CN102803216B - 杂环抗病毒化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式I化合物，其中R1、R2、R3、R4、X1、X2、X3和X4如本文定义的，其是丙型肝炎病毒NS5b聚合酶抑制剂。本发明还公开了用于治疗HCV感染以及抑制HCV复制的组合物和方法。

Description

杂环抗病毒化合物
本发明提供了非核苷式I化合物及其某些衍生物，它们是RNA-依赖性RNA病毒聚合酶抑制剂。这些化合物可用于治疗RNA-依赖性RNA病毒感染。它们可特别用作丙型肝炎病毒(HCV)NS5B聚合酶的抑制剂、HCV复制的抑制剂以及用于治疗丙型肝炎感染。
丙型肝炎病毒是全世界慢性肝疾病的首要原因(Boyer，N.等人，J.Hepatol.200032：98-112)。HCV感染患者存在发展为肝硬化以及后来肝细胞癌的风险，因此HCV是肝移植的主要原因。
HCV被归类为黄病毒科(Flaviviridae)的成员，它包括黄病毒属(flaviviruses)、瘟疫病毒属(pestiviruses)和包括丙型肝炎病毒在内的hapaceiviruses(Rice，C.M.，Flaviviridae：Thevirusesandtheirreplication(黄病毒科：病毒及其复制)，FieldsVirology，编者：B.N.Fields，D.M.Knipe和P.M.Howley，Lippincott-Raven出版社，Philadelphia，Pa.，第30章，931-959，1996)。HCV是一种含有大约9.4kb的正义单链RNA基因组的有包膜病毒。病毒基因组由高度保守的5’非翻译区(UTR)、编码大约3011个氨基酸的多蛋白前体的长开放可读框和短3’UTR组成。
HCV的基因分析已经鉴定了六种主要基因型，它们的DNA序列具有超过30％的不同。已经区分出了30多种亚型。在美国，约70％的被感染个体为1a型和1b型感染。1b型为亚洲最常见的亚型。(X.Forns和J.Bukh，ClinicsinLiverDisease19993：693-716；J.Bukh等人，Semin.Liv.Dis.199515：41-63)。不幸的是，1型较2或3基因型感染对治疗具有更强的抗性(N.N.Zein，Clin.Microbiol.Rev.，200013：223-235)。
病毒结构蛋白包括核壳核心蛋白(C)和两种包膜糖蛋白E1和E2。HCV也编码两种蛋白酶，由NS2-NS3域编码的锌依赖性金属蛋白酶和在NS3域中编码的丝氨酸蛋白酶。这些蛋白酶是前体多蛋白的特别区域裂解为成熟肽所需要的。非结构性蛋白5(NS5B)的羧基部分包含RNA-依赖性RNA聚合酶。其余非结构性蛋白(NS4A和NS4B)的功能以及NS5A(氨基端一半的非结构性蛋白5)的功能仍然未知。人们认为HCVRNA基因组编码的大多数非结构性蛋白参与RNA复制。
目前被批准可用于治疗HCV感染的疗法的数量是有限的。新的和现有的治疗HCV感染和抑制HCVNS5B聚合酶活性的治疗手段已有综述：R.G.Gish，Sem.Liver.Dis.，199919：5；DiBesceglie，A.M.和Bacon，B.R.，ScientificAmerican，10月：199980-85；G.Lake-Bakaar，CurrentandFutureTherapyforChronicHepatitisCVirusLiverDisease(慢性丙型肝炎病毒肝疾病的现行和未来的治疗)，Curr.Drugtarg.InfectDis.20033(3)：247-253；P.Hoffmann等人，RecentpatentonexperimentaltherapyforhepatitisCvirusinfection(丙型肝炎感染的试验疗法的最新专利)(1999-2002)，Exp.Opin.Ther.Patents200313(11)：1707-1723；M.P.Walker等人，PromisingCandidatesforthetreatmentofchronichepatitisC(治疗慢性丙型肝炎的有希望的候选物)，Exp.Opin.investing.Drugs.200312(8)：1269-1280；S.-L.Tan等人，HepatitisCTherapeutics：CurrentStatusandEmergingStrategies(丙型肝炎治疗：现行状态和新出现的策略)，NatureRev.DrugDiscov.20021：867-881；J.Z.Wu和Z.Hong，TargetingNS5BRNA-DependentRNAPolymeraseforAnti-HCVChemotherapy(靶向NS5BRNA-依赖性RNA聚合酶用于抗-HCV化学治疗)，Curr.DrugTarg-Infect.Dis.20033(3)：207-219。
利巴韦林(1-((2R，3R，4S，5R)-3，4-二羟基-5-羟基甲基-四氢-呋喃-2-基)-1H-[1，2，4]三唑-3-甲酸酰胺；)是一种合成的非干扰素诱导的广谱抗病毒核苷类似物。利巴韦林具有体外对抗多种DNA和RNA病毒包括黄病毒科的活性(GaryL.Davis.Gastroenterology，2000，118：S104-S114)。虽然在单一疗法中，利巴韦林能够在40％的患者中将血清氨基转移酶水平降低至正常，但是它不降低HCV-RNA的血清水平。利巴韦林还显示出显著的毒性，并且已知会诱发贫血。Viramidine(威拉米定)是一种能够在肝细胞中通过腺苷脱氨酶转化的利巴韦林前药。(J.Z.Wu，Antivir.Chem.Chemother.200617(1)：33-9)。
干扰素(IFN)已经用于治疗慢性肝炎达近十年。IFN是免疫细胞响应病毒感染而产生的糖蛋白。公认有两种不同类型的干扰素：1型包括多种干扰素α和一种干扰素β，2型包括干扰素γ。1型干扰素主要由被感染的细胞产生，并且保护相邻细胞免受新的感染。IFN抑制很多种病毒、包括HCV的病毒复制，并且当单独用于治疗丙型肝炎感染时，IFN抑制血清HCV-RNA至不可检测的水平。另外，IFN使血清氨基转移酶水平正常化。不幸的是，IFN的作用是暂时的。停止治疗导致70％的复发率，并且只有10-15％表现出持续的病毒学响应和正常的血清丙氨酸转移酶水平(Davis，Luke-Bakaar，出处同上)。
早期IFN治疗的一个局限是蛋白质从血中快速清除。用聚乙二醇(PEG)化学衍生的IFN产生具有基本上改善的药物代谢动力学性质的蛋白质。是干扰素α-2a和40kD分枝的单-甲氧基PEG的结合物，并且是干扰素α-2b和12kD分枝的单-甲氧基PEG的结合物(B.A.Luxon等人，Clin.Therap.200224(9)：13631383；A.Kozlowski和J.M.Harris，J.Control.Release200172：217-224)。
目前用利巴韦林与干扰素-α的HCV组合治疗是HCV的最佳疗法。在54-56％具有I型HCV的患者中，组合利巴韦林和PEG-IFN(infra)引起持续的病毒响应(SVR)。就2和3型HCV而言，SVR达到80％(Walker，出处同上)。不幸的是，组合治疗还产生引起临床挑战的副作用。抑郁，流行性感冒样症状和皮肤反应是与皮下IFN-α相关的，并且溶血性贫血是与利巴韦林持续治疗相关的。
现在已经鉴别了某些作为抗-HCV治疗药物研发的潜在分子靶标，包括但不限于NS2-NS3自身蛋白酶(autoprotease)、NS3蛋白酶、NS3解旋酶和NS5B聚合酶。RNA-依赖性RNA聚合酶是单链正义RNA基因组的复制所绝对必需的。这种酶已经引起医药化学家的浓厚兴趣。
核苷抑制剂能作为链终止剂或作为竞争抑制剂，其干扰核苷酸结合聚合酶。为了充当链终止剂，核苷类似物必须被体内细胞摄取并且在体内转化为其三磷酸盐形式，从而作为底物竞争聚合酶核苷酸结合位点。转化为三磷酸盐通常受细胞内激酶调节，所述的激酶在任何核苷上传递额外的结构限制。此外，这种磷酸化的需求限制了核苷作为HCV复制抑制剂在以细胞为基础的分析中的直接评价(J.A.Martin等人，美国专利号6,846,810；C.Pierra等人，J.Med.Chem.200649(22)：6614-6620；J.W.Tomassini等人，Antimicrob.AgentsandChemother.200549(5)：2050；J.L.Clark等人，J.Med.Chem.200548(17)：2005)。
本发明化合物及其异构体形式和可药用盐还可用于治疗和预防病毒感染、特别是丙型肝炎感染，和活宿主中的疾病，当互相组合以及与其它生物活性剂组合时，所述的其它生物活性剂包括但不限于干扰素、聚乙二醇化的干扰素、利巴韦林、蛋白酶抑制剂、聚合酶抑制剂、小干扰RNA化合物、反义化合物、核苷酸类似物、核苷类似物、免疫球蛋白、免疫调节剂、肝保护剂、抗炎剂、抗生素、抗病毒剂和抗感染化合物。该组合治疗还可以包括提供与其它药物或增效剂同时或依次使用的本发明化合物，所述的它药物或增效剂例如利巴韦林和相关化合物、金刚烷胺和相关化合物、多种干扰素，例如干扰素-α、干扰素-β、干扰素-γ等，以及干扰素的替代形式，例如聚乙二醇化的干扰素。此外，利巴韦林和干扰素的组合可以与至少一种本发明化合物作为另外的组合治疗来施用。
目前在研的其它干扰素包括白蛋白-干扰素-α-2b(Albuferon)、含有DUROS的IFN-ω、LOCTERONTM和干扰素-α-2bXL。由于这些和其它干扰素已经上市，预期它们与本发明化合物的组合治疗。
HCV聚合酶抑制剂是药物开发的另一种目标，并且在研的化合物包括R-1626、R-7128、IDX184/IDX102、PF-868554(Pfizer)、VCH-759(ViroChem)、GS-9190(Gilead)、A-837093和A-848837(Abbot)、MK-3281(Merck)、GSK949614和GSK625433(Glaxo)、ANA598(Anadys)、VBY708(ViroBay)。
还鉴定出HCVNS3蛋白酶抑制剂作为潜在用于治疗HCV。临床试验中的蛋白酶抑制剂包括VX-950(Telaprevir，Vertex)、SCH503034(Broceprevir，Schering)、TMC435350(Tibotec/Medivir)和ITMN-191(Intermune)。处于研发早期的其它蛋白酶抑制剂包括MK7009(Merck)、BMS-790052(BristolMyersSquibb)、VBY-376(Virobay)、IDXSCA/IDXSCB(Idenix)、BI12202(Boehringer)、VX-500(Vertex)、PHX1766Phenomix)。
研究中的抗HCV治疗的其它目标包括抑制RNA结合NS5b的亲环蛋白抑制剂、硝唑尼特、西戈斯韦(Migenix)、α-葡糖苷酶-1的抑制剂、半胱天冬酶抑制剂、Toll-样受体激动剂和免疫刺激剂例如日达仙(SciClone)。
发明概述
目前尚无丙型肝炎病毒(HCV)的预防治疗，并且目前批准的仅用于对抗HCV的疗法有限。新药用化合物的设计和研发是必需的。
在本发明的一个方面，提供了式I化合物或其可药用盐：
其中
X1是N，并且X2、X3和X4是CR5；或者
X1和X2是N，并且X3和X4是CR5；或者
X1、X2和X4是CR5，并且X3是N；或者
X1和X4是N，并且X2和X3是CR5；或者
X1、X2、X3和X4是CR5；
R1是(a)杂芳基，其选自吡啶基、2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基、3-氧代-3，4-二氢-吡嗪-2-基、3-氧代-2，3-二氢-哒嗪-4-基、2-氧代-1，2-二氢-嘧啶-4-酮-5-基、6-氧代-1，6-二氢-[1，2，4]三嗪-5-基、2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基、2-氧代-2(H)-吡啶-1-基、6-氧代-6H-哒嗪-1-基、6-氧代-6H-嘧啶-1-基和2-氧代-2H-吡嗪-1-基，所述的杂芳基任选被卤素、C1-6烷基、C1-3卤代烷基、C1-6羟基烷基、C1-3烷氧基-C1-3烷基、C1-6烷氧基、X1(CH2)1-6CO2H或X1-(CH2)2-6NRgRh取代；或者
(b)杂环基，其选自2-氧代-四氢-嘧啶-1-基、2-氧代-咪唑烷-1-基、2-氧代-哌啶-1-基、2-氧代-吡咯烷-1-基、2，6-二氧代-四氢-嘧啶-1-基、2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-嘧啶-5-基和2，5-二氧代-咪唑烷-1-基以及2，4-二氧代-四氢-嘧啶-1-基；
R2是氢、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基或卤素；
R3是(a)芳基，
(b)杂芳基，其中所述的芳基或所述的杂芳基任选独立地被一至三个选自下列的取代基取代：羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6羟基烷基、卤素、(CH2)nNRcRd、氰基、C1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-烷基氨基甲酰基、N，N-二烷基氨基甲酰基、(CH2)0-3CO2H、SO2NH2、C1-6烷基亚磺酰基和C1-6烷基磺酰基，
(c)NRaRb，
(d)氢，
(e)卤素，
或(f)-X(R7)[C(R6)2-6NReRf，其中X是O或NR7，并且
R7是氢或C2-4烷基，
R6在每次出现时独立地是氢、C1-3烷基或者
相同碳上两个R6基团是C2-5亚烷基或者
不同碳上两个R6基团是C1-4亚烷基；
Ra和Rb与它们连接的氮一起是环状胺，其独立地被一至三个独立地选自C1-6烷基、卤素或(CH2)nNReRf的基团取代；
Rc和Rd独立地是氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6酰基、SO2R8，其中R8是(a)C1-6烷基，(b)C1-6卤代烷基，(c)C3-7环烷基，(d)C3-7环烷基-C1-3烷基，(e)C1-6烷氧基-C1-6烷基或(f)SO2[C(R9)2]0-6NRkRl，C1-3烷基氨基甲酰基或C1-3二烷基氨基甲酰基；
Re和Rf独立地是氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6酰基、SO2R8，其中R8是(a)C1-6烷基，(b)C1-6卤代烷基，(c)C3-7环烷基，(d)C3-7环烷基-C1-3烷基，(e)C1-6烷氧基-C1-6烷基或(f)SO2[C(R9)2]0-6NRkRl；
Ri和Rj(i)独立地是氢、C1-3烷基或(CH2)2-6NRgRh或(ii)与它们连接的氮一起是(CH2)2X5(CH2)2，其中X5是O或NRk，并且Rk是氢、C1-3烷基、C1-3酰基或C1-3烷基磺酰基；
R4是氢、CF3、CH2CF3、C3-5环烷基、卤素、C1-6烷氧基、C1-3卤代烷氧基、CHR4aR4b或CR4aR4bR4c，
其中(i)R4a、R4b和R4c独立地选自C1-3烷基、CD3、C1-2烷氧基、C1-2氟烷基、C1-3羟基烷基、氰基或羟基；或者
(ii)当一起应用时，R4a和R4b一起是C2-4亚烷基，并且R4c是氢、C1-3烷基、C1-2烷氧基、卤素、C1-3羟基烷基、氰基或C1-2氟烷基，或者R4a和R4b与它们连接的碳一起是3-氧杂环丁烷基或四氢呋喃-2-基；
R5在每次出现时独立地是氢、卤素、C1-6烷氧基或C1-6烷基；
R8、Rg和Rh在每次出现时独立地是氢或C1-3烷基；
Rk和Rl(i)在每次出现时独立地是氢或C1-6烷基，或者
(ii)与它们连接的氮一起，Rk和Rl形成环状胺；
n在每次出现时独立地是0至3。
通式I的化合物可以是中性化合物或其可药用盐。
本发明还提供了通过给需要的患者施用治疗有效量的式I化合物治疗丙型肝炎病毒(HCV)病毒感染的方法。该化合物可以单独施用，或者与其它抗病毒化合物或免疫调节剂共施用。
本发明还提供了通过施用有效抑制HCV的量的式I化合物抑制细胞中HCV复制的方法。
本发明还提供了式I化合物在治疗丙型肝炎病毒(HCV)病毒感染的用途或者在制备用于治疗丙型肝炎病毒(HCV)病毒感染的药物中的用途。该化合物可以单独施用，或者与其它抗病毒化合物或免疫调节剂共施用。
本发明还提供了式I化合物在抑制细胞中HCV复制中的用途或者在制备用于抑制细胞中HCV复制的药物中的用途。
本发明还提供了包含式I化合物和至少一种可药用载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。
发明详述
本文所用的术语“一个”或“一种”实体指的是一个(种)或多个(种)该实体；例如，一种化合物指的是一种或多种化合物或至少一种化合物。因此，术语“一个”(“一种”)、“一个(种)或多个(种)”和“至少一个(种)”在本文中可以互换应用。
短语“如上文所定义”指的是在发明概述中或最宽的权利要求中所提供的每个基团的最宽定义。在下文所提供的所有其它实施方案中，能存在于每个实施方案中的并且未明确定义的取代基保留在发明概述中所提供的最宽定义。
无论是在连接词还是在权利要求的主体中，本说明书中所应用的术语“包含”和“包括”应当被解释为具有开放的含义。也就是说，该术语应当与术语“至少具有”或“至少包括”作相同解释。当在方法的上下文中应用时，术语“包括”指的是该方法至少包括所述的步骤，但也可以包括另外的步骤。当在化合物或组合物的上下文中应用时，术语“包括”指的是该化合物或组合物至少包括所述的特征或组分，但是也可以包括另外的特征或组分。
本文所用的术语“独立地”表示变量适用于任何一种情况，而不考虑在相同的化合物中具有相同或不同定义的变量的存在与否。因此，在R”出现两次并且R”被定义为“独立地是碳或氮”的化合物中，两个R”可以均是碳，两个R”可以均是氮，或者一个R”可以是碳而另一个是氮。
当任何变量(例如R1、R4a、Ar、X1或Het)在描绘和描述本发明应用或请求保护的化合物的组成或任意式上出现一次以上时，其每次出现的定义与其另一次出现的定义彼此独立。另外，只要这种化合物产生稳定化合物，则取代基和/或变量的组合都是允许的。
位于键末端的符号“*”或经由键所绘的“------”是指官能团或其它化学部分与它所隶属的分子的其它部分的连接的点。因此，例如：
MeC(＝O)OR4其中
绘画进环系的键(相对于在不同顶点连接而言)表示该键可以与任何适当的环原子连接。
本文所用的术语“任选的”或“任选地”指的是随后描述的事件或情况可以发生，但是不必须发生，并且该描述包括所述事件或情况发生的情形以及所述事件或情况不发生的情形。例如，“任选取代的”指的是任选取代的基团可以包括氢或取代基。
本文所用的术语“约”指的是近似、在......左右、大致或在......周围。当术语“约”与数值范围联用时，它通过将界限扩展至高于或低于所给出的数值来调整该范围。通常，本文所用的术语“约”用于将数值调整至高于或低于所述数值的20％。
本文所用的变量数值范围的描述是指可以应用等于该范围内任意值的变量实施本发明。因此，对离散的变量而言，该变量可以等于所述数值范围内的任意整数值，包括该范围的端点值。类似地，就连续的变量而言，该变量可以等于所述数值范围内的任意实际值，包括该范围的端点值。例如，描述为0至2之间的值的变量可以是0、1或2，这些变量是离散的，并且也可以是0.0、0.1、0.01、0.001或任意其它实际值，这些变量是连续的。
式I化合物存在互变异构现象。互变异构化合物可以存在两种或多种可以互相转化的种类。质子移变(Prototropic)的互变异构体由两个原子之间的共价键合的氢原子的迁移而产生。互变异构体通常以平衡的形式存在，如果要分离单一的互变异构体通常会产生混合物，它们的化学和物理特性与化合物的混合物一致。平衡的状态取决于分子内的化学特征。例如，在多种脂肪族醛和酮(例如乙醛)中，酮式占优势；在酚类中，烯醇式占优势。常见的质子移变互变异构体包括酮式/烯醇式 酰胺/亚胺酸和脒的互变异构体。后二者在杂芳基和杂环中尤为常见，并且本发明包含所述化合物的所有的互变异构形式。
技术人员可以理解，某些式I化合物可以包含一个或多个手性中心，所以存在两种或多种立体异构体形式。这些异构体的外消旋体、单一异构体和富集一种对映异构体的混合物以及非对映异构体(当存在两个手性中心时)和部分富集特殊非对映异构体的混合物均包含在本发明的范围内。技术人员可以进一步理解，托品烷环的取代可以是内-构型的，或者也可以是外-构型的，并且本发明包含这两种构型。本发明包括式I化合物的所有的单一立体异构体(例如对映异构体)、外消旋混合物或部分拆分的混合物，如果适当的话，还包括其单一互变异构形式。
同样可以采用外消旋体，或者可以将其拆分为单一异构体。通过拆分可以得到立体化学纯的化合物或富集一种或多种异构体的混合物。分离异构体的方法是众所周知的(参见AllingerN.L.和ElielE.L.“TopicsinStereochemistry”，第6卷，WileyInterscience，1971)，并且包括物理方法，例如采用手性吸附剂的色谱方法。单一异构体可以采用手性前体以手性形式制备。或者，通过与手性酸形成非对映异构体的盐，可以将单一异构体自混合物中进行化学分离，所述的手性酸为例如下列酸的单一对映异构体：10-樟脑磺酸、樟脑酸、α-溴樟脑酸、酒石酸、二乙酰基酒石酸、苹果酸、吡咯烷酮-5-甲酸等，将该盐级分结晶，然后将一种或二种拆分的碱游离出来，任选重复进行上述过程从而获得基本上不含另一种异构体的一种或二种异构体，即得到光学纯度＞95％的形式。或者，外消旋体可以与手性化合物(辅助剂)共价连接以产生非对映异构体，它可以通过色谱或者通过级分结晶的方法进行分离，然后，手性辅助剂可以通过化学方法除去以获得纯的对映异构体。
式I化合物可以包含碱性中心，并且适合的酸加成盐是由形成无毒盐的酸形式的。无机酸盐的实例包括盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐。有机酸盐的实例包括乙酸盐、富马酸盐、双羟萘酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、樟脑磺酸盐、D和L-乳酸盐、D和L-酒石酸盐、乙磺酸盐、甲磺酸盐、丙二酸盐、乳清酸盐、葡庚糖酸盐、甲基硫酸盐、硬脂酸盐、葡糖醛酸盐、2-萘磺酸盐、甲苯磺酸盐、羟苯酰苯酸盐、烟酸盐、羟乙基磺酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、葡糖酸盐、琥珀酸盐、糖二酸盐、苯甲酸盐、乙磺酸盐和双羟萘酸盐。适当的盐的综述可以参见Berge等人，J.Pharm.Sci.，197766：1-19和G.S.Paulekuhn等人，J.Med.Chem.200750：6665。
除非另有定义，否则本文所用的技术和科学术语具有本发明所属技术领域的技术人员通常理解的含义。本文涉及本领域技术人员已知的多种方法和材料。给出药理学的一般原理的标准参考著作包括Goodman和Gilman的ThePharmacologicalBasisofTherapeutics(治疗的药理学基础)，第10版，McGrawHillCompaniesInc.，纽约(2001)。用于制备这些化合物的原料和试剂通常可以商购获得的，例如AldrichChemicalCo.，或者根据本领域技术人员已知的方法采用参考中所示步骤制备。除非另有说明，否则下面的描述和实施例中所提及的材料、试剂等可从商业来源获得。通用合成方法在专著中已有描述，例如FieserandFieser’sReagentsforOrganicSynthesis(Fieser和Fieser的有机合成试剂)，Wiley&Sons：纽约，第1-21卷；R.C.LaRock，ComprehensiveOrganicTransformations(综合有机转化)，第二版，Wiley-VCH，NewYork1999；ComprehensiveOrganicSynthesis(综合有机合成)，B.Trost和I.Fleming(编者)第1-9卷Pergamon，Oxford，1991；ComprehensiveHeterocyclicChemistry(综合杂环化学)，A.R.Katritzky和C.W.Rees(编者)Pergamon，Oxford1984，第1-9卷；ComprehensiveHeterocyclicChemistryII(综合杂环化学II)，A.R.Katritzky和C.W.Rees(编者)Pergamon，Oxford1996，第1-11卷；以及OrganicReactions(有机反应)，Wiley&Sons：纽约，1991，第1-40卷，并且这些专著是本领域技术人员所熟知的。
术语“同位素异数体(isotopologue)”用于区别仅在其同位素组合物中不同的种类(IUPACCompendiumofChemicalTerminology(化学术语概要)第2版1997)。同位素异数体在一个或多个位置上和/或在同位素富集的位置中的同位素富集水平不同。
取决于合成中所用的化学品前体来源可以在合成的化合物中出现天然同位素丰度的变通，并且在合成过程中形成同位素交换。因此，在指定位点(作为氘化位点)存在的每个氘的同位素富集因子不依赖于其它位点的氘化作用，并且在非指定的位点上可以出现氘含量的某些变通，并且这些变通可以导致在要求保护的化合物的范围内形成同位素异数体。在不指定为氘或“D”的位点上氘富集因子将小于49.5％，并且典型地显著小于49.5％，并且更常见小于20％。
由于氘的天然丰度为0.015％，天然观察到的氘水平的这些变通对观察到的化合物的生物学性质没有物质影响。
除非另外说明，否则当一个位置明确或毫无疑问地指定为“H”或“氢”，同位素比例被认为具有天然丰度同位素组成的氢，条件是某些偶然的变通可以从合成过程产生。
本文所用的术语“同位素富集因子”表示本发明化合物中具体位置上D的同位素丰度与该同位素的天然存在的丰度之间的比值。在本发明的一个实施方案中，提供了式I化合物，其中叔丁基的同位素富集因子至少为3300(49.5％)。为了避免任何含糊，叔丁基的同位素富集因子表示三个甲基的合计，并且甲基不是独立估算的。
在其它实施方案中，提供了式I化合物，其中在化合物指定位点(作为氘化作用的潜在位点)上存在的每个氘的同位素富集因子至少为4000(60％氘掺入)、至少为4500(67.5％氘掺入)、至少为5000(75％氘掺入)、至少为5500(82.5％氘掺入)、至少为6000(90％氘掺入)、至少为6333.3(95％氘掺入)、至少为6466.7(97％氘掺入)、至少为6600(99％氘掺入)或至少为6633.3(99.5％氘掺入)。
在本发明的一个实施方案中，提供了式I化合物或其可药用盐
其中R1、R2、R3、R4、X1、X2、X3和X4如上文所定义的。
在本发明的一个实施方案中，提供了式I化合物，其中X1是N，并且X2、X3和X4是CR5；或者X1和X2是N，并且X3和X4是CR5；或者X1、X2和X4是CR5，并且X3是N；或者X1和X4是N，并且X2和X3是CR5；或者X1、X2、X3和X4是CR5；特别是X1是N，并且X2、X3、X4是CR5，或者X1和X2是N，并且X3和X4是CR5；
R1是(a)杂芳基，其选自吡啶基、2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基、3-氧代-3，4-二氢-吡嗪-2-基、3-氧代-2，3-二氢-哒嗪-4-基、2-氧代-1，2-二氢-嘧啶-4-酮-5-基、6-氧代-1，6-二氢-[1，2，4]三嗪-5-基、2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-嘧啶-5-基、2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基、2-氧代-2(H)-吡啶-1-基、6-氧代-6H-哒嗪-1-基、6-氧代-6H-嘧啶-1-基、2-氧代-2H-吡嗪-1-基，特别是吡啶基、2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基、2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-嘧啶-5-基和2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基，所述的杂芳基任选被卤素、C1-6烷基、C1-3卤代烷基、C1-6烷氧基、X-(CH2)1-6CO2H或X-(CH2)2-6NRgRh，特别是卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代；(b)杂环基，其选自2-氧代-四氢-嘧啶-1-基、2-氧代-咪唑烷-1-基、2-氧代-哌啶-1-基、2-氧代-吡咯烷-1-基、2，6-二氧代-四氢-嘧啶-1-基和2，5-二氧代-咪唑烷-1-基；
R2是氢、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基或卤素；
R3是(a)芳基，(b)杂芳基，(c)NRaRb，(d)氢，(e)卤素，特别是(a)芳基，(c)NRaRb，(d)氢，(e)卤素，其中所述的芳基或所述的杂芳基任选独立地被一至三个选自下列的取代基取代：羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6羟基烷基、卤素、(CH2)nNRcRd、氰基、C1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-烷基氨基甲酰基、N，N-二烷基氨基甲酰基、(CH2)nCO2H、SO2NH2、C1-6烷基亚磺酰基和C1-6烷基磺酰基，特别是卤素、(CH2)nNRcRd，其中n是1，或者(f)-X(Rg)[C(R6)]pNReRf，其中R6在每次出现时独立地是氢、C1-3烷基，或者在相同碳上的两个R6基团是C2-5亚烷基，或者在不同碳上的两个R6基团是C1-4亚烷基；Ra和Rb与它们连接的氮一起是环状胺，其独立地被C1-6烷基、卤素或(CH2)nNReRf，特别是(CH2)nNReRf取代，其中n是0至2；Rc和Rd独立地是氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6酰基、C1-6磺酰基、C1-6卤代烷基磺酰基、C3-7环烷基磺酰基、C3-7环烷基-C1-3烷基-磺酰基、C1-6烷氧基-C1-6烷基磺酰基、-SO2-NRiRj、C1-3烷基氨基甲酰基或C1-3二烷基氨基甲酰基，特别是Rc是氢并且Rd是C1-6磺酰基；Re和Rf独立地是氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6酰基、C1-6磺酰基、C1-6卤代烷基磺酰基、C3-7环烷基磺酰基、C3-7环烷基-C1-3烷基-磺酰基、C1-6烷氧基-C1-6烷基磺酰基、-SO2-NRiRj；Ri和Rj(i)独立地是氢、C1-3烷基或(CH2)2-6NRgRh或者(ii)与它们连接的氮一起是(CH2)2X5(CH2)2，其中X5是O或NRk，并且Rk是氢、C1-3烷基、C1-3酰基或C1-3烷基磺酰基；Rg和Rh在每次出现时独立地是氢或C1-3烷基，特别是Re是氢并且Rf是C1-6磺酰基；
R4是氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-5环烷基、卤素、C1-6烷氧基、C1-3卤代烷氧基或CR4aR4bR4c，其中(i)R4a、R4b和R4c独立地选自C1-3烷基、C1-2烷氧基、C1-2氟烷基、C1-3羟基烷基、氰基或羟基；或者(ii)当一起应用时，R4a和R4b一起是C2-4亚烷基并且R4c是氢、C1-3烷基、C1-2烷氧基、卤素、C1-3羟基烷基、氰基或C1-2氟烷基，或者R4a和R4b与它们连接的碳一起是3-氧杂环丁烷基或四氢呋喃-2-基，特别是R4是CR4aR4bR4c，其中R4a、R4b和R4c是甲基，或者R4是三氟甲基、3，3，3-三氟乙基或CR4aR4bR4c，其中R4a、R4b和R4c是CH3或CD3；
R5在每次出现时独立地是氢、卤素、C1-6烷氧基或C1-6烷基；
X在每次出现时独立地是O或NRg；
n在每次出现时独立地是0至3。
在本发明的另一个实施方案中，提供了式I化合物，其中R3是(a)芳基或(b)杂芳基，其中所述的芳基或所述的杂芳基任选独立地被一至三个选自下列的取代基取代：羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6羟基烷基、卤素、氰基、C1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-烷基氨基甲酰基、N，N-二烷基氨基甲酰基、羧基、SO2NH2、C1-6烷基亚磺酰基和C1-6烷基磺酰基，其中n是0至3。
在本发明的另一个实施方案中，提供了式I化合物，其中X1是N并且X2、X3和X4是CR5，或者X1和X2是N，并且X3和X4是CR5。R1是杂芳基，其选自吡啶基、2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基、2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-嘧啶-5-基和2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基，所述的杂芳基任选被卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代。R2是氢或C1-6烷氧基，或者R1是2-氧代-四氢-嘧啶-1-基。R3是芳基、NRaRb、氢或卤素，其中所述的芳基任选独立地被一至三个选自下列的取代基取代：卤素、(CH2)nNRcRd，其中n是1。Ra和Rb与它们连接的氮一起是环状胺，其任选被一至三个独立地选自下列的基团取代：(CH2)nNReRf(其中n是0至2)、C1-6烷基或卤素。Re是氢并且Rf是C1-6磺酰基。Rc是氢并且Rd是C1-6磺酰基。R4是三氟甲基、3，3，3-三氟乙基或CR4aR4bR4c，其中R4b、R4b和R4c是CH3或CD3。R5在每次出现时独立地是氢、卤素、C1-6烷氧基或C1-6烷基。该实施方案包括本文包括的化合物的可药用盐。
在本发明的一个实施方案中，提供了式I化合物，其中R3是(a)芳基或(b)杂芳基，其中所述的芳基或所述的杂芳基任选独立地被一至三个选自下列的取代基取代：羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6羟基烷基、卤素、氰基、C1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-烷基氨基甲酰基、N，N-二烷基氨基甲酰基、羧基、SO2NH2、C1-6烷基亚磺酰基和C1-6烷基磺酰基，其中n是0至3。
在本发明的另一个实施方案中，提供了式I化合物，其中X1是N并且X2、X3和X4是CR5；R3是(a)至少4-位被(CH2)nNRcRd取代的苯基，其中n是0，或者(b)NRaRb。短语“至少4-位被(CH2)nNRcRd取代的苯基”表示(i)其中未取代的位置可以进一步任选被取代。短语“至少4-位被(CH2)nNRcRd取代的苯基”表示(i)其中未取代的位置可以进一步任选被取代。
在本发明的另一个实施方案中，提供了式I化合物，其中R1是2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基或2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基或2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-嘧啶-5-基，其任选被卤素、C1-6烷基、C1-3卤代烷基或C1-6烷氧基取代；X1是N并且X2、X3和X4是CR5，并且R3是至少4-位被(CH2)nNRcRd取代的苯基，其中n是0。
在本发明的另一个实施方案中，提供了式I化合物，其中R1是2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基、2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基或2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-嘧啶-5-基，其任选被卤素、C1-6烷基、C1-3卤代烷基或C1-6烷氧基取代；X1是N并且X2、X3和X4是CR5；R3是至少4-位被(CH2)nNRcRd取代的苯基，其中n是0，并且R4是CR4aR4bR4c，其中(a)R4a、R4b和R4c是CH3、CD3或氟，或者R4a和R4b一起是C2亚烷基，并且(b)R4c是C1-3烷基、C1-2烷氧基、卤素、C1-3羟基烷基、氰基或C1-2氟烷基。
在本发明的另一个实施方案中，提供了式I化合物，其中R1是2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基、2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基或2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-嘧啶-5-基，其任选被卤素、C1-6烷基、C1-3卤代烷基或C1-6烷氧基取代；X1是N并且X2、X3和X4是CR5；R3是NRaRb；并且R4是CR4aR4bR4c，其中(a)R4a、R4b和R4c是CH3、CD3或氟，或者R4a和R4b一起是C2亚烷基，并且(b)R4c是C1-3烷基、C1-2烷氧基、卤素、C1-3羟基烷基、氰基或C1-2氟烷基。
在本发明的另一个实施方案中，提供了式I化合物，其中R1是2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基、2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基或2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-嘧啶-5-基，其任选被卤素、C1-6烷基、C1-3卤代烷基或C1-6烷氧基取代；X1是N并且X2、X3和X4是CR5；R3是NRaRb；其中一起是被(CH2)nNReRf取代的环状胺，其中n是0至2；并且Re和Rf独立地是氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、SO2R8，其中R8是(a)C1-6烷基，(b)C1-6卤代烷基，(c)C3-7环烷基，(d)C3-7环烷基-C1-3烷基，(e)C1-6烷氧基-C1-6烷基并且R4是CR4aR4bR4c，并且(a)R4a、R4b和R4c是CH3、CD3或氟，或者R4a和R4b一起是C2亚烷基，并且(b)R4c是C1-3烷基、C1-2烷氧基、卤素、C1-3羟基烷基、氰基或C1-2氟烷基。
在本发明的另一个实施方案中，提供了式I化合物，其中R1是6-氧代-1，6-二氢-[1，2，4]三嗪-5-基；X1是N并且X2、X3和X4是CR5，并且R3是至少4-位被(CH2)nNRcRd取代的苯基，其中n是0。
在本发明的另一个实施方案中，提供了式I化合物，其中R1是2-氧代-四氢-嘧啶-1-基；X1是N并且X2、X3和X4是CR5，并且R3是至少4-位被(CH2)nNRcRd取代的苯基，其中n是0。
在本发明的另一个实施方案中，提供了式I化合物，其中X1和X2是N，并且X3和X4是CR5；R3是(a)至少4-位被(CH2)nNRcRd取代的苯基，其中n是0，或者(b)NRaRb。
在本发明的另一个实施方案中，提供了式I化合物，其中R1是2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基或2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基或2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-嘧啶-5-基，其任选被卤素、C1-6烷基、C1-3卤代烷基或C1-6烷氧基取代；X1和X2是N，并且X3和X4是CR5，并且R3是至少4-位被(CH2)nNRcRd取代的苯基，其中n是0或1。
在本发明的另一个实施方案中，提供了式I化合物，其中R1是2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基或2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基或2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-嘧啶-5-基，其任选被卤素、C1-6烷基、C1-3卤代烷基或C1-6烷氧基取代；X1和X2是N，并且X3和X4是CR5，并且R3是至少4-位被(CH2)nNRcRd取代的苯基，其中n是0或1。
在本发明的另一个实施方案中，提供了式I化合物，其中R1是2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基、2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基或2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-嘧啶-5-基，其任选被卤素、C1-6烷基、C1-3卤代烷基或C1-6烷氧基取代；X1和X2是N，并且X3和X4是CR5，R3是至少4-位被(CH2)nNRcRd取代的苯基，其中n是0，并且R4是CR4aR4bR4c，并且(a)R4a、R4b和R4c是CH3、CD3或氟，或者R4a和R4b一起是C2亚烷基，并且(b)R4c是C1-3烷基、C1-2烷氧基、卤素、C1-3羟基烷基、氰基或C1-2氟烷基。
在本发明的另一个实施方案中，提供了式I化合物，其中R1是2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基、2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基或2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-嘧啶-5-基，其任选被卤素、C1-6烷基、C1-3卤代烷基或C1-6烷氧基取代；X1和X2是N，并且X3和X4是CR5；R3是NRaRb；其中NRaRb一起是被(CH2)nNReRf取代的环状胺，其中n是0至2；并且Re和Rf独立地是氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、SO2R8，其中R8是(a)C1-6烷基，(b)C1-6卤代烷基，(c)C3-7环烷基，(d)C3-7环烷基-C1-3烷基，(e)C1-6烷氧基-C1-6烷基，并且R4是CR4aR4bR4c，并且(a)R4a、R4b和R4c是CH3、CD3或氟，或者R4a和R4b一起是C2亚烷基，并且(b)R4c是C1-3烷基、C1-2烷氧基、卤素、C1-3羟基烷基、氰基或C1-2氟烷基。
在本发明的另一个实施方案中，提供了式I化合物，其中X1、X2和X4是CR5并且X3是N。
在本发明的另一个实施方案中，其中X1、X2和X4是CR5，并且X3是N；R3是(a)至少4-位被(CH2)nNRcRd取代的苯基，其中n是0，或(b)NRaRb。短语“至少4-位被(CH2)nNRcRd取代的苯基”表示(i)其中未被取代的位置可以进一步任选被取代。短语“至少4-位被(CH2)nNRcRd取代的苯基”表示(i)其中未被取代的位置可以进一步任选被取代。
在本发明的另一个实施方案中，提供了式I化合物，其中X1和X4是N，并且X2和X3是CR5。
在本发明的另一个实施方案中，提供了式I化合物，其中X1和X4是N，并且X2和X3是CR5；R3是(a)至少4-位被(CH2)nNRcRd取代的苯基，其中n是0，或(b)NRaRb。短语“至少4-位被(CH2)nNRcRd取代的苯基”表示(i)其中未被取代的位置可以进一步任选被取代。短语“至少4-位被(CH2)nNRcRd取代的苯基”表示(i)其中未被取代的位置可以进一步任选被取代。
在本发明的另一个实施方案中，提供了式I化合物，其中X1、X2、X3和X4是CR5。
在本发明的另一个实施方案中，提供了式I化合物，其中X1、X2、X3和X4是CR5；R3是(a)至少4-位被(CH2)nNRcRd取代的苯基，其中n是0，或(b)NRaRb。短语“至少4-位被(CH2)nNRcRd取代的苯基”表示(i)其中未被取代的位置可以进一步任选被取代。短语“至少4-位被(CH2)nNRcRd取代的苯基”表示(i)其中未被取代的位置可以进一步任选被取代。
在本发明的另一个实施方案中，提供了式I化合物，其中X1是N并且X2、X3和X4是CR5，R1是2，6-二氧代-四氢-嘧啶-1-基、2，5-二氧代-咪唑烷-1-基或2，4-二氧代-四氢-嘧啶-1-基；并且R3是(a)至少4-位被(CH2)nNRcRd取代的苯基，并且其中n是0，或(b)NRaRb。
在本发明的另一个实施方案中，提供了选自表I的I-1至I-60以及表II的II-1至II-2的化合物，特别是表I的I-1至I-33的化合物，特别是选自表I的I-1至I-31的化合物。
在本发明的另一个实施方案中，提供了在需要的患者中治疗HCV感染的方法，该方法包括施用治疗有效量的式I化合物，其中R1、R2、R3、R4、X1、X2、X3和X4如上文所定义的。
在本发明的另一个实施方案中，提供了在需要的患者中治疗HCV感染的方法，该方法包括共施用治疗有效量的式I化合物(其中R1、R2、R3、R4、X1、X2、X3和X4如上文所定义的)和至少一种免疫系统调节剂和/或至少一种抑制HCV复制的抗病毒剂。
在本发明的另一个实施方案中，提供了在需要的患者中治疗HCV引起的疾病的方法，该方法包括共施用治疗有效量的式I化合物(其中R1、R2、R3、R4、X1、X2、X3和X4如上文所定义的)和至少一种免疫系统调节剂，所述的免疫系统调节剂选自干扰素、白介素、肿瘤坏死因子或集落刺激因子。
在本发明的另一个实施方案中，提供了在需要的患者中治疗HCV感染的方法，该方法包括共施用治疗有效量的式I化合物(其中R1、R2、R3、R4、X1、X2、X3和X4如上文所定义的)和干扰素或化学衍生的干扰素。
在本发明的另一个实施方案中，提供了在需要的患者中治疗HCV感染的方法，该方法包括共施用治疗有效量的式I化合物(其中R1、R2、R3、R4、X1、X2、X3和X4如上文所定义的)和另外的抗病毒化合物，所述的抗病毒化合物选自HCV蛋白酶抑制剂、另外的HCV聚合酶抑制剂、HCV解螺旋酶抑制剂、HCV引发酶抑制剂和HCV融合抑制剂。
在本发明的另一个实施方案中，提供了抑制细胞中病毒复制的方法，该方法通过递送治疗有效量的与至少一种可药用载体、稀释剂或赋形剂混合的式I化合物(其中R1、R2、R3、R4、X1、X2、X3和X4如上文所定义的)。
在本发明的另一个实施方案中，提供了式I化合物(其中R1、R2、R3、R4、X1、X2、X3和X4如上文所定义的)在治疗HCV感染中的用途。
在本发明的另一个实施方案中，提供了式I化合物(其中R1、R2、R3、R4、X1、X2、X3和X4如上文所定义的)在制备用于治疗HCV感染的药物中的用途。
在本发明的另一个实施方案中，提供了式I化合物(其中R1、R2、R3、R4、X1、X2、X3和X4如上文所定义的)和至少一种免疫系统调节剂和/或至少一种抑制HCV复制的抗病毒剂在治疗HCV感染中的用途。
在本发明的另一个实施方案中，提供了式I化合物(其中R1、R2、R3、R4、X1、X2、X3和X4如上文所定义的)和至少一种免疫系统调节剂和/或至少一种抑制HCV复制的抗病毒剂在制备用于治疗HCV感染的药物中的用途。
在本发明的另一个实施方案中，提供了包含式I化合物(其中R1、R2、R3、R4、X1、X2、X3和X4如上文所定义的)和至少一种可药用载体、稀释剂或赋形剂的组合物。
无论是单独使用或者与其它基团组合使用，本文所用的术语“烷基”指的是含有1至10个碳原子的非支链的或支链的饱和的单价烃基。术语“低级烷基”指的是含有1至6个碳原子的直链或支链烃基。本文所用的“C1-6烷基”指的是由1至6个碳组成的烷基。烷基的实例包括但不限于低级烷基，包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、新戊基、己基和辛基。任何碳-氢键可以被碳-氘键置换，且没有脱离本发明的范围。
本文中所述的定义可以相互附加以形成化学上相关的组合，例如“杂烷基芳基”、“卤代烷基杂芳基”、“芳基烷基杂环基”、“烷基羰基”、“烷氧基烷基”等。当术语“烷基”作为后缀用在另一个术语后面时，如在“苯基烷基”或“羟基烷基”中，这旨在指的是被1至2个选自其它特别命名的基团的取代基取代的如上文所定义的烷基。因此，例如“苯基烷基”指的是具有1至2个苯基取代基的烷基，并且因此包括苄基、苯基乙基和联苯。“烷基氨基烷基”是具有1至2个烷基氨基取代基的烷基。“羟基烷基”包括2-羟基乙基、2-羟基丙基、1-(羟基甲基)-2-甲基丙基、2-羟基丁基、2，3-二羟基丁基、2-(羟基甲基)、3-羟基丙基等。因此，本文所用的术语“羟基烷基”用于定义下文所定义的杂烷基的亚类。术语-(芳)烷基指的是未取代的烷基或芳烷基。术语(杂)芳基指的是芳基或杂芳基。
除非另外说明，本文中所用术语“亚烷基”指的是具有1至10个碳原子的二价饱和线性烃基(例如(CH2)n)或具有2至10个碳原子的支链饱和二价烃基(例如-CHMe-或-CH2CH(i-Pr)CH2-)。C0-4亚烷基是指具有1-4个碳原子的直链或支链饱和的二价烃基，或者在C0的情况下，亚烷基不存在。除了亚甲基的情况，亚烷基的开放的化合价并非在相同的原子上。亚烷基的实例包括但不限于亚甲基、亚乙基、亚丙基、2-甲基-亚丙基、1，1-二甲基-亚乙基、亚丁基、2-乙基亚丁基。
本文中所用的术语“烷氧基”指的是-O-烷基，其中烷基如上文所定义，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基，包括它们的异构体。本文中所用术语“低级烷氧基”指的是具有如前所定义的“低级烷基”的烷氧基。本文中所用术语“C1-10烷氧基”指的是-O-烷基，其中烷基是C1-10。
本文中所用的术语“卤代烷基”指的是如上文所定义的非支链或支链的烷基，其中1、2、3或更多的氢原子被卤素取代。实例为1-氟甲基、1-氯甲基、1-溴甲基、1-碘甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基、1-氟乙基、1-氯乙基、2-氟乙基、2-氯乙基、2-溴乙基、2，2-二氯乙基、3-溴丙基或2，2，2-三氟乙基。本文中使用的术语“氟烷基”是指其中卤素为氟的卤代烷基。
本文中所用的术语“卤代烷氧基”是指基团-OR，其中R是本文定义的卤代烷基。本文中所用的术语“卤代烷基硫代”是指基团-SR，其中R是本文定义的卤代烷基。
本文中所用的术语“环烷基”表示含有3至8个碳原子的饱和碳环，即环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基。本文中所用的“C3-7环烷基”表示在碳环中由3至7个碳原子组成的环烷基。
本文中所用的术语“卤素”或“卤代”是指氟、氯、溴或碘。
本文中所用的术语“羟基烷基”和“烷氧基烷基”是指本文中所定义的烷基，其中不同碳原子上的1-3个氢原子分别被羟基或烷氧基代替。C1-3烷氧基-C1-6烷基部分是指其中1-3个氢原子被C1-3烷氧基代替并且烷氧基的连接点为氧原子的C1-6烷基取代基。
本文中所用的术语“烷氧基羰基”和“芳氧基羰基”是指式-C(＝O)OR基团，其中R分别为烷基或芳基，并且烷基和芳基如本文所定义。
本文中所用术语“氰基”指的是通过三键与氮连接的碳，即-C≡N。本文所用的术语“硝基”指的是基团-NO2。本文中所用术语“羧基”是指基团-CO2H。
术语氧代是指双键氧(＝O)，即羰基。
本文中所用的术语“酰基”(或烷酰基)代表式-C(＝O)R基团，其中R为氢或本文中所定义的低级烷基。本文中所用的术语“烷基羰基”代表式C(＝O)R基团，其中R为本文中所定义的烷基。术语C1-6酰基或“烷酰基”是指含有1-6个碳原子的-C(＝O)R基团。C1酰基为甲酰基，其中R＝H，C6酰基是指己酰基，其中烷基链为非支链。本文中所用术语“芳基羰基”或“芳酰基”是指式C(＝O)R基团，其中R为芳基；本文中所用术语“苯甲酰基”代表其中R为苯基的“芳基羰基”或“芳酰基”。
本文中所用的术语“环状胺”是指含有上述定义的3至6个碳原子的饱和碳环，并且其中至少一个碳原子被选自N、O和S的杂原子代替，例如哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、二-氧代-硫代吗啉、吡咯烷、吡唑啉、咪唑烷、氮杂环丁烷，其中环碳原子任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基选自卤素、羟基、苯基、低级烷基、低级烷氧基，或者碳上的2个氢原子都被氧代(＝O)代替。当环状胺是哌嗪时，一个氮原子可以任选被C1-6烷基、C1-6酰基、C1-6烷基磺酰基取代。
本文中所用的术语“烷基磺酰基”和“芳基磺酰基”是指式-S(＝O)2R基团，其中R分别为烷基或芳基，并且烷基和芳基如本文所定义。本文中所用的术语C1-3烷基磺酰基氨基是指基团RSO2NH-，其中R为本文所定义的C1-3烷基。术语C1-6卤代烷基磺酰基、C3-7环烷基磺酰基、C3-7环烷基-C1-3烷基-磺酰基或C1-6烷氧基-C1-6烷基磺酰基是指化合物S(＝O)2R，其中R分别为C1-6卤代烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-3烷基和C1-6烷氧基-C1-6烷基。
本文中所用的术语“氨磺酰基”是指基团-S(O)2NH2。本文中所用的术语“N-烷基氨磺酰基”和“N，N-二烷基氨磺酰基”是指基团-S(O)2NR’R”，其中R’和R”为氢和低级烷基，并且R’和R”分别独立地为低级烷基。N-烷基氨磺酰基取代基的实例包括但不限于甲基氨基磺酰基、异丙基氨基磺酰基。N，N-二烷基氨磺酰基取代基的实例包括但不限于二甲基氨基磺酰基、异丙基-甲基氨基磺酰基。
本文中所用的术语“氨基甲酰基”是指基团-CONH2。前缀“N-烷基氨基甲酰基”和“N，N-二烷基氨基甲酰基”分别是指基团CONHR’或CONR’R”，其中R’和R”基团独立地为本文所定义的烷基。前缀“N-芳基氨基甲酰基”是指基团CONHR’，其中R’为本文所定义的芳基。
除非另外指出，本文中所用的术语“苄基”指的是C6H5CH2基团，其中苯基环可以任选被一个或多个、优选一至三个独立地选自下列的取代基取代：羟基、硫代、氰基、烷基、烷氧基、低级卤代烷氧基、烷基硫代、卤素、卤代烷基、羟基烷基、硝基、烷氧基羰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基和二烷基氨基烷基、烷基磺酰基、芳基亚磺酰基、烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基和二烷基氨基甲酰基、芳基氨基甲酰基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基。
本文中所用的术语“杂芳基”无另外定义或限制的情况下是指“吡啶基”、“吡嗪基”和“哒嗪基”环。术语“吡啶”(“吡啶基”)是指含一个氮原子的6-元杂芳族环。术语“嘧啶”(“嘧啶基”)、“吡嗪”(“吡嗪基”)和“哒嗪”(“哒嗪基”)是指分别在1，3、1，4和1，2关系排列两个氮原子的6-元非稠合杂芳族环。不同的基团名称在括号中。
术语“氧杂环丁烷”(氧杂环丁烷基)、“四氢呋喃”(四氢呋喃基)和“四氢吡喃”(四氢吡喃基)是指各自含有一个氧原子的分别为4、5和6-元非稠合杂环。
本文中所用的术语“芳基”是指苯基。
术语(i)3-氧代-3，4-二氢-吡嗪-2-基、(ii)3-氧代-2，3-二氢-哒嗪-4-基、(iii)2-氧代-1，2-二氢-嘧啶-4-酮-5-基、(iv)2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基、(v)6-氧代-1，6-二氢-[1，2，4]三嗪-5-基和(vi)2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-嘧啶-5-基是指下列基团：
术语(viii)2-氧代-四氢-嘧啶-1-基、(ix)2-氧代-咪唑烷-1-基、(x)2-氧代-哌啶-1-基、(xi)2-氧代-吡咯烷-1-基、(xii)2，6-二氧代-四氢-嘧啶-1-基和(xiii)2，5-二氧代-咪唑烷-1-基是指下列基团：
术语(xiv)2-氧代-2(H)-吡啶-1-基、(xv)6-氧代-6H-哒嗪-1-基、(xvi)6-氧代-6H-嘧啶-1-基、(xvii)2-氧代-2H-吡嗪-1-基和(xviii)2，4-二氧代-四氢-嘧啶-1-基是指下列基团：
本发明化合物及其异构体形式和可药用盐还可用于治疗和预防病毒感染，特别是丙型肝炎感染和活的宿主中的疾病，当互相组合以及与其它生物活性剂组合时，所述的其它生物活性剂包括但不限于干扰素、聚乙二醇化的干扰素、利巴韦林、蛋白酶抑制剂、聚合酶抑制剂、小干扰RNA化合物、反义化合物、核苷酸类似物、核苷类似物、免疫球蛋白、免疫调节剂、肝保护剂、抗炎剂、抗生素、抗病毒和抗感染化合物。该组合治疗还包括提供与其它药物或增强剂共同或依次使用的本发明化合物，例如利巴韦林和相关化合物、金刚烷胺和相关化合物、多种干扰素，例如干扰素-α、干扰素-β、干扰素-γ等以及干扰素的替代形式，例如聚乙二醇化的干扰素。此外利巴韦林和干扰素的组合可以与至少一种本发明化合物作为另外的组合治疗来施用。
在一个实施方案中，本发明的式I化合物可以与其它活性治疗成分或活性剂组合使用以治疗HCV病毒感染患者。根据本发明，与本发明化合物组合使用的活性治疗成分可以是任何当与本发明化合物组合使用时具有治疗作用的活性剂。例如，与本发明化合物组合使用的活性剂可以是干扰素、利巴韦林类似物、HCVNS3蛋白酶抑制剂、HCV聚合酶的核苷抑制剂、HCV聚合酶的非核苷抑制剂和其它用于治疗HCV的药物或其混合物。
核苷NS5b聚合酶抑制剂的实例包括但不限于NM-283、valopicitabine、R1626、PSI-6130(R1656)、IDX184和IDX102(Idenix)BILB1941。
非核苷NS5b聚合酶抑制剂包括但不限于HCV-796(ViroPharma和Wyeth)、MK-0608、MK-3281(Merck)、NM-107、R7128(R4048)、VCH-759、GSK625433和GSK625433(Glaxo)、PF-868554(Pfizer)、GS-9190(Gilead)、A-837093和A848837(AbbotLaboratories)、ANA598(AnadysPharmaceuticals)；GL100597(GNLB/NVS)、VBY708(ViroBay)、苯并咪唑衍生物(H.Hashimoto等人，WO01/47833，H.Hashimoto等人，WO03/000254，P.L.Beaulieu等人，WO03/020240A2；P.L.Beaulieu等人，US6,448,281B1；P.L.Beaulieu等人，WO03/007945A1)、苯并-1，2，4-噻二嗪衍生物(D.Dhanak等人，WO01/85172A1，提交于5/10/2001；D.Chai等人，WO2002098424，提交于6/7/2002；D.Dhanak等人，WO03/037262A2，提交于10/28/2002；K.J.Duffy等人，WO03/099801A1，提交于5/23/2003；M.G.Darcy等人，WO2003059356，提交于10/28/2002；D.Chai等人，WO2004052312，提交于6/24/2004；D.Chai等人，WO2004052313，提交于12/13/2003；D.M.Fitch等，WO2004058150，提交于12/11/2003；D.K.Hutchinson等人，WO2005019191，提交于8/19/2004；J.K.Pratt等人，WO2004/041818A1，提交于10/31/2003)、1，1-二氧代-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-基衍生物(J.F.Blake等人，美国专利公布US20060252785)和1，1-二氧代-苯并[d]异噻唑-3-基化合物(J.F.Blake等人，美国专利公布2006040927)。
HCVNS3蛋白酶抑制剂的实例包括但不限于SCH-503034(Schering，SCH-7)、VX-950(telaprevir，Vertex)、BILN-2065(Boehringer-Ingelheim)、BMS-605339(BristolMyersSquibb)和ITMN-191(Intermune)。
干扰素的实例包括但不限于聚乙二醇化的rIFN-α2b、聚乙二醇化的rIFN-α2a、rIFN-α2b、rIFN-α2a、复合(consensus)IFNα(干复津(infergen))、feron、reaferon、intermaxα、r-IFN-β、干复津和actimmune、IFN-ω-DUROS、白蛋白干扰素(albuferon)、locteron、Albuferon、Rebif、口服干扰素α、IFNα-2bXL、AVI-005、PEG-干复津和聚乙二醇化的IFN-β。
利巴韦林类似物和利巴韦林前药威拉米定(taribavirin)可以与干扰素一起施用以控制HCV。
常用缩略语包括：乙酰基(Ac)，含水的(aq.)，大气压(Atm)，2，2’-二(二苯基膦基)-1，1’-联萘(BINAP)，叔丁氧基羰基(Boc)，二-叔丁基焦碳酸酯或boc酸酐(BOC2O)，苄基(Bn)，丁基(Bu)，化学文摘登记号(CASRN)，苄氧基羰基(CBZ或Z)，羰基二咪唑(CDI)，1，5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)，1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)，N，N’-二环己基碳二亚胺(DCC)，1，2-二氯乙烷(DCE)，二氯甲烷(DCM)，偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)，偶氮二甲酸二-异丙酯(DIAD)，二-异丁基氢化铝(DIBAL或DIBAL-H)，二-异丙基乙基胺(DIPEA)，N，N-二甲基乙酰胺(DMA)，4-N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，二甲亚砜(DMSO)，乙基(Et)，乙醇(EtOH)，1，1’-双-(二苯基膦基)乙烷(dppe)、1，1’-双-(二苯基膦基)二茂铁(dppf)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)，乙酸乙酯(EtOAc)，2-乙氧基-2H-喹啉-1-甲酸乙酯(EEDQ)，乙醚(Et2O)，O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’N’-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)，乙酸(HOAc)，1-N-羟基苯并三唑(HOBt)，高压液相色谱(HPLC)，异丙醇(IPA)，甲醇(MeOH)，熔点(mp)，MeSO2-(甲磺酰基或Ms)，甲基(Me)，乙腈(MeCN)，间-氯过苯甲酸(MCPBA)，质谱(ms)，甲基叔丁基醚(MTBE)，N-甲基吗啉(NMM)，N-甲基吡咯烷酮(NMP)，苯基(Ph)，丙基(Pr)，异丙基(i-Pr)，每平方英寸磅(psi)，吡啶(pyr)，室温(rt或RT)，satd.(饱和的)，叔丁基二甲基甲硅烷基或t-BuMe2Si(TBDMS)，三乙胺(TEA或Et3N)，三氟甲磺酸酯基或CF3SO2-(Tf)，三氟乙酸(TFA)，O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)，薄层色谱(TLC)，四氢呋喃(THF)，四甲基乙二胺(TMEDA)，三甲基甲硅烷基或Me3Si(TMS)，对甲苯磺酸一水合物(TsOH或pTsOH)，4-Me-C6H4SO2-或甲苯磺酰基(Ts)，N-尿烷-N-甲酸酐(UNCA)。在用于烷基部分时，常规的命名，包括前缀正(n-)、异(i-)、仲(sec-)、叔(tert-)和新-具有它们的惯用含义(J.Rigaudy和D.P.Klesney，NomenclatureinOrganicChemistry(有机化学命名规则)，IUPAC1979PergamonPress，Oxford.)。
本发明包括的和在本发明范围内的代表性的化合物的实例在下表中提供。提供这些实例和随后的制备以使那些本领域技术人员更加清楚地理解和实践本发明。它们不应当被认为限制本发明的范围，而仅仅是本发明的说明和代表。
通常，本申请所用的命名法是基于AUTONOMTMv.4.0的，这是一种用于生成IUPAC系统命名的BeilsteinInstitute计算机系统。如果所描绘的结构和给出的该结构的命名之间不一致的话，则以所描绘的结构为准。另外，如果结构或部分结构的立体化学没有用例如粗线或虚线标明的话，则该结构或该部分结构被解释为涵盖其所有的立体异构体。
本文使用下列数制。
表1
1比较化合物
表II中的化合物进一步列举了本发明范围内的化合物。
本发明的化合物可以通过下文所示和描述的解释性合成反应流程中描述的多种方法来制备。用于制备这些化合物的原料和试剂通常可以从供应商(例如AldrichChemicalCo.)处获得，或者按照文献中所述的工艺通过本领域技术人员已知的方法制备，例如FieserandFieser’sReagentsforOrganicSynthesis(Fieser和Fieser的有机合成试剂)，Wiley&Sons：纽约，第1-21卷；R.C.LaRock，ComprehensiveOrganicTransformations(综合有机转化)，第二版，Wiley-VCH，纽约1999；ComprehensiveOrganicSynthesis(综合有机合成)，B.Trost和I.Fleming(编者)第1-9卷Pergamon，Oxford，1991；ComprehensiveHeterocyclicChemistry(综合杂环化学)，A.R.Katritzky和C.W.Rees(编者)Pergamon，Oxford1984，第1-9卷；ComprehensiveHeterocyclicChemistryII(综合杂环化学II)，A.R.Katritzky和C.W.Rees(编者)Pergamon，Oxford1996，第1-11卷；和OrganicReactions(有机反应)，Wiley&Sons：纽约，1991，第1-40卷。下列合成反应流程仅仅是某些能够合成本发明的化合物的方法的解释，并且可以对这些合成反应流程进行多种修饰，并且本领域技术人员在参考本申请公开的内容后，这些修饰是显而易见的。
合成反应流程的原料和中间体可以酌情利用常规技术来进行分离和纯化，包括但不限于过滤、蒸馏、结晶、色谱法等。这些材料可以采用常规手段来进行表征，包括物理常数和光谱数据。
除非有相反说明，本文所述的反应优选在惰性气氛下、在大气压下进行，反应温度范围为约-78℃至约150℃，更优选约0℃至约125℃，并且最优选并方便地在约室温(或环境温度)，例如约20℃。
下列流程中的某些化合物采用一般化的取代基进行描绘；然而，本领域技术人员会立即领会到，R基团的属性可以变化以提供本发明所关注的多种化合物。而且，反应条件是示例性的，并且供选的条件是众所周知的。下列实施例中的反应顺序并不意味着对权利要求书中所述的发明范围的限制。
流程图A
本发明包括的喹啉衍生物是通过修饰的Skraup喹啉合成来制备的，其中酸催化的苯胺A-2和1，2，2-三溴-丙烯醛(A-3)的缩合得到溴喹啉A-4。缩合典型地是在苯胺上进行的，其中R1是本发明概述中提供的杂芳基或其保护形式，其最终转化为所述的杂芳基。引入杂芳基得到A-2(其中R2是杂芳基)是通过钯-催化的邻溴苯胺A-1和杂芳基硼酸的偶联容易地完成的。
可用于制备本发明化合物的硼酸包括但不限于2-甲氧基-吡啶-3-基硼酸(CASRN163105-90-6)、2-苄氧基-3-吡啶硼酸、2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-硼酸(CASRN951655-49-5)、5-氟-2-甲氧基-3-吡啶硼酸(CASRN957120-32-0)、2-甲氧基-6-甲基-吡啶-3-基硼酸(CASRN1000802-75-4)、5-氯-2-甲氧基-吡啶-3-基硼酸(CASRN943153-22-8)、2，6-二甲氧基-吡啶-3-基硼酸(115，CASRN221006-70-8)、B-(2，3-二氢-3-氧代-4-哒嗪基)-硼酸(实施例16)或2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-基硼酸(CASRN70523-22-7)。本领域技术人员认识到硼酸化物和硼酸酯(例如4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二杂氧硼杂环戊烷-2-基)在Suzuki偶合反应中可以互换使用。氧代基可以掩蔽成烷基，这需要随后的脱烷基化步骤获得氧代基，其在HBr/HOAc中通过加热易于进行。
制备喹啉后，与芳基硼酸(例如4-(甲亚磺酰氨基)-苯基硼酸或4-硝基苯基硼酸)的第二个Suzuki偶联使得直接引入作为R3的3-芳基取代基并且获得A-5。本领域的技术人员理解大量的芳基硼酸的可用性，其获得关于必需官能团转换顺序和R3取代基性质的巨大灵活性。
流程图B
Skraup缩合还可以在溴苯胺上进行，以获得A-4，其中R1是溴，并且随后在喹啉上进行引入杂芳基R1取代基的Suzuki-偶联。如实施例13所示的，优选偶联在3-位进行。8-溴衍生物(B-1)的可用性提供了另外的合成灵活性。8-溴喹啉(其中Ar在反应条件下是惰性的)的金属化提供了在喹啉环(B-2)上引入硼酸，其允许Suzuki偶联与被卤素或三氟甲基磺酰基氧基取代基取代的杂芳基化合物进行，所述的取代基例如2-氯-3-甲氧基-吡嗪(CASRN40155-28-0)，其可以脱甲基化以获得3-氧代-3，4-二氢-吡嗪-2-基。
Suzuki反应是硼酸(R-B(OH)2，其中R是芳基或乙烯基)与芳基或乙烯基卤化物或三氟甲磺酸盐(R’Y其中R’＝芳基或乙烯基；Y＝卤化物或-OSO2CF3)的钯催化的偶联，以获得化合物R-R’。典型的催化剂包括Pd(PPh3)3、Pd(OAc)2和PdCl2(dppf)。用PdCl2(dppf)，伯烷基硼烷化合物可以偶联至芳基或乙烯基卤化物或三氟甲酸盐上，而无需β-消除。已经鉴定出高活性的催化剂(参见，例如J.P.Wolfe等人，J.Am.Chem.Soc.1999121(41)：9550-9561和A.F.Littke等人，J.Am.Chem.Soc.2000122(17)：4020-4028)。反应可以在多种有机溶剂(包括甲苯、THF、二烷、DCE、DMF、DMSO和MeCN)、含水溶剂以及在二相条件下进行。反应典型地在约室温至约150℃下进行。添加剂(例如CsF、KF、TlOH、NaOEt和KOH)常常会加快偶联。Suzuki反应中存在大量参数，包括钯源、配体、添加剂和温度，并且对于给定的反应物对，最佳条件经常需要优化参数。上面A.F.Littke等人公开了与芳基硼酸在室温下利用Pd2(dba)3/P(tert-bu)3的高产率的Suzuki交叉偶联的条件，以及芳基和乙烯基三氟甲磺酸酯在室温下利用Pd(OAc)2/P(C6H11)3的交叉偶联的条件。上面J.P.Wolf等人公开了利用Pd(OAc)2/邻-(二-叔丁基膦基)联苯或邻-(二环己基膦基)联苯的Suzuki交叉偶联的有效条件。本领域技术人员无需过度试验即能确定最佳条件。
流程图C
可以通过铜-或钯-催化的芳基胺化反应制备通式I的化合物，其中R1是通过碳-氮键连接的杂环。芳基胺化方法已经有了描述。2-氧代-四氢-嘧啶-1-基或2-氧代-咪唑烷-1-基取代基的引入可以通过如下反应完成：溴喹啉与1，3-二氨基-丙烷(步骤1)或1，2-二氨基-乙烷的CuI催化的芳基胺化(D.Ma等人，Org.Lett.20035(14)：2453)，随后与羰基二咪唑的分子内环化(步骤2)。或者，杂环可以由伯胺C-4制备。所描述的很多方法通过置换卤素将伯胺引入到芳基环上(步骤3)。(J.P.Wolfe等人，TetrahedronLett.199738(36)：6367；C.-Z.Tao等人，TetrahedronLett.200849：70；Q.Shen和J.F.Hartwig，J.Am.Chem.Soc.2006128：10028；S.S.Surry和S.L.Buchwald，J.Am.Chem.Soc.2007129：10354)。C-4与5-溴-戊酸(步骤5)或4-溴-丁酸的酰化，随后分子内环化(步骤6)分别得到哌啶酮(C-8，n＝1)和吡咯烷酮(C-8，n＝0)取代基。C-4和3-异氰酰丙酸乙酯(CASRN5100-34-5)或4-异氰酰乙酸乙酯(CASRN2949-22-6)(步骤4)的缩合以及随后的分子内酰化(步骤7)分别得到2，5-二氧代-咪唑烷-1-基(C-6，n＝0)或2，6-二氧代-四氢-嘧啶-1-基部分(C-6，n＝1)。2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基(C-9)部分是通过CuI催化的尿嘧啶置换溴而引入的(步骤8)(R.Wagner等人，WO2009/039127)。
可以通过钯催化的用实施例11和12中描述的任选取代的环胺置换A-3的溴取代基来制备通式A-5的化合物，其中芳基-R3键是碳-氮键(J.F.Hartwig等人，J.Org.Chem.199964：5575)。
两个位置的取代是通过喹诺酮(实施例1)引入的，所述的喹诺酮是用Heck方案通过钯催化的丙烯酸甲酯和20a的交叉偶联以及酸催化的内酰胺环化而制备的，内酰胺的O-烷基化得到2-甲氧基取代基。喹诺酮和含磷卤氧化物的反应将得到2-卤代-喹啉，其可以被置换而引入其它官能团。
R3上非环取代基的引入是用Heck偶联将杂芳基卤化物与适合的取代的烯或炔偶联(参见例如实施例29)而完成的。Heck反应(或Mizoroki-Heck反应)是钯催化的芳基、烯基、炔基或苄基卤化物或三氟甲磺酸盐与烯苯乙烯、丙烯酸酯、丙烯腈烯醇醚或烯醇硫醚(含有至少一个质子并且通常是缺电子的，例如丙烯酸酯或MeCN)的偶联(A.seMeijere和F.E.Meyer，AngewChem.Int.Ed.English199433：2379-2411；W.Cabri和I.Candiani，Acc.Chem.Res.199528(1)：2-7)。通常使用的钯催化剂包括Pd(PPh3)4、Pd(OAc)2、PdCl2，Pd2(dba)3。通常将膦配体(例如PPh3、P(o-Tol)3和BINAP)以形成的膦络合物或以游离膦(其可以原位形成络合物)掺入到反应混合物中。典型地需要碱，例如TEA、1，2，2，6，6-五甲基-哌啶、DBU、K2CO3、KOAc、Ag2CO3和KO-tert-Bu。反应通常是在非质子溶剂中进行，通常是DMF、DMSO、NMP或MeCN，然而也可以使用低极性溶剂和含水的共溶剂。当存在数种反应变量时，应确定方案而且本领域技术人员无需过多试验即可确定可用的条件。
类似的转化得到通式I化合物，其中R4不是叔丁基。4-(1-甲基环丙基)苯酰胺(CASRN114833-72-6)或1-(4-氨基苯基)环丙烷腈(CASRN108858-86-2)的二溴化得到中间体，可以将其进行完整的类似反应顺序。或者，将4-氨基-5-溴-2-甲氧基苯甲酸甲酯(CASRN111049-68-4)进行Skraup合成，得到3，8-二溴-5-甲氧基-喹啉-6-甲酸甲酯(122a)，通过常规方法(参见，例如实施例25)将其转化为相应的环丙烷腈(124a)。腈基易于转化为相应的醛(从而还可以转化为相应的酸和酯)，从而转化为二氟甲基(DAST氟化)或羟基甲基(BH3还原)取代基。可以使用类似的转化得到相应的脱-甲氧基类似物。类似地可以将4-三氟甲基-苯胺(CASRN455-14-1)和3-甲氧基-4-三氟甲基-苯胺转化为喹啉和喹唑啉。
流程图D
本发明包括的喹唑啉是通过适合取代的邻-二氨基苯与1，2-二羰基化合物的缩合而制备的。例如，将乙醛酸乙酯和32缩合，得到5-溴-7-叔丁基-1H-喹喔啉-2-酮和8-溴-6-叔丁基-1H-喹喔啉-2-酮的混合物。C-3和C-8取代基的引入是通过上述的连续置换而进行的(参见，例如实施例2)。
流程图E
通式I化合物(其中X3是N，并且X1、X2和X4是CR6)是由E-3制备的，使用类似于上述的条件通过依次的钯催化的偶联引入R1和R3取代基。E-1转化为E-2是用Heck钯偶联方法进行的。炔酸的钯催化的分子内内酯化分别产生6-内-dig和5-外-dig产物152a和152b的混合物(H.Sashida和A.Kawamuki，Synthesis19991145)。152a暴露于氨得到相应的异喹诺酮，用POCl3将其转化为E-3。G.C.Colossi等人在WO2008/087057中描述了E-1的制备。
流程图F
通式I化合物(其中X3和X2是CR6，并且X1和X4是N(噌啉衍生物))是类似地由F-1制备的，使用类似于上述的条件通过依次的钯催化的偶联引入R1和R3取代基。F-2转化为F-1是用三溴氧化磷进行的。F-2是通过用二乙氧基乙酰氯处理F-3b以酰化肼并且进行分子内Friedel-Crafts酰化而制备的。通式I化合物(其中X1、X2和X3是CR6)是类似地由F-4制备的，所述的F-4是由F-5制备的。F-5是通过类似的F-6a的分子内Friedel-Crafts酰化而制备的。为了避免模糊，应当理解流程图中的箭头()表示逆合成断开(E.J.CoreyAngew.Chem.Intl.Ed.Engl.199130：455)。
流程图G
通式I化合物(其中X1、X2、X3和X4是CR5)是由二溴萘G-1制备的，使用类似于上述的条件通过依次的钯催化的偶联引入R1和R3取代基。实施例22描述了G-1的制备，以及依次的Suzuki偶联，引入R1和R3部分。
作为HCV活性抑制剂的本发明化合物的活性可以通过本领域技术人员已知的任何适当的方法测定，包括体内和体外实验。例如，式I化合物的HCVNS5B抑制活性可以采用下列文献中所述标准实验方法进行测定：Behrens等人，EMBOJ.199615：12-22；Lohmann等人，Virology1998249：108-118和Ranjith-Kumar等人，J.Virology200175：8615-8623。除非另有说明，在此类标准实验中证实了本发明化合物在体外具有HCVNS5B抑制活性。用于本发明化合物的HCV聚合酶实验条件描述于实施例8。开发了用于HCV的基于细胞的复制子系统，其中非结构性蛋白可以在Huh7细胞中稳定地复制亚基因组RNA(V.Lohmann等人，Science1999285：110和K.J.Blight等人，Science2000290：1972)。用于本发明化合物的基于细胞的复制子实验条件描述于实施例4。在由病毒性非结构性和宿主蛋白组成的纯化的、功能性HCV复制酶不存在的情况下，据申请人理解，黄病毒科RNA的合成源自采用活性重组体RNA-依赖性RNA-聚合酶的研究和这些研究在HCV复制子系统中得到确认。化合物在体外生化实验中对重组体纯化的HCV聚合酶的抑制可以采用复制子系统进行确认，其中聚合酶存在于复制酶复合物中，它以适当的化学计量与其它病毒以及细胞多肽相关。HCV复制的基于细胞的抑制的证明较体外生化实验中HCVNS5B抑制活性的证明可以更好地预测体内功能。
本发明的化合物可以被配制在多种口服施用剂量形式和载体中。口服施用可以是片剂、包衣片、锭剂、硬与软明胶胶囊剂、溶液剂、乳剂、糖浆剂或混悬剂的形式。当通过其它施用途径施用时，包括连续(静脉内滴注)、局部、非肠道、肌内、静脉内、皮下、透皮(它可以包含渗透促进剂)、颊腔、鼻腔、吸入和栓剂施用等形式施用，本发明的化合物也是有效的。优选的施用方式通常是采用方便的每日给药方案的口服施用，这可以根据病患的程度和患者对活性成分的响应来调节。
本发明的化合物和它们的可药用盐以及一种或多种常规赋形剂、载体或稀释剂可以被制成药物组合物和单位剂量的形式。药物组合物和单位剂量形式可以包含常规比例的常规成分，可以含有或不含另外的活性化合物或成分，并且单位剂量形式可以含有任意适宜的与所欲采用的预期日剂量范围相称的有效量的活性成分。药物组合物可以以如下形式应用：固体如片剂或填充胶囊剂、半固体、散剂、缓释制剂或者液体如溶液剂、混悬剂、乳剂、酏剂或填充胶囊剂，供口服使用；或者供直肠或阴道施用的栓剂形式；或者供非肠道使用的无菌可注射溶液剂形式。典型的制剂将含有约5％至约95％的活性化合物(w/w)。术语“制剂”或“剂型”旨在包括活性化合物的固体和液体制剂，并且本领域技术人员应当理解，活性成分可以存在于不同的制剂中，这取决于靶器官或组织以及所需的剂量和药代动力学参数。
本文所用的术语“赋形剂”表示可用于制备药物组合物的化合物，通常是安全无毒的，既非生物学也非其它方面所不期望的，并且包括对于兽医学用途以及人类药用而言可接受的赋形剂。本发明的化合物可以单独施用，但是通常与一种或多种根据预期施用途径和标准药学实践选择的适宜的药用赋形剂、稀释剂和载体混合施用。
“可药用的”指的是可用于制备药物组合物的，通常是安全的、无毒的，并且无生物学上和其它方面不需要的性质，并且包括对于人类药学用途而言是可接受的。
活性成分的“可药用盐”形式还可以最初赋予活性成分所需的药物代谢动力学性质，该性质是非盐形式所不存在的，并且甚至可以积极影响活性成分在机内中治疗活性方面的药效学。短语化合物的“可药用盐”表示可药用的并且具有母体化合物所需的药理活性的盐。这类盐包括：(1)酸加成盐，用无机酸形成的，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或用有机酸形成的，例如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、羟乙酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙-二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基二环[2.2.2]-辛-2-烯-1-甲酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等；或者(2)当母体化合物中存在酸性质子时，形成的盐，或是被金属离子代替，例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子；或与有机碱配位，例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺等。
固体形式制剂包括散剂、片剂、丸剂、胶囊剂、扁囊剂、栓剂和可分散颗粒剂。固体载体可以是一种或多种还可以充当稀释剂、矫味剂、增溶剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包封材料的物质。在散剂中，载体通常是细分的固体，它是与细分的活性组分的混合物。在片剂中，活性组分通常与具有所需粘合能力的载体按适宜比例混合，并且压制成所需的形状和大小。适宜的载体包括但不限于碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。固体形式的制剂除了活性组分以外还可以含有着色剂、矫味剂、稳定剂、缓冲剂、人工与天然甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。
液体制剂还适宜于口服施用，包括乳剂、糖浆剂、酏剂、水溶液剂、水混悬剂。它们包括旨在在临用前转化为液体形式制剂的固体形式制剂。乳剂可以在溶液、例如丙二醇水溶液中制备，或者可以含有乳化剂，例如卵磷脂、脱水山梨醇单油酸酯或阿拉伯胶。水溶液剂可以通过将活性组分溶于水并且加入适宜的着色剂、矫味剂、稳定剂和增稠剂来制备。水混悬剂可以通过将细分的活性组分分散在含有粘性材料的水中来制备，所述的粘性材料例如天然或合成树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和其它众所周知的助悬剂。
本发明的化合物可以被制成非肠道施用(例如通过注射，例如快速浓注或连续输注)的形式，并且可以以在安瓿、预填充注射器、小体积输液或多剂量容器(添加有防腐剂)中的单位给药形式存在。组合物可以采取诸如在油性或水性载体中的混悬剂、溶液剂或乳剂的形式，例如在含水聚乙二醇中的溶液剂。油性或非水性载体、稀释剂、溶剂或溶媒的实例包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如橄榄油)和可注射有机酯(例如油酸乙酯)，并且可以含有配制性物质如防腐剂、润湿剂、乳化剂或助悬剂、稳定剂和/或分散剂。或者，活性成分可以是粉末的形式，它通过无菌分装被灭菌的固体或者通过将溶液冷冻干燥而得，在临用前用适宜的载体如无菌无热原的水进行重构。
可以将本发明化合物配制成可用于对表皮局部施用，例如软膏剂、乳膏剂或洗剂，或者配制成透皮贴剂。可以例如用水性或油性基质、加入适合的增稠剂和/或胶凝剂配制软膏剂和乳膏剂。可以用水性或油性基质配制洗剂，并且通常还包含一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、助悬剂、增稠剂或着色剂。适合在口腔中局部施用的制剂包括包含在矫味基质通常是蔗糖和阿拉伯胶或西黄蓍胶中的活性剂的锭剂；包含在惰性基质例如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶中的活性成分的软锭剂；和包含在适合的液体载体中的活性成分的漱口剂。
本发明化合物可以配制成用于以栓剂形式施用。首先将低熔点蜡例如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物熔化，并且例如通过搅拌将活性成分均匀分散。然后将熔化的均匀混合物倾倒入适合大小的模具中，使其冷却并且固化。
本发明化合物可以配制成用于阴道施用。除了活性成分以外，子宫托、卫生栓、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂还可以含有本领域中已知的适合的那些载体。本发明化合物可以配制成用于鼻腔施用。通过常规方法例如用滴管、吸液管或喷雾器将溶液剂或混悬剂直接应用于鼻腔。可以以单剂量或多剂量形式提供制剂。在后面的滴管或吸液管的情况中，这可以由给患者施用适合的预定体积的溶液剂或混悬剂而实现。在喷雾器的情况中，例如可以通过计量雾化喷雾泵而实现。
本发明化合物可以配制成用于气雾剂施用，特别是对呼吸道施用，并且包括鼻内施用。化合物通常具有例如五(5)微米或以下级的小粒度。可以通过本领域公知的方式例如通过微粉化得到这种粒度。将活性成分提供在具有适合的抛射剂的加压包装中，所述抛射剂例如是氯氟碳(CFC)，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷或二氧化碳或其它适合的气体。气雾剂还可以方便地包含表面活性剂例如卵磷脂。可以用计量阀控制药物剂量。或者，可以以干粉形式提供活性成分，例如化合物在适合的粉末基质例如乳糖、淀粉、淀粉衍生物例如羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)中的粉末混合物。粉末载体将在鼻腔中形成凝胶。粉末组合物可以以单位给药形式存在，例如明胶或泡罩包装的胶囊剂或药筒，粉末可以通过吸入器的方式施用。
当需要时，制剂可采用适于将活性成分缓释或控释施用的肠溶包衣来制备。例如本发明的化合物可以制备成经皮或皮下药物递送装置。当有必要缓释化合物和当患者对治疗方案的顺应性非常关键时，这些递送系统是有利的。透皮递送系统中的化合物通常附着在皮肤粘着固体支持物上。所感兴趣的化合物也可与渗透促进剂如氮酮(1-十二烷基氮杂环庚烷-2-酮)组合使用。缓释递送系统通过手术或注射皮下植入于皮下层。皮下植入剂将化合物包封在脂溶性膜如硅橡胶或者生物可降解聚合物如聚乳酸中。
适宜的制剂以及药物载体、稀释剂和赋形剂在Remington：TheScienceandPracticeofPharmacy(雷明顿：药学科学与实践)(1995，E.W.Martin编辑，马克(Mack)出版公司，第19版，伊斯顿，宾夕法尼亚州)中有描述。制剂领域技术人员可以在说明书教导的范围内修饰制剂，以提供多种用于特定施用途径并且不会使得本发明的组合物不稳定或者损害它们的治疗活性的制剂。
为了使它们在水或其它载体中具有更大的溶解性而对本发明的化合物所进行的修饰例如可以容易地通过微小的修饰(成盐、酯化等)来完成，这些完全在本领域的普通技能范围内。同样完全在本领域普通技能范围内的是修饰特定化合物的施用途径和剂量方案以便控制本发明化合物的药代动力学，从而在患者中达到最大的有益效果。
本文所用的术语“治疗有效量”表示减少个体疾病症状所需的量。剂量在各具体病例中将根据个体需要进行调节。剂量可以在较宽限制内根据多种因素进行变化，所述因素例如所治疗疾病的严重性、患者的年龄与一般健康状况、正用于治疗患者的其它药物疗法、施用途径与方式以及参与的医务人员的偏爱与经验。就口服施用而言，约0.01至约1000mg/kg体重/天的日剂量在单一疗法和/或在组合疗法中应当是适当的。优选的日剂量为约0.1至约500mg/kg体重/天，更优选0.1至约100mg/kg体重/天并且最优选1.0至约10mg/kg体重/天。因而，对70kg的人施用而言，剂量范围将是约7mg/天至0.7g/天。日剂量可以作为单一剂量或者分开剂量施用，典型地每天1至5个剂量。通常，治疗以低于化合物的最佳剂量的较小剂量开始。然后以较小程度逐渐增加剂量，直至达到对个体患者而言的最佳效果。普通技术人员在治疗本文所述疾病时无需过多的试验，依赖个人的知识、经验与本申请的公开内容将能够确定本发明的化合物对于给定疾病和患者而言的治疗有效量。
在本发明的实施方案中，活性化合物或盐可以与其它抗病毒剂如利巴韦林、核苷HCV聚合酶抑制剂、其它HCV非核苷聚合酶抑制剂或HCV蛋白酶抑制剂组合施用。当活性化合物或其衍生物或盐与其它抗病毒剂组合施用时，活性与母体化合物相比可以被增强。当治疗是组合疗法时，这类施用对于核苷衍生物施用而言可以是并行的或依次的。本文所用的“并行施用”因而包括活性剂在相同时间或不同时间施用。两种或多种活性剂在相同时间施用可以通过含有两种或多种活性成分的单一制剂或者通过两种或多种含有单一活性成分的剂量形式基本上同时施用来实现。
应当理解，本文所称的治疗应扩展为预防以及对现有病症的治疗。而且，本文所用的术语HCV感染的“治疗”还包括对与HCV感染相关的或由其介导的疾病或病症或者其临床症状的治疗或预防。
本文所用的术语“治疗有效量”表示减少个体疾病症状所需的量。剂量在各具体病例中将根据个体需要进行调节。剂量可以在较宽限制内根据多种因素进行变化，所述因素为例如所治疗疾病的严重性、患者的年龄与一般健康状况、正用于治疗患者的其它药物疗法、施用途径与方式以及参与医务人员的偏爱与经验。就口服施用而言，约0.01至约1000mg/kg体重/天的日剂量在单一疗法和/或在组合疗法中应当是适当的。优选的日剂量为约0.1至约500mg/kg体重/天，更优选0.1至约100mg/kg体重/天并且最优选1.0至约10mg/kg体重/天。因而，对70kg的人施用而言，剂量范围将是约7mg/天至0.7g/天。日剂量可以作为单一剂量或者分开剂量施用，通常每天1至5个剂量。通常，治疗以低于化合物的最佳剂量的较小剂量开始。然后以较小程度逐渐增加剂量，直至达到对个体患者而言的最佳效果。普通技术人员在治疗本文所述疾病时无需过多的实验，并且依赖个人的知识、经验与本申请的公开内容将能够确定本发明的化合物对于给定疾病和患者而言的治疗有效量。
本发明化合物以及任选的一种或多种另外的抗病毒剂的治疗有效量是能够有效降低病毒载量或者获得对治疗而言持久的病毒响应的量。除病毒载量以外，对持久的响应而言有用的适应证包括但不限于肝纤维化、血清转氨酶水平升高以及肝脏中坏死性炎症的活跃程度。作为标志的一个示例性而非限制性的常见实例是血清丙氨酸转氨酶(ALT)，其通过标准临床实验测定。在本发明的某些实施方案中，有效的治疗方案是能够降低ALT水平至约45IU/mL血清以下的方案。
为了使它们在水或其它载体中具有更大的溶解性而对本发明的化合物所进行的修饰例如可以容易地通过微小的修饰(成盐、酯化等)来完成，这些完全在本领域的普通技能范围内。同样完全在本领域普通技能范围内的是修饰特定化合物的施用途径和剂量方案以便控制本发明化合物的药代动力学，从而在患者中达到最大的有益效果。
以下实施例解释说明了本发明范围内的化合物的制备和生物学评价。提供随后的实施例和制备例以使本领域技术人员能够更加清楚地理解和实施本发明。它们不应被视为限制发明的范围，而仅仅是其说明和代表。
实施例1
N-{4-[6-叔丁基-2-甲氧基-8-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-喹啉-3-基]-苯基}-甲磺酰胺(I-1)
步骤1-在20a(10.0g)和MeCN(200mL)的溶液中加入三-(邻-甲苯基)膦(1.33g)、Pd(II)(OAc)2(0.730g)、TEA(6.8mL)和丙烯酸甲酯(2.35mL)。将反应在100℃下搅拌过夜。将反应冷却并且真空浓缩。将粗产物通过SiO2色谱纯化，用EtOAc/己烷梯度(0％EtOAc0-5分钟，20％EtOAc5.5-15分钟和40％EtOAc15.5-30分钟)洗脱，得到3.02g20b。
步骤2-在20b(6.73g)和THF(150mL)的溶液中加入6NHCl(150mL)，并且将产生的溶液在100℃下加热过夜。将溶液冷却并且真空浓缩。将反应混合物用固体NaHCO3调至碱性，并且用EtOAc(3×150mL)萃取三次。将合并的萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且真空浓缩。将粗产物通过SiO2色谱纯化，用步骤1中描述的梯度。将合并的级分蒸发并且用Et2O研磨，得到22a，为类白色固体。
步骤3-在冷却至0℃(冰浴)的22a(0.500g，1.78mmol)的DCM(10mL)溶液中通过注射器缓慢加入Br2(90μL，1.78mmol)。将反应搅拌3小时，同时温至室温，然后浓缩。将粗混合物通过SiO2色谱纯化，用EtOAc/己烷梯度(分步0、20和40％EtOAc)洗脱，得到0.273g(42％)的22b。
步骤4-在22b(0.273g，0.76mmol)的MeCN(10mL)溶液中加入POCl3(0.14mL，1.52mmol)。将反应在100℃下加热8小时，然后浓缩，并且在EtOAc和水(25mL/25mL)之间分配。分离水层并且用EtOAc(2×25mL)洗涤两次。将合并的萃取物用盐水(25mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩，得到0.287g(100％)的24a。
步骤5-在24a(0.242g，0.64mmol)和DMF(2mL)的溶液中加入甲醇钠(1.54mL，0.5M在MeOH中，0.769mmol)。将反应在90℃下加热30分钟，然后浓缩并且在EtOAc和H2O(25mL/25mL)之间分配。分离水层并且用EtOAc(2×25mL)萃取。将合并的有机层用盐水(25mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩，得到0.239g(100％)的24b。
步骤6-在装有24b(0.100g，0.26mmol)和MeOH/DCM(3mL/1mL)的小瓶中加入Na2CO3(0.082g，0.78mmol)、4-甲基磺酰基氨基-苯基硼酸(25，0.056g，0.26mmol)和Pd(PPh3)4(0.030g，0.26mmol)。将反应在115℃下在微波合成仪中辐射30分钟。将反应冷却，浓缩并且在EtOAc/H2O(25mL/25mL)之间分配。分离水层并且用EtOAc(2×25mL)洗涤。将合并的有机萃取物用盐水(25mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩。将粗产物通过SiO2快速色谱纯化，用EtOAc/己烷梯度(分步0％EtOAc0-5分钟，20％EtOAc5.5-15分钟和40％EtOAc15.5-30分钟)洗脱，得到0.068g(57％)的26。
步骤7-在溶于MeOH/DCM(3mL/1mL)的26(0.061g，0.13mmol)溶液中加入Na2CO3(0.041g，0.40mmol)、30(0.017g，0.16mmol)和Pd(PPh3)4(0.015g，0.013mmol)。将反应在115℃下在微波合成仪中辐射30分钟。将反应冷却，浓缩并且在EtOAc/H2O(25mL/25mL)之间分配。分离水层并且用EtOAc(2×25mL)洗涤。将合并的萃取物用盐水(25mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩。将粗产物在制备型SiO2TLC板上纯化，依次用40％EtOAc/己烷展开，然后干燥并且用100％EtOAc再次洗脱，得到0.013g(21％)的I-1。
实施例2
N-{4-[7-叔丁基-5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-喹喔啉-2-基]-苯基}-甲磺酰胺(I-2)
步骤1-在4-叔丁基-2-硝基苯胺(31a，5.0g，25.74mmol)中加入HOAc(40mL)，将反应加热至50℃，直至形成澄清橙色-棕色溶液。移去加热炉，并且通过注射器小心地加入溴(1.46mL，28.32mmol)。将反应再搅拌45分钟，同时冷却至室温，然后倒入冰(100mL)上。用璃玻棒搅拌浆液，并且沉淀出更多固体，冰融化。收集玻璃釉料(frit)上的固体并且干燥，得到6.95g(99％)的31b。
步骤2-在31b(2.5g，9.15mmol)的MeOH/H2O(100mL/25mL)溶液中加入电解铁(1.53g，27.46mmol)和NH4Cl(1.47g，27.46mmol)。将反应在回流下加热4小时，然后通过布氏漏斗上的玻璃纤维滤纸过滤，除去铁。将固体用MeOH冲洗，并且将滤液浓缩，并且在EtOAc和H2O(50mL/50mL)之间分配。分离水层，并且用EtOAc(2×50mL)洗涤。将合并的有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩，得到2.23g(100％)的32。
步骤3-在32(0.500g，1.8mmol)的EtOH溶液中加入乙醛酸乙酯(50％重量在甲苯中，0.54mL，2.7mmol)。将反应在回流下加热过夜。加入更多的乙醛酸乙酯(0.54mL，2.7mmol)，并且再将反应在回流下加热过夜。收集玻璃釉料上的类白色沉淀物，得到0.280g(51％)的34。(粗混合物中还存在其它异构体，但没有分离)。
步骤4-在悬浮于MeCN(10mL)的34(0.269g，0.96mmol)中加入POCl3(0.52mL，5.74mmol)。将反应在100℃下加热3小时，然后浓缩，并且在EtOAc和H2O(25mL/25mL)之间分配。分离水层并且用EtOAc(2×25mL)洗涤。将合并的萃取物用盐水(25mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩，得到0.286g(定量的)的36a。
步骤5-在36a(0.050g，0.17mmol)的MeOH和DCM(3mL/1mL)溶液中加入Na2CO3(0.053g，0.50mmol)、4-甲基磺酰基氨基-苯基硼酸(0.028g，0.13mmol)和Pd(PPh3)4(0.019g，0.017mmol)。将反应在115℃下在微波中辐射30分钟。将反应冷却，浓缩并且在EtOAc/H2O(25mL/25mL)之间分配。分离水层并且用EtOAc(2×25mL)洗涤。将合并的有机萃取物用盐水(25mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩。将粗产物通过SiO2色谱纯化，用EtOAc/己烷梯度洗脱(分步0％EtOAc0-5分钟，20％EtOAc5.5-15分钟和40％EtOAc15.5-30分钟)，得到0.042g(58％)的36b。
步骤6-在溶于MeOH和DCM(3mL/1mL)的36b(0.056g，0.13mmol)中加入Na2CO3(0.041g，0.39mmol)、5-氟-2-甲氧基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶(40，0.026g，0.16mmol，CASRN1083168-95-9)和Pd(PPh3)4(0.015g，0.013mmol)。将反应在115℃下在微波合成仪中辐射30分钟。将反应冷却，浓缩并且在EtOAc和H2O(25mL/25mL)之间分配。分离水层并且用EtOAc(2×25mL)洗涤。将合并的有机萃取物用盐水(25mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩。将粗产物通过SiO2色谱纯化，用EtOAc/己烷梯度(分步0％EtOAc0-5分钟，20％EtOAc5.5-15分钟和40％EtOAc15.5-30分钟)洗脱，得到0.061g(100％)的38。
步骤7-在38(0.058g，0.148mmol)的HOAc(2mL)溶液中加入HBr(0.1mL，50％在水中)。将反应在70℃下在沙浴中在密封管中加热过夜。将反应冷却，倒入冰(25mL)中，并且缓慢加入饱和NaHCO3水溶液(25mL)。将冰融化，并且收集玻璃釉料上产生的沉淀物，得到0.034g(61％)的I-2。
类似地制备I-6，除了在步骤6中，用30代替40。将粗产物吸附在SiO2上，并且通过SiO2色谱纯化，用10％MeOH/DCM洗脱。
实施例3
N-{1-[7-叔丁基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-喹喔啉-2-基]-哌啶-4-基}-甲磺酰胺(I-3)
步骤1-在36a(0.100g，0.33mol)和N-哌啶-4-基甲磺酰胺HCl盐(37，0.143g，0.66mmol，CASRN70724-72-0)的DMF(2mL)溶液中加入DIPEA(0.2mL，1.00mmol)。将反应在140℃下在微波合成仪中辐射30分钟。将反应混合物冷却、浓缩并且吸附在SiO2上，并且通过SiO2色谱纯化，用5％MeOH/DCM洗脱，得到0.102g(69％)的N-[1-(5-溴-7-叔丁基-喹喔啉-2-基)-哌啶-4-基]-甲磺酰胺(42)。
步骤2-在42(0.040g，0.10mmol)的MeOH和DCM(3mL/1mL)溶液中加入Na2CO3(0.029g，0.27mmol)、30(0.012g，0.11mmol)和Pd(PPh3)4(0.010g，0.010mmol)。将反应在115℃下在微波合成仪中辐射30分钟。将反应冷却，浓缩并且在EtOAc/H2O(25mL/25mL)之间分配。分离水层，并且用EtOAc(2×25mL)洗涤。将合并的有机萃取物用盐水(25mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩。将粗产物吸附在SiO2上，并且通过SiO2色谱纯化，用10％MeOH/DCM洗脱，得到0.030g(73％)的I-3。
类似地制备I-5，除了在步骤2中，用40代替30，并且脱甲基化是如实施例2的步骤7中描述的那样进行的。将粗产物通过SiO2色谱纯化，用10％MeOH/DCM洗脱。
实施例4
N-{(S)-1-[7-叔丁基-5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-喹喔啉-2-基]-吡咯烷-3-基甲基}-甲磺酰胺(I-4)
步骤1-在36a(0.050g，0.13mmol)和N-(S)-1-吡咯烷-3-基甲基-甲磺酰胺HCl盐(44，0.053g，0.25mmol，CASRN1064048-61-8)的DMF(2mL)溶液中加入DIPEA(0.1mL，0.50mmol)。将反应在140℃下在微波合成仪中辐射30分钟。将反应混合物冷却，浓缩并且吸附在二氧化硅上，通过SiO2色谱纯化，用5％MeOH/DCM洗脱，得到0.050g(68％)的N-[(S)-1-(5-溴-7-叔丁基-喹喔啉-2-基)-吡咯烷-3-基甲基]甲磺酰胺(46)。
步骤2-46和40的Suzuki交叉偶联是如实施例2的步骤6中描述的进行的。将粗产物通过SiO2色谱纯化，用5％MeOH/DCM(500mL)洗脱，随后用10％MeOH/DCM(500mL)洗脱，得到0.047g(89％)的N-{(S)-1-[7-叔丁基-5-(5-氟-2-甲氧基-吡啶-3-基)-喹喔啉-2-基]-吡咯烷-3-基甲基}-甲磺酰胺(48)。
步骤3-48的脱甲基化是如实施例2的步骤7中描述的进行的。将粗产物在制备型SiO2TLC板上纯化，依次用100％EtOAc，然后5％MeOH/DCM展开，得到I-4。
实施例5
N-{4-[7-叔丁基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-喹喔啉-2-基]-苯基}-甲磺酰胺(I-6)
步骤1-在溶于MeOH和DCM(9mL/3mL)的36a(0.216g，0.72mmol)中加入Na2CO3(0.229g，2.2mmol)、52(0.146g，0.58mmol，CASRN877160-63-9)和Pd(PPh3)4(0.083g，0.072mmol)。将反应在115℃下在微波合成仪中辐射30分钟。将反应冷却，浓缩并且在EtOAc和H2O(25mL/25mL)之间分配。分离水层并且用EtOAc(2×25mL)洗涤。将合并的有机萃取物用盐水(25mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩。将粗产物通过SiO2色谱纯化，用EtOAc/己烷梯度(分步0、20和40％EtOAc)洗脱，得到0.142g(51％)的50a。
步骤2-在50a(0.140g，0.36mmol)和DCM的溶液中加入吡啶(21μL，0.39mmol)，并且将溶液冷却至0℃(冰浴)。加入甲磺酰氯(46μL，0.39mmol)，并且15分钟后移去冰浴，并且将反应温至室温并且搅拌3小时。将反应浓缩并且在EtOAc(25mL)和饱和NaHCO3水溶液(25mL)之间分配。分离水层并且用EtOAc(2×25mL)洗涤。将合并的有机萃取物用盐水(25mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩。将粗产物通过SiO2色谱纯化，用EtOAc/己烷梯度(分步0、20和40％EtOAc)洗脱，得到0.110g(66％)的50b。
步骤3-将50b(0.110g，0.24mmol)、MeOH和DCM(3mL/1mL)装入小瓶中，然后加入Na2CO3(0.075g，0.71mmol)、30(0.030g，0.28mmol)和Pd(PPh3)4(0.027g，0.024mmol)。将反应在115℃下在微波合成仪中辐射30分钟。将反应冷却，浓缩并且在EtOAc和H2O(25mL/25mL)之间分配。分离水层并且用EtOAc(2×25mL)洗涤。将合并的有机萃取物用盐水(25mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩。将粗产物吸附在SiO2上，并且通过SiO2色谱纯化，用5％MeOH/DCM洗脱，得到0.043g(38％)的1-6。
类似地制备I-8，除了在步骤1中，用4-氨基-2-氟苯基硼酸频哪醇酯(CASRN819057-45-9)代替52。
类似地制备I-9，除了在步骤3中，用2，6-二甲氧基吡啶-3-硼酸代替30，并且根据实施例1的步骤7中的方法裂解甲醚。
类似地制备I-11，除了在步骤1中，用4-氨基-2-氟苯基硼酸频哪醇酯代替52，在步骤3中，用2，6-二甲氧基吡啶-3-硼酸代替30，并且根据实施例2的步骤7中的方法裂解甲醚。
实施例6
N-{4-[7-叔丁基-3-甲基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-喹喔啉-2-基]-苯基}-甲磺酰胺(I-10)
步骤1-在32(2.5g，10.28mmol)和EtOH(40mL)的溶液中加入丙酮酸(0.86mL，12.34mmol)。将反应在100℃下加热(回流)并且搅拌2小时。将溶液缓慢冷却至室温过夜，于是形成沉淀。收集玻璃釉料上的晶体，但含有两种异构体，因此与母液合并并且浓缩。将粗产物通过SiO2色谱纯化，用20％EtOAc/己烷洗脱，得到0.694g的54(23％)和0.931g的56(31％)。
根据实施例2的步骤4-6将54转化为I-10，除了在步骤6中，用30代替40，并且省去步骤7。将粗产物吸附在SiO2上并且通过SiO2色谱纯化，用5％MeOH/DCM洗脱，得到I-10。
实施例7
N-{4-[7-叔丁基-5-(6-甲氧基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-喹喔啉-2-基]-3-氯-苯基}-甲磺酰胺(I-12)
步骤1-将58(587mg，2.57mmol)、5-氟-2-甲氧基-吡啶-3-基硼酸(59，660mg，3.86mmol)、Pd(PPh3)4(148mg，0.12mmol)、Na2CO3(818mg，7.8mmol)和MeOH(0.7mL)/DCM(3.5mL)装入微波小瓶中，密封并且在115℃下在微波合成仪中辐射2小时。将反应混合物冷却至室温并且用EtOAc稀释。将有机层用水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且浓缩。将粗残留物通过SiO2色谱纯化，用EtOAc/己烷梯度洗脱，得到460mg(65％)的60，为棕色油状物。
步骤2-在室温下，在Br2(191mg，1.6mmol)的HOAc(5mL)溶液中加入α-溴丙烯醛(230mg，1.71mmol)的HOAc(5mL)溶液，直至出现过量溴的淡红色。在室温下搅拌15分钟后，加入60(437mg，1.59mmol)的HOAc(5mL)溶液。将反应混合物在100℃下加热2小时。将反应混合物小心地倒入冷的饱和NaHCO3水溶液中，然后用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且浓缩。将粗残留物通过SiO2色谱纯化，用1∶1己烷/乙酸乙酯洗脱，得到260mg(43％)的62，为棕色油状物。
步骤3-将在MeOH(0.1mL)和DCM(0.5mL)混合物中的62(60mg，0.16mmol)、25(52mg，0.241mmol)、Pd(PPh3)4(10mg，0.008mmol)和Na2CO3(51mg，0.48mmol)装入微波小瓶中，密封并且在115℃下在微波合成仪中辐射2小时。将反应混合物冷却至室温并且用EtOAc稀释。将有机层用水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且浓缩。将粗残留物通过SiO2色谱纯化，用EtOAc洗脱，得到32mg(42％)的I-12，为类白色固体：MS(ES)(M+H)+＝466。
实施例8
N-{1-[6-叔丁基-8-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-喹啉-3-基]-哌啶-4-基}-甲磺酰胺(I-13)
将在甲苯(3mL)中的62(70mg，0.187mmol)、37(44mg，0.205mmol)、Pd(OAc)2(4mg，0.018mmol)、NaO-tert-Bu(72mg，0.75mmol)和P(tert-Bu)3(4mg，0.018mmol)装入小瓶中，密封并且在100℃下加热4小时。将反应混合物冷却至室温并且用EtOAc稀释。将有机层用水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且浓缩。将粗残留物通过制备型SiO2TLC板纯化，用9∶1DCM/MeOH展开，得到28mg(32％)的I-13，为棕色油状物：MS(ES)(M+H)+＝473。
实施例9
N-{4-[6-叔丁基-5-甲氧基-8-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-喹啉-3-基]-苯基}-甲磺酰胺(I-14)
步骤1-将64a(6g，28.84mmol，CASRN79822-46-1)、叠氮化磷酸二苯酯(8g，29.09mmol)、TEA(4.32mL，30.99mmol)在叔丁醇(500mL)中的混合物在回流下加热过夜。将反应混合物冷却至室温，并且蒸发挥发物。将粗物质在0℃下用TFA和DCM的1∶1混合物(20mL)处理。在室温下搅拌3小时后，将反应混合物冷却至0℃，并且用2MNaOH水溶液处理。将反应混合物用己烷稀释，分离，干燥(MgSO4)，过滤并且浓缩。将粗残留物通过SiO2色谱纯化，用1∶4EtOAc/己烷洗脱，得到3.4g(66％)的64b，为棕色油状物。
步骤2-在室温下，将NBS(498mg，2.7mmol)加入到64b(500mg，2.7mmol)的MeCN(10mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物用EtOAc稀释，并且用1NNaOH洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且浓缩，得到700mg的66，为棕色油状物。
步骤3-将66(700mg，2.71mmol)、30(612mg，4mmol)、Pd(PPh3)4(231mg，0.2mmol)和Na2CO3(636mg，6mmol)、MeOH(1mL)和DCM(9mL)装入微波小瓶中，密封并且在115℃下在微波合成仪中辐射1小时。将反应混合物冷却至室温并且用EtOAc稀释。将有机层用水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且浓缩。将粗残留物通过SiO2色谱纯化，用EtOAc/己烷梯度洗脱，得到420mg(54％)的68，为棕色油状物。
步骤4-在室温下，将Br2(191mg，1.6mmol)的HOAc(5mL)溶液加入到α-溴丙烯醛(230mg，1.71mmol)的HOAc(5mL)溶液中，直至溴的淡红色持续。在室温下搅拌15分钟后，加入68(420mg，1.47mmol)的HOAc(5mL)溶液。将反应混合物在100℃下加热2小时。将反应混合物小心地倒入冷的饱和NaHCO3水溶液中，然后用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且浓缩。将粗残留物通过SiO2色谱纯化，用1∶1EtOAc/己烷洗脱，得到150mg(26％)的70，为棕色油状物：MS(ES)(M+H)+＝388。
步骤5-将70(150mg，0.387mmol)、25(125mg，0.581mmol)、Pd(PPh3)4(45mg，0.038mmol)、Na2CO3(123mg，1.16mmol)、MeOH(0.2mL)和DCM(1.5mL)装入微波小瓶中，密封并且在115℃下在微波合成仪中辐射1小时。将反应混合物冷却至室温并且用EtOAc稀释。将有机层用水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且浓缩。将粗残留物通过SiO2色谱纯化，用95∶5DCM/MeOH洗脱，得到40mg(21％)的I-14，为类白色固体。
实施例10
N-{4-[6-叔丁基-8-(5-氯-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-5-甲氧基-喹啉-3-基]-苯基}-甲磺酰胺(I-15)
将NCS(15mg，0.112mmol)加入到温至70℃的I-14(48mg，0.1mmol)的MeCN(5mL)和DMF(2mL)溶液中。将反应混合物在70℃下搅拌5小时，然后冷却至室温并且用EtOAc稀释。将有机层用H2O洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且浓缩。将粗残留物通过SiO2色谱纯化，用EtOAc/己烷梯度洗脱，得到25mg(49％)的I-15，为白色固体。
实施例11
N-{1-[6-叔丁基-5-甲氧基-8-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-喹啉-3-基]-氮杂环丁烷-3-基甲基}-甲磺酰胺(I-19)和N-{1-[6-叔丁基-4-氯-5-甲氧基-8-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-喹啉-3-基]-氮杂环丁烷-3-基甲基}-甲磺酰胺(I-22)
步骤1-将在甲苯(3mL)中的70(301mg，0.77mmol)、N-氮杂环丁烷-3-基甲基-甲磺酰胺盐酸盐(200mg，0.934mmol)、Pd(OAc)2(18mg，0.08mmol)、NaO-tert-Bu(298mg，3.1mmol)和P(tert-Bu)3(16mg，0.079mmol)装入小瓶中，密封并且在100℃下加热20小时。将反应混合物冷却至室温并且用EtOAc稀释。将有机层用饱和NaHCO3水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且浓缩。将粗残留物通过SiO2色谱纯化，用DCM/MeOH梯度洗脱，得到95mg(26％)的I-19，为类白色固体。
步骤2-在70℃下，将NCS(14mg，0.105mmol)加入到I-19(45mg，0.095mmol)的MeCN(5mL)溶液中。将反应混合物在70℃下搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温并且用EtOAc稀释。将有机层用1NNaOH洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且浓缩。将粗残留物在制备型SiO2TLC板上纯化，用9∶1DCM/MeOH展开，得到13mg(27％)的I-22，为半固体。
实施例12
N-{(S)-1-[6-叔丁基-5-甲氧基-8-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-喹啉-3-基]-吡咯烷-3-基甲基}-甲磺酰胺(I-18)
在0℃下，将N-吡咯烷-3-基甲基-甲磺酰胺(72)-TEA(1.05mL，7.5mmol)加入到(R)-3-(氨基甲基)-1-N-Boc-吡咯烷(1g，5mmol)的DCM(25mL)溶液中。然后加入甲磺酰氯(0.43mL，5.5mmol)。在0℃下搅拌2小时后，将反应混合物用水稀释。分离有机相，干燥(MgSO4)，过滤并且浓缩。将粗物质在室温下用在MeOH(25mL)中的1MHCl处理，并且在室温下搅拌20小时。将挥发物在减压下除去，得到0.95g的72，为白色固体。
步骤1-将在甲苯(3mL)中的70(301mg，0.77mmol)、72(200mg，0.778mmol)、Pd(OAc)2(18mg，0.08mmol)、NaO-tert-Bu(298mg，3.1mmol)和P(tert-Bu)3(16mg，0.079mmol)装入小瓶中，密封并且在100℃下加热20小时。将反应混合物冷却至室温并且用EtOAc稀释。将有机层用饱和NaHCO3水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且浓缩。将粗残留物通过SiO2色谱纯化，用9∶1DCM/MeOH洗脱，得到60mg(16％)的I-18和60mg(25％)的3-(6-叔丁基-5-甲氧基-喹啉-8-基)-1H-吡啶-2-酮[(M+H)+＝309]，为白色固体。
实施例13
N-{4-[6-叔丁基-8-(2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-5-甲氧基-喹啉-3-基]-苯基}-甲磺酰胺(I-21)
步骤1-在室温下，将Br2(126mg，1.05mmol)的HOAc(5mL)溶液加入到α-溴丙烯醛(148mg，1.1mmol)的HOAc(5mL)溶液中，直至溴的淡红色持续。在室温下搅拌15分钟后，加入66(260mg，1.01mmol)的HOAc(5mL)溶液。将反应混合物在100℃下加热4小时。将反应混合物小心倒入冷的饱和NaHCO3水溶液中，然后用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且浓缩。将粗残留物通过SiO2色谱纯化，用己烷/EtOAc梯度洗脱，得到170mg(45％)的74a，为棕色油状物。
步骤2-将74a(850mg，2.27mmol)、25(539mg，2.5mmol)、Pd(PPh3)4(263mg，0.227mmol)、Na2CO3(725mg，6.83mmol)、MeOH(8mL)和DCM(5mL)装入小瓶中，密封并且在120℃下在微波合成仪中辐射1小时。将反应混合物冷却至室温并且用EtOAc稀释。将有机层用水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且浓缩。将粗残留物通过SiO2色谱纯化，用EtOAc洗脱，得到600mg(57％)的74b，为类白色固体：MS(ES)(M+H)+＝464。
步骤3-将74b(200mg，0.431mmol)、尿嘧啶(72mg，0.642mmol)、N-(2-氰基苯基)吡啶酰胺(19mg，0.085mmol)、CuI(8mg，0.042mmol)、K3PO4(183mg，0.86mmol)、DCM和MeOH装入小瓶中，然后脱气。加入DMSO(1.5mL)。将小瓶密封并且在150℃下在微波合成仪中辐射5小时。将反应混合物冷却至室温并且用EtOAc稀释。将有机层用1NNaHSO4洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且浓缩。将粗残留物通过SiO2色谱纯化，用EtOAc洗脱，得到17mg(8％)的I-21，为半固体。
N-{(S)-1-[6-叔丁基-5-甲氧基-8-(6-甲氧基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-喹啉-3-基]-吡咯烷-3-基甲基}-甲磺酰胺(I-55)是由74a制备的，根据实施例24的步骤2和3中的方法与115进行Suzuki偶联并且脱甲基。
实施例14
N-{4-[6-叔丁基-8-(2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-嘧啶-5-基)-5-甲氧基-喹啉-3-基]-苯基}-甲磺酰胺(I-25)
将74b(98.7mg，0.213mmol)、2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-嘧啶-5-基硼酸(67.9mg，0.436mmol，CASRN70523-22-7)、Na2CO3(119.8mg，1.13mmol)和Pd(PPh3)4(27.8mg，0.024mmol)、MeOH(1.6mL)和DCM(0.4mL)装入5mL微波小瓶中，密封并且在115℃下在微波合成仪中辐射60分钟。冷却至室温后，将反应混合物倒入饱和NaHCO3水溶液(30mL)中并且用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的萃取物用饱和NaHCO3水溶液(2×40mL)、盐水(40mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩。将粗产物通过SiO2色谱纯化，用MeOH/DCM梯度(2至10％MeOH)洗脱，得到15mg(14％)的I-25，为淡黄色固体。
类似地制备I-23，除了用59代替2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-嘧啶-5-基硼酸，并且根据实施例2的步骤7中的方法裂解甲醚。将粗产物通过SiO2色谱纯化，用MeOH/DCM梯度(2至5％MeOH)洗脱，得到I-23，为类白色固体。
类似地制备I-24，除了用2-甲氧基-6-甲基-吡啶-3-基硼酸(CASRN1000802-75-4)代替2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-嘧啶-5-基硼酸，并且根据实施例2的步骤7中的方法裂解甲醚。沉淀粗产物，为黄色晶体。
类似地制备I-26，除了用3-氟-吡啶-4-基硼酸代替2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-嘧啶-5-基硼酸。沉淀粗产物，为黄色晶体。将粗产物通过SiO2色谱纯化，用MeOH/DCM梯度(2至5％MeOH)洗脱，得到I-26，为类白色固体。
类似地制备I-34，除了用115代替2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-嘧啶-5-基硼酸，并且根据实施例2的步骤7中的方法裂解甲醚。
实施例15
N-{4-[6-叔丁基-5-甲氧基-8-(2-氧代-四氢-嘧啶-1-基)-喹啉-3-基]-苯基}-甲磺酰胺(I-27)
将74b(80mg，0.172mmol)、1，3-丙二胺(300μL)、D，L-脯氨酸(8mg，0.069mmol)、CuI(8mg，0.036mmol)、K2CO3(96mg，0.695mmol)装入小瓶中，并且加入脱气的DMSO(0.5mL)。将反应混合物在150℃下加热48小时。将反应混合物冷却至室温并且用EtOAc稀释。将有机层用水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且浓缩。将粗残留物溶于THF(5mL)中并且用羰基二咪唑(350mg)处理。在室温下搅拌4小时后，将反应用EtOAc稀释。将有机层用水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且浓缩。胺没有完全环化。因此，将该物质溶于二烷(15mL)中，并且在150℃下在微波反应器中辐射30分钟。将反应混合物冷却至室温并且浓缩。将粗残留物在制备型SiO2TLC板上纯化，用95∶5DCM/MeOH展开，得到15mg(18％)的I-27，为淡黄色固体。
实施例16
N-{4-[6-叔丁基-5-甲氧基-8-(3-氧代-2，3-二氢-哒嗪-4-基)-喹啉-3-基]-苯基}-甲磺酰胺(76)
B-(2，3-二氢-3-氧代-4-哒嗪基)-硼酸(78)：步骤a-将4-氯-5-肼基-3(2H)-哒嗪酮(8.0g，50mmol，CASRN6959-56-4)、CuSO4.5H2O(26.12g，10.5mmol)和H2O(300mL)装入1L圆底烧瓶中，并且将混合物搅拌并且在回流下加热过夜。将反应冷却至0℃，并且加入NaOH水溶液直至pH为4。将水层用EtOAc(每次500mL)萃取三次。将合并的萃取物干燥(Na2SO4)，过滤并且蒸发。将剩余的水相用37％HCl调至pH为2，并且将溶液用EtOAc萃取6次。合并萃取物，干燥(Na2SO4)，过滤并且蒸发，得到4.75g的4-氯-2H-哒嗪-3-酮(75)。
步骤b-将75(0.400g，3mmol)、双(频哪醇)二硼(0.934g，4mmol)、二环己基[2’，4’，6’-三(1-甲基乙基)[1，1’-联苯]-2-基]-膦(X-Phos，0.058g，0.12mmol)、Pd2(dba)3(0.056g，0.061mmol)和KOAc(0.902g，9mmol)装入微波小瓶中，并且将烧瓶抽成真空，并且反填充Ar并且密封。加入二烷(6mL)并且将反应在110℃下加热过夜。将反应混合物冷却至室温，并且用EtOAc(120mL)萃取。将有机萃取物依次用H2O(10mL)和盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且蒸发。将粗产物用Et2O研磨，得到0.217g的78。
74b和78的钯催化的偶联是如实施例14中描述的进行的，得到76。
实施例17
N-{4-[6-叔丁基-8-(2，4-二氧代-四氢-嘧啶-1-基)-5-甲氧基-喹啉-3-基]-苯基}-甲磺酰胺(I-28)
步骤1-将干燥的微波管用氩气冲洗，并且装入Pd2(dba)3.CHCl3(0.11g，0.106mmol)、2-二-叔丁基膦基-2’，4’，6’-三异丙基-1，1’-联苯(0.136g，0.321mmol)、叔丁醇钠(0.10g，1.041mmol)、74b(0.33g，0.712mmol)和氨基甲酸叔丁酯(0.10g，0.855mmol)。加入甲苯(3.5mL)，并且将产生的混合物通过向溶液中通入氩气1小时而脱气。将管盖好，并且将反应混合物在室温下搅拌2天，然后用EtOAc稀释，并且用饱和NH4Cl水溶液洗涤。将水层用EtOAc反萃取一次。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并且蒸发。将残留物通过SiO2快速色谱纯化，用己烷/EtOAc(7.5/2.5)洗脱，得到0.315g(产率89％)的80a。
步骤2-在室温下，将HCl(6mL，4M二烷溶液)加入到80a(0.315g，0.631mmol)的DCM(5mL)溶液中。将产生的混合物在室温下搅拌4小时，然后蒸发。将残留物在饱和NaHCO3水溶液和EtOAc之间分配。将水层用EtOAc反萃取两次。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并且蒸发，得到80b，其无需纯化直接用于下一步。
步骤3-在室温下，将丙烯酸(0.09mL，1.304mmol)分三批(0.02、0.02、0.05mL)加入到80b(理论上为0.631mmol)的甲苯(2.5mL)溶液中。第一次加入后，将反应混合物在120℃下搅拌2小时。第二次加入后，将反应混合物在120℃下搅拌1小时，并且第三次加入后，将反应混合物在120℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温并且蒸发。将残留物溶于冰HOAc(2mL)中并且加入尿素(0.095g，1.576mmol)。将反应混合物在120℃下搅拌6小时，然后冷却至室温并且蒸发。将深棕色残留物在EtOAc和饱和NaHCO3水溶液之间分配。将水层用EtOAc反萃取两次。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并且蒸发。将残留物吸附在SiO2上，并且通过SiO2色谱(12gSiO2)纯化，用DCM/EtOAc梯度(50至80％EtOAc)洗脱，得到0.07g的I-28，为绿灰色粉末。将粉末溶于最小量的DCM中，并且将不溶物过滤并且用少量DCM冲洗，得到0.04g的I-28，为浅灰色粉末。
实施例18
N-{4-[8-(2，4-二氧代-四氢-嘧啶-1-基)-5-甲氧基-6-三氟甲基-喹啉-3-基]-苯基}-甲磺酰胺(I-29)
步骤1-将Cu(I)(10.03g)和CsF(21.40g)的混合物在研钵中细微磨碎，同时在氮气氛的手套袋中，得到自由流动的粉末，并且转移到烘箱干燥的装有搅拌棒和隔片的250mL圆底烧瓶中。然后将烧瓶装入2-碘-5-硝基苯甲醚(15.17g)和环丁砜(30mL)，并且在45℃下快速搅拌。使用注射泵历经4小时在混合物中滴加三甲基(三氟甲基)硅烷(20mL)，并且将产生的混合物在室温下搅拌过夜。将反应用EtOAc(500mL)稀释并且在某些512中搅拌。将反应混合物通过CELITE填料过滤。将滤液用EtOAc稀释至1L，并且用1L的10％NH4OH水溶液、1L的1.0MHCl和500mL盐水洗涤。将有机相干燥(MgSO4)，过滤并且真空浓缩。将琥珀色残留物用DCM稀释并且通过快速色谱(770gSupelcoVersaPakTMSiO2柱)纯化，并且经10倍柱体积的DCM/己烷梯度(0至40％DCM)洗脱，得到8.61g的82b，为黄色结晶固体。
步骤2-将82b(8.60g)和10％Pd/C(1.75g)装入500mLParr氢化烧瓶中。将烧瓶用氮气冲洗并且小心地加入EtOH(150mL)。将混合物用氮气冲洗5分钟。还原用Parr振荡器在57psi的氢气压力下在55℃下进行18小时。将反应混合物冷却，并且将催化剂通过玻璃纤维滤器过滤，并且用IPA洗涤。将溶剂真空除去。将粗品用DCM稀释，通过快速色谱(200gAnalogixTMSF65SiO2柱)纯化，并且经15倍柱体积的EtOAc/己烷梯度(0至40％EtOAc)洗脱，得到7.18g的84a，为蜡状类白色固体。
步骤3-将84a(3.01g)装入安装有搅拌棒和隔片的100mL圆底烧瓶中，并且维持氮气气氛。在烧瓶中加入无水二烷(25mL)和HOAc(7.5mL)。将溶液在冰浴中快速搅拌，并且用注释泵历经30分钟滴加溴和二烷的溶液(20mL，0.135gBr2/mL)。形成米色沉淀并且将混合物增稠。移去冰浴，并且将反应混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物倒入1.0MNaOH(150mL)和2.0MNa2CO3(150mL)的混合物中，并且用DCM(3×100mL)萃取。将合并的萃取物依次用0.5MNa2CO3(150mL)和盐水(150mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且真空浓缩。将产生的淡黄色液体缓慢固化并且变深，得到84b(4.10g)，为黑色结晶固体。
步骤4-将HOAc(50mL)装入安装有搅拌棒和隔片的100mL圆底烧瓶中，然后加入2-溴丙烯醛(1.91g)。在搅拌的混合物中滴加Br2直至红色持续(约720μL)。在该溶液中加入84b(3.48g)的HOAc(15mL)溶液。形成厚的沉淀物，并且继续在100℃下搅拌1小时。溶解沉淀，10分钟后得到澄清深琥珀色溶液。30分钟后形成第二批沉淀。将反应冷却至室温，并且倒入搅拌的2.0MNaOH冷的水溶液中。在混合物中缓慢加入2.0MNa2CO3水溶液[剧烈发泡]，直至溶液pH约为8，并且将产生的溶液用DCM(3×250mL)萃取。将合并的萃取物用盐水(500mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且真空浓缩，得到深色树脂，将其通过快速色谱(385gSupelcoVersaPakTMSiO2柱)纯化，并且经10倍柱体积的DCM/己烷梯度(0至100％DCM)洗脱。LC-MS和TLC分析显示化合物不纯。将产物再次进行色谱(100gSupelcoSiO2柱)，并且经30倍柱体积的EtOAc/己烷梯度(0至100％EtOAc)洗脱，得到938mg的86，为类白色固体。
步骤5-将86(850mg)和N-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基甲磺酰胺(661mg，CASRN616880-14-9)、二烷(10mL)以及Cs2CO3水溶液(2.3mL，Cs2CO30.956g/mL)装入安装有搅拌棒和隔片帽的20mL小瓶中。将反应混合物鼓入氮气10分钟，然后加入(dppf)PdCl2.DCM(74mg)。将反应鼓入氮气5分钟，密封并且在65℃下搅拌110分钟。将反应冷却并且倒入DCM(100mL)和0.5MNa2CO3水溶液(50mL)中。将各相分离并且依次用H2O(50mL)和盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且真空浓缩。将产物通过快速色谱(100gSupelcoSiO2柱)纯化，经15倍柱体积的EtOAc/DCM梯度(0至100％EtOAc)洗脱，得到538mg的88，为淡琥珀色固体。
将88转化为I-29是根据实施例17的步骤1至3进行的。
类似地制备N-{4-[5-甲氧基-8-(6-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-6-三氟甲基-喹啉-3-基]-苯基}-甲磺酰胺氢溴酸盐(I-49)，除了在步骤5中，用2-甲氧基-6-甲基-吡啶-3-基硼酸代替N-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基甲磺酰胺。吡啶基O-甲醚的脱甲基化可以根据实施例2的步骤7的方法进行。
类似地制备N-{4-[5-甲氧基-8-(6-甲氧基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-6-三氟甲基-喹啉-3-基]-苯基}-甲磺酰胺，除了在步骤5中，用115代替N-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基甲磺酰胺。吡啶基O-甲醚的脱甲基化可以根据实施例2的步骤7的方法进行。
N-{4-[8-(2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-5-甲氧基-6-三氟甲基-喹啉-3-基]-苯基}-甲磺酰胺(I-51)是由88制备的，使用实施例13的步骤3中的方法。
实施例19
N-{(S)-3-[6-叔丁基-8-(二氧代-四氢-嘧啶-1-基)-5-甲氧基-喹啉-3-基]-环戊基}-甲磺酰胺(I-31)
步骤1-将干燥的微波管用氩气冲洗并且装入86(0.47g，1.26mmol)、(S)-1-吡咯烷-3-基甲基-氨基甲酸叔丁酯(0.38g，1.897mmol，CASRN173340-26-6)、叔丁醇钠(0.18g，1.873mmol)、xantphos(0.146g，0.252mmol)和Pd2(dba)3(0)(0.115g，0.126mmol)。将管用氩气冲洗并且加入1mL甲苯。通过向混合物中鼓入氩气将反应混合物脱气15分钟，并且将产生的混合物在100℃下搅拌过夜，冷却至室温并且在EtOAc和饱和NH4Cl水溶液之间分配。将水层用EtOAc反萃取两次。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)，过滤并且蒸发。将残留物通过SiO2色谱(40gSiO2)纯化，用EtOAc/己烷梯度(10至30％EtOAc)洗脱，得到0.28g(45％)的90a。
步骤2-在室温下，在90a(0.32g，0.65mmol)的DCM(2mL)溶液中加入(2mL，4M的二烷溶液)。将产生的橙色混合物在室温下搅拌过夜，然后蒸发。将亮橙色固体在EtOAc和饱和NaHCO3水溶液之间分配。将水层用EtOAc反萃取两次。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)，过滤并且蒸发，得到0.25g的粗90b，其无需进一步纯化直接用于下一步反应。
步骤3-在冷却至0℃的粗90b(0.25g，0.637mmol)和吡啶(0.062g，0.765mmol)在3mLDCM中的混合物中加入甲磺酰氯(0.055mL，0.716mmol)。将产生的混合物在室温下搅拌2小时，然后在EtOAc和1MNaOH水溶液之间分配。将水层用EtOAc反萃取两次。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)，过滤并且蒸发。将残留物通过SiO2色谱(22gSiO2)纯化，用EtOAc/己烷(4/1)洗脱，得到0.12g(产率40％)的90c。
二氧代-四氢-嘧啶-1-基的引入是根据实施例18的步骤1至3中描述的方法进行的，得到I-31。
N-{(S)-1-[6-叔丁基-8-(2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-5-甲氧基-喹啉-3-基]-吡咯烷-3-基甲基}-甲磺酰胺(I-52)是由90c制备，使用实施例23的步骤1-3中描述的引入2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基部分的方法。
类似地制备N-{(S)-1-[6-叔丁基-5-甲氧基-8-(6-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-喹啉-3-基]-吡咯烷-3-基甲基}-甲磺酰胺HBr盐，除了如实施例1的步骤7中描述的，将6-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基部分引入到90c的8-位。
实施例20
N-{4-[8-(二氧代-四氢-嘧啶-1-基)-5-甲氧基-6-(2，2，2-三氟-乙基)-喹啉-3-基]-苯基}-甲磺酰胺(I-30)
步骤1-将92a(9.93g)和无水DME(100mL)装入安装有搅拌棒和盖的250mL圆底烧瓶中并且搅拌，获得澄清黄色溶液。在该溶液中依次加入CF3SiMe3(9.0mL)和CsF(792mg)。将反应混合物超声20分钟，然后在室温下再搅拌40分钟。加入2.0MHCl溶液(100mL)，并且将产生的混合物在室温下搅拌1小时。加入EtOAc(200mL)并且分离各相。将有机相用饱和NaHCO3水溶液(150mL)和盐水(150mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且真空浓缩。将粗产物通过快速色谱(385gSupelcoVersaPakTMSiO2柱)纯化，经5倍柱体积的DCM/己烷梯度(0至100％DCM)洗脱。将回收的产物溶于DCM(100mL)，并且加入己烷(200mL)。在旋转蒸发器中缓慢除去约2/3的溶剂。将产生的沉淀过滤，用己烷洗涤，并且在高真空下干燥，得到13.10g的92b，为白色固体。
步骤2-将92b(13.01g)装入安装有搅拌棒、回流冷凝器和氮气进口的1L圆底烧瓶中，并且维持氮气气氛。加入无水THF(300mL)并且搅拌混合物，获得澄清黄色溶液。在室温下在该溶液中加入NaH(2.25g，60wt％，在矿物油中的分散液)。将混合物超声20分钟，在室温下再搅拌10分钟。在室温下加入对-甲苯磺酰氯(11.86g)和干燥的THF(100mL)，并且在50℃下搅拌90分钟。将溶液冷却并且倒入0.5MNaHCO3水溶液(1L)中。将反应混合物用EtOAc(500mL)稀释，并且分离有机相，用盐水(500mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且真空浓缩。将粗产物溶于DCM中，并且进行色谱(385gSupelcoVersaPakTMSiO2柱)，经10倍柱体积的DCM/己烷梯度(0至100％DCM)洗脱。淡黄色树脂缓慢结晶，得到20.36g的92c，为白色固体。
步骤3-在Parr氢化瓶中装入92c(20.35g)并且溶于热的EtOH(200mL)中，并且将固体用50mLEtOH洗涤装入烧瓶中。将溶液用氮气冲洗5分钟，同时保持溶液温热。在该溶液中加入10％Pd/C(4.02g)，并且将烧瓶用氮气冲洗。将该溶液在Parr振荡器上在55psi的氢气和50℃下氢化1.5小时。通过玻璃纤维滤器过滤除去催化剂，并且用热的EtOH(100mL)洗涤。将滤液在旋转蒸发器中浓缩。甲苯磺酸盐沉淀，为白色固体。将残留物在1.0MNaOH水溶液(500mL)和Et2O(300mL)之间分配。分离各相，并且将水相用Et2O(3×300mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(450mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且真空浓缩。将残留物通过快速色谱(385gSupelcoVersaPakTMSiO2柱)纯化，用DCM洗脱，得到9.04g的94a，为类白色固体。
步骤4-将94a(8.16g)装入安装有搅拌棒和隔片的250mL圆底烧瓶中，并且维持氮气气氛。在烧瓶中加入干燥的二烷(100mL)和HOAc(23mL)，并且将溶液用冰浴冷却至5-10℃。使用注射泵历经30分钟滴加Br2(7.03g)的二烷(45mL)溶液。形成米色沉淀。将溶液温至室温并且搅拌1小时，倒入1.0MNaOH(500mL)中，并且用DCM(3×300mL)萃取。将合并的萃取物用盐水(450mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且真空浓缩，得到11.42g的94b，为淡橄榄色固体。
步骤5-将2-溴丙烯醛(2.71g)装入40mL瓶中，安装搅拌棒和隔片，并且加入HOAc(25mL)。将该溶液在冰/水浴中冷却，并且滴加Br2直至红色持续(约1.0mL)。加入数滴2-溴丙烯醛，直至溶液再次无色。将该溶液倒入搅拌的94b(5.67g)和HOAc(25mL)的溶液中，将产生的混合物在100℃下搅拌2小时。将溶液冷却，用H2O(250mL)稀释并且用EtOAc(3×100mL)萃取。将合并的萃取物依次用2.0MNaOH水溶液(200mL)和盐水(150mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且真空浓缩。将粗产物通过色谱(385gSupelcoVersaPakTMSiO2柱)纯化，用DCM洗脱，得到2.69g的96，为淡橙色固体。
3-位上的4-甲磺酰基氨基苯基取代基的引入是根据实施例19的步骤5中描述的方法进行的，得到N-{4-[8-溴-5-甲氧基-6-(2，2，2-三氟-乙基)-喹啉-3-基]-苯基}-甲磺酰胺(97)。97的8-位上的二氧代-四氢-嘧啶-1-基的引入是根据实施例18的步骤1至3中描述的方法进行的，得到I-30。
N-{4-[5-甲氧基-8-(6-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-6-(2，2，2-三氟-乙基)-喹啉-3-基]-苯基}-甲磺酰胺氢溴酸盐(I-53)是由96制备的，使用实施例19的步骤5中描述的方法，从而引入甲磺酰基氨基-苯基部分，随后使用实施例9的步骤3和4中描述的Suzuki偶联/脱甲基化顺序，除了在步骤3中，用2-甲氧基-6-甲基-吡啶-3-基硼酸代替2-甲氧基-吡啶-3-基硼酸。
类似地制备N-{4-[5-甲氧基-8-(6-甲氧基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-6-(2，2，2-三氟-乙基)-喹啉-3-基]-苯基}-甲磺酰胺(I-54)，除了在步骤3中，用115代替2-甲氧基-吡啶-3-基硼酸。在这两种情况下脱甲基化得到HBr盐。
类似地制备N-{4-[8-(2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-5-甲氧基-6-(2，2，2-三氟-乙基)-喹啉-3-基]-苯基}-甲磺酰胺(I-56)，除了97的8-位上2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基是根据实施例23的步骤1至3中描述的方法进行的。
实施例21
N-{4-[6-[1，1-二(甲基-d3)乙基-2，2，2-d3]-5-甲氧基-8-(6-甲氧基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-喹啉-3-基]-苯基}-甲磺酰胺(I-32)
步骤1-将CD3OD(25mL)和4-溴苯酚(8.5g，49.2mmol)的溶液在室温下搅拌30分钟，以交换酚质子，然后真空除去CD3OD。将产生的固体溶于CDCl3(10mL)和(CD3)3COD(4mL)中，并且温至60℃。历经50分钟以5份，每份2mL加入浓的D2SO4(10mL)。将反应混合物维持在60℃过夜，然后倒入冰(50mL)中，并且用EtOAc(2×75mL)萃取。将合并的有机物用2NKOH水溶液(3×300mL)萃取，用1NHCl水溶液(75mL)和盐水(25mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且真空浓缩。将残留物通过SiO2色谱纯化，用EtOAc/己烷梯度(历经40分钟，0至10％EtOAc)洗脱，得到5.83g的98a，为棕色油状物：ESMS(M-H)236.1。
步骤2-历经10分钟，在维持在0℃冰浴中的2-(D9-叔丁基)-4-溴苯酚(98a，35.1g，147mmol)和TEA(17.9g，177mmol)的Et2O(285mL)溶液中滴加氯甲酸乙酯(18.4g，16.3mL，169mmol)。约5分钟后观察到白色沉淀。将反应维持在0℃，并且剧烈搅拌3小时。将混合物用饱和NH4Cl水溶液(100mL)稀释，并且分离各层。将水层用Et2O(100mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且真空浓缩。将残留物通过SiO2色谱纯化，用EtOAc/己烷梯度(历经45分钟，0至10％EtOAc)洗脱，得到36.5g的98b，为棕色油状物：ESMS(M+H)310.1。
步骤3-历经10分钟，在冷却至0℃的98b(36g，116mmol)的浓硫酸(147g，80mL，1.5mol)溶液中滴加70％HNO3(8.77g，6.22mL，139mmol)。将反应在0℃维持2小时，然后倒入冰(约500g)中。将水溶液用1∶1EtOAc/己烷(3×200mL)萃取，并且将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且浓缩到SiO2(100g)上。将产物通过SiO2色谱纯化，用EtOAc/己烷梯度(历经45分钟，0至10％EtOAc)洗脱，得到35.8g的100a，为黄色固体：ESMS(M+H)355.1。
步骤4-历经1分钟，将KOH(8.29g，148mmol)固体小片加入100a(35.0g，98.5mmol)的MeOH(800mL)溶液中，将产生的溶液在室温水浴中放置过夜。真空除去MeOH，并且将残留物溶于DCM(150mL)。将有机溶液用2NHCl(200mL)洗涤，并且将水层用DCM(50mL)反萃取。将合并的萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且真空浓缩，得到27.8g的100b，为粘稠橙色液体，其无需任何进一步纯化直接用于下一步：ESMS(M-H)281.1。
步骤5-将碘甲烷(17.4g，7.67mL，123mmol)在室温下滴加到100b(27.8g，98.2mmol)和K2CO3(20.4g，147mmol)的丙酮(110mL)悬浮液中。将红色悬浮液在室温下剧烈搅拌16小时。加入冰水(500mL)，其产生细的黄色沉淀。将混合物搅拌30分钟，过滤并且将固体用H2O(150mL)洗涤。将固体在40℃下真空干燥过夜，得到24.8g的100c，其无需进一步纯化直接使用：ESMS(M+H)297.1。
步骤6-在1L三颈烧瓶中装入100c(24g，80.8mmol)、铁粉(22.5g，404mmol)和NH4Cl(21.6g，404mmol)、EtOH(200mL)和H2O(200mL)。将烧瓶装上冷凝器，并且将黄色悬浮液加热至70℃，并且用机械搅拌器剧烈搅拌15小时。将反应冷却至室温，并且经CELITE过滤。将CELITE填料用MeOH(约100mL)洗涤。真空除去大部分MeOH和EtOH。将含水混合物用EtOAc(3×100mL)萃取。将合并的萃取物干燥(MgSO4)，过滤并且真空浓缩，得到21.1g的102，为淡棕色油状物，其放置后固化，并且无需任何进一步纯化直接使用：ESMS(M+H)267.1。
102转化为I-32是根据实施例9的步骤2至5中描述的方法进行的，除了在步骤3中，用2，6-甲氧基-吡啶-3-基硼酸代替59：1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δd10.0(brs，1H)，9.12(d，J＝2.3Hz，1H)，8.54(d，J＝2.3Hz，1H)，7.88(d，J＝8.6Hz，2H)，7.60(s，1H)，7.36(d，J＝8.6Hz，1H)，6.31(brs，1H)，4.00(s，3H)，3.87(s，3H)，3.04(s，3H)。
实施例22
N-{4-[6-叔丁基-5-甲氧基-8-(6-甲氧基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-喹啉-3-基]-苯基}-甲磺酰胺(I-34)
2，7-二溴-2-叔丁基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮(110)：步骤a-将(7-溴-3，4-二氢萘-1-基氧基)三甲基硅烷(6.85g，11.5mmol，CASRN309929-09-7)和DCM(23.0mL)的溶液冷却至-40℃。加入2-氯-2-甲基丙烷(1.12g，1.32mL，12.1mmol)，并且将溶液在氮气下搅拌。滴加TiCl4(2.19g，1.27mL，11.5mmol)的DCM(6mL)溶液，同时维持溶液在-40℃。添加完成后不久TLC显示约50％转化。将反应在室温下搅拌过周末，然后倒入冰中。将混合物在EtOAc和H2O之间分配，将水层用饱和NaHCO3水溶液中和。将混合物通过硅藻土填料过滤，除去厚厚的白色沉淀。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且浓缩。将粗产物用于己烷平衡的SiO2柱上，并且用EtOAc/己烷梯度(0至5％EtOAc)洗脱，得到3.26g(定量的)7-溴-2-叔丁基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮(109)，为黄色固体。
步骤b-历经20分钟，在在室温和氮气下搅拌的109(3g，10.7mmol)和HOAc(40mL)的溶液中通过插管滴加溴(1.88g，605μL，11.7mmol)的HOAc(20.0mL)溶液。将该溶液在室温下搅拌1小时，然后温热反应至50℃，并且搅拌1小时。加入一等份纯溴(100μL)并且继续加热。总加热时间为2.5小时。将反应混合物倒入冰中，在EtOAc和H2O之间分配，并且将水相用饱和NaHCO3水溶液中和。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且浓缩。将产物通过SiO2色谱纯化，用己烷洗脱，得到3.8g(定量的)110。
步骤1-将110(3.8g，10.6mmol)、LiBr(275mg，3.17mmol)、Li2CO3(780mg，10.6mmol)和DMF(44.0mL)装入圆底烧瓶中，并且在白色悬浮液中鼓入Ar10分钟。将悬浮液在N2和100℃下加热1小时。将反应冷却至室温，用EtOAc稀释，用水然后用盐水洗涤三次，干燥(MgSO4)，过滤并且浓缩，得到112a，为淡棕色粘稠油状物，其无需另外纯化直接使用。
步骤2-在112a(2.9g，10.4mmol)和K2CO3(3.59g，26.0mmol)的DMF(29.7mL)溶液中加入MeI(1.77g，779μL，12.5mmol)，并且将混合物盖好并且在25℃下搅拌过夜。将混合物用EtOAc和水稀释，并且将水相用1NHCl中和。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且浓缩，得到112b，其无需另外纯化直接使用。
步骤3-在维持在氮气下的112b(1.6g，5.46mmol)和HOAc(30mL)的溶液中通过加样漏斗滴加溴(872mg，281μL，5.46mmol)的HOAc(20mL)溶液。将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用EtOAc和水稀释，并且将水相用饱和NaHCO3水溶液中和。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且浓缩，得到112c，其无需另外纯化直接使用。
步骤4-将112c(1g，2.69mmol)、25(578mg，2.69mmol)、Na2CO3(855mg，8.06mmol)、MeOH(7.14mL)、甲苯(3.57mL)和H2O(1.79mL)装入2-5mL微波管中。将混合物用氩气脱气10分钟，然后加入Pd(PPh3)4(155mg，134μmol)。继续脱气5分钟，然后密封该管，并且在115℃下加热1.5小时。将混合物冷却，在EtOAc和水之间分配，并且将水相用1NHCl中和。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且真空浓缩。将粗产物通过SiO2色谱纯化，并且用EtOAc/己烷梯度(20至50％EtOAc)洗脱，得到0.67g(54％)的114，为白色固体。
步骤5-将114(0.08g，173μmol)、2，6-二甲氧基吡啶-3-基硼酸(115，34.8mg，190μmol)和Na2CO3(55.0mg，519μmol)、MeOH(1.5mL)、甲苯(750μL)和H2O(165μL)装入2-5mL微波管中。将混合物用氩气脱气10分钟，然后加入Pd(PPh3)4(10.0mg，8.65μmol)，并且继续脱气5分钟。密封该管并且在115℃下在微波反应器中辐射20分钟。将混合物冷却，用EtOAc和H2O稀释，并且将水相用1NHCl中和。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且真空浓缩。将粗产物在制备型SiO2TLC板上纯化，用40％EtOAc/己烷展开，得到82mg(92％)的116，为淡棕色泡沫状物。
步骤6-将116(0.082g)、HBr(53.1mg，35.6μL，315μmol)和HOAc(0.75mL)装入小瓶中，用氩气冲洗并且密封。将密封的混合物在55℃下加热6小时。将反应冷却，用EtOAc稀释并且倒在冰上。将产生的溶液用饱和NaHCO3水溶液中和。将有机相用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且真空浓缩。将粗产物在SiO2板上纯化，用50％EtOAc/己烷展开，得到44mg的I-34。
实施例23
N-{4-[6-叔丁基-8-(2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-5-甲氧基-喹啉-3-基]-苯基}-甲磺酰胺(I-35)
步骤1-将114(0.35g，0.757mmol)、氨基甲酸叔丁酯(124mg，1.06mmol)和叔丁醇钠(107mg，1.11mmol)和甲苯(6.00mL)装入10-20mL微波管中，其产生白色悬浮液。将混合物用氩气冲洗10分钟。将非常粘稠的混合物用甲苯(4mL)稀释，然后加入Pd2(dba)3(104mg，114μmol)和2-二-叔丁基膦基-2’，4’，6’-三异丙基联苯(145mg，341μmol)，并且在混合物中鼓入氩气5分钟。将反应在密封管小瓶中在室温下搅拌过周末。将混合物在EtOAc和H2O之间分配，并且将水溶液用1NHCl中和。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且真空浓缩。将粗产物通过SiO2色谱纯化，用EtOAc/己烷梯度(20-60％EtOAc)洗脱，得到196mg(52％)的116a。
步骤2-将116a(0.196g，197μmol)、DCM(1.5mL)和在二烷中的4MHCl(491μL，1.97mmol)装入25mL梨形烧瓶中，然后在室温下搅拌3小时。一旦所有原料消失，将溶液稀释，倒入冰中，并且用饱和NaHCO3水溶液中和。将混合物浓缩并且通过SiO2色谱纯化，用EtOAc/己烷梯度(20-50％EtOAc)洗脱，得到116b，其无需进一步纯化直接使用。
步骤3-将小烧瓶用箔盖好，装入氰酰银(135mg，903μmol)，并且在50℃和高真空下加热过夜。在产生的固体中依次加入干燥的甲苯(1.29mL)、(E)-3-甲氧基丙烯酰氯(65.3mg，542μmol)。将产生的浆液在氮气下加热至120℃达30分钟。将混合物冷却至室温，然后浸入冰浴中，并且将固体沉降。在单独的干燥烧瓶中，将116b(0.072g，181μmol)溶于DMF(1.03mL)，并且冷却至0℃。历经10分钟，在DMF溶液中滴加氰酰银烧瓶中的上清液。加入后形成淡棕色非均匀混合物，将其在冰浴中搅拌30分钟。将混合物用EtOAc稀释，依次用H2O和盐水洗涤。NMR证实中间体脲的存在，为顺式和反式异构体的混合物。将脲溶于EtOH(1.03mL)中并且加入11％H2SO4的H2O(1.03mL)溶液。将产生的混合物密封在小瓶中并且在120℃加热1.5小时，直至溶液均匀。将混合物冷却，倒入冰中并且用EtOAc稀释。将有机相用EtOAc稀释，依次用H2O和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且浓缩。将粗产物通过SiO2色谱纯化，用EtOAc/己烷梯度(50至100％EtOAc)洗脱，得到约60mg的I-35，为黄色固体。
实施例24
N-{(S)-1-[7-叔丁基-8-甲氧基-5-(6-甲氧基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-萘-2-基]-吡咯烷-3-基甲基}-甲磺酰胺(I-36)
步骤1-将(S)-72(184mg，1.03mmol)和甲苯(4.69mL)装入10-20mL微波管中，得到棕色溶液。在该溶液中加入112c(349mg，938μmol)和甲苯(4.69mL)。在溶液中鼓入氩气10分钟，然后加入Pd2(dba)3(85.9mg，93.8μmol)和XANTPHOS(109mg，188μmol)。继续脱气5分钟，然后快速加入叔丁醇钠(135mg，1.41mmol)，将溶液用氩气冲洗并且密封。将该溶液在100℃微波合成仪中辐射10分钟，然后在室温下搅拌过夜。加入一些DMSO，溶解固体，并且将小瓶加热3小时。将混合物冷却，用EtOAc和水稀释，将水层用1NHCl中和。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且真空浓缩。将粗产物在制备型SiO2TLC板上纯化，用50％EtOAc/己烷展开两次，得到92mg的118。产物无需另外纯化直接使用。
步骤2-将118(85mg，181μmol)、115(39.8mg，217μmol)、Na2CO3(57.6mg，543μmol)、MeOH(0.4μL)、甲苯(0.2μL)和H2O(0.2μL)装入2-5mL微波管中。将混合物鼓入氩气10分钟，然后加入Pd(PPh3)4(10.5mg，9.05μmol)。在溶液中再鼓入氩气5分钟。将小瓶密封并且在115℃微波反应器中辐射20分钟。将混合物冷却，用EtOAc和水稀释，并且将水层用1NHCl中和。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且真空浓缩。将粗产物通过SiO2色谱纯化，用EtOAc/己烷梯度(25-50％EtOAc)洗脱，得到56.6mg的120。
步骤3-醚脱甲基化得到吡啶酮是如实施例22的步骤6中描述进行的。将粗产物通过SiO2色谱纯化，用EtOAc/己烷梯度(50至75％EtOAc)洗脱，得到I-36，为类白色固体。
实施例25
N-{4-[6-(1-二氟甲基-环丙基)-5-甲氧基-8-(6-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-喹啉-3-基]-苯基}-甲磺酰胺(I-37)
步骤1-将在HOAc(50mL)中的溴(4.48mL，86.9mmol)在室温下加入到2-溴丙烯醛(11.7g，86.9mmol，CASRN111049-68-4)的HOAc(100mL)溶液中，直至溶液呈现弱Br2颜色。在该溶液中加入4-氨基-5-溴-2-甲氧基苯甲酸甲酯(22.6g，86.9mmol)，并且将产生的溶液逐渐加热至100℃。当温度达到100℃后，继续搅拌15分钟，然后将溶液冷却并且真空浓缩。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液中和，将产生的固体过滤并且用水洗涤。将固体用醚洗涤，随后用10％MeOH/DCM洗涤，得到11.04g的122a。将滤液吸附到SiO2上并且在快速柱上纯化，用DCM/己烷梯度(50至100％DCM)洗脱，得到另外3.46g的122a。
步骤2-在0℃下，在122a(11.05g，29.5mmol)的DCM(550mL)非均匀溶液中滴加DIBAL(9.22g，64.38mmol)。当加入完成时反应结束。将反应用Rochelle盐水溶液猝灭并且在H2O和DCM之间分配。将有机层用H2O洗涤并且干燥(Na2SO4)，过滤并且真空浓缩。将粗产物吸附到SiO2上并且通过快速色谱纯化，用DCM/MeOH梯度(0至10％MeOH)洗脱，得到9.5g的122b。
步骤3-将122b(7.82g，22.5mmol)、CBr4(8.97g，1.2当量)、Ph3P(7.09g，1.2当量)和DCM(250mL)的溶液在室温下搅拌过夜。次日早晨加入各0.5当量的CBr4和PPh3。1小时后，反应结束。将粗反应混合物真空浓缩。将粗产物吸附到SiO2上并且通过快速色谱纯化，用DCM/己烷梯度(0至100％DCM)洗脱，得到7.62g的122c，为白色固体。
步骤4-将122c(8.00g，19.1mmol)、KCN(12.4g，191mmol)、DCM(156mL)和H2O(140mL)的溶液在回流下加热15分钟。将反应混合物用H2O稀释并且用DCM萃取。将有机层干燥(Na2SO4)并且真空浓缩。将残留物干燥，装入SiO2快速色谱柱上并且通过快速色谱纯化，用MeOH/DCM梯度(0至5％MeOH)洗脱，得到122d，为白色固体。
步骤5-将122d(5.02g，14.1mmol)、1，2-二溴乙烷(3.18g，1.46mL，16.9mmol)和DMF(60mL)的混合物冷却至0℃，并且加入NaH(1.69g，42.3mmol，60％矿物油分散液)。将混合物温至室温并且搅拌1小时。将反应混合物用H2O稀释并且用DCM萃取。将有机层用H2O洗涤两次，干燥(Na2SO4)，过滤并且真空浓缩。将粗产物干燥，装入SiO2上，并且通过快速色谱纯化，用DCM/己烷梯度(0至100％DCM)洗脱，得到1.91g的124a。
步骤6-在-78℃下，在124a(0.28g，0.733mmol)的DCM(14mL)溶液中滴加DIBAL(870μL，0.879mmol，1M在DCM中)。将反应混合物在-78℃下搅拌1小时。将反应用Rochelle盐水溶液猝灭并且用DCM萃取。将有机层用H2O洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且真空浓缩。将粗物质通过快速色谱纯化，得到0.22g的124b，为白色固体。
步骤7-在124b(0.63g，1.64mmol)的DCM(14.3mL)溶液中加入DAST(1.05g，6.54mmol)，并且将产生的溶液搅拌72小时。将反应混合物用H2O稀释，并且用DCM萃取。将有机层用H2O洗涤并且干燥(Na2SO4)，过滤并且真空浓缩。将粗产物通过SiO2色谱纯化，用DCM/己烷梯度(50至100％DCM)洗脱，得到0.60g的124c，为白色固体。
步骤8至10是根据实施例22的步骤4-6中的方法进行的，除了在步骤5中，用75代替115。
类似地制备N-{4-[6-(1-二氟甲基-环丙基)-5-甲氧基-8-(6-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-喹啉-3-基]-苯基}-甲磺酰胺(I-38)，除了在步骤5中，用75代替115。
N-{4-[6-(1-二氟甲基-环丙基)-8-(2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-5-甲氧基-喹啉-3-基]-苯基}-甲磺酰胺(I-39)是由124c制备的，根据实施例23的步骤1至3，引入尿嘧啶。
实施例26
N-{(S)-1-[6-叔丁基-5-甲氧基-8-(1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-嘧啶-5-基)-喹啉-3-基]-吡咯烷-3-基甲基}-甲磺酰胺(I-40)
2，4-二甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶(117)-将5-溴-2，4-二甲氧基嘧啶(1.23g，5.62mmol)、PdCl2(dppf).CH2Cl2(229mg，281μmol)、双(频哪醇)二硼(1.71g，6.74mmol)、KOAc(1.65g，16.8mmol)和DMF装入250mL圆底烧瓶中。将淡黄色溶液加热至100℃，并且搅拌1小时。将反应混合物倒入50mLH2O中，并且用EtOAc/甲苯(1∶1，3×50mL)萃取。合并有机层，用H2O(1×50mL)、饱和NaCl水溶液(50mL)洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并且真空浓缩，得到117(1.67g，78％)和回收的溴的7∶3混合物。深色固体无需进一步纯化直接用于下一步。
步骤1-将N-[(S)-1-(5-溴-7-叔丁基-8-甲氧基-萘-2-基)-吡咯烷-3-基甲基]-甲磺酰胺(118，0.188g，400μmol)、PdCl2(dppf).CH2Cl2(16.3mg，20.0μmol)、Cs2CO3(391mg，1.2mmol)和117(182mg，480μmol)、二烷(3.2mL)和H2O(799μL)装入10mL螺旋盖管中，得到深棕色溶液。将反应混合物加热至100℃，并且搅拌30分钟。将反应混合物倒入50mLH2O中，并且用EtOAc(3×50mL)萃取。合并有机层，用H2O(50mL)和盐水(50mL)洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并且真空浓缩。将粗物质通过SiO2色谱纯化，用MeOH/DCM梯度(0％至5％MeOH)洗脱，得到0.077g(36％)的120，为固体。
步骤2-将120(0.055g，104μmol)、MeI(250mg，0.11mL，1.76mmol)和DCM(0.11mL)装入10mL螺旋盖管中。将淡黄色溶液搅拌5小时，然后蒸发。将粗物质通过SiO2色谱纯化，用DCM/己烷梯度(0至6％MeOH)洗脱，得到0.022g(40％)的(S)-N-((1-(6-叔丁基-5-甲氧基-8-(4-甲氧基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢嘧啶-5-基)喹啉-3-基)吡咯烷-3-基)甲基)甲磺酰胺(122)，为固体。
步骤3-将122(0.021g，39.6μmol)、HBr(16.0mg，10.8μL，198μmol)和HOAc装入10mL螺旋盖管中。4小时后，将反应混合物倒入饱和NaHCO3水溶液(50mL)中，并且用EtOAc(3×20mL)萃取。将有机萃取物干燥(Na2SO4)，过滤并且蒸发，得到0.020g(98％)的I-40，为黄色固体。
N-{4-[6-叔丁基-5-甲氧基-8-(1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-嘧啶-5-基)-喹啉-3-基]-苯基}-甲磺酰胺是由114制备的，使用该实施例的步骤1至3中的方法。
实施例27
N-{4-[6-叔丁基-8-(5-氯-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-5-甲氧基-喹啉-3-基]-苯基}-甲磺酰胺(I-42)
将I-24氢溴酸盐(34mg，0.059mmol)用饱和NaHCO3水溶液中和，得到游离碱，将其用EtOAc萃取。将EtOAc萃取物干燥(MgSO4)，过滤并且浓缩。将残留物溶于MeCN(1mL)和DMF(1mL)中，并且温至60℃。然后在反应混合物中加入NCS(8mg，0.06mmol)。在60℃下搅拌1.5小时后，将反应混合物冷却至室温，并且用EtOAc稀释。将有机层用水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且浓缩。将粗残留物通过SiO2色谱纯化，用9∶1DCM/MeOH洗脱，得到8mg(49％)的I-42，为白色固体。MSm/z(ES)：527(M+H)+。
实施例28
3-[3-(6-氨基-吡啶-3-基)-6-叔丁基-5-甲氧基-喹啉-8-基]-1H-吡啶-2-酮(I-43)
步骤1-将70(208mg，0.582mmol)、2-氨基-吡啶-5-基硼酸(227mg，0.84mmol)、Pd(PPh3)4(61mg，0.052mmol)、Na2CO3(286mg，2.69mmol)、MeOH(1.6mL)和DCM(0.5mL)装入管中，密封并且在115℃下在微波反应器中辐射1小时。将反应混合物冷却至室温并且用EtOAc稀释。将有机层用饱和NaHCO3水溶液(30mL)洗涤。分离有机相，并且将水相用EtOAc(3×30mL)反萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤并且浓缩。将粗残留物通过SiO2色谱纯化，用DCM/MeOH梯度洗脱，得到173mg(71％)的I-43，为白色固体。
5-{5-[6-叔丁基-5-甲氧基-8-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-喹啉-3-基]-吡啶-2-基}-甲磺酰胺(124)可以根据实施例5的步骤2中的方法将I-43与甲磺酰氯进行磺酰化而制备。
实施例29
N-{4-[6-叔丁基-5-甲氧基-8-(6-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-喹啉-3-基]-丁基}-甲磺酰胺(I-44)
3-(3-溴-6-叔丁基-5-甲氧基-喹啉-8-基)-6-甲基-1H-吡啶-2-酮(128)可以根据实施例9的步骤1至4中制备70所应用的方法制备，除了在步骤3中，用75代替30。
步骤1-将1-丁炔醇(0.5g，7.13mmol)、MsNHBoc(2.09g，CASRN147741-16-4)、PPh3(2.8g)在THF(30mL)中的混合物在冰浴中冷却，并且加入DEAD(1.86g)。将混合物搅拌过夜，然后真空浓缩。将残留物与Et2O研磨，并且过滤固体。将滤液浓缩并且重复该操作。将粗产物通过SiO2色谱纯化，用EtOAc/己烷梯度(0至10％EtOAc)洗脱，得到1.0g的126。
步骤2-将128(0.25g，0.62mmol)、126(0.3g，1.25mmol)、CuI(12mg)、Pd(PPh3)4(0.072mg)、TEA(0.5mL)和DMF装入管中，密封并且加热至90℃过夜。将管冷却并且用EtOAc稀释反应混合物，依次用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且真空浓缩。将粗产物通过SiO2色谱纯化，用EtOAc/己烷梯度(50至100％EtOAc)洗脱。将残留物溶于DCM并且加入TFA(1mL)，并且将产生的溶液在室温下搅拌过夜。将溶剂蒸发，并且将残留物通过SiO2色谱纯化，用EtOAc/己烷梯度(50至100％EtOAc)洗脱，然后再进行色谱，用MeOH/EtOAc梯度(0至8％MeOH)洗脱，得到80mg的130。
步骤3-将130(60mg，128μmol)、Pd/C(13.7mg)和EtOAc与MeOH的混合物加入Parr烧瓶中，并且在50psi氢气下氢化20小时。加入另外一份Pd/C(13mg)，并且继续氢化72小时。将反应混合物经CELITE过滤，用DCM洗涤，并且将滤液真空浓缩。将粗产物通过SiO2色谱纯化，用MeOH/EtOAc梯度(0至10％MeOH)洗脱，得到30mg的I-44。
类似地制备N-{3-[6-叔丁基-5-甲氧基-8-(6-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-喹啉-3-基]-丙基}-甲磺酰胺，除了在步骤2中，钯催化的氨基化是用3-丙炔基甲磺酰胺代替126实现的。
类似地制备N-{(E)-4-[6-叔丁基-5-甲氧基-8-(6-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-喹啉-3-基]-丁-3-烯基}-甲磺酰胺，除了在步骤1中用丁-3-烯-1-醇代替丁炔醇，并且省去氢化(步骤3)。
实施例30
N-{3-[6-叔丁基-5-甲氧基-8-(6-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-喹啉-3-基氧基]-丙基}-甲磺酰胺(I-45)
3-(6-溴-3-叔丁基-4-甲氧基-萘-1-基)-6-乙基-1H-吡啶-2-酮(131)是根据实施例8的步骤1至4而制备的，除了在步骤3中，用75代替80。
步骤1-将70的溶液溶于DMF中，并且将三甲基氧四氟硼酸盐在室温下搅拌3天。将产生的溶液依次用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且真空蒸发。将粗产物通过SiO2色谱纯化，用EtOAc/己烷梯度(0至5％EtOAc)洗脱，得到132a。
步骤2-将132a(0.1g，241μmol)、KOH(135mg，2.41mmol)、2-二-叔丁基膦基-3，4，5，6-四甲基-2’，4’，6’-三异丙基-1，1’-联苯(23.2mg，48.2μmol)、二烷和水装入圆底烧瓶中，得到无色悬浮液。将混合物通氮气30分钟，并且加入Pd2(dba)3，并且继续通入氮气10分钟。将反应容器盖好，并且在100℃下加热20小时。将反应混合物倒入EtOAc(50mL)中并且依次用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤。将有机萃取物干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩。将粗物质通过SiO2色谱纯化，用EtOAc/己烷(30至60％EtOAc)洗脱，得到70mg(82.5％)的132b。
步骤3-将132b(120mg，340μmol)、2-溴乙醇(213mg，1.7mmol)、K2CO3(94.1mg，681μmol)和MeCN(5mL)装入烧瓶中，得到无色溶液。将反应混合物加热至70℃，并且搅拌20小时。将反应混合物倒入EtOAc(50mL)中，并且用H2O(20mL)洗涤。将EtOAc层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且真空浓缩。将粗物质通过SiO2色谱纯化，用EtOAc/己烷梯度洗脱，得到100mg(74.1％)的134a。
步骤4-将134a(100mg，252μmol)、甲基磺酰基氨基甲酸叔丁酯(73.9mg，378μmol)、PPh3(99.2mg，378μmol)和THF(5mL)装入烧瓶中，并且将溶液在冰浴中冷却。在该溶液中加入DEAD，并且将反应混合物在室温下搅拌20小时。将粗反应混合物真空浓缩。将粗物质通过SiO2色谱纯化，用EtOAc/己烷梯度(20至60％EtOAc)洗脱。上面的斑点是产物134b和原料BocNHMs(无UV，难以互相分离)的1∶1混合物(120mg)，并且回收40mg的134a。
步骤5-将上步的134b(60mg，105μmol)、HBr(74.5mg，921μmol)和HOAc(0.5mL)装入圆底烧瓶中。将混合物在60℃下加热3小时。将溶液冷却，用H2O(5mL)和4NNaOH(1mL)稀释。将产生的溶液用EtOAc(50mL)萃取。将有机层依次用H2O和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且真空浓缩。将粗物质通过SiO2色谱纯化，用EtOAc/己烷梯度(50％至100％EtOAc)洗脱，随后通过SiO2色谱纯化，用10％MeOH/EtOAc洗脱，得到30mg(62.4％)的I-45。
实施例32
N-{(S)-1-[6-叔丁基-5-甲氧基-8-(6-甲氧基甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-喹啉-3-基]-吡咯烷-3-基甲基}-甲磺酰胺(I-59)
步骤1-将NaH分散液(226mg，5.64mmol，60％矿物油分散液)与己烷(3×10mL)研磨，并且在N2流下干燥，然后悬浮于THF(23.5mL)中，并且冷却至0℃。滴加3-溴-2-甲氧基-6-(羟基甲基)吡啶(0.88g，3.79mmol)的THF(10mL)溶液，并且将混合物搅拌30分钟。在该溶液中加入MeI(1.00g，441μL，7.05mmol)，并且将混合物温至室温。1小时后，将粗反应混合物真空浓缩，并且将混合物倒入H2O(100mL)中，并且用EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的萃取物依次用H2O、盐水洗涤，干燥，过滤并且浓缩，得到3-溴-2-甲氧基-6-甲氧基甲基-吡啶(136)，为淡黄色油状物。
步骤2-将136(0.88g，3.79mmol)、PdCl2(dppf).CH2Cl2(155mg，190μmol)、双(频哪醇)二硼(1.16g，4.55mmol)、KOAc(1.12g，11.4mmol)和DMF装入圆底烧瓶中。将淡黄色溶液加热至100℃，并且搅拌1小时。将反应混合物冷却，倒入50mLH2O中并且用EtOAc/甲苯(1∶1，3×50mL)萃取。将有机萃取物合并，并且依次用H2O(50mL)和盐水(50mL)洗涤。将萃取物干燥(Na2SO4)，过滤并且真空浓缩，得到2-甲氧基-6-(甲氧基甲基)-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(138)，其无需进一步纯化直接使用。
步骤3-将118(0.103g，219μmol)、PdCl2(dppf).CH2Cl2(8.94mg，10.9μmol)、Cs2CO3(214mg，657μmol)、138(183mg，263μmol)、二烷(1.75mL)和H2O(438μL)装入10mL螺旋盖管中，密封并且在100℃下加热30分钟。将反应混合物冷却，倒入H2O(50mL)中并且用EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的萃取物依次用H2O(50mL)和盐水(50mL)洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并且真空浓缩。将粗物质通过SiO2色谱纯化，用EtOAc/己烷梯度(10至100％EtOAc)洗脱，得到0.073(61％)的(S)-N-((1-(6-叔丁基-5-甲氧基-8-(2-甲氧基-6-(甲氧基甲基)吡啶-3-基)喹啉-3-基)吡咯烷-3-基)甲基)甲磺酰胺(138)，为黄色泡沫状物。
步骤4-138脱甲基化得到I-32是根据实施例2的步骤7中的方法进行的。
实施例33
N-{4-[6-叔丁基-8-(5-氟-6-甲氧基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-5-甲氧基-喹啉-3-基]-苯基}-甲磺酰胺(I-47)
步骤1-在含有2，3，6-三氟吡啶(2g，15mmol)的烧瓶中加入MeOH(5mL)，随后加入甲醇化的NaOMe(5mL，25％NaOMe在MeOH中)。出现放热反应并且形成一些固体。将反应搅拌10分钟，并且用H2O稀释。过滤固体并且用H2O洗涤。将固体溶于EtOAc中，依次用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且真空浓缩，得到1.5g(69％)的3，6-二氟-2-甲氧基-吡啶(140)。回收的物质无需进一步纯化直接使用。
步骤2-在苯甲醇(1.12g，10.3mmol)的THF溶液中加入(0.413g，10.3mmol，60％矿物油分散液)并且搅拌30分钟。在该溶液中加入140(1.5g，10.3mmol)，并且将产生的溶液在100℃下在微波合成仪中辐射1小时。将反应冷却，用H2O稀释，用EtOAc(2×50mL)萃取。将合并的萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩。将粗产物通过SiO2色谱纯化，得到1g(41％)的6-苄基氧基-3-氟-2-甲氧基-吡啶(142)。
步骤3-将142(1g，4.29mmol)的DMF(10mL)溶液在冰浴中冷却，并且加入NBS(0.763g，4.29mmol)。将无色混合物搅拌2小时，然后用H2O猝灭。将混合物用EtOAc(2×50mL)萃取。将合并的萃取物依次用H2O和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且真空浓缩。将粗产物通过SiO2色谱纯化，得到0.5g的6-苄基氧基-5-溴-3-氟-2-甲氧基-吡啶(144)。
步骤3-N-{4-[6-叔丁基-5-甲氧基-8-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-喹啉-3-基]-苯基}-甲磺酰胺(146)可以根据实施例16的步骤b中描述的方法通过74b和双(频哪醇)二硼的缩合而制备。
步骤4-将146(1当量)、144(1当量)、Pd(PPhx)4(0.1当量)、Na2CO3(3当量)、MeOH(9mL)和DCM(3mL)装入微波小瓶中，密封并且在115℃下在微波合成仪中辐射15分钟。将反应混合物用EtOAc稀释，依次用H2O和盐水洗涤。将萃取物干燥(Na2SO4)，过滤并且真空浓缩。将粗产物通过SiO2色谱纯化，用EtOAc/己烷梯度(0至20％EtOAc)洗脱，得到0.100g的N-(4-(8-(2-(苄基氧基)-5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-6-叔丁基-5-甲氧基喹啉-3-基)苯基)甲磺酰胺(148)。
步骤5-将148(0.100g，0.162mmol)、Pd/C(30mg)和EtOAc的混合物在一个大气压氢气下搅拌20小时。过滤催化剂并且用EtOAc洗涤。将滤液浓缩，并且将粗产物通过SiO2色谱纯化，用EtOAc/己烷梯度(30至80％EtOAc)洗脱，得到25mg(29.3％)的I-47。
实施例34
N-{4-[3-叔丁基-1-(6-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-异喹啉-6-基]-苯基}-甲磺酰胺(I-48)
步骤1-在150a(5.93g，17.4mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(610mg，870μmol)、CuI(0.331g，1.74mmol)和THF(178mL)的溶液中加入TEA(14.1g，19.4mL，139mmol)。将反应混合物用Ar脱气，然后在混合物中加入3，3-二甲基丁-1-炔。将混合物在室温下搅拌过夜，然后用醚稀释并且用H2O洗涤。将有机萃取物用2NHCl和饱和NaHCO3水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩。将粗物质通过SiO2色谱纯化，用EtOAc/己烷(0至10％EtOAc)洗脱，得到150b。NMR显示产物含有10％的原料。
步骤2-用甲醇化的NaOH在标准条件下水解150b，得到150c。
步骤3-将150c(4.58g，16.3mmol)、PdCl2(MeCN)2(1.63mmol)、TEA(5.88g，8.1mL，58.1mmol)和THF(320mL)的溶液在室温下搅拌过夜。将反应混合物用Et2O稀释，并且依次用10％HCl、H2O和饱和NaHCO3洗涤。将有机萃取物干燥(Na2SO4)，过滤并且真空浓缩。将粗产物通过SiO2色谱纯化，用DCM/己烷梯度洗脱，得到2.47g(53.9％)的152a和第二个级分，其是152a和152b的混合物。
步骤4-将EtOH装入烧瓶并且用氨水饱和。在该溶液中加入152a(2.47g，8.79mmol)，并且将该溶液在130℃下在微波合成仪中辐射5小时。将反应冷却至室温，并且沉淀出白色固体，将其过滤并且干燥，得到1.849g的154a。将滤液浓缩，得到0.562g的154a和154b的1∶1混合物。
步骤5-将154a(0.5g，1.78mmol)和POCl3(5mL)的混合物在120℃下加热10分钟。冷却至室温后，将混合物用饱和NaHCO3水溶液中和。将反应混合物用EtOAc萃取，并且将合并的萃取物用饱和NaHCO3水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且真空浓缩。将粗物质干燥装入SiO2柱上，并且用EtOAc/己烷梯度(0至5％EtOAc)洗脱，得到0.5g(93.8％)的156。
步骤6-将156(0.5g，1.67mmol)和25(0.395g，1.84mmol)、Na2CO3(532mg，5.02mmol)、Pd(PPh3)4(0.193g，0.167μmol)、二烷(3mL)和H2O(1mL)装入小瓶中。将反应混合物加热至80℃并且搅拌过夜。将反应混合物通过玻璃纤维纸过滤，并且将滤液在H2O和EtOAc之间分配。将有机层用盐水洗涤并且干燥(Na2SO4)，过滤并且真空浓缩。将粗产物通过SiO2色谱纯化，用EtOAc/己烷梯度(0至50％EtOAc)洗脱，得到0.38g(58.4％)的158(Ar＝4-甲磺酰基氨基-苯基)。
步骤7-将158(0.38g，977μmol)、75(326mg，1.95mmol)、Na2CO3(311mg，2.93mmol)、Pd(PPh3)4(0.113g，97.7μmol)和DME装入小瓶中。将反应混合物加热至80℃并且搅拌过夜。18小时后，仍存在一些158。将反应混合物通过玻璃纤维纸过滤，并且将滤液真空浓缩。将粗物质通过SiO2色谱纯化，用EtOAc/己烷梯度(0至50％EtOAc)洗脱，得到0.120g(25.8％)的160。
步骤8-160(0.12g)的脱甲基化是根据实施例2的步骤7中描述的方法进行的，得到0.10g(85.9％)的I-48。将产物沉淀并且通过用H2O和Et2O洗涤纯化。
实施例35
N-{4-[6-叔丁基-5-甲氧基-8-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-噌啉-3-基]-苯基}-甲磺酰胺(161)
步骤1-使用文献方法(J.Organomet.Chem.2009694：2493)，将162a(1当量)与在H2O中的NaNO2(3当量)和HCl在0℃下混合。将反应温至室温并且搅拌1小时。将反应再冷却至0℃并且加入SnCl2(5当量)。将反应温至室温过夜。将反应用DCM稀释并且用2NKOH洗涤，除去锡盐。将有机层干燥并且真空浓缩。将残留物进一步通过SiO2短填料纯化，得到162b。
步骤2-将162b(1当量)、二乙氧基乙酰氯(1当量，由二乙氧基乙酸和SOCl2制备的)和TEA(2当量)的DCM溶液维持在室温下过夜。将反应用饱和NH4Cl水溶液洗涤，干燥并且真空浓缩。将产生的残留物在0℃下溶于浓H2SO4，然后将反应温至室温并且搅拌20小时。将反应用饱和NaHCO3水溶液中和并且用DCM萃取。将有机层干燥并且真空浓缩，并且将残留物通过SiO2色谱纯化，得到164。
步骤3-使用实施例36的步骤3中描述的方法，164(1当量)和POBr3(3当量)的DMF溶液得到二溴噌啉166。
166转化为161是通过25和30的依次钯催化的偶联完成的。
实施例36
N-{4-[6-叔丁基-5-甲氧基-8-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-异喹啉-3-基]-苯基}-甲磺酰胺(174)
步骤1-将168a(1当量，Bull.Soc.Chim.Fr.19696：2129)、NBS(1当量)和AIBN(0.005当量)和苯的溶液在回流下加热14小时。将反应冷却至室温，并且通过过滤除去固体沉淀。真空除去苯，并且将产生的残留物溶于NH3/MeOH(4M)中并且在室温下搅拌过夜。真空除去溶剂，并且将残留物通过SiO2色谱纯化，得到168b。
步骤2-将168b(1当量)、二乙氧基乙酰氯(1当量，由二乙氧基乙酸和SOCl2制备)和Et3N(2当量)的DCM溶液在室温下搅拌3小时。将反应用饱和NH4Cl水溶液洗涤，干燥并且真空浓缩。将产生的残留物在0℃下溶于浓H2SO4，然后将反应温至室温，并且维持28小时。将反应用饱和NaHCO3水溶液中和并且用DCM萃取。将有机层干燥并且真空浓缩，并且将残留物通过SiO2色谱纯化，得到170。
步骤3-使用文献方法(Chem.Lett.200736(8)：1036)，将170(1当量)和POBr3(3当量)的DMF溶液在90℃下维持2小时。将溶液冷却至室温，用1NKOH溶液调至碱性，用DCM萃取。将合并的萃取物用H2O洗涤，干燥，过滤并且真空浓缩。将残留物通过SiO2色谱纯化，得到172。
172转化为174是通过25和30的依次钯催化的偶联完成的。
实施例38
N-{4-[6-叔丁基-8-(6-羟基甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-5-甲氧基-喹啉-3-基]-苯基}-甲磺酰胺(I-41)
步骤1-6-羟基甲基-2-甲氧基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(176，CASRN1206776-83-1)是根据实施例26的方法由174制备的，除了用174代替2，4-二甲氧基-5-溴-嘧啶。
步骤2-将74b(0.125g，0.27mmol)、176(71mg，0.27mmol)、PdCl2(dppf).CH2Cl2(0.011g，0.05mmol)、Cs2CO3(0.269g，0.809mmol)、烷(2mL)和H2O(0.5mL)装入小瓶中，脱气，密封并且在100℃下加热1小时。将产物冷却，在EtOAc和H2O之间分配。将有机萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且真空浓缩，得到178，其无需进一步纯化直接使用。
步骤3-178的脱甲基化是根据实施例2的步骤7中的方法进行的。将粗产物通过制备型TLC板纯化，用10％MeOH/DCM展开，得到3mg的I-41。
实施例39
N-{(S)-1-[6-叔丁基-8-(6-甲氧基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-喹啉-3-基]-吡咯烷-3-基甲基}-甲磺酰胺(I-60)
6-叔丁基-3，8-二溴喹啉(180)是根据实施例7的步骤2中的方法使用丙烯醛和溴由2-溴-4-叔丁基萘制备的。1-吡咯烷-3-基甲基甲磺酰胺部分的引入是根据实施例19的步骤1至3中的方法用(S)-1-吡咯烷-3-基甲基-氨基甲酸叔丁酯进行的。吡啶环的引入是根据实施例24的步骤2中的方法通过溴喹啉中间体与115的Suzuki缩合进行的，随后甲基吡啶基醚的脱甲基化是根据实施例22的步骤6的方法，得到I-60。
实施例40
N-{4-[6-叔丁基-8-(二氧代-四氢-嘧啶-1-基)-喹啉-3-基]-苯基}-甲磺酰胺(I-61)
标题化合物是根据实施例13的步骤2中的方法由180制备的，通过使用Suzuki偶联I引入甲磺酰基氨基苯基部分。氧代-四氢-嘧啶-1-基取代基的引入是根据实施例17的步骤1至3中的方法进行的，得到I-61。
实施例41
HCVNS5BRNA聚合酶活性
通过放射性标记的核苷酸单磷酸盐向酸不溶性RNA产物中的掺入测定HCV聚合酶(NS5B570n-Con1)的酶活性。通过过滤除去未掺入的放射性标记的底物，并且将闪烁物加入到洗涤且干燥的含有放射性标记的RNA产物的滤板中。反应结束时，NS5B570-Con1产生的RNA产物的量与闪烁物所发射的光的量成正比。
N-末端6-组氨酸标记的HCV聚合酶源自HCVCon1株1b基因型(NS5B570n-Con1)，其相对于全长HCV聚合酶，在C-末端含有21个氨基酸缺失，并且由大肠杆菌(Ecoli)株BL21(DE)pLysS纯化。将包含HCVNS5BCon1(GenBankaccessionnumberAJ242654)的编码序列的构建物插入至质粒构建物pET17b的T7启动子表达盒的下游并且转化入大肠杆菌。在37℃下，将单菌落生长过夜作为起始培养物并且之后应用该菌落接种补充有100μg/mL氨苄西林的10L的LB培养基。当培养物于600nM的光密度达到0.6至0.8之间时，通过加入0.25mM异丙基-β-D-硫代吡喃半乳糖苷(IPTG)诱导蛋白表达，并且在30℃下16至18小时后收集细胞。采用三步方案，包括随后在Ni-NTA、SP-SepharoseHP和Superdex75树脂上的柱色谱，将NS5B570n-Con1纯化为匀质(homogeneity)。
每50μL酶反应物含有20nM衍生自InternalRibosomeEntrySite(cIRES)的互补序列的RNA模板、20nMNS5B570n-Con1酶、0.5μCi氚标记的UTP(PerkinElmer目录号TRK-412；放射性比活度：30-60Ci/mmol；储备溶液的浓度为7.5×10-5M至20.6×10-6M)、1μM的各ATP、CTP和GTP、40mMTris-HClpH8.0、40mMNaCl、4mMDTT(二硫苏糖醇)、4mMMgCl2和5μL在DMSO中系列稀释的化合物。将反应混合物置于96孔滤板(cat#MADVN0B，MilliporeCo.)中并且在30℃下温育2小时。通过加入10％终浓度(v/v)的三氯乙酸终止反应并且在4℃下温育40分钟。过滤反应物，采用8倍反应体积的10％(v/v)三氯乙酸、4倍反应体积的70％(v/v)乙醇洗涤，空气干燥，并且向每个反应孔中加入25μL的闪烁物(Microscint20，Perkin-Elmer)。
在读板器(Perkin-Elmer，能量范围：低，效率模式：正常，计数时间：1分钟，背景扣除：无，串扰降低：关)上将闪烁物发射的光的量转换为每分钟计数(CPM)。
在和Activity中分析数据。采用不含酶的反应确定背景信号，将其自酶反应中扣除。在不存在化合物的情况下进行阳性对照反应，将其经过背景校正的活性设定为100％聚合酶活性。所有的数据均表示为阳性对照的百分数。通过下列方程(i)对数据进行拟合，从而计算使得酶催化的RNA合成速率降低50％的化合物的浓度(IC50)：
Y = % Min + ( % Max - % Min ) [ 1 + X ( IC 50 ) S ] - - - ( i )
其中“Y”为相对酶活性(％)；“％Min”为饱和化合物浓度的残留相对活性；“％Max”为相对最大酶活性；“X”为化合物浓度；并且“S”为Hill系数(或斜率)。
实施例42
HCV复制子实验
该实验测定式I化合物抑制HCVRNA复制的能力，从而判断其是否可以用于治疗HCV感染。该实验采用报道子作为细胞内HCV复制子RNA水平的单一示值读数。将海肾荧光素酶(Renillaluciferase)基因引入基因型1b复制子构建物NK5.1的第一开放阅读框(N.Krieger等人，J.Virol.200175(10)：4614)，紧随内部核糖体引入位点(IRES)序列之后，并且通过源自口蹄疫病毒的自裂解肽2A与新霉素磷酸转移酶(NPTII)基因融和(M.D.Ryan&J.Drew，EMBO199413(4)：928-933)。体外转录后，将RNA电穿孔到人类肝癌Huh7细胞中，分离并扩展G418-抗性菌落。稳定选择的细胞系2209-23含有复制型HCV亚基因组的RNA，并且通过复制子表达的海肾荧光素酶活性反映了细胞中其RNA水平。该实验在一式两份在板上进行，一个是不透明的白色板，一个是透明板，以便于平行测定化合物的抗病毒活性和细胞毒性，从而保证观察的活性不受细胞增殖的减少或者细胞死亡的影响。
将表达海肾荧光素酶报道子的HCV复制子细胞(2209-23)在含有5％胎牛血清(FBS，Invitrogencat.no.10082-147)的Dulbecco’sMEM(Invitrogencatno.10569-010)中培养，并且以每个孔5000个细胞在96孔板上涂布，并且培养过夜。24小时后，向细胞中加入在生长培养基中的不同稀释度的化合物，然后将其在37℃下进一步培养三天。在培养结束时，收集白色板中的细胞，并且采用海肾荧光素酶实验系统(Promegacatno.E2820)测定荧光素酶活性。下面段落中所述的所有试剂均包含在生产商试剂盒中，并且可以根据生产商说明书制备试剂。每个孔采用100μL磷酸盐缓冲盐水(pH7.0)(PBS)洗涤细胞一次，并且采用20μL的1×海肾荧光素酶分析裂解缓冲液裂解，然后在室温下培养20分钟。然后将板插入CentroLB960微量板光度计(BertholdTechnologies)，并且向每个孔中注射100μL海肾荧光素酶分析缓冲液，并且采用2-秒延迟、2-秒测定程序测定信号。根据荧光素酶活性降低的百分数对上述药物浓度进行绘图，可以计算出IC50(相对于未处理细胞对照值而言，减少复制子水平达50％所需要的药物浓度)。
采用获自RocheDiagnostic(catno.1644807)的WST-1试剂用于细胞毒性分析。将10微升的WST-1试剂加至透明板的各个孔中，包括那些只含有培养基作为空白的孔。然后将细胞在37℃下培养2小时，并且采用MRXRevelation微量板读数仪(LabSystem)在450nm(参比滤光器(filter)于650nm)测定OD值。根据WST-1值降低的百分数对上述药物浓度进行绘图，可以计算出CC50(相对于未处理细胞对照值而言，细胞增殖降低达50％所需要的药物浓度)。
实施例43
根据该实施例中所述方法，制备用于通过多种途径施用的主题化合物的药物组合物。
用于口服施用的组合物(A)
将成分混合并且分配到胶囊中，每个胶囊含有100mg；一个胶囊大约为总日剂量。
用于口服施用的组合物(B)
将成分混合并且采用溶剂例如甲醇制粒。然后将制剂干燥并且用适当的压片设备将其制成片剂(含有约20mg活性化合物)。
用于口服施用的组合物(C)
将成分混合制成用于口服施用的混悬剂。
非肠道制剂(D)
将活性成分溶于部分注射用水中。然后在搅拌下加入足量的氯化钠使得溶液等渗。用剩余的注射用水将溶液调整至足量，通过0.2微米膜滤器过滤并且在无菌条件下包装。
在前面的描述或下面的权利要求中所公开的、以其具体形式表示的或者以实施所公开的功能的方法或达到所公开的结果的方法或过程中所表示的特征适当时可以分别或者以这些特征的任何组合使用，以多种形式实施本发明。
为了使本发明清楚和可以理解，已经通过举例说明和实施例对其进行了详细描述。但是，对本领域技术人员而言显而易见的是，可以在所附权利要求的范围内进行多种变化和修饰。因此，应当理解的是，以上描述旨在用于举例说明而非限制本发明。因此，本发明的范围不应当参考以上描述来确定，而应当参考所附权利要求以及所述权利要求的等价物的完整范围来确定。
本文提及的专利、公布的申请和科学文献确立了本领域技术人员的知识，将其全部内容并入本文作为参考，其引入程度就如同将它们各自具体地和逐一地并入作为参考一样。本文引用的任何参考文献与本说明书的具体教导之间的任何矛盾之处应以后者为准。同样，本领域理解的单词或短语的定义与本说明书中具体教导的该单词或短语的定义之间的任何矛盾之处应以后者为准。

Claims (24)

1.式I化合物或其可药用盐，其中：
X1是N，并且X2、X3和X4是CR5；或者
X1和X2是N，并且X3和X4是CR5；或者
X1、X2和X4是CR5，并且X3是N；或者
X1和X4是N，并且X2和X3是CR5；或者
X1、X2、X3和X4是CR5；
R1是(a)杂芳基，其选自吡啶基、2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基、2-氧代-1,2-二氢-嘧啶-4-酮-5-基和2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基，所述的杂芳基任选被卤素、C1-6烷基、C1-6羟基烷基、C1-3烷氧基-C1-3烷基或C1-6烷氧基取代；或者
(b)杂环基，其选自2-氧代-四氢-嘧啶-1-基、2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-基和2,4-二氧代-四氢-嘧啶-1-基；
R2是氢或C1-6烷氧基；
R3是(a)苯基，(b)吡啶基，其中所述的苯基或所述的吡啶基任选独立地被一至三个选自下列的取代基取代：卤素、(CH2)nNRcRd，(c)NRaRb，(d)氢，或(e)卤素；
Ra和Rb与它们连接的氮一起是环状胺，其独立地被一至三个独立地选自(CH2)nNReRf的基团取代，其中环状胺是指含有3至6个碳原子的饱和碳环，并且其中一个碳原子被N杂原子代替；
Rc和Rd独立地是氢或SO2R8，其中R8是C1-6烷基；
Re和Rf独立地是氢或SO2R8，其中R8是C1-6烷基；
R4是CF3、CH2CF3或CR4aR4bR4c，其中
(i)R4a、R4b和R4c独立地选自C1-3烷基或CD3；或者
(ii)当一起应用时，R4a和R4b一起是C2-4亚烷基，并且R4c是氰基或C1-2氟烷基；
R5在每次出现时独立地是氢、卤素、C1-6烷氧基或C1-6烷基；
n在每次出现时独立地是0至3。
2.权利要求1的化合物，其中X1是N，并且X2、X3和X4是CR5，并且R3是(a)至少4-位被(CH2)nNRcRd取代的苯基，并且其中n是0，或(b)NRaRb。
3.权利要求2的化合物，其中R1是2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基、2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基或2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-基，其任选被卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代，并且R3是至少4-位被(CH2)nNRcRd取代的苯基，其中n是0。
4.权利要求3的化合物，其中R4是CR4aR4bR4c，并且(a)R4a、R4b和R4c是CH3或CD3，或者(b)R4a和R4b一起是C2亚烷基，并且R4c是氰基或C1-2氟烷基。
5.权利要求2的化合物，其中R3是NRaRb，并且R4是CR4aR4bR4c，并且(a)R4a、R4b和R4c是CH3或CD3，或者(b)R4a和R4b一起是C2亚烷基，并且R4c是氰基或C1-2氟烷基。
6.权利要求5的化合物，其中NRaRb一起是被(CH2)nNReRf取代的环状胺，其中环状胺是指含有3至6个碳原子的饱和碳环，并且其中一个碳原子被N杂原子代替，其中n是0至2；并且Re和Rf独立地是氢或SO2R8，其中R8是C1-6烷基。
7.权利要求2的化合物，其中R3是至少4-位被(CH2)nNRcRd取代的苯基，并且其中n是0，并且R1是2-氧代-四氢-嘧啶-1-基。
8.权利要求1的化合物，其中X1和X2是N，并且X3和X4是CR5，并且R3是(a)至少4-位被(CH2)nNRcRd取代的苯基，并且其中n是0，或(b)NRaRb。
9.权利要求8的化合物，其中R1是2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基、2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基或2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-基，其任选被卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代，并且R3是至少4-位被(CH2)nNRcRd取代的苯基，其中n是0。
10.权利要求9的化合物，其中R4是CR4aR4bR4c，并且(a)R4a、R4b和R4c是CH3或CD3，或者(b)R4a和R4b一起是C2亚烷基，并且R4c是氰基或C1-2氟烷基。
11.权利要求8的化合物，其中NRaRb一起是被(CH2)nNReRf取代的环状胺，其中环状胺是指含有3至6个碳原子的饱和碳环，并且其中一个碳原子被N杂原子代替，其中n是0至2；并且Re和Rf独立地是氢或SO2R8，其中R8是C1-6烷基。
12.权利要求1的化合物，其中X1、X2和X4是CR5，并且X3是N。
13.权利要求12的化合物，其中R3是(a)至少4-位被(CH2)nNRcRd取代的苯基，并且其中n是0，或(b)NRaRb。
14.权利要求1的化合物，其中X1和X4是N，并且X2和X3是CR5。
15.权利要求14的化合物，其中R3是(a)至少4-位被(CH2)nNRcRd取代的苯基，并且其中n是0，或(b)NRaRb。
16.权利要求1的化合物，其中X1、X2、X3和X4是CR5。
17.权利要求16的化合物，其中R3是(a)至少4-位被(CH2)nNRcRd取代的苯基，并且其中n是0，或(b)NRaRb。
18.权利要求1的化合物，其中X1是N，并且X2、X3和X4是CR5，R1是2,4-二氧代-四氢-嘧啶-1-基；并且R3是(a)至少4-位被(CH2)nNRcRd取代的苯基，并且其中n是0，或(b)NRaRb。
19.化合物，其选自：
N-{4-[6-叔丁基-2-甲氧基-8-(2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-喹啉-3-基]-苯基}-甲磺酰胺；
N-{4-[7-叔丁基-5-(5-氟-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-喹喔啉-2-基]-苯基}-甲磺酰胺；
N-{1-[7-叔丁基-5-(2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-喹喔啉-2-基]-哌啶-4-基}-甲磺酰胺；
N-{(S)-1-[7-叔丁基-5-(5-氟-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-喹喔啉-2-基]-吡咯烷-3-基甲基}-甲磺酰胺；
N-{1-[7-叔丁基-5-(5-氟-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-喹喔啉-2-基]-哌啶-4-基}-甲磺酰胺；
N-{4-[7-叔丁基-5-(2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-喹喔啉-2-基]-苯基}-甲磺酰胺；
N-{4-[7-叔丁基-5-(2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-喹喔啉-2-基]-3-氯-苯基}-甲磺酰胺；
N-{4-[7-叔丁基-5-(2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-喹喔啉-2-基]-3-氟-苯基}-甲磺酰胺；
N-{4-[7-叔丁基-5-(6-甲氧基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-喹喔啉-2-基]-3-氯-苯基}-甲磺酰胺；
N-{4-[7-叔丁基-3-甲基-5-(2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-喹喔啉-2-基]-苯基}-甲磺酰胺；
N-{4-[7-叔丁基-5-(6-甲氧基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-喹喔啉-2-基]-3-氟-苯基}-甲磺酰胺；
N-{4-[6-叔丁基-8-(5-氟-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-喹啉-3-基]-苯基}-甲磺酰胺；
N-{1-[6-叔丁基-8-(5-氟-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-喹啉-3-基]-哌啶-4-基}-甲磺酰胺；
N-{4-[6-叔丁基-5-甲氧基-8-(2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-喹啉-3-基]-苯基}-甲磺酰胺；
N-{4-[6-叔丁基-8-(5-氯-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-5-甲氧基-喹啉-3-基]-苯基}-甲磺酰胺；
3-(3-溴-6-叔丁基-5-甲氧基-喹啉-8-基)-1H-吡啶-2-酮；
3-(6-叔丁基-5-甲氧基-喹啉-8-基)-1H-吡啶-2-酮；
N-{(S)-1-[6-叔丁基-5-甲氧基-8-(2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-喹啉-3-基]-吡咯烷-3-基甲基}-甲磺酰胺；
N-{1-[6-叔丁基-5-甲氧基-8-(2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-喹啉-3-基]-氮杂环丁烷-3-基甲基}-甲磺酰胺；
N-[4-(8-溴-6-叔丁基-5-甲氧基-喹啉-3-基)-苯基]-甲磺酰胺；
N-{4-[6-叔丁基-8-(2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-5-甲氧基-喹啉-3-基]-苯基}-甲磺酰胺；
N-{1-[6-叔丁基-4-氯-5-甲氧基-8-(2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-喹啉-3-基]-氮杂环丁烷-3-基甲基}-甲磺酰胺；
N-{4-[6-叔丁基-8-(5-氟-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-5-甲氧基-喹啉-3-基]-苯基}-甲磺酰胺；
N-{4-[6-叔丁基-5-甲氧基-8-(6-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-喹啉-3-基]-苯基}-甲磺酰胺；
N-{4-[6-叔丁基-8-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-基)-5-甲氧基-喹啉-3-基]-苯基}-甲磺酰胺；
N-{4-[6-叔丁基-8-(3-氟-吡啶-4-基)-5-甲氧基-喹啉-3-基]-苯基}-甲磺酰胺；
N-{4-[6-叔丁基-5-甲氧基-8-(2-氧代-四氢-嘧啶-1-基)-喹啉-3-基]-苯基}-甲磺酰胺；
N-{4-[6-叔丁基-8-(二氧代-四氢-嘧啶-1-基)-5-甲氧基-喹啉-3-基]-苯基}-甲磺酰胺；
N-{4-[8-(2,4-二氧代-四氢-嘧啶-1-基)-5-甲氧基-6-三氟甲基-喹啉-3-基]-苯基}-甲磺酰胺；
N-{(S)-1-[6-叔丁基-8-(2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-5-甲氧基-喹啉-3-基]-吡咯烷-3-基甲基}-甲磺酰胺；
N-{4-[6-[1,1-二(甲基-d3)乙基-2,2,2-d3]-5-甲氧基-8-(2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-喹啉-3-基]-苯基}-甲磺酰胺；和
N-{4-[8-(二氧代-四氢-嘧啶-1-基)-5-甲氧基-6-(2,2,2-三氟-乙基)-喹啉-3-基]-苯基}-甲磺酰胺；或
其可药用盐。
20.化合物，其选自：
N-{4-[6-叔丁基-2-甲氧基-3-(2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-喹啉-8-基]-苯基}-甲磺酰胺；
N-{4-[7-叔丁基-5-(4-甲磺酰基氨基-苯基)-喹喔啉-2-基]-苯基}-甲磺酰胺；
N-{4-[6-叔丁基-8-(2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-5-甲氧基-喹啉-3-基]-苯基}-甲磺酰胺；
N-{4-[6-叔丁基-5-甲氧基-8-(6-甲氧基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-喹啉-3-基]-苯基}-甲磺酰胺；
N-{4-[6-叔丁基-8-(6-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-喹啉-3-基]-苯基}-甲磺酰胺；
N-{4-[6-叔丁基-8-(6-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-喹啉-3-基]-苯基}-甲磺酰胺；
2-[6-叔丁基-5-甲氧基-8-(2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-喹啉-3-基]-苯甲酸；
N-{4-[7-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-3-甲基-喹喔啉-2-基]-3-氯-苯基}-甲磺酰胺；
N-{4-[6-叔丁基-8-(2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-喹啉-3-基]-苯基}-甲磺酰胺；
N-{4-[7-叔丁基-3-甲基-5-(6-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-喹喔啉-2-基]-3-氯-苯基}-甲磺酰胺；
N-{4-[7-叔丁基-5-(2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-喹喔啉-2-基]-3-氰基-苯基}-甲磺酰胺；
N-{4-[7-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基)-喹喔啉-2-基]-3-氰基-苯基}-甲磺酰胺；
N-{4-[6-叔丁基-5-甲氧基-8-(3-甲基-5-氧代-1,5-二氢-[1,2,4]三唑-4-基)-喹啉-3-基]-苯基}-甲磺酰胺；
N-{4-[6-叔丁基-5-甲氧基-8-(2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-喹啉-3-基]-2-氟-苯基}-甲磺酰胺；
N-{(S)-1-[6-叔丁基-8-(6-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-喹啉-3-基]-吡咯烷-3-基甲基}-甲磺酰胺；
N-{4-[6-叔丁基-5-甲氧基-8-(2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-喹啉-3-基]-吗啉-2-基甲基}-甲磺酰胺；
N-{1-[6-叔丁基-8-(6-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-喹啉-3-基]-哌啶-3-基甲基}-甲磺酰胺；
2-[6-叔丁基-8-(6-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-喹啉-3-基]-5-甲磺酰基氨基-苯甲酸甲酯；
N-{4-[8-(4-甲磺酰基氨基-苯基)-5-甲氧基-6-三氟甲基-喹啉-3-基]-苯基}-甲磺酰胺；
N-[6-叔丁基-3-(4-甲磺酰基氨基-苯基)-5-甲氧基-喹啉-8-基]-乙酰胺；
2-[6-叔丁基-8-(6-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-喹啉-3-基]-5-甲磺酰基氨基-苯甲酸；
N-{4-[6-叔丁基-8-(6-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-喹啉-3-基]-吗啉-2-基甲基}-甲磺酰胺；
N-{1-[6-叔丁基-8-(6-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-喹啉-3-基]-3-甲基-吡咯烷-3-基甲基}-甲磺酰胺；
N-{3-[6-叔丁基-5-甲氧基-8-(6-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-喹啉-3-基]-丙-2-炔基}-甲磺酰胺；
N-{3-[6-叔丁基-5-甲氧基-8-(6-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-喹啉-3-基]-丙基}-甲磺酰胺；
N-{4-[6-叔丁基-5-甲氧基-8-(6-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-喹啉-3-基]-丁-3-炔基}-甲磺酰胺；
N-(3-{[6-叔丁基-5-甲氧基-8-(6-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-喹啉-3-基]-甲磺酰基-氨基}-丙基)-甲磺酰胺；
丙-2-烯-1-磺酸{4-[6-叔丁基-5-甲氧基-8-(6-甲氧基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-喹啉-3-基]-苯基}-酰胺；
2,3-二羟基-丙-1-磺酸{4-[6-叔丁基-5-甲氧基-8-(6-甲氧基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-喹啉-3-基]-苯基}-酰胺；
N-{5-[6-叔丁基-8-(6-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-喹啉-3-基]-呋喃-2-基甲基}-甲磺酰胺；
N-{4-[6-叔丁基-5-甲氧基-8-(6-甲氧基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-喹啉-3-基]-丁-3-炔基}-甲磺酰胺；
N-{1-[6-叔丁基-8-(6-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-喹啉-3-基]-4,4-二甲基-吡咯烷-3-基甲基}-甲磺酰胺；
N-{1-[6-叔丁基-5-甲氧基-8-(6-甲氧基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-喹啉-3-基]-3-甲基-吡咯烷-3-基甲基}-甲磺酰胺；
N-{4-[6-叔丁基-8-(6-羟基甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-5-甲氧基-喹啉-3-基]-苯基}-甲磺酰胺；
N-{(E)-4-[6-叔丁基-5-甲氧基-8-(6-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-喹啉-3-基]-丁-3-烯基}-甲磺酰胺；
N-{4-[6-叔丁基-8-(二氧代-四氢-嘧啶-1-基)-喹啉-3-基]-苯基}-甲磺酰胺；
N-{4-[6-叔丁基-8-(5-氟-2-甲氧基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-5-甲氧基-喹啉-3-基]-苯基}-甲磺酰胺；
N-{(S)-1-[6-叔丁基-5-甲氧基-8-(6-甲氧基甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-喹啉-3-基]-吡咯烷-3-基甲基}-甲磺酰胺；和
N-{(S)-1-[6-叔丁基-8-(6-羟基甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-5-甲氧基-喹啉-3-基]-吡咯烷-3-基甲基}-甲磺酰胺；或
其可药用盐。
21.权利要求1-20中任意一项的化合物或其可药用盐在制备用于治疗丙型肝炎病毒(HCV)感染的药物中的用途。
22.权利要求21的用途，其中权利要求1-20中任意一项的化合物或其可药用盐与至少一种免疫系统调节剂和/或至少一种抑制HCV复制的抗病毒剂组合用于治疗HCV感染。
23.权利要求1-20中任意一项的化合物或其可药用盐在制备用于抑制细胞内HCV复制的药物中的用途。
24.包含混合有至少一种可药用载体、稀释剂或赋形剂的权利要求1-20中任意一项的化合物或其可药用盐的组合物。
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