CN116406362A - 用于治疗和预防乙型肝炎病毒感染的螺[3.3]庚烷衍生物 - Google Patents
用于治疗和预防乙型肝炎病毒感染的螺[3.3]庚烷衍生物 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供具有如下通式(I)的新颖化合物：其中R1至R3如本文所述；包含所述化合物的组合物以及使用所述化合物的方法。
Description
本发明涉及可用于治疗和/或预防哺乳动物的HBV感染的有机化合物，并且更具体地涉及可用于治疗HBV感染的HBsAg(HBV表面抗原)和HBeAg(HBV e抗原)抑制剂。
技术领域
本发明涉及具有抗病毒活性的螺环化合物及其对应衍生物以及它们的制备、含有它们的药物组合物以及它们作为药物的潜在用途。
乙型肝炎病毒(HBV)是最危险的人类病原体之一。安全有效的疫苗已经问世二十余年；然而，WHO估计约有2.57亿人长期感染HBV。如果不进行治疗，慢性乙型肝炎(CHB)感染会使其宿主易患严重肝病，包括肝硬化和肝细胞癌。HBV感染位列世界范围内未满足的最大医疗需求之一。目前获批的药物对CHB治疗取得实质性进展有所贡献；然而，治愈率仍然低于10％。
病毒感染的控制需要有效的免疫监视。一旦识别出病毒感染，宿主先天免疫系统可以在几分钟内作出应答，以阻止病毒复制并限制慢性和持续性感染的发展。从受感染的肝细胞和肝内免疫细胞分泌抗病毒细胞因子对于清除病毒感染至关重要。然而，由于病毒采用各种逃避策略来对抗宿主细胞识别系统和随后的抗病毒应答，慢性感染患者仅表现出微弱的免疫应答。
许多观察表明，若干HBV病毒蛋白可以通过干扰病毒识别信号传导系统并随后干扰干扰素(IFN)抗病毒活性来对抗最初的宿主细胞应答。其中，HBV空亚病毒颗粒(SVP，HBsAg)的过度分泌可能导致在CHB患者中观察到免疫耐受状态。持续暴露于HBsAg和其他病毒抗原可导致HBV特异性T细胞功能受损和耗竭(Kondo等人Journal of Immunology(1993),150,4659-4671；Kondo等人Journal of Medical Virology(2004),74,425-433；Fisicaro等人Gastroenterology,(2010),138,682-693)。此外，据报道，HBsAg会抑制免疫细胞功能，包括单核细胞、树突状细胞(DC)和自然杀伤(NK)细胞(Op den Brouw等人Immunology,(2009b),126,280-289；Woltman等人PLoS One,(2011),6,e15324；Shi等人JViral Hepat.(2012),19,e26-33；Kondo等人ISRN Gasteroenterology,(2013),文章编号935295)。
HBsAg是用于CHB中的预后和治疗反应的重要生物标志物。然而，CHB患者中很少实现HBsAg消失和血清转化。HBsAg消失伴或不伴抗-HBsAg血清转化仍然是理想的临床治疗终点。目前的疗法，诸如核苷(酸)类似物对抑制HBV DNA有效，但无法有效降低HBsAg水平。即使通过长期疗法，核苷(酸)类似物仍表现出与自然观察到的HBsAg清除率相当的清除率(Janssen等人Lancet,(2005),365,123-129；Marcellin等人N.Engl.J.Med.,(2004),351,1206-1217；Buster等人Hepatology,(2007),46,388-394)。因此，迫切需要开发可有效减少HBsAg的新型治疗药剂。(Wieland,S.F.&F.V.Chisari,J Virol,(2005),79,9369-9380；Kumar等人J Virol,(2011),85,987-995；Woltman等人PLoS One,(2011),6,e15324；Op denBrouw等人Immunology,(2009b),126,280-289)。
发明内容
本发明的目的为新颖式(I)化合物、其制备、基于根据本发明化合物的药物及其生产以及式(I)化合物作为HBV抑制剂以及用于治疗或预防HBV感染的用途。式(I)化合物显示优良的抗HBV活性。另外，式(I)化合物还显示出良好的安全性和良好的PK概况。
本发明涉及式(I)化合物
其中
R1为H或卤素；
R2为H或卤素；
或者R1和R2与它们所连接的苯基一起形成
R3为(1,1-二氧代硫杂环己烷-3-基)C1-6烷基；
(1,1-二氧代噻嗪烷-2-基)C1-6烷基；
(1,1-二氧代硫杂环丁烷-3-基)C1-6烷基；
(1,1-二氧代硫杂环戊烷-2-基)C1-6烷基；
(5-氧代吡咯烷-2-基)C1-6烷基；
1,1-二氧代-1,2-噻唑烷基；
1,1-二氧代-硫杂环丁烷基；
1,1-二氧代-硫杂环戊烷基；
氨基苯并噻唑基；
C1-6烷基-2-氧代-哌啶基；
C1-6烷基-5-氧代-吡咯烷基；
呋喃基，其被((卤代C1-6烷基)C3-7环烷基)氨基磺酰基、(卤代氮杂环丁烷基)磺酰基、(卤代C3-7环烷基)氨基磺酰基、氮杂环丁烷-1-基磺酰基、C1-6烷基磺酰基C1-6烷基、C3-7环烷基氨基磺酰基、C3-7环烷基磺酰基、卤代C1-6烷基或羟基卤代C1-6烷基取代；
苯基，其被(C1-6烷基)2磷酰基、卤代C1-6烷基或氨基磺酰基取代；
吡啶基，其被(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基磺亚氨酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基磺酰基C1-6烷基、C3-7环烷基氨基、C3-7环烷基C1-6烷基磺酰基、C3-7环烷基磺亚氨酰基、C3-7环烷基磺酰基、氨基甲酰基、氰基、卤代C1-6烷基、吗啉基、哌啶基、吡咯烷基或脲基取代；或
嘧啶基，其被氨基甲酰基取代；
前提条件是R1和R2不同时为H或卤素；
或其可药用盐。
具体实施方式
定义
如本文所用，术语“C1-6烷基”单独或组合地表示含有1至6个、具体地2至6个或1至4个碳原子的饱和的、直链或支链的烷基基团，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基等。特定“C1-6烷基”基团为甲基和乙基。
术语“C1-6烷氧基”单独或组合地表示基团C1-6烷基-O-，其中“C1-6烷基”如上文所定义；例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、2-丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等。特定“C1-6烷氧基”基团为甲氧基、乙氧基和丙氧基。
术语“卤素”表示氟、氯、溴或碘。
术语“卤代C1-6烷基”表示烷基，其中烷基的至少一个氢原子被相同或不同的卤素原子，特别是氟原子取代。卤代C1-6烷基的实例包括单氯-、二氟-或三氟-甲基、-乙基或-丙基，例如二氟甲基。
术语“C3-7环烷基”表示含有3至7个碳原子、具体地3至6个碳原子的饱和碳环，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。特定“C3-7环烷基”基团为环丙基。
术语“羰基”在单独或组合下是指基团-C(O)-。
术语“磺酰基”在单独或组合下是指基团-S(O)2-。
术语“磺亚氨酰基”单独或组合地是指基团-S(O)(NH)-，其式为
术语“键”是指两个原子之间的化学键，或当通过键连接的原子被视为较大子结构的一部分时两个部分之间的化学键。一方面，当本文所述的基团是键时，参考基团不存在，从而允许在剩余的已识别基团之间形成键。
根据本发明的化合物可以以其可药用盐的形式存在。术语“药用盐”是指保留式(I)化合物的生物学有效性和特性并且由合适的无毒的有机酸或无机酸或有机碱或无机碱形成的常规酸加成盐或碱加成盐。酸加成盐包括(例如)那些衍生自无机酸诸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸的盐，和那些衍生自有机酸诸如对甲苯磺酸、水杨酸、甲磺酸、草酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、乳酸、富马酸等的盐。碱加成盐包括那些衍生自铵、钾、钠和季铵氢氧化物诸如氢氧化四甲基铵的盐。为了获得改善的化合物的物理和化学稳定性、吸湿性、流动性和溶解性而将药物化合物化学修饰成盐是药物化学家众所周知的技术。该技术例如在Bastin R.J.等人，Organic Process Research&Development 2000,4,427-435中有所描述。特别是式(I)化合物的钠盐。
HBV抑制剂
本发明提供(I)具有通式(I)的化合物：
其中
R1为H或卤素；
R2为H或卤素；
或者R1和R2与它们所连接的苯基一起形成
R3为(1,1-二氧代硫杂环己烷-3-基)C1-6烷基；
(1,1-二氧代噻嗪烷-2-基)C1-6烷基；
(1,1-二氧代硫杂环丁烷-3-基)C1-6烷基；
(1,1-二氧代硫杂环戊烷-2-基)C1-6烷基；
(5-氧代吡咯烷-2-基)C1-6烷基；
1,1-二氧代-1,2-噻唑烷基；
1,1-二氧代-硫杂环丁烷基；
1,1-二氧代-硫杂环戊烷基；
氨基苯并噻唑基；
C1-6烷基-2-氧代-哌啶基；
C1-6烷基-5-氧代-吡咯烷基；
呋喃基，其被((卤代C1-6烷基)C3-7环烷基)氨基磺酰基、(卤代氮杂环丁烷基)磺酰基、(卤代C3-7环烷基)氨基磺酰基、氮杂环丁烷-1-基磺酰基、C1-6烷基磺酰基C1-6烷基、C3-7环烷基氨基磺酰基、C3-7环烷基磺酰基、卤代C1-6烷基或羟基卤代C1-6烷基取代；
苯基，其被(C1-6烷基)2磷酰基、卤代C1-6烷基或氨基磺酰基取代；
吡啶基，其被(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基磺亚氨酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基磺酰基C1-6烷基、C3-7环烷基氨基、C3-7环烷基C1-6烷基磺酰基、C3-7环烷基磺亚氨酰基、C3-7环烷基磺酰基、氨基甲酰基、氰基、卤代C1-6烷基、吗啉基、哌啶基、吡咯烷基或脲基取代；或
嘧啶基，其被氨基甲酰基取代；
前提条件是R1和R2不同时为H或卤素；
或其可药用盐。
本发明的进一步实施例为(ii)根据(i)的式(I)化合物，其中
R1为H或氯；
R2为H或氯；
或者R1和R2与它们所连接的苯基一起形成
R3为(1,1-二氧代硫杂环己烷-3-基)甲基；
(1,1-二氧代噻嗪烷-2-基)甲基；
(1,1-二氧代硫杂环丁烷-3-基)甲基；
(1,1-二氧代硫杂环戊烷-2-基)甲基；
(5-氧代吡咯烷-2-基)甲基；
1,1-二氧代-1,2-噻唑烷基；
1,1-二氧代-硫杂环丁烷基；
1,1-二氧代-硫杂环戊烷基；
氨基苯并噻唑基；
1-乙基-5-氧代-吡咯烷基；
1-甲基-2-氧代-哌啶基；
((3-(三氟甲基)环丁基)氨基磺酰基)呋喃基；(1-甲基-1-甲基磺酰基-乙基)呋喃基；
(1-甲基磺酰基乙基)呋喃基；
(2,2,2-三氟-1-羟基-乙基)呋喃基；
(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)磺酰基呋喃基；(氮杂环丁烷-1-基磺酰基)呋喃基；
(环丁基氨基磺酰基)呋喃基；
(三氟甲基)呋喃基；
[(3,3-二氟环丁基)氨基磺酰基]呋喃基；
环丙基磺酰基呋喃基；
二甲基磷酰基苯基；
氨基磺酰基苯基；
三氟甲基苯基；
(1-甲基-1-甲基磺酰基-乙基)吡啶基；
(1-哌啶基)吡啶基；
(环丙基氨基)吡啶基；
(环丙基甲基磺酰基)吡啶基；
(环丙基磺亚氨酰基)吡啶基；
(二乙基氨基)吡啶基；
(二甲基氨基)吡啶基；
(甲基氨基)吡啶基；
(甲基磺亚氨酰基)吡啶基；
(甲基磺酰基甲基)吡啶基；
[乙基(甲基)氨基]吡啶基；
[异丙基(甲基)氨基]吡啶基；
氨基甲酰基吡啶基；
氰基吡啶基；
环丙基磺酰基吡啶基；
乙基磺酰基吡啶基；
异丙氧基吡啶基；
甲基吡啶基；
甲氧基吡啶基；
甲基磺酰基吡啶基；
吗啉基吡啶基；
吡咯烷-1-基吡啶基；
叔丁基磺酰基吡啶基；
三氟甲基吡啶基；
脲基吡啶基；或
氨基甲酰基嘧啶基；
前提条件是R1和R2不同时为H或卤素；
或其可药用盐。
本发明的进一步的实施例是(iii)根据(i)至(ii)中任一项所述的式(I)化合物或其可药用盐，其中R1为卤素。
本发明的进一步实施例为(iv)根据(i)至(iii)中任一项的式(I)化合物或其可药用盐，其中R1为氯。
本发明的进一步实施例为(v)根据(i)至(iv)中任一项所述的式(I)化合物或其可药用盐，其中R2为H。
本发明的进一步实施例为(vi)根据(i)至(v)中任一项所述的式(I)化合物或其可药用盐，其中R3为被C3-7环烷基磺酰基取代的呋喃基；或被C1-6烷基磺酰基、C3-7环烷基C1-6烷基磺酰基、C3-7环烷基磺亚氨酰基、C3-7环烷基磺酰基或氨基甲酰基取代的吡啶基。
本发明的进一步实施例为(vii)根据(i)至(vi)中任一项所述的式(I)化合物或其可药用盐，其中R3为环丙基磺酰基呋喃基、环丙基磺酰基吡啶基、(环丙基甲基磺酰基)吡啶基、(环丙基磺亚氨酰基)吡啶基、氨基甲酰基吡啶基或甲基磺酰基吡啶基。
本发明的进一步实施例为(viii)根据(i)至(vii)中任一项的式(I)化合物或其可药用盐，其中
R1为卤素；
R2为H；
R3为被C3-7环烷基磺酰基取代的呋喃基；或
被C1-6烷基磺酰基、C3-7环烷基C1-6烷基磺酰基、C3-7环烷基磺亚氨酰基、C3-7环烷基磺酰基或氨基甲酰基取代的吡啶基；
或其可药用盐。
本发明的进一步实施例为(ix)根据(i)至(viii)中任一项的式(I)化合物或其可药用盐，其中
R1为氯；
R2为H；
R3为环丙基磺酰基呋喃基、环丙基磺酰基吡啶基、(环丙基甲基磺酰基)吡啶基、(环丙基磺亚氨酰基)吡啶基、氨基甲酰基吡啶基或甲基磺酰基吡啶基；
或其可药用盐。
在本发明的另一实施例(x)中，本发明的特定化合物选自以下各项：
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-3-氨基磺酰基-苯甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-3-二甲基磷酰基-苯甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-2-氰基-吡啶-4-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-2-甲基-吡啶-4-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-2-(甲基磺酰基甲基)吡啶-4-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-2-(1-甲基-1-甲基磺酰基-乙基)吡啶-4-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-2-乙基磺酰基-吡啶-4-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-2-脲基-吡啶-4-甲酰胺；
N4-[6-(5-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]吡啶-2,4-二甲酰胺；
N4-[6-([1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-f][1,3]苯并噻唑-6-基)螺[3.3]庚烷-2-基]吡啶-2,4-二甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-环丙基磺酰基-呋喃-2-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-(三氟甲基)呋喃-2-甲酰胺；
N-[6-(6-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-(三氟甲基)呋喃-2-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-(1-甲基磺酰基乙基)呋喃-2-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-(1-甲基-1-甲基磺酰基-乙基)呋喃-2-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-(2,2,2-三氟-1-羟基-乙基)呋喃-2-甲酰胺；
2-氨基-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]噻唑-4-甲酰胺；
5-(氮杂环丁烷-1-基磺酰基)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]呋喃-2-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)磺酰基-呋喃-2-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-(环丁基氨基磺酰基)呋喃-2-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-[(3,3-二氟环丁基)氨基磺酰基]呋喃-2-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-[[3-(三氟甲基)环丁基]氨基磺酰基]呋喃-2-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-1,1-二氧代-硫杂环丁烷-3-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-1,1-二氧代-硫杂环戊烷-3-甲酰胺；
N-[6-(6-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-1,1-二氧代-硫杂环戊烷-3-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-2-(1,1-二氧代硫杂环丁烷-3-基)乙酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-2-(1,1-二氧代硫杂环戊烷-2-基)乙酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-2-(1,1-二氧代硫杂环己烷-3-基)乙酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-1-乙基-5-氧代-吡咯烷-3-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-1-甲基-2-氧代-哌啶-4-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-2-(5-氧代吡咯烷-2-基)乙酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-1,1-二氧代-1,2-噻唑烷-3-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-2-(1,1-二氧代噻嗪烷-2-基)乙酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-2-甲基磺酰基-吡啶-4-甲酰胺；
N-[6-(6-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-2-环丙基磺酰基-吡啶-4-甲酰胺；
2-叔丁基磺酰基-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]吡啶-4-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-2-(环丙基甲基磺酰基)吡啶-4-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-2-(甲基磺亚氨酰基)吡啶-4-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-2-(环丙基磺亚氨酰基)吡啶-4-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-2-甲氧基-吡啶-4-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-2-异丙氧基-吡啶-4-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-2-(甲基氨基)吡啶-4-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-2-(环丙基氨基)吡啶-4-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-2-(二甲基氨基)吡啶-4-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-2-[乙基(甲基)氨基]吡啶-4-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-2-(二乙基氨基)吡啶-4-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-2-[异丙基(甲基)氨基]吡啶-4-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-2-吡咯烷-1-基-吡啶-4-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-2-(1-哌啶基)吡啶-4-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-2-吗啉代-吡啶-4-甲酰胺；
(Sa)-N4-[6-(5-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]吡啶-2,4-二甲酰胺；
(Ra)-N4-[6-(5-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]吡啶-2,4-二甲酰胺；
(Sa)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-2-甲基磺酰基-吡啶-4-甲酰胺；
(Ra)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-2-甲基磺酰基-吡啶-4-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-2-环丙基磺酰基-吡啶-4-甲酰胺；
(Sa)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-2-环丙基磺酰基-吡啶-4-甲酰胺；
(Ra)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-2-环丙基磺酰基-吡啶-4-甲酰胺；
N6-[6-(5-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]嘧啶-4,6-二甲酰胺；
(Sa)-N6-[6-(5-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]嘧啶-4,6-二甲酰胺；和
(Ra)-N6-[6-(5-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]嘧啶-4,6-二甲酰胺；
或其可药用盐。
合成
本发明的化合物可以通过任何常规方法制备。在以下方案和实例中提供了合成这些化合物及其原料的合适方法。除非另有说明，否则所有取代基，特别是R1至R3如上所定义。此外，除非另有明确说明，否则所有反应、反应条件、缩写和符号均具有有机化学领域普通技术人员众所周知的含义。
方案1
将式(II)化合物与甲酸(III)在酸诸如多磷酸的存在下一起加热以得到式(IV)化合物，然后将该式(IV)化合物与式(V)化合物在诸如DMF或DCM等溶剂中在偶联试剂诸如HATU或T3P以及碱诸如TEA或DIPEA的存在下进行反应，以得到式(I-1)化合物。
方案2
其中R4为C1-6烷基、C3-7环烷基C1-6烷基或C3-7环烷基；W为S(O)2或S(O)(NH)。
根据方案1制备式(I-2)化合物。在合适的溶剂诸如MeOH或DCM中在氧化剂诸如Oxone，或PhI(OAc)2和(NH4)2CO3存在下氧化式(I-2)化合物得到式(I-3)化合物。
方案3
其中R5为C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、C3-7环烷基氨基、吗啉基、哌啶基或吡咯烷基。
根据方案1制备式(I-4)化合物。在合适的溶剂诸如THF或DMF中在碱诸如NaH或Cs2CO3存在下用醇或胺(化合物HR5)取代式(I-4)化合物得到式(I-5)。
方案4
根据方案1制备式(I-6)化合物。在氨的甲醇溶液中胺化式(I-6)化合物得到式(I-7)化合物。
本发明还涉及用于制备式(I)化合物的方法，该方法包括以下步骤中的一者或多者：
(a)使式(IV)化合物，
(b)使式(I-2)化合物，
(c)使式(I-4)化合物，
(d)使式(I-6)化合物，
当根据上述方法制造时，式(I)化合物也是本发明的目的。
药物组合物和施用
本发明还涉及用作治疗活性物质的式(I)化合物。另一实施例提供含有本发明化合物和治疗惰性载体，稀释剂或赋形剂的药物组合物或药物，以及使用本发明化合物制备此类组合物和药物的方法。在一个实例中，式(I)化合物可通过在环境温度在适当的pH和期望的纯度下与生理学上可接受的载体(即在所用剂量和浓度下对接受者无毒的载体)混合而配制为盖伦(galenical)施用形式。制剂的pH主要取决于化合物的具体用途和浓度，但是优选地在约3至约8的范围内。在一个实例中，将式(I)化合物在pH 5的乙酸盐缓冲液中配制。在另一实施例中，式(I)化合物是无菌的。化合物可以例如作为固体或无定形组合物、作为冻干制剂或作为水溶液储存。
以与良好医学实践一致的方式配制、计量和施用组合物。在这种情况下需要考虑的因素包括所治疗的特定疾患、所治疗的特定哺乳动物、个体患者的临床病症、疾患的原因、药剂的递送部位、施用方法、施用的时间安排，以及执业医师已知的其他因素。要施用的化合物的“有效量”将受到这样的考虑因素的影响，并且是用以降低HBV患者的HBsAg和HBeAg所必需的最小量。例如，该量可以低于对正常细胞或哺乳动物整体有毒的量。
在一个实例中，每剂量肠胃外施用的本发明化合物的药物有效量将在每天约0.1至100mg/kg患者体重的范围内，另选地约0.1至50mg/kg患者体重的范围内，通常所用化合物的初始范围为0.3至15mg/kg/天。在另一实施例中，口服单位剂型诸如片剂和胶囊优选地含有约25mg至约1000mg的本发明化合物。
本发明的化合物可通过任何适合的方式施用，包括口服、局部(包括颊和舌下)、直肠、阴道、经皮、肠胃外、皮下、腹膜内、肺内、皮内、鞘内和硬膜外和鼻内，以及(如果需要用于局部治疗)病灶内施用。肠胃外输注包括肌内、静脉内、动脉内、腹膜内或皮下施用。
本发明化合物可以任何方便的施用形式施用，例如，片剂、粉剂、胶囊剂、溶液剂、分散剂、混悬剂、糖浆剂、喷雾剂、栓剂、凝胶剂、乳剂、贴剂等。此类组合物可以包含药物制剂中常规的组分，例如，稀释剂、载体、pH调节剂、甜味剂、填充剂和其他活性剂。
通过混合本发明的化合物和载体或赋形剂来制备通常的制剂。适合的载体和赋形剂是本领域技术人员熟知的，并且在例如Ansel,Howard C.等人，Ansel's PharmaceuticalDosage Forms and Drug Delivery Systems.Philadelphia:Lippincott,Williams和Wilkins,2004；Gennaro,Alfonso R.等人Remington:The Science and Practice ofPharmacy.Philadelphia:Lippincott,Williams&Wilkins,2000；以及Rowe,RaymondC.Handbook of Pharmaceutical Excipients.Chicago,Pharmaceutical Press,2005中有详细描述。制剂还可以包含一种或多种缓冲剂、稳定剂、表面活性剂、润湿剂、润滑剂、乳化剂、悬浮剂、防腐剂、抗氧化剂、不透明剂、助流剂、加工助剂、着色剂、甜味剂、加香剂、调味剂、稀释剂和其他已知的添加剂，以提供美观的药物(例如，本发明的化合物或其药物组合物)展示或有助于药物产品(例如，药物)的制备。
合适的口服剂型的实例为含有约25mg至500mg的本发明化合物与约90mg至30mg无水乳糖、约5至40mg交联羧甲基纤维素钠、约5mg至30mg聚乙烯吡咯烷酮(PVP)K30和约1mg至10mg硬脂酸镁复合的片剂。首先将粉状成分混合在一起，然后与PVP溶液混合。可以将所得的组合物干燥、制粒、与硬脂酸镁混合并使用常规设备压制成片剂形式。可以通过将本发明的化合物(例如5mg至400mg)溶解在合适的缓冲溶液(例如磷酸盐缓冲液)中，如果需要的话添加增渗剂(例如诸如氯化钠的盐)来制备气溶胶制剂的实例。可以例如使用0.2微米的过滤器来过滤溶液，以除去杂质和污染物。
因此，实施例包括包含式(I)化合物或其可药用盐的药物组合物。
在进一步的实施例中包括包含式(I)化合物或其可药用盐以及药用载体或赋形剂的药物组合物。
另一实施例包括包含式(I)化合物或其可药用盐的药物组合物，其用于治疗HBV感染。
适应症和治疗方法
本发明的化合物具有抗HBV活性。因此，本发明的化合物可用于治疗或预防HBV感染。
本发明还涉及式(I)化合物用于抑制HBeAg的用途。
本发明进一步涉及式(I)化合物用于抑制HBsAg的用途。
本发明涉及式(I)化合物用于抑制HBV DNA的用途。
本发明涉及式(I)化合物用于治疗或预防HBV感染的用途。
式(I)化合物用于制备可用于治疗或预防与HBV感染有关的疾病的药物的用途是本发明的目的。
本发明特别涉及用于制备供治疗或预防HBV感染的药物的式(I)化合物的用途。
另一实施例包括用于治疗或预防HBV感染的方法，该方法包括施用有效量的式(I)化合物或其可药用盐。
本发明特别涉及式(I)化合物，其用于治疗或预防HBV感染。
实例
通过参考以下实例将更全面地理解本发明。然而，它们不应被解释为限制本发明的范围。
缩写
ACN 乙腈
CDCl3 氘代氯仿
CD3OD 氘代甲醇
DIEA N,N-二异丙基乙胺
DMF 二甲基甲酰胺
DMSO-d6 氘代二甲基亚砜
HATU O-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯
HPLC 高效液相色谱法
h 小时
IC50 半最大抑制浓度
LC-MS 液相色谱－质谱
M 摩尔浓度
MHz 兆赫
MS(ESI) 质谱法(电喷雾电离)
obsd. 观察值
SFC 超临界流体色谱
TEA 三乙胺
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
T3P 2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷2,4,6-三氧化物
(2,4,6-tripropyl-1,3,5,2,4,6-trioxatriphosphinane 2,4,6-trioxide)
δ 化学位移
一般实验条件
使用以下仪器之一通过快速色谱法纯化中间体和最终化合物：i)Biotage SP1系统和Quad 12/25Cartridge模块。ii)ISCO combi-flash色谱仪。硅胶品牌和孔径：i)KP-SIL
粒径：40-60μm；ii)CAS登录号：硅胶：63231-67-4，粒径：47-60微米硅胶；iii)青岛海洋化学有限公司的ZCX，孔：200-300或300-400。
使用X BridgeTM Perp C18(5μm，OBDTM 30×100mm)柱或SunFireTM Perp C18(5μm，OBDTM 30×100mm)柱通过制备型HPLC在反相柱上纯化中间体和最终化合物。
使用ChiralPak AD-10μ(200×50mm I.D.)(流动相A为CO2且流动相B为乙醇)在Thar 350制备型SFC上进行手性分离。使用Waters UPLC-SQD Mass获得LC/MS谱图。标准LC/MS条件如下(运行时间：3分钟)：
酸性条件：A：0.1％甲酸和1％乙腈的H2O溶液；B：0.1％甲酸的乙腈溶液；
碱性条件：A：0.05％ NH3·H2O的H2O溶液；B：乙腈。
质谱(MS)：通常仅报告表示母体质量的离子，除非另有说明，否则所引用的质量离子为正质量离子(M+H)+。
使用Bruker Avance 400MHz获得NMR谱。
所有涉及空气敏感试剂的反应均在氩气气氛下进行。除非另有说明，否则试剂按原样购自商业供应商，未经进一步纯化。
制备实例
中间体Int-1
3-二甲基磷酰基苯甲酸
根据以下方案制备标题化合物：
步骤1：3-二甲基磷酰基苯甲酸甲酯(Int-1a)的制备
向3-溴苯甲酸甲酯(1.08g)和羟基二甲基膦烷(390mg)的MeCN(10ml)溶液中加入Pd(Ph3P)4(0.25g)和TEA(1.82g，2.5ml)。将混合物在微波辐射下在100℃搅拌加热3小时。浓缩反应混合物并通过快速柱纯化残余物(用0-20％ MeOH/DCM洗脱)以得到产物(Int-1a，0.64g)。
步骤2：3-二甲基磷酰基苯甲酸(Int-1)的制备
向3-二甲基磷酰基苯甲酸甲酯(0.64g)的MeOH(10mL)和水(5mL)的溶液中加入LiOH(722mg)。在25℃搅拌3小时后，将反应混合物在减压下浓缩以除去有机溶剂。将残余物用HCl(1M)酸化至pH＝2，并用DCM(50mL×3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩以得到3-二甲基磷酰基苯甲酸(Int-1，598mg)。
中间体Int-2
[2-(甲基磺酰基甲基)吡啶-4-羰基]氧基锂
根据以下方案制备标题化合物：
步骤1：2-(氯甲基)吡啶-4-甲酸甲酯(Int-2a)的制备
向2-(羟基甲基)吡啶-4-甲酸甲酯(1.0g)的DCM(25mL)溶液中加入亚硫酰氯(0.87mL)。将反应混合物在环境温度搅拌4小时，然后在减压下浓缩以得到呈浅黄色固体的2-(氯甲基)吡啶-4-甲酸甲酯(Int-2a，1110mg)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:186.0.
步骤2：2-(甲基磺酰基甲基)吡啶-4-甲酸甲酯(Int-2b)的制备
向甲基亚磺酰基氧基钠(1.28g)的DMF(25mL)溶液中加入2-(氯甲基)吡啶-4-甲酸甲酯(Int-2a，1.56g)。将反应混合物在45℃搅拌16小时。所得溶液用乙酸乙酯(80mL)稀释，然后用HCl水溶液(1M)调节至pH＝2至3。将分离的有机相用盐水(80mL)洗涤并且经无水硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩。通过快速柱纯化残余物(用EtOAc/PE＝50/50洗脱)以得到呈棕色固体的2-(甲基磺酰基甲基)吡啶-4-甲酸甲酯(Int-2b，1.55g)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:230.1.
步骤3：[2-(甲基磺酰基甲基)吡啶-4-羰基]氧基锂(Int-2)的制备
向2-(甲基磺酰基甲基)吡啶-4-甲酸甲酯(Int-2b，100.0mg)的MeOH(5mL)溶液中加入氢氧化锂(42mg)。将反应混合物在环境温度搅拌1小时，然后在减压下浓缩以得到呈灰白色固体的产物[2-(甲基磺酰基甲基)吡啶-4-羰基]氧基锂(Int-2，94mg)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:216.1.
中间体Int-3
2-(1-甲基-1-甲基磺酰基-乙基)吡啶-4-甲酸
根据以下方案制备标题化合物：
步骤1：2-(1-甲基-1-甲基磺酰基-乙基)吡啶-4-甲酸甲酯(Int-3a)的制备
在0℃向2-(甲基磺酰基甲基)吡啶-4-甲酸甲酯(Int-2b，4.7g)的THF(150mL)溶液中加入氢化钠(820.07mg)。在0℃搅拌30分钟后，缓慢加入碘甲烷(2.55mL)。将所得混合物在25℃再搅拌2小时。用MeOH(15mL)猝灭反应。将所得溶液在减压下浓缩。通过快速柱纯化残余物(用EtOAc/PE＝70/30洗脱)以得到呈浅黄色固体的产物2-(1-甲基磺酰基乙基)吡啶-4-甲酸甲酯(2.18g)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:244.1.
在0℃向2-(1-甲基磺酰基乙基)吡啶-4-甲酸甲酯(2.0g)的THF(40mL)溶液中加入氢化钠(394.61mg)。在0℃搅拌30分钟后，在0℃滴加碘甲烷(1.02mL，16.44mmol)，然后在25℃搅拌16小时。用MeOH(15mL)猝灭反应。将所得溶液在减压下浓缩以得到呈浅黄色固体的产物2-(1-甲基-1-甲基磺酰基-乙基)吡啶-4-甲酸甲酯(Int-3a，1.65g)，其不经任何纯化直接用于下一步骤。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:258.1.
步骤2：2-(1-甲基-1-甲基磺酰基-乙基)吡啶-4-甲酸(Int-3)的制备
向2-(1-甲基-1-甲基磺酰基-乙基)吡啶-4-甲酸甲酯(Int-3a，1.65g)的甲醇(30mL)溶液中加入氢氧化锂(384mg)。将反应混合物在环境温度搅拌2小时。将所得溶液在减压下浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物[色谱柱：Kromasil-C18 100×21.2mm,5μm；流动相：ACN–H2O(0.1％ FA)，梯度：15％-25％]以得到呈浅黄色固体的2-(1-甲基-1-甲基磺酰基-乙基)吡啶-4-甲酸(Int-3，605.7mg)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:244.1.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:13.85(s,1H),8.83(d,J＝4.8Hz,1H),8.06(s,1H),7.84(d,J＝4.8Hz,1H),2.83(s,3H),1.82(s,6H)。
中间体Int-4
2-乙基硫基吡啶-4-甲酸
根据以下方案制备标题化合物：
步骤1：2-乙基硫基吡啶-4-甲酸甲酯(Int-4a)的制备
向2-氯异烟酸甲酯(8.0g)的DMF(80mL)溶液中加入乙基硫基钠(4.8g)和N,N-二异丙基乙胺(12.8g)，然后将该溶液在15℃搅拌3小时。将反应混合物倒入水(300mL)中并用EtOAc(80mL×2)萃取。将有机层合并并经无水Na2SO4干燥。然后将粗物质通过硅胶色谱法(石油醚中的EtOAc从2％至10％)纯化以得到呈无色液体的2-乙基硫基吡啶-4-甲酸甲酯(Int-4a，2.45g)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:197.8.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.62(d,J＝5.2Hz,1H),7.62(s,1H),7.49(d,J＝5.2Hz,1H),3.87(s,3H),3.15(q,J＝7.6Hz,2H),1.29(t,J＝7.6Hz,3H)。
步骤2：2-乙基磺酰基吡啶-4-甲酸甲酯(Int-4b)的制备
向2-乙基硫基吡啶-4-甲酸甲酯(2.4g)的DCM(50mL)溶液中加入3-氯过氧苯甲酸(5.28g)，然后将反应混合物在15℃搅拌2小时。将反应混合物用DCM(50mL)稀释，用饱和Na2CO3(80mL×2)、盐水(80mL×2)洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩以得到粗物质，将该粗物质通过硅胶色谱法(石油醚中的EtOAc从10％至70％)纯化以得到呈无色胶状物的2-乙基磺酰基吡啶-4-甲酸甲酯(Int-4b，2.65g)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:229.8.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:9.03(d,J＝4.8Hz,1H),8.33(s,1H),8.19(d,J＝4.8Hz,1H),3.95(s,3H),3.49(q,J＝7.6Hz,2H),1.42(t,J＝7.6Hz,3H)。
步骤3：2-乙基磺酰基吡啶-4-甲酸(Int-4)的制备
向2-乙基磺酰基吡啶-4-甲酸甲酯(2.65g)的MeOH(25mL)溶液中加入氢氧化钠水溶液(6.0mL，2N)，然后将所得溶液在15℃搅拌0.5小时。将反应混合物浓缩以除去有机溶剂并将残余物用HCl(2N)酸化至pH＝3至4。通过过滤收集固体，并且用EtOAc(80mL×3)萃取滤液。将有机层用盐水(80mL×3)洗涤，经无水Na2SO4干燥并过滤。将合并的滤液和固体浓缩以得到呈白色固体的2-乙基磺酰基吡啶-4-甲酸(Int-4，2.35g)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:215.8.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:14.20(s,1H),9.01(d,J＝4.0Hz,1H),8.32(s,1H),8.16(d,J＝4.0Hz,1H),3.49(q,J＝7.6Hz,2H),1.43(t,J＝7.6Hz,3H)。
中间体Int-5
5-环丙基磺酰基呋喃-2-甲酸
根据以下方案制备标题化合物：
将5-溴-2-糠酸(400.0mg)、环丙基亚磺酰基氧基钠(644.07mg)、2-吡咯烷甲酸(96.45mg)、碳酸钾(115.79mg)和碘化铜(159.56mg)的混合物在DMSO(20mL)中于110℃搅拌2.5小时。将所得溶液用HCl(5M)水溶液调节至pH＝3至4，并用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL×3)洗涤，经硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。通过快速柱纯化残余物(用EtOAc/PE＝50/50洗脱)以得到呈浅黄色固体的5-环丙基磺酰基呋喃-2-甲酸(Int-5，210mg)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:217.0.
中间体Int-6和Int-7
5-(1-甲基磺酰基乙基)呋喃-2-甲酸和5-(1-甲基-1-甲基磺酰基-乙基)呋喃-2-甲酸
根据以下方案制备标题化合物：
步骤1：5-(甲基磺酰基甲基)呋喃-2-甲酸甲酯(Int-6a)的制备
将5-(溴甲基)呋喃-2-甲酸甲酯(225.0mg)、甲基亚磺酰基氧基钠(252.13mg)和碳酸钾(283.95mg)的DMF(5mL)悬浮液在25℃搅拌2小时。用水(15mL)猝灭反应并用EtOAc(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩以得到呈淡黄色固体的5-(甲基磺酰基甲基)呋喃-2-甲酸甲酯(Int-6a，200mg)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:219.1.
步骤2：5-(1-甲基磺酰基乙基)呋喃-2-甲酸甲酯(Int-6b)的制备
在0℃向5-(甲基磺酰基甲基)呋喃-2-甲酸甲酯(Int-6a，200.0mg)的THF(10mL)溶液中加入叔丁醇钾(123.4mg)。搅拌30分钟后，在0℃缓慢加入碘甲烷(260.17mg)。将反应混合物在环境温度再搅拌2小时。将所得溶液在减压下浓缩。通过快速柱纯化残余物(用EtOAc/PE＝30/70洗脱)以得到呈黄色固体的5-(1-甲基磺酰基乙基)呋喃-2-甲酸甲酯(Int-6b，120mg)。MS观察值(ESI+)[(M+Na)+]:255.0.
步骤3：5-(1-甲基磺酰基乙基)呋喃-2-甲酸(Int-6)的制备
向5-(1-甲基磺酰基乙基)呋喃-2-甲酸甲酯(Int-6b，155.43mg)的THF(5mL)和水(1mL)的溶液中加入LiOH(19.23mg)。将反应物在25℃搅拌2小时。将所得溶液用水(20mL)稀释，并用EtOAc(20mL×2)洗涤。将水溶液用HCl(1M)调节至pH＝6，并用EtOAc(20mL×2)萃取。将合并的有机相经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩以得到呈白色固体的粗产物5-(1-甲基磺酰基乙基)呋喃-2-甲酸(100mg)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:236.1.
步骤4：5-(1-甲基-1-甲基磺酰基-乙基)呋喃-2-甲酸甲酯(Int-7a)的制备
在0℃向5-(1-甲基磺酰基乙基)呋喃-2-甲酸甲酯(Int-6b，120.0mg)的无水THF(5mL)的溶液中加入氢化钠(24.8mg)。将混合物在0℃搅拌30分钟，然后缓慢加入碘甲烷(73.34mg)。将反应物在0℃再搅拌2小时，然后用饱和氯化铵水溶液(2mL)猝灭。真空除去THF，将残余物用EtOAc(50mL)稀释并用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤。将有机相经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。通过快速柱纯化残余物(用EtOAc/PE＝30/70洗脱)以得到呈黄色固体的5-(1-甲基-1-甲基磺酰基-乙基)呋喃-2-甲酸甲酯(Int-7a，70mg)。MS观察值(ESI+)[(M+Na)+]:269.1.
步骤5：5-(1-甲基-1-甲基磺酰基-乙基)呋喃-2-甲酸(Int-7)的制备
在环境温度向5-(1-甲基-1-甲基磺酰基-乙基)呋喃-2-甲酸甲酯(Int-7a，164.82mg)的THF(5mL)和水(1mL)的溶液中加入LiOH(19.23mg)。搅拌2小时后，将反应物用水(40mL)稀释并用EtOAc(20mL×2)洗涤。将水溶液用HCl水溶液(1M)调节至pH＝6，并用EtOAc(20mL×2)萃取。将合并的有机相经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩以得到呈白色固体的5-(1-甲基-1-甲基磺酰基-乙基)呋喃-2-甲酸(Int-7，100mg)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:250.1.
中间体Int-8
5-(2,2,2-三氟-1-羟基-乙基)呋喃-2-甲酸
根据以下方案制备标题化合物：
步骤1：5-(2,2,2-三氟-1-羟基-乙基)呋喃-2-甲酸甲酯(Int-8a)的制备
向四丁基氟化铵(4.87mL，4.87mmol)的四氢呋喃(50mL)溶液中加入三氟甲基三甲基硅烷(830.33mg)和5-甲酰基呋喃-2-甲酸甲酯(750.0mg)。在0℃搅拌2小时后，将所得溶液用乙酸乙酯(100mL)稀释并用盐水(50mL×3)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。通过快速柱纯化残余物(用乙酸乙酯/石油醚＝40/60洗脱)以得到呈淡黄色固体的5-(2,2,2-三氟-1-羟基-乙基)呋喃-2-甲酸甲酯(Int-8a，600mg)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:225.2.
步骤2：5-(2,2,2-三氟-1-羟基-乙基)呋喃-2-甲酸(Int-8)的制备
向5-(2,2,2-三氟-1-羟基-乙基)呋喃-2-甲酸甲酯(150.0mg)的THF(1mL)和水(1mL)的溶液中加入LiOH(19.23mg)。将反应物在25℃搅拌2小时。之后，将所得溶液用水(20mL)稀释，用HCl水溶液(1M)调节至pH＝6并用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。将合并的有机相经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩以得到(5-(2,2,2-三氟-1-羟基-乙基)呋喃-2-甲酸(Int-8，100mg)，其直接用于下一步骤。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:211.0.
中间体Int-9
[5-(氮杂环丁烷-1-基磺酰基)呋喃-2-羰基]氧基锂
根据以下方案制备标题化合物：
步骤1：5-(氮杂环丁烷-1-基磺酰基)呋喃-2-甲酸甲酯(Int-9a)的制备
将5-(氯磺酰基)呋喃-2-甲酸甲酯(112mg)添加到氮杂环丁烷(28.5mg)和TEA(151mg，209μL)的DCM(10mL)溶液中，并在25℃搅拌3小时。LC-MS指示反应完成。然后将反应混合物浓缩以得到5-(氮杂环丁烷-1-基磺酰基)呋喃-2-甲酸甲酯的粗产物(Int-9a，122mg)。
步骤2：[5-(氮杂环丁烷-1-基磺酰基)呋喃-2-羰基]氧基锂(Int-9)的制备
在25℃将氢氧化锂(119mg)添加到5-(氮杂环丁烷-1-基磺酰基)呋喃-2-甲酸甲酯(Int-9a，122mg)的MeOH(10ml)和水(3mL)的溶液中搅拌3小时。LC-MS指示反应完成。然后将反应混合物浓缩以得到[5-(氮杂环丁烷-1-基磺酰基)呋喃-2-羰基]氧基锂的粗产物(Int-9，115mg)。
中间体Int-10
[5-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)磺酰基呋喃-2-羰基]氧基锂
通过使用3,3-二氟氮杂环丁烷代替氮杂环丁烷，以类似于制备[5-(氮杂环丁烷-1-基磺酰基)呋喃-2-羰基]氧基锂(Int-9)的所描述的方法来制备标题化合物。
中间体Int-11
[5-(环丁基氨基磺酰基)呋喃-2-羰基]氧基锂
通过使用环丁胺代替氮杂环丁烷，以类似于制备[5-(氮杂环丁烷-1-基磺酰基)呋喃-2-羰基]氧基锂(Int-9)的所描述的方法来制备标题化合物。
中间体Int-12
[5-[(3,3-二氟环丁基)氨基磺酰基]呋喃-2-羰基]氧基锂
通过使用3,3-二氟环丁胺代替氮杂环丁烷，以类似于制备[5-(氮杂环丁烷-1-基磺酰基)呋喃-2-羰基]氧基锂(Int-9)的所描述的方法来制备标题化合物。
中间体Int-13
[5-[[3-(三氟甲基)环丁基]氨基磺酰基]呋喃-2-羰基]氧基锂
通过使用3-(三氟甲基)环丁胺代替氮杂环丁烷，以类似于制备[5-(氮杂环丁烷-1-基磺酰基)呋喃-2-羰基]氧基锂(Int-9)的所描述的方法来制备标题化合物。
中间体Int-14
5-(氮杂环丁烷-1-基磺酰基)呋喃-2-甲酸
根据以下方案制备标题化合物：
步骤1：2-叔丁基硫基吡啶-4-甲酸甲酯的制备
向2-溴异烟酸甲酯(2g)的DMF(20mL)溶液中加入碳酸二钾(1.5g)和2-甲基-2-丙硫醇(2.09mL)。将混合物在100℃搅拌16小时并随后过滤。在减压条件下浓缩滤液。通过快速柱纯化残余物(用EtOAc/PE＝30/70洗脱)以得到呈黄色油状的2-叔丁基硫基吡啶-4-甲酸甲酯(1700mg)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:226.2.
步骤2：2-叔丁基硫基吡啶-4-甲酸(Int-14)的制备
向2-叔丁基硫基吡啶-4-甲酸甲酯(1.2g)的甲醇(20mL)的溶液中加入LiOH(458.19mg)。将所得混合物在环境温度搅拌16小时，然后在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化(色谱柱：Gemini-C18,150x 21.2mm,5μm；流动相：ACN-H2O(0.05％ FA)；梯度：20％-25％ ACN，流速：20mL/min)以得到呈白色固体的2-叔丁基硫基吡啶-4-甲酸(Int-14，1g)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:212.1.1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm:8.61(d,J＝5.2Hz,1H),7.83(s,1H),7.66(d,J＝5.2Hz,1H),1.50(s,9H)。
实例1
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
根据以下方案制备标题化合物：
步骤1：6-(5-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-胺(1a)的制备
在110℃向多磷酸(3.30g)中加入2-氨基-4-氯硫酚(如表1中的“硫酚”223.0mg)和2-(叔丁氧基羰基氨基)螺[3.3]庚烷-6-甲酸(427.97mg)。将混合物加热至150℃并在该温度搅拌4小时。冷却至环境温度后，用水(30mL)猝灭反应，用氢氧化铵水溶液(14mL)调节至pH＝8至9，然后用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩以得到呈深棕色油状物的6-(5-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-胺(化合物1a，302mg)，其不经纯化直接用于下一步骤。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:279.1.
步骤2：N-[6-(5-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(实例1)的制备
向6-(5-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-胺(化合物1a，146.64mg)的DMF(4mL)溶液中加入HATU(400.0mg)、DIEA(67.98mg)和3-(三氟甲基)苯甲酸(100.0mg,如表1中的“酸”)。在25℃搅拌2小时后，将溶液用乙酸乙酯(30mL)稀释并用水(20mL×2)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物以得到呈白色固体的N-[6-(5-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(55.8mg)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:451.1.1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm:8.14(s,1H),8.08(d,J＝7.8Hz,1H),7.88-7.93(m,2H),7.83(d,J＝7.8Hz,1H),7.66(t,J＝7.8Hz,1H),7.39(dd,J＝8.6,2.0Hz,1H),4.42-4.46(m,1H),3.84-3.96(m,1H),2.65-2.79(m,2H),2.40-2.59(m,4H),2.27(dd,J＝10.8,8.8Hz,1H),2.18(dd,J＝11.4,8.8Hz,1H)。
用“硫酚”代替2-氨基-4-氯硫酚并用“酸”代替3-(三氟甲基)苯甲酸，以类似于制备实例1的所描述的方法来制备以下实例2至实例37。“硫酚”、“酸”为表1中所示的试剂。
表1：化合物合成和表征
实例38
2-叔丁基磺酰基-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]吡啶-4-甲酰胺
根据以下方案制备标题化合物：
向2-叔丁基磺酰基吡啶-4-甲酸2-叔丁基硫基-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]吡啶-4-甲酰胺(100.0mg，通过使用Int-14代替3-(三氟甲基)苯甲酸，以类似于制备实例1的所描述的方法来制备)的DMF(1mL)和THF(3mL)的溶液中加入Oxone(467.76mg)。将所得混合物在环境温度搅拌16小时，然后用Celite过滤。在减压条件下浓缩滤液。将残余物通过制备型HPLC纯化(色谱柱：Gemini-C18,250×30mm,5μm；流动相：ACN-H2O(0.05％ NH3)；梯度：55％-65％ ACN，流速：20mL/min)以得到呈白色固体的2-叔丁基磺酰基-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]吡啶-4-甲酰胺(实例38，46mg)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:504.1.1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm：8.90(d,J＝4.8Hz,1H),8.26(s,1H),7.95(dd,J＝4.8,1.6Hz,2H),7.75(d,J＝8.4Hz,1H),7.33(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),6.50(d,J＝7.6Hz,1H),4.54(d,J＝7.6Hz,1H),3.78-3.96(m,1H),2.66-2.84(m,2H),2.49-2.65(m,4H),2.04-2.26(m,2H),1.45(s,9H)。
实例39
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-2-(环丙基甲基磺酰基)吡啶-4-甲酰胺
通过使用2-((环丙基甲基)硫代)异烟酸乙酯代替2-叔丁基硫基吡啶-4-甲酸甲酯，以类似于制备实例38的所描述的方法来制备标题化合物。通过制备型HPLC纯化产物以得到呈白色固体的实例39。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:502.1.1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm:8.73(d,J＝4.8Hz,1H),8.31(s,1H),7.88(d,J＝4.8Hz,1H),7.73-7.77(m,2H),7.23(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),4.23-4.34(m,1H),3.70-3.80(m,1H),3.22(d,J＝7.2Hz,2H),2.62-2.52(m,2H),2.28-2.44(m,4H),1.98-2.16(m,2H),0.81-0.85(m,1H),0.34(q,J＝5.8Hz,2H),0.01(q,J＝5.2Hz,2H)。
实例40
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-2-(甲基磺亚氨酰基)吡啶-4-甲酰胺
通过使用2-甲硫基吡啶-4-甲酸代替2-叔丁基硫基吡啶-4-甲酸，以类似于制备实例19的所描述的方法来制备标题化合物。通过制备型HPLC纯化产物以得到呈白色固体的实例40。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:461.0.1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm：8.85(br.s,1H),8.47(br.s,1H),7.94-8.00(m,2H),7.74(d,J＝8.4Hz,1H),7.33(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.02(br.s,1H),4.53(d,J＝6.8Hz,1H),3.85(dd,J＝16.8,8.4Hz,1H),3.39(s,3H),2.55-2.78(m,7H),2.15-2.19(m,2H)。
实例41
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-2-(环丙基磺亚氨酰基)吡啶-4-甲酰胺
通过使用2-环丙基硫基吡啶-4-甲酸代替2-叔丁基硫基吡啶-4-甲酸，以类似于制备实例39的所描述的方法来制备标题化合物。通过制备型HPLC纯化产物以得到呈白色固体的实例41。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:487.0.1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm：8.86(d,J＝4.8Hz,1H),8.29(s,1H),7.89-7.99(m,2H),7.75(d,J＝8.4Hz,1H),7.33(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),6.65(d,J＝7.2Hz,1H),4.54(d,J＝7.8Hz,1H),3.81-3.92(m,1H),2.83-2.95(m,1H),2.67-2.82(m,2H),2.51-2.64(m,3H),2.12-2.16(m,3H),1.36-1.47(m,1H),0.96-1.29(m,3H)。
实例42
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-2-甲氧基-吡啶-4-甲酰胺
根据以下方案制备标题化合物：
在0℃向N-[6-(5-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-2-氟-吡啶-4-甲酰胺(100.0mg，通过使用2-氟吡啶-4-甲酸代替3-(三氟甲基)苯甲酸，以类似于制备实例1的所描述的方法来制备)的甲醇(5mL)溶液中添加氢化钠(17.06mg，60％在油中)。将反应混合物在80℃搅拌12小时。冷却至室温后，加入水(30mL)，并将混合物用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并在减压下浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化(色谱柱：Kromasil-C18 100×21.2mm,5μm；流动相：CAN-H2O(0.1％ FA)；梯度：50％-60％)以得到呈白色固体的N-[6-(5-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-2-甲氧基-吡啶-4-甲酰胺(14.6mg)。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:414.1.1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm：8.23(d,J＝5.0Hz,1H),7.95(s,1H),7.74(d,J＝8.4Hz,1H),7.25-7.28(m,1H),7.15(d,J＝4.6Hz,1H),7.03(s,1H),6.45(br.s,1H),4.50(dd,J＝15.2,7.6Hz,1H),3.96(s,3H),3.84(p,J＝8.4Hz,1H),2.70-2.74(m,2H),2.49-2.57(m,4H),2.01-2.14(m,2H)。
用表2中所示的试剂“醇”或“胺”代替甲醇，以类似于制备实例42的所描述的方法来制备以下实例43至实例52。
表2：化合物合成和表征
实例53-a和实例53-b
通过SFC手性分离N4-[6-(5-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]吡啶-2,4-二甲酰胺(实例11)得到两个对映体(实例53-a和实例53-b)。实例53-a在实例53-b之前洗脱。SFC条件：仪器：Thar 350制备型SFC(SFC-10)；色谱柱：ChiralPak AD,300×50mm I.D.,10μm；流动相：A为CO2，并且B为甲醇；梯度：B 40％；流速：200mL/min；背压：100巴；柱温：38℃；波长：254nm。
(Sa)-N4-[6-(5-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]吡啶-2,4-二甲酰胺
(Ra)-N4-[6-(5-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]吡啶-2,4-二甲酰胺
实例53-a：白色固体。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:427.0.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:9.12(d,J＝7.2Hz,1H),8.77(d,J＝5.2Hz,1H),8.46(d,J＝0.8Hz,1H),8.20(d,J＝2.0Hz,1H),8.10(d,J＝8.6Hz,1H),8.03(d,J＝2.0Hz,1H),7.94(dd,J＝5.2,2.0Hz,1H),7.76(d,J＝2.0Hz,1H),7.46(dd,J＝8.6,2.0Hz,1H),4.37(d,J＝7.8Hz,1H),3.92(t,J＝8.4Hz,1H),2.65-2.69(m,3H),2.10-2.47(m,5H)。
实例53-b：白色固体。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:427.0.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm:9.13(d,J＝7.2Hz,1H),8.77(d,J＝5.2Hz,1H),8.47(d,J＝0.8Hz,1H),8.21(d,J＝1.6Hz,1H),8.05-8.09(m,2H),7.95(dd,J＝5.2,1.6Hz,1H),7.77(d,J＝2.0Hz,1H),7.46(dd,J＝8.6,2.0Hz,1H),4.38(dd,J＝15.8,8.0Hz,1H),3.91(dd,J＝17.0,8.6Hz,1H),2.52-2.72(m,3H),2.11-2.49(m,5H)。
实例54-a和实例54-b
通过SFC手性分离N-[6-(5-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-2-环丙基磺酰基-吡啶-4-甲酰胺(实例36)得到两个对映体(实例54-a和实例54-b)。实例54-a在实例54-b之前洗脱。SFC条件：仪器：MGⅡ制备型SFC(SFC-1)；色谱柱：ChiralPak AD,250×30mm I.D.,5μm；流动相：A为CO2，并且B为乙醇；梯度：B 45％；流速：50mL/min；背压：100巴；柱温：38℃；波长：254nm。
(Sa)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-2-甲基磺酰基-吡啶-4-甲酰胺
(Ra)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-2-甲基磺酰基-吡啶-4-甲酰胺
实例54-a：白色固体。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:462.0.1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm：8.86(d,J＝4.8Hz,1H),8.33(s,1H),8.13(s,1H),8.02(d,J＝4.8Hz,1H),7.79(d,J＝8.6Hz,1H),7.43(d,J＝8.6Hz,1H),6.74(s,1H),4.53-4.57(m,1H),3.97-4.06(m,1H),3.27(s,3H),2.59-2.82(m,6H),2.17-2.20(m,2H)。
实例54-b：白色固体。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:462.1.1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm：8.86(d,J＝4.8Hz,1H),8.30(s,1H),7.97-8.05(m,2H),7.77(d,J＝8.6Hz,1H),7.37(dd,J＝8.6,2.0Hz,1H),6.62(d,J＝7.2Hz,1H),4.54(d,J＝7.8Hz,1H),3.86-4.02(m,1H),2.75(dd,J＝11.6,7.6Hz,2H),3.27(s,3H),2.49-2.64(m,4H),2.06-2.26(m,2H)。
实例55、实例55-a和实例55-b
通过使用2-环丙基磺酰基吡啶-4-甲酸代替3-(三氟甲基)苯甲酸，以类似于制备实例1的所描述的方法来制备实例55N-[6-(5-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-2-环丙基磺酰基-吡啶-4-甲酰胺。
通过SFC手性分离实例55得到两个对映体(实例55-a和实例55-b)。
实例55-a在实例55-b之前洗脱。SFC条件：仪器：MGⅡ制备型SFC(SFC-11)；色谱柱：ChiralPak AD,250×30mm I.D.,10μm；流动相：A为CO2，并且B为甲醇；梯度：B 50％；流速：70mL/min；背压：100巴；柱温：38℃；波长：254nm
(Sa)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-2-环丙基磺酰基-吡啶-4-甲酰胺
(Ra)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-2-环丙基磺酰基-吡啶-4-甲酰胺
实例55-a：白色固体。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:488.0.1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm：8.88(d,J＝4.8Hz,1H),8.22(s,1H),7.97-8.01(m,2H),7.76(d,J＝8.4Hz,1H),7.36(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),6.62(s,1H),4.52-4.56(m,1H),3.90-3.94(m,1H),2.56-2.88(m,6H),2.05-2.28(m,3H),1.38-1.42(m,2H),1.10-1.14(m,2H)。
实例55-b：白色固体。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:488.1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm：8.87(s,1H),7.64-8.36(m,4H),7.35(s,1H),6.69(br.s,1H),4.56-4.59(m,1H),3.91-3.94(m,1H),2.57-2.65(m,9H),0.96-1.49(m,4H)。
实例56、实例56-a和实例56-b
N6-[6-(5-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]嘧啶-4,6-二甲酰胺
根据以下方案制备标题化合物：
将6-[[6-(5-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]氨基甲酰基]嘧啶-4-甲酸甲酯溶液(850.0mg，通过使用6-甲氧羰基嘧啶-4-甲酸代替3-(三氟甲基)苯甲酸，以类似于制备实例1的所描述的方法来制备)在氨的甲醇溶液(实例56，10.0mL，7M)中在50℃搅拌2小时。将所得混合物在减压下浓缩。
通过SFC手性分离实例56得到两个对映体(实例56-a和实例56-b)。
实例56-a在实例56-b之前洗脱。SFC条件：仪器：MGⅡ制备型SFC(SFC-11)；色谱柱：ChiralPak AD,250×30mm I.D.,5μm；流动相：A为CO2，并且B为乙醇；梯度：B 50％；流速：50ml/min；波长：254nm；温度：38℃。
(Sa)-N6-[6-(5-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]嘧啶-4,6-二甲酰胺
(Ra)-N6-[6-(5-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]嘧啶-4,6-二甲酰胺
实例56-a：浅黄色固体。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:428.0.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:9.42(d,J＝0.8Hz,1H),9.29(d,J＝8.0Hz,1H),8.42(s,2H),7.98-8.17(m,3H),7.46(dd,J＝8.6,2.0Hz,1H),4.33-4.49(m,1H),3.91(p,J＝8.6Hz,1H),2.62-2.72(m,1H),2.53-2.59(m,1H),2.33-2.49(m,4H),2.19-2.33(m,2H)。
实例56-b：白色固体。MS观察值(ESI+)[(M+H)+]:428.1.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:9.42(s,1H),9.30(d,J＝8.0Hz,1H),8.43(s,2H),7.97-8.16(m,3H),7.46(dd,J＝8.6,2.0Hz,1H),4.33-4.48(m,1H),3.85-3.98(m,1H),2.62-2.75(m,1H),2.53-2.60(m,1H),2.37-2.43(m,4H),2.14-2.33(m,2H)。
生物学实例
实例57
PHH自然感染测定
关于原代人肝细胞(PHH)HBV自然感染测定的详细程序如下所述。将一管冷冻PHH(1000万个细胞)在37℃水浴中解冻，然后转移到20mL PHH解冻培养基(Sigma，InVitroGROHT培养基，目录号S03319)中，轻轻混合。然后将细胞以80g/min离心5分钟，弃去上清液并用25mL PHH平板培养基(Sigma，InVitroGRO CP培养基，目录号S03317)重新填充试管。轻轻摇动试管以重新悬浮所有细胞，然后使用适当的液体处理设备(例如Integra VIAFLO384或Agilent Bravo)将50μl细胞转移到384孔I型胶原涂层板每个孔中。然后将细胞在细胞培养箱中培养24小时。对于HBV感染，在PHH附着在培养板上后，去除平板培养基并补充含有HBV病毒的PHH培养基。使用以下培养基制备PHH培养基：含有10％胎牛血清(Gibco，目录号10099141)、5ng/mL人表皮生长因子(Gibco，目录号PHG0311L)、20ng/mL地塞米松(Sigma，目录号D4902-100mg)、250ng/mL人重组胰岛素(Gibco，目录号41400045)和100U/mL青霉素的Dulbecco改良Eagle培养基(DMEM)/F12(体积比为1:1)。将每细胞200基因组当量(GE)的HBV病毒与含有4％ PEG8000(Sigma，目录号P1458)的培养基添加到PHH培养基中进行感染。然后将细胞在细胞培养箱中培养24小时。然后除去细胞培养物上清液。将HBV感染的PHH用含有1％ DMSO和0.25mg/mL基质凝胶的PHH培养基采用夹心培养法培养72小时。然后用含有不同浓度测试化合物的PHH培养基更新上清液两次，间隔72小时。在治疗结束时，收集上清液用于病毒标志物(包括HBsAg、HBeAg、HBV DNA和细胞毒性)测量。使用AlphaLISA法用HBsAg和HBeAg的特异性抗体对它们进行检测。对于HBV DNA检测，按照制造商的方案使用HBV DNA荧光定量诊断试剂盒(Sansure Biotech Inc.)。使用Cell Counting Kit-8(CCK8，DojindoMolecular Technologies,Inc.)确定细胞毒性。
如本文所述测试本发明的化合物抑制HBsAg和HBeAg的能力。上述测定中对这些实例进行了测试，发现IC50低于10μM。PHH测定的结果在表1中给出。
表1：本发明化合物的活性数据
Claims (21)
1.一种式(I)化合物，
其中
R1为H或卤素；
R2为H或卤素；
或者R1和R2与它们所连接的苯基一起形成
R3为(1,1-二氧代硫杂环己烷-3-基)C1-6烷基；
(1,1-二氧代噻嗪烷-2-基)C1-6烷基；
(1,1-二氧代硫杂环丁烷-3-基)C1-6烷基；
(1,1-二氧代硫杂环戊烷-2-基)C1-6烷基；
(5-氧代吡咯烷-2-基)C1-6烷基；
1,1-二氧代-1,2-噻唑烷基；
1,1-二氧代-硫杂环丁烷基；
1,1-二氧代-硫杂环戊烷基；
氨基苯并噻唑基；
C1-6烷基-2-氧代-哌啶基；
C1-6烷基-5-氧代-吡咯烷基；
呋喃基，其被((卤代C1-6烷基)C3-7环烷基)氨基磺酰基、(卤代氮杂环丁烷基)磺酰基、(卤代C3-7环烷基)氨基磺酰基、氮杂环丁烷-1-基磺酰基、C1-6烷基磺酰基C1-6烷基、C3-7环烷基氨基磺酰基、C3-7环烷基磺酰基、卤代C1-6烷基或羟基卤代C1-6烷基取代；
苯基，其被(C1-6烷基)2磷酰基、卤代C1-6烷基或氨基磺酰基取代；
吡啶基，其被(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基磺亚氨酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基磺酰基C1-6烷基、C3-7环烷基氨基、C3-7环烷基C1-6烷基磺酰基、C3-7环烷基磺亚氨酰基、C3-7环烷基磺酰基、氨基甲酰基、氰基、卤代C1-6烷基、吗啉基、哌啶基、吡咯烷基或脲基取代；或
嘧啶基，其被氨基甲酰基取代；
前提条件是R1和R2不同时为H或卤素；
或其可药用盐。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中
R1为H或氯；
R2为H或氯；
或者R1和R2与它们所连接的苯基一起形成
R3为(1,1-二氧代硫杂环己烷-3-基)甲基；
(1,1-二氧代噻嗪烷-2-基)甲基；
(1,1-二氧代硫杂环丁烷-3-基)甲基；
(1,1-二氧代硫杂环戊烷-2-基)甲基；
(5-氧代吡咯烷-2-基)甲基；
1,1-二氧代-1,2-噻唑烷基；
1,1-二氧代-硫杂环丁烷基；
1,1-二氧代-硫杂环戊烷基；
氨基苯并噻唑基；
1-乙基-5-氧代-吡咯烷基；
1-甲基-2-氧代-哌啶基；
((3-(三氟甲基)环丁基)氨基磺酰基)呋喃基；
(1-甲基-1-甲基磺酰基-乙基)呋喃基；
(1-甲基磺酰基乙基)呋喃基；
(2,2,2-三氟-1-羟基-乙基)呋喃基；
(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)磺酰基呋喃基；
(氮杂环丁烷-1-基磺酰基)呋喃基；
(环丁基氨基磺酰基)呋喃基；
(三氟甲基)呋喃基；
[(3,3-二氟环丁基)氨基磺酰基]呋喃基；环丙基磺酰基呋喃基；
二甲基磷酰基苯基；
氨基磺酰基苯基；
三氟甲基苯基；
(1-甲基-1-甲基磺酰基-乙基)吡啶基；(1-哌啶基)吡啶基；
(环丙基氨基)吡啶基；
(环丙基甲基磺酰基)吡啶基；
(环丙基磺亚氨酰基)吡啶基；
(二乙基氨基)吡啶基；
(二甲基氨基)吡啶基；
(甲基氨基)吡啶基；
(甲基磺亚氨酰基)吡啶基；
(甲基磺酰基甲基)吡啶基；
[乙基(甲基)氨基]吡啶基；
[异丙基(甲基)氨基]吡啶基；
氨基甲酰基吡啶基；
氰基吡啶基；
环丙基磺酰基吡啶基；
乙基磺酰基吡啶基；
异丙氧基吡啶基；
甲基吡啶基；
甲氧基吡啶基；
甲基磺酰基吡啶基；
吗啉基吡啶基；
吡咯烷-1-基吡啶基；
叔丁基磺酰基吡啶基；
三氟甲基吡啶基；
脲基吡啶基；或
氨基甲酰基嘧啶基；
前提条件是R1和R2不同时为H或卤素；
或其可药用盐。
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其可药用盐，其中R1为卤素。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物或其可药用盐，其中R1为氯。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物或其可药用盐，其中R2为H。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物或其可药用盐，其中
R3为被C3-7环烷基磺酰基取代的呋喃基；或
被C1-6烷基磺酰基、C3-7环烷基C1-6烷基磺酰基、C3-7环烷基磺亚氨酰基、C3-7环烷基磺酰基或氨基甲酰基取代的吡啶基。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或其可药用盐，其中R3为环丙基磺酰基呋喃基、环丙基磺酰基吡啶基、(环丙基甲基磺酰基)吡啶基、(环丙基磺亚氨酰基)吡啶基、氨基甲酰基吡啶基或甲基磺酰基吡啶基。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中
R1为卤素；
R2为H；
R3为被C3-7环烷基磺酰基取代的呋喃基；或
被C1-6烷基磺酰基、C3-7环烷基C1-6烷基磺酰基、C3-7环烷基磺亚氨酰基、C3-7环烷基磺酰基或氨基甲酰基取代的吡啶基；
或其可药用盐。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中
R1为氯；
R2为H；
R3为环丙基磺酰基呋喃基、环丙基磺酰基吡啶基、(环丙基甲基磺酰基)吡啶基、(环丙基磺亚氨酰基)吡啶基、氨基甲酰基吡啶基或甲基磺酰基吡啶基；
或其可药用盐。
10.一种化合物，其选自：
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-3-氨基磺酰基-苯甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-3-二甲基磷酰基-苯甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-2-氰基-吡啶-4-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-2-甲基-吡啶-4-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-2-(甲基磺酰基甲基)吡啶-4-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-2-(1-甲基-1-甲基磺酰基-乙基)吡啶-4-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-2-乙基磺酰基-吡啶-4-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-2-脲基-吡啶-4-甲酰胺；
N4-[6-(5-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]吡啶-2,4-二甲酰胺；
N4-[6-([1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-f][1,3]苯并噻唑-6-基)螺[3.3]庚烷-2-基]吡啶-2,4-二甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-环丙基磺酰基-呋喃-2-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-(三氟甲基)呋喃-2-甲酰胺；
N-[6-(6-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-(三氟甲基)呋喃-2-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-(1-甲基磺酰基乙基)呋喃-2-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-(1-甲基-1-甲基磺酰基-乙基)呋喃-2-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-(2,2,2-三氟-1-羟基-乙基)呋喃-2-甲酰胺；
2-氨基-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]噻唑-4-甲酰胺；
5-(氮杂环丁烷-1-基磺酰基)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]呋喃-2-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)磺酰基-呋喃-2-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-(环丁基氨基磺酰基)呋喃-2-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-[(3,3-二氟环丁基)氨基磺酰基]呋喃-2-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-5-[[3-(三氟甲基)环丁基]氨基磺酰基]呋喃-2-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-1,1-二氧代-硫杂环丁烷-3-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-1,1-二氧代-硫杂环戊烷-3-甲酰胺；
N-[6-(6-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-1,1-二氧代-硫杂环戊烷-3-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-2-(1,1-二氧代硫杂环丁烷-3-基)乙酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-2-(1,1-二氧代硫杂环戊烷-2-基)乙酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-2-(1,1-二氧代硫杂环己烷-3-基)乙酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-1-乙基-5-氧代-吡咯烷-3-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-1-甲基-2-氧代-哌啶-4-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-2-(5-氧代吡咯烷-2-基)乙酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-1,1-二氧代-1,2-噻唑烷-3-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-2-(1,1-二氧代噻嗪烷-2-基)乙酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-2-甲基磺酰基-吡啶-4-甲酰胺；
N-[6-(6-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-2-环丙基磺酰基-吡啶-4-甲酰胺；
2-叔丁基磺酰基-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]吡啶-4-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-2-(环丙基甲基磺酰基)吡啶-4-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-2-(甲基磺亚氨酰基)吡啶-4-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-2-(环丙基磺亚氨酰基)吡啶-4-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-2-甲氧基-吡啶-4-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-2-异丙氧基-吡啶-4-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-2-(甲基氨基)吡啶-4-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-2-(环丙基氨基)吡啶-4-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-2-(二甲基氨基)吡啶-4-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-2-[乙基(甲基)氨基]吡啶-4-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-2-(二乙基氨基)吡啶-4-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-2-[异丙基(甲基)氨基]吡啶-4-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-2-吡咯烷-1-基-吡啶-4-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-2-(1-哌啶基)吡啶-4-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-2-吗啉代-吡啶-4-甲酰胺；
(Sa)-N4-[6-(5-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]吡啶-2,4-二甲酰胺；
(Ra)-N4-[6-(5-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]吡啶-2,4-二甲酰胺；
(Sa)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-2-甲基磺酰基-吡啶-4-甲酰胺；
(Ra)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-2-甲基磺酰基-吡啶-4-甲酰胺；
N-[6-(5-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-2-环丙基磺酰基-吡啶-4-甲酰胺；
(Sa)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-2-环丙基磺酰基-吡啶-4-甲酰胺；
(Ra)-N-[6-(5-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]-2-环丙基磺酰基-吡啶-4-甲酰胺；
N6-[6-(5-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]嘧啶-4,6-二甲酰胺；
(Sa)-N6-[6-(5-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]嘧啶-4,6-二甲酰胺；和
(Ra)-N6-[6-(5-氯-1,3-苯并噻唑-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基]嘧啶-4,6-二甲酰胺；
或其可药用盐。
11.一种用于制备根据权利要求1所述的化合物的方法，其包括以下步骤中的任一者或多者，
(a)使式(IV)化合物，
(b)使式(I-2)化合物，
(c)使式(I-4)化合物，
(d)使式(I-6)化合物，
12.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物或其可药用盐，其根据权利要求11所述的方法进行制造。
13.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物或其可药用盐，其用作治疗活性物质。
14.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至10中任一项所述的化合物或其可药用盐，以及可药用赋形剂。
15.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物或其可药用盐用于治疗或预防HBV感染的用途。
16.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物或其可药用盐用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防HBV感染。
17.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物或其可药用盐用于抑制HBeAg的用途。
18.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物或其可药用盐用于抑制HBsAg的用途。
19.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物或其可药用盐用于抑制HBV DNA的用途。
20.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物或其可药用盐，其用于治疗或预防HBV感染。
21.一种用于治疗或预防HBV感染的方法，所述方法包括施用有效量的如权利要求1至10中任一项中所定义的化合物或其可药用盐。
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