ES2776996T3

ES2776996T3 - Biomarcadores predictivos de la sensibilidad al tratamiento por el activador del receptor de la acetilcolina nicotínico alfa 7

Info

Publication number: ES2776996T3
Application number: ES12797979T
Authority: ES
Inventors: Dominik Feuerbach; Baltazar Gomez-Mancilla; Yunsheng He; Donald Johns; Cristina Lopez-Lopez; Kevin Hall Mcallister; Nicole Pezous; Lisa Sandford; Markus Weiss
Original assignee: Novartis AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 2011-10-20
Filing date: 2012-10-18
Publication date: 2020-08-03
Anticipated expiration: 2032-10-18
Also published as: JP2015501306A; JP6162705B2; BR112014007485B1; TW201322980A; WO2013057687A2; KR20140081822A; CA3083244C; AU2012324458B2; TWI635861B; EP2768507A2; CA2852268C; KR102043077B1; CN103930112A; BR112014007485A2; MX2014004621A; EA201490832A1; AU2012324458A1; EA034964B1; CN103930112B; JO3766B1

Abstract

Composición que comprende un agonista del receptor de acetilcolina nicotínico alfa 7 para uso en el tratamiento de deficiencias cognitivas, trastornos psicóticos y/o neurodegenerativos en una población de pacientes seleccionada, en el que la población de pacientes se selecciona en base a tener al menos un SNP indicativo del gen de la subunidad alfa-5 del receptor de acetilcolina humano (CHRNA5) o el gen de la subunidad alfa-3 del receptor de acetilcolina humano (CHRNA3), en el que cualquiera de un genotipo homocigoto de rs55853698-T/T o un SNP que forma un haplotipo con dicho SNP, son SNPs indicativos del gen CHRNA5, en el que cualquiera de un genotipo homocigoto de rs1051730-C/C, un genotipo homocigoto de rs6495308- C/C, un genotipo heterocigótico de rs6495308-C/T, o un SNP que forma un haplotipo con cualquiera de dichos SNPs son SNPs indicativos del gen CHRNA3, y en el que el agonista del receptor de acetilcolina nicotínico alfa 7 es (R)-3-(6-p-tolil-piridin-3-iloxi)-1-azabiciclo[ 2.2.2]octano en forma de base libre o en forma de sal de adición de ácidos.

Description

DESCRIPCIÓN

Biomarcadores predictivos de la sensibilidad al tratamiento por el activador del receptor de la acetilcolina nicotínico alfa 7

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Los déficits cognitivos se han reconocido como un aspecto clínicamente significativo de la esquizofrenia y el factor principal que determina la rehabilitación funcional exitosa y la reintegración social (Green, 1996; Green, 2007). Una deficiencia cognitiva en la esquizofrenia o en otra enfermedad mental es un déficit adquirido en una o más funciones de la memoria, resolución de problemas, orientación y/o abstracción que afecta la capacidad de un individuo para funcionar de manera independiente, particularmente pronunciada en la memoria verbal, funciones ejecutivas, atención y vigilancia, fluidez verbal y velocidad motora, pero también incluye otras funciones. Las deficiencias cognitivas no son el resultado de síntomas positivos o negativos del trastorno ni se explican por déficits motivacionales (Harvey et al, 2004). En la mayoría de los casos, las deficiencias cognitivas no empeoran o mejoran con la progresión de la enfermedad (Harvey et al, 2004; Hoff et al, 1999). No hay tratamientos aceptados para los déficits cognitivos en la esquizofrenia. Los tratamientos antipsicóticos disponibles actualmente no mejoran la cognición más allá de los efectos de la práctica (Goldberg et al, 2007; Keefe et al, 2007).

Varias líneas de pruebas sugieren que el receptor de acetilcolina nicotínico alfa 7 (a7-nAChR) podría estar involucrado en disfunciones cognitivas en la esquizofrenia. Freedman et al., 1997, establecieron un vínculo entre los déficits sensoriales de activación de P50 mostrados por los esquizofrénicos y un defecto en el cromosoma 15q14, el sitio del gen a7-nAChR (Chini et al., 1994). Los polimorfismos en la región promotora de a7-nAChR que disminuyeron la transcripción fueron más prevalentes en pacientes esquizofrénicos que en los sujetos de control (Leonard et al., 2002). Los estudios postmortem han demostrado que los niveles de a7-nAChR disminuyen en los cerebros de pacientes con esquizofrenia (Freedman et al., 1995). Los a7-nAChRs se expresan en áreas clave del cerebro importantes para el aprendizaje y la memoria (hipocampo, corteza prefrontal y amígdalas). Se ha demostrado que la activación de a7-nAChR modula la liberación de neurotransmisores glutamatérgicos, GABAérgicos y colinérgicos, y mejora la cognición en una variedad de diferentes modelos animales preclínicos.

Se han desarrollado nuevos activadores del a7-nAChR para el tratamiento de enfermedades asociadas con receptores de acetilcolina nicotínicos defectuosos o que funcionan mal. Aunque se ha asumido que el tratamiento con activadores del a7-nAChR podría mejorar los déficits cognitivos, los datos controvertidos y la variación de las respuestas cognitivas individuales a los tratamientos con activadores del a7-nAChR han impedido hasta ahora el desarrollo de tratamientos basados en activadores del a7-nAChR de deficiencias cognitivas, por ejemplo no se sabe por qué algunos pacientes no responden a estos medicamentos. En consecuencia, existe la necesidad de predecir antes del tratamiento si es probable que un paciente que sufre de deficiencias o disfunciones cognitivas responda al tratamiento con un activador del a7-nAChR. En consecuencia, se necesitan con urgencia en la técnica formas de predecir la capacidad de respuesta a un activador del a7-nAChR en pacientes con deficiencias o disfunciones cognitivas.

Anatoly A. Mazurov et al (2011) Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 54, No. 23, 7943-7961 describen el descubrimiento y desarrollo de moduladores del receptor de acetilcolina nicotínico a7.

Horenstein Nicole A. et al (2008) Molecular Pharmacology, Vol. 74, No 6, 1496-1511 describen múltiples farmacóforos para la activación selectiva de receptores nicotínicos de acetilcolina de tipo a7.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se define con referencia a las reivindicaciones adjuntas.

Es necesario predecir si es probable que un paciente responda al tratamiento con un activador del a7-nAChR. Este objetivo se logra mediante los métodos y composiciones proporcionados dentro de esta descripción. Se describen variantes genéticas del locus cromosómico 15q24 que sorprendentemente han demostrado ser marcadores predictivos de la capacidad de respuesta de los pacientes que sufren de deficiencias o disfunciones cognitivas al tratamiento con activadores del a7-nAChR.

Por lo tanto, un primer objeto de la descripción se refiere a una composición que comprende un activador del receptor de acetilcolina nicotínico alfa 7 para el tratamiento de deficiencias cognitivas, trastornos psicóticos y/o neurodegenerativos en una población de pacientes seleccionada, en la que la población de pacientes se selecciona sobre la base de al menos un SNP indicativo del gen de la subunidad alfa-5 del receptor de acetilcolina humana (CHRNA5) (SEC ID NO. 39; cromosoma 15 NC_000015.9, ubicación citogenética: 15q24; coordenadas genómicas (GRCh37): 78,857,861 - 78,887,610) o el gen de la subunidad alfa-3 del receptor de acetilcolina humano (CHRNA3) (SEQ ID NO. 40; cromosoma 15, NC_000015.9, ubicación citogenética: 15q24; coordenadas genómicas: 78885394..78913637, complemento).

Un SNP indicativo, como rs55853698-T (SEQ ID NO. 1) como se describe en el presente documento, está presente de manera diferencial en individuos humanos, y la probabilidad de respuesta de un paciente puede predecirse en función de la presencia de la variante rs55853698-T de SNP en el genoma de dicho paciente. Por lo tanto, un “SNP indicativo” en el contexto de esta solicitud se refiere a un SNP específico que permite predecir con anticipación al tratamiento si es probable que un paciente que sufre de deficiencias cognitivas, trastornos psicóticos y/o neurodegenerativos responda al tratamiento con un activador del a7-nAChR. Un SNP indicativo, en el contexto de esta descripción, se refiere a un SNP presente en el gen CHNRA5 o CHRNA3 y aquellos que forman un haplotipo o en el mismo desequilibrio de enlace con dichos SNPs. En otra realización, la descripción se refiere a un método para la identificación de SNPs indicativos de los genes CHRNA5 o CHRNA3 que comprende las etapas de:

a) seleccionar un grupo de pacientes esquizofrénicos lo suficientemente grande como para obtener resultados estadísticamente significativos; y

b) obtener el genotipo de dichos pacientes en el locus genético del gen CHRNA5 o CHRNA3; y

c) administrar a dichos pacientes una cantidad terapéuticamente eficaz de un activador del receptor de acetilcolina nicotínico alfa 7; y

d) realizar un ensayo de evaluación cognitiva con el paciente de la etapa c) usando una batería de ensayos cognitivos esquizofrénicos (por ejemplo batería de esquizofrenia CogState™); y

e) subdividir a los pacientes de la etapa d) en subgrupos de respondedores y no respondedores identificando a aquellos pacientes que muestran aprendizaje visual mejorado, capacidades de memoria, función cognitiva mejorada, razonamiento mejorado, capacidad de resolución de problemas, o mejoras en la atención y vigilancia (“respondedores”), estadísticamente relevantes, mientras que las mejoras, medidas como el tamaño del efecto como se describe en la sección de Ejemplos a continuación, son al menos alrededor de 0,1, o alrededor de 0,2, o alrededor de 0,3, o alrededor de 0,4 o por encima de alrededor de 0,5; y f) analizar la secuencia de ADN de los loci genéticos de las subpoblaciones de respondedores y no respondedores identificadas en la etapa e) y seleccionar aquellos SNPs que solo están presentes en los loci genéticos del gen CHRNA5 o CHRNA3 de los respondedores;

g) identificar variantes de SNPs indicativos heterocigotas u homocigotas correlacionando la existencia de los SNPs seleccionados en la etapa f) con los resultados del ensayo de cognición de la etapa d).

Los métodos para obtener y analizar el genotipo de un paciente en un locus o gen definido, así como el ensayo de evaluación cognitiva, son bien conocidos en la técnica y se describen en detalle aquí.

Preferiblemente, la composición mencionada se usa para tratar deficiencias cognitivas, trastornos psicóticos y/o neurodegenerativos en los que la activación del receptor de acetilcolina nicotínico alfa 7 desempeña un papel o está implicada. En una realización, las deficiencias cognitivas, trastornos psicóticos y/o neurodegenerativos se seleccionan del grupo que consiste en deterioro cognitivo leve, enfermedad de Alzheimer, demencia por enfermedad de Parkinson, demencia con cuerpos de Lewy, esquizofrenia, demencia vascular, demencia por SIDA, demencia senil, deterioro cognitivo leve relacionado con la edad (MCI), deterioro de la memoria asociado con la edad, autismo, demencias en las degeneraciones del lóbulo frontal, accidente cerebrovascular, trastornos degenerativos de ganglios basales, esclerosis múltiple, traumatismos, tumores cerebrales, infecciones cerebrales, hidrocefalia, depresión, trastornos tóxicos o metabólicos, y demencias inducidas por fármacos.

En otra realización, la composición se usa en una población de pacientes seleccionada en base a portar el SNP de CHRNA5 humano rs55853698-T (SEQ ID No.1) o un SNP que forma un haplotipo junto con dichos SNPs.

En aún otra realización, el haplotipo de SNP comprende al menos dos de los SNPs, rs3841324 (SEQ IDs NO.5 o 6), rs503464 (SEQ IDs NO.9 o 10), rs55853698-T (SEQ ID NO.1), rs55781567-C (SEQ ID NO. 7), rs56182392 (SEQ IDs NO. 11 o 12), rs77293642 (SEQ IDs NO. 13 o 14), rs67624739 (SEQ IDs NO. 15 o 16), rs142774214 (SEQ IDs NO. 17 o 18), rs60182379 (SEQ IDs NO. 19 o 20), rs77541452 (SEQ IDs NO. 21 o 22), rs72648882 (SEQ IDs NO.

23 o 24), rs144334096 (SEQ IDs NO. 25 o 26), rs114037126 (SEQ IDs NO. 27 o 28), rs140280786 (SEQ IDs NO. 29 o 30), rs147565924 (SEQ IDs NO. 31 o 32), rs16969968-G (SEQ ID NO. 37), rs6495308 (SEQ IDs NO.3 o 4), rs1051730 (SEQ IDs NO.35 o 36) y rs115662711 (SEQ IDs NO. 33 o 34).

En ciertas realizaciones, la composición para el tratamiento de deficiencias cognitivas, trastornos psicóticos y/o neurodegenerativos se usa en una población de pacientes seleccionada sobre la base de portar un haplotipo SNP que comprende los SNPs rs3841324 (SEQ ID NO.5 o 6), rs503464 (SEQ IDs NO.9 o 10), rs55853698-T (SEQ ID ^{N o .}1) y rs55781567-C (SEQ ID NO.7), y en la que dichos SNPs forman el haplotipo delTTC o insATC. En otra realización, la composición para el tratamiento de deficiencias cognitivas, trastornos psicóticos y/o neurodegenerativos se usa en pacientes seleccionados sobre la base de ser homocigotos para los SNPs indicativos de CHRNA5 mencionados anteriormente o los haplotipos de SNPs indicativos de CHRNA5, particularmente ser homocigotos para los SNPs rs55853698-T/T (SEQ ID NO.1). Además, la descripción se refiere a composiciones para el tratamiento de deficiencias cognitivas, trastornos psicóticos y/o neurodegenerativos, en los que la población de pacientes se selecciona en base a portar los SNPs indicativos de CHRNA3 rs6495308 (SEQ ID NO.3 o 4), rs1051730 (SEQ IDs NO. 35 o 36) o SNPs que forman un haplotipo con dichos SNPs, en el que la presencia homocigótica del SNP rs1051730-C/C (SEQ ID NO. 35) es una indicación de que el individuo probablemente responderá al tratamiento con activadores del receptor de acetilcolina nicotínico alfa 7, y en el que la presencia homocigota del SNP rs6495308-T/T (SEQ ID NO. 4) es una indicación de que el individuo probablemente no responderá al tratamiento con activadores del receptor de acetilcolina nicotínico alfa 7, mientras que la presencia homocigótica del SNP rs6495308-C/C (SEQ ID NO. 3) o la presencia heterocigótica de un genotipo SNP rs6495308-C/T (SEQ ID NO. 3/4) es una indicación de que el individuo probablemente responderá al tratamiento con activadores del receptor de acetilcolina nicotínico alfa 7.

Además, la descripción se refiere a composiciones tal como se describen en el presente documento, y se usan para los métodos, que comprenden un activador del receptor de acetilcolina nicotínico alfa 7 de fórmula (I)

en la que L1 es -CH²-; L²es -CH²- o -CH²-CH²-; y L³es -CH²- o -CH(CH³)-; o

L¹es -CH²-CH²-; L²es -CH²-; y L³es -CH²-CH²-;

L4 es un grupo seleccionado de

en el que el enlace marcado con el asterisco está unido al resto de azabicicloalquilo; R¹es hidrógeno o alquilo de C^1-4; X¹es -O- o -NH-; A²se selecciona de

en los que el enlace marcado con el asterisco está unido a X¹; A¹es un sistema anular aromático monocíclico o policíclico condensado de cinco a diez miembros que puede contener de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, en el que el sistema anular puede contener no más de 2 átomos de oxígeno y no más de 2 átomos de azufre, y en el que el sistema anular puede estar sustituido una o más veces con R², y en el que un sustituyente en un nitrógeno en un sistema anular heterocíclico puede no ser halógeno; cada R²es independientemente alquilo de C^1-6, halogenalquilo de C^1-6, alcoxi de C^1-6, halogenalcoxi de C^1-6, halógeno, ciano, o un sistema anular monocíclico de tres a seis miembros que puede ser aromático, saturado o parcialmente saturado y que puede contener de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, y en el que cada sistema anular puede contener no más de 2 átomos de oxígeno y no más de 2 átomos de azufre, y en el que cada sistema anular puede a su vez estar sustituido una o más de una vez con alquilo de C^1-6, halogenalquilo de C^1-6, alcoxi de C^1-6, halogenalcoxi de C^1-6, halógeno o ciano, y en el que un sustituyente en un nitrógeno en un sistema anular heterocíclico puede no ser halógeno; o dos R²en átomos anulares adyacentes forman un grupo alquileno de C^3-4, en el que 1-2 átomos de carbono pueden reemplazarse por X², y en el que el grupo alquileno de C^3-4puede estar sustituido una vez o más de una vez con R³; cada X²es independientemente -O- o -N(R⁴)-; cada R⁴es independientemente hidrógeno o alquilo de C^1-6; y cada R³es independientemente halógeno o alquilo de C^1-6; en forma de base libre o en forma de sal de adición de ácidos.

En la presente invención, el agonista del receptor de acetilcolina nicotínico alfa 7 es (R)-3-(6-p-tolil-piridin-3-iloxi)-1 -aza-biciclo[2.2.2]octano en forma de base libre o en forma de sal de adición de ácidos.

Un objeto adicional de la descripción se refiere a una composición como se describe en el presente documento, y se usa para los métodos, en la que el activador del receptor de acetilcolina nicotínico alfa 7 se usa como base libre o forma de sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable. En otra realización, el activador del receptor de acetilcolina nicotínico alfa 7 está en su forma de base libre o de sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable, en asociación con un vehículo farmacéutico o un diluyente.

En otra realización de la descripción, la composición como se describe en el presente documento, y se usa para los métodos, comprende además un segundo potenciador de la cognición o un compuesto terapéutico útil para el tratamiento de deficiencias cognitivas, trastornos psicóticos y/o neurodegenerativos.

En aún otra realización, la descripción se refiere a un método para predecir la respuesta terapéutica de un individuo o un grupo de individuos al tratamiento con activadores del receptor de acetilcolina nicotínico alfa 7 para aumentar las habilidades cognitivas y/o el tratamiento de una deficiencia cognitiva, trastorno psicótico y/o neurodegenerativo, que comprende las etapas de: I) obtener el genotipo del individuo en el locus genético del gen CHRNA5; II) identificar a aquellos individuos de la etapa I) que portan el SNP de CHRNA5 rs55853698-T (SEQ ID NO. 1) o un SNP que forma un haplotipo con dichos SNPs, en el que la presencia de al menos uno de los SNPs o haplotipos de SNPs mencionados anteriormente es una indicación de que el individuo probablemente responderá al tratamiento con activadores del receptor de acetilcolina nicotínico alfa 7.

En aún otra realización, la descripción se refiere a un método para predecir la respuesta terapéutica de un individuo o un grupo de individuos al tratamiento con activadores del receptor de acetilcolina nicotínico alfa 7 para aumentar las habilidades cognitivas y/o el tratamiento de una deficiencia cognitiva, trastorno psicótico y/o neurodegenerativo, que comprende las etapas de: I) obtener el genotipo del individuo en el locus genético del gen CHRNA3; II) identificar aquellos individuos de la etapa I) que portan el SNP de CHRNA3 rs6495308 (SEQ ID NO.3 o 4) o el SNP rs1051730 (SEQ ID NO.35) o un SNP que forma un haplotipo con dichos SNPs, en el que la presencia homocigótica del SNP rs1051730-C/C (SEQ ID NO. 35) o los haplotipos de SNP mencionados anteriormente es una indicación de que el individuo probablemente responderá al tratamiento con activadores del receptor de acetilcolina nicotínico alfa 7, y en el que la presencia homocigótica del SNP rs6495308-T/T (SEQ ID NO. 4) es una indicación de que el individuo probablemente no responderá al tratamiento con activadores del receptor de acetilcolina nicotínico alfa 7. La presencia homocigótica del SNP rs6495308-C/C (SEQ ID NO. 3) o la presencia heterocigótica de un genotipo SNP rs6495308-C/T es una indicación de que el individuo probablemente responderá al tratamiento con activadores del receptor de acetilcolina nicotínico alfa 7.

Además, la descripción se refiere a un método terapéutico para aumentar las habilidades cognitivas de un individuo y/o el tratamiento de individuos que padecen una deficiencia cognitiva, trastorno psicótico y/o neurodegenerativo, que comprende las etapas de:

III) obtener el genotipo del individuo en el locus genético del gen CHRNA5;

IV) identificar aquellos individuos de la etapa III) que portan el SNP de CHRNA5 rs55853698-T (SEQ ID NO.

1) o un SNP que forma un haplotipo con dichos SNPs, en el que la presencia de al menos uno de los SNPs o haplotipos de SNP es una indicación de que el individuo probablemente responderá al tratamiento con activadores del receptor de acetilcolina nicotínico alfa 7; o alternativamente

III) obtener el genotipo del individuo en el locus genético del gen CHRNA3;

IV) identificar aquellos individuos de la etapa III) que portan el SNP de CHRNA3 rs6495308 (SEQ ID NO. 3 o 4) o el SNP rs1051730 (SEQ ID NO. 35) o un SNP que forma un haplotipo con dichos SNPs, o un SNP en el mismo desequilibrio de enlace con dichos SNPs, en el que la presencia homocigótica del SNP rs1051730-C/C (SEQ ID NO. 35) es una indicación de que el individuo probablemente responderá al tratamiento con activadores del receptor de acetilcolina nicotínico alfa 7, y en el que la presencia homocigótica del SNP rs6495308-T/T (SEQ ID NO. 4) es una indicación de que el individuo probablemente no responderá al tratamiento con activadores del receptor de acetilcolina nicotínico alfa 7. La presencia homocigótica del SNP rs6495308-C/C (SEQ ID NO. 3) o la presencia heterocigótica de un genotipo de SNP rs6495308-C/T es una indicación de que el individuo probablemente responderá al tratamiento con activadores del receptor de acetilcolina nicotínico alfa 7, y

V) administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un activador del receptor de acetilcolina nicotínico alfa 7 a los sujetos identificados en la etapa IV). En una realización adicional, las etapas I) y III) descritas anteriormente comprenden además las etapas de: VI) obtener una muestra biológica de dicho individuo, en el que dicha muestra se selecciona del grupo que consiste en sangre, producto derivado de sangre (tal como capa leucocitaria, suero y plasma), linfa, orina, lágrima, saliva, líquido cefalorraquídeo, hisopos bucales, esputo, raíces capilares, muestra de leucocitos o muestras de tejido, o cualquier combinación de los mismos, y VII) poner en contacto la muestra biológica de la etapa VI con un reactivo capaz de detectar el (i) SNP de CHRNA5 rs55853698-T (SEQ ID NO.1), o el SNP de CHRNA3 rs6495308-C o -T (SEQ ID NO.3 o 4), o (iv) el SNP rs1051730-T o -C (SEQ ID NO. 35 o 36), o (v) un SNP que forma un haplotipo con dichos SNPs.

Preferiblemente, los métodos mencionados anteriormente se usan para tratar deficiencias cognitivas, trastornos psicóticos y/o neurodegenerativos en los que la activación del receptor de acetilcolina nicotínico alfa 7 desempeña un papel o está implicada. Por lo tanto, en una realización, los métodos mencionados anteriormente comprenden además como una primera etapa el diagnóstico de la necesidad de aumentar las habilidades cognitivas, o una deficiencia cognitiva, trastorno psicótico y/o neurodegenerativo en un individuo, mientras que las deficiencias cognitivas, trastornos psicóticos y/o neurodegenerativos se pueden seleccionar del grupo que consiste en deterioro cognitivo leve, enfermedad de Alzheimer, demencia por enfermedad de Parkinson, demencia con cuerpos de Lewy, esquizofrenia, demencia vascular, demencia por SIDA, demencia senil, deterioro cognitivo leve relacionado con la edad (MCI), deterioro de la memoria asociado con la edad, autismo, demencias en las degeneraciones del lóbulo frontal, accidente cerebrovascular, trastornos degenerativos de ganglios basales, esclerosis múltiple, traumatismos, tumores cerebrales, infecciones cerebrales, hidrocefalia, depresión, trastornos tóxicos o metabólicos, y demencias inducidas por fármacos.

En otra realización de la descripción de los métodos mencionados anteriormente, la presencia del SNP de CHRNA5 rs55853698-T (SEQ ID NO.1), o el SNP de CHRNA3 rs6495308-C o -T (SEQ ID NO.3 o 4), o el SNP rs1051730-T o -C (SEQ ID NO. 35 o 36) o un SNP que forma un haplotipo con dichos SNPs se determina usando al menos un oligonucleótido que se hibrida específicamente con regiones específicas en la molécula de ácido nucleico que porta dicho SNP o SNPs. En particular, la presencia de dichos SNPs de CHRNA5/CHRNA3 se puede detectar mediante tipado de cebadores específicos de secuencia (SSP), tipado de oligonucleótidos específicos de secuencia (SSO), tipado basado en secuencias (SBT), amplificación de ADN tal como la reacción en cadena de la polimerasa (PCR), análisis de micromatrices, análisis de transferencia Northern, o PCR de transcripción inversa.

En otro aspecto de la descripción, los individuos seleccionados según los métodos descritos anteriormente como respondedores al tratamiento con activadores del receptor de acetilcolina nicotínico alfa 7 para aumentar las habilidades cognitivas y/o el tratamiento de una deficiencia cognitiva, trastorno psicótico y/o neurodegenerativo, se tratan con un compuesto de fórmula (I). En aún otra realización, se puede administrar conjuntamente un segundo potenciador cognitivo o un compuesto terapéutico útil para el tratamiento de deficiencias cognitivas, trastornos psicóticos y/o neurodegenerativos, tales como un antipsicótico convencional o un antipsicótico atípico.

En otro aspecto de los métodos descritos, la dosis del activador del receptor de acetilcolina nicotínico alfa 7 a administrar es de alrededor de 2 mg a alrededor de 100 mg por día.

Otra realización de la descripción se refiere al uso de un activador del receptor de acetilcolina nicotínico alfa 7 para el tratamiento de un paciente con deficiencias cognitivas, trastornos psicóticos y/o neurodegenerativos o afección en la que la activación del receptor de acetilcolina nicotínico alfa 7 desempeña un papel o está implicada, en el que el paciente que responde al tratamiento con un activador del receptor de acetilcolina nicotínico alfa 7 ha sido seleccionado según los métodos descritos anteriormente.

Además, la descripción se refiere al uso de al menos una sonda para detectar el SNP de CHRNA5 rs55853698-T (SEQ ID NO.1), o el SNP de CHRNA3 rs6495308-C o -T (SEQ ID NO.3 o 4), o el SNP rs1051730-T o -C (SEQ ID NO. 35 o 36) o un SNP que forma un haplotipo con dichos SNPs para determinar si un individuo responde al tratamiento con agonistas del receptor de acetilcolina nicotínico alfa 7 de deficiencias cognitivas, trastornos psicóticos y/o neurodegenerativos o afecciones en los que la activación del receptor alfa 7 nicotínico de acetilcolina desempeña un papel o está implicada. En otro aspecto, la descripción se refiere a un kit que comprende al menos una sonda para detectar el SNP de CHRNA5 rs55853698-T (SEQ ID NO.1), o el SNP de c HrNA3 rs6495308-C o -T (SEQ ID NO.3 o 4), o (iv) el SNP rs1051730-T o -C (SEQ ID NO. 35 o 36) o un SNP que forma un haplotipo con dichos SNPs. Preferiblemente, dicho kit comprende VIII) medios para detectar el (i) SNP de CHRNA5 rs55853698-T (SEQ ID NO.1), y/o (ii) el SNP rs16969968-G (SEQ ID NO. 37), y/o (iii) el SNP de CHRNA3 rs6495308-C o -T (SEQ ID NO.3 o 4), o (iv) el SNP rs1051730-T o -C (SEQ ID NO.35 o 36) y/o (v) un SNP que forma un haplotipo con dichos SNPs, o un SNP en el mismo desequilibrio de enlace con dichos SNPs, y IX) instrucciones sobre cómo usar dicho kit.

Un objeto adicional de la descripción se refiere al uso de un kit, preferiblemente el kit descrito anteriormente, adecuado para cualquiera de los métodos o usos descritos anteriormente, en el que dicho kit comprende al menos una sonda para detectar el SNP de CHRNA5 rs55853698-T (SEQ ID NO.1), o el SNP de CHRNA3 rs6495308-C o -T (SEQ ID ^{n O .3}o 4), o el SNP rs1051730-T o -C (SEQ ID NO. 35 o 36) o un SNP que forma un haplotipo con dichos SNPs. En una realización relacionada, el kit descrito anteriormente comprende sondas oligonucleotídicas.

En otra realización de los métodos o usos descritos anteriormente, el haplotipo de SNP de CHRNA5/CHRNA3 consta de al menos dos SNPs seleccionados del grupo que consiste en rs3841324 (SEQ IDs NO.5 o 6), rs503464 (SEQ IDs NO.9 o 10), rs55853698-T (SEQ ID NO. 1), rs55781567-C (SEQ ID NO.7), rs56182392 (SEQ IDs NO. 11 o 12), rs77293642 (SEQ IDs NO. 13 o 14), rs67624739 (SEQ IDs NO. 15 o 16), rs142774214 (SEQ IDs NO. 17 o 18), rs60182379 (SEQ IDs NO. 19 o 20), rs77541452 (SEQ IDs NO. 21 o 22), rs72648882 (SEQ IDs NO. 23 o 24), rs144334096 (SEQ IDs NO. 25 o 26), rs114037126 (SEQ IDs NO. 27 o 28), rs140280786 (SEQ IDs NO. 29 o 30), rs147565924 (SEQ IDs NO. 31 o 32), rs16969968-G (SEQ ID NO. 37), rs6495308 (SEQ ID NO.4), rs1051730 (SEQ IDs NO. 35 o 36) y rs115662711 (SEQ IDs NO. 33 o 34). En otra realización de los métodos o usos descritos anteriormente, el haplotipo de SNP de CHRNA5 consiste en el SNP indicativo rs55853698-T (SEQ ID NO. 1) y al menos un SNP adicional seleccionado del grupo que consiste en rs3841324 (SEQ IDs NO.5 o 6), rs503464 (SEQ IDs NO.9 o 10), rs55781567-C (SEQ ID NO.7), rs56182392 (SEQ IDs NO. 11 o 12), rs77293642 (SEQ IDs NO. 13 o 14), rs67624739 (SEQ IDs NO. 15 o 16), rs142774214 (SEQ IDs NO. 17 o 18), rs60182379 (SEQ IDs NO. 19 o 20), rs77541452 (SEQ IDs NO. 21 o 22), rs72648882 (SEQ IDs NO. 23 o 24), rs144334096 (SEQ IDs NO. 25 o 26), rs114037126 (SEQ IDs NO. 27 o 28), rs140280786 (SEQ IDs NO. 29 o 30), rs147565924 (SEQ IDs NO. 31 o 32), rs16969968-G (SEQ ID NO. 37), rs6495308 (SEQ IDs NO.3 o 4), rs1051730 (SEQ IDs NO. 35 o 36) y rs115662711 (SEQ IDs NO. 33 o 34). En una realización relacionada, el haplotipo de SNP se selecciona del haplotipo delTTC y el insATC formado por los SNPs rs3841324 (SEQ ID NO.5 o 6), rs503464 (SEQ IDs NO.9 o 10), rs55853698-T (SEQ ID NO.1) y rs55781567-C (SEQ ID NO. 7).

DEFINICIONES GENERALES

Para que la presente descripción pueda entenderse más fácilmente, primero se definen ciertos términos. Se establecen definiciones adicionales a lo largo de la descripción detallada.

La expresión “que comprende” significa “que incluye”, por ejemplo una composición “que comprende” X puede consistir exclusivamente en X o puede incluir algo adicional, por ejemplo X Y.

La expresión “alrededor de”, con respecto a un valor numérico x, significa, por ejemplo, x ± 10%.

La expresión “potenciador de la cognición”, en el contexto de esta descripción, se refiere a cualquier fármaco, suplemento, nutracéutico o alimento funcional que se afirma que mejora las funciones mentales tales como la cognición, la memoria, la inteligencia, la motivación, la atención y la concentración. Los potenciadores de la cognición, como se usan en el presente documento, incluyen, pero no se limitan a, compuestos colinérgicos tales como inhibidores de acetilcolina esterasa y/o inhibidores de butirilesterasa (rivastigmina, donezepilo, galantamina, huperzina), ampacinas (por ejemplo CX614, CX516), moduladores muscarínicos (por ejemplo, agonistas del receptor muscarínico), moduladores del receptor de NMDA (por ejemplo, moduladores positivos, antagonistas, memantina), inhibidores de la fosfodiesterasa (por ejemplo inhibidores de PDE4), compuestos nootrópicos tales como hidergina, oxiracetam, aniracetam, acetil-L-carnitina, compuestos derivados de ginko, compuestos contenidos en gerovitales tales como ácido p-aminobenzoico y dietilaminoetanol y sus derivados, y compuestos moduladores de la atención tales como metilfenicato, tomoxetina y modafinilo.

La expresión “antipsicóticos convencionales” denota compuestos que son eficaces en el tratamiento de las psicosis principalmente a través del antagonismo del receptor de dopamina D2. “Antipsicóticos convencionales”, como se usa aquí, incluye, pero no se limita a, haloperidol, droperidol, molindona, flufenazina, tiotixeno, flupentixol, promazina, pimozida, clorpromazina, metotrimeprazina, pipotiazina, trifluoperazina, tioridazina, acetofenazina, clorprotixeno y mesoridazina.

La expresión “antipsicóticos atípicos” denota compuestos que son eficaces en el tratamiento de las psicosis a través de un mecanismo adicional y/o diferente al antagonismo del receptor 2 de dopamina. Los “antipsicóticos atípicos”, como se usan en el presente documento, incluyen, pero no se limitan a, clozarilo, risperidona, olanzapina, quetiapina, ziprasidona, aripiprazol, sertindol, perfenazina, mesoridazina, proclorperazina, naproxeno y loxapina. Como se usa en el presente documento, la expresión activador del receptor de acetilcolina nicotínico alfa 7 (activadores de a7-nAChR) se refiere a agonistas de a7-nAChR y moduladores alostéricos positivos de a7-nAChR, particularmente a compuestos de bajo peso molecular (LMW) como se describe en este documento.

El término “SNP”, en el contexto de esta descripción, se refiere a un “polimorfismo de un solo nucleótido”. Un “SNP” es una variación genética entre individuos; por ejemplo, una posición de base única en el ADN de organismos que es variable. Un SNP define un alelo específico de un gen dado. Como se usa en el presente documento, “SNPs” es el plural de SNP. Un SNP ocurre en un sitio polimórfico ocupado por un solo nucleótido, que es el sitio de variación entre secuencias alélicas. El sitio generalmente está precedido y seguido por secuencias altamente conservadas del alelo (por ejemplo, secuencias que varían en menos de 1/100 o 1/1000 miembros de las poblaciones). Los SNPs son más frecuentemente dialélicos. Un polimorfismo de un solo nucleótido generalmente surge debido a la sustitución de un nucleótido por otro en el sitio polimórfico. Una transición es el reemplazo de una purina por otra purina o una pirimidina por otra pirimidina. Una transversión es el reemplazo de una purina por una pirimidina, o viceversa. Los polimorfismos de un solo nucleótido también pueden surgir de una supresión de un nucleótido o de una inserción de un nucleótido con respecto a una referencia. Un SNP también puede referirse a un sitio polimórfico en un solo cromosoma o dentro de una región de un solo cromosoma, en el que el SNP podría referirse a una inserción o eliminación de varios pares de bases (por ejemplo, el SNP rs3841325 descrito aquí se refiere a una inserción/supresión de 22 pares de bases en la posición -71 en dirección 5’ del sitio de inicio de la transcripción del gen CHRNA5 humano). De este modo, el término “SNP” se refiere también a una región de un gen que tiene una de varias secuencias nucleotídicas encontradas en esa región del gen en diferentes individuos en una población. Aunque la mayoría de los SNPs son raros, se ha estimado que hay 5,3 millones de SNPs comunes, cada uno con una frecuencia del 10-50%, que representan la mayor parte de la diferencia de secuencia de ADN entre humanos. Tales SNPs están presentes en el genoma humano una vez cada 600 pares de bases ((Kruglyak y Nickerson, Nature Genet. 27:235 (2001)). Los alelos (variantes) que forman bloques de tales SNPs en proximidad física a menudo están correlacionados, lo que da como resultado una variabilidad genética reducida y define un número limitado de “haplotipos de SNP” (Fullerton, et al., Am. J. Hum. Genet. 67:881 (2000)).

El término “gen” se refiere a una región codificante operativamente unida a secuencias reguladoras apropiadas capaces de regular la expresión del polipéptido de alguna manera. Un gen incluye regiones reguladoras de ADN no traducidas (por ejemplo, promotores, potenciadores, represores, etc.) que preceden (en dirección 5’) y siguen (en dirección 3’) a la región codificante (marco de lectura abierto, ORF), así como, cuando corresponda, secuencias intermedias (es decir, intrones) entre regiones codificantes individuales (es decir, exones). Los genes también pueden incluir secuencias ubicadas en el extremo 5’ y 3’ de las secuencias, que están presentes en el transcrito de ARN. Estas secuencias se denominan secuencias o regiones “flanqueantes” (estas secuencias flanqueantes están ubicadas 5’ o 3’ con respecto a las secuencias no traducidas presentes en el transcrito de ARNm). La región flanqueante de 5’ puede contener secuencias reguladoras tales como promotores y potenciadores, que controlan o influyen en la transcripción del gen. La región flanqueante de 3’ puede contener secuencias que dirigen la terminación de la transcripción, la escisión postranscripcional y la poliadenilación.

La expresión “deterioro cognitivo leve” (MCI), en el contexto de esta descripción, se refiere a un deterioro cognitivo más allá del esperado para un individuo de cierta edad y educación, pero que no interfiere significativamente con las actividades diarias de dicho individuo (Petersen RC, Smith GE, Waring SC, Ivnik RJ, Tangalos EG, Kokmen E (1999). “Mild cognitive impairment: clinical characterization and outcome”. Arch. Neurol. 56 (3): 303-8).

El término “haplotipo”, en el contexto de esta descripción, se refiere a un grupo de SNPs que no parecen recombinarse independientemente y que pueden agruparse juntos en bloques de SNPs. De este modo, los SNPs que constituyen un haplotipo están en desequilibrio de enlace y, por lo tanto, tienden a heredarse juntos. En una realización preferida, un haplotipo de SNP se refiere a una combinación de SNPs presente en el gen CHRNA5 humano ^{( s E q}ID ^{n O .}39) y/o el gen CHRNA3 (SEQ ID NO. 40), en el que los SNPs que forman dicho haplotipo están ubicados en un área de alrededor de 100000, o alrededor de 50000, o alrededor de 30000, o alrededor de 20000, o alrededor de 10000 pares de bases en dirección 5’ y/o en dirección 3’ de la posición de un SNP dado en el genoma. “Haplotipo” también se refiere a las combinaciones particulares de variantes polimórficas (SNPs y/o alelos) observadas en una población en sitios polimórficos en un solo cromosoma o dentro de una región de un solo cromosoma. Un “haplotipo”, como se describe en el presente documento, se refiere a cualquier combinación de SNPs o sitios polimórficos. Un haplotipo puede comprender dos o más SNPs/alelos, y la longitud de una región del genoma que comprende un haplotipo puede variar desde unos pocos cientos de bases hasta cientos de kilobases. Los expertos en la técnica reconocen que el mismo haplotipo puede describirse de manera diferente determinando los alelos que definen el haplotipo de diferentes cadenas de ácido nucleico. Por ejemplo, el haplotipo delTTC definido por los SNPs rs3841324-Del (SEQ ID NO. 6), rs503464-T (SEQ ID NO. 10), rs55853698-T (SEQ ID NO. 1) y rs55781567-C (SEQ ID NO.7) de esta descripción es el mismo haplotipo que GAAdel definido por los mismos SNPs en los que los alelos se determinan a partir de la otra cadena, o delATC en el que el segundo SNP se determina a partir de la otra cadena. Los SNPs descritos en el presente documento están presentes de manera diferencial en individuos humanos y su secuencia específica es indicativa de la capacidad de respuesta al tratamiento con activadores del receptor de acetilcolina nicotínico alfa 7. De este modo, estos SNPs y los haplotipos que comprenden dichos SNPs tienen valor de diagnóstico para la evaluación del riesgo y la eficacia del tratamiento en un individuo. La detección de los SNPs o regiones polimórficas que forman haplotipos se puede lograr mediante métodos conocidos en la técnica usados para detectar nucleótidos en sitios polimórficos (véase también la definición de desequilibrio de enlace a continuación).

“Desequilibrio de enlace” o “LD” se refiere a una situación en la que dos o más variantes alélicas están unidas, es decir, existe una correlación no aleatoria entre variantes alélicas en dos o más sitios polimórficos en individuos en una población. LD se denota comúnmente por una D mayúscula. La normalización de D dividiéndola entre el máximo teórico para las frecuencias alélicas observadas da como resultado D’. Un valor de 0 para D’ indica que los loci examinados son, de hecho, independientes entre sí, mientras que un valor de 1 demuestra una dependencia completa. Se afirma que dos o más variantes alélicas/SNPs que están unidas están en desequilibrio de enlace. En general, las variantes alélicas que forman parte de un haplotipo o bloque de haplotipos están en desequilibrio de enlace. En la técnica se conoce una variedad de métodos/métricas para evaluar el grado en el que dos variantes polimórficas (alelos) o SNPs están en LD. Las métricas adecuadas incluyen D’, r2 y otras (véase, por ejemplo, Hedrick, P. W., Genetics, 117(2):331 -41, 1987). Como se usa en este documento, las variantes polimórficas o SNPs están en “LD fuerte”, y forman un haplotipo si D’>0,8.

El término “sujeto”, como se usa en el presente documento, se refiere preferiblemente a un ser humano, especialmente a un paciente al que se le diagnostica una deficiencia cognitiva, esquizofrenia u otra enfermedad mental que es un déficit adquirido en una o más de funciones de la memoria, resolución de problemas, orientación y/o abstracción que afecta la capacidad de un individuo para funcionar de manera independiente. Sujeto, paciente o individuo se usan indistintamente.

La expresión “trastornos/deficiencias cognitivas” y “trastornos psicóticos y/o neurodegenerativos” se refieren a enfermedades mentales que son déficits adquiridos en uno o más de las funciones de la memoria, resolución de problemas, orientación y/o abstracción que afectan la capacidad de funcionamiento de un individuo independientemente. Ejemplos de dichos trastornos son la enfermedad de Alzheimer, la demencia con cuerpos de Lewy, la esclerosis lateral amiotrófica, el deterioro de la memoria, la pérdida de memoria, el déficit cognitivo, el déficit de atención, el trastorno de hiperactividad, la esquizofrenia, la demencia por enfermedad de Parkinson, y la demencia vascular.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

Se ha descubierto que las variantes genéticas presentes en el gen de la subunidad alfa-5 del receptor de acetilcolina humano (CHRNA5) (SEQ ID NO. 39) o el gen de la subunidad alfa-3 del receptor de acetilcolina neuronal humano (CHRNA3) (SEQ ID NO. 40) son marcadores para predecir la respuesta terapéutica a una terapia con activador de a7-nAChR en un sujeto que sufre de deficiencias o disfunciones cognitivas, trastornos psicóticos y/o neurodegenerativos. Los receptores nicotínicos de acetilcolina (nAChRs), tales como CHRNA5 o CHRNA3, son miembros de una superfamilia de canales iónicos activados por ligando que median la transmisión rápida de señales en las sinapsis. La enseñanza descrita en el presente documento proporciona un método para tratar deficiencias o disfunciones cognitivas, trastornos psicóticos y/o neurodegenerativos con activadores de a7-nAChR, basado en la presencia de ciertos SNPs indicativos en el gen CHRNA5 y/o CHRNA3 humano.

Por lo tanto, los métodos, composiciones y kits de la presente descripción proporcionan un medio para seleccionar pacientes que sufren de deficiencias o disfunciones cognitivas, trastornos psicóticos y/o neurodegenerativos que tienen más probabilidades de responder a la terapia con activadores de a7-nAChR, mejorando así la eficacia terapéutica de tales tratamientos.

Por lo tanto, en un aspecto, la descripción proporciona una composición que comprende un activador del receptor de acetilcolina nicotínico alfa 7 para el tratamiento de deficiencias cognitivas, trastornos psicóticos y/o neurodegenerativos en una población de pacientes seleccionada, en el que la población de pacientes se selecciona sobre la base del genotipo de los pacientes en el gen de la subunidad alfa-5 del receptor de acetilcolina humano (CHRNA5) o el gen de la subunidad alfa-3 del receptor de acetilcolina neuronal humano (CHRNA3), y en el que dicho genotipo es indicativo de la eficacia del tratamiento con activadores del receptor de acetilcolina nicotínico alfa 7. El marcador específico para predecir la respuesta terapéutica a una terapia con activadores de a7-nAChR puede ser un SNP y/o una región polimórfica. El experto conoce la secuencia de ácido nucleico y la ubicación del gen CHRNA5 (ubicado en el cromosoma humano: 15 (NC_000015.9 (78857862..78887611) y el gen CHRNA3 (ubicado en el cromosoma humano: 15 (NC_000015.9 (78885394..78913637, complemento).

Para que la presente descripción se entienda más fácilmente, los SNPs descritos aquí se definen de la siguiente manera:

Preferiblemente, la composición mencionada se usa como se describe en el presente documento para tratar deficiencias cognitivas, trastornos psicóticos y/o neurodegenerativos en los que la activación del receptor de acetilcolina nicotínico alfa 7 desempeña un papel o está implicada al aumentar las habilidades cognitivas de un individuo. En una realización, las deficiencias cognitivas, trastornos psicóticos y/o neurodegenerativos se seleccionan del grupo que consiste en deterioro cognitivo leve, enfermedad de Alzheimer, demencia por enfermedad de Parkinson, demencia con cuerpos de Lewy, demencia vascular, demencia por SIDA, demencia senil, deterioro cognitivo leve relacionado con la edad (MCI), deterioro de la memoria asociado con la edad, autismo, demencias en las degeneraciones del lóbulo frontal, accidente cerebrovascular, trastornos degenerativos de los ganglios basales, esclerosis múltiple, traumatismos, tumores cerebrales, infecciones cerebrales, hidrocefalia, depresión, trastornos tóxicos o metabólicos, y demencias inducidas por fármacos. En otra realización de la descripción, la composición mencionada se usa como se describe en el presente documento para tratar pacientes que padecen esquizofrenia.

El tratamiento de la población de pacientes seleccionada en función de la presencia de ciertos SNPs indicativos en el gen CHRNA5 y/o CHRNA3 humano con activadores de a7-nAChR conduce a capacidades de memoria y aprendizaje visual mejoradas estadísticamente relevantes, función cognitiva mejorada, capacidades mejoradas de razonamiento y resolución de problemas, y mejoras en la atención y vigilancia en comparación con las personas que no tienen los SNPs indicativos, mientras que las mejoras, medidas como el tamaño del efecto como se describe en la sección de Ejemplos, son al menos 0,1, o 0,2, o 0,3, o 0,4 o por encima de 0,5. Los valores del tamaño del efecto diferirán según los ensayos aplicados y la condición del tratamiento.

La frase “aumentar las habilidades cognitivas de un individuo” se refiere a una situación en la cual (i) las habilidades o capacidades cognitivas, la condición fisiológica y/o la condición psicológica de un individuo serían consideradas por una persona experta como fuera del intervalo normal de un individuo sano, y (ii) en la que el tratamiento con las composiciones de la descripción o según el método conduce a una mejora significativa en comparación con los individuos de un grupo de control (por ejemplo, individuos que no portan un SNP marcador indicativo) o grupo de placebo. La mejora puede ser completa (por ejemplo, la persona experta consideraría que el paciente está dentro del intervalo normal) o parcial, de modo que la peculiaridad de la afección mencionada anteriormente en un sujeto sea significativamente menos pronunciada que si el sujeto no hubiera recibido una composición o tratamiento según la presente descripción. Los resultados parciales del tratamiento pueden conducir a una disminución en la gravedad de las afecciones o síntomas de la enfermedad mencionados anteriormente, un aumento en la frecuencia y duración de los períodos sin síntomas de la enfermedad, o una prevención del deterioro o discapacidad debido a la enfermedad. En este contexto, la expresión “significativamente menos pronunciado” se refiere a las condiciones o el estado de una persona que, sobre la base de la medida del parámetro relevante, después del tratamiento con las composiciones de la descripción o según el método, no se considerará por una persona experta como completamente saludable (los parámetros pueden estar aún fuera del intervalo normal), pero en el que se ha observado una mejora significativa (que podría ser un aumento o disminución de un determinado parámetro) de un parámetro relevante. Se puede identificar una mejora o disminución significativa, por ejemplo, mediante la comparación de los resultados del tratamiento de pacientes individuales en comparación con individuos de un grupo de control (por ejemplo, individuos que no portan un SNP marcador indicativo) o grupo de placebo. La persona experta conoce bien el parámetro relevante para las habilidades o capacidades cognitivas, la condición fisiológica y/o la condición psicológica de un individuo y cómo determinarlas. Dichos parámetros pueden ser seleccionados por una persona experta (por ejemplo, un médico) en función de la condición relacionada con la edad investigada. La frase “aumentar las habilidades cognitivas de un individuo” se refiere también a una situación en la que un individuo que sería considerado (con respecto a las habilidades o capacidades cognitivas) por una persona experta como dentro del intervalo normal de un individuo sano quiere aumentar sus habilidades o capacidades cognitivas.

En una realización, la composición se usa en poblaciones de pacientes seleccionadas sobre la base de portar el SNP de CHRNA5 humano rs55853698-T como se describe en la SEQ ID NO.1. El SNP rs55853698 es un alelo G/T (SEQ ID NO. 1 y 2) con una longitud de par de bases de 1 ubicado en la posición 78.857.939 del cromosoma 15 humano.

La persona experta es consciente del hecho de que existen varios SNPs o regiones polimórficas en el gen CHRNA5 humano o en las regiones genómicas del cromosoma 15 humano que forman un haplotipo con el SNP rs55853698-T (SEQ ID NO.1). Dichos SNPs o regiones polimórficas pueden estar ubicados en un área de alrededor de 100000, o alrededor de 50000, o alrededor de 30000, o alrededor de 20000, o alrededor de 10000 pares de bases en dirección 5’ y en dirección 3’ de la posición del SNP rs55853698-T (SEQ ID NO.1). Los SNPs o regiones polimórficas que forman un haplotipo con el SNP rs55853698-T (SEQ ID NO.1) serán igualmente adecuados para usarse como marcadores para predecir la respuesta terapéutica a un activador de a7-nAChR. El experto conoce los métodos para identificar otros SNPs o regiones polimórficas que forman un haplotipo con el SNP rs55853698-T (SEQ ID NO.1) ((véanse, por ejemplo, Hedrick, P. W., Genetics, 117(2):331 -41, 1987 y la sección de definición anterior). Por lo tanto, en otro aspecto, la descripción proporciona una composición que comprende un activador del receptor de acetilcolina nicotínico alfa 7 para el tratamiento de pacientes que sufren de deficiencias cognitivas, trastornos psicóticos y/o neurodegenerativos, con el objetivo de aumentar las habilidades cognitivas de dichos pacientes, en el que la población de pacientes se selecciona sobre la base de la presencia de un SNP o región polimórfica que forma un haplotipo con el SNP rs55853698-T (SEQ ID NO.1). En aún otra realización, la descripción también proporciona una composición que comprende un activador del receptor de acetilcolina nicotínico alfa 7 para el tratamiento de pacientes que sufren de deficiencias cognitivas, trastornos psicóticos y/o neurodegenerativos, con el objetivo de aumentar las habilidades cognitivas de dichos pacientes, en el que la población de pacientes se selecciona en función de la presencia de al menos uno de los siguientes SNPs: rs3841324 (SEQ ID NO. 5 o 6), rs503464 (SEQ IDs NO.9 o 10), rs55781567-C (SEQ ID NO. 7), rs56182392 (SEQ ID NO. 11 o 12), rs77293642 (SEQ IDs NO. 13 o 14), rs67624739 (SEQ IDs NO. 15 o 16), rs142774214 (SEQ IDs NO. 17 o 18), rs60182379 (SEQ IDs NO. 19 o 20), rs77541452 (SEQ IDs NO. 21 o 22), rs72648882 (SEQ IDs NO. 23 o 24), rs144334096 (SEQ IDs NO. 25 o 26), rs114037126 (SEQ IDs NO. 27 o 28), rs140280786 (SEQ IDs NO. 29 o 30), rs147565924 (SEQ IDs NO. 31 o 32) y/o rs115662711 (SEQ IDs NO. 33 o 34) que forman un haplotipo con el SNP rs55853698-T (SEQ ID NO.1) y/o el SNP rs16969968-G (SEQ ID NO. 37). En base a lo anterior, la composición que comprende un activador del receptor de acetilcolina nicotínico alfa 7 para el tratamiento de deficiencias cognitivas, trastornos psicóticos y/o neurodegenerativos se puede usar en una población de pacientes seleccionada sobre la base de portar los SNPs rs3841324-del (SEQ ID NO 6), rs503464-T (SEQ ID NO. 10) y/o rs55781567-C (SEQ ID NO.7) porque dichos SNPs forman el haplotipo delTTC con rs55853698-T (SEQ ID NO. 1). Alternativamente, la población de pacientes se puede seleccionar sobre la base de portar los SNPs rs3841324-ins (SEQ ID NO. 5), o rs503464-A (SEQ IDs NO. 9) y rs55781567-C (SEQ ID NO. 7), porque dichos SNPs forman el haplotipo insATC con rs55853698-T (SEQ ID NO.

1).

En otro aspecto de la descripción, la población de pacientes también puede seleccionarse en base al genotipo de pacientes en la subunidad alfa-3 del receptor de acetilcolina neuronal humano (CHRNA3). En una realización, la composición se usa para el tratamiento de pacientes que sufren de deficiencias cognitivas, trastornos psicóticos y/o neurodegenerativos, con el objetivo de aumentar las habilidades cognitivas de dichos pacientes, en una población de pacientes seleccionada sobre la base de portar el SNP de CHRNA3 humano rs6495308 como se describe en SEQ ID NO. 3/4. El SNP rs6495308 es una variante alélica C/T con una longitud de pares de bases de 1 ubicada en la posición 78.907.656 del cromosoma 15 humano (SEQ ID NO. 3 y 4). En aún otra realización, la descripción también proporciona una composición que comprende un activador del receptor de acetilcolina nicotínico alfa 7 para el tratamiento de pacientes que sufren de deficiencias cognitivas, trastornos psicóticos y/o neurodegenerativos con el objetivo de aumentar las habilidades cognitivas de dichos pacientes, en el que la población de pacientes se selecciona sobre la base de la presencia del SNP rs1051730 (SEQ ID NO. 35). El SNP rs1051730 es una variante alélica C/T con una longitud de pares de bases de 1 ubicada en la posición 78.894.339 del cromosoma 15 humano.

Existen varios SNPs o regiones polimórficas en el gen CHRNA3 humano (por ejemplo SNP rs6495308 (SEQ ID NO.

3 o 4) o SNP rs1051730 (SEQ ID NO. 35 o 36). Dichos SNPs o regiones polimórficas podrían estar ubicados en un área de alrededor de 100000, o alrededor de 50000, o alrededor de 30000, o alrededor de 20000, o alrededor de 10000 pares de bases en dirección 5’ y en dirección 3’ de la posición de rs6495308 (SEQ ID ^{N o .}3/4) o SNP rs1051730 (SEQ ID NO. 35/36). Los SNPs o regiones polimórficas que forman un haplotipo con el SNP rs6495308 (SEQ ID NO. 3/4) o SNP rs1051730-C (SEQ ID ^{n O .}35/36) serán igualmente adecuados para usarse como marcadores para predecir la respuesta terapéutica a un activador de a7-nAChR. Por lo tanto, en otro aspecto, la descripción proporciona una composición que comprende un activador del receptor de acetilcolina nicotínico alfa 7 para el tratamiento de deficiencias cognitivas, trastornos psicóticos y/o neurodegenerativos en una población de pacientes seleccionada, en el que la población de pacientes se selecciona en función de la presencia de un SNP o región polimórfica que forma un haplotipo con el rs6495308 (SEQ ID NO. 3/4) o SNP rs1051730-C (SEQ ID NO.

35/36). La presencia homocigótica del SNP rs6495308-T/T (SEQ ID NO. 4) es una indicación de que el individuo probablemente no responderá al tratamiento con activadores del receptor de acetilcolina nicotínico alfa 7. La presencia homocigótica del SNP rs6495308-C/C (SEQ ID NO. 3) o la presencia heterocigótica de un genotipo SNP rs6495308-C/T es una indicación de que el individuo probablemente responderá al tratamiento con activadores del receptor de acetilcolina nicotínico alfa 7. La presencia homocigótica del SNP rs1051730-C/C (SEQ ID NO. 35) es una indicación de que el individuo probablemente responderá al tratamiento con activadores del receptor de acetilcolina nicotínico alfa 7.

En otra realización de la descripción, la composición para el tratamiento de pacientes que sufren de deficiencias cognitivas, trastornos psicóticos y/o neurodegenerativos se usa en pacientes seleccionados sobre la base de ser homocigotos/heterocigóticos para los SNPs indicativos de CHRNA5 o CHRNA3 mencionados anteriormente o los haplotipos de SNP indicativos de CHRNA5 o CHRNA3, particularmente que son homocigotos para los SNPs rs55853698-T/T (SEQ ID NO.1), rs1051730-C/C (SEQ ID NO. 35) y/o que son homocigotos/heterocigóticos para el SNP rs6495308-C/C o C/T (SEQ ID NO. 3/4) o SNPs que forman un haplotipo con dichos SNPs o un SNP en el mismo desequilibrio de enlace con dichos SNPs.

Activadores de a7-nAChR de LMW:

Agonistas de a7-nAChR de LMW:

En una realización, el activador de a7-nAChR usado es un agonista de a7-nAChR.

Un agonista de a7-nAChR es un compuesto que se une a un receptor que comprende una subunidad de a7-nAChR in vivo e in vitro y que activa el receptor. La activación puede medirse mediante el método descrito en el documento WO2001/85727, es decir, un ensayo de afinidad funcional en el a7-nAChR homomérico llevado a cabo con una línea celular de hipófisis de rata que expresa establemente el a7-nAChR. Como lectura, se usa la entrada de calcio tras la estimulación del receptor en comparación con la epibatidina. Los “agonistas de a7-nAChR” según la descripción inducen típicamente la entrada de calcio de al menos 50% de la entrada máxima provocada por epibatidina con un valor de CE⁵⁰de al menos 1 pM; los agonistas preferidos inducen la entrada de calcio de al menos 75% de la entrada máxima provocada por la epibatidina con un valor de CE⁵⁰de al menos 400 nM; los agonistas más preferidos inducen la entrada de calcio de al menos 85% de la entrada máxima provocada por la epibatidina con un valor de CE⁵⁰de al menos 50 nM.

Los agonistas de a7-nAChR preferidos deberían ser bien absorbidos por el tubo digestivo, deberían ser suficientemente estables metabólicamente y poseer propiedades farmacocinéticas favorables. Otros agonistas de a7-nAChR preferidos se unen in vivo de manera potente a los a7-nAChR mientras muestran poca afinidad por otros receptores, especialmente por otros nAChR, por ejemplo a4p2 nAChR, para receptores muscarínicos de acetilcolina, por ejemplo M1, y/o el receptor 5 -HT³. Otros agonistas de a7-nAChR preferidos cruzan la barrera hematoencefálica de manera eficaz. Los agonistas de a7-nAChR preferidos no deben ser tóxicos, y deben de mostrar pocos efectos secundarios. Además, un agonista de a7-nAChR preferido podrá existir en una forma física que sea estable, no higroscópica y fácil de formular.

En una realización, el agonista de a7-nAChR es un agonista selectivo de a7-nAChR, es decir, es selectivo para un receptor que comprende una subunidad de a7-nAChR, ya que se esperaría que dicho agonista causara menos efectos secundarios que un agonista no selectivo para un sujeto tratado. Un agonista que es selectivo para un receptor que comprende una subunidad de a7-nAChR tiene una afinidad funcional por dicho receptor en un grado mucho mayor, por ejemplo al menos 10 veces la diferencia de afinidad en el valor de CE⁵⁰, preferiblemente al menos 20 veces, más preferiblemente al menos 50 veces, en comparación con cualquier otro receptor de acetilcolina nicotínico. Para evaluar la afinidad de los agonistas de a7-nAChR de la descripción en otros receptores de acetilcolina nicotínicos, se puede usar el método descrito en el documento WO2001/85727, es decir, para evaluar la afinidad en a4p2-nAChR humano, se realiza un ensayo funcional similar usando una línea celular de riñón embrionario humano estable que expresa el subtipo a4p2 humano, y para evaluar la actividad de los compuestos de la descripción en el “subtipo ganglionar” y el “tipo muscular” del receptor nicotínico, se realizan ensayos funcionales similares con una línea celular de riñón embrionario humano que expresa de forma estable el “subtipo ganglionar” humano o una línea celular que expresa endógenamente el “tipo muscular” humano de receptores nicotínicos.

En los últimos 15 años, muchos esfuerzos se han centrado en desarrollar agonistas selectivos de a7-nAChR que conducen al descubrimiento de muchos quimiotipos diferentes que muestran dicha actividad selectiva. Estos esfuerzos se resumen en la revisión de Horenstein et al (Mol Pharmacol, 2008, 74, 1496-1511, que describe no menos de 9 familias diferentes de agonistas de a7 nAChR, en la mayoría de las cuales se han encontrado agonistas selectivos. De hecho, varios candidatos a fármacos que tienen un modo de acción agonista de a7 nAChR ingresaron a ensayos preclínicos o incluso clínicos (para revisión: Broad et al, Drugs of the Future, 2007, 32(2), 161-170; Romanelli et al, Expert Opin Ther Patents, 2007, 17(11), 1365-1377). Ejemplos de tales compuestos - que nuevamente pertenecen a una diversidad de quimiotipos - son MEM3454, MEM63908, SSR180711, GTS21, EVP6124, ABT107, ABT126, TC-5619, AZD-6319 y SAR-130479. Otros agonistas de a7 nAChR y su uso como productos farmacéuticos son conocidos, por ejemplo, a partir de los documentos WO2001/85727, WO2004/022556, WO2005/123732, WO2006/005608, WO2007/045478, WO2007/068476 y WO2007/068475.

En una realización, el agonista de a7-nAChR tiene un peso molecular máximo de 1500 daltons. En una realización, el agonista de a7-nAChR tiene un peso molecular máximo de 1000 daltons. En una realización, el agonista de a7-nAChR tiene un peso molecular máximo de 800 daltons. En una realización, el agonista de a7-nAChR tiene un peso molecular máximo de 500 daltons.

En una realización, el agonista de a7-nAChR es un compuesto de fórmula (I)

en la que

L1 es -CH²-; L²es -CH²- o -CH²-CH²-; y L³es -CH²- o -CH(CH^a)-; o

L¹es -CH²-CH²-; L²es -CH²-; y L³es -CH²-CH²-;

L⁴es un grupo seleccionado de

en el que el enlace marcado con el asterisco está unido al resto de azabicicloalquilo;

R¹es hidrógeno o alquilo de C^1-4;

X¹es -O- o -NH-;

A²se selecciona de

en los que el enlace marcado con el asterisco está unido a X1 ;

A¹es un sistema anular aromático monocíclico o policíclico condensado de cinco a diez miembros que puede contener de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, en el que el sistema anular puede contener no más de 2 átomos de oxígeno y no más de 2 átomos de azufre, y en el que el sistema anular puede estar sustituido una o más veces con R², y en el que un sustituyente en un nitrógeno en un sistema anular heterocíclico puede no ser halógeno;

cada R²es independientemente alquilo de C^1-6, halogenalquilo de C^1-6, alcoxi de C^1-6, halogenalcoxi de C^1-6, halógeno, ciano, o un sistema anular monocíclico de tres a seis miembros que puede ser aromático, saturado o parcialmente saturado y que puede contener de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, y en el que cada sistema anular puede contener no más de 2 átomos de oxígeno y no más de 2 átomos de azufre, y en el que cada sistema anular puede a su vez estar sustituido una o más de una vez con alquilo de C^{i -6}, halogenalquilo de C^{i -6}, alcoxi de C^{i -6}, halogenalcoxi de C^{i -6}, halógeno o ciano, y en el que un sustituyente en un nitrógeno en un sistema anular heterocíclico puede no ser halógeno;

o dos R²en átomos anulares adyacentes forman un grupo alquileno de C^3-4, en el que 1-2 átomos de carbono pueden reemplazarse por X², y en el que el grupo alquileno de C^3-4puede estar sustituido una vez o más de una vez con R³;

cada X²es independientemente -O- o -N(R⁴)-;

cada R⁴es independientemente hidrógeno o alquilo de C^1-6; y

cada R³es independientemente halógeno o alquilo de C^1-6;

en forma de base libre o en forma de sal de adición de ácidos.

A menos que se indique lo contrario, las expresiones usadas en esta descripción tienen el siguiente significado: “Alquilo” representa un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada, por ejemplo metilo, etilo, n- o iso-propilo, n-, iso-, sec- o terc-butilo, n-pentilo, n-hexilo; el alquilo de C^1-6representa preferiblemente un alquilo de C^1-4de cadena lineal o ramificada, dándose preferencia particular a metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo y terc-butilo.

Cada parte de alquilo de “alcoxi”, “halogenalquilo”, etc., tendrá el mismo significado que el descrito en la definición de “alquilo” mencionada anteriormente, especialmente con respecto a la linealidad y el tamaño preferencial.

Un sustituyente que está sustituido “una vez o más de una vez”, por ejemplo como se define para A¹, está sustituido preferiblemente con uno a tres sustituyentes.

El halógeno es generalmente flúor, cloro, bromo o yodo; preferiblemente flúor, cloro o bromo. Los grupos halogenalquilo tienen preferiblemente una longitud de cadena de 1 a 4 átomos de carbono y son, por ejemplo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2-fluoroetilo, 2-cloroetilo, pentafluoroetilo, 1,1 -difluoro-2,2,2-tricloroetilo, 2,2,2-tricloroetilo, 1,1,2,2-tetrafluoroetilo, 2,2,3,3-tetrafluoropropilo, 2,2,3,3,3-pentafluoropropilo o 2,2,3,4,4,4-hexafluorobutilo; preferiblemente -CF3, -CHF2, -CH2F, -CHF-CH3, -CF2CH3, o -CH2CF3.

En el contexto de la descripción, las definiciones de “dos R2 en átomos anulares adyacentes forman un grupo alquileno de C3-4, en en el que 1-2 átomos de carbono pueden reemplazarse por X2” o “dos R5 en átomos anulares adyacentes forman un grupo alquileno de C3-4, en el que 1-2 átomos de carbono pueden reemplazarse por X3” engloban -CH²-CH²-CH²-, -CH²-CH²-CH²-CH²-, -O-CH²-O-, -O-CH²-CH²-O- y -CH²-CH²-NH-. Un ejemplo de un grupo sustituido es -CH²-CH²-N(CH³)-.

En el contexto de la descripción, la definición de A¹o A³como un “sistema anular aromático monocíclico o policíclico condensado de cinco a diez miembros” engloba un grupo hidrocarbonado aromático de C⁶o C¹⁰o un sistema anular aromático heterocíclico de cinco a diez miembros. “Policíclico” significa preferiblemente bicíclico.

En el contexto de la descripción, la definición de R²como un “sistema anular monocíclico de tres a seis miembros” engloba un grupo hidrocarbonado aromático de C⁶, un sistema anular aromático heterocíclico de cinco a seis miembros, y un sistema anular alifático o heterocíclico, monocíclico, de tres a seis miembros.

Un grupo hidrocarbonado aromático de C⁶o C¹⁰es típicamente fenilo o naftilo, especialmente fenilo.

Preferiblemente, pero también dependiendo de la definición del sustituyente, los “sistemas anulares aromáticos heterocíclicos de cinco a diez miembros” consisten en 5 a 10 átomos anulares, de los cuales 1-3 átomos anulares son heteroátomos. Tales sistemas anulares aromáticos heterocíclicos pueden estar presentes como un sistema anular único o como sistemas anulares bicíclicos o tricíclicos; preferiblemente como sistemas anulares únicos o como sistemas anulares benzocondensados. Los sistemas anulares bicíclicos o tricíclicos pueden formarse por condensación de dos o más anillos, o por un átomo puente, por ejemplo oxígeno, azufre, nitrógeno. Ejemplos de sistemas anulares heterocíclicos son: imidazo[2,1-b]tiazol, pirrol, pirrolina, pirrolidina, pirazol, pirazolina, pirazolidina, imidazol, imidazolina, imidazolidina, triazol, triazolina, triazolidina, tetrazol, furano, dihidrofurano, tetrahidrofurano, furazano (oxadiazol), dioxolano, tiofeno, dihidrotiofeno, tetrahidrotiofeno, oxazol, oxazolina, oxazolidina, isoxazol, isoxazolina, isoxazolidina, tiazol, tiazolina, tiazolidina, isotiazol, isotiazolina, isotiazolidina, tiadiazol, tiadiazolina, tiadiazolidina, piridina, piperidina, piridazina, pirazina, piperazina, triazina, pirano, tetrahidropirano, tiopirano, tetrahidrotiopirano, oxazina, tiazina, dioxina, morfolina, purina, pteridina, y los correspondientes heterociclos benzocondensados, por ejemplo indol, isoindol, cumarina, isoquinolina, quinolina, y similares. Los heterociclos preferidos son: imidazo[2,1-b]tiazol, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, triazol, pirrol, furano, tetrahidrofurano, piridina, pirimidina, imidazol o pirazol.

En el contexto de la descripción, los sistemas anulares alifáticos monocíclicos de tres a seis miembros son típicamente ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.

Debido al átomo o átomos de carbono asimétricos que pueden estar presentes en los compuestos de fórmula (I) y compuestos de fórmula (II), los compuestos pueden existir en forma ópticamente activa o en forma de mezclas de isómeros ópticos, por ejemplo en forma de mezclas racémicas o mezclas diastereoméricas. Todos los isómeros ópticos y sus mezclas, incluidas las mezclas racémicas, son parte de la presente descripción.

En una realización, el agonista de a7-nAChR es un compuesto de fórmula (I)

en la que

L1 es -CH²-; L²es -CH²-CH²-; y L³es -CH²- o -CH(CH³)-;

L⁴es un grupo seleccionado de

en el que el enlace marcado con el asterisco está unido al resto de azabicicloalquilo; R¹es hidrógeno o alquilo de C^1-4;

X¹es -O- o -NH-;

A²se selecciona de

en los que el enlace marcado con el asterisco está unido a X1 ;

A¹es un sistema anular aromático monocíclico o policíclico condensado de cinco a diez miembros que puede contener de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, en el que el sistema anular puede contener no más de 2 átomos de oxígeno y no más de 2 átomos de azufre, y en el que el sistema anular puede estar sustituido una o más veces con R², y en el que un sustituyente en un nitrógeno en un sistema anular heterocíclico puede no ser halógeno; y

cada R²es independientemente alquilo de C^1-6, halogenalquilo de C^1-6, alcoxi de C^1-6, halogenalcoxi de C^1-6, o halógeno.

En una realización, el agonista de a7-nAChR es un compuesto de fórmula (I)

en la que

L1 es -CH²-; L²es -CH²-CH²-; y L³es -CH²-;

L⁴es

en el que el enlace marcado con el asterisco está unido al resto de azabicicloalquilo; Rⁱes hidrógeno o alquilo de C^1-4;

En una realización, el agonista de a7-nAChR es un compuesto de fórmula (I)

en la que

L1 es -CH²-; L²es -CH²-CH²-; y L³es -CH²- o -CH(CH³)-;

L⁴es

en el que el enlace marcado con el asterisco está unido al resto de azabicicloalquilo; X¹es -O- o -NH-;

A²se selecciona de

en los que el enlace marcado con el asterisco está unido a X1 ;

En una realización, el agonista de a7-nAChR es un compuesto de fórmula (I)

en la que

L1 es -CH2-CH2-; L2 es -CH2-; y L3 es -CH2-CH2-;

L4 es

en el que el enlace marcado con el asterisco está unido al resto de azabicicloalquilo; Xi es -O- o -NH-;

A2 se selecciona de

en los que el enlace marcado con el asterisco está unido a X1 ;

A1 es un sistema anular aromático monocíclico o policíclico condensado de cinco a diez miembros que puede contener de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, en el que el sistema anular puede contener no más de 2 átomos de oxígeno y no más de 2 átomos de azufre, y en el que el sistema anular puede estar sustituido una o más veces con R2, y en el que un sustituyente en un nitrógeno en un sistema anular heterocíclico puede no ser halógeno; y

cada R2 es independientemente alquilo de C1-6, halogenalquilo de C1-6, alcoxi de C1-6, halogenalcoxi de C1-6, o halógeno.

Los compuestos del grupo P1 son agonistas de a7-nAChR; el grupo P1 es el grupo que consiste en

A-1: (S)-1 -(2-fluoro-fenil)-etílico del ácido (S)-(1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)-carbámico éster;

A-2: éster (R)-1-(2-cloro-fenil)-etílico del ácido (R)-(1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)-carbámico;

A-3: éster (S)-1 -fenil-etílico del ácido (S)-(1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)-carbámico;

B-1: (R)-3-(5-fenil-pirimidin-2-iloxi)-1 -aza-biciclo[2.2.2]octano;

B-2: (R)-3-(5-p-tolil-pirimidin-2-iloxi)-1-aza-biciclo[2.2.2]octano;

B-3: (R)-3-(5-(2-fluoro-4-metil-fenil)-pirimidin-2-iloxi)-1-aza-biciclo[2.2.2]octano;

B-4: (R)-3-(5-(3,4-dimetil-fenil)-pirimidin-2-iloxi)-1-aza-biciclo[2.2.2]octano;

B-5: (R)-3-(6-p-tolil-piridin-3-iloxi)-1-aza-biciclo[2.2.2]octano;

B-6: (R)-3-(6-fenil-piridin-3-iloxi)-1-aza-biciclo[2.2.2]octano;

B-7: (R)-3-(6-(3,4-dimetil-fenil)-piridin-3-iloxi)-1-aza-biciclo[2.2.2]octano;

B-8: (R)-3-[6-(2-fluoro-4-metil-fenil)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano;

B-9: (R)-3-[6-(4,5-dimetil-2-fluoro-fenil)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano; B-10: (R)-3-[6-(3,4-dimetil-fenil)-piridazin-3-iloxi]-1 -aza-biciclo[2.2.2]octano;

B-11: (R)-3-[6-(4-metil-fenil)-piridazin-3-iloxi]-1 -aza-biciclo[2.2.2]octano;

B-12: (R)-3-[6-(2,5-difluoro-4-metil-fenil)-piridazin-3-iloxi]-1 -aza-biciclo[2.2.2]octano; B-13: (2S,3R)-3-[6-(1 H-indol-5-il)-piridazin-3-iloxi]-2-metil-1 -aza-biciclo[2.2.2]octano; B-14: (2R,3S)-3-[6-(1 H-indol-5-il)-piridazin-3-iloxi]-2-metil-1-aza-biciclo[2.2.2]octano; B-15: (2S,3R)-3-[5-(1 H-indol-5-il)-pirimidin-2-iloxi]-2-metil-1 -aza-biciclo[2.2.2]octano; B-16: (2R,3S)-3-[5-(1 H-indol-5-il)-pirimidin-2-iloxi]-2-metil-1 -aza-biciclo[2.2.2]octano; B-17: 3-[6-(1 H-indol-5-il)-piridin-3-iloxi]-2-metil-1-aza-biciclo[2.2.2]octano;

B-18: (2S,3R)-2-metil-3-[6-(5-metil-tiofen-2-il)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[2.2.2]octano; B-19: 3-[6-(2,3-dimetil-1 H-indol-5-il)-piridazin-3-iloxi]-2-metil-1 -aza-biciclo[2.2.2]octano; B-20: trans-2-metil-1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)-(6-fenil-piridin-3-il)-amina;

B-21: trans-[6-(1 H-indol-5-il)-piridin-3-il]-(2-metil-1 -aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)-amina; C-1: (4S,5R)-4-[5-(1 H-indol-5-il)-pirimidin-2-iloxi]-1-aza-biciclo[3.3.1]nonano;

C-2: 5-{2-[(4S,5R)-(1-aza-biciclo[3.3.1]non-4-il)oxi]-pirimidin-5-il}-1,3-dihidro-indol-2-ona; C-3: (4S,5R)-4-[6-(1 H-indol-5-il)-piridin-3-iloxi]-1 -aza-biciclo[3.3.1]nonano;

C-4: (4S,5R)-4-[5-(1 H-indol-5-il)-piridin-2-iloxi]-1 -aza-biciclo[3.3.1]nonano;

C-5: (4S,5R)-4-[6-(1 H-indol-5-il)-piridazin-3-iloxi]-1-aza-biciclo[3.3.1]nonano;

C-6: 5-{6-[(4S,5R)-(1-aza-biciclo[3.3.1]non-4-il)oxi]-piridazin-3-il}-1,3-dihidro-indol-2-ona; C-7: (1-aza-biciclo[3.3.1]non-4-il)-[5-(1 H-indol-5-il)-piridin-2-il]-amina;

C-8: (1-aza-biciclo[3.3.1]non-4-il)-[5-(1 H-indol-5-il)-pirimidin-2-il]-amina;

C-9: (1-aza-biciclo[3.3.1]non-4-il)-[6-(1 H-indol-5-il)-piridin-3-il]-amina;

C-10: (1-aza-biciclo[3.3.1]non-4-il)-[6-(1 H-indol-5-il)-piridin-3-il]-amina;

C-11: (1-aza-biciclo[3.3.1]non-4-il)-[5-(1 H-indol-4-il)-pirimidin-2-il]-amina;

C-12: (1-aza-biciclo[3.3.1]non-4-il)-[6-(1 H-indol-5-il)-piridazin-3-il]-amina;

D-1: 4-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-1-azatriciclo[3.3.1.137]decano que tiene la fórmula

D-1a: (4S)-4-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-1-azatriciclo[3.3.1.137]decano;

D-1b: 4-(6-(1 H-indol-5-il)-piridazin-3-iloxi)-1-azatriciclo[3.3.1.137]decano;

D-1c: 4-(6-(1 H-indol-5-il)-piridin-3-iloxi)-1 -azatriciclo[3.3.1.137]decano;

D-1d: 4-(5-(1 H-indol-5-il)-pirimidin-2-iloxi)-1-azatriciclo[3.3.1.137]decano;

D-2: 2-(6-fenilpiridazin-3-il)octahidropirrolo[3,4-c]pirrol que tiene la fórmula

D-3: 5-[6-(5-metil-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il-piridazin-3-il-1 H-indol que tiene la fórmula

D-3a: 5-[6-(cis-5-metil-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il-piridazin-3-il-1 H-indol;

D-4: 5-[5-{6-metil-3,6-diaza-biciclo[3.2.0]hept-3-il}-piridin-2-il]-1 H-indol que tiene la fórmula

D-4a: 5-[5-{(1 R,5R)-6-metil-3,6-diaza-biciclo[3.2.0]hept-3-il}-piridin-2-il]-1 H-indol

D-5: 2-metil-5-(6-fenil-piridazin-3-il)-octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol que tiene la fórmula

D-6: 5-{6-[1 -azabiciclo[2.2.2]oct-3-iloxi]piridazin-3-il}-1 H-indol;

D-6a: 5-{6-[(3R)-1 -azabiciclo[2.2.2]oct-3-iloxi]piridazin-3-il}-1 H-indol;

D-7: 5-{6-[1 -azabiciclo[2.2.2]oct-3-iloxi]piridazin-3-il}-1,3-dihidro-indol-2-ona;

D-7a: 5-{6-[(3R)-1 -azabiciclo[2.2.2]oct-3-iloxi]piridazin-3-il}-1,3-dihidro-indol-2-ona;

D-8: N-(1 -azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-1 H-indazol-3-carboxamida;

D-8a: N-((3R)-1 -azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-1 H-indazol-3-carboxamida

D-8b: N-((3S)-1 -azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-1 H-indazol-3-carboxamida

D-9: N-(1 -azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-5-(trifluorometoxi)-1 H-indazol-3-carboxamida;

D-9a: N-((3R)-1 -azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-5-(trifluorometoxi)-1 H-indazol-3-carboxamida;

D-9b: N-((3S)-1 -azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-5-(trifluorometoxi)-1 H-indazol-3-carboxamida;

D-10: N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)benzofuran-2-carboxamida;

D-10a: (2S,3R)-N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)benzofuran-2-carboxamida;

D-11: N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-3,5-difluorobenzamida;

D-11 a: (2S,3R)-N-(2-((3-piridinil)metil)-1 -azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-3,5-difluorobenzamida;

D-11 b: N-(2-((3-piridinil)metil)-1 -azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-5-metiltiofeno-2-carboxamida;

D-11c: (2S,3R)-N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-5-metiltiofeno-2-carboxamida;

D-11 d: N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-5-(2-piridinil)tiofeno-2-carboxamida;

D-11e: (2S,3R)-N-(2-((3-piridinil)metil)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-5-(2-piridinil)tiofeno-2-carboxamida;

D-12: 4-(5-metiloxazolo[4,5-b]piridin-2-il)-1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano;

D-13: [N-[(3R)-1 -azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-4-clorobenzamida;

D-14: (1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)-amida del ácido furo[2,3-c]piridin-5-carboxílico;

D-15: (1 -aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)-amida del ácido 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-carboxílico;

D-16: (4-piridin-3-il-fenil)-amida del ácido 5-morfolin-4-il-pentanoico;

D-17: N-{4-[4-(2,4-dimetoxi-fenil)-piperazin-1 -il]-butil}-4-piridin-2-il-benzamida;

D-18: 1 -[6-(4-fluorofenil)piridin-3-il]-3-(4-piperidin-1 -ilbutil)-urea;

D-19: 7,8,9,10-tetrahidro-6,10-metano-6H-pirazino-(2,3-h)(3)-benzazepina;

D-20: (2’R)-espiro-[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2’(3’H)-furo[2,3-b]piridina];

D-21: éster 4-bromo-fenílico del ácido 1,4-diaza-biciclo[3.2.2]nonano-4-carboxílico;

D-22: 3-[1-(2,4-dimetoxi-fenil)-met-(E)-iliden]-3,4,5,6-tetrahidro-[2,3’]bipiridinilo;

D-23: (1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)-amida del ácido 7-(2-metoxi-fenil)-benzofuran-2-carboxílico;

D-24: N-metil-1-{5-[3’H-espiro[4-azabiciclo[2.2.2]octano-2,2’-furo[2,3-b]piridin]-5’-il]-2-tienil}metanamina que tiene la fórmula

D-24a: N-metil-1-{5-[(2R)-3’H-espiro[4-azabiciclo[2.2.2]octano-2,2’-furo[2,3-b]piridin]-5’-il]-2-tienil}metanamina;

D-24b: N-metil-1-{5-[(2S)-3’H-espiro[4-azabiciclo[2.2.2]octano-2,2’-furo[2,3-b]piridin]-5’-il]-2-tienil}metanamina;

D-25a: 6-[(anilinocarbonil)amino]-N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-1-benzotiofeno-2-carboxamida;

D-25b: N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-({[(4-clorofenil)amino]carbonil}amino)-1-benzotiofeno-2-carboxamida;

D-25c: N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-({[(2-metoxifenil)amino]carbonil}-amino)-1-benzotiofeno-2-carboxamida;

D-25d: N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-({[(4-metoxifenil)amino]carbonil}-amino)-1-benzotiofeno-2-carboxamida;

D-25e: N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-({[(2-feniletil)amino]carbonil}amino)-1-benzotiofeno-2-carboxamida;

D-25f: N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-({[(3-cianofenil)amino]carbonil}amino)-1-benziofeno-2-carboxamida;

D-25g: N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-({[(3-bromofenil)amino]carbonil}amino)-1-benzotiofeno-2-carboxamida;

D-25h: N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-({[(2-elhoxifenil)amino]carbonil)amino)-1-benzotiofeno-2-carboxamida;

D-25i: N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-({[(4-(dimetilamino)fenil)amino]-carbonil)amino)-1-benzotiofeno-2-carboxamida;

D-25j: N-(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-({[(2-nitrofenil)amino]carbonil}amino)-1-benzotiofeno-2-carboxamida;

D-25k: N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-({[(2,6-difluorofenil)amino]carbonil}-amino)-1-benzotiofeno-2-carboxamida;

D-25l: N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-({[(2,4-diclorofenil)amino]carbonil}-amino)-1-benzotiofeno-2-carboxamida;

D-25m: N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-[({[3-(trifluorometil)fenil]amino]-carbonil)amino]-1-benzotiofeno-2-carboxamida;

D-25n: N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-({[(3,4,5-trimetoxifenil)amino]-carbonil}amino)-1-benzotiofeno-2-carboxamida;

D-25o: N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-[({[4-metoxi-3-(trifluorometil)fenil]-amino}carbonil)amino]-1-benzotiofeno-2-carboxamida;

D-25p: N-{(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-[({[3-metoxifenil]amino}carbonil)-amino]-1-benzotiofeno-2-carboxamida;

D-25q: N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-[({[3-trifluorometoxifenil]amino}-carbonil)-amino]-1-benzotiofeno-2-carboxamida;

D-25r: N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-{[(terc-butilamino)carbonil]amino}-1-benzotiofeno-2-carboxamida;

D-25s: N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-{[(ciclohexilamino)carbonil]amino}-1-benzotiofeno-2-carboxamida;

D-25t: N-[(3R)-1 -azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-[({[(1 S)-1 -feniletil]amino}carbonilamino]-1 -benzotiofeno-2-carboxamida;

D-25u: 7-[(anilinocarbonil)amino]-N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-1-benzotiofeno-2-carboxamida;

D-25v: N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-({[(4-metoxifenil)amino]carbonil}-amino)-1-benzofuran-2-carboxamida;

D-26a: N-[4-(2-tienil)fenil]-1-azabiciclo[2.2.2]octano-3-carboxamida;

D-26b: N-[4’-(hidroximetil)-1,1’-bifenil-4-il]-1-azabiciclo[2.2.2]octano-3-carboxamida;

D-26c: N-(4’-fluoro-1,1’-bifenil-4-il)-1-azabiciclo[2.2.2]octano-3-carboxamida;

D-26d: N-(4’-metilsulfanil-1,1 ’-bifenil-4-il)-1-azabiciclo[2.2.2]octano-3-carboxamida;

D-26e: 2-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-N-(4’-fluoro-1,1’-bifenil-4-i1)acetamida;

D-26f: 2-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-N-(4’-metoxi-1,1’-bifenil-4-il)acetamida;

D-26g: 2-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-N-(4’-fluoro-1,1’-bifenil-3-il)acetamida;

D-26h: 2-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-N-(3’-nitro-1,1 ’-bifenil-4-il)acetamida;

D-26i: 2-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-N-[4’-(hidroximetil)-1,1 ’-bifenil-3-il]acetamida;

D-26j: 2-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-N-[4’-(bromometil)-1,1 ’-bifenil-4-il]acetamida;

D-26k: 2-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-N-[2’-(hidroximetil)-1,1’-bifenil-3-il]acetamida;

D-26l: N-[3’(acetilamino)-1,1 ’-bifenil-4-il]-2-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)acetamida;

D-26m: (3R)-N-[2’-(hidroximetil)-1,1’-bifenil-4-il]-1-azabiciclo[2.2.2]octano-3-carboxamida;

D-26n: (3R)-N-[4’-(hidroximetil)-1,1’-bifenil-4-il]-1-azabiciclo[2.2.2]octano-3-carboxamida;

D-26o: (3S)-N-[4’(hidroximetil)-1,1 ’-bifenil-4-il]-1 -azabiciclo[2.2.2]octano-3-carboxamida;

D-26p: (3R)-N-[4’-(4-morfolinil)-1,1’-bifenil-4-il]-1-azabiciclo[2.2.2]octano-3-carboxamida;

D-26q: (3R)-N-[4’-(hidroximetil)-3’-(metoxi)-1,1 ’-bifenil-4-il]-1-azabiciclo[2.2.2]-octano-3-carboxamida;

D-26r: 4’-{[(3S)-1 -azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilcarbonil]amino}-1,1 ’-bifenil-4-carboxilato de metilo;

D-26s: ácido 4’-{[(3S)-1 -azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilcarbonil]amino}-1,1 ’-bifenil-4-carboxílico;

D-26t: (3R)-N-[4’-(Hidroxi-1-metiletil)-1,1’-bifenil-4-il]-1-azabiciclo[2.2.2]-octano-3-carboxamida;

D-26u: (3R)-N-[4’-(aminocarbonil)-1,1 ’-bifenil-4-il]-1-azabiciclo[2.2.2]octano-3-carboxamida;

D-26v: (3R)-N-[4’-(hidroximetil)-3-fluoro-1,1’-bifenil-4-il]-1-azabiciclo[2.2.2]octano-3-carboxamida;

D-26w: metilcarbamato de (4’-{[(3R)-1 -azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilcarbonil]amino}-1,1 ’-bifenil-4-il)metilo;

D-26x: isopropilcarbamato de (4’-{[(3R)-1 -azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilcarbonil]amino}-1,1 ’-bifenil-4-il)metilo; D-26y: etilcarbamato de (4’-{[(3R)-1 -Azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilcarbonil]amino}-1,1 ’-bifenil-4-il)metilo; D-26z: la forma de base libre de un compuesto que se selecciona de los Ejemplos n° 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34 y 35 del documento WO2003/078431;

D-27a: 2-(1 -azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-N-(7-bromo-1 -benzotien-2-il)acetamida;

D-27b: 2-(1 -azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-N-(6-bromo-1 -benzotien-2-il)acetamida;

D-27c: 2-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-N-(7-quinolinil)acetamida;

D-27d: 2-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-N-(2-naftil)acetamida;

D-27e: 2-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-N-(8-nitro-2-naftil)acetamida;

D-28a: N-(1 -azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-6-quinolincarboxamida;

D-28b: N-(1 -azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-2-fenazincarboxamida;

D-28c: N-(1 -azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-7-quinolincarboxamida;

D-28d: N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-6-quinolincarboxamida;

D-28e: N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-2-etil-7-quinolincarboxamida;

D-28f: N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-2-etil-6-quinolincarboxamida;

D-28g: N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-2-metil-7-quinolincarboxamida;

D-28h: N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-2-metil-6-quinolincarboxamida;

D-28i: N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-4-metil-6-quinolincarboxamida;

D-28j: N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-2-propil-6-quinolincarboxamida;

D-28k: N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-2-etil-4-metil-6-quinolincarboxamida;

D-28l: N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-2-propil-7-quinolincarboxamida;

D-28m: N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-2-etil-4-metil-7-quinolincarboxamida;

D-28n: N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-4-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-6-quinolin-carboxamida;

D-28o: N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-4-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-7-quinolin-carboxamida;

D-28p: N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-2-fenil-6-quinolincarboxamida;

D-28q: N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-2-fenil-7-quinolincarboxamida;

D-29: (R)-7-cloro-N-(quinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida;

D-30a: 5-{5-[(endo)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-iloxi]piridin-2-il}-1 H-indol;

D-30b: 5-{5-[(exo)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-iloxi]piridin-2-il}-1 H-indol;

D-30c: 5-{5-[(endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-iloxi]piridin-2-il}-1 H-indol;

D-30d: 5-{5-[(exo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-iloxi]piridin-2-il}-1 H-indol;

D-30e: 4-{5-[(exo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-iloxi]piridin-2-il}-1 H-indol; y

D-30f: 5-{6-[(exo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1 ]oct-3-iloxi]piridin-3-il}-1 H-indol; en el que cada uno de dichos compuestos está en forma de base libre o en forma de sal de adición de ácidos.

En la presente invención, el agonista del receptor de acetilcolina nicotínico alfa 7 es (R)-3-(6-p-tolil-piridin-3-iloxi)-1-aza-biciclo[2.2.2]octano en forma de base libre o en forma de sal de adición de ácidos.

Los compuestos de fórmula (I) (por ejemplo, los compuestos A-1 a A-3, B-1 a B-21 y C-1 a C-12) y su fabricación se conocen desde los documentos WO2001/85727, WO2004/022556, WO2005/123732, WO2006/005608, WO2007/045478, WO2007/068476 y WO2007/068475, o pueden prepararse de manera análoga a dichas referencias.

Los compuestos D-1 y D-1a pueden prepararse según el documento WO2008/058096.

Los compuestos D-2, D-3, D-3a, D-4, D-4a y D-5 (A-582941) pueden prepararse según el documento WO2005/028477. Los compuestos D-6, D-6a, D-7 y E7a pueden prepararse según los documentos WO2006/065233 y/o WO2007/018738. Los compuestos D-8, D-8a, D-8b, D-9, D-9a y D-9b se pueden preparar según los documentos WO2004/029050 y/o WO2010/043515.

Los compuestos D-10 y D-10a se pueden preparar según los documentos WO2004/076449 y/o WO2009/018505. Los compuestos D-11, D-11a a D-11e se pueden preparar según los documentos WO2004/076449 y/o WO2010/085724 y/o WO2010/056622. Los compuestos D-12 (CP-810123) y el compuesto D-19 (vareniclina) se describen en O’Donnell et al, J Med Chem, 2010, 53, 1222-1237. Los compuestos D-13 (PNU-282987), D-14 (PHA543613), D-21 (SSR-180771) y D-23 (ABBF) se describen en Horenstein et al, Mol Pharmacol, 2008, 74, 1496-1511. Los compuestos D-15 (PHA568487), D-16 (WAY-317538), D-17 (WAY-264620), D-20 (AZD-0328) y D-22 (GTS-21) se describen en Haydar et al, Current Topics in Medicinal Chemistry, 2010, 10, 144-152. El compuesto D-18 (WYE-103914) se describe en Ghiron et al, J Med Chem, 2010, 53, 4379-4389. Los compuestos D-24, D-24a y D-24b se describen en los documentos WO2007/133155 y/o WO2009/066107. Los compuestos D-25a a D-25v se describen en el documento WO2004/013136. Los compuestos D-26a a D-26z se describen en el documento WO2003/078431. Los compuestos D-27a a D-27e se describen en el documento WO2003/078430. Los compuestos D-28a a D-28q se describen en el documento WO2003/043991. El compuesto D-29 se describe en WO2003/055878. Los compuestos D-30a a D-30f se describen en el documento WO2007/137030.

Moduladores alostéricos positivos de a7-nAChR de LMW:

En una realización, el activador de a7-nAChR usado es un modulador alostérico positivo de a7-nAChR.

Como se usa en el presente documento, un “modulador alostérico positivo de a7-nAChR” es un compuesto que se une a un receptor que comprende una subunidad de a7-nAChR in vivo e in vitro y potencia la activación del receptor cuando se une su ligando fisiológico (es decir, acetilcolina). La potenciación se puede medir mediante el método descrito en el documento WO2001/85727, es decir, un ensayo de afinidad funcional en el a7-nAChR homomérico llevado a cabo con una línea celular hipofisaria de rata que expresa establemente el a7-nAChR. Como lectura, se usa la entrada de calcio tras la estimulación del receptor en comparación con la unión de acetilcolina sola. Los “moduladores alostéricos positivos de a7-nAChR” según la descripción inducen típicamente la entrada de calcio de al menos 200% de la entrada máxima provocada por acetilcolina con un valor de CE⁵⁰de al menos 5000 nM; el modulador alostérico positivo de a7-nAChR preferido induce la entrada de calcio de al menos 300% de la entrada máxima provocada por acetilcolina con un valor de CE⁵⁰de al menos 1000 nM; los agonistas más preferidos inducen la entrada de calcio de al menos 400% de la entrada máxima provocada por la epibatidina con un valor de CE⁵⁰de al menos 500 nM.

En particular, los moduladores alostéricos positivos de a7-nAChR preferidos deberían ser bien absorbidos por el tubo digestivo, deberían ser suficientemente estables metabólicamente, y deberían poseer propiedades farmacocinéticas favorables.

Otros moduladores alostéricos positivos de a7-nAChR preferidos se unen in vivo potentemente a a7-nAChR mientras muestran poca afinidad por otros receptores, especialmente por otros nAChR, por ejemplo a4p2 nAChR, para receptores de acetilcolina muscarínicos, por ejemplo M1 y/o el receptor 5 -HT³. Otros moduladores alostéricos positivos de a7-nAChR preferidos atraviesan la barrera hematoencefálica de manera eficaz.

Los moduladores alostéricos positivos de a7-nAChR preferidos no deben ser tóxicos y deben mostrar pocos efectos secundarios.

Además, un modulador alostérico positivo de a7-nAChR preferido podrá existir en una forma física que sea estable, no higroscópica, y fácil de formular.

En una realización, el modulador alostérico positivo de a7-nAChR es un modulador alostérico positivo de a7-nAChR selectivo, es decir, es selectivo para un receptor que comprende una subunidad de a7-nAChR, ya que se esperaría que dicho modulador alostérico positivo causara menos efectos secundarios que un modulador alostérico positivo no selectivo para un sujeto tratado. Un modulador alostérico positivo que es selectivo para un receptor que comprende una subunidad de a7-nAChR tiene una afinidad funcional por dicho receptor en un grado mucho mayor, por ejemplo al menos 10 veces la diferencia de afinidad en el valor de CE⁵⁰, preferiblemente al menos 20 veces, más preferiblemente al menos 50 veces, en comparación con cualquier otro receptor de acetilcolina nicotínico. Para evaluar la afinidad del modulador alostérico positivo de a7-nAChR de la descripción en otros receptores de acetilcolina nicotínicos, se puede usar el método descrito en el documento WO2001/85727, es decir, para evaluar la afinidad en a4p2 nAChR neuronal humano, se realiza un ensayo funcional similar usando una línea celular de riñón embrionario humano que expresa de forma estable el subtipo a4p2 humano, y para evaluar la actividad de los compuestos de la descripción en el “subtipo ganglionar” y el “tipo muscular” del receptor nicotínico, se realizan ensayos funcionales similares con una línea celular de riñón embrión humano que expresa de forma estable el “subtipo ganglionar” humano o una línea celular que expresa endógenamente el “tipo muscular” humano de receptores nicotínicos.

En los últimos 12 años, muchos esfuerzos se han centrado en desarrollar moduladores alostéricos positivos de a7 nAChR selectivos que conduzcan al descubrimiento de muchos quimiotipos diferentes que muestren dicha actividad selectiva. Estos esfuerzos se resumen en la revisión de Haydar et al (Current Topics in Medicinal Chemistry, 2010, 10, 144-152), que describe 11 compuestos que actúan como moduladores alostéricos positivos de a7 nAChR pertenecientes a siete familias químicas diferentes; es decir, XY-4083; PNU-120596, PHA-758454 y NS-1738; PHA-709829; SB-206553; LY-2087101, LY-1078733 y LY-2087133; compuesto 26; y A-867744 (designaciones de los compuestos tomadas de Haydar et al). De hecho, al menos un candidato a fármaco que tiene un modo de acción como modulador alostérico positivo de a7 nAChR obtuvo el permiso de la Food and Drug Administration de los Estados Unidos de América para realizar ensayos clínicos (es decir, XY-4083).

En una realización, el modulador alostérico positivo de a7-nAChR tiene un peso molecular máximo de 1500 daltons. En una realización, el modulador alostérico positivo de a7-nAChR tiene un peso molecular máximo de 1000 daltons. En una realización, el modulador alostérico positivo de a7-nAChR tiene un peso molecular máximo de 800 daltons. En una realización, el modulador alostérico positivo de a7-nAChR tiene un peso molecular máximo de 500 daltons. Los compuestos del Grupo P5 son moduladores alostéricos positivos de a7-nAChR; el Grupo P5 es el grupo que consiste en los compuestos

E-1: (Z)-N-(4-cloro-fenil)-3-(4-cloro-fenilamino)-2-(3-metil-isoxazol-5-il)-acrilamida (XI-4083);

E-2: 1-(5-cloro-2,4-dimetoxi-fenil)-3-(5-metil-isoxazol-3-il)-urea (PNU-120596);

E-3: 1-(5-fluoro-2,4-dimetoxi-fenil)-3-(5-trifluorometil-isoxazol-3-il)-urea (PHA-758454);

E-4: 1-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)-3-(2-cloro-5-trifluorometil-fenil)-urea (NS-1738);

E-5: 4-(4-cloro-fenil)-2-(4-metoxi-fenil)-5-metil-2H-pirazol-3-ilamina (PHA-709829);

E-6: piridin-3-ilamida del ácido 5-metil-3,5-dihidro-2H-pirrolo[2,3-f]indole-1-carboxílico (SB-206553);

E-7: [2-(4-fluoro-fenilamino)-4-metil-tiazol-5-il]-tiofen-3-il-metanona (LI-2087101);

E-8: [2-(4-fluoro-fenilamino)-4-metil-tiazol-5-il]-p-tolil-metanona (LI-1078733);

E-9: benzo[1,3]dioxol-5-il-[2-(4-fluoro-fenilamino)-4-metil-tiazol-5-il]-metanona (LI-2087133);

E-10: amida de 4-naftalen-1 -il-3a,4,5,9b-tetrahidro-3H-ciclopenta[c]quinoline-8-sulfónico; y

E-11: 4-[5-(4-cloro-fenil)-2-metil-3-propionil-pirrol-1-il]-bencenosulfonamida (A-867744); en el que dicho compuesto está en forma de base libre o en forma de sal de adición de ácidos.

En aún otra realización, las composiciones descritas anteriormente que comprenden un activador del receptor de acetilcolina nicotínico alfa 7 para el tratamiento de deficiencias cognitivas, trastornos psicóticos y/o neurodegenerativos en un grupo de pacientes seleccionados según los métodos descritos en el presente documento, comprenden un segundo potenciador cognitivo o compuesto terapéutico, tal como un antipsicótico convencional o un antipsicótico atípico.

En una realización, la descripción proporciona métodos para predecir la capacidad de respuesta terapéutica de un sujeto, por ejemplo un sujeto humano, al tratamiento con activador del receptor de acetilcolina nicotínico alfa 7, basado en la presencia o ausencia de marcadores genéticos particulares en el sujeto a tratar. La expresión “predicción de la respuesta terapéutica al tratamiento con activadores del receptor de acetilcolina nicotínico alfa 7”, como se usa en el presente documento, se refiere a la capacidad de evaluar la probabilidad de que el tratamiento de un sujeto con un activador del receptor de acetilcolina nicotínico alfa 7 sea o no sea clínicamente eficaz en (por ejemplo, proporcionar un beneficio medible para) el sujeto. En particular, dicha capacidad para evaluar la probabilidad de que el tratamiento sea o no clínicamente eficaz se ejerce típicamente antes de comenzar el tratamiento con el activador del receptor de acetilcolina nicotínico alfa 7 en el sujeto. Sin embargo, también es posible que dicha capacidad de evaluar la probabilidad de que el tratamiento sea o no clínicamente eficaz se puede ejercer después de que el tratamiento haya comenzado pero antes de que se haya observado un indicador de eficacia clínica (por ejemplo, un indicador de beneficio medible) en el sujeto.

El método comprende las etapas de: I) obtener el genotipo del individuo en el locus genético del gen CHRNA5 y/o el gen CHRNA3; Ii) identificar aquellos individuos de la etapa I) que portan el SNP de CHRNA5 rs55853698-T (SEQ ID NO. 1) o un SNP que forma un haplotipo con dichos SNPs y/o que portan el SNP de CHRNA3 rs6495308 (SEQ ID NO. 3/4) o el SNP rs1051730 (SeQ ID NO. 35/36) o un SNP que forma un haplotipo con dichos SNPs, en el que la presencia homocigótica de al menos uno de dichos SNPs de CHRNA5 o haplotipos de SNP es una indicación de que el individuo probablemente responderá al tratamiento con activadores del receptor de acetilcolina nicotínico alfa 7, y en el que la presencia homocigótica del SNP rs6495308-T/T (SEQ ID NO. 4) es una indicación de que el individuo probablemente no responderá al tratamiento con activadores del receptor de acetilcolina nicotínico alfa 7. La presencia homocigótica del SNP rs6495308-C/C (SEQ ID NO. 3) o la presencia heterocigótica de un genotipo SNP rs6495308-C/T es una indicación de que el individuo probablemente responderá al tratamiento con activadores del receptor de acetilcolina nicotínico alfa 7. La presencia homocigótica del SNP rs1051730-C/C (SEQ ID NO. 35) es una indicación de que el individuo probablemente responderá al tratamiento con activadores del receptor de acetilcolina nicotínico alfa 7.

La caracterización de los SNPs de CHRNA5 y/o CHRNA3 o la obtención de información de genotipo de un individuo en dichos loci puede lograrse usando cualquiera de las técnicas bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, cualquiera de las regiones de los genes puede secuenciarse. Cualquiera de los métodos bien conocidos para secuenciar una o ambas cadenas del gen CHRNA5 y/o CHRNA3 puede usarse en los métodos de la descripción, tales como los métodos descritos en, por ejemplo, la patente U.S. n° 5.075.216, Engelke et al. (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 85, 544-548 y Wong et al. (1987) Nature 330, 384-386; Maxim and Gilbert (1977) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 74:560; o Sanger (1977)Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 74:5463. Además, se puede usar cualquiera de una variedad de procedimientos de secuenciación automatizados, véase, por ejemplo, Naeve, C.W et al. (1995) Biotechniques 19:448, incluyendo la secuenciación por espectrometría de masas (véanse, por ejemplo, Publicación Internacional PCT n° WO 94/16101; Cohen et al. (1996) Adv. Chromatogr. 36:127-162; y Griffin et al. (1993) Appl. Biochem. Biotechnol. 38:147-159.

La determinación de la presencia o ausencia de un SNP de CHRNA5 y/o CHRNA3 en una muestra biológica se puede lograr usando cualquier técnica bien conocida, tal como la reacción de amplificación mediante reacción en cadena de la polimerasa (PCR), el análisis de PCR de transcriptasa inversa, el análisis de polimorfismo de conformación de cadena sencilla (SSCP), detección de escisión de emparejamiento erróneo, análisis de heterodúplex, análisis de transferencia Southern, análisis de transferencia Western, secuenciación de ácido desoxirribonucleico, análisis de polimorfismo de longitud de fragmentos de restricción, análisis de haplotipos, serotipado, y combinaciones o sub-combinaciones de los mismos.

Por ejemplo, se puede obtener una muestra de ARNm del sujeto, y la expresión del ARNm o de los ARNm codificados por el alelo CHRNA5 y/o CHRNA3 en la muestra de ARNm se puede detectar usando técnicas estándar de biología molecular, tal como el análisis por PCR. Un método preferido de análisis por PCR es la reacción en cadena de la polimerasa de transcriptasa inversa (RT-PCR). Otros sistemas adecuados para el análisis de muestras de ARNm incluyen el análisis de micromatrices (por ejemplo, usando el sistema de micromatrices de Affymetrix o la tecnología BeadArray de Illumina). En ciertas situaciones, puede ser posible analizar la expresión de un alelo marcador indicativo del gen CHRNA5 o CHRNA3 a nivel de proteína, usando un reactivo de detección que detecta el producto proteico codificado por el ARNm del biomarcador. Por ejemplo, si hay un reactivo de anticuerpo disponible que se une específicamente a la proteína marcadora CHRNA5 o CHRNA3, y no a otras proteínas, entonces dicho anticuerpo puede usarse para detectar la expresión de la proteína marcadora CHRNA5 o CHRNA3 en una muestra celular del sujeto, o una preparación derivada de la muestra celular, usando técnicas estándar basadas en anticuerpos conocidas en la técnica, tales como análisis FACS, ELISA, y similares.

Como se indicó anteriormente, la determinación de la presencia o ausencia de un alelo marcador indicativo del gen CHRNA5 o CHRNA3 puede incluir, por ejemplo, análisis de polimorfismo de longitud de fragmentos de restricción. El análisis de polimorfismo de longitud de fragmentos de restricción (RFLPS) se basa en cambios en un sitio de enzima de restricción. Además, el uso de ribozimas específicas de secuencia (véase, por ejemplo, la patente U.S. n° 5.498.531) puede usarse para puntuar la presencia de un sitio de escisión de ribozima específico.

Otra técnica para determinar la presencia o ausencia de un alelo marcador indicativo del gen CHRNA5 o CHRNA3 o un SNP que forma un haplotipo con dicho alelo indicativo implica hibridar segmentos de ADN que se están analizando (ADN diana) con una sonda oligonucleotídica marcada complementaria como se describe en, por ejemplo, Wallace et al. (1981) Nucl. Acids Res. 9, 879-894. Dado que los dúplex de ADN que contienen incluso una sola falta de coincidencia de pares de bases exhiben una alta inestabilidad térmica, la temperatura de fusión diferencial se puede usar para distinguir los ADN diana que son perfectamente complementarios a la sonda de los ADN diana que solo difieren en un solo nucleótido. Este método se ha adaptado para detectar la presencia o ausencia de un sitio de restricción específico, como se describe, por ejemplo, en la patente U.S. n° 4.683.194. El método implica el uso de una sonda oligonucleotídica marcada en el extremo que abarca un sitio de restricción que se hibrida con un ADN diana. El dúplex hibridado de ADN se incuba entonces con la enzima de restricción apropiada para ese sitio. Los sitios de restricción reformados se escindirán por digestión en el par de dúplex entre la sonda y la diana usando la endonucleasa de restricción. El sitio de restricción específico está presente en el ADN diana si se detectan moléculas de sonda acortadas.

Otros métodos para determinar la presencia o ausencia de un alelo marcador indicativo del gen CHRNA5 o CHRNA3 o un SNP que forma un haplotipo con dicho alelo indicativo incluyen métodos en los que se usa protección contra agentes de escisión para detectar bases mal emparejadas en heterodúplex de ARN/ARN o ARN/ADN (como se describe en, por ejemplo, Myers et al. (1985) Science 230:1242). En general, la técnica de “escisión de emparejamientos erróneos” comienza proporcionando heterodúplex formados por hibridación de ARN o ADN (marcado) que contiene la secuencia polimórfica con ARN o ADN potencialmente polimórfico obtenido de una muestra. Los dúplex bicatenarios se tratan con un agente que escinde las regiones monocatenarias del dúplex, tales como las que existirán debido a emparejamientos erróneos de pares de bases entre las cadenas del control y de muestra. Por ejemplo, los dúplex de ARN/ADN pueden tratarse con ARNasa, y los híbridos de ADN/ADN se pueden tratar con nucleasa S1 para digerir enzimáticamente las regiones emparejadas erróneamente. En otras realizaciones, los dúplex de ADN/ADN o ARN/ADN pueden tratarse con hidroxilamina o tetróxido de osmio, y con piperidina, para digerir regiones emparejadas erróneamente. Después de la digestión de las regiones emparejadas erróneamente, el material resultante se separa entonces por tamaño en geles de poliacrilamida desnaturalizantes. Véanse, por ejemplo, Cotton et al. (1988) Proc. Natl Acad Sci USA 85:4397; Saleeba et al. (1992) Methods Enzymol.

217:286-295. En una realización preferida, el ADN o ARN de control puede marcarse para detección.

En otra realización, se pueden usar alteraciones en la movilidad electroforética para determinar la presencia o ausencia de un alelo marcador indicativo del gen CHRNA5 o CHRNA3 o un SNP que forma un haplotipo con dicho alelo indicativo. Por ejemplo, el polimorfismo de conformación de cadena sencilla (SSCP) puede usarse para detectar diferencias en la movilidad electroforética entre varios alelos marcadores indicativos del gen CHRNA5 o CHRNA3 o un SNP que forma un haplotipo con dicho alelo indicativo (como se describe en, por ejemplo, Orita et al. (1989) Proc Natl. Acad. Sci. USA: 86:276; Cotton (1993) Mutat Res 285:125-144; y Hayashi (1992) Genet Anal Tech Appl 9:73-79). Los fragmentos de ADN monocatenario de la muestra y los ácidos nucleicos de control se pueden desnaturalizar y dejar que se renaturalicen. La estructura secundaria de los ácidos nucleicos monocatenarios varía según la secuencia, la alteración resultante en la movilidad electroforética permite la detección de incluso un cambio de una sola base. Los fragmentos de ADN pueden marcarse o detectarse con sondas marcadas. La sensibilidad del ensayo puede mejorarse usando ARN (en lugar de ADN), en el que la estructura secundaria es más sensible a un cambio en la secuencia. En una realización preferida, el método objeto usa análisis heterodúplex para separar moléculas heterodúplex bicatenarias sobre la base de cambios en la movilidad electroforética (Keen et al. (1991) Trends Genet. 7:5).

En aún otra realización, el movimiento de una molécula de ácido nucleico en geles de poliacrilamida que contienen un gradiente desnaturalizante se analiza usando electroforesis en gel de gradiente desnaturalizante (DGGE) (como se describe, por ejemplo, en Myers et al. (1985) Nature 313:495. Cuando se usa DGGE como método de análisis, el ADN puede modificarse para garantizar que no se desnaturalice por completo, por ejemplo añadiendo una pinza GC de alrededor de 40 pb, de ADN rico en GC de alta fusión por PCR. En una realización adicional, se usa un gradiente de temperatura en lugar de un gradiente desnaturalizante para identificar diferencias en la movilidad del ADN de control y de muestra (Rosenbaum y Reissner (1987) Biophys Chem 265:12753).

Los ejemplos de otras técnicas para determinar la presencia o ausencia de un alelo marcador indicativo del gen CHRNA5 o CHRNA3 o un SNP que forma un haplotipo con dicho alelo indicativo incluyen, pero no se limitan a, hibridación selectiva de oligonucleótidos, amplificación selectiva, o extensión selectiva de cebadores. Por ejemplo, se pueden preparar cebadores oligonucleotídicos en los que la región polimórfica se coloca centralmente y después se hibrida con ADN diana en condiciones que permiten la hibridación solo si se encuentra una coincidencia perfecta (Saiki et al. (1986) Nature 324:163; Saiki et al. (1989) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86:6230). Dichos oligonucleótidos específicos de alelo se hibridan con ADN diana amplificado por PCR o con varios polimorfismos diferentes cuando los oligonucleótidos se unen a la membrana de hibridación y se hibridan con ADN diana marcado.

Otro procedimiento para determinar la presencia o ausencia de un alelo marcador indicativo del gen CHRNA5 o CHRNA3 o un SNP que forma un haplotipo con dicho alelo indicativo es el procedimiento de extensión de cebadores, que consiste en hibridar un cebador oligonucleotídico marcado con un ARN o ADN molde y usar entonces una ADN polimerasa y trifosfatos desoxinucleósidos para extender el cebador hasta el extremo 5’ del molde. La resolución del producto de extensión del cebador marcado se realiza entonces fraccionando en función del tamaño, por ejemplo por electroforesis a través de un gel de poliacrilamida desnaturalizante. Este procedimiento a menudo se usa para comparar segmentos de ADN homólogos y para detectar diferencias debido a la inserción o eliminación de nucleótidos. Las diferencias debidas a la sustitución de nucleótidos no se detectan ya que el tamaño es el único criterio usado para caracterizar el producto de extensión del cebador. Los métodos adicionales bien conocidos para el genotipado de SNP son:

Genotipado por hibridación dinámica específica de alelo (DASH) (Howell W., Jobs M., Gyllensten U., Brookes A. (1999) Dynamic allele-specific hybridization. A new method for scoring single nucleotide polymorphisms. Nat Biotechnol. 17(1 ):87-8).

Detección de SNP a través de balizas moleculares Abravaya K., Huff J., Marshall R., Merchant B., Mullen C., Schneider G., and Robinson J. (2003) Molecular beacons as diagnostic tools: technology and applications. Clin Chem Lab Med. 41:468-474).

Micromatrices de SNP de oligonucleótidos de alta densidad (Rapley R., Harbron S. (Eds.) (2004) Molecular Analysis and Genome Discovery. Chichester. John Wiley & Sons Ltd.).

Endonucleasas Flap (The Invader assay for SNP genotyping. Mutat Res. 573(1-2):103-10).

En el caso de que un SNP esté ubicado en la región promotora, u otra región no codificante que tenga influencia en la velocidad de expresión del gen que porta dicho SNP, los niveles de ARNm o de proteína podrían verse afectados. En tal situación, la presencia de un SNP no se puede determinar sobre la base de la secuencia de ARNm o de proteína de dicho gen respectivo. Sin embargo, la presencia de tal SNP indicativo podría determinarse indirectamente por medidas de los niveles de ARNm o de proteína. Por lo tanto, en otra realización de la descripción, los métodos descritos en el presente documento pueden comprender una etapa adicional o alternativa de determinar el nivel de ARNm o de proteína de un determinado gen o producto génico como un método de determinación indirecta para la presencia de un SNP indicativo en el gen CHRNA5 o CHRNA3. Falvella y sus colegas han identificado polimorfismos promotores y niveles de transcripción del gen CHRNA5 (J. Natl. Cancer Inst 2010; 102:1366-1370, Vol. 102, Publicación 17, 8 de septiembre, 2010). En dicha publicación se pudo demostrar que la tasa de expresión del gen CHRNA5, expresada como niveles de ARNm, de pacientes portadores del haplotipo delTTC (formado por los SNPs rs3841324-Del (SEQ ID NO. 6), rs503464-T (SEQ ID NO. 10), rs55853698-T (SEQ ID NO. 1) y rs55781567-C (SEQ ID NO. 7) fue 1,82 en comparación con 0,88 y 1,06 para los pacientes que portaban el haplotipo InsTGG e InsATC, respectivamente. En consecuencia, el análisis de los niveles de ARNm podría usarse como un ensayo indirecto para determinar la presencia del haplotipo delTTC en dichos pacientes.

El análisis de haplotipos de uno o más sitios polimórficos alrededor de un alelo marcador indicativo o SNP del gen CHRNA5 o CHRNA3 también puede usarse para determinar la presencia o ausencia de SNPs indicativos adicionales, y puede incluir, por ejemplo, el uso de pedigrí familiar, técnicas moleculares y/o inferencia estadística. Además, cualquiera de los métodos bien conocidos para genotipar tales SNPs (por ejemplo, secuenciación de ADN, técnicas de hibridación, ensayos basados en PCR, tinte fluorescente y ensayo de PCR basado en agente extintor (sistema de detección Taqman PCR), técnicas basadas en RFLP, polimorfismo conformacional de cadena sencilla (SSCP), electroforesis en gel de gradiente desnaturalizante (DGGE), electroforesis en gel de gradiente de temperatura (TGGE), escisión química de emparejamiento erróneo (CMC), sistema basado en análisis de heterodúplex, técnicas basadas en espectroscopía de masas, ensayo de escisión invasiva, secuenciación de relación de polimorfismo (PRS), micromatrices, un ensayo de extensión de círculo rodante, técnicas basadas en HPLC, técnicas basadas en DHPLC, ensayos de extensión de oligonucleótidos (OLA), ensayos basados en extensión (ARMS, (sistema de mutación refractaria de amplificación), ALEX (extensión lineal de mutación refractaria de amplificación), SBCE (extensión de cadena de base única), un ensayo de baliza molecular, Invader (Third wave technologies), un ensayo de reacción en cadena de ligasa, técnicas basadas en el ensayo de nucleasa 5’, hibridación en electroforesis de matriz capilar (CAE), pirosecuenciación, ensayo de truncamiento de proteínas (PTT), inmunoensayos, análisis de haplotipos, e hidridización en fase sólida (transferencia de punto, transferencia de punto inversa, chips) son muy conocidos en la técnica y se describen en, por ejemplo, Siitari, Nucleic acid diagnostics market, Technology Review 125/2002, ISDN 1239-758; Caplin (1999) Biochemica 1:5-8; Neville, (2002) BioTechniques 32:34-43; Underhill (197) Genome Res 7:996-1005; Oefner (2000) J Chromatogr B Biomed Sci Appl 739:345-55, y la publicación de patente n° U.S. 20010049586, y pueden usarse en los métodos de la descripción. Cualquier muestra de tejido adecuada obtenida por biopsia o de otro modo del sujeto afectado con deficiencias cognitivas, trastornos psicóticos y/o neurodegenerativos puede usarse para determinar la presencia o ausencia de un alelo marcador indicativo del gen CHRNA5 o CHRNA3 o un SNP que forma un haplotipo con dicho alelo indicativo. Las técnicas o métodos para obtener una biopsia de un sujeto son bien conocidos en la técnica. El aislamiento de los subcomponentes de muestras de tejido (por ejemplo, células o ARN o ADN) se puede lograr usando técnicas bien conocidas en la técnica y las descritas en la sección de Ejemplos a continuación.

La presencia, particularmente la presencia homocigótica del SNP de CHRNA5 rs55853698-T/T (SEQ ID NO. 1) o un SNP que forma un haplotipo con dichos SNPs es una indicación de que el individuo probablemente responderá al tratamiento con activadores del receptor de acetilcolina nicotínico alfa 7 descrito aquí. La presencia homocigótica del SNP rs6495308-T/T (SEQ ID NO. 4) es una indicación de que el individuo probablemente no responderá al tratamiento con activadores del receptor de acetilcolina nicotínico alfa 7. La presencia homocigótica del SNP rs6495308-C/C (SEQ ID NO. 3) o la presencia heterocigótica de un genotipo SNP rs6495308-C/T es una indicación de que el individuo probablemente responderá al tratamiento con activadores del receptor de acetilcolina nicotínico alfa 7. La presencia homocigótica del SNP rs1051730-C/C (SEQ ID NO. 35) es una indicación de que el individuo probablemente responderá al tratamiento con activadores del receptor de acetilcolina nicotínico alfa 7.

Por lo tanto, la descripción también se refiere a un método terapéuti

un individuo y/o al tratamiento de individuos que padecen una deficiencia cognitiva, trastorno psicótico y/o neurodegenerativo, que comprende las etapas de: III) obtener el genotipo del individuo en el locus genético del gen CHRNA5 como se describió anteriormente; IV) identificar aquellos individuos de la etapa III) que portan el SNP de CHRNA5 rs55853698-T (SEQ ID NO. 1), específicamente aquellos individuos que son homocigotos para las variantes de SNP mencionadas, o un SNP que forma un haplotipo con dichos SNPs o un SNP en el mismo desequilibrio de enlace con dichos SNPs y/o portadores del genotipo SNP de CHRNA3 rs6495308-C/C o T/C (SEQ ID NO. 3/4) o el genotipo SNP rs1051730-C/C (SEQ ID NO. 35) o un SNP que forma un haplotipo con dichos SNPs, y V) administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un activador del receptor de acetilcolina nicotínico alfa 7 a los sujetos identificados en la etapa IV).

En una realización adicional, las etapas I) y III) descritas anteriormente comprenden además las etapas de: VI) obtener una muestra biológica de dicho individuo, en el que dicha muestra se selecciona del grupo que consiste en sangre, producto derivado de sangre (tal como capa leucocitaria, suero y plasma), linfa, orina, lágrima, saliva, líquido cefalorraquídeo, hisopos bucales, esputo, raíces capilares, muestra de leucocitos o muestras de tejido, o cualquier combinación de los mismos, y VII) poner en contacto la muestra biológica de la etapa VI) con un reactivo o agente capaz de detectar (como se describe en detalle anteriormente) el SNP de CHRNA5 rs55853698-T (SEQ ID NO.1), o el SNP de CHRNA3 rs6495308-C/C o T/C (SEQ ID NO. 3/4) o el SNP rs1051730 (SEQ ID NO. 35), o (v) un SNP que forma un haplotipo con dichos SNPs.

El reactivo, agente o dispositivo con el que se pone en contacto la muestra biológica puede ser, por ejemplo, un cebador o cebadores de secuenciación/PCR, nucleótidos y enzimas adecuados para amplificar y/o secuenciar y/o marcar el SNP de CHRNA5 rs55853698-T (SEQ ID NO. 1) o un SNP que forma un haplotipo con dichos SNPs y/o que porta el SNP de CHRNA3 rs6495308-C/C o T/C (SEQ ID NO. 3/4) o el SNP rs1051730 (SEQ ID NO. 35) o un SNP que forma un haplotipo con dichos SNPs presentes en la muestra, un anticuerpo capaz de detectar uno de los SNPs mencionados anteriormente o un SNP que forma un haplotipo con dichos SNPs en la muestra, una enzima de restricción, y/o una micromatriz.

La expresión “cantidad terapéuticamente eficaz”, en el contexto de la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz como se usa en el presente documento, se refiere típicamente a una cantidad de un ingrediente activo (por ejemplo, activador del receptor de acetilcolina nicotínico alfa 7 y/o segundo potenciador de la cognición como se describe aquí) que, cuando se administra a un sujeto, es suficiente para proporcionar un beneficio terapéutico, por ejemplo es suficiente para tratar deficiencias o disfunciones cognitivas, trastornos psicóticos y/o neurodegenerativos, particularmente para aumentar las habilidades cognitivas de un individuo. En otro aspecto de la descripción, las deficiencias o disfunciones cognitivas, trastornos psicóticos y/o neurodegenerativos son una enfermedad mental o un déficit adquirido en una o más de funciones de la memoria, resolución de problemas, orientación y/o abstracción, particularmente pronunciada en la memoria verbal, funciones ejecutivas, atención y vigilancia, fluidez verbal, y velocidad motora. En una realización adicional, las deficiencias o disfunciones cognitivas, trastornos psicóticos y/o neurodegenerativos es un deterioro cognitivo leve, enfermedad de Alzheimer, demencia por enfermedad de Parkinson, demencia con cuerpos de Lewy, esquizofrenia, demencia vascular, demencia por SIDA, demencia senil, deterioro cognitivo leve relacionado con la edad (MCI), deterioro de la memoria asociado con la edad, autismo, demencias en las degeneraciones del lóbulo frontal, accidente cerebrovascular, trastornos degenerativos de ganglios basales, esclerosis múltiple, traumatismos, tumores cerebrales, infecciones cerebrales, hidrocefalia, depresión, trastornos tóxicos o metabólicos, y demencias inducidas por fármacos.

La administración de un activador del receptor de acetilcolina nicotínico alfa 7 se refiere a la administración de un agonista o moduladores alostéricos positivos del receptor de acetilcolina nicotínico alfa 7, particularmente a compuestos de bajo peso molecular que se seleccionan del grupo P1. Alternativamente, el método terapéutico para aumentar las habilidades cognitivas de un individuo y/o el tratamiento de individuos que padecen una deficiencia cognitiva, trastorno psicótico y/o neurodegenerativo comprende la etapa de administrar el agonista del receptor de acetilcolina nicotínico alfa 7 como se describe en la fórmula (I), o un compuesto seleccionado del grupo P1.

Las “sales farmacéuticamente aceptables” se conocen en el campo (por ejemplo S.M. Berge, et al, “Pharmaceutical Salts”, J. Pharm. Sd., 1977, 66:1-19; y “Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection, and Use”, Stahl, RH., Wermuth, C.G., Eds.; Wiley-VCH and VHCA: Zurich, 2002). Se pretende que una sal farmacéuticamente aceptable signifique una sal de una forma libre que no sea tóxica, biológicamente intolerable, o de otro modo biológicamente indeseable. Las sales farmacéuticamente aceptables preferidas son aquellas que son farmacológicamente eficaces y adecuadas para el contacto con los tejidos de pacientes sin toxicidad, irritación o respuesta alérgica indebida.

En aún otra realización, en los métodos de tratamiento descritos se puede administrar un segundo potenciador de la cognición o un compuesto terapéutico útil para el tratamiento de deficiencias cognitivas, trastornos psicóticos y/o neurodegenerativos, tales como un antipsicótico convencional o un antipsicótico atípico. Preferiblemente, se usa una combinación que es una composición farmacéutica o una preparación farmacéutica combinada. Dicha composición farmacéutica se puede administrar junta, una después de la otra, o por separado en una dosis unitaria combinada. En otro aspecto de los métodos descritos, la dosis de activador del receptor de acetilcolina nicotínico alfa 7 a administrar es de alrededor de 1 mg a alrededor de 100 mg por día. Alternativamente, la dosis a administrar es de alrededor de 2 mg a alrededor de 100 mg, o alrededor de 3 mg a alrededor de 90 mg, o alrededor de 4 mg a alrededor de 80 mg, o alrededor de 5 mg a alrededor de 70 mg, o alrededor de 6 mg a alrededor de 60 mg, o alrededor de 7 mg a alrededor de 50 mg, o alrededor de 8 mg a alrededor de 40 mg, o alrededor de 9 mg a alrededor de 35 mg, o alrededor de 10 mg a alrededor de 30 mg por día, o alrededor de 5 mg a alrededor de 10 mg, o alrededor de 10 mg a alrededor de 15 mg, o alrededor de 15 mg a alrededor de 20 mg, o alrededor de 20 mg a alrededor de 25 mg por día. En una realización de dichos aspectos, el activador del receptor de acetilcolina nicotínico alfa 7 es un agonista del receptor de acetilcolina nicotínico alfa 7.

Otra realización de la descripción se refiere al uso de un activador del receptor de acetilcolina nicotínico alfa 7 como se describió anteriormente para el tratamiento de un paciente con deficiencias cognitivas, trastornos psicóticos y/o neurodegenerativos o afección en la que la activación del receptor de acetilcolina nicotínico alfa 7 desempeña un papel o está implicado, en el que el paciente que es susceptible al tratamiento con un activador del receptor de acetilcolina nicotínico alfa 7 se ha seleccionado según los métodos descritos anteriormente.

Además, la descripción se refiere al uso de al menos una sonda para detectar el SNP de CHRNA5 rs55853698-T (SEQ ID NO.1), o el SNP de CHRNA3 rs6495308-C/C o T/C (SEQ ID NO. 3/4), o el SNP rs1051730-C (SEQ ID NO.

35), o un SNP que forma un haplotipo con dichos SNPs o un SNP en el mismo desequilibrio de enlace con dichos SNPs, para determinar si un individuo responde a (a) el tratamiento de deficiencias cognitivas, trastornos psicóticos y/o neurodegenerativos o afecciones en las que la activación del receptor de acetilcolina nicotínico alfa 7 desempeña un papel o está implicada, o (b) el aumento de las habilidades cognitivas por un activador del receptor de acetilcolina nicotínico alfa 7. La persona experta conoce los métodos y técnicas para diseñar sondas usables.

En otro aspecto, la descripción se refiere a un kit que comprende al menos una sonda para detectar el SNP de CHRNA5 rs55853698-T (SEQ ID NO.1), o el SNP de CHRNA3 rs6495308-C/C o T/C (SEQ ID NO. 3/4), o el SNP rs1051730 (SEQ ID NO. 35), o un SNP que forma un haplotipo con dichos SNPs. Preferiblemente, dicho kit es un kit para diagnosticar la capacidad de respuesta de un individuo al tratamiento de deficiencias cognitivas, trastornos psicóticos y/o neurodegenerativos o afecciones en las que la activación del receptor de acetilcolina nicotínico alfa 7 desempeña un papel o está implicada, mediante un activador del receptor de acetilcolina nicotínico alfa 7, que comprende VIII) medios para detectar el (i) SNP de CHRNA5 rs55853698-T (SEQ ID NO.1), y/o (ii) el SNP rs16969968-G (SEQ ID NO. 37), y/o (iii) el SNP de CHRNA3 rs6495308-C/C o T/C (SEQ ID NO. 3/4), y/o (iv) el SNP rs1051730-C (SEQ ID NO. 35), y/o (v) un SNP que forma un haplotipo con dichos SNPs o un ^{s N P}en el mismo desequilibrio de enlace con dichos SNPs, y IX) instrucciones sobre cómo usar dicho kit.

Un objeto adicional de la descripción se refiere al uso de un kit, preferiblemente el kit descrito anteriormente, adecuado para cualquiera de los métodos o usos descritos anteriormente, en el que dicho kit comprende al menos una sonda para detectar el SNP de CHRNA5 rs55853698-T (SEQ ID NO.1), o el SNP de CHRNA3 rs6495308-C/C o T/C (SEQ ID NO. 3/4), o el SNP rs1051730-C (SEQ ID NO. 35), o un SNP que forma un haplotipo con dichos SNPs. En una realización relacionada, el kit usado como se describe anteriormente comprende sondas oligonucleotídicas. En otra realización de los métodos o usos descritos anteriormente, el haplotipo de SNP de CHRNA5/CHRNA3 consiste en al menos dos SNPs seleccionados del grupo que comprende rs3841324 (SEQ IDs NO. 5 o 6), rs503464 (SEQ IDs NO. 9 o 10), rs55853698-T (SEQ ID NO. 1), rs55781567-C (SEQ ID NO. 7), rs56182392 (SEQ IDs NO. 11 o 12), rs77293642 (SEQ IDs NO. 13 o 14), rs67624739 (SEQ IDs NO. 15 o 16), rs142774214 (SEQ IDs NO. 17 o 18), rs60182379 (SEQ IDs NO. 19 o 20), rs77541452 (SEQ IDs NO. 21 o 22), rs72648882 (SEQ IDs NO. 23 o 24), rs144334096 (SEQ IDs NO. 25 o 26), rs114037126 (SEQ IDs NO. 27 o 28), rs140280786 (SEQ IDs NO. 29 o 30), rs147565924 (SEQ IDs NO. 31 o 32), rs16969968-G (SEQ ID NO. 37), rs6495308 (SEQ IDs NO. 3 o 4), rs1051730 (SEQ IDs NO. 35 o 36) y rs115662711 (SEQ IDs NO. 33 o 34). En otra realización de los métodos o usos descritos anteriormente, el haplotipo de SNP de CHRNA5 consiste en el SNP indicativo rs55853698-T (SEQ ID NO. 1) y al menos un SNP adicional seleccionado del grupo que consiste en rs3841324 (SEQ IDs NO.5 o 6), rs503464 (SEQ IDs NO. 9 o 10), rs55781567-C (SEQ ID NO. 7), rs56182392 (SEQ IDs NO. 11 o 12), rs77293642 (SEQ IDs NO. 13 o 14), rs67624739 (SEQ IDs NO. 15 o 16), rs142774214 (SEQ IDs NO. 17 o 18), rs60182379 (SEQ IDs NO. 19 o 20), rs77541452 (SEQ IDs NO. 21 o 22), rs72648882 (SEQ IDs NO. 23 o 24), rs144334096 (SEQ IDs NO. 25 o 26), rs114037126 (SEQ IDs NO. 27 o 28), rs140280786 (SEQ IDs NO. 29 o 30), rs147565924 (SEQ IDs NO. 31 o 32), rs16969968-G (SEQ ID NO. 37), rs6495308 (SEQ IDs NO. 3 o 4), rs1051730 (SEQ IDs NO. 35 o 36) y rs115662711 (SEQ IDs NO. 33 o 34). En una realización relacionada, el haplotipo de SNP se selecciona del haplotipo delTTC y el insATC formado por los SNPs rs3841324 (SEQ IDs NO. 5 y 6), rs503464 (SEQ IDs NO. 9 o 10), rs55853698-T (SEQ ID NO. 1) y rs55781567-C (SEQ ID NO. 7).

Los niveles de dosificación reales de los agentes activos en las composiciones farmacéuticas de la presente descripción pueden variarse para obtener una cantidad del agente activo que sea eficaz para lograr la respuesta terapéutica deseada para un paciente, composición y modo de administración particulares, sin ser tóxica para el paciente. El nivel de dosificación seleccionado dependerá de una variedad de factores farmacocinéticos que incluyen la actividad de las composiciones particulares de la presente descripción empleada, o el éster, sal o amida de los mismos, la vía de administración, el tiempo de administración, la velocidad de excreción del compuesto particular empleado, la duración del tratamiento, otros fármacos, compuestos y/o materiales usados en combinación con las composiciones particulares empleadas, la edad, el sexo, el peso, la condición, el estado de salud general y el historial médico previo del paciente tratado, y factores similares bien conocidos en las técnicas médicas.

La administración de una “dosis terapéuticamente eficaz” de un activador del receptor de acetilcolina nicotínico alfa 7 comprendido en las composiciones de la descripción puede dar como resultado una disminución en la gravedad de los síntomas de la enfermedad, un aumento en la frecuencia y duración de los períodos sin síntomas de la enfermedad, o una prevención de deterioro o discapacidad debido a la afección de la enfermedad, es decir, una mejora de las habilidades cognitivas.

Una composición de la presente descripción puede administrarse mediante una o más vías de administración usando uno o más de una variedad de métodos conocidos en la técnica. Como apreciará el experto en la técnica, la vía y/o el modo de administración variarán dependiendo de los resultados deseados. Las vías de administración pueden incluir vías de administración intravenosa, intramuscular, intradérmica, intraperitoneal, subcutánea, espinal, u otras vías parenterales, por ejemplo por inyección o infusión. La frase “administración parenteral”, como se usa en este documento, significa modos de administración distintos de la administración enteral y tópica, generalmente mediante inyección, e incluye, sin limitación, inyección e infusión intravenosa, intramuscular, intraarterial, intratecal, intracapsular, intraorbital, intracardíaca, intradérmica, intraperitoneal, transtraqueal, subcutánea, subcuticular, intraarticular, subcapsular, subaracnoidea, intraespinal, epidural e intraesternal. Alternativamente, una composición puede administrarse por una vía no parenteral, tal como una vía de administración tópica, epidérmica o mucosal, por ejemplo intranasal, oral, vaginal, rectal, sublingual o tópica.

Los compuestos activos se pueden preparar con vehículos que protegerán el compuesto contra la liberación rápida, tal como una formulación de liberación controlada, que incluye implantes, parches transdérmicos y sistemas de administración microencapsulados. Se pueden usar polímeros biodegradables y biocompatibles, tales como etilenoacetato de vinilo, polianhídridos, ácido poliglicólico, colágeno, poliortoésteres, y ácido poliláctico. Muchos métodos para la preparación de tales formulaciones están patentados o son generalmente conocidos por los expertos en la técnica. Véase, por ejemplo, Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems, J.R. Robinson, ed., Marcel Dekker, Inc., New York, 1978.

Las composiciones terapéuticas preferidas son composiciones para administración oral o transdérmica.

Una composición para administración enteral o parenteral es, por ejemplo, una forma de dosificación unitaria, tal como un comprimido recubierto de azúcar, un comprimido, una cápsula, un supositorio o una ampolla.

El contenido unitario de los ingredientes activos en una dosis individual no necesita constituir en sí mismo una cantidad terapéuticamente eficaz, ya que dicha cantidad puede alcanzarse mediante la administración de una pluralidad de unidades de dosificación. Una composición según la descripción puede contener, por ejemplo, de alrededor de 10% a alrededor de 100%, preferiblemente de alrededor de 20% a alrededor de 60%, de los ingredientes activos.

Si no se indica lo contrario, una composición farmacéutica según la descripción se prepara de una manera conocida per se, por ejemplo mediante procedimientos convencionales de mezclamiento, granulación, recubrimiento de azúcar, disolución o liofilización. Al preparar una composición para una forma de dosificación oral, se puede emplear cualquiera de los medios farmacéuticos habituales, por ejemplo agua, glicoles, aceites, alcoholes, vehículos, tales como almidones, azúcares o celulosa microcristalina, diluyentes, agentes granulantes, lubricantes, aglutinantes, agentes disgregrantes, y similares. Debido a su facilidad de administración, los comprimidos y las cápsulas representan las formas unitarias de dosificación oral más ventajosas, en cuyo caso obviamente se emplean vehículos farmacéuticos sólidos.

SECUENCIAS

EJEMPLOS

Metodología general

Para medir el efecto del tratamiento con activadores del receptor de acetilcolina nicotínico alfa 7 sobre las habilidades cognitivas de los pacientes esquizofrénicos, se aplicó una batería de ensayos cognitivos adecuada (CogState™) de corta duración (como se describe en detalle a continuación) que permite múltiples medidas de puntos de tiempo durante el período de tratamiento (Pietrzak, et al 2009; Maruff, et al 2009).

Ensayo de aprendizaje continuo de asociados emparejados (CPAL)

La tarea de CPAL es un ensayo validado que evalúa la memoria episódica visual (aprendizaje asociado). Este ensayo se ha usado previamente en esquizofrenia. Antes de comenzar esta tarea, el supervisor del ensayo lee las instrucciones completas al paciente del guión del supervisor del ensayo. En el ensayo de CPAL, los participantes deben aprender una serie de asociaciones entre un conjunto de patrones y ubicaciones difíciles de verbalizar. En la fase de presentación de la tarea, el patrón aparece en la ubicación, y el sujeto debe reconocer que ha visto el patrón tocando la ubicación en la que aparece. En esta etapa de la tarea, el paciente también verá que hay dos ubicaciones en las que no aparece ninguna diana (ubicaciones distractoras). Los patrones se presentan, en orden aleatorio. Sin embargo, una vez presentado, el patrón permanece en el mismo lugar durante toda la tarea. En la fase de aprendizaje de la tarea, los pacientes deben colocar cada uno de los ocho patrones en sus ubicaciones correctas.

Deben hacer esto en seis rondas. Para la primera ronda, uno de los patrones se presenta en la ubicación central y el sujeto debe recordar la ubicación en la que se mostró. Indican la ubicación tocándola. Si tocan la ubicación incorrecta, se produce una señal visual y audible (aparece una cruz roja sobre la ubicación y se presenta un zumbido). El paciente debe elegir entonces una segunda ubicación. Este proceso continúa hasta que el paciente haya colocado correctamente las cuatro dianas en sus ubicaciones correctas. Una vez que los ocho patrones se han colocado correctamente, comienza la segunda ronda. En la segunda ronda, los patrones permanecen en las mismas ubicaciones, pero su orden de presentación en el centro de la pantalla es diferente al de la primera ronda (aleatorizado). El proceso de colocar cada diana en la ubicación correcta continúa como lo hizo en la primera ronda. Cuando se completa la segunda ronda, se repite el mismo proceso a medida que avanzan las rondas, se reduce el número de errores cometidos al colocar los patrones en sus ubicaciones correctas. El tiempo de administración es de alrededor de 5 minutos en voluntarios sanos. Se espera que los pacientes con esquizofrenia completen la tarea en alrededor de 12 minutos.

Ensayo de laberintos NAB

El ensayo de laberintos de Neuropsychological Assessment Battery (NAB®) mide aspectos de planificación y previsión de la función ejecutiva que con frecuencia se ven afectados en pacientes con disfunción del lóbulo frontal. La medida evalúa rápidamente las habilidades de planificación y organización a través de tareas de rastreo de laberintos que tradicionalmente se ha encontrado que son sensibles a las lesiones del lóbulo frontal. El ensayo de laberintos NAB consta de siete laberintos que se vuelven progresivamente más difíciles, lo que permite que el supervisor del ensayo califique los laberintos en función de su integridad y tiempo de finalización (NAB Neuropsychological Assessment Battery Mazes Test Kit; 2009, Robert A Stern Travis White).

Batería cognitiva de consenso de Matrics (MCCB, Matrics Assessment Inc.)

La iniciativa de la Medida e Investigación de Tratamiento para Mejorar la Cognición en Esquizofrenia (MATRICS) determinó que se deben investigar áreas o dominios específicos de la función cognitiva para determinar la presencia de efectos del tratamiento en la esquizofrenia. Se identificaron siete dominios de la función cognitiva sobre la base de que estaban dañados de manera fiable en pacientes con esquizofrenia crónica. Estos dominios incluyeron velocidad de procesamiento, atención/vigilancia, memoria de trabajo, aprendizaje verbal, aprendizaje visual, razonamiento y resolución de problemas, y cognición social.

CPT-IP (Pares Idénticos de Ensayo de Comportamiento Continuo)

Las instrucciones en pantalla previas a la tarea preguntan: “¿La tarjeta es roja?” El supervisor del ensayo leerá las instrucciones completas al sujeto del guión del supervisor del ensayo. Para comenzar la tarea, el supervisor o sujeto del ensayo debe presionar la tecla “Enter”. Se presenta una tarjeta de juego en el centro de la pantalla. La tarjeta se volteará para que quede boca arriba. Tan pronto como lo haga, el sujeto debe decidir si la tarjeta es roja o no. Si es roja, deberían presionar “Sí”, si no es roja, deberían presionar “No”. El sujeto practicará hasta que alcance el número requerido de respuestas, o hasta que expire el período de práctica. Después, en la pantalla se presentan instrucciones para el ensayo real. El supervisor o sujeto del ensayo debe presionar la tecla “Enter” para comenzar el ensayo real. Se debe alentar al sujeto a trabajar lo más rápido posible y ser lo más preciso posible. Por ejemplo, el sujeto debe tratar de no presionar la tecla “Sí” o “No” antes de que una tarjeta se voltee. Si cometen un error, oirán un sonido de error.

Métodos estadísticos para análisis farmacodinámicos

La evaluación de la actividad se obtuvo de un análisis estadístico del área bajo la curva de efecto post-dosis (AUEC) 4-10 en CPAL de la siguiente manera: las variables se analizaron por separado mediante un modelo mixto lineal de efectos ajustado para el valor de referencia específico del período para la escala, el grupo de tratamiento, el período y la secuencia como efectos fijos, y para el paciente como un efecto aleatorio. El valor de referencia específico del período para la escala se obtuvo del promedio de los valores del Día -1 específicos del período y del valor previo a la dosis. La diferencia de tratamiento media (y su IC del 95%) entre cada grupo de dosis de B-5 y placebo se obtuvo del modelo. El tamaño del efecto se obtuvo dividiendo la diferencia de tratamiento media (y su IC del 95%) entre la raíz cuadrada del doble de la varianza estimada del error residual. La actividad, como se define en el párrafo anterior, se evaluó a partir del tamaño del efecto de CPAL.

Ejemplo 1: Estudio configurado para identificar si existe un subconjunto de pacientes que responden al tratamiento B-5.

En un intento por identificar dicho subconjunto de pacientes que responden al tratamiento con B-5, se realizó un estudio para investigar la relación entre las variantes genéticas rs55853698 (SEQ ID NO. 1 y 2) en el gen CHRNA5 y la eficacia de B-5 en el estudio. En el estudio, se usó monofumarato de B-5 en forma de cápsulas de gelatina duras como se describe en el Ejemplo E.

Muestras clínicas: se extrajo de sangre completa ADN genómico de 29 individuos según las instrucciones de Gentra Systems, Inc. (Minneapolis, MN).

Ensayo de genotipado: se genotipó un total de 29 muestras de ADN para rs55853698 (SEQ ID NO. 1 y 2) en el gen CHRNA5. El genotipado se realizó usando TaqMan Assays-by-Design y Assays-on-Demand (Applied Biosystems, Foster City, CA) en un secuenciador ABI 7900. El genotipado usó 1 ng de ADN genómico según las instrucciones del fabricante.

Análisis estadístico: se usó un modelo mixto de efectos que incluyó secuencia, período y tratamiento como efectos fijos, valor de referencia como covariable, y sujeto como efecto aleatorio. El tamaño del efecto se determinó por la diferencia en las medias estimadas del tratamiento con placebo B-5 dividido entre la raíz cuadrada del doble de la varianza estimada del error residual. La gravedad basal de la enfermedad se analizó mediante ANCOVA (análisis de covarianza) ajustado por edad, sexo, años de educación, e historial de tabaquismo.

Resultados: Los pacientes que son homocigotos para la variante “T” del SNP de CHRNA5 rs55853698-T/T (SEQ ID No. 1) mostraron una respuesta significativa a B-5 en “aprendizaje visual y memoria” (CPAL) en comparación con placebo (2 mg: p = 0,015, 15 mg: p = 0,003 y 100 mg: p = 0,024). El tamaño del efecto en los tres brazos de tratamiento fue 0,63, 0,80 y 0,58, respectivamente. Por el contrario, los pacientes que no son homocigotos para la variante “T” (G/T) o son homocigotos para la variante “G” (G/G) del SNP CHRNA5 rs55853698 no mostraron ninguna mejora significativa en la función cognitiva (Tabla 1). Los resultados muestran que el genotipo “TT” del SNP de CHRNA5 rs55853698-T (SEQ ID NO. 1) es un marcador predictivo de la respuesta clínica a B-5 en pacientes con esquizofrenia.

Tabla 1: Evaluación de CPAL del criterio de valoración clínico primario de la batería de prueba CogState™ por genotipos de CHRNA5

El criterio de valoración clínico secundario clave Matrics Consensus Cognitive Battery (MCCB) se evaluó con respecto a la eficacia de B-5 en subpoblaciones determinadas por la variante de CHRNA5 (rs55853698). Como se resume en la Tabla 2, los pacientes que son homocigotos para la variante “T” del SNP de CHRNA5 rs55853698-T (SEQ ID NO. 1) mostraron una mejoría mayor en “Razonamiento y resolución de problemas” (laberintos NAB) en comparación con el placebo. El tamaño del efecto fue 0,40, 0,50 y 0,32 en las cohortes de 2 mg, 15 mg y 100 mg, respectivamente. Además, los pacientes que son homocigotos para la variante “T” del SNP de CHRNA5 rs55853698-T (SEQ ID NO. 1) también mostraron una mejoría mayor en “Atención y vigilancia” (CPT-IP). El tamaño del efecto fue 0,47, 0,40 y 0,39 en las cohortes de 2 mg, 15 mg y 100 mg, respectivamente. Por el contrario, los pacientes que no son homocigotos para la variante “T” (G/T) o son homocigotos para la variante “G” (G/G) del SNP de CHRNA5 rs55853698 no mostraron ninguna mejora significativa en la función cognitiva. Los resultados muestran que el genotipo “TT” del SNP de CHRNA5 rs55853698-T (SEQ ID NO. 1) es un marcador predictivo de la respuesta clínica a B-5 en pacientes con esquizofrenia.

Tabla 2: Criterio de valoración clínico secundario MCCB (batería cognitiva de consenso de matriz) por genotipos de

CHRNA5

Tabla 3: Evaluación de CPAL del criterio de valoración clínico primario de la batería de ensayo CogState™ por genotipos de CHRNA3 (rs1051730)

Tabla 4: Evaluación de CPAL del criterio de valoración clínico primario de la batería de ensayo CogState™ por genotipos de CHRNA3 (rs6495308)

La siguiente sección describe otros aspectos relacionados con esta tecnología:

Ejemplo A: Preparación de 5-cloro-2-(4-metilfen¡l)p¡r¡d¡na:

Bajo nitrógeno, se suspendieron en agua (258 g)/THF (117 g) durante aprox. 30 min a 35-55°C 2,5-dicloropiridina (40 g, 270 mmoles), ácido 4-metilfenilborónico (39 g, 289 mmoles) y dicloruro de bistrifenilfosfina-paladio (II) (1,14 g; 1,6 mmoles). Se añadió una disolución de fosfato de tripotasio (143,4 g, 676 mmoles) en agua (143 g) a 35-55°C durante aprox. 60-120 min, y se mantuvo a 55°C durante otros aprox. 30-45 min.

Se añadió más fosfato de tripotasio (22,9 g, 108 mmoles) en agua (22,9 g) durante un período de aprox. 30 min, y la temperatura se elevó a 55-60°C para completar la reacción dentro de otras aprox. 2 h.

Para la eliminación extractiva de paladio, se añadió una disolución de cisteína (alrededor de 16 g) en agua (115 g) a la mezcla de reacción a 60-55°C. Después de aprox. 1 hora a 55°C, la mezcla de reacción bifásica se aclaró por filtración sobre una almohadilla de auxiliar de filtro cellflock (2-5 g), y se usó una mezcla de THF/agua (110 g/75 g) para enjuagar. Las capas de los filtrados combinados se separaron a 25°C, y la capa de agua que contenía sal se extrajo con THF (1x57 g). Las capas combinadas de THF se diluyeron con etanol al 94% (195 g) y se concentraron por destilación a presión reducida (300-200 mbares) a una temperatura de la camisa de 45°C para eliminar el grueso de THF (175-250 g). A la disolución restante del producto se añadió más etanol (97 g), y a 45-55°C se añadió gradualmente agua (565 g) durante un período de aprox. 60 min para inducir y mantener la cristalización. Después de 30 minutos, la temperatura se redujo a aprox. 20°C en aprox. 90-120 min, y después de otra hora a esa temperatura, los sólidos se recogieron por filtración, se lavaron con etanol/agua 1:2 y se secaron a presión reducida para producir 5-cloro-2-(4-metilfenil)piridina (52,5 g; 95% de teoría; pureza >95%; Pd <25 ppm).

Ejemplo B: Preparación de (R)-3-(6-(4-met¡lfen¡l)-p¡rid¡n-3-¡lox¡)-1-aza-b¡c¡clo[2.2.2]octano en forma libre y en forma de sal de fumarato

Ejemplo B1: Formac¡ón de forma l¡bre:

Bajo nitrógeno, a 3R-quinuclidinol (43,8 g, 0,34 moles) en DMSO (792 g), se añadió una disolución de THF aprox.

20% de terc-butóxido de potasio (210 g, 0,375 moles), y a aprox. 40-45°C a presión reducida, se separó el disolvente de THF por destilación. La temperatura de la mezcla de reacción se elevó a 90°C, y se añadió gradualmente en al menos 4 porciones la 5-cloro-2-(4-metilfenil)piridina sólida (61,2 g, 0,30 moles). La temperatura se elevó aún más a aprox. 100-105°C, y después de al menos otras 3 horas a esta temperatura, la reacción se completó hasta (R)-3-(6-(4-metilfenil)-piridin-3-iloxi)-1-aza-biciclo[2.2.2]octano.

Se añadió agua (150 g) a la mezcla de reacción a 60-25°C, y la temperatura se redujo gradualmente a aprox. 20°C en aprox. 60 min, y se añadió agua adicional (210 g). Después de al menos otras 2 horas más a esta temperatura, los sólidos finos se recogieron por filtración, se lavaron sucesivamente con DMSO/agua (alrededor de 322 g; mezcla 2:1), agua (500 g) y agua/etanol (alrededor de 500 g; mezcla 9:1), y se secaron a 60°C bajo presión reducida para producir (R)-3-(6-(4-metilfenil)-piridin-3-iloxi)-1 -aza-biciclo[2.2.2]octano (56,3 g, 63% de la teoría).

Ejemplo B2: Formac¡ón de la forma de sal de fumarato:

A una disolución transparente de (R)-3-(6-(4-metilfenil)-piridin-3-iloxi)-1-aza-biciclo[2.2.2]octano (39,6 g; 0,135 moles) y ácido fumárico (16,4 g, 0,141 moles) en etanol (330 g)/agua (21 g) a 65°C se añadió terc-butilmetiléter (142,5 g), y la mezcla de reacción se enfrió a 23°C en aprox. 60 min. Se añadió más terc-butilmetiléter (170,6 g). Después de al menos otras 2 horas, los sólidos se recogieron por filtración, se lavaron con etanol/terc-butilmetiléter (153 g; mezcla 1:1) y se secaron a 55-60°C a presión reducida para producir hidrogenofumarato de (R)-3-(6-(4-metilfenil)-piridin-3-iloxi)-1-aza-biciclo[2.2.2]octano (43,8 g, 79% del teórico).

Ejemplo C: Preparac¡ón de (R)-3-(6-(4-met¡lfen¡l)-p¡r¡d¡n-3-¡lox¡)-1-aza-b¡c¡clo[2.2.2]octano en forma l¡bre y forma de sal de fumarato

Ejemplo C1: Formac¡ón de forma l¡bre:

Bajo nitrógeno, a 3R-quinuclidinol (41,4 g, 0,325 moles) en DMSO (320 g) se añadió una disolución de 5-cloro-2-(4-metilfenil)piridina (51 g, 0,250 moles) en tolueno (201 g). La temperatura se elevó gradualmente a aprox. 100-105°C mientras que el agua residual, si la hubiera, se eliminó por reflujo a presión reducida en una trampa de agua durante aprox. 45 min. Durante un período de aprox. 90 min, se añadió continuamente una disolución en THF de aprox. 20% de terc-butóxido de potasio (158,8 g, 0,283 moles) mientras que se eliminó gradualmente el disolvente de THF mediante destilación.

Después de otras 2-5 horas a aprox. 100-105°C, se completó la reacción hasta (R)-3-(6-(4-metilfenil)-piridin-3-iloxi)-1 -aza-biciclo[2.2.2]octano.

Se añadió agua (293 g) a la mezcla de reacción a 60-25°C. Las capas se separaron, y la capa de tolueno se lavó con agua (2x42 g). La disolución de tolueno se secó a aprox. 60°C por reflujo a presión reducida en una trampa de agua durante aprox. 45-60 min.

Ejemplo C2: Formac¡ón de la forma de sal de fumarato:

A la disolución de tolueno del Ejemplo C1, a aprox. 50-55°C, se añadió gradualmente una suspensión de ácido fumárico (26,1 g, 0,9 eq) en EtOH al 94% (22 g) y tolueno (97 g). Se añadió más tolueno (97 g) para enjuagar, y después de otros aprox. 30-60 min a 55°C, la temperatura se redujo gradualmente a aprox. 20°C en aprox. 120-180 min. Después de al menos otra hora, los sólidos se recogieron por filtración, se lavaron con tolueno saturado con agua (2x104 g), y se secaron a 60°C a presión reducida para producir hidrogenofumarato de (R)-3-(6-(4-metilfenil)-piridin-3-iloxi)-1-aza-biciclo[2.2.2]octano (84,8 g; 82% del teórico, basado en la cantidad de 5-cloro-2-(4-metilfenil)piridina usada en el Ejemplo C1).

Ejemplo D: Preparac¡ón de sal de monofumarato de (R)-3-(6-(4-met¡lfen¡l)-p¡r¡d¡n-3-¡lox¡)-1-azab¡c¡clo[2.2.2]octano en forma cr¡stal¡na

500 mg de (R)-3-(6-(4-metilfenil)-piridin-3-iloxi)-1-aza-biciclo[2.2.2]octano en forma de base libre se suspendieron en 20 ml de alcohol isopropílico. Se añadió una cantidad estequiométrica de ácido fumárico. La disolución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. El precipitado se recogió por filtración.

Ejemplo D1: Preparac¡ón de sal de monofumarato de (R)-3-(6-(4-met¡lfen¡l)-p¡r¡d¡n-3-¡lox¡)-1-azab¡c¡clo[2.2.2]octano en forma cr¡stal¡na por cr¡stal¡zac¡ón sembrada

7,3 g de monofumarato de (R)-3-(6-(4-metilfenil)-piridin-3-iloxi)-1-aza-biciclo[2.2.2]octano (pureza >98%; preparado como se describe, por ejemplo, en el Ejemplo C2) se disolvieron en etanol (42,9 g)/isopropanol (8,5 g)/agua (7,2 g) a alrededor de 50°C, se aclararon por filtración, y se añadieron a esta temperatura gradualmente durante un período de alrededor de 8 horas al terc-butilmetiléter filtrado (118,4 g) a una temperatura de alrededor de 50°C. Después de que se añadió alrededor del 25% del filtrado, se añadió una suspensión ultrasonificada de cristales de siembra del monofumarato de (R)-3-(6-(4-metilfenil)-piridin-3-iloxi)-1-aza-biciclo[2.2.2]octano (6 mg, preparado, por ejemplo, como se describe en el Ejemplo C2) en isopropanol (0,1 ml) para inducir la cristalización. La suspensión del producto se mantuvo durante 1 hora más a 50°C y se enfrió a 0°C en 8 horas. Después de otra hora a esta temperatura, los sólidos se aislaron por filtración, se lavaron con isopropanol/terc-butilmetiléter (40 ml, mezcla 1:1) y se secaron a alrededor de 50°C a presión reducida para producir el monofumarato de (R)-3-(6-(4-metilfenil)-piridin-3-iloxi)-1-azabiciclo[2.2.2]octano (5,85 g; 81% del teórico; pureza >99,5%).

Ejemplo E: Cápsulas duras

Cápsulas de gelatina dura, cada una de las cuales comprende como ingrediente activo 0,5, 5 o 25 mg del monofumarato de (R)-3-(6-(4-metilfenil)-piridin-3-iloxi)-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, se pueden preparar de la siguiente manera:

Procedimiento de preparación: monofumarato de (R)-3-(6-(4-metilfenil)-piridin-3-iloxi)-1-aza-biciclo[2.2.2]octano, lactosa monohidratada, celulosa microcristalina, una porción de croscarmelosa de sodio e hipromelosa se mezclaron en seco en un recipiente mezclador de alto cizallamiento, y se añadió fluido de granulación (agua purificada). Una vez que se completó la granulación, los gránulos húmedos se secaron en un secador de lecho fluido y se molieron los gránulos secos. La croscarmelosa de sodio restante y el dióxido de silicio coloidal se hicieron pasar a través de un tamiz adecuado y se añadieron al material granular seco y se mezclaron en una cuba de mezclamiento adecuada. Esto se logró tamizando conjuntamente la croscarmelosa de sodio y el dióxido de silicio coloidal con una porción de los gránulos molidos a través de un tamiz adecuado en la cuba de mezclamiento. De manera similar, la cantidad requerida de estearato de magnesio tamizado se añadió al gránulo a granel y después se mezcló en la misma cuba de mezclamiento. Esta mezcla final se encapsuló en cápsulas usando equipo automatizado. La relación en peso del relleno de la cápsula a las cubiertas de las cápsulas vacías fue 2:1.

Ejemplo F: Comprimidos

Ejemplo F1: Comprimido recubierto con película

Comprimidos recubiertos con película que contienen, por ejemplo, 0,5 mg del monofumarato de (R)-3-(6-(4-metilfenil)-piridin-3-iloxi)-1-aza-biciclo[2.2.2]octano se pueden preparar como sigue:

Preparación de premezcla:

Pésense monofumarato de (R)-3-(6-(4-metilfenil)-piridin-3-iloxi)-1-aza-biciclo[2.2.2]octano (por ejemplo, aprox. 0,7%) y almidón de maíz (por ejemplo, aprox. 13%), mézclense en una tambor mezclador (aprox. 100-300 rotaciones), háganse pasar por un tamiz de aprox. 0,25-1,0 mm de tamaño de malla. Mézclense en una tambor mezclador (aprox. 100-300 rotaciones).

Preparación de la mezcla final:

A la premezcla anterior, añádanse celulosa microcristalina (por ejemplo, aprox. 25%), lactosa pulverizada (por ejemplo, aprox. 68%), carboximetilcelulosa de sodio XL (por ejemplo, aprox. 2%) y Aerosil (por ejemplo, aprox.

0,5%), y mézclense en un tambor mezclador (aprox. 100-300 rotaciones). Hágase pasar esta mezcla a través de un tamiz de aprox. 0,5-1,0 mm de tamaño de malla, y mézclese nuevamente (aprox. 100-300 rotaciones).

Añádase el estearil fumarato de sodio (por ejemplo, aprox. 1,5%) a través de un tamiz de mano a aprox. 0,5-1,0 mm de tamaño de malla, y mézclese en un tambor mezclador (aprox. 30-150 rotaciones).

Compresión:

En una prensa giratoria, comprímase la mezcla final anterior a núcleos de aprox. 100 mg, usando las herramientas específicas de dosificación (por ejemplo, aprox. 6 mm, redondas, curvadas).

Recubrimiento:

Prepárese una suspensión en agua con premezclas de recubrimiento básico negro, rojo, amarillo y/o blanco. Recúbranse los núcleos obtenidos anteriormente en una bandeja de recubrimiento perforada, y séquense.

Ejemplo F2: Comprimido bicapa recubierto con película

Comprimidos bicapa recubiertos con película que contienen por ejemplo 2,5 mg del monofumarato de (R)-3-(6-(4-metilfenil)-piridin-3-iloxi)-1-aza-biciclo[2.2.2]octano se pueden preparar como sigue:

Mezcla activa final:

Pésense monofumarato de (R)-3-(6-(4-metilfenil)-piridin-3-iloxi)-1-aza-biciclo[2.2.2]octano grueso (por ejemplo, aprox. 15,5%), celulosa microcristalina (por ejemplo, aprox. 25%), lactosa pulverizada (por ejemplo, aprox. 53%), carboximetilcelulosa de sodio XL (por ejemplo, aprox. 3%) y Aerosil (por ejemplo, aprox. 0,5%), y mézclense en un tambor mezclador (aprox. 100-300 rotaciones). Hágase pasar esta mezcla a través de un tamiz de aprox. 0,5-1,0 mm de tamaño de malla, y mézclese nuevamente (aprox. 100-300 rotaciones).

Añádase estearilfumarato de Na (por ejemplo, aprox. 3%) a través de un tamiz manual a aprox. 0,5-10 mm, y mézclese en un tambor mezclador (aprox. 30-150 rotaciones).

Mezcla final de placebo:

Pésense celulosa microcristalina (por ejemplo, aprox. 26%), lactosa pulverizada (por ejemplo, aprox. 69%), carboximetilcelulosa de sodio XL (por ejemplo, aprox. 1,9%) y Aerosil (por ejemplo, aprox. 0,5%), y mézclense en un tambor mezclador (aprox. 100-300 rotaciones). Hágase pasar esta mezcla a través de un tamiz de aprox. 0,5-1,0 mm de tamaño de malla, y mézclese nuevamente (aprox. 100-300 rotaciones).

Añádase el estearilfumarato de sodio (por ejemplo, aprox. 3%) a través de un tamiz manual a aprox. 0,5-1,0 mm, y mézclese en un tambor mezclador (aprox. 30-150 rotaciones).

Compresión:

En una prensa giratoria, comprímanse las mezclas finales anteriores en un núcleo de comprimido bicapa de aprox.

100 mg con una capa de placebo (aprox. 77,5 mg) y una capa activa (aprox. 22,5 mg), usando las herramientas específicas de dosificación (por ejemplo, aprox. 6 mm, redondas, curvadas).

Recubrimiento:

Ejemplo F3: Comprimido recubierto con película

Comprimidos recubiertos con película que contienen, por ejemplo, 50 mg del monofumarato de (R)-3-(6-(4-metilfenil)-piridin-3-iloxi)-1-aza-biciclo[2.2.2]octano se pueden preparar de la siguiente manera:

Mezcla final:

Añádase el estearifumarato de sodio (por ejemplo, aprox. 3%) a través de un tamiz manual a aprox. 0,5-10 mm, y mézclese en un tambor mezclador (aprox. 30-150 rotaciones).

Compresión:

Comprímase la mezcla final anterior en una prensa giratoria para obtener núcleos, usando las herramientas específicas de dosificación (por ejemplo, aprox. 15 * 5,9 mm, redondas, curvadas).

Revestimiento:

Referencias

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2. Freedman R, Hall M, Adler LE, Leonard S (1995). - Evidence in postmortem brain tissue for decreased numbers of hippocampal nicotinic receptors in schizophrenia. Biological.Psychiatry 38: 22-33.

3. Freedman R, Coon H, Myles-Worsley M, Orr-Urtreger A, Olincy A, Davis A, Polymeropoulos M, Holik J, Hopkins J, Hoff M, Rosenthal J, Waldo M^c, Reimherr F, Wender P, Yaw J, Young ^dA, Breese CR, Adams C, Patterson D, Adler LE, Kruglyak L, Leonard S, Byerley W (1997). - Linkage of a neurophysiological deficit in schizophrenia to a chromosome 15 locus. - Proceedingsof the National Academy of Sciences of the United States of America. 94: 587-592.

4. Goldberg TE, Goldman RS, Burdick KE, Malhotra AK, Lencz T, Patel RC, Woerner MG, Schooler NR, Kane JM, Robinson DG (2007). - Cognitive improvement after treatment with second-generation antipsychotic medications in first-episode schizophrenia: is it a practice effect? - Archives of General Psychiatry 64: 1115-1122.

5. Green MF (1996). - What are the functional consequences of neurocognitive deficits in schizophrenia?. American Journal of Psychiatry 153: 321-330.

6. Green MF (2007). - Cognition, drug treatment, and functional outcome in schizophrenia: a tale of two transitions. American Journal of Psychiatry 164: 992-994.

7. Harvey PD, Green MF, Keefe RS, Velligan DI (2004). - Cognitive functioning in schizophrenia: a consensus statement on its role in the definition and evaluation of effective treatments for the illness. Journal of Clinical Psychiatry 65: 361 -372.

8. Keefe RS, Bilder RM, Davis SM, Harvey PD, Palmer BW, Gold JM, Meltzer HY, Green MF, Capuano G, Stroup TS, McEvoy JP, Swartz MS, Rosenheck ^rA, Perkins DO, Davis CE, Hsiao JK, Lieberman JA, CATIE I, -Neurocognitive Working Group (2007). - Neurocognitive effects of antipsychotic medications in patients with chronic schizophrenia in the CATIE Trial. - Archives of General Psychiatry 64: 633-647.

9. Leonard S, Gault J, Hopkins J, Logel J, Vianzon R, Short M, Drebing C, Berger R, Venn D, Sirota P, Zerbe G, Olincy A, Ross RG, Adler LE, Freedman R (2002). - Association of promoter variants in the alpha7 nicotinic acetylcholine receptor subunit gene with an inhibitory deficit found in schizophrenia. Archives of General Psychiatry 59: 1085-1096.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Composición que comprende un agonista del receptor de acetilcolina nicotínico alfa 7 para uso en el tratamiento de deficiencias cognitivas, trastornos psicóticos y/o neurodegenerativos en una población de pacientes seleccionada,

en el que la población de pacientes se selecciona en base a tener al menos un SNP indicativo del gen de la subunidad alfa-5 del receptor de acetilcolina humano (CHRNA5) o el gen de la subunidad alfa-3 del receptor de acetilcolina humano (CHRNA3),

en el que cualquiera de un genotipo homocigoto de rs55853698-T/T o un SNP que forma un haplotipo con dicho SNP, son SNPs indicativos del gen CHRNA5,

en el que cualquiera de un genotipo homocigoto de rs1051730-C/C, un genotipo homocigoto de rs6495308-C/C, un genotipo heterocigótico de rs6495308-C/T, o un SNP que forma un haplotipo con cualquiera de dichos SNPs son SNPs indicativos del gen CHRNA3, y

en el que el agonista del receptor de acetilcolina nicotínico alfa 7 es (R)-3-(6-p-tolil-piridin-3-iloxi)-1-azabiciclo[2.2.2]octano en forma de base libre o en forma de sal de adición de ácidos.

2. Composición para uso según la reivindicación 1, en la que las deficiencias cognitivas, trastornos psicóticos y/o neurodegenerativos son afecciones en las cuales la activación del receptor de acetilcolina nicotínico alfa 7 desempeña un papel o está implicada, y en la que las deficiencias cognitivas, trastornos psicóticos y/o neurodegenerativos se seleccionan del grupo que consiste en deterioro cognitivo leve, enfermedad de Alzheimer, demencia por enfermedad de Parkinson, demencia con cuerpos de Lewy, esquizofrenia, demencia vascular, demencia por SIDA, demencia senil, deterioro cognitivo leve relacionado con la edad (MCI), deterioro de la memoria asociado con la edad, autismo, demencias en las degeneraciones del lóbulo frontal, accidente cerebrovascular, trastornos degenerativos de ganglios basales, esclerosis múltiple, traumatismos, tumores cerebrales, infecciones cerebrales, hidrocefalia, depresión, trastornos tóxicos o metabólicos, y demencias inducidas por fármacos.

3. Composición para uso según la reivindicación 1, en la que el deterioro cognitivo, el trastorno psicótico y/o neurodegenerativo es esquizofrenia.

4. Composición para uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que los pacientes seleccionados tienen un genotipo homocigótico de rs55853698-T/T (SEQ. ID NO. 1).

5. Composición para uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que los pacientes seleccionados tienen un genotipo homocigótico de rs1051730-C/C (SEQ. ID NO. 35).

6. Composición para uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que los pacientes seleccionados tienen un genotipo homocigótico de rs6495308-C/C (SEQ. ID NO. 3).

7. Composición para uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que los pacientes seleccionados tienen un genotipo heterocigótico de rs6495308-C/T.

8. Composición para uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, que comprende el agonista del receptor de acetilcolina nicotínico alfa 7 en asociación con un vehículo o diluyente farmacéutico.

9. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, que comprende además un segundo potenciador cognitivo o un compuesto terapéutico útil para el tratamiento de deficiencias cognitivas, trastornos psicóticos y/o neurodegenerativos, en la que el segundo potenciador cognitivo o compuesto terapéutico útil para el tratamiento de deficiencias cognitivas, trastornos psicóticos y/o neurodegenerativos es un antipsicótico convencional o un antipsicótico atípico.

10. Composición para uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en la que la dosis de agonista del receptor de acetilcolina nicotínico alfa 7 a administrar es de alrededor de 2 mg a alrededor de 100 mg por día.

11. Un método para predecir la respuesta terapéutica de un individuo o un grupo de individuos al tratamiento con agonista del receptor de acetilcolina nicotínico alfa 7 para aumentar las habilidades cognitivas y/o el tratamiento de una deficiencia cognitiva, trastorno psicótico y/o neurodegenerativo, que comprende las etapas de:

I. obtener el genotipo del individuo en el locus genético del gen CHRNA5; y

II. identificar aquellos individuos de la etapa I. que portan el SNP de CHRNA5 rs55853698-T/T (SEQ ID NO.

1) o un SNP que forma un haplotipo con dicho SNP,

en el que la presencia de al menos uno del SNP o haplotipo de SNP enumerado en la etapa II) anterior es una indicación de que el individuo probablemente responderá al tratamiento con agonista del receptor de acetilcolina nicotínico alfa 7, y

12. Un método para predecir la respuesta terapéutica de un individuo o un grupo de individuos al tratamiento con agonista del receptor de acetilcolina nicotínico alfa 7 para aumentar las habilidades cognitivas y/o el tratamiento de una deficiencia cognitiva, trastorno psicótico y/o neurodegenerativo, que comprende las etapas de:

I. obtener el genotipo del individuo en el locus genético del gen CHRNA3; y

II. identificar aquellos individuos de la etapa I) que portan uno o más de los SNPs de CHRNA3 rs6495308 (SEQ ID NO. 3/4) y el SNP rs1051730 (SEQ ID NO. 35/36), en el que una presencia homocigótica del SNP rs6495308-C/C (SEQ ID NO. 3), la presencia heterocigótica de un SNP rs6495308-C/T, o la presencia homocigótica del genotipo de SNP rs1051730-C/C (SEQ ID NO. 35) es una indicación de que el individuo probablemente responderá al tratamiento con agonista del receptor de acetilcolina nicotínico alfa 7, en el que el agonista del receptor de acetilcolina nicotínico alfa 7 es (R)-3-(6-p-tolil-piridin-3-iloxi)-1-azabiciclo[2.2.2]octano en forma de base libre o en forma de sal de adición de ácidos.

13. Uso de al menos una sonda para detectar

(i) el SNP de CHRNA5 rs55853698-T/T (SEQ ID NO.1), o

(ii) el SNP de CHRNA3 rs6495308-C/T o -C/C (SEQ ID NO. 3/4), o

(iii) el SNP de CHRNA3 rs1051730-C/C (SEQ ID NO. 35/36), o

(iv) un SNP que forma un haplotipo con dichos SNPs para determinar si un individuo responde a

(a) el tratamiento de una deficiencia cognitiva o un trastorno psicótico y/o neurodegenerativo con (R)-3-(6-p-tolil-piridin-3-iloxi)-1 -aza-biciclo[2.2.2]octano, o

(b) el aumento de las habilidades cognitivas por (R)-3-(6-p-tolil-piridin-3-iloxi)-1-aza-biciclo[2.2.2]octano.

14. El método o uso de cualquiera de las reivindicaciones 11 a 13, en el que la deficiencia cognitiva, el trastorno psicótico y/o neurodegenerativo es esquizofrenia.