CN102516241A - Cns活性的稠合的双环杂环取代的氮杂双环烷烃衍生物 - Google Patents

Cns活性的稠合的双环杂环取代的氮杂双环烷烃衍生物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及稠合的双环杂环取代的氮杂双环烷烃衍生物、包括此类化合物的组合物、和使用此类化合物和组合物治疗症状和病症的方法。

Description

CNS活性的稠合的双环杂环取代的氮杂双环烷烃衍生物
相关申请信息
本申请是国际申请号为PCT/US2007/068930、国际申请日为2007年5月15日、发明名称为“CNS活性的稠合的双环杂环取代的氮杂双环烷烃衍生物”的发明专利申请的分案申请，原申请进入中国国家阶段获得的国家申请号为200780018037.5。
技术领域
本发明涉及稠合的双环杂环取代的氮杂双环烷烃衍生物、包括此类化合物的组合物、和使用此类化合物和组合物治疗症状(condition)和病症(disorder)的方法。
背景技术
烟碱型乙酰胆碱受体(nAChR)广泛地分布于中枢神经系统(CNS)和周围神经系统(PNS)各处。此类受体在调节CNS功能，尤其是通过调整各种神经递质的释放来调节CNS功能中起重要作用，包括但非必须限于乙酰胆碱、去甲肾上腺素、多巴胺、5-羟色胺和GABA。因此，烟碱受体介导非常宽范围的生理效果，并且已经靶向与认知功能、学习和记忆、神经变性、疼痛和发炎、精神病和感觉门控、心情和情绪等有关的病症治疗。
nAChR的许多亚型存在于CNS和周边。各亚型对调节全面生理机能具有不同的影响。通常，nAChR是由亚单位蛋白的五元装配体构建的离子通道。在神经元组织中已经识别出至少12种亚单位蛋白，α2-α10和β2-β4。这些亚单位提供许多种同源和异源组合，其说明了多样的受体亚型。例如，对脑组织中烟碱的高亲合性约束负责的占优势受体具有组成(α4)2(β2)3(α4β2亚型)，而受体的另一主要群体(population)由同源(α7)5(α7亚型)受体组成。
某些化合物，象植物碱(plant alkaloid)烟碱，与nAChR的所有亚型相互作用，说明了该化合物的生理影响。尽管烟碱已经表明具有多种生物活性，但并不是所有通过烟碱介导的影响都是合意的。例如，烟碱向胃肠和心血管施加干扰治疗性剂量的副作用，以及其易上瘾性质和急性毒性是公知的。仅仅对nAChR的某些亚型相互作用的选择性配体提供了实现有益的治疗效果以及改善的安全界限的可能性。
α7和α4β2nAChR已经显示出在增强认知功能，包括学习、记忆和注意力方面扮演重要角色(Levin，E.D.，J.Neurobiol.53：633-640，2002)。例如，α7nAChR已经联系至与注意力缺陷障碍、注意力缺陷多动障碍(ADHD)、阿尔海默氏病(AD)、轻度认知障碍、老年性痴呆、与Lewy小体有联系的痴呆、与唐氏综合征有联系的痴呆、AIDS痴呆、匹克病(Pick’s Disease)、以及与精神分裂症有联系的认知缺陷连同其它身体组织活性有关的症状和病症。α4β2受体亚型涉及到注意力、认识、精神分裂症、癫痫症和疼痛控制(Paterson And Norberg，Progress in Neurobiology 61 75-111，2000)。
α7和α4β2nAChR的活性均可以通过给药亚型选择性nAChR配体改良或调节。所述配体可以显示出拮抗剂、激动剂或部分激动剂性质。用作正性变构调节剂的化合物也是已知的。
尽管在烟碱受体亚型(包括α4β2和α7nAChR)范围非选择性地表现出活性的化合物是已知的，但是有利的是提供相对于其它亚型，与含有α7的神经元nAChR、α4β2nAChR、或α7和α4β2nAChR两者选择性相互作用的化合物。
发明内容
本发明涉及稠合的双环杂环取代的氮杂双环化合物以及包括此类化合物的组合物，和使用该化合物和组合物的方法。
本发明的一方面涉及式(I)的化合物
Figure BSA00000605426800021
或其药学可接受的盐、酯、酰胺或前药，其中
n为1、2或3；
A为N或N+-O-；
R为氢、烷基、环烷基烷基和芳烷基；
L选自O、S和-N(Ra)-；
Ar1为6元芳基或6元杂芳基环；
Ar2为双环杂芳基；和
Ra选自氢、烷基和烷基羰基；
条件是如果Ar1是
Figure BSA00000605426800031
则L是O或S。
本发明的另一方面涉及包括本发明化合物的药物组合物。此类组合物可以根据本发明的方法给药，通常作为用于治疗或预防与nAChR活性且更特别是α7nAChR活性相关的症状和病症的治疗方案的一部分。
本发明的又一方面涉及选择性调整nAChR活性，例如α7nAChR活性的方法。该方法可用于在哺乳动物中治疗和/或预防与α7nAChR活性相关的症状和病症。更特别地，该方法可用于与如下有关的症状和病症：注意力缺陷障碍、注意力缺陷多动障碍(ADHD)、阿尔海默氏病(AD)、轻度认知障碍、老年性痴呆、AIDS痴呆、匹克病、与Lewy小体有联系的痴呆、与唐氏综合征有联系的痴呆、肌萎缩性侧索硬化、亨廷顿病、与创伤性脑损伤有关的CNS功能削弱、急性疼痛、手术后疼痛、慢性疼痛、炎性疼痛、神经性疼痛、不育、与伤口愈合有关的对新血管生长的需求、与皮肤移植的血管形成有关的对新血管生长的需求、以及缺乏循环(更特别是围绕血管闭塞的循环)，以及其它身体组织的活性如由TNF介导的炎性响应。
本发明将进一步描述所述化合物、包括该化合物的组合物、以及通过给药所述化合物治疗或预防症状和病症的方法。
具体实施方式
术语的定义
说明书中使用的某些术语意欲表示以下定义，如以下详述的。
本发明使用的术语“酰基”表示如本发明所定义的烷基经由如本发明所定义的羰基连接至母体分子部分(parent molecular moiety)。酰基的代表性实例包括但不限于，乙酰基，1-氧代丙基，2，2-二甲基-1-氧代丙基，1-氧代丁基，和1-氧代戊基。
本发明使用的术语“酰氧基”表示如本发明所定义的酰基经由氧原子连接至母体分子部分。酰氧基的代表性实例包括但不限于，乙酰基氧基，丙酰氧基，和异丁酰氧基。
本发明使用的术语“链烯基”表示含有2-10个碳并含有至少一个通过除去两个氢形成的碳-碳双键的直链或支链烃。链烯基的代表性实例包括但不限于，乙烯基、2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-丁烯基、4-戊烯基、5-己烯基、2-庚烯基、2-甲基-1-庚烯基、和3-癸烯基。
本发明使用的术语“烷氧基”表示如本发明所定义的烷基经由氧原子连接至母体分子部分。烷氧基的代表性实例包括但不限于，甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊基氧基、和己基氧基。
本发明使用的术语“烷氧基烷氧基”表示如本发明所定义的烷氧基经由如本发明所定义的另一烷氧基连接至母体分子部分。烷氧基烷氧基的代表性实例包括但不限于，叔丁氧基甲氧基、2-乙氧基乙氧基、2-甲氧基乙氧基、和甲氧基甲氧基。
本发明使用的术语“烷氧基烷基”表示如本发明所定义的烷氧基经由如本发明所定义的烷基连接至母体分子部分。烷氧基烷基的代表性实例包括但不限于，叔丁氧基甲基，2-乙氧基乙基，2-甲氧基乙基和甲氧基甲基。
本发明使用的术语“烷氧基羰基”表示如本发明所定义的烷氧基经由如本发明所定义的羰基(由-C(O)-表示)连接至母体分子部分。烷氧基羰基的代表性实例包括但不限于，甲氧基羰基、乙氧基羰基、和叔丁氧基羰基。
本发明使用的术语“烷氧基亚氨基”表示如本发明所定义的烷氧基经由如本发明所定义的亚氨基连接至母体分子部分。烷氧基亚氨基的代表性实例包括但不限于，乙氧基(亚氨基)甲基和甲氧基(亚氨基)甲基。
本发明使用的术语“烷氧基磺酰基”表示如本发明所定义的烷氧基经由如本发明所定义的磺酰基连接至母体分子部分。烷氧基磺酰基的代表性实例包括但不限于甲氧基磺酰基、乙氧基磺酰基和丙氧基磺酰基。
本发明使用的术语“烷基”表示含有1-6个碳原子的直链或支链烃。烷基的代表性实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、和正己基。
本发明使用的术语“烷基羰基”表示如本发明所定义的烷基经由如本发明所定义的羰基连接至母体分子部分。烷基羰基的代表性实例包括但不限于乙酰基、1-氧代丙基、2，2-二甲基-1-氧代丙基、1-氧代丁基、和1-氧代戊基。
本发明使用的术语“烷基羰基氧基”表示如本发明所定义的烷基羰基经由氧原子连接至母体分子部分。烷基羰基氧基的代表性实例包括但不限于乙酰基氧基、乙基羰基氧基、和叔丁基羰基氧基。
本发明使用的术语“烷基磺酰基”表示如本发明所定义的烷基经由如本发明所定义的磺酰基连接至母体分子部分。烷基磺酰基的代表性实例包括但不限于甲基磺酰基和乙基磺酰基。
本发明使用的术语“烷硫基”表示如本发明所定义的烷基经由硫原子连接至母体分子部分。烷硫基的代表性实例包括但不限于甲硫基、乙硫基、叔丁基硫基、和己基硫基。
本发明使用的术语“炔基”表示含有2-10个碳原子并含有至少一个碳-碳三键的直链或支链烃。炔基的代表性实例包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、3-丁炔基、2-戊炔基、和1-丁炔基。
本发明使用的术语“酰氨基”表示氨基、烷基氨基或二烷基氨基经由羰基连接至母体分子部分。酰氨基的代表性实例包括但不限于氨基羰基、甲基氨基羰基、二甲基氨基羰基、和乙基甲基氨基羰基。
本发明使用的术语“芳基”表示单环或双环芳环体系。芳基的代表性实例包括但不限于苯基和萘基。
本发明的芳基由0、1、2、3、4、或5个取代基取代，该取代基独立地选自：酰基、酰基氧基、链烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基亚氨基、烷氧基磺酰基、烷基、烷基磺酰基、炔基、氨基、羧基、氰基、甲酰基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤素、羟基、羟基烷基、巯基、硝基、硫代烷氧基、-NRgRj、(NRgRj)烷基、(NRgRj)烷氧基、(NRgRj)羰基、和(NRgRj)磺酰基，其中Rg和Rj为各自独立地选自氢和烷基。
本发明使用的术语“芳基羰基”表示如本发明所定义的芳基或苄基经由如本发明所定义的羰基(由-C(O)-表示)连接至母体分子部分。芳基羰基的代表性实例包括但不限于苯基羰基和苄基羰基。
本发明使用的术语“芳氧基羰基”表示芳基-O-基团(其中芳基-O-的芳基如本发明所定义)或苄氧基经由如本发明所定义的羰基(由-C(O)-表示)连接至母体分子部分。芳氧基羰基的代表性实例包括但不限于苯氧基羰基和苄氧基羰基。
本发明使用的术语“芳基磺酰基”表示如本发明所定义的芳基经由如本发明所定义的磺酰基连接至母体分子部分。芳基磺酰基的代表性实例包括但不限于苯基磺酰基、(甲基氨基苯基)磺酰基、(二甲基氨基苯基)磺酰基、和(萘基)磺酰基。
本发明使用的术语“羰基”表示-C(O)-基团。
本发明使用的术语“羧基”表示-CO2H基团。
本发明使用的术语“氰基”表示-CN基团。
本发明使用的术语“甲酰基”表示-C(O)H基团。
本发明使用的术语“卤代”或“卤素”表示-Cl、-Br、-I或-F。
本发明使用的术语“卤代烷氧基”表示如本发明所定义的至少一个卤素经由如本发明所定义的烷氧基连接至母体分子部分。卤代烷氧基的代表性实例包括但不限于氯甲氧基，2-氟乙氧基，三氟甲氧基，和五氟乙氧基。
本发明使用的术语“卤代烷基”表示如本发明所定义的至少一个卤素经由如本发明所定义的烷基连接至母体分子部分。卤代烷基的代表性实例包括但不限于氯甲基，2-氟乙基，三氟甲基，五氟乙基和2-氯-3-氟戊基。
术语“杂芳基”表示含有1、2、3或4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的芳族五或六元环。所述杂芳基经由碳或氮原子连接至母体分子部分。杂芳基的代表性实例包括但不限于呋喃基、咪唑基、吲唑基、苯并噻唑基(thiozolyl)、异唑基、异噻唑基、
Figure BSA00000605426800062
二唑基、唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四唑基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三嗪基、和三唑基。
本发明的杂芳基由0、1、2或3个取代基取代，该取代基独立地选自：链烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基磺酰基、烷基、烷基羰基、烷基羰基氧基、烷基磺酰基、烷硫基、炔基、羧基、氰基、甲酰基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤素、羟基、羟基烷基、巯基、硝基、-NRgRj、(NRgRj)烷基、(NRgRj)烷氧基、(NRgRj)羰基、和(NRgRj)磺酰基，其中Rg和Rj为各自独立地选自氢和烷基。
术语“双环杂芳基”表示含有1、2、3或4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的稠合的芳族九和十元双环。所述双环杂芳基经由碳或氮原子连接至母体分子部分。双环杂芳基环的代表性实例包括但不限于吲哚基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、异喹啉基、和喹啉基。本发明的双环杂芳基由0、1、2或3个取代基取代，该取代基独立地选自：链烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基磺酰基、烷基、烷基羰基、烷基羰基氧基、烷基磺酰基、烷硫基、炔基、羧基、氰基、甲酰基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤素、羟基、羟基烷基、巯基、硝基、-NRgRj、(NRgRj)烷基、(NRgRj)烷氧基、(NRgRj)羰基、和(NRgRj)磺酰基，其中Rg和Rj各自独立地选自氢和烷基。
本发明使用的术语“杂环”或“杂环的”表示单环杂环或双环杂环。所述单环杂环为含有至少一个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3、4、5、6或7元环。所述3或4元环含有选自氮、氧和硫的1个杂原子。所述5元环含有零或一个双键以及一个、两个或三个选自氮、氧和硫的杂原子。所述6或7元环含有零个、一个或两个双键以及一个、两个或三个选自氮、氧和硫的杂原子。单环杂环经由包含在该单环杂环内的任何碳原子或任何氮原子连接至母体分子部分。单环杂环的代表性实例包括但不限于氮杂环丁烷基(azetidinyl)、氮杂环庚烷基(azepanyl)、氮丙啶基(aziridinyl)、二氮杂环庚烷基(diazepanyl)、1，3-二
Figure BSA00000605426800071
烷基、1，3-二氧戊环基、1，3-二硫戊环基(dithiolanyl)、1，3-二噻烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑啉基、异噻唑烷基、异
Figure BSA00000605426800072
唑啉基、异
Figure BSA00000605426800073
唑烷基、吗啉基、二唑啉基(oxadiazolinyl)、
Figure BSA00000605426800075
二唑烷基、
Figure BSA00000605426800076
唑啉基、
Figure BSA00000605426800077
唑烷基、哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡唑啉基、吡唑烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、噻二唑啉基、噻二唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、硫代吗啉基、1，1-二氧硫代吗啉基(dioxidothiomorpholinyl)(硫代吗啉砜)、硫代吡喃基、和三噻烷基。双环杂环为单环杂环稠合至环烷基环、杂芳基环或另一杂环，或者通过烷基链连接至包含在单环杂环内的两个不相邻碳原子形成。双环杂环经由包含在单环杂环内的任何碳原子或任何氮原子连接至母体分子部分。双环杂环的代表性实例包括但不限于氮杂双环[3.1.1]庚烷，氮杂双环[3.2.1]辛烷，1，3-苯并间二氧杂环戊烯基(benzodioxolyl)，1，3-笨并二硫杂环戊二烯基(benzodithiolyl)，2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯基，2，3-二氢-1-苯并呋喃基，2，3-二氢-1-苯并噻吩基，2，3-二氢-1H-吲哚基，以及1，2，3，4-四氢喹啉基。
本发明的杂环基团由0、1、2或3个取代基取代，该取代基独立地选自：链烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基磺酰基、烷基、烷基羰基、烷基羰基氧基、烷基磺酰基、烷硫基、炔基、羧基、氰基、甲酰基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤素、羟基、羟基烷基、巯基、硝基、-NRgRj、(NRgRj)烷基、(NRgRj)烷氧基、(NRgRj)羰基、和(NRgRj)磺酰基，其中Rg和Rj为各自独立地选自氢和烷基。
本发明使用的术语“羟基”表示-OH基团。
本发明使用的术语“羟基烷基”表示如本发明所定义的至少一个羟基经由如本发明所定义的烷基连接至母体分子部分。羟基烷基的代表性实例包括但不限于羟基甲基、2-羟基乙基、3-羟基丙基、2，3-二羟基戊基、和2-乙基-4-羟基庚基。
本发明使用的术语“巯基”表示-SH基团。
本发明使用的术语“硝基”表示-NO2基团。
本发明使用的术语“-NRgRj”表示两个基团Rg和Rj经由氮原子连接至母体分子部分。Rg和Rj各自独立地是氢或烷基。-NRgRj的代表性实例包括但不限于氨基、甲基氨基、二甲基氨基、和甲基乙基氨基。
本发明使用的术语“(NRgRj)烷基”表示如本发明所定义的-NRgRj基团经由如本发明所定义的烷基连接至母体分子部分。(NRgRj)烷基的代表性实例包括但不限于(氨基)甲基、(二甲基氨基)甲基和(乙基氨基)甲基。
本发明使用的术语“(NRgRj)烷氧基”表示如本发明所定义的-NRgRj基团经由如本发明所定义的烷氧基连接至母体分子部分。(NRgRj)烷氧基的代表性实例包括但不限于(氨基)甲氧基、(二甲氧基氨基)甲氧基和(二乙基氨基)甲氧基。
本发明使用的术语“(NRgRj)羰基”表示如本发明所定义的-NRgRj基团经由如本发明所定义的羰基连接至母体分子部分。(NRgRj)羰基的代表性实例包括但不限于氨基羰基，(甲基氨基)羰基，(二甲基氨基)羰基和(乙基甲基氨基)羰基。
本发明使用的术语“(NRgRj)磺酰基”表示如本发明所定义的-NRgRj基团经由如本发明所定义的磺酰基连接至母体分子部分。(NRgRj)磺酰基的代表性实例包括但不限于氨基磺酰基，(甲基氨基苯基)磺酰基，(二甲基氨基苯基)磺酰基，和(乙基甲基氨基)磺酰基。
本发明使用的术语“磺酰基”表示-S(O)2-基团。
本发明使用的术语“硫代烷氧基”表示如本发明所定义的烷基经由硫原子连接至母体分子部分。硫代烷氧基的代表性实例包括但不限于甲硫基、乙硫基，和丙硫基。
尽管通常可能认识到星号用来指示受体的准确亚单位组成不确定，例如α3b4*表示包含α3和β4蛋白质结合其它亚单位的受体，但是本发明使用的术语α7既意欲包括其中准确的亚单位组成确定又包括其中准确的亚单位组成不确定的受体。例如，本发明使用的α7包括同源(α7)5受体和α7*受体，其表示包含至少一个α7亚单位的nAChR。
本发明的化合物
本发明化合物具有如上所述的式(I)。更特别地，式(I)化合物可以包括但不限于其中A为N，和n为1或2的化合物。某些优选的化合物存在其中A为N；L为O；n为2。
更特别地，在式(I)的化合物中，Ar1选自：
Figure BSA00000605426800101
其中R1、R2、R3、R4和R5独立地为酰基、酰氧基、链烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基亚氨基、烷氧基磺酰基、烷基、烷基磺酰基、炔基、氨基、羧基、氰基、甲酰基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤素、羟基、羟基烷基、巯基、硝基、硫代烷氧基、-NRgRj、(NRgRj)烷基、(NRgRj)烷氧基、(NRgRj)羰基、或(NRgRj)磺酰基；Rg和Rj各自独立地为氢或烷基。更优选地，Ar1为
Figure BSA00000605426800102
特别地，本发明包括但不限于式(I)的化合物，其中A为N；R为甲基；L为O；n为2；Ar1为
Figure BSA00000605426800103
式(I)化合物中的Ar2选自：
Figure BSA00000605426800111
其中Z1、Z2、Z3和Z4各自独立地为氮或为碳，其中碳原子为任选地由选自氢、卤素、烷基、-ORc、-烷基-ORc、-NRdRe、和-烷基-NRdRe的取代基取代；Rb选自氢、烷基和烷基羰基；
Rc为烷基；Rd和Re各自独立地选自氢和烷基，R6和R7各自独立地选自氢、链烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基亚氨基、烷氧基磺酰基、烷基、烷基羰基、烷基羰基氧基、烷基磺酰基、炔基、羧基、氰基、甲酰基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤素、氢、羟基、羟基烷基、巯基、硝基、硫代烷氧基、-NRgRj、(NRgRj)烷基、(NRgRj)烷氧基、(NRgRj)羰基、和(NRgRj)磺酰基；Rg和Rj各自独立地选自氢和烷基。
R是选自氢、烷基、环烷基烷基、和芳烷基。优选的化合物公开为其中R是氢和烷基。优选地，R是甲基和氢。
公开了优选的化合物，其中Ar2是
Figure BSA00000605426800112
更优选Ar2为
Figure BSA00000605426800121
特别地，本发明涉及式(I)的化合物，其中A为N；R选自甲基和氢；L为O；n为2；以及Ar2选自：
Figure BSA00000605426800122
更特别地，本发明涉及式(I)的化合物，其中A为N；R为甲基或氢；L为O；n为2；Ar1为
Figure BSA00000605426800123
Ar2为
Figure BSA00000605426800124
用于本发明方法的化合物包括但并不限于在实施例中详细说明或者另外具体提出的那些，所述化合物可以调整nAChR，并常常对nAChR具有亲合性，且更特别是对于α7nAChR。作为α7nAChR配体，本发明的化合物可用于治疗或预防许多α7nAChR-介导的疾病或症状。
可用于治疗或预防α7nAChR-介导的疾病或症状的化合物的具体实例包括但不限于“本发明的化合物”部分中描述的化合物以及实施例中的化合物，以及例如如下化合物：
5-{6-[(内)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基氧基]-哒嗪-3-基}-1H-吲哚；
(内)-3-(6-苯并[b]噻吩-5-基-哒嗪-3-基氧基)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷；
(内)-3-[6-(苯并呋喃-5-基)-哒嗪-3-基氧基]-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷；
6-{6-[(内)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基氧基]-哒嗪-3-基}-1H-吲哚；
5-{6-[(内)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基氧基]-哒嗪-3-基}-1H-吲唑；
1-甲基-5-{6-[(内)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基氧基]-哒嗪-3-基}-1H-吲哚；
5-{6-[(内)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基氧基]-哒嗪-3-基}-2-三氟甲基-1H-吲哚；
5-{6-[(外)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基氧基]-哒嗪-3-基}-1H-吲哚；
5-{5-[(内)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基氧基]-吡啶-2-基}-1H-吲哚；
(内)-3-(6-苯并[b]噻吩-5-基-吡啶-3-基氧基)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷；
5-{5-[(外)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基氧基]-吡啶-2-基}-1H-吲哚；
(外)-3-[6-(苯并呋喃-5-基)-吡啶-3-基氧基]-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷；
5-{5-[(外)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基氧基]-吡啶-2-基}-1H-吲唑；
5-{5-[(外)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基氧基]-吡啶-2-基}-2-三氟甲基-1H-吲哚；
4-{5-[(外)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基氧基]-吡啶-2-基}-1H-吲哚；
5-{6-[(内)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基氧基]-吡啶-3-基}-1H-吲哚；
(内)-3-(5-苯并[b]噻吩-5-基-吡啶-2-基氧基)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷；
5-{6-[(外)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基氧基]-吡啶-3-基}-1H-吲哚；
[6-(1H-吲哚-5-基)-吡啶-3-基]-[(内)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基]-胺；
[6-(苯并呋喃-5-基)-吡啶-3-基]-[(内)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基]-胺；
[(内)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基]-[6-(2-三氟甲基-1H-吲哚-5-基)-吡啶-3-基]-胺；
[6-(1H-吲唑-5-基)-吡啶-3-基]-[(内)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基]-胺；
[6-(1H-吲哚-4-基)-吡啶-3-基]-[(内)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基]-胺；
[(内)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基]-[6-(1H-吲哚-5-基)-吡啶-3-基]-胺；
[4-(1H-吲哚-5-基)-苯基]-[(内)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基]-胺；
[4-(1H-吲唑-5-基)-苯基]-[(内)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基]-胺；
[(内)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基]-[4-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-苯基]-胺；
(4-苯并[b]噻吩-5-基-苯基)-[(内)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基]-胺；
[4-(苯并呋喃-5-基)-苯基]-[(内)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基]-胺；
[4-(1H-吲哚-4-基)-苯基]-[(内)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基]-胺；
[3-(1H-吲哚-5-基)-苯基]-[(内)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基]-胺；
[3-(1H-吲哚-4-基)-苯基]-[(内)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基]-胺；
5-{6-[(内)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基氧基]-哒嗪-3-基}-2-三氟甲基-1H-吲哚；
4-{6-[(外)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基氧基]-哒嗪-3-基}-1H-吲哚；
5-{6-[(外)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基氧基]-吡啶-3-基}-1H-吲哚；
5-{6-[(外)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基氧基]-吡啶-3-基}-2-三氟甲基-1H-吲哚；
4-{6-[(外)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基氧基]-哒嗪-3-基}-1H-吲哚；
6-{5-[(外)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基氧基]-吡啶-2-基}-1H-吲哚；
5-{5-[(内)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基氧基]-吡嗪-2-基]-1H-引哚；
4-{5-[(内)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基氧基]-吡嗪-2-基]-1H-吲哚；
6-{5-[(内)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基氧基]-吡嗪-2-基]-1H-吲哚；
[6-(1H-吲哚-6-基)-吡啶-3-基]-[(内)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基]-胺；
5-{6-[(内)-9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基氧基]哒嗪-3-基}-1H-吲哚；
(内)-3-[6-(苯并[b]噻吩-5-基)哒嗪-3-基氧基]-9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷；
5-{5-[(内)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基氧基]-吡嗪-2-基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；
5-{5-[(外)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基氧基]-吡啶-2-基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；
5-{5-[(外)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基氧基]-吡啶-3-基}-1H-吲哚；
5-{5-[(外)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基氧基]-吡嗪-2-基}-1H-吲哚；
4-{5-[(外)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基氧基]-吡嗪-2-基}-1H-吲哚；
6-{5-[(外)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基氧基]-吡嗪-2-基}-1H-吲哚；
(内)-N-(5-(1H-吲哚-5-基)吡啶-3-基)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-胺；
(内)-N-(5-(1H-吲哚-4-基)吡啶-3-基)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-胺；
(内)-N-(5-(1H-吲哚-6-基)吡啶-3-基)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-胺；
(内)-N-{5-[2-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-基]吡啶-3-基}-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-胺；；
5-{5-[(内)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基]吡啶-2-基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；
5-{5-[(内)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基]吡啶-2-基}二氢吲哚-2-酮；
5-{5-[(内)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基]吡啶-2-基}-1H-吲哚；
(1R，3r，5S，8s)-3-(6-(1H-吲哚-5-基)吡啶-3-基氧基)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷8-氧化物；
(1R，3r，5S，8r)-3-(6-(1H-吲哚-5-基)吡啶-3-基氧基)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷8-氧化物；
4-{5-[(内)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基]吡啶-2-基}-1H-吲哚；
5-{5-[(外)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基]吡啶-2-基}-1H-吲哚；
5-{5-[(内)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基]吡啶-2-基}二氢吲哚-2-酮；
5-{5-[(内)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基]吡啶-2-基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；
5-{5-[(外)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基]吡啶-2-基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，
或其药学可接受的盐、酯、酰胺和前药。
使用AUTONOM命名软件指定化合物名称，所述软件由德国法兰克福的MDL Information Systems GmbH(以前被称为BeilsteinInformationssysteme)提供，并且是CHEMDRAW
Figure BSA00000605426800161
ULTRA v.6.0.2套装软件的一部分。
本发明的化合物可以作为立体异构体存在，其中存在不对称或手性中心。这些立体异构体根据取代基围绕手性元素的构型为“R”或“S”。本发明使用的术语“R”和“S”为IUPAC 1974 Recommendations forSection E，Fundamental Stereochemistry，Pure Appl.Chem.，1976，45：13-30中定义的构型。
Figure BSA00000605426800171
L至氮杂环烷烃的连接可以视作同时包括内和外几何结构，例如异构体(Ia)和(Ib)。式(Ia)结构的构型命名根据Stereochemistry ofOrganic Compounds，E.L.Eliel，S.H Wilen；John Wiley and Sons，Inc.1994中所述的命名为内。式(Ib)的结构使用相同的方法命名为外。
Figure BSA00000605426800172
异构体(Ic)和异构体(Id)的N+-O-部分为非对映体。式(Ic)结构的构型命名根据Synthesis，1992，1080，Becker，D.P.；Flynn，D.L.中所述的，并且如Stereochemistry of Organic Compounds，E.L.Eliel，S.HWilen；John Wiley and Sons，Inc.1994中所定义的命名为(r)。此外，式(Id)结构的构型命名使用相同的方法命名为(s)。
本发明预料到了多种立体异构体及其混合物并被具体地包括本发明范围内。立体异构体包括对映体和非对映体，以及对映体或非对映体的混合物。本发明化合物的各个立体异构体可以从包含不对称或手性中心的原材料合成地制备或者通过本领域技术人员公知的制备外消旋混合物然后拆分而制备。拆分的这些方法例示为：(1)将对映体的混合物连接至手性助剂，通过重结晶或色谱法分离非对映体的所得混合物并任选从助剂中释出光学纯的产物，如Furniss，Hannaford，Smith，和Tatchell，″Vogel′s Textbook of Practical Organic Chemistry″，第五版(1989)，Longman Scientific & Technical，Essex CM20 2JE，England中所述，或(2)在手性色谱柱上直接分离光学对映体的混合物或(3)分级重结晶方法。
用于制备本发明化合物的方法
所述方案中例示的反应对于使用的反应物和材料适当的且适合于受其影响的转变的溶剂中实施。根据分子上存在的官能性，所述转变可能需要改变合成步骤的次序或者挑选一个相对于另一个来说特别的加工方案以获得本发明所需的化合物。
如下所述方法可能需要使用多种对映体。当方案中显示出立体化学时，其仅仅是为了表示说明性的目的。
Figure BSA00000605426800181
式(8)的化合物可以如方案1中所述制备，其中Ar1、Ar2如式(I)中所定义。如Org.Lett.，2002，4，973中所述，式(1)化合物当在CuI、1，10-菲咯啉和Cs2CO3的存在下在例如但并不限于甲苯的溶剂中用式(2a)化合物处理时，将提供式(3)的化合物，其中卤素为溴化物、氯化或碘化物。式(3)的化合物还可以经由式(1)化合物与式(2b)化合物在碱(例如但不限于KHMDS)的存在下在例如但不限于THF、DME和甲苯的溶剂中反应制备。当在钯催化剂的存在下，用六甲基二锡或式(4)的有机硼烷化合物(例如双(频那醇并(pinacolato))二硼或双(儿茶酚并(catecholato))二硼)处理式(3)化合物时，将提供相应的式(5)的锡或硼酸，其中R为氢、烷基或芳基，M为-Sn-(Me)3或-B(OR)2。当在钯催化剂存在下用式(6)化合物Ar2-卤素处理式(5)化合物时，将提供式(8)的化合物，其中Ar2为双环杂芳基环且卤素为溴化物、氯化物或碘化物。或者，当在钯催化剂的存在下，用六甲基二锡或式(4)的含二硼烷化合物(例如双(频那醇并)二硼和双(儿茶酚并)二硼)处理式(6)化合物时，将提供相应的式(7)的含锡或硼酸的化合物，其中Ar2为双环杂芳基且其中M为-Sn-(Me)3或-B(OR)2。当在钯催化剂的存在下用式(3)化合物处理式(7)化合物时将提供式(8)的化合物。
Figure BSA00000605426800191
式(13)的化合物可以如方案2所示制备，其中Ar1为含氮杂芳基，例如哒嗪、嘧啶、吡嗪、2-吡啶基，且Ar2如对于式(I)所定义。式(9)的化合物，其中Rz为烷氧基烷基、烷基、烷氧基羰基、烷基羰基、芳基、芳基烷氧基羰基、环烷基烷基、芳基羰基和芳氧基羰基且K表示钾，其在溶剂(例如但不限于THF或DMF)中通过由叔丁醇钾处理类似式的含羟基杂环以提供含氧化钾的式(9)的化合物。当用式(10)的化合物处理式(9)化合物时将提供式(11)的化合物，其中Y1和卤素均为溴、氯和碘，且X2、X3、X4和X5独立地为碳或氮，例如二氯哒嗪。当在钯催化剂的存在下，根据方案1中指出的程序用含六甲基二锡或含二硼烷的式(4)化合物处理式(11)化合物时将提供式(12)的化合物。在钯催化剂的存在下用式6化合物处理式(12)化合物将提供式(13)的化合物。或者，如方案1中所述，当在钯催化剂的存在下用含有机锡烷或有机硼酸的式(7)化合物处理式(11)化合物时，将提供式(13)的化合物。
Figure BSA00000605426800201
或者，式(8)化合物可以如方案3中指出的制备。当在偶氮二羧酸二乙基酯或偶氮二羧酸二(异丙基)酯和膦(例如三苯基膦)的存在下用式(14)的化合物处理式(1)化合物时，将提供式(15)的化合物，其中Z3为溴、氯或碘或者为Ar2。当Z3为Ar2时，式(15)化合物代表本发明的特征。当Z3为卤素时，根据方案1-2中指出的条件进一步处理所述化合物概述了Suzuki型耦合以提供代表本发明化合物特征的式(8)化合物。
Figure BSA00000605426800211
产生式(8)化合物的另一方法描述于方案4中。活化的式(7)的锡或硼酸化合物可以与多种芳基卤化物偶合，其将提供产生式(17)和式(20)的二芳基化合物的方法。例如，当在钯催化剂的存在下用式(16)的二碘苯处理式(7)化合物时将提供式(17)的化合物。如方案1中所述，当在碘化亚铜和碳酸铯和1，10-菲咯啉的存在下用式(1)化合物处理式(17)的化合物时，将提供式(8)的化合物。或者，当在钯催化剂的存在下用式(18)的化合物处理式(7)化合物时，将提供式(19)的化合物，其中Ra为苄基或另一适当的醇保护基。醇保护基的脱保护将提供式(20)的化合物，例如当Ra为苄基时，所述脱保护通常利用钯/碳和氢气氛实现。当在三苯基膦和二乙基二偶氮羧酸酯或类似试剂的存在下用式(1)化合物处理式(20)的化合物时，将提供式(8)的化合物。
方案5
Figure BSA00000605426800221
式(25)的化合物是式(I)化合物的代表，其中L为-NH-，其可以如方案5中所示制备。当用式(22)化合物连同乙酸中的三乙酸基氢硼化钠和Na2SO4处理式(21)化合物时，将提供式(23)的化合物，其中卤素为溴化物、氯化物或碘化物。或者，可以通过在钯催化剂的存在下，优选于甲苯中，由式(2)化合物处理式(24)化合物获得式(23)的化合物，其中Y为溴或碘。当进一步在方案2中所述的条件下，用式(4)的锡或二硼，例如双(频那醇并)二硼和双(儿茶酚并)二硼处理式(23)化合物时，将提供相应的式(26)的锡或硼酸化合物。当在钯催化剂的存在下用式(6)化合物处理式(26)化合物时，将提供式(25)的化合物。或者，当在钯催化剂的存在下用含锡或硼酸的式(7)化合物处理式(23)化合物时，也将提供式(25)的化合物。
Figure BSA00000605426800222
此外，式(25)的化合物可以如方案6中所示制备。当用式(27)的化合物处理含酮的式(21)化合物，然后由乙酸中的三乙酸氢硼化钠和Na2SO4处理时，将提供式(25)的化合物，其中式(27)的化合物经由式(22)的卤代芳胺和合适的式(7)锡或硼试剂在钯催化剂的存在下耦合反应制备，如Tetrahedron Lett.1996，37，6045中所述。
Figure BSA00000605426800231
式(31)的化合物可以如方案7中所示制备，其中L为S且Ar1和Ar2如式(I)中所定义。当在例如但不限于DMF的溶剂中由氢化钠预处理式(29)的化合物，然后由式(28)的化合物处理时，将提供式(30)的化合物，其中卤素为溴化物、氯化或碘化物。当用如方案1中所述的式(7)化合物处理式(30)的化合物时，将提供式(31)的化合物，其是式(I)化合物的代表，其中L为S。或者，当在钯催化剂的存在下，用式(4)的六甲基二锡或二硼试剂，例如双(频那醇并)二硼和双(儿茶酚并)二硼处理式(30)化合物时，将提供相应的式(32)的化合物。当在钯催化剂的存在下用式(6)化合物处理式(32)的化合物时，将提供式(31)的化合物，其中卤素为溴、氟或碘。
方案8
Figure BSA00000605426800241
式(35)的化合物根据方案8中指出的条件制备，其是式(I)化合物的代表，其中L为O、S或-N(Ra)-，Ar1如先前式(I)中所定义，且Ar2为氨基取代的苯并噻唑。当在乙酸中用溴和KSCN处理通过方案1-7中所述方法获得的式(33)化合物时，将提供式(34)的化合物，其中Ar2由-NH2取代。式(34)化合物可以进一步用所需Rg基团的卤化物处理以提供式(35)的化合物，其中Rg如本发明范围化合物所定义。
Figure BSA00000605426800251
式(39)的化合物如方案9中所指出的制备，其中L为O、NH或S；Ar1如先前式(I)中所定义，Ar2为如对式(I)化合物所定义的苯并咪唑。使用本领域技术人员公知的向Ar2的氮原子引入氮保护基的条件，通过处理方案8的式(33)化合物获得式(36)的化合物，其中P为叔丁氧基羰基、苄氧基羰基、烷氧基羰基、烷基羰基、芳基羰基或三烷基硅烷。当在硫酸中由硝酸处理式(36)化合物时将提供式(37)的化合物。当式(37)的化合物经受还原条件(例如但不限于由钯催化剂和氨气氛处理)时将使硝基还原成相应的胺，其经受本领域技术人员公知的除去氮保护基的条件以提供式(38)的化合物。然后使式(38)化合物进一步经受通过过量的式(ETO)3CRm的原酸酯处理将提供式(39)的化合物，其中Rm为烷基或芳基。
Figure BSA00000605426800261
式(44)的化合物可以如方案10中指出的制备，其中L为O、NH或S，Ar1如先前式(I)中所定义，且Rn为烷基氢或芳基。可以在钯催化剂的存在下，用式(4)的二锡或二硼试剂，例如六甲基二锡、双(频那醇并)二硼和双(儿茶酚并)二硼处理式(40)化合物，以提供相应的式(41)的锡或硼酸。当在钯催化剂的存在下用式(42)的含卤素化合物化合物处理式(41)化合物时，将提供式(43)的化合物。当根据本领域技术人员公知的将使硝基还原成相应胺基团的条件处理式(43)化合物，然后由Rn取代的原酯处理时，将提供式(44)的化合物，其中Rn为氢、烷基或芳基。
此外，其中A为N的式(I)化合物可以通过由氧化剂处理转变为其中A为N+-O-的式(I)化合物。所述氧化剂的实例包括但不限于含水过氧化氢和间氯过苯甲酸。反应通常在溶剂中于大约0℃-大约80℃的温度下实施大约1小时-大约4天的一段时期，所述溶剂例如但不限于乙腈、水、二氯甲烷、丙酮或其混合物，优选乙腈和水的混合物。
本发明的化合物和中间体可以通过有机合成领域技术人员公知的方法分离和提纯。用于分离和提纯化合物的常规方法的实例可以包括但不限于固体载体(例如硅胶、氧化铝或由烷基硅烷基团衍生的(derivatized)二氧化硅)上的色谱法，通过在高或低温下任选由活性碳进行的预处理重结晶，薄层色谱，在不同压力下蒸馏，在真空下升华，以及研制，例如在“Vogel′s Textbook of Practical OrganicChemistry”，第五版(1989)，Furniss，Hannaford，Smith和Tatchell，Longman Scientific & Technical，Essex CM20 2JE，England出版中所述。
本发明的化合物具有至少一个碱性氮由此所述化合物可以用酸处理以形成所需的盐。例如，化合物可以与酸在等于或超过室温下反应以提供所需盐，其沉积下来，并在冷却后通过过滤收集。适合于所述反应的酸的实例包括但不限于酒石酸、乳酸、琥珀酸、以及扁桃酸、阿卓乳酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、萘磺酸、碳酸、富马酸、葡糖酸、乙酸、丙酸、水杨酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、柠檬酸、或羟基丁酸、樟脑磺酸、苹果酸、苯乙酸、天冬氨酸、谷氨酸，等等。
氮保护基可以用于保护所述化合物中存在的胺基。此类方法，以及一些合适的氮保护基描述于Greene和Wuts(Protective Groups InOrganic Synthesis，Wiley and Sons，1999)。例如，合适的氮保护基包括但不限于叔丁氧基羰基(Boc)、苄氧基羰基(Cbz)、苄基(Bn)、乙酰基和三氟乙酰基。更特别地，所述Boc保护基可以通过由酸例如三氟乙酸或盐酸处理除去。Cbz和Bn保护基可以通过催化氢化除去。乙酰基和三氟乙酰基保护基可以通过氢氧根离子除去。
本发明的化合物和方法将参考以下实施例更好地理解，其意欲例证而非限制本发明的范围。
实施例1
5-{6-[(内)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基氧基]-哒嗪-3-基}-1H-吲哚三氟乙酸酯
实施例1A
(内)-3-(6-氯-哒嗪-3-基氧基)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷
将(内)-托品(Aldrich，706毫克，5.0毫摩尔)、3，6-二氯哒嗪(Aldrich，745毫克，5.0毫摩尔)和叔丁醇钾(Aldrich，1.12克，10毫摩尔)的混合物于THF(无水，Aldrich，25毫升)中在60℃氮气氛下搅拌16小时。在降压下浓缩所述混合物并通过色谱法提纯残余物(150gSiO2，EtOAc∶MeOH∶NH3·H2O，90∶10∶1，Rf.0.20)以提供标题化合物。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ2.03-2.36(m，8H)，2.45(s，3H)，3.38[s(br.)，2H]，5.40(t，J＝5.09Hz，1H)，7.20(d，J＝9.16Hz，1H)，7.66(d，J＝9.16Hz，1H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z 254(M+H)+。
实施例1B
5-{6-[(内)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基氧基]-哒嗪-3-基}-1H-吲哚三氟乙酸酯
在EmryTM Creator微波中，将实施例1A(112毫克，0.44毫摩尔)、5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷(dioxaborolan)-2-基)-1H-吲哚(Aldrich，232毫克，0.954毫摩尔)、双(三苯基膦)氯化钯(II)(Aldrich，7.02毫克，0.01毫摩尔)和联苯-2-基-双环己基-膦(phosphane)(Strem Chemicals，10.5毫克，0.03毫摩尔)在二
Figure BSA00000605426800281
烷/EtOH/Na2CO3(含水的，1M)(v.1/1/1，3毫升)中的混合物加热并微波至150℃和300瓦特15分钟。由针筒式过滤器滤出固体且有机溶液通过制备HPLC(Gilson，柱，Xterra5微米，40x100毫米。洗脱溶剂，MeCN/H2O含0.1％v TFA(25分钟90％至10％，40毫升/分钟的流速，设定至254纳米的紫外线检测器)直接提纯。在降压下收集并浓缩含所需产物的级分且在醚/乙醇(v10/1，5毫升)中于环境温度搅拌残余物16小时以提供标题化合物。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ2.31-2.60(m，8H)，2.85(s，3H)，3.97[s(br.)，2H]，5.53-5.62(m，1H)，6.56(d，J＝3.05Hz，1H)，7.24-7.34(m，2H)，7.51(d，J＝8.48Hz，1H)，7.74(dd，J＝8.65，1.86Hz，1H)，8.09-8.17(m，2H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z 335(M+H)+。分析计算为C20H22N4O·1.05CF3CO2H·0.50C2H5OH：C，58.14；H，5.50；N，11.74。实测值：C，58.07；H，5.44；N，11.75。
实施例2
(内)-3-(6-苯并[b]噻吩-5-基-哒嗪-3-基氧基)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷三氟乙酸酯
根据实施例1B中指出的程序处理来自实施例1A的产物(121毫克，0.48毫摩尔)和2-苯并[b]噻吩-5-基-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷(borolane)(Maybridge，219毫克，0.84毫摩尔)以提供标题化合物。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ2.33-2.58(m，8H)，2.86(s，3H)，3.94-4.02(m，2H)，5.57-5.64(m，1H)，7.34(d，J＝9.15Hz，1H)，7.50(d，J＝5.42Hz，1H)，7.67(d，J＝5.42Hz，1H)，7.98(dd，J＝8.48，1.70Hz，1H)，8.06(d，J＝8.48Hz，1H)，8.20(d，J＝9.15Hz，1H)，8.44(d，J＝1.36Hz，1H)ppm。MS(DCI/NH3)：m/z 352(M+H)+。分析计算为C20H21N3OS·1.10CF3CO2H：C，55.91；H，4.67；N，8.81。实测值：C，55.90；H，4.41；N，8.59。
实施例3
(内)-3-[6-(苯并呋喃-5-基)-哒嗪-3-基氧基]-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷三氟乙酸酯
根据实施例1B中指出的程序处理来自实施例1A的产物(131毫克，0.52毫摩尔)和1-苯并呋喃-5-基硼酸(Apollo，166毫克，1.02摩尔)以提供标题化合物。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ2.33-2.64(m，8H)，2.86(s，3H)，3.94-4.02(m，2H)，5.56-5.63(m，1H)，6.96(d，J＝1.36Hz，1H)，7.32(d，J＝9.16Hz，1H)，7.65(d，J＝8.82Hz，1H)，7.84(d，J＝2.37Hz，1H)，7.93(dd，J＝8.82，2.03Hz，1H)，8.15(d，J＝9.49Hz，1H)，8.22(d，J＝1.36Hz，1H)ppm；MS(DCI/NH3)：m/z 336(M+H)+。分析计算为C20H21N3O2·1.1 CF3CO2H：C，57.86；H，4.83；N，9.12。实测值：C，58.10；H，4.54；N，9.06。
实施例4
6-{6-[(内)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基氧基]-哒嗪-3-基}-1H-吲哚三氟乙酸酯
根据实施例1B中指出的程序处理与吲哚-6-硼酸(Frontier，162毫克，1.01摩尔)偶合的实施例1A的产物(158毫克，0.62毫摩尔)以提供标题化合物。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ2.33-2.59(m，8H)，2.85(s，3H)，3.93-4.01(m，2H)，5.58(t，J＝3.05Hz，1H)，6.51(d，J＝3.05Hz，1H)，7.29(d，J＝9.16Hz，1H)，7.35(d，J＝3.05Hz，1H)，7.58-7.64(m，1H)，7.66-7.73(m，1H)，8.01(s，1H)，8.13(d，J＝9.49Hz，1H)ppm。MS(DCI/NH3)：m/z 335(M+H)+。分析计算为C20H21N4O·1.10 CF3CO2H：C，57.99；H，5.06；N，12.18。实测值：C，58.09；H，4.95；N，11.97。
实施例5
5-{6-[(内)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基氧基]-哒嗪-3-基}-1H-吲唑富马酸酯
实施例5A
5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑
向包含在无水DMF(160毫升)中的5-溴-1H-吲唑(参照US2003199511，9.45克，48毫摩尔)和双(频那醇并)二硼(Aldrich，15.5克，61毫摩尔)的烧瓶加入KOAc(16.7克，170毫摩尔)。将混合物脱气并由N2吹扫三次然后加入PdCl2(dppf)、CH2Cl2(Aldrich，985毫克，1.21毫摩尔)。将混合物加热至90℃并搅拌24小时。将混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释(250毫升)，用水洗涤(2x50毫升)。在减压下浓缩有机相并通过色谱法提纯残余物(400克SiO2，己烷∶EtOAc 90∶10，Rf＝0.6)以提供标题化合物。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.36(s，12H)，7.51(dt，J＝8.48，1.02Hz，1H)，7.73(dd，J＝8.48，1.02Hz，1H)，8.08(d，J＝1.02Hz，1H)，8.23(t，J＝1.02Hz，1H)ppm。MS(DCI/NH3)：m/z 245(M+H)+。
实施例5B
5-{6-[(内)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基氧基]-哒嗪-3-基}-1H-吲唑
在EmryTM Creator微波反应器中，将实施例1A(158毫克，0.62毫摩尔)和实施例5A产物(308毫克，1.26摩尔)的混合物用二
Figure BSA00000605426800301
烷/EtOH/Na2CO3(含水的，1M)(体积1/1/1，3毫升)中的双(三苯基膦)氯化钯(II)(Aldrich，7.02毫克，0.01毫摩尔)和联苯-2-基-双环己基-膦(phosphane)(Strem Chemicals，10.5毫克，0.03毫摩尔)处理，加热并微波至150℃和300瓦特15分钟。将混合物冷却至室温，由针筒式过滤器滤出固体并直接通过色谱法(40克SiO2，EtOAc∶MeOH∶NH3·H2O，90∶10∶1，Rf＝0.10)提纯有机溶液以提供标题化合物。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ2.02-2.33(m，8H)，2.36(s，3H)，3.25[s(br.)，2H]，5.47(t，J＝4.92Hz，1H)，7.23(d，J＝9.16Hz，1H)，7.67(dt，J＝8.82，0.85Hz，1H)，8.07(dd，J＝8.82，1.70Hz，1H)，8.10-8.19(m，2H)，8.36(dd，J＝1.53，0.85Hz，1H)ppm；MS(DCI/NH3)：m/z 336(M+H)+。
实施例5C
5-{6-[(内)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基氧基]-哒嗪-3-基}-1H-吲唑富马酸酯
将实施例5B的产物(128毫克，0.38毫摩尔)在室温下用EtOAc/EtOH(体积1∶1，5毫升)中的富马酸(46毫克，0.40毫摩尔)处理15小时。然后将该混合物过滤以提供标题化合物。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ2.29-2.61(m，8H)，2.86(s，3H)，3.90-3.99(m，2H)，5.59(t，J＝4.92Hz，1H)，6.69(s，2H)，7.32(d，J＝9.16Hz，1H)，7.68(d，J＝8.82Hz，1H)，8.08(dd，J＝8.82，1.70Hz，1H)，8.15-8.21(m，2H)，8.38(dd，J＝1.70，0.68Hz，1H)ppm；MS(DCI/NH3)：m/z 336(M+H)+。计算分析为C19H21N5O·1.20 C4H4O4：C，60.22；H，5.48；N，14.75。实测值：C，60.03；H，5.17；N，14.85。
实施例6
1-甲基-5-{6-[(内)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基氧基]-哒嗪-3-基}-1H-吲哚三氟乙酸酯
根据实施例1B中指出的程序处理实施例1A的产物(121毫克，0.48毫摩尔)和N-甲基吲哚-5-硼酸(Frontier，175毫克，1.0摩尔)以提供标题化合物。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ2.22-2.70(m，8H)，2.86(s，3H)，3.93-4.03(m，2H)，5.53-5.62(m，1H)，6.57(d，J＝3.05Hz，1H)，7.26(d，J＝3.39Hz，1H)，7.37(d，J＝9.49Hz，1H)，7.54(d，J＝8.82Hz，1H)，7.80(dd，J＝8.65，1.87Hz，1H)，8.16(d，J＝1.70Hz，1H)，8.21(d，J＝9.16Hz，1H)ppm；MS(DCI/NH3)：m/z 349(M+H)+。分析计算为C21H24N4O·1.60CF3CO2H：C，54.75；H，4.86；N，10.55。实测值：C，54.69；H，4.80；N，10.58。
实施例7
5-{6-[(内)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基氧基]-哒嗪-3-基}-2-三氟甲基-1H-吲哚三氟乙酸酯
实施例7A
5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-三氟甲基-1H-吲哚
将无水DMF(242毫升)中的5-溴-2-三氟甲基-1H-吲哚(参照US2005043347，6.05克，22.9毫摩尔)、双(频那醇并)二硼(7.74克，30.5毫摩尔)，KOAc(8.05克，82毫摩尔)和PdCl2(dppf)·CH2Cl2(901毫克，1.1毫摩尔)的混合物根据实施例5A中指出的程序加工以提供标题化合物。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.36(s，12H)，6.91(s，1H)，7.43(d，J＝8.48Hz，1H)，7.64(d，J＝8.14Hz，1H)，8.11(s，1H)ppm；MS(DCI/NH3)：312(M+H)+。
实施例7B
(外)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基-4-硝基-苯甲酸酯
在室温下向(内)-托品(2.82克，20.0毫摩尔)、4-硝基苯甲酸(3.34克，20.0毫摩尔)和三苯基膦(5.24克，20.0毫摩尔)在干燥THF(100毫升)中的混合物加入二异丙基偶氮二羧酸酯(4.04克，20.0毫摩尔)并将所得混合物搅拌40小时。在减压下浓缩混合物并通过色谱法提纯残余物(140克SiO2，EtOAc∶MeOH∶NH3·H2O，90∶10∶1，Rf＝0.30)以提供标题化合物。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.74-2.23(m，8H)，2.38(s，3H)，3.32-3.38(m，2H)，5.23-5.38(m，1H)，8.21(d，J＝8.82Hz，2H)，8.32(d，J＝8.82Hz，2H)ppm；MS(DCI/NH3)：291(M+H)+。
实施例7C
(外)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-醇
在室温下用NaOH(1N，200mL)处理乙醇(10毫升)中的实施例7B产物(5.0克，0.017摩尔)40小时。由氯仿(3x100毫升)中的10％异丙醇混合物提取所述混合物并合并提取物，在减压下浓缩以提供标题化合物。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.55-1.69(m，4H)，1.80(m，2H)，1.99-2.09(m，2H)，2.28(s，3H)，3.14-3.21(m，2H)，3.79-3.93(m，1H)ppm。MS(DCI/NH3)：142(M+H)+。
实施例7D
(外)-3-(6-氯-哒嗪-3-基氧基)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷
根据实施例1A中指出的程序处理实施例7C的产物(721毫克，5.1毫摩尔)和二氯哒嗪(1.04克，7.0毫摩尔)以提供标题化合物。1HNMR(300MHz，CD3OD)δ1.87-2.07(m，4H)，2.23-2.31(m，2H)，2.37(m，2H)，3.60-3.69(m，2H)，5.54(m，1H)，7.15(d，J＝9.16Hz，1H)，7.64(d，J＝9.16Hz，1H)ppm；MS(DCI/NH3)：254(M+H)+。
实施例7E
5-{6-[(内)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基氧基]-哒嗪-3-基}-2-三氟甲基-1H-吲哚三氟乙酸酯
根据实施例1B中指出的程序处理实施例7D的产物(128毫克，0.5毫摩尔)和实施例7A的产物(311毫克，1.0毫摩尔)以提供标题化合物。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ2.01-2.73(m，8H)，2.85(s，3H)，4.01-4.10(m，2H)，5.64-5.80(m，1H)，7.02(s，1H)，7.23(d，J＝9.15Hz，1H)，7.60(d，J＝8.48Hz，1H)，7.95(dd，J＝8.48，1.70Hz，1H)，8.13(d，J＝9.49Hz，1H)，8.26(d，J＝1.02Hz，1H)ppm；MS(DCI/NH3)：m/z 403(M+H)+。分析计算为C21H21F3N4O·1.55CF3CO2H：C，49.98；H，3.92；N，9.67。实测值：C，49.93；H，4.09；N，9.69。
实施例8
5-{6-[(外)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基氧基]-哒嗪-3-基}-1H-吲哚富马酸酯
在EmryTM Creator微波中，将实施例7D的产物(154毫克，0.61毫摩尔)和5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚(Aldrich，243毫克，1.0毫摩尔)用二
Figure BSA00000605426800331
烷/EtOH/1M Na2CO3水溶液(v.1/1/1，3毫升)中的双(三苯基膦)氯化钯(II)(Aldrich，7.02毫克，0.01毫摩尔)和联苯-2-基-双环己基-膦(phosphane)(Strem Chemicals，10.5毫克，0.03毫摩尔)处理，加热并微波至150℃和300瓦特15分钟。将混合物冷却至室温，由针筒式过滤器滤出固体并通过制备HPLC(Gilson，Xterra
Figure BSA00000605426800332
柱，7微米，40x100毫米，洗脱溶剂，MeCN/H2O(由0.1M NH4HCO3/NH4OH，pH＝10)(体积90/10至10/90，以25分钟)，流速，40ml/min，紫外线，254纳米)直接提纯以提供标题化合物的游离碱。根据实施例5C的程序，用富马酸(65毫克，0.57毫摩尔)处理所述游离碱以提供标题化合物。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ2.04-2.50(m，6H)，2.57-2.69(m，2H)，2.85(s，3H)，3.99-4.05(m，2H)，5.63-5.78(m，1H)，6.56(d，J＝3.05Hz，1H)，6.69(s，2H)，7.20(d，J＝9.15Hz，1H)，7.31(d，J＝3.39Hz，1H)，7.51(d，J＝8.48Hz，1H)，7.74(dd，J＝8.48，1.70Hz，1H)，8.09(d，J＝9.49Hz，1H)，8.14(d，J＝1.02Hz，1H)ppm；MS(DCI/NH3)：m/z335(M+H)+；分析计算为C20H22N4O·1.20C4H4O4：C，62.88；H，5.70；N，11.83。实测值：C，62.63；H，5.70；N，11.96。
实施例9
5-{5-[(内)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基氧基]-吡啶-2-基}-1H-吲哚双甲苯磺酸酯
实施例9A
(内)-3-(6-氯-吡啶-3-基氧基)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷
将(内)-托品(Aldrich，2.82克，20毫摩尔)、2-氯-5-碘-吡啶(Aldrich，2.39克，24毫摩尔)、CuI(Strem Chemicals，0.19克，1毫摩尔)和1，10-菲咯啉(Aldrich，0.36克，2毫摩尔)、Cs2CO3(Aldrich，6.52克，20毫摩尔)在甲苯(无水，Aldrich，25毫升)中的混合物在110℃搅拌40小时。使混合物冷却至室温并用CH2Cl2(100毫升)稀释并用水(2x10毫升)洗涤。浓缩所述有机溶液且标题化合物通过色谱法(SiO2，CH2Cl2∶MeOH∶NH3·H2O，90∶10∶1，Rf 0.10)提纯以提供标题化合物。1HNMR(300MHz，CD3OD)δ1.97-2.08(d，J＝14.5Hz，，2H)，2.13-2.18(d，J＝2.37Hz，2H)，2.45(s，3H)，3.35-3.41(m，2H)，4.66(t，J＝4.8Hz，1H)，7.35-7.42(m，2H)，7.96-8.04(dd，J＝2.3，1.0Hz，1H)ppm。MS(DCI/NH3)m/z 255(M+H)+，253(M+H)+。
实施例9B
5-{5-[(内)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基氧基]-吡啶-2-基}-1H-吲哚
将来自实施例9A的产物(150毫克，0.59毫摩尔)、5-吲哚基硼酸(Rsycor，143.3毫克，0.89毫摩尔)、Pd(PPh3)4(Aldrich，6.8毫克，0.006毫摩尔)和K2CO3(2M，1毫升)在二烷(4毫升)中的混合物加热到85℃保持12小时。将混合物冷却至室温(ambient)、过滤并通过制备HPLC[Waters Xterra RP18柱，30x100毫米，洗脱溶剂，MeCN/H2O(0.1M碳酸氢铵水溶液，由氢氧化铵调节至pH10)(体积90/10至10/90，以20分钟)，流速40ml/min，紫外线，250纳米]提纯以提供标题化合物。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.94-2.06(m，2H)，2.06-2.27(m，6H)，2.34(s，3H)，3.21[s(br.)，2H]，4.67(t，J＝4.75Hz，1H)，6.52(dd，J＝3.05，1.00Hz，1H)，7.26(d，J＝3.39Hz，1H)，7.40(dd，J＝8.82，3.05Hz，1H)，7.45(dt，J＝8.48，0.7Hz，1H)，7.63(dd，J＝8.65，1.87Hz，1H)，7.77(dd，J＝8.82，0.70Hz，1H)，7.99-8.08(m，1H)，8.18(d，J＝3.05Hz，1H)ppm。MS(DCI/NH3)m/z 334(M+H)+。
实施例9C
5-{5-[(内)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基氧基]-吡啶-2-基}-1H-吲哚双甲苯磺酸酯(bistosylate)
在室温下，用在乙酸异丙酯(5毫升)中的25％异丙醇的混合物中的对甲苯磺酸一水合物TsOH·H2O(Aldrich，38毫克，0.2mmol)处理实施例9B的产物(40毫克，0.12毫摩尔)10小时。然后将该混合物过滤以提供标题化合物。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ2.25-2.56(m，13H)，2.77-2.89(m，4H)，3.87-4.03(m，2H)，4.90-2.04(m，1H)，6.66(dd，J＝3.1，0.7Hz，1H)，7.19(d，J＝8.10Hz，4H)，7.43(d，J＝3.39Hz，1H)，7.55-7.65(m，2H)，7.68(d，J＝8.14Hz，4H)，8.10-8.17(m，1H)，8.22-8.38(m，2H)，8.46(d，J＝2.03Hz，1H)ppm。MS(DCI/NH3)：m/z 334(M+H)+。分析计算为C21H23N3O·2.05C7H8SO3·2.00H2O：C，57.52；H，6.17；N，5.72。实测值：C，57.88；H，5.99；N，5.33。
实施例10
(内)-3-(6-苯并[b]噻吩-5-基-吡啶-3-基氧基)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷双甲苯磺酸酯
实施例10A
2-苯并[b]噻吩-5-基-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷
将1，4-二
Figure BSA00000605426800351
烷(Aldrich，50毫升)中的5-溴-苯并[b]噻吩(Maybridge，4.26克，0.0200摩尔)、双(频那醇并)二硼(Aldrich，6.09克，0.0240摩尔)和乙酸钾(Aldrich，2.94克，0.0300摩尔)脱气并由N2吹扫三次。将[1，1’-双(二苯基膦基(phosphino))二茂铁]二氯钯(II)PdCl2(dppf)·CH2Cl2(300毫克，0.4毫摩尔，Aldrich)的溶液加热至100℃保持20小时。然后将混合物冷却至室温，用300毫升EtOAc稀释并用盐水(2x20毫升)洗涤。在减压下浓缩所述有机溶液并通过色谱处理残余物以提供标题产物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.36-1.41(S，12H)，7.35(d，J＝5.50Hz，1H)，7.42(d，J＝5.70Hz，1H)，7.75(d，J＝8.14Hz，1H)，7.89(d，J＝8.14Hz，1H)，8.31(s，1H)ppm。MS(DCI/NH3)m/z 278(M+H)+。
实施例10B
(内)-3-(6-苯并[b]噻吩-5-基-吡啶-3-基氧基)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷
将来自实施例9A的产物(150毫克，0.59毫摩尔)和10A的产物(231.6毫克，0.89毫摩尔)用根据实施例9B中指出的程序由Pd(PPh3)4(Aldrich，6.8毫克，0.006毫摩尔)处理。将标题产物通过制备HPLC[Waters Xterra RP18柱，30x100毫米，洗脱溶剂，MeCN/H2O(0.1M碳酸氢铵水溶液，由氢氧化铵调节至pH10)(体积90/10至10/90，以20分钟)，流速40ml/min，紫外线，250纳米]提纯。1H NMR(300MHz，CD3OD)1.93-2.07(m，2H)，2.06-2.28(m，6H)，2-34(s，3H)，3.21[s(br.)，2H]，4.70(t，J＝5.26Hz，1H)，7.37-7.50(m，2H)，7.61(d，J＝5.43Hz，1H)，7.80-7.92(m，2H)，7.94-8.02(m，1H)，8.25(d，J＝2.71Hz，1H)，8.34(d，J＝1.36Hz，1H)ppm。MS(DCI/NH3)m/z 351(M+H)+。
实施例10C
(内)-3-(6-苯并[b]噻吩-5-基-吡啶-3-基氧基)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷双甲苯磺酸酯
如实施例9C中指出的，用在乙酸异丙酯中的25％异丙醇的混合物中的对甲苯磺酸一水合物TsOH·H2O(Aldrich，38毫克，0.2mmol)处理实施例10B的产物(70毫克，0.20毫摩尔)。将该混合物过滤以提供标题化合物。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ2.35(s，6H)，2.48-2.62(m，8H)，2.78(s，3H)，3.88-4.05(m，2H)，5.02(t，J＝4.58Hz，1H)，7.22(d，J＝7.80Hz，4H)，7.55(d，J＝5.76Hz，1H)，7.70(d，J＝8.48Hz，4H)，7.75-7.84(m，2H)，8.12-8.22(m，2H)，8.29(d，J＝9.20Hz，1H)8.37(d，J＝1.70Hz，1H)，8.56(d，J＝3.05Hz，1H)ppm。MS(DCI/NH3)：m/z 351(M+H)+。分析计算为C21H23N2OS·2.00C7H8SO3·1.00H2O：C，58.97；H，5.66；N，3.93。实测值：C，58.86；H，5.61；N，5.71。
实施例11
5-{5-[(外)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基氧基]-吡啶-2-基}-1H-吲哚甲苯磺酸酯
实施例11A
(外)-3-(6-氯-吡啶-3-基氧基)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷甲苯磺酸酯
向(内)-托品(Aldrich，2.82克，20毫摩尔)、2-氯-5-羟基-吡啶(Aldrich，1.29克，10毫摩尔)和Ph3P(Aldrich，5.24克，20毫摩尔)的混合物中加入THF(无水，Aldrich，100毫升)中的氮杂二羧酸二异丙基酯(Aldrich，4.04克，20毫摩尔)并将混合物搅拌两天。在减压下浓缩所述混合物且标题产物通过色谱法(SiO2，CH2Cl2∶MeOH∶NH3·H2O，90∶10∶1，Rf0.40)提纯为固体(1.98克，产率，78.3％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.63-1.92(m，4H)，1.97-2.20(m，4H)，2.33(s，3H)，3.34(s，2H)，4.51-4.75(m，1H)，7.27-7.37(dd，J＝8.80，0.7Hz，1H)，7.37-7.49(dd，J＝8.80，3.00Hz，1H)，8.01(d，J＝3.05Hz，1H)ppm。MS(DCI/NH3)m/z255(M+H)+，253(M+H)+。
实施例11B
5-{5-[(外)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基氧基]-吡啶-2-基}-1H-吲哚
根据实施例9B中指出的程序，将来自实施例11A的产物(150毫克，0.59毫摩尔)、5-吲哚基硼酸(Rsycor，143.3毫克，0.89毫摩尔)和Pd(PPh3)4(Aldrich，6.8毫克，0.006毫摩尔)和K2CO3(2M，1毫升)在二
Figure BSA00000605426800371
烷(4毫升)中的混合物在85℃搅拌12小时。将标题产物通过制备HPLC[Waters Xterra RP18柱，30x100毫米，洗脱溶剂，MeCN/H2O(0.1M碳酸氢铵水溶液，由氢氧化铵调节至pH10)(体积90/10至10/90，以20分钟)，流速40ml/min，紫外线，250纳米]提纯。1H NMR(300MHz，CD3OD)
Figure BSA00000605426800372
1.61-1.97(m，4H)，2.00-2.23(m，4H)，2.35(s，3H)，3.22-3.38(m，2H)，4.56-4.78(m，1H)，6.51(d，J＝4.07Hz，1H)，7.26(d，J＝3.39Hz，1H)，7.40-7.52(m，2H)，7.62(dd，J＝8.48，1.70Hz，1H)，7.75(d，J＝8.82Hz，1H)，8.03(s，1H)，8.21(d，J＝2.37Hz，1H)ppm。MS(DCI/NH3)m/z 334(M+H)+。
实施例11C
5-{5-[(外)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基氧基]-吡啶-2-基}-1H-吲哚甲苯磺酸酯
根据实施例9C的程序，在室温下用在乙酸异丙酯(5毫升)中的25％异丙醇的混合物中的对甲苯磺酸一水合物TsOH·H2O(Aldrich，38毫克，0.2mmol)处理实施例11B的产物(50毫克，0.15毫摩尔)10小时。将该混合物过滤以提供标题化合物。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.90-2.13(m，2H)，2.17-2.31(m，2H)，2.33-2.42(m，5H)，2.44-2.58(m，2H)，2.83(s，3H)，4.02[s(br.)，2H]，4.86-5.03(m，1H)，6.53(dd，J＝3.22，0.85Hz，1H)，7.22(d，J＝8.14Hz，1H)，7.26-7.32(m，1H)，7.47(d，J＝8.48Hz，1H)，7.56-7.66(m，2H)，7.70(dt，J＝8.10，1.80Hz，2H)，7.82(d，J＝8.82Hz，1H)，8.05(d，J＝1.36Hz，1H)，8.28(d，J＝3.05Hz，1H)ppm。MS(DCI/NH3)：m/z 334(M+H)+。分析计算为C21H23N3O·1.00 C7H8SO3·1.00H2O：C，64.22；H，6.35；N，8.02。实测值：C，64.07；H，6.16；N，7.69。
实施例12
(外)-3-[6-(苯并呋喃-5-基)-吡啶-3-基氧基]-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷双三氟乙酸酯
根据实施例1B中指出的程序处理的实施例11A的产物(130毫克，0.52毫摩尔)和1-苯并呋喃-5-基硼酸(Maybridge，166毫克，1.0毫摩尔)以提供标题化合物。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.98-2.58(m，8H)，2.84(s，3H)，3.98-4.09(m，2H)，4.93-5.07(m，1H)，6.94(d，J＝1.36Hz，1H)，7.62(d，J＝8.81Hz，1H)，7.73(dd，J＝8.81，3.05Hz，1H)，7.80-7.86(m，2H)，7.92(d，J＝8.48Hz，1H)，8.13(d，J＝1.36Hz，1H)，8.38(d，J＝2.37Hz，1H)ppm；MS(DCI/NH3)：m/z 335(M+H)+。分析计算为C21H22N2O2·2.00 CF3CO2H：C，53.39；H，4.30；N，4.98。实测值：C，53.28；H，4.04；N，4.95。
实施例13
5-{5-[(外)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基氧基]-吡啶-2-基}-1H-吲唑半富马酸酯(hemifumarate)
根据实施例8中指出的程序处理实施例11A的产物(139毫克，0.55毫摩尔)和实施例5A的产物(325毫克，1.3毫摩尔)以提供标题化合物。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.97-2.45(m，8H)，2.73(s，3H)，3.80-3.89(m，2H)，4.84-4.96(m，1H)，6.68(s，1H)，7.56(dd，J＝8.82，3.05Hz，1H)，7.62(d，J＝8.82Hz，1H)，7.84(d，J＝8.82Hz，1H)，7.97(dd，J＝8.82，1.70Hz，1H)，8.12(d，J＝1.02Hz，1H)，8.27(dd，J＝1.53，0.85Hz，1H)，8.32(d，J＝3.05Hz，1H)ppm；MS(DCI/NH3)：m/z 335(M+H)+。
实施例14
5-{5-[(外)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基氧基]-吡啶-2-基}-2-三氟甲基-1H-吲哚富马酸酯
根据实施例8中指出的程序处理实施例11A的产物(130毫克，0.52毫摩尔)和实施例7A的产物(319毫克，1.0毫摩尔)以提供标题化合物。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.99-2.53(m，8H)，2.83(s，3H)，3.96-4.03(m，2H)，4.85-5.02(m，1H)，6.69(s，2H)，6.97(s，1H)，7.50-7.62(m，2H)，7.78-7.88(m，2H)，8.16(d，J＝1.36Hz，1H)，8.31(d，J＝2.71Hz，1H)ppm；MS(DCI/NH3)：m/z 402(M+H)+。分析计算为C22H22F3N3O·1.20C4O4H4：C，59.53；H，5.00；N，7.77。实测值：C，59.26；H，5.06；N，7.86。
实施例15
4-{5-[(外)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基氧基]-吡啶-2-基}-1H-吲哚双三氟乙酸酯
根据实施例1B中指出的程序处理的实施例11A的产物(130毫克，0.52毫摩尔)和吲哚-4-硼酸(Apollo，165毫克，1.0毫摩尔)以提供标题化合物。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ2.03-2.64(m，8H)，2.85(s，3H)，4.00-4.10(m，2H)，5.02-5.16(m，1H)，6.70(d，J＝2.37Hz，1H)，7.25-7.40(m，2H)，7.44(d，J＝3.05Hz，1H)，7.59(d，J＝7.80Hz，1H)，8.01-8.17(m，2H)，8.50(d，J＝2.71Hz，1H)ppm；MS(DCI/NH3)：m/z 334(M+H)+；分析计算为C21H23N3O·2.00C2F3O2H：C，53.48；H，4.49；N，7.48。实测值：C，53.29；H，4.17；N，7.35。
实施例16
4-{5-[(外)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基氧基]-吡啶-2-基}-苯胺双三氟乙酸酯
实施例16A
4-{5-[(外)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基氧基]-吡啶-2-基}-苯胺
根据实施例5B的程序加工实施例11A的产物(379毫克，1.5毫摩尔)和4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯胺(Aldrich，552毫克，2.5毫摩尔)。通过色谱法(140克SiO2，EtOAc∶MeOH∶NH3·H2O，90∶10∶1)提纯所述混合物以提供标题化合物。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.76-1.91(m，4H)，2.08-2.21(m，4H)，3.35-3.42[s(br.)，2H]，4.62-4.76(m，1H)，6.73-6.81(m，2H)，7.42(dd，J＝8.81，3.05Hz，1H)，7.57-7.68(m，3H)，8.15(d，J＝2.37Hz，1H)ppm；MS(DCI/NH3)：m/z 310(M+H)+。
实施例16B
4-{5-[(外)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基氧基]-吡啶-2-基}-苯胺双三氟乙酸酯
将实施例16A的产物(135毫克，0.44毫摩尔)通过制备HPLC(Gilson，Xterra
Figure BSA00000605426800401
柱，5微米，40x100毫米，洗脱溶剂，MeCN/H2O(具有0.1％体积TFA)(体积90/10至10/90，以25分钟)，流速40ml/min，紫外线，254纳米)重提纯。在降压下收集并浓缩所需产物的级分且在醚/乙醇(体积10/1，5毫升)中于室温下搅拌残余物16小时。然后将该混合物过滤以提供双三氟乙酸盐。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.99-2.56(m，8H)，4.03[s(br.)，2H]，4.93-5.07(m，1H)，6.96-7.07(m，2H)，7.73-7.86(m，3H)，7.88-7.98(m，1H)，8.32(d，J＝3.05Hz，1H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z 310(M+H)+；分析计算为C19H23N3O·2.30CF3CO2H：C，49.58；H，4.46；N，7.53。实测值：C，49.58；H，4.36；N，7.44。
实施例17
5-{6-[(内)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基氧基]-吡啶-3-基}-1H-吲哚甲苯磺酸酯
实施例17A
(内)-3-(5-溴-吡啶-2-基氧基)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷
在室温下用THF(20毫升)中的tBuOK(Aldrich，224毫克，2毫摩尔)处理(内)-托品(Aldrich，282毫克，2毫摩尔)1小时然后加入3，6-二溴吡啶(Aldrich，569毫克，2.4毫摩尔)。将混合物在60℃再搅拌10小时并随后在减压下浓缩。将残余物溶于CHCl3/异丙醇(10∶1，50毫升)并用盐水(2x5毫升)洗涤。在减压下浓缩所述有机溶液且标题化合物通过色谱法(SiO2，CH2Cl2∶MeOH∶NH3·H2O，90∶10∶1，Rf0.10)提纯。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.93(d，J＝14.50Hz，2H)，2.02-2.23(m，6H)，2.31(s，3H)，3.17[s(br.)，2H]，5.16(t，J＝5.26Hz，1H)，6.70(d，J＝8.82Hz，1H)，7.77(dd，J＝8.81，2.71Hz，1H)，8.16(d，J＝2.71Hz，1H)ppm。MS(DCI/NH3)：299(M+H)+，297(M+H)+。
实施例17B
5-{6-[(内)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基氧基]-吡啶-3-基}-1H-吲哚
根据实施例9B中指出的程序，将来自实施例17A的产物(150毫克，0.50毫摩尔)、5-吲哚基硼酸(Rsycor，121.9毫克，0.75毫摩尔)、Pd(PPh3)4(Aldrich，6.8毫克，0.006毫摩尔)和K2CO3(2M，1毫升)在二
Figure BSA00000605426800411
烷(4毫升)中的混合物在85℃搅拌12小时。将标题产物通过制备HPLC[Waters Xterra RP18柱，30x100毫米，洗脱溶剂，MeCN/H2O(0.1M碳酸氢铵水溶液，由氢氧化铵调节至pH10)(体积90/10至10/90，以20分钟)，流速40ml/min，紫外线，250纳米]提纯。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ.2.01(d，J＝14.30Hz，2H)，2.06-2.28(m，6H)，2.34(s，3H)，3.17-3.26(m，2H)，5.19(t，J＝5.26Hz，1H)，6.49(d，J＝2.37Hz，1H)，6.82(d，J＝8.48Hz，1H)，7.26(d，J＝3.05Hz，1H)，7.31(dd，J＝8.48，1.70Hz，1H)，7.45(d，J＝8.48Hz，1H)，7.73(s，1H)，7.96(dd，J＝8.65，2.54Hz，1H)，8.35(d，J＝2.03Hz，1H)ppm。MS(DCI/NH3)m/z 334(M+H)+。
实施例17C
5-{6-[(内)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基氧基]-吡啶-3-基}-1H-吲哚双甲苯磺酸酯
如实施例9C中指出的程序，在室温下用在乙酸异丙酯(5毫升)中的25％异丙醇的混合物中的对甲苯磺酸一水合物TsOH·H2O(Aldrich，38毫克，0.2mmol)处理实施例11B的产物(40毫克，0.15毫摩尔)10小时。将该混合物过滤以提供标题化合物。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ2.32-2.58(m，14H)，2.81-2.88(s，3H)，3.89-4.01(m，2H)，5.27-5.41(m，1H)，6.52(d，J＝3.39Hz，1H)，7.13(d，J＝8.48Hz，1H)，7.23(d，J＝7.80Hz，4H)，7.35(dd，J＝8.48，2.03Hz，1H)，7.49(d，J＝8.48Hz，1H)，7.70(d，J＝8.14Hz，4H)，7.79(s，1H)，8.24(dd，J＝8.65，2.54Hz，1H)，8.47(d，J＝2.71Hz，1H)ppm。MS(DCI/NH3)：m/z 334(M+H)+。分析计算为C21H23N3O·2.20C7H8SO3·2.00H2O：C，58.42；H，6.01；N，5.62。实测值：C，58.02；H，5.84；N，5.31。
实施例18
(内)-3-(5-苯并[b]噻吩-5-基-吡啶-2-基氧基)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷甲苯磺酸酯
实施例18A
(内)-3-(5-苯并[b]噻吩-5-基-吡啶-2-基氧基)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷
根据实施例9B中指出的程序，加工在二
Figure BSA00000605426800421
烷(4毫升)中的实施例17A(150毫克，0.50毫摩尔)、实施例10A的产物(197.0毫克，0.75毫摩尔)、Pd(PPh3)4(Aldrich，6.8毫克，0.006毫摩尔)和K2CO3(2M，1毫升)的混合物。将标题产物通过制备HPLC[Waters Xterra RP18柱，30x100毫米，洗脱溶剂，MeCN/H2O(0.1M碳酸氢铵水溶液，由氢氧化铵调节至pH10)(体积90/10至10/90，以20分钟)，流速40ml/min，紫外线，250纳米]提纯。1H NMR(300MHz，CD3OD)1.99(d，J＝14.50Hz，1H)，2.03-2.28(m，6H)，2.33(s，3H)，3.14-3.25(m，2H)，5.23(t，J＝5.26Hz，1H)，6.86(d，J＝8.48Hz，1H)，7.43(d，J＝5.43Hz，1H)，7.57(dd，J＝8.48，1.70Hz，1H)，7.61(d，J＝5.43Hz，1H)，7.91-8.09(m，3H)，8.42(d，J＝1.70Hz，1H)ppm。MS(DCI/NH3)m/z 351(M+H)+。
实施例18B
(内)-3-(5-苯并[b]噻吩-5-基-吡啶-2-基氧基)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷甲苯磺酸酯
根据实施例9C中指出的程序，在室温下用在乙酸异丙酯(5毫升)中的25％异丙醇的混合物中的对甲苯磺酸一水合物TsOH·H2O(Aldrich，38毫克，0.2毫摩尔)处理实施例18A的产物(60毫克，0.17毫摩尔)10小时。将该混合物过滤以提供标题化合物。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ2.34-2.45(m，9H)，2.48-2.55(m，2H)，2.84(s，3H)，3.88-4.00(m，2H)，5.39(t，J＝4.41Hz，1H)，7.06(d，J＝8.82Hz，1H)，7.23(d，J＝7.80Hz，2H)，7.45(d，J＝5.43Hz，1H)，7.59(dd，J＝8.48，1.70Hz，1H)，7.64(d，J＝5.76Hz，1H)，7.70(d，J＝8.48Hz，2H)，8.00(d，J＝8.48Hz，1H)，8.08(d，J＝1.36Hz，1H)，8.18(dd，J＝8.82，2.37Hz，1H)，8.51(d，J＝2.03Hz，1H)ppm。MS(DCI/NH3)：m/z 351(M+H)+。分析计算为C21H23N2OS·1.10C7H8SO3·1.00H2O：C，61.79；H，5.93；N，5.02。实测值：C，61.44；H，5.63；N，4.68。
实施例19
5-{6-[(外)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基氧基]-吡啶-3-基}-1H-吲哚富马酸酯
实施例19A
(外)-3-(5-溴-吡啶-2-基氧基)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷
根据实施例1A中指出的程序处理实施例7C的产物(721毫克，5.1毫摩尔)和2，5-二溴吡啶(1.66克，7.0毫摩尔)以提供标题化合物。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.88-2.47(m，8H)，2.74(s，3H)，3.82-3.90(m，2H)，5.34-5.48(m，1H)，6.71(d，J＝8.82Hz，1H)，7.78(dd，J＝8.82，2.71Hz，1H)，8.20(d，J＝2.37Hz，1H)ppm；MS(DCI/NH3)：2997(M+H)+，297(M+H)+。
实施例19B
5-{6-[(外)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基氧基]-吡啶-3-基}-1H-吲哚富马酸酯
根据实施例8中指出的程序处理实施例19A的产物(129毫克，0.434毫摩尔)和5-吲哚基硼酸(165毫克，1.02毫摩尔)以提供标题化合物。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.97-2.12(m，2H)，2.20-2.46(m，4H)，2.48-2.60(m，2H)，2.84(s，3H)，3.96-4.07(m，2H)，5.43-5.60(m，1H)，6.49(d，J＝3.05Hz，1H)，6.70(s，2H)，6.82(d，J＝8.48Hz，1H)，7.23-7.35(m，2H)，7.46(d，J＝8.14Hz，1H)，7.73(d，J＝1.70Hz，1H)，7.95(dd，J＝8.65，2.54Hz，1H)，8.37(d，J＝2.03Hz，1H)ppm；MSDCI/NH3)：m/z 334(M+H)+；分析计算为C21H23N3O·1.10C4O4H4·1.00H2O：C，63.67；H，6.18；N，8.77。实测值：C，63.77；H，6.26；N，8.64。
实施例20
[6-(1H-吲哚-5-基)-吡啶-3-基]-[(内)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基]-胺双(盐酸盐)
实施例20A
(6-氯-吡啶-3-基)-[(内)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基]-胺
将托品酮(Aldrich，2.78克，20毫摩尔)、6-氯-吡啶-3-基胺(Aldrich，2.83克，22毫摩尔)、Na2SO4(无水，Aldrich，21.3克，150毫摩尔)和NaBH(OAc)3(Aldrich，8.48克，40毫摩尔)在HOAc(50毫升)中的混合物在室温下搅拌15小时。将所述混合物过滤并用EtOH(2x10毫升)洗涤滤液。在减压下浓缩所述有机溶液且获得的标题化合物使用色谱法(SiO2，CH2Cl2∶MeOH∶NH3·H2O，90∶10∶2，Rf 0.10)提纯。1HNMR(300MHz，CD3OD)δ2.16(d，J＝15.26Hz，2H)，2.25-2.35(m，2H)，2.37-2.60(m，4H)，2.81(s，3H)，3.65(t，J＝5.93Hz，1H)，3.79-3.98(m，J＝2.71Hz，1H)，7.09(dd，J＝8.50，3.00Hz，1H)，7.21(d，J＝8.80Hz，1H)，7.73(d，J＝2.71Hz，1H)ppm。MS(DCI/NH3)m/z 254(M+H)+，252(M+H)+。
实施例20B
[6-(1H-吲哚-5-基)-吡啶-3-基]-[(内)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基]-胺
在EmryTM Creator微波中，将实施例20A(250毫克，1.0毫摩尔)、5-吲哚基硼酸(Rsycor，241.0毫克，1.50毫摩尔)、双(三苯基膦)氯化钯(II)(Aldrich，10.0毫克，0.01毫摩尔)和联苯-2-基-双环己基-膦(Strem Chemicals，11.0毫克，0.03毫摩尔)在二
Figure BSA00000605426800451
烷/EtOH/1M Na2CO3水溶液(体积1/1/1，3毫升)中的混合物加热并微波至130℃和300瓦特15分钟。将混合物通过针筒式过滤器过滤并通过制备HPLC[WatersXterra RP18柱，30x100毫米，洗脱溶剂，MeCN/H2O(0.1M碳酸氢铵水溶液，由氢氧化铵调节至pH10)(体积90/10至10/90，以20分钟)，流速40ml/min，紫外线，250纳米]提纯液体以提供标题化合物。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.88(d，J＝15.20Hz，2H)2.05-2.18(m，4H)，2.18-2.31(m，2H)，2.37(s，3H)，3.26[s(br.)，2H)]，3.60(t，J＝6.44Hz，1H)，6.49(d，J＝3.05Hz，1H)，7.05(dd，J＝8.82，2.71Hz，1H)，7.24(d，J＝3.05Hz，1H)，7.42(d，J＝8.48Hz，1H)，7.49-7.64(m，2H)，7.95(s，1H)ppm。MS(DCI/NH3)m/z 333(M+H)+。
实施例20C
[6-(1H-吲哚-5-基)-吡啶-3-基]-[(内)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基]-胺双(盐酸盐)
在室温下用二
Figure BSA00000605426800452
烷(0.5毫升，2.0毫摩尔)中的4M盐酸处理EtOAc(10.0毫升)中的实施例20B(160毫克，0.48毫摩尔)的溶液10小时。通过过滤获得标题化合物。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ2.25(d，J＝15.65Hz，2H)，2.32-2.53(m，4H)，2.54-2.64(m，2H)，2.84(s，3H)，3.83(t，J＝6.14Hz，1H)，3.97[s(br.)，2H]，6.63(d，J＝3.07Hz，1H)，7.40-7.41(m，1H)，7.54(dd，J＝8.60，1.90Hz，1H)，7.62(d，J＝8.60Hz，1H)，7.83-7.95(m，2H)，8.06(d，J＝1.53Hz，1H)，8.12(d，J＝8.90Hz，1H)ppm。MS(DCI/NH3)：m/z 333(M+H)+。分析计算为C21H24N4·2.30HCl·3.35H2O：C，52.92；H，6.98；N，11.75。实测值：C，52.87；H，6.78；N，11.35。
实施例21
[6-(苯并呋喃-5-基)-吡啶-3-基]-[(内)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基]-胺富马酸酯
根据实施例8中指出的程序，处理实施例20A的产物(136毫克，0.54毫摩尔)和1-苯并呋喃-5-基硼酸(Aldrich，185毫克，1.14毫摩尔)以提供标题化合物。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ2.14-2.57(m，8H)，2.83(s，3H)，3.74(t，J＝5.93Hz，1H)，3.90[s(br.)，2H]，6.69(s，2H)，6.89(d，J＝1.36Hz，1H)，7.13(dd，J＝8.65，2.88Hz，1H)，7.54(d，J＝8.82Hz，1H)，7.68(d，J＝8.82Hz，1H)，7.72-7.79(m，2H)，7.99-8.07(m，2H)ppm；MSDCI/NH3)：m/z 334(M+H)+。
实施例22
[(内)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基]-[6-(2-三氟甲基-1H-吲哚-5-基)-吡啶-3-基]-胺双三氟乙酸酯
根据实施例1B中指出的程序处理实施例20A的产物(130毫克，0.52毫摩尔)和实施例7A的产物(262毫克，0.84毫摩尔)以提供标题化合物。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ2.17-2.62(m，8H)，2.84(s，3H)，3.82(t，J＝5.93Hz，1H)，3.96[s(br.)，2H]，7.06(s，1H)，7.63-7.80(m，3H)，7.95(d，J＝2.71Hz，1H)，8.06(d，J＝9.16Hz，1H)，8.15(d，J＝1.36Hz，1H)ppm；MSDCI/NH3)：m/z 401(M+H)+；分析计算为C22H22F3N3O·2.00CF3CO2H·0.70NH4OH：C，47.75；H，4.24；N，7.92。实测值：C，47.69；H，3.91；N，8.14。
实施例23
[6-(1H-吲唑-5-基)-吡啶-3-基]-[(内)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基]-胺富马酸酯(fumurate)
根据实施例8中指出的程序处理实施例20A的产物(128毫克，0.51毫摩尔)和实施例5A的产物(205毫克，0.84毫摩尔)以提供标题化合物。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ2.11-2.55(m，8H)，2.79(s，3H)，3.73(t，J＝5.93Hz，1H)，3.85[s(br.)，2H]，6.67(s，3H)，7.13(dd，J＝8.65，2.88Hz，1H)，7.59(d，J＝8.82Hz，1H)，7.70(d，J＝8.82Hz，1H)，7.90(dd，J＝8.82，1.70Hz，1H)，8.04(d，J＝2.71Hz，1H)，8.09(s，1H)，8.18(s，1H)ppm；MSDCI/NH3)：m/z 334(M+H)+；分析计算为C20H23N5·1.50C4O4H4·1.00NH4OH：C，57.55；H，6.32；N，15.49。实测值：C，57.46；H，6.26；N，15.55。
实施例24
[6-(1H-吲哚-4-基)-吡啶-3-基]-[(内)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基]-胺富马酸酯
根据实施例8中指出的程序处理实施例20A的产物(130毫克，0.52毫摩尔)和吲哚-4-硼酸(Apollo，165毫克，1.0毫摩尔)以提供标题化合物。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ2.16-2.60(m，8H)，2.84(s，3H)，3.76(t，J＝5.76Hz，1H)，3.88-3.95[s(br.)，2H]，6.69(s，2H)，6.70(d，J＝3.39Hz，1H)，7.14-7.32(m，4H)，7.40(d，J＝7.80Hz，1H)，7.68(d，J＝8.48Hz，1H)，8.06(d，J＝2.71Hz，1H)ppm；MSDCI/NH3)：m/z 333(M+H)+；分析计算为C21H24N4·1.40C4O4H4·0.90H2O：C，62.50；H，6.19；N，10.96。实测值：C，62.40；H，6.17；N，11.04。
实施例25
[(内)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基]-[6-(1H-吲哚-5-基)-吡啶-3-基]-胺
实施例25A
(内)-3-(6-氯-吡啶-3-基氨基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷]-8-羧酸叔丁基酯
根据实施例20A中指出的程序，将3-氧代-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁基酯(Fluka，3.50克，15.50毫摩尔)、6-氟-吡啶-3-基胺(Aldrich，2.20克，17.1毫摩尔)、Na2SO4(无水，Aldrich，16.6克，116毫摩尔)和NaBH(OAc)3(Aldrich，6.59克，31.1毫摩尔)在HOAc(40毫升)中的混合物在室温下搅拌15小时。通过色谱法提纯标题化合物(SiO2，己烷∶EtOAc，50∶50，Rf 0.40)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.41-1.56(m，9H)，1.58-2.90(m，8H)4.13-4.33(m，1H)，4.37-4.54(m，2H)，7.00(dd，J＝8.81，3.05Hz，0.5H)，7.15(d，J＝8.14Hz，0.5H)，7.26(dd，J＝8.30，3.10Hz，0.5H)7.41(d，J＝8.48Hz，0.5H)，7.68(d，J＝3.05Hz，0.5H)7.84(d，J＝2.37Hz，0.5H)ppm。MS(DCI/NH3)m/z 340(M+H)+，338(M+H)+。
实施例25B
[(内)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基]-(6-氯-吡啶-3-基)-胺
在室温下用二氯甲烷(20毫升)中的三氟乙酸(5毫升)处理实施例25A的产物(2.92克，8.7毫摩尔)4小时。在减压下浓缩所述混合物且残余物通过色谱法(SiO2，CH2Cl2∶MeOH∶NH3·H2O，90∶10∶2，Rf0.10)提纯以提供标题化合物。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.71-1.94(m，4H)2.03-2.22(m，4H)，3.42-3.64(m，3H)，6.98(dd，J＝8.82，3.05Hz，1H)，7.14(d，J＝8.14Hz，1H)，7.65(d，J＝3.05Hz，1H)ppm。MS(DCI/NH3)m/z238(M+H)+，240(M+H)+。
实施例25C
[(内)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基]-[6-(1H-吲哚-5-基)-吡啶-3-基]-胺
在EmryTM Creator微波中，将实施例20A的产物(250毫克，1.0毫摩尔)、5-吲哚基硼酸(Rsycor，241.0毫克，1.50毫摩尔)、双(三苯基膦)氯化钯(II)(Aldrich，10.0毫克，0.01毫摩尔)和联苯-2-基-双环己基-膦(Strem Chemicals，11.0毫克，0.03毫摩尔)在二
Figure BSA00000605426800481
烷/EtOH/1MNa2CO3水溶液(体积1/1/1，3毫升)中的产物加热并微波至130℃和300瓦特15分钟。将固体通过针筒式过滤器滤出并通过制备HPLC[Waters Xterra RP18柱，30x100毫米，洗脱溶剂，MeCN/H2O(0.1M碳酸氢铵水溶液，由氢氧化铵调节至pH10)(体积90/10至10/90，以20分钟)，流速40ml/min，紫外线，250纳米]提纯液体以提供标题化合物。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.96-2.17(m，4H)，2.20-2.52(m，4H)，3.71(t，J＝6.1Hz，1H)3.80-3.92(m，2H)，6.49(d，J＝2.37Hz，1H)，7.10(dd，J＝8.82，3.05Hz，1H)，7.25(d，J＝3.05Hz，1H)，7.42(d，J＝8.48Hz，1H)，7.56(dd，J＝8.48，1.70Hz，1H)，7.63(d，J＝8.48Hz，1H)，7.92-8.00(s，1H)ppm。MS(DCI/NH3)m/z 319(M+H)+。
实施例26
[6-(4-氨基-3-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-[(内)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基]-胺富马酸酯
实施例26A
[2-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯基]-三氟乙酰胺
N-(4-溴-2-甲基-苯基)-2，2，2-三氟-乙酰胺(参照US2005-0043347，4.23克，15.0毫摩尔)、双(频那醇并)二硼(Aldrich，5.07克，20毫摩尔)、KOAc(Aldrich，5.27克，53.7毫摩尔)和PdCl2(dppf):CH2Cl2(Aldrich，203毫克，0.25毫摩尔)在无水二
Figure BSA00000605426800491
烷(50毫升)中的混合物在100℃处理72小时。将混合物冷却至室温，用EtOAc(150毫升)稀释，用水洗涤(2x25毫升)。在减压下浓缩有机溶液并通过色谱法(140克SiO2，己烷∶EtOAc，80∶20，Rf0.6)提纯残余物以提供标题化合物。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.35(s，12H)，2.31(s，3H)，7.66-7.80(m，3H)，7.90(d，J＝8.14Hz，1H)ppm；MS(DCI/NH3)：347(M+NH4)+。
实施例26B
[6-(4-氨基-3-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-[(内)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基]-胺富马酸酯
根据实施例8中指出的程序处理实施例20A的产物(130毫克，0.52毫摩尔)和实施例26A的产物(277毫克，0.84毫摩尔)以提供标题化合物。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ2.12-2.57(m，11H)，2.82(s，3H)，3.71(t，J＝6.10Hz，1H)，3.85-3.94(m，2H)，6.69(s，2H)，6.77(d，J＝8.14Hz，1H)，7.10(dd，J＝8.65，2.88Hz，1H)，7.42(dd，J＝8.14，2.37Hz，1H)，7.47(s，1H)，7.53(d，J＝8.82Hz，1H)，7.92(d，J＝2.71Hz，1H)ppm；MSDCI/NH3)：m/z 323(M+H)+。
实施例27
[4-(1H-吲哚-5-基)-苯基]-[(内)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基]-胺富马酸酯
实施例27A
(4-溴-苯基)-(3-内-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-胺
根据实施例20A中指出的程序处理托品酮(Aldrich，2.78克，20毫摩尔)和对溴苯胺(Aldrich，3.78克，22毫摩尔)以提供标题化合物。通过色谱法(140克SiO2，EtOAc∶MeOH(体积2％NH3·H2O)，50∶50，Rf0.25)提纯标题化合物。1H NMR(300MHz，MeOH-D4)δ1.71-1.82(m，2H)，2.00-2.22(m，6H)，2.29(s，3H)，3.14[s(br.)，2H]，3.46(t，J＝6.61Hz，1H)，6.46(d，J＝8.81Hz，2H)，7.17(d，J＝9.15Hz，2H)ppm；MS(DCI/NH3)：297(M+H)+295(M+H)+。
实施例27B
[4-(1H-吲哚-5-基)-苯基]-[(内)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基]-胺富马酸酯
根据实施例8指出在程序处理实施例27A的产物(134毫克，0.45毫摩尔)和5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚(Aldrich，198毫克，0.81毫摩尔)以提供标题化合物。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ2.16-2.60(m，8H)，2.82(s，3H)，3.72(t，J＝5.76Hz，1H)，3.89[s(br.)，2H]，6.44(d，J＝2.37Hz，1H)，6.66-6.74(m，5.3H)，7.21(d，J＝3.39Hz，1H)，7.26-7.32(m，1H)，7.35-7.41(m，1H)，7.46(d，J＝8.82Hz，2H)，7.67(d，J＝1.02Hz，1H)ppm；MSDCI/NH3)：m/z 332(M+H)+；分析计算为C22H25N3·1.65C4O4H4：C，65.68；H，6.09；N，8.03。实测值：C，65.62；H，6.40；N，8.14。
实施例28
[4-(1H-吲唑-5-基)-苯基]-[(内)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基]-胺富马酸酯
根据实施例8中指出的程序处理实施例27A的产物(134毫克，0.45毫摩尔)和实施例5A的产物(265毫克，1.08毫摩尔)以提供标题化合物。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ2.14-2.61(m，8H)，2.82(s，3H)，3.72(t，J＝5.93Hz，1H)，3.89[s(br.)，2H]，6.67-6.77(m，5H)，7.45-7.52(m，2H)，7.52-7.58(m，1H)，7.59-7.65(m，1H)，7.87(s，1H)，8.04(s，1H)ppm；MSDCI/NH3)：m/z 333(M+H)+；分析计算为C21H24N4·1.48C4O4H4：C，64.12；H，5.98；N，11.11。实测值：C，64.00；H，5.98；N，11.22。
实施例29
[(内)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基]-[4-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-苯基]-胺富马酸酯
根据实施例8中指出的程序处理实施例27A的产物(128毫克，0.43毫摩尔)和N-甲基吲哚-5-硼酸(Frontier，142毫克，0.81毫摩尔)以提供标题化合物。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ2.12-2.63(m，8H)，2.82(s，3H)，3.72(t，J＝5.93Hz，1H)，3.80(s，3H)，3.88[s(br.)，2H]，6.42(d，J＝3.05Hz，1H)，6.66-6.74(m，4H)，7.13(d，J＝3.05Hz，1H)，7.36(d，J＝1.0Hz，2H)，7.46(d，J＝8.48Hz，2H)，7.67(t，J＝1.20Hz，1H)ppm；MSDCI/NH3)：m/z 346(M+H)+。分析计算为C23H27N3·1.10C4O4H4：C，69.55；H，6.69；N，8.88。实测值：C，69.29；H，6.76；N，8.85。
实施例30
(4-苯并[b]噻吩-5-基-苯基)-[(内)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基]-胺三氟乙酸酯
根据实施例1B中指出的程序处理实施例27A的产物(129毫克，0.44毫摩尔)和2-苯并[b]噻吩-5-基-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷(Maybridge，189毫克，0.73毫摩尔)以提供标题化合物。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ2.17-2.60(m，8H)，2.82(s，3H)，3.73(t，J＝5.76Hz，1H)，3.90[s(br.)，2H]，6.73(d，J＝8.82Hz，2H)，7.38(d，J＝5.76Hz，1H)，7.48-7.59(m，4H)，7.88(d，J＝8.48Hz，1H)，7.97(d，J＝1.70Hz，1H)ppm；MSDCI/NH3)：m/z 349(M+H)+；分析计算为C22H24N2S·1.10C2F3O2H：C，61.33；H，5.34；N，5.91。实测值：C，61.03；H，5.34；N，5.76。
实施例31
[4-(苯并呋喃-5-基)-苯基]-[(内)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基]-胺富马酸酯
根据实施例8指出在程序处理实施例27A的产物(135毫克，0.46毫摩尔)和5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯并呋喃(Maybridge，189毫克，0.77毫摩尔)以提供标题化合物。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ2.15-2.60(m，8H)，2.82(s，3H)，3.72(t，J＝5.93Hz，1H)，3.88[s(br.)，2H]，6.65-6.76(m，4H)，6.83(d，J＝2.71Hz，1H)，7.40-7.52(m，4H)，7.69-7.75(m，2H)ppm；MSDCI/NH3)：m/z 333(M+H)+；分析计算为C22H24N2O·1.15C4O4H4：C，68.57；H，6.19；N，6.01。实测值：C，68.42；H，6.17；N，6.02。
实施例32
[4-(1H-吲哚-4-基)-苯基]-[(内)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基]-胺富马酸酯
根据实施例8中指出的程序处理实施例27A的产物(125毫克，0.42毫摩尔)和吲哚-4-硼酸(Apollo，131毫克，0.81毫摩尔)以提供标题化合物。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ2.11-2.68(m，8H)，2.83(s，3H)，3.74(t，J＝8.31Hz，1H)，3.89[s(br.)，2H]6.58(dd，J＝3.39，1.02Hz，1H)，6.68(s，2H)，6.74(d，J＝8.82Hz，2H)，6.99(dd，J＝7.12，1.02Hz，1H)，7.08-7.15(m，1H)，7.23(d，J＝3.39Hz，1H)，7.29(d，J＝8.14Hz，1H)，7.51(d，J＝8.81Hz，2H)ppm；MSDCI/NH3)：m/z 332(M+H)+；分析计算为C22H25N3·1.00C4O4H4二C，69.78；H，6.53；N，9.39。实测值：C，70.17；H，6.69；N，9.58。
实施例33
[3-(1H-吲哚-5-基)-苯基]-[(内)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基]-胺富马酸酯
实施例33A
(3-溴-苯基)-[(内)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基]-胺
根据实施例20A中指出的程序处理托品酮(696毫克，5.0毫摩尔)和间溴苯胺(946毫克，5.5毫摩尔)以提供标题化合物。通过色谱法[140克SiO2，EtOAc∶MeOH[体积2％NH3·H2O]，50∶50，Rf 0.25]提纯标题化合物。1H NMR(300MHz，MeOH-D4)δ1.72-2.23(m，8H)，2.29(s，3H)，3.14[s(br.)，2H]，3.47(t，J＝6.44Hz，1H)，6.46-6.52(ddd，J＝8.20，2.00，1.00Hz，1H)，6.64-6.72(m，2H)，6.92-7.02(t，J＝8.10Hz，1H)ppm；MS(DCI/NH3)：297(M+H)+，295(M+H)+。
实施例33B
[3-(1H-吲哚-5-基)-苯基]-[(内)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基]-胺富马酸酯
根据实施例8中指出的程序处理实施例33A的产物(128毫克，0.43毫摩尔)和吲哚-5-硼酸(165毫克，1.0毫摩尔)以提供标题化合物。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ2.19-2.61(m，8H)，2.81(s，3H)，3.75(t，J＝5.76Hz，1H)，3.83-3.92(m，2H)，6.47(dd，J＝3.05，0.70Hz，1H)，6.55(ddd，J＝7.10，2.60，0.70Hz，1H)，6.68(s，2H)，6.89(t，J＝2.03Hz，1H)，6.96(ddd，J＝7.80，1.70，1.00Hz，1H)，7.20(t，J＝7.80Hz，1H)，7.24(d，J＝7.10Hz，1H)，7.34(dd，J＝8.50，1.70Hz，1H)，7.39(t，J＝8.40Hz，1H)，7.74(dd，J＝1.70，0.70Hz1H)ppm；MSDCI/NH3)：m/z 332(M+H)+；分析计算为C22H25N3·1.10C4H4O4·0.40C4H8O2：C，68.03；H，6.65；N，8.50。实测值：C，67.68；H，6.85；N，8.78。
实施例34
[3-(1H-吲哚-4-基)-苯基]-[(内)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基]-胺三氟乙酸酯
根据实施例1B中指出的程序处理实施例33A的产物(128毫克，0.43毫摩尔)和吲哚-4-硼酸(Apollo，168毫克，1.0毫摩尔)以提供标题化合物。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ2.22-2.64(m，8H)，2.81(s，3H)，3.74(t，J＝5.42Hz，1H)，3.87-3.93(m，2H)，6.57-6.67(m，2H)，6.92(t，J＝2.10Hz，1H)，6.99(dt，J＝7.80，1.00Hz，1H)7.14(t，J＝7.56Hz，1H)，7.21-7.28(m，2H)，7.35(d，J＝8.14Hz，1H)ppm；MSDCI/NH3)：m/z 332(M+H)+；分析计算为C22H25N3·1.10 CF3CO2H·0.60EtOH：C，62.96；H，6.18；N，8.67。实测值：C，62.85；H，5.98；N，8.65。
实施例35
5-{6-[(内)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基氧基]-哒嗪-3-基}-2-三氟甲基-1H-吲哚三氟乙酸酯
根据实施例1B中指出的程序处理实施例1A的产物(89毫克，0.35毫摩尔)和实施例7A的产物(299毫克，0.96毫摩尔)以提供标题化合物。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ2.22-2.67(m，8H)，2.86(s，3H)，3.93-4.01[s(br)，2H]，5.55-5.62(m，1H)，7.02(t，J＝1.02Hz，1H)，7.32(d，J＝9.15Hz，1H)，7.60(d，J＝8.81Hz，1H)，7.94(dd，J＝8.82，1.70Hz，1H)，8.16(d，J＝9.49Hz，1H)，8.26(d，J＝1.36Hz，1H)ppm；MSDCI/NH3)：m/z403(M+H)+；分析计算为C21H21F3N4O·1.53CF3CO2H：C，50.09；H，3.94；N，9.71。实测值：C，50.07；H，3.94；N，9.66。
实施例36
4-{6-[(外)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基氧基]-哒嗪-3-基}-1H-吲哚富马酸酯
根据实施例8中指出的程序处理实施例7D的产物(129毫克，0.51毫摩尔)和吲哚-4-硼酸(Apollo，161毫克，1.0毫摩尔)以提供标题化合物。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ2.05-2.50(m，6H)，2.66(ddd，J＝14.92，5.76，3.05Hz，2H)，2.85(s，3H)，4.03(dd，J＝3.73，3.05Hz，2H)，5.67-5.83(m，1H)，6.79(dd，J＝3.22，0.85Hz，1H)，7.22-7.30(m，2H)，7.37(d，J＝3.05Hz，1H)，7.41(dd，J＝7.29，0.85Hz，1H)，7.54(d，J＝8.14Hz，1H)，8.08(d，J＝9.15Hz，1H)ppm；MSDCI/NH3)：m/z 335(M+H)+；分析计算为C20H22N4O·1.20C4H4O4：C，62.88；H，5.70；N，11.83。实测值：C，62.90；H，5.53；N，11.79。
实施例37
5-{6-[(外)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基氧基]-吡啶-3-基}-1H-吲哚富马酸酯
实施例37A
(外)-3-(5-溴-吡啶-2-基氧基)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷
根据实施例1A中指出的程序处理实施例7C的产物(721毫克，5.1毫摩尔)和2，5-二溴吡啶(Aldrich，1.66克，7.0毫摩尔)以提供标题化合物。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.90-2.46(m，8H)，2.74(s，3H)，3.81-3.90(m，2H)，5.34-5.48(m，1H)，6.71(d，J＝8.82Hz，1H)，7.78(dd，J＝8.82，2.71Hz，1H)，8.20(d，J＝2.37Hz，1H)ppm；MSDCI/NH3)：m/z 299(M+H)+297(M+H)+。
实施例37B
5-{6-[(外)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基氧基]-吡啶-3-基}-1H-吲哚富马酸酯
根据实施例8中指出的程序处理实施例37A的产物(129毫克，0.43毫摩尔)和吲哚-5-硼酸(Ryscor Inc，165毫克，1.0毫摩尔)以提供标题化合物。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.96-2.62(m，8H)，2.84(s，3H)，3.97-4.04(m，2H)，5.44-5.58(m，1H)，6.49(dd，J＝3.22，0.85Hz，1H)，6.70(s，2H)，6.82(d，J＝8.48Hz，1H)，7.27(d，J＝3.05Hz，1H)，7.30(dd，J＝8.48，1.70Hz，1H)，7.46(d，J＝8.14Hz，1H)，7.73(d，J＝1.70Hz，1H)，7.95(dd，J＝8.65，2.54Hz，1H)，8.37(d，J＝2.03Hz，1H)ppm；MSDCI/NH3)：m/z 334(M+H)+；分析计算为C21H23N3O·1.10C4H4O4·1.00H2O：C，63.67；H，6.18；N，8.77。实测值：C，63.77；H，6.26；N，8.64。
实施例38
5-{6-[(外)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基氧基]-吡啶-3-基}-2-三氟甲基-1H-吲哚双富马酸酯(bisfumarate)
根据实施例8指出在程序处理实施例37A的产物(129毫克，0.43毫摩尔)和5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-三氟甲基-1H-吲哚(Aldrich，319毫克，1.02毫摩尔)以提供标题化合物。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.92-2.63(m，8H)，2.85(s，3H)，4.02[s(br)，2H]，5.46-5.61(m，1H)，6.71(s，4H)，6.84(d，J＝8.48Hz，1H)，6.95(s，1H)，7.47-7.59(m，2H)，7.85(s，1H)，7.97(dd，J＝8.65，2.54Hz，2H)，8.40(d，J＝2.03Hz，1H)ppm；MSDCI/NH3)：m/z 402(M+H)+。分析计算为C22H22F3N3O·2.00C4H4O4：C，56.87；H，4.77；N，6.63。实测值：C，56.98；H，5.09；N，6.29。
实施例39
4-{6-[(外)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基氧基]-哒嗪-3-基}-1H-吲哚富马酸酯
将实施例7D的产物(129毫克，0.51毫摩尔)与吲哚-4-硼酸(Apollo，161毫克，1.0毫摩尔)偶合以提供标题化合物的游离碱(150毫克，0.45毫摩尔)。根据实施例5C的程序，用富马酸(52.0毫克，0.45毫摩尔)对其处理以给出白色固体状的标题化合物。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ2.05-2.49(m，6H)2.60-2.71(m，2H)2.85(s，3H)4.01-4.07(m，2H)5.69-5.81(m，1H)6.69(s，2H)6.79(dd，J＝3.22，0.85Hz，1H)7.23-7.29(m，2H)7.37(d，J＝3.05Hz，1H)7.41(dd，J＝7.29，0.85Hz，1H)7.54(d，J＝8.14Hz，1H)8.08(d，J＝9.15Hz，1H)ppm。MS(DCI/NH3)：m/z 335(M+H)+。分析计算为C20H22N4O·1.2C4O4H4：C，62.88；H，5.70；N，11.83。实测值：C，62.90；H，5.53；N，11.79。
实施例40
6-{5-[(外)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基氧基]-吡啶-2-基}-1H-吲哚盐酸盐
实施例40A
6-{5-[(外)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基氧基]-吡啶-2-基}-1H-吲哚
根据实施例11B的程序，在N2下使来自实施例11A产物的混合物(240毫克，0.95毫摩尔)与6-吲哚基硼酸(Frontier Scientific，229毫克，1.42毫摩尔)偶合以提供标题产物。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.72-1.93(m，4H)，2.00-2.25(m，4H)，2.39(s，3H)，3.23-3.35(m，2H)，4.56-4.82(m，1H)，7.29(d，J＝3.05Hz，1H)，7.46(d，J＝2.71Hz，1H)，7.47-7.51(m，1H)，7.53(d，J＝1.36Hz，1H)，7.60(d，J＝8.52Hz，1H)，7.76(d，J＝8.82Hz，1H)，7.88(s，1H)，8.22(d，J＝3.05Hz，1H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z 334(M+H)+。
实施例40B
6-{5-[(外)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基氧基]-吡啶-2-基}-1H-吲哚盐酸盐
在室温下用HCl(Aldrich，二
Figure BSA00000605426800561
烷中4M，0.5毫升，2.0毫摩尔)EtOAc(10毫升)处理实施例40A的产物(210毫克，0.63毫摩尔)10小时并在减压下浓缩以提供标题化合物。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ2.14-2.32(m，2H)，2.26-2.49(m，4H)，2.49-2.65(m，2H)，2.85(s，3H)，3.99-4.18(m，2H)，5.07-5.31(m，1H)，6.60(d，J＝4.07Hz，1H)，7.46-7.56(m，2H)，7.82(d，J＝8.48Hz，1H)，7.98(s，1H)，8.34(s，1H)，8.35(d，J＝2.71Hz，1H)，8.55(d，J＝2.37Hz，1H)ppm。MS(DCI/NH3)：m/z 334(M+H)+。分析计算为C21H23N3O·1.00HCl·1.20H2O：C，64.42；H，6.80；N，10.73。实测值：C，64.54；H，6.61；N，10.89。
实施例41
5-{5-[(内)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基氧基]-吡嗪-2-基)-1H-吲哚甲苯磺酸酯
实施例41A
5-溴-吡嗪-2-基胺
在0-10℃向2-氨基吡嗪(Aldrich，4.75，50毫摩尔)在无水MeCN(Aldrich，50毫升)中的溶液缓慢加入N-溴琥珀酰亚胺(Aldrich，8.90克，50毫摩尔)在MeCN(无水，50毫升)中的溶液。反应混合物然后在室温下搅拌并由饱和Na2S2O3(5.0毫升)淬灭。浓缩混合物且残余物由EtOAc(3x50毫升)提取。浓缩合并的提取物并通过色谱法(SiO2，EtOAc/己烷＝1/1，体积Rf＝0.50)提纯标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.77(d，J＝1.36Hz，1H)，8.09(d，J＝1.36Hz，1H)ppm；m/z 174(M+H)+，174(M+H)+。
实施例41B
5-溴-2-碘吡嗪
在室温下，在N2下向实施例41A的产物(7.50克，43毫摩尔)在DME(无水，Aldrich，200毫升)中的混合物加入CsI(Aldrich，11.20克，43毫摩尔)、碘(Aldrich，5.52克，21.6毫摩尔)、CuI(Stream，2.52克，13.2毫摩尔)和亚硝酸异戊酯(34.8毫升，259.2毫摩尔)。然后将其加热到60℃并搅拌30分钟直至观察不到气体逸出。在冷却至室温后，将深色的混合物倾倒至包含EtOAc(200毫升)和饱和NH4Cl(200毫升)的烧瓶中，搅拌10分钟。分离有机层且水层由EtOAc(2x1000毫升)提取。合并的有机溶液用5％Na2S2O3水溶液(2x50毫升)、盐水(50毫升)洗涤并以MgSO4干燥。滤出干燥剂并浓缩有机溶液以提供标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.50(d，J＝1.36Hz，1H)，8.62(d，J＝1.36Hz，1H)ppm；m/z 284(M+H)+，286(M+H)+。
实施例41C
(内)-3-(5-碘-吡嗪-2-基氧基)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷
在N2下，将(内)-托品(Aldrich，1.54克，11毫摩尔)由THF(无水，Aldrich，50毫升)中的叔丁醇钾(Aldrich，0.96克，10毫摩尔)在室温下处理1小时。加入实施例41B的产物(2.85克，10.0毫摩尔)。将棕色混合物在室温下搅拌4小时并由水(5毫升)淬灭。浓缩所述混合物且残余物通过色谱法(150克SiO2，EtOAc∶MeOH∶NH3·H2O，90∶10∶1，Rf0.20)提纯以产生标题化合物。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ2.16-2.60(m，8H)，2.84(s，3H)，3.78-4.05(m，2H)，5.17-5.40(m，1H)，8.14(d，J＝1.36Hz，1H)，8.42(d，J＝1.36Hz，1H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z 346(M+H)+。
实施例41D
5-{5-[(内)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基氧基]-吡嗪-2-基]-1H-吲哚
根据实施例9B的程序，使来自实施例41C的产物(200毫克，0.58毫摩尔)与5-吲哚基硼酸(Rsycor，143.3毫克，0.89毫摩尔)偶合以提供标题产物。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ.1.94-2.05(m，2H)，2.07-2.29(m，6H)，2.34(s，3H)，3.15-3.27(m，2H)，5.29(t，J＝5.09Hz，1H)，6.53(d，J＝2.37Hz，1H)，7.27(d，J＝3.39Hz，1H)，7.47(d，J＝8.48Hz，1H)，7.68(dd，J＝8.48，1.70Hz，1H)，8.11(s，1H)，8.17(d，J＝1.70Hz，1H)，8.58(d，J＝1.36Hz，1H)ppm。MS(DCI/NH3)m/z 335(M+H)+。
实施例41E
5-{5-[(内)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基氧基]-吡嗪-2-基}-1H-吲哚甲苯磺酸酯
在室温下，用在EtOAc/EtOH(体积4∶1，5毫升)中的对甲苯磺酸一水合物TsOH·H2O(Aldrich，57毫克，0.3毫摩尔)处理实施例41D的产物(90毫克，0.27毫摩尔)10小时。然后将该混合物在减压下浓缩以提供标题化合物。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ2.36(s，3H)，2.38-2.48(m，4H)，2.48-2.61(m，4H)，2.84(s，3H)，3.84-4.05(m，2H)，5.41(t，J＝4.41Hz，1H)，7.23(d，J＝7.80Hz，2H)，7.30(s，1H)，7.49(d，J＝8.48Hz，1H)，7.65-7.77(m，4H)，8.13(d，J＝1.70Hz，1H)，8.29(s，1H)ppm。MS(DCI/NH3)：m/z 335(M+H)+。分析计算为C20H22N4O·1.38C7H8SO3·0.80H2O：C，60.74；H，5.95；N，9.55。实测值：C，61.00；H，5.63；N，9.17。
实施例42
4-{5-[(内)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基氧基]-吡嗪-2-基}-1H-吲哚双甲苯磺酸酯
实施例42A
4-{5-[(内)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基氧基]-吡嗪-2-基}-1H-吲哚
根据实施例9B的程序，使来自实施例41C的产物(200毫克，0.58毫摩尔)与4-吲哚基硼酸(Apollo，143.3毫克，0.89毫摩尔)偶合以提供标题化合物。1H NMR(300MHz，CD3OD)
Figure BSA00000605426800591
1.97-2.06(m，2H)，2.08-2.30(m，6H)，2.34(s，3H)，3.16-3.28(m，2H)，5.33(t，J＝5.09Hz，1H)，6.82(d，J＝3.39Hz，1H)，7.22(t，J＝7.50Hz，1H)，7.34(d，J＝3.05Hz，1H)，7.40(d，J＝7.46Hz，1H)，7.47(d，J＝8.14Hz，1H)，8.27(d，J＝1.36Hz，1H)，8.61(d，J＝1.36Hz，1H)ppm。MS(DCI/NH3)m/z 335(M+H)+。
实施例42B
4-{5-[(内)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基氧基]-吡嗪-2-基}-1H-吲哚双甲苯磺酸酯
在室温下，用在EtOAc/EtOH(体积4∶1，5毫升)中的对甲苯磺酸一水合物TsOH·H2O(Aldrich，27毫克，0.15毫摩尔)处理实施例42A的产物(40毫克，0.12毫摩尔)10小时。然后将该混合物在减压下浓缩以提供标题化合物。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ2.36(s，6H)2.40-2.48(m，4H)，2.50-2.64(m，2H)，2.85(s，3H)，3.87-4.04(m，2H)，5.26-5.63(m，1H)，7.19-7.29(m，6H)，7.35(s，1H)，7.42(d，J＝6.44Hz，1H)，7.49(d，J＝8.14Hz，1H)，7.71(d，J＝8.48Hz，4H)，8.38(d，J＝1.36Hz，1H)，8.68(d，J＝1.36Hz，1H)ppm。MS(DCI/NH3)：m/z 335(M+H)+。分析计算为C20H22N4O·2.00C7H8SO3·0.50H2O：C，59.37；H，5.71；N，8.15。实测值：C，59.56；H，6.10；N，8.17。
实施例43
6-{5-[(内)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基氧基]-吡嗪-2-基}-1H-吲哚甲苯磺酸酯
实施例43A
6-{5-[(内)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基氧基]-吡嗪-2-基}-1H-吲哚
根据实施例9B的程序，使来自实施例41C的产物(200毫克，0.58毫摩尔)与6-吲哚基硼酸(Frontier Scientific，143.3毫克，0.89毫摩尔)偶合以提供标题产物。1H NMR(300MHz，CD3OD)
Figure BSA00000605426800601
1.93-2.05(m，2H)，2.08-2.28(m，6H)，2.33(s，3H)，3.13-3.26(m，2H)，5.29(t，J＝4.92Hz，1H)，6.47(d，J＝3.05Hz，1H)，7.30(d，J＝3.39Hz，1H)，7.54-7.68(m，2H)，7.96(s，1H)，8.19(d，J＝1.36Hz，1H)，8.60(d，J＝1.36Hz，1H)ppm。MS(DCI/NH3)m/z 335(M+H)+。
实施例43B
6-{5-[(内)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基氧基]-吡嗪-2-基}-1H-吲哚甲苯磺酸酯
在室温下，用在EtOAc/EtOH(体积4∶1，5毫升)中的对甲苯磺酸一水合物TsOH·H2O(Aldrich，57毫克，0.30毫摩尔)处理实施例43A的产物(80毫克，0.24毫摩尔)10小时。然后将该混合物在减压下浓缩以提供标题化合物。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ2.36(s，3H)，2.37-2.48(m，6H)，2.47-2.63(m，2H)，2.84(s，3H)，3.83-4.02(m，2H)，5.27-5.50(m，1H)，6.48(d，J＝2.37Hz，1H)，7.32(t，J＝1.70Hz，1H)，7.53-7.67(m，2H)，7.71(d，J＝8.14Hz，2H)，7.99(s，1H)，8.29(d，J＝1.36Hz，1H)，8.64(d，J＝1.36Hz，1H)ppm。MS(DCI/NH3)：m/z 335(M+H)+。分析计算为C20H22N4O·1.15C7H8SO3·0.75H2O：C，61.71；H，6.04；N，10.26。实测值：C，61.74；H，5.72；N，9.87。
实施例44
[6-(1H-吲哚-6-基)-吡啶-3-基]-[(内)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基]-胺三氟乙酸酯
根据实施例8中指出的程序使实施例20A的产物(139毫克，0.55毫摩尔)与吲哚-6-硼酸(Frontier Scientific，165毫克，1.02毫摩尔)偶合以提供标题化合物。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ2.18-2.63(m，8H)2.84(s，3H)3.82(t，J＝6.10Hz，1H)3.96(s，2H)6.57(dd，J＝3.05，0.68Hz，1H)7.41-7.47(m，2H)7.74-7.93(m，4H)8.10(d，J＝9.16Hz，1H)ppm。MS(DCI/NH3)：m/z 333(M+H)+。分析计算为C21H24N4·2.45CF3CO2H：C，50.85；H，4.36；N，9.16。实测值：C，50.72；H，4.43；N，9.25。
实施例45
5-{6-[(内)-9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基氧基]哒嗪-3-基}-1H-吲哚三氟乙酸酯
实施例45A
(内)-9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-醇
根据WO03062235中所述的程序制备(内)-9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-醇。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.22-1.32(m，2H)，1.35-1.47(m，3H)，1.98(tt，J＝13.60，5.21Hz，2H)，2.30-2.56(m，6H)，2.87-2.96(m，2H)，4.04-4.15(m，1H)ppm。MS(DCI/NH3)：m/z 156(M+H)+。
实施例45B
(内)-3-(6-氯哒嗪-3-基氧基)-9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷
根据实施例1A的程序，使实施例45A的产物(467毫克，3.0毫摩尔)与3，6-二氯哒嗪(614毫克，3.3毫摩尔)偶合。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.59(ddd，J＝14.41，6.27，6.10Hz，1H)，1.77(dd，J＝14.92，5.76Hz，2H)，2.06-2.28(m，4H)，2.52-2.82(m，3H)，2.90(s，3H)，3.51(t，J＝5.76Hz，2H)，5.55(tt，J＝6.91，1.74Hz，1H)，7.26(d，J＝9.16Hz，1H)，7.69(d，J＝9.16Hz，1H)ppm。MS(DCI/NH3)：m/z 268(M+H)+。
实施例45C
5-{6-[(内)-9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基氧基]哒嗪-3-基}-1H-吲哚三氟乙酸酯
根据实施例1B中指出的程序使实施例45B的产物(145毫克，0.54毫摩尔)与吲哚-5-硼酸(Ryscor，165毫克，1.02毫摩尔)偶合以提供标题化合物。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.57-1.81(m，2H)1.95-2.47(m，5H)2.67-2.92(m，3H)2.98-3.06(m，3H)3.65(t，J＝5.09Hz，2H)5.61(t，J＝6.95Hz，1H)6.59(d，J＝3.05Hz，1H)7.34(d，J＝3.05Hz，1H)7.37-7.43(m，1H)7.55(d，J＝8.48Hz，1H)7.74(dd，J＝8.65，1.86Hz，1H)8.18(d，J＝1.70Hz，1H)8.20-8.27(m，1H)ppm。MS(DCI/NH3)：m/z 349(M+H)+。分析计算为C21H24N4O·2.10CF3CO2H：C，51.48；H，4.47；N，9.53。实测值：C，51.31；H，4.33；N，9.36。
实施例46
(内)-3-[6-(苯并[b]噻吩-5-基)哒嗪-3-基氧基]-9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷三氟乙酸酯
根据实施例1B的程序使实施例45B的产物(145毫克，0.54毫摩尔)与10A的产物(280毫克，1.02毫摩尔)偶合以提供标题化合物。1HNMR(300MHz，CD3OD)δ1.56-1.81(m，2H)，1.94-2.48(m，5H)，2.68-2.92(m，3H)，2.98-3.08(m，3H)，3.65(t，J＝5.09Hz，2H)，5.66(t，J＝6.95Hz，1H)，7.34(d，J＝9.16Hz，1H)，7.50(d，J＝5.76Hz，1H)，7.68(d，J＝5.76Hz，1H)，7.96-8.02(m，1H)，8.04-8.10(m，1H)，8.20(d，J＝9.49Hz，1H)，8.45(d，J＝1.36Hz，1H)ppm。MS(DCI/NH3)：m/z 366(M+H)+。分析计算为C21H23N3OS·1.13CF3CO2H：C，56.51；H，4.92；N，8.50。实测值：C，56.56；H，4.75；N，8.44。
实施例47
5-{5-[(内)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基氧基]-吡嗪-2-基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶双甲苯磺酸酯
实施例47A
5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶
根据实施例10A的程序，使5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(Chemgenx，0.90克，4.57毫摩尔)与双(频那醇并)二硼(Aldrich，1.27克，5.0毫摩尔)偶合。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.37(s，12H)6.52(d，J＝3.73Hz，1H)，7.38(d，J＝3.73Hz，1H)，8.34(d，J＝1.36Hz，1H)，8.49(d，J＝1.70Hz，1H)ppm；m/z 245(M+H)+。
实施例47B
5-{5-[(内)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基氧基]-吡嗪-2-基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶甲苯磺酸酯
根据实施例10B的程序，使来自实施例41C的产物(207毫克，0.60毫摩尔)与实施例47A的产物(200.0毫克，0.82毫摩尔)偶合。1HNMR(300MHz，CD3OD)
Figure BSA00000605426800631
1.98-2.09(m，2H)，2.10-2.32(m，6H)，2.40(s，3H)，5.32(t，J＝5.09Hz，1H)，6.58(d，J＝3.39Hz，1H)，7.44(d，J＝3.73Hz，1H)，8.25(d，J＝1.36Hz，1H)，8.53(d，J＝2.03Hz，1H)，8.65(d，J＝1.36Hz，1H)，8.78(d，J＝2.03Hz，1H)ppm。MS(DCI/NH3)m/z 336(M+H)+。
实施例47C
5-{5-[(内)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基氧基]-吡嗪-2-基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶双甲苯磺酸酯
在室温下，用在EtOAc/EtOH(体积4∶1，10毫升)中的对甲苯磺酸一水合物TsOH·H2O(Aldrich，95毫克，0.5毫摩尔)处理实施例47B的产物(90毫克，0.27毫摩尔)10小时。然后将该混合物在减压下浓缩以提供标题化合物。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ2.35(s，6H)，2.38-2.45(m，2H)，2.45-2.61(m，6H)，2.85(s，3H)，3.85-4.07(m，2H)，5.46(t，J＝4.75Hz，1H)，6.97(d，J＝3.39Hz，1H)，7.22(d，J＝7.80Hz，4H)7.70(d，J＝8.14Hz，4H)，7.76(d，J＝3.73Hz，1H)，8.42(d，J＝1.36Hz，1H)，8.85(d，J＝1.36Hz，1H)，9.04(d，J＝1.70Hz，1H)，9.27(d，J＝1.70Hz，1H)ppm。MS(DCI/NH3)：m/z 336(M+H)+。分析计算为C19H21N5O·2.17C7H8SO3·1.00H2O：C，56.48；H，5.59；N，9.63。实测值：C，56.48；H，5.37；N，9.67。
实施例48
5-{5-[(外)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基氧基]-吡啶-2-基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶双甲苯磺酸酯
实施例48A
5-{5-[(外)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基氧基]-吡啶-2-基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶
根据实施例9B的程序，使来自实施例11A的产物(152毫克，0.60毫摩尔)与实施例47A的产物(200.0毫克，0.82毫摩尔)偶合。1H NMR(300MHz，CD3OD)1.76-1.92(m，4H)，2.06-2.20(m，4H)，2.36(s，3H)，3.18-3.31(m，2H)，4.64-4.79(m，1H)，6.57(d，J＝3.39Hz，1H)，7.43(d，J＝3.73Hz，1H)，7.81(d，J＝8.82Hz，1H)，8.29(d，J＝3.05Hz，1H)，8.45(d，J＝2.03Hz，1H)，8.72(d，J＝2.03Hz，1H)ppm。MS(DCI/NH3)m/z 335(M+H)+。
实施例48B
5-{5-[(外)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基氧基]-吡啶-2-基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶双甲苯磺酸酯
在室温下，用在EtOAc/EtOH(体积4∶1，10毫升)中的对甲苯磺酸一水合物TsOH·H2O(Aldrich，95毫克，0.5毫摩尔)处理实施例48A的产物(100毫克，0.30毫摩尔)10小时。将该混合物在减压下浓缩以提供标题化合物。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ2.18-2.47(m，2H)，2.15-2.40(m，10H)，2.46-2.60(m，2H)，2.85(s，3H)，3.99-4.06(m，2H)，4.95-5.19(m，1H)，6.83(d，J＝3.39Hz，1H)，7.22(d，J＝8.14Hz，4H)，7.66(d，J＝3.39Hz，1H)，7.70(d，J＝8.48Hz，4H)，8.09(d，J＝8.82Hz，1H)，8.48(d，J＝2.71Hz，1H)，8.87(d，J＝2.03Hz，1H)，8.91(d，J＝2.03Hz，1H)ppm。MS(DCI/NH3)：m/z 335(M+H)+。分析计算为C20H22N4O·2.14C7H8SO3·0.50H2O：C，59.01；H，5.68；N，7.87。实测值：C，58.88；H，5.63；N，7.47。
实施例49
5-{5-[(外)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基氧基]-吡啶-3-基}-1H-吲哚三(盐酸盐)
实施例49A
(外)-3-(5-氯-吡啶-3-基氧基)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷
在THF(无水，Aldrich，20毫升)中的DIAD(氮杂二羧酸二异丙基酯，Aldrich，0.81克，4.0毫摩尔)和Ph3P(Aldrich，1.14克，4.0毫摩尔)的存在下，使(内)-托品(Aldrich，0.56克，4.0毫摩尔)与3-氯-5-羟基-吡啶(Aldrich，0.26克，2.0毫摩尔)在室温下偶合两天。浓缩反应混合物。通过色谱法(SiO2，CH2Cl2∶MeOH∶NH3·H2O，90∶10∶1，Rf 0.45)提纯标题产物。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.66-1.91(m，4H)，1.98-2.19(m，4H)，2.33(s，3H)，3.22-3.28(m，2H)，4.58-4.79(m，1H)，7.49(dd，J＝2.37，1.70Hz，1H)，8.11(d，J＝1.70Hz，1H)，8.15(d，J＝2.37Hz，1H)ppm。MS(DCI/NH3)m/z 255(M+H)+，253(M+H)+。
实施例49B
5-{5-[(外)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基氧基]-吡啶-3-基}-1H-吲哚
根据实施例9B的程序，在N2下使来自实施例49A的产物混合物(250毫克，1.00毫摩尔)与5-吲哚基硼酸(Rsycor，240.0毫克，1.50毫摩尔)偶合。1H NMR(300MHz，CD3OD)
Figure BSA00000605426800651
1.71-1.92(m，4H)，2.02-2.21(m，4H)，2.34(s，3H)，3.23-3.30(m，2H)，4.63-4.80(m，1H)，6.54(d，J＝3.05Hz，1H)，7.29(d，J＝3.39Hz，1H)，7.38(dd，J＝8.48，2.03Hz，1H)，7.47-7.53(m，1H)，7.58-7.64(m，1H)，7.83(d，J＝1.36Hz，1H)，8.15(d，J＝2.71Hz，1H)，8.39(d，J＝1.70Hz，1H)ppm。MS(DCI/NH3)m/z 334(M+H)+。
实施例49C
5-{5-[(外)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基氧基]-吡啶-3-基}-1H-吲哚三(盐酸盐)
在室温下，用在iPrOAc/iPrOH(体积4∶1，5毫升)中的HCl(Aldrich，在二
Figure BSA00000605426800652
烷中4M，0.25毫升，1.0毫摩尔)处理实施例49B的产物(90毫克，0.27毫摩尔)2小时以提供标题化合物。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ2.01-2.66(m，8H)，2.83(s，3H)，3.92-4.09(m，2H)，4.98-5.15(m，1H)，6.61(d，J＝3.05Hz，1H)，7.33-7.40(m，1H)，7.50-7.63(m，2H)，8.04-8.10(m，2H)，8.44(d，J＝1.70Hz，1H)，8.80(s，1H)ppm。MS(DCI/NH3)：m/z334(M+H)+。分析计算为C21H23N3O·3.00HCl·4.60H2O：C，47.98；H，6.14；N，7.85。实测值：C，47.62；H，6.38；N，7.62。
实施例50
5-{5-[(外)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基氧基]-吡嗪-2-基]-1H-吲哚甲苯磺酸酯
实施例50A
(外)-3-(5-碘-吡嗪-2-基氧基)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷
在N2下，将来自7C的产物混合物(0.42克，3.0毫摩尔)由THF(无水，Aldrich，50毫升)中的叔丁醇钾(Aldrich，0.32克，3.3毫摩尔)在室温下处理1小时。加入实施例41B的产物(1.00克，3.5毫摩尔)。将混合物在室温下搅拌4小时并由水淬灭(5毫升)。浓缩所述混合物且残余物通过色谱法(150克SiO2，EtOAc∶MeOH∶NH3·H2O，90∶10∶1，Rf0.40)提纯以提供标题化合物。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.90-2.25(m，4H)，2.31-2.60(m，4H)，2.84(s，3H)，3.94-4.11(m，2H)，5.32-5.57(m，1H)，8.06(d，J＝1.36Hz，1H)，8.42(d，J＝1.36Hz，1H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z 346(M+H)+。
实施例50B
5-{5-[(外)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基氧基]-吡嗪-2-基]-1H-吲哚
根据实施例9B的程序，使来自实施例50A的产物(200毫克，0.58毫摩尔)与5-吲哚基硼酸(Rsycor，143.3毫克，0.89毫摩尔)偶合。1HNMR(300MHz，CD3OD)δ1.95-2.17(m，2H)，2.16-2.31(m，2H)，2.36-2.47(m，2H)，2.48-2.67(m，2H)，2.85(s，3H)，3.90-4.17(m，1H)，5.36-5.69(m，1H)，6.53(d，J＝3.39Hz，1H)，7.29(d，J＝3.05Hz，1H)，7.48(d，J＝8.48Hz，1H)7.69(dd，J＝8.48，1.70Hz，1H)，8.13(s，1H)8.20(d，J＝1.36Hz，1H)，8.62(d，J＝1.36Hz，1H)ppm。MS(DCI/NH3)m/z 335(M+H)+。
实施例50C
5-{5-[(外)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基氧基]-吡嗪-2-基]-1H-吲哚甲苯磺酸酯
在室温下，用在EtOAc/EtOH(体积4∶1，5毫升)中的对甲苯磺酸一水合物TsOH·H2O(Aldrich，100毫克，0.51毫摩尔)处理实施例50B的产物(170毫克，0.50毫摩尔)10小时。然后将该混合物在减压下浓缩以提供标题化合物。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ2.01-2.15(m，2H)，2.16-2.30(m，2H)，2.36(s，3H)，2.39-2.49(m，2H)，2.52-2.67(m，2H)，2.84(s，3H)，3.96-4.13(m，2H)，5.43-5.70(m，1H)，7.23(d，J＝8.14Hz，2H)，7.30(s，1H)，7.49(d，J＝8.48Hz，1H)，7.62-7.75(m，4H)，8.12(s，1H)，8.22(d，J＝1.36Hz，1H)，8.68(d，J＝1.36Hz，1H)ppm。MS(DCI/NH3)：m/z335(M+H)+。
实施例51
4-{5-[(外)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基氧基]-吡嗪-2-基}-1H-吲哚甲苯磺酸酯
实施例51A
4-{5-[(外)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基氧基]-吡嗪-2-基]-1H-吲哚
根据实施例9B的程序，使来自实施例50A的产物(200毫克，0.58毫摩尔)与4-吲哚基硼酸(Apollo，143.3毫克，0.89毫摩尔)偶合。1HNMR(300MHz，CD3OD)δ2.02-2.28(m，4H)，2.34-2.48(m，2H)，2.50-2.65(m，2H)，2.86(s，3H)，3.96-4.07(m，2H)，5.45-5.68(m，1H)，6.82(d，J＝4.07Hz，1H)，7.23(t，J＝7.60Hz1H)，7.35(d，J＝3.39Hz，1H)，7.41(d，J＝6.44Hz，1H)，7.48(d，J＝8.14Hz，1H)，8.29(d，J＝1.36Hz，1H)，8.65(d，J＝1.36Hz，1H)ppm。MS(DCI/NH3)m/z 335(M+H)+。
实施例51B
4-{5-[(外)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基氧基]-吡嗪-2-基]-1H-吲哚甲苯磺酸酯
在室温下，用在EtOAc/EtOH(体积4∶1，5毫升)中的对甲苯磺酸一水合物TsOH·H2O(Aldrich，68毫克，0.36毫摩尔)处理实施例51A的产物(120毫克，0.36毫摩尔)10小时。将该混合物在减压下浓缩以提供标题化合物。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ2.02-2.17(m，2H)，2.18-2.32(m，2H)，2.36(s，3H)，2.38-2.50(m，2H)，2.52-2.69(m，2H)，2.85(s，3H)，4.00-4.11(m，2H)，7.17-7.28(m，1H)，7.35(s，1H)，7.42(d，J＝7.12Hz，1H)，7.49(d，J＝8.14Hz，1H)，7.70(d，J＝8.14Hz，1H)，8.30(d，J＝1.70Hz，1H)，8.67(d，J＝1.36Hz，1H)ppm。MS(DCI/NH3)：m/z 335(M+H)+。
实施例52
6-{5-[(外)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基氧基]-吡嗪-2-基}-1H-吲哚甲苯磺酸酯
实施例52A
6-{5-[(外)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基氧基]-吡嗪-2-基]-1H-吲哚
根据实施例9B的程序，使来自实施例41C的产物(200毫克，0.58毫摩尔)与6-吲哚基硼酸(Frontier Scientific，143.3毫克，0.89毫摩尔)偶合。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ.1.97-2.16(m，2H)，2.14-2.26(m，2H)，2.31-2.65(m，4H)，2.81(s，3H)，3.84-4.05(m，2H)，5.33-5.71(m，1H)，6.47(d，J＝3.05Hz，1H)，7.31(d，J＝3.05Hz，1H)，7.48-7.73(m，2H)，7.99(s，1H)，8.20(d，J＝1.36Hz，1H)，8.63(d，J＝1.36Hz，1H)ppm。MS(DCI/NH3)m/z 335(M+H)+。
实施例52B
6-{5-[(外)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基氧基]-吡嗪-2-基]-1H-吲哚甲苯磺酸酯
在室温下，用在EtOAc/EtOH(体积4∶1，5毫升)中的对甲苯磺酸一水合物TsOH·H2O(Aldrich，57毫克，0.30毫摩尔)处理实施例52A的产物(90毫克，0.27毫摩尔)10小时。将该混合物在减压下浓缩以提供标题化合物。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ2.01-2.14(m，2H)，2.16-2.31(m，2H)，2.36(s，3H)，2.39-2.51(m，2H)，2.50-2.65(m，2H)，2.84(s，3H)，3.98-4.08(m，2H)，5.41-5.68(m，1H)，6.48(d，J＝2.37Hz，1H)，7.23(d，J＝7.80Hz，2H)，7.32(s，1H)，7.55-7.67(m，2H)，7.71(d，J＝8.48Hz，2H)，7.99(s，1H)，8.22(d，J＝1.36Hz，1H)，8.65(d，J＝1.36Hz，1H)ppm。MS(DCI/NH3)：m/z 335(M+H)+。
实施例53
(内)-N-(5-(1H-吲哚-5-基)吡啶-3-基)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-胺实施例53A
(内)-N-(5-溴吡啶-3-基)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-胺
根据实施例20A的程序，8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-酮(Aldrich，695毫克，5.0毫摩尔)与溴吡啶-3-胺(950毫克，5.5毫摩尔)反应以产生标题化合物(650毫克，产率，44％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.54-2.25(m，8H)，2.29(s，3H)，3.16[s(宽峰)，2H]，3.50(t，J＝6.61Hz，1H)，7.08(t，J＝2.20Hz，1H)，7.79(d，J＝1.70Hz，1H)，7.85(d，J＝2.37Hz，1H)ppm；MS(DCI/NH3)：m/z 298(M+H)+，296(M+H)+。
实施例53B
(内)-N-(5-(1H-吲哚-5-基)吡啶-3-基)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-胺对甲苯磺酸酯
根据实施例9B的程序，使实施例53A的产物(150毫克，0.5毫摩尔)与吲哚-5-硼酸(Frontier，150毫克，0.93毫摩尔)偶合以提供标题化合物的游离碱(82毫克，产率，50％)，其由EtOAc/EtOH(体积10∶1，5毫升)中的对甲苯磺酸水合物(Aldrich，47毫克，0.25毫摩尔)在室温下处理16小时。收集沉淀物并干燥以产生标题化合物(99.3毫克，产率，67.2％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ2.15-2.30(m，2H)，2.30-2.42(m，5.5H)，2.42-2.63(m，4H)，2.82(s，3H)，3.81(t，J＝5.9Hz，1H)，3.93[s(宽峰)，2H)，6.54(d，J＝2.4Hz，1H)，7.21(d，J＝8.1Hz，3H)，7.32(d，J＝3.1Hz，1H)，7.39(dd，J＝8.4，1.7Hz，1H)，7.47-7.59(m，2H)，7.70(d，J＝8.5Hz，3H)，7.86(d，J＝1.7Hz，1H)，7.90(d，J＝2.4Hz，1H)，8.23(d，J＝1.7Hz，1H)ppm。MSDCI/NH3)：m/z 333(M+H)+。分析计算为C21H24N4·1.50C7H8O3S·1.20H2O：C，61.78；H，6.32；N，9.15。实测值：C，61.78；H，6.19；N，8.99。
实施例54
(内)-N-(5-(1H-吲哚-4-基)吡啶-3-基)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-胺对甲笨磺酸酯
实施例54A
(内)-N-(5-(1H-吲哚-4-基)吡啶-3-基)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-胺
根据实施例9B的程序，将实施例53A的产物(150毫克，0.5毫摩尔)与吲哚-4-硼酸(Frontier，150毫克，0.93毫摩尔)偶合以提供标题化合物(80毫克，产率，48％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.78-1.96(m，2H)，2.05-2.16(m，4H)，2.17-2.30(m，2H)，2.33(s，3H)，3.21[s(宽峰)，2H]，3.63(t，J＝6.8Hz，1H)，6.57(d，J＝3.4Hz，1H)，7.08(d，J＝7.1Hz，1H)，7.15-7.26(m，2H)，7.31(d，J＝3.1Hz，1H)，7.42(d，J＝7.8Hz，1H)，7.89(d，J＝2.7Hz，1H)，8.05(d，J＝1.7Hz，1H)ppm；MSDCI/NH3)：m/z 333(M+H)+。
实施例54B
(内)-N-(5-(1H-吲哚-4-基)吡啶-3-基)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-胺对甲苯磺酸酯
在室温下，用在EtOAc/EtOH(体积10∶1，5毫升)中的对甲苯磺酸水合物(Aldrich，47毫克，0.25毫摩尔)处理实施例54A的产物(80毫克，0.24毫摩尔)16小时。收集沉淀物并干燥以产生标题化合物(85.3毫克，产率，58.5％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ2.17-2.31(m，2H)，2.31-2.41(m，5.8H)，2.41-2.60(m，4H)，2.82(s，3H)，3.79(t，J＝5.9Hz，1H)，3.93[s(宽峰)，2H)，7.16(dd，J＝7.5，1.0Hz，1H)，7.21-7.27(m，5.2H)，7.37(d，J＝3.1Hz，1H)，7.50(d，J＝8.1Hz，1.0H)，7.62-7.66(m，1.0H)，7.70(d，J＝8.1Hz，3.2H)，7.99(d，J＝2.4Hz，1H)，8.24(d，J＝1.4Hz，1H)ppm。MSDCI/NH3)：m/z 333(M+H)+。分析计算为C21H24N4·1.60C7H8O3S·1.20H2O：C，61.43；H，6.28；N，8.90。实测值：C，61.72；H，6.26；N，8.64。
实施例55
(内)-N-(5-(1H-吲哚-6-基)吡啶-3-基)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-胺对甲苯磺酸酯
实施例55A
(内)-N-(5-(1H-吲哚-6-基)吡啶-3-基)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-胺
根据实施例9B的程序，将实施例53A的产物(150毫克，0.5毫摩尔)与吲哚-6-硼酸(Frontier，150毫克，0.93毫摩尔)偶合以提供标题化合物的游离碱(102毫克，产率，60％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.80-1.98(m，2H)，2.06-2.19(m，4H)，2.19-2.32(m，2H)，2.35(s，3H)，3.24[s(宽峰)，2H)，3.64(t，J＝6.8Hz，1H)，6.47(d，J＝3.4Hz，1H)，7.16-7.21(m，1H)，7.22-7.34(m，2H)，7.57-7.67(m，2H)，7.83(d，J＝2.7Hz，1H)，8.06(d，J＝2.0Hz，1H)ppm；MSDCI/NH3)：m/z 333(M+H)+。
实施例55B
(内)-N-(5-(1H-吲哚-6-基)吡啶-3-基)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-胺对甲苯磺酸酯
在室温下，用在EtOAc/EtOH(体积10∶1，5毫升)中的对甲苯磺酸水合物(A1drich，57毫克，0.30毫摩尔)处理实施例55A的产物(102毫克，0.3毫摩尔)16小时。收集沉淀物并干燥以产生标题化合物(137.2mg，产率，59.4％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)2.16-2.64(m，12.2H)，2.82(s，3H)，3.78(t，J＝6.3Hz，1H)，3.92[s(宽峰)，2H)，6.48(d，J＝4.1Hz，1H)，7.22(d，J＝7.8Hz，2.8H)，7.27(dd，J＝8.1，1.7Hz，1H)，7.30(d，J＝3.1Hz，1H)，7.31-7.34(m，1H)，7.61-7.66(m，2H)，7.70(d，J＝8.1Hz，2.8H)，7.88(d，J＝2.4Hz，1H)，8.17(d，J＝1.7Hz，1H)ppm。MSDCI/NH3)：m/z 333(M+H)+。分析计算为C21H24N4·1.40C7H8O3S·0.70H2O：C，63.11；H，6.29；N，9.56。实测值：C，63.17；H，6.61；N，9.43。
实施例56
(内)-N-{5-[2-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-基]吡啶-3-基}-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-胺富马酸酯
根据实施例9B所述的程序，使实施例9A的产物(110毫克，0.4毫摩尔)与实施例7A的产物(300毫克，0.97毫摩尔)偶合以提供标题化合物的游离碱(38毫克，产率，22.5％)，其(38mg，0.09毫摩尔)随后由EtOAc/EtOH(体积10∶1，5毫升)中的富马酸(12毫克，0.1毫摩尔)在室温下处理16小时。过滤沉淀物并干燥以产生标题化合物(50.4毫克，产率，99％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ2.28-2.37(m，4H)，2.42-2.57(m，4H)，2.84(s，3H)，3.02[s(宽峰)，2H]，4.80-4.90(m，1H)6.72(s，2.6H)，6.97(s，1H)，7.47-7.57(m，2H)，7.85(d，J＝8.8Hz，2H)，8.17(s，1H)8.30(s，1H)ppm。MSDCI/NH3)：m/z 402(M+H)+。分析计算为C22H22F3N4O·1.30C4O4H4：C，59.15；H，4.96；N，7.61。实测值：C，59.29；H，5.07；N，7.37。
实施例57
5-{5-[(内)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基]吡啶-2-基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶甲苯磺酸酯
实施例57A
5-{5-[(内)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基氧基]-吡啶-2-基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶
根据实施例9B的程序，使实施例9A的产物(200毫克，0.80毫摩尔)与实施例47A的产物(244.0毫克，1.0毫摩尔)偶合以产生标题化合物(190mg，产率，71％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ.1.93-2.27(m，8H)，2.33(s，3H)，3.20[s(宽峰.)，2H]，4.69(t，J＝5.1Hz，1H)，6.57(d，J＝3.4Hz，1H)，7.39-7.48(m，2H)，7.83(d，J＝8.5Hz，1H)，8.25(d，J＝2.7Hz，1H)，8.46(d，J＝2.0Hz，1H)，8.73(d，J＝2.4Hz，1H)ppm。MS(DCI/NH3)m/z 335(M+H)+。
实施例57B
5-{5-[(内)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基氧基]-吡啶-2-基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶甲苯磺酸酯
在室温下，用在EtOAc/EtOH(体积4∶1，10毫升)中的对甲苯磺酸一水合物TsOH·H2O(Aldrich，57毫克，0.3毫摩尔)处理实施例48A的产物(80毫克，0.24毫摩尔)10小时。过滤并干燥沉淀的固体以提供标题化合物(100毫克，产率，79.6％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ2.27-2.69(m，11H)，2.84(s，3H)，3.84-4.08(m，2H)，4.84-4.94(m，1H)，6.62(d，J＝3.4Hz，1H)，7.23(d，J＝8.1Hz，2H)，7.47(d，J＝3.7Hz，1H)，7.56(dd，J＝8.8，3.1Hz，1H)，7.71(d，J＝8.1Hz，2H)，7.92(d，J＝8.8Hz，1H)，8.36(d，J＝2.7Hz，1H)，8.56(d，J＝2.0Hz，1H)，8.77(d，J＝2.0Hz，1H)ppm。MS(DCI/NH3)：m/z 335(M+H)+。分析计算为C20H22N4O·1.10C7H8SO3·0.80H2O：C，61.81；H，6.07；N，10.41。实测值：C，62.15；H，5.92；N，10.05。
实施例58
5-{5-[(内)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基]吡啶-2-基}吲哚-2-酮双(盐酸)
实施例58A
5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吲哚-2-酮
在N2下，使5-溴吲哚-2-酮(Aldrich，2.11克，10.0毫摩尔)与双(频那醇并)二硼(dibon)(Frontier Scientific，3.05克，12毫摩尔)在KOAc(Aldrich，1.50克，15.0毫摩尔)的存在下，在无水二
Figure BSA00000605426800731
烷(Aldrich，50毫升)中的PdCl2(dppf)·CH2Cl2(Aldrich，163毫克，0.2毫摩尔)催化下，在85℃偶合15小时。完全反应之后，将其冷却至室温并用EtOAc(100毫升)稀释。混合物随后用盐水洗涤(2x10毫升)并浓缩。由色谱法在硅胶上(EtOAc/己烷，体积1∶1，Rf＝0.5)提纯残余物以提供标题化合物(2.43克，产率，93.8％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.24(s，12H)，3.51(s，2H)，6.88(d，J＝8.5Hz，1H)，7.52-7.75(m，2H)ppm。MS(DCI/NH3)：m/z 260(M+H)+。
实施例58B
5-{5-[(内)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基]吡啶-2-基}吲哚-2-酮
根据实施例9B的程序，使实施例9A的产物(200毫克，0.80毫摩尔)与实施例58A的产物(260毫克，1.0毫摩尔)偶合以提供标题化合物(130mg，产率，46.4％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)
Figure BSA00000605426800732
1.93-2.04(m，2H)，2.06-2.15(m，J＝2.4Hz，4H)，2.14-2.25(m，2H)，2.33(s，3H)，3.20[s(宽峰)，2H]，4.67(t，J＝5.1Hz，1H)，6.96(d，J＝8.1Hz，1H)，7.38(dd，J＝8.8，3.1Hz，1H)，7.69-7.80(m，3H)，8.18(d，J＝3.1Hz，1H)ppm。MS(DCI/NH3)m/z 350(M+H)+。
实施例58C
5-{5-[(内)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基]吡啶-2-基}吲哚-2-酮双(盐酸)
在室温下，用在EtOAc/EtOH(体积4∶1，10毫升)中的对甲苯磺酸一水合物TsOH·H2O(Aldrich，57毫克，0.3毫摩尔)处理实施例48A的产物(80毫克，0.24毫摩尔)10小时。过滤并干燥沉淀的固体以提供标题化合物(100毫克，产率，79.6％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ.2.31-2.67(m，8H)，2.85(s，3H)，3.68(s，2H)，3.90-4.08(m，2H)，5.03(t，J＝4.6Hz，1H)，7.14(d，J＝9.2Hz，1H)，7.73-7.82(m，2H)，8.22-8.34(m，2H)，8.53(d，J＝2.4Hz，1H)ppm。MS(DCI/NH3)m/z 350(M+H)+。分析计算为C21H23N3O2·2.00 HCl·3.0H2O：C，52.95；H，6.56；N，8.82。实测值：C，52.67；H，6.47；N，8.62。
实施例59
5-{5-[(内)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基]吡啶-2-基}-1H-吲哚双(盐酸)
实施例59A
(内)-3-(6-氯吡啶-3-基氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷
向无水1，2-二氯乙烷(Aldrich，10毫升)中的实施例9A的产物(253毫克，1.0毫摩尔)的溶液加入1-氯乙基氯碳酸酯(Aldrich，286毫克，2.0毫摩尔)。将混合物加热至回流15小时。其随后浓缩，残余物用5毫升甲醇稀释。在65℃搅拌所述溶液1小时并随后浓缩。由色谱法在硅胶上(CH2Cl2∶MeOH∶NH3·H2O，体积90∶10∶2，Rf＝0.1)提纯残余物以产生所述标题化合物(180毫克，产率，75％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ.2.03-2.62(m，8H)，4.01-4.14(m，2H)，4.75-4.82(m，1H)，7.37-7.42(m，1H)，7.44(d，J＝3.1Hz，1H)，8.03-8.13(m，1H)ppm。MS(DCI/NH3)m/z 241(M+H)+，239(M+H)+。
实施例59B
5-{5-[(内)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基]吡啶-2-基}-1H-吲哚
根据实施例9B的程序，使实施例59A的产物(180毫克，0.75毫摩尔)与1H-吲哚-5-基硼酸(160毫克，1.0毫摩尔)偶合以提供标题化合物(120毫克，产率，50.1％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ.1.77-1.94(m，2H)，1.96-2.07(m，2H)，2.07-2.30(m，4H)，3.46-3.59(m，2H)，4.73(t，J＝4.9Hz，1H)，6.51(d，J＝4.1Hz，1H)，7.26(d，J＝3.1Hz，1H)，7.39(dd，J＝8.8，3.1Hz，1H)，7.45(d，J＝8.5Hz，1H)，7.62(dd，J＝8.5，1.7Hz，1H)，7.77(d，J＝8.8Hz，1H)，8.03(d，J＝1.7Hz，1H)，8.17(d，J＝2.7Hz，1H)ppm。MS(DCI/NH3)m/z 320(M+H)+。
实施例59C
5-{5-[(内)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基]吡啶-2-基}-1H-吲哚双(盐酸)
在室温下用EtOAc(5.0毫升)中的HCl(4M，二
Figure BSA00000605426800751
烷中，0.2毫升，0.8毫摩尔)处理实施例59B的产物(120毫克，0.38毫摩尔)10小时。过滤并干燥沉淀的固体以提供标题化合物(130毫克，产率，79.6％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ.2.09-2.26(m，2H)，2.28-2.43(m，2H)，2.40-2.59(m，4H)，4.02-4.23(m，2H)，5.02(t，J＝4.4Hz，1H)，6.65(d，J＝3.1Hz，1H)，7.42(d，J＝3.4Hz，1H)，7.57-7.71(m，2H)，8.15(s，1H)，8.19(dd，J＝9.1，2.7Hz，1H)，8.29(d，J＝9.1Hz，1H)，8.44(d，J＝2.7Hz，1H)ppm。MS(DCI/NH3)m/z 320(M+H)+。分析计算为C20H21N3O·2.00HCl·1.18H2O：C，58.08；H，6.18；N，10.16。实测值：C，57.73；H，6.37；N，9.95。
实施例60
(1R，3r，5S，8s)-3-(6-(1H-吲哚-5-基)吡啶-3-基氧基)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷8-氧化物
将3-氯过氧苯甲酸(benzoperoxoic acid)(Aldrich，70-75％，240毫克，1.0毫摩尔)加入至实施例9B的产物(333毫克，1.0毫摩尔)的甲醇(10毫升)溶液中。随后使其在室温下搅拌4小时。将溶液通过制备HPLC[Gilson，柱，Xterra
Figure BSA00000605426800752
5微米，40x100毫米，洗脱溶剂，MeCN/H2O(0.1M碳酸氢铵水溶液，由氢氧化铵调节至pH10)(体积10/90至75/25，以20分钟)，流速40ml/min，紫外线检测器设定至250纳米]直接提纯。收集较低保留(rention)时间的级分并在减压下浓缩以提供标题化合物(130毫克，产率37.2％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ2.19-2.42(m，4H)，2.45-2.74(m，4H)，3.34(s，3H)，3.57-3.70(m，2H)，4.72(t，J＝5.3Hz，1H)，6.52(d，J＝2.4Hz，1H)，7.27(d，J＝3.1Hz，1H)，7.40-7.52(m，2H)，7.64(dd，J＝8.5，1.7Hz，1H)，7.80(d，J＝8.8Hz，1H)，8.05(d，J＝2.0Hz，1H)，8.23(d，J＝3.1Hz，1H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z 350(M+H)+。
实施例61
(1R，3r，5S，8r)-3-(6-(1H-吲哚-5-基)吡啶-3-基氧基)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷8-氧化物
将3-氯过氧苯甲酸(Aldrich，70-75％，240毫克，1.0毫摩尔)加入至实施例9B的产物(333毫克，1.0毫摩尔)的甲醇(10毫升)溶液中。随后使其在室温下搅拌4小时。将溶液通过制备HPLC[Gilson，柱，Xterra
Figure BSA00000605426800761
5微米，40x100毫米，洗脱溶剂，MeCN/H2O(0.1M碳酸氢铵水溶液，由氢氧化铵调节至pH10)(体积10/90至75/25，以20分钟)，流速40ml/min，紫外线检测器设定至250纳米]直接提纯。收集较高保留(rention)时间的级分并在减压下浓缩以提供标题化合物(110毫克，产率31.5％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.96-2.07(m，2H)，2.19-2.37(m，2H)，2.44-2.59(m，2H)，3.06(dt，J＝15.3，4.2Hz，2H)，3.24(s，3H)，3.47-3.59(m，2H)，4.71-4.81(m，1H)，6.52(d，J＝3.1Hz，1H)，7.27(d，J＝3.4Hz，1H)，7.42-7.50(m，2H)，7.64(dd，J＝8.5，1.7Hz，1H)，7.80(d，J＝8.8Hz，1H)，8.05(d，J＝1.7Hz，1H)，8.24(d，J＝3.1Hz，1H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z 350(M+H)+。
实施例62
4-{5-[(内)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基]吡啶-2-基}-1H-吲哚三氟乙酸酯
根据实施例9B的程序，使实施例59A的产物(120毫克，0.50毫摩尔)与1H-吲哚-4-基硼酸(Frontier，121毫克，0.75毫摩尔)偶合。粗混合物通过制备HPLC(Gilson，柱，Xterra
Figure BSA00000605426800762
5微米，40x100毫米，洗脱溶剂，MeCN/H2O且含0.1％体积TFA(以25分钟90％至10％，40毫升/分钟的流速，设定至254纳米的紫外线检测器)提纯。在降压下收集并浓缩包含所需产物的级分且在醚/乙醇(体积10/1，5毫升)中于室温下搅拌残余物16小时以提供标题化合物(80毫克，产率，29.2％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ.2.06-2.24(m，2H)，2.25-2.60(m，6H)，4.00-4.33(m，2H)，4.90-5.02(m，1H)，6.72(dd，J＝3.39，1.02Hz，1H)，7.25-7.32(m，1H)，7.34-7.39(m，1H)，7.43(d，J＝3.05Hz，1H)，7.58(dt，J＝7.80，1.02Hz，1H)，7.93(dd，J＝8.99，2.88Hz，1H)，8.11(d，J＝8.82Hz，1H)，8.46(d，J＝2.71Hz，1H)ppm。MS(DCI/NH3)m/z 320(M+H)+。分析计算为C20H21N3O·2.00 CF3CO2H·0.50H2O：C，51.80；H，4.35；N，7.55。实测值：C，51.84；H，4.28；N，7.30。
实施例63
5-{5-[(外)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基]吡啶-2-基}-1H-吲哚双(盐酸)
实施例63A
(外)-3-(6-氯吡啶-3-基氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷
向1，2-二氯乙烷(25毫升)(无水)中的实施例11A的产物(2.52克，9.97毫摩尔)的溶液加入1-氯乙基氯碳酸酯(5.54毫升，49.9毫摩尔)。然后将混合物加热到100℃保持50h。然后使其冷却至室温，加入25毫升甲醇。然后将混合物加热至回流1小时。将其浓缩并由色谱法在硅胶上(CH2Cl2∶MeOH∶NH3·H2O，体积90∶10∶2，Rf＝0.15)提纯粗品以产生标题化合物(180毫克，产率，75％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ.1.56-1.71(m，2H)，1.74-1.94(m，4H)，2.01-2.26(m，2H)，3.46-3.73(m，2H)，4.58-4.76(m，1H)，7.32(d，J＝8.1Hz，1H)，7.43(dd，J＝8.8，3.0Hz，1H)，8.01(d，J＝2.7Hz，1H)ppm。MS(DCI/NH3)m/z 241(M+H)+，239(M+H)+。
实施例63B
5-{5-[(外)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基]吡啶-2-基}-1H-吲哚
根据实施例9B的程序，使实施例63A的产物(0.24克，1.0毫摩尔)与1H-吲哚-5-基硼酸(Frontier，0.241克，1.50毫摩尔)偶合以提供标题化合物(0.25克，产率，79％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)1.69-1.83(m，2H)，1.86-1.99(m，4H)，2.18-2.32(m，2H)，3.67-3.87(m，2H)，4.69-4.82(m，1H)，6.52(d，J＝2.37Hz，1H)，7.27(d，J＝3.05Hz，1H)，7.45(dt，J＝8.48，0.85Hz，1H)，7.49(dd，J＝8.82，3.05Hz，2H)，7.62(dd，J＝8.48，1.70Hz，2H)，7.76(d，J＝8.14Hz，2H)，8.03(d，J＝1.36Hz，2H)，8.22(d，J＝2.37Hz，1H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z 320(M+H)+。
实施例63C
5-{5-[(外)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基]吡啶-2-基}-1H-吲哚双(盐酸)
用EtOAc/EtOH(体积10/1，10毫升)中的HCl(Aldrich，二
Figure BSA00000605426800781
烷中4M，0.5毫升，2.0毫摩尔)处理实施例63B的产物(0.25克，0.79毫摩尔)。过滤沉淀的固体并干燥以产生标题化合物(0.20克，产率，64.9％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)
Figure BSA00000605426800782
1.94-2.13(m，2H)，2.12-2.35(m，4H)，2.42-2.68(m，2H)，4.09-4.37(m，2H)，5.05-5.28(m，1H)，6.67(d，J＝3.39Hz，1H)，7.43(d，J＝3.05Hz，1H)，7.57-7.72(m，2H)，8.16(s，1H)，8.27-8.39(m，2H)，8.52(d，J＝2.37Hz，1H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z 320(M+H)+。分析计算为C20H21N3O·2.00HCl·0.90H2O：C，58.80；H，6.12；N，10.29。实测值：C，58.50；H，5.86；N，10.08
实施例64
5-{5-[(内)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基]吡啶-2-基}吲哚-2-酮
根据实施例9B的程序，使实施例59A的产物(119毫克，0.50毫摩尔)与实施例58A的产物(194毫克，0.75毫摩尔)偶合以提供标题化合物(150毫克，产率，89.0％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ1.86-2.42(m，8H)，3.54(s，2H)，3.89-4.06(m，2H)，4.83(t，J＝4.07Hz，1H)，6.88(d，J＝7.80Hz，1H)，7.47(dd，J＝8.82，3.05Hz，1H)，7.78-7.94(m，3H)，8.32(d，J＝2.71Hz，1H)，10.50(s，1H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z 336(M+H)+。
实施例65
5-{5-[(内)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基]吡啶-2-基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶
根据实施例9B的程序，使实施例59A的产物(200毫克，0.80毫摩尔)与实施例47A的产物(183毫克，0.75毫摩尔)偶合以提供标题化合物(80毫克，产率，49.9％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ1.89-2.16(m，4H)，2.17-2.40(m，4H)，3.78-4.26(m，2H)，4.86(t，J＝4.24Hz，1H)，6.51(dd，J＝3.39，1.70Hz，1H)，7.46-7.58(m，2H)，7.97(d，J＝8.82Hz，1H)，8.39(d，J＝2.71Hz，1H)，8.52(d，J＝2.03Hz，1H)，8.88(d，J＝2.03Hz，1H)，11.70(s，1H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z 321(M+H)+。
实施例66
5-{5-[(外)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基]吡啶-2-基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶
根据实施例9B的程序，使实施例63A的产物(200毫克，0.80毫摩尔)与实施例47A的产物(183毫克，0.75毫摩尔)偶合以提供标题化合物(120毫克，产率，74.9％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ1.82-2.18(m，6H)，2.18-2.40(m，2H)，3.91-4.30(m，2H)，4.71-5.30(m，1H)，6.51(dd，J＝3.39，1.70Hz，1H)，7.47-7.55(m，1H)，7.61(dd，J＝8.82，3.05Hz，1H)，7.94(d，J＝8.82Hz，1H)，8.42(d，J＝2.71Hz，1H)，8.52(d，J＝2.03Hz，1H)，8.88(d，J＝2.03Hz，1H)，11.71(s，1H)ppm；MS(DCI/NH3)m/z 321(M+H)+。
本发明的组合物
本发明还提供药物组合物，其包括治疗有效量的式(I)化合物结合药学可接受的载体。所述组合物包括本发明配制的化合物连同一种或多种无毒的药学可接受载体。所述药物组合物可以配制为固体或液体形式用于口服给药，用于非经肠的注射或用于直肠的给药。
本发明使用的术语“药学可接受的载体”表示无毒的任何类型惰性固体、半固体或液体填料、稀释剂、封装材料或配方助剂。可充当药学可接受载体的材料的某些实例是糖例如乳糖，葡萄糖和蔗糖；淀粉例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物例如羧基甲基纤维素钠，乙基纤维素和醋酸纤维素；粉末状黄蓍胶；麦芽；凝胶；滑石；可可脂和栓剂蜡；油类例如花生油，棉籽油，红花油，芝麻油，橄榄油，玉米油和大豆油；二醇；例如丙二醇；酯例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂例如氢氧化镁和氢氧化铝；藻酸；无热原的水；等渗盐；林格氏溶液；乙醇，以及磷酸盐缓冲液，以及其它无毒的相容性润滑剂例如十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁，以及着色剂，防粘剂，涂布剂，甜味剂，调味品和香料，防腐剂和抗氧化剂可以存在于所述组合物中，根据配制的本领域技术人员的判断。
本发明的药物组合物可以经口地、直肠地、非经肠地、脑池内地、阴道内地、腹膜内地、局部地(如通过粉末、软膏或液滴)、经颊地或作为口服或鼻喷雾给药至人和其它哺乳动物。本发明使用的术语“非经肠”表示给药方式，包括静脉内、肌内、腹膜内、胸骨内、皮下、关节内的注射和输注。
用于非经肠注射的药物组合物包括药学可接受的无菌水溶液或非水溶液、分散体、悬浮液或乳液以及重构成为无菌的可注射溶液或分散体的无菌粉末。合适的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或载体的实例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油等等，以及其合适的混合物)、植物油(例如橄榄油)以及可注射的有机酯如油酸乙酯，或其合适的混合物。所述组合物可以保持合适的流动性，例如通过使用包衣如卵磷脂，通过在分散体的情况下维持所需的粒径，以及通过使用表面活性剂。
这些组合物还可以包含助剂如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。微生物的预防作用可以由各种抗菌剂和抗真菌剂得以保证，例如对羟苯甲酸、氯丁醇、苯酚、山梨酸等等。还可能合意的是包括等渗试剂，例如糖、氯化钠等等。可注射药物形式的延长吸收可通过使用延迟吸收的试剂如单硬脂酸铝和明胶完成。
在有些情况中，为了延长药品的效果，常常合意的是药品从皮下或肌内注射缓慢的吸收。这可以通过使用具有差水溶性的结晶或无定形材料的液体悬浮液实现。药品的吸收速率可能取决于其溶解速度，这又可能取决于晶体尺寸和晶形。或者，将药品溶解或悬浮在油载体中可给药非经肠给药的药品形式。
除了活性化合物之外，悬浮液还可以包含悬浮剂，例如乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇和脱水山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝(aluminum metahydroxide)、膨润土、琼脂、黄蓍胶、及其混合物。
如果需要，并且为了更有效分布，本发明的化合物可以并入缓释的或靶向的输送系统如聚合物基体、脂质体和微球。它们可以例如通过经由保留细菌的过滤或通过引入无菌固体组合物形式的杀菌剂灭菌，该无菌固体组合物可以在紧邻使用之前溶于无菌水或某些其它无菌的可注射介质。
可注射的储存(depot)形式通过在可生物降解的聚合物如聚丙交酯(polylactide)-聚乙交酯(polyglycolide)中形成微囊包封的基体制成。取决于药品对聚合物的比率和所用特定聚合物的性质，药品释放的速率可以得到控制。其它可生物降解的聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。储存型可注射配制剂还通过将药品捕集在与身体组织相容的脂质体或微乳液中制备。
可注射配制剂可以例如通过经由保留细菌性的过滤或通过引入无菌固体组合物形式的杀菌剂灭菌，该无菌固体组合物可以在紧邻使用之前溶解或分散在无菌水或某些其它无菌的可注射介质中。
可注射制剂，例如无菌的可注射水性或油性悬浮液可以使用合适的分散或润湿剂和悬浮剂根据已知技术配制。无菌的可注射制剂还可以是在无毒的、非经肠可接受的稀释剂或溶剂中的无菌的可注射溶液、悬浮液或乳液，例如在1，3-丁二醇中的溶液。在可接受的载体和溶剂中可以采用水、林格氏溶液U.S.P和等渗氯化钠溶液。此外，无菌的固定油类通常被用作溶剂或悬浮介质。为此目的，可以使用任何温和的固定油，包括合成的甘油单或二酯。此外，在可注射制剂中使用脂肪酸如油酸。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉剂和粒剂。在此类固体剂型中，本发明的一种或多种化合物与至少一惰性的药学可接受的载体例如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或如下物质混合：a)填料或补充剂如淀粉，乳糖，蔗糖，葡萄糖，甘露糖醇，和水杨酸；b)粘合剂例如羧甲基纤维素，藻酸盐，明胶，聚乙烯基吡咯烷酮，蔗糖，和阿拉伯胶；C)保湿剂例如甘油；d)崩解剂例如琼脂，碳酸钙，马铃薯或木薯淀粉，藻酸，某些硅酸盐，和碳酸钠；e)溶液阻滞剂例如石蜡；f)吸收加速剂例如季铵化合物；g)润湿剂例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；h)吸附剂例如高岭土和皂土；和i)润滑剂例如滑石，硬脂酸钙，硬脂酸镁，固体聚乙二醇，十二烷基硫酸钠，及其混合物。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，所述剂型还可以包括缓冲剂。
类似类型的固体组合物也可以在使用乳糖或奶糖(milk sugar)以及高分子量聚乙二醇的软和硬填充的胶囊中用作填料。
片剂、糖衣丸、胶囊、丸剂和粒剂的固体剂型可以通过包衣和壳体例如肠溶包衣和药物配制领域公知的其它包衣制备。它们可以任选地包含遮光剂并且还可以是仅仅释放一种或多种活性成分的组合物，或优先地，以延迟的方式在肠道的某一部分中。可用于延迟释放活性剂的材料的实例可以包括聚合物质和蜡。
用于直肠或阴道给药的组合物优选是栓剂，其可以通过使本发明化合物与合适的无刺激性载体混合制备，所述载体例如可可脂、聚乙二醇或在室温下是固体但在体温是液体并因此在直肠或阴道腔中融化并释放活性化合物的栓剂蜡。
用于口服给药的液体剂型包括药学可接受的乳液、微乳液、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除了活性化合物之外，所述液体剂型还可包含本领域常用的惰性稀释剂例如，水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油类(特别是、棉籽、落花生、玉蜀黍、胚芽、橄榄、蓖麻、和芝麻油类)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯、及其混合物。
除惰性稀释剂之外，口服组合物还可以包括助剂如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂和香料。
用于本发明化合物局部或透皮给药的剂型包括软膏、糊剂、霜剂、洗液、凝胶剂、粉剂、溶液、喷剂、吸入剂或贴剂。所需的本发明化合物在无菌条件下与药学可接受的载体和任何需要的防腐剂或缓冲混合。还在本发明范围范围之内预料到眼用配制剂、滴耳液、眼膏、粉剂和溶液。
除了发明活性化合物之外，所述软膏、糊剂、霜剂和凝胶剂还可以包含动物和植物脂肪、油类、蜡、石蜡、淀粉、黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅酮(silicones)、膨润土、硅酸、滑石和氧化锌、或其混合物。
除了本发明化合物外，粉剂和喷剂还可包含乳糖、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末，或这些物质的混合物。喷剂另外可包含通常的推进剂如氯氟烃。
本发明化合物还可以以脂质体的形式给药。如本领域已知的，脂质体通常衍生自磷脂或其它脂质物质。脂质体通过分散在含水介质中的单或多层状水合液态结晶形成。可以使用能够形成脂质体的任何无毒的、生理学可接受的和可代谢的脂质。除了本发明化合物外，脂质体形式的本发明组合物还可以包含稳定剂、防腐剂等等。优选的脂质是单独或一起使用的天然及合成的磷脂和磷脂酰胆碱(卵磷脂)。
形成脂质体的方法是本领域已知的。参见例如Prescott编辑，Methods in CellBiology，第XIV卷，Academic Press，New York，N.Y.，(1976)，33页等。
本发明化合物用于局部给药的剂型包括粉剂、喷剂、软膏和吸入剂。活性化合物在无菌条件下与药学可接受的载体和任何需要的防腐剂、缓冲剂或推进剂混合。还在本发明范围范围之内预料到眼用配制剂、眼膏、粉剂和溶液。本发明的水性液体组合物也是特别有用的。
本发明的化合物可以以衍生自无机或有机酸的药学可接受的盐、酯、或酰胺形式使用。本发明使用的术语“药学可接受的盐、酯和酰胺”在健康医疗判断(sound medical judgment)范围内包括式(I)化合物的盐、两性离子、酯和酰胺，适用于与人和低等动物的组织接触而没有过度毒性、刺激、变态反应等等，与合理的益处/风险比率相称，并且对它们的预定用途有效。
术语“药学可接受的盐”在健康医疗判断范围内表示盐，适用于与人和低等动物的组织接触而没有过度毒性、刺激、变态反应等等，与合理的益处/风险比率相称。药学可接受的盐是本领域公知的。所述盐可以在本发明化合物最后的分离和提纯期间原位制备或通过游离碱官能团与合适的有机酸反应单独制备。
代表性酸加成盐包括，但不限于乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡糖酸盐、富马酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐(羟乙基磺酸盐)、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。
包含碱性氮的基团可以由例如低级烷基卤的试剂季铵化，所述低级烷基卤例如甲基、乙基、丙基和丁基氯、溴和碘；二烷基硫酸酯如二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸酯；长链卤化物如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂酰氯、溴和碘；芳烷基卤化物如苄基和苯乙基溴及其他。由此获得水或油溶性或分散性的产物。
可以采用来形成药学可接受的酸加成盐的酸的实例包括无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸以及有机酸如草酸、马来酸、琥珀酸和柠檬酸。
碱加成盐可以在本发明化合物最后的分离和提纯期间通过包含羧酸的部分与合适的碱或与氨或有机伯、仲或叔胺反应原位制备，所述碱例如药学可接受的金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐。药学可接受的盐包括，但不限于基于碱金属或碱土金属的阳离子和无毒的季氨和胺阳离子，所述碱金属或碱土金属例如锂、钠、钾、钙、镁、和铝盐，等等，所述氨和胺阳离子包括铵、四甲铵、四乙铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺和例如。可用于形成碱加成盐的其它代表性有机胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶和哌嗪。
本发明使用的术语“药学可接受的酯”表示本发明化合物的酯，其在体内水解并且包括在人体中容易地分解以留下母体化合物或其盐的那些。本发明药学可接受的无毒酯的实例包括C1-C6烷基酯和C5-C7环烷基酯，但是优选C1-C4烷基酯。式(I)化合物的酯可以根据常规方法制备。药学可接受的酯可以通过包含羟基的化合物与酸和烷基羧酸如乙酸，或者与酸和芳基羧酸如苯甲酸反应侧接在羟基上。在化合物包含羧酸基团的情况下，药学可接受的酯由包含羧酸基团的化合物通过该化合物与碱如三乙胺和烷基卤、烷基trifilate例如与甲基碘、苄基碘、环戊基碘反应制备。它们也可以通过所述化合物与酸如盐酸和烷基羧酸如乙酸，或者与酸和芳基羧酸如苯甲酸反应制备。
本发明使用的术语“药学可接受的酰胺”表示本发明衍生自氨、C1-C6烷基伯胺和C1-C6二烷基仲胺的无毒酰胺。在仲胺的情况下，所述胺还可以是包含氮原子的5或6元杂环。衍生自氨、C1-C3烷基伯酰胺和C1-C2二烷基仲酰胺的酰胺是优选的。式(I)化合物的酰胺可以根据常规方法制备。药学可接受的酰胺可以由包含伯或仲胺的化合物通过包含氨基的化合物与烷基酸酐、芳基酸酐、酰基卤或芳酰基卤反应制备。在化合物包含羧酸基团的情况下，药学可接受的酯由包含羧酸基团的化合物通过该化合物与碱如三乙胺、脱水剂如二环己基碳二亚胺或羰基二咪唑、以及烷基胺、二烷基胺例如与甲胺、二乙胺、哌啶反应制备。它们也可以通过所述化合物与酸如硫酸和烷基羧酸如乙酸，或者与酸和芳基羧酸如苯甲酸在脱水条件如加入分子筛下反应制备。所述组合物可以包含为药学可接受的前药形式的本发明化合物。
本发明使用的术语“药学可接受的前药”或“前药”在健康医疗判断范围内，表示适用于与人和低等动物的组织接触而没有过度毒性、刺激、变态反应等等的化合物的那些前药，与合理的益处/风险比率相称，并且对它们的预定用途有效。本发明的前药可以在体内迅速转变成式(I)的母体化合物，例如通过在血液中水解。彻底的讨论提供于T.Higuchi和V.Stella，Pro-drugs as Novel Delivery Systems，V.14 ofthe A.C.S.SymposiumSeries，以及Edward B.Roche，编辑，Bioreversible Carriers in Drug Design，American PharmaceuticalAssociation and Pergamon Press(1987)。
本发明预料到化学合成的或者通过在体内生物转化为式(I)化合物形成的药学活性化合物。
生物活性的测定
为了测定本发明代表性化合物作为α7nAChR的效力，根据[3H]-DPPB结合或[3H]-甲基牛扁碱(MLA)结合测定(α7NNR结合的两种测量)并考虑到[3H]-金雀花碱结合测定(α4β2相互作用的测量)评价本发明化合物，其如下所述实施。
[3H]-金雀花碱结合
由Pabreza LA，Dhawan，S，Kellar KJ，[3H]-CytisineBinding to Nicotinic Cholinergic Receptors in Brain，Mol.Pharm.39：9-12，1991中所述的程序改变结合条件。在4℃缓慢融化(thaw)来自减去小脑的大鼠脑的膜富集级分(ABS Inc，Wilmington，DE)，洗涤并再悬浮于30倍体积的BSS-Tris缓冲液(120mM NaCl/5mMKCl/2mM CaCl2/2mM MgCl2/50mMTris-Cl，pH7.4，4℃)。于4℃在500微升的最终容积中培养包含100-200微克蛋白质和0.75nM[3H]-金雀花碱(30Ci/毫摩尔；Perkin Elmer/NEN Life Science Products，Boston，MA)的样品75分钟。一式两份地测试每一化合物的七个log-稀释液浓度。在10微米(-)-烟碱的存在下测定非特异性结合。使用96孔过滤装置(Packard Instruments，Meriden，CT)，通过在预先湿润的玻璃纤维过滤盘上真空过滤分离结合放射性，并随后迅速用2毫升冰冷的BSS缓冲液冲洗(120mM NaCl/5mM KCl/2mM CaCl2/2mM MgCl2)。将Packard MicroScint-20闪烁混合液(cocktail)(40微升)加入每一孔中并使用Packard TopCount
Figure BSA00000605426800852
仪器测定放射性。在Microsoft Excel
Figure BSA00000605426800853
软件中通过非线性回归测定IC50值。使用Cheng-Prusoff方程由IC50计算Ki值，其中Ki＝IC50/1+[配体]/KD]。
[3H]-甲基牛扁碱(MLA)结合
结合条件与用于[3H]-金雀花碱结合的那些相似。在4℃缓慢融化来自减去小脑的大鼠脑的膜富集级分(ABS Inc.，Wilmington，DE)，洗涤并再悬浮于30倍体积的BSS-Tris缓冲液(120mM NaCl，5mM KCl，2mM CaCl2，2mM MgCl2和50mM Tris-Cl，pH7.4，22℃)。于22℃在500微升的最终体积中培养包含100-200微克蛋白质、5nM[3H]-MLA(25Ci/毫摩尔；Perkin Elmer/NEN Life Science Products，Boston，MA)和0.1％牛血清蛋白(BSA，Millipore，Bedford，MA)的样品60分钟。一式两份地测试每一化合物的七个log-稀释液浓度。在10μM MLA的存在下测定非特异性结合。使用96孔过滤装置(Packard Instruments，Meriden，CT)，通过在由2％BSA预先湿润的玻璃纤维过滤盘上真空过滤分离结合放射性，并随后迅速用2毫升冰冷的BSS冲洗。将PackardMicroScint-20
Figure BSA00000605426800861
闪烁混合液(40微升)加入每一孔中并使用PackardTopCount
Figure BSA00000605426800862
仪器测定放射性。在Microsoft Excel
Figure BSA00000605426800863
软件中通过非线性回归测定IC50值。使用Cheng-Prusoff方程由IC50计算Ki值，其中Ki＝IC50/1+[配体]/KD]。
[3H]-DPPB结合
使用来自减去小脑的大鼠脑的膜富集级分或人皮层(ABS Inc，Wilmington，DE)测定结合至所述α7nAChR亚型的[3H]-DPPB，[3H]-(S，S)-2，2-二甲基-5-(6-苯基-哒嗪-3-基)-5-氮杂-2-氮
Figure BSA00000605426800864
(azonia)-双环[2.2.1]庚烷碘。在4℃融化丸粒，洗涤并由设置为7的Polytron再悬浮于30倍体积的BSS-Tris缓冲液(120mM NaCl，5mM KCl，2mMCaCl2，2mM MgCl2和50mM Tris-Cl，pH 7.4，4℃)。于4℃在500微升的最终体积中一式两份地培养包含100-200微克蛋白质和0.5nM[3H]-DPPB(62.8Ci/毫摩尔；R46V，Abbott Labs)的七个log-稀释液浓度的测试化合物75分钟。在10μM甲基牛扁碱的存在下测定非特异性结合。使用Packard细胞收集器，将结合放射性收集在由0.3％PEI预浸渍的Millipore MultiScreen
Figure BSA00000605426800865
采集盘FB上，用2.5毫升冰冷的缓冲液洗涤，并且使用Packard TopCount Microplate β计数器测定放射性。在MicrosoftExcel或Assay Explorer中通过非线性回归测定IC50值。使用Cheng-Prusoff方程由IC50计算Ki值，其中Ki＝IC50/1+[配体]/KD]。根据如下所述的制备程序获得[3H]-DPPB。
[甲基-3H]2，2-二甲基-5-(6-苯基-哒嗪-3-基)-5-氮杂-2-氮-双环[2.2.1]庚烷；碘化物制备
根据以下程序制备上述[3H]-DPPB结合测定中使用的[甲基-3H]2，2-二甲基-5-(6-苯基-哒嗪-3-基)-5-氮杂-2-氮
Figure BSA00000605426800873
-双环[2.2.1]庚烷；碘化物。
步骤1：制备(S，S)-5-(6-苯基-哒嗪-3-基)-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁基酯
将三乙胺(20毫升)加入(S，S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁基酯(3.43g，17.3毫摩尔，Aldrich Chemical Company)和3-氟-6-苯基哒嗪(3.30g，17.3毫摩尔，Aldrich Chemical Company)在甲苯(50毫升)中的悬浮液中并且将混合物在氮气下于100℃加热7天。将深色的混合物冷却至室温，且所得沉淀物通过过滤分离，用甲苯(15毫升)洗涤并在真空下干燥以提供灰白色固体状的标题化合物(3.00克)。浓缩滤液并通过硅胶上的柱色谱提纯残余物，由乙酸乙酯洗脱，以提供附加产物(0.41克，总产率3.41克，56％)：mS(DCI/NH3)m/z 353(M+H)+。
步骤2：制备(S，S)-2-甲基5-(6-苯基-哒嗪-3-基)-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷
将从步骤1获得的产物(3.41克，9.7毫摩尔)溶于甲酸(20毫升)中并由福尔马林(37重量％，1.0克，12.3毫摩尔)处理。将混合物在100℃加热1h，将褐色溶液冷却至室温并在真空下浓缩。残余物通过硅胶上的柱色谱提纯，由CH2Cl2-CH3OH-NH4OH(95∶5∶1)洗脱以提供灰白色固体状的标题化合物(2.50克，96％)：MS(DCI/NH3)m/z 267(M+H)+。
步骤3：制备[3H]-(S，S)-2，2-二甲基-5-(6-苯基-哒嗪-3-基)-5-氮杂-2-氮
Figure BSA00000605426800874
-双环[2.2.1]庚烷碘([3H]-DPPB)
将甲苯(在0.1毫升中250mCi，85Ci/mmol，American RadiolabeledChemicals，Inc)中的[3H]甲基碘与二氯甲烷(0.788毫克，在0.45毫升中2.96毫摩尔)中的从步骤2获得的产物的溶液结合。盖上小瓶并使得混合物在室温下反应过夜。加入甲醇并蒸发溶剂以产生42mCi。将产物导出在甲醇中用于HPLC提纯。
步骤4：通过高效液相色谱(HPLC)提纯
将大约7mCi的[3H]-DPPB蒸发至干并将残余物溶于总计大约4.5毫升乙腈∶水∶TFA(15∶85∶0.1)中。使用Agilent HPLC体系，将每次注射大约0.9毫升放置在Phenomenex Luna C18(2)柱(5微米，250毫米x4.6毫米ID)上。通过10％B-20％B的梯度流动相在20分钟内洗脱[3H]-DPPB，其中流动相A＝水中的0.1％三氟乙酸而流动相B＝乙腈中的0.1％三氟乙酸，流速大约1mL/min。由设定在275纳米的Agilent可变波长紫外线检测器得到峰值检测和色谱图。使用Agilent级分收集器，在大约14分钟收集包含[3H]-DPPB的级分。合并级分并在真空中蒸发溶剂。将残余物溶于200proof乙醇(100％酒精)(2毫升)以产生0.7mCi。
步骤5：测定纯度和比活性
使用由四级泵、自动取样器和光电二极管阵列紫外线检测器组成的Agilent 1100系列HPLC体系测定[3H]-DPPB。Packard Radiomatic A500放射性检测器连接至所述HPLC体系。对于无线电探测，使用500毫升流动池(flow cell)和3∶1比率的Ultima-Flo M闪烁混合液比HPLC流动相。使用Phenomenex Luna C18(2)柱(5微米，250毫米x4.6毫米ID)实施分析。流动相组成为：10％B的梯度起点并以20分钟倾斜至20％B然后以1分钟倾斜至90％B并在90％B保持9分钟，其中流动相A＝水中的0.1％三氟乙酸而流动相B＝乙腈中的0.1％三氟乙酸。流速设定在大约1mL/min且紫外线检测设定在275纳米。
[3H]-DPPB放射化学纯度的实测值为＞98％。通过质谱法测定比活性为62.78Ci/毫摩尔。
当通过[3H]-MLA测定测试时，本发明化合物Ki的值为大约1纳摩尔-大约10微摩尔，许多化合物的Ki小于1微摩尔。本发明化合物的[3H]-金雀花碱结合值为大约1纳摩尔-至少100微摩尔。或者，可以使用通过[3H]-DPPB测量的Ki值代替所述KiMLA。
本发明的方法
本发明的化合物和组合物可用于调整nAChR的效果，且更特别是α7nAChR。特别地，本发明的化合物和组合物可以用于治疗和预防由α7nAChR调节的病症。通常，此类病症可以通过在哺乳动物中选择性调节α7nAChR改善，优选通过单独或结合其它活性剂给药本发明的化合物或组合物，例如作为治疗方案的一部分。并且，除了α7nAChR之外，本发明的某些化合物对α4β2nAChR也具有亲合性，且对两种受体亚型具有双重亲合性的选择性化合物也预计具有有益的效果。
本发明化合物的包括但并不限于在实施例中详细说明的那些，其对nAChR，且更特别是对于α7nAChR具有亲合性。作为α7nAChR配体，本发明的化合物可用于治疗和预防许多α7nAChR-介导的疾病或症状。
例如，α7nAChR已经显示出在增强认知功能，包括学习、记忆和注意力方面扮演重要角色(Levin，E.D.，J.Neurobiol.53：633-640，2002)。因而，α7配体适合于治疗认知病症，包括例如注意力缺陷障碍、注意力缺陷多动障碍(ADHD)、阿尔海默氏病(AD)、轻度认知障碍、老年性痴呆、AIDS痴呆、匹克病、与Lewy小体有联系的痴呆、与唐氏综合征有联系的痴呆、以及与精神分裂症有联系的认知缺陷。
此外，已经证明包含α7的nAChR同时涉及烟碱的体外(Jonnala，R.B.和Buccafusco，J.J.，J.Neurosci.Res.66：565-572，2001)和体内(Shimohama，S.等人，Brain Res.779：359-363，1998)神经保护效果。更特别地，神经变性为若干进行性(progressive)CNS病症的基础，包括但不限于阿尔海默氏病、帕金森氏疾病、肌萎缩性侧索硬化、亨廷顿病、具有Lewy小体的痴呆、以及由创伤性脑损伤引起的削弱的CNS功能。例如，已经暗示与阿尔茨海默氏病相关联的由β-淀粉状蛋白肽削弱的α7nAChR功能为与疾病有关的认知缺陷的发展中的关键因素(Liu，Q.-S.，Kawai，H.，Berg，D.K.，PNAS 98：4734-4739，2001)。α7nAChR的活化已经显示出阻挡该神经毒性(Kihara，T.等，J.Biol.Chem.276：13541-13546，2001)。因而，增强α7活性的选择性配体可以逆反阿尔茨海默和其它神经变性疾病的缺陷。
精神分裂症是以感觉、认识和情绪反常为特征的复合病。显著的证据暗示α7nAChR牵扯于该疾病中，包括这些受体在死后病人中测量的缺陷(Leonard，S.Eur.J.Pharmacol.393：237-242，2000)。感觉突(门控)中的缺陷是精神分裂症的标志之一。这些缺陷可以通过在α7nAChR操作的烟碱配体正常化(normalize)(AdlerL.E.等，Schizophrenia Bull.24：189-202，1998；Stevens，K.E.等，Psychopharmacology 136：320-327，1998)。因此，α7配体在治疗精神分裂症中表现出有效性。
血管生成是新血管的生长所涉及的过程，其对有益的身体功能是重要的，例如伤口愈合、皮肤移植的血管形成、和循环的增强，例如围绕血管闭塞提高的循环。非选择性的nAChR激动剂像烟碱已经显示出激发血管生成(Heeschen，C.等，Nature Medicine 7：833-839，2001)。改善的血管生成已经显示出牵涉α7nAChR的活化(Heeschen，C.等，J.Clin.Invest.110：527-536，2002)。因此，对α7亚型具有选择性的nAChR配体对副作用改善的血管生成激发提供改进的有效性。
脊髓调节血清素激活的传送中的α7nAChR群体已经与烟碱化合物的疼痛减轻效果相联系(Cordero-Erausquin，M.和Changeux，J.-P.PNAS 98：2803-2807，2001)。α7nAChR配体对治疗疼痛状态，包括急性疼痛、手术后疼痛以及慢性状态包括炎性疼痛和神经性疼痛表现出治疗有效性。而且，α7nAChR表达在发炎响应所涉及的主要巨噬细胞的表面上，而且α7受体的活化抑制TNF和其它触发发炎响应的细胞活素的释放(Wang，H.等Nature 421：384-388，2003)。因此，选择性α7配体对治疗牵涉TNF-介导的疾病的症状表现出有效性，所述疾病例如类风湿性关节炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎、炎症性肠病、器官移植排斥、与器官移植有关的急性免疫性疾病、与器官移植有关的慢性免疫性疾病、脓毒性休克、中毒性休克综合征、脓毒综合症、抑郁和类风湿性脊椎炎。
温血动物的精液顶体反应是卵通过精液受精中重要的胞外分泌过程。α7nAChR在精细胞上的活化已经显示出对顶体反应是不可缺少的(Son，J.-H.和Meizel，S.Biol.Reproduct.68：1348-1353 2003)。因此，选择性α7试剂对治疗生育病症表现出实用性。
本发明的化合物特别可用于治疗和预防影响认知、神经变性和精神分裂症的症状或病症。
与精神分裂症有关的认知障碍常常限制病人正常活动的能力，这是通过通常可用的治疗(例如由非典型性的抗精神病药物治疗)不足以治疗的症状。(Rowley，M.等，J.Med.Chem.44：477-501，2001)。此类认知缺陷已经与烟碱胆碱能系统的机能障碍相关联，特别是对α7受体降低的活性。(Friedman，J.I.等，Biol Psychiatry，51：349-357，2002)。因此，α7受体的激活剂可以在正在由非典型性的抗精神病药治疗的精神分裂症病人中提供增强认知功能的有用治疗。于是，α7nAChR配体和非典型性抗精神病药物的组合将提供改进的治疗实用性。合适的非典型性抗精神病药的具体实例包括，但不限于氯氮平、利培酮(risperidone)、奥氮平(olanzapine)、奎硫平(quietapine)、齐拉西酮(ziprasidone)、佐替平(zotepine)、伊潘立酮(iloperidone)等等。
本发明药物组合物中活性成分的实际剂量水平可以变化以便获得的一种或多种活性化合物量对特定病人、组合物和给药方式有效实现所需的治疗响应。选择的剂量水平将取决于特定化合物的活性、给药途径、治疗的症状的严重性、以及治疗的病人的症状和先前病历。但是，本领域技术人员公知的是以低于实现所需治疗效果所需要的水平开始化合物剂量并逐渐地提高剂量直至实现预期效果。
当在上述或其它治疗中使用时，可以以纯净形式或者以药学可接受的盐、酯、酰胺或前药形式(在存在此类形式的情况下)采用治疗有效量的本发明化合物之一。或者，所述化合物可以作为包含所考虑的化合物结合一种或多种药学可接受的载体的药物组合物给药。短语“治疗有效量”的本发明化合物表示治疗病症足够量的化合物，以合理的益处/风险比率适用于任何医学处理。但是，应该理解本发明化合物和组合物总的日使用在健康医疗判断范围内取决于主治医师。对任何特定病人的具体治疗有效剂量水平将取决于多种因素，包括治疗的病症和病症的严重性；采用的具体化合物的活性；采用的具体组合物；患者的年龄、体重、总体健康状态、性别和日常饮食；采用的具体化合物的给药时间、给药途径和排泄速率；治疗的持续时间；与采用的具体化合物组合或同时使用的药品；以及医疗领域中公知的类似因素。例如，本领域技术人员公知以低于实现所需治疗效果所需要的水平开始化合物剂量并逐渐地提高剂量直至实现预期效果。
给药至人或低等动物的本发明化合物的总日剂量为大约0.010毫克/千克体重-大约1克/千克体重。更优选的剂量可以为大约0.010毫克/千克体重-大约100毫克/千克体重。如果需要，有效日剂量可以被分成多剂量用于给药目的。因此，单剂量组合物可以包含这种量或约量(submultiples)以组成日剂量。
本发明的化合物是通过改变受体活性或发信号调节α7nAChR的功能的α7nAChR配体。所述化合物可以是抑制受体基本活性的逆激动剂或者完全阻止受体作用的拮抗剂-活化激动剂。所述化合物还可以是部分阻止或部分活化α7nAChR受体的部分激动剂或者活化受体的激动剂。结合至α7受体还触发牵涉各种激酶和磷酸酶的关键发信过程以及对影响记忆、细胞保护、基因转录和疾病修正说来重要的蛋白质-蛋白质相互作用。因此，治疗有效量式的(I)化合物给药哺乳动物提供了选择性调节α4β2、α7、或α4β2和α7两种烟碱型乙酰胆碱受体的效果的方法。
此外，治疗有效量的式(I)化合物给药至哺乳动物提供了治疗或预防选自以下的症状或病症的方法：注意力缺陷障碍、注意力缺陷多动障碍(ADHD)、阿尔海默氏病(AD)、轻度认知障碍、老年性痴呆、AIDS痴呆、匹克疾病、与Lewy小体有关的痴呆、与唐氏综合征有关的痴呆、肌萎缩性侧索硬化、亨廷顿病、与创伤性脑损伤有关的削弱的CNS功能、急性疼痛、手术后疼痛、慢性疼痛、炎性疼痛、神经性疼痛、不育症、与伤口愈合有关的对新血管生长的需求、与皮肤移植的血管形成有关的对新血管生长的需求、以及缺乏循环，更特别是围绕血管闭塞的循环、类风湿性关节炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎、炎症性肠病、器官移植排斥、与器官移植有关的急性免疫性疾病、与器官移植有关的慢性免疫性疾病、脓毒性休克、中毒性休克综合征、脓毒综合症、抑郁以及类风湿性脊椎炎。更优选，治疗有效量的式(I)化合物给药至哺乳动物提供了治疗认知病症、神经变性和精神分裂症的方法。此外，式(I)的化合物还可以与非典型性抗精神病药物联合给药。
应该理解上述详细说明和伴随的实施例仅仅是说明性的且并不作为对本发明范围的限制，本发明范围仅仅由所附权利要求和它们的等同范围定义。对所公开实施方案的各种改变和修改对本领域技术人员是显而易见的。可以在不背离本发明精神和范围的情况下进行此类改变和修改，包括而不限于与化学结构、取代基、衍生物、中间体、合成、配制剂或本发明所用方法有关的那些。

Claims (14)

1.式(I)的化合物，
Figure FSA00000605426700011
或其药学可接受的盐、酯、酰胺或前药，其中
n为1、2或3；
A为N或N+-O-；
R为氢、烷基、环烷基烷基和芳烷基；
L选自O、S和-N(Ra)-；
Ar1为6元芳基或6元杂芳基环；和
Ar2为二环杂芳基；和
Ra选自氢、烷基和烷基羰基；
条件是如果Ar1是
则L是O或S。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中Ar1选自：
Figure FSA00000605426700013
Figure FSA00000605426700021
其中R1、R2、R3、R4和R5独立地选自酰基、酰氧基、链烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基亚氨基、烷氧基磺酰基、烷基、烷基磺酰基、炔基、氨基、羧基、氰基、甲酰基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤素、羟基、羟基烷基、巯基、硝基、硫代烷氧基、-NRgRj、(NRgRj)烷基、(NRgRj)烷氧基、(NRgRj)羰基、和(NRgRj)磺酰基；
Rg和Rj各自独立地选自氢和烷基。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中Ar2选自
Figure FSA00000605426700022
Figure FSA00000605426700031
其中Z1、Z2、Z3和Z4各自独立地为氮或为碳，其中碳原子任选地由选自氢、卤素、烷基、-ORc、-烷基-ORc、-NRdRe、和-烷基-NRdRe的取代基取代；
Rb选自氢、烷基和烷基羰基；
Rc为烷基；
Rd和Re各自独立地选自氢和烷基，
R6和R7各自独立地选自氢、链烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基亚氨基、烷氧基磺酰基、烷基、烷基羰基、烷基羰基氧基、烷基磺酰基、炔基、羧基、氰基、甲酰基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤素、氢、羟基、羟基烷基、巯基、硝基、硫代烷氧基、-NRgRj、(NRgRj)烷基、(NRgRj)烷氧基、(NRgRj)羰基、和(NRgRj)磺酰基；Rg和Rj各自独立地选自氢和烷基。
4.根据权利要求2所述的化合物，其中
A为N；R为甲基或氢；L为O；n为2；以及Ar2选自：
Figure FSA00000605426700032
5.根据权利要求2所述的化合物，其中
A为N；R为甲基或氢；L为O；n为2；Ar1为：
Figure FSA00000605426700041
6.根据权利要求2所述的化合物，其中
A为N；R为甲基或氢；L为O；n为2；Ar1为：
Figure FSA00000605426700042
Ar2为
Figure FSA00000605426700043
7.根据权利要求1所述的化合物，选自：
5-{6-[(内)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基氧基]-哒嗪-3-基}-1H-吲哚；
(内)-3-(6-苯并[b]噻吩-5-基-哒嗪-3-基氧基)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷；
(内)-3-[6-(苯并呋喃-5-基)-哒嗪-3-基氧基]-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷；
6-{6-[(内)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基氧基]-哒嗪-3-基}-1H-吲哚；
5-{6-[(内)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基氧基]-哒嗪-3-基}-1H-吲唑；
1-甲基-5-{6-[(内)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基氧基]-哒嗪-3-基}-1H-吲哚；
5-{6-[(内)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基氧基]-哒嗪-3-基}-2-三氟甲基-1H-吲哚；
5-{6-[(外)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基氧基]-哒嗪-3-基}-1H-吲哚；
5-{5-[(内)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基氧基]-吡啶-2-基}-1H-吲哚；
(内)-3-(6-苯并[b]噻吩-5-基-吡啶-3-基氧基)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷；
5-{5-[(外)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基氧基]-吡啶-2-基}-1H-吲哚；
(外)-3-[6-(苯并呋喃-5-基)-吡啶-3-基氧基]-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷；
5-{5-[(外)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基氧基]-吡啶-2-基}-1H-吲唑；
5-{5-[(外)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基氧基]-吡啶-2-基}-2-三氟甲基-1H-吲哚；
4-{5-[(外)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基氧基]-吡啶-2-基}-1H-吲哚；
5-{6-[(内)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基氧基]-吡啶-3-基}-1H-吲哚；
(内)-3-(5-苯并[b]噻吩-5-基-吡啶-2-基氧基)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷；
5-{6-[(外)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基氧基]-吡啶-3-基}-1H-吲哚；
[6-(1H-吲哚-5-基)-吡啶-3-基]-[(内)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基]-胺；
[6-(苯并呋喃-5-基)-吡啶-3-基]-[(内)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基]-胺；
[(内)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基]-[6-(2-三氟甲基-1H-吲哚-5-基)-吡啶-3-基]-胺；
[6-(1H-吲唑-5-基)-吡啶-3-基]-[(内)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基]-胺；
[6-(1H-吲哚-4-基)-吡啶-3-基]-[(内)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基]-胺；
[(内)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基]-[6-(1H-吲哚-5-基)-吡啶-3-基]-胺；
[4-(1H-吲哚-5-基)-苯基]-[(内)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基]-胺；
[4-(1H-吲唑-5-基)-苯基]-[(内)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基]-胺；
[(内)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基]-[4-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-苯基]-胺；
(4-苯并[b]噻吩-5-基-苯基)-[(内)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基]-胺；
[4-(苯并呋喃-5-基)-苯基]-[(内)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基]-胺；
[4-(1H-吲哚-4-基)-苯基]-[(内)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基]-胺；
[3-(1H-吲哚-5-基)-苯基]-[(内)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基]-胺；
[3-(1H-引哚-4-基)-苯基]-[(内)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基]-胺；
5-{6-[(内)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基氧基]-哒嗪-3-基}-2-三氟甲基-1H-吲哚；
4-{6-[(外)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基氧基]-哒嗪-3-基}-1H-吲哚；
5-{6-[(外)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基氧基]-吡啶-3-基}-1H-吲哚；
5-{6-[(外)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基氧基]-吡啶-3-基}-2-三氟甲基-1H-吲哚；
4-{6-[(外)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基氧基]-哒嗪-3-基}-1H-吲哚；
6-{5-[(外)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基氧基]-吡啶-2-基}-1H-吲哚；
5-{5-[(内)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基氧基]-吡嗪-2-基]-1H-吲哚；
4-{5-[(内)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基氧基]-吡嗪-2-基]-1H-吲哚；
6-{5-[(内)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基氧基]-吡嗪-2-基]-1H-吲哚；
[6-(1H-吲哚-6-基)-吡啶-3-基]-[(内)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基]-胺；
5-{6-[(内)-9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基氧基]哒嗪-3-基}-1H-吲哚；
(内)-3-[6-(苯并[b]噻吩-5-基)哒嗪-3-基氧基]-9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷；
5-{5-[(内)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基氧基]-吡嗪-2-基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；
5-{5-[(外)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基氧基]-吡啶-2-基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；
5-{5-[(外)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基氧基]-吡啶-3-基}-1H-吲哚；
5-{5-[(外)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基氧基]-吡嗪-2-基}-1H-吲哚；
4-{5-[(外)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基氧基]-吡嗪-2-基}-1H-吲哚；
6-{5-[(外)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基氧基]-吡嗪-2-基}-1H-吲哚；
(内)-N-(5-(1H-吲哚-5-基)吡啶-3-基)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-胺；
(内)-N-(5-(1H-吲哚-4-基)吡啶-3-基)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-胺；
(内)-N-(5-(1H-吲哚-6-基)吡啶-3-基)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-胺；
(内)-N-{5-[2-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-基]吡啶-3-基}-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-胺；
5-{5-[(内)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基]吡啶-2-基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；
5-{5-[(内)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基]吡啶-2-基}二氢吲哚-2-酮；
5-{5-[(内)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基]吡啶-2-基}-1H-吲哚；
(1R，3r，5S，8s)-3-(6-(1H-吲哚-5-基)吡啶-3-基氧基)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷8-氧化物；
(1R，3r，5S，8r)-3-(6-(1H-吲哚-5-基)吡啶-3-基氧基)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷8-氧化物；
4-{5-[(内)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基]吡啶-2-基}-1H-吲哚；
5-{5-[(外)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基]吡啶-2-基}-1H-吲哚；
5-{5-[(内)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基]吡啶-2-基}二氢吲哚-2-酮；
5-{5-[(内)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基]吡啶-2-基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；
5-{5-[(外)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氧基]吡啶-2-基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶。
8.一种药物组合物，其包括治疗有效量的权利要求1的化合物结合药学可接受的载体。
9.治疗有效量的权利要求1-7中任一项的化合物，或其药学可接受的盐、酯或酰胺在制造用于选择性调节α7烟碱型乙酰胆碱受体、α4β2烟碱型乙酰胆碱受体、或α7和α4β2两种烟碱型乙酰胆碱受体效果的药物中的用途。
10.治疗有效量的权利要求1-7中任一项的化合物，或其药学可接受的盐、酯或酰胺在制造用于治疗或预防选自以下的症状或病症的药物中的用途：注意力缺陷障碍、注意力缺陷多动障碍(ADHD)、阿尔海默氏病(AD)、轻度认知障碍、老年性痴呆、AIDS痴呆、匹克病、与Lewy小体有关的痴呆、与唐氏综合征有关的痴呆、肌萎缩性侧索硬化、亨廷顿病、与创伤性脑损伤有关的削弱的CNS功能、急性疼痛、手术后疼痛、慢性疼痛、发炎、炎性疼痛、神经性疼痛、不育症、与伤口愈合有关的对新血管生长的需求、与皮肤移植的血管形成有关约对新血管生长的需求、以及缺乏循环、类风湿性关节炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎、炎症性肠病、器官移植排斥、与器官移植有关的急性免疫性疾病、与器官移植有关的慢性免疫性疾病、脓毒性休克、中毒性休克综合征、脓毒综合症、抑郁以及类风湿性脊椎炎。
11.治疗有效量的权利要求1-7中任一项的化合物，或其药学可接受的盐、酯或酰胺在制造用于治疗或预防选自认知病症、神经变性、精神分裂症以及精神分裂症的认知缺陷的症状或病症的药物中的用途。
12.根据权利要求9、10和11中任一项所述的用途，包括使用权利要求1-7中任一项的化合物，或其药学可接受的盐、酯或酰胺并结合非典型性的抗精神病药物。
13.根据权利要求9、10和11中任一项所述的用途，包括使用权利要求1-7中任一项的化合物，或其药学可接受的盐、酯或酰胺并结合在注意力缺陷多动障碍和其它认知病症的治疗中使用的药物。
14.根据权利要求13所述的用途，其中所述在其它认知病症的治疗中使用的药物是在阿尔海默氏病的治疗中使用的药物。
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Families Citing this family (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7810743B2 (en) 2006-01-23 2010-10-12 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Ultrasonic liquid delivery device
EP2231672B1 (en) * 2007-11-21 2014-12-17 AbbVie Inc. BIARYL SUBSTITUTED DIAZABICYCLOHEPTANE DERIVATIVES AS nAChR MODULATORS
AU2008326360A1 (en) * 2007-11-21 2009-05-28 Abbott Laboratories Biaryl substituted azabicyclic alkane derivatives as nicotinic acetylcholine receptor activity modulators
MX2010007430A (es) * 2008-01-11 2010-12-21 Albany Molecular Res Inc Piridoindoles (1-azinona)-sustituidos como antagonistas de la hormona de concentracion melanina humana.
US7884125B2 (en) 2008-04-30 2011-02-08 Universiteit Gent Straightforward entry to 7-azabicyclo[2.2.1]heptane-1-carbonitriles and subsequent synthesis of epibatidine analogues
US8389561B2 (en) * 2008-04-30 2013-03-05 Universiteit Gent Substituted 7-azabicyclo[2.2.1]heptyl derivatives useful for making pharmaceutical compositions
JP2012520887A (ja) 2009-03-18 2012-09-10 シェーリング コーポレイション ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼの阻害剤としての二環式化合物
US8637501B2 (en) * 2009-07-01 2014-01-28 Albany Molecular Research, Inc. Azinone-substituted azepino[b]indole and pyrido-pyrrolo-azepine MCH-1 antagonists, methods of making, and use thereof
WO2011003007A1 (en) * 2009-07-01 2011-01-06 Albany Molecular Research, Inc. Azabicycloalkane-indole and azabicycloalkane-pyrrolo-pyridine mch-1 antagonists, methods of making, and use thereof
WO2011003021A1 (en) * 2009-07-01 2011-01-06 Albany Molecular Research, Inc. Azinone-substituted azabicycloalkane-indole and azabicycloalkane-pyrrolo-pyridine mch-1 antagonists, methods of making, and use thereof
US8618299B2 (en) * 2009-07-01 2013-12-31 Albany Molecular Research, Inc. Azinone-substituted azapolycycle MCH-1 antagonists, methods of making, and use thereof
EP2464647B1 (en) 2009-08-11 2016-09-21 Bristol-Myers Squibb Company Azaindazoles as btk kinase modulators and use thereof
US8809365B2 (en) * 2009-11-04 2014-08-19 Universiteit Gent 1-substituted 2-azabicyclo [3.1.1] heptyl derivatives useful as nicotinic acetylcholine receptor modulators for treating neurologic disorders
TW201129361A (en) 2010-01-20 2011-09-01 Abbott Lab Methods for treating pain
WO2012088124A2 (en) 2010-12-21 2012-06-28 Albany Molecular Research, Inc. Tetrahydro-azacarboline mch-1 antagonists, methods of making, and uses thereof
WO2012088038A2 (en) 2010-12-21 2012-06-28 Albany Molecular Research, Inc. Piperazinone-substituted tetrahydro-carboline mch-1 antagonists, methods of making, and uses thereof
CN103442701A (zh) 2011-01-27 2013-12-11 诺瓦提斯公司 烟碱乙酰胆碱受体α7激活剂的用途
EP2678315B1 (en) * 2011-02-25 2015-12-16 Janssen Pharmaceutica, N.V. (Pyridin-4-yl)benzylamides as allosteric modulators of alpha 7 nAChR
EP2685977A1 (en) 2011-03-18 2014-01-22 Novartis AG COMBINATIONS OF ALPHA 7 NICOTINIC ACETYLCHOLINE RECEPTOR ACTIVATORS AND mGluR5 ANTAGONISTS FOR USE IN DOPAMINE INDUCED DYSKINESIA IN PARKINSON'S DISEASE
WO2012135631A1 (en) 2011-03-30 2012-10-04 Arrien Pharmaeuticals Llc Substituted 5-(pyrazin-2-yl)-1h-pyrazolo [3, 4-b] pyridine and pyrazolo [3, 4-b] pyridine derivatives as protein kinase inhibitors
CA3083244C (en) 2011-10-20 2023-01-03 Novartis Ag Biomarkers predictive of responsiveness to alpha 7 nicotinic acetylcholine receptor activator treatment
US8889730B2 (en) 2012-04-10 2014-11-18 Pfizer Inc. Indole and indazole compounds that activate AMPK
US8729263B2 (en) 2012-08-13 2014-05-20 Novartis Ag 1,4-disubstituted pyridazine analogs there of and methods for treating SMN-deficiency-related conditions
AU2013356914B2 (en) 2012-12-11 2017-01-05 Novartis Ag Biomarker predictive of responsiveness to alpha 7 nicotinic acetylcholine receptor activator treatment
CA2898045C (en) 2013-01-15 2018-08-28 Novartis Ag Use of alpha 7 nicotinic acetylcholine receptor agonists
BR112015016994A8 (pt) 2013-01-15 2018-01-23 Novartis Ag uso de agonistas do receptor alfa 7 nicotínico de acetilcolina
KR101879920B1 (ko) 2013-01-15 2018-07-18 노파르티스 아게 알파 7 니코틴성 아세틸콜린 수용체 작용물질의 용도
JP6064062B2 (ja) 2013-03-15 2017-01-18 ファイザー・インク Ａｍｐｋを活性化させるインダゾール化合物
KR20210130843A (ko) 2013-07-31 2021-11-01 노파르티스 아게 1,4-이치환된 피리다진 유사체 및 smn-결핍-관련 상태를 치료하기 위한 그의 용도
EP3233087B1 (en) 2014-12-16 2019-10-02 Axovant Sciences GmbH Geminal substituted quinuclidine amide compounds as agonists of alpha-7 nicotinic acetylcholine receptors
US10370370B2 (en) 2015-06-10 2019-08-06 Axovant Sciences Gmbh Aminobenzisoxazole compounds as agonists of α7-nicotinic acetylcholine receptors
US10428062B2 (en) 2015-08-12 2019-10-01 Axovant Sciences Gmbh Geminal substituted aminobenzisoxazole compounds as agonists of α7-nicotinic acetylcholine receptors
AR109595A1 (es) 2016-09-09 2018-12-26 Incyte Corp Compuestos de pirazolopirimidina y usos de estos como inhibidores de hpk1
CN115819417A (zh) 2016-09-09 2023-03-21 因赛特公司 作为hpk1调节剂的吡唑并吡啶衍生物及其用于治疗癌症的用途
WO2018049214A1 (en) 2016-09-09 2018-03-15 Incyte Corporation Pyrazolopyridine derivatives as hpk1 modulators and uses thereof for the treatment of cancer
WO2018049191A1 (en) 2016-09-09 2018-03-15 Incyte Corporation Pyrazolopyridone derivatives as hpk1 modulators and uses thereof for the treatment of cancer
US20180228786A1 (en) 2017-02-15 2018-08-16 Incyte Corporation Pyrazolopyridine compounds and uses thereof
EP3661509A4 (en) * 2017-08-04 2021-01-13 Skyhawk Therapeutics, Inc. METHODS AND COMPOSITIONS FOR MODULATING THE SPLICE
WO2019051199A1 (en) 2017-09-08 2019-03-14 Incyte Corporation 6-CYANO-INDAZOLE COMPOUNDS AS HEMATOPOIETIC PROGENITOR KINASE 1 (HPK1) MODULATORS
WO2019164847A1 (en) 2018-02-20 2019-08-29 Incyte Corporation Indazole compounds and uses thereof
WO2019164846A1 (en) 2018-02-20 2019-08-29 Incyte Corporation N-(phenyl)-2-(phenyl)pyrimidine-4-carboxamide derivatives and related compounds as hpk1 inhibitors for treating cancer
US10745388B2 (en) 2018-02-20 2020-08-18 Incyte Corporation Indazole compounds and uses thereof
US11299473B2 (en) 2018-04-13 2022-04-12 Incyte Corporation Benzimidazole and indole compounds and uses thereof
US10899755B2 (en) 2018-08-08 2021-01-26 Incyte Corporation Benzothiazole compounds and uses thereof
AU2019339355A1 (en) 2018-09-13 2021-05-13 Bristol-Myers Squibb Company Indazole carboxamides as kinase inhibitors
MA53726A (fr) 2018-09-25 2022-05-11 Incyte Corp Composés pyrazolo[4,3-d]pyrimidine en tant que modulateurs des alk2 et/ou fgfr
KR20210135243A (ko) * 2019-02-04 2021-11-12 스카이호크 테라퓨틱스, 인코포레이티드 스플라이싱을 조절하는 방법 및 조성물
KR20210124362A (ko) * 2019-02-04 2021-10-14 스카이호크 테라퓨틱스, 인코포레이티드 스플라이싱을 조절하는 방법 및 조성물
KR20210135244A (ko) * 2019-02-04 2021-11-12 스카이호크 테라퓨틱스, 인코포레이티드 스플라이싱을 조절하는 방법 및 조성물
JP2022519312A (ja) * 2019-02-05 2022-03-22 スカイホーク・セラピューティクス・インコーポレーテッド スプライシングを調節するための方法および組成物
JP2022521467A (ja) * 2019-02-05 2022-04-08 スカイホーク・セラピューティクス・インコーポレーテッド スプライシングを調節するための方法および組成物
EP3920928A4 (en) 2019-02-06 2022-09-28 Skyhawk Therapeutics, Inc. METHODS AND COMPOSITIONS FOR MODULATION OF SPLICING
US11129829B2 (en) 2019-06-17 2021-09-28 Skyhawk Therapeutics, Inc. Methods for modulating splicing
US11066394B2 (en) 2019-08-06 2021-07-20 Incyte Corporation Solid forms of an HPK1 inhibitor
WO2023232917A1 (en) * 2022-06-03 2023-12-07 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel compounds

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000044755A1 (en) * 1999-01-29 2000-08-03 Abbott Laboratories Diazabicyclic derivatives as nicotinic acetylcholine receptor ligands
WO2004110990A2 (en) * 2003-05-15 2004-12-23 Arqule, Inc. Imidazothiazoles and imidazoxazole derivatives as inhibitors of p38

Family Cites Families (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA848275B (en) 1983-12-28 1985-08-28 Degussa New piridine-2-ethers or pyridine-2-thioethers having a nitrogen-containing cycloaliphatic ring
GB8718445D0 (en) * 1987-08-04 1987-09-09 Wyeth John & Brother Ltd Pyridyl-ethers
CA1307790C (en) * 1987-08-04 1992-09-22 Ian Anthony Cliffe Ethers
US5461053A (en) * 1989-02-07 1995-10-24 Sanofi Pyridazine derivatives
WO1993015052A1 (en) 1992-01-28 1993-08-05 Smithkline Beecham Plc Compounds as calcium channel antagonists
US5525613A (en) 1994-06-16 1996-06-11 Entropin, Inc. Covalently coupled benzoylecgonine ecgonine and ecgonidine
WO1997009311A1 (de) 1995-09-07 1997-03-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Neue 4-(oxyalkoxyphenyl)-3-oxy-piperidine zur behandlung von herz- und niereninsuffizienz
JP2000026408A (ja) 1998-07-02 2000-01-25 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd 対掌体的に純粋なピロリジン誘導体、その塩、それらの製造方法
JP2003513976A (ja) 1999-11-12 2003-04-15 バイオジェン インコーポレイテッド アデノシンレセプターアンタゴニストおよびこれを作製し使用する方法
YU42903A (sh) 2000-12-01 2006-05-25 Biogen Inc. Kondenzovani derivati purina kao antagonisti a1 receptora adenozina
AU2002246677B2 (en) 2000-12-20 2006-11-16 Merck Sharp & Dohme Corp. (Halo-Benzo Carbonyl)Heterocyclo Fused Phenyl p38 Kinase Inhibiting Agents
US20060079533A1 (en) 2001-03-23 2006-04-13 Nieman James A Methods of treating alzheimer's disease
EP1403255A4 (en) * 2001-06-12 2005-04-06 Sumitomo Pharma INHIBITORS OF RHO KINASE
US20030187026A1 (en) 2001-12-13 2003-10-02 Qun Li Kinase inhibitors
US7148236B2 (en) * 2002-01-17 2006-12-12 Merck & Co., Inc. Modulators of acetylcholine receptors
CA2488635C (en) 2002-06-12 2012-10-23 Abbott Laboratories Antagonists of melanin concentrating hormone receptor
TW200418856A (en) 2002-12-05 2004-10-01 Entropin Inc Novel tropane esters and methods for producing and using them
GB0308466D0 (en) * 2003-04-11 2003-05-21 Novartis Ag Organic compounds
US7407970B2 (en) 2003-06-24 2008-08-05 Neurosearch A/S 8-aza-bicyclo[3.2.1]octane derivatives and their use as monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitors
US7202363B2 (en) 2003-07-24 2007-04-10 Abbott Laboratories Thienopyridine and furopyridine kinase inhibitors
EP2609919A3 (en) 2003-09-26 2014-02-26 Exelixis, Inc. c-Met modulators and methods of use
TW200513461A (en) 2003-10-01 2005-04-16 Speedel Experimenta Ag Organische verbindungen
US20070078120A1 (en) 2003-10-21 2007-04-05 Hitoshi Ban Novel piperidine derivative
US8143404B2 (en) 2004-09-13 2012-03-27 Ono Pharmaceutical Co., Ltd Nitrogenous heterocylic derivative and medicine containing the same as an active ingredient
EP2258704A1 (en) * 2004-10-19 2010-12-08 ArQule, Inc. Synthesis of imidazooxazole and imidazothiazole inhibitors of p38 map kinase
CN101119993B (zh) 2005-01-10 2015-03-04 阿卡蒂亚药品公司 作为选择性雄激素受体调节剂的氨基苯基衍生物
JP2008526923A (ja) 2005-01-13 2008-07-24 ノイロサーチ アクティーゼルスカブ 新規８−置換８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン誘導体及びモノアミン神経伝達物質再取り込み阻害剤としてのそれらの使用
KR20150029766A (ko) * 2005-02-25 2015-03-18 에사넥스, 인코포레이티드 테트라히드로인돌론 및 테트라히드로인다졸론 유도체
US20060211686A1 (en) 2005-03-18 2006-09-21 Abbott Laboratories Alpha7 Neuronal nicotinic receptor ligand and antipsychotic compositions
TW200716622A (en) 2005-03-31 2007-05-01 Speedel Experimenta Ag Substituted piperidines
EP1707202A1 (de) 2005-03-31 2006-10-04 Speedel Experimenta AG Organische Verbindungen
AU2006231646A1 (en) 2005-04-06 2006-10-12 Exelixis, Inc. C-Met modulators and methods of use
WO2006124897A2 (en) * 2005-05-13 2006-11-23 Lexicon Genetics Incorporated Methods and compositions for improving cognition
JP2008542750A (ja) * 2005-06-03 2008-11-27 アルファ ワッサーマン インコーポレイテッド フラクションコレクタ
JP2009511199A (ja) * 2005-10-11 2009-03-19 フロウメディカ， インコーポレイテッド 可変管腔構成の血管シース
PE20071159A1 (es) 2005-10-31 2007-11-30 Schering Corp Derivados de tropano 3-monosustituido como ligandos de receptores de nociceptina
TW200806662A (en) * 2005-12-01 2008-02-01 Organon Nv 8-azabicyclo[3.2.1]octane derivatives
US7605170B2 (en) * 2005-12-01 2009-10-20 N.V. Organon 8-azabicyclo[3.2.1]octane derivatives
CA2636617A1 (en) * 2006-02-15 2007-08-23 Lothar Schwink Novel aminoalcohol-substituted aryldihydroisoquinolinones, process for their preparation and their use as medicaments
JP2009526794A (ja) * 2006-02-15 2009-07-23 サノフィ−アベンティス 新規なアミノアルコール置換アリールチエノピリミジノン、それらの製造方法及び薬剤としてそれらの使用
AU2008326360A1 (en) * 2007-11-21 2009-05-28 Abbott Laboratories Biaryl substituted azabicyclic alkane derivatives as nicotinic acetylcholine receptor activity modulators
GB0800760D0 (en) * 2008-01-16 2008-02-27 Syngenta Participations Ag Fungicidal compositions

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000044755A1 (en) * 1999-01-29 2000-08-03 Abbott Laboratories Diazabicyclic derivatives as nicotinic acetylcholine receptor ligands
WO2004110990A2 (en) * 2003-05-15 2004-12-23 Arqule, Inc. Imidazothiazoles and imidazoxazole derivatives as inhibitors of p38

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