CN102186823A - 杂环类抗病毒芳基吡啶酮衍生物 - Google Patents

杂环类抗病毒芳基吡啶酮衍生物 Download PDF

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CN102186823A CN2009801406556A CN200980140655A CN102186823A CN 102186823 A CN102186823 A CN 102186823A CN 2009801406556 A CN2009801406556 A CN 2009801406556A CN 200980140655 A CN200980140655 A CN 200980140655A CN 102186823 A CN102186823 A CN 102186823A
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Abstract

本发明公开式I化合物，其中R1、R2、R3a、R3b、R3c、R4、R5和p如本文中所定义，所述化合物为丙型肝炎病毒NS5b聚合酶抑制剂。本发明还公开了用于治疗HCV感染和抑制HCV复制的组合物和方法。

Description

杂环类抗病毒芳基吡啶酮衍生物
本发明提供了式I的非核苷类化合物及其某些衍生物，它们是RNA依赖性RNA病毒聚合酶抑制剂。这些化合物可用于治疗RNA依赖性RNA病毒感染。它们可特别用作丙型肝炎病毒(HCV)NS5B聚合酶的抑制剂、HCV复制的抑制剂以及用于治疗丙型肝炎感染。
丙型肝炎病毒是世界范围内慢性肝脏疾病的主导原因(Boyer，N.等人，J.Hepatol.200032：98-112)。感染HCV的患者面临发展为肝硬化和随后发展为肝细胞癌的危险，因此，HCV是肝移植的主要适应症。
HCV已被归为病毒家族黄病毒科(Flaviviridae)的成员，它包括黄病毒属(flaviviruses)、瘟疫病毒属(pestiviruses)和包括丙型肝炎病毒在内的hapaceiviruses(Rice，C.M.，“黄病毒科：病毒及其复制”(Flaviviridae：The viruses and their replication)，Fields Virology，编者：B.N.Fields，D.M.Knipe和P.M.Howley，Lippincott-Raven出版社，费城，Pa.，第30章，931-959，1996)。HCV是一种含有大约9.4kb的正义单链RNA基因组的有包膜病毒。病毒基因组由5’非翻译区(UTR)、编码大约3011个氨基酸的多蛋白前体的长开放可读框和短3’UTR组成。
HCV的基因分析已经鉴定了六种主要的基因型，其中超过30％的DNA序列是不同的。已经分辨了30种以上的亚型。在美国，约70％的感染个体为1a和1b型感染。1b型在亚洲最为常见(X.Forns和J.Bukh，Clinics in Liver Disease 19993：693-716；J.Bukh等，Semin.Liv.Dis.1995 15：41-63)。不幸的是，1型感染较2或3基因型对治疗具有更高的抗性(N.N.Zein，Clin.Microbiol.Rev.，2000 13：223-235)。
病毒结构蛋白包括核衣壳核心蛋白(C)和两种包膜糖蛋白E1和E2。HCV也能够编码两种蛋白酶，即由NS2-NS3域编码的锌依赖性金属蛋白酶和由NS3域编码的丝氨酸蛋白酶。这些蛋白酶是前体多蛋白的特定域裂解为成熟肽所需要的。非结构性蛋白5(NS5B)的羧基部分包含RNA依赖性RNA聚合酶。其余的非结构性蛋白(NS4A和NS4B)的功能和NS5A(非结构性蛋白5的氨基-末端部分)的功能仍然是未知的。人们认为大多数由HCV RNA基因组编码的非结构性蛋白与RNA复制有关。
目前被批准的可用于治疗HCV感染的疗法的数量是有限的。新的和现有的用于治疗HCV和抑制HCV NS5B聚合酶活性的治疗手段已有综述：R.G.Gish，Sem.Liver.Dis.，1999 19：5；Di Besceglie，A.M.和Bacon，B.R.，Scientific American，10月：1999 80-85；G.Lake-Bakaar，慢性丙型肝炎病毒性肝炎的现有和未来的疗法(Current and Future Therapy for Chronic Hepatitis C Virus Liver Disease)，Curr.Drug Targ.Infect Dis.20033(3)：247-253；P.Hoffmann等，丙型肝炎病毒感染实验疗法的最新专利(Recent patent on experimental therapy for hepatitis C virus infection)(1999-2002)，Exp.Opin.Ther.Patents 2003 13(11)：1707-1723；M.P.Walker等，慢性丙型肝炎治疗的希望之星(Promising Candidates for the treatment of chronic hepatitis C)，Exp.Opin.Investing.Drugs 200312(8)：1269-1280；S.-L.Tan等，丙型肝炎治疗：现状和新兴策略(Hepatitis C Therapeutics：Current Status and Emerging Strategies)，Nature Rev.Drug Discov.2002 1：867-881；J.Z.Wu和Z.Hong，用于抗-HCV化学疗法的靶向NS5B RNA依赖性RNA聚合酶(Targeting NS5BRNA-Dependent RNA Polymerase for Anti-HCV Chemotherapy)，Curr.Drug Targ.-Infect.Dis.2003 3(3)：207-219。
利巴韦林(1-((2R，3R，4S，5R)-3，4-二羟基-5-羟甲基-四氢-呋喃-2-基)-1H-[1，2，4]三唑-3-甲酸酰胺；
Figure BDA0000055223780000021
)是一种合成的非干扰素诱导广谱抗病毒核苷类似物。利巴韦林具有体外对抗若干种DNA和RNA病毒(包括黄病毒科)的活性(Gary L.Davis.Gastroenterology，2000，118：S104-S114)。虽然在单一疗法中利巴韦林能够在40％的患者中将血清氨基转移酶水平降低至正常，但是它不能降低HCV-RNA的血清水平。利巴韦林还具有明显的毒性，已知会诱发贫血。威拉米定(Viramidine)是一种利巴韦林前药，它能够在肝细胞中通过腺苷脱氨酶转化为利巴韦林。(J.Z.Wu，Antivir.Chem.Chemother.2006 17(1)：33-9)。
干扰素(IFN)已经用于治疗慢性肝炎近十年。IFN是由免疫细胞响应病毒感染而产生的糖蛋白。已经识别了两种不同类型的干扰素：1型包括若干种α干扰素和一种β干扰素，2型包括γ干扰素。1型干扰素主要由被感染的细胞产生，保护相邻细胞免受新的感染。IFN抑制很多种病毒(包括HCV)的病毒复制，当单独用于治疗丙型肝炎感染时，IFN能够抑制血清HCV-RNA至不可检测的水平。另外，IFN能够使血清氨基转移酶水平正常化。不幸的是，IFN的效应是短暂的。治疗中止后导致70％的复发率，只有10-15％表现出持续的病毒学响应和正常的血清丙氨酸转移酶水平(Davis，Luke-Bakaar，出处同上)。
早期IFN疗法的一种限制是蛋白质能够从血液中快速清除。用聚乙二醇(PEG)对IFN进行化学衍生化使得蛋白质的药物动力学性质显著改善。
Figure BDA0000055223780000031
是α-2a干扰素和40kD支链单甲氧基PEG的缀合物，
Figure BDA0000055223780000032
是α-2b干扰素和12kD单甲氧基PEG的缀合物(B.A.Luxon等人，Clin.Therap.2002 24(9)：13631383；A.Kozlowski和J.M.Harris，J.Control.Release，2001 72：217-224)。
目前利巴韦林与α-干扰素的HCV组合疗法是最佳的HCV疗法。组合利巴韦林和PEG-IFN(见下文)在54-56％的1型HCV患者中产生持续的病毒响应(SVR)。就2和3型HCV而言，SVR达到80％(Walker，同上)。但是，不幸的是，组合疗法也产生了对临床具有挑战性的副作用。抑郁、流行性感冒样症状和皮肤反应与皮下α-IFN有关，溶血性贫血与利巴韦林的持续治疗有关。
现在已经鉴别了多种作为抗-HCV治疗剂的药物研发的潜在分子靶点，包括但不限于NS2-NS3自身蛋白酶(autoprotease)、NS3蛋白酶、NS3解旋酶和NS5B聚合酶。RNA依赖性RNA聚合酶是单链正义RNA基因组复制所绝对必需的。这种酶已经引起医药化学家的浓厚兴趣。
核苷抑制剂可以作为链终止剂或者作为干扰与聚合酶结合的核苷酸的竞争性抑制剂起作用。为了作为链终止剂发挥功能，核苷类似物必须在体内被细胞吸收并在体内转化为其三磷酸盐形式，作为底物以竞争聚合酶核苷酸结合位点。这种向三磷酸盐的转化通常受细胞激酶的介导，这对于任一种核苷都具有附加的结构限制。另外，这种对于磷酸化的要求还限制了对基于细胞测定法的作为HCV复制抑制剂的核苷的直接评价(J.A.Martin 等，美国专利号6,846,810；C.Pierra等，J.Med.Chem.2006 49(22)：6614-6620；J.W.Tomassini等，Antimicrob.Agents and Chemother.2005 49(5)：2050；J.L.Clark等，J.Med.Chem.2005 48(17)：2005)。
目前尚无丙型肝炎病毒(HCV)的预防疗法，目前批准的疗法(只能发挥对抗HCV作用)是有限的。新的药物化合物的设计和研发是必不可少的。
本发明提供了式I化合物或其可药用盐：
Figure BDA0000055223780000041
其中：
R1为(亚烷基)0-6COX、(亚烷基)0-6NRaRb、(亚烷基)0-6CN、C1-6羟基烷基或C1-3-烷基磺酰基-(亚烷基)0-3；
X为氢、羟基、C1-6烷氧基、NRcRd；
R2为氢、C1-6烷氧基、C1-3烷基或卤素；
Ra为(a)氢，(b)C1-6烷基，(c)C1-6酰基，(d)芳酰基，(e)-SO2-C1-6烷基，(f)-SO2-芳基，(g)-SO2-C1-3芳基烷基，(h)芳基-C1-3烷基，或(i)SO2NReRf，其中Re和Rf独立为氢或C1-3烷基，(j)吡啶甲酰基(pyridinoyl)，(k)C3-7环烷基-羰基或(1)CONHReRf或(m)-SO2-C3-6环烷基或(n)4-甲磺酰基氨基-吡咯烷-2-羰基，其中所述环烷基部分被C1-3烷基磺酰基氨基取代，其中所述芳基、芳酰基和吡啶甲酰基彼此独立任选被1-3个独立选自下列的基团取代：羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基、氨基、C1-3烷氨基、C1-3二烷基氨基、C1-6酰基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基、二-(C1-6烷基磺酰基)氨基、C1-6烷基和卤素；
Rb为氢、C1-6烷基、任选取代的芳基、C1-6羟基烷基、C1-3酰氧基-C1-6烷基、杂环基-C1-3烷基、C3-6环烷基-C1-3烷基、吡咯烷-3-基甲基、1-乙酰基-吡咯烷-3-基甲基、哌啶-4-基或吡啶基；或者
Ra和Rb一起为C(＝O)C(Me)2NHC(＝O)、(CH2)3-5S(＝O)2、(CH2)2-5C(＝O)、C(＝O)CH2C(Me)2CH2C(＝O)、HC＝CC(Br)＝CHC(＝O)、C(＝O)(CH2)2-4C(＝O)、HC＝CC(＝O)CEt2(＝O)、S(＝O)2NR6(CH2)3-5，其中R6为氢、C1-6烷基或Boc；或者
Ra和Rb与它们所连接的氮一起为：(a)邻苯二甲酰基，(b)1-甲基-1，3-二氢-2-氧代-苯并咪唑-3-基，(c)5-氧代-吡咯烷-1-基，任选被C1-6烷氧羰基或羧基C1-3羟基甲基取代，(d)3-羟基甲基-吡咯烷-1-基，(e)被C1-6烷基任选取代的2-氧代-
Figure BDA0000055223780000051
唑烷-3-基，或(f)被C1-6烷基磺酰基氨基或C3-6环烷基磺酰基氨基任选取代的3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚基；
Rc为氢、C1-6烷基；
Rd为氢；C1-6烷基；吡啶基-C1-3烷基、氰基-C1-3烷基、4-C1-3烷氧基-C1-6烷基、芳基-C1-3烷基，任选被卤素取代；
或Rc和Rd一起为(CH2)2X1(CH2)2，其中X1为O、SO2或NR7，其中R7为氢、C1-6烷基、C1-3烷氧基-C1-3烷基或C1-3酰基，或者
Rc和Rd与它们所连接的氮一起为4，4-二氟-哌啶-1-基、4-苯氧基-哌啶-1-基、3-羟基-氮杂环丁烷、4-氰基-哌啶-1-基、3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基或2-羟基甲基-吗啉-4-基；
R3a、R3b和R3c(i)当彼此独立时，独立选自C1-3烷基、C1-2烷氧基或C1-2氟烷基，或(ii)当一起时，R3a和R3b一起为C2-4亚甲基并且R3c为C1-3烷基；
R4为氢、C1-6烷基；
R5为氢、卤素或C1-3烷基；或者
其可药用盐。
在本发明的一个实施方案中，提供了式I化合物，其中：
R1为(亚烷基)0-6COX、(亚烷基)0-6NRaRb、(亚烷基)0-6CN或C1-6羟基烷基；
X为氢、羟基、C1-6烷氧基、NRcRd；
R2为氢、C1-6烷氧基、C1-3烷基或卤素；
Ra为(a)氢，(b)C1-6烷基，(c)C1-6酰基，(d)芳酰基，(e)-SO2-C1-6烷基，(f)-SO2-芳基，(g)-SO2-C1-3芳基烷基，(h)芳基-C1-3烷基或(i)SO2NReRf，其中Re和Rf独立为氢或C1-3烷基，(j)吡啶甲酰基，(k)C3-7环烷-羰基或(l)CONHReRf或(m)-SO2-C3-6环烷基，其中所述环烷烃部分被C1-3烷基磺酰基氨基取代，其中所述芳基、芳酰基和吡啶甲酰基彼此独立任选被1-3个独立选自下列的基团取代：羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基、氨基、C1-3烷基氨基、C1-3二烷基氨基、C1-6酰基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基、二-(C1-6烷基磺酰基)氨基、C1-6烷基和卤素；
Rb为氢、C1-6烷基、任选取代的芳基、C1-6羟基烷基、C1-3酰氧基-C1-6烷基、杂环基-C1-3烷基、C3-6环烷基-C1-3烷基、哌啶-4-基或吡啶基；或者
Ra和Rb一起为C(＝O)C(Me)2NHC(＝O)、(CH2)3-5S(＝O)2、(CH2)2-5C(＝O)、C(＝O)CH2C(Me)2CH2C(＝O)、HC＝CC(Br)＝CHC(＝O)、C(＝O)(CH2)2-4C(＝O)、HC＝CC(＝O)CEt2(＝O)、S(＝O)2NR6(CH2)3-5，其中R6为氢、C1-6烷基或Boc；或者
Ra和Rb与它们所连接的氮一起为：(a)邻苯二甲酰基，(b)1-甲基-1，3-二氢-2-氧代-苯并咪唑-3-基，(c)任选被C1-6烷氧羰基、羧基C1-3羟基甲基取代的5-氧代-吡咯烷-1-基，(d)3-羟基甲基-吡咯烷-1-基，(e)被C1-6烷基任选取代的2-氧代-
Figure BDA0000055223780000061
唑烷-3-基，或(f)任选被C1-6烷基磺酰基氨基或C3-6环烷基磺酰基氨基取代的3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚基；
Rc为氢、C1-6烷基；
Rd为氢；C1-6烷基；吡啶基-C1-3烷基、氰基-C1-3烷基、4-C1-3烷氧基-C1-6烷基、芳基-C1-3烷基，任选被卤素取代；
或Rc和Rd一起为(CH2)2X1(CH2)2，其中X1为O、SO2，或Rc和Rd与它们所连接的氮一起为4，4-二氟-哌啶-1-基、4-苯氧基-哌啶-1-基、4-羟基-氮杂环丁烷、2-羟基甲基-吗啉-4-基；
R3a、R3b和R3c(i)当彼此独立时，独立选自C1-3烷基、C1-2烷氧基或C1-2氟烷基，或(ii)当一起时，R3a和R3b一起为C2-4亚甲基并且R3c为C1-3烷基；
R4为氢、C1-6烷基；
R5为氢、卤素或C1-3烷基；或者
其可药用盐。
本发明还提供了式I化合物单独或者与其它抗病毒化合物或免疫调节剂组合在用于生产治疗由丙型肝炎病毒(HCV)所导致疾病的药物中的用途。
本发明还提供了式I化合物在细胞中作为HCV复制抑制剂的用途。
本发明还提供了基于式I化合物的药物。
本发明还提供了通过给予需要的患者治疗有效量的式I化合物而治疗由丙型肝炎病毒(HCV)所导致疾病的方法。化合物可以单独给药，或者可以与其它抗病毒化合物或免疫调节剂组合给药。
本发明还提供了在细胞中通过给予抑制HCV有效量的式I化合物而抑制HCV复制的方法。
本发明还提供了含有式I化合物和至少一种可药用载体、稀释剂或赋形剂的药用组合物。
本文所用的术语“一个(一种)”实体表示一个(一种)或多个(多种)该实体；例如，一种化合物表示一种或多种化合物或者至少一种化合物。因此，术语“一个(一种)”、“一个(一种)或多个(多种)”和“至少一个(一种)”在本文中可以互换使用。
术语“如上所定义”是指如最宽的权利要求中所提供的每一个基团的范围最宽的定义。在下面所提供的所有其它实施方案中，在每一个实施方案中可以存在的并且没有明确定义的取代基保留了最宽的权利要求中所提供的最宽的定义。
本说明书中使用的(无论是在过渡型短语中还是在权利要求的主体中)术语“含有”和“包含”应当是指开放型的意思。也就是说，该术语与短语“至少具有”或“至少包括”具有相同的意义。当用于描述一种方法时，术语“包括”是指该方法至少包括所述步骤，但是也可以包括其它步骤。当用于描述化合物或组合物时，术语“包括”是指该化合物或组合物至少包括所述特征或成分，但是也包括其它特征或成分。
本文中使用的术语“独立”是指变量可以应用于任何一种情况，不考虑在同一化合物中存在或者不存在具有相同或不同定义的变量。因此，在其中R″出现两次并且被定义为“独立为碳或氮”的化合物中，两个R″可以均为碳，两个R″可以均为氮，或者一个R″可以为碳并且另一个为氮。
当任何变量(例如，R1、R4a、Ar、X1或Het)在任何部分或任何描述和说明本发明使用或保护的化合物的结构式中出现一次以上时，其定义在各种情况下均与各种其它情况下的定义无关。同样，只有当此类化合物获得稳定的化合物时，取代基和/或变量的组合才是容许的。
位于键末端的符号“＊”或穿过键绘画的“------”各自是指官能团或其它化学部分与分子的其余部分的连接点。因此，例如：
MeC(＝O)OR4其中
Figure BDA0000055223780000081
画进环系的键(位于连接的特定顶点的对面)是指该键可以与任何适当的环原子连接。
本文中使用的术语“任选”表示随后所述的事件或情况可以但不是必须发生，并且该表述包括其中事件或情况发生的情形和其中它们不发生的情形。例如，“任选被取代”表示任选被取代的部分可以携有氢或取代基。
本文中使用的术语“约”是指大约、在附近、粗略的或在周围。当术语“约”与数值范围组合使用时，它可以通过向上和向下延长所述数值的界限而对其进行浮动。通常，术语“约”在本文中用于浮动数值，可以将该所述值向上和向下浮动20％。
在本文中使用的对于变量的数值范围的表述意欲表达本发明可以采用等于该范围内任何值的变量而实施本发明。因此，对于固有的离散变量而言，变量可以等于数值范围内的任何整数值，包括该范围的端点值。同样，对于固有的连续变量而言，变量可以等于该数值范围内的任何实际值，包括该范围的端点值。例如，表述为0-2之间的值的变量可以是0、1或2，对于固有的离散变量而言，可以是0.0、0.1、0.01、0.001或任何固有的连续变量的其它实际值。
式I化合物可以表现出互变异构现象。互变异构的化合物可以存在两种或多种可相互转化的类型。质子移变互变异构体来自两个原子之间共价键合的氢原子的迁移。互变异构体一般以平衡方式存在，尝试分离单一互变异构体通常产生其理化性质与化合物的混合物一致的混合物。平衡的位置依赖于分子内的化学特性。例如，在很多脂族醛和酮如乙醛中，酮型占优势；而在酚中，烯醇型占优势。常见的质子移变互变异构体包括酮/烯醇酰胺/亚氨酸
Figure BDA0000055223780000092
和脒互变异构体。后两种在杂芳基和杂环中特别常见，本发明涵盖化合物的所有互变异构形式。
技术人员可以理解，某些式I化合物可以含有一或多个手性中心，因此存在两种或多种立体异构形式。当存在两个手性中心时，这些异构体的外消旋物、单一异构体、富含一种异构体的混合物、非对映异构体以及部分富含特定非对映异构体的混合物均包含在本发明的范围内。技术人员还可以理解，托烷环(tropane ring)的取代可以为内(endo)-或外(exo)-构型，本发明涵盖这两种构型。本发明包括式I化合物的所有的单一立体异构体(例如对映异构体)、外消旋混合物或部分拆分的混合物，如果适当的话，还包括其单一互变异构形式。
外消旋物可以如此使用，或者可以拆分为其单一异构体。拆分可以获得立体化学纯的化合物或富含一或多种异构体的混合物。分离异构体的方法是已知的(参见Allinger N.L.和Eliel E.L.in“Topics in Stereochemistry”，第6卷，Wiley Interscience，1971)，包括物理方法，例如采用手性吸附剂的色谱方法。单一异构体可以自手性前体制备为手性形式。或者，单一异构体可以通过采用手性酸形成非对映异构体盐的方法进行化学分离，例如10-樟脑磺酸、樟脑酸、α-溴代樟脑酸、酒石酸、二乙酰基酒石酸、苹果酸、吡咯烷酮-5-甲酸等的单一异构体，将所述盐分步结晶，然后释放出一种或两种拆分的碱，任选重复该过程，从而获得任何一种或两种基本上不含另一种的异构体；即光学纯＞95％的形式。或者，外消旋物可以与手性化合物(辅助剂)共价连接，产生非对映异构体，可以通过色谱方法或分步结晶方法将其分离，然后手性辅助剂通过化学方法除去，获得纯的对映体。
式I化合物含有至少一个碱性中心，因此可以与能够形成无毒盐的酸形成酸加成盐。无机酸的盐的实例包括盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐。有机酸的盐的实例包括乙酸盐、富马酸盐、扑酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、樟脑磺酸盐、D和L-乳酸盐、D和L-酒石酸盐、乙磺酸盐、甲磺酸盐、丙二酸盐、乳清酸盐、葡庚酸盐、甲基硫酸盐、硬脂酸盐、葡糖醛酸盐、2-萘磺酸盐、甲苯磺酸盐、海苯酸盐(hibenzate)、烟酸盐、羟乙基磺酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、葡糖酸盐、琥珀酸盐、糖酸盐、苯甲酸盐、乙磺酸盐和扑酸盐。适当的盐的综述可以参见Berge等，J.Pharm.Sci.，1977 66：1-19和G.S.Paulekuhn等J.Med.Chem.200750：6665。
除非另外定义，本文中使用的技术和科学术语具有本发明相关领域技术人员通常所理解的意义。可以参考本领域技术人员所已知的各种方法和材料。解释药理学基本原理的标准参考著作包括Goodman和Gilman的The Pharmacological Basis of Therapeutics(治疗学的药理学基础)，第10版，McGraw Hill Companies Inc.，纽约(2001)。制备这些化合物的原料和试剂通常可以获自商业供应商，例如Aldrich Chemical Co.，或者可以根据本领域技术人员所已知的方法采用参考中所示方法进行制备。除非另外说明，在下面说明书和实施例中所列示的材料、试剂等可以获自商业。通用合成方法在下列专著中已有论述：例如Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Systhesis (化学合成的Fieser和Fieser’s试剂)；Wiley & Sons：纽约，第1-21卷；R.C.LaRock，Comprehensive Organic Transformations(有机转化概览)，第2版，Wiley-VCH，纽约1999；Comprehensive Organic Systhesis(有机合成概览)，B.Trost和I.Fleming(编者)第1-9卷，Pergamon，Oxford，1991；Comprehensive Heterocyclic Chemistry(杂环化学概览)，A.R.Katritzky和C.W.Rees(编者)Pergamon，Oxford 1984，第1-9卷(杂环化学概览)；Comprehensive Heterocyclic Chemistry II(杂环化学概览)，A.R.Katritzky和C.W.Rees(编者)Pergamon，Oxford 1996，第1-11卷；和Organic Reactions(有机化学反应)，Wiley & Sons：纽约，1991，第1-40卷，它们是本领域技术人员所熟知的。
在本发明的一个实施方案中，提供了式I化合物，其中R1、R2、R3a、R3b、R3c、R4、R5、R6、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、X、X1、n和p如上所定义。术语“如上所定义”是指上述或最宽的权利要求中所提供的每一个基团的范围最宽的定义。在下面所提供的所有其它实施方案中，在每一个实施方案中可以存在的并且没有明确定义的取代基保留了上面所提供的最宽的定义。
在本发明的第二个实施方案中，提供了式I化合物，其中R2为氢或C1-6烷氧基，R3a、R3b和R3c为甲基。
在本发明的第三个实施方案中，提供了式I化合物，其中R1为(亚烷基)0-6NRaRb，Ra为任选取代的芳酰基、C3-7环烷烃羰基、-SO2C1-6烷基、-SO2-C3-6环烷基、SO2NReRf、吡啶甲酰基，Rb为氢、C1-6烷基、芳基或吡啶基。
在本发明的另一个实施方案中，提供了式I化合物，其中R1为(亚烷基)0-6NRaRb，Ra为任选取代的芳酰基，Rb为氢、C1-6烷基、芳基或吡啶基。
在本发明的另一个实施方案中，提供了式I化合物，其中R1为(亚烷基)0-6NRaRb，Ra为C3-7环烷烃羰基，Rb为氢、C1-6烷基、芳基或吡啶基。
在本发明的另一个实施方案中，提供了式I化合物，其中R1为(亚烷基)0-6NRaRb，Ra为-SO2C1-6烷基，Rb为氢、C1-6烷基、芳基或吡啶基。
在本发明的另一个实施方案中，提供了式I化合物，其中R1为(亚烷基)0-6NRaRb，Ra为-SO2-C3-6环烷基，Rb为氢、C1-6烷基、芳基或吡啶基。
在本发明的另一个实施方案中，提供了式I化合物，其中R1为(亚烷基)0-6NRaRb，Ra为任选取代的芳酰基、C3-7环烷烃羰基、-SO2C1-6烷基、SO2NReRf、吡啶甲酰基、Rb为氢、C1-6烷基、芳基或吡啶基。
在本发明的第五个实施方案中，提供了式I化合物，其中R1为(亚烷基)0-6NRaRb，Ra和Rb一起为S(＝O)2NR6(CH2)p，其中p为3-5。
在本发明的第六个实施方案中，提供了式I化合物，其中R1为(亚烷基)0-3NRaRb，Ra和Rb一起为S(＝O)2NR6(CH2)p，其中p为3-5，R2为氢或C1-6烷氧基，R3a、R3b和R3c为甲基。
在本发明的第七个实施方案中，提供了式I化合物，其中R1为(亚烷基)0-6NRaRb，Ra和Rb与它们所连接的氮一起为：(a)邻苯二甲酰基，(b)1-甲基-1，3-二氢-2-氧代-苯并咪唑-3-基，(c)任选被C1-6烷氧羰基、羧基C1-3羟基甲基取代的5-氧代-吡咯烷-1-基，(d)3-羟基甲基-吡咯烷-1-基，(e)任选被C1-6烷基取代的2-氧代-
Figure BDA0000055223780000121
唑烷-3-基，或(f)任选被C1-6烷基磺酰基氨基或C3-6环烷基磺酰基氨基取代的3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚基。
在本发明的第八个实施方案中，提供了式I化合物，其中R1为(亚烷基)0-6COX，X为C1-6烷氧基或NRcRd。
在本发明的第九个实施方案中，提供了式I化合物，其中R1为(亚烷基)0-3COX，X为C1-6烷氧基或NRcRd，R2为氢或C1-6烷氧基，R3a、R3b和R3c为甲基。
在本发明的第十个实施方案中，提供了选自表I中化合物I-1至I-91和I-92的式I化合物或其可药用盐。
在本发明的第十一个实施方案中，提供了式I化合物作为抗病毒药物或在生产用于控制由HCV导致的疾病的药物中的用途。
在本发明的第十二实施方案中，提供了作为抗病毒药物的式I化合物与至少一种免疫系统调节剂和/或至少一种能够抑制HCV复制的抗病毒药物的组合的用途。
在本发明的第十三实施方案中，提供了作为抗病毒药物的式I化合物与至少一种免疫系统调节剂的组合的用途，所述免疫系统调节剂选自干扰素、白介素、肿瘤坏死因子或集落刺激因子。
在本发明的第十四实施方案中，提供了作为抗病毒药物的式I化合物与干扰素或化学衍生的干扰素的组合的用途。
在本发明的第十五实施方案中，提供了作为抗病毒药物的式I化合物与其它抗病毒化合物的组合的用途，所述其它抗病毒化合物选自HCV蛋白酶抑制剂、另一种HCV聚合酶抑制剂、HCV解螺旋酶抑制剂、HCV引发酶抑制剂和HCV融合抑制剂。
在本发明的第十六实施方案中，提供了在细胞中式I化合物作为HCV复制抑制剂的用途。
在本发明的第十七实施方案中，提供了在需要的患者中治疗由HCV引起的疾病的方法，该方法包括给予治疗有效量的式I化合物(其中R1、R2、R3a、R3b、R3c、R4、R5、R6、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、X、X1、n和p如上所定义)。
在本发明的第十八实施方案中，提供了在需要的患者中治疗由HCV引起的疾病的方法，该方法包括共同给予治疗有效量的式I化合物(其中R1、R2、R3a、R3b、R3c、R4、R5、R6、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、X、X1、n和p如上所定义)和至少抑制免疫系统调节剂和/或至少一种可能抑制HCV复制的抗病毒药物。
在本发明的第十九实施方案中，提供了在需要的患者中治疗由HCV引起的疾病的方法，该方法包括共同给予治疗有效量的式I化合物(其中R1、R2、R3a、R3b、R3c、R4、R5、R6、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、X、X1、n和p如上所定义)和至少一种抑制免疫系统调节剂，所述调节剂选自干扰素、白介素、肿瘤坏死因子或集落刺激因子。
在本发明的第二十实施方案中，提供了在需要的患者中治疗由HCV引起的疾病的方法，该方法包括共同给予治疗有效量的式I化合物(其中R1、R2、R3a、R3b、R3c、R4、R5、R6、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、X、X1、n和p如上所定义)和干扰素或化学衍生的干扰素。
在本发明的另一个实施方案中，提供了在需要的患者中治疗由HCV引起的疾病的方法，该方法包括共同给予治疗有效量的式I化合物(其中R1、R2、R3a、R3b、R3c、R4、R5、R6、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、X、X1、n和p如上所定义)和另一种抗病毒化合物，该化合物选自HCV蛋白酶抑制剂、另一种HCV聚合酶抑制剂、HCV解螺旋酶抑制剂、HCV引发酶抑制剂和HCV融合抑制剂。
在本发明的另一个实施方案中，提供了在细胞中抑制HCV复制的方法，该方法包括给予治疗有效量的式I化合物(其中R1、R2、R3a、R3b、R3c、R4、R5、R6、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、X、X1、n和p如上所定义)。
在本发明的另一个实施方案中，提供了组合物，该组合物含有治疗有效量的式I化合物(其中R1、R2、R3a、R3b、R3c、R4、R5、R6、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、X、X1、n和p如上所定义)以及与之混合的至少一种可药用载体、稀释剂或赋形剂。
本文中使用的术语“烷基”是指含有1-10个碳原子的非支链或支链、饱和的单价烃基。术语“低级烷基”是指含有1-6个碳原子的直链或支链烃基。本文中使用的“C1-10烷基”是指含有1-10个碳原子的烷基。烷基的实例包括(但不限于)甲基、乙基、丙基、i-丙基、n-丁基、i-丁基、t-丁基或戊基、异戊基、新戊基、己基、庚基和辛基。低级烷基包括甲基、乙基、丙基、i-丙基、n-丁基、i-丁基、t-丁基或戊基、异戊基、新戊基、己基。
当术语“烷基”用作其它术语的后缀时，例如在“苯基烷基”(或“芳基烷基”)或“羟基烷基”中，它意欲指被一个或两个选自其它特别指定基团的取代基取代的如上文所定义的烷基。因此，例如，“苯基烷基”是指其中R′是苯基且R″是如本文定义的亚烷基的基团R′R″-，应当理解，苯基烷基的连接点应当在亚烷基上。芳基烷基的实例包括但不限于苄基、苯乙基和3-苯丙基。术语“芳基烷基”或“芳烷基”具有相似的解释，但是R′为芳基。术语“(杂)芳基烷基”或“(杂)芳烷基”具有相似的解释，但是R′任选为芳基或杂芳基。术语“吡啶基C1-6烷基”是指其中R’为吡啶基并且R”为亚烷基的基团。
除另有说明外，本文所用的术语“亚烷基”指含有1至10个碳原子的二价饱和线状烃基(例如，(CH2)n)或含有2-10个碳原子的支链饱和二价烃基(例如，-CHMe-或-CH2CH(i-Pr)CH2-)。“C0-4亚烷基”是指含有1-4个碳原子的直链或支链饱和的二价烃基，或者在C0的情况下，亚烷基不存在。除亚甲基外，亚烷基的开放价键不与相同的原子相连。亚烷基的实例包括但不限于亚甲基、亚乙基、亚丙基、2-甲基-亚丙基、1，1-二甲基-亚乙基、亚丁基、2-乙基亚丁基。
除非另外说明，本文使用的术语“芳基”是指可以任选被一或多个(优选1或3个)独立选自下列基团的取代基取代的苯基：羟基、硫代、氰基、烷基、烷氧基、低级卤代烷氧基、烷硫基、卤素、卤代烷基、羟基烷基、硝基、烷氧基羰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基和二烷基氨基烷基、烷基磺酰基、芳基亚磺酰基、烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基和二烷基氨基甲酰基、芳基氨基甲酰基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基。或者，芳基环的两个相邻原子可以被亚甲二氧基或亚乙二氧基取代。
本文中使用的术语“环烷基”是指含有3-8个碳原子的饱和碳环基团，即环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基。本文中使用的“C3-7环烷基”是指碳环由3-7个碳原子构成的环烷基。
本文中使用的术语“环烷基烷基”是指基团R′R″-，其中R′为本文所定义的环烷基，R″为本文所定义的亚烷基，可以理解，环烷基烷基部分的连接点位于亚烷基上。环烷基烷基包括但不限于环丙基甲基、环己基甲基、环戊基乙基。C3-7环烷基-C1-3烷基是指基团R′R″，其中R′为本文所定义的C3-7环烷基，R″为本文所定义的C1-3亚烷基。
本文中使用的术语“卤代烷基”是指如上文所定义的非支链或支链烷基，其中1、2、3或更多的氢原子被卤素取代。实例为1-氟甲基、1-氯甲基、1-溴甲基、1-碘甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基、三碘甲基、1-氟乙基、1-氯乙基、1-溴乙基、1-碘乙基、2-氟乙基、2-氯乙基、2-溴乙基、2-碘乙基、2，2-二氯乙基、3-溴丙基或2，2，2-三氟乙基。
本文所用的术语“烷氧基”指-O-烷基，其中烷基如本文所定义，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基，包括它们的异构体。本文中使用的“低级烷氧基”是指具有前述定义的“低级烷基”的烷氧基。本文中使用的“C1-10烷氧基”是指其中烷基为C1-10的-O-烷基。
本文中使用的术语“烷氧基羰基”和“芳氧基羰基”是指基团式-C(＝O)R，其中R分别为烷基或芳基，烷基和芳基如本文所定义。例如，C1烷氧基羰基是指-C(＝O)Me。
本文中使用的术语“卤代烷氧基”是指基团-OR，其中R为本文所定义的卤代烷基。本文中使用的术语“卤代烷硫基”是指基团-SR，其中R为本文所定义的卤代烷基。
本文中使用的术语“羟基烷基”、“烷氧基烷基”、“酰氧基烷基”或“氰基烷基”是指如本文中所定义的烷基，其中在不同碳原子上的1-3个氢原子分别被羟基、烷氧基、酰氧基或氰基取代。C1-3烷氧基-C1-6烷基部分是指其中1-3个氢原子被C1-3烷氧基替代的并且烷氧基的连接点为氧原子的C1-6烷基。
本文中使用的术语“羟基烷氧基”和“烷氧基烷氧基”是指本文所定义的烷氧基，其中在不同碳原子上的1-3个氢原子分别被羟基或烷氧基取代。C1-3烷氧基-C1-6烷基部分是指其中1-3个氢原子被C1-3烷氧基替代的并且烷氧基的连接点为氧原子的C1-6烷基。
本文中使用的术语“C1-6氟烷基”是指其中1、2、3或更多的氢原子被氟取代的如上文所定义的非支链或支链烷基。
本文中使用的术语“卤素”或“卤代”是指氟、氯、溴或碘。
本文中使用的术语“酰基”是指式-C(＝O)R基团，其中R为氢或如本文所定义的低级烷基。本文中使用的术语“烷基羰基”是指式C(＝O)R基团，其中R为本文所定义的烷基。术语C1-6酰基是指含有1-6个碳原子的基团-C(＝O)R。C1酰基为甲酰基，其中R＝H，当烷基链为非支链时，C6酰基是指己酰基，此时烷基链为非支链。本文中使用的术语“芳基羰基”或“芳酰基”是指式C(＝O)R基团，其中R为芳基；本文中使用的术语“苯甲酰基”是指其中R为苯基的“芳基羰基”或“芳酰基”。术语“吡啶甲酰基”是指式(i)基团：
Figure BDA0000055223780000161
本文中使用的术语“氨基”、“烷基氨基”和“二烷基氨基”分别是指-NH2、-NHR和-NR2，其中R为如上文所定义的烷基。在二烷基部分中与氮连接的二个烷基可以是相同或不同的。本文中使用的术语“氨基烷基”、“烷基氨基烷基”和“二烷基氨基烷基”分别是指NH2(亚烷基)-、RHN(亚烷基)-和R2N(亚烷基)-，其中R为烷基，亚烷基和烷基均如本文所定义。本文中使用的术语“C1-10烷基氨基”是指其中烷基为C1-10的氨基烷基。本文中使用的术语“C1-10烷基-氨基-C2-6烷基”是指C1-10烷基氨基(亚烷基)2-6，其中烷基为C1-10，亚烷基为(CH2)2-6。当亚烷基含有3个或3个以上的碳原子时，亚烷基可以是线性的，例如-(CH2)4-，或者是支链，例如-(CMe2CH2)-。本文中使用的术语“苯基氨基”是指-NHPh，其中Ph代表任选取代的苯基。
本文中使用的术语“C1-3酰基氨基-C1-3烷基”是指-(CH2)1-3NHC(＝O)R，其中R为氢、甲基或乙基。
本文中使用的术语“烷基磺酰基”和“芳基磺酰基”是指式-S(＝O)2R基团，其中R分别为烷基或芳基，烷基和芳基如本文所定义。本文中使用的术语C1-3烷基磺酰氨基是指基团RSO2NH-，其中R为如本文所定义的C1-3烷基。
本文中使用的术语“氨磺酰基”是指基团-S(O)2NH2。本文中使用的术语“N-烷基氨磺酰基”和“N，N-二烷基氨磺酰基”是指基团-S(O)2NR′R″，其中R′和R″为氢和低级烷基，R′和R″分别独立为低级烷基。N-烷基氨磺酰基取代基的实例包括但不限于甲基氨基磺酰基、异-丙基氨基磺酰基。N，N-二烷基氨磺酰基取代基的实例包括但不限于二甲基氨基磺酰基、异-丙基-甲基氨基磺酰基。前缀N-烷基或N，N-二烷基可以被芳基、杂芳基、杂环基或其它基团代替，在此情况下是指胺被不是烷基的基团所取代。术语“磺酰胺”是指基团NH2SO2NH2。磺酰胺可以在不相当的任一氮原子上被取代，可以分为N或N′取代的磺酰胺。基团-NHSO2NH2在本文中是指“氨磺酰基氨基”基团。如果必须明确地对其加以区分，-NHSO2N′R2中没有与母核结构相连的氮原子可以指定为N′。因此，N′-甲基氨磺酰基氨基是指-NHSO2NHMe，N-甲基氨磺酰基氨基是指-NMeSO2NH2，N，N′-二甲基氨磺酰基氨基是指-NMeSO2NHMe。如果没有说明，则任一氮均可以被取代。
术语“烷基磺酰氨基”是指基团-NH-S(O)2-烷基。术语烷基可以被其它化学上相关的基团例如芳基或杂芳基代替，例如苯基磺酰氨基-NH-S(O)2-Ph。因此“C1-6烷基磺酰氨基”代表-NH-S(O)2-C1-6烷基，“N-烷基烷基磺酰氨基”是指基团-NR-S(O)2-烷基，其中R为低级烷基。
术语“C1-6烷基磺酰氨基-C1-3烷基-”是指基团-NRH-S(O)2-C1-6烷基，其中R代表(CH2)1-3。术语烷基可以被其它化学上相关的基团例如芳基或杂芳基代替，例如苯基磺酰氨基-NH-S(O)2-Ph。“N-烷基烷基磺酰氨基”是指基团-NR-S(O)2-烷基，其中R为低级烷基。
本文中使用的术语“氨基甲酰基”是指基团-CONH2。前缀“N-烷基氨基甲酰基”和“N，N-二烷基氨基甲酰基”分别是指基团CONHR′或CONR′R″，其中R′和R″独立为本文中定义的烷基。前缀“N-芳基氨基甲酰基”代表基团CONHR′，其中R′为本文中所定义的芳基。
本文中使用的术语“杂环基”或“杂环”是指单价饱和环基团，由每个环含有3-8个环原子的环构成，其中含有一或多个环杂原子(选自N、O或S(＝O)0-2)，除非另外说明，它可以任选被一或多个(优选1或2个)选自下列基团的取代基独立取代：羟基、氧代、氰基、低级烷基、低级烷氧基、低级卤代烷氧基、烷硫基、卤素、卤代烷基、羟基烷基、硝基、烷氧基羰基、氨基、烷基氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基。除非另外说明，“杂环基”或“杂环”的实例包括但不限于氮杂环丁基、吡咯烷基、六氢氮杂
Figure BDA0000055223780000181
基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吗啉基、哌啶基、四氢吡喃基、硫代吗啉基和咪唑啉基。
术语“氮杂环丁烷”(“氮杂环丁基”)、“吡咯烷”(“吡咯烷基”)、“哌啶”(“哌啶基”)和“氮杂”分别是指4-、5-、6-或7-元环烷烃，其中一个碳原子被氮原子代替。术语“吗啉”是指其中1和4碳原子被氮和氧代替的环己烷环。“硫代吗啉”是指其中1和4碳原子被氮和硫代替的环己烷环。术语“氧杂环丁烷”(氧杂环丁基)、“四氢呋喃”(四氢呋喃基)和“四氢吡喃”(四氢吡喃基)分别是指4、5和6元非稠合杂环，每一个含有一个氧原子。
术语吡啶基-C1-6烷基是指具有下列结构式的取代基：
Figure BDA0000055223780000191
当彼此组合以及与其它具有生物活性的成分组合时，本发明化合物及其异构形式和其可药用盐也可以在活的宿主中用于治疗和预防病毒感染(特别是丙型肝炎感染)和疾病，所述其它具有生物活性的成分包括但不限于：干扰素、聚乙二醇化干扰素、利巴韦林、蛋白酶抑制剂、聚合酶抑制剂、小分子干扰RNA化合物、反义化合物、核苷酸类似物、核苷类似物、免疫球蛋白、免疫调节剂、保肝药(hepatoprotectants)、抗炎药、抗生素、抗病毒药和抗感染化合物。此类组合疗法也可以包括同时或连续提供本发明化合物和其它药物或增效剂，例如利巴韦林和相关化合物、金刚烷胺和相关化合物、各种干扰素(例如，α-干扰素、β-干扰素、γ-干扰素等)以及干扰素的替代形式(例如聚乙二醇化干扰素)。另外，利巴韦林和干扰素的组合可以作为另一种组合疗法与至少一种本发明化合物一起给药。
在一个实施方案中，本发明式I化合物可以与其它活性治疗成分或药物组合使用，用于治疗HCV病毒感染患者。根据本发明，可以与本发明化合物组合使用的活性治疗成分可以是与本发明化合物组合使用而具有治疗作用的任何成分。例如，与本发明化合物组合使用的活性治疗成分可以是干扰素、利巴韦林类似物、HCV NS3蛋白酶抑制剂、HCV聚合酶的核苷抑制剂、HCV聚合酶的非核苷抑制剂和用于治疗HCV的其它药物或它们的混合物。
核苷NS5b聚合酶抑制剂的实例包括但不限于NM-283、valopicitabine、R1626、PSI-6130(R1656)、IDX184和IDX102(Idenix)BILB1941。
非核苷NS5b聚合酶抑制剂包括但不限于HCV-796(ViroPharma和Wyeth)、MK-0608、MK-3281(Merck)、NM-107、R7128(R4048)、VCH-759、GSK625433和GSK625433(Glaxo)、PF-868554(Pfizer)、GS-9190(Gilead)、A-837093和A848837(Abbot Laboratories)、ANA598(Anadys Pharmaceuticals)；GL100597(GNLB/NVS)、VBY 708(ViroBay)、苯并咪唑衍生物(H.Hashimoto等WO 01/47833，H.Hashimoto等WO03/000254，P.L.Beaulieu等WO 03/020240 A2；P.L.Beaulieu等US6,448,281 B1；P.L.Beaulieu等WO 03/007945 A1)、苯并-1，2，4-噻二嗪衍生物(D.Dhanak等WO 01/85172 A1，提交于5/10/2001；D.Chai等，WO2002098424，提交于6/7/2002；D.Dhanak等WO 03/037262 A2，提交于10/28/2002；K.J.Duffy等WO03/099801 A1，提交于5/23/2003；M.G.Darcy等WO2003059356，提交于10/28/2002；D.Chai等WO2004052312，提交于6/24/2004；D.Chai等WO2004052313，提交于12/13/2003；D.M.Fitch等，WO2004058150，提交于12/11/2003；D.K.Hutchinson等WO2005019191，提交于8/19/2004；J.K.Pratt等WO2004/041818 A1，提交于10/31/2003)、1，1-二氧代-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-基衍生物(J.F.Blake等，美国专利公开US20060252785和1，1-二氧代-苯并[d]异噻唑-3-基化合物(J.F.Blake等，美国专利公开2006040927)。
HCV NS3蛋白酶抑制剂的实例包括但不限于SCH-503034(Schering，SCH-7)、VX-950(telaprevir，Vertex)、BILN-2065(Boehringer-Ingelheim，BMS-605339(Bristo Myers Squibb)和ITMN-191(Intermune)。
干扰素的实例包括但不限于聚乙二醇化rIFN-α2b、聚乙二醇化rIFN-α2a、rIFN-α2b、rIFN-α2a、复合IFNα(infergen)、feron、reaferon、intermaxα、r-IFN-β、infergen和actimmune、携有DUROS的IFN-ω、albuferon、locteron、Albuferon、Rebif、口服干扰素α、IFNα-2b XL、AVI-005、PEG-Infergen和聚乙二醇化IFN-β。
利巴韦林类似物和利巴韦林前药viramidine(taribavirin)与干扰素一起给药可以控制HCV。
常用的缩写包括：乙酰基(Ac)，含水(aq.)，气压(Atm)，2，2′-二(二苯基膦基)-1，1′-联萘(BINAP)，叔-丁氧基羰基(Boc)，焦碳酸二叔-丁基酯或boc酐(BOC2O)，苄基(Bn)，丁基(Bu)，化学文摘登记号(CASRN)，苄氧基羰基(CBZ或Z)，羰基二咪唑(CDI)，1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)，1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)，N，N′-二环己基碳二亚胺(DCC)，1，2-二氯乙烷(DCE)，二氯甲烷(DCM)，偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)，偶氮二甲酸二异丙基酯(DIAD)，二-异-丁基氢化铝(DIBAL或DIBAL-H)，二-异-丙基乙基胺(DIPEA)，N，N-二甲基乙酰胺(DMA)，4-N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，二甲基亚砜(DMSO)，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)，乙基(Et)，乙酸乙酯(EtOAc)，乙醇(EtOH)，2-乙氧基-2H-喹啉-1-甲酸乙酯(EEDQ)，乙醚(Et2O)，O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’N’-四甲基六氟磷酸脲鎓乙酸盐(HATU)，乙酸(HOAc)，1-N-羟基苯并三唑(HOBt)，高效液相色谱(HPLC)，异-丙醇(IPA)，甲醇(MeOH)，熔点(mp)，MeSO2-(甲磺酰基或Ms)，甲基(Me)，乙腈(MeCN)，间-氯代过苯甲酸(MCPBA)，质谱(ms)，甲基叔-丁基醚(MTBE)，N-甲基吗啉(NMM)，N-甲基吡咯烷酮(NMP)，苯基(Ph)，丙基(Pr)，异-丙基(i-Pr)，每平方英才磅(psi)，吡啶(pyr)，室温(rt或RT)，饱和的(satd.)，叔-丁基二甲基甲硅烷基或t-BuMe2Si(TBDMS)，三乙胺(TEA或Et3N)，三氟甲磺酸酯基或CF3SO2-(Tf)，三氟乙酸(TFA)，O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基四氟硼酸脲鎓(TBTU)，薄层层析(TLC)，四氢呋喃(THF)，四甲基乙二胺(TMEDA)，三甲基甲硅烷基或Me3Si(TMS)，对-甲苯磺酸单水合物(TsOH或pTsOH)，4-Me-C6H4SO2-或甲苯磺酰基(Ts)，N-尿烷-N-羧基酸酐(carboxyanhydride)(UNCA)。在用于烷基部分时，包括前缀正(n-)、异(i-)、仲(sec-)、叔(tert-)和新-的常规命名具有它们的惯用含义(J.Rigaudy 和D.P.Klesney，Nomenclature in Organic Chemistry(有机化学命名)，IUPAC 1979 Pergamon Press，Oxford.)。
下表中提供了本发明所包含的和在本发明范围内的具有代表性的化合物的实例。提供下面的这些实施例和制备以使本领域技术人员更清楚地理解和实施本发明。它们不应被视作限定了本发明的范围，仅仅是用于说明和示例的目的。
本发明所包含的化合物为取代的3-苯基-1H-吡啶-2-酮衍生物。下面的编号模式用于说明在母核亚结构上的取代位置。
Figure BDA0000055223780000221
表I
Figure BDA0000055223780000223
Figure BDA0000055223780000231
Figure BDA0000055223780000241
Figure BDA0000055223780000251
Figure BDA0000055223780000271
Figure BDA0000055223780000281
磺酰化或酰化的3-(2-氨基甲基-5-叔-丁基-4-甲氧基-苯基)-1H-吡啶-2-酮衍生物可以通过苄基胺A-3c的磺酰化反应或酰化反应进行制备。必需的胺可以通过采用NBS或溴对(4-叔-丁基-3-甲氧基-苯基)-甲醇(A-1a，获自相应的苯甲酸，如下文)的溴化反应进行制备。4-叔-丁基-3-甲氧基-苯甲酸(参见，例如实施例31，CASRN 79822-46-1)或4-叔-丁基-3-甲氧基-苯基胺的类似溴化反应可以获得相应的苯甲酸或苯胺衍生物(CASRN103273-01-4)。
流程A
Figure BDA0000055223780000282
本发明权利要求中所包含的化合物的特征在于存在任选取代的2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基部分。通过钯催化的A-1b和2-烷氧基-或2-苄基氧基-吡啶-3-基硼酸的Suzuki偶合反应可以引入吡啶酮。硼酸可以任选采用4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼戊烷或硼酸的其它酯代替。Suzuki反应为硼酸与芳基或乙烯基卤化物或三氟甲磺酸酯的钯催化的偶合反应。常规催化剂包括Pd(PPh3)4、PdCl2(PPh3)2、Pd(OAc)2和PdCl2(dppf)。采用PdCl2(dppf)，可以使得伯烷基硼烷化合物与芳基或乙烯基卤化物或三氟甲磺酸酯偶合，不会发生β-消除反应。该反应可以在各种有机溶剂(包括甲苯、THF、二氧六环、DCE、DMF、DMSO和MeCN)中、水性溶剂中和两相条件下进行。反应通常于约室温下至约150℃进行。添加剂(例如CsF、KF、TlOH、NaOEt和KOH)经常有助于偶合反应进行。Suzuki反应中有多种成分，包括特定的钯催化剂、配体、添加剂、溶剂、温度等，也已经确定了多种方案。高活性催化剂也已有描述(参见，例如J.P.Wolfe等，J.Am.Chem.Soc.1999121(41)：9550-9561和A.F.Littke等，J.Am.Chem.Soc.2000 122(17)：4020-4028)。本领域技术人员无需过多的实验就能够确定符合要求的方案、硼酸的位置以及可以可逆处理的离去基团。
苄基醇向苄基胺的转化通常通过苄基醇向苄基卤化物衍生物的转化进行，后者被叠氮化物取代，随后将叠氮化物还原为胺A-3c。叠氮化物的还原通常采用三苯膦或三烷基膦完成，但是将叠氮化物还原的其它方法也是众所周知的。可以采用多种已知的能够形成A-3c的相关反应顺序，也可以采用任何能够有效地制备要求保护的化合物的流程。通过苄基胺的磺酰化或酰化反应可以获得A-3c，其中NRaRb分别包含磺酰胺或甲酰胺。
最后，将吡啶基醚裂解获得获得需要的吡啶酮。当R′为甲基时，这可以在HBr和HOAc的混合物中进行，或者，当R′为CH2Ph时，通过催化氢化进行，其它适当的方法均为本领域公知的，方法的选择仅仅是为了方便的目的。流程A描述了其中吡啶酮环是在引入C-2取代基后再进行合成的反应顺序，但是在许多情况下该反应顺序可以改变，该转化的顺序只是为了方便而非必须。
或者，通过磺酰胺或甲酰胺的去质子化以及苄基卤化物、A-1b或A-3b的烷基化也可以获得本发明化合物。磺酰胺或酰胺的N-烷基化反应通常在本领域技术人员熟知的碱性条件下进行。反应通常在非质子溶剂(例如THF、DMF、DMSO、NMP或其混合物)中、于-78℃-100℃之间进行。常用的碱为氢化钠、氢化钾、甲醇钠、叔丁醇钾、六甲基二硅氨化锂、六甲基二硅氨化钠、六甲基二硅氨化钾。(实施例1为典型反应)。
流程B
Figure BDA0000055223780000301
流程B能够提供可替代的方法，其中苄基胺可以通过苯甲酸向相应的酰胺的转化而制备，后者然后可以还原为苄基胺，再采用流程A的类似方法转化为本发明化合物。对于本领域技术人员显而易见的是，化合物例如B-1a或A-1b可以采用碱性有机化学转化而制备。因此，将B-1b氧化为相应的醛，然后采用甲氧基甲基三苯基鏻氯化物将该醛经Wittig反应获得烯醇醚，该醚易于转化为相应的苯乙酸衍生物。(参见，例如实施例16)采用三苯基膦酰基乙酸甲酯将该醛经Horner-Wadsworth-Emmons缩合反应，随后通过链烯烃的还原，可以容易地制备三-碳侧链(Three-carbon appendages)。(参见，例如实施例15)苄基卤化物例如A-3b可以通过氰化物取代并随后将该腈水解而类似地进行制备。本发明所包含的不含甲氧基取代基的化合物可以容易地获自2-溴-4-叔-丁基-苯甲酸(CASRN 6332-96-3)或2-溴-4-叔-丁基-苯胺(CASRN 103273-01-4)衍生物。对本发明化合物而言不太通用的其它转化方法可以参考下面实施例。
通过将活化羧酸转化为反应性更高的形式(例如酰氯或对称酸酐或混合酸酐)并使得所述活化衍生物与胺在有或无作为共溶剂的水等的溶剂(例如DMF、DCM、THF)中、于0-60℃的温度下，通常在碱(例如Na2CO3、NaHCO3、K2CO3、DIPEA、TEA或吡啶等)存在下反应，可以进行羧酸向酰胺的转化，获得酰胺。采用本领域技术人员所熟知的标准试剂，例如亚硫酰氯、草酰氯、磷酰氯等，可以将羧酸转化为其酰氯。这些溶剂可以在碱(例如DIPEA、TEA或吡啶)存在下、在惰性溶剂(例如二氯甲烷或二甲基甲酰胺)中使用。磺酰化反应通常可以采用磺酰氯和叔胺碱根据类似方法进行。
或者，通过本领域技术人员所熟知的不同肽偶合方法，可以将羧酸在位转化为活化的酸。这些活化的酸可以直接与胺反应从而获得酰胺。所述活化的条件可以包括采用活化剂(如EDIC或DCC、HOBt、BOP、PyBrOP或2-氟-1-甲基吡啶鎓对-甲苯磺酸盐(Mukaiyama氏试剂)等)、有或无碱(如NMM、TEA或DIPEA)的存在、在惰性溶剂(例如DMF或DCM)中、温度于0℃-60℃之间。该反应也可以在O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N‘，N‘-四甲基六氟磷酸脲鎓(HATU)或1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAt)和TEA或DIPEA存在下、于DMF、DCM或THF中进行。(Organic Synthesis，E.Winterfeldt著，第6卷，Pergamon Press，Oxford 1991，第381-411页；参见R.C.Larock，Comprehensive Organic Transformations-A Guide to Functional Group Preparations(有机转化概览-官能团制备指南)，1989，VCH Publishers Inc.，纽约；第972-976页)
作为HCV活性抑制剂的本发明化合物的活性可以根据本领域技术人员已知的任何适当的方法测定，包括体内和体外实验。例如，式I化合物的HCV NS5B抑制活性可以采用下列文献中所述标准实验方法测定：Behrens等，EMBO J.1996 15：12-22；Lohmann等，Virology 1998249：108-118；和Ranjith-Kumar等，J.Virology 2001 75：8615-8623。除非另外说明，本发明化合物在此类标准实验中证实了体外HCV NS5B抑制活性。用于本发明化合物的HCV聚合酶实验条件描述于实施例3。用于HCV的细胞复制子系统已经得到研发，其中非结构性蛋白能够在Huh7细胞中稳定地复制亚基因组病毒RNA(V.Lohmann等，Science 1999 285：110和K.J.Blight等，Science 2000 290：1972)。用于本发明化合物的细胞复制子实验条件描述于实施例4。在纯化的、功能性HCV复制酶(由病毒非结构性和宿主蛋白组成)缺乏的情况下，对黄病毒科RNA合成的理解源自对活性重组RNA依赖性RNA聚合酶的研究以及这些研究在HCV复制子系统中的确认。采用复制子系统可以在体外生物化学实验中证实化合物对重组纯化的HCV聚合酶的抑制，该聚合酶存在于复制酶复合物中，与适当化学计量的其它病毒和细胞多肽有关。与HCV NS5B抑制活性在体外生化实验中的确证相比，与细胞有关的HCV复制的抑制的确证在体内功能方面可以更有预见性。
本发明化合物可以被配制在多种口服给药剂型和载体中。口服给药可以是片剂、包衣片、锭剂、硬与软明胶胶囊剂、溶液、乳剂、糖浆剂或混悬剂的形式。本发明化合物在通过其它给药途径给药时也是有效的，包括连续(静脉内滴注)局部胃肠道外、肌内、静脉内、皮下、透皮(可以含有渗透增强剂)、颊腔、鼻腔、吸入和栓剂给药。优选的给药方式通常是采用方便的日给药方案的口服方式，这可以根据病患的程度和患者对活性成分的响应来调节。
本发明化合物及其可药用盐以及一种或多种常规赋形剂、载体或稀释剂可以一起被制成药物组合物和单位剂型。药物组合物和单位剂型可以包含常规比例的常规成分，它可以含有或不含另外的活性化合物或成分，单位剂型可以含有任何适宜的与所欲采用的预期日剂量范围相称的有效量的活性成分。药物组合物可以以如下形式采用：固体，例如片剂或填充胶囊剂、半固体、粉剂、缓释制剂；或者液体，例如溶液、混悬剂、乳剂、酏剂或填充胶囊剂，供口服使用；或者供直肠或阴道给药的栓剂；或者供胃肠外使用的无菌注射溶液。典型的制剂含有约5％至约95％的活性化合物(w/w)。术语“制剂”或“剂型”意欲包括活性化合物的固体和液体制剂，本领域技术人员可以理解，活性成分可以存在于不同的制剂中，这依赖于靶器官或组织和所需的剂量以及药物动力学参数。
本文所用的术语“赋形剂”表示可用于制备药物组合物的化合物，通常是安全无毒的，既非生物学也非其它方面所不期望的，包括对于兽医学用途以及人类药用而言可接受的赋形剂。本发明的化合物可以单独给药，但是通常可以与一种或多种根据预期给药途径和标准药学实践选择的适宜药用赋形剂、稀释剂和载体一起给药。
“可药用的”是指可以用于制备药用组合物的物质，它们通常是安全、无毒并且既非生物学也非其它方面所不期望的，包括对于人类药用可接受的物质。
活性成分的“可药用盐”形式还可以在开始时赋予不存在非盐形式的活性成分以所需的药物动力学性质，甚至就其体内治疗活性而言还可以积极影响活性成分的药效学。短语化合物的“可药用盐”表示这样一种盐，它是可药用的并且具备母体化合物的所需药理活性。此类盐包括：(1)与无机酸或有机酸形成的酸加成盐，所述无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；所述的有机酸例如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙烷-二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基二环[2.2.2]辛-2-烯-1-甲酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等；或者(2)当母体化合物中存在的酸性质子被金属离子(如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子)所代替时生成的盐；或者当与有机碱配位时生成的盐，所述的碱例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺等。
固体形式制剂包括粉剂、片剂、丸剂、胶囊剂、扁囊剂、栓剂和可分散颗粒剂。固体载体可以是一种或多种还可以作为稀释剂、矫味剂、增溶剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包囊材料的物质。在粉剂中，载体通常为微粉化的固体，它是与微粉化活性组分的混合物。在片剂中，活性组分通常与具有所需粘合能力的载体按适宜比例混合，压制成所需的形状和大小。适宜的载体包括但不限于碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、蔗糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。除了活性组分以外，固体形式的制剂还可以含有着色剂、矫味剂、稳定剂、缓冲剂、人工与天然甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。
液体制剂也适宜于口服给药，包括乳剂、糖浆剂、酏剂、水溶液、水混悬剂。它们包括意欲在临用前转化为液体形式制剂的固体形式制剂。乳剂可以在溶液(例如丙二醇水溶液)中制备，或者可以含有乳化剂，例如卵磷脂、脱水山梨醇单油酸酯或阿拉伯胶。水溶液可以通过将活性组分溶于水并加入适宜的着色剂、矫味剂、稳定剂和增稠剂来制备。水混悬剂可以通过将微粉化活性组分分散在含有粘性材料的水中来制备，所述粘性材料例如天然或合成树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和其它众所周知的助悬剂。
本发明化合物可以被制成胃肠道外给药(例如通过注射给药，例如快速推注或连续输注)的形式，可以以在安瓿、预填充注射器、小体积输液或多剂量容器(添加有防腐剂)中的单位剂量形式存在。组合物可以采取诸如在油性或水性载体中的混悬剂、溶液或乳剂的形式，例如在含水聚乙二醇中的溶液。油性或非水性载体、稀释剂、溶剂或赋形剂的实例包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如橄榄油)和可注射有机酯(例如油酸乙酯)，可以含有配制性成分，例如防腐剂、润湿剂、乳化剂或助悬剂、稳定剂和/或分散剂。或者，活性成分可以是粉末的形式，它通过无菌分装被灭菌的固体或者通过将溶液冷冻干燥而得，在临用前用适宜的载体如无菌无热原的水进行重构。
本发明化合物可以制备成局部给药形式以软膏、霜剂或洗剂或者以透皮贴剂应用于表皮。软膏和霜剂可以例如采用水性或油性基质，还可以加入适当的增稠剂和/或凝胶剂。洗剂可以采用水性或油性基质制备，通常还可以含有一或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、增稠剂或着色剂。适用于在口腔内局部给药的制剂包括在矫味基质(通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄芪胶)中含有活性成分的锭剂；在惰性基质(例如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶)中含有活性成分的软锭剂；在适当的液体载体中含有活性成分的漱口剂。
本发明的化合物还可制备成以栓剂形式给药的形式。首先将低熔点蜡(如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物)熔化并将活性成分通过例如搅拌均匀分散。然后将熔化的均匀混合物倾至适宜大小的模具中，使其冷却并固化。
本发明的化合物可以制备成用于阴道给药的形式。除活性成分以外还含有本领域已知的载体的阴道栓剂、棉塞、霜剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂是适宜的。本发明化合物可以制成鼻腔给药的形式。溶液剂或混悬剂可以通过常规方法直接应用于鼻腔，例如，采用滴管、吸管或喷雾的形式。该制剂可以是单剂量或多剂量形式。在滴管或吸管的情况下，可以通过给予患者适当的、预定体积的溶液或混悬液来实现。在喷雾的情况下，可以例如通过自动计量喷雾泵来实现。
本发明化合物可以制备为气雾剂给药的形式，特别应用于呼吸道，包括鼻腔内给药。化合物通常具有较小的粒径，例如5微米或更小的级别。该粒径可以通过本领域已知的方法获得，例如通过微粉化的方法。活性成分可以在含有适当抛射剂的压力容器中提供，所述抛射剂例如氯氟烃类(CFC)，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷或二氧化碳或其它适当的气体。气雾剂也可以方便地含有表面活性剂，例如卵磷脂。药物的剂量可以通过计量阀控制。或者，活性成分可以以干粉的形式提供，例如化合物在适当的粉末基质中的粉末混合物，所述基质例如乳糖、淀粉、淀粉衍生物(例如羟丙基甲基纤维素)和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。粉末载体可以在鼻腔中形成凝胶。粉末组合物可以单位剂型存在，例如胶囊或例如明胶短囊或者泡罩包装，粉末可以在其中通过吸入给药。
当需要时，可以采用适用于活性成分缓释或控释给药的肠包衣材料制备制剂。例如，本发明化合物可以制成透皮或皮下药物传递装置。当需要化合物缓释时并且患者对治疗方案的依从性是至关重要的时，这些传递系统是有益的。透皮传递系统中的化合物通常附着在皮肤粘着固体支撑物上。目标化合物也可与渗透促进剂如氮酮(1-十二基氮杂环庚烷-2-酮)合用。缓释传递系统可以通过手术或注射的方法皮下植入于皮下层。皮下植入剂将化合物包封在脂溶性膜(例如硅橡胶或者生物可降解聚合物如聚乳酸)中。
适宜的制剂以及药物载体、稀释剂和赋形剂描述于Remington：The Science and Practice of Pharmacy(Remington药学科学与实践)(1995.E.W.Martin编辑，Mack Publishing Company，第19版，Easton，Pennsylvania)。制剂领域技术人员可以在说明书的教导范围内改变制剂，从而提供用于特定给药途径且不会使得本发明的组合物不稳定或者损害它们的治疗活性的多种制剂。
为了使它们在水或其它介质中具有更大的溶解性而对本发明化合物所进行的修饰例如可以容易地通过较小的修饰(成盐、酯化等)来完成，这些完全在本领域的普通技能范围内。同样完全在本领域普通技能范围内的是改变特定化合物的给药途径和剂量方案以便调整本发明化合物的药物动力学，从而在患者中达到最大的有益作用。
本文所用的术语“治疗有效量”是指减轻个体疾病症状所需的量。剂量在各具体病例中可以根据个体需要进行调节。剂量可以在较宽范围内根据各种因素进行改变，所述因素例如所治疗疾病的严重性、患者的年龄与一般健康状况、待用于治疗患者的其它药物疗法、给药途径与方式以及参与医师的偏爱与经验。就口服给药而言，在单一疗法和/或在组合疗法中，约0.01至约1000mg/kg体重/天的日剂量应当是适当的。优选的日剂量为约0.1至约500mg/kg体重/天，更优选为0.1至约100mg/kg体重/天，最优选1.0至约10mg/kg体重/天。因而，对于70kg的人给药而言，剂量范围为约7mg至0.7g/天。日剂量可以作为单一剂量或者分剂量给药，通常每天1至5次剂量。一般而言，以低于化合物的最佳剂量的较小剂量开始治疗。然后以较小程度逐渐增加剂量，直至达到对个体患者而言的最佳效果。普通技术人员在治疗本文所述疾病时，无需过多的实验，可以根据个人的知识、经验以及本申请的公开内容即能够确定本发明化合物对于特定疾病和患者而言的治疗有效量。
在本发明的实施方案中，活性化合物或盐可以与另一种抗病毒药物组合给药，所述抗病毒药物例如利巴韦林、核苷HCV聚合酶抑制剂、其它HCV非核苷聚合酶抑制剂或HCV蛋白酶抑制剂。当活性化合物或其衍生物或盐与另一种抗病毒药物组合给药时，活性可以超过母体化合物。当治疗是组合疗法时，这类给药对于核苷衍生物给药而言可以是同时的或依次的。因而，本文所用的“同时给药”包括各药物在相同时间或不同时间给药。两种或多种药物在相同时间给药可以通过含有两种或多种活性成分的单一制剂或者通过两个或多个含有单一活性成分的剂型基本上同时给药来实现。
应当理解，本文所称的治疗应扩大为预防以及对现有病症的治疗。而且，本文所用的术语HCV感染的“治疗”还包括对与HCV感染相关的或由其介导的疾病或病症或者对其临床症状的治疗或预防。
本文所用的术语“治疗有效量”是指减轻个体疾病症状所需的量。剂量在各具体病例中可以根据个体需要进行调节。剂量可以在较宽范围内根据各种因素进行改变，所述因素例如所治疗疾病的严重性、患者的年龄与一般健康状况、待用于治疗患者的其它药物疗法、给药途径与方式以及参与医师的偏爱与经验。就口服给药而言，在单一疗法和/或在组合疗法中，约0.01至约1000mg/kg体重/天的日剂量应当是适当的。优选的日剂量为约0.1至约500mg/kg体重/天，更优选为0.1至约100mg/kg体重/天，最优选1.0至约10mg/kg体重/天。因而，对于70kg的人给药而言，剂量范围为约7mg至0.7g/天。日剂量可以作为单一剂量或者分剂量给药，通常每天1至5次剂量。一般而言，以低于化合物的最佳剂量的较小剂量开始治疗。然后以较小程度逐渐增加剂量，直至达到对个体患者而言的最佳效果。普通技术人员在治疗本文所述疾病时，无需过多的实验，可以根据个人的知识、经验以及本申请的公开内容即能够确定本发明化合物对于特定疾病和患者而言的治疗有效量。
本发明化合物以及任选的一种或多种其它抗病毒药物的治疗有效量是能够有效降低病毒载量或者获得对治疗而言持久的病毒响应的量。除病毒载量以外，就持久的响应而言，有用的指标还包括但不限于肝纤维化、血清转氨酶水平升高以及肝脏中的坏死性炎症的活跃。标记物的一个示例性而非限制性的常见实例是血清丙氨酸转氨酶(ALT)，它通过标准临床分析法测定。在本发明的一些实施方案中，有效的治疗方案是能够降低ALT水平至约45IU/mL血清以下的方案。
为了使它们在水或其它介质中具有更大的溶解性而对本发明化合物所进行的修饰例如可以容易地通过较小的修饰(成盐、酯化等)来完成，这些完全在本领域的普通技能范围内。同样完全在本领域普通技能范围内的是改变特定化合物的给药途径和剂量方案以便调整本发明化合物的药物动力学，从而在患者中达到最大的有益作用。
下述实施例解释说明了本发明范围内的化合物的制备和生物学评价。提供下列实施例和制备例以使本领域技术人员能够更加清楚地理解和实施本发明。它们不应被视为限制本发明的范围，而仅仅是其说明和代表。
实施例1
2-[4-叔-丁基-5-甲氧基-2-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苄基]-异吲哚-1，3-二酮(I-33)流程A
(4-叔-丁基-3-甲氧基-苯基)-甲醇(A-1a)-向冷却至5℃的4-叔-丁基-3-甲氧基苯甲酸(3.00g，14.40mmol)的THF(60mL)溶液中滴加BH3·Me2S溶液(2.0M的THF溶液，16.60mL，33.10mmol)。将反应物于室温下搅拌24h，然后冷却至-50℃，通过滴加MeOH(20mL)淬灭。将反应混合物温热至室温并真空浓缩。将残留物溶于MeOH(3×20mL)并真空浓缩。最终的残留物在EtOAc和饱和的NaHCO3水溶液之间分配。有机层用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，获得2.64g(95％)A-1a(R2a＝R2b＝R2c＝Me)，为无色油状物。
步骤1-向A-1a(2.08g，10.70mmol)的CCl4(75mL)溶液中加入NBS(2.10g，11.80mmol)。将反应物搅拌15min，采用冷却的10％NaHSO3稀释。反应混合物用DCM萃取。有机萃取液采用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将残留物溶于己烷(80mL)，然后浓缩获得2.9g(100％)A-1b，为白色固体。
步骤2-向试管中加入在MeOH(6mL)和DCM(2mL)混合物中的A-1b(750mg，2.75mmol)、A-2(840mg，5.50mmol，R’＝OMe，R”＝R5＝H)、Na2CO3(582mg，5.50mmol)和Pd(PPh3)4(320mg，0.275mmol)，密封，在微波合成器中于120℃照射25min。将反应物通过
Figure BDA0000055223780000391
垫过滤，滤液减压浓缩。粗品残留物经SiO2色谱纯化，采用EtOAc/己烷梯度洗脱(10-35％EtOAc)，获得0.670g(81％)A-3a。
步骤3-将A-3a(670mg，2.23mmol)和SOCl2(2.10mL，2.90mmol)的氯仿(20mL)混合物于回流下加热1h，然后于40℃加热40min。将反应物冷却至RT，然后真空浓缩。将残留物在EtOAc和冷却的NaHCO3水溶液之间分配。有机层用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，获得0.660g(93％)A-3b。
步骤4-向冷却至0℃的邻苯二甲酰亚胺(17mg，0.11mmol)的DMF(1.5mL)混合物中加入NaH(60％的油分散液，5mg，0.12mmol)。将反应混合物搅拌30min。向该溶液中加入NaI(14mg，0.094mmol)，随后加入A-3b(30mg，0.094mmol)。将获得的混合物于65℃加热17h，然后冷却至RT，采用饱和的aq NH4Cl淬灭，然后用EtOAc萃取。有机萃取物采用水和盐水按顺序洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。粗品残留物在制备性TLC板上纯化，采用60％EtOAc的己烷溶液展开，获得0.020g(50％)A-3c(NRaRb＝邻苯二甲酰亚胺)。
步骤5-将A-3c(20mg，0.046mmol)、48％HBr(0.10mL)和HOAc(3mL)的混合物在密封试管中于65℃加热17h。将反应混合物冷却至RT，小心地倒入饱和的aq NaHCO3中，用EtOAc萃取。合并的萃取物用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。粗品残留物在制备性TLC板上纯化，采用6％MeOH/DCM展开，获得0.017g(88％)I-33。
根据类似方法，下列化合物采用源自括号中的酰胺或磺酰胺去质子化的阴离子代替A-3b进行制备：I-29(吡咯烷-2，5-二酮)、I-34(N-苯基-甲磺酰胺)，I-16([1，2]噻嗪烷(thiazinane)1，1-二氧化物)，I-23(哌啶-2-酮)、I-88(4，4-二甲基-哌啶-2，6-二酮)、I-89(PhNHAc)和I-39(3，3-二乙基-1H-吡啶-2，4-二酮)。
实施例2
N-[4-叔-丁基-5-甲氧基-2-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苄基]-4-羟基-苯甲酰胺(I-38)
Figure BDA0000055223780000401
步骤6-将A-3b(0.417g，1.3mmol，(R’＝R2a＝R2b＝R2c＝Me)和叠氮化钠(0.1g，1.56mmol，1.2eq)的DMF(10mL)溶液于室温下搅拌过夜，然后采用乙酸乙酯稀释。有机层用水和盐水洗涤三次，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，获得0.425g(100％)A-3d。
步骤7-将A-3d(0.425g，1.30mmol)和PPh3(0.683g，2.60mmol)的THF(10mL)和水(1mL)混合物于室温下搅拌过夜，然后倒入水中，采用1N aqHCl酸化。反应混合物采用少量的DCM萃取。水层采用3N aq NaOH调节至pH 10，采用EtOAc萃取二次(2×75mL)。合并的EtOAc萃取液用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，获得0.330g(85％)A-3c(Ra＝Rb＝H)。
步骤8-于室温下，向A-3c(30mg，0.10mmol)、4-苄基氧基苯甲酸(22.8mg，0.10mmol)的DCM(5mL)溶液中加入HOBt(13.5mg，0.10mmol)、EDCI(19.2mg，0.10mmol)、Et3N(14μL，0.10mmol)。反应混合物于室温下搅拌过夜，然后在乙酸乙酯和水之间分配。有机层用1N aq HCl洗涤，然后用水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。粗品残留物在制备性TLC板上纯化，采用35％EtOAc/己烷展开，获得0.051g(100％)10。
步骤9-将10(21mg，0.043mmol)、48％HBr(0.05mL)和HOAc(1.5mL)的混合物在密封的试管中于65℃加热17h。将反应混合物冷却至RT，小心地倒入饱和的aq NaHCO3，然后采用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。粗品残留物经制备性TLC纯化，采用5％MeOH/DCM展开，获得0.015g(68％)I-38。
I-36和I-49根据类似方法制备，但是在步骤8中，分别采用苯甲酸和烟酸代替4-苄基氧基-苯甲酸。
实施例3
2-{[4-叔-丁基-5-甲氧基-2-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苄基]-甲磺酰基-氨基}-乙酸乙酯(I-30)和N-[4-叔-丁基-5-甲氧基-2-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苄基]-N-(2-羟基-乙基)-甲磺酰胺(I-35)
Figure BDA0000055223780000411
步骤1-向冷却至0℃的A-3c(250mg，0.83mmol)的DCM(5mL)溶液中加入TEA(0.15mL，1.08mmol)，随后加入MeSO2Cl(77μL，0.99mmol)的DCM(1mL)溶液。将反应物于室温下搅拌17h，用DCM稀释，用1N aqHCl洗涤。有机层采用水和盐水按顺序洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，获得0.313g(100％)12a。
步骤2-向冷却至0℃的12a(49mg，0.13mmol)的DMF(2mL)混合物中加入NaH(60％油分散液，6mg，0.16mmol)。将反应混合物搅拌30min，然后顺序加入NaI(19mg，0.13mmol)和苄基2-溴乙醚(35mg，0.16mmol)。将反应混合物于65℃加热搅拌3.5h，然后冷却至RT，采用饱和的aq NH4Cl淬灭，采用乙酸乙酯萃取。有机萃取液用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。粗品残留物在制备性TLC板上纯化，采用60％EtOAc/己烷展开，获得0.041g(62％)12b。
步骤3-将12b(41mg，0.08mmol)、48％HBr(0.10mL)和HOAc(3mL)的混合物在密封试管中于65℃加热17h。将反应混合物冷却至RT，小心地倒入饱和的aq NaHCO3中，然后采用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将残留物在制备性TLC板上纯化，采用7％MeOH/DCM展开，获得0.025g(69％)I-30。
步骤4-将12c(21mg，0.05mmol)和1N aq LiOH(1mL)在MeOH(1mL)和THF(1mL)中的混合物于室温下搅拌过夜，然后真空浓缩。将残留物溶于EtOAc，采用1N aq HCl、水和盐水按顺序洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，获得0.019g(100％)I-35。
下列化合物根据类似方法制备，但是在步骤2中，采用括号中的卤化物代替苄基2-溴乙醚：I-86(甲基碘)、I-32(丁基碘)、I-55(溴甲基-环戊烷，CASRN 3814-30-0)、I-26(苄基溴)、I-27(乙基碘)、I-28(2-溴丙烷)。
I-57根据类似方法制备，但是在步骤1中，采用N-[2-(2-苄基氧基-吡啶-3-基)-4-叔-丁基-5-甲氧基-苄基]-甲磺酰胺代替A-3c，在步骤2中，采用4-溴-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯(CASRN 180695-79-8)代替苄基2-溴乙醚。根据实施例5步骤4中的方法，采用催化氢化将苄氧基部分裂解，获得相应的吡啶酮，采用TFA/DCM溶液(1∶1，1mL)处理吡啶酮和DCM(5mL)的溶液，除去Boc基团。
下列化合物根据类似方法制备，但是在步骤1中，采用括号中的磺酰氯代替甲磺酰氯，省略步骤2中的烷基化：I-19(4-氯代苯基磺酰氯，CASRN98-60-2)，I-25(丙烷-2-磺酰氯，CASRN 10147-37-2)，I-20(苯基-甲磺酰氯，CASRN 98-09-9)，I-87(2-氯代苯基磺酰氯，CASRN 2905-23-9)。
实施例4
N-[4-叔-丁基-5-甲氧基-2-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苄基]-N-吡咯烷-3-基甲基-甲磺酰胺(I-31)和N-(1-乙酰基-吡咯烷-3-基甲基)-N-[4-叔-丁基-5-甲氧基-2-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苄基]-甲磺酰胺(I-48)
Figure BDA0000055223780000421
步骤1-向12a(0.047g，0.124mmol)的DMF(2mL)溶液中加入NaH(6mg，0.15mmol，60％的矿物油分散液)，将反应物于室温下搅拌直到气体溢出停止。向获得的溶液中顺序加入NaI(0.019g，0.13mmol)和3-溴甲基-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(0.038g，0.143mmol)。将反应混合物温热至65℃直到原料消耗完毕。将反应物冷却至RT，将其倒入饱和的aq NH4Cl中，采用乙酸乙酯萃取二次。合并的萃取液用水洗涤三次，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发。粗品产物在制备性SiO2薄层色谱上纯化，采用EtOAc/己烷展开，获得13a。
步骤2-将13a(46.9mg)、48％HBr(0.10mL)和HOAc(3mL)的混合物在密封的试管中于65℃加热过夜。将反应混合物冷却至RT，真空蒸发挥发性溶剂。将残留物溶于PhMe并再次蒸发。将残留物溶于水(15mL)，采用satd aq NaHCO3将pH调节至7。将溶液采用EtOAc萃取二次，然后采用15％IPA/DCM萃取二次。将合并的萃取液蒸发，高真空干燥20min，获得21mg的I-31，为白色固体。
步骤3-向I-31(0.0152g，0.034mmol)、吡啶(6μL)和DCM(2mL)的溶液中加入乙酸酐(3.7μL，0.039mmol)，将获得的溶液于室温下搅拌过夜。溶液采用乙酸乙酯稀释，采用1M HCl和盐水顺序洗涤，干燥，过滤并蒸发。粗品产物在制备性SiO2薄层色谱板上纯化，采用6％MeOH/DCM展开，获得11.3mg的I-48。
I-57根据类似方法制备，但是在步骤1中，采用4-溴-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯(CASRN 180695-79-8)代替3-溴甲基-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯，Boc基团和甲醚根据上面步骤3中所述方法裂解。
实施例5
3-[5-叔-丁基-2-(1，1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-2-基甲基)-4-甲氧基-苯基]-1H-吡啶-2-酮(I-21)
步骤1-将A-3c(81mg，0.27mmol，R’＝R2a＝R2b＝R2c＝Me，Ra＝Rb＝H)、TEA(0.05mL，0.34mmol)和3-氯代丙磺酰氯(36μL，0.297mmol)的DCM(5mL)混合物于室温下搅拌过夜。将反应混合物真空浓缩，获得14，它无需纯化可以直接使用。
步骤2-向冷却至0℃的14的DMF(5mL)溶液中加入NaH(60％的油分散液，32mg，0.81mmol)。将反应混合物于室温下搅拌过夜，然后倒入饱和的NH4Cl水溶液中，采用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，获得16。
步骤3-将16、48％HBr(0.20mL)和HOAc(6mL)的混合物在密封的试管中于65℃加热过夜。将反应混合物冷却至RT，小心地倒入饱和的aq.NaHCO3中，然后采用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。粗品残留物在制备性TLC板上纯化，采用100％EtOAc展开，获得0.028g(两步收率为27％)I-21。
实施例6
N-[4-叔-丁基-5-甲氧基-2-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苄基]-磺酰胺(I-50)
步骤1-向冷却至0℃的氯代磺酰基异氰酸酯(16mg，0.011mmol)的DCM(5mL)溶液中加入2-甲基-2-丙醇溶液(0.01mL，0.011mmol)。将反应物于0℃搅拌30min。向溶液中加入TEA(0.052mL，0.37mmol)，随后加入A-3c(28mg，0.093mmol)的DCM(5mL)溶液。将反应物温热至RT并搅拌过夜。溶液采用1N aq HCl酸化至pH 2-3，采用乙酸乙酯萃取。有机萃取液采用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。粗品残留物在制备性TLC板上纯化，采用30％EtOAc/己烷展开，获得18a(29mg，收率64％)和18b(7mg，收率20％)的混合物。
步骤2-将18b(7mg)、48％HBr(25μL)和HOAc(1mL)的混合物在密封的试管中于70℃加热过夜。将反应混合物冷却至RT，小心地倒入饱和的aq NaHCO3中，然后采用乙酸乙酯萃取。有机萃取液采用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。粗品残留物经制备性TLC纯化，采用5％MeOH/DCM展开，获得3.5mg I-50，为白色固体。
实施例7
3-[5-叔-丁基-2-(1，1-二氧代-1λ6-[1，2，5]噻二唑烷-2-基甲基)-4-甲氧基-苯基]-1H-吡啶-2-酮(I-60)
Figure BDA0000055223780000451
步骤1-将A-3c(1.00g，3.67mmol)和N-(叔-丁基羰基)-N-[4-(二甲基铵亚基(dimethylazaniumylidene))-1，4-二氢吡啶-1-基磺酰基]酰胺(azamide)(1.11g，3.67mmol)的DCM(25mL)溶液于室温下搅拌过夜。减压除去溶剂。粗品残留物经SiO2色谱纯化，采用EtOAc/己烷梯度洗脱(10-45％EtOAc)，获得0.95g(57％)20。
步骤2-于室温下，向20(300mg，0.665mmol)的DMF(10mL)溶液中加入NaH(60％油分散液，67mg，1.66mmol)。将反应物搅拌30min，然后加入1，2-二溴乙烷(86μL，0.99mmol)。然后将反应物于80℃加热17h，再冷却至RT，采用饱和的aq NH4Cl淬灭，用EtOAc萃取。有机萃取物采用水和盐水按顺序洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。粗品产物在制备性薄层色谱板纯化，采用30％EtOAc/己烷展开，获得0.104g(33％)22a。
步骤3-将含有22(104mg，0.22mmol)、2-苯甲酰氧基-3-吡啶硼酸(75mg，0.33mmol)、Na2CO3(70mg，0.66mmol)和Pd(PPh3)4(25mg，0.022mmol)的MeOH(3mL)和DCM(1mL)混合物的密封试管在微波合成器中于120℃照射30min。将反应物用DCM稀释，通过CELITE短柱过滤，将滤液浓缩。粗品残留物在制备性TLC板上纯化，采用40％EtOAc/己烷展开，获得23mg(20％)24a(26mg，收率20％)和65mg(61％)24b。
步骤4-将24b(38mg，0.08mmol)和10％Pd/C(10mg)的MeOH(10mL)混合物在1大气压H2中、于室温下搅拌1h。过滤催化剂并浓缩滤液。粗品残留物在制备性TLC板上纯化，采用6％MeOH/DCM展开，获得0.021g(69％)I-60，为白色固体。
实施例8
3-[5-叔-丁基-4-甲氧基-2-(5-甲基-1，1-二氧代-1λ6-[1，2，5]噻二唑烷-2-基甲基)-苯基]-1H-吡啶-2-酮(I-64)
步骤1-于室温下，向24b(24mg，0.05mmol)的DMF(2mL)溶液中加入NaH(60％油分散液，3mg，0.075mmol)。将反应混合物搅拌30分钟，然后加入MeI(4μL，0.065mmol)。将反应混合物于室温下搅拌过夜，然后倒入饱和的NH4Cl水溶液中，采用乙酸乙酯萃取。有机萃取液用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，获得24c。
步骤2-将步骤1的24c和10％Pd/C(10mg)的MeOH(15mL)悬浮液在1大气压的H2中、于室温下搅拌1h。过滤催化剂并浓缩滤液。粗品残留物在制备性薄层色谱板上纯化，采用EtOAc展开，获得15.6mg(两步收率77％)I-64，为白色固体。
实施例9
3-[5-叔-丁基-4-甲氧基-2-(2-氧代-吡咯烷-1-基甲基)-苯基]-1H-吡啶-2-酮(I-18)
Figure BDA0000055223780000471
26的制备-向冷却至0℃的4-叔-丁基-3-甲氧基-苯甲酸(3g，14.4mmol，CASRN 79822-46-1)和THF(60mL)溶液中加入LiAlH4的THF溶液(29mL，28.8mmol，1M THF溶液)。将反应物于室温下搅拌过夜，然后通过滴加THF水溶液(1.1mL的水在10mL THF中)淬灭，随后通过1.1mL的15％NaOH、再通过3.3mL的水淬灭。将反应物搅拌1h，然后加入固体Na2SO4，将获得的悬浮液搅拌过夜，通过CELITE垫过滤并蒸发，获得2.8g的4-叔-丁基-3-甲氧基-苄基醇。
将上述醇(2.08g，10.72mmol)和CCl4(75mL)NBS(2.1g，11.8mmol)溶液搅拌15min，然后倒入冰和NaHSO3的混合物中，用DCM萃取，有机萃取物用盐水洗涤。蒸发溶液，将其溶于己烷(80mL)，加入MgSO4。过滤固体，蒸发滤液，获得2.9g(100％)2-溴-4-叔-丁基-5-甲氧基-苄基醇(25)。
将获得的醇(2.0g，7.3mmol)溶于CHCl3(50mL)，加入SOCl2(7mL，9.5mmol)，将获得的溶液于室温下搅拌1h，然后于40℃搅拌30min。将溶液浓缩获得2g的2-溴-4-叔-丁基-5-甲氧基-苄基氯。
步骤1-于室温下，向吡咯烷-2-酮(34mg)的DMF(5mL)溶液中加入NaH(60％油分散液，14mg)。将反应物搅拌20min，然后加入100mg的2-溴-4-叔-丁基-5-甲氧基苄基氯(根据实施例1步骤3中所述方法，制备自A-1b)。将反应混合物搅拌3d，然后在水和EtOAc之间分配。有机层采用水和盐水按顺序洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。粗品残留物在制备性TLC板上纯化，采用35％EtOAc/己烷展开，获得100mg的28，为无色油状物。
步骤2-将含有28(100mg)、2-甲氧基-3-吡啶硼酸(65mg)、Na2CO3(78g)和Pd(PPh3)4(34mg)的MeOH(4mL)和DCM(1mL)混合物的密封试管在微波合成器中于115℃照射20min。减压除去有机挥发物。将残留物在乙酸乙酯和水之间分配。有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。粗品残留物在制备性TLC板上纯化，采用7％MeOH/DCM展开，获得70mg的30，为黄色油状物。
步骤3-将30(70mg)、48％HBr(105μL)和HOAc(3mL)的混合物在密封的试管中于70℃加热过夜。将反应混合物冷却至RT，小心地倒入饱和的aq NaHCO3中，采用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。粗品残留物在制备性TLC板上纯化，采用5％MeOH/DCM展开，获得40mg的I-18，为白色固体。
实施例10
N-{1-[4-叔-丁基-5-甲氧基-2-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-乙基}-N-甲基-甲磺酰胺(I-53)和N-{1-[4-叔-丁基-5-甲氧基-2-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-乙基}-甲磺酰胺(I-52)
Figure BDA0000055223780000481
步骤1-向冷却至0℃的32a(1.00g，3.70mmol)的THF(15mL)溶液中滴加MeMgCl(3.0M的THF溶液，1.48mL，4.44mmol)的溶液。将反应混合物于0℃搅拌15min，然后用饱和的aq NH4Cl淬灭，然后用乙醚萃取。有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，获得0.97g的32b，为白色固体。
步骤2-向冷却至0℃的32b(1.00g，4.80mmol)的DCE(30mL)溶液中滴加SOCl2溶液(1.05mL，4.4mmol)。将反应物于室温下搅拌过夜，然后减压除去有机挥发物。将残留物溶于DCM，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，经SiO2短柱过滤。滤液真空浓缩，获得0.98g(90％)32c。
步骤3-向冷却至0℃的甲磺酰胺(0.10g，1.08mmol)的DMF(5mL)溶液中加入NaH(60％油分散液，52mg，1.30mmol)。将反应物于0℃搅拌20min，然后滴加32c和DMF(2mL)。将反应物于80℃加热17h，然后冷却至RT，倒入饱和的aq NH4C中，采用乙酸乙酯萃取。有机萃取物采用水和盐水按顺序洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。粗品残留物经SiO2色谱纯化，采用EtOAc/己烷梯度洗脱(20-60％EtOAc)，获得0.193g(55％)的32d。
步骤4-将含有32d(100mg，0.14mmol)、2-苯甲酰氧基-3-吡啶硼酸(63mg，0.28mmol)、Na2CO3(44mg，0.42mmol)和Pd(PPh3)4(16mg，0.014mmol)的MeOH(3mL)和CH2Cl2(1mL)的混合物的密封试管在微波合成器中于125℃照射30min。反应混合物用DCM稀释，经CELITE垫过滤，浓缩滤液。粗品残留物在制备性薄层色谱板上纯化，采用30％EtOAc/己烷展开，获得0.039g(60％)34a。
步骤5-向冷却至0℃的34a(19mg，0.04mmol)的DMF(1.5mL)溶液中加入NaH(60％油分散液，2.4mg，0.06mmol)。将反应物于0℃搅拌20min，然后加入MeI(4μL，0.06mmol)。将反应混合物于室温下搅拌过夜，然后采用satd aq NH4Cl淬灭，用EtOAc萃取。有机萃取物采用水和盐水按顺序洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，获得0.019g(97％)34b。
步骤6-将34b和10％Pd/C(10mg)的MeOH(10mL)混合物在1大气压的H2中、于室温下搅拌1h。过滤催化剂，浓缩滤液。粗品残留物通过SiO2短柱纯化，将获得的溶液真空浓缩，获得0.016g(96％)I-53，为白色固体。
I-52根据类似方法制备，但是省略步骤5。
实施例11
4-氨基-N-[4-叔-丁基-5-甲氧基-2-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苄基]-苯甲酰胺(I-42)和N-[4-叔-丁基-5-甲氧基-2-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苄基]-4-甲磺酰基氨基-苯甲酰胺(I-43)
Figure BDA0000055223780000501
步骤1-向A-3c(0.03g，0.1mmol，R’＝R2a＝R2b＝R2c＝Me)的DCM(5mL)溶液中顺序加入TEA(0.02mL，0.15mmol)和对-硝基-苯甲酰氯。将反应物于室温下搅拌过夜，然后在EtOAc和1M HCl之间分配。EtOAc萃取液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)过滤并蒸发。将残留物在SiO2制备性薄层色谱板上纯化，采用30％EtOAc/己烷展开，获得43.2mg(96％)的36a。
步骤2-向36a的EtOAc和DMF溶液(2mL的1∶1溶液)中加入SnCl2·2H2O，将获得的混合物搅拌过夜。将反应混合物倒入satd aqNaHCO3中，采用乙酸乙酯萃取二次。合并的萃取液用水洗涤三次，然后用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发，获得39mg(97％)的36b。
步骤3-根据实施例1步骤5中的方法，将吡啶基醚转化为38a。
步骤4-根据实施例3步骤1中的方法，将38a磺酰基化，获得含有I-43和I-44的可分离混合物。
I-63可以根据类似方法制备，但是在步骤1中，采用3-硝基-苯甲酰氯代替4-硝基-苯甲酰氯。
实施例12
N-[4-叔-丁基-5-甲氧基-2-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苄基]-甲磺酰胺(I-13)
步骤1-向冷却至5℃的B-1a(3g，14.4mmol，R2a＝R2b＝R2c＝Me)的DCM溶液中加入一滴DMF，随后滴加草酰氯(2.74g，21.0mmol)。将获得的溶液于室温下搅拌32h，然后加热至40℃3h。将反应混合物冷却，真空浓缩。将残留物溶于DCM，在搅拌下加至冷却至0℃的浓aq NH4OH(10mL)。真空除去挥发性溶剂，过滤残留的固体，用水洗涤，干燥，获得2.8g的B-1b，为白色固体。
步骤2-向LiAlH4溶液(14.2mL的1M THF溶液)加入溶于THF(60mL)的B-1b(1.4g，7.1mmol)热溶液中。(必须将溶液加热以溶解酰胺)。将溶液于回流下加热24h，冷却至5℃，加入水(0.54mL)和THF(20mL)的溶液以淬灭反应物，随后顺序加入15％aq NaOH(0.54mL)和水(1.62mL)。将获得的混合物搅拌1h，通过CELITE过滤。CELITE用EtOAc洗涤。将获得的溶液过滤，干燥并真空浓缩，获得定量收率的B-2a。
步骤3-向冷却至5℃的B-2a(0.15g，0.78mmol)的DCM(10mL)溶液中顺序加入TEA(0.135mL，0.98mmol)和甲磺酰氯(0.103g，0.90mmol)。将获得的溶液于室温下搅拌过夜，倒入冰和1M HCl的混合物中，获得的混合物采用乙酸乙酯萃取二次。合并的萃取液经硫酸镁干燥，过滤并蒸发。粗品产物经两个SiO2制备性薄层色谱板纯化，采用50％EtOAc/己烷展开，获得0.169g的B-2b，为白色固体。
步骤4-向冷却至5℃的B-2b(0.169g，0.624mmol)的DMF溶液中加入NBS (0.17g，0.94mmol)。将溶液于室温下搅拌过夜，然后在EtOAc和aq NH4Cl之间分配。EtOAc萃取液用水洗涤三次，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发。粗品产物经SiO2色谱纯化，采用EtOAc/己烷梯度洗脱(5-30％EtOAc)，获得0.1g的B-3，为白色固体。
根据实施例1步骤2中所述方法，通过B-3和2-甲氧基-吡啶-3-基硼酸的Suzuki偶合反应，然后根据实施例步骤5中所述方法将甲氧基-吡啶基醚裂解，可以完成I-13的制备。
下列化合物根据步骤3中所述方法通过B-2a的磺酰基化或乙酰基化进行制备，但是采用括号中的试剂代替甲磺酰氯：I-12(乙酸酐)，I-24(乙磺酰氯)。采用甲磺酰氯通过B-2a磺酰基化，然后将获得的磺酰胺与代替2-甲氧基吡啶-3-基硼酸的5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基硼酸(CASRN 957120-32-0)进行偶合反应，制备I-45。
实施例13
N-[4-叔-丁基-5-甲氧基-2-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苄基]-3-甲磺酰基氨基-N-甲基-苯甲酰胺(I-65)
Figure BDA0000055223780000521
步骤1-于室温下，向40a(0.19g，0.36mmol)的DMF(5mL)溶液中加入NaH(29mg，0.72mmol，60％油分散液)。将反应混合物于室温下搅拌20min，然后加入MeI(50μL，0.72mmol)。将反应物于室温下搅拌过夜，然后倒入饱和的aq NH4Cl中，采用乙酸乙酯萃取。有机萃取物用水、盐水顺序洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，获得0.194g(100％)40b。
步骤2-将40b(194mg，0.36mmol)和SnCl2·2H2O(450mg，2.00mmol)在EtOH(5mL)和DMF(5mL)中的混合物于室温下搅拌过夜。将反应物倒入饱和的aq NaHCO3和EtOAc的混合物中。反应混合物通过CELITE短柱过滤。分离有机层，采用水和盐水按顺序洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩，获得0.180g(100％)42a。
步骤3-向冷却至0℃的42a(59mg，0.116mmol)的DCM(5mL)溶液中顺序加入吡啶(0.30mL)和MeSO2Cl(10μL，0.133mmol)的DCM(2mL)溶液。将反应物温热至室温并搅拌过夜。反应物采用1N aq HCl溶液稀释，采用乙酸乙酯萃取。有机萃取液采用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。粗品残留物在制备性SiO2薄层色谱板上纯化，采用80％EtOAc/己烷展开，获得0.049g(72％)42b。
步骤4-将42b(49mg，0.083mmol)和10％Pd/C(15mg)的MeOH(10mL)悬浮液于室温下、在1大气压的H2中搅拌1h。滤除催化剂，浓缩滤液。粗品残留物在制备性SiO2薄层色谱上纯化，采用5％MeOH/DCM展开，获得27mg(66％)I-65，为白色固体。
实施例14
4-叔-丁基-5-甲氧基-2-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯甲酸(I-4)和3-(5-叔-丁基-2-羟基甲基-4-甲氧基-苯基)-1H-吡啶-2-酮(I-2)
Figure BDA0000055223780000531
步骤1-将44a(10.00g)和MnO2(25.46g)的DCM(400mL)混合物于室温下搅拌3天，然后过滤固体。浓缩滤液，获得8.98g的44b，为白色固体。
步骤2-将含有44b(100mg)、2-甲氧基-3-吡啶硼酸(85mg)、Na2CO3(59g)和Pd(dppf)Cl2(19mg)的MeOH(4mL)、水(1mL)和DCM(1mL)的混合物的密封试管在微波合成器中于115℃照射20min。减压除去有机挥发物。残留物在乙酸乙酯和水之间分配。有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。粗品残留物在制备性SiO2薄层色谱板上纯化，获得124mg的46。
步骤3-将46(124mg)、48％HBr(0.30mL)和HOAc(2mL)的混合物在密封的试管中于70℃加热7h。反应混合物冷却至RT，小心地倒入饱和的aq.NaHCO3中，采用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。粗品残留物经SiO2色谱纯化，采用EtOAc/己烷梯度洗脱(50-100％EtOAc)，获得103mg的48a，为白色固体。
步骤4-向冷却至0℃的48a(40mg)在t-BuOH(4mL)和水(4mL)的混合物中的溶液加入2-甲基-2-丁烯(1mL)、NaH2PO4·H2O(193mg)和NaClO2(38mg)。将反应物于0℃搅拌2.5h。将反应物采用稀aq Na2SO3溶液淬灭，然后采用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。粗品残留物经SiO2色谱纯化，采用MeOH/DCM梯度洗脱(10-20％MeOH)，获得17mg的I-4，为白色固体。
步骤5-向冷却至0℃的48a(60mg)在THF(3mL)和EtOH(2mL)混合物中的溶液中加入LiBH4(21mg)。将反应物于0℃搅拌30min，然后减压除去有机挥发物。将残留物在乙酸乙酯和水之间分配。有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。粗品残留物经SiO2色谱纯化，采用EtOAc/己烷梯度洗脱(50-100％EtOAc)，获得48mg的I-2，将其自EtOAc/己烷的混合物中重结晶。
实施例15
3-[4-叔-丁基-5-甲氧基-2-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-丙酸甲酯(I-3)
Figure BDA0000055223780000541
步骤1-向冷却至0℃的三苯基膦酰基乙酸甲酯(0.622μL)的THF(10mL)溶液中加入NaHMDS溶液(1.0M的THF溶液，3.84mL)。将获得的混合物于0℃搅拌15min，然后加入32a(0.70g)的THF(4mL)溶液。将反应混合物搅拌并温热至室温2h。将反应物用1N aq HC淬灭，用乙醚萃取。有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。粗品残留物经SiO2色谱纯化，采用EtOAc/己烷梯度洗脱(5-15％)，获得374mg的50，为E和Z异构体的混合物。
步骤2-根据实施例10步骤4中所述方法，使得50和2-苄基氧基-吡啶-3-基硼酸进行Suzuki缩合反应，获得52。
步骤3-将52(65mg)和20％Pd(OH)2/C(100mg)的EtOAc(15mL)混合物于室温下、在1大气压的H2中搅拌1h，然后滤除催化剂。浓缩滤液，粗品残留物经SiO2色谱纯化，采用EtOAc/己烷梯度洗脱(50-100％EtOAc)，获得43mg的I-3，为浆状物，放置固化。
3-[4-叔-丁基-5-甲氧基-2-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-丙酸(I-1)根据相似方法制备，但是在步骤3中采用2-甲氧基-吡啶-3-基硼酸代替2-苄基氧基-吡啶-3-基硼酸，酯的水解与HBr/HOAc介导的吡啶基醚的裂解同时进行。
实施例16
[4-叔-丁基-5-甲氧基-2-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-乙酸(I-7)
Figure BDA0000055223780000551
步骤1-向冷却至0℃的甲氧基甲基三苯基膦氯化物(17.00g)的THF(25mL)溶液中加入NaHMDS(1.0M的THF溶液，50mL)。将获得的混合物于0℃搅拌20min，然后加入44b(1.35g)的THF(5mL)溶液。将反应混合物搅拌并自0℃温热至室温过夜，然后采用饱和的aq NH4Cl淬灭，采用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。粗品残留物经SiO2色谱纯化，采用EtOAc/己烷梯度洗脱(5-10％EtOAc)，获得2.10g无色油状物，将其溶于含有TsOH(0.5g)的丙酮(150mL)和水(3mL)的混合物中，于回流下加热3h，然后除去有机挥发物。残留物在乙酸乙酯和水之间分配，有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。粗品残留物经SiO2色谱纯化，采用EtOAc/己烷梯度洗脱(5-20％EtOAc)，获得1.0g的54a，为无色油状物。
步骤2-向54a(400mg)在t-BuOH(20mL)和水(20mL)的混合物的溶液中加入2-甲基-2-丁烯(3mL)、NaH2PO4·H2O(2.30g)和NaClO2(634mg)。将反应物于0℃搅拌1.5h，然后加入稀的aq HCl溶液，反应混合物采用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，获得450mg的54b，为固体。
步骤3-将54b(200mg)在浓H2SO4(15滴)和MeOH(25mL)混合物中的溶液于回流下加热过夜。减压除去溶剂。将残留物在SiO2制备性薄层色谱板上纯化，采用25％EtOAc/己烷展开，获得110mg的54c。
步骤4-向冷却至0℃的54c(110mg)的THF(5mL)溶液中加入LiAlH4溶液(1.0M的THF溶液，0.70mL)。将反应物于0℃搅拌30min，然后用水淬灭，再采用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。粗品残留物在制备性SiO2薄层色谱板上纯化，采用35％EtOAc/己烷展开，获得65mg的54d，为无色油状物。
步骤5-根据实施例10步骤4中所述方法，进行54d和2-苄基氧基-吡啶-3-基硼酸的Suzuki缩合反应。粗品残留物经制备性SiO2薄层色谱板纯化，采用30％EtOAc/己烷展开，获得90mg的56a，为无色油状物。
步骤6-向冷却至0℃的56a(90mg)的DCM(5mL)溶液中加入Na2CO3(73mg)，随后分三次加入Dess-Martin氧化剂(195mg)。将反应物于0℃搅拌1h。将反应物用水稀释，用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。粗品残留物在SiO2制备性薄层色谱板上纯化，采用15％EtOAc/己烷展开，获得60mg的56b，为无色油状物。
步骤7-向56b(60mg)在t-BuOH(5mL)和水(5mL)的混合物的溶液中加入2-甲基-2-丁烯(327μL)、NaH2PO4·H2O(256mg)和NaClO2(42mg)。在1.5h内将反应物搅拌并自0℃温热至RT，然后采用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。粗品残留物在制备性SiO2薄层色谱板上纯化，采用5％MeOH/DCM展开，获得65mg的56c，为白色固体。
步骤8-将56c(65mg)和10％Pd/C(10mg)的MeOH(5mL)混合物在1大气压的H2中搅拌1h。滤除催化剂，浓缩滤液。粗品残留物在制备性SiO2薄层色谱板上纯化，采用10％MeOH/DCM展开，获得25mg的I-7，为白色固体。
通过54d和2-苄基氧基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼戊烷-2-基)-吡啶的Suzuki偶合反应，随后催化氢化裂解苄基醚，制备3-[5-叔-丁基-2-(2-羟基-乙基)-4-甲氧基-苯基]-1H-吡啶-2-酮(I-5)。根据实施例25步骤1中所述方法，采用CBr4/PPh3代替醇，根据实施例2步骤6和7中所述方法，采用叠氮化物代替溴化物，采用PPh3还原，将I-5转化为3-[2-(2-氨基-乙基)-5-叔-丁基-4-甲氧基-苯基]-1H-吡啶-2-酮。然后采用甲磺酰氯对胺进行磺酰基化，获得N-{2-[4-叔-丁基-5-甲氧基-2-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-乙基}-甲磺酰胺(I-17)。
实施例17
2-[4-叔-丁基-5-甲氧基-2-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-N-甲基-乙酰胺(I-10)
步骤1-向冷却至0℃的56c(95mg)的DMF(5mL)溶液中加入MeNH2(2.0M的THF溶液，234μL)、HOBt(63mg)和EDCI(90mg)。将反应混合物于室温下搅拌过夜，然后用水稀释，用EtOAc萃取。有机萃取物采用水和盐水按顺序洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。粗品残留物在制备性SiO2薄层色谱板上纯化，采用7％MeOH/DCM展开，获得55mg的2-[2-(2-苄基氧基-吡啶-3-基)-4-叔-丁基-5-甲氧基-苯基]-N-甲基-乙酰胺(57)，为无色油状物。
步骤2-将57(55mg)和10％Pd/C(10mg)的MeOH(5mL)混合物于室温下、在1大气压H2中搅拌0.5h。滤除催化剂，浓缩滤液。粗品残留物在制备性SiO2薄层色谱上纯化，采用10％MeOH/DCM展开，获得45mg的I-10，为白色固体。
实施例18
2-[4-叔-丁基-5-甲氧基-2-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-乙酰胺(I-11)
向56c(50mg)的DCM(3mL)的溶液中加入DMF(2滴)，随后加入草酰氯(27μL)。将反应混合物于回流下加热2h，然后真空浓缩。将残留物溶于THF(3mL)，于室温下加入NH4OH(10滴)。将反应混合物搅拌1h，然后减压除去有机挥发物。粗品残留物在制备性SiO2薄层色谱板上纯化，采用15％MeOH/DCM展开，获得20mg的2-[2-(2-苄基氧基-吡啶-3-基)-4-叔-丁基-5-甲氧基-苯基]-乙酰胺。
根据实施例17步骤2中所述方法，通过催化氢化将苄基醚裂解，获得I-11。
实施例19
4-叔-丁基-5-甲氧基-N-甲基-2-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯甲酰胺(I-9)
2-溴-4-叔-丁基-5-甲氧基苯甲酸(58)可以通过44a或44b的氧化进行制备。
步骤1-向冷却至0℃的58(150mg)的DMF(10mL)溶液中加入MeNH2(0.52mL，2.0M的THF溶液，)、HOBt(140mg)和EDCI(200mg)。然后将反应混合物于室温下搅拌过夜，再用1N aq HCl溶液稀释，采用乙酸乙酯萃取。有机层用水和盐水按顺序洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。粗品残留物经SiO2色谱纯化，采用MeOH/DCM梯度洗脱(0-10％MeOH)，获得140mg的2-溴-4-叔-丁基-5-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺(60)，为白色固体。
步骤2-将含有在MeOH(4mL)和DCM(1mL)混合物中的60(70mg)、2-苯甲酰氧基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼戊烷-2-基)-吡啶(145mg)、Na2CO3(62g)和Pd(PPh3)4(27mg)的溶液的密封试管在微波合成器中于115℃照射30min。减压除去有机挥发物，残留物在乙酸乙酯和水之间分配。有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。粗品残留物在SiO2薄层色谱板上纯化，采用40％EtOAc/己烷展开，获得95mg的2-(2-苄基氧基-吡啶-3-基)-4-叔-丁基-5-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺(62)，为无色油状物。
步骤3-将62(95mg)和10％Pd/C(10mg)的MeOH(5mL)混合物于室温下、在1大气压的H2中搅拌0.5h。过滤催化剂，浓缩滤液。粗品残留物在制备性SiO2薄层色谱板上纯化，采用8％MeOH/DCM展开，获得41mg的I-9，为白色固体。
实施例20
1-[4-叔-丁基-5-甲氧基-2-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯甲酰基]-哌啶-4-甲腈(I-56)
步骤1-向4-叔-丁基-3-甲氧基苯甲酸(3.00g，14.4mmol，CASRN79822-46-1)的H2O(30mL)悬浮液中加入固体NaOH(1.21g，30.2mmol)。10分钟内，分数次加入NBS(2.81g，15.8mmol)。将反应混合物于室温下搅拌1h，然后再加入NaOH(0.12g，3.0mmol)和NBS(0.28g，1.6mmol)。再搅拌1h后，反应混合物采用48％HBr酸化，用H2O稀释，然后用Et2O萃取三次。合并的萃取液用10％Na2S2O3水溶液和H2O顺序洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩，获得浅黄色固体，将其溶于MeOH(50mL)，缓慢加入浓H2SO4(5mL)。将反应混合物于70℃加热3h，冷却至RT过夜，然后减压浓缩。残留物用H2O稀释，用Et2O萃取三次。合并的萃取液用1.0M aq NaOH和H2O顺序洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩，获得3.7g(85％)2-溴-4-叔-丁基-5-甲氧基苯甲酸甲酯(64，CASRN911115-95-2)。
步骤2-向微波瓶中加入64(903mg，3.00mmol)、2-苄基氧基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼戊烷-2-基)吡啶(1.12g，3.60mmol)、Pd(PPh3)4(173mg，0.15mmol)、Na2CO3(950mg，9.00mmol)、MeOH(10mL)和DCM(3mL)。将瓶密封，在微波合成器中于115℃照射30min。将反应物用H2O淬灭，用DCM萃取。将合并的有机相干燥(MgSO4)并减压浓缩。残留物经SiO2色谱纯化，采用EtOAc/己烷梯度洗脱(10％-20％EtOAc)，获得964mg(80％)2-(2-苄氧基吡啶-3-基)-4-叔-丁基-5-甲氧基苯甲酸甲酯(66)，为浅黄色固体。
步骤3-向66(960mg，2.36mmol)的MeOH(15mL)、H2O(10mL)和THF(10mL)的悬浮液中加入NaOH(1.00g，23.6mmol)。将反应混合物于70℃加热过夜，逐渐变得均匀。将混合物冷却至0℃，将其采用1.0M aqHCl酸化至pH3，采用乙酸乙酯萃取三次。合并的萃取液经硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩，获得895mg(97％)2-(2-苄氧基吡啶-3-基)-4-叔-丁基-5-甲氧基苯甲酸(68)，为米色固体。
步骤4-向68(100mg，0.26mmol)的DMF(3mL)溶液中加入4氰基-哌啶(32mg，0.29mmol)、HOBt(39mg，0.29mmol)、EDCI(56mg，0.29mmol)和DIPEA。将反应混合物于室温下搅拌过夜，然后用H2O淬灭，采用乙酸乙酯萃取三次。合并的萃取用H2O(3次)和盐水顺序洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩，获得126mg(99％)1-[2-(2-苄氧基吡啶-3-基)-4-叔-丁基-5-甲氧基苯甲酰基]哌啶-4-甲腈(70)，为浅黄色泡沫状物。
步骤5-向70(126mg，0.26mmol)的MeOH(8mL)溶液中加入20％Pd(OH)2/C(20mg，湿重)。将反应混合物在氢气环境中(气囊)搅拌2h，然后通过CELITE垫过滤，滤垫用EtOAc洗涤。滤液减压浓缩，获得95mg(93％)I-56，为灰白色固体：MS＝394[M+H]+。
下列化合物根据类似方法制备，但是在步骤4中，采用括号中的胺代替氰基哌啶：I-40(吗啉)，I-51(硫代吗啉1，1-二氧化物)，I-46(1-乙酰基-哌嗪，CASRN 13889-98-0)，I-62(4，4-二氟-哌啶，CASRN 21987-29-1)，I-58(4-[(甲基氨基)甲基]-吡啶，CASRN 6971-44-4)，I-47(2-甲氧基-N-甲基-乙基胺)，I-41(二甲基胺)，I-67(1-(2-甲氧基乙基)-哌嗪，CASRN13484-40-7)，I-68(氮杂环丁-3-醇，CASRN 45347-82-8)，I-66(2-甲基氨基-乙腈，CASRN 5616-32-0)，I-73(3-羟基甲基-吡咯烷，CASRN5082-74-6)，I-77(对-氟-N-甲基-苄基胺，CASRN 405-66-3)，I-79(4-苯氧基-哌啶，CASRN 3202-33-3)，I-78(2-吗啉甲醇，CASRN 103003-01-6)，I-85(氨基乙腈，CASRN 540-61-4)和I-80(氯化铵)。
实施例21
N-[4-叔-丁基-5-甲氧基-2-(6-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苄基]-甲磺酰胺(I-37)
步骤1-向N-(2-溴-4-叔-丁基-5-甲氧基-苄基)-甲磺酰胺(0.25g，0.71mmol)、KOAc(0.21g，2.14mmol)、联硼酸频那醇酯(bis-(pinacolato)diboron)(0.27g，1.07mmol)的DMF(2.5mL)混合物中加入(dppf)2Pd(II)Cl2·2DCM(0.02g，0.025mmol)。将反应混合物于90℃搅拌4h，然后冷却至RT，将其倒入饱和NH4Cl水溶液中，用EtOAc萃取。有机萃取物采用水和盐水按顺序洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。粗品残留物经SiO2色谱纯化，采用EtOAc/己烷梯度洗脱(5-45％EtOAc)，获得N-[4-叔-丁基-5-甲氧基-2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼戊烷-2-基)-苄基]-甲磺酰胺(72)。
步骤2-将含有72(51mg，0.13mmol)、2-苄基氧基-3-溴-6-甲基-吡啶(51mg，0.19mmol)、Na2CO3(40mg，0.38mmol)和Pd(PPh3)4(15mg，0.013mmol)的MeOH(3mL)和DCM(1mL)的混合物的密封试管在微波合成器中于125℃照射30min。反应混合物用DCM稀释，通过CELITE垫过滤，浓缩滤液。粗品残留物在制备性SiO2薄层色谱板上纯化，采用5％MeOH/DCM展开，获得17mg(28％)N-[2-(2-苄基氧基-6-甲基-吡啶-3-基)-4-叔-丁基-5-甲氧基-苄基]-甲磺酰胺(74)。
步骤3-将74和10％Pd/C(5mg)的MeOH(8mL)和EtOAc(4mL)的混合物在1大气压的H2中、于室温下搅拌1h。过滤催化剂，浓缩滤液。粗品残留物在制备性SiO2薄层色谱板上纯化，采用4％MeOH/DCM展开，获得7.3mg(53％)I-37。
实施例22
N-[4-叔-丁基-2-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-甲磺酰胺(I-6)和N-[4-叔-丁基-2-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-乙酰胺(I-8)
根据实施例1步骤2中的方法，使得N-[2-溴-4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-乙酰胺(CASRN 91801-97-7)和2-甲氧基-吡啶-3-基硼酸进行Suzuki-偶合反应，根据实施例1步骤5的方法，将吡啶基甲醚裂解，获得I-8。通过2-溴-4-叔-丁基-苯胺(CASRN 103273-01-4)的磺酰基化，获得N-(2-溴-4-叔-丁基-苯基)-甲磺酰胺，根据类似方法将其转化为I-6。
实施例23
4-叔-丁基-5-甲氧基-2-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯甲酸乙酯(I-54)
2-(2-苄氧基吡啶-3-基)-4-叔-丁基-5-甲氧基苯甲酸(76)可以根据实施例14中所述方法制备，但是采用2-苄基氧基-吡啶-3-基硼酸代替2-甲氧基-吡啶-3-基硼酸。
步骤1-向76(100mg，0.26mmol)的DMF(3mL)溶液中加入Cs2CO3(101mg，0.31mmol)和碘乙烷(25μL，0.31mmol)。将反应混合物于室温下搅拌过夜，然后用H2O淬灭，采用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机相采用H2O洗涤(3×)，经硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩，获得109mg(99％)2-(2-苄氧基吡啶-3-基)-4-叔-丁基-5-甲氧基苯甲酸乙酯(78)，为浅黄色泡沫状物。
步骤2-向78(109mg，0.26mmol)的MeOH(7mL)和THF(1mL)溶液中加入20％Pd(OH)2/C(湿重，20mg)。将反应混合物在氢气环境中(气囊)搅拌2h，通过CELITE垫过滤，用EtOAc洗涤。将滤液减压浓缩，获得79mg(93％)I-54，为灰白色固体：MS＝330[M+H]+。
实施例24
3-(5-叔-丁基-2-甲磺酰基甲基-4-甲氧基-苯基)-1H-吡啶-2-酮(I-15)
步骤1-于室温下，向2-溴-4-叔-丁基-5-甲氧基苄基氯(162mg)的DMF(5mL)的溶液中加入NaSMe(117mg)。然后将反应混合物搅拌过夜，再用水稀释，采用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，获得145mg的1-溴-5-叔-丁基-4-甲氧基-2-甲基硫烷基甲基-苯(80)，为浅黄色油状物。
步骤2-将含有80(50mg)、2-甲氧基-3-吡啶硼酸(38mg)、Na2CO3(43g)和Pd(PPh3)4(19mg)的MeOH(4mL)和DCM(1mL)的混合物的密封试管在微波合成器中于120℃照射30min。减压除去有机挥发物。残留物在乙酸乙酯和水之间分配。有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。粗品残留物在制备性SiO2薄层色谱板上纯化，采用50％EtOAc/己烷展开，获得30mg的3-(5-叔-丁基-4-甲氧基-2-甲基硫烷基甲基-苯基)-2-甲氧基-吡啶(82)。
步骤3-将82(30mg)、48％HBr(50μL)和HOAc(2mL)的混合物在密封的试管中于70℃加热过夜。将反应混合物冷却至RT，小心地倒入水中，采用K2CO3中和，然后采用乙酸乙酯萃取。有机萃取液采用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。粗品残留物在制备性SiO2薄层色谱上纯化，采用8％MeOH/DCM展开，获得6mg的3-(5-叔-丁基-4-甲氧基-2-甲基硫烷基甲基-苯基)-1H-吡啶-2-酮(84)，为白色固体。目标化合物可以通过采用MCPBA氧化84制备，能够直接获得砜I-15。
实施例25
3-[5-叔-丁基-2-((S)-4-异丙基-2-氧代-
Figure BDA0000055223780000621
唑烷-3-基甲基)-4-甲氧基-苯基]-1H-吡啶-2-酮
Figure BDA0000055223780000622
步骤1-向86a(1g，3.6mmol)和DCM的溶液中加入PPh3(1.0g，4.0mmol)，然后缓慢加入CBr4(1.3g，4.0mmol)(轻微放热)。将反应混合物搅拌20min，然后蒸发。粗品产物经SiO2色谱纯化，采用EtOAc/己烷梯度洗脱(0-25％EtOAc)，获得1.1g的86b。
步骤2-向冷却至0℃的NaH(0.250g，10.4mmol)的DMF悬浮液中加入(S)-4-异丙基-
Figure BDA0000055223780000631
唑烷-2-酮(0.770g，6.0mmol)的DMF溶液。5min后，加入86b(1g，2.9mmol)的DMF溶液，将混合物温热至室温。1h后，将反应物用水(20mL)淬灭，用EtOAc萃取四次。合并的萃取液用0.3％aq LiCl(60mL)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发。粗品产物经SiO2色谱纯化，采用EtOAc/己烷梯度洗脱(5-25％EtOAc)，获得0.5g的88。
根据实施例10步骤4和实施例15步骤4中所述方法，进行步骤3和4，获得I-76。I-75根据类似方法制备，但是在步骤2中，采用(R)对映体代替(S)-4-异丙基-
Figure BDA0000055223780000632
唑烷-2-酮。I-74根据类似方法制备，但是在步骤2中，采用
Figure BDA0000055223780000633
唑烷-2-酮代替(S)-4-异丙基-
Figure BDA0000055223780000634
唑烷-2-酮。
实施例26
3-[5-叔-丁基-4-甲氧基-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-苯基]-1H-吡啶-2-酮(I-59)
Figure BDA0000055223780000635
步骤1-将92(130mg，0.35mmol，通过2-苄基氧基-吡啶-3-基硼酸的Suzuki-偶合反应，自44b制备92)、2-氨基吡啶(32.6mg，0.35mmol)、IPA(1mL)和HOAc(4滴)的DCE(10mL)混合物于室温下搅拌过夜。然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(220mg，1.05mmol)，于室温下继续搅拌过夜。将反应混合物小心地倒入NaHCO3饱和水溶液中，然后采用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。粗品残留物在制备性SiO2薄层色谱板上纯化，采用30％EtOAc/己烷展开，获得103mg(65％)94。
步骤2-将94(31mg)和10％Pd/C(5mg)的MeOH(15mL)混合物在1大气压的H2中、于室温下搅拌1h。过滤催化剂，浓缩滤液。粗品残留物在制备性SiO2薄层色谱板上纯化，采用10％MeOH/DCM展开，获得13mg(54％)I-59。
实施例27
1-[4-叔-丁基-5-甲氧基-2-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苄基]-3-甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮(I-69)
步骤1-向1-甲基-2-苯并咪唑啉酮(260mg，1.80mmol)的DMF(10mL)溶液中加入NaH(72mg，1.80mmol，60％的矿物油分散液)，将溶液于室温下搅拌30min。向该溶液中加入26(500mg，1.80mmol)，将反应混合物于80℃搅拌过夜。将反应物倒入饱和NH4Cl水溶液中，采用乙酸乙酯萃取二次。合并的萃取液采用水和盐水按顺序洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。粗品残留物经SiO2色谱纯化，采用EtOAc/己烷梯度洗脱(10-65％EtOAc)，获得0.669g(92％)1-(2-溴-4-叔-丁基-5-甲氧基-苄基)-3-甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮(96)。
步骤2-将含有96(100mg，0.25mmol)、2-苄基氧基-吡啶-3-基硼酸(85mg，0.37mmol)、Na2CO3(80mg，0.74mmol)和Pd(PPh3)4(29mg，0.025mmol)的MeOH(1.5mL)和DCM(0.5mL)的混合物的密封试管在微波合成器中于100℃照射30min。反应混合物用DCM稀释，通过CELITE垫过滤，浓缩滤液。粗品残留物在制备性SiO2薄层色谱板上纯化，采用30％EtOAc/己烷展开，获得99mg的1-[2-(2-苄基氧基-吡啶-3-基)-4-叔-丁基-5-甲氧基-苄基]-3-甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮(98)。
步骤3-将98(99mg)和10％Pd/C(15mg)的MeOH(20mL)混合物在1大气压的H2中、于室温下搅拌2h。过滤催化剂，滤液浓缩。粗品残留物在制备性SiO2薄层色谱板上纯化，采用5％MeOH/DCM展开，获得63.7mg(78％)I-69。
实施例28
(R)-1-[4-叔-丁基-5-甲氧基-2-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苄基]-5-氧代-吡咯烷-2-甲酸乙酯(I-70)和(R)-1-[4-叔-丁基-5-甲氧基-2-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苄基]-5-氧代-吡咯烷-2-甲酸(I-71)
步骤1-向(R)-(-)-2-吡咯烷酮-5-甲酸乙酯(500mg，3.2mmol)的DMF(15mL)溶液中加入NaH(148mg，3.7mmol，60％的矿物油分散液)，将混合物于室温下搅拌30min。向该溶液中加入26(900mg，3.2mmol)，将反应混合物于80℃搅拌过夜。将反应混合物倒入饱和NH4Cl水溶液中，然后采用乙酸乙酯萃取二次。合并的EtOAc萃取液采用水和盐水按顺序洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。粗品残留物经SiO2色谱纯化，采用EtOAc/己烷梯度洗脱(10-65％EtOAc)，获得476mg(36％)的(R)-1-[2-溴-4-叔-丁基-5-甲氧基-苄基]-5-氧代-吡咯烷-2-甲酸乙酯(100)。
步骤2-将含有100(150mg，0.36mmol)、2-苄基氧基-吡啶-3-基硼酸(125mg，0.56mmol)、Na2CO3(116mg，1.1mmol)和Pd(PPh3)4(42mg，0.036mmol)的MeOH(1.5mL)和DCM(0.5mL)的混合物的密封试管在微波合成器中于100℃照射30min。反应混合物用DCM稀释，通过CELITE垫过滤，浓缩滤液。粗品残留物在制备性SiO2薄层色谱板上纯化，采用50％EtOAc/己烷展开，获得140mg(84％)的(R)-1-[2-(2-苄基氧基-吡啶-3-基)-4-叔-丁基-5-甲氧基-苄基]-5-氧代-吡咯烷-2-甲酸乙酯(102)。
步骤3-将102(140mg)和10％Pd/C(25mg)的EtOH(20mL)混合物在1大气压的H2中、于室温下搅拌2h。过滤催化剂，滤液浓缩。粗品残留物在制备性SiO2薄层色谱板上纯化，采用5％MeOH/DCM展开，获得110mg(96％)I-70。
将I-70(50mg，0.12mmol)、1N LiOH(0.5mL)、THF(1mL)、MeOH(1mL)和水(0.5mL)的混合物于室温下搅拌过夜。将该溶液用乙醚洗涤，采用1N HCl酸化，用EtOAc萃取。有机萃取液采用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。粗品残留物在制备性SiO2薄层色谱板上纯化，采用含有0.5％(v/v)甲酸的10％MeOH/DCM展开，获得14.4mg(30％)I-71。
实施例29
3-[5-叔-丁基-2-((S)-2-羟基甲基-5-氧代-吡咯烷-1-基甲基)-4-甲氧基-苯基]-1H-吡啶-2-酮(I-72)
步骤1-向(5S)-5-(叔-丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-2-吡咯烷-2-酮(326mg，1.42mmol，CASRN 106191-02-0)的DMF(15mL)溶液中加入NaH(57mg，1.42mmol，60％的矿物油分散液)。将混合物于室温下搅拌30min，然后加入26(400mg，1.42mmol)，将反应混合物于80℃搅拌过夜。将反应混合物倒入饱和NH4Cl水溶液中，采用乙酸乙酯萃取二次。合并的萃取液用水和盐水顺序洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。粗品残留物经SiO2色谱纯化，采用EtOAc/己烷梯度洗脱(10-50％EtOAc)，获得286mg(42％)的(S)-1-(2-溴-4-叔-丁基-5-甲氧基-苄基)-5-(叔-丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-吡咯烷-2-酮(104)。
步骤2-将含有104(141mg，0.29mmol)、2-苄基氧基-吡啶-3-基硼酸(100mg，0.44mmol)、Na2CO3(92mg，0.87mmol)和Pd(PPh3)4(33mg，0.029mmol)的MeOH(1.5mL)和DCM(0.5mL)的混合物的密封试管在微波合成器中于100℃照射30min。反应混合物用DCM稀释，通过CELITE垫过滤，浓缩滤液。粗品残留物在制备性SiO2薄层色谱板上纯化，采用40％EtOAc/己烷展开，获得128mg(75％)的(S)-1-[2-(2-苄基氧基-吡啶-3-基)-4-叔-丁基-5-甲氧基-苄基]-5-(叔-丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-吡咯烷-2-酮(106)。
步骤3-在氩气环境中，向106(128mg，0.22mmol)和THF(10mL)的溶液中滴加(n-Bu)4N+F-(0.24mL，1M的THF溶液)。1h后，将混合物倒入1N HCl中，采用EtOAc萃取，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，获得100mg(97％)的(S)-1-[2-(2-苄基氧基-吡啶-3-基)-4-叔-丁基-5-甲氧基-苄基]-5-羟基甲基-吡咯烷-2-酮(108)。
步骤4-将108(100mg)和10％Pd/C(15mg)的MeOH(20mL)混合物在1大气压的H2中、于室温下搅拌2h。过滤催化剂，浓缩滤液。粗品残留物在制备性SiO2薄层色谱板上纯化，采用10％MeOH展开，获得44.3mg(55％)I-72。
I-83根据类似方法制备，在步骤1中，采用(5-R)-5-(叔-丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-2-吡咯烷-2-酮代替5-S对映体。
实施例30
(1S，3S)-3-甲磺酰基氨基-环戊烷甲酸4-叔-丁基-5-甲氧基-2-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苄基酰胺(I-81)
步骤1-向冷却至5℃的(1S，3S)-N-Boc-1-氨基环戊烷-3-甲酸(300mg，1.3mmol，CASRN 161601-29-2)、19(360mg，1.3mmol)、HOBt(228mg，1.7mmol)的THF(2mL)和DMF(2mL)混合物中顺序加入TEA(780mg，7.8mmol)和EDCI(160mg，1.7mmol)。将混合物于室温下搅拌过夜，然后用EtOAc稀释，用aq 1N HCl、水、盐水顺序洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残留物经SiO2色谱纯化，采用EtOAc/己烷梯度洗脱(10-60％EtOAc)，获得残留物，将其在制备性SiO2薄层色谱板上进一步纯化，采用40％EtOAc/己烷展开，获得116mg(18％)的[(1S，3S)-3-(2-溴-4-叔-丁基-5-甲氧基-苄基氨基甲酰基)-环戊基]-氨基甲酸叔-丁基酯酰胺-溴化物(110)。
步骤2-将含有110(116mg，0.24mmol)、2-苄基氧基-吡啶-3-基硼酸(83mg，0.36mmol)、Na2CO3(76mg，0.72mmol)和Pd(PPh3)4(28mg，0.024mmol)的MeOH(6mL)和DCM(2mL)的混合物的密封试管在微波合成器中于120℃照射30min。反应混合物用DCM稀释，通过CELITE垫过滤，浓缩滤液。粗品残留物经SiO2色谱纯化，采用EtOAc/己烷梯度洗脱(10-65％EtOAc)，获得102mg(73％)的{(1S，3S)-3-[2-(2-苄基氧基-吡啶-3-基)-4-叔-丁基-5-甲氧基-苄基氨基甲酰基]-环戊基}-氨基甲酸叔-丁基酯。将其溶于冷却至5℃的DCM(10mL)，通过注射器滴加TFA(0.5mL)。将混合物于室温下搅拌过夜，浓缩获得游离胺的TFA盐。15分钟内，向冷却至5℃的胺-TFA盐(106mg，0.18mmol)、TEA(0.15mL，1.0mmol)和DCM(6mL)的溶液中滴加MeSO2Cl(0.021mL，0.264mmol)的DCM(2mL)溶液。将反应物于室温下搅拌过夜，用EtOAc稀释，用aq 1N HCl和盐水顺序洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发。粗品残留物在制备性SiO2薄层色谱板上纯化，采用100％EtOAc展开，获得37mg(37％)的(1S，3S)-3-甲磺酰基氨基-环戊烷甲酸2-(2-苄基氧基-吡啶-3-基)-4-叔-丁基-5-甲氧基-苄基酰胺(112)。
步骤3-将112(100mg)和10％Pd/C(15mg)的MeOH(20mL)混合物在1大气压的H2中、于室温下搅拌2h。过滤催化剂，浓缩滤液。粗品残留物在制备性SiO2薄层色谱板上纯化，采用10％MeOH/DCM展开，获得24.5mg(79％)I-81。
I-82根据类似方法制备，但是在步骤1中，采用3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-环己烷-甲酸(CASRN 334932-13-7)代替(1S，3S)-N-Boc-1-氨基环戊烷-3-甲酸。
实施例31
(2R，4S)-4-甲磺酰基氨基-吡咯烷-2-甲酸4-叔-丁基-5-甲氧基-2-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苄基酰胺(I-84)
步骤1-向冷却至5℃的2R-反-4-氨基-1，2-吡咯烷二甲酸1-(1，1-二甲基乙基)酯(460mg，1.65mmol，CASRN 132622-78-7)的DCM(4mL)溶液中加入TEA(420mg，4mmol)。15分钟内，加入MeSO2Cl(0.15mL，2mmol)的DCM(2mL)溶液。将混合物于室温下搅拌过夜，然后缓慢倒入aq 1NHCl的溶液中。将溶液用EtOAc萃取，萃取液用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，获得569mg(100％)磺酰胺。将磺酰胺于室温下在1N LiOH(7mL)、THF(7mL)和MeOH(7mL)中搅拌过夜。将溶液酸化，萃取到10％MeOH/DCM(100mL)中，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，获得545mg(100％)的(2R，4S)-4-甲磺酰基氨基-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔-丁基酯(114)。
步骤2-向冷却至5℃的114(545mg，1.77mmol)、19(530mg，1.77mmol)、HOBt(290mg，2.12mmol)的THF(5mL)和DMF(5mL)混合物中顺序加入TEA(720mg，7.08mmol)和EDCI(440mg，2.3mmol)。将混合物于室温下搅拌过夜，用EtOAc稀释，用aq 1N HCl、水和盐水顺序洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将残留物经SiO2色谱纯化，采用EtOAc/己烷梯度洗脱(50-100％EtOAc)，获得残留物，将其在制备性SiO2薄层色谱板上进一步纯化，采用EtOAc展开，获得170mg(17％)的(2R，4S)-4-甲磺酰基氨基-吡咯烷-2-甲酸2-溴-4-叔-丁基-5-甲氧基-苄基酰胺，酰胺-溴化物(116)。
根据实施例29步骤2和4中所述方法，通过116和2-苄基氧基-吡啶-3-基硼酸的Suzuki-偶合反应和催化氢化反应，完成I-84的合成。粗品产物在制备性SiO2薄层色谱板上纯化，采用10％MeOH/DCM展开，获得19mg的I-84。
实施例32
4-叔-丁基-3-甲氧基-6-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-2-丙基-苯甲酸甲酯(I-90)
步骤1-于室温下，向3-甲氧基-4-叔-丁基苯甲酸(1.0eq，48.02mmol，10.00g)和NaOAc(2.0eq，96.03mmol，7.88g)的HOAc(75mL)溶液中滴加Br2(2.0eq，96.03mmol，4.94mL)。获得的混合物于50℃加热24h，将其冷却至RT，倒入冰-水混合物中。通过抽滤收集浅橙色固体，用水洗涤，在烘箱中于40℃干燥，获得12.87g的6-溴-4-叔-丁基-3-甲氧基苯甲酸产物(118)。
步骤2-向冷却至0℃的118(1.0eq，5.22mmol，1.50g)的DCM(50mL)溶液中滴加BBr3的DCM溶液(3.0eq，15.67mmol，15.67mL，1.0M溶液)。将获得的混合物温热至室温并搅拌24h。将反应物冷却至0℃，用冰-水淬灭。通过抽滤收集白色沉淀物，用水洗涤并干燥，获得1.01g的6-溴-4-叔-丁基-3-羟基苯甲酸(120)。
步骤3-于室温下，向120(1.0eq，2.27mmol，621mg)的DCM(10mL)的溶液中分三次加入NBS(2.0eq，4.55，809mg)。将混合物于室温下搅拌30min。反应物用水稀释，分离有机层，干燥(MgSO4)并浓缩，获得767mg的2，6-二溴-4-叔-丁基-3-羟基苯甲酸(122)，为浅褐色固体。
步骤4-向122(1.0eq，2.18mmol，767mg)的丙酮(15mL)溶液中加入K2CO3(3.0eq，6.54mmol，903mg)和MeI(5.0eq，10.89mmol，680μL)。将混合物于60℃加热2h，然后将其冷却至RT，减压除去有机挥发物。将残留物在EtOAc和水之间分配。分离有机层，用盐水洗涤，干燥并浓缩。粗品经SiO2色谱纯化，采用EtOAc/己烷梯度洗脱(5-30％EtOAc)，获得278mg的2，6-二溴-4-叔-丁基-3-甲氧基苯甲酸(124)。
步骤5-根据实施例29步骤2中所述方法，通过124的Suzuki偶合反应，制备6-(2-苄基氧基-吡啶-3-基)-2-溴-4-叔-丁基-3-甲氧基-苯甲酸甲酯(126)，但是采用Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2代替Pd(PPh3)4。粗品产物经SiO2色谱纯化，采用EtOAc/己烷(1-15％EtOAc)洗脱。
步骤6-将含有126(1.0eq，0.14mmol，70mg)、2-烯丙基-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环硼戊烷(2.0eq，0.29mmol，49mg)、Pd(PPh3)4(0.1eq，0.01mmol，17mg)和CsF(2.2eq，0.32mmol，48mg)的MeOH(4mL)和DCM(1mL)的混合物的密封试管在微波合成器中于115℃照射30min。除去有机溶剂，将残留物在乙酸乙酯和水之间分配。分离有机层，干燥(MgSO4)并浓缩。粗品经SiO2色谱纯化，采用EtOAc/己烷梯度洗脱(1-15％EtOAc)，获得17mg的2-烯丙基-6-(2-苄基氧基-吡啶-3-基)-4-叔-丁基-3-甲氧基-苯甲酸甲酯(128)。
步骤7-将128(17mg)和Pd(OH)2/C(20mg)的EtOAc(10mL)混合物在1大气压的H2中搅拌30min，然后除去催化剂。浓缩滤液，获得4.9mg的I-90，为蜡状固体。
实施例33
HCV NS5B RNA聚合酶活性
HCV聚合酶(NS5B570n-Con1)的酶活性以放射性标记的核苷酸单磷酸盐/酯向酸不溶性RNA产物的掺入来测定。过滤除去未掺入的放射性标记底物，向经过洗涤和干燥的含有放射性标记RNA产物的过滤板加入闪烁剂。在反应终点，由NS5B570-Con1生成的RNA产物的量与闪烁剂发出的光的量成正比。
相对于全长HCV聚合酶而言，从HCV Con1株基因型1b(NS5B570n-Con1)衍生的N-末端6-组氨酸标记的HCV聚合酶在C-末端有21个氨基酸缺失，它由大肠杆菌菌株BL21(DE)pLysS纯化获得。将含有编码序列HCV NS5B Con1(GenBank登记号AJ242654)的构建体插入质粒构建体pET17b中，它位于T7启动子表达盒的下游，转化入大肠杆菌中。将单一菌落作为起始培养物于37℃生长过夜，然后在10L补充有100μg/mL氨苄西林的LB介质中接种。当培养物的光密度在600nm达到0.6至0.8时，通过加入0.25mM异丙基-β-D-硫代吡喃半乳糖苷(IPTG)诱导蛋白质表达，然后在16-18h后于30℃收集细胞。利用三步方案将NS5B570n-Con1纯化至同质性，所述方案包括随后在Ni-NTA、SP-Sepharose HP和Superdex 75树脂上进行柱色谱法。
每50μL酶反应物含有20nM RNA模板(源自Internal Ribosome Entry Site的互补序列(cIRES))、20nM NS5B570n-Con1酶、0.5μCi氚标记的UTP(Perkin Elmer目录号TRK-412；比活性：30-60Ci/mmol；储备液浓度为7.5×10-5M-20.6×10-6M)、ATP、CTP和GTP各1μM、40mM Tris-HCl pH8.0、40mM NaCl、4mM DTT(二硫苏糖醇)、4mM MgCl2和5μl在DMSO中的化合物的系列稀释液。在96孔过滤板(cat#MADVN0B，Millipore Co.)中汇集反应混合物，于30℃温育2h。反应通过加入终浓度为10％(v/v)的三氯乙酸终止，在4℃温育40min。将反应物过滤，用8倍于反应物体积的10％(v/v)三氯乙酸、4倍于反应物体积的70％(v/v)乙醇洗涤，风干，向每个反应孔中加入25μL闪烁剂(Microscint 20，Perkin-Elmer)。在
Figure BDA0000055223780000711
读板仪(Perkin-Elmer，能量范围：低，效能模式：正常，计数时间：1min，背景减去：无，串话减低：关)上，将从闪烁剂发出的光的量转化为每分钟计数(CPM)。
利用
Figure BDA0000055223780000712
和
Figure BDA0000055223780000713
分析数据。采用没有酶存在下的反应测定背景信号，从酶反应中减去该背景信号。在没有化合物的存在下进行阳性对照反应，由其设置背景校正活性为100％聚合酶活性。全部数据以阳性对照的百分比表示。将数据带入下列方程(i)，计算酶催化的RNA合成速率减少达50％的化合物浓度(IC50)：
Y + % Min + ( % Max - % Min ) [ 1 + X ( IC 50 ) S ] - - - ( i )
其中“Y”相应于相对酶活性(以％表示)，“％Min”是在饱和化合物浓度下的残留相对活性，“％Max”是最大相对酶活性，“X”相应于化合物浓度，“S”是Hill系数(或斜率)。
实施例34
HCV复制子实验
该实验测定了式I化合物抑制HCV RNA复制的能力及其治疗HCV感染的潜在效用。该实验利用报道子(reporter)作为用于细胞内HCV复制子RNA水平的简单示值读数(readout)。将Renilla荧光素酶基因引入基因型1b复制子构建体NK5.1的第一个开放阅读框(N.Krieger等，J.Virol.2001 75(10)：4614)，紧随内部核糖体进入位点(IRES)序列后，并且通过获自口足病病毒的自裂解肽2A与新霉素磷酸转移酶(NPTII)基因稠合(M.D.Ryan & J.Drew，EMBO 1994 13(4)：928-933)。体外转录后，将RNA电穿孔进人类肝癌Huh7细胞，分离G418-抗性菌落并扩展。稳定选择的细胞系2209-23含有复制型HCV亚基因RNA，通过复制子表达的Renilla荧光素酶的活性反映了其在细胞中的RNA水平。该实验在两块板中双份进行，一份在白色不透明板中进行，一份在透明板中进行，从而测定化合物的抗病毒活性和细胞毒性，平行进行以保证测定的活性不会因为细胞增殖降低或细胞死亡而改变。
将HCV复制子细胞(2209-23)(它能够表达Renilla荧光素酶报道子)在含有5％胎牛血清(FBS，Invitrogen目录号10082-147)的Dulbecco氏MEM(Invitrogen目录号10569-010)中温育，以每孔5000个细胞的密度将其涂布于96孔板中，温育过夜。24小时后，将在生长介质中的不同稀释度的化合物加至细胞中，然后将其于37℃温育3天。在温育结束时，收集白色板中的细胞，采用R.荧光素酶分析系统(Promega目录号E2820)测定荧光素酶活性。下段中所述所有的试剂均包含在生产商的试剂盒中，根据生产商说明书制备试剂。每个孔中的细胞采用100μl磷酸盐缓冲盐水(pH 7.0)(PBS)洗涤，采用20μl的1×R.荧光素酶分析裂解缓冲液裂解，然后于室温下温育20分钟。然后将板插入Centro LB 960微量板光度计(Berthold Technologies)中，将100μl的R.荧光素酶分析缓冲液注射到每一个孔中，采用2秒延迟、2秒测定程序测定信号。IC50为相对于未处理细胞对照值而言降低复制子水平达50％所需要的药物的浓度，采用荧光素酶活性降低百分率对上述药物浓度作图，根据该图计算IC50。
采用WST-1试剂(Roche Diagnostic(目录号1644807))进行细胞毒性实验。将10微升的WST-1试剂加至透明板的每一个孔中，所述孔包括只含有介质作为空白的孔。然后将细胞于37℃温育2h，采用MRX Revelation微量板读数仪(Lab System)于450nm(参比过滤为650nm)测定OD值。CC50为相对于未处理细胞对照值而言降低细胞增殖达50％所需要的药物的浓度，采用WST-1值降低百分率对上述药物浓度作图，根据该图计算CC50。
实施例35
根据本实施例所述方法制备主题化合物的药物组合物，该组合物可以经由多种途径给药。
口服给药的组合物(A)
Figure BDA0000055223780000732
将各成分混合，分装到胶囊中，每粒胶囊含有约100mg；一粒胶囊含有接近全天的日剂量。
口服给药组合物(B)
Figure BDA0000055223780000733
Figure BDA0000055223780000741
将各成分混合，用溶剂(如甲醇)制粒。然后将制剂干燥，用适当的压片机制成片剂(含有约20mg活性化合物)。
口服给药组合物(C)
Figure BDA0000055223780000742
将各成分混合，制成供口服给药的混悬液。
肠胃外制剂(D)
Figure BDA0000055223780000743
将活性成分溶于一部分注射用水。然后在搅拌下加入足量的氯化钠以使溶液等渗。向溶液中加入剩余注射用水至所需重量，通过0.2微米滤膜过滤，在无菌条件下包装。
在上述描述或后面的权利要求中公开的特征(以具体方式明确表达的或用于实施所述功能的方式中采用的，或者在获得所述结果的方法或过程中描述的)，如果合适的话，这些特征均可以单独使用或组合使用以实现本发明的各种不同形式。
出于清楚和理解的目的，已经通过说明和实施例的方式对本发明进行了详细描述。对本领域技术人员而言显而易见的是，可以在权利要求所要求保护的范围内进行改变和变通。因此，可以理解，上面的描述是说明性的而非限制性的。本发明的范围因此不应当取决于上述说明，而应当取决于权利要求以及这些权利要求的等同方式的全部范围。
确立本领域技术人员知识的本文所引用的专利、公开的申请和科学文献以其全部内容引入本文作为参考，如同每一篇文献具体并单独被引入本文一样。如果在本文中所引用的任何参考与本说明书的具体教导之间出现冲突，那么应当以后者为准。同样，如果现有领域对词语的理解和词语的定义与本说明书中特定词语的定义之间发生冲突，也应当以后者为准。

Claims (19)

1.式I化合物或其可药用盐：
其中：
R1为(亚烷基)0-6COX、(亚烷基)0-6NRaRb、(亚烷基)0-6CN、C1-6羟基烷基或C1-3-烷基磺酰基-(亚烷基)0-3；
X为氢、羟基、C1-6烷氧基、NRcRd；
R2为氢、C1-6烷氧基、C1-3烷基或卤素；
Ra为(a)氢，(b)C1-6烷基，(c)C1-6酰基，(d)芳酰基，(e)-SO2-C1-6烷基，(f)-SO2-芳基，(g)-SO2-C1-3芳基烷基，(h)芳基-C1-3烷基或(i)SO2NReRf，其中Re和Rf独立为氢或C1-3烷基，(j)吡啶甲酰基，(k)C3-7环烷基-羰基或(l)CONHReRf，(m)-SO2-C3-6环烷基或(n)4-甲磺酰基氨基-吡咯烷-2-羰基，其中所述环烷烃部分被C1-3烷基磺酰基氨基取代，其中所述芳基、芳酰基和吡啶甲酰基彼此独立任选被1-3个独立选自下列的基团取代：羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基、氨基、C1-3烷基氨基、C1-3二烷基氨基、C1-6酰基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基、二-(C1-6烷基磺酰基)氨基、C1-6烷基和卤素；
Rb为氢、C1-6烷基、任选取代的芳基、C1-6羟基烷基、C1-3酰氧基-C1-6烷基、杂环基-C1-3烷基、C3-6环烷基-C1-3烷基、吡咯烷-3-基甲基、1-乙酰基-吡咯烷-3-基甲基、哌啶-4-基或吡啶基；或者
Ra和Rb一起为C(＝O)C(Me)2NHC(＝O)、(CH2)3-5S(＝O)2、(CH2)2-5C(＝O)、C(＝O)CH2C(Me)2CH2C(＝O)、HC＝CC(Br)＝CHC(＝O)、C(＝O)(CH2)2-4C(＝O)、HC＝CC(＝O)CEt2(＝O)、S(＝O)2NR6(CH2)3-5，其中R6为氢、C1-6烷基或Boc；或者
Ra和Rb与它们所连接的氮一起为：(a)邻苯二甲酰基，(b)1-甲基-1，3-二氢-2-氧代-苯并咪唑-3-基，(c)任选被C1-6烷氧羰基、羧基或C1-3羟基甲基取代的5-氧代-吡咯烷-1-基，(d)3-羟基甲基-吡咯烷-1-基，(e)任选被C1-6烷基取代的2-氧代-
Figure FDA0000055223770000021
唑烷-3-基，或(f)任选被C1-6烷基磺酰基氨基或C3-6环烷基磺酰基氨基取代的3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚基；
Rc为氢、C1-6烷基；
Rd为氢；C1-6烷基；吡啶基-C1-3烷基、氰基-C1-3烷基、4-C1-3烷氧基-C1-6烷基、芳基-C1-3烷基，任选被卤素取代；或
Rc和Rd一起为(CH2)2X1(CH2)2，其中X1为O、SO2或NR7，其中R7为氢、C1-6烷基、C1-3烷氧基-C1-3烷基或C1-3酰基，或者
Rc和Rd与它们所连接的氮一起为4，4-二氟-哌啶-1-基、4-苯氧基-哌啶-1-基、3-羟基-氮杂环丁烷、4-氰基-哌啶-1-基、(羟基甲基)吡咯烷-1-基或2-羟基甲基-吗啉-4-基；
R3a、R3b和R3c(i)当彼此独立时，独立选自C1-3烷基、C1-2烷氧基或C1-2氟烷基，或(ii)当它们一起时，R3a和R3b一起为C2-4亚甲基，且R3c为C1-3烷基；
R4为氢、C1-6烷基；
R5为氢、卤素或C1-3烷基。
2.权利要求1所定义的式I化合物或其可药用盐，其中：
R1为(亚烷基)0-6COX、(亚烷基)0-6NRaRb、(亚烷基)0-6CN或C1-6羟基烷基，
X为氢、羟基、C1-6烷氧基、NRcRd；
R2为氢、C1-6烷氧基、C1-3烷基或卤素；
Ra为(a)氢，(b)C1-6烷基，(c)C1-6酰基，(d)芳酰基，(e)-SO2-C1-6烷基，(f)-SO2-芳基，(g)-SO2-C1-3芳基烷基，(h)芳基-C1-3烷基或(i)SO2NReRf，其中Re和Rf独立为氢或C1-3烷基，(j)吡啶甲酰基，(k)C3-7环烷基-羰基或(l)CONHReRf或(m)-SO2-C3-6环烷基，其中所述环烷烃部分被C1-3烷基磺酰基氨基取代，其中所述芳基、芳酰基和吡啶甲酰基彼此独立任选被1-3个独立选自下列的基团取代：羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基、氨基、C1-3烷基氨基、C1-3二烷基氨基、C1-6酰基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基、二-(C1-6烷基磺酰基)氨基、C1-6烷基和卤素；
Rb为氢、C1-6烷基、任选取代的芳基、C1-6羟基烷基、C1-3酰氧基-C1-6烷基、杂环基-C1-3烷基、C3-6环烷基-C1-3烷基、哌啶-4-基或吡啶基；或者
Ra和Rb一起为C(＝O)C(Me)2NHC(＝O)、(CH2)3-5S(＝O)2、(CH2)2-5C(＝O)、C(＝O)CH2C(Me)2CH2C(＝O)、HC＝CC(Br)＝CHC(＝O)、C(＝O)(CH2)2-4C(＝O)、HC＝CC(＝O)CEt2(＝O)、S(＝O)2NR6(CH2)3-5，其中R6为氢、C1-6烷基或Boc；或者
Ra和Rb与它们所连接的氮一起为：(a)邻苯二甲酰基，(b)1-甲基-1，3-二氢-2-氧代-苯并咪唑-3-基，(c)任选被C1-6烷氧羰基、羧基或C1-3羟基甲基取代的5-氧代-吡咯烷-1-基，(d)3-羟基甲基-吡咯烷-1-基，(e)任选被C1-6烷基取代的2-氧代-
Figure FDA0000055223770000031
唑烷-3-基，或(f)任选被C1-6烷基磺酰基氨基或C3-6环烷基磺酰基氨基取代的3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚基；
Rc为氢、C1-6烷基；
Rd为氢；C1-6烷基；吡啶基-C1-3烷基、氰基-C1-3烷基、4-C1-3烷氧基-C1-6烷基、芳基-C1-3烷基，任选被卤素取代；
或Rc和Rd一起为(CH2)2X1(CH2)2，其中X1为O、SO2，或者Rc和Rd与它们所连接的氮一起为4，4-二氟-哌啶-1-基、4-苯氧基-哌啶-1-基、4-羟基-氮杂环丁烷、2-羟基甲基-吗啉-4-基；
R3a、R3b和R3c(i)当彼此独立时，独立选自C1-3烷基、C1-2烷氧基或C1-2氟烷基，或(ii)当它们一起时，R3a和R3b一起为C2-4亚甲基并且R3c为C1-3烷基；
R4为氢、C1-6烷基；
R5为氢、卤素或C1-3烷基。
3.权利要求1或2的化合物，其中R2为氢或C1-6烷氧基，R3a、R3b和R3c为甲基。
4.权利要求1或2的化合物，其中R1为(亚烷基)0-6NRaRb，Ra为任选取代的芳酰基、C3-7环烷烃羰基、-SO2C1-6烷基、-SO2-C3-6环烷基、SO2NReRf、吡啶甲酰基，Rb为氢、C1-6烷基、芳基或吡啶基。
5.权利要求4的化合物，其中R1为(亚烷基)0-3NRaRb，R2为氢或C1-6烷氧基，R3a、R3b和R3c为甲基。
6.权利要求1或2的化合物，其中R1为(亚烷基)0-6NRaRb，Ra和Rb一起为S(＝O)2NR6(CH2)p，其中p为3-5。
7.权利要求6的化合物，其中R1为(亚烷基)0-3NRaRb，R2为氢或C1-6烷氧基，且R3a、R3b和R3c为甲基。
8.权利要求1或2的化合物，其中R1为(亚烷基)0-6NRaRb，Ra和Rb与它们所连接的氮一起为：(a)邻苯二甲酰基，(b)1-甲基-1，3-二氢-2-氧代-苯并咪唑-3-基，(c)任选被C1-6烷氧羰基、羧基、C1-3羟基甲基取代的5-氧代-吡咯烷-1-基，(d)3-羟基甲基-吡咯烷-1-基，(e)任选被C1-6烷基取代的2-氧代-
Figure FDA0000055223770000041
唑烷-3-基，或(f)任选被C1-6烷基磺酰基氨基或C3-6环烷基磺酰基氨基取代的3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚基。
9.权利要求1或2的化合物，其中R1为(亚烷基)0-6COX，X为C1-6烷氧基或NRcRd。
10.权利要求9的化合物，其中R1为(亚烷基)0-3COX，R2为氢或C1-6烷氧基，R3a、R3b和R3c为甲基。
11.权利要求1或2的化合物或其可药用盐，该化合物选自下列化合物：
3-[4-叔-丁基-5-甲氧基-2-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-丙酸；
3-(5-叔-丁基-2-羟基甲基-4-甲氧基-苯基)-1H-吡啶-2-酮；
3-[4-叔-丁基-5-甲氧基-2-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-丙酸甲酯；
4-叔-丁基-5-甲氧基-2-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯甲酸；
3-[5-叔-丁基-2-(2-羟基-乙基)-4-甲氧基-苯基]-1H-吡啶-2-酮；
N-[4-叔-丁基-2-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-甲磺酰胺；
[4-叔-丁基-5-甲氧基-2-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-乙酸；
N-[4-叔-丁基-2-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-乙酰胺；
4-叔-丁基-5-甲氧基-N-甲基-2-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯甲酰胺；
2-[4-叔-丁基-5-甲氧基-2-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-N-甲基-乙酰胺；
2-[4-叔-丁基-5-甲氧基-2-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-乙酰胺；
N-[4-叔-丁基-5-甲氧基-2-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苄基]-乙酰胺；
N-[4-叔-丁基-5-甲氧基-2-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苄基]-甲磺酰胺；
N-[4-叔-丁基-5-甲氧基-2-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苄基]-N-甲基-乙酰胺；
3-(5-叔-丁基-2-甲磺酰基甲基-4-甲氧基-苯基)-1H-吡啶-2-酮；
3-[5-叔-丁基-2-(1，1-二氧代-1λ6-[1，2]噻嗪烷-2-基甲基)-4-甲氧基-苯基]-1H-吡啶-2-酮；
N-{2-[4-叔-丁基-5-甲氧基-2-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-乙基}-甲磺酰胺；
3-[5-叔-丁基-4-甲氧基-2-(2-氧代-吡咯烷-1-基甲基)-苯基]-1H-吡啶-2-酮；
N-[4-叔-丁基-5-甲氧基-2-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苄基]-4-氯代-苯磺酰胺；
N-[4-叔-丁基-5-甲氧基-2-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苄基]-C-苯基-甲磺酰胺；
3-[5-叔-丁基-2-(1，1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-2-基甲基)-4-甲氧基-苯基]-1H-吡啶-2-酮；
N-[4-叔-丁基-5-甲氧基-2-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苄基]-N-甲基-苯甲酰胺；
3-[5-叔-丁基-4-甲氧基-2-(2-氧代-哌啶-1-基甲基)-苯基]-1H-吡啶-2-酮；
乙磺酸4-叔-丁基-5-甲氧基-2-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苄基酰胺；
丙-2-磺酸4-叔-丁基-5-甲氧基-2-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苄基酰胺；
N-苄基-N-[4-叔-丁基-5-甲氧基-2-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苄基]-甲磺酰胺；
N-[4-叔-丁基-5-甲氧基-2-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苄基]-N-乙基-甲磺酰胺；
N-[4-叔-丁基-5-甲氧基-2-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苄基]-N-异丙基-甲磺酰胺；
1-[4-叔-丁基-5-甲氧基-2-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苄基]-吡咯烷-2，5-二酮；
乙酸2-{[4-叔-丁基-5-甲氧基-2-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苄基]-甲磺酰基-氨基}-乙酯；
N-[4-叔-丁基-5-甲氧基-2-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苄基]-N-吡咯烷-3-基甲基-甲磺酰胺；
N-丁基-N-[4-叔-丁基-5-甲氧基-2-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苄基]-甲磺酰胺；
2-[4-叔-丁基-5-甲氧基-2-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苄基]-异吲哚-1，3-二酮；
N-[4-叔-丁基-5-甲氧基-2-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苄基]-N-苯基-甲磺酰胺；
N-[4-叔-丁基-5-甲氧基-2-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苄基]-N-(2-羟基-乙基)-甲磺酰胺；
N-[4-叔-丁基-5-甲氧基-2-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苄基]-苯甲酰胺；
N-[4-叔-丁基-5-甲氧基-2-(6-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苄基]-甲磺酰胺；
N-[4-叔-丁基-5-甲氧基-2-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苄基]-4-羟基-苯甲酰胺；
1-[4-叔-丁基-5-甲氧基-2-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苄基]-3，3-二乙基-1H-吡啶-2，4-二酮；
3-[5-叔-丁基-4-甲氧基-2-(吗啉-4-羰基)-苯基]-1H-吡啶-2-酮；
4-叔-丁基-5-甲氧基-N，N-二甲基-2-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯甲酰胺；
4-氨基-N-[4-叔-丁基-5-甲氧基-2-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苄基]-苯甲酰胺；
N-[4-叔-丁基-5-甲氧基-2-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苄基]-4-甲磺酰基氨基-苯甲酰胺；
N-[4-叔-丁基-5-甲氧基-2-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苄基]-4-二-(甲磺酰基)氨基-苯甲酰胺
N-[4-叔-丁基-2-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-5-甲氧基-苄基]-甲磺酰胺；
3-[2-(4-乙酰基-哌嗪-1-羰基)-5-叔-丁基-4-甲氧基-苯基]-1H-吡啶-2-酮；
4-叔-丁基-5-甲氧基-N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-2-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯甲酰胺；
N-(1-乙酰基-吡咯烷-3-基甲基)-N-[4-叔-丁基-5-甲氧基-2-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苄基]-甲磺酰胺；
N-[4-叔-丁基-5-甲氧基-2-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苄基]-烟酰胺；
N-[4-叔-丁基-5-甲氧基-2-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苄基]-磺酰胺
3-[5-叔-丁基-2-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-羰基)-4-甲氧基-苯基]-1H-吡啶-2-酮；
N-{1-[4-叔-丁基-5-甲氧基-2-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-乙基}-甲磺酰胺；
N-{1-[4-叔-丁基-5-甲氧基-2-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-乙基}-N-甲基-甲磺酰胺；
4-叔-丁基-5-甲氧基-2-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯甲酸乙酯；
丙-2-磺酸[4-叔-丁基-5-甲氧基-2-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苄基]-环丁基甲基-酰胺；
1-[4-叔-丁基-5-甲氧基-2-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯甲酰基]-哌啶-4-甲腈；
N-[4-叔-丁基-5-甲氧基-2-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苄基]-N-哌啶-4-基-甲磺酰胺；
4-叔-丁基-5-甲氧基-N-甲基-2-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-N-吡啶-4-基甲基-苯甲酰胺；
3-[5-叔-丁基-4-甲氧基-2-(吡啶-2-基氨基甲基)-苯基]-1H-吡啶-2-酮；
3-[5-叔-丁基-2-(1，1-二氧代-1λ6-[1，2，5]噻二唑烷-2-基甲基)-4-甲氧基-苯基]-1H-吡啶-2-酮；
5-[4-叔-丁基-5-甲氧基-2-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苄基]-1，1-二氧代-1λ6-[1，2，5]噻二唑烷-2-甲酸叔-丁酯；
3-[5-叔-丁基-2-(4，4-二氟-哌啶-1-羰基)-4-甲氧基-苯基]-1H-吡啶-2-酮；
N-[4-叔-丁基-5-甲氧基-2-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苄基]-3-甲磺酰基氨基-苯甲酰胺；
3-[5-叔-丁基-4-甲氧基-2-(5-甲基-1，1-二氧代-1λ6[1，2，5]噻二唑烷-2-基甲基)-苯基]-1H-吡啶-2-酮；
N-[4-叔-丁基-5-甲氧基-2-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苄基]-3-甲磺酰基氨基-N-甲基-苯甲酰胺；
4-叔-丁基-N-氰基甲基-5-甲氧基-N-甲基-2-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯甲酰胺；
3-{5-叔-丁基-4-甲氧基-2-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-羰基]-苯基}-1H-吡啶-2-酮；
3-[5-叔-丁基-2-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-羰基)-4-甲氧基-苯基]-1H-吡啶-2-酮；
1-[4-叔-丁基-5-甲氧基-2-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苄基]-3-甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；
(R)-1-[4-叔-丁基-5-甲氧基-2-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苄基]-5-氧代-吡咯烷-2-甲酸乙酯；
(R)-1-[4-叔-丁基-5-甲氧基-2-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苄基]-5-氧代-吡咯烷-2-甲酸；
3-[5-叔-丁基-2-((S)-2-羟基甲基-5-氧代-吡咯烷-1-基甲基)-4-甲氧基-苯基]-1H-吡啶-2-酮；
3-[5-叔-丁基-2-(3-羟基甲基-吡咯烷-1-羰基)-4-甲氧基-苯基]-1H-吡啶-2-酮；
3-[5-叔-丁基-4-甲氧基-2-(2-氧代-
Figure FDA0000055223770000081
唑烷-3-基甲基)-苯基]-1H-吡啶-2-酮；
3-[5-叔-丁基-2-((R)-4-异丙基-2-氧代-
Figure FDA0000055223770000082
唑烷-3-基甲基)-4-甲氧基-苯基]-1H-吡啶-2-酮；
3-[5-叔-丁基-2-((S)-4-异丙基-2-氧代-
Figure FDA0000055223770000091
唑烷-3-基甲基)-4-甲氧基-苯基]-1H-吡啶-2-酮；
4-叔-丁基-N-(4-氟-苄基)-5-甲氧基-N-甲基-2-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯甲酰胺；
3-[5-叔-丁基-2-(2-羟基甲基-吗啉-4-羰基)-4-甲氧基-苯基]-1H-吡啶-2-酮；
3-[5-叔-丁基-4-甲氧基-2-(4-苯氧基-哌啶-1-羰基)-苯基]-1H-吡啶-2-酮；
4-叔-丁基-5-甲氧基-2-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯甲酰胺；
(1S，3S)-3-甲磺酰基氨基-环戊烷甲酸4-叔-丁基-5-甲氧基-2-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苄基酰胺；
3-甲磺酰基氨基-环己烷甲酸4-叔-丁基-5-甲氧基-2-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苄基酰胺；
3-[5-叔-丁基-2-((R)-2-羟基甲基-5-氧代-吡咯烷-1-基甲基)-4-甲氧基-苯基]-1H-吡啶-2-酮；
(2R，4S)-4-甲磺酰基氨基-吡咯烷-2-甲酸4-叔-丁基-5-甲氧基-2-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苄基酰胺；
4-叔-丁基-N-氰基甲基-5-甲氧基-2-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯甲酰胺；
N-[4-叔-丁基-5-甲氧基-2-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苄基]-N-甲基-甲磺酰胺；
N-[4-叔-丁基-5-甲氧基-2-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苄基]-2-氯代-苯磺酰胺；
1-[4-叔-丁基-5-甲氧基-2-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苄基]-4，4-二甲基-哌啶-2，6-二酮；
N-[4-叔-丁基-5-甲氧基-2-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苄基]-N-苯基-乙酰胺；
4-叔-丁基-3-甲氧基-6-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-2-丙基-苯甲酸甲酯；和
N-{2-[4-叔-丁基-5-甲氧基-2-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苄基]-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基}-甲磺酰胺。
12.药物，该药物含有权利要求1-11中所定义的式I化合物。
13.用于治疗由丙型肝炎病毒(HCV)所导致的疾病的权利要求12中所要求保护的药物。
14.药用组合物，该药用组合物含有治疗有效量的权利要求1或2的化合物以及与之混合的至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
15.权利要求1-11中所定义的式I化合物在制备用于治疗由丙型肝炎病毒(HCV)所导致的疾病的药物中的用途。
16.治疗由丙型肝炎病毒(HCV)引起的疾病的方法，该方法包括给予需要此治疗的患者治疗有效量的权利要求1或2的化合物。
17.权利要求16的方法，该方法还包括共同给予至少一种免疫系统调节剂和/或至少一种能够抑制HCV复制的抗病毒药物。
18.在细胞中抑制HCV复制的方法，该方法包括给予权利要求1或2的化合物。
19.本文中所述的本发明。
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