C03水溶液（ν· 1/1/13毫升）中之混合物，於EmryTM Creator 微波中，在130°C與300瓦特下加熱且微波15分鐘。使混合物 經過注射濾器過濾，並使液體藉預備之HPLC純化[Waters XTerra RP 18 管柱，30 X 100 毫米，溶離溶劑，MeCN/H20 (0.1M 碳酸氫銨水溶液，以氫氧化銨調整pH 10) (V. 9(V10至10/90， 歷經20分鐘），流率40毫升/分鐘，uv，250毫微米]，以提
，.：S 121096 -66- 1343385 供標題化合物。1 H NMR (300 MHz，CD3 OD) 5 1.88 (d，J = 15.20 Hz， 2H) 2.05-2.18 (m，4H), 2.18-2.31 (m，2H)，2.37 (s，3H)，3.26 [s (寬廣）， 2H)], 3.60 (t, J = 6.44 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 3.05 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 8.82, 2.71 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 3.05 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.48 Hz, 1H), 7.49-7.64 (m, 2H), 7.95 (s, 1H) ppm. MS (DCI/NH3) m/z 333 (M+H)+.
實例20C
[6-(lH-吲哚-5-基）-吡啶-3-基】-[(内向）-8-甲基-8-氮-雙環并[3.2.1] 辛-3-基】-胺雙（鹽酸鹽） 於環境溫度下，將實例20B (160毫克，0.48毫莫耳）在EtOAc (10.0毫升）中之溶液，以二氧陸園中之4M鹽酸（0.5毫升，2.0 毫莫耳）處理10小時。藉過濾獲得標題化合物。1 H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2.25 (d, J = 15.65 Hz, 2H), 2.32-2.53 (m, 4H), 2.54-2.64 (m，2H)，2.84 (s, 3H)，3.83 (t，J = 6.14 Hz，1H)，3.97 [s (寬廣），2H]，6·63 _ (d, J = 3.07 Hz, 1H), 7.40-7.41 (m, 1H), 7.54 (dd, J = 8.60, 1.90 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.60 Hz, 1H), 7.83-7.95 (m, 2H), 8.06 (d, J = 1.53 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.90 Hz, 1H) ppm. MS (DCI/NH3) : m/z 333 (M+H)+.對 C2 ! H24N4 · 2.30 HC1 · 3.35 H20 之分析計算值：C，52.92 ; H，6.98 ; N，11,75.實測值：C, 52,87 ; H，6,78 ; N, 11,35.
實例21 121096 -67- 1343385 [6-(苯并吱喃-5-基）-吡咬-3-基】-[(内向）-8-甲基_8·氮-雙環并 [3.2.1J辛-3-基卜胺反丁稀二酸鹽 將實例20Α之產物（136毫克，0.54毫莫耳）與μ苯并吱喃-5-基二經基棚烧（Aldrich，185毫克，1_14毫莫耳）根據實例8中 所概述之程序處理，以提供標題化合物。1 H nmR (300 MHz, CD3OD) ό 2.14-2.57 (m, 8H), 2.83 (s, 3H), 3.74 (t, J = 5.93 Hz, 1H), 3.90 [s (寬廣），2H], 6.69 (s, 2H), 6.89 (d，J = 1.36 Hz, 1H), 7.13 (dd，J = 8.65,
2.88 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.82 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.82 Hz, 1H), 7.72-7.79 (m, 2H)，7.99-8.07 (m，2H) ppm ; MS (DCI/NH3) : m/z 334 (M+H)+.
H
H cf3 實例22 [(内向）-8-甲基-8-氮-雙環并[3.2.1】辛-3-基]-[6-(2-三氟甲基-1H-吲 哚-5-基)-吡啶-3-基】-胺雙三氟醋酸鹽 將實例2〇A之產物（130毫克，0.52毫莫耳）與賫例7A之產物 (262毫克’ 0.84毫莫耳）根據實例1B中所概述之程序處理， 以提供標題化合物。1H NMR (300 MHz，CD3 OD) &lt;5 2.17-2.62 (m， 8H)，2.84 (s，3H)，3‘82 (t，J = 5.93 Hz，1H)，3.96 [s (寬廣），2H]，7.06 (s， 1H), 7.63-7.80 (m, 3H), 7.95 (d, J = 2.71 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 9.16 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 1.36 Hz, 1H) ppm i MS (DCI/NH3 ) ： m/z 401 (M+H)+ ； 對 C22H22F3N30.2.00CF3C02H*0.70NH4OH 之分析計算值：C, 47.75 ; H，4.24 ; N，7.92.實測值：C, 47·69 ; H，3.91 ; N，8.14. • 68· 121096 &lt; S ：* 1343385
N 實例23 [6-(lH-»5丨唑-5-基)·吡啶-3-基】-[(内向）-8-甲基-8-氮-雙環并【3.2.1] 辛-3-基]-胺反丁稀二酸里 將實例20A之產物（128毫克，0.51毫莫耳）與實例5A之產物 (205毫克’ 0.84毫莫耳）根據實例8中所概述之程序處理，以 提供標題化合物。1 H NMR (300 MHz, CD3 OD) 6 2.11-2.55 (m，8H), 2.79 (s，3H), 3.73 (t，J = 5.93 Hz, 1H)，3.85 [s (寬廣），2H]，6.67 (s，3H)， 7.13 (dd, J = 8.65, 2.88 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.82 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.82 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 8.82, 1.70 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 2.71 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.18 (s，1H) ppm ; MS (DCI/NH3) : m/z 334 (M+H)+ ;對 C2 o 3 N5 · 1.50 C4 04 H4 · 1.00 NH4 OH 之分析計算值：c, 57.55 ; H，6.32 ; N，15_49.實測值：C，57.46 ; H，6_26 ; N，15.55.
[6-(lH-啕哚-4-基）-吡啶-3-基】-[(内向甲基-8-氮-雙環并[3.2.1】 辛-3-基1-胺反丁烯二酸鹽 將實例20A之產物（130毫克，0.52毫莫耳）與叫哚斗二經基 硼烷（Apollo，165毫克’ 1.0毫莫耳）根據實例8中所概述之程 序處理，以提供標題化合物。1 H NMR (300 MHz，CD3〇D&gt; &lt;5 2.16-2.60 (m，8H)，2·84 (s，3H)，3.76 (t，J = 5’76 Hz, 1H)，3.88-3.95 [s (寬 121096 • 69· • £ &gt; 1343385 廣），2H]，6.69 (s，2H)，6.70 (d，J = 3.39 Hz，1H)，7.14-7.32 (m，4H)，7.40 (d, J = 7.80 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.48 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 2.71 Hz, 1H) ppm ; MS (DCI/NH3) : m/z 333 (M+H)+ ;對 C2 i H2 4 N4 · 1.40 C4 04 H4 • 0.90 H20之分析計算值：C，62.50; H, 6.19; N，10.96.實測值：
實例25 [(内向）-8-氮-雙環并【3.2.1丨辛-3-基】-【6-(lH-啕哚-5-基)- 吡啶-3-基1-胺 Η
Boc
實例25A (内向）_3_(6·氣·&gt;»比啶-3·基胺基)-8-氮·雙環并[3.2.1】辛烷1-8- 羧酸第三-丁酯 根據實例2〇A中所概述之程序，將3-酮基-8-氮-雙環并[3.2.1] 辛院-8-羧酸第三-丁酯（Fluka，3.50克，15.50毫莫耳）、6-氯-吡啶-3-基胺（Aldrich ’ 2·20 克，17_1 毫莫耳）、Na2S04(無水， Aldrich ’ 16.6 克，116 毫莫耳）及 NaBH(OAc)3 (Aldrich，6.59 克， 31.1毫莫耳）在HOAc (40毫升）中之混合物，於環境溫度下攪 拌15小時。使標題化合物藉層析純化（si〇2，己烷：Et〇Ac， 50 : 50 ’ Rf. 0.40)。1 H NMR (300 MHz，CD3OD) (5 1.41-1.56 (m，9H)， 1.58-2.90 (m, 8H) 4.13-4.33 (m, 1H), 4.37-4.54 (m, 2H), 7.00 (dd, J = 8.81, 3.05 Hz, 0.5H), 7.15 (d, J = 8.14 Hz, 0.5H), 7.26 (dd, J = 8.30, 3.10 Hz, 121096 -70-
C 0.5H) 7.41 (d, J = 8.48 Hz, 0.5H), 7.68 (d, J = 3.05 Hz, 0.5H) 7.84 (d, J = 2.37 Hz, 0.5H) ppm. MS (DCI/NH3) m/z 340 (M+H)+, 338 (M+H)+.
實例25B
[(内向）-8-氮-雙環并[3.2.1】辛-3-基】-(6-氣-峨啶-3-基)-胺 於環境溫度下，將實例25A之產物（2.92克，8.7毫莫耳）以 三氟醋酸（5毫升）在二氯甲烷(20毫升）中處理4小時。於減 φ 壓下濃縮混合物，並使殘留物藉層析純化（Si02，CH2 Cl2 : MeOH : NH3 · H20，90 : 10 : 2，Rf‘ 0‘10)，以提供標題化合 物。1 H NMR (300 MHz, CD3 OD) 6 1.71-1.94 (m，4H) 2.03-2.22 (m，4H)， 3.42-3.64 (m, 3H), 6.98 (dd, J = 8.82, 3.05 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.14 Hz, 1H)，7.65 (d, J = 3.05 Hz, 1H) ppm. MS (DCI/NH3 ) m/z 238 (M+H)+，240 (M+H)+.
實例25C
[(内向）-8-氮-雙環并[3.2.1]辛-3·基]-[6-(1Η-啕哚_5-基)- 吡啶-3-基】·胺 將二氧陸圜/EtOH/lM Na/O3水溶液（1/1/13毫升）中之實例 20A之產物（250毫克’ 1.0毫莫耳）、5-M丨嗓基二經基棚炫 (Rsycor ’ 241.0毫克’ 1.50毫莫耳）、氣化雙（三苯膦）鈀 (Aldrich，10.0毫克’ 0.01毫莫耳）及聯苯-2-基-二環己基-磷烷 (Strem化學品，11.0 毫克，0.03 毫莫耳），在 EmryTM creator微
121096 •71 - &lt; B 1343385 波中，於130°C及300瓦特下加熱且微波15分鐘。以注射濾器 濾出固體，並使液體藉預備之HPLC純化[Waters XTerra RP 18 管柱，30 x 100毫米’溶離溶劑’ MeCN/H2 Ο (0.1M碳酸氫銨 水溶液’以氫氧化銨調整至pH 10) (v. 90/10至10/90，歷經20 分鐘），流率40毫升/分鐘，uv，250毫微米]，以提供標題 化合物。1H NMR (300 MHz, CD3OD) 6 1.96-2.17 (m，4H)，2,20-2.52 (m, 4H), 3.71 (t, J = 6.1 Hz, 1H) 3.80-3.92 (m, 2H), 6.49 (d, J = 2.37 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.82, 3.05 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 3.05 Hz, 1H), 7.42 (d, J =8.48 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.48, 1.70 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.48 Hz, 1H), 7.92-8.00 (s, 1H) ppm. MS (DCI/NH3) m/z 319 (M+H)+.
H
[6-(4-胺基-3-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-{(内向）-8-甲基-8-氮-雙環并 [3.2.11辛-3-基卜胺反丁烯二酸鹽
nhcocf3 實例26A [2·曱基-4_(4,4,5,5-四曱基-[1，3,2]二氧硼伍園-2-基)-苯基]- 三氟乙醯胺 使N-(4-溴基-2-甲基-苯基）-2,2,2-三氟-乙醯胺（參考US 2005-0043347，4.23克，15.0毫莫耳）、雙（品吶可基）二硼 (Aldrich，5.〇7 克，20 毫莫耳）、KOAc (Aldrich，5.27 克，53_7 毫莫耳）及 PdCl2(dppf) : CH2C12 (Aldrich，203 毫克，0.25 毫莫耳） 121096 -72， 1343385 在無水二氧陸園（5〇毫升）中之混合物，於i〇〇t：下歷經72小 時。使混合物冷卻至環境溫度，以EtOAc (150毫升）稀釋， 以水（2 X 25毫升）洗滌。在減壓下濃縮有機溶液，並使殘留 物藉層析純化（140 克 Si02，己烷：EtOAc，80 : 20，Rf. 0.6)， 以提供標題化合物。1H NMR (300 MHz, CDC13) (5 1,35 (s, 12H)， 2.31 (s, 3H), 7.66-7.80 (m, 3H), 7.90 (d, J = 8.14 Hz, 1H) ppm ； MS (DCI/NH3) : 347 (M+NH4)+.
實例26B
[6-(4-胺基-3-甲基-苯基)-吡啶-3-基l-[(内向）-8-甲基-8-氮-雙環并 [3.2.1】辛-3-基]-胺反丁烯二酸鹽 將實例20A之產物（130毫克，0.52毫莫耳）與實例26A之產 物（277毫克’ 0.84毫莫耳）根據實例8中所概述之程序處理， 以提供標題化合物。]H NMR (300 MHz，CD3 OD) 5 2,12-2.57 〇n， φ 11H), 2.82 (s, 3H), 3.71 (t, J = 6.10 Hz, 1H), 3.85-3.94 (m, 2H), 6.69 (s, 2H), 6.77 (d, J = 8.14 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.65, 2.88 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.14, 2.37 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.82 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 2.71 Hz, 1H) ppm ； MS (DCI/NH3) ： m/z 323 (M+H)+.
【4-(1Η-θ丨哚-5-基)-苯基]-[(内向）-8-甲基-8-氮-雙環并[3.2.1]辛Ι- 121096 -73 · 1343385 基]-胺反丁烯二酸鹽 Η
Br
實例27A (4-溴苯基）-(3-内向-8-甲基-8-氮-雙環并[3.2.1】辛-3-基）-胺 將莨菪_ (Aldrich ’ 2.78克’ 20毫莫耳）與對-溴基苯胺 (Aldrich，3.78克，22毫莫耳）根據實例20A中所概述之程序處 理，以提供標題化合物。使標題化合物藉層析純化（140克
Si02，a〇Ac: MeOH(v.2%NH3 ·Η20)，50: 50，Rf. 0.25)。iH NMR (300 MHz, MeOH-D4) δ 1.71-1.82 (m, 2H), 2.00-2.22 (m} 6H), 2.29 (s，3H)，3.14 [s (寬廣），2H]，3.46 (t，J = 6.61 Hz，1H)，6.46 (d，J = 8.81
Hz, 2H), 7.17 (d, J = 9.15 Hz, 2H) ppm ； MS (DCI/NH3) * 297 (M+H)+,
實例27B 丨哚_5_基）-苯基】-[(内向）-8-甲基-8-氮-雙環并[3.2.1]辛-3-基】-胺反丁烯二酸鹽 將實例27A之產物（134毫克，0.45毫莫耳）與5-(4,4,5,5-四曱 基-[1，3,2]二氧硼伍園-2-基）-1Η-啕哚（Aldrich，198 毫克，0.81 毫 莫耳）根據實例8中所概述之程序處理，以提供標題化合物。 1 H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2.16-2.60 (m, 8Η), 2.82 (s, 3H), 3.72 (t, J =5.76 Hz，1H)，3.89 [s (寬廣），2H]，6.44 (d，J = 2.37 Hz，1H)，6.66-6.74 (m, 5.3H), 7.21 (d, J = 3.39 Hz, 1H), 7.26-7.32 (m, 1H), 7.35-7.41 (m, 1H), SO. 121096 -74· 1343385
7.46 (d, J = 8.82 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 1.02 Hz, 1H) ppm ； MS (DCI/NH3): m/z 332 (M+H)+ ;對 c22H25N3 ·1.65 C404H4之分析 計算值：C，65.68 ; H, 6.09 ; N，8.03.實測值：C, 65.62 ; H，6·40 ; N, 8,14.
實例28 _ 丨4_(1H-P?丨唑-S-基）苯基H(内向）-8_甲基-8-氮-雙環并丨3.2.1]辛-3- 基】-胺反丁烯二酸鹽 將實例27A之產物（134毫克’ 0.45毫莫耳）與實例5A之產物 (265毫克’ 1.08毫莫耳）根據實例8中所概述之程序處理，以 提供標題化合物。1 H NMR (300 MHz，CD3 OD)占 2.14-2.61 〇n， 2.82 (s，3H), 3.72 (t，J = 5.93 Hz, 1H)，3.89 [s (寬廣），2H]，6.67-6.77 (m， 5H), 7.45-7.52 (m, 2H), 7.52-7.58 (m, 1H), 7.59-7.65 (m, 1H), 7.87 (s, 1H), 8.04 (s，1H) ppm ; MS (DCI/NH3) : m/z 333 (M+H)+ ;對 C21H24N4 · ® (：4〇4叫之分析計算值：C，64.12; H，5,9δ; N, 11.11.實測 值：C，64.00 ; H, 5.98 ; N，11.22.
實例29 i(内向）-8-甲基-8-氮-雙環并【3.2.1]辛-3-基】-[4-(l-曱基-1H-吲哚-5- 基）-苯基】-胺反丁烯二酸鹽 將實例27Α之產物（128毫克，0.43毫莫耳）蜱Ν-甲基啕哚-5- -75- 121096 1343385 二羥基硼烷（Frontier，Η2毫克，〇.8i毫莫耳）根據實例8中所 概述之程序處理，以提供標題化合物。1 H NMR (300 MHz， CD30D) δ 2.12-2.63 (m, 8H), 2.82 (s, 3H), 3.72 (t, J = 5.93 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3_88 [s (寬廣），2H]，6.42 (d, J = 3.05 Hz, 1H)，6.66-6.74 (m，4H)， 7.13 (d, J = 3.05 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 1.0 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.67 (t，J = 1.20 Hz, 1H) ppm; MS (DCI/NH3 ): m/z 346 (M+H)+ ·對 C23H27N3 · 1.10 C404H4之分析計算值：c，69.55; H, 6.69; N, 8.88. 實測值：C，69.29 ; H, 6.76 ; N，8.85.
實例30 (4-苯并[b】*·塞吩-5-基-苯基)-丨(内向）-8-甲基-8-氮-雙環并[3.2.1]辛 -3-基】-胺三氟醋酸鹽 將實例2&quot;7A之產物（129毫克’ 0.44毫莫耳）與2-笨并[b]嘧吩 -5-基-4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧蝴伍園（Maybridge，189 毫克，0.73 φ 毫莫耳）根據實例1B中所概述之程序處理，以提供標題化合 物。1 H NMR (300 MHz，CD3OD) 5 2.17-2.60 (m，8H)，2.82 (s，3H)，3.73 (t，J = 5.76 Hz, 1H)，3.90 [s (寬廣），2H]，6.73 (d，J = 8.82 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 5.76 Hz, 1H), 7.48-7.59 (m, 4H), 7.88 (d, J = 8.48 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 1.70 Hz，1H) ppm; MS (DCI/NH3): m/z 349 (M+H)+ ;對 C22H24N2 S • 1.10 C2F3 02H 之分析計算值：C，61,33 ; H，5.34 ; N, 5_91_ 實測 值：C，61.03 ; H，5.34 ; N，5.76. 121096 -76· X S :， 1343385
實例31 【4-(苯并吱喃-5-基)-苯基】-[(内向）_8_甲基氮-雙環并丨3.2.1】辛 -3-基】-胺反丁烯二酸鹽 將實例27A之產物（135毫克，0.46毫莫耳）與5-(4,4,5,5-四甲 基-[1，3,2]二氧硼伍園-2-基）-苯并呋喃（Maybridge，189毫克，0.77 ^ 毫莫耳）根據實例8中所概述之程序處理，以提供標題化合 物。1 H NMR (300 MHz，CD3 OD) 5 2.15-2.60 (m，8H), 2.82 (s，3H), 3,72 (t，J = 5.93 Hz，1H)，3·88 [s (寬廣），2H]，6.65-6.76 (m, 4H), 6.83 (d, J = 2.71 Hz, 1H), 7.40-7.52 (m, 4H), 7.69-7.75 (m, 2H) ppm； MS (DCI/NH3)： 〇1^ 333 (1^+11)+;對(：221&quot;1241^20.1.15(：404114之分析計算值：（：, 68.57 ; H，6·19 ; N，6.01.實測值：C, 68.42 ; Η, 6·Ι7 ; N，6.02.
• 實例32 [4-(lH-啕哚-4-基)·苯基】-【(内向）·8-甲基-8-氮·雙環并[3.2.1】辛-3- 基]-胺反丁烯二酸鹽 將實例27Α之產物（125毫克，0.42毫莫耳）與4哚-4-二羥基 硼烷（Apollo，131毫克，0.81毫莫耳）根據實例8中所概述之 程序處理’以提供標題化合物。1 H NMR (300 MHz，CD3 OD) 5 2.11-2.68 (m，8H)，2_83 (s，3H)，3.74 (t，J = 8.31 Hz，1H), 3.89 [s (寬 廣），2H] 6.58 (dd，J = 3.39, 1·02 Hz, 1H)，6.68 (s，2H)，6.74 (d, J = 8.82 121096 -77- 1343385
Hz, 2H), 6.99 (dd, J = 7.12, 1.02 Hz, 1H), 7.08-7.15 (m, 1H), 7.23 (d, J = 3.39 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.14 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.81 Hz, 2H) ppm ； MS (DCI/NH3) : m/z 332 (M+H)+ ;對 C22H25N3 · 1.00 C404H4 之分 析計算值：C, 69.78 ; Η, 6·53 ; N，9.39.實測值：C，70.17; H, 6.69 ; N, 9.58.
[3-(lH-啕嗓-5-基）-苯基]-[(内向）-8-曱基各氮-雙環并[3.2.1】辛-3- 基】-胺反丁烯二酸鹽
實例33A (3-演苯基）-[(内向）-8-甲基-8-氮-雙環并【3.2.1]辛-3-基1-胺
將莨菪酮（696毫克，5.0毫莫耳）與間-漠基苯胺（946毫克， 5.5毫莫耳）根據實例20A中所概述之程序處理，以提供標題 化合物。使標題化合物藉層析純化[14〇克si〇2，EtOAc: MeOH (v. 2% NH3 · Η2 Ο)，50: 50 ’ Rf = 0.25]。1 H NMR (300 MHz，McOH-D4 ) 5 1.72-2.23 (m, 8H)，2·29 (s，3H)，3.14 [s (寬廣），2H]，3.47 (t，J = 6.44
Hz, 1H), 6.46-6.52 (ddd, J = 8.20, 2.00, l.〇〇 Hz, 1H), 6.64-6.72 (m, 2H), 6.92-7.02 (t, J = 8.10 Hz, 1H) ppm ； MS (DCI/NH3 ) ： 297 (M+H)+, 295 (M+H)+.
-78- 121096 &lt; s&gt; 1343385
實例33B
[3-(1Η-，5丨嗓-5-基)·苯基_[(内向）-8_甲基·8_氮·雙環并【3 21】辛_3 基】-胺反丁烯二酸鹽 將實例33Α之產物（128毫克，0.43毫莫耳）與吲哚_5_二羥基 硼烷（165毫克’ 1.〇毫莫耳）根據實例8中所概述之程序處理， 以提供標題化合物。1 H NMR (300 MHz, CD3 OD) &lt;5 2.19·2,61 (m
8Η), 2.81 (s, 3H), 3.75 (t, J = 5.76 Hz, 1H), 3.83-3.92 (m, 2H), 6.47 (dd, J =3.05, 0.70 Hz, 1H), 6.55 (ddd, J = 7.10, 2.60, 0.70 Hz, 1H), 6.68 (s, 2H), 6.89 (t, J = 2.03 Hz, 1H), 6.96 (ddd, J = 7.80, 1.70, l.〇〇 Hz, 1H), 7.20 (t, J =7.80 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.10 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.50, 1.70 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 8.40 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 1.70, 0.70 Hz, 1H) ppm ； MS (DCI/NH3) . m/z 332 (M+H)+，對 C22H25N3 · 1.10 C4H4O4 ·〇.4〇 C4H8〇2之分析計算值：C，68.〇3; H，6.65; N，8.5〇.實測值：C， 67.68 ； H, 6.85 ； N, 8.78.
實例34 [3-(lH-啕哚-4-基)-苯基-[(内向）-8-甲基-8-氮-雙環并[3.2.1]辛-3- 基I·胺三氟醋酸盥 將實例33A之產物（128毫克，〇·43毫莫耳）與卜朵-4-二經基 硼烷（Apollo，168毫克’ 1.0毫莫耳）根據實例1Β中所概述之 程序處理，以提供標題化合物。1 H NMR (300 MHz，CD3 OD) δ 2.22-2.64 (m, 8Η), 2.81 (s, 3H), 3.74 (t, J = 5.42 Hz, 1H), 3.87-3.93 (m, 121096 •79- S Λ 1343385 2H), 6.57-6.67 (m, 2H), 6.92 (t, J = 2.10 Hz, 1H), 6.99 (dt, J = 7.80, 1.00 Hz, 1H) 7.14 (t, J = 7.56 Hz, 1H), 7.21-7.28 (m, 2H), 7.35 (d, J = 8.14 Hz, 1H) ppm ; MS (DCI/NH3) : m/z 332 (M+H)+ ;對 C22H25N3 · 1.10 CF3 C02H · 0.60 EtOH 之分析計算值：C, 62.96; Η, 6·18; N, 8.67.實 測值：C，62.85 ; H，5.98 ; N，8.65.
F 實例35 5-{6-[(内向）-8-曱基-8-IL -雙環并[3·2·1】辛-3-基氧基1-嗒畊-3-基}-2-三氟曱基-1Η-啕哚三氟醋酸鹽 將實例1Α之產物（89毫克，0.35毫莫耳）與實例7Α之產物 (299毫克，0.96毫莫耳）根據實例1Β中所概述之程序處理， 以提供標題化合物。1H NMR (300 MHz，CD3 OD) (5 2.22-2.67 (m， 8H)，2.86 (s，3H)，3.93-4.01 [s (寬廣），2H], 5.55-5.62 (m，1H)，7·02 (t，J =
1.02 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 9.15 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.81 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 8.82, 1.70 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 9.49 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 1.36 Hz, 1H) ppm ; MS (DCI/NH3) : m/z 403 (M+H)+ ;對 C2! H2! F3 N4 Ο · 1.53 CF3C〇2H之分析計算值：c, 5〇 〇9 ; H，3 94 ; N, 9 71實測值： C, 50.07 ； H, 3.94 ； N, 9.66.
-N0&gt; 實例36 4-{6-[(外向）-8-甲基-8-氮-雙環并[3.2.1]辛-3·基氧基】-嗒畊-3-基}·1Η-»5丨哚反丁烯二酸鹽 121096 S ；&gt; -80- 1343385 將實例7D之產物（129毫克，0.51毫莫耳）與啕哚斗二羥基 棚烧（Apollo ’ 161毫克’ 1.〇毫莫耳）根據實例8中所概述之程 序處理，以提供標題化合物。1 H NMR (300 MHz, CD3 OD) (5 2.05-2.50 (m, 6H), 2.66 (ddd, J = 14.92, 5.76, 3.05 Hz, 2H), 2.85 (s, 3H), 4.03 (dd, J = 3.73, 3.05 Hz, 2H), 5.67-5.83 (m, 1H), 6.79 (dd, J = 3.22, 0.85 Hz, 1H), 7.22-7.30 (m, 2H), 7.37 (d, J = 3.05 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 7.29, 0.85 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.14 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 9.15 Hz, 1H) ppm ； MS(DCI/NH3):m/z 335 (M+H)+J+C20H22N4O.1.20C4H4O〆 分析計算值：C，62.88 ; H，5.70 ; N，11.83.實測值：C，62.% ; H, 5.53 ； N, 11.79.
5-{6-丨(外向）-8-甲基-8-氮-雙環并丨3.2.1】辛-3-基氧基】-吡啶-3-基}-1Η-»5丨嗓反丁稀二酸鹽
# 實例37A (外向）-3-(5-演-峨啶-2-基氧基)-8·甲基-8-氮-雙環并[3.2.1】辛烷 將實例7C之產物（721毫克，5.1毫莫耳）與2,5-二溴·说啶 (Aldrich，1.66克，7.0毫莫耳）根據實例1A中所概述之程序處 理，以提供標題化合物。1 H NMR (300 MHz，CD3 OD)占1.90-2.46 (m, 8H), 2.74 (s, 3H), 3.81-3.90 (m, 2H), 5.34-5.48 (m, 1H), 6.71 (d, J = 8.82 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 8.82, 2.71 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 2.37 Hz, 1H) PPm ； MS (DCI/NH3) ： m/z 299 (M+H)+, 297 (M+H)+. 121096 -81 -
C 1343385
-Ν〇&gt; 5-{6-【(外向）-8-甲基-8-氮-雙環并[3·2.1]辛-3-基氧基】-吡啶-3- 基卜1Η-啕哚反丁烯二酸鹽 將實例37Α之產物（129毫克，0.43毫莫耳）與u?丨哚-5-二羥基 硼烷（Ryscor公司，165毫克’ 1.0毫莫耳）根據實例8中所概述 之程序處理’以提供標題化合物。1H NMR (300 MHz, CD3 OD) φ δ 1-96-2.62 (m, 8Η), 2.84 (s, 3Η), 3.97-4.04 (m, 2H), 5.44-5.58 (m, 1H), 6.49 (dd, J = 3.22, 0.85 Hz, 1H), 6.70 (s, 2H), 6.82 (d, J = 8.48 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 3.05 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 8.48, 1.70 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.14 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 1.70 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 8.65, 2.54 Hz, 1H), 8.37 (d，J = 2.03 Hz, 1H) ppm ; MS (DCI/NH3) : m/z 334 (M+H)+ ;對 C2iH23N30· U〇 C4H404 · 1.00 H20之分析計算值：C，63.67 ; H, 6.18 ； N, 8.77.
實測值：C，63.77 ; H，6.26 ; N，8.64·
實例38 5-{6·[(外向）-8·甲基冬氮-雙環并[3.2.1】辛-3-基氧基】-吡啶-3-基}-2-三氟甲基-1Η-Θ丨嗓雙反丁烯二後鹽 將實例37Α之產物（129毫克，0·43毫莫耳）與5-(4,4,5,5-四曱 基-[1，3,2]二氧硼伍園j-基）-2-三氟甲基-ΙΗ-β哚（Aldrich，319毫 克’ 1.02毫莫耳）根據實例8中所概述之程序處理，以提供 標題化合物。1H NMR (300 MHz，CD3 OD) 5 1.92-2.63 (m, 8H)，2·85 s&gt; 121096 -82 - 1343385 (s, 3H), 4.02 [S (寬廣），2H]，5.46-5.61 (m，1H)，6.71 (s，4H)，6.84 (d，J = 8.48 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 7.47-7.59 (m, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.97 (dd, J = 8.65, 2.54 Hz，2H)，8.40 (d，J = 2.03 Hz，1H) ppm ; MS (DCI/NH3) : m/z 402 (M+H)+.對 C22H22F3N3O.2.00 C4H404 之分析計算值：c, 56.87 ; H，4.77 ; N，6·63·實測值：C，56.98 ; H，5.09 ; N，6.29.
實例39 ® 4-(6-[(外向）_8_甲基-8-氮-雙環并【3.2.1】辛-3-基氧基】荅畊_3· 基}-1Η-峭哚反丁烯二酸鹽 根據實例5C之程序，使實例7D之產物（129毫克，0.51毫莫 耳）與啕嗓-4-二羥基删院(Apollo，161毫克，1.〇毫莫耳）偶合， 獲得標題化合物之自由態鹼（150毫克，0.45毫莫耳）。然後， 將其以反丁烯二酸（52.0毫克，0.45毫莫耳）處理，而得標題 化合物，為白色固體。iH NMR (300 MHz，CD3 OD) (5 2.05-2.49 (m, 6H) 2.60-2.71 (m, 2H) 2.85 (s, 3H) 4.01-4.07 (m, 2H) 5.69-5.81 (m, 1H) 6.69 (s, 2H) 6.79 (dd, J = 3.22, 0.85 Hz, 1H) 7.23-7.29 (m, 2H) 7.37 (d, J = 3.05 Hz, 1H) 7.41 (dd5 J = 7.29, 0.85 Hz, 1H) 7.54 (d, J = 8.14 Hz, 1H) 8.08 (d, J = 9.15 Hz, 1H) ppm. MS (DCI/NH3) : m/z 335 (M+H)+.對 C2〇H22N40· 1_2 C404H4之分析計算值：C, 62.88; H，5.70; N，11.83. 實測值：C，62.90 ; H，5.53 ; N，11.79. 121096
實例40 -83 - 1343385 6-{5-[(外向）-8-曱基各氮_雙環并[3.2.1】辛-3-基氧基】-吡啶-2- 基HH-啕哚鹽酸鹽
實例40A 6-{5-[(外向）-8-甲基·8·氮-雙環并[3.2.1】辛-3-基氧基]-吡啶-2- 基HH-啕哚 根據實例11Β之程序’於Ν2下，使得自實例11Α之產物混 鲁合物（240毫克’ 0.95毫莫耳）與6-Μ卜朵基二經基棚院（Frontier 科學’ 229毫克’ 1.42毫莫耳）偶合，以提供標題產物。1 H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.72-1.93 (m, 4H), 2.00-2.25 (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 3.23-3.35 (m, 2H), 4.56-4.82 (m5 1H), 7.29 (d, J = 3.05 Hz, 1H), 7.46 (d, J =2.71 Hz, 1H), 7.47-7.51 (m, 1H), 7.53 (d, J = 1.36 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.52 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.82 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 8.22 (d, J = 3.05 Hz, 1H) ppm ； MS (DCI/NH3) m/z 334 (M+H)+.
實例40B 6-{5-丨(外向）-8-甲基-8-氮·雙環并[3.2.1】辛·3-基氧基H比啶-2· 基}·1Η-ι&gt;5丨哚鹽酸鹽 於環境溫度下’將實例40Α之產物（210毫克，0.63毫莫耳） 以HC1 (Aldrich ’ 4Μ ’在二氧陸圜中，〇.5毫升，2.0毫莫耳）、 EtOAc (10毫升）處理1〇小時’並於減壓下濃縮，以提供標題 化合物。1 H NMR (300 MHz，CD3OD) 6 2.14-2.32 (m，2H)，2.26-2.49 121096 • 84- (s&gt; 1343385 (m, 4H), 2.49-2.65 (m, 2H), 2.85 (s, 3H), 3.99-4.18 (m, 2H), 5.07-5.31 (m, 1H), 6.60 (d, J = 4.07 Hz, 1H), 7.46-7.56 (m, 2H), 7.82 (d, J = 8.48 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.35 (d, J = 2.71 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 2.37 Hz，1H) ppm. MS (DCI/NH3) : m/z 334 (M+H)+.對 C2 i H2 3 N3 O · 1.00 HC1 · 1.20 H20 之分析計算值：C，64.42 ; H，6.80 ; N, 10.73.實測 值：C，64.54 ; H，6·61 ; N，10.89.
5-{5-[(内向）-8-甲基-8-氮-雙環并丨3.2.1】辛-3-基氧基】-吡畊-2- 基）·1Η-，5|哚甲苯磺酸鹽
實例41Α 5_漠-ρ比啡-2-基胺 於2-胺基吡畊（Aldrich ’ 4.75克，50毫莫耳）在無水MeCN (Aldrich ’ 50毫升）中之溶液内，在〇_i〇°c下，慢慢添加N-溴 基琥珀醯亞胺（Aldrich，8.90克，50毫莫耳）在MeCN (無水50 毫升）中之溶液。然後，將反應混合物於環境溫度下攪拌， 並以飽和Na2S2〇3(5.0毫升）使反應淬滅。使混合物濃縮，且 將殘留物以EtOAc (3 X 50毫升）萃取。濃縮合併之萃液，並 使標題化合物藉層析純化（Si〇2，EtOAc/己烷=1/1 v. Rf= 〇·5〇)。1H NMR (300 MHz，CDCl3) 5 7.77 (d，J = 1.36 Hz，1H)，8.09 (d， J = 1.36 Hz, 1H) ppm ； m/z 174 (M+H)+, 174 (M+H)+. '二· .·
121096 1343385
實例41B S-溴基-2-蛾基吡畊
在N2及環境溫度下，於實例41A之產物（7.50克，43毫莫耳） 在DME (無水，Aldrich ’ 200毫升）中之混合物内，添加CsI (Aldrich，11.20 克，43 毫莫耳）、蛾（Aldrich，5.52 克，21.6 毫莫 耳）、Cul (Stream，2.52克，13.2毫莫耳）及亞硝酸異戊酯（34 8 ^ 毫升’ 259·2毫莫耳）。然後，將其加熱至60°C，並搜拌30分 鐘’直到未發現氣體釋出為止。於冷卻至室溫後，將暗色 混合物倒入含有EtOAc (200毫升）與飽和nh4c1 (200毫升）之 燒瓶中，揽拌10分鐘。分離有機層，並將水層以Et〇Ac (2 χ looo毫升）萃取。將合併之有機溶液以5%Na2S2〇3水溶液 50毫升）、鹽水（50毫升）洗滌，並以MgS〇4脫水乾燥。濾出 乾燥劑’且使有機溶液濃縮，以提供標題化合物^ 1hnmr (300 MHz, CDC13) δ 8.50 (d, J = 136 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 1.36 Hz, 1H) φ ppm ； m/z 284 (M+H)+, 286 (M+H)+.
實例41C (内向）-3-(5-蛾-吡畊I基氧基)各甲基_8_氮·雙環并丨3·211辛烷 於％及環境溫度下，將（内向莨菪鹼（AkIrich，丨％克，u 毫莫耳）之混合物以第三·丁醇鉀（Aldrich，〇 96克，丨〇毫莫耳） 在THF (無水Aldrich ’ 50毫升）中處理！小時。添加實例4m 之產物（2.85克，10·0毫莫耳）。將褐色混合物於環境溫度下 121096 Λ S&gt; 1343385 攪拌4小時，並以水（5毫升）使反應淬滅。濃縮混合物，且 使殘留物藉層析純化（150克Si02，EtOAc : MeOH: ΝΗ3 · H20， 9〇: 10: 1，Rf. 0.20)，而得標題化合物。1H NMR (300 MHz， CD3〇D) δ 2.16-2.60 (m, 8H), 2.84 (s, 3H), 3.78-4.05 (m, 2H), 5.17-5.40 (m, 1H), 8.14 (d, J = 1.36 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 1.36 Hz, 1H) ppm ； MS (DCI/NH3 ) m/z 346 (M+H)+.
實例41D S-{5-[(内向）-8-甲基-8-氮-雙環并丨3,2.1】辛-3-基氧基】-峨畊-2· 基I-1H-啕哚 根據實例9B之程序，使得自實例41C之產物（200毫克，0.58 毫莫耳）與5-啕哚基二羥基硼烷(RSyC〇r，143,3毫克，0.89毫莫 耳）偶合，以提供標題產物。1H NMR (300 MHz, CD3 OD) ό 1.94-2.05 (m, 2Η), 2.07-2.29 (m, 6H), 2.34 (s, 3H), 3.15-3.27 (m, 2H), 5.29 • (t, J = 5.09 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 2.37 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 3.39 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.48 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8.48, 1.70 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.17 (d, J = 1.70 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 1.36 Hz, 1H) ppm. MS (DCI/NH3) m/z 335 (M+H)+. 121096
5-{5-【(内向）-8-甲基-8·氮·雙環并[3.2.1]辛-3-基氧基卜吡畊-2- 實例41E -87- 1343385 基}-1Η-吲哚甲苯磺酸鹽 於環境溫度下，將實例41D之產物（90毫克，0.27毫莫耳） 以對-甲苯磺酸單水合物Ts0H · Η2〇 (Aldrich，57毫克，〇 3毫 莫耳）在EtOAc/EtOH (v. 4 : 1，5毫升）中處理1〇小時。使混合 物於減壓下濃縮’以提供標題化合物。1 H nmr (3〇〇 MHz， CD3OD) δ 2.36 (s, 3H), 2.38-2.48 (m, 4H), 2.48-2.61 (m, 4H), 2.84 (s, 3H), 3.84-4.05 (m, 2H), 5.41 (t, J = 4.41 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 7.80 Hz, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.48 Hz, 1H), 7.65-7.77 (m, 4H), 8.13 (d, J = 1.70 Hz, 1H)，8,29 (s, 1H) ppm· MS (DCI/NH3) : m/z 335 (M+H)+.對 C2〇H22N40· 1.38 C7H8S03· 0.80 H20之分析計算值：C, 60.74; H，5.95 ; N, 9.55.實測值：C, 61.00 ; Η, 5·63 ; N, 9.17.
實例42
4-{5-[(内向）-8-甲基-8-氮-雙環并[3.2.1】辛-3-基氧基H比畊-2-基}-1Η-呻哚雙甲苯磺酸鹽 實例42A 4-{5-[(内向）-8-甲基各氮-雙環并_3_基氧基】-吡畊_2_ 基}-1Η·吲哚 根據實例9Β之程序，使得自實例41C之產物（200毫克，0.58 毫莫耳）與4-啕哚基二羥基硼烷(Apollo，143.3毫克，0.89毫莫 耳）偶合，以提供標題化合物。1 H NMR (300 MHz，CD3 OD) &lt;5 1.97-2.06 (m, 2H), 2.08-2.30 (m, 6H), 2.34 (s, 3H), 3.16-3.28 (tn, 2H), 5.33 (t, J = 5.09 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 3.39 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 7.50 Hz, 1H),
121096 -88· 1343385 7.34 (d，J = 3.05 Hz，1H)，7.40 (d，J = 7.46 Hz，1H)，7.47 (d，J = 8.14 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 1.36 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 1.36 Hz, 1H) ppm. MS (DCI/NH3) m/z 335 (M+H)+.
實例42B 4-{5-[(内向）-8-甲基-8-氮-雙環并[3.2#1】辛_3_基氧基】-吡畊_2· 基}-1Η-啕哚雙甲苯磺酸鹽 於環境溫度下’將實例42Α之產物（40毫克，0.12毫莫耳） 以對-曱苯磺酸單水合物TsOH · H20 (Aldrich，27毫克，0.15毫 莫耳）在EtOAc/EtOH (V. 4 : 1 ’ 5毫升）中處理1〇小時。使混合 物於減壓下濃縮，以提供標題化合物。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2.36 (s, 6H) 2.40-2.48 (m, 4H), 2.50-2.64 (m, 2H), 2.85 (s, 3H), 3.87-4.04 (m, 2H), 5.26-5.63 (m, 1H), 7.19-7.29 (m, 6H), 7.35 (s, 1H), 7.42 (d, J = 6.44 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.14 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.48 Hz, 4H), 8.38 (d, J = 1.36 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 1.36 Hz, 1H) ppm. MS (〇(：1細3):1^ 335 (]^+11)+.對0：201122^〇.2.00(：71188〇3· 0.50H20 之分析計算值：C, 59.37 ; H，5.71 ; N, 8.15.實測值： C, 59.56 ； H, 6.10 ； N, 8.17.
實例43 6-{5·[(内向）-8-甲基-8-氮-雙環并[3.2.1】辛-3·基氧基1-吡啡-2-
基}-1Η-呻哚甲苯磺酸鹽 實例43A 6·{5-丨(内向）-8-甲基-8-氮-雙環并[3.2.1】辛-3-基氧基】-吡畊-2- -89- 121096 1343385 基丨哚 根據實例9B之程序，使得自實例41C之產物（200毫克，〇_58 毫莫耳）與6-吲哚基二羥基硼烷(Fr〇ntier科學，143 3毫克，〇 89 毫莫耳）偶合’以提供標題產物。1HNMR(300 MHz，CD3OD) δ 1.93-2.05 (m, 2H), 2.08-2.28 (m, 6H), 2.33 (s, 3H), 3.13-3.26 (m, 2H), 5.29 (t, J = 4.92 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 3.05 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 3.39 Hz, 1H), 7.54-7.68 (m, 2H), 7.96 (s, 1H), 8.19 (d, J = 1.36 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 1.36 Hz, 1H) ppm. MS (DCI/NH3) m/z 335 (M+H)+.
實例43B 6-{S-[(内向）-8-甲基_8·氮-雙環并丨辛各基氧基卜吡畊_2_ 基}-1Η-啕哚甲苯磺酸鹽 於環境溫度下，將實例43A之產物（80毫克，0.24毫莫耳） 以對-曱本崎酸卓水合物TsOH · Η: Ο (Aldrich，57毫克，0.30毫
莫耳）在EtOAc/EtOH (v. 4 : 1，5毫升）中處理1〇小時。使混合 物於減壓下；農細’以提供標題化合物。1H nmr (300 MHz， CD3OD) δ 2.36 (s, 3H), 2.37-2.48 (m, 6H), 2.47-2.63 (m, 2H), 2.84 (s, 3H), 3.83-4.02 (m, 2H), 5.27-5.50 (m, 1H), 6.48 (d, J = 2.37 Hz, 1H), 7.32 (t，J - 1.70 Hz，1H), 7.53-7.67 (m, 2H)，7.71 (d，J = 8.14 Hz, 2H) 7 99 (s 1H)，8.29 (d, J = 1_36 Hz，1H)，8.64 (d，〗=l36 Hz，1H) ppm MS (DCI/NH3): m/z 335 (M+H)+.對(：201!22：^4〇.1.15 C7H8S〇3.〇 75 H2O 之分析計算值.C，61.71，H，6.04 ; N，10.26.實測值：C,
121096 -90- X s :，. 實例44 [6-(1Η-峭哚-6-基）-吡啶_3_基Η(内向）-8-甲基-8-氮-雙環并[3.2.1] 辛-3-基】-胺三氟醋酸鹽 根據實例8之程序，使實例20A之產物（139毫克，0.55毫莫 耳）與峭哚-6-二羥基硼烷（Frontier科學，165毫克，1.02毫莫耳） 偶合，以提供標題化合物。1 H NMR (300 MHz, CD3 OD) ά 2.18-2.63 (m, 8H) 2.84 (s, 3H) 3.82 (t, J = 6.10 Hz, 1H) 3.96 (s, 2H) 6.57 (dd, J - 3.05, 0.68 Hz, 1H) 7.41-7.47 (m, 2H) 7.74-7.93 (m, 4H) 8.10 (d, J =9.16 Hz，1H) ppm· MS (DCI/NH3) : m/z 333 (M+H)+.對 C2 i H24N4 • 2.45 CF3C02H之分析計算值：C，50.85; H, 4.36; N，9·16.實 測值：C，50·72 ; H，4.43 ; N，9.25·
實例45 5-(6-[(内向）冬甲基·9·氮雙環并[HI]壬-3·基氧基]嗒畊-3- 基}-1Η-”5丨哚三氟醋酸鹽
實例45A (内向）·9-甲基-9-氮雙環并[3·3·1】壬-3-醇 (内向）-9-甲基-9-氮雙環并[3.3.1]壬-3-醇係根據按WO 03062235 中所述之程序製成。NMR (300 MHz, CD3OD) &lt;5 1.22-1.32 (m，2H)，1.35-1.47 (m，3H)，1·98 (tt，J = 13.60, 5.21 Hz，2H)，
2.30-2.56 (m} 6H), 2.87-2.96 (m, 2H), 4.04-4.15 (m, 1H) ppm. MS ·： £ 121096 •91 - 1343385 (DCI/NH3) · m/z 156 (M+H)+.
實例45B (内向）-3-(6-氯基嗒畊基氧基)冬甲基_9_氮雙環并【3.31】壬烷 根據實例1A之程序，使實例45A之產物（467毫克，3.0毫 莫耳）與3,6-二氯嗒畊（614毫克，3.3毫莫耳）偶合。旧NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.59 (ddd, J = 14.41, 6.27, 6.10 Hz, 1H), 1.77 (dd, J = 14.92, 5.76 Hz, 2H), 2.06-2.28 (m, 4H), 2.52-2.82 (m, 3H), 2.90 (s, 3H), 3.51 (t, J = 5.76 Hz, 2H), 5.55 (tt, J = 6.91, 1.74 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 9.16 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 9.16 Hz, 1H) ppm. MS (DCI/NH3 )： m/z 268 (M+H)+.
攻。
實例45C 5-{6-[(内向）-9-甲基_9-氮雙環并[3.3.1】壬-3-基氧基】嗒畊-3- 基}-1Η-啕哚三氟醋酸鹽 根據實例1B之程序，使實例45B之產物（145毫克，0.54毫 莫耳）與11引哚-5-二羥基硼烷（RySC〇r，165毫克，1.02毫莫耳） 偶合，以提供標題化合物。1 H NMR (300 MHz, CD3 OD) 5 1.57-1.81 (m, 2H) 1.95-2.47 (m, 5H) 2.67-2.92 (m, 3H) 2.98-3.06 (m, 3H) 3.65 (t, J = 5.09 Hz, 2H) 5.61 (t, J = 6.95 Hz, 1H) 6.59 (d, J = 3.05 Hz, 1H) 7.34 (d, J = 3.05 Hz, 1H) 7.37-7.43 (m, 1H) 7.55 (d, J = 8.48 Hz, 1H) 7.74 (dd, J = 8.65, 1.86 Hz, 1H) 8.18 (d, J = 1.70 Hz, 1H) 8.20-8.27 (m, 1H) ppm. MS (DCI/NH3) : m/z 349 (M+H)+.對 C2 丨 H24N40 · 2.10
S 121096 •92· CF3 C02H 之分析計算值：c，51·48 ; H，4 47 ; N，9 53 實測值： C, 51.31 ； H, 4.33 ； N, 9.36.
實例46 1343385 (内向）-3-[6-(笨并丨b]嘍吩-5-基）塔啩—3-基氧基】冬曱基_9_氮雙環 并丨3.3.1]壬烷三氟醋酸鹽 根據實例1B之程序’使實例45B之產物（145毫克，0.54毫 莫耳）與10A之產物（280毫克，1，〇2毫莫耳）偶合，以提供標 題化合物。1H NMR (300 MHz，CD3OD) 5 1.56-1.81 (m，2H)， 1.94-2.48 (m, 5H), 2.68-2.92 (m, 3H), 2.98-3.08 (m, 3H), 3.65 (t, J = 5.09 Hz, 2H), 5.66 (t, J = 6.95 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 9.16 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 5.76 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 5.76 Hz, 1H), 7.96-8.02 (m, 1H), 8.04-8.10 (m, 1H), 8.20 (d, J = 9.49 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 1.36 Hz, 1H) ppm. MS (DCI/NH3): m/z 366 (M+H)+.對 C21H23N30S.1.13CF3C02H 之分 析計算值：C, 56.51 ; H, 4.92; N, 8.50.實測值：C, 56.56; H, 4.75 ; N, 8.44.
實例47 5-{5_[(内向）-8-甲基_8-氮-雙環并[3.2.1】辛-3-基氧基]-峨畊-2-基}_1H-吡咯并[2,3-b】吡啶雙甲苯磺睃鹽 £ &gt; 121096 -93- 1343385
實例47A 5-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼伍園-2-基)-1Η-吡咯并P，3-b]吡啶 根據實例10A之程序，使5-溴基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (Chemgenx ’ 0.90克’ 4,57毫莫耳）與雙（品吶可基）二硼（Aldrich，
1.27 克 ’ 5.0 毫莫耳）偶合。NMR (300 MHz，CDC13) δ 1.37 (s， 12Η) 6.52 (d, J = 3.73 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 3.73 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 1.36 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 1.70 Hz, 1H) ppm ； m/z 245 (M+H)+.
實例47B 5-{5-[(内向）-8-甲基-8-氮-雙環并[3.2.1]辛-3-基氧基】-1,比畔-2-基}-1Η-吡咯并p，3-b】吡啶甲苯磺酸鹽 根據實例10B之程序，使得自實例41C之產物（207毫克， 0.60毫莫耳）與實例47A之產物（200.0毫克，0.82毫莫耳）偶 合。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.98-2.09 (m，2H)，2.10-2.32 (m， 6H), 2.40 (s, 3H), 5.32 (t, J = 5.09 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 3.39 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 3.73 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 1.36 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 2.03 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 1.36 Hz, 1H), 8.78 (d, J = 2.03 Hz, 1H) ppm. MS (DCI/NH3)
-94· 121096 Λ： S &gt;
實例47C 5-{5·[(内向）-8-f基-8-氮-雙環并[3.2J丨辛_3_基氧基】_吡畊_2_ 基HH-吡咯并[2,3-b]吡啶雙甲苯磺酸鹽
於環境溫度下’將實例47B之產物（90毫克，0.27毫莫耳） 以對-曱苯續酸單水合物Ts〇H.H2〇 (AWrich，95毫克，〇5毫 莫耳）在EtOAc/EtOH (v. 4 : 1 , 1〇毫升）中處理1〇小時。使混 合物於減壓下濃縮，以提供標題化合物。1 H Nmr (3〇〇 MHz, CD3 OD) δ 2.35 (s, 6H), 2.38-2.45 (m, 2H), 2.45-2.61 (m, 6H), 2.85 (s, 3H), 3.85-4.07 (m, 2H), 5.46 (t, J = 4.75 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 3.39 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.80 Hz, 4H) 7.70 (d, J - 8.14 Hz, 4H), 7.76 (d, J = 3.73 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 1.36 Hz, 1H), 8,85 (d, J = 1.36 Hz, 1H), 9.04 (d, J = 1.70 Hz, 1H)，9.27 (d, J = 1.70 Hz, 1H) ppm. MS (DCI/NH3) : m/z 336 (M+H)+.對 C19H21N50.2.17 C7H8S03.1.00 H2〇 之分析計算 值：C，
56.48 ; H，5.59 ; N, 9.63.實測值：C, 56.48 ; H，5.37 ; N，9.67.
5-{5-【(外向）-8-甲基-8·氮-雙環并[3.2.1】辛-3-基氧基]-吡啶_2· 基}-1Η-吡咯并丨2,3-b】吡啶雙甲苯磺酸鹽 實例48A 5·{5-【(外向）-8-甲基-8-氮-雙環并【3.2.1]辛-3-基氧基卜吡啶_2· 基}-1Η-吡咯并[2,3-b】吡啶
根據實例9B之程序，使得自實例11A之產物（152毫克，〇.6〇 毫莫耳）與實例47A之產物（200.0毫克，0.82毫莫耳）偶合。1 H
C 121096 -95- 1343385 NMR (300 MHz, CD3 OD) δ 1.76-1.92 (m, 4H), 2.06-2.20 (m, 4H), 2.36 (s, 3H), 3.18-3.31 (m, 2H), 4.64-4.79 (m, 1H), 6.57 (d, J = 3.39 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 3.73 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.82 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 3.05 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 2.03 Hz, 1H), 8.72 (d, J = 2.03 Hz, 1H) ppm. MS (DCI/NH3) m/z 335 (M+H)+. 實例48B 5-{S-【(外向）-8-甲基-8-氮-雙環并丨3.2.1]辛-3-基氧基1-吡啶-2-基}-1Η·吡咯并[2,3-b]吡啶雙甲苯磺酸鹽 於環境溫度下，將實例48A之產物（1〇〇毫克，〇.3〇毫莫耳） 以對-甲苯磺酸單水合物TsOH · H20 (Aldrich，95毫克，0.5毫 莫耳）在EtOAc/EtOH (V. 4 : 1，10毫升）中處理1〇小時。使混 合物於減壓下濃縮，以提供標題化合物。1 H NMR (300 MHz， CD3 OD) δ 2.18-2.47 (m, 2H), 2.15-2.40 (m, 10H), 2.46-2.60 (m, 2H), 2.85 (s, 3H), 3.99-4.06 (m, 2H), 4.95-5.19 (m, 1H), 6.83 (d, J = 3.39 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.14 Hz, 4H), 7.66 (d, J = 3.39 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.48 Hz, 4H), 8.09 (d, J = 8.82 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 2.71 Hz, 1H), 8.87 (d, J = 2.03 Hz, 1H), 8.91 (d, J = 2.03 Hz, 1H) ppm. MS (DCI/NH3 )： m/z 335 (M+H)+. 對 C2〇H22N40 · 2.14 C7H8S03 · 0.50 H20 之分析計算值：C， 59.01 ; H，5.68 ; N，7.87.實測值：C，58.88 ; H，5.63 ; N，7.47·
實例49
yNH 5-{5-[(外向）-8-曱基-8-氮-雙環并[3.2.1】辛-3-基氧基]-吡啶-3- C. 121096 • 96- 1343385 基}-1Η-啕哚三（鹽酸鹽）
攻。'
實例49A (外向）-3-(5-氣-p比啶-3-基氧基)-8-甲基-8-氮-雙環并丨3 21】辛烧 在環境溫度下’於THF (無水，Aldrich，20毫升）中之dim (氮二羧酸二異丙酯，Aldrich，0.81克，4.0毫莫耳）與Ph3P (Aldrich，1.14克，4.0毫莫耳）存在下，使（内向）·莨菪鹼 (Aldrich ’ 0_56克’ 4.0毫莫耳）與3-氣基-5-羥基-P比啶（Aidrich， 0.26克’ 2.0毫莫耳）偶合兩天。濃縮反應混合物。使標題產 物藉層析純化（Si〇2 ’ CH2C12 : McOH : ΝΗ3 · Η2 Ο，90 : 10 : 1， Rf. 0.45)。4 NMR (300 MHz，CD3OD) 5 1.66-1.91 (m，4H)，1.98-2.19 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 3.22-3.28 (m, 2H), 4.58-4.79 (m, 1H), 7.49 (dd, J = 2.37, 1.70 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 1.70 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 2.37 Hz, 1H) ppm. MS (DCI/NH3) m/z 255 (M+H)+, 253 (M+H)+.
汶、。
實例49B 5·{5_[(外向）-8_甲基-8-氮-雙環并[3·2.1】辛-3-基氧基p比啶·3_ 基丨哚 於N2下’根據實例9B之程序，使得自實例49A之產物混 合物（250毫克，1.00毫莫耳）與5-4丨嗓基二經基棚院（RSyC〇r， 240.0 毫克，1.50 毫莫耳）偶合。1 η NMR (300 MHz，CD3 OD) 5 1.71-1.92 (m, 4H), 2.02-2.21 (m, 4H), 2.34 (s, 3H), 3.23-3.30 (m, 2H), 121096 •97- X s :、 4.63-4.80 (m，1H)，6,54 (d，J = 3.05 Hz, 1H)，7.29 (d，J = 3.39 Hz, 1H)， 7.38 (dd, J = 8.48, 2.03 Hz, 1H), 7.47-7.53 (m, 1H), 7.58-7.64 (m, 1H), 7.83 (d, J = 1.36 Hz, 1H)} 8.15 (d, J = 2.71 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 1.70 Hz, 1H) ppm. MS (DCI/NH3 ) m/z 334 (M+H)+.
實例49C 5]5-[(外向）-8·甲基-8-氮-雙環并叫…辛_3_基氧基】_p比啶_3_ 基ΗΗ-峭哚三（鹽酸鹽） 於環境溫度下，將實例49B之產物（90毫克，0.27毫莫耳） 以HC1 (Aldrich，4M，在二氧陸園中，0.25毫升，1.0毫莫耳） 在1PrOAc'PrOH (v. 4 : 1，5毫升）中處理2小時，以提供標題 化合物。1H NMR (300 MHz, CD3OD) &lt;5 2.01-2.66 (m，8H)，2.83 (s， 3H), 3.92-4.09 (m, 2H), 4.98-5.15 (m, 1H), 6.61 (d, J = 3.05 Hz, 1H), 7.33-7.40 (m, 1H), 7.50-7.63 (m, 2H), 8.04-8.10 (m, 2H), 8.44 (d, J = 1.7〇 Hz, 1H)，8.80 (s，1H) ppm. MS (DCI/NH3): m/z 334 (M+H)+.對 C2! H23N3 O · 3_00 HC1 · 4.60 H20 之分析計算值：C，47.98 ; H, 6.14 ; N，7.85.實測值：C，47.62 ; H，6.38 ; N，7.62.
實例50 5-{S-【(外向）-8-甲基-8-氮-雙環并[3·2.1]辛-3·基氧基】-吡畊-2- 基】-1Η-吲哚甲苯磺睃鹽
實例50Α 121096 -98- (外向）_3_(5_填-峨味·2·基氧基)·8甲基8氮雙環并【3.U】辛烷 於叫及環境溫度下，將得自7C之產物混合物（〇42克，3〇 毫莫耳）以第二-丁醇鉀（Aldrich，0,32克，3.3毫莫耳）在THF (無水，Aldrich，50毫升）中處理i小時。添加實例41B之產 物（1_〇〇克，3.5毫莫耳）。將混合物於環境溫度下攪拌4小時， 並以水（5毫升）使反應淬滅。濃縮混合物，且使殘留物藉層 析純化（150 克 Si02 ’ EtOAc : MeOH : ΝΗ3 · H20，90 : 10 : 1，
Rf · 0_40) ’ 以提供標題化合物。1 η NMR (300 MHz，CD3 OD) &lt;5 1.90-2.25 (m, 4H), 2.31-2.60 (m, 4H), 2.84 (s, 3H), 3.94-4.11 (m, 2H), 5.32-5.57 (m, 1H), 8.06 (d, J = 1.36 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 1.36 Hz, 1H) ppm ； MS (DCI/NH3) m/z 346 (M+H)+.
實例50B S-{5-[(外向）-8-甲基-8-氮-雙環并【3.2.1】辛-3-基氧基卜吡畊-2· 基】-1H-啕哚 根據實例9B之程序，使得自實例50A之產物（200毫克，0.58 毫莫耳）與丨哚基二羥基硼烷(Rsycor，143,3毫克，0.89毫莫 耳）偶合。1 H NMR (300 MHz, CD3 OD) δ 1.95-2.17 (m, 2H)，2.16-2.31 (m, 2H), 2.36-2.47 (m, 2H), 2.48-2.67 (m, 2H), 2.85 (s, 3H), 3.90-4.17 (m, 1H), 5.36-5.69 (m, 1H), 6.53 (d, J = 3.39 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 3.05 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.48 Hz, 1H) 7.69 (dd, J = 8.48, 1.70 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H) 8.20 (d, J = 1.36 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 1.36 Hz, 1H) ppm. MS (DCI/NH3) m/z 335 (M+H)+.
實例50C 5]5-[(外向）·8-甲基-8-氮-雙環并【3.2.1】辛-3-基氧基】-吡畊-2-·- S- 121096 -99- 1343385 基]-1Η-«»5丨嗓甲苯項酸鹽 於環境溫度下，將實例50B之產物（170毫克，〇·5〇毫莫耳） 以對-甲苯磺酸單水合物TsOH · H20 (Aldrich，100毫克，0.51 毫莫耳）在EtOAc/EtOH (ν· 4 : 1，5毫升）中處理ι〇小時。使混 合物於減壓下濃縮，以提供標題化合物。1 H NMR (300 MHz， CD3OD) δ 2.01-2.15 (m, 2H), 2.16-2.30 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.39-2.49 (m, 2H), 2.52-2.67 (m, 2H), 2.84 (s, 3H), 3.96-4.13 (m, 2H), 5.43-5.70 (m, 1H), 7.23 (d, J = 8.14 Hz, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.48 Hz, 1H), 7.62-7.75 (m, 4H), 8.12 (s, 1H), 8.22 (d, J = 1.36 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 1.36 Hz, 1H) ppm. MS (DCI/NH3) ： m/z 335 (M+H)+.
實例51 4-{5-[(外向）·8-甲基-8-氮-雙環并【3.2.1】辛-3-基氧基】-吡畊-2- 基}-1Η-啕哚甲笨磺酸鹽 實例51Α Μ5-丨(外向）-8·甲基-8-氮-雙環并【3.2-】辛-3-基氧基】-吡畊-2- 基]-1Η-嗍哚 根據實例9Β之程序，使得自實例5〇Α之產物（200毫克，0.58 毫莫耳）與4-吲哚基二羥基硼烷(Αρ〇ι1〇，143 3毫克，0 89毫莫 耳）偶合。1 H NMR (3〇〇 MHZ，CD3 OD) 5 2.02-2.28 (m，4Η)，2.34-2.48 (m, 2H), 2.50-2.65 (m, 2H), 2.86 (s, 3H), 3.96-4.07 (m, 2H), 5.45-5.68 (m, 1H), 6.82 (d, J = 4.07 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 7.60 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 3.39 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 6.44 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.14 Hz, 1H), 8.29 (d, J =
S 121096 •100- 1343385 !·36 Hz, 1Η), 8.65 (d, J = 1.36 Hz, 1H) ppm. MS (DCI/NH3) m/z 335 (M+H)+.
實例51B 外向）-8-甲基-8-氮-雙環并[3.2.1】辛-3-基氧基1-吡岍-2_ 基Ι-ΙΗ-啕哚甲苯磺酸鹽 於環境溫度下，將實例51A之產物（120毫克，0.36毫莫耳） 以對-甲苯磺酸單水合物TsOH · H20 (Aldrich，68毫克，0.36毫 莫耳）在EtOAc/EtOH (v. 4 : 1，5毫升）中處理10小時。使混合 物於減壓下濃縮，以提供標題化合物。1 H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2.02-2.17 (m, 2H), 2.18-2.32 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.38-2.50 (m, 2H), 2.52-2.69 (m, 2H), 2.85 (s, 3H), 4.00-4.11 (m, 2H), 7.17-7.28 (m, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.42 (d, J = 7.12 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.14 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.14 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 1.70 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 1.36 Hz, 1H) ppm. MS (DCI/NH3) : m/z 335 (M+H)+.
實例52 6-{5-[(外向）-8-甲基各氮-雙環并叫山辛_3_基氧基】吡畊_2_ 基}-1Η-峭哚甲苯磺酸鹽
實例52A 6-(5_[(外向）·8-甲基_8_氮_雙環并[3 21】辛·3_基氧基】_峨畊_2· 基】-1Η-叫哚 根據實例9Β之程序，使得自實例41C之產物（2〇〇毫克，0.58 毫莫耳）與6-W哚基二羥基硼烷(Fr〇ntier科學，143 3毫克，〇 89
S 121096 • 101 - 1343385 毫莫耳）偶合。4 NMR (300 MHz, CD3OD) (5 1.97-2.16 (m，2H)， 2.14-2.26 (m, 2H), 2.31-2.65 (m, 4H), 2.81 (s, 3H), 3.84-4.05 (m, 2H), 5.33-5.71 (m，1H), 6.47 (d, J = 3.05 Hz, 1H), 7.31 (d，J = 3.05 Hz, 1H)， 7.48-7.73 (m, 2H), 7.99 (s, 1H), 8.20 (d, J = 1.36 Hz, 1H), 8.63 (d, J = 1.36 Hz, 1H) ppm. MS (DCI/NH3) m/z 335 (M+H)+.
實例52B 6-{5-[(外向）-8-甲基-8-氮-雙環并丨3.2.1】辛-3-基氧基】-吡味-2- 基】-1H-吲哚曱苯磺酸鹽 參 於環境溫度下’將實例52A之產物（90毫克，0.27毫莫耳） 以對-甲笨項酸單水合物TsOH · Η2 Ο (Aldrich，57毫克，0.30毫 莫耳）在EtOAc/EtOH (v. 4 : 1，5毫升）中處理1〇小時。使混合 物於減壓下濃縮，以提供標題化合物。1 H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2.01-2.14 (m, 2H), 2.16-2.31 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.39-2.51 (m, 2H), 2.50-2.65 (m, 2H), 2.84 (s, 3H), 3.98-4.08 (m, 2H), 5.41-5.68 (m, 1H), 6.48 (d, J = 2.37 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 7.80 Hz, 2H), 7.32 (s, 1H), φ 7-55-7.67 (m, 2H), 7.71 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.99 (s, 1H), 8.22 (d, J = 1.36 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 1.36 Hz, 1H) ppm. MS (DCI/NH3)： m/z 335 (M+H)+.
實例53 (内向）-Ν-(5·(1Η-，5丨哚-5-基）峨啶-3-基)-8-甲基-8-氮雙環并[3·2·1】 辛-3·胺 121096
八S &gt; -102· 1343385
實例53A (内向）-N-(5-溴基吡啶·3·基)各甲基·8_氮雙環并丨3 21丨辛各胺
根據實例20Α之程序’使8_甲基_8_氮雙環并[3 21]辛_3•酮 (Aldrich ’ 695毫克’ 5.0毫莫耳）與溴基吡啶_3_胺（95〇毫克，5·5 毫莫耳）反應，而得標題化合物（65〇毫克，產率44%)。1 H NMR (300 MHz, CD3OD) (5 1.54-2.25 (m，8Η)，2.29 (s，3Η)，3.16 [s (寬廣），
2H], 3.50 (t, J = 6.61 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 2.20 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 1.70 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 2.37 Hz, 1H) ppm； MS (DCI/NH3 )： m/z 298 (M+H)+, 296 (M+H)+
實例53B
(内向）-N-(5-(lH-，5丨哚-5-基㈣啶-3-基）-8-甲基-8-氮雙環并丨3.2.1J 辛-3-胺對-甲苯磺酸鹽 根據實例9B之程序，使實例53A之產物（150毫克，0.5毫莫 φ 耳）與啕哚-5-二羥基硼烷（Frontier，150毫克，0.93毫莫耳）偶 合，以提供標題化合物之自由態鹼（82毫克，產率50%)，於 室溫下，將其以對-甲苯磺酸水合物（Aldrich，47毫克，0.25 毫莫耳）在EtOAc/EtOH (v. 10 : 1，5毫升）中處理16小時。收 集沉澱物，並乾燥，而得標題化合物（99.3毫克，產率67.2%)。 !H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2.15-2.30 (m, 2H), 2.30-2.42 (m, 5.5H), 2.42-2.63 (m，4H), 2·82 (s, 3H)，3.81 (t，J = 5.9 Hz，1H)，3.93 [s (寬廣）， 2H), 6.54 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.1 Hz, 3H), 7.32 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 8.4, 1.7 Hz, 1H), 7.47-7.59 (m, 2H), 7.70 (d, J = 8.5 Hz, 121096 -103 - 1343385 3H), 7.86 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 1.7 Hz, 1H) ppm. MS (DCI/NH3): m/z 333 (M+H)+.對 C21H24N4 .1.50 C7H803S · 1.20 H20之分析計算值：C，61.78; H, 6.32; N, 9_15.實 測值：C，61.78 ; H，6.19 ; N，8.99.
實例54 •(内向）-Ν·(5-(1Η』5丨哚-4-基）吡啶-3-基）-8-甲基-8-氮雙環并[3.2.1】
辛-3-胺對-甲苯磺酸鹽 實例54A (内向）_Ν-(5-(1Η_θ|哚-4·基）吡啶-3-基）-8-甲基-8-氮雙環并[3.2.11 辛-3-胺 根據實例9B之程序，使實例53A之產物（150毫克，0.5毫莫 耳）與吲哚-4-二羥基硼烷（Frontier，150毫克，0.93毫莫耳）偶 合，以提供標題化合物（80毫克，產率48%)。1 H NMR (300 MHz， # CD3OD) δ 1.78-1.96 (m, 2H), 2.05-2.16 (m, 4H), 2.17-2.30 (m, 2H), 2.33 (s, 3H)，3.21 [s (寬廣），2H], 3.63 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 3.4 Hz， 1H), 7.08 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.15-7.26 (m, 2H), 7.31 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 1.7 Hz, 1H) PPm ； MS (DCI/NH3) ： m/z 333 (M+H)+.
實例54B (内向）-Ν·(5-(1Η-啕哚-4-基）吡啶-3-基)-8-甲基-8-氮雙環并[3.2.1】 辛-3-胺對-甲苯磺酸鹽 -104- 121096 1343385 於室溫下，將實例54A之產物（80毫克，0.24毫莫耳）以對-甲苯績酸水合物（Aldrich，47毫克，0.25毫莫耳）在EtOAc/EtOH (v. 10 : 1，5毫升）中處理16小時。收集沉澱物，並乾燥，而 得標題化合物（85.3毫克，產率58.5%)。1H NMR (300 MHz, CD30D) 5 2.17-2.31 (m, 2H), 2.31-2.41 (m, 5.8H), 2.41-2.60 (m, 4H), 2.82 (s, 3H)，3.79 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 3.93 [s (寬廣），2H)，7.16 (dd, J = 7.5, 1.0 Hz, 1H), 7.21-7.27 (m, 5.2H), 7.37 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.1 Hz, 1.0H), 7.62-7.66 (m, 1.0H), 7.70 (d, J = 8.1 Hz, 3.2H), 7.99 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 1.4 Hz, 1H) ppm. MS (DCI/NH3) ： m/z 333 (M+H)+.對 C2 丨 H24N4 · 1.60 C7H803S · 1.20 H20 之分析計算 值：C，61.43 ; Η, 6·28 ; N，8.90.實測值：C，61.72 ; Η, 6.26 ; N, 8_64.
實例55
(内向）-N-(5-(lH-吲哚-6-基）吡啶-3-基）-8-甲基-8·氮雙環并[3.2.1J 辛-3-胺對-甲苯磺酸鹽 實例55Α (内向）-Ν-(5·(1Η-吲哚-6-基)，比啶-3-基)-8-甲基-8-氮雙環并[3.2.11 辛-3-胺 根據實例9B之程序，使實例53A之產物（150毫克，0.5毫莫 耳）與啕哚-6-二羥基硼烷(Frontier，150毫克，0·93毫莫耳）偶 合，以提供標題化合物之自由態鹼（102毫克，產率60%)。1Η NMR (300 MHz, CD3 OD) δ 1.80-1.98 (m, 2H), 2.06-2.19 (m, 4H), 2.19-2.32 (m，2H), 2.35 (s，3H)，3.24 [s (寬廣），2H], 3.64 (t, J = 6.8 Hz， -105- 121096 1343385 1H), 6.47 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.16-7.21 (m, 1H), 7.22-7.34 (m, 2H), 7.57-7.67 (m, 2H), 7.83 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 2.0 Hz, 1H) ppm ； MS (DCI/NH3) ： m/z 333 (M+H)+. 實例55Β (内向）-N-(5-(lH-峋哚_6_基）吡啶-3-基）-8-甲基-8-氮雙環并丨3.2.1】 辛-3-胺對-甲苯磺酸鹽 於室溫下，將實例55A之產物（102毫克，0.3毫莫耳）以對-甲苯磺酸水合物（Aldrich，57毫克，0.30毫莫耳）在EtOAc/EtOH 鲁 （V. 10 : 1，5毫升）中處理16小時。收集沉澱物，並乾燥，而 得標題化合物（137.2毫克，產率59.4%)。4 NMR (300 MHz, CD3OD) 2.16-2.64 (m, 12.2H), 2.82 (s, 3H), 3.78 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 3.92 [s (寬廣），2H]，6.48 (d，J = 4.1 Hz, 1H), 7.22 (d，J = 7.8 Hz, 2.8H), 7.27 (dd, J = 8.1, 1.7 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.31-7.34 (m, 1H), 7.61-7.66 (m, 2H), 7.70 (d, J = 8.1 Hz, 2.8H), 7.88 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.17 (d，J = 1.7 Hz，1H) ppm. MS (DCI/NH3) : m/z 333 (M+H)+·對 鲁 c2i H24N4 · 1.40 C7H803 S · 0.70 H20 之分析計算值：c，63,11 ; H，6.29 ; N, 9.56.實測值：C，63.17 ; H, 6.61 ; N，9.43.
實例56 (内向）·Ν·{5-【2-(三氟甲基)-iH-峭哚-5-基]峨啶-3-基}_8-甲基氣 雙環并丨3.2.1】辛-3-胺反丁烯二酸鹽 根據實例9B中所述之程序，使實例9A之產物（丨1〇毫克， 〇·4毫莫耳）與實例7A之產物（300毫克，0.97毫莫耳）偶合，以 121096 Λ £&gt; -106- 1343385 提供標題化合物之自由態鹼（38毫克，產率22.5%)，然後， 於至溫下’將其（38毫克’ 〇_〇9毫莫耳）以反丁烯二酸（12毫 克，0.1毫莫耳）在Et0Ac/Et0H (v. 10 : i，5毫升）中處理16小 時。過濾沉殿物，並乾燥’而得標題化合物（5〇 4毫克，產 率 99%)。1 H nmr (300 MHz，CD3 OD) 5 2.28-2.37 (m, 4H), 2.42-2.57 (m，4H)，2.84 (s，3H)，3.02 [s (寬廣），2H], 4.80-4.90 (m，1H) 6.72 (s, 2.6H), 6.97 (s, 1H), 7.47-7.57 (m, 2H), 7.85 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.17 (s, 1H) 8.30 (s, 1H) ppm. MS (DCI/NH3) : m/z 402 (M+H)+.對 C22H22F3N40· 1.30 C404H4之分析計算值：C, 59.15; H, 4.96; N，7.61.實測值：C, 59·29 ; H, 5.07 ; N，7.37.
實例57
5-{5-[(内向）-8-甲基-8-氣雙環并丨3.2.1】辛-3-基氧基】吡啶-2-基}-1Η-吡咯并[2,3-b】吡啶甲苯磺酸鹽 • 實例57A 5-{5-丨(内向）-8-甲基-8-氮-雙環并丨3.2.1】辛-3-基氧基卜吡啶_2_ 基}-1Η-吡咯并[2,3-b】吡啶 根據實例9B之程序，使實例9A之產物（200毫克，〇.8〇毫莫 耳）與實例47A之產物（244.0毫克，1.0毫莫耳）偶合，以提供 標題化合物（190 毫克，產率 71%)。1 H NMR (300 MHz，CD3 OD) 5 1.93-2.27 (m，8H)，2.33 (s，3H)，3·20 [s (寬廣），2H]，4·69 (t，J = 5.1
Hz, 1H), 6.57 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.39-7.48 (m, 2H), 7.83 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.73 (d, J = 2.4 Hz, 121096 -107-
I: S 1343385 1H) ppm. MS (DCI/NH3) m/z 335 (M+H)+.
實例57B 5-{5_[(内向）-8-甲基-8-氮-雙環并[3.2.1】辛_3_基氧基】_,比啶_2_ 基}-1H-p比嘻并[2,3-b]p比咬甲苯項酸鹽 於環境溫度下，將實例48A之產物（8〇毫克，0.24毫莫耳） 以對-曱苯磺酸單水合物TsOH · ΗζΟ (Aldrich，57毫克，0.3毫 莫耳）在EtOAc/EtOH (v. 4 : 1 ’ 10毫升）中處理1〇小時。過濾 已沉澱之固體’並乾燥’以提供標題化合物（1〇〇毫克，產 率 79.6%)。1 H NMR (300 MHz，CD3〇D) (5 2.27-2.69 (m，11H)，2.84 (s， 3H), 3.84-4.08 (m, 2H), 4.84-4.94 (m, 1H), 6.62 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.8, 3.1 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.92 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.77 (d, J = 2.0 Hz, 1H) ppm. MS (DCI/NH3)： m/z 335 (M+H)+.對(：2〇Η22Ν40·1.10 C7H8S03 ·0.80 H20 之分析 計算值：C，61.81 ; H, 6.07 ; N，10.41.實測值：C，62.15 ; H，5.92 ; N, 10.05.
實例58 5-{5-丨(内向）-8-甲基-8-氮雙環并丨3.2.1]辛-3-基氧基]吡啶-2-基}二 氩巧哚-2-酮雙（鹽酸）
121096 -108- 1343385
實例58A 5-(4,4,5,5-四f基-M，2-二氧硼伍圓_2·基）二氫吲哚_2_酮
在&amp;下，於KOAC(Aldrich，1.50克，15.0毫莫耳）存在下， 在無水二氧陸園（Aldrich，50毫升）中之Pda2(dppf) · CH2Cl2 (Aldrich，163毫克，0.2毫莫耳）之催化作用下，使5溴基二 氫巧哚-2-酮（Aldrich，2.11克，ΐ〇·〇毫莫耳）與雙（品吶可基）二 硼（Frontier科學，3.05克，12毫莫耳）於85t下偶合15小時。 在反應元成後，使其冷卻至環境溫度，並以Et〇Ac (1〇〇毫升） 稀釋。然後，將混合物以鹽水（2x 10毫升）洗滌，及濃縮。 使殘留物於矽膠上’以層析純化（Et〇Ac/己烷，v丨：1，Rf = 〇·5)，以提供標題化合物（2.43克，產率93.8%)。1 H NMR (300 MHz, CD3OD) ^ 1.24 (s, 12H), 3.51 (s, 2H), 6.88 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.52-7.75 (m，2H) ppm. MS (DCI/NH3) : m/z 260 (M+H)+.
• 實例58B 5-{5-[(内向）-8-甲基-8-氮雙環并【3·2·1】辛-3-基氧基】吡啶-2-基}二 氩啕哚-2-酮 根據實例9Β之程序’使實例9Α之產物（2〇〇毫克，〇 8〇毫莫 耳）與實例58Α之產物（260毫克，1.0毫莫耳）偶合。以提供標 題化合物（130 毫克，產率 46.4%)。1 H NMR (300 MHz, CD30D) δ 1.93-2.04 (m, 2Η), 2.06-2.15 (m, J = 2.4 Hz, 4H), 2.14-2.25 (m, 2H), 2.33 (s，3H)，3.20 [s (寬廣），2H]，4·67 (t, J = 5.1 Hz, 1H)，6.96 (d，J = 8.1
Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.8, 3.1 Hz, 1H), 7.69-7.80 (m, 3H), 8.18 (d, J = 3.1
121096 -109- 1343385
Hz, 1H) ppm. MS (DCI/NH3) m/z 350 (M+H)+.
實例58C S-{5-[(内向）-8-甲基-8-氮雙環并【3.2.1】辛-3-基氧基】吡啶-2-基}二 氫啕哚-2-酮雙（鹽酸） 於環境溫度下，將實例48A之產物（80毫克，0.24毫莫耳） 以對-甲苯磺酸單水合物TsOH · H20 (Aldrich，57毫克，0.3毫 莫耳）在EtOAc/EtOH (v, 4 : 1，10毫升）中處理1〇小時。過濾 已沉澱之固體，並乾燥，以提供標題化合物（100毫克，產 率 79.6%)。1 H NMR (300 MHz，CD3〇D) &lt;5 2.31-2.67 (m，8H)，2.85 (s, 3H), 3.68 (s, 2H), 3.90-4.08 (m, 2H), 5.03 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.73-7.82 (m, 2H), 8.22-8.34 (m, 2H), 8.53 (d, J = 2.4 Hz, 1H) ppm· MS (DCI/NH3) m/z 350 (M+H)+^C2iH23N302 .2,00 HC1.3.0 H2 〇 之分析計算值：c, 52·95; H，6·56; N，8.82.實測值：C, 52.67; H, 6.47 ； N, 8.62.
實例59 内向）_8_氮雙環并【3.21丨辛_3_基氧基丨吡啶_2基}1H巧丨哚 雙（里酸）
實例59A (内向）-3-(6-氯基吡啶_3·基氧基)·8-氮雙環并丨3.2.1]辛烷 於實例9Α之產物（253毫克，1.0毫莫耳）在無水二氯乙 121096
·： S •110- 1343385 烷（Aldrich ’ 10毫升）中之溶液内，添加碳氣酸丨_氣乙酯 (Aldrich ’ 286毫克，2.〇毫莫耳）。將混合物加熱至回流，歷 經15小時。然後，使其濃縮，將殘留物以5毫升曱醇稀釋。 將溶液在65 C下攪拌1小時。接著濃縮。使殘留物於矽膠 上，以層析純化（CH2C12 : MeOH : ΝΗ3 · Η20，ν· 90 : 1〇 : 2 ’ Rf= 0.1) ’而得標題化合物（180毫克，產率75%)。1 H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2.03-2.62 (m, 8H), 4.01-4.14 (m, 2H), 4.75-4.82 (m, 1H), 7.37-7.42 (m, 1H), 7.44 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.03-8.13 (m, 1H) ppm. MS (DCI/NH3) m/z 241 (M+H)+, 239 (M+H)+.
實例59B 5-{5·丨(内向）-8-氮雙環并[3.2.1】辛·3-基氧基】吡啶-2-基}·1Η-啕哚 根據實例9Β之程序，使實例59Α之產物（180毫克，0.75毫 莫耳）與1Η-吲哚-5-基二羥基硼烷（160毫克，1.0毫莫耳）偶合。 φ 以提供標題化合物（120毫克，產率50.1%)。1 H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.77-1.94 (m, 2H), 1.96-2.07 (m, 2H), 2.07-2.30 (m, 4H), 3.46-3.59 (m, 2H), 4.73 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 8.8, 3.1 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 2.7 Hz, 1H) ppm. MS (DCI/NH3) m/z 320 (M+H)+.
實例59C 5-{5-[(内向）-8-氮雙環并丨3.2.1]辛-3-基氧基1吡啶-2-基}-1Ηβ丨哚 雙（鹽睃） 121096 • 111 · 1343385 於環境溫度下，將實例59B之產物（120毫克，0.38毫莫耳） 以HC1 (4M，在二氧陸圜中’ 0.2毫升，0.8毫莫耳）在EtOAc (5.0 毫升）中處理10小時。過濾已沉澱之固體，並乾燥，以提供 標題化合物（130 毫克，產率 79.6%)。1 H NMR (300 MHz, CD3 0D) δ 2.09-2.26 (m, 2Η), 2.28-2.43 (m, 2H), 2.40-2.59 (m, 4H), 4.02-4.23 (m, 2H), 5.02 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.57-7.71 (m, 2H), 8.15 (s, 1H), 8.19 (dd, J = 9.1, 2.7 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 2.7 Hz, 1H) ppm. MS (DCI/NH3) m/z 320 (M+H)+.對 C20H2 丨 Ν30·2.00 HC1.1.18 H20 之分析計算值：C， 58.08 ; H，6.18 ; N，10.16.實測值：C，57.73 ; H，6·37 ; N, 9·95.
實例60 (1氏3!'，58私)-3_(6-(111-嘀哚-5-基）峨啶_3-基氧基）_8-甲基-8-氮雙環 并【3.2.1】辛烷8-氧化物 將3-氯基過氧苯甲酸（Aldrich，70-75%，240毫克，1.0毫莫 耳）添加至實例9B之產物（333毫克，1.0毫莫耳）在MeOH (10 毫升）中之溶液内。然後，將其於環境溫度下攪拌4小時。 使溶液藉預備之HPLC直接純化[Gilson，管柱，Xterm®5微米， 4〇 X 100毫米，溶離溶劑，MeCN/H20 (0.1M碳酸氫銨水溶液， 以氫氧化銨調整至pH 10) (v. 10/90至75/25，歷經20分鐘，流 率40毫升/分鐘’設定至25〇毫微米之uv偵測器]。收集較低 滯留時間之溶離份’及在減壓下濃縮，以提供標題化合物 (13〇 毫克’產率 37.2%)。丨 H NMR (300 MHz, CD3OD) (5 2.19-2.42 (m， s 121096 -112· 1343385 4H), 2.45-2.74 (m, 4H), 3.34 (s, 3H), 3.57-3.70 (m, 2H), 4.72 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.40-7.52 (m, 2H), 7.64 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 3.1 Hz, 1H) ppm ； MS (DCI/NH3) m/z 350 (M+H)+.
實例61 φ (1只，31*，58,8|*)-3-(6-(111-啕哚-5-基）1»比啶-3-基氧基)-8-甲基-8-氮雙環 并[3.2.1]辛烷8-氧化物 將3-氣基過氧笨甲酸（Aldrich，70-75%，240毫克，1,0毫莫 耳）添加至實例9B之產物（333毫克，1.0毫莫耳）在MeOH (10 毫升）中之溶液内。然後’將其於環境溫度下攪拌4小時。 使溶液藉預備之HPLC直接純化[Gilson，管柱，Xterra®5微米， 40 X 100毫米’溶離溶劑，MeCN/H2 Ο (0.1M碳酸氫銨水溶液， 以氫氧化銨調整至pH 10) (v. 10/90至75/25，歷經20分鐘，流 ® 率40毫升/分鐘，設定至250毫微米之uv偵測器]。收集較高 滞留時間之溶離份’及在減壓下濃縮，以提供標題化合物 (no 毫克，產率 31.5%)。1 H NMR (300 MHz，CD3 OD) (5 1,96-2.07 (m， 2H), 2.19-2.37 (m, 2H), 2.44-2.59 (m, 2H), 3.06 (dt, J = 15.3, 4.2 Hz, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.47-3.59 (m, 2H), 4.71-4.81 (m, 1H), 6.52 (d, J = 3.1 Hz 1H), 7.27 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.42-7.50 (m, 2H), 7.64 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 3.1 Hz, 1H) ppm ； MS (DCI/NH3) m/z 350 (M+H)+. 121096 -113 - 1343385
實例62 {[(内向）-8-氣雙環并[3.2.1】辛·3_基氧基】咐咬_2_基卜丨嗓 三氟醋酸鹽 根據貫例9B之程序，使實例59A之產物（12〇毫克，〇·5〇毫 莫耳）與基二經基硼烧（Frontjer，121毫克，ο.”毫 莫耳）偶合。使粗製混合物以預備之HPLC純化（Gilson，管柱， Xterra®5微米，40 X 100毫米’溶離溶劑，MeCN/H2〇，含有〇 1% v. TFA (90%至1〇%，歷經25分鐘，流率4〇毫升/分鐘，設定至 254毫微米之uv偵測器）。收集含有所要產物之溶離份，及 於減壓下濃縮，並將殘留物在醚/乙醇（v. 10/1，5毫升）中， 於環境溫度下攪拌16小時，以提供標題化合物（8〇毫克，產 率 29.2%)。1 H NMR (300 MHz，CD3 OD) 5 2.06-2.24 (m，2H), 2.25-2.60 (m, 6H), 4.00-4.33 (m, 2H), 4.90-5.02 (m, 1H), 6.72 (dd, J = 3.39, 1.02 Hz, φ 1H), Ί.25-132 (m, 1H), 7.34-7.39 (m, 1H), 7.43 (d, J = 3.05 Hz, 1H), 7.58 (dt, J = 7.80, 1.02 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 8.99, 2.88 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.82 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 2.71 Hz, 1H) ppm. MS (DCI/NH3) m/z 320 (M+H)+.對 C2〇H2iN30.2.00 CF3C02H.0.50 H20之分析計算 值 C，51.80 ; Η, 4.35 ; N，7.55.實測值：c, 51·84 ; Η, 4.28 ; N，7.30.
實例63 5-{5-丨(外向）-8-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基氧基】吡啶-2-基}-1Η-巧丨哚 121096 -114- 1343385 雙（鹽酸） Η
Cl
實例63A (外向）-3-(6-氣基吡啶·3-基氧基）_8_氮雙環并[3.2.1]辛烷 於實例11A之產物（2_52克，9.97毫莫耳）在1，2-二氣乙烷（25 毫升）（無水）中之溶液内添加碳氣酸1_氣乙酯（5·54毫升，49.9 毫莫耳）。然後，將混合物加熱至l〇〇°C，歷經50小時。接 • 著’使其冷卻至環境溫度，添加25毫升MeOH。然後，將混 合物加熱至回流’歷經1小時。使其濃縮，並使粗製於矽膠 上，以層析純化（CH2C12 : MeOH : ΝΗ3 · H20，V. 90 : 10 : 2， Rf= 0.15)，而得標題化合物（180毫克，產率75%)。ιΗ匪尺(3〇〇 MHz, CD3OD) δ 1.56-1.71 (m, 2H), 1.74-1.94 (m, 4H), 2.01-2.26 (m, 2H), 3.46-3.73 (m, 2H)} 4.58-4.76 (m, 1H), 7.32 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.43 (dd, J =8.8, 3.0 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 2.7 Hz, 1H) ppm. MS (DCI/NH3) m/z 241 (M+H).，239 (M+H)+.
實例63B 丨(外向）-8-氮雙環并丨3.2.1】辛-3-基氧基1吡啶-2-基丨哚 根據實例9B之程序，使實例63A之產物（0.24克，1.0毫莫 耳）與1Η-Θ丨嗓-5-基二經基棚烧(Frontier，0.241克，1_50毫莫耳） 偶合，以提供標題化合物（0.25克，產率79%)。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 61.69-1.83 (m, 2H), 1.86-1.99 (m, 4H), 2.18-2.32 (m, • 115- 121096 1343385 2H), 3.67-3.87 (m, 2H), 4.69-4.82 (m, 1H), 6.52 (d, J = 2.37 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 3.05 Hz, 1H), 7.45 (dt, J = 8.48, 0.85 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.82, 3.05 Hz, 2H), 7.62 (dd, J = 8.48, 1.70 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 8.14 Hz, 2H), 8.03 (d, J = 1.36 Hz, 2H), 8.22 (d, J = 2.37 Hz, 1H) ppm ； MS (DCI/NH3) m/z 320 (M+H)'
實例63C S-{5-[(外向）-8-氮雙環并[3·2·1]辛-3-基氧基丨吡啶-2-基卜1Η-，5丨哚 雙（逢酰） 將實例63B之產物（0.25克，0.79毫莫耳）以HC1 (Aldrich， 4M ’在二氧陸圜中，0.5毫升，2_0毫莫耳）在EtOAc/EtOH (V. 10/1，10毫升）中處理。過濾已沉澱之固體，並乾燥，而得 標題化合物（0.20 克，產率 64.9%)。1 H NMR (300 MHz，CD3 OD) 5 1.94-2.13 (m, 2H), 2.12-2.35 (m, 4H), 2.42-2.68 (m, 2H), 4.09-4.37 (m, 2H), 5.05-5.28 (m, 1H), 6.67 (d, J = 3.39 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 3.05 Hz, 1H), 7.57-7.72 (m, 2H), 8.16 (s, 1H), 8.27-8.39 (m, 2H), 8.52 (d, J = 2.37 Hz, 1H) ppm ; MS (DCI/NH3) m/z 320 (M+H)+.對 C2 〇 H2 i N3 O · 2.00 HC1 · 0_9〇 H2 O 之分析計算值：C，58.80 ; H, 6.12 ; N, 10.29.實測 值：C，58.50 ; H，5·86 ; N，10.08
實例64 5-{5-丨(内向）-8-氮雙環并[3.2.1】辛-3·基氧基]吡啶-2-基}二氫4哚 -2-酮 根據實例9B之程序，使實例59A之產物（119毫克，0.50毫
121096 -116· 1343385
莫耳）與實例58A之產物（194毫克，〇·75毫莫耳）偶合，以提 供標題化合物（150毫克，產率89.0%)。^ NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ 1.86-2.42 (m, 8H), 3.54 (s, 2H), 3.89-4.06 (m, 2H), 4.83 (t, J =4.07 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 7.80 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8.82, 3.05 Hz, 1H), 7.78-7.94 (m, 3H), 8.32 (d, J = 2.71 Hz, 1H), 10.50 (s, 1H) ppm ； MS (DCI/NH3) m/z 336 (M+H)+.
實例65 5-{5-【(内向）-8-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基氧基】吡啶-2-基}-lH-被咯 并[2,3-b】吡啶 根據實例9B之程序，使實例59A之產物（200毫克，0.80毫 莫耳）與實例47A之產物（183毫克，0.75毫莫耳）偶合，以提 供標題化合物（80毫克’產率49.9%)。1 H NMR (300 MHz， DMSO-D6) δ 1.89-2.16 (m, 4Η), 2.17-2.40 (m, 4H), 3.78-4.26 (m, 2H), φ 4.86 (t, J = 4.24 Hz, 1H), 6.51 (dd, J = 3.39, 1.70 Hz, 1H), 7.46-7.58 (m, 2H), 7.97 (d, J = 8.82 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 2.71 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 2.03 Hz, 1H), 8.88 (d, J = 2.03 Hz, 1H), 11.70 (s, 1H) ppm； MS (DCI/NH3) m/z 321 (M+H)+.
實例66 5-{5-丨(外向）-8-氮雙環并[3.2.1】辛-3_基氧基】吡啶-2-基}-1Η·毗咯 121096 -117- 1343385 并[2,3-b]吡啶 根據實例9B之程序，使實例63A之產物（200毫克，0.80毫 莫耳）與實例47A之產物（183毫克，0.75毫莫耳）偶合，以提 供標題化合物（120毫克，產率74.9%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) (5 1.82-2.18 (m, 6H), 2.18-2.40 (m, 2H), 3.91-4.30 (m, 2H), 4.71-5.30 (m, 1H), 6.51 (dd, J = 3.39, 1.70 Hz, 1H), 7.47-7.55 (m, 1H), 7.61 (dd, J = 8.82, 3.05 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.82 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 2.71 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 2.03 Hz, 1H), 8.88 (d, J = 2.03 Hz, 1H), 11.71 (s, 鲁 1H) ppm ； MS (DCI/NH3) m/z 321 (M+H)+. 本發明之組合物 本發明亦提供醫藥組合物，其包含治療上有效量之式⑴ 化合物’且併用藥學上可接受之載劑。此組合物包含本發 明化合物’與一或多種無毒性藥學上可接受之載劑一起調 配。醫藥組合物可經調配呈固體或液體形式，供口服投藥， 供非經腸注射’或供直腸投藥。 φ 於本文中使用之&quot;藥學上可接受之載劑&quot;一詞，係意謂無 毋性惰性固體、半固體或液體填料、稀釋劑、包膠物質， 或任何型式之調配助劑。可充作藥學上可接受載劑之物質 之一些實例為糖類，譬如乳糖、葡萄糖及蔗糖；澱粉，譬 如玉米澱粉與馬鈴薯澱粉；纖維素及其衍生物，譬如羧曱 基纖維素鈉、乙基纖維素及纖維素醋酸酯；粉末狀西黃蓍 樹膠’麥芽，明膠；滑石；可可豆脂及栓劑蝶類；油類， 譬如花生〉由、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油 及大豆油；二醇類，譬如丙二醇；酯類，譬如油酸乙酯與 121096 -118-
Λ S 1343385 月桂酸乙醋；瓊脂；緩衝劑，譬如氫氧化鎂與氫氧化鋁； 海藻酸；不含熱原水；等滲鹽水；林格氏溶液；乙醇，及 碟酸鹽緩衝溶液，以及其他無毒性可相容潤滑劑，譬如月 桂基硫酸鈉與硬脂酸鎂，以及著色劑、離型劑、塗覆劑， 增甜、端味及芳香劑’防腐劑’及抗氧化劑，亦可存在於 組合物中’根據熟諳配方技藝者之判斷。 本發明之醫藥組合物可以經口方式、直腸方式、非經腸 鲁方式、腦池内方式、陰道内方式、腹膜腔内方式、局部方 式（譬如藉由粉末、軟膏或滴劑）、面頰方式’或以口腔或 鼻噴霧劑，投予人類及其他哺乳動物。於本文中使用之,， 以非經腸方式&quot;一詞係指投藥模式，包括靜脈内、肌内、腹 膜腔内、胸骨内、皮下 '關節内注射與灌注。 供非經腸注射之醫藥組合物係包括藥學上可接受之無菌 水性或非水性溶液、分散液、懸浮液或乳化液，及供重配 成無菌可注射溶液或分散液之無菌粉末。適當水性與非水 •性栽劑、稀釋劑、溶劑或媒劑之實例，包括水、乙醇、多 元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油等，及其適當混合物）、植 物油(譬如撖欖油），及可注射有機醋類，譬如油酸乙醋或 其適當混合物。可保持組合物之適當流動性，例如利用塗 層，譬如印破脂，在分散液之情況中，藉由維持所需要之 粒子大小，及利用界面活性劑。 此等組合物亦可含有佐劑，链知 s如防腐劑、潤濕劑、乳化 劑及分散劑。防止微生物之作帛，# ^ π用可藉由各種抗細菌劑與 杬真菌劑確保，例如對羥基笨甲 ^ ^ τ θ更S日類、氣丁醇、酚、花 121096 -119- ： £ ： 文等。亦可能期望加入等滲劑，例如糖類裔 可注射醫藥形式之長期吸 、氣化納等。 如單硬脂酸銘與明膠。用延遲吸收劑產生，例 二況中’為延長藥物之作用，經常期望減緩來自 皮下或肌内注射之藥w =自 者’使藥物溶解或懸浮於二 非經腸方式投予之藥物形式。 了投予以 氧活性化合物以外，可含有懸浮劑，例如乙 曰性㈣/曰基醇、聚氧化乙婦花揪醇與花揪聚糖醋、微 二:氣氧化銘、膨土、壤脂、西黃蓍樹膠及其 右需要且為了 _古μ ^ &gt; 釋出或作為標的之傳㈣統中了：本發明化合物摻入緩慢 及料技辨#輸系統中，譬如聚合體基質、微脂粒 ^㈣°其可經滅菌’例如經過留住細菌之遽器進行過 二或藉由摻入呈無菌固體組合物形式之滅菌劑，其可在 P將使用之别溶於無菌水或—些其他無菌可注射媒質中。 /注射積貯形式係、經由形成藥物在生物可降解聚合體 (·#如聚内交酯-聚乙交酯)中之微膠囊基質而製成。依藥物 對聚合體之比例及所採用特定聚合體之性質而定，藥物釋 速率可加以控制。其他生物可降解聚合體之實例包括 聚（原酸酷類）與聚（酐類）。積貯可注射配方亦經由使藥物捕 *在可/、身體組織相容之微脂粒或微乳化液中而製成。 121096 -120- 1343385 可注射配方可經滅菌， 、、里過留住細菌之滅器過：虔弋 藉由在無菌固體組合物形彳+ 礎益過濾或 用之前，溶解或分散於盔菌 子使 、 、 艮或其他無函可注射媒質中。 可注射製劑，例如盔菌可、、 …、菌了，主射水性或油性懸浮液，可根 據已知技藝，使用適當分 田刀散或潤濕劑與懸浮劑調配。無_ 可注射製劑亦可為益菌可、、*私 …囷了 /主射溶液、懸浮液或乳化液，在 無毒性、非經腸上可接受之稀釋劑或溶劑中，譬如在以
丁二醇中之溶液。纟中，可被採用之可接受媒劑與溶劑為 水、U.S.P·林格氏溶液及等滲氣化鈉溶液。此外，習用上係 採用無菌不揮發油作為溶劑或懸浮媒質。對此項目的而 言，任何溫和之不揮發油均可採用，包括合成單或二酸甘 油酯。此外，脂肪酸類’譬如油酸，係被使用於製備可注 射劑。 供口服投藥之固體劑型，包括膠囊、片劑、丸劑、粉末 及顆粒。在此種固體劑型中，係將一或多種本發明化合物 • 與至少一種惰性藥學上可接受之載劑混合，譬如擰檬酸鈉 或磷酸二鈣，及/或a)填料或增量劑，譬如澱粉、乳糖、嚴 糖、葡萄糖、甘露醇及柳酸；b)黏合劑，譬如羧甲基纖維 素、海藻酸鹽、明膠、聚乙烯基四氩吡咯酮、蔗糖及阿拉 伯膠；c)保濕劑，譬如甘油；d)崩解劑’譬如瓊脂、碳酸 弼、馬鈴薯或木薯澱粉、海藻酸、某些矽酸鹽及碳酸鈉； e)溶解阻滯劑，譬如石蠟；〇吸收加速劑’譬如四級銨化合 物；g)潤濕劑，譬如鯨蠟醇與單硬脂酸甘油酯；h)吸收劑， 譬如高嶺土與膨土；及i)潤滑劑，譬如滑石、硬脂酸鈣、 121096 -121 - 1343385 硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉，及其混合物β 在膠囊、片劑及丸劑之情況中，劑型亦可包含緩衝劑。 類似型式之固體組合物亦可被採用作為軟與硬充填明膠 膠囊中之填料，使用乳糖或牛奶糖，以及高分子量聚乙二 醇。 片劑、糖衣錠'膠囊、九劑及顆粒之固體劑型，可被製 成具有塗層與殼層，譬如腸溶性塗層，及醫藥調配技藝上 所習知之其他塗層。其可視情況含有遮光劑，且亦可為一 種組合物，其只在於或優先在於腸道之某一部份中’以延 遲方式釋出活性成份。可用於延遲釋出活性劑之物質之實 例’可包括聚合體物質與蠟類。 供直腸或陰道投藥用之組合物，較佳為拴劑，其可經由 將本發明化合物與適當無刺激性載劑，譬如可可豆脂、聚 乙二醇或检賴混合而製成，其在環境溫度下為固^但
在體溫下為液體，因此在直腸或陰道腔穴中炫解，並 活性化合物。 ' 供口服投藥用之液體劑型包括藥學上可接受之乳化液 微乳化液、溶液、懸浮液、糖漿及醜劑。&amp;了活性化人物 以外，液體劑型可含有常用於此項技藝中之惰性稀釋: 例如水或其他溶劑，促溶劑與乳化劑，譬如乙 ^ ^ 共内醇、 石反乙酯、醋酸乙酯、苄醇、苯甲酸芊酯、丙二醇1 丁一醇、-曱基甲酿胺、油類（特別是棉籽、落花生、玉♦， 胚芽、橄欖、E麻及芝麻油類)、甘油、四氫吱喃甲二米、 乙二醇及花楸聚糖之脂肪酸酯類，以及其混合物。、聚 121096 -122* 譬如 除了惰性稀釋劑之外，口服組合物亦可包含佐劑 洞濕劑、乳化與懸浮劑，增甜、橋味及芳香劑。 劑供tr月化t物局部或經皮投藥之劑型，包括軟膏、糊 洗劑、凝膠、粉末、溶液、噴霧劑、吸藥或貼 7所要之本發明化合物係於無菌條件下，與藥學上可接 :之載劑，及任何所需要之防腐劑或可能需要之緩衝劑混
眼藥配方、滴耳藥、眼用軟膏、粉末及溶液，亦意欲 破涵蓋在本發明之範圍内。 軟膏、糊劑、乳膏及凝膠，除了本發明活性化合物以外， 可含有動物與植物脂肪類、油類、蠟類、石蠟、澱粉、西 黃蓍樹膠、纖維素衍生物、$乙二醇、聚矽氧、膨土、矽 酸、滑石及氧化鋅或其混合物。 粉末與噴霧劑，除了本發明化合物以外，可含有乳糖、 '月石、矽酸、氫氧化鋁、矽酸鈣及聚醯胺粉末，或此等物 質之混合物。喷霧劑可另外含有習用推進劑，譬如氣氟烴
類。 本發明化合物亦可以微脂粒形式投藥。正如此項技藝中 所已知，微脂粒一般係衍生自磷脂或其他脂質物質。微脂 粒係藉由被分散在水性媒質中之單-或多層狀水合液晶形 成。此夠形成微脂粒之任何無毒性生理學上可接受且可生 物代謝之脂質，均可使用.呈微脂粒形式之本發明組合物， 除了本發明化合物以外，可含有安定劑、防腐劑等。較佳 脂質為個別或一起使用之天然與合成磷脂與磷脂醯膽鹼 (卵磷脂）。 X £ 121096 -123 - 1343385 形成微脂粒之方法係為此項技藝中已知。參閱，例如 Prescott編著，細胞生物學之方法，第χιν卷，大學出版杜
New York，Ν.Υ·，（1976)，第 33 頁及其後文。 ， 供本發明化合物局部投藥之劑型，包括粉末、嘴霧劑、 軟膏及吸藥。活性化合物係於無菌條件下，與藥學上可接 受之載劑，及任何所需要之防腐劑、緩衝劑或推進劑混合。 眼用配方、眼用軟膏、粉末及溶液，$意欲被涵蓋在本發
明之範圍内。本發明之含水液體組合物亦特別有用。 本發明化合物可以衍生自無機或有機酸類之藥學上可接 受鹽 '酯或醯胺形式使用。於本文中使用之，•藥學上可接受 之鹽、酯及醯胺&quot;一詞，係包括式⑴化合物之鹽、兩性離子、 酯及醯胺，其係在安全可靠醫學判斷之範圍内，適用於與 人類及低等動物之組織接觸，而無不當毒性、刺激性、過 敏性回應等，伴隨著合理利益/風險比，且對於其所意欲之 用途有效》 &quot;藥學上可接受之鹽&quot;一詞係指此等鹽係在安全可靠醫學 判斷之範圍内，適用於與人類及低等動物之組織接觸，而 無不當毒性、刺激性、過敏性回應等，且係伴隨著合理利 益/風險比。藥學上可接受之鹽係為此項技藝中所習知。此 等鹽可在本發明化合物之最後單離與純化期間當場製成， 或個別地經由使自由態鹼官能基與適當有機酸反應而製 成0 代表性酸加成鹽包括但不限於醋酸鹽、己二酸鹽、海藻 酸鹽、檸檬酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、笨磺酸鹽、醆 121096
-124· S 1343385 性硫酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦確酸鹽、二葡萄糖酸 鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、反丁烯二 酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙烷磺酸鹽（羥 乙磺酸鹽）、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、甲烷磺酸鹽、菸鹼酸 鹽、2-茬磺酸鹽、草酸鹽、雙羥莕酸鹽、果膠酯酸鹽、過 硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、三曱基醋酸鹽、丙酸 鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、磷酸鹽、麩胺酸鹽、 重碳酸鹽、對-曱苯確酸鹽及^--烧酸鹽。 鹼性含氮基團亦可以作用劑四級化，譬如低碳烷基鹵化 物’譬如曱基、乙基、丙基、及丁基氯化物、溴化物及碘 化物，二烧基硫酸鹽，譬如二曱基、二乙基、二丁基及二 戊基硫酸鹽；長鏈鹵化物，譬如癸基、月桂基、肉豆蔻基 及硬脂基氣化物、溴化物及碘化物；芳烷基鹵化物，譬如 苄基與苯乙基溴化物及其他。於是獲得水或油可溶性或可 分散性產物。 可被採用以形成藥學上可接受酸加成鹽之酸類，其實例 包括無機酸類，譬如鹽酸、氫溴酸、硫酸及磷酸，與有機 酸類，譬如草酸、順丁烯二酸、琥珀酸及檸檬酸。 鹼性加成鹽可在本發明化合物之最後單離與純化期間， 經由使含羧酸部份基團與適當鹼，譬如藥學上可接受金屬 陽離子之氫氧化物、碳酸鹽或重碳酸鹽，或與氨或有機— 級 '二級或三級胺反應而當場製成。藥學上可接受之鹽包 括但不限於以鹼金屬或鹼土金屬為基礎之陽離子，譬如 裡鈉#、飼、鎂及铭鹽等，及無毒性四級氨與胺陽離 121096 •125· 1343385 子，包括銨、四甲基銨、四 胺、三乙胺、二乙胺、乙胺 之代表性有機胺類，包括乙 氫吡啶及六氫吡呼。 乙基敍、甲胺、二甲胺、三曱 等°其他可用於形成鹼加成鹽 二胺、乙醇胺、二乙醇胺、六 於本文中使用之”藥學上 十工』接爻知，一詞，係指本發明化 合物之酯類，其會在活體内k 門水解，且包括易在人類體中分
解而留下母體化合物或其鹽者。本發明之藥學上可接受之 無毒性酿類之實例包括基_，與c5•至_c7環燒 基類’惟C「至類為幸交佳。切）化合物之酷類可 根據習用方法製成。㈣上可接受之㈣可附加至經基 上，其方式是含有羥基之化合物與酸及烷基羧酸譬如醋 酸，或與酸及芳基羧酸譬如苯甲酸反應。在含有羧酸基之 化合物之情況中，藥學上可接受之酯類係製自含有羧酸基
之化合物，其方式是該化合物，與鹼譬如三乙胺，及烷基 鹵化物，三氟甲烧靖酸烧酯，例如與峨化甲院、埃化芊、 峨化環戊烷反應。其亦可經由該化合物，與酸譬如鹽酸， 及院基羧酸譬如醋酸，或與酸，及芳基羧酸譬如苯甲酸反 應而製成。 於本文中使用之藥學上可接受酿胺&quot;一詞，係指衍生自 氨、一級q-至-C6烷基胺類及二級C〗-至-c6二烷基胺類之本 發明無毒性酿胺。在二級胺類之情況中，該胺亦可呈含有 一個氮原子之5-或6-員雜環形式◊衍生自氨之醯胺、Cl _至_c3 烷基一級醯胺及q -至-C：2二烷基二級醯胺係為較佳。式⑴ 化合物之醯胺可根據習用方法製備。藥學上可接受之醯胺
‘：S 121096 -126- 1343385 可製自含有一級或二級胺基之化合物，其方式是含有胺基 之化合物與烷基酐、芳基酐、函化醯或芳醯基齒化物之反 應。在含有羧酸基之化合物之情況中，藥學上可接受之醋 類係製自含有缓酸基之化合物’其方式是化合物，與驗孽 如二乙胺，脫水劑，譬如二環己基碳化二亞胺或羰基二咪 唑，與烷基胺，二烷基胺，例如與甲胺、二乙胺、六氫吡 咬反應。其亦可經由該化合物，與酸譬如硫酸，及院基缓 籲酸譬如醋酸，或與酸，及芳基羧酸譬如笨甲酸，於脫水條 件譬如添加分子師下反應而製備。組合物可含有呈藥學上 可接受前體藥物形式之本發明化合物。 於本文中使用之&quot;藥學上可接受之前體藥物&quot;或&quot;前體藥 物&quot;一詞，表示本發明化合物之前體藥物，其係在安全可靠 醫學判斷之範圍内，適用於與人類及低等動物之組織接 觸，而無不當毒性、刺激性、過敏性回應等，伴隨著合理 利益/風險比，及對於其所意欲之用途有效。本發明之前體 • 藥物可迅速地於活體内轉變成式（I)母體化合物，例如經由 在血液中水解。充分討論係被提供於丁扭糾础與乂此以，前 體藥物作為新穎傳輸系統，A.c.s.論集系列第14卷，及Edward B. Roche編著，在藥物設計中之生物可逆載劑，美國醫藥協 會與Pergamon出版社（1987)。 本發明係意欲涵蓋醫藥活性之化合物，其無論是以化學 方式合成，或藉由活體内生物轉變成式⑴化合物而形成。 生物活性之測定 為測定本發明代表性化合物作為a7nAChR之有效性，故
·： S 121096 •127· 1343385 將本發明化合物根據[3H]-DPPB結合或[3H]-曱基牛扁素 (MLA)結合檢測（兩者為〇： 7 NNR結合之度量方式）進行評 估，並考量[3H]-野靛鹼結合檢測（〇：4yS2交互作用之度量方 式），其係按下文所述進行。 [3H]-野靛鹼結合 結合條件係修改自 Pabreza LA，Dhawan, S，Kellar KJ，[3 H]-野靛 鹼結合至腦中之菸鹼酸膽鹼能受體，Mol. Pharm. 39 : 9-12, 1991 中所述之程序。使富含得自大白鼠腦部減去小腦之離份之 細胞膜（ABS公司，Wilmington, DE)慢慢地於4°C下解凍，洗滌 及再懸浮於30體積之BSS-三羥曱基胺基曱烷（Tris)緩衝液 (120 mM NaCl/5mM KC1/2 mM CaCl2/2 mM MgCl2/50 mM Tris-Cl, pH 7.4, 4°C )中。將含有100-200微克蛋白質與0.75 nM [3H]-野靛鹼 (30 Q / 毫莫耳；Perkin Elmer/NEN 生命科學產物，Boston, ΜΑ)之 試樣，在最後體積500微升中，於4°C下培養75分鐘。將各 化合物之七種對數稀釋濃度重複測試。非專一性結合係於 10 _(-)-菸鹼存在下測定。經結合放射活性係藉真空過濾 單離於預潤濕玻璃纖維濾器板（Millipore，Bedford, .MA)上，使 用96-井過滤裝置（Packard儀器，Meriden, CT)，然後迅速地以2 毫升冰冷 BSS 緩衝劑（120 mM NaCl/5 mM KC1/2 mM CaCl2/2 mM MgCl2)沖洗。將Packard MicroScint-20®閃爍藥液（40微升）添加 至各井中，且放射活性係使用Packard TopCount®儀器測定β IC5 〇值係藉由非線性回歸，以Microsoft Excel®軟體測定Kj 值係計算自IC50，使用Cheng-Prusoff方程式，其中Ki = IC5〇/l+[配位體]/KD]。
121096 - 128 - 1343385 [3H]_曱基牛扁素(MLA)結合 結合條件係類似[3H]-野靛鹼結合。使富含得自大白鼠腦 部減去小腦之離份之細胞膜（ABS公司，Wilmington, DE)慢慢 地於4°C下解凍，洗滌及再懸浮於30體積之BSS-三羥甲基胺 基甲烷（Tris)緩衝液（120 mM NaCl，5 mM KC1，2 mM CaCl2，2 mM MgCl2 及 50 mM Tris-Cl，pH 7.4, 22°C )中。將含有 100-200 微克蛋 白質、5 nM p H]-MLA (25 C&quot;毫莫耳；Perkin Elmer/NEN 生命科 學產物，Boston, MA)及0.1%牛血清白蛋白（BSA，Millipore， Bedford，MA)之試樣，在最後體積500微升中，於22°C下培養 60分鐘。將各化合物之七種對數稀釋濃度重複測試。非專 一性結合係於10 //M MLA存在下測定。結合放射活性係藉 真空過濾單離於玻璃纖維濾器板上，以2% BSA預潤濕，使 用96-井過濾裝置（Pa儀器，Meriden，CT)，然後迅速地以2毫升 冰冷BSS沖洗。將Packard Microscint-20®閃爍藥液（40微升）添加 至各井中，且放射活性係使用Packard TopCount®儀器測定。 IC5 〇值係藉由非線性回歸，以Microsoft Excel®軟體測定。Kj 值係計算自IC50，使用Cheng-Prusoff方程式，其中Ki = IC5〇/l+[配位體]/KD]。 [3H】-DPPB結合 結合至 a 7 nAChR 亞型之[3 H]-DPPB，碘化[3 H]-(S，S)-2,2-二甲 基-5-(6-苯基-嗒啩_3_基）_5_氮-2-偶氮尼亞（azonia)-雙環并[2.2.1] 庚烧’係使用富含得自大白鼠腦部減去小腦或人類皮質之 離份之細胞膜（ABS公司，Wilmington, DE)測定。使丸粒在4°C 下解凍，洗滌，及以p〇lytr〇n在設定值為7下，再懸浮於30
121096 -129- 1343385 體積之 BSS-Tris 緩衝液（120 mM NaCl，5 mM KCl，2 mM CaCl2，2 mM MgCl2 及 50 mM Tris-Cl, pH 7.4, 4°C )中。將含有 100-200 微克 蛋白質與 0.5 nM [3 H]-DPPB (62.8 Ci/ 毫莫耳；R46V，Abbott Labs) 之試驗化合物之七種對數稀釋濃度，重複地在最後體積500 微升中，於4°C下培養75分鐘。非專一性結合係於10 //M甲 基牛扁素存在下測定。經結合之放射活性係在以0.3% PEI 預浸泡之Millipore MultiScreen®採集板FB上，使用Packard細胞 ^ 採集器收集，以2.5毫升冰冷緩衝劑洗滌，且放射活性係使 用Packard TopCount微板/3計數器測定。IC5 〇值係藉由非線性 回歸’以Microsoft® Excel或Assay Explorer測定。Kj值係計算自 %〇 ’使用Cheng-Prusoff方程式，其中Ki= IC50/1+[配位 體]/KD] ^ [3 H]-DPPB係根據下文所述之製備程序獲得。 碘化[曱基·3Η]2,2-二甲基-5-(6-苯基荅畊-3-基）-5-氮·2·偶氮尼 亞（azonia)-雙環并丨2.2.1】庚烷製備 於上文[3 H]-DPPB結合檢測中所使用之碘化[甲基-3 h]2,2-二 鲁 甲基-5-(6-苯基-t»荅哨· -3-基）-5-氮-2-偶氮尼亞（azonia)-雙環并 [2.2.1]庚院係根據下述程序製成。 步称1 : (S，S)-5-(6-苯基·塔畊-3-基)-2,5-二氮-雙環并[2.2.1】庚烷-2-羧酸第三·丁酯之製備 將三乙胺（20毫升）添加至（s，S)-2,5-二氮雙環并[2.2.1]庚烷-2-叛S文第二-丁醋（3.43克，17.3毫莫耳，Aldrich化學公司）與3· 氣基-6-笨基嗒畊（3.30克，17·3毫莫耳，Aldrich化學公司）在甲 苯（50毫升）中之懸浮液内，並將混合物於氮氣及ι〇(Γ(：下加 熱7天。使暗色混合物冷卻至室溫，並將所形成之沉澱物藉 121096 -130- 1343385 過;慮为離’以甲苯（15毫升）洗務’及在真空下乾燥，以提 供標題化合物，為灰白色固體（3.00克）。使濾液濃縮，並將 殘留物於石夕膠上藉管柱層析純化，以醋酸乙酯溶離，以提 供其他產物（0.41 克’總產率 3.41 克，56%): MS (DCI/NH3) m/z 353 (M+H)+. 步称2 . (S，S)-2-甲基5-(6-苯基荅_ -3-基)-2,5-二氣-雙環并【2.2.1】 庚烷之製備 使得自步驟1之產物（3.41克，9.7毫莫耳）溶於曱酸（2〇毫 升）中，並以福馬林（37重量％，1.0克’ 12.3毫莫耳）處理。 將混合物在100°C下加熱1小時，並使褐色溶液冷卻至室溫， 及在真空下濃縮。使殘留物於矽膠上藉管柱層析純化，以 CH2C12-CH30H-NH4〇H(95: 5: 1)溶離，以提供標題化合物， 為灰白色固體（2.50 克，96%) : MS (DCI/NH3) m/z 267 步驟3 :碘化[3 HHS，S)-2,2-二甲基-5·(6-苯基荅畊-3-基)_5氣-2_ 偶氮尼亞（azonia)-雙環并[2.2.1]庚烷（[3H]-DPPB)之製備 將曱苯中之[3H]碘化甲烷(250 mCi在0.1毫升中，85 Ci/毫莫 耳，美國放射性標識化學品公司）與得自步驟2之產物在二 氯甲烷中之溶液（0.788毫克，2,96毫莫耳，在0.45毫升_)合 併。將小玻瓶加蓋’並使混合物在室溫下反應過夜。添加 曱醇’並蒸發溶劑’獲得42 mCi。使產物溶於曱醇中，供 HPLC純化。 步驟4:藉由高性能液相層析法（HPLC)之純化 使約7mCi之[3 H]-DPPB蒸發至乾涸，並使殘留物溶於總共 約4.5毫升乙腈：水：TFA (15 : 85 : 0.1)中。每次注射大約0 9 -131 - 121096 1343385 毫升係在Phenomenex Luna C18(2)管柱（5微米，250毫米x 4.6毫 米内徑）上，使用Agilent HPLC系統施行。使[3H]-DPPB藉由梯 度液流動相從10% B至20% B，於20分鐘内，其中流動相A = 水中之0-1%三氟醋酸，而流動相B =乙腈中之0.1%三氟醋 酸，在流率為大約1毫升/分鐘下溶離。吸收峰偵測與層析 圖係以設定在275毫微米下之Agilent可變波長UV偵測器獲 得。含有[3H]-DPPB之溶離份係在大約14分鐘下，使用Agilent 餾份收集器收集。將溶離份合併，並於真空中蒸發溶劑。 ® 使殘留物溶於200標準純度乙醇（2毫升）中，獲得0.7 mCi。 步驟5 ··純度與專一活性之測定 [3H]-DPPB係使用包含四級泵、自動取樣器及光二極體陣 列UV偵測器之Agilent 1100系列HPLC系統檢測。將Packard Radiomatic A 500放射活性偵測器連接至HPLC系統。關於放射 性偵測，係使用500毫升流動單元，與Ultima-Flo Μ閃爍藥液 對HPLC流動相之3 : 1比例。此等分析係使用Phenomenex Luna $ C18(2)管柱（5微米，250毫米x 4.6毫米内徑）進行。流動相包 含梯度液，以10% B開始，並於20分鐘内激升至20% B，接 著於1分鐘内激升90% B，並保持在90% B下，歷經9分鐘， 其中流動相A =水中之0.1三氟醋酸，而流動相B =乙腈中之 0.1%三氟醋酸。流率係被設定於大約1毫升/分鐘下，而UV 偵測係被設定於275毫微米下。 發現[3 H]-DPPB之放射化學純度為&gt;98%。專一活性係藉由 質譜測定為62.78 Ci/毫莫耳。 當藉由MLA檢測測試時，本發明化合物具有心值為約1
121096 - 132 - 毫微莫耳濃度至約1G微莫耳濃度，許低於丨微莫耳 濃度。本發明化合物之[3η]_野靛鹼結合值範圍為約丨毫微莫 耳濃度到至少100微莫耳濃度。或者’當藉由[3剛卿檢測 度量時，可使用心值取代KiMLA ^ 本發明之方法 本發明之化合物與組合物可用於調制1^(：欣，且更特別 疋a 7 nAChR之作用&lt;特定言之，本發明之化合物與組合物 φ可用於治療與預防藉由nAChR所調制之病症。典型上， 此種病症可在哺乳動物中藉由選擇性地調制a7nAchR而被 改善，較佳係II由投予本發明之化合物或組合&amp;，無論是 單獨或併用另-種活性劑，例如作為治療服用法之一部 份。本發明之一些化合物，除了 a7 以外亦具有對 叫2 nAChR之親和力，而對兩種受體亞型具有雙親和力之 選擇性化合物，亦預期具有有利作用。 本發明之化合物，包括但不限於實例中所指定者，係具 φ有對於，且更特別是nAChR之親和力。作為α7 nAChR配位體，本發明化合物可用於治療與預防多種^ 7 nAChR所媒介之疾病或症狀。 例如，a7 nAChR已被証實在提高認知功能上，包括學 習、記憶及注意方面，係扮演一項重要角色（Levjn，E D，j
Neurobiol. 53 : 633-640’ 2002)。因此，α 7配位體係適用於治療 認知病症，包括例如注意力不足病症、注意力不足活動過 度病症（ADHD)、阿耳滋海默氏疾病（AD)、溫和認知力減弱、 老年癡呆症、AIDS癡呆症、Pick氏病、與Lewy氏體有關聯 121096 •133- 1343385 之癡呆症及與Down氏徵候簇有關聯之癡呆症，以及與精神 分裂症有關聯之認知力不足。 此外，含有α 7之nAChR已被証實係涉及菸鹼之神經保護 作用，於活體外（Jonnala, R· B.與 Buccafiisco，J. J” J. Neurosci. Res. 66 : 565-572, 2001)與活體内（Shimohama，S.等人，Brain Res. 779 : 359-363, 1998)。更特定言之，神經變性係成為數種進行性CNS 病症之基礎，包括但不限於阿耳滋海默氏疾病、巴金生氏 病、肌萎縮性側索硬化、亨丁頓氏病、具有Lewy氏體之癡 呆症以及由於外傷性腦部傷害所造成之減縮CNS功能。例 如，因為經連結至阿耳滋海默氏疾病之/3-澱粉狀蛋白肽之 a 7 nAChR之減弱功能，已被牽連在與疾病有關聯之認知力 不足之發展中，作為關鍵因子（Liu, Q.-S.，Kawai，H., Berg，D. K.， PNAS 98 : 4734-4739, 2001)。α 7 nAChR之活化作用已被証實會 阻斷此神經毒性（Kihara, T·等人，J. Biol· Chem· 276 : 13541-13546, 2001)。因此，會提高α 7活性之選擇性配位體，可抗衡阿耳 滋海默氏及其他神經變性疾病之不足。 精神分裂症為一種複雜疾病，其特徵為知覺力、認知力 及情感上之異常。顯著証據暗示a7 nAChR涉及此疾病，包 括此等受體在死後病患中之經度量不足（Leonard，S. Eur. JL Pharmacol· 393 : 237-242, 2000)。於感官處理（選通）上之不足， 係為精神分裂症之正字標記之一。此等不足可藉由對α7 nAChR操作之菸鹼酸配位體而被正常化（Adler L. Ε.等人，精 神分裂症公報.24 : 189-202, 1998 ; Stevens，Κ· E.等人，精神藥 理學，136 : 320-327, 1998)。因此，α 7配位體証實在治療精神 121096 •134· 1343385 分裂症上之潛力》 血管生《種涉及新血管生長之過程，其在有利系統 力牝上疋重要的’ 4如傷口癒合，皮膚移植物之血管形成， 及循％之i曰強’例如增加環繞血管閉塞之循環。非選擇性 nAChR催動劑’例如终驗，已独實會錢全管生成 (Heeschen，C 等人，Nature 7 : 833·839, 2〇〇ι卜經改善之 血管生成已被証實係涉及α 7 _之活化作用(Η_ c 等人，J. CHn· Invest. 110 : 527_536，綱2)。因此對於^亞型具 選擇性之nAChR配位體，係提供對於刺激血管生成之經改 善潛力，伴隨著經改善之副作用分佈形態。 a 7 nAChR在脊髓中之群冑，會調制5經色胺能傳輸，其 係與菸鹼酸化合物之減輕疼痛作用有關聯（c〇rder〇 Eraus㈣η， Μ.與 Changeux，J.-P. PNAS 98 :細撕7, 2〇〇1)。α7 仏咖配位 體註實治療疼痛狀態之治療潛力’包括急性疼痛、手術後 疼痛’以及慢性疼痛狀態，包括炎性疼痛與神經病原性疼 痛。再者，a7nAChR係被表現於涉及發炎回應之初期巨噬 細胞之表面上，且〇：7受體之活化作用會抑制_及其他細 胞活素之釋出，其會觸發發炎回應（Wang，H等人，你扣代 421，384-388, 2003)。因此，選擇性α7配位體証實治療涉及 TNF所媒介疾病症狀之潛力，例如風濕性關節炎、克隆氏 病、潰瘍性結腸炎、炎性腸疾病 '器官移植排斥、與器官 移植有關聯之急性免疫疾病、與器官移植有關聯之慢性免 疫疾病、敗血性休克、毒性休克徵候簇、敗血病徵候簇、 抑鬱及風濕性脊椎炎。 -135 - 121096 1343385 哺乳動物精蟲尖體反應為一種胞裂外排過程，在卵被精 蟲受精上是重要的。a7nAChR於精蟲細胞上之活化作用， 已被証實係為尖體反應所必須（Son, J.-H.與Meizel，S. Biol. Reproduct. 68 : 1348-1353 2003)。因此，選擇性 α7 藥劑証實治 療生育病症之利用性。 本發明化合物係特別可用於治療與預防會影響認知力、 神經變性及精神分裂症之症狀或病症。 與精神分裂症有關聯之認知力減弱，經常會限制病患正 常地發揮功能之能力，為一種未能適當地藉由一般可取用 治療藥品治療之病徵，例如以非典型抗精神病治療（R〇wiey, Μ.等人，J. Med. Chem_ 44 : 477-501，2001)。此種認知力不足已 被連結至菸鹼酸膽鹼能系統之機能障礙，特別是伴隨著降 低對於 α 7 受體之活性（Friedman, J. I·等人，Biol Psychiatry, 51 : 349-357, 2002)。因此，α 7受體之活化劑可提供有用之治療’ 以在正以非典型抗精神病藥治療之精神分裂病患中提高認 知功能。因此，a 7 nAChR配位體與非典型抗精神病藥之組 合，係提供經改良之治療利用性。適當非典型抗精神病藥 之特殊實例，包括但不限於氣氮平（clozapine)、瑞培里酮 (risperidone)、歐蘭雜平（olanzapine)、奎塔平（quietapine)、吉普拉 西酮（ziprasidone)、左替平（zotepine)、依洛伯利 _ (iloperidone)等。 活性成份在本發明醫藥組合物中之實際劑量程度可以改 變，以對特定病患、組合物及投藥模式獲得有效達成所要 治療回應之活性化合物量。所選擇之劑量程度係依特定化 合物之活性、投藥途徑、被治療症狀之嚴重性及被治療病 &lt; £ 121096 -136· 1343385 患之症狀與先前醫療病歷 彳一疋，在此項技藝之技術 _内’係以化合物之劑量低於達成所要治療效果所需要 之程度下開始’且逐漸增加劑量，直到達成所要之作用為 止。 當於上述或其他治療中使用時，治療上有效量之本發明 化:物之可以純式採用，或在此種形式存在之情況下， 以藥于上可接文之鹽、酯、醯胺或前體藥物形式採用。或 者，此等化合物可以醫藥組合物投予，其含有吾人感興趣 之化合物’且併用-或多種藥學上可接受之載劑。本發明 化合物之”治療上有效量&quot;措辭，#'意謂可應用於任何醫療 處理之足量化合物’以在合理利益/風險比之下治療病症。 但是’應明瞭的是’本發明化合物與組合物之總每日用量 將由負責醫師在安全可靠醫學判斷之範圍内決定。對任何 特定病患之特定治療上有效劑量程度，係依多種因素而 定，包括被治療之病症與病症之嚴重性；所採用特定化合 • 物之活性；所採用之特定組合物；病患之年齡、體重、一 般健康狀態、性別及飲食；所採用特定化合物之投藥時間' 投藥途徑及排泄速率；治療之延續時間；與所採用之特定 化合物合併或同時使用之藥物；及醫學技藝上所習知之類 似因素。例如，以低於達成所要治療效果所需要程度下之 化合物劑量開始，且逐漸增加劑量直到達成所要之作用為 止，係良好地在此項技藝之技術範圍内。 被投予人類或低等動物之本發明化合物之總日服劑量， 其範圍為約0.010毫克/公斤體重至約1克/公斤體重。更佳劑
121096 •137· 量可在約0.010毫克/公斤體重至約100毫克/公斤體重之範 圍内。對投藥之目的而言’若需要則有效曰服劑量可被分 隔成多劑量。因此，單一劑量組合物可含有此種量或其約 數，以構成曰服劑量。 本發明化合物為a 7 nAChR配位體，其係藉由改變受體之 活性或發出訊息，以調制a 7 nAChR之功能。此等化合物可 為逆催動劑，其會抑制受體之基底活性，或為拮抗劑，其 會完全阻斷受體活化催動劑之作用。此等化合物亦可為部 份催動劑，其會部份阻斷或部份活化a 7 nAChR受體，或為 催動劑，其會活化該受體。對α 7受體之結合亦會觸發關鍵 發出訊息過程，涉及各種激酶與磷酸酶及蛋白質-蛋白質交 互作用’其對於記憶、細胞保護、基因轉錄及改變疾病之 作用係為重要的。因此，對。甫乳動物投予治療上有效量之 式⑴化合物，係提供一種選擇性地調制α 4沒2、α 7或〇： 4沒 2與α7菸鹼酸乙醯膽鹼受體兩者之作用之方法。 再者’對哺乳動物投予治療上有效量之式（I)化合物係提 供一種治療或預防症狀或病症之方法，該症狀或病症選自 包括注意力不足病症、注意力不足活動過度病症（ADHD)、 阿耳滋海默氏疾病（AD)、溫和認知力減弱、老年癡呆症、 AIDS癡呆症、pick氏病、與Lewy氏體有關聯之癡呆症、與 Down氏徵候簇有關聯之癡呆症、肌萎縮性側索硬化、亨丁 頓氏病、與外傷性腦部傷害有關聯之減縮CNS功能、急性 疼痛、手術後疼痛、慢性疼痛、炎性疼痛、神經病原性疼 痛、不孕症、與傷口癒合有關聯之需要新血管生長、與皮 121096 • 138 - 1343385 .膚移植物之血管形成有關聯之需要新血管生長，及缺少循 環，更特別是環繞a管閉塞之循環、風濕性關節炎、克隆 氏病、潰癌性結腸炎、炎性腸疾病、@官移植排斥、盘器 官移植有關聯之急性免疫疾病、肖器官移植有關聯之慢性 免疫疾病、敗血性休克、毒性休克徵㈣、敗血病徵候竊、 抑繁及風濕性脊椎炎。更佳情況是，對哺乳動物投予治療 有效量之式(I)化合物，係提供一種治療認知病症、神經 變性及精神分裂症之方法。再者，式⑴化合物亦可與非典 型抗精神病劑合併投藥。 應明瞭的是’前文詳細說明與隨文所附之實例僅〇是說 :例而已，並非欲被作為本發明範圍之限㈣，該範圍僅藉 ^隨文所附之請求項及其等效事物所定義。對㈣示具體 實施例之各種改變與修正，係為Μ此藝者所顯而易見。 此種改變與修正’包括但不限於關於本發明之化學仕構、 =代基^生物、中間物、合成、配方或使用方法，可在 未偏離其精神與範圍下施行。 121096
139- .&lt; S

Claims (1)

1343385 十、申請專利範圍： 1. 一種式（I)化合物
或其藥學上可接受之鹽、酯、醯胺或前體藥物，其中 η為1、2或3 ; Α 為 Ν 或 N+-CT ; ^ R為氫、烷基、環烷基烷基及芳烷基； L係選自包括0、S及-N(Ra)-; Ar1為6-員芳基或6-員雜芳基環；且 Ar2為雙環狀雜芳基；及 Ra係選自包括氫、烷基及烷羰基； 其條件是若Ar1為
則L為0或S。 2.如請求項1之化合物，其中Ar1係選自包括：
C 121096 1343385
R3
其中Rl，尺2，R3，R4及R5係獨立選自包括酿基、醯氧基、 烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧烷基、烷氧羰基、烷 氧基亞胺基、烷氧基磺醯基、烷基、烷基磺醯基、炔基、 胺基、缓基、氰基、甲醯基、齒烧氧基、齒炫基、鹵基、 羥基、羥烷基、巯基、硝基、硫代烷氧基 &amp;』 烷基、（NRgRj)烷氧基、（NRgRj)羰基及（NRgRj)磺醯基 Rg與Rj各獨立選自包括氫與烷基 如°月求項^之化合物，其中Af2係選自包括
z2 ’ ° ίν。、备、 'zf m R? R7 r7 ()， （&quot;)， 〇r〇, (iv).
121096 • 2 · 1343385
⑻ 及 （χί) 其中ζ!，ζ2，ζ3及ζ4各獨立為氮或為碳，纟中碳原子係視 情況被取代基取代，取代基選自包括氫、_素、烧基、 鹵素、烧基、 -〇R〇、-烷基-〇Rc、-NRdRe 及-烷基 _nr r ; u 6 Rb係選自包括氫、炫基及院幾基； 為烧基； ^ 化與K各獨立選自包括氫與烷基， 與R7各獨立選自包括氫、烯基、烷氧基、烷氧基烷氧 基、垸氧院基、烧氧羰基、烧氧基亞胺基、烧氧基續醯基、 烧基、烧羰基、院羰基氧基、炫&gt;基績醯基、炔基、羧基、 氰基、甲醯基、齒烷氧基、齒烷基、南基、氫、羥基、羥 烷基、巯基、硝基、硫代烷氧基、_NRgRj、（NRgRj成基、 (NRgRj)烷氧基、（NRgRj)羰基及（NRgRj)項醯基；％與Rj各獨 φ 立選自包括氫與烷基。 4.如請求項2之化合物，其中 A為N;R為罗基或氫；l為〇;n為2;且Ar2係選自包括：
如請求項2之化合物，其中 A為N; R為甲基或氫；l為Ο; η為2; Ar1為 121096 1343385
6.如請求項2之化合物，其中
R5 ;且 A為N，R為曱基或氮；L為Ο; η為2; Ar1為 Ar2為
如請求項1之化合物，其係選自包括： 3基氧基]^荅„井 1 5-{6-[(内向）-8·曱基氺氮_雙環并[3 2」]辛 -3·基卜1Η-Θ卜朵； -曱基-8-氮- 2 (内向）_3_(6-苯并间嚙吩·5_基嗒畊_3基氧基p
雙環并[3.2.1]辛烷； (内向)-3-[6-(苯并呋喃_5_基)_嗒畊_3·基氧基]•&quot;基 雙環并[3·2·1]辛烷； 4 6侧内向&gt;8-甲基_8_氮_雙環并[3 2 辛·3基氧基]則 -3-基}-ΐΗ-Μ丨嗓； 5 5_{6·[(内向）'8·甲基I氮-雙環并[3.2.1]辛-3-基氧基]-塔畊 •3-基丨嗤； 6丨1基·5·{6'[(内向）_8·甲基-8-氮-雙環并[3.2.1]辛-3-基氧 基]嗒11 井-3-基}·^吲哚；
121096 1343385 7 5-{6-[(内向）-8-曱基-8-氮-雙環并[3_2.1]辛-3-基氧基]-塔畊 -3-基}-2-三氟甲基·1Η-啕哚； 8 5-{6-[(外向）-8-曱基-8-氮-雙環并Ρ.2.1]辛-3-基氧基]-嗒畊 -3-基}-ΙΗ-Μ丨嗓； 9 5-{5-[(内向）-8-曱基-8-氮-雙環并卩_2.1]辛_3•基氧基]_吡啶 -2-基吲哚； 10 (内向）-3-(6-苯并[b]〇塞吩-5-基-峨啶-3-基氧基）_8_曱基-8-氮-雙環并[3.2.1]辛烷； 11 5-{5-[(外向）-8-曱基-8-氮-雙ί哀并[3_2.1]辛-3-基氧基]-Vi比咬 -2-基}-111-叫丨哚； 12 (外向）-3-[6-(苯并呋喃-5-基)-吡啶-3-基氧基]_8_甲基-8-氮-雙環并[3.2.1]辛烷； 13 5-{5-[(外向）各曱基-8-氮-雙環并[3.2.1]辛-3-基氧基]-吡啶 -2-基}-111-啕唑； 14 5-{5-[(外向）-8•甲基_8_氮雙環并[3 2丨]辛_3•基氧基]吡啶 φ :基}-2-三氟甲基-ΙΗ-»弓丨哚； 15 4-{5-[(外向）·8_甲基·8_氮_雙環并[3 2丨]辛_3·基氧基]吡啶 -2-基}-1沁吲哚； 17 5-{6-[(内向冰曱基各氮_雙環并[3 2]]辛·3基氧基]吡啶 -3-基 j-iH-M卜朵； 18 (内向）-3-(5-笨并[b&gt;塞吩_5_基·ρ比啶-2_基氧基）_8_甲基·8_氮_ 雙環并Ρ.2.1]辛烷； 19 5-{6-[(外向）、8、甲基各氮_雙環并[3 2丨]辛·3基氧基]•毗啶 -3-基}-1Η-吲哚； Λ £ 121096 1343385 20 [6-(1Η-啕哚-5-基）-吡啶-3-基]·[(内向）各甲基-8-氮-雙環并 [3.2.1] 辛-3-基]-胺； 21 [6-(苯并呋喃-5-基）-吡啶-3-基]-[(内向）-8-曱基-8-氮-雙環并 [3.2.1] 辛-3-基]-胺； 22 [(内向）-8·甲基-8-氮-雙環并[3.2.1]辛-3-基]-[6-(2-三氟甲基 -1H-M丨哚-5-基）-吡啶-3-基]-胺； 23 [6-(1Η_Μ丨唑-5-基）-吡啶-3-基]-[(内向）-8·甲基-8-氮-雙環并 [3.2_1]辛-3-基]-胺； 24 [6-(1Η-啕哚-4-基）-吡啶-3-基Η(内向）-8-甲基-8-氮-雙環并 [3.2.1] 辛-3-基]-胺； 25 [(内向）-8-氮-雙環并[3.2.1]辛-3-基]-[6-(1Η-嘀哚-5-基）-吡啶 -3-基]-胺； 27 [4·(1Η-吲哚-5-基）-苯基]-[(内向）-8-甲基-8-氮-bicycIo[3.2.1]辛 -3-基]_胺； 28 [4-(1Η-啕唑·5·基苯基η(内向）-8·曱基-8-氮-雙環并[3.2.1] 辛·3-基]-胺； 29 [(内向）-8-甲基·8-氮-雙環并[3_2.1]辛-3-基]-[4-(1-曱基-1Η-吲 哚-5-基）-苯基]-胺； 30 (4-苯并[b]嘍吩-5-基·苯基）-[(内向）_8_甲基-8-氮-雙環并 [3.2.1] 辛-3-基]-胺； 31 [4-(苯并呋喃_5_基）_苯基]_[(内向）_8_甲基_8氮雙環并 [3.2.1] 辛-3-基]-胺； 32 [4-(1Η-’嗓-4-基）-苯基]-[(内向曱基_8_氮·雙環并[3.2.1] 辛-3-基]-胺； 121096 1343385 33 [3-(1H_^嗓士基）·苯基]_[(内向）_8·甲基_8_氮-雙環并[3.2.1] 辛-3-基]-胺； 34 [3&lt;1Η^噪、4、基）-苯基]-[(内向）-8-甲基-8-氮-雙環并[3.2.1] 辛-3-基]-胺； 35 5-{6_[(内向）、8-甲基-8·氮-雙環并[3.2.1]辛-3-基氧基]-嗒畊 -3-基}-2-三氟曱基_1H啕哚； 36 4_{6_[(外向）、8、曱基-8-氮-雙環并[3.2.1]辛-3-基氧基]-嗒畊 -3-基}-1Η-ρί| p朵； 37 5-{6_[(外向）'8-甲基-8-氮-雙環并[3.2.1]辛-3-基氧基]-被啶 ，3-基}-1Η_ρ§1 p展； 38 5_{6-[(外向）·8-曱基-8-氮-雙環并[3.2.1]辛-3-基氧基]-吡啶 -3-基卜2-二氟甲基·1H_峭哚； 39 4]6_[(外向甲基-8-氮-雙環并[3.2.1]辛-3-基氧基]-嗒畊 •3-基}-1Η·ρ5丨嘴； 4〇 6-{5-[(外向）_8_甲基·8氮·雙環并[3 2丨]辛_3•基氧基卜比啶 -2-基卜1Η-ρ?丨噪； 41 5-{5-[(内向）、8_甲基_8氣雙環并[3 2]]辛；基氧基]-被畊 -2-基]·1Η·ρ5丨嗓； 42 4-{5-[(内向）、8_甲基·8·氮雙環并[3 21]辛基氧基]‘呼 -2-基]-1Η-ρ?丨嗓； 43 6·(5·[(内向甲基·8.氮-雙環并[3.2.1]辛-3-基氧基]比喷 -2-基]-1Η-Μ丨嗓； 44 [6 (1Η吲〃木、&amp;基 &gt;吡啶_3基]_[(内向）·8甲基a氮雙環并 [3·2·1]辛-3-基]-胺； 121096 1343385 45 5-{6-[(内向）-9、甲基-9-氮雙環并[3.3.1]壬-3-基氧基]塔p井-3-基哚； 46 (内向）-3-[6-(苯并[b]»塞吩-5-基）《»荅井-3-基氧基]_9_曱基-9-氣 雙環并[3.3.1]壬烷； 47 5-{5-[(内向）-8-曱基-8·氮-雙環并[3.2.1]辛-3-基氧基]-吡喷 -2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶； 48 5-{5-[(外向）-8-甲基-8-氮-雙環并[3.2.1]辛-3-基氧基]-吡啶 -2-基}-1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶； 49 5-{5-[(外向）-8-曱基-8-氮·雙環并[3.2.1]辛-3-基氧基]-吡啶 -3-基}-1Η-峭哚； 50 5-{5-[(外向）-8-甲基-8-氮-雙環并[3.2.1]辛-3-基氧基]-u比《•井 -2-基}-1Η-吲哚； 51 4-{5-[(外向）各曱基-8-氮-雙環并P.2.1]辛-3-基氧基]-吡呼 -2-基哚； 52 6-{5-[(外向）-8-甲基-8-氮-雙環并[3.2.1]辛-3-基氧基]-吡畊 -2-基}-1Η-啕哚； 53 (内向）-Ν-(5-(1Η-啕哚-5-基）吡啶-3-基）-8-甲基-8-氮雙環并 [3_2.1]辛-3-胺； 54 (内向）-Ν-(5-(1Η-啕哚-4-基）吡啶-3-基）-8-甲基-8-氮雙環并 [3.2.1] 辛-3-胺； 55 (内向）-Ν-(5-(1Η-»ί丨哚-6-基）吡啶-3-基）-8-甲基-8-氮雙環并 [3.2.1] 辛-3-胺； % (内向）-N-{5-[2-(三氟曱基)-1Η·啕哚-5-基 &gt;比啶_3-基}-8-曱基 -8-氮雙環并[3.2.1]辛-3-胺； C. 121096 1343385 57 5-{5-[(内向）-8-曱基-8-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基氧基],比啶_2_ 基}-1Η-ϊ&gt;Λ β各并[2,3-b]p比咬； 58 5-{5-[(内向）-8-曱基-8-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基氧基]，比啶_2_ 基}二氫Μ丨嗓-2-酮； 59 5-{5-[(内向）-8-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基氧基风啶_2_基卜1Η· 吲哚； 60(1汉，31'，58,88)-3-(6-(111-&lt;^噪-5-基）《1比咬-3-基氧基）_8-曱基_8_氮 雙環并[3.2.1]辛烷8-氧化物； 61 (1氏31&quot;，58,81〇-3-(6-(11^丨哚-5-基）咕啶-3-基氧基）_8_甲基_8_氮 雙環并[3.2.1]辛烷8-氧化物； 62 4-{5-[(内向Η-氮雙環并[3.2.〗^ _3·基氧基比啶·2基ΗΗ_ 啕哚； 63 5-{5·[(外向）-8-氮雙環并[m]辛士基氧基]峨啶_2基卜ΐΗ· 口弓1嗓； 64 5-{5-[(内向）-8·氮雙環并[3.2.1R _3_基氧基风啶·2_基}二氫 吲哚-2-酮； 65 内向&gt;8•氮雙環并[^…辛1基氧基风咬_2基丨·ih_ 吡咯并[2,3-b]吡啶； 66 5-{5-[(外向&gt;8_氮雙環并[3.21]辛_3基氧基风啶_2基}_出_ 吡咯并[2,3-b]吡啶。 8. 種醫樂組合物，其包含治痒t古*A·曰 六us*/口縻上有效量之如請求項1之化 合物’且併用藥學上可接受之載劑。 9. 一種如請求項1之化合物於燊 扨於樂劑製造上之用途，該藥劑係 在哺乳動物中選擇性地調制α7菸妗龄7 Α ^ , 於嶮酸乙醯膽鹼受體、《4 121096 -9- 1343385 /52於驗酸乙醯膽驗受體或〇；7與终驗酸乙醯膽驗受 體兩者之作用。 10. —種如請求項1之化合物於藥劑製造上之用途，該藥劑係 用於冶療或預防症狀或病症，選自包括注意力不足病症、 注意力不足活動過度病症（ADHD)、阿耳滋海默氏病（AD)、 溫和認知力減弱、老年癡呆症、AIDS癡呆症' pick氏病、 與Lewy氏體有關聯之癡呆症、與D〇wn氏徵候簇有關聯之癡 呆症、肌萎縮性側索硬化、亨丁頓氏病、與外傷性腦部傷 害有關聯之減縮CNS功能 '急性疼痛、手術後疼痛 '慢性 疼痛、發炎、炎性疼痛、神經病原性疼痛、不孕症 '與傷 口癒合有關聯之需要新血管生長、與皮膚移植物之血管形 成有關聯之需要新血管生長，及缺少循環、風濕性關節 炎、克隆氏病、潰瘍性結腸炎、炎性腸疾病、器官移植排 斥、與器官移植有關聯之急性免疫疾病、與器官移植有關 聯之慢性免疫疾病、敗血性休克、毒性休克徵候鎮、敗血 病徵候簇、抑鬱及風濕性脊椎炎。 如請求項10之料，其中症狀或病症係選自包括認知力病 症、神經變性及精神分裂症。 12‘如請求項10之用途’其中如請求⑴之化合物係併用非血 型抗精神病劑。 U.如請求項K)之料，其中如請求们之化合物係併用 藥物’此藥物係用於治療注意力不足活動過度病症，及1 他認知病症’譬如阿耳滋海默氏病。 /、 121096 S -10-
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