TW201322980A

TW201322980A - 預測對ａｌｐｈａ７菸鹼乙醯膽鹼受體活化劑治療之反應性之生物標記

Info

Publication number: TW201322980A
Application number: TW101138792A
Authority: TW
Inventors: Dominik Feuerbach; Baltazar Gomez-Mancilla; Yunsheng He; Donald Johns; Cristina Lopez-Lopez; Kevin Hall Mcallister; Nicole Pezous; Lisa Sandford; Markus Weiss
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 2011-10-20
Filing date: 2012-10-19
Publication date: 2013-06-16
Also published as: EP2768507B1; TWI635861B; CA3083244A1; EA034964B1; WO2013057687A3; AU2012324458B2; JP2015501306A; WO2013057687A2; KR20140081822A; EA201490832A1; EP2768507A2; MX2014004621A; BR112014007485B1; CA3083244C; JO3766B1; BR112014007485A2; KR102043077B1; IN2014CN03647A; CA2852268C; CN103930112B

Abstract

本發明提供預測患有認知損害或功能障礙、精神及/或神經退化性病症之個體對α7菸鹼乙醯膽鹼受體活化劑治療之治療反應性的方法。

Description

預測對alpha 7菸鹼乙醯膽鹼受體活化劑治療之反應性之生物標記

認知缺陷已被識別為精神分裂症之臨床上顯著之態樣及決定成功功能恢復及社會重整之主要因素(Green,1996；Green,2007)。精神分裂症或其他精神疾病中之認知損害係記憶功能、解決問題能力、定位能力及/或抽象能力中之一或多者中之獲得性缺陷，其影響個體獨立起作用之能力，言語記憶、執行功能、注意力及警覺、言語流暢及運動速度尤其顯著，且亦包括其他功能。認知損害並非病症之正性或負性症狀之結果或由動機缺陷導致(Harvey等人，2004)。在大多數情形下，認知損害並不隨疾病進展惡化或改良(Harvey等人，2004；Hoff等人，1999)。對於精神分裂症中之認知缺陷無接受之治療。當前可用之抗精神病治療並不改良認知超過實踐效果(Goldberg等人，2007；Keefe等人，2007)。

若干證據表明α7菸鹼乙醯膽鹼受體(α7-nAChR)可參與精神分裂症中之認知功能障礙。精神分裂症展示之P50感覺門控缺陷與染色體15q14(α7-nAChR基因之位點)上之缺陷之間的聯繫(Chini等人，1994)係由Freedman等人(1997)確立。減少轉錄之α7-nAChR啟動子區域之多態性在精神分裂症患者中比在對照個體中更流行(Leonard等人，2002)。屍體研究已證實在精神分裂症患者之腦中α7-nAChR含量減少(Freedman等人，1995)。α7-nAChR在對於學習及記憶至關重要之關鍵腦區域(海馬、額前皮質及扁桃腺)中表現。已顯示在多種不同臨床前動物模型中，α7-nAChR之活化可調節麩胺酸能、GABA能及膽鹼能神經遞質釋放並改良認知。

已研發新穎α7-nAChR活化劑用於治療與缺陷型或功能失常菸鹼乙醯膽鹼受體相關之疾病病況。儘管已假設α7-nAChR活化劑治療可能改良認知缺陷，但對α7-nAChR活化劑治療之個體認知反應之有爭議之數據及變化形式迄今已阻礙認知損害之基於α7-nAChR活化劑之治療的研發，例如，未知為什麼一些患者對該等藥物無反應。因此，需要在治療之前預測患有認知損害或功能障礙之患者是否可能對利用α7-nAChR活化劑之治療有反應。因此，業內迫切需要預測患有認知損害或功能障礙之患者中對α7-nAChR活化劑之反應性的方式。

需要預測患者是否可能對利用α7-nAChR活化劑之治療有反應。此目標係藉由本揭示內容中提供之方法及組合物達成。在本發明中，已令人驚奇地顯示染色體基因座15q24之遺傳變體係患有認知損害或功能障礙之患者對α7-nAChR活化劑治療之反應性的預測標記。

因此，本揭示內容之第一標的物係關於包含α7菸鹼乙醯膽鹼受體活化劑之組合物，該活化劑用於治療所選患者群體之認知損害、精神及/或神經退化性病症，其中患者群體係基於人類乙醯膽鹼受體亞單元α-5(CHRNA5)基因(SEQ ID NO.39；染色體15 NC_000015.9，細胞遺傳學位置： 15q24；基因組坐標(GRCh37)：78,857,861-78,887,610)或人類乙醯膽鹼受體亞單元α-3(CHRNA3)基因(SEQ ID NO.40；染色體15，NC_000015.9，細胞遺傳學位置：15q24；基因組坐標：78885394..78913637，補體)之至少一種指示性SNP加以選擇。

指示性SNP(如本文所揭示rs55853698-T(SEQ ID NO.1))在人類個體中差異性存在且可基於該患者之基因組中SNP rs55853698-T變體之存在預測患者之反應性之可能性。因此，本申請案上下文中之「指示性SNP」係指可在治療之前預測患有認知損害、精神及/或神經退化性病症之患者是否可能對利用α7-nAChR活化劑之治療有反應。本揭示內容上下文中之指示性SNP係指CHNRA5或CHRNA3基因中存在之SNP及彼等形成單倍型或與該等SNP呈相同連鎖不平衡者。在另一實施例中，本揭示內容係關於識別CHRNA5或CHRNA3基因之指示性SNP之方法，其包含以下步驟：a)選擇足夠大以獲得統計學顯著結果之精神分裂症患者群組；及b)獲得該等患者位於CHRNA5或CHRNA3基因之遺傳基因座處之基因型；及c)向該等患者投與治療有效量之α7菸鹼乙醯膽鹼受體活化劑；及d)針對步驟c)之患者藉由使用精神分裂症認知成套測試(例如CogState^TM精神分裂症成套測試)實施認知評估測試；及e)藉由識別彼等顯示統計學上相關改良之視覺學習、記憶能力、改良之推理、解決問題能力或改良注意力及警覺之患者(「反應者」)細分反應者及不反應者亞群中之步驟d)之患者，其中量測為如下文實例部分中闡述之效應大小的改良係至少約0.1、或約0.2、或約0.3、或約0.4或高於約0.5；及f)分析步驟e)中識別之反應者及不反應者子群體之遺傳基因座的DNA序列並選擇彼等僅存於反應者之CHRNA5或CHRNA3基因之遺傳基因座處的SNP；g)藉由使步驟f)中選擇之SNP之存在與步驟d)之認知測試相關聯來識別雜合或純合指示性SNP變體。

獲得並分析患者之界定基因座或基因處之基因型之方法以及認知評估測試已為業內所熟知且詳細闡述於本文中。

較佳地，所提及組合物用於治療α7菸鹼乙醯膽鹼受體活化起作用或參與其中之認知損害、精神及/或神經退化性病症。在一個實施例中，認知損害、精神及/或神經退化性病症選自由以下組成之群：輕微認知損害、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、帕金森氏病(Parkinson's disease)癡呆、路易氏體癡呆(dementia with Lewy Bodies)、精神分裂症、血管性癡呆、AIDS-癡呆、老年性癡呆、年齡相關性輕微認知損害(MCI)、年齡相關性記憶損害、自閉症、額葉退化癡呆、中風、基底神經節退化性病症、多發性硬化、創傷、腦瘤、腦感染、腦積水、抑鬱症、毒性或代謝病症及藥物誘發之癡呆。

在另一實施例中，組合物用於基於攜帶人類CHRNA5 SNP rs55853698-T(SEQ ID No.1)或SNP rs16969968-G(SEQ ID NO.37)或與該等SNP一起形成單倍型之SNP或與該等SNP呈相同連鎖不平衡之SNP選擇之患者群體中。

在又一實施例中，SNP單倍型包含至少兩種以下SNP：rs3841324(SEQ ID NO.5或6)、rs503464(SEQ ID NO.9或10)、rs55853698-T(SEQ ID NO.1)、rs55781567-C(SEQ ID NO.7)、rs56182392(SEQ ID NO.11或12)、rs77293642(SEQ ID NO.13或14)、rs67624739(SEQ ID NO.15或16)、rs142774214(SEQ ID NO.17或18)、rs60182379(SEQ ID NO.19或20)、rs77541452(SEQ ID NO.21或22)、rs72648882(SEQ ID NO.23或24)、rs144334096(SEQ ID NO.25或26)、rs114037126(SEQ ID NO.27或28)、rs140280786(SEQ ID NO.29或30)、rs147565924(SEQ ID NO.31或32)、rs16969968-G(SEQ ID NO.37)、rs6495308(SEQ ID NO.3或4)、rs1051730(SEQ ID NO.35或36)及rs115662711(SEQ ID NO.33或34)。

在某些實施例中，用於治療認知損害、精神及/或神經退化性病症之組合物用於患者群體中，該患者群體係基於以下來選擇：攜帶包含SNP rs3841324(SEQ ID NO.5或6)、rs503464(SEQ ID NO.9或10)、rs55853698-T(SEQ ID NO.1)及rs55781567-C(SEQ ID NO.7)之SNP單倍型且其中該等SNP形成單倍型delTTC或insATC。在另一實施例中，用於治療認知損害、精神及/或神經退化性病症之組合物用於基於以下選擇之患者中：對於上文提及之指示性CHRNA5 SNP或指示性CHRNA5 SNP單倍型係純合的，尤其對於SNP rs55853698-T/T(SEQ ID NO.1)或SNP rs16969968-G/G(SEQ ID NO.37)係純合的。

另外，本揭示內容係關於用於治療認知損害、精神及/或神經退化性病症之組合物，其中患者群體係基於以下選擇：攜帶指示性CHRNA3 SNP rs6495308(SEQ ID NO.3或4)、rs1051730(SEQ ID NO.35或36)或與該等SNP形成單倍型之SNP或與該等SNP呈相同連鎖不平衡之SNP，其中SNP rs1051730-C/C(SEQ ID NO.35)之純合存在指示個體可能對α7菸鹼乙醯膽鹼受體活化劑治療有反應，且其中SNP rs6495308-T/T(SEQ ID NO.4)之純合存在指示個體可能對α7菸鹼乙醯膽鹼受體活化劑治療無反應，而SNP rs6495308-C/C(SEQ ID NO.3)之純合存在或SNP rs6495308-C/T(SEQ ID NO.3/4)基因型之雜合存在指示個體可能對α7菸鹼乙醯膽鹼受體活化劑治療有反應。

此外，本揭示內容係關於如本文所述且用於本發明方法之組合物，其包含式(I)之α7菸鹼乙醯膽鹼受體活化劑其中L₁係-CH₂-；L₂係-CH₂-或-CH₂-CH₂-；且L₃係-CH₂-或-CH(CH₃)-；或 L₁係-CH₂-CH₂-；L₂係-CH₂-；且L₃係-CH₂-CH₂-；L₄係選自以下之基團其中用星號標記之鍵連接至氮雜二環烷基部分；R₁係氫或C_1-4烷基；X₁係-O-或-NH-；A₂選自其中用星號標記之鍵連接至X₁；A₁係5員至10員單環或稠合多環狀芳香族環系統，其可含有1至4個選自氮、氧及硫之雜原子，其中環系統可含有不超過2個氧原子及不超過2個硫原子，且其中環系統可由R₂取代一次或一次以上，且其中雜環狀環系統中之氮上之取代基可不為鹵素；每一R₂獨立地係C_1-6烷基、C_1-6鹵代烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵代烷氧基、鹵素、氰基；或3至6員單環狀環系統，其可為芳香族、飽和或部分飽和且其可含有1至4個選自氮、氧及硫之雜原子，且其中每一環系統可含有不超過2個氧原子及不超過個2硫原子，且其中每一環系統又可由C_1-6烷基、C_1-6鹵代烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵代烷氧基、鹵素或氰基取代一次或一次以上，且其中雜環狀環系統中之氮上之取代基可不為鹵素；或毗鄰環原子處之兩個R₂形成C_3-4伸烷基，其中1至2碳原子可由X₂替代，且其中C_3-4伸烷基可由R₃取代一次或一次以上；每一X₂獨立地係-O-或-N(R₄)-；每一R₄獨立地係鹵素或C_1-6烷基；且每一R₃獨立地係鹵素或C_1-6烷基；該活化劑呈自由鹼形式或呈酸加成鹽形式。

本揭示內容之額外標的物係關於如本文所述且用於本發明方法之組合物，其中α7菸鹼乙醯膽鹼受體活化劑以自由鹼或醫藥上可接受之酸加成鹽形式使用。在另一實施例中，α7菸鹼乙醯膽鹼受體活化劑係呈其自由鹼或醫藥上可接受之酸加成鹽形式且與醫藥載劑或稀釋劑結合。

在本揭示內容之另一實施例中，如本文所述且用於本發明方法之組合物另外包含第二認知增強劑或用於治療認知損害、精神及/或神經退化性病症之治療化合物。

在又一實施例中，本揭示內容係關於預測個體或一組個體對α7菸鹼乙醯膽鹼受體活化劑治療之治療反應性的方法，該活化劑用於提高認知技能及/或治療認知損害、精神及/或神經退化性病症，該方法包含以下步驟：I)獲得個體位於CHRNA5基因之遺傳基因座處之基因型；II)識別彼等攜帶CHRNA5 SNP rs55853698-T(SEQ ID NO.1)或SNP rs16969968-G(SEQ ID NO.37)或與該等SNP形成單倍型之SNP之步驟I)之個體，其中上文提及之SNP或SNP單倍型中之至少一者之存在指示個體可能對7菸鹼乙醯膽鹼受體活化劑治療有反應。

在又一實施例中，本揭示內容係關於預測個體或一組個體對α7菸鹼乙醯膽鹼受體活化劑治療之治療反應性的方法，該活化劑用於提高認知技能及/或治療認知損害、精神及/或神經退化性病症，該方法包含以下步驟：I)獲得個體位於CHRNA3基因之遺傳基因座處之基因型；II)識別彼等攜帶CHRNA3 SNP rs6495308(SEQ ID NO.3或4)或SNP rs1051730(SEQ ID NO.35)或與該等SNP形成單倍型之SNP或與該等SNP呈相同連鎖不平衡之SNP的步驟I)之個體，其中上文提及之SNP rs1051730-C/C(SEQ ID NO.35)或SNP單倍型之純合存在指示個體可能對α7菸鹼乙醯膽鹼受體活化劑治療有反應，且其中SNP rs6495308-T/T(SEQ ID NO.4)之純合存在指示個體可能對α7菸鹼乙醯膽鹼受體活化劑治療無反應。SNP rs6495308-C/C(SEQ ID NO.3)之純合存在或SNP rs6495308-C/T基因型之雜合存在指示個體可能對α7菸鹼乙醯膽鹼受體活化劑治療有反應。

此外，本揭示內容係關於提高個體之認知技能及/或治療患有認知損害、精神及/或神經退化性病症之個體之治療方法，其包含以下步驟：III)獲得個體位於CHRNA5基因之遺傳基因座處之基因型；IV)識別彼等攜帶CHRNA5 SNP rs55853698-T(SEQ ID NO.1)或SNP rs16969968-G(SEQ ID NO.37)或與該等SNP形成單倍型之SNP或與該等SNP呈相同連鎖不平衡之SNP的步驟III)之個體，其中SNP或SNP單倍型中之至少一者之存在指示個體可能對α7菸鹼乙醯膽鹼受體活化劑治療有反應；或另一選擇為III)獲得個體位於CHRNA3基因之遺傳基因座處之基因型；IV)識別彼等攜帶CHRNA3 SNP rs6495308(SEQ ID NO.3或4)或SNP rs1051730(SEQ ID NO.35)或與該等SNP形成單倍型之SNP或與該等SNP呈相同連鎖不平衡之SNP的步驟III)之個體，其中SNP rs1051730-C/C(SEQ ID NO.35)之純合存在指示個體可能對α7菸鹼乙醯膽鹼受體活化劑治療有反應，且其中SNP rs6495308-T/T(SEQ ID NO.4)之純合存在指示個體可能對α7菸鹼乙醯膽鹼受體活化劑治療無反應。SNP rs6495308-C/C(SEQ ID NO.3)之純合存在或SNP rs6495308-C/T基因型之雜合存在指示個體可能對α7菸鹼乙醯膽鹼受體活化劑治療有反應，及V)向步驟IV)中識別之彼等個體投與治療有效量之α7菸鹼乙醯膽鹼受體活化劑。在另一實施例中，上述步驟I)及III)另外包含以下步驟：VI)獲得該個體之生物試樣，其中該試樣選自由以下組成之群：血液、源自血液之產物(例如膚色血球層(buffy coat)、血清及血漿)、淋巴、尿液、淚液、唾液、腦脊髓液、口腔黏膜拭子、痰、毛根、白血球試樣或組織試樣或其任何組合，及VII)使步驟VI.之生物試樣與能夠檢測以下物質之試劑接觸：(i)CHRNA5 SNP rs55853698-T(SEQ ID NO.1)，或(ii)SNP rs16969968-G(SEQ ID NO.37)，或(iii)CHRNA3 SNP rs6495308-C或-T(SEQ ID NO.3或4)，或(iv)SNP rs1051730-T或-C(SEQ ID NO.35或36)，或(v)與該等SNP形成單倍型之SNP或與該等SNP呈相同連鎖不平衡之SNP。

較佳地，上文提及之方法用於治療α7菸鹼乙醯膽鹼受體活化起作用或參與其中之認知損害、精神及/或神經退化性病症。因此，在一個實施例中，上文提及之方法另外包含診斷個體之提高認知技能的需要或認知損害、精神及/或神經退化性病症作為第一步驟，而該等認知損害、精神及/或神經退化性病症可選自由以下組成之群：輕微認知損害、阿茲海默氏病、帕金森氏病癡呆、路易氏體癡呆、精神分裂症、血管性癡呆、AIDS-癡呆、老年性癡呆、年齡相關性輕微認知損害(MCI)、年齡相關性記憶損害、自閉症、額葉退化癡呆、中風、基底神經節退化性病症、多發性硬化、創傷、腦瘤、腦感染、腦積水、抑鬱症、毒性或代謝病症及藥物誘發之癡呆。

在本揭示內容之另一實施例中，在上文提及之方法中，藉由使用至少一種與攜帶以下SNP之核酸分子上之特定區域特異性雜交的寡核苷酸確定該(等)SNP之存在：(i)CHRNA5 SNP rs55853698-T(SEQ ID NO.1)，或(ii)SNP rs16969968-G(SEQ ID NO.37)或CHRNA3 SNP rs6495308-C或-T(SEQ ID NO.3或4)，或(iv)SNP rs1051730-T或-C(SEQ ID NO.35或36)或(v)與該等SNP形成單倍型之SNP或與該等SNP呈相同連鎖不平衡之SNP。具體而言，可藉由序列特異性引物(SSP)分型、序列特異性寡核苷酸(SSO)分型、基於序列之分型(SBT)、諸如聚合酶鏈反應(PCR)等 DNA擴增、微陣列分析、北方印跡分析或逆轉錄PCR檢測該等CHRNA5/CHRNA3 SNP之存在。

在本揭示內容之另一態樣中，用式(I)化合物治療根據上述方法選擇為對α7菸鹼乙醯膽鹼受體活化劑治療有反應者之個體，該治療用於提高認知技能及/或治療認知損害、精神及/或神經退化性病症。

在又一實施例中，可共投與第二認知增強劑或用於治療認知損害、精神及/或神經退化性病症之治療化合物(例如習用抗精神病藥或非典型抗精神病藥)。

在所揭示方法之另一態樣中，欲投與之α7菸鹼乙醯膽鹼受體活化劑劑量係約2 mg/天至約100 mg/天。

本揭示內容之另一實施例係關於α7菸鹼乙醯膽鹼受體活化劑之用途，其用於治療患有α7菸鹼乙醯膽鹼受體活化起作用或參與其中之認知損害、精神及/或神經退化性病症或病況的患者，其中已根據上述方法選擇對利用α7菸鹼乙醯膽鹼受體活化劑之治療有反應之患者。

此外，本揭示內容係關於至少一種探針之用途，其用於檢測(i)CHRNA5 SNP rs55853698-T(SEQ ID NO.1)，或(ii)SNP rs16969968-G(SEQ ID NO.37)，或(iii)CHRNA3 SNP rs6495308-C或-T(SEQ ID NO.3或4)，或(iv)SNP rs1051730-T或-C(SEQ ID NO.35或36)或(v)與該等SNP形成單倍型之SNP或與該等SNP呈相同連鎖不平衡之SNP，該等SNP用於確定個體是否對α7菸鹼乙醯膽鹼受體活化起作用或參與其中之認知損害、精神及/或神經退化性病症或病況的α7菸鹼乙醯膽鹼受體激動劑治療有反應。在另一態樣中，本揭示內容係關於包含至少一種探針之套組，該探針用於檢測(i)CHRNA5 SNP rs55853698-T(SEQ ID NO.1)，或(ii)SNP rs16969968-G(SEQ ID NO.37)，或(iii)CHRNA3 SNP rs6495308-C或-T(SEQ ID NO.3或4)，或(iv)SNP rs1051730-T或-C(SEQ ID NO.35或36)或(v)與該等SNP形成單倍型之SNP或與該等SNP呈相同連鎖不平衡之SNP。較佳地，該套組包含VIII)用於檢測以下之構件：(i)CHRNA5 SNP rs55853698-T(SEQ ID NO.1)、及/或(ii)SNP rs16969968-G(SEQ ID NO.37)、及/或(iii)CHRNA3 SNP rs6495308-C或-T(SEQ ID NO.3或4)，或(iv)SNP rs1051730-T或-C(SEQ ID NO.35或36)及/或(v)與該等SNP形成單倍型之SNP或與該等SNP呈相同連鎖不平衡之SNP，以及IX)如何使用該套組之說明書。

本揭示內容之額外標的物係關於套組、較佳上文揭示之套組之用途，其適於上述方法或用途中之任一者，其中該套組包含至少一種探針，其用於檢測(i)CHRNA5 SNP rs55853698-T(SEQ ID NO.1)，或(ii)SNP rs16969968-G(SEQ ID NO.37)，或(iii)CHRNA3 SNP rs6495308-C或-T(SEQ ID NO.3或4)，或(iv)SNP rs1051730-T或-C(SEQ ID NO.35或36)或(v)與該等SNP形成單倍型之SNP或與該等SNP呈相同連鎖不平衡之SNP。在相關實施例中，上述套組包含寡核苷酸探針。

在上述方法或用途之另一實施例中，CHRNA5/CHRNA3 SNP單倍型由至少兩種選自由以下組成之群之SNP組成：rs3841324(SEQ ID NO.5或6)、rs503464(SEQ ID NO.9或10)、rs55853698-T(SEQ ID NO.1)、rs55781567-C(SEQ ID NO.7)、rs56182392(SEQ ID NO.11或12)、rs77293642(SEQ ID NO.13或14)、rs67624739(SEQ ID NO.15或16)、rs142774214(SEQ ID NO.17或18)、rs60182379(SEQ ID NO.19或20)、rs77541452(SEQ ID NO.21或22)、rs72648882(SEQ ID NO.23或24)、rs144334096(SEQ ID NO.25或26)、rs114037126(SEQ ID NO.27或28)、rs140280786(SEQ ID NO.29或30)、rs147565924(SEQ ID NO.31或32)、rs16969968-G(SEQ ID NO.37)、rs6495308(SEQ ID NO.4)、rs1051730(SEQ ID NO.35或36)及rs115662711(SEQ ID NO.33或34)。在上述方法或用途之另一實施例中，CHRNA5 SNP單倍型由指示性SNP rs55853698-T(SEQ ID NO.1)及至少一種選自由以下組成之群之額外SNP組成：rs3841324(SEQ ID NO.5或6)、rs503464(SEQ ID NO.9或10)、rs55781567-C(SEQ ID NO.7)、rs56182392(SEQ ID NO.11或12)、rs77293642(SEQ ID NO.13或14)、rs67624739(SEQ ID NO.15或16)、rs142774214(SEQ ID NO.17或18)、rs60182379(SEQ ID NO.19或20)、rs77541452(SEQ ID NO.21或22)、rs72648882(SEQ ID NO.23或24)、rs144334096(SEQ ID NO.25或26)、rs114037126(SEQ ID NO.27或28)、rs140280786(SEQ ID NO.29或30)、rs147565924 (SEQ ID NO.31或32)、rs16969968-G(SEQ ID NO.37)、rs6495308(SEQ ID NO.3或4)、rs1051730(SEQ ID NO.35或36)及rs115662711(SEQ ID NO.33或34)。在相關實施例中，SNP單倍型選自由SNP rs3841324(SEQ ID NO.5或6)、rs503464(SEQ ID NO.9或10)、rs55853698-T(SEQ ID NO.1)及rs55781567-C(SEQ ID NO.7)形成之單倍型delTTC及insATC。

一般定義

為更容易地理解本發明，首先定義某些術語。其他定義貫穿實施方式闡述。

術語「包含」意指「包括」，例如「包含」X之組合物可排他地由X組成或可包括額外某物，例如X+Y。

與數值x有關之術語「約」意指(例如)x±10%。

本揭示內容上下文中之術語「認知增強劑」係指據稱可改良智力功能(例如認知、記憶、智慧、動機、注意力及集中力)之任何藥物、補充物、營養或功能食物。

如本文所用認知增強劑包括(但不限於)膽鹼能化合物(如乙醯膽鹼酯酶抑制劑及/或丁醯酯酶抑制劑(利凡斯的明(rivastigmine)、杜尼匹次(donezepil)、加蘭他敏(galantamine)、石杉鹼(huperzine)))、安帕金(ampakine)(例如CX614、CX516)、毒蕈鹼調節劑(例如毒蕈鹼受體激動劑)、NMDA-受體調節劑(例如正性調節劑、拮抗劑、美金剛(memantine))、磷酸二酯酶抑制劑(例如PDE4抑制劑)、益智化合物(如氫麥角鹼、奧拉西坦 (oxiracetam)、茴拉西坦(aniracetam)、乙醯基-L-肉毒鹼、銀杏衍生之化合物、包含於益康寧(gerovital)中之化合物(如對胺基苯甲酸及二乙基胺基乙醇及其衍生物)及注意力調節化合物(如哌甲酯(methylphenicate)、托莫西汀(tomoxetine)及莫達非尼(modafinil)))。

術語「習用抗精神病藥」表示主要經由多巴胺受體D2拮抗作用有效治療精神病之化合物。如本文所用「習用抗精神病」包括(但不限於)氟哌啶醇(haloperidol)、達哌啶醇(droperidol)、嗎茚酮(molindone)、氟奮乃靜(fluphenazine)、氨碸噻噸(thiotixene)、氟哌噻噸(flupentixol)、丙嗪(promazine)、匹莫齊特(pimozide)、氯丙嗪(chlorpromazine)、左美丙嗪(methotrimeprazine)、哌泊噻嗪(pipotiazine)、三氟拉嗪(trifluoperazine)、硫利達嗪(thioridazine)、醋奮乃靜(acetophenazine)、氯普噻噸(chlorprothixene)及美索達嗪(mesoridazine)。

術語「非典型抗精神病藥」表示經由除多巴胺受體2拮抗作用外之其他及/或不同機制有效治療精神病的化合物。如本文所用「非典型抗精神病藥」包括(但不限於)氯氮平(clozaril)、利哌利酮(risperidone)、奧蘭紮平(olanzapine)、奎硫平(quetiapine)、齊拉西酮(ziprasidone)、阿立哌唑(aripiprazole)、施立碟(sertindole)、佩吩嗪(perphenazine)、美索達嗪、丙氯拉嗪(prochlorperazine)、萘普生(naproxene)及洛沙平(loxapine)。

本文所用術語α7菸鹼乙醯膽鹼受體活化劑(α7-nAChR活化劑)係指α7-nAChR激動劑及α7-nAChR正向異位(allosteric)調節劑，尤其係指如本文所揭示之低分子量(LMW)化合物。

本揭示內容之上下文中之術語「SNP」係指「單一核苷酸多態性」。「SNP」係個體間之遺傳變化形式；例如，可變之有機體DNA中之單一鹼基。SNP界定給定基因之特定等位基因。如本文所用「SNPs」係複數個SNP。SNP出現在由單核苷酸佔據之多型性位點處，該位點係等位基因序列間之變化位點。該位點之前及之後通常係等位基因之高度保守序列(例如，在小於1/100或1/1000群體成員中變化的序列)。SNP最通常係雙等位基因。單核苷酸多態性通常係由於在多型性位點處用一個核苷酸取代另一核苷酸而產生。轉變係用另一嘌呤替代一嘌呤或用另一嘧啶替代一嘧啶。顛倒係用嘌呤替代嘧啶或反之亦然。單核苷酸多態性亦可因相對於參照刪除核苷酸或插入核苷酸而產生。SNP亦可係指單一染色體上或單一染色體之區域中的多型性位點，其中SNP可指插入或刪除若干鹼基對(例如本文揭示之SNP rs3841325係指在人類CHRNA5基因之轉錄起始位點上游之71位處插入/刪除22個鹼基對)。因此，術語「SNP」亦係指具有群體中之不同個體中之基因區域中發現的若干核苷酸序列中之一者之基因區域。儘管大多數SNP少見，但估計存在530萬種常見SNP，其各自具有10%至50%之頻率，其佔人類間之DNA序列差異之大部分。該等SNP係以每600個鹼基對出現一次存於人類基因組中(Kruglyak及 Nickerson,Nature Genet.27：235(2001))。經常使構成在實體上極靠近之該等SNP區塊之等位基因(變體)相關聯，從而降低遺傳可變性並界定有限量之「SNP單倍型」(Fullerton，等人，Am.J.Hum.Genet.67：881(2000))。

術語「基因」係指以可操作方式連接至能夠以某一方式調控多肽之表現的適當調控序列之編碼區域。基因包括在編碼區域(開放讀碼框，ORF)之前(上游)及之後(下游)之DNA之非轉譯調控區域(例如，啟動子、增強子、抑制子等)、以及(若適當)個體編碼區域(即，外顯子)間之間插序列(即，內含子)。基因亦可包括位於存於RNA轉錄物上之序列之5'-及3'-端二者上之序列。該等序列稱作「側翼」序列或區域(該等側翼序列位於存於mRNA轉錄物上之非轉譯序列的5'或3')。5'-側翼區域可含有諸如啟動子及增強子等調控序列，其控制或影響基因之轉錄。3'-側翼區域可含有引導轉錄終止、轉錄後裂解及聚腺苷酸化之序列。

本揭示內容之上下文中之術語「輕微認知損害」(MCI)係指超出某一年齡及教育程度之個體預期、但不顯著干擾該個體之日常活動的認知損害(Petersen RC,Smith GE,Waring SC,Ivnik RJ,Tangalos EG,Kokmen E(1999).「Mild cognitive impairment：clinical characterization and outcome」。Arch.Neurol.56(3)：303-8)。

本揭示內容之上下文中之術語「單倍型」係指似乎不獨立地重組且可一起分組成SNP區塊的一組SNP。因此，構成單倍型之SNP連鎖不平衡且因此往往一起被遺傳。在一較佳實施例中，SNP單倍型係指人類CHRNA5基因(SEQ ID NO.39)及/或CHRNA3基因(SEQ ID NO.40)中存在之SNP之組合，其中形成該單倍型之SNP位於基因組中給定SNP之位置之上游及/或下游的約100000、或約50000、或約30000、或約20000、或約10000個鹼基對區域中。「單倍型」亦係指於單一染色體上或單一染色體區域內之多型性位點處群體中觀察到之多型性變體(SNP及/或等位基因)之特定組合。如本文所述「單倍型」係指SNP或多型性位點之任一組合。單倍型可包含兩個或更多個SNP/等位基因且包含單倍型之基因組區域之長度可自幾百個鹼基高達數十萬鹼基變化。彼等熟習此項技術者認識到，可藉由測定界定不同核酸鏈之等位基因的單倍型差異性闡述相同單倍型。例如，由本發明SNP rs3841324-Del(SEQ ID NO.6)、rs503464-T(SEQ ID NO.10)、rs55853698-T(SEQ ID NO.1)及rs55781567-C(SEQ ID NO.7)界定之單倍型delTTC係與由相同SNP界定之GAAdel(其中等位基因係自另一鏈測定)或delATC(其中第二SNP係自另一鏈測定)相同之單倍型。本文所述SNP差異性存於人類個體中且其特異性序列可指示對α7菸鹼乙醯膽鹼受體活化劑治療之反應性。因此，該等SNP及包含該等SNP之單倍型於個體中對於風險評估及治療功效具有診斷價值。形成單倍型之SNP或多型性區域之檢測可藉由業內已知用於檢測多型性位點處之核苷酸的方法完成(亦參見下文連鎖不平衡之定義)。

「連鎖不平衡」或「LD」係指如下情況：兩種或更多種等位基因變體相連，即在位於群體中之個體中的兩個或更多個多型性位點處之等位基因變體之間存在非隨機關聯。LD通常係表示為大寫字母D。藉由將D除以所觀察到的等位基因頻率之理論最大值來將其正規化而獲得D'。D'值為0指示，所檢驗基因座實際上彼此獨立，而值為1表示彼此完全依賴。將相連之兩種或更多種等位基因變體/SNP稱作呈連鎖不平衡。一般而言，係單倍型或單倍型區塊之一部分之等位基因變體呈連鎖不平衡。業內已知多種方法/度量可評價任何兩種多型性變體(等位基因)或SNP呈LD之程度。適宜度量包括D'、r2及其他(例如，參見Hedrick,P.W.,Genetics,117(2)：331-41,1987)。如本文所用多型性變體或SNP呈「強LD」，且若D'>0.8，則形成單倍型。

本文所用術語「個體」較佳係指人類，尤其係指經診斷患有認知損害、精神分裂症或其他精神疾病之患者，該等其他精神疾病在記憶功能、解決問題能力、定位能力及/或抽象能力中之一或多者具有獲得性缺陷，該獲得性缺陷影響個體獨立地起作用之能力。個體(subject)、患者或個體(individual)可互換使用。

術語「認知障礙/損害」及「精神及/或神經退化性病症」係指在記憶功能、解決問題能力、定位能力及/或抽象能力中之一或多者中具有獲得性缺陷之精神疾病，該獲得性缺陷影響個體獨立地起作用之能力。該病症之實例係阿茲海默氏病、路易氏體癡呆、肌萎縮性側索硬化、記憶損害、記憶喪失、認知缺陷、注意力缺陷、過動症、精神分裂症、帕金森氏病癡呆及血管性癡呆。

已發現人類乙醯膽鹼受體亞單元α-5(CHRNA5)基因(SEQ ID NO.39)或人類神經元乙醯膽鹼受體亞單元α-3(CHRNA3)基因(SEQ ID NO.40)上存在之遺傳變體係患有認知損害或功能障礙、精神及/或神經退化性病症之個體中預測對α7-nAChR活化劑療法之治療反應性的標記。菸鹼乙醯膽鹼受體(nAChR)(例如CHRNA5或CHRNA3)係調介突觸處快速信號傳輸之配體門控離子通道的超家族成員。本文揭示之教示提供基於人類CHRNA5及/或CHRNA3基因中某些指示性SNP之存在利用α7-nAChR活化劑治療認知損害或功能障礙、精神及/或神經退化性病症之方法。

因此，本發明方法、組合物及套組提供選擇患有認知損害或功能障礙、精神及/或神經退化性病症且更可能對α7-nAChR活化劑療法有反應之患者的方式，藉此增強該等治療之治療功效。

因此，在一個態樣中，本發明提供包含用於治療所選患者群體之認知損害、精神及/或神經退化性病症的α7菸鹼乙醯膽鹼受體活化劑之組合物，其中患者群體係基於人類乙醯膽鹼受體亞單元α-5(CHRNA5)基因或人類神經元乙醯膽鹼受體亞單元α-3(CHRNA3)基因處患者之基因型選擇且其中該基因型可指示α7菸鹼乙醯膽鹼受體活化劑治療之功效。用於預測對α7-nAChR活化劑療法之治療反應性之特異性標記可為SNP及/或多型性區域。熟習此項技術者瞭解 CHRNA5基因(位於人類染色體上：15(NC_000015.9(78857862..78887611)及CHRNA3基因(位於人類染色體上：15(NC_000015.9(78885394..78913637，補體)之核酸序列及位置。

為了可更容易地瞭解本發明，如下定義本文揭示之SNP：

較佳地，所提及組合物如本文所述藉由提高個體之認知技能用於治療α7菸鹼乙醯膽鹼受體活化起作用或參與其中之認知損害、精神及/或神經退化性病症。在一個實施例中，認知損害、精神及/或神經退化性病症選自由以下組成之群：輕微認知損害、阿茲海默氏病、帕金森氏病癡呆、路易氏體癡呆、血管性癡呆、AIDS-癡呆、老年性癡呆、年齡相關性輕微認知損害(MCI)、年齡相關性記憶損害、自閉症、額葉退化癡呆、中風、基底神經節退化性病症、多發性硬化、創傷、腦瘤s、腦感染、腦積水、抑鬱症、毒性或代謝病症及藥物誘發之癡呆。在本發明之另一實施例中，所提及組合物如本文所述用於治療患有精神分裂症之患者。

與未攜帶指示性SNP之個體相比，利用α7-nAChR活化劑治療基於人類CHRNA5及/或CHRNA3基因中某些指示性SNP之存在選擇之患者群體可導致統計學上相關改良之視覺學習及記憶能力、改良之認知功能、改良之推理及解決問題能力及改良注意力及警覺，而如實例部分中所述量測為效應大小之改良係至少0.1、或0.2、或0.3、或0.4或高於0.5。效應大小值將端視所施加測試及治療病況有所不同。

片語「提高個體之認知技能」係指如下情況：其中(i)熟習此項技術者可將個體之認知技能或能力、生理情況及/或心理情況視為在健康個體之正常範圍外，及(ii)其中利用本發明組合物或根據本發明方法之治療可使與對照組之個體(例如未攜帶指示性標記SNP之個體)或安慰劑組之個體相比顯著改良。改良可為完全改良(例如熟習此項技術者可將患者視為在正常範圍內)或部分改良，以使上文提及之個體病況之特點明顯不如未接受本發明組合物或治療之個體突出。部分治療結果可降低上文提及之病況或疾病症狀之嚴重程度、增加無疾病症狀之時段之頻率及持續時間或防止因感病性之損害或失能。在此上下文中，術語「明顯較不突出」係指如下個人情況或狀態：基於相關參數之量測，在利用本發明組合物或根據本發明方法治療後可由熟習此項技術者視為不完全健康(參數可能仍在正常範圍外)，但觀察到相關參數明顯改良(其可為某一參數增加或減小)。可藉由(例如)比較個體患者與對照組之個體(例如未攜帶指示性標記SNP之個體)或安慰劑組之個體之治療結果來識別明顯改良或減小。熟習此項技術者充分瞭解個體之認知技能或能力、生理情況及/或心理情況及其測定方法之相關參數。該等參數可由熟習此項技術者(例如醫師)基於所研究年齡相關性病況加以選擇。片語「提高個體之認知技能」亦係指如下情況：可由熟習此項技術者視為(關於認知技能或能力)在健康個體之正常範圍內之個體期望提高其認知技能或能力。

在一個實施例中，組合物用於基於攜帶如SEQ ID NO.1中所揭示人類CHRNA5 SNP rs55853698-T選擇的患者群體中。SNP rs55853698係鹼基對長度為1之位於人類染色體15之78,857,939位處之G/T等位基因(SEQ ID NO.1及2)。在另一實施例中，組合物用於基於攜帶如SEQ ID NO.37 中揭示之人類CHRNA5 SNP rs16969968-G選擇的患者群體中。SNP rs16969968係鹼基對長度為1之位於人類染色體15之49673482位處之G/A等位基因(SEQ ID NO.37及38)。

熟習此項技術者瞭解以下事實：若干SNP或多型性區域存在於人類CHRNA5基因中或存在於與SNP rs55853698-T(SEQ ID NO.1)或SNP rs16969968-G(SEQ ID NO.37)形成單倍型之人類染色體15之基因組區域中。該等SNP或多型性區域可位於SNP rs55853698-T(SEQ ID NO.1)或SNP rs16969968-G(SEQ ID NO.37)位置上游及下游之約100000、或約50000、或約30000、或約20000、或約10000個鹼基對區域中。與SNP rs55853698-T(SEQ ID NO.1)或SNP rs16969968-G(SEQ ID NO.37)形成單倍型之SNP或多型性區域將同樣適於用作預測對α7-nAChR活化劑之治療反應性的標記。熟習此項技術者瞭解識別與SNP rs55853698-T(SEQ ID NO.1)形成單倍型之其他SNP或多型性區域的方法(參見例如Hedrick,P.W.,Genetics,117(2)：331-41,1987及上文定義部分)。因此，在另一態樣中，本發明提供包含α7菸鹼乙醯膽鹼受體活化劑之組合物，用於治療患有認知損害、精神及/或神經退化性病症之患者，旨在提高該等患者之認知技能，其中患者群體係基於存在與SNP rs55853698-T(SEQ ID NO.1)或SNP rs16969968-G(SEQ ID NO.37)形成單倍型之SNP或多型性區域選擇。在又一實施例中，本發明亦提供包含α7菸鹼乙醯膽鹼受體活化劑之組合物，用於治療患有認知損害、精神及/或神經退化性病症之患者，旨在提高該等患者之認知技能，其中患者群體係基於存在以下SNP中之至少一者選擇：與SNP rs55853698-T(SEQ ID NO.1)及/或SNP rs16969968-G(SEQ ID NO.37)形成單倍型之rs3841324(SEQ ID NO.5或6)、rs503464(SEQ ID NO.9或10)、rs55781567-C(SEQ ID NO.7)、rs56182392(SEQ ID NO.11或12)、rs77293642(SEQ ID NO.13或14)、rs67624739(SEQ ID NO.15或16)、rs142774214(SEQ ID NO.17或18)、rs60182379(SEQ ID NO.19或20)、rs77541452(SEQ ID NO.21或22)、rs72648882(SEQ ID NO.23或24)、rs144334096(SEQ ID NO.25或26)、rs114037126(SEQ ID NO.27或28)、rs140280786(SEQ ID NO.29或30)、rs147565924(SEQ ID NO.31或32)及/或rs115662711(SEQ ID NO.33或34)。基於上文，用於治療認知損害、精神及/或神經退化性病症之包含α7菸鹼乙醯膽鹼受體活化劑的組合物可用於基於攜帶SNP rs3841324-del(SEQ ID NO6)、rs503464-T(SEQ ID NO.10)及/或rs55781567-C(SEQ ID NO.7)選擇之患者群體，因為該等SNP與rs55853698-T(SEQ ID NO.1)形成單倍型delTTC。或者，患者群體可基於攜帶SNP rs3841324-ins(SEQ ID NO.5)、或rs503464-A(SEQ ID NO.9)及rs55781567-C(SEQ ID NO.7)選擇，因為該等SNP與rs55853698-T(SEQ ID NO.1)形成單倍型insATC。

在本發明之另一態樣中，患者群體亦可基於人類神經元乙醯膽鹼受體亞單元α-3(CHRNA3)處患者之基因型加以選擇。在一個實施例中，組合物在基於攜帶如SEQ ID NO.3/4中所揭示人類CHRNA3 SNP rs6495308選擇之患者群體中用於治療患有認知損害、精神及/或神經退化性病症之患者，其旨在提高該等患者之認知技能。SNP rs6495308係鹼基對長度為1之位於人類染色體15之78,907,656位處之C/T等位基因變體(SEQ ID NO.3及4)。在又一實施例中，本發明亦提供包含用於治療患有認知損害、精神及/或神經退化性病症之患者之α7菸鹼乙醯膽鹼受體活化劑的組合物，其旨在提高該等患者之認知技能，其中患者群體係基於SNP rs1051730(SEQ ID NO.35)之存在加以選擇。SNP rs1051730係鹼基對長度為1之位於人類染色體15之78,894,339位處之C/T等位基因變體。

若干SNP或多型性區域存於人類CHRNA3基因(例如SNP rs6495308(SEQ ID NO.3或4)或SNP rs1051730(SEQ ID NO.35或36)中。該等SNP或多型性區域可位於rs6495308(SEQ ID NO.3/4)或SNP rs1051730(SEQ ID NO.35/36)位置上游及下游之約100000、或約50000、或約30000、或約20000、或約10000個鹼基對區域中。與SNP rs6495308(SEQ ID NO.3/4)或SNP rs1051730-C(SEQ ID NO.35/36)形成單倍型之SNP或多型性區域將同樣適於用作預測對α7-nAChR活化劑之治療反應性之標記。因此，在另一態樣中，本發明提供包含在選擇患者群體中用於治療認知損害、精神及/或神經退化性病症之α7菸鹼乙醯膽鹼受體活化劑的組合物，其中患者群體係基於與rs6495308(SEQ ID NO.3/4)或SNP rs1051730-C(SEQ ID NO.35/36)形成單倍型之SNP或多型性區域之存在加以選擇。SNP rs6495308-T/T(SEQ ID NO.4)之純合存在指示個體可能對α7菸鹼乙醯膽鹼受體活化劑治療無反應。SNP rs6495308-C/C(SEQ ID NO.3)之純合存在或SNP rs6495308-C/T基因型之雜合存在指示個體可能對α7菸鹼乙醯膽鹼受體活化劑治療有反應。SNP rs1051730-C/C(SEQ ID NO.35)之純合存在指示個體可能對α7菸鹼乙醯膽鹼受體活化劑治療有反應。

在本發明之另一實施例中，用於治療患有認知損害、精神及/或神經退化性病症之患者之組合物用於基於以下選擇之患者中：對於上文提及之指示性CHRNA5或CHRNA3 SNP或指示性CHRNA5或CHRNA3 SNP單倍型係純合/雜合的，尤其對於SNP rs55853698-T/T(SEQ ID NO.1)、或rs16969968-G/G(SEQ ID NO.37)、rs1051730-C/C(SEQ ID NO.35)係純合的及/或對於SNP rs6495308-C/C或C/T(SEQ ID NO.3/4)或與該等SNP形成單倍型之SNP或與該等SNP呈相同連鎖不平衡之SNP係純合/雜合的。

LMW α7-nAChR活化劑： LMW α7-nAChR激動劑：

在一個實施例中，所用α7-nAChR活化劑係α7-nAChR激動劑。

α7-nAChR激動劑係在活體內及活體外結合至包含α7-nAChR亞單元之受體的化合物且活化該受體。活化可藉由揭示於WO 2001/85727中之方法來量測，即用穩定表現α7-nAChR之大鼠垂體細胞系對同價同作用α7-nAChR實施功能性親和分析。使用在刺激受體後相對於地棘蛙素(epibatidine)之鈣流入作為讀數。本發明之「α7-nAChR激動劑」通常誘發由地棘蛙素所激發最大流入之至少50%的鈣流入，且EC₅₀值為至少1 μM；較佳激動劑誘發由地棘蛙素所激發最大流入之至少75%的鈣流入，且EC₅₀值為至少400 nM；更佳激動劑誘發由地棘蛙素所激發最大流入之至少85%的鈣流入，且EC₅₀值為至少50 nM。

較佳α7-nAChR激動劑應被胃腸道充分吸收，應具有足夠的代謝穩定性且具有有利的藥物動力學性質。更佳α7-nAChR激動劑在活體內有效地與α7-nAChR結合，同時對其他受體、尤其其他nAChR(例如α4β2 nAChR)、毒蕈鹼乙醯膽鹼受體(例如M1)及/或5-HT₃受體表現低親和力。更佳α7-nAChR激動劑可有效地穿過血腦障壁。較佳α7-nAChR激動劑應無毒且顯示較少副作用。此外，較佳α7-nAChR激動劑應能夠以穩定、不吸濕且易於調配之物理形式存在。

在一個實施例中，α7-nAChR激動劑係選擇性α7-nAChR激動劑，即對包含α7-nAChR亞單元之受體具有選擇性，此乃因預計此一激動劑對治療個體造成之副作用將少於非選擇性激動劑。對包含α7-nAChR亞單元之受體具有選擇性之激動劑對此一受體之功能性親和力遠遠高於對任一其他菸鹼乙醯膽鹼受體之功能性親和力，例如在EC₅₀值上具有至少10倍親和力差異，較佳至少20倍，更佳至少50倍。為評估本發明α7-nAChR激動劑對其他菸鹼乙醯膽鹼受體之親和力，可使用揭示於WO 2001/85727中之方法，即為評估對人類α4β2 nAChR之親和力，使用穩定表現人類α4β2亞型之人類胚胎腎細胞系實施相似功能分析且為評估本發明化合物對「神經節亞型」及「肌肉類型」之菸鹼受體之活性，用穩定表現人類「神經節亞型」之人類胚胎腎細胞系或以內源性方式表現人類「肌肉類型」之菸鹼受體之細胞系實施相似功能分析。

最近15年，人們主要集中於研發選擇性α7 nAChR激動劑，從而發現許多展示該選擇性活性之不同化學型。該等成果匯總於Horenstein等人(Mol Pharmacol,2008,74,1496-1511)之綜述中，其闡述了不少於9個不同家族的α7 nAChR激動劑，已發現其中之大多數選擇性激動劑。事實上，若干具有α7 nAChR激動劑作用模式之藥物候選物已進入臨床前或甚至臨床測試(參見：Broad等人，Drugs of the Future,2007,32(2),161-170；Romanelli等人，Expert Opin Ther Patents,2007,17(11),1365-1377)。此等化合物之實例-同時屬於多種化學型-係MEM3454、MEM63908、SSR180711、GTS21、EVP6124、ABT107、ABT126、TC-5619、AZD-6319及SAR-130479。其他α7 nAChR激動劑及其作為醫藥之用途自(例如)：WO 2001/85727、WO 2004/022556、WO 2005/123732、WO 2006/005608、WO 2007/045478、WO 2007/068476及WO 2007/068475已知。

在一個實施例中，α7-nAChR激動劑之最大分子量為1500道爾頓。在一個實施例中，α7-nAChR激動劑之最大分子量為1000道爾頓。在一個實施例中，α7-nAChR激動劑之最大分子量為800道爾頓。在一個實施例中，α7-nAChR激動劑之最大分子量為500道爾頓。

在一個實施例中，α7-nAChR激動劑係式(I)化合物其中L₁係-CH₂-；L₂係-CH₂-或-CH₂-CH₂-；且L₃係-CH₂-或-CH(CH₃)-；或L₁係-CH₂-CH₂-；L₂係-CH₂-；且L₃係-CH₂-CH₂-；L₄係選自以下之基團其中用星號標記之鍵連接至氮雜二環烷基部分；R₁係氫或C_1-4烷基；X₁係-O-或-NH-；A₂選自其中用星號標記之鍵連接至X₁；A₁係5員至10員單環或稠合多環狀芳香族環系統，其可含有1至4個選自氮、氧及硫之雜原子，其中該環系統可含有不超過2個氧原子及不超過2個硫原子，且其中該環系統可由R₂取代一次或一次以上，且其中雜環系統中之氮上的取代基可不為鹵素；每一R₂獨立地係C_1-6烷基、C_1-6鹵代烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵代烷氧基、鹵素、氰基或3員至6員單環系統，該環系統可為芳香族、飽和或部分飽和且其可含有1至4個選自氮、氧及硫之雜原子，且其中各環系統可含有不超過2個氧原子及不超過2個硫原子，且其中各環系統進而可由C_1-6烷基、C_1-6鹵代烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵代烷氧基、鹵素或氰基取代一次或一次以上，且其中雜環系統中之氮上的取代基可不為鹵素；或毗鄰環原子處之兩個R₂形成C_3-4伸烷基，其中1至2個碳原子可由X₂替代，且其中該C_3-4伸烷基可由R₃取代一次或一次以上；每一X₂獨立地係-O-或-N(R₄)-；每一R₄獨立地係氫或C_1-6烷基；且每一R₃獨立地係鹵素或C_1-6烷基；該化合物呈自由鹼形式或酸加成鹽形式。

除非另有說明，否則本發明中所用表述具有以下含義：「烷基」代表直鏈或具支鏈烷基，例如，甲基、乙基、正丙基或異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基或第三丁基、正戊基、正己基；C_1-6烷基較佳代表直鏈或具支鏈C_1-4烷基，尤佳者係甲基、乙基、正丙基、異丙基及第三丁基。

「烷氧基」、「鹵代烷基」等等之各烷基部分應具有如「烷基」之上述定義中所述相同含義，尤其就線性及優先大小而言。

經取代「一次或一次以上」之取代基(例如，如針對A₁所定義)較佳由1至3個取代基取代。

鹵素通常係氟、氯、溴或碘；較佳為氟、氯或溴。鹵代烷基較佳具有1至4個碳原子之鏈長且係(例如)氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、2-氟乙基、2-氯乙基、五氟乙基、1,1-二氟-2,2,2-三氯乙基、2,2,2-三氯乙基、1,1,2,2-四氟乙基、2,2,3,3-四氟丙基、2,2,3,3,3-五氟丙基或2,2,3,4,4,4-六氟丁基；較佳為-CF₃、-CHF₂、-CH₂F、-CHF-CH₃、-CF₂CH₃或-CH₂CF₃。

在本發明上下文中，「毗鄰環原子處之兩個R2形成C3-4伸烷基，其中1至2個碳原子可由X2替代」或「毗鄰環原子處之兩個R5形成C3-4伸烷基，其中1至2個碳原子可由X3替代」之定義

涵蓋-CH₂-CH₂-CH₂-、-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-、-O-CH₂-O-、-O-CH₂-CH₂-O-及-CH₂-CH₂-NH-。經取代基團之實例係-CH₂-CH₂-N(CH₃)-。

在本發明上下文中，A₁或A₃作為「5員至10員單環或稠合多環狀芳香族環系統」之定義涵蓋C₆-或C₁₀-芳香族烴基團或5員至10員雜環芳香族環系統。「多環」較佳意指二環。

在本發明上下文中，R₂作為「3員至6員單環系統」之定義涵蓋C₆-芳香族烴基團、5員至6員雜環芳香族環系統及3員至6員單環脂肪族或雜環系統。

C₆-或C₁₀-芳香族烴基團通常係苯基或萘基，尤其為苯基。

較佳但亦端視取代基定義而定，「5員至10員雜環芳香族環系統」由5至10個環原子組成，其中1至3個環原子係雜原子。此等雜環芳香族環系統可以單環系統或以二環或三環環系統存在，較佳以單環系統或以苯環系統存在。二環或三環環系統可藉由兩個或更多個環之增環反應、或藉由橋接原子(例如，氧、硫、氮)形成。雜環系統之實例係：咪唑并[2,1-b]噻唑、吡咯、吡咯啉、吡咯啶、吡唑、吡唑啉、吡唑啶、咪唑、咪唑啉、咪唑啶、三唑、三唑啉、三唑啶、四唑、呋喃、二氫呋喃、四氫呋喃、呋呫(噁二唑)、二氧戊環、噻吩、二氫噻吩、四氫噻吩、噁唑、噁唑啉、噁唑啶、異噁唑、異噁唑啉、異噁唑啶、噻唑、噻唑啉、噻唑啶、異噻唑、異噻唑啉、異噻唑啶、噻二唑、噻二唑啉、噻二唑啶、吡啶、六氫吡啶、噠嗪、吡嗪、六氫吡嗪、三嗪、吡喃、四氫吡喃、噻喃、四氫噻喃、噁嗪、噻嗪、二噁英、嗎啉、嘌呤、蝶呤，及相應苯環雜環，例如吲哚、異吲哚、香豆素、異喹啉、喹啉及諸如此類。較佳之雜環係：咪唑并[2,1-b]噻唑、噁唑、異噁唑、噻唑、異噻唑、三唑、吡咯、呋喃、四氫呋喃、吡啶、嘧啶、咪唑或吡唑。

在本發明上下文中，3員至6員單環脂肪族環系統通常係環丙基、環丁基、環戊基或環己基。

由於式(I)化合物及式(II)化合物中可存在不對稱碳原子，故該等化合物可以光學活性形式或以光學異構體混合物之形式存在，例如，呈外消旋混合物或非對映異構體混合物之形式。所有光學異構體及其混合物(包括外消旋混合物)皆係本發明之一部分。

在一個實施例中，α7-nAChR激動劑係式(I)化合物其中L₁係-CH₂-；L₂係-CH₂-CH₂-；且L₃係-CH₂-或-CH(CH₃)-；L₄係選自以下之基團其中用星號標記之鍵連接至氮雜二環烷基部分；R₁係氫或C_1-4烷基；X₁係-O-或-NH-；A₂選自其中用星號標記之鍵連接至X₁；A₁係5員至10員單環或稠合多環狀芳香族環系統，其可含有1至4個選自氮、氧及硫之雜原子，其中該環系統可含有不超過2個氧原子及不超過2個硫原子，且其中該環系統可由R₂取代一次或一次以上，且其中雜環系統中之氮上的取代基可不為鹵素；且每一R₂獨立地係C_1-6烷基、C_1-6鹵代烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵代烷氧基或鹵素。

在一個實施例中，α7-nAChR激動劑係式(I)化合物其中L₁係-CH₂-；L₂係-CH₂-CH₂-；且L₃係-CH₂-；L₄係其中用星號標記之鍵連接至氮雜二環烷基部分；R₁係氫或C_1-4烷基；A₁係5員至10員單環或稠合多環狀芳香族環系統，其可含有1至4個選自氮、氧及硫之雜原子，其中該環系統可含有不超過2個氧原子及不超過2個硫原子，且其中該環系統可由R₂取代一次或一次以上，且其中雜環系統中之氮上的取代基可不為鹵素；且每一R₂獨立地係C_1-6烷基、C_1-6鹵代烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵代烷氧基或鹵素。

在一個實施例中，α7-nAChR激動劑係式(I)化合物其中L₁係-CH₂-；L₂係-CH₂-CH₂-；且L₃係-CH₂-或-CH(CH₃)-；L₄係其中用星號標記之鍵連接至氮雜二環烷基部分；X₁係-O-或-NH-；A₂選自其中用星號標記之鍵連接至X₁；A₁係5員至10員單環或稠合多環狀芳香族環系統，其可含有1至4個選自氮、氧及硫之雜原子，其中該環系統可含有不超過2個氧原子及不超過2個硫原子，且其中該環系統可由R₂取代一次或一次以上，且其中雜環系統中之氮上的取代基可不為鹵素；且每一R₂獨立地係C_1-6烷基、C_1-6鹵代烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵代烷氧基或鹵素。

在一個實施例中，α7-nAChR激動劑係式(I)化合物其中L₁係-CH₂-CH₂-；L₂係-CH₂-；且L₃係-CH₂-CH₂-；L₄係其中用星號標記之鍵連接至氮雜二環烷基部分；X₁係-O-或-NH-；A₂選自其中用星號標記之鍵連接至X₁；A₁係5員至10員單環或稠合多環狀芳香族環系統，其可含有1至4個選自氮、氧及硫之雜原子，其中該環系統可含有不超過2個氧原子及不超過2個硫原子，且其中該環系統可由R₂取代一次或一次以上，且其中雜環系統中之氮上的取代基可不為鹵素；且每一R₂獨立地係C_1-6烷基、C_1-6鹵代烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵代烷氧基或鹵素。

在一個實施例中，α7-nAChR激動劑係選自P1群之化合物；P1群係由以下組成之群：A-1：(S)-(1-氮雜-二環[2.2.2]辛-3-基)-胺基甲酸(S)-1-(2-氟-苯基)-乙基酯；A-2：(R)-(1-氮雜-二環[2.2.2]辛-3-基)-胺基甲酸(R)-1-(2-氯-苯基)-乙基酯；A-3：(S)-(1-氮雜-二環[2.2.2]辛-3-基)-胺基甲酸(S)-1-苯基-乙基酯；B-1：(R)-3-(5-苯基-嘧啶-2-基氧基)-1-氮雜-二環[2.2.2]辛烷；B-2：(R)-3-(5-對-甲苯基-嘧啶-2-基氧基)-1-氮雜-二環[2.2.2]辛烷；B-3：(R)-3-(5-(2-氟-4-甲基-苯基)-嘧啶-2-基氧基)-1-氮雜-二環[2.2.2]辛烷；B-4：(R)-3-(5-(3,4-二甲基-苯基)-嘧啶-2-基氧基)-1-氮雜-二環[2.2.2]辛烷；B-5：(R)-3-(6-對-甲苯基-吡啶-3-基氧基)-1-氮雜-二環[2.2.2]辛烷；B-6：(R)-3-(6-苯基-吡啶-3-基氧基)-1-氮雜-二環[2.2.2]辛烷；B-7：(R)-3-(6-(3,4-二甲基-苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮雜- 二環[2.2.2]辛烷；B-8：(R)-3-[6-(2-氟-4-甲基-苯基)-噠嗪-3-基氧基]-1-氮雜-二環[2.2.2]辛烷；B-9：(R)-3-[6-(4,5-二甲基-2-氟-苯基)-噠嗪-3-基氧基]-1-氮雜-二環[2.2.2]辛烷；B-10：(R)-3-[6-(3,4-二甲基-苯基)-噠嗪-3-基氧基]-1-氮雜-二環[2.2.2]辛烷；B-11：(R)-3-[6-(4-甲基-苯基)-噠嗪-3-基氧基]-1-氮雜-二環[2.2.2]辛烷；B-12：(R)-3-[6-(2,5-二氟-4-甲基-苯基)-噠嗪-3-基氧基]-1-氮雜-二環[2.2.2]辛烷；B-13：(2S,3R)-3-[6-(1H-吲哚-5-基)-噠嗪-3-基氧基]-2-甲基-1-氮雜-二環[2.2.2]辛烷；B-14：(2R,3S)-3-[6-(1H-吲哚-5-基)-噠嗪-3-基氧基]-2-甲基-1-氮雜-二環[2.2.2]辛烷；B-15：(2S,3R)-3-[5-(1H-吲哚-5-基)-嘧啶-2-基氧基]-2-甲基-1-氮雜-二環[2.2.2]辛烷；B-16：(2R,3S)-3-[5-(1H-吲哚-5-基)-嘧啶-2-基氧基]-2-甲基-1-氮雜-二環[2.2.2]辛烷；B-17：3-[6-(1H-吲哚-5-基)-吡啶-3-基氧基]-2-甲基-1-氮雜-二環[2.2.2]辛烷；B-18：(2S,3R)-2-甲基-3-[6-(5-甲基-噻吩-2-基)-噠嗪-3-基氧基]-1-氮雜-二環[2.2.2]辛烷；B-19：3-[6-(2,3-二甲基-1H-吲哚-5-基)-噠嗪-3-基氧基]-2- 甲基-1-氮雜-二環[2.2.2]辛烷；B-20：反式-2-甲基-1-氮雜-二環[2.2.2]辛-3-基)-(6-苯基-吡啶-3-基)-胺；B-21：反式-[6-(1H-吲哚-5-基)-吡啶-3-基]-(2-甲基-1-氮雜-二環[2.2.2]辛-3-基)-胺；C-1：(4S,5R)-4-[5-(1H-吲哚-5-基)-嘧啶-2-基氧基]-1-氮雜-二環[3.3.1]壬烷；C-2：5-{2-[(4S,5R)-(1-氮雜-二環[3.3.1]壬-4-基)氧基]-嘧啶-5-基}-1,3-二氫-吲哚-2-酮；C-3：(4S,5R)-4-[6-(1H-吲哚-5-基)-吡啶-3-基氧基]-1-氮雜-二環[3.3.1]壬烷；C-4：(4S,5R)-4-[5-(1H-吲哚-5-基)-吡啶-2-基氧基]-1-氮雜-二環[3.3.1]壬烷；C-5：(4S,5R)-4-[6-(1H-吲哚-5-基)-噠嗪-3-基氧基]-1-氮雜-二環[3.3.1]壬烷；C-6：5-{6-[(4S,5R)-(1-氮雜-二環[3.3.1]壬-4-基)氧基]-噠嗪-3-基}-1,3-二氫-吲哚-2-酮；C-7：(1-氮雜-二環[3.3.1]壬-4-基)-[5-(1H-吲哚-5-基)-吡啶-2-基]-胺；C-8：(1-氮雜-二環[3.3.1]壬-4-基)-[5-(1H-吲哚-5-基)-嘧啶-2-基]-胺；C-9：(1-氮雜-二環[3.3.1]壬-4-基)-[6-(1H-吲哚-5-基)-吡啶-3-基]-胺；C-10：(1-氮雜-二環[3.3.1]壬-4-基)-[6-(1H-吲哚-5-基)-吡啶-3-基]-胺；C-11：(1-氮雜-二環[3.3.1]壬-4-基)-[5-(1H-吲哚-4-基)-嘧啶-2-基]-胺；C-12：(1-氮雜-二環[3.3.1]壬-4-基)-[6-(1H-吲哚-5-基)-噠嗪-3-基]-胺；D-1：4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1氮雜三環[3.3.1.1^3,7]癸烷，其具有下式 D-1a：(4S)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1氮雜三環[3.3.1.1^3,7]癸烷；D-1b：4-(6-(1H-吲哚-5-基)-噠嗪-3-基氧基)-1氮雜三環[3.3.1.1^3,7]癸烷；D-1c：4-(6-(1H-吲哚-5-基)-吡啶-3-基氧基)-1氮雜三環[3.3.1.1^3,7]癸烷；D-1d：4-(5-(1H-吲哚-5-基)-嘧啶-2-基氧基)-1氮雜三環[3.3.1.1^3,7]癸烷；D-2：2-(6-苯基噠嗪-3-基)八氫吡咯并[3,4-c]吡咯，其具有下式 D-3：5-[6-(5-甲基-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基-噠嗪-3- 基1H-吲哚，其具有下式 D-3a：5-[6-(順式-5-甲基-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基-噠嗪-3-基1H-吲哚；D-4：5-[5-{6-甲基-3,6-二氮雜-二環[3.2.0]庚-3-基}-吡啶-2-基]-1H-吲哚，其具有下式 D-4a：5-[5-{(1R,5R)-6-甲基-3,6-二氮雜-二環[3.2.0]庚-3-基}-吡啶-2-基]-1H-吲哚D-5：2-甲基-5-(6-苯基-噠嗪-3-基)-八氫-吡咯并[3,4-c]吡咯，其具有下式 D-6：5-{6-[1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基氧基]噠嗪-3-基}-1H-吲哚；D-6a：5-{6-[(3R)-1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基氧基]噠嗪-3-基}-1H-吲哚；D-7：5-{6-[1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基氧基]噠嗪-3-基}-1,3-二氫-吲哚-2-酮；D-7a：5-{6-[(3R)1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基氧基]噠嗪-3-基}-1,3-二氫-吲哚-2-酮；D-8：N-(1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基)-1H-吲唑-3-甲醯胺； D-8a：N-((3R)-1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基)-1H-吲唑-3-甲醯胺；D-8b：N-((3S)-1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基)-1H-吲唑-3-甲醯胺；D-9：N-(1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基)-5-(三氟甲氧基)-1H-吲唑-3-甲醯胺；D-9a：N-((3R)-1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基)-5-(三氟甲氧基)-1H-吲唑-3-甲醯胺；D-9b：N-((3S)-1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基)-5-(三氟甲氧基)-1H-吲唑-3-甲醯胺；D-10：N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基)苯并呋喃-2-甲醯胺；D-10a：(2S,3R)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基)苯并呋喃-2-甲醯胺；D-11：N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基)-3,5-二氟苯甲醯胺；D-11a：(2S,3R)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基)-3,5-二氟苯甲醯胺；D-11b：N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基)-5-甲基噻吩-2-甲醯胺；D-11c：(2S,3R)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基)-5-甲基噻吩-2-甲醯胺；D-11d：N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基)-5-(2-吡啶基)噻吩-2-甲醯胺； D-11e：(2S,3R)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基)-5-(2-吡啶基)噻吩-2-甲醯胺；D-12：4-(5-甲基噁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-1,4-二氮雜二環[3.2.2]壬烷；D-13：[N-[(3R)-1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基]-4-氯苯甲醯胺；D-14：呋喃并[2,3-c]吡啶-5-甲酸(1-氮雜-二環[2.2.2]辛-3-基)-醯胺；D-15：2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環己烯-6-甲酸(1-氮雜-二環[2.2.2]辛-3-基)-醯胺；D-16：5-嗎啉-4-基-戊酸(4-吡啶-3-基-苯基)-醯胺；D-17：N-{4-[4-(2,4-二甲氧基-苯基)-六氫吡嗪-1-基]-丁基}-4-吡啶-2-基-苯甲醯胺；D-18：1-[6-(4-氟苯基)吡啶-3-基]-3-(4-六氫吡啶-1-基丁基)-脲；D-19：7,8,9,10-四氫-6,10-甲烷基-6H-吡嗪并-(2,3-h)(3)-苯并氮呯；D-20：(2'R)-螺-[1-氮雜二環[2.2.2]辛烷-3,2'(3'H)-呋喃并[2,3-b]吡啶]；D-21：1,4-二氮雜-二環[3.2.2]壬烷-4-甲酸4-溴-苯基酯；D-22：3-[1-(2,4-二甲氧基-苯基)-甲-(E)-亞基]-3,4,5,6-四氫-[2,3']聯吡啶；D-23：7-(2-甲氧基-苯基)-苯并呋喃-2-甲酸(1-氮雜-二環[2.2.2]辛-3-基)-醯胺； D-24：N-甲基-1-{5-[3'H-螺[4-氮雜二環[2.2.2]辛烷-2,2'-呋喃并[2,3-b]吡啶]-5'-基]-2-噻吩基}甲胺，其具有下式 D-24a：N-甲基-1-{5-[(2R)-3'H-螺[4-氮雜二環[2.2.2]辛烷-2,2'-呋喃并[2,3-b]吡啶]-5'-基]-2-噻吩基}甲胺；D-24b：N-甲基-1-{5-[(2S)-3'H-螺[4-氮雜二環[2.2.2]辛烷-2,2'-呋喃并[2,3-b]吡啶]-5'-基]-2-噻吩基}甲胺；D-25a：6-[(苯胺基羰基)胺基]-N-[(3R)-1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基]-1-苯并噻吩-2-甲醯胺；D-25b：N-[(3R)-1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基]-6-({[(4-氯苯基)胺基]羰基}胺基)-1-苯并噻吩-2-甲醯胺；D-25c：N-[(3R)-1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基]-6-({[(2-甲氧基苯基)胺基]羰基}-胺基)-1-苯并噻吩-2-甲醯胺；D-25d：N-[(3R)-1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基]-6-({[(4-甲氧基苯基)胺基]羰基}-胺基)-1-苯并噻吩-2-甲醯胺；D-25e：N-[(3R)-1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基]-6-({[(2-苯基乙基)胺基]羰基}胺基)-1-苯并噻吩-2-甲醯胺；D-25f：N-[(3R)-1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基]-6-({[(3-氰基苯基)胺基]羰基}胺基)-1-苯并噻吩-2-甲醯胺；D-25g：N-[(3R)-1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基]-6-({[(3-溴苯基)胺基]羰基}胺基)-1-苯并噻吩-2-甲醯胺；D-25h：N-[(3R)-1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基]-6-({[(2-乙氧基苯基)胺基]羰基)胺基)-1-苯并噻吩-2-甲醯胺；D-25i：N-[(3R)-1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基]-6-({[(4-(二甲基胺基)苯基)胺基]-羰基)胺基)-1-苯并噻吩-2-甲醯胺；D-25j：N-(3R)-1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基]-6-({[(2-硝基苯基)胺基]羰基}胺基)-1-苯并噻吩-2-甲醯胺；D-25k：N-[(3R)-1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基]-6-({[(2,6-二氟苯基)胺基]羰基}-胺基)-1-苯并噻吩-2-甲醯胺；D-25l：N-[(3R)-1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基]-6-({[(2,4-二氯苯基)胺基]羰基}-胺基)-1-苯并噻吩-2-甲醯胺；D-25m：N-[(3R)-1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基]-6-[({[3-(三氟甲基)苯基]胺基]-羰基)胺基]-1-苯并噻吩-2-甲醯胺；D-25n：N-[(3R)-1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基]-6-({[(3,4,5-三甲氧基苯基)胺基]-羰基}胺基)-1-苯并噻吩-2-甲醯胺；D-25o：N-[(3R)-1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基]-6-[({[4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基]-胺基}羰基)胺基]-1-苯并噻吩-2-甲醯胺；D-25p：N-{(3R)-1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基]-6-[({[3-甲氧基苯基]胺基}羰基)-胺基]-1-苯并噻吩-2-甲醯胺；D-25q：N-[(3R)-1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基]-6-[({[3-三氟甲氧基苯基]胺基}-羰基)-胺基]-1-苯并噻吩-2-甲醯胺；D-25r：N-[(3R)-1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基]-6-{[(第三丁基胺基)羰基]胺基}-1-苯并噻吩-2-甲醯胺；D-25s：N-[(3R)-1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基]-6-{[(環己基胺基)羰基]胺基}-1-苯并噻吩-2-甲醯胺； D-25t：N-[(3R)-1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基]-6-[({[(1S)-1-苯基乙基]胺基}羰基-胺基]-1-苯并噻吩-2-甲醯胺；D-25u：7-[(苯胺基羰基)胺基]-N-[(3R)-1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基]-1-苯并噻吩-2-甲醯胺；D-25v：N-[(3R)-1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基]-6-({[(4-甲氧基苯基)胺基]羰基}-胺基)-1-苯并呋喃-2-甲醯胺；D-26a：N-[4-(2-噻吩基)苯基]-1-氮雜二環[2.2.2]辛烷-3-甲醯胺；D-26b：N-[4'-(羥基甲基)-1,1'-聯苯-4-基]-1-氮雜二環[2.2.2]辛烷-3-甲醯胺；D-26c：N-(4'-氟-1,1'-聯苯-4-基)-1-氮雜二環[2.2.2]辛烷-3-甲醯胺；D-26d：N-(4'-甲基硫烷基-1,1'-聯苯-4-基)-1-氮雜二環[2.2.2]辛烷-3-甲醯胺；D-26e：2-(1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基)-N-(4'-氟-1,1'-聯苯-4-基)乙醯胺；D-26f：2-(1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基)-N-(4'-甲氧基-1,1'-聯苯-4-基)乙醯胺；D-26g：2-(1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基)-N-(4'-氟-1,1'-聯苯-3-基)乙醯胺；D-26h：2-(1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基)-N-(3'-硝基-1,1'-聯苯-4-基)乙醯胺；D-26i：2-(1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基)-N-[4'-(羥基甲基)-1,1'-聯苯-3-基]乙醯胺； D-26j：2-(1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基)-N-[4'-(溴甲基)-1,1'-聯苯-4-基]乙醯胺；D-26k：2-(1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基)-N-[2'-(羥基甲基)-1,1'-聯苯-3-基]乙醯胺；D-26l：N-[3'(乙醯基胺基)-1,1'-聯苯-4-基]-2-(1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基)乙醯胺；D-26m：(3R)-N-[2'-(羥基甲基)-1,1'-聯苯-4-基]-1-氮雜二環[2.2.2]辛烷-3-甲醯胺；D-26n：(3R)-N-[4'-(羥基甲基)-1,1'-聯苯-4-基]-1-氮雜二環[2.2.2]辛烷-3-甲醯胺；D-26o：(3S)-N-[4'(羥基甲基)-1,1'-聯苯-4-基]-1-氮雜二環[2.2.2]辛烷-3-甲醯胺；D-26p：(3R)-N-[4'-(4-嗎啉基)-1,1'-聯苯-4-基]-1-氮雜二環[2.2.2]辛烷-3-甲醯胺；D-26q：(3R)-N-[4'-(羥基甲基)-3'-(甲氧基)-1,1'-聯苯-4-基]-1-氮雜二環[2.2.2]-辛烷-3-甲醯胺；D-26r：4'-{[(3S)-1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基羰基]胺基}-1,1'-聯苯-4-甲酸甲酯；D-26s：4'-{[(3S)-1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基羰基]胺基}-1,1'-聯苯-4-甲酸；D-26t：(3R)-N-[4'-(羥基-1-甲基乙基)-1,1'-聯苯-4-基]-1-氮雜二環[2.2.2]-辛烷-3-甲醯胺；D-26u：(3R)-N-[4'-(胺基羰基)-1,1'-聯苯-4-基]-1-氮雜二環[2.2.2]辛烷-3-甲醯胺； D-26v：(3R)-N-[4'-(羥基甲基)-3-氟-1,1'-聯苯-4-基]-1-氮雜二環[2.2.2]辛烷-3-甲醯胺；D-26w：甲基胺基甲酸(4'-{[(3R)-1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基羰基]胺基}-1,1'-聯苯-4-基)甲酯；D-26x：異丙基胺基甲酸(4'-{[(3R)-1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基羰基]胺基}-1,1'-聯苯-4-基)甲酯；D-26y：乙基胺基甲酸(4'-{[(3R)-1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基羰基]胺基}-1,1'-聯苯-4-基)甲酯；D-26z：選自WO 2003/078431之實例26、27、28、29、30、31、32、33、34及35之化合物的自由鹼形式；D-27a：2-(1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基)-N-(7-溴-1-苯并噻吩-2-基)乙醯胺；D-27b：2-(1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基)-N-(6-溴-1-苯并噻吩-2-基)乙醯胺；D-27c：2-(1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基)-N-(7-喹啉基)乙醯胺；D-27d：2-(1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基)-N-(2-萘基)乙醯胺；D-27e：2-(1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基)-N-(8-硝基-2-萘基)乙醯胺；D-28a：N-(1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基)-6-喹啉甲醯胺；D-28b：N-(1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基)-2-吩嗪甲醯胺；D-28c：N-(1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基)-7-喹啉甲醯胺；D-28d：N-[(3R)-1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基]-6-喹啉甲醯胺； D-28e：N-(1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基)-2-乙基-7-喹啉甲醯胺；D-28f：N-(1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基)-2-乙基-6-喹啉甲醯胺；D-28g：N-(1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基)-2-甲基-7-喹啉甲醯胺；D-28h：N-(1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基)-2-甲基-6-喹啉甲醯胺；D-28i：N-(1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基)-4-甲基-6-喹啉甲醯胺；D-28j：N-(1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基)-2-丙基-6-喹啉甲醯胺；D-28k：N-(1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基)-2-乙基-4-甲基-6-喹啉甲醯胺；D-28l：N-(1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基)-2-丙基-7-喹啉甲醯胺；D-28m：N-(1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基)-2-乙基-4-甲基-7-喹啉甲醯胺；D-28n：N-(1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基)-4-(四氫-2H-吡喃-2-基)-6-喹啉-甲醯胺；D-28o：N-(1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基)-4-(四氫-2H-吡喃-2-基)-7-喹啉-甲醯胺；D-28p：N-(1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基)-2-苯基-6-喹啉甲醯胺； D-28q：N-(1-氮雜二環[2.2.2]辛-3-基)-2-苯基-7-喹啉甲醯胺；D-29：(R)-7-氯-N-(奎寧環-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲醯胺；D-30a：5-{5-[(內)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-基氧基]吡啶-2-基}-1H-吲哚；D-30b：5-{5-[(外)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-基氧基]吡啶-2-基}-1H-吲哚；D-30c：5-{5-[(內)-8-甲基-8-氮雜-二環[3.2.1]辛-3-基氧基]吡啶-2-基}-1H-吲哚；D-30d：5-{5-[(外)-8-甲基-8-氮雜-二環[3.2.1]辛-3-基氧基]吡啶-2-基}-1H-吲哚；D-30e：4-{5-[(外)-8-甲基-8-氮雜-二環[3.2.1]辛-3-基氧基]吡啶-2-基}-1H-吲哚；及D-30f：5-{6-[(外)-8-甲基-8-氮雜-二環[3.2.1]辛-3-基氧基]吡啶-3-基}-1H-吲哚；其中該化合物各自呈自由鹼形式或呈酸加成鹽形式。

在一個實施例中，α7-nAChR激動劑係選自由化合物A-1、A-2及A-3組成之群之化合物；其中該化合物各自呈自由鹼形式或呈酸加成鹽形式。

在一個實施例中，α7-nAChR激動劑係選自由以下化合物組成群之化合物：B-1、B-2、B-3、B-4、B-5、B-6、B-7、B-8、B-9、B-10、B-11、B-12、B-13、B-14、B-15、B-16、B-17、B-18、B-19、B-20及B-21；其中該化合物各自呈自由鹼形式或呈酸加成鹽形式。

在一個實施例中，α7-nAChR激動劑係選自由以下化合物組成之群之化合物：C-1、C-2、C-3、C-4、C-5、C-6、C-7、C-8、C-9、C-10、C-11及C-12；其中該化合物各自呈自由鹼形式或呈酸加成鹽形式。

在一個實施例中，α7-nAChR激動劑係選自P2群之化合物；P2群係由以下化合物組成之群：A-1、A-2、A-3、B-1、B-2、B-3、B-4、B-5、B-6、B-7、B-8、B-9、B-10、B-11、B-12、B-13、B-14、B-15、B-16、B-17、B-18、B-19、B-20、B-21、C-1、C-2、C-3、C-4、C-5、C-6、C-7、C-8、C-9、C-10、C-11、C-12、D-1、D-1a、D-1b、D-1c、D-1d、D-2、D-3、D-3a、D-4、D-4a、D-8、D-8a、D-8b、D-9、D-9a、D-9b、D-10、D-10a、D-11、D-11a、D-11b、D-11c、D-11d、D-11e、D-12、D-19、D-22、D-24、D-24a、D-24b、D-25a、D-25b、D-25c、D-25d、D-25e、D-25f、D-25g、D-25h、D-25i、D-25j、D-25k、D-25l、D-25m、D-25n、D-25o、D-25p、D-25q、D-25r、D-25s、D-25t、D-25u、D-25v、D-28a、D-28b、D-28c、D-28d、D-28e、D-28f、D-28g、D-28h、D-28i、D-28j、D-28k、D-28l、D-28m、D-28n、D-28o、D-28p、D-28q、D-29、D-30a、D-30b、D-30c、D-30d、D-30e及D-30f；其中該化合物各自呈自由鹼形式或呈酸加成鹽形式。

在一個實施例中，α7-nAChR激動劑係選自P3群之化合物；P3群係由以下化合物組成之群：A-1、A-2、A-3、B-1、B-2、B-3、B-4、B-5、B-6、B-7、B-8、B-9、B-10、B-11、B-12、B-13、B-14、B-15、B-16、B-17、B-18、B- 19、B-20、B-21、C-1、C-2、C-3、C-4、C-5、C-6、C-7、C-8、C-9、C-10、C-11、C-12、D-1、D-1a、D-1b、D-1c、D-1d、D-2、D-3、D-3a、D-4、D-4a、D-8、D-8a、D-8b、D-9、D-9a、D-9b、D-10、D-10a、D-11、D-11a、D-12、D-19、D-22、D-24、D-24a、D-24b、D-29、D-30a、D-30b、D-30c、D-30d、D-30e及D-30f；其中該化合物各自呈自由鹼形式或呈酸加成鹽形式。

在一個實施例中，α7-nAChR激動劑係選自P4群之化合物；P4群係由以下化合物組成之群：A-1、B-5、B-8、B-12、B-13、C-5、C-6及C-8；其中該化合物各自呈自由鹼形式或呈酸加成鹽形式。

式(I)化合物(例如化合物A-1至A-3、B-1至B-21及C-1至C-12)或及其製造可自以下已知：WO 2001/85727、WO 2004/022556、WO 2005/123732、WO 2006/005608、WO 2007/045478、WO 2007/068476及WO 2007/068475，或者其可以與該等參考文獻類似之方式製備。

化合物D-1及D-1a可根據WO 2008/058096來製備。

化合物D-2、D-3、D-3a、D-4、D-4a及D-5(A-582941)可根據WO 2005/028477來製備。化合物D-6、D-6a、D-7及E7a可根據WO 2006/065233及/或WO 2007/018738來製備。

化合物D-8、D-8a、D-8b、D-9、D-9a及D-9b可根據WO 2004/029050及/或WO 2010/043515來製備。

化合物D-10及D-10a可根據WO 2004/076449及/或WO 2009/018505來製備。化合物D-11、D-11a至D-11e可根據 WO 2004/076449及/或WO 2010/085724及/或WO 2010/056622來製備。化合物D-12(CP-810123)及化合物D-19(伐侖克林(varenicline))闡述於O'Donnell等人，J Med Chem,2010,53,1222-1237中。化合物D-13(PNU-282987)、D-14(PHA543613)、D-21(SSR-180771)及D-23(ABBF)闡述於Horenstein等人，Mol Pharmacol,2008,74,1496-1511中。化合物D-15(PHA568487)、D-16(WAY-317538)、D-17(WAY-264620)、D-20(AZD-0328)及D-22(GTS-21)闡述於Haydar等人，Current Topics in Medicinal Chemistry,2010,10,144-152中。化合物D-18(WYE-103914)闡述於Ghiron等人，J Med Chem,2010,53,4379-4389中。化合物D-24、D-24a及D-24b闡述於WO 2007/133155及/或WO 2009/066107中。化合物D-25a至D-25v闡述於WO 2004/013136中。化合物D-26a至D-26z闡述於WO 2003/078431中。化合物D-27a至D-27e闡述於WO 2003/078430中。化合物D-28a至D-28q闡述於WO 2003/043991中。

化合物D-29闡述於WO 2003/055878中。化合物D-30a至D-30f闡述於WO 2007/137030中。

LMW α7-nAChR正向異位調節劑：在一個實施例中，所用α7-nAChR活化劑係α7-nAChR正向異位調節劑。

本文所用「α7-nAChR正向異位調節劑」係在活體內及活體外與包含α7-nAChR亞單元之受體結合且當該受體之生理配體(即乙醯膽鹼)結合時可增強該受體活化的化合物。增強可藉由揭示於WO 2001/85727之方法測量，即用穩定表現α7-nAChR之大鼠垂體細胞系對同價同作用α7-nAChR實施功能性親和分析。使用該受體經刺激時相較於僅結合乙醯膽鹼之鈣流入作為讀數。本發明之「α7-nAChR正向異位調節劑」通常誘發乙醯膽鹼所激發最大流入之至少200%的鈣流入，且EC₅₀值為至少5000 nM；較佳之α7-nAChR正向異位調節劑誘發乙醯膽鹼所激發最大流入之至少300%的鈣流入，且EC₅₀值為至少1000 nM；更佳之激動劑誘發地棘蛙素所激發最大流入之至少400%的鈣流入，且EC₅₀值為至少500 nM。

特別地，較佳之α7-nAChR正向異位調節劑應由胃腸道充分吸收，應具有足夠的代謝穩定性，且具有有利的藥物動力性質。

更佳之α7-nAChR正向異位調節劑在活體內有效地與α7-nAChR結合，同時對其他受體、尤其對其他nAChR(例如α4β2 nAChR)、毒蕈鹼乙醯膽鹼受體(例如M1)及/或5-HT₃受體顯示低親和力。

更佳之α7-nAChR正向異位調節劑可有效地穿過血腦障壁。

較佳之α7-nAChR正向異位調節劑應無毒且顯示少副作用。

此外，較佳之α7-nAChR正向異位調節劑應能夠以穩定、不吸濕且易於調配之物理形式存在。

在一個實施例中，α7-nAChR正向異位調節劑係選擇性α7-nAChR正向異位調節劑，即對包含α7-nAChR亞單元之受體具有選擇性，因為預期此一正向異位調節劑對治療個體造成之副作用少於非選擇性正向異位調節劑。對包含α7-nAChR亞單元之受體具有選擇性之正向異位調節劑對此一受體之功能性親和力遠遠高於對任一其他菸鹼乙醯膽鹼受體之功能性親和力，例如在EC₅₀值上具有至少10倍親和力差異，較佳至少20倍，更佳至少50倍。為評估本發明α7-nAChR正向異位調節劑對其他菸鹼乙醯膽鹼受體之親和力，可使用揭示於WO 2001/85727中之方法，即為評估對人類神經元α4β2 nAChR之親和力，使用穩定表現人類α4β2亞型之人類胚胎腎細胞系實施相似功能分析，且為評估本發明化合物對「神經節亞型」及「肌肉類型」之菸鹼受體之活性，用穩定表現人類「神經節亞型」之人類胚胎腎細胞系或內源性表現人類「肌肉類型」之菸鹼受體之細胞系實施相似功能分析。

最近12年，人們主要集中於研發選擇性α7 nAChR正向異位調節劑，從而發現許多展示該選擇性活性之不同化學型。該等成果匯總於Haydar等人(Current Topics in Medicinal Chemistry,2010,10,144-152)之綜述中，其闡述11種屬於7個不同化學品家族的用作α7 nAChR正向異位調節劑之化合物；即XY-4083；PNU-120596、PHA-758454及NS-1738；PHA-709829；SB-206553；LY-2087101、LY-1078733及LY-2087133；化合物26；及A-867744(化合物名稱取自Haydar等人)。所有該等闡述於Haydar等人中之11種化合物均以引用方式併入本文中。事實上，至少一種具有α7 nAChR正向異位調節劑作用模式之藥物候選物獲得了美國食品與藥品管理局(U.S.Food and Drug Administration)允許而進行臨床測試(即XY-4083)。

在一個實施例中，α7-nAChR正向異位調節劑之最大分子量為1500道爾頓。在一個實施例中，α7-nAChR正向異位調節劑之最大分子量為1000道爾頓。在一個實施例中，α7-nAChR正向異位調節劑之最大分子量為800道爾頓。

在一個實施例中，α7-nAChR正向異位調節劑之最大分子量為500道爾頓。

在一個實施例中，α7-nAChR正向異位調節劑係選自P5群之化合物；P5群係由以下化合物組成之群：E-1：(Z)-N-(4-氯-苯基)-3-(4-氯-苯基胺基)-2-(3-甲基-異噁唑-5-基)-丙烯醯胺(XY-4083)；E-2：1-(5-氯-2,4-二甲氧基-苯基)-3-(5-甲基-異噁唑-3-基)-脲(PNU-120596)；E-3：1-(5-氟-2,4-二甲氧基-苯基)-3-(5-三氟甲基-異噁唑-3-基)-脲(PHA-758454)；E-4：1-(5-氯-2-羥基-苯基)-3-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-脲(NS-1738)；E-5：4-(4-氯-苯基)-2-(4-甲氧基-苯基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基胺(PHA-709829)；E-6：5-甲基-3,5-二氫-2H-吡咯并[2,3-f]吲哚-1-甲酸吡啶- 3-基醯胺(SB-206553)；E-7：[2-(4-氟-苯基胺基)-4-甲基-噻唑-5-基]-噻吩-3-基-甲酮(LY-2087101)；E-8：[2-(4-氟-苯基胺基)-4-甲基-噻唑-5-基]-對-甲苯基-甲酮(LY-1078733)；E-9：苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-5-基-[2-(4-氟-苯基胺基)-4-甲基-噻唑-5-基]-甲酮(LY-2087133)；E-10：4-萘-1-基-3a,4,5,9b-四氫-3H-環戊[c]喹啉-8-磺酸醯胺；及E-11：4-[5-(4-氯-苯基)-2-甲基-3-丙醯基-吡咯-1-基]-苯磺醯胺(A-867744)；其中該化合物呈自由鹼形式或呈酸加成鹽形式。

在又一實施例中，在根據本文揭示之方法選擇之患者中用於治療認知損害、精神及/或神經退化性病症的上文揭示之包含α7菸鹼乙醯膽鹼受體活化劑之組合物包含第二認知增強劑或治療化合物，例如習用抗精神病藥或非典型抗精神病藥。

在一個實施例中，本發明提供基於欲治療個體中特定遺傳標記之存在或不存在預測個體(例如人類個體)對α7菸鹼乙醯膽鹼受體活化劑治療之治療反應性的方法。本文所用術語「預測對α7菸鹼乙醯膽鹼受體活化劑治療之治療反應性」意欲指評估利用α7菸鹼乙醯膽鹼受體活化劑之治療在個體中是否可能在臨床上有效(例如，為個體提供可量測之益處)的能力。具體而言，通常在個體中開始利用α7菸鹼乙醯膽鹼受體活化劑之治療之前運用評估治療是否可能在臨床上有效之能力。然而，亦可在開始治療之後但在個體中觀察到臨床有效之指示(例如可量測益處之指示)之前運用評估治療是否可能在臨床上有效之能力。

該方法包含以下步驟：I)獲得個體位於CHRNA5基因及/或CHRNA3基因之遺傳基因座處之基因型；II)識別彼等攜帶CHRNA5 SNP rs55853698-T(SEQ ID NO.1)或SNP rs16969968-G(SEQ ID NO.37)或與該等SNP形成單倍型之SNP及/或攜帶CHRNA3 SNP rs6495308(SEQ ID NO.3/4)或SNP rs1051730(SEQ ID NO.35/36)或與該等SNP形成單倍型之SNP或與該等SNP呈相同連鎖不平衡之SNP之步驟I)之個體，其中該等CHRNA5 SNP或SNP單倍型中之至少一者之純合存在指示個體可能對α7菸鹼乙醯膽鹼受體活化劑治療有反應，且其中SNP rs6495308-T/T(SEQ ID NO.4)之純合存在指示個體可能對α7菸鹼乙醯膽鹼受體活化劑治療無反應。SNP rs6495308-C/C(SEQ ID NO.3)之純合存在或SNP rs6495308-C/T基因型之雜合存在指示個體可能對α7菸鹼乙醯膽鹼受體活化劑治療有反應。SNP rs1051730-C/C(SEQ ID NO.35)之純合存在指示個體可能對α7菸鹼乙醯膽鹼受體活化劑治療有反應。

表徵CHRNA5及/或CHRNA3 SNP或獲得個體位於該等基因座處之基因型資訊可藉由使用業內熟知之任一技術完成。舉例而言，可對基因之區域中之任一者進行測序。本發明方法中可使用用於對CHRNA5及/或CHRNA3基因之一條或兩條鏈進行測序之熟知方法中之任一者。例如闡述於(例如)以下中之方法：美國專利第5,075,216號，Engelke等人，(1988)Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.85,544-548及Wong等人，(1987)Nature 330,384-386；Maxim及Gilbert(1977)Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.74：560；或Sanger(1977)Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.74：5463。另外，可採用多種自動測序程序中之任一者。例如，參見Naeve,C.W等人，(1995)Biotechniques 19：448，包括藉由質譜測序(例如，參見PCT國際公開案第WO 94/16101號；Cohen等人，(1996)Adv.Chromatogr.36：127-162；及Griffin等人，(1993)Appl.Biochem.Biotechnol.38：147-159。

可使用任何熟知技術確定生物試樣中CHRNA5及/或CHRNA3 SNP之存在或不存在，該等技術係例如聚合酶鏈反應(PCR)擴增反應、逆轉錄酶PCR分析、單鏈構象多態性分析(SSCP)、錯配裂解檢測、異源雙螺旋分析、南方印跡分析、西方印跡分析、去氧核糖核酸測序、限制性片段長度多態性分析、單倍型分析、血清分型及其組合或子組合。

舉例而言，可自個體獲得mRNA試樣且可使用標準分子生物學技術(例如PCR分析)檢測mRNA試樣中由CHRNA5及/或CHRNA3等位基因編碼之mRNA之表現。PCR分析之較佳方法係逆轉錄酶-聚合酶鏈反應(RT-PCR)。mRNA試樣分析之其他適宜系統包括微陣列分析(例如，使用Affymetrix微陣列系統或Illumina珠粒陣列技術(BeadArray Technology))。

在某些情況下，亦可使用檢測由生物標記之mRNA編碼之蛋白產物的檢測試劑以蛋白質等級分析CHRNA5或CHRNA3基因之指示性標記等位基因。舉例而言，若所用抗體試劑特異性結合至CHRNA5或CHRNA3標記蛋白而非結合至其他蛋白，則可使用該抗體使用業內已知之基於抗體之標準技術(例如FACS分析、ELISA及諸如此類)檢測CHRNA5或CHRNA3標記蛋白在個體之細胞試樣、或源自細胞試樣之製劑中之表現。

如上文所指示，確定CHRNA5或CHRNA3基因之指示性標記等位基因的存在或不存在可包括(例如)限制性片段長度多態性分析。限制性片段長度多態性分析(RFLPS)係基於限制酶位點處之變化。此外，使用序列特異性核酶(例如，參見美國專利第5,498,531號)可用於對特異性核酶裂解位點之存在評分。

確定CHRNA5或CHRNA3基因的指示性標記等位基因或與該指示性等位基因形成單倍型之SNP之存在或不存在的另一技術涉及使所分析DNA區段(靶DNA)與互補經標記寡核苷酸探針雜交，如(例如)Wallace等人，(1981)Nucl.Acids Res.9,879-894中所闡述。由於即使含有單一鹼基對錯配之DNA雙螺旋亦呈現高熱不穩定性，故可使用差異熔融溫度來區分與僅單核苷酸不同之靶DNA之探針完美互補之靶DNA。此方法適於檢測特異性限制位點之存在或不存在，如(例如)美國專利第4,683,194號中所述。該方法涉及使用跨越與靶DNA雜交之限制位點之末端標記寡核苷酸探針。隨後將雜交DNA雙螺旋與適於該位點之限制酶一起培育。可藉由使用限制內切核酸酶在探針與靶標之間之雙螺旋對中消化來使重新形成之限制位點裂解。若檢測縮短探針分子，則特異性限制位點存於靶DNA中。

確定CHRNA5或CHRNA3基因之指示性標記等位基因或與該指示性等位基因形成單倍型之SNP的存在或不存在之其他方法包括使用裂解劑保護來檢測RNA/RNA或RNA/DNA異源雙螺旋中之錯配鹼基的方法(如(例如)Myers等人，(1985)Science 230：1242中所述)。一般而言，「錯配裂解」之技術始於提供藉由使含有多型性序列之(經標記)RNA或DNA與自試樣獲得之潛在多型性RNA或DNA雜交形成的異源雙螺旋。利用使雙螺旋之單鏈區域(例如由於對照鏈與試樣鏈之間之鹼基對錯配而存在者)裂解之試劑處理雙鏈雙螺旋。舉例而言，可用經S1核酸酶處理之RNase及DNA/DNA雜合體處理RNA/DNA雙螺旋，從而以酶方式使錯配區域消解。在其他實施例中，可用羥基胺或四氧化鋨及用六氫吡啶處理DNA/DNA或RNA/DNA雙螺旋以使錯配區域消解。在錯配區域消解後，隨後藉由大小在變性聚丙烯醯胺凝膠上分離所得材料。參見(例如)Cotton等人，(1988)Proc.Natl Acad Sci USA 85：4397；Saleeba等人，(1992)Methods Enzymol.217：286-295。在一較佳實施例中，可標記對照DNA或RNA用於檢測。

在另一實施例中，可使用電泳遷移率之變化來確定CHRNA5或CHRNA3基因之指示性標記等位基因或與該指示性等位基因形成單倍型之SNP的存在或不存在。舉例而言，可使用單鏈構象多態性(SSCP)來檢測CHRNA5或CHRNA3基因之不同指示性標記等位基因或與該指示性等位基因形成單倍型之SNP間的電泳遷移率差異(如(例如)Orita等人，(1989)Proc Natl.Acad.Sci.USA：86：276；Cotton(1993)Mutat Res 285：125-144；及Hayashi(1992)Genet Anal Tech Appl 9：73-79中所述)。可使試樣及對照核酸之單鏈DNA片段變性並使其複性。單鏈核酸之二級結構根據序列而變，所得電泳遷移率變化使得甚至能夠檢測單一鹼基變化。可用標記探針標記或檢測DNA片段。可使用RNA(而非DNA)增強分析之敏感性，其中二級結構對序列變化更敏感。在一較佳實施例中，標的方法基於電泳遷移率之變化採用異源雙螺旋分析來分離雙鏈異源雙螺旋分子(Keen等人，(1991)Trends Genet.7：5)。

在又一實施例中，使用變性梯度凝膠電泳(DGGE)分析核酸分子在含有變性劑梯度之聚丙烯醯胺凝膠中之移動(如(例如)Myers等人，(1985)Nature 313：495中所述)。在使用DGGE作為分析方法時，可藉由(例如)用PCR增加高熔點富GC DNA之約40 bp的GC鉗修飾DNA以確保其不完全變性。在又一實施例中，使用溫度梯度替代變性梯度來識別對照及試樣DNA之遷移率差異(Rosenbaum及Reissner(1987)Biophys Chem 265：12753)。

用於確定CHRNA5或CHRNA3基因之指示性標記等位基因或與該指示性等位基因形成單倍型之SNP的存在或不存在之其他技術之實例包括(但不限於)選擇性寡核苷酸雜交、選擇性擴增或選擇性引物延伸。舉例而言，可製備多型性區域放置於中心之寡核苷酸引物且僅在發現完美匹配時隨後使其與靶DNA在允許雜交之條件下雜交(Saiki等人(1986)Nature 324：163；Saiki等人，(1989)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 86：6230)。在該等等位基因特異性寡核苷酸連接至雜交膜並與標記靶DNA雜交時，該等寡核苷酸與PCR擴增靶DNA或大量不同多態性雜交。

確定CHRNA5或CHRNA3基因之指示性標記等位基因或與該指示性等位基因形成單倍型之SNP的存在或不存在之另一方法係引物延伸方法，其由以下組成：使標記寡核苷酸引物與模板RNA或DNA雜交及隨後使用DNA聚合酶及三磷酸去氧核苷以使引物延伸至模板之5'端。隨後藉由基於大小分級分離(例如藉由經由變性聚丙烯醯胺凝膠進行電泳)拆分標記引物延伸產物。此方法經常用於比較同源DNA區段及檢測因核苷酸插入或刪除之差異。未檢測因核苷酸取代之差異，此乃因大小係用於表徵引物延伸產物之唯一標準。SNP基因分型之額外熟知方法係：

動態等位基因特異性雜交(DASH)基因分型(Howell W.,Jobs M.,Gyllensten U.,Brookes A.(1999)Dynamic allele-specific hybridization.A new method for scoring single nucleotide polymorphisms.Nat Biotechnol.17(1)：87-8)。

經由分子信標之SNP檢測(Abravaya K.,Huff J.,Marshall R.,Merchant B.,Mullen C.,Schneider G.及Robinson J. (2003)Molecular beacons as diagnostic tools：technology and applications.Clin Chem Lab Med.41：468-474)。

高密度寡核苷酸SNP微陣列(Rapley R.,Harbron S.(編輯)(2004)Molecular Analysis and Genome Discovery.Chichester.John Wiley & Sons有限公司)。

活瓣內切核酸酶(The Invader assay for SNP genotyping.Mutat Res.573(1-2)：103-10)。

在SNP位於啟動子區域或對攜帶該SNP之基因之表現率具有影響另一非編碼區域情況下，mRNA或蛋白含量可受影響。在該情況下，不可基於該各別基因之mRNA或蛋白序列確定SNP之存在。然而，可間接藉由mRNA或蛋白含量量測確定該指示性SNP之存在。因此，在本發明之另一實施例中，本文揭示之方法可包含測定特定基因或基因產物之mRNA或蛋白含量的額外或替代步驟作為指示性SNP於CHRNA5或CHRNA3基因存在之間接測定方法。Falvella及同事已識別CHRNA5基因之啟動子多態性及轉錄物含量(J.Natl.Cancer Inst 2010；102：1366-1370，第102卷，第17期，2010年9月8日)。在該出版物中，可顯示攜帶單倍型delTTC(由SNP rs3841324-Del(SEQ ID NO.6)、rs503464-T(SEQ ID NO.10)、rs55853698-T(SEQ ID NO.1)及rs55781567-C(SEQ ID NO.7)形成)之患者的CHRNA5基因之表現率(表示為mRNA含量)係1.82，攜帶InsTGG及InsATC單倍型之患者分別係0.88及1.06。因此，mRNA含量之分析可作為間接分析用於確定該等患者中delTTC單倍型之存在。

CHRNA5或CHRNA3基因之指示性標記等位基因或SNP周圍之一或多個多型性位點的單倍型分析亦可用於確定額外指示性SNP之存在或不存在且可包括(例如)使用家族譜系、分子技術及/或統計推斷。

此外，業內已熟知用於基因分型該等SNP之熟知方法中之任一者(例如，DNA測序、雜交技術、基於PCR之分析、基於螢光染料及驟冷劑之PCR分析(Taqman PCR檢測系統)、基於RFLP之技術、單鏈構象多態性(SSCP)、變性梯度凝膠電泳(DGGE)、溫度梯度凝膠電泳(TGGE)、化學錯配裂解(CMC)、基於異源雙螺旋分析之系統、基於質譜之技術、侵襲性裂解分析、多態性比率測序(PRS)、微陣列、滾環延伸分析、基於HPLC之技術、基於DHPLC之技術、寡核苷酸延伸分析(OLA)、基於延伸之分析(ARMS(擴增耐火突變系統)、ALEX(擴增耐火突變線性延伸)、SBCE(單一鹼基鏈延伸)、分子信標分析、侵入分析(第三波技術)、連接酶鏈反應分析、基於5'-核酸酶分析之技術、雜交毛細管陣列電泳(CAE)、焦磷酸測序、蛋白質截短分析(PTT)、免疫分析、單倍型分析及固相雜交(斑點印跡、逆向斑點印跡、晶片))且闡述於(例如)以下中：Siitari,Nucleic acid diagnostics market,Technology Review 125/2002,ISDN 1239-758；Caplin(1999)Biochemica 1：5-8；Neville,(2002)BioTechniques 32：34-43；Underhill(197)Genome Res 7：996-1005；Oefner(2000)J Chromatogr B Biomed Sci Appl 739：345-55及專利公開案第U.S.20010049586號，且其可用於本發明方法中。

可使用藉由活檢或以其他方式自遭受認知損害、精神及/或神經退化性病症之個體獲得的任何適宜組織試樣來確定CHRNA5或CHRNA3基因之指示性標記等位基因或與該指示性等位基因形成單倍型之SNP的存在或不存在。業內已熟知用於自個體獲得活檢之技術或方法。可使用業內熟知之技術及彼等闡述於下文實例部分中者完成分離組織試樣之子組份(例如，細胞或RNA或DNA)。

CHRNA5 SNP rs55853698-T/T(SEQ ID NO.1)或SNP rs16969968-G/G(SEQ ID NO.37)或與該等SNP形成單倍型之SNP之存在(尤其純合存在)指示個體可能對本文所述α7菸鹼乙醯膽鹼受體活化劑治療有反應。SNP rs6495308-T/T(SEQ ID NO.4)之純合存在指示個體可能對α7菸鹼乙醯膽鹼受體活化劑治療無反應。SNP rs6495308-C/C(SEQ ID NO.3)之純合存在或SNP rs6495308-C/T基因型之雜合存在指示個體可能對α7菸鹼乙醯膽鹼受體活化劑治療有反應。SNP rs1051730-C/C(SEQ ID NO.35)之純合存在指示個體可能對α7菸鹼乙醯膽鹼受體活化劑治療有反應。

因此，本揭示內容亦係關於提高個體之認知技能及/或治療患有認知損害、精神及/或神經退化性病症之個體的治療方法，其包含以下步驟：III)獲得上述個體位於CHRNA5基因之遺傳基因座處之基因型；IV)識別彼等攜帶CHRNA5 SNP rs55853698-T(SEQ ID NO.1)或SNP rs16969968-G(SEQ ID NO.37)之步驟III)之個體，尤其彼等對於提及之SNP變體、或與該等SNP形成單倍型之SNP或與該等SNP呈相同連鎖不平衡之SNP係純合的及/或攜帶CHRNA3 SNP rs6495308-C/C或T/C(SEQ ID NO.3/4)或SNP rs1051730-C/C(SEQ ID NO.35)基因型或與該等SNP形成單倍型之SNP的個體，及V)向步驟IV)中識別之彼等個體投與治療有效量之α7菸鹼乙醯膽鹼受體活化劑。

在另一實施例中，上述步驟I)及III)另外包含以下步驟：VI)獲得該個體之生物試樣，其中該試樣選自由以下組成之群：血液、源自血液之產物(例如膚色血球層、血清及血漿)、淋巴、尿液、淚液、唾液、腦脊髓液、口腔黏膜拭子、痰、毛根、白血球試樣或組織試樣或其任何組合，及VII)使步驟VI)之生物試樣與能夠檢測(如上文詳細闡述)以下物質之試劑或藥劑接觸：(i)CHRNA5 SNP rs55853698-T(SEQ ID NO.1)，或(ii)SNP rs16969968-G(SEQ ID NO.37)，或(iii)CHRNA3 SNP rs6495308-C/C或T/C(SEQ ID NO.3/4)，或(iv)SNP rs1051730(SEQ ID NO.35)，或(v)與該等SNP形成單倍型之SNP或與該等SNP呈相同連鎖不平衡之SNP。

與生物試樣接觸之試劑、藥劑或裝置可為(例如)適於對試樣中存在之CHRNA5 SNP rs55853698-T(SEQ ID NO.1)或SNP rs16969968-G(SEQ ID NO.37)或與該等SNP形成單倍型之SNP進行擴增及/或測序及/或標記，及/或攜帶CHRNA3 SNP rs6495308-C/C或T/C(SEQ ID NO.3/4)或SNP rs1051730(SEQ ID NO.35)或與該等SNP形成單倍型之SNP或與該等SNP呈相同連鎖不平衡之SNP的PCR/測序引物、核苷酸及酶；能夠檢測試樣中之上文所提及SNP或與該等SNP形成單倍型之SNP或與該等SNP呈相同連鎖不平衡之SNP中之一者之抗體；限制酶及/或微陣列。

如本文所用投與治療有效量上下文中之術語「治療有效量」通常係指活性成份(例如，如本文所述α7菸鹼乙醯膽鹼受體活化劑及/或第二認知增強劑)在投與個體時足以提供治療益處(例如足以治療認知損害或功能障礙、精神及/或神經退化性病症，尤其提高個體之認知技能)的量。在本發明之另一態樣中，認知損害或功能障礙、精神及/或神經退化性病症係精神疾病或記憶功能、解決問題能力、定位能力及/或抽象能力中之一或多者中之獲得性缺陷，言語記憶、執行功能、注意力及警覺、言語流暢及運動速度尤其突出。在另一實施例中，認知損害或功能障礙、精神及/或神經退化性病症係輕微認知損害、阿茲海默氏病、帕金森氏病癡呆、路易氏體癡呆、精神分裂症、血管性癡呆、AIDS-癡呆、老年性癡呆、年齡相關性輕微認知損害(MCI)、年齡相關性記憶損害、自閉症、額葉退化癡呆、中風、基底神經節退化性病症、多發性硬化、創傷、腦瘤、腦感染、腦積水、抑鬱症、毒性或代謝病症及藥物誘發之癡呆。

α7菸鹼乙醯膽鹼受體活化劑之投與係指α7菸鹼乙醯膽鹼受體-激動劑或-正向異位調節劑、尤其選自P1群之低分子量化合物之投與。或者，提高個體之認知技能及/或治療患有認知損害、精神及/或神經退化性病症之個體的治療方法包含投與如式(I)中揭示之α7菸鹼乙醯膽鹼受體激動劑或選自P1群之化合物的步驟。

「醫藥上可接受之鹽」為業內已知(例如，S.M.Berge等人，「Pharmaceutical Salts」，J.Pharm.Sd.,1977,66：1-19；及「Handbook of Pharmaceutical Salts,Properties,Selection,and Use」，Stahl,RH.,Wermuth,C.G.編輯；Wiley-VCH及VHCA：Zurich,2002)。醫藥上可接受之鹽意欲指無毒、在生物學上可耐受、或在其他方面在生物學上合意之自由形式之鹽。較佳醫藥上可接受之鹽係彼等在藥理學上有效且適於與患者組織接觸而不會產生過度的毒性、刺激或過敏反應之鹽。

在又一實施例中，在所揭示治療方法中，可投與第二認知增強劑或用於治療認知損害、精神及/或神經退化性病症之治療化合物(例如習用抗精神病藥或非典型抗精神病藥)。較佳地，使用係醫藥組合物或組合醫藥製劑之組合。該醫藥組合物可一起投與、一個接一個地投與或以一個組合單位劑量分開投與。

在所揭示方法之另一態樣中，欲投與之α7菸鹼乙醯膽鹼受體活化劑劑量係約1 mg/天至約100 mg/天。或者，欲投與之劑量係約2 mg至約100 mg、或約3 mg至約90 mg、或約4 mg至約80 mg、或約5 mg至約70 mg、或約6 mg至約60 mg、或約7 mg至約50 mg、或約8 mg至約40 mg、或約9 mg至約35 mg、或約10 mg至約30 mg/天、或約5 mg至約10 mg、或約10 mg至約15 mg、或約15 mg至約20 mg、或約20 mg至約25 mg/天。在該等態樣之一個實施例中，α7菸鹼乙醯膽鹼受體活化劑係α7菸鹼乙醯膽鹼受體激動劑。

本揭示內容之另一實施例係關於上述α7菸鹼乙醯膽鹼受體活化劑之用途，其用於治療患有α7菸鹼乙醯膽鹼受體活化起作用或參與其中之認知損害、精神及/或神經退化性病症或病況的患者，其中已根據上述方法選擇對利用α7菸鹼乙醯膽鹼受體活化劑之治療敏感之患者。

此外，本揭示內容係關於至少一種探針之用途，其用於檢測(i)CHRNA5 SNP rs55853698-T(SEQ ID NO.1)，或(ii)SNP rs16969968-G(SEQ ID NO.37)，或(iii)CHRNA3 SNP rs6495308-C/C或T/C(SEQ ID NO.3/4)，或(iv)SNP rs1051730-C(SEQ ID NO.35)，或(v)與該等SNP形成單倍型之SNP或與該等SNP呈相同連鎖不平衡之SNP，該等SNP用於確定個體是否對以下有反應：(a)對α7菸鹼乙醯膽鹼受體活化起作用或參與其中之認知損害、精神及/或神經退化性病症或病況的治療，或(b)藉由α7菸鹼乙醯膽鹼受體活化劑提高認知技能。熟習此項技術者瞭解如何設計有用探針之方法及技術。

在另一態樣中，本揭示內容係關於包含至少一種探針之套組，該探針用於檢測(i)CHRNA5 SNP rs55853698-T(SEQ ID NO.1)，或(ii)SNP rs16969968-G(SEQ ID NO.37)，或(iii)CHRNA3 SNP rs6495308-C/C或T/C(SEQ ID NO.3/4)，或(iv)SNP rs1051730(SEQ ID NO.35)，或(v)與該等SNP形成單倍型之SNP或與該等SNP呈相同連鎖不平衡之SNP。較佳地，該套組係用於診斷個體對藉由α7菸鹼乙醯膽鹼受體活化劑治療α7菸鹼乙醯膽鹼受體活化起作用或參與其中之認知損害、精神及/或神經退化性病症或病況的反應性之套組，其包含VIII)檢測以下之構件：(i)CHRNA5 SNP rs55853698-T(SEQ ID NO.1)、及/或(ii)SNP rs16969968-G(SEQ ID NO.37)、及/或(iii)CHRNA3 SNP rs6495308-C/C或T/C(SEQ ID NO.3/4)、及/或(iv)SNP rs1051730-C(SEQ ID NO.35)、及/或(v)與該等SNP形成單倍型之SNP或與該等SNP呈相同連鎖不平衡之SNP，以及IX)如何使用該套組之說明書。

本揭示內容之額外標的物係關於套組、較佳上文揭示之套組之用途，其適於上述方法或用途中之任一者，其中該套組包含至少一種探針，其用於檢測(i)CHRNA5 SNP rs55853698-T(SEQ ID NO.1)，或(ii)SNP rs16969968-G(SEQ ID NO.37)，或(iii)CHRNA3 SNP rs6495308-C/C或T/C(SEQ ID NO.3/4)，或(iv)SNP rs1051730-C(SEQ ID NO.35)，或(v)與該等SNP形成單倍型之SNP或與該等SNP呈相同連鎖不平衡之SNP。在相關實施例中，上述使用之套組包含寡核苷酸探針。

在上述方法或用途之另一實施例中，CHRNA5/CHRNA3 SNP單倍型由至少兩種選自包含以下之群之SNP組成：rs3841324(SEQ ID NO.5或6)、rs503464(SEQ ID NO.9或 10)、rs55853698-T(SEQ ID NO.1)、rs55781567-C(SEQ ID NO.7)、rs56182392(SEQ ID NO.11或12)、rs77293642(SEQ ID NO.13或14)、rs67624739(SEQ ID NO.15或16)、rs142774214(SEQ ID NO.17或18)、rs60182379(SEQ ID NO.19或20)、rs77541452(SEQ ID NO.21或22)、rs72648882(SEQ ID NO.23或24)、rs144334096(SEQ ID NO.25或26)、rs114037126(SEQ ID NO.27或28)、rs140280786(SEQ ID NO.29或30)、rs147565924(SEQ ID NO.31或32)、rs16969968-G(SEQ ID NO.37)、rs6495308(SEQ ID NO.3或4)、rs1051730(SEQ ID NO.35或36)及rs115662711(SEQ ID NO.33或34)。在上述方法或用途之另一實施例中，CHRNA5 SNP單倍型由指示性SNP rs55853698-T(SEQ ID NO.1)及至少一種選自由以下組成之群之額外SNP組成：rs3841324(SEQ ID NO.5或6)、rs503464(SEQ ID NO.9或10)、rs55781567-C(SEQ ID NO.7)、rs56182392(SEQ ID NO.11或12)、rs77293642(SEQ ID NO.13或14)、rs67624739(SEQ ID NO.15或16)、rs142774214(SEQ ID NO.17或18)、rs60182379(SEQ ID NO.19或20)、rs77541452(SEQ ID NO.21或22)、rs72648882(SEQ ID NO.23或24)、rs144334096(SEQ ID NO.25或26)、rs114037126(SEQ ID NO.27或28)、rs140280786(SEQ ID NO.29或30)、rs147565924(SEQ ID NO.31或32)、rs16969968-G(SEQ ID NO.37)、rs6495308(SEQ ID NO.3或4)、rs1051730(SEQ ID NO.35 或36)及rs115662711(SEQ ID NO.33或34)。在相關實施例中，SNP單倍型選自由SNPs rs3841324(SEQ ID NO.5及6)，rs503464(SEQ ID NO.9或10)，rs55853698-T(SEQ ID NO.1)及rs55781567-C(SEQ ID NO.7)形成之單倍型delTTC及insATC。

本發明醫藥組合物中之活性劑之實際劑量量可變以便獲得可有效達成對特定患者有期望治療反應之量的活性劑、組合物及投與方式，而對患者無毒。所選劑量量將端視多種藥物代謝動力學因素而定，該等參數包括所用本發明特定組合物、或其酯、鹽或醯胺之活性、投與途徑、投與時間、所用特定化合物之排泄速率、治療之持續時間、與所用特定組合物組合使用之其他藥物、化合物及/或物質、所治療患者之年齡、性別、體重、身體狀況、一般健康情況及先前病史及已為醫學技術中所熟知之類似因素。

「治療有效劑量」之本發明組合物中包含之α7菸鹼乙醯膽鹼受體活化劑的投與可降低疾病症狀之嚴重程度、增加無疾病症狀之時段之頻率及持續時間、或防止因感病性之損害或失能，即改良認知技能。

本發明之組合物可藉由使用此項技術中已知之多種方法中之一或多者藉由一或多個投與途徑投與。如熟習此項技術者應瞭解，投藥途徑及/或方式應視所期望結果而變化。投與途徑可包括靜脈內、肌內、皮內、腹膜腔內、皮下、脊椎或其他非經腸投與途徑，例如藉由注射或輸注。本文所用片語「非經腸投與」意指除經腸及局部投與以外之投與方式，通常藉由注射，且包括(但不限於)靜脈內、肌內、動脈內、鞘內、囊內、眼窩內、心內、皮內、腹膜腔內、經氣管、皮下、表皮下、關節內、經囊下、蛛網膜下、脊柱內、硬膜外及胸骨內注射及輸注。或者，組合物可藉由非注射用途徑投與，例如局部、表皮或黏膜投與途徑，例如經鼻內、經口、經引道、經直腸、經舌下或經局部。

活性化合物可利用防止化合物快速釋放之載劑製備，例如控制釋放調配物，包括植入體、經皮貼劑及微囊封遞送系統。可使用可生物降解、生物相容之聚合物，例如乙烯乙酸乙烯酯、聚酐、聚乙醇酸、膠原、聚原酸酯及聚乳酸。許多製備該等調配物之方法已申請專利或通常已為彼等熟習此項技術者所知。參見(例如)Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems,J.R.Robinson編輯，Marcel Dekker公司，New York,1978。

較佳治療組合物係經口或經皮投與之組合物。

經腸或非經腸投與之組合物係(例如)單位劑型，例如糖包衣錠劑、錠劑、膠囊、栓劑或安瓿瓶。活性成份於個別劑量中之單位含量無需自身構成治療有效量，此乃因該量可藉由投與複數個劑量單位來達成。本發明組合物可含有(例如)約10%至約100%、較佳約20%至約60%之活性成份。

若不另外指明，則本發明醫藥組合物係以本身已知之方式(例如借助混合、製粒、糖包被、溶解或凍乾製程)來製備。在製備經口劑型之組合物時，可採用任何常用醫藥介質，例如水、二醇、油、載劑(例如澱粉、糖或微晶纖維素)、稀釋劑、製粒劑、潤滑劑、黏合劑、崩解劑及諸如此類。錠劑及膠囊由於其易於投與而代表最有利之口服劑量單位形式，在該情形下明顯採用固體醫藥載劑。

序列

實例 一般方法

為量測α7菸鹼乙醯膽鹼受體活化劑治療對精神分裂症患者之認知技能的效應，實施具有短持續時間之充分認知成套測試(CogState^TM)(如下文詳細闡述)，從而使得可在治療時段期間之多個時刻進行量測(Pietrzak等人，2009；Maruff等人，2009)。

連續配對聯想學習(CPAL)測試

CPAL任務係評估視覺情節記憶(聯想學習)之驗證測試。此測試先前已用於精神分裂症中。在開始此任務之前，測試監督者向患者宣讀來自測試監督者原本之完整說明。在CPAL測試時，參與者必須學習一組難以用言語表示之圖案及位置之間的一系列關聯。在任務之呈現期中，圖案出現在某一位置且個體藉由觸摸圖案出現之位置來確認其已觀察到圖案。在任務之此階段時，患者亦觀察到存在兩個不出現靶標之位置(分心物位置)。圖案以隨機次序呈現。然而，在呈現後，圖案在整個任務期間皆保留在相同位置處。在任務之學習期中，患者必須將8個圖案中之每一者置於其正確位置。其必須在6輪中完成此任務。對於第一輪而言，一個圖案呈現於中心位置且要求個體記住其顯示之位置。個體藉由觸摸來指示該位置。若其觸摸的位置不正確，則出現視覺及聽覺信號(在位置上出現紅叉號且發出蜂鳴器聲音)。然後要求患者選擇第二位置。繼續此過程直至患者已將所有四個靶標正確地放置於其正確位置為止。在已正確地放置所有8個圖案後，開始第二輪。在第二輪中，圖案保留在相同位置，但其在螢幕中心之呈現次序不同於第一輪(隨機化)。如第一輪中所進行之操作繼續進行將每一靶標放置於正確位置之過程。在第二輪完成時，重複相同過程，且隨著一輪輪地進行，在將圖案放置於其正確位置時產生之誤差數有所減少。

健康志願者之執行時間係約5分鐘。預計患有精神分裂症之患者可在約12分鐘內完成該任務。

NAB-迷宮測試

神經心理學評估成套測試(NAB®)迷宮測試量測計劃及預見-通常在具有額葉功能障礙之患者中損害之執行功能的態樣。量度經由通常發現對額葉損傷敏感之迷宮-追蹤任務快速評估計劃及組織技能。NAB迷宮測試由7個逐漸變得更困難之迷宮組成，從而使測試監督者可對基於完整性及完成時間之迷宮進行評分(NAB Neuropsychological Assessment Battery Mazes Test Kit；2009,Robert A Stern Travis White)。

Matrics公認認知成套測試(MCCB，Matrics Assessment公司)

用於改良精神分裂症首次發作之認知之量測及治療研究(Measurement and Treatment Research to Improve Cognition in schizophrenia，MATRICS)確定應研究認知功能之特定區域或域以確定精神分裂症中治療效應之存在。認知功能之7個域係基於其在患有慢性精神分裂症之患者中可靠地受損來識別。該等域包括處理速度、注意力/警覺、工作記憶、語言學習、視覺學習、推理及解決問題能力及社會認知。

CPT-IP(連續性能測試-相同對)

任務前螢幕說明上詢問：「卡是紅色的嗎？」測試監督者向個體宣讀來自測試監督者原本之完整說明。為開始任務，測試監督者或個體應按「回車」鍵。在螢幕中心中呈現紙牌。卡將翻轉過來，以便其面朝上。一旦其面朝上，則個體應確定卡是否係紅色。若卡係紅色，則其應按「是」，若卡並非紅色，則其應按「否」。個體將實踐直至其達成所需反應數，或直至實踐時段期滿。隨後，呈現實際測試之螢幕上說明。測試監督者或個體必須按「回車」鍵以開始實際測試。應鼓勵個體盡其可能快且盡其精確地工作。舉例而言，在卡翻轉過來之前，個體不應試圖按「是」或「否」鍵。若其犯錯，則其將聽到錯誤聲音。

藥效動力學分析之統計方法

如下自關於CPAL之投藥後效應曲線下面積(AUEC)4-10的統計分析獲得對活性之評估：借助線性混合效應模型來單獨分析變量，該模型針對以下加以調節：作為固定效應之規模(scale)之時段特異性基線值、治療組、時段及序列及作為隨機效應之患者。規模之時段特異性基線值係自時段特異性第-1天值及投藥前之值之平均數獲得。自模型獲得每一B-5投藥組與安慰劑之間之平均治療差(及其95% CI)。藉由將平均治療差(及其95% CI)除以剩餘錯誤之估計方差之二次平方根獲得效應大小。自CPAL之效應大小評估如上文章節中定義之活性。

實例1：經設定以識別是否存在對B-5治療有反應之患者子集的研究

為識別對B-5治療有反應之該患者子集，實施研究以研究CHRNA5基因中之遺傳變體rs55853698(SEQ ID NO.1及2)與研究中之B-5功效之間的關係。在研究中，如實例E中所述以硬明膠膠囊形式使用B-5單富馬酸鹽。

臨床試樣：根據Gentra Systems公司(Minneapolis,MN)之說明書自全血提取29個個體之基因組DNA。

基因分型分析： 針對CHRNA5基因中之rs55853698(SEQ ID NO.1及2)對總共29個DNA試樣進行基因分型。使用TaqMan Assays-by-Design及Assays-on-Demand(Applied Biosystems,Foster City,CA)在ABI 7900序列分析儀上實施基因分型。根據製造商之說明書，基因分型使用1 ng基因組DNA。

統計分析：使用包括序列、時段及治療作為固定效應、基線值作為共變量且個體作為隨機效應之混合效應模型。藉由將B-5-安慰劑治療估計平均值除以剩餘錯誤之估計方差之二次平方根測定效應大小。藉由針對年齡、性別、教育年數及吸煙史調節之ANCOVA(共變量之分析)分析基線疾病嚴重程度。

結果： 對於CHRNA5 SNP rs55853698-T/T(SEQ ID NO.1)之「T」變體純合之患者顯示與安慰劑相比在「視覺學習及記憶」(CPAL)上對B-5有明顯反應(2 mg：p=0.015，15 mg：p=0.003，且100 mg：p=0.024)。三個治療臂中之效應大小分別係0.63、0.80及0.58。相比之下，對於CHRNA5 SNP rs55853698之「T」變體不純合(G/T)或對於「G」變體純合(G/G)之患者不顯示任何明顯認知功能改良(表1)。結果顯示CHRNA5 SNP rs55853698-T(SEQ ID NO.1)之「TT」基因型係患有精神分裂症之患者中對B-5有臨床反應之預測標記。

表1：藉由CHRNA5基因型之CogState^TM成套測試之主要臨床終點CPAL評估

關於藉由CHRNA5變體(rs55853698)測定之子群體中B-5功效評價關鍵次要臨床終點Matrics公認認知成套測試(MCCB)。如表2中所概述，對於CHRNA5 SNP rs55853698-T(SEQ ID NO.1)之「T」變體純合之患者顯示與安慰劑相比對「推理及解決問題能力」(NAB-迷宮)更明顯改良。2 mg、15 mg及100 mg群組中之效應大小分別係0.40、0.50及0.32。另外，對於CHRNA5 SNP rs55853698-T(SEQ ID NO.1)之「T」變體純合之患者亦顯示對「注意力及警覺」(CPT-IP)更明顯改良。2 mg、15 mg及100 mg群組中之效應大小分別係0.40、0.47及0.39。相比之下，對於CHRNA5 SNP rs55853698之「T」變體不純合(G/T)或對於「G」變體純合(G/G)之患者不顯示任何明顯認知功能改良。結果顯示CHRNA5 SNP rs55853698-T(SEQ ID NO.1)之「TT」基因型係患有精神分裂症之患者中對B-5有臨床反應之預測標記。

表2：藉由CHRNA5基因型之次要臨床終點MCCB(Matrix公認認知成套測試)

MATRICS：國家精神健康研究院(National Institute of Mental Health)發起之改良精神分裂症首次發作之認知之量測及治療研究。

以下部分揭示與此技術有關之其他態樣：

實例A：5-氯-2-(4-甲基苯基)吡啶之製備：

在氮及35℃至55℃下將2,5-二氯-吡啶(40 g,270 mmol)、4-甲基苯基酸(39 g,289 mmol)及二氯化雙三苯基膦-鈀(II)(1.14 g；1.6 mmol)懸浮於水(258 g)/THF(117 g)中達約30 min。於35℃至55℃下在約60 min至120 min期間添加磷酸三鉀(143.4 g,676 mmol)存於水(143 g)中之溶液且再維持55℃約30 min至45 min。經約30 min之時段再添加存於水(22.9 g)中之磷酸三鉀(22.9 g,108 mmol)並將溫度升至55℃至60℃以在另一約2 h內完成反應。

對於可提取鈀移除，於60℃至55℃下向反應混合物中添加存於水(115 g)中之半胱胺酸(約16 g)。於55℃下約1 h後，藉由在cellflock過濾助劑(2-5 g)墊上過濾來淨化兩相反應混合物並使用THF/水混合物(110 g/75 g)進行沖洗。於25℃下分離合併之濾液層並用THF(1×57 g)萃取含有鹽之水層。將合併之THF層用乙醇94%(195 g)稀釋並藉由在減壓下(300-200毫巴)及45℃之夾套溫度下蒸餾來濃縮以移除大部分THF(175-250 g)。向剩餘產物溶液中添加其他乙醇(97 g)並於45℃至55℃下經約60 min之時段逐漸添加水(565 g)以誘發並維持結晶。30 min後，在約90-120 min中將溫度降低至約20℃且於該溫度下1小時後，藉由過濾收集固體，用乙醇/水1：2洗滌並在減壓下乾燥，從而產生5-氯-2-(4-甲基苯基)吡啶(52.5 g；理論為95%；純度>95%；Pd<25 ppm)。

實例B：呈自由形式及富馬酸鹽形式之(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮雜-二環[2.2.2]辛烷的製備實例B1：自由形式之形成：

在氮下向存於DMSO(792 g)中之3R-奎寧環醇(43.8 g,0.34 mol)中添加第三丁醇鉀(210 g,0.375 mol)之約20% THF溶液並於約40℃至45℃下在減壓下蒸餾THF溶劑。將反應混合物之溫度升至90℃並以至少4份逐漸添加固體5-氯-2-(4-甲基苯基)吡啶(61.2 g,0.30 mol)。將溫度進一步升至約100℃至105℃且於此溫度下至少再3小時後，(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮雜-二環[2.2.2]辛烷之反應完全。

於60℃至25℃下向反應混合物中添加水(150 g)且在約60 min內將溫度逐漸降至約20℃並添加額外水(210 g)。於此溫度下至少再2小時後，藉由過濾收集微細固體，連續用DMSO/水(約322 g；2：1混合物)、水(500 g)及水/乙醇(約500 g；9：1混合物)洗滌並於60℃下在減壓下乾燥，從而產生(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮雜-二環[2.2.2]辛烷(56.3 g，理論為63%)。

實例B2：富馬酸鹽形式之形成：

於65℃下向(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮雜-二環[2.2.2]辛烷(39.6 g；0.135 mol)及富馬酸(16.4 g,0.141 mol)存於乙醇(330 g)/水(21 g)中之澄清溶液中添加第三丁基甲基醚(142.5 g)並在約60 min內將反應混合物冷卻至23℃。添加額外第三丁基甲基醚(170.6 g)。至少再2小時後，藉由過濾收集固體，用乙醇/第三丁基甲基醚(153 g；1.1混合物)洗滌並於55℃至60℃下在減壓下乾燥，從而產生(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮雜-二環[2.2.2]辛烷富馬酸氫鹽(43.8 g，理論為79%)。

實例C：呈自由形式及富馬酸鹽形式之(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮雜-二環[2.2.2]辛烷的製備實例C1：自由形式之形成：

在氮下向存於DMSO(320 g)中之3R-奎寧環醇(41.4 g,0.325 mol)中添加5-氯-2-(4-甲基苯基)吡啶(51 g,0.250 mol)存於甲苯(201 g)中之溶液。將溫度逐漸升至約100℃至105℃，同時藉由在減壓下於脫水阱處回流約45 min移除殘餘水(若存在)。經約90 min之時段連續添加第三丁醇鉀(158.8 g,0.283 mol)之約20% THF溶液，同時逐漸蒸餾THF溶劑。於約100℃至105℃下再2-5小時後，(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮雜-二環[2.2.2]辛烷之反應完全。

於60℃至25℃下向反應混合物中添加水(293 g)。分離各層並用水(2×42 g)洗滌甲苯層。約60℃下藉由在減壓下於脫水阱處回流約45-60 min乾燥甲苯溶液。

實例C2：富馬酸鹽形式之形成：

於約50℃至55℃下向實例C1之甲苯溶液中添加富馬酸(26.1 g,0.9當量)存於94% EtOH(22 g)及甲苯(97 g)中之漿液。添加額外甲苯(97 g)用於沖洗且於55℃下再約30-60 min後，在約120-180 min內將溫度逐漸降至約20℃。至少再1小時後，藉由過濾收集固體，用水、飽和甲苯(2×104 g)洗滌並於60℃下在減壓下乾燥，從而產生(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮雜-二環[2.2.2]辛烷富馬酸氫鹽(84.8 g；理論為82%，基於實例C1中所用5-氯-2-(4-甲基苯基)吡啶之量)。

實例D：呈結晶形式之(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮雜-二環[2.2.2]辛烷之單富馬酸鹽的製備

將500 mg呈自由鹼形式之(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮雜-二環[2.2.2]辛烷懸浮於20 ml異丙醇中。添加化學計量量之富馬酸。將所得溶液於環境溫度下攪拌14小時。藉由過濾收集沈澱。

實例D1：藉由種晶結晶呈結晶形式之(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮雜-二環[2.2.2]辛烷之單富馬酸鹽的製備

於約50℃下將7.3 g(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮雜-二環[2.2.2]辛烷之單富馬酸鹽(純度>98%；如(例如)實例C2中所述製備)溶解於乙醇(42.9 g)/異丙醇(8.5 g)/水(7.2 g)中，藉由過濾淨化並於約50℃之溫度下於此溫度下經約8小時之時段逐漸添加至經過濾第三丁基甲基醚(118.4 g)中。在添加約25%濾液後，添加(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮雜-二環[2.2.2]辛烷之單富馬酸鹽之晶種(6 mg，如(例如)實例C2中所述製備)存於異丙醇(0.1 ml)中之超音波處理之懸浮液中以誘發結晶。將產物懸浮液於50℃再維持1小時並在8小時內冷卻至0℃。於此溫度下再1小時後，藉由過濾分離固體，用異丙醇/第三丁基甲基醚(40 ml，1：1混合物)洗滌並於約50℃下在減壓下乾燥，從而產生(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮雜-二環[2.2.2]辛烷之單富馬酸鹽(5.85 g；理論為81%；純度>99.5%)。

實例E：硬膠囊

可如下製備硬明膠膠囊，其各自包含作為活性成份之0.5 mg、5 mg或25 mg(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮雜-二環[2.2.2]辛烷之單富馬酸鹽：

製備過程：在高剪切混合缽中乾燥混合(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮雜-二環[2.2.2]辛烷之單富馬酸鹽、乳糖單水合物、微晶纖維素、一部分克斯卡美羅斯鈉鹽及羥丙甲纖維素，並添加製粒流體(純化水)。在完成製粒後，在流化床乾燥器中乾燥濕顆粒並研磨乾顆粒。使剩餘克斯卡美羅斯鈉鹽及膠狀二氧化矽通過適宜篩並添加至乾燥顆粒材料中並在適宜摻和殼中摻和。此係藉由共篩分克斯卡美羅斯鈉鹽及膠狀二氧化矽達成，一部分研磨顆粒穿過適宜篩進入摻和殼中。類似地，將所需量之經篩分硬脂酸鎂添加至體顆粒中且隨後在同一摻和殼中混合。使用自動設備將此最終摻合物囊封至膠囊中。膠囊填料與空膠囊殼之重量比係2：1。

實例F：錠劑 實例F1：膜包衣錠劑

可如下製備含有(例如)0.5 mg(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮雜-二環[2.2.2]辛烷之單富馬酸鹽之膜包衣錠劑：

預混合物之製備：

稱重(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮雜-二環[2.2.2]辛烷之單富馬酸鹽(例如約0.7%)及玉米澱粉(例如約13%)，在翻轉混合器(約100-300轉數)中混合，通過約0.25-1.0 mm目篩之篩。在翻轉混合器(約100-300轉數)中混合。

最終摻合物之製備：

向上述預混合物中添加微晶纖維素(例如約25%)、噴霧乳糖(例如約68%)、羧甲基纖維素鈉XL(例如約2%)及Aerosil(例如約0.5%)並在翻轉混合器(約100-300轉數)中混合。使此混合物通過約0.5-1.0 mm目篩之篩並再次混合(約100-300轉數)。

經由約0.5-1.0 mm目篩之手動篩添加硬脂基富馬酸鈉(例如約1.5%)並在翻轉混合器(約30-150轉數)中混合。

壓縮：

使用劑量特定工具(例如約6 mm，圓形，彎曲)在旋轉壓機上將上述最終摻合物壓縮成約100 mg之核。

包被：

在水中用黑色、紅色、黃色及/或白色鹼性包衣預混合物製備懸浮液。在穿孔包被盤中包被上文獲得之核並乾燥。

實例F2：雙層膜包衣錠劑

如下製備含有(例如)2.5 mg(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮雜-二環[2.2.2]辛烷之單富馬酸鹽的雙層膜包衣錠劑：

最終活性摻合物：

稱重粗製(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮雜-二環[2.2.2]辛烷之單富馬酸鹽(例如約15.5%)、微晶纖維素(例如約25%)、噴霧乳糖(例如約53%)、羧甲基纖維素鈉XL(例如約3%)及Aerosil(例如約0.5%)並在翻轉混合器(約100-300轉數)中混合。使此混合物通過約0.5-1.0 mm目篩之篩並再次混合(約100-300轉數)。

經由約0.5-10 mm之手動篩添加硬脂基富馬酸Na(例如約3%)並在翻轉混合器(約30-150轉數)中混合。

最終安慰劑摻合物：

稱重微晶纖維素(例如約26%)、噴霧乳糖(例如約69%)、羧甲基纖維素鈉XL(例如約1.9%)及Aerosil(例如約0.5%)並在翻轉混合器(約100-300轉數)中混合。使此混合物通過約 0.5-1.0 mm目篩之篩並再次混合(約100-300轉數)。

經由約0.5-1.0 mm之手動篩添加硬脂基富馬酸鈉(例如約3%)並在翻轉混合器(約30-150轉數)中混合。

壓縮：

使用劑量特定工具(例如約6 mm，圓形，彎曲)在旋轉壓機上將上述最終摻合物壓縮成約100 mg之具有一個安慰劑層(約77.5 mg)及一個活性層(約22.5 mg)之雙層錠劑核。

包被：

實例F3：膜包衣錠劑

可如下製備含有(例如)50 mg(R)-3-(6-(4-甲基苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮雜-二環[2.2.2]辛烷之單富馬酸鹽之膜包衣錠劑：

最終摻合物：

經由約0.5-10 mm之手動篩添加硬脂基富馬酸鈉(例如約3%)並在翻轉混合器(約30-150轉數)中混合。

壓縮：

使用劑量特定工具(例如約15^＊5.9 mm，圓形，彎曲)在旋轉壓機上將上述最終摻合物壓縮成核。

包被：

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Claims

一種組合物，其包含α7菸鹼乙醯膽鹼受體活化劑，用於治療所選患者群體之認知損害、精神及/或神經退化性病症，其中該患者群體係基於具有人類乙醯膽鹼受體亞單元α-5(CHRNA5)基因或人類乙醯膽鹼受體亞單元α-3(CHRNA3)基因之至少一種指示性SNP選擇。
如請求項1之組合物，其中該等認知損害、精神及/或神經退化性病症係α7菸鹼乙醯膽鹼受體活化起作用或涉及之病況。
如請求項1及2之組合物，其中該等認知損害、精神及/或神經退化性病症係選自由以下組成之群：輕微認知損害、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、帕金森氏病癡呆(Parkinson's disease dementia)、路易氏體癡呆(dementia with Lewy Bodies)、精神分裂症、血管性癡呆、AIDS-癡呆、老年性癡呆、年齡相關輕微認知損害(MCI)、年齡相關記憶損害、自閉症、額葉退化癡呆、中風、基底神經節退化病症、多發性硬化、創傷、腦瘤、腦感染、腦積水、抑鬱症、毒性或代謝病症及藥物誘發之癡呆。
如請求項1至3之組合物，其中該指示性人類CHRNA5 SNP係SNP rs55853698-T(SEQ ID NO.1)或SNP rs16969968-G(SEQ ID NO.37)或與該等SNP形成單倍型之SNP或與該等SNP呈相同連鎖不平衡之SNP。
如請求項4之組合物，其中該SNP單倍型包含SNP rs3841324(SED ID NO.5或6)、rs503464(SEQ ID NO.9或10)、rs55853698-T(SEQ ID No.1)及rs55781567-C(SEQ ID NO.7)且其中該等SNP形成單倍型delTTC或insATC。
如請求項1至5中任一項之組合物，其中該等所選患者對於該指示性CHRNA5 SNP或指示性CHRNA5 SNP單倍型係純合的(homozygous)。
如請求項1至3之組合物，其中該指示性人類CHRNA3 SNP係SNP rs6495308(SEQ ID NO.3/4)或SNP rs1051730(SEQ ID NO.35/36)基因型或與該等SNP形成單倍型之SNP或與該等SNP呈相同連鎖不平衡之SNP。
如請求項7之組合物，其中該治療選擇之患者對於該指示性CHRNA3 SNP rs1051730-C/C(SEQ ID NO.35)基因型係純合的。
如請求項7之組合物，其中該治療選擇之患者對於該SNP rs6495308-C/C(SEQ ID NO.3)係純合的或對於該SNP rs6495308-C/T(SEQ ID NO.3/4)基因型係雜合的。
如請求項1至9之組合物，其中該SNP單倍型包含至少兩種選自由以下組成之群之SNP：rs3841324(SEQ ID NO.5或6)、rs503464(SEQ ID NO.9或10)、rs55853698-T(SEQ ID NO.1)、rs55781567-C(SEQ ID NO.7)、rs56182392(SEQ ID NO.11或12)、rs77293642(SEQ ID NO.13或14)、rs67624739(SEQ ID NO.15或16)、rs142774214(SEQ ID NO.17或18)、rs60182379(SEQ ID NO.19或20)、rs77541452(SEQ ID NO.21或22)、rs72648882(SEQ ID NO.23或24)、rs144334096(SEQ ID NO.25或26)、rs114037126(SEQ ID NO.27或28)、rs140280786(SEQ ID NO.29或30)、rs147565924(SEQ ID NO.31或32)、rs115662711(SEQ ID NO.33或34)、rs1051730(SEQ ID NO.35或36)、rs6495308(SEQ ID NO.3或4)及rs16969968-G(SEQ ID NO.37)。
如請求項1至10之組合物，其中該α7菸鹼乙醯膽鹼受體活化劑係式(I)化合物。
一種其中L₁係-CH₂-；L₂係-CH₂-或-CH₂-CH₂-；且L₃係-CH₂-或-CH(CH₃)-；或L₁係-CH₂-CH₂-；L₂係-CH₂-；且L₃係-CH₂-CH₂-；L₄係選自以下之基團其中用星號標記之鍵連接至氮雜二環烷基部分；R₁係氫或C_1-4烷基；X₁係-O-或-NH-； A₂係選自其中用星號標記之該鍵連接至X₁；A₁係5員至10員單環或稠合多環芳香族環系統，其可含有1至4個選自氮、氧及硫之雜原子，其中該環系統可含有不超過2個氧原子及不超過2個硫原子，且其中該環系統可由R₂取代一次或一次以上，且其中雜環系統中氮上的取代基可不為鹵素；各R₂獨立地係C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷氧基、鹵素、氰基或3員至6員單環系統，該環系統可為芳香族、飽和或部分飽和且可含有1至4個選自氮、氧及硫之雜原子，且其中各環系統可含有不超過2個氧原子及不超過2個硫原子，且其中各環系統進而可由C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷氧基、鹵素或氰基取代一次或一次以上，且其中雜環系統中氮上的取代基可不為鹵素；或相鄰環原子處之兩個R₂形成C_3-4伸烷基，其中1至2個碳原子可由X₂替代，且其中該C_3-4伸烷基可由R₃取代一次或一次以上；各X₂獨立地係-O-或-N(R₄)-；各R₄獨立地係氫或C_1-6烷基；及各R₃獨立地係鹵素或C_1-6烷基；該化合物呈自由鹼形式或酸加成鹽形式。
如請求項11之組合物，其中該α7菸鹼乙醯膽鹼受體活化劑係以自由鹼或醫藥上可接受之酸加成鹽形式使用。
如請求項12之組合物，其包含呈自由鹼或醫藥上可接受之酸加成鹽形式之α7菸鹼乙醯膽鹼受體活化劑以及醫藥載劑或稀釋劑。
如請求項1至13之組合物，其另外包含第二認知增強劑或用於治療認知損害、精神及/或神經退化性病症之治療化合物。
如請求項14之組合物，其中該第二認知增強劑或用於治療認知損害、精神及/或神經退化性病症之治療化合物係習用抗精神病藥或非典型抗精神病藥。
一種預測個體或一群個體對α7菸鹼乙醯膽鹼受體活化劑治療之治療反應性的方法，該活化劑用於提高認知技能及/或治療認知損害、精神及/或神經退化性病症，該方法包含以下步驟：I.獲得該個體於CHRNA5基因之基因座之基因型；及II.識別步驟I中攜帶CHRNA5 SNP rs55853698-T(SEQ ID NO.1)或SNP rs16969968-G(SEQ ID NO.37)或與該等SNP形成單倍型之SNP之個體，其中上文步驟II)中所列該等SNP或SNP單倍型中至少一者之存在指示該個體可能對該α7菸鹼乙醯膽鹼受體活化劑治療有反應。
一種預測個體或一群個體對α7菸鹼乙醯膽鹼受體活化劑治療之治療反應性的方法，該活化劑用於提高認知技能及/或治療認知損害、精神及/或神經退化性病症，該方法包含以下步驟：I.獲得該個體於CHRNA3基因之基因座之基因型；及II.識別步驟I中攜帶CHRNA3 SNP rs6495308(SEQ ID NO.3/4)及/或SNP rs1051730(SEQ ID NO.35/36)之個體，其中SNP rs6495308-C/C(SEQ ID NO.3)之純合存在、SNP rs6495308-C/T之雜合存在或SNP rs1051730-C(SEQ ID NO.35)基因型之純合存在指示該個體可能對該α7菸鹼乙醯膽鹼受體活化劑治療有反應。
一種提高個體之認知技能及/或治療認知損害、精神及/或神經退化性病症之治療方法，其包含以下步驟：III獲得該個體於CHRNA5基因之基因座之基因型；及IV.識別步驟III中攜帶CHRNA5 SNP rs55853698-T(SEQ ID NO.1)或SNP rs16969968-G(SEQ ID NO.37)或與該等SNP形成單倍型之SNP或與該等SNP呈相同連鎖不平衡之SNP之個體，其中該等SNP或SNP單倍型中至少一者之存在指示該個體可能對該α7菸鹼乙醯膽鹼受體活化劑治療有反應，及V.向步驟IV中識別之個體投與治療有效量之α7菸鹼乙醯膽鹼受體活化劑。
一種提高個體之認知技能及/或治療認知損害、精神及/或神經退化性病症之治療方法，其包含以下步驟： III獲得該個體於CHRNA3基因之基因座之基因型；及IV.識別步驟III中攜帶CHRNA3 SNP rs6495308(SEQ ID NO.3或4)及/或SNP rs1051730(SEQ ID NO.35/36)之個體，及V.向步驟IV中識別之對於SNP rs6495308-C/C(SEQ ID NO.3)為純合或對於SNP rs6495308-C/T為雜合、或對於SNP rs1051730-C/C(SEQ ID NO.35)基因型為純合的個體投與治療有效量之α7菸鹼乙醯膽鹼受體活化劑。
如請求項16至19之方法，其中步驟I及III.包含以下另外步驟：VI.獲得該個體之生物試樣，其中該試樣係選自由以下組成之群：血液、源自血液之產物(例如膚色血球層(buffy coat)、血清及血漿)、淋巴、尿液、淚液、唾液、腦脊髓液、頰拭子、痰、毛根、白血球試樣或組織試樣或其任何組合，及VII.使步驟VI.之生物試樣與能夠檢測以下之試劑接觸：(i)CHRNA5 SNP rs55853698-T(SEQ ID NO.1)，或(ii)CHRNA5 SNP rs16969968-G(SEQ ID NO.37)，或(iii)CHRNA3 SNP rs6495308(SEQ ID NO.3/4)，或(iv)SNP rs1051730(SEQ ID NO.35/36)，或(v)與該等SNP形成單倍型之SNP或與該等SNP呈相同連鎖不平衡之SNP。
如請求項16至20之方法，其另外包含選擇患有認知損害、精神及/或神經退化性病症之患者作為第一步驟。
如請求項21之方法，其中該等認知損害、精神及/或神經退化性病症係選自由以下組成之群：輕微認知損害、阿茲海默氏病、帕金森氏病癡呆、路易氏體癡呆、精神分裂症、血管性癡呆、AIDS-癡呆、老年性癡呆、年齡相關輕微認知損害(MCI)、年齡相關記憶損害、自閉症、額葉退化癡呆、中風、基底神經節退化病症、多發性硬化、創傷、腦瘤、腦感染、腦積水、抑鬱症、毒性或代謝病症及藥物誘發之癡呆。
如請求項16至22之方法，其中(i)CHRNA5 SNP rs55853698-T(SEQ ID NO.1)，或(ii)CHRNA5 SNP rs16969968-G(SEQ ID NO.37)，或(iii)CHRNA3 SNP rs6495308(SEQ ID NO.4)，或(iv)SNP rs1051730(SEQ ID NO.35)，或(v)與該等SNP形成單倍型之SNP或與該等SNP呈相同連鎖不平衡之SNP之存在係藉由使用至少一種與攜帶該SNP或該等SNP之核酸分子上特定區域特異性雜交的寡核苷酸測定。
如請求項23之方法，其中該等SNP之存在係藉由序列特異性引物(SSP)分型、序列特異性寡核苷酸(SSO)分型、基於序列之分型(SBT)、DNA擴增(諸如聚合酶鏈反應(PCR))、微陣列分析、北方印跡分析或逆轉錄PCR檢測。
如請求項18至24之方法，其中該α7菸鹼乙醯膽鹼受體活化劑係如請求項11之α7菸鹼乙醯膽鹼受體活化劑。
如請求項18至25中任一項之方法，其中投與第二認知增強劑或用於治療認知損害、精神及/或神經退化性病症之治療化合物。
如請求項26之方法，其中該第二認知增強劑或用於治療認知損害、精神及/或神經退化性病症之治療化合物係選自如請求項15中所列化合物之群。
如請求項18至27中任一項之方法，其中欲投與之該α7菸鹼乙醯膽鹼受體活化劑劑量係約2 mg/天至約100 mg/天。
一種α7菸鹼乙醯膽鹼受體活化劑之用途，其用於治療患有α7菸鹼乙醯膽鹼受體活化起作用或涉及之認知損害、精神及/或神經退化性病症或病況之患者，其中該患者已如請求項16至24之方法選擇為對於用該活化劑治療有反應。
一種用於檢測SNP rs55853698-T(SEQ ID NO.1)或(ii)SNP rs16969968-G(SEQ ID NO.37)或(iii)SNP rs6495308(SEQ ID NO.3/4)或(iv)SNP rs1051730(SEQ ID NO.35/36)或(v)與該等SNP形成單倍型之SNP或與該等SNP呈相同連鎖不平衡之SNP之至少一種探針之用途，其用於確定個體是否對以下有反應：(a)對α7菸鹼乙醯膽鹼受體活化起作用或涉及之認知損害、精神及/或神經退化性病症或病況之治療，或(b)藉由α7菸鹼乙醯膽鹼受體活化劑提高認知技能。
一種套組，其用於診斷個體對藉由α7菸鹼乙醯膽鹼受體活化劑治療α7菸鹼乙醯膽鹼受體活化起作用或涉及之認知損害、精神及/或神經退化性病症或病況的反應性，該套組包含VIII.用於檢測以下之構件：SNP rs55853698-T(SEQ ID NO.1)，或(ii)SNP rs16969968-G(SEQ ID NO.37)，或(iii)SNP rs6495308(SEQ ID NO.4)，或(iv)SNP rs1051730(SEQ ID NO.35)，或(v)與該等SNP形成單倍型之SNP或與該等SNP呈相同連鎖不平衡之SNP，及IX.如何使用該套組之說明書。
一種適於如請求項16至30之方法或用途中任一者之套組的用途，其中該套組包含至少一種用於檢測以下之探針：SNP rs55853698-T(SEQ ID NO.1)，或(ii)SNP rs16969968-G(SEQ ID NO.37)，或(iii)SNP rs6495308(SEQ ID NO.3/4)，或(iv)SNP rs1051730(SEQ ID NO.35/36)，或(v)與該等SNP形成單倍型之SNP或與該等SNP呈相同連鎖不平衡之SNP。
如請求項29、30及32中任一項之用途或如請求項31之套組，其中各探針係寡核苷酸。
如請求項29、30及32之用途，其中使用如請求項31之套組。
如請求項16至28方法、如請求項29、30、32至34之用途，其中該SNP單倍型包含至少兩種選自由以下組成之群之SNP：rs3841324(SEQ ID NO.5或6)、rs503464 (SEQ ID NO.9或10)、rs55781567-C(SEQ ID NO.7)、rs56182392(SEQ ID NO.11或12)、rs77293642(SEQ ID NO.13或14)、rs67624739(SEQ ID NO.15或16)、rs142774214(SEQ ID NO.17或18)、rs60182379(SEQ ID NO.19或20)、rs77541452(SEQ ID NO.21或22)、rs72648882(SEQ ID NO.23或24)、rs144334096(SEQ ID NO.25或26)、rs114037126(SEQ ID NO.27或28)、rs140280786(SEQ ID NO.29或30)、rs147565924(SEQ ID NO.31或32)、rs16969968-G(SEQ ID NO.37)、rs115662711(SEQ ID NO.33或34)、rs1051730(SEQ ID NO.35或36)、rs6495308(SEQ ID NO.3或4)及rs55853698-T(SEQ ID NO.1)。
如請求項35之方法或用途，其中該等SNP或SNP單倍型係選自由該等SNP rs3841324(SEQ ID NO.5或6)、rs503464(SEQ ID NO.9或10)、rs55853698-T(SEQ ID NO.1)及rs55781567-C(SEQ ID NO.7)形成之單倍型delTTC及insATC。