CN112888480A - 用于治疗和预防乙型肝炎病毒疾病的新型三环化合物 - Google Patents

用于治疗和预防乙型肝炎病毒疾病的新型三环化合物 Download PDF

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CN112888480A CN201980070082.8A CN201980070082A CN112888480A CN 112888480 A CN112888480 A CN 112888480A CN 201980070082 A CN201980070082 A CN 201980070082A CN 112888480 A CN112888480 A CN 112888480A
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Abstract

本申请提供了具有通式(I)的化合物，其中R1、R2、A、X和m如本文所述，并且提供了包含所述化合物的组合物以及使用所述化合物的方法。所述化合物可用cccDNA抑制剂，用于治疗乙型肝炎病毒(HBV)感染。

Description

用于治疗和预防乙型肝炎病毒疾病的新型三环化合物
本发明涉及可用于治疗和/或预防哺乳动物的HBV感染的有机化合物，并且特别涉及可用于治疗HBV感染的cccDNA(共价闭合环状DNA)抑制剂。
技术领域
本发明涉及具有药物活性的新型三环化合物、其制造、含有其的药物组合物和其作为药物的潜在用途。
本发明涉及式(I)化合物
Figure BDA0003034478720000011
其中R1、R2、A、X和m如下文所述，或其药用盐。
乙型肝炎病毒(HBV)感染是最常见的病毒感染之一，并且是导致慢性肝炎的主要原因。据估计，在全球范围内，约有20亿人有过去或现在感染HBV的迹象。目前有超过2.5亿个体长期感染HBV，且因此处于发展成肝纤维化、肝硬化和肝细胞癌(HCC)的高风险下。有数据指示，每年约有800,000例死亡与HBV感染直接相关(Lozano,R.等人，Lancet(2012),380(9859),2095-2128；Goldstein,S.T.等人，Int J Epidemiol(2005),34(6),1329-1339)。
世界上有许多国家在出生时或幼儿期就开始接种乙型肝炎疫苗，这在过去的几十年里大幅降低了乙型肝炎在大多数流行地区的发病率和流行率。然而，该疫苗对在广泛施用该疫苗前即感染且处于发展成末期肝病或HCC的人来说没有作用(Chen,D.S.,J Hepatol(2009),50(4),805-816)。HBV阳性母亲所生婴儿出生时接种疫苗通常不足以保护其免于垂直传播，且需要与乙型肝炎免疫球蛋白组合接种(Li,X.M.等人，World J Gastroenterol(2003),9(7),1501-1503)。
目前FDA批准的用于慢性乙型肝炎的治疗包括两种1型干扰素(IFN)，其为IFNα-2b和聚乙二醇化IFNα-2a；以及六种核苷(核苷酸)类似物(Na)，其为拉米夫定(lamivudine,3TC)、富马酸替诺福韦二吡呋酯(tenofovir disoproxil fumarate,TDF)、阿德福伟(adefovir,ADV)、替比夫定(telbivudine,LdT)、恩替卡韦(entecavir,ETV)和韦立得(vemlidy)(替诺福韦艾拉酚胺(tenofovir alafenamide,TAF))。IFN治疗是有限的，但已知其具有严重的副作用，并且仅一小部分患者显示出持续的病毒学应答(以乙型肝炎表面抗原(HBsAg)丢失来衡量)。NA为HBV反转录酶的抑制剂，其显著降低绝大多数所治疗患者的病毒载量，并且改善肝功能且降低肝脏衰竭和肝细胞癌的发病率。然而，NA治疗是有限的(Ahmed,M.等人，Drug Discov Today(2015),20(5),548-561；Zoulim,F.和Locarnini,S.，Gastroenterology(2009),137(5),1593-1608e1591-1592)。
HBV慢性感染是由持续存在的共价闭合环状(ccc)DNA引起的，其以游离形式存在于肝细胞核中。cccDNA用作病毒RNA转录和随后的病毒DNA生成的模板。每个肝细胞仅有几个cccDNA拷贝可以建立或重新启动病毒复制。因此，要完全治愈慢性乙型肝炎，就需要消除cccDNA或使cccDNA永久沉默。然而，cccDNA在本质上非常稳定，并且当前可用的治疗剂无法消除cccDNA或使cccDNA永久沉默(Nassal,M.，Gut(2015),64(12),1972-1984；Gish,R.G.等人，Antiviral Res(2015),121,47-58；Levrero,M.等人，J Hepatol(2009),51(3),581-592.)。当前的SoC无法消除已存在于受感染细胞中的cccDNA。迫切需要发现并开发新的抗HBV试剂，以消除慢性病来源cccDNA或使其永久沉默(Ahmed,M.等人，Drug Discov Today(2015),20(5),548-561；Nassal,M.，Gut(2015),64(12),1972-1984)。
发明内容
本发明的目的为新型式(I)化合物、其制造、基于根据本发明所述的化合物的药物和其生产以及式(I)化合物作为cccDNA抑制剂且用于治疗或预防HBV感染的用途。式(I)化合物显示优良的抗HBV活性。另外，式(I)化合物还显示良好的PK概况。
本发明涉及式(I)化合物，
Figure BDA0003034478720000031
其中
R1为卤素；
R2为C1-6烷基、苯基、苯基C1-6烷基、吡唑基、吡啶基或异喹啉基；其中苯基、苯基C1-6烷基、吡唑基和吡啶基未被取代或被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基苯基C1-6烷氧基、羧基C3-7环烷氧基、CN和吡咯烷基羰基；
X为键、-C(O)-、-C(O)O-或-C(O)-NH-；
A为-C(R3R4)-或-C(O)-；
其中
R3为H或C1-6烷基；
R4为H或C1-6烷基；
m为0或1；
或其药用盐。
具体实施方式
定义
如本文所使用，术语“C1-6烷基”在单独或组合下表示含有1至6个、特别是1至4个碳原子的饱和、直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、1-丁基、2-丁基、叔丁基等。特别的“C1-6烷基”基团为甲基、乙基、异丙基和叔丁基。更特别地，“C1-6烷基”基团为甲基。
术语“C1-6烷氧基”在单独或组合下表示基团C1-6烷基-O-，其中“C1-6烷基”如上文所定义；例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、2-丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等。特别的“C1-6烷氧基”基团为甲氧基、乙氧基和丙氧基。更特别地，“C1-6烷氧基”基团为甲氧基或乙氧基。
术语“C3-7环烷基”表示含有3至7个碳原子、特别是3至6个碳原子的饱和碳环，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。特别的“C3-7环烷基”基团为环丙基、环丁基或环戊基。
术语“C3-7环烷氧基”表示基团C3-7环烷基-O-，其中“C3-7环烷基”如上文所定义；例如环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基。特别的“C3-7环烷氧基”基团是环丙氧基。
术语“卤素”和“卤代”在本文可互换使用，表示氟代、氯代、溴代或碘代。
术语“卤代C1-6烷基”表示烷基基团，其中烷基基团的至少一个氢原子被相同或不同的卤素原子(特别是氟原子)取代。卤代C1-6烷基的实例包括单氯、二氟或三氟-甲基、-乙基或-丙基，例如二氟甲基和三氟甲基。
术语“卤代C1-6烷氧基”表示一种C1-6烷氧基基团，其中该C1-6烷氧基基团的至少一个氢原子被相同或不同的卤素原子(特别是氟原子)取代。卤代C1-6烷氧基的实例包括单氟-、二氟-或三氟-甲氧基、-乙氧基或-丙氧基，例如三氟甲氧基。
术语“羰基”在单独或组合下是指基团-C(O)-。
术语“键”是指两个原子或两个部分之间的化学键，当原子通过键连接时，被视为较大的子结构的一部分。在一个方面，当本文所述的基团为键时，不存在所提及的基团，从而允许在其余标识的基团之间形成键。
术语“氧代”是指＝O基团并且可连接至碳原子或硫原子。
根据本发明所述的化合物可以以其药用盐形式存在。术语“药用盐”是指保留式(I)化合物的生物有效性和性质并且由适宜的无毒有机酸或无机酸或有机碱或无机碱形成的常规酸加成盐或碱加成盐。酸加成盐包括(例如)那些衍生自无机酸诸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸的盐，和那些衍生自有机酸诸如对甲苯磺酸、水杨酸、甲磺酸、草酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、乳酸、富马酸等的盐。碱加成盐包括那些衍生自铵、钾、钠和氢氧化季铵的盐，诸如四甲基氢氧化铵。将药物化合物化学修饰成盐是药物化学家所熟知的用以获得化合物的经改良物理和化学稳定性、吸湿性、流动性和溶解性的技术。该技术例如阐述于Bastin R.J.等人，Organic Process Research&Development 2000,4,427-435中。特别是式(I)化合物的钠盐。
含有一个或若干个手性中心的通式(I)化合物可作为外消旋体、非对映体混合物或光学活性单一异构体存在。可以根据已知方法将外消旋体分离成对映体。特别地，可通过结晶分离的非对映体盐是通过与光学活性酸诸如D-酒石酸或L-酒石酸、扁桃酸、苹果酸、乳酸或樟脑磺酸反应从外消旋混合物中形成的。
cccDNA抑制剂
本发明提供(I)具有通式(I)的化合物：
Figure BDA0003034478720000051
R1为卤素；
R2为C1-6烷基、苯基、苯基C1-6烷基、吡唑基、吡啶基或异喹啉基；其中苯基、苯基C1-6烷基、吡唑基和吡啶基未被取代或被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基苯基C1-6烷氧基、羧基C3-7环烷氧基、CN和吡咯烷基羰基；
X为键、-C(O)-、-C(O)O-或-C(O)-NH-；
A为-C(R3R4)-或-C(O)-；
其中
R3为H或C1-6烷基；
R4为H或C1-6烷基；
m为0或1；
或其药用盐。
本发明的进一步实施例为(ii)根据(I)的式(I)化合物，其中
R1为Cl；
R2为丁基、苯基、苯基甲基、吡唑基、吡啶基或异喹啉基；其中苯基、苯基甲基、吡唑基和吡啶基未被取代或被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、CF3、CN、甲基、甲氧基、乙氧基、甲氧基甲基、甲氧基甲氧基、甲氧基羰基、三氟甲氧基、羧基环丁氧基、吡咯烷基羰基和甲氧基苯基甲氧基；
X为键、-C(O)-、-C(O)O-或-C(O)-NH-；
A为-C(R3R4)-或-C(O)-；
其中
R3为H或甲基；
R4为H或甲基；
m为0或1；
或其药用盐。
本发明的进一步实施例为(iii)根据(I)的式(I)化合物或其药用盐，其中X为键。
本发明的进一步实施例为(iv)根据(I)的式(I)化合物或其药用盐，其中A为-CH2-或-C(O)-。
本发明的进一步实施例为(v)根据(I)的式(I)化合物或其药用盐，其中R2为苯基，其未被取代或被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基。
本发明的进一步实施例为(vi)根据(I)的式(I)化合物或其药用盐，其中R2为苯基，其未被取代或被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、CF3、甲氧基和甲氧基羰基。
本发明的进一步实施例为(vii)根据(I)的式(I)化合物或其药用盐，其中
R1为卤素；
R2为苯基，其未被取代或被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基；
X为键；
A为-CH2-或-C(O)-；
m为0或1。
本发明的进一步实施例为(viii)根据(I)的式(I)化合物或其药用盐，其中
R1为Cl；
R2为苯基，其未被取代或被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、CF3、甲氧基和甲氧基羰基；
在本发明的另一实施例(ix)中，本发明的特定化合物选自：
9-氯-5-氧代-3,4-二氢-1H-色烯并[2,3-c]吡啶-2(5H)-甲酸叔丁酯；
2-苄基-9-氯-3,4-二氢-1H-色烯并[2,3-c]吡啶-5(2H)-酮；
3-((9-氯-5-氧代-3,4-二氢-1H-色烯并[2,3-c]吡啶-2(5H)-基)甲基)苯甲酸甲酯；
9-氯-2-(2-氟苯甲酰基)-3,4-二氢-1H-色烯并[2,3-c]吡啶-5(2H)-酮；
9-氯-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3,4-二氢色烯并[2,3-c]吡啶-1,5-二酮；
9-氯-2-(异喹啉-1-羰基)-3,4-二氢-1H-色烯并[2,3-c]吡啶-5(2H)-酮；
9-氯-N-(2-氟苯基)-5-氧代-3,4-二氢-1H-色烯并[2,3-c]吡啶-2(5H)-甲酰胺；
3-(9-氯-1,5-二氧代-3,4-二氢-1H-色烯并[2,3-c]吡啶-2(5H)-基)苯甲酸甲酯；
9-氯-2-(4-甲氧基苯基)-3,4-二氢-1H-色烯并[2,3-c]吡啶-1,5(2H)-二酮；
4-(9-氯-1,5-二氧代-3,4-二氢-1H-色烯并[2,3-c]吡啶-2(5H)-基)苯甲酸甲酯；
3-(4-(9-氯-1,5-二氧代-3,4-二氢-1H-色烯并[2,3-c]吡啶-2(5H)-基)苯氧基)环丁烷甲酸；
9-氯-2-(4-氯苯基)-3,4-二氢-1H-色烯并[2,3-c]吡啶-1,5(2H)-二酮；
6-(9-氯-5-氧代-3,4-二氢-1H-色烯并[2,3-c]吡啶-2(5H)-基)烟酸甲酯；
9-氯-2-(4-氟苯基)-3,4-二氢-2H-色烯并[2,3-c]吡啶-1,5-二酮；
2-(4-溴苯基)-9-氯-3,4-二氢-2H-色烯并[2,3-c]吡啶-1,5-二酮；
9-氯-2-(6-氯吡啶-3-基)-3,4-二氢-2H-色烯并[2,3-c]吡啶-1,5-二酮；
9-氯-2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-3,4-二氢-2H-色烯并[2,3-c]吡啶-1,5-二酮；
9-氯-2-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氢-2H-色烯并[2,3-c]吡啶-1,5-二酮；
9-氯-2-苯基-3,4-二氢-2H-色烯并[2,3-c]吡啶-1,5-二酮；
9-氯-2-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氢-2H-色烯并[2,3-c]吡啶-1,5-二酮；
9-氯-2-(3-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢-2H-色烯并[2,3-c]吡啶-1,5-二酮；
9-氯-2-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氢-2H-色烯并[2,3-c]吡啶-1,5-二酮；
9-氯-2-(2-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢-2H-色烯并[2,3-c]吡啶-1,5-二酮；
2-氯-5-(9-氯-1,5-二氧代-1,3,4,5-四氢-2H-色烯并[2,3-c]吡啶-2-基)苯甲酸甲酯；
3-(2-(9-氯-1,5-二氧代-1,3,4,5-四氢-2H-色烯并[2,3-c]吡啶-2-基)苯氧基)环丁烷-1-甲酸；
3-(5-氯-2-(9-氯-1,5-二氧代-1,3,4,5-四氢-2H-色烯并[2,3-c]吡啶-2-基)苯氧基)环丁烷-1-甲酸；
9-氯-2-(4-氯-2-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氢-2H-色烯并[2,3-c]吡啶-1,5-二酮；
9-氯-2-(3,4-二氯苯基)-3,4-二氢-2H-色烯并[2,3-c]吡啶-1,5-二酮；
9-氯-2-(4-氯-2-氟苯基)-3,4-二氢-2H-色烯并[2,3-c]吡啶-1,5-二酮；
4-(9-氯-1,5-二氧代-1,3,4,5-四氢-2H-色烯并[2,3-c]吡啶-2-基)苯甲腈；
9-氯-2-(2,5-二甲基苯基)-3,4-二氢-2H-色烯并[2,3-c]吡啶-1,5-二酮；
9-氯-2-(2-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢-2H-色烯并[2,3-c]吡啶-1,5-二酮；
9-氯-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢-2H-色烯并[2,3-c]吡啶-1,5-二酮；
9-氯-2-(对甲苯基)-3,4-二氢-2H-色烯并[2,3-c]吡啶-1,5-二酮；
9-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢-2H-色烯并[2,3-c]吡啶-1,5-二酮；
5-氯-2-(9-氯-1,5-二氧代-1,3,4,5-四氢-2H-色烯并[2,3-c]吡啶-2-基)苯甲酸甲酯；
5-氯-2-(9-氯-1,5-二氧代-1,3,4,5-四氢-2H-色烯并[2,3-c]吡啶-2-基)苯甲腈；
9-氯-2-(4-氯-2-甲基苯基)-3,4-二氢-2H-色烯并[2,3-c]吡啶-1,5-二酮；
9-氯-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氢-5H-色烯并[2,3-c]吡啶-5-酮；
9-氯-2-(4-甲氧基苯基)-1,2,3,4-四氢-5H-色烯并[2,3-c]吡啶-5-酮；
9-氯-2-(3-甲氧基苯基)-1,2,3,4-四氢-5H-色烯并[2,3-c]吡啶-5-酮；
9-氯-2-(4-氯苯基)-1,2,3,4-四氢-5H-色烯并[2,3-c]吡啶-5-酮；
9-氯-2-(5-氯-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-色烯并[2,3-c]吡啶-1,5-二酮；
2-(2-溴-4-氯苯基)-9-氯-3,4-二氢-2H-色烯并[2,3-c]吡啶-1,5-二酮；
9-氯-2-(5-氯-3-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-色烯并[2,3-c]吡啶-1,5-二酮；
9-氯-2-(4-氯-2-(甲氧基甲氧基)苯基)-3,4-二氢-2H-色烯并[2,3-c]吡啶-1,5-二酮；
9-氯-2-(4-氯-2-(吡咯烷-1-羰基)苯基)-3,4-二氢-2H-色烯并[2,3-c]吡啶-1,5-二酮；
9-氯-2-(4-氯-2-乙氧基苯基)-3,4-二氢-2H-色烯并[2,3-c]吡啶-1,5-二酮；
9-氯-2-(3,4-二氯苯基)-1,2,3,4-四氢-5H-色烯并[2,3-c]吡啶-5-酮；
9-氯-2-(4-氯-2-(甲氧基甲基)苯基)-3,4-二氢-2H-色烯并[2,3-c]吡啶-1,5-二酮；
5-氯-2-(4-氯苯基)-1H-色烯并[2,3-c]吡咯-3,9-二酮；和
5-氯-2-(4-甲氧基苯基)-1H-色烯并[2,3-c]吡咯-3,9-二酮；
或其药用盐。
在本发明的另一实施例(x)中，本发明的特定化合物选自：
3-(9-氯-1,5-二氧代-3,4-二氢-1H-色烯并[2,3-c]吡啶-2(5H)-基)苯甲酸甲酯；
9-氯-2-(4-甲氧基苯基)-3,4-二氢-1H-色烯并[2,3-c]吡啶-1,5(2H)-二酮；
9-氯-2-(4-氯苯基)-3,4-二氢-1H-色烯并[2,3-c]吡啶-1,5(2H)-二酮；
9-氯-2-(4-氟苯基)-3,4-二氢-2H-色烯并[2,3-c]吡啶-1,5-二酮；
9-氯-2-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氢-2H-色烯并[2,3-c]吡啶-1,5-二酮；
9-氯-2-(3,4-二氯苯基)-3,4-二氢-2H-色烯并[2,3-c]吡啶-1,5-二酮；
9-氯-2-(4-氯-2-氟苯基)-3,4-二氢-2H-色烯并[2,3-c]吡啶-1,5-二酮；
9-氯-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氢-5H-色烯并[2,3-c]吡啶-5-酮；和
5-氯-2-(4-氯苯基)-1H-色烯并[2,3-c]吡咯-3,9-二酮；
或其药用盐。
合成
本发明的化合物可以通过任何常规方法制备。在以下方案和后续实例中提供合成这些化合物以及其起始材料的适宜方法。除非另有说明，否则所有取代基，特别是R1至R4、A、X和m如上文所定义。此外，并且除非另有明确说明，否则所有反应、反应条件、缩写和符号均具有本领域普通技术人员众所周知的含义。
方案1
Figure BDA0003034478720000101
其中Y为Cl或OC(O)WR2；Q为卤素、OTs、OTf或OMs；W为NH或O。
在合适的碱诸如Cs2CO3存在下，在合适的溶剂诸如DMF中，用式III化合物取代式II化合物以得到式IV化合物。使式IV化合物在合适的路易斯酸诸如PPA存在下环化，以得到式V化合物。使式V化合物在4-甲氧基苄基和KI存在下在合适的溶剂诸如MeCN中季铵化，以得到式VI化合物。使式VI化合物在合适的还原剂诸如NaBH3CN和合适的催化剂诸如AcOH存在下在合适的溶剂诸如乙醇中还原，以得到式VII化合物。使式VII化合物在合适的试剂诸如1-氯甲酸氯乙酯存在下在合适的溶剂诸如DCE中脱保护，以得到式VIII化合物。使式VIII化合物与式VIII-1化合物在合适的缩合试剂诸如HATU和合适的碱诸如DIEA存在下在合适的溶剂诸如DCM中缩合，以得到式Ia化合物。
式Ib化合物可通过如下制备：首先使式VIII化合物与式VIII-2化合物在合适的碱诸如TEA或DIEA存在下在合适的溶剂诸如DCM或MeOH中缩合，以得到式Ib化合物。
式Ic化合物可通过如下制备：首先使式VIII化合物与式VIII-3a化合物在合适的催化剂诸如Cu(OAc)2和合适的碱诸如TEA存在下在合适的溶剂诸如DCM中缩合，以得到式Ic化合物。式Ic也可通过如下制备：使式VIII化合物与式VIII-3b化合物在合适的碱诸如DIEA或K2CO3存在下在合适的溶剂诸如DMF中缩合，以得到式Ic化合物。
方案2：
Figure BDA0003034478720000111
其中G1为苯基，其未被取代或被卤素取代；G2为C3-7环烷基；R5为C1-6烷基；R6为C1-6烷基；R7和R8与其所连接的原子一起形成环；Q为卤素、OTs、OTf或OMs；n为0或1。
使式IX化合物在合适的氧化剂诸如碘和合适的碱诸如NaHCO3存在下在合适的溶剂诸如THF和水中氧化，以得到式Id化合物。使式Id化合物在合适的路易斯酸诸如TFA存在下脱保护，以得到式X化合物。使式X化合物与式VIII-3b化合物在合适的催化剂诸如CuI和合适的碱诸如Cs2CO3或K3PO4存在下在合适的溶剂诸如DMF中缩合，以得到式Ie化合物。
式If化合物可通过如下制备：首先使式X化合物与式X-1化合物在合适的催化剂诸如CuI和合适的碱诸如Cs2CO3存在下在合适的溶剂诸如DMF中偶联，以得到式XI化合物。使式XI化合物在合适的酸诸如盐酸存在下在合适的溶剂诸如水和THF中水解，以得到式If化合物。
式Ih化合物可通过如下制备：首先使式X化合物与式X-2化合物在合适的催化剂诸如CuI和合适的碱诸如Cs2CO3存在下在合适的溶剂诸如DMF中偶联，以得到式Ig化合物。使式Ig化合物在合适的路易斯酸诸如盐酸或BBr3存在下在合适的溶剂诸如水(包含/不含THF或DCM)中水解，以得到式X-3化合物。使式X-3化合物与式X-4化合物在合适的碱诸如K2CO3存在下在合适的溶剂诸如DMF中偶联，以得到式X-5化合物。使式X-5化合物在合适的酸诸如盐酸存在下在合适的溶剂诸如水和THF中水解，以得到式Ih化合物。
式Ii化合物可通过如下制备：首先使式X-3化合物与式X-6化合物在合适的缩合试剂诸如HATU和合适的碱诸如DIEA存在下在合适的溶剂诸如DCM中缩合，以得到式Ii化合物。
式Ij化合物可通过如下制备：首先使式X-3与式X-7化合物在合适的碱诸如Cs2CO3存在下在合适的溶剂诸如DMF中缩合，以得到式Ij化合物。
方案3：
Figure BDA0003034478720000121
使式III化合物与丙酰氯在合适的碱诸如TEA存在下在合适的溶剂诸如DCM中酰化，以得到式XII化合物。用合适的路易斯酸诸如AlCl3处理中间体XII，以得到式XIII化合物。使式XIII化合物与草酰氯乙酯在合适的碱诸如吡啶存在下环化，以得到式XIV化合物。使式XIV化合物在合适的路易斯酸诸如盐酸存在下在合适的溶剂诸如甲醇中酯化，以得到式XV化合物。使式XV化合物在合适的溴化试剂诸如NBS和合适的evacator诸如BPO存在下在合适的溶剂诸如CCl4中溴化，以得到式XVI化合物。使式XVI化合物与XVI-1化合物在合适的溶剂诸如EtOH环化，以得到式Ik化合物。
本发明还涉及一种制备式(I)化合物的方法，该方法包括以下步骤中的任一者：
(a)将式(VIII)化合物，
Figure BDA0003034478720000131
与式(VIII-1)化合物在缩合试剂和碱存在下缩合；
(b)将式(VIII)化合物与式(VIII-2)化合物在碱存在下缩合；
(c)将式(VIII)化合物与式(VIII-3a)化合物在催化剂和碱存在下缩合；
(d)将式(VIII)化合物与式(VIII-3b)化合物在碱存在下缩合；
(e)将式(IX)化合物，
Figure BDA0003034478720000132
在氧化剂和碱存在下氧化；
(f)将式(X)化合物，
Figure BDA0003034478720000133
与式(VIII-3b)化合物在催化剂和碱存在下缩合；
(g)将式(XI)化合物，
Figure BDA0003034478720000141
在酸存在下水解；
(h)将式(X-5)化合物，
Figure BDA0003034478720000142
在酸存在下水解；
(i)将式(X-3)化合物，
Figure BDA0003034478720000143
与式(X-6)化合物在缩合试剂和碱存在下缩合；
(j)将式(X-3)化合物与式(X-7)化合物在碱存在下缩合；
(k)将式(XVI)化合物，
Figure BDA0003034478720000144
与式(XVI-1)化合物环化；
步骤(a)和步骤(I)中的缩合试剂可为例如HATU；
步骤(a)和步骤(I)中的碱可为例如DIEA；
步骤(b)中的碱可为例如TEA或DIEA；
步骤(c)中的催化剂可为例如Cu(OAc)2；
步骤(c)中的碱可为例如TEA；
步骤(d)中的碱可为例如DIEA或K2CO3；
步骤(e)中的氧化剂可为例如碘；
步骤(e)中的碱可为例如NaHCO3；
步骤(f)中的催化剂为例如CuI；
步骤(f)中的碱可为例如Cs2CO3或K3PO4；
步骤(g)和步骤(h)中的酸可为例如盐酸盐；
步骤(j)中的碱可为例如Cs2CO3。
根据上述方法制造的式(I)化合物也是本发明的目的。
药物组合物和施用
本发明还涉及用作治疗活性物质的式(I)化合物。另一实施例提供含有本发明的化合物以及治疗惰性载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物或药物，以及用本发明的化合物制备此类组合物和药物的方法。在一个实例中，式(I)化合物可通过在环境温度在适当的pH和期望的纯度下与生理学上可接受的载体(即在所用剂量和浓度下对接受者无毒的载体)混合而配制为盖伦(galenical)施用形式。制剂的pH主要取决于化合物的具体用途和浓度，但是优选在约3至约8的范围内。在一个实例中，将式(I)化合物在pH 5的乙酸盐缓冲剂中配制。在另一实施例中，式(I)化合物是无菌的。化合物可以例如作为固体或无定形组合物、作为冻干制剂或作为水溶液储存。
以与良好医学实践一致的方式配制、计量和施用组合物。在这种情况下需要考虑的因素包括所治疗的特定疾患、所治疗的特定哺乳动物、个体患者的临床病症、疾患的原因、药剂的递送部位、施用方法、施用的时间安排，以及执业医师已知的其他因素。待施用的化合物的“有效量”将取决于此类考虑因素，并且是抑制HBV患者中的cccDNA所需的最小量，从而导致血清中HBsAg和HBeAg(HBV e抗原)减少。例如，该量可以低于对正常细胞或哺乳动物整体有毒的量。
在一个实例中，肠胃外施用的本发明化合物的每剂药学有效量将在约0.1至100mg/kg的范围内，替代地每天约0.1至50mg/kg患者体重，使用的化合物的典型初始范围是0.3至15mg/kg/天。在另一个实施例中，口服单位剂型诸如片和胶囊优选含有约25至约1000mg的本发明化合物。
本发明的化合物可通过任何适宜的方式施用，包括口服、局部(包括颊和舌下)、直肠、阴道、经皮、肠胃外、皮下、腹膜内、肺内、皮内、鞘内和硬膜外和鼻内，以及(如果需要用于局部治疗)病灶内施用。肠胃外输注包括肌内、静脉内、动脉内、腹膜内或皮下施用。
本发明化合物可以任何方便的施用形式施用，例如，片剂、粉剂、胶囊剂、溶液剂、分散剂、混悬剂、糖浆剂、喷雾剂、栓剂、凝胶剂、乳剂、贴剂等。此类组合物可以包含药物制剂中常规的组分，例如，稀释剂、载体、pH调节剂、甜味剂、填充剂和其他活性剂。
通过混合本发明的化合物和载体或赋形剂来制备典型的制剂。适宜的载体和赋形剂是本领域技术人员熟知的，并且在例如Ansel,Howard C.等人，Ansel's PharmaceuticalDosage Forms and Drug Delivery Systems.Philadelphia:Lippincott,Williams&Wilkins,2004；Gennaro,Alfonso R.等人Remington:The Science and Practice ofPharmacy.Philadelphia:Lippincott,Williams&Wilkins,2000；以及Rowe,RaymondC.Handbook of Pharmaceutical Excipients中详细阐述。Chicago,PharmaceuticalPress,2005中有详细描述。制剂还可以包含一种或多种缓冲剂、稳定剂、表面活性剂、湿润剂、润滑剂、乳化剂、悬浮剂、防腐剂、抗氧化剂、不透明剂、助流剂、加工助剂、着色剂、甜味剂、加香剂、调味剂、稀释剂和其他已知的添加剂，以提供美观的药物(例如，本发明的化合物或其药物组合物)展示或有助于药物产品(例如，药物)的制备。
适宜口服剂型的实例是含有约25mg至500mg的本发明化合物与约90mg至30mg无水乳糖、约5mg至40mg交联羧甲基纤维素钠、约5mg至30mg聚乙烯吡咯烷酮(PVP)K30和约1mg至10mg硬脂酸镁复合的片剂。首先将粉状成分混合在一起，然后与PVP溶液混合。所得组合物可使用传统设备干燥、制粒、与硬脂酸镁混合并压制成片形式。可以通过将本发明的化合物(例如5至400mg)溶解在适宜的缓冲溶液(例如磷酸盐缓冲剂)中，如果需要的话添加增渗剂(例如诸如氯化钠的盐)来制备气雾剂制剂的实例。可以例如使用0.2微米的过滤器过滤溶液，以除去杂质和污染物。
因此，一个实施例包括药物组合物，该药物组合物包含式(I)化合物或其药用盐。
进一步实施例中包括药物组合物，该药物组合物包含式(I)化合物或其药用盐以及药用载体或赋形剂。
另一实施例包括包含式(I)化合物或其药用盐的药物组合物，其用于治疗HBV感染。
适应症和治疗方法
本发明的化合物可以抑制cccDNA，并且具有抗HBV活性。因此，本发明的化合物可用于治疗或预防HBV感染。
本发明涉及式(I)化合物用于抑制cccDNA的用途。
本发明还涉及式(I)化合物用于抑制HBeAg的用途。
本发明进一步涉及式(I)化合物用于抑制HBsAg的用途。
本发明涉及式(I)化合物用于抑制HBV DNA的用途。
本发明涉及式(I)化合物用于治疗或预防HBV感染的用途。
式(I)化合物用于制备可用于治疗或预防与HBV感染有关的疾病的药物的用途是本发明的目的。
本发明特别涉及用于制备供治疗或预防HBV感染的药物的式(I)化合物的用途。
另一实施例包括用于治疗或预防HBV感染的方法，该方法包括施用有效量的式(I)化合物、或其对映体、非对映体、前药或药用盐。
实例
通过参考以下实例将更充分地理解本发明。但是，它们不应被解释为限制本发明的范围。
本文使用的缩写如下：
MeCN：乙腈
BBr3：三溴化硼
DCE：1,2-二氯乙烷
DMF：N,N-二甲基甲酰胺
EC50：对抑制剂产生最大可能应答的50％的该抑制剂摩尔浓度。
FBS：胎牛血清
HPLC：高效液相色谱法
MS(ESI)：质谱法(电喷雾电离)
obsd.：观察值
PE：石油醚
EA：乙酸乙酯
PPA：多磷酸
rt：室温
TFA：三氟乙酸
DCM：二氯甲烷
NBS：N-溴琥珀酰亚胺
MeOH：甲醇
THF：四氢呋喃
BPO：过氧化苯甲酰
HATU：1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化六氟磷酸盐
DIEA：N,N-二异丙基乙胺
TEA：三乙胺
AcOH：乙酸
δ：化学位移
一般实验条件
使用以下仪器之一通过快速色谱法纯化中间体和最终化合物：i)Biotage SP1系统和Quad 12/25Cartridge模块。ii)ISCO combi-flash色谱仪。硅胶品牌和孔径：i)KP-SIL
Figure BDA0003034478720000181
粒径：40-60μm；ii)CAS登录号：硅胶：63231-67-4，粒度：47-60微米硅胶；iii)青岛海洋化学有限公司的ZCX，孔：200-300或300-400。
用X BridgeTM Perp C18(5μm,OBDTM 30×100mm)柱或SunFireTM Perp C18(5μm,OBDTM 30×100mm)柱，在反相柱上通过制备型HPLC纯化中间体和最终化合物。
用Waters UPLC-SQD Mass获得LC/MS光谱。标准LC/MS条件如下(运行时间3分钟)：
酸性条件：A：0.1％甲酸和1％乙腈的水溶液；B：0.1％甲酸的乙腈溶液；
碱性条件：A：0.05％NH3·H2O的水溶液；B：乙腈。
质谱(MS)：通常仅报告表示母体质量的离子，并且除非另有说明，否则所引用的质量离子为正质量离子(M+H)+。
使用Bruker Avance 400MHz获得NMR光谱。
所有涉及空气敏感试剂的反应均在氩气气氛下进行。除非另有说明，否则试剂按从商业供应商收到的状况使用，未经进一步纯化。
制备实例
中间体1：9-氯-1,2,3,4-四氢色烯并[2,3-c]吡啶-5-酮盐酸盐
Figure BDA0003034478720000182
步骤1：3-(2-氯苯氧基)吡啶-4-甲腈的制备
Figure BDA0003034478720000191
将3-氯吡啶-4-甲腈(4g,28.9mmol)、2-氯苯酚(4.45g,34.6mmol)与Cs2CO3(18.8g,57.7mmol)在DMF(100mL)中的混合物在110℃加热2小时。在反应完成后，用水使反应淬灭。将所得混合物用DCM(50mL)萃取三次。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥，并且在真空中浓缩。利用硅胶层析法纯化残余物(用EA:PE＝10％洗脱)，以得到所需的产物3-(2-氯苯氧基)吡啶-4-甲腈(6.3g,94％)，其为黄色油状物。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:231.1。
步骤2：9-氯色烯并[2,3-c]吡啶-5-酮的制备
Figure BDA0003034478720000192
将3-(2-氯苯氧基)吡啶-4-甲腈(5g,21.7mmol)在PPA(40g)中的溶液在220℃搅拌0.5小时。然后将混合物倒入冰水(200mL)中，并且用NaOH固体中和。将所得混合物用DCM(100mL)萃取三次。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥，并且在真空中浓缩。利用硅胶层析法纯化残余物(用MeOH:DCM＝8％洗脱)，以得到9-氯色烯并[2,3-c]吡啶-5-酮(2g,40％)，其为白色固体。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:232.1。
步骤3：9-氯-2-(4-甲氧基苄基)-5-氧代-5H-色烯并[2,3-c]吡啶-2-鎓碘化物的制备
Figure BDA0003034478720000193
将9-氯色烯并[2,3-c]吡啶-5-酮(1g,4.32mmol)、KI(1.6g,9.64mmol)与1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(1.01g,6.48mmol)在MeCN(30mL)中的混合物在80℃加热5小时，以得到悬浮液。然后过滤收集固体，以得到9-氯-2-(4-甲氧基苄基)-5-氧代-5H-色烯并[2,3-c]吡啶-2-鎓碘化物(2.0g,97％)。MS观察值(ESI+)[(M)+]:352.1。
步骤4：9-氯-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3,4-二氢-1H-色烯并[2,3-c]吡啶-5-酮的制备
Figure BDA0003034478720000201
将9-氯-2-(4-甲氧基苄基)-5-氧代-5H-色烯并[2,3-c]吡啶-2-鎓碘化物(5.6g,11.7mmol)、NaBH3CN(5.87g,93.4mmol)与AcOH(5mL,11.7mmol)在乙醇(40mL)中的混合物在rt搅拌1小时。然后，用水(100mL)使混合物淬灭。将所得混合物用DCM(50mL)萃取三次。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥，并且在真空中浓缩。利用硅胶层析法纯化残余物(用MeOH:DCM＝10％洗脱)，以得到9-氯-2-(4-甲氧基苄基)-3,4-二氢-1H-色烯并[2,3-c]吡啶-5(2H)-酮(3.1g,74％)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:356.2。
步骤5：9-氯-1,2,3,4-四氢色烯并[2,3-c]吡啶-5-酮盐酸盐的制备
Figure BDA0003034478720000202
将9-氯-2-(4-甲氧基苄基)-3,4-二氢-1H-色烯并[2,3-c]吡啶-5(2H)-酮(1.4g,3.93mmol)与1-氯甲酸氯乙酯(3.0g,21.0mmol)在DCE(40mL)中的混合物在110℃加热10小时。除去过量溶剂后，将残余物溶于MeOH(40mL)中。向所得溶液中加入乙酰氯(5mL)。将所得混合物在76℃加热1小时。除去过量溶剂后，将残余物用乙醚(5mL)洗涤，以得到9-氯-1,2,3,4-四氢色烯并[2,3-c]吡啶-5-酮盐酸盐(1.0g,93％)，其为黄色固体。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:236.1。
中间体2：9-氯-3,4-二氢-2H-色烯并[2,3-c]吡啶-1,5-二酮
Figure BDA0003034478720000211
步骤1：9-氯-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3,4-二氢色烯并[2,3-c]吡啶-1,5-二酮的制备
Figure BDA0003034478720000212
将9-氯-2-(4-甲氧基苄基)-3,4-二氢-1H-色烯并[2,3-c]吡啶-5(2H)-酮(3g,8.43mmol)、碘(6.28g,49.4mmol)与NaHCO3(8.08g,96.2mmol)在THF(50mL)和水(50mL)中的混合物在60℃加热16小时。在反应完成后，将所得混合物用DCM(150mL)稀释，并且用饱和Na2SO3水溶液(100mL)洗涤。将有机层用无水Na2SO4干燥，并且在真空中浓缩。利用硅胶层析法纯化残余物(用EA:PE＝40％洗脱)，以得到9-氯-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3,4-二氢色烯并[2,3-c]吡啶-1,5-二酮(1.4g,45％)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:370.2。
步骤2：9-氯-3,4-二氢-2H-色烯并[2,3-c]吡啶-1,5-二酮的制备
Figure BDA0003034478720000213
将9-氯-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3,4-二氢色烯并[2,3-c]吡啶-1,5-二酮(1.9g,5.14mmol)在TFA(25mL)中的溶液在90℃加热16小时。然后将所得混合物在真空中蒸发，并且将残余物溶于DCM(100mL)中，并且用饱和NaHCO3水溶液(100mL)洗涤。将有机层用无水Na2SO4干燥，并且在真空中浓缩。利用硅胶层析法纯化残余物(用EA:PE＝80％洗脱)，以得到9-氯-3,4-二氢-2H-色烯并[2,3-c]吡啶-1,5-二酮(1.0g,78％)，其为灰色固体。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:250.2。
中间体3：3-(溴甲基)-8-氯-4-氧代-色烯-2-甲酸甲酯
Figure BDA0003034478720000221
步骤1：丙酸(2-氯苯基)酯的制备
Figure BDA0003034478720000222
将2-氯苯酚(12.1mL,116.7mmol)与丙酰氯(11.9g,128.3mmol)、TEA(32.5mL,233.4mmol)在DCM(200mL)中的混合物在20℃搅拌1小时。然后将所得混合物倒入水(100mL)中，并用DCM(100mL)萃取三次。将合并的有机层在真空中浓缩。利用硅胶层析法纯化残余物(用EA:PE＝5％洗脱)，以得到丙酸(2-氯苯基)酯(20.0g,91％)，其为无色液体。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:185.1。
步骤2：1-(3-氯-2-羟基-苯基)丙-1-酮的制备
Figure BDA0003034478720000223
将丙酸(2-氯苯基)酯(15.0g,81.3mmol)与氯化铝(10.8g,81.3mmol)的混合物在180℃加热2小时。冷却至rt后，将所得混合物倒入1N HCl水溶液(100mL)中，并且用EA(100mL)萃取三次。将合并的有机层浓缩，以得到1-(3-氯-2-羟基-苯基)丙-1-酮(14.0g,93％)，其为棕色油状物。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:185.1。
步骤3：8-氯-3-甲基-4-氧代-色烯-2-甲酸的制备
Figure BDA0003034478720000224
将1-(3-氯-2-羟基-苯基)丙-1-酮(15.0g,81.3mmol)与草酰氯乙酯(22.2g,162.5mmol)在吡啶(30mL)中的混合物在120℃搅拌12小时。在反应完成后，将所得混合物倒入水(60mL)中，并且用EA(300mL)萃取三次。然后将水层调节至pH＝2，并且用EA(300mL)萃取三次。将合并的有机层浓缩，以得到8-氯-3-甲基-4-氧代-色烯-2-甲酸(18.0g,27％)，其为棕色油状物。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:239.1。
步骤4：8-氯-3-甲基-4-氧代-色烯-2-甲酸甲酯的制备
Figure BDA0003034478720000231
将8-氯-3-甲基-4-氧代-色烯-2-甲酸(17.0g,71.2mmol)在HCl溶液(4N，溶于MeOH中，100mL)中的混合物在20℃搅拌24小时。将所得混合物在真空中浓缩。利用硅胶层析法纯化残余物(用EA:PE＝10％洗脱)，以得到8-氯-3-甲基-4-氧代-色烯-2-甲酸甲酯(2g,14％)，其为白色固体。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:253.2。
步骤5：3-(溴甲基)-8-氯-4-氧代-色烯-2-甲酸甲酯的制备
Figure BDA0003034478720000232
将8-氯-3-甲基-4-氧代-色烯-2-甲酸酯(2.0g,7.9mmol)与N-溴琥珀酰亚胺(1.8g,10.3mmol)、BPO(0.6g,2.4mmol)在CCl4(10mL)中的混合物于100℃在N2下搅拌15小时。然后将所得混合物在真空中浓缩。利用硅胶层析法纯化残余物(用EA:PE＝10％洗脱)，以得到3-(溴甲基)-8-氯-4-氧代-色烯-2-甲酸甲酯(2.5g,86％)，其为黄色固体。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:331.1。
中间体4：3-甲磺酰基氧基环丁烷甲酸甲酯
Figure BDA0003034478720000241
在0℃向3-羟基环丁烷甲酸甲酯(1.0g,7.7mmol)和TEA(1.2g,11.5mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中加入甲磺酰氯(1.2g,10.0mmol)，然后将混合物在rt搅拌过夜。然后将所得混合物用二氯甲烷(50mL)稀释，再用水(20mL)洗涤两次，用饱和NaHCO3(20mL)洗涤两次，并且用盐水(20mL)洗涤。将有机层用无水Na2SO4干燥并且在真空中浓缩，以得到粗制3-甲基磺酰氧基环丁烷甲酸甲酯(1.6g,100％)，其为无色油状物。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:209.2。
实例1
9-氯-5-氧代-3,4-二氢-1H-色烯并[2,3-c]吡啶-2(5H)-甲酸叔丁酯
Figure BDA0003034478720000242
将BOC酸酐(0.93g,4.2mmol)、9-氯-1,2,3,4-四氢色烯并[2,3-c]吡啶-5-酮盐酸盐(Int-1,1.0g,4.2mmol)与TEA(0.89mL,6.4mmol)在MeOH(10mL)中的混合物在20℃搅拌2小时。然后将混合物在真空中浓缩。利用硅胶层析法纯化残余物(用EA:PE＝5％洗脱)，以得到9-氯-5-氧代-3,4-二氢-1H-色烯并[2,3-c]吡啶-2(5H)-甲酸叔丁酯(1.2g，产率76.4％)，其为白色固体。1H NMR(CD3OD,400MHz)：δppm 7.98(d,J＝7.2Hz,1H),7.81(dd,J＝7.6,1.2Hz,1H),7.38(t,J＝7.6Hz,1H),4.49(s,2H),3.37(t,J＝4.8Hz,2H),2.58(t,J＝5.6Hz,2H),1.52(s,9H)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:336.1。
实例2
2-苄基-9-氯-3,4-二氢-1H-色烯并[2,3-c]吡啶-5(2H)-酮
Figure BDA0003034478720000243
将9-氯-1,2,3,4-四氢色烯并[2,3-c]吡啶-5-酮盐酸盐(Int-1,70mg,0.26mmol)、溴甲基苯(70mg,0.39mmol)与K2CO3(71mg,0.52mmol)在DMF(30mL)中的混合物在rt搅拌10小时。然后，将所得混合物在真空中浓缩，并且利用制备型HPLC纯化残余物，以得到2-苄基-9-氯-3,4-二氢-1H-色烯并[2,3-c]吡啶-5(2H)-酮(50mg,60％)，其为白色固体。1H NMR(CD3OD,400MHz)：δppm 8.04(d,J＝6.8Hz,1H),7.81(d,J＝9.2HZ,1H),7.36-7.42(m,6H),3.78(s,2H),3.56(s,2H),2.81(t,J＝6.0Hz,2H),2.62(t,J＝6.0Hz,2H)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:326.0。
实例3
3-((9-氯-5-氧代-3,4-二氢-1H-色烯并[2,3-c]吡啶-2(5H)-基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure BDA0003034478720000251
实例3按照类似于针对制备实例2所述的程序进行制备，但使用3-(溴甲基)苯甲酸甲酯作为起始材料代替溴甲基苯。
实例3：1H NMR(CD3OD,400MHz)：δppm 8.30(s,1H),8.19(d,J＝8.0Hz,1H),8.10(d,J＝8.0Hz,1H),7.92-7.88(m,2H),7.70-7.65(m,1H),7.50-7.48(m,1H),4.62(s,2H),4.38(s,2H),3.95(s,3H),3.34-3.32(m,2H),2.94-2.91(m,2H)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:384.1。
实例4
9-氯-2-(2-氟苯甲酰基)-3,4-二氢-1H-色烯并[2,3-c]吡啶-5-酮
Figure BDA0003034478720000252
将9-氯-1,2,3,4-四氢色烯并[2,3-c]吡啶-5-酮盐酸盐(Int-1,70mg,0.26mmol)、2-氟苯甲酸(36mg,0.26mmol)、HATU(114mg,0.30mmol)与DIEA(66.4mg,0.52mmol)在DCM(30mL)中的混合物在rt搅拌10小时。然后，将所得混合物在真空中浓缩，并且利用制备型HPLC纯化残余物，以得到9-氯-2-(2-氟苯甲酰基)-3,4-二氢-1H-色烯并[2,3-c]吡啶-5(2H)-酮(30mg,33％)，其为黄色固体。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δppm 8.04-7.98(m,2H),7.61-7.54(m,1H),7.50(t,J＝7.9Hz,2H),7.41-7.34(m,2H),4.80(s,2H),3.51(t,J＝5.7Hz,2H),2.54(t,J＝5.7Hz,2H)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:358.1。
实例5
9-氯-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3,4-二氢色烯并[2,3-c]吡啶-1,5-二酮
Figure BDA0003034478720000261
实例5的制备如针对制备实例Int-2a所述。
实例5：1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δppm 8.02(ddd,J＝1.6,8.0,9.5Hz,2H),7.50(t,J＝7.95Hz,1H),7.34-7.23(m,2H),6.97-6.87(m,2H),4.62(s,2H),3.74(s,3H),3.52(t,J＝7.03Hz,2H),2.76(t,J＝7.03Hz,2H)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:370.1。
实例6
9-氯-2-(异喹啉-1-羰基)-3,4-二氢-1H-色烯并[2,3-c]吡啶-5(2H)-酮
Figure BDA0003034478720000262
实例6按照类似于针对制备实例4所述的程序进行制备，但使用异喹啉-1-甲酸作为起始材料代替2-氟苯甲酸。
实例6：1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δppm 8.61-8.53(m,1H),8.12-8.06(m,1H),8.02-7.82(m,5H),7.77-7.67(m,1H),7.54-7.41(m,1H),4.96(s,1.4H),4.40(s,0.6H),4.07(t,J＝5.8Hz,0.6H),3.39(t,J＝5.8Hz,1.4H),2.71(t,J＝5.7Hz,0.6H),2.43(t,J＝5.8Hz,1.4H)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:391.1。
实例7
9-氯-N-(2-氟苯基)-5-氧代-3,4-二氢-1H-色烯并[2,3-c]吡啶-2(5H)-甲酰胺
Figure BDA0003034478720000271
步骤1：N-(2-氟苯基)氨基甲酰氯的制备
Figure BDA0003034478720000272
在0℃向2-氟苯胺(28.6mg,0.26mmol)与三光气(30.6mg,0.10mmol)在DCM(5mL)中的混合物中逐滴加入DIEA(332mg,2.6mmol)，并且将混合物在0℃搅拌10分钟。将粗制混合物直接用于下一步。
步骤2：9-氯-N-(2-氟苯基)-5-氧代-3,4-二氢-1H-色烯并[2,3-c]吡啶-2(5H)-甲酰胺的制备
Figure BDA0003034478720000273
然后将9-氯-1,2,3,4-四氢色烯并[2,3-c]吡啶-5-酮盐酸盐(Int-1,70mg,0.26mmol)加入上述混合物中，并且在rt搅拌1小时。然后将混合物用水(15mL)淬灭，并且用DCM(10mL)萃取三次。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥，并且在真空中浓缩。利用制备型HPLC纯化残余物，以得到9-氯-N-(2-氟苯基)-5-氧代-3,4-二氢-1H-色烯并[2,3-c]吡啶-2(5H)-甲酰胺(20mg,21％)，其为黄色固体。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δppm 8.66(s,1H),8.01(ddd,J＝1.5,7.9,15.4Hz,2H),7.49(t,J＝7.89Hz,1H),7.45-7.40(m,1H),7.24-7.17(m,1H),7.16-7.10(m,2H),4.64(s,2H),3.73(t,J＝5.69Hz,2H),2.58(t,J＝5.50Hz,2H)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:373.2。
实例8
3-(9-氯-1,5-二氧代-3,4-二氢-1H-色烯并[2,3-c]吡啶-2(5H)-基)苯甲酸甲酯
Figure BDA0003034478720000281
在微波反应器中，将9-氯-3,4-二氢-2H-色烯并[2,3-c]吡啶-1,5-二酮(Int-2,100mg,0.41mmol)、3-碘苯甲酸甲酯(210mg,0.80mmol)、CuI(38.2mg,0.20mmol)与CS2CO3(521mg,1.6mmol)在DMF(5mL)中的混合物在125℃加热1小时。然后将混合物倒入水(20mL)中，并且用DCM(10mL)萃取三次。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥，并且在真空中浓缩。利用制备型HPLC纯化残余物，以得到3-(9-氯-1,5-二氧代-3,4-二氢-1H-色烯并[2,3-c]吡啶-2(5H)-基)苯甲酸甲酯(20mg，产率13％)，其为黄色固体。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δppm8.12-8.05(m,3H),7.89(d,J＝8.0Hz,1H),7.75(d,J＝8.0Hz,1H),7.62(t,J＝8.0Hz,1H),7.55(t,J＝8.0Hz,1H),4.05(t,J＝6.9Hz,2H),3.89(s,3H),2.97(t,J＝6.9Hz,2H)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:384.2。
实例9
9-氯-2-(4-甲氧基苯基)-3,4-二氢-1H-色烯并[2,3-c]吡啶-1,5(2H)-二酮
Figure BDA0003034478720000282
实例9按照类似于针对制备实例8所述的程序进行制备，但使用1-碘-4-甲氧基-苯作为起始材料代替3-碘苯甲酸甲酯。
实例9：1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δppm 8.06(d,J＝7.95Hz,2H),7.53(d,J＝8.0Hz,1H),7.36(d,J＝8.0Hz,2H),7.01(d,J＝8.0Hz,2H),3.94(t,J＝6.9Hz,2H),3.79(s,3H),2.94(t,J＝6.9Hz,2H)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:356.2。
实例10
4-(9-氯-1,5-二氧代-3,4-二氢-1H-色烯并[2,3-c]吡啶-2(5H)-基)苯甲酸甲酯
Figure BDA0003034478720000291
实例10按照类似于针对制实备例8所述的程序进行制备，但使用4-碘苯甲酸甲酯作为起始材料代替3-碘苯甲酸甲酯。
实例10：1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δppm 8.10-8.00(m,4H),7.62(t,J＝8.0Hz,2H),7.54(t,J＝8.0Hz,1H),4.08(t,J＝6.9Hz,2H),3.88(s,3H),2.96(t,J＝6.9Hz,2H)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:384.2。
实例11
3-(4-(9-氯-1,5-二氧代-3,4-二氢-1H-色烯并[2,3-c]吡啶-2(5H)-基)苯氧基)环丁烷甲酸
Figure BDA0003034478720000292
步骤1：9-氯-2-(4-羟苯基)-3,4-二氢色烯并[2,3-c]吡啶-1,5-二酮的制备
Figure BDA0003034478720000293
将9-氯-2-(4-甲氧基苯基)-3,4-二氢-1H-色烯并[2,3-c]吡啶-1,5(2H)-二酮(实例9，270mg，0.76mmol)与BBr3(1M，溶于DCM中，38mmol)在DCM(5mL)中的混合物在rt搅拌1小时。然后将溶剂倒入冰水(10mL)中，并且用DCM(10mL)萃取三次。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥，并且在真空中浓缩，以得到粗产物(259mg,100％)，将其直接用于下一步。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:342.1。
步骤2：3-[4-(9-氯-1,5-二氧代-3,4-二氢色烯并[2,3-c]吡啶-2-基)苯氧基]环丁烷甲酸甲酯的制备
Figure BDA0003034478720000301
将9-氯-2-(4-羟苯基)-3,4-二氢色烯并[2,3-c]吡啶-1,5-二酮(80mg,0.23mmol)、3-甲基磺酰氧基环丁烷甲酸甲酯(Int-4,49mg,0.23mmol)与K2CO3(380mg,1.17mmol)在DMF(5mL)中的混合物在70℃搅拌14小时。然后将混合物用水(10mL)淬灭，并且用DCM(10mL)萃取三次。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥，并且在真空中浓缩，以得到粗制3-[4-(9-氯-1,5-二氧代-3,4-二氢色烯并[2,3-c]吡啶-2-基)苯氧基]环丁烷甲酸甲酯(70mg,66％)，将其直接用于下一步。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:454.2。
步骤3：3-(4-(9-氯-1,5-二氧代-3,4-二氢-1H-色烯并[2,3-c]吡啶-2(5H)-基)苯氧基)环丁烷甲酸的制备
Figure BDA0003034478720000302
将3-[4-(9-氯-1,5-二氧代-3,4-二氢色烯并[2,3-c]吡啶-2-基)苯氧基]环丁烷甲酸甲酯(80mg,0.18mmol)在盐酸水溶液(37重量％，10mL)和THF(10mL)中的混合物在50℃加热4小时。将混合物用EA(20mL)萃取三次。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥，并且在真空中浓缩。利用制备型HPLC纯化残余物，以得到所需的3-(4-(9-氯-1,5-二氧代-3,4-二氢-1H-色烯并[2,3-c]吡啶-2(5H)-基)苯氧基)环丁烷甲酸(5mg,6％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δppm12.4(brs,1H),8.06(d,J＝7.95Hz,2H),7.54(t,J＝7.89Hz,1H),7.33(d,J＝8.93Hz,2H),6.89(d,J＝9.05Hz,2H),4.85(quin,J＝6.48Hz,1H),3.93(t,J＝6.85Hz,2H),3.14-3.01(m,1H),2.93(t,J＝6.85Hz,2H),2.71-2.61(m,2H),2.39-2.28(m,2H)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:440.2。
实例12
9-氯-2-(4-氯苯基)-3,4-二氢-1H-色烯并[2,3-c]吡啶-1,5(2H)-二酮
Figure BDA0003034478720000311
实例12按照类似于针对制备实例8所述的程序进行制备，但使用1-氯-4-碘苯作为起始材料代替3-碘苯甲酸甲酯。
实例12：1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δppm 8.05(d,J＝7.95Hz,2H),7.59-7.44(m,5H),4.00(t,J＝6.79Hz,2H),2.95(t,J＝6.79Hz,2H)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:360.1。
实例13
6-(9-氯-5-氧代-3,4-二氢-1H-色烯并[2,3-c]吡啶-2(5H)-基)烟酸甲酯
Figure BDA0003034478720000312
在微波反应器中，将9-氯-1,2,3,4-四氢色烯并[2,3-c]吡啶-5-酮盐酸盐(Int-1,9mg,0.038mmol)、6-氟烟酸甲酯(8.89mg,0.057mmol)与DIEA(20mg,0.16mmol)在DMF(2mL)中的混合物在110℃加热30分钟。然后将溶剂在真空中浓缩。利用制备型HPLC纯化残余物，以得到6-(9-氯-5-氧代-3,4-二氢-1H-色烯并[2,3-c]吡啶-2(5H)-基)烟酸甲酯(10mg,70％)，其为黄色固体。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δppm 8.72(d,J＝2.20Hz,1H),8.14-7.92(m,3H),7.49(t,J＝7.89Hz,1H),7.11(d,J＝9.05Hz,1H),4.82(s,2H),3.97(t,J＝5.69Hz,2H),3.81(s,3H),2.63(t,J＝5.56Hz,2H)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:371.2。
实例14
9-氯-2-(4-氟苯基)-3,4-二氢-2H-色烯并[2,3-c]吡啶-1,5-二酮
Figure BDA0003034478720000313
实例14按照类似于针对制备实例8所述的程序进行制备，但使用1-氟-4-碘苯作为起始材料代替3-碘苯甲酸甲酯。
实例14：1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δppm 8.06(d,J＝7.82Hz,2H),7.57-7.45(m,3H),7.37-7.25(m,2H),3.98(t,J＝6.85Hz,2H),2.95(t,J＝6.79Hz,2H)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:344.2。
实例15
2-(4-溴苯基)-9-氯-3,4-二氢-2H-色烯并[2,3-c]吡啶-1,5-二酮
Figure BDA0003034478720000321
实例15按照类似于针对制备实例8所述的程序进行制备，但使用1-溴-4-碘苯作为起始材料代替3-碘苯甲酸甲酯。
实例15：1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δppm 8.06(d,J＝7.95Hz,2H),7.69-7.69(m,2H),7.54(t,J＝7.95Hz,1H),7.46-7.39(m,2H),4.00(t,J＝6.79Hz,2H),2.95(t,J＝6.79Hz,2H)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:404.2。
实例16
9-氯-2-(6-氯吡啶-3-基)-3,4-二氢-2H-色烯并[2,3-c]吡啶-1,5-二酮
Figure BDA0003034478720000322
实例16按照类似于针对制备实例8所述的程序进行制备，但使用5-溴-2-氯-吡啶作为起始材料代替3-碘苯甲酸甲酯。
实例16：1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δppm 8.57(d,J＝2.69Hz,1H),8.04-8.09(m,2H),7.99(dd,J＝2.81,8.56Hz,1H),7.65(d,J＝8.56Hz,1H),7.55(t,J＝7.95Hz,1H),4.06(t,J＝6.79Hz,2H),2.97(t,J＝6.79Hz,2H)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:361.1。
实例17
9-氯-2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-3,4-二氢-2H-色烯并[2,3-c]吡啶-1,5-二酮
Figure BDA0003034478720000331
实例17按照类似于针对制备实例8所述的程序进行制备，但使用4-氯-1-碘-2-甲氧基-苯作为起始材料代替3-碘苯甲酸甲酯。
实例17：1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δppm 8.06(d,J＝7.95Hz,2H),7.54(t,J＝7.89Hz,1H),7.38(d,J＝8.31Hz,1H),7.27(d,J＝2.20Hz,1H),7.11(dd,J＝2.20,8.31Hz,1H),3.85(s,3H),3.82-3.76(m,2H),2.98-2.88(m,2H)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:390.1。
实例18
9-氯-2-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氢-2H-色烯并[2,3-c]吡啶-1,5-二酮
Figure BDA0003034478720000332
实例18按照类似于针对制备实例8所述的程序进行制备，但使用1-氟-4-碘-2-(三氟甲基)苯作为起始材料代替3-碘苯甲酸甲酯。
实例18：1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δppm 8.09-8.05(m,2H),7.92(dd,J＝2.45,6.48Hz,1H),7.82-7.87(m,1H),7.65(t,J＝9.78Hz,1H),7.55(t,J＝7.95Hz,1H),4.04(t,J＝6.79Hz,2H),2.97(t,J＝6.79Hz,2H)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:412.1。
实例19
9-氯-2-苯基-3,4-二氢-2H-色烯并[2,3-c]吡啶-1,5-二酮
Figure BDA0003034478720000333
实例19按照类似于针对制备实例8所述的程序进行制备，但使用碘苯作为起始材料代替3-碘苯甲酸甲酯。
实例19：1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δppm 8.06(d,J＝7.95Hz,2H),7.54(t,J＝7.95Hz,1H),7.50-7.46(m,4H),7.35-7.29(m,1H),4.01(t,J＝6.79Hz,2H),2.95(t,J＝6.79Hz,2H)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:326.1。
实例20
9-氯-2-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氢-2H-色烯并[2,3-c]吡啶-1,5-二酮
Figure BDA0003034478720000341
实例20按照类似于针对制备实例8所述的程序进行制备，但使用1-碘-4-(三氟甲基)苯作为起始材料代替3-碘苯甲酸甲酯。
实例20：1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δppm 8.09-8.04(m,2H),7.84(d,J＝8.68Hz,2H),7.70(d,J＝8.44Hz,2H),7.55(t,J＝7.95Hz,1H),4.08(t,J＝6.72Hz,2H),2.97(t,J＝6.79Hz,2H)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:394.1。
实例21
9-氯-2-(3-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢-2H-色烯并[2,3-c]吡啶-1,5-二酮
Figure BDA0003034478720000342
实例21按照类似于针对制备实例8所述的程序进行制备，但使用1-碘-3-(三氟甲氧基)苯作为起始材料代替3-碘苯甲酸甲酯。
实例21：1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δppm 8.07(d,J＝7.95Hz,2H),7.84(d,J＝6.85Hz,1H),7.60(d,J＝5.01Hz,1H),7.33(d,J＝7.21Hz,1H),6.61(s,1H),6.50(d,J＝7.09Hz,1H),4.04(t,J＝6.79Hz,2H),2.96(t,J＝6.85Hz,2H)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:410.1。
实例22
9-氯-2-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氢-2H-色烯并[2,3-c]吡啶-1,5-二酮
Figure BDA0003034478720000351
实例22按照类似于针对制备实例8所述的程序进行制备，但使用1-氯-4-碘-2-(三氟甲基)苯作为起始材料代替3-碘苯甲酸甲酯。
实例22：1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δppm 8.09-8.04(m,2H),8.00(d,J＝2.45Hz,1H),7.87-7.83(m,1H),7.81-7.76(m,1H),7.55(t,J＝7.89Hz,1H),4.06(t,J＝6.79Hz,2H),2.97(t,J＝6.79Hz,2H)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:428.1。
实例23
9-氯-2-(2-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢-2H-色烯并[2,3-c]吡啶-1,5-二酮
Figure BDA0003034478720000352
实例23按照类似于针对制备实例8所述的程序进行制备，但使用1-碘-2-(三氟甲氧基)苯作为起始材料代替3-碘苯甲酸甲酯。
实例23：1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δppm 8.12(dd,J＝1.59,8.07Hz,1H),7.95(dd,J＝1.53,7.76Hz,1H),7.62-7.58(m,1H),7.56-7.48(m,4H),3.98(s,2H),3.18-3.02(m,2H)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:410.1。
实例24
2-氯-5-(9-氯-1,5-二氧代-1,3,4,5-四氢-2H-色烯并[2,3-c]吡啶-2-基)苯甲酸甲酯
Figure BDA0003034478720000353
实例24按照类似于针对制备实例8所述的程序进行制备，但使用2-氯-5-碘-苯甲酸甲酯作为起始材料代替3-碘苯甲酸甲酯。
实例24：1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δppm 8.07(d,J＝7.83Hz,2H),7.97-7.90(m,1H),7.71-7.67(m,1H),7.70-7.67(m,1H),7.55(t,J＝7.95Hz,1H),4.07-3.99(m,2H),3.89(s,3H),2.96(t,J＝6.79Hz,2H)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:418.1。
实例25
3-(2-(9-氯-1,5-二氧代-1,3,4,5-四氢-2H-色烯并[2,3-c]吡啶-2-基)苯氧基)环丁烷-1-甲酸
Figure BDA0003034478720000361
步骤1：3-(2-碘苯氧基)环丁烷甲酸甲酯的制备
Figure BDA0003034478720000362
将2-碘苯酚(1.0g,4.55mmol)、3-甲基磺酰氧基环丁烷甲酸甲酯(Int-4,1.2g,5.5mmol)与K2CO3(1.3g,9.1mmol)在DMF(20mL)中的混合物在rt搅拌30分钟。将溶剂在真空中浓缩，并且利用硅胶柱纯化残余物(用EA:PE＝5％洗脱)，以得到3-(2-碘苯氧基)环丁烷甲酸甲酯(800mg,53％)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:333.1。
步骤2：3-[2-(9-氯-1,5-二氧代-3,4-二氢色烯并[2,3-c]吡啶-2-基)苯氧基]环丁烷甲酸甲酯的制备
Figure BDA0003034478720000363
化合物25b按照类似于针对制备实例8所述的程序进行制备，但使用3-(2-碘苯氧基)环丁烷甲酸甲酯作为起始材料代替3-碘苯甲酸甲酯。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:454.1。
步骤3：3-(2-(9-氯-1,5-二氧代-1,3,4,5-四氢-2H-色烯并[2,3-c]吡啶-2-基)苯氧基)环丁烷-1-甲酸的制备
Figure BDA0003034478720000371
将3-[2-(9-氯-1,5-二氧代-3,4-二氢色烯并[2,3-c]吡啶-2-基)苯氧基]环丁烷甲酸甲酯(100mg,0.22mmol)在盐酸水溶液(37重量％，5mL)和THF(10mL)中的混合物在60℃加热3小时。然后将溶剂在真空中浓缩，并且利用制备型HPLC纯化残余物，以得到3-(2-(9-氯-1,5-二氧代-1,3,4,5-四氢-2H-色烯并[2,3-c]吡啶-2-基)苯氧基)环丁烷-1-甲酸(40mg,41％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δppm 12.29(br s,1H),8.14-8.01(m,2H),7.54(dt,J＝1.59,7.89Hz,1H),7.28-7.40(m,2H),7.00-7.06(m,1.5H),6.95(d,J＝8.07Hz,0.5H),4.90(quin,J＝6.39Hz,0.5H),4.68-4.76(m,0.5H),3.78-3.88(m,2H),3.03-3.12(m,0.5H),2.91-2.99(m,2H),2.60-2.81(m,2.5H),2.27-2.23(m,2H)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:440.1。
实例26
3-(5-氯-2-(9-氯-1,5-二氧代-1,3,4,5-四氢-2H-色烯并[2,3-c]吡啶-2-基)苯氧基)环丁烷-1-甲酸
Figure BDA0003034478720000372
步骤1：3-(5-氯-2-碘-苯氧基)环丁烷甲酸甲酯的制备
Figure BDA0003034478720000381
化合物26a按照类似于针对化合物25a的制备所述的程序进行制备，但使用5-氯-2-碘苯酚作为起始材料代替2-碘苯酚。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:367.1。
步骤2：3-[5-氯-2-(9-氯-1,5-二氧代-3,4-二氢色烯并[2,3-c]吡啶-2-基)苯氧基]环丁烷甲酸甲酯的制备
Figure BDA0003034478720000382
化合物26b按照类似于针对制备实例8所述的程序进行制备，但使用3-(5-氯-2-碘-苯氧基)环丁烷甲酸甲酯作为起始材料代替3-碘苯甲酸甲酯。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:488.1。
步骤3：3-(5-氯-2-(9-氯-1,5-二氧代-1,3,4,5-四氢-2H-色烯并[2,3-c]吡啶-2-基)苯氧基)环丁烷-1-甲酸的制备
Figure BDA0003034478720000383
将3-[5-氯-2-(9-氯-1,5-二氧代-3,4-二氢色烯并[2,3-c]吡啶-2-基)苯氧基]环丁烷甲酸甲酯(100mg,0.20mmol)在盐酸水溶液(37重量％，5mL)和THF(10mL)中的混合物在60℃加热3小时。然后将溶剂在真空中浓缩，并且利用制备型HPLC纯化残余物，以得到3-(5-氯-2-(9-氯-1,5-二氧代-1,3,4,5-四氢-2H-色烯并[2,3-c]吡啶-2-基)苯氧基)环丁烷-1-甲酸(50mg,51％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δppm 12.33(br s,1H),8.08-8.03(m,2H),7.58-7.51(m,1H),7.42-7.36(m,1H),7.10(dd,J＝2.14,8.50Hz,1H),7.01(d,J＝2.20Hz,1H),4.96(quin,J＝6.20Hz,1H),3.83(t,J＝6.72Hz,2H),3.14-3.04(m,1H),2.95(br t,J＝6.60Hz,2H),2.77-2.56(m,2H),2.38-2.26(m,2H)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:474.2。
实例27
9-氯-2-(4-氯-2-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氢-2H-色烯并[2,3-c]吡啶-1,5-二酮
Figure BDA0003034478720000391
实例27按照类似于针对制备实例8所述的程序进行制备，但使用4-氯-1-碘-2-(三氟甲基)苯作为起始材料代替3-碘苯甲酸甲酯。
实例27：1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δppm 8.07(d,J＝7.95Hz,2H),8.01-7.95(m,2H),7.77(d,J＝7.95Hz,1H),7.55(t,J＝7.95Hz,1H),4.10(dt,J＝4.89,12.47Hz,1H),3.67-3.58(m,1H),3.03(td,J＝4.10,16.99Hz,1H),2.90-2.78(m,1H)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:428.1。
实例28
9-氯-2-(3,4-二氯苯基)-3,4-二氢-2H-色烯并[2,3-c]吡啶-1,5-二酮
Figure BDA0003034478720000392
实例28按照类似于针对制备实例8所述的程序进行制备，但使用1,2-二氯-4-碘-苯作为起始材料代替3-碘苯甲酸甲酯。
实例28：1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δppm 8.06(qd,J＝1.47,7.93Hz,2H),7.80(d,J＝2.45Hz,1H),7.74(d,J＝8.68Hz,1H),7.55(t,J＝7.89Hz,1H),7.49(dd,J＝2.45,8.68Hz,1H),4.02(t,J＝6.79Hz,2H),2.95(t,J＝6.79Hz,2H)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:394.1。
实例29
9-氯-2-(4-氯-2-氟苯基)-3,4-二氢-2H-色烯并[2,3-c]吡啶-1,5-二酮
Figure BDA0003034478720000401
实例29按照类似于针对制备实例8所述的程序进行制备，但使用4-氯-2-氟-1-碘-苯作为起始材料代替3-碘苯甲酸甲酯。
实例29：1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δppm 8.11-8.00(m,2H),7.64(dd,J＝2.26,10.21Hz,1H),7.56(td,J＝8.24,16.66Hz,2H),7.45-7.41(m,1H),3.95(t,J＝6.79Hz,2H),2.96(t,J＝6.79Hz,2H)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:378.1。
实例30
4-(9-氯-1,5-二氧代-1,3,4,5-四氢-2H-色烯并[2,3-c]吡啶-2-基)苯甲腈
Figure BDA0003034478720000402
实例30按照类似于针对制备实例8所述的程序进行制备，但使用4-碘苯甲腈作为起始材料代替3-碘苯甲酸甲酯。
实例30：1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δppm 8.08-8.06(m,2H),7.95(d,J＝8.68Hz,2H),7.68(d,J＝8.80Hz,2H),7.55(t,J＝7.89Hz,1H),4.08(t,J＝6.72Hz,2H),2.96(t,J＝6.72Hz,2H)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:351.1。
实例31
9-氯-2-(2,5-二甲基苯基)-3,4-二氢-2H-色烯并[2,3-c]吡啶-1,5-二酮
Figure BDA0003034478720000403
实例31按照类似于针对制备实例8所述的程序进行制备，但使用2-碘-1,4-二甲基-苯作为起始材料代替3-碘苯甲酸甲酯。
实例31：1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δppm 8.06(d,J＝7.95Hz,2H),7.54(t,J＝7.95Hz,1H),7.23(d,J＝7.70Hz,1H),7.14(s,1H),7.11(d,J＝7.70Hz,1H),3.99(ddd,J＝6.11,9.84,12.41Hz,1H),3.73-3.67(m,1H),3.04-2.90(m,2H),2.30(s,3H),2.18(s,3H)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:354.2。
实例32
9-氯-2-(2-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢-2H-色烯并[2,3-c]吡啶-1,5-二酮
Figure BDA0003034478720000411
实例32按照类似于针对制备实例8所述的程序进行制备，但使用2-氯-1-碘-4-(三氟甲氧基)苯作为起始材料代替3-碘苯甲酸甲酯。
实例32：1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δppm 8.07(d,J＝7.95Hz,2H),7.81(q,J＝2.98Hz,1H),7.74(d,J＝8.80Hz,1H),7.56(d,J＝7.83Hz,2H),4.10-3.94(m,1H),3.79(td,J＝5.79,12.01Hz,1H),3.08-2.87(m,2H)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:444.1。
实例33
9-氯-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢-2H-色烯并[2,3-c]吡啶-1,5-二酮
Figure BDA0003034478720000412
实例33按照类似于针对制备实例8所述的程序进行制备，但使用1-碘-4-(三氟甲氧基)苯作为起始材料代替3-碘苯甲酸甲酯。
实例33：1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δppm 8.07(d,J＝7.95Hz,2H),7.65-7.60(m,3H),7.48(d,J＝8.31Hz,2H),4.02(t,J＝6.79Hz,2H),2.95(t,J＝6.85Hz,2H)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:410.1。
实例34
9-氯-2-(对甲苯基)-3,4-二氢-2H-色烯并[2,3-c]吡啶-1,5-二酮
Figure BDA0003034478720000421
实例34按照类似于针对制备实例8所述的程序进行制备，但使用1-碘-4-甲基-苯作为起始材料代替3-碘苯甲酸甲酯。
实例34：1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δppm 8.05(d,J＝7.83Hz,2H),7.54(t,J＝7.89Hz,1H),7.37-7.30(m,2H),7.30-7.20(m,2H),3.97(t,J＝6.79Hz,2H),2.94(t,J＝6.85Hz,2H),2.34(s,3H)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:340.1。
实例35
9-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢-2H-色烯并[2,3-c]吡啶-1,5-二酮
Figure BDA0003034478720000422
实例35按照类似于针对制备实例8所述的程序进行制备，但使用4-碘-1-甲基-吡唑作为起始材料代替3-碘苯甲酸甲酯。
实例35：1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δppm 8.18(s,1H),8.05(qd,J＝1.37,7.89Hz,2H),7.78(s,1H),7.53(t,J＝7.89Hz,1H),4.01(t,J＝6.97Hz,2H),3.86(s,3H),2.93(t,J＝7.03Hz,2H)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:330.1。
实例36
5-氯-2-(9-氯-1,5-二氧代-1,3,4,5-四氢-2H-色烯并[2,3-c]吡啶-2-基)苯甲酸甲酯
Figure BDA0003034478720000423
实例36按照类似于针对制备实例8所述的程序进行制备，但使用5-氯-2-碘-苯甲酸甲酯作为起始材料代替3-碘苯甲酸甲酯。
实例36：1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δppm 8.06(qd,J＝1.43,7.93Hz,2H),7.91(d,J＝2.45Hz,1H),7.84(dd,J＝2.57,8.44Hz,1H),7.60(d,J＝8.44Hz,1H),7.55(t,J＝7.89Hz,1H),3.96(br s,2H),3.77(s,3H),3.08-2.86(m,2H)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:418.2。
实例37
5-氯-2-(9-氯-1,5-二氧代-1,3,4,5-四氢-2H-色烯并[2,3-c]吡啶-2-基)苯甲腈
Figure BDA0003034478720000431
实例37按照类似于针对制备实例8所述的程序进行制备，但使用5-氯-2-碘-苯甲腈作为起始材料代替3-碘苯甲酸甲酯。
实例37：1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δppm 8.21(d,J＝2.20Hz,1H),8.07(dd,J＝1.47,7.95Hz,2H),7.96(dd,J＝2.32,8.68Hz,1H),7.70(d,J＝8.68Hz,1H),7.55(t,J＝7.89Hz,1H),4.03(br s,2H),2.99(br t,J＝6.48Hz,2H)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:385.2。
实例38
9-氯-2-(4-氯-2-甲基苯基)-3,4-二氢-2H-色烯并[2,3-c]吡啶-1,5-二酮
Figure BDA0003034478720000432
实例38按照类似于针对制备实例8所述的程序进行制备，但使用4-氯-1-碘-2-甲基-苯作为起始材料代替3-碘苯甲酸甲酯。
实例38：1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δppm 8.06(d,J＝7.95Hz,2H),7.54(t,J＝7.89Hz,1H),7.46(s,1H),7.38(d,J＝1.34Hz,2H),4.08-3.94(m,1H),3.75-3.64(m,1H),3.00-2.93(m,2H),2.23(s,3H)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:374.1。
实例39
9-氯-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氢-5H-色烯并[2,3-c]吡啶-5-酮
Figure BDA0003034478720000441
将9-氯-1,2,3,4-四氢色烯并[2,3-c]吡啶-5-酮盐酸盐(Int-1,27.2mg,0.1mmol)、(4-(三氟甲基)苯基)硼酸(57mg,0.3mmol)、Cu(OAc)2(36.3mg,200μmol)、MS 4A(30mg,100μmol)与TEA(30.4mg,300μmol)在DCM(2mL)中的混合物于rt在空气中搅拌2小时。将反应混合物用DCM(30mL)稀释，然后过滤，并且将滤液用氢氧化铵(20mL)洗涤两次，再用盐水(20mL)进行洗涤。将有机层用无水Na2SO4干燥，并且在真空中浓缩。利用制备型HPLC纯化残余物，以得到9-氯-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氢-5H-色烯并[2,3-c]吡啶-5-酮(5mg,13％)，其为黄色固体。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δppm 8.01(ddd,J＝1.53,7.92,14.64Hz,2H),7.56(d,J＝8.68Hz,2H),7.49(t,J＝7.89Hz,1H),7.24(d,J＝8.80Hz,2H),4.50(s,2H),3.68(t,J＝5.69Hz,2H),2.69-2.62(m,2H)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:380.1。
实例40
9-氯-2-(4-甲氧基苯基)-1,2,3,4-四氢-5H-色烯并[2,3-c]吡啶-5-酮
Figure BDA0003034478720000442
实例40按照类似于针对制备实例39所述的程序进行制备，但使用(4-甲氧基苯基)硼酸作为起始材料代替(4-(三氟甲基)苯基)硼酸。
实例40：1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δppm 8.00(ddd,J＝1.6,7.9,16.9Hz,2H),7.48(t,J＝7.9Hz,1H),7.09-7.03(m,2H),6.90-6.83(m,2H),4.24(s,2H),3.70(s,3H),3.41(t,J＝5.7Hz,2H),2.61(t,J＝5.6Hz,2H)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:342.1。
实例41
9-氯-2-(3-甲氧基苯基)-1,2,3,4-四氢-5H-色烯并[2,3-c]吡啶-5-酮
Figure BDA0003034478720000451
实例41按照类似于针对制备实例39所述的程序进行制备，但使用(3-甲氧基苯基)硼酸作为起始材料代替(4-(三氟甲基)苯基)硼酸。
实例41：1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δppm 8.01(ddd,J＝1.6,7.9,16.0Hz,2H),7.49(t,J＝7.9Hz,1H),7.19-7.14(m,1H),6.72-6.60(m,3H),4.36(s,2H),3.75(s,3H),3.53(t,J＝5.6Hz,2H),2.62(t,J＝5.5Hz,2H)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:342.1。
实例42
9-氯-2-(4-氯苯基)-1,2,3,4-四氢-5H-色烯并[2,3-c]吡啶-5-酮
Figure BDA0003034478720000452
实例42按照类似于针对制备实例39所述的程序进行制备，但使用(4-氯苯基)硼酸作为起始材料代替(4-(三氟甲基)苯基)硼酸。
实例42：1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δppm 8.00(ddd,J＝1.5,7.9,15.0Hz,2H),7.48(t,J＝7.9Hz,1H),7.32-7.24(m,2H),7.16-7.09(m,2H),4.36(s,2H),3.54(t,J＝5.7Hz,2H),2.62(t,J＝5.6Hz,2H)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:346.1。
实例43
9-氯-2-(5-氯-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-色烯并[2,3-c]吡啶-1,5-二酮
Figure BDA0003034478720000453
将9-氯-3,4-二氢-2H-色烯并[2,3-c]吡啶-1,5-二酮(Int-2,37mg,0.15mmol)、2-溴-5-氯-3-(三氟甲基)吡啶(78mg,0.3mmol)、CuI(3mg,0.015mmol)、N,N-二甲基甘氨酸(3mg,0.03mmol)与磷酸三钾(64mg,0.3mmol)在DMF(0.5mL)中的混合物加热至100℃保持16小时。冷却至rt后，直接利用制备型HPLC纯化该混合物，以得到9-氯-2-(5-氯-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-色烯并[2,3-c]吡啶-1,5-二酮(6mg,8％)，其为黄色固体。1HNMR(DMSO-d6,400MHz)：δppm 9.00(d,J＝2.3Hz,1H),8.64(d,J＝2.4Hz,1H),8.09-8.04(m,2H),7.58-7.52(m,1H),4.25-3.76(m,2H),3.10-2.80(m,2H)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:429.1。
实例44
2-(2-溴-4-氯苯基)-9-氯-3,4-二氢-2H-色烯并[2,3-c]吡啶-1,5-二酮
Figure BDA0003034478720000461
实例44按照类似于针对制备实例43所述的程序进行制备，但使用2-溴-4-氯-1-碘苯作为起始材料代替2-溴-5-氯-3-(三氟甲基)吡啶。
实例44：1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δppm 8.09-8.04(m,2H),7.97(d,J＝1.8Hz,1H),7.64-7.52(m,3H),4.05-3.69(m,2H),3.10-2.90(m,2H)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:438.1。
实例45
9-氯-2-(5-氯-3-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-色烯并[2,3-c]吡啶-1,5-二酮
Figure BDA0003034478720000462
实例45按照类似于针对制备实例43所述的程序进行制备，但使用2-溴-5-氯-3-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶作为起始材料代替2-溴-5-氯-3-(三氟甲基)吡啶。
实例45：1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δppm 8.19(d,J＝2.1Hz,1H),8.06(ddd,J＝1.5,8.0,9.7Hz,2H),7.90(d,J＝2.1Hz,1H),7.54(t,J＝7.9Hz,1H),7.39(d,J＝8.7Hz,2H),6.91-6.84(m,2H),5.19(s,2H),3.68(s,3H),3.40-3.25(m,2H),3.75-3.00(m,2H)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:498.2。
实例46
9-氯-2-(4-氯-2-(甲氧基甲氧基)苯基)-3,4-二氢-2H-色烯并[2,3-c]吡啶-1,5-二酮
Figure BDA0003034478720000471
实例46按照类似于针对制备实例8所述的程序进行制备，但使用4-氯-1-碘-2-(甲氧基甲氧基)苯作为起始材料代替3-碘苯甲酸甲酯。
实例46：1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δppm 8.06(d,J＝7.95Hz,2H),7.54(t,J＝7.89Hz,1H),7.42(d,J＝8.31Hz,1H),7.32(d,J＝2.20Hz,1H),7.17(dd,J＝2.20,8.44Hz,1H),5.29(s,2H),3.83(br t,J＝6.66Hz,2H),3.38(s,3H),2.95(t,J＝6.54Hz,2H)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:420.1。
实例47
9-氯-2-(4-氯-2-(吡咯烷-1-羰基)苯基)-3,4-二氢-2H-色烯并[2,3-c]吡啶-1,5-二酮
Figure BDA0003034478720000472
步骤1：5-氯-2-(9-氯-1,5-二氧代-3,4-二氢色烯并[2,3-c]吡啶-2-基)苯甲酸的制备
Figure BDA0003034478720000473
将5-氯-2-(9-氯-1,5-二氧代-1,3,4,5-四氢-2H-色烯并[2,3-c]吡啶-2-基)苯甲酸甲酯(实例36，100mg，0.24mmol)在盐酸水溶液(37重量％，5mL)和THF(10mL)中的混合物在60℃加热18小时。将混合物用DCM(20mL)萃取三次。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥，并且在真空中浓缩。将残余物悬浮于乙醚(5mL)中，并且过滤收集悬浮物，以得到5-氯-2-(9-氯-1,5-二氧代-3,4-二氢色烯并[2,3-c]吡啶-2-基)苯甲酸(90mg,93％)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:404.1。
步骤2：9-氯-2-(4-氯-2-(吡咯烷-1-羰基)苯基)-3,4-二氢-2H-色烯并[2,3-c]吡啶-1,5-二酮的制备
Figure BDA0003034478720000481
将5-氯-2-(9-氯-1,5-二氧代-3,4-二氢色烯并[2,3-c]吡啶-2-基)苯甲酸(30mg,74.2μmol)、吡咯烷(10.6mg,148μmol)、HATU(33.8mg,89.1μmol)与DIEA(19.1mg,148μmol)在DCM(3mL)中的混合物在rt搅拌3小时。然后蒸发溶剂，并且利用制备型HPLC纯化残余物，以得到9-氯-2-(4-氯-2-(吡咯烷-1-羰基)苯基)-3,4-二氢-2H-色烯并[2,3-c]吡啶-1,5-二酮(5mg,15％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δppm 8.06(d,J＝7.95Hz,2H),7.65-7.59(m,2H),7.58-7.50(m,2H),3.85(br s,2H),3.34-3.32(m,2H),3.28(t,J＝6.36Hz,2H),2.88(d,J＝6.36Hz,2H),1.87-1.73(m,4H)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:457.1。
实例48
9-氯-2-(4-氯-2-乙氧基苯基)-3,4-二氢-2H-色烯并[2,3-c]吡啶-1,5-二酮
Figure BDA0003034478720000482
步骤1：9-氯-2-(4-氯-2-羟基-苯基)-3,4-二氢色烯并[2,3-c]吡啶-1,5-二酮的制备
Figure BDA0003034478720000491
将9-氯-2-(4-氯-2-(甲氧基甲氧基)苯基)-3,4-二氢-2H-色烯并[2,3-c]吡啶-1,5-二酮(实例46，100mg，0.24mmol)在盐酸水溶液(37重量％，1mL)和水(5mL)中的混合物在rt搅拌5小时。然后蒸发溶剂，并且利用制备型HPLC纯化残余物，以得到9-氯-2-(4-氯-2-羟基-苯基)-3,4-二氢色烯并[2,3-c]吡啶-1,5-二酮(60mg,67％)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:376.2。
步骤2：9-氯-2-(4-氯-2-乙氧基苯基)-3,4-二氢-2H-色烯并[2,3-c]吡啶-1,5-二酮的制备
Figure BDA0003034478720000492
将9-氯-2-(4-氯-2-羟基-苯基)-3,4-二氢色烯并[2,3-c]吡啶-1,5-二酮(45mg,0.12mmol)、碘乙烷(93.3mg,0.60mmol)与Cs2CO3(0.36mmol)在DMF(5mL)中的混合物在rt搅拌10小时。然后将混合物用水(10mL)淬灭，并且用DCM(20mL)萃取三次。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥，并且在真空中浓缩。利用制备型HPLC纯化残余物，以得到9-氯-2-(4-氯-2-乙氧基苯基)-3,4-二氢-2H-色烯并[2,3-c]吡啶-1,5-二酮(10mg,21％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δppm 8.06(d,J＝7.83Hz,2H),7.54(t,J＝7.95Hz,1H),7.38(d,J＝8.31Hz,1H),7.26(d,J＝2.20Hz,1H),7.09(dd,J＝2.20,8.31Hz,1H),4.13(q,J＝6.85Hz,2H),3.80(t,J＝6.79Hz,2H),2.93(br t,J＝6.54Hz,2H),1.31(t,J＝6.97Hz,3H)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:404.2。
实例49
9-氯-2-(3,4-二氯苯基)-1,2,3,4-四氢-5H-色烯并[2,3-c]吡啶-5-酮
Figure BDA0003034478720000501
实例49按照类似于针对制备实例39所述的程序进行制备，但使用(3,4-二氯苯基)硼酸作为起始材料代替(4-(三氟甲基)苯基)硼酸。
实例49：1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δppm 8.01(ddd,J＝1.53,7.92,14.52Hz,2H),7.56-7.42(m,2H),7.35(d,J＝2.93Hz,1H),7.11(dd,J＝2.93,9.05Hz,1H),4.43(s,2H),3.58(t,J＝5.69Hz,2H),2.63(br t,J＝5.56Hz,2H)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:380.1。
实例50
9-氯-2-(4-氯-2-(甲氧基甲基)苯基)-3,4-二氢-2H-色烯并[2,3-c]吡啶-1,5-二酮
Figure BDA0003034478720000502
实例50按照类似于针对制备实例8所述的程序进行制备，但使用4-氯-1-碘-2-(甲氧基甲基)苯作为起始材料代替3-碘苯甲酸甲酯。
实例50：1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δppm 8.02(d,J＝7.95Hz,2H),7.54(t,J＝7.89Hz,1H),7.28(d,J＝8.31Hz,2H),6.94(d,J＝2.20Hz,1H),4.94(s,2H),4.13(q,J＝6.85Hz,2H),3.75(s,3H),2.93(t,J＝6.54Hz,2H)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:404.2。
实例51
5-氯-2-(4-氯苯基)-1H-色烯并[2,3-c]吡咯-3,9-二酮
Figure BDA0003034478720000503
将4-氯苯胺(69.3mg,0.54mmol)与3-(溴甲基)-8-氯-4-氧代-色烯-2-甲酸甲酯(Int-3,150mg,0.45mmol)在乙醇(8mL)中的混合物在80℃搅拌2小时。将所得混合物在真空中浓缩，并且利用制备型HPLC纯化残余物，以得到5-氯-2-(4-氯苯基)-1H-色烯并[2,3-c]吡咯-3,9-二酮(11mg,7％)，其为白色固体。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δppm 8.23-8.07(m,2H),8.03-7.91(m,1H),7.97(d,J＝9.0Hz,1H),7.65-7.50(m,3H),4.95(s,2H)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:345.9。
实例52
5-氯-2-(4-甲氧基苯基)-1H-色烯并[2,3-c]吡咯-3,9-二酮
Figure BDA0003034478720000511
实例52按照类似于针对制备实例51所述的程序进行制备，但使用对氨基苯甲醚作为起始材料代替4-氯苯胺。
实例52：1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δppm 8.13(dd,J＝7.9,13.9Hz,2H),7.83(d,J＝9.0Hz,2H),7.61(s,1H),7.05(d,J＝9.0Hz,2H),4.91(s,2H),3.79(s,3H)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:341.9。
生物学实例
实例53：工程改造的HepDES19初级筛选测定
该测定用于筛选新型cccDNA抑制剂。HepDES19是产生cccDNA的细胞系。在这种细胞系中，细胞培养上清液中的HBeAg作为替代标记物，这是因为HBeAg产生取决于cccDNA水平和活性。HepDES19是含有1.1单位长度HBV基因组的工程改造细胞系，并且来自转基因的pgRNA转录受四环素(Tet)控制。在不存在Tet的情形下，将诱导pgRNA转录，但由于HBeAg起始密码子之前非常短的前导序列并且起始密码子被破坏，因此无法从该pgRNA产生HBV e抗原(HBeAg)。只有在cccDNA形成后，才能从pgRNA的3'末端冗余中恢复缺失的前导序列以及起始密码子突变，然后才可以合成HBeAg。因此，HBeAg可以用作cccDNA的替代标记物(Zhou,T.等人，Antiviral Res.(2006),72(2),116-124；Guo,H.等人，J.Virol.(2007),81(22),12472-12484)。
以每个T150烧瓶2×106个细胞接种HepDES19细胞，并且用含有3μg/mL Tet(Sigma，目录号87128)的培养基(杜氏改良伊戈尔培养基(Dulbecco’s Modified EagleMedium)：营养混合物F-12[DMEM-F12，Gibco目录号11320-82]、10％胎牛血清[FBS，Clontech目录号631101]、0.1mM非必需氨基酸溶液[NEAA，Gibco目录号11140-050]、50μg/mL青霉素-链霉素[PS，Invitrogen目录号15140-163]、500μg/mL遗传霉素(Geneticin)[G418，Invitrogen目录号10131-027])培养5天。然后在不存在Tet的情形下，将细胞以每个T150 4×106个细胞接种在与上文所述相同的培养基中达8天。然后收获细胞，并且以2×106个细胞/mL的密度冷冻。对于化合物测试，使冷冻细胞解冻，并且以6×104个细胞/孔的密度接种到96孔板中。在接种后24小时，用与上文所述相同的培养基进一步稀释用二甲基亚砜(DMSO，Sigma，目录号D2650)制得的化合物的半对数连续稀释液，之后将其添加到细胞中以达到所需的最终化合物浓度和1％DMSO浓度。然后将板在37℃再孵育5天，之后测量HBeAg水平和细胞存活率。利用酶联免疫吸附测定(ELISA)试剂盒(Shanghai Kehua DiagnosticMedical Products Co.,Ltd)测量细胞内HBeAg水平。用细胞计数试剂盒-8(Donjindo，目录号CK04-20)评估细胞存活率。用4参数逻辑曲线拟合方法从剂量-应答曲线得出IC50值。
如本文所述测试本发明的化合物抑制细胞外HBeAg水平的能力。发现本发明的化合物的IC50低于50μM。发现式(I)的特定化合物的IC50低于5.0μM。HepDES19初级筛选测定的结果在表1中给出。
表1：HepDES19初级筛选测定中的活性数据
实例编号 IC<sub>50</sub>(μM) 实例编号 IC<sub>50</sub>(μM) 实例编号 IC<sub>50</sub>(μM)
1 9.12 18 14.0 37 12.2
2 49.8 19 0.56 38 2.12
3 30.7 20 5.68 39 0.96
4 23.4 21 47.5 40 5.90
5 26.0 22 25.6 41 19.2
6 21.6 23 6.88 42 4.26
7 39.8 24 46.1 43 30.1
8 0.23 27 0.89 44 6.22
9 2.73 28 1.08 45 6.24
10 7.78 29 2.36 46 9.84
11 19.0 30 32.5 47 3.29
12 0.82 31 7.13 48 6.90
13 41.6 32 10.8 49 40.1
14 2.07 33 1.84 50 26.4
15 10.5 34 6.01 51 5.46
16 34.4 35 46.9 52 37.7
17 2.40 36 21.6
实例54：冷冻保存的原代人肝细胞(PHH)测定
本测定用于确认化合物在HBV PHH感染测定中的抗HBV效应。将冷冻保存的PHH(BioreclamationIVT，批次YJM)在37℃解冻，并且轻轻地转移到预温热的InVitroGRO HT培养基(BioreclamationIVT，目录号S03317)中。将混合物在RT以70相对离心力(RCF)离心3min，并且弃掉上清液。将预温热的InVitroGRO CP培养基(BioreclamationIVT，目录号S03316)添加到细胞团块中以轻轻地使细胞再悬浮。将细胞以5.8×104个细胞/孔的密度接种到胶原I包覆的含有InVitroGRO CP培养基的96孔板(Gibco，目录号A1142803)中。所有板均在37℃及5％CO2和85％湿度下孵育。
在铺板后20小时，将培养基换成PHH培养基(杜氏改良伊戈尔培养基(DMEM)/F12(1:1)(Gibco，目录号11320-033)、10％胎牛血清(Gibco，目录号10099141)、100U/mL青霉素、100μg/mL链霉素(Gibco，目录号151401-122)、5ng/mL人表皮生长因子(Invitrogen目录号PHG0311L)、20ng/mL地塞米松(dexamethasone)(Sigma，目录号D4902)和250ng/mL人重组胰岛素(Gibco，目录号12585-014))。并且将细胞在37℃及5％CO2和85％湿度下孵育4小时。然后将培养基换成预温热的含有4％聚乙二醇(PEG)MW8000(Sigma，目录号P1458-50ML)和1％DMSO(Sigma，目录号D2650)的PHH培养基。将5.8×106基因组当量的HBV添加到培养基中。
在感染后24小时，用PBS轻轻地洗涤细胞，并且用补充有1％DMSO和0.25mg/mL基质凝胶(Corning，目录号356237)的PHH培养基以200μL/孔更新。将所有板立即置于37℃的CO2孵育器中。
24小时后，用相同培养基(如上文所述的补充有1％DMSO和0.25mg/mL基质凝胶的PHH培养基)进一步稀释用DMSO制得的化合物的连续稀释液，之后将其添加到细胞中以达到所需的最终化合物浓度和1％DMSO浓度。每三天更新含有化合物的培养基。
在化合物处理后9天，利用化学发光免疫测定(CLIA)试剂盒(Autobio，HBsAg定量CLIA)测量细胞外HBsAg水平。通过MagNA Pure 96系统(Roche)提取细胞外HBV DNA，然后通过定量PCR利用以下引物和探针进行测定：
HBV-正向引物(SEQ ID NO:1)：AAGAAAAACCCCGCCTGTAA(5'至3')；
HBV-反向引物(SEQ ID NO:2)：CCTGTTCTGACTACTGCCTCTCC(5'至3')；
HBV-探针：5'+四甲基罗丹明(tetramethylrhodamine)+SEQ ID NO:3+黑洞淬灭剂2-3'，其中SEQ ID NO:3为CCTGATGTGATGTTCTCCATGTTCAGC。
用4参数逻辑曲线拟合方法从剂量-应答曲线得出HBsAg IC50和HBV DNA IC50值。式(I)化合物的HBsAg IC50<20μM，特别地<1μM，并且HBV DNA IC50<50μM。在冷冻保存的PHH测定中获得的化合物的检测结果如表2所示。
表2：冷冻保存的PHH测定中的HBsAg IC50数据
Figure BDA0003034478720000541
Figure IDA0003034478750000011
Figure IDA0003034478750000021

Claims (22)

1.一种式(I)化合物，
Figure FDA0003034478710000011
其中
R1为卤素；
R2为C1-6烷基、苯基、苯基C1-6烷基、吡唑基、吡啶基或异喹啉基；
其中苯基、苯基C1-6烷基、吡唑基和吡啶基未被取代或被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基苯基C1-6烷氧基、羧基C3-7环烷氧基、CN和吡咯烷基羰基；
X为键、-C(O)-、-C(O)O-或-C(O)-NH-；
A为-C(R3R4)-或-C(O)-；
其中
R3为H或C1-6烷基；
R4为H或C1-6烷基；
m为0或1；
或其药用盐。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中
R1为Cl；
R2为丁基、苯基、苯基甲基、吡唑基、吡啶基或异喹啉基；其中苯基、苯基甲基、吡唑基和吡啶基未被取代或被一个或两个或三个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、Br、CF3、CN、甲基、甲氧基、乙氧基、甲氧基甲基、甲氧基甲氧基、甲氧基羰基、三氟甲氧基、羧基环丁氧基、吡咯烷基羰基和甲氧基苯基甲氧基；
X为键、-C(O)-、-C(O)O-或-C(O)-NH-；
A为-C(R3R4)-或-C(O)-；
其中
R3为H或甲基；
R4为H或甲基；
m为0或1；
或其药用盐。
3.根据权利要求1所述的化合物或其药用盐，其中X为键。
4.根据权利要求1所述的化合物或其药用盐，其中A为-CH2-或-C(O)-。
5.根据权利要求1、3和4中任一项所述的化合物或其药用盐，其中R2为苯基，其未被取代或被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基。
6.根据权利要求5所述的化合物或其药用盐，其中R2为苯基，其未被取代或被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、CF3、甲氧基和甲氧基羰基。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中
R1为卤素；
R2为苯基，其未被取代或被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基；
X为键；
A为-CH2-或-C(O)-；
m为0或1；
或其药用盐。
8.根据权利要求7所述的化合物，其中
R1为Cl；
R2为苯基，其未被取代或被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、CF3、甲氧基和甲氧基羰基；
或其药用盐。
9.根据权利要求1或2所述的化合物，其选自：
9-氯-5-氧代-3,4-二氢-1H-色烯并[2,3-c]吡啶-2(5H)-甲酸叔丁酯；
2-苄基-9-氯-3,4-二氢-1H-色烯并[2,3-c]吡啶-5(2H)-酮；
3-((9-氯-5-氧代-3,4-二氢-1H-色烯并[2,3-c]吡啶-2(5H)-基)甲基)苯甲酸甲酯；
9-氯-2-(2-氟苯甲酰基)-3,4-二氢-1H-色烯并[2,3-c]吡啶-5(2H)-酮；
9-氯-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3,4-二氢色烯并[2,3-c]吡啶-1,5-二酮；
9-氯-2-(异喹啉-1-羰基)-3,4-二氢-1H-色烯并[2,3-c]吡啶-5(2H)-酮；
9-氯-N-(2-氟苯基)-5-氧代-3,4-二氢-1H-色烯并[2,3-c]吡啶-2(5H)-甲酰胺；
3-(9-氯-1,5-二氧代-3,4-二氢-1H-色烯并[2,3-c]吡啶-2(5H)-基)苯甲酸甲酯；
9-氯-2-(4-甲氧基苯基)-3,4-二氢-1H-色烯并[2,3-c]吡啶-1,5(2H)-二酮；
4-(9-氯-1,5-二氧代-3,4-二氢-1H-色烯并[2,3-c]吡啶-2(5H)-基)苯甲酸甲酯；
3-(4-(9-氯-1,5-二氧代-3,4-二氢-1H-色烯并[2,3-c]吡啶-2(5H)-基)苯氧基)环丁烷甲酸；
9-氯-2-(4-氯苯基)-3,4-二氢-1H-色烯并[2,3-c]吡啶-1,5(2H)-二酮；
6-(9-氯-5-氧代-3,4-二氢-1H-色烯并[2,3-c]吡啶-2(5H)-基)烟酸甲酯；
9-氯-2-(4-氟苯基)-3,4-二氢-2H-色烯并[2,3-c]吡啶-1,5-二酮；
2-(4-溴苯基)-9-氯-3,4-二氢-2H-色烯并[2,3-c]吡啶-1,5-二酮；
9-氯-2-(6-氯吡啶-3-基)-3,4-二氢-2H-色烯并[2,3-c]吡啶-1,5-二酮；
9-氯-2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-3,4-二氢-2H-色烯并[2,3-c]吡啶-1,5-二酮；
9-氯-2-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氢-2H-色烯并[2,3-c]吡啶-1,5-二酮；
9-氯-2-苯基-3,4-二氢-2H-色烯并[2,3-c]吡啶-1,5-二酮；
9-氯-2-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氢-2H-色烯并[2,3-c]吡啶-1,5-二酮；
9-氯-2-(3-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢-2H-色烯并[2,3-c]吡啶-1,5-二酮；
9-氯-2-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氢-2H-色烯并[2,3-c]吡啶-1,5-二酮；
9-氯-2-(2-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢-2H-色烯并[2,3-c]吡啶-1,5-二酮；
2-氯-5-(9-氯-1,5-二氧代-1,3,4,5-四氢-2H-色烯并[2,3-c]吡啶-2-基)苯甲酸甲酯；
3-(2-(9-氯-1,5-二氧代-1,3,4,5-四氢-2H-色烯并[2,3-c]吡啶-2-基)苯氧基)环丁烷-1-甲酸；
3-(5-氯-2-(9-氯-1,5-二氧代-1,3,4,5-四氢-2H-色烯并[2,3-c]吡啶-2-基)苯氧基)环丁烷-1-甲酸；
9-氯-2-(4-氯-2-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氢-2H-色烯并[2,3-c]吡啶-1,5-二酮；
9-氯-2-(3,4-二氯苯基)-3,4-二氢-2H-色烯并[2,3-c]吡啶-1,5-二酮；
9-氯-2-(4-氯-2-氟苯基)-3,4-二氢-2H-色烯并[2,3-c]吡啶-1,5-二酮；
4-(9-氯-1,5-二氧代-1,3,4,5-四氢-2H-色烯并[2,3-c]吡啶-2-基)苯甲腈；
9-氯-2-(2,5-二甲基苯基)-3,4-二氢-2H-色烯并[2,3-c]吡啶-1,5-二酮；
9-氯-2-(2-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢-2H-色烯并[2,3-c]吡啶-1,5-二酮；
9-氯-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氢-2H-色烯并[2,3-c]吡啶-1,5-二酮；
9-氯-2-(对甲苯基)-3,4-二氢-2H-色烯并[2,3-c]吡啶-1,5-二酮；
9-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢-2H-色烯并[2,3-c]吡啶-1,5-二酮；
5-氯-2-(9-氯-1,5-二氧代-1,3,4,5-四氢-2H-色烯并[2,3-c]吡啶-2-基)苯甲酸甲酯；
5-氯-2-(9-氯-1,5-二氧代-1,3,4,5-四氢-2H-色烯并[2,3-c]吡啶-2-基)苯甲腈；
9-氯-2-(4-氯-2-甲基苯基)-3,4-二氢-2H-色烯并[2,3-c]吡啶-1,5-二酮；
9-氯-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氢-5H-色烯并[2,3-c]吡啶-5-酮；
9-氯-2-(4-甲氧基苯基)-1,2,3,4-四氢-5H-色烯并[2,3-c]吡啶-5-酮；
9-氯-2-(3-甲氧基苯基)-1,2,3,4-四氢-5H-色烯并[2,3-c]吡啶-5-酮；
9-氯-2-(4-氯苯基)-1,2,3,4-四氢-5H-色烯并[2,3-c]吡啶-5-酮；
9-氯-2-(5-氯-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-色烯并[2,3-c]吡啶-1,5-二酮；
2-(2-溴-4-氯苯基)-9-氯-3,4-二氢-2H-色烯并[2,3-c]吡啶-1,5-二酮；
9-氯-2-(5-氯-3-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-色烯并[2,3-c]吡啶-1,5-二酮；
9-氯-2-(4-氯-2-(甲氧基甲氧基)苯基)-3,4-二氢-2H-色烯并[2,3-c]吡啶-1,5-二酮；
9-氯-2-(4-氯-2-(吡咯烷-1-羰基)苯基)-3,4-二氢-2H-色烯并[2,3-c]吡啶-1,5-二酮；
9-氯-2-(4-氯-2-乙氧基苯基)-3,4-二氢-2H-色烯并[2,3-c]吡啶-1,5-二酮；
9-氯-2-(3,4-二氯苯基)-1,2,3,4-四氢-5H-色烯并[2,3-c]吡啶-5-酮；
9-氯-2-(4-氯-2-(甲氧基甲基)苯基)-3,4-二氢-2H-色烯并[2,3-c]吡啶-1,5-二酮；
5-氯-2-(4-氯苯基)-1H-色烯并[2,3-c]吡咯-3,9-二酮；和
5-氯-2-(4-甲氧基苯基)-1H-色烯并[2,3-c]吡咯-3,9-二酮；
或其药用盐。
10.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其选自：
3-(9-氯-1,5-二氧代-3,4-二氢-1H-色烯并[2,3-c]吡啶-2(5H)-基)苯甲酸甲酯；
9-氯-2-(4-甲氧基苯基)-3,4-二氢-1H-色烯并[2,3-c]吡啶-1,5(2H)-二酮；
9-氯-2-(4-氯苯基)-3,4-二氢-1H-色烯并[2,3-c]吡啶-1,5(2H)-二酮；
9-氯-2-(4-氟苯基)-3,4-二氢-2H-色烯并[2,3-c]吡啶-1,5-二酮；
9-氯-2-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氢-2H-色烯并[2,3-c]吡啶-1,5-二酮；
9-氯-2-(3,4-二氯苯基)-3,4-二氢-2H-色烯并[2,3-c]吡啶-1,5-二酮；
9-氯-2-(4-氯-2-氟苯基)-3,4-二氢-2H-色烯并[2,3-c]吡啶-1,5-二酮；
9-氯-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4-四氢-5H-色烯并[2,3-c]吡啶-5-酮；和
5-氯-2-(4-氯苯基)-1H-色烯并[2,3-c]吡咯-3,9-二酮；
或其药用盐。
11.一种用于制备权利要求1至10中任一项所述的化合物的方法，所述方法包括
(a)将式(VIII)化合物，
Figure FDA0003034478710000051
与式(VIII-1)化合物在缩合试剂和碱存在下缩合；
(b)将式(VIII)化合物与式(VIII-2)化合物在碱存在下缩合；
(c)将式(VIII)化合物与式(VIII-3a)化合物在催化剂和碱存在下缩合；
(d)将式(VIII)化合物与式(VIII-3b)化合物在碱存在下缩合；
(e)将式(IX)化合物，
Figure FDA0003034478710000052
在氧化剂和碱存在下氧化；
(f)将式(X)化合物，
Figure FDA0003034478710000053
与式(VIII-3b)化合物在催化剂和碱存在下缩合；
(g)将式(XI)化合物，
Figure FDA0003034478710000061
在酸存在下水解；
(h)将式(X-5)化合物，
Figure FDA0003034478710000062
在酸存在下水解；
(i)将式(X-3)化合物，
Figure FDA0003034478710000063
与式(X-6)化合物在缩合试剂和碱存在下缩合；
(j)将式(X-3)化合物与式(X-7)化合物在碱存在下缩合；
(k)将式(XVI)化合物，
Figure FDA0003034478710000064
与式(XVI-1)化合物环化；
其中R1和R2如权利要求1至10中任一项所定义；R5为C1-6烷基；R6为C1-6烷基；G1为苯基，其未被取代或被卤素取代；G2为C3-7环烷基；n为0或1。
12.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物，其用作治疗活性物质。
13.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至10中任一项所述的化合物以及治疗惰性载体。
14.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物用于治疗或预防HBV感染的用途。
15.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物用于制备治疗或预防HBV感染的药物的用途。
16.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物用于抑制cccDNA的用途。
17.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物用于抑制HBeAg的用途。
18.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物用于抑制HBsAg的用途。
19.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物用于抑制HBV DNA的用途。
20.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物，其用于治疗或预防HBV感染。
21.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物，其是根据权利要求11所述的方法制造的。
22.一种用于治疗或预防HBV感染的方法，所述方法包括施用有效量的如权利要求1至10中任一项所定义的化合物。
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