JP2024508817A - Ｂ型肝炎ウイルス感染症の処置および予防のためのベンゾチアゾリルビシクロ［１．１．１］ペンタン誘導体 - Google Patents

Ｂ型肝炎ウイルス感染症の処置および予防のためのベンゾチアゾリルビシクロ［１．１．１］ペンタン誘導体 Download PDF

Info

Publication number
JP2024508817A
JP2024508817A JP2023551685A JP2023551685A JP2024508817A JP 2024508817 A JP2024508817 A JP 2024508817A JP 2023551685 A JP2023551685 A JP 2023551685A JP 2023551685 A JP2023551685 A JP 2023551685A JP 2024508817 A JP2024508817 A JP 2024508817A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
bicyclo
carboxamide
benzothiazol
pentanyl
chloro
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2023551685A
Other languages
English (en)
Inventor
ユン，ホーンイーン
ジャーン，ボー
ジョン，シウファーン
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F Hoffmann La Roche AG filed Critical F Hoffmann La Roche AG
Publication of JP2024508817A publication Critical patent/JP2024508817A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本発明は、一般式：TIFF2024508817000262.tif2878（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｌ、およびＡは、本明細書に記載されるとおりである）を有する新規化合物またはその薬学的に許容され得る塩、化合物を含む組成物、および化合物を使用する方法を提供する。【選択図】なし

Description

発明の分野
本発明は、哺乳動物におけるＨＢＶ感染症の治療および／または予防に有用な有機化合物、特にＨＢＶ感染症を処置するのに有用なＨＢｓＡｇ（ＨＢＶ表面抗原）およびＨＢｅＡｇ（ＨＢＶ ｅ抗原）阻害剤に関する。特に、本発明は、抗ウイルス活性を有するベンゾチアゾリルビシクロ［１．１．１］ペンタン誘導体、ならびにそれらの製造、それらを含有する医薬組成物および医薬としてのそれらの潜在的な使用に関する。
発明の背景
Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）は、最も危険なヒト病原体の１つである。安全で効果的なワクチンは、２０年以上にわたって利用可能であった。しかしながら、ＷＨＯは、約２億５７００万人がＨＢＶに慢性的に感染していると推定した。慢性Ｂ型肝炎（ＣＨＢ）感染は、処置せずに放置すると、その宿主が肝硬変および肝細胞癌を含む重度の肝疾患にかかりやすくなる。ＨＢＶ感染症は、世界中で満たされていない医学的ニーズの上位にランク付けされている。現在承認されている薬物は、ＣＨＢ処置の実質的な進歩に寄与している。しかし、治癒率は１０％未満のままである。
ウイルス感染の制御には、効果的な免疫監視が必要である。ウイルス感染を認識すると、宿主自然免疫系は数分以内に応答してウイルス複製を妨げ、慢性および持続性感染の発生を制限することができる。感染肝細胞および肝内免疫細胞からの抗ウイルスサイトカインの分泌は、ウイルス感染の排除にとって極めて重要である。しかし、慢性感染患者は、宿主細胞認識系およびその後の抗ウイルス応答に対抗するためにウイルスによって採用された様々な逃避戦略に起因して弱い免疫応答しか示さない。
多くの観察結果は、いくつかのＨＢＶウイルスタンパク質が、ウイルス認識シグナル伝達系およびその後のインターフェロン（ＩＦＮ）抗ウイルス活性を妨害することによって最初の宿主細胞応答を打ち消すことができることを示した。これらの中で、ＨＢＶ空サブウイルス粒子（ＳＶＰ、ＨＢｓＡｇ）の過剰分泌は、ＣＨＢ患者で観察される免疫寛容状態に寄与し得る。ＨＢｓＡｇおよび他のウイルス抗原への持続性の曝露は、ＨＢＶ特異的なＴ細胞機能障害および枯渇に繋がり得る（Ｋｏｎｄｏ ｅｔ ａｌ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（１９９３），１５０，４６５９－４６７１；Ｋｏｎｄｏ ｅｔ ａｌ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｖｉｒｏｌｏｇｙ（２００４），７４，４２５－４３３；Ｆｉｓｉｃａｒｏ ｅｔ ａｌ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，（２０１０），１３８，６８２－６９３）。さらに、ＨＢｓＡｇは、単球、樹状細胞（ＤＣ）およびナチュラルキラー（ＮＫ）細胞を含む、免疫細胞機能を抑制することが報告されている（Ｏｐ ｄｅｎ Ｂｒｏｕｗ ｅｔ ａｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，（２００９ｂ），１２６，２８０－２８９；Ｗｏｌｔｍａｎ ｅｔ ａｌ．ＰＬｏＳ Ｏｎｅ，（２０１１），６，ｅ１５３２４；Ｓｈｉ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｖｉｒａｌ Ｈｅｐａｔ．（２０１２），１９，ｅ２６－３３；Ｋｏｎｄｏ ｅｔ ａｌ．ＩＳＲＮ Ｇａｓｔｅｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，（２０１３），Ａｒｔｉｃｌｅ ＩＤ ９３５２９５）。
ＨＢｓＡｇは、ＣＨＢにおける予後および処置応答の重要なバイオマーカーである。しかしながら、ＨＢｓＡｇ喪失およびセロコンバージョンの達成は、ＣＨＢ患者ではめったに達成されない。抗ＨＢｓＡｇセロコンバージョンを伴うまたは伴わないＨＢｓＡｇ喪失は、依然として理想的な臨床処置エンドポイントである。ヌクレオシド（ヌクレオチド）類似体などの現在の治療法は、ＨＢＶ ＤＮＡを抑制するのに有効であるが、ＨＢｓＡｇレベルを低下させるのに有効ではない。ヌクレオシド（ヌクレオチド）アナログは、長期化された治療を伴うとしても、天然に観察されるものと同等のＨＢｓＡｇクリアランス速度を実証している（Ｊａｎｓｓｅｎ ｅｔ ａｌ．Ｌａｎｃｅｔ，（２００５），３６５，１２３－１２９；Ｍａｒｃｅｌｌｉｎ ｅｔ ａｌ．Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，（２００４），３５１，１２０６－１２１７；Ｂｕｓｔｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，（２００７），４６，３８８－３９４）。したがって、ＨＢｓＡｇを効率的に低減することができる新規治療薬の開発が緊急に必要とされている（Ｗｉｅｌａｎｄ，Ｓ．Ｆ．＆Ｆ．Ｖ．Ｃｈｉｓａｒｉ．Ｊ Ｖｉｒｏｌ，（２００５），７９，９３６９－９３８０；Ｋｕｍａｒ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｖｉｒｏｌ，（２０１１），８５，９８７－９９５；Ｗｏｌｔｍａｎ ｅｔ ａｌ．ＰＬｏＳ Ｏｎｅ，（２０１１），６，ｅ１５３２４；Ｏｐ ｄｅｎ Ｂｒｏｕｗ ｅｔ ａｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，（２００９ｂ），１２６，２８０－２８９）。
本発明の目的は、式（Ｉ）の新規な化合物、その製造、本発明による化合物に基づく医薬およびその製造、ならびにＨＢＶ阻害剤としてのおよびＨＢＶ感染症を処置または予防するための式（Ｉ）の化合物の使用である。式（Ｉ）の化合物は、優れた抗ＨＢＶ活性を示す。さらに、式（Ｉ）の化合物は、良好な安全性および良好なＰＫプロファイルもまた示す。
本発明の１つの態様は、式（Ｉ）：
Figure 2024508817000002
 （式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ２－６アルキニル、シアノ、モルホリニル、またはＣ１－６アルコキシＣ１－６アルコキシであり；
Ｌは、Ｃ５－１２シクロアルキルであり、Ｌは、単環式環または二環式環であり、二環式環は、架橋、スピロまたは縮合環であり；
Ａは、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含有する５または６員のヘテロアリールであり；
Ｒ２は、Ｃ１－６アルキルスルホニルＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキルスルホニルＣ３－７シクロアルキル、ハロ（Ｃ１－６アルキルスルホニル）Ｃ１－６アルキル、カルバモイル（Ｃ１－６アルキルスルホニル）Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキルスルホニル、Ｃ１－６アルコキシスルホニル、（Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル）スルホニル、Ｃ３－７シクロアルキルスルホニル、Ｃ１－６アルキルスルフィニルＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキルスルフィニル、Ｃ３－７シクロアルキルＣ１－６アルキルスルフィニル、Ｃ３－７シクロアルキルスルフィニル、Ｃ１－６アルキルスルホンイミドイル、Ｃ３－７シクロアルキルＣ１－６アルキルスルホンイミドイル、Ｃ３－７シクロアルキルスルホンイミドイル、Ｃ１－６アルキルスルファニル、Ｃ１－６アルキルスルファニルＣ１－６アルキル、ハロＣ１－６アルキル、ハロＣ１－６アルキルスルホニルＣ１－６アルキル、Ｃ３－７シクロアルキルＣ１－６アルキルスルホニル、または（Ｃ１－６アルキルカルボニル）スルファモイルである）
の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩に関する。
本発明の別の態様は、式（Ｉ）の化合物を製造するための方法、および該方法に従って製造された場合の、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩に関する。
本発明の別の態様は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩と、薬学的に許容され得る賦形剤とを含む医薬組成物に関する。
本発明の別の態様は、治療活性物質としての使用のための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩に関する。
本発明の別の態様は、ＨＢＶ感染症の処置または予防における使用のための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩に関する。
本発明の別の態様は、ＨＢＶ感染症の処置または予防のための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用に関する。
本発明の別の態様は、ＨＢｓＡｇの阻害のための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用に関する。
本発明の別の態様は、ＨＢｅＡｇの阻害のための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用に関する。
本発明の別の態様は、ＨＢＶ感染症の処置または予防用の医薬の調製のための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用に関する。
本発明の別の態様は、ＨＢＶ感染症を処置または予防する方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を投与することを含む方法に関する。
発明の詳細な説明
定義
別段の定義がない限り、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、当業者によって一般的に理解されている意味と同じ意味を有する。さらに、以下の定義は、本発明を説明するために使用される様々な用語の意味および範囲を説明および定義するために示されている。
本出願で使用する命名法は、別途指示がない限り、ＩＵＰＡＣ体系的命名法に基づく。
「キラル」という用語は、その鏡像と重ね合わせることができない能力を示し、一方、「アキラル」という用語は、その鏡像と重ね合わせることが可能な実施形態を指す。キラル分子は、光学的に活性であり、すなわち、それらは、平面偏光の平面を回転させる能力を有する。化学構造中にキラル中心が存在する場合はいつでも、そのキラル中心に関連した全ての立体異性体が、本発明によって包含されることが意図される。
「本発明の化合物（ｃｏｍｐｏｕｎｄ（ｓ）ｏｆ ｔｈｉｓ ｉｎｖｅｎｔｉｏｎ）」および「本発明の化合物（ｃｏｍｐｏｕｎｄ（ｓ）ｏｆ ｔｈｅ ｐｒｅｓｅｎｔ ｉｎｖｅｎｔｉｏｎ）」という用語は、式（Ｉ）の化合物およびその立体異性体、溶媒和物または塩（例えば、薬学的に許容され得る塩）を指す。
「置換基」という用語は、親分子の水素原子を置き換える原子または原子団を表す。
本明細書で使用される場合、「Ｃ１～６アルキル」という用語は、単独でまたは組み合わせて、１～６個、特に２～６個または１～４個の炭素原子を含む飽和の直鎖または分岐鎖アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチルなどを意味する。具体的な「Ｃ１～６」アルキル基は、メチルおよびエチルである。
「Ｃ１～６アルコキシ」という用語は、単独でまたは組み合わせて、「Ｃ１～６アルキル」が上に定義されるとおりである、Ｃ１～６アルキル－Ｏ－基、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ－プロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソ－ブトキシ、２－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ペントキシ、ヘキシルオキシなどを意味する。特定の「Ｃ１～６アルコキシ」基は、メトキシ、エトキシおよびプロポキシである。
「Ｃ３～７シクロアルキル」という用語は、３～７個の炭素原子、特に３～６個の炭素原子を含む飽和炭素環、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどを意味する。特定の「Ｃ３～７シクロアルキル」基は、シクロプロピルである。「Ｃ５－１２シクロアルキル」という用語は、５～１２個の炭素原子を含む飽和炭素環、例えばビシクロ［１．１．１］ペンタニルを表す。
「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを表す。
「ハロＣ１～６アルキル」という用語は、アルキル基の水素原子のうちの少なくとも１つが、同じかまたは異なるハロゲン原子、特にフルオロ原子で置き換えられたアルキル基を意味する。ハロＣ１～６アルキルの例としては、モノクロロ－、ジフルオロ－またはトリフルオロ－メチル、－エチルまたは－プロピル、例えば、ジフルオロメチルが挙げられる。
「カルボニル」という用語は、単独でまたは組み合わせて、－Ｃ（Ｏ）－基を指す。
「ヘテロアリール」という用語は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含む５～１２個の環原子の一価の芳香族複素環式単環または二環式環系を表し、残りの環原子は炭素である。ヘテロアリール部分の例としては、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、イソキサゾリル、ベンゾフラニル、イソチアゾリル、ベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、イソベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニルまたはキノキサリニルが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、ハロＣ１－６アルキル、シアノ、Ｃ３－７シクロアルキル、（Ｃ１－６アルキル）２アミノまたはＣ１－６アルコキシによってさらに置換され得る。
「スルホニル」という用語は、単独でまたは組み合わせて、－Ｓ（Ｏ）２－基を指す。
「スルフィニル」という用語は、単独でまたは組み合わせて、－ＳＯ－基を指す。
「スルファニル」という用語は、単独でまたは組み合わせて、－Ｓ－基を指す。
本発明による化合物は、その薬学的に許容され得る塩の形態で存在してもよい。「薬学的に許容され得る塩」という用語は、式（Ｉ）の化合物の生物学的有効性および特性を保持し、好適な非毒性の有機もしくは無機酸または有機もしくは無機塩基から形成される従来の酸付加塩または塩基付加塩を指す。酸付加塩には、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸および硝酸等の無機酸に由来するもの、ならびにｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸等の有機酸に由来するもの等が含まれる。塩基付加塩としては、アンモニウム、カリウム、ナトリウムおよび第四級アンモニウムヒドロキシド、例えば、テトラメチルアンモニウムヒドロキシドに由来するものが挙げられる。薬学的化合物の塩への化学修飾は、化合物の改善された物理的および化学的安定性、吸湿性、流動性ならびに溶解性を得るために、薬学者に周知の技術である。これは、例えば、Ｂａｓｔｉｎ Ｒ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，Ｏｒｇａｎｉｃ Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ＆Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ２０００，４，４２７－４３５に記載されている。特に、式（Ｉ）の化合物のナトリウム塩である。
「治療有効量」という用語は、対象に投与されると、（ｉ）特定の疾患、症状または障害を処置または予防する、（ｉｉ）特定の疾患、症状または障害のうちの１つまたは複数の症候を減弱させる、緩和する、または排除する、または（ｉｉｉ）本明細書に記載の特定の疾患、症状または障害のうちの１つまたは複数の症候の発症を予防または遅延させる、本発明の化合物または分子の量を表す。治療有効量は、化合物、処置される疾患の状態、処置される疾患の重症度、対象の年齢および相対的な健康状態、投与の経路および形態、担当の医師または獣医の判断、ならびに他の要因に依って変動し得る。
「医薬組成物」という用語は、薬学的に許容され得る賦形剤と一緒に治療有効量の活性医薬成分を含む混合物または溶液であって、哺乳動物、例えばそれを必要とするヒトに投与される、混合物または溶液を表す。
ＨＢＶ阻害剤
本発明は、（ｉ）式（Ｉ）：
Figure 2024508817000003
 （式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ２－６アルキニル、シアノ、モルホリニル、またはＣ１－６アルコキシＣ１－６アルコキシであり；
Ｌは、Ｃ５－１２シクロアルキルであり、Ｌは、単環式環または二環式環であり、二環式環は、架橋、スピロまたは縮合環であり；
Ａは、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含有する５または６員のヘテロアリールであり；
Ｒ２は、Ｃ１－６アルキルスルホニルＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキルスルホニルＣ３－７シクロアルキル、ハロ（Ｃ１－６アルキルスルホニル）Ｃ１－６アルキル、カルバモイル（Ｃ１－６アルキルスルホニル）Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキルスルホニル、Ｃ１－６アルコキシスルホニル、（Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル）スルホニル、Ｃ３－７シクロアルキルスルホニル、Ｃ１－６アルキルスルフィニルＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキルスルフィニル、Ｃ３－７シクロアルキルＣ１－６アルキルスルフィニル、Ｃ３－７シクロアルキルスルフィニル、Ｃ１－６アルキルスルホンイミドイル、Ｃ３－７シクロアルキルＣ１－６アルキルスルホンイミドイル、Ｃ３－７シクロアルキルスルホンイミドイル、Ｃ１－６アルキルスルファニル、Ｃ１－６アルキルスルファニルＣ１－６アルキル、ハロＣ１－６アルキル、ハロＣ１－６アルキルスルホニルＣ１－６アルキル、Ｃ３－７シクロアルキルＣ１－６アルキルスルホニル、または（Ｃ１－６アルキルカルボニル）スルファモイルである）
の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩に関する。
本発明のさらなる実施形態は、（ｉｉ）（ｉ）に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩であり、Ｒ１は、ハロゲンまたはＣ２－６アルキニルである。
本発明のさらなる実施形態は、（ｉｉｉ）（ｉ）に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩であり、Ｒ１は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはエチニルである。
本発明のさらなる実施形態は、（ｉｖ）（ｉ）～（ｉｉｉ）のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩であり、Ｌは
Figure 2024508817000004
 であり；
ｘ、ｙ、およびｚの各々は、独立して、１、２、または３の整数である。
本発明のさらなる実施形態は、（ｖ）（ｉｖ）に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩であり、Ｌは
Figure 2024508817000005
 である。
本発明のさらなる実施形態は、（ｖｉ）（ｉ）～（ｖ）のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩であり、Ａは、フラニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、ジヒドロチアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、またはピリジニルである。
本発明のさらなる実施形態は、（ｖｉｉ）（ｖｉ）に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩であり、Ａは、フラニル、チアジアゾリル、オキサゾリル、またはピラゾリルである。
本発明のさらなる実施形態は、（ｖｉｉｉ）（ｖｉｉ）に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩であり、Ａは、フラニル、１，２，４－チアジアゾリル、オキサゾリル、またはピラゾリルである。
本発明のさらなる実施形態は、（ｉｘ）（ｉ）～（ｖｉｉｉ）のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩であり、Ｒ２は、Ｃ１－６アルキルスルホニルＣ３－７シクロアルキル、Ｃ１－６アルキルスルホニルＣ１－６アルキル、ハロＣ１－６アルキルスルホニルＣ１－６アルキル、またはＣ１－６アルキルスルフィニルＣ１－６アルキルである。
本発明のさらなる実施形態は、（ｘ）（ｉｘ）に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩であり、Ｒ２は、メチルスルホニルシクロプロピル、１－（メチルスルホニル）プロピル、２－（メチルスルホニル）プロパン－２－イル、１－（メチルスルホニル）エチル、ブロモ（メチルスルホニル）メチル、または２－（メチルスルフィニル）プロパン－２－イルである。
本発明のさらなる実施形態は、（ｘｉ）（ｉ）～（ｘ）のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩であり、Ｒ１は、ハロゲンまたはＣ２－６アルキニルであり；
Ｌは
Figure 2024508817000006
 であり；
Ａは、フラニル、チアジアゾリル、オキサゾリル、またはピラゾリルであり；
Ｒ２は、Ｃ１－６アルキルスルホニルＣ３－７シクロアルキル、Ｃ１－６アルキルスルホニルＣ１－６アルキル、ハロＣ１－６アルキルスルホニルＣ１－６アルキル、またはＣ１－６アルキルスルフィニルＣ１－６アルキルである。
本発明のさらなる実施形態は、（ｘｉｉ）（ｘｉ）に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩であり、Ｒ１は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはエチニルであり；
Ｌは
Figure 2024508817000007
 であり；
Ａは、フラニル、１，２，４－チアジアゾリル、オキサゾリル、またはピラゾリルであり；
Ｒ２は、メチルスルホニルシクロプロピル、１－（メチルスルホニル）プロピル、２－（メチルスルホニル）プロパン－２－イル、１－（メチルスルホニル）エチル、ブロモ（メチルスルホニル）メチル、または２－（メチルスルフィニル）プロパン－２－イルである。
本発明のさらなる実施形態は、（ｘｉｉｉ）：
Ｎ－［３－（６－ブロモ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］－５－（メチルスルホニルメチル）フラン－２－カルボキサミド；
Ｎ－［３－（６－ブロモ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］－５－（１－メチルスルホニルシクロプロピル）フラン－２－カルボキサミド；
Ｎ－［３－（６－ブロモ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］－５－（１－メチルスルホニルシクロプロピル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［３－（６－ブロモ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］－３－（１－メチルスルホニルシクロプロピル）－１，２，４－チアジアゾール－５－カルボキサミド；
Ｎ－［３－（５－ブロモ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］－５－（メチルスルホニルメチル）フラン－２－カルボキサミド；
Ｎ－（３－（５－ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－５－（１－（メチルスルホニル）シクロプロピル）フラン－２－カルボキサミド；
Ｎ－［３－（５－ブロモ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］－３－（１－メチルスルホニルシクロプロピル）－１，２，４－チアジアゾール－５－カルボキサミド；
Ｎ－［３－（６－シアノ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］－５－（１－メチルスルホニルシクロプロピル）フラン－２－カルボキサミド；
Ｎ－［３－（５－シアノ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］－５－（１－メチルスルホニルシクロプロピル）フラン－２－カルボキサミド；
Ｎ－［３－（６－エチニル－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］－５－（１－メチルスルホニルシクロプロピル）フラン－２－カルボキサミド；
Ｎ－［３－（６－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］－５－（１－メチルスルホニルシクロプロピル）フラン－２－カルボキサミド；
Ｎ－［３－（６－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］－５－シクロプロピルスルホニル－フラン－２－カルボキサミド；
Ｎ－［３－（６－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］－５－（メチルスルホニルメチル）フラン－２－カルボキサミド；
Ｎ－［３－（６－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］－５－（１－メチルスルホニルプロピル）フラン－２－カルボキサミド；
Ｎ－（３－（６－クロロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－５－（１－（メチルスルホニル）シクロプロピル）フラン－２－カルボキサミド；
Ｎ－［３－（６－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］－５－（１－メチル－１－メチルスルホニル－エチル）フラン－２－カルボキサミド；
Ｎ－［３－（６－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］－５－（１－メチルスルホニルエチル）フラン－２－カルボキサミド；
５－［ブロモ（メチルスルホニル）メチル］－Ｎ－［３－（６－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］フラン－２－カルボキサミド；
５－（２－アミノ－１－メチルスルホニル－２－オキソ－エチル）－Ｎ－［３－（６－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］フラン－２－カルボキサミド；
Ｎ－［３－（６－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］－２－（メチルスルホニルメチル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
Ｎ－［３－（６－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］－２－（１－メチルスルホニルエチル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
Ｎ－［３－（６－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］－２－（１－メチル－１－メチルスルホニル－エチル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－［３－（６－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］－２－（１－メチルスルホニルシクロプロピル）チアゾール－５－カルボキサミド；
Ｎ－［３－（６－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］－２－（１－メチル－１－メチルスルホニル－エチル）チアゾール－５－カルボキサミド；
Ｎ－［３－（６－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］－３－（メチルスルホニルメチル）イソチアゾール－５－カルボキサミド；
Ｎ－［３－（６－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］－３－（１－メチル－１－メチルスルホニル－エチル）イソチアゾール－５－カルボキサミド；
Ｎ－［３－（６－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］－５－（１－メチル－１－メチルスルホニル－エチル）イソチアゾール－３－カルボキサミド；
Ｎ－［３－（６－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］－５－（１－メチルスルホニルシクロプロピル）イソチアゾール－３－カルボキサミド；
Ｎ－［３－（６－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］－３－（メチルスルホニルメチル）－１，２，４－チアジアゾール－５－カルボキサミド；
Ｎ－［３－（６－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］－３－（１－メチルスルホニルエチル）－１，２，４－チアジアゾール－５－カルボキサミド；
Ｎ－［３－（６－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］－３－（１－メチル－１－メチルスルホニル－エチル）－１，２，４－チアジアゾール－５－カルボキサミド；
Ｎ－［３－（６－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］－１－（メチルスルホニルメチル）ピラゾール－３－カルボキサミド；
Ｎ－［３－（６－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］－１－（１－メチルスルホニルエチル）ピラゾール－３－カルボキサミド；
Ｎ－［３－（６－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］－３－（メチルスルホニルメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド；
Ｎ－［３－（６－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］－５－（１－メチルスルホニルシクロプロピル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［３－（６－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］－２－（メチルスルホニルメチル）トリアゾール－４－カルボキサミド；
Ｎ－［３－（６－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］－２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－（３－（５－クロロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－５－（メチルチオ）フラン－２－カルボキサミド；
Ｎ－（３－（５－クロロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－５－（メチルスルホニル）フラン－２－カルボキサミド；
Ｎ－（３－（５－クロロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－５－（シクロプロピルスルホニル）フラン－２－カルボキサミド；
Ｎ－（３－（５－クロロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－５－（（メチルスルホニル）メチル）フラン－２－カルボキサミド；
５－（ブロモ（メチルスルホニル）メチル）－Ｎ－（３－（５－クロロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）フラン－２－カルボキサミド；
Ｎ－（３－（５－クロロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－５－（１－（メチルスルホニル）プロピル）フラン－２－カルボキサミド；
Ｎ－（３－（５－クロロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－５－（２－（メチルスルホニル）プロパン－２－イル）フラン－２－カルボキサミド；
Ｎ－［３－（５－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］－５－（１－メチルスルホニルエチル）フラン－２－カルボキサミド；
Ｎ－（３－（５－クロロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－５－（１－（メチルスルホニル）シクロプロピル）フラン－２－カルボキサミド；
Ｎ－（３－（５－クロロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－５－（（２－メトキシエチル）スルホニル）フラン－２－カルボキサミド；
Ｎ－（３－（５－クロロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－５－（（メチルチオ）メチル）フラン－２－カルボキサミド；
Ｎ－（３－（５－クロロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－５－（２－（メチルスルフィニル）プロパン－２－イル）フラン－２－カルボキサミド；
Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－１，１－ジオキソ－チエタン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［３－（５－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］－２－イソプロピルスルホニル－ピリジン－４－カルボキサミド；
２－ｔｅｒｔ－ブチルスルホニル－Ｎ－［３－（５－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］ピリジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－［３－（５－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］－２－（１－メチルスルホニルエチル）ピリジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－［３－（５－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］－２－（１－メチル－１－メチルスルホニル－エチル）ピリジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－［３－（６－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］－５－［（１Ｒ）－１－メチルスルホニルエチル］フラン－２－カルボキサミド；
Ｎ－［３－（６－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］－５－［（１Ｓ）－１－メチルスルホニルエチル］フラン－２－カルボキサミド；
Ｎ－［３－（５－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］－５－［（１Ｒ）－１－メチルスルホニルエチル］フラン－２－カルボキサミド；
Ｎ－［３－（６－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］－５－［（１Ｓ）－１－メチルスルホニルエチル］フラン－２－カルボキサミド；
Ｎ－［３－（６－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］－３－（１－メチルスルホニルエチル）ピラゾール－１－カルボキサミド；
Ｎ－［３－（６－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］－３－（メチルスルホニルメチル）ピラゾール－１－カルボキサミド；
Ｎ－［３－（６－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］－３－（１－メチル－１－メチルスルホニル－エチル）ピラゾール－１－カルボキサミド；
Ｎ－［３－（５－ブロモ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］－３－（１－メチル－１－メチルスルホニル－エチル）ピラゾール－１－カルボキサミド；
Ｎ－［３－（５－ブロモ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］－３－（１－メチルスルホニルシクロプロピル）ピラゾール－１－カルボキサミド；
Ｎ－［３－（６－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］－３－（１－メチルスルホニルシクロプロピル）ピラゾール－１－カルボキサミド；
Ｎ－（３－（５－クロロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－５－（Ｓ－メチルスルホンイミドイル）フラン－２－カルボキサミド；
Ｎ－［３－（６－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］－５－（シクロプロピルスルホンイミドイル）フラン－２－カルボキサミド；
Ｎ－［３－（６－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］－５－（シクロプロピルメチルスルホンイミドイル）フラン－２－カルボキサミド；
Ｎ－［３－（６－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］－２－（１－メチルスルホニルシクロプロピル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
Ｎ－［３－（６－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］－５－（１－メチルスルホニルシクロプロピル）チアゾール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［３－（６－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］－５－（１－メチルスルホニルシクロプロピル）オキサゾール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［３－（６－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］－５－（シクロプロピルメチルスルホニル）フラン－２－カルボキサミド；
Ｎ－［３－（６－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］－５－（シクロプロピルメチルスルフィニル）フラン－２－カルボキサミド；
Ｎ－［３－（６－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］－５－メチルスルフィニル－フラン－２－カルボキサミド；
Ｎ－［３－（６－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］－５－シクロプロピルスルフィニル－フラン－２－カルボキサミド；
Ｎ－（３－（５－クロロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－５－（ジクロロ（メチルスルホニル）メチル）フラン－２－カルボキサミド；
５－（クロロ（メチルスルホニル）メチル）－Ｎ－（３－（５－クロロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）フラン－２－カルボキサミド；
Ｎ－［３－（６－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］－３－（１－メチルスルホニルシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド；
Ｎ－［３－（６－ブロモ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］－５－（１－メチルスルホニルシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド；
Ｎ－［３－（５－ブロモ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］－５－（１－メチルスルホニルシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド；
５－（１－メチルスルホニルシクロプロピル）－Ｎ－［３－（６－モルホリノ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］フラン－２－カルボキサミド；
５－（１－メチルスルホニルシクロプロピル）－Ｎ－［３－（５－モルホリノ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］フラン－２－カルボキサミド；
Ｎ－［３－［６－（２－メトキシエトキシ）－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル］－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］－５－（１－メチルスルホニルシクロプロピル）フラン－２－カルボキサミド；
Ｎ－［３－（６－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］－３－（１－メチルスルホニルエチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド；
５－（ブタノイルスルファモイル）－Ｎ－［３－（６－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］フラン－２－カルボキサミド
から選択される化合物、またはその薬学的に許容され得る塩である。
医薬組成物および投与
本発明はまた、治療活性物質としての使用のための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩に関する。別の実施形態は、本発明の化合物と、治療的に不活性な担体、希釈剤または添加物とを含有する医薬組成物または医薬、ならびにこのような組成物および医薬を調製するために本発明の化合物を使用する方法を提供する。一例では、式（Ｉ）の化合物は、周囲温度、適切なｐＨ、および所望の程度の純度で、生理学的に許容され得る担体、すなわち、用いられる投与量および濃度においてレシピエントに対して非毒性である担体と混合することによって、ガレノス投与形態に製剤化され得る。製剤のｐＨは、特定の使用および化合物の濃度に主に依存するが、好ましくは約３～約８の範囲のどこかである。一例では、式（Ｉ）の化合物は、ｐＨ５の酢酸緩衝液で製剤化される。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は無菌である。化合物は、例えば、固体または非晶質組成物として、凍結乾燥製剤として、または水溶液として貯蔵され得る。
組成物は、良好な医療行為と一致した様式で配合、投薬、および投与される。この文脈において考慮すべき要因としては、処置される特定の障害、処置される特定の哺乳動物、個々の患者の臨床症状、障害の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与スケジュール、および医療従事者に既知である他の要因が挙げられる。投与される化合物の「有効量」は、このような考慮事項によって支配され、ＨＢＶ患者におけるＨＢｓＡｇおよびＨＢｅＡｇの減少に必要な最小量である。例えば、このような量は、正常な細胞、または全体として哺乳動物に毒性である量を下回ってもよい。
一例では、１回の投薬当たり非経口投与される本発明の化合物の薬学的有効量は、１日当たり約０．１～１００ｍｇ／患者の体重ｋｇ、あるいは約０．１～５０ｍｇ／患者の体重ｋｇの範囲となり、使用される化合物の典型的な初期範囲は、０．３～１５ｍｇ／ｋｇ／日となる。別の実施形態では、錠剤およびカプセル剤などの経口単位剤形は、好ましくは、約２５～約１０００ｍｇの本発明の化合物を含有する。
本発明の化合物は、経口、局所（頬側および舌下を含む）、直腸、膣、経皮、非経口、皮下、腹腔内、肺内、皮内、髄腔内および硬膜外および鼻腔内、ならびに局所処置が所望される場合、病巣内投与を含む任意の適切な手段によって投与され得る。非経口注入としては、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内、または皮下投与が挙げられる。
本発明の化合物は、例えば、錠剤、粉末、カプセル剤、溶液、分散液、懸濁液、シロップ、スプレー剤、坐剤、ジェル、乳濁液、パッチなどの任意の簡便な投与形態で投与され得る。そのような組成物は、薬学的調製物における従来の構成要素、例えば、希釈剤、担体、ｐＨ調整剤、甘味剤、増量剤およびさらなる活性剤を含み得る。
典型的な製剤は、本発明の化合物および担体または賦形剤を混合することによって調製される。適切な担体および賦形剤は当業者に周知であり、例えば、Ａｎｓｅｌ，Ｈｏｗａｒｄ Ｃ．，ｅｔ ａｌ．，Ａｎｓｅｌ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，２００４；Ｇｅｎｎａｒｏ，Ａｌｆｏｎｓｏ Ｒ．，ｅｔ ａｌ．Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０００；およびＲｏｗｅ，Ｒａｙｍｏｎｄ Ｃ．Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ．Ｃｈｉｃａｇｏ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ，２００５に詳細に記載されている。製剤はまた、薬物（すなわち、本発明の化合物またはその医薬組成物）の美しい見た目を提供、または医薬品（すなわち、医薬）の製造を補助するために、１つまたは複数の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、抗酸化剤、乳白剤、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味剤、芳香剤、香味剤、希釈剤および他の既知の添加剤も含み得る。
好適な経口剤形の例は、約９０～３０ｍｇの無水ラクトース、約５～４０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、約５～３０ｍｇのポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）Ｋ３０、および約１～１０ｍｇのステアリン酸マグネシウムを配合された約２５～５００ｍｇの本発明の化合物を含有する錠剤である。粉末化成分は、最初に一緒に混合され、その後、ＰＶＰの溶液と混合される。その結果得られた組成物は、乾燥させ、顆粒化し、ステアリン酸マグネシウムと混合し、一般的な装置を使用して錠剤の形態に圧縮することができる。エアゾール製剤の例は、例えば５～４００ｍｇの本発明の化合物を好適な緩衝溶液、例えば、リン酸緩衝剤に溶解し、所望される場合、等張化剤、例えば塩化ナトリウムなどの塩を添加することによって調製され得る。溶液を、不純物および汚染物を除去するために、例えば、０．２ミクロンのフィルタを使用してフィルタにかけてもよい。
したがって、一実施形態は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を含む医薬組成物を含む。
さらなる実施形態には、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を、薬学的に許容され得る担体または添加物と共に含む医薬組成物が含まれる。
別の実施形態には、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を含む、ＨＢＶ感染症の処置に使用するための医薬組成物が含まれる。
以下の実施形態は、本発明の典型的な組成物を例示するが、単にその代表としての役割を持つ。
組成物Ａ
本発明の化合物は、有効成分として、以下の組成の錠剤を生産するために、それ自体公知の様式で使用することができる。
錠剤あたり
有効成分 ２００ｍｇ
微結晶セルロース １５５ｍｇ
コーンスターチ ２５ｍｇ
タルク ２５ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２０ｍｇ
４２５ｍｇ
組成物Ｂ
本発明の化合物は、有効成分として、以下の組成のカプセル剤を生産するために、それ自体公知の様式で使用することができる。
カプセル剤あたり
有効成分 １００．０ｍｇ
コーンスターチ ２０．０ｍｇ
ラクトース ９５．０ｍｇ
タルク ４．５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．５ｍｇ
２２０．０ｍｇ
適応症および処置法
本発明の化合物は、抗ＨＢＶ活性を有する。したがって、本発明の化合物は、ＨＢＶ感染症の処置または予防に有用である。
本発明はまた、ＨＢｅＡｇを阻害するための式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
本発明はさらに、ＨＢｓＡｇを阻害するための式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
本発明は、ＨＢＶ ＤＮＡを阻害するための式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
本発明は、ＨＢＶ感染症の処置または予防において使用するための式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
ＨＢＶ感染症に関連する疾患の処置または予防に有用な医薬を調製するための式（Ｉ）の化合物の使用が、本発明の目的である。
本発明は、特に、ＨＢＶ感染症の処置または予防のための医薬を調製するための式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
別の実施形態は、ＨＢＶ感染症を処置または予防する方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を投与することを含む方法を含む。
本発明は、特に、ＨＢＶ感染症の処置または予防に使用するための式（Ｉ）の化合物に関する。
合成
本発明の化合物は、任意の従来の手段によって調製することができる。これらの化合物およびその出発物質を合成するための好適な方法は、以下のスキームおよび実施例に示されている。全ての置換基、特にＲ１、Ｒ２、ＬおよびＡは、別段示されない限り、上に記載されるとおりである。さらに、別段の明白な記述がない限り、全ての反応、反応条件、略語および記号は、有機化学の当業者に周知の意味を有する。
Figure 2024508817000008
 （式中、ＬＧはＯＨまたはＣ１－６アルコキシである。）
式ＩＩの化合物（これは６－ブロモ－２－ヒドロキシベンゾチアゾール（ＣＡＳ番号：６２２６６－８２－４）から合成され得る）は、溶媒、例えばＤＭＦ、ＤＣＭまたはトルエン中でカップリング試薬、例えばＨＡＴＵ、Ｔ３ＰまたはＡｌＭｅ３、および塩基、例えばＴＥＡもしくはＤＩＰＥＡの存在下または塩基なしで式ＩＩＩの化合物（商業的に入手可能な出発材料から合成される）と反応して、式Ｉ－１の化合物が得られる。
Figure 2024508817000009
 （式中、Ｒ３は、Ｃ１－６アルキルスルホニルＣ１－６アルキルまたはＣ１－６アルキルスルホニルＣ３－７シクロアルキルである。）
式ＩＩの化合物を好適な溶媒、例えばＴＨＦまたはＤＣＭ中で塩基、例えばＴＥＡまたはＤＩＰＥＡの存在下でトリホスゲンを用いて処理し、次に式ＩＶの化合物（１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレート（ＣＡＳ番号：１５３６６－３４－４）から合成した）と反応させて、式Ｉ－２の化合物を得る。
Figure 2024508817000010
 （式中、Ｒ４は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキルＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル、またはＣ１－６アルキルカルボニルであり；Ｗは、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２またはＳ（Ｏ）（ＮＨ）である。）
ｍ－ＣＰＢＡなどの酸化物、またはＰｈＩ（ＯＡｃ）２および（ＮＨ４）２ＣＯ３の存在下、ＭｅＯＨまたはＤＣＭなどの適切な溶媒中で、式Ｉ－３の化合物を酸化して、式Ｉ－４の化合物を得る。
Figure 2024508817000011
 （式中、Ｒ５はハロゲンであり；Ｒ６はモルホリニルである。）
式Ｉ－５の化合物は、好適な溶媒、例えばジオキサン中でＸ－ｐｈｏｓ Ｇ３、および塩基、例えばＣｓ２ＣＯ３の存在下でモルホリンと反応して、式Ｉ－６の化合物が得られる。
Figure 2024508817000012
 （式中、Ｘはハロゲンである。）
式Ｉ－７の化合物は、好適な溶媒、例えばＤＭＦ中で塩基、例えばＮａＯＨまたはＫＯＨの存在下で式ＣＸ４の化合物と反応して、式Ｉ－８の化合物および式Ｉ－９の化合物が得られる。
Figure 2024508817000013
 （式中、Ｒ７はＣ１－６アルキルである。）
式Ｉ－１０の化合物は、溶媒、例えばＤＣＭまたはＤＭＦ中で塩基、例えばＴＥＡ、ＤＩＰＥＡまたはＫ２ＣＯ３の存在下で塩化アシルＶＩと反応して、式Ｉ－１１の化合物が得られる。
本発明は、以下の実施例を参照することによってより十分に理解される。しかしながら、これらは、本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。
本明細書で使用される略語は、以下のとおりである。
Figure 2024508817000014
Figure 2024508817000015
一般的な実験条件
中間体および最終化合物を、次の機器のいずれか１つを用いて、フラッシュクロマトグラフィにより精製した：ｉ）Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＰ１システムおよびＱｕａｄ １２／２５カートリッジモジュール、ｉｉ）ＩＳＣＯ ｃｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈクロマトグラフィ機器。シリカゲルブランドおよび細孔径：ｉ）ＫＰ－ＳＩＬ ６０Å、粒径：４０～６０μｍ；ｉｉ）ＣＡＳ登録番号：シリカゲル：６３２３１－６７－４、粒径：４７～６０ミクロンのシリカゲル；ｉｉｉ）Ｑｉｎｇｄａｏ Ｈａｉｙａｎｇ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，ＬｔｄのＺＣＸ、細孔：２００－３００または３００－４００。
中間体および最終化合物を、Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ（商標）Ｐｅｒｐ Ｃ１８（５μｍ、ＯＢＤ（商標）３０×１００ｍｍ）カラムまたはＳｕｎＦｉｒｅ（商標）Ｐｅｒｐ Ｃ１８（５μｍ、ＯＢＤ（商標）３０×１００ｍｍ）カラムを使用して逆相カラムで分取ＨＰＬＣによって精製した。
ＬＣ－ＭＳスペクトルは、Ａｃｑｕｉｔｙ Ｕｌｔｒａ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ＬＣ－３１００ Ｍａｓｓ ＤｅｔｅｃｔｏｒまたはＡｃｑｕｉｔｙ Ｕｌｔｒａ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ＬＣ－ＳＱ Ｄｅｔｅｃｔｏｒを使用して取得した。標準的なＬＣ－ＭＳ条件は以下のとおりであった（ラン時間３分）：
酸性条件：Ａ：Ｈ２Ｏ中の０．１％ギ酸；Ｂ：アセトニトリル中の０．１％ギ酸；
塩基性条件：Ａ：Ｈ２Ｏ中の０．０５％ ＮＨ３・Ｈ２Ｏ；Ｂ：アセトニトリル；
中性条件：Ａ：Ｈ２Ｏ；Ｂ：アセトニトリル。
質量スペクトル（ＭＳ）：一般的に、親質量を示すイオンのみを報告し、特に明記しない限り、引用される質量イオンは正の質量イオン（Ｍ＋Ｈ）＋である。
マイクロ波支援反応は、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ ６０またはＣＥＭ Ｄｉｓｃｏｖｅｒで行った。
ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ４００ＭＨｚを使用して取得した。
空気に敏感な試薬を伴う全ての反応は、アルゴン雰囲気下で実施した。試薬は、特に明記しない限り、市販のものをそのまま使用し、さらに精製することなく使用した。
調製実施例
本発明は、以下の実施例を参照することによってより十分に理解される。しかしながら、これらは、本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。
中間体１
３－（６－ブロモ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－アミン
Figure 2024508817000016
表題化合物を、以下のスキームによって調製した。
Figure 2024508817000017
工程１：２－アミノ－５－ブロモ－ベンゼンチオールの調製
Figure 2024508817000018
水（２００ｍＬ）中のＮａＯＨ（０．４５ｇ、４３４ｍｍｏｌ）の溶液に６－ブロモ－２－ベンゾチアゾリノン（２０．０ｇ、８７ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号：６２２６６－８２－４）を加えた。次に反応物を１００℃で１０時間撹拌した。反応混合物を水性ＨＣｌ（１Ｍ）によりｐＨ＝３に酸性化した。沈殿物をフィルタにかけ、水で洗浄して粗生成物２－アミノ－５－ブロモ－ベンゼンチオール（１５．０ｇ）を黄色固体として得た。
ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：２０４．０．
工程２：３－（６－ブロモ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－アミン（中間体１）の調製
Figure 2024508817000019
ＰＰＡ（５ｍＬ）中の２－アミノ－５－ブロモ－ベンゼンチオール（１．０ｇ、４．９ｍｍｏｌ）および３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－２－カルボン酸（１．２３ｇ、５．４ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号：３０３７５２－３８－７）の混合物を１４０℃で３０分間撹拌した。０℃への冷却後、反応物を水性水酸化アンモニウム溶液（４Ｍ）でクエンチした。得られた溶液を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を真空中で濃縮して３－（６－ブロモ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－アミン（１．４５ｇ）を黄色固体として得、それをさらなる精製なしで次の工程において使用した。
ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：２９５．２．
中間体２
３－（５－ブロモ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－アミン
Figure 2024508817000020
６－ブロモ－２－ベンゾチアゾリノンの代わりに５－ブロモ－２－ベンゾチアゾリノンを使用して、３－（６－ブロモ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－アミン（中間体１）の調製について記載した手順と同様に、表題化合物を調製した。
中間体３
２－（３－アミノ－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル）－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボニトリル
Figure 2024508817000021
表題化合物を、以下のスキームによって調製した。
Figure 2024508817000022
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［１－（６－ブロモ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－３－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］カルバメートの調製
Figure 2024508817000023
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の３－（６－ブロモ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－メチル－ビシクロ［１．１．１］ペンタン－２－アミン（１．４５ｇ、４．６８ｍｍｏｌ）の溶液にＢｏｃ２Ｏ（１．００ｇ、４．６８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．００ｇ、９．３７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で１６時間撹拌し、次に真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ×２）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮してｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［１－（６－ブロモ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－３－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］カルバメート（１．１２ｇ）を黄色固体として得た。
ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３９５．２．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［１－（６－シアノ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－３－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］カルバメートの調製
Figure 2024508817000024
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の［３－（６－ブロモ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］メタンアミン（１．０ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（０．５９ｇ、５．０６ｍｍｏｌ）、亜鉛粉末（０．０１６ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の懸濁液にＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．２９ｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）を２５℃で窒素雰囲気下で加えた。次に反応物を１２０℃で１時間、マイクロ波下で撹拌した。周囲温度への冷却後に、得られた溶液をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で希釈し、水（１５ｍＬ×２）およびブライン（１５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝３０／７０で溶出）により精製してｔｅｒｔ－ブチルＮ－［１－（６－シアノ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－３－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］カルバメート（０．３２ｇ）を淡黄色固体として得た。
ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３４２．１．
工程３：２－（３－アミノ－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル）－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボニトリル（中間体３）の調製
Figure 2024508817000025
ジオキサン（２ｍＬ、１Ｍ）中のＨＣｌの溶液にｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［１－（６－シアノ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－３－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］カルバメート（３２３ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。得られた溶液を真空中で濃縮して２－（３－アミノ－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル）－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボニトリル（１３５ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：２４２．１
中間体４
２－（３－アミノ－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル）－１，３－ベンゾチアゾール－５－カルボニトリル
Figure 2024508817000026
表題化合物を、以下のスキームによって調製した。
Figure 2024508817000027
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［１－（５－ブロモ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－３－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］カルバメートの調製
Figure 2024508817000028
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の１－（５－ブロモ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－３－アミン（中間体２）（１．０ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）の溶液にＢｏｃ２Ｏ（０．９２ｇ、４．０７ｍｍｏｌ）を加えた。反応を２５℃で１時間撹拌した。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ×２）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝９／１で溶出）により精製してｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［１－（５－ブロモ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－３－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］カルバメート（０．８８ｇ）を褐色固体として得た。
ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３９５．０．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［１－（５－カルバモイル－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－３－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］カルバメートの調製
Figure 2024508817000029
ＤＭＦ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［１－（５－ブロモ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－３－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］カルバメート（４００ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）の溶液に一酸化炭素雰囲気下で塩化アンモニウム（６５ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７４ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を９０℃で４時間撹拌した。室温に冷却した後、得られた溶液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝４／１で溶出）により精製してｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［１－（５－カルバモイル－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－３－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］カルバメート（３１６ｍｇ）を薄茶色固体として得た。
ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３６０．１．
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［３－（５－シアノ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］カルバメートの調製
Figure 2024508817000030
ＤＭＦ（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［１－（５－カルバモイル－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－３－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］カルバメート（１２０ｍｇ、０．３３０ｍｍｏｌ）の溶液にＰＯＣｌ３（５１ｍｇ、０．３３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１時間撹拌した。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、ブライン（１０ｍＬ×３）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮してｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［１－（５－カルボノシアニドイル－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－３－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］カルバメート（８９ｍｇ）を褐色固体として得た。
ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３４２．０．
工程４：２－（３－アミノ－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル）－１，３－ベンゾチアゾール－５－カルボニトリル（中間体４）の調製
Figure 2024508817000031
ＨＣｌ－ジオキサン（３ｍＬ、７Ｍ）中のｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［１－（５－カルボノシアニドイル－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－３－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］カルバメート（８９ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して２－（３－アミノ－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル）－１，３－ベンゾチアゾール－５－カルボニトリル（３００ｍｇ）を褐色固体として得た。
ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：２４２．０．
中間体５
３－（６－エチニル－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－アミン
Figure 2024508817000032
表題化合物を、以下のスキームによって調製した。
Figure 2024508817000033
工程１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［１－［６－（２－トリメチルシリルエチニル）－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル］－３－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］カルバメートの調製
Figure 2024508817000034
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の［３－（６－ブロモ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］メタンアミン（３００ｍｇ、０．７６１ｍｍｏｌ）の溶液に室温でトリメチルシリルアセチレン（８６ｍｇ、０．９９０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３３１ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５５ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８０℃で１６時間、窒素雰囲気下で撹拌した。２５℃への冷却後に、得られた溶液を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１で溶出）により精製して ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［１－［６－（２－トリメチルシリルエチニル）－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル］－３－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］カルバメート（１３０ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４１３．２．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［１－（６－エチニル－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－３－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］カルバメートの調製
Figure 2024508817000035
メタノール（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［１－［６－（２－トリメチルシリルエチニル）－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル］－３－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］カルバメート（１１３ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）の溶液に室温で炭酸カリウム（８７ｍｇ、０．６３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５℃で３０分間撹拌した。溶媒を除去した後に、残渣を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を真空中で濃縮してｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［１－（６－エチニル－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－３－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］（８６ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３４１．１．
工程３：１－（６－エチニル－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－３－アミン（中間体５）の調製
Figure 2024508817000036
ＨＣｌ－ＥｔＯＡｃ（４Ｍ、１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［１－（６－シアノ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－３－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］カルバメート（１００ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）の溶液を２５℃で３０分間撹拌した。得られた溶液を真空中で濃縮して３－（６－エチニル－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－アミン（４３ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：２４１．１．
中間体６
３－（６－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－アミン
Figure 2024508817000037
２－アミノ－５－ブロモ－ベンゼンチオールの代わりに２－アミノ－５－フルオロ－ベンゼンチオールを使用して、３－（６－ブロモ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－アミン（中間体１）の調製について記載した手順と同様に、表題化合物を調製した。
ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：２３５．１
中間体７
３－（６－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－アミン
Figure 2024508817000038
２－アミノ－５－ブロモ－ベンゼンチオールの代わりに２－アミノ－６－クロロベンゾチアゾールを使用して、３－（６－ブロモ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－アミン（中間体１）の調製について記載した手順と同様に、表題化合物を調製した。
中間体８
３－（５－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－アミン
Figure 2024508817000039
２－アミノ－５－ブロモ－ベンゼンチオールの代わりに２－アミノ－４－クロロ－ベンゼンチオールを使用して、３－（６－ブロモ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－アミン（中間体１）の調製について記載した手順と同様に、表題化合物を調製した。
中間体９
５－（１－メチルスルホニルシクロプロピル）フラン－２－カルボン酸
Figure 2024508817000040
表題化合物を、以下のスキームによって調製した。
Figure 2024508817000041
工程１：エチル ５－（１－メチルスルホニルシクロプロピル）フラン－２－カルボキシレートの調製
Figure 2024508817000042
無水ＤＭＦ（１５ｍＬ）中のエチル５－（メチルスルホニルメチル）フラン－２－カルボキシレート（５００ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（１５５ｍｇ、６．４６ｍｍｏｌ、油中６０％）を０℃で添加した。０℃で３０分間撹拌した後に、１，２－ジブロモエタン（０．１９ｍＬ、２．１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２５℃で８時間撹拌し、次に水（１ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ×４）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１で溶出）により精製してエチル ５－（１－メチルスルホニルシクロプロピル）フラン－２－カルボキシレート（２００ｍｇ）を淡黄色油として得た。
ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：２５９．０．
工程２：５－（１－メチルスルホニルシクロプロピル）フラン－２－カルボン酸（中間体９）の調製
Figure 2024508817000043
メタノール（５ｍＬ）中のエチル ５－（１－メチルスルホニルシクロプロピル）フラン－２－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．３９０ｍｍｏｌ）の溶液にＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１７ｍｇ、０．４３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５℃で１時間撹拌し、次に真空中で濃縮して５－（１－メチルスルホニルシクロプロピル）フラン－２－カルボン酸（７３ｍｇ）を淡黄色固体として得た。粗製物をさらなる精製なしで次の工程のために使用した。
ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：２３１．１．
中間体１０
［５－（１－メチルスルホニルシクロプロピル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボニル］オキシリチウム
Figure 2024508817000044
表題化合物を、以下のスキームによって調製した。
Figure 2024508817000045
工程１：エチル ５－（１－メチルスルホニルシクロプロピル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキシレートの調製
Figure 2024508817000046
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の１－メチルスルホニルシクロプロパンカルボン酸（３．００ｇ、１８．３ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号：１２４９１９７－５８－７）、エチル ２－ヒドラジノ－２－オキソ－アセテート（２．４１ｇ、１８．３ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号：３５１９６－４８－６）の溶液にＴＥＡ（５．５５ｇ、５４．８ｍｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（１１．６ｇ、３６．６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間撹拌した後に、ＴｓＣｌ（１０．５ｇ、５４．８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温に温め、さらに１５時間撹拌した。得られた溶液を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／２で溶出）により精製してエチル ５－（１－メチルスルホニルシクロプロピル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキシレート（２．１ｇ）を黄色油として得た。
ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：２６１．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：４．５０（ｑ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，２Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），２．０２－２．０６（ｍ，２Ｈ），１．７３－１．７９（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，３Ｈ）．
工程２：［５－（１－メチルスルホニルシクロプロピル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボニル］オキシリチウム（中間体１０）の調製
Figure 2024508817000047
メタノール（１０ｍＬ）中のエチル ５－（１－メチルスルホニルシクロプロピル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキシレート（３５０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（５９ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）の溶液を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して［５－（１－メチルスルホニルシクロプロピル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボニル］オキシリチウム（３００ｍｇ）を黄色固体として得た。粗製物をさらなる精製なしで次の工程のために使用した。
ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：２３３．１．
中間体１１
［３－（１－メチルスルホニルシクロプロピル）－１，２，４－チアジアゾール－５－カルボニル］オキシリチウム
Figure 2024508817000048
表題化合物を、以下のスキームによって調製した。
Figure 2024508817000049
工程１：エチル ３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－カルボキシレートの調製
Figure 2024508817000050
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミドジメチルアセタール（１１．０ｇ、８２．６ｍｍｏｌ）の溶液にチオオキサム酸エチル（１０．０ｇ、７５．１ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号：１６９８２－２１－１）を加えた。２５℃で１０分間撹拌した後に、ＤＣＭを真空中で除去した。残渣をメタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、次にピリジン（１２．２ｍＬ、１５０．２ｍｍｏｌ）およびメタノール（１０ｍＬ）中のヒドロキシルアミン－Ｏ－スルホン酸（９．３４ｇ、８２．６ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で緩徐に加えた。反応混合物を室温に温め、さらに１時間撹拌した。得られた溶液を真空中で濃縮してメタノールを除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解した。溶液を水（４０ｍＬ×２）、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機層を濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝４／１で溶出）により精製してエチル ３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－カルボキシレート（８．１８ｇ）を橙色油として得た。
ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：１７３．１．
工程２：エチル ３－（ブロモメチル）－１，２，４－チアジアゾール－５－カルボキシレートの調製
Figure 2024508817000051
ＣＣｌ４（８２ｍＬ）中のエチル ３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－カルボキシレート（１０．０ｇ、５８．１ｍｍｏｌ）の溶液に２５℃でＮＢＳ（１２．０ｇ、６９．７ｍｍｏｌ）およびＢＰＯ（２１．１ｇ、８７．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。得られた溶液を濃縮してＣＣｌ４を除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に再溶解させ、水（４０ｍＬ×２）およびブライン（４０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝４／１で溶出）により精製してエチル ３－（ブロモメチル）－１，２，４－チアジアゾール－５－カルボキシレート（７．２６ｇ）を橙色油として得た。
ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：２５０．９．
工程３：エチル ３－（メチルスルホニルメチル）－１，２，４－チアジアゾール－５－カルボキシレートの調製
Figure 2024508817000052
エタノール（１２０ｍＬ）中のエチル ３－（ブロモメチル）－１，２，４－チアジアゾール－５－カルボキシレート（７．６９ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）の溶液に２５℃でメタンスルフィン酸ナトリウム（４．６９ｇ、４５．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を同じ温度で１６時間撹拌した。得られた溶液を真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解させ、水（４０ｍＬ×２）およびブライン（４０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／３で溶出）により精製してエチル ３－（メチルスルホニルメチル）－１，２，４－チアジアゾール－５－カルボキシレート（６．１２ｇ）を白色固体として得た。
ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：２５１．１．
工程４：エチル３－（１－メチルスルホニルシクロプロピル）－１，２，４－チアジアゾール－５－カルボキシレートの調製
Figure 2024508817000053
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のエチル３－（メチルスルホニルメチル）－１，２，４－チアジアゾール－５－カルボキシレート（５００ｍｇ、２．００ ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下、０℃で水素化ナトリウム（１２０ｍｇ、４．９９ｍｍｏｌ、油中６０％）を数回に分けて添加した。０℃で３０分間撹拌した後に、１，２－ジブロモエタン（５６３ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）を滴下で加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。得られた溶液を０℃でＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）、次に氷水（５０ｍＬ）で希釈した。有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝７／３で溶出）により精製してエチル ３－（１－メチルスルホニルシクロプロピル）－１，２，４－チアジアゾール－５－カルボキシレート（２９８ｍｇ）を白色固体として得た。
ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：２７７．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：４．５２（ｑ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，２Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），１．９８－２．０４（ｍ，２Ｈ），１．８１－１．８７（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，３Ｈ）．
工程５：［３－（１－メチルスルホニルシクロプロピル）－１，２，４－チアジアゾール－５－カルボニル］オキシリチウム（中間体１１）の調製
Figure 2024508817000054
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のエチル ３－（１－メチルスルホニルシクロプロピル）－１，２，４－チアジアゾール－５－カルボキシレート（２９８ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液にＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（８８ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）および１滴の水を加えた。反応物を２５℃で２時間撹拌した。得られた溶液を真空中で濃縮して［３－（１－メチルスルホニルシクロプロピル）－１，２，４－チアジアゾール－５－カルボニル］オキシリチウム（２７９ｍｇ）を白色固体として得た。粗製物をさらなる精製なしで次の工程のために使用した。
ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：２５５．０．
中間体１２
５－シクロプロピルスルホニルフラン－２－カルボン酸
Figure 2024508817000055
表題化合物を、以下のスキームによって調製した。
Figure 2024508817000056
ＤＭＳＯ（６０ｍＬ）中の５－ブロモ－２－フロン酸（７．４５ｇ、３９．０ｍｍｏｌ）、シクロプロピルスルフィニルオキシナトリウム（５．０ｇ、３９．０ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号：９１０２０９－２１－１）、２－ピロリジンカルボン酸（１．８ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２．１６ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（２．９７ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）の混合物を１１０℃で２１時間撹拌した。反応混合物をＨＣｌ（５Ｍ）により酸性化してｐＨ＝３～４に調整し、次にＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×６）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／２で溶出）により精製して５－シクロプロピルスルホニルフラン－２－カルボン酸（４．９２ｇ）を黄色固体として得た。
ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：２１７．０．
中間体１３
５－（１－メチルスルホニルプロピル）フラン－２－カルボン酸
Figure 2024508817000057
１，２－ジブロモエタンの代わりにヨードエタンを使用して、５－（１－メチルスルホニルシクロプロピル）フラン－２－カルボン酸（中間体９）の調製について記載した手順と同様に、表題化合物を調製した。
中間体１４＆中間体１５
５－（１－メチル－１－メチルスルホニル－エチル）フラン－２－カルボン酸および５－（１－メチルスルホニルエチル）フラン－２－カルボン酸
Figure 2024508817000058
Figure 2024508817000059
１，２－ジブロモエタンの代わりにヨードメタンを使用して、５－（１－メチルスルホニルシクロプロピル）フラン－２－カルボン酸（中間体９）の調製について記載した手順と同様に、表題化合物中間体１４および中間体１５を調製した。
中間体１６
５－［ブロモ（メチルスルホニル）メチル］フラン－２－カルボン酸
Figure 2024508817000060
表題化合物を、以下のスキームによって調製した。
Figure 2024508817000061
工程１：エチル ５－［ブロモ（メチルスルホニル）メチル］フラン－２－カルボキシレートの調製
Figure 2024508817000062
ＣＨＣｌ３（５００ｍＬ）中のエチル ５－（メチルスルホニルメチル）フラン－２－カルボキシレート（２０．０ｇ、８６．１ｍｍｏｌ）およびＡＩＢＮ（１．４１ｇ、８．６１ｍｍｏｌ）の溶液にＮＢＳ（１８．４ｇ、１０３．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で５時間撹拌した。室温に冷却した後に、得られた溶液を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝４／１で溶出）により精製してエチル ５－［ブロモ（メチルスルホニル）メチル］フラン－２－カルボキシレート（８．５ｇ）を淡黄色固体として得た。
ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｎａ）＋］：３３３．０．
工程２：エチル ５－［ブロモ（メチルスルホニル）メチル］フラン－２－カルボン酸（中間体１６）の調製
Figure 2024508817000063
ＴＨＦ（３０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中のエチル ５－［ブロモ（メチルスルホニル）メチル］フラン－２－カルボキシレート（３０００ｍｇ、９．６４ｍｍｏｌ）の溶液にＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（４６２ｍｇ、１９．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮してＴＨＦを除去した。得られた溶液を水性ＨＣｌ溶液（２Ｍ）でｐＨ＝２～４に調整し、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して５－［ブロモ（メチルスルホニル）メチル］フラン－２－カルボン酸（１０００ｍｇ）を黄色固体として得た。
ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３０５．０．
中間体１７
５－（２－アミノ－１－メチルスルホニル－２－オキソ－エチル）フラン－２－カルボン酸
Figure 2024508817000064
表題化合物を、以下のスキームによって調製した。
Figure 2024508817000065
工程１：メチル ５－［シアノ（ヒドロキシ）メチル］フラン－２－カルボキシレートの調製
Figure 2024508817000066
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のメチル ５－ホルミルフラン－２－カルボキシレート（４２ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）の溶液にＺｎＩ２（４．４ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）、次にＴＭＳＣＮ（０．０４ｍＬ、０．３３０ｍｍｏｌ）を０℃で滴下で加えた。２５℃に温めた後に、混合物を１時間撹拌した。得られた溶液を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ（３Ｍ）でｐＨ＝３に酸性化した。混合物をジイソプロピルエーテル（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮してメチル ５－［シアノ（ヒドロキシ）メチル］フラン－２－カルボキシレート（４５ｍｇ）を淡黄色油として得た。
ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：１８２．１．
工程２：メチル ５－（２－アミノ－１－クロロ－２－オキソ－エチル）フラン－２－カルボキシレートの調製
Figure 2024508817000067
ＤＣＭ（８ｍＬ）中のメチル ５－［シアノ（ヒドロキシ）メチル］フラン－２－カルボキシレート（１８２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でＳＯＣｌ２（０．０８ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。得られた溶液を真空中で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝４／１）により精製してメチル ５－（２－アミノ－１－クロロ－２－オキソ－エチル）フラン－２－カルボキシレート（８０ｍｇ）を淡黄色油として得た。
ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：２１８．１．
工程３：メチル ５－（２－アミノ－１－メチルスルホニル－２－オキソ－エチル）フラン－２－カルボキシレートの調製
Figure 2024508817000068
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のメチル ５－（２－アミノ－１－クロロ－２－オキソ－エチル）フラン－２－カルボキシレート（５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液にメタンスルフィン酸ナトリウム（２８．１５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．０４ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２５℃で２時間撹拌した。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１で溶出）により精製してメチル ５－（２－アミノ－１－メチルスルホニル－２－オキソ－エチル）フラン－２－カルボキシレート（６０ｍｇ）を褐色固体として得た。
ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：２６２．０．
工程４：５－（２－アミノ－１－メチルスルホニル－２－オキソ－エチル）フラン－２－カルボン酸（中間体１７）の調製
Figure 2024508817000069
ＴＨＦ（３ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中のメチル ５－（２－アミノ－１－メチルスルホニル－２－オキソ－エチル）フラン－２－カルボキシレート（８０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液にＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（９ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２５℃で２時間撹拌した。得られた溶液を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ（２Ｍ）でｐＨ＝５に調整し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗生成物５－（２－アミノ－１－メチルスルホニル－２－オキソ－エチル）フラン－２－カルボン酸（５０ｍｇ）を無色油として得た。
ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：２４８．０．
中間体１８
［２－（メチルスルホニルメチル）オキサゾール－５－カルボニル］オキシリチウム
Figure 2024508817000070
表題化合物を、以下のスキームによって調製した。
Figure 2024508817000071
工程１：エチル ２－（ブロモメチル）オキサゾール－５－カルボキシレートの調製
Figure 2024508817000072
ＣＣｌ４（５０ｍＬ）中のエチル ２－メチルオキサゾール－５－カルボキシレート（２．５ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（４．３ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）およびＡＩＢＮ（１．０６ｇ、６．４５ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をフィルタにかけ、濾液を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝９／１で溶出）により精製してエチル ２－（ブロモメチル）オキサゾール－５－カルボキシレート（３．７７ｇ）を淡黄色固体として得た。
ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：２３４．０．
工程２：エチル ２－（メチルスルホニルメチル）オキサゾール－５－カルボキシレートの調製
Figure 2024508817000073
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中のエチル ２－（ブロモメチル）オキサゾール－５－カルボキシレート（３．７７ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）およびメタンスルフィン酸ナトリウム（２．４７ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）の混合物を２５℃で２時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝７／３で溶出）により精製してエチル ２－（メチルスルホニルメチル）オキサゾール－５－カルボキシレート（６００ｍｇ）を白色固体として得た。
ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：２３４．１．
工程３：［２－（メチルスルホニルメチル）オキサゾール－５－カルボニル］オキシリチウム（中間体１８）の調製
Figure 2024508817000074
メタノール（５ｍＬ）および水（０．１ｍＬ）中のエチル ２－（メチルスルホニルメチル）オキサゾール－５－カルボキシレート（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１８ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の混合物を２５℃で２時間撹拌した。その後に、混合物を真空中で濃縮して［２－（メチルスルホニルメチル）オキサゾール－５－カルボニル］オキシリチウム（４４ｍｇ）をライトレッド色固体として得た。粗製物をさらなる精製なしで次の工程のために使用した。
ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：２０６．０．
中間体１９＆中間体２０
２－（１－メチルスルホニルエチル）オキサゾール－５－カルボン酸および２－（１－メチル－１－メチルスルホニル－エチル）オキサゾール－５－カルボン酸
Figure 2024508817000075
Figure 2024508817000076
１，２－ジブロモエタンの代わりにヨードメタンおよびエチル ５－（メチルスルホニルメチル）フラン－２－カルボキシレートの代わりにエチル ２－（メチルスルホニルメチル）オキサゾール－５－カルボキシレートを使用して、５－（１－メチルスルホニルシクロプロピル）フラン－２－カルボン酸（中間体９）の調製について記載した手順と同様に、表題化合物中間体１９および中間体２０を調製した。
中間体２１
２－（１－メチルスルホニルエチル）－４，５－ジヒドロチアゾール－４－カルボン酸
Figure 2024508817000077
表題化合物を、以下のスキームによって調製した。
Figure 2024508817000078
工程１：２－メチルスルホニルプロパンニトリルの調製
Figure 2024508817000079
ＤＭＦ（５ｍｌ）中の２－クロロプロパンニトリル（１．０ｇ、１１．２ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号：１６１７－１７－０）の溶液にメタンスルフィン酸ナトリウム（１．３ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）を加えた。次に反応物を１２０℃で１０分間、マイクロ波下で撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して粗生成物２－メチルスルホニルプロパンニトリル（０．３６ｇ）を褐色油として得た。
工程２：２－（１－メチルスルホニルエチル）－４，５－ジヒドロチアゾール－４－カルボン酸（中間体２１）の調製
Figure 2024508817000080
ＭｅＯＨ（５ｍｌ）中の塩酸システイン（５９２ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）および２－メチルスルホニルプロパンニトリル（５００ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）の混合物にＤＩＰＥＡ（１．９７ｍｇ、１１．３ｍｍｏｌ）を加えた。次に混合物を８０℃で１８時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して２－（１－メチルスルホニルエチル）－４，５－ジヒドロチアゾール－４－カルボン酸（４６３ｍｇ）を白色固体として得た。
中間体２２
２－（１－メチルスルホニルシクロプロピル）チアゾール－５－カルボン酸
Figure 2024508817000081
表題化合物を、以下のスキームによって調製した。
Figure 2024508817000082
工程１：エチル ２－（ブロモメチル）チアゾール－５－カルボキシレートの調製
Figure 2024508817000083
ＣＣｌ４（２０ｍＬ）中のエチル ２－メチルチアゾール－５－カルボキシレート（１．０ｇ、５．８４ｍｍｏｌ）の溶液にＮＢＳ（１．０４ｇ、５．８４ｍｍｏｌ）およびＡＩＢＮ（１．４１ｇ、５．８４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を８０℃で３時間撹拌した。得られた溶液を真空で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２０／１で溶出）により精製してエチル ２－（ブロモメチル）チアゾール－５－カルボキシレート（９６０ｍｇ）を橙色油として得た。
ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：２５０．０．
工程２：エチル ２－（メチルスルホニルメチル）チアゾール－５－カルボキシレートの調製
Figure 2024508817000084
ＤＭＦ（６０ｍＬ）中のエチル ２－（ブロモメチル）チアゾール－５－カルボキシレート（２．１ｇ、８．４ｍｍｏｌ）の溶液にＴＥＡ（１．４ｍＬ、１０．１ｍｍｏｌ）およびメタンスルフィン酸ナトリウム（１．０３ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２５℃で２時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ×２）およびブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１で溶出）により精製してエチル ２－（メチルスルホニルメチル）チアゾール－５－カルボキシレート（１．３ｇ）を黄色油として得た。
ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：２５０．０
工程３：エチル ２－（１－メチルスルホニルシクロプロピル）チアゾール－５－カルボキシレートの調製
Figure 2024508817000085
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のエチル ２－（メチルスルホニルメチル）チアゾール－５－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）の溶液に水素化ナトリウム（８５ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ、油中６０％）および１，２－ジブロモエタン（０．０９ｍＬ、１．０２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２５℃で２時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ×２）およびブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を逆相フラッシュカラム（Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ＝９５／５で溶出）により精製してエチル ２－（１－メチルスルホニルシクロプロピル）チアゾール－５－カルボキシレート（９６ｍｇ）を白色固体として得た。
ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：２７６．０
工程４：２－（１－メチルスルホニルシクロプロピル）チアゾール－５－カルボン酸（中間体２２）の調製
Figure 2024508817000086
ＴＨＦ（５ｍＬ）および水（１ｍＬ）中のエチル エチル ２－（１－メチルスルホニルシクロプロピル）チアゾール－５－カルボキシレート（９６ｍｇ、０．３４９ｍｍｏｌ）の溶液にＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（２０ｍｇ、０．４８０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２５℃で２時間撹拌した。得られた溶液を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ（２Ｍ）でｐＨ＝６に調整し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して２－（１－メチルスルホニルシクロプロピル）チアゾール－５－カルボン酸（８０ｍｇ）を褐色固体として得た。
ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：２４８．０．
中間体２３
２－（１－メチル－１－メチルスルホニル－エチル）チアゾール－５－カルボン酸
Figure 2024508817000087
１，２－ジブロモエタンの代わりにヨードメタンを使用して、２－（１－メチルスルホニルシクロプロピル）チアゾール－５－カルボン酸（中間体２２）の調製について記載した手順と同様に、表題化合物を調製した。
中間体２４
３－（メチルスルホニルメチル）イソチアゾール－５－カルボン酸
Figure 2024508817000088
エチル ２－メチルオキサゾール－５－カルボキシレートの代わりにメチル ３－メチルイソチアゾール－５－カルボキシレートを使用して、［２－（メチルスルホニルメチル）オキサゾール－５－カルボニル］オキシリチウム（中間体１８）の調製について記載した手順と同様に、表題化合物を調製した。
中間体２５
３－（１－メチル－１－メチルスルホニル－エチル）イソチアゾール－５－カルボン酸
Figure 2024508817000089
エチル ２－メチルチアゾール－５－カルボキシレートの代わりにメチル ３－メチルイソチアゾール－５－カルボキシレートおよびエチレンジブロミドの代わりにヨードメタンを使用して、２－（１－メチルスルホニルシクロプロピル）チアゾール－５－カルボン酸（中間体２２）の調製について記載した手順と同様に、表題化合物を調製した。
中間体２６
５－（１－メチル－１－メチルスルホニル－エチル）イソチアゾール－３－カルボン酸
Figure 2024508817000090
エチル ２－メチルチアゾール－５－カルボキシレートの代わりにメチル ５－メチルイソチアゾール－３－カルボキシレートおよび１，２－ジブロモエタンの代わりにヨードメタンを使用して、２－（１－メチルスルホニルシクロプロピル）チアゾール－５－カルボン酸（中間体２２）の調製について記載した手順と同様に、表題化合物を調製した。
中間体２７
５－（１－メチルスルホニルシクロプロピル）イソチアゾール－３－カルボン酸
Figure 2024508817000091
エチル ２－メチルチアゾール－５－カルボキシレートの代わりにメチル ５－メチルイソチアゾール－３－カルボキシレートを使用して、２－（１－メチルスルホニルシクロプロピル）チアゾール－５－カルボン酸（中間体２２）の調製について記載した手順と同様に、表題化合物を調製した。
中間体２８
３－（メチルスルホニルメチル）－１，２，４－チアジアゾール－５－カルボン酸
Figure 2024508817000092
表題化合物を、以下のスキームによって調製した。
Figure 2024508817000093
ＴＨＦ（２ｍＬ）および水（１ｍＬ）中のエチル ３－（メチルスルホニルメチル）－１，２，４－チアジアゾール－５－カルボキシレート（６２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号：２２８３１３７－８６－８）の溶液にＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１６ ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。得られた溶液を水（３０ｍＬ）で希釈し、塩酸（２Ｍ）でｐＨ＝５に調整し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１で溶出）により精製して３－（メチルスルホニルメチル）－１，２，４－チアジアゾール－５－カルボン酸（５１ｍｇ）を白色固体として得た。
ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：２２３．１．
中間体２９＆中間体３０
３－（１－メチルスルホニルエチル）－１，２，４－チアジアゾール－５－カルボン酸および３－（１－メチル－１－メチルスルホニル－エチル）－１，２，４－チアジアゾール－５－カルボン酸
Figure 2024508817000094
Figure 2024508817000095
１，２－ジブロモエタンの代わりにヨードメタンを使用して、［３－（１－メチルスルホニルシクロプロピル）－１，２，４－チアジアゾール－５－カルボニル］オキシリチウム（中間体１１）の調製について記載した手順と同様に、表題化合物を調製した。
中間体３１
［１－（メチルスルホニルメチル）ピラゾール－３－カルボニル］オキシリチウム
Figure 2024508817000096
表題化合物を、以下のスキームによって調製した。
Figure 2024508817000097
工程１：メチル １－（メチルスルファニルメチル）ピラゾール－３－カルボキシレートの調製
Figure 2024508817000098
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中のメチル １Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（１１００ｍｇ、８．７２ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号：１５３６６－３４－４）の溶液に０℃で水素化ナトリウム（２５１ｍｇ、１０．５ｍｍｏｌ、油中６０％）を加えた。０℃で３０分間撹拌した後に、クロロメチルメチルスルフィド（１０１１ｍｇ、１０．５ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号：２３７３－５１－５）を加えた。反応混合物を室温に温め、さらに２時間撹拌した。反応物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチした。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、ブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／２で溶出）により精製してメチル １－（メチルスルファニルメチル）ピラゾール－３－カルボキシレート（４１７ｍｇ）を淡黄色油として得た。
ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：１８７．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：７．９８（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ），５．３６（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ）．
工程２：メチル １－（メチルスルホニルメチル）ピラゾール－３－カルボキシレートの調製
Figure 2024508817000099
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のメチル １－（メチルスルファニルメチル）ピラゾール－３－カルボキシレート（４１７ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）およびｍ－ＣＰＢＡ（１１５９ｍｇ、６．７２ｍｍｏｌ）の混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１で溶出）により精製してメチル １－（メチルスルホニルメチル）ピラゾール－３－カルボキシレート（３４７ｍｇ）を白色固体として得た。
ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：２１９．１．
工程３：［１－（メチルスルホニルメチル）ピラゾール－３－カルボニル］オキシリチウム（中間体３１）の調製
Figure 2024508817000100
ＴＨＦ（２．５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）の混合溶液中のメチル １－（メチルスルホニルメチル）ピラゾール－３－カルボキシレート（３０ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）の溶液にＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（７ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２５℃で１２時間撹拌し、次に真空中で濃縮して［１－（メチルスルホニルメチル）ピラゾール－３－カルボニル］オキシリチウム（２０ｍｇ）を淡黄色固体として得た。粗製物をさらなる精製なしで次の工程のために使用した。
ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：２０５．１
中間体３２
［１－（１－メチルスルホニルエチル）ピラゾール－３－カルボニル］オキシリチウム
Figure 2024508817000101
表題化合物を、以下のスキームによって調製した。
Figure 2024508817000102
工程１：メチル １－（１－メチルスルホニルエチル）ピラゾール－３－カルボキシレートの調製
Figure 2024508817000103
ＤＭＦ（３ｍＬ）中のメチル １－（メチルスルホニルメチル）ピラゾール－３－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．４６０ｍｍｏｌ）の溶液に水素化ナトリウム（３３ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ、油中６０％）、次にヨードメタン（０．０５ｍＬ、０．８５０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応物を２５℃で１２時間、Ｎ２雰囲気で撹拌し、次に飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）溶液でクエンチした。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮してメチル １－（１－メチルスルホニルエチル）ピラゾール－３－カルボキシレート（１００ｍｇ）を白色固体として得た。
ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：２３３．１．
工程２：［１－（１－メチルスルホニルエチル）ピラゾール－３－カルボニル］オキシリチウム（中間体３２）の調製
Figure 2024508817000104
ＴＨＦ（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）中のメチル １－（１－（メチルスルホニル）エチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液にＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（２３ｍｇ）を加えた。反応物を２５℃で１６時間撹拌し、次に真空中で濃縮して［１－（１－メチルスルホニルエチル）ピラゾール－３－カルボニル］オキシリチウム（９３．５ｍｇ）を淡黄色固体として得た。粗製物をさらなる精製なしで次の工程のために使用した。
ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：２１９．１．
中間体３３
３－（メチルスルホニルメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボン酸
Figure 2024508817000105
エチル ２－（ブロモメチル）オキサゾール－５－カルボキシレートの代わりにエチル ３－（クロロメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキシレートを使用して、［２－（メチルスルホニルメチル）オキサゾール－５－カルボニル］オキシリチウム（中間体１８）の調製について記載した手順と同様に、表題化合物を調製した。
中間体３４
［２－（メチルスルホニルメチル）トリアゾール－４－カルボニル］オキシリチウム
Figure 2024508817000106
メチル １Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレートの代わりにメチル １Ｈ－トリアゾール－４－カルボキシレートを使用して、［１－（メチルスルホニルメチル）ピラゾール－３－カルボニル］オキシリチウム（中間体３１）の調製について記載した手順と同様に、表題化合物を調製した。
中間体３５
５－メチルスルファニルフラン－２－カルボン酸
Figure 2024508817000107
表題化合物を、以下のスキームによって調製した。
Figure 2024508817000108
工程１：メチル ５－メチルスルファニルフラン－２－カルボキシレートの調製
Figure 2024508817000109
ＤＭＳＯ（２０ｍｌ）中のメチル ５－ブロモフラン－２－カルボキシレート（１０ｇ、４８．８ｍｍｏｌ、Ｅｑ：１）の溶液にナトリウムチオメトキシド（６．８４ｇ、９７．６ｍｍｏｌ）、続いてＣｕＩ（１０．２ｇ、５３．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を次に１１０℃に２時間加熱した。反応物を水（１００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、セライトを通じたフィルタにかけた。水層を分離し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１２／１で溶出）により精製してメチル ５－メチルスルファニルフラン－２－カルボキシレート（３．５ｇ）を無色油として得た。
工程２：５－メチルスルファニルフラン－２－カルボン酸（中間体３５）の調製
Figure 2024508817000110
ＭｅＯＨ（５ｍｌ）および水（２ｍｌ）中のメチル ５－メチルスルファニルフラン－２－カルボキシレート（５００ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（９２９ｍｇ、２３．２ｍｍｏｌ）の混合物を室温で３時間撹拌した。溶液を真空中で濃縮し、残渣を水（３ｍｌ）に再溶解させた。混合物を１Ｎ ＨＣｌによりｐＨ＝３～４に酸性化した。沈殿物を濾過により収集し、水で洗浄した。濾過ケーキを真空中で乾燥させて５－メチルスルファニルフラン－２－カルボン酸（２３２ｍｇ）を黄色固体として得た。
ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：１５８．９
中間体３６
５－メチルスルホニルフラン－２－カルボン酸
Figure 2024508817000111
表題化合物を、以下のスキームによって調製した。
Figure 2024508817000112
工程１：メチル ５－メチルスルホニルフラン－２－カルボキシレートの調製
Figure 2024508817000113
ＤＣＭ（５ｍｌ）中のメチル ５－メチルスルファニルフラン－２－カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）およびｍ－ＣＰＢＡ（３９０ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃で５時間撹拌した。反応混合物を飽和水性Ｎａ２ＣＯ３（１０ｍｌ）で洗浄した。水相をＤＣＭ（５ｍｌ×３）で抽出した。有機層をブライン（１５ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた、真空中で濃縮した。粗生成物をさらなる精製なしで次の工程のために使用した。
工程２：５－メチルスルホニルフラン－２－カルボン酸（中間体３６）の調製
Figure 2024508817000114
ＥｔＯＨ（５ｍｌ）およびＨ２Ｏ（２ｍｌ）の混合溶液中のメチル ５－メチルスルホニルフラン－２－カルボキシレート（２１５ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の混合物にＮａＯＨ（３３７ｍｇ、８．４２ｍｍｏｌ）を加えた。次に反応混合物を８０℃で４時間撹拌した。溶液を真空中で濃縮してエタノールを除去した。残渣を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝６～７に酸性化した。沈殿物を濾過により収集し、真空中で乾燥させて５－メチルスルホニルフラン－２－カルボン酸（２１５ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
中間体３７
［５－（２－メトキシエチルスルホニル）フラン－２－カルボニル］オキシリチウム
Figure 2024508817000115
表題化合物を、以下のスキームによって調製した。
Figure 2024508817000116
工程１：メチル ５－（２－メトキシエチルスルファニル）フラン－２－カルボキシレートの調製
Figure 2024508817000117
ＤＭＦ（３ｍＬ）中のメチル ５－スルファニルフラン－２－カルボキシレート（３００．０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の混合物にＫ２ＣＯ３（７８６ｍｇ、５．６９ｍｍｏｌ）および２－ブロモエチルメチルエーテル（０．７１ｍＬ、７．５９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２５℃で２時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ×３）および水（２０ｍＬ×２）で希釈した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１９／１）により精製してメチル ５－（２－メトキシエチルスルファニル）フラン－２－カルボキシレート（４０ｍｇ）を淡黄色油として得た。
ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：２１７．１
工程２：メチル ５－（２－メトキシエチルスルホニル）フラン－２－カルボキシレートの調製
Figure 2024508817000118
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のメチル ５－（２－メトキシエチルスルファニル）フラン－２－カルボキシレート（１０．０ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）の溶液にｍ－ＣＰＢＡ（１６ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で２時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ×３）および水（１０ｍＬ×２）で希釈した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝９／１）により精製してメチル ５－（２－メトキシエチルスルホニル）フラン－２－カルボキシレート（７ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）を淡黄色油として得た。
ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：２４９．１
工程３：［５－（２－メトキシエチルスルホニル）フラン－２－カルボニル］オキシリチウム（中間体３７）の調製
Figure 2024508817000119
ＭｅＯＨ（１２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（４ｍＬ）の混合溶液中のメチル ５－（２－メトキシエチルスルホニル）フラン－２－カルボキシレート（１５０．０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の溶液に水酸化リチウム（０．０４ｍＬ、２．４２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で３０分間撹拌した。反応混合物を濃縮してＭｅＯＨを除去した。水層を凍結乾燥させて［５－（２－メトキシエチルスルホニル）フラン－２－カルボニル］オキシリチウム（１３０ｍｇ）を黄色固体として得た。
ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：２３５．１
中間体３８
５－（メチルスルファニルメチル）フラン－２－カルボン酸
Figure 2024508817000120
メチル ５－ブロモフラン－２－カルボキシレートの代わりにエチル ５－（クロロメチル）フラン－２－カルボキシレートを使用して、５－メチルスルファニルフラン－２－カルボン酸（中間体３５）の調製について記載した手順と同様に、表題化合物を調製した。
中間体３９
５－（１－メチル－１－メチルスルフィニル－エチル）フラン－２－カルボン酸
Figure 2024508817000121
表題化合物を、以下のスキームによって調製した。
Figure 2024508817000122
工程１：エチル ５－（メチルスルフィニルメチル）フラン－２－カルボキシレートの調製
Figure 2024508817000123
ＤＣＭ（２０ｍｌ）中のエチル ５－（（メチルチオ）メチル）フラン－２－カルボキシレート（２ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で小分けにしてｍ－ＣＰＢＡ（２．４６ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）を加えた。次に反応物を同じ温度で１時間撹拌した。反応溶液を飽和水性ＮａＨＣＯ３（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝４０／１で溶出）により精製してエチル ５－（メチルスルフィニルメチル）フラン－２－カルボキシレート（１．９ｇ）を無色油として得た。
ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：２１７．１
工程２：エチル ５－（１－メチル－１－メチルスルフィニル－エチル）フラン－２－カルボキシレートの調製
Figure 2024508817000124
ＴＨＦ（２ｍｌ）中のエチル ５－（メチルスルフィニルメチル）フラン－２－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）の混合物に小分けにしてｔ－ＢｕＯＫ（２５９ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）を加えた。２５℃で３０分間撹拌した後に、ヨードメタン（１５８ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２５℃で３時間撹拌した。反応物をフィルタにかけ、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０／１で溶出）により精製してエチル ５－（１－メチル－１－メチルスルフィニル－エチル）フラン－２－カルボキシレート（９０ｍｇ）を白色固体として得た。
ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｎａ）＋］：２６７．２
工程３：５－（１－メチル－１－メチルスルフィニル－エチル）フラン－２－カルボン酸（中間体３９）の調製
Figure 2024508817000125
ＭｅＯＨ（２ｍｌ）および水（０．５ｍｌ）中のエチル ５－（１－メチル－１－メチルスルフィニル－エチル）フラン－２－カルボキシレート（８０ｍｇ、０．３２７ｍｍｏｌ）の混合物に水酸化リチウム水和物（５５ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を加えた。次に反応物を２５℃で３０分間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣を１Ｎ ＨＣｌによりｐＨ＝３～４に酸性化した。得られた混合物を真空中で濃縮して５－（１－メチル－１－メチルスルフィニル－エチル）フラン－２－カルボン酸（１４０ｍｇ）を黄色固体として得た。粗製物をさらなる精製なしで次の工程のために使用した。
ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：２１７．０
中間体４０
２－シクロプロピルスルホニルピリジン－４－カルボン酸
Figure 2024508817000126
５－ブロモ－２－フロン酸の代わりに２－ブロモイソニコチン酸を使用して、５－シクロプロピルスルホニルフラン－２－カルボン酸（中間体１２）の調製について記載した手順と同様に、表題化合物を調製した。
中間体４１
２－イソプロピルスルホニルピリジン－４－カルボン酸
Figure 2024508817000127
表題化合物を、以下のスキームによって調製した。
Figure 2024508817000128
工程１：メチル ２－イソプロピルスルファニルピリジン－４－カルボキシレートの調製
Figure 2024508817000129
ＤＭＦ（１９ｍＬ）中のメチル ２－ブロモイソニコチネート（２ｇ、９．２６ｍｍｏｌ）の溶液に炭酸二カリウム（１．５４ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）および２－プロパンチオール（１．４１ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロ波反応器中１００℃で１６時間照射させた。反応混合物をフィルタにかけ、ケーキをＤＣＭ（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１→５／１で溶出）により精製してメチル ２－イソプロピルスルファニルピリジン－４－カルボキシレート（１．８ｇ）を淡黄色油として得た。
ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：２１２．１
工程２：２－イソプロピルスルファニルピリジン－４－カルボン酸の調製
Figure 2024508817000130
メタノール（３２ｍＬ）中のメチル ２－イソプロピルスルファニルピリジン－４－カルボキシレート（１．６ｇ、７．５７ｍｍｏｌ）の溶液にＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（０．６５ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２５℃で１６時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、真空中で濃縮してＭｅＯＨのほとんどを除去し、３１％ ＨＣｌでｐＨ＝３に調整し、白色固体を形成させた。混合物をフィルタにかけて２－イソプロピルスルファニルピリジン－４－カルボン酸（１．４ｇ）を白色固体として得た。
ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：１９８．２
工程３：２－イソプロピルスルホニルピリジン－４－カルボン酸の調製
Figure 2024508817000131
ＤＭＦ（１０ｍＬ）およびＴＨＦ（５０ｍＬ）中の２－イソプロピルスルファニルピリジン－４－カルボン酸（１．４ｇ、７．１ｍｍｏｌ）の溶液に２ＫＨＳＯ５．ＫＨＳＯ４．Ｋ２ＳＯ４（１．５７ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５ °Ｃで１６時間攪拌した。反応混合物をフィルタにかけ、濾液を濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して２－イソプロピルスルホニルピリジン－４－カルボン酸（１．６ｇ）を淡黄色固体として得た。
ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：２３０．２
中間体４２
２－シクロプロピルスルホニルピリジン－４－カルボン酸
Figure 2024508817000132
２－プロパンチオールの代わりに２－メチル－２－プロパンチオールを使用して、２－イソプロピルスルホニルピリジン－４－カルボン酸（中間体４１）の調製について記載した手順と同様に、表題化合物を調製した。
中間体４３
２－（１－メチルスルホニルエチル）ピリジン－４－カルボン酸
Figure 2024508817000133
表題化合物を、以下のスキームによって調製した。
Figure 2024508817000134
工程１：メチル ２－（クロロメチル）ピリジン－４－カルボキシレートの調製
Figure 2024508817000135
ＤＣＭ（２５０ｍＬ）中のメチル ２－（ヒドロキシメチル）ピリジン－４－カルボキシレート（１０．０ｇ、５９．８ｍｍｏｌ）の溶液にチオニルクロリド（８．６８ｍＬ、１１９．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５℃で４時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮してメチル ２－（クロロメチル）ピリジン－４－カルボキシレート（１１．１ｇ）を淡黄色固体として得た。
ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：１８６．０
工程２：メチル ２－（メチルスルホニルメチル）ピリジン－４－カルボキシレートの調製
Figure 2024508817000136
ＤＭＦ（２５０ｍＬ）中のメチルスルフィニルオキシナトリウム（９．２ｇ、８９．７ｍｍｏｌ）の溶液にメチル ２－（クロロメチル）ピリジン－４－カルボキシレート（１１．１ｇ、５９．８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１６．７ｍｌ、１１９．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮して乾燥させ、残渣をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で希釈した。１Ｎ ＨＣｌを加えてｐＨ＝２～３に調整した。分離した有機相をブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１で溶出）により精製してメチル ２－（メチルスルホニルメチル）ピリジン－４－カルボキシレート（６．０ｇ）を淡黄色固体として得た。
ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：２３０．１
工程３：メチル ２－（１－メチルスルホニルエチル）ピリジン－４－カルボキシレートの調製
Figure 2024508817000137
ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中のメチル ２－（メチルスルホニルメチル）ピリジン－４－カルボキシレート（４．７ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）の溶液に水素化ナトリウム（８２０ｍｇ、２０．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を３０分間撹拌し、次にヨードメタン（２．５５ｍＬ、４１ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で２時間撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）でクエンチし、濃縮し、シリカゲルカラム（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝４／１で溶出）により精製して生成物メチル ２－（１－メチルスルホニルエチル）ピリジン－４－カルボキシレート（２．１８ｇ）を淡黄色固体として得た。
ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：２４４．１
工程４：２－（１－メチルスルホニルシクロプロピル）チアゾール－５－カルボン酸（中間体４３）の調製
Figure 2024508817000138
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のメチル ２－（１－メチルスルホニルエチル）ピリジン－４－カルボキシレート（７６０ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）の溶液にＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（３００ｍｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して２－（１－メチルスルホニルエチル）ピリジン－４－カルボン酸（５２３ｍｇ）（中間体４３）を白色固体として得た。
ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：２３０．１
中間体４４
２－（１－メチル－１－メチルスルホニル－エチル）ピリジン－４－カルボン酸
Figure 2024508817000139
工程３の反応時間を２時間から１６時間へと延長することにより、２－イソプロピルスルホニルピリジン－４－カルボン酸（中間体４３）の調製について記載した手順と同様に、表題化合物を調製した。
中間体４５
３－（１－メチルスルホニルエチル）－１Ｈ－ピラゾール
Figure 2024508817000140
表題化合物を、以下のスキームによって調製した。
Figure 2024508817000141
工程１：メチル １－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール－３－カルボキシレートの調製
Figure 2024508817000142
ＤＭＦ（２００ｍＬ）中のメチル １Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレート（２０．０ｇ、１５９ｍｍｏｌ）の溶液に水素化ナトリウム（４．５７ｇ、１９０ｍｍｏｌ、油中６０％）を０℃で加えた。０℃で３０分間撹拌した後に、ＳＥＭＣｌ（３１．７ｇ、１９０ｍｍｏｌ）を０℃で小分けにして加えた。次に反応混合物を０℃でさらに２時間撹拌した。反応物を水（１０ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、水（８００ｍＬ×２）およびブライン（１０００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝４／１で溶出）により精製してメチル １－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール－３－カルボキシレート（４０ｇ）を淡黄色油として得た
ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：２５７．２．
工程２：［１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール－３－イル］メタノールの調製
Figure 2024508817000143
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のメチル １－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール－３－カルボキシレート（３．０ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）の溶液にＬｉＡｌＨ４（０．５１ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を０℃で２時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（１ｍＬ）でクエンチした。セライトを通じてフィルタにかけた後に、濾液を真空中で濃縮して［１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール－３－イル］メタノール（１．７ｇ）を淡黄色油として得た。粗製物を次の工程において直接的に使用した。
ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：２２９．２．
工程３：２－［［３－（クロロメチル）ピラゾール－１－イル］メトキシ］エチル－トリメチル－シランの調製
Figure 2024508817000144
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の［１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール－３－イル］メタノール（１．７ｇ、７．４４ｍｍｏｌ）の溶液にＳＯＣｌ２（０．８１ｍＬ、１１．２ｍｍｏｌ）を緩徐に加えた。混合物を２５℃で２時間撹拌し、次に真空中で濃縮して２－［［３－（クロロメチル）ピラゾール－１－イル］メトキシ］エチル－トリメチル－シラン（１．８５ｇ）を淡黄色油として得た。
ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：２４７．２．
工程４：トリメチル－［２－［［３－（メチルスルホニルメチル）ピラゾール－１－イル］メトキシ］エチル］シランの調製
Figure 2024508817000145
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の２－［［３－（クロロメチル）ピラゾール－１－イル］メトキシ］エチル－トリメチル－シラン（１．８５ｇ、７．５ｍｍｏｌ）、メタンスルフィン酸ナトリウム（１．１５ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（３．１ｍＬ、２２．５ｍｍｏｌ）の混合物を２５℃で２時間撹拌した。フィルタにかけた後に、濾液を逆相フラッシュカラム（ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＝５０／５０で溶出）により精製してトリメチル－［２－［［３－（メチルスルホニルメチル）ピラゾール－１－イル］メトキシ］エチル］シラン（６００ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３１３．１．
工程５：トリメチル－［２－［［３－（１－メチルスルホニルエチル）ピラゾール－１－イル］メトキシ］エチル］シランの調製
Figure 2024508817000146
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のトリメチル－［２－［［３－（メチルスルホニルメチル）ピラゾール－１－イル］メトキシ］エチル］シラン（１５０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の溶液に水素化ナトリウム（２５ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を加えた。２５℃で１時間撹拌した後に、ヨードメタン（８８ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をさらに３時間撹拌した。得られた溶液を逆相フラッシュカラム（アセトニトリル／Ｈ２Ｏ＝５０／５０で溶出）により精製してトリメチル－［２－［［３－（１－メチルスルホニルエチル）ピラゾール－１－イル］メトキシ］エチル］シラン（１００ｍｇ）を淡黄色油として得た。
ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３０５．２．
工程６：３－（１－メチルスルホニルエチル）－１Ｈ－ピラゾールの調製
Figure 2024508817000147
ＤＣＭ（３ｍＬ）中のトリメチル－［２－［［３－（１－メチルスルホニルエチル）ピラゾール－１－イル］メトキシ］エチル］シラン（１５０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（１．０ｍＬ、１３．５ｍｍｏｌ）の混合物を２５℃で２時間撹拌した。フィルタにかけた後に、濾液を真空中で濃縮して３－（１－メチルスルホニルエチル）－１Ｈ－ピラゾール（８５ｍｇ）（中間体４５）をライトレッド油として得た。粗製物をさらなる精製なしで次の工程のために使用した。
ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：１７５．１．
中間体４６
３－（メチルスルホニルメチル）－１Ｈ－ピラゾール
Figure 2024508817000148
表題化合物を、以下のスキームによって調製した。
Figure 2024508817000149
ＤＣＭ（３ｍＬ）中のトリメチル－［２－［［３－（メチルスルホニルメチル）ピラゾール－１－イル］メトキシ］エチル］シラン（１５０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（１．０ｍＬ、１３．５ｍｍｏｌ）の混合物を２５℃で２時間撹拌した。フィルタにかけた後に、濾液を真空中で濃縮して３－（メチルスルホニルメチル）－１Ｈ－ピラゾール（８０ｍｇ）（中間体４６）をライトレッド油として得た。粗製物をさらなる精製なしで次の工程のために使用した。
ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：１６１．１．
中間体４７
３－（メチルスルホニルメチル）－１Ｈ－ピラゾール
Figure 2024508817000150
水素化ナトリウムおよびヨードメタンの当量を１．２から５へと増加させることにより、２－イソプロピルスルホニルピリジン－４－カルボン酸（中間体４５）の調製について記載した手順と同様に、表題化合物を調製した。
中間体４８
３－（１－メチルスルホニルシクロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール
Figure 2024508817000151
表題化合物を、以下のスキームによって調製した。
Figure 2024508817000152
工程１：１－（１－メチルスルホニルシクロプロピル）エタノンの調製
Figure 2024508817000153
ＤＭＦ（１２０ｍＬ）中のメチルスルホニルアセトン（１０．０ｇ、７３．４ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号：５０００－４６－４）およびＫ２ＣＯ３（３．０４ｇ、２２０．３ｍｍｏｌ）の溶液に１，２－ジブロモエタン（９．４９ｍＬ、１１０．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を６０℃に加熱し、４８時間撹拌した。周囲温度に冷却した後に、得られた溶液を水（１０００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ×５）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／２で溶出）により精製して１－（１－メチルスルホニルシクロプロピル）エタノン（５．１ｇ）を無色固体として得た。
ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：１６３．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：３．１２（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．８４－１．８８（ｍ，２Ｈ），１．５９－１．６３（ｍ，２Ｈ）．
工程２：（Ｅ）－３－（ジメチルアミノ）－１－（１－メチルスルホニルシクロプロピル）プロパ－２－エン－１－オンの調製
Figure 2024508817000154
１，４－ジオキサン（５０ｍＬ）中の１－（１－メチルスルホニルシクロプロピル）エタノン（５．０ｇ、３０．８ｍｍｏｌ）の溶液にＤＭＦ－ＤＭＡ（１２．３ｍＬ、９２．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１００℃に加熱し、４時間撹拌した。得られた溶液を真空中で濃縮して（Ｅ）－３－（ジメチルアミノ）－１－（１－メチルスルホニルシクロプロピル）プロパ－２－エン－１－オン（７．５ｇ）を黄色液体として得た。粗製物をさらなる精製なしで次の工程のために使用した。
ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：２１８．１．
工程３：３－（１－メチルスルホニルシクロプロピル）－１Ｈ－ピラゾールの調製
Figure 2024508817000155
１，４－ジオキサン（５０ｍＬ）中の（Ｅ）－３－（ジメチルアミノ）－１－（１－メチルスルホニルシクロプロピル）プロパ－２－エン－１－オン（３．２９ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）の溶液にＮ２Ｈ４－ＨＣｌ（０．９３ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を６時間還流させた。得られた溶液を真空中で濃縮して３－（１－メチルスルホニルシクロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール（２．８ｇ）（中間体４８）を黄色液体として得た。粗製物をさらなる精製なしで次の工程のために使用した。
ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：１８７．２．
中間体４９
５－シクロプロピルスルファニルフラン－２－カルボン酸
Figure 2024508817000156
表題化合物を、以下のスキームによって調製した。
Figure 2024508817000157
工程１：シクロプロパンチオールの調製
Figure 2024508817000158
ＴＨＦ中のシクロプロピルマグネシウムブロミド（１０ｍＬ、５ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で硫黄（１６０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を加えた。次に溶液を５０℃℃で撹拌と共に３時間加熱した。氷浴中で冷却した後、ＴＨＦ中の水素化アルミニウムリチウム（５ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を６５℃で０．５時間撹拌し、０℃でＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）によりクエンチし、次にＨ２ＳＯ４（５％ｖ／ｖ、２０ｍＬ）により酸性化した。シクロプロパンチオールを含有する有機相を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、精製なしで次の工程のために使用した。
工程２：メチル５－シクロプロピルスルファニルフラン－２－カルボキシレートの調製
Figure 2024508817000159
１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）中のメチル ５－ブロモ－２－フロエート（４１０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１８３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、９，９－ジメチル－４，５－ｂｉｓ（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（１１６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．７４ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）の混合物にシクロプロパンチオールを含有する上記の溶液を加えた。１１０℃で６時間撹拌した後に、混合物を短いシリカゲルカラムを通じたフィルタにかけた。濾過を濃縮し、シリカゲルカラム（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝９９／１で溶出）により精製してメチル ５－シクロプロピルスルファニルフラン－２－カルボキシレート（１２０ｍｇ）を無色油として得た。
ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：１９９．１．
工程３：５－シクロプロピルスルファニルフラン－２－カルボン酸の調製
Figure 2024508817000160
ＴＨＦ（２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）の混合溶媒中のメチル ５－シクロプロピルスルファニルフラン－２－カルボキシレート（５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に水（１．９ｍＬ、２Ｍ）中のＬｉＯＨの溶液を加えた。２５℃で２時間撹拌した後、混合物をＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨ＝５に酸性化し、次いで、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮して５－シクロプロピルスルファニルフラン－２－カルボン酸（４６ｍｇ）（中間体４９）を白色固体として得た。
ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：１８５．１．
中間体５０
５－（シクロプロピルメチルスルファニル）フラン－２－カルボン酸
Figure 2024508817000161
表題化合物を、以下のスキームによって調製した。
Figure 2024508817000162
工程１：メチル ５－（シクロプロピルメチルスルファニル）フラン－２－カルボキシレートの調製
Figure 2024508817000163
１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）中のメチル５－ブロモ－２－フロアート（２ｇ、９．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、水硫化ナトリウム（５．５ｇ、９７．６ｍｍｏｌ）および（ブロモメチル）シクロプロパン（３．３ｍＬ、３４．１ｍｍｏｌ）を添加した。１２０℃で１２時間撹拌した後、反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４ 上で乾燥させ、真空中で濃縮した。フラッシュカラム（１００％ＰＥで溶出）によって残渣を精製して、メチル ５－（シクロプロピルメチルスルファニル）フラン－２－カルボキシレート（５８０ｍｇ）を無色油として得た。
ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：２１３．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：７．１４（ｄ，Ｊ＝３．５ Ｈｚ，１ Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝３．５ Ｈｚ，１ Ｈ），３．８９（ｓ，３ Ｈ），２．８６（ｄ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，２ Ｈ），０．９５－１．１０（ｍ，１ Ｈ），０．５１－０．６１（ｍ，２ Ｈ），０．１４－０．２４（ｍ，２ Ｈ）．
工程２：５－（シクロプロピルメチルスルファニル）フラン－２－カルボン酸の調製
Figure 2024508817000164
メチル５－（シクロプロピルメチルスルファニル）フラン－２－カルボキシレート（３０８ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）およびメタノール（２ｍＬ）中の混合溶媒中の溶液に、ＬｉＯＨ水溶液（２．２ｍＬ、２Ｍ）を添加した。２０℃で１時間撹拌した後、混合物をＨＣｌ（２．５ｍＬ、２Ｍ）で酸性化した。溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）によって分離した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮して５－（シクロプロピルメチルスルファニル）フラン－２－カルボン酸（２８０ｍｇ）（中間体５０）を白色固体として得た。
ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：１９９．１．
中間体５１
メチル ５－（メチルスルホニルメチル）チアゾール－２－カルボキシレート
Figure 2024508817000165
エチル ２－メチルオキサゾール－５－カルボキシレートの代わりに５－メチルチアゾール－２－カルボキシレートを使用して、［２－（メチルスルホニルメチル）オキサゾール－５－カルボニル］オキシリチウム（中間体１８）の調製について記載した手順と同様に、表題化合物を調製した。
中間体５２
エチル ５－（メチルスルホニルメチル）オキサゾール－２－カルボキシレート
Figure 2024508817000166
エチル ２－メチルオキサゾール－５－カルボキシレートの代わりにエチル ５－メチルオキサゾール－２－カルボキシレートを使用して、［２－（メチルスルホニルメチル）オキサゾール－５－カルボニル］オキシリチウム（中間体１８）の調製について記載した手順と同様に、表題化合物を調製した。
中間体５３
エチル ３－（１－メチルスルホニルシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキシレート
Figure 2024508817000167
表題化合物を、以下のスキームによって調製した。
Figure 2024508817000168
工程１：１－メチルスルホニルシクロプロパンカルボニトリルの調製
Figure 2024508817000169
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の２－（メチルスルホニル）アセトニトリル（５．０ｇ、４２．０ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号：２２７４－４２－２）の混合物にＫ２ＣＯ３（１１．６ｇ、８４．０ｍｍｏｌ）および１，２－ジブロモエタン（１５．６１ｇ、８４．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で１２時間撹拌した。得られた溶液を水（３００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して１－メチルスルホニルシクロプロパンカルボニトリル（４．５ｇ）を白色固体として得た。粗製物をさらなる精製なしで次の工程のために使用した。
ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：１４６．１．
工程２：Ｎ－ヒドロキシ－１－メチルスルホニル－シクロプロパンカルボキサミジンの調製
Figure 2024508817000170
ＥｔＯＨおよびＨ２Ｏ（１０ｍＬ、ｖ／ｖ＝４／１）の混合溶媒中の１－（メチルスルホニル）シクロプロパン－１－カルボニトリル（５００ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミンヒドロクロリド（４７６ｍｇ、６．９ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（９５２ｍｇ、６．９ｍｍｏｌ）の溶液を２５℃で２時間撹拌した。得られた溶液を水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮してＮ－ヒドロキシ－１－メチルスルホニル－シクロプロパンカルボキサミジン（３１０ｍｇ）を白色固体として得た。粗製物をさらなる精製なしで次の工程のために使用した。
ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：１７９．１．
工程３：エチル ３－（１－メチルスルホニルシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキシレートの調製
Figure 2024508817000171
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のＮ－ヒドロキシ－１－メチルスルホニル－シクロプロパンカルボキサミジン（２５０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の混合物にＥｔ３Ｎ（２８３ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）およびエチル ２－クロロ－２－オキソアセテート（２２８ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２５℃で４時間撹拌した。得られた溶液をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ×３）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１で溶出）により精製してエチル ３－（１－メチルスルホニルシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキシレート（１５５ｍｇ）（中間体５３）を黄色油として得た。
ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：２６１．１．
中間体５４
メチル ５－（１－メチルスルホニルシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキシレート
Figure 2024508817000172
表題化合物を、以下のスキームによって調製した。
Figure 2024508817000173
工程１：メチル ２－（ヒドロキシアミノ）－２－イミノ－アセテートの調製
Figure 2024508817000174
エタノールおよび水（２５０ｍＬ、ｖ／ｖ＝４／１）の混合溶液中のメチルシアノホルメート（８．０ｇ、９４．１ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１９．９４ｇ、１８８．１ｍｍｏｌ）およびＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌ（７．８３ｍＬ、１８８．１ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で６時間加熱した。真空中でエタノールを除去した後に、得られた溶液を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮してメチル ２－（ヒドロキシアミノ）－２－イミノ－アセテート（５．４ｇ）を淡黄色固体として得た。
ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：１１９．１．
工程２：［（２－メトキシ－２－オキソ－エタンイミドイル）アミノ］１－メチルスルホニルシクロプロパンカルボキシレートの調製
Figure 2024508817000175
ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の１－メチルスルホニルシクロプロパンカルボン酸（４．１７ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）の溶液にトリエチルアミン（１０．６ｍＬ、７６．２１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１０．６ｇ、２７．９４ｍｍｏｌ）およびメチル ２－（ヒドロキシアミノ）－２－イミノ－アセテート（３．０ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。得られた溶液をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して［（２－メトキシ－２－オキソ－エタンイミドイル）アミノ］１－メチルスルホニルシクロプロパンカルボキシレート（６ｇ）を赤色固体として得た。粗生成物をさらなる精製なしで次の工程のために使用した。
ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：２６５．１．
工程３：メチル ５－（１－メチルスルホニルシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキシレートの調製
Figure 2024508817000176
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の［（２－メトキシ－２－オキソ－エタンイミドイル）アミノ］１－メチルスルホニルシクロプロパンカルボキシレート（７００ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃に加熱し、１２時間撹拌した。室温への冷却後に、反応混合物をフィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製してメチル ５－（１－メチルスルホニルシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキシレート（２００ｍｇ）（中間体５４）を白色固体として得た。
ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：２４７．０．
中間体５５
５－（１－メチルスルホニルエチル）－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール－３－カルボン酸
Figure 2024508817000177
表題化合物を、以下のスキームによって調製した。
Figure 2024508817000178
工程１：メチル ４－ブロモ－５－（ブロモメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレートの調製
Figure 2024508817000179
ＣＣｌ４（５０ｍＬ）中のメチル ５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレート（４０００ｍｇ、２８．５４ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号：２５０１６－１７－５）の溶液にＮＢＳ（１０１６１ｍｇ、５７．０９ｍｍｏｌ）およびＢＰＯ（１３８１ｍｇ、５．７１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で１２時間撹拌した。得られた混合物をＤＣＭ（３００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ×２）およびブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１９／１で溶出）により精製してメチル ４－ブロモ－５－（ブロモメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレート（２５００ｍｇ）をオフホワイト固体として得た。
ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：２９９．１．
工程２：メチル ４－ブロモ－５－（メチルスルホニルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレートの調製
Figure 2024508817000180
エタノール（５０ｍＬ）中のメチル ４－ブロモ－５－（ブロモメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレート（２０００ｍｇ、６．７１ｍｍｏｌ）の溶液にメタンスルフィン酸ナトリウム（８２２ｍｇ、８．０６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で２時間撹拌した。真空中でエタノールを除去した後に、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ×２）およびブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１９／１で溶出）により精製してメチル ４－ブロモ－５－（メチルスルホニルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレート（１３００ｍｇ）をオフホワイト固体として得た。
ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：２９７．１．
工程３：メチル ４－ブロモ－５－（メチルスルホニルメチル）－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール－３－カルボキシレートの調製
Figure 2024508817000181
ＴＨＦ（８０ｍＬ）中のメチル ４－ブロモ－５－（メチルスルホニルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレート（２０００ｍｇ、６．７３ｍｍｏｌ）の溶液にＮ２雰囲気下０℃で水素化ナトリウム（３２３ｍｇ、８．０８ｍｍｏｌ、油中６０％）を加えた。０℃で０．５時間撹拌した後に、ＳＥＭ－Ｃｌ（１３４９ｍｇ、８．０８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５℃に温め、さらに１０時間撹拌した。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ×２）およびブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１９／１で溶出）により精製してメチル ４－ブロモ－５－（メチルスルホニルメチル）－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール－３－カルボキシレート（１７０２ｍｇ）を白色固体として得た。
ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４２７．１．
工程４：メチル ５－（メチルスルホニルメチル）－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール－３－カルボキシレートの調製
Figure 2024508817000182
メタノール（３０ｍＬ）中のメチル ４－ブロモ－５－（メチルスルホニルメチル）－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール－３－カルボキシレート（１７００ｍｇ、３．９８ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ／Ｃ（１７０ｍｇ、１０％ ｗ／ｗ）を加えた。反応混合物を室温で２時間、水素雰囲気下で撹拌した。セライトパッドを通じたフィルタにかけた後に、濾液を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１９／１で溶出）により精製してメチル ５－（メチルスルホニルメチル）－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール－３－カルボキシレート（８３０ｍｇ）を黄色固体として得た。
ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３４９．１．
工程５：メチル ５－（１－メチルスルホニルエチル）－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール－３－カルボキシレートの調製
Figure 2024508817000183
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のメチル ５－（メチルスルホニルメチル）－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール－３－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液に窒素雰囲気下０℃で水素化ナトリウム（２８．７ｍｇ、０．７２０ｍｍｏｌ、油中６０％）を加えた。０℃で３０分間撹拌した後に、ＣＨ３Ｉ（１０２ｍｇ、０．７２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５℃に温め、さらに２時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、水（６０ｍＬ×２）およびブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１で溶出）により精製してメチル ５－（１－メチルスルホニル－エチル）－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール－３－カルボキシレート（９３ｍｇ）を黄色油として得た。
ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３６３．１．
工程６：５－（１－メチルスルホニルエチル）－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール－３－カルボン酸の調製
Figure 2024508817000184
ＴＨＦ（２ｍＬ）および水（１ｍＬ）の混合溶液中のメチル ５－（１－メチルスルホニル－エチル）－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール－３－カルボキシレート（９３ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）の溶液に水酸化リチウム（１６ｍｇ、０．３７０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。得られた溶液を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ（２Ｍ）でｐＨ＝６に調整し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して５－（１－メチルスルホニル－エチル）－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール－３－カルボン酸（５２ｍｇ）（中間体５５）を黄色固体として得た。
ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３４９．１．
実施例１
Ｎ－［３－（６－ブロモ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］－５－（メチルスルホニルメチル）フラン－２－カルボキサミド
Figure 2024508817000185
表題化合物を、以下のスキームによって調製した。
Figure 2024508817000186
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の３－（６－ブロモ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－アミン（中間体１、表１中の「アミン」として）（１００ｍｇ、０．３４０ｍｍｏｌ）、５－（メチルスルホニルメチル）フラン－２－カルボン酸（６９ｍｇ、０．３４０ｍｍｏｌ、表１中の「酸」として）の溶液にＨＡＴＵ（１５４ｍｇ、０．４１０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１０２ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で希釈し、水（１５ｍＬ×２）およびブライン（１５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（クロマトグラフィカラム：Ｋｒｏｍａｓｉｌ－Ｃ１８ １００×２１．２ｍｍ ５ｕｍ（移動相：ＡＣＮ－Ｈ２Ｏ（０．１％ＦＡ））により精製してＮ－［３－（６－ブロモ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］－５－（メチルスルホニルメチル）フラン－２－カルボキサミド（５６ｍｇ）を白色固体として得た。
ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４８０．９．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：７．９９（ｄ，Ｊ＝１．８ Ｈｚ，１ Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．８ Ｈｚ，１ Ｈ），７．５５－７．５９（ｍ，１ Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝３．２，１ Ｈ），６．８８（ｓ，１ Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝３．２ Ｈｚ，１ Ｈ），４．３９（ｓ，２Ｈ），２．９２（ｓ，３ Ｈ），２．７０（ｓ，６ Ｈ）．
３－（６－ブロモ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－アミン（中間体１）を「アミン」で置き換え、５－（メチルスルホニルメチル）フラン－２－カルボン酸（中間体９）を「酸」で置き換えて、実施例１の調製について記載した手順と同様に、以下の実施例２～実施例５３を調製した。「アミン」および「酸」は、表１に示す試薬である。
Figure 2024508817000187
Figure 2024508817000188
Figure 2024508817000189
Figure 2024508817000190
Figure 2024508817000191
Figure 2024508817000192
Figure 2024508817000193
Figure 2024508817000194
Figure 2024508817000195
Figure 2024508817000196
Figure 2024508817000197
Figure 2024508817000198
実施例５６－ａおよび５６－ｂ
２つのエナンチオマー（実施例５６－ａおよび実施例５６－ｂ）をＮ－［３－（６－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］－５－（１－メチルスルホニルエチル）フラン－２－カルボキサミド（実施例１７）のＳＦＣ［機器：ＭＧ ＩＩ ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ ＳＦＣ（ＳＦＣ－１）；カラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＯＤ、２５０×３０ｍｍ Ｉ．Ｄ．、５μｍ；移動相：ＡはＣＯ２、Ｂはエタノール；勾配：Ｂ ５０％；流速：５０ｍＬ／分；背圧：１００ｂａｒ カラム温度：３８℃；波長：２５４ｎｍ］キラル分離を通じて得、実施例５６－ａは実施例５６－ｂよりも早く溶出した。
Ｎ－［３－（６－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］－５－［（１Ｒ）－１－メチルスルホニルエチル］フラン－２－カルボキサミドおよび Ｎ－［３－（６－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］－５－［（１Ｓ）－１－メチルスルホニルエチル］フラン－２－カルボキサミド（実施例５６－ａおよび実施例５６－ｂ）
Figure 2024508817000199
Figure 2024508817000200
実施例５６－ａ：白色固体。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４５１．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ：８．０１（ｄ，Ｊ＝１．８ Ｈｚ，１Ｈ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．８，１．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝３．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝３．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｑ，Ｊ＝７．４ Ｈｚ，１Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ），２．６６（ｓ，６Ｈ），１．７７（ｄ，Ｊ＝７．４ Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例５６－ｂ：白色固体。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４５１．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ：８．０２（ｄ，Ｊ＝１．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝３．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝３．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｑ，Ｊ＝７．４ Ｈｚ，１Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ），２．６６（ｓ，６Ｈ），１．７７（ｄ，Ｊ＝７．４ Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例５７－ａおよび５７－ｂ
２つのエナンチオマー（実施例５７－ａおよび実施例５７－ｂ）をＮ－［３－（６－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］－５－（１－メチルスルホニルエチル）フラン－２－カルボキサミド（実施例４６）のＳＦＣ［機器：ＳＦＣ－８０；カラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＯＤ、２５０×２０ｍｍ Ｉ．Ｄ．、５μｍ；移動相：ＡはＣＯ２、ＢはＩＰＡ；勾配：Ｂ ４０％；流速：５０ｍＬ ／分；背圧：１００ｂａｒ カラム温度：４０℃；波長：２５４ｎｍ］キラル分離を通じて得た。実施例５７－ａは実施例５７－ｂよりも早く溶出した。
Ｎ－［３－（５－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］－５－［（１Ｒ）－１－メチルスルホニルエチル］フラン－２－カルボキサミドおよびＮ－［３－（５－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］－５－［（１Ｓ）－１－メチルスルホニルエチル］フラン－２－カルボキサミド（実施例５７－ａおよび５７－ｂ）
Figure 2024508817000201
Figure 2024508817000202
実施例５７－ａ：白色固体。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４５１．０．１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）９．１０（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝３．５ Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝３．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｑ，Ｊ＝７．１ Ｈｚ，１Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），２．５７（ｓ，６Ｈ），１．６６（ｄ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例５７－ｂ：白色固体。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４５１．１．１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）９．１１（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝２．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝３．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝３．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｑ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，１Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），２．５７（ｓ，６Ｈ），１．６６（ｄ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例５８
Ｎ－［３－（６－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］－３－（１－メチルスルホニルエチル）ピラゾール－１－カルボキサミド
Figure 2024508817000203
表題化合物を、以下のスキームによって調製した。
Figure 2024508817000204
ＴＨＦ（４ｍＬ）中のトリホスゲン（１０５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液に１－（６－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－３－アミン（８９．０ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ）（中間体７、表２中の「アミン－１」として）およびＴＥＡ（０．３ｍＬ、２．１３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。０℃で１時間撹拌した後に、３－（１－メチルスルホニルエチル）－１Ｈ－ピラゾール（中間体４５、表２中の「アミン－２」として）（６２ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５℃に温め、さらに１時間撹拌した。得られた溶液を真空で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（クロマトグラフィカラム：Ｋｒｏｍａｓｉｌ－Ｃ１８ １００×２１．２ｍｍ ５ｕｍ 移動相：ＡＣＮ－－Ｈ２Ｏ（０．１％ ＦＡ）勾配：５０％→６０％）により精製してＮ－［１－（６－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－３－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］－３－（１－メチルスルホニルエチル）ピラゾール－１－カルボキサミド（５．４ｍｇ）を白色固体として得た。
ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４５１．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ：８．２６（ｄ，Ｊ＝２．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝２．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．７３－４．８１（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ），２．６８（ｓ，６Ｈ），１．７７（ｄ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，３Ｈ）．
１－（６－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－３－アミン（中間体７）を「アミン－１」で置き換え、３－（１－メチルスルホニルエチル）－１Ｈ－ピラゾール（中間体４５）を「アミン－２」で置き換えて、実施例５８の調製について記載した手順と同様に、以下の実施例５９～実施例６３を調製した。「アミン－１」および「アミン－２」は、表２に示す試薬である。
Figure 2024508817000205
Figure 2024508817000206
実施例６４
Ｎ－（３－（５－クロロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－５－（Ｓ－メチルスルホンイミドイル）フラン－２－カルボキサミド
Figure 2024508817000207
表題化合物を、以下のスキームによって調製した。
Figure 2024508817000208
工程１：Ｎ－（３－（５－クロロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－５－（メチルチオ）フラン－２－カルボキサミドの調製
Figure 2024508817000209
ＤＣＭ（４ｍｌ）中の３－（５－クロロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－アミン（１００ｍｇ、３９９μｍｏｌ、中間体８）および５－（メチルチオ）フラン－２－カルボン酸（６９ｍｇ、４３９μｍｏｌ、中間体３５）の混合物にＥＤＣＩ（１１５ｍｇ、５９８μｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（７３ｍｇ、５９８μｍｏｌ）を加えた。次に反応物を２５℃で１８時間撹拌した。反応溶液をシリカゲルカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝６０／１で溶出）により精製してＮ－（３－（５－クロロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－５－（メチルチオ）フラン－２－カルボキサミド（１３０ｍｇ）を白色固体として得た。
ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３９０．９．
工程２：［１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール－３－イル］メタノールの調製
Figure 2024508817000210
ＭｅＯＨ（５ｍｌ）中のＮ－（３－（５－クロロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－５－（メチルチオ）フラン－２－カルボキサミド（１００ｍｇ、２５６μｍｏｌ）、ＰＩＤＡ（１７３ｍｇ、５３７μｍｏｌ）およびＮＨ２ＣＯＯＮＨ４（３７ｍｇ、３８４μｍｏｌ）の混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝４０／１で溶出）により精製して Ｎ－（３－（５－クロロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－５－（Ｓ－メチルスルホンイミドイル）フラン－２－カルボキサミド（９５ｍｇ）（実施例６４）を白色固体として得た。
ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４２２．１．１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）９．４３（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝３．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝３．５ Ｈｚ，１Ｈ），４．８８（ｓ，１Ｈ），３．１４－３．２３（ｍ，３Ｈ），２．５９（ｓ，６Ｈ）．
実施例６５
Ｎ－［３－（６－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］－５－（シクロプロピルスルホンイミドイル）フラン－２－カルボキサミド
Figure 2024508817000211
３－（５－クロロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－アミン（中間体８）の代わりに３－（６－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－アミン（中間体７）および５－（メチルチオ）フラン－２－カルボン酸（中間体３５）の代わりに５－シクロプロピルスルファニルフラン－２－カルボン酸（中間体４９）を使用して、実施例６４の調製について記載した手順と同様に、表題化合物を調製した。生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して実施例６５を白色固体として得た。
ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４４８．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ：８．０３（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．２２－７．２６（ｍ，２Ｈ），３．７２－３．７６（ｍ，１Ｈ），２．６７（ｓ，６Ｈ），０．９１－１．５５（ｍ，４Ｈ）．
実施例６６
Ｎ－［３－（６－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］－５－（シクロプロピルメチルスルホンイミドイル）フラン－２－カルボキサミド
Figure 2024508817000212
３－（５－クロロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－アミン（中間体８）の代わりに３－（６－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－アミン（中間体７）および５－（メチルチオ）フラン－２－カルボン酸（中間体３５）の代わりに５－（シクロプロピルメチルスルファニル）フラン－２－カルボン酸（中間体４５）を使用して、実施例６４の調製について記載した手順と同様に、表題化合物を調製した。生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して実施例６６を白色固体として得た。
ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４６２．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：９．４２（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝３．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝３．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｓ，１Ｈ），３．２６（ｄ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，２Ｈ），２．５２（ｓ，４Ｈ），２．０９（ｓ，２Ｈ），０．９６－１．００（ｍ，１Ｈ），０．４５（ｑ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，２Ｈ），０．１１（ｑ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例６７
Ｎ－［３－（６－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］－２－（１－メチルスルホニルシクロプロピル）オキサゾール－５－カルボキサミド
Figure 2024508817000213
表題化合物を、以下のスキームによって調製した。
Figure 2024508817000214
ＤＭＦ（３ｍＬ）中のエチル ２－（メチルスルホニルメチル）オキサゾール－５－カルボキシレート（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に水素化ナトリウム（１３ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、油中６０％）を０℃で加えた。０℃で０．５時間撹拌した後に、１，２－ジブロモエタン（６０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（３６．１８ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（３３．５４ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）および１－（６－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－３－アミン（２２ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。得られた混合物を分取ＨＰＬＣにより精製してＮ－［１－（６－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－３－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］－２－（１－メチルスルホニルシクロプロピル）オキサゾール－５－カルボキサミド（２．８ｍｇ）（実施例６７）を白色固体として得た。
ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４６４．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ：８．４１（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），２．６７（ｓ，６Ｈ），１．８７－１．９０（ｍ，２Ｈ），１．７３－１．７７（ｍ，２Ｈ）．
実施例６８
Ｎ－［３－（６－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］－５－（１－メチルスルホニルシクロプロピル）チアゾール－２－カルボキサミド
Figure 2024508817000215
エチル ２－（メチルスルホニルメチル）オキサゾール－５－カルボキシレートの代わりにメチル ５－（メチルスルホニルメチル）チアゾール－２－カルボキシレート（中間体５１）を使用して、実施例６７の調製について記載した手順と同様に、表題化合物を調製した。生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して実施例６８を白色固体として得た。
ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４８０．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ：８．０５（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ），２．６８（ｓ，６Ｈ），１．８７－１．９１（ｍ，２Ｈ），１．５２－１．５６（ｍ，２Ｈ）．
実施例６９
Ｎ－［３－（６－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］－５－（１－メチルスルホニルシクロプロピル）オキサゾール－２－カルボキサミド
Figure 2024508817000216
エチル ２－（メチルスルホニルメチル）オキサゾール－５－カルボキシレートの代わりにエチル ５－（メチルスルホニルメチル）オキサゾール－２－カルボキシレート（中間体５２）を使用して、実施例６７の調製について記載した手順と同様に、表題化合物を調製した。生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して実施例６９を白色固体として得た。
ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４６４．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ：８．０２（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），３．０８（ｓ，３Ｈ），２．６８（ｓ，６Ｈ），１．８１－１．９０（ｍ，２Ｈ），１．５３－１．６３（ｍ，２Ｈ）．
実施例７０
Ｎ－［３－（６－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］－５－（シクロプロピルメチルスルホニル）フラン－２－カルボキサミド
Figure 2024508817000217
表題化合物を、以下のスキームによって調製した。
Figure 2024508817000218
工程１：Ｎ－［３－（６－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］－５－（シクロプロピルメチルスルファニル）フラン－２－カルボキサミドの調製
Figure 2024508817000219
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の１－（６－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－３－アミン（４１４ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）および５－（シクロプロピルメチルスルファニル）フラン－２－カルボン酸（６５４ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ、中間体５０）の溶液にトリエチルアミン（１．３８ｍＬ、９．９ｍｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（６．３ｇ、９．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３０℃で１６時間撹拌した。得られた溶液を真空で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝４／１で溶出）により精製してＮ－［３－（６－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］－５－（シクロプロピルメチルスルファニル）フラン－２－カルボキサミド（６１０ｍｇ）をオフホワイト固体として得た。
ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４３３．０．
工程２：Ｎ－［３－（６－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］－５－（シクロプロピルメチルスルホニル）フラン－２－カルボキサミドの調製
Figure 2024508817000220
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中のＮ－［１－（６－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－３－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］－５－（シクロプロピルメチルスルファニル）フラン－２－カルボキサミド（１５０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液にｍ－ＣＰＢＡ（１３２ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２５℃で６時間撹拌した。濃縮後に、残渣を分取ＨＰＬＣ（クロマトグラフィカラム：Ｋｒｏｍａｓｉｌ－Ｃ１８ １００×２１．２ｍｍ ５ｕｍ 移動相：ＡＣＮ－－Ｈ２Ｏ（０．１％ＦＡ）勾配：５５－６５）により精製してＮ－［３－（６－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］－５－（シクロプロピルメチルスルホニル）フラン－２－カルボキサミド（１２９ｍｇ）（実施例７０）を白色固体として得た。
ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４６３．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：９．４９（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝３．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝３．６ Ｈｚ，１Ｈ），３．４４（ｄ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，２Ｈ），２．５９（ｓ，６Ｈ），０．９２－０．９６（ｍ，１Ｈ），０．５９－０．４１（ｍ，２Ｈ），０．１６（ｑ，Ｊ＝４．６ Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例７１
Ｎ－［３－（６－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］－５－（シクロプロピルメチルスルフィニル）フラン－２－カルボキサミド
Figure 2024508817000221
ｍ－ＣＰＢＡの当量を２から１．１へと減少させることにより、実施例７０の調製について記載した手順と同様に、表題化合物を調製した。生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して実施例７１を白色固体として得た。
ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４４７．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：９．４５（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．２７－７．３１（ｍ，２Ｈ），３．３６（ｄ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，１Ｈ），３．２１－３．２６（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｓ，６Ｈ），０．７２－０．９０（ｍ，１Ｈ），０．５３－０．５６（ｍ，２Ｈ），０．３２－０．４５（ｍ，１Ｈ），０．２４－０．２８（ｍ，１Ｈ）．
実施例７２
Ｎ－［３－（６－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］－５－メチルスルフィニル－フラン－２－カルボキサミド
Figure 2024508817000222
５－（シクロプロピルメチルスルファニル）フラン－２－カルボン酸（中間体５０）の代わりに５－メチルスルファニルフラン－２－カルボン酸（中間体３５）を使用して、実施例７１の調製について記載した手順と同様に、表題化合物を調製した。生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して実施例７２を白色固体として得た。
ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４０７．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．０２（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．２１－７．２５（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ），２．６８（ｓ，６Ｈ）．
実施例７３
Ｎ－［３－（６－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］－５－シクロプロピルスルフィニル－フラン－２－カルボキサミド
Figure 2024508817000223
５－（シクロプロピルメチルスルファニル）フラン－２－カルボン酸（中間体５０）の代わりに５－シクロプロピルスルファニルフラン－２－カルボン酸（中間体４９）を使用して、実施例７１の調製について記載した手順と同様に、表題化合物を調製した。生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して実施例７３を白色固体として得た。
ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４３３．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ：８．０２（ｄ，Ｊ＝１．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝３．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝３．６ Ｈｚ，１Ｈ），２．８６－２．９５（ｍ，１Ｈ），２．６７（ｓ，６Ｈ），１．２０－１．３５（ｍ，２Ｈ），１．１０－１．１４（ｍ，１Ｈ），０．９１－１．００（ｍ，１Ｈ）．
実施例７４および７５
Ｎ－（３－（５－クロロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－５－（ジクロロ（メチルスルホニル）メチル）フラン－２－カルボキサミド
Figure 2024508817000224
 ５－（クロロ（メチルスルホニル）メチル）－Ｎ－（３－（５－クロロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）フラン－２－カルボキサミド
Figure 2024508817000225
表題化合物を、以下のスキームによって調製した。
Figure 2024508817000226
ＤＭＦ（６ｍｌ）中のＣＣｌ４（１０６ｍｇ、６６．３μｌ、６８７μｍｏｌ）およびＮａＯＨ（３４．３ｍｇ、８５８μｍｏｌ）の混合物にＮ－（３－（５－クロロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－５－（（メチルスルホニル）メチル）フラン－２－カルボキサミド（３００ｍｇ、６８７μｍｏｌ、実施例４２）を１つの部分で０℃で加えた。次に反応物を同じ温度で３時間撹拌した。反応溶液を５０ｍｌの飽和水性ＮＨ４Ｃｌに注いだ。得られた混合物をＤＣＭ（１５ｍｌ×４）で抽出した。有機層をブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製してＮ－（３－（５－クロロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－５－（ジクロロ（メチルスルホニル）メチル）フラン－２－カルボキサミド（４７ｍｇ）（実施例７４）を白色固体としておよび５－（クロロ（メチルスルホニル）メチル）－Ｎ－（３－（５－クロロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）フラン－２－カルボキサミド（１７ｍｇ）（実施例７５）を白色固体として得た。
実施例７４：ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：５０５．０．１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）９．３４（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝３．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝３．８ Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ），２．５８（ｓ，６Ｈ）．
実施例７５：ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４７０．９．１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）９．２５（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝３．５ Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝３．５ Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），２．５７（ｓ，６Ｈ）．
実施例７６
Ｎ－［３－（６－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］－３－（１－メチルスルホニルシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
Figure 2024508817000227
表題化合物を、以下のスキームによって調製した。
Figure 2024508817000228
トルエン（１０ｍＬ）中の１－（６－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－３－アミン（１２５ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ、中間体７）およびエチル ３－（１－メチルスルホニルシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．３８０ｍｍｏｌ）（中間体５３）の溶液にトリメチルアルミニウム（０．５８ｍＬ、０．５８０ｍｍｏｌ、ヘキサン中１．０Ｍ）をＮ２雰囲気下２５℃で加えた。得られた混合物を１００℃に加熱し、１６時間撹拌した。室温に冷却した後に、得られた溶液を真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製してＮ－［１－（６－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－３－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］－３－（１－メチルスルホニルシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド（２５．９ｍｇ）（実施例７６）を白色固体として得た。
ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４６５．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：７．９２（ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．４２－７．４７（ｍ，１Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），２．７４（ｓ，６Ｈ），１．９９－２．０６（ｍ，２Ｈ），１．６８－１．７４（ｍ，２Ｈ）．
実施例７７
Ｎ－［３－（６－ブロモ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］－５－（１－メチルスルホニルシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド
Figure 2024508817000229
１－（６－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－３－アミン（中間体７）の代わりに３－（６－ブロモ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－アミン（中間体１）およびエチル ３－（１－メチルスルホニルシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキシレート（中間体５３）の代わりにメチル ５－（１－メチルスルホニルシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキシレート（中間体５４）を使用して、実施例７６の調製について記載した手順と同様に、表題化合物を調製した。
生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して実施例７７を白色固体として得た。
ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：５０９．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：７．９２（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．４８－７．５４（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），２．６７（ｓ，６Ｈ），２．０２－２．０８（ｍ，２Ｈ），１．８１－１．８５（ｍ，２Ｈ）．
実施例７８
Ｎ－［３－（５－ブロモ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］－５－（１－メチルスルホニルシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド
Figure 2024508817000230
１－（６－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－３－アミン（中間体７）の代わりに３－（５－ブロモ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－アミン（中間体２）およびエチル ３－（１－メチルスルホニルシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキシレート（中間体５３）の代わりにメチル ５－（１－メチルスルホニルシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキシレート（中間体５４）を使用して、実施例７６の調製について記載した手順と同様に、表題化合物を調製した。生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して実施例７８を白色固体として得た。
ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：５０９．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：８．１６（ｄ，Ｊ＝１．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），２．７４（ｓ，６Ｈ），２．１２－２．１６（ｍ，２Ｈ），１．８８－１．９０（ｍ，２Ｈ）．
実施例７９
５－（１－メチルスルホニルシクロプロピル）－Ｎ－［３－（６－モルホリノ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］フラン－２－カルボキサミド
Figure 2024508817000231
表題化合物を、以下のスキームによって調製した。
Figure 2024508817000232
１，４－ジオキサン（２ｍＬ）中のＮ－［１－（６－ブロモ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－３－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］－５－（１－メチルスルホニルシクロプロピル）フラン－２－カルボキサミド（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、実施例２）、モルホリン（１３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ Ｇ３（８．３３ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（９６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で２時間、窒素雰囲気下で撹拌した。２５℃への冷却後に、得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、セライトパッドを通じたフィルタにかけた。濾液をブライン（２０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して５－（１－メチルスルホニルシクロプロピル）－Ｎ－［１－（６－モルホリノ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－３－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］フラン－２－カルボキサミド（２１．２ｍｇ）（実施例７９）を白色固体として得た。
ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：５１４．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）ｄ ｐｐｍ：７．７９（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝３．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝３．６ Ｈｚ，１Ｈ），３．８１－３．８９（ｍ，４Ｈ），３．１６－３．２５（ｍ，４Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ），２．６３（ｓ，６Ｈ），１．７９（ｑ，Ｊ＝４．８ Ｈｚ，２Ｈ），１．５６（ｑ，Ｊ＝５．２ Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例８０
５－（１－メチルスルホニルシクロプロピル）－Ｎ－［３－（５－モルホリノ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］フラン－２－カルボキサミド
Figure 2024508817000233
Ｎ－［１－（６－ブロモ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－３－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］－５－（１－メチルスルホニルシクロプロピル）フラン－２－カルボキサミド（実施例２）の代わりにＮ－（３－（５－ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－５－（１－（メチルスルホニル）シクロプロピル）フラン－２－カルボキサミド（実施例６）を使用して、実施例７９の調製について記載した手順と同様に、表題化合物を調製した。生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して実施例８０を白色固体として得た。
ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：５１４．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ：７．８１（ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．１４－７．２２（ｍ，２Ｈ），６．８０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），３．８５－３．４２（ｍ，４Ｈ），３．２０－３．２５（ｍ，４Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｓ，６Ｈ），１．８０（ｄ，Ｊ＝５．０ Ｈｚ，２Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝５．０ Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例８１
Ｎ－［３－［６－（２－メトキシエトキシ）－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル］－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］－５－（１－メチルスルホニルシクロプロピル）フラン－２－カルボキサミド
Figure 2024508817000234
表題化合物を、以下のスキームによって調製した。
Figure 2024508817000235
工程１：５－（１－メチルスルホニルシクロプロピル）－Ｎ－［３－［６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル］－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］フラン－２－カルボキサミドの調製
Figure 2024508817000236
１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）中のＮ－［１－（６－ブロモ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－３－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］－５－（１－メチルスルホニルシクロプロピル）フラン－２－カルボキサミド（５００ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ、実施例２）の溶液にビス（ピナコラト）ジボロン（２９９ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１９３ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）および１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（７２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を９０℃で１８時間、窒素雰囲気下で撹拌した。室温への冷却後に、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で希釈し、水（１５ｍＬ×２）およびブライン（１５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１で溶出）により精製して５－（１－メチルスルホニルシクロプロピル）－Ｎ－［３－［６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル］－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］フラン－２－カルボキサミド（４４４ｍｇ）を黄色油として得た。
ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：５５５．１．
工程２：Ｎ－［３－（６－ヒドロキシ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］－５－（１－メチルスルホニルシクロプロピル）フラン－２－カルボキサミドの調製
Figure 2024508817000237
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の５－（１－メチルスルホニルシクロプロピル）－Ｎ－［３－［６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル］－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］フラン－２－カルボキサミド（３０７ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）および過酸化水素（０．０６ｍＬ、０．６６ｍｍｏｌ）の混合物を２５℃で１８時間撹拌した。反応溶液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。得られた溶液を飽和水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１０ｍＬ×２）およびブライン（１５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製してＮ－［３－（６－ヒドロキシ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］－５－（１－メチルスルホニルシクロプロピル）フラン－２－カルボキサミド（２１０ｍｇ）を白色固体として得た。
ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４４５．１．
工程３：Ｎ－［３－［６－（２－メトキシエトキシ）－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル］－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］－５－（１－メチルスルホニルシクロプロピル）フラン－２－カルボキサミドの調製
Figure 2024508817000238
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＮ－［３－（６－ヒドロキシ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］－５－（１－メチルスルホニルシクロプロピル）フラン－２－カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に炭酸カリウム（６２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）および１－ブロモ－２－メトキシエタン（３１ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で１６時間撹拌した。室温への冷却後に、得られた溶液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で希釈し、水（１００ｍＬ×２）およびブライン（１５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製してＮ－［３－［６－（２－メトキシエトキシ）－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル］－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］－５－（１－メチルスルホニルシクロプロピル）フラン－２－カルボキサミド（２．５ｍｇ）を白色固体として得た。
ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：５０３．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ：７．８１（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．１１－７．１７（ｍ，２Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝３．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．１６－４．２２（ｍ，２Ｈ），３．７５－３．８０（ｍ，２Ｈ），３．４３（ｓ，３Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ），２．６４（ｓ，６Ｈ），１．７９（ｑ，Ｊ＝５．０ Ｈｚ，２Ｈ），１．５６（ｑ，Ｊ＝５．０ Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例８２
Ｎ－［３－（６－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］－３－（１－メチルスルホニルエチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド
Figure 2024508817000239
表題化合物を、以下のスキームによって調製した。
Figure 2024508817000240
工程１：Ｎ－［３－（６－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］－５－（１－メチルスルホニルエチル）－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール－３－カルボキサミドの調製
Figure 2024508817000241
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の５－（１－メチルスルホニルエチル）－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール－３－カルボン酸（５０ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ、中間体５５）の溶液にオキサリルクロリド（２０ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）を加えた。２５℃で３０分間撹拌した後に、反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解させ、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の１－（６－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－３－アミン（３５．９８ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ、中間体７）の溶液を緩徐に加えた。反応物を室温で１時間撹拌した。得られた溶液を真空中で濃縮してＮ－［３－（６－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］－５－（１－メチルスルホニルエチル）－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール－３－カルボキサミド（５０ｍｇ）を灰色固体として得た。
ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：５８１．０．
工程２：Ｎ－［３－（６－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］－５－（１－メチルスルホニルエチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミドの調製
Figure 2024508817000242
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のＮ－［１－（６－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－３－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］－２－（３，３－ジメチルブトキシメチル）－５－（１－メチルスルホニルエチル）ピラゾール－３－カルボキサミド（５０ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（２．０ｍＬ、２６．９３ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。反応物を室温で２時間撹拌し、次に真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製してＮ－［３－（６－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］－５－（１－メチルスルホニルエチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド（２．４ｍｇ）（実施例８２）を白色固体として得た。
ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４５１．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：９．３４（ｓ，１Ｈ），９．００（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），３．３５（ｑ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，１Ｈ），２．９１（ｓ，３Ｈ），２．６２（ｓ，６Ｈ），１．６６（ｄ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例８３
５－（ブタノイルスルファモイル）－Ｎ－［３－（６－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］フラン－２－カルボキサミド
Figure 2024508817000243
表題化合物を、以下のスキームによって調製した。
Figure 2024508817000244
工程１：Ｎ－［３－（６－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］－５－スルファモイル－フラン－２－カルボキサミドの調製
Figure 2024508817000245
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の１－（６－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－３－アミン（６５６ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ、中間体７）および５－スルファモイルフラン－２－カルボン酸（５００ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）の溶液にＨＡＴＵ（９９５ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２６５ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（４０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ×３）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製してＮ－［３－（６－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］－５－スルファモイル－フラン－２－カルボキサミド（１０８ｍｇ）を白色固体として得た。
ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４２４．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ：８．０２（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝３．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝３．６ Ｈｚ，１Ｈ），２．６６（ｓ，６Ｈ）．
工程２：５－（ブタノイルスルファモイル）－Ｎ－［３－（６－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］フラン－２－カルボキサミドの調製
Figure 2024508817000246
ＤＣＭ（３ｍＬ）中のブチリルクロリド（０．０６ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ）の溶液にＴＥＡ（０．１５ｍＬ、１．０９ｍｍｏｌ）およびＮ－［３－（６－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］－５－スルファモイル－フラン－２－カルボキサミド（１００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２５℃で２時間撹拌した。得られた溶液をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、水（１５ｍＬ）およびブライン（１５ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して５－（ブタノイルスルファモイル）－Ｎ－［３－（６－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］フラン－２－カルボキサミド（１７．５ｍｇ）（実施例８３）を白色固体として得た。
ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４９４．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ：８．０２（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝３．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝３．６ Ｈｚ，１Ｈ），２．６６（ｓ，６Ｈ），２．２０（ｔ，Ｊ＝７．４ Ｈｚ，２Ｈ），１．５３－１．６５（ｍ，２Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝７．４ Ｈｚ，３Ｈ）．
生物学的実施例
実施例８４
ＰＨＨ自然感染アッセイ
初代ヒト肝細胞（ＰＨＨ）ＨＢＶ天然感染アッセイに関する詳細な手順を以下に記載する。凍結ＰＨＨの一方のチューブ（１０００万細胞）を３７℃の水浴中で解凍し、次いで穏やかに混合しながらＰＨＨ解凍培地（Ｓｉｇｍａ、ＩｎＶｉｔｒｏＧＲＯ ＨＴ培地、カタログＳ０３３１９）２０ｍＬに移す。次いで、細胞を８０ｇ／分で５分間遠心分離し、上清を廃棄し、チューブに２５ｍＬのＰＨＨプレーティング培地（Ｓｉｇｍａ、ＩｎＶｉｔｒｏＧＲＯ ＣＰ培地、Ｃａｔ．Ｓ０３３１７）を再充填した。チューブを非常に穏やかに振盪して全ての細胞を再懸濁し、次いで５０μｌの細胞を適切な液体処理機器、例えばＩｎｔｅｇｒａ ＶＩＡＦＬＯ３８４またはＡｇｉｌｅｎｔ Ｂｒａｖｏを用いて各ウェル３８４ウェルコラーゲンＩコーティングプレートに移した。次いで、細胞を細胞インキュベーター内で２４時間培養した。ＨＢＶ感染症のために、培養プレート上にＰＨＨを付着させた後、プレーティング培地を除去し、ＨＢＶウイルスを含有するＰＨＨ培養培地を補充した。ＰＨＨ培地は、１０％ウシ胎児血清（Ｇｉｂｃｏ、カタログ１００９９１４１）、５ｎｇ／ｍＬヒト上皮増殖因子（Ｇｉｂｃｏ、カタログＰＨＧ０３１１Ｌ）、２０ｎｇ／ｍＬデキサメタゾン（Ｓｉｇｍａ、カタログＤ４９０２－１００ｍｇ）、２５０ｎｇ／ｍＬヒト組換えインスリン（Ｇｉｂｃｏ、カタログ４１４０００４５）および１００Ｕ／ｍＬペニシリンを含有するダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）／Ｆ１２（体積比で１：１）を用いて調製した。感染のために、４％ ＰＥＧ８０００（Ｓｉｇｍａ、カタログＰ１４５８）を含む培養培地を含む細胞あたり２００ゲノム当量（ＧＥ）のＨＢＶウイルスを、ＰＨＨ培養培地に添加した。次いで、細胞を細胞インキュベーター内で２４時間培養した。次いで、細胞培養上清を除去した。ＨＢＶ感染ＰＨＨを、１％ ＤＭＳＯおよび０．２５ｍｇ／ｍＬマトリックスゲルを含むＰＨＨ培地でサンドイッチ培養法により７２時間培養した。次いで、上清を、異なる濃度の試験化合物を含有するＰＨＨ培地で７２時間間隔で２回リフレッシュした。処置の最後に、ＨＢｓＡｇ、ＨＢｅＡｇ、ＨＢＶ ＤＮＡおよび細胞傷害性を含むウイルスマーカー測定のために上清を収集した。ＨＢｓＡｇおよびＨＢｅＡｇは、それらの特異的抗体を用いてａｌｐｈａｌｉｓａ法を用いて検出した。ＨＢＶ ＤＮＡ検出のために、製造業者のプロトコルに従ってＨＢＶ ＤＮＡ定量蛍光診断キット（Ｓａｎｓｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈ Ｉｎｃ．）を使用した。細胞傷害性を、Ｃｅｌｌ Ｃｏｕｎｔｉｎｇ Ｋｉｔ－８（ＣＣＫ８、株式会社同仁化学研究所）を使用して決定した。
本発明の化合物を、本明細書に記載されるように、ＨＢｓＡｇおよびＨＢｅＡｇを阻害するその能力について試験した。実施例を上記アッセイで試験し、１０μＭ未満のＩＣ５０を有することが分かった。ＰＨＨアッセイの結果を表３に示す。
Figure 2024508817000247

Claims (23)

  1. 式（Ｉ）
    Figure 2024508817000248
     （式中、
    Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ２－６アルキニル、シアノ、モルホリニル、またはＣ１－６アルコキシＣ１－６アルコキシであり；
    Ｌは、Ｃ５－１２シクロアルキルであり、Ｌは、単環式環または二環式環であり、前記二環式環は、架橋、スピロまたは縮合環であり；
    Ａは、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含有する５または６員のヘテロアリールであり；
    Ｒ２は、Ｃ１－６アルキルスルホニルＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキルスルホニルＣ３－７シクロアルキル、ハロ（Ｃ１－６アルキルスルホニル）Ｃ１－６アルキル、カルバモイル（Ｃ１－６アルキルスルホニル）Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキルスルホニル、Ｃ１－６アルコキシスルホニル、（Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル）スルホニル、Ｃ３－７シクロアルキルスルホニル、Ｃ１－６アルキルスルフィニルＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキルスルフィニル、Ｃ３－７シクロアルキルＣ１－６アルキルスルフィニル、Ｃ３－７シクロアルキルスルフィニル、Ｃ１－６アルキルスルホンイミドイル、Ｃ３－７シクロアルキルＣ１－６アルキルスルホンイミドイル、Ｃ３－７シクロアルキルスルホンイミドイル、Ｃ１－６アルキルスルファニル、Ｃ１－６アルキルスルファニルＣ１－６アルキル、ハロＣ１－６アルキル、ハロＣ１－６アルキルスルホニルＣ１－６アルキル、Ｃ３－７シクロアルキルＣ１－６アルキルスルホニル、または（Ｃ１－６アルキルカルボニル）スルファモイルである）
    の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
  2. Ｒ１が、ハロゲンまたはＣ２－６アルキニルである、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ１が、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはエチニルである、請求項２に記載の化合物。
  4. Ｌが
    Figure 2024508817000249
     であり；
    ｘ、ｙ、およびｚの各々が、独立して、１、２、または３の整数である、請求項１に記載の化合物。
  5. Ｌが
    Figure 2024508817000250
     である、請求項４に記載の化合物。
  6. Ａが、フラニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、ジヒドロチアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、またはピリジニルである、請求項１に記載の化合物。
  7. Ａが、フラニル、チアジアゾリル、オキサゾリル、またはピラゾリルである、請求項６に記載の化合物。
  8. Ａが、フラニル、１，２，４－チアジアゾリル、オキサゾリル、またはピラゾリルである、請求項７に記載の化合物。
  9. Ｒ２が、Ｃ１－６アルキルスルホニルＣ３－７シクロアルキル、Ｃ１－６アルキルスルホニルＣ１－６アルキル、ハロＣ１－６アルキルスルホニルＣ１－６アルキル、またはＣ１－６アルキルスルフィニルＣ１－６アルキルである、請求項１に記載の化合物。
  10. Ｒ２が、メチルスルホニルシクロプロピル、１－（メチルスルホニル）プロピル、２－（メチルスルホニル）プロパン－２－イル、１－（メチルスルホニル）エチル、ブロモ（メチルスルホニル）メチル、または２－（メチルスルフィニル）プロパン－２－イルである、請求項９に記載の化合物。
  11. Ｒ１が、ハロゲンまたはＣ２－６アルキニルであり；
    Ｌが
    Figure 2024508817000251
     であり；
    Ａが、フラニル、チアジアゾリル、オキサゾリル、またはピラゾリルであり；
    Ｒ２が、Ｃ１－６アルキルスルホニルＣ３－７シクロアルキル、Ｃ１－６アルキルスルホニルＣ１－６アルキル、ハロＣ１－６アルキルスルホニルＣ１－６アルキル、またはＣ１－６アルキルスルフィニルＣ１－６アルキルである、請求項１に記載の化合物。
  12. Ｒ１が、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはエチニルであり；
    Ｌが
    Figure 2024508817000252
     であり；
    Ａが、フラニル、１，２，４－チアジアゾリル、オキサゾリル、またはピラゾリルであり；
    Ｒ２が、メチルスルホニルシクロプロピル、１－（メチルスルホニル）プロピル、２－（メチルスルホニル）プロパン－２－イル、１－（メチルスルホニル）エチル、ブロモ（メチルスルホニル）メチル、または２－（メチルスルフィニル）プロパン－２－イルである、請求項１１に記載の化合物。
  13. Ｎ－［３－（６－ブロモ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］－５－（メチルスルホニルメチル）フラン－２－カルボキサミド；
    Ｎ－［３－（６－ブロモ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］－５－（１－メチルスルホニルシクロプロピル）フラン－２－カルボキサミド；
    Ｎ－［３－（６－ブロモ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］－５－（１－メチルスルホニルシクロプロピル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド；
    Ｎ－［３－（６－ブロモ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］－３－（１－メチルスルホニルシクロプロピル）－１，２，４－チアジアゾール－５－カルボキサミド；
    Ｎ－［３－（５－ブロモ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］－５－（メチルスルホニルメチル）フラン－２－カルボキサミド；
    Ｎ－（３－（５－ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－５－（１－（メチルスルホニル）シクロプロピル）フラン－２－カルボキサミド；
    Ｎ－［３－（５－ブロモ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］－３－（１－メチルスルホニルシクロプロピル）－１，２，４－チアジアゾール－５－カルボキサミド；
    Ｎ－［３－（６－シアノ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］－５－（１－メチルスルホニルシクロプロピル）フラン－２－カルボキサミド；
    Ｎ－［３－（５－シアノ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］－５－（１－メチルスルホニルシクロプロピル）フラン－２－カルボキサミド；
    Ｎ－［３－（６－エチニル－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］－５－（１－メチルスルホニルシクロプロピル）フラン－２－カルボキサミド；
    Ｎ－［３－（６－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］－５－（１－メチルスルホニルシクロプロピル）フラン－２－カルボキサミド；
    Ｎ－［３－（６－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］－５－シクロプロピルスルホニル－フラン－２－カルボキサミド；
    Ｎ－［３－（６－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］－５－（メチルスルホニルメチル）フラン－２－カルボキサミド；
    Ｎ－［３－（６－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］－５－（１－メチルスルホニルプロピル）フラン－２－カルボキサミド；
    Ｎ－（３－（６－クロロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－５－（１－（メチルスルホニル）シクロプロピル）フラン－２－カルボキサミド；
    Ｎ－［３－（６－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］－５－（１－メチル－１－メチルスルホニル－エチル）フラン－２－カルボキサミド；
    Ｎ－［３－（６－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］－５－（１－メチルスルホニルエチル）フラン－２－カルボキサミド；
    ５－［ブロモ（メチルスルホニル）メチル］－Ｎ－［３－（６－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］フラン－２－カルボキサミド；
    ５－（２－アミノ－１－メチルスルホニル－２－オキソ－エチル）－Ｎ－［３－（６－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］フラン－２－カルボキサミド；
    Ｎ－［３－（６－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］－２－（メチルスルホニルメチル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
    Ｎ－［３－（６－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］－２－（１－メチルスルホニルエチル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
    Ｎ－［３－（６－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］－２－（１－メチル－１－メチルスルホニル－エチル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
    Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－（メチルスルファモイルアミノ）ピリジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－［３－（６－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］－２－（１－メチルスルホニルシクロプロピル）チアゾール－５－カルボキサミド；
    Ｎ－［３－（６－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］－２－（１－メチル－１－メチルスルホニル－エチル）チアゾール－５－カルボキサミド；
    Ｎ－［３－（６－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］－３－（メチルスルホニルメチル）イソチアゾール－５－カルボキサミド；
    Ｎ－［３－（６－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］－３－（１－メチル－１－メチルスルホニル－エチル）イソチアゾール－５－カルボキサミド；
    Ｎ－［３－（６－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］－５－（１－メチル－１－メチルスルホニル－エチル）イソチアゾール－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［３－（６－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］－５－（１－メチルスルホニルシクロプロピル）イソチアゾール－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［３－（６－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］－３－（メチルスルホニルメチル）－１，２，４－チアジアゾール－５－カルボキサミド；
    Ｎ－［３－（６－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］－３－（１－メチルスルホニルエチル）－１，２，４－チアジアゾール－５－カルボキサミド；
    Ｎ－［３－（６－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］－３－（１－メチル－１－メチルスルホニル－エチル）－１，２，４－チアジアゾール－５－カルボキサミド；
    Ｎ－［３－（６－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］－１－（メチルスルホニルメチル）ピラゾール－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［３－（６－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］－１－（１－メチルスルホニルエチル）ピラゾール－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［３－（６－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］－３－（メチルスルホニルメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド；
    Ｎ－［３－（６－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］－５－（１－メチルスルホニルシクロプロピル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド；
    Ｎ－［３－（６－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］－２－（メチルスルホニルメチル）トリアゾール－４－カルボキサミド；
    Ｎ－［３－（６－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］－２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－（３－（５－クロロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－５－（メチルチオ）フラン－２－カルボキサミド；
    Ｎ－（３－（５－クロロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－５－（メチルスルホニル）フラン－２－カルボキサミド；
    Ｎ－（３－（５－クロロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－５－（シクロプロピルスルホニル）フラン－２－カルボキサミド；
    Ｎ－（３－（５－クロロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－５－（（メチルスルホニル）メチル）フラン－２－カルボキサミド；
    ５－（ブロモ（メチルスルホニル）メチル）－Ｎ－（３－（５－クロロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）フラン－２－カルボキサミド；
    Ｎ－（３－（５－クロロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－５－（１－（メチルスルホニル）プロピル）フラン－２－カルボキサミド；
    Ｎ－（３－（５－クロロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－５－（２－（メチルスルホニル）プロパン－２－イル）フラン－２－カルボキサミド；
    Ｎ－［３－（５－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］－５－（１－メチルスルホニルエチル）フラン－２－カルボキサミド；
    Ｎ－（３－（５－クロロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－５－（１－（メチルスルホニル）シクロプロピル）フラン－２－カルボキサミド；
    Ｎ－（３－（５－クロロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－５－（（２－メトキシエチル）スルホニル）フラン－２－カルボキサミド；
    Ｎ－（３－（５－クロロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－５－（（メチルチオ）メチル）フラン－２－カルボキサミド；
    Ｎ－（３－（５－クロロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－５－（２－（メチルスルフィニル）プロパン－２－イル）フラン－２－カルボキサミド；
    Ｎ－［６－（５－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－１，１－ジオキソ－チエタン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［３－（５－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］－２－イソプロピルスルホニル－ピリジン－４－カルボキサミド；
    ２－ｔｅｒｔ－ブチルスルホニル－Ｎ－［３－（５－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］ピリジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－［３－（５－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］－２－（１－メチルスルホニルエチル）ピリジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－［３－（５－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］－２－（１－メチル－１－メチルスルホニル－エチル）ピリジン－４－カルボキサミド；
    Ｎ－［３－（６－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］－５－［（１Ｒ）－１－メチルスルホニルエチル］フラン－２－カルボキサミド；
    Ｎ－［３－（６－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］－５－［（１Ｓ）－１－メチルスルホニルエチル］フラン－２－カルボキサミド；
    Ｎ－［３－（５－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］－５－［（１Ｒ）－１－メチルスルホニルエチル］フラン－２－カルボキサミド；
    Ｎ－［３－（５－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］－５－［（１Ｓ）－１－メチルスルホニルエチル］フラン－２－カルボキサミド；
    Ｎ－［３－（６－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］－３－（１－メチルスルホニルエチル）ピラゾール－１－カルボキサミド；
    Ｎ－［３－（６－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］－３－（メチルスルホニルメチル）ピラゾール－１－カルボキサミド；
    Ｎ－［３－（６－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］－３－（１－メチル－１－メチルスルホニル－エチル）ピラゾール－１－カルボキサミド；
    Ｎ－［３－（５－ブロモ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］－３－（１－メチル－１－メチルスルホニル－エチル）ピラゾール－１－カルボキサミド；
    Ｎ－［３－（５－ブロモ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］－３－（１－メチルスルホニルシクロプロピル）ピラゾール－１－カルボキサミド；
    Ｎ－［３－（６－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］－３－（１－メチルスルホニルシクロプロピル）ピラゾール－１－カルボキサミド；
    Ｎ－（３－（５－クロロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－５－（Ｓ－メチルスルホンイミドイル）フラン－２－カルボキサミド；
    Ｎ－［３－（６－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］－５－（シクロプロピルスルホンイミドイル）フラン－２－カルボキサミド；
    Ｎ－［３－（６－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］－５－（シクロプロピルメチルスルホンイミドイル）フラン－２－カルボキサミド；
    Ｎ－［３－（６－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］－２－（１－メチルスルホニルシクロプロピル）オキサゾール－５－カルボキサミド；
    Ｎ－［３－（６－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］－５－（１－メチルスルホニルシクロプロピル）チアゾール－２－カルボキサミド；
    Ｎ－［３－（６－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］－５－（１－メチルスルホニルシクロプロピル）オキサゾール－２－カルボキサミド；
    Ｎ－［３－（６－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］－５－（シクロプロピルメチルスルホニル）フラン－２－カルボキサミド；
    Ｎ－［３－（６－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］－５－（シクロプロピルメチルスルフィニル）フラン－２－カルボキサミド；
    Ｎ－［３－（６－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］－５－メチルスルフィニル－フラン－２－カルボキサミド；
    Ｎ－［３－（６－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］－５－シクロプロピルスルフィニル－フラン－２－カルボキサミド；
    Ｎ－（３－（５－クロロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－５－（ジクロロ（メチルスルホニル）メチル）フラン－２－カルボキサミド；
    ５－（クロロ（メチルスルホニル）メチル）－Ｎ－（３－（５－クロロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）フラン－２－カルボキサミド；
    Ｎ－［３－（６－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］－３－（１－メチルスルホニルシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド；
    Ｎ－［３－（６－ブロモ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］－５－（１－メチルスルホニルシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド；
    Ｎ－［３－（５－ブロモ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］－５－（１－メチルスルホニルシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド；
    ５－（１－メチルスルホニルシクロプロピル）－Ｎ－［３－（６－モルホリノ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］フラン－２－カルボキサミド；
    ５－（１－メチルスルホニルシクロプロピル）－Ｎ－［３－（５－モルホリノ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］フラン－２－カルボキサミド；
    Ｎ－［３－［６－（２－メトキシエトキシ）－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル］－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］－５－（１－メチルスルホニルシクロプロピル）フラン－２－カルボキサミド；
    Ｎ－［３－（６－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］－３－（１－メチルスルホニルエチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド；
    ５－（ブタノイルスルファモイル）－Ｎ－［３－（６－クロロ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］フラン－２－カルボキサミド
    から選択される化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
  14. 以下：
    （ａ）式（ＩＩ）
    Figure 2024508817000253
     の化合物を、式（ＩＩＩ）
    Figure 2024508817000254
     （式中、ＬＧは、ＯＨまたはＣ１－６アルコキシルである）
    の化合物と、カップリング試薬および塩基の存在下で反応させる工程であって、前記カップリング試薬は、ＨＡＴＵ、Ｔ３ＰおよびＡｌＭｅ３から選択され；前記塩基は、ＴＥＡもしくはＤＩＰＥＡから選択されるか、または前記塩基は存在しない、工程；
    ｂ）式（ＩＩ）
    Figure 2024508817000255
     の化合物を、塩基の存在下でトリホスゲンを用いて処理し、次に式（ＩＶ）
    Figure 2024508817000256
     （式中、Ｒ３は、Ｃ１－６アルキルスルホニルＣ１－６アルキルまたはＣ１－６アルキルスルホニルＣ３－７シクロアルキルである）
    の化合物と反応させる工程であって、前記塩基はＴＥＡまたはＤＩＰＥＡである、工程；
    （ｃ）式（Ｉ－３）
    Figure 2024508817000257
     （式中、Ｒ４は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキルＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル、またはＣ１－６アルキルカルボニルである）
    の化合物を、酸化物の存在下で酸化する工程であって、前記酸化物は、ｍ－ＣＰＢＡ、またはＰｈＩ（ＯＡｃ）２および（ＮＨ４）２ＣＯ３から選択される、工程；
    （ｄ）式（Ｉ－５）
    Figure 2024508817000258
     （式中、Ｒ５はハロゲンである）
    の化合物を、Ｘ－ｐｈｏｓ Ｇ３、および塩基の存在下でモルホリンと反応させる工程であって、前記塩基はＣｓ２ＣＯ３である、工程；
    （ｅ）式（Ｉ－７）
    Figure 2024508817000259
     （式中、Ｘはハロゲンである）
    の化合物を、塩基の存在下で化合物ＣＸ４と反応させる工程であって、前記塩基はＮａＯＨまたはＫＯＨである、工程；
    （ｆ）式
    Figure 2024508817000260
     の化合物を、塩化アシル（ＶＩ）
    Figure 2024508817000261
     （式中、Ｒ７はＣ１－６アルキルである）
    と、塩基の存在下で反応させる工程であって、前記塩基は、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡまたはＫ２ＣＯ３である、工程
    の少なくとも１つを含み、
    上記式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＡは請求項１～１２のいずれか一項に記載のとおりである、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物を調製するための方法。
  15. 請求項１４に記載の方法に従って製造された場合の、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  16. 請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩と、薬学的に許容され得る賦形剤とを含む、医薬組成物。
  17. 治療活性物質としての使用のための、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  18. ＨＢＶ感染症の処置または予防における使用のための、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  19. ＨＢＶ感染症の処置または予防のための、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用。
  20. ＨＢｓＡｇの阻害のための、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用。
  21. ＨＢｅＡｇの阻害のための、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用。
  22. ＨＢＶ感染症の処置または予防のための医薬を調製するための、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用。
  23. ＨＢＶ感染症の処置または予防のための方法であって、有効量の請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を投与することを含む、方法。
JP2023551685A 2021-02-24 2022-02-22 Ｂ型肝炎ウイルス感染症の処置および予防のためのベンゾチアゾリルビシクロ［１．１．１］ペンタン誘導体 Pending JP2024508817A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2021077651 2021-02-24
CNPCT/CN2021/077651 2021-02-24
PCT/EP2022/054316 WO2022180003A1 (en) 2021-02-24 2022-02-22 Benzothiazolyl bicyclo[1.1.1]pentane derivatives for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2024508817A true JP2024508817A (ja) 2024-02-28

Family

ID=80735676

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2023551685A Pending JP2024508817A (ja) 2021-02-24 2022-02-22 Ｂ型肝炎ウイルス感染症の処置および予防のためのベンゾチアゾリルビシクロ［１．１．１］ペンタン誘導体

Country Status (5)

Country Link
US (1) US20230391764A1 (ja)
EP (1) EP4298097A1 (ja)
JP (1) JP2024508817A (ja)
CN (1) CN116897155A (ja)
WO (1) WO2022180003A1 (ja)

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100267717A1 (en) * 2005-07-29 2010-10-21 4Sc Ag Novel Heterocyclic NF-kB Inhibitors
WO2013036749A1 (en) * 2011-09-07 2013-03-14 University Of Kansas Hcv helicase inhibitors and methods of use thereof
SG11201401084TA (en) * 2011-09-30 2014-04-28 Kineta Inc Anti-viral compounds
NZ631419A (en) * 2012-02-29 2017-03-31 Baruch S Blumberg Inst Inhibitors of hepatitis b virus covalently closed circular dna formation and their method of use
WO2015172099A1 (en) * 2014-05-09 2015-11-12 Kineta, Inc. Anti-viral compounds, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof
WO2018011163A1 (en) * 2016-07-14 2018-01-18 F. Hoffmann-La Roche Ag 6,7-dihydro-4h-pyrazolo[1,5-a]pyrazine and 6,7-dihydro-4h-triazolo[1,5-a]pyrazine compounds for the treatment of infectious diseases
RU2665037C2 (ru) * 2016-12-12 2018-08-27 Общество с ограниченной ответственностью "Вириом" Изопропил N-[{ [(1R)-2-(6-амино-9H-пурин-9-ил)-1-метилэтокси]метил} (1,3-бензотиазол-6-ил-окси)фосфорил]-L-аланинат фумарат в качестве противовирусного препарата - пролекарства Тенофовира
CN108904497B (zh) * 2018-06-22 2020-05-22 中山大学 一种2-(2-甲基苯并噻唑)乙醇类化合物在制备抗乙肝病毒药物中的应用
CN110483496B (zh) * 2019-07-17 2021-05-04 杭州市西溪医院 一类具有尿嘧啶-苯并噻唑结构衍生物、其制备方法及抗hcv药物的应用

Also Published As

Publication number Publication date
CN116897155A (zh) 2023-10-17
EP4298097A1 (en) 2024-01-03
US20230391764A1 (en) 2023-12-07
WO2022180003A1 (en) 2022-09-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2787121C (en) Aminopyridine derivatives as anti-malarial agents
CN107624111B (zh) 作为激酶抑制剂的杂环酰胺
JP7476216B2 (ja) ファルネソイドｘ受容体モジュレータとしての置換二環式化合物
WO2019101086A1 (zh) 卤代烯丙基胺类ssao/vap-1抑制剂及其应用
JP5494482B2 (ja) トリアゾール誘導体またはその塩
TW200815427A (en) Organic compounds
TW201217362A (en) Heteroaryls and uses thereof
JP2024508817A (ja) Ｂ型肝炎ウイルス感染症の処置および予防のためのベンゾチアゾリルビシクロ［１．１．１］ペンタン誘導体
JP2023551139A (ja) Ｂ型肝炎ウイルス感染症の処置および予防のためのビシクロ［１．１．１］ペンタン化合物
JP2023550517A (ja) Ｂ型肝炎ウイルス感染症の処置及び予防のためのスピロ［３．３］ヘプタン誘導体
EA047337B1 (ru) Замещенные бициклические соединения в качестве модуляторов фарнезоидного х-рецептора
WO2022112140A1 (en) Aryloxazolo spiral ring derivatives for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection
EP4247810A1 (en) N-[(1,3-benzoxazol-2-yl)-heterocycle]amide derivatives for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection
US20230365531A1 (en) Inhibitors of human respiratory syncytial virus and metapneumo virus
JP2023551474A (ja) Ｂ型肝炎ウイルス感染症の処置および予防のための芳香族架橋環アミド誘導体
JP2023551435A (ja) Ｂ型肝炎ウイルス感染症の処置及び予防のためのｎ置換４－（１，３－アリールオキサゾロ－２－イル）フェニル化合物
TW201726657A (zh) 雜芳基苯并咪唑化合物