MX2012005706A - Compuestos antivirales heterociclicos. - Google Patents

Compuestos antivirales heterociclicos.

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Abstract

Compuestos que tiene la fórmula I en donde (ver fórmula (I)) en donde R1, R2 y R3 son como se define aquí, son inhibidores del virus de Hepatitis C NS5b polimerasa, con mejorada biodisponibilidad. También se describen composiciones y métodos para tratar una infección HCV e inhibir replicación HCV.

Description

COMPUESTOS ANTIVIRALES HETEROCÍCLICOS La presente invención proporciona compuestos no-nucleósidos de la fórmula I, y ciertos de sus derivados, que son inhibidores de polimerasa de ARN viral dependiente de ARN. Los compuestos que contienen isótopo abarcados por las presentes reivindicaciones exhiben mejoradas características farmacocinéticas . Estos compuestos son útiles para el tratamiento de infección viral de ARN dependiente de ARN. Son particularmente útiles como inhibidores de NS5B polimerasa de virus de hepatitis C (HCV = hepatitis C virus) , como inhibidores de replicación HCV y para el tratamiento de infección de hepatitis C.
El virus de hepatitis C es la causa principal de enfermedad crónica del hígado por todo el mundo. (Boyer, N. et al., J. Hepatol. 2000 32:98-112). Pacientes infectados con HCV están en riesgo de desarrollar cirrosis del hígado y subsecuente carcinoma hepatocelular y por lo tanto HCV es la indicación principal para trasplante de hígado.
HCV se ha clasificado como un miembro de la familia de virus Flaviviridae que incluye los géneros flaviviruses, pestiviruses, y hapaceiviruses, que incluyen virus de hepatitis C (Rice, C. M. , Flaviviridae: The viruses y their replication. In: Fields Virology, Editors : B. N. Fields, D. M. Knipe y P. M. Howley, Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia; Pa., Chapter 30, 931-959, 1996). HCV es un virus con cubierta que contienen un genoma de ARN de una sola hebra de sentido positivo de aproximadamente 9.4 kb. El genoma viral consiste de una región sin traducción (UTR = untranslated) 5' altamente conservada, un marco de lectura abierto largo que codifica un precursor de poliproteina de aproximadamente 3011 aminoácidos, y una corta 3' UTR.
El análisis genético de HCV ha identificado seis genotipos principales que divergen en más de 30% de la secuencia ADN. Más de 30 subtipos se han distinguido. En los E.U.A., aproximadamente 70% de individuos infectados tienen infección de Tipo la y Ib. El Tipo Ib es el subtipo más predominante en Asia. (X. Forns and J. Bukh, Clinics in Liver Disease 1999 3:693-716; J. Bukh et al., Semin. Liv. Dis. 1995 15:41-63). Desafortunadamente, la infección Tipo 1 es más resistente a terapia que cualquiera de los genotipos de tipo 2 o 3 (N. N. Zein, Clin. Microbiol. Rev. , 2000 13:223-235) .
Proteínas de estructura viral incluyen una proteína de núcleo nucleocápsida (C) y dos glicoproteínas envolventes, El y E2. HCV también codifica dos proteasas, una metaloproteinasa dependiente de cinc codificada por la región NS2-NS3 y una serina proteasa codificada en la región NS3. Estas proteasas se requieren para disociación de regiones específicas de la proteína precursora en péptidos maduras. La mitad carboxilo de la proteína no estructural 5, NS5B, contiene la polimerasa ARN dependiente de ARN. La función de las proteínas no estructurales restantes, NS4A y NS4B, y la de NS5A (la mitad amino-terminal de la proteína no estructural 5) permanece desconocida. Se considera que la mayoría de las proteínas no estructurales codificadas por el genoma HCV ARN están involucradas en replicación de ARN (RNA) .
Actualmente, un número limitado de terapias aprobadas están disponibles para el tratamiento de infección HCV. Nuevos y existentes enfoques terapéuticos para tratar infección HCV e inhibir la actividad NS5B HCV polimerasa se han revisado: R. G. Gish, Sem. Liver. Dis., 1999 19:5; Di Besceglie, A. M. y Bacon, B. R. , Scientific American, October: 1999 80-85; G. Lake-Bakaar, Current and Future Terapy for Chronic Hepatitis C Virus Liver Disease, Curr. Drug Targ. Infect Dis. 2003 3 (3) : 247-253; P. Hoffmann et al., Recent patent on experimental therapy for hepatitis C virus infection (1999-2002), Exp. Opin. Ther. Patents 2003 13 (11) : 1707-1723; . P. Walker et al., Promising Candidates for the treatment of chronic hepatitis C, Exp. Opin. Investing. Drugs 2003 12 (8 ): 1269-1280; S.-L. Tan et al., Hepatitis C Therapeutics : Current Status and Emerging Strategies, Nature Rev. Drug Discov. 2002 1:867-881; J. Z. Wu and Z. Hong, Targeting NS5B ARN-Dependent ARN Polimerase for Anti-HCV Chemoterapy, Curr. Drug Targ. - Infecí. Dis. 2003 3 (3) :207-219.
Ribavirina (amida de ácido ( 1- ( (2R, 3R, S, 5R) -3, 4-Dihidroxi-5-hidroximethil-tetrahidro-furan-2-il) -1H- [1, 2, 4] triazole-3-carboxílico; Virazole®) es un análogo nucleósido antiviral de amplio espectro sintético que no induce interferona. La ribavirina tiene actividad in vitro contra varios virus de ADN y ARN incluyendo Flaviviridae (Gary L. Davis. Gastroenterology 2000 118 : S104-S114 ) . Aunque en monoterapia, la ribavirina reduce niveles de amino transferasa en suero a normal en 40% de los pacientes, no reduce los niveles en suero de HCV-ARN. La ribavirina también exhibe significante toxicidad y se conoce que induce anemia. La viramidina es una ribavirina convertida por profármaco o prodroga de ribavirina por adenosina deaminasa en hepatocitos. (J. Z. Wu, Antivir. Chem. Chemother. 2006 17(l):33-9) Las interferonas (IFNs) han estado disponibles para el tratamiento de hepatitis crónica casi por una década. Las IFNs son glicoproteínas producidas por células inmunes en respuesta a infección viral. Dos tipos distintos de interferona se reconocen: Tipo 1 que incluye varias interferonas alfa y una interferona beta, tipo 2 incluye interferona gamma. Las interferonas Tipo 1 se producen primordialmente por células infectadas y protegen a células vecinas de infección de novo. IFNs inhiben replicación viral de muchos virus, incluyendo HCV, y cuando se utilizan como el único tratamiento para infección de hepatitis C, IFN suprime HCV-ARN en suero a niveles indetectables . Adicionalmente, IFN normaliza los niveles de amino transferasa en suero. Desafortunadamente, los efectos de IFN son temporales. La cesación de terapia resulta en una velocidad de relapso del 70% y solo 10-15% exhiben una respuesta virológica sostenida con niveles de alanina transferasa en suero normales. (Davis, Luke-Bakaar, supra) .
Una limitación de terapia IFN temprana fue una rápida eliminación de la proteina en la sangre. La derivatización química de IFN con polietilenglicol (PEG) ha resultado en proteínas con propiedades farmacocinéticas substancialmente mejoradas. PEGASYS® es una interferona -2a conjugada y un mono-metoxi PEG ramificado de 40 kD y PEG-INTRON® es un conjugado de interferona a-2b y un mono-metoxi PEG de 12 kD. (B. A. Luxon et al., Clin. Therap. 2002 24 (9) :13631383; A. Kozlowski and J. M. Harris,' J. Control. Reléase 2001 72:217-224).
La terapia de combinación de HCV con ribavirina e interferona- ce actualmente es la terapia óptima para HCV. El combinar ribavirina y PEG-IFN (infra) resulta en una respuesta viral sostenida (SVR = Sustained Viral Response) en 54-56% de los pacientes con HCV tipo 1. SVR se aproxima a 80% para HCV tipo 2 y 3. ( alker, supra) desafortunadamente, la terapia de combinación también produce efectos secundarios que presentan retos clínicos. La depresión, síntomas tipo influenza y reacciones en la piel están asociadas con IFN-a subcutánea y la anemia hemolítica está asociada con tratamiento sostenido con ribavirina.
Una cantidad de dianas moleculares potenciales para desarrollar drogas como terapéuticos anti-HCV ahora se ha identificado incluyendo pero no limitado a, la autoproteasa NS2-NS3, la proteasa NS3, la helicasa NS3 y la polimerasa NS5B. La polimerasa ARN dependiente de ARN es absolutamente esencial para replicación del genoma de ARN de sentido positivo de una sola hebra. Esta enzima ha producido interés significante entre los químicos medicinales.
Inhibidores de nucleósido pueden actuar ya sea como un terminador de cadena o como un inhibidor competitivo que interfiere con enlace de nucleótido a la polimerasa. Para funcionar como terminador de cadena el análogo nucleósido debe ser absorbido por la célula in vivo y convertido in vivo a su forma trifosfato, para competir como un substrato en el sitio enlace de nucleótido polimerasa. Esta conversión al trifosfato comúnmente está mediada por quinases celulares que imparten limitaciones estructurales adicionales en cualquier nucleósido. Además, este requerimiento para fosforilación limita la evaluación directa de nucleósidos como inhibidores de replicación HCV a ensayos basados en células (J. A. Martin et al., Patente de los E.U.A. Número 6,846,810; C. Pierra et al., J. Med. Chem. 2006 49 (22) : 6614-6620; J. W. Tomassini et al., Antimicrob. Agents and Chemother. 2005 49(5): 2050; J. L. Clark et al., J. Med. Chem. 2005 48 ( 17 ) : 2005) .
Compuestos de la presente invención y sus formas isoméricas y sus sales farmacéuticas aceptable también son útiles para tratar infecciones virales, en particular, infección de hepatitis C, y enfermedades en hospederos vivos, cuando se utilizan en combinación entre si y con otros agentes biológicos activos, incluyendo paro no limitados al grupo que consiste de interferona, una interferona pegilada, ribavirina, . inhibidores de proteasa, inhibidores de polimerasa, compuestos de ARN pequeño de interferencia, compuestos antisentido, análogos nucleótido, análogos nucleósido, inmunoglobulinas, inmunomoduladores , hepatoprotectores, agentes anti-inflamatorios, antibióticos, antivirales y compuestos anti-infecciosos . Estas terapias de combinación también pueden comprender proporcionar ¦ un compuesto de la invención ya sea en forma concurrente o secuencial con otros agentes medicinales o potenciadores, tales como ribavirina y compuestos relacionados, amantadina y compuestos relacionados, diversas interferonas tales como, por ejemplo, interferona-alfa, interferona-beta, interferona-gamma y semejantes, asi como formas alternas de interferonas tales como interferonas pegiladas. Adicionalmente, combinaciones de ribavirina e interferona, pueden ser administradas como una terapia de combinación adicional con al menos uno de los compuestos de la presente invención.
Otras interferonas actualmente en desarrollo incluyen albinterferona- a -2b (Albuferon) , IFN-omega con DUROS, LOCTERONMR e interferona- a -2b XL. Conforme estas y otras interferonas alcanzan el mercado, se anticipa su uso en terapia de combinación con compuestos de la presente invención.
Los inhibidores de HCV polimerasa son otra diana de descubrimiento de fármacos y compuestos en desarrollo incluyen R-1626, R-7128, IDX184/IDX102,¦ PF-868554 (Pfizer), VCH-759 (ViroChem) , GS-9190 (Gilead) , A-837093 y A-848837 (Abbot), K-3281 (Merck), GSK949614 y GSK625433 (Glaxo), ANA598 (Anadys), VBY 708 (ViroBay) .
Inhibidores de la HCV NS3 proteasa también se han identificado como potencialmente útiles para tratamiento de HCV. Inhibidores de proteasa en pruebas clínicas incluyen VX-950 (Telaprevir, Vértex) , SCH503034 (Broceprevir, Schering) , TMC435350 (Tibotec/Medivir) y ITMN-191 (Intermune) . Otros inhibidores de proteasa en etapas tempranas de desarrollo incluyen MK7009 (Merck), BMS-790052 (Bristol Myers Squibb), VBY-376 (Virobay) , IDXSCA/IDXSCB (Idenix), BI12202 (Boehringer) , VX-500 (Vértex), PHX1766 Phenomix) .
Otras dianas para terapia anti-HCV bajo investigación incluyen inhibidores de ciclofilina que inhiben enlace de ARN a NS5b, nitazoxanida, Celgosivir (Migenix) , un inhibidor de -glucosidasa-1, inhibidores de caspasa, agonistas de receptor tipo Tol e inmunoestimulantes tales como Zadaxin (SciClone) .
Actualmente no hay tratamiento preventivo o terapia generalmente efectiva .para tratar infecciones de virus de Hepatitis C (HCV) . Terapias actualmente aprobadas, que existen solo contra HCV, tienen efectividad limitada" y se asocian con efectos secundarios serios. Diseño y desarrollo de nuevas terapias más efectivas con menos toxicidad, por lo tanto son esenciales.
La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula I en donde: R1 es CH=CHAr, C=CAr, [C(R5)2]2Ar o naftilo en donde el naftilo está opcionalmente substituido con [C (R5) 2] o-3NRaRb.
Ar es fenilo, piridinilo o piridazinilo en donde el Ar está opcionalmente substituido en forma independiente con uno a tres substituyentes seleccionado del grupo que consiste de: (a) [C(R5)2]0-3NRaRb, (b) Ci-io hidroxialquilo en donde uno o dos átomos de carbono opcionalmente pueden ser reemplazados por oxigeno siempre que el reemplazo no forme un peróxido, (c) C1-3 alcoxi-Ci-6 alquilo, (d) carboxilo, (e) X1 [C (R5) 2] i-6C02R4 en donde X1 es 0, NR5, o un enlace y R4 es hidrógeno o Ci_6 alquilo, (f) Ci-6 alcoxicarbonilo, (g) halógeno, (h) [C(R5)2]0-3CN, (i) Ci-6 alquilo, y (j) Ci-6 haloalquilo; R2 es hidrógeno, Ci-6 alcoxi, halógeno o Ci-6 alquilo.
R3 es una radical heteroarilo seleccionado del grupo que consiste de A-1, A-2, A-3 y A-4 el heteroarilo está opcionalmente substituido por halógeno, Ci-6 alquilo, Ci-3 haloalquilo, Ci-6 alcoxi: A-1 A-2 A-3 A-4 R5 independientemente en cada ocurrencia es hidrógeno o Ci_3 alquilo .
R7 se elige del grupo que consiste de: (a) halógeno, (b) Ci-6 alquilo en donde uno o dos átomos de carbono opcionalmente pueden ser reemplazados por oxígeno siempre que el reemplazo no forme un peróxido, (c) C1-3 haloalquilo, (d) C1-3 alcoxi, (e) C2-6 hidroxialquilo en donde uno o dos átomos de carbono opcionalmente pueden ser reemplazados por oxígeno siempre que el reemplazo no forme un peróxido o un hemiacetal; (f) NR5[C(R5)2]-C2-6 hidroxialquilo; (g) ciano-Ci-3 alquilo, (h) X2tC(R5)2]i-6C02H, (i) [C(R5)2]1.6NR°Rd, y (j) X2- [C(R5)2]2_6NRcRd en donde X2 es 0 o NR5.
R8 es hidrógeno o CH2OR9 en donde R9 es valina, prolina o P(=0) (0H)2; · R9 es hidrógeno o C1-6 alquilo, m es cero o uno.
Ra y Rb son (i) independientemente en cada ocurrencia (a) hidrógeno, (b) C1-6 alquilo, (c) S02R6 en donde R6 es C1-6 alquilo, C1-6 haloalquilo, C3-7 cicloalquilo, C3-7 cicloalquil-Ci-3 alquilo, C1-6 alcoxi-Ci-6 alquil o [C (R5) 2] 0-6NRcRd, (d) C1-3 haloalquilo, (e) C1-6 acilo, (f) carbamoilo, (g) C1-3 alquilcarbamoilo, o (h) C1-3 dialquilcarbamoilo, o (ii) Ra y Rb en conjunto con el nitrógeno al cual se conectan son una amina cíclica opcionalmente substituida.
R° y Rd son independientemente hidrógeno o Ci_6 alquilo o R° y Rd junto con el nitrógeno al cual se conectan son una amina cíclica opcionalmente substituida.
La presente invención además se refiere a sales farmacéuticas aceptables de los compuestos de la fórmula I.
La presente invención también proporciona un método para tratar una enfermedad provocada por infección de Virus de Hepatitis C (HCV) , al administrar una cantidad terapéutica efectiva de un compuesto de acuerdo con la fórmula I a un paciente que lo requiere. El compuesto puede ser administrado solo o co-administrado con otros compuestos antivirales o inmunomoduladores .
La presente invención también proporciona un método para inhibir replicación de HCV en una célula al administrar un compuesto de acuerdo con la fórmula I en una cantidad efectiva para inhibir HCV.
La presente invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I para el tratamiento de enfermedades provocadas por infección de Virus de Hepatitis C (HCV) . Además proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I para la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad provocada por una infección de Virus de Hepatitis C La presente invención también proporciona el uso de un compuesto de acuerdo con la Fórmula I para inhibir replicación de HCV en una célula, asi como el uso de un compuesto de acuerdo con la Fórmula I para la preparación de medicamento para inhibir la aplicación de HCV en una célula.
La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la Fórmula I y al menos un portador, diluyente o excipiente farmacéutico aceptable.
La frase "un" o "una" entidad como se emplea aquí, se refiere a uno o más de esa entidad; por ejemplo un compuesto se refiere a uno o más compuestos o al menos un compuesto. Como tal, los términos "un" (o "una"), "uno o más", y "al menos uno" pueden emplearse aquí en forma intercambiable.
La frase "como se definió previamente" se refiere a la definición más amplia por cada grupo, como se dispone en el compendio de la invención o la reivindicación más amplia. En todas las modalidades que se proporcionan a continuación, los sustituyentes que pueden estar presentes en cada modalidad y que no se definen explícitamente, retienen la definición más amplia que se proporciona en el Compendio de la Invención.
Como se emplea en esta especificación, ya sea una frase de transición o en el cuerpo de la reivindicación, los términos "comprende (n) " y "que comprende (n) " se habrán de interpretar que tienen un significado de extremo abierto. Esto es, los términos se interpretarán en forma sinónima con las frases "que tiene al menos" o "incluyendo al menos". Cuando se utilizan en el contexto de un proceso, la expresión "que comprende" significa que el proceso incluye al menos las etapas descritas, pero puede .incluir etapas adicionales. Cuando se utiliza en el contexto de un compuesto o composición, la expresión "que comprende" significa que el compuesto o composición incluye al menos las características o componentes descritos, pero también puede incluir características o componentes adicionales.
La expresión "independientemente" se emplea aquí para indicar que una variable se aplica en cualquier instancia sin consideración por la presencia o ausencia de una variable que tiene la misma o una definición diferente dentro del mismo compuesto. De esta manera, en un compuesto en el que R" aparece dos veces y se define como "independientemente carbono o nitrógeno", ambas R"s pueden ser carbono, ambas R"s pueden ser nitrógeno, o una R" puede ser carbono y la otra nitrógeno.
Cuando cualquier variable (por ejemplo, R1, R4a, Ar, X1 o Het) ocurre más de una vez en cualquier porción o fórmula que ilustra y describe compuestos empleados o reivindicados en la presente invención, su definición en cada ocurrencia es independiente de su . definición en cualquier otra ocurrencia. También, combinaciones de sustituyentes y/o variables son permisibles solamente si estos compuestos resultan en compuestos estables.
Los símbolos al final de un enlace o " " trazados a través de un enlace, cada uno se refieren al punto de conexión de un grupo funcional u otra porción química al resto de la molécula de la cual es una parte. De esta manera, por ejemplo: MeC(=0)OR4 en donde R4 = *— ^ o -j-^ > MeC(=0)0— ^ Un enlace trazado en el sistema de anillo (en oposición ha conectado a un vértice distinto) indica que el enlace puede ser anexado a cualquiera de los átomos de anillo convenientes .
El término "opcional" u "opcionalmente" como se emplea aquí, significa que un evento o circunstancia subsecuentemente descrito puede, pero no requiere ocurrir y que la descripción incluye instancias en donde elemento o circunstancia ocurre e instancias en donde no. Por ejemplo, "opcionalmente sustituido" significa que la porción opcionalmente sustituida puede incorporar un hidrógeno o un sustituyente .
La expresión "aproximadamente" (o alrededor) se emplea aquí para significar aproximadamente en la región de aproximadamente o alrededor. Cuando el término "aproximadamente" se emplea en conjunto con un intervalo numérico, modifica ese intervalo al extender las fronteras por encima y por debajo . de los valores numéricos establecidos. En general, el término "aproximadamente" se emplea aquí para modificar un valor numérico sobre o por debajo del valor establecido con una varianza de 20%.
Como se emplea aquí, la descripción de un intervalo numérico para una variable se pretende que transporte que la invención pueda practicarse con la variable igual a cualquiera de los valores dentro de ese intervalo. De esta manera, para una variable que es inherentemente discreta, la variable puede ser igual a cualquier valor entero del rango o intervalo numérico, incluyendo los puntos extremos del intervalo. De manera similar para una variable que es inherentemente continua, la variable puede ser igual a cuálquier valor real del intervalo numérico, incluyendo los puntos extremos del intervalo. Como un ejemplo, una variable que se describe que tiene valores entre 0 y 2, puede ser 0, 1 ó 2 para variables que son inherentemente discretas, y puede ser 0.0, 0.1, 0.01, 0.001, o cualquier otro valor real para variables que son inherentemente continuas.
Compuestos de la fórmula I exhiben tautomerismo . Compuestos tautoméricos pueden existir como dos o más especies interconvertibles. Tautómeros prototrópicos resultan de la migración' de un átomo de hidrógeno ligado en forma covalente entre dos átomos. Los tautómeros en general existen en equilibrio e intentos por aislar un tautómero individual usualmente producen una mezcla cuyas propiedades químicas y físicas son consistentes con una mezcla de compuestos. La posición del equilibrio depende de características químicas dentro de la molécula. Por ejemplo, en muchos aldehidos y cetonas alifáticos, tales como acetaldehído, la forma ceto predomina mientras que en fenoles,, la forma enol predomina. Tautómeros 'prototrópicos comunes incluyen ceto/enol (-C(=0)-CH- ¾ -C (-0H) =CH-) , amida/ácido imídico (-C(=0)-NH- -C(-OH)=N-) y amidina (-C(=NR)-NH- ¾ -C ( -NHR) =N- ) . Estos dos últimos son particularmente comunes en anillos heterocíclicos y heteroarilo y la presente invención abarca todas las formas tautoméricas de los compuestos.
Los compuestos de la fórmula I pueden contener un centro básico y sales de adición de ácido convenientes se forman a partir de ácidos que forman sales no tóxicas. Ejemplo de sales de ácidos inorgánicos incluyen hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, bisulfato, nitrato, fosfato, hidrógeno fosfato. Ejemplo.s de sales de ácidos orgánicos incluyen acetato, fumarato, pamoato, aspartato, besilato, carbonato, bicarbonato, camsilato, lactato D y L, tartratp D y L, esilato, mesilato, malonato, orotato, gluceptato, metilsulfato, estearato, glucuronato, 2-napsilato, tosilato, hibenzato, nicotinato, isetionato, malato, maleato, citrato, gluconato, succinato, sacarato, benzoato, esilato y pamoato. Para una revisión de sales convenientes ver Berge et al, J. Pharm. Sci., 1977 66:1-19 and G. S. Paulekuhn et al. J. Med. Chem. 2007 50:6665.
Términos técnicos y científicos aquí empleados tienen el significado comúnmente comprendido por una persona con destreza la técnica a la cual pertenece la presente invención, a menos que se defina de otra forma. Se hace referencia aquí a diversas metodologías y materiales conocidos por aquellos con destreza en la técnica. Trabajos de referencia estándar que establecen los principios genéricos de farmacología incluyen Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th Ed., cGraw Hill Companies Inc., New York (2001). Los materiales de partida y reactivos empleados para preparar estos compuestos en. general ya están disponibles de proveedores comerciales tales como Aldrich Chemical Co., o se preparan por métodos conocidos por aquellos con destreza en la técnica siguiendo procedimientos establecidos en las referencias.. Materiales reactivos y semejantes a los cuales se hace referencia en la siguiente descripción y ejemplos se obtienen de fuentes comerciales, a menos que se anote de otra forma. Procedimientos sintéticos en general se han descrito en tratados tales como Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, Volúmenes 1-21; R. C. LaRock, Comprehensive Organic Transformations , 2nd edition Wiley-VCH, New York 1999; Comprehensive Organic Synthesis, B. Trost and I. Fleming (Eds.) vol. 1-9 Pergamon, Oxford, 1991; Comprehensive Heterocyclic Chemistry, A. R. Katritzky and C. W. Rees (Eds) Pergamon, Oxford 1984, vol. 1-9; Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, A. R. Katritzky and C. W. Rees (Eds) Pergamon, Oxford 1996, vol. 1-11; y Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volúmenes 1-40 y serán familiares para aquellos con destreza en la técnica.
El término "isotopólogo" se ha empleado para distinguir especies que difieren sólo en su composición isotópica (IUPAC Compendium of Chemical Terminology 2nd Edition 1997) . Isotopólogos pueden diferir en el nivel de enriquecimiento isotópico en una o más posiciones y/o en la o las posiciones de enriquecimiento isotópico.
Variaciones de la abundancia isotópica natural pueden ocurrir en un compuesto sintetizado que depende de la fuente de precursores químicos empleados en la síntesis y forma de intercambio de isótopo durante la síntesis. De esta manera, el factor de enriquecimiento isotópico de cada deuterio presente en un sitio designado como un sitio de deuteración, es independiente de la deuteración en otros sitios y alguna variación en el contenido de deuterio en otro entonces que los sitios designados pueden ocurrir, y estas variaciones pueden resultar en la formación de isotopólogos dentro del alcance de los compuestos reivindicados. El factor de enriquecimiento de deuterio en sitios no designados como deuterio o "D" será menor a 49.5% y típicamente en forma significante menor a 49.5%.
Ya que la abundancia natural de deuterio es 0.015%, estas variaciones de los niveles naturalmente observados de deuterio no tendrán un efecto material en propiedades biológicas observadas de los compuestos.
A menos que se establezca de otra forma, cuando una posición se designa en forma explícita o implícita como "H" o "hidrógeno", la proporción de isótopo se supone que tiene hidrógeno en su composición isotópica de abundancia natural, con la condición de que algunas variaciones adventicias puedan resultar de los procesos sintéticos.
La expresión "factor de enriquecimiento isotópico" como se emplea aquí, significa la proporción entre la abundancia isotópica de D en una posición específica en un compuesto de esta invención y la abundancia de origen natural de este isótopo. En una modalidad de la presente invención, se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en donde el factor de enriquecimiento isotópico de la porción ter-butilo es al menos 3300 (49.5%). Para evitar cualquier ambigüedad, el factor de enriquecimiento isotópico para el ter-butilo se refiere al agregado de los tres grupos metilo y los grupos metilo no se estiman en forma independiente.
En otras modalidades, se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula' I con un factor de enriquecimiento isotópico para cada deuterio presente en un sitio designado como un sitio potencial de deuteracion en el compuesto de al menos 4000 (60% de incorporación de deuterio), al menos 4500 (67.5% de incorporación de deuterio), al menos 5000 (75% deuterio), al menos 5500 (82.5% de incorporación de deuterio), al menos 6000 (90% de incorporación de deuterio), al menos 6333.3 (95% de incorporación de deuterio), al menos 6466.7 (97% de incorporación de deuterio), al menos 6600 (99% de incorporación de deuterio), o al menos 6633.3 (99.5% de incorporación de deuterio) .
Compuestos de acuerdo con la fórmula I que inhiben HCV polimerasa se han descrito en la Solicitud de Patente de los E.U.A. Número de Serie 12/460,658 presentada en julio 22, 2009, que aquí se incorpora por referencia en su totalidad. Mientras que el sustituyente ter-butilo hidrofóbico contribuye a enlace de los compuestos a la polimerasa, también se ha mostrado que es el sitio primario para metabolismo oxidativo. La oxidación metabólica reduce la concentración máxima (Cmax) y la concentración del ingrediente activo en la circulación sistémica como se mide o el área total bajo un trazo de concentración de fármaco contra el tiempo (AUC= Area Under a plot of Concentration) . La sustitución de deuterio por hidrógeno en el sustituyente ter-butilo ahora . se ha demostrado que aumenta en forma significante Cmax y la AUC.
En una modalidad de la presente invención, se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en donde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, Ra, Rb, Rc, Rd, X1, X2, Ar y m son como se describió previamente.
En una segunda modalidad de la presente invención, se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en donde R1 es CH=CHAr y R3 es A-l.
• En una tercer modalidad de la presente invención, se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en donde R1 es CH=CHAr, Ar es fenilo sustituido en la cuarta posición por NRaRb y opcionalmente sustituido en forma adicional en una de las posiciones abiertas, R2 es Ci-6 alcoxi o hidrógeno o hidrógeno y R3 es A-l.
En una cuarta modalidad de la presente invención, se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en donde R1 es CH=CHAr, Ar es fenilo sustituido en la cuarta posición por NRaRb y opcionalmente sustituido en forma adicional en una de las posiciones abiertas, Ra es hidrógeno, Rb es S02R6 en donde R6 es Ci_6 alquilo, C3-7 cicloalquilo o C3-7 cicloalquilo-Ci-3 alquilo, R2 es Ci_e alcoxi o hidrógeno, R3 es A-l y R7 es Ci-6 alquilo, Ci-6 alcoxi o halógeno y m es 1.
En una quinta modalidad de la presente invención, se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en donde R1 es CH=CHAr, Ar es cualquiera de 2-piridinilo sustituido en la posición 5 por NRaRb o 3-piridinilo sustituido en la posición seis por NRaRb, Ra es hidrógeno, Rb es S02R6, 6 es Ci-6 alquilo, C3_7 cicloalquilo o C3.7 cicloalquilo-Ci-3 alquilo y R3 es A-l.
En una sexta modalidad de la presente invención, se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en donde R1 es naftaleno y R3 es A-l.
En · una séptima modalidad de la presente invención se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en donde R1 es 2-naftaleno sustituido en la posición 6 por NRaRb en donde Ra es hidrógeno, Rb es S02R6, R6 es Ci_(; alquilo, C3-7 cicloalquilo o C3_7 cicloalquilo-Ci-3 alquilo, R2 es Ci_6 alcoxi o hidrógeno y R3 es A-l.
En una octava modalidad de la presente invención, se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en donde R1 es CH=CHAr y R3 es A-2.
En una novena modalidad de la presente invención, se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en donde R1 es CH=CHAr , Ar es fenilo sustituido en la cuarta posición por NRaRb y opcionalmente sustituido en forma adicional en una de las posiciones abiertas, Ra es hidrógeno, Rb es S02R6 en donde R6 es Ci_6 alquilo, C3-7 cicloalquilo o C3-7 cicloalquilo-Ci-3 alquilo y R2 es Ci_6 alcoxi o hidrógeno y R3 es A-2.
En otra modalidad de la presente invención, se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en donde R1 es 2-naftaleno sustituido en la posición 6 por NRaRb en donde Ra es hidrógeno, Rb es S02R6 , R6 es Ci-6 alquilo, C3.7 cicloalquilo o C3_7 cicloalquilo-Ci-3 alquilo, R2 es C1-6 alcoxi o hidrógeno y R3 es A-2.
En una décima modalidad de la presente invención, se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en donde R1 es CH=CHAr , R3 es A-3 y R9 es hidrógeno.
En una undécima modalidad de la presente invención, se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en donde R1 es CH=CHAr , Ar es fenilo sustituido en la cuarta posición por NRaRb y opcionalmente sustituido en forma adicional en una de las posiciones abiertas, Ra es hidrógeno, Rb es S02R6 en donde R6 es Ci_6 alquilo, C3-7 cicloalquilo o C3-7 cicloalquilo-Ci-3 alquilo, R2 es C1-6 alcoxi o hidrógeno y R3 es A-3.
En otra modalidad de la presente invención, se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I , R1 es 2-naftaleno sustituido en la posición seis por NRaRb en donde Ra es hidrógeno, Rb es S02R6, R6 es Ci_6 alquilo, C3_7 cicloalquilo o C3-7 cicloalquilo-Ci-3 alquilo, R2 es Ci_6 alcoxi o hidrógeno, R3 es A-3 y R9 es hidrógeno.
En una doceava modalidad de la presente invención, se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en donde R1 es CH=CHAr y R3 es A-4.
En una treceava modalidad de la presente invención, se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en donde R1 es CH=CHAr, Ar es fenilo sustituido en la cuarta posición por NRaRb y opcionalmente sustituido en forma adicional en una de las posiciones abiertas, Ra es hidrógeno, Rb es S02R6 en donde R6 es Ci-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo o C3_7 cicloalquilo-Ci_3 alquilo, R2 es Ci_6 alcoxi o hidrógeno y R3 es A-4. · En otra modalidad de la presente invención, se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en donde R1 es 2-naftaleno sustituido en la posición 6 por NRaRb en donde Ra es hidrógeno, Rb es S02R6, R5 es Ci_6 alquilo, C3_7 cicloalquilo o C3_7 cicloalquilo-Ci-3 alquilo, R2 es C1-6 alcoxi o hidrógeno, R3 es A-4.
En una catorceava modalidad de la presente invención, se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I seleccionado de los compuestos 1-1 a 1-4 en la TABLA I.
En una quinceava modalidad de la presente invención, se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I seleccionado de los compuestos II-l a II-8 en la TABLA II.
En una dieciseisava modalidad de la presente invención, se proporciona un método para tratar infección HCV en un paciente que lo requiere, que comprende administrar una cantidad terapéutica efectiva de un compuesto de acuerdo con la fórmula I en donde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, Ra, Rb, R°, Rd, X1, X2, Ar y m son como se definió previamente.
En una diecisieteava modalidad de la presente invención, se proporciona un método para tratar una infección HCV en un paciente que lo requiere, que comprende coadministrar una cantidad terapéutica efectiva de un compuesto de acuerdo con la fórmula I en donde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7,R8, R9, Ra, Rb, R°, Rd, X1, X2, Ar y m son como se define aquí anteriormente y al menos un modulador de sistema inmune y/o al menos un agente antiviral que inhibe replicación de HCV.
En una dieciochoava o decimoctava modalidad de la presente invención, se proporciona un método para tratar una enfermedad provocada por HCV en un paciente que lo requiere, que comprende co-administrar una cantidad terapéutica efectiva, de acuerdo con la fórmula I en donde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, Ra, Rb, Rc, Rd, X1, X2, Ar y m son como se definió previamente y al menos un modulador de sistema inmune seleccionado de interferona, interleucina, factor de necrosis de tumor o factor de estimulo de colonias.
En una decimonovena modalidad de la presente invención se proporciona un método para tratar una infección HCV en un paciente que lo requiere, que comprende coadministrar una cantidad terapéutica efectiva de un compuesto de acuerdo con la fórmula I en donde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, Ra, Rb, Rc, Rd, X1, X2, Ar y m son como se define aquí anteriormente y una interferona o interferona químicamente derivatizada .
En una vigésima primer modalidad de la presente invención, se proporciona un método para tratar una infección HCV en un paciente que lo requiere, que comprende coadministrar una cantidad terapéutica efectiva de; un compuesto de acuerdo con la fórmula I en donde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, Ra, Rb, R°, Rd, X1, X2, Ar y m son como se define aquí anteriormente y otro compuesto antiviral seleccionado del grupo que consiste de un inhibidor de HCV proteasa, otro inhibidor de HCV polimerasa, un inhibidor de HCV helicasa, un inhibidor de HCV primasa y un inhibidor de fusión HCV.
En una vigésima-primera modalidad de; la presente invención, se proporciona un método para inhibir replicación viral en una célula al suministrar una cantidad terapéutica efectiva de un compuesto de la fórmula I en donde R1, R2, R3, R4 , R5, R6, R7, R8, R9, Ra, Rb, R°, Rd, X1, X2, Ar y m son como se define aqui anteriormente en mezcla con al menos un portador, diluyente o excipiente farmacéutico aceptable.
En una vigésima-segunda modalidad de la presente invención, se proporciona una composición que comprende un compuesto de acuerdo con la fórmula I en donde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, Ra, Rb, Rc, Rd, X1, X2, Ar y m son como se define aqui anteriormente, con al menos un portador, diluyente o excipiente farmacéutico aceptable.
En una modalidad adicional de la presente invención, se proporciona el uso de un compuesto de acuerdo con la fórmula I en donde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, Ra, Rb, Rc, Rd, X1, X2, Ar y m son como se definió previamente para el tratamiento de una infección HCV o para la fabricación de un medicamento para tratar la infección HCV.
En una modalidad adicional de la presente invención, se proporciona el uso de un compuesto de acuerdo con la fórmula I en donde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7,R8, R9, Ra, Rb, Rc, Rd, X1, X2, Ar y m son como se definió previamente y al menos un modulador de sistema inmune y/o al menos un agente antiviral que inhibe replicación de HCV para tratar una infección HCV o para la fabricación de un medicamento para tratar la infección HCV.
En una modalidad adicional de la presente invención, se proporciona el uso de un compuesto de acuerdo con la formula I en donde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, Ra, Rb, Rc, Rd, X1, X2, Ar y m son como se definió previamente y al menos un modulador del sistema inmune seleccionado de interferona, interleucina, factor de necrosis de tumor o factor de estimulo de colonias para tratar una enfermedad provocada por HCV, mediante administración conjunta de los compuestos. El término "alquilo" como se emplea aquí sin mayor limitación solo o en combinación con otros grupos, denota un residuo carburo monovalente saturado de cadena sin ramificar o ramificado que contiene 1 a 10 átomos de carbono. La expresión "alquilo inferior" denota un residuo hidrocarburo de cadena recta o ramificada que contiene 1 a 6 átomos de carbono. "Ci-6 alquilo" como se emplea .aquí, se refiere a un alquilo compuesto por 1 a 6 átomos de carbono. Ejemplos de grupos alquilo incluyen, pero no están limitados a grupos alquilo inferior incluyen metilo, etilo, propilo, iso-propilo, n-butilo, ter-butilo, ter-butilo, neopentilo, hexilo y octilo. Cualquier enlace de hidrógeno-carbono puede ser reemplazado por enlaces de deuterio en carbono sin apartarse del alcance de la invención.
Las definiciones aquí descritas pueden agregarse para formar combinaciones quimicamente-relevantes, tales como "heteroalquilarilo" , "haloalquilheteroarilo" , "arilalquilheterociclilo" , "alquilcarbonilo" , "alcoxialquilo" y semejantes. Cuando el término "alquilo" se emplea como sufijo después de otro término, como en " fenilalquilo" , o "hidroxialquilo", esto se pretende que se refiere a un grupo alquilo, como se definió anteriormente, substituido con uno a dos substituyentes seleccionados de otro grupo de nombre especifico. De esta manera, por ejemplo, "fenilalquilo" se refiere a un grupo alquilo que tiene uno a dos substituyentes fenilo, y de esta manera incluye benzilo, feniletilo y bifenilo. Un "alquilaminoalquilo" es un grupo alquilo que tiene uno a dos substituyentes alquilamino. "Hidroxialquilo" incluye 2-hidroxietilo, 2-hidroxipropilo, 1- (hidroximetil) -2-metilpropilo, 2-hidroxibutilo, 2 , 3-dihidroxibutilo, 2-(hidroximetilo) , 3-hidroxipropilo, y asi adelante. De acuerdo con esto, como se emplea aqui, el término "hidroxialquilo" se emplea para definir un sub-conjunto de grupos heteroalquxlo definidos a continuación. El término -(ar)alquilo se refiere ya sea a un grupo alquilo o aralquilo sin substituir. El término (hetero) arilo o (hetero) arilo se refiere ya sea a un grupo arilo o heteroarilo.
El término "alquileno" como se emplea aqui, denota un radical hidrocarburo lineal saturado divalente de 1 a 10 átomos de carbono (e.g., (CH2)n) o un radical hidrocarburo divalente saturado o ramificado de 2 a 10 átomos de carbono (e.g., -CHMe- o -CH2CH ( i-Pr) CH2-) , a que de que se indique de otra forma. C0-4 Alquileno se refiere a un radical hidrocarburo divalente saturado lineal o ramificado que comprende. 1-4 átomos de carbono o en el caso de Co, se omite el radical alquileno. Excepto en el caso de metileno, las valencias abiertas de un grupo alquileno no se conectan al mismo átomo. Ejemplos de radicales alquileno incluyen, pero no están limitados a metileno, etileno, propileno, 2-metil-propileno, 1 , 1-dimetil-etileno, butileno, 2-etil.butileno .
El término "cicloalquilo" como se emplea aquí, denota un anillo carbociclico saturado que contiene 3 a 8 átomos de carbono, es decir ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo. "C3_7 cicloalquilo" como se emplea aquí, se refiere a un cicloalquilo compuesto por 3 a 7 átomos de carbono en el anillo carbociclico.
El término "cicloalquilalquilo" como se emplea aquí, se refiere al radical R'R"-, en donde R1 es un radical cicloalquilo como se define aquí, y R" es un radical alquileno como se define .aquí] con el entendido de que el punto de conexión de la porción cicloalquilalquilo será en el radical alquileno. Ejemplos de radicales cicloalquilalquilo, incluyen pero no están limitados a, ciclopropilmetilo, ciclohexilmetilo, ciclopéntiletilo . C3-7 cicloalquil-Ci-3 alquilo se refiere al radical R'R" en donde R' es C3_7 ciclolalquilo y R" es Ci-3 alquileno como se define aquí.
El término "alcoxi" como se emplea aq[uí, significa un grupo -0-alquilo, en donde alquilo es como se definió anteriormente tal como metoxi, etoxi, n-propiloxi, i-propiloxi, n-butiloxi, i-butiloxi, t-butiloxi, pentiloxi, hexiloxi, incluyendo sus isómeros. "Alcoxi inferior" como se emplea aquí denota un grupo alcoxi con un grupo "alquilo inferior" como se definió previamente. "Ci-io alcoxi" como se empleó aquí se refiere a un -O-alquilo en donde alquilo es Ci-10 · El término "haloalquilo" como se emplea aquí, denota un grupo alquilo de cadena ramificada o sin ramificar como se definió anteriormente en donde 1, 2, 3 o más átomos de hidrógeno están substituidos por halógeno. Son ejemplos 1-fluorometilo, 1-clorometilo, 1-bromometilo, 1-yodometilo, difluorometilo, trifluorometilo, ' triclorometilo, ?-fluoroetilo, 1-cloroetilo, 1, 2-fluoroetilo, 2-cloroetilo, 2-bromoetilo, 2 , 2-dicloroetilo, 3-bromopropilo o 2,2,2-trifluoroetilo . El término "fluoroalquilo" como se emplea aquí, se refiere ' a una porción haloalquilo en donde flúor es el halógeno.
El término "halógeno" o "halo" como se emplea aquí significa flúor, cloro, bromo o yodo.
Los términos "hidroxialquilo" y "alcoxialquilo" como se emplea aquí, denotan radical alquilo como se define aquí en donde uno a tres átomos de hidrógeno en diferentes átomos de carbono se reemplazan por grupos hidroxilo o alcoxi respectivamente. Una porción Ci_3 alcoxi-Ci_6 alquilo se refiere a un substituyente Ci_6 alquilo en donde 1 a 3 átomos de hidrógeno se reemplazan por C1-3 alcoxi y el punto de conexión del alcoxi es el átomo de oxigeno.
Los términos "alcoxicarbonilo" y "ariloxicarbonilo" como se emplea aquí, denotan un grupo de la fórmula -C(=0) OR en donde R es alquilo o arilo respectivamente y alquilo y arilo son como se define aquí..
El término "carbamoilo" como se emplea aqui significa el radical -CONH2. El prefijo "N-alquilcabamoilo" y " N , -dialquilcarbamoilo" significa un radical CONHR ' o CONR ' R" respectivamente en donde los grupos R ' y R" son independientemente alquilo como se define aqui. El prefijo " N-arilcarbamoilo" denota el radical CONHR ' en donde R ' es un radical arilo como se define aqui.
Los términos "alquilsulfonilamido" y "arilsulfonilamido" como se emplea aqui, denotan un grupo de la fórmula -NR ' S(=0) 2R en donde R es alquilo o arilo respectivamente, R ' es hidrógeno o C1-3 alquilo, y alquilo y arilo son como se define aqui.
El término "acilo" (o "alcanoilo") como se emplea aqui, denota un grupo de la fórmula -C (=0) R en donde R es hidrógeno o alquilo inferior como se define aqui. El término o "alquilcarbonilo" como se emplea aqui denota un grupo de la fórmula C(=0) R en donde R alquilo es como se define aqui. El término Ci_6 acilo o "alcanoilo" se refiere a un grupo ' -C (=0) R que contiene 1 a 6 átomos de carbono. El grupo Ci acilo es el grupo formilo en donde R = H y un grupo C6 acilo se refiere a hexanoilo cuando la cadena alquilo está sin ramificar. El término "arilcarbonilo" o "aroilo" como se emplea aquí, significa un grupo de la fórmula C (=0) R en donde R es un grupo arilo; el término "benzoilo" como se emplea aquí es un grupo "arilcarbonilo" o "aroilo" en donde R es fenilo.
El término "amina cíclica" como se emplea aquí, se refiere a un anillo de carbono saturado, que contiene de 3 a 6 átomos de carbono como se define anteriormente, y en donde al menos uno de los átomos de carbono se reemplaza por un heteroátomo seleccionado "del grupo que consiste de N, 0 y S, por ejemplo, piperidina, piperazina, morfolina, tiomorfolina, di-oxo-tiomorfolina, pirrolidina, pirazolina, imidazolidina, azetidina en donde los átomos de carbono cíclicos se substituyen opcionalmente por uno o más substituyentes, seleccionados del grupo que consiste de halógeno, hidroxi, fenilo, alquilo inferior, alcoxi inferior o 2-átomos de hidrógeno en un carbono, ambos se reemplazan por oxo (=0) . Cuando la amina cíclica es una piperazina, un átomo de nitrógeno puede estar opcionalmente substituido por Cl-6 alquilo, Cl-6 acilo, Cl-6 alquilsulfonilo .
Compuestos de la presente invención y sus formas isoméricas y sus sales farmacéuticas aceptables son también útiles para tratar infecciones virales, en particular, infección de hepatitis C, y enfermedades en hospederos vivos • cuando se utilizan en combinación entre si y con otros agentes biológicamente activos, incluyendo pero no limitados al grupo que consiste de interferona, una interferona pegilada, ribavirina, inhibidores de proteasa, inhibidores de polimerasa, compuestos de ARN pequeño de interferencia, compuestos antisentido, análogos nucleótidos, análogos nucleósidos, inmunoglobulinas , inmunomoduladores , hepatoprotectores, agentes anti-inflamatorios , antibióticos, antivirales y compuestos anti-infecciosos . Esta terapia de combinación también puede comprender proporcionar un compuesto de la invención ya sea en forma concurrente o secuencial con otros agentes medicinales o potenciadores, tales como ribavirina y compuestos relacionados, amantadina y compuestos relacionados, diversas interferonas tales como por ejemplo, interferona-alfa, interferona-beta, interferona gamma y semejantes asi como formas alternas de interferonas tales como interferonas pegiladas. Adicionalmente combinaciones de ribavirina e interferona, pueden administrarse como una terapia de combinación adicional, con al menos uno de los compuestos de la presente invención.
En una modalidad, los compuestos de la presente invención de acuerdo con la fórmula I se emplean en combinación con otros ingredientes o agentes terapéuticos activos para tratar pacientes con una infección viral HCV. De acuerdo con la presente invención, el ingrediente terapéutico activo empleado en combinación con el compuesto de la presente invención, puede ser cualquier agente que tiene un efecto terapéutico cuando se utiliza en combinación con el compuesto de la presente invención. Por ejemplo, el agente activo empleado y en combinación con el compuesto de la presente invención pueden ser inter eronas , análogos de ribavirina, inhibidores de HCV NS3 proteasa, inhibidores nucleósido de HCV polimerasa, inhibidores no-nucleósido de HCV polimerasa, y otros fármacos para tratar HCV, o sus mezclas.
Ejemplos de inhibidores de nucleósido NS5b polimerasa incluyen, pero no están limitados a NM-283, valopicitabina, R1626, PSI-6130 (R1656) , IDX184 y IDX102 (Idenix) BILB 1941.
Ejemplos de inhibidores no-nucleósido NS5b polimerasa incluyen, pero no están limitados a HCV-796 (ViroPharma and Wyeth) ,MK-0608, K-3281 (Merck), NM-107, R7128 (R4048), VCH-759, GSK625433 y GSK625433 (Glaxo), PF-868554 (Pfizer), GS-9190 (Gilead) , A-837093 y A848837 (Abbot Laboratories), ANA598 (Anadys Pharmaceutxcals); GL100597 (GNLB/NVS), VBY 708 (ViroBay) , derivados benzimidazol (H. Hashimoto et al. WO 01/47833, H. Hashimoto et al. WO 03/000254, P. L. Beaulieu et al. WO 03/020240 A2; P. L.
Beaulieu et al. US 6, 448, 281 Bl; P. L. Beaulieu et al., solicitud de patente de los E.U.A. No. 03/007945 Al), derivados benzo-1 , 2 , 4-tiadiazina (D. Dhanak et al. WO 01/85172 Al, presentada en 5/10/2001; D. Chai et al., O2002098424, presentada en 6/7/2002, D. Dhanak et al. WO 03/037262 A2, presentada en 10/28/2002; K. J. Duffy et al. WO03/099801 Al, presentada en 5/23/2003, M. G. Darcy et al. WO2003059356, filed 10/28/2002; D. Chai et al. WO 2004052312, presentada en 6/24/2004, D. Chai et al. WO2004052313, filed 12/13/2003; D. M. Fitch et al., WO2004058150, presentada en 12/11/2003; D. K. Hutchinson et al. WO2005019191, presentada en 8/19/2004; J. K. Pratt et al. WO 2004/041818 Al, presentada en 10/31/2003), derivados de 1, l-dioxo-4H-benzo [ 1 , 4 ] tiazin-3-ilo (J. F¿ Blake et al., en la publicación de patente de los E.U.A. US20060252785 y compuestos 1,1-dioxo-benzo [d] isotiazol-3-ilo (J. F. Blake et al., en la publicación de patente de los E.U.A. No. 2006040927) .
Ejemplos de los inhibidores de HCV NS3 proteasa incluyen, pero no están limitados a SCH-503034 (Schering, SCH-7), VX-950 (telaprevir, Vértex), BILN-2065 (Boehringer-Ingelheim, BMS-605339 (Bristol Myers Squibb) , and ITMN-191 ( Intermune) .
Ejemplos de las interferonas incluyen, pero no están limitadas a rIFN-alfa 2b pegilada, rIFN-alfa 2a pegilada, rIFN-alfa 2b, rIFN-alfa 2a, IFN alfa consenso (infergen) , feron, reaferon, intermax alfa, r-IFN-beta, infergen Y actinmune, IFN-omega con DUROS, albuferon, locteron, Albuferon, Rebif, oral interferona alfa, IFNalfa-2b XL, AVI-005, PEG-Infergen, y IFN-beta pegilada.
Análogos de ribavirina y su profármaco ribavirina viramidina (taribavirina) se han administrado con interferonas para controlar HCV.
Abreviaturas comúnmente empleadas incluyen: acetilo (Ac) , acuoso (aq. ) , atmósferas (Atm) , 2,2'-bis (difenilfosfino) -1, 1 ' -binaftilo (BINAP) , ter-butoxicarbonil (Boc) , anhídrido di-ter-butil pirocarbonato o boc (BOC20) , bencilo (Bn) , butilo (Bu) , Número de Registro de Chemical Abstracts (CASRN = Chemical Abstracts Registration Number) , benziloxicarbonilo (CBZ or Z) , carbonil diimidazol (CDI), l,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN) , 1,8-diazabiciclo [5. .0] undec-7-eno ' (DBU) , ?,?'-diciclohexilcarbodiimida (DCC) , 1 , 2-dicloroetano (DCE), diclorometano (DCM) , dietil azodicarboxilato (DEAD), di-iso-propilazodicarboxilato (DIAD) , hidruro de di-iso-butilaluminio (DIBAL o DIBAL-H) , di-iso-propiletilamina (DIPEA), ?,?-dimetil acetamida (DMA), 4-N,N-dimetilaminopiridina (DMAP) , N, N-dimetilformamida (DMF) , dimetil sulfóxido (DMSO) , etilo (Et) , etanol (EtOH) , 1,1'-bis- (difenilfosfino) etano (dppe) , 1,1 '-bis- (difenilfosfino) ferroceno (dppf) , hidrocloruro de l-(3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida (EDCI), etil acetato (EtOAc) , etil éster de ácido 2-etoxi-2H-quinolin-l-carboxilico (EEDQ) , dietil éter (Et20) , 0- ( 7-azabenzotriazol-l-il)-N, ácido acético hexafluorofosfato ?,?'?'-tetrametiluronio (HATU) , ácido acético (HOAc) , 1-N-hidroxibenzotriazol (HOBt) , cromatografía de líquido con alta presión (HPLC) , iso-propanol (IPA), metanol (MeOH) , punto de fusión, p.f. (mp = melting point) ) , MeS02- (mesilo o Ms) , metilo (Me) , acetonitrilo (MeCN) , ácido m-cloroperbenzoico (MCPBA) , espectro de masas (ms = mass spectrum) , metil ter-butil éter (MTBE) , N-metilmorfolino (NMM) , N-metilpirrolidona (NMP) , fenilo (F), propilo (Pr) , iso-propilo (i-Pr) , libras por pulgada cuadrada (psi = pounds per square inch) , piridina (pyr) , temperatura ambiente (rt o RT) , satd. (saturado) , ter-butildimetilsililo o t-BuMe2Si (TBDMS) , trietilamina (TEA o Et3N) , triflato o CF3S02- (Tf) , ácido trifluoroacético (TFA) , tetrafluoroborato de O-benzotriazol-l-il-N, N, N ' , 1 -tetrametiluronio (TBTU) , cromatografía de capa delgada (TLC) , tetrahidrofurano (THF) , tetrametiletilendiamina (T EDA) , trimetilsililo o e3Si (TMS) , monohidrato de ácido p-toluensulfónico (TsOH o pTsOH) , 4-Me-C6H4S02- o tosilo (Ts) , N-uretano-N-carboxianhidruro (UNCA) .. Nomenclatura convencional incluye los prefijos normal (r¡-) , iso (i-), secundario (sec-) , terciario (ter-) y neo- tienen su significado usual cuando se utilizan con una porción alquilo. (J. Rigaudy and D. P. Klesney, Nomenclature in Organic Chemistry, IUPAC 1979 Pergamon Press, Oxford. ) .
COMPUESTOS Y PREPARACIÓN Ejemplos de compuestos representativos abarcados por la presente invención y dentro del alcance de la invención se proporcionan en la siguiente tabla. Estos ejemplos y preparaciones que siguen, se proporcionan para permitir a aquellos con destreza en la técnica al comprender más claramente y practicar la presente invención. No deberá ser considerado como limitantes del alcance de la invención, sino simplemente como ilustrativos y representativos de la misma .
En general, la nomenclatura empleada en esta Solicitud se basa en AUTONOM™ v.4.0, un sistema computarizado del Instituto Beilstein para generar nomenclatura sistemática IUPAC. Si hay una discrepancia entre una estructura ilustrada y un nombre dada esta estructura, a la estructura ilustrada se le otorgará más peso. Además, si la estereoquímica de una estructura o una porción de una estructura no se indica con por ejemplo, líneas con negritas o punteadas, la estructura o porción de la estructura se interpretará que abarca todos sus estereoisómeros . 4-bromo-2- [1, 1-di (metil-d3) etil-2, 2, 2-d3] -fenol se preparó al introducir la porción (CD3)3C por alquilación via Friedel-Crafts de A-l (etapa 1) con 2- (metil-d3) -2-propan-l,l,l,3,3,3-d6-ol-d (CASRN 53001-22-2) después de intercambiar el protón OH lábil con deuterio. El fenol resultante se carbonila (etapa 2) con paraformaldehído y 0-metilado (etapa 3) con yodometano para dar por resultado A-3. Una persona con destreza en la técnica apreciará que la bromación de A-2a producirá 4 , 6-dibromo-2- [ 1, 1-di (metil-d3) etil-2, 2, 2-d3] -fenol que también puede ser O-metilación y subsecuentemente sirve como un intermediario sintético útil susceptible a acoplamientos catalizados por paladio sucesivos en los carbonos bromados para dar por resultados compuestos dentro del alcance de la presente invención. (Ver, por ejemplo, la solicitud de patente de los E.U.A. No. de Serie 12/460,658 presentada en julio 22, 2009 que aquí se incorpora por referencia en su totalidad) .
ESQUEMA A Ar = 4-metansulfonamido-fenilo Derivados 3- [3-ter-butil-4-metoxi-5- ( (£) -estiril) -fenil] -1H-piridin-2-ona (e.g. D-8) se preparan a partir de A-3 utilizando una homologación de Wittig con benzil-trifenil-?5-fosfano o la base conjugada de un dietilbenzilfosfonato o su análogo substituido (etapa 4).
La reacción de Wittig es la reacción de un aldehido o cetona con una ilida de trifenil fosfonio para dar por resultado un alqueno y trifenilfosfina óxido. (A. Maercker, Org. React. 1965, 14, 270-490;. A. W. Carruthers, Some odern ethods of Organic Synthesis, Cambridge University Press, Cambridge, UK, 1971, pp 81-90) . Las reacciones de Wittig son más comúnmente empleadas para condensar aldehidos o cetonas en fosfina ilidas de un solo substituyente . El reactivo Wittig usualmente se prepara a partir de una sal fosfonio, que a su vez, se prepara por alquilador, de F3P con un haluro de alquilo. Para formar el reactivo de Wittig (ilida), la sal fosfonio se suspende en un solvente tal como Et20 o THF y una base fuerte tal como fenil litio o n-butil-litio se agrega. Con ilidas simples, el producto usualmente es el isómero Z fundamentalmente, aunque a menudo se forma también una menor cantidad del isómero E. Esto es particularmente cierto cuando se emplean cetonas . Si la reacción se realiza en DMF en la presencia de Lil o Nal, el producto casi es exclusivamente el isómero Z. Si el isómero E es el producto deseado, puede emplearse la modificación Schlosser. En forma alterna, la reacción Horner-Wadsworth-Emmons (B. E. aryanoff and A. B. Reitz, ' Chem Rev. 1989 89:863-927) produce E-alquenos predominantemente. La reacción Horner-Wadsworth-Emmons (reacción HWE) es la condensación de carbaniones fosfato con aldehidos (o cetonas) . Los dialquil fosfonatos necesarios se preparan al reaccionar un bencil haluro y un trialquilfosfito . En contraste con ilidas de fosfonio empleadas en la reacción de Wittig, carbaniones estabilizados con fosfonato son más nucleofilicos y más básicos.
Compuestos abarcados por la presente invención en donde R1 es una porción amino-feniletilo opcionalmente substituida, puede prepararse a partir de un nitrobencil fosfonato. De esta manera la condensación de A-3 y dietil (4-nitro-benzil) -fosfonato y .subsecuente reducción del substituyente nitro (etapa 5) da por resultado la amina A-4b. Agentes reductores convenientes incluyen, e.g., LiAlH4, LiBH4, Fe, Sn o Zn, en un solvente inerte de reacción, por ejemplo eOH, EtOH, diglima, benzeno, tolueno, xileno, o-diclorobenzeno, DCM, DCE, THF, dioxano, o sus mezclas. Si se desea, cuando el reactivo reductor es Fe, Sn o Zn, la reacción se lleva a cabo bajo condiciones acidicas en la presencia de agua. Hidrógeno catalítico permite reducción concomitante del estireno y el substituyente nitro. En forma alterna, un benzil-trifehil-A5-fosfano opcionalmente substituido puede condensarse con A-3 y convertirse en forma similar a una porción feniletilo opcionalmente substituida. La sulfonilación o acilación de la amina resultante, si se desea, se lleva a cabo al tratar la amina con un ácido carboxílico activado o un haluro de sulfonilo, típicamente en la presencia de una base de amina terciaria para retirar HC1 liberado durante la reacción.
La porción lH-piridin-2-ona se introdujo por acoplamiento Suzuki catalizado por paladio de un ácido 2-alcoxi-piridin-3-il borónico, ácido 2-benziloxi-piridin-3-il borónico o éster de ácido borónico y el bromuro de arilo A-4c (etapa 7). Disociación subsecuente del enlace éter (etapa 8) da por resultado la piridona deseada. Ácidos 2-alcoxi-piridin-3-il borónicos sin substitución adicional en el anillo piridina, también están disponibles. Una persona con destreza en la técnica apreciará protocolos de acoplamiento que existen, que pueden ser adoptados cuando sea ventajoso. Por ejemplo, el acoplamiento puede llevarse a cabo con ácido B- ( 1 , 2-dihidro-2-oxo-3-piridinil ) borónico (CASRN 951655-49-5) . Además, el acoplamiento también puede lograrse al introducir un ácido borónico o su equivalente en A-4c y llevar a cabo el acoplamiento con un compuesto heteroarilo halo substituido. La ruta óptima frecuentemente se determina por la disponibilidad de los materiales de partida necesarios.
La reacción Suzuki es un acoplamiento catalizado por paladio de un ácido borónico con un haluro de arilo o vinilo o triflato. Catalizadores típicos incluyen Pd(PF3)4, PdCl2(dppf), Pd(0Ac)2 y PdCl2(PF3)2. Con PdCl2(dppf), compuestos alquil borano primarios pueden acoplarse con triflato o haluro de arilo o vinilo sin eliminación beta. La reacción puede llevarse a cabo en una variedad de solventes orgánicos incluyendo tolueno, THF, dioxano, DCE, DMF, DMSO y MeCN, solventes acuosos bajo condiciones bifásicas. Las reacciones típicamente se corren a aproximadamente RT hasta aproximadamente 150°C. Aditivos (e.g. , CsF, KF, T10H, NaOEt y KOH) f ecuentemente aceleran el acoplamiento. Aunque hay numerosos componentes en la reacción Suzuki tales como el catalizador de paladio particular, el ligando, aditivos, solvente, temperatura, numerosos protocolos también se han identificado. Catalizadores altamente activos se han descrito (ver, e.g. , J. P. Wolfe et al., J. Am. Chem. Soc. 1999 121 (41) : 9550-9561 y A. F. Littke et al., J. Am. Chem. Soc. 2000 122 (17) : 4020-4028) . Una persona con destreza en la técnica será capaz de identificar un protocolo satisfactorio sin indebida experimentación.
Compuestos en donde R1 es una porción ((E)-estiril ) -fenilo también pueden prepararse por condensación de derivados tolueno substituidos con A-3. Esto es más práctico cuando se substituye tolueno con grupos electronegativos que aumenta la acidez de protones en el grupo metilo y permite formación del anión que se agrega al carbonilo y se somete a deshidratación subsecuente del carbinol inicialmente formado. (Ver por ejemplo el ejemplo de referencia 1) . La condensación en el ejemplo de referencia 1 se lleva a cabo con metil 2-metil-5-nitro-benzoato . Después de conversión de la porción nitro en una metansulfonamida (supra) , el metil éster puede ser además modificado por, ejemplo por hidrólisis al ácido correspondiente, reducción al benzil alcohol (ejemplo de referencia 2) que opcionalmente puede ser subsecuentemente O-alquilado (ejemplo de referencia 3). Oxidación directa del aldehido o re-oxidación del' benzil alcohol al aldehido da por resultado un intermediario sintético que puede emplearse para homologar substituyente o incorporar adicional funcionalidad por ejemplo, por alquilación reductiva para introducir una amina una condensación Claisen o Aldol de un carbanión con el aldehido o una reacción de Wittig.
En forma alterna, la cadena lateral feniletilo puede elaborarse al convertir A-3 a 5-bromo-l- ter-butil-3-etinil-2-metoxi-benzeno (etapa 2, ejemplo de referencia 4). El acetileno se prepara al condensar A-3 con dietil éster de ácido ( l-diazo-2-oxo-propil ) -fosfónico . (R. Muller et al. Syn Lett 1996 6:521). La hidroestanilación del acetileno da por resultado un derivado trialquilvinilestanano que puede someterse a acoplamiento catalizado por paladio con un haluro de arilo o heteroarilo tal como 5-amino-2-yodo-piridina u otro derivado halo- o trifluorosulfoniloxi-arilo o heteroarilo apropiadamente substituido (por ejemplo, un acoplamiento Sonogashira) . Numerosos yoduros de arilo o heteroarilo substituidos pueden emplearse ventajosamente (ejemplo de referencia 4). La reducción del acetileno se lleva a cabo por técnicas convencionales y desalquilación de piridinil éter dar por resultado la. piridona deseada.
El acoplamiento Sonogashira (K. Sonogashira et al., Tetrahedron Lett. 1975 4467-4470; K. Sonogashira, Comprehensive Organic Synthesis; B. M. Trost and I. Fleming Eds.; Pergamon Press, Oxford, 1991; Vol. 3, Capitulo 2.4, p 521) típicamente se lleva a cabo en la presencia de un catalizador de paladio tal como Pd(PF3)4 o Pd (II) Cl2 (PF3) 2 y una sal cuprosa, por ejemplo Cul, una dialquilo o trialquilamina tal como dietilamina, diisopropilamina, TEA y semejantes a temperatura de RT a 100 °C. La reacción puede llevarse a cabo utilizando la base amina como el solvente o con otros solventes orgánicos, incluyendo hidrocarburos, éteres, alcoholes, DMA acuoso y semejantes. Los procedimientos existentes o alternos dan por resultado flexibilidad en la planeación sintética permitiendo introducción de una ' variedad de substituyentes arilo y heteroarilo substituidos.
Otro enfoque alterno es bromación de A-2a para dar por resultado 2, -dibromo-6- ter-butil-fenol (F-N. Li et al., Bioorg. Med. Chem. 2009 17:3557) y subsecuentemente 0-alquilar el fenol para dar por resultado 1, 5-dibromo-3- er-butil-2-metoxi-benzeno que puede someterse a acoplamientos catalizados por paladio secuenciales para dar por resultado compuestos dentro del alcance de la presente invención.
Prodrogas o profármacos de los compuestos de acuerdo con la fórmula I en donde R3 es A-1 pueden prepararse al tratar la' piridona correspondiente en donde R8 es hidrógeno con paraformaldehido y acilar el aducto hidroximetilo resultante. Profármacos fosfato pueden prepararse al convertir el aducto hidroximetilo en un aducto de clorometilo y desplazar el cloro con O-alquilación de un fosfato. Procedimientos representativos para formar los profármacos pueden encontrarse en la Publicación de Patente de los E.U.A. No. 2009/0170856 que aquí se incorpora por referencia en su totalidad.
ACTIVIDAD ANTI-VIRAL La actividad de los compuestos de la invención como inhibidores de actividad HCV puede medirse por cualquiera de los métodos convenientes conocidos por aquellos con destreza en la técnica, incluyendo ensayos in vivo e in vitro. Por ejemplo, la actividad inhibitoria HCV NS5B de los compuestos de la fórmula I, puede determinarse utilizando procedimientos de ensayo estándar descritos en Behrens et al., EMBO J. 1996 15:12-22, Lohmann et al., Virology 1998 249:108-118 y Ranjith-Kumar et al., J. Virology 2001 75:8615-8623. A menos que se anote de otra forma, los compuestos de esta invención han demostrado actividad inhibitoria HCV NS5B in Vitro en estos ensayos estándar. Las condiciones del ensayo HCV polimerasa empleadas para compuestos de la presente invención se describen en el Ejemplo 8. Sistemas de replicón basados en células para HCV se han desarrollado, en donde las proteínas no estructurales replican en forma estable ARN viral subgenómico en células Huh7 (V. Lohmann et al., Science 1999 285:110 y K. J. Blight et al., Science 2000 290:1972. Las condiciones de ensayo replicón basadas en células, empleadas para compuestos de la presente invención se describen en el Ejemplo 4. En la ausencia de una HCV replicase funcional, purificada que consiste de proteínas hospederas y no estructurales virales, nuestra comprensión de la síntesis de ARN Flaviviridae viene de los estudios que utilizan ARN-polimerasas dependientes de ARN recombinantes activos y validación de estos estudios en el sistema HCV replicón. La inhibición de la HCV polimerasa purificada recombinante con ensayos bioquímicos in vitro compuestos pueden validarse utilizando el sistema replicón con lo que la polimerasa existe dentro de un complejo replicasa, asociado con otros polipéptidos virales y celulares en estequiometría apropiada. La demostración de inhibición basada en células de replicación HCV puede ser más predictiva de función in vivo que la demostración de actividad inhibitoria HCV NS5B en ensayos bioquímicos in vitro.
DOSIS Y ADMINISTRACIÓN Los compuestos de la presente invención pueden formularse en una amplia variedad de formas y portadores para dosis de administración oral. La administración oral puede estar en la forma de tabletas, tabletas revestidas, grageas, cápsulas de gelatina dura y suave, soluciones, emulsiones, jarabes o suspensiones. Compuestos de la presente invención son eficaces cuando se administran por otras rutas incluyendo administración continua (goteo intravenoso) parenteral tópica, intramuscular, intravenosa, subcutánea, transdermica (que puede incluir un agente de mejora de penetración) , bucal, nasal, inhalación y supositorio entre otras rutas de administración. La forma preferida de administración en general es oral utilizando un régimen de dosis diaria conveniente que puede ajustarse de acuerdo con el grado de aflicción y la respuesta del paciente al ingrediente activo.
Uno o varios compuestos de la presente invención, asi como sus sales farmacéuticas útiles junto con uno o más excipientes portadores o diluyentes, convencionales, pueden colocarse en la forma de composiciones farmacéuticas y dosis unitarias. Las formas de dosis unitarias y composiciones farmacéuticas pueden comprender ingredientes convencionales en proporciones convencionales, con o sin compuestos o principios activos adicionales, y las formas de dosis unitarias pueden contener cualquier cantidad efectiva conveniente del ingrediente activo, proporcional con el intervalo de dosis diaria pretendido a emplear. Las composiciones farmacéuticas pueden emplearse como sólidos, tales como tabletas o cápsulas rellenas, semisólidos, polvos, formulaciones de liberación sostenida, o líquidos tales como soluciones, suspensiones, emulsiones, elíxires o cápsulas rellenas para uso oral; o en la forma de supositorios para administración rectal o vaginal; o en la forma de soluciones inyectables estériles para uso parenteral. Una preparación típica contendrá desde aproximadamente 5% a aproximadamente 95% del compuesto o compuestos activos (p/p) · El término "preparación" o "forma de dosis" se pretende que incluya tanto formulaciones sólidas como liquidas del compuesto activo y una persona con destreza en la técnica apreciará que un ingrediente activo puede existir en diferentes preparaciones dependiendo del tejido u órgano diana y de los parámetros farmacocinéticos y dosis deseados.
El término "excipiente" como se emplea aquí, se refiere a un compuesto que es útil para preparar una composición farmacéutica, en general segura, no tóxica y ni biológicamente ni de otra forma indeseable, e incluye excipientes que son aceptables para uso veterinario asi como uso farmacéutico en humanos. Los compuestos de esta invención pueden administrarse solos pero en general se administrarán en mezcla con uno o más excipientes, diluyentes o portadores farmacéuticos convenientes seleccionados con respecto a la ruta pretendida de administración y práactica farmacéutica estándar.
"Farmacéutico aceptable" significa que aquello que es útil para preparar una composición farmacéutica que en general es segura, no tóxica y ni es biológica ni de otra forma indeseable e incluye aquella que sea aceptable para uso farmacéutico humano.
Una forma de "sal farmacéutica aceptable" de un ingrediente activo también inicialmente puede conferir una propiedad farmacocinética deseable en el ingrediente activo, , que está ausente en la forma no sal y que incluso puede afectar de manera positiva la farmacodinámica del ingrediente activo con respecto a su actividad terapéutica en el cuerpo. La frase "sal farmacéutica aceptable" de un compuesto, significa una sal que es farmacéutica aceptable y que posee la actividad farmacológica deseada del compuesto precursor. Estas sales incluyen: (1) sales de adición de ácido, formadas con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y semejantes; ó formadas con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido propiónico, ácido hexanoico, ácido ciclopentanpropiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malónico, ácido succínico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido 3- (4-hidroxibenzoil) benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido 1, 2-etan-disulfónico, ácido 2-hidroxietansulfónico, ácido benzenesulfónico, ácido 4-clorobencensulfónico, ácido 2-naftalensulfónico, ácido 4-toluensulfónico, ácido canforsulfónico, ácido 4-metilbiciclo [2.2.2] -oct-2-en-l-carboxílico, ácido glucoheptanóico, ácido 3-fenilpropiónico, ácido trimetilacético, ácido ter-i butilacético, ácido lauril sulfúrico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido hidroxinaftóico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucónico, y semejantes; o (2) sales formadas cuando un protón acidico presente en el compuesto precursor ya es reemplazado por un ión de metal, por ejemplo, un ión de metal alcalino, un ión alcalino térreo o un ión aluminio; o se coordina con una base orgánica tal como etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina, N-metilglucamina y semejantes.
Preparaciones de forma sólida incluyen polvos, tabletas, pildoras, cápsulas, obleas, supositorios y gránulos dispersables . Un portador sólido puede ser una o más substancias que también pueden actuar como diluyentes, agentes saborizantes, solubilizantes , lubricantes, agentes de suspensión, aglutinantes, conservadores, agentes desintegrantes de tabletas o un material encapsulante . En polvos, el portador en general es un sólido finamente dividido que es una mezcla con el componente activo finamente dividido. En tabletas, el componente activo en general se mezcla con el portador que tiene la capacidad aglutinante necesaria en proporciones convenientes y se compacta en la forma y tamaño deseados. Portadores convenientes incluyen pero no están limitados a carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sodio, una cera de bajo punto de fusión, manteca de cacao y semejantes. Preparaciones de forma sólida pueden contener, además del componente activo, colorantes, saborizantes, estabilizantes, amortiguadores, endulzantes artificiales y naturales, dispersantes, espesantes, agentes solubilizantes y semej antes .
Formulaciones liquidas que son también adecuadas para administración oral incluyen formulación liquida que incluye emulsiones, jarabes, elixires, soluciones acuosas, suspensiones acuosas. Estas incluyen preparaciones de forma sólida que se pretenden convertir a preparaciones de forma liquida, poco antes de uso. Emulsiones pueden prepararse en soluciones, por ejemplo, en soluciones de propilen glicol acuosas o pueden contener agentes emulsificantes tales como lecitina, monooleato de sorbitan, o acacia. Soluciones acuosas pueden prepararse al disolver el componente activo en agua y agregar colorantes, saborizantes, estabilizantes y agentes espesantes convenientes. Suspensiones acuosas pueden prepararse al dispersar el componente activo finamente dividido en agua con material viscoso, tales como gomas naturales o sintéticas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sodio y otros agentes de suspensión bien conocidos.
Los compuestos de la presente invención pueden ser formulados para administración parenteral (por ejemplo, por inyección, por ejemplo inyección de bolo o infusión continua) y pueden ser presentados en forma de dosis unitaria en ampolletas, jeringas previamente llenas, recipientes de infusión de pequeño volumen o de múltiples dosis con conservador agregado. Las composiciones pueden tomar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos aceitosos o acuosos, por ejemplo soluciones en polietilen glicol acuoso. Ejemplos de portadores, diluyentes, solventes o vehículos aceitosos o no acuosos incluyen propilen glicol, polietilen glicol, aceites vegetales (por ejemplo, aceite de oliva) , y ésteres orgánicos inyectables (por ejemplo, etil oleato) , y pueden contener agentes de formulación tales como agentes conservadores, humectantes, emulsificantes o de suspensión, estabilizantes y/o de dispersión. En forma alterna, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo, obtenido por aislamiento aséptico de sólido estéril o por liofilización de solución para constitución antes de uso con un vehículo conveniente, por ejemplo, agua estéril, libre de pirógenos.
Los compuestos de la presente invención pueden formularse para administración tópica a la epidermis como ungüentos, cremas o lociones, o como un parche transdérmico . Ungüentos y cremas por ejemplo pueden ser formulados con una base acuosa o base aceitosa, con la adición de agentes espesantes y/o gelificantes convenientes. Lociones pueden formularse con una base acuosa o aceitosa y en general también contendrán uno o más agentes emulsificantes , agentes estabilizantes, agentes de dispersión, agentes de suspensión, agentes espesantes o agentes colorantes. Formulaciones adecuadas para administración tópica en la boca incluyen pastillas medicadas que comprenden agentes activos en una base saborizada, usualmente sacarosa y acacia o tragacanto; pastillas que comprenden el ingrediente activo en una base inerte tales como gelatina y glicerina o sacarosa y acacia; y enjuagues bucales que comprenden el ingrediente activo en un portador liquido convenienté.
Los compuestos de la presente invención pueden formularse para administración como supositorios. Una cera de bajo punto de fusión, tal como una mezcla de glicéridos de ácidos grasos o manteca de cacao, primero se funde y el componente activo se dispersa homogéneamente, por ejemplo, por agitación. La mezcla homogénea fundida después se vacia en moldes de tamaño conveniente, se deja enfriar y solidifica .
Los compuestos de la presente invención pueden formularse para administración vaginal. Pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o rocíos que' contienen además del ingrediente activo, portadores como son conocidos en la técnica que son apropiados. Los compuestos de la presente invención pueden formularse para administración nasal. Las soluciones o suspensiones se aplican directamente a la cavidad nasal por medios convencionales, por ejemplo con un gotero, pipeta o rocío o nebulización. Las formulaciones pueden proporcionarse en una forma sencilla o de múltiples dosis. En este último caso, de un gotero o pipeta, esto puede logarse por que el paciente administre un volumen apropiado predeterminado de la solución o suspensión. En el caso de un rocío, esto puede lograrse por ejemplo mediante una bomba de rocío de atomización dosificada.
Los compuestos de la presente invención pueden formularse para administración en aerosol, en particular al tracto respiratorio e incluyendo administración intranasal. El compuesto en general tendrá un tamaño de partículas pequeñas por ejemplo en el orden de cinco (5) mieras o menos. Este tamaño de partículas puede obtenerse por medios conocidos en la especialidad, por ejemplo por micronización. El ingrediente activo se proporciona en un paquete a presión, con un propulsor conveniente, tal como un clorofluorocarburo (CFC) , por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, o diclorotetrafluoroetano o dióxido de carbono u otro gas conveniente. El aerosol puede convenientemente también contener un surfactante tal como lecitina. La dosis del fármaco puede ser controlada por una válvula de dosificado. En forma alterna los ingredientes activos pueden proporcionarse en una forma de polvo seco, por ejemplo una mezcla de polvo del compuesto en una base de polvo conveniente tal como lactosa, almidón, derivados de almidón tales como hidroxipropilmetil celulosa y polivinilpirrolidina (PVP) . El portador de polvo formará un gel en la cavidad nasal. La composición de polvo puede ser presentada en forma de dosis unitaria por ejemplo en cápsulas o cartuchos por ejemplo, de gelatina · o empaques blister de los cuales el polvo puede administrarse mediante un inhalador .
Cuando se desea, pueden prepararse formulaciones con revestimientos entéricos adaptados para administración de liberación sostenida o controlada del ingrediente activo. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención pueden formularse en dispositivos de suministro de droga transdérmicos o subcutáneos. Estos sistemas de suministro son ventajosos cuando es necesaria la liberación sostenida del compuesto y cuando es crucial el cumplimiento del paciente con un régimen de tratamiento. Compuestos en sistemas de suministro transdérmico frecuentemente se agregan a un soporte sólido adhesivo de la piel. El compuesto de interés también puede combinarse con un mej orador de penetración, por ejemplo, Azone ( l-dodecilaza-cicloheptan-2-ona) . Sistemas de suministro de liberación sostenida' se insertan en forma subcutánea en la capa subdérmica por cirugía o inyección. Los implantes subdérmicos encapsulan el compuesto en una membrana soluble a lípidos, por ejemplo, hule de silicona, o un polímero biodegradable, por ejemplo, ácido poliláctico.
Formulaciones convenientes junto con portadores, diluyentes y excipientes farmacéuticos, se describen en Remington : The Science y Practice of Farmacy 1995, editada por E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19* edición, Easton, Pennsilvania . Un científico de formulaciones con destreza puede modificar las formulaciones dentro de las enseñanzas de la especificación para proporcionar numerosas formulaciones para una ruta de administración particular sin hacer a las composiciones de la presente invención inestables o comprometer su actividad terapéutica.
La modificación de los presentes compuestos para hacerlos más solubles en agua u otro vehículo, por ejemplo, puede lograrse fácilmente por modificaciones menores (formación de sal, esterificación, etc.), que están bien dentro de la destreza ordinaria de la técnica. También está dentro de la destreza ordinaria en la técnica el modificar la ruta de administración y régimen de dosis de un compuesto particular para manejar las farmacocinéticas de los. presentes compuestos para un efecto máximo adicional benéfico en los pacientes.
La expresión "cantidad terapéutica efectiva" como se emplea aquí, significa una cantidad requerida para reducir síntomas de la .enfermedad en un individuo. Las dosis se ajustarán a los requerimientos individuales en cada caso particular. Esas dosis pueden variar dentro de amplios límites dependiendo de factores numerosos tales como la severidad de la enfermedad a tratar, la edad y condición de salud general del paciente, otros medicamentos con los cuales se trata el paciente, la ruta y forma de administración y las preferencias y experiencia del practicante médico involucrado. Para administración oral, una dosis diaria entre aproximadamente 0.01 y aproximadamente 1000 mg/kg de peso corporal por día deberá ser apropiada en monoterapia y/o en terapia de combinación. Una dosis diaria preferida está entre aproximadamente 0.1 y aproximadamente 500 mg/kg de peso corporal, más se prefiere 0.1 y aproximadamente 100 mg/kg peso corporal y más se prefiere 1.0 y aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal por día. De esta manera, para administración a una persona de 70 kg, el intervalo de dosis será de aproximadamente 7 mg a 0.7 g por día. La dosis diaria puede administrarse como una sola dosis o en dosis divididas, típicamente entre 1 y 5 dosis por día. En general, se inicia tratamiento con dosis más pequeñas que son menos que la dosis óptima del compuesto. Posteriormente, la dosis se aumenta en pequeños incrementos hasta que se alcanza el efecto óptimo para el paciente individual. Una persona con destreza ordinaria para tratar enfermedades aquí descritas será capaz, sin experimentación indebida y basándose en el conocimiento y experiencia personal, y las descripciones de está solicitud, evaluar una cantidad terapéuticamente efectiva de los compuestos de la presente invención para una enfermedad y pacientes determinados.
En modalidades de la invención, el compuesto activo o una sal pueden administrarse en combinación con otro agente antiviral tal como ribavirina, un inhibidor nucleósido HCV polimerasa, otro inhibidor HCV no-nucleósido polimerasa o inhibidor HCV proteasa. Cuando el compuesto activo o su derivado o sal se administra en combinación con otro agente antiviral, la actividad puede incrementarse sobre el compuesto precursor. Cuando el tratamiento es terapia de combinación, dicha administración puede ser concurrente o secuencial con respecto a la de los derivados nucleósido. "Administración concurrente" como se emplea aqui, de esta manera incluye administración de los agentes al mismo tiempo o en diferentes tiempos. La administración de dos o más agentes al mismo , tiempo puede lograrse por una sola formulación que contiene dos o más ingredientes activos o por administración substancialmente simultánea de dos o más formas de dosificación con un solo agente activo.
Se entenderá que las referencias aqui a tratamiento se extienden a profilaxis así como al tratamiento de condiciones existentes. Además, el término "tratamiento" de una infección HCV, como se emplea aquí, también incluye tratamiento o profilaxis de una enfermedad o una condición asociada con o mediada por infección HCV, o sus síntomas clínicos .
La expresión "cantidad terapéutica efectiva" como se emplea aquí, significa una cantidad requerida para reducir síntomas de la enfermedad en un individuo. La dosis se ajustará a los requerimientos individuales en cada caso particular. Esta dosis puede variar dentro de amplios límites dependiendo de numerosos factores tales como la severidad de la enfermedad a tratar, la edad y condición, de salud general del paciente, otros medicamentos con los cuales se trata el paciente, la ruta y. forma de administración y las preferencias y experiencia del practicante médico involucrado. Para administración oral, una dosis diaria de entre aproximadamente 0.01 y aproximadamente 1000 mg/kg de peso corporal por día deberá ser apropiada en monoterapia y/o en terapia de combinación. Una dosis diaria preferida está entre aproximadamente 0.1 y aproximadamente 500 mg/kg de peso corporal, más se prefiere 0.1 y aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal y más se prefiere 1.0 y aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal por día. De esta manera, para administración a una persona de 70 kg, el intervalo de dosis será de aproximadamente 7 mg a 0.7 g por día. La dosis diaria puede ser administrada como una sola dosis o en dosis divididas, típicamente entre 1 y 5 dosis por día. En general, el tratamiento se inicia con dosis más pequeñas que son menos que la dosis óptima del compuesto. Posteriormente, la dosis se aumenta en pequeños incrementos hasta que se alcance el efecto óptimo para el paciente individual. Una persona con destreza ordinaria para tratar enfermedades aqui descritas será capaz, sin indebida experimentación y recurriendo a conocimiento personal, experiencia y las descripciones de esta solicitud, el evaluar una cantidad terapéutica efectiva de los compuestos de la presente invención para una enfermedad y paciente determinados.
Una cantidad terapéutica efectiva de un compuesto de la presente invención, y opcionalmente uno o más agentes antivirales adicionales, es una cantidad efectiva para reducir la carga viral o lograr una respuesta viral sostenida a la terapia. Indicadores útiles para una respuesta sostenida, además de la carga viral, incluyen pero no están limitados a fibrosis del hígado, elevación en niveles de transaminasa en suero y actividad necroinflamatoria en el hígado. Un ejemplo común, que se pretende ejemplar y no limitante de un marcador es la alanina transminasa en suero (ALT) que se mide por ensayos clínicos o estándar. En algunas modalidades de la invención, un régimen de tratamiento efectivo es aquel que reduce los niveles ALT a menos de aproximadamente 45 IU/mL de suero.
La modificación de los presentes compuestos para hacerlos más solubles en agua u otro vehículo, por ejemplo puede lograrse fácilmente por menores modificaciones (formación de sal, esterificación, etc.), que están bien dentro de la destreza ordinaria en la técnica. También está dentro de la destreza ordinaria de la técnica el modificar la ruta de administración y régimen de dosis de un compuesto particular, para manejar la farmacocinética de los presentes compuestos para el efecto benéfico máximo en pacientes.
Los siguientes ejemplos ilustran la preparación y evaluación biológica de los compuestos dentro del alcance de la invención. Estos ejemplos y preparaciones que siguen se proporcionan para permitir a aquellos con destreza en la técnica el comprender más claramente y practicar la presente invención. No habrán de considerarse como limitantes del alcance de la invención, sino simplemente como ilustrativos y representativos de la misma.
Ejemplo 1 N- (4-{ (E) -2- [3- [1, 1-di (metil-d3) etil-2, 2, 2-d3] -2-metoxi-5- (2-oxo-1, 2-dihidro-piridin-3-il ) -fenil] -vinil } -fenil) -metansulfonamida (1-1) (ESQUEMA A) Etapa 1 - Una solución de CD3OD (25 mL) y A-l (8.5 g, 49.2 mmoles) se agita a RT por 30 min para intercambiar el protón fenólico, y después CD3OD se retira i.n vacuo. El sólido resultante se disuelve en CDC13 (10 mL) y (CD3)3COD (4 mL) y calienta a.60°C. D2S04 concentrado (10 mL) se le agrega cinco porciones de 2 mL sobre 50 min. La mezcla de reacción se mantiene a 60 °C durante la noche después se vacia sobre hielo (50 mL) y extrae con EtOAc (2 x 75 mL) . Los extractos orgánicos combinados se extraen con KOH acuoso 2N (3 x 300 mL) , lavan con HC1 acuoso 1N (75 mL) y salmuera (25 mL) , secan (MgS04) y concentran ?? vacuo. El residuo se purifica por cromatografía de S1O2 eluyendo con un gradiente de EtOAc/hexano (0 a 10% EtOAc sobre 40 min) para dar por resultado 5.83 g de A-2a como un aceite café: ES MS (M+H) 238.1.
Etapa 2 - A una suspensión vigorosamente agitada de A-2a (5.8 g, 24.4 mmoles), MgCl2 anhidro (4.6 g, 48.8 mmoles) y paraformaldehído (1.6 g, 53.7 mmoles) en THF anhidro (40 mL) a RT se agrega por gotas TEA (6.8 mL, 48.8 mmoles). La reacción se calienta a reflujo durante la noche., La reacción se enfría a RT y los componentes volátiles se retiran in vacuo. El residuo se disuelve en EtOAc (50 mL) lava con HC1 acuoso 1N (2 x 50 mL) y salmuera (25 mL) , seca (MgS04) , filtra y concentra in vacuo para dar por resultado 6.52 g de A-2b como un aceite café claro que se emplea sin mayor purificación: ES MS (M+H) 266.1.
Etapa 3 - Yodometano (3.8 g, 26.8 mmoles) se agrega por gotas a una suspensión vigorosamente agitada de A-2b (6.5 g, 24.4 mmoles) y Cs2C03 (11.9 g, 36.6 mmoles) en DMF (40 mL) a RT. La reacción se mantiene a 60°C durante la noche. La reacción se enfría a RT y divide entre H20 (150 mL) y EtOAc: PhMe (1:1, 100 mL) . La fase se secó (MgS04) , filtró y concentró in vacuo para dar por resultado 6.5 g de A-3 como un aceite naranja claro que se empleó sin mayor purificación: ES MS (M+H) 280.1.
Etapa 4 - Una suspensión rojo oscuro de NaH (1.10 g, 27.6 mmoles, dispersión de aceite mineral en aceite al 60%) y 15-corona-5 (0.51 g, 2.3 inmoles) en THF (80 mL) se agita vigorosamente a RT por 5 min. La reacción se enfria a 0°C y dietil éster de ácido ( -amino-benzil) -fosfónico se agrega. La reacción se mantiene a 0°C por 15 min. Una solución de A-3 (6.45 g, 22.9 mmoles) en THF (20 mL) se agrega por gotas, y la reacción se mantiene a 0"C por 10 min. La mezcla se calienta a RT y agita por 16 h. THF se retira in vacuo. El residuo se disuelve en EtOAc (75 mL) , lava con agua (50 mL) , seca ( gS04) y concentra in vacuo, para dar por resultado una espuma amarilla. El producto crudo se urificó adicionalmente por cromatografía en gel Si02 eluyendo con un gradiente de EtOAc/hexano (0 a 25% EtOAc sobre 30 min) para dar 6.1 g de A-4a como un soliólo amorfo amarillo claro: ES MS (M+H) 399'.1.
Etapa 5 - Una suspensión vigorosamente agitada de A-4a (5.8 g, 14.6 mmoles), polvo de Fe (6 g) , NH4C1 (6 g) , EtOH (60 mL) y agua (30 mL) se mantiene a 70°C por 16 h. La mezcla de reacción se filtra a través de CELITE® (lavando con exceso de EtOH) , y EtOH se retira in vacuo. La suspensión acuosa resultante se extrae con EtOAc (3 x 75 mL) . Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgS04) , filtraron y concentraron in vacuo para dar 5.23 g de A-4b como un sólido café claro que se emplea sin mayor purificación: ES MS (M+H) 370.2.
Etapa 6 - Cloruro de metansulfonilo (1.68 g, 14.6 mmoles) se agrega por gotas a una solución de A-4b (4.9 g, 13.3 mmoles) en piridina (20 mL) y DCM (20 mL) y la solución se mantiene a RT por 18 h. Los solventes se retiran in vacuo. El residuo café claro resultante se disuelve en EtOAc (75 mL) y lava secuencialmente con HC1 acuoso 1 N (75 mL) y salmuera (25 mL) . El extracto EtOAc se seca, filtra y concentra in vacuo. El producto crudo se purificó por cromatografía de Si02 eluyendo con un gradiente de EtOAc/hexano (0 a 40% EtOAc sobre 30 min) para dar por resultado 4.3 g de A-4c como una espuma blanca: ES MS (M+H) 462.2.
Etapa 7 - Una mezcla de A-4c(192 mg, 0.43 mmol) , ácido 2-metoxipiridin-3-borónico (21, 66 mg, 0.43 mmol), Pd(PPh3)4 (50 mg, 0.043 mmol), Na2C03 (136 mg, 1.29 mmol), DCM (1 mL) y MeOH (3 mL) , se combina en un recipiente de microondas de 5 mL adaptado con una tapa de teflón. La mezcla se irradia en un sintetizador de microondas a 125°C por 1.0 h. La mezcla se filtra a través de CELITE y el cojín se lava con exceso de MeOH. El filtrado se concentra y absorbe en S1O2 y purifica por cromatografía en gel de Si02 eluyendo con un gradiente de EtOAc/hexano (0-40% EtOAc sobre 30 min) para dar por resultado 0.165 g de A-5 como un sólido amorfo blanco: ES MS (M+H) 490.3.
Etapa 8 - Una solución del A-5 (125 mg) , HBr acuoso al 48% (150 ]iL) , y HOAc (2.6 mL) se mantiene a 60°C por 16 h en un tubo sellado adaptado con una tapa de Teflon. La reacción se enfria a RT, y se agrega agua fria (20 mL) . Un precipitado fino se formó inmediatamente. El precipitado fue separado por filtración, lavó con exceso de agua, y secó durante la noche en un horno al vacio para dar 0.091 g de I-1 como un polvo blancuzco (91 mg) : ES MS (M+H) 476.3.
Ejemplo 2 N- (4-{ (E) -2- [3- [1, l-di (metil-d3) etil-2, 2, 2-d3] -2-metoxi-5- (2-???-6-metil-l, 2-dihidro-piridin-3-il) -fenil] -vinil } -fenil) -metansulfonamida (1-2) 1-2 se prepara de acuerdo con el Ejemplo 1 excepto porque en la etapa 7, ácido 2-metoxipiri.din-3-borónico se reemplaza con ácido (6-metil-2-metoxipiridin-3-il) borónico (CASRN 1000802-75-4): ES MS (M+H) 490.3.
Ejemplo 3 N- (4-{ (E) -2- [3- [1, 1-di (metil-d3) etil-2, 2, 2-d3] -2-metoxi-5- (2-???-5-cloro-l , 2-dihidro-piridin-3-il ) -fenil ] -vinil } -fenil ) -metansulfonamida (1-3) 1-3 se prepara de acuerdo con el Ejemplo 1 excepto porque en la etapa 7, ácido 2-metoxipiridin-3-borónico se reemplaza con ácido (5-cloro-2-metoxipiridin-3-il) borónico (CASRN 943153-22-8): ES MS (M+H) 510.2.
Ejemplo 4 N- ( - { (E) -2- [3- [1, 1-di (metil-d3) etil-2, 2, 2-d3] -5- (2, 4-dioxo-1,2,3, 4-tet ahidro-pirimidin-5-il ) -2-metoxi-fenil] -vinil } -fenil ) -metansulfonamida (1-4) 1-4 se prepara de acuerdo con el Ejemplo 1 excepto porque en la etapa 7, ácido 2-metoxipiridin-3-borónico se reemplaza con ácido (2, 4-dioxo-l, 2, 3, 4-tetrahid.ropirimidin-5-il)borónico (CASRN 70523-22-7) y la etapa 8 se omitió: ES MS (M+H) 493.2.
N- ( - { (E) -2- [3-ter-butil-2-metoxi-5- (l-metil-2, 4-dioxo-1, 2, 3, 4-tetrahidro-pirimidin-5-il) -fenil] -vinil}-fenil) -metanesulfonamida puede prepararse en forma análoga excepto porque el ácido (2, 4-dioxo-l, 2, 3, 4-tetrahidropirimidin-5-il) borónico se reemplaza por ácido (1,2,3, 4-tetrahidro-l-metil-2, 4-dioxo-5-pirimidinil) -borónico .
Los compuestos en la TABLA II son ilustrativos de otros compuestos dentro del alcance de la presente invención. Los derivados no-deuterados se describieron en la Solicitud de Patente de los E.U.A. No. de Serie 12/460,658 presentada en julio 22, 2009 y en las solicitudes de patentes de los E.U.A. Nos. de Serie 61/156,442 presentada en febrero 27, 2009 y 61/139, 982 presentada en diciembre 22, 2008 y los datos de HCV polimerasa reportados en la TABLA II se midieron con los análogos no-deuterados . Una persona con destreza en la técnica apreciará que la composición isotópica del grupo ter-butilo no se espera que influencie de manera significante la inhibición de HCV polimerasa. (Por ejemplo, las IC50 para los compuestos análogos deuterados y (no-deuterados) de 1-1 a 1-3 son 0.2 nM (3.9 nM) , <0.13 nM (<0.7 nM) y 0.5 nM (1.0 nM) , respectivamente) .
Los siguientes procedimientos ilustran la síntesis de análogos no-deuterados de los compuestos de la TABLA II utilizando 5-bromo-3- ter-butil-2-hidroxi-benzaldehido (cf., A-3) como un intermediario. Una persona con destreza en la técnica apreciará inmediatamente que pueden emplearse procedimientos similares para preparar los compuestos deuterados en la Tabla II.
Ejemplo de Referencia 1 etil éster de ácido 2-{ (£) -2- [3-ter-Butil-2-metoxi-5- (2-oxo-l, 2-dihidro-piridin-3-il) -fenil] -vinil} -5-metansulfonilamino-benzoico (26a) Etapa 1 - Una solución de 20 (4.17 g, 15.39 mmoles), 22 (2.00 g, 10.26 mmoles), DBU (3.1 mL, 20.73 mmoles) y DMSO (10 mL) se agita duran'te la noche a RT después se calienta a 50°C por 1 h. A la solución se agrega NaOH 1N y el sólido resultante se filtra. 'El filtrado se acidifica con HC1 6N extraído con EtOAc y los extractos combinados se secan (Na2S04), filtran y evaporan para dar por resultado 2.51 g de 24a.
Etapa 2 - Una solución de 24a (2.00 g, 4.608 mmoles) de yodometano (1.05 mL, 16.87 mmoles), K2CO3 (1.92 g, 13.89 mmoles) y DMF (10 mL) se agita durante la noche a RT. La solución resultante se filtra y el filtrado se diluye con_ EtOAc y lava con HC1 1N, H20 y salmuera. La fase Orgánica se seca (Na2S04) , filtra y concentra in vacuo para dar por resultado 1.94 g (94%) de 24b.
Etapa 3 - A una solución de 24b (1.42 g, 3.18 mmoles) en DMF (10 mL) y EtOAc (10 mL) se agrega SnCl2 (2.87 g, 12.72 mmoles) y la solución resultante se agita a RT durante la noche. La mezcla de reacción se enfría a 0°C y neutraliza por lenta adición de NaHC03 acuoso (4 mL) . La suspensión resultante se filtra a través de un cojín de CELITE y el filtrado se diluye con EtOAc, tres veces se lava con salmuera, seca (Na2S0 ) , filtra y concentra in vacuo. El producto crudo se purifica por cromatografía Si02 eluyendo con un gradiente de EtOAc/hexano (10 a 20% de EtOAc) para dar por resultado 843 mg (64%) de 24c como una espuma amarilla.
Etapa 4 - La metansulfonamida se prepara por tratamiento de 24c con cloruro de mesilo de acuerdo con el procedimiento en la etapa 3 del ejemplo 6. El producto crudo se purificó por cromatografía de S1O2 eluyendo con un gradiente de EtOAc/hexano (10 a 30% de EtOAc) para dar por resultado 697 mg (704%) de 24d.
Etapa 5 - El acoplamiento catalizado con paladio de 24d y ácido B- ( 1, 2-dihidro-2-oxo-l, 2-dihidro-piridin-3-il) borónico (25, CASRN 951655-49-5) se llevó a cabo de acuerdo con el procedimiento en la etapa 7 del ejemplo 1 para dar el compuesto titular. El producto se purificó en una placa de TLC preparativa de S1O2 desarrollada o revelada con EtOAc/hexano (2:1) para dar por resultado 19.4 mg de 26a. 26b puede prepararse por hidrólisis catalizada con base de 26a, con hidróxido de litio en MeOH/THF acuoso a RT.
Ejemplo de Referencia 2 N- (4-{ (E) -2- [3-ter-Butil-2-metoxi-5- (2-oxo-l, 2-dihidro-piridin-3-il) -fenil] -vinil } -3-hidr.oximetil-fenil) -metansulfonamida (28) 28 Etapa 1 - A una solución de 24d (184 mg, 0.371 mmol) en THF (10 inL) a 0°C, se agrega LiAlH4 (0.750 mL, 0.750 mmol, solución 1.0 M en. THF). La reacción se calentó gradualmente a RT durante a 1.5 hr, después se enfrió a 0°C y neutralizó con NaOH 1N (2 mL) . La suspensión se extrajo con EtOAc y los extractos combinados se secaron (Na2S04) , filtraron y concentraron in vacuo. El producto crudo se purificó por cromatografía de S1O2 eluyendo con gradiente de EtOAc/hexano (30% a 50% EtOAc) para dar por resultado 73 mg (42%) de N-{4- [ {?) -2- ( 5-bromo-3- ter-butil-2-metoxi-fenil) - vinil] -3-hidroximetil-fenil } -metansulfonamida (30) .
Acoplamiento cruzado de 30 y 25 se llevó a cabo de acuerdo con el procedimiento en la etapa 7 del Ejemplo 1. El producto crudo se purificó en una placa de TLC preparativa de Si02 revelada con 2:1 EtOAc/hexano y purificada adicionalmente por HPLC para dar por resultado 15 mg (20%) de 28 como un sólido blanco.
Ejemplo de Referencia 3 ' - ( - { (E) -2- [3-ter-Butil-2-metoxi-5- ( 6-metil-2-oxo-l , 2- dihidro-piridin-3-il ) -fenil] -vinil } -3-metoximetil-fenil ) -metansulfonamida (38) 38 etapa 1 - A una solución de 24b (500 mg, 1.12 mmoles) en THF (10 mL) se enfriará a 0°C, se agrega LiAlH4 (1.7 mL, 1.7 mmoles, solución 1.0 M en THF). La reacción se calentó gradualmente a RT durante 45 min, después volvió a enfriar a 0°C y neutralizó con solución de NaHS04. La suspensión se concentró, diluyó con EtOAc, y lavó con HC1 1N y salmuera. El extracto orgánico se secó (Na2S04) , filtró y concentró in vacuo. El producto crudo se purificó por cromatografía Si02 eluyendo con gradiente EtOAc/hexano (5% a 10% de EtOAc) para dar por resultado 129 mg (28%) de {2-[(E)~ 2- ( 5-bromo-3- ter-butil-2-metoxi-fenil ) -vinil] -5-nitro-fenil } -metanol (34a) como un aceite amarillo.
Etapa 2 - A una solución de 34a (116 mg, 0.276 mmol) en DMF (5 mL) se agrega hidruro de sodio (0.022, 0.550 mmol, dispersión en aceite mineral al 60%) . Después de 20 minutos, yoduro de metilo (0.040 inL, 0.643 mmol) se agrega y la suspensión resultante se agita durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, lavó tres veces con salmuera, secó (Na2S04) , filtró y concentró in vacuo. El producto crudo se purificó por cromatografía de Si02 eluyendo con un gradiente EtOAc/hexano (5% a 15% de EtOAc) para dar 81 mg (68%) de 5-bromo-l- ter-butil-2-metoxi-3- [ (E) -2- (2-metoximetil-4-nitro-fenil ) -vinil ] -benzeno (34b) como un aceite naranja.
Reducción del grupo nitro (etapa 3) se lleva a cabo con SnCl2 2H20 en DMF y EtOAc. Sulfonilación de 36a para dar 36b se llevó a cabo de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 6 del Ejemplo 1. Acoplamiento cruzado de bromuro y 25 se lleva a cabo de acuerdo con el procedimiento en la etapa 7 del Ejemplo 1.
Ejemplo de Referencia 4 N- ( 6- { (E) -2- [3-ter-Butil-5- (5-cloro-2-oxo-l, 2-dihidro-piridin-3-il) -2-metoxi-fenil] -vinil } -piridin-3-il) -metansulfonamida (46) Etapa 1 - A una solución de 20 (2.667 mmoles) en MeOH (20 mL) enfriado a -78 grados C, se agrega una solución de raetóxido de sodio (0.5M en MeOH, 5.500 mmoles) seguido por adición por gotas de una solución de dimetil l-diazo-2-oxopropilfosfonato (4.000 mmoles) en MeOH (10 mL) . La mezcla de reacción resultante se calienta gradualmente a RT y agita durante la noche después neutraliza con aHC03 acuoso saturado. Los volátiles orgánicos se retiran bajo presión reducida. El residuo crudo se divide entre EtOAc y NaHC03 acuoso saturado. La capa orgánica se lava con agua, salmuera y seca (Na2S04) , filtra y concentra. El residuo crudo se purifica por cromatografía de S1O2 eluyendo con un gradiente EtOAc/hexano para dar 40a.
Etapa 2 - A una solución de 40a (0.390 g, 1.32 minóles) disuelto en THF (4 mL) y benzeno (4 mL) mantenido bajo una atmósfera de Ar a RT se agrega AIBN (0.53 mmol) seguido por adición por gotas de Bu3SnH (0.528 mmol). La mezcla de reacción se calienta a 90 grados C por 2 h, enfria a RT y concentra in vacuo. El producto crudo se purifica por cromatografía de Si02 eluyendo con EtOAc/hexano para dar 40b.
Etapa 3 - Una solución de Pd2(dba)3 (0.027 mmol), tris- (2-furil) fosfina (0.107 mmol) en DMF (2.0 mL) se agita por 10 min a RT. A esta solución se agrega mediante una cánula una solución de 40b (1.33 mmoles) , 5~amino-2-yodo-piridina (1.6 mmoles, CASRN 29958-12-1) y DMF (6 mL) . A la solución resultante a RT se agrega LiCl (2.67 mmoles) y la solución resultante se calienta a 110 grados C por 18 h. La reacción se enfría a RT, vacía en H20 (80 mL) y la solución se extrae tres veces con EtOAc. Los extractos combinados se lavan secuencialmente con ¾0 y salmuera, secan, filtran y evaporan. El producto crudo se purifica por cromatografía de Si02 eluyendo con un gradiente EtOAc/hexano para dar por resultado 42a.
La conversión del grupo amino a la sulfonamida 42b con cloruro de mesilo (etapa 4) se lleva a cabo de acuerdo con los procedimientos descritos en la etapa 6 del Ejemplo 1. El acoplamiento cruzado de 42b y ácido 5-cloror2-metoxi-piridin-3-il borónico se lleva a cabo de acuerdo con el procedimiento en la etapa 7 del ejemplo 1. Disociación del piridinil metil éter se logra con HBr/HOAc de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 8 del Ejemplo 1 para dar 46.
N- (5-{ (E) -2- [3-ter-butil-2-metoxi-5- (2-oxo-l, 2-dihidro-piridin-3-il) -fenil] -vinil) -piridin-2-il) -metan-sulfonamida se prepara en forma análoga excepto que en la etapa 3, 5-amino-2-yodo-piridina se reemplaza con 2-amino-5-yodo-piridina (CASRN 20511-12-0) y en la etapa 5, ácido 5-cloro-2-metoxi-piridin-3-il borónico se reemplaza con 21.
N-(4-{ (£) -2- [3-ter-butil-5- (5-fluoro-2-oxo-l , 2-dihidro-piridin-3-il) -2-metoxi-fenil] -vinil}-3-fluoro-fenil) -metansulfonamida se prepara en forma análoga excepto en la etapa 3, 5-amino-2-yodo-piridina se reemplaza con N-(4-bromo-3-fluoro-fenil) -metansulfonamida (CASRN 879486-59-6) en la etapa 5, ácido 5-cloro-2-metoxi~piridin-3-il borónico se reemplaza con ácido 5-fluoro-2-metoxi-piridin-3-il borónico 1: S (WSI) (M+H) = 489.
Ejemplo de Referencia 5 N- ( - { (E) -2- [3- er-Butil-2-metoxi-5- (6-oxo-l, 6-dihidro- [1, 2, ] triazin-5-il) -fenil] -vinil } - fenil ) -metansulfonamida (62) i— 52a: R = H 54 56 -±· 52b: R = C(=0)C<¾Et I—»- 52c: R = C(=NOHX:p2Et etapa 58 60 Etapa 1 - A una suspensión de AICI3 (4.19 g, 31 mmoles) y DCM (25 mL) enfriada a 0 grados C y mantenido bajo nitrógeno, se agrega por gotas durante 10 min etil cloroformiato (4.24 g, 31 mmoles) y la solución resultante se agita por 15 min adicionales. A la solución resultante se agrega por gotas durante 15 min mediante jeringa 52a (4.0 g, 16.5 mmoles, que puede prepararse por bromación NBS de A-2a y subsecuente O-metilación como se describe en el Ejemplo 1 arriba) . o La solución resultante se deja que caliente a RT y la agitación se continúa por 1.5 h. La solución se vacia en una mezcla de hielo (150 g) y HC1 conc. (50 mL) y la mezcla resultante se extrae con DCM (3 x 50 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaOH diluido, después dos veces con salmuera, secaron (Na2S04) , filtraron y concentraron al vacio. El producto crudo se purificó por cromatografía de Si02 eluyendo con 10% EtOAc/hexano para dar por resultado 4.22 g (74%) de 52b Etapa 2 - Una solución de 52b (4.2 g, 12.2 mmoles) , hidrocloruro de hidroxilamina (1.36 q, 19.6 mmoles), NaOAc (1.1 g, 14.5 mmoles) y EtOH (65 mL) se calentó a reflujo por 3 h, enfrió, se concentró y se repartió entre EtOAc y H20. El extracto EtOAc se lavó con salmuera, se secó (Na2SC>4 ) , filtró y concentró a vacío para dar por resultado 4.5 g (99%) de 52c como un sólido blanco.
Etapa 3 - Una solución de 52c (4.4 g, 12.3 mmoles) y eOH (25 mL) /H20 (15 mL) / HC02H (15 mL) enfriada en un baño de hielo-agua se agregó en porciones sobre 1 h, polvo de Zn 1.61 g, 24.6 mmoles). (S. Kukolja, et al., J. Med. Chem. 1985 28:1886). La solución se agitó a 0 grados C por 7 h, retiró del baño de hielo y agitó por 2 horas adicionales. El análisis TLC de la mezcla indicó que ocurrió solo transformación parcial y se produjo otra alícuota de Zn (0.8 g, 1, eq. ) se agregó y la reacción se agitó por 40 h a RT. La mezcla se filtró a través de CELITE y el cojín se lavó con MeOH. El filtrado se concentró,, se agregó HC1 diluido y la solución se extrajo con EtOAc. La capa EtOAc se lavó con NaOH 1N, se secó ( a2S04) , se filtró y se concentró a vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía Si02 eluyendo con un gradiente de EtOAc/hexano (75 a 100% de EtOAc) para dar 2.9 g (67%) de 54 como un sólido blanco.
Etapa 4 - A una solución de 54 (2.7 j, 8.0 mmoles) y DMF (50 mL) se agregaron dimetoximetil-dimetil-amina (1.42 g, 12 mmoles) y la solución resultante se agitó durante la noche a RT. La mezcla de reacción se concentró a vacío y finalmente sometido a un alto vacio por 2 h para dar 56 que se utilizó sin purificación adicional.
Etapa 5 - A una solución de 56 (3.2 g, 8.0 mmoles) y EtOH (25 mL) se agregó hidrazina (0.5 mL, 15.9 mmoles) y la solución resultante se calentó a reflujo por 2 h. La solución se enfrió' a RT y se concentró al vacío y se purificó por cromatografía de Si02 eluyendo con un gradiente de EtOAc/hexano (50 a 100% de EtOAc) para dar por resultado 1.7 g (63%) de 58 como un sólido blanco.
Etapa 6 - A una solución de 58 (1.0 g, 2.9 mmoles) en CHC13 (7.5 mL) y MeOH (7.5 mL) se agregó NaOAc (0.29 g, 3.5 mmoles) y la solución resultante se enfrió en un baño de hielo/MeOH. A esta solución se agregó bromo (0.34 g, 2.2 moles) por gotas durante. 1 a 2 minutos. Después de aproximadamente 1 min, el material de partida pareció haber sido consumido (TLC) y la reacción se neutralizó con Na2C03 acuoso y se extrajo con CHCI3. Los extractos combinados se secaron (Na2S04) , se filtró y se concentró a vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía Si02 eluyendo con un gradiente EtOAc/hexano (50 a 100% de EtOAc) para dar 0.58 g (77%) de 60 como un sólido amarillo.
Etapa 7 - Acoplamiento catalizado por paladio de 60 y 61 (CASRN 1132942-08-50) se lleva a cabo de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 7 del Ejemplo 1. El producto crudo se purificó por cromatografía S1O2 eluyendo con un gradiente de EtOAc/hexano (0 a 100% de EtOAc) para dar 62.
Ejemplo 5 Actividad de HCV NS5B RNA Polimerasa La actividad enzimática de HCV polimerasa (NS5B570n-Conl ) se midió como la incorporación de monofosfatos de nucleótido radioetiquetados en productos de ARN insolubles en ácido. Sustratos radioetiquetados no incorporados se retiraron por filtración y centelleo se agregó a la placa filtro lavada y seca que contiene el producto ARN radioetiquetado . La cantidad de producto de ARN generado por NS5B570-Conl al final de la reacción fue directamente proporcional a la cantidad de luz emitida por el aparato de centelleo.
HCV polimerasa etiquetada con 6-histidina N-terminal, derivada de la cepa HCV Conl, genotipo Ib (NS5B570n-Conl) contiene una deleción de 21 aminoácidos en el extremo C respecto a la HCV polimerasa completa y se purificó de la cepa E. coli BL21(DE) pLysS. La construcción, que contiene la secuencia de codificación de HCV NS5B Conl (número de acceso GenBank AJ242654) se insertó en la construcción de plásmido pET17b, corriente abajo de un cásete de expresión promotor T7 y transformado en E. coli. Se desarrolló una sola colonia durante la noche como un cultivo iniciador y posteriormente se utilizó para inocular 10 L de medio LB suplementado con 100 µ?/???-, de ampicilina a 37 grades C. La expresión de proteina fue inducida por la adición de isopropil^-D-tiogalactopiranósido 0.25 mM (IPTG) cuando la densidad óptica a 600 nM del cultivo estuvo entre 0.6 y 0.8 y las células se recolectaron después de 16 a 18 h a 30 grados C. NS5B570n-Conl se purificó a homogeneidad utilizando un protocolo de tres etapas incluyendo cromatografía en columna subsecuente en resinas Ni-NTA, SP-Sepharosa HP y Superdex 75.
Cada 50 µ? de reacción enzimática contiene plantilla de ARN 20 nM derivada de la secuencia complementaria del Sitio de Entrada de Ribosoma Interno (cIRES) , enzima NS5B570n-Conl 20 nM, 0.5 µ?? de ÜTP tritiado (Perkin Elmer No. de catálogo TRK-412; actividad específica: 30 a 60 Ci/mmol; concentración de solución madre de 7.5xl0"5 M a 20.6xl0"6 M), de 1 µ? cada ATP, CTP, y GTP, Tris-HCl 40 mM pH 8.0, NaCl 40 mM, DTT 4 mM (ditiotreitol ) , MgC12 4 mM, y 5 µ? de compuesto serial diluido en DMSO. Mezclas de reacción se' ensamblaron en placas filtro de 96-pozos (cat # MADVN0B, Millipore Co.) e incubaron por 2 h a 30 grados C. Se detuvieron las reacciones por adición de ácido trifluoroacético final al 10% (v/v) e incubaron por 40 min a 4 grados C. Las reacciones se filtraron, lavaron con 8 volúmenes de reacción de ácido tricloroacético acético al 10% (v/v) , 4 volúmenes de reacción de 70% (v/v) de etanol, se secó al aire, y 25 µ? de agente de centelleo (Microscint 20, Perkin-Elmer) se agregó a cada pozo de reacción.
La cantidad de luz emitida por el agente de centelleo se convirtió a recuentos por minuto (CPM) en un lector de placas Topcount® (Perkin-Elmer, Rango de Energía: Bajo, Modo de Eficiencia: Normal, Tiempo de Recuento: 1 min, Substracción de Fondos: ninguna, Reducción de diafonía: Apagado) .
Los datos¦ fueron analizados en Excel© (Microsoft®) y Activity Base® (idbs®) . La reacción en la ausencia de enzima se empleó para determinar la señal de fondo, que se substrajo de las reacciones enzimáticas. Reacciones de control positivo se realizaron en la ausencia del compuesto, del cual la actividad corregida por el fondo se ajustó como 100% de actividad de polimerasa. Todos los datos se expresaron como un porcentaje del control positivo. La concentración del compuesto en la cual la velocidad catalizada por enzima de síntesis de ARN se reduce al 50% (ICso) se calculó por la ecuación de ajuste (i) a los datos en donde "Y" (% Max - %Min) corresponde a la actividad de enzimas relativas (en %), "%Min" es la actividad relativa residual a la concentración del compuesto de saturación, "%Max" es la actividad enzimática máxima relativa, "X" corresponde a la concentración del compuesto, y "S" es el coeficiente de Hill (o pendiente) .
Ejemplo 6 Ensayo de HCV Replicón Este ensayo mide la capacidad de los compuestos de la fórmula I para inhibir replicación HCV RNA, y por lo tanto su utilidad potencial para el tratamiento de infecciones HCV. El ensayo utiliza un reportero como una lectura simple para nivel de ARN HCV replicón intracelular . El gen Renilla luciferasa se introdujo en el primer marco de lectura abierto de una construcción de replicón genotipo Ib NK5..1 (N. Krieger et al., J. Virol . 2001 75 ( 10 ) : 4614 ) , inmediatamente después de la secuencia del sitio de entrada de ribosoma interno (IRES = Internal Ribosome Entry' Site) , y fusiona con el gen neomicina fosfotransferasa (NPTII) mediante un péptido auto-disociante 2A del virus de fiebre aftosa (M.D. Ryan & J. Drew, EMBO 1994 13 ( ): 928-933) . Después de transcripción ín vitro, el ARN se sometió a electroporacion en células Huh7 de hematoma humano, y colonias resistentes a G418 se aislaron y expandieron. Linea celular selecta estable 2209-23 contiene ARN subgenómico HCV replicativo, y la actividad de Renilla luciferase expresada por el replicón refleja su nivel de ARN en las células. El ensayo se llevó a cabo en placas duplicadas, una en blanco opaco y una en transparente, a fin de medir la actividad anti-viral y citotoxicidad de un compuesto químico en paralelo asegurando que la actividad observada no se debe a disminuida proliferación celular o debido a muerte cerebral.
Células de replicón HCV (2209-23) , que expresan al reportero Renilla luciferasa, se cultivaron en Dulbecco's MEM (Invitrogen No. de catálogo 10569-010) con suero bovino fetal al 5% (FBS, Invitrogen No. de catálogo 10082-147) y revistieron en una placa de 96-pozos a 5000 células por pozo, e incubaron durante la noche. Veinticuatro horas después, diferentes diluciones de compuestos químicos en el medio de crecimiento se agregaron a las células, que fueron después adicionalmente incubadas a 37 grados C por tres días. Al final del tiempo de incübación, las células en placas blancas se recolectaron y se midió la actividad de luciferasa al utilizar el sistema de Ensayo de R. luciferase (Promega No. de catálogo E2820) . Todos los reactivos descritos en el siguiente párrafo se incluyeron en el equipó de fabricante y se siguieron las instrucciones del fabricante para preparaciones de los reactivos. Las células se lavaron una vez con 100 µ? de salino amortiguado con fosfato (pH 7.0) (PBS) por pozo y lisaron con 20 µ? de amortiguador de lisis para' Ensayo de- lx R. luciferasa antes de incubación a temperatura ambiente por 20 min. La placa después se insertó en el luminómetro de microplacas Centro LB 960 (Berthold Technologies), y 100 µ? de amortiguador de ensayo de R. luciferasa se inyectaron en cada pozo y la señal se mide utilizando un programa de medición de 2-segundos, retardo de 2-segundos. IC50, la concentración del fármaco requerida para reducir el nivel de replicón en un 50% en relación al valor de control celular sin tratar, puede calcularse a partir del trazo de reducción en por ciento de la actividad de luciferasa contra concentración del fármaco, como se describió anteriormente.
El reactivo WST-1 de Roche Diagnostic (No. catálogo 1644807) se empleó para el ensayo de citotoxicidad. Diez microlitros de reactivo WST-1 se agregan a cada pozo de las placas transparentes incluyendo pozos que contienen medio sólo como preformas o como blancos. Las células después se incubaron por 2 h a 37 grados C, y el valor OD se midió utilizando el lector de placas de microtitulación MRX Revelation (Lab System) a 450 nm (filtro de referencia a 650 nm) . De nuevo CC50, la concentración del fármaco requerida para reducir la proliferación celular en 50% en relación al valor de control celular sin tratar, puede calcularse a partir del trazo de porciento de reducción del valor WST-l contra concentración de fármaco como se describió anteriormente.
TABLA III Número de Actividad de Replicón HCV Compuesto IC50 (µ?) 1-1 0.0061 1-4 0.0039 Ejemplo 7 Determinación de parámetros farmacocinéticos en ratas Se emplearon ratas macho intactas IGS Wistar Han * Crl.WI (GLx/BRL/Han) IGS BR (Hanover-Wistar) que pesan 200-250 g. Grupos de tres ratas se emplearon para cada nivel de dosis de un compuesto experimental. Se permitió que los animales tuvieran acceso normal a su alimento y agua por todo el experimento. La substancia de prueba se formuló como una suspensión acuosa que contiene Captex355EP, Capmul MCM, EtOH, y propilen glicol (30:20:20:30) a una dosis equivalente a 10 mg/kg de 1-6 y se administró por via oral por sonda. Una muestra de sangre (0.3 mL) se obtuvo de las ratas tratadas a 0.25, 0.5, 1, 3, 5 y 8 h de una cánula yugular y a 24 h por punción cardiaca. Oxalato de potasio/NaF se agrega a las muestras que se almacenan en hielo durante el procedimiento de rauestreado. Las muestras se centrifugan en una centrifuga refrigerada a -4 grados C tan pronto como sea posible y las muestras de plasma se almacenan en un congelador a -80 grados C hasta análisis. Alícuotas de plasma (0.05 mL) se mezclaron con 0.1 mL de acetonitrilo . Norma interna (0.05 mL en agua) y 0.02 mL de solvente blanco se agregan. Un conjunto de normas de calibración se prepara al mezclar 0.05-mL de alícuotas de plasma a partir de ratas sin tratar con 0.1 mL de acetonitrilo, 0.02-mL de alícuotas de solución estándar en metanol ragua (1:1) y 0.05-mL alícuotas de estándar interno en agua. Cada muestra de plasma y estándar de calibración se somete a torbellino completamente y después se centrifuga a 3000 rpm por 5 min para precipitar la proteína. El sobrenadante (100 L cada uno) de la centrifugación se transfiere en una placa de 96-pozos que contiene 200 µL de fase móvil acuosa para análisis LC/MS/MS.
Ejemplo 8 Composiciones farmacéuticas de los presentes compuestos para administración por varias rutas, se prepararon como se describe en este Ejemplo.
Composición para Administración Oral (A) Ingrediente % peso/peso Ingrediente activo 20.0% Lactosa 79.5% Estearato de 0.5% Los ingredientes se mezclan y surten en cápsu que contienen aproximadamente 100 mg cada una; una cápsula aproximará a una dosis diaria total. .
Composición para Administración Oral (B) Ingrediente % p/p Ingrediente activo 20 .0% Estearato de magnesio 0. 5% Croscarmelosa de sodio 2. 0% Lactosa 76 S2o- PVP (polivinilpirroli-dina) 1. 0% Los ingredientes se combinan y granulan utilizando un solvente tal como metanol. La formulación después se seca y forma en tabletas (que contienen aproximadamente 20 mg de compuesto activo) con una máquina de tableteado apropiada.
Composición para Administración Oral (C) Ingrediente % p/p Compuesto Activo 1.0 g Ácido Fumarico 0.5 g .
Cloruro de sodio 2.0 g Metil parabeno 0.15 g Propil parabeno 0.05 g Azúcar granulada 25.5 g Sorbitol (solución al 70%) 12.85 g Veegum K (Vanderbilt Co.) 1.0 g Saborizante 0.035 mi Colorantes 0.5 mg Agua Destilada c.s. a 100 mi Los ingredientes se mezclan para formar una suspensión para administración oral.
Formulación Parenteral (D) Ingrediente % p/p Ingrediente Activo 0.25 g Cloruro de sodio c.s. para hacer isotónica Agua para inyección a 100 mi El ingrediente activo se disuelve en una porción del agua para inyección. Una cantidad suficiente de cloruro de sodio se agrega entonces con agitación para hacer isotónica la solución. La solución se constituye al peso con el resto del agua para inyección, se filtra a través de un filtro membrana de 0.2 mieras y empaca bajo condiciones estériles .
Las características descritas en la descripción anterior, o las siguientes reivindicaciones, expresadas en sus formas específicas o en términos de un medio para realizar la función descrita o un método o proceso para alcanzar el resultado descrito, como sea apropiado, pueden en forma separada o en cualquier combinación de estas características, ser utilizadas para realizar la invención en sus diversas formas.
La anterior invención se ha descrito en algún detalle a manera de ilustración y de ejemplo, para propósitos de claridad y comprensión. Será evidente para una persona con destreza en la especialidad que pueden practicarse cambios y modificaciones dentro del alcance de las reivindicaciones anexas. Por lo tanto, habrá de entenderse que la descripción anterior se pretende ilustrativa y no restrictiva. El alcance de la invención por lo tanto deberá ser determinado no con referencia a la descripción anterior sino por el contrario se determina con referencia a las siguientes reivindicaciones anexas, junto con todo el alcance de equivalentes a los cuales tienen derecho dichas reivindicaciones.
Las patentes, solicitudes publicadas y literatura científica aquí referidas establecen el conocimiento de aquellos con destreza en la técnica y aquí se incorporan por referencia en su totalidad en la misma proporción como si cada una fuera indicada en forma específica e individual como incorporada por referencia. Cualquier conflicto entre cualquier referencia aquí citada y las enseñanzas particulares de estas especificaciones deberán ser resueltas a favor de las últimas. Igualmente, cualquier conflicto entre una definición comprendida en la técnica de una palabra o frase y una definición de la palabra o frase como se ilustra específicamente en esta especificación, será resuelta a favor de esta última.

Claims (25)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de conformidad con la fórmula I en donde: R1 es CH=CHAr, C=CAr, [C(R5)2]2Ar o naftilo en donde el naftilo es opcionalmente substituido con [C (R5) 2] o-3NRaRb; Ar es fenilo o, piridinilo o piridazinilo en donde el fenilo y piridinilo son Ar es opcionalmente independientemente substituido con uno a tres substituyentes seleccionado del grupo que consiste de: (a) [C(R5)2]0-3NRaRb, (b) Ci_io hidroxialquilo en donde uno o dos átomos de carbono opcionalmente pueden ser reemplazados por oxigeno siempre que el reemplazo no forme un peróxido, (c) C1-3 alcoxi-Ci-6 alquilo, (d) carboxilo, (e) X1[C(R5)2]i-6C02R4 en donde X1 es 0, NR5, o un enlace y R4 es hidrógeno o Ci_6 alquilo, (f) Ci-6 alcoxicarbonilo, (g) halógeno, (h) [C(R5)2]0-3CN, (i) Ci-6 alquilo, y (j) Ci-6 haloalquilo; R2 es hidrógeno, Ci_5 alcoxi, halógeno o Ci_6 alquilo; R3 es un radical heteroarilo seleccionado del grupo que consiste de A-l, A-2, A-3 y A-4 el heteroarilo está opcionalmente substituido by halógeno, Ci_6 alquilo, Ci_3 haloalquilo, Ci-6 alcoxi: R5 es independientemente en cada ocurrencia hidrógeno o Ci_3 alquilo; R7 seleccionado del grupo que consiste de: (a) halógeno, (b) Ci-6 alquilo en donde uno o dos átomos de carbono opcionalmente pueden ser reemplazados con oxigeno siempre que el reemplazo no forme un peróxido, (c) Ci-3 haloalquilo, (d) Ci_3 alcoxi, (e) C2-6 hidroxialquilo en donde uno o dos átomos de carbono opcionalmente pueden ser reemplazados por oxigeno siempre que el reemplazo no forme un peróxido o un hemiacetal; (f) NR5 [C (R5) 2] -C2-6 hidroxialquilo; (g) cyano-Ci-3 alquilo, (h) X2[C(R5)2]i-6C02H, (i) [C(R5)2]i-6NRcRd, y (j) X2- [C(R5)2]2-6NR°Rd en donde X2 es 0 o NR5; R8 es hidrógeno o CH2OR9 en donde R9 es P(=0) (OH)2; R9 es hidrógeno o Ci-6 alquílela es cero o uno; Ra y Rb son (i) independientemente en cada ocurrencia (a) hidrógeno, (b) Ci-6 alquilo, S02R6 en donde R6 is Ci-6 alquilo, -6 haloalquilo, C3-7 cicloalquilo, C3-7 cicloalquil-Ci-3 alquilo o C1-6 alcoxi-Ci-6 alquilo, o, (d) C1-3 haloalquilo; (e) C1-6 acilo, (f) carbamoilo, (g) C1-3 alquilcarbamoilo o, (h) C1-3 dialquilcarbamoilo; (d) C1-6 acilo, (e) carbamoilo, '(f) C1-3 alquilcarbamoilo, o (g) C1-3 dialquilcarbamoilo, o (ii) Ra Y Rb juntos con el nitrógeno al cual se conectan son una amina cíclica opcionalmente substituida; R° y Rd son independientemente hidrógeno o C1-6 alquilo o R° y Rd juntos con el nitrógeno al cual se conectan son una amina cíclica opcionalmente substituida; o, su sal farmacéutica aceptable.
2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es CH=CHAr y R3 es A-l.
3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque R2 es Ci-6 alcoxi o hidrógeno y Ar es fenilo substituido en las cuatro posiciones por NRaRb.
4. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque Ra es hidrógeno, Rb es S02R6 en donde R6 es Ci_6 alquilo, C3_7 cicloalquilo o C3-7 cicloalquil-Ci-3 alquilo y R7 es C1-6 alquilo, C1-6 alcoxi o halógeno y m es 1.
5. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque Ar es cualquiera de 2-piridinilo substituido en la posición 5 por NRaRb o 3-piridinilo substituido en la posición seis por NRaRb, y la piridina está opcionalmente además substituida en una de las posiciones abiertas, Ra es hidrógeno y, Rb es S02R6 y R6 es Ci_6 alquilo, C3_7 cicloalquilo o C3_7 cicloalquil-Ci-3 alquilo.
6. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es naftaleno y R3 es A-l.
7. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque R1 es 2-naftaleno substituido en la posición 6 por NRaRb en donde Ra es hidrógeno, Rb es SO2R6, R2 es Ci_6 alcoxi o hidrógeno y R3 es A-1.
8. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es CH=CHAr y R3 es A-42.
9. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque Y es OH, Ar es fenil substituido en una cuarta posición por NRaRb y opcionalmente además substituido en una de las posiciones abiertas, Ra es hidrógeno, Rb es SO2R6 en donde R6 es Ci_6 alquilo, C3-7 cicloalquilo o C3-7 cicloalquil-Ci-3 alquilo y R2 es Ci_6 alcoxi o hidrógeno.
10. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es CH=CHAr y, R3 es Á-23 y R9 es hidrógeno..
11. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque Ar es fenilo substituido en la cuarta posición por NRaRb y opcionalmente además substituido en una de las posiciones abiertas, Ra es hidrógeno, Rb es S02R6 en donde R6 es Ci-6 alquilo, C3_7 cicloalquilo o C3_7 cicloalquil-Ci-3 alquilo y R2 es C1-6 alcoxi o hidrógeno.
12. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque R1 es CH=CHAr y R3 es A-34.
13. Un , compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque Ar es fenilo substituido en la cuarta posición por NRaR , Ra es hidrógeno, Rb es S02R6 en donde R6 es Ci-6 alquilo, C3_7 cicloalquilo o C3_7 cicloalquil-Ci-3 alquilo y R2 es Ci_6 alcoxi o hidrógeno.
14. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste de: N- ( - { (E) -2- [3- [3- [1, 1-di (metil-d3 ) etil-2 , 2 , 2-d3 ] -2-metoxi-5- (2-oxo-l, 2-dihidro-piridin-3-il ) -fenil] -vinil}-fenil) -metansulfonamida; N- (4-{ (E) -2- [3- [3- [1, 1-di (metil-d3 ) etil-2 , 2, 2-d3] -2-metoxi-5- ( 6-metil-2-oxo-l, 2-dihidro-piridin-3-il) -fenil] -vinil } -fenil) -metansulfonamida; N- ( 4- { (E) -2- [3- [3- [1, 1-di (metil-d3 ) etil-2 , 2 , 2-d3 ] -5- (5-cloro-2-oxo-l, 2-dihidro-piridin-3-il) -2-metoxi-fenil] -vinil } -fenil ) -metansulfonamida; y, N- (4-{ (E) -2- [3-[3-[l, 1-di (metil-d3) etil-2, 2, 2-d3] -5- (2, 4-dioxo-1, 2, 3, 4-tetrahidro-pirimidin-5-il) -2-metoxi-fenil ] -vinil } -fenil) -metansulfonamida; o una sal farmacéutica aceptable del mismo.
15. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste de: metil éster de ácido 2- { (E) -2- [ 3- [ 1 , 1-di (metil-d3 ) etil-2 , 2 , 2-d3] -2-metoxi-5- (2-oxo-l, 2-dihidro-piridin-3-il) -fenil] - vinil } -5-metansulfonilamino-benzoico ácido ' 2-{ (E)-2-[3-[l,l-di(metil-d3)etil-2,2,2-d3]-5-(2-oxo-1, 2-dihidro-piridin-3-il) -fenil] -vinil } -5-metansulfonilamino-benzoico N-(4-{ (E) -2- [3- [1, 1-di (metil-d3) etil-2, 2,2-d3] -2-metoxi-5- (2-oxo-l, 2-dihidro-piridin-3-il) -fenil] -vinil } -3-hidroximetil-fenil) -metansulfonamida N- (4-{ (E) -2- [3- [1, 1-di (metil-d3) etil-2, 2, 2-d3] -2-metoxi-5- (2-oxo-1, 2-dihidro-piridin-3-il ) -fenil] -vinil } -3-metoximetil-fenil) -metansulfonamida N- (6-{ (E) -2- [3- [1, 1-di (metil-d3) etil-2, 2, 2-d3] -5- ( 5-cloro-2-oxo-1 , 2-dihidro-piridin-3-il ) -2-metoxi-fenil] -vinil } -piridin-3-il) -metansulfonamida N- (5-{ (E) -2- [3- [1, 1-di (metil-d3) etil-2, 2, 2-d3] -2-metoxi-5- (2-oxo-l , 2-dihidro-piridin-3-il ) -fenil] -vinil }-piridin-2-il) -metansulfonamida ácido 5-metansulfonilamino-piridin-2-carboxilico [3-[l,l-di (metil-d3) etil-2, 2, 2-d3] -2-metoxi-5- (2-oxo-l , 2-dihidro-piridin-3-il) -fenil] -amida N-(4-{ (E) -2- [3- [1, 1-di (metil-d3) etil-2, 2, 2-d3] -2-metoxi-5- ( 3-???-2 , 3-dihidro-piridazin-4-il ) -fenil ] -vinil } -fenil ) -metansulfonamida; y N- (4-{ (E) -2- [3- [1, 1-di (metil-d3) etil-2, 2, 2-d3] -2-metoxi-5- ( 3-oxo-3, -dihidro-pirazin-2-il ) -fenil ] -vinil } -fenil ) -metansulfonamida; o una sal farmacéutica aceptable del mismo.
16. Método para tratar una infección de Virus de Hepatitis C (HCV = Hepatitis C Virus) que comprende administrar a un paciente que lo requiere, una cantidad terapéutica efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1.
17. El método de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque además comprende administrar al menos un modulador del sistema inmune y/o al menos un agente antiviral que inhibe replicacion de HCV.
18. El método de conformidad con las reivindicaciones 16-17, caracterizado porque el modulador del sistema inmune es una interferona, interleucina, factor de necrosis de tumor o factor de estimulo de colonia.
19. El método de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque el modulador del sistema inmune es una interferona o interferona químicamente derivatizada .
20. El método de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque el compuesto antiviral se elige del grupo que consiste de un inhibidor de HCV proteasa, otro inhibidor de HCV polimerasa, un inhibidor de HCV helicasa, un inhibidor de HCV primasa y un inhibidor de fusión HCV.
21. Una composición que comprende un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en mezcla con al menos un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
22. El uso de un compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, para el tratamiento de una enfermedad provocada por una infección de Virus de Hepatitis C (HCV) .
23. El uso de un compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, para la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad provocada por una infección de Virus de Hepatitis C.
24. El uso de un compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, para inhibir la replicación de HCV en una célula.
25. El uso de un compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, para la preparación de un medicamento para inhibir replicación de HCV en una célula.
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