CN102099335A - 杂环抗病毒化合物 - Google Patents

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Abstract

其中R1、R2、R3、R4a、R4b、R4c、R5、R6、R9和n如本文所定义的式I化合物是丙型肝炎病毒NS5b聚合酶抑制剂。还公开了用于治疗HCV感染和抑制HCV复制的组合物和方法。

Description

杂环抗病毒化合物
本发明提供非核苷化合物和其某些衍生物，它们是RNA-依赖性RNA病毒聚合酶的抑制剂。这些化合物可用于治疗RNA-依赖性RNA病毒感染。它们特别可用作丙型肝炎病毒(HCV)NS5B聚合酶的抑制剂，作为HCV复制的抑制剂和用于治疗丙型肝炎病毒感染。
丙型肝炎病毒是全世界范围内慢性肝病的主要原因(Boyer，N.等人，J.Hepatol.2000 32：98-112)。感染HCV的患者处于发展肝硬化和随后的肝细胞癌的危险中，因此HCV是肝移植的主要适应症。
HCV已经被划分为黄病毒科(Flaviviridae)病毒家族的成员，其包括虫媒病毒(flaviviruses)、瘟病毒(pestiviruses)和hapaceiviruses属，后者包括丙型肝炎病毒(Rice，C.M.，“黄病毒科：病毒和它们的复制”，In：Fields Virology，编辑：B.N.Fields，D.M.Knipe和P.M.Howley，Lippincott-Raven Publishers，Philadelphia，Pa.，第30章，931-959，1996)。HCV是含有约9.4kb的正义单链RNA基因组的包膜病毒。病毒基因组由高度保守的5′非翻译区域(UTR)、编码约3011个氨基酸的多蛋白前体的长开放阅读框和短3′UTR组成。
HCV的基因分析已经鉴定了六种主要的基因型，其超过30％的DNA序列存在差异。已经鉴定了超过30种亚型。在美国，约70％被感染的个体具有1a型和1b型感染。1b型是亚洲最盛行的亚型(X.Forns和J.Bukh，Clinics in Liver Disease 19993：693-716；J.Bukh等人，Semin.Liv.Dis.199515：41-63)。不幸的是，1型感染相比较2型或3型基因型对于治疗更为耐受(N.N.Zein，Clin.Microbiol.Rev.，2000 13：223-235)。
病毒结构蛋白包括核壳体核心蛋白(C)和两种包膜糖蛋白E1和E2。HCV还编码两种蛋白酶：由NS2-NS3区域编码的锌依赖性金属蛋白酶和在NS3区域编码的丝氨酸蛋白酶。这些蛋白酶是裂解前体糖蛋白的特定区域为成熟肽所需要的。非结构蛋白5即NS5B的羧基部分含有RNA-依赖性RNA聚合酶。其余的非结构蛋白NS4A和NS4B以及NS5A(非结构蛋白5的氨基-末端部分)的功能仍然是未知的。据信，大部分由HCV RNA基因组编码的非结构蛋白牵涉于RNA复制中。
目前，有限数量的被批准疗法可用于治疗HCV感染。新的和现有的治疗HCV感染和抑制HCV NS5B聚合酶活性的治疗途径已有综述：R.G.Gish，Sem.Liver.Dis.，1999 19：5；Di Besceglie，A.M.和Bacon，B.R.，Scientific American，1999年10月80-85；G.Lake-Bakaar，“慢性丙型肝炎病毒肝病的当前和将来的治疗”，Curr.Drug Targ.Infect Dis.20033(3)：247-253；P.Hoffmann等人，“有关丙型肝炎病毒感染实验性疗法的近期专利(1999-2002)”，Exp.Opin.Ther.Patents 200313(11)：1707-1723；M.P.Walker，“治疗慢性丙型肝炎的有前景的候选药物”，Exp.Opin.Investing.Drugs 200312(8)：1269-1280；S.-L.Tan等人，“丙型肝炎治疗：当前状态和新兴策略”，Nature Rev.Drug Discov.20021：867-881；J.Z.Wu和Z.Hong，“靶向NS5B RNA-依赖性RNA聚合酶用于抗-HCV化学疗法”，Curr.Drug Targ.-Infect.Dis.20033(3)：207-219。
利巴韦林(1-((2R，3R，4S，5R)-3，4-二羟基-5-羟基甲基-四氢-呋喃-2-基)-1H-[1，2，4]三唑-3-甲酰胺；
Figure BDA0000044542110000021
)是合成的、非干扰素诱导型、广谱抗病毒核苷类似物。利巴韦林具有对抗若干DNA和RNA病毒、包括黄病毒科的体外活性(Gary L.Davis.Gastroenterology 2000 118：S104-S114)。但是，在单一疗法中，利巴韦林在40％的患者中诱导血清氨基转移酶水平至正常，其不降低HCV-RNA的血清水平。利巴韦林还显示显著的毒性，且已知可诱发贫血。Viramidine是利巴韦林的前药，其通过肝细胞中的腺苷脱氨酶转化为利巴韦林(J.Z.Wu，Antivir.Chem.Chemother.200617(1)：33-9)。
干扰素(IFNs)已经可用于治疗慢性肝炎将近10年。IFN是由免疫细胞响应于病毒感染产生的糖蛋白。鉴定了两种不同类型的干扰素：1型包括若干α干扰素和一种β干扰素，2型包括γ干扰素。1型干扰素主要由被感染的细胞产生，保护邻近细胞免受新的感染。IFN抑制许多病毒的病毒复制，包括HCV，且当用作丙型肝炎感染的唯一疗法时，IFN抑制血清HCV-RNA至检测不到的水平。此外，IFN使血清氨基转移酶水平正常化。不幸的是，IFN的作用是暂时性的。中止治疗导致70％的复发率，仅10-15％显示持久的病毒学响应以及正常的血清丙氨酸转移酶水平(Davis，Luke-Bakaar，见上)。
早期IFN疗法的一个限制是快速从血液中清除蛋白。使用聚乙二醇(PEG)的IFN的化学衍生已经使得蛋白具有显著改进的药动学性质。
Figure BDA0000044542110000031
是干扰素α-2a和40kD支链单-甲氧基PEG的缀合物，PEG-
Figure BDA0000044542110000032
是干扰素α-2b和12kD单-甲氧基PEG的缀合物(B.A.Luxon等人，Clin.Therap.200224(9)：13631383；A.Kozlowski和J.M.Harris，J.Control.Release 2001 72：217-224)。
目前用利巴韦林和干扰素α的HCV联合疗法是HCV的最佳疗法。联合利巴韦林和PEG-IFN(见下)在54-56％具有1型HCV的患者中产生持久的病毒响应(SVR)。SVR对于2型和3型HCV接近80％(Walker，见上)。不幸的是，联合疗法也产生副作用，构成临床挑战。抑郁、流感-样症状和皮肤反应与皮下IFN-α有关，溶血性贫血与持续利巴韦林治疗有关。
用于抗HCV治疗药物开发的众多潜在分子靶标现在已经被鉴定，包括但不限于NS2-NS3自我蛋白酶(autoprotease)、NS3蛋白酶、NS3解旋酶和NS5B聚合酶。RNA-依赖性RNA聚合酶是单链、正义、RNA基因组复制所绝对必要的。该酶已经引起药物化学家的重要关注。
核苷抑制剂可作为链终止剂或作为竞争性抑制剂干扰核苷酸结合到聚合酶。作为链终止剂发挥作用时，核苷类似物必须被体内细胞吸收，在体内转化为其三磷酸形式以作为底物竞争聚合酶核苷酸结合位点。该向三磷酸盐的转化通常由细胞激酶介导，这对任何核苷赋予另外的结构限制。此外，该磷酸化要求将核苷作为HCV复制抑制剂的直接评价限制在细胞水平的试验(J.A.Martin等人，U.S.专利No.6,846,810；C.Pierra等人，J.Med.Chem.200649(22)：6614-6620；J.W.Tomassini等人，Antimicrob.Agents and Chemother.200549(5)：2050；J.L.Clark等人，J.Med.Chem.200548(17)：2005)。
联合疗法已经成为治疗HIV的标准疗法，随着安全且有效的化合物被鉴定，类似的做法对于HCV的治疗应该是有益的。目前已批准的HCV疗法包括利巴韦林、聚乙二醇干扰素-α-2a(PEGASYS)、聚乙二醇干扰素-α-2b(PEGINTRON)和干扰素alfacon-1。包含本发明化合物和一种或多种现有治疗剂的组合的疗法将是有益的。其他生物活性剂包括但不限于干扰素、聚乙二醇干扰素、利巴韦林、蛋白酶抑制剂、聚合酶抑制剂、干扰RNA的小化合物、反义化合物、核苷酸类似物、核苷类似物、免疫球蛋白、免疫调节剂、肝保护剂、抗炎剂、抗生素、抗病毒和抗感染化合物。这类联合疗法也可包括与其他药剂或增强剂并行或相继提供本发明化合物，如利巴韦林和相关化合物、金刚烷胺和相关化合物、各种干扰素如干扰素-α、干扰素-β、干扰素-γ等，以及干扰素的其他形式如聚乙二醇干扰素。另外，利巴韦林和干扰素的联合可与至少一种本发明化合物作为联合疗法施用。
目前在研发中的其他干扰素包括albinterferon-α-2b(Albuferon)、IFN-ω与DUROS、LOCTERONTM和干扰素-α-2b XL。随着这些和其他干扰素进入市场，它们与本发明化合物的联合疗法指日可待。
HCV聚合酶抑制剂是药物研发的另一靶标，在研化合物包括R-1626、R-7128、IDX184/IDX102、PF-868554(Pfizer)、VCH-759(ViroChem)、GS-9190(Gilead)、A-837093和A-848837(Abbot)、MK-3281(Merck)、GSK949614和GSK625433(Glaxo)、ANA598(Anadys)、VBY 708(ViroBay)。
HCV NS3蛋白酶的抑制剂也已经被鉴定为潜在可用于治疗HCV。临床试验中的蛋白酶抑制剂包括VX-950(Telaprevir，Vertex)、SCH503034(Broceprevir，Schering)、TMC435350(Tibotec/Medivir)和ITMN-191(Intermune)。其他在研发早期阶段的蛋白酶抑制剂包括MK7009(Merck)、BMS-790052(Bristol Myers Squibb)、VBY-376(Virobay)、IDXSCA/IDXSCB(Idenix)、BI12202(Boehringer)、VX-500(Vertex)、PHX1766(Phenomix)。
其他在研的抗HCV疗法的靶标包括亲环蛋白抑制剂，其抑制RNA结合至NS5b，硝唑尼特(nitazoxanide)、西戈斯韦(Celgosivir)(Migenix)、α-糖苷酶-1抑制剂、胱天蛋白酶抑制剂、Toll-样受体激动剂和免疫刺激物如Zadaxin(SciClone)。
目前没有丙型肝炎病毒的预防性疗法(HCV)，且目前批准的疗法因仅针对HCV而有局限性。设计和开发新的药物化合物是绝对必要的。
本发明提供根据式I的化合物或其可药用盐，以及这类化合物用于治疗感染HCV的宿主的用途。
本发明的化合物是式I化合物：
Figure BDA0000044542110000051
R1是氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、氰基、NRaRb、羧基、C1-3烷氧基羰基、甲酰胺基、氨基C1-3烷基、C1-3酰基氨基C1-3烷基、C1-6羟基烷氧基；
R2选自：(a)-[C(R8)2]p-Ar1，(b)-[C(R8)2]p-OAr1，(c)-(CH2)mC(＝O)X，(d)-NR7C(＝O)Ar4，(e)-C1-6烷基，(f)-C1-6卤代烷基，(g)C1-6烷氧基，(h)C1-6卤代烷氧基，(i)C1-6羟基烷基，(j)羟基，(k)卤素，(l)氢，(m)苯氧基磺酰基，(n)-O(CH2)mAr1，(o)-[C(R8)2]p-NReRf，(p)(E)-或(Z)-R10C＝CR10Ar1，(q)-C≡CAr1，其中R8每种情况下独立地是氢、羧基、C1-3烷氧基羰基、甲酰胺基、C1-3羟基烷基、C1-3烷基、-(CH2)rNRgRh或氰基，R10每种情况下独立地是氢、C1-6烷基、C1-6羟基烷基、氰基、C1-3烷氧基羰基、甲酰胺基或C1-3烷氧基-C1-6烷基，p是0至4，且r是1至3；
Ar1是苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、喹啉基，任选独立地被1至3个选自下组的取代基取代：(a)羟基，(b)C1-6烷氧基，(c)C1-6烷基，(d)C1-10羟基烷基，其中1或2个碳原子任选可被氧原子替代，条件是该替代不形成氧-氧键，(e)C1-3烷氧基-C1-6烷基，(f)卤素，(g)氰基，(h)C1-6烷氧基羰基，(i)C1-6烷基磺酰基，(j)X1(CH2)1-6CO2H，(k)C1-3酰基氨基-C1-6烷基，(l)(CH2)nNRaRb，(m)(CH2)nCONRaRb，(n)-O(CH2)nCONRaRb，(o)X2(CH2)2-6NRgRh，(p)X1-C1-6羟基烷基，(q)C1-6卤代烷基或(r)羧基；
Ra和Rb(i)在每种情况下独立地是(a)氢，(b)C1-6烷基，(c)C1-3卤代烷基，(d)C1-6酰基，(e)C1-6烷基磺酰基，(f)C1-6卤代烷基磺酰基，(g)C3-7环烷基磺酰基，(h)C3-7环烷基-C1-3烷基-磺酰基，(i)C1-6烷氧基-C1-6烷基磺酰基，(j)(CH2)1-3NRgRh，(k)SO2(CH2)1-6NRgRh，其中Rg和Rh如上所定义，(l)氨磺酰基，(m)C1-3烷基氨磺酰基，(n)C1-3二烷基氨磺酰基，(o)氨甲酰基，(p)C1-3烷基氨甲酰基，(q)C1-3二烷基氨甲酰基，(r)苯甲酰基，所述苯甲酰基任选独立地被1或2个选自下组的基团取代：氨基、卤素、C1-6烷基或C1-3烷基磺酰氨基，(s)C1-6羧基烷基磺酰基，(t)C2-6羟基烷基磺酰基或(ii)Ra和Rb与它们连接的氮原子一起是(a)任选取代的环状胺，(b)(CH2)2-3OC(O)或(c)2-氧代-唑烷；
Re和Rf(i)当独立取值时选自(a)氢，(b)C1-3烷基，(c)C4-7环烷基，(d)C3-7环烷基羰基，(e)苯基，所述环烷基和所述苯基部分任选独立地被1至3个选自C1-3烷基磺酰基氨基、C1-3烷基、C1-3烷氧基或卤素的基团取代，或(ii)当与它们连接的氮原子一起时是独立地被1至3个选自C1-3烷基磺酰基氨基、C1-3烷基、C1-3烷氧基或卤素的基团取代的环状胺；
X是OH、C1-6烷氧基、NRcRd或Ar3；
Ar3是任选被1至3个选自下组的取代基取代的苯基：(a)卤素，(b)羟基，(c)C1-3羟基烷基，(d)氨基，(e)氨基-C1-3烷基，(f)C1-3烷基氨基，(g)C1-3烷基氨基-C1-3烷基，(h)C1-3二烷基氨基，(i)C1-3二烷基氨基-C1-3烷基，(j)甲酰胺基，(k)C1-6烷基磺酰氨基，(l)C1-6烷基磺酰氨基-C1-3烷基，(m)NR7-C1-3烷基-C1-6烷基磺酰氨基，(n)C1-6烷基，(o)C1-6烷氧基羰基和(p)羧基；
Rc和Rd(i)在每种情况下独立地是(a)氢，(b)Ar2，(c)Ar2-C1-6烷基，(d)C3-6环烷基，任选被C1-3二烷基氨基、C1-6烷基磺酰氨基或C1-3羟基烷基取代，(e)C1-6烷基-C3-7环烷基，(f)C1-3烷氧基-C1-3烷基，(g)吡啶基或吡啶基C1-6烷基，所述吡啶基任选被氨基、C1-3烷基氨基、C1-3二烷基氨基、C1-6烷基磺酰氨基、氨磺酰基、C1-3烷基氨磺酰基、C1-3二烷基氨磺酰基取代，(h)噻吩基，任选被C1-3烷基取代，(i)杂环基或杂环基C1-6烷基，其中杂环基是吡咯烷或哌啶，所述杂环基任选被C1-3烷基或氧代取代，(j)C1-3烷基-咪唑-4-基或(k)(CH2)2-4NRgRh；或(ii)Rc和Rd与它们所连接的氮一起是吡咯烷基或哌啶基，二者均任选被C1-3烷基、羟基或羟基-C1-3烷基取代；
Ar2是任选被1至3个独立地选自下组的取代基取代的苯基：(a)C1-3烷基，(b)氨基，(c)氨基C1-3烷基、(d)C1-3烷基氨基，(e)C1-3烷基氨基-C1-3烷基，(f)C1-3二烷基氨基，(g)OCH2CONRgRh，(h)C1-3烷基磺酰氨基，(i)C1-3烷基磺酰氨基-C1-3烷基，(j)N-C1-3烷基-C1-6烷基磺酰氨基，(k)C1-3羟基烷基和(l)羟基；
Ar4是苯基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基或嘧啶基，各自任选被1至3个在每种情况下独立地选自下组的取代基取代：(a)氨基，(b)C1-3烷基氨基，(c)二-C1-3烷基氨基，(d)C1-3卤代烷基氨基，(e)C1-6烷基磺酰氨基，(f)氨磺酰基，(g)C1-3烷基氨磺酰基，(h)C1-3二烷基氨磺酰基，(i)C1-6烷基磺酰氨基-C1-3烷基，(j)NR7-C1-3烷基-C1-6烷基磺酰氨基，(k)卤素，(l)C1-3烷基、(m)C1-3烷氧基、(n)C1-6酰基氨基，(o)羟基，(p)(CH2)nCONRaRb，(q)-O(CH2)nCONRaRb  (r)-O(CH2)nNRiRj，其中Ri和Rj独立地是氢或C1-3烷基，(s)-NRi(CH2)nORj，其中Ri和Rj独立地是氢或C1-3烷基，(t)C1-3-卤代烷基，(u)C1-3烷氧基-C1-6烷氧基，(v)C3-6环烷基胺；
R3是氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-3烷氧基-C1-6烷氧基、卤素、O(CH2)2-6X3，其中X3是OH或N(R7)2；或R3和R4a一起是CH2-O且与它们连接的原子一起形成2，3-二氢苯并呋喃或茚满；
R4a、R4b和R4c(a)当独立取值时各自独立地选自(i)C1-3烷基，(ii)C1-2烷氧基，(iii)C1-2氟烷基，(iv)C1-3羟基烷基，(v)羟基，(vi)CO2H，(vii)C1-6烷氧基羰基，(viii)氰基，或(ix)N(R7)2，或(b)当一起时(i)R4a和R4b一起是C2-4亚甲基且R4c是氢、C1-3烷基、C1-3羟基烷基、C1-2烷氧基、卤素、氰基或C1-2氟烷基或(ii)R4a和R4b与它们连接的碳一起是3-氧杂环丁烷基，R4c是氢、C1-3烷基，或(c)或者(i)R5和R4a或者(ii)R3和R4a一起是CH2-O或(CH2)2且与它们连接的原子形成2，3-二氢-苯并呋喃或茚满，且R4b和R4c是C1-3烷基，或(d)R4a、R4b、R4c与它们连接的碳一起是环丙基、三氟甲基或2，2，2-三氟乙基；
R5是氢、卤素、C1-6烷基、羟基，或R5和R4a一起是CH2-O且与它们连接的原子一起形成2，3-二氢苯并呋喃或茚满；
R6是(a)卤素，(b)C1-6烷基，其中1或2个非相邻碳原子任选可被氧代替，(c)C1-3卤代烷基，(d)C1-3烷氧基，(e)X1-C2-6羟基烷基，其中1或2个非相邻碳原子任选可被氧代替，(f)氰基-C1-3烷基，(g)X1(CH2)1-6CO2H或(h)X1-(CH2)2-6NRgRh；
R9是氢、CH2OH、CH(Me)OH、CH(Me)OR9a或CH2OR9a，其中R9a是(a)CO(CH2)sCO2H，其中s是1至4，(b)C(O)CHR9bNHR9c，其中R9b是氢、甲基、异-丙基、异-丁基、仲-丁基、苯基或4-羟基-苯基且R9c是氢或C1-6烷氧基羰基或R9b和R9c一起是(CH2)3，(c)-P(O)(OH)2或(d)COR11，其中R11是C1-6烷基、哌啶-4-基甲基或任选取代的芳基；
X1是O、NR7或键；
X2是O或NR7；
Rg和Rh独立地是氢或C1-6烷基，或Rg和Rh与它们连接的氮原子一起是任选取代的环状胺；
R7每种情况下独立地是氢或C1-3烷基；
m是0至3；
n每种情况下独立地是0至2。
当可以转化为盐的酸性或碱性原子存在时，本发明还包括中性分子或其可药用盐。
本发明还提供抑制细胞中HCV复制的方法，包括以有效抑制HCV的量施用根据式I的化合物。
本发明还提供药物组合物，包含根据式I的化合物和至少一种可药用载体、稀释剂或赋形剂。
本文所用的措辞“一个”或“一种”实体指的是一种或多种该实体，例如“一种化合物”指的是一种或多种化合物或至少一种化合物。由此，术语“一个”、“一种或多种”和“至少一种”在本文可以互换使用。
措辞“如本文如上所定义”指的是发明概述或最宽泛权利要求中提供的各个基团的最宽定义。
如本说明书中所使用，无论是在转化措辞中或是在权利要求主体中，术语“包含”应理解为具有开放式的含义。即，该术语应当解释为与措辞“至少具有”或“至少包括”同义。当在方法环境下使用时，术语“包含”的意思是该方法包括至少所引述的步骤，但可包括另外的步骤。当在化合物或组合物环境下使用时，术语“包含”的意思是该化合物或组合物包括至少所引述的特征或组分，但也可包括其他特征或组分。
术语“独立地”在此用于表示将变量应用于任一种情形中，与同一化合物中是否存在具有相同或不同定义的变量无关。因此，在其中R″出现两次且定义为独立地是碳或氮的化合物中，两个R″均可以是碳，两个R″均可以是氮，或一个R″可以是碳且另一个是氮。
当任意变量(例如R1、R4a、Ar、X1或Het)在任意描绘且描述用于本发明或本发明所保护的化合物的通式部分中出现多于一次时，其每次出现时的定义独立于其在其他每次出现时的定义。而且，取代基和/或变量的组合只有在这类化合物导致稳定化合物时才是允许的。
在键末端的符号“＊”或通过键划过的“″------″”各自指的是官能团或其他化学部分与其是一部分的分子剩余部分的连接点。因此，例如
MeC(＝O)OR4其中
Figure BDA0000044542110000091
划入环系统的键(与在特定点连接相对)表示该键可以连接至任意适合的环原子。
本文所使用的术语“任选的”或“任选地”的意思是随后所描述的事件或情形可以但不必然发生，且该描述包括其中事件或情形发生的情况和其中事件或情形不发生的情况。例如“任选取代的”意指该任选取代的部分可以包括氢或取代基。
术语“约”在此用于表示大约、在区域内、粗略或附近。当术语“约”与数值范围联合使用时，其通过延展边界高于或低于所示数值而修饰所述范围。通常，术语“约”在此用于修饰数值范围高于或低于所示数值的差异为20％。
除非另外具体指出，本文所用的词语“或”以“和/或”的包括式含义使用，而非“或/或”的排他式含义。
如本文所使用，变量数值范围的引述用于表示本发明可以用等于该范围内任何数值的变量实施。因此，对于本质上离散的变量，该变量可以等于数值范围的任何整数值，包括范围的终点。类似地，对于本质上连续的变量，该变量可以等于数值范围的任何实际存在的值，包括范围的终点。例如，描述为具有0至2的值的变量，对于本质上离散的变量可以是0、1或2，对于本质上连续的变量可以为0.0、0.1、0.01、0.001或任意其他实际数值。
式I化合物显示互变异构现象。互变异构化合物可以存在两种或多种相互可转化的类型。质子异变互变异构体产生自共价键合的氢原子在两个原子之间的迁移。互变异构体通常以平衡状态存在，分离单个互变异构体的尝试常常得到混合物，其化学和物理性质与化合物混合物的性质相一致。平衡的位置取决于分子内的化学性质。例如，在许多脂族醛和酮如乙醛中，酮型为主，而在苯酚中，以烯醇型为主。通常的质子异变互变异构体包括酮/烯醇
Figure BDA0000044542110000101
酰胺/亚胺酸
Figure BDA0000044542110000102
和脒
Figure BDA0000044542110000104
互变异构体。后两者在杂芳基和杂环中特别常见，本发明包括所有化合物的互变异构体形式。
本领域技术人员将理解，一些式I化合物可含有一个或多个手性中心，因此存在两种或多种立体异构形式。这些异构体的外消旋物、单个的异构体和富含一种异构体的混合物以及当具有两个手性中心时的非对映异构体和部分富含特定非对映异构体的混合物，属于本发明范围内。本领域技术人员将进一步理解，茛菪烷环的取代可以是内-或外-构型，本发明涵盖两种构型。本发明包括式I化合物所有单个的立体异构体(例如对映异构体)、外消旋混合物或部分拆分的混合物以及酌情单个的其互变异构形式。
外消旋物可以就此使用或可以拆分为它们单个的异构体。拆分可以得到化学计算纯的化合物或富含一种或多种异构体的混合物。分离异构体的方法是众所周知的(参见Allinger N.L.和Eliel E.L.，Topics in Stereochemistry，Vol.6，Wiley Interscience，1971)，包括物理方法如使用手性吸附剂的色谱法。单个的异构体可以由手性前体制备为手性形式。或者，单个的异构体可以由混合物化学分离，通过用手性酸形成非对映异构的盐，如10-樟脑磺酸、樟脑酸、α-溴樟脑酸、酒石酸、二乙酰基酒石酸、苹果酸、吡咯烷酮-5-甲酸等的单个异构体，功能化结晶所述盐，然后释放一种或两种所拆分的碱，任选重复该方法，以获得不含另一种异构体的一种或二者，即光学纯度大于＞95％的形式。或者，外消旋物可以共价连接至手性化合物(辅助性)以产生非对映异构体，其可通过色谱法或通过分步结晶分离，然后化学方法除去手性辅剂，得到纯的对映异构体。
式I化合物可以含有酸性或碱性官能团。适合的酸加成盐通过用酸质子化碱性中心而形成。用碱将酸性中心脱质子化类似地形成盐。盐形成可以赋予活性成分非盐形式中所不具有的可取的药动学性质，且甚至可以影响活性成分在体内治疗活性方面的药效学性质。措辞化合物的“可药用盐”意指药学可接受的、具有所需母体化合物药理学活性的盐。这类盐包括：(1)酸加成盐，与无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等形成；或与有机酸如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙烷-二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基双环[2.2.2]-辛-2-烯-1-甲酸、葡糖庚酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等形成；或(2)当母体化合物存在的酸性质子被金属离子替换例如碱金属离子、碱土金属离子或铵离子时形成的盐，或与有机碱如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺等配位形成的盐。适合的盐的综述参见Berge等人，J.Pharm.Sci.，197766：1-19和G.S.Paulekuhn等人，J.Med.Chem.2007 50：6665。
本文使用的技术和科学术语具有本发明所属领域技术人员通常所理解的含义，除非另外定义。本文参考本领域技术人员已知的各种方法和材料。给出药理学一般原则的标准参考书包括Goodman和Gilman的“治疗药理学基础”，第10版，McGraw Hill Companies Inc.，New York(2001)。用于制备这些化合物的原料和试剂通常可得自供应商，如Aldrich Chemical Co.，或通过本领域技术人员已知的方法、按照参考书所列方法制备。以下描述和实施例中所引述的材料、试剂等可得自商业来源，除非另外指出。一般合成方法已经在专著中描述，如“Fieser和有机合成Fieser试剂”，Wiley & Sons：纽约，1-21卷；R.C.LaRock，“有机转化概述”，第2版，Wiley-VCH，纽约1999；“有机合成概述”，B.Trost和I.Fleming(Eds.)1-9卷Pergamon，Oxford，1991；“杂环化学概述”，A.R.Katritzky和C.W.Rees(Eds)Pergamon，Oxford 1984，1-9卷；“杂环化学概述II”，A.R.Katritzky和C.W.Rees(Eds)Pergamon，Oxford 1996，1-11卷；和“有机反应”，Wiley & Sons：纽约1991，1-40卷，且对于本领域技术人员是熟知的。
本发明的一个实施方案提供根据式I的化合物或其可药用盐，其中R1、R2、R3、R4a、R4b、R4c、R5、R6、R7、R8、R9、m、n和p如本文以上所定义。在所有其他以下提供的实施方案中，可以存在于每个实施方案中且没有清楚定义的取代基保留发明概述中提供的最宽定义。
在本发明的另一实施方案中，提供了式I化合物，其中：R1是氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、氰基、NRaRb、羧基、C1-3烷氧基羰基、甲酰胺基、氨基C1-3烷基、C1-3酰基氨基C1-3烷基、C1-6羟基烷氧基；R2选自：(a)-[C(R8)2]p-Ar1，(b)-[C(R8)2]p-OAr1，(c)-(CH2)mC(＝O)X，(d)-NR7C(＝O)Ar4，(e)-C1-6烷基，(f)-C1-6卤代烷基，(g)C1-6烷氧基、(h)C1-6卤代烷氧基、(i)C1-6烷基，(j)C1-6羟基烷基，(k)羟基，(l)卤素，(m)氢，(o)苯氧基磺酰基，(p)-O(CH2)mAr1，(q)-[C(R8)2]p-NReRf，(r)C2-4(亚链烯基)Ar1，且其中R8是氢、羧基、C1-3烷氧基羰基、甲酰胺基、C1-3羟基烷基、C1-3烷基或氰基且p是0至4；Ar1是苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基，任选独立地被1至3个选自下组的取代基取代：羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6羟基烷基、卤素、(CH2)nNRaRb、(CH2)nCONRaRb和-O(CH2)nCONRaRb；Ra和Rb独立地是氢、C1-6烷基、C1-6酰基、C1-6磺酰基、氨磺酰基C1-3烷基氨磺酰基、C1-3二烷基氨磺酰基、氨甲酰基、C1-3烷基氨甲酰基、C1-3二烷基氨甲酰基或苯甲酰基，所述苯甲酰基任选独立地被1或2个选自下组的基团取代：氨基、卤素、C1-6烷基或C1-3烷基磺酰氨基；Re和Rf(i)当独立取值时选自氢、C1-3烷基、C4-7环烷基或苯基，所述环烷基和所述苯基任选独立地被1至3个选自C1-3烷基磺酰氨基、C1-3烷基、C1-3烷氧基或卤素的基团取代，或(ii)当与它们连接的氮一起时是吡咯烷、哌啶或氮杂环，任选独立地被1至3个选自C1-3烷基磺酰氨基、C1-3烷基、C1-3烷氧基或卤素的基团取代；X是OH、C1-6烷氧基、NRcRd或Ar3；Ar3是苯基、吡啶基或噻吩基，各自任选被1至3选自下组的取代基取代：(i)卤素，(ii)羟基，(iii)C1-3羟基烷基，(iv)氨基，(v)氨基-C1-3烷基，(vi)C1-3烷基氨基，(vii)C1-3烷基氨基-C1-3烷基，(viii)C1-3二烷基氨基，(xi)C1-3二烷基氨基-C1-3烷基，(x)甲酰胺基，(xi)C1-6烷基磺酰氨基，(xii)C1-6烷基磺酰氨基-C1-3烷基和(xiii)N-C1-3烷基-C1-6烷基磺酰氨基；Rc和Rd(i)在每种情况下独立地是：(a)氢，(b)Ar2，(c)Ar2-C1-6烷基，(d)C3-6环烷基，任选被C1-3二烷基氨基或C1-3羟基烷基取代，(e)C1-6烷基-C3-7环烷基，(f)C1-3烷氧基-C1-3烷基，(g)吡啶基或吡啶基C1-6烷基，所述吡啶基任选被氨基、C1-3烷基氨基、C1-3二烷基氨基、C1-6烷基磺酰氨基、氨磺酰基、C1-3烷基氨磺酰基、C1-3二烷基氨磺酰基取代，(h)任选被C1-3烷基取代的噻吩基，(i)杂环基或杂环基C1-6烷基，其中杂环基是吡咯烷或哌啶，所述杂环基任选被C1-3烷基或氧代基取代；(j)C1-3烷基-咪唑-4-基，(k)(CH2)2-4NRgRh，或(ii)Rc和Rd与它们所连接的氮一起是吡咯烷基或哌啶基，二者均任选被C1-3烷基、羟基或羟基-C1-3烷基取代；Ar2是任选被1至3个独立地选自下组的取代基取代的苯基：(a)C1-3烷基，(b)氨基，(c)氨基C1-3烷基，(d)C1-3烷基氨基，(e)C1-3烷基氨基-C1-3烷基，(f)C1-3二烷基氨基，(g)C1-3烷基氨基-C1-3烷基，(h)C1-3烷基磺酰氨基，(i)C1-3烷基磺酰氨基-C1-3烷基，(j)N-C1-3烷基-C1-6烷基磺酰氨基和(k)C1-3羟基烷基，(l)羟基和(m)OCH2CONRgRh；Ar4是苯基或吡啶基，均任选被1至3个在每种情况下独立地选自下组的取代基取代：(a)氨基，(b)C1-6烷基磺酰氨基，(c)氨磺酰基，(d)C1-3烷基氨磺酰基，(e)C1-3二烷基氨磺酰基，(f)C1-6烷基磺酰氨基-C1-3烷基、(g)N-C1-3烷基-C1-6烷基磺酰氨基，(h)卤素，(i)C1-3烷基，(j)C1-3烷氧基，(k)C1-6酰基氨基，(l)羟基，(m)卤素；(n)(CH2)nCONRaRb和(o)-O(CH2)nCONRaRb；R7是氢或C1-3烷基；R3是氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基或卤素；R4a、R4b和R4c(i)当独立取值时独立地选自C1-3烷基、C1-2烷氧基或C1-2氟烷基，或(ii)当一起时R4a和R4b一起是C2-4亚甲基且R4c是C1-3烷基、C1-2烷氧基或C1-2氟烷基；R5是氢或氟；R6是卤素、C1-6烷基、C1-3卤代烷基或C1-3烷氧基；m是0至3；n每种情况下独立地是0至2，或其可药用盐。
本发明另一实施方案提供根据式I的化合物，其中R1是氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、氰基、NRaRb、羧基、C1-3烷氧基羰基、甲酰胺基、氨基C1-3烷基、C1-3酰基氨基C1-3烷基、C1-6羟基烷氧基，R2选自：(a)-[C(R8)2]p-Ar1，(b)-[C(R8)2]p-OAr1，(c)-(CH2)mC(＝O)X，(d)-NR7C(＝O)Ar4，(e)-C1-6烷基，(f)-C1-6卤代烷基，(g)C1-6烷氧基，(h)C1-6卤代烷氧基，(i)C1-6烷基，(j)C1-6羟基烷基，(k)羟基，(l)卤素，(m)氢，(o)苯氧基磺酰基，(p)-O(CH2)mAr1，(q)-[C(R8)2]p-NReRf，(r)(E)-或(Z)-R8C＝CR8Ar1-，其中R8是氢、羧基、C1-3烷氧基羰基、甲酰胺基、C1-3羟基烷基、C1-3烷基或氰基且p是0至4，(s)氢；Ar1是苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基，任选独立地被1至3个选自下组的取代基取代：羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6羟基烷基、卤素、氰基、C1-6烷氧基羰基、羧基、C1-3酰基氨基-C1-6烷基、(CH2)nNRaRb、(CH2)nCONRaRb、-O(CH2)nCONRaRb、X2(CH2)2-6NRgRh、C1-6卤代烷基或羧基；Ra和Rb独立地是氢、C1-6烷基、C1-6酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6卤代烷基磺酰基、C3-7环烷基磺酰基、C3-7环烷基-C1-3烷基-磺酰基、C1-6烷氧基-C1-6烷基磺酰基、氨磺酰基C1-3烷基氨磺酰基、C1-3二烷基氨磺酰基NHSO2NMe2、氨甲酰基、C1-3烷基氨甲酰基、C1-3二烷基氨甲酰基或苯甲酰基，所述苯甲酰基任选独立地被1或2个选自下组的基团取代：氨基、卤素、C1-6烷基或C1-3烷基磺酰氨基；Re和Rf(i)当独立取值时选自氢、C1-3烷基、C4-7环烷基或苯基，所述环烷基和所述苯基任选独立地被1至3个选自C1-3烷基磺酰氨基、C1-3烷基、C1-3烷氧基或卤素的基团取代，或(ii)当与它们连接的氮一起时是吡咯烷、哌啶或氮杂
Figure BDA0000044542110000151
环，任选独立地被1至3个选自C1-3烷基磺酰氨基、C1-3烷基、C1-3烷氧基或卤素的基团取代；X是OH、C1-6烷氧基、NRcRd或Ar3；Ar3是苯基、吡啶基或噻吩基，各自任选被1至3个选自下组的取代基取代：(i)卤素，(ii)羟基，(iii)C1-3羟基烷基，(iv)氨基，(v)氨基-C1-3烷基，(vi)C1-3烷基氨基，(vii)C1-3烷基氨基-C1-3烷基，(viii)C1-3二烷基氨基，(ixi)C1-3二烷基氨基-C1-3烷基，(x)甲酰胺基，(x)C1-6烷基磺酰氨基，(xi)C1-6烷基磺酰氨基-C1-3烷基和(xii)N-C1-3烷基-C1-6烷基磺酰氨基；Rc和Rd(i)在每种情况下独立地是：(a)氢，(b)Ar2，(c)Ar2-C1-6烷基，(d)C3-6环烷基，任选被C1-3二烷基氨基或1-3羟基烷基取代，(e)C1-6烷基-C3-7环烷基，(f)C1-3烷氧基-C1-3烷基，(g)吡啶基或吡啶基C1-6烷基，所述吡啶基任选被氨基、C1-3烷基氨基、C1-3二烷基氨基、C1-6烷基磺酰氨基、氨磺酰基、C1-3烷基氨磺酰基、C1-3二烷基氨磺酰基取代，(h)噻吩基，任选被C1-3烷基取代，(i)杂环基或杂环基C1-6烷基，其中杂环基是吡咯烷或哌啶，所述杂环基任选被C1-3烷基或氧代取代，(j)C1-3烷基-咪唑-4-基，或(k)(CH2)2-4NRgRh；或(ii)Rc和Rd与它们所连接的氮一起是吡咯烷基或哌啶基，二者均任选被C1-3烷基、羟基或羟基-C1-3烷基取代；Ar2是任选被1至3个独立地选自下组的取代基取代的苯基：(a)C1-3烷基，(b)氨基，(c)氨基C1-3烷基，(d)C1-3烷基氨基，(e)C1-3烷基氨基-C1-3烷基，(f)C1-3二烷基氨基，(g)C1-3烷基氨基-C1-3烷基，(h)C1-3烷基磺酰氨基，(i)C1-3烷基磺酰氨基-C1-3烷基，(j)N-C1-3烷基-C1-6烷基磺酰氨基和(k)C1-3羟基烷基；Ar4是苯基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基或嘧啶基，各自任选被1至3个在每种情况下独立地选自下组的取代基取代：(a)氨基，(b)C1-6烷基磺酰氨基，(c)氨磺酰基，(d)C1-3烷基氨磺酰基，(e)C1-3二烷基氨磺酰基，(f)C1-6烷基磺酰氨基-C1-3烷基，(g)N-C1-3烷基-C1-6烷基磺酰氨基，(h)卤素，(i)C1-3烷基、(j)C1-3烷氧基，(k)C1-6酰基氨基，(l)羟基，(m)卤素；(n)(CH2)nCONRaRb和(o)-O(CH2)nCONRaRb；R7是氢或C1-3烷基；R3是氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、卤素或R3和R4a一起是CH2-O且与它们连接的原子一起形成2，3-二氢苯并呋喃；R4a、R4b和R4c(i)当独立取值时独立地选自C1-3烷基、C1-2烷氧基、C1-2氟烷基或羟基，或(ii)当一起时R4a和R4b一起是C2-4亚甲基且R4c是C1-3烷基、C1-2烷氧基、卤素或C1-2氟烷基，或(iii)R5或R3和R4a一起是CH2-O且与它们连接的原子一起形成2，3-二氢-苯并呋喃且R4b和R4c是C1-3烷基；R5是氢、氟或R5和R4a一起是CH2-O且与它们连接的原子一起形成2，3-二氢苯并呋喃；R6是卤素、C1-6烷基，其中1或2个非相邻碳原子任选可被氧替代，C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-6羟基烷基；m是0至3；n每种情况下独立地是0至2；或其可药用盐。
本发明再另一实施方案提供根据式I的化合物，其中R1是氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、氰基、NRaRb、羧基、C1-3烷氧基羰基、甲酰胺基、氨基C1-3烷基、C1-3酰基氨基C1-3烷基、C1-6羟基烷氧基；R2选自：(a)-[C(R8)2]p-Ar1，(b)-[C(R8)2]p-OAr1，(c)-(CH2)mC(＝O)X，(d)-NR7C(＝O)Ar4，(e)-C1-6烷基，(f)-C1-6卤代烷基，(g)C1-6烷氧基，(h)C1-6卤代烷氧基，(i)C1-6烷基，(j)C1-6羟基烷基，(k)羟基，(l)卤素，(m)氢，(o)苯氧基磺酰基，(p)-O(CH2)mAr1，(q)-[C(R8)2]p-NReRf，(r)(E)-或(Z)-R10C＝CR10Ar1-，(s)氢，(t)-C≡CAr1，其中R8是氢、羧基、C1-3烷氧基羰基、甲酰胺基、C1-3羟基烷基、C1-3烷基、-(CH2)rNRgRh或氰基，R10每种情况下独立地是氢、C1-6烷基、C1-6羟基烷基、氰基、C1-3烷氧基羰基、甲酰胺基或C1-3烷氧基-C1-6烷基，p是0至4，r是1至3，且Rg和Rh独立地是氢或C1-6烷基，或Rg和Rh与它们连接的氮一起是任选取代的环状胺；Ar1是苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、喹啉基，任选独立地被1至3个选自下组的取代基取代：(a)羟基，(b)C1-6烷氧基，(c)C1-6烷基，(d)C1-10羟基烷基，其中1或2个碳原子任选可被氧原子替代，条件是该替代不形成氧-氧键，(e)C1-3烷氧基-C1-6烷基，(f)卤素，(g)氰基，(h)C1-6烷氧基羰基，(i)C1-6烷基磺酰基，(j)羧基，(k)C1-3酰基氨基-C1-6烷基，(l)(CH2)nNRaRb，(m)(CH2)nCONRaRb和(n)-O(CH2)nCONRaRb；Ra和Rb(i)在每种情况下独立地是(a)氢，(b)C1-6烷基，(c)C1-3卤代烷基、(d)C1-6酰基，(e)C1-6烷基磺酰基，(f)C1-6卤代烷基磺酰基，(g)C3-7环烷基磺酰基，(h)C3-7环烷基-C1-3烷基-磺酰基，(i)C1-6烷氧基-C1-6烷基磺酰基，(j)(CH2)1-3NRgRh，(k)SO2(CH2)1-6NRgRh，其中Rg和Rh如上所定义，(l)氨磺酰基C1-3烷基氨磺酰基，(m)C1-3二烷基氨磺酰基，(n)氨甲酰基，(o)C1-3烷基氨甲酰基，(p)C1-3二烷基氨甲酰基，或(q)苯甲酰基，所述苯甲酰基任选独立地被1或2个选自下组的基团取代：氨基、卤素、C1-6烷基或C1-3烷基磺酰氨基；或(ii)Ra和Rb与它们连接的氮一起是(a)任选取代的环状胺，(b)(CH2)2-3OC(O)或(c)2-氧代-
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唑烷；Re和Rf(i)当独立取值时选自(a)氢，(b)C1-3烷基，(c)C4-7环烷基或(d)苯基，所述环烷基和所述苯基任选独立地被1至3个选自C1-3烷基磺酰氨基、C1-3烷基、C1-3烷氧基或卤素的基团取代，或(ii)当与它们连接的氮一起时是环状胺，独立地被1至3个选自C1-3烷基磺酰氨基、C1-3烷基、C1-3烷氧基或卤素的基团取代；X是OH、C1-6烷氧基、NRcRd或Ar3；Ar3是苯基，任选被1至3个选自下组的取代基取代：(a)卤素，(b)羟基，(c)C1-3羟基烷基，(d)氨基，(e)氨基-C1-3烷基，(f)C1-3烷基氨基，(g)C1-3烷基氨基-C1-3烷基，(h)C1-3二烷基氨基，(i)C1-3二烷基氨基-C1-3烷基，(j)甲酰胺基，(k)C1-6烷基磺酰氨基，(l)C1-6烷基磺酰基氨基-C1-3烷基，(m)NR7-C1-3烷基-C1-6烷基磺酰氨基，(n)C1-6烷基，(o)C1-6烷氧基羰基和(p)羧基；Rc和Rd(i)在每种情况下独立地是：(a)氢，(b)Ar2，(c)Ar2-C1-6烷基，(d)C3-6环烷基，任选被C1-3二烷基氨基、C1-6烷基磺酰氨基或C1-3羟基烷基取代，(e)C1-6烷基-C3-7环烷基，(f)C1-3烷氧基-C1-3烷基，(g)吡啶基或吡啶基C1-6烷基，所述吡啶基任选被氨基、C1-3烷基氨基、C1-3二烷基氨基、C1-6烷基磺酰氨基、氨磺酰基、C1-3烷基氨磺酰基、C1-3二烷基氨磺酰基取代，(h)噻吩基，任选被C1-3烷基取代，(i)杂环基或杂环基C1-6烷基，其中杂环基是吡咯烷或哌啶，所述杂环基任选被C1-3烷基或氧代取代；或(ii)Rc和Rd与它们所连接的氮一起是吡咯烷基或哌啶基，二者均任选被C1-3烷基、羟基或羟基-C1-3烷基取代；Ar2是任选被1至3个独立地选自下组的取代基取代的苯基：(a)C1-3烷基，(b)氨基，(c)氨基C1-3烷基，(d)C1-3烷基氨基，(e)C1-3烷基氨基-C1-3烷基，(f)C1-3二烷基氨基，(g)C1-3烷基氨基-C1-3烷基，(h)C1-3烷基磺酰氨基，(i)C1-3烷基磺酰氨基-C1-3烷基，(j)N-C1-3烷基-C1-6烷基磺酰氨基，(k)C1-3羟基烷基和(l)羟基；Ar4是苯基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基或嘧啶基，各自任选被1至3个在每种情况下独立地选自下组的取代基取代：(a)氨基，(b)C1-3烷基氨基，(c)二-C1-3烷基氨基，(d)C1-3卤代烷基氨基，(e)C1-6烷基磺酰氨基，(f)氨磺酰基，(g)C1-3烷基氨磺酰基，(h)C1-3二烷基氨磺酰基，(i)C1-6烷基磺酰氨基-C1-3烷基、(j)NR7-C1-3烷基-C1-6烷基磺酰氨基，(k)卤素，(l)C1-3烷基，(m)C1-3烷氧基，(n)C1-6酰基氨基，(o)羟基，(p)卤素；(q)(CH2)nCONRaRb，(r)-O(CH2)nCONRaRb，(s)-O(CH2)nNRiRj，其中Ri和Rj独立地是氢或C1-3烷基，(t)-NRi(CH2)nORj，(u)C1-3-卤代烷基，(v)C1-3烷氧基-C1-6烷氧基，(w)C3-6环烷基胺；R7每种情况下独立地是氢或C1-3烷基；R3是氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-3烷氧基-C1-6烷氧基、卤素或R3和R4a一起是CH2-O且与它们连接的原子一起形成2，3-二氢苯并呋喃或茚满；R4a、R4b和R4c(a)当独立取值时各自独立地选自(i)C1-3烷基，(ii)C1-2烷氧基，(iii)C1-2氟烷基，(iv)C1-3羟基烷基或(v)羟基，或(b)当一起时，(i)R4a和R4b一起是C2-4亚甲基且R4c是C1-3烷基、C1-2烷氧基，卤素、氰基或C1-2氟烷基，或(ii)R4a和R4b与它们连接的碳一起是3-氧杂环丁烷基，R4c是氢、C1-3烷基，或(c)或者(i)R5和R4a或者(ii)R3和R4a一起是CH2-O或(CH2)2且与它们连接的原子形成2，3-二氢-苯并呋喃或茚满且R4b和R4c是C1-3烷基；R5是氢、氟或R5和R4a一起是CH2-O且与它们连接的原子一起形成2，3-二氢苯并呋喃或茚满；R6是(a)卤素，(b)C1-6烷基，其中1或2个非相邻碳原子任选可被氧代替，(c)C1-3卤代烷基，(d)C1-3烷氧基，(e)C1-6羟基烷基，其中1或2个非相邻碳原子任选可被氧代替，或(f)氰基-C1-3烷基；R9是氢、CH2OH、CH2OR9a，其中R9a是(CH2)sCO2H，其中s是1至4，C(O)CHR9bNHR9c，其中R9b是氢、甲基、异-丙基、异-丁基、仲-丁基、苯基或4-羟基-苯基且R9c是氢或C1-6烷氧基羰基；m是0至3；且n每种情况下独立地是0至2。
本发明的再另一实施方案提供根据式I的化合物，其中R1是氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、氰基、NRaRb、羧基、C1-3烷氧基羰基、甲酰胺基、氨基C1-3烷基、C1-3酰基氨基C1-3烷基、C1-6羟基烷氧基。R2选自：(a)-[C(R8)2]p-Ar1，(b)-[C(R8)2]p-OAr1，(c)-(CH2)mC(＝O)X，(d)-NR7C(＝O)Ar4，(e)-C1-6烷基，(f)-C1-6卤代烷基，(g)C1-6烷氧基，(h)C1-6卤代烷氧基，(i)C1-6烷基，(j)C1-6羟基烷基，(k)羟基，(l)卤素，(m)氢，(o)苯氧基，(p)-O(CH2)mAr1，(q)-[C(R8)2]p-NReRf，(r)(E)-或(Z)-R10C＝CR10Ar1-，(s)氢，(t)-C≡CAr1，其中R8是氢、羧基、C1-3烷氧基羰基、甲酰胺基、C1-3羟基烷基、C1-3烷基、-(CH2)rNRgRh或氰基，R10每种情况下独立地是氢、C1-6烷基、C1-6羟基烷基、氰基、C1-3烷氧基羰基、甲酰胺基或C1-3烷氧基-C1-6烷基，p是0至4，r是1至3，且Rg和Rh独立地是氢或C1-6烷基，或Rg和Rh与它们连接的氮一起是任选取代的环状胺。Ar1是苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基或喹啉基，各自任选独立地被1至3个选自下组的取代基取代：(a)羟基，(b)C1-6烷氧基，(c)C1-6烷基，(d)C1-10羟基烷基，其中一个或两个碳原子任选可被氧替换，条件是该替换不形成氧-氧，(e)C1-3烷氧基-C1-6烷基，(f)卤素，(g)氰基，(h)C1-6烷氧基羰基，(i)C1-6烷基磺酰基，(j)羧基，(k)C1-3酰基氨基-C1-6烷基，(l)(CH2)nNRaRb，(m)(CH2)nCONRaRb和(n)-O(CH2)nCONRaRb。Ra和Rb(i)在每种情况下独立地是(a)氢，(b)C1-6烷基，(c)C1-3卤代烷基，(d)C1-6酰基，(e)C1-6烷基磺酰基，(f)C1-6卤代烷基磺酰基，(g)C3-7环烷基磺酰基，(h)C3-7环烷基-C1-3烷基-磺酰基，(i)C1-6烷氧基-C1-6烷基磺酰基，(j)(CH2)1-3NRgRh，(k)SO2(CH2)1-6NRgRh，其中Rg和Rh如上所定义，(l)氨磺酰基C1-3烷基氨磺酰基，(m)C1-3二烷基氨磺酰基，(n)氨甲酰基，(o)C1-3烷基氨甲酰基，(p)C1-3二烷基氨甲酰基或(q)苯甲酰基，所述苯甲酰基任选独立地被1或2个选自下组的基团取代：氨基、卤素、C1-6烷基或C1-3烷基磺酰氨基；或(ii)Ra和Rb与它们连接的氮一起是(a)任选取代的环状胺，(b)(CH2)2-3OC(O)或(c)2-氧代-
Figure BDA0000044542110000201
唑烷。Re和Rf(i)当独立取值时选自(a)氢，(b)C1-3烷基，(c)C4-7环烷基或(d)苯基，所述环烷基和所述苯基任选独立地被1至3个选自C1-3烷基磺酰氨基、C1-3烷基、C1-3烷氧基或卤素的基团取代，或(ii)当与它们连接的氮一起时是环状胺，独立地被1至3个选自C1-3烷基磺酰氨基、C1-3烷基、C1-3烷氧基或卤素的基团取代。X是OH、C1-6烷氧基、NRcRd或Ar3。Ar3是苯基，任选被1至3个选自下组的取代基取代：(a)卤素，(b)羟基，(c)C1-3羟基烷基，(d)氨基，(e)氨基-C1-3烷基，(f)C1-3烷基氨基，(g)C1-3烷基氨基-C1-3烷基，(h)C1-3二烷基氨基，(i)C1-3二烷基氨基-C1-3烷基、(j)甲酰胺基，(k)C1-6烷基磺酰氨基，(l)C1-6烷基磺酰氨基-C1-3烷基，(m)NR7-C1-3烷基-C1-6烷基磺酰氨基，(n)C1-6烷基，(o)C1-6烷氧基羰基和(p)羧基。Rc和Rd(i)在每种情况下独立地是：(a)氢，(b)Ar2，(c)Ar2-C1-6烷基，(d)C3-6环烷基，任选被C1-3二烷基氨基、C1-6烷基磺酰氨基或C1-3羟基烷基取代，(e)C1-6烷基-C3-7环烷基，(f)C1-3烷氧基-C1-3烷基，(g)吡啶基或吡啶基C1-6烷基，所述吡啶基任选被氨基、C1-3烷基氨基、C1-3二烷基氨基、C1-6烷基磺酰氨基、氨磺酰基、C1-3烷基氨磺酰基、C1-3二烷基氨磺酰基取代，(h)噻吩基，任选被C1-3烷基取代，(i)杂环基或杂环基C1-6烷基，其中杂环基是吡咯烷或哌啶，所述杂环基任选被C1-3烷基或氧代取代；或(ii)Rc和Rd与它们所连接的氮一起是吡咯烷基或哌啶基，二者均任选被C1-3烷基、羟基或羟基-C1-3烷基取代。Ar2是任选被1至3个独立地选自下组的取代基取代的苯基：(a)C1-3烷基，(b)氨基，(c)氨基C1-3烷基，(d)C1-3烷基氨基，(e)C1-3烷基氨基-C1-3烷基，(f)C1-3二烷基氨基，(g)C1-3烷基氨基-C1-3烷基，(h)C1-3烷基磺酰氨基，(i)C1-3烷基磺酰氨基-C1-3烷基，(j)N-C1-3烷基-C1-6烷基磺酰氨基，(k)C1-3羟基烷基和(l)羟基。Ar4是苯基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基或嘧啶基，各自任选被1至3个在每种情况下独立地选自下组的取代基取代：(a)氨基，(b)C1-3烷基氨基，(c)-二-C1-3烷基氨基，(d)C1-3卤代烷基氨基，(e)C1-6烷基磺酰氨基，(f)氨磺酰基，(g)C1-3烷基氨磺酰基，(h)C1-3二烷基氨磺酰基，(i)C1-6烷基磺酰氨基-C1-3烷基，(j)NR7-C1-3烷基-C1-6烷基磺酰氨基，(k)卤素，(l)C1-3烷基，(m)C1-3烷氧基，(n)C1-6酰基氨基，(o)羟基，(p)卤素；(q)(CH2)nCONRaRb，(r)-O(CH2)nCONRaRb，(s)-O(CH2)nNRiRj，其中Ri和Rj独立地是氢或C1-3烷基，(t)-NRi(CH2)nORj，(u)C1-3-卤代烷基，(v)C1-3烷氧基-C1-6烷氧基，(w)C3-6环烷基胺。R7每种情况下独立地是氢或C1-3烷基。R3是氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-3烷氧基-C1-6烷氧基、卤素或R3和R4a一起是CH2-O且与它们连接的原子一起形成2，3-二氢苯并呋喃或茚满。R4a、R4b和R4c(a当独立取值时各自独立地选自(i)C1-3烷基，(ii)C1-2烷氧基，(iii)C1-2氟烷基，(iv)C1-3羟基烷基，(v)羟基，(vi)氰基或(vii)卤素，或(b)当一起时，(i)R4a和R4b一起是C2-4亚甲基且R4c是C1-3烷基、C1-2烷氧基，卤素、氰基或C1-2氟烷基或(ii)R4a和R4b与它们连接的碳一起是3-氧杂环丁烷基，R4c是氢、C1-3烷基，或(c)或者(i)R5和R4a或者(ii)R3和R4a一起是CH2-O或(CH2)2且与它们连接的原子形成2，3-二氢-苯并呋喃或茚满且R4b和R4c是C1-3烷基，或(d)R4a、R4b、R4c与它们连接的碳一起是环丙基、三氟甲基或2，2，2-三氟乙基。R5是氢、氟或R5和R4a一起是CH2-O且与它们连接的原子一起形成2，3-二氢苯并呋喃或茚满。R6是(a)卤素，(b)C1-6烷基，其中1或2个非相邻碳原子任选可被氧代替，(c)C1-3卤代烷基，(d)C1-3烷氧基，(e)羧基，(f)C1-6羟基烷基，其中1或2个非相邻碳原子任选可被氧替代，或(f)氰基-C1-3烷基。R9是氢、CH2OH、CHMeOH、CH2OR9a或CHMeOR9a，其中R9a是(a)CO(CH2)sCO2H，其中s是1至4，(b)C(O)CHR9bNHR9c，其中R9b是氢、甲基、异-丙基、异-丁基、仲-丁基、苯基或4-羟基-苯基，且R9c是氢或C1-6烷氧基羰基，或R9b和R9c一起是(CH2)3；(c)P(O)(OH)2。m是0至3且n每种情况下独立地是0至2。该实施方案进一步包括其中化合物的可药用盐。
本发明的再另一实施方案提供根据式I的化合物，其中R1是氢、羟基、C1-6烷氧基、氰基、NRaRb、羧基、C1-3烷氧基羰基、甲酰胺基、C1-6羟基烷氧基；R2选自：(a)-[C(R8)2]p-Ar1，(b)-[C(R8)2]p-OAr1，(c)-(CH2)mC(＝O)X，(d)-NR7C(＝O)Ar4，(e)-C1-6烷基，(f)C1-6烷氧基，(g)C1-6羟基烷基，(h)羟基，(i)卤素，(j)氢，(k)苯氧基，(l)-O(CH2)mAr1，(m)-[C(R8)2]p-NReRf，(n)(E)-或(Z)-R10C＝CR10Ar1，(o)-C≡CAr1，其中R8是氢、C1-3羟基烷基、C1-3烷基、-(CH2)rNRgRh或氰基，R10每种情况下独立地是氢、C1-6烷基、C1-6羟基烷基、氰基、C1-3烷氧基羰基或甲酰胺基，p是0或1，r是1；Ar1是苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基，任选独立地被1或2个选自下组的取代基取代：(a)C1-6烷氧基，(b)C1-6烷基，(c)C1-10羟基烷基，其中1或2个碳原子任选可被氧原子替代，条件是该替代不形成氧-氧键，(d)C1-3烷氧基-C1-6烷基，(e)卤素，(f)氰基，(g)C1-6烷氧基羰基，(h)C1-6烷基磺酰基，(i)X1(CH2)1-6CO2H，(j)C1-3酰基氨基-C1-6烷基，(k)(CH2)nNRaRb，(l)(CH2)nCONRaRb，(m)C1-6卤代烷基或(n)羧基；Ra和Rb(i)在每种情况下独立地是(a)氢，(b)C1-6烷基，(c)C1-6酰基，(d)C1-6烷基磺酰基，(e)C1-6卤代烷基磺酰基，(f)C3-7环烷基磺酰基，(g)C3-7环烷基-C1-3烷基-磺酰基，(h)C1-6烷氧基-C1-6烷基磺酰基，(i)(CH2)1-3NRgRh，(j)SO2(CH2)1-6NRgRh，其中Rg和Rh如上所定义，(k)C1-3烷基氨磺酰基，(l)C1-3烷基氨甲酰基，或(ii)Ra和Rb与它们连接的氮一起是(a)任选取代的环状胺，或(b)2-氧代-唑烷；Re和Rf(i)当独立取值时选自(a)氢，(b)C4-7环烷基，(c)C3-7环烷基羰基，其中所述环烷基部分任选被C1-3烷基磺酰氨基取代；或(ii)当与它们连接的氮一起时是被C1-3烷基磺酰氨基取代的环状胺；X是OH、NRcRd或Ar3；Ar3是苯基，任选被1或2个选自下组的取代基取代：(a)卤素，(b)羟基，(c)氨基，(d)氨基-C1-3烷基，(e)甲酰胺基，(f)C1-6烷基磺酰氨基，(g)C1-6烷基磺酰氨基-C1-3烷基；Rc和Rd(i)在每种情况下独立地是：(a)氢，(b)Ar2，(c)Ar2-C1-6烷基，(d)C3-6环烷基，任选被C1-3二烷基氨基、C1-6烷基磺酰氨基或C1-3羟基烷基取代，(e)C1-3烷氧基-C1-3烷基，(f)吡啶基C1-6烷基，(g)杂环基或杂环基C1-6烷基，其中杂环基是吡咯烷或哌啶，所述杂环基任选被C1-3烷基或氧代取代，(h)C1-3烷基-咪唑-4-基或(i)(CH2)2-4NRgRh；或(ii)Rc和Rd与它们连接的氮一起是任选被羟基-C1-3烷基取代的哌啶基；Ar2是苯基，任选被1或2个独立地选自下组的取代基取代：(a)C1-3烷基，(b)C1-3二烷基氨基，(c)OCH2CONRgRh，(d)C1-3烷基磺酰氨基，(e)C1-3烷基磺酰氨基-C1-3烷基，(f)C1-3羟基烷基和(g)羟基；Ar4是苯基、吡啶基或哒嗪基，各自任选被1或2个独立地选自下组的取代基取代：(a)氨基，(b)C1-3卤代烷基氨基，(c)C1-6烷基磺酰氨基，(d)卤素，(e)C1-3烷基，(f)C1-3烷氧基，(g)C1-6酰基氨基，(h)羟基，(i)-O(CH2)nNRiRj，其中Ri和Rj独立地是氢或C1-3烷基，(j)-NRi(CH2)nORj，其中Ri和Rj独立地是氢或C1-3烷基，(k)C1-3-卤代烷基，(l)C1-3烷氧基-C1-6烷氧基，(m)C3-6环烷基胺；R3是氢、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-3烷氧基-C1-6烷氧基或卤素；R4a、R4b和R4c(a)当独立取值时各自独立地选自(i)C1-3烷基，(ii)C1-2烷氧基，(iii)C1-2氟烷基，(iv)C1-3羟基烷基，或(v)羟基，或(b)当一起时(i)R4a和R4b一起是C2-4亚甲基且R4c是氢、C1-3烷基、C1-2烷氧基、C1-3羟基烷基、卤素、氰基或C1-2氟烷基，或(ii)R4a和R4b与它们连接的碳一起是3-氧杂环丁烷基，R4c是氢、C1-3烷基，或(c)或者(i)R5和R4a或者(ii)R3和R4a一起是CH2-O或(CH2)2且与它们连接的原子形成2，3-二氢-苯并呋喃或茚满且R4b和R4c是C1-3烷基，或(d)R4a、R4b、R4c与它们连接的碳一起是环丙基；R5是氢、卤素、C1-6烷基、羟基，或R5和R4a一起是CH2-O且与它们连接的原子一起形成2，3-二氢苯并呋喃或茚满；R6是(a)卤素，(b)C1-6烷基，其中1或2个非相邻碳原子任选可被氧代替，(c)C1-3卤代烷基，(d)C1-3烷氧基，(e)X1-C2-6羟基烷基，其中1或2个非相邻碳原子任选可被氧代替，(f)氰基-C1-3烷基，(g)X1(CH2)1-6CO2H或(h)X1-(CH2)2-6NRgRh；R9是氢或CH2OR9a，其中R9a是(a)CO(CH2)sCO2H，其中s是2，(b)C(O)CHR9bNHR9c，其中R9b是氢或异-丙基，且R9c是氢或R9b和R9c一起是(c)-P(O)(OH)2；X1是键；Rg和Rh独立地是氢或C1-6烷基，或Rg和Rh与它们连接的氮一起是任选取代的环状胺；R7每种情况下独立地是氢或C1-3烷基；m是0；n每种情况下独立地是0、1或2。
本发明另一个实施方案提供式I化合物，其中R2是-[C(R8)2]p-Ar1，Ar1是苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基；p是2；R3是氢或C1-6烷氧基；且R9是氢，且所有其他取代基如前所定义。
本发明另一个实施方案提供式I化合物，其中R2是-[C(R8)2]p-Ar1，Ar1是苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基；p是2；R3是氢或C1-6烷氧基；R8和R9是氢，且所有其他取代基如前所定义。
本发明另一个实施方案提供式I化合物，其中R1是氢或羟基，R2是-[C(R8)2]p-Ar1，Ar1是苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基；p是2；R3是氢或甲氧基；R6是卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基；且R5、R8和R9是氢，且所有其他取代基如前所定义。
本发明另一个实施方案提供式I化合物，其中R1是氢或羟基，R2是-[C(R8)2]p-Ar1，Ar1是苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基；p是2；R3是氢或甲氧基；R4a、R4b和R4c是甲基；R5是氢；R6是氢、卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基，且R5、R8和R9是氢，且所有其他取代基如前所定义。
本发明另一个实施方案提供式I化合物，其中R1是氢或羟基，R5、R8和R9是氢，R2是-[C(R8)2]p-Ar1，Ar1是苯基或吡啶基，至少被(CH2)nNRaRb取代，n是0或1，Ra是氢且Rb是C1-6烷基磺酰基、C1-6卤代烷基磺酰基、C3-7环烷基磺酰基、C3-7环烷基-C1-3烷基-磺酰基或C1-6烷氧基-C1-6烷基磺酰基；p是2，R3是氢或甲氧基，或者R4a、R4b和R4c是甲基，R6是卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基，且所有其他取代基如前所定义。为避免任意混淆，本文用于指代化合物的短语“至少被(CH2)nNRaRb取代”表示芳基或杂芳环被胺(n＝0)或氨基烷基基团(n＞0)取代。芳基或杂芳基上其他未取代的位置任选被权利要求范围内的其他基团取代。
本发明另一个实施方案提供式I化合物，其中R1是氢或羟基，R5、R8和R9是氢，R2是-[C(R8)2]p-Ar1，Ar1是任选取代的4-甲磺酰基氨基-苯基、5-甲磺酰基氨基-吡啶-2-基或2-甲磺酰基氨基-吡啶-5-基；p是2，R3是氢或甲氧基，任一R4a、R4b和R4c是甲基，R6是氢、卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基，且所有其他取代基如前所定义。
本发明另一个实施方案提供式I化合物，其中R1是氢或羟基，R2是-[C(R8)2]p-Ar1，Ar1是苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基；p是2；R3是氢或甲氧基；R6是卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基，且R5、R8和R9是氢；(a)R4a和R4b是C1-3烷基且R4c选自(i)C1-2烷氧基，(ii)C1-2氟烷基，(iii)C1-3羟基烷基或(iv)羟基，或(b)R4a和R4b一起是C2-4亚甲基且R4c是C1-3烷基、C1-2烷氧基、卤素、氰基或C1-2氟烷基，或(c)R4a和R4b与它们连接的碳一起是3-氧杂环丁烷基，且R4c是氢或C1-3烷基，或(c)或者(i)R5和R4a或者(ii)R3和R4a一起是CH2-O或(CH2)2且与它们连接的原子形成2，3-二氢-苯并呋喃或茚满且R4b和R4c是C1-3烷基，且R8和R9是氢，且所有其他取代基如前所定义。
本发明另一个实施方案提供式I化合物，其中R1是氢或羟基，R2是-[C(R8)2]p-Ar1，Ar1是至少被(CH2)nNRaRb取代的苯基或吡啶基，其中n是0或1，Ra是氢且Rb是C1-6烷基磺酰基、C1-6卤代烷基磺酰基、C3-7环烷基磺酰基、C3-7环烷基-C1-3烷基-磺酰基或C1-6烷氧基-C1-6烷基磺酰基；p是2；R3是氢或甲氧基；R6是卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基，且R5、R8和R9是氢；(a)R4a和R4b是C1-3烷基且R4c选自(i)C1-2烷氧基，(ii)C1-2氟烷基，(iii)C1-3羟基烷基或(iv)羟基，或(b)R4a和R4b一起是C2-4亚甲基且R4c是C1-3烷基、C1-2烷氧基、卤素、氰基或C1-2氟烷基，或(c)R4a和R4b与它们连接的碳一起是3-氧杂环丁烷基，且R4c是氢或C1-3烷基，或(c)或者(i)R5和R4a或者(ii)R3和R4a一起是CH2-O或(CH2)2且与它们连接的原子形成2，3-二氢-苯并呋喃或茚满且R4b和R4c是C1-3烷基，且R8和R9是氢，且所有其他取代基如前所定义。
本发明另一个实施方案提供式I化合物，其中R1是氢或羟基，R2是-[C(R8)2]p-Ar1，Ar1是任选取代的4-甲磺酰基氨基-苯基、5-甲磺酰基氨基-吡啶-2-基或2-甲磺酰基氨基-吡啶-5-基；p是2；R3是氢或甲氧基；R6是卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基且R5、R8和R9是氢；(a)R4a和R4b是C1-3烷基且R4c选自(i)C1-2烷氧基，(ii)C1-2氟烷基，(iii)C1-3羟基烷基或(iv)羟基，或(b)R4a和R4b一起是C2-4亚甲基且R4c是C1-3烷基、C1-2烷氧基，卤素、氰基或C1-2氟烷基，或(c)R4a和R4b与它们连接的碳一起是3-氧杂环丁烷基，且R4c是氢或C1-3烷基，或(c)或者(i)R5和R4a后者(ii)R3和R4a一起是CH2-O或(CH2)2且与它们连接的原子形成2，3-二氢-苯并呋喃或茚满且R4b和R4c是C1-3烷基且R8和R9是氢，且所有其他取代基如前所定义。
本发明另一个实施方案提供式I化合物，其中R2是-[C(R8)2]p-Ar1，Ar1是萘基或喹啉基，至少被(CH2)nNRaRb取代，其中n是0或1，Ra是氢且Rb是C1-6烷基磺酰基、C1-6卤代烷基磺酰基、C3-7环烷基磺酰基、C3-7环烷基-C1-3烷基-磺酰基或C1-6烷氧基-C1-6烷基磺酰基；p是0；R3是氢或C1-6烷氧基，且所有其他取代基如前所定义。
本发明另一个实施方案提供式I化合物，其中R2是(E)R10C＝CR10Ar1；Ar1是苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基；p是2；R3是氢或C1-6烷氧基；且R9是氢，且所有其他取代基如前所定义。
本发明另一个实施方案提供式I化合物，其中R2是(E)R10C＝CR10Ar1；Ar1是苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基；R10是氢；R3是氢或C1-6烷氧基；且R9是氢，且所有其他取代基如前所定义。
本发明另一个实施方案提供式I化合物，其中R2是(E)R10C＝CR10Ar1；Ar1是苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基；R10是氢；R3是氢或甲氧基；R6是卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基；且R1、R5、R8和R9是氢，且所有其他取代基如前所定义。
本发明另一个实施方案提供式I化合物，其中R2是(E)R10C＝CR10Ar1；Ar1是苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基；R10是氢；R3是氢或甲氧基；R4a、R4b和R4c是甲基；R6是卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基；且R1、R5、R8和R9是氢，且所有其他取代基如前所定义。
本发明另一个实施方案提供式I化合物，其中R2是(E)R10C＝CR10Ar1；Ar1是苯基或吡啶基，至少被(CH2)nNRaRb取代，n是0或1，Ra是氢且Rb是C1-6烷基磺酰基、C1-6卤代烷基磺酰基、C3-7环烷基磺酰基、C3-7环烷基-C1-3烷基-磺酰基或C1-6烷氧基-C1-6烷基磺酰基；R3是氢或甲氧基，任一R4a、R4b和R4c是甲基，R6是卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基；R1、R5、R8和R9是氢，且所有其他取代基如前所定义。
本发明另一个实施方案提供式I化合物，其中R2是(E)R10C＝CR10Ar1；Ar1是任选取代的4-甲磺酰基氨基-苯基、5-甲磺酰基氨基-吡啶-2-基或2-甲磺酰基氨基-吡啶-5-基；R3是氢或甲氧基，任一R4a、R4b和R4c是甲基，R6是氢、卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基，R1、R5、R8和R9是氢，且所有其他取代基如前所定义。
本发明另一个实施方案提供式I化合物，其中R2是(E)R10C＝CR10Ar1；Ar1是苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基；R10是氢；R3是氢或甲氧基；(a)R4a和R4b是C1-3烷基且R4c选自(i)C1-2烷氧基，(ii)C1-2氟烷基，(iii)C1-3羟基烷基或(iv)羟基，或(b)R4a和R4b一起是C2-4亚甲基且R4c是C1-3烷基、C1-2烷氧基，卤素、氰基或C1-2氟烷基，或(c)R4a和R4b与它们连接的碳一起是3-氧杂环丁烷基且R4c是氢或C1-3烷基，或(c)或者(i)R5和R4a或者(ii)R3和R4a一起是CH2-O或(CH2)2且与它们连接的原子形成2，3-二氢-苯并呋喃或茚满且R4b和R4c是C1-3烷基；R6是卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基；且R1、R5、R8和R9是氢，且所有其他取代基如前所定义。
本发明另一个实施方案提供式I化合物，其中R2是(E)R10C＝CR10Ar1；Ar1是苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基；R10是氢；R3是氢或甲氧基；R4a和R4b一起是C2-4亚甲基且R4c是C1-3烷基、C1-2烷氧基，卤素、氰基或C1-2氟烷基，R6是卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基；且R1、R5、R8和R9是氢，且所有其他取代基如前所定义。
本发明再另一个实施方案提供式I化合物，其中R2是(E)R10C＝CR10Ar1；Ar1是苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基；R10是氢；R3是氢或甲氧基；R4a和R4b与它们连接的碳一起是3-氧杂环丁烷基且R4c是氢或C1-3烷基；R6是卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基；且R1、R5、R8和R9是氢，且所有其他取代基如前所定义。
本发明再另一个实施方案提供式I化合物，其中R2是(E)R10C＝CR10Ar1；Ar1是苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基；R10是氢；R3是氢或甲氧基；或者(i)R5和R4a或者(ii)R3和R4a一起是CH2-O或(CH2)2且与它们连接的原子形成2，3-二氢-苯并呋喃或茚满且R4b和R4c是C1-3烷基；R6是卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基；且R1、R5、R8和R9是氢，且所有其他取代基如前所定义。
本发明另一个实施方案提供式I化合物，其中R2是(E)R10C＝CR10Ar1；Ar1是苯基或吡啶基，至少被(CH2)nNRaRb取代，其中n是0或1，Ra是氢且Rb是C1-6烷基磺酰基、C1-6卤代烷基磺酰基、C3-7环烷基磺酰基、C3-7环烷基-C1-3烷基-磺酰基或C1-6烷氧基-C1-6烷基磺酰基；R10是氢；R3是氢或甲氧基；(a)R4a和R4b是C1-3烷基且R4c选自(i)C1-2烷氧基，(ii)C1-2氟烷基，(iii)C1-3羟基烷基或(iv)羟基，或(b)R4a和R4b一起是C2-4亚甲基且R4c是C1-3烷基、C1-2烷氧基，卤素、氰基或C1-2氟烷基，或(c)R4a和R4b与它们连接的碳一起是3-氧杂环丁烷基，且R4c是氢或C1-3烷基，或(c)或者(i)R5和R4a或者(ii)R3和R4a一起是CH2-O或(CH2)2且与它们连接的原子形成2，3-二氢-苯并呋喃或茚满且R4b和R4c是C1-3烷基；R6是卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基；且R1、R5、R8和R9是氢，且所有其他取代基如前所定义。
本发明另一个实施方案提供式I化合物，其中R2是(E)R10C＝CR10Ar1；Ar1是任选取代的4-甲磺酰基氨基-苯基、5-甲磺酰基氨基-吡啶-2-基或2-甲磺酰基氨基-吡啶-5-基；R10是氢；R3是氢或甲氧基；(a)R4a和R4b是C1-3烷基且R4c选自(i)C1-2烷氧基，(ii)C1-2氟烷基，(iii)C1-3羟基烷基或(iv)羟基，或(b)R4a和R4b一起是C2-4亚甲基且R4c是C1-3烷基、C1-2烷氧基，卤素、氰基或C1-2氟烷基，或(c)R4a和R4b与它们连接的碳一起是3-氧杂环丁烷基，且R4c是氢或C1-3烷基，或(c)或者(i) R5和R4a或者(ii)R3和R4a一起是CH2-O或(CH2)2且与它们连接的原子形成2，3-二氢-苯并呋喃或茚满且R4b和R4c是C1-3烷基；R6是卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基；且R1、R5、R8和R9是氢，且所有其他取代基如前所定义。
本发明另一个实施方案提供式I化合物，其中R2是(E)R10C＝CR10Ar1；Ar1是任选取代的4-甲磺酰基氨基-苯基、5-甲磺酰基氨基-吡啶-2-基或2-甲磺酰基氨基-吡啶-5-基；R10是氢；R3是氢或甲氧基；或者(i)R5和R4a或者(ii)R3和R4a一起是CH2-O或(CH2)2且与它们连接的原子形成2，3-二氢-苯并呋喃或茚满，且R4b和R4c是C1-3烷基；R6是卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基；且R1、R5、R8和R9是氢，且所有其他取代基如前所定义。
本发明另一个实施方案提供式I化合物，其中R2是(E)R10C＝CR10Ar1；Ar1是苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基；p是2；R3是氢或C1-6烷氧基；且R9是CH2OH、CH2OR9a，其中R9a是(CH2)sCO2H，其中s是1至4，C(O)CHR9bNHR9c，其中R9b是氢、甲基、异-丙基、异-丁基、仲-丁基、苯基或4-羟基-苯基且R9c是氢或C1-6烷氧基羰基，且所有其他取代基如前所定义。
本发明另一个实施方案提供式I化合物，其中R2是-NR7C(＝O)Ar4，且所有其他取代基如前所定义。
本发明另一个实施方案提供式I化合物，其中R2是-NR7C(＝O)Ar4，R1和R5是氢且R3是C1-6烷氧基，且所有其他取代基如前所定义。
本发明另一个实施方案提供式I化合物，其中R2是-NR7C(＝O)Ar4，Ar4是被独立地选自以下的1至3个基团取代的苯基：C1-3烷基、卤素、(CH2)nNRaRb和(CH2)nCO2NRaRb，n是0、1或2，Ra是氢或C1-3烷基且Rb是氢、C1-3烷基、C1-3酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6卤代烷基磺酰基、C3-7环烷基磺酰基、C3-7环烷基-C1-3烷基-磺酰基或C1-6烷氧基-C1-6烷基磺酰基；R1和R5是氢且R3是C1-6烷氧基，且所有其他取代基如前所定义。
本发明另一个实施方案提供式I化合物，其中R2是-NR7C(＝O)Ar4，Ar4是被独立地选自以下的1至3个基团取代的苯基：C1-3烷基、卤素、(CH2)nNRaRb和(CH2)nCO2NRaRb，n是0、1或2，Ra是氢或C1-3烷基且Rb是氢、C1-3烷基、C1-3酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6卤代烷基磺酰基、C3-7环烷基磺酰基、C3-7环烷基-C1-3烷基-磺酰基或C1-6烷氧基-C1-6烷基磺酰基；R1和R5是氢；R3是C1-6烷氧基且R4a、R4b和R4c是甲基，且所有其他取代基如前所定义。
本发明另一个实施方案提供式I化合物，其中R2是-NR7C(＝O)Ar4，Ar4是被独立地选自以下的1至3个基团取代的苯基：C1-3烷基、卤素、(CH2)nNRaRb和(CH2)nCO2NRaRb，n是0、1或2，Ra是氢或C1-3烷基且Rb是氢、C1-3烷基、C1-3酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6卤代烷基磺酰基、C3-7环烷基磺酰基、C3-7环烷基-C1-3烷基-磺酰基或C1-6烷氧基-C1-6烷基磺酰基；R1和R5是氢；R3是C1-6烷氧基且(a)R4a和R4b是C1-3烷基且R4c选自(i)C1-2烷氧基，(ii)C1-2氟烷基，(iii)C1-3羟基烷基或(iv)羟基，或(b)R4a和R4b一起是C2-4亚甲基且R4c是C1-3烷基、C1-2烷氧基、卤素、氰基或C1-2氟烷基，或(c)R4a和R4b与它们连接的碳一起是3-氧杂环丁烷基，且R4c是氢或C1-3烷基，或(c)或者(i)R5和R4a或(ii)R3和R4a一起是CH2-O或(CH2)2且与它们连接的原子形成2，3-二氢-苯并呋喃或茚满，且R4b和R4c是C1-3烷基，且所有其他取代基如前所定义。
本发明另一个实施方案提供式I化合物，其中R2是-NR7C(＝O)Ar4，Ar4是被独立地选自以下的1至3个基团取代的苯基：C1-3烷基、卤素、(CH2)nNRaRb和(CH2)nCO2NRaRb，n是0、1或2，Ra是氢或C1-3烷基且Rb是氢、C1-3烷基、C1-3酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6卤代烷基磺酰基、C3-7环烷基磺酰基、C3-7环烷基-C1-3烷基-磺酰基或C1-6烷氧基-C1-6烷基磺酰基；R1和R5是氢；R3是C1-6烷氧基；R4a和R4b一起是C2-4亚甲基且R4c是C1-3烷基、C1-2烷氧基、卤素、氰基或C1-2氟烷基，且所有其他取代基如前所定义。
本发明再另一实施方案提供根据式I的化合物，其中R2是-NR7C(＝O)Ar4，Ar4是被独立地选自以下的1至3个基团取代的苯基：C1-3烷基、卤素、(CH2)nNRaRb和(CH2)nCO2NRaRb，n是0、1或2，Ra是氢或C1-3烷基且Rb是氢、C1-3烷基、C1-3酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6卤代烷基磺酰基、C3-7环烷基磺酰基、C3-7环烷基-C1-3烷基-磺酰基或C1-6烷氧基-C1-6烷基磺酰基；R1和R5是氢；R3是C1-6烷氧基，R4a和R4b与它们连接的碳一起是3-氧杂环丁烷基，且R4c是氢或C1-3烷基，且所有其他取代基如前所定义。
本发明再另一实施方案提供根据式I的化合物，其中R2是-NR7C(＝O)Ar4，Ar4是被独立地选自以下的1至3个基团取代的苯基：C1-3烷基、卤素、(CH2)nNRaRb和(CH2)nCO2NRaRb，n是0、1或2，Ra是氢或C1-3烷基，且Rb是氢、C1-3烷基、C1-3酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6卤代烷基磺酰基、C3-7环烷基磺酰基、C3-7环烷基-C1-3烷基-磺酰基或C1-6烷氧基-C1-6烷基磺酰基；R1和R5是氢；R3是C1-6烷氧基，且或者(i)R5和R4a或(ii)R3和R4a一起是CH2-O或(CH2)2且与它们连接的原子形成2，3-二氢-苯并呋喃或茚满，且R4b和R4c是C1-3烷基，且所有其他取代基如前所定义。
本发明另一个实施方案提供式I化合物，其中R2是-NR7C(＝O)Ar4，Ar4是被1至3个独立地选自以下的基团取代的吡啶基：C1-3烷基、卤素、(CH2)nNRaRb和(CH2)nCO2NRaRb，n是0、1或2，Ra是氢或C1-3烷基且Rb是氢、C1-3烷基、C1-3酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6卤代烷基磺酰基、C3-7环烷基磺酰基、C3-7环烷基-C1-3烷基-磺酰基或C1-6烷氧基-C1-6烷基磺酰基；R1和R5是氢且R3是C1-6烷氧基，且所有其他取代基如前所定义。
本发明另一个实施方案提供式I化合物，其中R1和R5是氢，R3是C1-6烷氧基，R2是-(CH2)mC(＝O)X，m是0，X是NRcRd，Rc是氢且Rd是Ar2，所述Ar2是任选被1至3个独立地选自以下的基团取代的苯基：羟基、C1-6烷基、C1-6羟基烷基、卤素、(CH2)nNRaRb，且其中n是1或2，Ra是氢或C1-3烷基且Rb是氢、C1-3烷基、C1-3酰基、C1-3烷基磺酰基、C1-6卤代烷基磺酰基、C3-7环烷基磺酰基、C3-7环烷基-C1-3烷基-磺酰基或C1-6烷氧基-C1-6烷基磺酰基，且所有其他取代基如前所定义。
本发明另一个实施方案提供式I化合物，其中R2是-(CH2)mC(＝O)X，m是0，X是NRcRd，Rc是氢且Rd是Ar2，所述Ar2是任选被1至3个独立地选自以下的基团取代的苯基：羟基、C1-6烷基、C1-6羟基烷基、卤素、(CH2)nNRaRb，且其中n是1或2，Ra是氢或C1-3烷基，Rb是氢、C1-3烷基、C1-3酰基、C1-3烷基磺酰基、C1-6卤代烷基磺酰基、C3-7环烷基磺酰基、C3-7环烷基-C1-3烷基-磺酰基或C1-6烷氧基-C1-6烷基磺酰基，且R4a、R4b和R4c是甲基，且所有其他取代基如前所定义。
本发明的另一实施方案提供根据式I的化合物，其中R2是-(CH2)mC(＝O)X，m是0，X是NRcRd，Rc是氢且Rd是Ar2，所述Ar2是任选被1至3个独立地选自以下的基团取代的苯基：羟基、C1-6烷基、C1-6羟基烷基、卤素、(CH2)nNRaRb，且其中n是1或2，Ra是氢或C1-3烷基，Rb是氢、C1-3烷基、C1-3酰基、C1-3烷基磺酰基、C1-6卤代烷基磺酰基、C3-7环烷基磺酰基、C3-7环烷基-C1-3烷基-磺酰基或C1-6烷氧基-C1-6烷基磺酰基，且()R4a和R4b是C1-3烷基且R4c选自(i)C1-2烷氧基，(ii)C1-2氟烷基，(iii)C1-3羟基烷基或(iv)羟基或(b)R4a和R4b一起是C2-4亚甲基且R4c是C1-3烷基、C1-2烷氧基、卤素、氰基或C1-2氟烷基，或(c)R4a和R4b与它们连接的碳一起是3-氧杂环丁烷基，且R4c是氢或C1-3烷基，或(c)或者(i)R5和R4a或者(ii)R3和R4a一起是CH2-O或(CH2)2且与它们连接的原子形成2，3-二氢-苯并呋喃或茚满，且R4b和R4c是C1-3烷基，且所有其他取代基如前所定义。
本发明另一个实施方案提供式I化合物，其中R2是-[C(R8)2]p-NReRf，且所有其他取代基如前所定义。
本发明另一个实施方案提供式I化合物，其中R2是-[C(R8)2]p-NReRf，R8是氢且p是1或2，且所有其他取代基如前所定义。
本发明另一个实施方案提供式I化合物，其中R2是-[C(R8)2]p-NReRf，R8是氢，p是1或2且Re和Rf与它们连接的氮一起是吡咯烷、哌啶或氮杂
Figure BDA0000044542110000321
环，任选独立地被1至3个选自C1-3烷基磺酰氨基、C1-3烷基、C1-3烷氧基或卤素的基团取代，且所有其他取代基如前所定义。
本发明另一个实施方案提供式I化合物，其中R4a、R4b、R4c与它们连接的碳一起是三氟甲基或2，2，2-三氟乙基，且R1、R2、R3、R5、R6、R7、R8、R9、m、n和p如上所定义。所述化合物可由2，6-二溴-4-三氟甲基-苯胺(CASRN 72678-19-4)或4-(2，2，2-三氟乙基)-苯胺(CASRN 131395-17-0)、利用本文所述的方法制备。
本发明另一实施方案提供根据式I的化合物，选自表1中的I-1至I-293或II-1至II-9。
本发明另一实施方案提供根据式I的化合物，选自表1中的I-126、I-137至I-175、I-180至I-184、I-186至I-188、I-200至I-211、I-213、I-219至I-246、I-248至I-250、I-261至I-275、I-288至I-292、II-1至II-3和II-5-II-8。
本发明另一实施方案提供其中R1、R2、R3、R4a、R4b、R4c、R5、R6、R7、R8、R9、m、n和p如上所定义的根据式I的化合物作为抗病毒剂的用途，用于治疗由丙型肝炎病毒(HCV)所引起的疾病。
本发明另一实施方案提供其中R1、R2、R3、R4a、R4b、R4c、R5、R6、R7、R8、R9、m、n和p如上所定义的根据式I的化合物与至少一种免疫系统调节剂和/或至少一种抑制HCV复制的抗病毒剂的组合作为抗病毒剂的用途，用于治疗由丙型肝炎病毒(HCV)所引起的疾病。
本发明另一实施方案提供其中R1、R2、R3、R4a、R4b、R4c、R5、R6、R7、R8、R9、m、n和p如上所定义的根据式I的化合物与至少一种选自干扰素、白介素、肿瘤坏死因子或集落刺激因子的免疫系统调节剂的组合作为抗病毒剂的用途，用于治疗由丙型肝炎病毒(HCV)所引起的疾病。
本发明另一实施方案提供其中R1、R2、R3、R4a、R4b、R4c、R5、R6、R7、R8、R9、m、n和p如上所定义的根据式I的化合物与至少一种选自干扰素或化学衍生化干扰素的免疫系统调节剂的组合作为抗病毒剂的用途，用于治疗由丙型肝炎病毒(HCV)所引起的疾病。
本发明另一实施方案提供其中R1、R2、R3、R4a、R4b、R4c、R5、R6、R7、R8、R9、m、n和p如上所定义的根据式I的化合物与至少一种选自下组的抗病毒剂的组合作为抗病毒剂的用途：HCV蛋白酶抑制剂、另一种HCV聚合酶抑制剂、HCV解旋酶抑制剂、HCV引物酶抑制剂和HCV融合抑制剂，用于治疗由丙型肝炎病毒(HCV)所引起的疾病。
本发明另一实施方案提供其中R1、R2、R3、R4a、R4b、R4c、R5、R6、R7、R8、R9、m、n和p如上所定义的根据式I的化合物用于抑制细胞中HCV病毒复制的用途，包括处理所述细胞。
本发明另一实施方案提供治疗由丙型肝炎病毒(HCV)所引起的疾病的方法，包括向有需要的患者施用治疗有效量的根据式I的化合物，其中R1、R2、R3、R4a、R4b、R4c、R5、R6、R7、R8、R9、m、n和p如上所定义。
本发明另一实施方案提供治疗由丙型肝炎病毒(HCV)所引起的疾病的方法，包括向有需要的患者共同施用治疗有效量的根据式I的化合物，其中R1、R2、R3、R4a、R4b、R4c、R5、R6、R7、R8、m、n和p如上所定义，以及至少一种免疫系统调节剂和/或至少一种抑制HCV复制的抗病毒剂。
本发明另一实施方案提供治疗由丙型肝炎病毒(HCV)所引起的疾病的方法，包括向有需要的患者共同施用治疗有效量的根据式I的化合物，其中R1、R2、R3、R4a、R4b、R4c、R5、R6、R7、R8、m、n和p如上所定义，以及至少一种免疫系统调节剂，选自干扰素、白介素、肿瘤坏死因子或集落刺激因子。
本发明另一实施方案提供治疗由丙型肝炎病毒(HCV)所引起的疾病的方法，包括向有需要的患者共同施用治疗有效量的根据式I的化合物，其中R1、R2、R3、R4a、R4b、R4c、R5、R6、R7、R8、m、n和p如上所定义，以及至少一种免疫系统调节剂，选自干扰素或化学衍生化干扰素。
本发明另一实施方案提供治疗由丙型肝炎病毒(HCV)所引起的疾病的方法，包括向有需要的患者共同施用治疗有效量的根据式I的化合物，其中R1、R2、R3、R4a、R4b、R4c、R5、R6、R7、R8、m、n和p如上所定义，以及至少一种选自下组的抗病毒剂：HCV蛋白酶抑制剂、另一种HCV聚合酶抑制剂、HCV解旋酶抑制剂、HCV引物酶抑制剂和HCV融合抑制剂。
本发明另一实施方案提供抑制细胞中HCV复制的方法，其为递送根据式I的化合物，其中R1、R2、R3、R4a、R4b、R4c、R5、R6、R7、R8、m、n和p如上所定义。
本发明另一实施方案提供药物组合物，其包含根据式I的化合物，其中R1、R2、R3、R4a、R4b、R4c、R5、R6、R7、R8、m、n和p如上所定义，以及至少一种可药用载体、稀释剂或赋形剂。
本文所用的术语“烷基”未经进一步限制表示含有1至10个碳原子的未支化或支化的链、饱和单价烃残基。术语“低级烷基”表示含有1至6个碳原子的直链或支链烃残基。“C1-10烷基”指的是由1至10个碳原子组成的烷基。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、正-丁基、异-丁基、叔-丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、庚基和辛基。
当术语“烷基”用作另一术语后的后缀时，如“苯基烷基”或“羟基烷基”，其指的是被一个或两个选自另外具体命名的基团的取代基取代的如上所定义的烷基。因此，例如，“苯基烷基”表示基团R′R″-，其中R′是苯基，R″是本文所定义的亚烷基，条件是苯基烷基部分的连接点在亚烷基上。芳基烷基基团的实例包括但不限于苄基、苯基乙基、3-苯基丙基。术语“芳基烷基”或“芳烷基”类似地解释，不同的是R′是芳基。术语“(杂)芳基烷基”或“(杂)芳烷基”类似地解释，不同的是R′是任选的芳基或杂芳基。术语“吡啶基C1-6烷基”指的是其中R’是吡啶基且R”是亚烷基的基团。
本文所用的术语“亚烷基”表示1至10个碳原子的二价饱和直链烃基(例如(CH2)n)或2至10个碳原子的支链饱和二价烃基(例如-CHMe-或-CH2CH(i-Pr)CH2-)，除非另外指出。“C0-4亚烷基”指的是包含1至4个碳原子的直链或支链饱和二价烃基，或在C0的情况下，亚烷基省略。“(CH2)0-4”指的是包含1至4个碳原子的直链饱和二价烃基，或在C0的情况下，亚烷基省略。除了在亚甲基的情况下，亚烷基的开放价键不连接于同一碳原子。亚烷基的实例包括但不限于亚甲基、亚乙基、亚丙基、2-甲基-亚丙基、1，1-二甲基-亚乙基、亚丁基、2-乙基亚丁基。
本文所用的术语“芳基”表示可任选被一个或多个、优选一至三个独立地选自以下的取代基取代的苯基或萘基：羟基、硫代、氰基、烷基、烷氧基、低级卤代烷氧基、烷硫基、卤素、卤代烷基、羟基烷基、硝基、烷氧基羰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基和二烷基氨基烷基、烷基磺酰基、芳基亚磺酰基、烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、氨甲酰基、烷基氨甲酰基和二烷基氨甲酰基、芳基氨甲酰基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基，除非另外指出。或者，芳基环的两个相邻原子可被亚甲二氧基或亚乙二氧基取代。芳基的实例包括但不限于苯基、萘基、茚满基、蒽醌基(anthraquinolyl)、四氢萘基、3，4-亚甲二氧基苯基、1，2，3，4-四氢喹啉-7-基、1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基等。有关任何部分的术语“至少被(CH2)nNRaRb取代”表示该部分被(CH2)nNRaRb取代但如果被(CH2)nNRaRb取代后该部分上存在游离位置则还允许另外的取代。
本文所用的术语“C2-6(亚烯基)”指的是如上所定义的直链或支链C2-6亚烷基，其中至少一对相邻碳通过双键连接。因此，例如亚乙烯基指的是-CH＝CH-，亚丙烯基指的是-CH2CH＝CH-或-CMe＝CH-。
本文所用的术语“环烷基”表示含有3至8个碳原子的饱和碳环，即环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基。本文所用的“C3-7环烷基”指的是在碳环中由3至7个碳原子组成的环烷基。
本文所用的术语“环烷基烷基”指的是基团R′R″-，其中R′是本文所定义的环烷基，且R″是本文所定义的亚烷基，条件是环烷基烷基部分的连接点在亚烷基上。环烷基烷基的实例包括但不限于环丙基甲基、环己基甲基、环戊基乙基。C3-7环烷基-C1-3烷基指的是基团R′R″，其中R′是如本文定义的C3-7环烷基且R″是C1-3亚烷基。
本文所用的术语“卤代烷基”表示如上所定义的未支化或支化的链状烷基，其中1、2、3或更多的氢原子被卤素取代。实例有1-氟甲基、1-氯甲基、1-溴甲基、1-碘甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基、三碘甲基、1-氟乙基、1-氯乙基、1-溴乙基、1-碘乙基、2-氟乙基、2-氯乙基、2-溴乙基、2-碘乙基、2，2-二氯乙基、3-溴丙基或2，2，2-三氟乙基。
本文所用的术语“烷氧基”表示-O-烷基基团，其中烷基如上所定义，如甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基，包括它们的异构体。本文所用的“低级烷氧基”表示低级烷基如前所定义的烷氧基。本文所用的“C1-10烷氧基”指的是-O-烷基，其中烷基是C1-10。
本文所用的术语“烷氧基羰基”和“芳氧基羰基”表示式-C(＝O)OR的基团，其中R分别是烷基或芳基，且烷基和芳基如本文所定义。例如，C1烷氧基羰基指的是-C(＝O)Me。
本文所用的术语“卤代烷氧基”指的是基团-OR，其中R是本文所定义的卤代烷基。本文所用的术语“卤代烷硫基”指的是基团-SR，其中R是本文所定义的卤代烷基。
本文所用的术语“羟基烷基”和“烷氧基烷基”表示本文所定义的烷基，其中不同碳原子上的1至3个氢原子分别被羟基或烷氧基替换。C1-3烷氧基-C1-6烷基部分指的是其中1至3个氢原子被C1-3烷氧基替换的C1-6烷基且烷氧基的连接点是氧原子。
本文所用的术语“C1-6氟烷基”表示如上所定义的未支化或支化链状烷基，其中1、2、3或更多个氢原子被氟取代。
本文所用的术语“卤素”或“卤代”表示氟、氯、溴或碘。
本文所用的术语“酰基”表示式-C(＝O)R的基团，其中R是氢或本文所定义的低级烷基。本文所用的术语“烷基羰基”表示式C(＝O)R基团，其中R是本文所定义的烷基。术语“C1-6酰基”指的是基团-C(＝O)R，含有1至6个碳原子。C1酰基是甲酰基，其中R＝H，且C6酰基指的是己酰基，此时烷基链是未支化时。本文所用的术语“芳基羰基”表示式C(＝O)R基团，其中R是芳基；本文所用的术语“苯甲酰基”表示其中R是苯基的“芳基羰基”。
本文所用的术语“氨基”、“烷基氨基”和“二烷基氨基”分别指的是-NH2、-NHR和-NR2，且R是如上所定义的烷基。二烷基部分中连接至氮原子的两个烷基可以相同或不同。本文所用的术语“氨基烷基”、“烷基氨基烷基”和“二烷基氨基烷基”分别指的是NH2(亚烷基)-、RHN(亚烷基)-和R2N(亚烷基)-，其中R是烷基，且亚烷基和烷基均如本文所定义。本文所用的“C1-10烷基氨基”指的是氨基烷基，其中烷基是C1-10。本文所用的“C1-10烷基-氨基-C2-6烷基”指的是C1-10烷基氨基(亚烷基)2-6，其中烷基是C1-10且亚烷基是(CH2)2-6。当亚烷基含有三个或多个碳原子时，亚烷基可以是直链的，例如-(CH2)4-，或支链的，例如-(CMe2CH2)-。本文所用的术语“苯基氨基”指的是-NHPh，其中Ph代表任选取代的苯基。
本文所用的术语“C1-3酰基氨基-C1-3烷基”指的是-(CH2)1-3NHC(＝O)R，其中R是氢、甲基或乙基。
本文所用的术语“烷基磺酰基”和“芳基磺酰基”表示式-S(＝O)2R的基团，其中R分别是烷基或芳基，且烷基和芳基如本文所定义。本文所用的术语C1-3烷基磺酰氨基指的是基团RSO2NH-，其中R是如本文所定义的C1-3烷基。
本文所用的术语“氨磺酰基”指的是基团-S(O)2NH2。本文所用的术语“N-烷基氨磺酰基”和“N，N-二烷基氨磺酰基”分别指的是基团-S(O)2NR′R″，其中R′和R″是氢和低级烷基且R′和R″分别独立地是低级烷基。N-烷基氨磺酰基取代基的实例包括但不限于甲基氨基磺酰基、异-丙基氨基磺酰基。N，N-二烷基氨磺酰基取代基的实例包括但不限于二甲基氨基磺酰基、异-丙基-甲基氨基磺酰基。前缀N-烷基或N，N-二烷基可被芳基、杂芳基、杂环基或其他基团替换以表示其中胺被非烷基的基团取代的情形。术语“氨磺酰胺”指的是基团NH2SO2NH2。氨磺酰胺可以在任一非等同氮原子上被取代且区分为N或N′取代的氨磺酰胺。基团-NHSO2NH2在本文指的是“氨磺酰基氨基”基团。如果有必要具体区分-NHSO2N′R2，没有连接到核心结构的氮原子被称为N′。因此，N′-甲基氨磺酰基氨基指的是-NHSO2NHMe，N-甲基氨磺酰基氨基指的是-NMeSO2NH2，且N，N′-二甲基氨磺酰基氨基指的是-NMeSO2NHMe。没有定义的情况下，任一氮原子均可被取代。
术语“烷基磺酰氨基”指的是基团-NH-S(O)2-烷基。术语烷基可以被其他化学相关基团如芳基或杂芳基替换以表示例如苯基磺酰氨基-NH-S(O)2-Ph。因此“C1-6烷基磺酰氨基”代表-NH-S(O)2-C1-6烷基。“N-烷基烷基磺酰氨基”指的是基团-NR-S(O)2-烷基，其中R是低级烷基。
术语“C1-6烷基磺酰氨基-C1-3烷基-”指的是基团-NRH-S(O)2-C1-6烷基，其中R表示(CH2)1-3。术语烷基可以被其他化学相关基团如芳基或杂芳基替换，以表示基团例如苯基磺酰氨基-NH-S(O)2-Ph。“N-烷基烷基磺酰氨基”指的是基团-NR-S(O)2-烷基，其中R是低级烷基。
本文所用的术语“芳基亚磺酸”指的是式Ar-S(O)OH的化合物。
本文所用的术语“氨甲酰基”表示基团-CONH2.前缀“N-烷基氨甲酰基”和“N，N-二烷基氨甲酰基”分别表示基团CONHR′或CONR′R″，其中R′和R″基团独立地是本文所定义的烷基。前缀“N-芳基氨甲酰基”表示基团CONHR′，其中R′是本文所定义的芳基。
本文所定义的术语“杂环基”或“杂环”表示单价饱和环状基团，由一个或多个、优选一到两个环组成，每个环具有3至8个原子，包含一个或多个环杂原子(选自N、O或S(O)0-2)，且其可任选独立地被一个或多个、优选一或两个选自以下的取代基取代：羟基、氧代、氰基、低级烷基、低级烷氧基、低级卤代烷氧基、烷硫基、卤代、卤代烷基、羟基烷基、硝基、烷氧基羰基、氨基、烷基氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基，除非另外指出。杂环基的实例包括但不限于氮杂环丁烷基、吡咯烷基、六氢氮杂
Figure BDA0000044542110000391
基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、
Figure BDA0000044542110000392
唑烷基、噻唑烷基、异
Figure BDA0000044542110000393
唑烷基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、四氢吡喃基、硫吗啉基、奎宁环基和咪唑啉基。术语“氮杂环丁烷”、“吡咯烷”、“哌啶”和“氮杂
Figure BDA0000044542110000394
”分别指的是4-、5-、6-或7-元环烷烃，其中一个碳原子被氮原子替换。
术语“环状胺”表示如上所定义的饱和碳环，含有3至6个碳原子，且其中至少一个碳原子被选自N、O或S的杂原子替换，且其中N-原子连接至苯环，例如哌啶、哌嗪、吗啉、硫吗啉、二-氧代-硫吗啉、吡咯烷、吡唑啉、咪唑烷、氮杂环丁烷，其中环状碳原子任选被一个或多个选自下组的取代基取代：卤素、羟基、苯基、低级烷基、低级烷氧基、C1-3烷基磺酰氨基、C1-3烷基、C1-3烷氧基或碳上的2个氢原子均被氧代代替(＝O)。当环状胺是哌嗪时，一个氮原子可任选被C1-6烷基、C1-6酰基、C1-6烷基磺酰基取代。
术语“吡啶基-C1-6烷基”指的是具有下式的取代基：
Figure BDA0000044542110000401
本发明化合物及它们的异构体以及其可药用盐，当与彼此组合或与其他生物活性剂组合时，还可用于治疗和预防病毒感染，特别是丙型肝炎病毒感染，以及活体宿主的疾病，所述其他生物活性剂包括但不限于干扰素、聚乙二醇干扰素、利巴韦林、蛋白酶抑制剂、聚合酶抑制剂、干扰RNA的小化合物、反义化合物、核苷酸类似物、核苷类似物、免疫球蛋白、免疫调节剂、肝保护剂、抗炎剂、抗生素、抗病毒和抗感染化合物。这类组合疗法也可包括与其他药剂或增强剂并行或相继提供本发明化合物，如利巴韦林和相关化合物、金刚烷胺与相关化合物、各种干扰素如干扰素-α、干扰素-β、干扰素γ等，以及干扰素的其他形式如聚乙二醇干扰素。此外，利巴韦林和干扰素的组合可作为另外的联合疗法与至少一种本发明化合物施用。
在一个实施方案中，根据式I的本发明化合物与其他活性治疗成分或试剂联合使用，以治疗患有HCV病毒感染的患者。根据本发明，与本发明化合物联合使用的活性治疗成分可以是当与本发明化合物联合使用时具有治疗作用的任何活性剂。例如，用于与本发明化合物联合使用的活性剂可以是干扰素、利巴韦林类似物、HCV NS3蛋白酶抑制剂、HCV聚合酶的核苷抑制剂、HCV聚合酶的非核苷抑制剂和其他用于治疗HCV的药物，或其混合物。
核苷NS5b聚合酶抑制剂的实例包括但不限于NM-283、valopicitabine、R1626、PSI-6130(R1656)、IDX184和IDX102(Idenix)BILB1941。
非核苷NS5b聚合酶抑制剂的实例包括但不限于HCV-796(ViroPharma and Wyeth)、MK-0608、MK-3281(Merck)、NM-107、R7128(R4048)、VCH-759、GSK625433和GSK625433(Glaxo)、PF-868554(Pfizer)、GS-9190(Gilead)、A-837093和A848837(Abbot Laboratories)、ANA598(Anadys Pharmaceuticals)；GL100597(GNLB/NVS)、VBY 708(ViroBay)、苯并咪唑衍生物(H.Hashimoto等人，WO 01/47833，H.Hashimoto等人，WO 03/000254，P.L.Beaulieu等人，WO 03/020240A2；P.L.Beaulieu等人，US 6,448,281B1；P.L.Beaulieu等人，WO 03/007945A1)、苯并-1，2，4-噻二嗪衍生物(D.Dhanak等人，WO 01/85172A1，5/10/2001申请；D.Chai等人，WO2002098424，6/7/2002申请，D.Dhanak等人，WO03/037262A2，10/28/2002申请；K.J.Duffy等人，WO03/099801A1，5/23/2003申请，M.G.Darcy等人，WO2003059356，10/28/2002申请；D.Chai等人，WO 2004052312，6/24/2004申请；D.Chai等人，WO2004052313，12/13/2003申请；D.M.Fitch等人，WO2004058150，12/11/2003申请；D.K.Hutchinson等人，WO2005019191，8/19/2004申请；J.K.Pratt等人，WO2004/041818A1，10/31/2003申请)、1，1-二氧代-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-基衍生物(J.F.Blake等人，U.S.专利公开US20060252785)和1，1-二氧代-苯并[d]异噻唑-3-基化合物(J.F.Blake等人，U.S.专利公开2006040927)。
HCV NS3蛋白酶抑制剂的实例包括但不限于SCH-503034(Schering，SCH-7)、VX-950(telaprevir，Vertex)、BILN-2065(Boehringer-Ingelheim)、BMS-605339(Bristo Myers Squibb)和ITMN-191(Intermune)。
干扰素的实例包括但不限于聚乙二醇rIFN-α2b、聚乙二醇rIFN-α2a、rIFN-α2b、rIFN-α2a、组合(consensus)IFNα(infergen)、feron、reaferon、intermaxα、r-IFN-β、infergen和干扰素γ-1b(actimmune)、IFN-ω与DUROS、albuferon、locteron、Albuferon、利比(Rebif)、口服干扰素α、IFNα-2b XL、AVI-005、PEG-Infergen和聚乙二醇IFN-β。
利巴韦林类似物和利巴韦林前药viramidine(taribavirin)已经与干扰素一起施用以控制HCV。
通常使用的缩写包括：乙酰基(Ac)，水性(aq.)，大气压(Atm)，2，2′-二(二苯基膦)-1，1′-联萘(BINAP)，叔-丁氧基羰基(Boc)，焦碳酸二-叔丁基酯或boc酐(BOC2O)，苄基(Bn)，丁基(Bu)，化学文摘登记号(CASRN)，苄氧基羰基(CBZ或Z)，羰基二咪唑(CDI)，二亚苄基丙酮(DBA)，1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)，1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)，N，N′-二环己基碳二亚胺(DCC)，1，2-二氯乙烷(DCE)，二氯甲烷(DCM)，偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)，偶氮二甲酸二异-丙基酯(DIAD)，二异丁基氢化铝(DIBAL或DIBAL-H)，二-异-丙基乙基胺(DIPEA)，N，N-二甲基乙酰胺(DMA)，4-N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，二甲基亚砜(DMSO)，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)，乙基(Et)，乙酸乙酯(EtOAc)，乙醇(EtOH)，2-乙氧基-2H-喹啉-1-甲酸乙酯(EEDQ)，二乙醚(Et2O)，O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)，乙酸(HOAc)，1-N-羟基苯并三唑(HOBt)，高压液相色谱(HPLC)，异丙醇(IPA)，甲醇(MeOH)，熔点(mp)，MeSO2-(甲磺酰基或Ms)，甲基(Me)，乙腈(MeCN)，间氯过苯甲酸(MCPBA)，质谱(ms)，甲基叔丁基醚(MTBE)，N-甲基吗啉(NMM)，N-甲基吡咯烷酮(NMP)，苯基(Ph)，丙基(Pr)，异-丙基(i-Pr)，磅/平方英寸(psi)，吡啶(pyr)，室温(rt或RT)，饱和(饱和的)，叔-丁基二甲基甲硅烷基或t-BuMe2Si(TBDMS)，三乙胺(TEA或Et3N)、三氟甲磺酸酯或CF3SO2-(Tf)，三氟乙酸(TFA)，O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)，薄层色谱(TLC)，四氢呋喃(THF)，四甲基乙二胺(TMEDA)，三甲基甲硅烷基或Me3Si(TMS)，对甲苯磺酸单水合物(TsOH或pTsOH)，4-Me-C6H4SO2-或甲苯磺酰基(Ts)，N-氨基甲酸乙酯-N-羧基酸酐(UNCA)。常规的命名法、包括前缀正(n-)、异(i-)、仲(sec-)、叔(tert-)和新(neo-)，当与烷基部分使用时具有它们常规的含义(J.Rigaudy和D.P.Klesney，有机化学命名法，IUPAC1979 Pergamon Press，Oxford.)。
本发明所涵盖且处于本发明范围内的代表性化合物的实例提供于表I。物理常数在表II中列出。提供这些实施例及其后的制备法使得本领域技术人员更清楚地理解并实施本发明。它们不应被视为限制本发明的范围，而仅仅是本发明的示例和代表。
本发明化合物可通过以下所示和描述的示例性合成反应流程所述的多种方法制备。用于制备这些化合物的原料和试剂通常可得自供应商，如Aldrich Chemical Co.，或通过本领域技术人员已知的方法、按照文献中所列的程序制备，如“Fieser和Fieser有机合成试剂”；Wiley & Sons：New York，1-21卷；R.C.LaRock，“有机转化概览”，第二版，Wiley-VCH，New York 1999；“有机合成概览”，B.Trost和I.Fleming(Eds.)1-9卷Pergamon，Oxford，1991；“杂环化学概览”，A.R.Katritzky和C.W.Rees(Eds)Pergamon，Oxford 1984，1-9卷；“杂环化学概览II”，A.R.Katritzky和C.W.Rees(Eds)Pergamon，Oxford 1996，1-11卷；和“有机反应”，Wiley& Sons：New York，1991，1-40卷。以下合成反应流程仅仅示例了可以合成本发明化合物的一些方法，对这些合成反应流程可以进行各种改变，且可由本领域技术人员参考本申请所含公开容易地想到。
如果需要，可以使用常规技术，包括但不限于过滤、蒸馏、结晶、色谱等将合成反应流程的原料和中间体分离和纯化。这类材料可以使用常规手段、包括物理常数和光谱数据来表征。
除非相反指出，本文所述的反应优选在惰性气氛、在大气压下、在约-78℃至约150℃的反应温度、更优选约0℃至约125℃、最优选和方便地在约室温(或环境)温度、例如约20℃进行。
以下流程中的一些化合物被描述为Markush结构，具有概括的取代基；但是，本领域技术人员将立即明白，权利要求中所定义的R基团的性质可以如所附权利要求所定义而变化，得到本发明涵盖的各种不同化合物。而且，反应条件是示例性的，替换的条件无需过多试验即可确定。以下实施例中的反应顺序不意味着限制权利要求所示的本发明范围。
一般而言，本申请中使用的命名法基于AUTONOMTM v.4.0，一种Beilstein Institute计算机化系统，用于生成IUPAC系统命名。如果在所描述的结构和所给名称之间存在差异，以所描述的结构为准。此外，如果结构或结构部分的立体化学没有示出例如用粗线或虚线，结构或结构部分应解释为包括所有其立体异构体。
本发明涵盖的化合物是取代的3-苯基-1H-吡啶-2-酮衍生物。以下编号方案用于指示核心亚结构的取代位置。
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Figure BDA0000044542110000651
以下流程中的化合物常常用宽泛的取代基描述，以示例方法的一般性质。本领域技术人员将立即理解R基团的性质可以变化，以提供本发明考察的各种化合物。此外，反应条件是示例性的，替代的反应条件是熟知的，它们可以替换本文所述的条件。以下实施例中的反应顺序不意欲限制权利要求所示的本发明范围。
Figure BDA0000044542110000661
3-苯基-1H-吡啶-2-酮衍生物通过2-烷氧基-吡啶-3-基代硼酸或代硼酸酯(A-1)与被离去基团取代的芳基环的Suzuki偶联而制备，如流程A顺序a所描述。随后裂除O＝R”键，得到所需的吡啶酮。偶联也可以如顺序b所描述实现，其中代硼酸和离去基团互换。顺序a和顺序b均可采用，最佳路线常常由必须原料的可获得性确定。
Suzuki反应是钯催化的代硼酸与芳基或乙烯基卤化物或三氟甲磺酸酯的偶联。典型的催化剂包括Pd(PPh3)4、PdCl2(dppf)、Pd(OAc)2和PdCl2(PPh3)2。对于PdCl2(dppf)，伯烷基硼烷化合物可以不经β-消除偶联至芳基或乙烯基卤化物或三氟甲磺酸酯。反应可以在多种有机溶剂、包括甲苯、THF、二
Figure BDA0000044542110000662
烷、DCE、DMF、DMSO和MeCN、水性溶剂中和两性条件下进行。反应通常在约室温至约150℃进行。添加剂(例如CsF、KF、TlOH、NaOEt和KOH)常常加速偶联。尽管在Suzuki反应中存在多种组分，如特定的催化剂、配体、添加剂、溶剂、温度，已经确定了多种方案。高活性的催化剂已有描述(参见例如J.P.Wolfe等人，J.Am.Chem.Soc.1999 121(41)：9550-9561和A.F.Littke等人，J.Am.Chem.Soc.2000122(17)：4020-4028)。本领域技术人员无需过多试验将能够确定令人满意的方案。
3-烷基-2-甲氧基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯甲酰胺衍生物(B-3b)通过A-1(R’＝H，R”＝C1-6烷基或苄基)和2-烷氧基-3-烷基-5-溴-苯甲醛衍生物B-1c的Suzuki偶联(步骤3)制备，B-1c又可通过溴化取代的水杨基甲醛(步骤1)而获得。氧化醛得到羧酸B-3a，将其与胺缩合，得到所需的酰胺。其中R3是氢的化合物可由3-烷基-苯甲醛制备。
醛氧化为羧酸在各种反应条件下进行，容易用多种氧化剂实现，包括高锰酸钾、铬酸、氧化银(Haines，“有机化合物的氧化方法”，Academic Press：New York，1988，pp 241-263和423-428；Houben-Weyl，“醛”，J.Farbe Ed.Methoden der Organischen Chemie，Bd E 3，Thieme Verlag，Stuttgart 1983p634-635；J.March，“高等有机化学”，John Wiley & Sons：New York，NY，1992，pp.701-703)。亚氯酸钠已经证明是氧化醛为酸的有用试剂(B.Lindgren和T.Nilsson，Acta Chem.Scand.197327：888；S.B.Balkrishna等人.Tetrahedron 198137：2091-2096；E.Dalcanale和F.Montanari，J.Org.Chem.1986 51：567-569)。
羧酸向酰胺的转化可以如下实现：利用活化的羧酸如酰氯或对称或混合酸酐，将该活化的衍生物与胺在溶剂如DMF、DCM、THF、使用或不使用水作为共溶剂、在0℃至60℃的温度、通常在碱如Na2CO3、NaHCO3、K2CO3、DIPEA、TEA或吡啶存在下反应，得到酰胺。使用本领域技术人员熟知的标准试剂将羧酸转化为它们的酰氯，如亚硫酰氯、草酰氯、磷酰氯。这些试剂可以在碱如DIPEA、TEA或吡啶存在下、在惰性溶剂如DCM或DMF中使用。
或者，使用本领域技术人员已知的肽偶联方案，可以将羧酸原位转化为活化酸。将这些活化酸直接与胺反应，得到酰胺。所述活化可包括使用活化剂如EDIC或DCC、HOBt、BOP、PyBrOP或2-氟-1-甲基吡啶鎓对甲苯磺酸酯(Mukaiyama试剂)，使用或不使用碱如NMM、TEA或DIPEA，在惰性溶剂如DMF或DCM中，在0℃至60℃的温度进行。或者，反应可以在O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N‘，N‘-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)或1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAt)和TEA或DIPEA存在下、在DMF、DCM或THF中进行(Organic Synthesis，E.Winterfeldt，ed.，vol.6，PergamonPress，Oxford 1991 pp.381-411；参见R.C.Larock，“有机转化概述-官能基制备指南”，1989，VCH Publishers Inc.，New York；pp.972-976)。
Figure BDA0000044542110000681
3-(5-烷基-3-苯甲酰基-4-甲氧基-苯基)-1H-吡啶-2-酮衍生物C-3通过使芳基锂或芳基格氏试剂与B-2a接触而制备。本领域技术人员将理解，取决于R″′取代基的性质，可能需要保护基以允许芳基有机金属试剂的有效转化。氧化所得仲醇C-1(步骤2)，得到所需的酮，继而脱烷基化(步骤3)，释放吡啶酮部分。
醇向酮的氧化通常在溶剂如DMF、NMP、DMSO、THF、二
Figure BDA0000044542110000682
烷和DCM中、在0℃至100℃的温度进行。通常使用的试剂是重铬酸吡啶鎓和DCM(E.J.Corey等人，Tetrahedron Lett.1979399)、DMSO/草酰氯和DCM(Omura等人，Tetrahedron 197834：1651)、吡啶-三氧化硫复合物、戴斯-马丁氧化剂(Dess-Martin periodinane)(D.B.Dess和J.C.Martin，J.Org.Chem..1983 48：4155-4156)或2-碘酰基苯甲酸(Robert K.Boeckman，Jr.等人.Collective Volume 2004 10：696)。苄基和烯丙基醇方便地用二氧化锰(IV)氧化。
3-(3-叔丁基-4-甲氧基-5-苯乙基-苯基)-1H-吡啶-2-酮(例如D-6)和3-[3-叔丁基-4-甲氧基-5-((E)-苯乙烯基)-苯基]-1H-吡啶-2-酮(例如D-8)可以由D-2制备，D-2又可以由3-叔丁基-2-羟基-苯甲醛(D-1a)通过用元素溴溴化5-位并烷基化苯酚而制备，得到D-2。苯酚的烷基化通常在溶剂如DMF、THF、NMP、MeCN、丙酮、DCM和DCE中、在0℃至100℃的温度进行。通常使用的碱是K2CO3、氢化钠、六甲基二硅基氨基锂、六甲基二硅基氨基钠和六甲基二硅基氨基钾联合烷化剂如烷基卤化物、烷基甲磺酸酯和烷基三氟甲磺酸酯，得到D-2。D-2与2-烷氧基-或2-苄氧基-吡啶-3-基代硼酸(A-1)的Suzuki偶联得到D-3。
3-[3-叔丁基-4-甲氧基-5-((E)-苯乙烯基)-苯基]-1H-吡啶-2-酮(例如D-8)由D-3、利用苄基-三苯基-5-膦或其取代的类似物的Wittig均化(步骤4)而制备。
Wittig反应是醛或酮与三苯基鏻内鎓盐之间的反应，得到链烯烃和三苯基膦氧化物(A.Maercker，Org.React.1965，14，270-490；A.W.Carruthers，“有机合成的若干现代方法”，Cambridge University Press，Cambridge，UK，1971，pp 81-90)。Wittig反应最通常用于缩合醛或酮至单取代的膦内鎓盐。Wittig试剂通常由鏻盐制备，鏻盐又通过用烷基卤化物烷基化Ph3P而制备。为形成Wittig试剂(内鎓盐)，将鏻盐混悬于溶剂如Et2O或THF中，加入强碱如苯基锂或正-丁基锂。对于简单的内鎓盐，产物通常主要是Z-异构体，但是较少量的E-异构体也常常形成。当使用酮时，尤其如此。如果反应在DMF中、在LiI或NaI存在下进行，产物几乎完全是Z-异构体。如果E-异构体是所需产物，可以使用Schlosser修饰。或者，Horner-Wadsworth-Emmons反应(B.E.Maryanoff和A.B.Reitz，Chem Rev.198989：863-927)主要产生E-链烯烃。Horner-Wadsworth-Emmons反应(HWE反应)是稳定化的膦酸盐碳负离子与醛(或酮)的缩合。与Wittig反应中使用的鏻内鎓盐相比，膦酸盐稳定化的碳负离子更具亲核性且更具碱性。
其中R2是任选取代的氨基-苯基乙基部分的本发明涵盖的化合物可以由硝基苄基膦酸酯制备。由此，D-3和(4-硝基-苄基)-膦酸二乙酯的缩合以及随后的硝基取代基的还原(步骤5)得到胺D-5a。适合的还原剂包括例如LiAlH4、LiBH4，、Fe、Sn或Zn在反应惰性溶剂中，如MeOH、EtOH、二甘醇二甲醚、苯、甲苯、二甲苯、邻二氯苯、DCM、DCE、THF、二
Figure BDA0000044542110000701
烷或其混合物。如果需要，当还原剂是Fe、Sn或Zn时，反应在酸性条件下、在水存在下进行。催化性的氢使得苯乙烯和硝基取代基同时被还原。或者，可以将任选取代的苄基-三苯基-5-膦与D-3缩合，类似地转化为任选取代的苯基乙基部分。如果需要，磺酰化或酰化所得的胺通过用活化羧酸或磺酰氯处理所述胺进行。
其中R2是((E)-苯乙烯基)-苯基部分的化合物也可以通过缩合取代的甲苯衍生物与D-3而制备。当甲苯被负电基团取代，这是最为实用的，此时增加了甲基上质子的酸性，并允许加至羰基且经历随后的最初形成甲醇的脱水的物质的形成(参见例如实施例38)。
2位被取代的本发明化合物的制备可以通过类似的顺序、从E-1开始制备。当R1是羟基时，将酸性的苯酚方便地保护为苄基醚。以苄氧基-吡啶掺入潜在的吡啶酮使得可以同时除去两个苄基醚和还原烯烃。或者，以甲氧基-吡啶掺入潜在吡啶酮允许逐步的脱苄基化和脱甲基化(参见例如实施例7)。本领域技术人员将理解，如果需要也可以使用其他官能团。其中R1是烷氧基或取代的烷氧基的本发明范围内的其他化合物可以通过在步骤2之前用适合的烷化剂烷基化苯酚而制备。E-3向终产物的转化如流程D所描述进行。3-[3-叔丁基-4-甲氧基-5-((E)-苯乙烯基)-苯基]-1H-吡啶-2-酮可以通过在烯烃存在下选择性氢解苄基醚而制备(参见例如实施例50)。
在2位引入取代基从2，6-二溴-4-叔丁基苯胺开始实现。酰基氨基基团容易地通过酰化胺、继而引入而制备。吡啶酮和R2基团的引入可以容易地用逐步钯催化的交叉偶联化学来实现。吡啶酮如先前所讨论引入，两个碳的侧链可以用流程H所描述的Sonogashira偶联或流程R所描述的Suzuki偶联而引入。氰基取代基可以通过使苯胺经受Sandmeyer条件并用氰化物替换重氮盐而引入。在标准条件下水解腈，得到羧基、烷氧基羰基或氨甲酰基取代基。
Figure BDA0000044542110000721
当便于在苯环上而不是吡啶环上掺入代硼酸时(流程A顺序b)，使D-2与4，4，5，5，4′，4′，5′，5′-八甲基-[2，2′]二-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷基]接触，得到F-1，使其与适当取代的其中X是卤素、三氟甲磺酰氧基或甲苯磺酰氧基的2-烷氧基-吡啶F-2进行Suzuki-型偶联，得到F-3，其如所公开的流程所述转化为终产物。
Figure BDA0000044542110000722
或者，苯基乙基侧链可以通过转化醛G-1a为乙炔G-1b并偶联芳基卤化物如N-(4-溴-苯基)-甲磺酰胺(G-2)或其他适当取代的卤代-或三氟甲磺酰氧基-苯而制备，得到G-3(即Sonogashira偶联)。可以有利地使用多种取代的芳基或杂芳基碘化物。乙炔的还原通过常规技术进行，脱烷基化吡啶基醚，得到所需吡啶酮。乙炔通过缩合G-1a与(1-重氮-2-氧代-丙基)-膦酸二乙酯而制备(R.Muller等人，Syn Lett 19966：521)。
Sonogashira偶联(K.Sonogashira等人，Tetrahedron Lett.19754467-4470；K.Sonogashira，“有机合成概览”；B.M.Trost和I.Fleming Eds.；Pergamon Press，Oxford，1991；Vol.3，第2.4章，p 521)通常在钯催化剂如Pd(PPh3)4或Pd(II)Cl2(PPh3)2和铜盐如CuI、二烷基或三烷基胺如二乙胺、二异丙基胺、TEA等存在下、在室温至100℃的温度进行。反应可以使用胺碱作为溶剂或使用其他有机溶剂、包括烃、醚、醇、水性DMA等进行。存在备选的方法，使得合成方案具有灵活性，允许引入各种取代的芳基和杂芳基取代基。Hiyama偶联是相关的钯催化的三烷氧基甲硅烷基乙炔、三氟甲硅烷基乙炔或三烷基甲硅烷基乙炔与芳基卤化物的交叉偶联，其可用于制备本发明的化合物(Y.Hatanaka和T.Hiyama，J.Org.Chem.198853(4)：918-920；N.A.Strotman等人，Angew.Chem.Int.Ed.，2007，46：3556-3558)。
苯基乙基侧链可以作为单个的单元、通过应用苯基乙炔如H-6和芳基溴化物H-1的Sonogashira-型偶联而引入(流程H)。通过A-1的Suzuki-型偶联引入被保护的吡啶酮环，得到H-3，其可使用先前描述的方法转化为所需的化合物。步骤顺序是灵活的，因此Suzuki偶联可以首先进行，得到H-5，然后将其转化为二芳基乙炔H-3。
Figure BDA0000044542110000741
本发明涵盖的N-[3-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-苯甲酰胺可以由3-溴-硝基苯衍生物如1-溴-3-叔丁基-5-硝基-苯(CASRN 156264-79-8)和5-溴-1-叔丁基-2-甲氧基-3-硝基-苯(CASRN 474554-50-2)、如流程K所描述制备。吡啶酮环的引入通过流程A所描述的Suzuki偶联来实现。苯甲酰胺上的取代可以在酰胺偶联步骤(步骤3)之前引入，或通过在偶联后修饰苯甲酰胺取代基而引入。N-取代的化合物可以通过烷基化K-3a而制备，得到K-5，其可进一步如前所述修饰。
硝基向胺的还原通常用还原剂在惰性溶剂如MeOH、EtOH、EtOAc、THF或其混合物中进行。还原可以通过在金属催化剂如镍催化剂如阮内镍、钯催化剂如Pd/C、铂催化剂如PtO2或钌催化剂如RuCl2(Ph3P)3存在下、在H2气氛下或在氢源如肼或甲酸存在下氢化而进行。如果需要，反应在酸性条件下、例如在HCl或HOAc存在下进行。还原也可以在适合的氢化物还原剂、例如LiAlH4、LiBH4、Fe、Sn或Zn存在下、在反应惰性溶剂、例如MeOH、EtOH、二甘醇二甲醚、苯、甲苯、二甲苯、邻-二氯苯、DCM、DCE、THF、二
Figure BDA0000044542110000751
烷或其混合物中或不使用溶剂而进行。如果需要，当还原剂是Fe、Sn或Zn时，反应在酸性条件在、在水存在下进行。
Figure BDA0000044542110000752
4-[5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苄基氧基]-苯基衍生物通过烷基化2-溴-苄基溴(J-2b)并随后通过用2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-代硼酸的Suzuki偶联而引入吡啶酮来制备，如流程L所描述。本领域技术人员将理解，可以使用多种不同取代的苯酚，用来代替N-(4-羟基-苯基)-甲磺酰胺，其如上作为示例显示，并非本发明的限制性条件。
苯基-1H-吡啶-2-酮3位的芳基醚或芳基砜的引入可以通过钯催化的卤素或三氟甲磺酸酯的置换来实现。钯催化的未活化芳基卤化物与醇和苯酚的C-O偶联已有报道(M.Palucki等人，J.Am.Chem.Soc.1997119(14)：3395-96；G.Mann  等人，J.Am.Chem.Soc.1999121(13)：3224-3225)。类似地，钯催化的芳基卤化物和三氟甲磺酸酯与芳基亚磺酸的偶联，得到二芳基砜(S.Cacchi等人，J.Org.Chem.200469(17)：5608-14；S.Cacchi等人，Synlett 20033：361)。在苯基-1H-吡啶-2-酮的3位引入芳烷基或烷基可以通过利用Negishi偶联来实现(E.-I.Negishi，Acc.Chem.Res.198215：340-348)。Negishi反应通过钯Pd(0)催化，且钯优选结合至双齿配体，包括Pd(dppf)Cl2和Pd(dppe)Cl2(J.M.Herbert Tetrahedron Lett.200445：817-819)。通常，反应在惰性非质子溶剂中进行，通常的醚性溶剂包括二烷、DME和THF。反应通常在升高的温度进行。
Figure BDA0000044542110000762
具有1-甲基环丙基取代基的本发明化合物由2-(1-甲基-环丙基)-苯酚(CASRN 4333684-77-6)制备，如流程N所描述。本发明涵盖的3-[3-(1-甲基-环丁基)-苯基]-1H-吡啶-2-酮和3-[3-(1-甲基-环戊基)-苯基]-1H-吡啶-2-酮化合物通过缩合芳基格氏试剂和环烷酮并转化所得叔醇为叔烷而制备，如流程O所描述。用烷基置换甲醇用TiCl4和二烷基锌进行，如实施例21步骤1所述。引入代硼酸酯，用钯介导与2-苄基氧基-3-溴吡啶偶联，将醚基团脱苄基化，导致吡啶酮环形成。
Figure BDA0000044542110000771
在亚烷基连接体上含有取代基的本发明涵盖的苯基乙基取代的化合物可通过缩合取代的苯基-乙腈衍生物与D-2而制备，得到P-1。如果存在的话，还原烯烃和硝基，得到P-3a，其在本实施例中是磺酰化的。氰基取代基可以通过水解或还原为相应的醛而转化为其他功能基团，所述醛可被转化为羧酸并随后与胺缩合，或还原为相应的伯醇。代表性的实例示于表I中。
Figure BDA0000044542110000781
具有二烷基氨基乙基取代基的本发明化合物可通过还原性氨化[5-(2-苄基氧基-吡啶-3-基)-3-叔丁基-2-甲氧基-苯基]-乙醛Q-1b而获得，Q-1b可通过D-3与甲氧基亚甲基-三苯基-5-膦的Wittig均化并水解所得烯醇醚Q-1a而制备。用伯胺或仲胺进行还原性氨化，得到Q-1c，其可通过氢解或通过酸水解而转化为吡啶酮。
Figure BDA0000044542110000782
还原性氨化通常通过联合胺和羰基化合物、在复合金属氢化物如NaBH4、LiBH4、NaBH3CN、Zn(BH4)2、三乙酰氧基硼氢化钠或硼烷/吡啶存在下、方便地在pH 1-7、任选在脱水剂如分子筛或Ti(IV)(O-i-Pr)4存在下进行，以促进中间体亚胺在环境温度的形成。或者，亚胺可以在氢气氛下、在氢化催化剂存在下、例如在Pd/C存在下、在1至5巴氢压力下、优选在20℃至所用溶剂沸点之间的温度形成。也可能有利的是，在反应过程中将反应性基团通过常规保护基保护，其在反应后再通过常规的方法裂除。还原性氨化方法已有综述：R.M.Hutchings和M.K.Hutchings，“通过金属氢化物还原C＝N为CHNH”，“有机合成概览”，col.8，I.Fleming(Ed)Pergamon，Oxford 1991pp.47-54。
Figure BDA0000044542110000791
使用Wittig均化制备5-((E)-苯乙烯基)-苯基]-1H-吡啶-2-酮在流程D中描述。也可以使用备选的路线，应用钯催化的偶联(流程R)。R-1与吡啶基-代硼酸在本文所述条件下偶联，得到R-2(参见例如实施例35中R1和R3是氢的情形)。随后与R-7进行Stille-型偶联(步骤2)，先得到R3，其随后与饱和卤代芳基化合物如N-(2-氟-4-碘-苯基)-甲磺酰胺或2-氨基-5-碘-吡啶偶联(步骤4)，得到R4。
Stille交叉偶联反应是钯催化的芳基或乙烯基锡烷与芳基或乙烯基卤化物或磺酰氧基化合物的偶联(J.K.StilleAngew.Chem.Int.Ed.198625：508-524；A.F.Littke和G.C.Fu，Angew.Chem.Int.Ed.1999，38：2411-2413)。可以使用市售可得的Pd试剂，包括Pd(PPh3)4、Pd(OAc)2和Pd2(dba)3。膦配体是有用的加速剂，如果它们不是钯催化剂的组分。相对较弱的供电子配体倾向于提供更强的加速性能(V.Farina和B.Krishnan，J.Am.Chem.Soc.1991113：9585-9595)。添加剂包括CuI也已经加入以提供加速性能(V.Farina等人，J.Org.Chem.199459：5905-5911)。反应通常在非质子溶剂中、在升高的温度进行。
或者，可以将苯基乙炔(R-6，参见流程G和实施例9步骤3，苯甲醛衍生物向相应的苯基乙炔的转化)进行自由基锡氢化(hydrostannylation)(E.J.Corey和R.H.Wollenberg，J.Org.Chem.197540：2265；M.E.Jung和L.A.Light，Tetrahedron Lett.198223：3851)，得到R-3，其可如上所述进行Stille-钯催化的偶联。另一种备选方法是R-2与乙烯基[1，3，2]二氧硼杂环戊烷(242)的Suzuki偶联，直接得到芳基苯乙烯(R-4)。
本发明化合物作为HCV活性抑制剂的活性可以通过任何本领域技术人员已知的适合方法测量，包括体内和体外试验。例如，式I化合物的HCVNS5B抑制活性可以使用Behrens等人，EMBO J.199615：12-22，Lohmann等人，Virology 1998 249：108-118和Ranjith-Kumar等人，J.Virology 200175：8615-8623所述的标准试验方法测定。除非另外注明，本发明的化合物已经在这类标准试验中证明了体外HCV NS5B抑制活性。用于本发明化合物的HCV聚合酶试验条件在实施例3中描述。制备了基于细胞的HCV复制子系统，其中非结构蛋白在Huh7细胞中稳定地复制亚基因组病毒RNA(V.Lohmann等人，Science 1999285：110和K.J.Blight等人，Science2000 290：1972)。用于本发明化合物的基于细胞的复制子试验条件在实施例4中描述。在纯化的、由病毒非结构和宿主蛋白组成的功能性HCV复制酶不存在的情况下，我们对于黄病毒科RNA合成的理解来自于使用活性重组RNA-依赖性RNA-聚合酶的研究以及在HCV复制子系统中对这些研究的验证。化合物在体外生物化学试验中对重组纯化HCV聚合酶的抑制作用可以使用复制子系统验证，其中聚合酶存在于复制酶复合物中，与其他病毒和细胞多肽以适合的化学计算量相关联。证明HCV复制的基于细胞的抑制，较在体外生物化学试验中证明HCV NS5B抑制活性，可能更好地预示体内功能。
本发明的化合物可以配制在多种口服施用剂型和载体中。口服施用可以是片剂、包衣片剂、糖衣丸、硬和软明胶胶囊、溶液、乳剂、糖浆或悬液形式。本发明化合物当通过其他施用途径时是有效的，尤其包括连续(静脉内滴注)局部胃肠外、肌肉内、静脉内、皮下、经皮(其可包括渗透增强剂)。颊、鼻、吸入和栓剂施用。优选的施用方式通常是使用每日给药方案口服，其可以根据病患程度和患者对活性成分的响应进行调整。
一种或多种本发明化合物以及其可药用盐连同一种或多种常规赋形剂、载体或稀释剂可以制成药物组合物和单位剂型的形式。药物组合物和单位剂量形式可以由常规成分以常规比例、含有或不含有另外的活性化合物或成分组成，且单位剂量形式可以含有与待应用的预计每日剂量范围相匹配的任何适合有效量的活性成分。药物组合物可以作为固体如片剂或填充胶囊、半固体、粉末、持续释放制剂或液体如溶液、悬液、乳剂、酏剂或口服使用的填充胶囊使用；或为用于直肠或阴道施用的栓剂形式；或为胃肠外使用的无菌注射溶液形式。典型的制剂将含有约5％至约95％一种或多种活性化合物(w/w)。术语“制剂”或“剂型”用于包括活性化合物的固体或液体制剂，本领域技术人员将理解活性成分可以存在于不同的制剂中，这取决于目标器官或组织以及所需剂量和药动学参数。
本文所用的术语“赋形剂”指的是可用于制备药物组合物的化合物，其通常是安全、无毒的且在生物学和其他方面均不是不可取的，包括兽用以及人药用可接受的赋形剂。本发明的化合物可以单独施用，但通常与一种或多种适合的药用赋形剂、稀释剂或载体混和施用，所述赋形剂、稀释剂或载体依预期施用途径和标准药物实践而选择。
“可药用的”意指可用于制备药物组合物，通常安全、无毒，且在生物学或其他方面均不是不可取的，包括人药用可接受的那些。
活性成分的“可药用盐”形式也可以最初赋予非盐形式所不具有的活性成分所需的药代动力学性质，甚至可以有利地影响活性成分在体内治疗活性方面的药效学。措辞“化合物的可药用盐”意指药理学可接受的且具有所需母体化合物的药理学活性的化合物。这类盐包括：(1)酸加成盐，由无机酸形成，如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或与有机酸形成，如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙烷-二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基双环[2.2.2]-辛-2-烯-1-甲酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等；或(2)当母体化合物中存在的酸性质子被金属离子替代所形成的盐，例如碱金属离子、碱土金属离子或铵离子；或与有机碱配合形成的盐，如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺等。
固体形式制剂包括粉末剂、片剂、丸剂、胶囊、扁囊剂、栓剂和可分散颗粒剂。固体载体可以是一种或多种也可用作稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或成胶囊剂的物质。在粉末剂中，载体通常是精细分散的固体，其是与精细分散的活性组分的混合物。在片剂中，活性组分通常与具有必要粘合能力的载体以适合的比例混和并压制成所需的性状和大小。适合的载体包括但不限于碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄耆胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。除活性组分外，固体形式制剂可以含有着色剂、调味剂、稳定剂、缓冲剂、人工和天然甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。
其他适合于口服施用的形式包括液体制剂，包括乳剂、糖浆剂、酏剂、水溶液、水悬液。这些包括应于使用前不久转化为液体形式制剂的固体形式制剂。乳剂可于溶液中制备，例如丙二醇水溶液，或可含有乳化剂，例如卵磷脂、失水山梨糖醇单油酸酯或阿拉伯胶。水溶液可通过将活性组分溶于水中并加入适宜的着色剂、调味剂、稳定剂和增稠剂而制备。水悬液可通过将精细分散的活性组分分散于含有粘性材料如天然或合成胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和其他熟知的悬浮剂的水中而制备。
本发明的化合物可配制用于胃肠外施用(例如通过注射、例如快速浓注或连续输注)且可呈递于单位剂量形式安瓿剂、预填充注射剂、小容量输液中，或于加有防腐剂的多剂量容器中。组合物可采取如下形式：油性或水性媒介中的悬液、溶液剂或乳剂，例如水性聚乙二醇中的溶液。油性或非水性载体、稀释剂、溶剂或媒介的实例包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如橄榄油)以及可注射有机酯(例如油酸乙酯)，且可含有配制剂如防腐剂、润湿剂、乳化剂或悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。或者，活性成分可以为粉末形式，其通过无菌分离无菌固体获得或通过冻干溶液而获得，以于用前以适宜媒介例如无菌、无热原的水复原。
本发明的化合物可配制为软膏剂、霜剂或洗剂或为透皮帖剂以局部施用于表皮。软膏剂和霜剂可例如用水性或油性基质、加入适宜的增稠剂和/或胶凝剂来配制。洗剂可以用水性或油性基质配制且通常还可含有一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂或着色剂。适合于局部施用于口的制剂包括于经调味基质、通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶中包含活性剂的锭剂(lozenge)、于惰性基质如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶中包含活性成分的锭剂(pastille)以及于适宜液体载体中包含活性成分的漱口剂。
本发明的化合物可配制为栓剂施用。首先将低熔点蜡如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物熔融并将活性组分例如通过搅拌均匀分散。然后将熔融的均质混合物倾至适宜大小的模具中、令其冷却并固化。
本发明的化合物可配制用于阴道施用。阴道栓剂、棉塞、霜剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂除了活性成分外还含有本领域已知的适合载体。
本发明的化合物可配制用于经鼻施用。通过常规方法、例如用点滴器、吸管或喷射器直接将溶液或悬液应用于鼻腔。该制剂可以以单剂量或多剂量形式提供。在点滴器或吸管的后一种情况下，这可以由患者施用适当预定体积的溶液或悬液来实现。对于喷射器而言，这可借助例如计量雾化喷射泵来实现。
本发明化合物可配制用于气雾剂施用、尤其是施用于呼吸道且包括鼻内施用。化合物通常具有小的粒径，例如5微米或更小级别的粒径。这样一种粒径可通过本领域已知的方法、例如通过微粉化而获得。将活性成分提供于含有适宜发射剂的加压包装中，所述发射剂如含氯氟烃(CFC)，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷或二氧化碳或其他适宜气体。气雾剂也可方便地含有表面活性剂如卵磷脂。药物剂量可通过计量阀进行控制。或者，活性成分可以以干粉末形式提供，例如化合物与适宜粉末基质如乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羟丙甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷(PVP)的粉末混合物。粉末载体可在鼻腔中形成凝胶。粉末组合物可以呈单位剂量形式、例如于例如明胶或泡罩包装的胶囊或药筒中，粉末可借助吸入器由该包装施用。
需要时，可制备具有适用于持续或控制释放施用活性成分的肠包衣的制剂。例如，可将本发明的化合物配制于透皮或皮下药物递送装置中。当有必要持续释放化合物且当患者对治疗方案的依从性至关重要时，这些递送系统是有优势的。透皮递送系统中的化合物常常附着在皮肤粘附性固体载体上。所讨论的化合物也可以与渗透增强剂，例如Azone(l-十二烷基氮杂环庚-2-酮)联合。持续释放递送系统通过手术或注射被皮下插入到皮下层中。皮下植入物将化合物包封在脂溶性膜、例如硅橡胶或生物可降解聚合物、例如聚乳酸中。
适合的制剂以及药物载体、稀释剂和赋形剂描述于Remington：The Science and Practice of Pharmacy 1995，E.W.Martin编辑，Mack Publishing Company，第19版，Easton，Pennsylvania。熟练的制剂科学家可在本说明书教导内修饰制剂以提供用于特定施用途径的多种制剂，而不会使得本发明组合物不稳定或损害其治疗活性。
修饰本发明化合物以使得它们更溶于水或其他媒介例如可以容易地通过稍许修饰来实现(盐形成、酯化等)，这些均处于本领域普通技能范围内。同样落入本领域普通技能范围内的有修饰特定化合物的施用途径和给药方案以使本发明化合物的药代动力学在患者中达到最佳有益效果。
本文所用的术语“治疗有效量”意指减少个体中疾病症状所需的量。剂量将调节至每一特例的个体需求。该剂量可以在宽范围内变化，取决于多种因素如待治疗疾病的严重性、患者的年龄和一般健康状况、患者正在接受治疗的其他药物、施用途径和形式和所参予医生的偏好和经验。对于口服施用，约0.01至约1000mg/kg体重每天的每日剂量应当适合于单一疗法和/或联合疗法。优选的日剂量是约0.1至约500mg/kg体重，更优选0.1至约100mg/kg体重，最优选1.0至约10mg/kg体重每天。因此，对于70kg的人的施用而言，剂量范围将是约7mg至0.7g每天。日剂量可以作为单一剂量施用，或以分剂量施用，通常每天1至5剂。通常，治疗开始于较小的剂量，其低于化合物的最佳剂量。之后，以少量增量增加剂量，直至达到个体患者的最佳效果。治疗本文所述疾病的本领域技术人员，无需过多试验且依赖于个人知识、经验和本申请的公开，将能够确定对于给定疾病或患者的本发明化合物的治疗有效量。
在本发明实施方案中，活性化合物或盐可以与另一种抗病毒剂联合施用，如利巴韦林、核苷HCV聚合酶抑制剂、另一种HCV非核苷聚合酶抑制剂或HCV蛋白酶抑制剂。当活性化合物或其衍生物或盐与另一种抗病毒剂联合施用时，活性可增加超过母体化合物。当治疗是联合治疗时，这类施用可以是相对于核苷衍生物并行或相继施用。因此，“并行施用”在本文用于包括在相同时间或在不同时间施用活性剂。在相同时间施用两种或多种活性剂可以通过含有两种或多种活性成分的单一制剂、或通过基本上同时施用两种或多种含有单一活性成分的剂型来实现。
应当理解，本文对治疗的指代延展至预防以及已有病症的治疗。此外，本文所用的术语HCV感染的“治疗”还包括治疗或预防与HCV感染相关或由其介导的疾病或病症，或其临床症状。
本文所用的术语“治疗有效量”意指减少个体中疾病症状所需的量。剂量将调节至每一特例的个体需求。该剂量可以在宽范围内变化，取决于多种因素如待治疗疾病的严重性、患者的年龄和一般健康状况、患者正在接受治疗的其他药物、施用途径和形式和所参予医生的偏好和经验。对于口服施用，约0.01至约1000mg/kg体重每天的每日剂量应当适合于单一疗法和/或联合疗法。优选的日剂量是约0.1至约500mg/kg体重，更优选0.1至约100mg/kg体重，更优选1.0至约10mg/kg体重每天。因此，对于70kg的人的施用而言，剂量范围将是约7mg至0.7g每天。日剂量可以作为单一剂量施用，或在分剂量施用，通常每天1至5剂。通常，治疗开始于较小的剂量，其低于化合物的最佳剂量。之后，以少量增量增加剂量，直至达到个体患者的最佳效果。治疗本文所述疾病的本领域技术人员，无需过多试验且依赖于个人知识、经验和本申请的公开，将能够确定对于给定疾病或患者的本发明化合物的治疗有效量。
本发明化合物以及任选的一种或多种另外的抗病毒剂的治疗有效量是有效降低病毒负载或获得持续治疗病毒响应的量。除了病毒负载外，有用的持续响应指征包括但不限于肝纤维化、血清转氨酶水平升高和肝中的坏死性炎症活性。一个示例性而非限制性的常用标志物实例是血清丙氨酸转氨酶(ALT)，其通过标准临床试验测定。在本发明一些实施方案中，有效的治疗方案是减少ALT水平至低于约45IU/mL血清的方案。
修饰本发明化合物以使得它们更溶于水或其他媒介例如可以容易地通过稍许修饰来实现(盐形成、酯化等)，这些均处于本领域普通技能范围内。同样落入本领域普通技能范围内的有修饰特定化合物的施用途径和给药方案以使本发明化合物的药代动力学在患者中达到最佳有益效果。
以下实施例阐释本发明范围内化合物的制备和生物学评价。这些实施例和随后的制剂提供用于使得本领域技术人员更清楚地理解并实施本发明。它们不应被视为限制本发明的范围，而仅仅是其说明和代表。
实施例1
3-(3-叔丁基-4-二氟甲氧基-苯基)-1H-吡啶-2-酮(I-6)
步骤1-向4-溴-2-叔丁基-苯酚(640mg，2.795mmol)和碳酸钾(1.20g，8.682mmol)在DMF(8mL)中的混合物添加氯二氟乙酸乙酯(1.1mL，8.687mmol)。将反应物加热至80℃过夜，然后冷却至室温，用EtOAc和水稀释。有机层用水、用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。粗残渣经SiO2柱纯化，用己烷洗脱，得到259mg(33％)4-溴-2-叔丁基-二氟甲氧基-苯(20)，为无色油。
步骤2-将含有20(129mg，0.464mmol)、2-甲氧基-3-吡啶代硼酸(37，108mg，0.706mmol，CASRN 163105-90-6)、Pd(PPh3)4(39mg，0.034mmol)和Na2CO3(147mg，1.387mmol)与MeOH(3mL)和DCM(1mL)的混合物的试管在微波合成器中于115℃加热30分钟。在减压下除去有机挥发物。将残渣在EtOAc和水之间分配。有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。粗残渣经SiO2色谱法纯化，用EtOAc/己烷梯度洗脱(0至5％EtOAc)，得到82mg(58％)3-(3-叔丁基-4-二氟甲氧基-苯基)-2-甲氧基-吡啶(22)，为油。
步骤3-将密封试管中的22(82mg，0.267mmol)、48％HBr(90μL，0.784mmol)和HOAc(4mL)的混合物在70℃加热过夜。将反应混合物小心地倾至冷的饱和NaHCO3水溶液中，然后用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。粗残渣用制备型TLC板纯化，用66％EtOAc/己烷展板，得到39mg(50％产率)I-6，为淡黄色固体。
实施例2
3-(5-叔丁基-2-甲氧基-苯基)-6-乙基-1H-吡啶-2-酮(I-109)
步骤1-将密封试管中的2-溴-6-甲氧基吡啶(5.00g)、三丁基乙烯基锡(9.30mL)和PdCl2(PPh)3在二
Figure BDA0000044542110000871
烷(100mL)中的混合物在100℃加热过夜。将反应物冷却至室温，在减压下除去挥发性有机物。粗残渣经SiO2色谱法纯化，用EtOAc/己烷梯度洗脱(0至10％EtOAc)，得到2.00g 2-甲氧基-6-乙烯基-吡啶(24)，为无色油。
步骤2-在室温将22(1.95g)和Pd/C(10％wt在碳上，50mg)在EtOAc(15mL)和EtOH(15mL)中的混合物在1大气压H2下搅拌45分钟。滤除催化剂，浓缩滤液。粗残渣经SiO2色谱法纯化，用EtOAc/己烷梯度洗脱(0至5％EtOAc)，得到560mg 2-乙基-6-甲氧基吡啶(26)，为无色油。
步骤3-将密封试管中的26(530mg)、48％HBr(1.05mL)和HOAc(10mL)的混合物在90℃加热过夜。将反应混合物冷却至室温，小心地倾至饱和NaHCO3水溶液中，然后用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩，得到2-乙基-6-羟基吡啶(28)，为淡黄色固体。
步骤4-在室温向28(250mg)在CCl4(10mL)中的溶液添加NBS(730mg)。将反应物回流加热2小时，然后冷却至室温。过滤收集固体沉淀，用MeOH洗涤，得到产物(330mg)3，5-二溴-2-乙基-6-羟基吡啶(30)，为白色固体。
步骤5-向30(320mg)在THF(10mL)中的-78℃悬液滴加n-BuLi溶液(2.0M环己烷溶液，1.25mL)。将反应物在-78℃搅拌2小时，然后用水淬灭，用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。粗残渣经SiO2色谱法纯化，用EtOAc/己烷梯度洗脱(10至50％EtOAc)，得到45mg3-溴-6-乙基-2-羟基-吡啶(32)，为白色固体。
步骤6-将含有32(45mg)5-叔丁基-2-甲氧基苯代硼酸(CASRN128733-85-7，69mg)、Na2CO3(58mg)和Pd(PPh3)4(26mg)与MeOH(4mL)和DCM(1mL)的混合物的密封试管在微波反应器中于120℃照射30分钟。在减压下除去挥发性有机物。将残渣在EtOAc和水之间分配。有机层用盐水洗涤，(Na2SO4)，过滤，浓缩。粗残渣用制备型HPLC纯化，得到10mgI-105，为白色固体。
I-13可由4-叔丁基-2，6-二溴-苯酚(CASRN 98-22-6)如下制备：利用类似于实施例1步骤2的方法与37Suzuki偶联，利用类似于实施例1步骤3的方法将吡啶基醚脱甲基化。I-9类似地制备，不同的是4-叔丁基-2，6-二溴-苯酚被2，6-二溴-4-(1，1-二甲基-丙基)苯酚替换。
I-4可由2-叔丁基-4-溴-苯甲醚(33，CASRN 14804-34-3)如下制备：利用类似于实施例1步骤2的方法与37Suzuki偶联，利用类似于实施例1步骤3的方法将吡啶基醚脱甲基化。33可通过4-溴苯甲醚与叔-丁基氯和AlCl3的Friedel-Crafts烷基化制备。
I-3可通过3-溴-2-羟基-吡啶(CASRN 13466-43-8)和3-叔丁基-5-甲基-苯代硼酸(CASRN 193905-93-0)的Suzuki偶联、利用类似于实施例1步骤2的方法制备。
I-16可如下制备：利用类似于实施例1步骤2的方法Suzuki偶联37和2-氯-6-溴-4-叔丁基-苯酚(35，CASRN 53751-70-9)，用实施例1步骤3的方法脱甲基化。苯酚35可通过将2-溴-4-叔丁基-苯酚和磺酰氯相接触而制备。I-1和I-2可类似地制备，不同的是35分别被4-叔丁基-溴苯(CASRN3972-64-3)和2-溴-4-叔丁基-苯酚(CASRN 2198-66-5)替换。
I-15可由2，6-二溴-4-叔丁基-苯酚(CASRN 98-22-6)制备。随后利用类似于实施例1步骤2的条件用37和苯代硼酸进行Suzuki偶联并利用类似于实施例1步骤3的条件脱甲基化，得到I-15。
I-7可利用类似于实施例1步骤2的条件、通过3-溴-5-甲基-1H-吡啶-2-酮(CASRN 17282-02-9)和3-叔丁基-5-甲基-苯代硼酸的Suzuki偶联制备。
实施例3
3-叔丁基-N-(4-甲磺酰氨基-2-甲基-苯基)-2-甲氧基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯甲酰胺(I-69)
步骤1-在0℃历经30分钟向3-叔丁基-2-羟基苯甲醛(CASRN24623-65-2，5.00g)在DCM(20mL)中的溶液滴加Br2(1.45mL)在DCM(15mL)中的溶液。添加完成后，将反应物搅拌1小时，然后在减压下除去有机挥发物，得到7.23g 5-溴-3-叔丁基-2-羟基苯甲醛(B-1b，R4＝tert-Bu)，为淡黄色固体。
步骤2-将B-1b(R4＝tert-Bu，3.83g)、MeI(2.32mL)和K2CO3(6.18g)在DMF(50mL)中的混合物在50℃加热1小时，然后冷却至室温，用醚和水稀释。有机层用水洗涤三次、然后用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩，得到3.99g 5-溴-3-叔丁基-2-甲氧基苯甲醛B-1c(R4＝tert-Bu)，为黄色固体。
步骤3-将含有B-1c(1.08g)，37(0.91g)、Na2CO3(1.05g)和Pd(PPh3)4(460mg)与MeOH(20mL)和DCM(5mL)的混合物的密封试管在微波反应器中于120℃照射30分钟。在减压下除去有机挥发物。将残渣在EtOAc和水之间分配。有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。粗残渣经SiO2色谱法纯化，用EtOAc/己烷梯度洗脱(0至20％EtOAc)，得到300mgB-2a(R″＝Me，R4＝tert-Bu和R6＝H，39，CASRN 417715-87-8)。
步骤4-向B-2a (1.40g)在叔-BuOH(30mL)和水(30mL)的混合物中的溶液添加2-甲基-2-丁烯(10mL)、NaH2PO4.H2O(7.80g)和NaClO2(3.80g)。将反应物在0℃搅拌，历经1.5小时升温至室温，然后添加1N HCl水溶液，调节反应物低于pH 7。然后将反应混合物用EtOAc萃取。有机萃取液用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。粗残渣经SiO2色谱法纯化，用MeOH/DCM梯度洗脱(0至15％MeOH)，得到720mg B-2b(R″＝Me，R4＝叔-Bu和R6＝H)，为白色固体。
步骤5-将B-2b(700mg)、48％HBr(1.23mL)和HOAc(8mL)在密封试管中的混合物在70℃加热6.5小时。将反应混合物冷却至室温，小心倾至饱和NaHCO3水溶液中，然后用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。粗残渣经SiO2色谱法纯化，用MeOH/DCM梯度洗脱(0至15％MeOH)，得到600mg B-3a(R″′＝H，R6＝H，R4＝tert-Bu；39)，为白色固体。
步骤6-在0℃向B-3a(40mg)在DMF(2mL)中的溶液相继添加N-(4-氨基-3-甲基苯基)-甲磺酰胺(CASRN 108791-97-5，57mg)、HOBt(27mg)和EDCI(38mg)。将反应物从冷却浴中移出，搅拌1.5小时。将反应混合物用水稀释，用EtOAc萃取。将有机萃取液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。粗残渣经制备型SiO2TLC板纯化，得到57mg I-69，为固体。
以下化合物可类似地制备，不同的是在步骤6中，N-(4-氨基-3-甲基苯基)-甲磺酰胺被括号中的胺替换：I-19(环丙基胺，CASRN 765-30-0)，I-34(苯乙胺，CASRN 64-04-0)，I-35(2-苯基-丙基胺，CASRN 582-22-9)，I-36(2-吡啶-3-基-丙基胺，CASRN 20173-24-4)，I-37(苄基胺)，I-38(C-吡啶-4-基-甲基胺，CASRN 3731-53-1)，I-40((4-氨基甲基-苯基)-二甲基-胺，CASRN19293-58-4)，I-41(N，N-二甲基氨基-苯胺，CASRN 99-98-9)，I-42(3-吡咯烷-1-基-丙基胺，CASRN 23159-07-1)，I-43(N1，N1-二甲基-乙烷-1，2-二胺，CASRN 108-00-9)，I-44(1-(3-氨基-丙基)-吡咯烷-2-酮)，I-68(苯胺)，I-76(N-[(4-氨基苯基)甲基]-甲磺酰胺，CASRN 81880-95-7)，I-77(1-甲基-哌啶-3-基胺，CASRN 42389-57-1)，I-78(2-甲基-3-氨基-苄基醇，CASRN57414-76-3)，I-79(2-甲基苯胺，CASRN 95-53-4)，I-90(5-氨基-哌啶-2-酮，CASRN 154148-70-6)，I-91(1-甲基-哌啶-4-基胺，CASRN 41838-46-4)，I-92(N，N-二甲基-环己烷-1，4-二胺，CASRN 42389-50-4)，I-93((2-氨基-环己基)-甲醇，CASRN 89854-92-9)，I-97((3-氨基-苯基)-甲醇，CASRN1877-77-6)，I-101(环己基胺，CASRN 108-91-4)，I-105(哌啶-3-基-甲醇，CASRN 4606-65-9)，I-185(2-甲基-3-羟基-苯胺(CASRN 53222-92-7)。
I-88和I-89可类似地制备，不同的是在步骤6中，N-(4-氨基-3-甲基苯基)-甲磺酰胺分别被3-(N-Boc-氨基)哌啶(CASRN 73874-95-0)和3-(N-Boc-氨基)哌啶(CASRN 172603-05-3)替换。Boc-保护基的除去使用标准条件进行(TFA/DCM或1N HCl/二
Figure BDA0000044542110000911
烷)。
实施例4
N-{3-[3-叔丁基-2-甲氧基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯甲酰基]-苯基}-甲磺酰胺(I-100，流程C)
步骤1-在0℃向3-叔丁基-2-甲氧基-5-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-苯甲醛(B-2a，R4＝tert-Bu，R6＝H，110mg，0.368mmol)在THF(5mL)中的溶液添加3-(二-(三甲基甲硅烷基)氨基)苯基氯化镁溶液(1.0M在THF中，0.750mL，0.750mmol)。将反应物缓慢升温至室温，搅拌过夜。将反应混合物用1N HCl水溶液淬灭，用EtOAc萃取。有机层相继用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。粗残渣经SiO2色谱法纯化，用EtOAc/己烷梯度洗脱(25至50％EtOAc)，得到79mg(55％)(3-氨基-苯基)-[3-叔丁基-2-甲氧基-5-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-甲醇(34)，为无色油。
步骤2-在室温向34(79mg，0.202mmol)在DCM(10mL)中的溶液添加MnO2(359mg，4.129mmol)。将反应混合物在室温剧烈搅拌3小时，然后经硅藻土垫滤出固体，浓缩滤液。粗残渣经SiO2色谱法纯化，用EtOAc/己烷梯度洗脱(5至20％EtOAc)，得到产物69mg(88％产率)(3-氨基-苯基)-[3-叔丁基-2-甲氧基-5-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-甲酮(36)，为无色油。
步骤3-将36(69mg，0.177mmol)、48％HBr(0.075mL，0.654mmol)和AcOH(3mL)在密封试管中的溶液在60℃加热过夜。将反应混合物冷却至室温，小心倾至冷的饱和NaHCO3水溶液，然后用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。将粗残渣用制备型SiO2TLC板纯化，用EtOAc/己烷展板，得到44mg(66％产率)3-[3-(3-氨基-苯甲酰基)-5-叔丁基-4-甲氧基-苯基]-1H-吡啶-2-酮(38[I-59])，为淡黄色固体。
步骤4-在0℃向38(29mg，0.077mmol)在吡啶(2mL)中的溶液添加甲磺酰氯(10μL，0.129mmol)。将反应物缓慢升温至室温并搅拌过夜。将反应物用EtOAc稀释，用饱和CuSO4溶液洗涤。有机层用水洗涤，浓缩。将残渣溶于THF(4mL)和1N NaOH水溶液(4mL)的混合物中，在室温搅拌过夜，然后用1N HCl水溶液中和，用EtOAc萃取。有机萃取液相继用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。将粗残渣用制备型SiO2 TLC板纯化，用EtOAc/己烷展板，得到27mg(77％产率)I-100，为灰白色固体。
I-47、I-49、I-50、I-52和I-57类似地制备，不同的是在步骤1中，3-(二-(三甲基甲硅烷基)氨基)苯基氯化镁分别被苯基溴化镁、3-氟苯基溴化镁(CASRN 17318-03-5)、4-氟苯基溴化镁(CASRN 352-13-6)、3，5-二氟苯基溴化镁(CASRN 62351-47-7)和3-甲基噻吩-2-基溴化镁(CASRN 95184-07-9)替换。
I-54和I-55可类似地制备，不同的是在步骤1中，3-(二(三甲基甲硅烷基)氨基)苯基氯化镁被(3-苄基氧基)苯基溴化镁(CASRN36281-96-6)和(4-苄基氧基)苯基溴化镁(CASRN 120186-59-6)替换。通过催化氢解除去苄基保护基。
I-63通过缩合B-2a(R4＝tert-Bu，R6＝H)和3-氰基苯基氯化镁(CASRN511903-65-6)类似地制备。甲醇的氧化用MnO2、按照该实施例步骤2的方法实现，得到3-[3-叔丁基-2-甲氧基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯甲酰基]-苄腈(41)。腈的水解用氢化(二甲基三价膦酸(phosphinous acid)-kP)[氢二-(二甲基膦酸基(phosphinito)-kP)]铂(II)在回流的EtOH中进行。用HBr/HOAc的脱甲基化按照实施例3步骤5的方法进行。
I-66通过用阮内镍(MeOH/NH4OH)催化氢化41制备，得到3-[3-(3-氨基甲基-苯甲酰基)-5-叔丁基-4-甲氧基-苯基]-1H-吡啶-2-酮。胺向磺酰胺的转化和吡啶基醚的裂除按照实施例6步骤3和4的方法进行。
实施例5
3-[3-(2-氨基-吡啶-4-羰基)-5-叔丁基-4-甲氧基-苯基]-1H-吡啶-2-酮(I-84，流程C)
步骤1-在-40℃、氩气氛下向2-氯-4-碘-吡啶(1.577g，6.586mmol)在THF(15mL)中的溶液添加异-丙基氯化镁溶液(2.0M在Et2O中，2.6mL，5.2mmol)。将反应物在-40℃搅拌30分钟，然后经由注射器滴加B-2a(R4＝tert-Bu，R″＝Me，787mg，2.632mmol)在THF(15mL)中的溶液。将反应混合物缓慢升温至室温，搅拌过夜，然后用1N HCl水溶液(10mL)淬灭，将反应混合物用EtOAc萃取。有机萃取液用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。粗残渣经SiO2色谱法纯化，用EtOAc/己烷梯度洗脱(10至30％EtOAc)，得到588mg(54％)[3-叔丁基-2-甲氧基-5-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-(2-氯-吡啶-4-基)-甲醇(40)，为白色固体。
步骤2-在室温向40(124mg，0.301mmol)在DCM(10mL)中的溶液添加MnO2(528mg，6.073mmol)。将反应混合物在室温剧烈搅拌过夜，然后将固体经硅藻土垫过滤。浓缩滤液，粗残渣经SiO2色谱法纯化，用EtOAc/己烷梯度洗脱(5至10％EtOAc)，得到106mg(86％)[3-叔丁基-2-甲氧基-5-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-(2-氯-吡啶-4-基)-甲酮(42)，为无色油。
步骤3-将含有42(106mg，0.259mmol)、二苯酮亚胺(0.070mL，0.417mmol)、Pd2(dba)3(11.5mg，0.013mmol)、外消旋BINAP(23.8mg，0.038mmol)和叔丁醇钠(35mg，0.364mmol)的烧瓶用氩气吹扫三次，然后添加甲苯(5mL)。将反应物在80℃加热过夜，然后冷却至室温。将反应混合物用EtOAc稀释，经硅藻土过滤，浓缩滤液。将残渣溶于MeOH(5mL)和羟胺(50％wt水溶液，0.5mL)的混合物中，在室温搅拌过夜，然后将其浓缩。粗残渣经SiO2色谱法纯化，用EtOAc/己烷梯度洗脱(25至75％EtOAc)，得到(2-氨基-吡啶-4-基)-[3-叔丁基-2-甲氧基-5-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-甲酮(44)，为浅黄色油。
步骤4-将44(60mg，0.153mmol)、48％HBr(0.060mL，0.523mmol)和AcOH(4mL)在密封试管中的溶液在60℃加热过夜。将反应混合物冷却至室温，小心倾至冷的饱和NaHCO3水溶液中，然后用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩。粗残渣经制备型TLC板纯化，用EtOAc展板，得到41mg(70％)I-84，为黄色固体。
实施例6
N-(4-{2-[3-叔丁基-2-甲氧基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-乙基}-苯基)-甲磺酰胺-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-乙基}-3-氟-苯基)-甲磺酰胺(I-33流程D)
步骤1-在0℃向4-硝基-苄基三苯基溴化鏻(1.53g，3.20mmol)在DMF(8mL)中的溶液添加NaH(60％油分散体，227mg，5.68mmol)。将反应物在0℃搅拌30分钟，继而添加B-2a(R4＝tert-Bu，R″＝Me，320mg，1.07mmol)在DMF(7mL)中的溶液。将所得溶液缓慢升温至室温，搅拌过夜。将反应物用1N HCl水溶液淬灭，用EtOAc稀释。有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。粗残渣经SiO2色谱法纯化，用EtOAc/己烷梯度洗脱(0至8％EtOAc)，得到351mg(78％)3-{3-叔丁基-4-甲氧基-5-[2-(4-硝基-苯基)-乙烯基]-苯基}-2-甲氧基-吡啶(44)，为橙色油。
步骤2-向以上44(351mg，0.840mmol)在EtOAc(15mL)和MeOH(15mL)中的溶液添加Pd(OH)2(20wt％在碳上，166mg，0.237mmol)。将反应物在氢气氛下搅拌45分钟，过滤催化剂，浓缩滤液。将残渣重新溶于MeOH(15mL)和EtOAc(15mL)的混合物，添加一批新鲜的Pd(OH)2(166mg，0.237mmol)。将所得反应混合物在氢气氛下搅拌过夜，过滤催化剂，浓缩滤液。粗残渣经SiO2色谱法纯化，用20％EtOAc/己烷洗脱，得到106mg(32％)4-{2-[3-叔丁基-2-甲氧基-5-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-乙基}-苯基胺(46)，为无色油。
步骤3-向冷却至0℃的46(106mg，0.272mmol)在吡啶(5mL)中的溶液添加甲磺酰氯(0.035mL，0.450mmol)。将反应物缓慢升温至室温，搅拌1.5小时，然后用EtOAc稀释。有机层相继用饱和CuSO4水溶液和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。粗残渣经SiO2色谱法纯化，用EtOAc/己烷梯度洗脱(10至20％EtOAc)，得到104mg(82％)N-(4-{2-[3-叔丁基-2-甲氧基-5-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-乙基}-苯基)-甲磺酰胺(46)，为无色油。
步骤4-将46(104mg，0.222mmol)、48％HBr(0.100mL，0.871mmol)和AcOH(3mL)在密封试管中的混合物在65℃加热过夜。将反应混合物小心倾至冷的饱和NaHCO3水溶液中，然后用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。将粗残渣用制备型SiO2 TLC板纯化，用EtOAc/己烷展板，得到51mg(51％)I-33，为白色固体。
II-21可类似地制备，不同的是在步骤1中，4-硝基-苄基三苯基溴化鏻被4-氟-苄基三苯基溴化鏻替换并省略步骤4。
I-22可类似地制备，不同的是在步骤1中，与4-硝基-苄基三苯基溴化鏻的缩合被(二甲氧基-磷酰基)-乙酸甲酯(HWE条件)替换，所得酯在碱性条件下水解。I-18可类似地制备，不同的是B-2a被2-苄基氧基-3-溴-5-叔丁基-6-甲氧基-苯甲醛替换，后者可由47、通过用苄基溴烷基化苯酚而制备。氢化作用导致烯烃还原和苄基保护基裂除同时进行，得到6-叔丁基-8-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-色满-2-酮。内酯的水解得到I-18。
I-32可类似地制备，不同的是在步骤1中，4-硝基-苄基三苯基溴化鏻被3-硝基-苄基三苯基溴化鏻替换。
I-14可以由3-溴-5-叔丁基-2-羟基-苯甲醛(47)如下制备：通过Wittig氢化、用甲基-三苯基溴化鏻和六甲基二硅氮烷钠转化醛为乙烯基，利用类似于实施例1步骤2的方法偶联所得烯烃与37，用Pd(OH)2和H2还原乙烯基，最后利用类似于实施例1步骤3的方法将吡啶基醚脱甲基化。I-30可类似地制备，不同的是47被B-1c(R4＝tert-Bu)替换。
I-11可以由47通过类似的方法制备。利用类似于实施例1步骤2的方法Suzuki偶联3-溴-5-叔丁基-苯甲醛和37，用硼氢化钠还原醛。所得中间体可利用类似于实施例1步骤3的方法脱烷基化，用Pd(OH)2和H2氢解苄基溴，得到I-11。I-10可类似地制备，不同的是省略最终的氢解步骤。
I-29可以由D-2、通过与37的Suzuki偶联、随后用硼氢化钠还原醛为相应的苄醇并进一步氢解醇为相应的烷(H2和Pd(OH)2)而制备。吡啶基醚的脱甲基化可利用类似于实施例1步骤3的方法实现。
I-26可以由D-2、通过相继Baeyer-Villiger氧化和所得苯酚的烷基化而制备，得到2，3-二甲氧基-4-溴-叔丁基-苯，随后与37Suzuki偶联，利用类似于实施例1步骤3的方法将吡啶基醚脱甲基化。I-23可类似地制备，不同的是省略来自Bayer-Williger氧化的酚类产物的烷基化。
实施例7
N-(4-{2-[5-叔丁基-2-羟基-3-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-乙基}-苯基)-甲磺酰胺(I-51，流程E)
步骤1-将含有3-溴-5-叔丁基-2-羟基苯甲醛E-1b(R1＝OH，R4＝tert-Bu，858mg，3.339mmol)、37(766mg，5.008mmol)、Pd(PPh3)4(240mg，0.208mmol)和Na2CO3(891mg，8.406mmol)与MeOH(10mL)和DCM(2mL)的混合物的密封试管在微波反应器中于115℃照射30分钟。在减压下除去有机挥发物，将残渣在EtOAc和水之间分配。有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。粗残渣经SiO2色谱法纯化，用EtOAc/己烷梯度洗脱(3至5％EtOAc)，得到737mg(77％)5-叔丁基-2-羟基-3-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-苯甲醛(48)，为浅黄色油。
步骤2-将48(737mg，2.59mmol)、苄基溴(0.625mL，5.26mmol)和K2CO3(734mg，5.31mmol)在DMF(10mL)中的混合物在室温搅拌过夜，然后在EtOAc和水之间分配。有机层用水、盐水洗涤三次，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。粗残渣经SiO2色谱法纯化，用EtOAc/己烷梯度洗脱(0至10％EtOAc)，得到812mg(84％)2-苄基氧基-5-叔丁基-3-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-苯甲醛(50)，为浅黄色油。
步骤3-在0℃向4-硝基-苄基三苯基溴化鏻(1.07g，2.238mmol)在DMF(8mL)中的溶液添加NaH(60％矿物油中，156mg，3.90mmol)。将反应物在0℃搅拌30分钟，然后添加50(281mg，0.749mmol)在DMF(6mL)中的溶液。将所得混合物缓慢升温至室温，搅拌过夜。将反应物用1N HCl水溶液(6mL)淬灭，用EtOAc稀释。有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。粗残渣经SiO2色谱法纯化，用EtOAc/己烷梯度洗脱(5至10％EtOAc)，得到311mg(84％)3-{2-苄基氧基-5-叔丁基-3-[2-(4-硝基-苯基)-乙烯基]-苯基}-2-甲氧基-吡啶(52)，为黄色油。
步骤4-将52(311mg，0.630mmol)和Pd(OH)2(20％wt在碳上，103mg，0.146mmol)在EtOAc(10mL)和MeOH(10mL)中的混合物在H2气氛下搅拌过夜。过滤催化剂，浓缩滤液。粗残渣经SiO2色谱法纯化，用EtOAc/己烷梯度洗脱(10至25％EtOAc)，得到156mg(66％)2-[2-(4-氨基-苯基)-乙基]-4-叔丁基-6-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-苯酚(54)，为无色油。
步骤5-在0℃向54(156mg，0.415mmol)在吡啶(5mL)中的溶液添加甲磺酰氯(0.050mL，0.643mmol)。将反应物缓慢升温至室温，搅拌1.5小时，然后用EtOAc稀释。有机层相继用饱和CuSO4水溶液、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。粗残渣经SiO2色谱法纯化，用EtOAc/己烷梯度洗脱(10至50％EtOAc)，得到115mg(61％)N-(4-{2-[5-叔丁基-2-羟基-3-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-乙基}-苯基)-甲磺酰胺(56)，为无色油。
步骤6-将56(115mg，0.253mmol)、48％HBr(0.120mL，1.046mmol)和AcOH(4mL)在密封试管中的混合物在65℃加热过夜。将反应混合物缓慢倾至冷的饱和NaHCO3水溶液中，用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。将粗残渣用制备型SiO2 TLC板纯化，用EtOAc/己烷展板，得到76mg(68％)I-51，为白色固体。
I-20可类似地制备，不同的是在步骤3中，4-硝基-苄基三苯基溴化鏻被4-氟-苄基三苯基溴化鏻替换，并省略步骤5。
实施例8
N-(4-{2-[3-叔丁基-2-甲氧基-5-(6-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-乙基}-苯基)-甲磺酰胺(I-64，流程F)
步骤1-将5-溴-2-氯-2-甲基吡啶(4.855g，23.51mmol)、苄醇(2.60mL，25.12mmol)、KOH(2.93g，52.32mmol)和18-冠-6醚(0.34g，1.29mmol)在甲苯(30mL)中的混合物回流过夜。将反应物冷却至室温，用冰水稀释，用EtOAc萃取。将有机萃取液用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。粗残渣经SiO2色谱法纯化，用2％EtOAc/己烷洗脱，得到5.006g(78％)2-苄基氧基-3-溴-6-甲基-吡啶(58)，为无色油。
Figure BDA0000044542110000981
步骤2-在氩气氛下将60(0.60g)、二-(频哪醇)二硼(64，0.69g)、Pd(dppf)2Cl2(54mg)和KOAc(542mg)在DME(30mL)中的混合物在70℃加热14小时，然后在90℃再加热7小时。将反应物冷却至室温，用水和醚稀释。有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。粗残渣经SiO2色谱法纯化，用EtOAc/己烷梯度洗脱(0至12％EtOAc)，得到478mg 62，掺杂有少量的64。
步骤3-将62(100mg，0.314mmol)、58(131mg，0.471mmol)、Pd(PPh3)4(36mg，0.031mmol)、Na2CO3(88mg，0.830mmol)、MeOH(3mL)和DCM(1mL)在密封试管中的混合物在微波反应器中于115℃照射30分钟。在减压下除去有机挥发物。将残渣在EtOAc和水之间分配。有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩。粗残渣经SiO2色谱法纯化，用EtOAc/己烷梯度洗脱(0至4％EtOAc)，得到56mg(45％)5-(2-苄基氧基-6-甲基-吡啶-3-基)-3-叔丁基-2-甲氧基-苯甲醛(66)，为无色油，其经放置固化。
步骤4-在0℃向4-硝基-苄基三苯基溴化鏻(829mg，1.734mmol)在DMF(5mL)中的溶液添加NaH(60％油分散体，133mg，3.32mmol)。将反应物在0℃搅拌30分钟，继而添加66(215mg，0.553mmol)在DMF(5mL)中的溶液。将所得混合物缓慢升温至室温，搅拌过夜。将反应物用1N HCl水溶液(6mL)淬灭，然后用EtOAc稀释。有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。粗残渣经SiO2色谱法纯化，用EtOAc/己烷梯度洗脱(0至4％EtOAc)，得到180mg(64％)2-苄基氧基-3-{3-叔丁基-4-甲氧基-5-[2-(4-硝基-苯基)-乙烯基]-苯基}-6-甲基-吡啶(68)，为橙色油。
步骤5-将68(180mg，0.354mmol)和Pd(OH)2(20wt％在C上，75mg，0.107mmol)在EtOAc(10mL)和MeOH(10mL)中的混合物在氢气氛下搅拌2小时，然后过滤催化剂，浓缩滤液。粗残渣经SiO2色谱法纯化，用EtOAc/己烷梯度洗脱(75至100％EtOAc)，得到68mg(49％)3-{3-[2-(4-氨基-苯基)-乙基]-5-叔丁基-4-甲氧基-苯基}-6-甲基-1H-吡啶-2-酮(70)，为泡沫。
步骤6-在0℃向70(68mg，0.174mmol)在吡啶(4mL)中的溶液添加甲磺酰氯(0.016mL，0.206mmol)。将反应物缓慢升温至室温，搅拌1.5小时，用EtOAc稀释。有机层相继用饱和CuSO4水溶液、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。粗残渣经制备型SiO2 TLC板纯化，用66％EtOAc/己烷展板，得到28mg(34％产率)I-64，为灰白色固体。
I-67可类似地制备，不同的是在步骤3中，58被2-苄基氧基-3-溴-5-氟-吡啶替换。
实施例9
N-(4-{2-[3-叔丁基-2-甲氧基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-乙基}-3-氟-苯基)-甲磺酰胺(I-102，流程G)
步骤1-在0℃向4-溴-3-氟-苯胺(1.00g，5.263mmol)在吡啶(5mL)中的溶液添加甲磺酰氯(0.500mL，6.424mmol)。将反应物缓慢升温至室温，搅拌过夜，然后用EtOAc稀释。有机层相继用饱和CuSO4水溶液、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。粗残渣经SiO2色谱法纯化，用EtOAc/己烷梯度洗脱(5至20％EtOAc)，得到1.235g(88％)N-(4-溴-3-氟-苯基)-甲磺酰胺(72)，为白色固体。
步骤2-将含有5-溴-3-叔丁基-2-甲氧基苯甲醛(3.99g，14.72mmol)、2-苄基氧基-3-吡啶代硼酸(5.07g，22.14mmol)、Pd(PPh3)4(1.32g，1.142mmol)和Na2CO3(3.93g，37.08mmol)与MeOH(33mL)和DCM(9mL)的混合物的密封试管在微波反应器中于115℃照射30分钟。在减压下除去有机挥发物。将残渣在EtOAc和水之间分配。有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。粗残渣经SiO2色谱法纯化，用EtOAc/己烷梯度洗脱(0至19％EtOAc)，得到5.506g(99％)G-1a(R3＝OMe，R6＝H，74)为橙色油，经放置固化。
步骤3-向冷却至-78℃的74(1.00g，2.667mmol)在MeOH(20mL)中的溶液添加甲醇钠溶液(0.5M在MeOH中，11.00mL，5.500mmol)，继而滴加1-重氮-2-氧代丙基膦酸二甲酯(712mg，4.000mmol)在MeOH(10mL)中的溶液。将所得反应混合物缓慢升温至室温，搅拌过夜，然后用饱和NaHCO3水溶液淬灭。在减压下除去有机挥发物。将粗残渣在EtOAc和饱和NaHCO3水溶液之间分配。有机层用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。粗残渣经SiO2色谱法纯化，用EtOAc/己烷梯度洗脱(0至4％EtOAc)，得到679mg(69％)G-1b 1a(R3＝OMe，R6＝H，76)，为无色油。
步骤4-氩气氛下将76(149mg，0.402mmol)、72(72mg，0.269mmol)、PdCl2(PPh3)2(23mg，0.033mmol)、Cu(I)I(2.9mg，0.015mmol)和TEA(4mL)在THF(4mL)中的混合物在60℃加热过夜。将反应混合物冷却至室温，浓缩。粗残渣经SiO2色谱法纯化，用EtOAc/己烷梯度洗脱(10至30％EtOAc)，得到59mg(39％)N-{4-[5-(2-苄基氧基-吡啶-3-基)-3-叔丁基-2-甲氧基-苯基乙炔基]-3-氟-苯基}-甲磺酰胺(78)，为橙色油。
步骤5-在室温将含有78(82mg，0.147mmol)和Pd(OH)2(20％wt.在碳上，59mg，0.084mmol)在EtOAc(6mL)和MeOH(6mL)中的混合物的Parr瓶在35psi H2气氛下振荡4.5小时，然后在43psi气氛下振荡6小时。过滤催化剂，浓缩滤液。粗残渣经制备型SiO2 TLC板纯化，用EtOAc展板，得到35mg(50％)I-102，为白色固体。
I-103可类似地制备，不同的是在步骤1中，4-溴-3-氟-苯胺被4-溴-2-氟-苯胺替换。
实施例10
N-(4-{2-[2-氨基-5-叔丁基-3-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-乙基}-苯基)-甲磺酰胺(I-98)和N-[4-叔丁基-2-[2-(4-甲磺酰基氨基-苯基)-乙基]-6-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-乙酰胺(I-80，流程H)
步骤1-在0℃向4-乙炔基苯胺(4.00g，34.00mmol)在DCM(60mL)中的溶液相继添加吡啶(3.32mL，40.8mmol)并滴加甲磺酰氯(3.17mL，40.80mmol)。将反应物搅拌，历经3小时从0℃升温至室温，然后倾至饱和NaHCO3水溶液(150mL)。分离水层，用DCM萃取(2x100mL)。合并的有机萃取液用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。粗残渣经SiO2色谱法纯化，用20％EtOAc/己烷洗脱，得到5.92g(88％)N-(4-乙炔基-苯基)-甲磺酰胺(80)，为固体。
步骤2-将含有H-1(R1＝NH2，R4＝tert-Bu，1.00g，3.30mmol)、37(0.596g，3.96mmol)、Pd(PPh3)4(0.376g，0.16mmol)和Na2CO3(1.036g，9.90mmol)和MeOH(15mL)和DCM(5mL)的密封试管在微波反应器中于125℃照射30分钟。在减压下除去有机挥发物。将残渣在DCM和水之间分配。水层进一步用DCM萃取。合并的有机萃取液用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。粗残渣经SiO2色谱法纯化，用20％EtOAc/己烷洗脱，得到0.706g(62％)2-溴-4-叔丁基-6-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基胺(82)，为淡棕色固体。
步骤3-在氩气氛下将82(0.285g，0.80mmol)、碘化铜(I)(0.018g，0.004mmol)、Pd(II)Cl2(PPh3)2(0.059g，0.08mmol)、80(0.332，1.60mmol)和DIPEA(2mL)在THF(5mL)中的混合物在80℃加热5小时。将反应物冷却至室温，浓缩。粗残渣经SiO2色谱法纯化，用EtOAc/己烷梯度洗脱(0至60％EtOAc)，得到0.137g(36％)N-{4-[2-氨基-5-叔丁基-3-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基乙炔基]-苯基}-甲磺酰胺(84)，为黄色固体。
步骤4-将Parr瓶中84(0.131g，0.29mmol)和Pd(OH)2(20％wt.在碳上，0.100g)在EtOAc(20mL)和MeOH(20mL)中的混合物在室温于40psi氢气氛下振荡45分钟。过滤催化剂，浓缩滤液，得到0.093g(66％)N-(4-{2-[2-氨基-5-叔丁基-3-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-乙基}-苯基)-甲磺酰胺(86)，为灰白色固体。
步骤5-将86(0.050g，0.11mmol)、48％HBr(0.050mL)和AcOH(2mL)在密封试管中的混合物在70℃加热过夜。将反应混合物冷却至室温，小心倾至冷的饱和NaHCO3水溶液中，然后用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩。粗残渣经SiO2色谱法纯化，用10％MeOH/DCM洗脱，得到32mg(66％)N-(4-{2-[2-氨基-5-叔丁基-3-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-乙基}-苯基)-甲磺酰胺(88)，为固体。
步骤6-向88(0.087g，0.19mmol)在DCM(5mL)中的溶液在0℃添加吡啶(23μL)，继而添加乙酸酐(0.02mL，0.23mmol)。将反应物升至室温，搅拌过夜，用DCM和饱和NaHCO3水溶液稀释。分离水层，用DCM萃取。合并的萃取液用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。粗品经制备型SiO2TLC板纯化，用40％EtOAc/己烷展板，得到0.045g(46％)N-[4-叔丁基-2-[2-(4-甲磺酰基氨基-苯基)-乙基]-6-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-乙酰胺(90)，为灰白色固体。
步骤7-将90(44mg，0.9mmol)、48％HBr(0.050mL)和AcOH(2mL)在密封试管中的混合物在70℃加热过夜。将反应混合物冷却至环境温度，小心倾至冷的饱和NaHCO3水溶液中。将混合物用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩。粗残渣经SiO2色谱法纯化，用10％MeOH/CH2Cl2洗脱，得到16mg(38％)(I-80)，为灰白色固体。
I-98类似地制备，使88经历步骤7所述的脱甲基化条件。I-74可类似地制备，不同的是在步骤2中，H-1(R1＝NH2，R4＝tert-Bu)被H-1(R1＝H，R4＝tert-Bu)替换。
实施例11
N-(4-{2-[5-叔丁基-2-氰基-3-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-乙基}-苯基)-甲磺酰胺(I-87)(流程H)
步骤1-向H-1(R1＝NH2，R4＝tert-Bu，13.08g，42.60mmol，CASRN10546-67-5)在水(16mL)和HOAc(26mL)中的搅拌的混合物添加浓硫酸(11.20mL，119.28mmol)。将混合物加热至完全溶解固体，然后冷却至10℃。将溶液冷却至10℃，历经10分钟在剧烈搅拌下添加亚硝酸钠(3.08g，46.86mmol)在水(30mL)中的水溶液，直至混合物变为淡棕色溶液。
向CuSO4(7.68g，51.12mmol)在水(30mL)和冰(40g)中的混合物添加KCN(13.00g，213.01mmol)，同时通过添加更多的冰将温度保持在低于20℃。最初形成的沉淀溶解。最后，将NaHCO3(26.80g，340.81mmol)和苯(60mL)添加至混合物中。将含有重氮盐的溶液历经30分钟在50-55℃滴加至该溶液，同时剧烈搅拌。添加完成后，将混合物再搅拌30分钟。将反应混合物冷却至室温，然后用苯(200mL)稀释。有机层用2N NaOH水溶液、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。将残渣分级从DCM和醚的混合物中重结晶，得到7.84g(58％)2，6-二溴-4-叔丁基-苄腈(92)，为淡棕色固体。
步骤2-氩气氛下将92(0.750g，1.90mmol)、Cu(I)I(0.027g，0.09mmol)、Pd(II)(PPh3)2Cl2(0.203g，0.19mmol)、80(0.748g，2.85mmol)和DIPEA(5mL)在THF(5mL)中的混合物在80℃加热过夜。将反应物冷却至室温，然后浓缩。粗残渣经SiO2色谱法纯化，用40％EtOAc/己烷洗脱，得到0.293g(24％)N-[4-(3-溴-5-叔丁基-2-氰基-苯基乙炔基)-苯基]-甲磺酰胺(94)，为淡棕色固体。
步骤3-将含有94(0.290g，0.67mmol)、2-苄基氧基-3-吡啶代硼酸(0.184g，0.80mmol，141)、Pd(PPh3)4(0.220g，0.07mmol)和Na2CO3(0.609g，2.01mmol)以及MeOH(9mL)和DCM(3mL)的密封试管在微波反应器中于125℃照射30分钟。在减压下除去有机挥发物。将残渣在DCM和水之间分配，然后水层进一步用DCM萃取。合并的萃取液用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。粗残渣经SiO2色谱法纯化，用20％EtOAc/己烷洗脱，得到0.230g(64％)N-{4-[3-(2-苄基氧基-吡啶-3-基)-5-叔丁基-2-氰基-苯基乙炔基]-苯基}-甲磺酰胺(96)，为淡棕色固体。
步骤4-在室温将96(0.095g，0.18mmol)和Pd(OH)2(20wt％在碳上，0.100g)在EtOAc(20mL)和MeOH(20mL)中的混合物于Parr瓶中在40psi氢气氛下振荡。30分钟后，再添加Pd(OH)2(0.100g)，将反应物振荡2小时。过滤催化剂，浓缩滤液。粗残渣用制备型SiO2TLC板纯化，用10％MeOH/DCM展板，得到0.024g(30％)I-87，为淡棕色固体。
I-94可利用类似于步骤2至4所述的方法制备，不同的是在步骤2中，92被3，5-二溴-叔丁基苯替换，在步骤3中，2-苄氧基-3-吡啶代硼酸被2-苄氧基-5-氟-3-吡啶代硼酸替换。
I-85可利用类似于步骤2至4所述的方法制备，不同的是在步骤2中，92被3，5-二溴-叔丁基苯替换，N-(4-乙炔基-苯基)-甲磺酰胺(80)被N-(4-乙炔基-苯基)-N’，N’-二甲基-氨基磺酸酯替换。
I-83可利用类似于步骤2至4所述的方法制备，不同的是在步骤2中，92被3，5-二溴-叔丁基苯替换，N-(4-乙炔基-苯基)-甲磺酰胺(80)被N-(4-乙炔基-苯基)-乙酰胺替换。
I-86可利用类似于步骤2至4所述的方法制备，不同的是在步骤2中，92被3，5-二溴-叔丁基苯替换，N-(4-乙炔基-苯基)-甲磺酰胺(80)被1-(4-乙炔基-苯基)-3-甲基-脲替换。
实施例12
N-[3-叔丁基-2-甲氧基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-4-甲磺酰基氨基-苯甲酰胺(I-70)(流程K)
步骤1-将5-溴-1-叔丁基-2-甲氧基-3-硝基苯(0.48g，1.7mmol；CASRN474554-50-2)、37(0.28g，1.8mmol)、Pd(PPh3)3(0.19g，0.17mmol)和Na2CO3(0.53g，5.0mmol)在DCM/MeOH(3∶1，8mL)中的混合物进行微波加热至115℃达35分钟。将反应混合物过滤，浓缩滤液。粗残渣经SiO2色谱法纯化，用EtOAc/己烷洗脱，得到0.44g(82％)3-(3-叔丁基-4-甲氧基-5-硝基苯基)-2-甲氧基吡啶(98)，为黄色固体。
步骤2-向98(0.98g，3.1mmol)在EtOAc/MeOH(2∶1，30mL)中的溶液添加10％Pd/C(0.10g)。将氢气流鼓入溶液达20分钟，然后将溶液在室温搅拌16小时。将反应混合物过滤，浓缩，得到3-叔丁基-2-甲氧基-5-(2-甲氧基吡啶-3-基)苯基胺(100)。
步骤3-在0℃向100(0.24g，0.85mmol)和TEA(0.18mL，1.3mmol)在DCM(10mL)中的溶液添加4-硝基苯甲酰氯(0.19g，1.0mmol)。将所得混合物在0℃搅拌3小时，然后升温至室温。然后将混合物用另外的DCM稀释，相继用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。将如此得到的粗残渣经SiO2色谱法纯化，用EtOAc/己烷洗脱，得到0.36g(97％)N-[3-叔丁基-2-甲氧基-5-(2-甲氧基吡啶-3-基)苯基]-4-硝基苯甲酰胺(102)，为淡黄色固体。
步骤4-向102(0.36g，0.82mmol)在EtOAc/MeOH(2∶1，15mL)中的溶液添加10％Pd/C(0.035g)。将氢气流鼓入溶液达20分钟，过滤回收所形成的白色固体沉淀，得到4-氨基-N-[3-叔丁基-2-甲氧基-5-(2-甲氧基吡啶-3-基)苯基]苯甲酰胺(104)。
步骤5-在0℃向104(0.10g，0.25mmol)在吡啶(2mL)中的溶液添加甲磺酰氯(0.034g，0.30mmol)。在0℃继续搅拌2小时，然后在室温再搅拌2小时。将反应混合物用EtOAc稀释，相继用CuSO4水溶液和2N HCl洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。粗残渣经SiO2色谱法纯化(EtOAc/己烷)，得到0.12g N-[3-叔丁基-2-甲氧基-5-(2-甲氧基吡啶-3-基)苯基]-4-甲磺酰基氨基苯甲酰胺(106)，为无色油。
步骤6-将106(0.12g，0.25mmol)、48％HBr(40μL)和HOAc(3mL)的溶液在密封试管于60℃加热15小时。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc稀释，用水洗涤。添加饱和NaHCO3水溶液后，白色固体沉淀，将其收集，用Et2O研磨，得到I-70。
I-72可类似地制备，不同的是省略步骤5。I-81类似地制备，不同的是在步骤1中，37被5-氟-2-甲氧基-3-吡啶基代硼酸(107，CASRN957120-32-0)替换。
以下化合物可类似地制备，不同的是在步骤3中，4-硝基-苯甲酸被括号中的苯甲酸替换：I-115(2-乙氧基-4-硝基-苯甲酸，CASRN 2486-66-0)；I-116(2-氯-4-硝基-苯甲酸)；I-121(3-氟-4-硝基-苯甲酸，CASRN 403-21-4)；I-129(3-甲基-4-硝基-苯甲酸，CASRN 3113-71-1)；I-130(3-甲氧基-4-硝基-苯甲酸，CASRN 5081-36-7)；I-131(3-氯-4-硝基-苯甲酸，CASRN39608-47-4)；I-132(4-硝基-2-三氟甲基-苯甲酸，CASRN 320-37-3)；I-136(5-硝基-2-吡啶甲酸，CASRN 30651-24-2)；I-281(2-氟-3-硝基-苯甲酸，CASRN403-24-7)；I-282(2-甲基-4-硝基-苯甲酸，CASRN 1975-51-5)和I-285(2-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-4-硝基-苯甲酸，CASRN 99842-09-8)。I-277类似地制备，不同的是在步骤5中，甲磺酰氯和吡啶被乙酰氯和TEA替换。
以下化合物类似地制备，不同的是省略步骤5：I-278(3-甲基-4-硝基-苯甲酸，CASRN 3113-71-1)，I-279(4-硝基-2-三氟甲基-苯甲酸，CASRN320-37-6)，I-280(2-甲基-4-硝基-苯甲酸)，I-283(5-硝基-2-吡啶甲酸，CASRN 30651-24-2)和I-284(2-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-4-硝基-苯甲酸)。
实施例13
N-[3-叔丁基-2-氟-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-4-甲磺酰基氨基-苯甲酰胺(I-73)
Figure BDA0000044542110001061
步骤1-在室温向108a(1.0g，4.6mmol)在甲苯(20mL)中的溶液缓慢添加Me3Al溶液(2.0M在甲苯中，11.4mL，22.8mmol)。然后将混合物搅拌，回流加热8小时，冷却至0℃，用2N盐酸逐滴处理，用EtOAc萃取。将萃取液用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。粗残渣经SiO2色谱法纯化，用EtOAc/己烷洗脱，得到0.65g(61％)2-(5-溴-2-氟苯基)-2-丙醇108b，为白色固体。
步骤2-向冷却至-78℃的108b(0.65g，2.8mmol)在DCM(20mL)中的溶液添加TiCl4(0.61mL，5.6mmol)，将所得混合物在-78℃搅拌90分钟。添加Me2Zn(1.0M在庚烷中，11.1mL，11.1mmol)，将反应混合物升温至室温。2小时后，将反应混合物倾至冰中，用DCM萃取。萃取液用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，得到108c。
步骤3-将粗物质用浓H2SO4(2mL)在搅拌下处理，冷却至0℃。滴加HNO3(69％)，将反应混合物在0℃搅拌10分钟。将反应混合物在水和Et2O之间分配，浓缩有机层。粗物质经SiO2色谱法纯化，用己烷洗脱，得到0.68g(88％)110，为黄色固体。
110向N-[3-叔丁基-2-甲氧基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-4-甲磺酰基氨基-苯甲酰胺(I-73)的转化使用类似于实施例12步骤1至6的方法进行。
I-60可类似地制备，不同的是在实施例12步骤3中，4-硝基-苯甲酰氯被苯甲酰氯替换。
实施例14
N-{4-[3-叔丁基-2-甲氧基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苄基氧基]-苯基}-甲磺酰胺(I-71)(流程L)
2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-代硼酸(112)的制备-向冷却至-76℃的3-溴-2-氧代-1，2-二氢吡啶(3.3g，19mmol)在THF(200mL)中的溶液历经15分钟滴加TMEDA(6.5g，56mmol)，继而滴加正-丁基锂(2.5M己烷溶液，58mmol)。将所得混合物在-76℃搅拌15分钟，然后升温至室温。达到内部温度19℃后，将反应混合物冷却至0℃，历经15分钟滴加B(OMe)3(4.0g，39mmol)。添加完成后，将反应混合物升温至室温，搅拌15小时。然后将混合物冷却至0℃，添加少量的冰，继而添加2M HCl水溶液(100mL)。在减压下除去THF，水溶液用DCM洗涤两次。缓慢添加浓NaOH水溶液，直至达到pH5，沉淀形成。将混合物冷却至0℃，搅拌10分钟。过滤收集固体，用冷水洗涤，在真空下干燥，得到1.83g(69％)112，为黄色固体。
步骤1-在0℃向5-溴-3-叔丁基-2-甲氧基苯甲醛(0.30g，1.1mmol；CASRN 417715-87-8)在EtOH(5mL)中的溶液添加NaBH4(0.042g，1.1mmol)。将混合物搅拌1小时，在1N HCl和Et2O之间分配。蒸发醚层，将粗苄基醇溶于DCM，相继用CBr4(0.55g，1.7mmol)和PPh3(0.45g，1.7mmol)处理。在室温搅拌2小时后，将反应混合物浓缩，粗产物经SiO2色谱法纯化，用EtOAc/己烷洗脱，得到0.34g(90％)5-溴-1-溴甲基-3-叔丁基-2-甲氧基苯(114)。
步骤2-将114(0.20g，0.59mmol)、4-硝基苯酚(0.082g，0.59mmol)和K2CO3(0.12g，0.89mmol)在DMF中的混合物在50℃搅拌2小时。将混合物冷却至室温，在水和Et2O之间分配。浓缩醚层，粗残渣经SiO2色谱法纯化，用EtOAc/己烷洗脱，得到0.19g(83％)5-溴-1-叔丁基-2-甲氧基-3-(4-硝基-苯氧基甲基)苯(116)，为白色固体。
步骤3-向116(0.19g，0.49mmol)在MeOH-水(1∶1，20mL)中的溶液添加NH4Cl(0.26g，4.9mmol)和铁粉(0.14g，2.5mmol)。将所得混合物回流加热并搅拌1小时。冷却至室温后，将混合物经硅藻土垫过滤，将其用MeOH洗涤。在减压下浓缩滤液，所得水性级分用EtOAc萃取。萃取液用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。粗残渣经SiO2色谱法纯化，用EtOAc/己烷洗脱，得到0.24g(64％)4-(5-溴-3-叔丁基-2-甲氧基苄氧基)苯基胺(118)，为黄色油。
步骤4-向冷却至0℃的118(0.20g，0.55mmol)在吡啶(3mL)中的溶液添加甲磺酰氯(0.081g，0.71mmol)。在0℃继续搅拌30分钟，然后在室温搅拌3小时。将反应混合物用EtOAc稀释，相继用CuSO4水溶液和2N HCl洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。粗残渣经SiO2色谱法纯化，用EtOAc/己烷洗脱，得到0.20g(84％)N-[4-(5-溴-3-叔丁基-2-甲氧基苄氧基)苯基]甲磺酰胺(120)，为白色固体。
步骤5-将120(0.20g，0.46mmol)、112(0.095g，0.69mmol)、Pd(PPh3)4(0.053g，0.046mmol)和Na2CO3(0.15g，1.4mmol)在DCM/MeOH(3∶1，8mL)中的混合物在微波合成器中于115℃照射35分钟。将反应混合物过滤，浓缩滤液。粗残渣经SiO2色谱法纯化，用DCM/MeOH/NH4OH洗脱，所回收的产物用醚研磨，得到I-71，为固体。
实施例15
3-(3-苯磺酰基-5-叔丁基-苯基)-1H-吡啶-2-酮(I-107)(流程I)
步骤1-将含有3，5-二溴-叔丁基苯(1.00g，3.425mmol，CASRN129316-09-2)、37(522mg，3.413mmol)、Pd(PPh3)4(194mg，0.168mmol)和Na2CO3(942mg，8.888mmol)以及MeOH/DCM(8/210mL)混合物的密封试管在微波合成器中于100℃照射10分钟。在减压下除去有机挥发物。将残渣在EtOAc和水之间分配。有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。粗残渣经SiO2色谱法纯化，用EtOAc/己烷梯度洗脱(0至2％EtOAc)，得到0.633g(58％)3-(3-溴-5-叔丁基-苯基)-2-甲氧基-吡啶(122)，为无色油。
步骤2-将122(150mg，0.469mmol)、苯亚磺酸钠盐(94mg，0.573mmol)、Pd2(dba)3(45mg，0.049mmol)、4，5-二(二苯基膦)-9，9-二甲基黄嘌呤(56mg，0.097mmol，xantphos，CASRN 161265-03-8)、四丁基氯化铵(156mg，0.561mmol)和Cs2CO3(234mg，0.718mmol)的混合物在Schlenk烧瓶中用氩气吹扫三次，然后添加甲苯(5mL)。将反应混合物在120℃于氩气氛下加热过夜。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc和水稀释。有机层相继用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。粗残渣经色谱法SiO2柱色谱法纯化，用EtOAc/己烷梯度洗脱(10至20％EtOAc)，得到0.119g(67％)I-107，为淡棕色油。
实施例16
3-(3-叔丁基-5-苯氧基-苯基)-1H-吡啶-2-酮(I-45)
步骤1-将3-(3-溴-5-叔丁基-苯基)-2-甲氧基-吡啶(123mg，0.384mmol)、苯酚(46mg，0.489mmol)、Pd(OAc)2(4.1mg，0.018mmol)、2-二-叔丁基膦基-2’，4’，6’-三-异丙基-1，1’-联苯(9.9mg，0.023mmol)和K3PO4(167mg，0.787mmol))的混合物在Schlenk烧瓶中用氩气吹扫，然后添加甲苯(5mL)。将反应物在氩气氛下于115℃加热过夜。将反应物冷却至室温，经硅藻土过滤，浓缩滤液。粗残渣经SiO2色谱法纯化，用EtOAc/己烷梯度洗脱(0至2％EtOAc)，得到40mg(41％)3-(3-叔丁基-5-苯氧基-苯基)-2-甲氧基-吡啶(124)。
步骤2-将124(52mg，0.157mmol)、48％HBr(50μL，0.436mmol)和HOAc(3mL)在密封试管中的溶液在70℃加热过夜。将反应混合物冷却至室温，小心倾至冷的饱和NaHCO3水溶液中，然后用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。粗残渣经制备型SiO2 TLC板纯化，用66％EtOAc/己烷展板，得到48mg(96％)I-45，为泡沫。
实施例17
3-(3-苄基-5-叔丁基-苯基)-1H-吡啶-2-酮(I-46)
步骤1-将3-(3-溴-5-叔丁基-苯基)-2-甲氧基-吡啶(184mg，0.575mmol)和PdCl2(dppf)2(40mg，0.049mmol)的混合物在Schlenk烧瓶中用氩气吹扫三次，然后添加THF(5mL)，继而添加苄基溴化锌(0.5M在THF中，2.3mL，1.150mmol)。然后将反应物在70℃加热过夜，然后冷却至室温，经硅藻土垫过滤，浓缩滤液。粗残渣经SiO2色谱法纯化，用EtOAc/己烷梯度洗脱(0至4％EtOAc)，得到156mg(82％)3-(3-苄基-5-叔丁基-苯基)-2-甲氧基-吡啶(126)，为无色油。
步骤2-将126(156mg，0.471mmol)、48％HBr (150μL，1.30mmol)和HOAc(4mL)的溶液在密封试管中在70℃加热过夜。将反应混合物冷却至室温，小心倾至冷的饱和NaHCO3水溶液，然后用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。粗残渣经制备型SiO2TLC板纯化，用66％EtOAc/己烷展板，得到124mg(83％)I-46，为白色固体。
实施例18
N-(4-{2-[2-甲氧基-3-(1-甲基-环丙基)-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-乙基}-苯基)-甲磺酰胺(I-108)和3-[3-[2-(4-氨基-苯基)-乙基]-4-甲氧基-5-(1-甲基-环丙基)-苯基]-1H-吡啶-2-酮(I-99)(流程N)
步骤1-向2-(1-甲基环丙基)苯酚(0.55g，3.4mmol；CASRN433684-77-6)在MeCN(7mL)中的溶液添加多聚甲醛(0.68g，23mmol)、MgCl2(0.48g，0.051mmol)和TEA(1.3g，13mmol)。将混合物搅拌并回流加热5小时。冷却至室温后，将反应混合物在DCM和1M HCl水溶液之间分配，将有机萃取液干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。粗残渣经SiO2色谱法纯化，用EtOAc/己烷洗脱，得到0.34g(58％)2-羟基-3-(1-甲基环丙基)-苯甲醛(128)，为淡黄色油。
步骤2-向128(0.34g，1.9mmol)在DCM-MeOH(3∶2，20mL)中的溶液添加四丁基三溴化铵(0.98g，2.0mmol)，将所得混合物在室温搅拌75分钟。在减压下除去溶剂。将残渣在EtOAc和水之间分配。EtOAc层相继用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。粗残渣经SiO2色谱法纯化，用EtOAc/己烷洗脱，得到0.45g(91％)5-溴-2-羟基-3-(1-甲基环丙基)苯甲醛(130)，为淡黄色固体。
步骤3-向130(0.44g，1.7mmol)在DMF(4mL)中的溶液添加K2CO3(0.60g，4.4mmol)和碘甲烷(0.32g，2.3mmol)。将所得混合物在60℃搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，在水和Et2O之间分配。有机层相继用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，得到0.47g(96％)5-溴-2-甲氧基-3-(1-甲基环丙基)苯甲醛(132)，为淡黄色固体。
步骤4-在0℃将氢化钠(60％分散体，0.10g，2.6mmol)和15-冠-5(0.038g，0.17mmol)添加至THF(5mL)，搅拌5分钟。然后向反应混合物历经5分钟滴加(4-硝基苄基)膦酸二乙酯(0.52g，1.9mmol)在THF(5mL)中的溶液，在0℃继续搅拌5分钟。然后向该反应混合物历经10分钟滴加132(0.47g，1.7mmol)在THF(10mL)中的溶液。将反应混合物在0℃搅拌30分钟，然后在室温搅拌90分钟。小心地添加水，将混合物在水和EtOAc之间分配。EtOAc层相继用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。粗残渣经SiO2色谱法纯化，用EtOAc/己烷洗脱，得到0.67g(94％)5-溴-2-甲氧基-1-(1-甲基环丙基)-3-[(E)-2-(4-硝基苯基)乙烯基]苯(134)，为黄色固体(0.67g，94％)。
步骤5-将134(0.17g，0.44mmol)、112(0.073g，0.53mmol)、Pd(PPh3)4(0.051g，0.044mmol)和Na2CO3(0.14g，1.3mmol)在DCM/MeOH(3∶1，6mL)中的混合物在微波合成器中于115℃照射30分钟。将反应混合物在DCM和水之间分配，DCM层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。所得粗残渣经SiO2色谱法纯化，用EtOAc/己烷洗脱，得到0.15g(79％)3-{4-甲氧基-3-(1-甲基环丙基)-5-[(E)-2-(4-硝基苯基)乙烯基]苯基}-1H-吡啶-2-酮(136)，为黄色固体。
步骤6-向136(0.14g，0.35mmol)在MeOH-EtOAc(2∶1，7.5mL)中的悬液添加10％Pd/C(0.014g)，将反应混合物在用气囊保持的氢气氛下搅拌16小时。将反应混合物经硅藻土过滤，滤垫相继用EtOAc、MeOH和DCM洗涤。在减压下浓缩合并的滤液，粗残渣经SiO2色谱法纯化，用EtOAc/己烷洗脱，得到0.095g(76％)3-[3-[2-(4-氨基-苯基)-乙基]-4-甲氧基-5-(1-甲基环丙基)苯基]-1H-吡啶-2-酮(I-99)，为淡黄色粉末。
步骤7-在0℃向I-99(0.081g，0.22mmol)在吡啶(2mL)中的溶液添加甲磺酰氯(0.030g，0.26mmol)。将反应混合物在0℃搅拌10分钟，然后在室温搅拌135分钟。将混合物在DCM和CuSO4水溶液之间分配，浓缩有机萃取液。粗残渣经SiO2色谱法纯化，用EtOAc/己烷洗脱，得到0.076g(78％)N-(4-{2-[2-甲氧基-3-(1-甲基环丙基)-5-(2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)苯基]乙基}苯基)甲磺酰胺(I-108)，为灰白色粉末。
实施例19
N-(4-{2-[3-叔丁基-5-(5-氯-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-2-甲氧基-苯基]-乙基}-苯基)-甲磺酰胺(I-95)(流程N)
向I-75(0.10g，0.22mmol)和N-氯琥珀酰亚胺(0.030g，0.23mmol)在MeCN中的混合物搅拌，回流加热2小时。将混合物浓缩，粗残渣经SiO2色谱法纯化，用EtOAc/己烷洗脱，然后用水洗涤以除去琥珀酰亚胺，得到I-95，为固体。
I-96类似地制备，不同的是N-氯琥珀酰亚胺被N-溴琥珀酰亚胺替换，(88％)为黄色固体。
实施例20
N-[3-叔丁基-2-甲氧基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-4-甲磺酰基氨基-N-甲基-苯甲酰胺(I-104)
Figure BDA0000044542110001122
步骤1和2-向102(0.24g，0.55mmol)在THF(5mL)中的溶液添加氢化钠(0.033g，0.83mmol)。将混合物在室温搅拌，直至气体逸出消退，添加碘甲烷(0.069mL，1.1mmol)。将所得混合物搅拌3小时，然后用水淬灭，混合物用EtOAc萃取。蒸发溶剂，将粗残渣溶于EtOAc/己烷(2∶1，10mL)，向其中添加10％Pd/C(0.025g)。将氢气流鼓入溶液达20分钟，将所得溶液在室温搅拌3小时。将溶液过滤，浓缩滤液，粗残渣经SiO2色谱法纯化，用EtOAc/己烷洗脱，得到0.23g(97％)4-氨基-N-[3-叔丁基-2-甲氧基-5-(2-甲氧基吡啶-3-基)苯基]-N-甲基苯甲酰胺(140)，为白色泡沫。
步骤3-向冷却至0℃的140(0.15g，0.36mmol)在吡啶(3mL)中的溶液添加甲磺酰氯(0.053g，0.46mmol)，将所得溶液在0℃搅拌2小时，继而在室温搅拌2小时。将反应混合物用EtOAc稀释，相继用CuSO4水溶液和2N HCl洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。粗残渣经SiO2色谱法纯化，用EtOAc/己烷梯度洗脱，得到0.17g(97％)N-[3-叔丁基-2-甲氧基-5-(2-甲氧基吡啶-3-基)苯基]-4-甲磺酰基氨基-N-甲基苯甲酰胺(142)，为白色泡沫(0.17g，94％)。
步骤4-向142(0.17g，0.33mmol)在HOAc(3mL)中的溶液添加浓HBr水溶液(48％，0.11mL)，将溶液在密封试管中于60℃加热15小时。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc稀释，相继用水和饱和NaHCO3水溶液洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。粗残渣经SiO2色谱法纯化，用DCM/MeOH/NH4OH洗脱，得到0.15g(93％)N-[3-叔丁基-2-甲氧基-5-(2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)苯基]-4-甲磺酰基氨基-N-甲基苯甲酰胺(I-104)，为白色粉末。
实施例21
3-(3-叔丁基-2-氟-4-甲氧基-苯基)-1H-吡啶-2-酮(I-56)
Figure BDA0000044542110001131
步骤1-在-76℃向144a(0.30g，1.6mmol；CASRN 935285-84-0)在DCM(5mL)中的溶液历经10分钟滴加TiCl4(0.62g，3.3mmol)。将所得溶液在-76℃搅拌90分钟，然后历经15分钟滴加Me2Zn(1.0M在庚烷中，6.5mmol)溶液，将反应混合物升温至室温，搅拌4小时。然后将反应混合物倾至冰/水(20mL)中，搅拌30分钟，用DCM萃取。将有机萃取液用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。残渣经SiO2色谱法纯化，用己烷洗脱，得到0.13g(45％)144b，为黄色油。
步骤2-向144b(0.12g，0.66mmol)在MeCN(4mL)中的溶液添加NBS(0.13g，0.72mmol)，将所得混合物在室温搅拌1小时。将反应混合物浓缩，然后在Et2O和水之间分配。有机层相继用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。残渣经SiO2色谱法纯化，用己烷洗脱，得到0.16g(93％)146，为淡黄色油。
步骤3-将146(0.15g，0.59mmol)、37(0.13g，0.88mmol)、Pd(PPh3)4(0.068g，0.059mmol)和Na2CO3(0.19g，1.8mmol)在DCM/MeOH(3∶1，6mL)中的混合物在微波合成器中于115℃照射35分钟。将反应混合物浓缩，在EtOAc和水之间分配，然后有机层相继用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。残渣经SiO2色谱法纯化，用EtOAc/己烷洗脱，得到0.15g(87％)148，为无色油。
步骤4-向148(0.14g，0.49mmol)在HOAc(3mL)中的溶液添加浓HBr水溶液(0.17mL)，将混合物在70℃于密封试管中搅拌15小时。将反应混合物冷却至室温，倾至冰/水(5mL)中，用饱和NaHCO3水溶液调节至pH 4，用EtOAc萃取。萃取液相继用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。残渣经SiO2色谱法纯化，用EtOAc/己烷洗脱，得到0.13g(93％)I-56，为灰白色粉末。
I-61可类似地制备，不同的是原料是2-(1-甲基-环丙基)-苯酚，其是O-甲基化的(参见例如实施例18的步骤3)。然后可利用本实施例的步骤2至4。
I-53可由3，5-二溴-叔丁基苯、通过钯介导的与107的偶联制备，得到3-(3-溴-5-叔丁基-苯基)-5-氟-1H-吡啶-2-酮，其通过钯催化的与Me2Zn的Negishi偶联转化为I-53。
I-62可通过省略步骤1、用1-甲氧基-2-(1-甲氧基-1-甲基-乙基)-苯替换144b类似地制备。
实施例22
N-(4-{2-[3-叔丁基-2-甲氧基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-乙基}-3-甲基-苯基)-甲磺酰胺(I-109)
Figure BDA0000044542110001151
2-苄基氧基-吡啶-3-基代硼酸(141)-将2-苄基氧基-3-溴-吡啶(2.50gq，9.47mmol)、Pd(II)Cl2(PPh3)2(232mg，0.28mmol)、KOAc(2.32g，23.67mmol)、二-(频哪醇)二硼(2.95g，11.36mmol)和DME(75mL)的溶液在70℃加热26小时。将反应混合物冷却，在Et2O和水之间分配。分离有机相，干燥，蒸发。粗产物经SiO2色谱法纯化，用EtOAc/己烷梯度洗脱(0至5％EtOAc)，得到1.81g 2-苄基氧基-吡啶-3-基代硼酸，含有少量二-(频哪醇)二硼。
步骤1-在0℃向150a(2.00g，10.749mmol)在吡啶(10mL)中的溶液添加甲磺酰氯(1.00mL，12.868mmol)。将反应物缓慢升温至室温，搅拌过夜。将溶液用EtOAc稀释，相继用饱和CuSO4溶液、1N HCl溶液洗涤两次，干燥(Na2SO4)，过滤，蒸发。粗产物经SiO2色谱法纯化，用EtOAc/己烷梯度洗脱(15％至30％EtOAc)，得到2.4g(85％)150b，为白色固体。
步骤2-将含有D-2(3.99g，14.72mmol)、141(5.07g，22.14mmol)、Pd(PPh3)4，(1.32g，1.142mmol)、Na2CO3(3.93g，37.08mmol)与MeOH(33mL)和DCM(9mL)的混合物的密封试管在微波合成器中于115℃照射30分钟。将反应混合物浓缩，用EtOAc稀释，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，蒸发。粗产物经SiO2色谱法纯化，用EtOAc/己烷梯度洗脱(0至10％EtOAc)，得到5.506g(99％)142a，为橙色油，其经放置固化。
步骤3-在-78℃向152a(1.00g，2.667mmol)在MeOH(20mL)中的溶液添加甲醇钠(0.5M，在MeOH中，11mL，5.5mmol)。滴加1-重氮-2-氧代丙基膦酸二甲酯(712mg，4.00mmol)在MeOH(10mL)中的溶液，将所得白色悬液缓慢升温至室温，搅拌过夜。将反应用饱和NaHCO3溶液淬灭，浓缩。粗残渣用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3、水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，蒸发。粗产物经SiO2色谱法纯化，用EtOAc/己烷梯度洗脱(0至4％EtOAc)，得到679mg(69％)152b，为无色油。
步骤3-将152b(150mg，0.404mmol)、150b(75mg，0.282mmol)、PdCl2(PPh3)2(20mg，0.028mmol)、CuI(2.3mg，0.012mmol)在DMF(4mL)和TEA(4mL)中的溶液用氩气吹扫三次。将悬液在60℃、氩气氛下加热过夜。将反应混合物浓缩，用EtOAc稀释，用1N HCl洗涤三次，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。粗产物经SiO2色谱法纯化，用EtOAc/己烷梯度洗脱(10％至30％EtOAc)，得到30mg(19％)154，为橙色油。
步骤4-向154(60mg，0.108mmol)在EtOAc(20mL)和MeOH(20mL)中的溶液添加20％Pd(OH)2/C(23mg，0.033mmol)。将反应物转移至Parr瓶中，在45psi振荡氢化6小时。LCMS显示不完全反应。将反应混合物过滤，将滤液转移至Parr瓶中，添加新鲜20％Pd(OH)2/C(21mg，0.030mmol)。将反应物用Parr振荡器在45psi氢化过夜，过滤，浓缩，在制备型SiO2TLC板上纯化，用2∶1EtOAc/己烷展板，得到26mg(52％)I-109，为白色固体。
1-110可类似地制备，不同的是在步骤1中，150a被N-(4-溴-2-甲基-苯基)-甲磺酰胺替换。
实施例23
N-(4-{2-[3-叔丁基-2-甲氧基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-1-氰基-乙基}-苯基)-甲磺酰胺(I-177，流程P)
步骤1-向磷酸钾(106mg，0.499mmol)在EtOH(5mL)中的溶液添加D-2(272mg，1.004mmol)和4-硝基苯基乙腈(190mg，1.173mmol)在EtOH(10mL)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌过夜，浓缩，经SiO2色谱法纯化，用EtOAc/己烷梯度洗脱(0至10％EtOAc)，得到295mg(71％)P-1，为黄色泡沫。
步骤2-将含有P-1(667mg，1.607mmol)、37(370mg，2.419mmol)、Pd(PPh3)4(149mg，0.129mmol)、Na2CO3(448mg，4.227mmol)和MeOH(7mL)和DCM(3mL)的混合物的密封试管在微波合成器中于115℃照射30分钟。将反应混合物浓缩，用DCM稀释，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，蒸发。粗产物经SiO2色谱法纯化，用EtOAc/己烷梯度洗脱(0至10％EtOAc)，得到658mg(92％)P-2，为浅黄色油。
步骤3-向P-2(658mg，1.485mmol)在EtOAc(30mL)和MeOH(30mL)中的溶液添加20％Pd/C(173mg，0.247mmol)。将反应物在室温、氢气氛下搅拌过夜。将反应混合物过滤，浓缩，经SiO2色谱法纯化，用EtOAc/己烷梯度洗脱(20至30％EtOAc)，得到270mg(44％)P-3a，为无色油。
步骤4-向冷却至0℃的胺P-3a(270mg，0.651mmol)和吡啶(0.150mL，1.855mmol)在DCM(5mL)中的溶液添加甲磺酰氯(0.060mL，0.772mmol)。将反应物缓慢升温至室温，搅拌过夜。将溶液用DCM稀释，相继用饱和CuSO4和1N HCl溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，蒸发。粗产物经SiO2色谱法纯化，用EtOAc/己烷梯度洗脱(30至50％EtOAc)，得到281mg(88％)P-3b，为白色泡沫。
步骤5-将P-3b(91mg，0.185mmol)、HBr 48％(0.090mL，0.784mmol)在HOAc(3mL)中的溶液在60℃于密封试管中加热过夜。将反应混合物小心倾至饱和NaHCO3和冰的混合物中，用EtOAc萃取，干燥(Na2SO4)，过滤，蒸发。粗品经制备型SiO2TLC板纯化，用2∶1EtOAc/己烷展板，得到44mg(50％)I-177，为灰白色固体。
实施例24
3-[3-叔丁基-2-甲氧基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-2-(4-甲磺酰基氨基-苯基)-丙酸(I-179)
Figure BDA0000044542110001181
步骤1-将含有P-1(934mg，2.251mmol)、141(773mg，3.376mmol)、Pd(PPh3)4(182mg，0.157mmol)、Na2CO3(600mg，5.661mmol)与MeOH(11mL)和DCM(3mL)的混合物的密封试管在微波合成器中于115℃照射30分钟。将反应混合物浓缩，用EtOAc稀释，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，蒸发。粗产物经SiO2色谱法纯化，用EtOAc/己烷梯度洗脱(0至10％EtOAc)，得到943mg(81％)156，为黄色泡沫。
步骤2-在0℃向156(943mg，1.817mmol)在MeOH(2mL)和THF(10mL)中的溶液添加NaBH4(105mg，2.776mmol)。将反应物缓慢升温至室温达2小时，然后用NH4Cl水溶液淬灭。将有机溶剂浓缩，所得残渣用EtOAc萃取。将萃取液干燥(Na2SO4)，过滤，蒸发，得到899mg(95％)158a，为白色泡沫，其未经进一步纯化使用。
步骤3-向158a(793mg，1.52mmol)在DMF(30mL)和EtOAc(30mL)中的溶液添加氯化锡二水合物(1.72g，7.62mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜，在EtOAc和饱和NaHCO3之间分配，经硅藻土过滤。分离有机层，用水洗涤三次，干燥(Na2SO4)，过滤，蒸发。粗产物经SiO2色谱法纯化，用EtOAc/己烷梯度洗脱(20至50％EtOAc)，得到472mg(63％)158b，为白色泡沫。
步骤4-在0℃向158b(537mg，1.094mmol)和吡啶(0.220mL，2.720mmol)在DCM(10mL)中的溶液添加甲磺酰氯(0.110mL，1.415mmol)。将反应物缓慢升温至室温，搅拌过夜。将溶液用DCM稀释，用1N HCl溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，蒸发。粗产物经SiO2色谱法纯化，用EtOAc/己烷梯度洗脱(20至30％EtOAc)，得到534mg(86％)158c，为白色泡沫。
步骤5-向158c(534mg，0.938mmol)在DCM(8mL)中的溶液添加DIBAL溶液(2.05mL，1.0M在DCM中，2.05mmol)。在室温1小时后，将反应混合物冷却至0℃，用二乙醚(20mL)稀释。添加1N HCl(6mL)，将悬液搅拌2小时。将反应混合物用EtOAc萃取，干燥(Na2SO4)，过滤，蒸发。粗产物经SiO2色谱法纯化，用EtOAc/己烷梯度洗脱(20至75％EtOAc)，得到282mg(53％)160a，为白色泡沫。
步骤6-将160a(172mg，0.301mmol)、亚氯酸钠(69mg，0.763mmol)、NaH2PO4(52mg，0.377mmol)、2-甲基-2-丁烯(0.640mL，6.050mmol)在叔丁醇(3mL)、水(3mL)、THF(3mL)中的溶液在0℃搅拌，缓慢升温至室温过夜。将反应混合物用EtOAc稀释，用NH4Cl溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，蒸发。粗产物经SiO2色谱法纯化，用EtOAc/己烷梯度洗脱(50至100％EtOAc)，得到72mg(41％)160b，为白色泡沫。
步骤7-向160b(72mg，0.122mmol)在EtOAc(15mL)和MeOH(15mL)中的溶液添加20％Pd(OH)2/C(29mg，0.041mmol)。将反应物转移至Parr瓶中，用Parr振荡器氢化2小时。将反应混合物过滤，浓缩，经制备型SiO2TLC板纯化，用EtOAc展板，得到20mg(33％)I-177，为白色固体。
实施例25
N-(1-{2-[3-叔丁基-2-甲氧基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-乙基}-哌啶-4-基)-甲磺酰胺(I-117，流程Q)
Figure BDA0000044542110001201
步骤1-在-78℃向甲氧基甲基三苯基氯化鏻(1.71g，4.988mmol)在THF(10mL)中的溶液添加二(三甲基甲硅烷基)氨基钠溶液(5.5mL，1.0M在THF中，5.5mmol)。35分钟后，添加152a(362mg，0.965mmol)在THF(10mL)中的溶液，将反应混合物缓慢升温至室温，搅拌过夜。将反应物用NH4Cl溶液淬灭，浓缩。粗残渣用EtOAc稀释，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，蒸发。产物经SiO2色谱法纯化，用EtOAc/己烷梯度洗脱(0至5％EtOAc)，得到82mg Q-1a，为无色油，其经NMR确定为反式烯烃。将另外245mg混和的级分用Et2O/己烷梯度(0至5％Et2O)再纯化，得到215mg无色油，为顺和反式烯烃的混合物。合并两种异构体，用于步骤2。
步骤2-将Q-1a(303mg，0.752mmol)、1N HCl(8mL)在二
Figure BDA0000044542110001202
烷(10mL)中的溶液在60℃加热6小时。在真空中除去挥发物，粗残渣用EtOA稀释，用NaHCO3水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，蒸发，得到137mg Q-1b，为无色油，其未经进一步纯化使用。
步骤3-向Q-1b(187mg，0.625mmol)和N-(4-哌啶基)甲磺酰胺(145mg，0.815mmol，CASRN 70724-72-0)在DCE(10mL)中的溶液添加HOAc(5滴)。1小时后，添加三乙酰氧基硼氢化钠(265mg，1.25mmol)。3小时后，将反应混合物用1N NaOH淬灭，搅拌30分钟。将反应混合物用DCM萃取，干燥(Na2SO4)，过滤，蒸发。粗品经制备型SiO2 TLC板纯化，用MeOH/DCM展板，得到34mg(12％)Q-1c，为灰白色固体。
如实施例24步骤7所述通过氢解进行脱苄基化。
实施例26
N-{4-[3-叔丁基-2-甲氧基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苄基氨基]-环己基}-甲磺酰胺(I-119)
Figure BDA0000044542110001211
步骤1-向N-(反-4-氨基环己基)-甲磺酰胺(91mg，0.474mmol，CASRN264608-37-9)和152a(128mg，0.341mmol)在DCE(15mL)中的溶液添加HOAc(5滴)和MeOH(2mL)。1小时后，添加IPA(2mL)和分子筛，将反应混合物加热至50℃。1小时后，添加三乙酰氧基硼氢化钠(149mg，0.703mmol)，将反应混合物搅拌过夜。将反应物用NaHCO3溶液淬灭，浓缩。粗残渣用EtOAc稀释，用NaHCO3洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，蒸发。粗产物经SiO2色谱法纯化，用MeOH/DCM梯度洗脱(0至5至10％MeOH)，得到88mg(47％)166，为无色油。
步骤2-将166(56mg，0.102mmol)、HBr 48％(0.050mL，0.436mmol)在HOAc(4mL)中的溶液在密封试管中于60℃加热3小时。将反应混合物小心倾至饱和NaHCO3和冰的混合物中，用EtOAc萃取，干燥(Na2SO4)，过滤，蒸发。粗品经制备型SiO2 TLC板纯化，用10％MeOH/DCM展板，得到20mg(17％产率)产物，其经反相HPLC进一步纯化，得到8mg 1-119，为白色固体。
实施例27
N-(6-{2-[5-叔丁基-2-氰基-3-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-乙基}-吡啶-3-基)-甲磺酰胺(I-114)
Figure BDA0000044542110001221
步骤1-向微波试管中的92(0.500g，1.9mmol)相继添加141(0.526g，2.3mmol)、Pd(PPh3)4(0.220g，0.1eq.)、Na2CO3(0.609g，3eq.)和MeOH/DCM(9mL/3mL)。将反应物在微波合成器中于125℃照射30分钟，然后冷却，浓缩，在DCM和水(25mL/25mL)之间分配。水层用DCM(25mL)洗涤两次。合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，蒸发。残渣经SiO2色谱法纯化，用20％EtOAc/己烷洗脱，得到0.402g(50％)168，为淡棕色固体。
步骤2-向168(0.788g，1.9mmol)和THF的溶液添加CuI(0.018g，0.05eq.)、PdCl2(PPh3)2(0.131g，0.1eq.)、三甲基甲硅烷基乙炔(0.8mL，3eq)和DIPEA(5mL)。将反应物在80℃加热3小时，然后添加另外的碘化铜(0.05eq.)、PdCl2(PPh3)2(0.1eq)和三甲基甲硅烷基乙炔(3eq)，将反应物在80℃搅拌过夜。将反应混合物在EtOAc和水之间分配，水层用EtOAc(25mL)洗涤两次。合并的萃取液用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，蒸发。粗产物经SiO2色谱法纯化，用EtOAc/己烷梯度洗脱(0至10％EtOAc)，得到0.497g(60％)170a，为玻璃状黄色固体。
步骤3-向170a(0.450g，1mmol)在MeOH(5mL)中的溶液添加K2CO3(0.045g，0.32eq)。将反应物在室温搅拌过夜。将反应混合物浓缩，经SiO2色谱法纯化，用10％EtOAc/己烷洗脱，得到0.165g(44％)170b，为淡黄色玻璃状固体。
步骤4-向170b(0.160g，0.44mmol)和165(0.195g，1.5eq.)以及THF(15mL)的溶液添加CuI(0.004g，0.05eq.)、PdCl2(PPh3)2(0.031g，0.1eq.)和DIPEA。将反应物在80℃加热过夜，浓缩，在EtOAc/水(25mL/25mL)之间分配。分离水层，用EtOAc(25mL)洗涤两次。将合并的萃取液用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，得到黄/棕色油，将该油经SiO2色谱法纯化，用EtOAc/己烷梯度洗脱(20至100％EtOAc)，得到0.070g(30％)172，为淡棕色固体。
步骤5-向172(0.070g，0.13mmol)和EtOAc/MeOH(20mL/20mL)的溶液添加20％Pd(OH)2/C(0.100g)。将反应物在40psi氢气下于Parr Shaker中振荡。3小时后，添加另外的Pd(OH)2/C(0.100g)，继续振荡1小时，然后经玻璃滤纸在Hirsch漏斗上过滤以除去催化剂。浓缩滤液，所回收的产物经制备型SiO2TLC板纯化。用80％EtOAc/己烷半路展板，然后在氮气流下迅速干燥，再用40％EtOAc/己烷展板，得到0.028g(48％)I-114，为灰白色粉末。
N-(6-碘-吡啶-3-基)-甲磺酰胺(165)的制备-向冷却至0℃的2-碘-5-氨基吡啶(2.0g，9mmol，CASRN 29958-12-1)和DCM(15mL)的溶液添加吡啶(0.88mL，1.2eq)，继而添加甲磺酰氯。将反应物搅拌3小时，然后升温至室温，在饱和NaHCO3(20mL)和DCM(20mL)之间分配。水层用DCM(25mL)萃取三次。合并的萃取液用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。将所得黄棕色油用二氯甲烷研磨，得到1.299g(48％)165，为白色粉末。
实施例28
4-叔丁基-2-[2-(4-甲磺酰基氨基-苯基)-乙基]-6-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯甲酰胺(I-122)
向I-87(0.067g)和乙醇(5mL)的溶液添加催化量的氢化(二甲基三价膦酸-kP)[氢二-(二甲基膦酸基-kP)]铂(II)，将反应物在室温搅拌过夜。添加另外的铂(II)催化剂，将反应物再搅拌2小时，然后浓缩溶液。将所得棕色油在EtOAc/己烷(20mL/20mL)之间分配，水层用EtOAc(20mL)洗涤两次。合并的有机萃取液用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。粗产物经制备型SiO2 TLC板纯化，用40％EtOAc/己烷展板，得到0.008g(12％)I-122。
实施例29
3-叔丁基-N-[3-(甲磺酰基氨基-甲基)-苯基]-2-甲氧基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯甲酰胺(I-112)
向溶于DMF(3mL)的B-3a(R″′＝R6＝H，0.040g，0.14mmol)添加N-[(3-氨基苯基)甲基]-甲磺酰胺(0.055g，2eq.，CASRN 856193-46-9)、EDCI(0.038g，2eq.)和HOBt(0.053g，2eq.)。将反应物在室温搅拌过夜，然后浓缩。将粗混合物溶于EtOAc和水中(25mL/25mL)，水层用EtOAc(20mL)洗涤两次。合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，蒸发。粗产物经制备型SiO2TLC板纯化，用80％EtOAc/己烷展板，得到0.019g(28％)I-112。
实施例30
3-叔丁基-N-(4-氨基甲酰基甲氧基-苯基)-2-甲氧基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯甲酰胺(I-113)
向B-3a(R″′＝R6＝H，0.040g，0.14mmol)溶于DMF(3mL)中的溶液添加2-(3-氨基苯氧基)-乙酰胺(0.046g，2eq.，CASRN 62877-06-9)、EDCI(0.038g，2eq.)和HOBt(0.053g，2eq.)。将反应物在室温搅拌过夜，然后浓缩。将粗混合物在EtOAc和水之间分配(25mL/25mL)，水层用EtOAc(20mL)洗涤两次。合并的萃取液用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。粗产物经制备型SiO2TLC板纯化，用80％EtOAc/己烷展板，得到0.005g(8％)I-132。
实施例31
4-叔丁基-2-[2-(4-甲磺酰基氨基-苯基)-乙基]-6-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯甲酸(I-135)和4-叔丁基-2-[2-(4-甲磺酰基氨基-苯基)-乙基]-6-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯甲酸甲酯(I-134)
Figure BDA0000044542110001251
步骤1-将含有141(0.72g，3.15mmol)、92(1.00g，3.15mmol)、Na2CO3(1.00g，9.45mmol)和Pd(PPh3)4(0.36g，0.315mmol)与MeOH(12mL)和DCM(4mL)的混合物的密封试管在微波合成器中于100℃照射30分钟。将反应混合物用DCM稀释，经硅藻土垫过滤，浓缩滤液。粗残渣经SiO2色谱法纯化，用EtOAc/己烷梯度洗脱(2至25％EtOAc)，得到1.00g(75％)174a。
步骤2-向冷却至-78℃的174a(1.00g，2.4mmol)在甲苯(20mL)中的溶液滴加DIBAL溶液(2.9mL，1M在DCM中)。将反应混合物在-78℃搅拌3小时，然后倾至冰冷的5％H2SO4水溶液中。分离各层，将水层用EtOAc萃取。合并的萃取液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩。粗残渣经SiO2色谱法纯化，用EtOAc/己烷梯度洗脱(5至35％EtOAc)，得到0.73g(72％)174b。
步骤3-向冷却至5℃的174b(0.73g，1.72mmol)、Na2HPO4.H2O(2.85g2.06mmol)、2-甲基-2-丁烯(2.40g，3.70mL，3.44mmol)在叔-BuOH(30mL)、H2O(30mL)和THF(10mL)中的混合物添加NaClO2(0.39g，4.30mmol)。将混合物在室温搅拌过夜，然后倾至冰-1N HCl混合物中。将所得混合物用EtOAc萃取。将萃取液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，得到0.76g(100％)所需的酸。向冷却至5℃的酸和MeOH(5mL)和DCM(15mL)的溶液滴加三甲基甲硅烷基重氮甲烷(1.29mL，2N在己烷中，2.58mmol)。30分钟后，蒸发溶剂，粗残渣经SiO2色谱法纯化，用EtOAc/己烷梯度洗脱(2至15％EtOAc)，得到0.674g(86％)174c。
步骤4-向174c(0.17g，0.37mmol)、4-甲磺酰基苯基-乙炔(0.11g，0.56mmol)、CuI(7.0mg，0.037mmol)在DMF(3mL)中的混合物添加TEA(1.5mL)。将混合物在75℃加热3小时，冷却，用EtOAc稀释。EtOAc溶液相继用1N HCl、水和盐水洗涤，干燥(MgSO4.)，过滤，浓缩。粗残渣经SiO2色谱法纯化，用EtOAc/己烷梯度洗脱(10至65％EtOAc)，得到39mg(19％)176。
步骤5-将176(39mg，0.068mmol)和20％Pd(OH)2/C(16mg)在MeOH(20mL)和EtOAc(10mL)中的悬液在60psi H2下于室温振荡(Parr Hydrogenator)4小时。滤出催化剂，浓缩滤液。粗残渣经制备型SiO2 TLC板纯化，用5％MeOH/DCM展板，得到26mg(80％)I-134。
将I-134(19mg，0.039mmol)、1N LiOH(0.5mL)、THF(1mL)、MeOH(1mL)和水(0.5mL)的溶液在室温搅拌过夜。蒸发溶剂，残渣用水稀释，使呈碱性。将所得混合物用醚洗涤，水相用1N HCl酸化至pH1，用EtOAc萃取。将EtOAc溶液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，得到14.6mg(80％)I-135。
实施例32
N-(4-{(E)-2-[3-叔丁基-2-甲氧基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-乙烯基}-苯基)-甲磺酰胺(I-126)
步骤1-向冷却至0℃、含有0.1当量15-冠-5的氢化钠(0.17g，4.159mmol，60％在矿物油中)在THF(5mL)中的悬液添加(4-硝基-苄基)-膦酸二乙酯(1.14g，4.159mmol)在THF(5mL)中的溶液。当气体逸出停止时，添加74(1.132g，3.781mmol)的浆液，在室温搅拌过夜。添加另外一当量的NaH至部分反应的混合物中，继续搅拌1小时。将反应混合物在水和Et2O之间分配，有机萃取液相继用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，蒸发。粗产物经SiO2色谱法纯化，用1∶1EtOAc/己烷洗脱，得到3-{3-叔丁基-4-甲氧基-5-[(E)-2-(4-硝基-苯基)-乙烯基]-苯基}-2-甲氧基-吡啶(178)。
通过还原硝基、甲磺酰化和脱烷基化甲基醚而将178转化为I-126可类似于实施例6步骤2至4所述的方法进行。或者，硝基的选择性还原可用SnCl2.2H2O、按照实施例24步骤3的方法进行。
实施例33
N-(6-{2-[5-叔丁基-2-氰基-3-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-乙基}-吡啶-3-基)-甲磺酰胺(I-114)
步骤1-向5-氨基-2-碘-吡啶(0.447g，2.031mmol)、G-1b(R3＝OMe，R6＝H，0.3g，1.016mmol)、Pd(II)Cl2(PPh3)2(0.071g，0.102mmol)、CuI(9.67mg，0.051mmol)、DIPEA(1.774mL，10.16mmol)和THF(5mL)的混合物通过3个周期的真空和Ar吹扫脱气。将反应混合物加热至80℃过夜。将反应混合物在EtOAc和水之间分配。EtOAc萃取液用水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发。粗产物经SiO2色谱法纯化，用EtOAc/己烷梯度洗脱(0至70％EtOAc)，得到0.322g 6-[3-叔丁基-2-甲氧基-5-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基乙炔基]-吡啶-3-基胺(180)，为黄色胶。
步骤2-将180(0.322g，0.831mmol)20％Pd(OH)2/C(0.146g)和EtOAc/MeOH(1∶1，40mL)的悬液在Parr振荡器中于50psi氢气下氢化2小时。将所得悬液经硅藻土过滤，蒸发。粗产物经SiO2色谱法纯化，用EtOAc/己烷梯度洗脱(0至90％EtOAc)，得到0.183g 6-{2-[3-叔丁基-2-甲氧基-5-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-乙基}-吡啶-3-基胺(182)，为黄色泡沫。
步骤3-向182(0.183g，0.467mmol)、吡啶(0.076mL，0.935mmol)和DCM(5mL)的溶液滴加甲磺酰氯(0.268g，2.337mmol)。将反应物在室温搅拌过夜，溶于EtOAc中，用水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发。粗产物经SiO2色谱法纯化，用EtOAc/己烷梯度洗脱，得到0.099g N-(6-{2-[3-叔丁基-2-甲氧基-5-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-乙基}-吡啶-3-基)-甲磺酰胺(184)以及二甲磺酰化副产物。
步骤4-将184(0.099g，0.211mmol)、48％HBr(0.096mL)和HOAc(4mL)在微波试管中的溶液在70℃加热5小时。粗产物经SiO2色谱法纯化，用DCM/MeOH梯度洗脱(0至10％MeOH)，得到0.037gI-114，为无色泡沫。
I-128类似地制备，不同的是在步骤1中，5-氨基-2-碘-吡啶被6-溴-哒嗪-3-基胺替换。
I-133类似地制备，不同的是在步骤中1中，5-氨基-2-碘-吡啶被5-溴-吡嗪-2-基胺替换。
实施例34
N-(4-{2-[5-叔丁基-2-(2-羟基-乙氧基)-3-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-乙基}-苯基)-甲磺酰胺(I-118)
步骤1-向186(10.0g，56.1mmol)和KOAc(13.75g，140.3mmol)溶于HOAc(120mL)的溶液滴加溴溶液(2.99mL，61.72mmol)，将所得溶液在50℃加热过夜。将反应混合物冷却，倾至水中。过滤沉淀，用水洗涤(2x500mL)，在烘箱中于65℃干燥过夜，得到14.0g 188a。
步骤2-向冷却至0℃的188a(1.0g，3.89mmol)在DMF(10mL)中的溶液添加NaH(0.187g，4.67mmol，60％矿物油分散体)。将所得混合物搅拌15分钟，然后添加苄基2-溴乙基醚(1.54g，9.72mmol)，将反应物从冰浴中除去。到达室温后，将混合物在65℃加热3小时。将反应物冷却至室温，在水和醚之间分配。有机相用水洗涤三次，然后用盐水洗涤，干燥，浓缩，得到1.92g 188b。
188b和141缩合得到190通过实施例7步骤1所述的方法进行。190与对-硝基苄基-溴化鏻的Wittig均化、硝基取代基还原为氨基(192)以及用甲磺酰氯磺酰化胺(194)如实施例7步骤3至5所述进行。还原方法如以下所述改良，以获得硝基的选择性还原。最终的脱苄基化如以下所述进行。
4-{2-[2-(2-苄基氧基-乙氧基)-3-(2-苄基氧基-吡啶-3-基)-5-叔丁基-苯 基]-乙烯基}-苯基胺(192)-将2-苄基氧基-3-{2-(2-苄基氧基-乙氧基)-5-叔丁基-3-[2-(4-硝基-苯基)-乙烯基]-苯基}-吡啶(0.78g)、Ra-Ni/水(1.5mL)在MeOH(10mL)、THF(90mL)和NH4OH(0.1mL)中的悬液在1大气压氢气下搅拌1.5小时。将催化剂过滤，浓缩溶液。将残渣溶于EtOAc，用水和盐水洗涤，干燥，浓缩。粗产物经SiO2色谱法纯化，用EtOAc/己烷梯度洗脱(10至40％EtOAc)，得到627mg标题化合物，为油，其经放置固化。
N-(4-{2-[3-叔丁基-6-(2-羟基-乙氧基)-5-(2-羟基-吡啶-3-基)-2-甲氧基- 苯基]-乙基}-苯基)-甲磺酰胺(I-118)-向N-(4-{2-[2-(2-苄基氧基-乙氧基)-3-(2-苄基氧基-吡啶-3-基)-5-叔丁基-苯基]-乙烯基}-苯基)-甲磺酰胺(194，159mg)、Pd(OH)2/C(35mg)和EtOAc(15mL)中的溶液在1大气压氢气下搅拌1小时。将催化剂过滤，蒸发滤液。粗产物经SiO2色谱法纯化，用10％MeOH/DCM洗脱，得到0.102g I-118，为白色固体。
实施例35
N-(4-{(E)-2-[3-叔丁基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-乙烯基}-2-氟-苯基)-甲磺酰胺(I-146)
Figure BDA0000044542110001291
N-(2-氟-4-碘-苯基)-甲磺酰胺(197)-向冷却至0℃的2-氟-4-碘-苯胺(2.0g，8344mmol)和吡啶(10mL)的溶液添加甲磺酰氯(0.800mL，10.29mmol)，将所得溶液升温至室温，搅拌过夜。将溶液用EtOAc稀释，相继用饱和CuSO4和1N HCl洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，蒸发。粗产物经SiO2色谱法纯化，用EtOAc/己烷梯度洗脱(逐步用5、10和15％EtOAc洗脱)，得到2.32g 197。
步骤1-将试管填充192(2.50g，8.56mmol)、141(2.35g，10.27mmol)、Pd(PPh3)4(0.494g，0.43mmol)、Na2CO3(1.36g，12.84mmol)、MeOH(15mL)和DCM(2mL)，密封，于微波合成器中于115℃照射30分钟。将反应混合物浓缩，粗产物经SiO2色谱法纯化，用EtOAc/己烷梯度洗脱(1至10％EtOAc)，得到3.78g 194，为粘稠无色油，以及1.02g二芳化副产物。
步骤2-将194(0.503g，1.27mmol)、1-[二丁基-((E)-2-三丁基锡烷基-乙烯基)-锡烷基]-丁烷(195，1.00g)、Pd(PPh3)4(0.073g，0.06mmol)、TEA(0.442mL，3.17mmol)和甲苯(10mL)的混合物保持在Ar气氛下，加热至90℃达3.5小时。将反应物冷却至室温，浓缩。粗产物经制备型SiO2 TLC板纯化，得到0.469g 196，夹杂少量195。产物未经进一步纯化用于下一步骤。
步骤3-将196(0.19mmol)、197(0.072g，0.23mmol)、Pd(PPh3)4(11mg，0.01mmol)、TEA和甲苯(1.5mL)的溶液在90℃加热24小时。将反应混合物冷却，浓缩，经SiO2色谱法纯化，用EtOAc/己烷梯度洗脱(10至30％EtOAc)，继而经制备型TLC处理，得到31mg 198，为黄色油。
步骤4-将试管填充198(0.028g)、48％HBr(20μL)和HOAc(1mL)，密封，在50℃加热1.5小时。将反应混合物冷却至室温，在EtOAc和饱和NaHCO3水溶液之间分配。有机相相继用H2O和盐水洗涤，干燥，过滤，浓缩。粗产物经SiO2色谱法纯化，用MeOH/DCM梯度洗脱(1至10％MeOH)，得到13mgI-146，为白色固体。
I-158以类似方式制备，不同的是在步骤3中，197被2-溴-5-甲磺酰基氨基-苯甲酸甲酯替换，得到2-{(E)-2-[3-(2-苄基氧基-吡啶-3-基)-5-叔丁基-苯基]-乙烯基}-5-甲磺酰基氨基-苯甲酸甲酯(199)，将其如该实施例步骤4所述脱甲基化。
2-{(E)-2-[3-叔丁基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-乙烯基}-5-甲磺酰基氨基-苯甲酸(I-159)如下由199制备：
步骤a-将199(0.042g)在1N LiOH(1mL)、MeOH(1mL)和THF(1mL)中的溶液在50℃搅拌3小时，冷却，在真空中浓缩。将溶液酸化，用EtOAc萃取。萃取液用盐水洗涤，干燥，过滤，蒸发，得到2-{(E)-2-[3-(2-苄基氧基-吡啶-3-基)-5-叔丁基-苯基]-乙烯基}-5-甲磺酰基氨基-苯甲酸(199a)。
步骤b-将199a、TFA(3mL)、H2O(1mL)和DCM(10mL)的溶液在回流下加热3小时，冷却，用冰水混合物稀释。用饱和NaHCO3将溶液pH调节至约3，用EtOAc萃取。合并的萃取液用盐水洗涤，干燥，过滤，蒸发，得到N-{3-[3-(2-苄基氧基-吡啶-3-基)-5-叔丁基-苯基]-1-氧代-异色满-7-基}-甲磺酰胺(199b)。
步骤c-如本实施例步骤4所述进行199b的脱苄基化，得到I-159。
实施例36
N-(4-{(E)-2-[3-叔丁基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-乙烯基}-3-氰基-苯基)-甲磺酰胺(I-147)
N-(4-溴-3-氰基-苯基)-甲磺酰胺(200)-磺酰胺通过实施例35中对197所述的方法制备，不同的是2-氟-4-碘-苯胺被4-溴-3-氰基-苯胺替换。
I-147通过钯催化的196和200的偶联、继而HBr-介导的苄基醚的裂除制备，如实施例35步骤3和4所述。
实施例37
N-(4-{(E)-2-[3-叔丁基-5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-2-甲氧基-苯基]-乙烯基}-苯基)-甲磺酰胺(I-142)
Figure BDA0000044542110001312
步骤1-向NaH(0.3493g，8.73mmol，60％矿物油分散体)和干THF(9mL)的悬液添加15-冠-5(0.27mL，1.36mmol)，将所得混合物冷却至0℃。缓慢添加(4-硝基-苄基)-膦酸二乙酯(2.33g，8.53mmol)在干THF(10.5mL)中的溶液，同时保持温度在0℃。将反应物搅拌15分钟，然后添加D-2(1.93g，7.12mmol)和干THF(21mL)的溶液。将反应混合物在0℃搅拌2小时，升温至室温，搅拌过夜。将反应混合物用H2O(50mL)淬灭，所得溶液用Et2O(3x60mL)萃取三次。合并的萃取液用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，在真空中浓缩。粗产物经SiO2色谱法纯化，用5％EtOAc/己烷洗脱，得到2.70g(98％)202a。
步骤2-将202a(0.7883，2.02mmol)、铁(0.471g，8.44mmol)、NH4Cl(0.8667g，16.2mmol)、MeOH(25mL)和H2O(25mL)的混合物回流加热4小时。将反应混合物冷却至室温，过滤。绿滤液用EtOAc萃取三次，合并的萃取液用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，真空浓缩，得到0.709g(95％)202b，为黄色固体，其未经进一步纯化使用。
步骤3-202b向磺酰胺202c的转化按照实施例6步骤3所述的方法进行。
步骤4-将微波试管填充202c(0.193g，0.442mmol)、5-氟-2-甲氧基-吡啶-3-基代硼酸(0.0771g，0.451mmol)、Na2CO3(0.1228，1.16mmol)、Pd(PPh3)4(0.027g，0.023mmol)、MeOH(1.2mL)和DCM(0.3mL)，密封，在微波合成器中于115℃照射35分钟。将小瓶冷却至室温，过滤，固体用EtOAc洗涤。滤液相继用H2O和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，在真空中浓缩。粗产物经SiO2色谱法纯化，用EtOAc/己烷梯度洗脱(20至50％EtOAc)，得到0.127g(59％)204，为黄色油。
步骤5-将小瓶填充204(0.087g，0.18mmol)、HOAc(2mL)和48％HBr(38μL)，密封，在60℃加热过夜。将反应物冷却至室温，加至冰和饱和NaHCO3水溶液的混合物中。将所得混合物用EtOAc萃取三次，合并的萃取液相继用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，真空浓缩，得到0.0706g(84％)I-142。
I-126类似地制备，不同的是(4-硝基-苄基)-膦酸二乙酯与214在NaH和15-冠-5(参见例如实施例41步骤1)存在下缩合。用铁/NH4Cl还原硝基、用甲磺酰氯转化胺为磺酰胺以及用HBr/HOAc将吡啶基醚脱甲基化按照该实施例的步骤2、3和5进行。
I-236类似地制备，不同的是在步骤4中，5-氟-2-甲氧基-吡啶-3-基代硼酸被2，6-二甲氧基-吡啶-3-基代硼酸替换。粗物质经10％甲醇/乙酸乙酯(10mL)研磨而纯化。过滤固体，干燥，得到6-甲氧基吡啶酮。
I-249和I-250类似地制备，不同的是在步骤1中，D-2被5-溴-3-叔丁基-2-乙氧基-苯甲醛和5-溴-3-叔丁基-2-(2-甲氧基-乙氧基)-苯甲醛替换，其按照实施例3步骤2的方法、通过用碘甲烷和2-溴乙基甲基醚烷基化5-溴-3-叔丁基-2-羟基-苯甲醛而制备。
实施例38
N-(4-{(E)-2-[3-叔丁基-5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-2-甲氧基-苯基]-乙烯基}-3-氰基-苯基)-甲磺酰胺(I-151)
Figure BDA0000044542110001331
步骤1-将D-1b(4.0g，14.76mmol)、3-氰基-4-甲基-硝基苯(2.44g，15.06mmol)、哌啶(22mL)和吡啶(20mL)的溶液在回流下加热过夜。将溶液冷却至室温，在真空中浓缩。将残渣用EtOAc稀释，将溶液相继用饱和CuSO4和1N HCl洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，蒸发。粗产物经SiO2色谱法纯化，用EtOAc/己烷梯度洗脱(0至3％EtOAc)，得到1.34g 206a，2.75不纯的206a经色谱法纯化(0至5％EtOAc)。
步骤2-向206a(0.671g，1.617mmol)在DMF(10mL)和EtOAc(10mL)中的溶液添加SnCl2.2H2O，将所得溶液在室温搅拌过夜。将反应混合物冷却至0℃，用NaHCO3水溶液淬灭，将所得溶液搅拌30分钟，然后经硅藻土过滤。将滤垫用EtOAc洗涤，滤液用盐水洗涤三次，干燥(Na2SO4)，过滤，在真空中浓缩。粗产物经SiO2色谱法纯化，用15％EtOAc/己烷洗脱，得到206b。
步骤3-甲磺酰胺通过用甲磺酰氯处理206b、按照实施例6步骤3的方法制备。
步骤4-将小瓶填充206b(0.097g，0.210mmol)、107(0.055g，0.0322mmol，CASRN 957120-32-0)、Pd(PPh3)4(0.028g，0.024mmol)、Na2CO3(0.057g，0.538mmol)、MeOH(3mL)和DCM(1mL)，密封，在微波合成器中于115℃照射30分钟。将溶液冷却至室温，浓缩。将残渣用EtOAc稀释，有机溶液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发。粗产物经SiO2色谱法纯化，用EtOAc/己烷梯度洗脱(20至30％EtOAc)，得到0.089g(83％)208。
步骤5-甲基醚的裂除按照实施例37步骤5所述的方法进行，得到I-151。
N-(4-{(E)-2-[3-叔丁基-2-甲氧基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-乙烯基}-3-氰基-苯基)-甲磺酰胺(I-150)类似地制备，不同的是在步骤中4中，107被B-(1，2-二氢-2-氧代-3-吡啶基)-代硼酸(CASRN 951655-49-5)替换，且步骤5被省略。
I-161类似地制备，不同的是在步骤中4中，107被5-氯-2-甲氧基-吡啶-3-基代硼酸替换(CASRN 943153-22-8)。
实施例39
N-(2-{(E)-2-[3-叔丁基-2-甲氧基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-乙烯基}-5-甲磺酰基氨基-苄基)-乙酰胺(I-160)
步骤1-向冷却至-78℃的206c(0.834g，1.801mmol)和DCM(10mL)的溶液添加DIBAL和DCM的溶液(5.4mL，1.0M DCM溶液)，将所得溶液在-78℃搅拌3小时。起始物质仍残留，将溶液升温至室温过夜。添加另一份DIBAL(5.0mL)，继续搅拌2小时。将溶液冷却至0℃，添加Et2O(20mL)和6N HCl(2mL)，将所得溶液搅拌30分钟。将反应物用Et2O稀释，用1N HCl和盐水洗涤，干燥，过滤，在真空中浓缩。将所得固体用高真空干燥过夜，然后用乙酸乙酯稀释，用饱和Rochelle盐溶液洗涤。将有机萃取液浓缩，得到高度不溶的固体，然后将其在2N NaOH溶液和EtOAc之间分配。分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，蒸发，得到859mgN-{2-氨基甲基-4-[(E)-2-(5-溴-3-叔丁基-2-甲氧基-苯基)-乙烯基]-苯基}-甲磺酰胺(210)。
步骤2-向冷却至0℃的210(0.150g，0.321mmol)、吡啶(100μL)和DCM(10mL)的溶液添加乙酸酐(70μL)，将反应混合物升温至室温，搅拌过夜。将反应混合物用DCM稀释，用饱和CuSO4洗涤，用1N HCl洗涤两次，干燥(Na2SO4)，过滤，在真空中浓缩。粗产物经SiO2色谱法纯化，用EtOAc/己烷梯度洗脱(50至75％EtOAc)，得到45mg N-{5-[(E)-2-(5-溴-3-叔丁基-2-甲氧基-苯基)-乙烯基]-2-甲磺酰基氨基-苄基}-乙酰胺(212)。
步骤3-钯催化的212和B-(1，2-二氢-2-氧代-3-吡啶基)-代硼酸(213，CASRN 951655-49-5)的偶联按照实施例38步骤4的方法进行，得到标题化合物。产物经SiO2制备型TLC板纯化，用5％MeOH/DCM展板，得到17.5mg I-160。
实施例40
N-(4-{(Z)-2-[3-叔丁基-2-甲氧基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-1-氰基-乙烯基}-苯基)-甲磺酰胺(I-138)
Figure BDA0000044542110001351
步骤1-5-溴-3-叔丁基-2-甲氧基-苯甲醛(39实施例3步骤3)和B-(2-甲氧基-3-吡啶基)-代硼酸的Suzuki偶联按照实施例3步骤3的方法进行，得到214。
步骤2-将保持在N2气氛下的烘箱干燥的圆底烧瓶填充(4-硝基-苯基)-乙腈(597.3mg，3.68mmol)，添加214(1.1g，3.68mmol)和无水EtOH(5mL)的溶液。搅拌悬液，添加NaOEt的乙醇溶液(5.7mL，0.656M溶液)，将所得溶液在室温搅拌5小时。将溶液用H2O(20mL)稀释，用DCM(3x35mL)萃取三次。将合并的萃取液相继用H2O和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，在真空中浓缩。粗产物经SiO2色谱法纯化，用EtOAc/己烷梯度洗脱(12至25％EtOAc)，得到1.11g(68％)216a。
用铁和NH4Cl还原硝基(步骤3)和用甲磺酰氯转化为磺酰胺(步骤4)按照实施例14步骤3和4的方法进行。吡啶基甲基醚的裂除使用HBr/HOAc、按照实施例35步骤4所述的方法进行，得到I-138。
实施例41
N-(4-{(E)-2-[3-叔丁基-2-甲氧基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-1-甲基-乙烯基}-苯基)-甲磺酰胺(I-139)
步骤1-将保持在N2气氛下的烘箱干燥的圆底烧瓶填充NaH(119.8mg，0.246mmol 60％矿物油分散体)和干THF(3mL)，加入15-冠-5(55μL)。将悬液冷却至0℃，滴加[1-(4-硝基-苯基)-乙基]-膦酸二乙酯(0.850g，2.96mmol)和THF(3.5mL)溶液。将溶液搅拌15分钟，然后缓慢添加39(0.7393g，2.49mmol)和THF(7.0mL)溶液。将所得溶液在0℃搅拌5小时，继而升温至室温。将反应物添加H2O(1.5mL)淬灭，将溶液用Et2O(3x20mL)萃取三次。合并的萃取液用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，在真空中浓缩。粗产物经SiO2色谱法纯化，用EtOAc/己烷梯度洗脱(12至25％EtOAc)，得到0.806g(76％)5-溴-1-叔丁基-2-甲氧基-3-[(E)-2-(4-硝基-苯基)-丙稀基]-苯(218)。
用铁和NH4Cl还原硝基(步骤2)和用甲磺酰氯转化为磺酰胺(步骤3)按照实施例14步骤3和4所述的方法进行。吡啶基甲基醚的裂除使用HBr/HOAc、按照实施例35步骤4所述的方法进行，得到I-139。
I-143类似地制备，不同的是39被37替换(实施例7步骤2)，[1-(4-硝基-苯基)-乙基]-膦酸二乙酯被[(S)-1-(4-硝基-苯基)-乙基]-膦酸二乙酯替换，得到3-{2-苄基氧基-5-叔丁基-3-[(E)-2-(4-硝基-苯基)-丙稀基]-苯基}-2-甲氧基-吡啶。胺的还原、胺的磺酰化按照实施例14步骤3和4所述的方法进行。吡啶基甲基醚和苄基醚的裂除使用HBr/HOAc、按照实施例35步骤4所述的方法进行，得到I-143。
I-144类似地制备，不同的是[1-(4-硝基-苯基)-乙基]-膦酸二乙酯被[1-苯基-乙基]-膦酸二乙酯替换，得到3-[3-叔丁基-4-甲氧基-5-((E)-苯乙烯基)-苯基]-2-甲氧基-吡啶。吡啶基甲基醚的裂除使用HBr/HOAc、按照实施例35步骤4所述的方法进行，得到I-144。
实施例42
N-(6-{(E)-2-[3-叔丁基-2-甲氧基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-乙烯基}-吡啶-3-基)-甲磺酰胺(I-166)
Figure BDA0000044542110001371
步骤1-将214(1.12g，4mmol)和(1-重氮-2-氧代丙基)膦酸二甲酯(1.158g，6mmol，CASRN90965-06-3)在无水MeOH(26mL)中的溶液冷却至0℃，历经5分钟添加NaOMe的甲醇溶液(4mL，2.0M，在MeOH中)，将所得混合物在0℃搅拌15分钟，然后在室温搅拌过夜。添加饱和NaHCO3水溶液(40mL)淬灭反应物，将溶液用Et2O(3x10mL)萃取三次。将合并的萃取液相继用H2O和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，在真空中浓缩。粗产物经SiO2色谱法纯化，用EtOAc/己烷梯度洗脱(5至10％EtOAc)，得到1.01g(92％)220a，为澄清油。
步骤2-向保持在室温、氩气下的220a(0.390g，1.32mmol)溶于THF(4mL)和苯(4mL)的溶液添加AIBN(0.0882g，0.53mmol)，继而滴加Bu3SnH(0.46mL，0.528mmol)。将反应混合物在90℃加热2小时，冷却至室温，在真空中浓缩。粗产物经SiO2色谱法纯化，用5％EtOAc/己烷洗脱，得到0.649g(84％)220b。
步骤3-向Pd2(dba)3(0.033g，0.027mmol)、三-(2-呋喃基)膦(0.0323g，0.107mmol)在DMF(2.0mL)中的溶液在室温搅拌10分钟。向该溶液经由导管添加220b(0.783g，1.33mmol)、5-氨基-2-碘-吡啶(0.3541g，1.6mmol，CASRN 29958-12-1)和DMF(6mL)的溶液。在室温向该溶液添加LiCl(0.1182g，2.67mmol)，将所得溶液在110℃加热18小时。将反应物冷却至室温，倾至H2O(80mL)中，将溶液用EtOAc萃取三次。合并的萃取液相继用H2O和盐水洗涤，干燥，过滤，蒸发。粗产物经SiO2色谱法纯化，用EtOAc/己烷梯度洗脱(37至100％EtOAc)，得到0.432g(83％)222a，为黄色油。
用甲磺酰氯转化氨基为磺酰胺(步骤4)按照实施例14步骤4所述的方法进行。吡啶基甲基醚的裂除使用HBr/HOAc、按照实施例35步骤4所述的方法进行，得到I-166。
I-171和I-172类似地制备，不同的是在步骤中3中，5-氨基-2-碘-吡啶被2-氨基-5-碘-吡啶替换，得到5-{(E)-2-[3-叔丁基-2-甲氧基-5-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-乙烯基}-吡啶-2-基胺(224)。224中吡啶基甲基醚的裂除使用HBr/HOAc、按照实施例35步骤4所述的方法进行，得到I-171。按照实施例14步骤4所述的方法磺酰化224，继而用HBr/HOAc进行醚裂除，得到I-172。I-174和I-176类似地制备，不同的是3-叔丁基-5-(5-氟-2-甲氧基-吡啶-3-基)-2-甲氧基-苯甲醛代替214用作原料。
I-181类似地制备，不同的是在步骤中3中，5-氨基-2-碘-吡啶被6-溴-哒嗪-3-基胺(CASRN 88497-27-2)替换，得到6-{(E)-2-[3-叔丁基-2-甲氧基-5-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-乙烯基}-哒嗪-3-基胺(225)。用甲磺酰氯将225转化为相应的磺酰胺(步骤4)按照实施例14步骤4所述的方法进行。吡啶基甲基醚的裂除使用HBr/HOAc、按照实施例35步骤4所述的方法完成，得到I-181和I-182。I-183和I-184类似地制备，不同的是在步骤中1中，214被226替换。
实施例43
N-(6-{(E)-2-[3-叔丁基-5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-2-甲氧基-苯基]-乙烯基}-吡啶-3-基)-甲磺酰胺(I-170)
3-叔丁基-5-(5-氟-2-甲氧基-吡啶-3-基)-2-甲氧基-苯甲醛(226)-将小瓶填充39(1.029g，3.9mmol)、107(0.667g，3.9mmol，CASRN 957120-32-0)、Pd(PPh3)4(0.2301g，0.199mmol)、Na2CO3(1.088g，10.12mmol)、MeOH(8mL)和DCM(2mL)，密封，在微波合成器中于115℃照射1小时。将溶液冷却至室温，然后在真空中浓缩。残渣用EtOAc稀释，过滤。滤液相继用H2O和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发。粗产物经SiO2色谱法纯化，用EtOAc/己烷洗脱，得到0.096g(78％)226。
226向6-{(E)-2-[3-叔丁基-5-(5-氟-2-甲氧基-吡啶-3-基)-2-甲氧基-苯基]-乙烯基}-吡啶-3-基-胺(228)的转化按照实施例42步骤1至3的方法进行。
N-(6-{(E)-2-[3-叔丁基-5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-2-甲氧基-苯 基]-乙烯基}-吡啶-3-基)-乙酰胺(I-169)-将试管填充228(0.089g，0.211mmol)、48％HBr(50μL)和HOAc(2.5mL)，密封，在60℃加热过夜。将反应物冷却至室温，倾至饱和NaHCO3水溶液中，所得溶液用EtOAc萃取。合并的萃取液相继用饱和NaHCO3和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，蒸发，得到49.8mg乙酰胺I-169。
N-(6-{(E)-2-[3-叔丁基-5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-2-甲氧基- 苯基]-乙烯基}-吡啶-3-基)-甲磺酰胺(I-170)通过胺的磺酰化、按照实施例6步骤3所述的方法制备。如上所述用HBr/HOAc脱甲基化，得到I-170。
实施例44
2-{(E)-2-[3-叔丁基-2-甲氧基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-乙烯基}-5-甲磺酰基氨基-苯甲酸甲酯(I-157)
Figure BDA0000044542110001401
步骤1-将D-1b(4.17g，15.39mmol)、230(2.00g，10.26mmol)、DBU(3.1mL，20.73mmol)和DMSO(10mL)的溶液在室温搅拌过夜，然后加热至50℃达1小时。向溶液添加1N NaOH，将所得溶液过滤。将滤液用6N HCl酸化，用EtOAc萃取，干燥合并的萃取液(Na2SO4)，过滤，蒸发，得到2.51g 232a。
步骤2-将232a(2.00g，4.608mmol)、碘甲烷(1.05mL，16.87mmol)、K2CO3(1.92g，13.89mmol)和DMF(10mL)的溶液在室温搅拌过夜。将所得溶液过滤，滤液用EtOAc稀释，用1N HCl、H2O和盐水洗涤。将有机相干燥(Na2SO4)，过滤，真空浓缩，得到1.94g(94％)232b。
步骤3-向232b(1.42g，3.18mmol)在DMF(10mL)和EtOAc(10mL)中的溶液添加SnCl2(2.87g，12.72mmol)，将所得溶液在室温搅拌过夜。将反应混合物冷却至0℃，缓慢添加NaHCO3水溶液(4mL)淬灭。将所得悬液经硅藻土垫过滤，滤液用EtOAc稀释，用盐水洗涤三次，干燥(Na2SO4)，过滤，在真空中浓缩。粗产物经SiO2色谱法纯化，用EtOAc/己烷梯度洗脱(10至20％EtOAc)，得到843mg(64％)232c，为黄色泡沫。
步骤4-甲磺酰胺按照实施例6步骤3的方法、通过用甲磺酰氯处理232c而制备。粗产物经SiO2色谱法纯化，用EtOAc/己烷梯度洗脱(10至30％EtOAc)，得到697mg(704％)232d。
步骤5-钯催化的232d和213的偶联按照实施例38步骤4的方法进行，得到标题化合物。产物经SiO2制备型TLC板纯化，用EtOAc/己烷(2∶1)展板，得到19.4mg I-157。
I-186经钯催化的232d的偶联制备。
实施例45
N-(4-{(Z)-2-[3-叔丁基-2-甲氧基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-1-羟基甲基-乙烯基}-苯基)-甲磺酰胺(I-149)
步骤1-向D-1b(15.0g，55.35mmol)和K3PO4(5.87g，27.65mmol)在EtOH(150mL)中的溶液添加(4-硝基-苯基)乙腈(10.76g，66.42mmol)在EtOH(150mL)中的浆液，将所得溶液在室温搅拌过夜。过滤固体，滤液在真空中浓缩，经SiO2色谱法纯化，用EtOAc/己烷梯度洗脱，得到16.12g(70％)234a。
用SnCl2还原硝基(步骤2)按照实施例44步骤3所述的方法进行，用甲磺酰氯转化胺为磺酰胺234c(步骤3)按照实施例6步骤3所述的方法进行。
步骤4-向冷却至0℃的234c(0.207g，0.447mmol)在DCM中的溶液添加DIBAL和DCM溶液(1.4mL，1.4mmol，1.0M DCM溶液)。将溶液升温至室温，搅拌过夜。将溶液再冷却至0℃，加入H2O、继而添加1M HCl(2mL)淬灭。分离有机相，干燥(Na2SO4)，过滤，经SiO2色谱法纯化，用EtOAc/己烷梯度洗脱(20至30％EtOAc)，得到236a和相应的E-异构体，为3∶1混合物。
步骤5-向冷却至-78℃的236a(0.147g，0.315mmol)的溶液添加DIBAL溶液(0.95mL，0.950mmol，1.0M DCM溶液)。将反应物搅拌1.5小时，然后升温至0℃，将反应物用MeOH(1mL)淬灭，添加Rochelle’s盐溶液(5mL)。将反应物过滤，干燥滤液(Na2SO4)，过滤，蒸发。粗产物经SiO2色谱法纯化，用EtOAc/己烷梯度洗脱(30至40％EtOAc)，得到236b和相应的E异构体237。
步骤6-钯催化的236b和213的偶联按照实施例38步骤4的方法进行。产物经SiO2制备型TLC板纯化，用EtOAc/己烷(2∶1)展板，得到I-149。将E异构体237以类似方式转化为I-145。
实施例46
N-(4-{(E)-2-[3-(1-羟基甲基-环丙基)-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-乙烯基}-苯基)-甲磺酰胺(I-162)
Figure BDA0000044542110001421
N-{4-[(E)-2-(4，4，6-三甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-乙烯基]-苯基}- 甲磺酰胺(242)-向Pd(OAc)2(0.076g)、三-(邻甲苯基)-膦(0.246g，1mmol)和甲苯(16mL)的溶液相继添加N-(4-碘-苯基)-甲磺酰胺(2.00g，7mmol，CASRN 102294-59-7)、三丁基胺(1.92mL)和4，4，6-三甲基-2-乙烯基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷(1.244g，8mmol，CASRN 4627-10-5)。将反应回流加热72小时，冷却至室温，在Et2O(100mL)和1M HCl(20mL)之间分配。抽出水层，用Et2O再萃取。有机相相继用H2O和盐水洗涤。合并萃取液，干燥(Na2SO4)，过滤，蒸发。残渣经SiO2色谱法纯化，用EtOAc/己烷梯度洗脱(0至30％EtOAc)，得到1.4g(58％)242。
步骤1-向冷却至-78℃的238a(0.180g，0.598mmol)在DCM(8mL)中的溶液添加DIBAL和甲苯溶液(0.9mL，0.897mmol，1.0M甲苯溶液)，将所得溶液在-78℃搅拌2小时。将反应物用2N HCl淬灭，用DCM萃取。合并的萃取液用饱和NaHCO3洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，蒸发。粗产物经SiO2色谱法纯化，用EtOAc/己烷梯度洗脱(0至10％EtOAc)，得到0.13g(71.5％)238b。
步骤2-238b和213的Suzuki偶联按照实施例38步骤4的方法进行，得到240。将产物经色谱法纯化，用含有50％DCM和50％DCM/MeOH/NH4OH(10∶10∶1)混合物的溶液洗脱，得到240。
步骤3-将试管填充240(0.08g，0.251mmol)、242(0.097g，0.30mmol)、Na2CO3(0.08mmol，0.754mmol)、Pd(PPh3)4(0.03g，.026mmol)、DCM(1mL)和MeOH(3mL)，密封，在微波合成器中于115℃照射40分钟。将溶液过滤，在真空浓缩。粗产物经SiO2色谱法纯化，用含有50％DCM和50％DCM/MeOH/NH4OH(10∶10∶1)混合物的溶液洗脱，得到60mg 244。
步骤4-向冷却至0℃的244(0.060g，0.138mmol)和MeOH(3mL)的溶液添加NaBH4(0.026g，0.69mmol)。1小时后，将反应物用饱和NH4Cl萃取，所得溶液在真空中干燥。粗产物经SiO2色谱法纯化，用含有50％DCM和50％DCM/MeOH/NH4OH(10∶10∶1)混合物的溶液洗脱，得到40mgI-162，为白色粉末。
实施例47
N-(4-{(E)-2-[3-叔丁基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-乙烯基}-苯基)-甲磺酰胺(I-141)
Figure BDA0000044542110001431
步骤1-将试管填充242(0.600，0.002mmol)、192(0.569g，0.002mmol)、Pd(PPh3)4(0.107g)、K3PO4(1.282g，0.006mmol)。将试管排空，用氩气再填充，密闭，添加DMF(9mL)。将反应物在100℃加热3小时。将反应物冷却，在Et2O(100mL)和H2O(15mL)之间分配。水层用Et2O(100mL)萃取，合并的有机萃取液用H2O洗涤两次，用盐水洗涤一次，干燥(Na2SO4)，过滤，在真空中浓缩。粗产物经SiO2色谱法纯化，用EtOAc/己烷梯度洗脱(0至30％EtOAc)，得到0.4880g(64.4％)246。
步骤2-将微波管填装246(0.290g，0.001mmol)、213(0.109g，0.001mmol)、Pd(PPh3)4(0.082g)、Na2CO3(0.228，0.002mmol)、MeOH(6mL)和DCM(2mL)，用氩气吹扫，密封，在115℃加热30分钟。将反应混合物冷却，在DCM(50mL)和H2O(10mL)之间分配。有机相用盐水洗涤。水层用DCM洗涤。合并萃取液，干燥(Na2SO4)，过滤，在真空中浓缩。残渣经SiO2色谱法纯化，用EtOAc/己烷梯度洗脱(30至100％EtOAc)，得到0.179g I-141，为黄色粉末，将其用2∶1EtOAc/己烷研磨，过滤，干燥。
实施例48
N-(4-{(E)-2-[3-叔丁基-5-(6-羟基甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-2-甲氧基-苯基]-乙烯基}-苯基)-甲磺酰胺(I-163)
Figure BDA0000044542110001441
步骤1-向3-溴-2-氯-6-甲基-吡啶(2.0g，0.687mmol)在CHCl3中的溶液添加MCPBA(3.3g，19.1mmol)，将所得溶液在50℃加热过夜。将所得溶液冷却，在DCM和饱和NaHCO3水溶液之间分配。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤，在真空中浓缩。粗产物经SiO2色谱法纯化，用EtOAc/己烷梯度洗脱(30至80％EtOAc)，得到1.88g(87％)248a，为白色固体。
步骤2-将248a(0.5g)和0.5M NaOMe/MeOH(4.9mL)的溶液在室温搅拌过夜。将反应混合物在真空中浓缩，将残渣加载至SiO2柱上，用5％MeOH/DCM洗脱，得到248b。
步骤3-将248b(0.47g)和乙酸酐(4.0mL)的溶液在120℃加热2小时。将反应混合物在真空中浓缩，经SiO2柱纯化，用5％EtOAc/己烷洗脱，得到250a。
步骤4-将250a(0.060g)、5％NaHCO3水溶液(2mL)和MeOH(2mL)的溶液回流加热2小时。将反应混合物在H2O和EtOAc之间分配，将合并的EtOAc萃取液干燥，过滤，真空蒸发。粗产物经SiO2色谱法纯化，用25％EtOAc/己烷洗脱，得到250b。
步骤5-向250b(0.054g，0.25mmol)和DMF(1.0mL)的溶液添加NaH(0.015g，0.37mmol，60％矿物油分散体)。将溶液在室温搅拌20分钟，然后添加碘甲烷(370μL)。将反应混合物在室温搅拌2小时，然后在EtOAc和H2O之间分配。将合并的萃取液干燥，过滤，在真空中浓缩。粗产物经SiO2色谱法纯化，用5％EtOAc/己烷洗脱，得到250c。
步骤6-从250b制备250d按照步骤5的方法进行，不同的是碘甲烷被1-溴-2-甲氧基-乙烷替换。产物经SiO2色谱法纯化，用10％EtOAc/己烷洗脱。
步骤7-将烧瓶填充202c(0.125g，0.29mmol)、二-频哪醇-二硼(0.109g，0.44mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(0.0204g，0.029mmol)、KOAc(0.0854g)和二
Figure BDA0000044542110001451
烷(3.0mL)，将所得溶液在Ar气氛下回流加热2小时。将溶液冷却，干燥，过滤，在真空中浓缩。粗产物经SiO2色谱法纯化，用30％EtOAc/己烷洗脱，得到252。
步骤8-将小瓶填充252(0.145g，)、250b(0.050g)、Pd(PPh3)4(0.0267g)、Na2CO3(0.0721g)，密封，用Ar吹扫。添加MeOH(0.9mL)和甲苯(0.3mL)，将小瓶在微波合成器中于120℃照射35分钟。将反应物冷却至室温，过滤，经SiO2色谱法纯化，得到N-(4-{(E)-2-[3-叔丁基-5-(6-羟基甲基-2-甲氧基-吡啶-3-基)-2-甲氧基-苯基]-乙烯基}-苯基)-甲磺酰胺。
步骤9-步骤8的甲基醚使用HBr/HOAc、按照实施例37步骤5的方法裂除。粗产物经SiO2色谱法纯化，用6％MeOH/DCM洗脱，得到I-163。
I-164和I-165类似地制备，不同的是在步骤中8中，250b分别被250c和250d替换。I-164和I-165均经制备型SiO2板纯化，用5％MeOH/DCM展板。
实施例49
环丙烷磺酸(4-{(E)-2-[3-叔丁基-5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-2-甲氧基-苯基]-乙烯基}-苯基)-酰胺(I-155)
Figure BDA0000044542110001461
202a和107的Suzuki偶联(步骤1)按照实施例35步骤1的方法进行。253a产品经SiO2色谱法纯化，用5％EtOAc/己烷洗脱。硝基的还原(步骤2)用SnCl2.2H2O、按照实施例38步骤2的方法进行，不同的是不使用DMF。253b经SiO2色谱法纯化，用5％EtOAc/己烷洗脱。磺酰化(步骤3)类似于实施例6步骤3的方法进行，不同的是甲磺酰氯被环丙基磺酰氯替换。253c的脱甲基化(步骤4)按照实施例6步骤4所述的方法进行，得到I-155，其经制备型SiO2板纯化，用5％MeOH/DCM展板。
以下可类似地制备，不同的是在步骤3中，甲磺酰氯被括号里的磺酰化剂替换：I-152(2，2，2-三氟-乙磺酰氯，CASRN 1648-99-3)、I-153(环丙基-甲磺酰氯，CASRN 114132-26-2)，I-154(三氟甲磺酸酐)和I-156(3-甲氧基-环丙烷-1-磺酰氯，CASRN 64297-55-8)。
3-甲氧基-丙烷-1-磺酰氯-将[1，2]氧硫杂环戊烷2，2-二氧化物(0.122g)溶于MeOH(3mL)，然后添加MeONa和MeOH的溶液(2.4mL，0.5M溶液)，将反应物在室温搅拌72小时。将反应物在真空中浓缩，溶于DMF(2.0mL)。向冷却至0℃的该溶液滴加SOCl2(71.1μL)。将溶液在0℃搅拌10分钟，然后升温至室温，搅拌3小时。将反应物在EtOAc和1N HCl之间分配。水层用EtOAc萃取，将合并的萃取液干燥，过滤，在真空中浓缩。磺酰氯经SiO2色谱法纯化，用20％EtOAc/己烷洗脱。
实施例50
N-(6-{(E)-2-[5-叔丁基-2-羟基-3-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-乙烯基}-吡啶-3-基)-甲磺酰胺(I-167)
Figure BDA0000044542110001471
步骤1-188a与苄基溴的烷基化是用苄基溴和四丁基氢氧化铵在MeOH和DCM组成的两相系统中处理188a而完成。
步骤2-254和141缩合得到256a按照实施例7步骤1所述的方法进行。粗产物经SiO2色谱法纯化，用5％EtOAc/己烷洗脱。
步骤3-256a向256b的转化按照实施例42步骤1所述的方法进行。粗产物经SiO2色谱法纯化，用5％EtOAc/己烷洗脱。
步骤4-256b的锡氢化得到256c如实施例42步骤2所述进行。粗产物经SiO2色谱法纯化，用5％EtOAc/己烷洗脱。
步骤5-Ar下向Pd2(dba)3(0.104g，0.11mmol)和DMF(10mL)的溶液添加三-(2-呋喃基)膦(0.106g，0.45mmol)。在室温搅拌10分钟后，将溶液添加至保持在Ar气氛下的256c(2.8g，3.79mmol)、2-碘-5-硝基-吡啶(1.14g，4.55mmol)和DMF(10mL)的溶液。将所得反应混合物在90℃加热过夜，冷却，在EtOAc和NH4Cl水溶液之间分配。水相用EtOAc萃取，干燥合并的有机萃取液，过滤，在真空中浓缩。粗产物经EtOAc/己烷梯度洗脱(5至10％EtOAc)，得到258a。
步骤6-将258a(0.050g)、RaNi(0.3mL阮内镍水浆液)在EtOH(2.5mL)中的悬液在N2气氛下(气囊)下搅拌过夜。将催化剂过滤，浓缩滤液。粗产物经SiO2色谱法纯化，用50％EtOAc/己烷洗脱，得到258b。
步骤7和8-258b与甲磺酰氯的磺酰化和使用HBr/HOAc的脱苄基化按照实施例6步骤5和6的方法进行。粗产物经制备型TLC板纯化，用10％MeOH/DCM展板，得到I-167。
实施例51
N-(4-{(E)-2-[3，3-二甲基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-2，3-二氢-苯并呋喃-7-基]-乙烯基}-苯基)-甲磺酰胺(II-1)
Figure BDA0000044542110001481
步骤1-向260(2.457g，14mmol)和丙酮(5mL)的溶液添加K2CO3(4.907g，36mmol)和3-溴-1-甲基丙稀.0mL，20mmol)，将所得溶液回流加热过夜。将混合物冷却，真空浓缩。将残渣在EtOAc(150mL)和H2O(40mL)之间分配。水相用EtOAc萃取，合并的有机萃取液相继用H2O和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，在真空中浓缩。残渣经SiO2色谱法纯化，用EtOAc/己烷梯度洗脱(0至5％EtOAc)，得到3.34g(98.5％)262。
步骤2-向干燥烧瓶中262(3.33g，15mmol)和苯(150mL)的溶液相继添加Bu3SnH(6.625g，22mmol)和AIBN(0.241g)，将所得溶液回流加热过夜。将反应混合物冷却至室温，添加10％KF溶液，将所得两相混合物剧烈搅拌2小时。分离各相，有机相相继用饱和NaHCO3(50mL)水溶液和盐水洗涤。将合并的有机萃取液干燥(Na2SO4)，过滤，蒸发。粗产物经SiO2色谱法纯化，用DCM/己烷梯度洗脱(0至10％DCM)，得到1.855g(85％)264。
步骤3-向干燥烧瓶中264(0.700g，5mmol)和DMF(50mL)的溶液添加NBS(1.765g，10mmol)，将反应在室温搅拌过夜。将反应混合物在H2O(30mL)和Et2O(150mL)之间分配。分离水层，用Et2O(150mL)萃取。有机萃取液用H2O洗涤三次，用盐水洗涤一次。将合并的有机萃取液干燥(Na2SO4)，过滤，在真空中浓缩。将残渣吸附在SiO2上，加至SiO2柱的顶部，用己烷洗脱，得到0.9260(90％)266。
步骤4-向冷却至0℃的266(0.956g，4mmol)和HOAc(8.0mL)的溶液历经10分钟滴加Br2(320μL，6mmol)和HOAc(2mL)的溶液。将反应混合物在室温搅拌过夜。加入10％Na2S2O3(10mL)淬灭反应，然后在真空中除去HOAc。将残渣在Et2O(100mL)和饱和NaHCO3(20mL)水溶液之间分配。分离水层，用Et2O(100mL)萃取。有机萃取液用饱和NaHCO3(20mL)洗涤两次，用H2O洗涤一次。将合并的萃取液干燥(Na2SO4)，过滤，蒸发。将残渣吸附在SiO2上，加至SiO2柱的顶部，用己烷洗脱，得到1.22(95％)268。
步骤5-钯催化的268和213的偶联按照实施例38步骤4的方法进行。产物经SiO2色谱法纯化，用EtOAc/己烷梯度洗脱(0至80％EtOAc)，得到270，其中偶联选择性地在5溴取代基上发生。
步骤6-钯催化的270和242的偶联按照实施例46步骤3的方法进行。将残渣吸附在SiO2上，加至SiO2柱的顶部，用DCM/MeOH梯度洗脱(0至5％MeOH)。从柱上收集产物，进一步经HOLC纯化，得到II-1。
II-2类似地制备，不同的是逆转偶联步骤的顺序，以使得与242的偶联在与213的偶联之前进行。将残渣吸附在SiO2上，加至SiO2柱的顶部，用DCM/MeOH梯度洗脱(0至5％MeOH)。从柱上收集产物，进一步经HOLC纯化，得到II-2。
II-3通过制备II-2所用的方法类似地制备，不同的是在步骤5中，213被107替换，步骤6后，吡啶上的甲基醚用HBr/HOAc裂除，如实施例37步骤5所述。粗产物经SiO2色谱法纯化，用EtOAc/己烷梯度洗脱(0至100％EtOAc)。残渣用1.5mL DCM/庚烷(2∶1)研磨，收集残渣，得到29.0mgII-3。
实施例52
N-(4-{(E)-2-[3-叔丁基-5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-2-甲氧基-苯基]-乙烯基}-3-羟基甲基-苯基)-甲磺酰胺(I-187)
Figure BDA0000044542110001501
步骤1-232d和107的交叉偶联按照实施例2步骤6所述的方法进行，不同的是Pd(PPh3)4被Pd(dppf)2Cl2.CH2Cl2替换。粗产物经SiO2色谱法纯化，用EtOAc/己烷梯度洗脱(10-40％EtOAc)，得到272，为无定形固体。
步骤2-272脱甲基化得到I-186按照实施例1步骤3所述的方法进行，得到产物，为白色固体。
步骤3-向冷却至-20℃的I-186(25mg，0.05mmol)在THF(5mL)中的溶液滴加LiAlH4溶液(945μL，0.95mmol，1.0M THF溶液)。将所得混合物在-20℃搅拌1小时，然后历经1小时温至-10℃，然后用IPA(约0.5mL)淬灭。向所得混合物相继添加H2O(0.5mL)、3.0N NaOH水溶液(0.5mL)和H2O(0.5mL)。将混合物用EtOAc稀释，在室温剧烈搅拌1小时。分离有机层，用H2O、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。粗品经SiO2色谱法纯化，用MeOH/DCM梯度洗脱(1至10％MeOH)，得到0.012gI-187，为淡黄色固体。
步骤4-将I-186(150mg，0.28mmol)和1N LiOH水溶液(1.5mL)在THF(2mL)、MeOH(2mL)和H2O(2mL)中的混合物在70℃加热5小时。将反应混合物冷却至室温，在真空中除去有机挥发物。水层在0℃用1N HCl水溶液酸化至pH 6.5，抽吸过滤收集所得白色沉淀，干燥，得到0.078gI-188，为白色固体。滤液进一步用EtOAc萃取。有机层用H2O、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，得到第二批0.033g I-188。
实施例53
2-{2-[3-叔丁基-5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-2-甲氧基-苯基]-乙基}-5-甲磺酰基氨基-苯甲酸(I-190)
步骤1-将272(78mg，0.14mmol)和Pd(OH)2/C(25mg)在EtOAc(8mL)和EtOH(1mL)的混合物中的混合物在1大气压H2下于室温搅拌40分钟。滤出催化剂，浓缩滤液，得到75mg 2-{2-[3-叔丁基-5-(5-氟-2-甲氧基-吡啶-3-基)-2-甲氧基-苯基]-乙基}-5-甲磺酰基氨基-苯甲酸甲酯(276)，为无定形固体。
步骤2-276的脱甲基化按照实施例1步骤3所述的方法进行。粗品经SiO2色谱法纯化，用MeOH/DCM梯度洗脱(1至10％MeOH)，得到24mgI-189，为白色固体。
步骤3-将I-189(60mg，0.11mmol)和1N LiOH水溶液(1mL)在THF(2mL)、MeOH(2mL)和H2O(1mL)的混合物中的混合物在80℃加热2小时。将反应混合物冷却至室温，在真空中除去有机挥发物。将水层在0℃用1N HCl水溶液酸化至pH 6.5，用EtOAc萃取两次。合并的萃取液用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，得到47mg I-190，为白色固体。
实施例54
N-(4-{1-氨基甲基-2-[3-叔丁基-2-甲氧基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-乙基}-苯基)-甲磺酰胺(I-191)
Figure BDA0000044542110001511
D-1b和(4-硝基-苯基)-乙腈缩合得到268按照实施例40步骤2所述的方法进行。
步骤1-将试管填充268(1.322g，3.186mmol)、37(0.730g，4.773mmol)、Pd(PPh3)4(0.295g，0.255mmol)、Na2CO3(0.85g，8.02mmol)、MeOH(7mL)和DCM(3mL)，密封，在微波反应器中于115℃照射30分钟。将反应混合物浓缩，用EtOAc稀释，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，在真空中浓缩。粗产物经SiO2色谱法纯化，用EtOAc/己烷梯度洗脱(0至5％EtOAc)，得到0.61g(43％)276，为黄色泡沫。
步骤2-向276(1.144g，2.582mmol)在EtOAc(25mL)和MeOH(25mL)中的溶液添加Pd(OH)2(20％在碳上，0.36g，0.514mmol)。将反应物在氢气氛下搅拌过夜，经硅藻土过滤，浓缩。粗残渣经SiO2色谱法纯化，用EtOAc/己烷梯度洗脱(20％至40％EtOAc)，得到0.624g(58％)278a，为灰白色泡沫。
步骤3-278a向磺酰胺278b的转化按照实施例4步骤4的方法进行。
步骤4-向278b(300mg，0.609mmol)在MeOH(40mL)中的溶液添加阮内镍(50％水溶液，2mL)和NH4OH(0.5mL)。将反应物在氢气氛下搅拌过夜，经硅藻土过滤，浓缩，经SiO2色谱法纯化，用EtOAc/己烷梯度洗脱(5％至10％EtOAc)，得到260mg(86％)280，为白色泡沫。
步骤5-280脱甲基化得到I-191按照实施例1步骤3所述的方法进行。粗品经制备型SiO2TLC板纯化，用10％MeOH/DCM展板，得到I-191，为白色固体。
实施例55
N-(4-{2-[3-叔丁基-2-甲氧基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-1-二甲基氨基甲基-乙基}-苯基)-甲磺酰胺(I-192)
Figure BDA0000044542110001531
步骤1-向冷却至0℃的278b(1.455g，2.95mmol)在DCM(20mL)中的溶液添加DIBAL(1.5M在甲苯中，4.4mL，6.6mmol)。1小时后，LCMS显示不完全转化。添加另外的DIBAL(4.4mL，6.6mmol)，将反应混合物搅拌过夜。添加另外的DIBAL(4.4mL，6.6mmol)，再搅拌3小时。将反应混合物冷却至0℃，用醚(40mL)稀释。小心向反应混合物添加6N HCl(6mL)。将所得悬液用EtOAc萃取，将有机萃取液干燥(Na2SO4)，过滤，在真空中浓缩。粗残渣经SiO2色谱法纯化，用EtOAc/己烷梯度洗脱(20％至40％EtOAc)，得到545mg(37％)282a，为褐色油(37％)。
步骤2-向282a(130mg，0.262mmol)在DCE(10mL)中的溶液添加二甲基胺盐酸盐(45mg，0.262mmol)。1小时后，添加三乙酰氧基硼氢化钠(116mg，0.547mmol)，将反应混合物搅拌过夜。将溶液用NaHCO3溶液淬灭，用DCM萃取。将合并的有机萃取液干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。粗产物经SiO2色谱法纯化，用MeOH/DCM梯度洗脱(0至10％MeOH)，得到81mg(59％)282b，为无色油。
步骤3-280脱甲基得到I-191按照实施例1步骤3所述的方法进行。粗品经制备型SiO2 TLC板纯化，用10％MeOH/DCM展板，得到15mg(19％)I-192，为白色固体。
I-193、I-194和I-195类似地制备，不同的是在步骤2中，二甲基胺盐酸盐分别被吗啉、吡咯烷和3，3-二氟-吡咯烷替换。I-193经制备型SiO2 TLC板纯化，用2％MeOH/DCM展板。I-194经制备型纯化SiO2 TLC板，用5％MeOH/DCM展板，进一步经HPLC纯化。I-195经制备型SiO2 TLC板纯化，用2∶1EtOAc/己烷展板。
实施例55
N-(4-{2-[3-叔丁基-2-甲氧基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-1-氰基-1-甲基-乙基}-苯基)-甲磺酰胺(I-196)
Figure BDA0000044542110001541
步骤1-在0℃向268(4.0g，9.639mmol)在THF(50mL)和MeOH(10mL)中的溶液添加NaBH4(0.46g，14.803mmol)。将溶液历经2.5小时缓慢升温至室温。将反应用NH4Cl水溶液淬灭，用EtOAc萃取。将合并的萃取液干燥(Na2SO4)，过滤，蒸发。粗残渣经SiO2色谱法纯化，用EtOAc/己烷梯度洗脱(0至20％EtOAc)，得到3.33g(83％)284，为淡棕色油。
步骤2-向冷却至0℃的284(1.884g，4.518mmol)在DMF(20mL)中的溶液添加氢化钠(219mg，5.475mmol，60％矿物油分散体)。15分钟后，添加甲基碘(2.8mL，44.977mmol)，将反应混合物搅拌2小时。所得悬液用NH4Cl淬灭，用EtOAc稀释。将粗混合物用1N HCl洗涤三次，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。粗产物经SiO2色谱法纯化，用EtOAc/己烷洗脱(10％至20％EtOAc)，得到1.593g(82％)286，为浅黄色油。
步骤3和4-硝基取代基还原(步骤3)为相应的胺287用SnCl2.2H2O、如实施例24步骤3所述进行。胺向磺酰胺的转化按照实施例3步骤4的方法进行，得到N-{4-[2-(5-溴-3-叔丁基-2-甲氧基-苯基)-1-氰基-1-甲基-乙基]-苯基}-甲磺酰胺(288)。
步骤5-将含有288(69mg，0.144mmol)、112(30mg，0.216mmol)、Pd(PPh3)4(16mg，0.014mmol)、Na2CO3(41mg，0.387mmol)与MeOH(3mL)和DCM(1mL)的混合物的密封试管在微波反应器中于115℃照射30分钟。将反应混合物浓缩，用EtOAc稀释，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。粗产物经SiO2制备型TLC板纯化，用20％EtOAc/己烷展板，得到33mg(49％)I-196，为白色固体(49％产率)。
实施例56
N-(4-{1-氨基甲基-2-[3-叔丁基-2-甲氧基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-1-甲基-乙基}-苯基)-甲磺酰胺(I-197)
步骤1-向Parr瓶中288(150mg，0.313mmol)在MeOH(20mL)中的溶液添加阮内镍(50％水溶液，1mL)和NH4OH(0.5mL)，将混合物在45psi下于Parr振荡器上氢化过夜。LCMS显示一些残留原料。添加另外的阮内镍(1mL)和NH4OH(0.5mL)，使氢化再继续一天。粗混合物经硅藻土过滤，浓缩滤液。粗产物经SiO2色谱法纯化，用10％MeOH/DCM洗脱，得到127mg(84％)N-{4-[1-氨基甲基-2-(5-溴-3-叔丁基-2-甲氧基-苯基)-1-甲基-乙基]-苯基}-甲磺酰胺(290)。
步骤2-290向I-197的转化按照实施例55步骤5的方法进行。产物经制备型SiO2 TLC板纯化，用5％MeOH/DCM展板，得到I-197，为灰白色固体。
实施例57
N-(4-{2-[3-叔丁基-2-甲氧基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-1-羟基甲基-1-甲基-乙基}-苯基)-甲磺酰胺(I-198)
在0℃向288(766mg，1.599mmol)在DCM(10mL)中的溶液添加DIBAL(3.2mL，3.2mmol，1.0M在DCM中)。将反应混合物缓慢升温至室温过夜。LCMS显示不完全转化。添加另外的DIBAL(3.2mL，3.2mmol)，将反应混合物再搅拌5小时。将反应混合物冷却至0℃，用醚(20mL)稀释。小心加入6N HCl(1.5mL)淬灭反应。所得悬液用EtOAc萃取，干燥有机萃取液(Na2SO4)，过滤，真空浓缩。粗残渣经SiO2色谱法纯化，用EtOAc/己烷梯度洗脱(20％至30％EtOAc)，得到263mg(34％)N-{4-[2-(5-溴-3-叔丁基-2-甲氧基-苯基)-1-甲酰基-1-甲基-乙基]-苯基}-甲磺酰胺(292)，为褐色油。
步骤2-在0℃向292(117mg，0.243mmol)在MeOH(5mL)中的溶液添加硼氢化钠(44mg，1.163mmol)。将溶液历经3小时缓慢升温至室温。将反应物用NH4Cl溶液淬灭，用EtOAc萃取。将合并的萃取液干燥(Na2SO4)，过滤，真空浓缩，得到111mg N-{4-[2-(5-溴-3-叔丁基-2-甲氧基-苯基)-1-羟基甲基-1-甲基-乙基]-苯基}-甲磺酰胺(294)，为白色泡沫(94％).
步骤3-294向I-198的转化按照实施例55步骤5的方法进行。产物经制备型SiO2 TLC板纯化，用2∶1 EtOAc/己烷展板，得到I-197，为灰白色固体。
实施例58
N-(4-{2-[2-羟基-5-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-3-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-乙基}-苯基)-甲磺酰胺(I-199)
Figure BDA0000044542110001561
步骤1-向296a(2.23g，6.88mmol)和K2CO3(1.90g，13.75mmol)在DMF(10mL)中的溶液添加苄基溴(1.60mL，13.47mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后用EtOAc稀释，用H2O洗涤三次，用盐水洗涤一次。将合并的萃取液干燥(Na2SO4)，过滤，真空浓缩。粗残渣经SiO2色谱法纯化，用EtOAc/己烷梯度洗脱(0至10％EtOAc)，得到2.339g(82％)296b，为无色油。
步骤2-向296b(2.339g，5.65mmol)在THF(15mL)中的溶液添加氢化钠(0.65g，16.25mmol，60％矿物油分散体)。15分钟后，添加甲基碘(0.80mL，12.85mmol)，将所得悬液搅拌过夜。添加另一份甲基碘(0.40mL，6.43mmol)。3小时后，将反应混合物用H2O淬灭，蒸发THF。然后将粗残渣用EtOAc萃取，干燥萃取液(Na2SO4)，过滤，浓缩。粗产物经SiO2色谱法纯化，用EtOAc/己烷梯度洗脱(0至10％EtOAc)，得到1.084g(43％)298，为无色油。
步骤3-298和141的偶联按照实施例22步骤2的方法进行。粗产物经SiO2色谱法纯化，用EtOAc/己烷梯度洗脱(0至10％EtOAc)，得到300，为无色油。
步骤4-将圆底烧瓶填充300(428mg，0.784mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(110mg，0.157mmol)和CuI(28mg，0.147mmol)。将烧瓶用氩气/真空循环吹扫三次。相继加入TMS乙炔(1.1mL，7.784mmol)、TEA(1.1mL，7.892mmol)和THF(5mL)，将所得混合物在65℃、氩气氛下加热过夜。次日凌晨，添加另一份TMS乙炔(1.1mL，7.784mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(110mg，0.157mmol)和CuI(28mg，0.147mmol)，使反应在65℃继续6小时。添加第三份TMS乙炔(1.1mL，7.784mmol)，将反应在室温搅拌过周末。添加第四份TMS乙炔(1.1mL，7.784mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(110mg，0.157mmol)和CuI(28mg，0.147mmol)，在65℃加热6小时。将反应物冷却，经硅藻土过滤。浓缩滤液，用EtOAc稀释，用1N HCl洗涤。干燥有机萃取液(Na2SO4)，过滤，浓缩。粗产物经SiO2色谱法纯化，用EtOAc/己烷梯度洗脱(0至10％EtOAc)，得到387mg无色油，其是302a和原料的混合物。
步骤5-向302a(387mg，0.687mmol)在THF(5mL)中的溶液添加四丁基氟化铵(1.0M在THF中，0.850mL，0.850mmol)。在室温搅拌1小时后，将反应混合物用NH4Cl水溶液淬灭，用EtOAc萃取。干燥有机萃取液(Na2SO4)，过滤，浓缩。粗产物经SiO2色谱法纯化，用EtOAc/己烷梯度洗脱(5％至10％EtOAc)，得到123mg 302b，为橙色油。
4-碘-苯基-甲磺酰胺(303)-在0℃向4-碘苯胺(4.00g，18.26mmol)在吡啶(20mL)中的溶液添加甲磺酰氯(1.7mL，21.88mmol)。将反应物缓慢升温至室温，搅拌过夜。将溶液用EtOAc稀释，用饱和CuSO4水溶液洗涤，用1N HCl溶液洗涤两次，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。NMR显示是所需产物和二-磺酰化副产物的混合物。将粗残渣用THF(20mL)和1N NaOH(20mL)稀释，在室温搅拌过夜。将溶液用EtOAc稀释，用6N HCl溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。粗产物经SiO2色谱法纯化，用EtOAc/己烷梯度洗脱(10％至40％EtOAc)，得到2.13g 303，为白色固体(39％)。
步骤6-将圆底烧瓶填充302b(123mg，0.251mmol)、303(112mg，0.377mmol)、PdCl2(PPh3)2(18mg，0.026mmol)、CuI(2.9mg，0.015mmol)并用氩气吹扫3次。添加THF(5mL)和TEA(2mL)，将反应混合物在65℃、氩气气氛下加热过夜。将反应混合物浓缩，经SiO2色谱法纯化，用EtOAc/己烷梯度洗脱(20％至40％EtOAc)，得到130mg(78％)302c，为橙色油。
步骤7-向冷却至0℃的302c(130mg，0.197mmol)在DCM(10mL)中的溶液添加DIBAL(0.700mL，0.700mmol，1.0M DCM溶液)。将反应混合物历经3小时缓慢升温至室温，然后用Rochelle’s盐溶液淬灭，剧烈搅拌1小时。分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，得到114mg(92％)304，为无色油。
步骤8-氢解脱苄基化和乙炔基还原得到199按照实施例31步骤5的方法进行。将反应混合物过滤，浓缩，经制备型SiO2板纯化，用2∶1EtOAc/己烷展板，得到29mg I-199，为白色固体。
实施例59
N-(4-{(E)-2-[3-叔丁基-5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-2-甲氧基-苯基]-乙烯基}-3-氰基-苯基)-甲磺酰胺(I-200)
将D-2(1.00g，3.69mmol)、2-甲基-5-硝基-苄腈(0.60g，3.70mmol)和哌啶(0.550mL，5.56mmol)在吡啶(7mL)中的溶液回流加热过夜。将反应混合物浓缩，用EtOAc稀释，相继用CuSO4溶液和1N HCl洗涤，干燥(Na2SO4)。粗残渣经SiO2色谱法纯化，用EtOAc/己烷梯度洗脱(0至5％EtOAc)，得到0.79g(52％)N-{4-[(E)-2-(5-溴-3-叔丁基-2-甲氧基-苯基)-乙烯基]-3-氰基-苯基}-甲磺酰胺(306)，为黄色固体。
硝基的还原(步骤2)按照实施例24步骤3所述的方法进行。胺向磺酰胺的转化(步骤4)按照实施例24步骤4所述的方法进行。溴化物和107的交叉偶联按照实施例37步骤4所述的方法进行。甲基醚的裂除按照实施例37步骤5所述的方法进行。终产物经制备型SiO2 TLC板纯化，用2∶1EtOAc/己烷展板，得到I-200，为灰白色固体。
实施例60
2-{(E)-2-[3-叔丁基-2-甲氧基-5-(6-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-乙烯基}-5-甲磺酰基氨基-苯甲酸甲酯(I-201)
232d和2-甲氧基-6-甲基-吡啶-3-基代硼酸(CASRN 1000802-75-4)的交叉偶联如实施例1步骤2所述进行，不同的是141被2-甲氧基-6-甲基-吡啶-3-基代硼酸替换，得到2-{(E)-2-[3-叔丁基-2-甲氧基-5-(2-甲氧基-6-甲基-吡啶-3-基)-苯基]-乙烯基}-5-甲磺酰基氨基-苯甲酸甲酯(308)。
步骤1-将密封试管中308(89mg，0.165mmol)、HBr 48％(0.090mL，0.784mmol)在HOAc(4mL)中的溶液在50℃加热过夜。将反应混合物小心倾至饱和NaHCO3和冰的混合物中，用EtOAc萃取，干燥(Na2SO4)。粗产物经制备型SiO2TLC板纯化，用2∶1 EtOAc/己烷展板，得到51mg白色固体，其进一步经HPLC纯化，得到33mg I-201，为白色固体。
实施例61
2-{(E)-2-[3-叔丁基-2-甲氧基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-乙烯基}-5-甲磺酰基氨基-N，N-二甲基-苯甲酰胺(I-202)
步骤1-向冷却至0℃的232a(400mg，0.922mmol)和二甲基胺盐酸盐(153mg，1.876mmol)在DMF(10mL)中的溶液添加TEA(0.500mL，3.587mmol)、HOBt(190mg，1.406mmol)和EDCI(263mg，1.372mmol)。将溶液缓慢升温至室温，搅拌72小时。将反应混合物用EtOAc稀释，相继用1N HCl和盐水洗涤(两次)，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。粗产物经SiO2色谱法纯化，用EtOAc/己烷梯度洗脱(5％至15％EtOAc)，得到315mg(74％)2-[(E)-2-(5-溴-3-叔丁基-2-甲氧基-苯基)-乙烯基]-N，N-二甲基-5-硝基-苯甲酰胺(309)，为乳色固体。
硝基的还原(步骤2)按照实施例24步骤3所述的方法进行。胺向磺酰胺的转化(步骤4)按照实施例24步骤4所述的方法进行。溴化物和112的交叉偶联按照实施例38步骤4的方法进行，得到I-202。粗品经制备型SiO2TLC板纯化，用3％MeOH/DCM展板，得到淡棕色固体。
I-207由I-188、按照本实施例步骤1的方法制备，不同的是二甲基胺盐酸盐被N，N，N’-三甲基乙二胺替换。粗产物经制备型SiO2 TLC板纯化，用10％MeOH/DCM展板，得到I-207，为灰白色固体。
实施例62
2-{(E)-2-[3-叔丁基-2-甲氧基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-乙烯基}-5-甲磺酰基氨基-苯甲酸(I-203)
向I-201(78mg，0.153mmol)在THF(2mL)、MeOH(2mL)和H2O(2mL)中的溶液添加氢氧化锂单水合物(67mg，1.59mmol)。将溶液在室温搅拌过夜，浓缩。添加1N HCl(2mL)，将所得白色沉淀过滤，经HPLC纯化，得到31mg(41％)I-203，为白色固体(41％)。
实施例63
N-[4-{(E)-2-[3-叔丁基-2-甲氧基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-乙烯基}-3-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基]-甲磺酰胺(I-204)
在0℃向I-201(45mg，0.088mmol)在THF(5mL)中的溶液添加MeMgBr(0.200mL，0.600mmol，3.0M在THF中)。将溶液在室温搅拌6小时，添加另外一等份MeMgBr(0.600mL，1.800mmol，3.0M在THF中)，将反应继续搅拌过夜。添加另一份MeMgBr(0.800mL，2.400mmol)，将反应物再搅拌8小时。将反应混合物冷却至0℃，用NH4Cl水溶液淬灭。所得悬液用EtOAc萃取，将合并的有机萃取液干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。粗品经制备型SiO2TLC板纯化，用2∶1EtOAc/己烷展板，得到8mg(18％)I-204，为白色固体。
实施例64
N-(4-{(E)-2-[3-叔丁基-2-甲氧基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-乙烯基}-3-羟基甲基-苯基)-甲磺酰胺(I-205)
步骤1-在0℃向232d(184mg，0.371mmol)在THF(10mL)中的溶液添加LiAlH4(0.750mL，0.750mmol，1.0M THF溶液)。将反应物历经1.5小时缓慢升温至室温，然后冷却至0℃，用1N NaOH(2mL)淬灭。悬液用EtOAc萃取，干燥合并的萃取液(Na2SO4)，过滤，在真空中浓缩。粗产物经SiO2色谱法纯化，用EtOAc/己烷梯度洗脱(30％至50％EtOAc)，得到73mg(42％)N-{4-[(E)-2-(5-溴-3-叔丁基-2-甲氧基-苯基)-乙烯基]-3-羟基甲基-苯基}-甲磺酰胺(310)。
溴化物和112和310的交叉偶联按照实施例14步骤5的方法进行。粗品经SiO2制备型TLC板纯化，用2∶1EtOAc/己烷展板，进一步经HPLC纯化，得到15mg(20％)I-205，为白色固体。
实施例65
N-(4-{E-2-[3-叔丁基-2-甲氧基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-乙烯基}-3-甲氧基甲基-苯基)-甲磺酰胺(I-206)
步骤1-向冷却至0℃的232b(500mg，1.12mmol)在THF(10mL)中的溶液添加LiAlH4(1.7mL，1.7mmol，1.0M THF溶液)。将反应物历经45分钟缓慢升温至室温，然后重新冷却至0℃，用NaHSO4溶液淬灭。将悬液浓缩，用EtOAc稀释，用1N HCl和盐水洗涤。将有机萃取液干燥(Na2SO4)，过滤，在真空中浓缩。粗产物经SiO2色谱法纯化，用EtOAc/己烷梯度洗脱(5％至10％EtOAc)，得到129mg(28％){2-[(E)-2-(5-溴-3-叔丁基-2-甲氧基-苯基)-乙烯基]-5-硝基-苯基}-甲醇(312)，为黄色油。
步骤2-向312(116mg，0.276mmol)在DMF(5mL)中的溶液添加氢化钠(0.022，0.550mmol，60％矿物油分散体)。20分钟后，添加甲基碘(0.040mL，0.643mmol)，将所得悬液搅拌过夜。将反应混合物用EtOAc稀释，用盐水洗涤三次，干燥(Na2SO4)，过滤，真空浓缩。粗产物经SiO2色谱法纯化，用EtOAc/己烷梯度洗脱(5％至15％EtOAc)，得到81mg(68％)5-溴-1-叔丁基-2-甲氧基-3-[(E)-2-(2-甲氧基甲基-4-硝基-苯基)-乙烯基]-苯(314)，为橙色油。
硝基的还原(步骤2)按照实施例24步骤3所述的方法进行。胺向N-{4-[(E)-2-(5-溴-3-叔丁基-2-甲氧基-苯基)-乙烯基]-3-甲氧基甲基-苯基}-甲磺酰胺的转化(315，步骤3)按照实施例24步骤4所述的方法进行。溴化物和107的偶联按照实施例38步骤4的方法进行。粗品经制备型SiO2 TLC板纯化，用2∶1EtOAc/己烷展板，得到I-206，为淡黄色固体。
实施例66
N-(4-{(E)-2-[3-叔丁基-2-甲氧基-5-(6-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-乙烯基}-3-甲氧基甲基-苯基)-甲磺酰胺(I-208)
步骤1-315和6-甲基-2-甲氧基-3-吡啶代硼酸(316，CASRN1000802-75-4)的交叉偶联按照实施例38步骤4的方法进行，不同的是107被316替换，得到N-(4-{(E)-2-[3-叔丁基-2-甲氧基-5-(2-甲氧基-6-甲基-吡啶-3-基)-苯基]-乙烯基}-3-甲氧基甲基-苯基)-甲磺酰胺(318)。
步骤2-在密闭试管中将318(72mg，0.137mmol)、HBr 48％(0.100mL，0.871mmol)在HOAc(4mL)中的溶液在60℃加热过夜。将反应混合物小心倾至饱和NaHCO3和冰的混合物中，用EtOAc萃取，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，得到70mg(91％)N-(3-溴甲基-4-{(E)-2-[3-叔丁基-2-甲氧基-5-(6-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-乙烯基}-苯基)-甲磺酰胺(320)，为橙色油。
步骤3-向320(70mg，0.125mmol)在MeOH(10mL)中的溶液添加甲醇钠(10mL，5mmol，0.5M MeOH溶液)，将反应物在室温搅拌过夜。将反应混合物浓缩，用EtOAc稀释，用6N HCl(1mL)酸化。干燥有机萃取液(Na2SO4)，过滤，浓缩。粗产物经制备型SiO2TLC板纯化，用2∶1 EtOAc/己烷展板，得到28mg I-208，为灰白色固体。
实施例67
N-(4-{(E)-2-[3-叔丁基-2-甲氧基-5-(6-甲氧基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-乙烯基}-3-甲氧基甲基-苯基)-甲磺酰胺(I-209)
步骤1-将含有315(117mg，0.243mmol)、2，6-二甲氧基-吡啶-3-基代硼酸(53mg，0.290mmol，CASRN 221006-70-8)、Pd(PPh3)4(28mg，0.024mmol)、Na2CO3(76mg，0.717mmol)和MeOH(3mL)和DCM(1mL)的混合物的密封试管在微波反应器中于115℃照射30分钟。将反应混合物浓缩，用EtOAc稀释，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。粗产物经SiO2色谱法纯化，用EtOAc/己烷梯度洗脱(20％至30％EtOAc)，得到104mg(79％)N-(4-{(E)-2-[3-叔丁基-5-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-2-甲氧基-苯基]-乙烯基}-3-甲氧基甲基-苯基)甲磺酰胺(322)，为无色油。
步骤2-将322(104mg，0.193mmol)、HBr 48％(0.100mL，0.871mmol)在HOAc(4mL)中的溶液在75℃于密封试管中加热4小时。将反应混合物小心倾至饱和NaHCO3和冰的混合物中，用EtOAc萃取，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，得到93mg(84％)N-(3-溴甲基-4-{(E)-2-[3-叔丁基-2-甲氧基-5-(6-甲氧基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-乙烯基}-苯基)-甲磺酰胺(324)，为紫色油。
步骤3-将324(93mg，0.162mmol)在MeOH(10mL)和甲醇钠(10mL，5mmol，0.5M甲醇溶液)中的溶液在室温搅拌过夜。将反应混合物浓缩，用EtOAc稀释，用6N HCl(1mL)酸化。干燥有机萃取液(Na2SO4)，过滤，浓缩。粗品经制备型TLC板纯化，用2∶1EtOAc/己烷展板，得到26mg(31％)I-209，为灰白色固体。
实施例68
N-(4-{(E)-2-[3-叔丁基-2-甲氧基-5-(6-甲氧基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-乙烯基}-3-羟基甲基-苯基)-甲磺酰胺(I-210)
232d和316(CASRN 1000802-75-4)的交叉偶联按照实施例38步骤4的方法进行，不同的是107被316替换，得到2-{(E)-2-[3-叔丁基-5-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-2-甲氧基-苯基]-乙烯基}-5-甲磺酰基氨基-苯甲酸甲酯(326)。裂除甲基醚生成吡啶酮按照实施例1步骤3的方法进行，得到2-{(E)-2-[3-叔丁基-2-甲氧基-5-(6-甲氧基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-乙烯基}-5-甲磺酰基氨基-苯甲酸甲酯(328)。
步骤1-向冷却至0℃(冰浴)的328(1.376g，2.5mmol)和THF(40mL)的溶液添加硼氢化锂(0.166g，7.6mmol)，将反应物在0℃搅拌，然后升温至室温，搅拌过夜。添加另外的硼氢化锂(0.166g，7.6mmol)，将反应物在80℃加热4小时。将反应物冷却，在EtOAc(100mL)和饱和NH4Cl水溶液(100mL)之间分配。分离水层，用EtOAc(50mL)洗涤两次。合并的有机萃取液用盐水(50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。粗产物经SiO2色谱法纯化，用5％MeOH/DCM洗脱，得到0.470g(36％)I-210。
实施例69
N-(5-{2-[5-叔丁基-2-氰基-3-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-乙基}-吡啶-2-基)-甲磺酰胺(I-212)
Figure BDA0000044542110001641
步骤1-向两个20mL微波试管中分别添加92(0.500g，1.9mmol)、141(0.351g，1.5mmol)、Pd(PPh3)4(0.220g，0.19mmol)、Na2CO3(0.609g，5.7mmol)和MeOH/DCM(9mL/3mL)。将试管在微波合成器中于115℃照射30分钟。合并反应物，浓缩，然后在EtOAc和H2O(25mL/25mL)之间分配。分离水层，用EtOAc(25mL)洗涤两次。合并的有机层用盐水(25mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。粗产物经SiO2色谱法纯化，用EtOAc/己烷梯度洗脱(逐步0、20和40％EtOAc)，得到0.805g(50％)330a。
步骤2-向330a(0.788g，1.9mmol)和THF(15mL)的溶液添加CuI(0.018g，0.09mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(0.131g，0.19mmol)、DIPEA(0.5mL)和三甲基甲硅烷基乙炔(0.8mL，5.6mmol)。将反应物在80℃加热3小时，然后加入更多的三甲基甲硅烷基乙炔(0.8mL，5.6mmol)、CuI(0.018g，0.09mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(0.131g，0.19mmol)，将反应物在80℃搅拌过夜。将反应物浓缩，在EtOAc和饱和NH4Cl水溶液之间分配(25mL/25mL)。分离水层，用EtOAc(25mL)洗涤两次。合并的有机萃取液用盐水(25mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，得到棕色残渣。粗产物经SiO2色谱法纯化，用EtOAc/己烷梯度洗脱(逐步0、20、40和60％EtOAc)，得到0.497g(61％)330b，为棕色固体。
步骤3-向330b(0.495g，1.1mmol)在MeOH(5mL)中的溶液添加K2CO3(0.049g，0.36mmol)。将反应物在室温搅拌过夜，在浓缩，在EtOAc和H2O(25mL/25mL)之间分配。分离水层，用EtOAc(25mL)洗涤两次。合并的有机层用盐水(25mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。粗产物经SiO2色谱法纯化，用EtOAc/己烷梯度洗脱(逐步0、20和40％EtOAc)，得到0.147g(41％)330c。
步骤4-向330c(0.147g，0.40mmol)和THF(5mL)的溶液添加165(0.179g，0.60mmol)，继而添加CuI(0.004g，0.02mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(0.028g，0.04mmol)和DIPEA(0.mL)。将反应物在80℃加热2小时，然后加入更多的CuI(0.004g，0.02mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(0.028g，0.04mmol)。将反应物在80℃再加热3小时，然后在室温搅拌过夜。将反应混合物在EtOAc和H2O之间分配(25mL/25mL)。分离水层，用EtOAc(25mL)洗涤两次。合并的萃取液用盐水(25mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。粗产物经SiO2色谱法纯化，用EtOAc/己烷梯度洗脱(逐步0、10、20和40％EtOAc)，得到0.072g，(33％)332。
步骤5-向332(0.072g，0.13mmol)、EtOAc(10mL)和MeOH(10mL)的悬液添加10％Pd(OH)2/碳。将反应物在Parr Shaker中于40psi氢气下振荡3小时。将反应物过滤以除去钯催化剂，浓缩滤液。将粗品相继用制备型SiO2色谱法纯化。第一板用5％MeOH/DCM展板，第二板用40％EtOAc/己烷展板，得到0.005g(8％)I-211。
实施例70
N-(6-{(E)-2-[3-叔丁基-2-甲氧基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-乙烯基}-5-甲基-吡啶-3-基)-甲磺酰胺(I-213)
Figure BDA0000044542110001661
步骤1-将332(475mg，2.54mmol)、195(2.00g，3.30mmol)、Pd(PPh3)4(147mg，0.13mmol)和TEA(885μL，6.35mmol)在甲苯(20mL)中的混合物在氩气下脱气15分钟，然后在90℃加热26小时。将发应混合物冷却至室温，浓缩。粗品经SiO2色谱法纯化，用EtOAc/己烷梯度洗脱(0至40％EtOAc，含0.5％Et3N)，得到0.382g 334，为黄色油。
步骤2-将圆底烧瓶填充335(413mg，1.119mmol)、334(473mg，1.118mmol)、Pd(PPh3)4(65mg，0.056mmol)、TEA(0.400mL，2.870mmol)和甲苯(10mL)，用氩气吹扫三次。将反应混合物在75℃、氩气氛下加热过夜。添加另外一部分Pd(PPh3)4(60mg，0.052mmol)，将反应加热至90℃达另外6小时。将反应物用EtOAc稀释，用盐水洗涤，干燥，过滤，浓缩。粗产物经SiO2色谱法纯化，用EtOAc/己烷梯度洗脱(20％至30％EtOAc)，得到152mg(36％)336a，为橙色油。
步骤3-向冷却至0℃的336a(152mg，0.405mmol)在DCM(7mL)中的溶液添加吡啶(100μL，1.236mmol)和甲磺酰氯(60μL，0.772mmol)。将反应物缓慢升温至室温，搅拌过夜。将溶液用DCM稀释，用饱和CuSO4水溶液洗涤，用盐水洗涤两次，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。粗产物经SiO2色谱法纯化，用EtOAc/己烷梯度洗脱(20％至25％EtOAc)，得到88mg(48％)336b，为橙色油。
步骤4-336b和112的交叉偶联按照实施例14步骤5所述的方法进行。将粗产物经制备型SiO2 TLC板纯化，用3∶1EtOAc/己烷展板，得到23mg(26％)I-213，为白色固体。
实施例70b
N-(6-{2-[5-叔丁基-2-羟基-3-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-乙基}-吡啶-3-基)-甲磺酰胺(I-214)
Figure BDA0000044542110001671
将醛254b与37偶联，然后按照实施例9步骤3的方法用1-重氮-2-氧代丙基膦酸二甲基酯转化为338。使用5-氨基-2-碘-吡啶的交叉偶联(步骤2)按照实施例14步骤5所述的方法进行。磺酰胺的形成(步骤3)按照实施例4步骤4所述的方法进行。脱苄基化和乙炔的还原(步骤4)按照实施例58步骤8所述的方法进行。甲基醚的裂除(步骤5)按照实施例1步骤3所述的方法进行。残渣经制备型SiO2 TLC板纯化，用9∶1 DCM/MeOH展板，得到I-214，为白色固体：MS m/z(ES)：(M+H)＝442。
N-(4-{2-[5-叔丁基-2-羟基-3-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-乙基}-3-氰基-苯基)-甲磺酰胺(I-215)类似地制备，不同的是在步骤2中，-氨基-2-碘-吡啶被2-氨基-5-碘-吡啶替换。粗残渣经制备型SiO2 TLC板纯化，用DCM/MeOH展板，得到I-215，为白色固体：MS m/z(ES(M+H)＝442。
N-(4-{2-[5-叔丁基-2-羟基-3-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-乙基}-3-氰基-苯基)-甲磺酰胺(I-216)类似地制备，不同的是在步骤2中，-氨基-2-碘-吡啶被2-溴-5-硝基-苄腈替换。将粗残渣用制备型SiO2 TLC板纯化，用EtOAc/己烷展板，得到25mg(18％)吡啶酮，为白色固体。MS m/z(ES)＝466(M+H)+。
实施例71
2-{(E)-2-[3-叔丁基-2-甲氧基-5-(6-甲氧基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-乙烯基}-5-甲磺酰基氨基-苯甲酸(I-211)
标题化合物通过用LiOH.H2O皂化328而制备。产物经SiO2色谱法纯化，用5％MeOH/DCM洗脱，得到I-211。
实施例72
N-{4-[5-叔丁基-2-羟基-3-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基乙炔基]-3-氟-苯基}-甲磺酰胺(I-217)
Figure BDA0000044542110001681
步骤1-将338(378mg，1mmol)、N-(4-溴-3-氟-苯基)-甲磺酰胺(327mg，1.22mmol)、PdCl2(PPh3)2(70mg，0.1mmol)、CuI(9.5mg，0.05mmol)和DIPEA(1.8mL)在THF(10mL)中的混合物在氩气氛下于60℃加热过夜。将反应混合物冷却至室温，浓缩。粗残渣经SiO2色谱法纯化，用1∶4 EtOAc/己烷洗脱，得到230mg(41％)342，为黄色油。
步骤2-将342(17mg，0.03mmol)、48％HBr水溶液(2mL)和HOAc(10mL)在密封试管中的混合物在65℃加热过夜。将反应混合物小心倾至冷的饱和NaHCO3溶液，然后用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。将粗残渣用制备型SiO2 TLC板纯化，用EtOAc/己烷展板，得到5mg(37％)I-217，为灰白色半固体：MS m/z(ES)(M+H)＝455。
实施例73
N-(4-{2-[3-叔丁基-6-羟基-2-甲氧基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-乙基}-苯基)-甲磺酰胺(I-218)
Figure BDA0000044542110001691
(2-溴-4-叔丁基-5-甲氧基-苯基)-甲醇(344a)
步骤a-向冷却至5℃的4-叔丁基-3-甲氧基苯甲酸(3.00g，14.40mmol，CASRN 79822-46-1)在THF(60mL)中的溶液滴加BH3.Me2S溶液(2.0M在THF中，16.60mL，33.10mmol)。将反应物在室温搅拌24小时，然后冷却至-50℃，滴加MeOH(20mL)淬灭。将反应混合物升温至室温，在真空中浓缩。将残渣溶于MeOH(3x20mL)，在真空中浓缩。将最终残渣在EtOAc和饱和NaHCO3水溶液之间分配。有机层用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，得到2.64g(95％)(4-叔丁基-3-甲氧基-苯基)-甲醇(345)，为无色油。
步骤b-向345(2.08g，10.70mmol)在CCl4(75mL)中的溶液添加NBS(2.10g，11.80mmol)。将反应物搅拌15分钟，然后用冷的10％NaHSO3水溶液稀释。将反应混合物用DCM萃取。将有机萃取液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。将残渣溶于己烷(80mL)，然后浓缩，得到2.9g(100％)344a，为白色固体。
步骤1-将344a(7g，25.6mmol)和MnO2(30g)在DCM(50mL)中的混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物用DCM稀释，经硅藻土过滤。蒸发溶剂，得到6g(85％)344b，为无色油。
步骤2-将344b(6g，22.14mmol)和MCPBA(10g)在DCM(50mL)中的混合物在40℃加热过夜。将反应混合物用己烷/EtOAc的1∶1溶液稀释，用饱和Na2S2O3水溶液和饱和NaHCO3水溶液洗涤。分离有机相，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，得到4.7g(82％)344c，为棕色油。
步骤3-将344c(825mg，3.18mmol)和NBS(680mg，3.82mmol)在DMF(10mL)中的混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物用己烷稀释。有机层用1N NaHSO4洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，得到955mg(89％)346，为棕色油。
步骤4-将含有346(880mg，2.6mmol)、141(366mg，2.86mmol)、Pd(PPh3)4(150mg，0.129mmol)和Na2CO3(828mg，7.81mmol)与MeOH(1mL)和DCM(5mL)的混合物的密封试管在微波反应器中于115℃照射90分钟。在减压下除去有机挥发物，将残渣在EtOAc和水之间分配。有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。粗残渣经SiO2色谱法纯化，用EtOAc/己烷梯度洗脱，得到235mg(20％)348，为棕色半固体。
步骤6-将含有348(230mg，0.523mmol)、242(180mg，0.746mmol)、Pd(PPh3)4(31mg，0.026mmol)和Na2CO3(166mg，1.56mmol)与MeOH(4mL)和DCM(1mL)的混合物的密封试管在微波反应器中于115℃照射90分钟。在减压下除去有机挥发物，将残渣在EtOAc和水之间分配。有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。粗残渣经SiO2色谱法纯化，用EtOAc/己烷梯度洗脱，得到80mg(27％)350，为棕色油。
步骤7-将含有350(40mg，0.072mmol)和Pd(OH)2(20％wt在碳上，100mg)在MeOH(15mL)中的混合物的Parr瓶在室温、60psi H2气氛下振荡5小时。过滤催化剂，浓缩滤液。粗残渣经制备型SiO2 TLC板纯化，用己烷/EtOAc展板，得到6mg(9％)I-128，为黄色油：MS m/z(ES)(M+H)＝471。
实施例74
N-[4-{(E)-2-[3-叔丁基-5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-2-甲氧基-苯基]-乙烯基}-3-(3-羟基-3-甲基-丁氧基甲基)-苯基]-甲磺酰胺(I-219)
Figure BDA0000044542110001711
步骤1-将含有310(660mg，1.41mmol)、107(313mg，1.83mmol)、Pd(PPh3)4(163mg，0.141mmol)和Na2CO3(448mg，4.23mmol)与MeOH(2mL)和DCM(0.5mL)的混合物的密封试管在微波反应器中于115℃照射1小时。在减压下除去有机挥发物，将残渣在EtOAc和水之间分配。有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。粗残渣经SiO2色谱法纯化，用EtOAc/己烷梯度洗脱，得到350mg(48％)352，为白色固体。
步骤2-将352(300mg，0.583mmol)、48％HBr水溶液(2mL)和HOAc(20mL)在密封试管中的混合物在65℃加热过夜。将反应混合物小心倾至冷的饱和NaHCO3水溶液，然后用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，得到325mg(99％)354，为黄色泡沫。
步骤3-将THF(8mL)添加至3-甲基-丁烷-1，3-二醇(240μL，2.31mmol)和NaH(71mg，1.85mmol 60％矿物油中)的混合物。将反应混合物小心在室温搅拌15分钟。然后添加354(130mg，0.23mmol)在THF中的溶液。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后倾至水中，然后用EtOAc萃取。干燥有机层(MgSO4)，过滤，浓缩。粗残渣经制备型SiO2 TLC板纯化，用DCM/MeOH展板，得到45mg(40％)I-219，为白色固体：MS m/z(ES)(M+H)＝587。
实施例75
N-[4-{(E)-2-[3-叔丁基-5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-2-甲氧基-苯基]-乙烯基}-3-(2-氧代-唑烷-3-基甲基)-苯基]-甲磺酰胺(I-220)
将THF(1mL)添加至
Figure BDA0000044542110001713
唑烷酮(91mg，1.05mmol)和NaH(33mg，0.86mmol，60％在矿物油中)的混合物中。将反应混合物在室温小心搅拌15分钟。然后添加354(98mg，0.174mmol)在THF(2mL)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌2天，然后倾至水中，用EtOAc萃取。有机层用饱和NaHCO3水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。粗残渣经制备型SiO2 TLC板纯化，用EtOAc展板，得到33mg(33％)I-220，为白色固体：MS m/z(ES)：570(M+H)+。
实施例76
N-(4-{(E)-2-[3-叔丁基-5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-2-甲氧基-苯基]-乙烯基}-3-二甲基氨基甲基-苯基)-甲磺酰胺(I-221)
在室温将2M NHMe2在MeOH(3mL)中的溶液添加至354(50mg，0.088mmol)在THF(3mL)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物用EtOAc稀释。有机层用饱和NaHCO3水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。粗残渣经制备型SiO2TLC板纯化，用9∶1DCM/MeOH展板，得到32mg(69％)I-221，为白色固体：MS m/z(ES)：528(M+H)+。
N-(4-{(E)-2-[3-叔丁基-5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-2-甲氧基-苯基]-乙烯基}-3-吗啉-4-基甲基-苯基)-甲磺酰胺(I-222)类似地制备，不同的是二甲基胺被吗啉替换。粗残渣经制备型SiO2 TLC板纯化，用9∶1DCM/MeOH展板，得到35mg(70％)I-222，为白色固体：MS m/z(ES)(M+H)＝570。
实施例77
N-[4-((E)-2-{3-叔丁基-5-[6-(1-羟基-乙基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基]-2-甲氧基-苯基}-乙烯基)-苯基]-甲磺酰胺(I-223)、N-(4-{(E)-2-[3-叔丁基-5-(6-氰基甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-2-甲氧基-苯基]-乙烯基}-苯基)-甲磺酰胺(I-224)和N-[4-(E)-2-{3-叔丁基-5-[6-(2-羟基-乙氧基甲基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基]-2-甲氧基-苯基}-乙烯基)-苯基]-甲磺酰胺(I-225)
Figure BDA0000044542110001721
(5-溴-6-甲氧基-吡啶-2-基)-甲醇(356a)
步骤a-向3-溴-2-氯-6-甲基-吡啶(2.0g，0.687mmol)在CHCl3中的溶液添加MCPBA(3.3g，19.1mmol)，将所得溶液在50℃加热过夜。将所得溶液冷却，在DCM和饱和NaHCO3水溶液之间分配。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤，在真空中浓缩。粗产物经SiO2色谱法纯化，用EtOAc/己烷梯度洗脱(30至80％EtOAc)，得到1.88g(87％)3-溴-2-氯-6-甲基-吡啶1-氧化物(357a)，为白色固体。
步骤b-将357a(0.5g)和0.5M NaOMe/MeOH(4.9mL)的溶液在室温搅拌过夜。将反应混合物在真空中浓缩，将残渣加载至SiO2柱上，用5％MeOH/DCM洗脱，得到3-溴-2-甲氧基-6-甲基-吡啶1-氧化物(357b)。
步骤c-将357b(0.47g)和乙酸酐(4.0mL)的溶液在120℃加热2小时。将反应混合物在真空中浓缩，在SiO2柱上纯化，用5％EtOAc/己烷洗脱，得到5-溴-6-甲氧基-吡啶-2-基-乙酸甲酯(357c)。
步骤d-将357c(0.060g)、5％NaHCO3水溶液(2mL)和MeOH(2mL)的溶液回流加热2小时。将反应混合物在H2O和EtOAc之间分配，将合并的EtOAc萃取液干燥，过滤，真空蒸发。粗产物经SiO2色谱法纯化，用25％EtOAc/己烷洗脱，得到356a。
步骤1-在室温将戴斯-马丁氧化剂(265mg，0.625mmol)添加至356a(68mg，0.313mmol)在DCM(1.5mL)中的溶液，在室温搅拌4小时。将反应混合物用醚稀释，用饱和NaHCO3水溶液和0.5M Na2S2O3水溶液的1∶1溶液处理。分离有机相，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，得到60mg(89％)356b，为白色固体。
步骤2-将MeMgBr(0.17mL，0.54mmol)在THF中的3.2M溶液添加至冷却至0℃的356b(65mg，0.302mmol)在THF(3mL)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌3小时，然后用EtOAc稀释，用水处理。分离有机相，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，得到55mg(79％)356c，为白色固体。
步骤6-将含有356c(55mg，0.239mmol)、252(170mg，0.35mmol)、Pd(PPh3)4(28mg，0.024mmol)和Na2CO3(80mg，0.75mmol)与MeOH(1.5mL)和甲苯(0.3mL)的混合物的密封试管在微波反应器中于115℃照射1小时。在减压下除去有机挥发物，将残渣在EtOAc和水之间分配。有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。粗残渣经SiO2色谱法纯化，用EtOAc/己烷梯度洗脱，得到60mg(49％)N-[4-((E)-2-{3-叔丁基-5-[6-(1-羟基-乙基)-2-甲氧基-吡啶-3-基]-2-甲氧基-苯基}-乙烯基)-苯基]-甲磺酰胺(358)。
步骤7-甲基醚的裂除按照实施例1步骤3的方法进行。残渣经制备型SiO2TLC板纯化，用EtOAc展板，得到I-223，为白色固体：MS m/z(ES)：497(M+H)+。
步骤3-将356b(300mg，1.38mmol)、CBr4(686mg，2.07mmol)和PPh3(5.43mg，2.07mmol)在DCM(2mL)中的混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物浓缩，然后经SiO2色谱法纯化，用EtOAc/己烷梯度洗脱(0至10％EtOAc)，得到160mg(41％)356d，为无色油。
步骤4-将氰化钾(10mg，0.154mmol)添加至356d(29mg，0.104mmol)在EtOH(0.9mL)和H2O(0.1mL)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后在EtOAc和水之间分配。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。粗残渣经SiO2色谱法纯化，用5∶95 EtOAc/己烷混合物洗脱，得到20mg(57％)356e，为无色油。
356e向I-224的转化按照以上步骤6和7所述的方法进行。
步骤5-在室温将乙二醇(0.177mL，3.17mmol)添加至含有356d(80mg，0.286mmol)在THF(2mL)中的溶液的试管。添加催化量的Bu4N+I-。将试管密封，将搅拌的溶液在65℃加热过夜，然后冷却，在EtOAc和水之间分配。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，得到120mg 356f。
356f向I-225的转化按照以上步骤6和7所述的方法进行。
实施例78
N-(4-{(E)-2-[3-叔丁基-2-甲氧基-5-(5-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-乙烯基}-苯基)-甲磺酰胺(I-226)
将含有3-溴-5-甲基-1H-吡啶-2-酮(20mg，0.106mmol，CASRN17282-02-9)、252(51.6mg，)、Pd(PPh3)4(12.7mg，0.011mmol)和Na2CO3(35mg，0.330mmol)与MeOH(0.9mL)和甲苯(0.3mL)的混合物的试管在微波反应器中于120℃照射35分钟。在减压下除去有机挥发物，将残渣在EtOAc和水之间分配。有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。粗残渣经制备型SiO2TLC纯化，用95∶5 DCM/MeOH展板，得到18mg(36％)I-226，为白色粉末：MS m/z(ES)(M+H)＝467。
实施例79
N-[4-{(E)-2-[3-叔丁基-5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-2-甲氧基-苯基]-乙烯基}-3-(2-甲氧基-乙基)-苯基]-甲磺酰胺(I-227)
Figure BDA0000044542110001751
3-[3-叔丁基-4-甲氧基-5-((E)-2-三丁基锡烷基-乙烯基)-苯基]-5-氟-2-甲氧基-吡啶(364)按照实施例50步骤2至4所述的方法制备，不同的是在步骤2中，交叉偶联用D-2107进行。
步骤1-将甲氧基甲基氯化鏻(10.3g，30mmol)混悬于无水THF(60mL)，将悬液冷却至0℃。添加叔丁醇钾(2.27g，20mmol)形成红色混合物。在0℃15分钟后，经由导管缓慢添加3-硝基苯甲醛在60mL THF中的溶液。15分钟后，将反应混合物升温至室温，搅拌过夜。添加H2O(150mL)淬灭反应混合物，用EtOAc(125mL)萃取三次。合并的萃取液用盐水(150mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。粗产物经SiO2色谱法纯化，用EtOAc/己烷梯度洗脱(5至10％EtOAc)，得到1.28g(71％)360b，为黄色油，其为E和Z异构体的约1∶1混合物。
步骤2-将360b(1.02g，5.84mmol)和10％Pd/C在85mL MeOH中的混合物在50psi于Parr装置中氢化。3小时后，将混合物经硅藻土过滤，滤床用MeOH洗涤。浓缩滤液，得到0.762g(90％)360c，为黄橙色液体，其未经进一步纯化用于下一步骤。
步骤3-在室温向360c(549mg，3.63mmol)在DCM(34mL)和MeOH(14mL)中的溶液添加苄基三甲基二氯碘酸铵(benzyltrimethyl ammonium dichloroiodate)(1.26g，3.63mmol)和CaCO3(475mg)。45分钟后，将反应混合物用NaHSO3水溶液(100mL)淬灭，用二乙醚(60mL)萃取三次。将合并的萃取液干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。粗产物经SiO2色谱法纯化，用EtOAc/己烷梯度洗脱(10至40％EtOAc)，得到0.704g(70％)362(夹杂未反应的360c)，未棕色油状液体。
步骤4-在25mL 2-两颈圆底烧瓶中添加Pd2(dba)3(21.4mg，0.022mmol)、三-(2-呋喃基)膦(21.9mg，0.089mmol)和无水DMF(3mL)，在室温、氩气下搅拌15分钟。向该绿色溶液经由导管添加364(605mg，1.01mmol)和362(445mg，1.2mmol)在无水DMF(6mL)中的溶液。然后在氩气下添加氯化锂(88.4mg，2.03mmol)。然后将棕色反应混合物在110℃加热18小时。冷却至室温后，将反应混合物倾至100mL水中，用EtOAc(70mL)萃取三次。合并的萃取液用H2O(120mL)和120mL盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。粗产物经SiO2色谱法纯化，用EtOAc/己烷梯度洗脱(25至50％EtOAc)，得到300mg(65％)366，为黄色固体(85％NMR纯度)，且未经进一步纯化。
366向相应的甲磺酰胺的转化按照实施例3步骤4所述的方法进行。裂除甲基醚生成吡啶酮按照实施例1步骤3的方法进行，得到I-227：MS(ESI)，实测值(M+H)＝529。
实施例80
乙磺酸(4-{(E)-2-[3-叔丁基-5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-2-甲氧基-苯基]-乙烯基}-苯基)-酰胺(I-228)
步骤1-将202b(535mg，1.49mmol)在吡啶(14mL)中的溶液冷却至0℃。然后添加乙烷磺酰氯(0.20mL，2.11mmol)，将反应混合物在0℃搅拌30分钟，然后在室温搅拌过夜。将反应混合物用1N HCl(125mL)淬灭，用EtOAc(70mL)萃取三次。合并的萃取液用饱和CuSO4水溶液(50mL)和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，得到645g(96％)乙磺酸{4-[(E)-2-(5-溴-3-叔丁基-2-甲氧基-苯基)-乙烯基]-苯基}-酰胺(368)，为淡棕色固体，其未经进一步纯化用于下一步骤。
368和107的交叉偶联按照实施例37步骤4的方法进行。裂除甲基醚生成吡啶酮按照实施例1步骤3的方法进行，得到1-228，为淡棕色固体：MS(ESI)(M+H)＝485。
实施例81
2，2，2-三氟-乙磺酸(6-{(E)-2-[3-叔丁基-5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-2-甲氧基-苯基]-乙烯基}-吡啶-3-基)-酰胺(I-229)
步骤1-将Pd2(dba)3(27.8mg，0.030mmol)和三-(2-呋喃基)膦(28.0mg，0.121mmol)在无水DMF(3mL)中的溶液在室温、氩气下搅拌15分钟。在室温经由导管向所得溶液添加364(672mg，1.11mmol)和2-碘-5-氨基吡啶(294mg，1.33mmol)在无水DMF(6mL)中的溶液。然后在氩气下添加氯化锂(97.1mg，2.23mmol)。将反应混合物在110℃加热18小时。冷却至室温后，将反应混合物倾至H2O(90mL)中，用EtOAc(60mL)萃取三次。合并的萃取液用H2O(130mL)和盐水(130mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。粗产物经SiO2色谱法纯化，用EtOAc/己烷梯度洗脱(37至100％EtOAc)，得到0.394g(85％)6-{(E)-2-[3-叔丁基-5-(5-氟-2-甲氧基-吡啶-3-基)-2-甲氧基-苯基]-乙烯基}-吡啶-3-基胺(370)。
步骤2-向冷却至0℃的370(90.0mg，0.221mmol)在吡啶(3mL)中的溶液添加2，2，2三氟乙烷磺酰氯(40μL，0.364mmol)。20分钟后，将反应混合物升温至室温，搅拌过夜。将反应混合物用30mL 1N HCl淬灭，用EtOAc(20mL)萃取三次。合并的萃取液用饱和CuSO4水溶液(3x30mL)和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。粗产物经SiO2色谱法纯化，用EtOAc/己烷梯度洗脱(25至35％EtOAc)，得到88.1mg(72％)2，2，2-三氟-乙磺酸(6-{(E)-2-[3-叔丁基-5-(5-氟-2-甲氧基-吡啶-3-基)-2-甲氧基-苯基]-乙烯基}-吡啶-3-基)-酰胺(372)。
裂除甲基醚(步骤3)产生吡啶酮按照实施例1步骤3的方法进行，得到I-229：MS(ESI)，实测值(M+H)＝540。
实施例82
3-吡咯烷-1-基-丙烷-1-磺酸(4-{(E)-2-[3-叔丁基-5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-2-甲氧基-苯基]-乙烯基}-苯基)-酰胺(I-230)
Figure BDA0000044542110001781
步骤1-向冷却至0℃的202b(1.14g，3.17mmol)在吡啶(40mL)中的溶液添加3-氯丙烷磺酰氯(0.46mL，3.79mmol)。20分钟后，将反应混合物温至室温，搅拌过夜。将反应混合物用1N HCl(120mL)淬灭，用EtOAc(80mL)萃取三次。将合并的萃取液用饱和CuSO4水溶液(60mL)和盐水洗涤三次，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。回收所需化合物374为棕色固体(1.05g，66％)，其与未反应的原料为不可分离的混合物，未经进一步纯化使用。
步骤2-将374(474mg，0.948mmol)和吡咯烷(5mL，2.37g，33.3mmol)的溶液在80℃加热过夜。冷却至室温后，将反应混合物倾至80mL水中，用EtOAc(60mL)萃取三次。将合并的萃取液用水(100mL)、盐水(100mL)洗涤两次，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。粗产物经SiO2色谱法纯化，用MeOH/DCM梯度洗脱(4至17％MeOH)，得到0.227g(45％)376，为白色固体。
步骤3-将20mL微波小管添加376(214mg，0.40mmol)、107(87.0mg，0.509mmol)、Na2CO3(115mg，1.13mmol)和Pd(PPh3)4(39.1mg，0.034mmol)以及MeOH(4mL)和DCM(1mL)。将试管密封，将反应混合物在微波合成器中于115℃照射60分钟。冷却至室温后，将反应混合物过滤，用EtOAc洗涤。将滤液倾至NaHCO3饱和水溶液中，用EtOAc萃取。合并的萃取液用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。粗产物经SiO2色谱法纯化，用MeOH/DCM梯度洗脱(4至10％MeOH)，得到0.135g(58％)378。
步骤4-向5mL微波管中的378(85.5mg，0.147mmol)在HOAc(2mL)中的溶液滴加48％HBr(42μL)。将试管密封，将反应混合物在60℃加热过夜。冷却至室温后，通过滴加酸性混合物至冰冷的饱和NaHCO3水溶液将反应混合物淬灭。将所得混合物用EtOAc萃取三次，合并的萃取液用饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。粗产物经SiO2色谱法纯化，用MeOH/DCM梯度洗脱(2至10％MeOH)，得到I-230，为黄色固体：MS(ESI)(M+H)＝568。
3-吗啉-4-基-丙烷-1-磺酸(4-{(E)-2-[3-叔丁基-5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-2-甲氧基-苯基]-乙烯基}-苯基)-酰胺(I-231)类似地制备，不同的是在步骤2中，吡咯烷被吗啉替换。回收I-231，为黄色固体：MS(ESI)(M+H)＝584。
3-吡咯烷-1-基-丙烷-1-磺酸(4-{(E)-2-[3-叔丁基-2-甲氧基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-乙烯基}-苯基)-酰胺(I-234)类似地制备，不同的是在步骤3中，107被37替换。回收I-234，为淡黄色固体：MS(ESI)(M+H)＝550。
3-吡咯烷-1-基-丙烷-1-磺酸(4-{(E)-2-[3-叔丁基-2-甲氧基-5-(6-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-乙烯基}-苯基)-酰胺(I-235)类似地制备，不同的是在步骤3中，107被2-甲氧基-6-甲基-吡啶-3-基代硼酸替换。回收I-234，为淡黄色固体：MS(ESI)(M+H)＝564。
实施例83
2-吡咯烷-1-基-乙磺酸(4-{(E)-2-[3-叔丁基-5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-2-甲氧基-苯基]-乙烯基}-苯基)-酰胺(I-232)
Figure BDA0000044542110001801
步骤1-在0℃向202b(552.4mg，1.54mmol)在吡啶(14mL)中的溶液添加2-氯乙烷磺酰氯(0.25mL，2.33mmol)。30分钟后，将反应混合物升温至室温，搅拌过夜。将反应混合物用1N HCl淬灭，用EtOAc萃取三次。将合并的萃取液用饱和CuSO4水溶液、然后用盐水洗涤三次，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。回收乙烯基砜380，为淡棕色固体(570mg，83％)，未经进一步纯化用于下一步骤。
步骤2-向380(570mg，1.27mmol)在无水THF(17mL)中的溶液添加吡咯烷(0.17mL，2.05mmol)。将反应混合物在室温搅拌24小时，然后倾至H2O(35mL)中，用EtOAc萃取三次。合并的萃取液用H2O(100mL)、然后盐水(100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。回收产物382，为淡棕色固体(530mg，80％)。
钯催化的107的交叉偶联(步骤3)和甲基醚的裂除(步骤4)按照实施例82的步骤3和步骤4的方法进行，得到I-232，为淡黄色固体：MS(ESI)(M+H)＝554。
实施例84
N-(4-{(E)-2-[3-叔丁基-5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-2-甲氧基-苯基]-乙烯基}-3-氟-苯基)-甲磺酰胺(I-236)
Figure BDA0000044542110001811
钯催化的D-2和107的交叉偶联按照实施例38步骤4的方法进行，得到3-叔丁基-5-(5-氟-2-甲氧基-吡啶-3-基)-2-甲氧基-苯甲醛(390)。390向386的转化按照实施例42步骤1和步骤2的方法进行。
步骤1-将25mL三口烧瓶添加Pd2(dba)3(18.1mg，0.020mmol)、三-(2-呋喃基)膦(19.1mg，0.082mmol)和无水DMF(2.5mL)，在室温、氩气下搅拌。经由导管向所得溶液添加386(390.4mg，0.646mmol)和N-(4-溴-3-氟-苯基)-甲磺酰胺(196mg，0.735mmol)在DMF(4.5mL)中的溶液，继而添加LiCl(52.2mg，1.20mmol)。将反应混合物加热至110℃达18小时。将反应混合物冷却，倾至H2O(100mL)中，用EtOAc(60mL)萃取三次。合并的萃取液用H2O(125mL)和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。粗产物经SiO2色谱法纯化，用MeOH/DCM梯度洗脱(1至5％MeOH)，得到132mg(42％)388。
步骤2-甲基醚的裂除按照实施例1步骤3的方法进行。粗产物经SiO2色谱法纯化，用MeOH/DCM梯度洗脱(2至10％MeOH)，得到I-236：MS(WSI)(M+H)＝489。
实施例85
N-[3，3-二甲基-7-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-2，3-二氢-苯并呋喃-5-基]-4-甲磺酰基氨基-苯甲酰胺(II-4)
Figure BDA0000044542110001812
步骤1-向氮气下、冰浴中冷却的四甲基乙二胺(908mg，7.81mmol，重蒸馏的)在干THF(5mL)中的溶液添加n-BuLi(3.1mL，7.75mmol，2.5M己烷溶液)。将混合物搅拌5分钟，加入264(775mg，5.22mmol)在干THF(3mL)中的溶液。在5℃搅拌30分钟后，除去冰浴，将反应物在室温搅拌15小时。将溶液在冰浴中冷却，添加硼酸三异丙酯(2.4mL，1.96gm，10.4mmol)，将溶液从冰浴中移出。将混合物在室温搅拌2小时，然后浓缩，添加75mL1M NaOH溶液。将溶液用Et2O(30mL)萃取三次，将水性碱层在冰浴中冷却，用浓HCl酸化。所得沉淀用Et2O(50mL)萃取两次。合并的萃取液用盐水(25mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发，得到603mg(60％)390，为淡棕色固体。
步骤2-将Schlenk烧瓶添加37(260mg，1,38mmol)和二烷(6mL)的溶液、390(297mg，1.26mmol)、Na2CO3(483mg，4.56mmol)和H2O(5mL)的溶液和Pd(PPh3)4(48mg，0.041mmol)。将烧瓶排空，再填充氩气，密封。将混合物在氩气下加热至100℃达14小时。将混合物倾至EtOAc(40m)，用H2O(30mL)、盐水(30mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发。残渣经SiO2色谱法纯化，用EtOAc/己烷梯度洗脱(0至9％EtOAc)，得到304mg(86％)392a，为无色油：MS(M+H)＝256。
步骤3-向392a (554mg，2.16mmol)和DCM(10mL)的溶液历经5分钟滴加溴(2.71mL，2.71mmol，1M DCM溶液)。5小时后，将反应物用DCM(25mL)稀释，相继用10％硫代硫酸钠(20mL)、盐水(20mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发。残渣经SiO2色谱法纯化，用EtOAc/己烷梯度洗脱(0至8％EtOAc)，得到614mg(84％)392b，为白色固体：MS(M+H)＝334。
步骤4-将10mL螺帽试管添加392b(400mg，1.19mmol)、4-硝基苯甲酰胺(248mg，1.49mmol)、CuI(23mg，0.12mmol)、K2CO3(333mg，2.41mmol)、1，2-反式二氨基-环己烷(15mg，0.13mmol)和二
Figure BDA0000044542110001822
烷(1mL)。将试管用氩气吹扫，密封，加热至125℃达18小时。将溶液冷却至室温，添加另一等份CuI(23mg)和1，2-反式二氨基-环己烷(15mg)，加热至125℃达16小时。将反应混合物冷却至室温，加入H2O(20mL)，将溶液用EtOAc(40mL)萃取两次。合并的萃取液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。残渣经SiO2色谱法纯化，用EtOAc/DCM梯度洗脱(0至21％EtOAc)，得到444mg(88％)394a，为黄色固体：MS(M+H)＝420。
步骤5-将394a(150mg，0.357mmol)、EtOAc(15mL)和15mg 10％Pd/C的混合物在氢气气氛下搅拌4小时。将催化剂经硅藻土垫过滤，蒸发滤液至干，得到137mg 394b，为白色固体：MS(M+H)＝390。
步骤6-向氮气下、在冰浴中冷却的394b(133mg，0.341mmol)和吡啶(2mL)的溶液添加甲磺酰氯(0.033mL，47mg，0.41mmol)。将溶液在5℃搅拌3小时，然后用H2O(5mL)淬灭。将溶液搅拌30分钟，然后添加冰(25g)，用浓HCl酸化。将溶液用固体NaCl饱和，用EtOAc(40mL)萃取，用盐水(20mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，得到140mg 394c，为乳色固体：MS(M+H)＝468。
步骤7-向394c(135mg，0.288mmol)溶于MeCN(10mL)以及NaI(108mg，0.72mmol)的混合物添加TMSCl(0.091mL，78mg，0.72mmol)，将所得溶液保持在氮气下并加热至70℃达45分钟。将反应混合物冷却至室温，浓缩。将残渣混悬于饱和NaHCO3水溶液(15mL)和10％亚硫酸氢钠(5mL)的混合物中。过滤所得固体，用H2O洗涤沉淀(4x5mL)，风干。将固体溶于50％MeOH/DCM，过滤，蒸发。在60℃、高真空下干燥固体后，得到107mg II-4，为淡棕色固体：MS(M+H)＝454，mp＞300℃。
实施例86
3-{3-叔丁基-5-[(E)-2-(2-氟-苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-苯基}-1H-吡啶-2-酮(I-237)
Figure BDA0000044542110001831
步骤1-将XPhos(0.035g，0.07mmol)和PtCl2(0.010g，0.03mmol)在THF(0.5mL)中的溶液加热至60℃。15分钟后，加入152b(0.278g，0.7mmol)和(EtO)3SiH(0.69mL，3.7mmol)在THF(2.5mL)中的溶液。6.5小时后，将溶液冷却至室温，在真空中浓缩，得到粗油。粗产物经SiO2色谱法纯化，用EtOAc/己烷梯度洗脱(1％至10％EtOAc)，得到0.110g(29％)396，为澄清油。
步骤2-在0℃将TBAF(0.45mL，1.0M THF)滴加至396(0.110g，0.2mmol)和o-氟-溴苯(0.068g，0.3mmol)在THF(2.0mL)中的溶液。5分钟后，添加Pd2(dba)3-CHCl3(0.005g，0.025mmol)，将暗色溶液温至室温。16小时后，将混合物在真空中浓缩。粗油经SiO2色谱法纯化，用EtOAc/己烷梯度洗脱(1％至5％EtOAc)，得到0.55g(59％)398，为澄清油。
步骤3-向螺帽试管中的398在HOAc(1.0mL)中的溶液添加48％HBr(0.019mL)。16小时后，将溶液在真空中浓缩。粗产物经SiO2色谱法纯化，用MeOH/DCM梯度洗脱(1％至8％MeOH)，得到0.036g(95％)I-237，为白色泡沫：MS(CI)m/z＝378(M+H)。
类似地制备2-{(E)-2-[3-叔丁基-2-甲氧基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-乙烯基}-苄腈(I-238)，不同的是在步骤2中，o-氟-溴苯被o-溴苄腈替换：MS(CI)m/z＝385(M+H)。
类似地制备3-{3-叔丁基-4-甲氧基-5-[(E)-2-(2-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-苯基}-1H-吡啶-2-酮(I-239)，不同的是在步骤2中，o-氟-溴苯被o-三氟甲基-溴苯替换：MS(CI)m/z＝429(M+H)。
实施例86
3-[3-叔丁基-4-甲氧基-5-((E)-2-吡啶-4-基-乙烯基)-苯基]-1H-吡啶-2-酮(I-240)
步骤1-向4-氯甲基-吡啶盐酸盐(2.72g，16.6mmol)在MeCN(20mL)中的悬液添加PPh3(4.57g，17.4mmol)。将混合物升温至回流。18小时后，将混合物冷却，溶于20mL甲苯，过滤。所收集的固体用甲苯洗涤，在真空中干燥，得到三苯基(4-吡啶基甲基)氯化鏻盐酸盐(6.61g，94％)，为白色固体。
步骤2-向冷却至0℃的三苯基(4-吡啶基甲基)氯化鏻盐酸盐(0.496g，1.4mmol)在THF(10mL)中的溶液添加正-丁基锂(1.7mL，1.6M在己烷中)。30分钟后，添加D-2(0.524g，1.4mmol)在THF(3.0mL)中的溶液，将暗色溶液温至室温。1小时后，加入H2O，将混合物用EtOAc萃取。合并的萃取液相继用H2O和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，在真空中浓缩。粗产物经SiO2色谱法纯化，用EtOAc/己烷梯度洗脱(6％至60％EtOAc)，得到4-[(E)-2-(5-溴-3-叔丁基-2-甲氧基-苯基)-乙烯基]-吡啶(0.017g，4％)，为澄清油，和4-[(Z)-2-(5-溴-3-叔丁基-2-甲氧基-苯基)-乙烯基]-吡啶(0.240g，49％)，为澄清油。
步骤3-钯催化的4-[(E)-2-(5-溴-3-叔丁基-2-甲氧基-苯基)-乙烯基]-吡啶(0.017g，0.05mmol)和112(0.007g，0.05mmol)的交叉偶联按照实施例14步骤4所述的方法进行。粗固体经SiO2色谱法纯化，用MeOH/DCM梯度洗脱(1％至7％MeOH)，得到0.015g(85％)I-240，为白色固体：MS(CI)m/z＝361(M+H)。
类似地制备3-[3-叔丁基-4-甲氧基-5-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-苯基]-1H-吡啶-2-酮(I-241)，不同的是在步骤1中，4-氯甲基-吡啶盐酸盐用2-氯甲基-吡啶盐酸盐替换，得到I-241，为白色固体：MS(CI)m/z＝361(M+H)。
实施例87
2-{(E)-2-[3-叔丁基-2-甲氧基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-乙烯基}-苯甲酸甲酯(I-242)
Figure BDA0000044542110001851
步骤1-向冷却至0℃的甲基三苯基溴化鏻在THF(3.0mL)中的溶液添加二-(三甲基甲硅烷基)氨基锂(1.2mL，1.0M THF)。30分钟后，将该溶液经导管转移至152a(0.79g，2.1mmol)在THF(5.0mL)中的溶液。16小时后，添加H2O，将混合物用EtOAc萃取。合并的萃取液相继用H2O和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，在真空中浓缩。粗油经SiO2色谱法纯化，用EtOAc/己烷梯度洗脱(1％至8％EtOAc)，得到0.53g(67％)300，为澄清的油。
步骤2-向螺帽试管中的300(0.159g，0.4mmol)在MeCN(1.5mL)中的溶液添加Pd(OAc)2(0.014g，0.02mmol)、三邻甲苯基膦(0.013g，0.04mmol)和2-溴苯甲酸甲酯(0.101g，0.5mmol)。将溶液温至100℃。16小时后，将暗色溶液冷却，溶于EtOAc，经硅藻土过滤，倾至H2O中。将混合物用EtOAc萃取。合并的萃取液相继用H2O和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，在真空中浓缩。粗油经SiO2色谱法纯化，用EtOAc/己烷梯度洗脱(2％至20％EtOAc)，得到0.126g(62％)302，为黄色泡沫。
步骤3-向螺帽试管中的302(0.126g，0.3mmol)在HOAc(1.0mL)中的溶液添加48％HBr(0.04mL)。16小时后，将溶液在真空中浓缩，溶于H2O，用2M NaOH将pH调节至pH＝8。将混合物用EtOAc萃取。合并的萃取液相继用H2O和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。粗油经SiO2色谱法纯化，用MeOH/DCM梯度洗脱(1％至10％MeOH)，得到0.074g(59％)I-242，为白色固体：MS(CI)m/z＝418(M+H)。
类似地制备3-{3-[(E)-2-(2-乙酰基-苯基)-乙烯基]-5-叔丁基-4-甲氧基-苯基}-1H-吡啶-2-酮，不同的是在步骤2中，2-溴苯甲酸甲酯被2-溴-苯乙酮替换。产物经SiO2色谱法纯化，用MeOH/DCM梯度洗脱(1％至10％MeOH)，得到I-243，为白色固体：MS(CI)m/z＝402(M+H)。
类似地制备3-{3-叔丁基-5-[(E)-2-(2-甲磺酰基-苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-苯基}-1H-吡啶-2-酮，不同的是在步骤2中，2-溴苯甲酸甲酯被1-溴-2-甲磺酰基-苯替换。产物经SiO2色谱法纯化，用MeOH/DCM梯度洗脱(1％至10％MeOH)，得到I-244，为白色固体：MS(CI)m/z＝438(M+H)。
类似地制备4-{(E)-2-[3-叔丁基-2-甲氧基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-乙烯基}-烟腈，不同的是在步骤2中，2-溴苯甲酸甲酯被4-溴-烟腈替换。产物经SiO2色谱法纯化，用MeOH/DCM梯度洗脱(1％至10％MeOH)，得到I-245，为浅黄色固体：MS(CI)m/z＝386(M+H)。
2-{(E)-2-[3-叔丁基-2-甲氧基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-乙烯基}-苯甲酸由I-242、通过用LiOH在含水甲醇中水解而制备。酸化溶液，得到产物沉淀，将其过滤，干燥，得到I-246，为白色固体：MS(CI)m/z＝404(M+H)。
实施例88
6-氨基-N-[3-叔丁基-2-甲氧基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-烟酰胺(I-247)
Figure BDA0000044542110001871
步骤1-向304a(4.72g，31.0mmol)和DMAP(0.19g，1.6mmol)在DCM(100mL)中的溶液分批添加二碳酸二-叔丁基酯(7.45g，34.1mmol)。16小时后，将溶液在真空中浓缩，得到粗固体，将其从50mL热EtOAc中重结晶，得到4.74g(61％)304b，为白色针状。
步骤2-向304b(2.14g，14.0mmol)在70mL MeOH/H2O(3∶1)中的溶液添加KOH(3.95g，70.3mmol)。将混合物温至50℃。2小时后，将溶液冷却，在真空中浓缩，溶于H2O中，滴加4M HCl，直至溶液pH值约6。将所得沉淀过滤，得到306(0.100g，3％)，为白色固体。母液用EtOAc萃取。合并的有机相相继用H2O和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，得到另外0.150g(4％)306，为白色固体。
步骤3-向306(0.110g，0.5mmol)、100和HATU (0.193g，0.5mmol)在DMF(2.5mL)中的悬液添加DIPEA(0.16mL，0.9mmol)。16小时后，添加H2O，将混合物用EtOAc萃取。将合并的有机相相继用H2O和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，在真空中浓缩。粗产物经SiO2色谱法纯化，用EtOAc/己烷梯度洗脱(4％至40％EtOAc)，得到0.114g(45％)308，为固体。
步骤4-向螺帽试管中的308(0.114g，0.2mmol)在HOAc(1.0mL)中的溶液添加HBr(0.12mL，48％H2O)。将溶液温至70℃。3小时后，加入另外的HBr(0.12mL，48％H2O)。另外2小时后，冷却溶液，在真空中浓缩，用10％K2CO3处理。将混合物用EtOAc萃取。合并的萃取液相继用H2O和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，在真空中浓缩。粗产物经SiO2纯化，用MeOH/DCM梯度洗脱(1至10％MeOH)，得到0.031g(39％)I-247：MS(CI)m/z＝393(M+H)。
实施例89
6-(2，2，2-三氟-乙基氨基)-哒嗪-3-甲酸[3-叔丁基-2-甲氧基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-酰胺(I-248)
5-(2-苄基氧基-吡啶-3-基)-3-叔丁基-2-甲氧基-苯基胺通过钯催化的5-溴-1-叔丁基-2-甲氧基-3-硝基苯和141的交叉偶联、按照实施例22步骤2所述的方法制备。还原硝基得到5-(2-苄基氧基-吡啶-3-基)-3-叔丁基-2-甲氧基-苯基胺(310)用Fe、按照实施例14步骤3所述的方法进行。
步骤1-将6-羟基-哒嗪-甲酸水合物(0.286g，1.9mmol，CASRN37972-69-3)和POCl3(20mL)的溶液回流加热。2小时后，将溶液在真空中浓缩，溶于THF(20mL)和TEA(0.8mL，5.4mmol)并冷却至0℃。滴加310(0.657g，1.9mmol)在THF(5.0mL)中的溶液，将溶液温至室温。18小时后，添加水，将混合物用EtOAc萃取。将合并的有机相相继用H2O和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，在真空中浓缩。粗产物经SiO2色谱法纯化，用EtOAc/己烷梯度洗脱(4％至40％EtOAc)，得到0.598g(63％)6-氯-哒嗪-3-甲酸[5-(2-苄基氧基-吡啶-3-基)-3-叔丁基-2-甲氧基-苯基]-酰胺312，为黄色固体。
步骤2-将螺帽试管中的312(0.059g，0.1mmol)和2，2，2-三氟乙基胺(0.5mL)在NMP(1.0mL)中的溶液加热至100℃。18小时后，将溶液冷却至室温，倾至H2O中，用EtOAc萃取。将合并的有机相相继用H2O和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，在真空中浓缩。粗产物经SiO2色谱法纯化，用EtOAc/己烷洗脱(6％至60％EtOAc)，得到0.029g(37％)6-(2，2，2-三氟-乙基氨基)-哒嗪-3-甲酸[5-(2-苄基氧基-吡啶-3-基)-3-叔丁基-2-甲氧基-苯基]-酰胺(314)，为油。
步骤3-向314(0.029g，0.1mmol)在MeOH(5.0mL)和EtOAc(4.0mL)中的溶液添加Pd(OH)2(0.005g)。将溶液在1atm H2下搅拌。18小时后，将混合物经硅藻土垫过滤，在真空浓缩滤液。粗产物经SiO2色谱法纯化，用MeOH/DCM梯度洗脱(1％至10％MeOH)，得到0.018g(74％)I-248，为油：MS(CI)m/z＝476(M+H)。
实施例90
N-[3-叔丁基-2-甲氧基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-3-氟-4-(2，2，2-三氟-乙基氨基)-苯甲酰胺(I-251)
步骤1-向冷却至0℃的310(106mg，0.292mmol)和TEA(0.06mL，0.439mmol)在DCM(2mL)中的溶液滴加3-氟-4-硝基-苯甲酰氯(89mg，0.439mmol)在DCM(1mL)中的溶液。将反应混合物温至室温，搅拌1.5小时。将反应混合物用DCM稀释，用H2O洗涤。将水层用DCM反萃取。合并有机萃取液，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。粗残渣经SiO2色谱法纯化，用EtOAc/己烷梯度洗脱(0％至25％EtOAc)，得到154mg(99％)N-[5-(2-苄基氧基-吡啶-3-基)-3-叔丁基-2-甲氧基-苯基]-3-氟-4-硝基-苯甲酰胺(316)，为泡沫状黄色固体。
步骤2-在室温向316(595mg，1.12mmol)在MeOH/H2O(各4mL)1∶1混合物中的悬液添加NH4Cl(601mg，11.2mmol)和铁粉(314mg，5.62mmol)。将反应混合物温至105℃，搅拌过夜。将反应物冷却至室温，经Büchner漏斗过滤，滤液用DCM漂洗。将滤液用H2O稀释，用DCM萃取。萃取液用水和盐水洗涤。将合并的水相用DCM反萃取。将合并的有机萃取液干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。粗残渣经SiO2色谱法纯化，用EtOAc/己烷梯度洗脱(0％至40％EtOAc)，得到405mg(72％)4-氨基-N-[5-(2-苄基氧基-吡啶-3-基)-3-叔丁基-2-甲氧基-苯基]-3-氟-苯甲酰胺(318)，为泡沫状、黄色固体。
步骤3-在室温向318(201mg，0.402mmol)在TFA(4mL)中的溶液添加三氟乙醛水合物(98mg，0.845mmol)和H2O(2滴)。将反应混合物在室温搅拌5分钟，然后添加氰基硼氢化钠(33mg，0.523mmol)。短时观察到气体逸出。将反应混合物在室温搅拌4.5小时，然后用H2O和EtOAc稀释，小心倾至饱和NaHCO3。分离各层，有机相相继用饱和NaHCO3、H2O和盐水相继洗涤两次。干燥有机层(MgSO4)，过滤，浓缩。粗残渣经SiO2色谱法纯化，用EtOAc/己烷梯度洗脱(0％至30％EtOAc)，得到89mg(38％)N-[5-(2-苄基氧基-吡啶-3-基)-3-叔丁基-2-甲氧基-苯基]-3-氟-4-(2，2，2-三氟-乙基氨基)-苯甲酰胺(320)，为泡沫状、淡黄色固体。
步骤4-在室温向320(86mg，0.148mmol)在MeOH/EtOAc混合物(分别2mL和1mL)中的溶液添加20％氢氧化钯(II)碳(湿)(9mg，10wt.％)。将反应混合物在1atm H2下搅拌1.5小时。将反应混合物经硅藻土塞过滤，滤垫用EtOAc洗涤。浓缩滤液，得到72mg(99％)I-251，为淡粉色固体。
实施例91
N-[3-叔丁基-2-甲氧基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-2-氟-4-羟基-苯甲酰胺(I-252)
步骤1-将100(100mg，0.349mmol)、4-苄基氧基-3-氟-苯甲酸(86mg，0.349mmol)、HATU(146mg，0.384mmol)、DIPEA(0.122mL，0.698mmol)和DMF(3mL)的混合物在50℃氩气下搅拌过夜。将反应物冷却，用H2O稀释，用EtOAc萃取。将合并的萃取液用H2O洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，在真空中浓缩。粗产物经SiO2纯化，用20％EtOAc/己烷洗脱，得到0.125g(85％)4-苄基氧基-N-[3-叔丁基-2-甲氧基-5-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-2-氟-苯甲酰胺(322)，其可从EtOAc重结晶。
步骤2-向2-5mL微波试管中的322(88mg，0.171mmol)和HOAc(3mL)的溶液添加48％HBr(0.037mL，0.684mmol)。将试管密封，加热至60℃达4小时，然后至40℃过夜。反应仍然不完全，故继续在70℃加热6小时。将反应物冷却至室温，浓缩，用稀K2CO3水溶液搅拌，然后用EtOAc萃取两次，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。将粗品在SiO2 TLC板上纯化，用75％EtOAc/己烷展板，得到25mg(965％)I-252，为白色固体：MS(M+H)＝411。
实施例92
N-[3-叔丁基-2-甲氧基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-4-(2，2，2-三氟-乙基氨基)-苯甲酰胺(I-253)
步骤1-向5-20ml微波管中的4-(2，2，2-三氟-乙酰基氨基)-苯甲酸甲酯(1g，4.05mmol)在DCM(15mL)中的混合物添加四丁基硼氢化铵(3.12g，12.14mmol)。鼓泡形成，固体溶解。将小瓶加盖，在50℃油浴加热过夜，然后冷却至室温，浓缩。向无色油滴加冰醋酸，直至气体溢出停止。添加甲苯，在真空中浓缩溶剂。用NaHCO3稀水溶液使残渣呈碱性，用EtOA萃取。将合并的萃取液干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，得到1.02g粗白色固体，将其从己烷重结晶，得到0.349g 4-(2，2，2-三氟-乙基氨基)-苯甲酸甲酯(324)。
步骤2-将324(0.349g，1.497mmol)、KOH(0.420g，7.48mmol)、MeOH(3mL)和H2O(1mL)的混合物加热回流1小时。将溶液浓缩，添加H2O(15mL)，用6N HCl调节pH至pH 2。白色固体沉淀，过滤，用水洗涤，风干，得到0.278g(85％)4-(2，2，2-三氟-乙基氨基)-苯甲酸(326)，为白色固体。
步骤3-将100(100mg，0.276mmol)、326(66.5mg，0.303mmol)、HATU(126mg，0.331mmol)、DIPEA(0.096，0.552mmol)和DMF(3mL)的溶液在50℃、氩气下搅拌1.5天。将反应物用H2O淬灭，所得溶液用EtOA萃取。合并的萃取液用H2O洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。粗产物经SiO2色谱法纯化，用40％EtOAc/己烷洗脱，得到60mg N-[5-(2-苄基氧基-吡啶-3-基)-3-叔丁基-2-甲氧基-苯基]-4-(2，2，2-三氟-乙基氨基)-苯甲酰胺(328)，为无色泡沫。
步骤4-裂除苄基醚得到I-253按照实施例24步骤7所述的方法进行。将白色固体从EtOAc/己烷中重结晶，得到39mg I-253，为白色固体：MS[M+H]＝474。
实施例93
N-[3-叔丁基-2-甲氧基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-6-(2-甲氧基-乙基氨基)-烟酰胺(I-254)
将微波管添加6-氯烟酸(1g，6.35mmol)、2-甲氧基乙基胺(1.214mL，13.96mmol)和IPA(3.5mL)，密封，在微波合成器中于180℃照射40分钟。将反应物冷却，浓缩，经SiO2色谱法纯化，用MeOH/DCM梯度洗脱(5％至10％MeOH，含0.5％HOAc)，得到0.24g 6-(2-甲氧基-乙基氨基)-烟酸(330)，为白色固体。
100和330的缩合按照实施例92步骤3所述的方法进行，得到N-[5-(2-苄基氧基-吡啶-3-基)-3-叔丁基-2-甲氧基-苯基]-6-(2-甲氧基-乙基氨基)-烟酰胺。裂除苄基醚得到I-254按照实施例24步骤7所述的方法进行。粗品在制备型SiO2TLC板上纯化，用10％MeOH/DCM展板，得到I-254，为白色固体：MS[M+H]＝451
实施例94
N-[3-叔丁基-2-甲氧基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-6-环丙基氨基-烟酰胺(I-255)
将微波管添加6-氯烟酸乙酯(1g，5.39mmol)和环丙基胺(1mL，14.43mmol)，密封，在80℃搅拌过夜。冷却至室温后，将黄色固体用EtOAc搅拌，过滤。将滤液预吸附在SiO2上，加载至SiO2柱的顶部，用EtOAc/己烷梯度洗脱(0至30％EtOAc)，得到0.71g 6-环丙基氨基-烟酸乙酯(332)，为灰白色固体(17)。
将332(0.71g，3.44mmol)、1M NaOH(6.89mL，6.89mmol)和EtOH(10mL)的混合物搅拌并加热至80℃达2小时。蒸发溶剂，将残渣溶于H2O，将pH调节至约2。过滤所得沉淀，用水洗涤，风干，得到168mg 6-环丙基氨基-烟酸(334)，为白色粉末。
100和334的缩合按照实施例92步骤3所述的方法进行，得到N-[5-(2-苄基氧基-吡啶-3-基)-3-叔丁基-2-甲氧基-苯基]-6-环丙基氨基-烟酰胺。苄基醚裂除按照实施例24步骤7所述的方法进行。粗品从EtOAc/己烷重结晶，得到I-255：MS[M+H]＝433。
实施例95
N-[3-叔丁基-2-甲氧基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-4-环丙基氨基-苯甲酰胺(I-256)
将4-(环丙基氨基)-苯甲酸乙酯(0.188g，0.916mmol，CASRN112033-48-4)、1M NaOH(1.832mL，1.832mmol)和EtOH(5mL)的混合物搅拌并加热至80℃达2小时。蒸发EtOH，残渣用H2O稀释，调节至pH约2，过滤所得沉淀，用水洗涤，风干，得到94mg 4-(环丙基氨基)-苯甲酸(336)，为白色粉末。
100和336的缩合按照实施例92步骤3所述的方法进行，得到N-[5-(2-苄基氧基-吡啶-3-基)-3-叔丁基-2-甲氧基-苯基]。苄基醚的裂除按照实施例24步骤7所述的方法进行。将粗品从EtOAc/己烷中重结晶，得到I-256：MS[M+H]＝432。
实施例96
N-[3-叔丁基-2-甲氧基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-4-(2-甲氧基-乙基氨基)-苯甲酰胺(I-257)
向4-(2，2，2-三氟-乙酰基氨基)-苯甲酸乙酯(1.58g，6.05mmol，CASRN24568-14-7)在干THF中的溶液添加2-甲氧基乙醇(1.192mL，15.12mmol)、偶氮二甲酸二异丙酯(2.94mL，15.12mmol)和P(3.97g，15.12mmol)，将所得溶液搅拌4小时。将反应混合物浓缩，溶于EtOAc，相继用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。粗产物经SiO2色谱法纯化，用50％EtOAc/己烷洗脱，得到0.42g 4-(2-甲氧基-乙基氨基)-苯甲酸乙酯(338)。
乙基酯的水解如实施例95所述进行，得到4-(2-甲氧基-乙基氨基)-苯甲酸(340)。100和340的缩合按照实施例92步骤3所述的方法进行，得到N-[5-(2-苄基氧基-吡啶-3-基)-3-叔丁基-2-甲氧基-苯基]。苄基醚的裂除按照实施例24步骤7所述的方法进行。将粗品从EtOAc/己烷重结晶，得到I-257：MS[M+H]＝450。
实施例97
N-(6-{(E)-2-[3-(1-二氟甲基-环丙基)-2-甲氧基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-乙烯基}-吡啶-3-基)-甲磺酰胺(I-258)
Figure BDA0000044542110001941
步骤1-在室温向348a(10.0g，49.7mmol)在DMF(100mL)中的溶液添加K2CO3(13.7g，99.4mmol)，继而添加氯甲基甲基醚(工业级，5.2mL，54.7mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后用H2O淬灭，用EtOAc萃取三次。将合并的萃取液用H2O洗涤三次，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，得到11.6g(96％)348b，为黄色油。
步骤2-在0℃向348b(11.6g，47.3mmol)在MeOH(100mL)中的溶液缓慢添加NaBH4(1.87g，49.6mmol)。将反应混合物在0℃搅拌1小时，然后用H2O和盐水淬灭。将所得混合物用EtOAc萃取三次，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，得到11.3g(97％)醇350a，为浅黄色油。
步骤3-在0℃向醇350a(10.0g，40.5mmol)在DCM(80mL)中的溶液添加TEA(7.3mL，52.6mmol)和甲磺酰氯(3.4mL，44.5mmol)。将反应混合物搅拌1小时，然后用H2O淬灭，用DCM萃取。将萃取液干燥(MgSO4)，过滤，浓缩至淡黄色油。向该油在DMF(50mL)中的溶液添加LiBr(3.9g，44.5mmol)，将反应混合物在室温搅拌1小时。缓慢添加NaCN(3.0g，60.7mmol)在H2O(5mL)中的溶液，使用冰浴控制放热反应。加入完成后，将反应混合物在室温搅拌1小时，然后用H2O淬灭，用EtOAc萃取三次(3x)。将合并的萃取液用H2O洗涤三次，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，得到10.5g腈350b，为黄色油。
步骤4-在0℃向350b(2.6g，10.1mmol)在DMF(25mL)中的溶液添加NaH(60％在矿物油中，0.89g，22.2mmol)。将反应混合物在0℃搅拌0.5小时，然后滴加1，2-二溴乙烷(0.96mL，11.1mmol)。将反应混合物温至室温，搅拌1小时，然后用H2O淬灭，用EtOAc萃取三次。有机相用H2O洗涤三次，然后干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。残渣经SiO2色谱法纯化，用10％EtOAc/己烷洗脱，得到1.83g(64％)352a，为黄色油。
步骤5-在-78℃向352a(1.83g，6.5mmol)在DCM(40mL)中的溶液滴加DIBAL(1.27mL，7.1mmol)。将反应混合物在-78℃搅拌2小时，然后用MeOH(0.5mL)萃取，温至室温。添加Rochelle’s盐的饱和溶液(40mL)，将两相混合物剧烈搅拌30分钟。分离各相，水相用DCM萃取。将合并的萃取液干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。粗残渣经SiO2色谱法纯化，用2％EtOAc/DCM洗脱，得到1.49g(81％)352b，为浅黄色油。
步骤6-向352b(4.9g，17.2mmol)在DCM(80mL)中的溶液缓慢添加(二乙基氨基)三氟化硫(6.8mL，51.6mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后缓慢将反应物倾至冰上而淬灭。将混合物用H2O稀释，用DCM萃取。将合并的萃取液干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。粗残渣经SiO2色谱法纯化，用10％EtOAc/己烷洗脱，得到4.07g(77％)352c，为无色油。
步骤7-在0℃向352c(4.05g，13.2mmol)在DCM(60mL)中的溶液添加粉状分子筛(4g)，继而加入TMSBr(5.2mL，39.6mmol)。使反应混合物温至室温，搅拌过夜，然后过滤以除去分子筛，将其用DCM漂洗。滤液相继用饱和NaHCO3水溶液和H2O洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。粗残渣经SiO2色谱法纯化，用EtOAc/己烷梯度洗脱(10％至20％EtOAc)，得到2.85g(82％)354，为浅黄色油。
步骤8-向354(2.85g，10.8mmol)在无水MeCN(50mL)中的溶液添加TEA(5.6mL，40.5mmol)、MgCl2(1.54g，16.2mmol)和多聚甲醛(2.27g，75.6mmol)。将亮黄色反应混合物回流加热5小时，然后冷却至室温，用1.0M HCl水溶液淬灭。将混合物用EtOAc萃取三次，然后干燥合并的萃取液(MgSO4)，过滤，浓缩。粗残渣经SiO2色谱法纯化，用EtOAc/己烷梯度洗脱(10％至20％EtOAc)，得到1.04g(33％)356a，为灰白色固体。
步骤9-向356a(1.04g，3.6mmol)在DMF(15mL)中的溶液添加K2CO3(1.0g，7.2mmol)，继而添加碘甲烷(0.27mL，4.3mmol)。将反应混合物在室温搅拌4小时，然后用H2O淬灭，用EtOAc萃取三次。合并的萃取液用H2O洗涤三次，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，得到1.06g(97％)356b，为浅黄色固体，其无需进一步纯化。
步骤10-将微波试管添加356b(340mg，1.11mmol)、37(203mg，1.33mmol)、Na2CO3(235mg，2.22mmol)、Pd(PPh3)4(50mg，0.05mmol)、MeOH(3mL)和DCM(1mL)。将小瓶密封，在微波反应器中于120℃照射20分钟。将反应物用H2O稀释，用DCM萃取。将合并的萃取液干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。粗残渣经SiO2色谱法纯化，用EtOAc/己烷梯度洗脱(10％至20％EtOAc)，得到250mg(68％)358，为黄色油。
358向I-258的转化如下进行，用(1-重氮-2-氧代-丙基)-膦酸二乙酯转化358为乙炔，用AIBN和HSnBu3锡氢化，偶联乙烯基锡烷5-氨基-2-碘吡啶，转化胺为磺酰胺并裂除甲基醚，得到吡啶酮，如实施例42步骤1至5所述。
实施例98
(S)-2-氨基-3-甲基-丁酸3-{3-叔丁基-5-[(E)-2-(4-甲磺酰基氨基-苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-苯基}-5-氟-2-氧代-2H-吡啶-1-基甲酯(II-7)
步骤1-将I-142(193mg，0.410mmol)、37％甲醛(9mL，121mmol)和MeOH(9mL)的悬液在65℃搅拌4小时。蒸发MeOH，加入H2O(50mL)。过滤白色固体，用水洗涤，风干，得到150mg白色粉末340，由60％N-羟基甲基衍生物和40％未反应的SM组成，且其未经进一步纯化直接使用。
步骤2-向340(1.1g，1.538mmol)和TEA(0.043mL，0.308mmol)在干燥DMF(4mL)中的溶液添加Boc-L-Valine NCA(0.449g，1.846mmol，CASRN141468-55-5)和干甲苯(6mL)，将所得溶液在室温搅拌1小时。将反应物用水稀释，用EtOAc萃取两次。合并的萃取液用水洗涤两次，然后用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。粗产物经SiO2色谱法纯化，用4％MeOH/DCM洗脱，得到179mg(S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-3-甲基-丁酸3-{3-叔丁基-5-[(E)-2-(4-甲磺酰基氨基-苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-苯基}-5-氟-2-氧代-2H-吡啶-1-基甲酯(342)，其可进一步通过从EtOAc/己烷重结晶而纯化。
步骤3-在室温向342(0.886g，1.266mmol)和DCM(10mL)的溶液添加HCl/二烷溶液(1.899mL，7.60mmol，4M溶液)，将所得溶液在室温搅拌3小时。将所得溶液倾至DCM(150mL)中，产生胶状油。当超声混合物时，白色粉末形成，过滤，用DCM洗涤，风干。将固体在高真空下干燥，除去所有痕量的溶剂，得到698g II-7，为白色粉末：MS(M+H)＝600。
实施例99
琥珀酸单-(3-{3-叔丁基-5-[(E)-2-(4-甲磺酰基氨基-苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-苯基}-5-氟-2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基)酯(II-6)
在室温向340(50mg，0.076mmol)在DCM(5mL)中的悬液添加琥珀酸酐(11.40mg，0.114mmol)、DMAP(0.464mg，3.80μmol)和DIPEA(0.021mL，0.121mmol)，将所得溶液搅拌2小时。蒸发溶剂，加入H2O。过滤所得固体，用H2O洗涤，风干，得到20mgII-6，其含有约40％I-142。
实施例100
磷酸单-(3-{3-叔丁基-5-[(E)-2-(4-甲磺酰基氨基-苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-苯基}-5-氟-2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基)酯(II-8)
步骤1-在室温向340(0.62g，0.743mmol)在DCM(3mL)中的悬液添加新鲜蒸馏的SOCl2(0.271mL，3.72mmol)，将所得溶液在惰性气氛下搅拌1小时。将反应物浓缩，用DCM稀释，用NaHCO3洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发，得到N-(4-{(E)-2-[3-叔丁基-5-(1-氯甲基-5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-2-甲氧基-苯基]-乙烯基}-苯基)-甲磺酰胺(344)，其进一步纯化使用。
步骤2-向新鲜制备的磷酸二叔-丁基酯(1.8g，1.734mmol，CASRN33494-81-4)和新鲜制备的344(0.729g，3.47mmol)在干MeCN(100mL)中的混合物添加Ag2O(0.402g，1.734mmol)。得到灰绿色悬液，将其在氩气下于箔-包裹的烧瓶中搅拌过夜(18％氯化物残留)。将灰色悬液经硅藻土过滤，用MeCN洗涤，在真空中浓缩。向该残渣加入MeOH(20mL)，超声，过滤，固体用MeOH洗涤。浓缩滤液，粗产物经SiO2色谱法纯化，用EtOAc/己烷梯度洗脱(20至70％EtOAc)，得到0.555g物质，将其在类似条件下再次色谱处理，得到0.47g磷酸二-叔丁基酯3-{3-叔丁基-5-[(E)-2-(4-甲磺酰基氨基-苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-苯基}-5-氟-2-氧代-2H-吡啶-1-基甲酯(346)，为淡黄色固体。
步骤3-在室温、氩气氛下向346和DCM(10mL)的溶液添加TFA(0.523mL，6.78mmol)。将所得溶液搅拌3小时。在真空中浓缩溶液，将残渣两次溶于苯并再蒸发，得到0.346g II-8：MS(M+H)＝581。
实施例101
3-叔丁基-N-(3-甲磺酰基氨基-苯基)-2-甲氧基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯甲酰胺(I-259)
向39(0.040g，0.14mmol)和DMF(3mL)的溶液添加N-(3-氨基苯基)甲磺酰胺(0.052g，0.28mmol)、EDCI(0.038g，0.28mmol)和HOBt(0.053g，0.28mmol)。将反应物在室温搅拌过夜。然后将反应物浓缩，在EtOAc和H2O之间分配(25mL/25mL)。分离水层，用EtOAc洗涤两次。合并的有机萃取液用盐水(25mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。粗产物经制备型SiO2TLC板纯化，使用80％EtOAc/己烷展板，得到0.024g(37％)I-259。
实施例102
3-叔丁基-N-(4-甲磺酰基氨基-环己基)-2-甲氧基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯甲酰胺(I-260)
N-(4-氨基-环己基)-甲磺酰胺盐酸盐(360)
在0℃向含反式1，4-二氨基环己烷(2.0g，17.5mmol)的DCM(冰浴)添加甲磺酰氯(1.63mL，21.0mmol)。将反应物在室温搅拌1小时，此时沉淀形成，在玻璃烧结漏斗上收集，用DCM冲洗，干燥，得到2.56g(64％)360。
向39(0.100g，0.35mmol)和360(0.119g，0.52mmol)溶于DMF(6mL)中的溶液添加EDCI(0.094g，0.70mmol)、HOBt(0.133g，0.70mmol)和DIPEA(0.09mL，0.53mmol)。反应如实施例101所述进行，粗产物经SiO2色谱法纯化，用2％MeOH/DCM洗脱，所得物质进一步经HPLC在C-8柱上纯化，用含有0.1％HCO2H的MeCN/H2O梯度(20至98％MeCN)洗脱，得到0.010g(6％)I-260。
实施例103
N-(6-{(E)-2-[3-叔丁基-5-(5-氯-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-2-甲氧基-苯基]-
Figure BDA0000044542110001991
364a可以由D-2如下制备：通过用1-重氮-2-氧代丙基膦酸二甲酯处理醛以形成乙炔(362a，参见例如实施例9步骤3)，将所述乙炔锡氢化，并用钯催化乙烯基锡362b和5-氨基2-碘-吡啶的交叉偶联(例如实施例42的步骤2和步骤3)。
步骤1-在0℃向364a(0.50g，1.38mmol)在吡啶(7mL)中的溶液添加甲磺酰氯(0.19g，1.66mmol)。在0℃继续搅拌2小时，继而在室温搅拌2小时。将反应混合物用EtOAc稀释，相继用硫酸铜水溶液和2N HCl洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。粗残渣经SiO2色谱法纯化，用EtOAc/己烷洗脱，得到0.55g(91％)364b，为白色固体。
步骤2-将364b(0.10g，0.23mmol)、5-氯-2-甲氧基-3-吡啶代硼酸(0.051g，0.27mmol)、Pd(PPh3)4(0.026g，0.023mmol)和Na2CO3(0.072g，0.68mmol)在DCM-MeOH(3∶1，4mL)中的混合物在微波反应器中于115℃照射45分钟。将反应混合物过滤，浓缩滤液。将如此得到的粗残渣经SiO2色谱法纯化，用EtOAc/己烷洗脱，得到0.072g(63％)366，为黄色固体。
步骤3-将366(0.072g，0.14mmol)在HOAc(1mL)中的溶液用48％HBr(0.081mL)处理，在密封试管中于70℃加热15小时。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc稀释，相继用水和饱和NaHCO3水溶液洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。粗残渣经研磨纯化(DCM/己烷)，得到0.052g(73％)I-261，为白色固体。
类似地制备N-(6-{(E)-2-[3-叔丁基-2-甲氧基-5-(6-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-乙烯基}-吡啶-3-基)甲磺酰胺(I-262)，不同的是在步骤2中，5-氯-2-甲氧基-3-吡啶代硼酸用2-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基代硼酸替换。
实施例104
N-(4-{(E)-2-[3-叔丁基-2-甲氧基-5-(6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)苯基]乙烯基}苯基)甲磺酰胺(I-262)
Figure BDA0000044542110002001
368可以由362b、通过钯催化乙烯基锡362b和N-(4-碘苯基)甲磺酰胺(CASRN 102294-59-7)的交叉偶联(步骤1)、按照实施例42步骤3制备。
步骤2：将368(0.19g，0.42mmol)、2-甲氧基-6-甲基-3-吡啶代硼酸(0.085g，0.51mmol)、Pd(PPh3)4(0.049g，0.042mmol)和Na2CO3(0.135g，1.3mmol)在DCM-MeOH(3∶1，4mL)中的混合物在微波反应器中于115℃照射60分钟。将反应混合物过滤，浓缩滤液。粗残渣经SiO2色谱法纯化，用EtOAc/己烷洗脱，得到0.092g(45％)370，为无色油。
步骤3-醚的脱甲基化按照实施例103步骤3所述的方法进行。粗残渣通过用DCM、继而用H2O研磨而纯化，得到0.024g I-262，为白色固体。
实施例105
N-(4-{(E)-2-[3-(1-氯环丙基)-5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)-2-甲氧基苯基]乙烯基}-苯基)甲磺酰胺(I-263)
Figure BDA0000044542110002011
步骤1-向2，4-二溴-6-氰基甲基苯甲醚(372，5.0g，16mmol；CASRN75098-07-6)在DMF(80mL)中的溶液添加氢化钠(2.0g，49mmol，60％矿物油中)，在室温搅拌所得混合物，直至鼓泡平息。向所得混合物缓慢加入1，2-二溴乙烷(3.5g，18mmol)，继续搅拌1小时。添加H2O，将混合物用Et2O萃取。有机萃取液相继用H2O和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，在真空中浓缩。粗产物经SiO2色谱法纯化，用EtOAc/己烷洗脱，得到4.6g(85％)374a，为淡黄色固体。
步骤2-向374a(4.6g，14mmol)在EtOH(50mL)中的浆液添加NaOH水溶液(25％，22mL，140mmol)。搅拌所得混合物，回流加热16小时。在减压下除去EtOH，在0℃添加浓盐酸水溶液，使得溶液呈酸性。过滤回收沉淀，用己烷洗涤，得到4.7g(98％)374b。
步骤3-向374b在苯(150mL)中的浆液添加LiCl(1.4g，34mmol)，将氮气鼓入所得混合物达10分钟。加入Pb(OAc)4(15g，34mmol)，再次鼓入氮气通过所得混合物达10分钟，继而在氮气下回流加热4天。冷却至室温后，将混合物过滤，固体用EtOAc洗涤。加入饱和NaHCO3水溶液，再将混合物过滤，分离各层。有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，然后在真空中浓缩。粗物质经SiO2色谱法纯化，用EtOAc/己烷洗脱，得到2.0g(17％)374c。
步骤4-钯催化的372c和107的交叉偶联按照实施例38步骤4所述的方法进行。粗残渣经SiO2色谱法纯化，用EtOAc/己烷洗脱，得到376，为无色油。
步骤5-将376(0.15g，0.39mmol)、242(0.19g，0.59mmol，参见实施例46)、Pd(PPh3)4(0.045g，0.039mmol)和Na2CO3(0.12g，1.2mmol)在DCM-MeOH-甲苯(1∶2∶1，4mL)中的混合物在微波反应器中于120℃照射60分钟。将反应混合物过滤，浓缩滤液。粗残渣经SiO2色谱法纯化，用EtOAc/己烷洗脱，得到0.13g(64％)378，为黄色油。
步骤6-醚的脱甲基化按照实施例103步骤3所述的方法进行。粗残渣经SiO2色谱法纯化，用DCM/MeOH/NH4OH洗脱，继而用DCM/己烷重结晶，得到0.057g(45％)I-263，为白色固体。
类似地制备I-264和I-265，不同的是在步骤6中，107分别被5-氯-2-甲氧基-3-吡啶代硼酸和-2-甲氧基-6-甲基-吡啶-3-基代硼酸替换。
从1-(3，5-二溴-苯基)-环丙烷甲腈开始、使用107和112引入吡啶酮环，类似地制备N-(4-{(E)-2-[3-(1-氯-环丙基)-5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-乙烯基}-苯基)-甲磺酰胺(I-273)和N-(4-{(E)-2-[3-(1-氯-环丙基)-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-乙烯基}-苯基)-甲磺酰胺(I-274)。
实施例106
N-(4-{(E)-2-[3-(1-甲氧基环丙基)-5-(2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)-2-甲氧基苯基]乙烯基}-苯基)甲磺酰胺(I-266)
Figure BDA0000044542110002021
步骤1-将374c(0.20g，0.59mmol)、112(0.082g，0.59mmol)、Pd(PPh3)4(0.068g，0.059mmol)和Na2CO3(0.19g，1.8mmol)在DCM-MeOH(3∶1，4mL)中的混合物在微波反应器中于115℃照射40分钟。将反应混合物过滤，浓缩滤液。粗残渣经SiO2色谱法纯化，用EtOAc/己烷洗脱，得到0.14g(67％)380。
步骤2-将380(0.14g，0.39mmol)、242(0.19g，0.59mmol)、Pd(PPh3)4(0.045g，0.039mmol)和Na2CO3(0.12g，1.2mmol)在DCM-MeOH-甲苯(1∶2∶1，4mL)中的混合物在微波反应器中于120℃照射60分钟。将反应混合物过滤，浓缩滤液。粗产物经SiO2色谱法(DCM/MeOH/NH4OH)、继而制备型HPLC纯化，得到I-266和I-267。
实施例107
N-(4-{(E)-2-[3-(1-氰基-环丙基)-2-甲氧基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-乙烯基}-苯基)-甲磺酰胺(I-268)
按照实施例1步骤2所述的方法进行钯催化的374a和112的交叉偶联，继而按照实施例206步骤2所述的方法进行产物和242的交叉偶联，制备标题化合物。
实施例108
N-(4-{(E)-2-[3-(1-二氟甲基-环丙基)-5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-2-甲氧基-苯基]-乙烯基}-苯基)-甲磺酰胺(I-269)
Figure BDA0000044542110002031
步骤1-向冷却至-78℃的374c(2.0g，6.1mmol)在DCM(60mL)中的溶液添加DIBAL(9.1mL，9.1mmol，1.0M甲苯溶液)。将所得混合物在-78℃搅拌2小时，然后用酒石酸钾钠水溶液淬灭。将所得混合物温至室温，搅拌16小时。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，在真空中浓缩。粗产物经SiO2色谱法纯化，用EtOAc/己烷洗脱，得到1.94g(95％)382a。
步骤2-在室温向382a(0.97g，2.9mmol)在DCM(14mL)中的溶液添加二乙基氨基三氟化硫(1.1g，8.7mmol)，将所得混合物搅拌16小时。加入DCM，将混合物相继用H2O和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，在真空中浓缩。粗产物经SiO2色谱法纯化，用EtOAc/己烷洗脱，得到0.90g(87％)382b。
步骤3-382b和107的交叉偶联如实施例38步骤4所述进行。粗产物经SiO2色谱法纯化，用EtOAc/己烷洗脱，得到0.19g(67％)384。
步骤4-384和242的交叉偶联按照实施例46步骤3所述的方法进行。粗产物经SiO2色谱法纯化，用EtOAc/己烷洗脱，得到I-386。
步骤5-甲基醚的裂除按照实施例1步骤3所述的方法进行。产物经SiO2色谱法纯化，用DCM/MeOH/NH4OH洗脱，得到I-269，为白色固体。
类似地制备I-270，除了在步骤3中107被37替换。
类似地制备N-(4-{(E)-2-[3-(1-二氟甲基-环丙基)-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-乙烯基}-苯基)-甲磺酰胺I-275，不同的是382a被1-(3，5-二溴-苯基)-环丙烷甲醛替换。步骤3的1，3-二溴-5-(1-二氟甲基-环丙基)-苯的交叉偶联用112进行。
实施例109
N-(4-{(E)-2-[3-(1-氟-环丁基)-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-乙烯基}-苯基)-甲磺酰胺(I-271)
Figure BDA0000044542110002041
步骤1-向冷却至0℃的388a(1.7g，5.5mmol，可通过还原374a获得)在MeOH(25mL)中的溶液添加NaBH4(0.84g，22mmol)。将所得混合物在0℃搅拌1小时，继而添加饱和NaHCO3水溶液。在减压下除去MeOH，将所得混合物在H2O和EtOAc之间分配。有机萃取液用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，在真空中浓缩。粗产物经SiO2色谱法纯化，用EtOAc/己烷洗脱，得到0.61g(36％)388b。
步骤2-在-78℃向388b(0.61g，2.0mmol)在DCM(10mL)中的溶液滴加二乙基氨基三氟化硫(0.49g，3.0mmol)，将所得混合物搅拌4小时。加入水，混合物用DCM稀释。有机层相继用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，在真空中浓缩。粗产物经SiO2色谱法纯化，用己烷洗脱，得到0.45g(73％)390，为无色油。
钯催化的390和112的交叉偶联(步骤3)按照实施例1步骤2所述的方法进行，得到3-[3-溴-5-(1-氟环丁基)苯基]-1H-吡啶-2-酮(392)，为油。钯催化的392和242的交叉偶联(步骤4)按照实施例46步骤3所述的方法进行，得到I-271，其经SiO2色谱法纯化，用DCM/MeOH/NH4OH洗脱。
实施例110
N-(4-{(E)-2-[3-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-乙烯基}-苯基)-甲磺酰胺(I-272)
Figure BDA0000044542110002051
步骤1-向冷却至-78℃的394a(1.4g，4.6mmol；参见WO2009/3999)在DCM(40mL)中的溶液添加DIBAL溶液(5.6mL，5.6mmol，1.0M甲苯溶液)。将所得混合物在-78℃搅拌2小时，继而添加2N HCl水溶液。将所得混合物用DCM萃取，有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，在真空中浓缩。粗产物经SiO2色谱法纯化，用EtOAc/己烷洗脱，得到1.2g(85％)394b，为无色油，其经放置固化。
步骤2-钯催化的394b和112的交叉偶联按照实施例1步骤2所述的方法进行。粗产物经SiO2色谱法纯化，用DCM/MeOH/NH4OH洗脱，得到396。
步骤3-将396(0.53g，1.7mmol)、242(0.54g，1.7mmol)、Pd(PPh3)4(0.19g，0.17mmol)和Na2CO3(0.53g，5.1mmol)在DCM-MeOH(3∶1，10mL)中的混合物在微波反应器中于115℃照射40分钟。将反应混合物过滤，浓缩滤液。对粗残渣进行SiO2色谱法，用EtOAc/己烷洗脱，得到不纯的N-(4-{(E)-2-[3-(1，1-二甲基-2-氧代乙基)-2-甲氧基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)苯基]乙烯基}苯基)甲磺酰胺，立即将其溶于MeOH(5mL)，用NaBH4(0.25g，6.6mmol)处理。将所得混合物在室温搅拌1小时，然后在减压下除去MeOH，将残渣溶于DCM。将DCM溶液相继用饱和NH4Cl水溶液和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，在真空中浓缩。粗产物经SiO2色谱法纯化，用EtOAc/己烷/NH4OH洗脱，得到N-(4-{(E)-2-[3-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)-5-(2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)苯基]乙烯基}苯基)-甲磺酰胺(0.067g)。
实施例111
N-[3-叔丁基-2-甲氧基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-4-甲磺酰基氨基-2-(2-甲氧基-乙氧基)-苯甲酰胺(I-276)
Figure BDA0000044542110002061
步骤1-向398a(0.65g，3.3mmol)在DMF(15mL)中的溶液添加K2CO3(0.68g，4.9mmol)，将所得混合物在室温搅拌30分钟。将(2-溴乙氧基)-叔丁基二甲基硅烷(1.2g，4.9mmol，CASRN 86864-60-0)在DMF(3mL)中的溶液添加至稠红色浆液，将所得混合物在100℃搅拌15小时。将反应混合物冷却至室温，用H2O稀释，用Et2O萃取。有机萃取液用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。粗产物经SiO2色谱法纯化，用EtOAc/己烷洗脱，得到0.92g(78％)398b，为黄色固体。
步骤2-向398b(0.50g，1.4mmol)在THF/MeOH(5∶1，6mL)中的溶液添加2.5N NaOH水溶液(1.1mL)，将所得混合物在室温搅拌1小时。加入2N HCl水溶液使反应混合物呈酸性。加入硅藻土，将混合物经硅藻土过滤。干燥滤液(Na2SO4)，过滤，在真空中浓缩，得到400a。
步骤3-在0℃向400a(0.50g，2.2mmol)在DMF(5mL)中的溶液添加氢化钠(0.88g，22mmol，60％矿物油分散体)，将所得混合物在0℃搅拌30分钟。向混合物添加碘甲烷(1.6g，11mmol)、继而添加DMF(5mL)，将所得混合物在室温搅拌60小时。向混合物添加2N HCl水溶液，所得溶液用Et2O萃取。将有机萃取液在真空中浓缩，将残渣溶于2.5N NaOH水溶液。水层用Et2O洗涤，加入2N HCl水溶液使呈酸性。过滤回收沉淀，然后在真空炉中干燥，得到0.38g(72％)400b。
将酸转化为相应的酰氯，与100缩合，如实施例12步骤3所述。硝基取代基的还原，相应的胺与甲磺酰氯的缩合和甲基醚的裂除按照实施例12步骤4至6的方法进行，得到I-276。
实施例112
N-(4-{2-[3-叔丁基-4-氟-2-甲氧基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-乙基}-苯基)-甲磺酰胺(I-287)
Figure BDA0000044542110002071
步骤1-向402a(4.0g，21mmol)在丙酮(100mL)中的溶液添加苄基溴(5.0g，29mmol)和K2CO3(7.2g，52mmol)，将所得混合物回流搅拌15小时。将反应混合物冷却至室温，在真空中除去丙酮。将残渣在H2O和EtOAc之间分配，有机层相继用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，然后在真空中浓缩。粗产物经SiO2色谱法纯化，用EtOAc/己烷洗脱，得到5.8g(98％)402b，为淡黄色油。
步骤2-在-76℃向402b(5.9g，20mmol)在THF(24mL)中的溶液滴加n-丁基锂(9.5mL，24mmol，2.5M己烷溶液)。将所得混合物在-76℃搅拌1小时，继而滴加丙酮(1.5g，26mmol)。继续在-76℃搅拌15分钟，然后温至室温，再搅拌1小时。将混合物冷却至0℃，用H2O淬灭。将混合物用EtOAc萃取，相继用H2O和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，然后在真空中浓缩。粗产物经SiO2色谱法纯化，用EtOAc/己烷洗脱，得到3.7g(72％)404，为淡黄色油。
步骤3-在-76℃向404(3.7g，14mmol)在DCM(3mL)中的溶液滴加TiCl4(5.4g，29mmol)。将所得混合物在-76℃搅拌1.5小时，继而滴加Me2Zn(57mL，57mmol，1.0M庚烷溶液)。将所得混合物温至室温，再搅拌3.5小时，然后倾至冰/水混合物中，搅拌30分钟。将混合物用DCM萃取，干燥有机层(Na2SO4)，过滤，然后在真空中浓缩。粗品经SiO2色谱法纯化，用EtOAc/己烷洗脱，得到0.57g(20％)406a，为黄色油。
步骤4-向406a(0.40g，2.0mmol)在MeCN(5mL)中的溶液添加多聚甲醛(0.41g，14mmol)、MgCl2(0.29g，3.0mmol)和TEA(0.77g，7.6mmol)。将所得悬液搅拌，回流加热15小时。冷却至室温后，将混合物在1M HCl水溶液和DCM之间分配，干燥有机层(Na2SO4)，过滤，在真空中浓缩。粗物质经SiO2色谱法纯化，用EtOAc/己烷洗脱，得到0.27g(62％)406b，为黄色油。
步骤5-向406b(0.27g，1.2mmol)在DCM/MeOH(3∶2，13mL)中的溶液添加四丁基三溴化铵(0.63g，1.3mmol)。将所得橙色溶液在室温搅拌3.5小时，继而在真空中除去溶剂。将混合物在EtOAc和H2O之间分配，有机层相继用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，然后在真空中浓缩。粗产物经SiO2色谱法纯化，用EtOAc/己烷洗脱，得到0.12g(35％)408a，为棕色固体。
步骤6-向408a(0.12g，0.43mmol)在DMF(2mL)中的溶液添加K2CO3(0.15g，1.1mmol)和碘甲烷(0.091g，0.64mmol)。将所得淡棕色悬液在60℃搅拌2小时，然后冷却至室温。将混合物在Et2O和H2O之间分配，然后将有机层相继用H2O和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，在真空中浓缩至0.12g(95％)408b。
使用4-硝基苄基磷酸二乙酯的Wadsworth-Emmons缩合的408b向I-287的转化按照实施例32步骤2的方法进行。37的交叉偶联如实施例1步骤2所述进行。硝基的还原、磺酰胺的引入和甲基醚的裂除如实施例6步骤2至4所述进行，得到标题化合物。
实施例113
N-(4-{(E)-2-[2-甲氧基-3-(1-甲氧基-1-甲基-乙基)-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-乙烯基}-苯基)-甲磺酰胺(I-289)
Figure BDA0000044542110002091
步骤1-向冷却至0℃的410a(1.5g，4.6mmol，CASRN 15790-59-7)在THF(25mL)中的溶液滴加MeMgBr(4.8mL，14.4mmol，3.0M在Et2O中)。将所得混合物搅拌1小时，然后用饱和NH4Cl水溶液淬灭，用EtOAc萃取。然后将有机层相继用H2O和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，然后在真空中浓缩，得到1.5g(96％)410b，为黄色油。
步骤2-向冷却至0℃的410b(1.2g，3.6mmol)在THF(30mL)中的溶液添加氢化钠(0.18g，4.4mmol，60％矿物油分散体)。将所得混合物在0℃搅拌40分钟，然后添加碘甲烷(0.62g，4.4mmol)。将反应物温至室温，搅拌60小时。加入另外的氢化钠(0.087g，2.2mmol)和碘甲烷(0.31g，2.2mmol)，然后将混合物在60℃搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温，在EtOAc和H2O之间分配。有机萃取液相继用H2O和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，在真空中浓缩。粗产物经SiO2色谱法纯化，用EtOAc/己烷洗脱，得到0.55g(45％)410c，为淡黄色油。
步骤3-将410c(0.42g，1.2mmol)、112(0.16g，1.2mmol)、Pd(PPh3)4(0.14g，0.12mmol)和Na2CO3(0.38g，3.6mmol)在DCM-MeOH(3∶1，12mL)中的混合物在微波反应器中于115℃照射30分钟。将反应混合物冷却，浓缩，然后在DCM和H2O之间分配。有机萃取液相继用H2O和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，在真空中浓缩。粗产物经SiO2色谱法纯化，用EtOAc/己烷洗脱，得到0.31g(74％)412a，为淡黄色固体。
步骤4-将412a(0.11g，0.31mmol)、乙烯基三氟硼酸钾(0.16g，1.2mmol)、Pd(PPh3)4(0.036g，0.031mmol)和Na2CO3(0.099g，0.93mmol)在DCM-MeOH(3∶1，4mL)中的混合物在微波反应器中于115℃照射50分钟。将反应混合物冷却，浓缩，然后在EtOAc和H2O之间分配。有机萃取液相继用H2O和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，在真空中浓缩。粗产物经SiO2色谱法纯化，用EtOAc/己烷洗脱，得到0.063g(61％)412b，为黄色油。
步骤5-将412b(0.063g，0.21mmol)、303(0.069g，0.23mmol)、反-二氯二(三-邻甲苯基膦)钯(II)(0.008g，0.010mmol)、TEA(0.043g，0.42mmol)和四丁基溴化铵(0.014g，0.043mmol)的混合物在密封试管中于120℃加热15小时。将所得混合物冷却，在DCM和醋酸盐缓冲水溶液(pH 4.6)之间分配。然后将有机萃取液干燥(Na2SO4)，过滤，在真空中浓缩。粗产物经SiO2色谱法纯化，用MeOH/DCM洗脱，得到0.010g(10％)I-289，为棕色粉末。
实施例114
N-(4-{(E)-2-[3-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-2-甲氧基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-乙烯基}-苯基)-甲磺酰胺(I-288)
Figure BDA0000044542110002101
步骤1-向冷却至0℃的414a(0.65g，2.0mmol，CASRN 21891-69-0)在DMF(7mL)中的溶液添加氢化钠(0.27g，6.8mmol，60％矿物油分散体)。将所得混合物搅拌15分钟，然后添加碘甲烷(1.1g，8.0mmol)，将反应物在室温搅拌2小时，然后在50℃搅拌1小时。将反应混合物在Et2O和H2O之间分配。有机萃取液相继用H2O和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，在真空中浓缩。粗产物经SiO2色谱法纯化，用EtOAc/己烷洗脱，得到414b，为浅黄色油。
步骤2-向冷却至0℃的414b(0.59g，1.6mmol)在THF(8mL)中的溶液滴加LiALH4(1.7mL，1.7mmol，1M THF溶液)。将反应混合物在0℃搅拌90分钟，然后添加酒石酸钾钠饱和水溶液，将所得混合物在室温搅拌2小时。将混合物用EtOAc萃取，有机萃取液相继用H2O和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，在真空中浓缩。粗产物经SiO2色谱法纯化，用EtOAc/己烷洗脱，得到0.21g(39％)416，为无色油。416向标题化合物的转化如实施例113步骤3至5所述进行。
实施例115
N-(4-{(E)-2-[2-甲氧基-3-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基)-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-乙烯基}-苯基)-甲磺酰胺(I-290)
Figure BDA0000044542110002111
步骤1-将418a(5.4g，14mmol；CASRN 861792-38-3)、丙二酸二乙酯(4.0g，25mmol)、CuI(0.13g，0.69mmol)、2-苯基苯酚(0.24g，1.4mmol)和碳酸铯(6.8g，21mmol)在THF(14mL)中的混合物在70℃搅拌15小时。将所得混合物冷却至室温，在EtOAc和饱和NH4Cl水溶液之间分配。然后将有机萃取液相继用H2O和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，在真空中浓缩。粗产物经SiO2色谱法纯化，用EtOAc/己烷洗脱，得到41g(55％)418b，为浅黄色油。
步骤2-向冷却至0℃的氢化钠(0.86g，22mmol，60％矿物油分散体)在THF(50mL)中的悬液滴加418b(4.1g，7.7mmol)在THF(10mL)中的溶液。将所得混合物在0℃搅拌20分钟，然后滴加碘甲烷(3.6g，26mmol)，将反应物温至室温，搅拌48小时。将反应混合物在Et2O和饱和NH4Cl水溶液之间分配。有机萃取液相继用H2O和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，在真空中浓缩。粗产物经SiO2纯化，用EtOAc/己烷洗脱，得到2.9g(84％)418c，为浅黄色油。
步骤3-向冷却至0℃的418c(1.9g，4.4mmol)在THF(9mL)中的溶液滴加LiAlH4(5.3mL，5.3mmol，1.0M THF溶液)。将反应混合物在0℃搅拌1小时，然后添加饱和酒石酸钾钠水溶液，将所得混合物在室温搅拌2小时。将混合物用EtOAc萃取，有机萃取液相继用H2O和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，在真空中浓缩。粗产物经SiO2色谱法纯化，用EtOAc/己烷洗脱，得到0.68g(44％)418d，为浅黄色油。
步骤4-将试管填装418d(0.67g，1.9mmol)和PPh3(1.0g，3.8mmol)，用氩气吹扫，密封。将偶氮二甲酸二异丙酯(0.77g，3.8mmol)和甲苯(10mL)的溶液经由注射器添加，将所得混合物在微波反应器中于140℃照射30分钟。将反应混合物在真空中浓缩，粗产物经SiO2色谱法纯化，用EtOAc/己烷洗脱，得到0.26g(41％)420，为无色油。
420向I-290的转化如实施例113步骤3至5所述进行。类似地制备I-291，不同的是在对应于实施例113步骤3的步骤中，112被5-氯-2-甲氧基-吡啶-3-基代硼酸替换。
实施例116
N-(4-{(E)-2-[4-甲氧基-3，3-二甲基-7-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-茚满-5-基]-乙烯基}-苯基)-甲磺酰胺(II-5)
Figure BDA0000044542110002121
步骤1-向冷却至0℃的422(1.5g，4.7mmol；CASRN 125714-97-8)在THF(25mL)中的溶液滴加MeMgBr(3.2mL，9.6mmol，3M Et2O溶液)。将所得混合物在0℃搅拌4小时，然后在室温搅拌15小时。加入饱和NH4Cl水溶液淬灭反应，用EtOAc萃取。然后将有机萃取液相继用H2O和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，在真空中浓缩。粗产物经SiO2色谱法纯化，用EtOAc/己烷洗脱，得到0.47g(30％)424a，为黄色油。
步骤2-向冷却至-76℃的424a(0.45g，1.3mmol)在DCM(5mL)中的溶液滴加氯化钛(IV)(0.50g，2.7mmol)。将所得混合物在-76℃搅拌1.5小时，然后滴加ZnMe2(5.3mL，5.3mmol，1.0M庚烷溶液)。将所得混合物温至室温，再搅拌3.5小时，然后倾至冰/H2O混合物，搅拌20分钟。将混合物用DCM萃取，有机萃取液用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，在真空中浓缩。粗产物经SiO2色谱法纯化，用己烷洗脱，得到0.36g(81％)424b，为无色油。
424b向II-50的转化如实施例113的步骤3至5所述进行。
实施例117
N-(4-{(E)-2-[5-(5-氯-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-3-环丙基-2-甲氧基-苯基]-乙烯基}-苯基)-甲磺酰胺(I-292)
步骤1-向426a(0.44g，3.3mmol)在MeCN(7mL)中的溶液添加多聚甲醛(0.66g，22mmol)、MgCl2(0.47g，4.9mmol)和TEA(1.2g，12mmol)。将所得悬液搅拌，回流加热7小时。将反应混合物冷却至室温，在1M HCl水溶液和DCM之间分配。将有机萃取液干燥(Na2SO4)，过滤，在真空中浓缩。粗产物经SiO2色谱法纯化，用EtOAc/己烷洗脱，得到0.27g(62％)426b，为淡黄色油。
步骤2-向426b(0.39g，2.4mmol)在DCM/MeOH(3∶2，25mL)中的溶液添加四丁基三溴化铵(1.2g，2.5mmol)。将所得橙色溶液在室温搅拌1.5小时，继而在减压下除去溶剂。将残渣在DCM和H2O之间分配，干燥有机层(Na2SO4)，过滤，在真空中浓缩。粗产物经SiO2色谱法纯化，用EtOAc/己烷洗脱，得到0.58g(95％)428a，为黄色固体。
步骤3-向428a(0.58g，2.3mmol)在DMF(6mL)中的溶液添加K2CO3(0.83g，6.0mmol)和碘甲烷(0.44g，3.1mmol)。将所得淡棕色悬液在60℃搅拌2小时，然后冷却至室温。将混合物在Et2O和水之间分配。将有机萃取液相继用H2O和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，然后在真空中浓缩，得到0.60g(98％)428b，为黄色油。
使用4-硝基苄基磷酸二乙酯Wadsworth-Emmons缩合的428a向I-292的转化按照实施例32步骤2的方法进行。与5-氯-2-甲氧基-吡啶-3-基代硼酸的交叉偶联如实施例1步骤2所述进行。硝基的还原、磺酰胺的引入和甲基醚的裂除如实施例6步骤2-4所述进行，得到标题化合物。
实施例118
N-[3-叔丁基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-4-甲磺酰基氨基-N-甲基-苯甲酰胺(I-293)
Figure BDA0000044542110002141
步骤1-将试管填充430(1.2g，4.1mmol)、4-硝基苯甲酰胺(0.72g，4.3mmol)、K2CO3(1.15g，8.3mmol)、反-1，2-二氨基环己烷(0.052g，0.45mmol)和CuI(0.078g，0.41mmol)和二
Figure BDA0000044542110002142
烷(1mL)，用氩气吹扫，密封，然后搅拌，加热至110℃达60小时。将反应混合物冷却，在H2O和EtOAc之间分配。有机层相继用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，在真空中浓缩。粗产物经SiO2色谱法纯化，用EtOAc/己烷洗脱，得到0.40g(265)432，为黄色固体。
步骤2-将432(0.20g，0.53mmol)、141(0.16g，0.69mmol)、Pd(PPh3)4(0.061g，0.053mmol)和Na2CO3(0.17g，1.6mmol)在DCM-MeOH(3∶1，8mL)中的混合物在微波反应器中于115℃照射30分钟。将反应混合物冷却，浓缩，在EtOAc和H2O之间分配。有机层相继用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，在真空中浓缩，得到0.21g(83％)434a，为黄色固体。
步骤3-向434a(0.11g，0.22mmol)在THF(2.5mL)中的溶液添加氢化钠(0.013g，0.32mmol，60％矿物油分散体)。将所得混合物搅拌15分钟，然后添加碘甲烷(0.062g，0.44mmol)，继续搅拌15小时。将反应混合物在EtOAc和H2O之间分配。有机层相继用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，在真空中浓缩。粗产物经SiO2色谱法纯化，用EtOAc/己烷洗脱，得到0.10g(92％)434b，为黄色油。
步骤4-向434b(0.096g，0.19mmol)在MeOH/H2O(1∶1，2mL)中的悬液添加NH4Cl(0.10g，1.9mmol)和铁粉(0.052g，0.93mmol)，将所得混合物回流搅拌15小时。将混合物经玻璃微纤维滤器过滤，固体用MeOH、EtOAc和DCM萃取。浓缩滤液，残渣在DCM和H2O之间分配。有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，在真空中浓缩。粗产物经SiO2纯化，用EtOAc/己烷洗脱，得到0.085g(94％)436a，为黄色油。
步骤5-向冷却至0℃的436a(0.081g，0.17mmol)在吡啶(1mL)中的溶液添加甲磺酰氯(0.024g，0.21mmol)。在0℃继续搅拌15分钟，然后在室温搅拌3小时。将反应混合物在CuSO4水溶液和EtOAc之间分配。有机层相继用H2O和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，在真空中浓缩。粗产物经SiO2色谱法纯化，用EtOAc/己烷洗脱，得到0.84g(89％)436b，为淡黄色泡沫。
步骤6-将含有436b(0.081g，0.15mmol)在EtOAc/MeOH(1∶4，5mL)中的溶液的烧瓶排空，用氩气充填三次，然后添加10％Pd/C(0.008g)。将所得悬液在室温搅拌2小时，用气瓶保持在H2气氛下。将混合物经玻璃微纤维滤器过滤，固体用EtOAc和MeOH冲洗，在真空中浓缩滤液，得到0.64g(95％)I-293，为淡黄色粉末。
实施例119
N-{3-[3-叔丁基-2-甲氧基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-1-乙氧基-异喹啉-7-基}-甲磺酰胺(II-9)
Figure BDA0000044542110002161
4-溴-2-叔丁基-6-碘-苯酚(441b)
向含有NaI(3.28g)和NaOH(0.88g)的4-溴-2-叔丁基苯酚(2.8g，86wt％)溶于MeOH的溶液添加NaOCl水溶液(4.5wt％，68.75mL)。继续添加，直至黄色持续(1.6当量)。向所得溶液添加饱和Na2SO3水溶液(10mL)和HOAc(2.5mL)，形成沉淀。蒸发MeOH，将残渣悬于H2O(50mL)，在40℃老化2小时，然后缓慢冷却至室温。过滤固体，用H2O洗涤，在真空中于50℃干燥过夜，得到6.74g(87％)441a。
步骤1-向441a(4.40g，12.4mmol)、碘甲烷(7.7mL，17.6g，124mmol)在丙酮(80mL)中的溶液添加K2CO3(8.60g，62mmol)，将所得溶液加塞，在室温搅拌过夜。将反应混合物用己烷(100mL)稀释，混合物经SiO2塞过滤，浓缩滤液，得到4.6g(100％)442b。
步骤1-向冷却至0℃的438a(3.20g，16.24mmol)在DCM(75mL)中的混合物添加吡啶(1.51mL，19.49mmol)，继而添加MsCl(2.62mL，32.49mmol)。使所得混合物温至室温，搅拌24小时。将反应物冷却至0℃，用1N HCl溶液淬灭。将反应物浓缩，用H2O稀释，过滤所得沉淀，用H2O洗涤，在真空中于45℃干燥，得到4.68g 438b。
步骤2-438b向440的转化按照实施例58步骤4和5的方法进行。
步骤3-将440(440mg，2.0mmol)、441b(880mg，2.4mmol)、CuI(19mg，0.10mmol)、PdCl2(PPh3)2(140mg，0.20mmol)、TEA(10mL)在DMF(20mL)中的溶液在70℃搅拌2小时。将混合物冷却，用1N HCl水溶液淬灭，用EtOAc萃取两次。将有机萃取液相继用H2O和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。将粗物质经SiO2色谱法纯化，用EtOAc/己烷梯度洗脱(10％至70％EtOAc)，得到468mg(51％)442。
步骤4-将442(468mg，10mmol)和氢化(二甲基三价膦酸-kP)铂(86mg，0.2mmol，CASRN 173416-05-2))在EtOH(40mL)中的溶液回流加热2小时。将反应混合物冷却，浓缩。粗物质经SiO2色谱法纯化，用EtOAc/己烷梯度洗脱(20％至90％EtOAc)，得到390mg(81％)444。
步骤5-将在MeOH(3mL)和DCMe(1mL)中含有溴化物444(70mg，0.15mmol)、112(30mg，0.22mmol)、Na2CO3(46mg，0.44mmol)和Pd(PPh3)4(17mg，0.015mmol)的密闭试管在微波反应器中于100℃照射30分钟。将混合物浓缩，经SiO2色谱法纯化，用10％MeOH/DCM洗脱，得到29.4mg(40％)II-9。
实施例120
HCV NS5B RNA聚合酶活性
将HCV聚合酶(NS5B570n-Con1)的酶活性以放射标记的核苷酸单磷酸在不溶性RNA产物中的掺入来测量。未掺入的放射标记的底物通过过滤除去，添加闪烁剂至经洗涤和干燥的、含有放射标记RNA产物的滤板。反应结束时由NS5B570-Con1产生的RNA产物的量直接与闪烁剂发射的光的量成比例。
N-末端6-组氨酸标记的HCV聚合酶衍生自HCV Con1株基因型1b(NS5B570n-Con1)，相对于全长HCV聚合酶，在C-末端含有21氨基酸缺失，且纯化自大肠杆菌(E.coli)菌株BL21(DE)pLysS。将含有HCV NS5BCon1编码序列(GenBank登录号AJ242654)的构建体插入质粒构建体pET17b，即T7启动子表达盒的下游，并转化至大肠杆菌中。使单一集落生长过夜作为起始培养物，以后用于在37℃接种添加有100μg/mL氨苄西林的10L LB培养基。当培养物在600nM的光密度为0.6至0.8时，添加0.25mM异丙基-β-D-硫代吡喃半乳糖苷(IPTG)引发蛋白表达，在30℃达16至18小时后收集细胞。使用三步方案将NS5B570n-Con1纯化至均质，包括随后的Ni-NTA柱色谱、SP-Sepharose HP和Superdex 75树脂。
每50μl酶反应含有衍生自内核糖体进入位点(cIRES)互补序列的20nM RNA模板、20nM NS5B570n-Con1酶、0.5μCi氚标记的UTP(Perkin Elmer目录号TRK-412；比活性：30至60Ci/mmol；储备溶液浓度为7.5x10-5M至20.6x10-6M)、各1μM ATP、CTP和GTP、40mM Tris-HCl pH8.0、40mM NaCl、4mM DTT(二硫苏糖醇)、4mM MgCl2和5μl化合物的DMSO系列稀释液。将反应混合物汇集在96-孔滤板(cat#MADVN0B，Millipore Co.)，在30℃孵育2小时。添加最终10％(v/v)三氯乙酸终止反应，并在4℃孵育40分钟。将反应物过滤，用8个反应体积10％(v/v)三氯乙酸、4个反应体积的70％(v/v)乙醇洗涤，风干，向各个反应孔添加25μl闪烁剂(Microscint 20，Perkin-Elmer)。
将闪烁剂释放的光的量转化为
Figure BDA0000044542110002181
平板读数仪(Perkin-Elmer，能量范围：低；效率模式：正常；计数时间：1分钟；背景扣除：无；串扰降低：关)上的(CPM)。
用
Figure BDA0000044542110002182
和
Figure BDA0000044542110002183
分析数据。酶不存在时的反应用于确定背景信号，将其从酶反应中扣除。阳性对照反应在化合物不存在时进行，从中将背景校正的活性设为100％聚合酶活性。所有数据表示为阳性对照的百分比。酶催化的RNA合成的速率被降低50％的化合物浓度(IC50)通过将公式(i)拟合至数据而计算，
Y = % Min + ( % Max - % Min ) [ 1 + x ( IC 50 ) S ] - - - ( i )
其中“Y”对应于相对酶活性(％)，“％Min”是饱和化合物浓度时的残余相对活性，“％Max”相对最大酶活性，“X”对应于化合物浓度，“S”是Hill系数(或斜率)。
TABLE II包含表I化合物的物理常数和HCV NS5B RNA聚合酶活性数据。
Figure BDA0000044542110002201
Figure BDA0000044542110002211
Figure BDA0000044542110002221
Figure BDA0000044542110002231
Figure BDA0000044542110002241
1.HCV NS5B RNA聚合酶试验实施例120(带星号的值用内核糖体进入位点(cIRES)、3nM NS5B570n-Con1RNA模板测量)
2.(M+Na)；3.(M-H)
3.甲酸盐
4.HBr盐
实施例121
HCV复制子试验
该试验测量式I化合物抑制HCV RNA复制的能力以及因此它们治疗HCV感染的潜在用途。该试验利用报道基因简单读出细胞内HCV复制子RNA水平。将花虫型荧光素酶(Renilla luciferase)基因引入基因型1b复制子构建体NK5.1的第一开放阅读框(N.Krieger等人，J.Virol.200175(10)：4614)，紧邻内核糖体进入位点(IRES)序列之后，并经由来自手足口病毒的自裂解肽2A与新霉素磷酸转移酶(NPTII)基因融合(M.D.Ryan & J.Drew，EMBO 199413(4)：928-933)。体外转录后，将RNA电穿孔至人肝细胞瘤Huh7细胞，分离抗G418的集落，并扩展。稳定选择的细胞系2209-23含有复制HCV亚基因组RNA，复制子所表达的花虫型荧光素酶的活性反映了其在细胞中的RNA水平。该试验一式两份板进行，一张板为不透明白板，一张为透明板，以平行测量化合物的抗病毒活性和细胞毒性，确保所观察到的活性不是由于细胞增殖降低所致或由于细胞死亡所致。
HCV复制子细胞(2209-23)表达花虫型荧光素酶报道基因，将其在含有5％胎牛血清(FBS，Invitrogen目录号10082-147)的Dulbecco’s MEM(Invitrogen目录号10569-010)中培养，并以5000细胞每孔接种至96-孔板，孵育过夜。24小时后，向各孔添加化学化合物在生长培养基中的不同稀释液，然后在37℃再培养三天。在孵育时间结束时，收集白板中的细胞，使用花虫型荧光素酶试验系统(Promega目录号E2820)测量荧光素酶活性。以下段落中描述的所有试剂均包括在制造商的试剂盒中，并遵循制造商的使用说明制备试剂。将细胞用每孔100μl磷酸盐缓冲的盐水(pH 7.0)(PBS)洗涤一次，用20μl 1x花虫型荧光素酶试验裂解缓冲液裂解，然后在室温孵育20分钟。然后将板插入Centro LB 960平板光度计(Berthold Technologies)中，向每孔注射100μl花虫型荧光素酶试验缓冲液，使用2-秒延迟、2-秒测量程序测量信号。IC50即相对于未处理细胞对照值降低复制子水平50％所需的药物浓度，可由如上所述荧光素酶活性降低百分比相对于药物浓度的图表计算。
来自Roche Diagnostic(目录号1644807)的WST-1试剂用于细胞毒性试验。将10μl WST-1试剂添加至透明板的各孔，包括仅含有培养基作为空白的孔。然后将细胞在37℃孵育2小时，使用MRX Revelation微量滴定板读数仪(Lab System)在450nm(参比滤波650nm)测量OD值。同样可以由如上所述的WST-1值的降低百分比相对药物浓度的图表计算CC50，即相对于未处理的细胞对照值降低细胞增殖50％所需的药物浓度。
Figure BDA0000044542110002261
实施例122
如该实施例所述制备经过若干途径施用的本发明化合物的药物组合物。
口服施用组合物(A)
Figure BDA0000044542110002262
将各成分混和，分散至胶囊中，每粒胶囊含100mg；一粒胶囊约为总日剂量。
口服施用组合物(B)
Figure BDA0000044542110002263
将各成分合并，使用溶剂如甲醇制粒。然后将制剂干燥，用适合的压片机形成片剂(含约20mg活性化合物)。
口服施用组合物(C)
Figure BDA0000044542110002272
将各成分混和，形成用于口服施用的悬液。
胃肠外制剂(D)
Figure BDA0000044542110002273
将活性成分溶解于一部分注射用水中。然后在搅拌下添加足量的氯化钠以使溶液等张。用剩余的注射用水将溶液补足重量，经0.2微米的膜滤器过滤，在无菌条件下包装。
前述描述中或以下权利要求所公开的、以其特定形式或以实施所公开功能的方式方面或以获得所公开结果的方法或工艺方面表示的特征，可酌情分别或以这类特征的任意组合用于以多种形式实现本发明。
为了清楚和理解的目的，前述发明已经通过示例和实施例详细描述。对本领域技术人员显而易见的是，在所附权利要求范围内可以进行改变和修饰。因此，应当理解，以上描述是阐释性的而非限制性的。因此，本发明的范围不应当参照以上描述确定，而应当参照以下所附权利要求、连同这些权利要求所等同的全部范围确定。
本文所引用的专利、公开申请和科学文献确立了本领域技术人员的知识，因此全部并入本文作为参考，如同各自被具体和单独地并入本文作为参考。本文所应用文献和本说明书的具体教导之间的任何冲突将以后者为准。同样，本领域所理解的单词或短语的定义与本说明书具体教导的单词或短语的定义之间的任何冲突以后者为准。

Claims (25)

1.式I化合物
Figure FDA0000044542100000011
其中：
R1是氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、氰基、NRaRb、羧基、C1-3烷氧基羰基、甲酰胺基、氨基C1-3烷基、C1-3酰基氨基C1-3烷基、C1-6羟基烷氧基；
R2选自：(a)-[C(R8)2]p-Ar1，(b)-[C(R8)2]p-OAr1，(c)-(CH2)mC(＝O)X，(d)-NR7C(＝O)Ar4，(e)-C1-6烷基，(f)-C1-6卤代烷基，(g)C1-6烷氧基，(h)C1-6卤代烷氧基，(i)C1-6羟基烷基，(j)羟基，(k)卤素，(l)氢，(m)苯氧基磺酰基，(n)-O(CH2)mAr1，(o)-[C(R8)2]p-NReRf，(p)(E)-或(Z)-R10C＝CR10Ar1，(q)-C≡CAr1，其中R8每种情况下独立地是氢、羧基、C1-3烷氧基羰基、甲酰胺基、C1-3羟基烷基、C1-3烷基、-(CH2)rNRgRh或氰基，R10每种情况下独立地是氢、C1-6烷基、C1-6羟基烷基、氰基、C1-3烷氧基羰基、甲酰胺基或C1-3烷氧基-C1-6烷基，p是0至4，且r是1至3；
Ar1是苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、喹啉基，任选被1至3各选自下组的取代基独立地取代：(a)羟基，(b)C1-6烷氧基，(c)C1-6烷基，(d)C1-10羟基烷基，其中1或2个碳原子任选可被氧替代，条件是该替代不形成氧-氧键，(e)C1-3烷氧基-C1-6烷基，(f)卤素，(g)氰基，(h)C1-6烷氧基羰基，(i)C1-6烷基磺酰基，(j)X1(CH2)1-6CO2H，(k)C1-3酰基氨基-C1-6烷基，(l)(CH2)nNRaRb，(m)(CH2)nCONRaRb，(n)-O(CH2)nCONRaRb，(o)X2(CH2)2-6NRgRh，(p)X1-C1-6羟基烷基，(q)C1-6卤代烷基或(r)羧基；
Ra和Rb(i)在每种情况下独立地是(a)氢，(b)C1-6烷基，(c)C1-3卤代烷基，(d)C1-6酰基，(e)C1-6烷基磺酰基，(f)C1-6卤代烷基磺酰基，(g)C3-7环烷基磺酰基，(h)C3-7环烷基-C1-3烷基-磺酰基，(i)C1-6烷氧基-C1-6烷基磺酰基，(j)(CH2)1-3NRgRh，(k)SO2(CH2)1-6NRgRh，其中Rg和Rh如上所定义，(l)氨磺酰基，(m)C1-3烷基氨磺酰基，(n)C1-3二烷基氨磺酰基，(o)氨甲酰基，(p)C1-3烷基氨基甲酰基，(q)C1-3二烷基氨基甲酰基，(r)苯甲酰基，所述苯甲酰基任选独立地被1或2个选自下组的基团取代：氨基、卤素、C1-6烷基或C1-3烷基磺酰基氨基，(s)C1-6羧基烷基磺酰基，(t)C2-6羟基烷基磺酰基或(ii)Ra和Rb与它们连接的氮原子一起是(a)任选取代的环状胺，(b)(CH2)2-3OC(O)或(c)2-氧代-
Figure FDA0000044542100000021
唑烷；
Re和Rf当(i)独立取值时选自(a)氢，(b)C1-3烷基，(c)C4-7环烷基，(d)C3-7环烷基羰基，(e)苯基，所述环烷基和所述苯基部分任选独立地被1至3个选自C1-3烷基磺酰基氨基、C1-3烷基、C1-3烷氧基或卤素的基团取代，或(ii)当与它们连接的氮原子一起时是环状胺，独立地被1至3个选自C1-3烷基磺酰基氨基、C1-3烷基、C1-3烷氧基或卤素的取代基取代；
X是OH、C1-6烷氧基、NRcRd或Ar3；
Ar3是苯基，任选被1至3个选自下组的取代基取代：(a)卤素，(b)羟基，(c)C1-3羟基烷基，(d)氨基，(e)氨基-C1-3烷基，(f)C1-3烷基氨基，(g)C1-3烷基氨基-C1-3烷基，(h)C1-3二烷基氨基，(i)C1-3二烷基氨基-C1-3烷基，(j)甲酰胺基，(k)C1-6烷基磺酰基氨基，(l)C1-6烷基磺酰基氨基-C1-3烷基，(m)NR7-C1-3烷基-C1-6烷基磺酰氨基，(n)C1-6烷基，(o)C1-6烷氧基羰基和(p)羧基；
Rc和Rd(i)在每种情况下独立地是：(a)氢，(b)Ar2，(c)Ar2-C1-6烷基，(d)C3-6环烷基，任选被C1-3二烷基氨基、C1-6烷基磺酰氨基或C1-3羟基烷基取代，(e)C1-6烷基-C3-7环烷基，(f)C1-3烷氧基-C1-3烷基，(g)吡啶基或吡啶基C1-6烷基，所述吡啶基任选被氨基、C1-3烷基氨基、C1-3二烷基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基、氨磺酰基、C1-3烷基氨磺酰基、C1-3二烷基氨基磺酰基取代，(h)噻吩基，任选被C1-3烷基取代，(i)杂环基或杂环基C1-6烷基，其中杂环基是吡咯烷或哌啶，所述杂环基任选被C1-3烷基或氧代基取代，(j)C1-3烷基-咪唑-4-基或(k)(CH2)2-4NRgRh；或(ii)Rc和Rd与它们连接的氮一起是吡咯烷基或哌啶基，二者均任选被C1-3烷基、羟基或羟基-C1-3烷基取代；
Ar2是苯基，任选被1至3个独立地选自下组的取代基取代：(a)C1-3烷基，(b)氨基，(c)氨基C1-3烷基，(d)C1-3烷基氨基，(e)C1-3烷基氨基-C1-3烷基，(f)C1-3二烷基氨基，(g)OCH2CONRgRh，(h)C1-3烷基磺酰基氨基，(i)C1-3烷基磺酰氨基-C1-3烷基，(j)N-C1-3烷基-C1-6烷基磺酰氨基，(k)C1-3羟基烷基和(l)羟基；
Ar4是苯基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基或嘧啶基，各自任选被1至3个在每种情况下独立地选自下组的取代基取代：(a)氨基，(b)C1-3烷基氨基，(c)二-C1-3烷基氨基，(d)C1-3卤代烷基氨基，(e)C1-6烷基磺酰氨基，(f)氨磺酰基，(g)C1-3烷基氨磺酰基，(h)C1-3二烷基氨磺酰基，(i)C1-6烷基磺酰氨基-C1-3烷基，(j)NR7-C1-3烷基-C1-6烷基磺酰氨基，(k)卤素，(l)C1-3烷基，(m)C1-3烷氧基，(n)C1-6酰基氨基，(o)羟基，(p)(CH2)nCONRaRb，(q)-O(CH2)nCONRaRb，(r)-O(CH2)nNRiRj，其中Ri和Rj独立地是氢或C1-3烷基，(s)-NRi(CH2)nORj，其中Ri和Rj独立地是氢或C1-3烷基，(t)C1-3-卤代烷基，(u)C1-3烷氧基-C1-6烷氧基，(v)C3-6环烷基胺；
R3是氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-3烷氧基-C1-6烷氧基、卤素、O(CH2)2-6X3，其中X3是OH或N(R7)2，或R3和R4a一起是CH2-O且与它们连接的原子一起形成2，3-二氢苯并呋喃或茚满；
R4a、R4b和R4c(a)当独立取值时独立地选自(i)C1-3烷基，(ii)C1-2烷氧基，(iii)C1-2氟烷基，(iv)C1-3羟基烷基，(v)羟基，(vi)CO2H，(vii)C1-6烷氧基羰基，(viii)氰基或(ix)N(R7)2，或(b)当一起时(i)R4a和R4b一起是C2-4亚甲基且R4c是氢、C1-3烷基、C1-3羟基烷基、C1-2烷氧基、卤素、氰基或C1-2氟烷基或(ii)R4a和R4b与它们连接的碳一起是3-氧杂环丁烷基，R4c是氢、C1-3烷基，或(c)或者(i)R5和R4a或(ii)R3和R4a一起是CH2-O或(CH2)2且与它们连接的原子形成2，3-二氢-苯并呋喃或茚满，且R4b和R4c是C1-3烷基，或(d)R4a、R4b、R4c与它们连接的碳一起是环丙基、三氟甲基或2，2，2-三氟乙基；
R5是氢、卤素、C1-6烷基、羟基或R5和R4a一起是CH2-O且与它们连接的原子一起形成2，3-二氢苯并呋喃或茚满；
R6是(a)卤素，(b)C1-6烷基，其中1或2个非相邻碳原子任选可被氧替代，(c)C1-3卤代烷基，(d)C1-3烷氧基，(e)X1-C2-6羟基烷基，其中1或2个非相邻碳原子任选可被氧替代，(f)氰基-C1-3烷基，(g)X1(CH2)1-6CO2H或(h)X1-(CH2)2-6NRgRh；
R7每种情况下独立地是氢或C1-3烷基；
R9是氢、CH2OH、CH(Me)OH、CH(Me)OR9a或CH2OR9a，其中R9a是(a)CO(CH2)sCO2H，其中s是1至4，(b)C(O)CHR9bNHR9c，其中R9b是氢、甲基、异-丙基、异-丁基、仲-丁基、苯基或4-羟基-苯基且R9c是氢或C1-6烷氧基羰基或R9b和R9c一起是(CH2)3，(c)-P(O)(OH)2，或(d)COR11，其中R11是C1-6烷基、哌啶-4-基甲基或任选取代的芳基；
X1是O、NR7或键；
X2是O或NR7；
Rg和Rh独立地是氢或C1-6烷基，或Rg和Rh与它们连接的氮一起是任选取代的环状胺；
m是0至3；
n每种情况下独立地是0至2，或
其可药用盐。
2.根据权利要求1的化合物，其中
R2是(E)R10C＝CR10Ar1；
Ar1是苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基；
R3是氢或C1-6烷氧基；
R9是氢；且
p是2。
3.根据权利要求1-2任一项的化合物，其中R10是氢。
4.根据权利要求1的化合物，其中：
R2是-[C(R8)2]p-Ar1；
Ar1是苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基；
R3是氢或C1-6烷氧基；
R9是氢；且
p是2。
5.根据权利要求1-4任一项的化合物，其中R8是氢。
6.根据权利要求1的化合物，其中
R2是-[C(R8)2]p-Ar1；
p是0；
Ar1是萘基或喹啉基，至少被(CH2)nNRaRb取代，其中n是0或1，Ra是氢且Rb是C1-6烷基磺酰基、C1-6卤代烷基磺酰基、C3-7环烷基磺酰基、C3-7环烷基-C1-3烷基-磺酰基或C1-6烷氧基-C1-6烷基磺酰基；
R3是氢或C1-6烷氧基。
7.根据权利要求1-6任一项的化合物，其中Ar1是苯基或吡啶基，至少被(CH2)nNRaRb取代，其中n是0或1，Ra是氢且Rb是C1-6烷基磺酰基、C1-6卤代烷基磺酰基、C3-7环烷基磺酰基、C3-7环烷基-C1-3烷基-磺酰基或C1-6烷氧基-C1-6烷基磺酰基。
8.根据权利要求7的化合物，其中Ar1是任选取代的4-甲磺酰基氨基-苯基、5-甲磺酰基氨基-吡啶-2-基或2-甲磺酰基氨基-吡啶-5-基。
9.根据权利要求1-8任一项的化合物，其中R8是氢且p是1或2。
10.根据权利要求1的化合物，其中R2是-(CH2)mC(＝O)X，m是0且X是NRcRd。
11.根据权利要求10的化合物，其中R1和R5是氢，R3是C1-6烷氧基，R2是-(CH2)mC(＝O)X，m是0且X是NRcRd，其中Rc是氢且Rd是Ar2，所述Ar2是任选被1至3个独立地选自以下的取代基取代的苯基：羟基、C1-6烷基、C1-6羟基烷基、卤素、(CH2)nNRaRb且其中n是1或2、Ra是氢或C1-3烷基且Rb是氢、C1-3烷基、C1-3酰基、C1-3烷基磺酰基、C1-6卤代烷基磺酰基、C3-7环烷基磺酰基、C3-7环烷基-C1-3烷基-磺酰基或C1-6烷氧基-C1-6烷基磺酰基。
12.根据权利要求1的化合物，其中R2是NR7C(＝O)Ar4。
13.根据权利要求12的化合物，其中R1和R5是氢且R3是C1-6烷氧基。
14.根据权利要求12或13任一项的化合物，其中Ar4是被1至3个独立地选自C1-3烷基、卤素、(CH2)nNRaRb和(CH2)nCO2NRaRb的基团取代的苯基，n是0、1或2，Ra是氢或C1-3烷基且Rb是氢、C1-3烷基、C1-3酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6卤代烷基磺酰基、C3-7环烷基磺酰基、C3-7环烷基-C1-3烷基-磺酰基或C1-6烷氧基-C1-6烷基磺酰基。
15.根据权利要求1的化合物，其中R2是-[C(R8)2]p-NReRf。
16.根据权利要求1-15任一项的化合物，其中Re和Rf与它们连接的氮一起是吡咯烷、哌啶或氮杂
Figure FDA0000044542100000061
环，任选独立地被1至3个选自C1-3烷基磺酰基氨基、C1-3烷基、C1-3烷氧基或卤素的取代基取代。
17.根据权利要求1-16任一项的化合物，其中R1是氢或羟基；R5是氢，R3是氢或甲氧基，且R6是卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基。
18.根据权利要求1至17任一项的化合物，其中(a)R4a和R4b是C1-3烷基且R4c选自(i)C1-2烷氧基，(ii)C1-2氟烷基，(iii)C1-3羟基烷基或(iv)羟基，或(b)R4a和R4b一起是C2-4亚甲基且R4c是C1-3烷基、C1-2烷氧基、卤素、氰基或C1-2氟烷基，或(c)R4a和R4b与它们连接的碳一起是3-氧杂环丁烷基且R4c是氢或C1-3烷基，或(c)或者(i)R5和R4a或者(ii)R3和R4a一起是CH2-O或(CH2)2且与它们连接的原子一起形成2，3-二氢-苯并呋喃或茚满，且R4b和R4c是C1-3烷基。
19.根据权利要求18的化合物，其中R4a、R4b和R4c是甲基。
20.根据权利要求1-19任一项的化合物，其中R9是CH2OH；CH2OR9a，其中R9a是(CH2)sCO2H，其中s是1至4；C(O)CHR9bNHR9c，其中R9b是氢、甲基、异丙基、异丁基、仲丁基、苯基或4-羟基-苯基且R9c是氢或C1-6烷氧基羰基。
21.根据权利要求1-20任一项的化合物，该化合物选自
3-(3-叔丁基-苯基)-1H-吡啶-2-酮；
3-(5-叔丁基-2-羟基-苯基)-1H-吡啶-2-酮；
3-(3-叔丁基-5-甲基-苯基)-1H-吡啶-2-酮；
3-(3-叔丁基-4-甲氧基-苯基)-1H-吡啶-2-酮；
3-(3-叔丁基-4-乙氧基-苯基)-1H-吡啶-2-酮；
3-(3-叔丁基-4-二氟甲氧基-苯基)-1H-吡啶-2-酮；
3-(3-叔丁基-5-甲基-苯基)-5-甲基-1H-吡啶-2-酮；
3-(3-叔丁基-5-甲基-苯基)-5-氯-1H-吡啶-2-酮；
3-[3-溴-5-(1，1-二甲基-丙基)-2-羟基-苯基]-1H-吡啶-2-酮；
3-(5-叔丁基-2-羟基-3-羟基甲基-苯基)-1H-吡啶-2-酮；
3-(5-叔丁基-2-羟基-3-甲基-苯基)-1H-吡啶-2-酮；
3-(3-叔丁基-5-甲基-苯基)-6-羟基甲基-1H-吡啶-2-酮；
3-(3-溴-5-叔丁基-2-羟基-苯基)-1H-吡啶-2-酮；
3-(5-叔丁基-3-乙基-2-羟基-苯基)-1H-吡啶-2-酮；
3-(5-叔丁基-2-羟基-联苯基-3-基)-1H-吡啶-2-酮；
3-(5-叔丁基-3-氯-2-羟基-苯基)-1H-吡啶-2-酮；
3-(3-苄基-5-叔丁基-2-羟基-苯基)-1H-吡啶-2-酮；
3-[5-叔丁基-2-羟基-3-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-丙酸；
3-叔丁基-N-环丙基-2-甲氧基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯甲酰胺；
3-{5-叔丁基-3-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-2-羟基-苯基}-1H-吡啶-2-酮；
3-{3-叔丁基-5-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-4-甲氧基-苯基}-1H-吡啶-2-酮；
3-[3-叔丁基-2-甲氧基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-丙酸；
3-(3-叔丁基-5-羟基-4-甲氧基-苯基)-1H-吡啶-2-酮；
3-[3-叔丁基-5-(3-羟基甲基-哌啶-1-羰基)-4-甲氧基-苯基]-1H-吡啶-2-酮；
4-氨基-N-[3-叔丁基-2-甲氧基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-2-氯-苯甲酰胺；
3-(3-叔丁基-4，5-二甲氧基-苯基)-1H-吡啶-2-酮；
3-[3-甲基-5-(1-甲基-环戊基)-苯基]-1H-吡啶-2-酮；
3-[3-甲基-5-(1-甲基-环丁基)-苯基]-1H-吡啶-2-酮；
3-(3-叔丁基-4-甲氧基-5-甲基-苯基)-1H-吡啶-2-酮；
3-(3-叔丁基-5-乙基-4-甲氧基-苯基)-1H-吡啶-2-酮；
3-叔丁基-N-环丙基-2-甲氧基-N-(2-甲氧基-乙基)-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯甲酰胺；
N-(3-{2-[3-叔丁基-2-甲氧基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-乙基}-苯基)-甲磺酰胺；
N-(4-{2-[3-叔丁基-2-甲氧基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-乙基}-苯基)-甲磺酰胺；
3-叔丁基-2-甲氧基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-N-苯乙基-苯甲酰胺；
3-叔丁基-2-甲氧基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-N-(2-苯基-丙基)-苯甲酰胺；
3-叔丁基-2-甲氧基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-N-(2-吡啶-3-基-乙基)-苯甲酰胺；
N-苄基-3-叔丁基-2-甲氧基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯甲酰胺；
3-叔丁基-2-甲氧基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-N-吡啶-4-基甲基-苯甲酰胺；
3-叔丁基-2-甲氧基-N-(3-甲基-3H-咪唑-4-基甲基)-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯甲酰胺；
3-叔丁基-N-(4-二甲基氨基-苄基)-2-甲氧基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯甲酰胺；
3-叔丁基-N-(4-二甲基氨基-苯基)-2-甲氧基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯甲酰胺；
3-叔丁基-2-甲氧基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-N-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-苯甲酰胺；
3-叔丁基-N-(2-二甲基氨基-乙基)-2-甲氧基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯甲酰胺；
3-叔丁基-2-甲氧基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-N-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基]-苯甲酰胺；
3-(3-叔丁基-5-苯氧基-苯基)-1H-吡啶-2-酮；
3-(3-苄基-5-叔丁基-苯基)-1H-吡啶-2-酮；
3-(3-苯甲酰基-5-叔丁基-4-甲氧基-苯基)-1H-吡啶-2-酮；
3-(3-苄基-5-叔丁基-4-甲氧基-苯基)-1H-吡啶-2-酮；
3-[3-叔丁基-5-(3-氟-苯甲酰基)-4-甲氧基-苯基]-1H-吡啶-2-酮；
3-[3-叔丁基-5-(4-氟-苯甲酰基)-4-甲氧基-苯基]-1H-吡啶-2-酮；
N-(4-{2-[5-叔丁基-2-羟基-3-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-乙基}-苯基)-甲磺酰胺；
3-[3-叔丁基-5-(3，5-二氟-苯甲酰基)-4-甲氧基-苯基]-1H-吡啶-2-酮；
3-(3-叔丁基-5-甲基-苯基)-5-氟-1H-吡啶-2-酮；
3-[3-叔丁基-5-(3-羟基-苯甲酰基)-4-甲氧基-苯基]-1H-吡啶-2-酮；
3-[3-叔丁基-5-(4-羟基-苯甲酰基)-4-甲氧基-苯基]-1H-吡啶-2-酮；
3-(3-叔丁基-2-氟-4-甲氧基-苯基)-1H-吡啶-2-酮；
3-[3-叔丁基-4-甲氧基-5-(3-甲基-噻吩-2-羰基)-苯基]-1H-吡啶-2-酮；
N-[3-叔丁基-2-甲氧基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-苯甲酰胺；
3-[3-(3-氨基-苯甲酰基)-5-叔丁基-4-甲氧基-苯基]-1H-吡啶-2-酮；
N-[3-叔丁基-2-氟-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-苯甲酰胺；
3-[4-甲氧基-3-(1-甲基-环丙基)-苯基]-1H-吡啶-2-酮；
3-[4-甲氧基-3-(1-甲氧基-1-甲基-乙基)-苯基]-1H-吡啶-2-酮；
3-[3-叔丁基-2-甲氧基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯甲酰基]-苯甲酰胺；
N-(4-{2-[3-叔丁基-2-甲氧基-5-(6-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-乙基}-苯基)-甲磺酰胺；
N-{3-[3-叔丁基-2-甲氧基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯甲酰基]-苄基}-甲磺酰胺；
3-[3-(4-氨基甲基-苯甲酰基)-5-叔丁基-4-甲氧基-苯基]-1H-吡啶-2-酮；
N-(4-{2-[3-叔丁基-5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-2-甲氧基-苯基]-乙基}-苯基)-甲磺酰胺；
3-叔丁基-2-甲氧基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-N-苯基-苯甲酰胺；
3-叔丁基-N-(4-甲磺酰基氨基-2-甲基-苯基)-2-甲氧基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯甲酰胺；
N-[3-叔丁基-2-甲氧基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-4-甲磺酰基氨基-苯甲酰胺；
N-{4-[3-叔丁基-2-甲氧基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苄基氧基]-苯基}-甲磺酰胺；
4-氨基-N-[3-叔丁基-2-甲氧基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-苯甲酰胺；
N-[3-叔丁基-2-氟-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-4-甲磺酰基氨基-苯甲酰胺；
N-(4-{2-[3-叔丁基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-乙基}-苯基)-甲磺酰胺；
3-叔丁基-N-[4-(甲磺酰基-甲基-氨基)-苯基]-2-甲氧基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯甲酰胺；
3-叔丁基-N-[4-(甲磺酰基氨基-甲基)-苯基]-2-甲氧基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯甲酰胺；
3-叔丁基-2-甲氧基-N-(1-甲基-哌啶-3-基)-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯甲酰胺；
3-叔丁基-N-(3-羟基甲基-2-甲基-苯基)-2-甲氧基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯甲酰胺；
3-叔丁基-2-甲氧基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-N-邻甲苯基-苯甲酰胺；
N-[4-叔丁基-2-[2-(4-甲磺酰基氨基-苯基)-乙基]-6-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-乙酰胺；
N-[3-叔丁基-5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-2-甲氧基-苯基]-4-甲磺酰基氨基-苯甲酰胺；
4-甲磺酰基氨基-N-[2-甲氧基-3-(1-甲基-环丙基)-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-苯甲酰胺；
N-(4-{2-[3-叔丁基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-乙基}-苯基)-乙酰胺；
3-[3-(2-氨基-吡啶-4-羰基)-5-叔丁基-4-甲氧基-苯基]-1H-吡啶-2-酮；
1-(4-{2-[3-叔丁基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-乙基}-苯基)-3，3-二甲基-氨磺酸酯；
1-(4-{2-[3-叔丁基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-乙基}-苯基)-3-甲基-脲；
N-(4-{2-[5-叔丁基-2-氰基-3-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-乙基}-苯基)-甲磺酰胺；
3-叔丁基-2-甲氧基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-N-哌啶-4-基-苯甲酰胺；与甲酸的化合物；
3-叔丁基-2-甲氧基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-N-哌啶-3-基-苯甲酰胺；与甲酸的化合物；
3-叔丁基-2-甲氧基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-N-((S)-6-氧代-哌啶-3-基)-苯甲酰胺；
3-叔丁基-2-甲氧基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯甲酰胺；
3-叔丁基-N-(4-二甲基氨基-环己基)-2-甲氧基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯甲酰胺；
3-叔丁基-N-(2-羟基甲基-环己基)-2-甲氧基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯甲酰胺；
N-(4-{2-[3-叔丁基-5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-乙基}-苯基)-甲磺酰胺；
N-(4-{2-[3-叔丁基-5-(5-氯-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-2-甲氧基-苯基]-乙基}-苯基)-甲磺酰胺；
N-(4-{2-[5-(5-溴-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-3-叔丁基-2-甲氧基-苯基]-乙基}-苯基)-甲磺酰胺；
3-叔丁基-N-(3-羟基甲基-苯基)-2-甲氧基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯甲酰胺；
N-(4-{2-[2-氨基-5-叔丁基-3-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-乙基}-苯基)-甲磺酰胺；
3-[3-[2-(4-氨基-苯基)-乙基]-4-甲氧基-5-(1-甲基-环丙基)-苯基]-1H-吡啶-2-酮；
N-{3-[3-叔丁基-2-甲氧基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯甲酰基]-苯基}-甲磺酰胺；
3-叔丁基-N-环己基-2-甲氧基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯甲酰胺；
N-(4-{2-[3-叔丁基-2-甲氧基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-乙基}-3-氟-苯基)-甲磺酰胺；
N-(4-{2-[3-叔丁基-2-甲氧基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-乙基}-2-氟-苯基)-甲磺酰胺；
N-[3-叔丁基-2-甲氧基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-4-甲磺酰基氨基-N-甲基-苯甲酰胺；
3-(5-叔丁基-2-甲氧基-苯基)-6-乙基-1H-吡啶-2-酮；
3-[3-(3-氨基甲基-苯甲酰基)-5-叔丁基-4-甲氧基-苯基]-1H-吡啶-2-酮；
3-(3-苯磺酰基-5-叔丁基-苯基)-1H-吡啶-2-酮；
N-(4-{2-[2-甲氧基-3-(1-甲基-环丙基)-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-乙基}-苯基)-甲磺酰胺；
N-(4-{2-[3-叔丁基-2-甲氧基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-乙基}-3-甲基-苯基)-甲磺酰胺；
N-(4-{2-[3-叔丁基-2-甲氧基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-乙基}-2-甲基-苯基)-甲磺酰胺；
4-甲磺酰基氨基-环己烷甲酸[3-叔丁基-2-甲氧基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-酰胺；
3-叔丁基-N-[3-(甲磺酰基氨基-甲基)-苯基]-2-甲氧基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯甲酰胺；
3-叔丁基-N-(4-氨基甲酰基甲氧基-苯基)-2-甲氧基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯甲酰胺；
N-(6-{2-[5-叔丁基-2-氰基-3-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-乙基}-吡啶-3-基)-甲磺酰胺；
N-[3-叔丁基-2-甲氧基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-2-乙氧基-4-甲磺酰基氨基-苯甲酰胺；
N-[3-叔丁基-2-甲氧基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-2-氯-4-甲磺酰基氨基-苯甲酰胺；
N-(1-{2-[3-叔丁基-2-甲氧基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-乙基}-哌啶-4-基)-甲磺酰胺；
N-(4-{2-[5-叔丁基-2-(2-羟基-乙氧基)-3-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-乙基}-苯基)-甲磺酰胺；
N-{4-[3-叔丁基-2-甲氧基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苄基氨基]-环己基}-甲磺酰胺；
4-氨基-N-[3-叔丁基-2-甲氧基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-3-氟-苯甲酰胺；
N-[3-叔丁基-2-甲氧基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-3-氟-4-甲磺酰基氨基-苯甲酰胺；
4-叔丁基-2-[2-(4-甲磺酰基氨基-苯基)-乙基]-6-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯甲酰胺；
N-(5-{2-[3-叔丁基-2-甲氧基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-乙基}-吡啶-2-基)-甲磺酰胺；
N-(6-{2-[3-叔丁基-2-甲氧基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-乙基}-吡啶-3-基)-甲磺酰胺；
N-(5-{2-[3-叔丁基-2-甲氧基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-乙基}-嘧啶-2-基)-甲磺酰胺；
N-(4-{(E)-2-[3-叔丁基-2-甲氧基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-乙烯基}-苯基)-甲磺酰胺；
N-(6-{2-[3-叔丁基-2-甲氧基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-乙基}-哒嗪-3-基)-甲磺酰胺；
3-{3-[2-(6-氨基-哒嗪-3-基)-乙基]-5-叔丁基-4-甲氧基-苯基}-1H-吡啶-2-酮；
N-[3-叔丁基-2-甲氧基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-4-甲磺酰基氨基-3-甲基-苯甲酰胺；
N-[3-叔丁基-2-甲氧基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-4-甲磺酰基氨基-3-甲氧基-苯甲酰胺；
N-[3-叔丁基-2-甲氧基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-3-氯-4-甲磺酰基氨基-苯甲酰胺；
N-[3-叔丁基-2-甲氧基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-4-甲磺酰基氨基-2-三氟甲基-苯甲酰胺；
N-(5-{2-[3-叔丁基-2-甲氧基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-乙基}-吡嗪-2-基)-甲磺酰胺；
4-叔丁基-2-[2-(4-甲磺酰基氨基-苯基)-乙基]-6-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯甲酸甲酯；
4-叔丁基-2-[2-(4-甲磺酰基氨基-苯基)-乙基]-6-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯甲酸；
5-甲磺酰基氨基-吡啶-2-甲酸[3-叔丁基-2-甲氧基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-酰胺；
N-(4-{(E)-2-[5-叔丁基-2-羟基-3-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-乙烯基}-苯基)-甲磺酰胺；
N-(4-{(Z)-2-[3-叔丁基-2-甲氧基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-1-氰基-乙烯基}-苯基)-甲磺酰胺；
N-(4-{(E)-2-[3-叔丁基-2-甲氧基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-1-甲基-乙烯基}-苯基)-甲磺酰胺；
N-(4-{(E)-2-[5-叔丁基-2-羟基-3-(6-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-乙烯基}-苯基)-甲磺酰胺；
N-(4-{(E)-2-[3-叔丁基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-乙烯基}-苯基)-甲磺酰胺；
N-(4-{(E)-2-[3-叔丁基-5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-2-甲氧基-苯基]-乙烯基}-苯基)-甲磺酰胺；
N-(4-{(E)-2-[5-叔丁基-2-羟基-3-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-1-甲基-乙烯基}-苯基)-甲磺酰胺；
3-[3-叔丁基-4-甲氧基-5-((E)-苯乙烯基)-苯基]-1H-吡啶-2-酮；
N-(4-{(E)-2-[3-叔丁基-2-甲氧基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-1-羟基甲基-乙烯基}-苯基)-甲磺酰胺；
N-(4-{(E)-2-[3-叔丁基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-乙烯基}-2-氟-苯基)-甲磺酰胺；
N-(4-{(E)-2-[3-叔丁基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-乙烯基}-3-氰基-苯基)-甲磺酰胺；
N-(4-{(E)-2-[3-叔丁基-5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-乙烯基}-苯基)-甲磺酰胺；
N-(4-{(Z)-2-[3-叔丁基-2-甲氧基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-1-羟基甲基-乙烯基}-苯基)-甲磺酰胺；
N-(4-{(E)-2-[3-叔丁基-2-甲氧基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-乙烯基}-3-氰基-苯基)-甲磺酰胺；
[3-环丙基-5-(3H-[1，2，3]三唑-4-基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-3H-咪唑-4-基]-[4-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-基]-甲酮；
2，2，2-三氟-乙磺酸(4-{(E)-2-[3-叔丁基-5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-2-甲氧基-苯基]-乙烯基}-苯基)-酰胺；
N-(4-{(E)-2-[3-叔丁基-5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-2-甲氧基-苯基]-乙烯基}-苯基)-C-环丙基-甲磺酰胺；
N-(4-{(E)-2-[3-叔丁基-5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-2-甲氧基-苯基]-乙烯基}-苯基)-C，C，C-三氟-甲磺酰胺；
环丙烷磺酸(4-{(E)-2-[3-叔丁基-5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-2-甲氧基-苯基]-乙烯基}-苯基)-酰胺；
3-甲氧基-丙烷-1-磺酸(4-{(E)-2-[3-叔丁基-5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-2-甲氧基-苯基]-乙烯基}-苯基)-酰胺；
2-{(E)-2-[3-叔丁基-2-甲氧基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-乙烯基}-5-甲磺酰基氨基-苯甲酸甲酯；
2-{(E)-2-[3-叔丁基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-乙烯基}-5-甲磺酰基氨基-苯甲酸甲酯；
2-{(E)-2-[3-叔丁基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-乙烯基}-5-甲磺酰基氨基-苯甲酸；
N-(2-{(E)-2-[3-叔丁基-2-甲氧基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-乙烯基}-5-甲磺酰基氨基-苄基)-乙酰胺；
N-(4-{(E)-2-[3-叔丁基-5-(5-氯-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-2-甲氧基-苯基]-乙烯基}-苯基)-甲磺酰胺；
N-(4-{(E)-2-[3-(1-羟基甲基-环丙基)-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-乙烯基}-苯基)-甲磺酰胺；
N-(4-{(E)-2-[3-叔丁基-5-(6-羟基甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-2-甲氧基-苯基]-乙烯基}-苯基)-甲磺酰胺；
N-(4-{(E)-2-[3-叔丁基-2-甲氧基-5-(6-甲氧基甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-乙烯基}-苯基)-甲磺酰胺；
N-[4-((E)-2-{3-叔丁基-2-甲氧基-5-[6-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基]-苯基}-乙烯基)-苯基]-甲磺酰胺；
N-(6-{(E)-2-[3-叔丁基-2-甲氧基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-乙烯基}-吡啶-3-基)-甲磺酰胺；
N-(6-{(E)-2-[5-叔丁基-2-羟基-3-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-乙烯基}-吡啶-3-基)-甲磺酰胺；
N-(6-{(E)-2-[3-叔丁基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-乙烯基}-吡啶-3-基)-甲磺酰胺；
N-(6-{(E)-2-[3-叔丁基-5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-2-甲氧基-苯基]-乙烯基}-吡啶-3-基)-乙酰胺；
N-(6-{(E)-2-[3-叔丁基-5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-2-甲氧基-苯基]-乙烯基}-吡啶-3-基)-甲磺酰胺；
3-{3-[(E)-2-(6-氨基-吡啶-3-基)-乙烯基]-5-叔丁基-4-甲氧基-苯基}-1H-吡啶-2-酮；
N-(5-{(E)-2-[3-叔丁基-2-甲氧基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-乙烯基}-吡啶-2-基)-甲磺酰胺；
3-{3-[(E)-2-(6-氨基-吡啶-3-基)-乙烯基]-5-叔丁基-4-甲氧基-苯基}-5-氟-1H-吡啶-2-酮；
N-(5-{(E)-2-[3-叔丁基-5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-2-甲氧基-苯基]-乙烯基}-吡啶-2-基)-甲磺酰胺；
N-(4-{2-[3-叔丁基-2-甲氧基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-1-羟基甲基-乙基}-苯基)-甲磺酰胺；
N-(4-{2-[3-叔丁基-2-甲氧基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-1-氰基-乙基}-苯基)-甲磺酰胺；
3-[3-叔丁基-2-甲氧基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-2-(4-甲磺酰基氨基-苯基)-丙酰胺；
3-[3-叔丁基-2-甲氧基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-2-(4-甲磺酰基氨基-苯基)-丙酸；
N-(4-{(E)-2-[2-甲氧基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-3-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基]-乙烯基}-苯基)-甲磺酰胺；
3-{3-[(E)-2-(6-氨基-哒嗪-3-基)-乙烯基]-5-叔丁基-4-甲氧基-苯基}-1H-吡啶-2-酮；
N-(6-{(E)-2-[3-叔丁基-2-甲氧基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-乙烯基}-哒嗪-3-基)-甲磺酰胺；
3-{3-[(E)-2-(6-氨基-哒嗪-3-基)-乙烯基]-5-叔丁基-4-甲氧基-苯基}-5-氟-1H-吡啶-2-酮；
N-(6-{(E)-2-[3-叔丁基-5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-2-甲氧基-苯基]-乙烯基}-哒嗪-3-基)-甲磺酰胺；
3-叔丁基-N-(3-羟基-2-甲基-苯基)-2-甲氧基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯甲酰胺；
2-{(E)-2-[3-叔丁基-5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-2-甲氧基-苯基]-乙烯基}-5-甲磺酰基氨基-苯甲酸甲酯；
N-(4-{(E)-2-[3-叔丁基-5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-2-甲氧基-苯基]-乙烯基}-3-羟基甲基-苯基)-甲磺酰胺；
2-{(E)-2-[3-叔丁基-5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-2-甲氧基-苯基]-乙烯基}-5-甲磺酰基氨基-苯甲酸；
2-{2-[3-叔丁基-5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-2-甲氧基-苯基]-乙基}-5-甲磺酰基氨基-苯甲酸甲酯；
2-{2-[3-叔丁基-5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-2-甲氧基-苯基]-乙基}-5-甲磺酰基氨基-苯甲酸；
N-(4-{1-氨基甲基-2-[3-叔丁基-2-甲氧基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-乙基}-苯基)-甲磺酰胺；
N-(4-{2-[3-叔丁基-2-甲氧基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-1-二甲基氨基甲基-乙基}-苯基)-甲磺酰胺；
N-(4-{2-[3-叔丁基-2-甲氧基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-1-吗啉4-基甲基-乙基}-苯基)-甲磺酰胺；
N-(4-{2-[3-叔丁基-2-甲氧基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-1-吡咯烷-1-基甲基-乙基}-苯基)-甲磺酰胺；与甲酸的化合物；
N-{4-[2-[3-叔丁基-2-甲氧基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-1-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基甲基)-乙基]-苯基}-甲磺酰胺；
N-(4-{2-[3-叔丁基-2-甲氧基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-1-氰基-1-甲基-乙基}-苯基)-甲磺酰胺；
N-(4-{1-氨基甲基-2-[3-叔丁基-2-甲氧基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-1-甲基-乙基}-苯基)-甲磺酰胺；
N-(4-{2-[3-叔丁基-2-甲氧基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-1-羟基甲基-1-甲基-乙基}-苯基)-甲磺酰胺；
N-(4-{2-[2-羟基-5-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-3-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-乙基}-苯基)-甲磺酰胺；
N-(4-{(E)-2-[3-叔丁基-5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-2-甲氧基-苯基]-乙烯基}-3-氰基-苯基)-甲磺酰胺；
2-{(E)-2-[3-叔丁基-2-甲氧基-5-(6-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-乙烯基}-5-甲磺酰基氨基-苯甲酸甲酯；
2-{(E)-2-[3-叔丁基-2-甲氧基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-乙烯基}-5-甲磺酰基氨基-N，N-二甲基-苯甲酰胺；
2-{(E)-2-[3-叔丁基-2-甲氧基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-乙烯基}-5-甲磺酰基氨基-苯甲酸；
N-[4-{(E)-2-[3-叔丁基-2-甲氧基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-乙烯基}-3-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基]-甲磺酰胺；
N-(4-{(E)-2-[3-叔丁基-2-甲氧基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-乙烯基}-3-羟基甲基-苯基)-甲磺酰胺；
N-(4-{(E)-2-[3-叔丁基-2-甲氧基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-乙烯基}-3-甲氧基甲基-苯基)-甲磺酰胺；
2-{(E)-2-[3-叔丁基-5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-2-甲氧基-苯基]-乙烯基}-N-(2-二甲基氨基-乙基)-5-甲磺酰基氨基-N-甲基-苯甲酰胺；
N-(4-{(E)-2-[3-叔丁基-2-甲氧基-5-(6-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-乙烯基}-3-甲氧基甲基-苯基)-甲磺酰胺；
N-(4-{(E)-2-[3-叔丁基-2-甲氧基-5-(6-甲氧基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-乙烯基}-3-甲氧基甲基-苯基)-甲磺酰胺；
N-(4-{(E)-2-[3-叔丁基-2-甲氧基-5-(6-甲氧基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-乙烯基}-3-羟基甲基-苯基)-甲磺酰胺；
2-{(E)-2-[3-叔丁基-2-甲氧基-5-(6-甲氧基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-乙烯基}-5-甲磺酰基氨基-苯甲酸；
N-(5-{2-[5-叔丁基-2-氰基-3-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-乙基}-吡啶-2-基)-甲磺酰胺；
N-(6-{(E)-2-[3-叔丁基-2-甲氧基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-乙烯基}-5-甲基-吡啶-3-基)-甲磺酰胺；
N-(6-{2-[5-叔丁基-2-羟基-3-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-乙基}-吡啶-3-基)-甲磺酰胺；
N-(5-{2-[5-叔丁基-2-羟基-3-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-乙基}-吡啶-2-基)-甲磺酰胺；
N-(4-{2-[5-叔丁基-2-羟基-3-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-乙基}-3-氰基-苯基)-甲磺酰胺；
N-{4-[5-叔丁基-2-羟基-3-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基乙炔基]-3-氟-苯基}-甲磺酰胺；
N-(4-{2-[3-叔丁基-6-羟基-2-甲氧基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-乙基}-苯基)-甲磺酰胺
N-[4-{(E)-2-[3-叔丁基-5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-2-甲氧基-苯基]-乙烯基}-3-(3-羟基-3-甲基-丁氧基甲基)-苯基]-甲磺酰胺；
N-[4-{(E)-2-[3-叔丁基-5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-2-甲氧基-苯基]-乙烯基}-3-(2-氧代-
Figure FDA0000044542100000201
唑烷-3-基甲基)-苯基]-甲磺酰胺；
N-(4-{(E)-2-[3-叔丁基-5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-2-甲氧基-苯基]-乙烯基}-3-二甲基氨基甲基-苯基)-甲磺酰胺；
N-(1，5，6-三甲基-1H-苯并咪唑-4-基)-甲磺酰胺；
N-[4-((E)-2-{3-叔丁基-5-[6-(1-羟基-乙基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基]-2-甲氧基-苯基}-乙烯基)-苯基]-甲磺酰胺；
N-(4-{(E)-2-[3-叔丁基-5-(6-氰基甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-2-甲氧基-苯基]-乙烯基}-苯基)-甲磺酰胺；
N-[4-((E)-2-{3-叔丁基-5-[6-(2-羟基-乙氧基甲基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基]-2-甲氧基-苯基}-乙烯基)-苯基]-甲磺酰胺；
N-(4-{(E)-2-[3-叔丁基-2-甲氧基-5-(5-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-乙烯基}-苯基)-甲磺酰胺；
N-[4-{(E)-2-[3-叔丁基-5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-2-甲氧基-苯基]-乙烯基}-3-(2-甲氧基-乙基)-苯基]-甲磺酰胺；
乙磺酸(4-{(E)-2-[3-叔丁基-5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-2-甲氧基-苯基]-乙烯基}-苯基)-酰胺；
2，2，2-三氟-乙磺酸(6-{(E)-2-[3-叔丁基-5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-2-甲氧基-苯基]-乙烯基}-吡啶-3-基)-酰胺；
3-吡咯烷-1-基-丙烷-1-磺酸(4-{(E)-2-[3-叔丁基-5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-2-甲氧基-苯基]-乙烯基}-苯基)-酰胺；
3-吗啉-4-基-丙烷-1-磺酸(4-{(E)-2-[3-叔丁基-5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-2-甲氧基-苯基]-乙烯基}-苯基)-酰胺；
2-吡咯烷-1-基-乙磺酸(4-{(E)-2-[3-叔丁基-5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-2-甲氧基-苯基]-乙烯基}-苯基)-酰胺；
2-吗啉-4-基-乙磺酸(4-{(E)-2-[3-叔丁基-5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-2-甲氧基-苯基]-乙烯基}-苯基)-酰胺；
3-吡咯烷-1-基-丙烷-1-磺酸(4-{(E)-2-[3-叔丁基-2-甲氧基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-乙烯基}-苯基)-酰胺；
3-吡咯烷-1-基-丙烷-1-磺酸(4-{(E)-2-[3-叔丁基-2-甲氧基-5-(6-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-乙烯基}-苯基)-酰胺；
N-(4-{(E)-2-[3-叔丁基-5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-2-甲氧基-苯基]-乙烯基}-3-氟-苯基)-甲磺酰胺；
3-{3-叔丁基-5-[(E)-2-(2-氟-苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-苯基}-1H-吡啶-2-酮；
2-{(E)-2-[3-叔丁基-2-甲氧基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-乙烯基}-苄腈；
[5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基]-[5-(4-三氟甲基-苯基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮；
3-[3-叔丁基-4-甲氧基-5-((E)-2-吡啶-4-基-乙烯基)-苯基]-1H-吡啶-2-酮；
3-[3-叔丁基-4-甲氧基-5-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-苯基]-1H-吡啶-2-酮；
2-{(E)-2-[3-叔丁基-2-甲氧基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-乙烯基}-苯甲酸甲酯；
3-{3-[(E)-2-(2-乙酰基-苯基)-乙烯基]-5-叔丁基-4-甲氧基-苯基}-1H-吡啶-2-酮；
3-{3-叔丁基-5-[(E)-2-(2-甲磺酰基-苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-苯基}-1H-吡啶-2-酮；
4-{(E)-2-[3-叔丁基-2-甲氧基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-乙烯基}-烟腈；
2-{(E)-2-[3-叔丁基-2-甲氧基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-乙烯基}-苯甲酸；
6-氨基-N-[3-叔丁基-2-甲氧基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-烟酰胺；
6-(2，2，2-三氟-乙基氨基)-哒嗪-3-甲酸[3-叔丁基-2-甲氧基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-酰胺；
N-(4-{(E)-2-[3-叔丁基-2-乙氧基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-乙烯基}-苯基)-甲磺酰胺；
N-(4-{(E)-2-[3-叔丁基-2-(2-甲氧基-乙氧基)-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-乙烯基}-苯基)-甲磺酰胺；
N-[3-叔丁基-2-甲氧基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-3-氟-4-(2，2，2-三氟-乙基氨基)-苯甲酰胺；
N-[3-叔丁基-2-甲氧基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-2-氟-4-羟基-苯甲酰胺；
N-[3-叔丁基-2-甲氧基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-4-(2，2，2-三氟-乙基氨基)-苯甲酰胺；
N-[3-叔丁基-2-甲氧基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-6-(2-甲氧基-乙基氨基)-烟酰胺；
N-[3-叔丁基-2-甲氧基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-6-环丙基氨基-烟酰胺；
N-[3-叔丁基-2-甲氧基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-4-环丙基氨基-苯甲酰胺；
{[3-(2′，3′-二氟-6′-甲氧基-联苯基-4-基氧基甲基)-苯甲酰基]-甲基-氨基}-乙酸；
N-(6-{(E)-2-[3-(1-二氟甲基-环丙基)-2-甲氧基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-乙烯基}-吡啶-3-基)-甲磺酰胺；
3-叔丁基-N-(3-甲磺酰基氨基-苯基)-2-甲氧基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯甲酰胺；
3-叔丁基-N-(4-甲磺酰基氨基-环己基)-2-甲氧基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯甲酰胺；
N-(6-{(E)-2-[3-叔丁基-5-(5-氯-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-2-甲氧基-苯基]-乙烯基}-吡啶-3-基)-甲磺酰胺
N-(4-{(E)-2-[3-叔丁基-2-甲氧基-5-(6-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-乙烯基}-苯基)-甲磺酰胺；
N-(4-{(E)-2-[3-(1-氯-环丙基)-5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-2-甲氧基-苯基]-乙烯基}-苯基)-甲磺酰胺；
N-(4-{(E)-2-[3-(1-氯-环丙基)-5-(5-氯-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-2-甲氧基-苯基]-乙烯基}-苯基)-甲磺酰胺；
N-(4-{(E)-2-[3-(1-氯-环丙基)-2-甲氧基-5-(6-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-乙烯基}-苯基)-甲磺酰胺；
N-(4-{(E)-2-[2-甲氧基-3-(1-甲氧基-环丙基)-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-乙烯基}-苯基)-甲磺酰胺；
N-(4-{(E)-2-[3-(1-氯-环丙基)-2-甲氧基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-乙烯基}-苯基)-甲磺酰胺；
N-(4-{(E)-2-[3-(1-氰基-环丙基)-2-甲氧基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-乙烯基}-苯基)-甲磺酰胺；
N-(4-{(E)-2-[3-(1-二氟甲基-环丙基)-5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-2-甲氧基-苯基]-乙烯基}-苯基)-甲磺酰胺；
N-(4-{(E)-2-[3-(1-二氟甲基-环丙基)-2-甲氧基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-乙烯基}-苯基)-甲磺酰胺；
N-(4-{(E)-2-[3-(1-氟-环丁基)-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-乙烯基}-苯基)-甲磺酰胺；
N-(4-{(E)-2-[3-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-乙烯基}-苯基)-甲磺酰胺；
N-(4-{(E)-2-[3-(1-氯-环丙基)-5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-乙烯基}-苯基)-甲磺酰胺；
N-(4-{(E)-2-[3-(1-氯-环丙基)-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-乙烯基}-苯基)-甲磺酰胺；
N-(4-{(E)-2-[3-(1-二氟甲基-环丙基)-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-乙烯基}-苯基)-甲磺酰胺；
N-[3-叔丁基-2-甲氧基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-4-甲磺酰基氨基-2-(2-甲氧基-乙氧基)-苯甲酰胺；
4-乙酰基氨基-N-[3-叔丁基-2-甲氧基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-苯甲酰胺；
4-氨基-N-[3-叔丁基-2-甲氧基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-3-甲基-苯甲酰胺；
4-氨基-N-[3-叔丁基-2-甲氧基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-2-三氟甲基-苯甲酰胺；
4-氨基-N-[3-叔丁基-2-甲氧基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-2-氟-苯甲酰胺；
N-[3-叔丁基-2-甲氧基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-2-氟-4-甲磺酰基氨基-苯甲酰胺；
N-[3-叔丁基-2-甲氧基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-4-甲磺酰基氨基-2-甲基-苯甲酰胺；
5-氨基-吡啶-2-甲酸[3-叔丁基-2-甲氧基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-酰胺；
1-(吗啉-4-磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺；
N-[3-叔丁基-2-甲氧基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-2-(2-二甲基氨基-乙氧基)-4-甲磺酰基氨基-苯甲酰胺；
N-[3-叔丁基-2-甲氧基-5-(6-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-4-甲磺酰基氨基-苯甲酰胺；
N-(4-{2-[3-叔丁基-4-氟-2-甲氧基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-乙基}-苯基)-甲磺酰胺；
N-(4-{(E)-2-[3-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-2-甲氧基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-乙烯基}-苯基)-甲磺酰胺；
N-(4-{(E)-2-[2-甲氧基-3-(1-甲氧基-1-甲基-乙基)-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-乙烯基}-苯基)-甲磺酰胺；
N-(4-{(E)-2-[2-甲氧基-3-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基)-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-乙烯基}-苯基)-甲磺酰胺；
N-(4-{(E)-2-[5-(5-氯-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-2-甲氧基-3-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基)-苯基]-乙烯基}-苯基)-甲磺酰胺；
N-(4-{(E)-2-[5-(5-氯-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-3-环丙基-2-甲氧基-苯基]-乙烯基}-苯基)-甲磺酰胺；
N-[3-叔丁基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-4-甲磺酰基氨基-N-甲基-苯甲酰胺；
N-(4-{(E)-2-[3，3-二甲基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-2，3-二氢-苯并呋喃-7-基]-乙烯基}-苯基)-甲磺酰胺；
N-(4-{(E)-2-[3，3-二甲基-7-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-2，3-二氢-苯并呋喃-5-基]-乙烯基}-苯基)-甲磺酰胺；
N-(4-{(E)-2-[7-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-3，3-二甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-5-基]-乙烯基}-苯基)-甲磺酰胺；
N-[3，3-二甲基-7-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-2，3-二氢-苯并呋喃-5-基]-4-甲磺酰基氨基-苯甲酰胺；
N-(4-{(E)-2-[4-甲氧基-3，3-二甲基-7-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-茚满-5-基]-乙烯基}-苯基)-甲磺酰胺；
琥珀酸单-(3-{3-叔丁基-5-[(E)-2-(4-甲磺酰基氨基-苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-苯基}-5-氟-2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基)酯；
(S)-2-氨基-3-甲基-丁酸3-{3-叔丁基-5-[(E)-2-(4-甲磺酰基氨基-苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-苯基}-5-氟-2-氧代-2H-吡啶-1-基甲酯；
磷酸单-(3-{3-叔丁基-5-[(E)-2-(4-甲磺酰基氨基-苯基)-乙烯基]-4-甲氧基-苯基}-5-氟-2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基)酯；和
N-{3-[3-叔丁基-2-甲氧基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-1-乙氧基-异喹啉-7-基}-甲磺酰胺；
N-(4-{(E)-2-[2-甲氧基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-3-三氟甲基-苯基]-乙烯基}-苯基)-甲磺酰胺；
N-(4-{(E)-2-[2-甲氧基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-3-(2，2，2-三氟-乙基)-苯基]-乙烯基}-苯基)-甲磺酰胺，或
其可药用盐。
22.根据权利要求1至22任一项的化合物，用作药物。
23.根据权利要求1至22任一项的化合物，用于治疗丙型肝炎病毒(HCV)介导的疾病。
24.根据权利要求1至21任一项的化合物在制备用于治疗由丙型肝炎病毒(HCV)导致的疾病的药物中的用途。
25.药物组合物，包含治疗有效量的根据权利要求1至21任一项的化合物以及至少一种可药用载体、稀释剂或赋形剂。
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