JP2023549931A - B型肝炎ウイルス感染症の処置および予防のためのn置換された4-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾル-2-イル)アニリン - Google Patents
B型肝炎ウイルス感染症の処置および予防のためのn置換された4-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾル-2-イル)アニリン Download PDFInfo
- Publication number
- JP2023549931A JP2023549931A JP2023530636A JP2023530636A JP2023549931A JP 2023549931 A JP2023549931 A JP 2023549931A JP 2023530636 A JP2023530636 A JP 2023530636A JP 2023530636 A JP2023530636 A JP 2023530636A JP 2023549931 A JP2023549931 A JP 2023549931A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- phenyl
- oxadiazol
- alkyl
- carboxamide
- benzamide
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- -1 N-substituted 4-(5-phenyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)aniline Chemical class 0.000 title claims description 24
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 20
- 230000002265 prevention Effects 0.000 title claims description 10
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 title description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 131
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 46
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 36
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 49
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 44
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 21
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 19
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 19
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 17
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 11
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 230000008878 coupling Effects 0.000 claims description 10
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 claims description 10
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- GHVKGIMUPQSPQC-UHFFFAOYSA-N n-[4-(5-phenyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)phenyl]propanamide Chemical compound C1=CC(NC(=O)CC)=CC=C1C1=NN=C(C=2C=CC=CC=2)O1 GHVKGIMUPQSPQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 9
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 8
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 8
- ZOJCZFUBQRSJDL-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-(5-phenyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)aniline Chemical compound C1=C(N)C(C)=CC(C=2OC(=NN=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 ZOJCZFUBQRSJDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- ZGBQIUIUFJKOKW-UHFFFAOYSA-N 4-(5-phenyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)aniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1C1=NN=C(C=2C=CC=CC=2)O1 ZGBQIUIUFJKOKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims description 7
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 6
- ZZWYYGRPMKRHSX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-n-[4-(5-phenyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)phenyl]propanamide Chemical compound C1=CC(NC(=O)C(C)C)=CC=C1C1=NN=C(C=2C=CC=CC=2)O1 ZZWYYGRPMKRHSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- FNFZHWADRNEPFC-UHFFFAOYSA-N COCCC(NC(C=C1)=CC=C1C1=NN=C(C2=CC=CC=C2)O1)=O Chemical compound COCCC(NC(C=C1)=CC=C1C1=NN=C(C2=CC=CC=C2)O1)=O FNFZHWADRNEPFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ZVALCPCPSOOBRG-UHFFFAOYSA-N O=C(C1=CC=CN=N1)NC(C=C1)=CC=C1C1=NN=C(C2=CC=CC=C2)O1 Chemical compound O=C(C1=CC=CN=N1)NC(C=C1)=CC=C1C1=NN=C(C2=CC=CC=C2)O1 ZVALCPCPSOOBRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- WBSOVHPFAQCADJ-UHFFFAOYSA-N O=C(C1=NC(Cl)=CC=C1)NC(C=C1)=CC=C1C1=NN=C(C2=CC=CC=C2)O1 Chemical compound O=C(C1=NC(Cl)=CC=C1)NC(C=C1)=CC=C1C1=NN=C(C2=CC=CC=C2)O1 WBSOVHPFAQCADJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- YETWTEDKONXHTI-UHFFFAOYSA-N n-[4-(5-phenyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)phenyl]cyclopentanecarboxamide Chemical compound C1CCCC1C(=O)NC(C=C1)=CC=C1C(O1)=NN=C1C1=CC=CC=C1 YETWTEDKONXHTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 5
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- WBYRHHSGTGEDGI-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-[4-(5-phenyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)phenyl]benzamide Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C(=O)NC1=CC=C(C=2OC(=NN=2)C=2C=CC=CC=2)C=C1 WBYRHHSGTGEDGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 4
- UDYQZDWAVMDJDK-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-N-[4-(5-phenyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)phenyl]propanamide Chemical compound CC(C)(C)C(=O)Nc1ccc(cc1)-c1nnc(o1)-c1ccccc1 UDYQZDWAVMDJDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CNDMZQGCUMVNRE-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-N-[4-(5-phenyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)phenyl]benzamide Chemical compound FC1=CC=CC=C1C(=O)NC1=CC=C(C=2OC(=NN=2)C=2C=CC=CC=2)C=C1 CNDMZQGCUMVNRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LFRSONJOPYJHMX-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-4-(5-phenyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)aniline Chemical compound COc1cc(ccc1N)-c1nnc(o1)-c1ccccc1 LFRSONJOPYJHMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QVOWQWLTPZCACJ-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-n-[4-(5-phenyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)phenyl]butanamide Chemical compound C1=CC(NC(=O)CC(C)C)=CC=C1C1=NN=C(C=2C=CC=CC=2)O1 QVOWQWLTPZCACJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RURBVQFLRGZYHB-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n-[4-(5-phenyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)phenyl]benzamide Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(=O)NC1=CC=C(C=2OC(=NN=2)C=2C=CC=CC=2)C=C1 RURBVQFLRGZYHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JFMGZQNKGOLWAM-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-n-[4-(5-phenyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)phenyl]benzamide Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)NC1=CC=C(C=2OC(=NN=2)C=2C=CC=CC=2)C=C1 JFMGZQNKGOLWAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YCKXMCJOLIECGI-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)CC(NC(C=C1)=CC=C1C1=NN=C(C2=CC=CC=C2)O1)=O Chemical compound CC(C)(C)CC(NC(C=C1)=CC=C1C1=NN=C(C2=CC=CC=C2)O1)=O YCKXMCJOLIECGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZZSAHBJCMXNSAD-UHFFFAOYSA-N CC1=CC(C(NC(C=C2)=CC=C2C2=NN=C(C3=CC=CC=C3)O2)=O)=CC(Cl)=C1 Chemical compound CC1=CC(C(NC(C=C2)=CC=C2C2=NN=C(C3=CC=CC=C3)O2)=O)=CC(Cl)=C1 ZZSAHBJCMXNSAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BLWXKDKXLRBXBC-UHFFFAOYSA-N CCCCC(NC(C=C1)=CC=C1C1=NN=C(C2=CC=CC=C2)O1)=O Chemical compound CCCCC(NC(C=C1)=CC=C1C1=NN=C(C2=CC=CC=C2)O1)=O BLWXKDKXLRBXBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AAHYYWUYTNVESS-UHFFFAOYSA-N COC1=NC=CC(C(NC(C=C2)=CC=C2C2=NN=C(C3=CC=CC=C3)O2)=O)=C1 Chemical compound COC1=NC=CC(C(NC(C=C2)=CC=C2C2=NN=C(C3=CC=CC=C3)O2)=O)=C1 AAHYYWUYTNVESS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OPYWHQUNKVNQIR-UHFFFAOYSA-N N#CC(C=C1)=CC=C1C(NC(C=C1)=CC=C1C1=NN=C(C2=CC=CC=C2)O1)=O Chemical compound N#CC(C=C1)=CC=C1C(NC(C=C1)=CC=C1C1=NN=C(C2=CC=CC=C2)O1)=O OPYWHQUNKVNQIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NIBVWVSAEJIAJR-UHFFFAOYSA-N NC(C=CC(C1=NN=C(C2=CC=CC=C2)O1)=C1)=C1F Chemical compound NC(C=CC(C1=NN=C(C2=CC=CC=C2)O1)=C1)=C1F NIBVWVSAEJIAJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YHGDZJDOPBWDSA-UHFFFAOYSA-N O=C(C(C=C1)=NC=C1Cl)NC(C=C1)=CC=C1C1=NN=C(C2=CC=CC=C2)O1 Chemical compound O=C(C(C=C1)=NC=C1Cl)NC(C=C1)=CC=C1C1=NN=C(C2=CC=CC=C2)O1 YHGDZJDOPBWDSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MZMPCVUIFGMESP-UHFFFAOYSA-N O=C(C(C=CC=C1)=C1OC(F)(F)F)NC(C=C1)=CC=C1C1=NN=C(C2=CC=CC=C2)O1 Chemical compound O=C(C(C=CC=C1)=C1OC(F)(F)F)NC(C=C1)=CC=C1C1=NN=C(C2=CC=CC=C2)O1 MZMPCVUIFGMESP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- IYVAEHHOGLAKDH-UHFFFAOYSA-N O=C(C(C=CC=C1)=C1OC(F)F)NC(C=C1)=CC=C1C1=NN=C(C2=CC=CC=C2)O1 Chemical compound O=C(C(C=CC=C1)=C1OC(F)F)NC(C=C1)=CC=C1C1=NN=C(C2=CC=CC=C2)O1 IYVAEHHOGLAKDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- IZLSURJBWMZUJA-UHFFFAOYSA-N O=C(C1=CC(Cl)=NC=C1)NC(C=C1)=CC=C1C1=NN=C(C2=CC=CC=C2)O1 Chemical compound O=C(C1=CC(Cl)=NC=C1)NC(C=C1)=CC=C1C1=NN=C(C2=CC=CC=C2)O1 IZLSURJBWMZUJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CZEYACGFHFCVKB-UHFFFAOYSA-N O=C(C1=CC(OC(F)(F)F)=CC=C1)NC(C=C1)=CC=C1C1=NN=C(C2=CC=CC=C2)O1 Chemical compound O=C(C1=CC(OC(F)(F)F)=CC=C1)NC(C=C1)=CC=C1C1=NN=C(C2=CC=CC=C2)O1 CZEYACGFHFCVKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KRHWZNFWFOLJMB-UHFFFAOYSA-N O=C(C1=CC(OC(F)F)=CC=C1)NC(C=C1)=CC=C1C1=NN=C(C2=CC=CC=C2)O1 Chemical compound O=C(C1=CC(OC(F)F)=CC=C1)NC(C=C1)=CC=C1C1=NN=C(C2=CC=CC=C2)O1 KRHWZNFWFOLJMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GLCNQRIBBQRYEN-UHFFFAOYSA-N O=C(C1=CC=NC=C1)NC(C=C1)=CC=C1C1=NN=C(C2=CC=CC=C2)O1 Chemical compound O=C(C1=CC=NC=C1)NC(C=C1)=CC=C1C1=NN=C(C2=CC=CC=C2)O1 GLCNQRIBBQRYEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VBAZPINJBSMBOM-UHFFFAOYSA-N O=C(C1=CN=NC=C1)NC(C=C1)=CC=C1C1=NN=C(C2=CC=CC=C2)O1 Chemical compound O=C(C1=CN=NC=C1)NC(C=C1)=CC=C1C1=NN=C(C2=CC=CC=C2)O1 VBAZPINJBSMBOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ODIIHXDHLFVPSU-UHFFFAOYSA-N O=C(C1=NC=CO1)NC(C=C1)=CC=C1C1=NN=C(C2=CC=CC=C2)O1 Chemical compound O=C(C1=NC=CO1)NC(C=C1)=CC=C1C1=NN=C(C2=CC=CC=C2)O1 ODIIHXDHLFVPSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XGJKDIOBQJKHRJ-UHFFFAOYSA-N O=C(C1=NC=CS1)NC(C=C1)=CC=C1C1=NN=C(C2=CC=CC=C2)O1 Chemical compound O=C(C1=NC=CS1)NC(C=C1)=CC=C1C1=NN=C(C2=CC=CC=C2)O1 XGJKDIOBQJKHRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- GMJMMEIADUNIAV-UHFFFAOYSA-N n-[4-(5-phenyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)phenyl]butanamide Chemical compound C1=CC(NC(=O)CCC)=CC=C1C1=NN=C(C=2C=CC=CC=2)O1 GMJMMEIADUNIAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 claims description 3
- PLCMVACJJSYDFV-UHFFFAOYSA-N 1,3-oxazole-2-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=NC=CO1 PLCMVACJJSYDFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WILQAPYKCACUGH-UHFFFAOYSA-N CC1=CC(C(NC(C=C2)=CC=C2C2=NN=C(C3=CC=CC=C3)O2)=O)=CC(F)=C1 Chemical compound CC1=CC(C(NC(C=C2)=CC=C2C2=NN=C(C3=CC=CC=C3)O2)=O)=CC(F)=C1 WILQAPYKCACUGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 2
- 101710142246 External core antigen Proteins 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 23
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 38
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 38
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 34
- 239000000047 product Substances 0.000 description 31
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 29
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- PAQZWJGSJMLPMG-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-tripropyl-1,3,5,2$l^{5},4$l^{5},6$l^{5}-trioxatriphosphinane 2,4,6-trioxide Chemical compound CCCP1(=O)OP(=O)(CCC)OP(=O)(CCC)O1 PAQZWJGSJMLPMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 18
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 17
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 11
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 208000000419 Chronic Hepatitis B Diseases 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 229910052760 oxygen Chemical group 0.000 description 6
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 description 6
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 5
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 5
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- CBJSXHPYQDUZOO-UHFFFAOYSA-N 2-(4-nitrophenyl)-5-phenyl-1,3,4-oxadiazole Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1C1=NN=C(C=2C=CC=CC=2)O1 CBJSXHPYQDUZOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NHFKECPTBZZFBC-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3-methylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC(C(O)=O)=CC=C1N NHFKECPTBZZFBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 3
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 3
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 3
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 3
- WARCRYXKINZHGQ-UHFFFAOYSA-N benzohydrazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=CC=C1 WARCRYXKINZHGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 3
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 3
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 2
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- OKKDGIXOKWOMRD-UHFFFAOYSA-N 3-(difluoromethoxy)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(OC(F)F)=C1 OKKDGIXOKWOMRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DATSAXPXARPPIG-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]benzoic acid Chemical compound CC1=CC(C(O)=O)=CC=C1NC(=O)OC(C)(C)C DATSAXPXARPPIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQWCWAOXFZVVME-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC(NC(C=C1)=C(C)C=C1C1=NN=C(C2=CC=CC=C2)O1)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(NC(C=C1)=C(C)C=C1C1=NN=C(C2=CC=CC=C2)O1)=O OQWCWAOXFZVVME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 2
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 2
- 208000037581 Persistent Infection Diseases 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 2
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- WEPUZBYKXNKSDH-UHFFFAOYSA-N cyclopentanecarbonyl chloride Chemical group ClC(=O)C1CCCC1 WEPUZBYKXNKSDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 125000004786 difluoromethoxy group Chemical group [H]C(F)(F)O* 0.000 description 2
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 2
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N isonicotinic acid Chemical group OC(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- JNDYNKXUHHOEKB-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-4-(5-phenyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)aniline Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1C1=NN=C(C=2C=CC=CC=2)O1 JNDYNKXUHHOEKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 2
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 238000007747 plating Methods 0.000 description 2
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGTYBPLFGIVFAS-UHFFFAOYSA-M tetramethylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)C WGTYBPLFGIVFAS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- CQHYICHMGNSGQH-UHFFFAOYSA-N 1,3-oxazole-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=NC=CO1 CQHYICHMGNSGQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJVLVRYLIMQVDD-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazole-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=NC=CS1 IJVLVRYLIMQVDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical group CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSHPWYXAJJCUMJ-UHFFFAOYSA-N 2-(trifluoromethoxy)benzoyl chloride Chemical group FC(F)(F)OC1=CC=CC=C1C(Cl)=O KSHPWYXAJJCUMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONIKNECPXCLUHT-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzoyl chloride Chemical group ClC(=O)C1=CC=CC=C1Cl ONIKNECPXCLUHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXCOHSRHFCHCHN-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyridine-4-carboxylic acid Chemical group OC(=O)C1=CC=NC(Cl)=C1 QXCOHSRHFCHCHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONIQRERPPSRCQX-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-1-(4-nitrophenyl)-2-phenylethanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)C(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 ONIQRERPPSRCQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPNDWFVORIGXQO-UHFFFAOYSA-N 2-methoxypyridine-4-carboxylic acid Chemical group COC1=CC(C(O)=O)=CC=N1 DPNDWFVORIGXQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanoyl chloride Chemical group CC(C)C(Cl)=O DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUTKIHRNYUEGKB-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethylbutanoyl chloride Chemical group CC(C)(C)CC(Cl)=O BUTKIHRNYUEGKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGKIOAXLPYJSMU-UHFFFAOYSA-N 3-(trifluoromethoxy)benzoyl chloride Chemical group FC(F)(F)OC1=CC=CC(C(Cl)=O)=C1 MGKIOAXLPYJSMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZUIOLZHUUHESU-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-5-methylbenzoic acid Chemical group CC1=CC(Cl)=CC(C(O)=O)=C1 MZUIOLZHUUHESU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWZPKRATPLHNAH-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-5-methylbenzoyl chloride Chemical group CC1=CC(F)=CC(C(Cl)=O)=C1 IWZPKRATPLHNAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSMDUOFOPDSKIQ-UHFFFAOYSA-N 3-methoxypropanoyl chloride Chemical group COCCC(Cl)=O JSMDUOFOPDSKIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISULZYQDGYXDFW-UHFFFAOYSA-N 3-methylbutanoyl chloride Chemical group CC(C)CC(Cl)=O ISULZYQDGYXDFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSKXHTHMCCDEGD-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3-fluorobenzoic acid Chemical group NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1F JSKXHTHMCCDEGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNFGLYJROFAOQP-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3-methoxybenzoic acid Chemical group COC1=CC(C(O)=O)=CC=C1N JNFGLYJROFAOQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKIDDEGICSMIJA-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzoyl chloride Chemical group ClC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RKIDDEGICSMIJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADCUEPOHPCPMCE-UHFFFAOYSA-N 4-cyanobenzoic acid Chemical group OC(=O)C1=CC=C(C#N)C=C1 ADCUEPOHPCPMCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBYDXOIZLAWGSL-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzoic acid Chemical group OC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 BBYDXOIZLAWGSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTLNPYWUJOZPPA-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 OTLNPYWUJOZPPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRIASDXJZYOBCA-UHFFFAOYSA-N 5-chloropyridine-2-carbonyl chloride Chemical group ClC(=O)C1=CC=C(Cl)C=N1 JRIASDXJZYOBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLKMOIHCHCMSFW-UHFFFAOYSA-N 6-chloropyridine-2-carboxylic acid Chemical group OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=N1 ZLKMOIHCHCMSFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102400000888 Cholecystokinin-8 Human genes 0.000 description 1
- 101800005151 Cholecystokinin-8 Proteins 0.000 description 1
- 102000012422 Collagen Type I Human genes 0.000 description 1
- 108010022452 Collagen Type I Proteins 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 238000009007 Diagnostic Kit Methods 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 101500025419 Homo sapiens Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical class O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006057 Non-nutritive feed additive Substances 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 229920002594 Polyethylene Glycol 8000 Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 108010067390 Viral Proteins Proteins 0.000 description 1
- WXIONIWNXBAHRU-UHFFFAOYSA-N [dimethylamino(triazolo[4,5-b]pyridin-3-yloxy)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CN=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 WXIONIWNXBAHRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N butyryl chloride Chemical group CCCC(Cl)=O DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 238000010609 cell counting kit-8 assay Methods 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 230000005859 cell recognition Effects 0.000 description 1
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000005860 defense response to virus Effects 0.000 description 1
- 238000000151 deposition Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- DWYMPOCYEZONEA-UHFFFAOYSA-L fluoridophosphate Chemical compound [O-]P([O-])(F)=O DWYMPOCYEZONEA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 1
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940116978 human epidermal growth factor Drugs 0.000 description 1
- 244000052637 human pathogen Species 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 230000037451 immune surveillance Effects 0.000 description 1
- 230000006058 immune tolerance Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 210000005007 innate immune system Anatomy 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000002514 liquid chromatography mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- GVUGOAYIVIDWIO-UFWWTJHBSA-N nepidermin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(C)C)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 GVUGOAYIVIDWIO-UFWWTJHBSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical compound C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- XGISHOFUAFNYQF-UHFFFAOYSA-N pentanoyl chloride Chemical group CCCCC(Cl)=O XGISHOFUAFNYQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- RUUOPSRRIKJHNH-UHFFFAOYSA-N pyridazine-3-carboxylic acid Chemical group OC(=O)C1=CC=CN=N1 RUUOPSRRIKJHNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUSIWJONLKBPDU-UHFFFAOYSA-N pyridazine-4-carboxylic acid Chemical group OC(=O)C1=CC=NN=C1 JUSIWJONLKBPDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N sincalide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C1=CC=C(OS(O)(=O)=O)C=C1 IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012929 tonicity agent Substances 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
- C07D271/107—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles with two aryl or substituted aryl radicals attached in positions 2 and 5
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Virology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
本発明は、一般式(I):TIFF2023549931000053.tif3162(式中、R1~R3は、本明細書に記載されるとおりである)を有する新規化合物またはその薬学的に許容され得る塩、化合物を含む組成物、および化合物を使用する方法を提供する。
Description
本発明は、哺乳動物におけるHBV感染症の治療および/または予防に有用な有機化合物、特にHBV感染症を処置するのに有用なHBsAg(HBV表面抗原)およびHBeAg(HBV e抗原)阻害剤に関する。
本発明は、薬学的活性を有するN置換された4-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾル-2-イル)フェニル、それらの製造、それらを含有する医薬組成物、およびそれらの医薬としての潜在的な使用に関する。
B型肝炎ウイルス(HBV)は、最も危険なヒト病原体の1つである。安全で効果的なワクチンが、20年以上にわたって利用可能であったが、WHOは、約2億5700万の人々がHBVに慢性的に感染していると推定した。慢性B型肝炎(CHB)感染症は、処置せずに放置すると、その宿主が肝硬変および肝細胞癌腫を含む重度の肝疾患にかかりやすくなる。HBV感染症は、世界で満たされていない医学的ニーズの上位に位置付けられている。現在承認されている薬物は、CHB処置において大幅な進歩に寄与してきたが、治癒率は10%未満に留まっている。
ウイルス感染症の制御には、効果的な免疫監視が必要である。ウイルス感染症を認識すると、宿主自然免疫系は数分以内に応答してウイルス複製を妨げることができ、慢性および持続性の感染症の発生を制限する。感染した肝細胞および肝内免疫細胞からの抗ウイルスサイトカインの分泌は、ウイルス感染症の排除にとって極めて重要である。しかしながら、慢性感染患者は、宿主細胞認識系およびその後の抗ウイルス応答を打ち消すためにウイルスによって採用された様々な逃避戦略のために、弱い免疫応答しか示さない。
多くの観察が、ウイルス認識シグナル伝達系、続いてインターフェロン(IFN)抗ウイルス活性を妨害することによって、いくつかのHBVウイルスタンパク質が最初の宿主細胞応答を打ち消すことができることを示した。これらの中で、HBV空サブウイルス粒子(SVP、HBsAg)の過剰分泌は、CHB患者で観察される免疫寛容状態に寄与し得る。HBsAgおよび他のウイルス抗原への持続的曝露は、HBV特異的なT細胞の機能障害および枯渇をもたらし得る(Kondo et al.Journal of Immunology(1993),150,4659-4671;Kondo et al.Journal of Medical Virology(2004),74,425-433;Fisicaro et al.Gastroenterology,(2010),138,682-693;)。さらに、HBsAgは、単球、樹状細胞(DC)およびナチュラルキラー(NK)細胞を含む免疫細胞機能を抑制することが報告されている(Op den Brouw et al.Immunology,(2009b),126,280-289;Woltman et al.PLoS One,(2011),6,e15324;Shi et al.J Viral Hepat.(2012),19,e26-33;Kondo et al.ISRN Gasteroenterology,(2013),Article ID 935295)。
HBsAgは、CHBにおける予後および処置応答の重要なバイオマーカーである。しかしながら、HBsAg喪失および抗体陽転の達成は、CHB患者においてはめったに達成されない。抗HBsAg抗体陽転を伴うまたは伴わないHBsAg喪失は、理想的な臨床処置エンドポイントであり続けている。ヌクレオシ(チ)ド類似体などの現在の治療法は、HBV DNAを抑制する上では有効であるが、HBsAgレベルを低下させる上では有効でない。ヌクレオシ(チ)ド類似体は、長期間の治療であっても、天然に観察されるHBsAg排除速度と同程度のHBsAg排除速度を実証してきた(Janssen et al.Lancet,(2005),365,123-129;Marcellin et al.N.Engl.J.Med.,(2004),351,1206-1217;Buster et al.Hepatology,(2007),46,388-394)。したがって、HBsAgを効率的に低減することができる新規治療薬の開発が緊急に必要とされている。(Wieland,S.F.&F.V.Chisari.J Virol,(2005),79,9369-9380;Kumar et al.J Virol,(2011),85,987-995;Woltman et al.PLoS One,(2011),6,e15324;Op den Brouw et al.Immunology,(2009b),126,280-289)。
本発明の目的は、式(I)の化合物、その製造、本発明による化合物に基づく医薬およびその製造、ならびにHBV阻害剤としてのおよびHBV感染症の処置または予防のための式(I)の化合物の使用である。式(I)の化合物は、優れた抗HBV活性を示す。更に、式(I)の化合物は、良好な安全性および良好なPKプロファイルも示す。
本発明は、式(I)の化合物
(式中、
R1は、H、C1~6アルキルまたは-C(O)-R4であり、
R4は、C1~6アルキル、C1~6アルコキシC1~6アルキル、C3~7シクロアルキル、フェニルまたはヘテロシクリルであり、フェニルおよびヘテロシクリルは、非置換であるか、またはハロゲン、C1~6アルキル、C1~6アルコキシ、ハロC1~6アルコキシおよびCNから独立して選択される1個もしくは2個もしくは3個の置換基によって置換されており、
R2は、HまたはC1~6アルキルであり、
R3は、H、ハロゲン、C1~6アルキルまたはC1~6アルコキシであり、
ただし、R1、R2およびR3は、同時にHではない)
またはその薬学的に許容され得る塩。
R1は、H、C1~6アルキルまたは-C(O)-R4であり、
R4は、C1~6アルキル、C1~6アルコキシC1~6アルキル、C3~7シクロアルキル、フェニルまたはヘテロシクリルであり、フェニルおよびヘテロシクリルは、非置換であるか、またはハロゲン、C1~6アルキル、C1~6アルコキシ、ハロC1~6アルコキシおよびCNから独立して選択される1個もしくは2個もしくは3個の置換基によって置換されており、
R2は、HまたはC1~6アルキルであり、
R3は、H、ハロゲン、C1~6アルキルまたはC1~6アルコキシであり、
ただし、R1、R2およびR3は、同時にHではない)
またはその薬学的に許容され得る塩。
定義
本明細書で使用される場合、「C1~6アルキル」という用語は、単独でまたは組み合わせて、1~6個、特に2~6個または1~4個の炭素原子を含む飽和の直鎖または分岐鎖アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、メトキシメチル、イソプロピル、tert-ブチル、2,2-ジメチルプロピルなどを意味する。特定の「C1~6アルキル」基は、メチル、エチルおよびイソプロピルである。
本明細書で使用される場合、「C1~6アルキル」という用語は、単独でまたは組み合わせて、1~6個、特に2~6個または1~4個の炭素原子を含む飽和の直鎖または分岐鎖アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、メトキシメチル、イソプロピル、tert-ブチル、2,2-ジメチルプロピルなどを意味する。特定の「C1~6アルキル」基は、メチル、エチルおよびイソプロピルである。
「C1~6アルコキシ」という用語は、単独でまたは組み合わせて、「C1~6アルキル」が上に規定される通りである、C1~6アルキル-O-基、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ-プロポキシ、n-ブトキシ、イソ-ブトキシ、2-ブトキシ、tert-ブトキシ、ペントキシ、ヘキシルオキシなどを意味する。特定の「C1~6アルコキシ」基は、メトキシである。
「C3~7シクロアルキル」という用語は、3、4、5、6、または7個の炭素原子、特に3~6個の炭素原子を含有する、飽和の炭素単環もしくは二環、または飽和のスピロ結合した二環式炭素環、または架橋された炭素環、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロ[1.1.1]ペンタニルなどを意味する。特定の「C3~7シクロアルキル」基は、シクロペンチルである。
「ハロゲン」および「ハロ」という用語は、本明細書で互換的に使用され、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。
「ハロC1~6アルキル」という用語は、アルキル基の水素原子のうちの少なくとも1つが、同一のまたは異なるハロゲン原子、特にフルオロ原子によって置き換えられているアルキル基を意味する。ハロC1~6アルキルの例としては、モノクロロ-、ジフルオロ-またはトリフルオロ-メチル、-エチルまたは-プロピル、例えば、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルが挙げられる。
「ハロC1~6アルコキシ」という用語は、C1~6アルコキシ基の水素原子のうちの少なくとも1つが、同一のまたは異なるハロゲン原子、特にフルオロ原子によって置き換えられているC1~6アルコキシ基を意味する。ハロC1~6アルコキシの例としては、モノフルオロ-、ジフルオロ-またはトリフルオロ-メトキシ、-エトキシまたは-プロポキシ、例えば、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシが挙げられる。
「ヘテロシクリル」という用語は、3~20個の環原子を有する、飽和または不飽和の任意の単環式、二環式、三環式またはスピロ芳香族(ヘテロアリール)または非芳香族(例えば、ヘテロシクロアルキル)の環系を指す。ここで、環原子は炭素であり、環または環系の少なくとも1つの原子は、窒素、硫黄または酸素から選択されるヘテロ原子である。環系のいずれかの環原子がヘテロ原子である場合、その系は、分子の残部への環系の結合点に関係なく、ヘテロシクリルである。一例では、ヘテロシクリルは3~11個の環原子(「員」)を含み、単環、二環、三環、およびスピロ環系を含む。ここで、環原子は炭素であり、環または環系の少なくとも1つの原子は、窒素、硫黄または酸素から選択されるヘテロ原子である、一例では、ヘテロシクリルは、窒素、硫黄、または酸素から選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を有する3~7員の単環を含む。別の例では、ヘテロシクリルは、窒素、硫黄、または酸素から選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を有する4、5、または6員の単環を含む。一例では、ヘテロシクリルは、窒素、硫黄、または酸素から選択される1、2、3、4、5または6個のヘテロ原子を有する8~12員の二環を含む。別の例では、ヘテロシクリルは、窒素、硫黄、または酸素から選択される1、2、3、4、5または6個のヘテロ原子を有する9または10員の二環を含む。例示的なヘテロシクリルは、ピリジル、ピリダジニル、オキサゾリルおよびチアゾリルである。ヘテロシクリルは、ハロゲン、OH、SH、シアノ、NH2、NHCH3、N(CH3)2、NO2、N3、C(O)CH3、COOH、CO2CH3、C1~6アルキル、C1~6アルコキシ、オキソ、ハロC1~6アルキル、ハロC1~6アルコキシ、フェニルまたはヘテロシクリルによって任意に置換され得る。
「カルボニル」という用語は、単独でまたは組み合わせて、-C(O)-基を指す。
本発明による化合物は、その薬学的に許容され得る塩の形態で存在し得る。「薬学的に許容され得る塩」という用語は、式(I)の化合物の生物学的有効性および特性を保持し、好適な非毒性の有機もしくは無機酸または有機もしくは無機塩基から形成される従来の酸付加塩または塩基付加塩を指す。酸付加塩には、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸および硝酸などの無機酸に由来するもの、ならびにp-トルエンスルホン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸などの有機酸に由来するものなどが含まれる。塩基付加塩には、アンモニウム、カリウム、ナトリウムおよび例えば、水酸化テトラメチルアンモニウムなどの水酸化第四級アンモニウムに由来するものが含まれる。薬学的化合物の塩への化学修飾は、化合物の改善された物理的および化学的安定性、吸湿性、流動性ならびに溶解性を得るために、薬学者に周知の技術である。これは、例えば、Bastin R.J.,et al.,Organic Process Research&Development 2000,4,427-435に記載されている。特に、式(I)の化合物のナトリウム塩である。
HBV阻害剤
本発明は、(i)一般式(I):
(式中、
R1は、H、C1~6アルキルまたは-C(O)-R4であり、
R4は、C1~6アルキル、C1~6アルコキシC1~6アルキル、C3~7シクロアルキル、フェニルまたはヘテロシクリルであり、フェニルおよびヘテロシクリルは、非置換であるか、またはハロゲン、C1~6アルキル、C1~6アルコキシ、ハロC1~6アルコキシおよびCNから独立して選択される1個もしくは2個もしくは3個の置換基によって置換されており、
R2は、HまたはC1~6アルキルであり、
R3は、H、ハロゲン、C1~6アルキルまたはC1~6アルコキシであり、
ただし、R1、R2およびR3は、同時にHではない)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
本発明は、(i)一般式(I):
R1は、H、C1~6アルキルまたは-C(O)-R4であり、
R4は、C1~6アルキル、C1~6アルコキシC1~6アルキル、C3~7シクロアルキル、フェニルまたはヘテロシクリルであり、フェニルおよびヘテロシクリルは、非置換であるか、またはハロゲン、C1~6アルキル、C1~6アルコキシ、ハロC1~6アルコキシおよびCNから独立して選択される1個もしくは2個もしくは3個の置換基によって置換されており、
R2は、HまたはC1~6アルキルであり、
R3は、H、ハロゲン、C1~6アルキルまたはC1~6アルコキシであり、
ただし、R1、R2およびR3は、同時にHではない)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
本発明のさらなる態様は、(ii)
R1が、H、C1~6アルキルまたは-C(O)-R4であり、
R4が、C1~6アルキル、C1~6アルコキシC1~6アルキル、C3~7シクロアルキル、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、オキサゾリルまたはチアゾリルであり、フェニルおよびピリジルは、非置換であるか、またはハロゲン、C1~6アルキル、C1~6アルコキシ、ハロゲンC1~6アルコキシおよびCNから独立して選択される1個もしくは2個もしくは3個の置換基によって置換されており、
R2が、HまたはC1~6アルキルであり、
R3が、H、ハロゲン、C1~6アルキルまたはC1~6アルコキシであり、
ただし、R1、R2およびR3は、同時にHではない、(i)に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
R1が、H、C1~6アルキルまたは-C(O)-R4であり、
R4が、C1~6アルキル、C1~6アルコキシC1~6アルキル、C3~7シクロアルキル、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、オキサゾリルまたはチアゾリルであり、フェニルおよびピリジルは、非置換であるか、またはハロゲン、C1~6アルキル、C1~6アルコキシ、ハロゲンC1~6アルコキシおよびCNから独立して選択される1個もしくは2個もしくは3個の置換基によって置換されており、
R2が、HまたはC1~6アルキルであり、
R3が、H、ハロゲン、C1~6アルキルまたはC1~6アルコキシであり、
ただし、R1、R2およびR3は、同時にHではない、(i)に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
本発明のさらなる態様は、(iii)
R1が、H、メチルまたは-C(O)-R4であり、
R4が、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル、2,2-ジメチルプロピル、メトキシエチル、メトキシメチル、シクロペンチル、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、オキサゾリルまたはチアゾリルであり;フェニルおよびピリジルは、非置換であるか、またはF、Cl、メチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシおよびCNから独立して選択される1個もしくは2個もしくは3個の置換基によって置換されており、
R2が、Hまたはメチルであり、
R3が、H、F、メチルまたはメトキシであり、
ただし、R1、R2およびR3は、同時にHではない、(i)に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
R1が、H、メチルまたは-C(O)-R4であり、
R4が、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル、2,2-ジメチルプロピル、メトキシエチル、メトキシメチル、シクロペンチル、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、オキサゾリルまたはチアゾリルであり;フェニルおよびピリジルは、非置換であるか、またはF、Cl、メチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシおよびCNから独立して選択される1個もしくは2個もしくは3個の置換基によって置換されており、
R2が、Hまたはメチルであり、
R3が、H、F、メチルまたはメトキシであり、
ただし、R1、R2およびR3は、同時にHではない、(i)に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
本発明のさらなる態様は、(iv)R1が-C(O)-R4であり、R4が、C1~6アルキル、C1~6アルコキシC1~6アルキル、C3~7シクロアルキル、ピリジル、ピリダジニルまたはオキサゾリルであり、ピリジルがハロゲンによって1回置換されている、(i)に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩である。
本発明のさらなる態様は、(v)R4が、エチル、イソプロピル、メトキシメチル、シクロペンチル、ピリジル、ピリダジニルまたはオキサゾリルであり、ピリジルがClによって1回置換されている、(i)に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩である。
本発明のさらなる態様は、(vi)R2がHであり、およびR3がHである、(i)に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩である。
本発明のさらなる態様は、(vii)(i)に記載の式(II)の化合物、
(式中、R4は、C1~6アルキル、C1~6アルコキシC1~6アルキル、C3~7シクロアルキル、ピリジル、ピリダジニルまたはオキサゾリルであり、ピリジルは、ハロゲンによって1回置換されている)またはその薬学的に許容され得る塩である。
本発明のさらなる態様は、(viii)R4が、エチル、イソプロピル、メトキシメチル、シクロペンチル、ピリジル、ピリダジニルまたはオキサゾリルであり、ピリジルがClによって1回置換されている、(i)に記載の式(II)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩である。
本発明の別の態様(ix)では、本発明の特定の化合物は、以下から選択される。
N-[4-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾル-2-イル)フェニル]プロパンアミド;
N-[4-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾル-2-イル)フェニル]ブタンアミド;
N-[4-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾル-2-イル)フェニル]ペンタンアミド;
3-メチル-N-[4-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾル-2-イル)フェニル]ブタンアミド;
3-メトキシ-N-[4-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾル-2-イル)フェニル]プロパンアミド;
2-メチル-N-[4-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾル-2-イル)フェニル]プロパンアミド;
N-[4-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾル-2-イル)フェニル]シクロペンタンカルボキサミド;
2-フルオロ-N-[4-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾル-2-イル)フェニル]ベンズアミド;
2-クロロ-N-[4-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾル-2-イル)フェニル]ベンズアミド;
3-フルオロ-5-メチル-N-[4-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾル-2-イル)フェニル]ベンズアミド;
3-クロロ-5-メチル-N-[4-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾル-2-イル)フェニル]ベンズアミド;
4-フルオロ-N-[4-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾル-2-イル)フェニル]ベンズアミド;
4-クロロ-N-[4-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾル-2-イル)フェニル]ベンズアミド;
N-[4-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾル-2-イル)フェニル]-2-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド;
2-(ジフルオロメトキシ)-N-[4-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾル-2-イル)フェニル]ベンズアミド;
N-[4-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾル-2-イル)フェニル]-3-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド;
3-(ジフルオロメトキシ)-N-[4-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾル-2-イル)フェニル]ベンズアミド;
4-シアノ-N-[4-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾル-2-イル)フェニル]ベンズアミド;
N-[4-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾル-2-イル)フェニル]ピリジン-4-カルボキサミド;
2-クロロ-N-[4-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾル-2-イル)フェニル]ピリジン-4-カルボキサミド;
2-メトキシ-N-[4-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾル-2-イル)フェニル]ピリジン-4-カルボキサミド;
6-クロロ-N-[4-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾル-2-イル)フェニル]ピリジン-2-カルボキサミド;
5-クロロ-N-[4-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾル-2-イル)フェニル]ピリジン-2-カルボキサミド;
N-[4-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾル-2-イル)フェニル]ピリダジン-4-カルボキサミド;
N-[4-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾル-2-イル)フェニル]ピリダジン-3-カルボキサミド;
N-[4-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾル-2-イル)フェニル]オキサゾール-2-カルボキサミド;
N-[4-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾル-2-イル)フェニル]チアゾール-2-カルボキサミド;
2,2-ジメチル-N-[4-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾル-2-イル)フェニル]プロパンアミド;
3,3-ジメチル-N-[4-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾル-2-イル)フェニル]ブタンアミド;
2-メチル-4-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾル-2-イル)アニリン;
2-メトキシ-4-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾル-2-イル)アニリン;
2-フルオロ-4-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾル-2-イル)アニリン;および
N,N-ジメチル-4-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾル-2-イル)アニリン;
またはその薬学的に許容され得る塩。
N-[4-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾル-2-イル)フェニル]ブタンアミド;
N-[4-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾル-2-イル)フェニル]ペンタンアミド;
3-メチル-N-[4-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾル-2-イル)フェニル]ブタンアミド;
3-メトキシ-N-[4-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾル-2-イル)フェニル]プロパンアミド;
2-メチル-N-[4-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾル-2-イル)フェニル]プロパンアミド;
N-[4-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾル-2-イル)フェニル]シクロペンタンカルボキサミド;
2-フルオロ-N-[4-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾル-2-イル)フェニル]ベンズアミド;
2-クロロ-N-[4-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾル-2-イル)フェニル]ベンズアミド;
3-フルオロ-5-メチル-N-[4-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾル-2-イル)フェニル]ベンズアミド;
3-クロロ-5-メチル-N-[4-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾル-2-イル)フェニル]ベンズアミド;
4-フルオロ-N-[4-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾル-2-イル)フェニル]ベンズアミド;
4-クロロ-N-[4-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾル-2-イル)フェニル]ベンズアミド;
N-[4-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾル-2-イル)フェニル]-2-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド;
2-(ジフルオロメトキシ)-N-[4-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾル-2-イル)フェニル]ベンズアミド;
N-[4-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾル-2-イル)フェニル]-3-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド;
3-(ジフルオロメトキシ)-N-[4-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾル-2-イル)フェニル]ベンズアミド;
4-シアノ-N-[4-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾル-2-イル)フェニル]ベンズアミド;
N-[4-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾル-2-イル)フェニル]ピリジン-4-カルボキサミド;
2-クロロ-N-[4-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾル-2-イル)フェニル]ピリジン-4-カルボキサミド;
2-メトキシ-N-[4-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾル-2-イル)フェニル]ピリジン-4-カルボキサミド;
6-クロロ-N-[4-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾル-2-イル)フェニル]ピリジン-2-カルボキサミド;
5-クロロ-N-[4-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾル-2-イル)フェニル]ピリジン-2-カルボキサミド;
N-[4-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾル-2-イル)フェニル]ピリダジン-4-カルボキサミド;
N-[4-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾル-2-イル)フェニル]ピリダジン-3-カルボキサミド;
N-[4-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾル-2-イル)フェニル]オキサゾール-2-カルボキサミド;
N-[4-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾル-2-イル)フェニル]チアゾール-2-カルボキサミド;
2,2-ジメチル-N-[4-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾル-2-イル)フェニル]プロパンアミド;
3,3-ジメチル-N-[4-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾル-2-イル)フェニル]ブタンアミド;
2-メチル-4-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾル-2-イル)アニリン;
2-メトキシ-4-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾル-2-イル)アニリン;
2-フルオロ-4-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾル-2-イル)アニリン;および
N,N-ジメチル-4-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾル-2-イル)アニリン;
またはその薬学的に許容され得る塩。
本発明の別の態様(x)では、本発明の特定の化合物は、以下から選択される。
N-[4-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾル-2-イル)フェニル]プロパンアミド;
3-メトキシ-N-[4-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾル-2-イル)フェニル]プロパンアミド;
2-メチル-N-[4-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾル-2-イル)フェニル]プロパンアミド;
N-[4-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾル-2-イル)フェニル]シクロペンタンカルボキサミド;
6-クロロ-N-[4-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾル-2-イル)フェニル]ピリジン-2-カルボキサミド;
N-[4-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾル-2-イル)フェニル]ピリダジン-3-カルボキサミド;および
N-[4-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾル-2-イル)フェニル]オキサゾール-2-カルボキサミド
またはその薬学的に許容され得る塩。
3-メトキシ-N-[4-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾル-2-イル)フェニル]プロパンアミド;
2-メチル-N-[4-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾル-2-イル)フェニル]プロパンアミド;
N-[4-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾル-2-イル)フェニル]シクロペンタンカルボキサミド;
6-クロロ-N-[4-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾル-2-イル)フェニル]ピリジン-2-カルボキサミド;
N-[4-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾル-2-イル)フェニル]ピリダジン-3-カルボキサミド;および
N-[4-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾル-2-イル)フェニル]オキサゾール-2-カルボキサミド
またはその薬学的に許容され得る塩。
合成
本発明の化合物は、任意の従来の手段によって調製することができる。これらの化合物およびそれらの出発物質を合成するための好適な方法は、以下のスキームおよび実施例に提供されている。全ての置換基、特にR1~R4は、特に明記しない限り、上記で定義したとおりである。さらに、別段の明白な記述がない限り、全ての反応、反応条件、略語および記号は、有機化学の当業者に周知の意味を有する。
本発明の化合物は、任意の従来の手段によって調製することができる。これらの化合物およびそれらの出発物質を合成するための好適な方法は、以下のスキームおよび実施例に提供されている。全ての置換基、特にR1~R4は、特に明記しない限り、上記で定義したとおりである。さらに、別段の明白な記述がない限り、全ての反応、反応条件、略語および記号は、有機化学の当業者に周知の意味を有する。
式I-1の化合物は、スキーム1に従って調製することができる。2-(4-ニトロフェニル)-5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾールは、ベンゾヒドラジドおよび4-ニトロ安息香酸を、適切な溶媒、例えばアセトニトリル中で、適切なカップリング試薬、例えばO-(7-アザベンゾトリアゾル-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートおよび適切な塩基、例えばN,N-ジイソプロピルエチルアミンとカップリングさせた後、p-トルエンスルホニルクロリドの存在下で環化させることによって調製することができる。適切な溶媒、例えばエタノール中、ヒドラジン水和物の存在下で、還元剤、例えばパラジウム炭素によって2-(4-ニトロフェニル)-5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾールを還元して、4-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾル-2-イル)アニリンを得ることができる。式I-1の化合物は、適切なカップリング試薬、例えばプロピルホスホン無水物およびO-(7-アザベンゾトリアゾル-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートおよび適切な塩基、例えばトリエチルアミンの存在下での、4-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾル-2-イル)アニリンの、式IIの化合物とのカップリングから調製することができる。
スキーム2
式I-2および式I-3の化合物は、スキーム2に従って調製することができる。適切な塩基、例えば水酸化ナトリウムの存在下でジ-t-ブチルジカーボナートによって式IIIの化合物を保護して、式IVの化合物を得ることができる。適切な溶媒、例えばアセトニトリル中で、ベンゾヒドラジドおよび式IVの化合物を、適切なカップリング試薬、例えばO-(7-アザベンゾトリアゾル-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートおよび適切な塩基、例えばN,N-ジイソプロピルエチルアミンとカップリングさせた後、p-トルエンスルホニルクロリドの存在下で環化させて、式Vの化合物を得る。式Vの化合物を適切な酸、例えばジオキサン中のHClで脱保護して、式I-2の化合物を得ることができる。式I-3の化合物は、シアノ水素化ホウ素ナトリウムの存在下でのホルムアルデヒドとの還元的アミノ化反応によって式I-2の化合物から調製することができる。
式I-2および式I-3の化合物は、スキーム2に従って調製することができる。適切な塩基、例えば水酸化ナトリウムの存在下でジ-t-ブチルジカーボナートによって式IIIの化合物を保護して、式IVの化合物を得ることができる。適切な溶媒、例えばアセトニトリル中で、ベンゾヒドラジドおよび式IVの化合物を、適切なカップリング試薬、例えばO-(7-アザベンゾトリアゾル-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートおよび適切な塩基、例えばN,N-ジイソプロピルエチルアミンとカップリングさせた後、p-トルエンスルホニルクロリドの存在下で環化させて、式Vの化合物を得る。式Vの化合物を適切な酸、例えばジオキサン中のHClで脱保護して、式I-2の化合物を得ることができる。式I-3の化合物は、シアノ水素化ホウ素ナトリウムの存在下でのホルムアルデヒドとの還元的アミノ化反応によって式I-2の化合物から調製することができる。
本発明は、以下の工程の少なくとも1つを含む、式(I)の化合物の調製のためのプロセスにも関する:
a)式II
の化合物の、カップリング試薬および塩基の存在下での、4-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾル-2-イル)アニリンとのカップリング;
b)式(V)
の化合物の、酸の存在下での脱保護;
(c)式(I-2)の化合物
の化合物の、シアノ水素化ホウ素ナトリウムの存在下での、ホルムアルデヒドによる還元的アミノ化;
式中、R1~R4は、上記に定義されるとおりであり、XはハロゲンまたはOHである。
a)式II
b)式(V)
(c)式(I-2)の化合物
式中、R1~R4は、上記に定義されるとおりであり、XはハロゲンまたはOHである。
工程(a)のカップリング試薬は、例えばプロピルホスホン酸無水物またはO-(7-アザベンゾトリアゾル-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートであり得る。
工程(a)における塩基は、例えばトリエチルアミンであり得る。
工程(b)における酸は、例えばHClであり得る。
式(I)または(II)の化合物はまた、上記のプロセスに従って製造されるとき、本発明の対象となる。
本発明の化合物は、良好な安全性およびPKプロファイルも示す。
医薬組成物および投与
本発明はまた、治療活性物質として使用するための式(I)の化合物に関する。別の態様は、本発明の化合物と、治療不活性担体、希釈剤または添加物とを含有する医薬組成物または医薬、ならびにこのような組成物および医薬を調製するために本発明の化合物を使用する方法を提供する。一例では、式(I)の化合物が、周囲温度で、適切なpHで、および所望の程度の純度で、生理学的に許容され得る担体、すなわち、使用される投与量および濃度においてレシピエントに対して非毒性である担体と混合することによって、生薬投与形態に製剤化され得る。製剤のpHは、特定の用途および化合物の濃度に主に依存するが、好ましくは約3~約8の範囲である。一例では、式(I)の化合物は、pH5の酢酸緩衝剤中で製剤化される。別の態様では、式(I)の化合物は無菌である。化合物は、例えば、固体または非晶質組成物として、凍結乾燥製剤として、または水溶液として保存されてもよい。
本発明はまた、治療活性物質として使用するための式(I)の化合物に関する。別の態様は、本発明の化合物と、治療不活性担体、希釈剤または添加物とを含有する医薬組成物または医薬、ならびにこのような組成物および医薬を調製するために本発明の化合物を使用する方法を提供する。一例では、式(I)の化合物が、周囲温度で、適切なpHで、および所望の程度の純度で、生理学的に許容され得る担体、すなわち、使用される投与量および濃度においてレシピエントに対して非毒性である担体と混合することによって、生薬投与形態に製剤化され得る。製剤のpHは、特定の用途および化合物の濃度に主に依存するが、好ましくは約3~約8の範囲である。一例では、式(I)の化合物は、pH5の酢酸緩衝剤中で製剤化される。別の態様では、式(I)の化合物は無菌である。化合物は、例えば、固体または非晶質組成物として、凍結乾燥製剤として、または水溶液として保存されてもよい。
組成物は、良好な医療行為と一致した様式で製剤化、投薬、および投与される。これに関連して考慮すべき要因としては、処置される特定の障害、処置される特定の哺乳動物、個々の患者の臨床症状、障害の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与スケジュール、および医療従事者に既知である他の要因が挙げられる。投与される化合物の「有効量」は、このような考慮によって管理され、HBV患者中でのHBsAgおよびHBeAgの低下に必要な最小量である。例えば、このような量は、正常な細胞、または全体として哺乳動物に毒性である量を下回り得る。
一例では、1回の投薬当たり非経口投与される本発明の化合物の薬学的有効量は、1日当たり約0.1~100mg/患者の体重kg、あるいは約0.1~50mg/患者の体重kgの範囲となり、使用される化合物の典型的な初期範囲は、0.3~15mg/kg/日となる。別の態様では、錠剤およびカプセル剤などの経口単位剤形は、好ましくは、約25~約1000mgの本発明の化合物を含有する。
本発明の化合物は、経口、局所(頬側および舌下を含む)、直腸、膣、経皮、非経口、皮下、腹腔内、肺内、皮内、髄腔内および硬膜外および鼻腔内、ならびに局所処置のために所望される場合、病巣内投与を含む任意の適切な手段によって投与され得る。非経口注入としては、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内、または皮下投与が挙げられる。
本発明の化合物は、例えば、錠剤、粉末、カプセル、溶液、分散液、懸濁液、シロップ、スプレー、坐薬、ジェル、乳液、パッチ等の任意の簡便な投与形態で投与され得る。このような組成物は、医薬調製物における従来の構成成分、例えば、希釈剤、担体、pH調整剤、甘味剤、充填剤およびさらなる活性剤を含有し得る。
典型的な製剤は、本発明の化合物と担体または添加物とを混合することによって調製される。適切な担体および添加物は当業者に周知であり、例えば、Ansel,Howard C.,et al.,Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems.Philadelphia:Lippincott,Williams&Wilkins,2004;Gennaro,Alfonso R.,et al.Remington:The Science and Practice of Pharmacy.Philadelphia:Lippincott,Williams&Wilkins,2000;およびRowe,Raymond C.Handbook of Pharmaceutical Excipients.Chicago,Pharmaceutical Press,2005に詳しく記載されている。製剤はまた、薬物(すなわち、本発明の化合物またはその医薬組成物)の的確な提示を提供する、または医薬品(すなわち、医薬)の製造を補助するために、1種以上の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁化剤、防腐剤、抗酸化剤、乳白剤(opaquing agent)、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味剤、芳香剤、香味剤、希釈剤および他の既知の添加剤も含み得る。
好適な経口剤形の例は、約90~30mgの無水ラクトース、約5~40mgのクロスカルメロースナトリウム、約5~30mgのポリビニルピロリドン(PVP)K30、および約1~10mgのステアリン酸マグネシウムを配合された約25~500mgの本発明の化合物を含有する錠剤である。粉末化成分は、最初に一緒に混合され、その後、PVPの溶液と混合される。生じる組成物は、乾燥し、顆粒化し、ステアリン酸マグネシウムと混合して、従来の機器を使用して錠剤に圧縮することができる。エアゾール製剤の例は、例えば5~400mgの本発明の化合物を好適な緩衝溶液、例えば、リン酸緩衝剤に溶解し、所望される場合、等張化剤、例えば塩化ナトリウムなどの塩を添加することによって調製され得る。溶液は、不純物および汚染物を除去するために、例えば、0.2ミクロンのフィルタを使用して濾過され得る。
したがって、一態様は、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を含む医薬組成物を含む。
さらなる態様には、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を、薬学的に許容され得る担体または添加物と共に含む医薬組成物が含まれる。
別の態様には、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を含む、HBV感染症の処置における使用のための医薬組成物が含まれる。
適応症および処置の方法
本発明の化合物は、抗HBV活性を有する。したがって、本発明の化合物は、HBV感染症の処置または予防に有用である。
本発明の化合物は、抗HBV活性を有する。したがって、本発明の化合物は、HBV感染症の処置または予防に有用である。
本発明はまた、HBeAgの阻害のための式(I)の化合物の使用に関する。
本発明はさらに、HBsAgの阻害のための式(I)の化合物の使用に関する。
本発明は、HBV DNAの阻害のための式(I)の化合物の使用に関する。
本発明は、HBV感染症の処置または予防のための式(I)の化合物の使用に関する。
HBV感染症に関連する疾患の処置または予防に有用な医薬を調製するための式(I)の化合物の使用が、本発明の目的である。
本発明は、特に、HBV感染症の処置または予防のための医薬の調製のための式(I)の化合物の使用に関する。
別の態様は、HBV感染症の処置または予防のための方法であって、有効量の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を投与することを含む方法を含む。
本発明は、以下の実施例を参照することによってより十分に理解される。しかしながら、これらは、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
本明細書で使用される略語は、以下の通りである。
DMSO-d6:重水素化ジメチルスルホキシド
HPLC:高速液体クロマトグラフィー
h:時間
IC50:最大半量阻害濃度
LC/MS:液体クロマトグラフィー/質量分析
MHz:メガヘルツ
mL:ミリリットル
mmol:ミリモル
MS(ESI):質量分析(エレクトロスプレーイオン化)
NMR:核磁気共鳴
obsd.実測値
δ:化学シフト
一般的な実験条件
中間体および最終化合物は、以下の装置のうちの1つを使用して、フラッシュクロマトグラフィによって精製した:i)Biotage SP1システムおよびQuad 12/25カートリッジモジュール;ii)ISCOコンビフラッシュクロマトグラフィ装置。シリカゲルブランドおよび細孔径:i)KP-SIL 60Å、粒径:40~60μm、ii)CAS登録番号:Silica Gel:63231-67-4、粒径:47~60ミクロンのシリカゲル、iii)Qingdao Haiyang Chemical Co.,LtdからのZCX、細孔:200~300または300~400。
HPLC:高速液体クロマトグラフィー
h:時間
IC50:最大半量阻害濃度
LC/MS:液体クロマトグラフィー/質量分析
MHz:メガヘルツ
mL:ミリリットル
mmol:ミリモル
MS(ESI):質量分析(エレクトロスプレーイオン化)
NMR:核磁気共鳴
obsd.実測値
δ:化学シフト
一般的な実験条件
中間体および最終化合物は、以下の装置のうちの1つを使用して、フラッシュクロマトグラフィによって精製した:i)Biotage SP1システムおよびQuad 12/25カートリッジモジュール;ii)ISCOコンビフラッシュクロマトグラフィ装置。シリカゲルブランドおよび細孔径:i)KP-SIL 60Å、粒径:40~60μm、ii)CAS登録番号:Silica Gel:63231-67-4、粒径:47~60ミクロンのシリカゲル、iii)Qingdao Haiyang Chemical Co.,LtdからのZCX、細孔:200~300または300~400。
中間体および最終化合物を、X Bridge(商標)Perp C18(5μm、OBD(商標)30×100mm)カラムまたはSunFire(商標)Perp C18(5μm、OBD(商標)30×100mm)カラムを使用して逆相カラムで分取HPLCによって精製した。
LC/MSスペクトルは、Acquity Ultra Performance LC-3100 Mass DetectorまたはAcquity Ultra Performance LC-SQ Detectorを用いて得た。標準のLC/MS条件は、以下のとおりである(実行時間3分)。
酸性条件:A:H2O中の0.1%ギ酸;B:アセトニトリル中の0.1%ギ酸;
塩基性条件:A:H2O中の0.05%NH3・H2O;B:アセトニトリル;
中性条件:A:H2O、B:アセトニトリル。
塩基性条件:A:H2O中の0.05%NH3・H2O;B:アセトニトリル;
中性条件:A:H2O、B:アセトニトリル。
質量スペクトル(MS):一般的に、親質量を示すイオンのみを報告し、特に明記しない限り、引用される質量イオンは正の質量イオン(M+H)+である。
マイクロ波支援反応は、Biotage Initiator SixtyまたはCEM Discoverにおいて実施した。
NMRスペクトルは、Bruker Avance 400MHzを使用して取得した。
空気に敏感な試薬を伴う全ての反応は、アルゴン雰囲気下で実施した。試薬は、特に明記しない限り、更に精製することなく、商業的な供給元から受け取ったまま使用した。
調製実施例
本発明は、以下の実施例を参照することによってより十分に理解される。しかしながら、これらは、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
本発明は、以下の実施例を参照することによってより十分に理解される。しかしながら、これらは、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
工程1:2-(4-ニトロフェニル)-5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾールの調製
アセトニトリル(40mL)中の、ベンゾヒドラジド(3.26g、23.9mmol)、4-ニトロ安息香酸(4.0g、23.9mmol)、O-(7-アザベンゾトリアゾル-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート(10.01g、26.3mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(9.28g、71.8mmol)の混合物を25℃で12時間撹拌した。p-トルエンスルホニルクロリド(13.69g、71.8mmol)を添加した後、混合物をさらに3時間撹拌した。得られた混合物を水酸化アンモニウム溶液で処理し、フィルタにかけた。濾過ケークをアセトニトリルで洗浄すると、2-(4-ニトロフェニル)-5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾール(4.5g)が白色固体として得られた。MS実測値(ESI+)[(M+H)+]:268.1.
工程2:4-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾル-2-イル)アニリンの調製
エタノール(100mL)中の、2-(4-ニトロフェニル)-5-フェニル-1、3,4-オキサジアゾール(5.3g、19.8mmol)およびヒドラジン水和物(5.84g、99.2mmol)の混合物に、10%パラジウム炭素(100mg)を添加した。80℃で5時間撹拌しながら加熱した後、得られた混合物を直ちにシリカゲルによってフィルタにかけた。温度が下がった後、濾液から生成物を沈殿させ、フィルタにかけることによってこれを収集すると、4-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾル-2-イル)アニリン(2.5g)が淡黄色固体として得られた。MS実測値(ESI+)[(M+H)+]:238.1。
エタノール(100mL)中の、2-(4-ニトロフェニル)-5-フェニル-1、3,4-オキサジアゾール(5.3g、19.8mmol)およびヒドラジン水和物(5.84g、99.2mmol)の混合物に、10%パラジウム炭素(100mg)を添加した。80℃で5時間撹拌しながら加熱した後、得られた混合物を直ちにシリカゲルによってフィルタにかけた。温度が下がった後、濾液から生成物を沈殿させ、フィルタにかけることによってこれを収集すると、4-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾル-2-イル)アニリン(2.5g)が淡黄色固体として得られた。MS実測値(ESI+)[(M+H)+]:238.1。
工程3:N-[4-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾル-2-イル)フェニル]プロパンアミド(実施例1)の調製
ジクロロメタン(4mL)中の4-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾル-2-イル)アニリン(70.0mg、0.3mmol)の溶液に、トリエチルアミン(0.12mL、0.9mmol)および塩化プロピオニル(54.59mg、0.6mmol)を加えた。20℃で5時間撹拌した後、混合物を濃縮した。分取HPLCによって粗生成物を精製して、N-[4-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾル-2-イル)フェニル]プロパンアミド(実施例1、30mg)を白色固体として得た。MS実測値(ESI+)[(M+H)+]:294.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.27(s,1H),8.16-8.11(m,2H),8.08(d,J=8.8Hz,2H),7.86(d,J=8.8Hz,2H),7.68-7.61(m,3H),2.39(q,J=7.5Hz,2H),1.11(t,J=7.5Hz,3H)。
ジクロロメタン(4mL)中の4-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾル-2-イル)アニリン(70.0mg、0.3mmol)の溶液に、トリエチルアミン(0.12mL、0.9mmol)および塩化プロピオニル(54.59mg、0.6mmol)を加えた。20℃で5時間撹拌した後、混合物を濃縮した。分取HPLCによって粗生成物を精製して、N-[4-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾル-2-イル)フェニル]プロパンアミド(実施例1、30mg)を白色固体として得た。MS実測値(ESI+)[(M+H)+]:294.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.27(s,1H),8.16-8.11(m,2H),8.08(d,J=8.8Hz,2H),7.86(d,J=8.8Hz,2H),7.68-7.61(m,3H),2.39(q,J=7.5Hz,2H),1.11(t,J=7.5Hz,3H)。
実施例2
N-[4-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾル-2-イル)フェニル]ブタンアミド
実施例1の調製について記載される手順と同様に、塩化プロピオニルの代わりに塩化ブチリルを使用することによって、表題化合物を調製した。生成物を分取HPLCによって精製して、実施例2を白色固体として得た。MS実測値(ESI+)[(M+H)+]:308.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.27(s,1H),8.19-8.04(m,4H),7.86(d,J=8.8Hz,2H),7.70-7.60(m,3H),2.36-2.31(m,2H),1.71-1.60(m,2H),0.94(t,J=7.4Hz,3H)。
N-[4-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾル-2-イル)フェニル]ブタンアミド
実施例1の調製について記載される手順と同様に、塩化プロピオニルの代わりに塩化ブチリルを使用することによって、表題化合物を調製した。生成物を分取HPLCによって精製して、実施例2を白色固体として得た。MS実測値(ESI+)[(M+H)+]:308.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.27(s,1H),8.19-8.04(m,4H),7.86(d,J=8.8Hz,2H),7.70-7.60(m,3H),2.36-2.31(m,2H),1.71-1.60(m,2H),0.94(t,J=7.4Hz,3H)。
実施例3
N-[4-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾル-2-イル)フェニル]ペンタンアミド
実施例1の調製について記載される手順と同様に、塩化プロピオニルの代わりに塩化バレリルを使用することによって、表題化合物を調製した。生成物を分取HPLCによって精製して、実施例3を白色固体として得た。MS実測値(ESI+)[(M+H)+]:322.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.27(s,1H),8.16-8.11(m,2H),8.08(d,J=8.8Hz,2H),7.85(d,J=8.8Hz,2H),7.69-7.61(m,3H),2.37(t,J=7.5Hz,2H),1.65-1.50(m,2H),1.39-1.30(m,2H),0.92(t,J=7.3Hz,3H)。
N-[4-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾル-2-イル)フェニル]ペンタンアミド
実施例1の調製について記載される手順と同様に、塩化プロピオニルの代わりに塩化バレリルを使用することによって、表題化合物を調製した。生成物を分取HPLCによって精製して、実施例3を白色固体として得た。MS実測値(ESI+)[(M+H)+]:322.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.27(s,1H),8.16-8.11(m,2H),8.08(d,J=8.8Hz,2H),7.85(d,J=8.8Hz,2H),7.69-7.61(m,3H),2.37(t,J=7.5Hz,2H),1.65-1.50(m,2H),1.39-1.30(m,2H),0.92(t,J=7.3Hz,3H)。
実施例4
3-メチル-N-[4-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾル-2-イル)フェニル]ブタンアミド
実施例1の調製について記載される手順と同様に、塩化プロピオニルの代わりに塩化イソバレリルを使用することによって、表題化合物を調製した。生成物を分取HPLCによって精製して、実施例4を白色固体として得た。MS実測値(ESI+)[(M+H)+]:322.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.26(s,1H),8.17-8.11(m,2H),8.08(d,J=8.9Hz,2H),7.86(d,J=8.9Hz,2H),7.68-7.61(m,3H),2.25(d,J=7.2Hz,2H),2.15-2.07(m,1H),0.96(d,J=6.7Hz,6H)。
3-メチル-N-[4-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾル-2-イル)フェニル]ブタンアミド
実施例1の調製について記載される手順と同様に、塩化プロピオニルの代わりに塩化イソバレリルを使用することによって、表題化合物を調製した。生成物を分取HPLCによって精製して、実施例4を白色固体として得た。MS実測値(ESI+)[(M+H)+]:322.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.26(s,1H),8.17-8.11(m,2H),8.08(d,J=8.9Hz,2H),7.86(d,J=8.9Hz,2H),7.68-7.61(m,3H),2.25(d,J=7.2Hz,2H),2.15-2.07(m,1H),0.96(d,J=6.7Hz,6H)。
実施例5
3-メトキシ-N-[4-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾル-2-イル)フェニル]プロパンアミド
実施例1の調製について記載される手順と同様に、塩化プロピオニルの代わりに3-メトキシプロパノイルクロリドを使用することによって、表題化合物を調製した。生成物を分取HPLCによって精製して、実施例5を白色固体として得た。MS実測値(ESI+)[(M+H)+]:324.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.34(s,1H),8.20-8.04(m,4H),7.86(d,J=8.8Hz,2H),7.71-7.60(m,3H),3.65(t,J=6.1Hz,2H),3.26(s,3H),2.61(t,J=6.1Hz,2H)。
3-メトキシ-N-[4-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾル-2-イル)フェニル]プロパンアミド
実施例1の調製について記載される手順と同様に、塩化プロピオニルの代わりに3-メトキシプロパノイルクロリドを使用することによって、表題化合物を調製した。生成物を分取HPLCによって精製して、実施例5を白色固体として得た。MS実測値(ESI+)[(M+H)+]:324.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.34(s,1H),8.20-8.04(m,4H),7.86(d,J=8.8Hz,2H),7.71-7.60(m,3H),3.65(t,J=6.1Hz,2H),3.26(s,3H),2.61(t,J=6.1Hz,2H)。
実施例6
2-メチル-N-[4-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾル-2-イル)フェニル]プロパンアミド
実施例1の調製について記載される手順と同様に、塩化プロピオニルの代わりに塩化イソブチリルを使用することによって、表題化合物を調製した。生成物を分取HPLCによって精製して、実施例6を白色固体として得た。MS実測値(ESI+)[(M+H)+]:308.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.23(s,1H),8.16-8.12(m,2H),8.08(d,J=8.8Hz,2H),7.88(d,J=8.8Hz,2H),7.67-7.62(m,3H),2.65-2.61(m,1H),1.15(s,3H),1.13(s,3H)。
2-メチル-N-[4-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾル-2-イル)フェニル]プロパンアミド
実施例1の調製について記載される手順と同様に、塩化プロピオニルの代わりに塩化イソブチリルを使用することによって、表題化合物を調製した。生成物を分取HPLCによって精製して、実施例6を白色固体として得た。MS実測値(ESI+)[(M+H)+]:308.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.23(s,1H),8.16-8.12(m,2H),8.08(d,J=8.8Hz,2H),7.88(d,J=8.8Hz,2H),7.67-7.62(m,3H),2.65-2.61(m,1H),1.15(s,3H),1.13(s,3H)。
実施例7
N-[4-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾル-2-イル)フェニル]シクロペンタンカルボキサミド
実施例1の調製について記載される手順と同様に、塩化プロピオニルの代わりにシクロペンタンカルボニルクロリドを使用することによって、表題化合物を調製した。生成物を分取HPLCによって精製して、実施例7を白色固体として得た。MS実測値(ESI+)[(M+H)+]:334.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.27(s,1H),8.17-8.11(m,2H),8.08(d,J=8.8Hz,2H),7.87(d,J=8.8Hz,2H),7.69-7.60(m,3H),2.88-2.79(m,1H),1.95-1.83(m,2H),1.81-1.65(m,4H),1.63-1.51(m,2H)。
N-[4-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾル-2-イル)フェニル]シクロペンタンカルボキサミド
実施例1の調製について記載される手順と同様に、塩化プロピオニルの代わりにシクロペンタンカルボニルクロリドを使用することによって、表題化合物を調製した。生成物を分取HPLCによって精製して、実施例7を白色固体として得た。MS実測値(ESI+)[(M+H)+]:334.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.27(s,1H),8.17-8.11(m,2H),8.08(d,J=8.8Hz,2H),7.87(d,J=8.8Hz,2H),7.69-7.60(m,3H),2.88-2.79(m,1H),1.95-1.83(m,2H),1.81-1.65(m,4H),1.63-1.51(m,2H)。
実施例8
2-フルオロ-N-[4-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾル-2-イル)フェニル]ベンズアミド
実施例1の調製について記載される手順と同様に、塩化プロピオニルの代わりにシクロペンタンカルボニルクロリドを使用することによって、表題化合物を調製した。生成物を分取HPLCによって精製して、実施例8を白色固体として得た。MS実測値(ESI+)[(M+H)+]:360.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.83(s,1H),8.23-8.09(m,4H),8.00(d,J=8.8Hz,2H),7.72(dt,J=1.6,7.4Hz,1H),7.69-7.59(m,4H),7.44-7.34(m,2H)。
2-フルオロ-N-[4-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾル-2-イル)フェニル]ベンズアミド
実施例1の調製について記載される手順と同様に、塩化プロピオニルの代わりにシクロペンタンカルボニルクロリドを使用することによって、表題化合物を調製した。生成物を分取HPLCによって精製して、実施例8を白色固体として得た。MS実測値(ESI+)[(M+H)+]:360.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.83(s,1H),8.23-8.09(m,4H),8.00(d,J=8.8Hz,2H),7.72(dt,J=1.6,7.4Hz,1H),7.69-7.59(m,4H),7.44-7.34(m,2H)。
実施例9
2-クロロ-N-[4-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾル-2-イル)フェニル]ベンズアミド
実施例1の調製について記載される手順と同様に、塩化プロピオニルの代わりに2-クロロベンゾイルクロリドを使用することによって、表題化合物を調製した。生成物を分取HPLCによって精製して、実施例9を白色固体として得た。MS実測値(ESI+)[(M+H)+]:376.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.91(s,1H),8.19-8.11(m,4H),7.99(d,J=8.8Hz,2H),7.69-7.46(m,7H)。
2-クロロ-N-[4-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾル-2-イル)フェニル]ベンズアミド
実施例1の調製について記載される手順と同様に、塩化プロピオニルの代わりに2-クロロベンゾイルクロリドを使用することによって、表題化合物を調製した。生成物を分取HPLCによって精製して、実施例9を白色固体として得た。MS実測値(ESI+)[(M+H)+]:376.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.91(s,1H),8.19-8.11(m,4H),7.99(d,J=8.8Hz,2H),7.69-7.46(m,7H)。
実施例10
2-クロロ-N-[4-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾル-2-イル)フェニル]ベンズアミド
実施例1の調製について記載される手順と同様に、塩化プロピオニルの代わりに3-フルオロ-5-メチル-ベンゾイルクロリドを使用することによって、表題化合物を調製した。生成物を分取HPLCによって精製して、実施例10を白色固体として得た。MS実測値(ESI+)[(M+H)+]:374.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.62(s,1H),8.19-8.11(m,4H),8.09-8.02(m,2H),7.69-7.62(m,4H),7.61-7.57(m,1H),7.36-7.29(m,1H),2.43(s,3H)。
2-クロロ-N-[4-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾル-2-イル)フェニル]ベンズアミド
実施例1の調製について記載される手順と同様に、塩化プロピオニルの代わりに3-フルオロ-5-メチル-ベンゾイルクロリドを使用することによって、表題化合物を調製した。生成物を分取HPLCによって精製して、実施例10を白色固体として得た。MS実測値(ESI+)[(M+H)+]:374.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.62(s,1H),8.19-8.11(m,4H),8.09-8.02(m,2H),7.69-7.62(m,4H),7.61-7.57(m,1H),7.36-7.29(m,1H),2.43(s,3H)。
実施例11
3-クロロ-5-メチル-N-[4-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾル-2-イル)フェニル]ベンズアミド
実施例1の調製について記載される手順と同様に、塩化プロピオニルの代わりに3-クロロ-5-メチル安息香酸およびプロピルホスホン無水物を使用することによって、表題化合物を調製した。生成物を分取HPLCによって精製して、実施例11を淡黄色固体として得た。MS実測値(ESI+)[(M+H)+]:390.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.65(s,1H),8.19-8.11(m,4H),8.06(d,J=8.9Hz,2H),7.88-7.76(m,2H),7.70-7.61(m,3H),7.55(s,1H),2.43(s,3H)。
3-クロロ-5-メチル-N-[4-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾル-2-イル)フェニル]ベンズアミド
実施例1の調製について記載される手順と同様に、塩化プロピオニルの代わりに3-クロロ-5-メチル安息香酸およびプロピルホスホン無水物を使用することによって、表題化合物を調製した。生成物を分取HPLCによって精製して、実施例11を淡黄色固体として得た。MS実測値(ESI+)[(M+H)+]:390.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.65(s,1H),8.19-8.11(m,4H),8.06(d,J=8.9Hz,2H),7.88-7.76(m,2H),7.70-7.61(m,3H),7.55(s,1H),2.43(s,3H)。
実施例12
4-フルオロ-N-[4-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾル-2-イル)フェニル]ベンズアミド
実施例1の調製について記載される手順と同様に、塩化プロピオニルの代わりに4-フルオロ安息香酸およびプロピルホスホン無水物を使用することによって、表題化合物を調製した。生成物を分取HPLCによって精製して、実施例12を白色固体として得た。MS実測値(ESI+)[(M+H)+]:360.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.62(s,1H),8.23-8.02(m,8H),7.71-7.60(m,3H),7.41(t,J=8.8Hz,2H)。
4-フルオロ-N-[4-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾル-2-イル)フェニル]ベンズアミド
実施例1の調製について記載される手順と同様に、塩化プロピオニルの代わりに4-フルオロ安息香酸およびプロピルホスホン無水物を使用することによって、表題化合物を調製した。生成物を分取HPLCによって精製して、実施例12を白色固体として得た。MS実測値(ESI+)[(M+H)+]:360.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.62(s,1H),8.23-8.02(m,8H),7.71-7.60(m,3H),7.41(t,J=8.8Hz,2H)。
実施例13
4-クロロ-N-[4-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾル-2-イル)フェニル]ベンズアミド
実施例1の調製について記載される手順と同様に、塩化プロピオニルの代わりに4-クロロベンゾイルクロリドを使用することによって、表題化合物を調製した。生成物を分取HPLCによって精製して、実施例13を白色固体として得た。MS実測値(ESI+)[(M+H)+]:376.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.68(s,1H),8.20-8.13(m,4H),8.10-8.00(m,4H),7.70-7.61(m,5H)。
4-クロロ-N-[4-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾル-2-イル)フェニル]ベンズアミド
実施例1の調製について記載される手順と同様に、塩化プロピオニルの代わりに4-クロロベンゾイルクロリドを使用することによって、表題化合物を調製した。生成物を分取HPLCによって精製して、実施例13を白色固体として得た。MS実測値(ESI+)[(M+H)+]:376.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.68(s,1H),8.20-8.13(m,4H),8.10-8.00(m,4H),7.70-7.61(m,5H)。
実施例14
N-[4-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾル-2-イル)フェニル]-2-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド
実施例1の調製について記載される手順と同様に、塩化プロピオニルの代わりに2-(トリフルオロメトキシ)ベンゾイルクロリドを使用することによって、表題化合物を調製した。生成物を分取HPLCによって精製して、実施例14を淡黄色固体として得た。MS実測値(ESI+)[(M+H)+]:426.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.91(s,1H),8.21-8.10(m,4H),7.97(d,J=8.7Hz,2H),7.77(dd,J=1.6,7.6Hz,1H),7.73-7.62(m,4H),7.60-7.51(m,2H)。
N-[4-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾル-2-イル)フェニル]-2-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド
実施例1の調製について記載される手順と同様に、塩化プロピオニルの代わりに2-(トリフルオロメトキシ)ベンゾイルクロリドを使用することによって、表題化合物を調製した。生成物を分取HPLCによって精製して、実施例14を淡黄色固体として得た。MS実測値(ESI+)[(M+H)+]:426.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.91(s,1H),8.21-8.10(m,4H),7.97(d,J=8.7Hz,2H),7.77(dd,J=1.6,7.6Hz,1H),7.73-7.62(m,4H),7.60-7.51(m,2H)。
実施例15
2-(ジフルオロメトキシ)-N-[4-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾル-2-イル)フェニル]ベンズアミド
塩化プロピオニルの代わりに3-(ジフルオロメトキシ)安息香酸およびO-(7-アザベンゾトリアゾル-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートを使用することによって、実施例1の調製について記載される手順と同様に表題化合物を調製した。生成物を分取HPLCによって精製して、実施例15を淡黄色固体として得た。MS実測値(ESI+)[(M+H)+]:408.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.76(s,1H),8.20-8.09(m,3H),8.20-8.09(m,1H),7.97(d,J=8.7Hz,2H),7.73-7.56(m,5H),7.41(d,J=8.0Hz,1H),7.33(d,J=8.0Hz,1H),7.24(t,J=73.6Hz,1H)。
2-(ジフルオロメトキシ)-N-[4-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾル-2-イル)フェニル]ベンズアミド
塩化プロピオニルの代わりに3-(ジフルオロメトキシ)安息香酸およびO-(7-アザベンゾトリアゾル-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートを使用することによって、実施例1の調製について記載される手順と同様に表題化合物を調製した。生成物を分取HPLCによって精製して、実施例15を淡黄色固体として得た。MS実測値(ESI+)[(M+H)+]:408.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.76(s,1H),8.20-8.09(m,3H),8.20-8.09(m,1H),7.97(d,J=8.7Hz,2H),7.73-7.56(m,5H),7.41(d,J=8.0Hz,1H),7.33(d,J=8.0Hz,1H),7.24(t,J=73.6Hz,1H)。
実施例16
N-[4-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾル-2-イル)フェニル]-3-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド
塩化プロピオニルの代わりに3-(トリフルオロメトキシ)ベンゾイルクロリドを使用することによって、実施例1の調製について記載される手順と同様に、表題化合物を調製した。生成物を分取HPLCによって精製して、実施例16を淡黄色固体として得た。MS実測値(ESI+)[(M+H)+]:426.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.74(s,1H),8.23-8.12(m,4H),8.10-8.03(m,3H),7.96(s,1H),7.77-7.61(m,5H)。
N-[4-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾル-2-イル)フェニル]-3-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド
塩化プロピオニルの代わりに3-(トリフルオロメトキシ)ベンゾイルクロリドを使用することによって、実施例1の調製について記載される手順と同様に、表題化合物を調製した。生成物を分取HPLCによって精製して、実施例16を淡黄色固体として得た。MS実測値(ESI+)[(M+H)+]:426.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.74(s,1H),8.23-8.12(m,4H),8.10-8.03(m,3H),7.96(s,1H),7.77-7.61(m,5H)。
実施例17
3-(ジフルオロメトキシ)-N-[4-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾル-2-イル)フェニル]ベンズアミド
塩化プロピオニルの代わりに3-(ジフルオロメトキシ)安息香酸およびO-(7-アザベンゾトリアゾル-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートを使用することによって、実施例1の調製について記載される手順と同様に表題化合物を調製した。生成物を分取HPLCによって精製して、実施例17を淡黄色固体として得た。MS実測値(ESI+)[(M+H)+]:408.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.68(s,1H),8.21-8.12(m,4H),8.09-8.03(m,2H),7.89(d,J=7.8Hz,1H),7.78(s,1H),7.69-7.60(m,4H),7.55(s,1H),7.45(dd,J=2.2,8.2Hz,1H),7.36(m,1H)。
3-(ジフルオロメトキシ)-N-[4-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾル-2-イル)フェニル]ベンズアミド
塩化プロピオニルの代わりに3-(ジフルオロメトキシ)安息香酸およびO-(7-アザベンゾトリアゾル-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートを使用することによって、実施例1の調製について記載される手順と同様に表題化合物を調製した。生成物を分取HPLCによって精製して、実施例17を淡黄色固体として得た。MS実測値(ESI+)[(M+H)+]:408.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.68(s,1H),8.21-8.12(m,4H),8.09-8.03(m,2H),7.89(d,J=7.8Hz,1H),7.78(s,1H),7.69-7.60(m,4H),7.55(s,1H),7.45(dd,J=2.2,8.2Hz,1H),7.36(m,1H)。
実施例18
4-シアノ-N-[4-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾル-2-イル)フェニル]ベンズアミド
塩化プロピオニルの代わりに4-シアノ安息香酸およびプロピルホスホン無水物を使用することによって、実施例1の調製について記載される手順と同様に表題化合物を調製した。生成物を分取HPLCによって精製して、実施例18を白色固体として得た。MS実測値(ESI+)[(M+H)+]:367.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.84(s,1H),8.23-8.12(m,6H),8.10-8.03(m,4H),7.73-7.60(m,3H)。
4-シアノ-N-[4-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾル-2-イル)フェニル]ベンズアミド
塩化プロピオニルの代わりに4-シアノ安息香酸およびプロピルホスホン無水物を使用することによって、実施例1の調製について記載される手順と同様に表題化合物を調製した。生成物を分取HPLCによって精製して、実施例18を白色固体として得た。MS実測値(ESI+)[(M+H)+]:367.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.84(s,1H),8.23-8.12(m,6H),8.10-8.03(m,4H),7.73-7.60(m,3H)。
実施例19
N-[4-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾル-2-イル)フェニル]ピリジン-4-カルボキサミド
塩化プロピオニルの代わりにイソニコチン酸およびプロピルホスホン無水物を使用することによって、実施例1の調製について記載される手順と同様に表題化合物を調製した。生成物を分取HPLCによって精製して、実施例19を淡黄色固体として得た。MS実測値(ESI+)[(M+H)+]:343.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.87(s,1H),8.88-8.79(m,2H),8.23-8.12(m,4H),8.10-8.03(m,2H),7.95-7.87(m,2H),7.72-7.60(m,3H)。
N-[4-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾル-2-イル)フェニル]ピリジン-4-カルボキサミド
塩化プロピオニルの代わりにイソニコチン酸およびプロピルホスホン無水物を使用することによって、実施例1の調製について記載される手順と同様に表題化合物を調製した。生成物を分取HPLCによって精製して、実施例19を淡黄色固体として得た。MS実測値(ESI+)[(M+H)+]:343.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.87(s,1H),8.88-8.79(m,2H),8.23-8.12(m,4H),8.10-8.03(m,2H),7.95-7.87(m,2H),7.72-7.60(m,3H)。
実施例20
2-クロロ-N-[4-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾル-2-イル)フェニル]ピリジン-4-カルボキサミド
塩化プロピオニルの代わりに2-クロロイソニコチン酸およびプロピルホスホン無水物を使用することによって、実施例1の調製について記載される手順と同様に表題化合物を調製した。生成物を分取HPLCによって精製して、実施例20を白色固体として得た。MS実測値(ESI+)[(M+H)+]:377.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.93(s,1H),8.66(d,J=5.0Hz,1H),8.21-8.11(m,4H),8.07-8.02(m,3H),7.91(dd,J=1.4,5.0Hz,1H),7.69-7.62(m,3H)。
2-クロロ-N-[4-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾル-2-イル)フェニル]ピリジン-4-カルボキサミド
塩化プロピオニルの代わりに2-クロロイソニコチン酸およびプロピルホスホン無水物を使用することによって、実施例1の調製について記載される手順と同様に表題化合物を調製した。生成物を分取HPLCによって精製して、実施例20を白色固体として得た。MS実測値(ESI+)[(M+H)+]:377.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.93(s,1H),8.66(d,J=5.0Hz,1H),8.21-8.11(m,4H),8.07-8.02(m,3H),7.91(dd,J=1.4,5.0Hz,1H),7.69-7.62(m,3H)。
実施例21
2-メトキシ-N-[4-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾル-2-イル)フェニル]ピリジン-4-カルボキサミド
塩化プロピオニルの代わりに2-メトキシイソニコチン酸およびプロピルホスホン無水物を使用することによって、実施例1の調製について記載される手順と同様に表題化合物を調製した。生成物を分取HPLCによって精製して、実施例21を白色固体として得た。MS実測値(ESI+)[(M+H)+]:373.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.78(s,1H),8.38(d,J=5.3Hz,1H),8.19-8.10(m,4H),8.06-8.04(m,2H),7.70-7.60(m,3H),7.47(d,J=5.3Hz,1H),7.35(s,1H),3.94(s,3H)。
2-メトキシ-N-[4-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾル-2-イル)フェニル]ピリジン-4-カルボキサミド
塩化プロピオニルの代わりに2-メトキシイソニコチン酸およびプロピルホスホン無水物を使用することによって、実施例1の調製について記載される手順と同様に表題化合物を調製した。生成物を分取HPLCによって精製して、実施例21を白色固体として得た。MS実測値(ESI+)[(M+H)+]:373.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.78(s,1H),8.38(d,J=5.3Hz,1H),8.19-8.10(m,4H),8.06-8.04(m,2H),7.70-7.60(m,3H),7.47(d,J=5.3Hz,1H),7.35(s,1H),3.94(s,3H)。
実施例22
6-クロロ-N-[4-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾル-2-イル)フェニル]ピリジン-2-カルボキサミド
塩化プロピオニルの代わりに6-クロロピリジン-2-カルボン酸およびプロピルホスホン無水物を使用することによって、実施例1の調製について記載される手順と同様に表題化合物を調製した。生成物を分取HPLCによって精製して実施例22を白色固体として得た。MS実測値(ESI+)[(M+H)+]:377.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.62(s,1H),8.22-8.02(m,8H),7.87-7.82(m,1H),7.67-7.64(m,3H)。
6-クロロ-N-[4-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾル-2-イル)フェニル]ピリジン-2-カルボキサミド
塩化プロピオニルの代わりに6-クロロピリジン-2-カルボン酸およびプロピルホスホン無水物を使用することによって、実施例1の調製について記載される手順と同様に表題化合物を調製した。生成物を分取HPLCによって精製して実施例22を白色固体として得た。MS実測値(ESI+)[(M+H)+]:377.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.62(s,1H),8.22-8.02(m,8H),7.87-7.82(m,1H),7.67-7.64(m,3H)。
実施例23
5-クロロ-N-[4-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾル-2-イル)フェニル]ピリジン-2-カルボキサミド
実施例1の調製について記載される手順と同様に、塩化プロピオニルの代わりに5-クロロピリジン-2-カルボニルクロリドを使用することによって、表題化合物を調製した。生成物を分取HPLCによって精製して実施例23を白色固体として得た。MS実測値(ESI+)[(M+H)+]:377.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.81(s,1H),8.82(s,1H),8.28-8.10(m,8H),7.66-7.62(m,3H)。
5-クロロ-N-[4-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾル-2-イル)フェニル]ピリジン-2-カルボキサミド
実施例1の調製について記載される手順と同様に、塩化プロピオニルの代わりに5-クロロピリジン-2-カルボニルクロリドを使用することによって、表題化合物を調製した。生成物を分取HPLCによって精製して実施例23を白色固体として得た。MS実測値(ESI+)[(M+H)+]:377.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.81(s,1H),8.82(s,1H),8.28-8.10(m,8H),7.66-7.62(m,3H)。
実施例24
N-[4-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾル-2-イル)フェニル]ピリダジン-4-カルボキサミド
塩化プロピオニルの代わりにピリダジン-4-カルボン酸およびプロピルホスホン無水物を使用することによって、実施例1の調製について記載される手順と同様に表題化合物を調製した。生成物を分取HPLCによって精製して実施例24を白色固体として得た。MS実測値(ESI+)[(M+H)+]:344.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.05(s,1H),9.68(dd,J=1.3,2.1Hz,1H),9.54(dd,J=1.1,5.3Hz,1H),8.23-8.11(m,5H),8.05(d,J=8.8Hz,2H),7.70-7.60(m,3H)。
N-[4-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾル-2-イル)フェニル]ピリダジン-4-カルボキサミド
塩化プロピオニルの代わりにピリダジン-4-カルボン酸およびプロピルホスホン無水物を使用することによって、実施例1の調製について記載される手順と同様に表題化合物を調製した。生成物を分取HPLCによって精製して実施例24を白色固体として得た。MS実測値(ESI+)[(M+H)+]:344.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.05(s,1H),9.68(dd,J=1.3,2.1Hz,1H),9.54(dd,J=1.1,5.3Hz,1H),8.23-8.11(m,5H),8.05(d,J=8.8Hz,2H),7.70-7.60(m,3H)。
実施例25
N-[4-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾル-2-イル)フェニル]ピリダジン-3-カルボキサミド
塩化プロピオニルの代わりに3-ピリダジンカルボン酸およびプロピルホスホン無水物を使用することによって、実施例1の調製について記載される手順と同様に表題化合物を調製した。生成物を分取HPLCによって精製して実施例25を白色固体として得た。MS実測値(ESI+)[(M+H)+]:344.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.46(s,1H),9.51(dd,J=1.5,5.0Hz,1H),8.37(dd,J=1.4,8.5Hz,1H),8.28-8.22(m,2H),8.20-8.13(m,4H),8.02(dd,J=5.0,8.5Hz,1H),7.70-7.62(m,3H)。
N-[4-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾル-2-イル)フェニル]ピリダジン-3-カルボキサミド
塩化プロピオニルの代わりに3-ピリダジンカルボン酸およびプロピルホスホン無水物を使用することによって、実施例1の調製について記載される手順と同様に表題化合物を調製した。生成物を分取HPLCによって精製して実施例25を白色固体として得た。MS実測値(ESI+)[(M+H)+]:344.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.46(s,1H),9.51(dd,J=1.5,5.0Hz,1H),8.37(dd,J=1.4,8.5Hz,1H),8.28-8.22(m,2H),8.20-8.13(m,4H),8.02(dd,J=5.0,8.5Hz,1H),7.70-7.62(m,3H)。
実施例26
N-[4-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾル-2-イル)フェニル]オキサゾール-2-カルボキサミド
塩化プロピオニルの代わりにオキサゾール-2-カルボン酸およびO-(7-アザベンゾトリアゾル-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートを使用することによって、実施例1の調製について記載される手順と同様に表題化合物を調製した。生成物を分取HPLCによって精製して、実施例26を淡黄色固体として得た。MS実測値(ESI+)[(M+H)+]:333.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.22(brs、1H),8.48-8.43(m,1H),8.21-8.07(m,6H),7.70-7.58(m,4H)。
N-[4-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾル-2-イル)フェニル]オキサゾール-2-カルボキサミド
塩化プロピオニルの代わりにオキサゾール-2-カルボン酸およびO-(7-アザベンゾトリアゾル-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートを使用することによって、実施例1の調製について記載される手順と同様に表題化合物を調製した。生成物を分取HPLCによって精製して、実施例26を淡黄色固体として得た。MS実測値(ESI+)[(M+H)+]:333.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.22(brs、1H),8.48-8.43(m,1H),8.21-8.07(m,6H),7.70-7.58(m,4H)。
実施例27
N-[4-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾル-2-イル)フェニル]チアゾール-2-カルボキサミド
塩化プロピオニルの代わりにチアゾール-2-カルボン酸およびO-(7-アザベンゾトリアゾル-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートを使用することによって、実施例1の調製について記載される手順と同様に表題化合物を調製した。生成物を分取HPLCによって精製して、実施例27を淡黄色固体として得た。MS実測値(ESI+)[(M+H)+]:349.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.18(s,1H),8.21-8.11(m,8H),7.69-7.61(m,3H)。
N-[4-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾル-2-イル)フェニル]チアゾール-2-カルボキサミド
塩化プロピオニルの代わりにチアゾール-2-カルボン酸およびO-(7-アザベンゾトリアゾル-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートを使用することによって、実施例1の調製について記載される手順と同様に表題化合物を調製した。生成物を分取HPLCによって精製して、実施例27を淡黄色固体として得た。MS実測値(ESI+)[(M+H)+]:349.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.18(s,1H),8.21-8.11(m,8H),7.69-7.61(m,3H)。
実施例28
2,2-ジメチル-N-[4-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾル-2-イル)フェニル]プロパンアミド
実施例1の調製について記載される手順と同様に、塩化プロピオニルの代わりに2,2-ジメチルプロパノイルクロリドを使用することによって、表題化合物を調製した。生成物を分取HPLCによって精製して実施例28を白色固体として得た。MS実測値(ESI+)[(M+H)+]:322.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:9.56(s,1H),8.15-8.06(m,4H),7.95(d,J=8.2Hz,2H),7.68-7.61(m,3H),1.26(s,9H)。
2,2-ジメチル-N-[4-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾル-2-イル)フェニル]プロパンアミド
実施例1の調製について記載される手順と同様に、塩化プロピオニルの代わりに2,2-ジメチルプロパノイルクロリドを使用することによって、表題化合物を調製した。生成物を分取HPLCによって精製して実施例28を白色固体として得た。MS実測値(ESI+)[(M+H)+]:322.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:9.56(s,1H),8.15-8.06(m,4H),7.95(d,J=8.2Hz,2H),7.68-7.61(m,3H),1.26(s,9H)。
実施例29
3,3-ジメチル-N-[4-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾル-2-イル)フェニル]ブタンアミド
実施例1の調製について記載される手順と同様に、塩化プロピオニルの代わりに3,3-ジメチルブタノイルクロリドを使用することによって、表題化合物を調製した。生成物を分取HPLCによって精製して、実施例29を淡黄色固体として得た。MS実測値(ESI+)[(M+H)+]:336.3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.18(s,1H),8.13(dd,J=2.1,7.4Hz,2H),8.07(d,J=8.7Hz,2H),7.86(d,J=8.8Hz,2H),7.73-7.55(m,3H),2.25(s,2H),1.05(s,9H)。
3,3-ジメチル-N-[4-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾル-2-イル)フェニル]ブタンアミド
実施例1の調製について記載される手順と同様に、塩化プロピオニルの代わりに3,3-ジメチルブタノイルクロリドを使用することによって、表題化合物を調製した。生成物を分取HPLCによって精製して、実施例29を淡黄色固体として得た。MS実測値(ESI+)[(M+H)+]:336.3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.18(s,1H),8.13(dd,J=2.1,7.4Hz,2H),8.07(d,J=8.7Hz,2H),7.86(d,J=8.8Hz,2H),7.73-7.55(m,3H),2.25(s,2H),1.05(s,9H)。
工程1:4-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-メチル-安息香酸の調製
4-アミノ-3-メチル安息香酸(500.0mg、3.3mmol)の1,4-ジオキサン(10mL)中混合物に、水酸化ナトリウム(291.06mg、7.3mmol)の水(10mL)中溶液を添加し、次いで、ジ-t-ブチルジカルボナート(866.3mg、4mmol)を添加した。25℃で12時間撹拌した後、反応物を1NのHClでpH5~6に調整した。得られた混合物をフィルタにかけた。濾過ケークをアセトニトリルで洗浄し、収集して、4-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-メチル-安息香酸(365mg)を白色固体として得た。
工程2:tert-ブチルN-[2-メチル-4-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾル-2-イル)フェニル]カルバマートの調製
アセトニトリル(5mL)中の、4-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-メチル-安息香酸(365mg、0.7mmol)、ベンゾヒドラジド(198mg、0.7mmol)、O-(7-アザベンゾトリアゾル-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート(607mg、1.6mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(536mg、4.4mmol)の混合物を25℃で12時間撹拌した。p-トルエンスルホニルクロリド(830mg、4.4mmol)を添加した後、混合物をさらに3時間撹拌した。得られた混合物を水酸化アンモニウム溶液(3mL)で処理し、フィルタにかけた。濾過ケークをアセトニトリルで洗浄し、収集して、tert-ブチルN-[2-メチル-4-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾル-2-イル)フェニル]カルバマート(270mg)を白色固体として得た。
アセトニトリル(5mL)中の、4-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-メチル-安息香酸(365mg、0.7mmol)、ベンゾヒドラジド(198mg、0.7mmol)、O-(7-アザベンゾトリアゾル-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート(607mg、1.6mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(536mg、4.4mmol)の混合物を25℃で12時間撹拌した。p-トルエンスルホニルクロリド(830mg、4.4mmol)を添加した後、混合物をさらに3時間撹拌した。得られた混合物を水酸化アンモニウム溶液(3mL)で処理し、フィルタにかけた。濾過ケークをアセトニトリルで洗浄し、収集して、tert-ブチルN-[2-メチル-4-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾル-2-イル)フェニル]カルバマート(270mg)を白色固体として得た。
工程3:2-メチル-4-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾル-2-イル)アニリン(実施例30)の調製
1,4-ジオキサン(10mL)中の、tert-ブチルN-[2-メチル-4-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾル-2-イル)フェニル]カルバマート(270.0mg、0.8mmol)の溶液に、ジオキサン中のHCl(10.0mL、4N)を添加した。25℃で12時間撹拌した後、混合物を濃縮し、水酸化アンモニウム溶液で塩基性にした。残渣を分取HPLCによって精製して、2-メチル-4-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾル-2-イル)アニリン(実施例30、128.1mg)を白色固体として得た。MS実測値(ESI+)[(M+H)+]:252.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.11-8.05(m,2H),7.72-7.65(m,2H),7.64-7.58(m,3H),6.74(d,J=8.3Hz,1H),5.72(s,2H),2.15(s,3H)。
1,4-ジオキサン(10mL)中の、tert-ブチルN-[2-メチル-4-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾル-2-イル)フェニル]カルバマート(270.0mg、0.8mmol)の溶液に、ジオキサン中のHCl(10.0mL、4N)を添加した。25℃で12時間撹拌した後、混合物を濃縮し、水酸化アンモニウム溶液で塩基性にした。残渣を分取HPLCによって精製して、2-メチル-4-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾル-2-イル)アニリン(実施例30、128.1mg)を白色固体として得た。MS実測値(ESI+)[(M+H)+]:252.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.11-8.05(m,2H),7.72-7.65(m,2H),7.64-7.58(m,3H),6.74(d,J=8.3Hz,1H),5.72(s,2H),2.15(s,3H)。
実施例31
2-メトキシ-4-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾル-2-イル)アニリン
4-アミノ-3-メチル安息香酸の代わりに4-アミノ-3-メトキシ安息香酸を使用することにより、実施例30の調製について記載される手順と同様に表題化合物を調製した。生成物を分取HPLCによって精製して実施例31を白色固体として得た。MS実測値(ESI+)[(M+H)+]:268.0。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.06-8.16(m,2H),7.62(brd,J=5.0Hz、3H),7.51(d,J=7.7Hz,1H),7.45(s,1H),6.78(d,J=8.2Hz,1H),5.63(s,2H),3.90(s,3H)。
2-メトキシ-4-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾル-2-イル)アニリン
4-アミノ-3-メチル安息香酸の代わりに4-アミノ-3-メトキシ安息香酸を使用することにより、実施例30の調製について記載される手順と同様に表題化合物を調製した。生成物を分取HPLCによって精製して実施例31を白色固体として得た。MS実測値(ESI+)[(M+H)+]:268.0。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.06-8.16(m,2H),7.62(brd,J=5.0Hz、3H),7.51(d,J=7.7Hz,1H),7.45(s,1H),6.78(d,J=8.2Hz,1H),5.63(s,2H),3.90(s,3H)。
実施例32
2-フルオロ-4-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾル-2-イル)アニリン
4-アミノ-3-メチル安息香酸の代わりに4-アミノ-3-フルオロ安息香酸を使用することにより、実施例30の調製について記載される手順と同様に表題化合物を調製した。生成物を分取HPLCによって精製して実施例32を白色固体として得た。MS実測値(ESI+)[(M+H)+]:256.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.11(d,J=6.0Hz,2H),7.59-7.75(m,5H),6.92(t,J=8.7Hz,1H),6.06(s,2H)。
2-フルオロ-4-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾル-2-イル)アニリン
4-アミノ-3-メチル安息香酸の代わりに4-アミノ-3-フルオロ安息香酸を使用することにより、実施例30の調製について記載される手順と同様に表題化合物を調製した。生成物を分取HPLCによって精製して実施例32を白色固体として得た。MS実測値(ESI+)[(M+H)+]:256.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.11(d,J=6.0Hz,2H),7.59-7.75(m,5H),6.92(t,J=8.7Hz,1H),6.06(s,2H)。
メタノール(15mL)中の、4-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾル-2-イル)アニリン(V、250.0mg、1.1mmol)およびホルムアルデヒド(189.8mg、6.3mmol)の混合物に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(198.6mg、3.2mmol)を25℃で添加した。25℃で12時間撹拌した後、水を添加し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、得られた残渣を分取HPLCによって精製して、N,N-ジメチル-4-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾル-2-イル)アニリン(実施例33、17.02mg)を白色固体として得た。MS実測値(ESI+)[(M+H)+]:266.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.10(d,J=6.3Hz,2H),7.92(d,J=8.7Hz,2H),7.59-7.67(m,3H),6.87(d,J=8.7Hz,2H),3.04(s,6H)。
生物学的実施例
実施例34
PHH天然感染アッセイ
初代ヒト肝細胞(PHH)HBV天然感染アッセイに関する詳細な手順を以下に記載する。凍結されたPHH(1000万細胞)の1つのチューブを37℃の水浴中で解凍し、次いで穏やかに混合しながら、20mLのPHH解凍培地(Sigma、InVitroGRO HT Medium、カタログS03319)に移す。次いで、細胞を80g/分で5分間遠心分離し、上清を廃棄し、チューブに25mLのPHHプレーティング培地(Sigma、InVitroGRO CP Medium、カタログS03317)を再充填した。チューブを非常に穏やかに振盪してすべての細胞を再懸濁し、次いで50μlの細胞を適切な液体処理機器、例えばIntegra VIAFLO384またはAgilent Bravoを用いて各ウェル384ウェルコラーゲンI被覆プレートに移した。次いで、細胞インキュベータ内で細胞を24時間培養した。HBV感染のために、培養プレート上にPHHを付着させた後、プレーティング培地を除去し、HBVウイルスを含有するPHH培養培地を補充した。PHH培養培地は、10%ウシ胎児血清(Gibco、カタログ番号10099141)、5ng/mLヒト上皮増殖因子(Gibco、カタログ番号PHG0311L)、20ng/mLデキサメタゾン(Sigma、カタログ番号D4902-100mg)、250ng/mLヒト組換えインスリン(Gibco、カタログ番号41400045)および100U/mLペニシリンを含有するダルベッコ改変イーグル培地(DMEM)/F12(体積比で1:1)を用いて調製した。4%PEG8000(Sigma、カタログ番号P1458)を含有する培養培地を含む細胞あたり200ゲノム当量(GE)のHBVウイルスを、感染のためにPHH培養培地に添加した。次いで、細胞インキュベータ内で細胞を24時間培養した。次いで、細胞培養上清を除去した。1%DMSOおよび0.25mg/mLマトリックスゲルを含有するPHH培養培地を用いて、サンドイッチ培養法により、HBV感染PHHを72時間培養した。次いで、異なる濃度の試験化合物を含有するPHH培養培地で、72時間間隔で2回、上清を新しくした。処置の最後に、HBsAg、HBeAg、HBV DNAおよび細胞傷害性を含むウイルスマーカー測定のために上清を収集した。HBsAgおよびHBeAgは、それらの特異的抗体を用いてalphalisa法を用いて検出した。HBV DNA検出のために、製造業者のプロトコルに従ってHBV DNA Quantitative Fluorescence Diagnostic Kit(Sansure Biotech Inc.)を使用した。Cell Counting Kit-8(CCK8,Dojindo Molecular Technologies,Inc.)を使用して細胞傷害性を決定した。
実施例34
PHH天然感染アッセイ
初代ヒト肝細胞(PHH)HBV天然感染アッセイに関する詳細な手順を以下に記載する。凍結されたPHH(1000万細胞)の1つのチューブを37℃の水浴中で解凍し、次いで穏やかに混合しながら、20mLのPHH解凍培地(Sigma、InVitroGRO HT Medium、カタログS03319)に移す。次いで、細胞を80g/分で5分間遠心分離し、上清を廃棄し、チューブに25mLのPHHプレーティング培地(Sigma、InVitroGRO CP Medium、カタログS03317)を再充填した。チューブを非常に穏やかに振盪してすべての細胞を再懸濁し、次いで50μlの細胞を適切な液体処理機器、例えばIntegra VIAFLO384またはAgilent Bravoを用いて各ウェル384ウェルコラーゲンI被覆プレートに移した。次いで、細胞インキュベータ内で細胞を24時間培養した。HBV感染のために、培養プレート上にPHHを付着させた後、プレーティング培地を除去し、HBVウイルスを含有するPHH培養培地を補充した。PHH培養培地は、10%ウシ胎児血清(Gibco、カタログ番号10099141)、5ng/mLヒト上皮増殖因子(Gibco、カタログ番号PHG0311L)、20ng/mLデキサメタゾン(Sigma、カタログ番号D4902-100mg)、250ng/mLヒト組換えインスリン(Gibco、カタログ番号41400045)および100U/mLペニシリンを含有するダルベッコ改変イーグル培地(DMEM)/F12(体積比で1:1)を用いて調製した。4%PEG8000(Sigma、カタログ番号P1458)を含有する培養培地を含む細胞あたり200ゲノム当量(GE)のHBVウイルスを、感染のためにPHH培養培地に添加した。次いで、細胞インキュベータ内で細胞を24時間培養した。次いで、細胞培養上清を除去した。1%DMSOおよび0.25mg/mLマトリックスゲルを含有するPHH培養培地を用いて、サンドイッチ培養法により、HBV感染PHHを72時間培養した。次いで、異なる濃度の試験化合物を含有するPHH培養培地で、72時間間隔で2回、上清を新しくした。処置の最後に、HBsAg、HBeAg、HBV DNAおよび細胞傷害性を含むウイルスマーカー測定のために上清を収集した。HBsAgおよびHBeAgは、それらの特異的抗体を用いてalphalisa法を用いて検出した。HBV DNA検出のために、製造業者のプロトコルに従ってHBV DNA Quantitative Fluorescence Diagnostic Kit(Sansure Biotech Inc.)を使用した。Cell Counting Kit-8(CCK8,Dojindo Molecular Technologies,Inc.)を使用して細胞傷害性を決定した。
本明細書に記載されるように、HBsAgおよびHBeAgを阻害する能力について、本発明の化合物を試験した。実施例を上記アッセイで試験し、10μM未満のIC50を有することが分かった。PHHアッセイの結果を表1に示す。
Claims (21)
- 式(I)
R1は、H、C1~6アルキルまたは-C(O)-R4であり、
R4は、C1~6アルキル、C1~6アルコキシC1~6アルキル、C3~7シクロアルキル、フェニルまたはヘテロシクリルであり、フェニルおよびヘテロシクリルは、非置換であるか、またはハロゲン、C1~6アルキル、C1~6アルコキシ、ハロC1~6アルコキシおよびCNから独立して選択される1個もしくは2個もしくは3個の置換基によって置換されており、
R2は、HまたはC1~6アルキルであり、
R3は、H、ハロゲン、C1~6アルキルまたはC1~6アルコキシであり、
ただし、R1、R2およびR3は、同時にHではない)
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。 - R1が、H、C1~6アルキルまたは-C(O)-R4であり、
R4が、C1~6アルキル、C1~6アルコキシC1~6アルキル、C3~7シクロアルキル、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、オキサゾリルまたはチアゾリルであり、フェニルおよびピリジルは、非置換であるか、またはハロゲン、C1~6アルキル、C1~6アルコキシ、ハロゲンC1~6アルコキシおよびCNから独立して選択される1個もしくは2個もしくは3個の置換基によって置換されており、
R2が、HまたはC1~6アルキルであり、
R3が、H、ハロゲン、C1~6アルキルまたはC1~6アルコキシであり、
ただし、R1、R2およびR3は、同時にHではない、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。 - R1が、H、メチルまたは-C(O)-R4であり、
R4が、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル、2,2-ジメチルプロピル、メトキシメチル、メトキシエチル、シクロペンチル、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、オキサゾリルまたはチアゾリルであり、フェニルおよびピリジルは、非置換であるか、またはF、Cl、メチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシおよびCNから独立して選択される1個もしくは2個もしくは3個の置換基によって置換されており、
R2が、Hまたはメチルであり、
R3が、H、F、メチルまたはメトキシであり、
ただし、R1、R2およびR3は、同時にHではない、請求項2に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。 - R1が-C(O)-R4であり、R4が、C1~6アルキル、C1~6アルコキシC1~6アルキル、C3~7シクロアルキル、ピリジル、ピリダジニルまたはオキサゾリルであり、ピリジルがハロゲンによって1回置換されている、請求項1または2に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
- R4が、エチル、イソプロピル、メトキシメチル、シクロペンチル、ピリジル、ピリダジニルまたはオキサゾリルであり、ピリジルがClによって1回置換されている、請求項4に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
- R2がHであり、R3がHである、請求項1~5のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
- R4が、エチル、イソプロピル、メトキシメチル、シクロペンチル、ピリジル、ピリダジニルまたはオキサゾリルであり、ピリジルがClによって1回置換されている、請求項7に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
- N-[4-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾル-2-イル)フェニル]プロパンアミド;
N-[4-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾル-2-イル)フェニル]ブタンアミド;
N-[4-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾル-2-イル)フェニル]ペンタンアミド;
3-メチル-N-[4-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾル-2-イル)フェニル]ブタンアミド;
3-メトキシ-N-[4-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾル-2-イル)フェニル]プロパンアミド;
2-メチル-N-[4-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾル-2-イル)フェニル]プロパンアミド;
N-[4-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾル-2-イル)フェニル]シクロペンタンカルボキサミド;
2-フルオロ-N-[4-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾル-2-イル)フェニル]ベンズアミド;
2-クロロ-N-[4-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾル-2-イル)フェニル]ベンズアミド;
3-フルオロ-5-メチル-N-[4-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾル-2-イル)フェニル]ベンズアミド;
3-クロロ-5-メチル-N-[4-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾル-2-イル)フェニル]ベンズアミド;
4-フルオロ-N-[4-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾル-2-イル)フェニル]ベンズアミド;
4-クロロ-N-[4-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾル-2-イル)フェニル]ベンズアミド;
N-[4-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾル-2-イル)フェニル]-2-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド;
2-(ジフルオロメトキシ)-N-[4-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾル-2-イル)フェニル]ベンズアミド;
N-[4-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾル-2-イル)フェニル]-3-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド;
3-(ジフルオロメトキシ)-N-[4-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾル-2-イル)フェニル]ベンズアミド;
4-シアノ-N-[4-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾル-2-イル)フェニル]ベンズアミド;
N-[4-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾル-2-イル)フェニル]ピリジン-4-カルボキサミド;
2-クロロ-N-[4-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾル-2-イル)フェニル]ピリジン-4-カルボキサミド;
2-メトキシ-N-[4-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾル-2-イル)フェニル]ピリジン-4-カルボキサミド;
6-クロロ-N-[4-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾル-2-イル)フェニル]ピリジン-2-カルボキサミド;
5-クロロ-N-[4-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾル-2-イル)フェニル]ピリジン-2-カルボキサミド;
N-[4-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾル-2-イル)フェニル]ピリダジン-4-カルボキサミド;
N-[4-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾル-2-イル)フェニル]ピリダジン-3-カルボキサミド;
N-[4-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾル-2-イル)フェニル]オキサゾール-2-カルボキサミド;
N-[4-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾル-2-イル)フェニル]チアゾール-2-カルボキサミド;
2,2-ジメチル-N-[4-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾル-2-イル)フェニル]プロパンアミド;
3,3-ジメチル-N-[4-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾル-2-イル)フェニル]ブタンアミド;
2-メチル-4-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾル-2-イル)アニリン;
2-メトキシ-4-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾル-2-イル)アニリン;
2-フルオロ-4-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾル-2-イル)アニリン;および
N,N-ジメチル-4-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾル-2-イル)アニリン
から選択される、請求項1~3のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。 - N-[4-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾル-2-イル)フェニル]プロパンアミド;
3-メトキシ-N-[4-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾル-2-イル)フェニル]プロパンアミド;
2-メチル-N-[4-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾル-2-イル)フェニル]プロパンアミド;
N-[4-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾル-2-イル)フェニル]シクロペンタンカルボキサミド;
6-クロロ-N-[4-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾル-2-イル)フェニル]ピリジン-2-カルボキサミド;
N-[4-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾル-2-イル)フェニル]ピリダジン-3-カルボキサミド;および
N-[4-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾル-2-イル)フェニル]オキサゾール-2-カルボキサミド
から選択される、請求項1~8のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。 - 治療活性物質としての使用のための、請求項1~10のいずれか一項に記載の化合物。
- 請求項1~10のいずれか一項に記載の化合物と、治療不活性担体とを含む、医薬組成物。
- HBV感染症の処置または予防のための、請求項1~10のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- HBV感染症の処置または予防のための医薬の調製のための、請求項1~10のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- HBeAgの阻害のための、請求項1~10のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- HBsAgの阻害のための、請求項1~10のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- HBV DNAの阻害のための、請求項1~10のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- HBV感染症の処置または予防における使用のための、請求項1~10のいずれか一項に記載の化合物。
- 請求項11に記載のプロセスに従って製造された場合の、請求項1~10のいずれか一項に記載の化合物。
- HBV感染症の処置または予防のための方法であって、有効量の請求項1~10のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN2020131153 | 2020-11-24 | ||
CNPCT/CN2020/131153 | 2020-11-24 | ||
PCT/EP2021/082393 WO2022112139A1 (en) | 2020-11-24 | 2021-11-22 | N-substituted 4-(5-phenyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)aniline for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2023549931A true JP2023549931A (ja) | 2023-11-29 |
Family
ID=78819528
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2023530636A Pending JP2023549931A (ja) | 2020-11-24 | 2021-11-22 | B型肝炎ウイルス感染症の処置および予防のためのn置換された4-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾル-2-イル)アニリン |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20230312491A1 (ja) |
EP (1) | EP4251614A1 (ja) |
JP (1) | JP2023549931A (ja) |
CN (1) | CN116457353A (ja) |
WO (1) | WO2022112139A1 (ja) |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2722331A1 (de) * | 1976-05-18 | 1977-11-24 | Ricoh Kk | 1,3,4-oxadiazolderivate sowie diese enthaltende elektrophotographische aufzeichnungsmaterialien |
US9695193B2 (en) * | 2013-06-26 | 2017-07-04 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Inhibitors of Plasmodium falciparum equilibrative nucleoside transporter type I as anti-parasitic compounds |
-
2021
- 2021-11-22 JP JP2023530636A patent/JP2023549931A/ja active Pending
- 2021-11-22 WO PCT/EP2021/082393 patent/WO2022112139A1/en active Application Filing
- 2021-11-22 CN CN202180077068.8A patent/CN116457353A/zh active Pending
- 2021-11-22 EP EP21816026.5A patent/EP4251614A1/en active Pending
-
2023
- 2023-05-18 US US18/319,774 patent/US20230312491A1/en active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP4251614A1 (en) | 2023-10-04 |
WO2022112139A1 (en) | 2022-06-02 |
CN116457353A (zh) | 2023-07-18 |
US20230312491A1 (en) | 2023-10-05 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN109476659B (zh) | 用于治疗感染性疾病的新的四氢吡唑并吡啶化合物 | |
CN107849037B (zh) | 用于治疗和预防乙型肝炎病毒感染的三环4-吡啶酮-3-甲酸衍生物 | |
JP6506836B2 (ja) | B型肝炎ウイルス感染症の処置および予防のための新規ピリダゾンおよびトリアジノン | |
CN107835813B (zh) | 用于治疗和预防乙型肝炎病毒感染的6,7-二氢吡啶并[2,1-a]酞嗪-2-酮类化合物 | |
JP2019533696A (ja) | B型肝炎ウイルス感染症の処置及び予防のための新規なテトラヒドロピリドピリミジン | |
CA3083122A1 (en) | Sulfone pyridine alkyl amide-substituted heteroaryl compounds | |
WO2009085256A1 (en) | Anti-hiv compounds | |
JP2023549931A (ja) | B型肝炎ウイルス感染症の処置および予防のためのn置換された4-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾル-2-イル)アニリン | |
JP2023551186A (ja) | B型肝炎ウイルス(hbv)感染症の処置及び予防のための2-フェニルベンゾトリアゾール-5-アミン誘導体 | |
CN108201539B (zh) | 联苯核苷氨基磷酸酯化合物的应用 | |
JP2023550517A (ja) | B型肝炎ウイルス感染症の処置及び予防のためのスピロ[3.3]ヘプタン誘導体 | |
EP4251622A1 (en) | Aromatic bridged ring amide derivatives for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection | |
JP7328977B2 (ja) | ウイルス感染の処置および予防のための新規のスルホン化合物および誘導体 | |
EP4247800A1 (en) | N-substituted 4-(1,3-aryloxazolo-2-yl)phenyl compounds for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection | |
EP4251623A1 (en) | Aryloxazolo spiral ring derivatives for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection | |
JP2023551139A (ja) | B型肝炎ウイルス感染症の処置および予防のためのビシクロ[1.1.1]ペンタン化合物 | |
JP2023550153A (ja) | B型肝炎ウイルス感染症の処置および予防のためのn-[(1,3-ベンゾオキサゾル-2-イル)-複素環]アミド誘導体 |