MX2011004133A - Derivados de arilpiridona antiviral heterociclica. - Google Patents

Derivados de arilpiridona antiviral heterociclica.

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MX2011004133A
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Francisco Xavier Talamas
Alfred Sui-Ting Lui
Jim Li
Kristen Lynn Mccaleb
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Hoffmann La Roche
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Abstract

Compuestos que tienen la fórmula I, en la que R1, R2, R3a, R3b, R3C, R4, R5 y p tienen los significados aquí definidos, son inhibidores de la polimerasa NS5b del virus de la hepatitis C. Se describen también composiciones y métodos para tratar una infección del HCV y para inhibir la replicación del HCV. (Ver fórmula (I)).

Description

DERIVADOS DE ARILPIRIDONA ANTIVIRAL HETEROCICLICA Descripción de la Invención La presente invención proporciona compuestos no nucleósidos de la fórmula I, y ciertos derivados de estos, que son inhibidores de la polimerasa viral de ARN dependiente de ARN. Estos compuestos son útiles para el tratamiento de las infecciones virales de ARN dependientes de ARN. Son especialmente útiles como inhibidores de la polimerasa NS5B del virus de la hepatitis C (HCV, por sus siglas en inglés) , como inhibidores de la replicación del HCV, y para el tratamiento de la infección de la hepatitis C.
El virus de la hepatitis C es la principal causa de enfermedades hepáticas crónicas en todo el mundo (Boyer, N. y col., J. Hepatol. 32, 98-112, 2000). Los pacientes infectados con el HCV corren el riesgo de desarrollar cirrosis de hígado y sufrir el consiguiente carcinoma hepatocelular, por ello el HCV es la principal indicación para el trasplante de hígado.
Se ha clasificado el HCV como perteneciente al grupo de ios virus llamados Flaviviridae que incluye los géneros de los flavivirus, pestivirus y hapaceivirus, que incluye los virus de la hepatitis C (Rice, C.M., Flaviviridae: The viruses and their replication; en: Fields Virology, coordinadores: B.N. Fields, D.M. Knipe y P.M. Howley, Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, Pa. , capítulo 30 , Ref.: 219031 931-959, 1996) . El HCV es un virus con envoltura que contiene un genoma de ARN de hebra simple y sentido positivo de aproximadamente 9.4 kb. El genoma vírico contiene una región 5' no traducida (UTR) , un marco largo de lectura abierto, que codifica al producto previo de síntesis de una poliproteína, de aproximadamente 3011 aminoácidos y una región 3' UTR corta.
Con el análisis genético del HCV se han identificado seis genotipos principales que difieren en más del 30% de la secuencia del ADN. Se han diferenciado más de 30 subtipos. En EE.UU., aproximadamente el 70% de los individuos infectados tienen la infección de tipo la y Ib. El tipo Ib es el subtipo predominante en Asia (X. Forns y J. Bukh, Clinics in Liver Disease 3_, 693-716, 1999; J. Bukh y col., Semin. Liv. Dis. 15, 41-63, 1995) . Lamentablemente, las infecciones de tipo 1 son más resistentes a la terapia que los genotipos del tipo 2 ó 3 (N.N. Zein, Clin. Microbiol . Rev. 13, 223-235, 2000).
Las proteínas estructurales víricas incluyen una proteína de núcleo de nucleocápside (C) y dos glucoproteínas de envoltura, El y E2. El HCV codifica también a dos proteasas, una metaloproteinasa dependiente de cinc codificada por la región NS2-NS3 y una serina-proteasa codificada por la región NS3. Estas proteasas son necesarias para la rotura de las regiones específicas de la poliproteína previa de síntesis de los péptidos maduros. La mitad carboxilo de la proteína 5 no estructural, la NS5B, contiene la polimerasa de ARN dependiente de ARN. La función de las demás proteínas no estructurales, la NS4A y la NS4B y la de la NS5A (la mitad amino- terminal de la proteína no estructural 5), continúa siendo desconocida. Se cree que la mayoría de las proteínas no estructurales codificadas por el genoma de ARN del HCV intervienen en la replicación del ARN.
Actualmente se dispone de un número limitado de terapias aprobadas para el tratamiento de la infección del HCV. Se han revisado las estrategias terapéuticas nuevas y ya conocidas para tratar el HCV y para la inhibición de polimerasa NS5B del HCV: R.G. Gish, Sem. Liver. Dis . 19, 5, 1999; Di Besceglie, A.'M. y Bacon, B.R., Scientific American, octubre de 1999, 80-85; G. Lake-Bakaar, Current and Future Therapy for -Chronic Hepatitis C Virus Liver Disease, Curr. Drug Targ. Infect Dis. 3(3), 247-253, 2003; P. Hoffmann y col., Recent patent on experimental therapy for hepatitis C virus infection (1999-2002), Exp. Opin. Ther. Patents 13^(11), 1707-1723, 2003; M.P. Walker y col., Promising Candidates for the treatment of chronic hepatitis C, Exp. Opin. Investing. Drugs 12 (8) : 1269-1280, 2003; S.-L. Tan y col., Hepatitis C Therapeutics : Current Status and Emerging Strategies, Nature Rev. Drug Discov. 1, 867-881, 2002; J.Z. Wu y Z. Hong, Targeting NS5B ARN-Dependent ARN Polymerase for Anti-HCV Chemotherapy, Curr. Drug Targ. - Infect. Dis. 3(3), 207-219, La ribavirina (amida del ácido 1- ( (2R, 3R, 4S, 5R) -3, 4-dihidroxi-5 -hidroximetil-tetrahidro- furan-2-i1) -1H- [1 , 2 , 4] triazol-3 -carboxílico; Virazole®) es un análogo de nucleósido sintético antivírico de amplio espectro, que no induce al interferón. La ribavirina tiene actividad "in vitro" contra diversos virus de ADN y ARN incluidos los Flaviviridae (Gary L. Davis, Gastroenterology 118 , S104-S114, 2000) . Aunque en la monoterapia, la ribavirina reduce los niveles normales de aminotransferasa en suero en el 40% de los pacientes, pero no reduce los niveles de HCV-ARN en suero. La ribavirina presenta además una toxicidad significativa y sé sabe que induce la anemia. La viramidina es un profármaco que, por acción de la adenosina-desaminasa, se convierte en la ribavirina en los hepatocitos (ver J.Z. Wu, Antivir. Chem. Chemother. 17(1), 33-9, 2006).
Durante casi una década se ha recurrido a los interferones (IFN) para el tratamiento de la hepatitis crónica. Los IFN son glucoproteínas producidas por las células inmunes en respuesta a una infección vírica. Se han reconocido dos tipos diferentes de interferones : el tipo 1 influye a varios interferones alfa y un. interferón ß; el tipo 2 incluye al interferón ?. Los interferones del tipo 1 se producen principalmente en células infectadas y protegen las células vecinas de la infección "de novo" . Los IFN inhiben la replicación vírica de muchos virus, incluido el HCV y, si se emplea como tratamiento único de la infección de la hepatitis C, el IFN suprime el HCV-ARN del suero hasta niveles indetectables . Además, el IFN normaliza los niveles de aminotransferasa en suero. Lamentablemente, los efectos del IFN son provisionales. Cuando se interrumpe la terapia se observa un índice de recaída del 70% y únicamente un 10-15% presenta una respuesta virológica persistente, con niveles normales de alanina-transferasa en suero (Davis, Luke-Bakaar, lugar citado) .
Una limitación de la primera terapia de IFN era la rápida desaparición de la proteína de la sangre. La derivatización química 'del IFN con polietilenglicol (PEG) ha dado lugar a proteínas de propiedades farmacocinéticas sustancialmente mejoradas. El PEGASYS® es un conjugado de interferón a-2a y con un PEG mono-metoxi ramificado de 40 kD y el PEG-INTRON® es un conjugado de interferón a-2b con un monometoxi-PEG de 12 kD (B.A. Luxon y col., Clin. Therap . 24(9), 1363-1383, 2002; A. Kozlowski y J.M. Harris, J. Control. Reléase 72, 217-224, 2001).
La terapia de combinación del HCV basada en la ribavirina y el interferón a es la terapia óptima actual para el HCV. Combinando la ribavirina con el PEG-IFN (ver más abajo) se obtiene una respuesta vírica persistente en un 54-56% de los pacientes con el tipo 1 del HCV. El SVR se aproxima al 80% para los tipos 2 y 3 del HCV (Walker, lugar citado) . Lamentablemente, la terapia de combinación produce también efectos secundarios, que plantean retos clínicos. La depresión, los síntomas de tipo gripal y las reacciones cutáneas se han asociado con la administración subcutánea del IFN-OÍ y la anemia hemolítica se ha asociado con el tratamiento sostenido con ribavirina.
Ahora se ha identificado un gran número de dianas moleculares potenciales para el desarrollo de fármacos que como terapias anti-HCV que incluyen, pero no se limitan a: la autoproteasa NS2-NS3, la proteasa NS3, la helicasa NS3 y la polimerasa NS5B. La polimerasa de ARN dependiente de ARN es absolutamente esencial para' la replicación del genoma de ARN de hebra simple y sentido positivo. Esta enzima ha despertado un interés significativo entre los químicos médicos.
Los inhibidores nucleósidos pueden actuar ya sea como terminadores de cadena, ya sea como inhibidores competidores que interfieren en la fijación de nucleótidos sobre la polimerasa. Para actuar como terminador de cadena, el análogo de nucleósido tiene que absorberse en la célula "in vivo" y convertirse "in vivo" en un trifosfato para competir por el sitio de fijación del nucleótido de polimerasa. Esta conversión en el trifosfato viene mediada normalmente por quinasas celulares, que conllevan limitaciones adicionales a cualquier nucleósido. Además, este requisito para fosforilación limita la evaluación directa de los nucleósidos como inhibidores de la replicación del HCV en ensayos de base celular (J.A. Martin y col., patente US-6 , 846 , 810 ; C. Pierra y col., J. Med. Chem. 49(22), 6614-6620, 2006; J.W. Tomassini y col., Antimicrob. Agents and Chemother. 4_9(5), 2050, 2005; J.L. Clark y col., J. Med. Chem. 4_8 (17) , 2005, 2005) .
Actualmente no hay tratamiento preventivo contra el virus de la hepatitis C (HCV) y las terapias actualmente existentes, que van dirigidas solamente contra el HCV, son limitadas. Es esencial el diseño y el desarrollo de nuevos compuestos farmacéuticos .
La presente invención proporciona un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que : R1 es (alquileno) 0-6COX, (alquileno) 0.6NRaRb, (alquileno) 0-6CN, hidroxialquilo Ci_6 o (alquilsulfonil C1-3) - (alquileno) 0-3 ; X es hidrógeno, hidroxi, alcoxi Ci-e, NRcRd; R2 es hidrógeno, alcoxi Ci-6, alquilo Ci-3 o halógeno; Ra es (a) hidrógeno, (b) alquilo Ci_e, (c) acilo Ci-6, (d) aroílo, (e) -S02-alquilo C1-6, (f) -S02-arilo, (g) -S02-, aril-alquilo Ci-3, (h) aril-alquilo Ci-3 o (i) S02NReRf en el que Re y Rf son con independencia hidrógeno o alquilo Ci-3, (j) piridinoílo, (k) (cicloalquil C3.7) -carbonilo o (1) CONHReRf o (m) -S02-cicloalquilo C3-6 o (n) 4 -metanosulfonilamino-pirrolidina-2-carbonilo, en los que el resto cicloalquilo está sustituido por alquilsulfonilamino Ci-3 y en los que el arilo, el aroílo y el piridinoílo está opcionalmente sustituidos con independencia entre sí de una a tres veces por grupos elegidos con independencia entre hidroxi, alcoxi Cx-s, (alcoxi C1-6) -amino, (alquilo Ci-3)-amino, di (alquil Ci-3) -amino, (acil Ci-6) -amino, (alquil Ci-6) -sulfonilamino, bis-(alquilsulfonil ??-e) -amino, alquilo C!-S y halógeno; Rb es hidrógeno, alquilo Ci-6, arilo opcionalmente sustituido, hidroxialquilo Ci-6, (aciloxi Ci-3) -alquilo C1-6, heterociclil-alquilo Ci-3; (cicloalquil C3-s) -alquilo C1-3, pirrolidin-3-ilmetilo, l-acetil-pirrolidin-3 -ilmetilo, piperidin-4-ilo, o piridinilo; o Ra y Rb juntos son C (=0) C (Me) 2NHC (=0) , (CH2) 3.5S (=0) 2 , (CH2)2-5C(=0) ', C(=0)CH2C(Me)2CH2C(=0) , HC=CC (Br) =CHC (=0) , C(=0) , HC=CC ( =0) CEt2 ( =0) , S (=0) 2NRS (CH2) 3-5, en los que R6 es hidrógeno, alquilo Ci-6 o Boc; o Ra y Rb junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman (a) ftaloílo (b) 1-metil-l , 3 -dihidro-2-???-benzoimidazol-3-ilo, (c) 5-oxo-pirrolidin-l-ilo opcionalmente sustituido por carbo-alcoxilo Ci-6 o (carboxi Ci-3) -hidroximetilo, (d) 3-hidroximetil-pirrolidin-l-ilo, (e) 2- oxo-oxazolidin-3-ilo opcionalmente sustituido por alquilo Ci- 6 o (f) 3-OXO-2 , 3-dihidro-lH-isoindolilo opcionalmente sustituido por (alquil Ci- 6 ) -sulfonilamino o (cicloalquil C3 - 6) -sulfonilamino; Rc es hidrógeno o alquilo C1-6; Rd es hidrógeno, alquilo Ci- 6 ; piridinil-alquilo Ci-3 / ciano-alquilo Ci-3/ 4-(alcoxi Ci-3) -alquilo Ci-6, aril-alquilo Ci- 3 opcionalmente sustituido por halógeno; o Rc y Rd juntos son (CH2) áx1 (CH2) 2 en el que X1 es 0, S02 o NR7, en el que R7 es hidrógeno, .alquilo Ci- 6 , (alcoxi C1- 3 ) -alquilo Ci- 3 o acilo Ci-3 , o Rc y Rd junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un 4 , 4-difluor-piperidiri-l-ilo, 4-fenoxi-piperidin-l-ilo, 3 -hidroxi-azetidina, 4-ciano-piperidin-l-ilo, 3- (hidroxilmetil) pirrolidin-l-ilo o 2-hidroximetil-morfolin-4- ilo; R3a, R3 y R3° (i) si se toman por separado se eligen con independencia entre alquilo C1-3 , alcoxi Ci- 2 o fluoralquilo Cx-2 o (ii) si se toman juntos, R3a y R3b juntos son (metileno) 2-4 y R3c es alquilo Ci- 3 ; R4 es hidrógeno o alquilo Ci- 6 ; R5 es hidrógeno, halógeno o alquilo Ci_3 ; o sus sales farmacéuticamente aceptables.
En una modalidad de la presente invención se proporcionan compuestos de la fórmula I, en la que R1 es (alquileno) o-sCOX, (alquileno) 0-eNRaRb, (alquileno) o-6CN o hidroxialquilo C1-e; X es hidrógeno, hidroxi, alcoxi C1-6, NRcRd; R2 es hidrógeno, alcoxi C1-6, alquilo C1-3 o halógeno; Ra es (a) hidrógeno, (b) alquilo C1-6, (c) acilo Ci-S, (d) aroílo, (e) -S02-alquilo Cx.5l (f) -S02-arilo, (g) -S02-aril-alquilo Ci_3, (h) aril-alquilo Ci-3, o (i) S02NReRf, en el que Re y Rf son con independencia hidrógeno o alquilo Ci-3, (j) piridinoilo, (k) (cicloalcano C3-7) -carbonilo o (1) C0NHReRf o (m) -S02-cicloalquilo C3-6, en el que el resto cicloalcano está sustituido por alquilsulfonilamino Ci-3 y en el que arilo, el aroílo y el piridinoilo están opcionalmente sustituidos con independenciá entre sí de una a tres veces por grupos elegidos con independencia entre hidroxi, alcoxi Ci-s, (alcoxi Ci-6) -amino, (alquilo Ci-3) -amino, di (alquilo Ci-3) -amino, (acil d-6) -amino, (alquilo Ci-6) -sulfonilamino, bis-(alquilsulfonil Ci_6) -amino, alquilo Ci-6 y halógeno; R es hidrógeno, alquilo Ci-6, arilo opcionalmente sustituido, hidroxialquilo Cx-S, (aciloxi Ci-3) -alquilo Ci-6, heterociclil-alquilo Ci-3; (cicloalquilo C3-6) -alquilo Ci-3, piperidin-4-ilo, o piridinilo; o Ra y Rb juntos son C (=0) C (Me) 2NHC (=0) , (CH2) 3-5S (=0) 2, (CH2)2.5C(=0) , C(=0)CH2C(Me)2CH2C(=0) , HC=CC (Br) =CHC (=0) , C(=0) (CH2)2.4C(=0) , HC=CC(=0)CEt2(=0) , S (=0) 2NR6 (CH2) 3.5 , en el que Re es hidrógeno, alquilo Cx-6 o Boc; o Ra y Rb junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman (a) ftaloílo (b) 1-metil-l, 3-dihidro-2-oxo-benzoimidazol-3-ilo, (c) 5-oxo-pirrolidin-l-ilo, carbo-alcoxi Ci- 6 opcionalmente sustituido, (carboxi Ci-3) -hidroximetilo, (d) 3-hidroximetil-pirrolidin-l-ilo, (e) 2-oxo-oxazolidin-3-ilo opcionalmente sustituido por alquilo Ci-6 o (f) 3-oxo-2,3-dihidro-lH-isoindolilo opcionalmente sustituido por (alquilo Ci-6) -sulfonilamino o cicloalquilsulfonilamino C3-6; Rc es hidrógeno o alquilo Ci-6; Rd es hidrógeno, alquilo Ci-6; piridinil-alquilo Ci-3, ciano-alquilo Ci-3, 4- (alcoxi Ci-3) -alquilo Ci-6, aril-alquilo Ci-3 opcionalmente sustituido por halógeno; o Rc y Rd juntos son (CH2) 2 1 (<¾>) 2, en el que X1 es 0, S02 o Rc y Rd junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un 4 , 4-difluor-piperidin-l-ilo, 4-fenoxi-piperidin-l-ilo, 4 -hidroxi-azetidina, 2-hidroximetil-morfolin-4-ilo; R3a, R3b y R3c (i) si se toman por separado se eligen con independencia entre alquilo Ci-3, alcoxi C1-2 o fluoralquilo Cx. 2 o (ii) si se toman juntos, R3a y R3b juntos son (metileno) 2-4 y R3c es alquilo Ci-3; R4 es hidrógeno o alquilo Ci-6; R5 es hidrógeno, halógeno o alquilo Cx-3; o sus sales farmacéuticamente aceptables.
La presente invención proporciona también el uso de compuestos de la fórmula I como agentes antivirales, solos o en combinación con otros compuestos antivirales o inmunomoduladores para la fabricación de un medicamento destinado a tratar una enfermedad causada por el virus de la hepatitis C (HCV) .
La presente invención proporciona también el uso de un compuesto de la fórmula I para inhibir la replicación del HCV en una célula.
La presente invención proporciona además medicamentos basados en un compuesto de la fórmula I .
La presente invención proporciona también un método para tratar una enfermedad causada por el virus de la hepatitis C (HCV) que consiste en administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula I a un paciente que lo necesite. El compuesto puede administrarse solo o co-administrarse con otros compuestos antivirales o inmunomoduladores .
La presente invención proporciona también un método para inhibir la replicación del HCV en una célula mediante la administración de un compuesto de la fórmula I en una cantidad eficaz para inhibir el HCV.
La presente invención proporciona también una composición farmacéutica que contiene un compuesto de la fórmula I y por lo menos un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
El término "un" o "una" entidad utilizada en esta descripción indica una o varias entidades; por ejemplo, un compuesto significa uno o varios compuestos y por lo menos un compuesto. En este sentido, los términos "un" (o "una"), "uno o más" y "por lo menos uno" pueden utilizarse indistintamente.
La frase "tienen los significados definidos anteriormente" se refiere a la definición más amplia de cada grupo que se ha establecido anteriormente o en la reivindicación más amplia. En las demás formas de ejecución mencionadas a continuación, los sustituyentes, que pueden estar presentes en cada modalidad y que no se definan explícitamente, conservarán la definición más amplia que se indica en la reivindicación más amplia.
Tal como se emplean en esta descripción, ya sea en una frase provisional, ya sea en el cuerpo de la reivindicación, los términos "comprende (n) " y "comprender" deben interpretarse en el sentido más amplio. Es decir, los términos tienen que interpretarse como equivalentes a "tienen por lo menos" o "incluyen por lo menos" . Cuando se emplea en el contexto de un proceso, el término "comprender" significa que el proceso incluye por lo menos los pasos aludidos, pero puede incluir otros pasos adicionales. Si se emplea en el contexto de un compuesto o composición, el término "comprender" significa que el compuesto o composición incluye por lo menos las características o componentes mencionados, pero puede tener otras características o componentes adicionales .
El término "con independencia" se emplea aquí para indicar que una variable se aplica en cualquier caso sin tener en cuenta la presencia o ausencia de una variable que tenga la misma definición u otra definición distinta dentro del mismo compuesto. Por consiguiente, en un compuesto en el que R" aparezca dos veces y se defina como "con independencia carbono o nitrógeno", entones ambos R" pueden ser carbono, ambos R" pueden ser nitrógeno o un R" puede ser carbono y el otro nitrógeno.
Si una variable cualquiera (p.ej., R1, R4a, Ar, X1 o Het) aparece más de una vez en un componente o en cualquier fórmula que describa o represente a los compuestos empleados o reivindicados en la presente invención, su definición en cada aparición es independiente de su definición en el resto de apariciones. Además son permisibles las combinaciones de sustituyentes y/o variables solamente en el caso que den lugar a compuestos estables .
Los símbolos "*" en el extremo de un enlace o " " trazados a través de un enlace indican en cada caso el punto de unión de un grupo funcional o otro resto químico al resto de la molécula, de la que forma parte. Por ejemplo: MeC(=0)OR4 en el que R4 = *—<] o -j-<] ] MeC(=0)O^] un enlace trazado hacia el interior de un sistema cíclico (a diferencia del conectado a un vértice concreto) indica que el enlace puede unirse a cualquiera de los átomos adecuados de el anillo.
Los términos "opcional" u "opcionalmente" aquí empleados indican que el acontecimiento o circunstancia que se menciona a continuación puede ocurrir, pero no de forma forzosa y que la definición incluye los casos en los que el acontecimiento o circunstancia suceden y los casos en los que no sucede. Por ejemplo "opcionalmente sustituido" indica que el resto opcionalmente sustituido puede incorporar un hidrógeno o un sustituyente .
El término "aproximadamente" aquí empleado indica en la región de, a grandes rasgos, o bien en torno a. Cuando se emplea el término "aproximadamente" en combinación con un intervalo numérico, entonces modifica este intervalo extendiendo los límites superior e inferior del intervalo numérico determinado. En general, el término "aproximadamente" se emplea para modificar un valor numérico por encima y por debajo del valor establecido con una varianza del 20 %.
Tal como se emplea aquí, la enumeración de un intervalo numérico de una variable se realiza para indicar que la invención puede llevarse a la práctica cuando dicha variable adopta uno cualquiera de los valores comprendidos dentro de el intervalo. Por ejemplo, una variable que sea intrínsecamente discreta puede ser igual a cualquier valor entero del intervalo numérico, incluidos los valores inicial y final de el intervalo. De modo similar, si una variable es intrínsecamente continua, dicha variable puede adoptar cualquier valor real del intervalo numérico, incluidos los valores inicial y final del intervalo. Por ejemplo, una variable que se describe diciendo que tiene valores comprendidos entre 0 y 2, podrá ser 0, 1 ó 2 cuando dicha variable sea intrínsecamente discreta y podrá ser 0.0, 0.1; 0.01, 0.001 o cualquier valor real cuando dicha variable sea intrínsecamente continua.
Los compuestos de la fórmula I presentan tautomeria. Los compuestos tautómeros pueden existir en forma de ' dos o más especies interconvertibles. Los tautómeros prototrópicos resultan de la migración de un átomo de hidrógeno unido mediante enlace covalente entre dos átomos . Los tautómeros existen normalmente en equilibrio y los intentos de aislar tautómeros individuales habitualmente dan lugar a una mezcla, cuyas propiedades físicas y químicas son consistentes con una mezcla de compuestos. La posición de equilibrio depende de las propiedades químicas de la molécula. Por ejemplo, en muchos aldehidos y cetonas alif ticos, tales como el acetaldehído, predomina la forma ceto; mientras que en los fenoles predomina la forma enol . Los tautómeros prototrópicos habituales incluyen a los tautómeros ceto/enol (-C(=0)-CH- <?· -C(-OH) =CH-) , amida/ácido imldico (-C(=0)-NH- o -C(-OH)=N-) y amidina ( -C (=NR) -NH- <- -C ( -NHR) =N- ) . Los dos últimos son particularmente frecuentes en los anillos heteroarilo y heterocíclico y la presente invención abarca todas las formas tautómeras de los compuestos .
Para los expertos en química orgánica resultará evidente que los compuestos de la fórmula I pueden contener uno o más centros quirales y, por ello, existir en dos o más formas estereoisoméricas . Los racematos de estos isómeros, los isómeros individuales y las mezclas enriquecidas en uno de los enantiómeros , así como los diastereómeros , cuando tienen dos centros quirales, y las mezclas parcialmente enriquecidas en diastereómeros específicos están incluidos dentro del alcance de la presente invención. Los expertos comprenderán además que la sustitución del anillo tropano puede realizarse en configuración endo o exo y la presente invención abarca las dos configuraciones. La presente invención incluye a todos los estereoisómeros individuales (p.ej. enantiómeros), mezclas racémicas o mezclas parcialmente resueltas de los compuestos de la fórmula I y, si procede, las formas tautómeras individuales de los mismos .
Los racematos pueden utilizarse tal cual o pueden separarse ("resolverse") en los isómeros individuales. La resolución puede dar lugar a compuestos estereoquímicamente puros o mezclas enriquecidas en uno o más isómeros. Los métodos para la separación de los isómeros son ya conocidos (ver Allinger, N.L. y Eliel, E.L. en: "Topics in Stereochemistry" , vol . 6, iley Interscience , 1971) e incluyen métodos físicos, tales como la cromatografía, empleando un adsorbente quiral . Los isómeros individuales pueden prepararse en forma quiral a partir de los productos previos quirales . Como alternativa, los isómeros individuales pueden separarse químicamente a partir de una mezcla formando sales diastereoméricas con un ácido quiral, por ejemplo los enantiómeros individuales del ácido 10-alcanforsulfónico, ácido canfórico, ácido alfa-bromocanfórico, ácido tartárico, ácido diacetiltartárico, ácido málico, ácido pirrolidona-5-carboxílico y similares; sometiendo las sales a cristalización fraccionada y después liberando una de las bases resueltas o las dos, opcionalmente repitiendo el proceso, con el fin de obtener un compuesto libre de los dos o bien ambos sustancialmente libres entre sí; es decir, en una forma que tenga una pureza óptica de >95%. Como alternativa, los racematos pueden unirse mediante enlace covalente a un compuesto quiral (auxiliar) para formar los diastereómeros , que pueden separarse por cromatografía o por cristalización fraccionada, después de lo cual se separa el auxiliar quiral por vía química, obteniéndose los enantiómeros puros.
Los compuestos de la fórmula I contienen por lo menos un centro básico y las sales de adición de ácido se formarán con ácidos que permitan formar sales no tóxicas. Los ejemplos de sales de ácidos inorgánicos incluyen el clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, bisulfato, nitrato, fosfato, hidrogenofosfato . Los ejemplos de sales de ácidos orgánicos incluyen a las sales acetato, fumarato, pamoato, aspartato, besilato, carbonato, bicarbonato, camsilato, D- y L-lactato, D- y L-tartrato, esilato, mesilato, malonato, orotato, gluceptato, metilsulfato, estearato, glucuronato, 2-napsilato, tosilato, hibenzato, nicotinato, isetionato, malato, maleato, citrato, gluconato, succinato, sacarato, benzoato, esilato y pamoato. Véase una revisión de las sales idóneas en Berge y col., en J. Pharm. Sci. 66, 1-19, 1977 y G.S. Paulekuhn y col., J. Med. Chem. 5_0, 6665, 2007.
Los términos científicos y técnicos que se emplean aquí tienen los significados habitu.almente aceptados entre los expertos en química orgánica, ámbito al que pertenece la presente invención, a menos que se indique otra cosa. Se remite a varias metodologías y materiales, ya conocidos por los expertos . Los manuales estándar que describen los principios generales de la farmacología incluyen el Goodman y Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics , 10a ed. , McGraw Hill Companies Inc., Nueva York (2001). Los materiales de partida y los reactivos empleados para obtener estos compuestos son por lo general productos comerciales, suministrados por proveedores tales como Aldrich Chemical Co. o pueden obtenerse por métodos ya conocidos de los expertos en la materia aplicando procedimientos descritos en manuales de referencia. Los materiales, reactivos y similares que se indican en la siguiente descripción y en los ejemplos pueden adquirirse a proveedores comerciales, a menos que se indique otra cosa. Los procedimientos sintéticos generales se describen en tratados tales como el Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons : Nueva York, volúmenes 1-21; R.C. LaRock, Comprehensive Organic Transformations , 2a edición, Wiley-VCH, Nueva York 1999; Comprehensive Organic Synthesis, B. Trost e I. Fleming (coordinadores), vol . 1-9, Pergamon, Oxford, 1991; Comprehensive Heterocyclic Chemistry, A.R. Katritzky y C. W. Rees (coord.), Pergamon, Oxford 1984, vol. 1-9; Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, A.R. Katritzky y C. W. Rees (coord.), Pergamon, Oxford 1996, vol. 1-11; y Organic Reactions, Wiley & Sons: Nueva York, 1991, volúmenes 1-40, que son manuales que resultarán familiares a los expertos .
En una modalidad de la presente invención se proporciona un compuesto de la fórmula I, en la que R , R , R , R , R , R4, R5, R6, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, X, X1, n y p tienen los significados definidos antes. La "significados definidos antes" indica la definición más amplia de cada resto establecida antes o en la reivindicación más amplia. En todas las demás formas de ejecución presentadas a continuación, los sustituyentes que pueden estar presentes en cada modalidad y que no se definen explícitamente, conservarán la definición más amplia indicada antes.
En una segunda modalidad de la presente invención se proporciona un compuesto de la fórmula I, en la que R2 es hidrógeno o alcoxi Ci-6 y R3a, R3b y R3c son metilo.
En una tercera modalidad de la presente invención se proporciona un compuesto de la fórmula I, en la que R1 es (alquileno) 0-6NRaRb, Ra es aroílo opcionalmente sustituido, (cicloalcano C3-7) -carbonilo, -S02-alquilo x-g, -S02-cicloalquilo C3.6, S02NReRf, piridinoílo, - Rb es hidrógeno, alquilo Ci-6, arilo o piridinilo.
En otra modalidad de la presente invención se proporciona un compuesto de la fórmula I, en la que R1 es (alquileno) 0-sNRaRb, Ra es aroílo opcionalmente sustituido, Rb es hidrógeno, alquilo C1-6, arilo o piridinilo.
En otra modalidad adicional de la presente invención se proporciona un compuesto de la fórmula I, en la que R1 es (alquileno) o-6NRaRb, (cicloalcano C3-7) -carbonilo, Rb es hidrógeno, alquilo Ci-6, arilo o piridinilo.
En otra modalidad adicional de la presente invención se proporciona un compuesto de la fórmula I, en la que R1 es (alquileno) 0-sNRaRb, Ra es -S02-alquilo Ci-Sí Rb es hidrógeno, alquilo C1-6, arilo o piridinilo.
En otra modalidad de la presente invención se proporciona un compuesto de la fórmula I, en la que R1 es (alquileno) 0-SNRaRb, Ra es -S02-cicloalquilo C3-s, Rb es hidrógeno, alquilo Ci-6, arilo o piridinilo.
En otra modalidad de la presente invención se proporciona un compuesto de la fórmula I, en la que R1 es (alquileno) 0-6NRaRb, Ra es aroílo opcionalmente sustituido, (cicloalcano C3.7) -carbonilo, -S02-alquilo Ci-6, S02NReRf , piridinoílo, Rb es hidrógeno, alquilo Ci-Sí arilo o piridinilo.
En una quinta modalidad de la presente invención se proporciona un compuesto de la fórmula I, en la que R1 es (alquileno) 0-SNRRb y Ra y Rb juntos son S (=0) 2NR5 (CH2) p, en el que p es un número de 3 a 5.
En una sexta modalidad de la presente invención se proporciona un compuesto de la fórmula I, en la que R1 es (alquileno) 0-3NRaRb y Ra y R juntos son S (=0) 2NRS (CH2) p, en el que p es un número de 3 a 5, R2 es hidrógeno o alcoxi C1-6 y R3a, R3b y R3c son metilo.
En una séptima modalidad de la presente invención se proporciona un compuesto de la fórmula I, en la que R1 es (alquileno) 0-6NRaRb y Ra y Rb junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman (a) ftaloílo, (b) l-metil-1,3- dihidro-2-oxo-benzoimidazol-3-ilo, (c) 5-oxo-pirrolidin-l-ilo, carboalcoxi Ci-6 opcionalmente sustituido, (carboxi Ci-3) -hidroximetilo, (d) 3-hidroximetil-pirrolidin-l-ilo (e) 2-oxo-oxazolidin-3 -ilo opcionalmente sustituido por alquilo C!-6 o (f) 3-???-2, 3-dihidro-lH-isoindolilo opcionalmente sustituido por (alquil Ci-6) - sulfonilamino o C3-S cicloalquilsulfonilamino En una octava modalidad de la presente invención se proporciona un compuesto de la fórmula I, en la que R1 es (alquileno) 0-6COX, X es alcoxi Ci-6 o NRcRd.
En una novena modalidad de la presente invención se proporciona un compuesto de la fórmula I, en la que R1 es (alquileno) o-3COX, X es alcoxi Ci-6 o NRcRd, R2 es hidrógeno o alcoxi Ci-s y R3a, R3b y R3c son metilo.
En una décima modalidad de la presente invención se proporciona un compuesto de la fórmula I elegido entre el grupo formado por los compuestos de 1-1 a 1-91 y 1-92 de la tabla I o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En una undécima modalidad de la presente invención se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I como agente antiviral para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento de una enfermedad causada por el HCV.
En una duodécima modalidad de la presente invención se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I como agente antiviral en combinación por lo menos con un modulador de sistema inmune y/o por lo menos un agente antiviral que inhiba la replicación del HCV.
En una decimotercera modalidad de la presente invención se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I como agente antiviral en combinación con por lo menos un modulador del sistema inmune elegido entre un interferón, una interleucina, un factor de necrosis tumoral o un factor estimulador de la formación de colonias.
En una decimocuarta modalidad de la presente invención se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I como agente antiviral en combinación con un interferón o con un interferón derivatizado químicamente.
En una decimoquinta modalidad de . la presente invención se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I como agente antiviral en combinación con otro compuesto antiviral elegido entre el grupo formado por un inhibidor de proteasa de HCV, otro inhibidor de polimerasa de HCV, un inhibidor de helicasa de HCV, un inhibidor de primasa de HCV y un inhibidor de la fusión del HCV.
En una decimosexta modalidad de la presente invención se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I como inhibidor de la replicación del HCV en una célula.
En una decimoséptima modalidad de la presente invención se proporciona un método para tratar una enfermedad causada por el HCV en un paciente que lo necesite, que consiste en administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula I, en la que R1, R2, R3a, R3b, R3c, R4, R5, Rs, Ra, Rb, R°, Rd, Re, Rf, X, X1, n y p tienen los significados definidos antes.
En una decimooctava modalidad de la presente invención se proporciona un método para tratar una enfermedad causada por el HCV en un paciente que lo necesite, que consiste en co-administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula I, en la que R1, R2, R3a, R3b, R3c, R4, R5 , R6, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, X, X1, n y p tienen los significados definidos antes, y por lo menos un modulador del sistema inmune y/o por lo menos un agente antiviral que inhiba la replicacion del HCV.
En una decimonovena modalidad de la presente invención se proporciona un método para tratar una enfermedad causada por el HCV en un paciente que lo necesite, que consiste en co-administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula I, en la que R1, R2, R3a, R3b, R3c, R4, R5, R6, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, X, X1, n y p tienen los significados definidos antes, y por lo menos un modulador del sistema inmune elegido entre interferón, interleucina, factor de necrosis tumoral y factor estimulador de la formación de colonias .
En una vigésima modalidad de la presente invención se proporciona un método para tratar una enfermedad causada por el HCV en un paciente que lo necesite, que consiste en coadministrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula ?, en la que R1, R2, R3a, R3b, R3c, R4, R5, R6, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, X, X1, n y p tienen los significados definidos antes, y un interferón o un interferón modificado químicamente.
En otra modalidad de la presente invención se proporciona un método para tratar una enfermedad causada por el HCV en un paciente que lo necesite, que consiste en co-administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula I, en la que R1, R2, R3 , R3b, R3c, R4, R5, R6, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, X, X1, n y p tienen los significados definidos antes, y otro compuesto antiviral elegido entre el grupo formado por un inhibidor de proteasa de HCV, otro inhibidor de polimerasa de HCV, un inhibidor de helicasa de HCV, un inhibidor de primasa de HCV y un inhibidor de la fusión del HCV.
En otra modalidad de la presente invención se proporciona un método para inhibir la replicación del HCV en una célula, que consiste en administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula I, en la que R1, R2, R3a, R3b, R3c, R4, R5, R6, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, X, X1, n y p tienen los significados definidos antes.
En otra modalidad de la presente invención se proporciona una composición que contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula I, en la que R1, R2, R3a, R3b, R3c, R4, R5, R6 , Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, X, X1, n y p tienen los significados definidos antes, mezclada por lo menos con un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
Tal como se emplea aquí, el término "alquilo" indica un resto hidrocarburo saturado, monovalente, de cadena lineal o ramificada, que contiene de 1 a 10 átomos de carbono. El término "alquilo inferior" indica un resto hidrocarburo de cadena lineal o ramificada, que contiene de 1 a 6 átomos de carbono. Tal como se emplea aquí, "alquilo Ci-i0" indica un resto alquilo formado por 1 - 10 carbonos. Los ejemplos de restos alquilo 'incluyen, pero no se limitan a: metilo, etilo, propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, t-butilo o pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, heptilo y octilo. Los restos alquilo inferior incluyen al metilo, etilo, propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, t-butilo o pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo.
Cuando el término "alquilo" se emplea como sufijo después de otro término, por ejemplo en "fenilalquilo" o ( "arilalquilo" ) o "hidroxialquilo" , esto indica que un . resto alquilo, ya definido antes, está sustituido por uno o dos sustituyentes elegidos entre el otro grupo que se menciona específicamente. Así, p.ej., "fenilalquilo" indica un radical R'R"-, en el que R' es un radical fenilo y R" es un radical alquileno, que se define en esta descripción, dando por supuesto que el punto de unión del resto fenilalquilo se halla en el radical alquileno. Los ejemplos de radicales arilalquilo incluyen, pero no se limitan a: bencilo, feniletilo, 3-fenilpropilo . Los términos "arilalquilo" o "aralquilo" se interpretan de modo similar, excepto que R' es un radical arilo. Los términos " (het) arilalquilo" o " (het) aralquilo" se interpretan de modo similar, excepto que R' es opcionalmente un radical arilo o a heteroarilo. El término "piridinil-alquilo Ci-6" indica un resto en el que R' es piridinilo y R" es alquileno.
Tal como se emplea aquí, el término "alquileno" indica un radical hidrocarburo saturado divalente lineal, de 1 a 10 átomos de carbono (p.ej., (CH2)n) o un radical hidrocarburo saturado divalente ramificado, de 2 a 10 átomos de carbono (p.ej., -CHMe- o -CH2CH (i-Pr) CH2- ) , a menos que se indique otra cosa. "Alquileno C0-4" indica un radical hidrocarburo saturado divalente, lineal o ramificado que contiene 1-4 átomos de carbono, o en el caso C0 indica que se omite el radical alquileno. Excepto en el caso del metileno, las valencias abiertas de un radical alquileno no estarán unidas al mismo átomo. Los ejemplos de radicales alquileno incluyen, pero no se limitan a: metileno, etileno, propileno, 2-metil-propileno, 1 , 1-dimetil-etileno, butileno, 2-etilbutileno .
El término "arilo" se emplea aquí para indicar un radical fenilo o naf ilo, que puede estar opcionalmente sustituido por uno o más restos elegidos con independencia entre hidroxi, tio, ciano, alquilo, alcoxi, haloalcoxi inferior, alquiltio, halógeno, haloalquilo, hidroxialquilo, nitro, alcoxicarbonilo, amino, alquilamino, dialquilamino, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alquilaminosulfonilo, arilaminosulfonilo, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, carbamoílo, alquilcarbamoílo, dialquilcarbamoílo, arilcarbamoílo, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, a menos que se indique otra cosa. Como alternativa, dos átomos adyacentes del anillo arilo pueden sustituirse por un resto metilenodioxi o étilenodíoxi .
El término "cicloalquilo" se emplea aquí para indicar un anillo carbociclico saturado, que tiene de 3 a 8 átomos de carbono, P-ej. ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo. "Cicloalquilo C3-7" se emplea aquí para indicar un cicloalquilo compuesto por 3 -7 átomos de carbono en el anillo carbociclico.
El término "cicloalquilalquilo" se emplea aquí para indicar un radical R'R"-, en el que R' es un radical cicloalquilo aquí definido y R" es un radical alquileno aquí definido, dando por supuesto que el punto de unión del resto cicloalquilalquilo se halla en el radical alquileno. Ejemplos de radicales cicloalquilalquilo incluyen, pero no se limitan a: ciclopropilmetilo, ciclohexilmetilo, ciclopentiletilo . " (Cicloalquil C3-7) -alquilo Ci_3 indica un radical R'R", en el que R' es ciclolalquilo C3-7 y R" es alquileno C1-3 ya definidos .
El término "haloalquilo" se emplea aquí para indicar un resto alquilo de cadena lineal o ramificada, ya definido, en el que 1, 2, 3 o más átomos de hidrógeno se sustituyen por un halógeno. Los ejemplos son 1-fluormetilo, 1-clorometilo, 1-bromometilo, 1-yodometilo, difluormetilo, trifluormetilo, triclorometilo, tribromometilo, triyodometilo, 1-fluoretilo, 1-cloroetilo, 1-bromoetilo, 1-yodoetilo, 2-fluoretilo, 2-cloroetilo, 2-bromoetilo, 2-yodoetilo, 2.2-dicloroetilo, 3-bromopropilo o 2 , 2 , 2-trifluoretilo .
Tal como se emplea aquí, el término "alcoxi" indica un resto -0-alquilo, en el que alquilo tiene el significado definido anteriormente, por ejemplo metoxi, etoxi, n-propiloxi, i-propiloxi, n-butiloxi, i-butiloxi, t-butiloxi, pentiloxi, hexiloxi, incluidos sus isómeros. Tal como se emplea aquí, "alcoxi inferior" indica un resto -O-alquilo, en el que alquilo es "alquilo inferior" ya definido anteriormente. Tal como se emplea aquí, "alcoxi Ci-i0" indica un resto -0-alquilo, en el que alquilo es alquilo ?!-10.
Los términos "alcoxicarbonilo" y "ariloxicarbonilo" se emplean para indicar un resto de la fórmula -C(=0)0R, en la que R es alquilo y arilo, respectivamente, y alquilo y arilo tienen los significados ya definidos. Por ejemplo, (alcoxi Ci) -carbonilo indica un resto -C(=0)Me.
El término "haloalcoxi" se emplea para indicar un resto -0R, en el que R es haloalquilo, definido aquí. El término "haloalquiltio" se emplea para indicar un resto -SR, en el que R es haloalquilo, ya definido.
Tal como se emplea aquí, los términos "hidroxialquilo" , "alcoxialquilo" , "aciloxialquilo" o "cianoalquilo" indican un radical alquilo, ya definido antes, en el que de uno a tres átomos de hidrógeno de diferentes átomos de carbono se ha/han reemplazado por grupos hidroxilo, alcoxi, aciloxi y ciano, respectivamente. Un resto' (alcoxi C1-3) -alquilo Ci-6 indica un resto alquilo Ci-6 en el qüe de 1 á 3 átomos de hidrógeno se han reemplazado por grupos alcoxi C1-3 y el punto de unión del alcoxi está en el átomo de oxígeno.
Tal como se emplea aquí, los términos "hidroxialcoxi" y "alcoxialcoxilo" indican un radical alcoxi, ya definido antes, en el que de uno a tres átomos de hidrógeno de diferentes átomos de carbono se ha/han reemplazado por grupos hidroxilo y alcoxi, respectivamente. Un resto (alcoxi Ci-3) -alcoxi C1-6 indica un resto alcoxi Ci-6 en el que de 1 a 3 átomos de hidrógeno se han reemplazado por grupos alcoxi Ci-3 y el punto de unión del alcoxi está en el átomo de oxígeno.
El término "fluoralquilo Ci-6" se emplea aquí para indicar un resto alquilo de cadena lineal o ramificada, ya definido antes, en el que 1, 2, 3 o más átomos de hidrógeno se han sustituido por flúor.
El término "halógeno" o "halo" se emplea aquí para indicar flúor, cloro, bromo o yodo.
El término "acilo" se emplea aquí para indicar a grupo de fórmula -C(=0)R, en la que R es hidrógeno o alquilo inferior, ya definido antes. El término "alquilcarbonilo" se emplea aquí para indicar a grupo de fórmula C(=0)R en la que R es alquilo ya definido antes. El término acilo Ci-6 indica un resto -C(=0)R que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. El grupo acilo Ci es el resto formilo, en el que R = H y un resto acilo C6 indica un resto hexanoílo, si la cadena alquilo es lineal. El término "arilcarbonilo" se emplea para indicar un resto de la fórmula C(=0)R, en la que R es un resto arilo; el término "benzoílo" se emplea para indicar un resto "arilcarbonilo" en el que R es fenilo. El término "piridinoílo" indica un resto de la fórmula (i) : Los términos "amino", "alquilamino" y "dialquilamino" se emplean aquí para indicar los restos -NH2, -NHR y -NR2 respectivamente y en los que R es alquilo ya definido antes. Los dos grupos alquilo unidos a un nitrógeno en un resto dialquilo pueden ser iguales o diferentes. Los términos "aminoalquilo" , "alquilaminoalquilo" y "dialquilaminoalquilo" se emplean aquí para indicar restos NH2 (alquileno) - , RH (alquileno) - y R2N (alquileno) - , respectivamente, en los que R es alquilo, y tanto el alquileno como el alquilo tienen los significados ya definidos. "Alquilamino Ci-i0" se emplea aquí para indicar un resto aminoalquilo, en el que alquilo es un alquilo ?.-?0. "(Alquil C1-10) -amino-alquilo C2-6" se emplea para indicar un resto (alquil Ci-i0) -amino (alquileno) 2 - 6 , en el que alquilo es un alquilo Ci-10 y el alquileno es (CH2)2-6. Si el resto alquileno tiene tres o más átomos de carbono, el alquileno puede ser lineal, p.ej. -(CH2)4- o ramificado, p.ej., -(CMe2CH2)-. El término "fenilamino" se emplea aquí para indicar un resto -NHPh, en el que Ph indica un grupo fenilo opcionalmente sustituido.
El término " (acilamino Ci-3) -alquilo Ci-3" se emplea aquí para indicar un resto - (CH2) 1-3NHC (=0) R, en el que R es hidrógeno, metilo o etilo.
Los términos "alquilsulfonilo" y "arilsulfonilo" se emplean aquí para indicar a grupo de fórmula -S(=0)2R, en la que R es alquilo y arilo, respectivamente y alquilo y arilo tienen los significados ya definidos. El término (alquil Ci_ 3) sulfonilamido se emplea para indicar un resto RS02NH- , en el que R es un resto alquilo Ci-3 ya definido antes.
El término "sulfamoílo" se emplea aquí para indicar el radical -S(0)2NH2. Los términos "N-alquilsulfamoílo" y "N,N-dialquilsulf moílo" se emplean para indicar el radical S(0)2NR'R", en el que R' y R" son hidrógeno y alquilo inferior y R' y R" son con independencia alquilo inferior, respectivamente. Los ejemplos de restos N-alquilsulfamollo incluyen, pero no se limitan a: metilaminosulfonilo, isopropilaminosulfonilo . Los ejemplos de restos N,N-dialquilsulfamollo incluyen, pero no se limitan a: dimetilaminosulfonilo, isopropil-metilaminosulfonilo . El prefijo N-alquilo o N, N-dialquilo puede sustituirse por arilo, heteroarilo, heterociclilo u otro radical para indicar un caso, en el que la amina está sustituida por un grupo diferente de alquilo. El término "sulfamida" indica un resto NH2SO2NH2. Las sulfamidas pueden sustituirse en uno de los dos átomos de nitrógeno no equivalentes y se distinguen como sulfamidas sustituidas sobre N o sobre N' . Un radical NHS02NH2 se denomina aquí radical "sulfamoilamino" . Si se necesario distinguir específicamente -NHS02N'R2 el átomo de nitrógeno que no está unido a la estructura central se denomina N' . Por tanto, sulfamoilamino sustituido por metilo sobre N' indica un resto -NHS02NHMe, N-metil-sulfamoilamino indica un radical -NMeS02NH2 y N, N' -dimetil-sulfamoilamino indica un resto -NMeS02NHMe . En este caso no se indica cuál de los nitrógenos se ha sustituido.
El término "alquilsulfonamido" indica un radical -NH-S (O) 2-alquilo . El término alquilo puede reemplazarse por otros radicales químicamente relevantes, por ejemplo arilo o heteroarilo, para indicar p.ej. fenilsulfonamido -NH-S(0)2-Ph. De este modo, "alquilsulfonamido Ci-6" indica -NH-S(Q)2-alquilo C1-6 y "N-alquilalquilsulfonamido" indica el radical -NR-S (O) 2-alquilo en el que R es un grupo alquilo inferior.
El término " (alquilsulfonamido C1-6) -alquilo Ci-3" indica un radical -NRH-S (0) 2-alquilo x.6 en el que R significa (CH2)i-3. El término alquilo puede reemplazarse por otros radicales químicamente relevantes, por ejemplo arilo o heteroarilo, para indicar p.ej. fenilsulfonamido -NH-S(0)2-Ph. "N-alquilalquilsulfonamido" indica un radical -NR-S(0)2-alquilo en el que R es un grupo alquilo inferior.
El término "carbamoílo" se emplea para indicar el radical -CONH2. El prefijo "N-alquilcarbamóílo" y' "N,N-dialquilcarbamoílo" indica un radical CONHR' y CONR'R", respectivamente, en los que R' y R" son con independencia restos alquilo ya definidos. El prefijo uN-arilcarbamoílo" indica un radical CONHR' en el que R' es un radical arilo, ya definido antes.
El término "heterociclilo" o "heterociclo" se emplea aquí para indicar un radical cíclico saturado monovalente, que tiene uno o más anillos, con preferencia uno o dos anillos, de tres a ocho átomos por anillo, que incorpora uno o más heteroátomos al anillo (elegidos entre N, 0 y S(O)0-2) y que puede estar opcionalmente sustituido con independencia por uno o más, con preferencia uno o dos restos que se eligen entre hidroxi, oxo, ciano, alquilo inferior, alcoxi inferior, haloalcoxi inferior, alquiltio, halógeno, haloalquilo, hidroxialquilo, nitro, alcoxicarbonilo, amino, alquilamino, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alquilaminosulfonilo, arilaminosulfonilo, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, a menos que se indique otra cosa. A menos que se indique otra cosa, el término "heterociclilo" o "heterociclo" indica un azetidinilo, pirrolidinilo, hexahidroazepinilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, morfolinilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, tiomorfolinilo e imidazolinilo .
Los términos "azetidina" ("azetidinilo"), "pirrolidina" ("pirrolidinilo"), "piperidina" ("piperidinilo") y "azepina" indican cicloalcanos de 4, 5, 6 y 7 eslabones, respectivamente, en los que un átomo de carbono se ha reemplazado por un átomo de nitrógeno. El término "morfolina" indica un anillo ciclohexano, en el que los átomos de carbono 1 y 4 se han reemplazado por nitrógeno y oxigeno. El término "tiomorfolina" indica un anillo ciclohexano, en el que los átomos de carbono 1 y 4 se han reemplazado por nitrógeno y azufre. Los términos "oxetano" (oxetanilo), "tetrahidrofurano" (tetrahidrofuranilo) y "tetrahidropirano" (tetrahidropiranilo) indican anillo heterocíclicos de cuatro, cinco y seis eslabones no fusionados, respectivamente, cada uno de los cuales contiene un átomo de oxígeno.
El término "piridinil-alquilo Ci-6" indica un resto de la siguiente fórmula: *— [alquileno] Los compuestos de la presente invención, sus formas isómeras y sus sales farmacéuticamente aceptables son también útiles para tratar y prevenir las infecciones víricas, en particular, la infección de hepatitis C y enfermedades de hospedantes vivos , cuando se emplean en combinación con otros agentes biológicamente activos, incluido, pero sin limitarse a ellos: el grupo formado por el interferón, un interferón pegilado, la ribavirina, los inhibidores de proteasa, los inhibidores de polimerasa, los compuestos pequeños que interfieren en el ARN, los compuestos antisentido, los análogos de nucleótidos, los análogos de nucleósidos, las inmunoglobulinas , los inmunomoduladores , los protectores hepáticos, los agentes antiinflamatorios, los antibióticos, ios compuestos antivíricos y antiinfecciosos. Tal terapia de combinación puede consistir además en aportar un compuesto de la invención, ya sea de modo concomitante, ya sea de modo sucesivo, con otros agentes o potenciadores medicinales, por ejemplo la ribavirina y compuestos afines, la amantadina y compuestos afines, los diversos interferones , por ejemplo el interferón alfa, interferón beta, interferón gamma y similares, así como las formas alternativas de interferones como son los interferones pegilados. Además, las combinaciones de ribavirina e interferón pueden administrarse en forma de terapia de combinación con por lo menos uno de los compuestos de la presente invención.
En una modalidad, los compuestos de la presente invención de la fórmula I se emplean en combinación con otros ingredientes o agentes terapéuticos activos para tratar pacientes de infección vírica de HCV. Según la presente invención, el ingrediente terapéutico activo empleado en combinación con el compuesto de la presente invención puede ser cualquier agente que tenga un efecto terapéutico cuando se emplea en combinación con el compuesto de la presente invención. Por ejemplo, el agente activo empleado en combinación con el compuesto de la presente invención puede ser un interferón, un análogo de ribavirina, un inhibidor de proteasa NS3 del HCV, un inhibidor nucleósido de la polimerasa del HCV, un inhibidor no nucleósido de . la polimerasa del HCV y otros fármacos para tratar el HCV, o mezclas de los mismos.
Los ejemplos de inhibidores nucleósidos de la polimerasa NS5b incluyen, pero no se limitan a -283, valopicitabina, R1626, PSI-6130 (R1656) , IDX184 y IDX102 (Idenix) BILB 1941.
Los ejemplos de inhibidores no nucleósidos de la polimerasa NS5b incluyen, pero no se limitan a HCV-796 (ViroPharma y Wyeth), MK-0608, M -3281 (Merck), NM-107, R'7128 (R4048) , VCH-759, GSK625433 y GSK625433 (Glaxo), PF-868554 (Pfizer), GS-9190 (Gilead) , A-837093 y A848837 (Abbot Laboratories) , A A598 (Anadys Pharraaceuticals) ; GL100597 (GNLB/ NVS) , VBY 708 (ViroBay) , derivados de bencimidazol (H. Hashimoto y col., WO 01/47833, H . Hashimoto y col., WO 03/000254, P.L. Beaulieu y col., WO 03/020240 A2 ; P.L. Beaulieu y col., US 6,448,281 Bl ; P.L. Beaulieu y col:, WO 03/007945 Al), derivados de benzo-1, 2 , 4-tiadiazina (D. Dhanak y col., WO 01/85172 Al, depositado con fecha 10/5/2001; D. Chai y col., WO2002098424 , depositado con fecha 7/6/2002, D. Dhanak y col., WO 03/037262 A2 , depositado con fecha 28/10/2002; K.J. Duffy y col., WO 03/099801 Al, depositado con fecha 23/5/2003, M.G. Darcy y col., WO 2003/059356, depositado con fecha 28/10/2002; D. Chai y col., WO 2004/052312, depositado con fecha 24/6/2004, D. Chai y col., WO 2004/052313, depositado con fecha 13/12/2003; D.M. Fitch y col., WO 2004/ 058150, depositado con fecha 11/12/2003; D.K. Hutchinson y col., WO 2005/019191, depositado con fecha 19/8/2004; J.K. Pratt y col., WO 2004/041818 Al, depositado con fecha 31/10/2003), derivados de 1 , l-dioxo-4H-benzo [1, 4] tiazin-3-ilo (J.F. Blake y col., publicación de patente US-20060252785 y compuestos de 1,1-dioxo-benzo [d] isothazol-3-ilo compuestos (J.F. Blake y col., publicación de patente US-2006040927) .
Los ejemplos de inhibidores de proteasa NS3 del HCV incluyen, pero no se limitan a SCH-503034 (Schering, SCH-7) , VX-950 (telaprevir, Vértex) , BILN-2065 (Boehringer-Ingelheim, BMS-605339 (Bristol Myers Squibb) e IT N-191 (Intermune) .
Los ejemplos de interferones incluyen, pero no se limitan a rIFN-alfa-2b pegilado, rIFN-alfa-2a pegilado, rlFN-alfa-2b, rIFN-alfa-2a, IFN alfa de consenso (Infergen) , feron, reaferon, intermax alfa, r-IFN-beta, infergen y actimmune, IFN-omega con DUROS, albuferon, locteron, albuferon, Rebif, oral interferon alfa, lFNalfa-2b XL, AVI-005, PEG- Infergen y IFN-beta pegilado.
Los análogos de ribavirina y el profármaco de ribavirina viramidina (taribavirina) se han administrado con interferones para controlar el HCV.
Las abreviaturas empleadas habitualmente incluyen: acetilo (Ac) , acuoso (aq.), atmósferas (atm) , 2.2'-bis (difenilfosfino) -1, 1' -binaftilo (BINAP) , tert-butoxicarbonilo (Boc) , pirocarbonato de di-tert-butilo o anhídrido boc (BOC20) , bencilo (Bn) , butilo (Bu) , número de registro según Chemical Abstracts (CASRN) , benciloxicarbonilo (CBZ o Z) , carbonil-diimidazol (CDI) , 1,5-diazabiciclo [4.3.0] ???-5-eno (DBN) , 1,8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno (DBU) , ?,?' -diciclohexilcarbodiimida (DCC) , 1 , 2 -dicloroetano (DCE) , diclorometano (DCM) , azodicarboxilato de dietilo (DEAD) , azodicarboxilato de di-iso-propilo (DIAD) , hidruro de di-iso-butil-aluminio (DIBAL o DIBAL-H) , di- iso-propiletilamina (DIPEA) , ?,?-dimetil-acetamida (DMA) , 4-N,N-dimetilaminopiridina (DMAP) , N, N-dimetilformamida (DMF) , sulfóxido de dimetilo (DMSO) , clorhidrato de la l-(3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida (EDCI) , etilo (Et) , acetato de etilo (EtOAc) , etanol (EtOH) , 2-etoxi-2H-quinolina-l-carboxilato de etilo (EEDQ) , éter de dietilo (Et20) , hexafluorfosfato de O- (7-azabenzotriazol-l-il) -N, ?,?'?' -tetrametiluronio (HATU) , ácido acético (HOAc) , 1-N-hidroxibenzotriazol (HOBt) , cromatografía de líquidos de alta eficacia (HPLC) , isopropanol (IPA) , metanol (MeOH) , punto de fusión (p.f.), MeS02- (mesilo o Ms) , metilo (Me), acetonitrilo (MeCN) , ácido m-cloroperbenzoico (MCPBA) , espectro de masas (EM) , éter de metilo y tert-butilo (MTBE) , N-metilmorfolina (NMM) , N-metilpirrolidona (NMP) , fenilo (Ph) , propilo (Pr) , isopropilo (i-Pr) , libras por pulgada cuadrada (psi) , piridina (pir) , temperatura ambiente (t.amb. o RT) , satd. (saturado) , tert-butildimetilsililo o t-BuMe2Si (TBDMS) , trietilamina (TEA o Et3N) , triflato o CF3S02- (Tf) , ácido trifluoracético (TFA) , tetrafluorborato de O-benzotriazol-l-il-N,N,N' ,?' -tetrametiluronio (TBTU) , cromatografía de capa fina (CCF) , tetrahidrofurano (THF) , tetrametiletilenodiamina (TMEDA) , trimetilsililo o Me3Si (TMS) , ácido p-toluenosulfónico monohidratado (TsOH o pTsOH) , 4-Me-C6H4S02- o tosilo (Ts) , N-uretano-N-carboxianhídrido (UNCA) . La nomenclatura convencional, incluidos los prefijos normal (n) , iso (i-), secundario (sec-) , terciario (tert-) y neo tiene los significados habituales cuando se aplica a los restos alquilo (J. Rigaudy y D.P. Klesney, Nomenclature in Organic Chemistry, IUPAC 1979, Pergamon Press, Oxford) .
Los ejemplos de compuestos representativos abarcados por la presente invención y dentro del alcance de la misma se recogen en la tabla 1. Las constantes físicas se indican en la tabla siguiente. Estos ejemplos y obtenciones se facilitan para permitir a los expertos una mejor comprensión y puesta en práctica de la invención. No deberán tomarse como una limitación del alcance de la invención, sino como una mera ilustración y representación de la misma.
Los compuestos abarcados por la presente invención son derivados de 3-fenil-lH-piridin-2-ona sustituida. El siguiente esquema de reacción de numeración se emplea para indicar los sitios de sustitución de la subestructura del Tabla I comp .
R1 R2 R3 Rs EM p.f . ICso1 n° 1-1 - (CH2)2C02H OMe CMe3 H 330 0.273 215.0- 1-2 -CH20H OMe CMe3 H 288 1.01 216.0 1-3 - (CH2) 2C02Me OMe CMe3 H 344 0.954 244.0- 1-4 -C02H OMe CMe3 H 302 0.027 245.0 231.8- I-.5 - (CH2)2OH OMe CMe3 H 302 1.58 233.7 219.3- 1-6 -NHS02Me H CMe3 H 321 3.85 233.8 1-7 -CH2C02H OMe CMe3 H 316 0.156 259.0- 1-8 -NHAc H CMe3 H 285 8.56 260.0 1-9 -CONHMe OMe CMe3 H 315 0.442 1-10 -CH2CONHMe OMe CMe3 H 329 0.70 1-11 -CH2CONH2 OMe CMe3 H 315 0.437 1-12 -CH2NHAc OMe CMe3 H 329 0.125 Los derivados de 3- (2-aminometil-5-tert-butil-4-metoxi-fenil) -lH-piridin-2-ona sulfonilados o acilados se obtienen por sulfonilación o acilación de la bencil-amina A-3c. La amina requerida se obtiene por bromación del (4-tert-butil-3-metoxi-fenil) -metanol (A-la, que puede obtenerse a partir del correspondiente ácido benzoico, ver más abajo) con NBS o bromo. Por una bromación similar del ácido de 4 -tert-butil-3 -metoxi-benzoico (véase, p.ej. el ejemplo 31, CASRN 79822-46-1) o de la 4-tert-butil-3-metoxi-fenilamina se obtiene el correspondiente ácido benzoico o derivado de anilina (CASRN 103273-01-4) .
Esquema de reacción A Los compuestos contemplados en las presentes reivindicaciones se caracterizan por la presencia de un resto 2-oxo-l, 2-dihidro-piridin-3-ilo opcionalmente sustituido. La piridona puede introducirse por una condensación de Suzuki del compuesto A-lb con un ácido 2-alcoxi- o 2-benciloxi-piridin-3 -il-borónico, catalizada con paladio . Opcionalmente puede reemplazarse el ácido borónico por un 4,4,5,5-tetrametil- [1 , 3 , 2] dioxaborolano u otro áster de ácido borónico. La reacción de Suzuki es una condensación catalizada con paladio de un ácido borónico con un haluro o un triflato de arilo o de vinilo. Los catalizadores típicos incluyen al Pd(PPh3)4, PdCl2 (PPh3) 2, Pd(OAc)2 y PdCl2(dppf). Con el PdCl2(dppf), pueden condensarse los compuestos alquil-borano primarios con haluros o triflatos de arilo o de vinilo sin beta-eliminación. La reacción puede llevarse a cabo en numerosos disolventes orgánicos, incluyendo el tolueno, THF, dioxano, DCE, DMF, DMSO y MeCN, disolventes acuosos y en condiciones bifásicas. Las reacciones se llevan a cabo por ejemplo entre t.amb. y 150°C. Con frecuencia se emplean aditivos (p.ej. CsF, KF, TlOH, NaOEt y KOH) para acelerar la condensación. Aunque hay muchos componentes en la reacción de Suzuki, incluido el catalizador de paladio, el ligando, los aditivos, disolvente, temperatura, etc., concretos, se han publicado numerosos métodos de realización. Se han descrito catalizadores muy activos (véase, p.ej. J.P. Wolfe y col., J. Am. Chem. Soc . 121(41), 9550-9561, 1999 y A.F. Littke y col., J. Am. Chem. Soc. 122 (17) , 4020-4028, 2000). Los expertos podrán escoger el método satisfactorio sin perder el tiempo en experimentaciones innecesarias y aparte de que pueden invertirse las posiciones del ácido borónico y del grupo saliente .
La conversión del alcohol bencílico en la bencil-amina se lleva a cabo por ejemplo tratando el alcohol bencílico con un derivado haluro de bencilo que se somete a desplazamiento con una azida y después se reduce la azida a la amina A-3c. La reducción de la azida se lleva a cabo en general con trifenilfosfina o a trialquilfosfina, pero pueden aplicarse también otros procedimientos de reducción de azidas. Pueden adoptarse muchos métodos bien conocidos que permiten la formación del compuesto A-3c y puede adoptarse cualquiera de ellos para producir de modo eficaz los compuestos reivindicados. Por sulfonilación o acilación de la beneilamina se obtiene el compuesto A-3c, en el que NRaRb significa un resto sulfonamida y carboxamida, respectivamente .
Finalmente, por descomposición del éter de piridinilo se obtiene la piridona deseada. Esto se lleva á cabo en una mezcla de HBr y HOAc cuando R' es metilo, o por hidrogenólisis catalítica cuando R' es CH2Ph, o por otros métodos apropiados, ya conocidos en la técnica, dado que la elección del procedimiento es un simple asunto de conveniencia. En el esquema de reacción A se representa un método, en el que se transforma el anillo de piridona por introducción del sustituyente C-2, el orden de las reacciones en muchos casos puede invertirse y la serie de transformaciones se lleva a cabo en función de la conveniencia más que de la necesidad.
Como alternativa, la desprotonación de una sulfonamida o una carboxamida y la alquilación del haluro de bencilo, A-lb o A-3b, permite obtener los compuestos de la presente invención. La N-alquilación de sulfonamidas o amidas se lleva a cabo normalmente en medio básico, por métodos que los expertos conocen bien. La reacción se lleva a cabo por ejemplo en disolventes apróticos, por ejemplo THF, DMF, DMSO, NMP y mezclas de los mismos, a una temperatura entre -78°C y 100 °C. Las bases típicas que se emplean son el hidruro sódico, hidruro potásico, metóxido sódico, tert-butóxido potásico, hexametildisilazida de litio, hexametildisilazida sódica, hexametildisilazida potásica (como ilustrativo, véase el ejemplo 1) .
Esquema de reacción B B-4 B-5 En el esquema de reacción B se representa un procedimiento alteAR tivo, en el que la bencil-amina se obtiene por conversión de un ácido benzoico en la amida correspondiente, que a su vez, puede reducirse a bencil-amina y después convertirse en los compuestos de la presente invención aplicando procedimientos similares al esquema de reacción A. Los expertos verán fácilmente que los compuestos del . tipo B-la o A-Ib pueden homologarse aplicando transformaciones básicas de química orgánica. Por ejemplo, por oxidación del B-lb en el aldehido correspondiente y sometiendo el aldehido a una reacción de ittig con cloruro de metoximetil-trifenilfosfonio se obtiene un enol-éter que se transforma rápidamente en el correspondiente derivado ácido fenilacético (véase, p.ej. el ejemplo 16). Los apéndices de tres carbonos se insertan fácilmente sometiendo el aldehido a una condensación de Horner-Wadsworth-Emmons con trifenilfosfonoacetato de metilo y después reduciendo la olefina (véase, p.ej. el ejemplo 15). Los haluros de bencilo del tipo A-3b pueden homologarse igualmente por desplazamiento con cianuro y posterior hidrólisis del nitrilo. Los compuestos contemplados en esta invención que carecen del sustituyente metoxi se obtienen fácilmente a partir de derivados del ácido 2-bromo-4-tert-butil-benzoico (CASRN 6332-96-3) o de la 2-bromo-4-tert-butil-anilina (CASRN 103273-01-4) . Otras transformaciones menos genéricas de los compuestos contemplados en la invención se encontrarán en los ejemplos que siguen.
La transformación de un ácido carboxílico en amida can puede llevarse a cabo convirtiendo un ácido carboxílico activado en una forma más reactiva, por ejemplo un cloruro de ácido o en un anhídrido simétrico o mixto y haciendo reaccionar el derivado activado con aminas en un disolvente del tipo DMF, DCM, THF, con o sin agua como co-disolvente, y similares, a una temperatura entre 0o y 60°C, en general en presencia de una base del tipo Na2C03, NaHC03/ K2C03, DIPEA, TEA o piridina y similares para obtener la amida. Los ácidos carboxllicos se convierten en sus cloruros de ácido empleando reactivos estándar, bien conocidos por los expertos, por ejemplo cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo, cloruro de fosforilo y similares. Estos reactivos pueden emplearse en presencia de bases, por ejemplo la DIPEA, TEA o piridina, en un disolvente inerte, por ejemplo el diclorometano o la dimetilformamida . La sulfonilación se lleva a cabo por ejemplo de modo similar empleando el cloruro de sulfonilo y una base de tipo amina terciaria.
Como alternativa puede convertirse un ácido carboxílico "in situ" en ácidos activados por diferentes procedimientos de condensación de péptidos, que los expertos ya conocen. Estos ácidos activados se hacen reaccionar directamente con las aminas para obtener las amidas. Dicha activación puede requerir el uso de un agente activante, por ejemplo el EDIC o DCC, HOBt, BOP, PyBrOP o p-toluenosulfonato de 2-fluor-l-metilpiridinio (reactivo de Mukaiyama) y similares, con o sin una base, por ejemplo NMM, TEA o DIPEA, en un disolvente inerte del tipo DMF o DCM, a una temperatura entre 0°C y 60°C. Como alternativa, la reacción puede llevarse a cabo en presencia del hexafluorfosfato de O- (7-azabenzotriazol-l-il) -?,?,?' ,?' -tetrametiluronio (HATU) o l-hidroxi-7-azabenzotriazol (HOAt) y TEA o DIPEA en DMFy DCM o THF (Organic Synthesis, E. Winterfeldt, coord., vol . 6, Pergamon Press, Oxford, 1991, pp. 381-411; véase R.C. Larock, Comprehensive Organic Transformations - A Guide to Functional Group Preparations , 1989, VCH Publishers Inc., Nueva York; pp. 972-976) Puede determinarse la actividad de los compuestos de la invención como inhibidores del HCV por cualquier método apropiado, ya conocido de los expertos, incluidos los ensayos "in vivo" e "in vitro" . Por ejemplo la actividad inhibidora de la NS5B del HCV de los compuestos de la fórmula I puede determinarse con procedimientos estándar de ensayo, descrito en Behrens y col., EMBO J. 15, 12-22, 1996, Lohmann y col., Virology 249 , 108-118, 1998 y Ranj ith-Kumar y col., J. virology 75, 8615-8523, 2001. A menos que se indique otra cosa, los compuestos de esta invención han demostrado actividad inhibidora de NS5b HCV "in vitro" en los ensayos estándar. Las condiciones de ensayo de la polimerasa del HCV aplicadas para los compuestos de la presente invención se describen en el ejemplo 33. Se han desarrollado sistemas de replicón de base celular para el HCV, en los que las proteínas no estructurales replican de modo estable el ARN vírico subgenómico en células Huh7 (V. Lohmann y col., Science 285, 110, 1999 y K.J. Blight y col., Science 290 , 1972, 2000. Las condiciones de ensayo de replicón de base celular aplicadas a los compuestos de la presente invención s describen en el ejemplo 34. En ausencia de replicasa HCV funcional purificada, formada por proteínas víricas no estructurales y proteínas de hospedante, nuestros conocimientos de la síntesis de ARN de los Flaviviridae procede de estudio en los que se emplean ARN-polimerasas dependientes de ARN recombinantes y activas y de la validación de estos estudios en el sistema de replicón de HCV. La inhibición de la polimerasa de HCV recombinante purificada con compuestos en ensayos bioquímicos "in vitro" puede validarse empleando el sistema de replicón, para ello la polimerasa existe en el complejo de replicasa, asociado con otros polipéptidos víricos y celulares, en una estequiometría apropiada. La demostración de la inhibición de base celular de la replicación del HCV puede ser más predictiva de la función "in vivo" que la demostración de la actividad inhibidora de la NS5B del HCV en ensayos bioquímicos "in vitro" .
Los compuestos de la presente invención pueden formularse en una amplia variedad de formas y vehículos de dosificación para la administración oral. La administración oral puede realizarse en forma de tabletas, tabletas recubiertas, grageas, cápsulas de gelatina dura o blanda, soluciones, emulsiones, jarabes o suspensiones. Los compuestos de la presente invención son eficaces cuando se administran por otras vías de administración, incluidas la continua (goteo intravenoso) , tópica, parenteral, intramuscular, intravenosa, subcutánea, transdérmica (que puede incluir un agente mejorador de penetración) , bucal, nasal, inhalación y supositorios, entre otras vías de administración. El modo preferido de administración es en general el oral aplicando un régimen conveniente de dosificación diaria, que puede ajustarse al grado de dolor y a la respuesta del paciente al principio activo.
Un compuesto o compuestos de la presente invención, así como sus sales farmacéuticamente aceptables, junto con uno o varios excipientes, vehículos o diluyentes convencionales, puede envasarse dentro de una forma de composición farmacéutica y dosificación unitaria. Las composiciones farmacéuticas y las formas unitarias de dosificación pueden contener ingredientes convencionales en proporciones convencionales, con o sin compuestos o principios activos adicionales y las formas de dosificación unitarias pueden contener cualquier cantidad eficaz del ingrediente activo, acorde con el intervalo de dosificación diaria que se pretenda emplear. Las composiciones farmacéuticas pueden emplearse en forma de sólidos, por ejemplo tabletas o cápsulas rellenas, semisólidos, polvos, formulaciones de liberación persistente o líquidos, por ejemplo soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes o cápsulas rellenas para el uso oral; o en forma de supositorios para la administración rectal o vaginal; o en forma de soluciones inyectables estériles para el uso parenteral . Una preparación típica contendrá del 5 % al 95 % de compuesto o compuestos activos (p/p) . El término "preparación" o "forma de dosificación" indica tanto formulaciones sólidas como líquidas del compuesto activo y los expertos en la materia sabrán entender que un ingrediente activo puede existir en diferentes preparaciones en función del órgano o tejido diana y de la dosis y de los parámetros farmacocinéticos deseados.
El término "excipiente" empleado en la descripción indica un compuesto que es útil para preparar una composición farmacéutica, es sano en general, no tóxico y no molesto en sentido biológico ni en ningún otro sentido e incluye a los excipientes que son aceptables para el uso veterinario y también para el uso farmacéutico en humanos. Los compuestos de esta invención pueden administrares solos o bien, en general, se administrarán mezclados con uno o más excipientes, diluyentes o vehículos farmacéuticamente idóneos, elegidos en función de la via de adminisitración deseada y de la práctica farmacéutica estándar.
"Farmacéuticamente aceptable" indica que es útil para la fabricación de una composición farmacéutica que es segura en general, no tóxica y no molesta en sentido biológico ni en ningún otro sentido e incluye que es eaceptable para el uso farmacéutico humano.
Una forma de "sal farmacéuticamente aceptable" de un ingrediente activo puede conferir también inicialmente una propiedad farmacocinética deseable al principio activo, que estaría ausente en la forma de no sal y puede afectar a la farmacodinámica del principio activo en lo que respecta a su actividad en el cuerpo. La frase "sal farmacéuticamente aceptable" de un compuesto significa una sal que es farmacéuticamente aceptable y que' posee la actividad farmacológica deseada del compuesto original. Dichas sales incluyen: (1) las sales de adición de ácido, formadas con ácidos inorgánicos, por ejemplo con ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares; o formadas con ácidos orgánicos, por ejemplo con ácido acético, ácido propiónico, ácido hexanoico, ácido ciclopentanopropiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malónico, ácido succínico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido 3- (4 -hidroxibenzoil) benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 1, 2-etanodisulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido 4-toluenosulfónico, ácido alcanforsulfónico, ácido 4-metilbiciclo [2.2.2] -oct-2-eno-l-carboxílico, ácido glucoheptónico, ácido 3-fenilpropiónico, ácido trimetilacético, ácido tert-butilacético, ácido lauril-sulfúrico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido hidroxinaftoico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucónico y similares; o (2) las sales formadas cuando un protón ácido presente en el compuesto original se reemplaza por un ion metálico, . ej . un ion de metal alcalino, un ion de metal alcalinotérreo o un ion de aluminio; o se coordina con una base orgánica, por ejemplo con la etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina, N-metilglucamina y similares .
Las preparaciones en forma sólida incluyen los polvos, las tabletas, las pildoras, las cápsulas, los sellos, los supositorios y los gránulos dispersables . Un vehículo sólido puede ser una o varias sustancias que actúan además como diluyentes, agentes aromatizantes, solubilizantes, lubricantes, agentes de suspensión, aglutinantes, conservantes, agentes desintegrantes de tabletas o un material encapsulante. En los polvos, el vehículo se halla en general en forma de sólido finamente dividido, mezclado con el principio activo finamente dividido. En las tabletas, el principio activo se mezcla en general con el vehículo que tiene la capacidad aglutinante necesaria en proporciones adecuadas y se compactan en forma y tamaño deseados. Los vehículos idóneos incluyen, pero no se limitan a: carbonato magnésico, estearato magnésico, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, una cera de bajo punto de fusión, manteca de cacao y similares. Las formulaciones de forma sólida pueden contener, además del principio activo, colorantes, aromas, estabilizantes, tampones, edulcorantes naturales y artificiales, dispersantes, espesantes, agentes solubilizantes y similares.
Las formulaciones líquidas son también apropiadas para la administración oral e incluyen la formulación líquida que incluye a las emulsiones, jarabes, elixires, soluciones acuosas y suspensiones acuosas. Estas incluyen las preparaciones de forma sólida que se pretende convertir en preparaciones en forma líquida inmediatamente antes del uso. Las emulsiones pueden prepararse también en soluciones, por ejemplo, en soluciones acuosas de propilenglicol o pueden contener agentes emulsionantes, tales como lecitina, monooleato de sorbitano o acacia. Las soluciones acuosas pueden prepararse disolviendo el principio activo en agua y añadiendo los colorantes, aromas, agentes estabilizantes y espesantes idóneos. Las suspensiones acuosas pueden prepararse dispersando el principio activo finamente dividido en agua con un material viscoso, por ejemplo las gomas naturales o sintéticas, las resinas, la metilcelulosa, la carboximetilcelulosa sódica y otros agentes de suspensión bien conocidos .
Los compuestos de la presente invención pueden formularse para la administración parenteral (p.ej. por inyección, por ejemplo la inyección de bolo o la infusión continua) y pueden presentarse en formas unitarias de dosificación de tipo viales, jeringuillas prerrellenadas , infusión de pequeño volumen o en recipientes multidosis a los que se añade un conservante. Las composiciones pueden adoptar la forma de suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos aceitosos o acuosos, por ejemplo soluciones en polietilenglicol acuoso. Los ejemplos de excipientes, diluyentes, disolventes o vehículos aceitosos o no acuosos, incluyen al propilenglicol, polietilenglicol, aceites vegetales (p.ej. aceite de oliva) y ásteres orgánicos inyectables (p.ej. oleato de etilo) y pueden contener auxiliares de formulación, por ejemplo conservantes, humectantes, emulsionantes o agentes de suspensión, estabilizantes y/o agentes dispersantes. Como alternativa, el ingrediente activo puede adoptar la forma de polvo, obtenida por aislamiento aséptico de un sólido estéril o por liofilización de una solución para la constitución antes del uso con un vehículo idóneo, p.ej. agua estéril, libre de pirógenos .
Los compuestos de la presente invención pueden formularse para la administración tópica sobre la epidermis en forma de ungüentos, cremas, lociones o como parche transdérmico . Los ungüentos y cremas pueden formularse, por ejemplo, con una base acuosa o aceitosa a la que se añaden los agentes espesantes y/o gelificantes idóneos. Las lociones pueden formularse con una base acuosa o aceitosa y contendrán además en general uno o varios agentes emulsionantes, agentes estabilizantes, agentes dispersantes, agentes de suspensión, agentes espesantes o agentes colorantes. Las formulaciones idóneas para la administración tópica en la boca incluyen las pildoras que contienen los principios activos en una base aromatizada, normalmente sucrosa, acacia o tragacanto; las pastillas que contienen el ingrediente activo en una base inerte, por ejemplo gelatina y glicerina o sucrosa y acacia; los enjuagues bucales que contienen el principio activo en un vehículo liquido apropiado.
Los compuestos de la presente invención pueden formularse para la administración en forma de supositorios. En primer lugar se funde una cera de bajo punto de fusión, por ejemplo una mezcla de glicéridos de ácidos grasos o manteca de cacao y en ella se dispersa de forma homogénea el principio activo, por ejemplo por agitación. La mezcla fundida homogénea se vierte entonces en moldes de tamaño conveniente, se deja enfriar y solidificar.
Los compuestos de la presente invención pueden formularse para la administración vaginal. En la técnica ya se conocen como apropiados los pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o pulverizadores que, además del principio activo, contienen tales vehículos. Los compuestos de la presente invención pueden formularse para la administración nasal. Se aplican las soluciones o suspensiones directamente a la cavidad nasal por medios convencionales, por ejemplo con un cuentagotas, una pipeta o un nebulizador. Las formulaciones pueden suministrarse en una forma dé dosis única o de dosis múltiple. En el último caso de un cuentagotas o una pipeta, esto puede realizarse por el mismo paciente que se administre un volumen apropiado, predeterminado, de la solución o suspensión. En el caso de un nebulizador, esto puede lograrse por ejemplo mediante una bomba nebulizadora calibrada.
Los compuestos de la presente invención pueden formularse para la administración de aerosol, en particular al tracto respiratorio, incluida la administración intranasal . El compuesto tendrá en general un tamaño de partícula pequeño, por ejemplo del orden de cinco (5) mieras o menos. Este tamaño de partícula puede obtenerse por medios ya conocidos de la técnica, por ejemplo por micronización. El principio activo se aloja en un envase presurizado con un propelente idóneo, por ejemplo un hidrocarburo clorofluorado (CFC) , por ejemplo el diclorodifluormetano, triclorofluormetano o diclorotetrafluoretano o dióxido de carbono u otro gas apropiado. El aerosol puede contener además de modo conveniente un tensioactivo, por ejemplo la lecitina. La' dosis de fármaco puede controlarse mediante una válvula calibrada. Como alternativa, los principios activos pueden suministrarse en forma de polvo seco, por ejemplo una mezcla de polvo del compuesto en una base pulverulenta idónea, por ejemplo lactosa, almidón, derivados de almidón, tales como la hidroxipropilmetil-celulosa y polivinilpirrolidona ' (PVP) . El vehículo pulverulento formará un gel en la cavidad nasal. La composición en polvo puede presentarse en una forma unitaria de dosificación, por ejemplo en cápsulas o cartuchos, p.ej. de gelatina o en envases de tipo blíster, a partir de los cuales se puede administrar el polvo mediante un inhalador.
Si se desea, las formulaciones pueden fabricarse con recubrimiento entérico, adaptado a una administración con liberación persistente o controlada del principio activo. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención pueden formularse en dispositivos de entrega de fármaco transdérmica o subcutánea. Estos sistemas de entrega son ventajosos cuando es necesaria la liberación sostenida del compuesto y cuando la tolerancia del paciente es crucial para el régimen de tratamiento. Los compuestos de sistemas de entrega transdérmicos se alojan con frecuencia en un soporte sólido adherido sobre la piel. El compuesto de interés puede combinarse además con un mej orador de penetración, p.ej. la azona (l-dodecilaza-cicloheptan-2-ona) . Los sistemas de entrega con liberación persistente se insertan subcutáneamente a la capa subdérmica mediante cirugía o inyección. Los implantes subdérmicos encapsulan el compuesto en una membrana soluble en lípidos, p.ej. caucho de silicona o un polímero biodegradable, p.ej. ácido poliláctico.
Las formulaciones idóneas junto con los vehículos, diluyentes y excipientes ' farmacéuticos se describen en el manual Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 1995, coordinado por E.W. Martin, Mack Publishing Company, 19a edición, Easton, Pennsylvania. Un científico experto en formulaciones podrá modificar las formulaciones dentro de las enseñanzas de la especificación para obtener numerosas formulaciones destinadas a una vía concreta de administración sin por ello inestabilizar las composiciones de la presente invención ni comprometer su actividad terapéutica.
La modificación de los compuestos presentes para hacerlos más solubles en agua o en otro vehículo, por ejemplo, puede llevarse fácilmente a la práctica mediante modificaciones menores (formación de sal, esterificación, etc.), que son bien conocidas de los expertos en la materia. Los expertos en la materia saben además modificar la vía de administración y el régimen de dosificación de un compuesto concreto con el fin de gestionar mejor la farmacocinética de los compuestos presentes para que tengan el efecto beneficioso máximo en los pacientes.
El término "cantidad terapéuticamente eficaz" empleado en la descripción significa la cantidad requerida para reducir los síntomas de la enfermedad en un individuo. La dosis deberá ajustarse a los factores individuales de cada caso particular. Tal dosis puede variar dentro de amplios límites, en función de numerosos factores, como son la severidad de la enfermedad a ' tratar, la edad y el estado general de salud del paciente, otros medicamentos que el paciente esté tomando, la vía y la forma de administración y las preferencias y la exigencia del facultativo que atiende al paciente. Para la administración oral puede ser apropiada una dosis diaria de 0.01 a 100 mg/kg de peso corporal al día en régimen de monoterapia y/o de terapia de combinación. Una dosis diaria preferida se sitúa entre 0.1 y 500 mg/kg de peso corporal, especialmente entre 0.1 y 100 mg/kg de peso corporal y muy especialmente preferida entre 1.0 y 10 mg/kg de peso corporal al día. Por lo tanto, para la administración a una persona de 70 kg, la dosis podría situarse entre 7 mg 7 0.7 g al día. La dosificación diaria puede administrarse en una sola dosis o toma o dividirse en varias subdosis, por ejemplo entre 1 y 5 subdosis al día. En general, el tratamiento se inicia con dosis pequeñas, inferiores a la dosis óptima del compuesto. A continuación se incrementa la dosis hasta alcanzar el efecto óptimo para el paciente individual. Los expertos en tratar enfermedades del tipo descrito aquí serán capaces, sin realizar experimentación innecesaria y en base a sus conocimientos y experiencia personal y considerando las enseñanzas de esta aplicación, de evaluar la cantidad terapéuticamente eficaz de los compuestos de la presente invención para una enfermedad y paciente concretos .
En las formas de ejecución de la invención, el compuesto activo o una sal del mismo pueden administrarse en combinación con otros agentes antivíricos, por ejemplo la ribavirina, un inhibidor nucleósido de polimerasa de HCV, otro inhibidor no nucleósido de polimerasa de HCV o un inhibidor de proteasa de HCV. Cuando el compuesto activo o su derivado o su sal se administran en combinación con otro agente antivírico, la actividad puede incrementarse con respecto al compuesto original. Cuando el tratamiento es una terapia de combinación, la administración puede ser concurrente o sucesiva, en lo que respecta a los derivados nucleósidos. La "administración concurrente" indica una administración de los agentes al mismo tiempo o en diferentes tiempos.- La administración de dos o más agentes al mismo tiempo puede realizarse con una formulación única que contenga dos o más principios activos mediante una administración sustancialmente simultánea de dos o más formas de dosificación con un principio activo individual.
Se da por supuesto que las referencias hechas al tratamiento son extensivas a la profilaxis al tratamiento en condiciones ya existentes. Además, el término "tratamiento" de una infección del HCV se emplea aquí para indicar también el tratamiento o la profilaxis de una enfermedad o estado patológico asociado con una infección mediada por el HCV o de los síntomas clínicos de la misma.
Una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención, y opcionalmente uno o más agentes antivíricos adicionales, es una cantidad eficaz para reducir la carga vírica o para lograr una respuesta vírica sostenida a la terapia. Los indicadores útiles de una respuesta sostenida, además de la carga vírica, incluyen, pero no se limitan a: la fibrosis hepática, la elevación de los niveles de transaminasa en suero y la actividad necroinflamatoria en el hígado. Un ejemplo habitual que se pretende que sea ilustrativo pero no limitante de un marcador es la alanina-transaminasa (ALT) en suero, que se mide mediante ensayos clínicos estándar. En algunas formas de ejecución de la invención, un régimen de tratamiento eficaz es aquel que reduce los niveles de la ALT a menos de 45 IU/ml de suero.
La modificación de los compuestos presentes para hacerlos más solubles en agua o en otros vehículos, por ejemplo, puede realizarse fácilmente mediante transformaciones menores (formación de sal, esterificación, etc.), que todos los expertos ya conocen. Los expertos saben además que se puede modificar la vía de administración y el régimen de dosificación de un compuesto concreto para conseguir que la farmacocinética de los presentes compuestos sea óptima y permite conseguir los efectos beneficiosos máximos en los pacientes.
Los siguientes ejemplos ilustran la obtención y la evaluación biológica de los compuestos dentro del alcance de la invención. Estos ejemplos y obtenciones que se describen a continuación tienen como finalidad el facilitar a los expertos una mejor comprensión y puesta en práctica de la presente invención. En modo alguno deberán considerarse como limitadores del alcance de la invención, ya que son meramente ilustrativos y representativos del mismo.
Ejemplo 1 2- [4-tert-butil-5-metoxi-2- (2-oxo-l, 2-dihidro-piridin-3-il) -bencil] -isoindol-1, 3-diona (1-33), esquema de reacción A (4-tert-butil-3-metoxi-fenil) -metanol (A-la) .
A una solución del ácido 4 -tert-butil-3 -metoxibenzoico (3.00 g, 14.40 mmoles) en THF (60 mi) enfriada a 5°C se le añade por goteo una solución de BH3.Me2S (2.0 M en THF, 16.60 mi, 33.10 mmoles) . Se mantiene en agitación la mezcla reaccionante durante 24 h a t.amb. y después se enfría a -50°C y se trata por goteo con MeOH (20 mi) . Se calienta la mezcla reaccionante a t.amb. y se concentra con vacío. Se recoge el residuo en MeOH (3 x 20 mi) y se concentra con vacío. Se reparte el residuo final entre EtOAc y una solución acuosa saturada de NaHC03. Se lava la fase orgánica con agua, salmuera, se seca (MgS04) , se filtran y se concentran, obteniéndose 2.64 g (95%) del compuesto A-la (R2a=R2b=R2c=Me) en forma de aceite incoloro. paso 1 - A una solución del A-la (2.08 g, 10.70 mmoles) en CC14 (75 mi) se le añade el NBS (2.10 g,' 11.80 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante durante 15 min y se diluye con una solución acuosa de NaHS03 al 10 %. Se extrae la mezcla reaccionante con DCM. Se lava el extracto orgánico con salmuera, se seca (MgS04) , se filtra y se concentra. Se recoge el residuo en hexanos (80 mi) y se concentra, obteniéndose 2.9 g (100%) del compuesto A-lb en forma de sólido blanco. paso 2 - En un tubo se introducen el A-lb (750 mg, 2.75 mmoles), A-2 (840 mg, 5.50 mmoles, R' = OMe, R" = R5 = H) , Na2C03 (582 mg, 5.50 mmoles) y Pd(PPh3) 4 (320 mg, 0.275 mmoles) en una mezcla de MeOH (6 mi) y DCM (2 mi) , se sella y se irradia en un sintetizador de microondas a 120°C durante 25 min. Se filtra la mezcla reaccionante a través de un lecho de CELITE® y se concentra el líquido filtrado a presión reducida. Se purifica el residuo en bruto por cromatografía a través de Si02 eluyendo con un gradiente de EtOAc/hexano (del 10 al 35 % de EtOAc) , obteniéndose 0.670 g (81%) del compuesto A-3a. paso 3 - Se calienta a reflujo durante 1 h una mezcla del A-3a (670. mg, 2.23 mmoles) y S0C12 (2,10 mi, 2.90 mmoles) en cloroformo (20 mi) y después a 40°C durante 40 min. Se enfría la mezcla reaccionante a t.amb. y se concentra con vacío. Se reparte el residuo entre EtOAc y una solución acuosa fría de NaHC03. Se lava la fase orgánica con agua, salmuera, se seca (MgS04) , se filtra y se concentra, obteniéndose 0.660 g (93%) del compuesto A-3b. paso 4 - A una mezcla de ftalimida (17 mg, 0.11 mmoles) en DMF (1.5 mi) enfriada a 0°C se le añade el NaH (dis ersión al 60 % en aceite, 5 mg, 0.12 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante durante 30 min. A esta solución se le añaden el Nal (14 mg, 0.094 mmoles) y después el compuesto A-3b (30 mg, 0.094 mmoles) . Se calienta la mezcla resultante a 65°C durante 17 h, se enfría a t.amb., se trata con una solución acuosa saturada de ¾C1 y se extrae con EtQAc. Se lava el extracto orgánico sucesivamente con agua y salmuera, se seca (MgS04) , se filtra y se concentra. Se purifica el residuo en bruto en una placa de CCF preparativa que se eluye con EtQAc al 60 % en hexanos, obteniéndose 0.020 g (50%) del compuesto A-3c (NRaI^ = ftalimida). paso 5 - En un tubo sellado se calienta a 65°C durante 17 h una mezcla del A-3c (20 mg, 0.046 mmoles) , HBr del 48 % (0.10 mi) y HQAc (3 mi). Se enfría la mezcla reaccionante a t.amb., se vierte cuidadosamente sobre una solución acuosa saturada de NaHCX¾ y se extrae con EtQAc. Se reúnen los extractos, se lavan con salmuera, se secan (MgS04) , se filtran y se concentran. Se purifica el residuo en bruto en una placa de CCF preparativa que se eluye con MeOH al 6 % en DCM, obteniéndose 0.017 g (88%) del compuesto 1-33.
Los siguientes compuestos se obtienen de modo similar, por desplazamiento del conpuesto A-3b con el anión derivado de la desprotonacion de la amida o sulfonamida indicada entre paréntesis: I-29 (pirrolidina-2,5-diona) , 1-34 (N-fenil-metanosulfonamida) , 1-16 ( [1,2] tiazinano-l,l-dióxido) , 1-23 (piperidin-2-ona) , 1-88 (4,4-dimetil-piperidina-2, 6-diona) , 1-89 (PhNHAc) y 1-39 (3.3-dietil-lH-piridina-2, 4-diona) .
Ejemplo 2 N- [4-tert-butil-5-metoxi-2- (2-oxo-l, 2-dihidro-piridin-3-il) -bencil] -4 -hidroxi-benzamida (1-38) 10 paso 6 Se agita a . amb. durante una noche una solución del A-3b (0.417 g, 1.3 mmoles, (R' =R2a=R2b=R2c=Me) y azida sódica (0.1 g, 1.56 mmoles, 1.2 eq.) en DMF (10 mi) y después se diluye con EtOAc . Se lava la fase orgánica tres veces con agua, salmuera, se seca (MgS04) , se filtra y se concentra, obteniéndose 0.425 g (100%) del compuesto A-3d. paso 7 - Se agita a t.amb. durante una noche una mezcla del A-3d (0.425 g, 1.30 mmoles) y PPh3 (0.683 g, 2.60 mmoles) en THF (10 mi) y agua (1 mi) , después se vierte sobre agua y se acidifica con HC1 acuoso 1N. Se extrae la mezcla reaccionante con una pequeña cantidad de DCM. Se ajusta la fase acuosa a pH 10 con NaOH acuoso 3N y se extrae dos veces con EtOAc (2 x 75 mi) . Se reúnen los extractos orgánicos, se lavan con salmuera, se secan (MgS04) , se filtran y se concentran, obteniéndose 0.330 g (85%) del compuesto A-3c (Ra=Rb=H) . paso 8 - A una solución del A-3c (30 mg, 0.10 mmoles), ácido 4-benciloxibenzoico (22.8 mg, 0.10 mmoles) en DCM (5 mi) se le añaden a t.amb. el HOBt (13.5 mg, 0.10 mmoles), EDCI (19.2 mg, 0.10 mmoles), Et3N (14 µ?, 0.10 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a t.amb. durante una noche y se reparte entre EtOAc y agua. Se lava la fase orgánica con HC1 acuoso 1N, se lava con agua, salmuera, se seca (MgS0) , se filtra y se concentra. Se purifica el residuo en bruto en una placa de CCF preparativa que se eluye con EtOAc al 35 % en hexanos) , obteniéndose 0.051 g (100%) del compuesto 10. paso 9 - En un tubo sellado se calienta a 65°C durante 17 h una mezcla del 10 (21 mg, 0.043 mmoles), HBr del 48 % (0.05 mi) y HOAc (1.5 mi). Se enfría la mezcla reaccionante a t.amb., se vierte cuidadosamente sobre una solución acuosa saturada de NaHC03 y se extrae con EtOAc. Se lava la fase orgánica con salmuera, se seca (MgS04) , se filtra y se concentra. Se purifica el residuo en bruto en una placa de CCF preparativa que se eluye con MeOH al 5 % en DCM, obteniéndose 0.015 g (68%) del compuesto 1-38.
De modo similar se obtienen los compuestos 1-36 y 1-49 excepto que en el paso 8, se reemplaza el ácido 4-benciloxi-benzoico por ácido benzoico y ácido nicotínico, respectivamente .
Ejemplo 3 acetato de 2- { [4-tert-butil-5-metoxi-2- (2-oxo-l, 2-dihidro-piridin-3 - il) -bencil] -metanosulfonil-amino} -etilo (I-30) y N- [4 -tert-butil-5 -metoxi-2- (2-oxo-l, 2 -dihidro-piridin-3-il) -bencil] -N- (2-hidroxi-etil) -metanosulfonamida (1-35) o I 12a- R = H , I 1-30: R = (CH,)2OAc paso 2 _ 1 ?· K n paso 4 22 12b: R = (CH2)2OBn v ^-*" 1-35: R = (CH2)2OH paso 1 - A una solución del A-3c (250 mg, 0.83 mmoles) en DCM (5 mi) enfriada a 0°C se le añade la TEA (0.15 mi, 1.08 mmoles) y después una solución de MeS02Cl (77 µ?, 0.99 mmoles) en DCM (1 mi) . Se agita la mezcla reaccionante a t.amb. durante 17 h, se diluye con DCM y se lava con HC1 acuoso 1N. Se lava la fase orgánica sucesivamente con agua y salmuera, se s.eca (MgS04) , se filtra y se concentra, obteniéndose 0.313 g (100%) del compuesto 12a. paso 2 - A una mezcla del 12a (49 mg, 0.13 mmoles) en DMF (2 mi) enfriada a 0°C se le añade el NaH (dispersión al 60 % en aceite, 6 mg, 0.16 mmoles) . Se agita la mezcla reaccionante durante 30 min y se le añaden sucesivamente el Nal (19 mg, 0.13 mmoles) y éter de bencilo y 2-bromoetilo (35 mg, 0.16 mmoles). -Se calienta la mezcla reaccionante con agitación a 65°C durante 3.5 h, se enfría a t.amb., se trata con una solución acuosa saturada de NH4C1 y se extrae con EtOAc. Se lava el extracto orgánico con agua, salmuera, se seca (MgS04) , se filtra y se concentra. Se purifica el residuo en bruto en una placa de CCF preparativa que se eluye con EtOAc al 60 % en hexano, obteniéndose 0.041 g (62%) del compuesto 12b. paso 3 - En un tubo sellado se calienta a 65°C durante 17 h una mezcla del 12b (41 mg, 0.08 mmoles), HBr del 48 % (0.10 mi) y HOAc (3 mi). Se enfría la mezcla reaccionante a t.amb., se vierte cuidadosamente sobre una solución acuosa saturada de NaHC03 y se extrae con EtOAc. Se lava la fase orgánica con salmuera, se seca (MgS04) , se filtra y se concentra. Se purifica el residuo en una placa de CCF preparativa que se eluye con MeOH al 7 % en DCM, obteniéndose 0.025 g (69%) del compuesto 1-30. paso 4 - Se agita a t.amb. durante una noche una mezcla del 12c (21 mg, 0.05 mmoles) y LiOH acuoso 1N (1 mi) en MeOH (1 mi) y THF (1 mi) y se concentra con vacío. Se recoge el residuo en EtOAc, se lava sucesivamente con HC1 acuoso 1N, agua y salmuera, se seca (MgS04) , se filtra y se concentra, obteniéndose 0.019 g (100%) del compuesto 1-35.
De modo similar se obtienen los siguientes compuestos excepto que en el paso 2, se reemplaza el éter de bencilo y 2-bromoetilo por el haluro indicado entre paréntesis: el 1-86 (yoduro de metilo) , 1-32 (yoduro de butilo) , 1-55 (bromometil-ciclopentano, CASRN 3814-30-0), 1-26 (bromuro de bencilo) , 1-27 (yoduro de etilo) , 1-28 (2-bromopropano) .
Se obtiene el compuesto 1-57 de modo similar, excepto que en el paso 1, se reemplaza el A-3c por la N-[2-(2-benciloxi-piridin-3 -il) -4-tert-butil-5-metoxi-bencil] -metanosulfonamida, en el paso 2, se reemplaza el éter de bencilo y 2-bromoetilo por el 4-bromo-piperidina-l-carboxilato de tert-butilo (CASRN 180695-79-8) . Se elimina el resto benciloxi, obteniéndose la correspondiente piridona por hidrogenólisis catalítica con arreglo al procedimiento del paso 4 del ejemplo 5 y se elimina el grupo Boc tratando una solución de la piridona en DCM (5 mi) con una solución de TFA/DCM (1: 1, 1 mi) .
De modo similar se obtienen los siguientes compuestos excepto que en el paso 1 se reemplaza el cloruro de metanosulfonilo por el cloruro de sulfonilo que se indica entre paréntesis y se omite la alquilación del paso 2: 1-19 (4 -clorofenilsulfonilo, CASRN 98-60-2) , 1-25 (cloruro de propano- 2 -cloruro de sulfonilo, CASRN 10147-37-2) , 1-20 (cloruro de fenil-metanosulfonilo, CASRN 98-09-9) , 1-87 (cloruro de 2 -clorofenilsulfonilo, CASRN 2905-23-9) .
Ejemplo 4 N- [4-tert-butil-5-metoxi-2- (2 -oxo- 1 , 2 -dihidro-piridin-3 -il) -bencil] -N-pirrolidin-3-ilmetil-metanosulfonamida (1-31) y N- (l-acetil-pirrolidin-3-ilmetil) -N- [4-tert-butil-5-metoxi-2-(2-oxo-l, 2-dihidro-piridin-3-il) -bencil] -metanosulfonamida (1-48) paso 21 „ 13a: R = Boc 1-31 : R = H paso 3 I ?-48: R = Ac paso 1 - A una solución del 12a (0.047 g, 0.124 mmoles) en DMF (2 mi) se le añade el NaH (6 mg, 0.15 mmoles, dispersión al 60 % en aceite mineral) y se agita la mezcla reaccionante a t.amb. hasta que cesa el desprendimiento de gases. A la solución resultante se le añaden sucesivamente el Nal (0.019 g, 0.13 mmoles) y el 3 -bromometil-pirrolidina- 1-carboxilato de tert-butilo (0.038 g, 0.143 mmoles). Se calienta la mezcla reaccionante a 65°C hasta que se haya consumido el material de partida. Se enfría la mezcla reaccionante a t.amb., se vierte sobre una solución acuosa saturada de NH4C1 y se extrae dos veces con EtOAc . Se reúnen los extractos, se lavan tres veces con agua, se secan (MgS04) , se filtran y se concentran. Se purifica el producto en bruto en una placa de CCF preparativa de Si02 que se eluye con EtOAc/hexano, obteniéndose el compuesto 13a. paso 2 - En un tubo sellado se calienta a 65°C durante una noche una mezcla del 13a (46.9 mg) , HBr del 48 % (0.10 mi) y HOAc (3 mi). Se enfría la mezcla reaccionante a t.amb. y se evaporan los disolventes volátiles con vacío. Se recoge el residuo en PhMe y se concentra de nuevo. Se recoge el residuo en agua (15 mi) y se ajusta el pH a 7 con una solución acuosa saturada de NaHC03. Se extrae la solución dos veces con EtOAc y dos veces con IPA al 15 % en DCM. Se reúnen los extractos, se concentran y se secan con alto vacío durante 20 min, obteniéndose 21 mg del compuesto 1-31 en forma de sólido blanco. paso 3 - A una solución del 1-31 (0.0152 g, 0.034 mmoles) , piridina (6 µ?) y DCM (2 mi) se le añade el anhídrido acético (3.7 µ?, 0.039 mmoles) y se agita la solución resultante a t.amb. durante una noche. Se diluye la solución con EtOAc y se lava sucesivamente con HC1 1M y salmuera, se seca, se filtra y se concentra. Se purifica el producto en bruto en una placa de CCF preparativa de S1O2 que se eluye con MeOH al 6 % en DCM, obteniéndose 11.3 mg del compuesto 1-48.
El 1-57 se obtiene de modo similar, excepto que en el paso 1 se reemplaza el tert-butilo 3-bromometil-pirrolidina-1-carboxilato por el 4 -bromo-piperidina- 1-carboxilato de tert-butilo (CASRN 180695-79-8) y se eliminan el grupo Boc y el éter de metilo con arreglo al procedimiento del anterior paso 3.
Ejemplo 5 3- [5-tert-butil-2- (1, l-dioxo-lX6-isotiazolidin-2-ilmetil) -4-metoxi-fenil] -lH-piridin-2-ona (1-21) paso 1 - Se agita a t.amb. durante una noche una mezcla del A-3c (81 mg, 0.27 mmoles, R' =Ra=R2b=R2c=Me , Ra=Rb=H) , TEA (0.05 mi, 0.34 mmoles) y cloruro de 3 -cloropropanosulfonilo (36 µ?, 0.297 mmoles) en DCM (5 mi) . Se concentra la mezcla reaccionante con vacío, obteniéndose el compuesto 14, que se emplea sin purificación. paso 2 - A una solución del 14 en DMF (5 mi) enfriada a 0°C se le añade el NaH (dispersión al 60 % en aceite, 32 mg, 0.81 mmoles) . Se agita la mezcla reaccionante a t.amb. durante una noche, se vierte sobre una solución acuosa saturada de NH4C1 y se extrae con EtOAc . Se reúnen los extractos, se lavan con agua y salmuera, se secan (MgS04) , se filtran y se concentran, obteniéndose el compuesto 16. paso 3 - En un tubo sellado se calienta a 65°C durante una noche una mezcla del 16, HBr del 48 % (0.20 mi) y HOAc (6 mi) . Se enfria la mezcla reaccionante a t.amb., se vierte cuidadosamente sobre una solución acuosa saturada de NaHC03 y se extrae con EtOAc . Se lava la fase orgánica con salmuera, se seca (MgS04) , se filtra y se concentra. Se purifica el résiduo en bruto en una placa de CCF preparativa que se eluye con EtOAc 100%, obteniéndose 0.028 g (rendimiento de los 2 pasos = 27%) del compuesto 1-21.
Ejemplo 6 N- [4-tert-butil-5-metoxi-2- (2-oxo-l, 2-dihidro-piridin-3 -il) -bencil] -sulfamida (1-50) 18a: R = Boc 1-50 18b: R = H una solución de isocianato de clorosulfonilo (16 mg, 0.011 mmoles) en DCM (5 mi) enfriada a 0°C se le añade una solución de 2 -metil - 2 -propanol (0.01 mi, 0.011 mmoles) . Se agita la mezcla reaccionante a 0°C durante 30 min. A esta solución se le añade la TEA (0.052 mi, 0.37 mmoles) y después una solución del A-3c (28 mg, 0.093 mmoles) en DCM (5 mi) . Se deja calentar la mezcla reaccionante a t . am . y se agita durante una noche. Se acidifica la solución a pH 2 -3 con HCl acuoso 1N y se extrae con EtOAc . Se lava el extracto orgánico con salmuera, se seca (MgS04) , se filtra y se concentra. Se purifica el residuo en bruto en una placa de CCF preparativa que se eluye con EtOAc al 30 % en hexanos , obteniéndose una mezcla del compuesto 18a (29 mg, rendimiento = 64%) y el 18b (7 mg, rendimiento = 20%) . paso 2 - En un tubo sellado se calienta durante una noche a 70°C una mezcla del 18b (7 mg) , HBr del 48 % (25 µ?) y HOAc (1 mi) . Se enfría la mezcla reaccionante a t . amb . , se vierte cuidadosamente sobre una solución acuosa saturada de NaHC03 y se extrae con EtOAc. Se lava el extracto orgánico con salmuera, se seca (MgS04) , se filtra y se concentra. Se purifica el residuo en bruto en una placa de CCF preparativa que se eluye con MeOH al 5 % en DCM, obteniéndose 3,5 mg del compuesto 1-50 en forma de sólido blanco. 3- [5-tert-butil-2- (1, l-dioxo-??6- [1,2,5] tiadiazolidin-2 ilmetil) -4-metoxi-fenil] -lH-piridin-2-ona (1-60) 24a: R = Boc 1-60: R = H 24b: R = H 1-64: R = Me paso 1 - Se agita a t.amb. durante una noche una solución del A-3c (1.00 g, 3.67 mmoles) y N- (tert-butilcarbonil) -N- [4- (diraetilazanioilideno) -1,4-dihidropiridina-1-il-sulfonil] azamida (1.11 g, 3.67 mmoles) en DCM (25 mi) . Se elimina el disolvente a presión reducida. se purifica el residuo en bruto por cromatografía a través de Si02 eluyendo con un gradiente de EtOAc/hexano (del 10 al 45% de EtOAc) , obteniéndose 0.95 g (57%) del compuesto 20. paso 2 - A una solución del 20 (300 mg, 0.665 mmoles) en DMF (10 mi) se le añade a temperatura ambiente el NaH (dispersión al 60 % en aceite, 67 mg, 1.66 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante durante 30 min y se le añade el 1,2-dibromoetano (86 µ?, 0.99 mmoles) . Se calienta la mezcla reaccionante a 80°C durante 17 h, se enfría a t.amb., se trata con una solución acuosa saturada de NH4C1 y se extrae con EtOAc. Se lava el extracto orgánico sucesivamente con agua y salmuera, se seca ( gS04) , se filtra y se concentra. Se purifica el producto en bruto en una placa de CCF preparativa que se eluye con EtOAc al 30 % en hexano, obteniéndose 0.104 g (33%) del compuesto 22a. paso 3 - En un sintetizador de microondas se irradia a 120°C durante 30 min un tubo sellado que contiene el 22 (104 mg, 0.22 mmoles), ácido 2-benzoxi-3-piridina-borónico (75 mg, 0.33 mmoles), Na2C03 (70 mg, 0.66 mmoles) y Pd(PPh3)4 (25 mg, 0.022 mmoles) en una mezcla de MeOH (3 mi) y DCM (1 mi). Se diluye la mezcla reaccionante con DCM, se filtra a través de un cartucho de CELITE y se concentra el líquido filtrado. Se purifica el residuo en bruto en una placa de CCF preparativa que se eluye con EtOAc al 40 % en hexano, obteniéndose 23 mg (20%) del compuesto 24a (26 mg, rendimiento = 20%) y 65 mg (61%) del 24b. paso 4 - Con 1 atmósfera de H2 se agita a t.amb. durante 1 h una mezcla del 24b (38 mg, 0.08 mmoles) y Pd al 10 % sobre C (10 mg) en MeOH (10 mi) . Se separa el catalizador por filtración y se concentra el líquido filtrado. Se purifica el residuo en bruto en una placa de CCF preparativa que se eluye con MeOH al 6 % en DCM, obteniéndose 0.021 g (69%) del compuesto 1-60 en forma de sólido blanco.
Ejemplo 8 3- [5-tert-butil-4-metoxi-2- (5-metil-l, l-dioxo-??6-[1, 2 , 5] tiadiazolidin-2-ilmetil) -fenil] -lH-piridin-2-ona (I-64) paso 1 - A una solución del 24b (24 mg, 0.05 mmoles) en DMF (2 mi) se le añade a t . amb . el NaH (dispersión al 60 % en aceite, 3 mg, 0.075 mmoles) . Se agita la mezcla reaccionante durante 30 minutos y se le añade el Mel (4 µ?, 0.065 mmoles) . Se mantiene la mezcla reaccionante en agitación a t.amb. durante una noche, se vierte sobre una solución acuosa saturada de NH4C1 y se extrae con EtOAc . Se lava el extracto orgánico con agua, salmuera, (MgS04), se filtra y se concentra, obteniéndose el compuesto 24c. paso 2 - Con 1 atmósfera de H2 se agita a t.amb. durante 1 h una suspensión del 24c del paso 1 y Pd al 10 % sobre C (10 mg) en MeOH (15 mi) . Se separa el catalizador por filtración y se concentra el líquido filtrado. Se purifica el residuo en bruto en una placa de CCF preparativa que se eluye con EtOAc, obteniéndose 15,6 mg (77% en los dos pasos) del compuesto 1-64 en forma de sólido blanco.
Ejemplo 9 3- [5-tert-butil-4-metoxi-2- (2-oxo-pirrolidin-l-ilmetil) -fenil] -lH-piridin-2-ona (1-18) Obtención del compuesto 26 - A una solución del ácido 4-tert-but il- 3 -metoxi -benzoico (3 g, 14.4 inmoles, CASRN 79822-46-1) en THF (60 mi) enfriada a 0°C se le añade una solución de LiAlHj en THF (29 mi, 28.8 mmoles, solución 1M en THF). Se agita la mezcla reaccionante a t.amb. durante una noche, se trata por goteo con THF acuoso (1.1 mi de agua en 10 mi de THF) , después con 1,1 mi de NaOH del 15% y después con 3,3 mi de agua. Se agita la mezcla reaccionante durante 1 h, se le añade Na2S04 sólido, se agita la suspensión resultante durante una noche, se filtra a través de un lecho de CELITE y se concentra, obteniéndose 2.8 g del alcohol 4-tert-butil-3-metoxi-bencílico.
Se agita durante 15 min una solución de este alcohol (2.08 g, 10.72 mmoles) en CC14 (75 mi) y NBS (2.1 g, 11.8 mmoles) , se vierte sobre una mezcla de hielo y NaHS03, se extrae con DCM y se lava el extracto orgánico con salmuera. Se concentra la solución, se recoge en hexano (80 mi) y se le añade el MgS04. Se filtra el sólido y se concentra el líquido filtrado, obteniéndose 2.9 g (100%) del alcohol 2-bromo-4-tert-butil-5-metoxi-bencílico (25) .
Se disuelve el alcohol resultante (2.0 g, 7.3 inmoles) , en CHC13 (50 mi), se le añade S0C12 (7 mi, 9.5 mmoles) , se agita la solución resultante a t.amb. durante 1 h y después a 40°C durante 30 min. Se concentra la solución, obteniéndose 2 g del cloruro de 2-bromo-4-tert-butil-5-metoxi-bencilo. paso 1 - A una solución de pirrolidin-2-ona (34 mg) en DMF (5 mi) se le añade a t.amb. el NaH (dispersión al 60 % en aceite, 14 mg) . Se agita la mezcla reaccionante durante 20 min y se le añaden 100 mg del cloruro de 2-bromo-4-tert-butil-5-metoxibencilo (obtenido a partir del compuesto A-Ib del modo descrito en el paso 3 del ejemplo 1) . Se agita la mezcla reaccionante durante 3 d y se reparte entre agua y EtOAc . Se lava la fase orgánica sucesivamente con agua y salmuera, se seca (Na2S04) , se filtra y se concentra. Se purifica el residuo en bruto en una placa de CCF preparativa que se eluye con EtOAc al 35 % en hexanos, obteniéndose 100 mg del compuesto 28 en forma de aceite incoloro. paso 2 - En un sintetizador de microondas se irradia a 115°C durante 20 min un tubo sellado que contiene el 28 (100 mg) , el ácido 2-metoxi-3 -piridina borónico (65 mg) , Na2C03 (78 g) y Pd(PPh3)4 (34 mg) en una mezcla de MeOH (4 mi) y DCM (1 mi) . Se eliminan los compuestos orgánicos volátiles a presión reducida. Se reparte el residuo entre EtOAc y agua. Se lava la fase orgánica con salmuera, se seca (Na2S04) , se filtra y se concentra. Se purifica el residuo en bruto en una placa de CCF preparativa que se eluye con MeOH al 7 % en DCM, obteniéndose 70 rag del compuesto 30 en forma de aceite amarillo . paso 3 - En un tubo sellado se calienta a 70°C durante una noche una mezcla del 30 (70 mg) , HBr del 48 % (105 µ?) y HOAc (3 mi) . Se enfría la mezcla reaccionante a t.amb., se vierte cuidadosamente sobre una solución acuosa saturada de NaHC03 y se extrae con EtOAc . Se lava la fase orgánica con salmuera, se seca (Na2S04) ¡ se filtra y se concentra. Se purifica el residuo en bruto en una placa de CCF preparativa que se eluye con MeOH al 5 % en DCM, obteniéndose 40 mg del compuesto 1-18 en forma de sólido blanco.
Ej emplo 10 N- {l- [4-tert-butil-5-metoxi-2- (2-oxo-l, 2-dihidro-piridin-3-il) -fenil] -etil} -N-metil-metanosulfonamida (1-53) y N- {l- [4-tert-butil-5-metoxi-2- (2-oxo-l, 2-dihidro-piridin-3-il) -fenil] -etil} -metanosulfonamida (1-52) paso 1 - A una solución del 32a (1.00 g, 3.70 mmoles) en THF (15 mi) enfriada a 0°C se le añade por goteo una solución de MeMgCl (3.0M en THF, 1,48 mi, 4.44 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a 0°C durante 15 min, se trata con una solución acuosa saturada de NH4C1 y se extrae con éter. Se lava la fase orgánica con salmuera, se seca (MgS04) , se filtra y se concentra, obteniéndose 0.97 g del compuesto 32b en forma de sólido blanco. paso 2 - A una solución del 32b (1.00 g, 4.80 mmoles) en DCE (30 mi) enfriada a 0°C se le añade por goteo una solución de S0C12 (1.05 mi, 4.4 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a t.amb. durante una noche y después se eliminan los compuestos orgánicos volátiles a presión reducida. Se disuelve el residuo en DCM, se lava con salmuera, se seca (MgS04) y se filtra a través de un cartucho corto de Si02. Se concentra el líquido filtrado con vacío, obteniéndose 0.98 g (90%) del compuesto 32c. paso 3 - A una solución de metanosulfonamida (0.10 g, 1.08 mmoles) en DMF (5 mi) enfriada a 0°C se le añade el NaH (dispersión al 60 % en aceite, 52 mg, 1.30 mmoles) . Se agita la mezcla reaccionante a 0°C durante 20 min y se le añade por goteo una solución del 32c en DMF (2 mi) . Se calienta esta mezcla reaccionante a 80°C durante 17 h, se enfría a t.amb., se vierte sobre una solución acuosa saturada de NH4C1 y se extrae con EtOAc . Se lava el extracto orgánico sucesivamente con agua y salmuera, se seca (MgS04) , se filtra y se concentra. Se purifica el residuo en bruto por cromatografía a través de Si02 eluyendo con un gradiente de EtOAc/hexano (del 20 al 60% de EtOAc) , obteniéndose 0.193 g (55%) del compuesto 32d. paso 4 - En un sintetizador de microondas se irradia a 125°C durante 30 min un tubo sellado que contiene el 32d (100 mg, 0.14 mmoles) , ácido 2-benzoxi-3-piridina borónico (63 mg, 0.28 mmoles), Na2C03 (44 mg, 0.42 mmoles) y Pd(PPh3)4 (16 mg, 0.014 mmoles) en una mezcla de MeOH (3 mi) y CH2C12 (1 mi) . Se diluye la mezcla reaccionante con DCM, se filtra a través de un lecho de CELITE y se concentra el líquido filtrado. Se purifica el residuo en bruto en una placa de CCF preparativa que se eluye con EtOAc al 30 % en hexanos, obteniéndose 0.039 g (60%) del compuesto 34a. paso 5 - A una solución del 34a (19 mg, 0.04 mmoles) en DMF (1.5 mi) enfriada a 0°C se le añade el NaH (dispersión al 60 % en aceite, 2.4 mg, 0.06 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a 0°C durante 20 min y se le añade el Mel (4 µ?, 0.06 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a t.amb. durante una noche, se trata con una solución acuosa saturada de NH4C1 y se extrae con EtOAc. Se lava el extracto orgánico sucesivamente con agua y salmuera, se seca (MgS04) , se filtra y se concentra, obteniéndose 0.019 g (97%) del compuesto 34b. paso 6 - Con 1 atmósfera de H2 se agita a t.amb. durante 1 h una mezcla del 34b y Pd al 10 % sobre C (10 mg) en MeOH (10 mi) . Se filtra el catalizador y se concentra el líquido filtrado. Se pasa el residuo en bruto por un cartucho corto de Si02 y se concentra la solución resultante con vacio, obteniéndose 0.016 g (96%) del compuesto 1-53 en forma de sólido blanco.
Se obtiene el compuesto 1-52 de manera similar, excepto que se omite el paso 5.
Ejemplo 11 4-amino-N- [4-tert-butil-5-metoxi-2- (2-oxo-l, 2-dihidro- piridin-3 -il) -bencil] -benzamida (1-42) y N- [4-tert-butil-5- metoxi-2- (2-oxo-l, 2-dihidro-piridin-3 -il) -bencil] -4- metanosulfonilamino-benzámida (1-43 ) paso 1 - A una solución del A-3c (0.03 g, 0.1 mmoles, R' =R2a=R2b=R2c= e) en DCM (5 mi) se le añaden sucesivamente la TEA (0.02 mi, 0.15 mmoles) y el cloruro de p-nitro-benzoílo . Se agita la mezcla reaccionante a t.amb. durante una noche y se reparte entre EtOAc y HCl 1M. Se lava el extracto de EtOAc - - con salmuera, se seca (MgS04) , se filtra y se concentra. Se purifica el residuo en una placa de CCF preparativa de Si02 que se eluye con EtOAc al 30 % en hexano, obteniéndose 43,2 mg (96%) del compuesto 36a. paso 2 - A una solución del 36a en EtOAc y DMF (2 mi de una solución 1:1) se le añade el SnCl2 · 2H20 y se agita la mezcla resultante durante una noche. Se vierte la mezcla reaccionante sobre una solución acuosa saturada de NaHC03 y se extrae dos veces con EtOAc. Se reúnen los extractos, se lavan tres veces con agua, después con salmuera, se secan (MgS04) , se filtran y se concentran, obteniéndose 39 mg (97%) del compuesto 36b. paso 3 - Se convierte el éter de piridinilo en el compuesto 38a con arreglo al procedimiento del paso 5 del ejemplo 1. paso 4 - Por sulfonilación del 38a co arreglo al procedimiento del paso 1 del ejemplo 3 se obtiene una mezcla separable que contiene los compuestos 1-43 y 1-44.
El compuesto 1-63 puede obtenerse de manera similar, excepto que en el paso 1 se reemplaza el cloruro de 4-nitro-benzoílo por el cloruro de 3-nitro-benzoílo.
Ejemplo 12 N- [4-tert-butil-5-metoxi-2- (2-oxo-l, 2-dihidro-piridin-3-il)-bencil] -metanosulfonamida (1-13) paso 1 - A unasolución del B-la (3 g, 14.4 mmoles, R2a=R2b=R2c=Me) en DCM enfriada 5°C se le añade una gota de DMF y después se le añade por goteo el cloruro de oxalilo (2.74 g, 21.0 mmoles) . Se agita la solución resultante a t.amb. durante 32 h y se calienta 40°C durante 3 h. Se enfría la mezcla reaccionante y se concentra con vacío. Se disuelve el residuo en DCM y se vierte con agitación sobre una solución acuosa de NH4OH (10 mi) , que se enfría a 0°C. Se eliminan los disolventes volátiles con vacío, se filtra el sólido residual, se lava con agua y se seca, obteniéndose 2.8 g del compuesto B-lb en forma de sólido blanco. paso 2 - A una solución de LiAlH4 (14.2 mi de una solución 1M en THF) se le añade una solución caliente del B-lb (1.4 g, 7.1 mmoles) en THF (60 mi) (la solución tiene que calentarse para disolver la amida) . Se calienta la solución a reflujo durante 24 h, se enfría a 5°C y se le añade una solución que contiene agua (0.54 mi) y THF (20 mi) para interrumpir la reacción, después se añaden sucesivamente una solución acuosa de NaOH al 15% (0.54 mi) y agua (1.62 mi). Se agita la mezcla resultante durante 1 h y se filtra a través de CELITE. Se enjuaga el CELITE con EtOAc. Se filtra la solución resultante, se seca y se concentra con vacío, obteniéndose el compuesto B-2a en un rendimiento cuantitativo . paso 3 - A una solución del B-2a (0.15 g, 0.78 mmoles) en DCM 10 mi) enfriada a 5°C se le añaden sucesivamente la - - TEA (0.135 mi, 0.98 mmoles) y cloruro de metanosulfonilo (0.103 g, 0.90 mmoles). Se agita la solución resultante a t.amb. durante una noche, se vierte sobre una mezcla de hielo y HC1 1 M y se extrae dos veces la mezcla resultante con EtOAc. Se reúnen los extractos, se secan (MgS04) , se filtran y se concentran. Se purifica el producto en bruto en dos placas de CCF preparativa de Si02 eluyendo con EtOAc al 50 % en hexano, obteniéndose 0.169 g del compuesto B-2b en forma de sólido blanco. paso 4 - A una solución del B-2b (0.169 g, 0.624 mmoles) en DMF enfriada a 5°C se le añade el NBS (0.17 g, 0.94 mmoles) . Se agita la solución a t.amb. durante una noche y se reparte entre EtOAc y una solución acuosa de NH4C1. Se lava la fase de EtOAc tres veces con agua, se seca (MgS04) , se filtra y se concentra. Se purifica el producto en bruto por cromatografía a través de Si02 eluyendo con un gradiente de EtOAc/hexano (del 5 al 30% de EtOAc), obteniéndose 0.1 g del compuesto B-3 en forma de sólido blanco.
La obtención del compuesto 1-13 se realiza mediante una condensación de Suzuki del B-3 con ácido 2-metoxi-piridin-3-il-borónico del modo descrito en el paso 2 del ejemplo 1 y eliminación del éter de metoxi-piridinilo del modo descrito en el paso 5 del ejemplo 1. i Los compuestos siguientes se obtienen por sulfonilación o acetilación del B-2a del modo descrito en el paso 3, excepto que el cloruro de metanosulfonilo se reemplaza por los reactivos indicados entre paréntesis: 1-12 (anhídrido acético) , 1-24 (cloruro de etanosulfonilo) . El 1-45 se obtiene por sulfonilación del B-2a con cloruro de metanosulfonilo y condensación de la sulfonamida resultante con el ácido 5-fluor-2-metoxipiridin-3-il-borónico (CASRN 957120-32-0) en lugar del ácido 2-metoxipiridin-3 -il- borónico .
Ejemplo 13 N- [4-tert-butil-5-metoxi-2- (2-oxo-l, 2-dihidro-piridin-3- il) -bencil] -3 -metanosulfonilamino-N-metil-benzamida (1-65) paso 1 - A una solución del 40a (0.19 g, 0.36 mmoles) en DMF (5 mi) se le añade a t.amb. el NaH (29 mg, 0.72 mmoles, dispersión al 60 % en aceite) . Se agita la mezcla reaccionante a t.amb. durante 20 min y después se le añade el Mel (50 µ?, 0.72 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a t.amb. durante una noche, se vierte sobre una solución acuosa saturada de NH4C1 y se extrae con EtOAc . Se lava el extracto orgánico sucesivamente con agua, salmuera, se seca (MgS04) , se filtra y se concentra, obteniéndose 0.194 g (100%) del - compuesto 40b. paso 2 - Se agita a t.amb. durante una noche una mezcla del 40b (194 mg, 0.36 mmoles) y SnCl2-2H20 (450 mg, 2.00 mmoles) en EtOH (5 mi) y DMF (5 mi) . Se vierte la mezcla reaccionante sobre una mezcla de una solución acuosa saturada de NaHC03 y EtOAc . Se pasa la mezcla reaccionante por un cartucho de CELITE. Se separa la fase orgánica, se lava sucesivamente con agua y salmuera, se seca (MgS04) y se concentra, obteniéndose 0.180 g (100%) del compuesto 42a. paso 3 - A una solución del 42a (59 mg, 0.116 mmoles) en DCM (5 mi) enfriada a 0°C se le añaden sucesivamente piridina (0.30 mi) y una solución de MeS02Cl (10 µ?, 0.133 mmoles) en DCM (2 mi). Se calienta la mezcla reaccionante a t.amb. y se agita durante una noche. Se diluye la mezcla reaccionante con una solución acuosa 1N de HC1 y se extrae con EtOAc. Se lava el extracto orgánico con salmuera, se seca (MgS04) , se filtra y se concentra. Se purifica el residuo en bruto en una placa de CCF preparativa de Si02 que se eluye con EtOAc al 80% en hexanos, obteniéndose 0.049 g (72%) del compuesto 42b. paso 4 - Se agita a t.amb. con 1 atmósfera de H2 durante 1 h una suspensión del 42b (49 mg, 0.083 mmoles) y Pd al 10 % sobre C (15 mg) en MeOH (10 mi) . Se separa el catalizador por filtración y se concentra el líquido filtrado. Se purifica el residuo en bruto en una placa de CCF preparativa de Si02 que se eluye con MeOH al 5 % en DCM, obteniéndose 27 mg (66%) del compuesto 1-65 en forma de sólido blanco.
Ejemplo 14 ácido 4-tert-butil-5-metoxi-2- (2-oxo-l, 2-dihidro-piridin-3-il) -benzoico (1-4) y 3 - (5 - tert-butil-2 -hidroximetil-4-metoxi-fenil) -lH-piridin-2-ona (1-2) paso 1· - Se agita a t.amb. durante 3 d una mezcla del 44a (10,00 g) y Mn02 (25,46 g) en DC (400 mi) y después se filtra el sólido. Se concentra el líquido filtrado, obteniéndose 8.98 g del compuesto 44b en forma de sólido blanco. paso 2 - Se irradia en un sintetizador de microondas a 115°C durante 20 min un tubo sellado que contiene el 44b (100 mg) , ácido 2-metoxi-3-piridina-borónico (85 mg) , Na2C03 (59 g) y Pd(dppf)Cl2 (19 mg) en una mezcla de MeOH (4 mi) , agua (1 mi) y DCM (1 mi) . Se eliminan los compuestos orgánicos volátiles a presión reducida. Se reparte el residuo entre EtOAc y agua. Se lava la fase orgánica con salmuera, se seca (Na2S04) , se filtra y se concentra. Se purifica el residuo en bruto en una placa de CCF preparativa de Si02, obteniéndose 124 mg del compuesto 46. paso 3 - En un tubo sellado se calienta a 70°C durante 7 h una mezcla del 46 (124 mg) , HBr del 48 % (0.30 mi) y HOAc (2 mi) . Se enfria la mezcla reaccionante a t.amb., se vierte cuidadosamente sobre una solución acuosa saturada de NaHC03, y se extrae con EtOAc . Se lava la fase orgánica con salmuera, se seca (MgS04) y se concentra. Se purifica el residuo en bruto por cromatografía a través de Si02 eluyendo con un gradiente de EtOAc/hexano (del 50 al 100% de EtOAc) , obteniéndose 103 mg del compuesto 48a en forma de sólido blanco. paso 4 - A una solución del 48a (40 mg) en una mezcla de tert-BuOH (4 mi) y agua (4 mi) enfriada a 0°C se le añaden el 2-metil-2-buteno (1 mi), NaH2P04.H20 (193 mg) y NaC102 (38 mg) . Se agita la mezcla reaccionante a 0°C durante 2.5 h. Se ' trata la mezcla reaccionante con una solución acuosa diluida de Na2S03 y se extrae con EtOAc . Se lava la fase orgánica con salmuera, se seca (MgS04) , se filtra y se concentra. Se purifica el residuo en bruto por cromatografía a través de Si02 eluyendo con un gradiente de MeOH/DCM (del 10 al 20% de MeOH) , obteniéndose 17 mg del compuesto 1-4 en forma de sólido blanco. paso 5 - A una solución del 48a (60 mg) en una mezcla de THF (3 mi) y EtOH (2 mi) enfriada a 0°C se le añade el LiBH (21 mg) . Se agita la mezcla reaccionante a 0°C durante 30 min y se eliminan los compuestos orgánicos volátiles a presión reducida. Se reparte el residuo entre EtOAc y agua. Se lava la fase orgánica con salmuera, se seca (MgS04) , se filtra y se concentra. Se purifica el residuo en bruto por cromatografía a través de Si02 eluyendo con un gradiente de EtOAc/hexano (del 50 al 100% de EtOAc) , obteniéndose 48 mg del compuesto 1-2 que se recristaliza en una mezcla de EtOAc/hexanos .
Ejemplo 15 3- [4-tert-butil-5-metoxi-2- (2-oxo-l, 2-dihidro-piridin-3-il) -fenil] -propionato de metilo (1-3) paso 1 - A una solución de trifenilfosfonoacetato de metilo (0.622 µ?) en THF (10 mi) enfriada a 0°C se le añade una solución de NaHMDS (1.0M en THF, 3.84 mi). Se agita la mezcla resultante a 0°C durante 15 min y se le añade una solución del 32a (0.70 g) en THF (4 mi). Se agita la mezcla reaccionante y se calienta a t.amb. durante un período de 2 h. Se trata la mezcla reaccionante con HC1 acuoso 1N y se diluye con éter. Se lava la fase orgánica con salmuera, se seca (MgS04) y se concentra. Se purifica el residuo en bruto por cromatografía a través de Si02 eluyendo con un gradiente de EtOAc (del 5 al 15%) en hexano, obteniéndose 374 mg del compuesto 50 en forma de una mezcla de isómeros E (trans) y Z (cis) . paso 2 - La condensación de Suzuki del 50 con el ácido 2 - benc i 1 ox i - p i i di n - 3 - i 1 - oróni c o se lleva a cabo del modo descrito en el paso 4 del ejemplo 10, obteniéndose el compuesto 52. paso 3 - Se agita a t . amb . con 1 atmósfera de H2 durante 1 h una mezcla del 52 (65 mg) y Pd(OH)2 al 20% sobre C (100 mg) en EtOAc (15 mi) y después se separa el catalizador por filtración. Se concentra el líquido filtrado y se purifica el residuo en bruto por cromatografía a través de Si02 eluyendo con un gradiente de EtOAc/hexano (del 50 al 100% de EtOAc) , obteniéndose 43 mg del compuesto 1-3 en forma de jarabe, que solidifica en reposo.
Se obtiene el ácido 3 - [ 4 - t e r t - bu t i 1 - 5 - me t ox i -2- (2-oxo-l, 2-dihidro-piridin-3-il) -fenil] -propiónico (1-1) de manera similar, excepto que se emplea el ácido 2 - me t ox i - p i r i din - 3 - i 1 - borón i c o en lugar del ácido 2 - be n c i 1 ox i - p i r i d i n - 3 - i 1 -borónico en el paso 3 y la hidrólisis del éster de realiza simultáneamente con la eliminación del éter de piridinilo mediada por HBr/HOAc.
Ejemplo 16 ácido [4-tert-butil-5-raetoxi-2- (2-oxo-l, 2-dihidro-piridin-3-il) -fenil] -acético (1-7) paso 1 - A una solución del cloruro de metoximetil-trifenilfosfonio (17,00 g) en THF (25 mi) enfriada a 0°C se le añade una solución de NaHMDS (1.0M en THF, 50 mi). Se agita la mezcla resultante a 0°C durante 20 min y se le añade una solución de 44b (1.35 g) en THF (5 mi). Se agita la mezcla reaccionante, se calienta de 0°C a t.amb. durante una noche, se trata con una solución acuosa saturada de NH4C1 y se extrae con EtOAc . Se lava la fase orgánica con salmuera, se seca (Na2S04) , se filtra y se concentra. Se purifica el residuo en bruto por cromatografía a través de Si02 eluyendo con un gradiente de EtOAc/hexano (del 5 al 10% de EtOAc) , obteniéndose 2.10 g de un aceite incoloro, que se disuelve en una mezcla de acetona (150 mi) y agua (3 mi) que contiene TsOH (0.5 g), se calienta a reflujo durante 3 h y después se eliminan los compuestos orgánicos volátiles. Se reparte el residuo entre EtOAc y agua, se lava la fase orgánica con salmuera, se seca (Na2S04) , se filtra y se concentra. Se purifica el residuo en bruto por cromatografía a través de Si02 eluyendo con un gradiente de EtOAc/hexano (del 5 al 20% de EtOAc) , obteniéndose 1.0 g del compuesto 54a en forma de aceite incoloro. paso 2 - A una solución del 54a (400 mg) en una mezcla de tert-BuOH (20 mi) y agua (20 mi) se le añaden el 2-metil-2-buteno (3 mi), NaH2P04.H20 (2.30 g) y NaC102 (634 mg) . Se agita la mezcla reaccionante a 0°C durante 1,5 h, se le añade una solución acuosa diluida de HCl y se extrae la mezcla reaccionante con EtOAc. Se lava la fase orgánica con salmuera, se seca (Na2S04) , se filtra y se concentra, obteniéndose 450 mg del compuesto 54b en forma de sólido. paso 3 - Se calienta a reflujo durante una noche una solución del 54b (200 mg) en una mezcla de H2S04 concentrado (15 gotas) y MeOH (25 mi) . Se elimina el disolvente a presión reducida. Se purifica el residuo en una placa de CCF preparativa de Si02 que se eluye con EtOAc al 25% en hexanos, obteniéndose 110 mg del compuesto 54c. paso 4 - A una solución del 54c (110 mg) en THF (5 mi) enfriada a 0°C se le añade una solución de LiAlH4 (1.0M en THF, 0.70 mi). Se agita la mezcla reaccionante a 0°C durante 30 min, se trata con agua y se extrae con EtOAc. Se lava la fase orgánica con salmuera, se seca (Na2S04) , se filtra y se o concentra. Se purifica el residuo en bruto en una placa de CCF preparativa de Si02 que se eluye con EtOAc al 35 % en hexanos, obteniéndose 65 rag del compuesto 54d en forma de aceite incoloro. paso 5 - Se lleva a cabo la condensación de Suzuki del 54d con el ácido 2-benciloxi-piridin-3-il-borónico del modo descrito en el paso 4 del ejemplo 10. Se purifica el residuo en bruto en una placa de CCF preparativa de Si02 que se eluye con EtOAc al 30 % en hexanos, obteniéndose 90 mg del compuesto 56a en forma de aceite incoloro. paso 6 - A una solución del 56a (90 mg) en DCM (5 mi) enfriada a 0°C se le añade el Na2C03 (73 mg) y después el peryodinato de Dess-Martin (195 mg) en tres porciones. Se agita la mezcla reaccionante a 0°C durante 1 h. Se diluye la mezcla reaccionante con agua y se extrae con DCM. Se lava la fase orgánica con salmuera, se seca (Na2S04) , se filtra y se concentra. Se purifica el residuo en bruto en una placa de CCF preparativa de Si02 que se eluye con EtOAc al 15% en hexanos, obteniéndose 60 mg del compuesto 56b en forma de aceite incoloro. paso 7 - A una solución del 56b (60 mg) en una mezcla de tert-BuOH (5 mi) y agua (5 mi) se le añaden el 2-metil-2-buteno (327 µ?) , NaH2P04.H20 (256 mg) y NaC102 (42 mg) . Se agita la mezcla reaccionante, se calienta de 0°C ,a t.amb. durante un período de 1,5 h y se extrae con EtOAc. Se lava la fase orgánica con salmuera, se seca (Na2S04) , se filtra y se concentra. Se purifica el residuo en bruto en una placa de CCF preparativa de Si02 que se eluye con MeOH al 5 % en DCM, obteniéndose 65 mg del compuesto 56c en forma de sólido blanco. paso 8 - Se agita con 1 atmósfera de H2 durante 1 h una mezcla del 56c (65 mg) y Pd al 10 % sobre C (10 mg) en MeOH (5 mi) . Se separa el catalizador por filtración y se concentra el líquido filtrado. Se purifica el residuo en bruto en una placa de CCF preparativa de Si02 que se eluye con 10% MeOH/DCM, obteniéndose 25 mg del compuesto 1-7 en forma de sólido blanco.
Se obtiene la 3- [5-tert-butil-2- (2 -hidroxi-etil) -4-metoxi-fenil] -lH-piridin-2-ona (1-5) por¦ condensación de Suzuki del 54d con la 2-benciloxi-3- (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil- [1, 3 , 2] dioxaborolan-2-il) -piridina y posterior hidrogenólisis catalítica para eliminar el éter de bencilo. Se convierte el 1-5 en la 3- [2- (2-amino-etil) -5-tert-butil-4-metoxi-fenil] -lH-piridin-2-ona por desplazamiento del alcohol con CBr4/PPh3 ¿el modo descrito en el paso 1 del ejemplo 25, desplazamiento del bromuro con la azida y reducción con PPh3 del modo descrito en los pasos 6 y 7 del ejemplo 2. Por sulfonilación de la amina con cloruro de metanosulfonilo se obtiene la N-{2- [4-tert-butil-5-metoxi-2- (2-oxo-l, 2-dihidro-piridin-3-il) -fenil] -etil } -metanosulfonamida (1-17).
Ejemplo 17 2- [4-tert-butil-5-metoxi-2- (2-oxo-l, 2 -dihidro-piridin-3 -il) -fenil] -N-metil-acetamida (1-10) paso 1 - A una solución del 56c (95 mg) en DMF (5 mi) enfriada a 0°C se le añaden la MeNH2 (2.0M en THF, 234 µ?) , HOBt (63 mg) y EDCI (90 mg) . Se agita la mezcla reaccionante a t.amb. durante una noche, se diluye con agua y se extrae con EtOAc. Se lava el extracto orgánico sucesivamente con agua y salmuera, se seca (Na2S04) , se filtra y se concentra. Se purifica el residuo en bruto en una placa de CCF preparativa de Si02 que se eluye con MeOH al 7 % en DCM, obteniéndose 55 mg de la 2- [2- (2-benciloxi-piridin-3-il) -4-tert-butil-5-metoxi-fenil] -N-metil-acetamida (57) en forma de aceite incoloro. paso 2 - Se agita a t.amb. con 1 atmósfera de H2 durante 0,5 h una mezcla del 57 (55 mg) y Pd al 10 % sobre C (10 mg) en MeOH (5 mi) . Se separa el catalizador por filtración y se concentra el líquido filtrado. Se purifica el residuo en bruto en una placa de CCF preparativa de S1O2 que se eluye con MeOH al 10% en DCM, obteniéndose 45 mg del compuesto 1-10 en forma de sólido blanco.
Ejemplo 18 2- [4-tert-butil-5-metoxi-2- (2-coco-l,2-dihidro-piridin-3-il) -fenil] -acetamida (1-11) A una solución del 56c (50 mg) en DCM (3 mi) se le añade la DMF (2 gotas) y después el cloruro de oxalilo (27 µ?) . Se calienta a reflujo la mezcla reaccionante durante 2 h y se concentra con vacío. Se recoge el residuo en THF (3 mi) y se le añade a t.amb. el H4OH (10 gotas) . Se agita la mezcla reaccionante durante 1 h y después se eliminan los compuestos orgánicos volátiles a presión reducida. Se purifica el residuo en bruto en una placa de CCF preparativa de Si02 que se eluye con MeOH al 15% en DCM, obteniéndose 20 mg de la 2- [2- (2-benciloxi-piridin-3-il) -4-tert-butil-5-metoxi-fenil] -acetamida.
La eliminación del éter de bencilo para obtener el compuesto 1-11 se efectúa por hidrogenólisis catalítica del modo descrito en el paso 2 del ejemplo 17.
Ejemplo 19 4-tert-butil-5-metoxi-N-metil-2- (2-oxo-l , 2-dihidro-piridin-3 -il) -benzamida (1-9) El ácido 2-bromo-4-tert-butil-5-metoxibenzoico (58) puede obtenerse por oxidación del 44a o 44b. paso 1 - A una solución del 58 (150 mg) en DMF (10 mi) enfriada a 0°C se le añaden la MeNH2 (0.52 mi, 2.0 M en THF,), HOBt (140 mg) y EDCI (200 mg) . Se agita la mezcla reaccionante a t.amb. durante una noche, se diluye con una solución acuosa 1N de HCl y se extrae con EtOAc . Se lava la fase orgánica sucesivamente con agua y salmuera, se seca (Na2S04) , se filtra y se concentra. Se purifica el residuo en bruto por cromatografía a través de Si02 eluyendo con un gradiente de MeOH/DCM (del 0 al 10% de MeOH) , obteniéndose 140 mg de la 2-bromo-4-tert-butil-5-metoxi-N-metil-benzamida (60) en forma de sólido blanco. paso 2 - En un sintetizador de microondas se irradia a 115°C durante 30 min un tubo sellado que contiene el 60 (70 mg) , la 2 -benzoxi-3 - (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil- [1 , 3 , 2] dioxaborolan-2-il) -piridina (145 mg) , Na2C03 (62 g) y Pd(PPh3)4 (27 mg) en una mezcla de MeOH (4 mi) y DCM (1 mi) . Se eliminan los compuestos orgánicos volátiles a presión reducida y se reparte el residuo entre EtOAc y agua. Se lava la fase orgánica con salmuera, se seca (Na2S04) , se filtra y se concentra. Se purifica el residuo en bruto en una placa de CCF preparativa de Si02 que se eluye con EtOAc al 40 % en hexanos, obteniéndose 95 mg de la 2- (2-benciloxi-piridin-3-il) -4-tert-butil-5-metoxi-N-metil-benzamida (62) en forma de aceite incoloro. paso 3 - Se agita a t.amb. con 1 atmósfera de H2 durante 0,5 h una mezcla del 62 (95 mg) y Pd al 10 % sobre C (10 mg) en MeOH (5 mi) . Se separa el catalizador por filtración, y se concentra el líquido filtrado. Se purifica el residuo en bruto en una placa de CCF preparativa de Si02 que se eluye con MeOH al 8% en DCM, obteniéndose 41 mg del compuesto 1-9 en forma de sólido blanco.
Ejemplo 20 1- [4-tert-butil-5-metoxi-2- (2-oxo-l, 2 -dihidro-piridin-3 -il) -benzoil] -piperidina-4-carbonitrilo (1-56) paso 1 - A una suspensión del ácido 4-tert-butil-3- metoxibenzoico (3.00 g, 14.4 mmoles, CASRN 79822-46-1) en H20 (30 mi) se le añade NaOH sólido (1.21 g, 30.2 mmoles) . Se añade el NBS (2.81 g, 15,8 mmoles) en varias porciones durante 10 min. Se agita la mezcla reaccionante a t.amb. durante 1 h y se le añaden más NaOH (0.12 g, 3.0 mmoles) y NBS (0.28 g, 1.6 mmoles) . Se agita la mezcla reaccionante durante 1 h más, se acidifica con HBr del 48%, se diluye con H20 y se extrae tres veces con Et20. Se reúnen los extractos, se lavan sucesivamente con Na2S203 acuoso del 10% y H20, se secan (MgS0 ) , se filtran, se concentran a presión reducida, obteniéndose un sólido de color amarillo pálido, que se disuelve en MeOH (50 mi) y se le añade lentamente el H2S04 (5 mi) . Se calienta la mezcla reaccionante a 70°C durante 3 h, se enfría a t.amb. durante una noche y se concentra a presión reducida. Se diluye el residuo con H20 y se extrae tres veces con Et20. Se reúnen los extractos, se lavan con sucesivamente una solución acuosa 1,0 M de NaOH y H20, se secan (MgS04) , se filtran y se concentran a presión reducida, obteniéndose 3,7 g (85%) de 2-bromo-4-tert-butil-5-metoxibenzoato de metilo (64, CASRN 911115-95-2) . paso 2 - En un vial de microondas se introducen el 64 (903 mg, 3.00 mmoles), la 2-benciloxi-3 - (4 , 4 , 5 , 5 -tetrametil- [1, 3 , 2] dioxaborolan-2-il) piridina (1.12 g, 3.60 mmoles), Pd(PPh3)4 (173 mg, 0.15 mmoles), Na2C03 (950 mg, 9,00 mmoles), MeOH (10 mi) y DCM (3 mi) . Se sella el vial y se irradia a 115°C durante 30 min en un sintetizador de microondas. Se trata la mezcla reaccionante con H20 y se extrae con DCM. Se reúnen los extractos orgánicos, se secan (MgS04) y se concentran a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía a través de Si02 eluyendo con un gradiente de EtOAc/ hexano (del 10% al 20% dé EtOAc) , obteniéndose 964 mg (80%) del 2- (2-benciloxipiridin-3-il) -4-tert-butil-5-metoxibenzoato de metilo (66) en forma de sólido ligeramente amarillo. paso 3 - A una suspensión del 66 (960 mg, 2.36 mmoles) en MeOH (15 mi), H20 (10 mi) y THF (10 mi) se le añade NaOH (1.00 g, 23,6 mmoles). Se calienta la mezcla reaccionante a 70°C durante una nodhe y gradualmente se convierte en homogénea. Se enfría la mezcla a 0°C, se acidifica a pH 3 con HC1 acuoso 1,0 M y se extrae tres veces con EtOAc. Se reúnen los extractos, se secan (MgS04) , se filtran y se concentran a presión reducida, obteniéndose 895 mg (97%) del ácido 2- (2-benciloxipiridin-3-il) -4-tert-butil-5-metoxibenzoico (68) en forma de sólido beige. paso 4 - A una solución del 68 (100 mg, 0.26 mmoles) en DMF (3 mi) se le añaden la 4-ciano-piperidina (32 mg, 0.29 mmoles), HOBt (39 mg, 0.29 mmoles), EDCI (56 mg, 0.29 mmoles) y DIPEA. Se agita la mezcla reaccionante a t.amb. durante una noche, se trata con H20 y se extrae tres veces con EtOAc. Se reúnen los extractos, se lavan sucesivamente con H20 (3 veces) y salmuera, se secan (MgS04) , se filtran y se concentran a presión reducida, obteniéndose 126 mg (99%) del 1- [2- (2-benciloxipiridin-3-il) -4-tert-butil-5-metoxibenzoil] piperidina- -carbonitrilo (70) en forma de espuma amarilla pálida. paso 5 - A una solución del 70 (126 mg, 0.26 mmoles) en MeOH (8 mi) se le añade Pd(0H)2 al 20 % en C (20 mg, húmedo) . Se agita la mezcla reaccionante con una atmósfera de hidrógeno (balón) durante 2 h, se filtra a través de un lecho de CELITE y se lava el lecho con EtOAc . Se concentra el líquido filtrado a presión reducida, obteniéndose 95 mg (93%) del compuesto 1-56 en forma de sólido blanco mate: EM = 394 [M+H]+.
De modo similar se obtienen los siguientes compuestos, excepto que en el paso 4 se reemplaza la 4-cianopiperidina por la amina que se indica entre paréntesis: 1-40 (morfolina) , 1-51 (tiomorfolina-1, 1-dióxido) , 1-46 (1-acetil-piperazina, CASRN 13889-98-0), 1-62 (4 , -difluor-piperidina, CASR 21987-29-1), 1-58 (4 - [ (metilamino) metil] -piridina, CASRN 6971-44-4), 1-47 (2-metoxi-N-metil-etilamina) , 1-41 (dimetilamina) , 1-67 (1- (2-metoxietil) -piperazina, CASRN 13484-40-7), 1-68 (azetidin-3 -ol , CASRN 45347-82-8) , 1-66 (2-metilamino-acetonitrilo, CASRN 5616-32-0) , 1-73 (3-hidroximetil-pirrolidina, CASRN 5082-74-6) , 1-77 (p-fluor-N-metil-bencil-amina, CASRN 405-66-3) , 1-79 (4-fenoxi- piperidina, CASR .3202-33-3) , 1-78 (2-morfolinametanol , CASRN 103003-01-6), 1-85 (aminoacetonitrilo, CASRN 540-61-4) y 1-80 (cloruro amónico) .
Ejemplo 21 N- [4 -tert-butil-5-metoxi-2- (6-metil-2-oxo-l, 2-dihidro-piridin-3 -il) -bencil] -metanosulfonamida (1-37) paso 1 - A una mezcla de la N- (2-bromo-4-tert-butil-5-metoxi-bencil) -metanosulfonamida (0.25 g, 0.71 mmoles) , KOAc (0.21 g, 2.14 mmoles), bis- (pinacolato) diboro (0.27 g, 1.07 mmoles) y DMF (2.5 mi) se le añade el (dppf ) 2Pd (II) Cl2 · 2DCM (0.02 g, 0.025 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a 90°C durante 4 h, se enfría a t.amb., se vierte sobre una solución acuosa saturada ' de NH4C1 y se extrae con EtOAc . Se lava el extracto orgánico sucesivamente con agua y salmuera, se seca (MgS0 ) , se filtra y se concentra. Se purifica el residuo en bruto por cromatografía a través de Si02 eluyendo con un gradiente de EtOAc/hexano (del 5 al 45% de EtOAc) , obteniéndose la N- [4-tert-butil-5-metoxi-2- (4 , 4, 5, 5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2-il) -bencil] -metanosulfonamida (72) . paso 2 - En un sintetizador de microondas se irradia a 125°C durante 30 min un tubo sellado que contiene el 72 (51 mg, 0.13 mmoles), 2-benciloxi-3-bromo-6-metil-piridina (51 mg, 0.19 mmoles), Na2C03 (40 mg, 0.38 mmoles) y Pd(PPh3)4 (15 mg, 0.013 mmoles) y una mezcla de MeOH (3 mi) y DCM (1 mi).
Se diluye la mezcla reaccionante con DCM, se filtra a través de un lecho de CELITE y se concentra el líquido filtrado. Se purifica el residuo en bruto en una placa de CCF preparativa de Si02 que se eluye con MeOH al 5 % en DCM, obteniéndose 17 mg (28%) de la N- [2- (2-benciloxi-6-metil-piridin-3-il) -4-tert-butil- 5 -metoxi-bencil] -metanosulfonamida (74) . paso 3 - Se agita con 1 atmósfera de H2 a t.amb. durante 1 h una mezcla del 74 y Pd al 10 % sobre C (5 mg) en una mezcla de MeOH (8 mi) y EtOAc (4 mi) . Se separa el catalizador por filtración y se concentra el líquido filtrado. Se purifica el residuo en bruto en una placa de CCF preparativa de Si02 que se eluye con MeOH al 4% en DCM, obteniéndose 7,3 mg (53%) del compuesto 1-37.
Ejemplo 22 N- [4-tert-butil-2- (2-oxo-l, 2-dihidro-piridin-3-il) -fenil] -metanosulfonamida (1-6) y N- [ -tert-butil-2 - (2-oxo-1, 2-dihidro-piridin-3 -il) -fenil] -acetamida (1-8) Se lleva a cabo la condensación de Suzuki de la N- [2-bromo-4- (1, 1-dimetiletil) fenil] -acetamida (CASRN 91801-97-7) con el ácido 2-metoxi-piridin-3-il-borónico con arreglo al paso 2 del ejemplo 1 y la eliminación del éter de piridinilo y metilo con arreglo al paso 5 del ejemplo 1, obteniéndose el compuesto 1-8. Por sulfonilación de la 2-bromo-4-tert-butil-anilina (CASRN 103273-01-4) se obtiene la N- (2-bromo-4-tert-butil-fenil) -metanosulfonamida que se convierte en el compuesto 1-6 de manera similar.
Ejemplo 23 4 -tert-butil-5-metoxi-2- (2-oxo-l , 2-dihidro-piridin-3-il) -benzoato de etilo (1-54) Se obtiene el ácido 2- (2-benciloxipiridin-3-il) -4-tert-butil-5-metoxibenzoico (76) por el procedimiento descrito en el ejemplo 14, excepto que se reemplaza el ácido 2-metoxi-piridin-3 -il-borónico por el ácido 2-benciloxi-piridin-3-il-borónico . paso 1 - A una solución del 76 (100 mg, 0.26 mmoles) en DMF (3 mi) se le añaden el Cs2C03 (101 mg, 0.31 mmoles) y el yodoetano (25 µ?, 0.31 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a t.amb. durante una noche, se trata con H20 y se extrae tres veces con EtOAc . Se reúnen los extractos orgánicos, se lavan con H20 (3x) , se secan (MgS0) , se filtran y se concentran a presión reducida, obteniéndose 109 mg (99%) del 2- (2-benciloxipiridin-3-il) -4-tert-butil-5-metoxibenzoato de etilo (78) en forma de espuma amarilla pálida. paso 2 - A una solución del 78 (109 mg, 0.26 mmoles) en MeOH (7 mi) y THF (1 mi) se le añade el Pd(OH)2 al 20% sobre C (húmedo, 20 mg) . Se agita la mezcla reaccionante con una atmósfera de' hidrógeno (balón) durante 2 h y se filtra a través de un lecho de CELITE, que se enjuaga con EtOAc . Se concentra el líquido filtrado a presión reducida, obteniéndose 79 mg (93%) del compuesto 1-54 en forma de - sólido blanco mate: EM = 330 [M+H]+.
Ejemplo 24 3- (5-tert-butil-2-metanosulfonilmetil-4-metoxi-fenil) -lH-piridin-2-ona (1-15) paso 1 - A una solución del cloruro de 2-bromo-4-tert-butil- 5 -metoxibencilo (162 mg) en DMF (5 mi) se le añade a t.amb. el NaSMe (117 mg) . Se agita la mezcla reaccionante durante una noche, se diluye con agua y se extrae con EtOAc. Se lava la fase orgánica con salmuera, se seca (Na2S04) , se filtra y se concentra, obteniéndose 145 mg del l-bromo-5-tert-butil-4 -metoxi-2 -metilsulfanilmetil-benceno (80) en forma de aceite ligeramente amarillento. paso 2 - En un sintetizador de microondas se irradia a 120°C durante 30 min un tubo sellado que contiene el 80 (50 mg) , el ácido 2-metoxi-3-piridina borónico (38 mg) , Na2C03 (43 g) y Pd(PPh3)4 (19 mg) en una mezcla de MeOH (4 mi) y DCM (1 mi) . Se eliminan los compuestos orgánicos volátiles a presión reducida. Se reparte el residuo entre EtOAc y agua. Se lava la fase orgánica con salmuera, se seca (Na2S04) , se filtra y Se concentra. Se purifica el residuo en bruto en una placa de CCF preparativa de Si02 que se eluye con EtOAc al 50 % en hexano, obteniéndose 30 mg de la 3- (5-tert-butil-4-metoxi-2-metilsulfanilmetil-fenil) -2-metoxi-piridina (82) . paso 3 - En un tubo sellado se calienta a 70°C durante una noche una mezcla del 82 (30 mg) , HBr del 48 % (50 µ?) y - - HOAc (2 mi) . Se enfría la mezcla reaccionante a t.amb., se vierte cuidadosamente sobre agua, se neutraliza con K2C03 y se extrae con EtOAc . Se lava el extracto orgánico con salmuera, se seca (Na2S04) , se filtra y se concentra. Se purifica el residuo en bruto en una placa de CCF preparativa de Si02 que se eluye con MeQH al 8% en DCM, obteniéndose 6 mg de la 3- (5- tert-butil-4 -metoxi-2 -metilsulfanilmetil-fenil) -lH-piridin-2- ona (84) en forma de sólido blanco. El compuesto epigrafiado puede obtenerse por oxidación del 84 con MCPBA que permite obtener directamente la sulfona 1-15.
Ejemplo 25 3- [5-tert-butil-2- ( (S) -4-isopropil-2-oxo-oxazolidin-3- ilmetil) -4-metoxi-fenil] -lH-piridin-2-ona paso 1 - A una solución del 86a (1 g, 3.6 mmoles) en DCM se le añade la PPh3 (1.0 g, 4.0 mmoles) y después lentamente el CBr4 (1.3 g, 4.0 mmoles) (reacción ligeramente exotérmica) . Se agita la mezcla reaccionante durante 20 min y se concentra. Se purifica el producto en bruto por cromatografía a través de Si02 eluyendo con un gradiente de EtOAc/hexano (del 0 al 25% de EtOAc) , obteniéndose l.l g del compuesto 86b. paso 2 - A una suspensión de NaH (0.250 g, 10.4 mmoles) en DMF enfriada a 0°C se le añade una solución de la ( S ) - 4 - i sopropi 1 - oxazol idin - 2 - ona (0.770 g, 6,0 mmoles) en DMF. Pasados 5 min se añade una solución del 86b (1 g, 2.9 mmoles) en DMF y se calienta la mezcla a . amb . Después de 1 h se trata la mezcla reaccionante con agua (20 mi) y se extrae cuatro veces con EtOAc. Se reúnen los extractos, se lavan con una solución acuosa de LiCl al 0.3% (60 mi) , se seca (MgS04) , se filtra y se concentra. Se purifica el producto en bruto por cromatografía a través de Si02 eluyendo con un gradiente de EtOAc/hexano (del 5 al 25% EtOAc) , obteniéndose 0.5 g del compuesto 88.
Se efectúan los pasos 3 y 4 del modo descrito en el paso 4 del ejemplo 10 y en el paso 4 del ejemplo 15, obteniéndose el compuesto 1-76. De manera similar se obtiene el compuesto 1-75, excepto que en el paso 2 se reemplaza la ( S )- 4 - i sopropi 1 - oxazol idin - 2 - ona por el enantiómero (R) . Se obtiene el 1-74 de modo similar, excepto que en el paso 2 se reemplaza la ( S ) - - isopropi 1 -oxazolidin- 2 - ona por la oxazol idin- 2 -ona .
Ejemplo 26 3- [5-tert-butil-4-metoxi-2- (piridin-2-ilaminometil) -fenil] -lH-piridin-2-ona (1-59) 92 94 paso 1 - Se agita a t.amb. durante una noche una mezcla del 92 (130 mg, 0.35 mmoles, el 92 se obtiene a partir del 44b por condensación de Suzuki con el ácido 2-bencilcod.-piridin-3-il-borónico) , 2-aminopiridina (32.6 mg, 0.35 mmoles), IPA (1 mi) y HQAc (4 gotas) en DCE (10 mi) . Se añade el triacetoxiboro druro sódico (220 mg, 1.05 mmoles) y se continúa la agitación a t.amb. durante una noche. Se vierte cuidadosamente la mezcla reaccionante sobre una solución acuosa saturada de NaHCDj y se extrae con EtQAc. Se lava la fase orgánica con salmuera, se seca (MgS04) , se filtra y se concentra. Se purifica el residuo en bruto en una placa de CCF preparativa de Si<¾ que se eluye con EtQAc al 30 % en hexanos, obteniéndose 103 mg (65%) del compuesto 94. paso 2 - Se agita con 1 atmósfera de H2 a t.amb. durante 1 h una mezcla del 94 (31 mg) y Pd al 10 % sobre C (5 mg) en MeOH (15 mi) . Se filtra el catalizador y se concentra el líquido filtrado. Se purifica el residuo en bruto en una placa de CCF preparativa de Si02 que se eluye con MeOH al 10% en DCM , obteniéndose 13 mg (54%) del compuesto 1-59.
Ejemplo 27 1- [4-tert-butil-5-raetoxi-2- (2-oxo-l, 2 -dihidro-piridin-3 -il) -bencil] -3-metil-l, 3-dihidro-benzoimidazol-2-ona (1-6?) paso 1 - A una solución de l-metil-2-bencimidazolinona (260 mg, 1.80 mmoles) en DMF (10 mi) se le añade NaH (72 mg, 1.80 mmoles, al 60% en aceite mineral) y se agita la solución a t.amb. durante 30 min. A esta solución se le añade el 26 (500 mg, 1.80 mmoles) y se agita la mezcla reaccionante a 80°C durante una noche. Se vierte la mezcla reaccionante sobre una solución acuosa saturada de NH4C1 y se extrae dos veces con EtOAc . Se reúnen los extractos, se lavan sucesivamente con agua y salmuera, se secan (MgS04) , se filtran y se concentran. Se purifica el residuo en bruto por cromatografía a través de Si02 eluyendo con un gradiente de EtOAc/hexano (del 10 al 65% de EtOAc) , obteniéndose 0.669 g (92%) de 1- (2-bromo-4-tert-butil-5-metoxi-bencil) -3-metil-1, 3 -dihidro-benzoimidazol-2-ona (96) . paso 2 - En un sintetizador de microondas se irradia a 100°C durante 30 min un tubo sellado que contiene el 96 (100 mg, 0.25 mmoles), el ácido 2-benciloxi-piridin-3-il-borónico (85 mg, 0.37 mmoles), Na2C03 (80 mg, 0.74 mmoles) y Pd(PPh3)4 (29 mg, 0.025 mmoles) en una mezcla de MeOH (1.5 mi) y DCM (0.5 mi) . Se diluye la mezcla reaccionante con DCM, se filtra a través de un lecho de CELITE y se concentra el líquido filtrado. Se purifica el residuo en bruto en una placa de CCF preparativa de Si02 que se eluye con EtOAc al 30 % en hexanos, obteniéndose 99 mg de la 1- [2- (2-benciloxi-piridin-3-il) -4-tert-butil-5-metoxi-bencil] -3-metil-l, 3-dihidro-benzoimidazol-2-ona (98) . paso 3 - Se agita con 1 atmósfera de H2 a t.amb. durante 2 h una mezcla del 98 (99 mg) y Pd al 10 % sobre C (15 mg) en MeOH (20 mi) . Se filtra el catalizador y se concentra el líquido filtrado. Se purifica el residuo en bruto en una placa de CCF preparativa de Si02 que se eluye con MeOH al 5 % en DCM, obteniéndose 63.7 mg (78%) del compuesto 1-69.
Ejemplo 28 (R) -1- [4-tert-butil-5-metoxi-2- (2-oxo-l, 2-dihidro-piridin-3 -il) -bencil] -5-oxo-pirrolidina-2-carboxilato de etilo (1-70) y ácido (R) -1- [4-tert-butil-5-metoxi-2- (2-oxo-1 , 2-dihidro-piridin-3 -il) -bencil] -5-oxo-pirrolidina-2-carboxílico (1-71) paso 1 - A una solución del (R) - ( - ) -2-pirrolidiona-5-carboxilato de etilo (500 mg, 3.2 mmoles) en DMF (15 mi) se le añade el NaH (148 mg, 3.7 mmoles, al 60 % en aceite mineral) y se agita la mezcla a t.amb. durante 30 min. A esta solución se le añade el 26 (900 mg, 3.2 mmoles) y se agita la mezcla reaccionante a 80°C durante una noche. Se vierte la mezcla reaccionante sobre una solución acuosa saturada de NH4C1 y se extrae tres veces con EtOAc . Se reúnen los extractos orgánicos, se lavan sucesivamente con agua y - - salmuera, se secan (MgS04) , se filtran y se concentran. Se purifica el residuo en bruto por cromatografía a través de Si02 eluyendo con un gradiente de EtOAc/hexano (del 10 al 65% de EtOAc) , obteniéndose 476 mg (36%) del (R) -1- [2 -bromo-4-tert-butil-5-metoxi-bencil] -5-oxo-pirrolidina-2-carboxilato de etilo (100) . paso 2 - En un sintetizador de microondas se irradia a 100°C durante 30 min un tubo sellado que contiene el 100 (150 mg, 0.36 mmoles) , el ácido 2-benciloxi-piridin-3-il-borónico (125 mg, 0.56 mmoles), Na2C03 (116 mg, 1.1 mmoles) y Pd(PPh3)4 (42 mg, 0.036 mmoles) en una mezcla de MeOH (1.5 mi) y DCM (0.5 mi) . Se diluye la mezcla reaccionante con DCM, se filtra a través de un lecho de CELITE y se concentra el líquido filtrado. Se purifica el residuo en bruto en una placa de CCF preparativa de Si02 que se eluye con EtOAc al 50 % en hexanos, obteniéndose 140 mg (84%) del (R) -1- [2- (2-benciloxi-piridin-3 -il) -4-tert-butil-5-metoxi-bencil] -5-oxo-pirrolidina-2-carboxilato de etilo (102) . paso 3 - Se agita con 1 atmósfera de H2 a t.amb. durante 2 h una mezcla del 102 (140 mg) y Pd al 10 % sobre C (25 mg) en EtOH (20 mi) . Se filtra el catalizador y se concentra el líquido filtrado. Se purifica el residuo en bruto en una placa de CCF preparativa de Si02 que se eluye con MeOH al 5 % en DCM, obteniéndose 110 mg (96%) del compuesto 1-70. se agita a t.amb. durante una noche una mezcla del 1-70 (50 mg, 0.12 mmoles) , LiOH 1N (0.5 ml) , THF (1 ml) , MeOH (1 mi) y agua (0.5 ml) . Se lava esta solución con éter, se acidifica con HC1 1N y se extrae con EtOAc . Se lava el extracto orgánico con salmuera, se seca (MgS04) , se filtra y se concentra. Se purifica el residuo en bruto en una placa de CCF preparativa de Si02 que se eluye con MeOH al 10% en DCM que contiene un 0,5% (v/v) de., ácido fórmico, obteniéndose 14,4 mg (30%) del compuesto 1-71.
Ejemplo 29 3- [5-tert-butil-2- ( (S) -2-hidroximetil-5-oxo-pirrolidin- 1-ilmetil) -4-metoxi-fenil] -lH-piridin-2-ona (1-72) paso 1 - A una solución de la (5S) -5- (tert-butil-dimetil-silaniloximetil) -2 -pirrolidin-2-ona (326 mg, 1.42 mmoles, CASRN 106191-02-0) en DMF (15 ml) se le añade el NaH (57 mg, 1.42 mmoles, al 60 % en aceite mineral). Se agita la mezcla a t.amb. durante 30 min, se le añade el 26 (400 mg, 1.42 mmoles) y se agita la mezcla reaccionante a 80°C durante una noche. Se vierte la mezcla reaccionante sobre una solución acuosa saturada de NHC1 y se extrae dos veces con EtOAc . Se reúnen los extractos, se lavan sucesivamente con agua y salmuera, se secan (MgS04) , se filtran y se concentran. Se purifica el residuo en bruto por cromatografía a través de Si02 eluyendo con un gradiente de EtOAc/hexano (del 10 al 50% de EtOAc) , obteniéndose 286 mg (42%) de la (s) -1- (2-bromo-4-tert-butil-5-metoxi-bencil) -5- (tert-butil- dimetil-silaniloximetil) -pirrolidin-2-ona (104) . paso 2 - En un sintetizador de microondas se irradia a 100°C durante 30 min un tubo sellado que contiene el 104 (141 mg, 0.29 mmoles) , el ácido 2-benciloxi-piridin-3-il-borónico (100 mg, 0.44 mmoles), Na2C03 (92 mg, 0.87 mmoles) y Pd(PPh3)4 (33 mg, 0.029 mmoles) en una mezcla de MeOH (1.5 mi) y DCM (0.5 mi) . Se diluye la mezcla reaccionante con DCM, se filtra a través de un lecho de CELITE y se concentra el líquido filtrado. Se purifica el residuo en bruto en una placa de CCF preparativa de Si02 que se eluye con EtOAc al 40 % en hexanos, obteniéndose 128 mg (75%) de la (S) -1- [2- (2-benciloxi-piridin-3 -il) -4-tert-butil-5-metoxi-bencil] -5-(tert-butil-dimetil-silaniloximetil) -pirrolidin-2-ona (106) . paso 3 - A una solución del 106 (128 mg, 0.22 mmoles) y THF (10 mi) se le añade por goteo en atmósfera de argón el (n-Bu)4N+F~ (0·24 mi, 1M en THF). Pasada 1 h se vierte la mezcla sobre HC1 1N, se extrae con EtOAc, se lava con salmuera, se seca (MgS04) , se filtra y se concentra, obteniéndose 100 mg (97%) de la (S) -1- [2- (2-benciloxi-piridin-3-il) -4-tert-butil-5-metoxi-bencil] -5-hidroximetil-pirrolidin-2-ona (108) . paso 4 - Se agita con 1 atmósfera de H2 a t.amb. durante 2 h una mezcla del 108 (100 mg) y Pd al 10 % sobre C (15 mg) en MeOH (20 mi) . Se separa el catalizador por filtración y se concentra el líquido filtrado. Se purifica el residuo en bruto en una placa de CCF preparativa de Si02 que se eluye con MeOH al 10%, obteniéndose 44,3 mg (55%) del compuesto I-72.
De manera similar se obtiene el 1-83 empleando la (5-R) -5- (tert-butil-dimetil-silaniloximetil) -2-pirrolidin-2-ona en el paso 1 en lugar del enantiómero 5-S.
Ejemplo 30 4-tert-butil-5-metoxi-2- (2-oxo-l, 2-dihidro-piridin-3-il) -bencilamida del ácido (1S, 3S) -3 -metanosulfonilamino-ciclopentanocarboxílico (1-81) paso 1- A una mezcla del ácido ( 1S , 3S) -N-Boc-1-aminociclopentano-3 -carboxílico (300 mg, 1.3 mmoles, CASRN 161601-29-2), el 19 (360 mg, 1.3 mmoles), HOBt (228 mg, 1.7 mmoles) en una mezcla de THF (2 mi) y DMF (2 mi) enfriada a 5°C se le añaden sucesivamente la TEA (780 mg, 7,8 mmoles) y EDCI (160 mg, 1.7 mmoles). Se agita la mezcla a t.amb. durante una noche, se diluye con EtOAc, se lava sucesivamente con una solución acuosa 1N de HC1, agua, salmuera, se seca (MgS04) , se filtra y se concentra. Se purifica el residuo por cromatografía a través de Si02 eluyendo con un gradiente de EtOAc/hexano (del 10 al 60% de EtOAc) , obteniéndose un residuo, que sigue purificándose en una placa de CCF preparativa de Si02 que se eluye con EtOAc al 40 % en hexanos, obteniéndose 116 mg (18%) de del bromuro de la amida del [ (1S, 3S) -3- (2-bromo-4-tert-butil-5-metoxi- bencilcarbamoil) -ciclopentil] -carbamato de tert-butilo (110). paso 2 - En un síntetizador de microondas se irradia a 120°C durante 30 min un tubo sellado que contiene el 110 (116 mg, 0.24 mmoles) , el ácido 2-benciloxi-piridin-3-il-borónico (83 mg, 0.36 mmoles), Na2C03 (76 mg, 0.72 mmoles) y Pd(PPh3)4 (28 mgif 0.024 mmoles) en una mezcla de MeOH (6 mi) y DCM (2 mi) . Se diluye la mezcla reaccionante con DCM, se filtra a través de un lecho de CELITE y se concentra el líquido filtrado. Se purifica el residuo en bruto por cromatografía a través de Si02 eluyendo con un gradiente de EtOAc/hexano (del 10 al 65% de EtOAc) , obteniéndose 102 mg (73%) del {(1S,3S)-3- [2- (2-benciloxi-piridin-3-il) -4-tert-butil-5-metoxi^ bencilcarbamoil] -ciclopentil} -carbamato de tert-butilo. Se disuelve este en DCM (10 mi) enfriado a 5°C y con una jeringuilla se le añade por goteo el TFA (0.5 mi). Se agita la mezcla a t.amb. durante una noche y se concentra, obteniéndose la sal TFA de la amina libre. A una solución de la sal TFA de la amina (106 mg, 0.18 mmoles) y TEA (0.15 mi, 1,0 mmoles) en DCM (6 mi) enfriada a 5°C se le añade por goteo una solución de MeS02Cl (0.021 mi, 0.264 mmoles) en DCM (2 mi) durante un período de 15 min. Se agita la mezcla reaccionante a t.amb. durante una noche, se diluye con EtOAc, se lava sucesivamente con HC1 acuoso 1N y salmuera, se seca (MgS04) , se filtra y se concentra. Se purifica el residuo en bruto en una placa de CCF preparativa de Si02 que se eluye con EtOAc del 100%, obteniéndose 37 mg (37%) de la 2- (2-benciloxi-piridin-3-il) -4-tert-butil-5-metoxi-bencilamida del ácido (1S,3S) -3-metanosulfonilaraino-ciclopentanocarboxílico (112) . paso 3 - Se agita con 1 atmósfera de H2 a t.amb. durante 2 h una mezcla del 112 (100 mg) y Pd al 10 % sobre C (15 mg) en MeOH (20 mi) . Se separa el catalizador por filtración y se concentra el líquido filtrado. Se purifica el residuo en bruto en una placa de CCF preparativa de Si02 eluyendo con MeOH 10% en DCM, obteniéndose 24 , 5 mg (79%) del compuesto I-81.
De manera similar se obtiene el 1-82, excepto que en el paso 1 se reemplaza el ácido (1S, 3S) -N-Boc-1-aminociclopentano-3 -carboxílico por el ácido 3- [[(1,1-dimetiletoxi) carbonil] amino] -ciclohexano-carboxílico (CASRN 334932-13-7) .
Ejemplo 31 4-tert-butil-5-metoxi-2- (2-oxo-l, 2-dihidro-piridin-3 -il) -bencilamida del ácido ' (2R, 4S) -4-metanosulfonilamino-pirrolidina-2-carboxílico (1-84) paso 1 - A una solución del 2R-trans-4-amino-l, 2-pirrolidinadicarboxilato de 1- (1, 1-dimetiletilo) (460 mg, 1.65 mmoles, CASRN 132622-78-7) en DCM (4 mi) enfriada a 5°C se le añade la TEA (420 mg, 4 mmoles) . Durante un período de 15 min se añade una solución de MeS02Cl (0.15 mi, 2 mmoles) en DCM (2 mi) . Se agita la mezcla a t.amb. durante una noche se vierte lentamente sobre una solución acuosa 1N de HCl. Se extrae la solución con EtOAc, se lava el extracto con salmuera, se seca (MgS04) , se filtra y se concentra, obteniéndose 569 mg (100%) de la sulfonamida. Se agita a t.amb. durante una noche la sulfonamida en una solución 1N de LiOH (7 mi), THF (7 mi) y MeOH (7 mi). Se acidifica la solución y se extrae con MeOH al 10% en DCM (100 mi) , s seca (Na2S04) , se filtra y se concentra, obteniéndose 545 mg (100%) del (2R, 4S) -4-metanosulfonilamino-pirrolidina-l , 2-dicarboxilato de 1-tert-butilo (114) . paso 2 - A una mezcla del 114 (545 mg, 1.77 mmoles) , el 19 (530 mg, 1.77 mmoles), HOBt (290 mg, 2.12 mmoles), THF (5 mi) y DMF (5 mi) enfriada a 5°C se le añaden sucesivamente la TEA (720 mg, 7,08 mmoles) y el EDCI (440 mg, 2.3 mmoles). Se agita la mezcla a t.amb. durante una noche, se diluye con EtOAc, se lava sucesivamente con una solución acuosa 1N de HCl, agua y salmuera, se seca (MgS04) , se filtra y se concentra. Se purifica el residuo por cromatografía a través de Si02 eluyendo con un gradiente de EtOAc/hexano (del 50 al 100% de EtOAc) , obteniéndose un residuo, que se sigue purificando en una placa de CCF preparativa de Si02 que se eluye con EtOAc, obteniéndose 170 mg (17%) del bromuro de la 2-bromo-4-tert-butil-5-metoxi-bencilamida del ácido (2R,4S)-4-metanosulfonilamino-pirrolidina-2-carboxílico (116) .
Se realiza la síntesis del compuesto 1-84 por condensación de Suzuki del 116 con el ácido 2-benciloxi-piridin-3-il-borónico e hidrogenólisis catalítica del modo descrito en los pasos 2 y 4 del ejemplo 29. Se purifica el producto en bruto en una placa de CCF preparativa de Si02 que se eluye con MeOH al 10% en DCM, obteniéndose 19 mg del compuesto 1-84.
Ejemplo 32 4 -tert-butil-3 -metoxi- 6- (2 -oxo-1 , 2 -dihidro-piridin-3 -il) -2-propil-benzoato de metilo (1-90) paso 1 - A una solución del ácido 3-metoxi-4-tert-butilbenzoico (1.0 eq. , 48,02 mmoles, 10,00 g) y NaOAc (2.0 eq. , 96,03 mmoles, 7,88 g) en HOAc (75 mi) se le añade por goteo a t.amb. el Br2 (2.0 eq. , 96,03 mmoles, 4.94 mi). Se calienta la mezcla resultante a 50°C durante 24 h, se enfría a t.amb. y se vierte sobre una mezcla de agua-hielo. Se recoge el sólido ligeramente anaranjado por filtración con succión, se lava con agua y se seca en la estufa a 40°C, obteniéndose 12,87 g del producto, el ácido 6-bromo-4-tert-butil-3-metoxibenzoico (118) . paso 2 - A una solución del 118 (1.0 eq. , 5,22 mmoles, 1,50 g) en DCM (50 mi) enfriada a 0°C se le añade por goteo una solución de BBr3 en DCM (3.0 eq. , 15,67 mmoles, 15,67 mi, solución 1,0 M). Se calienta la mezcla resultante a t.amb. y se agita durante 24 h. Se enfría la mezcla reaccionante a 0°C y se trata con agua-hielo. Se recoge el precipitado blanco por filtración con succión, se lava con agua y se seca, obteniéndose 1,01 g del ácido 6-bromo-4-tert-butil-3-hidroxibenzoico (120) . paso 3 - A una solución del 120 (1.0 eq. , 2.27 mmoles, 621 mg) en DCM (10 mi) se le añade a t.amb. el NBS (2.0 eq. , 4.55, 809 mg) en tres porciones. Se agita la mezcla a t.amb. durante 30 min. Se diluye la mezcla reaccionante con agua, se separa la fase orgánica, se seca (MgS04) y se concentra, obteniéndose 767 mg del ácido 2 , 6-dibromo-4-tert-butil-3-hidroxibenzoico (122) en forma de sólido ligeramente parduzco . paso 4 - A uña solución del 122 (1.0 eq. , 2.18 mmoles, 767 mg) en acetona (15 mi) se le añaden K2C03 (3.0 eq. , 6,54 mmoles, 903 mg) y Mel (5,0 eq. , 10,89 mmoles, 680 µ?) . Se calienta la mezcla a 60°C durante 2 h, se enfría a t.amb. y se eliminan los compuestos orgánicos volátiles a presión reducida. Se reparte el residuo entre EtOAc y agua. Se separa la fase orgánica, se lava con salmuera, se seca y se concentra. Se purifica el material en bruto por cromatografía a través de Si02 eluyendo con un gradiente de EtOAc/hexano (del 5 al 30% de EtOAc), obteniéndose 278 mg del ácido 2,6-dibromo-4-tert-butil-3-metoxibenzoico (124) . paso 5 - Se obtiene el 6- (2-benciloxi-piridin-3-il) -2-bromo-4 -tert-butil-3 -metoxi-benzoato de metilo (126) por condensación de Suzuki del 124 del modo descrito en el paso 2 del ejemplo 29, excepto que ahora se emplea Pd (dppf ) Cl2. CH2C12 en lugar de Pd(PPh3)4. Se purifica el producto en bruto por cromatografía a través de Si02 eluyendo con un gradiente de EtOAc/hexano (del 1 al 15% de EtOAc) . paso 6 - En un sintetizador de microondas se irradia a 115°C durante 30 min un tubo sellado que contiene una mezcla del 126 (1.0 eq., 0.14 mmoles, 70 mg) , 2-alil- , 4 , 5 , 5-tetrametil-[1, 3 , 2] -dioxaborolano (2.0 eq. , 0.29 mmoles, 49 mg) , Pd(PPh3)4 (0.1 eq., 0.01 mmoles, 17 mg) y CsF (2.2 eq., 0.32 mmoles, 48 mg) en MeOH (4 mi) y DCM (1 mi) . Se eliminan los disolventes orgánicos y se reparte el residuo entre EtOAc y agua. Se separa la fase orgánica, se seca (MgS04) y se concentra. Se purifica el material en bruto por cromatografía a través de Si02 eluyendo con un gradiente de EtOAc/hexano (del 1 al 15% de EtOAc) , obteniéndose 17 mg del 2-alil-6- (2-benciloxi-piridin-3-il) -4-tert-butil-3-metoxi-benzoato de metilo (128) . paso 7 - Se agita con 1 atm de H2 durante 30 min una mezcla del 128 (17 mg) y Pd(OH)2/C (20 mg) en EtOAc (10 mi), después se separa el catalizador por filtración. Se concentra el líquido filtrado, obteniéndose 4,9 mg del compuesto 1-90 en forma de sólido ceroso.
Ejemplo 33 Actividad de AR -polimerasa de NS5B del HCV se mide la actividad enzimática de la polimerasa de HCV (NS5B570n-Conl) en forma de incorporación de monofosfatos de nucleótidos radiomarcados a productos de ARN insolubles en ácido. Se elimina el filtración el sustrato radiomarcado sin incorporar y se añade un centelleante a la placa de filtro lavada y seca que contiene el producto de ARN radiomarcado. La luz emitida por el centelleante es proporcional a la cantidad de producto de ARN generado por la NS5B570n-Conl en el punto final de la reacción.
La polimerasa de HCV marcada con 6-histidina en el N-terminal, derivada de la cepa Conl de HCV, genotipo Ib (NS5B570n-Conl) contiene una deleción de 21 aminoácidos en el extremo C con respecto a la polimerasa de HCV de longitud completa y se purifica a partir de la cepa BL21 (DE) pLysS de E. coli. Se inserta el constructo, que contiene la secuencia codificadora de NS5B Conl de HCV (número de acceso al GenBank = AJ242654) en el constructo de plásmido pET17b, después de un cassette de expresión de promotor T7 en constructos de plásmidos y se transforma en E. coli. Se cultiva una sola colonia durante una noche en forma de cultivo iniciador y posteriormente se inocula la colonia en 10 1 de medio LB suplementado con 100 g/ml de ampicilina a 37 °C. Se induce la expresión de proteína por adición de isopropil-S-D-tiogalactopiranósido (IPTG) 0.25 mM, cuando la densidad óptica del cultivo a 600 nm se sitúa entre 0.6 y 0.8 se - - recolectan las células después de 16-18 h a 30°C. Se purifica la NS5B570n-Conl hasta homogeneidad empleando un método de tres pasos que incluye la posterior cromatografía de columna a través de resinas Ni-NTA, SP-Sepharose HP y Superdex 75.
Cada 50 µ? de reacción enzimática contiene molde de ARN 20 nM derivado de la secuencia complementaria del InteARNl Ribosome Entry Site (cIRES) , 20 nM de enzima NS5B570n-Conl, 0.5 Ci de UTP tritiada (Perkin Elmer, n° de catálogo: TRK-412; actividad específica: de 30 a 60 Ci/mmol; concentración de la solución patrón: de 7.5xl0"5 M a 20.6xl0"s M) , 1 µ? de cada uno de los siguientes: ATP, CTP y GTP; 40 mM Tris-HCl, pH 8.0. 40 mM NaCl, 4 mM DTT (ditiotreitol) , 4 mM MgCl2 y 5 µ? de compuesto perteneciente a series de diluciones en DMSO. Se reúnen las mezclas reaccionantes en placas de filtro de 96 hoyos (n° de cat . MADVN0B de Millipore Co . ) y se incuban a 30 °C durante 2 h. Se interrumpen las reacciones por adición de ácido tricloroacético del 10% (v/v) y se incuban a 4°C durante 40 min. Se filtran las mezclas reaccionantes, se lavan con 8 volúmenes de reacción de ácido tricloroacético del 10% (v/v) , 4 volúmenes de reacción de etanol del 70% (v/v) , se secan con aire y se añaden a cada hoyo de reacción 25 µ? de centelleante (Microscint 20, Perkin-Elmer) .
Se convierte la cantidad de luz emitida por cada centelleante en cuentas por minutos (CPM) en un lector de placas Topcount® (Perkin-Elmer, intervalo de energía: bajo, modo de eficacia: normal, tiempo de recuento: 1 min, sustracción de base: ninguna, reducción de diafonía: desactivada) .
Se analizan los datos con Excel® (Microsoft®) y ActivityBase® (idbs®) . Se utiliza la reacción en ausencia de enzima para determinar la señal de base, que se resta de las reacciones enzimáticas. Las reacciones de control positivo se realiza en ausencia de compuesto, a partir de ellas se coloca la actividad corregida de base como actividad 100 % de polimerasa. Todos los datos se expresan en forma de porcentaje del control positivo. Se calcula la concentración de compuesto en la que la proporción de la síntesis de ARN catalizada por enzima queda reducida al 50 % (IC50) ajustando la ecuación (i) (% Max - %Min) Y = % Min + a los datos, en la que "Y" corresponde a la actividad enzimática relativa (en %) , "%Min" es la actividad enzimática relativa residual en la concentración saturadora de compuesto, "%Max" es la actividad enzimática relativa máxima comparada con el control positivo, X corresponde a la concentración del compuesto y "S" es el coeficiente de Hill (o pendiente) .
- - Ejemplo 34 Ensayo del replicón del HCV Con este ensayo se mide la capacidad de los compuestos de la fórmula I para inhibir la replicación del ARN del HCV y por consiguiente su potencial utilidad para el tratamiento de infecciones de HCV. El ensayo utiliza un informante (repórter) como lectura simple del nivel intracelular del ARN replicón de HCV. Se introduce el gen de Renilla luciferase en el primer marco abierto de lectura de un constructo de replicón NK5.1 (N. Krieger y col., J. Virol . 75(10), 4614, 2001) , inmediatamente después de la secuencia del sitio denominado inteARNl ribosome entry site (IRES) y se fusiona con el gen de la fosfotransferasa neomicina (NPTII) mediante un péptido autodestructor 2A obtenido a partir del virus de la glosopeda (M.D. Ryan & J. Drew, EMBO vol . 13(4), 928-933, 1994) . Después de la transcripción "in vitro" se somete el ARN a electroporación en células Huh7 de hepatoma humano y se aislan y expanden colonias resistentes a G418. La línea celular 2209-23 estable elegida contiene el ARN subgenómico replicativo del HCV y la actividad de la Renilla luciferase expresada por el replicón refleja su nivel de ARN en las células. El ensayo se realiza en placas duplicadas, una en blanco opaco y otra en transparente, con el fin de medir la actividad antivírica y la citotoxicidad de un compuesto químico en paralelo, asegurando que la actividad observada no se debe a una proliferación celular disminuida ni a la muerte celular.
Las células de replicón de HCV de Renilla luciferase (2209-23) cultivadas en medio Dulbecco's MEM (Invitrogen, n° de catálogo: 10569-010) con un 5% de suero fetal bovino (FCS, Invitrogen, n° de catálogo: 10082-147) se introducen en placas de 96 hoyos a razón de 5000 células por hoyo y se incuban durante una noche. Veinticuatro horas después se añaden los compuestos químicos en diferentes diluciones en el medio de cultivo a las células, que a partir de este momento se incuban a 37 °C durante tres días. Al término del período de incubación se recolectan las células de las placas blancas y se mide la actividad de luciferasa utilizando un sistema de .ensayo llamado R. lucíferase assay system (Promega, n° de catálogo: E2820) . Todos los reactivos mencionados en el párrafo siguiente se incluyen en el kit del fabricante y se siguen las instrucciones del fabricante para preparar los reactivos. Se lavan las células una vez con 100 µ? de solución salina tamponada con fosfato (pH 7,0) (PBS) por hoyo y se lisan con 20 µ? de lx tampón de lisis del ensayo de R. lucíferase antes de la incubación a temperatura ambiente durante 20 min. A continuación se inserta la placa en un luminómetro de microplacas del tipo Centro LB 960 (Berthold Technologies) y se inyectan en cada hoyo 100 µ? de del tampón de ensayo de R. luciferase y se mide la señal utilizando un programa de demora 2 segundos y medición 2 segundos. La IC50, la concentración de fármaco requerida para reducir el nivel de replicón en un 50 % con respecto al valor de control celular no tratado, puede calcularse a partir de la curva de la reducción de la actividad de la luciferasa en porcentaje frente a la concentración de fármaco.
En el ensayo de citotoxicidad se emplea el reactivo WST-1 de Roche Diagnostics (n° de catálogo: 1644807) . Se añaden diez microlitros de reactivo WST-1. a cada hoyo, incluidos los hoyos que solamente contienen medio como hoyos en blanco. Después se incuban las células a 37 °C durante 2 h y se mide el valor de la densidad óptica (OD) con un lector de placas del tipo MRX Revelation (Lab System) a 450 nm (filtro de referencia a 650 nm) . A su vez, la CC50, la concentración de fármaco requerida para reducir la proliferación celular en un 50% en relación con el valor de control de células no tratadas, puede calcularse a partir de la curva de reducción del valor de WST-1 en porcentaje frente a la concentración de fármaco, descrita anteriormente.
Tabla II Compu Actividad de Actividad esto n° replicón de HCV, IC50 citotóxica (µ?) CC50 (µ?) 1-63 0.034 43.7 - Ejemplo 35 En este ejemplo se describen las composiciones f rmacéuticas de los compuestos objeto de la invención para la administración por diferentes vías .
Composición para la administración oral (A) Se mezclan los ingredientes y se envasan en cápsulas que contienen aprox. 100 mg cada una; una cápsula contiene aprox. la dosis diaria total.
Composición para la administración oral (B) Se mezclan los ingredientes y se granulan empleando un disolvente, por ejemplo el metanol . A continuación se seca la formulación y se moldea en forma de tabletas (que contienen aprox. 20 mg del compuesto activo) con una máquina apropiada para la fabricación de las tabletas.
Composición para la administración oral (C) Se mezclan los ingredientes para formar una suspensión destinada a la administración oral .
Formulación parenteral (D) sufic . isotonía agua para inyección, hasta 100 mi Se disuelve el ingrediente activo en una porción del agua para inyección. Se añade una cantidad suficiente de cloruro sódico con agitación hasta conseguir una solución isotónica. Se completa el peso de la solución con el resto de agua de para inyección, se filtra a través de un filtro de membrana de 0,2 mieras y se envasa en condiciones estériles.
Las características descritas en la descripción precedente o en las reivindicaciones anexas, expresadas en sus formas específicas o en términos de un medio para la ejecución de la función o método o proceso descritos para lograr el resultado apetecido, si fuera apropiado, pueden, a título individual o bien en forma de cualquier combinación de dichas características, utilizarse para la realización de la invención en las diversas formas de la misma.
La invención precedente se ha descrito con algún detalle a título ilustrativo y ejemplar, con el fin de darle claridad y hacerla comprensible. "Es obvio para el experto en la materia que se pueden introducir cambios y modificaciones manteniéndose dentro del alcance de las reivindicaciones anexas. Por lo tanto, se da por supuesto que la descripción anterior tiene una finalidad ilustrativa y no restrictiva. El alcance de la invención viene determinado, pues, no con referencia a la descripción anterior, sino con referencia a las siguientes reivindicaciones anexas, junto con la totalidad de equivalentes contemplados en dichas reivindicaciones .
Todas las patentes, solicitudes de patente y publicaciones citadas en esta solicitud se incorporan a la misma como referencia en su totalidad para cualquier fin en la misma extensión en la que cualquier patente, solicitud de patente o publicación lo denote individualmente. Cualquier conflicto entre una referencia citada y las enseñanzas específicas de esta descripción deberá resolverse en favor de las últimas. De igual manera, cualquier conflicto entre una definición entendida según la técnica de un término o de una frase y la definición de un término o de una frase establecida específicamente en esta descripción deberá resolverse en favor de esta última.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Compuesto de acuerdo con la fórmula I, caracterizado porque: R1 es (alquileno) o-eCOX, (alquileno) 0-6NRaRb, (alquileno) 0-6CN, hidroxialquilo Ci-6 o (alquilsulfonil Ci-3) - (alquileno) 0-3 ; X es hidrógeno, hidroxi, alcoxi Cx.e, NRcRd; R2 es hidrógeno, alcoxi C1-6, alquilo Ci-3 o halógeno; Ra es (a) hidrógeno, (b) alquilo Ci-6, (c) acilo Ci-6, (d) aroílo, (e) -S02-alquilo Ci-6, (f) -S02-arilo, (g) -S02-, aril-alquilo Ci-3, (h) aril-alquilo Ci-3 o (i) S02NReRf en el que Re y Rf son con independencia hidrógeno o alquilo Ci-3í (j) piridinoílo, (k) (cicloalquil C3-7) -carbonilo o (1) C0NHReRf o (m) -S02-cicloalquilo C3-6 o (n) 4-metanosulfonilamino-pirrolidina-2 -carbonilo, en los que el resto cicloalquilo está sustituido por alquilsulfonilamino Ci-3 y en los que el arilo, el arollo y el piridinoílo está opcionalmente sustituidos con independencia entre sí de una a tres veces por grupos elegidos con independencia entre hidroxi, alcoxi Ci-6, (alcoxi Ci-S) -amino, (alquilo Ci-3) -amino, di (alquil C1-3)-amino, (acil Ci-6) -amino, (alquil Ci-6) -sulfonilamino, bis-(alquilsulfonil Ci-6) -amino, alquilo Ci-6 y halógeno; Rb es hidrógeno, alquilo Ci-6, arilo opcionalmente sustituido, hidroxialquilo Ci-6, (aciloxi C1-3) -alquilo Ci-6, heterociclil-alquilo Ci-3; (cicloalquil C3.6) -alquilo Ci-3, pirrolidin-3-ilmetilo, l-acetil-pirrolidin-3-ilmetilo, piperidin-4-ilo o piridinilo; o Ra y Rb juntos son C (=0) C (Me) 2NHC ( =0) , (CH2) 3.5S (=0) 2, (CH2) 2-5C(=0) , C(=0)CH2C(Me)2CH2C(=0) , HC=CC (Br) =CHC ( =0) , C(=0) (CH2)2-4C(=0) , HC=CC(=0)CEt2 (=0) , S (=0) 2NR6 (CH2) 3.5, en los que R6 es hidrógeno, alquilo Ci-6 o Boc; o Ra y Rb junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman (a) ftaloilo (b) 1-metil-l, 3-dihidro-2-oxo-benzoimidazol-3-ilo, (c) 5-oxo-pirrolidin-l-ilo opcionalmente sustituido por carbo-alcoxilo Ci-6 o (carboxi Ci-3)-hidroximetilo, (d) 3-hidroximetil-pirrolidin-l-ilo, (e) 2-oxo-oxazolidin-3 -ilo opcionalmente sustituido por alquilo Ci-6 o (f) 3-0x0-2 , 3-dihidro-lH-isoindolilo opcionalmente sustituido por (alquil Ci-6) -sulfonilamino o (cicloalquil C3-6) -sulfonilamino; Rc es hidrógeno o alquilo Ci-S; Rd es hidrógeno, alquilo Ci-6; piridinil-alquilo Ci-3( ciano-alquilo Ci-3, 4- (alcoxi Ci_3) -alquilo Ci-6, aril-alquilo C1-3 opcionalmente sustituido por halógeno; o Rc y Rd juntos son (CH2) 2X1 (CH2) 2 en el que X1 es 0, S02 o NR7, en el que R7 es hidrógeno, alquilo Ci-6, (alcoxi Ci-3) -alquilo Ci-3 o acilo C1-3, o R° y Rd junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un 4 , 4-difluor-piperidin-l-ilo, 4-fenoxi-piperidin-l-ilo, 3-hidroxi-azetidina, 4-ciano-piperidin-l-ilo, 3 - (hidroxilmetil) irrolidin-l-ilo o 2-hidroximetil-morfolin-4- ilo; R3a, R3b y R3c (i) si se toman por separado se eligen con independencia entre alquilo C3.-3, alcoxi Ci-2 o fluoralquilo Ci-2 o (ii) si se toman juntos, R3a y R3b juntos son (metileno) 2.4 y R3c es alquilo Ci-3; R4 es hidrógeno o alquilo Ci-6; R5 es hidrógeno, halógeno o alquilo Ci-3; o sus sales farmacéuticamente aceptables. 2. Compuesto de acuerdo con la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es (alquileno) o-eCOX, (alquileno) 0-6NRRb, (alquileno) 0-6CN o hidroxialquilo Ci-6; X es hidrógeno, hidroxi, alcoxi Ci-6, NRcRd; R2 es hidrógeno, alcoxi Ci-S, alquilo Ci-3 o halógeno; Ra es (a) hidrógeno, (b) alquilo C1-6, (c) acilo Ci-S, (d) aroílo, (e) -S02-alquilo Ci-6, (f) -S02-arilo, (g) -S02-.aril-alquilo Ci-3, (h) aril-alquilo C1-3 , o (i) S02NReRf, en el que Re y Rf son con independencia hidrógeno o alquilo Ci_3, (j) piridinoilo, (k) (cicloalcano C3-7) -carbonilo o (1) CONHReRf o (m) -S02-cicloalquilo C3-6, en el que el resto cicloalcano está sustituido por alquilsulfonilamino Ci-3 y en el que arilo, el aroílo y el piridinoilo están opcionalmente sustituidos con independencia entre sí de una a tres veces por grupos elegidos con independencia entre hidroxi, alcoxi Ci-s, (alcoxi C!-6) -amino, (alquilo Ci-3) -amino, di (alquilo Ci-3) -amino, (acil C1-6) -amino, (alquilo Ci-6) -sulfonilamino, bis-(alquilsulfonil Ci-6) -amino, alquilo Ci-6 y halógeno; Rb es hidrógeno, alquilo C-e, arilo opcionalmente sustituido, hidroxialquilo Ci-6, (aciloxi Ci-3) -alquilo Ci-6, heterociclil-alquilo C1-3; (cicloalquilo C3-6) -alquilo Ci-3, piperidin-4 - ilo, o piridinilo; o Ra y Rb juntos son C (=0) C (Me) 2NHC (=0) , (CH2) 3-5S (=0) 2, (CH2)2-5C(=0) , C(=0)CH2C(Me)2CH2C(=0) , HC=CC (Br) =CHC ( =0) , C(=0) (CH2) 2-4C(=0) , HC=CC(=0)CEt2(=0) , S (=0) 2NR6 (CH2) 3-5 , en el que Rs es hidrógeno, alquilo Ci-6 o Boc; o Ra y Rb junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman (a) ftaloílo (b) 1-metil-l , 3 -dihidro-2 -oxo-benzoimidazol-3-ilo, (c) 5-oxo-pirrolidin-l-ilo, carbo-alcoxi C1-s opcionalmente sustituido, (carboxi Cx-3) -hidroximetilo, (d) 3-hidroximetil-pirrolidin-l-ilo, (e) 2-oxo-oxazolidin-3-ilo opcionalmente sustituido por alquilo Ci-6 o (f) 3-oxo-2,3-dihidro- 1H- isoindolilo opcionalmente sustituido por (alquilo Ci-6 ) -sulfonilamino o cicloalquilsulfonilamino C3-6; Rc es hidrógeno o alquilo Ci- 6 ; Rd es hidrógeno, alquilo C1-6; piridinil-alquilo Ci- 3 í ciano-alquilo Ci- 3 , 4-(alcoxi C1-3) -alquilo Ci- 6 , aril-alquilo Ci-3 opcionalmente sustituido por halógeno; o Rc y Rd juntos son (CH2) 2.X1 (CH2) 2, en el que X1 es O, S02 o Rc y Rd junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un 4 , 4-difluor-piperidin-l-ilo, 4-fenoxi-piperidin-l-ilo, 4 -hidroxi-azetidina, 2-hidroximetil-morfolin-4-ilo; R3a, R3b y R3c (i) si se toman por separado se eligen con independencia entre alquilo Ci-3 , alcoxi Ci-2 o fluoralquilo C . 2 o (ii) si se toman juntos, R3a y R3b juntos son (metileno) 2-4 y R3c es alquilo Ci- 3 ; R4 es hidrógeno o alquilo Ci- 6 ; R5 es hidrógeno, halógeno o alquilo Ci-3 ; o sus sales farmacéuticamente aceptables. 3. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque R2 es hidrógeno o alcoxi Ci_ e y R3a, R3b y R3c son metilo. 4 . Compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque R1 es (alquileno) 0-6NRaRb, Ra es aroílo opcionalmente sustituido, (cicloalcano C3-7) -carbonilo, -S02-alquilo Ci- 6 , -S02-cicloalquilo C3-6, S02NReRf, piridinoílo, Rb es hidrógeno, alquilo Ci- 6 , arilo o piridinilo. 5 . Compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque R1 es (alquileno) 0-3NRaRb, R2 es hidrógeno o alcoxi Ci-6 y R3a, 3 y R3c son metilo. 6. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque R1 es (alquileno) 0-6NRaRb y R y Rb juntos son S (=0) 2NR6 (CH2) en el que p es un número de 3 a 5. 7. Compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque R1 es (alquileno) 0-3NRaRb, R2 es hidrógeno o alcoxi Ci-s y R3a, R3b y R3c son metilo. 8. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque R1 es (alquileno) 0-6NRaRb y Ra y Rb junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman: (a) ftaloílo, (b) 1-metil-l, 3-dihidro-2-oxo-benzoimidazol-3-ilo, (c) 5-oxo-pirrolidin-l-ilo, Ci_s carboalcoxi opcionalmente sustituido, (hidroximetil Ci-3) -carboxi, (d) 3-hidroximetil-pirrolidin-l-ilo (e) 2-oxo-oxazolidin-3 -ilo opcionalmente sustituido por alquilo Ci-6 o (f) 3-oxo-2,3-dihidro-lH-isoindolilo opcionalmente sustituido por (alquilo Ci-6) -sulfonilamino o C3-6 cicloalquilsulfonilamino . 9. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque R1 es (alquileno) ?-eCOX, X es alcoxi Cx-e o NR°Rd. 10. Compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque R1 es (alquileno) 0-3COX, R2 es hidrógeno o alcoxi Ci-6 y R3a, R3b y R3c son metilo. íi. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque es elegido entre el grupo formado por: ácido 3- [4 -tert-butil-5-metoxi-2- (2-oxo-l, 2-dihidro-piridin-3 -il) -fenil] -propiónico; 3- (5-tert-butil-2-hidroximetil-4-metoxi-fenil) -1H-piridin-2 -ona; 3- [4-tert-butil-5-metoxi-2- (2-oxo-l, 2-dihidro-piridin-3-il) -fenil] -propionato de metilo; ' ácido 4-tert-butil-5-metoxi-2- (2-oxo-l, 2-dihidro-piridin-3 -il) -benzoico; 3- [5-tert-butil-2- (2 -hidroxi-etil) -4-metoxi-fenil] -1H-piridin-2 -ona; N- [4-tert-butil-2- (2-oxo-l, 2-dihidro-piridin-3-il) -fenil] -metanosulfonamida; ácido [4-tert-butil-5-metoxi-2- (2-oxo-l, 2-dihidro-piridin-3 -il) -fenil] -acético; N- [4-tert-butil-2- (2-oxo-l, 2-dihidro-piridin-3-il) -fenil] -acetamida; 4 -tert-butil-5 -metoxi-N-metil-2- (2-oxo-l , 2-di idro-piridin-3 -il) -benzamida; 2- [4-tert-butil-5-metoxi-2- (2-oxo-1 , 2-dihidro-piridin-3 -il) -fenil] -N-metil-acetamida; 2- [4 -tert-butil-5-metoxi-2- (2 -oxo- 1 , 2 -dihidro-piridin-3 -il) -fenil] -acetamida; N- [4-tert-butil-5-metoxi-2- (2-oxo-l, 2-dihidro-piridin-3- il) -bencil] -acetamida; N- [4-tert-butil-5-raetoxi-2- (2-oxo-l, 2-dihidro-piridin-3-il) -bencil] -metanosulfonamida; N- [4 -tert-butil-5-metoxi-2- (2-oxo-l, 2 -dihidro-piridin- 3 -il) -bencil] -N-metil-acetamida; 3- (5-tert-butil-2-metanosulfonilmetil-4-metoxi-fenil) -lH-piridin-2-ona; 3- [5-tert-butil-2- (1, l-dioxo-??6- [1,2] tiazinan-2-ilmetil) -4-metoxi-fenil] -lH-piridin-2-ona; N- {2- [4-tert-butil-5-metoxi-2- (2-oxo-l, 2-dihidro-piridin-3 -il) -fenil] -etil} -metanosulfonamida; 3- [5-tert-butil-4-metoxi-2- (2-oxo-pirrolidin-l-ilmetil) -fenil] -lH-piridin-2-ona; N- [4-tert-butil-5-metoxi-2- (2-oxo-l, 2 -dihidro-piridin- 3 -il) -bencil] -4-cloro-bencenosulfonamida; N- [4-tert-butil-5-metoxi-2- (2-oxo-l, 2 -dihidro-piridin-3 -il) -bencil] -C-fenil-metanosulfonamida; 3- [5-tert-butil-2- (1, l-dioxo-lX6-isotiazolidin-2-ilmetil) -4 -metoxi-fenil] -lH-piridin-2 -ona; N- [4-tert-butil-5-metoxi-2- (2-oxo-l, 2-dihidro-piridin-3-il) -bencil] -N-tnetil-benzamida; 3- [5-tert-butil-4-metoxi-2- (2-oxo-piperidin-l-ilmetil) -fenil] -lH-piridin-2-ona,- 4 -tert-buti1-5-metoxi-2- (2-oxo-l , 2-dihidro-piridin-3-il) -bencilamida del ácido etanosulfónico; 4 - tert-butil - 5 -metoxi- 2 - ( 2 -oxo- 1 , 2 -dihidro-piridin- 3 -il) -bencilamida del ácido propano-2-sulfónico; N-bencil-N- [4-tert-butil-5-metoxi-2- (2-oxo-l, 2-dihidro-piridin-3-il) -bencil] -metanosulfonamida; N- [4 -tert-butil-5-metoxi-2- (2-oxo-l, 2 -dihidro-piridin- 3-il) -bencil] -N-etil-metanosulfonamida; N- [4-tert-butil-5-metoxi-2- (2-oxo-l, 2-dihidro-piridin-3-il) -bencil] -N-isopropil-metanosulfonamida; 1- [4-tert-butil-5-met'oxi-2- (2-oxo-l, 2-dihidro-piridin-3 -il) -bencil] -pirrolidina-2, 5-diona; acetato de 2- { [4-tert-butil-5-metoxi-2- (2-oxo-l, 2-dihidro-piridin-3-il) -bencil] -metanosulfonil-amino} -etilo; N- [4 -tert-butil-5-metoxi-2- (2-oxo-l, 2-dihidro-piridin-3-il) -bencil] -N-pirrolidin-3 - ilmetil-metanosulfonamida; N-butil-N- [4-tert-butil-5-metoxi-2- (2-oxo-l, 2 -dihidro-piridin-3 -il) -bencil] -metanosulfonamida; 2- [4-tert-butil-5-metoxi-2- (2-oxo-l, 2 -dihidro-piridin- 3-il) -bencil] -isoindol-1, 3-diona; N- [4-tert-butil-5-metoxi-2- (2-oxo-l, 2-dihidro-piridin-3-il) -bencil] -N-fenil-metanosulfonamida; N- [4 -tert-butil-5-metoxi-2- (2-oxo-l, 2 -dihidro-piridin- 3-il) -bencil] -N- (2 -hidroxi-etil) -metanosulfonamida; N- [ -tert-butil-5-metoxi-2- (2-oxo-l, 2 -dihidro-piridin-3 -il) -bencil] -benzamida; ¦ N- [4-tert-butil-5-metoxi-2- (6 -metil-2-oxo-l, 2-dihidro- piridin-3 -il) -bencil] -metanosulfonamida; N- [4-tert-butil-5-metoxi-2- (2-oxo-l, 2 -dihidro-piridin-3 -il) -bencil] -4 -hidroxi-benzamida; 1- [4-tert-butil-5-metoxi-2- (2-oxo-l, 2-dihidro-piridin-3-il) -bencil] -3 , 3-dietil-lH-piridina-2 , 4-diona; 3- [5-tert-butil-4-metoxi-2- (morfolina-4 -carbonil) -fenil] -lH-piridin-2-ona; 4 -tert-butil-5-metoxi-N, -dimetil-2- (2-oxo-l , 2-dihidro-piridin-3-il) -benzamida; 4-amino-N- [4-tert-butil-5-metoxi-2- (2-oxo-l, 2-dihidro-piridin-3-il) -bencil] -benzamida; N- [4-tert-butil-5-metoxi-2- (2-oxo-l, 2 -dihidro-piridin-3 -il) -bencil] -4-metanosulfonilamino-benzamida; N- [ -tert-butil-5-metoxi-2- (2-oxo-l, 2 -dihidro-piridin-3 -il) -bencil] -4-bis- (metanosulfonil) amino-benzamida; N- [4-tert-butil-2- (5-fluor-2-oxo-1 , 2-dihidro-piridin-3-il) -5-metoxi-bencil] -metanosulfonamida; 3- [2- (4 -acetil-piperazina-l-carbonil) -5-tert-butil-4-metoxi-fenil] -lH-piridin-2-ona; 4-tert-butil-5-metoxi-N- (2-metoxi-etil) -N-metil-2- (2-oxo-1, 2-dihidro-piridin-3-il) -benzamida; N- (l-acetil-pirrolidin-3-ilmetil) -N- [4-tert-butil-5-metoxi-2- (2-oxo-l, 2-dihidro-piridin-3-il) -bencil] -metanosulfonamida; N- [4-tert-butil-5-metoxi-2- (2-oxo-l, 2-dihidro-piridin-3- il) -bencil] -nicotinamida; N- [4-tert-butil-5-metoxi-2- (2-oxo-l, 2 -dihidro-piridin-3 -il) -bencil] -sulfamida 3- [5-tert-butil-2- (1, l-dioxo-lX6-tiomorfolina-4-carbonil) -4 -metoxi-fenil] -lH-piridin-2-ona; N- { 1- [4-tert-butil-5-metoxi-2- (2-oxo-l, 2-dihidro-piridin-3-il) -fenil] -etil} -metanosulfonamida; N- { 1- [4-tert-butil-5-metoxi-2- (2 -oxo-1, 2 -dihidro-piridin-3 -il) -fenil] -etil} -N-metil-metanosulfonamida; 4-tert-butil-5-metoxi-2- (2-oxo-l, 2 -dihidro-piridin-3-il) -benzoato de etilo; [4-tert-butil-5-metoxi-2- (2-oxo-l, 2-dihidro-piridin-3-il) -bencil] -ciclobutilmetil-amida del ácido propano-2-sulfónico; 1- [4-tert-butil-5-metoxi-2- (2-oxo-l, 2 -dihidro-piridin-3 -il) -benzoil] -piperidina- -carbonitrilo; N- [4-tert-butil-5-metoxi-2- (2-oxo-l, 2-dihidro-piridin-3-il) -bencil] -N-piperidin-4-il-metanosulfonamida; 4-tert-butil-5-metoxi-N-metil-2- (2-oxo-l, 2-dihidro-piridin-3 -il) -N-piridin-4-ilmetil-benzamida; 3- [5-tert-butil-4-metoxi-2- (piridin-2-ilaminometil) -fenil] -lH-piridin-2-ona; 3- [5-tert-butil-2- (1, l-dioxo-??6- [1,2,5] tiadiazolidin-2-ilmetil) -4-metoxi-fenil] -lH-piridin-2-ona; 5- [4-tert-butil-5-metoxi-2- (2-oxo-l, 2 -dihidro-piridin-3 - > il) -bencil] -1, l-dioxo-??6- [1, 2, 5] tiadiazolidina-2 -carboxilato de tert- utilo; 3- [5-tert-butil-2- (4, 4-difluor-piperidina-l-carbonil) -4-metoxi- fenil] - lH-piridin-2 -ona; N- [4-tert-butil-5-metoxi-2- (2-oxo-l, 2 -dihidro-piridin-3 -il) -bencil] -3 -metanosulfonilamino-benzamida; 3- [5-tert-butil-4-metoxi-2- (5-metil-l, l-dioxo-??6- [1,2,5] tiadiazolidin-2-ilmetil) -fenil] -lH-piridin-2 -ona; N- [4-tert-butil-5-metoxi-2- (2-oxo-l, 2 -dihidro-piridin-3 -il) -bencil] -3 -metanosulfonilamino-N-metil-benzamida; 4-tert-butil-N-cianometil-5-metoxi-N-metil-2- (2-oxo-l, 2-dihidro-piridin-3 -il) -benzamida; 3- {5-tert-butil-4-metoxi-2- [4- (2-metoxi-etil) -piperazina-l-carbonil] -fenil} -lH-piridin-2-ona; 3- [5-tert-butil-2- (3-hidroxi-azetidina-l-carbonil) -4-metoxi-fenil] -lH-piridin-2-ona; 1- [4-tert-butil-5-metoxi-2- (2-oxo-l , 2-dihidro-piridin-3 -il) -bencil] -3-metil-l, 3-dihidro-benzoimidazol-2-ona; (R) -1- [4-tert-butil-5-metoxi-2- (2-oxo-l , 2-dihidro-piridin-3-il) -bencil] -5-oxo-pirrolidina-2-carboxilato de etilo; ácido (R) -1- [4-tert-butil-5-metoxi-2- (2-oxo-l, 2-dihidro-piridin-3-il) -bencil] -5-oxo-pirrolidina-2-carboxílico; 3- [5-tert-butil-2- ( (S) -2-hidroximetil-5-oxo-pirrolidin-l-ilmetil) -4 -metoxi-fenil] -lH-piridin-2-ona; 3- [5-tert-butil-2- (3-hidroximetil-pirrolidina-l-carbonil) -4-metoxi-fenil] -lH-piridin-2-ona; 3- [5-tert-butil-4-metoxi-2- (2-oxo-oxazolidin-3-ilmetil) -fenil] -lH-piridin-2-ona; 3- [5-tert-butil-2- ( (R) -4-isopropil-2-oxo-oxazolidin-3-ilmetil) -4-metoxi-fenil] -lH-piridin-2-ona; 3- [5-tert-butil-2- ( (S) -4-isopropil-2-oxo-oxazolidin-3-ilmetil) -4-metoxi-fenil] -lH-piridin-2-ona; 4 -tert-butil-N- (4-fluor-bencil) -5-metoxi-N-metil-2- (2-oxo-1, 2-dihidro-piridin-3-il) -benzamida; 3- [5-tert-butil-2- (2-hidroximetil-morfolina-4-carbonil) -4-metoxi-fenil] -lH-piridin-2-ona; 3- [5-tert-butil-4-metoxi-2- (4-fenoxi-piperidina-l-carbonil) -fenil] - lH-piridin-"2 -ona; 4-tert-butil-5-metoxi-2- (2-oxo-l, 2-dihidro-piridin-3 -il) -benzamida; 4 -tert-butil-5-metoxi-2- (2-oxo-l , 2-dihidro-piridin-3 -il) -bencilamida del ácido ( 1S , 3S) -3 -metanosulfonilamino-ciclopentanocarboxilico; -tert-butil-5-metoxi-2- (2-oxo-l, 2-di idro-piridin-3-il) -bencilamida del ácido 3 -metanosulfonilamino-ciclohexanocarboxílico; 3- [5-tert-butil-2- ( (R) -2 -hidroximetil-5-oxo-pirrolidin-1-ilmetil) -4-metoxi-fenil] -lH-piridin-2-ona; 4-tert-butil-5-metoxi-2- (2-oxo-l, 2-dihidro-piridin-3- il) -bencilamida del ácido (2R, 4S) -4-metanosulfonilamino-pirrolidina-2-carboxílico; 4-tert-butil-N-cianometil-5-metoxi-2- (2-oxo-l, 2-dihidro-piridin-3 -il) -benzamida; N- [4-tert-butil-5-metoxi-2- (2-oxo-l, 2-dihidro-piridin-3-il) -bencil] -N-metil-metanosulfonamida; N- [4-tert-butil-5-metoxi-2- (2-oxo-l, 2-dihidro-piridin-3-il) -bencil] -2-cloro-bencenosulfonamida; 1- [4-tert-butil-5-metoxi-2- (2-oxo-l, 2-dihidro-piridin-3-il) -bencil] -4 , 4-dimetil-piperidina-2 , 6-diona; N- [4 -tert-butil-5-metoxi-2- (2-oxo-l, 2-dihidro-piridin-3-il) -bencil] -N-fenil-acetamida; y 4-tert-butil-3-metoxi-6- (2-oxo-l, 2 -dihidro-piridin-3 -il) -2-propil-benzoato de metilo; y N- {2- [4-tert-butil-5-metoxi-2- (2-oxo-l, 2-dihidro-piridin-3 -il) -bencil] -3-oxo-2 , 3-dihidro-lH-isoindol-5-il } -metanosulfonamida; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 12. Medicamento caracterizado porque contiene un compuesto de la fórmula I definida de conformidad con las reivindicaciones de 1 a 11. 13. Medicamento de conformidad con la reivindicación 12 caracterizado porque es para el tratamiento de una enfermedad causada por el virus de la hepatitis C (HCV) . 14. Composición farmacéutica caracterizada porque contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2 mezclado por lo menos con un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. 15. Uso de un compuesto de la fórmula I definida de conformidad con las reivindicaciones de 1 a 11 para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento de una enfermedad causada por el virus de la hepatitis C (HCV) 16. Método caracterizado porque sirve para inhibir la replicación del HCV en una célula mediante la administración un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2.
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