JP2009526794A - 新規なアミノアルコール置換アリールチエノピリミジノン、それらの製造方法及び薬剤としてそれらの使用 - Google Patents
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Abstract
Description
Dは、N、C(R1'')、好ましくはC(R1'');
R1、R1'、R1''、R1'''は、
相互に独立してH、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、S-(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、(C3-C8)-シクロアルキル、O-(C3-C8)-シクロアルキル、(C3-C8)-シクロアル
ケニル、(C2-C6)-アルキニル、(C1-C4)-アルキレン-(C3-C8)-シクロアルキル、(C0-C8)-アルキレン-アリ−ル、O-(C0-C8)-アルキレン-アリ−ル、S-アリ−ル、N(R3)(R4)、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-アルキル、CON(R5)(R6)、N(R7)CO(R8)、N(R9)SO2(R10)、CO(R11)、(C(R12)(R13))x-O(R14)、(C2-C6)-アルキニル-O(R14’);
好ましくはH、F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、S-(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、(C3-C8)-シクロアルキル、O-(C3-C8)-シクロアルキル、(C2-C6)-アルキニル、(C1-C4)-アルキレン-(C3-C8)-シクロアルキル、CO(C1-C6)-アルキル、(C2-C6)-アルキニル-O(R14’);
特に好ましくはH、F、Cl、OH、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、(C3-C8)-シクロアルキル、O-(C3-C8)-シクロアルキル、(C2-C6)-アルキニル、(C1-C4)-アルキレン-(C3-C8)-シクロアルキル、CO(C1-C6)-アルキル、(C2-C6)-アルキニル-O(R14’);
きわめて好ましくはH、F、Cl、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C1-C6)-アルキル;
特に好ましくはH、F、Cl、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキル;
R3、R4、R5、R6、R7、R9は、
相互に独立してH、(C1-C8)-アルキル;
又は
R3及びR4、R5及びR6は、
相互に独立して、それらが結合している窒素原子と場合により一緒になって、窒素原子とは別に、NH、N-(C1-C6)-アルキル、酸素及び硫黄の群から0〜1個のさらなるヘテロ原子を含みうる5〜6員環を形成し;
R8、R10、R11は、
相互に独立してH、(C1-C8)-アルキル、アリール;好ましくは相互に独立してH、(C1-C8)-アルキル;
R12、R13は、
相互に独立してH、(C1-C8)-アルキル; 好ましくは相互に独立してH;
R14、R14’は、相互に独立してH、(C1-C6)-アルキル、アリール;好ましくはH、(C1-C6)-アルキル;
xは、0、1、2、3、4、5、6;
R2は、H、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、S-(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、(C3-C8)-シクロアルキル、O-(C3-C8)-シクロアルキル、(C2-C6)-アルキニル、場合によりF、Cl、Br、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、CO(C1-C6)-アルキルで置換されたアリール;
好ましくはH、F、Cl、Br、CF3、CN、OCF3、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C1-C6)-アルキル;
特に好ましくはH、F、Cl、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキル;
きわめて好ましくはH;
R27は、H、(C1-C6)-アルキル; 好ましくはH;
Xは、S、O; 好ましくはS;
Aは、1〜8員を有する結合又はリンカー、ここで員は化学的に妥当な基となっているO、S、SO2、N(R31)、CO、C(R32)(R33)、C(R34)=C(R34')、シクロプロピレン、C≡Cからなる群より選ばれ;
好ましくは1〜6員を有する結合又はリンカー、ここで員は化学的に妥当な基となっているO、SO2、N(R31)、CO、C(R32)(R33)、C(R34)=C(R34')、C≡Cからなる群より選ばれ;
特に好ましくは1〜5員を有する結合又はリンカー、ここで員は化学的に妥当な基となっているO、SO2、N(R31)、CO、C(R32)(R33)、C≡Cからなる群より選ばれ;
きわめて好ましくは1〜5員を有する結合又はリンカー、ここで員は化学的に妥当な基となっているO、SO2、N(R31)、CO、C(R32)(R33)、C≡Cからなる群より選ばれ、リンカーは基O-CO又はCO-Oを有することはなく;
R31、R34、R34'は、
相互に独立してH、(C1-C8)-アルキル;
R32、R33は、
相互に独立してH、(C1-C6)-アルキル、OH、O-(C1-C6)-アルキル;
好ましくはH、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C2-C8)-アルケニル、(C2-C8)-アルキニル、3〜10員の単、二又はスピロ環式環、これは酸素、窒素及び硫黄の群から選ばれる0〜4個のヘテロ原子を含んでいてもよく、ここで環系はF、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、オキソ、CO(R37)、CON(R38)(R39)、ヒドロキシ、COO(R40)、N(R41)CO(C1-C6)-アルキル、N(R42)(R43) 又はSO2CH3によってさらに置換されていてもよく;又はここで環系は=C(R43’)によってAに結合していてもよく;
特に好ましくはH、(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、3〜10員の単、二又はスピロ環式環、これは酸素、窒素及び硫黄の群から選ばれる0〜3個のヘテロ原子を含んでいてもよく、ここで環系はF、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、オキソ、CO(R37)、CON(R38)(R39)、ヒドロキシ、COO(R40)、N(R41)CO(C1-C6)-アルキル、N(R42)(R43) 又はSO2CH3によってさらに置換されていてもよく;
きわめて好ましくはH、(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、3〜10員の単、二又はスピロ環式環、これは酸素、窒素及び硫黄の群から選ばれる0〜3個のヘテロ原子を含んでいてもよく、ここで環系はF、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、オキソ、CO(R37)、ヒドロキシ、N(R41)CO(C1-C6)-アルキル、N(R42)(R43) 又はSO2CH3によってさらに置換されていてもよく;
R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43、R43’は、
相互に独立してH、(C1-C8)-アルキル;
又は
R38及びR39、R42及びR43は、
相互に独立して、それらが結合している窒素原子と場合により一緒になって、窒素原子とは別に、NH、N-(C1-C6)-アルキル、酸素及び硫黄の群から0〜1個のさらなるヘテロ原子を含みうる5〜6員環を形成し;
Lは、結合、(C1-C3)-アルキレン; 好ましくは結合、CH2、(CH2)2、(CH2)3;
Qは、N(R53')(R54')、1個の窒素原子並びにN、O及びSの群から選ばれる0〜3個のさらなるヘテロ原子を有する二、三又はスピロ環式飽和又は部分不飽和環構造、ここでその構造の環はスピロ結合、縮合又は架橋されていてもよく、そしてここで環系は1つ又はそれ以上の以下の置換基:F、OH、CF3、CN、OCF3、オキソ、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、(C2-C6)-アルキニル、CO(R44)、(C(R45)(R46))o-R47、CO(C(R45)(R46))p-R48によって置換されていてもよく;
好ましくは1個の窒素原子並びにN、O及びSの群から選ばれる0〜3個のさらなるヘテロ原子を有する二、三又はスピロ環式飽和又は部分不飽和環構造、ここでその構造の環はスピロ結合、縮合又は架橋されていてもよく、そしてここで環系は1つ又はそれ以上の以下の置換基:F、OH、CF3、CN、OCF3、オキソ、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、(C2-C6)-アルキニル、CO(R44)、(C(R45)(R46))o-R47、CO(C(R45)(R46))p-R48によって置換されていてもよく;
R45、R45’、R46、R46’は、
相互に独立してH、(C1-C8)-アルキル、OH、(C3-C8)-シクロアルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル; 好ましくはH、(C1-C6)-アルキル; 特に好ましくはH;
o、pは、相互に独立して0、1、2、3、4、5、6; 好ましくは0、1、2、3、4;
R47、R48は、
相互に独立してOH、F、O-(C1-C8)-アルキル、CON(R49)(R50)、N(R51)CO(R52)、N(R53)(R54)、CO2(R55)、SO2Me、CN、群N、O及びSから選ばれる0〜3個のヘテロ原子を有する3〜10員環系、これは1つ又はそれ以上の以下の置換基:F、Cl、Br、CF3、CN、(C1-C8)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、CO(R56)、オキソ、OHによって置換されていてもよく;
R49、R50、R51、R52、R55、R56は、
相互に独立してH、(C1-C8)-アルキル;
又は
R49及びR50は、
それらが結合している窒素原子と場合により一緒になって、窒素原子とは別に、NH、N-(C1-C6)-アルキル、酸素及び硫黄の群から0〜1個のさらなるヘテロ原子を含みうる5〜6員環を形成し;
R53、R54、R53'、R54'は、
相互に独立してH、(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C3-C8)-アルケニル、(C3-C8)-アルキニル、CO(R57)、(C(R58)(R59))q-R60、CO(C(R61)(R62))r-R63、CO-(CH2)o' -O-(C1-C6)-アルキル;又は R53及びR54若しくはR53'及びR54'は、それらが結合している窒素原子と一緒になって4〜10員の単、二又はスピロ環式環を形成し、これは、窒素原子とは別に、N、O及びSの群から選ばれる0〜3個のさらなるヘテロ原子を含み、そして1つ又はそれ以上の以下の置換基:F、Cl、Br、CF3、CN、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、CO(R64)、オキソ、OH、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、CON(R65)(R66)、N(R67)CO(R68)、N(R69)(R70)、CO2(R71)、SO2(C1-C6)-アルキルによってさらに置換されていてもよく;
R53、R53'は、好ましくは:
相互に独立してH、(C1-C8)-アルキル、(C(R58)(R59))q-R60、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C3-C8)-アルケニル、(C3-C8)-アルキニル、CO-(C1-C8)-アルキル、CO-(CH2)o' -O-(C1-C6)-アルキル、CO(C(R61)(R62))rN(R76)(R77)であり;
R54、R54'は、好ましくは:
相互に独立してH、(C1-C8)-アルキル、(C(R58)(R59))q-R60、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C3-C8)-アルケニル、(C3-C8)-アルキニルであり;
又は
R53、R54、R53'、R54'は、きわめて好ましくは:
相互に独立して(C1-C8)-アルキル、(C(R58)(R59))q-R60、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキルであり;又はR53’及びR54’は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素原子とは別に、酸素、窒素及び硫黄の群から選ばれる0〜2個のさらなるヘテロ原子を含みうる4〜10員の単、二又はスピロ環式環を形成し、ここで複素環式環系はF、Cl、Br、CF3、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、オキソ、CO(R64)、ヒドロキシ、N(R67)CO(C1-C6)-アルキル、又はSO2(C1-C6)-アルキルによってさらに置換されていてもよく;
o'は、0、1、2、3、4、5、6; 好ましくは0、1、2、3; 特に好ましくは0 又は1;きわめて好ましくは0;
R58、R59は、
相互に独立してH、(C1-C6)-アルキル、OH;
R57、R61、R62、R64、R65、R66、R67、R68、R69、R70、R71は、
相互に独立してH、(C1-C6)-アルキル;
又は
R69及びR70は、
それらが結合している窒素原子と場合により一緒になって、窒素原子とは別に、NH、N-(C1-C6)-アルキル、酸素及び硫黄の群から0〜1個のさらなるヘテロ原子を含みうる5〜6員環を形成し;
q、rは、相互に独立して0、1、2、3、4、5、6;
相互に独立してOH、F、O-(C1-C6)-アルキル、CN、COO(R78)、N(R74)CO(C1-C6)-アルキル、N(R76)(R77)、CON(R72)(R73)、SO2(C1-C6)-アルキル、3〜12員の単、二又はスピロ環式環、これはN、O及びSの群から1つ又はそれ以上のヘテロ原子を含んでいてもよく、そして3〜12員環は、さらなる置換基、例えばF、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、オキソ、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、S-(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、(C3-C8)-シクロアルキル、O-(C3-C8)-シクロアルキル、(C3-C8)-シクロアルケニル、O-(C3-C8)-シクロアルケニル、(C2-C6)-アルキニル、N(R76)(R77)、COO(R78)、SO2(C1-C6)-アルキル及びCOOHを含んでいてもよく;
好ましくはOH、F、CN、O-(C1-C6)-アルキル、N(R74)CO(C1-C6)-アルキル、SO2(C1-C6)-アルキル、3〜12員の単、二又はスピロ環式環、これはN、O及びSの群から1つ又はそれ以上のヘテロ原子を含んでいてもよく、そして3〜12員環は、さらなる置換基、例えばF、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、オキソ、O(C1-C6)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、(C2-C6)-アルキニル、N(R76)(R77)及び SO2(C1-C6)-アルキルを含んでいてもよく;
特に好ましくはOH、F、O-(C1-C6)-アルキル、N(R74)CO(C1-C6)-アルキル、SO2(C1-C6)-アルキル、3〜12員の単、二又はスピロ環式環、これはN、O及びSの群から1つ又はそれ以上のヘテロ原子を含んでいてもよく、そして3〜12員環は、さらなる置換基、例えばF、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、オキソ、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、(C2-C6)-アルキニル、N(R76)(R77) 及びSO2(C1-C6)-アルキルを含んでいてもよく;
きわめて好ましくはOH、F、O-(C1-C6)-アルキル、N(R74)CO(C1-C6)-アルキル、SO2(C1-C6)-アルキル、3〜7員単環式環、これはN、O及びSの群から1又は2個のヘテロ原子、並びに3〜7員環のさらなる置換基、例えばF、Cl、OH、CF3、CN、オキソ、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C1-C6)-アルキル及びSO2(C1-C6)-アルキルを含んでいてもよく;
特に好ましくはOH、F、O-(C1-C6)-アルキル、N(R74)CO(C1-C6)-アルキル、SO2(C1-C6)-アルキル、3〜7員非芳香族単環式環、これはN、O及びSの群から1又は2個の ヘテロ原子、並びに3〜7員環のさらなる置換基、例えばF、Cl、OH、CF3、CN、オキソ、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C1-C6)-アルキル及びSO2(C1-C6)-アルキルを含んでいてもよく;
R72、R73、R74、R76、R77、R78は、
相互に独立してH、(C1-C8)-アルキル;
又は
R72及びR73、R76及びR77は、
相互に独立してそれらが結合している窒素原子と場合により一緒になって、窒素原子とは別に、NH、N-(C1-C6)-アルキル、酸素及び硫黄の群から0〜1個のさらなるヘテロ原子を含みうる5〜6員環を形成する]
ここで
Lが(C1-C3)-アルキレンである場合、Bは、芳香族基ではなく、シクロアルキル基ではなく、アルカ-2-エン-1-イル基ではなく、そしてシクロアルカ-2-エン-1-イル基ではなく、
そしてAについてはC(R34)=C(R34')が除かれる:
に関する。
以下の化合物が除かれ:
Lが (C1-C3)-アルキレンである場合、Bは、芳香族基ではなく、シクロアルキル基ではなく、アルカ-2-エン-1-イル基ではなく、そしてシクロアルカ-2-エン-1-イル基ではなく、そしてAについてはC(R34)=C(R34')が除かれる。
Dは、C(R1'')。
R1、R1'、R1''、R1'''は、
相互に独立してH、F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、S-(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、(C3-C8)-シクロアルキル、O-(C3-C8)-シクロアルキル、(C2-C6)-アルキニル、(C1-C4)-アルキレン-(C3-C8)-シクロアルキル、O-(C0-C8)-アルキレン-アリ−ル、CO(C1-C6)-アルキル、(C2-C6)-アルキニル-O(R14’);
特に好ましくはH、F、Cl、Br、CF3、CN、OCF3、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C1-C6)-アルキル;
きわめて好ましくはH、F、Cl、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキル;
ここで好ましくは少なくとも2個、特に好ましくは少なくとも3個又はすべての基R1、R1'、R1''及びR1'''は、Hである。
R2は、H、F、Cl、Br、CF3、CN、OCF3、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C1-C6)-アルキル;
特に好ましくはH、F、Cl、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキル;
きわめて好ましくはH。
R27は、H、(C1-C6)-アルキル; 好ましくはH。
Xは、S。
特に好ましくは1〜5員を有する結合又はリンカー、ここで員は化学的に妥当な基となっているO、SO2、N(R31)、CO、C(R32)(R33)、C≡Cからなる群より選ばれ;
きわめて好ましくは1〜5員を有する結合又はリンカー、ここで員は化学的に妥当な基となっているO、SO2、N(R31)、CO、C(R32)(R33)、C≡Cからなる群より選ばれ、そしてリンカーは基O-CO又はCO-Oを有することはなく;
特に好ましくは1〜4員を有する結合又はリンカー、ここで員は化学的に妥当な基となっているO、SO2、N(R31)、CO; C(R32)(R33)、C(R34)=(R34’)、C≡Cからなる群より選ばれ、ここでリンカーはCO-O又はO-CO基を有することはなく;
特に、非常に好ましくは群:O、CH2、CH(OH)、CO、CH2-CH2、O-CH2、CH=CH-、C(CH3)=CH、CH(OH)-CH2、CH2-CH(OH)、C((CH3)2)-CH2-CH2、C≡C、NH-CO、N(CH3)CO、O-CH2-CH2、CH2-O-CH2、C≡C-CH2、O-C=C、C((OH)(CH3))-C≡C、C((CH3)2)-C≡C、O-CH2-C≡C、CO-N(CH3)-CH2、N(CO-CH3)-CH2から選ばれる結合又はリンカー;
特に、格別好ましくは群:O、CH2、CH(OH)、CO、CH2-CH2、O-CH2、CH=CH-、C(CH3)=CH、CH(OH)-CH2、CH2-CH(OH)、C((CH3)2)-CH2-CH2 、C≡C、NH-CO、N(CH3)CO、O-CH2-CH2、CH2-O-CH2、C≡C-CH2、O-C=C、C((OH)(CH3))-C≡C、C((CH3)2)-C≡C、O-CH2-C≡C、CO-N(CH3)-CH2、N(CO-CH3)-CH2から選ばれるリンカー;ここで
R31、R34、R34'は、
相互に独立してH、(C1-C8)-アルキルであり;
R32、R33は、
相互に独立してH、(C1-C6)-アルキル、OH、O-(C1-C6)-アルキルである。
環式環、これは酸素、窒素及び硫黄の群から選ばれる0〜4個のヘテロ原子を含んでいてもよく、ここで環系はF、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、オキソ、CO(R37)、CON(R38)(R39)、ヒドロキシ、COO(R40)、N(R41)CO(C1-C6)-アルキル、N(R42)(R43) 又はSO2CH3によってさらに置換されていてもよく;又はここで環系は=C(R43’)によってAに結合していてもよく;
特に好ましくはH、(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、3〜10員の単、二又はスピロ環式環、これは酸素、窒素及び硫黄の群から選ばれる0〜3個のヘテロ原子を含んでいてもよく、ここで環系はF、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、オキソ、CO(R37)、CON(R38)(R39)、ヒドロキシ、COO(R40)、N(R41)CO(C1-C6)-アルキル、N(R42)(R43) 又はSO2CH3によってさらに置換されていてもよく;又はここで環系は=C(R43’)によってAに結合していてもよく;
きわめて好ましくはH、(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、3〜10員の単、二又はスピロ環式環、これは酸素、窒素及び硫黄の群から選ばれる0〜3個のヘテロ原子を含んでいてもよく、ここで環系はF、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、オキソ、CO(R37)、ヒドロキシ、N(R41)CO(C1-C6)-アルキル、N(R42)(R43) 又はSO2CH3によってさらに置換されていてもよく; ここで
R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43、R43’は、
相互に独立してH、(C1-C8)-アルキル;
又は
R38及びR39、R42及びR43は、
相互に独立して、それらが結合している窒素原子と場合により一緒になって、窒素原子とは別に、NH、N-(C1-C6)-アルキル、酸素及び硫黄の群から0〜1個のさらなるヘテロ原子を含みうる5〜6員環を形成する。
Bは、H、N(R35)(R36)、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C2-C8)-アルケニル、(C2-C8)-アルキニル、3〜10員の単、二、三又はスピロ環式非芳香族環、これは酸素、窒素及び硫黄の群から選ばれる0〜4個のヘテロ原子を含んでいてもよく、ここで環系は1つ又はそれ以上の以下の置換基:F、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、オキソ、CO(R37)、CON(R38)(R39)、ヒドロキシ、COO(R40)、N(R41)CO(C1-C6)-アルキル、N(R42)(R43)、SO2CH3、SCF3 又はS-(C1-C6)-アルキルによってさらに置換されていてもよく; 又はここで環系は=C(R43’)によってAに結合していてもよく;
好ましくはH、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C2-C8)-アルケニル、(C2-C8)-アルキニル、3〜10員の単、二又はスピロ環式非芳香族環、これは酸素、窒素及び硫黄の群から選ばれる0〜4個のヘテロ原子を含んでいてもよく、ここで環系はF、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、オキソ、CO(R37)、CON(R38)(R39)、ヒドロキシ、COO(R40)、N(R41)CO(C1-C6)-アルキル、N(R42)(R43) 又はSO2CH3によってさらに置換されていてもよく;又はここで環系は=C(R43’)によってAに結合していてもよく;
特に好ましくはH、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、3〜10員の単、二又はスピロ環式非芳香族環、これは酸素、窒素及び硫黄の群から選ばれる0〜3個のヘテロ原子を含んでいてもよく、ここで環系はF、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、オキソ、CO(R37)、CON(R38)(R39)、ヒドロキシ、COO(R40)、N(R41)CO(C1-C6)-アルキル、N(R42)(R43) 又はSO2CH3によってさらに置換されていてもよく;又はここで環系は=C(R43’)によってAに結合していてもよく;きわめて好ましくはヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、3〜10員の単、二又はスピロ環式非芳香族環、これは酸素、窒素及び硫黄の群から選ばれる0〜3個のヘテロ原子を含んでいてもよく、ここで環系はF、Cl、CF3、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、オキソ、CO(R37)、ヒドロキシ、N(R41)CO(C1-C6)-アルキル、又はSO2CH3によってさらに置換されていてもよく;
特に好ましくは(C1-C8)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、3〜7員単環式非芳香族環、これはN、O及びSの群から0〜3個の ヘテロ原子を含んでいてもよく、そしてここで3〜7員環は、F、Cl、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、オキソ、ヒドロキシによってさらに置換されていてもよく;
ここでR35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43、R43’は、上記の意味を有する。
Lは、結合、CH2、(CH2)2、(CH2)3。
R44は、H、(C1-C8)-アルキルであり;
R45、R46は、
相互に独立してH、(C1-C6)-アルキル; 特に好ましくはHであり;
o、pは、相互に独立して0、1、2、3、4であり;
R47、R48は、
相互に独立してOH、F、O-(C1-C8)-アルキル、CON(R49)(R50)、N(R51)CO(R52)、N(R53)(R54)、CO2(R55)、SO2Me、CN、群N、O及びSから選ばれる 0〜3個のヘテロ原子を有する3〜10員環系であり、これは1つ又はそれ以上の以下の置換基:F、Cl、Br、CF3、(C1-C8)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、CO(R56)、オキソ、OHによって置換されていてもよく;
R49、R50、R51、R52、R55、R56は、
相互に独立してH、(C1-C8)-アルキルであり;
又は
R49及びR50は、
それらが結合している窒素原子と場合により一緒になって、窒素原子とは別に、NH、N-(C1-C6)-アルキル、酸素及び硫黄の群から0〜1個のさらなるヘテロ原子を含みうる5〜6員環を形成し;
R53、R53'は、
相互に独立してH、(C1-C8)-アルキル、(C(R58)(R59))q-R60、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C3-C8)-アルケニル、(C3-C8)-アルキニル、CO-(C1-C8)-アルキル、CO-(CH2)o'-O-(C1-C6)-アルキル、CO(C(R61)(R62))rN(R76)(R77);
R54、R54'は:
相互に独立して(C1-C8)-アルキル、(C(R58)(R59))q-R60、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C3-C8)-アルケニル、(C3-C8)-アルキニルであり;
又は
R53及びR54若しくはR53'及びR54'は、好ましくはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素原子とは別に、酸素、窒素及び硫黄の群から選ばれる0〜3個のさらなるヘテロ原子を含みうる4〜10員の単、二又はスピロ環式環を形成し、ここで複素環式環系は、F、Cl、Br、CF3、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、オキソ、CO(R64)、CON(R65)(R66)、ヒドロキシ、COO(R71)、N(R67)CO(C1-C6)-アルキル、N(R69)(R70) 又はSO2(C1-C6)-アルキルによってさらに置換されていてもよく;
R53、R54、R53'、R54'は、きわめて好ましくは:
相互に独立して(C1-C8)-アルキル、(C(R58)(R59))q-R60、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキルであり;又はR53及びR54は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素原子とは別に、酸素、窒素及び硫黄の群から選ばれる0〜2個のさらなるヘテロ原子を含みうる4〜10員の単、二又はスピロ環式環を形成し、ここで複素環式環系はF、Cl、Br、CF3、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、オキソ、CO(R64)、ヒドロキシ、N(R67)CO(C1-C6)-アルキル、又はSO2(C1-C6)-アルキルによってさらに置換されていてもよく;
o'は、0、1、2、3; 特に好ましくは0又は1; きわめて好ましくは0;
R58、R59は、
相互に独立してH、(C1-C6)-アルキル、OHであり;
R57、R61、R62、R64、R65、R66、R67、R69、R70、R71は、
相互に独立してH、(C1-C6)-アルキルであり;
又は
R69及びR70は、
それらが結合している窒素原子と場合により一緒になって、窒素原子とは別に、NH、N-(C1-C6)-アルキル、酸素及び硫黄の群から0〜1個のさらなるヘテロ原子を含みうる5〜6員環を形成し;
q、rは、相互に独立して0、1、2、3、4、5、6であり;
R60は、OH、F、O-(C1-C6)-アルキル、CN、COO(R78)、N(R74)CO(C1-C6)-アルキル、N(R76)(R77)、CON(R72)(R73)、SO2(C1-C6)-アルキル、3〜12員の単、二又はスピロ環式環であり、これはN、O及びSの群から1つ又はそれ以上のヘテロ原子を含んでいてもよく、そして3〜12員環は、さらなる置換基、例えばF、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、オキソ、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、S-(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、(C3-C8)-シクロアルキル、O-(C3-C8)-シクロアルキル、(C3-C8)-シクロアルケニル、O-(C3-C8)-シクロアルケニル、(C2-C6)-アルキニル、N(R76)(R77)、COO(R78)、SO2(C1-C6)-アルキル及びCOOHを含んでいてもよく;
好ましくはOH、F、O-(C1-C6)-アルキル、N(R74)CO(C1-C6)-アルキル、SO2(C1-C6)-アルキル、3〜12員の単、二又はスピロ環式環であり、これはN、O及びSの群から1つ又はそれ以上のヘテロ原子を含んでいてもよく、そして3〜12員環は、さらなる置換基、例えばF、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、オキソ、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、(C2-C6)-アルキニル、N(R76)(R77) 及びSO2(C1-C6)-アルキルを含んでいてもよく;
R72、R73、R74、R76、R77、R78は、
相互に独立してH、(C1-C8)-アルキル;
又は
R72及びR73、R76及びR77は、
相互に独立して、それらが結合している窒素原子と場合により一緒になって窒素原子とは別に、NH、N-(C1-C6)-アルキル、酸素及び硫黄の群から0〜1個のさらなるヘテロ原子を含みうる5〜6員環を形成する。
Qは、1個の窒素原子及びN、O及びSの群から選ばれる0〜3個のさらなるヘテロ原子を有する二、三又はスピロ環式飽和又は部分不飽和環構造、ここでその構造の環はスピロ結合、縮合又は架橋されていてもよく、そしてここで環系は1つ又はそれ以上の以下の置換基:F、OH、CF3、CN、OCF3、オキソ、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、(C2-C6)-アルキニル、CO(R44)、(C(R45)(R46))o-R47、CO(C(R45’)(R46’))p-R48によって置換されていてもよく;
ここで基及びインデックスR44、R45、R45’、R46、R46’、R47、R48、o及びpは、Qについて上述された意味を有する。
Qは、N(R53')(R54')又は
R53'は、H、(C1-C8)-アルキル、(C(R58)(R59))q-R60、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C3-C8)-アルケニル、(C3-C8)-アルキニル、CO-(C1-C8)-アルキル、CO-(CH2)o'-O-(C1-C6)-アルキル、CO(C(R61)(R62))rN(R76)(R77);
R54'は、H、(C1-C8)-アルキル、(C(R58)(R59))q-R60、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C3-C8)-アルケニル、(C3-C8)-アルキニル;
又は
R53'及びR54'は、好ましくはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、 窒素原子とは別に、酸素、窒素及び硫黄の群から選ばれる0〜3個のさらなるヘテロ原子を含みうる4〜10員の単、二又はスピロ環式環を形成し、ここで複素環式環系はF、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、オキソ、CO(R64)、CON(R65)(R66)、ヒドロキシ、COO(R71)、N(R67)CO(C1-C6)-アルキル、N(R69)(R70) 又はSO2(C1-C6)-アルキルによってさらに置換されていてもよく;
R53'、R54'は、好ましくは:
相互に独立して(C1-C8)-アルキル、(C(R58)(R59))q-R60、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキルであり;又はR53'及びR54'は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素原子とは別に、酸素、窒素及び硫黄の群から選ばれる0〜2個のさらなるヘテロ原子を含みうる4〜10員の単、二又はスピロ環式環を形成し、ここで複素環式環系はF、Cl、Br、CF3、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、オキソ、CO(R64)、ヒドロキシ、N(R67)CO(C1-C6)-アルキル、又はSO2(C1-C6)-アルキルによってさらに置換されていてもよく;
o'は、0、1、2、3、4、5、6;好ましくは0、1、2、3;特に好ましくは0又は1;きわめて好ましくは0;
R58、R59は、
相互に独立してH、(C1-C6)-アルキル、OH;
R61、R62、R64、R65、R66、R67、R69、R70、R71は、
相互に独立してH、(C1-C6)-アルキル;
又は
R69及びR70は、
それらが結合している窒素原子と場合により一緒になって、窒素原子とは別に、NH、N-(C1-C6)-アルキル、酸素及び硫黄の群から0〜1個のさらなるヘテロ原子を含みうる5〜6員環を形成し;
q、rは、相互に独立して0、1、2、3、4、5、6;
R60は、OH、F、O-(C1-C6)-アルキル、CN、COO(R78)、N(R74)CO(C1-C6)-アルキル、N(R76)(R77)、CON(R72)(R73)、SO2(C1-C6)-アルキル、3〜12員の単、二又はスピロ環式環、これはN、O及びSの群から1つ又はそれ以上のヘテロ原子を含んでいてもよく、そして3〜12員環は、さらなる置換基、例えばF、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、オキソ、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、S-(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、(C3-C8)-シクロアルキル、O-(C3-C8)-シクロアルキル、(C3-C8)-シクロアルケニル、O-(C3-C8)-シクロアルケニル、(C2-C6)-アルキニル、N(R76)(R77)、COO(R78)、SO2(C1-C6)-アルキル及び COOHを含んでいてもよく;
好ましくはOH、F、CN、O-(C1-C6)-アルキル、N(R74)CO(C1-C6)-アルキル、SO2(C1-C6)-アルキル、3〜12員の単、二又はスピロ環式環、これは、N、O及びSの群から1つ又はそれ以上のヘテロ原子を含んでいてもよく、そして3〜12員環は、さらなる置換基、例えばF、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、オキソ、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、(C2-C6)-アルキニル、N(R76)(R77) 及びSO2(C1-C6)-アルキルを含んでいてもよく;
特に好ましくはOH、F、O-(C1-C6)-アルキル、N(R74)CO(C1-C6)-アルキル、SO2(C1-C6)-アルキル、3〜12員の単、二又はスピロ環式環、これはN、O及びSの群から1つ又はそれ以上のヘテロ原子を含んでいてもよく、そして3〜12員環は、さらなる置換基、例えばF、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、オキソ、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、(C2-C6)-アルキニル、N(R76)(R77) 及びSO2(C1-C6)-アルキルを含んでいてもよく;
きわめて好ましくはOH、F、O-(C1-C6)-アルキル、N(R74)CO(C1-C6)-アルキル、SO2(C1-C6)-アルキル、3〜12員の単、二又はスピロ環式環、これはN、O及びSの群から1つ又はそれ以上のヘテロ原子を含んでいてもよく、そして3〜12員環は、さらなる置換基、例えばF、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、オキソ、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、(C2-C6)-アルキニル及びSO2(C1-C6)-アルキルを含んでいてもよく;
R72、R73、R74、R76、R77、R78は、
相互に独立してH、(C1-C8)-アルキル;
又は
R72及びR73、R76及びR77は、
相互に独立して、それらが結合している窒素原子と場合により一緒になって、窒素原子とは別に、NH、N-(C1-C6)-アルキル、酸素及び硫黄の群から0〜1個のさらなるヘテロ原子を含みうる5〜6員環を形成する。
R53'は、H、(C1-C8)-アルキル、(C(R58)(R59))q-R60、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C3-C8)-アルケニル、(C3-C8)-アルキニル、CO-(C1-C8)-アルキル、CO-(CH2)o'-O-(C1-C6)-アルキル、CO(C(R61)(R62))rN(R76)(R77);
R54'は、H、(C1-C8)-アルキル、(C(R58)(R59))q-R60、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C3-C8)-アルケニル、(C3-C8)-アルキニル;
又は
R53'及びR54'は、好ましくはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素原子とは別に、酸素、窒素及び硫黄の群から選ばれる0〜4個のさらなるヘテロ原子を含みうる4〜10員の単、二又はスピロ環式環を形成し、ここで複素環式環系はF、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、オキソ、CO(R64)、CON(R65)(R66)、ヒドロキシ、COO(R71)、N(R67)CO(C1-C6)-アルキル、N(R69)(R70) 又はSO2(C1-C6)-アルキルによってさらに置換されていてもよく;
R53'、R54'は、好ましくは:
相互に独立して(C1-C8)-アルキル、(C(R58)(R59))q-R60、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキルであり;又はR53'及びR54'は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素原子とは別に、酸素、窒素及び硫黄の群から選ばれる0〜2個のさらなるヘテロ原子を含みうる4〜10員の単、二又はスピロ環式環を形成し、ここで複素環式環系はF、Cl、Br、CF3、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、オキソ、CO(R64)、ヒドロキシ、N(R67)CO(C1-C6)-アルキル、又はSO2(C1-C6)-アルキルによってさらに置換されていてもよく;
o'は、0、1、2、3、4、5、6; 好ましくは0、1、2、3;特に好ましくは0 又は1;きわめて好ましくは0;
R58、R59は、
相互に独立してH、(C1-C6)-アルキル、OH;
R61、R62、R64、R65、R66、R67、R69、R70、R71は、
相互に独立してH、(C1-C6)-アルキル;
又は
R69及びR70は、
それらが結合している窒素原子と場合により一緒になって、窒素原子とは別に、NH、N-(C1-C6)-アルキル、酸素及び硫黄の群から0〜1個のさらなるヘテロ原子を含みうる5〜6員環を形成し;
q、rは、相互に独立して0、1、2、3、4、5、6;
R60は、OH、F、O-(C1-C6)-アルキル、CN、COO(R78)、N(R74)CO(C1-C6)-アルキル、N(R76)(R77)、CON(R72)(R73)、SO2(C1-C6)-アルキル、3〜12員の単、二又はスピロ環式環、これはN、O及びSの群から1つ又はそれ以上のヘテロ原子を含んでいてもよく、そして3〜12員環は、さらなる置換基、例えばF、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、オキソ、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、S-(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、(C3-C8)-シクロアルキル、O-(C3-C8)-シクロアルキル、(C3-C8)-シクロアルケニル、O-(C3-C8)-シクロアルケニル、(C2-C6)-アルキニル、N(R76)(R77)、COO(R78)、SO2(C1-C6)-アルキル及びCOOHを含んでいてもよく;
好ましくはOH、F、O-(C1-C6)-アルキル、N(R74)CO(C1-C6)-アルキル、SO2(C1-C6)-アルキル、3〜12員の単、二又はスピロ環式環、これはN、O及びSの群から1つ又はそれ以上のヘテロ原子、並びに3〜12員環のさらなる置換基、例えばF、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、オキソ、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、(C2-C6)-アルキニル、N(R76)(R77) 及びSO2(C1-C6)-アルキルを含んでいてもよく;
R72、R73、R74、R76、R77、R78、R79は、
相互に独立してH、(C1-C8)-アルキル;
又は
R72及びR73、R76及びR77は、
相互に独立して、それらが結合している窒素原子と場合により一緒になって、 窒素原子とは別に、NH、N-(C1-C6)-アルキル、酸素及び硫黄の群から0〜1個のさらなるヘテロ原子を含みうる5〜6員環を形成する、
式Iの化合物に関する。
R27は、H;
Bは、H、N(R35)(R36)、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C2-C8)-アルケニル、(C2-C8)-アルキニル、3〜10員の単、二、三又はスピロ環式非芳香族環、これは酸素、窒素及び硫黄の群から選ばれる0〜4個のヘテロ原子を含んでいてもよく、ここで環系は1つ又はそれ以上の以下の置換基:F、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、オキソ、CO(R37)、CON(R38)(R39)、ヒドロキシ、COO(R40)、N(R41)CO(C1-C6)-アルキル、N(R42)(R43)、SO2CH3、SCF3 又はS-(C1-C6)-アルキルによってさらに置換されていてもよく;又はここで環系は=C(R43’)によってAに結合していてもよく;
好ましくはH、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C2-C8)-アルケニル、(C2-C8)-アルキニル、3〜10員の単、二又はスピロ環式非芳香族環、これは酸素、窒素及び硫黄の群から選ばれる0〜4個のヘテロ原子を含んでいてもよく、ここで環系はF、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、オキソ、CO(R37)、CON(R38)(R39)、ヒドロキシ、COO(R40)、N(R41)CO(C1-C6)-アルキル、N(R42)(R43) 又はSO2CH3によってさらに置換されていてもよく;又はここで環系は=C(R43’)によってAに結合していてもよく;
特に好ましくはH、(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、3〜10員の単、二又はスピロ環式非芳香族環、これは酸素、窒素及び硫黄の群から選ばれる0〜3個のヘテロ原子を含んでいてもよく、ここで環系はF、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、オキソ、CO(R37)、CON(R38)(R39)、ヒドロキシ、COO(R40)、N(R41)CO(C1-C6)-アルキル、N(R42)(R43) 又はSO2CH3によってさらに置換されていてもよく;
きわめて好ましくは(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、3〜10員の単、二又はスピロ環式非芳香族環、これは酸素、窒素及び硫黄の群から選ばれる0〜3個のヘテロ原子を含んでいてもよく、ここで環系はF、Cl、CF3、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、オキソ、CO(R37)、ヒドロキシ、N(R41)CO(C1-C6)-アルキル、又はSO2CH3によってさらに置換されていてもよく;
R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43、R43’は、
相互に独立してH、(C1-C8)-アルキル;
又は
R38及びR39、R42及びR43は、
相互に独立して、それらが結合している窒素原子と場合により一緒になって、窒素原子とは別に、NH、N-(C1-C6)-アルキル、酸素及び硫黄の群から0〜1個のさらなるヘテロ原子を含みうる5〜6員環を形成し;ここで
R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43 は、
好ましくは相互に独立してH、(C1-C8)-アルキルであり;そして
好ましくは(C1-C8)-アルキル、(C(R58)(R59))q-R60、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル;
o'は、0、1、2、3、4、5、6; 好ましくは0、1、2、3; 特に好ましくは0又は1;きわめて好ましくは0;
R58、R59は、
相互に独立してH、(C1-C6)-アルキル、OH;
R61、R62は、
相互に独立してH、(C1-C6)-アルキル;
q、rは、相互に独立して0、1、2、3、4、5、6;
R60は、OH、F、O-(C1-C6)-アルキル、CN、COO(R78)、N(R74)CO(C1-C6)-アルキル、N(R76)(R77)、CON(R72)(R73)、SO2(C1-C6)-アルキル、3〜12員の単、二又はスピロ環式環、これはN、O及びSの群から1つ又はそれ以上のヘテロ原子を含んでいてもよく、そして3〜12員環は、さらなる置換基、例えばF、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、オキソ、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、S-(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、(C3-C8)-シクロアルキル、O-(C3-C8)-シクロアルキル、(C3-C8)-シクロアルケニル、O-(C3-C8)-シクロアルケニル、(C2-C6)-アルキニル、N(R76)(R77)、COO(R78)、SO2(C1-C6)-アルキル及びCOOHを含んでいてもよく;
好ましくはOH、F、O-(C1-C6)-アルキル、N(R74)CO(C1-C6)-アルキル、SO2(C1-C6)-アルキル、3〜12員の単、二又はスピロ環式環、これはN、O及びSの群から1つ又はそれ以上のヘテロ原子、並びに3〜12員環のさらなる置換基、例えばF、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、オキソ、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、(C2-C6)-アルキニル、N(R76)(R77) 及びSO2(C1-C6)-アルキルを含んでいてもよく;
R72、R73、R74、R76、R77、R78は、
相互に独立してH、(C1-C8)-アルキル;
又は
R72及びR73、R76及びR77は、
相互に独立して、それらが結合している窒素原子と場合により一緒になって、窒素原子とは別に、NH、N-(C1-C6)-アルキル、酸素及び硫黄の群から0〜1個のさらなるヘテロ原子を含みうる5〜6員環を形成する、
式Iの化合物に関する。
Bは、H、N(R35)(R36)、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C2-C8)-アルケニル、(C2-C8)-アルキニル、3〜10員の単、二、三又はスピロ環式非芳香族環、これは酸素、窒素及び硫黄の群から選ばれる0〜4個のヘテロ原子を含んでいてもよく、ここで環系は1つ又はそれ以上の以下の置換基:F、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、オキソ、CO(R37)、CON(R38)(R39)、ヒドロキシ、COO(R40)、N(R41)CO(C1-C6)-アルキル、N(R42)(R43)、SO2CH3、SCF3 又はS-(C1-C6)-アルキルによってさらに置換されていてもよく;又はここで環系は=C(R43’)によってAに結合していてもよく;
好ましくはH、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C2-C8)-アルケニル、(C2-C8)-アルキニル、3〜10員の単、二又はスピロ環式非芳香族環、これは酸素、窒素及び硫黄の群から選ばれる0〜4個のヘテロ原子を含んでいてもよく、ここで環系はF、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、オキソ、CO(R37)、CON(R38)(R39)、ヒドロキシ、COO(R40)、N(R41)CO(C1-C6)-アルキル、N(R42)(R43) 又はSO2CH3によってさらに置換されていてもよく;又はここで環系は=C(R43’)によってAに結合していてもよく;
特に好ましくはH、(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、3〜10員の単、二又はスピロ環式非芳香族環、これは酸素、窒素及び硫黄の群から選ばれる0〜3個のヘテロ原子を含んでいてもよく、ここで環系はF、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、オキソ、CO(R37)、CON(R38)(R39)、ヒドロキシ、COO(R40)、N(R41)CO(C1-C6)-アルキル、N(R42)(R43) 又はSO2CH3によってさらに置換されていてもよく;
きわめて好ましくは(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、3〜10員の単、二又はスピロ環式非芳香族環、これは酸素、窒素及び硫黄の群から選ばれる0〜3個のヘテロ原子を含んでいてもよく、ここで環系はF、Cl、CF3、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、オキソ、CO(R37)、ヒドロキシ、N(R41)CO(C1-C6)-アルキル、又はSO2CH3によってさらに置換されていてもよく;
R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43は、
相互に独立してH、(C1-C8)-アルキル;
又は
R38及びR39、R42及びR43は、
相互に独立して、それらが結合している窒素原子と場合により一緒になって、窒素原子とは別に、NH、N-(C1-C6)-アルキル、酸素及び硫黄の群から0〜1個のさらなるヘテロ原子を含みうる5〜6員環を形成し; そして
好ましくは(C1-C8)-アルキル、(C(R58)(R59))q-R60、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル;
o'は、0、1、2、3、4、5、6; 好ましくは0、1、2、3; 特に好ましくは0又は1;きわめて好ましくは0;
R58、R59は、
相互に独立してH、(C1-C6)-アルキル、OH;
R61、R62は、
相互に独立してH、(C1-C6)-アルキル;
q、rは、相互に独立して0、1、2、3、4、5、6;
R60は、OH、F、O-(C1-C6)-アルキル、CN、COO(R78)、N(R74)CO(C1-C6)-アルキル、N(R76)(R77)、CON(R72)(R73)、SO2(C1-C6)-アルキル、3〜12員の単、二又はスピロ環式環、これはN、O及びSの群から1つ又はそれ以上のヘテロ原子を含んでいてもよく、そして3〜12員環は、さらなる置換基、例えばF、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、オキソ、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、S-(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、(C3-C8)-シクロアルキル、O-(C3-C8)-シクロアルキル、(C3-C8)-シクロアルケニル、O-(C3-C8)-シクロアルケニル、(C2-C6)-アルキニル、N(R76)(R77)、COO(R78)、SO2(C1-C6)-アルキル及びCOOHを含んでいてもよく;
好ましくはOH、F、O-(C1-C6)-アルキル、N(R74)CO(C1-C6)-アルキル、SO2(C1-C6)-アルキル、3〜12員の単、二又はスピロ環式環、これはN、O及びSの群から1つ又はそれ以上のヘテロ原子、並びに3〜12員環のさらなる置換基、例えばF、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、オキソ、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、(C2-C6)-アルキニル、N(R76)(R77) 及びSO2(C1-C6)-アルキルを含んでいてもよく;
R72、R73、R76、R77、R78は、
相互に独立してH、(C1-C8)-アルキル;
又は
R72及びR73、R76及びR77は、
相互に独立して、それらが結合している窒素原子と場合により一緒になって、窒素原子とは別に、NH、N-(C1-C6)-アルキル、酸素及び硫黄の群から0〜1個のさらなるヘテロ原子を含みうる5〜6員環を形成し;
ここで一般式Ia中の残りの記号及び基は、上述の意味を有する]
の化合物が好ましい。
A'は、1〜5員を有する結合又はリンカー、ここで員は化学的に妥当な基となっているO、S、SO2、N(R31)、CO、C(R32)R(R33) からなる群より選ばれ;
好ましくは1〜4員を有する結合又はリンカー、ここで員は化学的に妥当な基となっているO、SO2、N(R31)、CO、C(R32)(R33) からなる群より選ばれ;
特に好ましくは1〜4員を有する結合又はリンカー、ここで員は化学的に妥当な基となっているO、SO2、N(R31)、CO、C(R32)(R33) からなる群より選ばれじ、ここでリンカーはCO-O又はCO-O基を有することはなく;
R31は、相互に独立してH、(C1-C8)-アルキル;
R32、R33は、
相互に独立してH、(C1-C6)-アルキル、OH、O-(C1-C6)-アルキル;
ここで一般式Icの化合物中のさらなる基及び基は、上述の意味を有する]
の化合物に関する。
式Iの化合物を生成させるに際し、
i) 一般式(II)の芳香族オルト-アミノカルボン酸エステルとジメチルホルムアミドジメチルアセタールとの反応により対応する一般式(III)のアミナールを得:
iii) 適切な場合、さらに反応させて、式Iの化合物を生成させる:
(Qu, D. et al. Nature 1996, 380, 243-7;Shimada, M. et al. Nature 1998, 396, 6704;Chen, Y et al. Endocrinology 2002, 143, 2469-77;Endocrinology 2003, 144, 4831-40;総説:G. Hervieu, Expert Opin. Ther. Targets 2003, 7, 495-511; Shi, Y., Peptides 2004, 25, 1605 11)。
1.肥満
2.真性糖尿病、特に2型糖尿病、それに関連する続発症の予防を含む。
これに関する特定の側面は、
・高血糖、
・インスリン抵抗性における改善、
・耐糖能における改善、
・膵臓β細胞の保護
・大血管及び微小血管の障害の予防
である。
3.脂質異常症及びその続発症、例えばアテローム性動脈硬化症、冠状動脈性心疾患、脳血管障害など、特に、以下の要因の1つ又はそれ以上を特徴とするもの(それらに制限されない):
・高い血漿トリグリセリド濃度、食後の高い血漿トリグリセリド濃度
・低いHDLコレステロール濃度
4.代謝症候群と関連しうる種々の他の状態、例えば:
・血栓症、凝固能亢進及び血栓形成前の段階(動脈及び静脈)
・高血圧症
・例えば心筋梗塞、高血圧性心疾患又は心筋症(それらに制限されない)の後に起こるような心不全
5.精神医学的な適応症、例えば
・うつ病
・不安状態
・概日リズムの障害
・感情障害(affection disorders)
・統合失調症
・嗜癖障害(addictive disorders)
所望の生物学的効果を達成するのに必要な式Iの化合物の量は、多くの要因、例えば選択される特定の化合物、使用目的、投与様式及び患者の臨床状態に左右される。日用量は、一般に1日当たり及び体重のキログラム当たり0.001mg〜100mgの範囲(典型的に0.01mg〜50mg)、例えば0.1〜10mg/kg/日である。静脈内用量は、例えば0.001mg〜1.0mg/kgの範囲であることができ、これはキログラム当たり及び分当たり10ng〜100ngの注入液として適切に投与することができる。この目的に適した注入液は、例えばミリリットル当たり0.1ng〜10mg、典型的に1ng〜10mgを含むことができる。単回投与剤は、例えば活性成分1mg〜10gを含むことができる。従って、注射用アンプルは、例えば1mg〜100mgを含むことができ、そして例えば錠剤又はカプセル剤のような経口投与することができる単回投与製剤は、例えば0.05〜1000mg、典型的に0.5〜600mgを含むことができる。前記状態を治療するには、式Iの化合物は、化合物それ自体として使用することができるが、しかし、それは許容しうる担体との医薬組成物の形態であることが好ましい。当然のことながら、担体は、組成物の他の成分と適合し、患者の健康に有害でないという観点から許容しうるものでなければならない。担体は、固体又は液体又は両方であってもよく、そして単回投与剤として、例えば錠剤として化合物とともに製剤化するのが好ましく、それは活性成分0.05質量%〜95質量%を含むことができる。式Iの他の化合物を含む他の医薬活性物質は、同様に存在することができる。本発明の医薬組成物は、知られている製薬学的方法の1つによって製造することができ、それは本質的に、成分を薬理学上許容しうる担体及び/又は添加剤と混合することからなる。
本発明の化合物は、単独で又は例えば代謝障害若しくはしばしばそれに付随する障害において有益効果を有する1つ若しくはそれ以上のさらなる薬理活性物質と組み合わせて投与することができる。このような薬剤の例は、以下の通りである。
1.血糖を低下させる薬剤、抗糖尿病薬、
2.脂質異常症を治療する活性成分、
3.抗アテローム硬化性の薬剤、
4.抗肥満剤、
5.抗炎症活性成分
6.悪性腫瘍を治療するための活性成分
7.抗血栓活性成分
8.高血圧を治療するための活性成分
9.心不全を治療するための活性成分及び
10.糖尿病によって惹き起こされる又は糖尿病と関連する合併症を治療及び/又は予防するための活性成分
11.神経変性状態を治療するための活性成分
12.中枢神経系の疾患を治療するための活性成分
13.薬剤、ニコチン又はアルコール嗜癖を治療するための活性成分
14.鎮痛剤
Rote Liste 2006, chapter 12に記載された全ての抗糖尿病薬;Rote Liste 2006, chapter 1に記載された全ての体重減量剤/食欲抑制剤;Rote Liste 2006, chapter 58に記載された全ての脂質低下剤。以下に記載された活性成分のほとんどは、USP Dictionary of USAN and International Drug Names, US Pharmacopeia, Rockville 2001に記載されている。抗糖尿病薬としては、インスリン及びインスリン誘導体、例えばLantus(R)(www.lantus.com参照)若しくはApidra (R)(HMR 1964)又はWO2005005477 (Novo Nordisk)に記載されたもの、速効性インスリン(US 6,221,633参照)、吸入可能なインスリン、例えば(例えばExubera(R)又は経口インスリン、例えばIN-105(Nobex)若しくはOral-lynTM(Generex Biotechnology)、GLP-1-誘導体、例えばエクセナチド、リラグルチド又はNovo Nordisk A/SのWO98/08871若しくはWO2005027978、ZealandのWO01/04156、Beaufour-IpsenのWO00/34331に記載されたもの、プラムリンチドアセテート(Symlin; Amylin Pharmaceuticals)、及び経口的に有効な血糖低下活性成分が含まれる。
WO2004072031、WO2004072066、WO 05103021、WO 06016178、WO 00058293、WO 00183465、WO 00183478、WO 00185706、WO 00185707、WO 01044216、GB 02385328、WO 02008209、WO
02014312、WO 0246173、WO 0248106、DE 10259786、WO 03095438、US 04067939、WO 04052869、EP 1532980、WO 03055482、WO 04002481、WO 05049019、WO 05066145、WO 05123132、WO 03080585、WO03097824、WO 04081001、WO 05063738、WO 05090332、WO 04063194、WO 01020327、WO 03000262、WO 03000267、WO 03015774、WO 04045614、WO 04046139、WO 05044801、WO 05054200、WO 05054233、WO 05056530、WO 05080359、WO 05080360 若しくは WO 05121110に記載されたようなグルコキナーゼの活性化剤と組み合わせて投与される。
NPY拮抗剤、例えばナフタレン-1-スルホン酸{4-[(4アミノキナゾリン-2-イルアミノ)メチル]シクロヘキシルメチル}アミド塩酸塩(CGP 71683A);
ペプチドYY 3-36(PYY3-36)又は類似化合物、例えばCJC-1682(Cys34を介してヒト血清アルブミンと結合するPYY3-36)、CJC-1643(インビボで血清アルブミンに接合するPYY3-36の誘導体)又はWO2005080424に記載されたもの;
カンナビノイド受容体1拮抗剤(例えばリモナバント、SR147778)又は例えばEP 0656354、WO 00/15609、WO02/076949、WO2005080345、WO2005080328、WO2005080343、WO2005075450、WO2005080357、WO200170700、WO2003026647-48、WO200302776、WO2003040107、WO2003007887、WO2003027069、US6,509,367、WO200132663、WO2003086288、WO2003087037、WO2004048317、WO2004058145、WO2003084930、WO2003084943、WO2004058744、WO2004013120、WO2004029204、WO2004035566、WO2004058249、WO2004058255、WO2004058727、WO2004069838、US20040214837、US20040214855、US20040214856、WO2004096209、WO2004096763、WO2004096794、WO2005000809、WO2004099157、US20040266845、WO2004110453、WO2004108728、WO2004000817、WO2005000820、US20050009870、WO200500974、WO2004111033-34、WO200411038-39、WO2005016286、WO2005007111、WO2005007628、US20050054679、WO2005027837、WO2005028456、WO2005063761-62、WO2005061509若しくはWO2005077897に記載されたもの);
MC4作動剤(例えば1-アミノ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-カルボン酸[2-(3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-2,3,3a,4,6,7-ヘキサヒドロピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル)-1-(4-クロロフェニル)-2-オキソエチル]アミド;(WO 01/91752))若しくはLB53280、LB53279、LB53278 若しくはTHIQ、MB243、RY764、CHIR-785、Pt-141又はWO2005060985、WO2005009950、WO2004087159、WO2004078717、WO2004078716、WO2004024720、US20050124652、WO2005051391、WO2004112793、WOUS20050222014、US20050176728、US20050164914、US20050124636、US20050130988、US20040167201、WO2004005324、WO2004037797、WO2005042516、WO2005040109、WO2005030797、US20040224901、WO200501921、WO200509184、WO2005000339、EP1460069、WO2005047253、WO2005047251、EP1538159、WO2004072076若しくはWO2004072077に記載されたもの;
オレキシン受容体拮抗剤(例えば1-(2-メチルベンゾオキサゾール-6-イル)-3-[1,5]ナフチリジン-4-イル尿素塩酸塩(SB-334867-A)又は例えばWO200196302、WO200185693、WO2004085403若しくはWO2005075458に記載されたもの);
ヒスタミンH3受容体作動剤(例えばABT-834、ABT-239、3-シクロヘキシル-1-(4,4-ジメチル-1,4,6,7-テトラヒドロイミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-イル)プロパン-1-オンシュウ酸塩(WO 00/63208)又はWO200064884、WO2005082893、FR2870846 WO2005037810、Celanire, S., et al. Drug Discovery Today 2005, 10, 1613-1627に記載されたもの);
CRF拮抗剤(例えば[2-メチル-9-(2,4,6-トリメチルフェニル)-9H-1,3,9-トリアザフルオレン-4-イル]ジプロピルアミン(WO 00/66585));
CRF BP拮抗剤(例えばウロコルチン);
ウロコルチン作動剤;
β3作動剤(例えば1-(4-クロロ-3-メタンスルホニルメチルフェニル)-2-[2-(2,3-ジメチル-1H-インドール-6-イルオキシ)エチルアミノ]エタノール塩酸塩(WO 01/83451));
MSH(メラニン細胞刺激ホルモン)作動剤;
MCH(メラニン凝集ホルモン)受容体拮抗剤(例えば、NGD-4715、AMG-076、NBI845、A-761、A-665798、A-798、ATC-0175、T-226296、T-71、GW-803430又はWO2003/15769、WO2005085200、WO2005019240、WO2004011438、WO2004012648、WO2003015769、WO2004072025、WO2005070898、WO2005070925、WO2004039780、WO2003033476、WO2002006245、WO2002002744、WO2003004027若しくはFR2868780に記載されたような化合物);
CCK-A作動剤(例えば{2-[4-(4-クロロ-2,5-ジメトキシフェニル)-5(2-シクロヘキシルエチル)チアゾール2-イルカルバモイル]-5,7-ジメチルインドール-1-イル}酢酸トリフルオロ酢酸塩(WO 99/15525)、SR-146131(WO 0244150)又はSSR-125180);
セロトニン再取込阻害剤(例えばデクスフェンフルラミン);
混合型セロトニン作動性及びノルアドレナリン作動性化合物(例えばWO 00/71549);
セロトニン受容体作動剤、例えば1-(3-エチルベンゾフラン-7-イル)ピペラジンシュウ酸塩(WO 01/09111);
5-HT2C受容体作動剤(例えばAPD-356、BVT-933又はWO200077010、WO20077001-02、WO2005019180、WO2003064423、WO200242304若しくはWO2005082859に記載されたもの);
例えばWO2005058858に記載されたような5-HT6受容体拮抗剤;
ボンベシン受容体作動剤(BRS-3作動剤);
ガラニン受容体拮抗剤;
成長ホルモン(例えばヒト成長ホルモン又はAOD-9604);
成長ホルモン放出化合物(tert-ブチル6-ベンジルオキシ-1-(2-ジイソプロピル-アミノエチルカルバモイル)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボキシレート(WO 01/85695));
成長ホルモン分泌促進物質受容体拮抗剤(グレリン拮抗剤)、例えばA-778193又はWO2005030734に記載されたもの;
TRH作動剤(例えば、EP 0 462 884参照);
脱共役タンパク質2又は3モジュレーター;
レプチン作動剤(例えばLee, Daniel W.; Leinung, Matthew C.; Rozhavskaya-Arena, Marina; Grasso, Patricia. Leptin agonists as a potential approach to the treatment of obesity. Drugs of the Future (2001), 26(9), 873-881参照);
DA作動剤(ブロモクリプチン又はドプレキシン);
リパーゼ/アミラーゼ阻害剤(例えばWO 00/40569に記載されたもののような);
例えばUS2004/0224997、WO2004094618、WO200058491、WO2005044250、WO2005072740、JP2005206492又はWO2005013907に記載されたジアシルグリセロールO-アシルトランスフェラーゼ(DGAT)の阻害剤;
脂肪酸シンターゼ(FAS)の阻害剤、例えばC75、又はWO2004005277に記載されたもの;
オキシントモジュリン;
オレオイル-エストロン;
又は甲状腺ホルモン受容体作動剤、例えば:KB-2115又はWO20058279、WO200172692、WO200194293、WO2003084915、WO2004018421若しくはWO2005092316に記載されたもの
と組み合わせて投与される。
一実施態様において、さらなる活性成分は、フェンフルラミン又はデクスフェンフルラミンである。
別の実施態様において、さらなる活性成分は、シブトラミンである。
一実施態様において、さらなる活性成分は、マジンドール又はフェンテルミンである。
と組み合わせて投与される。
活性医薬成分としての本発明の化合物の適性は、種々の試験モデルによって試験することができる。以下の例によりこのような試験モデルを説明する。
ヒトMCH受容体のcDNAクローニング、ヒトMCH受容体を発現する組換え型HEK293細胞系の調製、及び組換え細胞系を用いた機能測定をAudinot等(J. Biol. Chem. 276, 13554-13562, 2001)による記載と同様に行った。しかしながら、文献との違いは、発現ベクターを構築するためのEDGE Biosystems (USA)からのプラスミドpEAK8の使用であった。トランスフェクションに使用する宿主は、「PEAK安定細胞(PEAK Stable Cells)」と称する形質転換されたHEK細胞系(同様にEDGE Biosystemsから)であった。Molecular Devices (USA)からのFLIPR装置を用いて装置製造者のプロトコールを使用して、本発明のリガンドの存在下で作動剤(MCH)を添加した後の細胞カルシウム流量の機能測定を行った。本発明の化合物は、100μM、好ましくは10μM、特に好ましくは1μM、きわめて特に好ましくは100nM、そしてさらにきわめて特に好ましくは10nMの濃度で作動剤によって誘発されるシグナルの有意な阻害(>30%)を示す。
機能活性の他に、Audinot等(Br. J. Pharmacol. 2001, 133, 371-378)に従ってMCH1Rについて親和性を測定することも可能である。本発明の好ましい化合物は、1μM未満、特に好ましくは100nM未満、きわめて特に好ましくは10nM未満、そしてさらにきわめて特に好ましくは1nM未満のIC50を示す。
雌NMRIマウスにおいて食欲抑制作用を試験した。飼料を24時間撤収した後、試験物質を腹腔内に又は好ましくは強制飼養によって経口的に投与した。飲用水を自由に摂取できるようにして動物を単独で収容し、そして生成物を投与して30分後、コンデンスミルクを与えた。コンデンスミルク消費量を半時間毎に7時間測定し、そして動物の全身状態を観察した。測定されたミルク消費量を、ビヒクルで処置した対照動物と比較した。
ビヒクルそれ自体は、飼料摂取に対する影響を持たない。投与に好ましい許容しうるビヒクルは、例えばヒドロキシエチルセルロース(水中0.5%)又はSolutol HS15(水中0.5%のヒドロキシエチルセルロース中5%)である。
また、NMRIマウスに対する食欲抑制作用の試験の代わりとして、体重約220〜250gの雌ウィスターラットを同様に使用することができる。研究の開始前に動物を実験環境に慣らした。一実施態様において、実験開始まで動物を飼料及び水を自由に摂取させた。別の実施態様において、投与前24時間は、動物の飼料摂取を止めさせた。試験物質の研究のため、動物を単独で収容して飼料及び水を自由に摂取させた。コンピュータを利用したシステム(TSE Drinking & Feeding Monitor)を使用して、飼料摂取量及び水摂取量を22時間の期間にわたって30分毎に連続的に測定した。測定された飼料及び水消費量を、ビヒクルで処置した対照動物と比較した。
これらの研究のため、5週齢(離乳時期)の雄C57BL6Jマウスを標準維持食又は高脂肪、すなわち高エネルギー食のいずれかに慣らした。12週後、通常食のスリムなマウスは、典型的に体重約25gに達し、そして脂肪食のマウスは、約35gに達した。動物を単独で収容し、そして飼料摂取量及び水摂取量をそれぞれ測定した。実験中は飼料及び水を自由に摂取させた。
試験物質をビヒクル中経口投与し、そして常にビヒクル対照との比較を平行して行って試験した。ビヒクルそれ自体が飼料摂取に対して影響することはなく、そして通常、ヒドロキシエチルセルロース(水中0.5%)又はSolutol HS15(ヒドロキシエチルセルロース(水中0.5%)中5%)であった。スリムなマウスに対応する群を、食餌誘発性肥満マウスの各群について保持した。
与えた飼料及び水をそれぞれ再秤量することによって最初の週は毎日、次いで週に1回、飼料消費量及び水消費量を測定した。体重は毎日測定した。
中間代謝における変化についての情報を示す血清パラメーターを測定するために処置前及び終了時に血液試料を採取した。さらにインピーダンス測定(TOBEC法)により、生きている動物における体脂肪含量を測定することができる。
小核試験(インビトロ)の目的は、試験化合物が種々の細胞系又は一次培養中で、S9肝臓ホモジネートによる代謝活性化により又はなしで小核(小膜結合型DNAフラグメント(small membrane-bound DNA fragments))の形成を誘発する能力を有するかどうかを試験することである。試験系は、動原体の免疫化学的標識化によって又はFISH(蛍光in situハイブリダイゼーション)方法によるDNAフラグメントの染色によって試験化合物の染色体構造異常誘発能(clastogenic potential)と異数性誘発能(aneugenic potential)との間の判別を可能にする。
簡単な説明:試験化合物を用いて96穴マイクロタイタープレート中で細胞を処理した。処理時間は、典型的に代謝活性化では3時間又は代謝活性化なしで24時間であった。処理終了後24時間で、細胞を単離し、固定し、そして染色した。試験化合物の細胞毒性を、パーセンテージ増殖として示される相対的な細胞増殖に従って又は陰性対照と比較した集団倍化(population doubling)として倍化時間(doubling time)を考慮して評価した。最も高い試験濃度で、少なくとも30%の生存細胞を示さなければならず、又は試験化合物の沈殿が観察される濃度でなければならない。各試験濃度で二重測定を実施しなければならない。実験の正確で詳細な説明は、Kirsch-Volders等(Mutation Res. 2003, 540, 153-163)に見出される。
評価:3種の分析可能な試験濃度で1000細胞の集合における小核を有する細胞数の増加として構造的又は数値的な染色体損傷を報告した。試験では、以下の場合に陽性とした:a) 小核を有する細胞数における増加が陰性対照(溶媒又は非処理)との比較により有意である、又は
b) 小核の数が、陰性対照との比較により生物学上妥当な程度まで濃度依存的に増加した。
陽性対照は、陰性対照との比較により明確な統計学的に有意な効果を示さなければならない。本発明の好ましい化合物は、小核試験では陰性である。
AMES II試験の目的は、試験化合物が突然変異誘発能を有するかどうかを試験をすることである。
簡単な説明:フレームシフト変異を検出するための混合菌株(混合株、各場合にヒスチジンオペロン中のミスセンス点変異を有する6種の異なるネズミチフス菌(Salmonella typhimurium)株)及びネズミチフス菌株TA98を、種々の濃度の試験物質の入った384-穴マイクロタイタープレート中で、S9肝臓ホモジネート(実験の正確な説明は、文献:P. Gee, D.M. Maron, B.N. Ames; Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1994, 91, 11606 and Fluckiger-Isler et al.; Mutation Res. 2004, 558, 181 及び引用文献に見出される)の添加により代謝活性化して又はなしで処理した。
突然変異誘発性の試験化合物は、復帰突然変異を生じ、これにより内因性ヒスチジン生合成の機能を回復させる。従って、突然変異した細菌は、分裂して細菌コロニーに拡大することができる。
評価:細菌の突然変異のより細菌増殖が高められた場合、酵素は増殖培地中で消化される。その結果、培地のpHは下がり、加えた指示薬の色(ブロモクレゾールパープル)は、淡紫色から黄色へ変化する。濃度ごとに色の変化が観察される穴の数が対照との比較により有意に増加する場合、試験は陽性とした。
本発明の好ましい化合物は、AMES II試験で陰性である。
a) LDH放出
LDH(乳酸デヒドロゲナーゼ)放出を試験する目的は、化合物が細胞壁の完全性に損傷を与えて細胞死をもたらしうるかどうかを試験することである。
簡単な説明:細胞損傷のためサイトゾルから細胞上清に入るLDH活性を比色法により測定した。細胞を試験化合物で処理した。製造者の情報に従って、培養上清50マイクロリットルを取出し、反応溶液(LDHキット, Roche, Mannheim)と混合した。LDHは、乳酸からピルビン酸への変換を触媒する。この間に、NAD+が、NADH/H+に還元される。後者は、さらにジアホラーゼの影響下で還元され、同様に加えた黄色のテトラゾリウム塩は、赤色のホルマザンになる。
評価:492nMでの吸収を測定することによってホルマザンを定量した(例えばTECAN SPECTRAFluor Plusを用いて)。
本発明の好ましい化合物は、10μMより下の濃度でLDH活性における有意な増加を示さない。特に好ましい化合物は、50μMの濃度より下で増加を示さない。なおさらなる好ましい化合物は、250μMの濃度より下で増加を示さない。
b) 細胞内ATP含量
試験の目的は、エネルギーレベル、そしてさらに細胞の生命力の尺度である総細胞内ATP含量を測定することである。
簡単な説明:細胞培養培地100μLをマイクロタイタープレートのウェル中でCellTiter-Glo試薬100μLと混合した(製造者の使用説明書:Promega Technical Bulletin No. 228, CellTiter-Glo Luminesent Cell Viability Assayに従って)。培養物を室温で2分間振盪し、次いで発光シグナルが安定するまで10分間インキュベートした。
評価:発光を記録し、1秒にわたって積分された(例えばTECAN SPECTRAFluor Plusを用いて)。
本発明の好ましい化合物は、10μMより下の濃度でATPレベルにおける有意な減少を示さない。特に好ましい化合物は、50μMの濃度より下で減少を示さない。なおさらなる好ましい化合物は、250μMの濃度より下で減少を示さない。
c) ニュートラルレッド取り込み
試験の目的は、生細胞のリソソーム/エンドソーム及び小胞中へのニュートラルレッド(NR)の取り込みを測定することであり、それは細胞の数及び生命力の定量的尺度である。
簡単な説明:細胞を予熱したリン酸緩衝液(PBS)150μLで洗浄し、そしてNR培地100μLを用いて7.5%二酸化炭素の加湿雰囲気中、37℃で3時間インキュベートした。インキュベーション後、NR培地を取り出し、そして細胞をPBS 150μLで洗浄した。PBSを除去した後、エタノール/氷酢酸溶液150μLを正確に添加した。10分間振盪した後、色素を細胞から抽出して均一な色素溶液を得た。試験の正確な説明は、文献(E. Borenfreund, J.A. Puerner, Toxicol. Lett. 1985, 24(2-3), 119-124)に見出される。
評価:色素溶液の吸収は、マイクロタイタープレート読取装置を使用してエタノール/氷酢酸溶液の吸収からの差分として540nMで測定した。
試験の目的は、試験化合物が心臓のhERGチャネルを遮断する濃度範囲を測定することである。ヒト心臓におけるIkr電流の原因となるhERGチャネルの遮断は、潜在的に致死的な不整脈と関係がある。
hERGチャネルをコードするcDNAを発現させるため、それをpCDNA3ベクター(Invitrogen)にクローニングした。リポフェクタミン(GIBCO/BRL, Grand Island, NY)をhERG cDNAと共に使用してチャイニーズハムスター卵母細胞(CHO, American Type Culture Collection, Rockville, MD)をトランスフェクションし、そしてG418 (GIBCO/BRL, Grand Island, NY;
500 ug/mL)の使用を選択した。95%空気/5%二酸化炭素の雰囲気中、10%天然ウシ血清、1Xペニシリン/ストレプトマイシン及び500μg/mL G418で補充されたHAM F-12の培地でhERGチャネルを安定に発現するCHO細胞を培養した。
評価:hERGチャネルを発現する3〜5CHO細胞中、種々の濃度で試験化合物を試験した。非線形最小2乗回帰(GraphPAD Software, San Diego, CA)の使用によりIC50を得た。
望ましくない副作用の危険性を最小限にするため、活性医薬成分による生物学上重要な機能性ユニット(例えば受容体、イオンチャネル及び酵素;リストについては、例えばWhitebread, S. et al.; Drug Discovery Today 2005, 10, 1421-33及びRolland, C. et al.; J. Med. Chem. 2005, 48, 6563-6574参照)における非選択的作用をできるだけ小さく保つことが望ましい。多数のインビトロ試験系の中の一般的な選択性試験は、種々の専門的なサービス(例えばCerep, Panlabs)によって実施することができる。
本発明の式Iの化合物は、選択的MCH1R拮抗剤として、他のタンパク質への親和性と比べて少なくとも30、好ましくは100、より好ましくは300、そしてさらにより好ましくは1000の選択性係数(selectivity factors)を示す。このようなタンパク質の例は、セロトニン受容体サブタイプ(例えば5-HT2a受容体)、ムスカリン受容体サブタイプ(例えばM1受容体)、アドレナリン受容体サブタイプ(例えばArアルファ1a)、ナトリウム及びカルシウムチャネル(例えばL型カルシウムチャネル)である。
水性溶媒系中の物質の十分な溶解度は、(再現可能な)薬理効果にとって重要な必要条件である。水性系中の溶解度は、種々の方法で測定することができる。適切な例は、溶液沈殿法(「動力学的溶解度(kinetic solubility)」)及び平衡になるまで固体試料の溶解を研究する方法(「熱力学的溶解度」)である。
a) 動力学的溶解度
試験化合物のDMSO溶液(2.5mM; 0.5μL)を96穴マイクロタイタープレート中の水性試験溶液(例えばリン酸塩緩衝食塩水,10x,1M,Sigma,10mM(pH 7.4)に調整した)200μLにピペットで移し、そして比濁計(例えばNephelostar Galaxy, BMG Labtech)を使用して6.25μMの試験化合物について得られた理論濃度で濁度を測定した。次いで、さらなるDMSO溶液(2.5mM; 0.5μL)を加えることによって水性試験溶液中の試験化合物の濃度を理論上12.5μMに高め、そして濁度測定を繰り返した。DMSO溶液(1μL,2.5mM;0.5μL,10mM;次いで9x 1μL,10mMから25μM、50μM、100μM、150μM、200μM、250μM、300μM、350μM、400μM、450μM及び500μMの理論濃度を得た)をさらに添加して、その間に濁度測定をして測定過程を完了した。
評価:比濁計からの濁度値を、水性試験溶液中の試験化合物の理論濃度に対してプロットした。理論濃度で、有意な濁度が検出されると(例えば、水性試験溶液の対照値より5倍上)、これより下の濃度レベルを、試験溶液中の試験化合物の溶解限度であるという。従って、可能な最大測定範囲は、<6.25μM、6.25〜500μM及び>500μMの値となる。
本発明の好ましい化合物は、少なくとも12.5μM;より好ましくは少なくとも50μM、そしてさらにより好ましくは少なくとも250μMのリン酸緩衝液(pH 7.4)中の動力学的溶解度を示す。
b) 熱力学的溶解度
DMSO中の試験化合物の段階希釈(500μM,100μM,50μM,10μM及び1μM)によるHPLC UV測定からの積分UV吸収は、検量線において濃度と直線相関を示す。試験化合物(500μg)を、密閉容器(容量:1.5mL)中で水性試験溶液(250μL)と共に16時間振盪した(Eppendorf thermoshaker, 1400 rpm,25℃,光から保護するため覆った)。次いで、試料を最大回転速度で遠心分離し、そして上清を最終的に濾過した。濾過した上清の試料をHPLC UV測定によって直接分析した(上記参照)。希釈(上清1容量部、試験溶液39容量部)後、さらなる試料を分析した。
評価:作成された検量線に基づいて得られた上清試料の積分UV吸収から希釈してない上清中の試験化合物の濃度を算出し、そしてそれぞれの水性試験溶液中の試験化合物の溶解度として記載した。
水性試験溶液の例は、種々のpH値(例えばpH 1.2;pH 4.0;pH 6.8;pH 7.4;pH 9.0)を有する脱イオン水又は水性リン酸緩衝液であり、これは、市販溶液(リン酸緩衝生理食塩水,10x,Sigma)から標準的な方法によってリン酸又は水酸化ナトリウム溶液で希釈及び調整することによって調製することができる。
本発明の好ましい化合物は、少なくとも12.5μM;より好ましくは少なくとも50μM、そしてさらにより好ましくは少なくとも250μMのリン酸緩衝液(pH 7.4)中の溶解度を示す。
Becton Dickinsonフィルタ(24穴,未コーティング)上で21日間培養していた(高グルコース含量のDMEM/Glutamax I/Gibco,25mM HEPES,1%NEAA,10%FBS,40μg/mLゲンタマイシン;周囲温度37℃;湿度95%及びCO2含量10%)CACO-2/TC7細胞において浸透性試験を実施した。試験化合物(HBSS中1%DMSO)について20μMの濃度でpH勾配(先端:pH 6.5及び0.5%BSA;基底:pH 7.4及び5%BSA)をかけて浸透性を試験した。LCMS/MSによって分析を行った。試験システムのさらなる説明及び実験手法についての参照は、Balimane, P.V.; Drug Discovery Today 2005, 10(5), 335-343に見出される。
製造者(Website http://www.bdbiosciences.com参照)によって推奨されるようにして、組換え型酵素(Becton Dickinsonから入手)及び蛍光基質(BD/Gentest)でCYP酵素の阻害を測定した。試験システムのさらなる説明及び実験的手法の参照は、Zlokarnik, G.; Drug Discovery Today 2005, 10(21), 1443-1450に見出される。
試験化合物(5μM)をミクロソームの肝臓画分(0.1%w/v BSA入りの1mg/mlタンパク質;1mM NADPH,0.5%DMSO)と共に37℃でインキュベートすることによって代謝安定性を測定した。LCMS/MSによって0及び20分のインキュベーション時間で分析を行った。試験システムのさらなる説明及び実験手法についての参照は、Plant, N.; Drug Discovery Today 2004, 9(7), 328-336及びLau, Y.Y. et al.; Pharmaceutical Res. 2002, 19(11), 1606-1610に見出される。
以下に詳述した実施例及び製造方法は、本発明を説明するのに資するものであるが、本発明を限定するものではない。
実施例1中の方法A、B、C及びD;
実施例7中の方法E1及びF;
実施例8中の方法G、H、I及びJ;
実施例11中の方法E2及びE3;
実施例32中の方法E2、K及びL;
実施例42中の方法M、N、O、P及びQ;
実施例43中の方法R;
実施例78中の方法S;
実施例86中の方法U及びT;
実施例91中の方法V、W、X、Y及びZ;
実施例96中の方法AA及びBA;
実施例99中の方法CA及びDA;
実施例100中の方法EA;
実施例102中の方法FA;
実施例108中の方法GA;
実施例173中の方法Ma;
実施例140中の方法IA;
実施例150中の方法JA;
実施例158中の方法KA;
実施例174中の方法NA1;
実施例194中方法OA;
実施例200中方法PA及びQA;
実施例202中方法RA。
a) 構造式を記述する様式
明確にするため、所定の実施例の構造式で非水素原子のみ示した。
b) 塩形態
本発明の化合物の多くは、塩基であり、そして適切な強酸と塩を形成することができる。化合物は、トリフルオロ酢酸を含む移動相を使用するHPLCクロマトグラフィにより精製した後、特にヒドロトリフルオロ酢酸塩の形態であることができる。これらは、例えば炭酸ナトリウム溶液塩を用いる塩の溶液の単純な処理によって、示される遊離塩基に変換することができる。
c) 特徴性データの単位
示された分子量の単位は、「g/mol」である。質量スペクトル中に観察されるピークは、モル濃度分子イオン質量及び分子イオン(m/z)の電荷の整商として記載する。
3-[3-クロロ-4-((1R,3R,5S)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルオキシ)フェニル]-6-(4-クロロ-フェニル)-3H-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン
5-(4-クロロフェニル)-3-(ジメチルアミノメチレンアミノ)チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(40mg)、3-クロロ-4-((1R,3R,5S)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルオキシ)フェニルアミン(33mg)及びフェノール(11mg)の混合物を80℃で2時間加熱した。粗生成物を分取HPLCにより精製した。
(また、別の可能性は、反応混合物を少しの酢酸エチルで希釈して結晶性生成物を濾過により単離することである)。このようにして分子量512.46(C26H23Cl2N3O2S)の生成物を得た;MS(ESI):512(M+H+)。
方法B
5-(4-クロロフェニル)-3-(ジメチルアミノメチレンアミノ)チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル
DMF(30mL)中の3-アミノ-5-(4-クロロフェニル)チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(5.0g)の溶液をジメトキシメチルジメチルアミン(5mL)と混合し、36時間撹拌した。反応溶液を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。このようにして分子量322.82(C15H15ClN2O2S)の生成物を得た;MS(ESI):323(M+H+)。
方法C
3-クロロ-4-((1R,3R,5S)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルオキシ)-フェニルアミン
亜鉛粉末(3.0g)を、0℃に冷却した氷酢酸(50mL)中の(1R,3R,5S)-3-(2-クロロ-4-ニトロフェノキシ)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン(2.1g)の溶液に少しずつ加えた。添加が完了した後、混合物を室温で30分間撹拌し、次いで、不溶物を吸引濾去した。濾液をロータリーエバポレータ中で濃縮し、そして残留物を水酸化ナトリウム溶液と酢酸エチルとの間で分配した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮した。このようにして分子量266.77(C14H19ClN2O)の生成物を得た;MS(ESI):267(M+H+)。
方法D
(1R,3R,5S)-3-(2-クロロ-4-ニトロフェノキシ)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン
水素化ナトリウム(油中55%; 1.05g)をトロピン(3.06g)及びDMF(50mL)の混合物に少しずつ加えた。気体発生が終わった後、3-クロロ-4-フルオロニトロベンゼン(4.0g)を加え、そして混合物を50℃で8時間加熱した。冷却した反応混合物を水で注意深く加水分解し、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。このようにして分子量296.76(C14H17ClN2O3)の生成物を得た;MS(ESI):297(M+H+)。
3-アミノ-5-(2-シクロプロピルエチル)チオフェン-2-カルボン酸メチルエステルを方法Bによってジメトキシメチルジメチルアミンと反応させた。このようにして分子量280.39(C14H20N2O2S)の生成物を得た;MS(ESI):281(M+H+)。
方法E1
3-アミノ-5-(2-シクロプロピルエチル)チオフェン-2-カルボン酸
メタノール(10mL)中の5-シクロプロピルエチニル-3-ニトロチオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(104mg)及びパラジウム(炭素上10%,10mg)の懸濁液を水素雰囲気下、大気圧で5時間激しく撹拌した。次いで、触媒を吸引濾去し、そして濾液を濃縮した。分子量225.31(C11H15NO2S)の生成物; MS(ESI):226(M+H+)。
方法F
5-シクロプロピルエチニル-3-ニトロチオフェン-2-カルボン酸メチルエステル
最初にビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(17.6mg)、次いでヨウ化銅(I)(19mg)を5-ブロモ-3-ニトロチオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(133mg)、エチニルシクロプロパン(66mg)、トリエチルアミン(51mg)、トリフェニルホスフィン(3.3mg)及びTHF(14mL)の混合物に加えた。1時間後、反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。粗生成物を分取HPLCにより精製した。このようにして分子量251.26(C11H9NO4S)の生成物を得た;MS(ESI):252(M+H+)。
5-ブロモ-3-ニトロチオフェン-2-カルボン酸メチルエステル
硫酸(98%濃度; 12mL)をトリフルオロ酢酸(60mL)中の3-ニトロチオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(Barker et al., Synth. Commun. 1995, 25, 3729; 20.8 g)の溶液に加えた。0℃で、N‐ブロモスクシンイミド(21.9g)を45分かけて少しずつ加えた。さらに30分後、混合物を室温に加温させて氷水へ注いだ。ジクロロメタンで抽出して得た有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮した。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィにより精製した。このようにして分子量266.07(C6H4BrNO4S)の生成物を得た;MS(ESI):266(M+H+)。
以下の2-ニトロチオフェン-3-カルボン酸は、方法Fによって同様に製造した:
5-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタ-1-イニル)-3-ニトロチオフェン-2-カルボン酸メチルエステル
分子量269.28(C11H11NO5S);MS(ESI):270(M+H+)。
5-[2-(1-ヒドロキシシクロペンチル)エチニル]-3-ニトロチオフェン-2-カルボン酸メチルエステル
分子量295.32(C13H13NO5S); MS(ESI):296(M+H+)。
3-[3-クロロ-4-((1R,3R,5S)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルオキシ)フェニル]-6-(5-フルオロ-ピリジン-2-イル)-3H-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン
3-(ジメチルアミノメチレンアミノ)-5-(5-フルオロピリジン-2-イル)チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル
3-アミノ-5-(5-フルオロピリジン-2-イル)チオフェン-2-カルボン酸メチルエステルを方法Bによってジメトキシメチルジメチルアミンと反応させた。このようにして分子量307.35(C14H14FN3O2S)の生成物を得た;MS(ESI):308(M+H+)。
方法G
3-アミノ-5-(5-フルオロピリジン-2-イル)チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル
ジクロロメタン(1.35mL)中の3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-5-(5-フルオロピリジン-2-イル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(80mg)の溶液をトリフルオロ酢酸(0.15mL)と混合し、そして室温で一夜撹拌した。次いで、溶媒を真空で除去し、そして残留物をジクロロメタン中に再び溶解し、そして飽和NaHCO3溶液で2回、そして水で1回洗浄した。ジクロロメタン相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。このようにして分子量252.27(C11H9FN2O2S)の生成物を得た;MS(ESI):253(M+H+)。
方法H
3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-5-(5-フルオロピリジン-2-イル)チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル
酢酸パラジウム(II)(20mg)をジオキサン/水(6mL/1.5mL)中の5-ブロモ-3-tert-ブトキシカルボニルアミノチオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(300mg)、2-ブロモ-5-フルオロピリジン(235.5mg)、ビス(ピナコラト)ジボロン(462.2mg)、トリ-t-ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート(77.64mg)及び炭酸セシウム(871.9mg)の溶液に加えた。溶液を90℃で3時間加熱した。次いで、反応溶液を酢酸エチル及び水と混合した。水相を酢酸エチルで数回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。粗生成物を分取HPLCにより精製した。このようにして分子量352.39(C16H17FN2O4S)の生成物を得た;MS(ESI):353(M+H+)。
方法I:
5-ブロモ-3-tert-ブトキシカルボニルアミノチオフェン-2-カルボン酸メチルエステル
ヘキサン(7.4mL)中のn-ブチルリチウムの1.6M溶液を、加熱乾燥してアルゴンでフラッシュしたフラスコ中-78℃でTHF(18mL)中のジイソプロピルアミン(1.27g)の溶液に加えた。溶液を0℃加温し、この温度で10分間撹拌した。
次いで、反応溶液を再び-78℃に冷却し、そしてTHF(10mL)中の3-tert-ブトキシカルボニルアミノチオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(0.93g)の溶液を加えた。混合物を-78℃で30分間撹拌した。次いで1,2-ジブロモテトラフルオロエタン(5.61g)を反応溶液に加え、そして-78℃でさらに1時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液を添加した後、反応混合物を室温に温まるにまかせた。反応溶液を酢酸エチルで2回抽出し、次いで合わせた有機相を水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィにより精製した。このようにして分子量336.21(C11H14BrNO4S)の生成物を得た;MS(ESI):335,337(M+H+)。
方法J:
3-tert-ブトキシカルボニルアミノチオフェン-2-カルボン酸メチルエステル
二炭酸ジ-tert-ブチル(41.6g)及び4-ジメチルアミノピリジン(0.77g)をジクロロメタン(350mL)中のメチル3-アミノチオフェン-2-カルボキシレート(20g)の混合物に加えた。反応を室温で1時間撹拌し、次いで溶媒を真空で除去した。残留物を酢酸エチル中に溶解し、そして飽和炭酸水素ナトリウム溶液、10%濃度のクエン酸溶液及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。次いで、酢酸エチル相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィにより精製した。このようにして分子量257.31(C11H15NO4S)の生成物を得た;MS(ESI):158(M-Boc+H+)。
6-(5-フルオロピリジン-2-イル)-3-[4-((1R,3R,5S)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルオキシ)-フェニル]-3H-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン
6-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-3-[4-((1R,3R,5S)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルオキシ)-フェニル]-3H-チエノ-[3,2-d]ピリミジン-4-オン
3-(ジメチルアミノメチレンアミノ)-5-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル
5-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-3-ニトロチオフェン-2-カルボン酸メチルエステルを、方法Bによってジメトキシメチルジメチルアミンと反応させた。このようにして分子量298.41(C14H22N2O3S)の生成物を得た;MS(ESI):299.1(M+H+)。
3-アミノ-5-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル
5-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタ-1-イニル)-3-ニトロチオフェン-2-カルボン酸メチルエステルを、3barの圧力下で方法E1によって5-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-3-ニトロチオフェン-2-カルボン酸メチルエステルに還元した。このようにして分子量243.33(C11H17NO3S)の生成物を得た;MS(ESI):244(M+H+)。
6-[2-(1-ヒドロキシシクロペンチル)エチル]-3-[4-((1R,3R,5S)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルオキシ)フェニル]-3H-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン
3-(ジメチルアミノメチレンアミノ)-5-[2-(1-ヒドロキシシクロペンチル)エチル]チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル
3-アミノ-5-[2-(1-ヒドロキシシクロペンチル)エチル]チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル及びジメトキシメチルジメチルアミンを方法Bによって反応させた。このようにして分子量324.45(C16H24N2O3S)の生成物を得た;MS(ESI):325(M+H+)。
3-アミノ-5-[2-(1-ヒドロキシシクロペンチル)エチル]チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル
5-(1-ヒドロキシシクロペンチルエチニル)-3-ニトロチオフェン-2-カルボン酸メチルエステルを、3barの圧力下で方法E1によって還元した。このようにして分子量269.37(C13H19NO3S)の生成物を得た;MS(ESI):270(M+H+)。
方法E2
3-フルオロ-4-((1R,3R,5S)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルオキシ)フェニルアミン
エタノール(150mL)中の(1R,3R,5S)-3-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン(3.0g)及び水酸化パラジウム(II)(炭素上20%;0.9g)の懸濁液を水素雰囲気(大気圧)下で3時間激しく撹拌した。次いで、触媒を濾過により除去し、そして濾液を濃縮した。このようにして分子量250.32(C14H19FN2O)の生成物を得た;MS(ESI):251(M+H+)。
(1R,3R,5S)-3-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタンは、方法Dによって1,2-ジフルオロ-4-ニトロベンゼン及びトロピンから得た。
以下のアニリン誘導体は、方法D及びE2によって同様に製造した:
4-(2-ジメチルアミノエトキシ)フェニルアミン;
4-[(1R,9aR)-1-(オクタヒドロキノリジン-1-イル)メトキシ]フェニルアミン;
6-((1R,3R,5S)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルオキシ)ピリジン-3-イルアミン(トロピン及び2-ブロモ-5-ニトロピリジンから);
4-((1R,3R,5S)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルオキシ)フェニルアミン;3-メトキシ-4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)フェニルアミン(1-[2-(2-メトキシ-4-ニトロフェノキシ)-エチル]ピロリジンは、2-メトキシ-4-ニトロフェノールを1-(2-クロロエチル)ピロリジンでアルキル化することによって製造した。
方法E3
3-メチル-4-(8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルオキシ)フェニルアミン
メタノール(25mL)中の8-メチル-3-(2-メチル-4-ニトロ-フェノキシ)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン(495mg)及びパラジウム(炭素上5%; 63mg)の懸濁液を水素雰囲気(大気圧)下で2時間激しく撹拌した。次いで、触媒を濾去し、そして濾液を濃縮した。このようにして分子量246.35(C15H22N2O)の生成物を得た;MS(ESI)247(M+H+)。
8-メチル-3-(2-メチル-4-ニトロ-フェノキシ)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン
8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-3-オールを方法Dにより1-フルオロ-2-メチル-4-ニトロベンゼンと反応させた。このようにして分子量276.34(C15H20N2O3)の生成物を得た;MS(ESI)277(M+H+)。
3-フルオロ-4-(8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルオキシ)-フェニルアミン、3-クロロ-4-(8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルオキシ)-フェニルアミン及び3-メトキシ-4-(8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルオキシ)-フェニルアミンは、同じ方法で製造した。
3-((1S,3R,5R)-3-{4-[6-(4-クロロフェニル)-4-オキソ-4H-チエノ[3,2-d]ピリミジン-3-イル]-フェノキシ}-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル)-N,N-ジメチルブチルアミド
3-{4-[(1S,3R,5R)-(8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)オキシ]フェニル}-6-(4-クロロ-フェニル)-3H-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン(塩酸塩; 46mg)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.02mL)、酢酸(6mg)、N,N-ジメチル-3-オキソブチルアミド(12.8mg)及びTHF(2mL)の混合物をナトリウムシアノボロヒドリド(6.2mg)と混合し、12時間撹拌し、次いで濃縮した。粗生成物を分取HPLCにより精製した。このようにして分子量577.17(C31H33ClN4O3S)の生成物を得た;MS(ESI):577(M+H+)。
方法L
3-{4-[(1S,3R,5R)-(8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)オキシ]フェニル}-6-(4-クロロフェニル)-3H-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン
ジクロロメタン(5mL)中の(1S,3R,5R)-3-{4-[6-(4-クロロフェニル)-4-オキソ-4H-チエノ[3,2-d]ピリミジン-3-イル]-フェノキシ}-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル(390mg)の溶液を塩化水素(イソプロパノール中6N; 2mL)と混合し、そして2時間後、蒸発させた。このようにして分子量(遊離塩基)463.99(C25H22ClN3O2S)の生成物(塩酸塩として)を得た;MS(ESI):464(M+H+)。
(1S,3R,5R)-3-{4-[6-(4-クロロフェニル)-4-オキソ-4H-チエノ[3,2-d]ピリミジン-3-イル]フェノキシ}-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル
5-(4-クロロフェニル)-3-(ジメチルアミノメチレンアミノ)チオフェン-2-カルボン酸メチルエステルを方法Aによって(1S,3R,5R)-3-(4-アミノフェノキシ)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステルと反応させた。このようにして分子量564.11(C30H30ClN3O4S)の生成物を得た;MS(ESI):564(M+H+)。
(1S,3R,5R)-3-(4-アミノフェノキシ)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル
(1S,3R,5R)-3-(4-ニトロフェノキシ)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステルを方法E2によって水素化した。このようにして分子量318.42(C18H26N2O3)の生成物を得た;MS(ESI):319(M+H+)。
(1S,3R,5R)-3-(4-ニトロフェノキシ)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル
1-フルオロ-4-ニトロベンゼンを方法Dによって(1S,3R,5R)-3-ヒドロキシ-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステルと反応させた。このようにして分子量348.40(C18H24N2O5)の生成物を得た;MS(ESI):349(M+H+)。
(1S,3R,5R)-3-ヒドロキシ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル
THF(100mL)中のノルトロピン(10g)の溶液を水(50mL)中の水酸化ナトリウム(3.15g)の撹拌溶液に加え、そして炭酸ジ-tert-ブチル(17.2g)を加えた。12時間後、反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配し、有機相を乾燥し、そして濃縮した。このようにして分子量227.31(C12H21NO3)の生成物を得た;MS(ESI):228(M+H+)。
6-シクロプロピルエチニル-3-[3-メトキシ-4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)フェニル]-3H-チエノ[3,2-d]-ピリミジン-4-オン
ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(1.26mg)及びヨウ化銅(0.34mg)を、加熱乾燥してアルゴンを通気したフラスコ中でトリエチルアミン(0.21mL)中の6-ブロモ-3-[3-メトキシ-4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)フェニル]-3H-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン(33.8mg)、シクロプロピルアセチレン(5mg)に加えた。反応混合物を室温で一夜撹拌した。次いで、溶媒を真空で除去し、そして残留物を酢酸エチル及び水中に再び溶解した。水相を酢酸エチルで数回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。粗生成物を分取HPLCにより精製した。このようにして分子量435.55(C24H25N3O3S)の生成物を得た;MS(ESI):436(M+H+)。
表4の実施例45及び46は、同様に製造した。
方法N
6-ブロモ-3-[3-メトキシ-4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)フェニル]-3H-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン
o-ギ酸エチル(12.4mL)中の3-アミノ-5-ブロモチオフェン-2-カルボン酸[3-メトキシ-4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)フェニル]アミド(415mg)の溶液を105℃で一夜加熱した;生成したエタノールを留去した。次いで、反応溶液を酢酸エチル及び水と混合した。水相を酢酸エチルで数回抽出し、次いで合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。このようにして分子量450.36(C19H20BrN3O3S)の生成物を得た;MS(ESI):451、453(M+H+)。
3-アミノ-5-ブロモチオフェン-2-カルボン酸[3-メトキシ-4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)-フェニル]アミド
{5-ブロモ-2-[3-メトキシ-4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)フェニルカルバモイル]-チオフェン-3-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステルを方法Gによって反応させた。このようにして分子量439.06(C18H22BrN3O3S)の生成物を得た;MS(ESI):440、442(M+H+)。方法O
{5-ブロモ-2-[3-メトキシ-4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)フェニルカルバモイル]チオフェン-3-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル
TOTU(327.3mg)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(122.8mg)をDMF(3.8mL)中の5-ブロモ-3-tert-ブトキシカルボニルアミノチオフェン-2-カルボン酸(306.1mg)、メトキシ-4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)フェニルアミン(224.5mg)の混合物に加えた。反応混合物を室温で一夜撹拌した。次いで、酢酸エチルを加え、そして有機相を10%濃度のクエン酸及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。このようにして分子量539.11(C23H30BrN3O5S)の生成物を得た;MS(ESI):540,
542(M+H+)。
方法P
5-ブロモ-3-tert-ブトキシカルボニルアミノチオフェン-2-カルボン酸
2M水酸化リチウム水溶液(1mL)をTHF/水(1.6mL/1.6mL)中の5-ブロモ-3-tert-ブトキシカルボニルアミノチオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(330.0mg)の溶液に加えた。溶液を室温で一夜撹拌し、次いで希HCl溶液で中和し、そして溶媒を真空で除去した。このようにして分子量322.18(C10H12BrNO4S)の生成物を得た;MS(ESI):221, 223(M-Boc+H+)。
メトキシ-4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)フェニルアミン
1-[2-(2-メトキシ-4-ニトロフェノキシ)エチル]ピロリジンを、方法E1によって反応させた。このようにして分子量236.32(C13H20N2O2)の生成物を得た;MS(ESI):237(M+H+)。
方法Q
1-[2-(2-メトキシ-4-ニトロフェノキシ)エチル]ピロリジン
炭酸カリウム(3.3g)をDMF(20.0mL)中の4-ニトログアイアコール(1.0g)及び1-(2-クロロエチル)ピロリジン塩酸塩(1.0g)の溶液に加え、そして混合物を100℃で一夜加熱した。次いで、反応混合物を酢酸エチル及び水と混合し、有機相を水で2回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。このようにして分子量266.3(C13H18N2O4)の生成物を得た;MS(ESI):267(M+H+)。
方法R
3-[3-メトキシ-4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)フェニル]-6-(3-メチルブタ-1-イニル)-3H-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン(実施例43)
6-ブロモ-3-[3-メトキシ-4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)フェニル]-3H-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン(45mg)、パラジウムビス(トリ-tert-ブチルホスフィン)(5.1mg)、ヨウ化銅(1.9mg)を、加熱乾燥してアルゴンを通気したフラスコ中に入れ、そしてジオキサン/水(0.59mL/0.013mL)中の3-メチル-1-ブチン(16mg)、モルホリン(435.6mg)の溶液を加えた。反応混合物を室温で一夜撹拌した。次いで、溶媒を真空で除去し、そして残留物を酢酸エチル及び水中に再び溶解した。水相を酢酸エチルで数回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。粗生成物を分取HPLCにより精製した。
3-[3-フルオロ-4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)フェニル]-6-(3-ヒドロキシ-4-メチルペンチル)-3H-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン
3-(ジメチルアミノメチレンアミノ)-5-(3-ヒドロキシ-4-メチルペンチル)チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル
3-アミノ-5-(3-ヒドロキシ-4-メチルペンチル)チオフェン-2-カルボン酸メチルエステルを、方法Bによってジメトキシメチルジメチルアミンと反応させた。このようにして分子量312.43(C15H24N2O3S)の生成物を得た;MS(ESI):313(M+H+)。
3-アミノ-5-(3-ヒドロキシ-4-メチルペンチル)チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル
5-(3-ヒドロキシ-4-メチルペンタ-1-イニル)-3-ニトロチオフェン-2-カルボン酸メチルエステルを方法E1によって還元した。このようにして分子量257.35(C12H19NO3S)の生成物を得た;MS(ESI):258(M+H+)。
5-(3-ヒドロキシ-4-メチルペンタ-1-イニル)-3-ニトロチオフェン-2-カルボン酸メチルエステル
4-メチルペンタ-1-イン-3-オールを、方法Fによって5-ブロモ-3-ニトロチオフェン-2-カルボン酸メチルエステルと反応させた。このようにして分子量283.30(C12H13NO5S)の生成物を得た;MS(ESI):284(M+H+)。
6-(1-ヒドロキシシクロペンチルエチニル)-3-[4-((1S,3R,5R)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルオキシ)フェニル]-3H-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン(実施例48)。
6-ブロモ-3-[4-((1S,3R,5R)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルオキシ)フェニル]-3H-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オンを方法Rによって1-エチニルシクロペンタノールと反応させた。
6-ブロモ-3-[4-((1S,3R,5R)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルオキシ)フェニル]-3H-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン
さらにイソプロパノールを添加して方法Aによって5-ブロモ-3-(ジメチルアミノメチレンアミノ)チオフェン-2-カルボン酸メチルエステルを4-((1S,3R,5R)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルオキシ)フェニルアミンと反応させた。このようにして分子量446.37(C20H20BrN3O2S)の生成物を得た;MS(ESI):447(M+H+)。
4-[8-(3-フルオロプロピル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルオキシ]フェニルアミン
8-(3-フルオロプロピル)-3-(4-ニトロフェノキシ)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタンを方法Eによって還元した。このようにして分子量278.37(C16H23FN2O)の生成物を得た;MS(ESI):279(M+H+)。
8-(3-フルオロプロピル)-3-(4-ニトロフェノキシ)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン
8-(3-フルオロプロピル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-オールを、方法Dによって1-フルオロ-4-ニトロベンゼンと反応させた。このようにして分子量308.35(C16H21FN2O3)の生成物を得た;MS(ESI):308(M+H+)。
8-(3-フルオロプロピル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-オール
DMF(7.5ml)中のノルトロピン(381.6mg)、1-ブロモ-3-フルオロプロパン(634.4mg)及びトリエチルアミン(0.42ml)の混合物を60℃に加熱し、そしてこの温度で10時間撹拌した。次いで、溶媒を真空で除去した。このようにして分子量187.26(C10H18FNO)の生成物を得た;MS(ESI):188(M+H+)。
4-[8-(2-メタンスルホニルエチル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルオキシ]フェニルアミン
8-(2-メタンスルホニルエチル)-3-(4-ニトロフェノキシ)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタンを、方法E3によって還元した。このようにして分子量324.44(C16H24N2O3S)の生成物を得た;MS(ESI):325(M+H+)。
8-(2-メタンスルホニルエチル)-3-(4-ニトロフェノキシ)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン
メチルビニルスルホン(585.9mg)をメタノール(3.7ml)中の3-(4-ニトロフェノキシ)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン(1.0g)の溶液に加え、そして60℃で12時間加熱した。次いで、溶媒を真空で除去し、そして残留物を酢酸エチル中に溶解した。酢酸エチル相を水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を真空で除去した。粗生成物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィ(移動相:ジクロロメタン/メタノール9:1)により精製した。このようにして分子量354.42(C16H22N2O5S)の生成物を得た;MS(ESI):355(M+H+)。
3-(4-ニトロフェノキシ)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン
3-(4-ニトロフェノキシ)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステルを方法Gによって反応させた。このようにして分子量248.28(C13H16N2O5S)の生成物を得た;MS(ESI):249(M+H+)。
3-(4-ニトロフェノキシ)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル
3-ヒドロキシ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステルを方法Dによって1-フルオロ-4-ニトロベンゼンと反応させた。このようにして分子量348.40(C18H24N2O5)の生成物を得た;MS(ESI):349(M+H+)。
3-ヒドロキシ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル
THF(25.0mL)中のノルトロピン(2.5g)の溶液を水(12.5ml)中の水酸化ナトリウム(786.4mg)の溶液に滴加し、そして室温で1時間撹拌した。次いで、反応混合物を水で希釈し、そして酢酸エチルで数回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を真空で除去した。このようにして分子量227.30(C12H21NO3)の生成物を得た;MS(ESI):228(M+H+)。
6-ブロモ-3-[3-フルオロ-4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)フェニル]-3H-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オンを、方法Rによって1-エチニルシクロペンタノールと反応させた。
6-ブロモ-3-[3-フルオロ-4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)フェニル]-3H-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン
方法Aによってイソプロパノールをさらに添加して5-ブロモ-3-(ジメチルアミノメチレンアミノ)チオフェン-2-カルボン酸メチルエステルを3-フルオロ4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)フェニルアミンと反応させた。このようにして分子量438.32(C18H17BrFN3O2S)の生成物を得た;MS(ESI):438, 440(M+H+)。
3-フルオロ-4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)フェニルアミン
1-[2-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)エチル]ピロリジンを方法E3によって還元した。このようにして分子量224.28(C12H17FN2O)の生成物を得た;MS(ESI):225(M+H+)。
1-[2-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)エチル]ピロリジン
3,4-ジフルオロニトロベンゼンを方法D1によって1-(2-ヒドロキシエチル)ピロリジンと反応させた。このようにして分子量254.26(C12H15FN2O3)の生成物を得た;MS(ESI):255(M+H+)。
3-[4-((1R,3R,5S)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルオキシ)フェニル]-6-(2-オキソピロリジン-1-イル)-3H-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン
6-ブロモ-3-[4-((1R,3R,5S)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルオキシ)フェニル]-3H-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン(100mg)、炭酸セシウム(100mg)及びトリ(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)-クロロホルム付加物(0.23mg)の混合物を、グローブボックス中の加熱乾燥した容器に入れた。ジオキサン(2.3mL)中の2-ピロリドン(22.9mg)、9,9-ジメチル-4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテン(0.26mg)をそれに加えた。反応液を100℃で22時間撹拌した。次いで、生成した沈殿を吸引濾去した。このようにして分子量450.56(C24H26N4O3S)の生成物を得た;MS(ESI):451(M+H+)。
3-[4-((1R,3R,5S)-(8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルオキシ)フェニル]-6(3-オキソテトラヒドロピロロ[1,2-c]イミダゾール-2-イル)-3H-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン
(S)-ヘキサヒドロ-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-3-オン
C-(S)-1-ピロリジン-2-イルメチルアミン(512mg)、1,1'-カルボニルジイミダゾール(0.83 g)及びジクロロメタン(5mL)の混合物を18時間撹拌し、次いで濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製した。このようにして分子量126.16(C6H10N2O)の生成物を得た;MS(ESI):127(M+H+)。
3-[3-フルオロ-4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)フェニル]-6-(2-オキソピロリジン-1-イル)-3H-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン
1-エチル-1,3-ジヒドロ-イミダゾール-2-オンを方法Fに従って水素化した。このようにして分子量114.15(C5H10N2O)の生成物を得た;MS(ESI):115(M+H+)。
1-エチル-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-オンは、文献wurde nach O. Wong et al., Heterocycles 1987, 26(12), 3153-8に従って得た。
実施例81
3-[4-((1R,3R,5S)-(8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルオキシ)フェニル]-6-(ピロリジン-1-カルボニル)-3H-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン
3-[4-((1R,3R,5S)-(8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルオキシ)フェニル] -4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸
3-[4-((1R,3R,5S)-(8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルオキシ)フェニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステルを、方法Pによって反応させた。このようにして分子量411.48(C21H21N3O4S)の生成物を得た;MS(ESI):412(M+H+)。
方法U
3-[4-((1R,3R,5S)-(8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルオキシ)フェニル] -4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステル
ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(88.9mg)及びトリエチルアミン(0.26ml)をメタノール(15ml)及びアセトニトリル(15ml)中の6-ブロモ-3-[4-((1R,3R,5S)-(8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルオキシ)フェニル]-3H-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン(565.1 mg)の混合物に加えた。反応混合物を、5barのCOの圧力下、60℃で24時間撹拌した。次いで、セライト(celite)を通して反応混合物を濾過し、そして溶媒を真空で除去した。このようにして分子量425.50(C22H23N3O4S)の生成物を得た;MS(ESI):426(M+H+)。
3-[3-フルオロ-4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)フェニル]-6-(ピロリジン-1-カルボニル)-3H-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン
3-[3-フルオロ-4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)フェニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸
3-[3-フルオロ-4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)フェニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステルを、方法Pによって反応させた。このようにして分子量403.1(C19H18FN3O4S)の生成物を得た;MS(ESI):404(M+H+)。
3-[3-フルオロ-4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)フェニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステル
6-ブロモ-3-[3-フルオロ-4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)フェニル]-3H-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オンを、方法Uによって反応させた。このようにして分子量417.43(C20H20FN3O4S)の生成物を得た;MS(ESI):418(M+H+)。
3-[4-(2-ジメチルアミノエトキシ)フェニル]-6-プロポキシメチル-3H-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン
カリウムtert-ブトキシド(11.5mg)を、モレキュラーシーブを加えた乾燥DMF(0.5mL)中の3-[4-(2-ジメチルアミノエトキシ)フェニル]-6-ヒドロキシメチル-3H-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン(23.6mg)の混合物に0℃で加え、そして混合物をこの温度で15分間撹拌した。次いで1-ブロモプロパン(17mg)を加え、そして混合物をこの温度でさらに2.5時間撹拌した。次いで、飽和塩化アンモニウム溶液を加え、そして混合物をジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。粗生成物を分取HPLCにより精製した。このようにして分子量387.50(C20H25N3O3S)の生成物を得た;MS(ESI):388(M+H+)。
方法W
3-[4-(2-ジメチルアミノエトキシ)フェニル]-6-ヒドロキシメチル-3H-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン
THF(23mL)中の6-(tert-ブチルジフェニルシラニルオキシメチル)-3-[4-(2-ジメチルアミノエトキシ)フェニル]-3H-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン(1.6g)、テトラ-N-ブチルアンモニウムフルオリド(3.2mL)の混合物を室温で3時間撹拌した。溶媒を真空で除去した。粗生成物を分取HPLCにより精製した。このようにして分子量345.42(C17H19N3O3S)の生成物を得た;MS(ESI):346(M+H+)。
6-(tert-ブチルジフェニルシラニルオキシメチル)-3-[4-(2-ジメチルアミノエトキシ)フェニル]-3H-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン
イソプロパノールをさらに添加して方法Aにより5-(tert-ブチルジフェニルシラニルオキシメチル)-3-(ジメチルアミノメチレンアミノ)チオフェン-2-カルボン酸メチルエステルを4-(2-ジメチルアミノエトキシ)フェニルアミンと反応させた。このようにして分子量583.83(C33H37N3OSSi)の生成物を得た;MS(ESI):584(M+H+)。
5-(tert-ブチルジフェニルシラニルオキシメチル)-3-(ジメチルアミノメチレンアミノ)チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル
3-アミノ-5-(tert-ブチルジフェニルシラニルオキシメチル)チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル及びジメトキシメチルジメチルアミンを方法Bによって反応させた。このようにして分子量480.71(C26H32N2O3SSi)の生成物を得た;MS(ESI):481(M+H+)。
3-アミノ-5-(tert-ブチルジフェニルシラニルオキシメチル)チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル
3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-5-(tert-ブチルジフェニルシラニルオキシメチル)チオフェン-2-カルボン酸メチルエステルを方法Gによって脱保護した。このようにして分子量425.63(C23H27NO3SSi)の生成物を得た;MS(ESI):426(M+H+)。
方法X
3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-5-(tert-ブチルジフェニルシラニルオキシメチル)チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル
ジクロロメタン(5mL)に溶解したtert-ブチルジフェニルクロロシラン(1.7g)を、ジクロロメタン(30mL)中の3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-5-ヒドロキシメチルチオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(1.4g)、4-ジメチルアミノピリジン(30.2mg)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.3mL)の混合物に10分かけて滴加した。次いで、反応混合物を室温で6時間撹拌した。混合物をジクロロメタン及び飽和塩化アンモニウム溶液と混合した。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。このようにして分子量525.74(C28H35NO5SSi)の生成物を得た;MS(ESI):426(M-Boc+H+)。
方法Y
3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-5-ヒドロキシメチルチオフェン-2-カルボン酸メチルエステル
水素化ホウ素ナトリウムを、0℃でエタノール/水(95mL/95mL)中の3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-5-ホルミルチオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(1.5g)の懸濁液に加えた。次に、反応液をこの温度で1時間撹拌した。次いで、酢酸エチル及び水を加え、そして水相を酢酸エチルで数回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。このようにして分子量287.34(C12H17NO5S)の生成物を得た;MS(ESI):288(M+H+)。
方法Z
3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-5-ホルミルチオフェン-2-カルボン酸メチルエステル
ヘキサン(12mL)中のn-ブチルリチウムの1.6M溶液を、加熱乾燥してアルゴンでフラッシュしたフラスコ中、-78℃でTHF(30mL)中のジイソプロピルアミン(2.1g)の溶液に加えた。溶液を0℃に加温し、この温度で10分間撹拌した。次いで、反応混合物を-78℃に再び冷却し、そしてTHF15mL中の3-tert-ブトキシカルボニルアミノチオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(1.5g)の溶液を加えた。混合物を-78℃で30分間撹拌した。次いで、1-ホルミルピペリジン(4g)を反応溶液に加え、そして撹拌を-78℃で1.5時間続けた。飽和塩化アンモニウム溶液を添加した後、溶液を室温に温まるにまかせた。反応溶液を酢酸エチルで2回抽出した後、合わせた有機相を水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィにより精製した。このようにして分子量285.32(C12H15NO5S)の生成物を得た;MS(ESI):286(M+H+)。
6-シクロプロピルメトキシメチル-3-[4-(2-ジメチルアミノエトキシ)フェニル]-3H-チエノE[3,2-d]ピリミジン-4-オン
6-シクロブチルメトキシメチル-3-[4-(2-ジメチルアミノエトキシ)フェニル]-3H-チエノ[3,2-d]-ピリミジン-4-オン
3-[4-((1R,3R,5S)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルオキシ)フェニル]-6-プロポキシメチル-3H-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン
6-ヒドロキシメチル-3-[4-((1R,3R,5S)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルオキシ)フェニル]-3H-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン
6-(tert-ブチルジフェニルシラニルオキシメチル)-3-[4-((1R,3R,5S)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルオキシ)フェニル]-3H-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オンを方法Wによって脱保護した。このようにして分子量397.50(C21H23N3O3S)の生成物を得た;MS(ESI):398(M+H+)。
6-(tert-ブチルジフェニルシラニルオキシメチル)-3-[4-((1R,3R,5S)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルオキシ)フェニル]-3H-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン
方法Aによってさらにイソプロパノールを添加して、5-(tert-ブチルジフェニルシラニルオキシメチル)-3-(ジメチルアミノメチレンアミノ)チオフェン-2-カルボン酸メチルエステルを、4-((1S,3R,5R)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルオキシ)フェニルアミンと反応させた。このようにして分子量635.91(C37H41N3O3SSi)の生成物を得た;MS(ESI):636(M+H+)。
6-((Z)-2-エトキシビニル)-3-[3-フルオロ4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)フェニル]-3H-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン
6-((Z)-2-エトキシビニル)-3-[3-フルオロ-4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)フェニル]-3H-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン
n-ヘプタン(2mL)中のエトキシエチン(ペンタン中50%,319mg)及びトリブチルスズヒドリド(568mg)の溶液を80℃で5時間撹拌した。溶液を濃縮した。6-ブロモ-3-[3-フルオロ-4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)フェニル]-3H-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン(285mg)、テトラキス(トリフェニルホスホン)パラジウム(0)(38mg)及びDMF(1mL)を加え、そして混合物を80℃で2時間撹拌した。溶媒を除去した。粗生成物を分取HPLCにより精製した。このようにして分子量429.52(C22H24FN3O3S)の生成物を得た;MS(ESI):430(M+H+)。
方法BA
3-アミノ-5-ブロモチオフェン-2-カルボン酸メチルエステル
塩化スズ(II)二水和物(74.8g)をメタノール(1L)中の5-ブロモ-3-ニトロ-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(21.0g)の溶液に少しずつ加え、そして混合物を65℃で30分間撹拌した。混合物を濃縮し、そして酢酸エチル500mL及びロシェル塩溶液700mLを残留物に加えた。混合物を1時間激しく撹拌した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。このようにして分子量236.09(C6H6BrNO2S)の生成物を得た;MS(ESI):236(M+H+)。
6-(2-エトキシ-エチル)-3-[3-フルオロ-4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)-フェニル]-3H-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン
6-フロ[3,2-b]ピリジン-2-イル-3-[4-((1S,3R,5R)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルオキシ)フェニル]-3H-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン
6-エチニル-3-[4-((1S,3R,5R)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルオキシ)フェニル]-3H-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン(39.2mg)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムクロリド(3.5mg)及びヨウ化銅(0.95mg)をトルエン(1.36mL)中の2-ヨード-3-ピリジノール(22.1mg)及びトリエチルアミン(0.272mL)の溶液に加えた。反応混合物を90℃で5時間加熱した。次いで、溶媒を真空で除去し、残留物を酢酸エチル及び水中に溶解し、そして有機相を2N塩酸で酸性化した。次いで、有機相を水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。粗生成物を分取HPLCにより精製した。このようにして分子量484.58(C27H24N4O3S)の生成物を得た;MS(ESI):485(M+H+)。
方法DA
6-エチニル-3-[4-((1S,3R,5R)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルオキシ)フェニル]-3H-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン
THF(2.04mL)中の1M テトラ-N-ブチルアンモニウムフルオリド溶液を、THF(14.4mL)中の3-[4-((1S,3R,5R)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルオキシ)フェニル]-6-トリメチルシラニルエチニル-3H-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン(1.58g)の溶液に加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで酢酸エチル及び水と混合した。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。このようにして分子量391.14(C22H21N3O2S)の生成物を得た;MS(ESI):392(M+H+)。
3-[4-((1S,3R,5R)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルオキシ)フェニル]-6-トリメチルシラニルエチニル-3H-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン
6-ブロモ-3-[4-((1S,3R,5R)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルオキシ)フェニル]-3H-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オンを、方法Rによってトリメチルシリルアセチレンと反応させた。このようにして分子量463.17(C25H29N3O2SSi)の生成物を得た;MS(ESI):464(M+H+)。
6-メチルアミノメチル-3-[4-((1S,3R,5R)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルオキシ)フェニル]-3H-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン
塩化チオニル(82mg)を、THF(2mL)中の6-ヒドロキシメチル-3-[4-((1S,3R,5R)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルオキシ)フェニル]-3H-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン(150mg)の溶液に加え、そして混合物を室温で2時間撹拌した。揮発性物質を真空で除去し、そして残留物をメチルアミン(メタノール中2M,2mL)中に溶解した。溶液を40℃で24時間撹拌した。溶液を濃縮し、そして高真空で乾燥した。このようにして分子量410.54(C22H26N4O2S)の生成物を得た;MS(ESI):411(M+H+)。
N-メチル-N-{3-[4-((1S,3R,5R)-8-メチル8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルオキシ)フェニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イルメチル}アセトアミド
ピリジン(154mg)及び塩化アセチル(76mg)をDCM(2mL)中の6-メチルアミノメチル-3-[4-((1S,3R,5R)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルオキシ)フェニル]-3H-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン(40mg)の懸濁液に加え、そして混合物を室温で1時間撹拌した。水及び酢酸エチルを加えた。有機相を分離し、そして水相を酢酸エチルで2回再抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮した。粗生成物を分取HPLCにより精製した。このようにして分子量452.58(C24H28N4O3S)の生成物を得た;MS(ESI):453(M+H+)。
6-シクロペンタンカルボニル-3-[4-((1S,3R,5R)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルオキシ)フェニル]-3H-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン
5-シクロペンタンカルボニル-3-(ジメチルアミノメチレンアミノ)チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル
3-アミノ-5-シクロペンタンカルボニルチオフェン-2-カルボン酸メチルエステル及びジメトキシメチルジメチルアミンを方法Bによって反応させた。このようにして分子量308.40(C15H20N2O3S)の生成物を得た;MS(ESI):309(M+H+)。
3-アミノ-5-シクロペンタンカルボニルチオフェン-2-カルボン酸メチルエステル
方法GA
炭酸カリウム(2.275g)をメタノール(17mL)中の5-シクロペンタンカルボニル-3-(2,2,2-トリフルオロアセチルアミノ)チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(1.150g)の溶液に加え、そして混合物を室温で2時間撹拌した。水及び酢酸エチルを加えた。有機相を分離し、そして水相を酢酸エチルで2回再抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮した。このようにして分子量253.32(C12H15NO3S)の生成物を得た;MS(ESI):254(M+H+)。
5-シクロペンタンカルボニル-3-(2,2,2-トリフルオロアセチルアミノ)チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル
3-(2,2,2-トリフルオロアセチルアミノ)チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル及びシクロペンタンカルボン酸メトキシメチルアミドを方法Zによって反応させた。このようにして分子量349.33(C15H17F2NO4S)の生成物を得た;MS(ESI):350(M+H+)。
6-(シクロペンチルヒドロキシメチル)-3-[4-((1S,3R,5R)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.
1]オクタ-3-イルオキシ)フェニル]-3H-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン
6-(4-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イル)-3-[4-((1S,3R,5R)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルオキシ)フェニル]-3H-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン
3-(ジメチルアミノメチレンアミノ)-5-(4-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イル)チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル
3-アミノ-5-(4-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イル)チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル及びジメトキシメチルジメチルアミンを、方法Bによって反応させた。このようにして分子量312.39(C14H20N2O4S)の生成物を得た;MS(ESI):313(M+H+)。
3-アミノ-5-(4-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イル)チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル
5-(4-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イル)-3-(2,2,2-トリフルオロアセチルアミノ)チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル及び炭酸カリウムを方法GAによって反応させた。このようにして分子量257.31(C11H15NO4S)の生成物を得た;MS(ESI):258(M+H+)。
5-(4-ヒドロキシテトラヒドロピラン-4-イル)-3-(2,2,2-トリフルオロアセチルアミノ)チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル
方法HA
ヘキサン(33mL)中のn-ブチルリチウムの1.6M溶液を、加熱乾燥してアルゴンでフラッシュしたフラスコ中、-78℃でTHF(50mL)中のジイソプロピルアミン(5.7g)の溶液に加えた。溶液を0℃に加温し、この温度で10分間撹拌した。次いで、反応混合物を再び-78℃に冷却し、そしてTHF20mL中の3-(2,2,2-トリフルオロアセチルアミノ)チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(5.8g)の溶液を加えた。混合物を-78℃で30分間撹拌した。次いで、テトラヒドロピラン-4-オン(5.8g)を反応溶液に加え、これを-78℃でさらに1.5時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液を添加した後、溶液を室温に温まるにまかせた。反応溶液を酢酸エチルで2回抽出した後、合わせた有機相を水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィにより精製した。このようにして分子量353.32(C13H14F3NO5S)の生成物を得た;MS(ESI):354(M+H+)。
3-[4-((1S,3R,5R)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルオキシ)フェニル]-6-(テトラヒドロピラン-4-イリデンメチル)-3H-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン
トルエン(5mL)中の6-[ヒドロキシ(テトラヒドロピラン-4-イル)メチル]-3-[4-((1S,3R,5R)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルオキシ)フェニル]-3H-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン(117mg)及びp-トルエンスルホン酸(200mg)の混合物を還流下30分間加熱した。冷却した後、濾過し、そして濾液を濃縮した。粗生成物を分取HPLCにより精製した。このようにして分子量463.60(C26H29N3O3S)の生成物を得た;MS(ESI):464(M+H+)。
3-[4-((1S,3R,5R)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルオキシ)フェニル]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルメチル)-3H-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン
炭素上の10%パラジウム(13mg)をメタノール(5mL)中の3-[4-((1S,3R,5R)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルオキシ)フェニル]-6-(テトラヒドロピラン-4-イリデンメチル)-3H-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン(31mg)の溶液に加え、そして混合物を水素雰囲気下で3.5時間撹拌した。混合物を濾過し、そして濾液を濃縮した。このようにして分子量465.62(C26H31N3O3S)の生成物を得た;MS(ESI):466(M+H+)。
6-(2-ヒドロキシプロピル)-3-[4-((1S,3R,5R)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルオキシ)フェニル]-3H-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン
6-メチル-3-[4-((1S,3R,5R)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルオキシ)フェニル]-3H-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン(100mg)を、加熱乾燥してアルゴンでフラッシュしたフラスコ中でTHF(4mL)に溶解した。溶液を-78℃に冷却し、そしてナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(THF中2M; 0.4mL)を滴加し、そして20分間撹拌した。アセトアルデヒド(60mg)を加え、そして溶液をさらに5分間撹拌した。-78℃でメタノール(10mL)を添加した後、溶液を室温にして、飽和塩化アンモニウム溶液で中和し、そして濃縮した。粗生成物を分取HPLCにより精製した。このようにして分子量425.55(C23H27N3O3S)の生成物を得た;MS(ESI):426(M+H+)。
6-メチル-3-[4-((1S,3R,5R)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルオキシ)フェニル]-3H-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン
3-(ジメチルアミノメチレンアミノ)-5-メチルチオフェン-2-カルボン酸メチルエステル及び4-((1S,3R,5R)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルオキシ)フェニルアミンを方法Aによって反応させた。このようにして分子量381.50(C23H27N3O3S)の生成物を得た;MS(ESI):382(M+H+)。
3-(ジメチルアミノメチレンアミノ)-5-メチルチオフェン-2-カルボン酸メチルエステル
3-アミノ-5-メチルチオフェン-2-カルボン酸メチルエステル及びジメトキシメチルジメチルアミンを方法Bによって反応させた。このようにして分子量226.30(C10H14N2O2S)の生成物を得た;MS(ESI):227(M+H+)。
6-((E)-2-フラン-2-イルビニル)-3-[4-((1S,3R,5R)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルオキシ)フェニル]-3H-チエノ[3,2-d]ピリミジノン
6-(2-フラン-2-イルエチル)-3-[4-((1S,3R,5R)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルオキシ)フェニル]-3H-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン
3-[4-((1S,3R,5R)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルオキシ)フェニル]-6-[2-(テトラヒドロフラン-2-イル)エチル]-3H-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン
炭素上の10%パラジウム(9mg)をメタノール(5mL)中の6-(2-フラン-2-イルエチル)-3-[4-((1S,3R,5R)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルオキシ)フェニル]-3H-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン(24mg)の溶液に加え、そして混合物を水素雰囲気下で2日間撹拌した。混合物を濾過し、そして濾液を濃縮した。粗生成物を分取HPLCにより精製した。このようにして分子量465.62(C26H31N3O3S)の生成物を得た;MS(ESI):466(M+H+)。
3-[3-ブロモ-4-((1S,3R,5R)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルオキシ)フェニル]-6-シクロプロピルエチニル-3H-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン
5-シクロプロピルエチニル-3-(ジメチルアミノメチレンアミノ)チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル
方法MA
最初に、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(602mg)、次いでヨウ化銅(I)(164mg)をトリエチルアミン(9.5mL)及びTHF(4.5mL)中の5-ブロモ-3-(ジメチルアミノメチレンアミノ)チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(1g)、エチニルシクロプロパン(463mg)の混合物に加えた。1時間後、反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機相を乾燥し、そして濃縮した。粗生成物を分取HPLCにより精製した。このようにして分子量276.36(C14H16N2O2S)の生成物を得た;MS(ESI):277(M+H+)。
3-ブロモ-4-((1S,3R,5R)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルオキシ)フェニルアミン
方法NA
塩化スズ(II)(1.67g)をメタノール(30mL)中の(1S,3R,5R)-3-(2-ブロモ-4-ニトロフェノキシ)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン(600mg)の溶液に加え、そして混合物を還流下6.5時間加熱した。冷却した後、混合物を濃縮し、そして残留物を酢酸エチルに溶解し、そしてロシェル塩溶液で洗浄した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮した。このようにして分子量311.22(C14H19BrN2O)の生成物を得た;MS(ESI):311及び313(M+H+)。
(1S,3R,5R)-3-(2-ブロモ-4-ニトロフェノキシ)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン
2-ブロモ-1-フルオロ-4-ニトロベンゼン及びトロピンを方法Dによって反応させた。このようにして分子量341.21(C14H17BrN2O3)の生成物を得た;MS(ESI):341及び343(M+H+)。
3-[3-(2-シクロプロピルエチル)-4-((1S,3R,5R)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルオキシ)フェニル]-6-シクロプロピルエチニル-3H-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン
3-(2-シクロプロピルエチル)-4-((1S,3R,5R)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルオキシ)フェニルアミン
方法NA1
炭素上の10%パラジウム(109mg)をメタノール(30mL)中の(1S,3R,5R)-3-(2-シクロプロピルエチニル-4-ニトロフェノキシ)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン(333mg)の溶液に加え、そして混合物を水素雰囲気下で一夜撹拌した。触媒を濾過し、そして濾液を濃縮した。このようにして分子量300.45(C19H28N2O)の生成物を得た;MS(ESI):301(M+H+)。
(1S,3R,5R)-3-(2-シクロプロピルエチニル-4-ニトロフェノキシ)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン
2-シクロプロピルエチニル-1-フルオロ-4-ニトロベンゼン及びトロピンを、方法Dによって反応させた。このようにして分子量326.40(C19H22N2O3)の生成物を得た;MS(ESI):327(M+H+)。
2-シクロプロピルエチニル-1-フルオロ-4-ニトロベンゼン
2-ブロモ-1フルオロ-4-ニトロベンゼン及びエチニルシクロプロパンを方法MAによって反応させた。このようにして分子量205.19(C11H8FNO2)の生成物を得た;MS(ESI):206(M+H+)。
6-(2-シクロプロピルエチル)-3-[3-(2-シクロプロピルエチル)-4-((1S,3R,5R)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルオキシ)フェニル]-3H-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン
3-[4-((1S,3R,5R)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルオキシ)フェニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-カルバルデヒド
3-(ジメチルアミノメチレンアミノ)-5-ホルミルチオフェン-2-カルボン酸メチルエステル
3-アミノ-5-ホルミルチオフェン-2-カルボン酸メチルエステル及びジメトキシメチルジメチルアミンを方法Bによって反応させた。このようにして分子量240.28(C10H12N2O3S)の生成物を得た;MS(ESI):241(M+H+)。
3-アミノ-5-ホルミルチオフェン-2-カルボン酸メチルエステル及びジメトキシメチル-ジメチルアミン
3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-5-ホルミルチオフェン-2-カルボン酸メチルエステルを方法Gによってトリフルオロ酢酸と反応させた。このようにして分子量185.20(C7H7NO3S)の生成物を得た;MS(ESI):186(M+H+)。
6-シクロプロピルエチニル-2-メチル-3-[4-((1S,3R,5R)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルオキシ)フェニル]-3H-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン
6-ブロモ-2-メチル-3-[4-((1S,3R,5R)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルオキシ)フェニル]-3H-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン
オルト酢酸エチルエステル(2mL)中の3-アミノ-5-ブロモチオフェン-2-カルボン酸[4-((1S,3R,5R)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルオキシ)フェニル]アミド(640mg)、DBU(412mg)及びイッテルビウムトリフレート(4.2mg)の混合物を100℃で12時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、そして粗生成物を分取HPLCにより精製した。このようにして分子量460.40(C21H22BrN3O2S)の生成物を得た;MS(ESI):460及び462(M+H+)。
3-アミノ-5-ブロモチオフェン-2-カルボン酸[4-((1S,3R,5R)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルオキシ)フェニル]アミド
5-ブロモ-3-ニトロチオフェン-2-カルボン酸[4-((1S,3R,5R)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルオキシ)フェニル]アミド及び塩化スズ(II)を方法NAによって反応させた。このようにして分子量437.38(C19H23BrN3O2S)の生成物を得た;MS(ESI):437及び439(M+H+)。
5-ブロモ-3-ニトロチオフェン-2-カルボン酸[4-((1S,3R,5R)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルオキシ)フェニル]アミド
方法OA
DMF1滴を塩化チオニル(6.50g)中の5-ブロモ-3-ニトロチオフェン-2-カルボン酸(950mg)の懸濁液に加え、そして混合物を60℃で2時間撹拌した。塩化チオニルを真空で除去し、そして残留物をトルエン中に懸濁し、そして再び濃縮した。塩化メチレン(20mL)を添加した後、0℃で4-((1S,3R,5R)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルオキシ)フェニルアミン(876mg)を添加し、そして混合物を室温で1時間撹拌した。沈殿を濾去し、そして真空で乾燥した。このようにして分子量466.36(C19H20BrN3O4S)の生成物を得た;MS(ESI):466及び468(M+H+)。
5-ブロモ-3-ニトロチオフェン-2-カルボン酸
1N水酸化ナトリウム溶液(4mL)をTHF/メタノール1:1(4mL)中の5-ブロモ-3-ニトロチオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(975mg)の溶液に加え、そして溶液を室温で1時間撹拌した。溶液を水と酢酸エチルとの間で分配した。2N HClを用いて水相をpH 1にし、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮した。このようにして分子量252.04(C5H2BrNO4S)の生成物を得た;MS(ESI):252及び254(M+H+)。
6-シクロプロピルエチニル-3-[2-フルオロ4-((1S,3R,5R)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルオキシ)フェニル]-3H-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン
6-ブロモ-3-[2-フルオロ-4-((1S,3R,5R)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルオキシ)フェニル]-3H-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン
5-ブロモ-3-(ジメチルアミノメチレンアミノ)チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル及び2-フルオロ-4-((1S,3R,5R)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルオキシ)
フェニルアミンを方法Aによって反応させた。このようにして分子量464.36(C20H19BrFN3O2S)の生成物を得た;MS(ESI):464及び466(M+H+)。
2-フルオロ-4-((1S,3R,5R)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルオキシ)フェニルアミン
(1S,3R,5R)-3-(2-クロロ-3-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタンを方法NA1によって水素化した。このようにして分子量250.32(C14H19FN2O)の生成物を得た;MS(ESI):251(M+H+)。
(1S,3R,5R)-3-(2-クロロ-3-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン
2-クロロ-1,3-ジフルオロ-4-ニトロベンゼン及びトロピンを方法Dによって反応させた。このようにして分子量314.75(C14H16ClFN2O3)の生成物を得た;MS(ESI):315及び317(M+H+)。
6-シクロプロピルエチニル-3-[2-メチル-4-((1S,3R,5R)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルオキシ)フェニル]-3H-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン
6-ブロモ-3-[2-メチル-4-((1S,3R,5R)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルオキシ)フェニル]-3H-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン
5-ブロモ-3-(ジメチルアミノメチレンアミノ)チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル及び2-メチル-4-((1S,3R,5R)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルオキシ)フェニルアミンを方法Aによって反応させた。このようにして分子量460.40(C21H22BrFN3O2S)の生成物を得た;MS(ESI):460及び462(M+H+)。
2-メチル-4-((1S,3R,5R)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルオキシ)フェニルアミン
(1S,3R,5R)-8-メチル-3-(3-メチル-4-ニトロフェノキシ)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタンを方法NA1によって水素化した。このようにして分子量246.36(C15H22N2O)の生成物を得た;MS(ESI):247(M+H+)。
(1S,3R,5R)-8-メチル-3-(3-メチル-4-ニトロフェノキシ)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン
方法PA
炭酸カリウム(1.29g)をDMSO(8mL)中の3-メチル-4-ニトロフェノール(715mg)及び(1S,3S,5R)-3-ブロモ-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン(953mg)の溶液に加え、そして混合物を100℃で1.5時間撹拌した。溶液を水で希釈し、そして2M NaOHを用いてpH 14に調整した。溶液をジクロロメタンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮した。粗生成物を分取HPLCにより精製した。このようにして分子量276.34(C15H20N2O3)の生成物を得た;MS(ESI):277(M+H+)。
(1S,3S,5R)-3-ブロモ-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン
方法QA
テトラブロモメタン(280mg)及びトリフェニルホスフィン(300mg)を0℃でジクロロメタン(2mL)中のトロピン(50mg)溶液に加え、そして混合物を一夜撹拌した。反応混合物を水とジクロロメタンとの間で分配した。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮した。このようにして分子量204.11(C8H14BrN)の生成物を得た;MS(ESI):204及び206(M+H+)。
3-[3-フルオロ-4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)フェニル]-6-ピペリジン-1-イルメチル-3H-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン
ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(136mg)を塩化メチレン(5ml)中の3-[3-フルオロ-4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)フェニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-カルバルデヒド(50mg)及びピペリジン(11mg)の混合物に加えた。難溶性のため、DMF 1mlを可溶化剤として加えた。反応混合物を室温で数時間撹拌した。次いで、水を反応混合物に加えた。水相を塩化メチレンで数回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を真空で除去した。粗生成物を分取HPLCにより精製した。このようにして分子量456.2(C24H29FN4O2S)の生成物を得た;MS(ESI):457(M+H+)。
3-[3-フルオロ-4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)フェニル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-カルバルデヒド
3-(ジメチルアミノメチレンアミノ)-5-ホルミルチオフェン-2-カルボン酸メチルエステルを方法Aによって3-フルオロ-4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)フェニルアミンと反応させた。このようにして分子量387.43(C19H18FN3O3S)の生成物を得た;MS(ESI):388(M+H+)。
3-(ジメチルアミノメチレンアミノ)-5-ホルミルチオフェン-2-カルボン酸メチルエステル
3-アミノ-5-ホルミルチオフェン-2-カルボン酸メチルエステルを方法Bによって反応させた。このようにして分子量240.28(C10H12N2O3S)の生成物を得た;MS(ESI):241(M+H+)。
3-アミノ-5-ホルミルチオフェン-2-カルボン酸メチルエステル
5-ホルミル-3-(2,2,2-トリフルオロアセチルアミノ)チオフェン-2-カルボン酸メチルエステルを方法GAによって反応させた。このようにして分子量185.20(C7H7NO3S)の生成物を得た;MS(ESI):186(M+H+)。
5-ホルミル-3-(2,2,2-トリフルオロアセチルアミノ)チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル
3-(2,2,2-トリフルオロアセチルアミノ)チオフェン-2-カルボン酸メチルエステルを方法Zによって反応させた。このようにして分子量281.21(C9H6F3NO4S)の生成物を得た;MS(ESI):282(M+H+)。
3-[3-フルオロ-4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)フェニル]-6-ピロリジン-1-イルメチル-3H-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン
Claims (38)
- 式I
式中、
Dは、N、C(R1'');
R1、R1'、R1''、R1'''は、
相互に独立してH、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、S-(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、(C3-C8)-シクロアルキル、O-(C3-C8)-シクロアルキル、(C3-C8)-シクロアルケニル、(C2-C6)-アルキニル、(C1-C8)-アルキレン-(C3-C8)-シクロアルキル、(C0-C8)-アルキレン-アリ−ル、O-(C0-C8)-アルキレン-アリ−ル、S-アリ−ル、N(R3)(R4)、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-アルキル、CON(R5)(R6)、N(R7)CO(R8)、N(R9)SO2(R10)、CO(R11)、(C(R12)(R13))x-O(R14)、(C2-C6)-アルキニル-O(R14’);
R3、R4、R5、R6、R7、R9は、
相互に独立してH、(C1-C8)-アルキル;
又は
R3及びR4、R5及びR6は、
相互に独立して、それらが結合している窒素原子と場合により一緒になって、窒素原子とは別に、NH、N-(C1-C6)-アルキル、酸素及び硫黄の群から0〜1個のさらなるヘテロ原子もまた含みうる5〜6員環を形成し;
R8、R10、R11は、
相互に独立してH、(C1-C8)-アルキル;
R12、R13は、
相互に独立してH、(C1-C8)-アルキル;
R14、R14’は、
相互に独立してH、(C1-C6)-アルキル;
xは、0、1、2、3、4、5、6;
R2は、H、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、S-(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、(C3-C8)-シクロアルキル、O-(C3-C8)-シクロアルキル、(C2-C6)-アルキニル、場合によりF、Cl、Br、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、CO(C1-C6)-アルキルで置換されたアリールであり;
R27は、H、(C1-C6)-アルキル;
Xは、S、O;
Aは、1〜8員を有する結合又はリンカー、ここで該員は化学的に妥当な基となっているO、S、SO2、N(R31)、CO、C(R32)(R33)、C(R34)=C(R34')、シクロプロピレン、C≡Cからなる群より選ばれ;
R31、R34、R34'は、
相互に独立してH、(C1-C8)-アルキル;
R32、R33は、
相互に独立してH、(C1-C6)-アルキル、OH、O-(C1-C6)-アルキル;
Bは、H、N(R35)(R36)、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C2-C8)-アルケニル、(C2-C8)-アルキニル、3〜10員の単、二、三又はスピロ環式環、これは酸素、窒素及び硫黄の群から選ばれる0〜4個のヘテロ原子を含んでいてもよく、ここで環系は1つ又はそれ以上の以下の置換基:F、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、オキソ、CO(R37)、CON(R38)(R39)、ヒドロキシ、COO(R40)、N(R41)CO(C1-C6)-アルキル、N(R42)(R43)、SO2CH3、SCF3 又はS-(C1-C6)-アルキルによってさらに置換されていてもよく;又は環系は=C(R43’)によってAに結合していてもよく;
R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43、R43’は、
相互に独立してH、(C1-C8)-アルキル;
又は
R38及びR39、R42及びR43は、
相互に独立して、それらが結合している窒素原子と場合により一緒になって、窒素原子とは別に、NH、N-(C1-C6)-アルキル、酸素及び硫黄の群から0〜1個のさらなるヘテロ原子もまた含みうる5〜6員環を形成し;
Lは、結合、(C1-C3)-アルキレン;
Qは、N(R53')(R54')、1個の窒素原子及びN、O及びSの群から選ばれる0〜3個のさらなるヘテロ原子を有する二、三又はスピロ環式飽和又は部分不飽和環構造、ここでその構造の環はスピロ結合、縮合又は架橋されていてもよく、そしてここで環系は1つ又はそれ以上の以下の置換基:F、OH、CF3、CN、OCF3、オキソ、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、(C2-C6)-アルキニル、CO(R44)、(C(R45)(R46))o-R47、CO(C(R45’)(R46’))p-R48によって置換されていてもよく;
R44は、H、(C1-C8)-アルキル;
R45、R45’、R46、R46’は、
相互に独立してH、(C1-C8)-アルキル、OH、(C3-C8)-シクロアルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル;
o、pは、相互に独立して0、1、2、3、4、5、6;
R47、R48は、
相互に独立してOH、F、O-(C1-C8)-アルキル、CON(R49)(R50)、N(R51)CO(R52)、N(R53)(R54)、CO2(R55)、SO2Me、CN、群N、O及びSから選ばれる0〜3個のヘテロ原子を有する3〜10員環系、これは1つ又はそれ以上の以下の置換基:F、Cl、Br、CF3、CN、(C1-C8)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、CO(R56)、オキソ、OHによって置換されていてもよく;
R49、R50、R51、R52、R55、R56は、
相互に独立してH、(C1-C8)-アルキル;
又は
R49及びR50は、
それらが結合している窒素原子と場合により一緒になって、 窒素原子とは別に、NH、N-(C1-C6)-アルキル、酸素及び硫黄の群から0〜1個のさらなるヘテロ原子もまた含みうる5〜6員環を形成し;
R53、R54、R53'、R54'は、
相互に独立してH、(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C3-C8)-アルケニル、(C3-C8)-アルキニル、CO(R57)、(C(R58)(R59))q-R60、CO(C(R61)(R62))r-R63、CO-(CH2)0'-O-(C1-C6)-アルキル;又はR53及びR54若しくはR53'及びR54'は、それらが結合している窒素原子と一緒になって4〜10員の単、二又はスピロ環式環を形成し、これは窒素原子とは別に、N、O及びSの群から選ばれる0〜3個のさらなるヘテロ原子を含み、そして1つ又はそれ以上の以下の置換基:F、Cl、Br、CF3、CN、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、CO(R64)、オキソ、OH、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、CON(R65)(R66)、N(R67)CO(R68)、N(R69)(R70)、CO2(R71)、SO2(C1-C6)-アルキルによってさらに置換されていてもよく;
o'は、0、1、2、3、4、5、6;
R58、R59は、
相互に独立してH、(C1-C6)-アルキル、OH;
R57、R61、R62、R64、R65、R66、R67、R68、R69、R70、R71は、
相互に独立してH、(C1-C6)-アルキル;
又は
R69及びR70は、
それらが結合している窒素原子と場合により一緒になって、窒素原子とは別に、NH、N-(C1-C6)-アルキル、酸素及び硫黄の群から0〜1個のさらなるヘテロ原子もまた含みうる5〜6員環を形成し;
q、rは、相互に独立して0、1、2、3、4、5、6;
R60、R63は、
相互に独立してOH、F、O-(C1-C6)-アルキル、CN、COO(R78)、N(R74)CO(C1-C6)-アルキル、N(R76)(R77)、CON(R72)(R73)、SO2(C1-C6)-アルキル、3〜12員の単、二又はスピロ環式環、これはN、O及びSの群から1つ又はそれ以上のヘテロ原子を含んでいてもよく、そして3〜12員環は、さらなる置換基、例えばF、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、オキソ、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、S-(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、(C3-C8)-シクロアルキル、O-(C3-C8)-シクロアルキル、(C3-C8)-シクロアルケニル、O-(C3-C8)-シクロアルケニル、(C2-C6)-アルキニル、N(R76)(R77)、COO(R78)、SO2(C1-C6)-アルキル及びCOOHを含んでいてもよく;
R72、R73、R74、R76、R77、R78は、
相互に独立してH、(C1-C8)-アルキル;
又は
R72及びR73、R76及びR77は、
相互に独立して、それらが結合している窒素原子と場合により一緒になって、窒素原子とは別に、NH、N-(C1-C6)-アルキル、酸素及び硫黄の群から0〜1個のさらなるヘテロ原子もまた含みうる5〜6員環を形成し、
ここで
Lが (C1-C3)-アルキレンである場合、Bは芳香族基ではなく、シクロアルキル基ではなく、アルカ-2-エン-1-イル基ではなく、そしてシクロアルカ-2-エン-1-イル基ではなく、そして基AについてはC(R34)=C(R34’)が除かれる。 - Bが以下の意味:
Bは、H、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C2-C8)-アルケニル、(C2-C8)-アルキニル、3〜10員の単、二、三又はスピロ環式非芳香族環、これは酸素、窒素及び硫黄の群から選ばれる0〜4個のヘテロ原子を含んでいてもよく、ここで環系は1つ又はそれ以上の以下の置換基:F、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、オキソ、CO(R37)、CON(R38)(R39)、ヒドロキシ、COO(R40)、N(R41)CO(C1-C6)-アルキル、N(R42)(R43)、SO2CH3によってさらに置換されていてもよく; 又は環系は、=C(R43’)によってAに結合していてもよい;
を有する、請求項1に記載の化合物。 - Bが以下の意味:
H、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、3〜10員の単、二又はスピロ環式非芳香族環、これは酸素、窒素及び硫黄の群から選ばれる0〜3個のヘテロ原子を含んでいてもよく、ここで環系はF、Cl、Br、CF3、NO
2、CN、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、オキソ、CO(R37)、CON(R38)(R39)、ヒドロキシ、COO(R40)、N(R41)CO(C1-C6)-アルキル、N(R42)(R43) 又はSO2CH3によってさらに置換されていてもよく;又はここで環系は、=C(R43’)によってAに結合していてもよい;
を有する、請求項1に記載の化合物。 - Bが以下の意味:
ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、3〜10員の単、二又はスピロ環式非芳香族環、これは酸素、窒素及び硫黄の群から選ばれる0〜3個のヘテロ原子を含んでいてもよく、ここで環系はF、Cl、 CF3、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、オキソ、CO(R37)、ヒドロキシ、N(R41)CO(C1-C6)-アルキル、又はSO2CH3によってさらに置換されていてもよい;
を有する、請求項1に記載の化合物。 - Qは、N(R53')(R54')又は
R53'は、H、(C1-C8)-アルキル、(C(R58)(R59))q-R60、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C3-C8)-アルケニル、(C3-C8)-アルキニル、CO-(C1-C8)-アルキル、CO-(CH2)o'-O-(C1-C6)-アルキル、CO(C(R61)(R62))rN(R76)(R77);
R54'は、H、(C1-C8)-アルキル、(C(R58)(R59))q-R60、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C3-C8)-アルケニル、(C3-C8)-アルキニル;
又は
R53'及びR54'は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素原子とは別に、酸素、窒素及び硫黄の群から選ばれる0〜3個のさらなるヘテロ原子を含みうる4〜10員の単、二又はスピロ環式環を形成し、ここで複素環式環系はF、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、オキソ、CO(R64)、CON(R65)(R66)、ヒドロキシ、COO(R71)、N(R67)CO(C1-C6)-アルキル、N(R69)(R70) 又はSO2(C1-C6)-アルキルによってさらに置換されていてもよい、
請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。 - 基R53'及びR54'が以下の意味:
相互に独立して(C1-C8)-アルキル、(C(R58)(R59))q-R60、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル;又はR53'及びR54'は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素原子とは別に、酸素、窒素及び硫黄の群から選ばれる0〜2個のさらなるヘテロ原子を含みうる4〜10員の単、二又はスピロ環式環を形成し、ここで複素環式環系はF、Cl、Br、CN、CF3、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、オキソ、CO(R64)、ヒドロキシ、N(R67)CO(C1-C6)-アルキル、又はSO2(C1-C6)-アルキルによってさらに置換されていてもよく;
R60は、OH、F、CN、O-(C1-C6)-アルキル、N(R74)CO(C1-C6)-アルキル、SO2(C1-C6)-アルキル、3〜12員の単、二又はスピロ環式環、これはN、O及びSの群から1つ又はそれ以上のヘテロ原子を含んでいてもよく、そして3〜12員環は、さらなる置換基、例えばF、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、オキソ、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、(C2-C6)-アルキニル、N(R76)(R77) 及びSO2(C1-C6)-アルキルを含んでいてもよい;
を有する、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物。 - O-L-Qが、
R53'は、H、(C1-C8)-アルキル、(C(R58)(R59))q-R60、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C3-C8)-アルケニル、(C3-C8)-アルキニル、CO-(C1-C8)-アルキル、CO-(CH2)o'-O-(C1-C6)-アルキル、CO(C(R61)(R62))rN(R76)(R77);
o’、q、rは、相互に独立して0、1、2、3、4;
R60は、OH、F、O-(C1-C6)-アルキル、N(R74)CO(C1-C6)-アルキル、SO2(C1-C6)-アルキル、3〜7員の単環式環、これはN、O及びSの群から1又は2個のヘテロ原子、並びに3〜7員環のさらなる置換基、例えばF、Cl、OH、CF3、CN、オキソ、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C1-C6)-アルキル及びSO2(C1-C6)-アルキルを含んでいてもよい]
で表わされる、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。 - R27がHである、請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物。
- Aは、1〜4員を有する結合又はリンカー、ここで該員は化学的に妥当な基となっているO、SO2、N(R31)、CO; C(R32)(R33)、C(R34)=(R34’)、C≡Cからなる群より選ばれ、ここでリンカーはCO-O又はO-CO基を有することはない、請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物。
- Aが群:O、CH2、CH(OH)、CO、CH2-CH2、O-CH2、CH=CH-、C(CH3)=CH、CH(OH)-CH2、CH2-CH(OH)、C((CH3)2)-CH2-CH2 、C≡C、NH-CO、N(CH3)CO、O-CH2-CH2、CH2-O-CH2、C≡C-CH2、O-C=C、C((OH)(CH3))-C≡C、C((CH3)2)-C≡C、O-CH2-C≡C、CO-N(CH3)-CH2、N(CO-CH3)-CH2から選ばれる結合又はリンカーである、請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物。
- R1、R1'、R1''、R1'''は、
相互に独立してH、F、Cl、OH、O-(C1-C8)-アルキル、O-(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C1-C8)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、(C2-C6)-アルキニル、(C1-C3)-アルキレン-(C3-C6)-シクロアルキル、CO-(C1-C6)-アルキル、(C(R12)(R13))x-O(R14)、(C2-C6)-アルキニル-O(R14’);
R12、R13は、
相互に独立してH、(C1-C8)-アルキル;
R14、R14’は、相互に独立してH、(C1-C6)-アルキル;
xは、0、1、2、3
である、請求項1〜16のいずれか1項に記載の化合物。 - R27がHである、請求項1〜17のいずれか1項に記載の化合物。
- Bは、 (C1-C8)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、3〜7員単環式非芳香族環、これはN、O及びSの群から0〜3個のヘテロ原子を含んでいてもよく、そしてここで3〜7員環は、F、Cl、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、オキソ、ヒドロキシによってさらに置換されていてもよい、請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物。
- R2がHである、請求項1又は20に記載の化合物。
- 請求項1〜22のいずれか1項に記載の、又は請求項23に記載された通り製造される、1つ又はそれ以上の式Iの化合物を含む薬剤。
- 代謝障害又はそれに関連する障害における有益効果を有する、請求項1〜22のいずれか1項に記載の、又は請求項23に記載された通り製造される、1つ又はそれ以上の式Iの化合物、及び1つ又はそれ以上の活性成分を含む薬剤。
- 請求項1〜22のいずれか1項に記載の、又は請求項23に記載された通り製造される、1つ又はそれ以上の式Iの化合物、及び1つ又はそれ以上の抗糖尿病薬を含む薬剤。
- 請求項1〜22のいずれか1項に記載の、又は請求項23に記載された通り製造される、1つ又はそれ以上の式Iの化合物、及び1つ又はそれ以上の脂質モジュレーターを含む薬剤。
- 請求項1〜22のいずれか1項に記載の、又は請求項23に記載された通り製造される、1つ又はそれ以上の式Iの化合物、及び1つ又はそれ以上の抗肥満剤を含む薬剤。
- 脂肪酸代謝の障害及びグルコース利用障害を治療及び/又は予防するための、請求項1〜22いずれか1項に記載の、又は請求項23に記載された通り製造される、式Iの化合物の使用。
- インスリン抵抗性が関与する障害を治療及び/又は予防するための、請求項1〜22のいずれか1項に記載の、又は請求項23に記載された通り製造される、式Iの化合物の使用。
- 真性糖尿病及びそれに関連する続発症を治療及び/又は予防するための、請求項1〜22のいずれか1項に記載の、又は請求項23に記載された通り製造される、式Iの化合物の使用。
- 脂質異常症及びその続発症を治療及び/又は予防するための、請求項1〜22のいずれか1項に記載の、又は請求項23に記載された通り製造される、式Iの化合物の使用。
- 代謝症候群と関連する状態を治療及び/又は予防するための、請求項1〜22のいずれか1項に記載の、又は請求項23に記載された通り製造される、式Iの化合物の使用。
- 肥満及びそれに関連する続発症を治療及び/又は予防するための、請求項1〜22のいずれか1項に記載の、又は請求項23に記載された通り製造される、式Iの化合物の使用。
- 脂肪酸代謝の障害及びグルコース利用障害を治療及び/又は予防するため、少なくとも1つのさらなる活性成分と組み合わせた、請求項1〜22のいずれか1項に記載の、又は請求項23に記載した通り製造される、化合物の使用。
- インスリン抵抗性が関与する障害を治療及び/又は予防するための、少なくとも1つのさらなる活性成分と組み合わせた、請求項1〜22のいずれか1項に記載の、又は請求項23に記載した通り製造される、化合物の使用。
- 肥満を治療及び/又は予防するための、少なくとも1つのさらなる活性成分と組み合わせた、請求項1〜22のいずれか1項に記載の、又は請求項23に記載した通り製造される、化合物の使用。
- 活性成分を医薬上適切な担体と混合すること、及びこの混合物を投与に適した形態に変換することを含む、請求項1〜22のいずれか1項に記載の、又は請求項23に記載された通り製造される、1つ又はそれ以上の化合物を含む薬剤の製造方法。
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