CN116457353A - 用于治疗和预防乙型肝炎病毒感染的n-取代的4-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯胺 - Google Patents

用于治疗和预防乙型肝炎病毒感染的n-取代的4-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯胺 Download PDF

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Abstract

本发明提供了具有通式(I)的新颖化合物：其中R1至R3如本文所述，或其药用盐；包含所述化合物的组合物；以及使用所述化合物的方法。

Description

用于治疗和预防乙型肝炎病毒感染的N-取代的4-(5-苯基-1, 3,4-噁二唑-2-基)苯胺
本发明涉及可用于治疗和/或预防哺乳动物的HBV感染的有机化合物，并且特别地涉及可用于治疗HBV感染的HBsAg(HBV表面抗原)和HBeAg(HBV e抗原)抑制剂。
技术领域
本发明涉及具有药物活性的N-取代的4-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯胺、其制造、含有其的药物组合物和其作为药物的潜在用途。
本发明涉及式(I)化合物，
其中R1至R3在下文描述，或其药用盐。
乙型肝炎病毒(HBV)是最危险的人类病原体之一。安全且有效的疫苗已经可用超过二十年；然而，WHO估计大约有2.57亿人长期感染HBV。如果不加以治疗，慢性乙型肝炎(CHB)感染会使宿主易患严重的肝病，包括肝硬化和肝细胞癌。HBV感染是全球未满足的最大医疗需求之一。目前批准的药物已对CHB治疗的实质性进展做出了贡献；然而，治愈率仍然不到10％。
病毒感染的控制需要有效的免疫监视。在识别出病毒感染后，宿主先天免疫系统可在几分钟内作出反应，以阻止病毒复制并限制慢性和持续性感染的发展。从受感染的肝细胞和肝内免疫细胞分泌抗病毒细胞因子对于清除病毒感染至关重要。然而，由于病毒采用各种逃避策略来抵消宿主细胞识别系统和随后的抗病毒反应，慢性感染患者仅表现出微弱的免疫反应。
许多观察表明，几种HBV病毒蛋白可通过干扰病毒识别信号系统和随后的干扰素(IFN)抗病毒活性来抵消初始宿主细胞反应。其中，HBV空亚病毒颗粒(SVP,HBsAg)的过度分泌可有助于在CHB患者中观察到免疫耐受状态。持续暴露于HBsAg和其他病毒抗原可导致HBV特异性T细胞功能性损伤和损耗(Kondo等人Journal of Immunology(1993)，150，4659-4671；Kondo等人Journal of Medical Virology(2004)，74，425-433；Fisicaro等人Gastroenterology，(2010)，138，682-693；)。此外，HBsAg已被报道抑制免疫细胞功能，包括单核细胞、树突状细胞(DC)和自然杀伤(NK)细胞(Op den Brouw等人Immunology，(2009b)，126，280-289；Woltman等人PLoS One，(2011)，6，e15324；Shi等人JViral Hepat.(2012)，19，e26-33；Kondo等人ISRN Gasteroenterology，(2013)，Article ID 935295)。
HBsAg是CHB预后和治疗反应的重要生物标志物。然而，CHB患者很少能实现HBsAg消失和血清转化。HBsAg消失伴有或不伴有抗-HBsAg血清转化仍然是理想的临床治疗终点。目前的疗法，诸如核苷(酸)类似物有效抑制HBV DNA，但不有效降低HBsAg水平。核苷(酸)类似物，即使经过长期治疗，已证明HBsAg清除率与自然观察到的清除率相当(Janssen等人Lancet，(2005)，365，123-129；Marcellin等人N.Engl.J.Med.，(2004)，351，1206-1217；Buster等人Hepatology，(2007)，46，388-394)。因此，迫切需要开发可以有效降低HBsAg的新颖治疗剂。(Wieland，S.F.&F.V.Chisari.JVirol，(2005)，79，9369-9380；Kumar等人JVirol，(2011)，85，987-995；Woltman等人PLoS One，(2011)，6，e15324；Op den Brouw等人Immunology，(2009b)，126，280-289)。
发明内容
本发明的目的为式(I)化合物、其制造、基于根据本发明所述的化合物的药物和其生产以及式(I)化合物作为HBV抑制剂且用于治疗或预防HBV感染的用途。式(I)化合物显示优良的抗HBV活性。另外，式(I)化合物还显示出良好的安全性和良好的PK概况。
本发明涉及式(I)化合物，
其中
R1为H、C1-6烷基或-C(O)-R4；其中
R4为C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-7环烷基、苯基或杂环基；其中苯基和杂环基未被取代或被一个或两个或三个独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基和CN的取代基取代；
R2为H或C1-6烷基；
R3为H、卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
其中前提条件是R1、R2和R3不同时为H；
或其药用盐。
具体实施方式
定义
如本文所用，术语“C1-6烷基”单独或组合地表示含有1至6个、特别是2至6个或1至4个碳原子的饱和的、直链或支链的烷基基团，例如甲基、乙基、丙基、丁基、异丁基、甲氧基乙基、异丙基、叔丁基、2,2-二甲基丙基等。特别的“C1-6烷基”基团是甲基、乙基和异丙基。
术语“C1-6烷氧基”单独或组合地表示基团C1-6烷基-O-，其中“C1-6烷基”如上文所定义；例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、2-丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等。具体的“C1-6烷氧基”基团为甲氧基。
术语“C3-7环烷基”表示含有3、4、5、6或7个碳原子、特别是3至6个碳原子的碳单环或双环或饱和螺旋相连的双环碳环或桥接碳环，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、双环[1.1.1]戊烷基等。特别的“C3-7环烷基”基团为环戊基。
术语“卤素”和“卤基”在本文中可互换使用，表示氟、氯、溴或碘。
术语“卤代C1-6烷基”表示烷基，其中烷基的至少一个氢原子被相同或不同的卤素原子、具体地氟原子取代。卤代C1-6烷基的实例包括单氯-、二氟-或三氟-甲基、-乙基或-丙基，例如二氟甲基和三氟甲基。
术语“卤代C1-6烷氧基”表示C1-6烷氧基基团，其中C1-6烷氧基基团的至少一个氢原子被相同或不同的卤素原子，特别是氟原子取代。卤代C1-6烷基的实例包括单氟-、二氟-或三氟-甲氧基、-乙氧基或-丙氧基，例如二氟甲氧基和三氟甲氧基。
术语“杂环基”是指具有3至20个环原子的任何单环系、双环系、三环系或螺环系、饱和或不饱和的环系、芳族(杂芳基)或非芳族(例如杂环烷基)环系，其中环原子是碳，并且该环或环系中的至少一个原子是选自氮、硫或氧的杂原子。如果环状体系的任一环原子是杂原子，则该体系是杂环基，无论所述环状体系与分子其余部分的连接点如何。在一个实例中，杂环基包括3-11个环原子(“元”)并且包括单环系、双环系、三环系和螺环系，其中环原子是碳，其中该环或环系中的至少一个原子是选自氮、硫或氧的杂原子。在一个实例中，杂环基包括具有1、2、3或4个选自氮、硫或氧的杂原子的3至7元单环。在另一个实例中，杂环基包括具有1、2、3或4个选自氮、硫或氧的杂原子的4、5或6元单环。在一个实例中，杂环基包括具有1、2、3、4、5或6个选自氮、硫或氧的杂原子的8至12元双环。在另一个实例中，杂环基包括具有1、2、3、4、5或6个选自氮、硫或氧的杂原子的9或10元双环。示例性杂环基为吡啶基、哒嗪基、噁唑基和噻唑基。杂环基可任选地经卤素、OH、SH、氰基、NH2、NHCH3、N(CH3)2、NO2、N3、C(O)CH3、COOH、CO2CH3、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氧代、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、苯基或杂环基取代。
术语“羰基”在单独或组合下是指基团-C(O)-。
根据本发明的化合物可以以其药用盐的形式存在。术语“药用盐”是指保留式(I)化合物的生物学有效性和特性并且由合适的无毒的有机酸或无机酸或有机碱或无机碱形成的常规酸加成盐或碱加成盐。酸加成盐包括(例如)那些衍生自无机酸诸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸的盐，和那些衍生自有机酸诸如对甲苯磺酸、水杨酸、甲磺酸、草酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、乳酸、富马酸等的盐。碱加成盐包括那些衍生自铵、钾、钠和季铵氢氧化物诸如氢氧化四甲基铵的盐。为了获得改善的化合物的物理和化学稳定性、吸湿性、流动性和溶解性而将药物化合物化学修饰成盐是药物化学家众所周知的技术。该技术例如在Bastin R.J.等人，Organic Process Research&Development 2000,4,427-435中有所描述。特别是式(I)化合物的钠盐。
HBV抑制剂
本发明提供(i)具有通式(I)的化合物：
其中
R1为H、C1-6烷基或-C(O)-R4；其中
R4为C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-7环烷基、苯基或杂环基；其中苯基和杂环基未被取代或被一个或两个或三个独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基和CN的取代基取代；
R2为H或C1-6烷基；
R3为H、卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
其中前提条件是R1、R2和R3不同时为H；
或其药用盐。
本发明的进一步实施例为(ii)根据(i)的式(I)化合物，其中
R1为H、C1-6烷基或-C(O)-R4；其中
R4为C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-7环烷基、苯基、吡啶基、哒嗪基、噁唑基或噻唑基；其中苯基和吡啶基未被取代或被一个或两个或三个独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素C1-6烷氧基和CN的取代基取代；
R2为H或C1-6烷基；
R3为H、卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
其中前提条件是R1、R2和R3不同时为H；
或其药用盐。
本发明的进一步实施例为(iii)根据(i)的式(I)化合物，其中
R1为H、甲基或-C(O)-R4；其中
R4为乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、2,2-二甲基丙基、甲氧基乙基、甲氧基甲基、环戊基、苯基、吡啶基、哒嗪基、噁唑基或噻唑基；其中苯基和吡啶基未被取代或被一个或两个或三个独立地选自F、Cl、甲基、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和CN的取代基取代；
R2为H或甲基；
R3为H、F、甲基或甲氧基；
其中前提条件是R1、R2和R3不同时为H；
或其药用盐。
本发明的进一步实施例为(iv)根据(i)的式(I)化合物或其药用盐，其中R1为-C(O)-R4；其中R4为C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-7环烷基、吡啶基、哒嗪基或噁唑基；其中吡啶基被卤素取代一次。
本发明的进一步实施例为(v)根据(i)的式(I)化合物或其药用盐，其中R4为乙基、异丙基、甲氧基甲基、环戊基、吡啶基、哒嗪基或噁唑基；其中吡啶基被Cl取代一次。
本发明的进一步实施例为(vi)根据(i)的式(I)化合物或其药用盐，其中R2为H；并且R3为H。
本发明的进一步实施例为(vii)根据(i)的式(II)化合物或其药用盐，
其中R4为C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-7环烷基、吡啶基、哒嗪基或噁唑基；其中吡啶基被卤素取代一次。
本发明的进一步实施例为(viii)根据(i)的式(II)化合物或其药用盐，其中R4为乙基、异丙基、甲氧基甲基、环戊基、吡啶基、哒嗪基或噁唑基；其中吡啶基被Cl取代一次。
在本发明的另一个实施例(ix)中，本发明的特定化合物选自：
N-[4-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]丙酰胺；
N-[4-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]丁酰胺；
N-[4-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]戊酰胺；
3-甲基-N-[4-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]丁酰胺；
3-甲氧基-N-[4-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]丙酰胺；
2-甲基-N-[4-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]丙酰胺；
N-[4-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]环戊烷甲酰胺；
2-氟-N-[4-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]苯甲酰胺；
2-氯-N-[4-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]苯甲酰胺；
3-氟-5-甲基-N-[4-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]苯甲酰胺；
3-氯-5-甲基-N-[4-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]苯甲酰胺；
4-氟-N-[4-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]苯甲酰胺；
4-氯-N-[4-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]苯甲酰胺；
N-[4-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]-2-(三氟甲氧基)苯甲酰胺；
2-(二氟甲氧基)-N-[4-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]苯甲酰胺；
N-[4-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]-3-(三氟甲氧基)苯甲酰胺；
3-(二氟甲氧基)-N-[4-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]苯甲酰胺；
4-氰基-N-[4-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]苯甲酰胺；
N-[4-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]吡啶-4-甲酰胺；
2-氯-N-[4-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]吡啶-4-甲酰胺；
2-甲氧基-N-[4-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]吡啶-4-甲酰胺；
6-氯-N-[4-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]吡啶-2-甲酰胺；
5-氯-N-[4-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]吡啶-2-甲酰胺；
N-[4-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]哒嗪-4-甲酰胺；
N-[4-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]哒嗪-3-甲酰胺；
N-[4-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]噁唑-2-甲酰胺；
N-[4-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]噻唑-2-甲酰胺；
2,2-二甲基-N-[4-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]丙酰胺；
3,3-二甲基-N-[4-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]丁酰胺；
2-甲基-4-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯胺；
2-甲氧基-4-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯胺；
2-氟-4-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯胺；和
N,N-二甲基-4-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯胺；
或其药用盐。
在本发明的另一实施例(x)中，本发明的特定化合物选自：
N-[4-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]丙酰胺；
3-甲氧基-N-[4-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]丙酰胺；
2-甲基-N-[4-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]丙酰胺；
N-[4-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]环戊烷甲酰胺；
6-氯-N-[4-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]吡啶-2-甲酰胺；
N-[4-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]哒嗪-3-甲酰胺；和
N-[4-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]噁唑-2-甲酰胺；
或其药用盐。
合成
本发明的化合物可以通过任何常规方法制备。在以下方案和示例中提供了合成这些化合物及其原料的合适方法。除非另有说明，否则所有取代基，特别是R1至R4如上所定义。此外，除非另有明确说明，否则所有反应、反应条件、缩写和符号均具有有机化学领域普通技术人员众所周知的含义。
方案1
其中X为卤素或OH。
式I-1化合物可根据方案1进行制备。2-(4-硝基苯基)-5-苯基-1,3,4-噁二唑可通过使苯甲酰肼和4-硝基苯甲酸与合适的偶联试剂，诸如O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐和合适的碱诸如N,N-二异丙基乙胺在合适的溶剂诸如乙腈中偶联，随后在对甲苯磺酰氯存在下环化进行制备。2-(4-硝基苯基)-5-苯基-1,3,4-噁二唑可在水合肼存在下在合适的溶剂诸如乙醇中用还原剂诸如碳载钯还原，以得到4-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯胺。式I-1化合物可由4-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯胺与式II化合物在合适的偶联试剂，诸如丙基膦酸酐和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐，以及合适的碱诸如三乙胺存在下偶联进行制备。
方案2
式I-2和式I-3化合物可根据方案2进行制备。式III化合物可在合适的碱诸如氢氧化钠的存在下被二碳酸二叔丁酯保护以提供式IV化合物。苯甲酰肼和式IV化合物与合适的偶联试剂诸如O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐和合适的碱诸如N,N-二异丙基乙胺在合适的溶剂诸如乙腈中偶联，随后在对甲苯磺酰氯存在下环化得到式V化合物。式V化合物可用合适的酸诸如HCl在二噁烷中去保护以得到式I-2化合物。式I-3化合物可由式I-2化合物在氰基硼氢化钠存在下通过与甲醛的还原胺化反应进行制备。
本发明还涉及用于制备式(I)化合物的方法，该方法包括以下步骤中的至少一者：
(a)将式(II)化合物，
与4-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯胺在偶联试剂和碱存在下偶联；
(b)将式(V)化合物，
在酸存在下脱保护；
(c)将(I-2)化合物，
与甲醛在氰基硼氢化钠存在下还原胺化；
其中R1至R4如上文所定义；X为卤素或OH。
步骤(a)中的偶联剂可为例如丙基膦酸酐或O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐；
步骤(a)中的碱可为例如三乙胺；
步骤(b)中的酸可为例如HCl；
根据上述方法生产的式(I)或式(II)的化合物也是本发明的目的。
本发明的化合物还表现出良好的安全性和PK特性。
药物组合物和施用
本发明还涉及用作治疗活性物质的式(I)化合物。另一个实施例提供含有本发明化合物和治疗惰性载体，稀释剂或赋形剂的药物组合物或药物，以及使用本发明化合物制备此类组合物和药物的方法。在一个实例中，式(I)化合物可通过在环境温度在适当的pH和期望的纯度下与生理学上可接受的载体(即在所用剂量和浓度下对接受者无毒的载体)混合而配制为盖伦(galenical)施用形式。制剂的pH主要取决于化合物的具体用途和浓度，但是优选在约3至约8的范围内。在一个实例中，将式(I)化合物在pH 5的乙酸盐缓冲液中配制。在另一实施例中，式(I)化合物是无菌的。化合物可以例如作为固体或无定形组合物、作为冻干制剂或作为水溶液储存。
以与良好医学实践一致的方式配制、计量和施用组合物。在这种情况下需要考虑的因素包括所治疗的特定疾患、所治疗的特定哺乳动物、个体患者的临床病症、疾患的原因、药剂的递送部位、施用方法、施用的时间安排，以及执业医师已知的其他因素。要施用的化合物的“有效量”将受到这些考虑因素的影响，并且是减少HBV患者中的HBsAg和HBeAg所必需的最小量。例如，该量可以低于对正常细胞或哺乳动物整体有毒的量。
在一个示例中，每剂量肠胃外施用的本发明化合物的药物有效量将在每天约0.1至100mg/kg患者体重的范围内，另选地约0.1至50mg/kg患者体重的范围内，通常所用化合物的初始范围为0.3至15mg/kg/天。在另一个实施方案中，口服单位剂型诸如片剂和胶囊优选地含有约25mg至约1000mg的本发明化合物。
本发明的化合物可通过任何适合的方式施用，包括口服、局部(包括颊和舌下)、直肠、阴道、经皮、肠胃外、皮下、腹膜内、肺内、皮内、鞘内和硬膜外和鼻内，以及(如果需要用于局部治疗)病灶内施用。肠胃外输注包括肌内、静脉内、动脉内、腹膜内或皮下施用。
本发明化合物可以任何方便的施用形式施用，例如，片剂、粉剂、胶囊剂、溶液剂、分散剂、混悬剂、糖浆剂、喷雾剂、栓剂、凝胶剂、乳剂、贴剂等。此类组合物可以包含药物制剂中常规的组分，例如，稀释剂、载体、pH调节剂、甜味剂、填充剂和其他活性剂。
通过混合本发明的化合物和载体或赋形剂来制备通常的制剂。适合的载体和赋形剂为本领域技术人员熟知的，并且在例如Ansel、Howard C.等人，Ansel’sPharmaceuticalDosage Forms and Drug Delivery Systems.Philadelphia:Lippincott,Williams和Wilkins,2004；Gennaro,Alfonso R.等人Remington:The Science and Practice ofPharmacy.Philadelphia:Lippincott,Williams&Wilkins,2000；以及Rowe,RaymondC.Handbook of Pharmaceutical Excipients.Chicago,Pharmaceutical Press,2005中有详细描述。制剂还可以包含一种或多种缓冲剂、稳定剂、表面活性剂、湿润剂、润滑剂、乳化剂、悬浮剂、防腐剂、抗氧化剂、不透明剂、助流剂、加工助剂、着色剂、甜味剂、加香剂、调味剂、稀释剂和其他已知的添加剂，以提供美观的药品(例如，本发明的化合物或其药物组合物)展示或有助于药物产品(例如，药物)的制备。
合适的口服剂型的实例为含有约25mg至500mg的本发明化合物与约90mg至30mg无水乳糖、约5至40mg交联羧甲基纤维素钠、约5mg至30mg聚乙烯吡咯烷酮(PVP)K30和约1mg至10mg硬脂酸镁复合的片剂。首先将粉状成分混合在一起，然后与PVP溶液混合。可以将所得的组合物干燥、制粒、与硬脂酸镁混合并使用常规设备压制成片剂形式。可通过将本发明的化合物(例如5mg至400mg)溶解在合适的缓冲溶液(例如磷酸盐缓冲液)中，如果需要的话添加增渗剂(例如诸如氯化钠的盐)来制备气溶胶制剂的示例。可例如使用0.2微米的过滤器过滤溶液，以除去杂质和污染物。
因此，实施例包括包含式(I)化合物或其药用盐的药物组合物。
在进一步实施例中，包括包含式(I)化合物或其药用盐以及药用载体或赋形剂的药物组合物。
另一个实施例包括包含式(I)化合物或其药用盐的药物组合物，其用于治疗HBV感染。
适应症和治疗方法
本发明的化合物具有抗HBV活性。因此，本发明的化合物可用于治疗或预防HBV感染。
本发明还涉及式(I)化合物用于抑制HBeAg的用途。
本发明进一步涉及式(I)化合物用于抑制HBsAg的用途。
本发明涉及式(I)化合物用于抑制HBV DNA的用途。
本发明涉及式(I)化合物用于治疗或预防HBV感染的用途。
式(I)化合物用于制备可用于治疗或预防与HBV感染有关的疾病的药物的用途是本发明的目的。
本发明特别涉及式(I)化合物用于制备治疗或预防HBV感染的药物的用途。
另一个实施例包括用于治疗或预防HBV感染的方法，该方法包括施用有效量的式(I)化合物或其药用盐。
实例
通过参考以下实例将更全面地理解本发明。但是，它们不应被解释为限制本发明的范围。
本文使用的缩写如下：
DMSO-d6： 氘代二甲基亚砜
HPLC： 高效液相色谱法
h： 小时
IC50： 半最大抑制浓度
LC/MS： 液相色谱/质谱
MHz： 兆赫
mL： 毫升
mmol： 毫摩尔
MS(ESI)： 质谱法(电喷雾电离)
NMR： 核磁共振
obsd. 观察值
δ： 化学位移
一般实验条件
使用以下仪器之一通过快速色谱法纯化中间体和最终化合物：i)Biotage SP1系统和Quad 12/25Cartridge模块。ii)ISCO combi-flash色谱仪。硅胶品牌和孔径：i)KP-SIL粒径：40-60μm；ii)CAS登录号：硅胶：63231-67-4，粒径：47-60微米硅胶；iii)青岛海洋化学有限公司的ZCX，孔：200-300或300-400。
使用X BridgeTM Perp C18(5μm，OBDTM 30×100mm)柱或SunFireTM Perp C18(5μm，OBDTM 30×100mm)柱，通过制备型HPLC在反相柱上纯化中间体和最终化合物。
使用Acquity超高效LC-3100质量检测器或Acquity超高效LC-SQ检测器获得LC/MS光谱。标准LC/MS条件如下(运行时间3分钟)：
酸性条件：A：0.1％甲酸的H2O溶液；B：0.1％甲酸的乙腈溶液；
碱性条件：A：0.05％NH3·H2O的H2O溶液；B：乙腈；
中性条件：A：H2O；B：乙腈。
质谱(MS)：通常仅报告表示母体质量的离子，除非另有说明，否则所引用的质量离子为正质量离子(M+H)+。
微波辅助反应在Biotage Initiator Sixty或CEM Discover中进行。
使用Bruker Avance 400MHz获得NMR谱。
所有涉及空气敏感试剂的反应均在氩气气氛下进行。除非另有说明，否则试剂按原样购自商业供应商，未经进一步纯化。
制备实例
通过参考以下实例将更全面地理解本发明。但是，它们不应被解释为限制本发明的范围。
实例1
N-[4-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]丙酰胺
根据以下方案制备标题化合物：
步骤1：2-(4-硝基苯基)-5-苯基-1,3,4-噁二唑的制备
将苯甲酰肼(3.26g,23.9mmol)、4-硝基苯甲酸(4.0g,23.9mmol)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(10.01g,26.3mmol)和N,N-二异丙基乙胺(9.28g,71.8mmol)在乙腈(40mL)中的混合物在25℃搅拌12h。添加对甲苯磺酰氯(13.69g,71.8mmol)后，将混合物再搅拌3h。所得混合物用氢氧化铵溶液处理并过滤。滤饼用乙腈洗涤，以得到2-(4-硝基苯基)-5-苯基-1,3,4-噁二唑(4.5g)，其为白色固体。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:268.1.
步骤2：4-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯胺的制备
向2-(4-硝基苯基)-5-苯基-1,3,4-噁二唑(5.3g,19.8mmol)和水合肼(5.84g,99.2mmol)在乙醇(100mL)中的混合物中添加10％碳载钯(100mg)。在80℃加热搅拌5h后，立即通过硅胶过滤所得混合物。滤液降温后析出产物，通过过滤收集该产物，以得到4-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯胺(2.5g)，其为淡黄色固体。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:238.1.
步骤3：N-[4-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]丙酰胺的制备(实例1)
向4-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯胺(70.0mg,0.3mmol)在二氯甲烷(4mL)中的溶液中添加三乙胺(0.12mL,0.9mmol)和丙酰氯(54.59mg,0.6mmol)。在20℃搅拌5h后，浓缩混合物。通过制备型HPLC纯化粗产物以得到N-[4-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]丙酰胺(实例1，30mg)，其为白色固体。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:294.1.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.27(s,1H),8.16–8.11(m,2H),8.08(d,J＝8.8Hz,2H),7.86(d,J＝8.8Hz,2H),7.68–7.61(m,3H),2.39(q,J＝7.5Hz,2H),1.11(t,J＝7.5Hz,3H)。
实例2
N-[4-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]丁酰胺
类似于针对实例1的制备所述的程序，通过使用丁酰氯代替丙酰氯制备标题化合物。通过制备型HPLC纯化产物以得到实例2，其为白色固体。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:308.1.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.27(s,1H),8.19–8.04(m,4H),7.86(d,J＝8.8Hz,2H),7.70–7.60(m,3H),2.36–2.31(m,2H),1.71–1.60(m,2H),0.94(t,J＝7.4Hz,3H)。
实例3
N-[4-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]戊酰胺
类似于针对实例1的制备所述的程序，通过使用正戊酰氯代替丙酰氯制备标题化合物。通过制备型HPLC纯化产物以得到实例3，其为白色固体。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:322.1.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.27(s,1H),8.16–8.11(m,2H),8.08(d,J＝8.8Hz,2H),7.85(d,J＝8.8Hz,2H),7.69–7.61(m,3H),2.37(t,J＝7.5Hz,2H),1.65–1.50(m,2H),1.39–1.30(m,2H),0.92(t,J＝7.3Hz,3H)。
实例4
3-甲基-N-[4-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]丁酰胺
类似于针对实例1的制备所述的程序，通过使用异戊酰氯代替丙酰氯制备标题化合物。通过制备型HPLC纯化产物以得到实例4，其为白色固体。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:322.2.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.26(s,1H),8.17–8.11(m,2H),8.08(d,J＝8.9Hz,2H),7.86(d,J＝8.9Hz,2H),7.68–7.61(m,3H),2.25(d,J＝7.2Hz,2H),2.15–2.07(m,1H),0.96(d,J＝6.7Hz,6H)。
实例5
3-甲氧基-N-[4-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]丙酰胺
类似于针对实例1的制备所述的程序，通过使用3-甲氧基丙酰氯代替丙酰氯制备标题化合物。通过制备型HPLC纯化产物以得到实例5，其为白色固体。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:324.1.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.34(s,1H),8.20–8.04(m,4H),7.86(d,J＝8.8Hz,2H),7.71–7.60(m,3H),3.65(t,J＝6.1Hz,2H),3.26(s,3H),2.61(t,J＝6.1Hz,2H)。
实例6
2-甲基-N-[4-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]丙酰胺
类似于针对实例1的制备所述的程序，通过使用异丁酰氯代替丙酰氯制备标题化合物。通过制备型HPLC纯化产物以得到实例6，其为白色固体。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:308.1.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.23(s,1H),8.16–8.12(m,2H),8.08(d,J＝8.8Hz,2H),7.88(d,J＝8.8Hz,2H),7.67–7.62(m,3H),2.65–2.61(m,1H),1.15(s,3H),1.13(s,3H)。
实例7
N-[4-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]环戊烷甲酰胺
类似于针对实例1的制备所述的程序，通过使用环戊甲酰氯代替丙酰氯制备标题化合物。通过制备型HPLC纯化产物以得到实例7，其为白色固体。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:334.1.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.27(s,1H),8.17–8.11(m,2H),8.08(d,J＝8.8Hz,2H),7.87(d,J＝8.8Hz,2H),7.69–7.60(m,3H),2.88–2.79(m,1H),1.95–1.83(m,2H),1.81–1.65(m,4H),1.63–1.51(m,2H)。
实例8
2-氟-N-[4-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]苯甲酰胺
类似于针对实例1的制备所述的程序，通过使用环戊甲酰氯代替丙酰氯制备标题化合物。通过制备型HPLC纯化产物以得到实例8，其为白色固体。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:360.1.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.83(s,1H),8.23–8.09(m,4H),8.00(d,J＝8.8Hz,2H),7.72(dt,J＝1.6,7.4Hz,1H),7.69–7.59(m,4H),7.44–7.34(m,2H)。
实例9
2-氯-N-[4-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]苯甲酰胺
类似于针对实例1的制备所述的程序，通过使用2-氯苯甲酰氯代替丙酰氯制备标题化合物。通过制备型HPLC纯化产物以得到实例9，其为白色固体。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:376.1.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.91(s,1H),8.19–8.11(m,4H),7.99(d,J＝8.8Hz,2H),7.69–7.46(m,7H)。
实例10
2-氯-N-[4-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]苯甲酰胺
类似于针对实例1的制备所述的程序，通过使用3-氟-5-甲基-苯甲酰氯代替丙酰氯制备标题化合物。通过制备型HPLC纯化产物以得到实例10，其为白色固体。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:374.0.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.62(s,1H),8.19–8.11(m,4H),8.09–8.02(m,2H),7.69–7.62(m,4H),7.61–7.57(m,1H),7.36–7.29(m,1H),2.43(s,3H)。
实例11
3-氯-5-甲基-N-[4-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]苯甲酰胺
类似于针对实例1的制备所述的程序，通过使用3-氯-5-甲基苯甲酸和丙基膦酸酐代替丙酰氯制备标题化合物。通过制备型HPLC纯化产物以得到实例11，其为淡黄色固体。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:390.0.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.65(s,1H),8.19–8.11(m,4H),8.06(d,J＝8.9Hz,2H),7.88–7.76(m,2H),7.70–7.61(m,3H),7.55(s,1H),2.43(s,3H)。
实例12
4-氟-N-[4-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]苯甲酰胺
类似于针对实例1的制备所述的程序，通过使用4-氟苯甲酸和丙基膦酸酐代替丙酰氯制备标题化合物。通过制备型HPLC纯化产物以得到实例12，其为白色固体。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:360.1.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.62(s,1H),8.23–8.02(m,8H),7.71–7.60(m,3H),7.41(t,J＝8.8Hz,2H)。
实例13
4-氯-N-[4-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]苯甲酰胺
类似于针对实例1的制备所述的程序，通过使用4-氯苯甲酰氯代替丙酰氯制备标题化合物。通过制备型HPLC纯化产物以得到实例13，其为白色固体。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:376.0.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.68(s,1H),8.20–8.13(m,4H),8.10–8.00(m,4H),7.70–7.61(m,5H)。
实例14
N-[4-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]-2-(三氟甲氧基)苯甲酰胺
类似于针对实例1的制备所述的程序，通过使用2-(三氟甲氧基)苯甲酰氯代替丙酰氯制备标题化合物。通过制备型HPLC纯化产物以得到实例14，其为淡黄色固体。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:426.1.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.91(s,1H),8.21–8.10(m,4H),7.97(d,J＝8.7Hz,2H),7.77(dd,J＝1.6,7.6Hz,1H),7.73–7.62(m,4H),7.60–7.51(m,2H)。
实例15
2-(二氟甲氧基)-N-[4-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]苯甲酰胺
类似于针对实例1的制备所述的程序，通过使用3-(二氟甲氧基)苯甲酸和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐代替丙酰氯制备标题化合物。通过制备型HPLC纯化产物以得到实例15，其为淡黄色固体。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:408.1.1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.76(s,1H),8.20–8.09(m,3H),8.20–8.09(m,1H),7.97(d,J＝8.7Hz,2H),7.73–7.56(m,5H),7.41(d,J＝8.0Hz,1H),7.33(d,J＝8.0Hz,1H),7.24(t,J＝73.6Hz,1H)。
实例16
N-[4-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]-3-(三氟甲氧基)苯甲酰胺
类似于针对实例1的制备所述的程序，通过使用3-(三氟甲氧基)苯甲酰氯代替丙酰氯制备标题化合物。通过制备型HPLC纯化产物以得到实例16，其为淡黄色固体。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:426.0.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.74(s,1H),8.23–8.12(m,4H),8.10–8.03(m,3H),7.96(s,1H),7.77–7.61(m,5H)。
实例17
3-(二氟甲氧基)-N-[4-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]苯甲酰胺
类似于针对实例1的制备所述的程序，通过使用3-(二氟甲氧基)苯甲酸和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐代替丙酰氯制备标题化合物。通过制备型HPLC纯化产物以得到实例17，其为淡黄色固体。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:408.1.1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.68(s,1H),8.21–8.12(m,4H),8.09–8.03(m,2H),7.89(d,J＝7.8Hz,1H),7.78(s,1H),7.69–7.60(m,4H),7.55(s,1H),7.45(dd,J＝2.2,8.2Hz,1H),7.36(m,1H)。
实例18
4-氰基-N-[4-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]苯甲酰胺
类似于针对实例1的制备所述的程序，通过使用4-氰基苯甲酸和丙基膦酸酐代替丙酰氯制备标题化合物。通过制备型HPLC纯化产物以得到实例18，其为白色固体。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:367.1.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.84(s,1H),8.23–8.12(m,6H),8.10–8.03(m,4H),7.73–7.60(m,3H)。
实例19
N-[4-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]吡啶-4-甲酰胺
类似于针对实例1的制备所述的程序，通过使用异烟酸和丙基膦酸酐代替丙酰氯制备标题化合物。通过制备型HPLC纯化产物以得到实例19，其为淡黄色固体。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:343.0.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.87(s,1H),8.88–8.79(m,2H),8.23–8.12(m,4H),8.10–8.03(m,2H),7.95–7.87(m,2H),7.72–7.60(m,3H)。
实例20
2-氯-N-[4-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]吡啶-4-甲酰胺
类似于针对实例1的制备所述的程序，通过使用2-氯异烟酸和丙基膦酸酐代替丙酰氯制备标题化合物。通过制备型HPLC纯化产物以得到实例20，其为白色固体。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:377.2.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.93(s,1H),8.66(d,J＝5.0Hz,1H),8.21–8.11(m,4H),8.07–8.02(m,3H),7.91(dd,J＝1.4,5.0Hz,1H),7.69–7.62(m,3H)。
实例21
2-甲氧基-N-[4-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]吡啶-4-甲酰胺
类似于针对实例1的制备所述的程序，通过使用2-甲氧基异烟酸和丙基膦酸酐代替丙酰氯制备标题化合物。通过制备型HPLC纯化产物以得到实例21，其为白色固体。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:373.1.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.78(s,1H),8.38(d,J＝5.3Hz,1H),8.19–8.10(m,4H),8.06–8.04(m,2H),7.70–7.60(m,3H),7.47(d,J＝5.3Hz,1H),7.35(s,1H),3.94(s,3H)。
实例22
6-氯-N-[4-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]吡啶-2-甲酰胺
类似于针对实例1的制备所述的程序，通过使用6-氯吡啶-2-甲酸和丙基膦酸酐代替丙酰氯制备标题化合物。通过制备型HPLC纯化产物以得到实例22，其为白色固体。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:377.0.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.62(s,1H),8.22–8.02(m,8H),7.87–7.82(m,1H),7.67–7.64(m,3H)。
实例23
5-氯-N-[4-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]吡啶-2-甲酰胺
类似于针对实例1的制备所述的程序，通过使用5-氯吡啶-2-羰基氯代替丙酰氯制备标题化合物。通过制备型HPLC纯化产物以得到实例23，其为白色固体。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:377.1.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.81(s,1H),8.82(s,1H),8.28–8.10(m,8H),7.66–7.62(m,3H)。
实例24
N-[4-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]哒嗪-4-甲酰胺
类似于针对实例1的制备所述的程序，通过使用哒嗪-4-甲酸和丙基膦酸酐代替丙酰氯制备标题化合物。通过制备型HPLC纯化产物以得到实例24，其为白色固体。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:344.0.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.05(s,1H),9.68(dd,J＝1.3,2.1Hz,1H),9.54(dd,J＝1.1,5.3Hz,1H),8.23–8.11(m,5H),8.05(d,J＝8.8Hz,2H),7.70-7.60(m,3H)。
实例25
N-[4-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]哒嗪-3-甲酰胺
类似于针对实例1的制备所述的程序，通过使用3-哒嗪甲酸和丙基膦酸酐代替丙酰氯制备标题化合物。通过制备型HPLC纯化产物以得到实例25，其为白色固体。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:344.0.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.46(s,1H),9.51(dd,J＝1.5,5.0Hz,1H),8.37(dd,J＝1.4,8.5Hz,1H),8.28–8.22(m,2H),8.20–8.13(m,4H),8.02(dd,J＝5.0,8.5Hz,1H),7.70–7.62(m,3H)。
实例26
N-[4-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]噁唑-2-甲酰胺
类似于针对实例1的制备所述的程序，通过使用噁唑-2-甲酸和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐代替丙酰氯制备标题化合物。通过制备型HPLC纯化产物以得到实例26，其为淡黄色固体。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:333.0.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.22(br s,1H),8.48–8.43(m,1H),8.21–8.07(m,6H),7.70–7.58(m,4H)。
实例27
N-[4-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]噻唑-2-甲酰胺
类似于针对实例1的制备所述的程序，通过使用噻唑-2-甲酸和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐代替丙酰氯制备标题化合物。通过制备型HPLC纯化产物以得到实例27，其为淡黄色固体。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:349.0.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.18(s,1H),8.21–8.11(m,8H),7.69–7.61(m,3H)。
实例28
2,2-二甲基-N-[4-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]丙酰胺
类似于针对实例1的制备所述的程序，通过使用2,2-二甲基丙酰氯代替丙酰氯制备标题化合物。通过制备型HPLC纯化产物以得到实例28，其为白色固体。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:322.2.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:9.56(s,1H),8.15–8.06(m,4H),7.95(d,J＝8.2Hz,2H),7.68–7.61(m,3H),1.26(s,9H)。
实例29
3,3-二甲基-N-[4-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]丁酰胺
类似于针对实例1的制备所述的程序，通过使用3,3-二甲基丁酰氯代替丙酰氯制备标题化合物。通过制备型HPLC纯化产物以得到实例29，其为淡黄色固体。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:336.3.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.18(s,1H),8.13(dd,J＝2.1,7.4Hz,2H),8.07(d,J＝8.7Hz,2H),7.86(d,J＝8.8Hz,2H),7.73–7.55(m,3H),2.25(s,2H),1.05(s,9H)。
实例30
2-甲基-4-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯胺
根据以下方案制备标题化合物：
步骤1：4-(叔丁氧羰基氨基)-3-甲基-苯甲酸的制备
向4-氨基-3-甲基苯甲酸(500.0mg,3.3mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的混合物中添加氢氧化钠(291.06mg,7.3mmol)在水(10mL)中的溶液，然后添加二碳酸二叔丁酯(866.3mg,4mmol)。在25℃搅拌12h后，用1N HCl将反应调节至pH 5–6。过滤所得混合物。滤饼用乙腈洗涤并收集，以得到4-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基-苯甲酸(365mg)，其为白色固体。
步骤2：N-[2-甲基-4-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]氨基甲酸叔丁酯的制备
将4-(叔丁氧羰基氨基)-3-甲基-苯甲酸(365mg,0.7mmol)、苯甲酰肼(198mg,0.7mmol)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(607mg,1.6mmol)和N,N-二异丙基乙胺(536mg,4.4mmol)在乙腈(5mL)中的混合物在25℃搅拌12h。添加对甲苯磺酰氯(830mg,4.4mmol)后，将混合物再搅拌3h。所得混合物用氢氧化铵溶液(3mL)处理并过滤。滤饼用乙腈洗涤并收集，以得到N-[2-甲基-4-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]氨基甲酸叔丁酯(270mg)，其为白色固体。
步骤3：2-甲基-4-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯胺的制备(实施例30)
在二噁烷(10.0mL,4N)中，向N-[2-甲基-4-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]氨基甲酸叔丁酯(270.0mg,0.8mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的溶液中添加HCl。在25℃搅拌12h后，将混合物浓缩并用氢氧化铵溶液碱化。通过制备型HPLC纯化残余物以得到2-甲基-4-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯胺(实施例30，128.1mg)，其为白色固体。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:252.0.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.11–8.05(m,2H),7.72–7.65(m,2H),7.64–7.58(m,3H),6.74(d,J＝8.3Hz,1H),5.72(s,2H),2.15(s,3H)。
实例31
2-甲氧基-4-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯胺
类似于针对实例30的制备所述的程序，通过使用4-氨基-3-甲氧基苯甲酸代替4-氨基-3-甲基苯甲酸制备标题化合物。通过制备型HPLC纯化产物以得到实例31，其为白色固体。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:268.0.H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.06–8.16(m,2H),7.62(br d,J＝5.0Hz,3H),7.51(d,J＝7.7Hz,1H),7.45(s,1H),6.78(d,J＝8.2Hz,1H),5.63(s,2H),3.90(s,3H)。
实例32
2-氟-4-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯胺
类似于针对实例30的制备所述的程序，通过使用4-氨基-3-氟苯甲酸代替4-氨基-3-甲基苯甲酸制备标题化合物。通过制备型HPLC纯化产物以得到实例32，其为白色固体。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:256.0.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.11(d,J＝6.0Hz,2H),7.59–7.75(m,5H),6.92(t,J＝8.7Hz,1H),6.06(s,2H)。
实例33
N,N-二甲基-4-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯胺
33
根据以下方案制备标题化合物：
在25℃，向4-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯胺(V,250.0mg,1.1mmol)和甲醛(189.8mg,6.3mmol)在甲醇(15mL)中的混合物中添加氰基硼氢化钠(198.6mg,3.2mmol)。在25℃搅拌12h后，添加水并用二氯甲烷萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂，并且通过制备型HPLC纯化获得的残余物以得到N,N-二甲基-4-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯胺(实施例33，17.02mg)，其为白色固体。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:266.0.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.10(d,J＝6.3Hz,2H),7.92(d,J＝8.7Hz,2H),7.59–7.67(m,3H),6.87(d,J＝8.7Hz,2H),3.04(s,6H)。
生物学实例
实例 34
PHH 自然感染试验
关于原代人肝细胞(PHH)HBV自然感染试验的详细程序如下文所述。将一管冷冻PHH(1000万个细胞)在37℃水浴中解冻，然后转移到20mL PHH解冻培养基(Sigma，InVitroGRO HT培养基，目录号S03319)中，轻轻混合。然后将细胞以80g/min离心5分钟，弃去上清液并用25mL PHH铺板培养基(Sigma，InVitroGRO CP培养基，目录号S03317)重新填充试管。轻轻摇动试管以使所有细胞重新悬浮，然后使用适当的液体处理设备(例如Integra VIAFLO384或Agilent Bravo)将50μl细胞转移到384孔I型胶原蛋白涂层板的每个孔。然后将细胞在细胞培养箱中培养24小时。对于HBV感染，在PHH附着在培养板上后，除去铺板培养基并补充含有HBV病毒的PHH培养基。PHH培养基用含有10％胎牛血清(Gibco，目录号10099141)、5ng/mL人表皮生长因子(Gibco，目录号PHG0311L)、20ng/mL地塞米松(Sigma，目录号D4902-100mg)、250ng/mL人重组胰岛素(Gibco，目录号41400045)和100U/mL青霉素的Dulbecco's Modified Eagle Medium(DMEM)/F12(1:1的体积比)制备。将含有4％PEG8000(Sigma，目录号P1458)的培养基以每个细胞200个基因组当量(GE)的HBV病毒添加到PHH培养基中进行感染。然后将细胞在细胞培养箱中培养24小时。然后除去细胞培养物上清液。将HBV感染的PHH用含有1％DMSO和0.25mg/mL基质凝胶的PHH培养基采用夹心培养法培养72小时。然后用含有不同浓度测试化合物的PHH培养基更新上清液两次，间隔72小时。在治疗结束时，收集上清液用于病毒标志物测量，包括HBsAg、HBeAg、HBV DNA和细胞毒性。HBsAg和HBeAg使用alphalisa方法使用它们的特异性抗体进行检测。对于HBV DNA检测，按照制造商的方案使用HBV DNA定量荧光诊断试剂盒(Sansure Biotech Inc.)。使用CellCounting Kit-8(CCK8,Dojindo Molecular Technologies,Inc.)确定细胞毒性。
如本文所述测试本发明的化合物抑制HBsAg和HBeAg的能力。这些实例在上文试验中进行了测试，发现其IC50低于10μM。PHH试验的结果在表1中给出。
表1：本发明化合物的活性数据

Claims (21)

1.一种式(I)化合物，
其中
R1为H、C1-6烷基或-C(O)-R4；其中
R4为C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-7环烷基、苯基或杂环基；其中苯基和杂环基未被取代或被一个或两个或三个独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基和CN的取代基取代；
R2为H或C1-6烷基；
R3为H、卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
其中前提条件是R1、R2和R3不同时为H；
或其药用盐。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中
R1为H、C1-6烷基或-C(O)-R4；其中
R4为C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-7环烷基、苯基、吡啶基、哒嗪基、噁唑基或噻唑基；其中苯基和吡啶基未被取代或被一个或两个或三个独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素C1-6烷氧基和CN的取代基取代；
R2为H或C1-6烷基；
R3为H、卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
其中前提条件是R1、R2和R3不同时为H；
或其药用盐。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中
R1为H、甲基或-C(O)-R4；其中
R4为乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、2,2-二甲基丙基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、环戊基、苯基、吡啶基、哒嗪基、噁唑基或噻唑基；其中苯基和吡啶基未被取代或被一个或两个或三个独立地选自F、Cl、甲基、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和CN的取代基取代；
R2为H或甲基；
R3为H、F、甲基或甲氧基；
其中前提条件是R1、R2和R3不同时为H；
或其药用盐。
4.根据权利要求1或2所述的化合物，或其药用盐，其中R1为-C(O)-R4；其中R4为C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-7环烷基、吡啶基、哒嗪基或噁唑基；其中吡啶基被卤素取代一次。
5.根据权利要求4所述的化合物，或其药用盐，其中R4为乙基、异丙基、甲氧基甲基、环戊基、吡啶基、哒嗪基或噁唑基；其中吡啶基被Cl取代一次。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，或其药用盐，其中R2为H；并且R3为H。
7.根据权利要求1或2所述的化合物，其具有式(II)，
其中R4为C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-7环烷基、吡啶基、哒嗪基或噁唑基；其中吡啶基被卤素取代一次，或其药用盐。
8.根据权利要求7所述的化合物，或其药用盐，其中R4为乙基、异丙基、甲氧基甲基、环戊基、吡啶基、哒嗪基或噁唑基；其中吡啶基被Cl取代一次。
9.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其选自
N-[4-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]丙酰胺；
N-[4-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]丁酰胺；
N-[4-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]戊酰胺；
3-甲基-N-[4-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]丁酰胺；
3-甲氧基-N-[4-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]丙酰胺；
2-甲基-N-[4-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]丙酰胺；
N-[4-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]环戊烷甲酰胺；
2-氟-N-[4-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]苯甲酰胺；
2-氯-N-[4-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]苯甲酰胺；
3-氟-5-甲基-N-[4-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]苯甲酰胺；3-氯-5-甲基-N-[4-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]苯甲酰胺；4-氟-N-[4-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]苯甲酰胺；
4-氯-N-[4-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]苯甲酰胺；
N-[4-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]-2-(三氟甲氧基)苯甲酰胺；2-(二氟甲氧基)-N-[4-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]苯甲酰胺；N-[4-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]-3-(三氟甲氧基)苯甲酰胺；3-(二氟甲氧基)-N-[4-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]苯甲酰胺；4-氰基-N-[4-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]苯甲酰胺；
N-[4-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]吡啶-4-甲酰胺；
2-氯-N-[4-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]吡啶-4-甲酰胺；
2-甲氧基-N-[4-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]吡啶-4-甲酰胺；6-氯-N-[4-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]吡啶-2-甲酰胺；
5-氯-N-[4-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]吡啶-2-甲酰胺；
N-[4-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]哒嗪-4-甲酰胺；
N-[4-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]哒嗪-3-甲酰胺；
N-[4-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]噁唑-2-甲酰胺；
N-[4-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]噻唑-2-甲酰胺；
2,2-二甲基-N-[4-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]丙酰胺；
3,3-二甲基-N-[4-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]丁酰胺；
2-甲基-4-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯胺；
2-甲氧基-4-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯胺；
2-氟-4-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯胺；和N,N-二甲基-4-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯胺；
或其药用盐。
10.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其选自
N-[4-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]丙酰胺；
3-甲氧基-N-[4-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]丙酰胺；
2-甲基-N-[4-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]丙酰胺；
N-[4-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]环戊烷甲酰胺；
6-氯-N-[4-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]吡啶-2-甲酰胺；
N-[4-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]哒嗪-3-甲酰胺；和
N-[4-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]噁唑-2-甲酰胺；
或其药用盐。
11.一种用于制备根据权利要求1至10中任一项所述的化合物的方法，所述方法包括以下步骤中的至少一者：
(a)将式(II)化合物，
与4-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯胺在偶联试剂和碱存在下偶联；
(b)将式(V)化合物，
在酸存在下脱保护；
(c)将式(I-2)化合物，
与甲醛在氰基硼氢化钠存在下还原胺化；
其中R1至R4如权利要求1至3中任一项所定义；X为卤素或OH。
12.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物，其用作治疗活性物质。
13.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至10中任一项所述的化合物以及治疗惰性载体。
14.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物用于治疗或预防HBV感染的用途。
15.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防HBV感染。
16.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物用于抑制HBeAg的用途。
17.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物用于抑制HBsAg的用途。
18.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物用于抑制HBV DNA的用途。
19.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物，其用于治疗或预防HBV感染。
20.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物，其根据权利要求11所述的方法进行制造。
21.一种用于治疗或预防HBV感染的方法，所述方法包括施用有效量的如权利要求1至10中任一项中所定义的化合物。
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