JP6162705B2 - アルファ7ニコチン性アセチルコリン受容体活性化剤による処置に対する応答性を予測するバイオマーカー - Google Patents
アルファ7ニコチン性アセチルコリン受容体活性化剤による処置に対する応答性を予測するバイオマーカー Download PDFInfo
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Description
認知欠損は、統合失調症の臨床的に重要な側面として認識され、機能的リハビリテーションおよび社会的再統合の成功を決定する主要因子としても認識されている(Green、1996; Green、2007)。統合失調症または他の精神疾患における認知障害とは、記憶機能、問題解決、方向付け、および/または抽象化のうちの1または複数における後天的欠損であって、独立に機能する個体の能力であり、他の機能もまた含まれるが、言語的記憶、実行機能、注意および警戒、言語的流暢さ、および運動速度において特に明白な個体の能力を侵す欠損である。認知障害とは、障害の陽性症状または陰性症状の結果ではなく、意欲の欠損により説明される(Harveyら、2004)。大半の場合において、認知障害は、疾病の進行と共に増悪も改善もしない(Harveyら、2004; Hoffら、1999)。統合失調症における認知欠損のために承認された処置は存在しない。現在のところ利用可能な抗精神病薬による処置は、訓練の効果を越えて認知を改善するわけではない(Goldbergら、2007; Keefeら、2007)。
患者が、α7−nAChR活性化剤による処置に対して応答性である可能性が高いかどうかを予測することが必要とされている。この目的は、本開示内で提示される方法および組成物により達成される。本発明では、驚くべきことに、染色体の遺伝子座15q24の遺伝子変異体が、認知障害または認知機能障害を患う患者の、α7−nAChR活性化剤による処置に対する応答性についての予測マーカーであることが示されている。
a)統計学的に有意な結果を得るのに十分な程度に大きな統合失調症患者の群を選択するステップと、
b)CHRNA5遺伝子またはCHRNA3遺伝子の遺伝子座における前記患者の遺伝子型を得るステップと、
c)前記患者に、治療有効量のアルファ7ニコチン性アセチルコリン受容体活性化剤を投与するステップと、
d)ステップc)の患者について、統合失調症患者認知検査バッテリー(例えば、CogState(商標)統合失調症バッテリー)を用いることにより認知評価検査を実施するステップと、
e)ステップd)の患者を、統計学的に有意な視覚的学習の改善、記憶能力、認知機能の改善、推論の改善、問題解決能力、または注意および警戒の改善を示す患者(「応答者」)を同定する(下記の実施例節で記載される効果量として測定される改善は、少なくとも約0.1、もしくは約0.2、もしくは約0.3、もしくは約0.4、または約0.5を上回る)ことにより、応答者の部分集団と非応答者の部分集団とに細分化するステップと、
f)ステップe)で同定した応答者の部分集団および非応答者の部分集団の遺伝子座のDNA配列を解析し、応答者のCHRNA5遺伝子またはCHRNA3遺伝子の遺伝子座に存在するSNPだけを選択するステップと、
g)ステップf)で選択されたSNPの存在を、ステップd)の認知検査の結果と相関させることにより、ヘテロ接合性またはホモ接合性の指示SNP変異体を同定するステップとを含む方法に関する。
[式中、
L1が−CH2−であり、L2が−CH2−もしくは−CH2−CH2−であり、L3が−CH2−もしくは−CH(CH3)−であるか、または
L1が−CH2−CH2−であり、L2が−CH2−であり、L3が−CH2−CH2−であり、
L4が
星印で印をつけた結合は、アザビシクロアルキル部分に付いており、R1は、水素またはC1〜4アルキルであり;X1は、−O−または−NH−であり、A2は、
星印で印をつけた結合は、X1に付いており;A1は、窒素、酸素、および硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有しうる、5〜10員の単環式芳香族環系または融合型多環式芳香族環系であって、2つ以下の酸素原子および2つ以下の硫黄原子を含有しうる環系であり、R2で1または複数回にわたり置換されうる環系であり、複素環式環系内窒素上の置換基はハロゲンでない場合もある環系であり;各R2は、独立にC1〜6アルキル、C1〜6ハロゲンアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6 ハロゲンアルコキシ、ハロゲン、シアノ、もしくは3〜6員の単環式環系であって、飽和芳香族の場合もあり、部分飽和芳香族の場合もあり、窒素、酸素、および硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有しうる環系であり、各環系は、2つ以下の酸素原子および2つ以下の硫黄原子を含有することが可能であり、各環系は、C1〜6アルキル、C1〜6ハロゲンアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロゲンアルコキシ、ハロゲンもしくはシアノで1もしくは複数回にわたり順に置換することが可能であり、複素環系内窒素上の置換基はハロゲンでない場合もある環系であるか;または隣接する環原子の2つのR2は、C3〜4アルキレン基を形成し、1〜2個の炭素原子を、X2で置きかえることができ、C3〜4アルキレン基を、R3で1または複数回にわたり置換することができ;各X2は、独立に−O−または−N(R4)−であり;各R4は、独立に水素またはC1〜6アルキルであり;各R3は、独立にハロゲンまたはC1〜6アルキルである]
III)CHRNA5遺伝子の遺伝子座における個体の遺伝子型を得るステップ、および
IV)ステップIII)の個体であり、CHRNA5 SNP rs55853698−T(配列番号1)もしくはSNP rs16969968−G(配列番号37)、または前記SNPを伴うハプロタイプを形成するSNPもしくは前記SNPを伴う同じ連鎖不均衡にあるSNPを保有する個体を同定するステップであり、SNPまたはSNPのハプロタイプのうちの少なくとも1つの存在が、個体がアルファ7ニコチン性アセチルコリン受容体活性化剤による処置に応答する可能性が高いことを指示するステップ;あるいは代替的に、
III)CHRNA3遺伝子の遺伝子座における個体の遺伝子型を得るステップ、および
IV)ステップIII)の個体であり、CHRNA3 SNP rs6495308(配列番号3または4)もしくはSNP rs1051730(配列番号35)、または前記SNPを伴うハプロタイプを形成するSNPもしくは前記SNPを伴う同じ連鎖不均衡にあるSNPを保有する個体を同定するステップであり、ホモ接合性のSNP rs1051730−C/C(配列番号35)の存在が、個体がアルファ7ニコチン性アセチルコリン受容体活性化剤による処置に応答する可能性が高いことを指示し、ホモ接合性のSNP rs6495308−T/T(配列番号4)の存在が、個体がアルファ7ニコチン性アセチルコリン受容体活性化剤による処置に応答しない可能性が高いことを指示し、ホモ接合性のSNP rs6495308−C/C(配列番号3)遺伝子型の存在またはヘテロ接合性のSNP rs6495308−C/T遺伝子型の存在が、個体がアルファ7ニコチン性アセチルコリン受容体活性化剤による処置に応答する可能性が高いことを指示するステップ、ならびに
V)治療有効量のアルファ7ニコチン性アセチルコリン受容体活性化剤を、ステップIV)で同定された対象に投与するステップを含む方法にも関する。さらなる実施形態では、上記のステップI)およびIII)が、VI)前記個体の生物学的試料を得るステップであり、前記試料が、血液、血液由来生成物(軟膜、血清、および血漿など)、リンパ、尿、涙液、唾液、脳脊髄液、口腔内スワブ(buccal swab)、痰、毛根、白血球試料、もしくは組織試料、またはこれらの任意の組合せからなる群から選択されるステップと、VII)ステップVI.の生物学的試料を、(i)CHRNA5 SNP rs55853698−T(配列番号1)、または(ii)SNP rs16969968−G(配列番号37)、または(iii)CHRNA3 SNP rs6495308−CもしくはSNP rs6495308−T(配列番号3または4)、または(iv)SNP rs1051730−TもしくはSNP rs1051730−C(配列番号35または36)、または(v)前記SNPを伴うハプロタイプを形成するSNPもしくは前記SNPを伴う同じ連鎖不均衡にあるSNPを検出することが可能な試薬と接触させるステップとをさらに含む。
本発明がより容易に理解されうるように、まずいくつかの用語について定義する。さらなる定義は、詳細な説明全体で示される。
ヒトアセチルコリン受容体サブユニットアルファ5(CHRNA5)遺伝子(配列番号39)またはヒトニューロンアセチルコリン受容体サブユニットアルファ3(CHRNA3)遺伝子(配列番号40)上に存在する遺伝子変異体は、認知障害もしくは認知機能障害、精神障害および/または神経変性障害を患う対象における、α7−nAChR活性化剤療法に対する治療応答性を予測するためのマーカーであることが発見された。CHRNA5またはCHRNA3などのニコチン性アセチルコリン受容体(nAChR)は、シナプスにおける迅速なシグナル伝達を媒介するリガンド開口型イオンチャネルスーパーファミリーのメンバーである。本明細書で開示される教示は、ヒトCHRNA5遺伝子および/またはCHRNA3遺伝子における特定の指示SNPの存在に基づき、α7−nAChR活性化剤により、認知障害もしくは認知機能障害、精神障害および/または神経変性障害を処置するための方法を提示する。
LMWであるα7−nAChRアゴニスト:
一実施形態では、用いられるα7−nAChR活性化剤が、α7−nAChRアゴニストである。
L1が−CH2−であり、L2が−CH2−もしくは−CH2−CH2−であり、L3が−CH2−もしくは−CH(CH3)−であるか、または
L1が−CH2−CH2−であり、L2が−CH2−であり、L3が−CH2−CH2−であり、
L4が
星印で印をつけた結合は、アザビシクロアルキル部分に付いており、
R1は、水素またはC1〜4アルキルであり、
X1は、−O−または−NH−であり、
A2は、
星印で印をつけた結合は、X1に付いており、
A1は、窒素、酸素、および硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有しうる、5〜10員の単環式芳香族環系または融合型多環式芳香族環系であって、2つ以下の酸素原子および2つ以下の硫黄原子を含有しうる環系であり、R2で1または複数回にわたり置換されうる環系であり、複素環式環系内窒素上の置換基はハロゲンでない場合もある環系であり、
各R2は、独立にC1〜6アルキル、C1〜6ハロゲンアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロゲンアルコキシ、ハロゲン、シアノ、もしくは3〜6員の単環式環系であって、飽和芳香族の場合もあり、部分飽和芳香族の場合もあり、窒素、酸素、および硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有しうる環系であり、各環系は、2つ以下の酸素原子および2つ以下の硫黄原子を含有することが可能であり、各環系は、C1〜6アルキル、C1〜6ハロゲンアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロゲンアルコキシ、ハロゲンもしくはシアノで1もしくは複数回にわたり置換することが可能であり、複素環式環系内窒素上の置換基はハロゲンでない場合もある環系であるか、
または隣接する環原子の2つのR2は、C3〜4アルキレン基を形成し、1〜2個の炭素原子を、X2で置きかえることができ、C3〜4アルキレン基を、R3で1または複数回にわたり置換することができ、
各X2は、独立に−O−または−N(R4)−であり、
各R4は、独立に水素またはC1〜6アルキルであり、
各R3は、独立にハロゲンまたはC1〜6アルキルである]
L1が−CH2−であり、L2が−CH2−CH2−であり、L3が−CH2−または−CH(CH3)−であり、
L4が
星印で印をつけた結合は、アザビシクロアルキル部分に付いており、
R1は、水素またはC1〜4アルキルであり、
X1は、−O−または−NH−であり、
A2は、
星印で印をつけた結合は、X1に付いており、
A1は、窒素、酸素、および硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有しうる、5〜10員の単環式芳香族環系または融合型多環式芳香族環系であって、2つ以下の酸素原子および2つ以下の硫黄原子を含有しうる環系であり、R2で1または複数回にわたり置換されうる環系であり、複素環式環系内窒素上の置換基はハロゲンでない場合もある環系であり、
各R2は、独立にC1〜6アルキル、C1〜6ハロゲンアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロゲンアルコキシ、またはハロゲンである]
L1が−CH2−であり、L2が−CH2−CH2−であり、L3が−CH2−であり、
L4が
星印で印をつけた結合は、アザビシクロアルキル部分に付いており、
R1は、水素またはC1〜4アルキルであり、
A1は、窒素、酸素、および硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有しうる、5〜10員の単環式芳香族環系または融合型多環式芳香族環系であって、2つ以下の酸素原子および2つ以下の硫黄原子を含有しうる環系であり、R2で1または複数回にわたり置換されうる環系であり、複素環式環系内窒素上の置換基はハロゲンでない場合もある環系であり、
各R2は、独立にC1〜6アルキル、C1〜6ハロゲンアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロゲンアルコキシ、またはハロゲンである]
の化合物である。
L1が−CH2−であり、L2が−CH2−CH2−であり、L3が−CH2−または−CH(CH3)−であり、
L4が
星印で印をつけた結合は、アザビシクロアルキル部分に付いており、
X1は、−O−または−NH−であり、
A2は、
星印で印をつけた結合は、X1に付いており、
A1は、窒素、酸素、および硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有しうる、5〜10員の単環式芳香族環系または融合型多環式芳香族環系であって、2つ以下の酸素原子および2つ以下の硫黄原子を含有しうる環系であり、R2で1または複数回にわたり置換されうる環系であり、複素環式環系内窒素上の置換基はハロゲンでない場合もある環系であり、
各R2は、独立にC1〜6アルキル、C1〜6ハロゲンアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロゲンアルコキシ、またはハロゲンである]
の化合物である。
L1が−CH2−CH2−であり、L2が−CH2−であり、L3が−CH2−CH2−であり、
L4が
星印で印をつけた結合は、アザビシクロアルキル部分に付いており、
X1は、−O−または−NH−であり、
A2は、
星印で印をつけた結合は、X1に付いており、
A1は、窒素、酸素、および硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有しうる、5〜10員の単環式芳香族環系または融合型多環式芳香族環系であって、2つ以下の酸素原子および2つ以下の硫黄原子を含有しうる環系であり、R2で1または複数回にわたり置換されうる環系であり、複素環式環系内窒素上の置換基はハロゲンでない場合もある環系であり、
各R2は、独立にC1〜6アルキル、C1〜6ハロゲンアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロゲンアルコキシ、またはハロゲンである]
A−1:(S)−(1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−カルバミン酸(S)−1−(2−フルオロ−フェニル)−エチルエステル;
A−2:(R)−(1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−カルバミン酸(R)−1−(2−クロロ−フェニル)−エチルエステル;
A−3:(S)−(1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−カルバミン酸(S)−1−フェニル−エチルエステル;
B−1:(R)−3−(5−フェニル−ピリミジン−2−イルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタン;
B−2:(R)−3−(5−p−トリル−ピリミジン−2−イルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタン;
B−3:(R)−3−(5−(2−フルオロ−4−メチル−フェニル)−ピリミジン−2−イルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタン;
B−4:(R)−3−(5−(3,4−ジメチル−フェニル)−ピリミジン−2−イルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタン;
B−5:(R)−3−(6−p−トリル−ピリジン−3−イルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタン;
B−6:(R)−3−(6−フェニル−ピリジン−3−イルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタン;
B−7:(R)−3−(6−(3,4−ジメチル−フェニル)−ピリジン−3−イルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタン;
B−8:(R)−3−[6−(2−フルオロ−4−メチル−フェニル)−ピリダジン−3−イルオキシ]−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタン;
B−9:(R)−3−[6−(4,5−ジメチル−2−フルオロ−フェニル)−ピリダジン−3−イルオキシ]−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタン;
B−10:(R)−3−[6−(3,4−ジメチル−フェニル)−ピリダジン−3−イルオキシ]−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタン;
B−11:(R)−3−[6−(4−メチル−フェニル)−ピリダジン−3−イルオキシ]−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタン;
B−12:(R)−3−[6−(2,5−ジフルオロ−4−メチル−フェニル)−ピリダジン−3−イルオキシ]−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタン;
B−13:(2S,3R)−3−[6−(1H−インドール−5−イル)−ピリダジン−3−イルオキシ]−2−メチル−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタン;
B−14:(2R,3S)−3−[6−(1H−インドール−5−イル)−ピリダジン−3−イルオキシ]−2−メチル−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタン;
B−15:(2S,3R)−3−[5−(1H−インドール−5−イル)−ピリミジン−2−イルオキシ]−2−メチル−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタン;
B−16:(2R,3S)−3−[5−(1H−インドール−5−イル)−ピリミジン−2−イルオキシ]−2−メチル−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタン;
B−17:3−[6−(1H−インドール−5−イル)−ピリジン−3−イルオキシ]−2−メチル−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタン;
B−18:(2S,3R)−2−メチル−3−[6−(5−メチル−チオフェン−2−イル)−ピリダジン−3−イルオキシ]−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタン;
B−19:3−[6−(2,3−ジメチル−1H−インドール−5−イル)−ピリダジン−3−イルオキシ]−2−メチル−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタン;
B−20:trans−2−メチル−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−(6−フェニル−ピリジン−3−イル)−アミン;
B−21:trans−[6−(1H−インドール−5−イル)−ピリジン−3−イル]−(2−メチル−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−アミン;
C−1:(4S,5R)−4−[5−(1H−インドール−5−イル)−ピリミジン−2−イルオキシ]−1−アザ−ビシクロ[3.3.1]ノナン;
C−2:5−{2−[(4S,5R)−(1−アザ−ビシクロ[3.3.1]ノナ−4−イル)オキシ]−ピリミジン−5−イル}−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン;
C−3:(4S,5R)−4−[6−(1H−インドール−5−イル)−ピリジン−3−イルオキシ]−1−アザ−ビシクロ[3.3.1]ノナン;
C−4:(4S,5R)−4−[5−(1H−インドール−5−イル)−ピリジン−2−イルオキシ]−1−アザ−ビシクロ[3.3.1]ノナン;
C−5:(4S,5R)−4−[6−(1H−インドール−5−イル)−ピリダジン−3−イルオキシ]−1−アザ−ビシクロ[3.3.1]ノナン;
C−6:5−{6−[(4S,5R)−(1−アザ−ビシクロ[3.3.1]ノナ−4−イル)オキシ]−ピリダジン−3−イル}−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン;
C−7:(1−アザ−ビシクロ[3.3.1]ノナ−4−イル)−[5−(1H−インドール−5−イル)−ピリジン−2−イル]−アミン;
C−8:(1−アザ−ビシクロ[3.3.1]ノナ−4−イル)−[5−(1H−インドール−5−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン;
C−9:(1−アザ−ビシクロ[3.3.1]ノナ−4−イル)−[6−(1H−インドール−5−イル)−ピリジン−3−イル]−アミン;
C−10:(1−アザ−ビシクロ[3.3.1]ノナ−4−イル)−[6−(1H−インドール−5−イル)−ピリジン−3−イル]−アミン;
C−11:(1−アザ−ビシクロ[3.3.1]ノナ−4−イル)−[5−(1H−インドール−4−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン;
C−12:(1−アザ−ビシクロ[3.3.1]ノナ−4−イル)−[6−(1H−インドール−5−イル)−ピリダジン−3−イル]−アミン;
D−1:次式を有する4−(5−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−2−イルオキシ)−1アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン
D−1b:4−(6−(1H−インドール−5−イル)−ピリダジン−3−イルオキシ)−1アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
D−1c:4−(6−(1H−インドール−5−イル)−ピリジン−3−イルオキシ)−1アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
D−1d:4−(5−(1H−インドール−5−イル)−ピリミジン−2−イルオキシ)−1アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン;
D−2:次式を有する2−(6−フェニルピリダジン−3−イル)オクタヒドロピロロ[3,4−c]ピロール
D−4:次式を有する5−[5−{6−メチル−3,6−ジアザ−ビシクロ[3.2.0]ヘプタ−3−イル}−ピリジン−2−イル]−1H−インドール
D−5:次式を有する2−メチル−5−(6−フェニル−ピリダジン−3−イル)−オクタヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピロール
D−6a:5−{6−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イルオキシ]ピリダジン−3−イル}−1H−インドール;
D−7:5−{6−[1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イルオキシ]ピリダジン−3−イル}−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン;
D−7a:5−{6−[(3R)1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イルオキシ]ピリダジン−3−イル}−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン;
D−8:N−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−1H−インダゾール−3−カルボキサミド;
D−8a:N−((3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−1H−インダゾール−3−カルボキサミド
D−8b:N−((3S)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−1H−インダゾール−3−カルボキサミド
D−9:N−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−5−(トリフルオロメトキシ)−1H−インダゾール−3−カルボキサミド;
D−9a:N−((3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−5−(トリフルオロメトキシ)−1H−インダゾール−3−カルボキサミド;
D−9b:N−((3S)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−5−(トリフルオロメトキシ)−1H−インダゾール−3−カルボキサミド;
D−10:N−(2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
D−10a:(2S,3R)−N−(2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
D−11:N−(2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−3,5−ジフルオロベンズアミド;
D−11a:(2S,3R)−N−(2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−3,5−ジフルオロベンズアミド;
D−11b:N−(2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−5−メチルチオフェン−2−カルボキサミド;
D−11c:(2S,3R)−N−(2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−5−メチルチオフェン−2−カルボキサミド;
D−11d:N−(2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−5−(2−ピリジニル)チオフェン−2−カルボキサミド;
D−11e:(2S,3R)−N−(2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−5−(2−ピリジニル)チオフェン−2−カルボキサミド;
D−12:4−(5−メチルオキサゾロ[4,5−b]ピリジン−2−イル)−1,4−ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン;
D−13:[N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−4−クロロベンズアミド;
D−14:フロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボン酸(1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−アミド;
D−15:2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−カルボン酸(1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−アミド;
D−16:5−モルホリン−4−イル−ペンタン酸(4−ピリジン−3−イル−フェニル)−アミド;
D−17:N−{4−[4−(2,4−ジメトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−ブチル}−4−ピリジン−2−イル−ベンズアミド;
D−18:1−[6−(4−フルオロフェニル)ピリジン−3−イル]−3−(4−ピペリジン−1−イルブチル)−尿素;
D−19:7,8,9,10−テトラヒドロ−6,10−メタノ−6H−ピラジノ−(2,3−h)(3)−ベンゾアゼピン;
D−20:(2’R)−スピロ−[1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3,2’(3’H)−フロ[2,3−b]ピリジン];
D−21:1,4−ジアザ−ビシクロ[3.2.2]ノナン−4−カルボン酸4−ブロモ−フェニルエステル;
D−22:3−[1−(2,4−ジメトキシ−フェニル)−メタ−(E)−イリデン]−3,4,5,6−テトラヒドロ−[2,3’]ビピリジニル;
D−23:7−(2−メトキシ−フェニル)−ベンゾフラン−2−カルボン酸(1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−アミド;
D−24:次式を有するN−メチル−1−{5−[3’H−スピロ[4−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2,2’−フロ[2,3−b]ピリジン]−5’−イル]−2−チエニル}メタンアミン
D−24b:N−メチル−1−{5−[(2S)−3’H−スピロ[4−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2,2’−フロ[2,3−b]ピリジン]−5’−イル]−2−チエニル}メタンアミン;
D−25a:6−[(アニリノカルボニル)アミノ]−N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−1−ベンゾチオフェン−2−カルボキサミド;
D−25b:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−6−({[(4−クロロフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)−1−ベンゾチオフェン−2−カルボキサミド;
D−25c:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−6−({[(2−メトキシフェニル)アミノ]カルボニル}−アミノ)−1−ベンゾチオフェン−2−カルボキサミド;
D−25d:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−6−({[(4−メトキシフェニル)アミノ]カルボニル}−アミノ)−1−ベンゾチオフェン−2−カルボキサミド;
D−25e:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−6−({[(2−フェニルエチル)アミノ]カルボニル}アミノ)−1−ベンゾチオフェン−2−カルボキサミド;
D−25f:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−6−({[(3−シアノフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)−1−ベンジオフェン−2−カルボキサミド;
D−25g:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−6−({[(3−ブロモフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)−1−ベンゾチオフェン−2−カルボキサミド;
D−25h:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−6−({[(2−エルホキシフェニル(elhoxyphenyl))アミノ]カルボニル)アミノ)−1−ベンゾチオフェン−2−カルボキサミド;
D−25i:N−[(3R)−1−アズビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−6−({[(4−(ジメチルアミノ)フェニル)アミノ]−カルボニル)アミノ)−1−ベンゾチオフェン−2−カルボキサミド;
D−25j:N−(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−6−({[(2−ニトロフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)−1−ベンゾチオフェン−2−カルボキサミド;
D−25k:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−6−({[(2,6−ジフルオロフェニル)アミノ]カルボニル}−アミノ)−1−ベンゾチオフェン−2−カルボキサミド;
D−25l:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−6−({[(2,4−ジクロロフェニル)アミノ]カルボニル}−アミノ)−1−ベンゾチオフェン−2−カルボキサミド;
D−25m:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−6−[({[3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]−カルボニル)アミノ]−1−ベンゾチオフェン−2−カルボキサミド;
D−25n:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−6−({[(3,4,5−トリメトキシフェニル)アミノ]−カルボニル}アミノ)−1−ベンゾチオフェン−2−カルボキサミド;
D−25o:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−6−[({[4−メトキシ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−アミノ}カルボニル)アミノ]−1−ベンゾチオフェン−2−カルボキサミド;
D−25p:N−{(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−6−[({[3−メトキシフェニル]アミノ}カルボニル)−アミノ]−1−ベンゾチオフェン−2−カルボキサミド;
D−25q:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−6−[({[3−トリフルオロメトキシフェニル]アミノ}−カルボニル)−アミノ]−1−ベンゾチオフェン−2−カルボキサミド;
D−25r:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−6−{[(tert−ブチルアミノ)カルボニル]アミノ}−1−ベンゾチオフェン−2−カルボキサミド;
D−25s:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−6−{[(シクロヘキシルアミノ)カルボニル]アミノ}−1−ベンゾチオフェン−2−カルボキサミド;
D−25t:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−6−[({[(1S)−1−フェニルエチル]アミノ}カルボニル−アミノ]−1−ベンゾチオフェン−2−カルボキサミド;
D−25u:7−[(アニリノカルボニル)アミノ]−N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−1−ベンゾチオフェン−2−カルボキサミド;
D−25v:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−6−({[(4−メトキシフェニル)アミノ]カルボニル}−アミノ)−1−ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
D−26a:N−[4−(2−チエニル)フェニル]−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−カルボキサミド;
D−26b:N−[4’−(ヒドロキシメチル)−1,1’−ビフェニル−4−イル]−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−カルボキサミド;
D−26c:N−(4’−フルオロ−1,1’−ビフェニル−4−イル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−カルボキサミド;
D−26d:N−(4’−メチルスルファニル−1,1’−ビフェニル−4−イル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−カルボキサミド;
D−26e:2−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−N−(4’−フルオロ−1,1’−ビフェニル−4−イル)アセトアミド;
D−26f:2−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−N−(4’−メトキシ−1,1’−ビフェニル−4−イル)アセトアミド;
D−26g:2−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−N−(4’−フルオロ−1,1’−ビフェニル−3−イル)アセトアミド;
D−26h:2−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−N−(3’−ニトロ−1,1’−ビフェニル−4−イル)アセトアミド;
D−26i:2−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−N−[4’−(ヒドロキシメチル)−1,1’−ビフェニル−3−イル]アセトアミド;
D−26j:2−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−N−[4’−(ブロモメチル)−1,1’−ビフェニル−4−イル]アセトアミド;
D−26k:2−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−N−[2’−(ヒドロキシメチル)−1,1’−ビフェニル−3−イル]アセトアミド;
D−26l:N−[3’(アセチルアミノ)−1,1’−ビフェニル−4−イル]−2−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)アセトアミド;
D−26m:(3R)−N−[2’−(ヒドロキシメチル)−1,1’−ビフェニル−4−イル]−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−カルボキサミド;
D−26n:(3R)−N−[4’−(ヒドロキシメチル)−1,1’−ビフェニル−4−イル]−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−カルボキサミド;
D−26o:(3S)−N−[4’(ヒドロキシメチル)−1,1’−ビフェニル−4−イル]−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−カルボキサミド;
D−26p:(3R)−N−[4’−(4−モルホリニル)−1,1’−ビフェニル−4−イル]−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−カルボキサミド;
D−26q:(3R)−N−[4’−(ヒドロキシメチル)−3’−(メトキシ)−1,1’−ビフェニル−4−イル]−1−アザビシクロ[2.2.2]−オクタン−3−カルボキサミド;
D−26r:メチル4’−{[(3S)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イルカルボニル]アミノ}−1,1’−ビフェニル−4−カルボキシレート;
D−26s:4’−{[(3S)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イルカルボニル]アミノ}−1,1’−ビフェニル−4−カルボン酸;
D−26t:(3R)−N−[4’−(ヒドロキシ−1−メチルエチル)−1,1’−ビフェニル−4−イル]−1−アザビシクロ[2.2.2]−オクタン−3−カルボキサミド;
D−26u:(3R)−N−[4’−(アミノカルボニル)−1,1’−ビフェニル−4−イル]−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−カルボキサミド;
D−26v:(3R)−N−[4’−(ヒドロキシメチル)−3−フルオロ−1,1’−ビフェニル−4−イル]−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−カルボキサミド;
D−26w:(4’−{[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イルカルボニル]アミノ}−1,1’−ビフェニル−4−イル)メチルメチルカルバメート;
D−26x:(4’−{[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イルカルボニル]アミノ}−1,1’−ビフェニル−4−イル)メチルイソプロピルカルバメート;
D−26y:(4’−{[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イルカルボニル]アミノ}−1,1’−ビフェニル−4−イル)メチルエチルカルバメート;
D−26z:WO2003/078431の実施例番号26、27、28、29、30、31、32、33、34、および35から選択される化合物の遊離塩基形態;
D−27a:2−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−N−(7−ブロモ−1−ベンゾチエン−2−イル)アセトアミド;
D−27b:2−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−N−(6−ブロモ−1−ベンゾチエン−2−イル)アセトアミド;
D−27c:2−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−N−(7−キノリニル)アセトアミド;
D−27d:2−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−N−(2−ナフチル)アセトアミド;
D−27e:2−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−N−(8−ニトロ−2−ナフチル)アセトアミド;
D−28a:N−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−6−キノリンカルボキサミド;
D−28b:N−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−2−フェナジンカルボキサミド;
D−28c:N−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−7−キノリンカルボキサミド;
D−28d:N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル]−6−キノリンカルボキサミド;
D−28e:N−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−2−エチル−7−キノリンカルボキサミド;
D−28f:N−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−2−エチル−6−キノリンカルボキサミド;
D−28g:N−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−2−メチル−7−キノリンカルボキサミド;
D−28h:N−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−2−メチル−6−キノリカルボキサミド;
D−28i:N−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−4−メチル−6−キノリンカルボキサミド;
D−28j:N−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−2−プロピル−6−キノリンカルボキサミド;
D−28k:N−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−2−エチル−4−メチル−6−キノリンカルボキサミド;
D−28l:N−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−2−プロピル−7−キノリンカルボキサミド;
D−28m:N−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−2−エチル−4−メチル−7−キノリンカルボキサミド;
D−28n:N−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−6−キノリン−カルボキサミド;
D−28o:N−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−7−キノリン−カルボキサミド;
D−28p:N−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−2−フェニル−6−キノリンカルボキサミド;
D−28q:N−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−2−フェニル−7−キノリンカルボキサミド;
D−29:(R)−7−クロロ−N−(キヌクリジン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド;
D−30a:5−{5−[(endo)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イルオキシ]ピリジン−2−イル}−1H−インドール;
D−30b:5−{5−[(exo)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イルオキシ]ピリジン−2−イル}−1H−インドール;
D−30c:5−{5−[(endo)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ]ピリジン−2−イル}−1H−インドール;
D−30d:5−{5−[(exo)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ]ピリジン−2−イル}−1H−インドール;D−30e:4−{5−[(exo)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ]ピリジン−2−イル}−1H−インドール;および
D−30f:5−{6−[(exo)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ]ピリジン−3−イル}−1H−インドール
[群中、前記化合物の各々は、遊離塩基形態または酸添加塩形態にある化合物である]
一実施形態では、用いられるα7−nAChR活性化剤が、α7−nAChRの正のアロステリック調節剤である。
E−1:(Z)−N−(4−クロロ−フェニル)−3−(4−クロロ−フェニルアミノ)−2−(3−メチル−イソオキサゾール−5−イル)−アクリルアミド(XY−4083);
E−2:1−(5−クロロ−2,4−ジメトキシ−フェニル)−3−(5−メチル−イソオキサゾール−3−イル)−尿素(PNU−120596);
E−3:1−(5−フルオロ−2,4−ジメトキシ−フェニル)−3−(5−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−3−イル)−尿素(PHA−758454);
E−4:1−(5−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−3−(2−クロロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−尿素(NS−1738);
E−5:4−(4−クロロ−フェニル)−2−(4−メトキシ−フェニル)−5−メチル−2H−ピラゾール−3−イルアミン(PHA−709829);
E−6:5−メチル−3,5−ジヒドロ−2H−ピロロ[2,3−f]インドール−1−カルボン酸ピリジン−3−イルアミド(SB−206553);
E−7:[2−(4−フルオロ−フェニルアミノ)−4−メチル−チアゾール−5−イル]−チオフェン−3−イル−メタノン(LY−2087101);
E−8:[2−(4−フルオロ−フェニルアミノ)−4−メチル−チアゾール−5−イル]−p−トリル−メタノン(LY−1078733);
E−9:ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−[2−(4−フルオロ−フェニルアミノ)−4−メチル−チアゾール−5−イル]−メタノン(LY−2087133);
E−10:4−ナフタレン−1−イル−3a,4,5,9b−テトラヒドロ−3H−シクロペンタ[c]キノリン−8−スルホン酸アミド;および
E−11:4−[5−(4−クロロ−フェニル)−2−メチル−3−プロピオニル−ピロール−1−イル]−ベンゼンスルホンアミド(A−867744)からなる群[群中、前記化合物は、遊離塩基形態または酸添加塩形態にある化合物である]である。
アルファ7ニコチン性アセチルコリン受容体活性化剤による処置の、統合失調症患者の認知技能に対する効果を測定するために、短時間の適切な認知検査バッテリー(CogState(商標))(下記で詳細に記載される)を適用し、処置期間内の複数の時点における測定を可能とした(Pietrzakら、2009; Maruffら、2009)。
CPAL課題とは、視覚的エピソード記憶(連合学習)を評価する、妥当性が確認された検査である。この検査は、統合失調症において既に用いられている。この課題を開始する前に、検査監督者は、患者に対する指示の全体を、検査監督者による草稿から読み上げる。CPAL検査において、参加者は、言語化するのが困難なパターンおよび配置のセットの間の一連の連合を学習しなければならない。課題の提示相では、パターンが所定の位置に現れ、対象は、パターンが現れる位置に触れることにより、パターンを見たことを認めるように要請される。課題のこの段階では、患者はまた、標的が現れない2つの位置(不正解の位置)があることも認める。パターンは、ランダムな順序で提示される。しかし、一度提示されたパターンは、課題の間中同じ位置にとどまる。課題の学習相では、患者は、8つのパターンの各々を、それらの正しい位置に配置しなければならない。彼らは、これを6ラウンドで行わなければならない。第1ラウンドでは、パターンのうちの1つが、中央位置に提示され、対象は、それが示された位置を記憶するように要請される。対象は、それに触れることにより、この位置を指し示す。対象が正しい位置に触れると、視覚的シグナルおよび聴覚的シグナルが生じる(その位置の上に赤色の×印が現れ、ブザー音が鳴る)。次いで、患者は、第2の位置を選択するように要請される。この工程は、患者が、4つの標的全てを、それらの正しい位置に正しく配置するまで持続される。8つのパターン全てが正しく配置されたら、第2ラウンドが開始される。第2ラウンドにおいて、パターンは、同じ位置にとどまるが、スクリーンの中央におけるそれらの提示の順序は、第1ラウンドの順序と異なる(ランダム化される)。各標的を正しい位置に配置する工程は、第1ラウンドの場合と同様に進行する。ラウンドが進むにつれ、それらの正しい位置へのパターンの配置における過誤の数が低減されるので、第2ラウンドが完了したら、同じ工程を繰り返す。健康なボランティアでは、実施時間が約5分間である。統合失調症を伴う患者は、課題を約12分間以内に完了すると予測される。
神経精神評価バッテリー(NAB(登録商標))迷路検査では、計画および予知(前頭葉の機能障害を伴う患者において高頻度で損なわれる実行機能の側面)を測定する。この測定では、従来前頭葉の病変に対して感受性であることが見出されている、迷路踏査課題を介して計画能力および組織化能力を手早く評価する。NAB迷路検査は、徐々に困難さを増す7つの迷路からなり、検査監督者が、網羅性および完了時間に基づき迷路を評価することを可能とする(「NAB Neuropsychological Assessment Battery Mazes Test Kit」、2009、Robert A SternおよびTravis White)。
MATRICS(統合失調症における認知を改善するための測定および処置についての研究)構想により、認知機能の特定の領域または領野を探索して、統合失調症における処置効果の存在を決定すべきことが決定されている。認知機能の7つの領野は、それらが慢性統合失調症を伴う患者において確かに損なわれたことに基づき同定された。これらの領野は、処理速度、注意/警戒、作業記憶、言語的学習、視覚的学習、推論、および問題解決、ならびに社会的認知を包含した。
課題の前のスクリーン上の指示は「カードは赤色であるか」と問う。検査監督者は、患者に対する指示の全体を、検査監督者による草稿から読み上げる。課題を開始するために、検査監督者または対象は、「入力」キーを押さなければならない。スクリーンの中央に、ゲーム用のカードが提示される。カードがめくられて、表に向けられる。表に向けられるとすぐに、対象は、カードが赤色であるか否かを決定しなければならない。赤色である場合は、「はい」を押し、赤色でない場合は、「いいえ」を押す。要請される数の応答に到達するか、または実行時間が尽きるまで、対象は実行する。次いで、スクリーン上に、本検査のための指示が提示される。検査監督者または対象は、「入力」キーを押して本検査を開始しなければならない。対象は、できるだけ手早く、かつ、できるだけ正確に作業するように促されるものとする。例えば、対象は、カードがめくられる前に「はい」キーまたは「いいえ」キーを押そうとしないものとする。間違えると、エラー音が聞こえることになる。
活性の評価は、以下の通りに、CPALにおける投与後の効果曲線下面積(AUEC)4〜10についての統計学的解析から得た。変数は、尺度、処置群、期間、ならびに母数効果としての配列および患者にとっては変量効果としての配列の期間特異的ベースライン値について補正された直線混合効果モデルにより個別に解析した。尺度の期間特異的ベースライン値は、−1日目の期間特異値の平均および投与前値から得た。各B−5投与群とプラセボとの処置間の平均差違(およびその95%のCI)は、モデルから得た。効果量は、処置間の平均差違(およびその95%のCI)を、残差の分散の推定値の2倍の平方根で除することにより得た。上記の段落で定義した活性を、CPALの効果量から評価した。
B−5による処置に応答する患者のサブセットを同定しようと試みる中で、CHRNA5遺伝子内の遺伝子変異体rs55853698(配列番号1および2)と、研究におけるB−5の有効性との間の関係を探索するための研究を行った。研究では、B−5モノフマレートを、実施例Eで記載される硬質ゼラチンカプセルの形態で用いた。
窒素下で、2,5−ジクロロピリジン(40g、270ミリモル)、4−メチルフェニルボロン酸(39g、289ミリモル)、およびビストリフェニルホスフィンパラジウム(II)ジクロリド(1.14g;1.6ミリモル)を、35〜55℃で約30分間にわたり、水(258g)/THF(117g)中に懸濁させた。水(143g)中のリン酸三カリウム(143.4g、676ミリモル)溶液を、35〜55℃で約60〜120分間にわたり添加し、さらに約30〜45分間にわたり、55℃を維持した。約30分間にわたり、水(22.9g)中にさらなるリン酸三カリウム(22.9g、108ミリモル)を添加し、温度を、55〜60℃へと上げて、さらなる約2時間以内に反応を完了させた。
実施例B1: 遊離形態の形成
窒素下、DMSO(792g)中の3R−キヌクリジノール(43.8g;0.34モル)に、カリウムtert−ブトキシド(210g;0.375モル)の約20%のTHF溶液を添加し、減圧下、約40〜45℃で、THF溶媒を蒸散させた。反応混合物の温度を、90℃へと上げて、固体の5−クロロ−2−(4−メチルフェニル)ピリジン(61.2g;0.30モル)を、少なくとも4回に分けて徐々に添加した。温度を、約100〜105℃へとさらに上げ、この温度で少なくともさらなる3時間後、(R)−3−(6−(4−メチルフェニル)−ピリジン−3−イルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタンへの反応を完了させた。
65℃のエタノール(330g)/水(21g)中の(R)−3−(6−(4−メチルフェニル)−ピリジン−3−イルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタン(39.6g;0.135モル)およびフマル酸(16.4g;0.141モル)の清明な溶液に、tert−ブチルメチルエーテル(142.5g)を添加し、反応混合物を、約60分間で23℃へと冷却した。さらなるtert−ブチルメチルエーテル(170.6g)を添加した。少なくともさらなる2時間後、濾過により固体を回収し、エタノール/tert−ブチルメチルエーテル(153g;1:1の混合物)で洗浄し、減圧下、55〜60℃で乾燥させて、(R)−3−(6−(4−メチルフェニル)−ピリジン−3−イルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタン水素フマレート(43.8g;理論収量の79%)をもたらした。
実施例C1: 遊離形態の形成:
窒素下で、DMSO(320g)溶液中の3R−キヌクリジノール(41.4g;0.325モル)に、トルエン(201g)中の5−クロロ−2−(4−メチルフェニル)ピリジン(51g;0.250モル)を添加した。温度を、約100〜105℃へと徐々に上げながら、存在する場合は残留水を、排水器の減圧下で約45分間にわたり還流させることにより除去した。約90分間にわたり、約20%THFによるカリウムtert−ブトキシド溶液(158.8g;0.283モル)を持続的に添加しながら、THF溶媒を徐々に蒸散させた。約100〜105℃でさらなる2〜5時間後、(R)−3−(6−(4−メチルフェニル)−ピリジン−3−イルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタンへの反応を完了させた。
約50〜55℃の実施例C1のトルエン溶液に、94%のEtOH(22g)およびトルエン(97g)中のフマル酸(26.1g;0.9等量)のスラリーを徐々に添加した。すすぎのためにさらなるトルエン(97g)を添加し、55℃でさらなる約30〜60分間後、約120〜180分間で、温度を約20℃へと徐々に下げた。少なくともさらなる1時間後、濾過により、固体を回収し、水飽和トルエン(104gずつ2回)で洗浄し、減圧下、60℃で乾燥させて、(R)−3−(6−(4−メチルフェニル)−ピリジン−3−イルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタン水素フマレートをもたらした(84.8g;実施例C1において用いた5−クロロ−2−(4−メチルフェニル)ピリジンの量に基づく理論収量の82%)。
遊離塩基形態の(R)−3−(6−(4−メチルフェニル)−ピリジン−3−イルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタン500mgを、20mlのイソプロピルアルコール中に懸濁させた。化学量論量のフマル酸を添加した。結果として得られる溶液を、雰囲気温度で14時間にわたり撹拌した。沈殿物を、濾過により回収した。
(R)−3−(6−(4−メチルフェニル)−ピリジン−3−イルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタンのモノフマレート7.3g(純度>98%;例えば、実施例C2で記載される通りに調製される)を、エタノール(42.9g)/イソプロパノール(8.5g)/水(7.2g)中、約50℃で溶解させ、濾過により清明化させ、この温度で約8時間にわたり、温度約50℃の濾過された三級ブチルメチルエーテル(118.4g)に徐々に添加した。約25%の濾過物を添加した後、イソプロパノール(0.1ml)中の、(R)−3−(6−(4−メチルフェニル)−ピリジン−3−イルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタンのモノフマレートの種晶の超音波処理された懸濁液(6mg;例えば、実施例C2で記載される通りに調製される)を添加し、結晶化を誘導した。生成物である懸濁液を、50℃でさらに1時間にわたり維持し、8時間以内に0℃へと冷却した。この温度でさらなる1時間後、固体を濾過により単離し、イソプロパノール/三級ブチルメチルエーテル(40ml;1:1の混合物)で洗浄し、減圧下、約50℃で乾燥させて、(R)−3−(6−(4−メチルフェニル)−ピリジン−3−イルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタンのモノフマレートをもたらした(5.85g;理論収量の81%;純度>99.5%)。
各々が、(R)−3−(6−(4−メチルフェニル)−ピリジン−3−イルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタンのモノフマレート0.5、5、または25mgを有効成分として含む硬質ゼラチンカプセルを、以下の通りに調製することができる。
実施例F1: 薄膜コーティングされた錠剤
例えば、(R)−3−(6−(4−メチルフェニル)−ピリジン−3−イルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタンのモノフマレート0.5mgを含有する、薄膜コーティングされた錠剤を、以下の通りに調製することができる。
(R)−3−(6−(4−メチルフェニル)−ピリジン−3−イルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタンのモノフマレート(例えば、約0.7%)およびトウモロコシデンプン(例えば、約13%)を秤量し、タンブルブレンダー内で混合し(約100〜300回の回転)、メッシュサイズ約0.25〜1.0mmの篩にかける。タンブルブレンダー内で混合する(約100〜300回の回転)。
上記のプレミックスに、微晶質セルロース(例えば、約25%)、噴霧乾燥乳糖(例えば、約68%)、ナトリウムカルボキシメチルセルロースXL(例えば、約2%)およびAerosil(例えば、約0.5%)を添加し、タンブルブレンダー内で混合する(約100〜300回の回転)。この混合物を、メッシュサイズ約0.5〜1.0mmの篩にかけ、再度混合する(約100〜300回の回転)。
回転式圧縮機上で、用量に特化した加工具(例えば、約6mm、丸型、曲面型)を用いて、上記の最終ブレンドを約100mgのコアに圧縮する。
黒色、赤色、黄色、および/または白色の必要最小限のコーティング用プレミックスを伴う水中の懸濁液を調製する。上記で得られたコアを、穴開き型コーティング用パン内でコーティングし、乾燥させた。
例えば、2.5mgの(R)−3−(6−(4−メチルフェニル)−ピリジン−3−イルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタンのモノフマレートを含有する二重層薄膜コーティング錠剤は、以下の通りに調製することができる。
(R)−3−(6−(4−メチルフェニル)−ピリジン−3−イルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタンのモノフマレートの粗剤(例えば、約15.5%)、微晶質セルロース(例えば、約25%)、噴霧乾燥乳糖(例えば、約53%)、ナトリウムカルボキシメチルセルロースXL(例えば、約3%)およびAerosil(例えば、約0.5%)を秤量し、タンブルブレンダー内で混合する(約100〜300回の回転)。この混合物を、メッシュサイズ約0.5〜1.0mmの篩にかけ、再度混合する(約100〜300回の回転)。
微晶質セルロース(例えば、約26%)、噴霧乾燥乳糖(例えば、約69%)、ナトリウムカルボキシメチルセルロースXL(例えば、約1.9%)およびAerosil(例えば、約0.5%)を秤量し、タンブルブレンダー内で混合する(約100〜300回の回転)。この混合物を、メッシュサイズ約0.5〜1.0mmの篩にかけ、再度混合する(約100〜300回の回転)。
回転式圧縮機上で、用量に特化した加工具(例えば、約6mm、丸型、曲面型)を用いて、上記の最終ブレンドを、1つのプラセボ層(約77.5mg)と1つの活性層(約22.5mg)とを伴う約100mgの二重層錠剤コアに圧縮する。
黒色、赤色、黄色、および/または白色の必要最小限のコーティング用プレミックスを伴う水中の懸濁液を調製する。上記で得られたコアを、穴開き型コーティング用パン内でコーティングし、乾燥させた。
例えば、50mgの(R)−3−(6−(4−メチルフェニル)−ピリジン−3−イルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタンのモノフマレートを含有する薄膜コーティング錠剤を、以下の通りに調製することができる。
(R)−3−(6−(4−メチルフェニル)−ピリジン−3−イルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタンのモノフマレートの粗剤(例えば、約15.5%)、微晶質セルロース(例えば、約25%)、噴霧乾燥乳糖(例えば、約53%)、ナトリウムカルボキシメチルセルロースXL(例えば、約3%)およびAerosil(例えば、約0.5%)を秤量し、タンブルブレンダー内で混合する(約100〜300回の回転)。この混合物を、メッシュサイズ約0.5〜1.0mmの篩にかけ、再度混合する(約100〜300回の回転)。
上記の最終ブレンドを、回転式圧縮機上で、用量に特化した加工具(例えば、約約15×5.9mm、丸型、曲面型)を用いて、コアに圧縮する。
黒色、赤色、黄色、および/または白色の必要最小限のコーティング用プレミックスを伴う水中の懸濁液を調製する。上記で得られたコアを、穴開き型コーティング用パン内でコーティングし、乾燥させた。
本発明は、以下の態様を包含する。
[1]
選択された患者集団における認知障害、精神障害、および/または神経変性障害の処置において用いるためのアルファ7ニコチン性アセチルコリン受容体活性化剤を含む組成物であって、患者集団が、ヒトアセチルコリン受容体サブユニットアルファ5(CHRNA5)遺伝子またはヒトアセチルコリン受容体サブユニットアルファ3(CHRNA3)遺伝子のうちの少なくとも1つの指示SNPを有することに基づいて選択される、組成物。
[2]
認知障害、精神障害、および/または神経変性障害が、アルファ7ニコチン性アセチルコリン受容体の活性化が役割を果たすかまたは関与する状態である、上記[1]に記載の組成物。
[3]
認知障害、精神障害、および/または神経変性障害が、軽度の認知障害、アルツハイマー病、パーキンソン病型認知症、レビー小体型認知症、統合失調症、血管性認知症、AIDS−認知症、老年性認知症、軽度の加齢関連認知障害(MCI)、加齢関連記憶障害、自閉症、前頭葉変性による認知症、脳卒中、大脳基底核変性障害、多発性硬化症、外傷、脳腫瘍、脳感染症、水頭症、うつ病、毒性障害または代謝性障害、および薬物誘導型認知症からなる群から選択される、上記[1]および[2]に記載の組成物。
[4]
指示ヒトCHRNA5 SNPが、SNP rs55853698−T(配列番号1)もしくはSNP rs16969968−G(配列番号37)、または前記SNPを伴うハプロタイプを形成するSNPもしくは前記SNPを伴う同じ連鎖不均衡にあるSNPである、上記[1]から[3]に記載の組成物。
[5]
SNPのハプロタイプが、SNP rs3841324(配列番号5または6)、SNP rs503464(配列番号9または10)、SNP rs55853698−T(配列番号1)、およびSNP rs55781567−C(配列番号7)を含み、前記SNPが、ハプロタイプdelTTCまたはinsATCを形成する、上記[4]に記載の組成物。
[6]
選択された患者が、指示CHRNA5 SNPまたは指示CHRNA5 SNPのハプロタイプについてホモ接合性である、上記[1]から[5]のいずれか一項に記載の組成物。
[7]
指示ヒトCHRNA3 SNPが、SNP rs6495308(配列番号3/4)遺伝子型もしくはSNP rs1051730(配列番号35/36)遺伝子型、または前記SNPを伴うハプロタイプを形成するSNPもしくは前記SNPを伴う同じ連鎖不均衡にあるSNPである、上記[1]から[3]に記載の組成物。
[8]
処置のために選択される患者が、指示CHRNA3 SNP rs1051730−C/C(配列番号35)遺伝子型についてホモ接合性である、上記[7]に記載の組成物。
[9]
処置のために選択される患者が、SNP rs6495308−C/C(配列番号3)遺伝子型についてホモ接合性であるか、またはSNP rs6495308−C/T(配列番号3/4)遺伝子型についてヘテロ接合性である、上記[7]に記載の組成物。
[10]
SNPのハプロタイプが、rs3841324(配列番号5または6)、rs503464(配列番号9または10)、rs55853698−T(配列番号1)、rs55781567−C(配列番号7)、rs56182392(配列番号11または12)、rs77293642(配列番号13または14)、rs67624739(配列番号15または16)、rs142774214(配列番号17または18)、rs60182379(配列番号19または20)、rs77541452(配列番号21または22)、rs72648882(配列番号23または24)、rs144334096(配列番号25または26)、rs114037126(配列番号27または28)、rs140280786(配列番号29または30)、rs147565924(配列番号31または32)、rs115662711(配列番号33または34)、rs1051730(配列番号35または36)、rs6495308(配列番号3または4)およびrs16969968−G(配列番号37)からなる群から選択されるSNPのうちの少なくとも2つを含む、上記[1]から[9]に記載の組成物。
[11]
アルファ7ニコチン性アセチルコリン受容体活性化剤が、式(I)
の化合物であって、遊離塩基形態または酸添加塩形態にある化合物である、上記[1]から[10]に記載の組成物。
[式中、
L 1 が−CH 2 −であり、L 2 が−CH 2 −もしくは−CH 2 −CH 2 −であり、L 3 が−CH 2 −もしくは−CH(CH 3 )−であるか、または
L 1 が−CH 2 −CH 2 −であり、L 2 が−CH 2 −であり、L 3 が−CH 2 −CH 2 −であり、
L 4 が
からから選択される基であり、
星印で印をつけた結合は、アザビシクロアルキル部分に付いており、
R 1 は、水素またはC 1〜4 アルキルであり、
X 1 は、−O−または−NH−であり、
A 2 は、
から選択され、
星印で印をつけた結合は、X 1 に付いており、
A 1 は、窒素、酸素、および硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有しうる、5〜10員の単環式芳香族環系または融合型多環式芳香族環系であって、2つ以下の酸素原子および2つ以下の硫黄原子を含有しうる環系であり、R 2 で1または複数回にわたり置換されうる環系であり、複素環式環系内窒素上の置換基はハロゲンでない場合もある環系であり、
各R 2 は、独立にC 1〜6 アルキル、C 1〜6 ハロゲンアルキル、C 1〜6 アルコキシ、C 1〜6 ハロゲンアルコキシ、ハロゲン、シアノ、もしくは3〜6員の単環式環系であって、飽和芳香族の場合もあり、部分飽和芳香族の場合もあり、窒素、酸素、および硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有しうる環系であり、各環系は、2つ以下の酸素原子および2つ以下の硫黄原子を含有することが可能であり、各環系は、次いで、C 1〜6 アルキル、C 1〜6 ハロゲンアルキル、C 1〜6 アルコキシ、C 1〜6 ハロゲンアルコキシ、ハロゲンもしくはシアノで1もしくは複数回にわたり置換することが可能であり、複素環式環系内窒素上の置換基はハロゲンでない場合もある環系であるか、
または、隣接する環原子の2つのR 2 は、C 3〜4 アルキレン基を形成し、1〜2個の炭素原子を、X 2 で置きかえることができ、C 3〜4 アルキレン基を、R 3 で1または複数回にわたり置換することができ、
各X 2 は、独立に−O−または−N(R 4 )−であり、
各R 4 は、独立に水素またはC 1〜6 アルキルであり、
各R 3 は、独立にハロゲンまたはC 1〜6 アルキルである]
[13]
アルファ7ニコチン性アセチルコリン受容体活性化剤が、遊離塩基または医薬として許容される酸添加塩形態として使用される、上記[11]に記載の組成物。
[14]
アルファ7ニコチン性アセチルコリン受容体活性化剤を、医薬用の担体または希釈剤と共在する、その遊離塩基または医薬として許容される酸添加塩形態で含む、上記[12]に記載の組成物。
[15]
認知障害、精神障害、および/または神経変性障害を処置するのに有用な第2の認知増強剤または治療用化合物をさらに含む、上記[1]から[13]に記載の組成物。
[16]
認知障害、精神障害、および/または神経変性障害を処置するのに有用な第2の認知増強剤または治療用化合物が、従来の抗精神病薬または非定型抗精神病薬である、上記[14]に記載の組成物。
[17]
アルファ7ニコチン性アセチルコリン受容体活性化剤による、認知技能を増大させるための処置、ならびに/または認知障害、精神障害、および/もしくは神経変性障害の処置に対する、個体または個体群の治療応答性を予測するための方法であって、
I.CHRNA5遺伝子の遺伝子座における個体の遺伝子型を得るステップと、
II.ステップI.の個体であり、CHRNA5 SNP rs55853698−T(配列番号1)もしくはSNP rs16969968−G(配列番号37)、または前記SNPを伴うハプロタイプを形成するSNPを保有する個体を同定するステップと
を含み、
上記のステップII)で列挙したSNPまたはSNPのハプロタイプのうちの少なくとも1つの存在が、個体がアルファ7ニコチン性アセチルコリン受容体活性化剤による処置に応答する可能性が高いことを指示する、方法。
[18]
アルファ7ニコチン性アセチルコリン受容体活性化剤による、認知技能を増大させるための処置、ならびに/または認知障害、精神障害、および/もしくは神経変性障害の処置に対する、個体または個体群の治療応答性を予測するための方法であって、
I.CHRNA3遺伝子の遺伝子座における個体の遺伝子型を得るステップと、
II.ステップI)の個体であり、CHRNA3 SNP rs6495308(配列番号3/4)および/またはSNP rs1051730(配列番号35/36)を保有する個体を同定するステップと
を含み、
ホモ接合性のSNP rs6495308−C/C(配列番号3)遺伝子型の存在、ヘテロ接合性のSNP rs6495308−C/T遺伝子型の存在、またはホモ接合性のSNP rs1051730−C(配列番号35)遺伝子型の存在が、個体がアルファ7ニコチン性アセチルコリン受容体活性化剤による処置に応答する可能性が高いことを指示する、方法。
[19]
個体の認知技能を増大させ、ならびに/または認知障害、精神障害、および/もしくは神経変性障害を処置する治療方法であって、
III.CHRNA5遺伝子の遺伝子座における個体の遺伝子型を得るステップと、
IV.ステップIII.の個体であり、CHRNA5 SNP rs55853698−T(配列番号1)もしくはSNP rs16969968−G(配列番号37)、または前記SNPを伴うハプロタイプを形成するSNPもしくは前記SNPを伴う同じ連鎖不均衡にあるSNPを保有する個体を同定するステップであり、SNPまたはSNPのハプロタイプのうちの少なくとも1つの存在が、個体がアルファ7ニコチン性アセチルコリン受容体活性化剤による処置に応答する可能性が高いことを指示する、ステップと
V.治療有効量のアルファ7ニコチン性アセチルコリン受容体活性化剤を、ステップIV.で同定された対象に投与するステップと
を含む、方法。
[20]
個体の認知技能を増大させ、ならびに/または認知障害、精神障害、および/もしくは神経変性障害を処置する治療方法であって、
III.CHRNA3遺伝子の遺伝子座における個体の遺伝子型を得るステップと、
IV.ステップIII.の個体であり、CHRNA3 SNP rs6495308(配列番号3または4)および/またはSNP rs1051730(配列番号35/36)を保有する個体を同定するステップと、
V.治療有効量のアルファ7ニコチン性アセチルコリン受容体活性化剤を、SNP rs6495308−C/C(配列番号3)遺伝子型についてホモ接合性であるか、またはSNP rs6495308−C/T遺伝子型についてヘテロ接合性であるか、またはSNP rs1051730−C/C(配列番号35)遺伝子型についてホモ接合性であることがステップIV.で同定された対象に投与するステップと
を含む、方法。
[21]
ステップI.およびIII.が、
VI.前記個体の生物学的試料を得るステップであり、前記試料が、血液、血液由来生成物(軟膜、血清、および血漿など)、リンパ、尿、涙液、唾液、脳脊髄液、口腔内スワブ、痰、毛根、白血球試料、もしくは組織試料、またはこれらの任意の組合せからなる群から選択されるステップと、
VII.ステップVI.の生物学的試料を、(i)CHRNA5 SNP rs55853698−T(配列番号1)、または(ii)CHRNA5 SNP rs16969968−G(配列番号37)、または(iii)CHRNA3 SNP rs6495308(配列番号3/4)、または(iv)SNP rs1051730(配列番号35/36)、または(v)前記SNPを伴うハプロタイプを形成するSNPもしくは前記SNPを伴う同じ連鎖不均衡にあるSNPを検出することが可能な試薬と接触させるステップと
のさらなるステップを含む、上記[16]から[19]に記載の方法。
[22]
認知障害、精神障害、および/または神経変性障害を患う患者の選択を第1のステップとしてさらに含む、上記[16]から[20]に記載の方法。
[23]
認知障害、精神障害、および/または神経変性障害が、軽度の認知障害、アルツハイマー病、パーキンソン病型認知症、レビー小体型認知症、統合失調症、血管性認知症、AIDS−認知症、老年性認知症、軽度の加齢関連認知障害(MCI)、加齢関連記憶障害、自閉症、前頭葉変性による認知症、脳卒中、大脳基底核変性障害、多発性硬化症、外傷、脳腫瘍、脳感染症、水頭症、うつ病、毒性障害または代謝性障害、および薬物誘導型認知症からなる群から選択される、上記[21]に記載の方法。
[24]
(i)CHRNA5 SNP rs55853698−T(配列番号1)、または(ii)CHRNA5 SNP rs16969968−G(配列番号37)、または(iii)CHRNA3 SNP rs6495308(配列番号4)、または(iv)SNP rs1051730(配列番号35)、または(v)前記SNPを伴うハプロタイプを形成するSNPもしくは前記SNPを伴う同じ連鎖不均衡にあるSNPの存在が、前記1または複数のSNPを保有する核酸分子における特定の領域と特異的にハイブリダイズする少なくとも1つのオリゴヌクレオチドを用いることにより決定される、上記[16]から[22]に記載の方法。
[25]
前記SNPの存在が、配列特異的プライマー(SSP)タイピング、配列特異的オリゴヌクレオチド(SSO)タイピング、配列ベースのタイピング(SBT)、ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)などのDNA増幅、マイクロアレイ解析、ノーザンブロット解析、または逆転写PCRにより検出される、上記[23]に記載の方法。
[26]
アルファ7ニコチン性アセチルコリン受容体活性化剤が、上記[11]に記載のアルファ7ニコチン性アセチルコリン受容体活性化剤である、上記[18]から[24]に記載の方法。
[27]
認知障害、精神障害、および/または神経変性障害を処置するのに有用な第2の認知増強剤または治療用化合物が投与される、上記[18]から[25]のいずれか一項に記載の方法。
[28]
認知障害、精神障害、および/または神経変性障害を処置するのに有用な第2の認知増強剤または治療用化合物が、上記[15]において列挙した化合物の群から選択される、上記[26]に記載の方法。
[29]
アルファ7ニコチン性アセチルコリン受容体活性化剤の投与される用量が、1日当たり約2mg〜約100mgである、上記[18]から[27]のいずれか一項に記載の方法。
[30]
認知障害、精神障害、および/もしくは神経変性障害、またはアルファ7ニコチン性アセチルコリン受容体の活性化が役割を果たすかまたは関与する状態を伴う患者を処置するための、アルファ7ニコチン性アセチルコリン受容体活性化剤の使用であって、患者が、上記[16]から[24]に記載の方法に従い、このような活性化剤による処置に対して応答性であるものとして選択されている、使用。
[31]
個体が、(a)認知障害、精神障害、および/もしくは神経変性障害、またはアルファ7ニコチン性アセチルコリン受容体の活性化が役割を果たすかまたは関与する状態の処置、あるいは(b)アルファ7ニコチン性アセチルコリン受容体活性化剤による認知技能の増大に対して応答性であるかどうかを決定するために、SNP rs55853698−T(配列番号1)、または(ii)SNP rs16969968−G(配列番号37)、または(iii)SNP rs6495308(配列番号3/4)、または(iv)SNP rs1051730(配列番号35/36)、または(v)前記SNPを伴うハプロタイプを形成するSNPもしくは前記SNPを伴う同じ連鎖不均衡にあるSNPを検出するための、少なくとも1つのプローブの使用。
[32]
個体の、アルファ7ニコチン性アセチルコリン受容体活性化剤による認知障害、精神障害、および/もしくは神経変性障害、またはアルファ7ニコチン性アセチルコリン受容体の活性化が役割を果たすかまたは関与する状態の処置に対する応答性を診断するためのキットであって、
VIII.SNP rs55853698−T(配列番号1)、または(ii)SNP
rs16969968−G(配列番号37)、または(iii)SNP rs6495308(配列番号4)、または(iv)SNP rs1051730(配列番号35)、または(v)前記SNPを伴うハプロタイプを形成するSNPもしくは前記SNPを伴う同じ連鎖不均衡にあるSNPを検出するための手段と
IX.前記キットをどのようにして使うのかについての指示書と
を含む、キット。
[33]
上記[16]から[30]に記載の方法または使用のうちのいずれかに適するキットの使用であって、前記キットが、SNP rs55853698−T(配列番号1)、または(ii)SNP rs16969968−G(配列番号37)、または(iii)SNP rs6495308(配列番号3/4)、または(iv)SNP rs1051730(配列番号35/36)、または(v)前記SNPを伴うハプロタイプを形成するSNPもしくは前記SNPを伴う同じ連鎖不均衡にあるSNPを検出するための少なくとも1つのプローブを含む、使用。
[34]
各プローブがオリゴヌクレオチドである、上記[29]、[30]、および[32]のいずれか一項に記載の使用、または上記[31]に記載のキット。
[35]
上記[31]に記載のキットを用いる、上記[29]、[30]、および[32]に記載の使用。
[36]
SNPのハプロタイプが、rs3841324(配列番号5または6)、rs503464(配列番号9または10)、rs55781567−C(配列番号7)、rs56182392(配列番号11または12)、rs77293642(配列番号13または14)、rs67624739(配列番号15または16)、rs142774214(配列番号17または18)、rs60182379(配列番号19または20)、rs77541452(配列番号21または22)、rs72648882(配列番号23または24)、rs144334096(配列番号25または26)、rs114037126(配列番号27または28)、rs140280786(配列番号29または30)、rs147565924(配列番号31または32) rs16969968−G(配列番号37)、rs115662711(配列番号33または34)、rs1051730(配列番号35または36)、rs6495308(配列番号3または4)およびrs55853698−T(配列番号1)からなる群から選択される少なくとも2つのSNPを含む、上記[16]から[28]に記載の方法、上記[29]、[30]、[32]から[34]に記載の使用。
[37]
SNPまたはSNPのハプロタイプが、SNP rs3841324(配列番号5または6)、SNP rs503464(配列番号9または10)、SNP rs55853698−T(配列番号1)、およびSNP rs55781567−C(配列番号7)により形成されるハプロタイプdelTTCおよびinsATCから選択される、上記[35]に記載の方法または使用。
Claims (19)
- 選択された患者集団における認知障害、精神障害、および/または神経変性障害の処置において用いるためのアルファ7ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニストを含む組成物であって、
患者集団が、ヒトアセチルコリン受容体サブユニットアルファ5(CHRNA5)遺伝子またはヒトアセチルコリン受容体サブユニットアルファ3(CHRNA3)遺伝子のうちの少なくとも1つの指示SNPを有することに基づいて選択され、
ホモ接合性遺伝子型のrs55853698−T/Tまたは前記SNPを伴うハプロタイプを形成するSNPのいずれかが、CHRNA5遺伝子の指示SNPであり、
ホモ接合性遺伝子型のrs1051730−C/C、ホモ接合性遺伝子型のrs6495308−C/C、ヘテロ接合性遺伝子型のrs6495308−C/Tまたは前記SNPのいずれかを伴うハプロタイプを形成するSNPのいずれかが、CHRNA3遺伝子の指示SNPであり、
ここで、アルファ7ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニストは、遊離塩基形態または酸添加塩形態の(R)−3−(6−p−トリル−ピリジン−3−イルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタンである、組成物。 - 認知障害、精神障害、および/または神経変性障害が、アルファ7ニコチン性アセチルコリン受容体の活性化が役割を果たすかまたは関与する状態であり、
認知障害、精神障害、および/または神経変性障害が、軽度の認知障害、アルツハイマー病、パーキンソン病型認知症、レビー小体型認知症、統合失調症、血管性認知症、AIDS−認知症、老年性認知症、軽度の加齢関連認知障害(MCI)、加齢関連記憶障害、自閉症、前頭葉変性による認知症、脳卒中、大脳基底核変性障害、多発性硬化症、外傷、脳腫瘍、脳感染症、水頭症、うつ病、毒性障害または代謝性障害、および薬物誘導型認知症からなる群から選択される、請求項1に記載の組成物。 - 選択された患者が、ホモ接合性遺伝子型のrs55853698−T/T(配列番号1)を有する、請求項1または2に記載の組成物。
- 選択された患者が、ホモ接合性遺伝子型のrs1051730−C/C(配列番号35)を有する、請求項1または2に記載の組成物。
- 選択された患者が、ホモ接合性遺伝子型のrs6495308−C/C(配列番号3)を有する、請求項1または2に記載の組成物。
- 選択された患者が、ヘテロ接合性遺伝子型のrs6495308−C/Tを有する、請求項1または2に記載の組成物。
- アルファ7ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニストを、医薬用の担体または希釈剤と共在して含む、請求項1から6のいずれか一項に記載の組成物。
- 認知障害、精神障害、および/または神経変性障害を処置するのに有用な第2の認知増強剤または治療用化合物をさらに含み、
ここで、認知障害、精神障害、および/または神経変性障害を処置するのに有用な第2の認知増強剤または治療用化合物が、従来の抗精神病薬または非定型抗精神病薬である、請求項1から7のいずれか一項に記載の組成物。 - アルファ7ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニストによる、認知技能を増大させるための処置、ならびに/または認知障害、精神障害、および/もしくは神経変性障害の処置に対する、個体または個体群の治療応答性を予測するための方法であって、
CHRNA5遺伝子の遺伝子座における個体の遺伝子型を得るステップと、
CHRNA5 SNP rs55853698−T(配列番号1)または前記SNPを伴うハプロタイプを形成するSNPを保有する個体を同定するステップと
を含み、
上記の同定するステップにおいて列挙したSNPまたはSNPのハプロタイプのうちの少なくとも1つの存在が、個体がアルファ7ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニストによる処置に応答する可能性が高いことを指示し、
前記アルファ7ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニストが、遊離塩基形態または酸付加塩形態の(R)−3−(6−p−トリル−ピリジン−3−イルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタンである、方法。 - アルファ7ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニストによる、認知技能を増大させるための処置、ならびに/または認知障害、精神障害、および/もしくは神経変性障害の処置に対する、個体または個体群の治療応答性を予測するための方法であって、
CHRNA3遺伝子の遺伝子座における個体の遺伝子型を得るステップと、
CHRNA3 SNP rs6495308(配列番号3/4)およびSNP
rs1051730(配列番号35/36)のうちの1つ以上を保有する個体を同定するステップと
を含み、
ホモ接合性のSNP rs6495308−C/C(配列番号3)遺伝子型の存在、ヘテロ接合性のSNP rs6495308−C/T遺伝子型の存在、またはホモ接合性のSNP rs1051730−C(配列番号35)遺伝子型の存在が、個体がアルファ7ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニストによる処置に応答する可能性が高いことを指示し、
前記アルファ7ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニストが、遊離塩基形態または酸付加塩形態の(R)−3−(6−p−トリル−ピリジン−3−イルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタンである、方法。 - 個体の認知技能を増大させ、ならびに/または認知障害、精神障害、および/もしくは神経変性障害を処置する治療方法において使用するための医薬組成物であって、
治療有効量のアルファ7ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニストを含み、
前記治療方法は、
CHRNA5遺伝子の遺伝子座における個体の遺伝子型を得るステップと、
CHRNA5 SNP rs55853698−T(配列番号1)または前記SNPを伴うハプロタイプを形成するSNPを保有する個体を同定するステップであり、SNPまたはSNPのハプロタイプのうちの少なくとも1つの存在が、個体がアルファ7ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニストによる処置に応答する可能性が高いことを指示する、ステップと
治療有効量のアルファ7ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニストを、同定するステップにおいて同定された対象に投与するステップと
を含み、
前記アルファ7ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニストが、遊離塩基形態または酸付加塩形態の(R)−3−(6−p−トリル−ピリジン−3−イルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタンである、医薬組成物。 - 個体の認知技能を増大させ、ならびに/または認知障害、精神障害、および/もしくは神経変性障害を処置する治療方法において使用するための医薬組成物であって、
治療有効量のアルファ7ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニストを含み、
前記方法は、
CHRNA3遺伝子の遺伝子座における個体の遺伝子型を得るステップと、
CHRNA3 SNP rs6495308(配列番号3または4)またはCHRNA3 SNP rs1051730(配列番号35/36)のうちの1つ以上を保有する個体を同定するステップと、
治療有効量のアルファ7ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニストを、SNP rs6495308−C/C(配列番号3)遺伝子型についてホモ接合性であるか、またはSNP rs6495308−C/T遺伝子型についてヘテロ接合性であるか、またはSNP rs1051730−C/C(配列番号35)遺伝子型についてホモ接合性であることを同定するステップにおいて同定された対象に投与するステップと
を含み、
前記アルファ7ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニストが、遊離塩基形態または酸付加塩形態の(R)−3−(6−p−トリル−ピリジン−3−イルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタンである、医薬組成物。 - 前記個体の生物学的試料を得るステップであり、前記試料が、血液、血液由来生成物(血液由来生成物としては、軟膜、血清または血漿が挙げられる)、リンパ、尿、涙液、唾液、脳脊髄液、口腔内スワブ、痰、毛根、白血球試料、もしくは組織試料、またはこれらの任意の組合せからなる群から選択されるステップと、
生物学的試料を、
(i)CHRNA5 SNP rs55853698−T(配列番号1)、または
(ii)CHRNA3 SNP rs6495308(配列番号3/4)、または
(iii)CHRNA3 SNP rs1051730(配列番号35/36)、または
(iv)前記SNPを伴うハプロタイプを形成するSNP
を検出することが可能な試薬と接触させるステップと
のさらなるステップを含む、請求項9または10に記載の方法。 - 認知障害、精神障害、および/または神経変性障害を患う患者の選択を第1のステップとしてさらに含み、
ここで、認知障害、精神障害、および/または神経変性障害は、軽度の認知障害、アルツハイマー病、パーキンソン病型認知症、レビー小体型認知症、統合失調症、血管性認知症、AIDS−認知症、老年性認知症、軽度の加齢関連認知障害(MCI)、加齢関連記憶障害、自閉症、前頭葉変性による認知症、脳卒中、大脳基底核変性障害、多発性硬化症、外傷、脳腫瘍、脳感染症、水頭症、うつ病、毒性障害または代謝性障害、および薬物誘導型認知症からなる群から選択される、請求項9、10または13のいずれか一項に記載の方法。 - (i)CHRNA5 SNP rs55853698−T(配列番号1)、または
(ii)CHRNA3 SNP rs6495308(配列番号4)、または
(iii)CHRNA3 SNP rs1051730(配列番号35)、または
(iv)前記SNPを伴うハプロタイプを形成するSNPの存在が、前記1または複数のSNPを保有する核酸分子における特定の領域と特異的にハイブリダイズする少なくとも1つのオリゴヌクレオチドを用いることにより決定される、請求項13に記載の方法。 - 前記SNPの存在が、配列特異的プライマー(SSP)タイピング、配列特異的オリゴヌクレオチド(SSO)タイピング、配列ベースのタイピング(SBT)、ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)などのDNA増幅、マイクロアレイ解析、ノーザンブロット解析、または逆転写PCRにより検出される、請求項13に記載の方法。
- 前記医薬組成物が、認知障害、精神障害、および/または神経変性障害を処置するのに有用な第2の認知増強剤または治療用化合物をさらに含み、
ここで、認知障害、精神障害、および/または神経変性障害を処置するのに有用な第2の認知増強剤または治療用化合物が、従来の抗精神病薬または非定型抗精神病薬の群から選択される、請求項11または12に記載の医薬組成物。 - アルファ7ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニストの投与される用量が、1日当たり約2mg〜約100mgである、請求項11または12に記載の医薬組成物。
- アルファ7ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニストの投与される用量が、1日当たり約2mg〜約100mgである、請求項13から16のいずれか一項に記載の方法。
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US8980864B2 (en) | 2013-03-15 | 2015-03-17 | Moderna Therapeutics, Inc. | Compositions and methods of altering cholesterol levels |
EP3052106A4 (en) | 2013-09-30 | 2017-07-19 | ModernaTX, Inc. | Polynucleotides encoding immune modulating polypeptides |
EP3052521A1 (en) | 2013-10-03 | 2016-08-10 | Moderna Therapeutics, Inc. | Polynucleotides encoding low density lipoprotein receptor |
CA2965129C (en) | 2014-10-20 | 2024-03-12 | Oyster Point Pharma, Inc. | Method of treating ocular conditions using varenicline |
IL299204A (en) | 2016-04-07 | 2023-02-01 | Oyster Point Pharma Inc | Methods for treating eye conditions |
US11433057B2 (en) * | 2016-05-20 | 2022-09-06 | Vanda Pharmaceuticals Inc. | Method for improving or enhancing cognition |
CN107188900B (zh) * | 2017-05-27 | 2019-09-06 | 北京师范大学 | α7烟碱型乙酰胆碱受体的配体化合物及其应用 |
US11862337B2 (en) | 2019-03-19 | 2024-01-02 | Cambridge Cognition Limited | Method and uses of diagnosing and recommending treatment for a psychotic disorder |
Family Cites Families (31)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4683194A (en) | 1984-05-29 | 1987-07-28 | Cetus Corporation | Method for detection of polymorphic restriction sites and nucleic acid sequences |
US5075216A (en) | 1988-09-23 | 1991-12-24 | Cetus Corporation | Methods for dna sequencing with thermus aquaticus dna polymerase |
CA2153387A1 (en) | 1993-01-07 | 1994-07-21 | Hubert Koester | Dna sequencing by mass spectrometry |
US5498531A (en) | 1993-09-10 | 1996-03-12 | President And Fellows Of Harvard College | Intron-mediated recombinant techniques and reagents |
US6953855B2 (en) | 1998-12-11 | 2005-10-11 | Targacept, Inc. | 3-substituted-2(arylalkyl)-1-azabicycloalkanes and methods of use thereof |
WO2001077388A2 (en) | 2000-04-05 | 2001-10-18 | Glaxo Group Limited | Iterative analysis of non-responding population in the design of pharmacogenetic studies |
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US20050065178A1 (en) | 2003-09-19 | 2005-03-24 | Anwer Basha | Substituted diazabicycloakane derivatives |
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US8314119B2 (en) | 2006-11-06 | 2012-11-20 | Abbvie Inc. | Azaadamantane derivatives and methods of use |
SA08290475B1 (ar) | 2007-08-02 | 2013-06-22 | Targacept Inc | (2s، 3r)-n-(2-((3-بيردينيل)ميثيل)-1-آزا بيسيكلو[2، 2، 2]أوكت-3-يل)بنزو فيوران-2-كربوكساميد، وصور أملاحه الجديدة وطرق استخدامه |
WO2009066107A1 (en) | 2007-11-21 | 2009-05-28 | Astrazeneca Ab | Use of a nicotinic receptor agonist |
CN102186826B (zh) | 2008-10-13 | 2015-06-17 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 制备双环5-三氟甲氧基-1h-3-吲唑甲酰胺合成中的吲唑中间体的非重氮化方法 |
CN102209540A (zh) * | 2008-11-11 | 2011-10-05 | 塔加西普特公司 | 使用α7-选择性配体的治疗方法 |
TW201031664A (en) * | 2009-01-26 | 2010-09-01 | Targacept Inc | Preparation and therapeutic applications of (2S,3R)-N-2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-3,5-difluorobenzamide |
TWI558398B (zh) * | 2009-09-22 | 2016-11-21 | 諾華公司 | 菸鹼乙醯膽鹼受體α7活化劑之用途 |
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