ES2865736T3 - Uso de agonistas del receptor de acetilcolina nicotínico alfa 7 - Google Patents

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Abstract

Un agonista del receptor de acetilcolina nicotínico alfa 7 para el uso en el tratamiento, la mejora, la prevención o el retraso de la progresión de la fatiga provocada por un trastorno; en donde dicho agonista del receptor de acetilcolina nicotínico alfa 7 es (R)-3-(6-p-tolil-piridin-3-iloxi)-1-aza-biciclo[2.2.2]octano en forma de base libre o en forma de sal por adición de ácido.

Description

DESCRIPCIÓN
Uso de agonistas del receptor de acetilcolina nicotínico alfa 7
La presente invención se refiere a usos farmacéuticos de agonistas del receptor de acetilcolina nicotínico alfa 7 (a7 nAChR).
La fatiga es una estado prolongado en un sujeto que se caracteriza por debilidad física y/o mental y está provocada por un trastorno.
Dicha debilidad física es la incapacidad física temporal de un músculo para comportarse óptimamente. También se puede describir como agotamiento muscular, debilidad muscular, dolor muscular o falta de fuerza y se refiere a la incapacidad para ejercer fuerza con un músculo hasta el grado que se podría esperar dada la forma física general del individuo. La debilidad muscular central es un agotamiento general de todo el cuerpo, mientras que la debilidad periférica es un agotamiento de músculos individuales.
La debilidad mental es una incapacidad temporal para mantener un comportamiento cognitivo óptimo. Se caracteriza por falta de motivación y de alerta. El comienzo durante cualquier actividad cognitiva es gradual y depende de la capacidad cognitiva de un individuo y también de otros factores, tales como la falta de sueño y la salud general. La debilidad mental se puede manifestar como somnolencia (disminución de la vigilia) o como una disminución general de la atención, no incluyendo necesariamente somnolencia. La disminución de la atención también se conoce como "agotamiento del ego" y se puede describir como un nivel de conciencia más o menos reducido. Esto puede ser peligroso cuando se realizan tareas que requieran una concentración constante, p. ej. conducir un vehículo.
Aunque similares, los estados fatigosos en sujetos pueden ser el resultado de trabajo, estrés mental, sobreestimulación, subestimulación, desajuste horario, aburrimiento y falta de sueño; dichos estados fatigosos no están provocados por un trastorno y habitualmente se invierten con un sueño nocturno.
La fatiga puede ser, p. ej., síndrome de fatiga crónica (CFS).
La fatiga puede estar provocada por cualquiera de los siguientes trastornos: enfermedades autoinmunitarias tales como esclerosis múltiple (MS), enfermedad celiaca y espondiloartropatía; enfermedades infecciosas, tales como infección por VIH o mononucleosis infecciosa; trastornos hemáticos, tales como anemia y hemocromatosis; cáncer (en cuyo caso también se denomina fatiga por cáncer); abuso de drogas, incluyendo abuso del alcohol; depresión u otros trastornos mentales que presentan un estado de ánimo deprimido; trastornos de la alimentación (que pueden producir fatiga debido a una nutrición inadecuada); enfermedades endocrinas, p. ej. diabetes mellitus e hipotiroidismo; fibromialgia; síndrome de la guerra del Golfo; cardiopatía; síndrome del intestino irritable; errores innatos del metabolismo, p. ej. intolerancia a la fructosa; insuficiencia hepática; leucemia; linfoma; enfermedad de Lyme; trastornos neurológicos, p. ej. enfermedad de Parkinson y síndrome posconcusión; traumatismo físico y otras afecciones que provocan dolor, tales como artritis; uremia que está provocada por nefropatía; y apoplejía. La fatiga también puede estar provocada indirectamente por un trastorno, p. ej. puede ser un efecto secundario de medicaciones usadas para tratar un trastorno, p. ej. sales de litio; ciprofloxacina; bloqueadores beta, que pueden inducir intolerancia al ejercicio; y tratamientos del cáncer, p. ej. quimioterapia y radioterapia.
El documento WO2005123732 describe 1-aza-biciclo[3.3.1]nonanos como un producto farmacéutico para la prevención y el tratamiento de trastornos psicóticos y neurodegenerativos.
El documento WO2004022556 describe éteres aza-bicicloalquílicos que son agonistas del receptor de acetilcolina nicotínico (nAChR) alfa 7.
"Chronic Fatigue Syndrome: A Review", Afari, N, American Journal of Psychiatry, vol. 160, n° 2, páginas 221 - 236 concluye que es improbable que el síndrome de fatiga crónica esté provocado o se mantenga por un solo agente y que su determinación y tratamiento debe ser multidimensional y adaptado a las necesidades del paciente individual.
El documento WO2011009890 describe el uso de derivados de azabicicloalquilo o derivados de pirrolidin-2-ona para el tratamiento, la prevención o el retardo de la progresión de la ataxia.
Existe una necesidad de nuevos compuestos farmacológicos que se dirijan eficazmente a la fatiga.
Se ha encontrado que ciertos agonistas de a7 nAChR se pueden usar en el tratamiento (ya sea terapéutico o profiláctico), la prevención, la mejora o el retraso de la progresión de la fatiga.
Según esto, un primer aspecto de la invención trata de un agonista del receptor de acetilcolina nicotínico alfa 7 para el uso en el tratamiento, la mejora, la prevención o el retraso de la progresión de fatiga provocada por un trastorno; en donde dicho agonista del receptor de acetilcolina nicotínico alfa 7 es (R)-3-(6-p-tolil-piridin-3-iloxi)-1-azabiciclo[2.2.2]octano en forma de base libre o en forma de sal por adición de ácido.
Se divulga en la presente un método para el tratamiento, la mejora, la prevención o el retraso de la progresión de la fatiga en un sujeto que necesite este tratamiento, que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz del agonista de a7 nAChR de la invención.
Se divulga en la presente el uso del agonista de a7 nAChR de la invención para la fabricación de un medicamento para el tratamiento, la mejora, la prevención o el retraso de la progresión de la fatiga.
Agonista de a7 nAChR de la invención:
Según se usa en la presente, un "agonista de a7 nAChR" es un compuesto que se une a un receptor que comprende una subunidad a7 nAChR in vivo e in vitro y está activando el receptor. La activación se puede medir mediante el método divulgado en el documento WO2001/85727, es decir un ensayo de afinidad funcional en el a7 nAChR homomérico llevado a cabo con una línea celular de pituitaria de rata que expresa establemente el a7 nAChR. Según se lee, se usa la entrada de calcio tras la estimulación del receptor en comparación con epibatidina. Los "agonistas de a7 nAChR de la invención" según la invención típicamente inducen una entrada de calcio de al menos 50% de la entrada máxima provocada por epibatidina con un valor de EC50 de al menos 1 pM.
En una realización, el agonista de a7 nAChR de la invención es selectivo para un receptor que comprende una subunidad alfa 7 del receptor de acetilcolina nicotínico, puesto que se esperará que este agonista provoque menos efectos secundarios a un sujeto tratado que un agonista no selectivo. Un agonista que sea selectivo para un receptor que comprende una subunidad alfa 7 del receptor de acetilcolina nicotínico tiene una afinidad funcional para este receptor hasta un grado muy superior, p. ej. una diferencia de afinidad de al menos 10 veces en el valor de EC50, preferiblemente al menos 20 veces, más preferiblemente al menos 50 veces, en comparación con cualquier otro receptor de aceticolina nicotínico. Para determinar la afinidad de los agonistas de a7 nAChR de la invención sobre otros receptores de aceticolina nicotínicos, se puede usar el método divulgado en el documento WO2001/85727, es decir determinar la afinidad sobre a 402 nAChR neuronal humano, un ensayo funcional similar se lleva a cabo usando una línea celular renal embrionaria humana que expresa de forma estable el subtipo a402 humano y determinar la actividad de los compuestos de la invención sobre el "subtipo ganglionar" y el "tipo muscular" de receptor de aceticolina nicotínico, ensayos funcionales similares se llevan a cabo con una línea celular embrionaria humana que expresa establemente el "subtipo ganglionar" humano o una línea celular que expresa endógenamente el "tipo muscular" humano de receptores de aceticolina nicotínicos.
En los últimos 15 años se ha concentrado mucho esfuerzo en el desarrollo de agonistas de a7 nAChR conduciendo al descubrimiento de muchos quimiotipos diferentes que exhiben dicha actividad selectiva. Estos esfuerzos se resumen en la revisión de Horenstein y cols. (Mol Pharmacol, 2008, 74, 1496-1511, que describe no menos de 9 familias diferentes de agonistas de a7 nAChR, en la mayoría de los cuales se han encontrado agonistas selectivos. Todos los compuestos divulgados en la figura 1 de dicha revisión se incorporan en la presente mediante referencia. De hecho, varios candidatos a fármaco que tenían un modo de acción agonista de a7 nAChR se incluyeron en una prueba preclínica o incluso clínica (para una revisión: Broad y cols., Drugs of the Future, 2007, 32(2), 161-170; Romanelli y cols, Expert Opin Ther Patents, 2007, 17(11), 1365-1377). Ejemplos de estos compuestos - de nuevo pertenecientes a una diversidad de quimiotipos - son MEM3454, MEM63908, SSR180711, GTS21, EVP6124, ABT107 y TC-5619. Agonistas de a7 nAChR adicionales y su uso como productos farmacéuticos se conocen, por ejemplo, de los documentos WO2001/85727, WO2004/022556, WO2005/118535, WO2005/123732, W02006/005608, WO2007/045478, WO2007/068476 y WO2007/068475.
Se divulga en la presente
(i) un compuesto de fórmula (I)
Figure imgf000003_0001
en la que
L1 es -CH2-; L2 es -CH2-CH2-; y L3 es -CH2- o -CH(CH3)-; o
L1 es -CH2-CH2-; L2 es -CH2-; y L3 es -CH2-CH2-;
ü es un grupo seleccionado de
Figure imgf000004_0001
está ligado al resto azabicicloalquilo; Ri es metilo; Xi es -O- o -NH-;
A2 se selecciona de
Figure imgf000004_0002
A1 es fenilo, indol o 1,3-dihidro-indol-2-ona, que puede estar sustituida una vez o más de una vez con R2 , cada R2 es independientemente alquilo C1-6 , halogenoalquilo C1-6 o halógeno; o (ii) un compuesto seleccionado del grupo que consiste en
4-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-1azatriciclo[3.3.1.137]decano;
(4S)-4-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-1azatriciclo[3.3.1.137]decano;
4-(6-(1 H-indol-5-il)-piridacin-3-iloxi)-1azatriciclo[3.3.1.137]decano;
4-(6-(1 H-indol-5-il)-piridin-3-iloxi)-1azatriciclo[3.3.1.137]decano;
4-(5-(1 H-indol-5-il)-pirimidin-2-iloxi)-1azatriciclo[3.3.1.137]decano;
N-(1 -azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-1 H-indazol-3-carboxamida;
N-((3R)-1 -azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-1 H-indazol-3-carboxamida
N-((3S)-1 -azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-1 H-indazol-3-carboxamida
N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-5-(trifluorometoxi)-1 H-indazol-3-carboxamida;
N-((3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-5-(trifluorometoxi)-1 H-indazol-3-carboxamida;
N-((3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-5-(trifluorometoxi)-1 H-indazol-3-carboxamida;
N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)benzofuran-2-carboxamida;
(2S,3R)-N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)benzofuran-2-carboxamida;
N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-3,5-difluorobenzamida;
(2S,3R)-N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-3,5-difluorobenzamida;
N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-5-metiltiofeno-2-carboxamida;
(2S,3R)-N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-5-metiltiofeno-2-carboxamida;
N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-5-(2-piridinil)tiofeno-2-carboxamida;
(2S,3R)-N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-5-(2-piridinil)tiofeno-2-carboxamida;
7,8,9,10-tetrahidro-6,10-metano-6H-piracino-(2,3-h)(3)-benzacepina;
3- [1-(2,4-Dimetoxi-fenil)-met-(E)-iliden]-3,4,5,6-tetrahidro-[2,3']bipiridinilo;
N-metil-1-{5-[3'H-espiro[4-azabiciclo[2.2.2]octano-2,2'-furo[2,3-b]piridin]-5'-il]-2-tienil}metanamina;
N-metil-1-{5-[(2R)-3'H-espiro[4-azabiciclo[2.2.2]octano-2,2'-furo[2,3-b]piridin]-5'-il]-2-tienil}metanamina;
N-metil-1-{5-[(2S)-3'H-espiro[4-azabiciclo[2.2.2]octano-2,2'-furo[2,3-b]piridin]-5'-il]-2-tienil}metanamina;
(R)-7-cloro-N-(quinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;
5-{5-[(endo)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-iloxi]piridin-2-il}-1 H-indol;
5-{5-[(exo)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-iloxi]piridin-2-il}-1 H-indol;
5-{5-[(endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-iloxi]piridin-2-il}-1 H-indol;
5-{5-[(exo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-iloxi]piridin-2-il}-1 H-indol;
4- {5-[(exo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-iloxi]piridin-2-il}-1 H-indol;
5- {6-[(exo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-iloxi]piridin-3-il}-1 H-indol;
(2'R)-espiro-[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]piridina];
Éster 4-bromo-fenílico de 1,4-diaza-biciclo[3.2.2]nonano-4-carboxílico; y
5-{6-[1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-iloxi]piridacin-3-il}-1 H-indol;
en forma de base libre o en forma de sal por adición de ácido.
A menos que se indique otra cosa, las expresiones usadas en esta invención tienen el siguiente significado:
"Alquilo" representa un grupo alquilo de cadena lineal o cadena ramificada, por ejemplo, metilo, etilo, n- o iso-propilo, n-, iso-, sec- o terc-butilo, n-pentilo, n-hexilo; alquilo C1-6 representa preferiblemente un alquilo C1-4 de cadena lineal o cadena ramificada con particular preferencia dada a metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo y terc-butilo.
La parte alquílica de "halogenalquilo" y tendrá el mismo significado que se describe en la definición mencionada anteriormente de "alquilo", considerando especialmente la linealidad y el tamaño preferente.
Un sustituyente que esté sustituido "una vez o más de una vez", por ejemplo según se define para A1, está sustituido preferiblemente con de uno a tres sustituyentes.
El halógeno es generalmente flúor, cloro, bromo o yodo; preferiblemente flúor, cloro o bromo. Los grupos halogenoalquilo tienen preferiblemente una longitud de cadena de 1 a 4 átomos de carbono y son, por ejemplo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2-fluoroetilo, 2-cloroetilo, pentafluoroetilo, 1, 1 -difluoro-2,2,2-tricloroetilo, 2,2,2-tricloroetilo, 1,1,2,2-tetrafluoroetilo, 2,2,3,3-tetrafluoropropilo, 2,2,3,3,3-pentafluoropropilo o 2,2,3,4,4,4-hexafluorobutilo; preferiblemente -CF3 , -CHF2 , -CH2F, -CHF-CH3 , -CF2CH3 o -CH2CF3.
En el contexto de la invención, la definición de Ai o A3 como un "sistema de anillos aromáticos monocíclico o policíclico condensado de cinco a diez miembros" abarca un resto aromático C6 o C10.
Las formas de sal por adición de ácido de los agonistas de a7 nAChR de la invención son preferiblemente formas salinas farmacéuticamente aceptables. Estas sales son conocidas en la especialidad (p. ej. S.M. Berge y cols, "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sd., 1977, 66:1-19; y "Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection, and Use", Stahl, RH., Wermuth, C.G., Eds.; Wiley-VCH y VHCA: Zúrich, 2002). Una "forma salina farmacéuticamente aceptable" pretende significar una forma salina que no sea tóxica, biológicamente intolerable, o de otro modo biológicamente indeseable.
Debido al átomo o los átomos de carbono asimétricos que pueden estar presentes en los compuestos de fórmula (I), a menos que se indique otra cosa, los compuestos pueden existir en forma ópticamente activa o en forma de mezclas de isómeros ópticos, p. ej. en forma de mezclas racémicas o mezclas diastereoisómeras. A menos que se indique otra cosa, todos los isómeros ópticos y sus mezclas, incluyendo las mezclas racémicas, son parte de la presente invención. El agonista de a7 nAChR de la invención es un compuesto B-1: (R)-3-(6-p-tolil-piridin-3-iloxi)-1-azabiciclo[2.2.2]octano; en forma de base libre o en forma de sal por adición de ácido.
En una realización, el agonista de a7 nAChR de la invención es un compuesto B-1 en forma de base libre o en forma de sal por adición de ácido. En otra realización, el agonista de a7-nAChR de la invención es el compuesto B-1, que está en forma de sal de fumarato. En otra realización más, el agonista de a7-nAChR de la invención es la sal de monofumarato del compuesto B-1.
Los compuestos de fórmula (I) (p. ej. el compuesto B-1) y su fabricación se conocen de los documentos WO2001/85727, WO2004/022556, WO2005/123732, W02006/005608, WO2007/045478, WO2007/068476 y W02007/068475, o se pueden preparar análogamente a dichas referencias.
Usos en terapia:
"Fatiga", según se usa en la presente, se refiere a un estado prolongado en un sujeto que se caracteriza por debilidad física y/o mental y está provocado por un trastorno.
En una realización, la fatiga
Figure imgf000006_0001
está presente en un sujeto durante más de un día.
En una realización, la fatiga
Figure imgf000006_0002
está presente en un sujeto durante más de una semana.
En una realización, la fatiga
Figure imgf000006_0003
está presente en un sujeto durante más de un mes.
T rastornos que provocan fatiga se listan anteriormente, y pueden ser particularmente, p. ej., síndrome de fatiga crónica (CFS); esclerosis múltiple (MS); o enfermedades infecciosas, p. ej. infección por VIH.
La fatiga tiene un comienzo (es decir no es durante toda la vida) y deben estar presentes al menos algunos de los siguientes criterios: (i) una reducción significativa de los niveles de actividad previos; (ii) un deterioro de la memoria o la concentración; (iii) malestar posterior al ejercicio, cuando los ejercicios físicos o mentales producen agotamiento prolongado extremo y náuseas; (iv) sueño no reparador; (v) dolor muscular; (vi) dolor en articulaciones musculares; (vii) cefaleas de un nuevo tipo de intensidad; (viii) dolor de garganta frecuente o recurrente; o (ix) nódulos linfáticos cervicales o axilares sensibles.
En una realización, al menos cuatro de los criterios anteriores están presentes en la fatiga.
En una realización, al menos cinco de los criterios anteriores están presentes en la fatiga.
En una realización, al menos seis de los criterios anteriores están presentes en la fatiga.
La fatiga puede ser, p. ej., síndrome de fatiga crónica (CFS), fatiga asociada con MS o fatiga asociada con una enfermedad infecciosa, p. ej. infección por VIH.
El término "sujeto", según se usa en la presente, se refiere a un ser humano, especialmente a un paciente que sufre fatiga, p. ej. CFS o fatiga asociada con MS.
El término "tratamiento", según se usa en la presente, se refiere a cualquier tipo de tratamiento que imparta un beneficio a un sujeto, especialmente un paciente, que sufra fatiga, incluyendo una reducción de una o más características asociadas con la fatiga o la prevención/el retraso del comienzo/la progresión de la fatiga (p. ej. tratamiento profiláctico).
El término "cantidad terapéuticamente eficaz", según se usa en la presente, se refiere típicamente a una cantidad de fármaco que, cuando se administra a un sujeto, es suficiente para proporcionar un beneficio terapéutico, p. ej. es suficiente para tratar, mejorar, prevenir o retrasar la progresión de la fatiga (p. ej. la cantidad proporciona una mejora de las características asociadas con la fatiga, p. ej. conduce a un incremento de los niveles de actividad del sujeto).
El tratamiento puede comprender una reducción en las características asociadas con la fatiga, incluyendo, por ejemplo, aunque no limitado a, una reducción en el grado de debilidad física y/o mental; una reducción en el número de ataques de fatiga; una mejora en el bienestar del sujeto; una mejora en la capacidad para llevar a cabo tareas normales; una capacidad mejorada para conducir coches y manejar máquinas y/o un incremento del período entre ataques de fatiga.
Un aspecto del tratamiento de la fatiga es que dicho tratamiento sea eficaz y tenga un efecto adverso mínimo sobre el paciente, p. ej. el fármaco usado debe tener un alto nivel de seguridad cardíaca.
Aunque actualmente no existen fármacos aprobados para la fatiga (p. ej. fatiga asociada con MS o CFS), a veces se prescriben ciertos fármacos aprobados para otras afecciones. Ejemplos incluyen: amantadina, modafinilo y Prokarin.
La amantadina está aprobada para la enfermedad de Parkinson, así como algunas infecciones virales. La investigación relativa a su uso para tratar la fatiga asociada con MS no es concluyente. Efectos secundarios pueden incluir insomnio y sueños vívidos.
El modafinilo se usa para tratar la narcolepsia, un trastorno del sueño que hace que las personas duerman excesivamente durante el día. Ha habido varios pequeños estudios que analizan el modafinilo para tratar la fatiga asociada con MS, pero han tenido resultados conflictivos y no han probado los beneficios de tomar modafinilo. Efectos secundarios pueden incluir insomnio y cefaleas. Prokarin es un parche cutáneo que contiene cafeína e histamina. Efectos secundarios presentados son erupciones en la zona del parche.
También se usan antidepresivos ya que muchas personas que tienen síndrome de fatiga crónica también están deprimidos. Bajas dosis de algunos antidepresivos pueden ayudar a mejorar el sueño y a aliviar el dolor, pero tienen una eficacia global limitada.
Sería muy importante, p. ej., un agente que se pudiera usar para tratar la fatiga sin producir los efectos secundarios de los regímenes de tratamiento anteriores.
En el caso del tratamiento profiláctico, los agonistas de a7 nAChR de la invención se pueden usar para retrasar o prevenir el comienzo de la fatiga, p. ej. en pacientes con MS.
Para los métodos de tratamiento mencionados anteriormente, la dosificación apropiada variará dependiendo de, por ejemplo, el compuesto empleado, el hospedador, el modo de administración y la naturaleza y la gravedad de la afección/el síntoma que se trate. Sin embargo, en general, se indica que se obtienen resultados satisfactorios con una dosificación diaria de 0,1 a 100 mg/kg de peso corporal, preferiblemente de 1 a 50 mg/kg de peso corporal, p. ej. 10 mg/kg. En mamíferos superiores, por ejemplo seres humanos, una dosis diaria indicada está en el intervalo de 0,5 a 500 mg, preferiblemente de 1 a 100 mg, lo más preferiblemente de 2 a 75 mg, p. ej. 50 mg de un agonista de a7 nAChR de la invención convenientemente administrados, por ejemplo, en dosis divididas hasta cuatro veces al día.
En una realización, la dosificación diaria del agonista de a7 nAChR de
Figure imgf000007_0001
de 1 a 100 mg.
En una realización, la dosificación diaria del agonista de a7 nAChR de
Figure imgf000007_0002
e 2 a 75 mg.
En una realización, la dosificación diaria del agonista de a7 nAChR de
Figure imgf000007_0003
aproximadamente 50 mg.
Síndrome de fatiga crónica (CFS):
Estudios recientes han presentado entre 7 y 3.000 casos de CFS por cada 100.000 adultos (N Afari y D Buchwald, 2003, "Chronic fatigue syndrome: a review". Am J Psychiatr, 160(2): 221 -36). La amplia varianza de las estimaciones de prevalencia se puede deber a las diferentes definiciones de CFS en uso, los entornos en los que seleccionaban los pacientes y la metodología usada para excluir participantes del estudio con posibles diagnósticos alternativos (G Ranjith, 2005, "Epidemiology of chronic fatigue syndrome". Occup Med (Lond) 55 (1): 13-29). The Centers for Disease Control presentan que más de 1 millón de americanos tienen CFS y aproximadamente 80% de los casos están sin diagnosticar ("Chronic Fatigue Syndrome Basic Facts", Centers for Disease Control and Prevention. 9 de mayo de 2006). Aproximadamente 250.000 personas en el Reino Unido están afectadas por la enfermedad según the National Health Service ("Chronic fatigue syndrome"; The National Health Service, 2009-06-29).
La calidad de vida se ve gravemente alterada por el CFS. Típicamente, el CFS tiene un comienzo repentino habitualmente acompañado por una enfermedad griposa y una proporción significativa de los casos comienza en varios meses desde un estrés adverso intenso. El CFS también puede estar provocado por una infección con patógenos virales o no virales. Los criterios de diagnóstico más comúnmente usados fueron publicados por the United States Centers for Disease Control and Prevention (CDC). CDC recomienda que se cumplan los tres criterios siguientes:
1. Un nuevo comienzo (no durante toda la vida) de fatiga intensa a lo largo de seis meses consecutivos o más de duración que no esté relacionada con el esfuerzo, no se alivie sustancialmente con descanso y no sea resultado de otras afecciones médicas.
2. La fatiga provoca una reducción significativa de niveles de actividad previos.
3. Cuatro o más de los siguientes síntomas que duran seis meses o más:
- deterioro de la memoria o la concentración;
- malestar después del ejercicio, cuando los ejercicios físicos o mentales producen un "agotamiento extremo prolongado y náuseas";
- sueño no reparador;
- dolor muscular (mialgia);
- dolor en múltiples articulaciones (artralgia);
- cefaleas de un nuevo tipo o mayor intensidad;
- dolor de garganta, frecuente o recurrente; o
- nódulos linfáticos (cervicales o axilares) sensibles.
El CFS puede ser persistente o recidivante.
Fatiga asociada con esclerosis múltiple:
Hasta un 75% de pacientes con esclerosis múltiple (MS) sufre fatiga asociada con esclerosis múltiple en alguna fase durante su enfermedad (Henze y cols, European Neurology, 2006, 56, 78-105).
La fatiga asociada con MS puede estar provocada por falta de sueño (p. ej. debido a disfunción de la vejiga urinaria o espasmos musculares nocturnos que producen despertares durante la noche); depresión; o incapacidades generales (es decir el paciente necesita un esfuerzo considerable para realizar tareas diarias). Adicionalmente, la fatiga se puede asociar con MS pero no se puede correlacionar directamente con la falta de sueño, la depresión o la incapacidad general; este tipo de fatiga asociada con MS también se denomina "astenia".
Típicamente, la fatiga asociada con MS tiene las siguientes características: generalmente se produce diariamente, se puede producir a primera hora de la mañana, incluso después de un sueño nocturno reparador, tiende a empeorar a medida que avanza el día, tiende a agravarse por el calor y/o la humedad, llega fácil y repentinamente, generalmente es más grave que la fatiga no asociada con MS y es más probable que interfiera con las responsabilidades diarias. Composiciones farmacéuticas:
Para el uso según la invención, el agonista de a7 nAChR de la invención se puede administrar como un solo agente activo o en combinación con otros agentes activos, de cualquier modo habitual, p. ej. oralmente, por ejemplo en forma de comprimidos o cápsulas, parenteralmente, por ejemplo en forma de soluciones o suspensiones para inyección, o transdérmicamente, por ejemplo en forma de un parche.
En una realización, el modo de administración es la administración oral, por ejemplo en forma de comprimidos o cápsulas.
Por otra parte, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un agonista de a7 nAChR de la invención en asociación con al menos un excipiente o diluyente farmacéutico para el tratamiento, la mejora, la prevención o el retraso de la fatiga en progresión. Estas composiciones se pueden fabricar de modo convencional. Las formas de dosificación unitaria pueden contener, por ejemplo, de aproximadamente 2,5 a aproximadamente 25 mg de uno o más de los agonistas de a7 nAChR de la invención.
Las composiciones farmacéuticas según la invención son composiciones para la administración enteral, tal como nasal, rectal u oral; parenteral, tal como intramuscular o intravenosa; o transdérmica (p. ej. mediante un parche) a animales de sangre caliente (seres humanos y animales) que comprenden una dosis eficaz del ingrediente activo farmacológico solo o junto con una cantidad significativa de un excipiente farmacéuticamente aceptable. La dosis del ingrediente activo depende de la especie de animal de sangre caliente, el peso corporal, la edad y el estado del individuo, los datos del individuo, la enfermedad que se vaya a tratar y el modo de administración.
Las composiciones farmacéuticas comprenden de aproximadamente 1% a aproximadamente 95%, preferiblemente de aproximadamente 20% a aproximadamente 90%, de ingrediente activo. Las composiciones farmacéuticas según la invención pueden estar, por ejemplo, en forma de dosis unitaria, tal como en forma de ampollas, viales, supositorios, grageas, comprimidos o cápsulas.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se preparan de un modo conocido de por sí, por ejemplo por medio de procedimientos de disolución, liofilización, mezcladura, granulación o confección convencionales. Estos procedimientos se ejemplifican en los documentos WO 2005/079802, WO 2003/047581, WO 2004/000316, WO 2005/044265, WO 2005/044266, WO 2005/044267, WO 2006/114262 y WO 2007/071358.
Las composiciones para transdérmica se describen en Remington's Pharmaceutical Sciences 16th Edition Mack; Sucker, Fuchs and Spieser, Pharmazeutische Technologie, 1a Edición, Springer.
Las siguientes son realizaciones de la invención.
Realizaciones adicionales de la invención:
Realización 1-1: Un agonista de a7 nAChR de la invención para el uso en el tratamiento, la mejora, la prevención o el retraso de la progresión de la fatiga; en donde dicho agonista de a7 nAChR es un compuesto seleccionado del compuesto B-1 en forma de base libre o en forma de sal por adición de ácido.
Realización 1-2. El agonista de a7 nAChR que se define en la realización 1-1, en donde la fatiga es fatiga asociada con esclerosis múltiple.
Realización 1-3. El agonista de a7 nAChR que se define en la realización 1-2, en donde la fatiga es fatiga asociada con esclerosis múltiple y está (i) provocada por falta de sueño, depresión o incapacidades generales o (ii) astenia.
Realización 1 -4. El agonista de a7 nAChR que se define en la realización 1-1, en donde la fatiga es síndrome de fatiga crónica.
Realización 1-5. El agonista de a7 nAChR que se define en la realización 1-1, en donde la fatiga es fatiga asociada con una enfermedad infecciosa.
Realización 1-6. El agonista de a7 nAChR que se define en la realización 1-5, en donde la fatiga es fatiga asociada con infección por HIV.
Realización 1-7. El agonista de a7 nAChR que se define en cualquiera de las realizaciones 1-1 a 1-6, en donde la dosificación diaria de dicho agonista es de 1 a 100 mg.
Los siguientes ejemplos no limitativos son ilustrativos de la divulgación.
1. Ejemplos de Formulación
1.1 Cápsulas Duras
Cápsulas de gelatina duras, que comprenden cada una como ingrediente activo 0,5, 5 o 25 mg del monofumarato del compuesto B-1, es decir de (R)-3-(6-(4-metilfenil)-piridin-3-iloxi)-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, se puede preparar como sigue:
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Procedimiento de preparación: Se mezclan en seco monofumarato de (R)-3-(6-(4-metilfenil)-piridin-3-iloxi)-1-azabiciclo[2.2.2]octano, monohidrato de lactosa, celulosa microcristalina, una porción de croscarmelosa sódica e hipromelosa en un cuenco mezclador de alta cizalladura, y se añade fluido de granulación (agua purificada). Una vez que se completa la granulación, los gránulos húmedos se secan en una secadora de lecho fluido y los gránulos secos se muelen. La croscarmelosa sódica y el dióxido de silicio coloidal restantes se hacen pasar a través de un tamiz adecuado y se añaden al material granular secado y se combinan en una envuelta de combinación adecuada. Esto se consigue cotamizando la croscarmelosa sódica y el dióxido de silicio coloidal con una porción de los gránulos molidos a través de un tamiz adecuado en la envuelta de combinación. De forma similar, la cantidad requerida de estearato magnésico tamizado se añade al gránulo a granel y a continuación se mezclan en la misma envuelta de combinación. Esta combinación final se encapsula en cápsulas usando un equipo automatizado. La relación en peso de relleno de la cápsula a envueltas vacías es 2 : 1.
1.2: Comprimidos
Ejemplo 1.2.1: Comprimido revestido con película
Comprimidos revestidos con película que contienen, p. ej., 0,5 mg del monofumarato de (R)-3-(6-(4-metilfenil)-piridin-3-iloxi)-1-aza-biciclo[2.2.2]octano se pueden preparar como sigue:
Preparación de premezcla:
Pésense monofumarato de (R)-3-(6-(4-metilfenil)-piridin-3-iloxi)-1-aza-biciclo[2.2.2]octano (p. ej. aprox. 0,7%) y almidón de maíz (p. ej. aprox. 13%), mézclense en un mezclador de tambor (aprox. 100-300 rotaciones), pásense a través de un tamiz de aprox. 0,25-1,0 mm de tamaño de malla. Mézclense en un mezclador de tambor (aprox. 100­ 300 rotaciones).
Preparación de la combinación final:
Añádanse a la premezcla anterior celulosa microcristalina (p. ej. aprox. 25%), lactosa pulverizada (p. ej. aprox. 68%), carboximetilcelulosa sódica XL (p. ej. aprox. 2%) y Aerosil (p. ej. aprox. 0,5%) y mézclense en un mezclador de tambor (aprox. 100-300 rotaciones). Pásese esta mezcla a través de un tamiz de aprox. 0,5-1,0 mm de tamaño de malla y mézclense de nuevo (aprox. 100-300 rotaciones).
Añádase estearilfumarato sódico (p. ej. aprox. 1,5%) a través de un tamiz de mano a aprox. 0,5-1,0 mm de tamaño de malla y mézclese en un mezclador de tambor (aprox. 30-150 rotaciones).
Compresión:
En una prensa giratoria, comprímase la combinación final anterior en núcleos de aprox. 100 mg, usando la herramienta específica de dosificación (p. ej. aprox. 6 mm, redonda, curvada).
Revestimiento:
Prepárese una suspensión en agua con premezclas de revestimiento básicas negras, rojas, amarillas y/o blancas. Revístanse los núcleos obtenidos anteriormente en un platillo de revestimiento perforado y séquense.
Ejemplo 1.2.2: Comprimido revestido con película de doble capa
Comprimidos revestidos con película de doble capa que contienen, p. ej., 2.5 mg del monofumarato de (R)-3-(6-(4-metilfenil)-piridin-3-iloxi)-1-aza-biciclo[2.2.2]octano se pueden preparar como sigue:
Combinación de sustancias activas final:
Pésense los núcleos de monofumarato de (R)-3-(6-(4-metilfenil)-piridin-3-iloxi)-1-aza-biciclo[2.2.2]octano (p. ej. aprox.
15.5%), celulosa microcristalina (p. ej. aprox. 25%), lactosa pulverizada (p. ej. aprox. 53%), carboximetilcelulosa sódica XL (p. ej. aprox. 3%) y Aerosil (p. ej. aprox. 0,5%) y mézclense en un mezclador de tambor (aprox. 100-300 rotaciones). Pásese esta mezcla a través de un tamiz de aprox. 0,5-1,0 mm de tamaño de malla y mézclense de nuevo (aprox.
100-300 rotaciones).
Añádase estearilfumarato de Na (p. ej. aprox. 3%) a través de un tamiz de mano a aprox. 0,5-10 mm y mézclense en un mezclador de tambor (aprox. 30-150 rotaciones).
Combinación de placebo final:
Pésense celulosa microcristalina (p. ej. aprox. 26%), lactosa pulverizada (p. ej. aprox. 69%), carboximetilcelulosa sódica XL (p. ej. aprox. 1.9%) y Aerosil (p. ej. aprox. 0.5%) y mézclense en un mezclador de tambor (aprox. 100-300 rotaciones). Pásese esta mezcla a través de un tamiz de aprox. 0,5-1,0 mm de tamaño de malla y mézclense de nuevo (aprox. 100-300 rotaciones).
Añádase estearilfumarato sódico (p. ej. aprox. 3%) a través de un tamiz de mano a aprox. 0,5-1,0 mm y mézclese en un mezclador de tambor (aprox. 30-150 rotaciones).
Compresión:
En una prensa giratoria, comprímanse las combinaciones finales anteriores a un núcleo de comprimido de doble capa de aprox. 100 mg con una capa de placebo (aprox. 77,5 mg) y una capa de sustancia activa (aprox. 22,5 mg), usando la herramienta específica de dosificación (p. ej. aprox. 6 mm, redonda, curvada).
Revestimiento:
Prepárese una suspensión en agua con premezclas de revestimiento básicas negras, rojas, amarillas y/o blancas. Revístanse los núcleos obtenidos anteriormente en un platillo de revestimiento perforado y séquense.
Ejemplo 1.2.3: Comprimido revestido con película
Comprimidos revestidos con película que contienen, p. ej., 50 mg del monofumarato de (R)-3-(6-(4-metilfenil)-piridin-3-iloxi)-1-aza-biciclo[2.2.2]octano se pueden preparar como sigue:
Combinación final:
Pésense los núcleos de monofumarato de (R)-3-(6-(4-metilfenil)-piridin-3-iloxi)-1-aza-biciclo[2.2.2]octano (p. ej. aprox.
15,5%), celulosa microcristalina (p. ej. aprox. 25%), lactosa pulverizada (p. ej. aprox. 53%), carboximetilcelulosa sódica XL (p. ej. aprox. 3%) y Aerosil (p. ej. aprox. 0.5%) y mézclense en un mezclador de tambor (aprox. 100-300 rotaciones). Pásese esta mezcla a través de un tamiz de aprox. 0,5-1,0 mm de tamaño de malla y mézclense de nuevo (aprox.
100-300 rotaciones).
Añádase estearilfumarato sódico (p. ej. aprox. 3%) a través de un tamiz de mano a aprox. 0,5-10 mm y mézclese en un mezclador de tambor (aprox. 30-150 rotaciones).
Compresión:
Comprímase la combinación final anterior en una prensa giratoria en núcleos, usando la herramienta específica de dosificación (p. ej. aprox. 15*5,9 mm, redonda, curvada).
Revestimiento:
Prepárese una suspensión en agua con premezclas de revestimiento básicas negras, rojas, amarillas y/o blancas. Revístanse los núcleos obtenidos anteriormente en un platillo de revestimiento perforado y séquense.
La utilidad de los agonistas de a7 nAChR de la invención en el tratamiento de la fatiga se puede confirmar en una gama de pruebas estándar incluyendo las indicadas posteriormente.
2. Prueba preclínica
2.1. Pruebas In v itro : Selectividad de los Compuestos A-1 y B-1
A-1: Éster (S)-1-(2-fluoro-fenil)-etíl¡co de ácido (S)-(1-aza-b¡c¡clo[2.2.21oct-3-il)-carbám¡co:
Basándose en los datos de actividad/selectividad mostrados posteriormente, se concluye que dichos compuestos son agonistas selectivos en el a7-nAChR.
Ensayos: Para ensayar la actividad de a7-nAChR, se empleó un ensayo funcional usando células GH3 que expresaban recombinantemente a7-nAChR humano. Se sembraron 40000 células por pocillo 48 h antes del experimento en placas negras de 96 pocillos (Costar) y se incubaron a 37°C en una atmósfera humidificada (5% de CO2/95% de aire). El día del experimento, el medio se retiró al sacudir las placas y se reemplazó por 0,1 ml de medio de crecimiento que contenía Fluo-4 (Molecular Probes) 0,002 mM en presencia de probenecid (Sigma) 2,5 mM. Las células se incubaron a 37°C en una atmósfera humidificada (5% de CO2/95% de aire) durante 1 h. Las placas se sacudieron para retirar el exceso de Fluo-4, se lavaron dos veces con solución salina tamponada con Hepes (HBSS, en mM: NaCl 130, KCl 5,4, CaCl2 2, MgSO4 0,8, NaH2PO4 0,9, glucosa 25, Hepes 20, pH 7,4; HBS) y se rellenaron con 0,1 ml de HBS que contenía antagonista cuando fuera apropiado. La incubación en presencia del antagonista duraba 3-5 minutos. Las placas se pusieron en el soporte para placas de un dispositivo FLIPR (lector del placas por obtención de imágenes fluorimétricas, Molecular Devices, Sunnyvale, CA, EE. UU. de A.). Después de registro del valor de referencia (laser: excitación 488 nm a 1 W, abertura de la cámara de CCD de 0,4 segundos) los agonistas (0,05 ml) se añadieron a la placa de células usando el pipeteador de 96 puntas FLIPR mientras simultáneamente se registraba la fluorescencia. Los datos cinéticos del calcio se normalizaron a la respuesta ajustada máxima inducida por epibatidina, que es un agonista completo en a7-nAChR. Las ecuaciones de Hill tetraparamétricas se ajustaron a la respuesta a la concentración. Los valores de Emáx (efecto máximo en % en comparación con la respuesta a epibatidina) y EC50 (concentración que produce la mitad del efecto máximo en pM) se derivaron de este ajuste. Ensayo descrito en: D Feuerbach y cols, Neuropharmacology (2005), 48, 215-227.
Para determinar las actividades de los compuestos sobre los otros receptores (es decir a1 p1 yó; a4p2; a3p4 y 5 -HT3), se llevaron a cabo ensayos funcionales similares.
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2.2. Farmacología in vivo
2.2.1 Modelo de deficiencia de orexina:
a) Animales
Se usan ratones transgénicos macho con una inactivación del gen del péptido orexina. Los ratones deficientes en orexina expresan un fenotipo con episodios de cataplexia (observada como 'ceses conductuales’) y un patrón de sueño alterado que incluye sueño fragmentado y somnolencia en su período activo.
b) Ceses conductuales
Los animales se observaron y se grabaron en video a través de cámaras infrarrojas durante las primeras horas del período con luces apagadas que es la fase activa de roedores nocturnos como los ratones. En este momento, los ratones deficientes en orexina muestran la mayoría de las 'ceses conductuales'. El número de estos episodios se puede incrementar adicionalmente al presentar un nuevo entorno. Con este propósito, se ponen en el entorno de prueba serrín nuevo, una rueda para correr, laberintos y túneles. El número de 'ceses conductuales' es contado fuera de línea por el experimentador para cada hora de registro. Las ceses conductuales se definieron como fases de inactividad total fuera de la siguiente caja, que duren más de 10 segundos, precedidas y seguidas por una actividad locomotriz robusta (véase también Scammell y cols., 2009, Sleep 32(1): 111-116). Algunos de los animales tienen electrodos de EEG del hueso temporal implantados que están conectados a transmisores. El EEG se registra a través de un receptor y se almacena en un PC para el análisis adicional. El EEG se usa para determinar y cuantificar el comportamiento del sueño y la fase de vigilia.
c) Protocolo
Se usa un diseño cruzado debido a la alta variabilidad inter- y intraindividual de los comportamientos que se van a observar. Por otra parte, para evitar una habituación al entorno de ensayo, los animales solo se prueban una vez por semana en el entorno de prueba. Durante los días restantes, los animales están en su jaula.
Para cada sesión experimental, 3-4 ratones se ponen en el entorno de prueba 3 horas antes de apagar la luz. La primera sesión experimental (semana 1) se usa para obtener un valor de referencia (sin tratamiento). Las sesiones segunda y tercera (semanas 2+3) se usan para el tratamiento (vehículo y compuesto, diseño cruzado, administración 5 minutos antes de apagar la luz). La sesión experimental cuarta y última es de nuevo sin tratamiento para evaluar un valor de referencia posterior al tratamiento.
d) Resultados
B-4: (2S,3R)-3-[6-(1H-indol-5-il)-piridacin-3-iloxi]-2-metil-1-aza-biciclo[2.2.2]octano;
La Figura 1 representa los efectos de 3 mg/kg de compuesto B-4, administrados oralmente directamente antes de apagar las luces, sobre el número de episodios narcolépticos (ceses conductuales) en ratones deficientes en orexina. El compuesto B-4 disminuía el número de episodios narcolépticos durante todo el período de observación de 4 horas en alrededor de 25% (Prueba de la t apareada: tu = 2,48, p = 0.,03; Figura 1A+B). La reducción era más pronunciada durante la primera hora (alrededor de 47%; tu = 2,32, p = 0,04; Figura 1C).
La Figura 2 representa los efectos de 10 mg/kg de compuesto B-1, administrados oralmente directamente antes de apagar las luces, sobre el número de episodios narcolépticos (ceses conductuales) en ratones deficientes en orexina. El compuesto B-1 disminuía significativamente el número de episodios narcolépticos durante la primera hora del período de observación en alrededor de 66% (p<0,05 Anova).
2.2.2 Datos de EEG
a) Animales
Los animales tienen electrodos de EEG del hueso temporal implantados que están conectados a transmisores. Los animales se alojaron por grupos (2 - 4) por jaula a una temperatura constante de 22 ± 1°C, en un esquema de 12:12 de luz-oscuridad. El EEG se registra a través de un receptor y se almacena en un PC para el análisis adicional. El EEG se usa para determinar y cuantificar el comportamiento de sueño y la fase de vigilia.
b) Protocolo
Se les proporcionó a los animales un período de aclimatación de 1 día en las jaulas de registro con cables de registro conectados. El 1er día del experimento, se realizaron registros de EEG continuamente durante un período de 22 horas empezando a las 11 A.M., 15 min. después de la administración de vehículo. El segundo día del experimento, los registros EEG se llevaron a cabo del mismo modo, pero 15 minutos después de la administración del fármaco. De este modo, cada animal servía como su propio control. Se registraron 10 animales desde simultáneamente en cada experimento. Se realizó una evaluación automática del ciclo nictemeral (sueño REM, sueño clásico, vigilia y un estado de vigilia no vigilante denominado "somnolencia") según se describe (Vigouret y cols., 1978 Pharmacology 16 Supl 1:156-73). En el presente contexto, "vigilia tranquila" y "vigilia activa" describen animales conscientes en un estado de reposo y uno activo, respectivamente, mientras que "REM" y "NREM" representan estados del sueño.
c) Resultados
La Figura 3 representa los efectos de 30 mg/kg de compuesto B-1, administrados oralmente 6 h después de encender las luces (9:00) en ratones (n=10) sobre la vigilia tranquila (frecuencia a, 9,5-12,5 Hz), la vigilia activa (frecuencia p, 12,5-30,5 Hz; y frecuencia y, >30,5 Hz), sueño REM (frecuencia 0, 4,5-9,5 Hz) y sueño NREM (frecuencia 5, <4,5 Hz). El período de determinación mostrado es 3 horas. El compuesto B-1 provoca una disminución del sueño NREM e incrementa el espacio de tiempo en la vigilia tranquila. La determinación numérica de la figura 3 se da en la tabla 1.
Tabla 1:
Figure imgf000014_0001
2.2.3 telemetilhistamina
La histamina (HA) se libera en todo el cerebro mediante neuronas del núcleo tuberomamilar. La evidencia indica que las neuronas histaminérgicas tienen un papel principal en el control de la vigilia. La HA es metabolizada por histamina-N-metiltransferasa en telemetilhistamina (tMHA) en algunos tejidos, incluyendo el cerebro.
a) Protocolo
Los ratones (n=8) se trataron durante la primera hora del período de luces encendidas y se sacrificaron 30 min. más tarde. Se recogió tejido cerebral y se sometió a análisis de LC-MS (Croyal y cols. Analytical Biochemistry, 2011,409:28-36) para determinar los niveles de t-MHA.
b) Resultados
La figura 4 representa los efectos de diferentes dosis de compuesto B1 y A-1, administrados oralmente a ratones, 30 minutos después de la administración sobre niveles de tMHA cerebral. Los niveles de tMHA son significativamente elevados para el compuesto B-1 a todas las dosis probadas. Para el compuesto A-1, se observa una elevación significativa para la dosis de 10 mg/kg.
3. Prueba Clínica: Ensayos de Mejora
Se puede efectuar una prueba clínica del agonista de a7 nAChR de la invención, por ejemplo, en uno de los siguientes diseños de estudio. El médico experto puede observar un número de aspectos conductuales y las capacidades de los pacientes. Apreciará que estos estudios se consideran como guías y ciertos aspectos de los estudios se pueden modificar y redefinir dependiendo de la circunstancia y el entorno, por ejemplo.
3.1 Ensayo A: Población de Pacientes Normales
Una población de pacientes, con un control normal, es dosificada una vez al día durante una semana o se prueba más tiempo. La prueba se diseña para permitir la mejora, es decir que haya un incremento del parámetro medible de la función deteriorada. Los pacientes se prueban al principio y al final del período de dosificación y los resultados se comparan y se analizan.
3.2 Ensayo B: Población deficitaria
Una población de pacientes con fatiga: p. ej. fatiga asociada con MS es dosificada una vez al día durante 12 semanas o se prueba más tiempo. La prueba se diseña para permitir la mejora, es decir que haya un incremento del parámetro medible del dominio deteriorado. Ejemplos de esas pruebas incluyen una prueba cognitiva, la escala de fatiga para las funciones motrices y cognitivas (FMSC), prueba de adición en serie auditiva pautada (PASAT), cambio en la fatiga según se mide en una escala visual analógica (VAS), escala de gravedad de la fatiga (FSS), estado neurológico según se mide con la escala extendida del estado de discapacidad (EDSS) y calidad de vida entre otras.
Los pacientes se prueban al principio y al final del período de dosificación y los resultados se comparan y se analizan.
3.3 Consideraciones para diseñar un análisis
• Cuando se diseña un análisis, el experto apreciará la necesidad de proteger contra los efectos tanto de suelo como de techo. En otras palabras, el diseño del estudio debe permitir que el dominio específico se eleve o disminuya mediblemente.
• Las condiciones que deterioran artificialmente una función son un modo de probar la mejora de esa función.
Estas condiciones son, por ejemplo, falta de sueño o estimulaciones farmacológicas.
• Se requiere un control con placebo para todos los análisis.
Descripción de las Figuras:
Figura 1: Ceses conductuales, compuesto B-4
Figura 2: Ceses conductuales, compuesto B-1
Figura 3: Medida EEG, compuesto B-1
Figura 4: Medidas de telemetilhistamina, compuestos B-1 y A-1
Un aspecto adicional de la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende el agonista de a7 nAChR de la invención para el tratamiento, la mejora, la prevención o el retraso de la progresión de la fatiga.
Un aspecto adicional de la invención se refiere a un estuche que comprende un agonista de a7 nAChR de la invención e instrucciones para usar el agonista en el tratamiento, la mejora, la prevención o el retraso de la progresión de la fatiga en un sujeto que necesite este tratamiento.

Claims (9)

REIVINDICACIONES
1. Un agonista del receptor de acetilcolina nicotínico alfa 7 para el uso en el tratamiento, la mejora, la prevención o el retraso de la progresión de la fatiga provocada por un trastorno; en donde dicho agonista del receptor de acetilcolina nicotínico alfa 7 es (R)-3-(6-p-tolil-piridin-3-iloxi)-1-aza-biciclo[2.2.2]octano en forma de base libre o en forma de sal por adición de ácido.
2. El agonista del receptor de acetilcolina nicotínico alfa 7 para el uso según se define en la reivindicación 1, en donde la fatiga es fatiga asociada con esclerosis múltiple.
3. El agonista del receptor de acetilcolina nicotínico alfa 7 para el uso según se define en la reivindicación 2, en donde la fatiga es fatiga asociada con esclerosis múltiple y está (i) provocada por falta de sueño, depresión o incapacidades generales o (ii) astenia.
4. El agonista del receptor de acetilcolina nicotínico alfa 7 para el uso según se define en la reivindicación 1, en donde la fatiga es síndrome de fatiga crónica.
5. El agonista del receptor de acetilcolina nicotínico alfa 7 para el uso según se define en la reivindicación 1, en donde la fatiga es fatiga asociada con una enfermedad infecciosa.
6. El agonista del receptor de acetilcolina nicotínico alfa 7 para el uso según se define en la reivindicación 5, en donde la fatiga es fatiga asociada con infección por VIH.
7. El agonista del receptor de acetilcolina nicotínico alfa 7 para el uso según se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde la dosificación diaria de dicho agonista es de 1 a 100 mg.
8. Una composición farmacéutica que comprende (R)-3-(6-p-tolil-piridin-3-iloxi)-1 -aza-biciclo[2.2.2]octano en forma de base libre o en forma de sal por adición de ácido, para el uso en el tratamiento, la mejora, la prevención o el retraso de la progresión de la fatiga provocada por un trastorno.
9. La composición farmacéutica para el uso según la reivindicación 8, en donde la cantidad de (R)-3-(6-p-tolil-piridin-3-iloxi)-1-aza-biciclo[2.2.2]octano es de 1 a 100 mg.
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