CN107835813B - 用于治疗和预防乙型肝炎病毒感染的6,7-二氢吡啶并[2,1-a]酞嗪-2-酮类化合物 - Google Patents

用于治疗和预防乙型肝炎病毒感染的6,7-二氢吡啶并[2,1-a]酞嗪-2-酮类化合物 Download PDF

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Abstract

本发明提供了具有所示通式的新化合物、包含所述化合物的组合物和使用该化合物的方法，其中R1至R6如文中所述。

Description

用于治疗和预防乙型肝炎病毒感染的6,7-二氢吡啶并[2,1- a]酞嗪-2-酮类化合物
本发明涉及可用于哺乳动物的治疗和/或预防的有机化合物，并且特别涉及可用于治疗HBV感染的HBsAg(HBV表面抗原)抑制剂和HBV DNA生成的抑制剂。
发明领域
本发明涉及具有药物活性的新的6,7-二氢吡啶并[2,1-a]酞嗪-2-酮类化合物、它们的制造、包含它们的药物组合物以及它们作为药物的潜在用途。
本发明涉及式I的化合物或其可药用盐或对映体或非对映体，
Figure BDA0001530080590000011
其中R1至R6如下所述。
乙型肝炎病毒(HBV)是有包膜的、部分双链DNA病毒。紧凑3.2kb HBV基因组由四个重叠的开放读框(ORF)组成，其编码核、聚合酶(Pol)、包膜和X-蛋白。Pol ORF是最长的并且包膜ORF位于其内，而X和核 ORF与Pol ORF重叠。HBV的生命周期具有两个主要事件：1)闭合环状 DNA(cccDNA)由松环(RC DNA)的生成，和2)前基因组RNA(pgRNA)逆转录以生成RCDNA。在宿主细胞感染之前，HBV基因组作为RC DNA 存在于病毒子内。已经确定HBV病毒子能够通过非特异性结合至存在于人肝细胞表面的带负电荷的蛋白聚糖(Schulze,A.,P.Gripon&S.Urban. Hepatology,46,(2007),1759-68)和经由HBV表面抗原(HBsAg)特异性结合至肝细胞牛磺胆酸钠共转运多肽(NTCP)受体(Yan,H.等人,J Virol,87, (2013),7977-91)而进入到宿主细胞中。一旦病毒子进入细胞，病毒核和包被的RC DNA通过宿主因子经由核定位信号，通过Impβ/Impα核转运受体转运到细胞核中。在细胞核内部，宿主DNA修复酶将RC DNA转化为 cccDNA。cccDNA充当所有病毒mRNA的模板并由此负责在感染个体中的HBV持久性。由cccDNA生成的转录物被分成两类：前基因组RNA (pgRNA)和次基因组RNA。次基因组转录物编码三种包膜(L、M和S)和 X蛋白，并且pgRNA编码前核、核和Pol蛋白(Quasdorff,M.&U.Protzer. J Viral Hepat,17,(2010),527-36)。HBV基因表达或HBV RNA合成的抑制导致HBV病毒复制和抗原生成的抑制(Mao,R.等人,PLoS Pathog,9, (2013),e1003494；Mao,R.等人,J Virol,85,(2011),1048-57)。例如，IFN-α显示通过减少从HBV共价闭合环状DNA(cccDNA)微型染色体的pgRNA 和次基因组RNA的转录而抑制HBV复制和病毒HBsAg生成。(Belloni,L. 等人,J Clin Invest,122,(2012),529-37；Mao,R.等人,JVirol,85,(2011), 1048-57)。所有HBV病毒mRNA被帽化并且多腺苷酸化，然后输出至细胞质用于翻译。在细胞质中，新病毒子的组装被引发并且初生的pgRNA 被病毒Pol包裹，以使能够出现pgRNA经由单链DNA中间体逆转录为 RC DNA。含有RC DNA的成熟核壳体被细胞质粒以及病毒L、M和S 蛋白包封，然后感染性HBV颗粒接着通过在细胞内膜处芽殖而释放(Locarnini,S.Semin Liver Dis,(2005),25Suppl 1,9-19)。令人感兴趣的是，也生成非感染性颗粒，其在数量上极大地多于感染性病毒子。这些空的、包封的颗粒(L、M和S)被称为亚病毒颗粒。重要地，由于亚病毒颗粒与感染性颗粒具有相同的包膜蛋白，已经推测它们充当宿主免疫系统的诱饵并且已被用于HBV疫苗。S、M和L包膜蛋白由含有3个不同起始密码子的单个ORF表达。所有三种蛋白在它们的C-末端共享226aa序列、 S-结构域。M和L分别具有另外的pre-S结构域，Pre-S2以及Pre-S2和 Pre-S1。然而，正是S-结构域具有HBsAg表位(Lambert,C.&R.Prange. Virol J,(2007),4,45)。
病毒感染的控制需要宿主先天免疫系统的密切监视，其可以在感染后数分钟至数小时内产生响应以影响病毒的初始生长，并且限制慢性和持久感染的发展。尽管目前有基于IFN和核苷(核苷酸)类似物的治疗，但是乙型肝炎病毒(HBV)感染仍然是世界范围内的主要健康问题，其涉及估计约 3亿5千万慢性携带者，他们具有更高的肝硬化和肝细胞癌的风险。
肝细胞和/或肝内免疫细胞响应于HBV感染而分泌抗病毒细胞因子在被感染肝的病毒清除中起关键作用。然而，由于病毒采用了多种逃避策略来对抗宿主细胞识别系统和随后的抗病毒响应，慢性感染的患者仅显示出弱的免疫响应。
许多观察结果显示若干HBV病毒蛋白可以通过干扰病毒识别信号转导系统并随后干扰干扰素(IFN)抗病毒活性而对抗最初的宿主细胞响应。其中，HBV空亚病毒颗粒(SVP，HBsAg)的过度分泌可以参与在慢性感染患者(CHB)中观察到的免疫耐受状态的维持。持续暴露于HBsAg和其他病毒抗原可以导致HBV-特异性T细胞缺失或导致进行性的功能受损(Kondo等人,Journal of Immunology(1993),150,4659-4671；Kondo等人, Journal of Me二Cal Virology(2004),74,425-433；Fisicaro等人, Gastroenterology,(2010),138,682-93)。此外，HBsAg已被报道通过直接相互作用而抑制免疫细胞如单核细胞、树突细胞(DC)和自然杀伤(NK)细胞的功能(Op den Brouw等人,Immunology,(2009b),126,280-9；Woltman等人,PLoS One,(2011),6,e15324；Shi等人,J Viral Hepat.(2012),19,e26-33；Kondo等人,ISRN Gasteroenterology,(2013), 文章编号935295)。
HBsAg定量是用于慢性乙型肝炎中的预后和治疗响应的显著生物标志物。然而，在慢性感染患者中很少观察到HBsAg消失和血清转化，其仍然是治疗的终极目标。当前疗法如核苷(核苷酸)类似物是抑制HBV DNA合成但不降低HBsAg水平的分子。即使采用延长的治疗，核苷(核苷酸)类似物所显示的HBsAg清除率也与天然观察到的那些相当(在 -1％-2％之间)(Janssen等人,Lancet,(2005),365,123-9；Marcellin等人,N. Engl.J.Med.,(2004),351,1206-17；Buster等人,Hepatology,(2007),46, 388-94)。因此，存在着靶向HBsAg以治疗HBV的医学需求(Wieland,S.F. &F.V.Chisari.J Virol,(2005),79,9369-80；Kumar等人,J Virol,(2011), 85,987-95；Woltman等人,PLoS One,(2011),6,e15324；Opden Brouw 等人,Immunology,(2009b),126,280-9)。
发明概述
本发明的目的是式I的新化合物、它们的制造、基于本发明化合物的药物及其生产，以及式I化合物作为HBV抑制剂用于治疗或预防HBV 感染的用途。式I化合物显示优异的抗HBV活性。
本发明涉及式I的化合物或其可药用盐、对映体或非对映体，
Figure BDA0001530080590000041
其中
R1、R2、R3和R4独立地选自C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氢、卤素、氨基、氰基、吡咯烷基、羟基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C3-7环烷基C1-6烷氧基、苯基C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C1-6烷硫基C1-6烷氧基、C1-6烷基磺酰基C1-6烷氧基、氰基C1-6烷氧基、氨基 C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基C1-6烷氧基、二C1-6烷基氨基C1-6烷氧基、C1-6烷基羰基氨基C1-6烷氧基、C1-6烷基磺酰基氨基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基氨基C1-6烷氧基、吡唑基C1-6烷氧基、三唑基C1-6烷氧基和单环杂环烷基C1-6烷氧基，其中单环杂环烷基是含氮单环杂环烷基；
R5和R6独立地选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基或C2-6链烯基。
发明详述
定义
本文所用的单独的或在组合中的术语“C1-6烷基”表示包含1-6个、特别是1-4个碳原子的饱和直链或支链烷基基团，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、1-丁基、2-丁基、叔丁基等。具体的“C1-6烷基”是甲基、乙基、异丙基和叔丁基。
术语“C2-6链烯基”表示2-6个碳原子的具有至少一个双键的一价直链或支链烃基。在特定的实施方案中，C1-6链烯基具有2至4个碳原子并具有至少一个双键。链烯基的例子包括乙烯基、丙烯基、丙-2-烯基、异丙烯基、正丁烯基和异丁烯基。具体的“C1-6烷基”基团是丙-2-烯基。
单独的或在组合中的术语“C3-7环烷基”表示包含3-7个碳原子、特别是3-6个碳原子的饱和碳环，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。具体的“C3-7环烷基”基团是环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
单独的或在组合中的术语“C1-6烷氧基”表示基团C1-6烷基-O-，其中“C1-6烷基”如以上所定义；例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、2-丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基、辛氧基等。具体的“C1-6烷氧基”基团是甲氧基、乙氧基和丙氧基。
术语“卤素”表示氟、氯、溴或碘。
术语“卤代C1-6烷基”是指C1-6烷基基团，其中C1-6烷基基团的至少一个氢原子被相同或不同的卤原子、特别是氟原子替代。卤代C1-6烷基的实例包括一氟-、二氟-或三氟-甲基、-乙基或-丙基，例如3,3,3-三氟丙基、 3,3-二氟丙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、氟甲基、二氟甲基或三氟甲基。具体的“卤代C1-6烷基”基团是二氟甲基或三氟甲基。
术语“卤代C1-6烷氧基”是指C1-6烷氧基基团，其中C1-6烷氧基基团的至少一个氢原子被相同或不同的卤原子、特别是氟原子替代。卤代C1-6烷氧基的例子包括一氟-、二氟-或三氟-甲氧基、-乙氧基或-丙氧基，例如氟丙氧基、二氟丙氧基、三氟丙氧基、氟乙氧基、二氟乙氧基、三氟乙氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基。具体的“卤代C1-6烷氧基”基团是3-氟丙氧基、3,3-二氟丙氧基、3,3,3-三氟丙氧基、2-氟乙氧基、2,2-二氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基。
术语“氨基”是指式-NR’R”的基团，其中R’和R”独立地是氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-7环烷基、杂C3-7环烷基、芳基或杂芳基。或者，R’和R”与它们所连接的氮一起可以形成杂C3-7环烷基。
单独的或在组合中的术语“羰基”是指基团-C(O)-。
单独的或在组合中的术语“氰基”是指基团-CN。
术语“C1-6烷硫基”是指基团-S-R’，其中R’是如上所定义的C1-6烷基基团。C1-6烷硫基的例子包括甲硫基和乙硫基。
术语“C1-6烷基磺酰基”是指基团-SO2-R’，其中R’是如上所定义的C1-6烷基基团。C1-6烷基磺酰基的例子包括甲基磺酰基和乙基磺酰基。
术语“单环杂环烷基”是4-7个环原子的一价饱和或部分不饱和单环环系，其包含1、2或3个选自N、O和S的环杂原子，其余环原子为碳。单环杂环烷基的实例是氮杂环丙基、氧杂环丙基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、2-氧代-吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢-噻吩基、吡唑烷基、咪唑烷基、
Figure BDA0001530080590000061
唑烷基、异
Figure BDA0001530080590000062
唑烷基、噻唑烷基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌嗪基、吗啉基、2-氧代-吗啉基、2-氧代-哌嗪基、硫代吗啉基、1,1-二氧代-硫代吗啉-4-基、1,1-二氧代四氢噻吩基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、高哌嗪基或氧氮杂环庚烷基。具体的“单环杂环烷基”基团是氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、1,1-二氧代四氢噻吩基、吗啉基、2-氧代-吡咯烷基、2-氧代-吗啉基和2-氧代-哌嗪基。
术语“含氮单环杂环烷基”是指其中至少一个杂原子是氮的单环杂环烷基。含氮单环杂环烷基的例子是氮杂环丁基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、
Figure BDA0001530080590000063
唑烷基、异
Figure BDA0001530080590000064
唑烷基、噻唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、高哌嗪基或氧氮杂环庚烷基。具体的“含氮单环杂环烷基”基团是吡咯烷基、2-氧代-吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基和吗啉基，特别是四氢吡喃基和吗啉基。
术语“对映体”表示彼此为不能重叠的镜像的化合物的两种立体异构体。
术语“非对映异构体”表示具有两个或多个手性中心且其分子彼此不为镜像的立体异构体。非对映异构体具有不同的物理性质，例如熔点、沸点、光谱特性和反应性。
本发明的化合物可以以其可药用盐的形式存在。术语“可药用盐”是指保留了式I化合物的生物学效力和特性并且由适宜的无毒有机或无机酸或有机或无机碱形成的常规的酸加成盐或碱加成盐。酸加成盐包括来自无机酸例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸的那些，以及来自有机酸例如对甲苯磺酸、水杨酸、甲磺酸、草酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、乳酸、富马酸等的那些。碱加成盐包括来自铵、钾、钠和季铵氢氧化物，例如，四甲基氢氧化铵的那些。将药物化合物化学修饰成盐是制药化学家所熟知的一种用来提高化合物的物理和化学稳定性、吸湿性、流动性和溶解性的技术。其记载于例如Bastin R.J.等人，Organic Process Research&Development 2000,4,427-435。特别是式I化合物的钠盐。
包含一个或多个手性中心的通式I的化合物可以以外消旋体、非对映异构体混合物或光学活性的单一异构体的形式存在。可以根据已知方法将外消旋体分离成对映体。具体地讲，通过与光学活性的酸例如D-或L-酒石酸、扁桃酸、苹果酸、乳酸或樟脑磺酸反应从外消旋混合物形成可以通过结晶分离的非对映异构体盐。
HBsAg的抑制剂
本发明提供了(i)具有通式I的化合物或其可药用盐、对映体或非对映体:
Figure BDA0001530080590000081
其中
R1、R2、R3和R4独立地选自C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氢、卤素、氨基、氰基、吡咯烷基、羟基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C3-7环烷基C1-6烷氧基、苯基C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C1-6烷硫基C1-6烷氧基、C1-6烷基磺酰基C1-6烷氧基、氰基C1-6烷氧基、氨基 C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基C1-6烷氧基、二C1-6烷基氨基C1-6烷氧基、C1-6烷基羰基氨基C1-6烷氧基、C1-6烷基磺酰基氨基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基氨基C1-6烷氧基、吡唑基C1-6烷氧基、三唑基C1-6烷氧基和单环杂环烷基C1-6烷氧基，其中单环杂环烷基是含氮单环杂环烷基；
R5和R6独立地选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基或C2-6链烯基。
本发明的另一个实施方案是(ii)式I的化合物或其可药用盐、对映体或非对映体，其中
R1是氢；
R2是C1-6烷氧基；
R3是C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C1-6烷基磺酰基C1-6烷氧基、氰基C1-6烷氧基、羧基C1-6烷氧基、氨基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基氨基C1-6烷氧基、吗啉基C1-6烷氧基或四氢吡喃基C1-6烷氧基；
R4是氢；
R5是氢；
R6是氢、C1-6烷基或C2-6链烯基。
本发明的另一个实施方案是(iii)式I的化合物或其可药用盐、对映体或非对映体，其中
R1是氢；
R2是甲氧基；
R3甲氧基、三氟乙氧基、羟基二甲基丙氧基、甲氧基丙氧基、甲基磺酰基丙氧基、氰基丙氧基、羧基丁氧基、氨基戊氧基、叔丁氧基羰基氨基戊氧基、吗啉基乙氧基或四氢吡喃基甲氧基；
R4是氢；
R5是氢；
R6是氢、甲基、异丙基、异丁基或丙-2-烯基。
本发明的另一个实施方案是(iv)式I的化合物或其可药用盐、对映体或非对映体，其中R2是甲氧基，并且所有其余的取代基具有以上给出的含义。
本发明的另一个实施方案是(v)式I的化合物或其可药用盐、对映体或非对映体，其中R3是卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、氰基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基氨基C1-6烷氧基或四氢吡喃基 C1-6烷氧基，并且所有其余的取代基具有以上给出的含义。
本发明的另一个实施方案是(vi)式I的化合物或其可药用盐、对映体或非对映体，其中R3是三氟乙氧基、羟基二甲基丙氧基、甲氧基丙氧基、氰基丙氧基、叔丁氧基羰基氨基戊氧基或四氢吡喃基甲氧基，并且所有其余的取代基具有以上给出的含义。
本发明的另一个实施方案是(vii)式I的化合物或其可药用盐、对映体或非对映体，其中R6是C1-6烷基，并且所有其余的取代基具有以上给出的含义。
本发明的另一个实施方案是(viii)式I的化合物或其可药用盐、对映体或非对映体，其中R6是异丁基，并且所有其余的取代基具有以上给出的含义。
具体的本发明的式I化合物是如下化合物:
9,10-二甲氧基-2-氧代-6,7-二氢吡啶并[2,1-a]酞嗪-3-甲酸；
9,10-二甲氧基-6-甲基-2-氧代-7H-吡啶并[2,1-a]酞嗪-3-甲酸；
6-烯丙基-9,10-二甲氧基-2-氧代-7H-吡啶并[2,1-a]酞嗪-3-甲酸；
6-异丙基-9,10-二甲氧基-2-氧代-7H-吡啶并[2,1-a]酞嗪-3-甲酸；
6-异丁基-9,10-二甲氧基-2-氧代-7H-吡啶并[2,1-a]酞嗪-3-甲酸；
6-异丁基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-7H-吡啶并[2,1-a]酞嗪-3-甲酸；
6-异丁基-10-甲氧基-2-氧代-9-(2,2,2-三氟乙氧基)-7H-吡啶并[2,1-a]酞嗪 -3-甲酸；
6-异丁基-10-甲氧基-2-氧代-9-(四氢吡喃-4-基甲氧基)-7H-吡啶并[2,1-a]酞嗪-3-甲酸；
6-异丁基-10-甲氧基-9-(3-甲基磺酰基丙氧基)-2-氧代-7H-吡啶并[2,1-a]酞嗪-3-甲酸；
6-异丁基-10-甲氧基-9-(2-吗啉代乙氧基)-2-氧代-7H-吡啶并[2,1-a]酞嗪-3-甲酸；
9-(3-羟基-2,2-二甲基-丙氧基)-6-异丁基-10-甲氧基-2-氧代-7H-吡啶并
[2,1-a]酞嗪-3-甲酸；
9-(4-羧基丁氧基)-6-异丁基-10-甲氧基-2-氧代-7H-吡啶并[2,1-a]酞嗪-3-甲酸；
9-(3-氰基丙氧基)-6-异丁基-10-甲氧基-2-氧代-7H-吡啶并[2,1-a]酞嗪-3-甲酸；
9-[5-(叔丁氧基羰基氨基)戊氧基]-6-异丁基-10-甲氧基-2-氧代-7H-吡啶并[2,1-a]酞嗪-3-甲酸；
9-(5-氨基戊氧基)-6-异丁基-10-甲氧基-2-氧代-7H-吡啶并[2,1-a]酞嗪-3-甲酸盐酸盐
或其可药用盐、对映体或非对映体。
10.权利要求1的化合物，选自
6-异丁基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-7H-吡啶并[2,1-a]酞嗪-3-甲酸；
6-异丁基-10-甲氧基-2-氧代-9-(四氢吡喃-4-基甲氧基)-7H-吡啶并[2,1-a]酞嗪-3-甲酸；
9-(3-羟基-2,2-二甲基-丙氧基)-6-异丁基-10-甲氧基-2-氧代-7H-吡啶并 [2,1-a]酞嗪-3-甲酸；
9-[5-(叔丁氧基羰基氨基)戊氧基]-6-异丁基-10-甲氧基-2-氧代-7H-吡啶并[2,1-a]酞嗪-3-甲酸；
或其可药用盐、对映体或非对映体。
更具体地，本发明涉及如下式I化合物:
6-异丁基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-7H-吡啶并[2,1-a]酞嗪-3-甲酸；
6-异丁基-10-甲氧基-2-氧代-9-(四氢吡喃-4-基甲氧基)-7H-吡啶并[2,1-a]酞嗪-3-甲酸；
9-(3-羟基-2,2-二甲基-丙氧基)-6-异丁基-10-甲氧基-2-氧代-7H-吡啶并 [2,1-a]酞嗪-3-甲酸；
9-[5-(叔丁氧基羰基氨基)戊氧基]-6-异丁基-10-甲氧基-2-氧代-7H-吡啶并[2,1-a]酞嗪-3-甲酸；
或其可药用盐、对映体或非对映体。
合成
本发明的化合物可以通过任何常规手段制备。用于合成这些化合物的合适方法以及它们的起始原料在以下流程和实施例中提供。除非另有指明，所有取代基，特别是R1至R6如上所定义。此外，除非另有明确说明，所有反应、反应条件、缩写和符号具有有机化学领域的普通技术人员熟知的含义。
用于中间体的通用合成路线(流程1)
流程1
Figure BDA0001530080590000121
式V的中间体可以按照流程1制备。将化合物II与DMFDMA在0至 80℃的温度下反应得到化合物III，将其与甲酸乙酯在碱例如t-BuOK的存在下反应然后将形成的反应混合物用酸例如盐酸处理得到化合物IV。将化合物IV与N-氨基氨基甲酸叔丁酯在适宜的溶剂例如EtOH中、在室温至 100℃的温度下反应得到化合物V。
用于化合物I的通用合成路线(流程2)
流程2
Figure BDA0001530080590000131
式I的化合物可以按照流程2制备，其中X是卤素；Y是卤素或三氟甲磺酸酯；Q1是卤素、-O-S(O)2CH3或-O-S(O)2-(4-甲基苯基)；R11是C1-6烷基。将取代的苯VI与化合物V在碱例如K2CO3的存在下反应生成化合物VII，其发生分子内偶联反应得到化合物VIII。偶联反应可以在Pd 催化剂例如PdBr2和适宜的碱例如KOAc的存在下、在适宜的溶剂例如 DMA中、在室温至150℃的温度下进行。将化合物VIII与卤化物、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯在碱例如K2CO3的存在下、在溶剂例如乙腈或DMF 中反应得到化合物VIII-1。将化合物VIII-1用酸例如TFA或HCl在适宜的溶剂例如DCM中水解，或用碱例如氢氧化锂在适宜的溶剂例如 EtOH/H2O或MeOH/H2O中水解生成式I的化合物。
用于化合物I-1的通用合成路线(流程3)
流程3
Figure BDA0001530080590000141
式I-1的化合物可以按照流程3制备，其中Q1是卤素、-O-S(O)2CH3或-O-S(O)2-(4-甲基苯基)；R8是C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-7环烷基C1-6烷基、苯基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷硫基 C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、 C1-6烷基氨基C1-6烷基、二C1-6烷基氨基C1-6烷基、C1-6烷基羰基氨基C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基氨基C1-6烷基、吡唑基C1-6烷基、三唑基C1-6烷基或单环杂环烷基C1-6烷基，其中单环杂环烷基是含氮单环杂环烷基；R11是C1-6烷基。将化合物VIII-2在Pd/C的存在下在溶剂例如乙醇中通过氢化脱苄基化得到化合物VIII-3。然后将化合物VIII-3与卤化物、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯在碱例如K2CO3的存在下在溶剂例如DMF中反应生成VIII-4。将化合物VIII-4用酸例如TFA或 HCl在适宜的溶剂例如DCM中水解，或用碱例如氢氧化锂在适宜的溶剂例如EtOH/H2O或MeOH/H2O中水解生成式I的化合物。
本发明还涉及制备式I化合物的方法，包括
(a)将式(A)的化合物用酸或碱水解
Figure BDA0001530080590000151
或
(b)将式(B)的化合物用酸或碱水解
Figure BDA0001530080590000152
其中R1至R6、R8和R11如上所定义，除非另有说明。
在步骤(a)和(b)中，酸是例如TFA或HCl；或者碱是例如氢氧化锂或氢氧化钠。
按照上述方法制备的式I的化合物也是本发明的目的之一。
本发明还涉及用作治疗活性物质的式I的化合物。
另一个实施方案提供含有本发明的化合物和治疗上惰性的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物或药物，以及使用本发明的化合物来制备这些组合物和药物的方法。在一个实施例中，式(I)的化合物可以通过在环境温度下、在适当pH下并以所需的纯度与生理学可接受的载体(即，在所采用的剂量和浓度下对接受者是无毒的载体)混合而配制成盖仑制剂给药形式。制剂的pH主要取决于化合物的具体用途和浓度，但通常优选约3至约8的范围。在一个实施例中，式(I)的化合物在pH 5的乙酸盐缓冲液中配制。在另一个实施方案中，式(I)的化合物是无菌的。化合物可以例如作为固体或无定形组合物、作为冻干制剂或作为水溶液储存。
组合物以符合良好医学实践的方式进行配制、定剂量和给药。在此上下文中考虑的因素包括被治疗的具体病症、被治疗的具体哺乳动物、个体患者的临床病症、病症的病因、药剂的递送部位、给药方法、给药时间安排和执业医师已知的其他因素。要给药的化合物的“有效量”将受这些考虑控制，并且是抑制HBsAg所需的最低量。例如，这样的量可以低于对正常细胞或作为整体的哺乳动物而言是有毒的量。
在一个实施例中，每个剂量胃肠外给药的本发明化合物的药物有效量将在约0.01至100mg/kg，或者约0.01至100mg/kg患者体重/天的范围内，其中所使用的化合物的典型初始范围为0.3至15mg/kg/天。在另一个实施方案中，口服单位剂型如片剂和胶囊优选含有约0.1至约1000mg的本发明化合物。
本发明的化合物可以通过任何合适的方式给药，包括经口、局部(包括含服和舌下)、直肠、阴道、透皮、胃肠外、皮下、腹膜内、肺内、皮内、鞘内和硬膜外及鼻内给药，以及在期望用于局部治疗时，病变内给药。胃肠外输注包括肌肉内、静脉内、动脉内、腹膜内或皮下给药。
本发明的化合物可以以任何方便的给药形式给药，例如片剂、散剂、胶囊、溶液、分散液、混悬剂、糖浆剂、喷雾剂、栓剂、凝胶、乳液、贴剂等。这些组合物可以含有药物制剂中常见的组分，例如稀释剂、载体、 pH调节剂、甜味剂、填充剂和其他活性物质。
典型制剂通过混合本发明的化合物和载体或赋形剂进行制备。合适的载体和赋形剂对于本领域技术人员是熟知的。制剂还可以包含一种或多种缓冲剂、稳定剂、表面活性剂、湿润剂、润滑剂、乳化剂、助悬剂、防腐剂、抗氧化剂、遮光剂、助流剂、加工助剂、着色剂、甜味剂、芳香剂、矫味剂、稀释剂和其它公知的添加剂，以便使药物(即本发明的化合物或其药物组合物)具有优美的外观或有助于药物产品(即药物)的生产。
适合的口服剂型的实例是包含约0.1至1000mg的本发明的化合物、约0至2000mg无水乳糖、约0至2000mg交联羧甲基纤维素钠、约0至 2000mg聚乙烯吡咯烷酮(PVP)K30和约0至2000mg硬脂酸镁的片剂。首先将粉状成分混合在一起，然后与PVP的溶液混合。可以将所得组合物干燥、制粒、与硬脂酸镁混合并使用常规设备压制成片剂。气雾剂制剂的一个实例可以通过将例如0.1至1000mg的本发明化合物溶解在合适缓冲溶液例如磷酸盐缓冲液中，在需要时添加张力剂例如盐如氯化钠而制备。所述溶液可以过滤，例如使用0.2微米滤器过滤，以除去杂质和污染物。
因此，一个实施方案包括药物组合物，其包含式I的化合物或其立体异构体或可药用盐。在另一个实施方案中，包括药物组合物，其包含式I 的化合物或其立体异构体或可药用盐以及可药用载体或赋形剂。
以下实施例A和B示例本发明的典型组合物，但是其仅仅是作为本发明的代表。
实施例A
式I的化合物可以以本身已知的方式作为活性成分用于生产具有以下组成的片剂：
Figure BDA0001530080590000171
实施例B
式I的化合物可以以本身已知的方式作为活性成分用于生产具有以下组成的胶囊：
Figure BDA0001530080590000181
适应症和治疗方法
本发明的化合物可以抑制HBsAg生成或分泌并且抑制HBV基因表达。因此，本发明的化合物可用于治疗或预防HBV感染。
本发明涉及式I的化合物用于抑制HBsAg生成或分泌的用途。
本发明涉及式I的化合物用于抑制HBV DNA生成的用途。
本发明涉及式I的化合物用于抑制HBV基因表达的用途。
本发明涉及式I的化合物用于治疗或预防HBV感染的用途。
式I化合物用于制备可用于治疗或预防与HBV感染相关的疾病的药物的用途是本发明的一个目的。
本发明特别涉及式I化合物用于制备用于治疗或预防HBV感染的药物的用途。
另一个实施方案包括一种用于治疗或预防HBV感染的方法，所述方法包括施用有效量的式I的化合物、其立体异构体、互变异构体、前药、缀合物或可药用盐。
实施例
通过参照以下实施例可以更完整地理解本发明。然而，不应将它们视为限定本发明的范围。
本文中使用的缩写如下：
μL： 微升
μm： 微米
μM： 微摩尔/升
DMF: 二甲基甲酰胺
DMFDMA: N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛
DMA: N,N-二甲基苯胺
DMSO-d6: 氘代二甲基亚砜
EtOAc: 乙酸乙酯
h或hr: 小时
hrs: 小时
IC50: 半数最大抑制浓度
HPLC: 高效液相色谱
LC/MS: 液相色谱/质谱
甲醇-d4: 全氘代甲醇
M: 摩尔浓度
mg: 毫克
MHz: 兆赫兹
min: 分钟
mL: 毫升
mM: 毫摩尔/升
mm: 毫米
mmol: 毫摩尔
MS(ESI): 质谱(电子喷雾电离)
NMR: 核磁共振
N2: 氮气
rt: 室温
Pd/C: 钯/活性碳
prep-HPLC: 制备型高效液相色谱
TFA: 三氟乙酸
δ: 化学位移
t-BuOK: 叔丁醇钾
通用实验条件
中间体和最终化合物通过快速色谱使用以下仪器之一进行纯化：i) Biotage SP1系统和Quad 12/25Cartridge组件；ii)ISCO组合快速色谱仪。硅胶品牌和孔径：i)KP-SIL
Figure BDA0001530080590000201
粒度：40-60μm；ii)CAS注册号：硅胶：63231-67-4，粒度：47-60微米硅胶；iii)来自青岛海洋化工股份有限公司(Qingdao Haiyang Chemical Co.,Ltd)的ZCX，孔：200-300或300-400。
中间体和最终化合物通过使用X BridgeTM Perp C18(5μm,OBDTM 30×100mm)柱或SunFireTM Perp C18(5μm,OBDTM 30×100mm)柱的反相柱制备型HPLC纯化。
LC/MS光谱使用Acquity Ultra Performance LC-3100质量检测器或 AcquityUltra Performance LC-SQ检测器获得。标准LC/MS条件如下(运行时间3分钟)：
酸性条件：A：0.1％甲酸的H2O溶液；B：0.1％甲酸的乙腈溶液；
碱性条件：A：0.05％NH3·H2O的H2O溶液；B：乙腈；
中性条件：A：H2O；B：乙腈。
质谱(MS)：通常仅报告指示母核质量的离子，并且除非另有说明，引述的质量离子是正质量离子(M+H)+。
微波辅助反应在Biotage Initiator Sixty或CEM Discover中进行。
NMR谱图使用Bruker Avance 400MHz获得。
所有涉及空气敏感试剂的反应均在氩气氛下进行。除非另有说明，试剂在从商业供应商处获得后不经进一步纯化直接使用。
制备实施例
实施例1:9,10-二甲氧基-2-氧代-6,7-二氢吡啶并[2,1-a]酞嗪-3-甲酸
Figure BDA0001530080590000211
步骤1:2-(二甲基氨基亚甲基)-3-氧代-丁酸叔丁酯的制备
Figure BDA0001530080590000212
向搅拌着的3-氧代丁酸叔丁酯(30.0g,0.19mol)的1,4-二氧六环(500 mL)溶液中加入N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(113.0g,0.95mol)。将混合物于25℃搅拌16小时然后减压浓缩。将残余物用H2O(300mL)稀释。将形成的混合物用EtOAc(200mL)萃取三次。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并减压浓缩得到深黄色液体状2-(二甲基氨基亚甲基)-3-氧代-丁酸叔丁酯粗品(40.0g)，其不经进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤2:4-氧代吡喃-3-甲酸叔丁酯的制备
Figure BDA0001530080590000213
向搅拌着的2-(二甲基氨基亚甲基)-3-氧代-丁酸叔丁酯(40.0g,0.19 mol)和甲酸乙酯(27.8g,0.36mol)的THF(700mL)溶液中于0℃下分批加入t-BuOK(52.6g,0.47mol)。然后将混合物升温至25℃并在相同的温度下搅拌16小时。然后通过加入1M盐酸终止反应。将形成的混合物用 EtOAc(200mL)萃取三次。将合并的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱纯化得到深黄色固体状4-氧代吡喃-3-甲酸叔丁酯(9.5g)。
步骤3:1-乙基-4-氧代-吡啶-3-甲酸叔丁酯的制备
Figure BDA0001530080590000221
将N-氨基氨基甲酸叔丁酯(7.0g,53.0mmol)和4-氧代吡喃-3-甲酸叔丁酯(6.9g,35.3mmol)在无水EtOH(70mL)中的悬浮液在回流下加热搅拌 48小时。将混合物冷却至室温并浓缩得到1-乙基-4-氧代-吡啶-3-甲酸叔丁酯粗品(1.4g)，其不经进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤4:1-溴-2-(氯甲基)-4,5-二甲氧基-苯的制备
Figure BDA0001530080590000222
将(2-溴-4,5-二甲氧基-苯基)甲醇(1.0g,4.05mmol)和SOCl2(0.32mL,4.46mmol)在DCM(10mL)中的混合物室温搅拌3小时。然后将反应混合物浓缩得到1-溴-2-(氯甲基)-4,5-二甲氧基-苯(1.1g)，其不经进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤5:1-[2-(2-溴-4,5-二甲氧基-苯基)-1-甲基-乙基]-4-氧代-吡啶-3-甲酸叔丁酯的制备
Figure BDA0001530080590000231
将1-乙基-4-氧代-吡啶-3-甲酸叔丁酯(1.4g,4.52mmol)、1-溴-2-(氯甲基)-4,5-二甲氧基-苯(2.4g,9.03mmol)和K2CO3(1.3g,9.03mmol)在丙酮 (20mL)中的混合物于50℃下搅拌加热2小时。将混合物冷却至室温并用水(20mL)稀释。将形成的混合物用EtOAc(50mL)萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩得到1-[2-(2-溴-4,5-二甲氧基-苯基)-1-甲基-乙基]-4-氧代-吡啶-3-甲酸叔丁酯(2.6g)，其不经进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤6:9,10-二甲氧基-2-氧代-6,7-二氢吡啶并[2,1-a]酞嗪-3-甲酸叔丁酯的制备
Figure BDA0001530080590000232
将1-[2-(2-溴-4,5-二甲氧基-苯基)-1-甲基-乙基]-4-氧代-吡啶-3-甲酸叔丁酯(4.0g,7.42mmol)、PdBr2(99mg,0.37mmol)和KOAc(1.45g,14.84 mmol)在DMA(15mL)中的混合物于120℃下搅拌加热过夜。将混合物冷却至室温并过滤。将滤液减压浓缩然后用水(30mL)稀释。将混合物用乙酸乙酯(30mL)萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩得到9,10-二甲氧基-2-氧代-6,7-二氢吡啶并[2,1-a]酞嗪-3-甲酸叔丁酯粗品(2.0g)，其不经进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤7:9,10-二甲氧基-2-氧代-6,7-二氢吡啶并[2,1-a]酞嗪-3-甲酸的制备
Figure BDA0001530080590000241
向9,10-二甲氧基-2-氧代-6,7-二氢吡啶并[2,1-a]酞嗪-3-甲酸叔丁酯(100mg,0.28mmol)在THF(5mL)和H2O(5mL)的混合溶剂中的溶液中加入LiOH.H2O(118mg,2.8mmol)。将混合物于90℃搅拌加热3小时。将混合物冷却至室温并用乙酸乙酯(20mL)萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化得到淡黄色固体状9,10-二甲氧基-2-氧代-6,7-二氢吡啶并[2,1-a]酞嗪-3-甲酸(10mg)，1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 3.87(d,6H)4.09-4.34 (m,2H),7.05(br.s.,1H),7.13-7.33(m,1H),7.38-7.52(m,1H),7.58 (br.s.,1H),8.26-8.53(m,1H)；MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:303。
实施例2:9,10-二甲氧基-6-甲基-2-氧代-7H-吡啶并[2,1-a]酞嗪-3-甲酸
Figure BDA0001530080590000242
步骤1:9,10-二甲氧基-6-甲基-2-氧代-7H-吡啶并[2,1-a]酞嗪-3-甲酸叔丁酯的制备
Figure BDA0001530080590000243
将9,10-二甲氧基-2-氧代-6,7-二氢吡啶并[2,1-a]酞嗪-3-甲酸叔丁酯 (100mg,0.28mmol)、K2CO3(77mg,0.56mmol)和CH3I(174μL,2.8 mmol)在乙腈(10mL)中的混合物于90℃搅拌加热3小时。将混合物冷却至室温并用水(10mL)稀释。将形成的混合物用EtOAc(20mL)萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩得到9,10-二甲氧基 -6-甲基-2-氧代-7H-吡啶并[2,1-a]酞嗪-3-甲酸叔丁酯粗品(95mg)，其不经进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤2:9,10-二甲氧基-6-甲基-2-氧代-7H-吡啶并[2,1-a]酞嗪-3-甲酸的制备
Figure BDA0001530080590000251
将9,10-二甲氧基-6-甲基-2-氧代-7H-吡啶并[2,1-a]酞嗪-3-甲酸叔丁酯(95mg,0.26mmol)和CF3COOH(1mL)在DCM(10mL)中的混合物室温搅拌3小时。将混合物减压浓缩并将残余物通过制备型HPLC纯化得到淡黄色固体状9,10-二甲氧基-6-甲基-2-氧代-7H-吡啶并[2,1-a]酞嗪-3-甲酸(10 mg)，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.65(s,3H)3.81-3.94(m,7 H)4.33-4.43(m,2H)7.00-7.11(m,1H)7.50-7.57(m,1H)7.60-7.66 (m,1H)8.57(s,1H)；MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:317。
实施例3:6-烯丙基-9,10-二甲氧基-2-氧代-7H-吡啶并[2,1-a]酞嗪-3-甲酸
Figure BDA0001530080590000252
步骤1:6-烯丙基-9,10-二甲氧基-2-氧代-7H-吡啶并[2,1-a]酞嗪-3-甲酸叔丁酯的制备
Figure BDA0001530080590000253
向9,10-二甲氧基-2-氧代-6,7-二氢吡啶并[2,1-a]酞嗪-3-甲酸叔丁酯 (100mg,279μmol)的DMF(3mL)溶液中加入烯丙基溴(50.6mg,419 μmol)和碳酸钾(77.1mg,558μmol)。将形成的混合物于60℃下搅拌加热 16小时然后过滤。将滤液减压浓缩得到6-烯丙基-9,10-二甲氧基-2-氧代 -7H-吡啶并[2,1-a]酞嗪-3-甲酸叔丁酯，其不经进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤2:6-烯丙基-9,10-二甲氧基-2-氧代-7H-吡啶并[2,1-a]酞嗪-3-甲酸的制备
Figure BDA0001530080590000261
向6-烯丙基-9,10-二甲氧基-2-氧代-7H-吡啶并[2,1-a]酞嗪-3-甲酸叔丁酯粗品(100mg)的DCM(2mL)溶液中加入2,2,2-三氟乙酸(65μL)。将混合物室温搅拌5小时然后减压浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化得到6- 烯丙基-9,10-二甲氧基-2-氧代-7H-吡啶并[2,1-a]酞嗪-3-甲酸(28mg)，1H NMR(400MHz,DMSO)δppm 8.46(s,1H),7.64(s,1H),7.55(s,1H),7.06 (s,1H),6.04-5.87(m,1H),5.17(m,1H),5.03(m,1H),4.53-4.36(m,2H),3.91(s,3H),3.86(s,3H),3.41(d,2H)；MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:343。
实施例4:6-异丙基-9,10-二甲氧基-2-氧代-7H-吡啶并[2,1-a]酞嗪-3-甲酸
Figure BDA0001530080590000262
步骤1:6-异丙基-9,10-二甲氧基-2-氧代-7H-吡啶并[2,1-a]酞嗪-3-甲酸叔丁酯的制备
Figure BDA0001530080590000271
向9,10-二甲氧基-2-氧代-6,7-二氢吡啶并[2,1-a]酞嗪-3-甲酸叔丁酯(60 mg,167μmol)的DMF(2mL)溶液中加入碳酸钾(46.3mg,335μmol)和硫酸二异丙酯(61mg,335μmol)。将混合物于80℃搅拌加热14小时然后过滤。将滤液减压浓缩得到6-异丙基-9,10-二甲氧基-2-氧代-7H-吡啶并[2,1-a] 酞嗪-3-甲酸叔丁酯粗品，不经进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤2:6-异丙基-9,10-二甲氧基-2-氧代-7H-吡啶并[2,1-a]酞嗪-3-甲酸的制备
Figure BDA0001530080590000272
向6-异丙基-9,10-二甲氧基-2-氧代-7H-吡啶并[2,1-a]酞嗪-3-甲酸叔丁酯粗品(62mg)的DCM(5mL)溶液中加入TFA(62μL)。将混合物室温搅拌3小时然后减压浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化得到6-异丙基-9,10-二甲氧基-2-氧代-7H-吡啶并[2,1-a]酞嗪-3-甲酸(4mg)，1H NMR (400MHz,DMSO)δppm 8.16(s,1H),7.81(s,1H),7.73(s,1H),7.13(s,1H),4.37-4.28(m,2H),3.94(s,3H),3.89(s,3H),2.53-2.51(m,1H),1.39 (d,6H)；MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:345。
实施例5:6-异丁基-9,10-二甲氧基-2-氧代-7H-吡啶并[2,1-a]酞嗪-3-甲酸
Figure BDA0001530080590000281
步骤1:9,10-二甲氧基-6-(2-甲基烯丙基)-2-氧代-7H-吡啶并[2,1-a]酞嗪-3-甲酸叔丁酯的制备
Figure BDA0001530080590000282
向9,10-二甲氧基-2-氧代-6,7-二氢吡啶并[2,1-a]酞嗪-3-甲酸叔丁酯 (100mg,279μmol)的DMF(3mL)溶液中加入3-溴-2-甲基丙-1-烯(75.3mg, 558μmol)和碳酸钾(77.1mg,558μmol)。将混合物于60℃搅拌加热16小时然后过滤。将滤液减压浓缩得到9,10-二甲氧基-6-(2-甲基烯丙基)-2-氧代 -7H-吡啶并[2,1-a]酞嗪-3-甲酸叔丁酯粗品(130mg)，其不经进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤2:9,10-二甲氧基-6-(2-甲基烯丙基)-2-氧代-7H-吡啶并[2,1-a]酞嗪-3-甲酸的制备
Figure BDA0001530080590000283
向9,10-二甲氧基-6-(2-甲基烯丙基)-2-氧代-7H-吡啶并[2,1-a]酞嗪-3- 甲酸叔丁酯粗品(130mg,268μmol)的DCM(2mL)溶液中加入TFA(99.2 μL)。将混合物室温搅拌5小时然后减压浓缩。将残余物通过柱色谱纯化得到9,10-二甲氧基-6-(2-甲基烯丙基)-2-氧代-7H-吡啶并[2,1-a]酞嗪-3-甲酸(30mg)。步骤3:6-异丁基-9,10-二甲氧基-2-氧代-7H-吡啶并[2,1-a]酞嗪-3-甲酸的制备
Figure BDA0001530080590000291
向9,10-二甲氧基-6-(2-甲基烯丙基)-2-氧代-7H-吡啶并[2,1-a]酞嗪-3- 甲酸(30 mg,84.2μmol)的EtOH(3 mL)溶液中加入Pd/C(6 mg)。将混合物在氢气氛下室温搅拌16小时。将混合物过滤并将滤液减压浓缩得到6- 异丁基-9,10-二甲氧基-2-氧代-6,7-二氢-2H-吡啶并[2,1-a]酞嗪-3-甲酸(13 mg)，1H NMR(400MHz,DMSO)δppm 8.40(s,1H),7.62(s,1H),7.55(s, 1H),7.09(s,1H),4.42(m,2H),3.90(s,3H),3.86(s,3H),2.55(d,2H),1.69 -1.56(m,1H),0.91(d,6H)；MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:359。
实施例6:6-异丁基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-7H-吡啶并 [2,1-a]酞嗪-3-甲酸
Figure BDA0001530080590000292
步骤1:5-苄氧基-2-溴-4-甲氧基-苯甲醛的制备
Figure BDA0001530080590000293
向2-溴-5-羟基-4-甲氧基-苯甲醛(25 g,108 mmol)的MeCN(500 mL) 溶液中加入(氯甲基)苯(13.7 g,108 mmol)和碳酸钾(29.9 g,216 mmol)。将混合物于80℃搅拌加热15小时。冷却至室温后，将混合物过滤。将滤液减压浓缩。将残余物在盐水和DCM之间进行分配。将有机层用无水硫
酸钠干燥并减压浓缩得到5-(苄氧基)-2-溴-4-甲氧基-苯甲醛(34.2g,96.9mmol)，其不经进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤2:(5-苄氧基-2-溴-4-甲氧基-苯基)甲醇的制备
Figure BDA0001530080590000301
向5-(苄氧基)-2-溴-4-甲氧基-苯甲醛(35g,106mmol)的MeOH(600 mL)溶液中在0℃下分批加入NaBH4(4g,106mmol)。将反应混合物升温至室温，室温搅拌三小时然后用水终止反应。将混合物减压浓缩。将残余物在盐水和DCM之间进行分配。将有机层用无水硫酸钠干燥并减压浓缩得到(5-(苄氧基)-2-溴-4-甲氧基-苯基)甲醇(32.5g,100mmol)，其不经进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤3:1-苄氧基-4-溴-5-(氯甲基)-2-甲氧基-苯的制备
Figure BDA0001530080590000302
向(5-(苄氧基)-2-溴-4-甲氧基-苯基)甲醇(5g,14.7mmol)的DCM(50 mL)溶液中在室温下滴加SOCl2(1.61mL,22mmol)。将混合物室温搅拌两小时然后减压浓缩得到1-(苄氧基)-4-溴-5-(氯甲基)-2-甲氧基-苯(5g,13.8 mmol,93.6％收率)，其不经进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤4:1-[(5-苄氧基-2-溴-4-甲氧基-苯基)甲基-叔丁氧基羰基-氨基]-4-氧代-吡啶-3-甲酸叔丁酯的制备
Figure BDA0001530080590000311
向1-(苄氧基)-4-溴-5-(氯甲基)-2-甲氧基-苯(5.0g,14.6mmol)的MeCN (100mL)溶液中加入碳酸钾(4.05g,29.3mmol)和1-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酸叔丁酯(14g,29.3mmol)。将混合物于80℃搅拌加热5小时。冷却至室温后，将混合物过滤。将滤液减压浓缩并将残余物通过柱色谱纯化得到1-[(5-苄氧基-2-溴-4-甲氧基-苯基)甲基-叔丁氧基羰基-氨基]-4-氧代-吡啶-3-甲酸叔丁酯(5.3g,7.75mmol)。
步骤5:9-苄氧基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢吡啶并[2,1-a]酞嗪-3-甲酸叔丁酯和9-苄氧基-10-甲氧基-2-氧代-7H-吡啶并[2,1-a]酞嗪-3,6-二甲酸二叔丁酯的制备
Figure BDA0001530080590000312
向一个15mL的微波瓶中入1-[(5-苄氧基-2-溴-4-甲氧基-苯基)甲基-叔丁氧基羰基-氨基]-4-氧代-吡啶-3-甲酸叔丁酯(700mg,1.14mmol)、溴化钯 (II)(90.8mg,341μmol)、乙酸钾(223mg,2.27mmol)和DMF(5mL)。将小瓶封盖并在微波下于100℃加热5小时。将混合物过滤并将滤液减压浓缩得到9-苄氧基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢吡啶并[2,1-a]酞嗪-3-甲酸叔丁酯和9-苄氧基-10-甲氧基-2-氧代-7H-吡啶并[2,1-a]酞嗪-3,6-二甲酸二叔丁酯的混合物，其不经进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤6:9-苄氧基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢吡啶并[2,1-a]酞嗪-3-甲酸的制备
Figure BDA0001530080590000321
向9-苄氧基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢吡啶并[2,1-a]酞嗪-3-甲酸叔丁酯和9-苄氧基-10-甲氧基-2-氧代-7H-吡啶并[2,1-a]酞嗪-3,6-二甲酸二叔丁酯的粗品混合物(4.0g)的DCM(20mL)溶液中加入TFA(20mL)。将混合物室温搅拌15小时然后减压浓缩。将残余物用石油醚/乙酸乙酯(10:1,V/V) 混合溶剂处理。将混合物过滤并将滤饼减压干燥得到9-苄氧基-10-甲氧基 -2-氧代-6,7-二氢吡啶并[2,1-a]酞嗪-3-甲酸(2.0g)。
步骤7:9-苄氧基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢吡啶并[2,1-a]酞嗪-3-甲酸甲酯的制备
Figure BDA0001530080590000322
向9-苄氧基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢吡啶并[2,1-a]酞嗪-3-甲酸(0.70 g,1.85mmol)在MeOH(20mL)中的悬浮液中加入催化量的浓硫酸(50 μL)。将混合物于80℃加热20小时。将混合物减压浓缩并将残余物用饱和 NaHCO3水溶液中和。将形成的混合物用DCM萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥并减压浓缩得到9-苄氧基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢吡啶并 [2,1-a]酞嗪-3-甲酸甲酯(703mg,1.79mmol)。
步骤8:9-苄氧基-10-甲氧基-6-(2-甲基烯丙基)-2-氧代-7H-吡啶并[2,1-a]酞嗪-3-甲酸的制备
Figure BDA0001530080590000331
向9-苄氧基-10-甲氧基-2-氧代-6,7-二氢吡啶并[2,1-a]酞嗪-3-甲酸甲酯(0.20g,510μmol)的DMF(20mL)溶液中于0℃下加入氢化钠(61.2mg, 1.53mmol)。将混合物搅拌30分钟然后加入3-溴-2-甲基丙-1-烯(275mg, 2.04mmol)。将形成的混合物升温至室温并在室温下搅拌40小时。向混合物中加入水和氢氧化钠(40.8mg,1.02mmol)。将形成的混合物继续搅拌两小时然后用6M盐酸酸化并用DCM萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥并减压浓缩得到9-苄氧基-10-甲氧基-6-(2-甲基烯丙基)-2-氧代-7H-吡啶并 [2,1-a]酞嗪-3-甲酸粗品(241mg)，其不经进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤9:9-羟基-6-异丁基-10-甲氧基-2-氧代-7H-吡啶并[2,1-a]酞嗪-3-甲酸的制备
Figure BDA0001530080590000332
向9-苄氧基-10-甲氧基-6-(2-甲基烯丙基)-2-氧代-7H-吡啶并[2,1-a]酞嗪-3-甲酸粗品(241mg)的EtOH(15mL)溶液中加入Pd/C(50mg)。将混合物在氢气氛下室温搅拌16小时。然后将混合物过滤并将滤液减压浓缩得到 9-羟基-6-异丁基-10-甲氧基-2-氧代-7H-吡啶并[2,1-a]酞嗪-3-甲酸粗品(123 mg)，其不经进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤10:6-异丁基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-7H-吡啶并[2,1-a]酞嗪-3-甲酸的制备
Figure BDA0001530080590000341
向9-羟基-6-异丁基-10-甲氧基-2-氧代-7H-吡啶并[2,1-a]酞嗪-3-甲酸粗品(60mg)的DMF(3mL)溶液中加入碳酸钾(74.2mg,537μmol)和1-溴-3- 甲氧基丙烷(61.6mg,402μmol)。将混合物于100℃搅拌加热三小时然后冷却至室温。向混合物中加入水(3mL)和氢氧化钠(10.7mg,268μmol)。将形成的混合物室温搅拌两小时，然后用6M盐酸酸化并用DCM萃取。将有机层减压浓缩并将残余物通过制备型HPLC纯化得到6-异丁基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-7H-吡啶并[2,1-a]酞嗪-3-甲酸(17mg),1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.40(s,1H),7.62(s,1H),7.55(s,1H), 7.10(s,1H),4.46-4.36(m,2H),4.11(t,2H),3.90(s,3H),3.48(t,2H),3.26 (s,3H),2.55(d,2H),2.05-1.95(m,2H),1.69-1.57(m,1H),0.91(d,6H)； MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:417。
实施例7:6-异丁基-10-甲氧基-2-氧代-9-(2,2,2-三氟乙氧基)-7H-吡啶并 [2,1-a]酞嗪-3-甲酸
Figure BDA0001530080590000342
向9-羟基-6-异丁基-10-甲氧基-2-氧代-7H-吡啶并[2,1-a]酞嗪-3-甲酸粗品(60mg)的DMF(3mL)溶液中加入碳酸钾(74.2mg,537μmol)和1,1,1-三氟-2-碘乙烷(169mg,805μmol)。将混合物于100℃搅拌加热20小时。冷却至室温后，将反应混合物在1M盐酸和DCM之间进行分配。将有机层减压浓缩并将残余物通过制备型HPLC纯化得到6-异丁基-10-甲氧基-2-氧代 -9-(2,2,2-三氟乙氧基)-7H-吡啶并[2,1-a]酞嗪-3-甲酸(7mg),1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.42(s,1H),7.72(s,1H),7.62(s,1H),7.22(s, 1H),4.90-4.78(m,2H),4.48-4.35(m,2H),3.94(s,3H),2.54(d,,2H), 1.66-1.56(m,1H),0.91(d,6H)；MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:427。
实施例8:6-异丁基-10-甲氧基-2-氧代-9-(四氢吡喃-4-基甲氧基)-7H-吡啶并[2,1-a]酞嗪-3-甲酸
Figure BDA0001530080590000351
向9-羟基-6-异丁基-10-甲氧基-2-氧代-7H-吡啶并[2,1-a]酞嗪-3-甲酸粗品(60mg)的DMF(3mL)溶液中加入碳酸钾(74.2mg,537μmol)和4-(碘甲基)四氢-2H-吡喃(91mg,402μmol)。将混合物于100℃搅拌加热3小时然后冷却至室温。向上述混合物中加入水(3mL)和氢氧化钠(10.7mg,268 μmol)。将形成的混合物室温搅拌2小时然后用6M盐酸酸化。将混合物在盐水和DCM之间进行分配。将有机层分离并减压浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化得到6-异丁基-10-甲氧基-2-氧代-9-(四氢吡喃-4-基甲氧基)-7H-吡啶并[2,1-a]酞嗪-3-甲酸(5mg),1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.60(s,1H),7.20(s,1H),7.04(s,1H),6.72(s,1H),4.36-4.16(m,2H), 4.08-4.01(m,2H),3.94(s,3H),3.92(d,2H),3.52-3.43(m,2H),2.53(d, 2H),2.24-2.19(m,1H),2.05-1.99(m,1H),1.69-1.60(m,2H),1.54-1.42(m,2H),0.96(d,6H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:443。
实施例9:6-异丁基-10-甲氧基-9-(3-甲基磺酰基丙氧基)-2-氧代-7H-吡啶并[2,1-a]酞嗪-3-甲酸
Figure BDA0001530080590000352
向9-羟基-6-异丁基-10-甲氧基-2-氧代-7H-吡啶并[2,1-a]酞嗪-3-甲酸粗品(60mg)的DMF(3mL)溶液中加入碳酸钾(74.2mg,537μmol)和4-甲基苯磺酸3-(甲基磺酰基)丙酯(118mg,402μmol)。将混合物于100℃搅拌加热3小时然后冷却至室温。向上述混合物中加入水(3mL)和氢氧化钠(10.7 mg,268μmol)。将形成的混合物室温搅拌2小时然后用6M盐酸酸化。将混合物在盐水和DCM之间进行分配。将有机层分离并减压浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化得到6-异丁基-10-甲氧基-9-(3-甲基磺酰基丙氧基)-2-氧代-7H-吡啶并[2,1-a]酞嗪-3-甲酸(7.8mg)，1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 8.40(s,1H),7.64(s,1H),7.55(s,1H),7.09(s,1H),4.44- 4.38(m,2H),4.22-4.15(m,2H),3.91(s,3H),3.27-3.22(m,2H),3.04(s, 3H),2.54(d,2H),2.23-2.16(m,2H),1.66-1.56(m,1H),0.91(d,6H)；MS 实测值(ESI+)[(M+H)+]:465。
实施例10:6-异丁基-10-甲氧基-9-(2-吗啉代乙氧基)-2-氧代-7H-吡啶并 [2,1-a]酞嗪-3-甲酸
Figure BDA0001530080590000361
向9-羟基-6-异丁基-10-甲氧基-2-氧代-7H-吡啶并[2,1-a]酞嗪-3-甲酸粗品(57mg)的DMF(3mL)溶液中加入碳酸钾(88.1mg,637μmol)和4-(2-溴乙基)吗啉氢溴酸盐(87.6mg,319μmol)。将混合物于100℃搅拌加热3小时然后冷却至室温。向上述混合物中加入水(3mL)和氢氧化钠(10.2mg,255 μmol)。将形成的混合物室温搅拌2小时然后用6M盐酸酸化。将混合物在盐水和DCM之间进行分配。将有机层分离并减压浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化得到6-异丁基-10-甲氧基-9-(2-吗啉代乙氧基)-2-氧代-7H- 吡啶并[2,1-a]酞嗪-3-甲酸(10mg)，1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.60 (s,1H),7.21(s,1H),7.05(s,1H),6.75(s,1H),4.30-4.23(m,4H),3.95(s, 3H),3.76-3.73(m,4H),2.93-2.89(m,2H),2.65-2.62(m,4H),2.53(d, 2H),1.68-1.61(m,1H),0.97(d,6H)；MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:458。
实施例11:9-(3-羟基-2,2-二甲基-丙氧基)-6-异丁基-10-甲氧基-2-氧代-7H-吡啶并[2,1-a]酞嗪-3-甲酸
Figure BDA0001530080590000371
向9-羟基-6-异丁基-10-甲氧基-2-氧代-7H-吡啶并[2,1-a]酞嗪-3-甲酸粗品(57mg,127μmol)的DMF(3mL)溶液中加入碳酸钾(88.1mg,637μmol) 和3-溴-2,2-二甲基丙-1-醇(85.2mg,510μmol)。将混合物于100℃搅拌加热 3小时然后冷却至室温。向上述混合物中加入水(3mL)和氢氧化钠(10.2mg, 255μmol)。将形成的混合物室温搅拌2小时然后用6M盐酸酸化。将混合物在盐水和DCM之间进行分配。将有机层分离并减压浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化得到9-(3-羟基-2,2-二甲基-丙氧基)-6-异丁基-10-甲氧基-2-氧代-7H-吡啶并[2,1-a]酞嗪-3-甲酸(7mg)，1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 8.39(s,1H),7.61(s,1H),7.52(s,1H),7.09(s,1H), 4.67-4.61(m,1H),4.42-4.37(m,2H),3.90(s,3H),3.78(s,2H),3.30-3.28 (m,2H),2.54(d,2H),1.65-1.58(m,1H),0.95(s,6H),0.90(d,6H)；MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:431。
实施例12:9-(4-羧基丁氧基)-6-异丁基-10-甲氧基-2-氧代-7H-吡啶并[2,1-a]酞嗪-3-甲酸
Figure BDA0001530080590000372
向9-羟基-6-异丁基-10-甲氧基-2-氧代-7H-吡啶并[2,1-a]酞嗪-3-甲酸粗品(57mg,127μmol)的DMF(3mL)溶液中加入碳酸钾(88.1mg,637μmol) 和5-溴戊酸甲酯(74.6mg,382μmol)。将混合物于100℃搅拌加热3小时然后冷却至室温。向上述混合物中加入水(3mL)和氢氧化钠(20.4mg,510 μmol)。将形成的混合物室温搅拌2小时然后用6M盐酸酸化。将混合物在盐水和DCM之间进行分配。将有机层分离并减压浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化得到9-(4-羧基丁氧基)-6-异丁基-10-甲氧基-2-氧代-7H-吡啶并[2,1-a]酞嗪-3-甲酸(7mg)，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.39 (s,1H),7.61(s,1H),7.53(s,1H),7.08(s,1H),4.44-4.36(m,2H),4.09-4.03 (m,2H),3.90(s,3H),2.53(d,2H),2.33-2.26(m,2H),1.81-1.73(m,2H), 1.69-1.59(m,3H),0.91(d,6H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:445。
实施例13:9-(3-氰基丙氧基)-6-异丁基-10-甲氧基-2-氧代-7H-吡啶并[2,1-a]酞嗪-3-甲酸
Figure BDA0001530080590000381
向9-羟基-6-异丁基-10-甲氧基-2-氧代-7H-吡啶并[2,1-a]酞嗪-3-甲酸粗品(57mg,127μmol)的DMF(3mL)溶液中加入碳酸钾(88.1mg,637μmol) 和4-溴丁腈(56.6mg,382μmol)。将混合物于100℃搅拌加热3小时然后冷却至室温。向上述混合物中加入水(3mL)和氢氧化钠(10.2mg,255μmol)。将形成的混合物室温搅拌2小时然后用6M盐酸酸化。将混合物在盐水和 DCM之间进行分配。将有机层分离并减压浓缩。将残余物通过制备型 HPLC纯化得到9-(3-氰基丙氧基)-6-异丁基-10-甲氧基-2-氧代-7H-吡啶并[2,1-a]酞嗪-3-甲酸(10mg)，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.40(s, 1H),7.63(s,1H),7.55(s,1H),7.12(s,1H),4.45-4.36(m,2H),4.16-4.09(m, 2H),3.90(s,3H),2.70-2.62(m,2H),2.54(d,2H),2.09-2.05(m,2H), 1.66-1.57(m,1H),0.91(d,6H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:412。
实施例14:9-[5-(叔丁氧基羰基氨基)戊氧基]-6-异丁基-10-甲氧基-2-氧代 -7H-吡啶并[2,1-a]酞嗪-3-甲酸
Figure BDA0001530080590000391
向9-羟基-6-异丁基-10-甲氧基-2-氧代-7H-吡啶并[2,1-a]酞嗪-3-甲酸粗品(57mg,127μmol)的DMF(3mL)溶液中加入碳酸钾(88.1mg,637μmol) 和4-甲基苯磺酸5-((叔丁氧基羰基)氨基)戊酯(137mg,382μmol)。将混合物于100℃搅拌加热3小时然后冷却至室温。向上述混合物中加入水(3mL) 和氢氧化钠(10.2mg,255μmol)。将形成的混合物室温搅拌2小时然后用 6M盐酸酸化。将混合物在盐水和DCM之间进行分配。将有机层分离并减压浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化得到9-[5-(叔丁氧基羰基氨基)戊氧基]-6-异丁基-10-甲氧基-2-氧代-7H-吡啶并[2,1-a]酞嗪-3-甲酸(13mg)，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.39(s,1H),7.61(s,1H),7.53(s, 1H),7.08(s,1H),6.83-6.77(m,1H),4.43-4.36(m,2H),4.07-4.00(m,2H), 3.89(s,3H),2.97-2.89(m,2H),2.54(d,2H),1.79-1.71(m,2H),1.66-1.56 (m,1H),1.46-1.34(m,13H),0.90(d,6H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]: 530。
实施例15:9-(5-氨基戊氧基)-6-异丁基-10-甲氧基-2-氧代-7H-吡啶并[2,1-a]酞嗪-3-甲酸盐酸盐
Figure BDA0001530080590000392
向9-[5-(叔丁氧基羰基氨基)戊氧基]-6-异丁基-10-甲氧基-2-氧代-7H- 吡啶并[2,1-a]酞嗪-3-甲酸(8mg,15.1μmol)的MeCN(0.5mL)溶液中加入盐酸(5.51μL,181μmol)。将混合物室温搅拌2小时然后减压浓缩得到9-(5- 氨基戊氧基)-6-异丁基-10-甲氧基-2-氧代-7H-吡啶并[2,1-a]酞嗪-3-甲酸盐酸盐(7mg)，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.40(s,1H),7.90-7.79 (m,3H),7.61(s,1H),7.54(s,1H),7.09(s,1H),4.45-4.36(m,2H),4.09-4.02 (m,2H),3.90(s,3H),2.85-2.76(m,2H),2.56-2.52(m,2H),1.83-1.77(m, 2H),1.67-1.58(m,3H),1.52-1.42(m,2H),0.91(d,6H)；MS实测值(ESI+) [(M+H)+]:430。
生物学实施例
实施例16材料和方法
HBV细胞系
将组成性表达HBV的细胞系HepG2.2.15细胞(Acs等人.Proc Natl Acad Sci USA,84,(1987),4641-4)在保持在5％CO2、37℃的 DMEM+Glutamax-I培养基(Invitrogen,Carlsbad,CA,USA)中培养，所述培养基补充有10％胎牛血清(Invitrogen)和最终浓度为200mg/L的G418 (Invitrogen)。
HBsAg试验
将HepG2.2.15细胞一式两份地以1.5x104个细胞/孔接种到白色96孔板中。将细胞用化合物在DMSO中的三倍系列稀释液处理。在所有孔中的最终DMSO浓度为1％，并将DMSO用作无药物对照。
使用HBsAg化学发光免疫测定(CLIA)试剂盒(Autobio Diagnostics Co.，中国郑州，目录号：CL0310-2)来半定量地测量分泌的HBV抗原的水平。对于该检测，使用50μL/孔培养上清液并用HBsAg化学发光免疫测定(CLIA)试剂盒(Autobio Diagnostics Co.，中国郑州，目录号：CL0310-2) 对HBsAg进行定量，将50μL的上清液转移至CLIA测定板并将50μL的酶结合试剂添加到每个孔中。将板密封并在室温下温和搅拌1小时。弃去上清液-酶-混合物并将孔用300μL的PBS洗涤6次。通过将CLIA板正面向下放置在吸水纸巾上将残余液体除去。向每个孔中添加25μL的底物 A和B。在温育10分钟后使用照度计(Mithras LB940MultimodeMicroplate Reader)测量发光度。生成剂量-响应曲线并使用E-WorkBook Suite(IDBusiness Solutions Ltd.,Guildford,UK)外推IC50值。IC50定义为相比于无药物对照，HBsAg分泌减少50％时的化合物浓度(或经调节的培养基对数稀释)。
按照本文的描述测试式I化合物抑制HBsAg的能力。在以上试验中测试实施例化合物并发现其具有低于50μM的IC50。发现式I的特定化合物具有低于1.0μM的IC50。HBsAg试验的结果在表1中给出。
表1:活性数据列表
实施例号 IC<sub>50</sub>(μM) 实施例号 IC<sub>50</sub>(μM) 实施例号 IC<sub>50</sub>(μM)
1 18.707 6 0.053 11 0.039
2 2.534 7 0.172 12 9.428
3 0.74 8 0.044 13 0.11
4 26.068 9 0.624 14 0.047
5 0.248 10 0.225 15 0.5

Claims (15)

1.式I的化合物或其可药用盐、对映体或非对映体，
Figure FDA0002312714460000011
其中
R1、R2、R3和R4独立地选自C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氢、卤素、氨基、氰基、吡咯烷基、羟基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C3-7环烷基C1-6烷氧基、苯基C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C1-6烷硫基C1-6烷氧基、C1-6烷基磺酰基C1-6烷氧基、氰基C1-6烷氧基、氨基C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基C1-6烷氧基、二C1-6烷基氨基C1-6烷氧基、C1-6烷基羰基氨基C1-6烷氧基、C1-6烷基磺酰基氨基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基氨基C1-6烷氧基、吡唑基C1-6烷氧基、三唑基C1-6烷氧基和单环杂环烷基C1-6烷氧基，其中的单环杂环烷基是含氮单环杂环烷基；
R5和R6独立地选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基或C2-6链烯基。
2.式I的化合物或其可药用盐、对映体或非对映体，
Figure FDA0002312714460000012
其中
R1是氢；
R2是C1-6烷氧基；
R3是C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C1-6烷基磺酰基C1-6烷氧基、氰基C1-6烷氧基、羧基C1-6烷氧基、氨基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基氨基C1-6烷氧基、吗啉基C1-6烷氧基或四氢吡喃基C1-6烷氧基；
R4是氢；
R5是氢；
R6是氢、C1-6烷基或C2-6链烯基。
3.根据权利要求2的式I化合物或其可药用盐、对映体或非对映体，其中
R1是氢；
R2是甲氧基；
R3是甲氧基、三氟乙氧基、羟基二甲基丙氧基、甲氧基丙氧基、甲基磺酰基丙氧基、氰基丙氧基、羧基丁氧基、氨基戊氧基、叔丁氧基羰基氨基戊氧基、吗啉基乙氧基或四氢吡喃基甲氧基；
R4是氢；
R5是氢；
R6是氢、甲基、异丙基、异丁基或丙-2-烯基。
4.根据权利要求2或3的式I化合物或其可药用盐、对映体或非对映体，其中R2是甲氧基。
5.根据权利要求2的式I化合物或其可药用盐、对映体或非对映体，其中R3是卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、氰基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基氨基C1-6烷氧基或四氢吡喃基C1-6烷氧基。
6.根据权利要求5的式I化合物或其可药用盐、对映体或非对映体，其中R3是三氟乙氧基、羟基二甲基丙氧基、甲氧基丙氧基、氰基丙氧基、叔丁氧基羰基氨基戊氧基或四氢吡喃基甲氧基。
7.根据权利要求2的式I化合物或其可药用盐、对映体或非对映体，其中R6是C1-6烷基。
8.根据权利要求7的式I化合物或其可药用盐、对映体或非对映体，其中R6是异丁基。
9.根据权利要求2的化合物，选自
9,10-二甲氧基-2-氧代-6,7-二氢吡啶并[2,1-a]酞嗪-3-甲酸；
9,10-二甲氧基-6-甲基-2-氧代-7H-吡啶并[2,1-a]酞嗪-3-甲酸；
6-烯丙基-9,10-二甲氧基-2-氧代-7H-吡啶并[2,1-a]酞嗪-3-甲酸；
6-异丙基-9,10-二甲氧基-2-氧代-7H-吡啶并[2,1-a]酞嗪-3-甲酸；
6-异丁基-9,10-二甲氧基-2-氧代-7H-吡啶并[2,1-a]酞嗪-3-甲酸；
6-异丁基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-7H-吡啶并[2,1-a]酞嗪-3-甲酸；
6-异丁基-10-甲氧基-2-氧代-9-(2,2,2-三氟乙氧基)-7H-吡啶并[2,1-a]酞嗪-3-甲酸；
6-异丁基-10-甲氧基-2-氧代-9-(四氢吡喃-4-基甲氧基)-7H-吡啶并[2,1-a]酞嗪-3-甲酸；
6-异丁基-10-甲氧基-9-(3-甲基磺酰基丙氧基)-2-氧代-7H-吡啶并[2,1-a]酞嗪-3-甲酸；
6-异丁基-10-甲氧基-9-(2-吗啉代乙氧基)-2-氧代-7H-吡啶并[2,1-a]酞嗪-3-甲酸；
9-(3-羟基-2,2-二甲基-丙氧基)-6-异丁基-10-甲氧基-2-氧代-7H-吡啶并[2,1-a]酞嗪-3-甲酸；
9-(4-羧基丁氧基)-6-异丁基-10-甲氧基-2-氧代-7H-吡啶并[2,1-a]酞嗪-3-甲酸；
9-(3-氰基丙氧基)-6-异丁基-10-甲氧基-2-氧代-7H-吡啶并[2,1-a]酞嗪-3-甲酸；
9-[5-(叔丁氧基羰基氨基)戊氧基]-6-异丁基-10-甲氧基-2-氧代-7H-吡啶并[2,1-a]酞嗪-3-甲酸；
9-(5-氨基戊氧基)-6-异丁基-10-甲氧基-2-氧代-7H-吡啶并[2,1-a]酞嗪-3-甲酸盐酸盐；
或其可药用盐、对映体或非对映体。
10.根据权利要求2的化合物，选自
6-异丁基-10-甲氧基-9-(3-甲氧基丙氧基)-2-氧代-7H-吡啶并[2,1-a]酞嗪-3-甲酸；
6-异丁基-10-甲氧基-2-氧代-9-(四氢吡喃-4-基甲氧基)-7H-吡啶并[2,1-a]酞嗪-3-甲酸；
9-(3-羟基-2,2-二甲基-丙氧基)-6-异丁基-10-甲氧基-2-氧代-7H-吡啶并[2,1-a]酞嗪-3-甲酸；
9-[5-(叔丁氧基羰基氨基)戊氧基]-6-异丁基-10-甲氧基-2-氧代-7H-吡啶并[2,1-a]酞嗪-3-甲酸；
或其可药用盐、对映体或非对映体。
11.制备根据权利要求1至10任意一项的化合物的方法，包括将式(A)的化合物水解
Figure FDA0002312714460000041
其中R1至R6如权利要求1至10中任意一项所定义，R11是C1-6烷基。
12.制备根据权利要求1的化合物的方法，包括
将式(B)的化合物水解
Figure FDA0002312714460000051
其中R1、R2、R4至R6如权利要求1所定义，R8是C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-7环烷基C1-6烷基、苯基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷硫基C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基氨基C1-6烷基、二C1-6烷基氨基C1-6烷基、C1-6烷基羰基氨基C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基氨基C1-6烷基、吡唑基C1-6烷基、三唑基C1-6烷基或单环杂环烷基C1-6烷基，其中的单环杂环烷基是含氮单环杂环烷基；R11是C1-6烷基。
13.包含根据权利要求1至10任意一项的化合物和治疗惰性载体的药物组合物。
14.根据权利要求1至10任意一项的化合物在制备用于治疗或预防HBV感染的药物中的用途。
15.根据权利要求1至10任意一项的化合物在制备用于抑制HBsAg生成或分泌药物中的用途。
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