JP2023550517A - Ｂ型肝炎ウイルス感染症の処置及び予防のためのスピロ［３．３］ヘプタン誘導体 - Google Patents

Ｂ型肝炎ウイルス感染症の処置及び予防のためのスピロ［３．３］ヘプタン誘導体 Download PDF

Info

Publication number
JP2023550517A
JP2023550517A JP2023531614A JP2023531614A JP2023550517A JP 2023550517 A JP2023550517 A JP 2023550517A JP 2023531614 A JP2023531614 A JP 2023531614A JP 2023531614 A JP2023531614 A JP 2023531614A JP 2023550517 A JP2023550517 A JP 2023550517A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
chloro
spiro
benzothiazol
heptan
carboxamide
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2023531614A
Other languages
English (en)
Inventor
リン，シエンフオン
ワーン，ジアンピーン
ユン，ホーンイーン
ジョン，シウファーン
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F Hoffmann La Roche AG filed Critical F Hoffmann La Roche AG
Publication of JP2023550517A publication Critical patent/JP2023550517A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/64—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6536—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and sulfur atoms with or without oxygen atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6539—Five-membered rings
    • C07F9/6541—Five-membered rings condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

本発明は、一般式：TIFF2023550517000082.tif2887（式中、Ｒ１～Ｒ３は本明細書に記載されるとおりである）を有する新規化合物、化合物を含む組成物、及び該化合物を使用する方法を提供する。

Description

本発明は、哺乳動物におけるＨＢＶ感染症の治療及び／又は予防に有用な有機化合物、特にＨＢＶ感染症を処置するのに有用なＨＢｓＡｇ（ＨＢＶ表面抗原）及びＨＢｅＡｇ（ＨＢＶ ｅ抗原）阻害剤に関する。
発明の分野
本発明は、抗ウイルス活性を有する螺旋環化合物及びそれらの対応する誘導体、並びにそれらの製造、それらを含有する医薬組成物及び医薬としてのそれらの潜在的な使用に関する。
Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）は、最も危険なヒト病原体の１つである。安全で効果的なワクチンは、２０年以上にわたって利用可能であった。しかしながら、ＷＨＯは、約２億５７００万人がＨＢＶに慢性的に感染していると推定した。慢性Ｂ型肝炎（ＣＨＢ）感染は、処置せずに放置すると、その宿主が肝硬変及び肝細胞癌を含む重度の肝疾患にかかりやすくなる。ＨＢＶ感染症は、世界中で満たされていない医学的ニーズの上位にランク付けされている。現在承認されている薬物は、ＣＨＢ処置の実質的な進歩に寄与している。しかし、治癒率は１０％未満のままである。
ウイルス感染の制御には、効果的な免疫監視が必要である。ウイルス感染を認識すると、宿主自然免疫系は数分以内に応答してウイルス複製を妨げ、慢性及び持続性感染の発生を制限することができる。感染肝細胞及び肝内免疫細胞からの抗ウイルスサイトカインの分泌は、ウイルス感染の排除にとって極めて重要である。しかしながら、慢性感染患者は、宿主細胞認識系及びその後の抗ウイルス応答に対抗するためにウイルスによって採用された様々な逃避戦略に起因して弱い免疫応答しか示さない。
多くの観察結果は、いくつかのＨＢＶウイルスタンパク質が、ウイルス認識シグナル伝達系及びその後のインターフェロン（ＩＦＮ）抗ウイルス活性を妨害することによって最初の宿主細胞応答を打ち消すことができることを示した。これらの中で、ＨＢＶ空サブウイルス粒子（ＳＶＰ、ＨＢｓＡｇ）の過剰分泌は、ＣＨＢ患者で観察される免疫寛容状態に寄与し得る。ＨＢｓＡｇ及び他のウイルス抗原への持続的曝露は、ＨＢＶ特異的Ｔ細胞の機能障害及び枯渇をもたらし得る（Ｋｏｎｄｏら．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（１９９３），１５０，４６５９－４６７１；Ｋｏｎｄｏら．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｖｉｒｏｌｏｇｙ（２００４），７４，４２５－４３３；Ｆｉｓｉｃａｒｏら．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，（２０１０），１３８，６８２－６９３；）。さらに、ＨＢｓＡｇは、単球、樹状細胞（ＤＣ）及びナチュラルキラー（ＮＫ）細胞を含む免疫細胞機能を抑制することが報告されている（Ｏｐ ｄｅｎ Ｂｒｏｕｗら Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，（２００９ｂ），１２６，２８０－２８９；Ｗｏｌｔｍａｎら ＰＬｏＳ Ｏｎｅ，（２０１１），６，ｅ１５３２４；Ｓｈｉら Ｊ Ｖｉｒａｌ Ｈｅｐａｔ．（２０１２），１９，ｅ２６－３３；Ｋｏｎｄｏら ＩＳＲＮ Ｇａｓｔｅｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，（２０１３），Ａｒｔｉｃｌｅ ＩＤ ９３５２９５）。
ＨＢｓＡｇは、ＣＨＢにおける予後及び処置応答の重要なバイオマーカーである。しかしながら、ＨＢｓＡｇ喪失及びセロコンバージョンの達成は、ＣＨＢ患者ではめったに達成されない。抗ＨＢｓＡｇセロコンバージョンを伴う又は伴わないＨＢｓＡｇ喪失は、依然として理想的な臨床処置エンドポイントである。ヌクレオシド（ｔ）イド類似体などの現在の治療法は、ＨＢＶ ＤＮＡを抑制するのに有効であるが、ＨＢｓＡｇレベルを低下させるのに有効ではない。核類似体は、長期間の治療であっても、天然に観察されるものに匹敵するＨＢｓＡｇクリアランス速度を示した（Ｊａｎｓｓｅｎ ら．Ｌａｎｃｅｔ，（２００５），３６５，１２３－１２９；Ｍａｒｃｅｌｌｉｎ ら．Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，（２００４），３５１，１２０６－１２１７；Ｂｕｓｔｅｒら．Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，（２００７），４６，３８８－３９４）。したがって、ＨＢｓＡｇを効率的に低減することができる新規治療薬の開発が緊急に必要とされている。（Ｗｉｅｌａｎｄ，Ｓ．Ｆ．＆Ｆ．Ｖ．Ｃｈｉｓａｒｉ．Ｊ Ｖｉｒｏｌ，（２００５），７９，９３６９－９３８０；Ｋｕｍａｒら．Ｊ Ｖｉｒｏｌ，（２０１１），８５，９８７－９９５；Ｗｏｌｔｍａｎら．ＰＬｏＳ Ｏｎｅ，（２０１１），６，ｅ１５３２４；Ｏｐ ｄｅｎ Ｂｒｏｕｗ ら．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，（２００９ｂ），１２６，２８０－２８９）。
発明の概要
本発明の目的は、式（Ｉ）の新規な化合物、その製造、本発明による化合物に基づく医薬及びその製造、並びにＨＢＶ阻害剤としての及びＨＢＶ感染症を処置又は予防するための式（Ｉ）の化合物の使用である。式（Ｉ）の化合物は、優れた抗ＨＢＶ活性を示す。更に、式（Ｉ）の化合物は、良好な安全性及び良好なＰＫプロファイルもまた示す。
本発明は、式（Ｉ）
Figure 2023550517000002
 （式中、
Ｒ１は、Ｈ若しくはハロゲンであり、
Ｒ２は、Ｈ若しくはハロゲンであるか、
又はＲ１及びＲ２は、それらが結合しているフェニルと一緒になり、
Figure 2023550517000003
 を形成し、
Ｒ３は、（１，１－ジオキソチアン－３－イル）Ｃ１－６アルキル、
（１，１－ジオキソチアジナン－２－イル）Ｃ１－６アルキル、
（１，１－ジオキソチエタン－３－イル）Ｃ１－６アルキル、
（１，１－ジオキソチオラン－２－イル）Ｃ１－６アルキル、
（５－オキソピロリジン－２－イル）Ｃ１－６アルキル、
１，１－ジオキソ－１，２－チアゾリジニル、
１，１－ジオキソ－チエタニル、
１，１－ジオキソ－チオラニル、
アミノベンゾチアゾリル、
Ｃ１－６アルキル－２－オキソ－ピペリジニル、
Ｃ１－６アルキル－５－オキソ－ピロリジニル、
（（ハロＣ１－６アルキル）Ｃ３－７シクロアルキル）スルファモイル、（ハロアゼチジニル）スルホニル、（ハロＣ３－７シクロアルキル）スルファモイル、アゼチジン－１－イルスルホニル、Ｃ１－６アルキルスルホニルＣ１－６アルキル、Ｃ３－７シクロアルキルスルファモイル、Ｃ３－７シクロアルキルスルホニル、ハロＣ１－６アルキル若しくはヒドロキシハロＣ１－６アルキルで置換されたフラニル、
（Ｃ１－６アルキル）２ホスホリル、ハロＣ１－６アルキル若しくはスルファモイルで置換されたフェニル、
（Ｃ１－６アルキル）２アミノ、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキルアミノ、Ｃ１－６アルキルスルホンイミドイル、Ｃ１－６アルキルスルホニル、Ｃ１－６アルキルスルホニルＣ１－６アルキル、Ｃ３－７シクロアルキルアミノ、Ｃ３－７シクロアルキルＣ１－６アルキルスルホニル、Ｃ３－７シクロアルキルスルホンイミドイル、Ｃ３－７シクロアルキルスルホニル、カルバモイル、シアノ、ハロＣ１－６アルキル、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル若しくはウレイドで置換されたピリジニル、又は
カルバモイルで置換されたピリミジニルである、
但し、Ｒ１及びＲ２が、同時にＨ又はハロゲンであることはない）
の化合物又はその薬学的に許容され得る塩に関する。
発明の詳細な説明
定義
本明細書で使用される場合、「Ｃ１－６アルキル」という用語は、単独で又は組み合わせて、１～６個、特に２～６個又は１～４個の炭素原子を含む飽和の直鎖又は分岐鎖アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチルなどを意味する。特定の「Ｃ１－６アルキル」基は、メチル及びエチルである。
「Ｃ１－６アルコキシ」という用語は、単独で又は組み合わせて、「Ｃ１－６アルキル」が上に定義されるとおりである、Ｃ１－６アルキル－Ｏ－基、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ－プロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソ－ブトキシ、２－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ペントキシ、ヘキシルオキシなどを意味する。特定の「Ｃ１－６アルコキシ」基は、メトキシ及びエトキシ及びプロポキシである。
「ハロゲン」との用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを示す。
「ハロＣ１－６アルキル」という用語は、アルキル基の水素原子のうちの少なくとも１つが、同じか又は異なるハロゲン原子、特にフルオロ原子で置き換えられたアルキル基を意味する。ハロＣ１－６アルキルの例としては、モノクロロ－、ジフルオロ－又はトリフルオロ－メチル、－エチル又は－プロピル、例えばジフルオロメチルが挙げられる。
「Ｃ３－７シクロアルキル」という用語は、３～７個の炭素原子、特に３～６個の炭素原子を含む飽和炭素環、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどを意味する。特定の「Ｃ３－７シクロアルキル」基は、シクロプロピルである。
「カルボニル」という用語は、単独で又は組み合わせて、－Ｃ（Ｏ）－基を指す。
「スルホニル」という用語は、単独で又は組み合わせて、－Ｓ（Ｏ）２－基を指す。
「スルホンイミドイル」という用語は、単独で又は組み合わせて、－Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）－基を指し、その式は
Figure 2023550517000004
 である。
「結合」という用語は、２つの原子間、又は結合によって繋がれた原子がより大きな部分構造の一部と見なされる場合の２つの部分間の、化学結合を指す。一態様において、本明細書に記載される基が結合である場合、参照される基は不在であり、それによって、残りの特定される基の間の結合の形成が可能となっている。
本発明による化合物は、その薬学的に許容され得る塩の形態で存在し得る。「薬学的に許容され得る塩」という用語は、式（Ｉ）の化合物の生物学的有効性及び特性を保持し、好適な非毒性の有機若しくは無機酸又は有機若しくは無機塩基から形成される従来の酸付加塩又は塩基付加塩を指す。酸付加塩には、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸及び硝酸などの無機酸に由来するもの、並びにｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸などの有機酸に由来するものなどが含まれる。塩基付加塩には、アンモニウム、カリウム、ナトリウム及び第四級アンモニウムヒドロキシド、例えば、テトラメチルアンモニウムヒドロキシドに由来するものが含まれる。医薬化合物の塩への化学修飾は、化合物の物理的及び化学的安定性、吸湿性、流動性並びに溶解性を改善するために、医薬系化学者に周知の技法である。これは、例えば、Ｂａｓｔｉｎ Ｒ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，Ｏｒｇａｎｉｃ Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ＆Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ２０００，４，４２７－４３５に記載されている。特に、式（Ｉ）の化合物のナトリウム塩である。
ＨＢＶ阻害剤
本発明は、（ｉ）一般式（Ｉ）：
Figure 2023550517000005
 （式中、
Ｒ１は、Ｈ若しくはハロゲンであり、
Ｒ２は、Ｈ若しくはハロゲンであるか、
又はＲ１及びＲ２は、それらが結合しているフェニルと一緒になり、
Figure 2023550517000006
 を形成し、
Ｒ３は、（１，１－ジオキソチアン－３－イル）Ｃ１－６アルキル、
（１，１－ジオキソチアジナン－２－イル）Ｃ１－６アルキル、
（１，１－ジオキソチエタン－３－イル）Ｃ１－６アルキル、
（１，１－ジオキソチオラン－２－イル）Ｃ１－６アルキル、
（５－オキソピロリジン－２－イル）Ｃ１－６アルキル、
１，１－ジオキソ－１，２－チアゾリジニル、
１，１－ジオキソ－チエタニル、
１，１－ジオキソ－チオラニル、
アミノベンゾチアゾリル、
Ｃ１－６アルキル－２－オキソ－ピペリジニル、
Ｃ１－６アルキル－５－オキソ－ピロリジニル、
（（ハロＣ１－６アルキル）Ｃ３－７シクロアルキル）スルファモイル、（ハロアゼチジニル）スルホニル、（ハロＣ３－７シクロアルキル）スルファモイル、アゼチジン－１－イルスルホニル、Ｃ１－６アルキルスルホニルＣ１－６アルキル、Ｃ３－７シクロアルキルスルファモイル、Ｃ３－７シクロアルキルスルホニル、ハロＣ１－６アルキル若しくはヒドロキシハロＣ１－６アルキルで置換されたフラニル、
（Ｃ１－６アルキル）２ホスホリル、ハロＣ１－６アルキル若しくはスルファモイルで置換されたフェニル、
（Ｃ１－６アルキル）２アミノ、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキルアミノ、Ｃ１－６アルキルスルホンイミドイル、Ｃ１－６アルキルスルホニル、Ｃ１－６アルキルスルホニルＣ１－６アルキル、Ｃ３－７シクロアルキルアミノ、Ｃ３－７シクロアルキルＣ１－６アルキルスルホニル、Ｃ３－７シクロアルキルスルホンイミドイル、Ｃ３－７シクロアルキルスルホニル、カルバモイル、シアノ、ハロＣ１－６アルキル、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル若しくはウレイドで置換されたピリジニル、又は
カルバモイルで置換されたピリミジニルである、
但し、Ｒ１及びＲ２が、同時にＨ又はハロゲンであることはない、
の化合物又はその薬学的に許容され得る塩に関する。
本発明のさらなる実施形態は、（ｉｉ）（ｉ）に記載の式（Ｉ）、式中
Ｒ１は、Ｈ若しくはクロロであり、
Ｒ２は、Ｈ若しくはクロロであるか、
又はＲ１及びＲ２が、それらが結合しているフェニルと一緒になり、
Figure 2023550517000007
 を形成し、
Ｒ３は、（１，１－ジオキソチアン－３－イル）メチル、
（１，１－ジオキソチアジナン－２－イル）メチル、
（１，１－ジオキソチエタン－３－イル）メチル、
（１，１－ジオキソチオラン－２－イル）メチル、
（５－オキソピロリジン－２－イル）メチル、
１，１－ジオキソ－１，２－チアゾリジニル、
１，１－ジオキソ－チエタニル、
１，１－ジオキソ－チオラニル、
アミノベンゾチアゾリル、
１－エチル－５－オキソ－ピロリジニル、
１－メチル－２－オキソ－ピペリジニル、
（（３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）スルファモイル）フラニル、
（１－メチル－１－メチルスルホニル－エチル）フラニル、
（１－メチルスルホニルエチル）フラニル、
（２，２，２トリフルオロ－１－ヒドロキシ－エチル）フラニル、
（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）スルホニルフラニル、
（アゼチジン－１－イルスルホニル）フラニル、
（シクロブチルスルファモイル）フラニル、
（トリフルオロメチル）フラニル、
［（３，３－ジフルオロシクロブチル）スルファモイル］フラニル、
シクロプロピルスルホニルフラニル、
ジメチルホスホリルフェニル、
スルファモイルフェニル、
トリフルオロメチルフェニル、
（１－メチル－１－メチルスルホニル－エチル）ピリジニル、
（１－ピペリジニル）ピリジニル、
（シクロプロピルアミノ）ピリジニル、
（シクロプロピルメチルスルホニル）ピリジニル、
（シクロプロピルスルホンイミドイル）ピリジニル、
（ジエチルアミノ）ピリジニル、
（ジメチルアミノ）ピリジニル、
（メチルアミノ）ピリジニル、
（メチルスルホンイミドイル）ピリジニル、
（メチルスルホニルメチル）ピリジニル、
［エチル（メチル）アミノ］ピリジニル、
［イソプロピル（メチル）アミノ］ピリジニル、
カルバモイルピリジニル、
シアノピリジニル、
シクロプロピルスルホニルピリジニル、
エチルスルホニルピリジニル、
イソプロポキシピリジニル、
メチルピリジニル、
メトキシピリジニル、
メチルスルホニルピリジニル、
モルホリニルピリジニル、
ピロリジン－１－イルピリジニル、
ｔｅｒｔ－ブチルスルホニルピリジニル、
トリフルオロメチルピリジニル、
ウレイドピリジニル、又は
カルバモイルピリミジニルであり、
但し、Ｒ１及びＲ２が、同時にＨ又はハロゲンであることはない、
の化合物又はその薬学的に許容され得る塩に関する。
本発明のさらなる実施形態は、（ｉｉｉ）Ｒ１がハロゲンである、（ｉ）～（ｉｉ）のいずれか１つによる式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩である。
本発明のさらなる実施形態は、（ｉｖ）Ｒ１がクロロである、（ｉ）～（ｉｉｉ）のいずれか１つによる式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩である。
本発明のさらなる実施形態は、（ｖ）Ｒ２がＨである、（ｉ）～（ｉｖ）のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩である。
本発明のさらなる実施形態は、（ｖｉ）（ｉ）～（ｖ）のいずれか１つによる式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩であり、式中、Ｒ３は、Ｃ３－７シクロアルキルスルホニルで置換されたフラニル、又はＣ１－６アルキルスルホニル、Ｃ３－７シクロアルキルＣ１－６アルキルスルホニル、Ｃ３－７シクロアルキルスルホンイミドイル、Ｃ３－７シクロアルキルスルホニル若しくはカルバモイルで置換されたピリジニルである。
本発明のさらなる実施形態は、（ｖｉｉ）Ｒ３が、シクロプロピルスルホニルフラニル、シクロプロピルスルホニルピリジニル、（シクロプロピルメチルスルホニル）ピリジニル、（シクロプロピルスルホンイミドイル）ピリジニル、カルバモイルピリジニル又はメチルスルホニルピリジニルである、（ｉ）～（ｖｉ）のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩である。
本発明のさらなる実施形態は、（ｖｉｉｉ）（ｉ）～（ｖｉｉ）のいずれか１つによる式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩であり、式中、
Ｒ１が、ハロゲンであり、
Ｒ２が、Ｈであり、
Ｒ３が、Ｃ３－７シクロアルキルスルホニルで置換されたフラニルであるか、又は
Ｃ１－６アルキルスルホニル、Ｃ３－７シクロアルキルＣ１－６アルキルスルホニル、Ｃ３－７シクロアルキルスルホンイミドイル、Ｃ３－７シクロアルキルスルホニル若しくはカルバモイルで置換されたピリジニル
又はその薬学的に許容され得る塩である。
本発明のさらなる実施形態は、（ｉｘ）（ｉ）～（ｖｉｉｉ）のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩であり、式中、
Ｒ１が、クロロであり、
Ｒ２が、Ｈであり、
Ｒ３が、シクロプロピルスルホニルフラニル、シクロプロピルスルホニルピリジニル、（シクロプロピルメチルスルホニル）ピリジニル、（シクロプロピルスルホンイミドイル）ピリジニル、カルバモイルピリジニル若しくはメチルスルホニルピリジニル、
又はその薬学的に許容され得る塩である。
本発明の別の実施形態（ｘ）では、本発明の特定の化合物は、
Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－３－スルファモイル－ベンズアミド、
Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－３－ジメチルホスホリル－ベンズアミド、
Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－カルボキサミド、
Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－シアノ－ピリジン－４－カルボキサミド、
Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－メチル－ピリジン－４－カルボキサミド、
Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－（メチルスルホニルメチル）ピリジン－４－カルボキサミド、
Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－（１－メチル－１－メチルスルホニル－エチル）ピリジン－４－カルボキサミド、
Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－エチルスルホニル－ピリジン－４－カルボキサミド、
Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－ウレイド－ピリジン－４－カルボキサミド、
Ｎ４－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］ピリジン－２，４－ジカルボキサミド、
Ｎ４－［６－（［１、３］ジオキソロ［４，５－ｆ］［１、３］ベンゾチアゾール－６－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］ピリジン－２，４－ジカルボキサミド、
Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－５－シクロプロピルスルホニル－フラン－２－カルボキサミド、
Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－５－（トリフルオロメチル）フラン－２－カルボキサミド、
Ｎ－［６－（６－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－５－（トリフルオロメチル）フラン－２－カルボキサミド、
Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－５－（１－メチルスルホニルエチル）フラン－２－カルボキサミド、
Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－５－（１－メチル－１－メチルスルホニル－エチル）フラン－２－カルボキサミド、
Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－５－（２，２，２トリフルオロ－１－ヒドロキシ－エチル）フラン－２－カルボキサミド、
２－アミノ－Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］チアゾール－４－カルボキサミド、
５－（アゼチジン－１－イルスルホニル）－Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］フラン－２－カルボキサミド、
Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－５－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）スルホニル－フラン－２－カルボキサミド、
Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－５－（シクロブチルスルファモイル）フラン－２－カルボキサミド、
Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－５－［（３，３－ジフルオロシクロブチル）スルファモイル］フラン－２－カルボキサミド、
Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－５－［［３－（トリフルオロメチル）シクロブチル］スルファモイル］フラン－２－カルボキサミド、
Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－１，１－ジオキソ－チエタン－３－カルボキサミド、
Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－１，１－ジオキソ－チオラン－３－カルボキサミド、
Ｎ－［６－（６－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－１，１－ジオキソ－チオラン－３－カルボキサミド、
Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－（１，１－ジオキソチエタン－３－イル）アセトアミド、
Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－（１，１－ジオキソチオラン－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－（１，１－ジオキソチアン－３－イル）アセトアミド、
Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－１－エチル－５－オキソピロリジン－３－カルボキサミド、
Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－１－メチル－２－オキソ－ピペリジン－４－カルボキサミド、
Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－（５－オキソピロリジン－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－１，１－ジオキソ－１，２－チアゾリジン－３－カルボキサミド、
Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－（１，１－ジオキソチアジナン－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－メチルスルホニル－ピリジン－４－カルボキサミド、
Ｎ－［６－（６－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－シクロプロピルスルホニル－ピリジン－４－カルボキサミド、
２－ｔｅｒｔ－ブチルスルホニル－Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］ピリジン－４－カルボキサミド、
Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－（シクロプロピルメチルスルホニル）ピリジン－４－カルボキサミド、
Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－（メチルスルホンイミドイル）ピリジン－４－カルボキサミド、
Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－（シクロプロピルスルホンイミドイル）ピリジン－４－カルボキサミド、
Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－メトキシピリジン－４－カルボキサミド、
Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－イソプロポキシ－ピリジン－４－カルボキサミド、
Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－（メチルアミノ）ピリジン－４－カルボキサミド、
Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－（シクロプロピルアミノ）ピリジン－４－カルボキサミド、
Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－（ジメチルアミノ）ピリジン－４－カルボキサミド、
Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－［エチル（メチル）アミノ］ピリジン－４－カルボキサミド、
Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－（ジエチルアミノ）ピリジン－４－カルボキサミド、
Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－［イソプロピル（メチル）アミノ］ピリジン－４－カルボキサミド、
Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－ピロリジン－１－イル－ピリジン－４－カルボキサミド、
Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－（１－ピペリジル）ピリジン－４－カルボキサミド、
Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－モルホリノ－ピリジン－４－カルボキサミド、
（Ｓａ）－Ｎ４－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］ピリジン－２，４－ジカルボキサミド、
（Ｒａ）－Ｎ４－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］ピリジン－２，４－ジカルボキサミド、
（Ｓａ）－Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－メチルスルホニル－ピリジン－４－カルボキサミド、
（Ｒａ）－Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－メチルスルホニル－ピリジン－４－カルボキサミド、
Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－シクロプロピルスルホニル－ピリジン－４－カルボキサミド、
（Ｓａ）－Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－シクロプロピルスルホニル－ピリジン－４－カルボキサミド、
（Ｒａ）－Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－シクロプロピルスルホニル－ピリジン－４－カルボキサミド、
Ｎ６－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］ピリミジン－４，６－ジカルボキサミド、
（Ｓａ）－Ｎ６－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］ピリミジン－４，６－ジカルボキサミド、及び
（Ｒａ）－Ｎ６－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］ピリミジン－４，６－ジカルボキサミド
又はその薬学的に許容され得る塩である。
合成
本発明の化合物は、何らかの従来の手段によって調製することができる。これらの化合物及びその出発物質を合成するための好適な方法は、以下のスキーム及び実施例に示されている。全ての置換基、特にＲ１～Ｒ３は、特に明記しない限り、上記で定義したとおりである。さらに、別段の明白な記述がない限り、全ての反応、反応条件、略語及び記号は、有機化学の当業者に周知の意味を有する。
スキーム１
Figure 2023550517000008
式（ＩＩ）の化合物を、ポリリン酸などの酸の存在下でカルボン酸（ＩＩＩ）と共に加熱して、式（ＩＶ）の化合物を得、次いで、これを、ＤＭＦ又はＤＣＭなどの溶媒中、ＨＡＴＵ又はＴ３Ｐなどのカップリング試薬及びＴＥＡ又はＤＩＰＥＡなどの塩基の存在下で式（Ｖ）の化合物と反応させて、式（Ｉ－１）の化合物を得る。
スキーム２
Figure 2023550517000009
 式中、Ｒ４は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－７シクロアルキルＣ１－６アルキル又はＣ３－７シクロアルキルであり、Ｗは、Ｓ（Ｏ）２又はＳ（Ｏ）（ＮＨ）である。
式（Ｉ－２）の化合物をスキーム１に従って調製する。ＭｅＯＨ又はＤＣＭなどの適切な溶媒中、Ｏｘｏｎｅなどの酸化剤、又はＰｈＩ（ＯＡｃ）２及び（ＮＨ４）２ＣＯ３の存在下での式（Ｉ－２）の化合物の酸化により、式（Ｉ－３）の化合物が得られる。
スキーム３
Figure 2023550517000010
 式中、Ｒ５は、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルアミノ、（Ｃ１－６アルキル）２アミノ、Ｃ３－７シクロアルキルアミノ、モルホリニル、ピペリジニル又はピロリジニルである。
式（Ｉ－４）の化合物をスキーム１に従って調製する。ＴＨＦ又はＤＭＦなどの適切な溶媒中、ＮａＨ又はＣｓ２ＣＯ３などの塩基の存在下で、式（Ｉ－４）の化合物をアルコール又はアミン（化合物ＨＲ５）で置換すると、式（Ｉ－５）の化合物が得られる。
スキーム４
Figure 2023550517000011
式（Ｉ－６）の化合物をスキーム１に従って調製する。アンモニアメタノール溶液での式（Ｉ－６）の化合物のアミノ化により、式（Ｉ－７）の化合物が得られる。
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物を調製する方法に関し、方法は、以下の工程：
（ａ）式（ＩＶ）
Figure 2023550517000012
 の化合物と、式（Ｖ）
Figure 2023550517000013
 の化合物との、カップリング試薬、例えばＨＡＴＵ又はＴ３Ｐの存在下における、反応
（ｂ）式（Ｉ－２）
Figure 2023550517000014
 の化合物と酸化剤、例えば、オキソン、又はＰｈＩ（ＯＡｃ）２及び（ＮＨ４）２ＣＯ３との反応であって、Ｒ４が、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－７シクロアルキルＣ１－６アルキル、又はＣ３－７シクロアルキルであり、ＷはＳ（Ｏ）２又はＳ（Ｏ）（ＮＨ）である、反応、
（ｃ）式（Ｉ－４）
Figure 2023550517000015
 の化合物と、アルコール又はアミン（化合物ＨＲ５）との、ＮａＨ又はＣｓ２ＣＯ３などの塩基の存在下での反応であって、Ｒ５が、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルアミノ、（Ｃ１－６アルキル）２アミノ、Ｃ３－７シクロアルキルアミノ、モルホリニル、ピペリジニル又はピロリジニルである、反応、
（ｄ）式（Ｉ－６）
Figure 2023550517000016
 の化合物のアンモニアメタノール溶液におけるアミノ化
のいずれか１つ以上を含む。
上記の方法によって製造された場合の式（Ｉ）の化合物も、本発明の目的である。
医薬組成物及び投与
本発明はまた、治療活性物質として使用するための式（Ｉ）の化合物に関する。別の実施形態は、本発明の化合物と、治療的に不活性な担体、希釈剤又は添加物とを含有する医薬組成物又は医薬、並びにこのような組成物及び医薬を調製するために本発明の化合物を使用する方法を提供する。一例では、式（Ｉ）の化合物が、周囲温度で、適切なｐＨで、及び所望の程度の純度で、生理学的に許容される担体、すなわち、使用される投与量及び濃度においてレシピエントに対して非毒性である担体と混合することによって、生薬投与形態に製剤化され得る。製剤のｐＨは、特定の用途及び化合物の濃度に主に依存するが、好ましくは約３～約８の範囲である。一例では、式（Ｉ）の化合物は、ｐＨ５の酢酸緩衝剤中で製剤化される。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は無菌である。該化合物は、例えば、固体又は非晶質組成物として、凍結乾燥製剤として、又は水溶液として保存されてもよい。
組成物は、良好な医療行為と一致した様式で製剤化、投薬、及び投与される。これに関連して考慮すべき要因としては、処置される特定の疾患、処置される特定の哺乳動物、個々の患者の臨床状態、疾患の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与スケジュール、及び医療従事者に既知である他の要因が挙げられる。投与される化合物の「有効量」は、このような考慮事項によって支配され、ＨＢＶ患者におけるＨＢｓＡｇ及びＨＢｅＡｇの減少に必要な最小量である。例えば、このような量は、正常な細胞、又は全体として哺乳動物に毒性である量を下回り得る。
一例では、１回の投薬当たり非経口投与される本発明の化合物の薬学的有効量は、１日当たり約０．１～１００ｍｇ／患者の体重ｋｇ、あるいは約０．１～５０ｍｇ／患者の体重ｋｇの範囲となり、使用される化合物の典型的な初期範囲は、０．３～１５ｍｇ／ｋｇ／日となる。別の実施形態では、錠剤及びカプセル剤などの経口単位剤形は、好ましくは、約２５～約１０００ｍｇの本発明の化合物を含有する。
本発明の化合物は、経口、局所（頬側及び舌下を含む）、直腸、膣、経皮、非経口、皮下、腹腔内、肺内、皮内、クモ膜下腔内、並びに硬膜外及び鼻腔内、並びに局所処置で所望される場合、病変内投与を含む、任意の好適な手段によって投与され得る。非経口輸液には、筋肉内投与、静脈内投与、動脈内投与、腹腔内投与、又は皮下投与が含まれる。
本発明の化合物は、任意の便利な投与形態、例えば錠剤、粉末、カプセル剤、溶液、分散液、懸濁液、シロップ剤、スプレー、座薬、ゲル、エマルション、貼付剤などで、投与されることができる。このような組成物は、薬学的調製物において従来的である構成成分、例えば、希釈剤、担体、ｐＨ調整剤、甘味料、充填剤、及びさらなる活性剤を含有することができる。
典型的な製剤は、本発明の化合物と担体又は添加物とを混合することによって調製される。適切な担体及び添加物は当業者に周知であり、例えば、Ａｎｓｅｌ，Ｈｏｗａｒｄ Ｃ．，ら．，Ａｎｓｅｌ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓに詳細に記載されている。Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，２００４；Ｇｅｎｎａｒｏ，Ａｌｆｏｎｓｏ Ｒ．，ら．Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０００；及びＲｏｗｅ，Ｒａｙｍｏｎｄ Ｃ．Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ．Ｃｈｉｃａｇｏ、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ、２００５。製剤はまた、薬物（すなわち、本発明の化合物又はその薬学的組成物）の的確な提示を提供する、又は医薬組成物（すなわち、医薬）の製造を補助するために、１種以上の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁化剤、防腐剤、抗酸化剤、乳白剤（ｏｐａｑｕｉｎｇ ａｇｅｎｔ）、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味剤、芳香剤、香味剤、希釈剤及び他の既知の添加剤も含み得る。
好適な経口剤形の例は、約９０～３０ｍｇの無水ラクトース、約５～４０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、約５～３０ｍｇのポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）Ｋ３０、及び約１～１０ｍｇのステアリン酸マグネシウムを配合された約２５～５００ｍｇの本発明の化合物を含有する錠剤である。粉末化成分は、最初に一緒に混合され、その後、ＰＶＰの溶液と混合される。その結果得られた組成物は、乾燥させ、顆粒化し、ステアリン酸マグネシウムと混合し、一般的な装置を使用して錠剤の形態に圧縮することができる。エアゾール製剤の例は、例えば５～４００ｍｇの本発明の化合物を好適な緩衝溶液、例えば、リン酸緩衝剤に溶解し、所望される場合、等張化剤、例えば塩化ナトリウムなどの塩を添加することによって調製され得る。溶液を、不純物及び汚染物を除去するために、例えば、０．２ミクロンのフィルタを使用してフィルタにかけてもよい。
したがって、一実施形態は、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩を含む医薬組成物を含む。
さらなる実施形態には、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩を、薬学的に許容され得る担体又は添加物と共に含む医薬組成物が含まれる。
別の実施形態には、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩を含む、ＨＢＶ感染症の処置に使用するための医薬組成物が含まれる。
適応症及び処置法
本発明の化合物は、抗ＨＢＶ活性を有する。したがって、本発明の化合物は、ＨＢＶ感染症の処置又は予防に有用である。
本発明はまた、ＨＢｅＡｇを阻害するための式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
本発明は更に、ＨＢｓＡｇを阻害するための式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
本発明は、ＨＢＶ ＤＮＡを阻害するための式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
本発明は、ＨＢＶ感染症の処置又は予防において使用するための式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
ＨＢＶ感染症に関連する疾患の処置又は予防に有用な医薬を調製するための式（Ｉ）の化合物の使用が、本発明の目的である。
本発明は、特に、ＨＢＶ感染症の処置又は予防のための医薬を調製するための式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
別の実施形態は、ＨＢＶ感染症を処置又は予防する方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩を投与することを含む方法を含む。
本発明は、特に、ＨＢＶ感染症の処置又は予防に使用するための式（Ｉ）の化合物に関する。
本発明は、以下の実施例に対する参照によって、より完全に理解されることになる。しかしながら、本実施例は、本発明の範囲を制限するものとして解釈されるべきではない。
略語
ＡＣＮ アセトニトリル
ＣＤＣｌ３ 重水素化クロロホルム
ＣＤ３ＯＤ 重水素化メタノール
ＤＩＥＡ Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ－ｄ６ 重水素化ジメチルスルホキシド
ＨＡＴＵ Ｏ－（７－アザ－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ｈ 時間
ＩＣ５０ 最大半量阻害濃度
ＬＣ－ＭＳ 液体クロマトグラフィ質量分析
Ｍ モル濃度
ＭＨｚ メガヘルツ
ＭＳ（ＥＳＩ）質量分析（電子スプレーイオン化）
ｏｂｓｄ．観測
ＳＦＣ 超臨界流体クロマトグラフィ
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
Ｔ３Ｐ ２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスフィナン２，４，６－トリオキシド
δ 化学シフト
一般的な実験条件
中間体及び最終化合物を、次の機器のいずれか１つを用いて、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した：ｉ）Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＰ１システム及びＱｕａｄ １２／２５カートリッジモジュール、ｉｉ）ＩＳＣＯ ｃｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈクロマトグラフィー機器。シリカゲルのブランドと細孔径：ｉ）ＫＰ－ＳＩＬ ６０Å，粒径：４０－６０μｍ；ｉｉ）ＣＡＳ登録番号：Ｓｉｌｉｃａ Ｇｅｌ：６３２３１－６７－４，粒径：４７－６０ミクロン シリカゲル；ｉｉｉ）Ｑｉｎｇｄａｏ Ｈａｉｙａｎｇ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，Ｌｔｄ製のＺＣＸ，細孔：２００－３００又は３００－４００。
中間体及び最終化合物を、Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ（商標）Ｐｅｒｐ Ｃ１８（５μｍ、ＯＢＤ（商標）３０×１００ｍｍ）カラム又はＳｕｎＦｉｒｅ（商標）Ｐｅｒｐ Ｃ１８（５μｍ、ＯＢＤ（商標）３０×１００ｍｍ）カラムを使用して逆相カラムで分取ＨＰＬＣによって精製した。
キラル分離は、ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ－１０μ（２００×５０ｍｍ Ｉ．Ｄ．）を使用し、ＣＯ２に移動相Ａおよびエタノールに移動相Ｂを使用して、Ｔｈａｒ ３５０分取ＳＦＣで実施した。ＬＣ／ＭＳスペクトルは、Ｗａｔｅｒｓ ＵＰＬＣ－ＳＱＤ Ｍａｓｓを使用して取得した。Ｓｔａｎｄａｒｄ ＬＣ／ＭＳ条件は、以下のとおりだった（実行時間：３分間）：
酸性条件：Ａ：Ｈ２Ｏ中０．１％ギ酸及び１％アセトニトリル；Ｂ：アセトニトリル中０．１％ギ酸；
基本条件：Ａ：Ｈ２Ｏ中の０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ、Ｂ：アセトニトリル；
質量スペクトル（ＭＳ）：一般的に、親質量を示すイオンのみを報告し、特に明記しない限り、引用される質量イオンは正の質量イオン（Ｍ＋Ｈ）＋である。
ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ４００ＭＨｚを使用して取得した。
空気に敏感な試薬を伴う全ての反応は、アルゴン雰囲気下で実施した。試薬は、特に明記しない限り、市販のものをそのまま使用し、さらに精製することなく使用した。
調製実施例
中間体Ｉｎｔ－１
３－ジメチルホスホリル安息香酸
Figure 2023550517000017
標題化合物は、以下のスキームによって調製した。
Figure 2023550517000018
工程１：メチル３－ジメチルホスホリルベンゾアート（Ｉｎｔ－１ａ）の調製
メチル３－ブロモベンゾアート（１．０８ｇ）及びヒドロキシジメチルホスファン（３９０ｍｇ）を含むＭｅＣＮ（１０ｍｌ）の溶液に、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０．２５ｇ）及びＴＥＡ（１．８２ｇ、２．５ｍｌ）を添加した。混合物を撹拌しながらマイクロ波照射下、１００℃で３時間加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣をフラッシュカラム（０～２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出）によって精製して、生成物を得た（Ｉｎｔ－１ａ、０．６４ｇ）。
工程２：３－ジメチルホスホリル安息香酸（Ｉｎｔ－１）の調製
メチル３－ジメチルホスホリルベンゾアート（０．６４ｇ）を含むＭｅＯＨ（１０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ（７２２ｍｇ）を添加した。２５℃で３時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮して有機溶媒を除去した。残渣をＨＣｌ（１Ｍ）によってｐＨ＝２に酸性化し、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、フィルタにかけて、真空中で濃縮して、３－ジメチルホスホリル安息香酸（Ｉｎｔ－１、５９８ｍｇ）を得た。
中間体Ｉｎｔ－２
［２－（メチルスルホニルメチル）ピリジン－４－カルボニル］オキシリチウム
Figure 2023550517000019
標題化合物は、以下のスキームによって調製した。
Figure 2023550517000020
工程１：メチル２－（クロロメチル）ピリジン－４－カルボキシレート（Ｉｎｔ－２ａ）の調製
メチル２－（ヒドロキシメチル）ピリジン－４－カルボキシラート（１．０ｇ）を含むＤＣＭ（２５ｍＬ）の溶液に、塩化チオニル（０．８７ｍＬ）を添加した。反応混合物を周囲温度で４時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮して、メチル２－（クロロメチル）ピリジン－４－カルボキシレート（Ｉｎｔ－２ａ、１１１０ｍｇ）を淡黄色固体として得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：１８６．０．
工程２：メチル２－（メチルスルホニルメチル）ピリジン－４－カルボキシレート（Ｉｎｔ－２ｂ）の調製
メチルスルフィニルオキシナトリウム（１．２８ｇ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）溶液に、メチル２－（クロロメチル）ピリジン－４－カルボキシレート（Ｉｎｔ－２ａ、１．５６ｇ）を添加した。反応混合物を４５℃で１６時間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチル（８０ｍＬ）で希釈した後、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ）でｐＨ＝２～３に調整した。分離した有機相をブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラム（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝５０／５０で溶出）によって精製して、メチル２－（メチルスルホニルメチル）ピリジン－４－カルボキシレート（Ｉｎｔ－２ｂ、１．５５ｇ）を褐色固体として得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：２３０．１．
工程３：［２－（メチルスルホニルメチル）ピリジン－４－カルボニル］オキシリチウム（Ｉｎｔ－２）の調製
メチル２－（メチルスルホニルメチル）ピリジン－４－カルボキシラート（Ｉｎｔ－２ｂ、１００．０ｍｇ）を含むＭｅＯＨ（５ｍＬ）の溶液に、水酸化リチウム（４２ｍｇ）を添加した。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮して、生成物［２－（メチルスルホニルメチル）ピリジン－４－カルボニル］オキシリチウム（Ｉｎｔ－２、９４ｍｇ）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：２１６．１．
中間体Ｉｎｔ－３
２－（１－メチル－１－メチルスルホニル－エチル）ピリジン－４－カルボン酸
Figure 2023550517000021
標題化合物は、以下のスキームによって調製した。
Figure 2023550517000022
工程１：メチル２－（１－メチル－１－メチルスルホニル－エチル）ピリジン－４－カルボキシレート（Ｉｎｔ－３ａ）の調製
メチル２－（メチルスルホニルメチル）ピリジン－４－カルボキシラート（Ｉｎｔ－２ｂ、４．７ｇ）を含むＴＨＦ（１５０ｍＬ）の溶液に、水素化ナトリウム（８２０．０７ｍｇ）を０℃で添加した。０℃で３０分間撹拌後、ヨードメタン（２．５５ｍＬ）をゆっくり添加した。得られた混合物を２５℃でさらに２時間撹拌した。反応物をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラム（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝７０／３０で溶出）によって精製して、生成物メチル２－（１－メチルスルホニルエチル）ピリジン－４－カルボキシレート（２．１８ｇ）を淡黄色固体として得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：２４４．１．
メチル２－（１－メチルスルホニルエチル）ピリジン－４－カルボキシラート（２．０ｇ）を含むＴＨＦ（４０ｍＬ）の溶液に、水素化ナトリウム（３９４．６１ｍｇ）を０℃で添加した。０℃で３０分間撹拌した後、ヨードメタン（１．０２ｍＬ、１６．４４ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した後、２５℃で１６時間撹拌した。反応物をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液を減圧下で濃縮して、生成物メチル２－（１－メチル－１－メチルスルホニル－エチル）ピリジン－４－カルボキシレート（Ｉｎｔ－３ａ、１．６５ｇ）を淡黄色固体として得て、これを精製せずに次の工程で直接使用した。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：２５８．１．
工程２：２－（１－メチル－１－メチルスルホニル－エチル）ピリジン－４－カルボン酸（Ｉｎｔ－３）の調製
メチル２－（１－メチル－１－メチルスルホニル－エチル）ピリジン－４－カルボキシラート（Ｉｎｔ－３ａ、１．６５ｇ）を含むメタノール（３０ｍＬ）の溶液に、水酸化リチウム（３８４ｍｇ）を添加した。反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。得られた溶液を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ［カラム：Ｋｒｏｍａｓｉｌ－Ｃ１８ １００×２１．２ｍｍ、５μｍ；移動相：ＡＣＮ－Ｈ２Ｏ（０．１％ ＦＡ）、勾配：１５％－２５％］によって精製し、２－（１－メチル－１－メチルスルホニル－エチル）ピリジン－４－カルボン酸（Ｉｎｔ－３、６０５．７ｍｇ）を淡黄色固体として得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：２４４．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：１３．８５（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），１．８２（ｓ，６Ｈ）．
中間体Ｉｎｔ－４
２－エチルスルホニルピリジン－４－カルボン酸
Figure 2023550517000023
標題化合物は、以下のスキームによって調製した。
Figure 2023550517000024
工程１：メチル２－エチルスルファニルピリジン－４－カルボキシレート（Ｉｎｔ－４ａ）の調製
メチル２－クロロイソニコチネート（８．０ｇ）のＤＭＦ（８０ｍＬ）溶液に、エチルスルファニルナトリウム（４．８ｇ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１２．８ｇ）を添加し、次いで、溶液を１５℃で３時間撹拌した。反応混合物を水（３００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。次いで、粗物質を石油エーテル中ＥｔＯＡｃを用いて２％から１０％までシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、メチル２－エチルスルファニルピリジン－４－カルボキシレート（Ｉｎｔ－４ａ、２．４５ｇ）を無色液体として得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：１９７．８．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：８．６２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．１５（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．
工程２：メチル２－エチルスルホニルピリジン－４－カルボキシレート（Ｉｎｔ－４ｂ）の調製
メチル２－エチルスルファニルピリジン－４－カルボキシラート（２．４ｇ）を含むＤＣＭ（５０ｍＬ）の溶液に、３－クロロ過安息香酸（５．２８ｇ）を添加し、次いで、反応混合物を１５℃で２時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３（８０ｍＬ×２）、ブライン（８０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけて、濃縮して粗物質を得て、これを１０％～７０％の石油エーテル中ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、メチル２－エチルスルホニルピリジン－４－カルボキシレート（Ｉｎｔ－４ｂ、２．６５ｇ）を無色ガムとして得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：２２９．８．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ：９．０３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．４９（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．
工程３：２－エチルスルホニルピリジン－４－カルボン酸（Ｉｎｔ－４）の調製
メチル２－エチルスルホニルピリジン－４－カルボキシラート（２．６５ｇ）を含むＭｅＯＨ（２５ｍＬ）の溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（６．０ｍＬ、２Ｎ）を添加し、次いで、得られた溶液を１５℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を濃縮して有機溶媒を除去し、残留物をＨＣｌ（２Ｎ）でｐＨ＝３～４に酸性化した。固体を濾過によって回収し、濾液をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブライン（８０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけた。合わせた濾液及び固体を濃縮して、２－エチルスルホニルピリジン－４－カルボン酸（Ｉｎｔ－４、２．３５ｇ）を白色固体として得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：２１５．８．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：１４．２０（ｓ，１Ｈ），９．０１（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．４３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．
中間体Ｉｎｔ－５
５－シクロプロピルスルホニルフラン－２－カルボン酸
Figure 2023550517000025
標題化合物は、以下のスキームによって調製した。
Figure 2023550517000026
５－ブロモ－２－フロ酸（４００．０ｍｇ）、シクロプロピルスルフィニルオキシナトリウム（６４４．０７ｍｇ）、２－ピロリジンカルボン酸（９６．４５ｍｇ）、炭酸カリウム（１１５．７９ｍｇ）及びヨウ化銅（Ｉ）（１５９．５６ｍｇ）の混合物をＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中１１０℃で２．５時間撹拌した。得られた溶液をＨＣｌ（５Ｍ）水溶液でｐＨ＝３～４に調整し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラム（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝５０／５０で溶出）によって精製して、５－シクロプロピルスルホニルフラン－２－カルボン酸（Ｉｎｔ－５、２１０ｍｇ）を淡黄色固体として得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：２１７．０．
中間体Ｉｎｔ－６及びＩｎｔ－７
５－（１－メチルスルホニルエチル）フラン－２－カルボン酸及び５－（１－メチル－１－メチルスルホニル－エチル）フラン－２－カルボン酸
Figure 2023550517000027
標題化合物は、以下のスキームに従って調製された。
Figure 2023550517000028
工程１：メチル５－（メチルスルホニルメチル）フラン－２－カルボキシレート（Ｉｎｔ－６ａ）の調製
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のメチル５－（ブロモメチル）フラン－２－カルボキシレート（２２５．０ｍｇ）、メチルスルフィニルオキシナトリウム（２５２．１３ｍｇ）及び炭酸カリウム（２８３．９５ｍｇ）の懸濁液を２５℃で２時間撹拌した。反応物を水（１５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、フィルタにかけて、減圧下で濃縮して、メチル５－（メチルスルホニルメチル）フラン－２－カルボキシレート（Ｉｎｔ－６ａ、２００ｍｇ）を淡黄色固体として得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：２１９．１．
工程２：メチル５－（１－メチルスルホニルエチル）フラン－２－カルボキシレート（Ｉｎｔ－６ｂ）の調製
メチル５－（メチルスルホニルメチル）フラン－２－カルボキシラート（Ｉｎｔ－６ａ、２００．０ｍｇ）を含むＴＨＦ（１０ｍＬ）の溶液に、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１２３．４ｍｇ）を０℃で添加した。３０分間撹拌した後、ヨードメタン（２６０．１７ｍｇ）を０℃でゆっくり添加した。反応混合物を周囲温度でさらに２時間撹拌した。得られた溶液を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラム（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝３０／７０で溶出）によって精製して、メチル５－（１－メチルスルホニルエチル）フラン－２－カルボキシレート（Ｉｎｔ－６ｂ、１２０ｍｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｎａ）＋］：２５５．０．
工程３：５－（１－メチルスルホニルエチル）フラン－２－カルボン酸（Ｉｎｔ－６）の調製
メチル５－（１－メチルスルホニルエチル）フラン－２－カルボキシラート（Ｉｎｔ－６ｂ、１５５．４３ｍｇ）を含むＴＨＦ（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ（１９．２３ｍｇ）を添加した。反応物を２５℃で２時間撹拌した。得られた溶液を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で洗浄した。ＨＣｌ（１Ｍ）を用いて水相をｐＨ＝６に調整し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物５－（１－メチルスルホニルエチル）フラン－２－カルボン酸（１００ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：２３６．１．
工程４：メチル５－（１－メチル－１－メチルスルホニル－エチル）フラン－２－カルボキシレート（Ｉｎｔ－７ａ）の調製
メチル５－（１－メチルスルホニルエチル）フラン－２－カルボキシレート（Ｉｎｔ－６ｂ、１２０．０ｍｇ）の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（２４．８ｍｇ）を０℃で添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで、ヨードメタン（７３．３４ｍｇ）をゆっくり添加した。反応物を０℃でさらに２時間撹拌し、次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液（２ｍＬ）でクエンチした。ＴＨＦを真空中で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラム（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝３０／７０で溶出）によって精製して、メチル５－（１－メチル－１－メチルスルホニル－エチル）フラン－２－カルボキシレート（Ｉｎｔ－７ａ、７０ｍｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｎａ）＋］：２６９．１．
工程５：５－（１－メチル－１－メチルスルホニル－エチル）フラン－２－カルボン酸（Ｉｎｔ－７）の調製
メチル５－（１－メチル－１－メチルスルホニル－エチル）フラン－２－カルボキシラート（Ｉｎｔ－７ａ、１６４．８２ｍｇ）を含むＴＨＦ（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ（１９．２３ｍｇ）を周囲温度で添加した。２時間撹拌した後、反応物を水（４０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で洗浄した。ＨＣｌ水溶液（１Ｍ）を用いて水溶液をｐＨ＝６に調整し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、５－（１－メチル－１－メチルスルホニル－エチル）フラン－２－カルボン酸（Ｉｎｔ－７、１００ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：２５０．１．
中間体Ｉｎｔ－８
５－（２，２，２トリフルオロ－１－ヒドロキシ－エチル）フラン－２－カルボン酸
Figure 2023550517000029
標題化合物は、以下のスキームによって調製した。
Figure 2023550517000030
工程１：メチル５－（２，２，２トリフルオロ－１－ヒドロキシ－エチル）フラン－２－カルボキシレート（Ｉｎｔ－８ａ）の調製
テトラブチルアンモニウムフルオリド（４．８７ｍＬ、４．８７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中溶液に、トリフルオロメチルトリメチルシラン（８３０．３３ｍｇ）及びメチル５－ホルミルフラン－２－カルボキシレート（７５０．０ｍｇ）を添加した。０℃で２時間撹拌した後、得られた溶液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、ブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラム（酢酸エチル／石油エーテル＝４０／６０で溶出）によって精製して、メチル５－（２，２，２トリフルオロ－１－ヒドロキシ－エチル）フラン－２－カルボキシレート（Ｉｎｔ－８ａ、６００ｍｇ）を淡黄色固体として得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：２２５．２．
工程２：５－（２，２，２トリフルオロ－１－ヒドロキシ－エチル）フラン－２－カルボン酸（Ｉｎｔ－８）の調製
メチル５－（２，２，２トリフルオロ－１－ヒドロキシ－エチル）フラン－２－カルボキシラート（１５０．０ｍｇ）を含むＴＨＦ（１ｍＬ）及び水（１ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ（１９．２３ｍｇ）を添加した。反応物を２５℃で２時間撹拌した。その後、得られた溶液を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ）でｐＨ＝６に調整し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、（５－（２，２，２トリフルオロ－１－ヒドロキシ－エチル）フラン－２－カルボン酸（Ｉｎｔ－８、１００ｍｇ）が得られ、これを次の工程で直接使用した。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：２１１．０．
中間体Ｉｎｔ－９
［５－（アゼチジン－１－イルスルホニル）フラン－２－カルボニル］オキシリチウム
Figure 2023550517000031
標題化合物は、以下のスキームによって調製した。
Figure 2023550517000032
工程１：メチル５－（アゼチジン－１－イルスルホニル）フラン－２－カルボキシレート（Ｉｎｔ－９ａ）の調製
メチル５－（クロロスルホニル）フラン－２－カルボキシラート（１１２ｍｇ）を、アゼチジン（２８．５ｍｇ）及びＴＥＡ（１５１ｍｇ、２０９μＬ）を含むＤＣＭ（１０ｍＬ）の溶液に添加し、２５℃で３時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。次いで、反応混合物を濃縮して、メチル５－（アゼチジン－１－イルスルホニル）フラン－２－カルボキシレートの粗生成物（Ｉｎｔ－９ａ、１２２ｍｇ）を得た。
工程２：［５－（アゼチジン－１－イルスルホニル）フラン－２－カルボニル］オキシリチウム（Ｉｎｔ－９）の調製
水酸化リチウム（１１９ｍｇ）を、メチル５－（アゼチジン－１－イルスルホニル）フラン－２－カルボキシレート（Ｉｎｔ－９ａ、１２２ｍｇ）のＭｅＯＨ（１０ｍｌ）及び水（３ｍＬ）中撹拌溶液に２５℃で３時間添加した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。次いで、反応混合物を濃縮して、次いで、反応混合物を濃縮して、［５－（アゼチジン－１－イルスルホニル）フラン－２－カルボニル］オキシリチウム（Ｉｎｔ－９、１１５ｍｇ）の粗生成物を得た。
中間体Ｉｎｔ－１０
［５－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）スルホニルフラン－２－カルボニル］オキシリチウム
Figure 2023550517000033
標題化合物を、アゼチジンの代わりに３，３－ジフルオロアゼチジンを使用することによって、［５－（アゼチジン－１－イルスルホニル）フラン－２－カルボニル］オキシリチウム（Ｉｎｔ－９）の調製について記載される手順と同様に調製した。
中間体Ｉｎｔ－１１
［５－（シクロブチルスルファモイル）フラン－２－カルボニル］オキシリチウム
Figure 2023550517000034
標題化合物を、アゼチジンの代わりにシクロブタンアミンを使用することによって、［５－（アゼチジン－１－イルスルホニル）フラン－２－カルボニル］オキシリチウム（Ｉｎｔ－９）の調製について記載される手順と同様に調製した。
中間体Ｉｎｔ－１２
［５－［（３，３－ジフルオロシクロブチル）スルファモイル］フラン－２－カルボニル］オキシリチウム
Figure 2023550517000035
標題化合物を、アゼチジンの代わりに３，３－ジフルオロシクロブタンアミンを使用することによって、［５－（アゼチジン－１－イルスルホニル）フラン－２－カルボニル］オキシリチウム（Ｉｎｔ－９）の調製について記載される手順と同様に調製した。
中間体Ｉｎｔ－１３
［５－［［３－（トリフルオロメチル）シクロブチル］スルファモイル］フラン－２－カルボニル］オキシリチウム
Figure 2023550517000036
標題化合物を、アゼチジンの代わりに３－（トリフルオロメチル）シクロブタンアミンを使用することによって、［５－（アゼチジン－１－イルスルホニル）フラン－２－カルボニル］オキシリチウム（Ｉｎｔ－９）の調製について記載される手順と同様に調製した。
中間体Ｉｎｔ－１４
５－（アゼチジン－１－イルスルホニル）フラン－２－カルボン酸
Figure 2023550517000037
標題化合物は、以下のスキームによって調製した。
Figure 2023550517000038
工程１：メチル２－ｔｅｒｔ－ブチルスルファニルピリジン－４－カルボキシレートの調製
メチル２－ブロモイソニコチネート（２ｇ）を含むＤＭＦ（２０ｍＬ）の溶液に、炭酸二カリウム（１．５ｇ）及び２－メチル－２－プロパンチオール（２．０９ｍＬ）を添加した。混合物を１００℃で１６時間撹拌し、次いで、フィルタにかけた。その濾液を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラム（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝３０／７０で溶出）によって精製して、メチル２－ｔｅｒｔ－ブチルスルファニルピリジン－４－カルボキシレート（１７００ｍｇ）を黄色油として得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：２２６．２．
工程２：２－ｔｅｒｔ－ブチルスルファニルピリジン－４－カルボン酸（Ｉｎｔ－１４）の調製
メチル２－ｔｅｒｔ－ブチルスルファニルピリジン－４－カルボキシラート（１．２ｇ）を含むメタノール（２０ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ（４５８．１９ｍｇ）を添加した。得られた混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ－Ｃ１８、１５０×２１．２ｍｍ、５μｍ；移動相：ＡＣＮ－Ｈ２Ｏ（０．０５％ ＦＡ）；勾配：２０～２５％ ＡＣＮ、流量：２０ｍＬ／ｍｉｎ）によって精製し、２－ｔｅｒｔ－ブチルスルファニルピリジン－４－カルボン酸（Ｉｎｔ－１４、１ｇ）を白色固体として得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：２１２．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ：８．６１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）．
実施例１
Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure 2023550517000039
標題化合物は、以下のスキームによって調製した。
Figure 2023550517000040
工程１：６－（５－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－アミン（１ａ）の調製
ポリリン酸（３．３０ｇ）に、２－アミノ－４－クロロチオフェノール（表１の「チオフェノール」として２２３．０ｍｇ）及び２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）スピロ［３．３］ヘプタン－６－カルボン酸（４２７．９７ｍｇ）を１１０℃で添加した。混合物を１５０℃に加熱し、この温度で４時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、水酸化アンモニウム水溶液（１４ｍＬ）でｐＨ＝８～９に調整し、次いで、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、６－（５－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－アミン（化合物１ａ、３０２ｍｇ）が暗褐色油として得られ、これを精製することなく次の工程に直接使用した。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：２７９．１．
工程２：Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（実施例１）の調製
６－（５－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－アミン（化合物１ａ、１４６．６４ｍｇ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中の溶液に、ＨＡＴＵ（４００．０ｍｇ）、ＤＩＥＡ（６７．９８ｍｇ）及び３－（トリフルオロメチル）安息香酸（表１の「酸」として１００．０ｍｇ）を添加した。２５℃で２時間撹拌した後、溶液を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（５５．８ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４５１．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ：８．１４（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８８－７．９３（ｍ，２Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４２－４．４６（ｍ，１Ｈ），３．８４－３．９６（ｍ，１Ｈ），２．６５－２．７９（ｍ，２Ｈ），２．４０－２．５９（ｍ，４Ｈ），２．２７（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．１８（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ）．
以下の実施例２～実施例３７を、実施例１の調製について記載される手順と同様に、２－アミノ－４－クロロチオフェノールを「チオフェノール」に置き換え、３－（トリフルオロメチル）安息香酸を「酸」に置き換えて調製した。「チオフェノール」、「酸」は、表１に示す試薬である。
Figure 2023550517000041
Figure 2023550517000042
Figure 2023550517000043
Figure 2023550517000044
Figure 2023550517000045
Figure 2023550517000046
Figure 2023550517000047
Figure 2023550517000048
Figure 2023550517000049
Figure 2023550517000050
実施例３８
２－ｔｅｒｔ－ブチルスルホニル－Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］ピリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023550517000051
標題化合物は、以下のスキームによって調製した。
Figure 2023550517000052
２－ｔｅｒｔ－ブチルスルホニルピリジン－４－カルボン酸２－ｔｅｒｔ－ブチルスルファニル－Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］ピリジン－４－カルボキサミド（３－（トリフルオロメチル）安息香酸の代わりにＩｎｔ－１４を使用することによって、実施例１の調製について記載される手順と同様に調製される１００．０ｍｇ）を含むＤＭＦ（１ｍＬ）及びＴＨＦ（３ｍＬ）の溶液に、Ｏｘｏｎｅ（４６７．７６ｍｇ）を添加した。得られた混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、次いで、セライトでフィルタにかけた。その濾液を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ－Ｃ１８、２５０×３０ｍｍ、５μｍ；移動相：ＡＣＮ－Ｈ２Ｏ（０．０５％ ＮＨ３）；勾配：５５～６５％ ＡＣＮ、流量：２０ｍＬ／ｍｉｎ）によって精製し、２－ｔｅｒｔ－ブチルスルホニル－Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］ピリジン－４－カルボキサミド（実施例３８、４６ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：５０４．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：８．９０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．６Ｈｚ，２Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７８－３．９６（ｍ，１Ｈ），２．６６－２．８４（ｍ，２Ｈ），２．４９－２．６５（ｍ，４Ｈ），２．０４－２．２６（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）．
実施例３９
Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－（シクロプロピルメチルスルホニル）ピリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023550517000053
２－ｔｅｒｔ－ブチルスルファニルピリジン－４－カルボン酸メチルの代わりにメチル２－（（シクロプロピルメチル）チオ）イソニコチネートを用いて、実施例３８の調製について記載される手順と同様に標題化合物を調製した。生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、実施例３９を白色固体として得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：５０２．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ：８．７３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７３－７．７７（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２３－４．３４（ｍ，１Ｈ），３．７０－３．８０（ｍ，１Ｈ），３．２２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６２－２．５２（ｍ，２Ｈ），２．２８－２．４４（ｍ，４Ｈ），１．９８－２．１６（ｍ，２Ｈ），０．８１－０．８５（ｍ，１Ｈ），０．３４（ｑ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），０．０１（ｑ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例４０
Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－（メチルスルホンイミドイル）ピリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023550517000054
実施例１９の調製について記載した手順と同様に、２－ｔｅｒｔ－ブチルスルファニルピリジン－４－カルボン酸の代わりに２－メチルスルファニルピリジン－４－カルボン酸を用い、標題化合物を調製した。生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、実施例４０を白色固体として得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４６１．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：８．８５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．４７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．９４－８．００（ｍ，２Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），２．５５－２．７８（ｍ，７Ｈ），２．１５－２．１９（ｍ，２Ｈ）．
実施例４１
Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－（シクロプロピルスルホンイミドイル）ピリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023550517000055
２－ｔｅｒｔ－ブチルスルファニルピリジン－４－カルボン酸の代わりに２－シクロプロピルスルファニルピリジン－４－カルボン酸を使用することによって、実施例３９の調製について記載される手順と同様に標題化合物を調製した。生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、実施例４１を白色固体として得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４８７．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：８．８６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．８９－７．９９（ｍ，２Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８１－３．９２（ｍ，１Ｈ），２．８３－２．９５（ｍ，１Ｈ），２．６７－２．８２（ｍ，２Ｈ），２．５１－２．６４（ｍ，３Ｈ），２．１２－２．１６（ｍ，３Ｈ），１．３６－１．４７（ｍ，１Ｈ），０．９６－１．２９（ｍ，３Ｈ）．
実施例４２
Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－メトキシピリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023550517000056
標題化合物は、以下のスキームによって調製した。
Figure 2023550517000057
Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－フルオロ－ピリジン－４－カルボキサミド（３－（トリフルオロメチル）安息香酸の代わりに２－フルオロピリジン－４－カルボン酸を使用することによって、実施例１の調製について記載される手順と同様に調製される１００．０ｍｇ）のメタノール（５ｍＬ）中溶液に、水素化ナトリウム（１７．０６ｍｇ、油中６０％）を０℃で添加した。反応混合物を８０℃で１２時間撹拌した。室温まで冷却後、水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（クロマトグラフィーカラム：Ｋｒｏｍａｓｉｌ－Ｃ１８ １００×２１．２ｍｍ、５μｍ；移動相：ＣＡＮ－Ｈ２Ｏ（０．１％ ＦＡ）；勾配：５０％－６０％）によって精製し、Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－メトキシ－ピリジン－４－カルボキサミド（１４．６ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４１４．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：８．２３（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２５－７．２８（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），６．４５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），４．５０（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｐ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７０－２．７４（ｍ，２Ｈ），２．４９－２．５７（ｍ，４Ｈ），２．０１－２．１４（ｍ，２Ｈ）．
以下の実施例４３～実施例５２を、実施例４２の調製について記載される手順と同様に調製し、表２に示される試薬としてメタノールを「アルコール」又は「アミン」に置き換えた。
Figure 2023550517000058
Figure 2023550517000059
Figure 2023550517000060
実施例５３－ａ及び実施例５３－ｂ
２つのエナンチオマー（実施例５３－ａ及び実施例５３－ｂ）を、Ｎ４－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］ピリジン－２，４－ジカルボキサミド（実施例１１）のＳＦＣキラル分離によって得た。実施例５３－ａは実施例５３－ｂの前に溶出した。ＳＦＣ条件：機器：Ｔｈａｒ ３５０分取ＳＦＣ（ＳＦＣ－１０）；カラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ、３００×５０ｍｍ Ｉ．Ｄ．、１０μｍ；移動相：ＣＯ２の場合はＡ、メタノールの場合はＢ；勾配：Ｂ ４０％；流速：２００ｍＬ／ｍｉｎ；背圧：１００ｂａｒ；カラム温度：３８℃；波長：２５４ｎｍ。
（Ｓａ）－Ｎ４－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］ピリジン－２，４－ジカルボキサミド
Figure 2023550517000061
（Ｒａ）－Ｎ４－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］ピリジン－２，４－ジカルボキサミド
Figure 2023550517000062
実施例５３－ａ：白色固体。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４２７．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：９．１２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．７７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，Ｊ＝５．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６５－２．６９（ｍ，３Ｈ），２．１０－２．４７（ｍ，５Ｈ）．
実施例５３－ｂ：白色固体。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４２７．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ｐｐｍ：９．１３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．７７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０５－８．０９（ｍ，２Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｄｄ，Ｊ＝１５．８，８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，８．６Ｈｚ，１Ｈ），２．５２－２．７２（ｍ，３Ｈ），２．１１－２．４９（ｍ，５Ｈ）．
実施例５４－ａ及び実施例５４－ｂ
２つのエナンチオマー（実施例５４－ａ及び実施例５４－ｂ）は、Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－シクロプロピルスルホニル－ピリジン－４－カルボキサミド（実施例３６）のＳＦＣキラル分離によって得た。実施例５４－ａは実施例５４－ｂの前に溶出した。ＳＦＣ条件：機器：ＭＧ ＩＩ分取ＳＦＣ（ＳＦＣ－１）；カラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ、２５０×３０ｍｍ Ｉ．Ｄ．、５μｍ；移動相：ＣＯ２の場合はＡ、エタノールの場合はＢ；勾配：Ｂ ４５％；流速：５０ｍＬ／ｍｉｎ；背圧：１００ｂａｒ；カラム温度：３８℃；波長：２５４ｎｍ。
（Ｓａ）－Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－メチルスルホニル－ピリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023550517000063
（Ｒａ）－Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－メチルスルホニル－ピリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023550517000064
実施例５４－ａ：白色固体。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４６２．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：８．８６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），４．５３－４．５７（ｍ，１Ｈ），３．９７－４．０６（ｍ，１Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），２．５９－２．８２（ｍ，６Ｈ），２．１７－２．２０（ｍ，２Ｈ）．
実施例５４－ｂ：白色固体。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４６２．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：８．８６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），７．９７－８．０５（ｍ，２Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８６－４．０２（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），２．４９－２．６４（ｍ，４Ｈ），２．０６－２．２６（ｍ，２Ｈ）．
実施例５５、実施例５５－ａ及び実施例５５－ｂ
実施例５５、Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－シクロプロピルスルホニル－ピリジン－４－カルボキサミドを、実施例１の調製について記載される手順と同様に、３－（トリフルオロメチル）安息香酸の代わりに２－シクロプロピルスルホニルピリジン－４－カルボン酸を使用することによって調製した。
Figure 2023550517000065
 （実施例５５）
実施例５５のＳＦＣキラル分離によって、２つのエナンチオマー（実施例５５－ａ及び実施例５５－ｂ）を得た。実施例５５－ａは実施例５５－ｂの前に溶出した。ＳＦＣ条件：機器：ＭＧ ＩＩ分取ＳＦＣ（ＳＦＣ－１１）；カラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ、２５０×３０ｍｍ Ｉ．Ｄ．、１０μｍ；移動相：ＣＯ２の場合はＡ、メタノールの場合はＢ；勾配：Ｂ ５０％；流速：７０ｍＬ／ｍｉｎ；背圧：１００ｂａｒ；カラム温度：３８℃；波長：２５４ｎｍ
（Ｓａ）－Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－シクロプロピルスルホニル－ピリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023550517000066
（Ｒａ）－Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－シクロプロピルスルホニル－ピリジン－４－カルボキサミド
Figure 2023550517000067
実施例５５－ａ：白色固体。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４８８．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：８．８８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．９７－８．０１（ｍ，２Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），４．５２－４．５６（ｍ，１Ｈ），３．９０－３．９４（ｍ，１Ｈ），２．５６－２．８８（ｍ，６Ｈ），２．０５－２．２８（ｍ，３Ｈ），１．３８－１．４２（ｍ，２Ｈ），１．１０－１．１４（ｍ，２Ｈ）．
実施例５５－ｂ：白色固体。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４８８．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：８．８７（ｓ，１Ｈ），７．６４－８．３６（ｍ，４Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），６．６９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），４．５６－４．５９（ｍ，１Ｈ），３．９１－３．９４（ｍ，１Ｈ），２．５７－２．６５（ｍ，９Ｈ），０．９６－１．４９（ｍ，４Ｈ）．
実施例５６、実施例５６－ａ及び実施例５６－ｂ
Ｎ６－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］ピリミジン－４，６－ジカルボキサミド
Figure 2023550517000068
標題化合物は、以下のスキームによって調製した。
Figure 2023550517000069
メチル６－［［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］カルバモイル］ピリミジン－４－カルボキシレート（８５０．０ｍｇ、をアンモニアのメタノール溶液（実施例５６、１０．０ｍＬ、７Ｍ）中の３－（トリフルオロメチル）安息香酸の代わりに６－メトキシカルボニルピリミジン－４－カルボン酸を使用することによって、実施例１の調製について記載した手順と同様に調整され、５０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。
実施例５６のＳＦＣキラル分離によって、２つのエナンチオマー（実施例５６－ａ及び実施例５６－ｂ）を得た。実施例５６－ａは実施例５６－ｂの前に溶出した。ＳＦＣ条件：機器：ＭＧ ＩＩ分取ＳＦＣ（ＳＦＣ－１１）；カラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ、２５０×３０ｍｍ Ｉ．Ｄ．、５μｍ；移動相：ＣＯ２の場合はＡ、エタノールの場合はＢ、勾配：Ｂ ５０％；流速：５０ｍＬ／ｍｉｎ；波長：２５４ｎｍ；温度：３８℃。
（Ｓａ）－Ｎ６－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］ピリミジン－４，６－ジカルボキサミド
Figure 2023550517000070
（Ｒａ）－Ｎ６－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］ピリミジン－４，６－ジカルボキサミド
Figure 2023550517000071
実施例５６－ａ：淡黄色固体。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４２８．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：９．４２（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），９．２９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｓ，２Ｈ），７．９８－８．１７（ｍ，３Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３３－４．４９（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｐ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），２．６２－２．７２（ｍ，１Ｈ），２．５３－２．５９（ｍ，１Ｈ），２．３３－２．４９（ｍ，４Ｈ），２．１９－２．３３（ｍ，２Ｈ）．
実施例５６－ｂ：白色固体。ＭＳ ｏｂｓｄ．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４２８．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：９．４２（ｓ，１Ｈ），９．３０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｓ，２Ｈ），７．９７－８．１６（ｍ，３Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３３－４．４８（ｍ，１Ｈ），３．８５－３．９８（ｍ，１Ｈ），２．６２－２．７５（ｍ，１Ｈ），２．５３－２．６０（ｍ，１Ｈ），２．３７－２．４３（ｍ，４Ｈ），２．１４－２．３３（ｍ，２Ｈ）．．
生物学的実施例
実施例５７
ＰＨＨ自然感染アッセイ
初代ヒト肝細胞（ＰＨＨ）ＨＢＶ天然感染アッセイに関する詳細な手順を以下に記載する。凍結ＰＨＨの一方のチューブ（１０００万細胞）を３７℃の水浴中で解凍し、次いで穏やかに混合しながらＰＨＨ解凍培地（Ｓｉｇｍａ、ＩｎＶｉｔｒｏＧＲＯ ＨＴ培地、カタログＳ０３３１９）２０ｍＬに移す。次いで、細胞を８０ｇ／分で５分間遠心分離し、上清を廃棄し、チューブを２５ｍＬのＰＨＨプレーティング培地（Ｓｉｇｍａ、ＩｎＶｉｔｒｏＧＲＯ ＣＰ培地、カタログＳ０３３１７）で再充填した。チューブを非常に穏やかに振盪してすべての細胞を再懸濁し、次いで５０μｌの細胞を適切な液体処理機器、例えばＩｎｔｅｇｒａ ＶＩＡＦＬＯ３８４又はＡｇｉｌｅｎｔ Ｂｒａｖｏを用いて各ウェル３８４ウェルコラーゲンＩコーティングプレートに移した。次いで、細胞を細胞インキュベーター内で２４時間培養した。ＨＢＶ感染症のために、培養プレート上にＰＨＨを付着させた後、プレーティング培地を除去し、ＨＢＶウイルスを含有するＰＨＨ培養培地を補充した。ＰＨＨ培地は、１０％ウシ胎児血清（Ｇｉｂｃｏ、カタログ１００９９１４１）、５ｎｇ／ｍＬヒト上皮増殖因子（Ｇｉｂｃｏ、カタログＰＨＧ０３１１Ｌ）、２０ｎｇ／ｍＬデキサメタゾン（Ｓｉｇｍａ、カタログＤ４９０２－１００ｍｇ）、２５０ｎｇ／ｍＬヒト組換えインスリン（Ｇｉｂｃｏ、カタログ４１４０００４５）及び１００Ｕ／ｍＬペニシリンを含有するダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）／Ｆ１２（体積比で１：１）を用いて調製した。感染のために、４％ ＰＥＧ８０００（Ｓｉｇｍａ、カタログＰ１４５８）を含む培養培地を含む細胞あたり２００ゲノム当量（ＧＥ）のＨＢＶウイルスを、ＰＨＨ培養培地に添加した。次いで、細胞を細胞インキュベーター内で２４時間培養した。次いで、細胞培養上清を除去した。ＨＢＶ感染ＰＨＨを、１％ ＤＭＳＯ及び０．２５ｍｇ／ｍＬマトリックスゲルを含むＰＨＨ培地でサンドイッチ培養法により７２時間培養した。次いで、上清を、異なる濃度の試験化合物を含有するＰＨＨ培地で７２時間間隔で２回リフレッシュした。処置の最後に、ＨＢｓＡｇ、ＨＢｅＡｇ、ＨＢＶ ＤＮＡ及び細胞傷害性を含むウイルスマーカー測定のために上清を収集した。ＨＢｓＡｇ及びＨＢｅＡｇは、それらの特異的抗体を用いてａｌｐｈａｌｉｓａ法を用いて検出した。ＨＢＶ ＤＮＡ検出のために、製造業者のプロトコルに従ってＨＢＶ ＤＮＡ定量蛍光診断キット（Ｓａｎｓｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈ Ｉｎｃ．）を使用した。細胞傷害性を、Ｃｅｌｌ Ｃｏｕｎｔｉｎｇ Ｋｉｔ－８（ＣＣＫ８、株式会社同仁化学研究所）を使用して決定した。
本発明の化合物を、本明細書に記載のＨＢｓＡｇ及びＨＢｅＡｇを阻害するそれらの能力について試験した。実施例を上記アッセイで試験し、１０μＭ未満のＩＣ５０を有することが分かった。ＰＨＨアッセイの結果を表１に示す。
Figure 2023550517000072
Figure 2023550517000073

Claims (21)

  1. 式（Ｉ）
    Figure 2023550517000074
     （式中、
    Ｒ１は、Ｈ若しくはハロゲンであり、
    Ｒ２は、Ｈ若しくはハロゲンであるか、
    又はＲ１及びＲ２は、それらが結合しているフェニルと一緒になり、
    Figure 2023550517000075
     を形成し、
    Ｒ３は、（１，１－ジオキソチアン－３－イル）Ｃ１－６アルキル、
    （１，１－ジオキソチアジナン－２－イル）Ｃ１－６アルキル、
    （１，１－ジオキソチエタン－３－イル）Ｃ１－６アルキル、
    （１，１－ジオキソチオラン－２－イル）Ｃ１－６アルキル、
    （５－オキソピロリジン－２－イル）Ｃ１－６アルキル、
    １，１－ジオキソ－１，２－チアゾリジニル、
    １，１－ジオキソ－チエタニル、
    １，１－ジオキソ－チオラニル、
    アミノベンゾチアゾリル、
    Ｃ１－６アルキル－２－オキソ－ピペリジニル、
    Ｃ１－６アルキル－５－オキソ－ピロリジニル、
    （（ハロＣ１－６アルキル）Ｃ３－７シクロアルキル）スルファモイル、（ハロアゼチジニル）スルホニル、（ハロＣ３－７シクロアルキル）スルファモイル、アゼチジン－１－イルスルホニル、Ｃ１－６アルキルスルホニルＣ１－６アルキル、Ｃ３－７シクロアルキルスルファモイル、Ｃ３－７シクロアルキルスルホニル、ハロＣ１－６アルキル若しくはヒドロキシハロＣ１－６アルキルで置換されたフラニル、
    （Ｃ１－６アルキル）２ホスホリル、ハロＣ１－６アルキル若しくはスルファモイルで置換されたフェニル、
    （Ｃ１－６アルキル）２アミノ、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキルアミノ、Ｃ１－６アルキルスルホンイミドイル、Ｃ１－６アルキルスルホニル、Ｃ１－６アルキルスルホニルＣ１－６アルキル、Ｃ３－７シクロアルキルアミノ、Ｃ３－７シクロアルキルＣ１－６アルキルスルホニル、Ｃ３－７シクロアルキルスルホンイミドイル、Ｃ３－７シクロアルキルスルホニル、カルバモイル、シアノ、ハロＣ１－６アルキル、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル若しくはウレイドで置換されたピリジニル、又は
    カルバモイルで置換されたピリミジニルである、
    但し、Ｒ１及びＲ２が、同時にＨ又はハロゲンであることはない）
    の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
  2. Ｒ１が、Ｈ若しくはクロロであり、
    Ｒ２が、Ｈ若しくはクロロであるか、
    又はＲ１及びＲ２が、それらが結合しているフェニルと一緒になり、
    Figure 2023550517000076
     を形成し、
    Ｒ３が、（１，１－ジオキソチアン－３－イル）メチル、
    （１，１－ジオキソチアジナン－２－イル）メチル、
    （１，１－ジオキソチエタン－３－イル）メチル、
    （１，１－ジオキソチオラン－２－イル）メチル、
    （５－オキソピロリジン－２－イル）メチル、
    １，１－ジオキソ－１，２－チアゾリジニル、
    １，１－ジオキソ－チエタニル、
    １，１－ジオキソ－チオラニル、
    アミノベンゾチアゾリル、
    １－エチル－５－オキソ－ピロリジニル、
    １－メチル－２－オキソ－ピペリジニル、
    （（３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）スルファモイル）フラニル、
    （１－メチル－１－メチルスルホニル－エチル）フラニル、
    （１－メチルスルホニルエチル）フラニル、
    （２，２，２トリフルオロ－１－ヒドロキシ－エチル）フラニル、
    （３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）スルホニルフラニル、
    （アゼチジン－１－イルスルホニル）フラニル、
    （シクロブチルスルファモイル）フラニル、
    （トリフルオロメチル）フラニル、
    ［（３，３－ジフルオロシクロブチル）スルファモイル］フラニル、
    シクロプロピルスルホニルフラニル、
    ジメチルホスホリルフェニル、
    スルファモイルフェニル、
    トリフルオロメチルフェニル、
    （１－メチル－１－メチルスルホニル－エチル）ピリジニル、
    （１－ピペリジニル）ピリジニル、
    （シクロプロピルアミノ）ピリジニル、
    （シクロプロピルメチルスルホニル）ピリジニル、
    （シクロプロピルスルホンイミドイル）ピリジニル、
    （ジエチルアミノ）ピリジニル、
    （ジメチルアミノ）ピリジニル、
    （メチルアミノ）ピリジニル、
    （メチルスルホンイミドイル）ピリジニル、
    （メチルスルホニルメチル）ピリジニル、
    ［エチル（メチル）アミノ］ピリジニル、
    ［イソプロピル（メチル）アミノ］ピリジニル、
    カルバモイルピリジニル、
    シアノピリジニル、
    シクロプロピルスルホニルピリジニル、
    エチルスルホニルピリジニル、
    イソプロポキシピリジニル、
    メチルピリジニル、
    メトキシピリジニル、
    メチルスルホニルピリジニル、
    モルホリニルピリジニル、
    ピロリジン－１－イルピリジニル、
    ｔｅｒｔ－ブチルスルホニルピリジニル、
    トリフルオロメチルピリジニル、
    ウレイドピリジニル、又は
    カルバモイルピリミジニルであり、
    但し、Ｒ１及びＲ２が、同時にＨ又はハロゲンであることはない、
    請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
  3. Ｒ１がハロゲンである、請求項１若しくは２に記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
  4. Ｒ１がクロロである、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
  5. Ｒ２がＨである、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
  6. Ｒ３が、Ｃ３－７シクロアルキルスルホニルで置換されたフラニルであるか、又は
    Ｃ１－６アルキルスルホニル、Ｃ３－７シクロアルキルＣ１－６アルキルスルホニル、Ｃ３－７シクロアルキルスルホンイミドイル、Ｃ３－７シクロアルキルスルホニル若しくはカルバモイルで置換されたピリジニルである、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
  7. Ｒ３が、シクロプロピルスルホニルフラニル、シクロプロピルスルホニルピリジニル、（シクロプロピルメチルスルホニル）ピリジニル、（シクロプロピルスルホンイミドイル）ピリジニル、カルバモイルピリジニル又はメチルスルホニルピリジニルである、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
  8. Ｒ１が、ハロゲンであり、
    Ｒ２が、Ｈであり、
    Ｒ３が、Ｃ３－７シクロアルキルスルホニルで置換されたフラニルであるか、又は
    Ｃ１－６アルキルスルホニル、Ｃ３－７シクロアルキルＣ１－６アルキルスルホニル、Ｃ３－７シクロアルキルスルホンイミドイル、Ｃ３－７シクロアルキルスルホニル若しくはカルバモイルで置換されたピリジニルである、
    請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
  9. Ｒ１が、クロロであり、
    Ｒ２が、Ｈであり、
    Ｒ３が、シクロプロピルスルホニルフラニル、シクロプロピルスルホニルピリジニル、（シクロプロピルメチルスルホニル）ピリジニル、（シクロプロピルスルホンイミドイル）ピリジニル、カルバモイルピリジニル又はメチルスルホニルピリジニルである、
    請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
  10. Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
    Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－３－スルファモイル－ベンズアミド、
    Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－３－ジメチルホスホリル－ベンズアミド、
    Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－カルボキサミド、
    Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－シアノ－ピリジン－４－カルボキサミド、
    Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－メチル－ピリジン－４－カルボキサミド、
    Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－（メチルスルホニルメチル）ピリジン－４－カルボキサミド、
    Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－（１－メチル－１－メチルスルホニル－エチル）ピリジン－４－カルボキサミド、
    Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－エチルスルホニル－ピリジン－４－カルボキサミド、
    Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－ウレイド－ピリジン－４－カルボキサミド、
    Ｎ４－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］ピリジン－２，４－ジカルボキサミド、
    Ｎ４－［６－（［１，３］ジオキソロ［４，５－ｆ］［１，３］ベンゾチアゾール－６－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］ピリジン－２，４－ジカルボキサミド、
    Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－５－シクロプロピルスルホニル－フラン－２－カルボキサミド、
    Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－５－（トリフルオロメチル）フラン－２－カルボキサミド、
    Ｎ－［６－（６－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－５－（トリフルオロメチル）フラン－２－カルボキサミド、
    Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－５－（１－メチルスルホニルエチル）フラン－２－カルボキサミド、
    Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－５－（１－メチル－１－メチルスルホニル－エチル）フラン－２－カルボキサミド、
    Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－５－（２，２，２－トリフルオロ－１－ヒドロキシ－エチル）フラン－２－カルボキサミド、
    ２－アミノ－Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］チアゾール－４－カルボキサミド、
    ５－（アゼチジン－１－イルスルホニル）－Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］フラン－２－カルボキサミド、
    Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－５－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）スルホニル－フラン－２－カルボキサミド、
    Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－５－（シクロブチルスルファモイル）フラン－２－カルボキサミド、
    Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－５－［（３，３－ジフルオロシクロブチル）スルファモイル］フラン－２－カルボキサミド、
    Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－５－［［３－（トリフルオロメチル）シクロブチル］スルファモイル］フラン－２－カルボキサミド、
    Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－１，１－ジオキソ－チエタン－３－カルボキサミド、
    Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－１，１－ジオキソ－チオラン－３－カルボキサミド、
    Ｎ－［６－（６－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－１，１－ジオキソ－チオラン－３－カルボキサミド、
    Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－（１，１－ジオキソチエタン－３－イル）アセトアミド、
    Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－（１，１－ジオキソチオラン－２－イル）アセトアミド、
    Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－（１，１－ジオキソチアン－３－イル）アセトアミド、
    Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－１－エチル－５－オキソ－ピロリジン－３－カルボキサミド、
    Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－１－メチル－２－オキソ－ピペリジン－４－カルボキサミド、
    Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－（５－オキソピロリジン－２－イル）アセトアミド、
    Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－１，１－ジオキソ－１，２－チアゾリジン－３－カルボキサミド、
    Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－（１，１－ジオキソチアジナン－２－イル）アセトアミド、
    Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－メチルスルホニル－ピリジン－４－カルボキサミド、
    Ｎ－［６－（６－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－シクロプロピルスルホニル－ピリジン－４－カルボキサミド、
    ２－ｔｅｒｔ－ブチルスルホニル－Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］ピリジン－４－カルボキサミド、
    Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－（シクロプロピルメチルスルホニル）ピリジン－４－カルボキサミド、
    Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－（メチルスルホンイミドイル）ピリジン－４－カルボキサミド、
    Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－（シクロプロピルスルホンイミドイル）ピリジン－４－カルボキサミド、
    Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－メトキシ－ピリジン－４－カルボキサミド、
    Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－イソプロポキシ－ピリジン－４－カルボキサミド、
    Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－（メチルアミノ）ピリジン－４－カルボキサミド、
    Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－（シクロプロピルアミノ）ピリジン－４－カルボキサミド、
    Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－（ジメチルアミノ）ピリジン－４－カルボキサミド、
    Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－［エチル（メチル）アミノ］ピリジン－４－カルボキサミド、
    Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－（ジエチルアミノ）ピリジン－４－カルボキサミド、
    Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－［イソプロピル（メチル）アミノ］ピリジン－４－カルボキサミド、
    Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－ピロリジン－１－イル－ピリジン－４－カルボキサミド、
    Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－（１－ピペリジル）ピリジン－４－カルボキサミド、
    Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－モルホリノ－ピリジン－４－カルボキサミド、
    （Ｓａ）－Ｎ４－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］ピリジン－２，４－ジカルボキサミド、
    （Ｒａ）－Ｎ４－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］ピリジン－２，４－ジカルボキサミド、
    （Ｓａ）－Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－メチルスルホニル－ピリジン－４－カルボキサミド、
    （Ｒａ）－Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－メチルスルホニル－ピリジン－４－カルボキサミド、
    Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－シクロプロピルスルホニル－ピリジン－４－カルボキサミド、
    （Ｓａ）－Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－シクロプロピルスルホニル－ピリジン－４－カルボキサミド、
    （Ｒａ）－Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－シクロプロピルスルホニル－ピリジン－４－カルボキサミド、
    Ｎ６－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］ピリミジン－４，６－ジカルボキサミド、
    （Ｓａ）－Ｎ６－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］ピリミジン－４，６－ジカルボキサミド、及び
    （Ｒａ）－Ｎ６－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］ピリミジン－４，６－ジカルボキサミド
    から選択される化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
  11. 請求項１に記載の化合物の調製のための方法であって、以下の工程：
    （ａ）式（ＩＶ）
    Figure 2023550517000077
     の化合物と、式（Ｖ）
    Figure 2023550517000078
     の化合物との、カップリング試薬の存在下における反応であって、前記カップリング試薬が、ＨＡＴＵ又はＴ３Ｐであり、Ｒ３が、請求項１～９のいずれか一項に記載されるとおりである、反応、
    （ｂ）式（Ｉ－２）
    Figure 2023550517000079
     の化合物と酸化剤との反応であって、前記酸化剤がオキソン、又はＰｈＩ（ＯＡｃ）２及び（ＮＨ４）２ＣＯ３であり、Ｒ４が、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－７シクロアルキルＣ１－６アルキル、又はＣ３－７シクロアルキルである、反応、
    （ｃ）式（Ｉ－４）
    Figure 2023550517000080
     の化合物と、アルコール又はアミン（化合物ＨＲ５）との、ＮａＨ又はＣｓ２ＣＯ３などの塩基の存在下での反応であって、Ｒ５が、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルアミノ、（Ｃ１－６アルキル）２アミノ、Ｃ３－７シクロアルキルアミノ、モルホリニル、ピペリジニル又はピロリジニルである、反応、
    （ｄ）式（Ｉ－６）
    Figure 2023550517000081
     の化合物のアンモニアメタノール溶液におけるアミノ化
    のいずれか１つ以上を含む、方法。
  12. 請求項１１に記載の方法に従って製造された場合の、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
  13. 治療活性物質としての使用のための、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
  14. 請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩と、薬学的に許容され得る添加物とを含む、医薬組成物。
  15. ＨＢＶ感染症の処置又は予防のための、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩の使用。
  16. ＨＢＶ感染症の処置又は予防のための医薬を調製するための、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩の使用。
  17. ＨＢｅＡｇの阻害のための、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩の使用。
  18. ＨＢｓＡｇの阻害のための、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩の使用。
  19. ＨＢＶ ＤＮＡの阻害のための、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩の使用。
  20. ＨＢＶ感染症の処置又は予防における使用のための、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
  21. ＨＢＶ感染症の処置又は予防のための方法であって、有効量の請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩を投与することを含む、方法。
JP2023531614A 2020-11-24 2021-11-22 Ｂ型肝炎ウイルス感染症の処置及び予防のためのスピロ［３．３］ヘプタン誘導体 Pending JP2023550517A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2020131154 2020-11-24
CNPCT/CN2020/131154 2020-11-24
PCT/EP2021/082540 WO2022112188A1 (en) 2020-11-24 2021-11-22 Spiro[3.3]heptane derivatives for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2023550517A true JP2023550517A (ja) 2023-12-01

Family

ID=78821513

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2023531614A Pending JP2023550517A (ja) 2020-11-24 2021-11-22 Ｂ型肝炎ウイルス感染症の処置及び予防のためのスピロ［３．３］ヘプタン誘導体

Country Status (5)

Country Link
US (1) US20230331715A1 (ja)
EP (1) EP4251615A1 (ja)
JP (1) JP2023550517A (ja)
CN (1) CN116406362A (ja)
WO (1) WO2022112188A1 (ja)

Also Published As

Publication number Publication date
WO2022112188A1 (en) 2022-06-02
EP4251615A1 (en) 2023-10-04
CN116406362A (zh) 2023-07-07
US20230331715A1 (en) 2023-10-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6559324B2 (ja) Ｂ型肝炎ウイルス感染の治療及び予防用の新規６，７−ジヒドロピリド［２，１−ａ］フタラジン−２−オン類
CA2952541A1 (en) Pyridazones and triazinones for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection
WO2009085256A1 (en) Anti-hiv compounds
JP2023550517A (ja) Ｂ型肝炎ウイルス感染症の処置及び予防のためのスピロ［３．３］ヘプタン誘導体
US20230286969A1 (en) Aromatic spiro ring amide derivatives for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection
JP2023551186A (ja) Ｂ型肝炎ウイルス（ｈｂｖ）感染症の処置及び予防のための２－フェニルベンゾトリアゾール－５－アミン誘導体
WO2022112140A1 (en) Aryloxazolo spiral ring derivatives for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection
JP2023549931A (ja) Ｂ型肝炎ウイルス感染症の処置および予防のためのｎ置換された４－（５－フェニル－１，３，４－オキサジアゾル－２－イル）アニリン
JP2023551474A (ja) Ｂ型肝炎ウイルス感染症の処置および予防のための芳香族架橋環アミド誘導体
JP2023550153A (ja) Ｂ型肝炎ウイルス感染症の処置および予防のためのｎ－［（１，３－ベンゾオキサゾル－２－イル）－複素環］アミド誘導体
JP2023551435A (ja) Ｂ型肝炎ウイルス感染症の処置及び予防のためのｎ置換４－（１，３－アリールオキサゾロ－２－イル）フェニル化合物
JP2024508817A (ja) Ｂ型肝炎ウイルス感染症の処置および予防のためのベンゾチアゾリルビシクロ［１．１．１］ペンタン誘導体
JP2023551139A (ja) Ｂ型肝炎ウイルス感染症の処置および予防のためのビシクロ［１．１．１］ペンタン化合物
WO2023033018A1 (ja) Ｈｉｖ複製阻害作用を有する縮合複素環誘導体