JP2005508966A - ヒト１１ＣＢｙ受容体に対する拮抗薬としてのラクタム誘導体 - Google Patents

Abstract

本発明は式(I)
【化１】

の化合物、その塩または溶媒和化合物を提供する。

Description

本発明は、ヒト11CBy受容体の拮抗薬である新規ラクタム誘導体、それらを製造する方法、それらを含有する医薬組成物およびそれらの治療における使用に関する。

WO 01/21577（Takeda）は、式

［式中、Ar¹は置換基を有してもよい環状基であり、Xは１〜６個の原子の主鎖を有するスペーサーであり、Ｙは結合もしくは１〜６個の原子の主鎖を有するスペーサーであり、Arは４〜８員の非芳香族環と縮合していてもよく、かつさらなる置換基を有してもよい単環式芳香族環であり；Ｒ¹とＲ²は独立して水素もしくは置換基を有してもよい炭化水素基であるか；Ｒ¹とＲ²は隣接窒素原子と一緒になって、置換基を有してもよい窒素を含有する複素環を形成するか；Ｒ²はArと一緒にスピロ環を形成するか；またはＲ²は隣接窒素原子と一緒になって、置換基を有してもよい窒素を含有する複素環を形成してもよい］で表される化合物；またはその塩に関するものであり；上記化合物はメラニン凝集ホルモンの拮抗薬である。かかる化合物は肥満症を予防または治療するのに有用であることが示唆されている。

本発明者らは、今回、Nature 400, 261-265 (1999)に開示されたヒト11CBy受容体（MCHR1とも呼ぶ）の拮抗薬として有用な活性プロフィールを示す新規化合物群を見出した。

発明の概要
本発明は、従って、式(I)

［式中、ＭはＯ、Ｓ、Ｃ=Ｏ、ＮＨおよびＣＨ₂からなる群から選択される基であり；
Ｌは２または３員のアルキレン鎖であり；
ここでＭ-Ｌは共に任意にメチル、エチル、ヒドロキシおよびＣ_1-3アルコキシからなる群から選択される少なくとも１つの基により置換されていてもよく；
(i)Ｒ¹およびＲ²はそれぞれ独立して水素、任意にフェニルにより置換されていてもよいＣ_1-6直鎖もしくは分枝鎖のアルキル、および１以上のＣ_1-6アルキル基により置換されていてもよいＣ_3-6シクロアルキルからなる群から選択されるか；または
(ii)Ｒ¹およびＲ²は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１、２、もしくは３個のヘテロ原子を含有する４〜８員の複素環または７〜10員の二環式複素環を形成し、ここで上記４〜８員の複素環および上記７〜10員の二環式複素環は任意にフェニルおよび１〜４個のＣ_1-3アルキルからなる群から選択される置換基により置換されていてもよく；
それぞれのＲ⁶は同じかまたは異なりかつヒドロキシ、Ｃ_1-2アルキル、Ｃ_1-3アルコキシ、ハロ、Ｃ_2-3アルケニル、ベンジル、および-Ｃ(Ｒ^a)ＮＯＲ^b（式中、Ｒ^aおよびＲ^bはそれぞれ独立して水素、メチル、メトキシメチル、メトキシメトキシ、およびメトキシエトキシからなる群から選択される）からなる群から独立して選択され；そしてｎは１、２、３、または４であり；
ＱＹは二環式縮合複素環であり、ここでＱおよびＹは上記二環式縮合複素環基のそれぞれの１つの環であり、ここで上記Ｙ環は１〜３個の窒素を含有し、式(I)のフェニル環と窒素原子を経由して結合し、そして上記Ｑ環はＺＲ³基を有する５もしくは６員のアリールもしくは複素環であり；ＺはＱ環と結合していて；
Ｚは直接結合、ＮＨ、ＮＣＨ₃、Ｏ、ＳまたはＣＨ₂からなる群から選択され；そして
Ｒ³はアリール、アルカ(alk)-2-エン-1-イル、シクロアルキルおよびシクロアルカ-2-エン-1-イルからなる群から選択される基であり、ここで上記アリール、アルカ-2-エン-1-イル、シクロアルキル、およびシクロアルカ-2-エン-1-イルは任意に、Ｃ_1-3アルキル、ハロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ_1-3アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、およびメチルチオ基からなる群から選択される１〜３個の置換基によって置換されていてもよい］で表される化合物、その塩または溶媒和化合物を提供する。

本発明はまた、(i)式(I)の化合物を含むものである医薬組成物、(ii)式(I)の化合物または式(I)の化合物を含むものである医薬組成物の治療における使用、および（iii）式(I)の化合物を製造する方法に対する実施形態も含む。

発明の詳細な説明
本発明においては、別に記載しない限り、塩は、式(I)の化合物の生理学的に許容される塩および生理学的に許容されない塩の両方を意味する。式(I)の化合物およびそれらの塩は溶媒和化合物（例えば、水和物）を形成してもよく、本発明は全てのかかる溶媒和化合物を含むものである。

本明細書に使用される、「本発明の化合物」または式(I)の化合物は、式(I)の化合物またはその製薬上許容される塩または溶媒和化合物を意味する。

本明細書に使用される、用語「任意に（optionally）」は、次に記載した事象が起こってもまたは起こらなくてもよいことを意味し、起こる事象および起こらない事象の両方を含む。

基または基（例えば、アルコキシ、アルキルアミノなど）の一部としての用語「アルキル」は、直鎖または分枝のアルキル基を意味する。上記アルキルは、別に記載しない限り、１〜６個の炭素原子を含有する。かかるＣ_1-6アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、t-ブチル、ペンチル、ネオペンチルまたはヘキシルを含む。

用語「アルカ(alk)-2-エン-1-イル」は直鎖または分枝のＣ_3-6アルカ-2-エン-1-イル基を意味する。

用語「シクロアルキル」は、ヒドロキシ、Ｃ_1-3アルコキシ、およびハロからなる群から選択される部分(moiety)により置換されていてもよい３〜７個の炭素原子を有する非芳香族単環式炭素環を意味する。

用語「ハロ」または「ハロゲン」は、別に記載しない限り、元素のフッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を意味する。

用語「シクロアルカ-2-エン-1-イル」はＣ_5-7シクロアルカ-2-エン-1-イル基を意味する。

用語「アリール」は好ましくはフェニルを意味するが、ナフチルなどの縮合アリールも含む。

用語「複素環（heterocycle）」または「複素環式（heterocyclyl）」はＣと、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される少なくとも１個の他原子とから構成される環系を意味する。複素環は以下に規定した複素芳香族であってもよくまたはなくてもよい。言換えれば、複素芳香族は複素環であるが、複素環の全てが複素芳香族ではない。

用語「ヘテロアリール（heteroaryl）」および「複素芳香族（heteroaromatic）」は、Ｃと、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される少なくとも１個の他原子とから構成される単環式または二環式芳香族環系を意味する。

複素環式およびヘテロアリール基の文脈における用語「員（member）」（およびその変化型、例えば、「員の（membered）」）は、その環を形成する全ての原子、すなわち炭素およびヘテロ原子（Ｎ、Ｏ、および／またはＳ）を意味する。従って、６員の複素環の一例は、ピペリジンであり、６員のヘテロアリール環の一例はピリジンである。

式(I)において、ＭはＯ、Ｓ、Ｃ=Ｏ、ＮＨ、およびＣＨ₂からなる群から選択される。好ましくは、ＭはＯまたはＣＨ₂である。最も好ましくは、ＭはＯである。

式(I)のＬは２〜３員のアルキレン鎖（すなわち、(ＣＨ₂)₂または(ＣＨ₂)₃）である。好ましくは、Ｌは(ＣＨ₂)₂である。基ＬがＲ⁶置換基を経由して式(I)のフェニル環と結合しているときは、上記Ｒ⁶は基Ｍに対してオルト位に位置する。得られる二環式構造の例としては、1,4-ベンゾジオキサン；ベンゾピラン；1,2-ジヒドロベンゾピラン；1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン；および1,2-ジヒドロナフタレンが挙げられる。

式(I)において、(i)では、Ｒ¹およびＲ²はそれぞれ独立して、水素、任意にフェニルにより置換されていてもよいＣ_1-6直鎖もしくは分枝鎖のアルキル、および任意に１〜４個のＣ_1-6アルキル基により置換されていてもよいＣ_3-6シクロアルキル基からなる群から選択される。Ｒ¹およびＲ²が独立してＣ_1-6アルキルを表すときは、かかるＲ¹およびＲ²基の好ましい例としてメチルおよびイソプロピルが挙げられる。

あるいは、(ii)では、Ｒ¹およびＲ² はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１、２、もしくは３個のヘテロ原子を含有する４〜８員の複素環を形成するかまたは７〜10員の二環式複素環を形成し、ここで上記４〜８員の複素環および上記７〜10員の二環式複素環は任意にフェニルおよび１〜４個のＣ_1-3アルキルからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい。

Ｒ¹およびＲ²が、それらが結合する窒素原子と一緒になって４-８員の複素環を形成するときのかかる環の例としては、アゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニルが挙げられ、これらの環は１〜４個のメチル基または１個のフェニル基（例えば、ピロリジニル、2-メチルピロリジニル、2,5-ジメチル-ピロリジニル、ピペリジニル、2-メチルピペリジニル、2,6-ジメチルピペリジニル、2,2,6,6,-テトラメチルピペリジニルまたは4-フェニルピペリジニル）により置換されていてもよい。

Ｒ¹およびＲ²が窒素原子と一緒になって架橋した複素環を形成するときのかかる基の例としては、7-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-7-イルまたは2-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクト-8-イルが挙げられる。

好ましくは、基ＮＲ¹Ｒ²は第３級アミノ基；さらに好ましくは１〜４個のメチル基により置換された４〜８員の複素環式環；または任意に置換されていてもよい５もしくは６員の複素環である。最も好ましい本発明の実施形態においては、ＮＲ¹Ｒ²はピロリジニル基である。

それぞれのＲ⁶は同じかまたは異なり、ヒドロキシ、Ｃ_1-2アルキル、Ｃ_1-3アルコキシ、ハロ、Ｃ_2-3アルケニル、ベンジル、および-Ｃ(Ｒ^a)ＮＯＲ^b（式中、Ｒ^aおよびＲ^bはそれぞれ独立して水素、メチル、メトキシメチル、メトキシメトキシ、およびメトキシエトキシからなる群から選択される）からなる群から独立して選択される。典型的には、Ｒ⁶は式(I)のフェニル環の置換基であって、好ましくはＭ置換基に対してオルト位に位置する。Ｒ⁶の好ましい例としては、ヒドロキシ、メトキシ、メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、およびメトキシメチルが挙げられる。最も好ましくは、Ｒ⁶はメトキシである。上記式においてｎは１、２、３、または４である。

ＱＹは二環式縮合複素環であって、ここでＱおよびＹはそれぞれ上記二環式縮合複素環基の１つの環であり、ここで上記Ｙ環は１〜３個の窒素を含有しかつ窒素を介して式(I)のフェニル環と結合し、かつ上記Ｑ環はＱ環に結合した基ＺＲ³を有する５もしくは６員のアリールもしくはヘテロアリールである。

縮合した二環式複素環基ＱＹは、好ましくは、5,5；5,6；6,5；または6,6二環式複素環系である。

ＱＹ基において、Ｑはベンゼン、チオフェン、フランまたはピリジンなどの芳香族環であるのが好都合である。ＱＹにおけるＹはここで窒素原子を経由して式(I)の分子の残部と連結し、任意にさらに１または２個の窒素原子を含有してもよい。好ましくは、その環はまた、連結する窒素原子に隣接したカルボニル基も含有する。

Ｙが５員環であるときは、Ｙは窒素原子に加えて、２個のカルボニル基またはカルボニルおよびメチレン基のいずれかを含有する。Ｙが５員環であるとき、好ましくは、Ｑはベンゼン環であり、さらに好ましくはＱＹはイソインドール-1.3-ジオンである。

Ｙが６員環であるときは、Ｙは好ましくは１つのカルボニル基ならびに、２個のさらなる窒素原子または１個のさらなる窒素原子とカルボニル、チオカルボニルおよびメチリデンからなる群から選択される部分のいずれかを含有する。上記部分は、任意にメチル、メトキシ、メチルチオ、およびＳ(Ｏ)ＣＨ₃からなる群から選択されるメンバーにより置換されていてもよい。Ｙが６員環であるときは、Ｑは好ましくはベンゼンまたはチオフェン環である。

適当なＱＹ基の例としては、イソインドール-1,3-ジオン、2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン、3-H-ベンゾ[d](1,2,3)トリアジン-4-オン、3-H-キナゾリン-4-オン、1-H-キナゾリン-2,4-ジオン、3-H-チエノ[2,3-d]-1-トリアジン-4-オン、3-H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-オン、3-H-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン、2-チオキソ-2,3-ジヒドロ-1-H-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン、2-メチルスルファニル-3H-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オンが挙げられる。

Ｚは、直接結合、ＮＨ、ＯＣＨ₃、Ｏ、Ｓ、およびＣＨ₂からなる群から選択される。好ましい適当な基Ｚの例としては、結合、酸素、硫黄、ＣＨ₂またはＮＨが挙げられる。最も好ましい基Ｚは結合または酸素原子である。

Ｒ³はアリール、アルカ-2-エン-1-イル、シクロアルキルおよびシクロアルカ-2-エン-1-イルからなる群から選択される基であり、ここで上記アリール、アルカ-2-エン-1-イル、シクロアルキルおよびシクロアルカ-2-エン-1-イルは任意に１〜３回、Ｃ_1-3 アルキル、ハロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ_1-3アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、およびメチルチオ基からなる群から選択される置換基により置換されていてもよい。適当なＲ³基の例としては、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素または臭素）、ヒドロキシ、Ｃ_1-3アルコキシ（例えば、メトキシ）、Ｃ_1-4アルキル（例えば、メチル、エチル、t-ブチル、およびトリフルオロメチルなどのハロアルキル)、およびシアノからなる群から選択される１つまたは２つの基により任意に置換されていてもよいフェニルが挙げられる。またＲ³は、Ｃ_5-7シクロアルキル（例えば、シクロヘキシル）、Ｃ_5-7シクロアルカ-2-エン-1-イル（例えば、シクロヘキサ-2-エン-1-イルまたはシクロペンタ-2-エン-1-イル）、またはＣ_3-6アルカ-2-エン-1-イル（例えば、3-メチル-プロパ-2-エン-1-イルまたは2-メチル-プロパ-2-エン-イル）であってもよい。好ましくは、基Ｒ³はフェニルまたは置換されたフェニル基であり；そして最も好ましくはＲ³はフェニルである。

本発明による適当な好ましい化合物の例としては、本明細書の実施例に記載した化合物が挙げられる。

具体的には、本発明の最も好ましい化合物としては、3-[3-メトキシ-4-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-フェニル]-7-フェニル-3H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-4-オン；3-[3-メトキシ-4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-6-フェニル-3H-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン；およびそれらの生理学的に許容される酸付加塩が挙げられる。

式(I)の化合物は酸付加塩を生成するので、かかる塩として投与してもよい。医療上の用途に対しては、式(I)の化合物の酸付加塩は、生理学的に許容される無機および有機酸によって生成したものでありうる。かかる適当な酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、リン酸、酢酸、アスコルビン酸、安息香酸、クエン酸、フマル酸、乳酸、マレイン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、サリチル酸、コハク酸、および酒石酸が挙げられる。

しかし、その他の式(I)の化合物の酸付加塩も、式(I)の化合物またはその生理学的に許容される塩を製造および／または単離するのに有用でありうるのであって、本明細書では本発明の一部であるとみなす。

本発明の化合物は、Nature, 400, 261-265 (1999)に開示されたヒト11CBy受容体の拮抗薬である。従って、これらの化合物は、限定されるものでないが、細菌、真菌、原虫およびウイルス感染、特にHIV-1またはHIV-2により起こる感染などの感染症；疼痛；癌；糖尿病；肥満症；食欲不振症、および過食症などの摂食異常；飲物摂取異常（過大もしくは過小飲物消費）；喘息；パーキンソン病；急性およびうっ血性心不全；高血圧；尿停滞；骨粗鬆症；狭心症；心筋梗塞；潰瘍；アレルギー；良性前立腺肥大；不安、精神分裂病、うつ病(大）、躁うつ病（二極性うつ病）、譫妄、痴呆、および／または重篤な精神遅滞を含む精神病かつ神経学的疾患；ならびに運動障害（とりわけ、ハンチントン病またはジル・ド・ラ・ツレット症候群などの）を含む障害または疾患の治療（防止、予防、寛解、または矯正）に役立つと考えられ、以後、上記症状（疾患、機能不全、異常など）の全てをまとめて本明細書では「疾患（the Disorders）」と呼ぶ。好ましくは、本発明のこの態様は、糖尿病、大うつ病、躁うつ病（二極性障害）、不安、精神分裂病および睡眠障害から選択される１以上の上記疾患の治療（予防を含む）を提供する。これらの疾患のなかでも肥満症、糖尿病（特に真性糖尿病）、大うつ病、および不安が好ましい。

マウスにおけるMCH遺伝子の過発現は肥満およびインスリン抵抗性に関係があることが報じられている（Ludwig DＳら, 「Melanin-concentrating hormone overexpression in transgenic mice leads to obesity and insulin resistance（トランスジェニックマウスにおけるメラニン凝集ホルモン過発現は肥満およびインスリン抵抗性を誘導する）」, J Clin Invest 2001 107(3): 379-386）。in vitroデータは、MCHがCRI-G1およびRINm5F細胞系の両方においてインスリン分泌を刺激することを示した（Tadayyonら, 「Expression of melanin-concentrating hormone receptors in insulin-producing cells: MCH stimulates insulin release in RINm5F and CRI-G1 cell-lines（インスリン産生細胞におけるメラニン凝集ホルモン受容体の発現：MCHはRINm5FおよびCRI-G1細胞系においてインスリン放出を刺激する）」, BBRC 2000 275: 709-712）。

本特許において本発明者らはまた、驚くべきことに、MCHが、意識のある計器装備したラットの血漿グルカゴンレベルを増加することにより血糖調節に寄与することも開示する。さらに、本発明者らは、MCH誘導性高グルカゴン血症を低下することによりMCH誘導性高血糖症を抑制するための11CBy拮抗薬の使用を主張する。従って、11CBy拮抗薬の肥満症および神経学的適応症における他の重要な意味に加えて、かかる拮抗薬は、真性糖尿病の治療に対して治療上の意味を有しうる。

かかる化合物の哺乳動物への投与は、経口（舌下を含む）、非経口、鼻腔内、直腸、または経皮投与の方法によることができる。上記疾患を治療するための有効量は、治療する疾患の性質および重篤度ならびに哺乳動物の体重などの通常の因子に依存する。しかし、単位用量は、有効成分の通常1〜1000mg、適当であれば1〜500mg、例えば2、5、10、20、30、40、50、100、200、300および400mgなどの2〜400mgの範囲の量を含有しうる。単位用量は、通常は１日当たり１回以上、例えば１日当たり１、２、３、４、５または６回、さらに通常は１日当たり１〜４回投与しうるのであって、全日用量は通常、70kg成人に対して1〜1000mg、例えば1〜500mg、すなわちほぼ0.01〜15mg/kg/日、さらに通常は0.1〜6mg/kg/日、例えば1〜6mg/kg/日となるようにする。

非常に好ましいのは、式(I)の化合物およびまたはその生理学的に許容しうる塩または溶媒和化合物を、単位用量組成物、例えば単位用量の経口（舌下を含む）、鼻腔内、直腸、局所または非経口（特に静脈内）組成物の形態で投与することである。

かかる組成物は混合物として調製し、そして経口または非経口投与用に適した製剤に適合させるのであって、かかる製剤としては錠剤、カプセル剤、経口液体製剤、粉末、顆粒、トローチ剤、再構成可能な粉末、注射用かつ輸液用溶液もしくは懸濁液または座剤の剤形であってもよい。経口投与可能な組成物、特に成型した経口組成物は、一般用途にとってより好都合であるので好ましい。

経口投与用の錠剤およびカプセル剤は通常単位用量で提供され、結合剤、フィラー、希釈剤、製錠剤、潤滑剤、崩壊剤、着色剤、香料、および湿潤剤などの汎用の賦形剤を含有する。錠剤は当技術分野で周知の方法によりコーティングしてもよい。適当なフィラーとしては、セルロース、マンニトール、ラクトースおよび他の類似の薬剤が挙げられる。適当な崩壊剤としては、デンプン、ポリビニルピロリドンおよびデンプングリコール酸ナトリウムが挙げられる。適当な潤滑剤は、例えば、ステアリン酸マグネシウムである。製薬上許容される湿潤剤としてはラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。

これらの固体経口組成物は、ブレンド、充填、製錠などの通常の方法により製造することができる。反復ブレンド操作を利用して、大量のフィラーを用いるこれらの組成物全体に有効成分を分布させてもよい。かかる操作は、勿論、当技術分野で汎用されている。

経口液体製剤は、例えば、水または油懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップ、もしくはエリキシルであってもよく、または水もしくは他の適当なビヒクルを用いて使用前に再構成する乾燥製品として提供されてもよい。かかる液体製剤は、通常の添加剤を含有してもよく、かかる添加剤としては、懸濁剤、例えばソルビトール、シロップ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは水素化食用脂肪；乳化剤、例えばレシチン、ソルビタンモノオレイン酸エステル、もしくはアカシア；非水ビヒクル（食用油を含む）、例えば、アーモンドオイル、精留ココナッツオイル、グリセリンのエステルなどの油性エステル、プロピレングリコール、もしくはエチルアルコール；保存剤、例えばp-ヒドロキシ安息香酸もしくはソルビン酸のメチルもしくはプロピルエステル；および、もし所望であれば、通常の香料もしくは着色剤が挙げられる。

経口製剤はまた、腸溶コーティングを有する錠剤もしくは顆粒などの、通常の徐放製剤も含む。

非経口投与用には、化合物および無菌ビヒクルを含有する液状単位用量剤形を調製する。化合物は、ビヒクルおよび濃度に依存して、懸濁していてもまたは溶解していてもよい。非経口溶液の調製は、通常、化合物をビヒクルに溶解して濾過滅菌した後に、適当なバイアルまたはアンプル中に充填してシールすることにより行う。局所麻酔薬、保存剤および緩衝化剤などのアジュバントもビヒクルに溶解すると有利である。安定性を向上するために、組成物をバイアルに充填した後に凍結して、真空下で水を除去してもよい。

非経口懸濁液は、化合物をビヒクル中に溶解する代わりに懸濁し、酸化エチレンに曝露して滅菌した後に無菌ビヒクル中に懸濁することを除くと、実質的に同じ方法で調製する。界面活性剤または湿潤剤が組成物中に含まれていて、本発明の化合物の均一な分布を容易にすると有利である。

普通実施するように、組成物には、関係する医療上の処理に使用する手書きまたは印刷した指示書を通常添付しうる。

本発明の化合物は、単独でまたは治療用化合物などの他の化合物と一緒に使用することができる。

本発明により投与するときに、本発明の化合物については有害な毒性学的影響はないと予想される。

従って、さらなる態様においては、本発明は、１以上の上記疾患の治療および／または予防に利用する医薬組成物であって、本発明の化合物、またはその生理学的に許容される塩または溶媒和化合物、および製薬上許容される担体を含むものである上記医薬組成物を提供する。

本発明はまた、それを必要とする患者に有効なまたは予防的な量の本発明の化合物またはその生理学的に許容される塩または溶媒和化合物を投与することを含むものである、１以上の上記疾患の治療および／または予防する方法も提供する。

さらなる態様において本発明は、本発明の化合物またはその生理学的に許容される塩または溶媒和化合物の、１以上の上記疾患の治療用および／または予防用医薬品を製造するための使用を提供する。なおさらなる態様において本発明は、式(I)の化合物、またはその生理学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物を、特に１以上の上記疾患の治療用および／または予防用治療薬として提供する。

本発明のさらなる態様は、式(I)の化合物を製造する方法を提供する。別に記載しない限り、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁶、Ｚ、Ｑ、Ｙ、Ｍ、およびＬは式(I)に定義した通りである。

従って、Ｙが２個のカルボニル基を含有する５員環である式(I)の化合物は、
式(II)

［式中、Ｒ⁶、ｎ、Ｍ、Ｌ、Ｒ¹およびＲ²は式(I)に定義した意味を有するかまたはその保護誘導体である］のアニリン又はその保護誘導体と、次に記載した適当な無水物(III)、オルトジカルボン酸(IV)、またはイミド(V)：

［上記式中、Ｒ³、ＺおよびＱは式(I)に定義した意味を有する］との、目的とするイミド基Ｙを形成するための、通常の条件下における反応により製造することができる。

反応は、カップリング剤、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド（好都合なのは樹脂支持体上の）を用いて、ハロ炭化水素、例えばジクロロメタン、またはアミド、例えばN,N-ジメチルホルムアミド、またはそれらの混合物などの適当な溶媒中で、かつ任意に4-ジメチルアミノピリジンまたはジエチルイソプロピルアミン（これらも好都合なのは樹脂支持体上の）などの第三級有機塩基が存在してもよい条件下で実施する。

Ｙがただ１個のカルボニル基を含有する５員環である場合、式(I)の化合物は、Ｙが２個のカルボニル基を含有する５員環である対応する式(I)の化合物を、通常の２ステップ還元プロセスを利用して還元することにより製造することができる。例えば、ボロハイドライドなどの適当な水素化物による還元と続いて適当な酸、例えばトリフルオロ酢酸の存在のもとでのトリエチルシランなどの水素供与体による処理を行う。

Ｙが６員の複素環である式(I)の化合物は、式(VI)

［式中、Ｒ³Ｚ、Ｑ、Ｒ⁶、ｎ、Ｍ、Ｌ、Ｒ¹およびＲ²は式(I)に定義した意味を有する］の化合物の環化により製造することができる。従って、Ｙがピリミジン-4-オン部分である式(I)の化合物は、式(VI)の化合物を蟻酸または適当なオルトエステル、例えばオルト蟻酸トリエチルとともに、ハロ炭化水素、例えばジクロロエタンなどの適当な溶媒中で加熱し、続いて1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-オン（DBU）などの強い塩基を用いて処理することにより製造することができる。

Ｙがピリミジン-2,4-ジオンである式(I)の化合物は、アミン(VI)をカルボニル-ジイミダゾールなどのカルボキシル化剤およびDBUなどの強塩基を用いてジクロロエタンなどの適当な非プロトン性溶媒中で処理することにより製造することができる。

Ｙが1,2,3-トリアジン-4-オンである式(I)の化合物は、式(VI)の化合物のジアゾ化と続いて例えばDBU等の強塩基による処理により製造することができる。従って、反応は、アミン(VI)の溶液をジクロロメタンなどの溶液中で、亜硝酸アルキル、例えば、亜硝酸ブチルまたはアミルとともに、適当な有機カルボン酸、例えばトリフルオロ酢酸の存在のもとで反応させ、続いて強塩基を加えることにより実施することができる。

Ｙが2位にチオカルボニル基またはアルキルチオ置換基を有するピリミジン環である式(I)の化合物は式（VII）

［式中、Ｒ³ _、Ｚ、Ｑ、Ｒ⁶、ｎ、Ｍ、Ｌ、Ｒ¹およびＲ²は式(I)に定義した意味を有するかまたはそれらの保護誘導体でありかつアルクはＣ_1-4アルキルである］のチオ尿素から製造することができる。従って、Ｙが2位にチオカルボニル基を有する式(I)の化合物は、チオ尿素（VII）を芳香族炭化水素、例えばトルエンなどの適当な高沸点溶媒中で加熱することにより製造することができる。

Ｙが2位にアルキルチオ基を有するピリミジノンである式(I)の化合物は、DMFなどの非プロトン性溶媒中でかつ第三級アミンまたはアルカリもしくはアルカリ土類金属炭酸塩、たとえば炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウムなどの適当な塩基の存在のもとで、化合物（VII）と適当なアルキルハライドとの反応により製造することができる。

Ｙが2位において無置換のピリミジノン誘導体である式(I)の化合物は、2位にアルキルチオ基を有する対応するピリミジノンから、アルカノール、例えばエタノールなどの溶媒中でラネーニッケルを用いる反応により製造することができる。

式(I)の化合物はまた、式(VIII）

［式中、Ｑ、Ｙ、Ｒ⁶、ｎ、Ｍ、Ｌ、Ｒ¹およびＲ²は式(I)に定義した意味を有するかまたはそれに変換しうる基でありかつＴは脱離もしくは置換しうる基、例えばハロゲンである］の化合物と基Ｒ³Ｚを導入することができる化合物との反応により製造することもできる。

従って、Ｚが結合でありかつＲ³がアリール基である式(I)の化合物は、式(VIII)のハロゲン化物とSuzukiカップリング反応を利用して適当なアリールボロン酸との反応から、またはStille置換反応を利用して適当なアリール-スズ試薬との反応から製造することができる。

Ｚがメチレン基である式(I)の化合物は、式(VIII）の化合物を適当な有機亜鉛または有機マグネシウム化合物を用いてパラジウム触媒の存在のもとで処理することにより製造することができる。反応はエーテル（例えば、THF）などの非プロトン性溶媒中で実施し、そして有機亜鉛または有機マグネシウム化合物は、基Ｒ³ＣＨ₂を導入することができる化合物である。

ＺがＮＨまたはＮＣＨ₃である式(I)の化合物は、式(VIII)のハロゲン化物と適当なアミンすなわちＲ³ＮＨ₂またはＲ³ＮＨＣＨ₃とを、標準Buchwald条件下にてパラジウム触媒の存在のもとで反応させることにより製造することができる。

Ｚが硫黄である式(I)の化合物は、式(VIII)の化合物とチオールＲ³ＳＨとの反応を、アルカリ金属水素化物などの適当な塩基の存在のもとで、エーテル、例えばTHFなどの非プロトン性溶媒中で行うことにより製造することができる。同様に、Ｚが酸素である式(I)の化合物は、式(VIII)の化合物と化合物Ｒ³ＯＨとの反応を、アルカリ金属水素化物および非プロトン性溶媒、例えばDMFの存在のもとで行うことにより製造することができる。

式(II)のアニリンは公知の化合物であるかまたは公知の化合物を製造するために記載された類似の方法により製造することができる。従って、Ｌおよび(Ｒ⁶)_nが式(I)に定義した環状基を形成する式(II)の化合物は、WO 01/2577 A2に記載の方法を利用して製造することができる。

ＭがＯまたはＳである式(II)の化合物は、式(X)

［式中、Ｒ⁶およびｎは式(I)に定義した意味を有するかまたはそれに変換しうる基である］のニトロクロロベンゼンと式（XI)
HMLNR¹R²
(XI)
［式中、ＭはＯまたはＳであり、Ｌ、Ｒ¹およびＲ²は式(I)に定義した意味を有するかまたはＲ¹およびＲ²はその保護誘導体である］の化合物との水素化ナトリウムなどの強塩基の存在のもとでDMFなどの極性非プロトン性溶媒中の反応と、次いで水素およびパラジウム触媒または鉄および塩化アンモニウムなどの通常の方法を利用するニトロ基のアミノへの還元により、製造することができる。

ＭがＣＨ₂である式(II)の化合物は、式(XII)

［式中、Ｒ⁶およびｎは式(I)に定義した意味を有しかつＬ₁は１または２員のアルキレン鎖である］の酸の活性化誘導体とアミンＨＮＲ¹Ｒ²［式中、Ｒ¹およびＲ²は式(I)に定義した意味を有する］との反応、続いて、得られるアミドの、テトラヒドロフランなどの非プロトン性溶媒中のボランによる還元、および次いで上記の通常の方法を利用するニトロ基の還元により製造することができる。

あるいは、式(I)の化合物は、アミンＲ¹Ｒ²ＮＨ［式中、Ｒ¹およびＲ²は式(I)に定義した意味を有するかまたはそれらの保護誘導体である］と式(XIII)

［式中、Ｒ⁶、ｎ、ＭおよびＬは式(I)に定義した意味を有しかつhalはハロゲンである］の化合物との、適当な塩基およびDMFなどの極性溶媒の存在における反応によるアルキル化、および次いで通常の方法を利用する対応ニトロ基の反応による所要第一級アミノ基の生成によって製造することができる。

式(X)、(XI)、(XII)および(XIII)の化合物は、公知の化合物であるかまたは公知の化合物を製造するために使われるのと類似の方法により製造することができる。

無水物(III)は、公知の化合物であるかまたは公知の化合物を製造するために記載されたのと類似の方法により製造することができる。従って該化合物は、式(IX)

［式中、Ｑは式(I)の意味を有しかつＴは脱離基である］の無水物から、式(VIII)の化合物から式(I)の化合物を製造するために上に記載した基Ｒ³Ｚを導入するのと同じ反応条件を利用して製造することができる。

オルトジカルボン酸(IV)およびイミド(IV)も、式(IX)の化合物から無水物(III)を製造するのと類似の方法により製造することができる。

式(VI)の化合物は、以下に概説したプロセス

により製造することができる。

上記の式において、基M、Ｌ_、Ｒ¹ _、Ｒ² _、Ｒ³ _、Ｒ⁶、n、ＺおよびＱは、式(I)に定義した意味を有しかつＴは式(VIII)に定義した脱離基である。

アミド(XV)および(XVII)を与える、活性化誘導体、例えば酸(XIV)または(XVI)の酸クロライドのアミン(II)との縮合は、アニリンとカルボン酸からアミドを製造する通常の条件下で実施することができる。

式(XVII)の化合物は、式(VIII)の化合物を式(I)の化合物に変換する上記の条件を利用して、目的とする化合物（XV)に変換することができる。

カルボン酸(XIV)は、対応するカルボン酸(XVI)またはその保護した誘導体から、基Ｔの置換により基Ｒ³Ｚを導入する前記の条件により製造することができる。

あるいは、式(VI)の化合物は、下記のプロセス［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁶、Ｚ、Ｑ、Ｍ、およびＬは式(I)に定義した通りである］により製造することができる。

式(VII)の化合物は、以下に概説したプロセス［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁶、Ｚ、Ｑ、Ｍ、およびＬは式(I)に定義した通りであり、AlkはＣ_1-4 アルキルである］により製造することができる。

式(VIII)の化合物は、アニリン(II)と無水物(IX)またはカルボン酸(XVI)から、上記の対応する式(I)の化合物をアニリン(II)から製造する一般的プロセスを利用して製造することができる。

式(XIV)の酸は、公知の化合物であるかまたは公知の化合物を製造するために使われるのと類似のプロセスにより製造することができる。あるいは、上記の酸は、以下に記載のプロセス［式中、Ｒ³、Ｚ、およびＱは式(I)に定義した通りである］により製造することができる。

上記プロセスにおいて、Ｒ³、Ｚ、Ｑ、X、Ｍ、Ｌ、Ｒ⁶、Ｒ¹またはＲ²の１以上の基を保護した形態で反応を実施し、次いで保護基を外す必要のありうることは理解されよう。かかる保護の必要性は当業者によく理解されていて、かかる保護は明らかに本発明の範囲内にある。

式(I)の化合物の酸付加塩は、式(I)の化合物を適当な無機もしくは有機酸を用いて処理することにより、通常の方法で製造することができる。例えば、任意に有機溶媒中の溶液であってもよい酸の、適当な溶媒中の遊離塩基の溶液への添加により処理してもよい。

本発明に使用する化合物およびそれらの製造物を、以下の実施例および表において説明する。

これらの実施例は、実施例に続いて掲げたデータの表に示した構造の化合物を製造するために利用する一般的方法および化学品の供給元を説明する。同じグループの列のメンバーとして製造した実施例の場合、その列の全ての出発成分の合成起源を実施例に示した。列の個々のメンバーを製造した方法については、それぞれの事例に対する実験方法を詳述するよりもむしろ、関係する実施例を参照することにより表に示した。全ての実施例の質量分析特性値をデータの表で提供した。選択した代表的実施例については、全ての実験方法とともにさらなる特性値を提供した。

実施例A1
2-[4-(2-ジイソプロピルアミノ-エトキシ)-3-メトキシ-フェニル]-5-フェニル-イソインドール-1,3-ジオン
4-ブロモ無水フタル酸［Apin]（2.27g、10mmol）を1,2-ジクロロメタン（8ml）に溶解し、ピリジン（10mmol、0.81ml）を加え、次いで4-(2-ジイソプロピルアミノ-エトキシ)-3-メトキシ-フェニルアミン［特許WO-9901127]（2.44g、10mmol）および触媒量の4-ジメチルアミノピリジン［Aldrich］を加えた。混合物を85℃まで加熱して16時間維持した。混合物を真空で蒸発し、Biotage Flash 40Mカートリッジに適用し、（ジクロロメタン-メタノール-アンモニア水を用いて溶出して）5-ブロモ-2-[4-(2-ジイソプロピルアミノ-エトキシ)-3-メトキシ-フェニル]-イソインドール-1,3-ジオン3.05g、68％を、トリフルオロ酢酸塩として得た；
¹Ｈ NMR (CDCl₃): δ 1.06 (12Ｈ, bd), 2.92 (2Ｈ, bt), 3.05 (2Ｈ, bm), 3.88 (3Ｈ, s), 3.99 (2Ｈ, bt), 6.89-7.03 (3Ｈ, m), 7.78 (1Ｈ, d), 7.91 (1Ｈ, dd) 8.06 (1Ｈ, d); m/z [AP+] 475, 477 (Ｍ+Ｈ+, 100％)。
この物質（331mg、0.7mmol）のベンゼン（46ml）、エタノール（9ml）および炭酸ナトリウム水（2M、9ml）中の溶液を脱ガスして、フェニルボロン酸（85mg、0.7mmol）およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム[0]（20mg）を用いて処理した。混合物を16時間還流（80℃）し、次いで冷却しそして濾過助剤を通して濾過し、ジクロロメタンを用いて洗浄した。濾液を蒸発し、残渣をフラッシュクロマトグラフィによりシリカゲルで処理し、（メタノール-ジクロロメタン-アンモニア水を用いて溶出して）標題の化合物を得た；
¹Ｈ NMR (CDCl₃): δ 1.06 (12Ｈ, d), 2.94 (2Ｈ, t), 3.07 (2Ｈ, m), 3.89 (3Ｈ, s), 4.00 (2Ｈ, t), 6.95-7.00 (3Ｈ, m), 7.35-7.52 (3Ｈ, m), 7.67 (2Ｈ, dd), 7.99 (2Ｈ, s), 8.15 (1Ｈ, s)、本化合物をエーテル中で1M HClを用いて処理すると結晶化して白色の固体を得た。

実施例A2
5-ベンジル-2-[4-(2-ジイソプロピルアミノ-エトキシ)-3-メトキシ-フェニル]-イソインドール-1,3-ジオン
乾燥THF中で機械攪拌した亜鉛箔片［Aldrich］（99.99％、0.1mm厚さ、0.5g）を、アルゴン雰囲気のもとで塩化トリメチルシリル（20ul）を用いて、次いで10分後、1,2-ジブロモエタン（80ul）を用いて処理した。混合物を20分間攪拌し、次いで臭化ベンジル（5mmol、0.59ml）とTHF（4.4ml）を導入した。混合物を0℃にて2時間、次いで室温に加温して１時間攪拌した。得られる溶液の2.6ml部分を、5-ブロモ-2-[4-(2-ジイソプロピルアミノ-エトキシ)-3-メトキシ-フェニル]-イソインドール-1,3-ジオン［実施例A1］、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム[0]（5mol％、120mg）、およびTHF（3ml）の混合物に加えた。混合物を60℃まで加熱して16時間維持した。得られる溶液を蒸発し、フラッシュクロマトグラフィ（ジクロロメタン-メタノール-アンモニア水）によりシリカゲルで部分的に精製した後、さらに逆相クロマトグラフィ（ＭeＣＮ水溶液／TFA）により精製して標題の化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
¹Ｈ NMR (CDCl₃): δ 1.45 (12Ｈ, m), 3.52 (2Ｈ, t), 3.84 (2Ｈ, s), 3.85 (3Ｈ, sm), 4.15 (2Ｈ, m), 4.74 (2Ｈ, t), 5.80 (1Ｈ, bs), 6.92-7.04 (3Ｈ, m), 7.19-7.35 (5Ｈ, m), 7.60 (1Ｈ, dd), 7.75 (1Ｈ, s), 7.83 (1Ｈ, d)。

実施例A3
2-[4-(2-ジイソプロピルアミノ-エトキシ)-3-メトキシ-フェニル]-5-フェニルアミノ-イソインドール-1,3-ジオン
パラジウムII酢酸塩（7.5mg、0.04mmol）、2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)ビフェニル［Digital］（0.06mmol、21mg）および炭酸セシウム（205mg、0.63mmol）の1,4-ジオキサン（5ml）中の混合物を、アルゴン雰囲気下で40分間、超音波処理した。この懸濁液に、5-ブロモ-2-[4-(2-ジイソプロピルアミノ-エトキシ)-3-メトキシ-フェニル]-イソインドール-1,3-ジオン［実施例A1］（200mg、0.42mmol）およびアニリン（0.42mmol、39mg）の1,4-ジオキサン（1ml）中の混合物を加えた。混合物を85℃まで加熱して16時間維持し、次いで冷却した混合物を濾過助剤を通して濾過し、そして濾液を蒸発した。残渣をプレパラティブ用逆相クロマトグラフィ（ＭeＣＮ水溶液、TFA）による精製により処理して標題の化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た；
¹Ｈ NMR (CDCl₃): δ 1.46 (12Ｈ, m), 3.51 (2Ｈ, t), 3.80-3.87 (2Ｈ, m), 3.86 (3Ｈ, s), 4.50 (2Ｈ, t), 6.4 (1Ｈ, bs), 6.94-7.03 (3Ｈ, m), 7.17-7.24 (4Ｈ, m), 7.38-7.44 (3Ｈ, m), 7.75 (1Ｈ, d)。

実施例A4
2-[3-メトキシ-4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-5-フェノキシ-イソインドール-1,3-ジオン塩酸塩
1-(2-ヒドロキシエチル)-ピロリジン［Aldrich］（1.87ml、16mmol）のジメチルホルムアミド中の溶液に、水素化ナトリウム［油中に60％分散］（544mg、16mmol）を小分けして加えた。室温にて10分間攪拌した後、1-クロロ-2-メトキシ-4-ニトロ-ベンゼン［Avocado]（3g、16mmol）のジメチルホルムアミド（10ml)中の溶液を滴下して加えた。反応混合物を室温にて16時間攪拌したまま放置し、次いで濃縮した。残渣を酢酸エチル（200ml）に溶解し、水（3 x 50ml）により洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムにより乾燥し、蒸発し、そして残渣をジクロロメタン-アンモニア水-メタノールを溶出液として用いてフラッシュクロマトグラフィによりシリカゲルで精製し、1-[2-(2-メトキシ-4-ニトロ-フェノキシ)-エチル]-ピロリジンを褐色の油として得た。
¹Ｈ NMR (CDCl₃): δ1.82 (4Ｈ, m), 2.65 (4Ｈ, m), 3.01 (2Ｈ, t), 3.94 (3Ｈ, s), 4.24 (2Ｈ, t), 6.92 (1Ｈ, d), 7.74 (1Ｈ, d), and 7.89(1Ｈ, dd); MS (AP +ve): m/z 267 [Ｍ+Ｈ]⁺。
1-[2-(2-メトキシ-4-ニトロ-フェノキシ)-エチル]-ピロリジン（2.3g、8.6mmol）のエタノール（100ml）中の溶液に10％ Pd/Ｃ（50mg）を加えた。混合物を室温にて大気圧の水素雰囲気下で16時間攪拌し、次いでセライトを通して濾過し、その濾液を濃縮して対応するアニリン；すなわち3-メトキシ-4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニルアミンを褐色の固体として得た。
¹Ｈ NMR (CDCl₃): δ 1.80 (4Ｈ, m), 2.62 (4Ｈ, m), 2.89 (2Ｈ, t), 3.5 (2Ｈ, brs), 3.80 (3Ｈ, s), 4.06 (2Ｈ, t), 6.20 (1Ｈ, dd), 6.29 (1Ｈ, d)および6.75 (1Ｈ, d); MS (AP +ve): m/z 237 [Ｍ+Ｈ]⁺。
4-フェノキシ-フタル酸［J. Org. Chem. (1977), 42(21), 3425-31］（893mg、3.5mmol）をDMF（30ml）中に溶解し、ポリマーと結合したN-シクロヘキシルカルボジイミド［Argonaut Technologies］(1.69mol.eq./g、4.1g)を加え、続いて3-メトキシ-4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニルアミン（817mg、3.5mmol）のDMF（5ml）中の溶液および触媒量のDMAPを加えた。混合物を16時間、周囲温度にて攪拌した。樹脂を濾過助剤を介して濾過し、ジクロロメタンを用いて洗浄した。濾液を真空蒸発し、Biotage Flash 40M カートリッジを利用して（ジクロロメタン-メタノール-アンモニア水を用いて溶出して）クロマトグラフィにより精製した。得られる黄色の油をＣHCl₃に溶解し、HClエーテル溶液（1M、2ml）により処理して黄色の固体を得た。メタノール/ジエチルエーテルからの再結晶により、標題の化合物をほぼ白色（off-white）の固体（328mg, 0.7mmol）として得た；
¹Ｈ NMR (CDCl₃): δ 12.82 (1Ｈ, br), 7.88 (1Ｈ, dd), 7.45-7.27 (5Ｈ, m), 7.13-6.94 (5Ｈ, m), 4.57 (2Ｈ, t), 3.91 (2Ｈ, br), 3.86 (3Ｈ, s), 3.50 (2Ｈ, br), 3.07 (2Ｈ, br), 2.26-2.07 (4Ｈ, m, br)。

実施例A5
2-[3-メトキシ-4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-5-フェニルアミノ-イソインドール-1,3-ジオン
3-メトキシ-4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニルアミン［実施例A4］を、実施例A1の操作における4-(2-ジイソプロピルアミノ-エトキシ)-3-メトキシ-フェニルアミンと同じ方法で使用して、5-ブロモ-2-[3-メトキシ-4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-イソインドール-1,3-ジオンを製造した；
¹Ｈ NMR (CDCl₃): δ 2.05 (4Ｈ, m), 3.15 (4Ｈ, bs), 3.32 (2Ｈ, t), 3.87 (3Ｈ, s), 4.43 (2Ｈ, t), 6.92-7.06 (3Ｈ, m), 7.80 (1Ｈ, d), 7.92 (1Ｈ, dd), 8.07 (1Ｈ, d).
この物質を、実施例A3の操作において、5-ブロモ-2-[4-(2-ジイソプロピルアミノ-エトキシ)-3-メトキシ-フェニル]-イソインドール-1,3-ジオンの代わりに使用して、標題の化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た；
¹Ｈ NMR (CDCl₃): δ 2.12 (4Ｈ, bd), 2.5 (1Ｈ, bs), 3.08 (2Ｈ, bm), 3.55 (2Ｈ, m), 3.85 (3Ｈ, s), 3.88 (2Ｈ, m), 4.12 (2Ｈ, t), 6.96 (3Ｈ, m), 7.17-7.26 (4Ｈ, m), 7.39-7.44 (3Ｈ, m), 7.73 (1Ｈ, d) 12.5 (1Ｈ, bs)。

実施例A6
5-ベンジル-2-[3-メトキシ-4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-イソインドール-1,3-ジオン
5-ブロモ-2-[3-メトキシ-4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-イソインドール-1,3-ジオン［実施例A5］を、実施例A2の操作における5-ブロモ-2-[4-(2-ジイソプロピルアミノ-エトキシ)-3-メトキシ-フェニル]-イソインドール-1,3-ジオンと同じ方法で使用して、標題の化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た；
¹Ｈ NMR (CDCl₃): δ 2.14（4H, bm), 3.10 (2Ｈ, m), 3.59 (2Ｈ, bt), 3.84 (3Ｈ, s), 3.91 (2Ｈ, m), 4.15 (2Ｈ, d), 4.43 (2Ｈ, t), 6.2 (1Ｈ, bs), 6.94-6.99 (3Ｈ, m), 7.18-7.74 (7Ｈ, m), 7.85 (1Ｈ, d)。

実施例A7
2-[3-メトキシ-4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-5-(フェニルチオ)-イソインドール-1,3-ジオン
4-フルオロ無水フタル酸［Acros］（0.84g、5mmol）をジクロロメタン（30ml）に溶解し、ポリマーと結合したN-シクロヘキシルカルボジイミド［Argonaut Technologies］（1.69mol.eq./g、3g)を加え、続いて3-メトキシ-4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニルアミン［実施例A4］（1.18g、5.0mmol）の溶液および触媒量の4-ジメチルアミノピリジンを加えた。混合物を16時間、周囲温度にて攪拌した。樹脂を濾過助剤を介して濾過し、ジクロロメタンを用いて洗浄した。濾液を真空蒸発し、そしてBiotage Flash 40M カートリッジを利用してクロマトグラフィにより精製し、ジクロロメタン-メタノール-アンモニア水を用いて溶出して5-フルオロ-2-[3-メトキシ-4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-イソインドール-1,3-ジオンを得た。
¹Ｈ NMR (CDCl₃): δ2.12(4Ｈ, m), 3.32 (4Ｈ, bs), 3.44 (2Ｈ, t), 3.86 (3Ｈ, s), 4.48 (2Ｈ, t), 6.93-7.03 (3Ｈ, m), 7.45 (1Ｈ, dt), 7.60 (1Ｈ, dd), 7.90 (1Ｈ, dd); m/z[AP+］ 458 (Ｍ+Ｈ+, 100％)。
この物質の一部分（96mg、0.25mmol）をチオフェノール（55mg、0.5mmol）および水素化ナトリウム（60％油分散液、16mg/0.4mmol）のDMF（2ml）中の攪拌混合物に加え、その混合物を50℃に加温した。溶液を冷却し、蒸発し、そして残渣を逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル-水-TFA）により精製して、標題の化合物をほぼ白色固体のトリフルオロ酢酸塩として得た。
¹Ｈ NMR (CDCl₃): δ 1.85（4Ｈ, m), 2.74 (4Ｈ, m), 3.02 (2Ｈ, t), 3.85 (3Ｈ, s), 4.22 (2Ｈ, t), 6.89-6.97 (3Ｈ, m), 7.44-7.60 (7Ｈ, m), 7.76 (1Ｈ, d)。

実施例A8
5-[(4-クロロフェニル)チオ]-2-[3-メトキシ-4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)フェニル]-1H-イソインドール-1,3(2Ｈ)-ジオン
実施例A7の方法を利用するが、4-クロロチオフェノール［Aldrich］をチオフェノールの代わりに使用して標題の化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。

実施例A9
5-[(3-メトキシフェニル)チオ]-2-[3-メトキシ-4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)フェニル]-1H-イソインドール-1,3(2Ｈ)-ジオン
実施例A7の方法を利用するが、3-メトキシチオフェノール［Aldrich］をチオフェノールの代わりに使用して標題の化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。

実施例A10
5-[(4-ヒドロキシフェニル)チオ]-2-[3-メトキシ-4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)フェニル]-1H-イソインドール-1,3(2Ｈ)-ジオン
実施例A7の方法を利用するが、4-ヒドロキシチオフェノール［Aldrich］をチオフェノールの代わりに使用して標題の化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。

実施例A11
5-[(4-フルオロフェニル)チオ]-2-[3-メトキシ-4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)フェニル]-1H-イソインドール-1,3(2Ｈ)-ジオン
実施例A7の方法を利用するが、4-フルオロチオフェノール［Aldrich］をチオフェノールの代わりに使用して標題の化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。

実施例A12
5-[(4-アミノフェニル)チオ]-2-[3-メトキシ-4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)フェニル]-1H-イソインドール-1,3(2Ｈ)-ジオン
実施例A7の方法を利用するが、4-アミノチオフェノール［Aldrich］をチオフェノールの代わりに使用して標題の化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。

実施例A13
2-[3-メトキシ-4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)フェニル]-5-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル］チオ}-1H-イソインドール-1,3(2Ｈ)-ジオン
実施例A7の方法を利用するが、4-トリフルオロメチルチオフェノール［Aldrich］をチオフェノールの代わりに使用して標題の化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。

実施例A14
5-[(4-メトキシフェニル)チオ]-2-[3-メトキシ-4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)フェニル]-1H-イソインドール-1,3(2Ｈ)-ジオン
実施例A7の方法を利用するが、4-メトキシチオフェノール［Aldrich］をチオフェノールの代わりに使用して標題の化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。

実施例A15
5-(4-クロロ-フェノキシ)-2-[3-メトキシ-4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-イソインドール-1,3-ジオン
DMF（0.5ml）中の4-フルオロ無水フタル酸（42mg、0.25mmol）を、4-クロロフェノール（32mg、0.25mmol）および水素化ナトリウム（60％油分散液、10mg、0.25mmol）を用いて処理した。混合物を140℃まで加熱して15分間維持し、次いで冷却し、ジクロロメタン（5ml）を加え、3-メトキシ-4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニルアミン［実施例A4］（59mg、0.25mmol）を導入し、ポリマー結合したN-シクロヘキシルカルボジイミド（1.69 mol.eq./g、0.5g）を加え、ポリマー結合したジエチルイソプロピルアミン樹脂［Argonaut Technologies］（3.49mol.eq./g、0.2g）を加え、そして混合物を室温にて16時間攪拌した。溶液を濾過助剤を通して濾過し、ジクロロメタンを用いて洗浄し、組合せた有機相を蒸発し、そして逆相クロマトグラフィ（アセトニトリル-水-TFA）により精製して標題の化合物をそのトリフルオロ酢酸塩として得た；
¹Ｈ NMR (CDCl₃): δ 2.1(2Ｈ, bs), 2.25 (2Ｈ, bs), 3.05 (2Ｈ, bs), 3.55 (2Ｈ, bs), 3.83 (3Ｈ, s), 3.89 (2Ｈ, bs), 4.55 (2Ｈ, bs) 6.97-7.19 (5Ｈ, m), 7.39 (1Ｈ, d), 7.47 (1Ｈ, s), 7.70 (2Ｈ, d), 7.93 (1Ｈ, d), 12.7 (1Ｈ, bs)。

実施例A16
5-(4-フルオロフェノキシ)-2-[3-メトキシ-4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)フェニル]-1H-イソインドール-1,3(2Ｈ)-ジオン
5-ニトロ-2-フェニルイソインドール-1,3-ジオン（5.9 g、22mmol）をDMF（40ml）に溶解し、そしてナトリウム4-フルオロフェノラート（3.1g、23.1mmol）を加えた。得られる混合物を100℃にてアルゴン雰囲気下で２時間攪拌した。混合物を室温に冷却して次いで4％HCl水溶液中に注いだ。生成した黄色沈殿物を濾過除去し、水を用いて洗浄して再結晶（DCM/TBＭE）して(4-フルオロフェノキシ)-2-フェニルイソインドール-1,3-ジオン（2.4g、41 ％）を得た；
MS [APCI+］ 334 (100％, Ｍ+Ｈ⁺)。
このフタルイミド（1.4g、4.2mmol）、エチレングリコール（20mＬ）および25％NaOH水溶液（4mＬ）を140℃まで加熱して16時間維持した。得られる混合物を1M HCl水溶液中に注いでオレンジ色沈殿を得た。これを0.1M HCl水溶液および水を用いて洗浄し、次いで乾燥して4-(4-フルオロフェノキシ)フタル酸を65％収率で得た；
m/z[APCI^-］ 275 (20％, Ｍ-Ｈ^-), 231 (100％)。
実施例A4の方法を利用するが、4-(4-フルオロフェノキシ)フタル酸を4-フェノキシフタル酸の代わりに使用して、塩酸エーテル溶液から再結晶して標題の化合物を白色の固体として得た。
また実施例A15の方法を利用するが、4-フルオロフェノールを4-クロロフェノールの代わりに使用して、標題の化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。

実施例A17
5-(4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-2-[3-メトキシ-4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-イソインドール-1,3-ジオン
実施例A15の方法を利用するが、4-トリフルオロメチルフェノール［Aldrich］を4-クロロフェノールの代わりに使用して、標題の化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。

実施例A18
5-(4-フルオロメチル-フェノキシ)-2-[3-メトキシ-4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-イソインドール-1,3-ジオン
実施例A15の方法を利用するが、4-フルオロ-3-クロロフェノール［Aldrich］を4-クロロフェノールの代わりに使用して、標題の化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。

実施例A19
5-(3-フルオロ-フェノキシ)-2-[3-メトキシ-4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-イソインドール-1,3-ジオン
実施例A15の方法を利用するが、3-フルオロフェノール［Aldrich］を4-クロロフェノールの代わりに使用して、標題の化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。

実施例A20
5-(3-クロロ-フェノキシ)-2-[3-メトキシ-4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-イソインドール-1,3-ジオン
実施例A15の方法を利用するが、3-クロロフェノール［Aldrich］を4-クロロフェノールの代わりに使用して、標題の化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。

実施例A21
5-(3-tert-ブチル-フェノキシ)-2-[3-メトキシ-4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-イソインドール-1,3-ジオン
実施例A15の方法を利用するが、3-tert-ブチルフェノール［Aldrich］を4-クロロフェノールの代わりに使用して、標題の化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。

実施例A22
5-(3-メトキシ-フェノキシ)-2-[3-メトキシ-4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-イソインドール-1,3-ジオン
実施例A15の方法を利用するが、3-メトキシフェノール［Aldrich］を4-クロロフェノールの代わりに使用して、標題の化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。

実施例A23
5-(3-メチル-フェノキシ)-2-[3-メトキシ-4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-イソインドール-1,3-ジオン
実施例A15の方法を利用するが、3-メチルフェノール［Aldrich］を4-クロロフェノールの代わりに使用して、標題の化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。

実施例A24
5-(4-メチル-フェノキシ)-2-[3-メトキシ-4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-イソインドール-1,3-ジオン
実施例A15の方法を利用するが、4-メチルフェノール［Aldrich］を4-クロロフェノールの代わりに使用して、標題の化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。

実施例A25
5-(4-シアノ-フェノキシ)-2-[3-メトキシ-4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-イソインドール-1,3-ジオン
実施例A15の方法を利用するが、4-シアノフェノール［Aldrich］を4-クロロフェノールの代わりに使用して、標題の化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。

実施例A26
5-(2-シアノ-フェノキシ)-2-[3-メトキシ-4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-イソインドール-1,3-ジオン
実施例A15の方法を利用するが、2-シアノフェノール［Aldrich］を4-クロロフェノールの代わりに使用して、標題の化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。

実施例A27
2-[3-メトキシ-4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)フェニル]-5-[2-(メチルチオ)フェノキシ]-1H-イソインドール-1,3(2Ｈ)-ジオン
実施例A15の方法を利用するが、2-(メチルチオ)フェノール［Aldrich］を4-クロロフェノールの代わりに使用して、標題の化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。

実施例A28
5-(2-ブロモ-フェノキシ)-2-[3-メトキシ-4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-イソインドール-1,3-ジオン
実施例A15の方法を利用するが、2-ブロモ-フェノール［Aldrich］を4-クロロフェノールの代わりに使用して、標題の化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。

実施例A29
5-(2-クロロ-フェノキシ)-2-[3-メトキシ-4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-イソインドール-1,3-ジオン
実施例A15の方法を利用するが、2-クロロ-フェノール［Aldrich］を4-クロロフェノールの代わりに使用して、標題の化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。

実施例A30
5-(2-フルオロ-フェノキシ)-2-[3-メトキシ-4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-イソインドール-1,3-ジオン
実施例A15の方法を利用するが、2-フルオロ-フェノール［Aldrich］を4-クロロフェノールの代わりに使用して、標題の化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。

実施例A31
5-(2-エチル-フェノキシ)-2-[3-メトキシ-4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-イソインドール-1,3-ジオン
実施例A15の方法を利用するが、2-エチル-フェノール［Aldrich］を4-クロロフェノールの代わりに使用して、標題の化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。

実施例A32
5-(2,5-ジフルオロフェノキシ)-2-[3-メトキシ-4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-イソインドール-1,3-ジオン
実施例A15の方法を利用するが、2,5-ジフルオロフェノール［Aldrich］を4-クロロフェノールの代わりに使用して、標題の化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。

実施例A33
5-(2-トリフルオロメチルフェノキシ)-2-[3-メトキシ-4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-イソインドール-1,3-ジオン
実施例A15の方法を利用するが、2-トリフルオロメチルフェノール［Aldrich］を4-クロロフェノールの代わりに使用して、標題の化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。

実施例A34
5-(2,4-ジフルオロフェノキシ)-2-[3-メトキシ-4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-イソインドール-1,3-ジオン
実施例A15の方法を利用するが、2,4-ジフルオロフェノール［Aldrich］を4-クロロフェノールの代わりに使用して、標題の化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。

実施例A35
5-(4-フルオロ-2-メトキシフェノキシ)-2-[3-メトキシ-4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-イソインドール-1,3-ジオン
実施例A15の方法を利用するが、4-フルオロ-2-メトキシフェノール［Aldrich］を4-クロロフェノールの代わりに使用して、標題の化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。

実施例A36
5-(2-メトキシフェノキシ)-2-[3-メトキシ-4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-イソインドール-1,3-ジオン
実施例A15の方法を利用するが、2-メトキシフェノール［Aldrich］を4-クロロフェノールの代わりに使用して、標題の化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。

実施例A37
5-(シクロヘキサ-2-エニルオキシ)-2-[3-メトキシ-4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)フェニル］イソインドール-1,3-ジオン
実施例A39の方法を利用するが、ラセミの2-シクロヘキセノール［Aldrich］を3-メチル-2-ブテノールの代わりに使用して、最初に4-(シクロヘキサ-2-エニルオキシ)-フタル酸ジメチルエステルを得た；
¹Ｈ NMR (CDCl₃): δ 1.60-2.20 (m, 6Ｈ), 3.86 (s, 3Ｈ), 3.90 (s, 3Ｈ), 4.85-4.90 (m, 1Ｈ), 5.81-5.85 (m, 1Ｈ), 5.98-6.02 (m, 1Ｈ), 6.99 (d, J 8.8, 1Ｈ), 7.07 (s, 1Ｈ), 7.79 (d, J 8.8, 1Ｈ)。
これを用いて、同実施例の4-(3-メチルブト-2-エニルオキシ)フタル酸ジメチルエステルと同じ方法で進めることにより、標題の化合物を塩酸塩ラセミ体として得た。

実施例A38
2-[3-メトキシ-4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)フェニル]-5-(ペンタ-2-エニルオキシ)イソインドール-1,3-ジオン
実施例A39の方法を利用するが、ZおよびE-ペンタ-2-エノールの2.7:1混合物［Aldrich］を3-メチル-2-ブテノールの代わりに使用して、標題の化合物をＺおよびE異性体の2.7:1混合物の塩酸塩として得た。

実施例A39
2-[3-メトキシ-4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)フェニル]-5-(3-メチルブト-2-エニルオキシ)イソインドール-1,3-ジオン
Angew. Chem., 1992, 104, 198-200に記載の4-アリルオキシフタル酸ジメチルエステルを製造する方法において、アリルアルコールの代わりに3-メチル-2-ブテノール［Aldrich］を使用した。これにより、4-(3-メチルブト-2-エニルオキシ)フタル酸ジメチルエステルを得た；
¹Ｈ NMR (CDCl₃): δ 1.74 (s, 3Ｈ), 1.80 (s, 3Ｈ), 3.86 (s, 3Ｈ), 3.91 (s, 3Ｈ), 4.56 (d, J 6.7, 2Ｈ), 5.44-5.48 (m, 1Ｈ), 6.98 (d, J 8.6, 1Ｈ), 7.07 (s, 1Ｈ), 7.79 (d, J 8.6, 1Ｈ)。
この物質を、Angew. Chem., 1992, 104, 198-200において4-アリルオキシフタル酸ジメチルエステルから4-アリルオキシフタル酸を製造するために利用したのと同じ方法により処理して、4-(3-メチルブト-2-エニルオキシ)フタル酸を得た；
¹Ｈ NMR (CD₃OD): δ 1.76 (s, 3Ｈ), 1.79 (s, 3Ｈ), 4.62 (d, J 6.8, 2Ｈ), 5.44-5.47 (m, 1Ｈ), 7.05 (d, J 8.8, 1Ｈ), 7.09 (s, 1Ｈ), 7.81 (d, J 8.8, 1Ｈ)。
この酸（67mg、0.27mmol）、3-メトキシ-4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニルアミン［実施例A4］（67mg、0.28mmol）およびN-シクロヘキシルカルボジイミド樹脂（1.69mol.eq./g、0.46 g、0.78mmol）の混合物を、DMFおよびジクロロメタン（1.5ml）の50:50混合物中で室温にてアルゴン雰囲気下で16時間攪拌した。混合物を濾過助剤を通して濾過し、樹脂をジクロロメタンを用いて数回洗浄した。濾液を蒸発し、粗残渣をフラッシュクロマトグラフィによりシリカゲルでジクロロメタン中のメタノールを用いて溶出して精製し、標題の化合物を褐色の油でとして得て；
¹Ｈ NMR (CDCl₃): δ 1.78 (s, 3Ｈ), 1.82-1.87 (m, 7Ｈ), 2.62-2.80 (m, 4Ｈ), 3.01 (t, J 6.0, 2Ｈ), 3.86 (s, 3Ｈ), 4.22 (t, J 6.4, 2Ｈ), 4.66 (d, J 6.8, 2Ｈ), 5.47-5.51 (m, 1Ｈ), 6.92-7.01 (m, 3Ｈ), 7.21 (d, J 8.4, 1Ｈ), 7.40 (s, 1Ｈ), 7.82 (d, J 8.4, 1Ｈ)、
これを塩化水素エーテル溶液（1M）を用いて処理することにより、塩酸塩に変換した。

実施例A40
2-[3-メトキシ-4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)フェニル]-5-(2-メチルアリルオキシ)イソインドール-1,3-ジオン
実施例A39の方法を利用するが、2-メチル-プロペノール［Aldrich］を3-メチル-2-ブテノールの代わりに使用して、標題の化合物を塩酸塩として得た。

実施例A41
5-(シクロペンタ-2-エニルオキシ)-2-[3-メトキシ-4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-イソインドール-1,3-ジオン
実施例A39の方法を利用するが、ラセミ2-シクロペンテノール［Wiley］を3-メチル-2-ブテノールの代わりに使用して、標題の化合物を塩酸塩ラセミ体として得た。

実施例A42
5-シクロヘキシルオキシ-2-[3-メトキシ-4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)フェニル］イソインドール-1,3-ジオン
4-(シクロヘキサ-2-エニルオキシ)-フタル酸ジメチルエステル［実施例A37］（67mg、0.23mmol）を、水素雰囲気下で室内温度および圧力にて、THF（5mＬ）中の10％湿Pd/Ｃ（約200mg）を用いて24時間、水素化した。触媒を濾過により除去し、溶媒を真空下で蒸発した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィによりシリカゲルでDCM中の0-20％ MeOHを用いて溶出して精製し、4-シクロヘキシルオキシ-フタル酸ジメチルエステルを油として得た。
m/z (APCI+) 293 (15％,[Ｍ+Ｈ］⁺), 179 (100), 261 (65)。
これを実施例A39の方法において、4-(3-メチルブト-2-エニルオキシ)フタル酸ジメチルエステルの代わりに使用して標題の化合物を得た；
¹Ｈ NMR (CDCl₃): δ 1.30-2.03 (m, 14Ｈ), 2.68-2.80 (m, 4Ｈ), 3.01 (t, 2Ｈ), 3.86 (s, 3Ｈ), 4.22 (t, 2Ｈ), 4.40-4.46 (m, 1Ｈ), 6.92-7.00 (m, 3Ｈ), 7.19 (d, 1Ｈ), 7.38 (s, 1Ｈ), 7.81 (d, 1Ｈ); m/z (APCI-) 463 (20％,[Ｍ-Ｈ]-), 381 (100％)。

実施例A43
5-(シクロペンチルオキシ)-2-[3-メトキシ-4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-イソインドール-1,3-ジオン
実施例A42の方法を利用するが、ラセミ4-(シクロペンタ-2-エニルオキシ)-フタル酸ジメチルエステル［実施例A41］を4-(シクロヘキサ-2-エニルオキシ)-フタル酸ジメチルエステルの代わりに使用して標題の化合物を塩酸塩ラセミ体として得た。

実施例B1およびB2
2-[4-(2-ジイソプロピルアミノ-エトキシ)-3-メトキシ-フェニル]-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン
2-[4-(2-ジイソプロピルアミノ-エトキシ)-3-メトキシ-フェニル]-6-フェニル-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン
5-ブロモ-2-[4-(2-ジイソプロピルアミノ-エトキシ)-3-メトキシ-フェニル]-イソインドール-1,3-ジオン［実施例A1］（66mg、0.14mmol）をTHF（ml）に溶解、その溶液をナトリウムボロハイドライド（5.2mg、0.14mmol）を用いて処理した。２時間攪拌後、混合物をイソプロパノールを用いて処理し、さらに１時間攪拌し、次いで酢酸（２滴）を用いて処理し、そして16時間、室温にて攪拌した。溶媒を除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィにより精製して、2-[4-(2-ジイソプロピルアミノ-エトキシ)-3-メトキシ-フェニル]-3-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オンの5-および6-ブロモ置換異性体のほぼ１：１混合物（37mg）を得た。この物質をジクロロメタン（2ml）に溶解し、トリエチルシラン（1ml）およびトリフルオロ酢酸（0.5ml）を用いて処理した。混合物を室温にて16時間攪拌し、溶媒を真空蒸発し、そして残渣をフラッシュクロマトグラフィによりシリカゲルで（メタノール-ジクロロメタン-アンモニア水を用いて溶出して）精製して、2-[4-(2-ジイソプロピルアミノ-エトキシ)-3-メトキシ-フェニル]-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オンを5-および6-ブロモ異性体のほぼ１：１混合物（33mg）として得た。この物質のベンゼン（5ml）中の溶液を炭酸ナトリウム水（2M、1ml）、エタノール（1ml）、フェニルボロン酸（9mg、0.07mmol）およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム[0]（10mg）を用いて処理し、その混合物を加熱して16時間還流した。低密度側の相をデカントし、濾過助剤を通して濾過し（ジクロロメタンを用いて洗浄し）、濾液を蒸発し、そしてフラッシュクロマトグラフィによりシリカゲルで（ジクロロメタン-メタノール-アンモニア水を用いて溶出して）および逆相プレパラティブクロマトグラフィ（ＭeＣＮ水溶液、TFA）により精製し、標題の化合物を異性体のほぼ１：１混合物（33mg）のTFA塩として得た；
¹Ｈ NMR (CDCl₃): δ 1.5 (bd, 12Ｈ), 3.47 (d, 2Ｈ), 3.82 (m, 2Ｈ), 3.93 (s, 3Ｈ), 4.5 (t, 2Ｈ), 4.88, 4.89 (2s, 2Ｈ), 6.94-7.05 (2Ｈ, m), 7.25-7.75 (7Ｈ, m), 7.84 (0.5Ｈ, dd), 7.96 (0.5Ｈ, dd), 8.08-8.17 (1Ｈ, m), 12.5 (1Ｈ, bs) (m/z AP+) 459。

実施例B3
2-[3-メトキシ-4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-5-フェノキシ-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン
実施例B1/B2に概説した方法を利用するが、2-[3-メトキシ-4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-5-フェノキシ-イソインドール-1,3-ジオン［実施例A4］を5-ブロモ-2-[4-(2-ジイソプロピルアミノ-エトキシ)-3-メトキシ-フェニル]-イソインドール-1,3-ジオンの代わりに用いて、標題の化合物を5/6-ブロモ-2-[4-(2-ジイソプロピルアミノ-エトキシ)-3-メトキシ-フェニル]-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オンの代わりに単一化合物のTFA塩として得た；
¹Ｈ NMR (CDCl₃): δ 2.1 (bd, 4Ｈ), 3.1 (2Ｈ, bm), 3.5 (2Ｈ, bs), 3.89 (s, 3Ｈ), 3.9 (bs, 2Ｈ), 4.43 (2Ｈ, bs), 4.7 (s, 2Ｈ), 6.90-7.44 (m, 9Ｈ), 7.93 (d, 1Ｈ), 7.94 (d, 1Ｈ), 12.5 (bs 1Ｈ)。

実施例C1
3-[3-メトキシ-4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-7-フェノキシ-3H-ベンゾ[d］[1,2,3］トリアジン-4-オン
2,4-ジニトロ安息香酸［Aldrich］(1.06g、5mmol)のジクロロメタン（20ml）中の溶液を塩化オキサリル（2ml）および１滴のDMFを用いて処理した。ガスの激しい放出が起こり、１時間後に停止した。その溶液を蒸発して黄色の酸クロライドを得た。フェノール（1.5g、15.5mmol）のDMF（20ml）中の溶液を、水素化ナトリウム（480mg、60％油懸濁物、12mmol）を入れた第２のフラスコ中に導入した。全ての水素化物がこの溶液に溶解し終わると、この溶液を酸クロライドを用いて処理し、５分間にわたり少しづつ加えた。次いで溶液を60℃まで加熱して12時間維持し、冷却し、溶媒を真空蒸発により除去し、そして残渣を40％水酸化ナトリウム（50ml）およびエタノール（50ml）の溶液を用いて処理した。混合物を室温にて12時間攪拌し、次いで（2M、HCl水溶液）により酸性化してpH 2とし、酢酸エチル（3 x 100ml）中に抽出した。組合わせた有機相を飽和ブライン（50ml）を用いて洗浄し、乾燥し（MgSO₄）、濾過し、そして蒸発して黄色固体を得た。これをフラッシュクロマトグラフィ（酢酸エチル-ヘキサン）により精製して2-ニトロ-4-フェノキシ安息香酸（894mg、69％）を得た；
¹Ｈ NMR (CDCl₃): δ 4.8 (1Ｈ, bs), 7.10 (1Ｈ, dd), 7.16 (1Ｈ, dd), 7.21 (1Ｈ, d), 7.26-7.31 (2Ｈ, m), 7.46 (2Ｈ, dd), 7.94, (1Ｈ, d)。
この酸（445mg、1.72mmol）をジクロロメタン（10ml）に溶解し、塩化オキサリル（2ml）および１滴のDMFを用いて処理した。ガスの激しい放出が起こり、１時間後に停止した。溶液を蒸発して黄色の酸クロライドを得た。これをジクロロメタン（10ml）に溶解し、そして3-メトキシ-4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニルアミン［実施例A4］およびジエチルイソプロピルアミン・ポリスチレン樹脂ビーズ（3.49mol.eq./g、0.6g）を用いて処理した。混合物を12時間振とうし次いで濾過し、蒸発し、そしてフラッシュクロマトグラフィによりシリカゲルで精製して（アンモニア-メタノール-ジクロロメタンを用いて溶出して）N-[3-メトキシ-4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-2-ニトロ-4-フェノキシ-ベンズアミドを黄色の泡状物（600mg、73％）として得た；
¹Ｈ NMR (CDCl₃): δ 1.81 (4Ｈ, m), 2.64 (4Ｈ, m), 2.94 (2Ｈ, t), 3.84 (3Ｈ, s), 4.14 (2Ｈ, t), 6.84 (1Ｈ, d), 6.93 (1Ｈ, dd), 7.08 (2Ｈ, d), 7.22-7.47 (5Ｈ, m), 7.56-7.60 (2Ｈ, m), 7.80 (1Ｈ, bs); m/z[AP+］ 478 (Ｍ+Ｈ+, 100％)。
このアミン（400mg、0.83mmol）をエタノール（40ml）に溶解し、10％の活性炭担持パラジウム（250mg）を用いて処理し、次いで混合物を大気圧で18時間、水素化した。混合物を濾過し、溶媒を真空で除去して2-アミノ-N-[3-メトキシ-4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-4-フェノキシ-ベンズアミドをクリーム状固体（380mg、100％）として得た；
¹Ｈ NMR (CDCl₃): δ 1.99 (4Ｈ, bs), 3.14 (4Ｈ, bs), 3.24 (2Ｈ, t), 3.82 (3Ｈ, s), 4.30 (2Ｈ, t), 5.58 (2Ｈ, bs), 6.22 (1Ｈ, d), 6.30 (1Ｈ, dd), 6.81 (1Ｈ, d), 6.98 (1Ｈ, dd), 7.04 (2Ｈ, d), 7.15 (1Ｈ,t), 7.34-7.42 (3Ｈ, m), 7.57 (1Ｈ, d), 8.21 (1Ｈ, bs); m/z [AP+］ 459 (Ｍ+Ｈ+, 100％)。
このアミン（58mg、0.13mmol）をジクロロメタン(5ml)に溶解し、トリフルオロ酢酸 (200ul)を用いて酸性化し、次いで亜硝酸ブチル［Aldrich］(0.1ml)を用いて処理した；褐色が直ちに現れた。１分後、その混合物を1,8-ジアザビシクロ[5.4.0］ウンデク-7-エン（DBU）［Aldrich］（0.5ml）を用いて処理した。着色は直ちに消えた。溶媒を除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィによりシリカゲルを用いて（ジクロロメタン-メタノール-アンモニアを用いて溶出して）精製して、標題の化合物を得た；
¹Ｈ NMR (CDCl₃): δ 1.83 (4Ｈ, m), 2.69 (4Ｈ, m), 3.01 (2Ｈ, t), 3.90 (3Ｈ, m), 4.24 (2Ｈ, t), 7.03 (1Ｈ, d), 7.14-7.18 (4Ｈ, m), 7.30 (1Ｈ, t), 7.50-7.54 (4Ｈ, m), 8.39 (1Ｈ, d)、これをエーテル-HClから結晶化して塩酸塩、淡黄色の固体として得た。

実施例C2
3-[3-メトキシ-4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-7-フェノキシ-3H-キナゾリン-4-オン
2-アミノ-N-[3-メトキシ-4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-4-フェノキシ-ベンズアミド［実施例C1］（50mg、0.11mmol）を1,2-ジクロロエタン（5ml）に溶解し、オルト蟻酸トリエチル［Aldrich］（2ml）を用いて処理し、次いで還流まで加熱して12時間維持した。混合物を冷却し、DBU（0.1ml）を導入した。溶媒を蒸発し、次いで残渣をフラッシュクロマトグラフィによりシリカゲルで（アンモニウム-メタノール-ジクロロメタンを用いて溶出して）精製して標題の化合物を得た；
¹Ｈ NMR (CDCl₃): δ 1.86 (4Ｈ, m), 2.69 (4Ｈ, m), 3.02 (2Ｈ, t), 3.88 (3Ｈ, t), 4.24 (2Ｈ, t), 6.89-6.93 (2Ｈ, m), 7.01 (1Ｈ,d), 7.12-7.26 (5Ｈ, m), 7.43 (2Ｈ, t), 8.07 (1Ｈ, s), 8.31 (1Ｈ, dd)；これをエーテル-HClから結晶化して塩酸塩、白色の固体として得た。

実施例C3
3-[3-メトキシ-4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-7-フェノキシ-1H-キナゾリン-2,4-ジオン
2-アミノ-N-[3-メトキシ-4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-4-フェノキシ-ベンズアミド［実施例C1］（62mg、0.14mmol）を1,2-ジクロロエタン（5ml）に溶解し、カルボニルジイミダゾール（50mg、0.31mmol）およびDBU（0.1ml）を用いて処理した。混合物を４時間、室温にて攪拌し次いで溶媒を除去し、そして残渣をフラッシュクロマトグラフィによりシリカゲルで（アンモニウム-メタノール-ジクロロメタンを用いて溶出して）精製して標題の化合物を得た；
¹Ｈ NMR (CDCl₃): δ 1.79 (4Ｈ, m), 2.64 (4Ｈ, m), 2.97 (2Ｈ, t), 3.82 (3Ｈ, s), 4.20 (2Ｈ, t), 6.46 (1Ｈ, d), 6.76-6.83 (3Ｈ, m), 6.98 (1Ｈ, d), 7.09 (2Ｈ, d), 7.23-7.27 (1Ｈ, m), 7.40-7.44 (2Ｈ, m), 8.08 (1Ｈ, d), 8.8 (1Ｈ, bs)；これをエーテル-HClから結晶化すると塩酸塩の白色の固体となった。

実施例C4
3-[3-メトキシ-4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-2-メチル-7-フェノキシ-3H-キナゾリン-4-オン
2-アミノ-N-[3-メトキシ-4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-4-フェノキシ-ベンズアミド［実施例C1］（50mg、0.11mmol）を1,2-ジクロロエタン（5ml）に溶解し、そしてオルト酢酸トリエチル［Aldrich］（2ml）を用いて処理し、次いで100℃まで加熱して12時間維持した。混合物を冷却し、DBU（0.1ml）を導入した。溶媒を蒸発し、次いで残渣をフラッシュクロマトグラフィによりシリカゲルで（アンモニウム-メタノール-ジクロロメタンを用いて溶出して）精製して標題の化合物を白色の固体として得た；
¹Ｈ NMR (CDCl₃): δ 1.82 (4Ｈ, m), 2.23 (3Ｈ, s), 2.67 (4Ｈ, m), 3.00 (2Ｈ, t), 3.86 (3Ｈ, s), 4.22 (2Ｈ, t), 6.72 (1Ｈ, d), 6.77 (1Ｈ, dd), 7.00-7.04 (2Ｈ, m), 7.12-7.22 (3Ｈ, m), 7.26 (1Ｈ, t), 7.42 (2Ｈ, t), 8.22 (1Ｈ, d)。

実施例C5
3-[3-メトキシ-4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-7-フェニル-3H-ベンゾ[d］[1,2,3］トリアジン-4-オン
3-ニトロビフェニル（3.0g, 15mmol）をDMF（7.5ml）および乾燥クロロホルム（16.5mmol）に溶解した。この混合物を、予め冷却したDMF（20ml）およびTHF（25ml）中のカリウム-tert-ブトキシド（7.2mg、60mmol）の攪拌混合物に、温度が-69〜-73℃に維持される速度で滴下して加えた。添加を終えると、混合物をさらに１分間攪拌し、次いでメタノール（5ml）中の酢酸（1.5ml）を用いて処理し、そして室温まで昇温させた。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（50ml）を用いて処理し、ジクロロメタン（3 x 50ml）を用いて抽出し、組合わせた有機相を乾燥し（MgSO4）、濾過しかつ蒸発し、次いで残渣をフラッシュクロマトグラフィ（エーテル-ヘキサン）により精製した。これにより30〜50％のジクロロメチル置換3-ニトロビフェニルおよび出発物質からなる黄色物質を得た。混合物をアセトニトリル(10ml)に溶解し、水(5ml)中にトリフルオロメタンスルホン酸銀（15mmol、3.84g）を含む溶液を用いて処理した。混合物を暗所において還流まで加熱して16時間維持し、次いで冷却し、混合物を真空濃縮し、濾過しそしてエーテル(3 x 50ml)を用いて抽出した。組合わせた有機相を蒸発しフラッシュクロマトグラフィにより精製して3-ニトロビフェニル-4-カルバルデヒドを得た；
¹Ｈ NMR (CDCl₃): δ 7.51-7.58 (3Ｈ, m), 7.29 (3Ｈ, s), 7.51-7.58 (3Ｈ, m), 7.69 (2Ｈ, dd), 8.03, 8.08 (2Ｈ, 2xd), 8.34 (1Ｈ, d), 10.49 (1Ｈ, s)。
このアルデヒド（454mg、2.0mmol）を酢酸（10ml）に溶解して、過ホウ酸ナトリウム四水和物（sodium perborate tetrahydrate）（385mg、2.5mmol）を用いて処理し、混合物を50℃まで加熱して48時間維持し、次いで冷却し、濃縮してペーストとし、そして水(2 x 50ml)を用いて洗浄した。残渣をデシケーターに入れて乾燥して3-ニトロビフェニル-4-カルボン酸を白色固体（420mg、87％）として得た；
¹Ｈ NMR (CDCl₃): δ 5.5 (1Ｈ, bs), 7.48-7.56 (4Ｈ, m), 7.30 (1Ｈ, bs), 7.50-7.77 (3Ｈ, m)。
この酸（417g、1.72mmol）をジクロロメタン（10ml）に溶解し、塩化オキサリル（2ml）および１滴のDMFを用いて処理した。ガスの激しい放出が起こり、１時間後に停止した。その溶液を蒸発して黄色の酸クロライドを得た。これをジクロロメテン（10ml）に溶解し、3-メトキシ-4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニルアミン［実施例C1］（472mg、2mmol）およびジエチルイソプロピルアミンポリスチレン樹脂ビーズ (1.0g, 3.6 mmol equiv)を用いて処理した。混合物を12時間振とうし次いで濾過し、蒸発し、そしてフラッシュクロマトグラフィによりシリカゲル上（アンモニア-メタノール-ジクロロメタンを用いて溶出して）で精製してN-[3-メトキシ-4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-2-ニトロ-4-フェニル-ベンズアミドを黄色泡状物（563mg, 71％）として得た；
¹Ｈ NMR (CDCl₃): δ 1.78 (4Ｈ, bs), 2.61 (4Ｈ, bs), 2.91 (2Ｈ, t), 3.79 (3Ｈ, s), 4.10 (2Ｈ, t), 6.80 (1Ｈ, d), 6.98 (1Ｈ, dd), 7.32 (1Ｈ, d), 7.42-7.50 (3Ｈ, m), 7.57 (2Ｈ, d), 7.66 (1Ｈ, d), 7.83 (1Ｈ, dd), 8.20 (2Ｈ, dd)。m/z[AP+］ 462 (Ｍ+Ｈ⁺, 100％)。
このアミン（560mg、1.3mmol）をエタノール（20ml）に溶解し、10％の活性炭担持パラジウム（100mg）を用いて処理し、次いでその混合物を大気圧にて６時間水素化した。混合物を濾過し、溶媒を真空で除去して2-アミノ-N-[3-メトキシ-4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-4-フェニル-ベンズアミドをクリーム状固体（518mg、99％）として得た；
¹Ｈ NMR (CDCl₃): δ 1.82 (4Ｈ, m), 2.68 (4Ｈ, m), 2.96 (2Ｈ, t), 3.86 (3Ｈ, s), 4.16 (2Ｈ, t), 5.6 (2Ｈ, bs), 6.86-6.97 (4Ｈ, m), 7.35-7.58 (7Ｈ, m), 7.89 (1Ｈ, bs)。m/z [AP+］ 431(Ｍ+Ｈ⁺ 100％)。
このアミンを実施例C1の2-アミノ-N-[3-メトキシ-4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-4-フェノキシ-ベンズアミドの方法で処理して標題の化合物を得た；
¹Ｈ NMR (CDCl₃): δ 1.86 (4Ｈ, m), 2.73 (4Ｈ, m), 3.05 (2Ｈ, t), 3.91 (3Ｈ, t), 4.29 (2Ｈ, t), 7.06 (1Ｈ, d), 7.18-7.24 (2Ｈ, m), 7.47-7.57 (3Ｈ, m), 7.76 (2Ｈ, d), 8.06 (1Ｈ, d), 8.42 (1Ｈ, d), 8.49 (1Ｈ, d)。これはEt₂Ｏ／HClから結晶化すると淡黄色の固体となった。

実施例C6
3-[3-メトキシ-4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-7-フェニル-3H-キナゾリン-4-オン
2-アミノ-N-[3-メトキシ-4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-4-フェニル-ベンズアミド［実施例C5］を、実施例C2における2-アミノ-N-[3-メトキシ-4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-4-フェノキシ-ベンズアミドの方法で使用して、標題の化合物をクリーム状固体として得た；
¹Ｈ NMR (CDCl₃): δ 1.83 (4Ｈ, m), 2.69 (4Ｈ, m), 3.01 (2Ｈ, t), 3.90 (3Ｈ, t), 4.24 (2Ｈ, t), 6.92-6.96 (2Ｈ, m), 7.03 (1Ｈ, d), 7.43-7.53 (3Ｈ, m), 7.72 (2Ｈ, d), 7.79 (1Ｈ, dd), 7.98 (1Ｈ, d), 8.15 (1Ｈ, s), 8.42 (1Ｈ,d)。

実施例C7
3-[3-メトキシ-4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-7-フェニル-1H-キナゾリン-2,4-ジオン
2-アミノ-N-[3-メトキシ-4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-4-フェニル-ベンズアミド［実施例C5］を、実施例C3における2-アミノ-N-[3-メトキシ-4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-4-フェノキシ-ベンズアミドの方法で使用し、標題の化合物を得た；
¹Ｈ NMR (CDCl₃): δ 1.82 (4Ｈ, m), 2.67 (4Ｈ, m), 2.99 (2Ｈ, t), 3.83 (3Ｈ, s), 4.21 (2Ｈ, t), 6.81 (1Ｈ, d), 6.85 (1Ｈ, dd), 7.00 (1Ｈ, d), 7.23 (1Ｈ, d), 7.45-7.52 (4Ｈ, m), 7.62 (2Ｈ, d), 7.66 (1Ｈ, s), 8.21 (1Ｈ, d)；これはEt₂Ｏ／HClからクリーム状の固体として結晶化した。

実施例C8
3-[3-メトキシ-4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-2-メチル-7-フェノキシ-3H-キナゾリン-4-オン
2-アミノ-N-[3-メトキシ-4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-4-フェニル-ベンズアミド［実施例C5］を、実施例C4における2-アミノ-N-[3-メトキシ-4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-4-フェノキシ-ベンズアミドの方法で使用し、標題の化合物を得た；
¹Ｈ NMR (CDCl₃): δ 1.85 (4Ｈ, m), 2.31 (3Ｈ, s), 2.69 (4Ｈ, m), 3.02 (2Ｈ, t), 3.87 (3Ｈ, t), 4.24 (2Ｈ, t), 6.76 (1Ｈ, d), 6.83 (1Ｈ, dd), 7.04 (1Ｈ, d), 7.41-7.52 (3Ｈ, m), 7.70-7.91 (3Ｈ, m), 7.91 (1Ｈ, d), 8.32 (1Ｈ, d)。

実施例C9
7-アリルオキシ-3-[3-メトキシ-4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)フェニル]-3H-キナゾリン-4-オン塩酸塩.
4-アリルオキシ-2-ニトロ-安息香酸アリルエステル［J. Org. Chem. 1987, 52(18), 4086］（0.21g、0.8mmol）をエタノール（5ml）に溶解し、40％水酸化ナトリウム（5ml）を加えた。混合物を16時間攪拌し次いで2Ｍ塩酸を用いて酸性化してpH 2とした。その混合物を酢酸エチル（3 x 25ml）を用いて抽出し、組合わせた有機相をブライン（75ml）を用いて洗浄し、乾燥し（MgSO₄）、そして濃縮して4-アリルオキシ-2-ニトロ安息香酸を褐色の固体（0.16g）として得た；
¹Ｈ-NMR (DMSO) δ 4.72-4.74 (m, 2Ｈ), 5.29-5.45 (dd, 2Ｈ), 5.99-6.07 (m, 1Ｈ), 7.28-7.31 (dd, 1Ｈ), 7.49-7.50(d, 1Ｈ), 7.82-7.87 (d, 1Ｈ) 13.45 (bs, 1Ｈ)。
この酸（0.16g、0.72mmol）をジクロロメタン（1ml）に溶解し、塩化オキサリル（0.2ml）を加え、次いで１滴のDMFを加えた。混合物をアルゴン雰囲気下で１時間攪拌し、そして濃縮して4-アリルオキシ-2-ニトロベンゾイルクロリドをオレンジ色の固体（0.173g）として得た。これをジクロロメタン（5ml）に再溶解し、そして3-メトキシ-4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニルアミン［実施例C1］（154mg、0.66mmol）およびトリエチルアミン（72.8mg、0.72mmol）の5mlジクロロメタン中の攪拌溶液に滴下して加えた。その混合物を90分間攪拌し、次いで溶液を飽和水素炭酸ナトリウム水溶液（25ml）、およびブライン（25ml）を用いて洗浄した。残渣を乾燥し（MgSO₄）、そして濃縮して4-アリルオキシ-N-[3-メトキシ-4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)フェニル]-2-ニトロ-ベンズアミド、褐色の固体（191.5mg）を得た；
¹Ｈ-NMR (CDCl₃) δ 1.93 (bs, 4Ｈ), 3.04 (bm, 4Ｈ), 2.80-2.81 (bm, 2Ｈ), 3.74 (s, 3Ｈ), 4.21 (bm, 2Ｈ), 4.61-4.63 (bd, 2Ｈ), 5.30-5.47 (dd, 2Ｈ), 5.98-6.08(m, 1Ｈ), 6.75-6.77 (d, 1Ｈ), 6.96-6.99 (dm, 1Ｈ), 7.14-7.17 (dm, 1Ｈ), 7.49-7.50 (d, 2Ｈ), 7.57-7.59 (d, 1Ｈ), 8.59 (s, 1Ｈ)。
この物質（191.5mg、0.43mmol）のメタノール中の溶液を、鉄粉（72.6mg、1.3mmol）および塩化アンモニウム（115.8mg、2.17mmol）の水(5ml)中の攪拌懸濁液に滴下して加えた。混合物を80℃まで加熱して90分間維持し、次いでセライトを通して熱濾過した。濾過ケーキをジクロロメタン（10ml）および水(10ml)を用いて洗浄した。有機相を分離し、水層を飽和水素炭酸ナトリウムにより塩基性化した。水層をジクロロメタン（3 x 10ml）を用いて抽出し、そして組合わせた有機層をブライン（10ml）で洗浄し、次いで乾燥し（MgSO₄）、そして濃縮して4-アリルオキシ-2-アミノ-N-[3-メトキシ-4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)フェニル]-ベンズアミドを黄色のガム状物として得た。
¹Ｈ-NMR (DMSO) δ1.76-1.82 (bm, 4Ｈ), 2.62-2.64 (bm, 4Ｈ), 2.92-2.85 (t, 2Ｈ), 3.85 (s, 3Ｈ), 4.12-4.16 (t, 2Ｈ), 4.51-4.53 (m, 2Ｈ), 5.28-5.42 (m, 2Ｈ), 5.63 (bs, 2Ｈ), 5.99-6.06 (m, 1Ｈ), 6.18-6.19 (d, 1Ｈ), 6.26-6.29 (dd, 1Ｈ), 6.85-6.91 (m, 3Ｈ), 7.29-7.38 (d, 1Ｈ), 7.62 (s, 1Ｈ)。
この物質を、実施例C2の方法における2-アミノ-N-[3-メトキシ-4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-4-フェノキシ-ベンズアミド［実施例C1］と同じ方法で処理して、7-アリルオキシ-3-[3-メトキシ-4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)フェニル]-3H-キナゾリン-4-オンを得て、エーテル-HClから結晶化して標題の化合物を黄色の固体（21.5mg）として得た；
¹Ｈ-NMR (CDCl3) δ 2.11-2.25 (bd, 4Ｈ), 3.06 (bs, 2Ｈ), 3.54-3.57 (bd, 2Ｈ), 3.88 (bs, 5Ｈ), 4.62 (bs, 2Ｈ), 4.69-4.72 (dm, 2Ｈ), 5.35-5.53 (dd, 2Ｈ), 6.03-6.10 (m, 1Ｈ), 6.96 (bs, 2Ｈ), 7.07-7.10 (d, 1Ｈ), 7.17-7.21 (dd, 1Ｈ), 7.31-7.32 (d, 1Ｈ), 8.23-8.27 (d, 1Ｈ), 8.36 (s, 1Ｈ), 12.85 (bs, 1Ｈ)。

実施例D1
3-[3-メトキシ-4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-6-フェノキシ-3H-ベンゾ[d］[1,2,3］トリアジン-4-オン
5-クロロ-2-ニトロ安息香酸［Aldrich］（600mg、3mmol）をジクロロメタン（5ml）中に懸濁し、塩化オキサリル（2ml）および１滴のDMFを用いて処理した。攪拌すると、即座に発泡して、１時間後に停止した。溶媒を真空で除去し、残渣をジクロロメタン（10ml）に溶解し、続いてDIEA樹脂（3.1mmol/g、1.95g）および3-メトキシ-4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニルアミン（650mg、3mmol）を用いて処理した。混合物を室温にて16時間攪拌し、次いでろ過し、蒸発し、そして残渣をフラッシュクロマトグラフィ（メタノール-ジクロロメタン-アンモニア水）により精製して5-クロロ-N-[3-メトキシ-4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-2-ニトロ-ベンズアミドを黄色の泡状物として得た。

¹Ｈ NMR (CDCl₃): δ 1.86 (4Ｈ, m), 2.68 (4Ｈ, m), 2.98 (2Ｈ, t), 3.87 (3Ｈ, s), 4.16 (2Ｈ, t), 6.87 (1Ｈ, d), 6.94 (1Ｈ, dd), 7.34 (1Ｈ, d), 7.56-7.64 (3Ｈ, m), 8.09 (1Ｈ, d); m/z [AP+］ 420 (100％, (Ｍ+Ｈ⁺), 422.
この物質（210mg、0.5mmol）のDMF（2ml）中の溶液をフェノール（94mg、1mmol）および水素化ナトリウム（60％油懸濁液、36mg、0.9mmol）を用いて処理し、次いで混合物を60℃まで加熱して48時間維持した。溶液を冷却し、蒸発し、そして残渣をジクロロメタンに懸濁して濾過した。濾液を蒸発し、フラッシュクロマトグラフィによりシリカゲルで(メタノール-ジクロロメタン-アンモニア水を用いて溶出して)精製して、N-[3-メトキシ-4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-2-ニトロ-5-フェノキシ-ベンズアミド (200mg, 84％)を黄色のワックスとして得た。
¹Ｈ NMR (CDCl₃): δ 1.80 (4Ｈ, m), 2.62 (4Ｈ, m), 2.92 (2Ｈ, t), 3.82 (3Ｈ, s), 4.12 (2Ｈ, t), 6.83 (1Ｈ, d), 6.93 (1Ｈ, dd), 7.03-7.11 (4Ｈ, m), 7.26-7.41 (2Ｈ, m), 7.43 (2Ｈ, m), 7.77 (1Ｈ, m), 8.11 (1Ｈ, d) m/z[AP+］ 420 (100％ Ｍ+Ｈ⁺)。

このアミン（100mg、0.24mmol）のエタノール（10ml）中の溶液を、10％の活性炭担持パラジウム（50％湿潤、100mg)を用いて処理し、室温にて12時間水素化した。混合物を濾過し、溶媒を真空で除去して2-アミノ-N-[3-メトキシ-4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-5-フェノキシ-ベンズアミドを白色のワックス状固体として得て、その一部分をEt₂Ｏ／HClから再結晶して塩酸塩を得た；
¹Ｈ NMR (CDCl₃): δ 1.99 - 2.11 (6Ｈ, bm), 2.97 (2Ｈ, bs), 3.39 (2Ｈ, bs), 3.77 (3Ｈ, s), 4.38 (2Ｈ, bs), 5.5 (2Ｈ, bs), 6.66 (1Ｈ, d), 6.78-6.98 (6Ｈ, m), 7.20-7.24 (1Ｈ, m), 7.36 (1Ｈ, s), 8.06 (1Ｈ, brs), 12.5 (1Ｈ, brs) m/z[AP+］ 448 (100％, Ｍ+Ｈ⁺)。
遊離塩基のこのアミン（58mg、0.13mmol）のジクロロメタン（2ml）中の溶液を５滴のTFAを用いて酸性化し次いで亜硝酸ブチル（100ul）を用いて処理した。即座に濃いオレンジ色に着色した。1分後、塩基性になるまでDBUを滴下して導入した。溶媒を真空で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィによりシリカゲルで（メタノール-ジクロロメタン-アンモニア水を用いて溶出し）精製して標題の化合物を得て、これを1M HClを含むエーテルを用いて処理すると淡黄色のHCl塩として結晶化した；
¹Ｈ NMR (CDCl₃): δ 2.11, 2.25 (4Ｈ, 2xm), 3.07 (2Ｈ, m), 3.53 (2Ｈ, m), 3.88 (3Ｈ, s), 3.92 (2Ｈ, m), 4.61 (2Ｈ, t), 7.08 (1Ｈ, d), 7.12 (2Ｈ, d), 7.16-7.27 (2Ｈ, m), 7.45 (2Ｈ, t), 7.64 (1Ｈ, dd), 7.76 (1Ｈ, d), 8.20 (1Ｈ,d), 12.9 (1Ｈ, bs)。

実施例D2
3-[3-メトキシ-4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-6-フェノキシ-3H-キナゾリン-4-オン
2-アミノ-N-[3-メトキシ-4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-5-フェノキシ-ベンズアミド［実施例D1］（25mg、0.055mmol）の1,2-ジクロロエタン（1ml）中の溶液をオルト蟻酸トリエチル（2ml）を用いて処理し、混合物を80℃まで加熱して16時間維持した。混合物を冷却し、１滴のDBUを加え、混合物を蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィにかけてシリカゲル（メタノール-ジクロロメタン-アンモニア水）を用いて溶出して標題の化合物を得た；
¹Ｈ NMR (CDCl₃): δ 1.83 (4Ｈ, m), 2.67 (4Ｈ, m), 2.99 (2Ｈ, t), 3.88 (3Ｈ, s), 4.22 (2Ｈ, t), 6.89-6.92 (2Ｈ, m), 7.01 (1Ｈ, d), 7.08 (2Ｈ, d), 7.17 (1Ｈ, t), 7.38 (2Ｈ, t), 7.53 (1Ｈ, dd), 7.76 (1Ｈ, d), 7.84 (1Ｈ, d), 8.05 (1Ｈ, s)；これは1M HClを含むエーテルを用いて処理すると淡黄色のHCl塩として結晶化した。

実施例D3
3-[3-メトキシ-4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-6-フェノキシ-1H-キナゾリン-2,4-ジオン
2-アミノ-N-[3-メトキシ-4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-5-フェノキシ-ベンズアミド［実施例D1］（25mg、0.055mmol）のジクロロメタン（1ml）中の溶液をカルボニルジイミダゾール（16mg、0.1mmol）、およびDBU（１滴）を用いて処理した。混合物を室温にて４時間攪拌し次いで蒸発し、そして残渣をフラッシュクロマトグラフィによりシリカゲルで（メタノール-ジクロロメタン-アンモニア水を用いて溶出し）精製して標題の化合物を得た；
¹Ｈ NMR (CDCl₃): δ 1.84 (4Ｈ, m), 2.0 (1Ｈ, brs), 2.74 (4Ｈ, m), 3.03 (2Ｈ, t), 3.82 (3Ｈ, s), 4.23 (2Ｈ, t), 6.77-6.84 (2Ｈ, m), 6.98-7.03 (4Ｈ, m), 7.12 (1Ｈ, t), 7.31-7.36 (3Ｈ, m), 7.71 (1Ｈ, d)；これは1M HClを含むエーテルを用いて処理すると白色のHCl塩として結晶化した。

実施例D4
3-[3-メトキシ-4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-2-メチル-6-フェノキシ-3H-キナゾリン-4-オン
2-アミノ-N-[3-メトキシ-4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-5-フェノキシ-ベンズアミド［実施例D1］（25mg、0.055mmol）の1,2-ジクロロエタン（1ml）中の溶液をオルト酢酸トリエチル（2ml）を用いて処理し、その混合物を80℃まで加熱して2時間維持した。混合物を冷却し、１滴のDBUを加えて混合物を蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィにかけてシリカゲル(メタノール-ジクロロメタン-アンモニア水)を用いて溶出して標題の化合物を得た。
¹Ｈ NMR (CDCl₃): δ 1.83 (4Ｈ, m), 2.27 (3Ｈ, s), 2.69 (4Ｈ, m), 3.01 (2Ｈ, t), 3.86 (3Ｈ, s), 4.23 (2Ｈ, t), 6.72 (1Ｈ, d), 6.77 (1Ｈ, dd), 7.00-7.06 (3Ｈ, m), 7.14 (1Ｈ, t), 7.36 (2Ｈ, dd), 7.48 (1Ｈ, dd), 7.67 (1Ｈ, d), 7.77 (1Ｈ, d)；これは1M HClを含むエーテルを用いて処理すると白色のHCl塩として結晶化した。

実施例D5
6-(4-クロロ-フェニル)-3-[3-メトキシ-4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-3H-キナゾリン-4-オン
4'-クロロ-4-ニトロ-ビフェニル［J. Amer. Chem. Soc; 68; 1946; 404］（2.74g、11.7mmol）をDMF（20ml）およびTHF（6ml）中に溶解し、次いでカリウム-t-ブトキシド5.26g（47mmol）を加えた。その攪拌混合物を-73℃まで冷却し、次いでこの温度を維持しつつクロロホルムのTHF（6ml）中の溶液を徐々に導入した。さらに１分後、反応を酢酸（5ml）を用いてクエンチした。混合物を水(200ml)中に注ぎ入れて、ジクロロメタンを用いて抽出した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィによりシリカゲルで（ジクロロメタン-ヘキサン溶出液を用いて）精製して、4'-クロロ-3-(1,1-ジクロロ-メチル)-4-ニトロ-ビフェニルを63％収率で得た；
¹Ｈ NMR (CDCl₃): δ 8.33 (s) 1Ｈ; 8.10 (d) 1Ｈ; 7.7 (d) 1Ｈ; 7.68 (s) 1Ｈ; 7.55 (d) 2Ｈ; 7.50 (d) 2Ｈ.
4'-クロロ-3-(1,1-ジクロロメチル)-4-ニトロビフェニル（0.4g、1.26mmol）をナトリウムメトキシドのメタノール溶液（15mＬ；0.5Ｍ）に溶解した。その混合物をアルゴン雰囲気下で12時間還流した。溶媒を蒸発させ、残渣を1,4-ジオキサン（15ml）および水(1ml)に希釈し、次いで数滴の濃HClを加えた。反応混合物を100℃にて4時間攪拌した。溶媒を次いで蒸発させ、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィによりシリカゲルで（石油エーテル中のジクロロメタンを用いて溶出して）精製して4'-クロロ-4-ニトロビフェニル-3-カルバルデヒド（0.32 g、1.26mmol）；m/z（APCI-）260（40％、[Ｍ-Ｈ]^-)、231（100％）を得た。
このアルデヒド（0.32g、1.26mmol）を酢酸（5mＬ）に溶解して過ホウ酸ナトリウム（0.23 g、1.5mmol）を加えた。得られる混合物を50℃にて16時間攪拌した。混合物を冷却し、溶媒を蒸発させ、酢酸エチルを加え、そして有機層を水を用いて洗浄し、MgSO₄上で乾燥し、蒸発させて4'-クロロ-4-ニトロビフェニル-3-カルボン酸（0.14g、41％）；m/z[APCI-] 276 (100％, [Ｍ-Ｈ-]), 247 (60％)を得た。
この酸（0.14g、0.5mmol）をジクロロメタン（2ml）に溶解し、塩化オキサリルを加えた（87μl、1mmol）。その混合物を室温にてアルゴン雰囲気下で60分間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を、3-メトキシ-4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)フェニルアミン［実施例A4］（0.10g、0.44mmol）およびトリエチルアミン（70μl、0.5mmol）のジクロロメタン（4ml）中の溶液に加えた。混合物を室温にてアルゴン雰囲気下で90分間攪拌し、次いでNaHCO₃（5ml）飽和水溶液およびブラインを用いて洗浄した。有機層をMgSO₄上で乾燥し、溶媒を蒸発させて残渣をフラッシュクロマトグラフィによりシリカゲルで（メタノール-ジクロロメタン-アンモニア水を用いて溶出して）精製した。4'-クロロ-4-ニトロビフェニル-3-カルボン酸[3-メトキシ-4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)フェニル］アミドを54％収率で得た；m/z[APCI+］496（100％、Ｍ+Ｈ⁺）。
鉄粉（45mg、0.81mmol）および塩化アンモニウム（72mg、1.35mmol）を水(2ml)中で混合し、4'-クロロ-4-ニトロビフェニル-3-カルボン酸[3-メトキシ-4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)フェニル］アミド（0.13g、0.27mmol）を加えて、MeOH（2ml）に溶解した。その混合物を80℃にて90分間加熱し、次いで熱い間に濾過した。ジクロロメタン（30ml）を冷却した濾液に加えた。有機層を水(10ml)、飽和NaHCO₃水溶液（10ml）およびブライン（10ml）を用いて洗浄し、次いで乾燥し、溶媒を蒸発させて黄色のガム状物を得た。これを1,2-ジクロロエタン（10ml）およびオルト蟻酸トリエチル（4ml）に溶解した。混合物を16時間還流し、次いで冷却した後にDBU（0.2ml）を加え、その混合物を室温にて10分間攪拌した。溶媒を蒸発させて残渣をフラッシュクロマトグラフィによりシリカゲルで（メタノール-ジクロロメタン-アンモニア水を用いて溶出し）精製して標題の化合物をオレンジ色のガム状物として得た；
¹Ｈ NMR (CDCl₃): δ 1.78-1.86 (m, 4Ｈ), 2.65-2.78 (m, 4Ｈ), 2.99 (t, 2Ｈ), 3.89 (s, 3Ｈ), 4.22 (t, 2Ｈ), 6.92-6.95 (m, 2Ｈ), 7.03 (d, 1Ｈ), 7.45 (d, 2Ｈ), 7.63 (d, 2Ｈ), 7.83 (d, 1Ｈ), 8.00 (d, 1Ｈ), 8.13 (s, 1Ｈ), 8.54 (s, 1Ｈ)；これをエーテル中のHClの溶液を用いて処理することにより塩酸塩に変換した。

実施例E1
3-[3-メトキシ-4-(2-ピロリジン-イル-エトキシ)-フェニル]-6-フェニル-3H-チエノ[2,3-d]1トリアジン-4-オン
6-フェニル-3H-チエノ[2,3-d][1,2,3]-トリアジノン（Indian Journal of Chemistry, 9, 1971, 1209）、(100mg、0.44mmol）および3-メトキシ(4-ピロリジン-1-イルエトキシ)フェニルアミン（103mg、0.44 mＭol）［実施例A4］をキシレン（5ml）中で16時間還流した。溶媒を蒸発させて残渣をクロマトグラフィにより失活した中性アルミナ上で（酢酸エチル-メタノールを用いて溶出し）精製して2-アミノ-5-フェニル-チオフェン-3-カルボン酸[3-メトキシ-4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-アミドを38％収率で得た；
¹Ｈ NMR (CDCl₃): δ 10.7 (bs, 1Ｈ), 9.4 (s, 1Ｈ), 7.90 (s, 1Ｈ), 7.62 (s, 2Ｈ), 7.51 (d, 1Ｈ), 7.48 (d, 2Ｈ), 7.39 (t, 2Ｈ), 7.3 (dd, 1Ｈ), 7.18 (t, 1Ｈ), 7.01 (d, 1Ｈ), 4.29 (t, 2Ｈ), 3.80 (s, 3Ｈ), 3.51 (m, 4Ｈ), 1.98 (m, 4Ｈ)；m/z[EＳ+］, 438,[EＳ-］ 436．
この物質（50mg、0.114mmol）をジクロロメタン（5ml）中の亜硝酸ブチル（1ml）を用いて室温にて処理した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィによりシリカゲルで（ジクロロメタン-メタノール-アンモニア水を用いて溶出して）精製して標題の化合物を得た；
¹Ｈ NMR (CDCl₃): δ 7.87 (s, 1Ｈ), 7.75 (d, 2Ｈ), 7.49 (m, 3Ｈ), 7.18 (dd, 1Ｈ), 7.15 (dd, 1Ｈ), 7.05 (d,1Ｈ), 4.26 (t, 2Ｈ), 3.91 (s, 3Ｈ), 3.01 (t, 2Ｈ), 3.67 (m, 4Ｈ), 1.82 4Ｈ。

実施例E2
3-[3-メトキシ-4-(2-ピロリジン-イル-エトキシ)-フェニル]-6-フェニル-3-H-チエノ-[2,3-d］ピリミジン-4-オン
2-アミノ-5-フェニル-チオフェン-3-カルボン酸[3-メトキシ-4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)フェニル]-アミド［実施例E1］（28mg、0.064mmol）をオルト蟻酸トリエチル（5ml）中で95℃にて24時間攪拌した。その混合物を冷却し、４滴のDBUを加え、揮発物を除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィによりシリカゲルで（ジクロロメタン-メタノール-アンモニア水を用いて溶出し）精製して標題の化合物を得た。
¹Ｈ NMR (CDCl₃): δ 8.06 (s, 1Ｈ), 7.73 (s, 1Ｈ) 7.68 (d, 2Ｈ) 7.42 (t, 3Ｈ), 7.35 (t, 1Ｈ), 7.01 (d, 1Ｈ), 6.92 (s, 1Ｈ) 4.23 (t, 2Ｈ), 3.92 (s, 3Ｈ), 3.00 (t, 2Ｈ), 2.68 (m, 4Ｈ), 1.84 (m, 4Ｈ)。

実施例F1
3-[3-メトキシ-4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-6-フェニル-3H-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オン
3-[3-メトキシ-4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)フェニル]-2-(メチルチオ)-6-フェニルチエノ[3,2-d］ピリミジン-4(3Ｈ)-オン［実施例F2］80mg（0.16mmol）のエタノール（10ml）中の溶液を、ラネーニッケル［W10、50mg］を用いて室温にて1時間攪拌して処理した。溶媒を蒸発し、残渣を逆相プレパラティブクロマトグラフィにより（アセトニトリル-水-TFAを用いて）精製して標題の化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た；
¹Ｈ NMR (CDCl₃): δ 8.25 (bs, 1Ｈ), 7.76 (d, 2Ｈ), 7.61 (m, 2Ｈ), 7.50 (m, 3Ｈ), 7.05 (d,1Ｈ), 6.98 (d,1Ｈ), 6.94 (dd, 1Ｈ), 4.46 (t, 2Ｈ), 4.00 (m, 2Ｈ), 3.89 (s, 3Ｈ), 3.64 (t, 2Ｈ), 3.12 (m, 2Ｈ) 2.18 (m, 4Ｈ) 448。

実施例F2
3-[3-メトキシ-4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)フェニル]-2-(メチルチオ)-6-フェニルチエノ［3,2-d］ピリミジン-4(3Ｈ)-オン
5-フェニル-3-アミノ-チオフェンカルボン酸メチルエステル［Ｌancaster］（2g、8.54mＭol）および2,2'ビスピリジルチオネート［Aldrich］（2g、8.54mmol）をジクロロメタン（20ml）に溶解し、次いで3-メトキシ(4-ピロリジン-1-イルエトキシ)フェニルアミン［実施例A4］のジクロロメタン（20ml）中の溶液を導入した。混合物を2時間室温にて攪拌し、次いで溶媒を除去し、生成物をクロマトグラフィによりシリカゲルで（メタノール-ジクロロメタンを用いて溶出し）精製して3-{3-[3-メトキシ-4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-チオウレイド}-5-フェニル-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステルを52％収率で得た；
¹Ｈ NMR (CDCl₃): δ 10.60 (s, 1Ｈ), 9.14 (s, 1Ｈ), 7.90 (s, 1Ｈ), 7.65 (d, 2Ｈ), 7.40 (m, 3Ｈ), 6.97 (d, 1Ｈ), 6.88 (m, 2Ｈ), 4.20 (t, 2Ｈ), 3.89 (s, 3Ｈ), 3.73 (s, 3Ｈ), 2.98 (t, 2Ｈ), 2.66 (m, 4Ｈ), 1.83 (m, 4Ｈ)。m/z 512 (EＳ+) 510 (EＳ-)．
このエステル（300mg、0.56mmol）および炭酸カリウム（162mg、1.17mmol）を乾燥DMF(5ml)中に懸濁し、そしてヨウ化メチル（83mg、0.59mmol）のDMF（1ml）中の溶液を用いて処理した。添加が完了すると、混合物を蒸発させた。残渣をクロマトグラフィによりシリカゲルで（ジクロロメタン-メタノールを用いて溶出し）精製して標題の化合物を50％収率で得た；
¹Ｈ NMR (CDCl₃): δ 7.72 (d, 2Ｈ), 7.45 (m, 4Ｈ), 7.05 (d, 1Ｈ), 6.90 (dd, 1Ｈ), 6.81 (d, 1Ｈ), 4.52 (m,1Ｈ), 4.41 (m, 1Ｈ), 3.87 (s, 3Ｈ), 3.37 (m, 2Ｈ), 3.21 (m, 4Ｈ), 3.52 (s, 3Ｈ), 2.08 (m, 4Ｈ)。

実施例F3
3-[3-メトキシ-4-(ピロリジン-1-イル-エトキシ)フェニル]-6-フェニル-2-チオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-チエノ[3,2-d］ピリミジン-4-オン
3-{3-[3-メトキシ-4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-チオウレイド}-5-フェニル-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル［実施例F2］（100mg、0.2mmol）をトルエン（10ml）で16時間還流した。生成物を、冷却した溶液から濾過により42％収率で回収した；
¹Ｈ NMR (CDCl₃): δ 7.80 (m, 2Ｈ), 7.50 (m, 4Ｈ), 7.03 (d, 1Ｈ), 6.90 (d, 1Ｈ), 6.75 (dd, 1Ｈ), 4.14 (t, 2Ｈ), 3.73 (s, 3Ｈ), 2.98 (t, 2Ｈ), 2.70 (m, 4Ｈ), 1.76 (m, 4Ｈ); m/z [EＳ+］ 480; (EＳ-) 478。

実施例G1
2-[3-メトキシ-4-(3-ピロリジン-1-イル-プロピル)-フェニル]-5-フェノキシ-イソインドール-1,3-ジオン
6-ニトロインダノン［J.Ｍed.Chem., 19, 1976, 472-475］（900mg、5.0mmol）をジクロロメタン（25ml）中に懸濁し、トリフルオロメタンスルホン酸（0.05ml）を加えた。得られる溶液を氷上で冷却した。第２のフラスコに、m-クロロペルオキシ安息香酸［55％、Aldrich］（10g）をジクロロメタン中に懸濁し、数分間攪拌した。不溶物質を疎水膜を通す濾過により除去し、濾液を蒸発して白色粉末を得た。この物質（2.6g）の一部分を小分けしてインダノンに加え、得られる懸濁液を72時間室温にて攪拌した。反応混合物をジクロロメタン（10ml）および重亜硫酸ナトリウム（sodium disulphite）水溶液（20％；10ml）を用いて希釈した。水層をジクロロメタン（30ml x 3）を用いて抽出し、組合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（20ml）、ブライン（10ml）を用いて洗浄し、そして乾燥（MgSO₄）して、粗7-ニトロ-クロマン-2-オンを褐色の固体（1.1g、ほぼ70％純度）として得た；
¹Ｈ NMR (CDCl₃): δ 8.01 (dd, 1Ｈ,), 7.91 (dd, 1Ｈ), 7.40 (d, 1Ｈ,), 3.14 (d, 2Ｈ,), 2.86 (d, 2Ｈ,)．
粗7-ニトロ-クロマン-2-オン（1.1g、ほぼ4.2mmol）をテトラヒドロフラン（15ml）中に溶解した。ピロリジン（0.35ml）を加えて、反応混合物を1時間攪拌した。溶液をシリカ上に吸着させ、ジクロロメタン中のメタノールを用いて溶出した。3-(2-ヒドロキシ-4-ニトロフェニル)-1-ピロリジン-1-イル-プロパン-1-オンを褐色の固体（900mg、3.40mmol）として得た；
¹Ｈ NMR (CDCl₃): δ 10.62 (br, 1Ｈ); 7.74 (d, 1Ｈ); 7.66 (dd, 1Ｈ); 7.17 (d, 1Ｈ); 3.47 (m, 2Ｈ); 3.36 (m, 2Ｈ); 3.00 (m, 2Ｈ); 2.70 (m, 2Ｈ); 1.92 (m, 4Ｈ); MS (EＳ+) 265.2 (Ｍ+Ｈ+; 100％).
このアミド（900mg、3.4mmol）をジメチルホルムアミド（100ml）に溶解し、炭酸カルシウム（516mg）を加え、次いでヨードメタン（0.6ml、3.7mmol）を加えた。溶液を5時間攪拌し、次いで真空で濃縮した。残留油を酢酸エチル（50ml）とH₂O（50ml）の間で分配し、水層を酢酸エチル（3 x 50ml）を用いて抽出し、組合わせた有機相をブライン（20ml）を用いて洗浄し、乾燥（MgSO₄）し、そして蒸発させて3-(2-メトキシ-4-ニトロフェニル)-1-ピロリジン-1-イル-プロパン-1-オンを黒色の油（900mg、3.2mmol）として得た；
¹Ｈ NMR (CDCl₃): δ 7.78 (dd, 1Ｈ, J=8.2 Ｈz, 2.2 Ｈz); 7.68 (d, 1Ｈ, J=2.2 Ｈz); 7.36 (d, 1Ｈ, J=8.2 Ｈz); 3.93 (s, 3Ｈ); 3.46 (t, 4Ｈ, J=6.6 Ｈz); 3.34 (t, 2Ｈ, J=7.7 Ｈz); 2.55 (t, 2Ｈ, J=7.7 Ｈz); 1.89 (m, 4Ｈ)。
このアミド（900mg、3.2mmol）をテトラヒドロフラン（150ml）に溶解し、ボラン：テトラヒドロフラン（1M、10ml）を用いて処理した。反応混合物を50℃まで加熱して4時間維持し、次いでさらにボラン：THF溶液（10ml）を加えた。さらに16時間加熱した後、第３部分（10ml）を加えて、さらに3時間加熱を維持した。反応混合物を冷却し、メタノール（10ml）を加え、次いで濃塩酸（0.5ml）を加えた。混合物を80℃まで加熱して1時間維持し、次いで真空で蒸発させた。残渣を酢酸エチル（50ml）とMe-（50ml）の間で分配し、水層を酢酸エチル（3 x 50ml）を用いて抽出し、組合わせた有機相をブライン（20ml）を用いて洗浄し、乾燥し（MgSO₄）、そして蒸発させた。得られる粗褐色油をクロマトグラフィによりシリカゲルでメタノールを含むジクロロメタンを溶出液として精製した。1-[3-(2-メトキシ-4-ニトロフェニル)-プロピル]-ピロリジンを透明な油として得た（186mg、22％）。
¹Ｈ NMR (CDCl₃): δ 7.80 (dd, 1Ｈ,); 7.78 (d, 1Ｈ); 7.29 (d, 1Ｈ); 3.93 (s, 3Ｈ); 3.20 (m, 2Ｈ), 2.82 (m, 2Ｈ); 2.68 (m, 4Ｈ); 2.16 (m, 4Ｈ); 1.86 (m, 2Ｈ).
このアミン（186mg、0.7mmol）を、エタノール：THF（20ml）の４：１混合物に溶解し、活性炭担持パラジウム（10％湿ペースト、100mg)を加えた。混合物を水素雰囲気下で16時間攪拌し、次いで濾過助剤を通して濾過し、蒸発させて、3-メトキシ-4-(3-ピロリジン-1-イル-プロピル)-フェニルアミンを無色の油（148mg, 90％）として得た；
¹Ｈ NMR (CDCl₃):δ 6.88 (m, 1Ｈ); 6.21 (m, 2Ｈ); 3.74 (s, 3Ｈ); 3.61 (br, 2Ｈ); 2.49 (m, 8Ｈ); 1.77 (m, 6Ｈ)。
このアミンを3-メトキシ-4-(3-ピロリジン-1-イル-プロピル)-フェニルアミンの代わりに使用して実施例A4の方法を利用し、2-[3-メトキシ-4-(3-ピロリジン-1-イル-プロピル)-フェニル]-5-フェノキシ-イソインドール-1,3-ジオンを得た。

実施例G2
4-(1,3-ジオキソ-5-フェノキシ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-2-メトキシメトキシ-N-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-ベンズアミド
2-クロロ-4-ニトロフェノール［Specs］（345mg、2mmol）のDMF（5ml）中の溶液を水素化ナトリウム（60％油懸濁液、140mg、3.5mmol）、次いでクロロメチルメチルエーテル（193mg、182ul、2.4mmol）を用いて処理した。混合物を24時間攪拌し、次いでメタノール（5ml）を加え、混合物をさらに1時間攪拌し、次いで蒸発させ、残渣をジクロロメタンに溶解し、濾過し、蒸発し、そして残渣をフラッシュクロマトグラフィ（ジエチルエーテル-ヘキサン）により精製して1-クロロ-2-メトキシメトキシ-4-ニトロ-ベンゼンを透明な油として得た。
¹Ｈ NMR (CDCl₃): δ 3.55 (3Ｈ, s), 5.35 (2Ｈ, s), 7.53 (1Ｈ, d), 7.84 (1Ｈ, dd), 8.05 (1Ｈ, d)．
この物質（445mg、2.05mmol）をDMF（5ml）に溶解し、N-2-ヒドロキシエチルピロリジン（288mg、2.5mmol）を用いて処理し、そして水素化ナトリウム（60％油懸濁液、90mg、2.3mmol）を加えた。混合物を80℃まで加熱し8時間維持し、次いで冷却して室温にて30時間攪拌した。溶媒を真空で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィ（アンモニア水-メタノール-ジクロロメタン）にかけて1-[2-(2-メトキシメトキシ-4-ニトロ-フェノキシ)-エチル]-ピロリジンをワックス状固体（449mg、1.5mmol）として得た。
¹Ｈ NMR (CDCl₃): δ 1.81 (4Ｈ, m), 2.66 (4Ｈ, m), 2.97 (2Ｈ, t), 3.53 (3Ｈ, s), 4.25 (2Ｈ, t), 5.26 (2Ｈ, s), 6.95 (1Ｈ, d), 7.94 (1Ｈ, dd), 8.00 (1Ｈ, d)。

この物質（449mg、1.5mmol）をエタノール（30ml）に溶解し、炭素上の10％Pd（100mg）で、室温常圧（ＲTP）にて6時間水素化した。触媒を濾過により除去し、濾液を蒸発させて3-メトキシメトキシ-4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニルアミンを白色の固体として得た；
¹Ｈ NMR (CDCl₃): δ 1.80 (4Ｈ, m), 2.64 (4Ｈ, m), 2.86 (2Ｈ, t), 3.4 (2Ｈ, brs), 3.50 (3Ｈ, s), 4.07 (2Ｈ, t), 5.16 (2Ｈ, s), 6.28 (1Ｈ, dd), 6.54 (1Ｈ, d), 6.76 (1Ｈ, d)．
この物質を、3-フェノキシ無水フタル酸を用いて実施例A4における4-(2-ジイソプロピルアミノ-エトキシ)-3-メトキシ-フェニルアミンについてと同じ方法で処理し、標題の化合物を得て、それをエーテル中の希薄なTFAからトリフルオロ酢酸塩として結晶化した。

実施例G3
2-[3-(2-メトキシ-エトキシ)-4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-5-フェノキシ-イソインドール-1,3-ジオン
実施例G2の操作において、クロロメチルメチルエーテルの代わりに2-メトキシエチルクロリド［Aldrich］を用いて、2-クロロ-4-ニトロフェノールを処理し、標題の化合物を得て、これをエーテル中の希薄なTFAからトリフルオロ酢酸塩として結晶化した。

実施例G4
2-[3-メトキシメチル-4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-5-フェノキシ-イソインドール-1,3-ジオン
実施例G2の操作において、1-クロロ-2-メトキシメトキシ-4-ニトロ-ベンゼンの代わりに1-クロロ-2-メトキシメチル-4-ニトロ-ベンゼン［米国特許第5084449A号］を利用し、標題の化合物を白色固体のトリフルオロ酢酸塩として得た。

実施例G5
2-[3-ヒドロキシ-4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-5-フェノキシ-イソインドール-1,3-ジオン
4-(1,3-ジオキソ-5-フェノキシ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-2-メトキシメトキシ-N-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-ベンズアミド［実施例G2］を、トリフルオロ酢酸（1ml、1M ジクロロメタン溶液）を用いて処理した。30分後、溶媒を除去して標題の化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。

実施例G6
2-{4-[2-(2,5-ジメチル-ピロリジン-1-イル)-エトキシ]-3-メトキシ-フェニル}-5-フェノキシ-イソインドール-1,3-ジオン
2,5-ジメチル-ピロリジンを実施例G11におけるアゼチジンと同じ方法で処理して最初に1-(2,5-ジメチル-ピロリジン-1-イル)-2-(2-メトキシ-4-ニトロ-フェノキシ)-エタノンを得た；
¹Ｈ NMR (CDCl₃): δ 7.86 (dd, 1Ｈ), 7.76 (d, 1Ｈ), 6.93 (d, 1Ｈ), 4.85 (bm, 2Ｈ), 4.12 (bm, 2Ｈ), 3.96 (s, 3Ｈ), 2.11 (bm, 1Ｈ), 1.99 (bm, 1Ｈ), 1.70 (bm, 2Ｈ), 1.30 (m, 6Ｈ)。
これを、1-アゼチジン-1-イル-2-(2-メトキシ-4-ニトロ-フェノキシ)-エタノン［実施例19］と同じ方法で処理して、1-[2-(2-メトキシ-4-ニトロ-フェノキシ)-エチル]-2,5-ジメチル-ピロリジンを得た；
¹Ｈ NMR (CDCl₃): δ 7.89 (dd, 1Ｈ), 7.74 (d, 1Ｈ), 6.92 (m, 1Ｈ), 4.16 (t, 2Ｈ), 3.94 (s, 3Ｈ), 2.71 (m, 2Ｈ), 1.87 (m, 2Ｈ), 1.39 (m, 2Ｈ), 1.15 & 1.05 (d, 6Ｈ)。
この物質を実施例G11の1-[2-(2-メトキシ-4-ニトロ-フェノキシ)-エチル]-アゼチジンと同じ方法で処理して、標題の化合物を得た（メソ異性体とエナンチオマーの混合物として）。

実施例G7
2-{4-[2-(2-メチル-ピロリジン-1-イル)-エトキシ]-3-メトキシ-フェニル}-5-フェノキシ-イソインドール-1,3-ジオン
2-メチルピロリジンを実施例G11のアゼチジンと同じ方法で処理して、最初に2-(2-メトキシ-4-ニトロ-フェノキシ)-1-(2-メチル-ピロリジン-1-イル)-エタノンを得た；
¹Ｈ NMR (CDCl₃): δ 7.84 (dd, 1Ｈ), 7.75 (d, 1Ｈ), 6.94 (d, 1Ｈ), 4.79 (s, 2Ｈ), 4.23 (bm, 3Ｈ), 3.96 (s, 3Ｈ), 3.53 (bm, 2Ｈ), 1.96 (bm, 4Ｈ), 1.20 (d, 3Ｈ)。
これを1-アゼチジン-1-イル-2-(2-メトキシ-4-ニトロ-フェノキシ)-エタノン［実施例19］と同じ方法で処理して、1-[2-(2-メトキシ-4-ニトロ-フェノキシ)-エチル]-2-メチル-ピロリジンを得た；
¹Ｈ NMR (CDCl₃): δ 7.89 (dd, 1Ｈ), 7.74 (d, 1Ｈ), 6.92 (d, 1Ｈ), 4.24 (t, 2Ｈ), 3.94 (s, 3Ｈ), 3.28 (m, 2Ｈ), 2.66 (q, 1Ｈ, J=6.5 Ｈz), 2.4 (m, 2Ｈ), 1.95 (m, 1Ｈ), 1.79 (m, 2Ｈ), 1.46 (m, 1Ｈ), 1.14 (d, 3Ｈ, J=6.07 Ｈz)．
この物質を実施例G11の1-[2-(2-メトキシ-4-ニトロ-フェノキシ)-エチル]-アゼチジンと同じ方法で処理して、標題の化合物を得た。

実施例G8
2-{4-[2-(2-メチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]-3-メトキシ-フェニル}-5-フェノキシ-イソインドール-1,3-ジオン
2-メチルピペリジンを、実施例G11のアゼチジンと同じ方法で処理して最初に2-(2-メトキシ-4-ニトロ-フェノキシ)-1-(2-メチル-ピペリジン-1-イル)-エタノンを得た；
¹Ｈ NMR (CDCl₃): δ 7.85 (dd, 1Ｈ), 7.75 (d, 1Ｈ), 6.97 (d, 1Ｈ), 4.88 (s, 2Ｈ), 3.96 (s, 3Ｈ), 1.72-1.65 (bm, 6Ｈ), 1.30-1.13 (bm, 6Ｈ); m/z[AP+］ 309.2 (ＭＨ⁺, 100 ％)。
これを1-アゼチジン-1-イル-2-(2-メトキシ-4-ニトロ-フェノキシ)-エタノン［実施例19］と同じ方法で処理して、1-[2-(2-メトキシ-4-ニトロ-フェノキシ)-エチル]-2-メチル-ピペリジンを得た。
¹Ｈ NMR (CDCl₃): δ 7.86 (dd, 1Ｈ), 7.76 (d, 1Ｈ), 6.93 (d, 1Ｈ), 4.91 (bm, 2Ｈ), 3.96 (s, 3Ｈ), 1.85 (bm, 2Ｈ), 1.63 (bm, 4Ｈ), 1.56-1.50 (bm, 2Ｈ), 1.32-1.21 (bm, 6Ｈ); m/z[AP+］ 323.2 (ＭＨ⁺, 100 ％)。この物質を実施例G11の1-[2-(2-メトキシ-4-ニトロ-フェノキシ)-エチル]-アゼチジンと同じ方法で処理して、標題の化合物を得た。

実施例G9
2-{4-[2-((cis)-2,6-ジメチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]-3-メトキシ-フェニル}-5-フェノキシ-イソインドール-1,3-ジオン
2,5-(cis)-ジメチルピペリジンを、実施例G11のアゼチジンと同じ方法で処理して最初に1-[2-(2-メトキシ-4-ニトロ-フェノキシ)-エチル]-(cis)-2,6-ジメチル-ピペリジンを得た；
¹Ｈ NMR (CDCl₃): δ 7.89 (dd, 1Ｈ), 7.74 (d, 1Ｈ), 6.94 (d, 1Ｈ), 4.21 (t, 2Ｈ), 3.94 ( s, 3Ｈ), 3.17 (q, 1Ｈ), 2.95 (m, 1Ｈ), 2.84 (q, 1Ｈ), 2.39 (m, 2Ｈ), 1.65 (m, 4Ｈ), 1.33 (m, 2Ｈ), 1.12 (d, 3Ｈ)．
これを1-アゼチジン-1-イル-2-(2-メトキシ-4-ニトロ-フェノキシ)-エタノン［実施例19］と同じ方法で処理して、1-[2-(2-メトキシ-4-ニトロ-フェノキシ)-エチル]-(cis)-2,6-ジメチル-ピペリジンを得た。
¹Ｈ NMR (CDCl₃): δ 7.89 (dd, 1Ｈ), 7.74 (d, 1Ｈ), 6.91 (d, 1Ｈ), 4.09 (t, 2Ｈ), 3.93 (s, 3Ｈ), 3.11 (t, 2Ｈ), 2.56 (m, 2Ｈ), 1.69 (m, 1Ｈ), 1.55 (bm, 2Ｈ), 1.32 (m, 3Ｈ), 1.18 (d, 6Ｈ)。この物質を実施例G11における1-[2-(2-メトキシ-4-ニトロ-フェノキシ)-エチル]-アゼチジンと同じ方法で処理して、標題の化合物を得た。
実施例G10
2-{4-[2-(2,2,6,6-テトラメチル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]-3-メトキシ-フェニル}-5-フェノキシ-イソインドール-1,3-ジオン
2,2,6,6-テトラメチルピペリジンを、実施例G11のアゼチジンと同じ方法で処理して最初に2-(2-メトキシ-4-ニトロ-フェノキシ)-1-(2,2,6,6-テトラメチル-ピペリジン-1-イル)-エタノンを得た；
¹Ｈ NMR (CDCl₃): δ 7.84 (dd, 1Ｈ), 7.75 (d, 1Ｈ), 6.86 (d, 1Ｈ), 4.84 (s, 2Ｈ), 3.96 (s, 3Ｈ), 1.77 (bm, 6Ｈ), 1.49 (s, 12Ｈ)．
これを1-アゼチジン-1-イル-2-(2-メトキシ-4-ニトロ-フェノキシ)-エタノン［実施例19］と同じ方法で処理して1-[2-(2-メトキシ-4-ニトロ-フェノキシ)-エチル]-2,2,6,6-テトラメチル-ピペリジンを得た；
¹Ｈ NMR (CDCl₃): δ 7.89 (dd, 1Ｈ), 7.74 (d, 1Ｈ), 6.92 (d, 1Ｈ), 3.96 (m, 5Ｈ), 2.99 (t, 2Ｈ), 1.55 (bm, 2Ｈ), 1.08 (s, 12Ｈ)．
この物質を実施例G11の1-[2-(2-メトキシ-4-ニトロ-フェノキシ)-エチル]-アゼチジンと同じ方法で処理して標題の化合物を得た。

実施例G11
2-[4-(2-アゼチジン-1-イル-エトキシ)-3-メトキシ-フェニル]-5-フェノキシ-イソインドール-1,3-ジオン
(2-メトキシ-4-ニトロ-フェノキシ)酢酸［FEBＳ Ｌett. (1983), 153(2), 431］(3.12g 15.9mmol)のジクロロメタン（100ml）中の懸濁液を0℃まで氷浴中で冷却した後、塩化オキサリル（5.26g、41.7mmol）を加えた。反応混合物を45分間攪拌し、透明な溶液を得た。溶媒を真空で除去して(2-メトキシ-4-ニトロ-フェノキシ)-アセチルクロリドを淡黄色の固体として得た（3.41g、100％）；
¹Ｈ NMR (CDCl₃): δ 7.87 (dd, 1Ｈ,), 7.81 (d, 1Ｈ), 6.92 (d, 1Ｈ), 5.09 (s, 2Ｈ), 3.98 (s, 3Ｈ)．
この酸クロライド（300mg、1.22mmol）の溶液をジクロロメタン（12ml）中に溶解し、アゼチジン（76mg、1.34mmol）を用いて処理し、次いでトリエチルアミン（370mg、3.66 mmol）を用いて処理した。反応混合物を室温にて16時間、アルゴン大気下で攪拌した。溶媒を真空で除去して暗褐色の油を得て、それをフラッシュクロマトグラフィによりシリカゲルで（ジクロロメタン-メタノール-アンモニア水を用いて溶出し）精製して、1-アゼチジン-1-イル-2-(2-メトキシ-4-ニトロ-フェノキシ)-エタノンを黄色の油（150mg、46％）として得た；
¹Ｈ NMR (CDCl₃): 7.88 (dd, 1Ｈ), 7.77 (d, 1Ｈ), 6.91 (d, 1Ｈ), 4.70 (s, 2Ｈ), 4.37 (t, 2Ｈ), 4.11 (t, 2Ｈ), 3.96 (s, 3Ｈ), 2.34 (q, 2Ｈ)。
このアミドをTHF（15ml）に溶解し、次いでボラン（5.6ml、1MのTHF溶液）を導入した。反応混合物を18時間50℃にてアルゴン雰囲気下で攪拌した。過剰のボランをMeOHを滴下して加えることによりクエンチし、次いでHCl水溶液（2M、200ul）を加えた。溶媒を真空で除去し、残留油を酢酸エチルと重炭酸ナトリウム飽和水溶液（20ml）の間で分配した。水相を酢酸エチル（3 x 50ml）を用いて抽出した。組合わせた酢酸エチル層をブラインを用いて洗浄し、MgSO₄上で乾燥した。溶媒を真空で除去して、1-[2-(2-メトキシ-4-ニトロ-フェノキシ)-エチル]-アゼチジンを淡赤色の油として得た（53mg、38 ％）。
¹Ｈ NMR (CDCl₃): 7.89 (dd, 1Ｈ, J=8.9), 7.73 (d, 1Ｈ), 6.89 (d, 1Ｈ), 4.09 (t, 2Ｈ), 3.93 (s, 3Ｈ), 3.35 (t, 4Ｈ), 2.91 (t, 2Ｈ), 2.13 (t, 2Ｈ)．
1-[2-(2-メトキシ-4-ニトロ-フェノキシ)-エチル]-アゼチジン（53.5mg、0.21mmol）をTHFおよびエタノール（7ml）の1：1混合物に溶解し、10％の活性炭担持パラジウムペースト（150mg）を導入した。反応混合物を水素雰囲気下で50時間室温にて攪拌した。触媒を濾過助剤を通して濾過し、濾液を蒸発させて4-[2-アゼチジン-1-イル-エトキシ]-3-メトキシ-フェニルアミンを褐色の油として得た（47mg、100％）。この物質を3-フェノキシ無水フタル酸を用いて実施例A4の4-(2-ジイソプロピルアミノ-エトキシ)-3-メトキシ-フェニルアミンについてと同じ方法で処理して標題の化合物を得た。

実施例G12
2-{4-[2-(7-アザ-ビシクロ[2.2.1］ヘプト-7-イル)-エトキシ]-3-メトキシ-フェニル}-5-フェノキシ-イソインドール-1,3-ジオン
7-アザ-ビシクロ[2.2.1］ヘプタン［J. Am. Chem. Soc. (1989), 111(5), 1776-81］を、実施例G11のアゼチジンと同じ方法で処理して標題の化合物を得た。

実施例G13
2-{4-[2-(2-アザ-ビシクロ[2.2.2］オクト-2-イル)-エトキシ]-3-メトキシ-フェニル}-5-フェノキシ-イソインドール-1,3-ジオン
2-アザ-ビシクロ[2.2.2］オクタン［J. Am. Chem. Soc. (1989), 111(5), 1776-81］を、実施例G11のアゼチジンと同じ方法で処理して標題の化合物を得た。

実施例G14
2-{3-メトキシ-4-[2-(4-フェニル-ピペリジン-1-イル)-エトキシ]-フェニル}-5-フェノキシ-イソインドール-1,3-ジオン
4-フェニルピペリジン［AstaTech］を、実施例G11のアゼチジンと同じ方法で処理して標題の化合物を得た。

実施例G15
5-フェノキシ-2-(2-ピロリジン-1-イルメチル-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4］ジオキシン-6-イル)-イソインドール-1,3-ジオン
2-ピロリジン-1-イルメチル-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4］ジオキシン-6-イルアミン［WO 0121577 A2］を、3-フェノキシ無水フタル酸を用いて実施例A4の4-(2-ジイソプロピルアミノ-エトキシ)-3-メトキシ-フェニルアミンについてと同じ方法で処理して標題の化合物を得た。

実施例G16
ジメチル-[7-(5-フェノキシ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-クロマン-3-イルメチル]-アミン
3-ジメチルアミノメチル-クロマン-7-イルアミン［WO 0121577 A2］を、3-フェノキシ無水フタル酸を用いて実施例A4の4-(2-ジイソプロピルアミノ-エトキシ)-3-メトキシ-フェニルアミンについてと同じ方法で処理して標題の化合物を得た。

実施例G17
5-フェノキシ-2-(6-ピロリジン-1-イルメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イル)-イソインドール-1,3-ジオン
6-ピロリジン-1-イルメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルアミン［WO 0121577 A2］を、3-フェノキシ無水フタル酸を用いて実施例A4の4-(2-ジイソプロピルアミノ-エトキシ)-3-メトキシ-フェニルアミンについてと同じ方法で処理して標題の化合物を得た。

実施例G18
5-フェノキシ-2-(3-ピロリジン-1-イルメチル-2H-クロメン-7-イル)-イソインドール-1,3-ジオン
3-ピロリジン-1-イルメチル-2H-クロメン-7-イルアミン［WO 0121577 A2］を、3-フェノキシ無水フタル酸を用いて実施例A4の4-(2-ジイソプロピルアミノ-エトキシ)-3-メトキシ-フェニルアミンについてと同じ方法で処理して標題の化合物を得た。

実施例G19
5-フェノキシ-2-(6-ピロリジン-1-イルメチル-7,8-ジヒドロ-ナフタレン-2-イル)-イソインドール-1,3-ジオン
6-ピロリジン-1-イルメチル-7,8-ジヒドロ-ナフタレン-2-イルアミン［WO 0121577 A2］を、3-フェノキシ無水フタル酸を用いて実施例A4の4-(2-ジイソプロピルアミノ-エトキシ)-3-メトキシ-フェニルアミンについてと同じ方法で処理して標題の化合物を得た。

実施例G20
2-{3-メトキシ-4-[3-(4-フェニル-ピペリジン-1-イル)-プロポキシ]-フェニル}-5-フェノキシ-イソインドール-1,3-ジオン
4-フェニル-ピペリジン［Aldrich］を、実施例G21の操作におけるピロリジンと同じ方法で処理して標題の化合物を得た。

実施例G21
2-[3-メトキシ-4-(3-ピロリジン-1-イル-プロポキシ)-フェニル]-5-フェノキシ-イソインドール-1,3-ジオン
3-ブロモ-1-プロパノール（0.685g、4.93mmol）、4-ニトログアヤコール（1g、5.91mmol）およびトリブチルホスフィン（1.49g、7.36mmol）の20mlテトラヒドロフラン中の溶液に、1,1'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン（1.49g、mmol）を5分間にわたり分割して加えて処理し、得られる混合物を16時間攪拌した。溶媒を真空で除去し、残渣を酢酸エチル（25ml）と0.5M HCl（25ml）の間で分配した。有機相を0.5M NaOH（4 x 25ml）、水（25ml）および飽和ブライン（25ml）を用いて洗浄し、次いで乾燥し、そして濃縮して淡黄色の固体を得た。これをフラッシュクロマトグラフィによりシリカゲルで（酢酸エチル-ヘキサンを用いて溶出し）精製して、1-(3-ブロモ-プロポキシ)-2-メトキシ-4-ニトロ-ベンゼンを白色の固体として得た（300mg、21 ％）。
¹Ｈ NMR (DMSO) δ 2.26-2.33 (m, 2Ｈ), 3.64-3.67 (t, 2Ｈ), 3.89 (s, 3Ｈ), 4.21-4.24 (t, 2Ｈ), 7.20-7.23 (d, 1Ｈ), 7.74-7.75 (d, 1Ｈ), 7.88-7.91 (dd, 1Ｈ).
この物質（100mg、0.34mmol）を、DMF（10ml）中のピロリジン（27mg、0.37mmol）および炭酸カリウム（96.7mg、0.68mmol）を用いて処理した。混合物を70℃まで加熱し16時間維持し、得られる溶液を水（25ml）と酢酸エチル（25ml）の間で分配した。有機相を抽出し、水（10ml）およびブライン（5ml）を用いて洗浄し、乾燥し（MgSO4）、そして濃縮して1-[3-(2-メトキシ-4-ニトロ-フェノキシ)-プロピル]-ピロリジンを黄色の油として得た（90mg、94％）；
¹Ｈ-NMR (DMSO) δ1.66-1.70 (m, 4Ｈ), 1.89-1.96 (m, 2Ｈ), 2.44-2.55 (m 6Ｈ), 3.88(s, 3Ｈ), 4.14-4.18 (t, 2Ｈ), 7.17-7.19 (d, 1Ｈ), 7.73-7.75 (d, 1Ｈ), 7.87-7.9 (dd, 2Ｈ)．
このアミン（90mg、0.32mmol）を、エタノール（5ml）に溶解し、10％の活性炭担持パラジウム（40mg）を用いて処理し、次いで混合物を水素雰囲気下で16時間攪拌した。混合物をセライトのプラグを通して濾過し、そして濾液を濃縮して3-メトキシ-4-(3-ピロリジン-1-イル-プロポキシ)-フェニルアミンを褐色の油として得た（75mg、93 ％）；
¹Ｈ-NMR (DMSO) δ 1.66-1.69(m, 4Ｈ), 1.76-1.79(m, 2Ｈ), 2.44(bm, 6Ｈ), 3.66(s, 3Ｈ), 3.79-3.82(t, 2Ｈ), 4,64(bs, 2Ｈ), 6.02-6.05(dd, 1Ｈ), 6.24-6.25(d, 1Ｈ), 6.61-6.63(d, 1Ｈ)．
このアニリンを3-フェノキシ無水フタル酸を用いて、実施例A4の4-(2-ジイソプロピルアミノ-エトキシ)-3-メトキシ-フェニルアミンについてと同じ方法で処理して標題の化合物を得た。

実施例G22
2-{3-メトキシ-4-[3-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-プロポキシ]-フェニル}-5-フェノキシ-イソインドール-1,3-ジオン
N-メチル-ピペラジン［Aldrich］を実施例G21の操作におけるピロリジンと同じ方法で処理して標題の化合物を得た。

実施例G23
2-[4-(3-アゼパン-1-イル-プロポキシ)-3-メトキシ-フェニル]-5-フェノキシ-イソインドール-1,3-ジオン
ヘキサメチレンアミン［Aldrich］を実施例G21の操作におけるピロリジンと同じ方法で処理して標題の化合物を得た。

実施例G24
2-[3-メトキシ-4-(3-モルホリン-4-イル-プロポキシ)-フェニル]-5-フェノキシ-イソインドール-1,3-ジオン
モルホリン［Aldrich］を実施例G21の操作におけるピロリジンと同じ方法で処理して標題の化合物を得た。

次表に掲げた例は本発明を説明するが、いずれの方法によっても本発明を限定するものでない。

表Ａ
一般式(A)の化合物、すなわち、式(I)のサブセット［式中、ＱＹはフタルイミド基であり、Ｒ⁶はOMeであり、そしてＭＬはオキシエチル基である］を包含する。

表Ｂ
一般式Ｂ、すなわち式（I）のサブセット［式中、ＱＹは基J、J'およびJ"からなる５員ヘテロ環と縮合したベンゼン環であり、かつJ"を経由して連結し；Ｒ⁶はOMeであり、ＭＬはオキシエチル基であり、そしてＲ³はPhである］の化合物を包含する。

表Ｃ
一般式(Ｃ)、すなわち式(I)のサブセット［式中、ＱＹ＝基J、J'、J"およびJ"'からなる６員ヘテロ環と縮合したベンゼン環であり、かつJ"'を経由して連結し；ＭＬはオキシエチル基であり、そしてＮＲ¹Ｒ²はピロリジン環を形成する］の化合物を包含する。

表Ｄ
一般式(D)、すなわち式(I)のサブセット［式中、ＱＹは基J、J'、J"およびJ"'からなる６員ヘテロ環と縮合したベンゼン環であり、かつJ"'を経由して連結し；ＭＬはオキシエチル基であり、そしてＲ⁶はOMeである］の化合物を包含する。

表Ｅ
一般式(E)、すなわち式(I)のサブセット［式中、ＱＹは基J、J'、J"およびJ"'からなる６員へテロ環と縮合したチオフェン環であり、かつJ"'を経由して連結し；ＭＬはオキシエチル基であり、Ｒ³はPhであり；Ｒ⁶はOMeであり、Ｚは結合である］の化合物を包含する。

表Ｆ
一般式(F)、すなわち式(I)のサブセット［式中、ＱＹ＝基J、J'、J"およびJ"'からなる６員へテロ環と縮合したチオフェン環であり、かつJ"'を経由して連結し；ＭＬはオキシエチル基であり、Ｒ³はPhであり；Ｒ⁶はOMeであり、そしてＺは結合である］の化合物を包含する。

表Ｇ
一般式(G)、すなわち式(I)のサブセット［式中、ＱＹはフタルイミド基であり、ＺはＯであり、そしてＲ³はPh（＝フェニル）である］の化合物を包含する。

掲げた実施例は11CBy受容体の353型との結合におけるpKiが6を超え；最も強力な実施例は7.5〜8の範囲のpKiを有しうるのであり、例えば実施例A5、C5、F1が挙げられる。本発明に使用する化合物の活性は、次の11CBy受容体に対する競合結合アッセイにより検定した。

放射リガンド結合研究
放射リガンド結合研究を、11CBy受容体を安定して発現するHEK293細胞由来の十分洗浄した膜において実施した。膜（5-15mgタンパク質）を[¹²⁵I]-メラニン凝集ホルモン（0.22nＭ）（NENから得た）とともに、競合する試験化合物の存在および不在のもとで、45分間37℃にて50mM Trisおよび0.2％ BSAを含有するバッファー（pH7.4）中でインキュベートした。非特異的結合は、0.1mM メラニン凝集ホルモン（Bachemより入手）を用いて規定した。試験化合物を10M〜10pMの間の10段階の濃度において加えた。インキュベーション後に、GF/Bを通して濾過することにより反応を停止し、4 x 1mlの氷冷50mM Trisバッファーを用いて洗浄した。マイクロシンチ20（Microscint 20、Packard）をフィルターに加えて、放射能をトップカウント（TopCount、Packard）を用いて測定した。

試験化合物存在時に結合したcmpを試験化合物不在時に結合したcmpの分率として表現し、化合物濃度に対してプロットした。これから、IC50を決定し、pKiを計算した。

実施例に記載の化合物は６を超えるpKi値を有する。例えば、実施例A5、C5およびF1の化合物は7.5〜8の範囲のpKiを有する。

血漿グルカゴンおよび血糖レベルに対する11CBy拮抗薬の効果の研究
大腿動脈および静脈に慢性的にカニューレを挿入した意識のあるCDラットにMCH＠50ug/kgを静脈投与すると、血漿グルカゴンは5および15分後に、処理前の値からそれぞれ48.7％および21％増加した。MCHのグルカゴン向性効果により、血糖濃度は15分後に最大の上昇を生じた（101％）。

ラットのグルカゴン分泌モデルにおいて、静脈ボーラス注射の5分前に、実施例A4（pKi＝7.7）の標題の化合物を15mg/kgのレベルで静脈投与すると、血漿グルカゴンの上昇は15分後に2.7％に低下し、かつ5分後には上昇がないとともに血糖は44％しか増加しなかった。

Claims (41)

1. 式(I)
   

   

   ［式中、ＭはＯ、Ｓ、Ｃ=Ｏ、ＮＨおよびＣＨ₂からなる群から選択される基であり；
   Ｌは２または３員のアルキレン鎖であり；
   ここでＭ-Ｌは共に任意にメチル、エチル、ヒドロキシおよびＣ_1-3アルコキシからなる群から選択される少なくとも１つの基により置換されていてもよく；
   (i)Ｒ¹およびＲ²はそれぞれ独立して水素、任意にフェニルにより置換されていてもよいＣ_1-6直鎖もしくは分枝鎖のアルキル、および１以上のＣ_1-6アルキル基により置換されていてもよいＣ_3-6シクロアルキルからなる群から選択されるか；または
   (ii)Ｒ¹およびＲ²はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｎ、Ｓ、およびＯから選択される１、２、３もしくは４個のヘテロ原子を含有する４〜８員の複素環または７〜10員の二環式複素環を形成し、ここで上記４〜８員の複素環および上記７〜10員の二環式複素環は任意にフェニルおよび１〜４個のＣ_1-3アルキルからなる群から選択される置換基により置換されていてもよく；
   それぞれのＲ⁶は同じかまたは異なりかつヒドロキシ、Ｃ_1-2アルキル、Ｃ_1-3アルコキシ、ハロ、Ｃ_2-3アルケニル、ベンジル、および-Ｃ(Ｒ^a)ＮＯＲ^b（式中、Ｒ^aおよびＲ^bはそれぞれ独立して水素、メチル、メトキシメチル、メトキシメトキシ、およびメトキシエトキシからなる群から選択される）からなる群から独立して選択され；ｎは１、２、３、または４であり；
   ＱＹは二環式縮合複素環であり、ここでＱおよびＹは上記二環式縮合複素環基のそれぞれの１つの環であり、ここで上記Ｙ環は１〜３個の窒素を含有して式(I)のフェニル環と窒素原子を経由して結合し、そして上記Ｑ環はＺＲ³基を有する５もしくは６員のアリールもしくは複素環であり；ＺはＱ環と結合し；
   Ｚは直接結合、ＮＨ、ＮＣＨ₃、Ｏ、ＳまたはＣＨ₂からなる群から選択され；そして
   Ｒ³はアリール、アルカ-2-エン-1-イル、シクロアルキルおよびシクロアルカ-2-エン-1-イルからなる群から選択される基であり、ここで上記アリール、アルカ-2-エン-1-イル、シクロアルキル、およびシクロアルカ-2-エン-1-イルは任意に、Ｃ_1-3アルキル、ハロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ_1-3アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、およびメチルチオ基からなる群から選択される１〜３個の置換基によって置換されていてもよい］の化合物又はその塩若しくは溶媒和化合物。
2. ＭがＯまたはＣＨ₂である、請求項１に記載の化合物。
3. ＭがＯである、請求項２に記載の化合物。
4. Ｌが(ＣＨ₂)₂である、請求項１に記載の化合物。
5. Ｌが基Ｍに対してオルト位に位置するＲ⁶置換基を経由して式(I)のフェニル環と連結して二環式構造を形成する、請求項１に記載の化合物。
6. 上記二環式構造が1,4-ベンゾジオキサン、ベンゾピラン、1,2-ジヒドロベンゾピラン、1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン、および1,2-ジヒドロナフタレンからなる群から選択される、請求項５に記載の化合物。
7. (i)Ｒ¹およびＲ²が独立してＣ_1-6アルキルである、請求項１に記載の化合物。
8. Ｒ¹およびＲ²が独立してメチルおよびイソプロピルである、請求項７に記載の化合物。
9. (ii)Ｒ¹およびＲ²がそれらが結合する窒素原子と一緒になって４〜８員の複素環を形成するとき、上記４〜８員の複素環はアゼチジニル、ピロリジニル、およびピペリジニルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
10. ＮＲ¹Ｒ²がピロリジニル基を表す、請求項９に記載の化合物。
11. ＮＲ¹Ｒ²が１〜４個のメチル基またはフェニル基により任意に置換されていてもよい５または６員複素環基を表す、請求項１に記載の化合物。
12. ＱＹが５、５；５、６；６、５；または６、６員の二環式縮合複素環である、請求項１に記載の化合物。
13. ＱＹがイソインドール-1,3-ジオン、2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン、3-H-ベンゾ[d］(1,2,3)トリアジン-4-オン、3-H-キナゾリン-4-オン、1-H-キナゾリン-2,4-ジオン、3-H-チエノ[2,3-d]-1-トリアジン-4-オン、3-H-チエノ[2,3d］ピリミジン-4-オン、3-H-チエノ[3,2-d］ピリミジン-4-オン、2-チオキソ-2,3-ジヒドロ-1-H-チエノ[3,2-d］ピリミジン-4-オン、2-メチルチオ-3H-チエノ[3,2-d］ピリミジン-4-オンから選択される基である、請求項１に記載の化合物。
14. 少なくとも１つのＲ⁶が基Ｍに対してオルト位にある、請求項１に記載の化合物。
15. Ｒ⁶がメトキシである、請求項１に記載の化合物。
16. Ｚが結合または酸素原子である、請求項１に記載の化合物。
17. Ｒ³が(i)任意にハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_1-3アルコキシ、Ｃ_1-4アルキル、シアノまたはトリフルオロメチルにより置換されていてよいフェニル、(ii)Ｃ_5-7シクロアルキル、(iii)Ｃ_5-72-シクロアルケニル、および(iv)Ｃ_3-6アルカ-2-エン-1-イルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
18. Ｒ³がフェニルを表す、請求項１に記載の化合物。
19. 3-[3-メトキシ-4-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-フェニル]-7-フェニル-3H-ベンゾ[d］[1,2,3］トリアジン-4-オンおよびその生理学的に許容される酸付加塩。
20. 3-[3-メトキシ-4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-6-フェニル-3H-チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-オンおよびその生理学的に許容される酸付加塩。
21. 請求項１の化合物または生理学的に許容されるその塩または溶媒和化合物および１以上の製薬上許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物。
22. 治療に使用するための請求項１の化合物またはその生理学的に許容される塩または溶媒和化合物。
23. １以上の疾患を治療する方法であって、１以上の上記疾患を患う哺乳動物に請求項１の化合物またはその生理学的に許容される塩または溶媒和化合物の有効量を投与することを含む上記方法。
24. 上記疾患が肥満症、糖尿病、大うつ病、精神分裂病、睡眠障害、および不安からなる群から選択される、請求項２３に記載の方法。
25. 上記哺乳動物がヒトである、請求項２３に記載の方法。
26. １以上の上記疾患を治療する治療薬の製造における、請求項１に記載の化合物の使用。
27. Ｙが２個のカルボニル基を含有する５員環である請求項１に記載の式(I)の化合物を製造する方法であって、式(II)
    

    

    のアニリンまたはその保護誘導体を、式(III)
    

    

    の無水物、式(IV)
    

    

    のオルトジカルボン酸、または式(V)
    

    

    のイミド［上記式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁶、Ｚ、Ｑ、Ｙ、Ｍ、およびＬは式(I)に定義した通りである］と反応させることを含む前記方法。
28. Ｙが単一のカルボニル基を含有する５員環である請求項１に記載の式(I)の化合物を製造する方法であって、Ｙが２個のカルボニル基を含有する５員環である式(I)の化合物を還元することを含む前記方法。
29. Ｙが６員複素環である請求項１に記載の式(I)の化合物を製造する方法であって、式(VI)
    

    

    ［式中、Ｒ³、Ｚ、Ｑ、Ｒ⁶、ｎ、Ｍ、Ｌ、Ｒ¹およびＲ²は式(I)に定義した意味を有する］の化合物の環化を含む前記方法。
30. Ｙがピリミジン-2,4-ジオンである請求項１に記載の式(I)の化合物を製造する方法であって、式(VI)
    

    

    ［式中、Ｒ³、Ｚ、Ｑ、Ｒ⁶、ｎ、Ｍ、Ｌ、Ｒ¹およびＲ²は式(I)に定義した意味を有する］のアミンをカルボキシル化剤および塩基と非プロトン性溶媒中で反応させることを含む前記方法。
31. Ｙが1,2,3-トリアジン-4-オンである請求項１に記載の式(I)の化合物を製造する方法であって、式(VI)
    

    

    ［式中、Ｒ³、Ｚ、Ｑ、Ｒ⁶、ｎ、Ｍ、Ｌ、Ｒ¹およびＲ²は式(I)に定義した意味を有する］の化合物のジアゾ化および次いで塩基による処理を含む前記方法。
32. Ｙがチオカルボニル基を２位に含有するピリミジノン環である請求項１に記載の式(I)の化合物を製造する方法であって、式(VII)
    

    

    ［式中、Ｒ³、Ｚ、Ｑ、Ｒ⁶、ｎ、Ｍ、Ｌ、Ｒ¹およびＲ²は式(I)に定義した意味を有し、かつAlkはＣ_1-4アルキルである］のチオ尿素またはその保護誘導体を高沸点溶媒中で加熱することにより反応させることを含む前記方法。
33. Ｙがアルキルチオ基を２位に有するピリミジノンである請求項１に記載の式(I)の化合物を製造する方法であって、式(VII)
    

    

    ［式中、Ｒ³ _、Ｚ、Ｑ、Ｒ⁶、ｎ、Ｍ、Ｌ、Ｒ¹およびＲ²は式(I)に定義した意味を有するかまたはその保護誘導体でありかつAlkはＣ_1-4アルキルである］のチオ尿素をハロゲン化アルキルとプロトン性極性溶媒中で反応させることを含む前記方法。
34. Ｙが2位において無置換のピリミヂノン誘導体である請求項１に記載の式(I)の化合物を製造する方法であって、2位にアルキルチオ基を有する対応するピリミジノンをラネーニッケルを用いて溶媒中で反応させることを含む前記方法。
35. 請求項１に記載の式(I)の化合物を製造する方法であって、式(VIII)
    

    

    ［式中、Ｔは脱離基であり、かつＱ、Ｙ、Ｒ⁶、ｎ、Ｍ、Ｌ、Ｒ¹およびＲ²は式(I)に定義した意味を有する］の化合物を、基Ｒ³Ｚを導入することができる化合物と反応させることを含む前記方法。
36. Ｚが結合でありかつＲ³がアリール基である請求項１に記載の式(I)の化合物を製造する方法であって、式(VIII)
    

    

    ［式中、Ｔは脱離基であり、Ｑ、Ｙ、Ｒ⁶、Ｎ、Ｍ、Ｌ、Ｒ¹、およびＲ²は式(I)に定義した意味を有する］の化合物を(i)Suzukiカップリング反応でアリールボロン酸と、または(ii)Stille置換反応でアリール-スズ試薬と反応させることを含む前記方法。
37. Ｚがメチレン基である請求項１に記載の式(I)の化合物を製造する方法であって、式(VIII)
    

    

    ［式中、Ｔは脱離基であり、Ｑ、Ｙ、Ｒ⁶、ｎ、Ｍ、Ｌ、Ｒ¹およびＲ²は式(I)に定義した意味を有する］の化合物をパラジウム触媒の存在のもとで有機亜鉛または有機マグネシウム化合物を用いて処理することを含む前記方法。
38. ＺがＮＨまたはＮＣＨ₃である請求項１に記載の式(I)の化合物を製造する方法であって、式(VIII)
    

    

    ［式中、Ｔは脱離基であり、Ｑ、Ｙ、Ｒ⁶、ｎ、Ｍ、Ｌ、Ｒ¹およびＲ²は式(I)に定義した意味を有する］の化合物をアミンとパラジウム触媒の存在のもとで標準Buchwald条件下で反応させることを含む前記方法。
39. Ｚが硫黄である請求項１に記載の式(I)の化合物を製造する方法であって、式(VIII)
    

    

    ［式中、Ｔは脱離基であり、Ｑ、Ｙ、Ｒ⁶、ｎ、Ｍ、Ｌ、Ｒ¹およびＲ²は式(I)に定義した意味を有する］の化合物を塩基の存在のもとでチオールと反応させることを含む前記方法。
40. Ｚが酸素である請求項１に記載の式(I)の化合物を製造する方法であって、
    式(VIII)
    

    

    ［式中、Ｔは脱離基であり、Ｑ、Ｙ、Ｒ⁶、ｎ、Ｍ、Ｌ、Ｒ¹およびＲ²は式(I)に定義した意味を有する］の化合物をアルカリ金属水素化物および非プロトン性溶媒の存在のもとでアルコールと反応させることを含む前記方法。
41. 式(I)の化合物の、MCH-誘導性高グルカゴン血症を軽減することによりMCH-誘導性高血糖症を抑制するための使用。