KR102647879B1 - 빈혈 치료용 조성물 및 방법 - Google Patents

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Abstract

본원에는 빈혈, 예컨대만성 신장 질환에 대해 이차적이거나 이와 연관된 빈혈, 비-투석 의존성 만성 신장 질환에 대해 이차적이거나 이와 연관된 빈혈, 화학요법과 연관되거나 이로부터 야기된 빈혈, 또는 AIDS와 연관된 빈혈을 치료 또는 예방하는데 있어서 HIF 하이드록실라제 억제제를 사용하는 구체적 용량, 및 투여 요법이 제시된다.

Description

빈혈 치료용 조성물 및 방법
본 출원은 2015년 12월 21일에 제출된 미국 가출원 제62/270,168호, 및 2015년 4월 1일 제출된 미국 가출원 제62/141,420호의 우선권 및 출원일의 이익을 우선권으로 주장하며, 그 기재 내용은 모두 본원의 일부로 포함된다.
1. 발명의 분야
본 발명은 빈혈, 예컨대 만성 신장 질환, 비-투석 의존성 신장 질환에 대해 이차적이거나 이와 연관된 빈혈, 화학요법과 연관되거나 이로부터 야기된 빈혈, 또는 AIDS와 연관된 빈혈을 치료하거나 예방하는 HIF 프롤릴 하이드록실라제(prolyl hydroxylase) 억제제의 사용에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 HIF 프롤릴 하이드록실라제 억제제 화합물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, HIF 프롤릴 하이드록실라제 억제제 화합물을 포함하는 조성물, 및 말초 혈관 질환(Peripheral Vascular Disease)(PVD), 관상 동맥 질환(Coronary Artery Disease)(CAD), 심부전, 허혈, 저산소증 및 빈혈과 같은 질환을 치료하거나 예방하는 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 빈혈, 예컨대 만성 신장 질환에 대해 이차적이거나 이와 연관된 빈혈, 화학요법과 연관되거나 이로부터 야기된 빈혈, 또는 AIDS와 연관된 빈혈을 치료하거나 예방하는 HIF 프롤릴 하이드록실라제 억제제의 세부 용량, 및 투여 요법, 사용에 관한 것이다.
2. 발명의 배경
저산소증-유도 인자(Hypoxia-inducible factor)(HIF)는 저산소증에 대한 반응의 핵심 조절자인 전사 인자이다. 저산소화 상태, 즉 세포 환경에서의 감소된 산소 수준에 대한 반응에서, HIF는 에리스로포이에틴(erythropoietin)을 코딩하는 것을 포함하여, 여러 표적 유전자의 전사를 상향조절한다. HIF는 알파 및 베타 서브유닛(subunit)을 포함하는 이형2중가닥이다. 베타 서브유닛은 보통 과잉으로 존재하고 산소 분압에 의존하지 않는 반면에, HIF-알파 서브유닛은 저산소화 상태 하에서의 세포에서만 검출 가능하다. 이와 관련하여, HIF-알파의 축적은 HIF 프롤릴 하이드록실라제로 알려진 프롤릴 하이드록실라제의 패밀리(family)에 의한 2개의 프롤린 잔기에서의 수산화에 의해 주로 조절되며, 상기 프롤린 잔기 중 1종 또는 둘 다의 수산화는 HIF-알파의 급격한 저하를 야기한다. 따라서, HIF 프롤릴 하이드록실라제의 억제제는 HIF-알파의 안정화 및 축적을 야기하여(즉, HIF-알파의 저하가 감소되어), HIF 이종이량체(heterodimer)의 형성 및 표적 유전자, 예컨대 에리스로포이에틴 유전자의 상향조절에 이용 가능한 HIF-알파의 양을 증가시킨다. 이와 반대로, HIF 프롤릴 하이드록실라제의 활성은 HIF-알파의 불안정화를 야기하여(즉, HIF-알파의 저하가 증가되어), HIF 이종이량체의 형성 및 표적 유전자, 예컨대 VEGF의 하향조절에 이용 가능한 HIF-알파의 양을 감소시킨다.
저산소증 유도 인자의 패밀리는 HIF-1-알파, HIF-2-알파, 및 HIF-3-알파를 포함한다.
새로운 부류의 프롤릴 하이드록실라제 억제제 및 저산소증-유도 인자(HIF) 프롤릴 하이드록실라제의 조절에 의해 개선되는 질환을 치료하거나 예방하기 위한 이의 사용이 미국 특허 제7,811,595호에 기재되어 있으며, 이는 그 전체가 참고로 본원에 포함된다. 상기 프롤릴 하이드록실라제 억제제의 합성이 미국 특허공개 제2012/0309977호에 기재되어 있으며, 이는 그 전체가 참고로 본원에 포함된다. 상기 화합물은 HIF 프롤릴 하이드록실라제를 억제하여, HIF-알파를 안정화시킨다. HIF-알파를 안정화시킨 결과로서, 내생적 에리스로포이에틴(EPO) 생성이 증가된다. 모든 약물과 마찬가지로, 빈혈과 같은 질환을 가진 환자를 치료하기 위한 적절한 용량 및 투여 요법은 유해 효과 또는 원치 않는 부작용 없이 소망하거나 적합한 치료 효과를 달성하기 위해 필수적이다. 실제로, 많은 활성 화합물이 임상 시험에 실패하며, 이는 효과 및 안전한 투여 요법을 발견할 수 없기 때문이다.
프롤릴 하이드록실라제의 사용 및 특정 투여 요법을 사용한 저산소증-유도 인자(HIF) 프롤릴 하이드록실라제의 조절에 의해 개선되는 질환을 치료하거나 예방하기 위한 이의 사용이 국제공개특허 WO/2014/200773호에 기재되어 있으며, 이는 그 전체가 참고로 본원에 포함된다. 본원에는 또한 EPO를 조절하여 베이스라인(baseline) 혈청 철 수준에 비해 혈청 철 수준을 유의미하게 증가시키지 않으면서, 환자에서의 총 철 결합능(total iron binding capacity)(TIBC)을 베이스라인 TIBC에 비해 증가시키는 치료 요법, 및 베이스라인 헵시딘(hepcidin) 발현 수준에 비해 헵시딘 발현 수준을 유의미하게 감소시키지 않으면서, 환자에서의 혈청 헤모글로빈 수준을 베이스라인 혈청 헤모글로빈 수준에 비해 감소시키는 프롤릴 하이드록실라제의 투여 방법이 기재되어 있다.
3. 발명의 요약
본원에는 내부 과립 성분, 외부 과립 성분, 및 필름 코팅 성분을 포함하며, 내부 과립 성분은 화합물 1, 불용성 희석제 또는 담체, 붕해제(disintegrant), 및 희석제 또는 필러(filler)를 포함하고; 외부 과립 성분은 붕해제, 활택제(glidant), 및/또는 윤활제를 포함하며; 필름 코팅 성분은 정제 코팅을 포함하는 경구 투여 제형이 개시된다.
본원에는 내부 과립 성분, 외부 과립 성분, 및 필름 코팅 성분을 포함하며, 내부 과립 성분은 화합물 1, 미결정 셀룰로오스, 소듐 스타치 글리콜레이트(sodium starch glycolate), 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스를 포함하고, 외부 과립 성분은 소듐 스타치 글리콜레이트, 콜로이드성 실리콘 다이옥사이드, 및 마그네슘 스테아레이트를 포함하며, 필름 코팅 성분은 Opadry®를 포함하는 경구 투여 제형이 개시된다.
본원에는 내부 과립 성분, 외부 과립 성분, 및 필름 코팅 성분을 포함하는 제형을 환자에 투여하는 단계를 포함하며, 내부 과립 성분은 화합물 1, 불용성 희석제 또는 담체, 붕해제, 및 희석제 또는 필러를 포함하고; 외부 과립 성분은 붕해제, 활택제, 및/또는 윤활제를 포함하며, 필름 코팅 성분은 정제 코팅을 포함하는 빈혈 치료 방법이 개시된다.
본원에는 내부 과립 성분, 외부 과립 성분, 및 필름 코팅 성분을 포함하는 제형을 환자에 투여하는 단계를 포함하며, 내부 과립 성분은 화합물 1, 미결정 셀룰로오스, 소듐 스타치 글리콜레이트, 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스를 포함하고, 외부 과립 성분은 소듐 스타치 글리콜레이트, 콜로이드성 실리콘 다이옥사이드, 및 마그네슘 스테아레이트를 포함하며, 필름 코팅 성분은 Opadry®를 포함하는 빈혈 치료 방법이 개시된다.
본원에는 비-투석 의존성 만성 신장 질환에 대해 이차적인 빈혈을 가진 환자에 {[5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐]아미노}아세트산인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 수화물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하고, 1일 용량은 약 150 mg, 약 300 mg, 약 450 mg, 약 600 mg, 또는 약 750 mg의 화합물을 포함하는, 비-투석 의존성 만성 신장 질환에 대해 이차적인 빈혈을 치료하는 방법이 개시된다.
본원에는 비-투석 의존성 만성 신장 질환에 대해 이차적인 빈혈을 가진 환자에 충분한 수의 연속적 용량의 HIF 프롤릴 하이드록실라제 억제제 또는 HIF-알파 안정제를 투여하는 단계를 포함하고, 상기 환자는 (i) 60 mL/min/1.73m2 미만의 추산 사구체 여과량(estimated glomerular filtration rate)(eGFR)(여기서, 대상체는 투석 중이 아니며 치료 개시의 3개월 이내에 투석을 시작할 것으로 예상되지 않는다), (ii) 치료를 개시하기 이전에 10.0 g/dL 미만의 헤모글로빈 수준, (iii) 치료를 개시한지 4주 이내에 100 ng/mL 이상의 페리틴 수준, (iv) 치료를 개시한지 4주 이내에 20% 이상의 트랜스페린 포화도(transferrin saturation)(TSAT) 수준, (v) 치료를 개시한지 4주 이내에 정상 하한 이상의 엽산 측정치, (vi) 치료를 개시한지 4주 이내에 정상 하한 이상의 비타민 B12 측정치, 및 (vii) 적어도 18세의 연령 중 적어도 2개, 3개, 4개, 5개 또는 전부를 갖는 비-투석 의존성 만성 신장 질환에 대해 이차적인 빈혈을 치료하는 방법이 개시되어 있다.
본원에는 비-투석 의존성 만성 신장 질환에 대해 이차적인 빈혈을 가진 환자에 충분한 수의 연속적 용량의 HIF 프롤릴 하이드록실라제 억제제 또는 HIF-알파 안정제를 투여하는 단계를 포함하고, 상기 환자는 (i) 65 mL/min/1.73m2 미만의 추산 사구체 여과량(eGFR)(여기서, 대상체는 투석 중이 아니며 치료 개시의 3개월 이내에 투석을 시작할 것으로 예상되지 않는다), (ii) 치료를 개시하기 이전에 10.0 g/dL 미만의 헤모글로빈 수준, (iii) 치료를 개시한지 4주 이내에 50 ng/mL 이상의 페리틴 수준, (iv) 치료를 개시한지 4주 이내에 15% 이상의 트랜스페린 포화도(TSAT) 수준, (v) 치료를 개시한지 4주 이내에 정상 하한 이상의 엽산 측정치, (vi) 치료를 개시한지 4주 이내에 정상 하한 이상의 비타민 B12 측정치, 및 (vii) 적어도 18세의 연령 중 적어도 2개, 3개, 4개, 5개 또는 전부를 갖는 비-투석 의존성 만성 신장 질환에 대해 이차적인 빈혈을 치료하는 방법이 개시되어 있다.
본원에는 (i) 초기 1일 용량의 화합물 1을 환자에 투여하는 단계; (ii) 화합물 1을 초기 1일 용량으로 일일 투여한지 4주 이후에 Hgb가 베이스라인 값을 0.5 g/dL 초과하여 증가하지 않을 경우, 화합물 1의 1일 용량을 150 mg/일 증가시키고, Hgb가 10.0 g/dL를 초과할 때까지 4주마다 1일 용량을 150 mg/일 증가시키는 단계; (iii) 치료 동안 Hgb가 급격하게 증가하는 경우, 1일 용량을 150 mg/일 감소시키는 단계; (iv) Hgb가 10.0 g/dL 미만으로 감소하는 경우, 1일 용량을 150 mg/일 증가시키는 단계; (v) Hgb가 11.0 g/dL를 초과하는 경우, Hgb가 10.5 g/dL 이하로 감소할 때까지 치료를 중단한 이후, 150 mg/일 감소된 1일 용량으로 일일 투여를 재개하는 단계; 및 (vi) 소망하는 수준으로 Hgb를 유지하기 위해 용량 조정이 필요한 경우, 1일 용량을 150 mg/일 조정하는 단계를 포함하는, 비-투석 의존성 만성 신장 질환을 가진 환자에서 빈혈을 치료하는 방법이 개시되어 있다.
본원에는 (i) 초기 1일 용량의 화합물 1을 환자에 투여하는 단계; (ii) 화합물 1을 초기 1일 용량으로 일일 투여한지 4주 이후에 Hgb가 베이스라인 값을 0.5 g/dL 초과하여 증가하지 않을 경우, 화합물 1의 1일 용량을 150 mg/일 증가시키고, Hgb가 10.0 g/dL를 초과할 때까지 4주마다 1일 용량을 150 mg/일 증가시키는 단계; (iii) 치료 동안 Hgb가 급격하게 증가하는 경우, 1일 용량을 150 mg/일 감소시키는 단계; (iv) Hgb가 10.0 g/dL 미만으로 감소하는 경우, 1일 용량을 150 mg/일 증가시키는 단계; (v) Hgb가 12.0 g/dL를 초과하는 경우, 1일 용량을 150 mg/일 감소시키고, Hgb가 13.0 g/dL를 초과하는 경우, Hgb가 12.5 g/dL 이하로 감소할 때까지 치료를 중단한 이후, 150 mg/일 감소된 1일 용량으로 일일 투여를 재개하는 단계; 및 (vi) 소망하는 수준으로 Hgb를 유지하기 위해 용량 조정이 필요한 경우, 1일 용량을 150 mg/일 조정하는 단계를 포함하는, 비-투석 의존성 만성 신장 질환을 가진 환자에서 빈혈을 치료하는 방법이 개시되어 있다.
본원에는 (i) 초기 1일 용량의 화합물 1을 환자에 투여하는 단계; (ii) 소망하는 수준으로 Hgb를 유지하기 위해 용량 조정이 필요한 경우, 1일 용량을 150 mg/일 조정하는 단계; (iii) 치료 동안 Hgb가 급격하게 증가하는 경우, 1일 용량을 150 mg/일 감소시키는 단계; (iv) Hgb가 10.0 g/dL 미만으로 감소하는 경우, 1일 용량을 150 mg/일 증가시키는 단계; 및 (v) Hgb가 11.0 g/dL를 초과하는 경우, Hgb가 10.5 g/dL 이하로 감소할 때까지 치료를 중단한 이후, 150 mg/일 감소된 1일 용량으로 일일 투여를 재개하는 단계를 포함하는, 비-투석 의존성 만성 신장 질환을 가진 환자에서 빈혈을 치료하는 방법이 개시되어 있다.
본원에는 (i) 초기 1일 용량의 화합물 1을 환자에 투여하는 단계; (ii) 소망하는 수준으로 Hgb를 유지하기 위해 용량 조정이 필요한 경우, 1일 용량을 150 mg/일 조정하는 단계; (iii) 치료 동안 Hgb가 급격하게 증가하는 경우, 1일 용량을 150 mg/일 감소시키는 단계; (iv) Hgb가 10.0 g/dL 미만으로 감소하는 경우, 1일 용량을 150 mg/일 증가시키는 단계; 및 (v) Hgb가 12.0 g/dL를 초과하는 경우, 1일 용량을 150 mg/일 감소시키고, Hgb가 13.0 g/dL를 초과하는 경우, Hgb가 12.5 g/dL 이하로 감소할 때까지 치료를 중단한 이후, 150 mg/일 감소된 1일 용량으로 일일 투여를 재개하는 단계를 포함하는, 비-투석 의존성 만성 신장 질환을 가진 환자에서 빈혈을 치료하는 방법이 개시되어 있다.
특정 실시양태에서, 상기 베이스라인 값은 화합물 1의 최초 투여 직전에 결정된다.
특정 실시양태에서, 상기 Hgb가 임의의 2주 기간에 1.0 g/dL를 초과하여 증가하는 경우, 상기 Hgb는 급격하게 증가한다.
특정 실시양태에서, 최대 1일 용량은 600 mg/일이다.
특정 실시양태에서, 상기 1일 용량은 치료 과정 동안 4주 당 1회 보다 더 빈번하게 증가하지 않는다.
특정 실시양태에서, 상기 1일 용량의 감소는 치료 과정 동안 4주 당 1회 보다 더 빈번하게 발생할 수 있다.
특정 실시양태에서, 상기 초기 1일 용량은 300 mg/일이다.
특정 실시양태에서, 상기 초기 1일 용량은 각각 150 mg의 화합물 1의 2개의 정제 형태로 투여된다.
특정 실시양태에서, 상기 초기 1일 용량은 450 mg/일이다.
특정 실시양태에서, 상기 초기 1일 용량은 각각 150 mg의 화합물 1의 3개의 정제 형태로 투여된다.
특정 실시양태에서, 상기 초기 1일 용량은 아침에 투여된다.
특정 실시양태에서, 상기 초기 1일 용량은 오전 7시 및 오후 2시 사이에 투여된다.
특정 실시양태에서, 화합물 1은 제형 1의 형태로 투여된다.
특정 실시양태에서, 화합물 1은 제형 2의 형태로 투여된다.
4. 도면의 간단한 설명
도 1a: 상대적 생체이용률 결과 - 섹션 6.2에 기재된 바와 같이 정제 제형 1 및 제형 2로서 투여된 화합물 1의 혈장 농도를 선형 플롯(plot)으로 도시한 것이다.
도 1b: 상대적 생체이용률 결과 - 섹션 6.2에 기재된 바와 같이 정제 제형 1 및 제형 2로서 투여된 화합물 1의 혈장 농도를 세미-로그(semi-log) 플롯으로 도시한 것이다.
도 2a: 식효(Food Effect) 결과 - 섹션 6.2에 기재된 바와 같이 정제 제형 2로서 투여된 화합물 1의 상대적 혈장 농도를 선형 플롯으로 도시한 것이다.
도 2b: 식효 결과 - 섹션 6.2에 기재된 바와 같이 정제 제형 2로서 투여된 화합물 1의 상대적 혈장 농도를 세미-로그 플롯으로 도시한 것이다.
특정 실시양태에서, 본원에는 환자에서 빈혈을 치료하거나 예방하는 방법이 제시되며, 상기 방법은 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 화학식 (IV), 또는 화학식 (V)의 구조를 가진 화합물, 또는 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5, 화합물 6, 화합물 7, 화합물 8, 화합물 9, 화합물 10, 화합물 11, 화합물 12, 화합물 13, 대사물 1, 및 대사물 2로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 수화물의 약제학적 유효량을 환자에 투여하는 단계를 포함한다. 특정 실시양태에서, 환자는 비-투석 의존성 만성 신장 질환에 대해 이차적인 빈혈을 갖는다. 특정 실시양태에서, 약제학적 유효량은 환자에서 헤모글로빈의 수준을 베이스라인 헤모글로빈의 수준에 비해 적어도 약 0.2 g/dL, 0.3 g/dL, 0.4 g/dL, 0.5 g/dL, 적어도 약 0.6 g/dL, 적어도 약 0.7 g/dL, 적어도 약 0.8 g/dL, 적어도 약 0.9 g/dL, 적어도 약 1.0 g/dL, 적어도 약 1.2 g/dL, 또는 적어도 약 1.5 g/dL 증가시키는 한편, a) EPO 혈청 수준의 주행성 패턴을 저장 또는 유지하고/하거나 b) 총 철 결합능을 증가시키고/시키거나 c) 충 철 수준을 유의미하게 증가시키지 않으면서 총 철 결합능을 증가시키고/시키거나 d) 헵시딘 수준을 유의미하게 감소시키지 않기에 적합하다.
치료의 일반적인 방법이 섹션 5.5에 개시된다. 본원에 기재된 화합물 및 방법으로 치료 가능한 질환이 섹션 5.6에 개시된다. 이러한 화합물을 사용한 치료 및 투여 요법이 섹션 5.7에 개시된다. 본원에 기재된 조성물을 사용한 병용 요법이 섹션 5.8에 개시된다. 본원에 기재된 화합물 및 방법으로 치료될 구체적 환자 집단이 섹션 5.4에 개시된다. 본원에 기재된 환자 집단에 대한 투여 요법에서 사용될 구체적 제형이 섹션 5.3에 개시된다.
5.1 정의 및 약어
특정 실시양태에서, 본 발명의 명세서 및 청구항에 걸쳐 사용되는 바와 같이, 용어 "포함하다(comprise)" 및 다른 형태의 용어, 예컨대 "포함하는" 및 "포함하다(comprises)"는 예를 들어, 다른 첨가물, 구성요소, 정수, 또는 단계를 포함하나 이에 제한되지 않으며, 이를 배제하는 것으로 의도되지 않는다. 특정 실시양태에서, 명세서 및 첨부된 청구항에서 사용되는 바와 같이, 단일 형태 "a," "an," 및 "the"는 문맥이 그 외의 것을 명확하게 지시하지 않는 경우 복수의 참조를 포함한다. 따라서, 예를 들어 "조성물(a composition)"에 대한 참조는 둘 이상의 상기 조성물의 혼합물을 포함한다. 특정 실시양태에서, "임의의" 또는 "임의로"는 이어서 기재된 경우 또는 상황이 발생하거나 발생하지 않을 수 있고, 명세서가 상기 경우 또는 상황이 발생하거나 그렇지 않은 사례를 포함한다는 것을 의미한다.
본원에 기재된 바와 같이, "알킬"기는, 예를 들어 1개 내지 12개의 탄소 원자, 1개 내지 9개 탄소 원자, 1개 내지 6개 탄소 원자, 1개 내지 4개 탄소 원자, 또는 2개 내지 6개 탄소 원자를 가진 포화된 직쇄 또는 분지된 비-환형 탄화수소이다. 대표적인 알킬기는 -메틸, -에틸-n-프로필, -n-부틸, -n-펜틸 및 -n-헥실을 포함하는 한편, 분지된 알킬은 -이소프로필, -sec-부틸, iso-부틸, tert-부틸, iso-펜틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 2,3-디메틸부틸 등을 포함한다.
C1-6 알킬 단위체는 다음 비-제한적 예들을 포함한다: 메틸 (C1), 에틸 (C2), n-프로필 (C3), iso-프로필 (C3), n-부틸 (C4), sec-부틸 (C4), iso-부틸 (C4), tert-부틸 (C4), n펜틸 (C5), tert펜틸 (C5), neo펜틸 (C5), iso펜틸 (C5), sec펜틸 (C5), 3펜틸 (C5), n-헥실 (C6), iso-헥실 (C6), neo-헥실 (C6), 3-메틸펜틸 (C6), 4-메틸펜틸 (C6), 3-메틸펜탄-2-일 (C6), 4-메틸펜탄-2-일 (C6), 2,3-디메틸부틸 (C6), 3,3-디메틸부탄-2-일 (C6), 2,3-디메틸부탄-2-일 (C6) 등.
본원에 사용된 바와 같이, "알케닐"기는 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하고, 예를 들어 1개 내지 6개 탄소 원자를 가진 부분적으로 불포화된 직쇄 또는 분지된 비-환형 탄화수소이다. 대표적인 알케닐기는 프로페닐 등을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, "알키닐"기는 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하고, 예를 들어 2개 내지 6개 탄소 원자를 가진 부분적으로 불포화된 직쇄 또는 분지된 비-환형 탄화수소이다. 대표적인 알키닐기는 부티닐 등을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, "알콕시"기는 알킬-O- 기이며, 상기 알킬기는 본원에 정의된 바와 같다. 대표적인 알콕시기는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시 및 n-부톡시를 포함한다..
본원에 사용된 바와 같이, "시클로알킬"기는 단일 환형 고리를 가진 3개 내지 6개 탄소 원자의 포화된 환형 알킬기이다. 대표적인 시클로알킬기는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 및 시클로헥실을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, "시클로알케닐"기는 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합 및 단일 환형 고리를 가진 3개 내지 6개 탄소 원자를 함유하는 부분적으로 불포화된 환형 알킬기이다. 대표적인 시클로알케닐기는 시클로프로페닐 및 시클로부테닐을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, "시클로악콕시"기는 시클로알킬-O- 기이며, 상기 시클로알킬기는 본원에 정의된 바와 같다. 대표적인 시클로알콕시기는 시클로프로필옥시, 시클로부틸옥시, 시클로펜틸옥시, 및 시클로헥실옥시를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, "할로알킬"기는 하나 이상(예를 들어, 1개 내지 5개)의 수소 원자가 할로겐 원소르 치환된 상기 본원에 기재된 바와 같은 알킬기이다. 대표적인 할로알킬기는 CF3, CHF2, CH2F, CCl3, CF3CH2CH2 및 CF3CF2를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, "할로시킬로알킬"기는 하나 이상(예를 들어, 1개 내지 5개)의 수소 원자가 할로겐 원소르 치환된 상기 본원에 기재된 바와 같은 시클로알킬기이다. 대표적인 할로시클로알킬기는 2,2-디플로오로시클로프로필, 2,2-디클로로시클로프로필, 2,2-디브로모시클로프로필, 테트라플루오로시클로프로필, 3,3-디플루오로시클로부틸 및 2,2,3,3-테트라플루오로시클로부틸을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, "헤테로시클로알킬"기는 4개 내지 7개 원자, 바람직하게는 5개 또는 6개 고리 원자의 포화된 고리이고, 여기서 1개 또는 2개 고리 멤버는 O, S 및 NR''로 이루어진 그룹으로부터 선택되고 나머지 원자는 탄소이다. 고리에서 인접한 산소 및/또는 황 원자는 없다. 대표적인 헤테로시클로알킬기는 피페리딜, 피롤리딘일, 피페라진일(piperazinyl), 모르폴린일, 티오모르폴린일, 티아졸리딘일(thiazolidinyl), 1,3-디옥솔란일(dioxolanyl), 1,4-디옥산일(dioxanyl), 옥사질린일(oxazolinyl), 테트라하이드로푸란일(tetrahydrofuranyl), 테트라하이드로티오페닐 및 테트라하이드로티오피란일이다.
본원에 사용된 바와 같이, "아릴"기는 6개 내지 10개 탄소 원자를 포함하는 방향족 단환형 또는 다환형 고리계이다. 대표적인 아릴기는 페닐 및 나프틸을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, "헤테로아릴"은 2개 내지 9개 탄소 원자 및 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4내 이종원자로 이루어진 5개 내지 10개 원자의 단일 고리, 이고리 또는 벤조융합된 복소고리방향족기(benzofused heteroaromatic group)이며, 고리는 인접한 산소 및/또는 황 원자를 포함하지 않도록 형성된다. 고리 질소의 N-산화물 또한 포함된다. 대표적인 단일-고리 헤테로아릴기는 피리딜, 옥사졸일, 이소옥사졸일(isoxazolyl), 옥사디아졸일(oxadiazolyl), 푸란일(furanyl), 피롤일, 티에닐, 이미다졸일, 피라졸일, 테트라졸일, 티아졸일, 이소티아졸일, 티아디아졸일(thiadiazolyl), 피라진일, 피리미딜, 피리다진일 및 티아졸일을 포함한다. 대표적인 이고리 헤테로아릴기는 나프티리딜(naphthyridyl)(예를 들어, 1,5 또는 1, 7), 이미다조피리딜(imidazopyridyl), 피리도피리미딘일(pyridopyrimidinyl) 및 7-아자인돌일(azaindolyl)이다. 대표적인 벤조융합된 헤테로아릴기는 인돌일, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 프탈라진일(phthalazinyl), 벤조티엔일(benzothienyl)(즉, 티아나프텐일(thianaphthenyl)), 벤지미다졸일(benzimidazolyl), 벤조푸란일, 벤조옥사졸일, 벤지스옥사졸일(benzisoxazolyl), 벤조티아졸일(benzothiazolyl) 및 벤조푸라잔일(benzofurazanyl)을 포함한다. 모든 위치 이성질체, 예를 들어 2-피리딜, 3-피리딜 및 4-피리딜이 고려된다.
본 발명의 목적을 위해, 용어 "화합물", "유사물(analog)", 및 "물질의 조성"은 모든 거울상이성질체 형태, 부분입체이성질체 형태, 염, 호변이성질체 등을 포함한, 본원에 기재된 HIF 프롤릴 하이드록실라제 효소 억제제에 대해 동등하게 유효하다. 본원에 개시된 화합물은 모든 염 형태, 예를 들어 염기성 기, 그 중 아민의 염뿐만 아니라 산성 기, 그 중 카르복시산의 염 둘 다를 포함한다. 다음은 염기성 기와 약제학적으로 허용 가능한 염을 형성할 수 있는 음이온의 비제한적 예이다: 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 설페이트, 바이설페이트, 카보네이트, 바이카보네이트, 포스페이트, 포르메이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트(butyrate), 피루베이트(pyruvate), 락테이트, 옥살레이트, 말로네이트(malonate), 말레에이트(maleate), 숙시네이트(succinate), 타르트레이트, 푸마레이트, 시트레이트 등. 다음은 본원에 기재된 화합물에 대하여 산성 치환기의 음이온성 형태의 약제학적으로 허용 가능한 염을 형성할 수 있는 양이온의 비제한적 예이다: 소듐, 리튬, 포타슘, 칼슘, 마그네슘, 아연, 비스무트 등. 다음은 본원에 기재된 화합물에 대하여 페놀, 아릴 알코올, 또는 헤테로아릴 알코올 치환기의 음이온성 형태의 약제학적으로 허용 가능한 염을 형성할 수 있는 양이온의 비제한적 예이다: 소듐, 리튬, 및 포타슘. 특정 실시양태에서, 용어 "화합물", "유사물", 및 "물질의 조성"은 본 발명에 걸쳐 호환 가능하게 사용된다.
도시된 구조 및 상기 구조에 주어진 명칭 사이에 차이가 있는 경우, 도시된 구조에 더 무게를 두어야 함을 주의해야 한다. 또한, 구조 또는 일부 구조의 입체화학은, 예를 들어 굵은선 또는 파선(dashed line)으로 표시되지 않으며, 구조 또는 일부 구조는 그것의 모든 입체이성질체를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "빈혈"은 업계에 알려져있으며, 다음과 같은 헤모글로빈 임계치로 정의된다:
빈혈은 만성(예를 들어, 만성 신장 질환에 대해 이차적인 빈혈, 만성 심부전에 대해 이차적인 빈혈, 연령에 따른 특발성 빈혈, 만성 질환, 예컨대 염증성 장 질환 또는 류마티스 관절염, 골수이형성 증후군, 골수 섬유증의 빈혈, 및 다른 재생불량성 또는 이형성 빈혈), 아급성(예를 들어, 암, C형 간염, 또는 골수 형성을 감소시키는 다른 만성 질환을 치료하기 위한 화학요법과 같은 화학요법 유도된 빈혈), 급성(예를 들어, 부상 또는 수술로 인한 실혈), 영양 관련(예를 들어, 철 결핍증 또는 비타민 B12 결핍증), 또는 헤모글로빈패티(hemaglobinpathy)(예를 들어, 겸상 적혈구 질환(sickle cell disease), 탈라세미아 등)이거나, 자가 헌혈(autologous blood donation)로 인한 빈혈이다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "비-중증 빈혈"은 헤모글로빈이 적어도 9.0 g/dL인 빈혈을 가진 환자를 지칭한다. 이러한 특정 실시양태에서, 비-중증 빈혈은 수혈이 필요하지 않은 환자에서의 빈혈을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "용량(들)"은 한번에 투여될 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 수화물의 양을 의미한다. 용량은 단일 단위 투여 형태를 포함할 수 있거나, 대안적으로 단일 단위 투여 형태 초과(예를 들어, 단일 용량은 2개 정제를 포함할 수 있다), 또는 단일 단위 투여 형태 미만(예를 들어, 단일 용량은 반개의 정제를 포함할 수 있다)를 포함할 수 있다. 따라서, 화합물이 1일 1회씩, 450 mg의 용량으로 매일 투여되는 경우, 화합물의 용량은 각각 1일 1회씩 투여되는 150 mg의 화합물을 포함하는 3개의 정제일 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "1일 용량"은 24시간 이내에 투여되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 수화물의 양을 의미한다. 따라서, 1일 용량은 한번에 모두 투여될 수 있거나(즉, 1일 1회 투여), 대안적으로 일일 투여는 화합물의 투여가 1일 2회, 1일 3회, 또는 1일 4회가 되도록 분할될 수 있다. 1일 용량이 중단 없이 매일 투여될 때, 투여는 "연속적" 투여로 지칭된다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "단위 투여 형태(들)"은 정제; 당의정(caplet); 캡슐, 예컨대 연질 탄성 젤라틴 캡슐; 봉지(sachet); 카세제(cachet); 트로키(troche); 로진지(lozenge); 현탁액; 분말; 용액; 젤; 서스펜션(suspension)(예를 들어, 수성 또는 비-수성 액상 서스펜션), 에멀젼(예를 들어, 수중유형 에멀젼, 또는 유중수형 에멀젼), 용액, 및 엘릭시르제(elixir)를 포함하는, 환자에 경구 또는 점막 투여하기에 적합한 액상 투여 형태; 및 재구성되어 환자에 경구 또는 점막 투여하기에 적합한 액상 투여 형태를 형성할 수 있는 무균 고체(예를 들어, 결정질 또는 비정질 고체)를 포함한다. 단위 투여 형태는 반드시 단일 용량으로 투여되어야 하는 것은 아니며, 단일 단위 투여 형태가 반드시 전체 용량을 구성하는 것도 아니다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "유효량"은 질환의 치료에서 치료 이익을 형성하거나 질환과 연관된 증상을 지연 또는 최소화시키기에 충분한 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 수화물의 양을 지칭한다. 특정 바람직한 유효량이 본원에 개시된다. 특정 실시양태에서, 상기 화합물은 본원에 개시된 화합물이다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "예방하다", "예방하는" 및 "예방"은 업계에 알려져 있으며, 당업계에 잘 알려진 병태, 예컨대 국소 재발(예를 들어, 통증), 암과 같은 질환, 심부전과 같은 복합 증후군 또는 임의의 다른 의학적 병태와 관련하여 사용될 때, 본원에서 제시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물의 투여를 포함하며, 이는 상기 조성물을 투여받지 않은 대상체에 비해 대상체에서의 의학적 병태의 증상의 빈도를 감소시키거나 이의 개시를 지연시킨다. 특정 실시양태에서, 상기 화합물은 본원에 개시되지 않은 화합물이다. 특정 실시양태에서, 상기 병태는 에리스로포이에틴(EPO)의 감소된 내생적 생성과 관련된 질환 또는 병태 또는 내생적 헤모글로빈 생성의 결핍과 관련된 질환 또는 병태, 예컨대 빈혈 또는 만성 신장 질환에 대해 이차적인 빈혈이다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "치료하다", "치료하는" 및 "치료"는 대상체의 병태를 개선하거나 안정화시키는 방식으로 병태의 증상, 임상 증상, 및 근본적 병리를 역전, 감소, 또는 방지하는 것을 지칭한다. 용어 "치료하다" 및 "치료"는 또한 질환 또는 질환과 연관된 증상의 근절 또는 개선을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 이들 용어는 질환을 가진 환자에 본원에서 제시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수산화물을 투여함으로써 야기되는 질환의 확산 또는 악화를 최소화하는 것을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "약제학적으로 허용 가능한 염"은 무기산과 무기염기 및 유기산과 유기염기를 포함한 약제학적으로 허용 가능한 비-독성 산 또는 염기로부터 제조된 염을 지칭한다. 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 화학식 (IV), 또는 화학식 (V)의 구조를 가진 화합물, 또는 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5, 화합물 6, 화합물 7, 화합물 8, 화합물 9, 화합물 10, 화합물 11, 화합물 12, 화합물 13, 대사물 1, 및 대사물 2로부터 선택되는 화합물에 적합한 약제학적으로 허용 가능한 염기 첨가 염은 소듐, 리튬, 포타슘, 칼슘, 마그네슘, 아연, 비스무트, 암모늄(알킬 치환된 암모늄을 포함), 아미노산(예를 들어, 리신, 오르니틴, 아르기닌, 또는 글루타민), 트로메타민, 및 메글루민을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 적합한 비-독성 산은 무기산 및 유기산, 예컨대 아세트신, 알긴산, 안트라닐산, 벤진술폰산, 벤조산, 캄포술폰산, 시트르산, 에탄술폰산, 포름산, 푸마르산, 푸로산, 갈락투론산, 글루콘산, 글루쿠론산, 글루탐산, 글리콜산, 브롬화수소산, 염산, 아세티온산, 락트산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄술폰, 점액산(mucic acid), 질산, 팜산, 판토텐산, 페닐아세트산, 인산, 프로피온산, 살리실산, 스테아르산, 숙신산, 설파닐산, 황산, 타르타르산, 및 p-톨루엔술폰산을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 염의 다른 예는 당업계에 잘 알려져 있으며, 예를 들어 Remington's Pharmaceutical Sciences, 22판, Pharmaceutical Press, (2012)를 참조한다.
특정 실시양태에서, "약제학적으로 허용 가능"은 생물학적으로 또는 그외에 바람직하지 않지 않은 물질을 의미하며, 즉 상기 물질은 임상적으로 허용 불가한 생물학적 효과를 유발하거나 약제학적 조성물에 함유된 다른 성분과 유해한 방식으로 상호작용하지 않으면서 관련 활성 화합물과 함께 개체에 투여될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "수화물"은 본원에서 제시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 의미하며, 이는 비-공유적 분자간 힘에 의해 결합된 화학양론적 또는 비-화학양론적 양의 물을 더 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "용매화물"은 본원에서 제시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 의미하며, 이는 물 이외에 비-공유적 분자간 힘에 의해 결합된 화학양론적 또는 비-화학양론적 양의 용매를 더 포함한다.
본원에 사용된 바와 같고, 이와 달리 표시되지 않는 경우, 용어 "약" 또는 "대략"은 당업자 중 일인에 의해 결정된 바와 같은 특정 값에 대하여 허용 가능한 오차를 의미하며, 이는 상기 값이 어떻게 측정 또는 결정되는지에 부분적으로 의존한다. 특정 실시양태에서, 용어 "약" 또는 "대략"은 1개, 2개, 3개, 또는 4개 표준 편차 이내를 의미한다. 특정 실시양태에서, 용어 "약" 또는 "대략"은 주어진 값 또는 범위의 50%, 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5%, 또는 0.05% 이내를 의미한다. 특정 실시양태에서, 범위는 본원에서 "약" 하나의 특정 값으로부터, 및/또는 "약" 다른 특정 값까지로 표현될 수 있다. 상기 범위가 표현될 때, 다른 양상은 하나의 특정 값으로부터 및/또는 다른 특정 값까지를 포함한다. 유사하게는, 값이 선행사 "약"의 사용에 의해 근사치로 표현될 때, 상기 특정 값은 다른 양상을 형성하는 것으로 이해할 것이다. 각각의 범위의 끝점(endpoint)은 다른 끝점과 관련하여, 다른 끝점과 독립적으로 둘 다 유의미하다는 것을 더 이해할 것이다. 또한, 본원에 개시된 수많은 값이 있으며, 각각의 값은 또한 그 값 자체 이외에 특정 값에 대해 "약"으로 개시되는 것으로 이해한다. 예를 들어, 값 "10"이 개시되는 경우, "약 10" 또한 개시된다. 또한, 값이 개시될 때, 당업자에 의해 적절하게 이해되는 바에 따라, 상기 값 "이하", "상기 값 이상", 및 값들 사이의 가능 범위 또한 개시되는 것으로 이해한다. 예를 들어, 값 "10"이 개시되는 경우, "10 이하"뿐 아니라 "10 이상" 또한 개시된다. 또한, 본 출원에 걸쳐 데이터가 수많은 다른 포맷(format)으로 제시되며, 이러한 데이터는 데이터 포인트의 임의의 조합에 대해 끝점 및 시작점 및 범위를 나타내는 것으로 이해한다. 예를 들어, 특정 데이터 포인트 "10" 및 특정 데이터 포인트 "15"가 개시되는 경우, 10 및 15 초과, 이상, 미만, 이하, 및 동일뿐 아니라 10과 15 사이도 고려되는 것으로 이해한다. 또한, 2개의 특정 단위 사이의 각각의 단위 또한 개시되는 것으로 이해한다. 예를 들어, 10과 15가 개시되는 경우, 11, 12, 13, 및 14 또한 개시된다.
특정 실시양태에서, 용어 대상체 또는 환자는 포유동물, 예컨대 인간, 마우스, 개, 당나귀, 말, 래트, 기니피그, 또는 원숭이를 지칭할 수 있다. 구체적 실시양태에서, 대상체 또는 환자는 인간 대상체 또는 환자이다.
특정 실시양태에서, 본원에서 제시되는 화합물은,
의 구조를 가진 화합물 1, 즉 {[5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐]아미노}아세트산이다.
특정 실시양태에서, 화합물은 {[5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐]아미노}아세트산일 수 있는 한편, 특정 대안적 실시양태에서, 화합물은 {[5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐]아미노}아세트산의 약제학적으로 허용 가능한 염일 수 있다. 특정 대안적 실시양태에서, 화합물은 {[5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐]아미노}아세트산의 용매화물일 수 있다. 특정 대안적 실시양태에서, 화합물은 {[5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐]아미노}아세트산의 수화물일 수 있다. 특정 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 원형의 화합물에 관한 것이다(즉, 염, 용매화물, 또는 수화물이 아니다). 특정 대안적인 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본원에서 제시되는 화합물은,
의 구조를 가진 화합물 7, 즉 {[5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐]아미노}아세트산이다.
특정 실시양태에서, 화합물은 {[5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐]아미노}아세트산일 수 있는 한편, 특정 대안적 실시양태에서, 화합물은 {[5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐]아미노}아세트산의 약제학적으로 허용 가능한 염일 수 있다. 특정 대안적 실시양태에서, 화합물은 {[5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐]아미노}아세트산의 용매화물일 수 있다. 특정 대안적 실시양태에서, 화합물은 {[5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐]아미노}아세트산의 수화물일 수 있다. 특정 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 원형의 화합물에 관한 것이다(즉, 염, 용매화물, 또는 수화물이 아니다). 특정 대안적인 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "HIF 프롤릴 하이드록실라제"는 업계에 알려져 있으며, "PHD"로 축약될 수 있다. HIF 프롤릴 하이드록실라제는 또한 "프롤릴 하이드록실라제 도메인 함유 단백질"로 알려져 있으며, "PHD"로 축약될 수 있다. 이와 관련하여, 3개의 상이한 PHD 이성질체인 PHD1, PHD2, 및 PHD3이 있으며, 이는 각각 EGLN2, EGLN1, 및 EGLN3, 또는 HPH3, HPH2, 및 HPH1로도 지칭된다. 특정 실시양태에서, HIF 프롤릴 하이드록실라제는 효소의 특정 표적(예를 들어, HIF-1α 프롤릴 하이드록실라제, HIF-2α 프롤릴 하이드록실라제, 및/또는 HIF-3α 프롤릴 하이드록실라제)을 지칭할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "제형 1" 및 "제형 2"는 섹션 6.2에 기재된 바와 같은 화합물 1의 약제학적 제형이다.
추가 약어 및 두문자어(acronym)가 하기 표에서 주어진다.
5.2 화합물
특정 실시양태에서, 본원에서 제시되는 방법 및 제형으로 사용하기 위한 화합물은 HIF 프롤릴 하이드록실라제의 조절제이다. 보다 구체적인 실시양태에서, 본원에서 제시되는 방법으로 사용하기 위한 화합물은 HIF-1-알파 프롤릴 하이드록실라제의 조절제이다. 다른 보다 구체적 실시양태에서, 본원에서 제시되는 방법으로 사용하기 위한 화합물은 HIF-2-알파 프롤릴 하이드록실라제의 조절제이다. 특정한 보다 구체적 실시양태에서, 본원에서 제시되는 방법으로 사용하기 위한 화합물은 HIF-2-알파 프롤릴 하이드록실라제의 조절제이며, 이는 HIF-1-알파 프롤릴 하이드록실라제에 비해 HIF-2-알파 프롤릴 하이드록실라제에 대해 적어도 10%, 20%, 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 90%, 100%, 125%, 150%, 175%, 200%, 250%, 500%, 750%, 또는 적어도 1000% 더 활성이다. 따라서, 특정 실시양태에서, 본원에서 제시되는 방법으로 사용하기 위한 화합물은 HIF-1-알파에 비해 HIF-2-알파를 바람직하게 안정화시킨다. HIF-1-알파에 대한 비해 HIF-2-알파의 바람직한 안정화를 결정하기 위해, 시험 화합물을 이용하거나 이용하지 않고 대상체에서 HIF-1-알파 및 HIF-2-알파의 농도가 HIF-1-알파 및 HIF-2-알파 ELISA 키트를 사용해 결정될 수 있다. 각각의 키트에서 주요 항체가 다른 HIF와 교차-반응하지 않도록 주의를 기울여야 한다(즉, HIF-1-알파에 대한 주요 항체는 HIF-1-알파와 면역특이적으로 반응하고, HIF-2-알파와 교차-반응하지 않고; HIF-2-알파에 대한 주요 항체는 HIF-2-알파와 면역특이적으로 반응하고, HIF-1-알파와 교차-반응하지 않는다).
특정 실시양태에서, HIF 프롤릴 하이드록실라제 억제제 또는 HIF-알파 안정제인 본 발명의 화합물은 복소고리 카르복사미드(heterocyclic carboxamide)이다. 이러한 특정 실시양태에서, 복소고리 카르복사미드는 피리딜 카르복사미드, 퀴놀린 카르복사미드, 및 이소퀴놀린 카르복사미드로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, HIF 프롤릴 하이드록실라제 억제제 또는 HIF-알파 안정제는 화학식 (I)의 구조 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 염을 갖는다:
화학식 (I)
여기서,
R 및 R1은 각각 독립적으로,
(i) 수소
(ii) 치환 또는 비치환된 페닐; 또는
(iii) 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
상기 치환은,
(i) C1-C4 알킬;
(ii) C3-C4 시클로알킬;
(iii) C1-C4 알콕시;
(iv) C3-C4 시클로알콕시;
(v) C1-C4 할로알킬;
(vi) C3-C4 할로시클로알킬;
(vii) 할로겐;
(viii) 시아노;
(ix) NHC(O)R4;
(x) C(O)NR5aR5b; 및
(xi) 헤테로아릴로부터 선택되거나; 또는
(xii) 2개 치환기가 함께 5개 내지 7개 원자를 갖는 축합 고리를 형성하며;
R4는 C1-C4 알킬 또는 C3-C4 시클로알킬이고;
R5a 및 R5b는 각각 독립적으로,
(i) 수소;
(ii) C1-C4 알킬;
(iii) C3-C4 시클로알킬로부터 선택되거나; 또는
(iv) R5a 및 R5b는 함께 3개 내지 7개 원자를 갖는 고리를 형성하며;
R2는,
(i) OR6
(ii) NR7aR7b로부터 선택되고;
R6은 수소 및 C1-C4 알킬 또는 C3-C4 시클로알킬로부터 선택되며;
R7a 및 R7b는 각각 독립적으로,
(i) 수소;
(ii) C1-C4 알킬 또는 C3-C4 시클로알킬로부터 선택되거나; 또는
(iii) R7a 및 R7b는 함께 3개 내지 7개 원자를 갖는 고리를 형성하며;
R3은 수소, 메틸, 및 에틸로부터 선택되고;
L은 -[C(R8aR8b)]n- 구조를 갖는 연결 단위이며;
R8a 및 R8b는 각각 독립적으로 수소, 메틸, 및 에틸로부터 선택되고;
N은 1 내지 3의 정수이며;
R9는 수소 및 메틸로부터 선택된다.
특정한 보다 구체적 실시양태에서, 화학식 (I) 중 R 및 R1은 둘 다 수소이다.
특정 실시양태에서, HIF 프롤릴 하이드록실라제 억제제 또는 HIF-알파 안정제는 화학식 (II)의 구조 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 염을 갖는다:
화학식 (II)
여기서,
A는 CR', N, N+-O- 및 N+(C1-C6 알킬)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R'은 H, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, C2-C6 알케닐, C3-C6 시클로알케닐, C2-C6 알키닐, C4-C7 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, C5-C10 헤테로아릴, NH2, NHR'', N(R'')2, NHC(O)R'', NR''C(O)R'', F, Cl, Br, I, OH, OR'', SH, SR'', S(O)R'', S(O)2R'', S(O)NHR'', S(O)2NHR'', S(O)NR''2, S(O)2NR''2, C(O)R'', CO2H, CO2R'', C(O)NH2, C(O)NHR'', C(O)NR''2, CN, CH2CN, CF3, CHF2, CH2F, NH(CN), N(CN)2, CH(CN)2, C(CN)3로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
R''은 C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, C4-C7 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 및 C5-C10 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, 또는 C4-C7 헤테로시클로알킬은 임의로 옥소, NH2, NHR'', N(R'')2, F, Cl, Br, I, OH, OR'', SH, SR'', S(O)R'', S(O)2R'', S(O)NHR'', S(O)2NHR'', S(O)NR''2, S(O)2NR''2, C(O)R'', CO2H, CO2R'', C(O)NH2, C(O)NHR'', C(O)NR''2, CN, CH2CN, CF3, CHF2, CH2F, NH(CN), N(CN)2, CH(CN)2, C(CN)3로 치환되며; 여기서 C6-C10 아릴 또는 C5-C10 헤테로아릴은 임의로 C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, C2-C6 알케닐, C3-C6 시클로알케닐, C2-C6 알키닐, C4-C7 헤테로시클로알킬, C6 아릴, C5-C6 헤테로아릴, NH2, NHR'', N(R'')2, NHC(O)R'', NR''C(O)R'', F, Cl, Br, I, OH, OR'', SH, SR'', S(O)R'', S(O)2R'', S(O)NHR'', S(O)2NHR'', S(O)NR''2, S(O)2NR''2, C(O)R'', CO2H, CO2R'', C(O)NH2, C(O)NHR'', C(O)NR''2, CN, CH2CN, CF3, CHF2, CH2F, NH(CN), N(CN)2, CH(CN)2, 또는 C(CN)3로 치환되고; 여기서 질소에 대한 2개 R'' 기는 함께 2개 내지 7개 탄소 원자 및 2개 R'' 기가 결합된 질소 원자를 포함한 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1개 내지 3개 헤테로원자를 갖는 고리를 형성할 수 있으며;
R2는,
(i) OR6
(ii) NR7aR7b로부터 선택되고;
R6은 수소 및 C1-C4 알킬 또는 C3-C4 시클로알킬로부터 선택되며;
R7a 및 R7b는 각각 독립적으로,
(i) 수소;
(ii) C1-C4 알킬 또는 C3-C4 시클로알킬로부터 선택되거나; 또는
(iii) R7a 및 R7b는 함께 3개 내지 7개 원자를 갖는 고리를 형성한다.
특정 실시양태에서, HIF 안정제는 화학식 (III)의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물이다:
화학식 (III)
여기서,
R은,
(i) -OR1; 또는
(ii) -NR2R3; 또는
(iii) -OM1로부터 선택되고;
R1은,
(i) 수소; 또는
(ii) C1-C6 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬이며;
R2 및 R3은 각각 독립적으로,
(i) 수소;
(ii) C1-C4 알킬 또는 C3-C4 시클로알킬로부터 선택되거나; 또는
(iii) R2 및 R3은 함께 2개 내지 7개 탄소 원자 및 R2와 R3이 결합된 질소 원자를 포함한 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1개 내지 3개 헤테로원자를 갖는 고리를 형성할 수 있고;
M1은 양이온이며;
R4는,
(i) -OH; 또는
(ii) -OM2이고;
M2는 양이온이다.
특정 실시양태에서, HIF 안정제는 화학식 (IV)의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물이다:
화학식 (IV)
여기서,
R은,
(i) -OR1; 또는
(ii) -NR2R3; 또는
(iii) -OM1로부터 선택되고;
R1은,
(i) 수소; 또는
(ii) C1-C6 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬이며;
R2 및 R3은 각각 독립적으로,
(i) 수소;
(ii) C1-C4 알킬 또는 C3-C4 시클로알킬로부터 선택되거나; 또는
(iii) R2 및 R3은 함께 2개 내지 7개 탄소 원자 및 R2와 R3이 결합된 질소 원자를 포함한 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1개 내지 3개 헤테로원자를 갖는 고리를 형성할 수 있고;
M1은 양이온이며;
R4는,
(i) -OH; 또는
(ii) -OM2이고;
M2는 양이온이다.
본원에 기재된 HIF 프롤릴 하이드록실라제 억제제 화합물은 하기 화학식 (V)로 나타내는 구조를 갖는 비치환 또는 치환된 3-하이드록시-피리딘-2-카르복사미드 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 호변이성질체이다:
화학식 (V)
여기서 L은 C1-6 알킬이며; R1 및 R2는 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬이다.
특정 실시양태에서, HIF 프롤릴 하이드록실라제 억제제 또는 HIF-알파 안정제는 {[5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐]아미노}아세트산(화합물 1) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물이다:
화합물 1
특정 실시양태에서, HIF 안정제는 하기 구조를 갖는 화합물 2 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물이다:
화합물 2
특정 실시양태에서, HIF 안정제는 하기 구조를 갖는 화합물 3 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물이다:
화합물 3
특정 실시양태에서, HIF 안정제는 하기 구조를 갖는 화합물 4 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물이다:
화합물 4
특정 실시양태에서, HIF 안정제는 하기 구조를 갖는 화합물 5 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물이다:
화합물 5
특정 실시양태에서, HIF 안정제는 하기 구조를 갖는 화합물 6 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물이다:
화합물 6
특정 실시양태에서, HIF 프롤릴 하이드록실라제 억제제 또는 HIF-알파 안정제는 하기 구조를 갖는 화합물 7 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물이다:
화합물 7
특정 실시양태에서, HIF 안정제는 하기 구조를 갖는 화합물 8 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물이다:
화합물 8
특정 실시양태에서, HIF 안정제는 하기 구조를 갖는 화합물 9 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물이다:
화합물 9
특정 실시양태에서, HIF 안정제는 하기 구조를 갖는 화합물 10 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물이다:
화합물 10
특정 실시양태에서, HIF 안정제는 하기 구조를 갖는 화합물 11 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물이다:
화합물 11
특정 실시양태에서, HIF 안정제는 하기 구조를 갖는 화합물 12 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물이다:
화합물 12
특정 실시양태에서, HIF 안정제는 명칭 N-(2-아미노에틸)-3-하이드록시-피리딘-2-카르복사미드를 가진 하기 구조를 갖는 화합물 13이고, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 호변이성질체를 포함한다:
화합물 13
화합물 13의 호변이성질체는 다음을 포함한다:
특정 실시양태에서, 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 화학식 (IV), 또는 화학식 (V)의 구조를 가진 화합물, 또는 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5, 화합물 6, 화합물 7, 화합물 8, 화합물 9, 화합물 10, 화합물 11, 화합물 12, 또는 화합물 13으로부터 선택되는 화합물의 대사물이 본원에 제시된 방법과 함께 사용될 수 있다. 특정한 보다 구체적 실시양태에서, 이러한 대사물은 페닐 글루쿠로나이드 또는 아실-글루쿠로나이드이다.
대사물 1 대사물 2
화합물 13은 1987년 4월 8일 공개된 중국 특허출원 공개 CN 85107182 A, 및 1986년 3월 13일 공개된 독일 특허출원 공개 DE 3530046 A1에서 제시되는 방법을 포함하여, 당업계에 공지된 시약 및 방법을 사용하여 제조될 수 있으며, 상기 각각의 전체 내용은 참고로 본원에 포함된다.
5.3 제형
5.3.1 화합물 1 제형
특정 실시양태에서, 본원에는 내부 과립 성분, 외부 과립 성분, 및 필름 코팅 성분을 포함하며, 내부 과립 성분은 화합물 1, 불용성 희석제 또는 담체, 붕해제, 및 희석제 또는 필러를 포함하고; 외부 과립 성분은 붕해제, 활택제, 및/또는 윤활제를 포함하며; 필름 코팅 성분은 정제 코팅을 포함하는 제형이 제시된다.
특정 실시양태에서, 본원에는 약 10 중량%, 약 15 중량%, 약 20 중량%, 약 25 중량%, 약 30 중량%, 약 35 중량%, 약 40 중량%, 약 45 중량%, 약 50 중량%, 약 55 중량%, 약 60 중량%, 약 65 중량%, 약 70 중량%, 약75 중량%, 약 80 중량%, 약 85 중량%, 또는 약 90 중량%의 화합물 1을 포함하는 경구 투여 제형이 제시되며, 여기서 상기 중량은 정제의 모든 내부 과립 성분 및 외부 과립 성분의 총 중량이다.
특정 실시양태에서, 본원에는 약 5 중량%, 약 10 중량%, 약 15 중량%, 약 20 중량%, 약 25 중량%, 약 30 중량%, 약 35 중량%, 약 40 중량%, 약 45 중량%, 또는 약 50 중량%의 불용성 희석제 또는 담체를 포함하는 경구 투여 제형이 제시되며, 여기서 상기 중량은 정제의 모든 내부 과립 성분 및 외부 과립 성분의 총 중량이다.
특정 실시양태에서, 본원에는 약 1 중량%, 약 1.5 중량%, 약 2.0 중량%, 약 2.5 중량%, 약 3 중량%, 약 3.5 중량%, 약 4 중량%, 약 4.5 중량%, 약 5.0 중량%, 약 5.5 중량%, 약 6.0 중량%, 약 6.5 중량%, 약 7 중량%, 약 7.5 중량%, 약 8 중량%, 약 8.5 중량%, 약 9.0 중량%, 약 9.5 중량%, 또는 약 10 중량%의 붕해제를 포함하는 경구 투여 제형이 제시되며, 여기서 상기 중량은 정제의 모든 내부 과립 성분 및 외부 과립 성분의 총 중량이다.
특정 실시양태에서, 본원에는 약 0.05 중량%, 약 0.1 중량%, 약 0.15 중량%, 약 0.2 중량%, 약 0.25 중량%, 약 0.3 중량%, 약 0.35 중량%, 약 0.4 중량%, 약 0.45 중량%, 약 0.5 중량%, 약 0.55 중량%, 약 0.6 중량%, 약 0.65 중량%, 약 0.7 중량%, 약 0.75 중량%, 또는 약 0.8 중량%의 활택제를 포함하는 경구 투여 제형이 제시되며, 여기서 상기 중량은 정제의 모든 내부 과립 성분 및 외부 과립 성분의 총 중량이다.
특정 실시양태에서, 본원에는 약 0.1 중량%, 약 0.15 중량%, 약 0.2 중량%, 약 0.25 중량%, 약 0.3 중량%, 약 0.35 중량%, 약 0.4 중량%, 약 0.45 중량%, 약 0.5 중량%, 약 0.55 중량%, 약 0.6 중량%, 약 0.65 중량%, 약 0.7 중량%, 약 0.75 중량%, 또는 약 0.8 중량%, 약 0.85 중량%, 약 0.9 중량%, 약 0.95 중량%, 약 1.0 중량%, 약 1.05 중량%, 약 1.1 중량%, 약 1.15 중량%, 약 1.2 중량%, 약 1.2 중량%, 약 1.25 중량%, 약 1.3 중량%, 약 1.35 중량%, 약 1.4 중량%, 약 1.45 중량%, 또는 약 1.5 중량%의 윤활제를 포함하는 경구 투여 제형이 제시되며, 여기서 상기 중량은 정제의 모든 내부 과립 성분 및 외부 과립 성분의 총 중량이다.
특정 실시양태에서, 본원에는 내부 과립 성분, 외부 과립 성분, 및 필름 코팅 성분을 포함하는 제형이 제시되며, 여기서 상기 내부 과립 성분은 약 50 중량% 내지 약 80 중량%의 화합물 1, 약 10 중량% 내지 약 40 중량%의 불용성 희석제 또는 담체, 약 1.5 중량% 내지 약 4.5 중량%의 붕해제, 및 약 1 중량% 내지 약 5 중량%의 희석제 또는 필러를 포함하고; 상기 외부 과립 성분은 약 1.5 중량% 내지 약 4.5 중량%의 붕해제, 약 0.1 중량% 내지 약 0.4 중량%의 활택제, 및 약 0.15 중량% 내지 약 1.35 중량%의 윤활제를 포함하며; 상기 필름 코팅 성분은 약 1.0 중량% 내지 8 중량%의 정제 코팅을 포함하고; 상기 중량은 모든 내부 과립 성분 및 외부 과립 성분의 총 중량이다.
특정 실시양태에서, 본원에는 내부 과립 성분, 외부 과립 성분, 및 필름 코팅 성분을 포함하는 제형이 제시되며, 여기서 상기 내부 과립 성분은 약 55 중량% 내지 약 75 중량%의 화합물 1, 약 15 중량% 내지 약 35 중량%의 불용성 희석제 또는 담체, 약 2.0 중량% 내지 약 4.0 중량%의 붕해제, 및 약 1.8 중량% 내지 약 3.8 중량%의 희석제 또는 필러를 포함하고; 상기 외부 과립 성분은 약 2.0 중량% 내지 약 4.0 중량%의 붕해제, 약 0.15 중량% 내지 약 0.35 중량%의 활택제, 및 약 0.35 중량% 내지 약 1.15 중량%의 윤활제를 포함하며; 상기 필름 코팅 성분은 약 1.0 중량% 내지 8 중량%의 정제 코팅을 포함하고; 상기 중량은 모든 내부 과립 성분 및 외부 과립 성분의 총 중량이다.
특정 실시양태에서, 본원에는 내부 과립 성분, 외부 과립 성분, 및 필름 코팅 성분을 포함하는 제형이 제시되며, 여기서 상기 내부 과립 성분은 약 60 중량% 내지 약 70 중량%의 화합물 1, 약 20 중량% 내지 약 30 중량%의 불용성 희석제 또는 담체, 약 2.5 중량% 내지 약 3.5 중량%의 붕해제, 및 약 2.3 중량% 내지 약 3.3 중량%의 희석제 또는 필러를 포함하고; 상기 외부 과립 성분은 약 2.5 중량% 내지 약 3.5 중량%의 붕해제, 약 0.2 중량% 내지 약 0.3 중량%의 활택제, 및 약 0.55 중량% 내지 약 0.95 중량%의 윤활제를 포함하며; 상기 필름 코팅 성분은 약 1.0 중량% 내지 8 중량%의 정제 코팅을 포함하고; 상기 중량은 모든 내부 과립 성분 및 외부 과립 성분의 총 중량이다.
특정 실시양태에서, 본원에는 내부 과립 성분, 외부 과립 성분, 및 필름 코팅 성분을 포함하는 제형이 제시되며, 여기서 상기 내부 과립 성분은 약 65 중량%의 화합물 1, 약 25 중량%의 불용성 희석제 또는 담체, 약 3 중량%의 붕해제, 및 약 2.8 중량%의 희석제 또는 필러를 포함하고; 상기 외부 과립 성분은 약 3 중량%의 붕해제, 약 0.25 중량%의 활택제, 및 약 0.75 중량%의 윤활제를 포함하며; 상기 필름 코팅 성분은 약 2.0 중량% 내지 6.0 중량%의 정제 코팅을 포함하고; 상기 중량은 모든 내부 과립 성분 및 외부 과립 성분의 총 중량이다.
특정 실시양태에서, 본원에는 내부 과립 성분, 외부 과립 성분, 및 필름 코팅 성분을 포함하며, 내부 과립 성분은 화합물 1, 미결정 셀룰로오스, 소듐 스타치 글리콜레이트, 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스를 포함하고, 외부 과립 성분은 소듐 스타치 글리콜레이트, 콜로이드성 실리콘 다이옥사이드, 및 마그네슘 스테아레이트를 포함하며; 필름 코팅 성분은 Opadry®를 포함하는 제형이 제시된다.
특정 실시양태에서, 본원에는 내부 과립 성분, 외부 과립 성분, 및 필름 코팅 성분을 포함하는 제형이 제시되며, 여기서 상기 내부 과립 성분은 약 50 중량% 내지 약 80 중량%의 화합물 1, 약 10 중량% 내지 약 40 중량%의 미결정 셀룰로오스, 약 1.5 중량% 내지 약 4.5 중량%의 소듐 스타치 글리콜레이트, 및 약 1 중량% 내지 약 5 중량%의 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스를 포함하고; 상기 외부 과립 성분은 약 1.5 중량% 내지 약 4.5 중량%의 소듐 스타치 글리콜레이트, 약 0.1 중량% 내지 약 0.4 중량%의 콜로이드성 실리콘 다이옥사이드, 및 약 0.15 중량% 내지 약 1.35 중량%의 마그네슘 스테아레이트를 포함하며; 상기 필름 코팅 성분은 약 1.0 중량% 내지 8 중량%의 Opadry®를 포함하고; 상기 중량은 모든 내부 과립 성분 및 외부 과립 성분의 총 중량이다.
특정 실시양태에서, 본원에는 내부 과립 성분, 외부 과립 성분, 및 필름 코팅 성분을 포함하는 제형이 제시되며, 여기서 상기 내부 과립 성분은 약 55 중량% 내지 약 75 중량%의 화합물 1, 약 15 중량% 내지 약 35 중량%의 미결정 셀룰로오스, 약 2.0 중량% 내지 약 4.0 중량%의 소듐 스타치 글리콜레이트, 및 약 1.8 중량% 내지 약 3.8 중량%의 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스를 포함하고; 상기 외부 과립 성분은 약 2.0 중량% 내지 약 4.0 중량%의 소듐 스타치 글리콜레이트, 약 0.15 중량% 내지 약 0.35 중량%의 콜로이드성 실리콘 다이옥사이드, 및 약 0.35 중량% 내지 약 1.15 중량%의 마그네슘 스테아레이트를 포함하며; 상기 필름 코팅 성분은 약 1.0 중량% 내지 8 중량%의 Opadry®를 포함하고; 상기 중량은 모든 내부 과립 성분 및 외부 과립 성분의 총 중량이다.
특정 실시양태에서, 본원에는 내부 과립 성분, 외부 과립 성분, 및 필름 코팅 성분을 포함하는 제형이 제시되며, 여기서 상기 내부 과립 성분은 약 60 중량% 내지 약 70 중량%의 화합물 1, 약 20 중량% 내지 약 30 중량%의 미결정 셀룰로오스, 약 2.5 중량% 내지 약 3.5 중량%의 소듐 스타치 글리콜레이트, 및 약 2.3 중량% 내지 약 3.3 중량%의 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스를 포함하고; 상기 외부 과립 성분은 약 2.5 중량% 내지 약 3.5 중량%의 소듐 스타치 글리콜레이트, 약 0.2 중량% 내지 약 0.3 중량%의 콜로이드성 실리콘 다이옥사이드, 및 약 0.55 중량% 내지 약 0.95 중량%의 마그네슘 스테아레이트를 포함하며; 상기 필름 코팅 성분은 약 1.0 중량% 내지 8 중량%의 Opadry®를 포함하고; 상기 중량은 모든 내부 과립 성분 및 외부 과립 성분의 총 중량이다.
특정 실시양태에서, 본원에는 내부 과립 성분, 외부 과립 성분, 및 필름 코팅 성분을 포함하는 제형이 제시되며, 여기서 상기 내부 과립 성분은 약 60 중량%의 화합물 1, 약 30 중량%의 미결정 셀룰로오스, 약 3 중량%의 소듐 스타치 글리콜레이트, 및 약 2.8 중량%의 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스를 포함하고; 상기 외부 과립 성분은 약 3 중량%의 소듐 스타치 글리콜레이트, 약 0.25 중량%의 콜로이드성 실리콘 다이옥사이드, 및 약 0.75 중량%의 마그네슘 스테아레이트를 포함하며; 상기 필름 코팅 성분은 약 2.0 중량% 내지 6.0 중량%의 Opadry®를 포함하고; 상기 중량은 모든 내부 과립 성분 및 외부 과립 성분의 총 중량이다.
특정 실시양태에서, 본원에는 내부 과립 성분, 외부 과립 성분, 및 필름 코팅 성분을 포함하는 제형이 제시되며, 여기서 상기 내부 과립 성분은 약 65 중량%의 화합물 1, 약 25 중량%의 미결정 셀룰로오스, 약 3 중량%의 소듐 스타치 글리콜레이트, 및 약 2.8 중량%의 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스를 포함하고; 상기 외부 과립 성분은 약 3 중량%의 소듐 스타치 글리콜레이트, 약 0.25 중량%의 콜로이드성 실리콘 다이옥사이드, 및 약 0.75 중량%의 마그네슘 스테아레이트를 포함하며; 상기 필름 코팅 성분은 약 2.0 중량% 내지 6.0 중량%의 Opadry®를 포함하고; 상기 중량은 모든 내부 과립 성분 및 외부 과립 성분의 총 중량이다.
특정 실시양태에서, 본원에는 내부 과립 성분, 외부 과립 성분, 및 필름 코팅 성분을 포함하는 제형이 제시되며, 여기서 상기 내부 과립 성분은 약 70 중량%의 화합물 1, 약 20 중량%의 미결정 셀룰로오스, 약 3 중량%의 소듐 스타치 글리콜레이트, 및 약 2.8 중량%의 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스를 포함하고; 상기 외부 과립 성분은 약 3 중량%의 소듐 스타치 글리콜레이트, 약 0.25 중량%의 콜로이드성 실리콘 다이옥사이드, 및 약 0.75 중량%의 마그네슘 스테아레이트를 포함하며; 상기 필름 코팅 성분은 약 2.0 중량% 내지 6.0 중량%의 Opadry®를 포함하고; 상기 중량은 모든 내부 과립 성분 및 외부 과립 성분의 총 중량이다.
특정 실시양태에서, 본원에는 내부 과립 성분, 외부 과립 성분, 및 필름 코팅 성분을 포함하는 제형이 제시되며, 여기서 상기 내부 과립 성분은 약 75 중량%의 화합물 1, 약 15 중량%의 미결정 셀룰로오스, 약 3 중량%의 소듐 스타치 글리콜레이트, 및 약 2.8 중량%의 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스를 포함하고; 상기 외부 과립 성분은 약 3 중량%의 소듐 스타치 글리콜레이트, 약 0.25 중량%의 콜로이드성 실리콘 다이옥사이드, 및 약 0.75 중량%의 마그네슘 스테아레이트를 포함하며; 상기 필름 코팅 성분은 약 2.0 중량% 내지 6.0 중량%의 Opadry®를 포함하고; 상기 중량은 모든 내부 과립 성분 및 외부 과립 성분의 총 중량이다.
특정 실시양태에서, 본원에는 내부 과립 성분, 외부 과립 성분, 및 필름 코팅 성분을 포함하는 제형이 제시되며, 여기서 상기 내부 과립 성분은 약 80 중량%의 화합물 1, 약 10 중량%의 미결정 셀룰로오스, 약 3 중량%의 소듐 스타치 글리콜레이트, 및 약 2.8 중량%의 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스를 포함하고; 상기 외부 과립 성분은 약 3 중량%의 소듐 스타치 글리콜레이트, 약 0.25 중량%의 콜로이드성 실리콘 다이옥사이드, 및 약 0.75 중량%의 마그네슘 스테아레이트를 포함하며; 상기 필름 코팅 성분은 약 2.0 중량% 내지 6.0 중량%의 Opadry®를 포함하고; 상기 중량은 모든 내부 과립 성분 및 외부 과립 성분의 총 중량이다.
다른 특정 실시양태에서, 본원에는 약 100 mg 및 약 1,200 mg 사이, 약 200 mg 및 약 1,000 mg 사이, 약 400 mg 및 약 800 mg 사이, 또는 약 450 mg 및 약 600 mg 사이의 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 화학식 (IV), 또는 화학식 (V)의 구조를 가진 화합물, 또는 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5, 화합물 6, 화합물 7, 화합물 8, 화합물 9, 화합물 10, 화합물 11, 화합물 12, 화합물 13, 대사물 1, 또는 대사물 2로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 수화물을 포함하는 단위 투여 형태가 제시된다(구체적으로, {[5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐]아미노}아세트산 또는 2-(5-(3-플루오로페닐)-3-하이드록시피콜린아미도(hydroxypicolinamido))아세트산).
다른 특정 실시양태에서, 본원에는 약 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 450 mg, 500 mg, 550 mg, 600 mg, 650 mg, 700 mg, 750 mg, 800 mg, 850 mg, 900 mg, 950 mg, 1,000 mg, 1,050 mg, 1,100 mg, 1,150, 또는 약 1,200 mg의 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 화학식 (IV), 또는 화학식 (V)의 구조를 가진 화합물, 또는 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5, 화합물 6, 화합물 7, 화합물 8, 화합물 9, 화합물 10, 화합물 11, 화합물 12, 화합물 13, 대사물 1, 또는 대사물 2로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 수화물을 포함하는 단위 투여 형태가 제시된다(구체적으로, {[5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐]아미노}아세트산 또는 2-(5-(3-플루오로페닐)-3-하이드록시피콜린아미도)아세트산). 특정 실시양태에서, 단위 투여 형태는 약 40 mg, 약 120 mg, 약 150 mg, 약 185 mg, 약 200 mg, 약 250 mg, 약 300 mg, 또는 약 315 mg의 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 화학식 (IV), 또는 화학식 (V)의 구조를 가진 화합물, 또는 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5, 화합물 6, 화합물 7, 화합물 8, 화합물 9, 화합물 10, 화합물 11, 화합물 12, 화합물 13, 대사물 1, 또는 대사물 2로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 수화물을 포함하는 단위 투여 형태가 제시된다(구체적으로, {[5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐]아미노}아세트산 또는 2-(5-(3-플루오로페닐)-3-하이드록시피콜린아미도)아세트산). 특정 실시양태에서, 단위 투여 형태는 약 40 mg, 약 120 mg, 약 185 mg, 약 200 mg, 약 200, 약 250 mg, 또는 약 300 mg의 화합물을 포함하는 캡슐이다. 이러한 특정 실시양태에서, 단위 투여 형태는 약 40 mg, 약 120 mg, 약 185 mg, 약 200 mg, 약 200, 약 250 mg, 또는 약 300 mg의 화합물을 포함하는 캡슐이다. 이러한 특정 실시양태에서, 단위 투여 형태는 약 150 mg의 화합물을 포함하는 정제이다. 이러한 특정 실시양태에서, 단위 투여 형태는 약 315 mg의 화합물을 포함하는 정제이다.
5.3.2 화합물 7 제형
특정 실시양태에서, 본원에는 내부 과립 성분, 외부 과립 성분, 및 필름 코팅 성분을 포함하며, 내부 과립 성분은 화합물 7, 불용성 희석제 또는 담체, 붕해제, 및 희석제 또는 필러를 포함하고; 외부 과립 성분은 붕해제, 활택제, 및/또는 윤활제를 포함하며; 필름 코팅 성분은 정제 코팅을 포함하는 제형이 제시된다.
특정 실시양태에서, 본원에는 약 10 중량%, 약 15 중량%, 약 20 중량%, 약 25 중량%, 약 30 중량%, 약 35 중량%, 약 40 중량%, 약 45 중량%, 약 50 중량%, 약 55 중량%, 약 60 중량%, 약 65 중량%, 약 70 중량%, 약75 중량%, 약 80 중량%, 약 85 중량%, 또는 약 90 중량%의 화합물 7을 포함하는 경구 투여 제형이 제시되며, 여기서 상기 중량은 정제의 모든 내부 과립 성분 및 외부 과립 성분의 총 중량이다.
특정 실시양태에서, 본원에는 약 5 중량%, 약 10 중량%, 약 15 중량%, 약 20 중량%, 약 25 중량%, 약 30 중량%, 약 35 중량%, 약 40 중량%, 약 45 중량%, 또는 약 50 중량%의 불용성 희석제 또는 담체를 포함하는 경구 투여 제형이 제시되며, 여기서 상기 중량은 정제의 모든 내부 과립 성분 및 외부 과립 성분의 총 중량이다.
특정 실시양태에서, 본원에는 약 1 중량%, 약 1.5 중량%, 약 2.0 중량%, 약 2.5 중량%, 약 3 중량%, 약 3.5 중량%, 약 4 중량%, 약 4.5 중량%, 약 5.0 중량%, 약 5.5 중량%, 약 6.0 중량%, 약 6.5 중량%, 약 7 중량%, 약 7.5 중량%, 약 8 중량%, 약 8.5 중량%, 약 9.0 중량%, 약 9.5 중량%, 또는 약 10 중량%의 붕해제를 포함하는 경구 투여 제형이 제시되며, 여기서 상기 중량은 정제의 모든 내부 과립 성분 및 외부 과립 성분의 총 중량이다.
특정 실시양태에서, 본원에는 약 0.05 중량%, 약 0.1 중량%, 약 0.15 중량%, 약 0.2 중량%, 약 0.25 중량%, 약 0.3 중량%, 약 0.35 중량%, 약 0.4 중량%, 약 0.45 중량%, 약 0.5 중량%, 약 0.55 중량%, 약 0.6 중량%, 약 0.65 중량%, 약 0.7 중량%, 약 0.75 중량%, 또는 약 0.8 중량%의 활택제를 포함하는 경구 투여 제형이 제시되며, 여기서 상기 중량은 정제의 모든 내부 과립 성분 및 외부 과립 성분의 총 중량이다.
특정 실시양태에서, 본원에는 약 0.1 중량%, 약 0.15 중량%, 약 0.2 중량%, 약 0.25 중량%, 약 0.3 중량%, 약 0.35 중량%, 약 0.4 중량%, 약 0.45 중량%, 약 0.5 중량%, 약 0.55 중량%, 약 0.6 중량%, 약 0.65 중량%, 약 0.7 중량%, 약 0.75 중량%, 또는 약 0.8 중량%, 약 0.85 중량%, 약 0.9 중량%, 약 0.95 중량%, 약 1.0 중량%, 약 1.05 중량%, 약 1.1 중량%, 약 1.15 중량%, 약 1.2 중량%, 약 1.2 중량%, 약 1.25 중량%, 약 1.3 중량%, 약 1.35 중량%, 약 1.4 중량%, 약 1.45 중량%, 또는 약 1.5 중량%의 윤활제를 포함하는 경구 투여 제형이 제시되며, 여기서 상기 중량은 정제의 모든 내부 과립 성분 및 외부 과립 성분의 총 중량이다.
특정 실시양태에서, 본원에는 내부 과립 성분, 외부 과립 성분, 및 필름 코팅 성분을 포함하는 제형이 제시되며, 여기서 상기 내부 과립 성분은 약 50 중량% 내지 약 80 중량%의 화합물 7, 약 10 중량% 내지 약 40 중량%의 불용성 희석제 또는 담체, 약 1.5 중량% 내지 약 4.5 중량%의 붕해제, 및 약 1 중량% 내지 약 5 중량%의 희석제 또는 필러를 포함하고; 상기 외부 과립 성분은 약 1.5 중량% 내지 약 4.5 중량%의 붕해제, 약 0.1 중량% 내지 약 0.4 중량%의 활택제, 및 약 0.15 중량% 내지 약 1.35 중량%의 윤활제를 포함하며; 상기 필름 코팅 성분은 약 1.0 중량% 내지 8 중량%의 정제 코팅을 포함하고; 상기 중량은 모든 내부 과립 성분 및 외부 과립 성분의 총 중량이다.
특정 실시양태에서, 본원에는 내부 과립 성분, 외부 과립 성분, 및 필름 코팅 성분을 포함하는 제형이 제시되며, 여기서 상기 내부 과립 성분은 약 55 중량% 내지 약 75 중량%의 화합물 7, 약 15 중량% 내지 약 35 중량%의 불용성 희석제 또는 담체, 약 2.0 중량% 내지 약 4.0 중량%의 붕해제, 및 약 1.8 중량% 내지 약 3.8 중량%의 희석제 또는 필러를 포함하고; 상기 외부 과립 성분은 약 2.0 중량% 내지 약 4.0 중량%의 붕해제, 약 0.15 중량% 내지 약 0.35 중량%의 활택제, 및 약 0.35 중량% 내지 약 1.15 중량%의 윤활제를 포함하며; 상기 필름 코팅 성분은 약 1.0 중량% 내지 8 중량%의 정제 코팅을 포함하고; 상기 중량은 모든 내부 과립 성분 및 외부 과립 성분의 총 중량이다.
특정 실시양태에서, 본원에는 내부 과립 성분, 외부 과립 성분, 및 필름 코팅 성분을 포함하는 제형이 제시되며, 여기서 상기 내부 과립 성분은 약 60 중량% 내지 약 70 중량%의 화합물 7, 약 20 중량% 내지 약 30 중량%의 불용성 희석제 또는 담체, 약 2.5 중량% 내지 약 3.5 중량%의 붕해제, 및 약 2.3 중량% 내지 약 3.3 중량%의 희석제 또는 필러를 포함하고; 상기 외부 과립 성분은 약 2.5 중량% 내지 약 3.5 중량%의 붕해제, 약 0.2 중량% 내지 약 0.3 중량%의 활택제, 및 약 0.55 중량% 내지 약 0.95 중량%의 윤활제를 포함하며; 상기 필름 코팅 성분은 약 1.0 중량% 내지 8 중량%의 정제 코팅을 포함하고; 상기 중량은 모든 내부 과립 성분 및 외부 과립 성분의 총 중량이다.
특정 실시양태에서, 본원에는 내부 과립 성분, 외부 과립 성분, 및 필름 코팅 성분을 포함하는 제형이 제시되며, 여기서 상기 내부 과립 성분은 약 65 중량%의 화합물 7, 약 25 중량%의 불용성 희석제 또는 담체, 약 3 중량%의 붕해제, 및 약 2.8 중량%의 희석제 또는 필러를 포함하고; 상기 외부 과립 성분은 약 3 중량%의 붕해제, 약 0.25 중량%의 활택제, 및 약 0.75 중량%의 윤활제를 포함하며; 상기 필름 코팅 성분은 약 2.0 중량% 내지 6.0 중량%의 정제 코팅을 포함하고; 상기 중량은 모든 내부 과립 성분 및 외부 과립 성분의 총 중량이다.
특정 실시양태에서, 본원에는 내부 과립 성분, 외부 과립 성분, 및 필름 코팅 성분을 포함하며, 내부 과립 성분은 화합물 7, 미결정 셀룰로오스, 소듐 스타치 글리콜레이트, 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스를 포함하고, 외부 과립 성분은 소듐 스타치 글리콜레이트, 콜로이드성 실리콘 다이옥사이드, 및 마그네슘 스테아레이트를 포함하며; 필름 코팅 성분은 Opadry®를 포함하는 제형이 제시된다.
특정 실시양태에서, 본원에는 내부 과립 성분, 외부 과립 성분, 및 필름 코팅 성분을 포함하는 제형이 제시되며, 여기서 상기 내부 과립 성분은 약 50 중량% 내지 약 80 중량%의 화합물 7, 약 10 중량% 내지 약 40 중량%의 미결정 셀룰로오스, 약 1.5 중량% 내지 약 4.5 중량%의 소듐 스타치 글리콜레이트, 및 약 1 중량% 내지 약 5 중량%의 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스를 포함하고; 상기 외부 과립 성분은 약 1.5 중량% 내지 약 4.5 중량%의 소듐 스타치 글리콜레이트, 약 0.1 중량% 내지 약 0.4 중량%의 콜로이드성 실리콘 다이옥사이드, 및 약 0.15 중량% 내지 약 1.35 중량%의 마그네슘 스테아레이트를 포함하며; 상기 필름 코팅 성분은 약 1.0 중량% 내지 8 중량%의 Opadry®를 포함하고; 상기 중량은 모든 내부 과립 성분 및 외부 과립 성분의 총 중량이다.
특정 실시양태에서, 본원에는 내부 과립 성분, 외부 과립 성분, 및 필름 코팅 성분을 포함하는 제형이 제시되며, 여기서 상기 내부 과립 성분은 약 55 중량% 내지 약 75 중량%의 화합물 7, 약 15 중량% 내지 약 35 중량%의 미결정 셀룰로오스, 약 2.0 중량% 내지 약 4.0 중량%의 소듐 스타치 글리콜레이트, 및 약 1.8 중량% 내지 약 3.8 중량%의 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스를 포함하고; 상기 외부 과립 성분은 약 2.0 중량% 내지 약 4.0 중량%의 소듐 스타치 글리콜레이트, 약 0.15 중량% 내지 약 0.35 중량%의 콜로이드성 실리콘 다이옥사이드, 및 약 0.35 중량% 내지 약 1.15 중량%의 마그네슘 스테아레이트를 포함하며; 상기 필름 코팅 성분은 약 1.0 중량% 내지 8 중량%의 Opadry®를 포함하고; 상기 중량은 모든 내부 과립 성분 및 외부 과립 성분의 총 중량이다.
특정 실시양태에서, 본원에는 내부 과립 성분, 외부 과립 성분, 및 필름 코팅 성분을 포함하는 제형이 제시되며, 여기서 상기 내부 과립 성분은 약 60 중량% 내지 약 70 중량%의 화합물 7, 약 20 중량% 내지 약 30 중량%의 미결정 셀룰로오스, 약 2.5 중량% 내지 약 3.5 중량%의 소듐 스타치 글리콜레이트, 및 약 2.3 중량% 내지 약 3.3 중량%의 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스를 포함하고; 상기 외부 과립 성분은 약 2.5 중량% 내지 약 3.5 중량%의 소듐 스타치 글리콜레이트, 약 0.2 중량% 내지 약 0.3 중량%의 콜로이드성 실리콘 다이옥사이드, 및 약 0.55 중량% 내지 약 0.95 중량%의 마그네슘 스테아레이트를 포함하며; 상기 필름 코팅 성분은 약 1.0 중량% 내지 8 중량%의 Opadry®를 포함하고; 상기 중량은 모든 내부 과립 성분 및 외부 과립 성분의 총 중량이다.
특정 실시양태에서, 본원에는 내부 과립 성분, 외부 과립 성분, 및 필름 코팅 성분을 포함하는 제형이 제시되며, 여기서 상기 내부 과립 성분은 약 60 중량%의 화합물 7, 약 30 중량%의 미결정 셀룰로오스, 약 3 중량%의 소듐 스타치 글리콜레이트, 및 약 2.8 중량%의 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스를 포함하고; 상기 외부 과립 성분은 약 3 중량%의 소듐 스타치 글리콜레이트, 약 0.25 중량%의 콜로이드성 실리콘 다이옥사이드, 및 약 0.75 중량%의 마그네슘 스테아레이트를 포함하며; 상기 필름 코팅 성분은 약 2.0 중량% 내지 6.0 중량%의 Opadry®를 포함하고; 상기 중량은 모든 내부 과립 성분 및 외부 과립 성분의 총 중량이다.
특정 실시양태에서, 본원에는 내부 과립 성분, 외부 과립 성분, 및 필름 코팅 성분을 포함하는 제형이 제시되며, 여기서 상기 내부 과립 성분은 약 65 중량%의 화합물 7, 약 25 중량%의 미결정 셀룰로오스, 약 3 중량%의 소듐 스타치 글리콜레이트, 및 약 2.8 중량%의 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스를 포함하고; 상기 외부 과립 성분은 약 3 중량%의 소듐 스타치 글리콜레이트, 약 0.25 중량%의 콜로이드성 실리콘 다이옥사이드, 및 약 0.75 중량%의 마그네슘 스테아레이트를 포함하며; 상기 필름 코팅 성분은 약 2.0 중량% 내지 6.0 중량%의 Opadry®를 포함하고; 상기 중량은 모든 내부 과립 성분 및 외부 과립 성분의 총 중량이다.
특정 실시양태에서, 본원에는 내부 과립 성분, 외부 과립 성분, 및 필름 코팅 성분을 포함하는 제형이 제시되며, 여기서 상기 내부 과립 성분은 약 70 중량%의 화합물 7, 약 20 중량%의 미결정 셀룰로오스, 약 3 중량%의 소듐 스타치 글리콜레이트, 및 약 2.8 중량%의 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스를 포함하고; 상기 외부 과립 성분은 약 3 중량%의 소듐 스타치 글리콜레이트, 약 0.25 중량%의 콜로이드성 실리콘 다이옥사이드, 및 약 0.75 중량%의 마그네슘 스테아레이트를 포함하며; 상기 필름 코팅 성분은 약 2.0 중량% 내지 6.0 중량%의 Opadry®를 포함하고; 상기 중량은 모든 내부 과립 성분 및 외부 과립 성분의 총 중량이다.
특정 실시양태에서, 본원에는 내부 과립 성분, 외부 과립 성분, 및 필름 코팅 성분을 포함하는 제형이 제시되며, 여기서 상기 내부 과립 성분은 약 75 중량%의 화합물 7, 약 15 중량%의 미결정 셀룰로오스, 약 3 중량%의 소듐 스타치 글리콜레이트, 및 약 2.8 중량%의 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스를 포함하고; 상기 외부 과립 성분은 약 3 중량%의 소듐 스타치 글리콜레이트, 약 0.25 중량%의 콜로이드성 실리콘 다이옥사이드, 및 약 0.75 중량%의 마그네슘 스테아레이트를 포함하며; 상기 필름 코팅 성분은 약 2.0 중량% 내지 6.0 중량%의 Opadry®를 포함하고; 상기 중량은 모든 내부 과립 성분 및 외부 과립 성분의 총 중량이다.
특정 실시양태에서, 본원에는 내부 과립 성분, 외부 과립 성분, 및 필름 코팅 성분을 포함하는 제형이 제시되며, 여기서 상기 내부 과립 성분은 약 80 중량%의 화합물 7, 약 10 중량%의 미결정 셀룰로오스, 약 3 중량%의 소듐 스타치 글리콜레이트, 및 약 2.8 중량%의 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스를 포함하고; 상기 외부 과립 성분은 약 3 중량%의 소듐 스타치 글리콜레이트, 약 0.25 중량%의 콜로이드성 실리콘 다이옥사이드, 및 약 0.75 중량%의 마그네슘 스테아레이트를 포함하며; 상기 필름 코팅 성분은 약 2.0 중량% 내지 6.0 중량%의 Opadry®를 포함하고; 상기 중량은 모든 내부 과립 성분 및 외부 과립 성분의 총 중량이다.
다른 특정 실시양태에서, 본원에는 약 25 mg 및 약 2000 mg 사이, 약 50 mg 및 약 1500 mg 사이, 약 100 mg 및 약 1,200 mg 사이, 약 200 mg 및 약 1,000 mg 사이, 약 400 mg 및 약 800 mg 사이, 또는 약 450 mg 및 약 600 mg 사이의 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 화학식 (IV), 또는 화학식 (V)의 구조를 가진 화합물, 또는 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5, 화합물 6, 화합물 7, 화합물 8, 화합물 9, 화합물 10, 화합물 11, 화합물 12, 화합물 13, 대사물 1, 또는 대사물 2로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 수화물을 포함하는 단위 투여 형태가 제시된다(구체적으로, {[5-(3-플루오로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐]아미노}아세트산).
다른 특정 실시양태에서, 본원에는 약 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 450 mg, 500 mg, 550 mg, 600 mg, 650 mg, 700 mg, 750 mg, 800 mg, 850 mg, 900 mg, 950 mg, 1,000 mg, 1,050 mg, 1,100 mg, 1,150, 또는 약 1,200 mg의 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 화학식 (IV), 또는 화학식 (V)의 구조를 가진 화합물, 또는 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5, 화합물 6, 화합물 7, 화합물 8, 화합물 9, 화합물 10, 화합물 11, 화합물 12, 화합물 13, 대사물 1, 또는 대사물 2로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 수화물을 포함하는 단위 투여 형태가 제시된다(구체적으로, {[5-(3-플루오로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐]아미노}아세트산). 특정 실시양태에서, 단위 투여 형태는 약 25 mg, 약 40 mg, 약 120 mg, 약 150 mg, 약 185 mg, 약 200 mg, 약 250 mg, 약 300 mg, 또는 약 315 mg의 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 화학식 (IV), 또는 화학식 (V)의 구조를 가진 화합물, 또는 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5, 화합물 6, 화합물 7, 화합물 8, 화합물 9, 화합물 10, 화합물 11, 화합물 12, 화합물 13, 대사물 1, 또는 대사물 2로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 수화물을 포함하는 단위 투여 형태가 제시된다(구체적으로, {[5-(3-플루오로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐]아미노}아세트산). 이러한 특정 실시양태에서, 단위 투여 형태는 약 25 mg, 약 40 mg, 약 120 mg, 약 185 mg, 약 200 mg, 약 200, 약 250 mg, 또는 약 300 mg의 화합물을 포함하는 캡슐이다. 이러한 특정 실시양태에서, 단위 투여 형태는 약 150 mg의 화합물을 포함하는 정제이다. 이러한 특정 실시양태에서, 단위 투여 형태는 약 315 mg의 화합물을 포함하는 정제이다. 이러한 특정 실시양태에서, 단위 투여 형태는 약 25 mg의 화합물을 포함하는 정제이다. 이러한 특정 실시양태에서, 단위 투여 형태는 약 25 mg, 약 40 mg, 약 120 mg, 약 185 mg, 약 200 mg, 약 200, 약 250 mg, 또는 약 300 mg의 화합물을 포함하는 약제학적으로 허용 가능한 에멀젼, 마이크로에멀젼, 용액, 서스펜션, 시럽, 또는 엘릭시르제 형태의 유리산(free acid)이다. 이러한 특정 실시양태에서, 단위 투여 형태는 약 150 mg의 화합물을 포함하는 약제학적으로 허용 가능한 에멀젼, 마이크로에멀젼, 용액, 서스펜션, 시럽, 또는 엘릭시르제 형태의 유리산이다. 이러한 특정 실시양태에서, 단위 투여 형태는 약 315 mg의 화합물을 포함하는 약제학적으로 허용 가능한 에멀젼, 마이크로에멀젼, 용액, 서스펜션, 시럽, 또는 엘릭시르제 형태의 유리산이다. 이러한 특정 실시양태에서, 단위 투여 형태는 약 25 mg의 화합물을 포함하는 약제학적으로 허용 가능한 에멀젼, 마이크로에멀젼, 용액, 서스펜션, 시럽, 또는 엘릭시르제 형태의 유리산이다.
5.3.3 약제학적 조성물
약제학적 조성물이 개별적인 단일 단위 투여 형태의 제조에 사용될 수 있다. 본원에서 제시되는 약제학적 조성물 및 투여 형태는 본원에서 제시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 수화물(예를 들어, 모 화합물(parent compound))을 포함한다. 약제학적 조성물 및 투여 형태는 1종 이상의 부형제를 더 포함할 수 있다.
특정 실시양태에서, 약제학적 조성물 및 투여 형태는 종 이상의 부형제를 포함한다. 적합한 부형제가 의약 업계의 당업자에게 잘 알려져 있으며, 적합한 부형제의 비-제한적 예가 본원에서 제시된다. 특정 부형제가 약제학적 조성물 또는 투여 형태에 첨가하기에 적합한지 여부는 환자에 투여될 투여 형태의 방식을 포함하나, 이에 제한되지 않는 당업계에 잘 알려진 다양한 인자에 의존한다. 예를 들어, 정제와 같은 경구 투여 형태는 비경구 투여 형태에 사용하기에 적합하지 않은 부형제를 함유할 수 있다. 특정 부형제의 적합성은 또한 상기 투여 형태의 구체적 활성 성분에 의존할 수 있다. 예를 들어, 일부 활성 성분의 분해는 락토스와 같은 일부 부형제에 의해, 또는 물에 노출되었을 때 가속화될 수 있다. 일차 또는 이차 아민을 포함하는 활성 성분은 이러한 가속화된 분해에 특히 민감하다. 결과적으로, 만일 존재한다면 락토스, 다른 단당류 또는 이당류를 거의 함유하지 않은 약제학적 조성물 및 투여 형태가 제시된다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "락토스-프리(lactose-free)"는 만일 존재한다면, 존재하는 락토스의 양이 활성 성분의 분해율을 실질적으로 증가시키기에 불충분하다는 것을 의미한다.
락토스-프리 조성물은 당업계에 잘 알려져 있으며, 예를 들어 미국 약전(U.S. Pharmacopeia) (USP) 25 NF20 (2002)에 열거된 부형제를 포함할 수 있다. 일반적으로, 락토스-프리 조성물은 활성 성분, 결합제/필러, 및 윤활제를 약제학적으로 호환 가능하고 약제학적으로 허용 가능한 양으로 포함한다. 일 실시양태에서, 락토스-프리 투여 형태는 활성 성분, 미결정 셀룰로오스, 예비-젤라틴화된 녹말, 및 마그네슘 스테아레이트를 포함한다.
또한, 물이 일부 화합물을 분해시킬 수 있기 때문에, 무수 약제학적 조성물 및 투여 형태가 제시된다. 예를 들어, 물의 첨가(예를 들어, 5%)는 시간에 걸친 제형의 저장 수명 또는 안정성과 같은 특성을 결정하기 위해 장기 저장을 재현하는 수단으로서 제약 업계에서 광범위하게 허용된다. 예를 들어, Jens T. Carstensen, Drug Stability: Principles & Practice, 2d. Ed., Marcel Dekker, NY, NY, 1995, pp. 379-80을 참조한다. 실제로, 물과 열은 일부 화합물의 분해를 가속화시킨다. 따라서, 수분 및/또는 습기는 제형의 제조, 처리, 저장, 수송 및 사용 동안 일반적으로 맞닥뜨려질 수 있으므로, 제형에 대한 물의 영향은 상당히 유의미할 수 있다.
무수 약제학적 조성물은 그것의 무수 성질이 유지되도록 제조 및 저장되어야 한다. 따라서, 일 실시양태에서, 무수 조성물은 이들이 적합한 의약품집 키트(formulary kit)에 포함될 수 있도록, 물에 대한 노출을 예방하는 것으로 알려진 재료를 사용해 포장된다. 적합한 포장의 예는 허메티컬리 실드 포일(hermetically sealed foil), 플라스틱, 단위 용량 용기(예를 들어, 유리병(vial)), 블리스터 팩(blister pack), 및 스트립 팩(strip pack)을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
또한, 활성 성분이 분해되는 속도를 감소시키는 1종 이상의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 투여 형태가 제시된다. 본원에서 "안정제"로 지칭되는 상기 조성물은 항산화제, 예컨대 아스코르브산, pH 완충제, 또는 염 완충제를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
부형제의 양 및 유형과 마찬가지로, 투여 형태에서 활성 성분의 양 및 구체적 유형은 환자에 투여되는 경로와 같은 인자에 따라 달라질 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
경구 투여에 적합한 약제학적 조성물은 정제(예를 들어, 씹을 수 있는 정제), 당의정, 캡슐, 및 액체(예를 들어, 향 첨가된 시럽)과 같은 개별 투여 형태로 제시될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 투여 형태는 소정량의 활성 성분을 함유하고, 당업자에게 잘 알려진 약제 방법에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, Remington의 The Science and Practice of Pharmacy, 21판, Lippincott Williams & Wilkins (2005)를 참조한다.
본원에서 제시된 경구 투여 형태는 종래의 약제 조제 기법에 따라 적어도 하나의 부형제와의 밀접한 혼합물로 활성 성분을 조합함으로써 제조된다. 부형제는 투여하고자 하는 제조 형태에 따라 다양한 형태를 취할 수 있다. 예를 들어, 경구 액체 또는 에어로졸 투여 형태로 사용하기에 적합한 부형제는 물, 글리콜, 오일, 알코올, 착향료, 방부제 및 착색제를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 고체 경구 투여 형태(예를 들어, 분말, 정제, 캡슐, 및 당의정)로 사용하기에 적합한 부형제의 예는 녹말, 설탕, 미결정 셀룰로오스, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제, 및 붕해제를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
일 실시양태에서, 경구 투여 형태는 정제 또는 캡슐이며, 이러한 경우에는 고체 부형제가 적용된다. 다른 실시양태에서, 정제는 표준 수성 또는 비-수성 기법에 의해 코팅될 수 있다. 상기 투여 형태는 임의의 약제 방법에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 약제학적 조성물 및 투여 형태는 활성 성분을 액상 담체, 미세 분할된 고체 담체, 또는 둘 다와 균일하고 밀접하게 혼합하고, 필요한 경우 제품을 소망하는 외형으로 성형함으로써 제조된다.
예를 들어, 정제는 압축 또는 몰딩(molding)에 의해 제조될 수 있다. 압축된 정제는 적합한 기계에서 활성 성분을 임의로 부형제와 혼합된 분말 또는 과립과 같은 자유 유동 형태로 압축함으로써 제조될 수 있다. 몰딩된 정제는 적합한 기계에서 불활성 액상 희석제로 촉촉해진 분말 화합물의 혼합물을 몰딩함으로써 제조될 수 있다.
본원에서 제시되는 경구 투여 형태에서 사용될 수 있는 부형제의 예는 불용성 희석제, 결합제, 필러, 붕해제, 활택제, 담체, 및 윤활제를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 약제학적 조성물 및 투여 형태에서 사용하기에 적합한 결합제는 옥수수 녹말, 감자 녹말, 또는 다른 녹말, 젤라틴, 천연 및 합성 검, 예컨대 아카시아, 소듐 알기네이트, 알긴산, 다른 알기네이트, 분말 트라가칸트, 구아검, 셀룰로오스 및 이의 유도체(예를 들어, 에틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 카복시메틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 칼슘, 소듐 카복시메틸 셀룰로오스), 폴리비닐 피롤리돈, 메틸 셀룰로오스, 예비-젤라틴화된 녹말, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, (예를 들어, 번호 2208, 2906, 2910), 미결정 셀룰로오스, 및 이들의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원에서 제시되는 약제학적 조성물 및 투여 형태에서 사용하기에 적합한 불용성 희석제 및 담체의 예는 이염기성 칼슘 포스페이트 및 미결정 셀룰로오스를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 미결정 셀룰로오스의 적합한 형태는 AVICEL-PH-101, AVICEL-PH-103 AVICEL RC-581, AVICEL-PH-105(FMC Corporation, American Viscose Division, Avicel Sales, Marcus Hook, PA로부터 이용 가능)로 판매되는 물질, 이들의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 구체적인 결합제는 AVICEL RC-581로 판매되는 미결정 셀룰로오스와 소듐 카복시메틸 셀룰로오스의 혼합물이다. 적합한 무수 또는 저수분 부형제 또는 첨가제는 AVICEL-PH-103TM 및 Starch 1500 LMdmf 포함한다. 미결정 셀룰로오스의 다른 적합한 형태는 규화된(silicified) 미결정 셀룰로오스, 예컨대 PROSOLV 50, PROSOLV 90, PROSOLV HD90, PROSOLV 90 LM로 판매되는 물질, 및 이들의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원에서 제시되는 약제학적 조성물 및 투여 형태에서 사용하기에 적합한 희석제 / 필러의 예는 탈크, 칼슘 카보네이트(예를 들어, 과립 또는 분말), 미결정 셀룰로오스, 분말 셀룰로오스, 덱스트레이트(dextrate), 카올린(kaolin), 만니톨, 규산, 소르비톨, 녹말, 예비-젤라틴화된 녹말, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스(예를 들어, Methocel E5 Premium LV) 및 이들의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
특정 실시양태에서, 필러는 에틸렌 옥사이드와 프로필렌 옥사이드의 블록 공중합체를 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 블록 공중합체는 POLOXAMER 또는 PLURONIC으로 판매될 수 있고, POLOXAMER 188 NF, POLOXAMER 237 NF, POLOXAMER 338 NF, POLOXAMER 437 NF, 및 이들의 혼합물을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
특정 실시양태에서, 필러는 아이소말트, 락토스, 락티톨, 만니톨, 소르비톨 자일리톨, 에리스리톨, 및 이들의 혼합물을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
붕해제는 수성 환경에 노출되었을 때 붕괴되는 정제를 제시하기 위해 조성물에서 사용될 수 있다. 지나치게 많은 붕해제를 함유하는 정제는 저장시 붕괴될 수 있는 반면에, 지나치게 적게 함유하는 것은 소망하는 속도로 또는 소망하는 상태 하에서 붕괴될 수 없다. 따라서, 활성 성분의 배출을 불리하게 변경시키도록 지나치게 많지 않고 지나치게 적지 않은 충분한 양의 붕해제가 고체 경구 투여 형태를 형성하기 위해 사용될 수 있다. 사용되는 붕해제의 양은 제형의 유형을 기본으로 하여 변화하고, 당업자에게 용이하게 인식될 수 있다.
약제학적 조성물 및 투여 형태에서 사용될 수 있는 붕해제는 아가-아가, 알긴산, 칼슘 카보네이트, 미결정 셀룰로오스, 크로스카르멜로스 소듐(croscarmellose sodium), 포비돈, 크로스포비돈(crospovidone), 폴라크릴린 포타슘(polacrilin potassium), 소듐 스타치 글리콜레이트(예를 들어, Explotab®), 감자 또는 타피오카 녹말, 다른 녹말, 예비-젤라틴화된 녹말, 다른 녹말, 클레이(clay), 다른 알긴, 다른 셀룰로오스, 검, 및 이들의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
약제학적 조성물 및 투여 형태에서 사용될 수 있는 활택제는 흄드 실리카(fumed silica), 마그네슘 카보네이트, 마그네슘 스테아레이트, 콜로이드성 실리콘 다이옥사이드(예를 들어, Aerosil, Cab-O-Sil), 녹말 및 탈크를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
약제학적 조성물 및 투여 형태에서 사용될 수 있는 윤활제는 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트(예를 들어, Hyqual® 5712), 미네랄 오일, 경질 미네랄 오일, 글리세린, 소르비톨, 만니톨, 폴리에틸렌 글리콜, 다른 글리콜, 스테아르산, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 소듐 라우릴 설페이트, 탈크, 수소화된 식물성 오일(예를 들어, 땅콩 기름, 면실유, 해바라기 기름, 참기름, 올리브유, 옥수수유, 및 대두유), 징크 스테아레이트, 에틸 올리에이트(ethyl oleate), 에틸 라우리에이트(ethyl laureate), 아가, 및 이들의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 추가의 윤활제는, 예를 들어 실로이드 실리카겔(syloid silica gel)(AEROSIL200, W.R. Grace Co. of Baltimore, MD에 의해 제조), 합성 실리카의 응고된 에어로졸 (Degussa Co. of Plano, TX에 의해 시판됨), CAB-O-SIL(Cabot Co. of Boston, MA에 의해 판매되는 발열성 콜로이드성 실리콘 다이옥사이드), 및 이들의 혼합물을 포함한다.
경구 투여용 액상 투여 형태는 약제학적으로 허용 가능한 에멀젼, 마이크로에멀젼, 용액, 서스펜션, 시럽, 및 엘릭시르제를 포함한다. 활성 성분과 함께, 액상 투여 형태는, 당업계에 일반적으로 사용되는 불활성 희석제, 예컨대 물 또는 다른 용매, 가용화제, 및 유화제, 예컨대 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 오일(특히, 면실유, 땅콩 기름, 옥수수유, 배아유, 올리브유, 파마자유, 및 참기름), 글리세롤, 테트라하이드로푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 및 이들의 혼합물을 함유할 수 있다.
불활성 희석제 이외에, 경구 조성물은 또한 아쥬반트(adjuvant), 예컨대 습윤제, 유화제 및 서스펜션화제, 교정제(sweetening agent), 착향료, 착색제, 향료, 및 방부제를 포함할 수 있다.
서스펜션은 활성 억제제(들)와 함께, 예를 들어 에톡시화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미결정 셀룰로오스, 알루미늄 메타하이드록사이드, 벤토나이트, 아가-아가 및 트라가칸트, 및 이들의 혼합물과 같은 서스펜션화제를 함유할 수 있다.
5.4 환자 집단
특정 실시양태에서, 본원에는 비-투석 의존성 만성 신장 질환에 대해 이차적인 빈혈을 가진 환자에 충분한 수의 연속적 용량의 HIF 프롤릴 하이드록실라제 억제제 또는 HIF-알파 안정제를 투여하는 단계를 포함하고, 상기 환자는 (i) 60 mL/min/1.73m2 미만의 추산 사구체 여과량(eGFR)(여기서, 대상체는 투석 중이 아니며 치료 개시의 3개월 이내에 투석을 시작할 것으로 예상되지 않는다), (ii) 치료를 개시하기 이전에 10.0 g/dL 미만의 헤모글로빈 수준, (iii) 치료를 개시한지 4주 이내에 100 ng/mL 이상의 페리틴 수준, (iv) 치료를 개시한지 4주 이내에 20% 이상의 트랜스페린 포화도(TSAT) 수준, (v) 치료를 개시한지 4주 이내에 정상 하한 이상의 엽산 측정치, (vi) 치료를 개시한지 4주 이내에 정상 하한 이상의 비타민 B12 측정치, 및 (vii) 적어도 18세의 연령 중 적어도 2개, 3개, 4개, 5개 또는 전부를 갖는 비-투석 의존성 만성 신장 질환에 대해 이차적인 빈혈을 치료 및/또는 예방하는 방법이 제시된다.
특정 실시양태에서, 본원에는 비-투석 의존성 만성 신장 질환에 대해 이차적인 빈혈을 가진 환자에 충분한 수의 연속적 용량의 HIF 프롤릴 하이드록실라제 억제제 또는 HIF-알파 안정제를 투여하는 단계를 포함하고, 상기 환자는 (i) 65 mL/min/1.73m2 미만의 추산 사구체 여과량(eGFR)(여기서, 대상체는 투석 중이 아니며 치료 개시의 3개월 이내에 투석을 시작할 것으로 예상되지 않는다), (ii) 치료를 개시하기 이전에 10.0 g/dL 미만의 헤모글로빈 수준, (iii) 치료를 개시한지 4주 이내에 50 ng/mL 이상의 페리틴 수준, (iv) 치료를 개시한지 4주 이내에 15% 이상의 트랜스페린 포화도(TSAT) 수준, (v) 치료를 개시한지 4주 이내에 정상 하한 이상의 엽산 측정치, (vi) 치료를 개시한지 4주 이내에 정상 하한 이상의 비타민 B12 측정치, 및 (vii) 적어도 18세의 연령 중 적어도 2개, 3개, 4개, 5개 또는 전부를 갖는 비-투석 의존성 만성 신장 질환에 대해 이차적인 빈혈을 치료 및/또는 예방하는 방법이 제시된다.
특정 실시양태에서, 본원에는 비-투석 의존성 만성 신장 질환에 대해 이차적인 빈혈을 가진 환자에 충분한 수의 연속적 용량의 HIF 프롤릴 하이드록실라제 억제제 또는 HIF-알파 안정제를 투여하는 단계를 포함하는, 비-투석 의존성 만성 신장 질환에 대해 이차적인 빈혈을 치료 및/또는 예방하는 방법이 제시되며, 여기서 상기 환자는 다음 중 어느 것도 아니다/갖지 않는다: (i) 임신 또는 모유수유 중이거나, 허용 가능한 피임법을 사용할 수 없거나 꺼리는 여성, (ii) 허용 가능한 피임법을 사용할 수 없거나 꺼리는, 정관 절제 수술을 받지 않은 남성, (iii) CKD 이외의 원인에 의한 빈혈; 예를 들어, 겸상 적혈구 질환, 골수이형성 증후군, 골수 섬유증, 혈액암, 골수종, 용혈성 빈혈, 탈라세미아, 순적혈구무형성증, 활동성 출혈, 또는 최근의 실혈, (iv) 임의의 치료를 개시하기 4-8주전 이내의 적혈구 수혈, (v) 임의의 치료를 개시하기 4-8주전 이내의 정맥내 철, (vi) 임의의 치료를 개시하기 8-12주전 이내의 임의의 적혈구생성-자극제(예를 들어, rHuEPO; Procrit®, Eprex®, Neorecormon®, Epogen®, Aranesp™ [darbepoetin alfa]), (vii) 급성 감염에 대해 최근 투여받은 정맥내 항생 요법, (viii) 임의의 치료를 개시하기 8-12주전 이내의 대수술(혈관 접속 수술을 제외함), (ix) 임의의 치료를 개시하기 4주전의 간기능장애의 증거(AST 또는 ALT >3.0 x ULN, 또는 총 빌리루빈 >2.0 x ULN), (x) 임의의 치료를 개시하기 4주전의 비조절성 고혈압(확장기 혈압 >110 mmHg 또는 수축기 혈압 >180 mmHg), (xi) 뉴욕심장학회 IV급 울혈성 심부전, (xii) 임의의 치료를 개시하기 8-12주전 이내의 심근 경색, 급성 관상동맥 증후군, 울혈성 심부전에 대한 입원, 또는 뇌졸중, (xiii) 치유적으로 절제된 피부의 기저세포암, 피부의 편평상피암, 자궁경부 상피내암, 또는 절제된 양성 결장 폴립(polyp)을 제외한, 스크리닝 이전의 앞선 2년의 활성 악성종양의 병력, (xiv) 치료가 필요한 스크리닝 이전의 앞선 12주 이내의 최근의 심부정맥 혈전증(DVT) 또는 폐색전증의 병력, (xv) 혈철증 또는 혈색소증의 병력, (xvi) 앞선 장기 이식 또는 예정된 장기 이식(신장 이식 대기-리스트는 제외되지 않는다), 또는 줄기 세포 또는 골수 이식(각막 이식은 제외되지 않는다)의 병력, (xvii) 임의의 치료를 개시하기에 앞선 4주 이전에, 30일 또는 시험용 약물의 5번의 반감기(이들 중 더 긴 것) 이내의 시험용 약물의 사용 또는 조사 연구 참여, (xviii) 다른 저산소증-유도 인자 프롤릴-하이드록실라제 억제제(HIF-PHI)에 대한 다른 연구 또는 이전의 연구 참여에서 화합물의 투여, 또는 (xix) 치료 의사의 의견으로, 환자를 치료에 적합하지 않게 하는 임의의 다른 이유.
특정 실시양태에서, 본원에는 비-투석 의존성 만성 신장 질환에 대해 이차적인 빈혈을 가진 환자에 충분한 수의 연속적 용량의 HIF 프롤릴 하이드록실라제 억제제 또는 HIF-알파 안정제를 투여하는 단계를 포함하는, 비-투석 의존성 만성 신장 질환에 대해 이차적인 빈혈을 치료 및/또는 예방하는 방법이 제시되며, 여기서 상기 환자는 다음 중 어느 것도 아니다/갖지 않는다: (i) 임신 또는 모유수유 중인 여성 또는 허용 가능한 피임법을 사용할 수 없거나 꺼리는 아이를 낳을 가능성이 있는 여성, (ii) 허용 가능한 피임법을 사용할 수 없거나 꺼리는, 정관 절제 수술을 받지 않은 남성, (iii) BMI > 50.0 kg/m2, (iv) 만성 신장 질환, 예컨대 용혈(용혈성 빈혈), 활동성 출혈, 또는 최근의 실혈 이외의 원인에 의한 빈혈, (v) 골수이형성 증후군 또는 골수 섬유증의 병력, (vi) 치료를 개시하기 8주전 이내의 적혈구 수혈, (vii) 치료를 개시하기 4주전 이내의 정맥내 철, (viii) 치료를 개시하기 10주전 이내의 임의의 적혈구생성-자극제(예컨대, rHuEPO; ProcritR, Eprex, Neorecormon, Epogen, Darbepoetin (아라네스프)), (ix) 치료 의사가 대상체를 치료에 적절하다고 여기지 않는 경우, 활성 감염의 증거, (x) 치료를 개시하기 4주전의 알려진 만성 간 질환의 병력 또는 간기능장애의 증거(AST 또는 ALT > 3.0x ULN, 또는 총 빌리루빈 > 2.0x ULN), (xi) 치료를 개시하기 4주전의 비조절성 고혈압(확장기 혈압 >110 mmHg 또는 수축기 혈압 >180 mmHg), (xii) 치료를 개시하기 4주전의 뉴욕심장학회 IV급 울혈성 심부전, (xiii) 치료를 개시하기 12주전 이내의 심근 경색, 급성 관상동맥 증후군, 또는 뇌졸중, (xiv) 치유적으로 절제된 피부의 기저세포암, 피부의 편평상피암, 자궁경부 상피내암, 또는 절제된 양성 결장 폴립을 제외한, 치료를 개시하기 이전의 앞선 2년의 활성 악성종양의 병력 또는 악성종양의 치료, (xv) 적극 치료가 필요한 치료를 개시하기 이전의 앞선 12주 이내의 최근의 심부정맥 혈전증(DVT) 또는 폐색전증의 병력, (xvi) 혈철증의 병력, (xvii) 앞선 장기 이식 또는 예정된 장기 이식(신장 이식 대기-리스트는 제외되지 않는다), 또는 줄기 세포 또는 골수 이식(각막 이식은 제외되지 않는다)의 병력, (xviii) 치료를 개시하기에 앞선, 45일 또는 시험용 약물의 5번의 반감기(이들 중 더 긴 것) 이내의 시험용 약물의 사용 또는 조사 연구 참여, (xix) 본 연구에서의 앞선 참여 또는 다른 임상 연구에서의 5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐]아미노}아세트산의 앞선 투여 또는 다른 저산소증-유도 인자 프롤릴-하이드록실라제 억제제(HIF-PHI)의 앞선 투여, 및 (xx) 치료와 연관된 위험을 증가시킬 수 있으며, 의사의 판단으로, 환자를 치료에 적합하지 않게 하는 다른 중증 급성 또는 만성 의학적 또는 정신의학적 병태 또는 실험실 이상.
특정 실시양태에서, 본원에는 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 화학식 (IV), 또는 화학식 (V)의 구조를 가진 화합물, 또는 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5, 화합물 6, 화합물 7, 화합물 8, 화합물 9, 화합물 10, 화합물 11, 화합물 12, 화합물 13, 대사물 1, 또는 대사물 2로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 수화물(구체적으로, 5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐]아미노}아세트산 또는 2-(5-(3-플루오로페닐)-3-하이드록시피콜린아미도)아세트산)의 유효량을 섹션 5.3 및 섹션 5.7에서 본원에 기재된 제형 및 용량 및/또는 투여 요법에 따라 빈혈을 가진 환자에 투여하는 단계를 포함하는, 빈혈, 예컨대 만성 신장 질환(CKD)에 대해 이차적인 빈혈을 치료하는 방법이 제시되며, 여기서 상기 환자는 적어도 18세, 적어도 50세, 적어도 60세, 적어도 65세, 적어도 70세, 또는 적어도 80세이다. 특정 실시양태에서, 환자는 노인 환자이다. 특정 실시양태에서, 환자는 18세 미만이다. 특정 실시양태에서, 환자는 소아 환자이다. 특정 실시양태에서, 환자는 적어도 18세이다. 이러한 특정 실시양태에서, 1일 용량은 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 화학식 (IV), 또는 화학식 (V)의 구조를 가진 화합물, 또는 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5, 화합물 6, 화합물 7, 화합물 8, 화합물 9, 화합물 10, 화합물 11, 화합물 12, 화합물 13, 대사물 1, 또는 대사물 2로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 수화물(구체적으로, {5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐]아미노}아세트산 또는 2-(5-(3-플루오로페닐)-3-하이드록시피콜린아미도)아세트산)의 약 150 mg, 약 300 mg, 약 450 mg, 약 600 mg, 또는 약 750 mg이다. 이러한 특정 실시양태에서, 1일 용량은 약 150 mg, 약 300 mg, 약 450 mg, 또는 약 600 mg이다. 상기 1일 용량은 1일 1회, 1일 2회, 또는 1일 3회, 바람직하게는 1일 1회 경구로 투여될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원에는 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 화학식 (IV), 또는 화학식 (V)의 구조를 가진 화합물, 또는 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5, 화합물 6, 화합물 7, 화합물 8, 화합물 9, 화합물 10, 화합물 11, 화합물 12, 화합물 13, 대사물 1, 또는 대사물 2로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 수화물(구체적으로, 5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐]아미노}아세트산 또는 2-(5-(3-플루오로페닐)-3-하이드록시피콜린아미도)아세트산)의 유효량을 섹션 5.3 및 섹션 5.7에서 본원에 기재된 제형 및 용량 및/또는 투여 요법에 따라 빈혈을 가진 환자에 투여하는 단계를 포함하는, 빈혈, 예컨대 만성 신장 질환(CKD)에 대해 이차적인 빈혈을 치료하는 방법이 제시되며, 여기서 상기 환자는 백인, 히스패닐계, 흑인, 및 아시아인으로부터 선택되는 아집단의 멤버이다. 특정 실시양태에서, 환자는 남성 및 여성으로부터 선택되는 아집단의 멤버이다. 이러한 특정 실시양태에서, 1일 용량은 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 화학식 (IV), 또는 화학식 (V)의 구조를 가진 화합물, 또는 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5, 화합물 6, 화합물 7, 화합물 8, 화합물 9, 화합물 10, 화합물 11, 화합물 12, 화합물 13, 대사물 1, 또는 대사물 2로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 수화물(구체적으로, {5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐]아미노}아세트산 또는 2-(5-(3-플루오로페닐)-3-하이드록시피콜린아미도)아세트산)의 약 150 mg, 약 300 mg, 약 450 mg, 약 600 mg, 또는 약 750 mg이다. 이러한 특정 실시양태에서, 1일 용량은 약 150 mg, 약 300 mg, 약 450 mg, 또는 약 600 mg이다. 상기 1일 용량은 1일 1회, 1일 2회, 또는 1일 3회, 바람직하게는 1일 1회 경구로 투여될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원에는 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 화학식 (IV), 또는 화학식 (V)의 구조를 가진 화합물, 또는 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5, 화합물 6, 화합물 7, 화합물 8, 화합물 9, 화합물 10, 화합물 11, 화합물 12, 화합물 13, 대사물 1, 또는 대사물 2로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 수화물(구체적으로, 5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐]아미노}아세트산 또는 2-(5-(3-플루오로페닐)-3-하이드록시피콜린아미도)아세트산)의 유효량을 섹션 5.3 및 섹션 5.7에서 본원에 기재된 제형 및 용량 및/또는 투여 요법에 따라 빈혈을 가진 환자에 투여하는 단계를 포함하는, 빈혈, 예컨대 만성 신장 질환(CKD)에 대해 이차적인 빈혈을 치료하는 방법이 제시되며, 여기서 상기 환자는 암, AIDS, 울혈성 심부전, 좌심실 비대증, 당뇨병, 고혈압, 이상지질혈증, 만성 심부전, 뇌졸중, 피로, 우울증, 및 인지장애, 또는 이들의 임의의 조합으로부터 선택되는 추가 질환 또는 병태를 갖는다. 이러한 특정 실시양태에서, 1일 용량은 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 화학식 (IV), 또는 화학식 (V)의 구조를 가진 화합물, 또는 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5, 화합물 6, 화합물 7, 화합물 8, 화합물 9, 화합물 10, 화합물 11, 화합물 12, 화합물 13, 대사물 1, 또는 대사물 2로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 수화물(구체적으로, {5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐]아미노}아세트산 또는 2-(5-(3-플루오로페닐)-3-하이드록시피콜린아미도)아세트산)의 약 150 mg, 약 300 mg, 약 450 mg, 약 600 mg, 또는 약 750 mg이다. 이러한 특정 실시양태에서, 1일 용량은 약 150 mg, 약 300 mg, 약 450 mg, 또는 약 600 mg이다. 상기 1일 용량은 1일 1회, 1일 2회, 또는 1일 3회, 바람직하게는 1일 1회 경구로 투여될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원에는 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 화학식 (IV), 또는 화학식 (V)의 구조를 가진 화합물, 또는 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5, 화합물 6, 화합물 7, 화합물 8, 화합물 9, 화합물 10, 화합물 11, 화합물 12, 화합물 13, 대사물 1, 또는 대사물 2로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 수화물(구체적으로, 5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐]아미노}아세트산 또는 2-(5-(3-플루오로페닐)-3-하이드록시피콜린아미도)아세트산)의 유효량을 섹션 5.3 및 섹션 5.7에서 본원에 기재된 제형 및 용량 및/또는 투여 요법에 따라 빈혈을 가진 환자에 투여하는 단계를 포함하는, 빈혈, 예컨대 CKD에 대해 이차적인 빈혈을 치료하는 방법이 제시되며, 여기서 상기 환자는 적혈구생성-자극제("ESA"), 예컨대 에리스로포이에틴 모방제를 이용한 치료에 대해 불응성이다. 특정 실시양태에서, ESA는 에포에틴 알파, 에포에틴 베타, 다베포에틴, 또는 페기네사타이드(peginesatide)를 포함하나, 이에 제한되지 않는 rhEPO 제품이다. 이러한 특정 실시양태에서, 1일 용량은 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 화학식 (IV), 또는 화학식 (V)의 구조를 가진 화합물, 또는 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5, 화합물 6, 화합물 7, 화합물 8, 화합물 9, 화합물 10, 화합물 11, 화합물 12, 화합물 13, 대사물 1, 또는 대사물 2로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 수화물(구체적으로, {5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐]아미노}아세트산 또는 2-(5-(3-플루오로페닐)-3-하이드록시피콜린아미도)아세트산)의 약 150 mg, 약 300 mg, 약 450 mg, 약 600 mg, 또는 약 750 mg이다. 이러한 특정 실시양태에서, 1일 용량은 약 150 mg, 약 300 mg, 약 450 mg, 또는 약 600 mg이다. 상기 1일 용량은 1일 1회, 1일 2회, 또는 1일 3회, 바람직하게는 1일 1회 경구로 투여될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원에는 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 화학식 (IV), 또는 화학식 (V)의 구조를 가진 화합물, 또는 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5, 화합물 6, 화합물 7, 화합물 8, 화합물 9, 화합물 10, 화합물 11, 화합물 12, 화합물 13, 대사물 1, 또는 대사물 2로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 수화물(구체적으로, 5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐]아미노}아세트산 또는 2-(5-(3-플루오로페닐)-3-하이드록시피콜린아미도)아세트산)의 유효량을 섹션 5.3 및 섹션 5.7에서 본원에 기재된 제형 및 용량 및/또는 투여 요법에 따라 빈혈을 가진 환자에 투여하는 단계를 포함하는, 빈혈, 예컨대 CKD에 대해 이차적인 빈혈을 치료하는 방법이 제시되며, 여기서 상기 환자는 85 mL/min/1.73m2 미만, 80 mL/min/1.73m2 미만, 75 mL/min/1.73m2 미만, 70 mL/min/1.73m2 미만, 65 mL/min/1.73m2 미만, 60 mL/min/1.73m2 미만, 55 mL/min/1.73m2 미만, 또는 50 mL/min/1.73m2 미만의 사구체 여과량을 갖는다. 이러한 특정 실시양태에서, 1일 용량은 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 화학식 (IV), 또는 화학식 (V)의 구조를 가진 화합물, 또는 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5, 화합물 6, 화합물 7, 화합물 8, 화합물 9, 화합물 10, 화합물 11, 화합물 12, 화합물 13, 대사물 1, 또는 대사물 2로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 수화물(구체적으로, {5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐]아미노}아세트산 또는 2-(5-(3-플루오로페닐)-3-하이드록시피콜린아미도)아세트산)의 약 150 mg, 약 300 mg, 약 450 mg, 약 600 mg, 또는 약 750 mg이다. 이러한 특정 실시양태에서, 1일 용량은 약 150 mg, 약 300 mg, 약 450 mg, 또는 약 600 mg이다. 상기 1일 용량은 1일 1회, 1일 2회, 또는 1일 3회, 바람직하게는 1일 1회 경구로 투여될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원에는 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 화학식 (IV), 또는 화학식 (V)의 구조를 가진 화합물, 또는 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5, 화합물 6, 화합물 7, 화합물 8, 화합물 9, 화합물 10, 화합물 11, 화합물 12, 화합물 13, 대사물 1, 또는 대사물 2로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 수화물(구체적으로, 5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐]아미노}아세트산 또는 2-(5-(3-플루오로페닐)-3-하이드록시피콜린아미도)아세트산)의 유효량을 섹션 5.3 및 섹션 5.7에서 본원에 기재된 제형 및 용량 및/또는 투여 요법에 따라 빈혈을 가진 환자에 투여하는 단계를 포함하는, 빈혈, 예컨대 CKD에 대해 이차적인 빈혈을 치료하는 방법이 제시되며, 여기서 상기 환자는 15% 미만, 10% 미만, 또는 적어도 5%의 헤모글로빈 수준을 갖는다. 이러한 특정 실시양태에서, 1일 용량은 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 화학식 (IV), 또는 화학식 (V)의 구조를 가진 화합물, 또는 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5, 화합물 6, 화합물 7, 화합물 8, 화합물 9, 화합물 10, 화합물 11, 화합물 12, 화합물 13, 대사물 1, 또는 대사물 2로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 수화물(구체적으로, {5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐]아미노}아세트산 또는 2-(5-(3-플루오로페닐)-3-하이드록시피콜린아미도)아세트산)의 약 150 mg, 약 300 mg, 약 450 mg, 약 600 mg, 또는 약 750 mg이다. 이러한 특정 실시양태에서, 1일 용량은 약 150 mg, 약 300 mg, 약 450 mg, 또는 약 600 mg이다. 상기 1일 용량은 1일 1회, 1일 2회, 또는 1일 3회, 바람직하게는 1일 1회 경구로 투여될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원에는 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 화학식 (IV), 또는 화학식 (V)의 구조를 가진 화합물, 또는 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5, 화합물 6, 화합물 7, 화합물 8, 화합물 9, 화합물 10, 화합물 11, 화합물 12, 화합물 13, 대사물 1, 또는 대사물 2로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 수화물(구체적으로, 5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐]아미노}아세트산 또는 2-(5-(3-플루오로페닐)-3-하이드록시피콜린아미도)아세트산)의 유효량을 섹션 5.3 및 섹션 5.7에서 본원에 기재된 제형 및 용량 및/또는 투여 요법에 따라 빈혈을 가진 환자에 투여하는 단계를 포함하는, 빈혈, 예컨대 CKD에 대해 이차적인 빈혈을 치료하는 방법이 제시되며, 여기서 상기 환자는 정상 하한 이상의 엽산 수준을 갖는다. 이러한 특정 실시양태에서, 1일 용량은 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 화학식 (IV), 또는 화학식 (V)의 구조를 가진 화합물, 또는 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5, 화합물 6, 화합물 7, 화합물 8, 화합물 9, 화합물 10, 화합물 11, 화합물 12, 화합물 13, 대사물 1, 또는 대사물 2로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 수화물(구체적으로, {5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐]아미노}아세트산 또는 2-(5-(3-플루오로페닐)-3-하이드록시피콜린아미도)아세트산)의 약 150 mg, 약 300 mg, 약 450 mg, 약 600 mg, 또는 약 750 mg이다. 이러한 특정 실시양태에서, 1일 용량은 약 150 mg, 약 300 mg, 약 450 mg, 또는 약 600 mg이다. 상기 1일 용량은 1일 1회, 1일 2회, 또는 1일 3회, 바람직하게는 1일 1회 경구로 투여될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원에는 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 화학식 (IV), 또는 화학식 (V)의 구조를 가진 화합물, 또는 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5, 화합물 6, 화합물 7, 화합물 8, 화합물 9, 화합물 10, 화합물 11, 화합물 12, 화합물 13, 대사물 1, 또는 대사물 2로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 수화물(구체적으로, 5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐]아미노}아세트산 또는 2-(5-(3-플루오로페닐)-3-하이드록시피콜린아미도)아세트산)의 유효량을 섹션 5.3 및 섹션 5.7에서 본원에 기재된 제형 및 용량 및/또는 투여 요법에 따라 빈혈을 가진 환자에 투여하는 단계를 포함하는, 빈혈, 예컨대 CKD에 대해 이차적인 빈혈을 치료하는 방법이 제시되며, 여기서 상기 환자는 정상 하한 이상의 비타민 B12 수준을 갖는다. 이러한 특정 실시양태에서, 1일 용량은 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 화학식 (IV), 또는 화학식 (V)의 구조를 가진 화합물, 또는 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5, 화합물 6, 화합물 7, 화합물 8, 화합물 9, 화합물 10, 화합물 11, 화합물 12, 화합물 13, 대사물 1, 또는 대사물 2로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 수화물(구체적으로, {5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐]아미노}아세트산 또는 2-(5-(3-플루오로페닐)-3-하이드록시피콜린아미도)아세트산)의 약 150 mg, 약 300 mg, 약 450 mg, 약 600 mg, 또는 약 750 mg이다. 이러한 특정 실시양태에서, 1일 용량은 약 150 mg, 약 300 mg, 약 450 mg, 또는 약 600 mg이다. 상기 1일 용량은 1일 1회, 1일 2회, 또는 1일 3회, 바람직하게는 1일 1회 경구로 투여될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원에는 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 화학식 (IV), 또는 화학식 (V)의 구조를 가진 화합물, 또는 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5, 화합물 6, 화합물 7, 화합물 8, 화합물 9, 화합물 10, 화합물 11, 화합물 12, 화합물 13, 대사물 1, 또는 대사물 2로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 수화물(구체적으로, 5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐]아미노}아세트산 또는 2-(5-(3-플루오로페닐)-3-하이드록시피콜린아미도)아세트산)의 유효량을 섹션 5.3 및 섹션 5.7에서 본원에 기재된 제형 및 용량 및/또는 투여 요법에 따라 빈혈을 가진 환자에 투여하는 단계를 포함하는, 빈혈, 예컨대 CKD에 대해 이차적인 빈혈을 치료하는 방법이 제시되며, 여기서 상기 환자는 적어도 15%, 적어도 18% 또는 적어도 20%의 트랜스페린 포화도(TSAT)를 갖는다. 이러한 특정 실시양태에서, 1일 용량은 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 화학식 (IV), 또는 화학식 (V)의 구조를 가진 화합물, 또는 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5, 화합물 6, 화합물 7, 화합물 8, 화합물 9, 화합물 10, 화합물 11, 화합물 12, 화합물 13, 대사물 1, 또는 대사물 2로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 수화물(구체적으로, {5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐]아미노}아세트산 또는 2-(5-(3-플루오로페닐)-3-하이드록시피콜린아미도)아세트산)의 약 150 mg, 약 300 mg, 약 450 mg, 약 600 mg, 또는 약 750 mg이다. 이러한 특정 실시양태에서, 1일 용량은 약 150 mg, 약 300 mg, 약 450 mg, 또는 약 600 mg이다. 상기 1일 용량은 1일 1회, 1일 2회, 또는 1일 3회, 바람직하게는 1일 1회 경구로 투여될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원에는 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 화학식 (IV), 또는 화학식 (V)의 구조를 가진 화합물, 또는 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5, 화합물 6, 화합물 7, 화합물 8, 화합물 9, 화합물 10, 화합물 11, 화합물 12, 화합물 13, 대사물 1, 또는 대사물 2로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 수화물(구체적으로, 5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐]아미노}아세트산 또는 2-(5-(3-플루오로페닐)-3-하이드록시피콜린아미도)아세트산)의 유효량을 섹션 5.3 및 섹션 5.7에서 본원에 기재된 제형 및 용량 및/또는 투여 요법에 따라 빈혈을 가진 환자에 투여하는 단계를 포함하는, 빈혈, 예컨대 CKD에 대해 이차적인 빈혈을 치료하는 방법이 제시되며, 여기서 상기 환자는 적어도 50 ng/mL 또는 적어도 100 ng/mL의 페리틴 수준을 갖는다. 이러한 특정 실시양태에서, 1일 용량은 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 화학식 (IV), 또는 화학식 (V)의 구조를 가진 화합물, 또는 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5, 화합물 6, 화합물 7, 화합물 8, 화합물 9, 화합물 10, 화합물 11, 화합물 12, 화합물 13, 대사물 1, 또는 대사물 2로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 수화물(구체적으로, {5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐]아미노}아세트산 또는 2-(5-(3-플루오로페닐)-3-하이드록시피콜린아미도)아세트산)의 약 150 mg, 약 300 mg, 약 450 mg, 약 600 mg, 또는 약 750 mg이다. 이러한 특정 실시양태에서, 1일 용량은 약 150 mg, 약 300 mg, 약 450 mg, 또는 약 600 mg이다. 상기 1일 용량은 1일 1회, 1일 2회, 또는 1일 3회, 바람직하게는 1일 1회 경구로 투여될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원에는 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 화학식 (IV), 또는 화학식 (V)의 구조를 가진 화합물, 또는 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5, 화합물 6, 화합물 7, 화합물 8, 화합물 9, 화합물 10, 화합물 11, 화합물 12, 화합물 13, 대사물 1, 또는 대사물 2로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 수화물(구체적으로, 5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐]아미노}아세트산 또는 2-(5-(3-플루오로페닐)-3-하이드록시피콜린아미도)아세트산)의 유효량을 섹션 5.3 및 섹션 5.7에서 본원에 기재된 제형 및 용량 및/또는 투여 요법에 따라 빈혈을 가진 환자에 투여하는 단계를 포함하는, 빈혈, 예컨대 CKD에 대해 이차적인 빈혈을 치료하는 방법이 제시되며, 여기서 상기 환자는 적어도 50 ng/mL의 페리틴 수준과 적어도 18%의 트랜스페린 포화도, 또는 적어도 100 ng/mL의 페리틴 수준과 수준과 적어도 15%의 트랜스페린 포화도를 갖는다. 이러한 특정 실시양태에서, 1일 용량은 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 화학식 (IV), 또는 화학식 (V)의 구조를 가진 화합물, 또는 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5, 화합물 6, 화합물 7, 화합물 8, 화합물 9, 화합물 10, 화합물 11, 화합물 12, 화합물 13, 대사물 1, 또는 대사물 2로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 수화물(구체적으로, {5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐]아미노}아세트산 또는 2-(5-(3-플루오로페닐)-3-하이드록시피콜린아미도)아세트산)의 약 150 mg, 약 300 mg, 약 450 mg, 약 600 mg, 또는 약 750 mg이다. 이러한 특정 실시양태에서, 1일 용량은 약 150 mg, 약 300 mg, 약 450 mg, 또는 약 600 mg이다. 상기 1일 용량은 1일 1회, 1일 2회, 또는 1일 3회, 바람직하게는 1일 1회 경구로 투여될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원에는 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 화학식 (IV), 또는 화학식 (V)의 구조를 가진 화합물, 또는 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5, 화합물 6, 화합물 7, 화합물 8, 화합물 9, 화합물 10, 화합물 11, 화합물 12, 화합물 13, 대사물 1, 또는 대사물 2로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 수화물(구체적으로, 5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐]아미노}아세트산 또는 2-(5-(3-플루오로페닐)-3-하이드록시피콜린아미도)아세트산)의 유효량을 섹션 5.3 및 섹션 5.7에서 본원에 기재된 제형 및 용량 및/또는 투여 요법에 따라 빈혈을 가진 환자에 투여하는 단계를 포함하는, 빈혈, 예컨대 CKD에 대해 이차적인 빈혈을 치료하는 방법이 제시되며, 여기서 상기 환자는 42 kg/m2 미만 또는 44 kg/m2 미만, 또는 50 kg/m2 미만의 체질량 지수(body mass index)(BMI)를 갖는다. 이러한 특정 실시양태에서, 1일 용량은 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 화학식 (IV), 또는 화학식 (V)의 구조를 가진 화합물, 또는 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5, 화합물 6, 화합물 7, 화합물 8, 화합물 9, 화합물 10, 화합물 11, 화합물 12, 화합물 13, 대사물 1, 또는 대사물 2로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 수화물(구체적으로, {5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐]아미노}아세트산 또는 2-(5-(3-플루오로페닐)-3-하이드록시피콜린아미도)아세트산)의 약 150 mg, 약 300 mg, 약 450 mg, 약 600 mg, 또는 약 750 mg이다. 이러한 특정 실시양태에서, 1일 용량은 약 150 mg, 약 300 mg, 약 450 mg, 또는 약 600 mg이다. 상기 1일 용량은 1일 1회, 1일 2회, 또는 1일 3회, 바람직하게는 1일 1회 경구로 투여될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원에는 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 화학식 (IV), 또는 화학식 (V)의 구조를 가진 화합물, 또는 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5, 화합물 6, 화합물 7, 화합물 8, 화합물 9, 화합물 10, 화합물 11, 화합물 12, 화합물 13, 대사물 1, 또는 대사물 2로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 수화물(구체적으로, 5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐]아미노}아세트산 또는 2-(5-(3-플루오로페닐)-3-하이드록시피콜린아미도)아세트산)의 유효량을 섹션 5.3 및 섹션 5.7에서 본원에 기재된 제형 및 용량 및/또는 투여 요법에 따라 빈혈을 가진 환자에 투여하는 단계를 포함하는, 빈혈, 예컨대 CKD에 대해 이차적인 빈혈을 치료하는 방법이 제시되며, 여기서 상기 환자는 상기 화합물을 이용한 치료 개시의 11주 또는 12주 이내에 적혈구 수혈을 받았다. 특정 다른 실시양태에서, 상기 환자는 상기 화합물을 이용한 치료 개시의 11주 또는 12주 이내에 적혈구 수혈을 받지 않았다. 이러한 특정 실시양태에서, 1일 용량은 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 화학식 (IV), 또는 화학식 (V)의 구조를 가진 화합물, 또는 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5, 화합물 6, 화합물 7, 화합물 8, 화합물 9, 화합물 10, 화합물 11, 화합물 12, 화합물 13, 대사물 1, 또는 대사물 2로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 수화물(구체적으로, {5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐]아미노}아세트산 또는 2-(5-(3-플루오로페닐)-3-하이드록시피콜린아미도)아세트산)의 약 150 mg, 약 300 mg, 약 450 mg, 약 600 mg, 또는 약 750 mg이다. 이러한 특정 실시양태에서, 1일 용량은 약 150 mg, 약 300 mg, 약 450 mg, 또는 약 600 mg이다. 상기 1일 용량은 1일 1회, 1일 2회, 또는 1일 3회, 바람직하게는 1일 1회 경구로 투여될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원에는 빈혈을 가진 환자에 화합물 1과 같은 본원에 개시된 화합물의 1일 용량을 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 상기 화합물은 연속적 및/또는 무기한적으로 투여되는, 만성 신장 질환에 대해 이차적인 비-중증 빈혈, 울혈성 심부전에 대해 이차적인 비-중증 빈혈, 및 연령에 따른 특발성 빈혈을 치료하는 방법이 제시된다.
특정 실시양태에서, 본원에는 환자에서 철 과부하를 치료 및/또는 예방하는 방법이 제시되며, 상기 방법은 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 화학식 (IV), 또는 화학식 (V)의 구조를 가진 화합물, 또는 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5, 화합물 6, 화합물 7, 화합물 8, 화합물 9, 화합물 10, 화합물 11, 화합물 12, 화합물 13, 대사물 1, 또는 대사물 2로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 수화물(구체적으로, {5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐]아미노}아세트산 또는 2-(5-(3-플루오로페닐)-3-하이드록시피콜린아미도)아세트산)의 유효량을 환자에 투여하는 단계를 포함한다. 특정 실시양태에서, 상기 투여 단계는 섹션 5.3 및 섹션 5.7에서 본원에 기재된 제형 및 용량 및/또는 투여 요법에 따라 수행된다.
5.5 치료 및 예방 방법
특정 실시양태에서, 본원에는 빈혈을 가진 환자에 HIF 프롤릴 하이드록실라제 억제제 또는 HIF-알파 안정제, 예컨대 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 화학식 (IV), 또는 화학식 (V)의 구조를 가진 화합물, 또는 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5, 화합물 6, 화합물 7, 화합물 8, 화합물 9, 화합물 10, 화합물 11, 화합물 12, 화합물 13, 대사물 1, 또는 대사물 2로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 수화물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 섹션 5.4에 기재된 바와 같은 대상체에서 빈혈, 예컨대 비-투석 의존성 만성 신장 질환에 대해 이차적인 빈혈을 치료 및/또는 예방하는 방법이 제시되며, 여기서 1일 용량은 상기 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 수화물의 약 100 mg, 약 110 mg, 약 120 mg, 약 130 mg, 약 140 mg, 약 150 mg, 약 160 mg, 약 170 mg, 약 180 mg, 약 190 mg, 약 200 mg, 약 210 mg, 약 220 mg, 약 230 mg, 약 240 mg, 약 250 mg, 약 260 mg, 약 270 mg, 약 280 mg, 약 290 mg, 약 300 mg, 약 310 mg, 약 320 mg, 약 330 mg, 약 340 mg, 약 350 mg, 약 360 mg, 약 370 mg, 약 380 mg, 약 390 mg, 약 400 mg, 약 410 mg, 약 420 mg, 약 430 mg, 약 440 mg, 약 450 mg, 약 600 mg, 또는 약 750 mg을 포함한다. 이러한 특정 실시양태에서, 1일 용량은 약 150 mg, 약 300 mg, 약 450 mg, 또는 약 600 mg이다. 구체적으로, 이러한 방법은 섹션 5.3에 기재된 바와 같은 제형을 환자에 투여하는 단계를 포함한다. 상기 1일 용량은 1일 1회, 1일 2회, 또는 1일 3회, 바람직하게는 1일 1회 경구로 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 1일 용량은 2mg/kg, 2.1mg/kg, 2.2mg/kg, 2.3mg/kg, 2.4mg/kg, 2.5mg/kg, 2.6mg/kg, 2.7mg/kg, 2.8mg/kg, 2.9mg/kg, 3mg/kg, 3.1mg/kg, 3.2mg/kg, 3.3mg/kg, 3.4mg/kg, 3.5mg/kg, 3.6mg/kg, 3.7mg/kg, 3.8mg/kg, 3.9mg/kg, 또는 4mg/kg이다.
특정 실시양태에서, 본원에는 HIF-알파 안정제의 HIF 프롤릴 하이드록실라제 억제제를 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 수화물의 약 100 mg, 약 110 mg, 약 120 mg, 약 130 mg, 약 140 mg, 약 150 mg, 약 160 mg, 약 170 mg, 약 180 mg, 약 190 mg, 약 200 mg, 약 210 mg, 약 220 mg, 약 230 mg, 약 240 mg, 약 250 mg, 약 260 mg, 약 270 mg, 약 280 mg, 약 290 mg, 약 300 mg, 약 310 mg, 약 320 mg, 약 330 mg, 약 340 mg, 약 350 mg, 약 360 mg, 약 370 mg, 약 380 mg, 약 390 mg, 약 400 mg, 약 410 mg, 약 420 mg, 약 430 mg, 약 440 mg, 약 450 mg, 약 600 mg, 또는 약 750 mg의 1일 용량으로 투여하는 단계를 포함하는, 빈혈, 예컨대 만성 신장 질환에 대해 이차적인 빈혈을 치료하는 방법에 사용하기 위한 HIF 프롤릴 하이드록실라제 억제제 또는 HIF-알파 안정제, 예컨대 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 화학식 (IV), 또는 화학식 (V)의 구조를 가진 화합물, 또는 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5, 화합물 6, 화합물 7, 화합물 8, 화합물 9, 화합물 10, 화합물 11, 화합물 12, 화합물 13, 대사물 1, 또는 대사물 2로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 수화물이 제시된다. 이러한 특정 실시양태에서, 1일 용량은 약 150 mg, 약 300 mg, 약 450 mg, 또는 약 600 mg이다. 상기 1일 용량은 1일 1회, 1일 2회, 또는 1일 3회, 바람직하게는 1일 1회 경구로 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 1일 용량은 2mg/kg, 2.1mg/kg, 2.2mg/kg, 2.3mg/kg, 2.4mg/kg, 2.5mg/kg, 2.6mg/kg, 2.7mg/kg, 2.8mg/kg, 2.9mg/kg, 3mg/kg, 3.1mg/kg, 3.2mg/kg, 3.3mg/kg, 3.4mg/kg, 3.5mg/kg, 3.6mg/kg, 3.7mg/kg, 3.8mg/kg, 3.9mg/kg, 또는 4mg/kg이다. 특정 실시양태에서, 화합물은 {5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐]아미노}아세트산이다. 특정 실시양태에서, 화합물은 5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐]아미노}아세트산의 약제학적으로 허용 가능한 염이다. 특정 실시양태에서, 화합물은 5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐]아미노}아세트산의 용매화물이다. 특정 실시양태에서, 화합물은 5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐]아미노}아세트산의 수화물이다. 특정 실시양태에서, 화합물은 2-(5-(3-플루오로페닐)-3-하이드록시피콜린아미도)아세트산이다. 특정 실시양태에서, 화합물은 2-(5-(3-플루오로페닐)-3-하이드록시피콜린아미도)아세트산의 약제학적으로 허용 가능한 염이다. 특정 실시양태에서, 화합물은 2-(5-(3-플루오로페닐)-3-하이드록시피콜린아미도)아세트산의 용매화물이다. 특정 실시양태에서, 화합물은 2-(5-(3-플루오로페닐)-3-하이드록시피콜린아미도)아세트산의 수화물이다. 특정 실시양태에서, 화합물은 섹션 5.3에 기재된 바와 같은 제형으로 투여된다.
이러한 특정 실시양태에서, 1일 용량은 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 수화물의 약 150 mg, 약 300 mg, 약 450 mg, 또는 약 600 mg을 포함한다. 특정 실시양태에서, 1일 용량은 약 150 mg을 포함한다. 특정 실시양태에서, 1일 용량은 약 300 mg을 포함한다. 특정 실시양태에서, 1일 용량은 약 450 mg을 포함한다. 특정 실시양태에서, 1일 용량은 약 600 mg을 포함한다.
특정 실시양태에서, 만성 신장 질환은 3단계, 4단계, 또는 5단계 만성 신장 질환이다. 이러한 특정 실시양태에서, 만성 신장 질환은 투석 전 만성 신장 질환이다. 이러한 특정 실시양태에서, 만성 신장 질환은 비-투석 의존성 만성 신장 질환이다. 특정 실시양태에서, 환자는 빈혈, 예컨대 만성 신장 질환에 대해 이차적인 빈혈에 대해 이전에 치료받은 적이 없다. 특정 다른 실시양태에서, 환자는 빈혈, 예컨대 만성 신장 질환에 대해 이차적인 빈혈에 대해 이전에 치료받은 적이 있다. 특정 실시양태에서, 환자는 재조합 에리스로포이에틴을 이용한 치료에 대해 불응성이다.
특정 실시양태에서, 1일 용량은 연속적으로 투여된다. 특정 실시양태에서, 1일 용량은 무기한적으로, 예컨대 연속 42일 초과, 또는 연속 90일 초과 동안 투여된다. 특정 다른 실시양태에서, 1일 용량은 적어도 1주 내지 최대 연속 30일, 최대 연속 35일, 또는 최대 연속 40일 동안 투여된다. 특정 실시양태에서, 1일 용량은 1일 1회 경구로 투여된다. 특정 실시양태에서, 1일 용량은 1일 2회 투여되는 분할된 용량으로서 경구로 투여된다. 특정 실시양태에서, 1일 용량은 하루 중 특정 시간에 투여된다. 보다 구체적인 실시양태에서, 1일 용량은 이른 오후에 투여된다. 구체적 실시양태에서, 환자는 만성 신장 질환을 갖고, 화합물(섹션 5.2 참조)은 하루 중 동일한 시간에, 상세하게는 늦은 아침, 이른 오후, 보다 상세하게는 점심 직전, 점심 직후, 점심 및 오후 2시 사이, 오전 10시 및 오후 2시 사이, 오전 10시, 오전 11시, 오후 12시, 오후 1시, 또는 오후 2시에 투여된다. 특정 실시양태에서, 상기 용량은 섹션 5.3에 기재된 바와 같은 제형으로 투여된다.
특정 실시양태에서, 1일 용량은 주 당 2회, 주 당 3회, 주 당 4회, 주 당 5회, 매일, 2주 당 1회, 3주 당 1회, 4주 당 1회, 또는 2개월 당 1회, 또는 3개월 당 1회 투여된다. 이러한 특정 실시양태에서, 상기 용량은 섹션 5.3에 기재된 바와 같은 제형으로 투여된다.
특정 실시양태에서, 환자의 헤모글로빈 수준은 8.0 g/dL 내지 약 13.0 g/dL 이하, 적어도 약 8.5 g/dL 내지 13.0 g/dL 이하, 적어도 약 9.0 g/dL 내지 13.0 g/dL 이하, 적어도 약 9.5 g/dL 내지 13.0 g/dL 이하, 또는 적어도 약 10.0 g/dL 내지 약 13.0 g/dL 이하의 수준으로 유지된다. 이러한 특정 실시양태에서, 헤모글로빈 수준은 적어도 약 11.0 g/dL 내지 약 13.0 g/dL 이하의 수준으로 유지된다. 이러한 특정 실시양태에서, 헤모글로빈 수준은 적어도 약 11.0 g/dL 내지 약 12.0 g/dL 이하의 수준으로 유지된다. 특정 실시양태에서, 이러한 값은 환자의 고도, 성별, 및 연령에 대해 조정된다.
특정 실시양태에서, 섹션 5.3에 기재된 바와 같은 제형으로 본원에 제시되는 화합물의 투여는 베이스라인 헤모글로빈에 비해 적어도 약 0.1 g/dL, 적어도 약 0.2 g/dL, 적어도 약 0.3 g/dL, 적어도 약 0.4 g/dL, 적어도 약 0.5 g/dL, 적어도 약 0.6 g/dL, 적어도 약 0.7 g/dL, 적어도 약 0.8 g/dL, 적어도 약 0.9 g/dL, 적어도 약 1.0 g/dL, 적어도 약 1.1 g/dL, 적어도 약 1.2 g/dL, 적어도 약 1.3 g/dL, 적어도 약 1.4 g/dL, 적어도 약 1.5 g/dL 만큼 헤모글로빈 수준의 증가를 야기한다.
특정 실시양태에서, 화합물은 임의로 다른 약제와 조합되어 투여된다. 이러한 특정 실시양태에서, 다른 약제는 철 보충제, 예컨대 황산제일철, 글루콘산제일철, 또는 푸마르산제일철이고, 이는 상기 화합물의 투여 이후 적어도 2시간에 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 철 보충제는 페리틴이 약 50 ng/mL 및 약 300 ng/mL 사이의 수준으로 유지되도록 하는 양으로 투여된다. 특정 실시양태에서, 철 보충제는 약 50 mg의 기본철 1일 용량으로 경구로 투여된다. 특정 실시양태에서, 철 보충제는 필요에 따라 투여되는 한편, 특정 다른 실시양태에서, 철 보충제는 연속적 및/또는 무기한적으로투여된다. 특정 실시양태에서, 화합물은 섹션 5.3에 기재된 바와 같은 제형으로 투여된다.
특정 실시양태에서, 다른 약제는 적혈구생성 자극제(ESA), 예컨대 에리스로포이에틴 모방제이다. 특정 실시양태에서, 다른 약제는 rhEPO, 예컨대 에포에틴 알파, 에포에틴 베타, 다베포에틴, 또는 페기네사타이드이다. 특정 실시양태에서, ESA는 구명요법으로서 투여되는 한편, 특정 다른 실시양태에서, ESA는 연속적 및/또는 무기한적으로 투여된다. 특정 실시양태에서, 화합물은 섹션 5.3에 기재된 바와 같은 제형으로 투여된다.
이러한 특정 실시양태에서, 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 화학식 (IV), 또는 화학식 (V)의 구조를 가진 화합물, 또는 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5, 화합물 6, 화합물 7, 화합물 8, 화합물 9, 화합물 10, 화합물 11, 화합물 12, 화합물 13, 대사물 1, 또는 대사물 2로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 수화물의 1일 용량은 치료 과정 동안 조정된다. 구체적으로, 치료는 예를 들어, 혈압, 헤마토크리트, 헤모글로빈 수준 및/또는 적혈구수와 같은 정기 시험을 사용하여 모니터링된다. 이들 시험의 결과에 따라, 1일 용량이 조정, 즉 증가 또는 감소된다. 보다 구체적인 실시양태에서, 치료는 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 수화물의 약 50 mg, 60 mg, 70 mg, 80 mg, 90 mg, 100 mg, 110 mg, 120 mg, 130 mg, 140 mg, 150 mg, 160 mg, 170 mg, 180 mg, 190 mg, 200 mg, 210 mg, 220 mg, 230 mg, 240 mg, 250 mg, 260 mg, 270 mg, 280 mg, 290 mg, 300 mg, 310 mg, 320 mg, 330 mg, 340 mg, 350 mg, 360 mg, 370 mg, 380 mg, 390 mg, 400 mg, 410 mg, 420 mg, 430 mg, 440 mg의 1일 용량, 또는 약 450 mg의 1일 용량을 사용하여 개시된다. 특정 실시양태에서, 1일 용량은 50 mg, 100 mg, 150 mg, 또는 200 mg 만큼 순차적으로 증가된다. 특정 실시양태에서, 1일 용량은 약 50 mg, 100 mg, 150 mg, 또는 200 mg 만큼 순차적으로 감소된다. 특정 실시양태에서, 화합물은 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 수화물이다. 특정 실시양태에서, 화합물은 화합물 7 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 수화물이다. 특정 실시양태에서, 화합물은 섹션 5.3에 기재된 바와 같은 제형으로 투여된다. 특정 실시양태에서, 용량은 섹션 5.7에 기재된 바와 같이 조정된다.
특정 실시양태에서, 본원에는 빈혈을 가진 환자에 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 화학식 (IV), 또는 화학식 (V)의 구조를 가진 화합물, 또는 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5, 화합물 6, 화합물 7, 화합물 8, 화합물 9, 화합물 10, 화합물 11, 화합물 12, 화합물 13, 대사물 1, 또는 대사물 2로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 수화물의 1일 용량을 투여하는 단계; 화합물의 1일 용량을 투여한 이후에 환자에서 헤모글로빈 수준을 측정하고, 일정 시간 이후에 재실시하는 단계, 환자에서 헤모글로빈 수준이 약 10.0 g/dL 미만이고 헤모글로빈의 수준이 초기 기간에 측정된 수준에 비해 약 0.5 g/dL 미만 감소한 때; 또는 환자에서 헤모글로빈 수준이 약 10.0 g/dL 미만이고 헤모글로빈의 수준이 초기 기간에 측정된 수준에 비해 최대 약 0.4 g/dL 미만 변화한 때; 또는 환자에서 헤모글로빈 수준이 약 10.0 g/dL 및 약 10.9 g/dL 사이이고 헤모글로빈의 수준이 초기 기간에 측정된 수준에 비해 약 0.5 g/dL 미만 감소한 때; 상기 1일 용량에 비해 150 mg 큰 화합물의 조정된 1일 용량을 투여하는 단계를 포함하는, 섹션 5.3에 기재된 바와 같은 제형을 이용하여 섹션 5.4에 기재된 바와 같은 대상체에서 빈혈, 예컨대 비-투석 의존성 만성 신장 질환에 대해 이차적인 빈혈을 치료하는 방법이 제시된다. 특정 실시양태에서, 상기 기간은 약 1주 내지 약 8주, 예컨대 약 2주 내지 약 7주, 약 3주 내지 약 6주, 또는 약 4주이다. 구체적 실시양태에서, 화합물은 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 수화물이다. 특정 실시양태에서, 화합물은 화합물 7 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 수화물이다.
특정 실시양태에서, 본원에는 빈혈을 가진 환자에 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 화학식 (IV), 또는 화학식 (V)의 구조를 가진 화합물, 또는 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5, 화합물 6, 화합물 7, 화합물 8, 화합물 9, 화합물 10, 화합물 11, 화합물 12, 화합물 13, 대사물 1, 또는 대사물 2로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 수화물의 1일 용량을 투여하는 단계; 화합물의 1일 용량을 투여한 이후에 환자에서 헤모글로빈 수준을 측정하고, 일정 시간 이후에 재실시하는 단계, 환자에서 헤모글로빈 수준이 약 10.0 g/dL 미만이고 헤모글로빈의 수준이 초기 기간에 측정된 수준에 비해 약 1.5 g/dL 초과하여 증가한 때; 또는 또는 환자에서 헤모글로빈 수준이 약 10.0 g/dL 및 약 10.9 g/dL 사이이고 헤모글로빈의 수준이 초기 기간에 측정된 수준에 비해 약 1.5 g/dL 초과하여 증가한 때; 또는 헤모글로빈 수준이 약 11.0 g/dL 및 약 12.2 g/dL 사이이고 헤모글로빈의 수준이 초기 기간에 측정된 수준에 비해 약 1.0 g/dL 및 1.4 g/dL 사이로 증가한 때; 또는 헤모글로빈 수준이 약 12.3 g/dL 및 약 12.9 g/dL 사이이고 헤모글로빈의 수준이 초기 기간에 측정된 수준에 비해 최대 약 0.4 g/dL 감소하거나 최대 약 0.4 g/dL 증가한 때; 또는 환자에서 헤모글로빈 수준이 약 12.3 g/dL 및 약 12.9 g/dL 사이이고 헤모글로빈의 수준이 초기 기간에 측정된 수준에 비해 약 0.5 g/dL 내지 약 0.9 g/dL 증가한 때; 상기 1일 용량에 비해 150 mg 적은 화합물의 조정된 1일 용량을 투여하는 단계를 포함하는, 섹션 5.4에 기재된 바와 같은 대상체에서 빈혈, 예컨대 비-투석 의존성 만성 신장 질환에 대해 이차적인 빈혈을 치료하는 방법이 제시된다. 특정 실시양태에서, 화합물의 1일 용량은 약 450 mg이다. 특정 실시양태에서, 화합물은 {[5-(3-플루오로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐]아미노}아세트산이다. 특정 실시양태에서, 화합물은 {[5-(3-플루오로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐]아미노}아세트산의 약제학적으로 허용 가능한 염이다. 특정 실시양태에서, 화합물은 {[5-(3-플루오로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐]아미노}아세트산의 용매화물이다. 특정 실시양태에서, 화합물은 {[5-(3-플루오로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐]아미노}아세트산의 수화물이다. 특정 실시양태에서, 화합물은 2-(5-(3-플루오로페닐)-3-하이드록시피콜린아미도)아세트산이다. 특정 실시양태에서, 화합물은 2-(5-(3-플루오로페닐)-3-하이드록시피콜린아미도)아세트산의 약제학적으로 허용 가능한 염이다. 특정 실시양태에서, 화합물은 2-(5-(3-플루오로페닐)-3-하이드록시피콜린아미도)아세트산의 용매화물이다. 특정 실시양태에서, 화합물은 2-(5-(3-플루오로페닐)-3-하이드록시피콜린아미도)아세트산의 수화물이다. 특정 실시양태에서, 화합물은 섹션 5.3에 기재된 바와 같은 제형으로 투여된다. 특정 실시양태에서, 상기 기간은 약 1주 내지 약 8주, 예컨대 약 2주 내지 약 7주, 약 3주 내지 약 6주, 또는 약 4주이다.
특정 실시양태에서, 본원에는 빈혈을 가진 환자에 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 화학식 (IV), 또는 화학식 (V)의 구조를 가진 화합물, 또는 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5, 화합물 6, 화합물 7, 화합물 8, 화합물 9, 화합물 10, 화합물 11, 화합물 12, 화합물 13, 대사물 1, 또는 대사물 2로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 수화물의 1일 용량을 투여하는 단계; 화합물의 1일 용량을 투여한 이후에 환자에서 헤모글로빈 수준을 측정하고, 일정 시간 이후에 재실시하는 단계, 환자에서 헤모글로빈 수준이 약 11.0 및 약 12.2 g/dL 사이이고 헤모글로빈의 수준이 초기 기간에 측정된 수준에 비해 약 1.5 g/dL 초과하여 증가한 때; 또는 환자에서 헤모글로빈 수준이 약 12.3 및 약 12.9 g/dL 사이이고 헤모글로빈의 수준이 초기 기간에 측정된 수준에 비해 약 1.0 및 약 1.4 g/dL 사이만큼 증가한 때; 또는 또는 환자에서 헤모글로빈 수준이 약 12.3 및 약 12.9 g/dL 사이이고 헤모글로빈의 수준이 초기 기간에 측정된 수준에 비해 약 1.5 g/dL 초과하여 증가한 때; 또는 상기 1일 용량에 비해 300 mg 적은 화합물의 조정된 1일 용량을 투여하는 단계를 포함하는, 섹션 5.4에 기재된 바와 같은 대상체에서 빈혈, 예컨대 비-투석 의존성 만성 신장 질환에 대해 이차적인 빈혈을 치료하는 방법이 제시된다. 특정 실시양태에서, 화합물의 1일 용량은 약 450 mg이다. 특정 실시양태에서, 화합물은 {[5-(3-플루오로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐]아미노}아세트산이다. 특정 실시양태에서, 화합물은 {[5-(3-플루오로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐]아미노}아세트산의 약제학적으로 허용 가능한 염이다. 특정 실시양태에서, 화합물은 {[5-(3-플루오로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐]아미노}아세트산의 용매화물이다. 특정 실시양태에서, 화합물은 {[5-(3-플루오로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐]아미노}아세트산의 수화물이다. 특정 실시양태에서, 화합물의 1일 용량은 약 450 mg이다. 특정 실시양태에서, 화합물은 2-(5-(3-플루오로페닐)-3-하이드록시피콜린아미도)아세트산이다. 특정 실시양태에서, 화합물은 2-(5-(3-플루오로페닐)-3-하이드록시피콜린아미도)아세트산의 약제학적으로 허용 가능한 염이다. 특정 실시양태에서, 화합물은 2-(5-(3-플루오로페닐)-3-하이드록시피콜린아미도)아세트산의 용매화물이다. 특정 실시양태에서, 화합물은 섹션 5.3에 기재된 바와 같은 제형으로 투여된다. 특정 실시양태에서, 화합물은 2-(5-(3-플루오로페닐)-3-하이드록시피콜린아미도)아세트산의 수화물이다. 특정 실시양태에서, 상기 기간은 약 1주 내지 약 8주, 예컨대 약 2주 내지 약 7주, 약 3주 내지 약 6주, 또는 약 4주이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 빈혈을 가진 환자에 {[5-(3-플루오로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐]아미노}아세트산 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 수화물인 화합물의 1일 용량을 투여하는 단계를 포함하고, 상기 1일 용량은 약 450 mg인, 섹션 5.4에 기재된 바와 같은 대상체에서 빈혈, 예컨대 비-투석 의존성 만성 신장 질환에 대해 이차적인 빈혈을 치료하는 방법에 관한 것이다. 특정 실시양태에서, 화합물은 섹션 5.3에 기재된 바와 같은 제형으로 투여된다.
특정 실시양태에서, 1일 용량은 화합물의 1일 용량이 약 600 mg이 되도록 약 150 mg 증가된다. 특정 실시양태에서, 1일 용량은 화합물의 1일 용량이 약 300 mg이 되도록 약 150 mg 감소된다. 특정 실시양태에서, 1일 용량은 화합물의 1일 용량이 약 150 mg이 되도록 약 300 mg 감소된다. 특정 실시양태에서, 화합물은 섹션 5.3에 기재된 바와 같은 제형으로 투여된다.
특정 실시양태에서, 화합물은 {[5-(3-플루오로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐]아미노}아세트산이다. 특정 실시양태에서, 화합물은 {[5-(3-플루오로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐]아미노}아세트산의 약제학적으로 허용 가능한 염이다. 특정 실시양태에서, 화합물은 {[5-(3-플루오로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐]아미노}아세트산의 용매화물이다. 특정 실시양태에서, 화합물은 {[5-(3-플루오로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐]아미노}아세트산의 수화물이다. 특정 실시양태에서, 화합물은 섹션 5.3에 기재된 바와 같은 제형으로 투여된다.
특정 실시양태에서, 만성 신장 질환은 3단계, 4단계, 또는 5단계 만성 신장 질환이다. 이러한 특정 실시양태에서, 만성 신장 질환은 투석 전 만성 신장 질환이다. 이러한 특정 실시양태에서, 만성 신장 질환은 비-투석 의존성 만성 신장 질환이다. 특정 실시양태에서, 환자는 빈혈, 예컨대 만성 신장 질환에 대해 이차적인 빈혈에 대해 이전에 치료받은 적이 없다. 특정 다른 실시양태에서, 환자는 빈혈, 예컨대 만성 신장 질환에 대해 이차적인 빈혈에 대해 이전에 치료받은 적이 있다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 {[5-(3-플루오로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐]아미노}아세트산 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 수화물인 화합물의 1일 용량을 빈혈을 가진 대상체에 투여하는 단계; 화합물의 1일 용량을 투여한 이후에 환자에서 헤모글로빈 수준을 측정하고, 일정 시간 이후에 재실시하는 단계, 환자에서 헤모글로빈 수준이 약 11.0 및 약 12.2 g/dL 사이이고 헤모글로빈의 수준이 초기 기간에 측정된 수준에 비해 약 1.5 g/dL 초과하여 증가한 때; 또는 환자에서 헤모글로빈 수준이 약 12.3 및 약 12.9 g/dL 사이이고 헤모글로빈의 수준이 초기 기간에 측정된 수준에 비해 약 1.0 및 약 1.4 g/dL 사이만큼 증가한 때; 또는 또는 환자에서 헤모글로빈 수준이 약 12.3 및 약 12.9 g/dL 사이이고 헤모글로빈의 수준이 초기 기간에 측정된 수준에 비해 약 1.5 g/dL 초과하여 증가한 때; 또는 상기 1일 용량에 비해 300 mg 적은 화합물의 조정된 1일 용량을 투여하는 단계를 포함하는, 섹션 5.4에 기재된 바와 같은 대상체에서 빈혈, 예컨대 비-투석 의존성 만성 신장 질환에 대해 이차적인 빈혈을 치료하는 방법에 관한 것이다. 특정 실시양태에서, 화합물의 1일 용량은 약 450 mg이다. 특정 실시양태에서, 화합물은 섹션 5.3에 기재된 바와 같은 제형으로 투여된다.
5.6 HIF 프롤릴 하이드록실라제 조절과 연관된 질환
섹션 5.3에서 본원에 제시되는 제형은, 예를 들어 섹션 5.4에 기재된 바와 같은 환자에서, 그 중에서도, 말초 혈관 질환(PVD); 관상 동맥 질환(CAD); 심부전; 허혈; 빈혈; 상처 치유(wound healing); 궤양; 허혈성 궤양; 불충분한 혈액 공급; 열악한 모세혈관 순환; 작은 죽상동맥경화증; 정맥 울혈; 죽상동맥경화 병변(예를 들어, 관상동맥에서); 협심증; 심근 경색; 당뇨병; 고혈압; 버거씨병(Buerger's disease); VEGF, GAPDH, 및/또는 EPO의 비정상적 수준과 연관된 질환; 크론병(Crohn's disease); 궤양성 대장염; 건선; 사르코이드증; 류마티스 관절염; 혈관종; 오슬러-웨버-혈관염 질환(Osler-Weber-vasculitis disease); 유전성 출혈 모세혈관 확장증; 고형 또는 혈액 매개 종양 및 후천성 면역 결핍증; 심방 부정맥; 조직, 예컨대 심장 조직, 예컨대 심근 및 심실, 골격근, 예컨데 소뇌, 내장, 예컨대 위, 창자, 췌장, 간, 지라, 및 폐로부터의 신경 조직; 및 손가록 및 발가락과 같은 말단 부속기관에서의 허헐성 조직 손상을 치료 및/또는 예방 및/또는 조절하는 방법에 사용될 수 있다. 구체적으로, 본원에는 그 중에서도, 말초 혈관 질환(PVD); 관상 동맥 질환(CAD); 심부전; 허혈; 빈혈; 상처 치유; 궤양; 허혈성 궤양; 불충분한 혈액 공급; 열악한 모세혈관 순환; 작은 죽상동맥경화증; 정맥 울혈; 죽상동맥경화 병변(예를 들어, 관상동맥에서); 협심증; 심근 경색; 당뇨병; 고혈압; 버거씨병(Buerger's disease); VEGF, GAPDH, 및/또는 EPO의 비정상적 수준과 연관된 질환; 크론병(Crohn's disease); 궤양성 대장염; 건선; 사르코이드증; 류마티스 관절염; 혈관종; 오슬러-웨버-혈관염 질환; 유전성 출혈 모세혈관 확장증; 고형 또는 혈액 매개 종양 및 후천성 면역 결핍증; 심방 부정맥; 조직, 예컨대 심장 조직, 예컨대 심근 및 심실, 골격근, 예컨데 소뇌, 내장, 예컨대 위, 창자, 췌장, 간, 지라, 및 폐로부터의 신경 조직; 및 손가록 및 발가락과 같은 말단 부속기관에서의 허헐성 조직 손상을 치료 및/또는 예방 및/또는 조절하는 방법이 제시되며, 상기 방법은 HIF 프롤릴 하이드록실라제 억제제 또는 HIF-알파 안정제의 약제학적 유효량을 섹션 5.3에서 본원에 제시되는 제형으로 투여하는 단계를 포함하고, 상기 약제학적 유효량은 이들 질환의 적어도 하나의 증상의 심각도 또는 빈도를 감소시키는 한편,
a) EPO 혈청 수준의 주행성 패턴을 회복 또는 유지;
b) 총 철 결합능을 증가;
c) 총 철 수준을 유의미하게 증가시키지 않으면서 총 철 결합능을 증가; 및/또는
d) 헵시딘 수준을 유의미하게 감소시키지 않기에 적합하다.
죽상동맥경화 PVD는 3개 방식으로 나타낼 수 있다:
1) 비침습적 시험(일반적으로 신체 검사)을 기본으로 하여 진단된 무증상 PVD;
2) 운동시 다리 통증이 있는 간헐성 파행; 및
3) 휴식시 다리 통증 및 하지를 위협하는 허혈 변화(일반적으로 비치료 또는 감염된 피부 궤양)가 있는 중증 하지 허혈(Critical limb ischemia).
본 발명은 또한 허혈 조직에서 혈류, 산소 전달 및/또는 에너지 이용을 조절하는 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 본원에 개시된 1종 이상의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 호변이성질체의 유효량을 인간에 투여하는 단계를 포함할 수 있다.
섹션 5.3에서 본원에 나열된 제형은 수많은 응용을 가질 수 있으며, 여러 충족되지 않은 의학적 요구를 해결할 수 있고, 그 중에서도:
1) HIF 프롤릴 하이드록실라제의 억제제로서 유효한 조성물을 제시하여, 인간 조직에서의 혈관형성 반응(angiogenic response)을 제현함으로써, 허혈 조직에서 혈류, 산소 전달 및 에너지 이용을 증가시키는 방법을 제시한다;
2) 인간 단백질 HIF 프롤릴 하이드록실라제 억제제로서 유효한 조성물을 제시함으로써, HIF-1알파의 농도를 증가시키고, 보다 큰 활성화를 야기하여, 세포 저산소증에 정상 반응인 다양한 생물학적 경로를 지속시킨다;
3) 세포에서 EPO 반응을 재현하는데 유효한 조성물을 제시하여, 적혈구 전구 세포의 적혈구로의 증식 및 분화를 조절함으로써 적혈구의 유지를 향상시킨다;
4) 혈관형성 반응을 재현하는데 유효한 조성물을 형성함으로써, 혈관의 수 및 밀도를 증가시키고, 고혈압 및 당뇨병의 유해 결과, 그 중에서도 파행, 허혈성 궤양, 가속화된 고혈압, 및 신부전을 완화한다;
5) 저산소증 세포에서 혈관 내피 성장 인자(VEGF) 유전자 전사를 활성화하는 조성물을 제시함으로써, 중요한 생물학적 반응, 그 중에서도 혈관확장, 혈관 투과성, 및 내피세포 이동 및 증식의 자극을 증가시킨다.
6) 저산소증 세포에서 가용성 VEGF, VEGF의 억제제의 생성을 유도하는 조성물을 형성함으로써, 중요한 생물학적 반응 그 중에서도 항-혈관형성 작용의 자극을 증가시킨다.
따라서, HIF 프롤릴 하이드록실라제의 불충분한 조절에 의해 야기된 허혈성 조직에서의 혈류, 산소 전달 및 에너지 이용을 조절할 수 있는, 본 발명의 HIF 프롤릴 하이드록실라제 억제제에 의해 이들 및 다른 충족되지 않은 의학적 요구가 해결된다. 당업자는 또한 HIF-1-알파 프롤릴 하이드록실라제 효소의 억제가 인간 조직에 대한 다른 긍정적 의학 효과 및 본 발명에서 구체적으로 지칭된 증상 또는 질환 상태 이외의 증상 및 질환 상태를 완화시킬 것임을 인식할 것이다. 그러나, 혈관형성 과정과 관련된 질환 상태 및 병태에 관하여 보다 상세한 것들이 발생하기 때문에, 여전히 밝혀지지 않았거나 여전히 알려지지 않은 이들 병태들이 저산소증 및 다른 낮은 혈액 산소 상태에 대한 신체 자가 반응을 자극하는 조성물에 의해 긍정적으로 영향 받을 것이다.
특정 실시양태에서, 본원에는 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 화학식 (IV), 또는 화학식 (V)의 구조를 가진 화합물, 또는 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5, 화합물 6, 화합물 7, 화합물 8, 화합물 9, 화합물 10, 화합물 11, 화합물 12, 화합물 13, 대사물 1, 또는 대사물 2로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 수화물(구체적으로, {5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐]아미노}아세트산 또는 2-(5-(3-플루오로페닐)-3-하이드록시피콜린아미도)아세트산)의 유효량을 섹션 5.3 및 섹션 5.7에서 본원에 기재된 제형 및 용량 및/또는 투여 요법에 따라 HIF 프롤릴 하이드록실라제의 조절에 의해 개선된 질환을 가진 환자에 투여하는 단계를 포함하는, HIF 프롤릴 하이드록실라제의 조절에 의해 개선된 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법이 제시된다. 이러한 특정 실시양태에서, 화합물은 1회 내지 3회, 예컨대 24시간의 과정 동안 1회, 2회 또는 3회 투여된다. 이러한 특정 실시양태에서, 본원에는 {5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐]아미노}아세트산의 유효량을 1일 1회 HIF 프롤릴 하이드록실라제의 조절에 의해 개선된 질환 또는 장애를 가진 환자에 투여하는 단계를 포함하는, HIF 프롤릴 하이드록실라제의 조절에 의해 개선된 질환을 치료 또는 예방하는 방법이 제시된다. 이러한 특정 실시양태에서, 1일 용량은 섹션 5.3에서 본원에 제시된 바와 같은 제형으로 {5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐]아미노}아세트산의 약 150 mg, 약 300 mg, 약 450 mg, 약 600 mg, 또는 약 750 mg이다. 이러한 특정 실시양태에서, 본원에는 2-(5-(3-플루오로페닐)-3-하이드록시피콜린아미도)아세트산의 유효량을 1일 1회 HIF 프롤릴 하이드록실라제의 조절에 의해 개선된 질환 또는 장애를 가진 환자에 투여하는 단계를 포함하는, HIF 프롤릴 하이드록실라제의 조절에 의해 개선된 질환을 치료 또는 예방하는 방법이 제시된다. 이러한 특정 실시양태에서, 1일 용량은 섹션 5.3에서 본원에 제시된 바와 같은 제형으로 2-(5-(3-플루오로페닐)-3-하이드록시피콜린아미도)아세트산의 약 150 mg, 약 300 mg, 약 450 mg, 약 600 mg, 또는 약 750 mg이다. 이러한 특정 실시양태에서, 1일 용량은 약 150 mg, 약 300 mg, 약 450 mg, 또는 약 600 mg이다. 상기 1일 용량은 1일 1회, 1일 2회, 또는 1일 3회, 바람직하게는 1일 1회 경구로 투여될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원에는 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 화학식 (IV), 또는 화학식 (V)의 구조를 가진 화합물, 또는 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5, 화합물 6, 화합물 7, 화합물 8, 화합물 9, 화합물 10, 화합물 11, 화합물 12, 화합물 13, 대사물 1, 또는 대사물 2로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 수화물(구체적으로, 5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐]아미노}아세트산 또는 2-(5-(3-플루오로페닐)-3-하이드록시피콜린아미도)아세트산)의 유효량을 섹션 5.3 및 섹션 5.7에서 본원에 기재된 제형 및 용량 및/또는 투여 요법에 따라 HIF 프롤릴 하이드록실라제를 억제함으로써 개선된 질환 또는 장애를 가진 환자에 투여하는 단계를 포함하는, HIF 프롤릴 하이드록실라제(예를 들어, PHD1, PHD2, 및/또는 PHD3)를 억제함으로써 개선된, 예를 들어 섹션 5.4에 기재된 바와 같은 환자에서의 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법이 제시된다. 이러한 특정 실시양태에서, 1일 용량은 {5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐]아미노}아세트산의 약 150 mg, 약 300 mg, 약 450 mg, 약 600 mg, 또는 약 750 mg이다. 이러한 특정 실시양태에서, 1일 용량은 2-(5-(3-플루오로페닐)-3-하이드록시피콜린아미도)아세트산의 약 150 mg, 약 300 mg, 약 450 mg, 약 600 mg, 또는 약 750 mg이다. 이러한 특정 실시양태에서, 1일 용량은 약 150 mg, 약 300 mg, 약 450 mg, 또는 약 600 mg이다. 상기 1일 용량은 1일 1회, 1일 2회, 또는 1일 3회, 바람직하게는 1일 1회 경구로 투여될 수 있다. 이러한 특정 실시양태에서, 본원에는 5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐]아미노}아세트산의 유효량을 섹션 5.3 및 섹션 5.7에서 본원에 기재된 제형 및 용량 및/또는 투여 요법에 따라 PHD1을 억제함으로써 개선된 질환 또는 장애를 가진 환자에 투여하는 단계를 포함하는, PHD1을 억제함으로써 개선된 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법이 제시된다. 이러한 특정 실시양태에서, 본원에는 2-(5-(3-플루오로페닐)-3-하이드록시피콜린아미도)아세트산의 유효량을 섹션 5.3 및 섹션 5.7에서 본원에 기재된 제형 및 용량 및/또는 투여 요법에 따라 PHD1을 억제함으로써 개선된 질환 또는 장애를 가진 환자에 투여하는 단계를 포함하는, PHD1을 억제함으로써 개선된 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법이 제시된다. 이러한 특정 실시양태에서, 본원에는 5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐]아미노}아세트산의 유효량을 섹션 5.3 및 섹션 5.7에서 본원에 기재된 제형 및 용량 및/또는 투여 요법에 따라 PHD2를 억제함으로써 개선된 질환 또는 장애를 가진 환자에 투여하는 단계를 포함하는, PHD2를 억제함으로써 개선된 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법이 제시된다. 이러한 특정 실시양태에서, 본원에는 2-(5-(3-플루오로페닐)-3-하이드록시피콜린아미도)아세트산의 유효량을 섹션 5.3 및 섹션 5.7에서 본원에 기재된 제형 및 용량 및/또는 투여 요법에 따라 PHD2를 억제함으로써 개선된 질환 또는 장애를 가진 환자에 투여하는 단계를 포함하는, PHD2를 억제함으로써 개선된 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법이 제시된다. 이러한 특정 실시양태에서, 본원에는 5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐]아미노}아세트산의 유효량을 섹션 5.3 및 섹션 5.7에서 본원에 기재된 제형 및 용량 및/또는 투여 요법에 따라 PHD3을 억제함으로써 개선된 질환 또는 장애를 가진 환자에 투여하는 단계를 포함하는, PHD3을 억제함으로써 개선된 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법이 제시된다. 이러한 특정 실시양태에서, 본원에는 2-(5-(3-플루오로페닐)-3-하이드록시피콜린아미도)아세트산의 유효량을 섹션 5.3 및 섹션 5.7에서 본원에 기재된 제형 및 용량 및/또는 투여 요법에 따라 PHD3을 억제함으로써 개선된 질환 또는 장애를 가진 환자에 투여하는 단계를 포함하는, PHD3을 억제함으로써 개선된 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법이 제시된다.
특정 실시양태에서, 본원에는 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 화학식 (IV), 또는 화학식 (V)의 구조를 가진 화합물, 또는 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5, 화합물 6, 화합물 7, 화합물 8, 화합물 9, 화합물 10, 화합물 11, 화합물 12, 화합물 13, 대사물 1, 또는 대사물 2로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 수화물(구체적으로, 5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐]아미노}아세트산 또는 2-(5-(3-플루오로페닐)-3-하이드록시피콜린아미도)아세트산)의 유효량을 섹션 5.3 및 섹션 5.7에서 본원에 기재된 제형 및 용량 및/또는 투여 요법에 따라 HIF-알파를 안정화시킴으로써 개선된 질환 또는 장애를 가진 환자에 투여하는 단계를 포함하는, HIF-알파(예를 들어, HIF-1-알파, HIF-2-알파, 및/또는 HIF-3-알파)를 안정화시킴으로써 개선된, 예를 들어 섹션 5.4에 기재된 바와 같은 환자에서의 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법이 제시된다. 이러한 특정 실시양태에서, 1일 용량은 {5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐]아미노}아세트산의 약 150 mg, 약 300 mg, 약 450 mg, 약 600 mg, 또는 약 750 mg이다. 이러한 특정 실시양태에서, 1일 용량은 약 150 mg, 약 300 mg, 약 450 mg, 또는 약 600 mg이다. 이러한 특정 실시양태에서, 1일 용량은 2-(5-(3-플루오로페닐)-3-하이드록시피콜린아미도)아세트산의 약 150 mg, 약 300 mg, 약 450 mg, 약 600 mg, 또는 약 750 mg이다. 이러한 특정 실시양태에서, 1일 용량은 약 150 mg, 약 300 mg, 약 450 mg, 또는 약 600 mg이다. 상기 1일 용량은 1일 1회, 1일 2회, 또는 1일 3회, 바람직하게는 1일 1회 경구로 투여될 수 있다. 이러한 특정 실시양태에서, 본원에는 5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐]아미노}아세트산의 유효량을 섹션 5.3 및 섹션 5.7에서 본원에 기재된 제형 및 용량 및/또는 투여 요법에 따라 HIF-1-알파를 안정화시킴으로써 개선된 질환 또는 장애를 가진 환자에 투여하는 단계를 포함하는, HIF-1-알파를 안정화시킴으로써 개선된 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법이 제시된다. 이러한 특정 실시양태에서, 본원에는 2-(5-(3-플루오로페닐)-3-하이드록시피콜린아미도)아세트산의 유효량을 섹션 5.3 및 섹션 5.7에서 본원에 기재된 제형 및 용량 및/또는 투여 요법에 따라 HIF-1-알파를 안정화시킴으로써 개선된 질환 또는 장애를 가진 환자에 투여하는 단계를 포함하는, HIF-1-알파를 안정화시킴으로써 개선된 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법이 제시된다. 이러한 특정 실시양태에서, 본원에는 5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐]아미노}아세트산의 유효량을 섹션 5.3 및 섹션 5.7에서 본원에 기재된 제형 및 용량 및/또는 투여 요법에 따라 HIF-2-알파를 안정화시킴으로써 개선된 질환 또는 장애를 가진 환자에 투여하는 단계를 포함하는, HIF-2-알파를 안정화시킴으로써 개선된 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법이 제시된다. 이러한 특정 실시양태에서, 본원에는 2-(5-(3-플루오로페닐)-3-하이드록시피콜린아미도)아세트산의 유효량을 섹션 5.3 및 섹션 5.7에서 본원에 기재된 제형 및 용량 및/또는 투여 요법에 따라 HIF-2-알파를 안정화시킴으로써 개선된 질환 또는 장애를 가진 환자에 투여하는 단계를 포함하는, HIF-2-알파를 안정화시킴으로써 개선된 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법이 제시된다.
이러한 특정 실시양태에서, 본원에는 5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐]아미노}아세트산의 유효량을 섹션 5.3 및 섹션 5.7에서 본원에 기재된 제형 및 용량 및/또는 투여 요법에 따라 HIF-3-알파를 안정화시킴으로써 개선된 질환 또는 장애를 가진 환자에 투여하는 단계를 포함하는, HIF-3-알파를 안정화시킴으로써 개선된, 예를 들어 섹션 5.4에 기재된 바와 같은 환자에서의 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법이 제시된다. 이러한 특정 실시양태에서, 본원에는 2-(5-(3-플루오로페닐)-3-하이드록시피콜린아미도)아세트산의 유효량을 섹션 5.3 및 섹션 5.7에서 본원에 기재된 제형 및 용량 및/또는 투여 요법에 따라 HIF-3-알파를 안정화시킴으로써 개선된 질환 또는 장애를 가진 환자에 투여하는 단계를 포함하는, HIF-3-알파를 안정화시킴으로써 개선된 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법이 제시된다.
특정 실시양태에서, 본원에는 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 화학식 (IV), 또는 화학식 (V)의 구조를 가진 화합물, 또는 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5, 화합물 6, 화합물 7, 화합물 8, 화합물 9, 화합물 10, 화합물 11, 화합물 12, 화합물 13, 대사물 1, 또는 대사물 2로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 수화물(구체적으로, 5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐]아미노}아세트산 또는 2-(5-(3-플루오로페닐)-3-하이드록시피콜린아미도)아세트산)의 유효량을 섹션 5.3 및 섹션 5.7에서 본원에 기재된 제형 및 용량 및/또는 투여 요법에 따라 EPO의 감소된 내생적 생성과 관련된 질환 또는 장애를 가진 환자에 투여하는 단계를 포함하는, 예를 들어 섹션 5.4에 기재된 바와 같은 환자에서 에리스로포이에틴(EPO)의 감소된 내생적 생성과 관련된 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법이 제시된다. 이러한 특정 실시양태에서, 1일 용량은 {5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐]아미노}아세트산의 약 150 mg, 약 300 mg, 약 450 mg, 약 600 mg, 또는 약 750 mg이다. 이러한 특정 실시양태에서, 1일 용량은 2-(5-(3-플루오로페닐)-3-하이드록시피콜린아미도)아세트산의 약 150 mg, 약 300 mg, 약 450 mg, 약 600 mg, 또는 약 750 mg이다. 이러한 특정 실시양태에서, 1일 용량은 약 150 mg, 약 300 mg, 약 450 mg, 또는 약 600 mg이다. 상기 1일 용량은 1일 1회, 1일 2회, 또는 1일 3회, 바람직하게는 1일 1회 경구로 투여될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원에는 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 화학식 (IV), 또는 화학식 (V)의 구조를 가진 화합물, 또는 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5, 화합물 6, 화합물 7, 화합물 8, 화합물 9, 화합물 10, 화합물 11, 화합물 12, 화합물 13, 대사물 1, 또는 대사물 2로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 수화물(구체적으로, 5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐]아미노}아세트산 또는 2-(5-(3-플루오로페닐)-3-하이드록시피콜린아미도)아세트산)의 유효량을 섹션 5.3 및 섹션 5.7에서 본원에 기재된 제형 및 용량 및/또는 투여 요법에 따라 빈혈을 가진 환자에 투여하는 단계를 포함하는, 빈혈(예를 들어, 만성 신장 질환에 대해 이차적인 빈혈, 만성 심장 질환에 대해 이차적인 빈혈, 연령에 따른 특발성 빈혈, 만성 질환, 골수이형성 증후군, 골수 섬유증의 빈혈, 다른 재생불량성 또는 이형성 빈혈, 화학요법 유도된 빈혈(암, C형 간염을 치료하기 위한 화학요법, 또는 골수 형성을 감소시키는 다른 만성 약물 요법을 포함함), 실혈로부터 야기된 빈혈, 철 결핍증으로부터 야기된 빈혈, 비타민 B12 결핍증,겸상 적혈구 질환, 또는 탈라세미아로부터 야기된 빈혈)을 치료 또는 예방하는 방법이 제시된다. 특정 실시양태에서, 본원에는 빈혈을 가진 환자에 5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐]아미노}아세트산의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 빈혈, 예컨대 만성 신장 질환에 대해 이차적인 빈혈을 치료하는 방법이 제시된다. 특정 실시양태에서, 본원에는 빈혈을 가진 환자에 2-(5-(3-플루오로페닐)-3-하이드록시피콜린아미도)아세트산의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 빈혈, 예컨대 만성 신장 질환에 대해 이차적인 빈혈을 치료하는 방법이 제시된다. 특정 실시양태에서, 본원에는 빈혈을 가진 환자에 2-(5-(3-플루오로페닐)-3-하이드록시피콜린아미도)아세트산의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 빈혈, 예컨대 비-투석 의존성 만성 신장 질환에 대해 이차적인 빈혈을 치료하는 방법이 제시된다. 이러한 특정 실시양태에서, 1일 용량은 {5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐]아미노}아세트산의 약 150 mg, 약 300 mg, 약 450 mg, 약 600 mg, 또는 약 750 mg이다. 이러한 특정 실시양태에서, 1일 용량은 2-(5-(3-플루오로페닐)-3-하이드록시피콜린아미도)아세트산의 약 150 mg, 약 300 mg, 약 450 mg, 약 600 mg, 또는 약 750 mg이다. 이러한 특정 실시양태에서, 1일 용량은 약 150 mg, 약 300 mg, 약 450 mg, 또는 약 600 mg이다. 상기 1일 용량은 1일 1회, 1일 2회, 또는 1일 3회, 바람직하게는 1일 1회 경구로 투여될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원에는 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 화학식 (IV), 또는 화학식 (V)의 구조를 가진 화합물, 또는 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5, 화합물 6, 화합물 7, 화합물 8, 화합물 9, 화합물 10, 화합물 11, 화합물 12, 화합물 13, 대사물 1, 또는 대사물 2로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 수화물(구체적으로, 5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐]아미노}아세트산 또는 2-(5-(3-플루오로페닐)-3-하이드록시피콜린아미도)아세트산)의 유효량을 섹션 5.3 및 섹션 5.7에서 본원에 기재된 제형 및 용량 및/또는 투여 요법에 따라 CKD에 대해 이차적인 빈혈을 가진 환자에 투여하는 단계를 포함하는, 예를 들어 섹션 5.4에 기재된 바와 같은 환자에서 비-투석 의존성 CKD를 포함한 만성 신장 질환(CKD)에 대해 이차적인 빈혈을 치료 또는 예방하는 방법이 제시된다. 이러한 특정 실시양태에서, 1일 용량은 {5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐]아미노}아세트산의 약 150 mg, 약 300 mg, 약 450 mg, 약 600 mg, 또는 약 750 mg이다. 이러한 특정 실시양태에서, 1일 용량은 2-(5-(3-플루오로페닐)-3-하이드록시피콜린아미도)아세트산의 약 150 mg, 약 300 mg, 약 450 mg, 약 600 mg, 또는 약 750 mg이다. 이러한 특정 실시양태에서, 1일 용량은 약 150 mg, 약 300 mg, 약 450 mg, 또는 약 600 mg이다. 상기 1일 용량은 1일 1회, 1일 2회, 또는 1일 3회, 바람직하게는 1일 1회 경구로 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 1일 용량은 1일 1회 투여된다. 특정 실시양태에서, CKD는 1단계, 2단계, 3단계, 4단계, 또는 5단계 만성 신장 질환이다. 이러한 특정 실시양태에서, CKD는 3단계, 4단계, 또는 5단계 만성 신장 질환이다. 특정 실시양태에서, CKD는 2단계 만성 신장 질환이다. 특정 실시양태에서, CKD는 3단계 만성 신장 질환이다. 특정 실시양태에서, CKD는 4단계 만성 신장 질환이다. 특정 실시양태에서, CKD는 5단계 만성 신장 질환이다. 특정 실시양태에서, 만성 신장 질환은 투석 전 만성 신장 질환이다. 특정 실시양태에서, 환자는 투석 환자이고, 이들 환자는 말기 신장 질환(ESRD)을 가진 것으로 나타낼 수 있다. 이러한 특정 실시양태에서, 빈혈, 예컨대 CKD 또는 ESRD에 대해 이차적인 빈혈은 rhEPO 제품, 예컨데 에포에틴 알파, 에포에틴 베타, 다베포에틴, 또는 페기네사타이드를 포함한 적혈구생성 자극제를 이용한 치료에 대해 불응성일 수 있다. 특정 실시양태에서, 환자는 빈혈에 대해 이전에 치료받은 적이 있는 한편, 특정 다른 실시양태에서, 환자는 빈혈에 대해 이전에 치료받은 적이 없다.
특정 실시양태에서, 본원에는 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 화학식 (IV), 또는 화학식 (V)의 구조를 가진 화합물, 또는 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5, 화합물 6, 화합물 7, 화합물 8, 화합물 9, 화합물 10, 화합물 11, 화합물 12, 화합물 13, 대사물 1, 또는 대사물 2로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 수화물(구체적으로, 5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐]아미노}아세트산 또는 2-(5-(3-플루오로페닐)-3-하이드록시피콜린아미도)아세트산)의 유효량을 섹션 5.3 및 섹션 5.7에서 본원에 기재된 제형 및 용량 및/또는 투여 요법에 따라 혈관형성 관련 질환 또는 장애를 가진 환자에 투여하는 단계를 포함하는, 예를 들어 섹션 5.4에 기재된 바와 같은 환자에서 혈관형성 관련 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법이 제시된다. 특정 실시양태에서, 본원에는 5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐]아미노}아세트산의 유효량을 본원에 기재된 용량 및/또는 투여 요법에 따라 환자에 투여하는 단계를 포함하는, 혈관형성을 조절하는 방법이 제시된다. 특정 실시양태에서, 본원에는 2-(5-(3-플루오로페닐)-3-하이드록시피콜린아미도)아세트산의 유효량을 본원에 기재된 용량 및/또는 투여 요법에 따라 환자에 투여하는 단계를 포함하는, 혈관형성을 조절하는 방법이 제시된다. 이러한 특정 실시양태에서, 1일 용량은 {5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐]아미노}아세트산의 약 150 mg, 약 300 mg, 약 450 mg, 약 600 mg, 또는 약 750 mg이다. 이러한 특정 실시양태에서, 1일 용량은 2-(5-(3-플루오로페닐)-3-하이드록시피콜린아미도)아세트산의 약 150 mg, 약 300 mg, 약 450 mg, 약 600 mg, 또는 약 750 mg이다. 이러한 특정 실시양태에서, 1일 용량은 약 150 mg, 약 300 mg, 약 450 mg, 또는 약 600 mg이다. 상기 1일 용량은 1일 1회, 1일 2회, 또는 1일 3회, 바람직하게는 1일 1회 경구로 투여될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원에는 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 화학식 (IV), 또는 화학식 (V)의 구조를 가진 화합물, 또는 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5, 화합물 6, 화합물 7, 화합물 8, 화합물 9, 화합물 10, 화합물 11, 화합물 12, 화합물 13, 대사물 1, 또는 대사물 2로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 수화물(구체적으로, 5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐]아미노}아세트산 또는 2-(5-(3-플루오로페닐)-3-하이드록시피콜린아미도)아세트산)의 유효량을 섹션 5.3 및 섹션 5.7에서 본원에 기재된 제형 및 용량 및/또는 투여 요법에 따라 VEGF 또는 GADPH의 수준에 의해 영향을 받는 질환 또는 장애를 가진 환자에 투여하는 단계를 포함하는, 예를 들어 섹션 5.4에 기재된 바와 같은 환자에서 VEGF 또는 GADPH의 수준에 의해 영향을 받는 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법이 제시된다. 이러한 특정 실시양태에서, 1일 용량은 {5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐]아미노}아세트산의 약 150 mg, 약 300 mg, 약 450 mg, 약 600 mg, 또는 약 750 mg이다. 이러한 특정 실시양태에서, 1일 용량은 2-(5-(3-플루오로페닐)-3-하이드록시피콜린아미도)아세트산의 약 150 mg, 약 300 mg, 약 450 mg, 약 600 mg, 또는 약 750 mg이다. 이러한 특정 실시양태에서, 1일 용량은 약 150 mg, 약 300 mg, 약 450 mg, 또는 약 600 mg이다. 상기 1일 용량은 1일 1회, 1일 2회, 또는 1일 3회, 바람직하게는 1일 1회 경구로 투여될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원에는 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 화학식 (IV), 또는 화학식 (V)의 구조를 가진 화합물, 또는 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5, 화합물 6, 화합물 7, 화합물 8, 화합물 9, 화합물 10, 화합물 11, 화합물 12, 화합물 13, 대사물 1, 또는 대사물 2로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 수화물(구체적으로, 5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐]아미노}아세트산 또는 2-(5-(3-플루오로페닐)-3-하이드록시피콜린아미도)아세트산)의 유효량을 섹션 5.3 및 섹션 5.7에서 본원에 기재된 제형 및 용량 및/또는 투여 요법에 따라 상처를 가진, 예를 들어 섹션 5.4에 기재된 바와 같은 환자에 투여하는 단계를 포함하는, 상처 치유를 촉진하는 방법이 제시된다. 이러한 특정 실시양태에서, 1일 용량은 {5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐]아미노}아세트산의 약 150 mg, 약 300 mg, 약 450 mg, 약 600 mg, 또는 약 750 mg이다. 이러한 특정 실시양태에서, 1일 용량은 2-(5-(3-플루오로페닐)-3-하이드록시피콜린아미도)아세트산의 약 150 mg, 약 300 mg, 약 450 mg, 약 600 mg, 또는 약 750 mg이다. 이러한 특정 실시양태에서, 1일 용량은 약 150 mg, 약 300 mg, 약 450 mg, 또는 약 600 mg이다. 상기 1일 용량은 1일 1회, 1일 2회, 또는 1일 3회, 바람직하게는 1일 1회 경구로 투여될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원에는 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 화학식 (IV), 또는 화학식 (V)의 구조를 가진 화합물, 또는 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5, 화합물 6, 화합물 7, 화합물 8, 화합물 9, 화합물 10, 화합물 11, 화합물 12, 화합물 13, 대사물 1, 또는 대사물 2로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 수화물(구체적으로, 5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐]아미노}아세트산 또는 2-(5-(3-플루오로페닐)-3-하이드록시피콜린아미도)아세트산)의 유효량을 섹션 5.3 및 섹션 5.7에서 본원에 기재된 제형 및 용량 및/또는 투여 요법에 따라 손상된 조직을 가진 환자에 투여하는 단계를 포함하는, 예를 들어 섹션 5.4에 기재된 바와 같은 환자에서 손상된 조직의 혈관재형성을 향상시키거나 혈관구조를 증가시키는 방법이 제시된다. 특정 실시양태에서, 본원에는 5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐]아미노}아세트산의 유효량을 본원에 기재된 용량 및/또는 투여 요법에 허혈성 조직을 가진 환자에 투여하는 단계를 포함하는, 허혈성 조직을 혈관 발달시키는 방법이 제시된다. 특정 실시양태에서, 본원에는 2-(5-(3-플루오로페닐)-3-하이드록시피콜린아미도)아세트산의 유효량을 본원에 기재된 용량 및/또는 투여 요법에 허혈성 조직을 가진 환자에 투여하는 단계를 포함하는, 허혈성 조직을 혈관 발달시키는 방법이 제시된다. 이러한 특정 실시양태에서, 1일 용량은 {5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐]아미노}아세트산의 약 150 mg, 약 300 mg, 약 450 mg, 약 600 mg, 또는 약 750 mg이다. 이러한 특정 실시양태에서, 1일 용량은 2-(5-(3-플루오로페닐)-3-하이드록시피콜린아미도)아세트산의 약 150 mg, 약 300 mg, 약 450 mg, 약 600 mg, 또는 약 750 mg이다. 이러한 특정 실시양태에서, 1일 용량은 약 150 mg, 약 300 mg, 약 450 mg, 또는 약 600 mg이다. 상기 1일 용량은 1일 1회, 1일 2회, 또는 1일 3회, 바람직하게는 1일 1회 경구로 투여될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원에는 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 화학식 (IV), 또는 화학식 (V)의 구조를 가진 화합물, 또는 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5, 화합물 6, 화합물 7, 화합물 8, 화합물 9, 화합물 10, 화합물 11, 화합물 12, 화합물 13, 대사물 1, 또는 대사물 2로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 수화물(구체적으로, 5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐]아미노}아세트산 또는 2-(5-(3-플루오로페닐)-3-하이드록시피콜린아미도)아세트산)의 유효량을 섹션 5.3 및 섹션 5.7에서 본원에 기재된 제형 및 용량 및/또는 투여 요법에 따라, 예를 들어 섹션 5.4에 기재된 바와 같은 피부 이식편을 가진 환자에 투여하는 단계를 포함하는, 피부 이식편 대체물의 성장을 촉진하는 방법이 제시된다. 이러한 특정 실시양태에서, 1일 용량은 {5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐]아미노}아세트산의 약 150 mg, 약 300 mg, 약 450 mg, 약 600 mg, 또는 약 750 mg이다. 이러한 특정 실시양태에서, 1일 용량은 2-(5-(3-플루오로페닐)-3-하이드록시피콜린아미도)아세트산의 약 150 mg, 약 300 mg, 약 450 mg, 약 600 mg, 또는 약 750 mg이다. 이러한 특정 실시양태에서, 1일 용량은 약 150 mg, 약 300 mg, 약 450 mg, 또는 약 600 mg이다. 상기 1일 용량은 1일 1회, 1일 2회, 또는 1일 3회, 바람직하게는 1일 1회 경구로 투여될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원에는 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 화학식 (IV), 또는 화학식 (V)의 구조를 가진 화합물, 또는 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5, 화합물 6, 화합물 7, 화합물 8, 화합물 9, 화합물 10, 화합물 11, 화합물 12, 화합물 13, 대사물 1, 또는 대사물 2로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 수화물(구체적으로, 5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐]아미노}아세트산 또는 2-(5-(3-플루오로페닐)-3-하이드록시피콜린아미도)아세트산)의 유효량을 섹션 5.3 및 섹션 5.7에서 본원에 기재된 제형 및 용량 및/또는 투여 요법에 따라, 예를 들어 섹션 5.4에 기재된 바와 같은 환자에 투여하는 단계를 포함하는, 조직 유도 재생술(guided tissue regeneration)(GTR)의 맥락에서 조직 복구를 촉진하는 방법이 제시된다. 이러한 특정 실시양태에서, 1일 용량은 {5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐]아미노}아세트산의 약 150 mg, 약 300 mg, 약 450 mg, 약 600 mg, 또는 약 750 mg이다. 이러한 특정 실시양태에서, 1일 용량은 2-(5-(3-플루오로페닐)-3-하이드록시피콜린아미도)아세트산의 약 150 mg, 약 300 mg, 약 450 mg, 약 600 mg, 또는 약 750 mg이다. 이러한 특정 실시양태에서, 1일 용량은 약 150 mg, 약 300 mg, 약 450 mg, 또는 약 600 mg이다. 상기 1일 용량은 1일 1회, 1일 2회, 또는 1일 3회, 바람직하게는 1일 1회 경구로 투여될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원에는 당뇨 망막병증, 황반변성, 암, 겸상 적혈구 빈혈, 유육종, 매독, 탄력 섬유성 가황색종, 파제트병(Paget's disease), 정맥 폐색, 동맥 폐색, 경동맥 폐쇄 질환, 만성 포도막염/유리체염, 마이코박테리아 감염증, 라임병(Lyme's disease), 전신 홍반성 루푸스, 미숙아 망막증, 일스병(Eales' disease), 베체트병(Behcet's disease), 망막염 또는 맥락막염을 야기하는 감염, 추정된 눈 히스토플라스마증, 베스트병(Best's disease), 근시, 안구 함몰(optic pit), 스타르가르트병(Stargardt's disease), 평면부염(pars planitis), 만성 망막 박리, 과점도 증후군(hyperviscosity syndrome), 톡소플라스마증, 외상후 레이저 합병증(trauma post-laser complication), 피부조홍과 연관된 질환, 및 증식 유리체 망막병증(proliferative vitreoretinopathy), 크론병 및 궤양성 대장염, 건선, 사르코이드증, 류마티스 관절염, 혈관종, 오슬러-웨버-혈관염 질환, 또는 유전성 출혈 모세혈관 확장증, 고형 또는 혈액 매개 종양, 후천성 면역 결핍증, 골격근 및 심근 허혈, 뇌졸중, 관상 동맥 질환, 말초 혈관 질환, 및 관상 동맥 질환으로부터 선택되는 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법으로서, 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 화학식 (IV), 또는 화학식 (V)의 구조를 가진 화합물, 또는 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5, 화합물 6, 화합물 7, 화합물 8, 화합물 9, 화합물 10, 화합물 11, 화합물 12, 화합물 13, 대사물 1, 또는 대사물 2로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 수화물(구체적으로, 5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐]아미노}아세트산 또는 2-(5-(3-플루오로페닐)-3-하이드록시피콜린아미도)아세트산)의 유효량을 섹션 5.3 및 섹션 5.7에서 본원에 기재된 제형 및 용량 및/또는 투여 요법에 따라, 상기 질환 또는 장애를 가진 환자에 투여하는 단계를 포함하는, 방법이 제시된다. 이러한 특정 실시양태에서, 1일 용량은 {5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐]아미노}아세트산의 약 150 mg, 약 300 mg, 약 450 mg, 약 600 mg, 또는 약 750 mg이다. 이러한 특정 실시양태에서, 1일 용량은 2-(5-(3-플루오로페닐)-3-하이드록시피콜린아미도)아세트산의 약 150 mg, 약 300 mg, 약 450 mg, 약 600 mg, 또는 약 750 mg이다. 이러한 특정 실시양태에서, 1일 용량은 약 150 mg, 약 300 mg, 약 450 mg, 또는 약 600 mg이다. 상기 1일 용량은 1일 1회, 1일 2회, 또는 1일 3회, 바람직하게는 1일 1회 경구로 투여될 수 있다.
5.7 용량 및 투여 요법
본 섹션에 기재된 HIF 프롤릴 하이드록실라제 억제제 또는 HIF-알파 안정제의 사용을 위한 구체적 용량이 당업자에게 알려진 임의의 방식으로 투여될 수 있다. 본원에 기재된 화합물의 용량은 원칙적으로는 경구로, 또는 정맥내로 투여될 수 있다. 본원에 기재된 화합물의 용량은 절식 동안 유체와 함께, 또는 임의의 종류의 음식과 함께 투여될 수 있다. 구체적 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물의 용량은 식사한지 1시간, 2시간, 3시간, 4시간, 5시간, 6시간, 7시간, 8시간, 9시간, 10시간, 11시간, 또는 12시간 이후, 또는 식사하기 1시간, 2시간, 3시간, 4시간, 5시간, 6시간, 7시간, 8시간, 9시간, 10시간, 11시간, 또는 12시간 이전에 투여될 수 있다. 본원에 기재된 화합물의 용량은 하루 중 임의의 시간에 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 반복적인 용량이 하루 동안의 동일한 시간에 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 용량은 오전에, 정오쯤, 또는 저녁에 투여된다. 특정 실시양태에서, 용량은 오전 4시 및 오후 2시 사이에 투여된다. 특정 실시양태에서, 용량은 오전 5시 및 오후 1시 사이에 투여된다. 특정 실시양태에서, 용량은 오전 6시 및 12시 정오 사이에 투여된다. 특정 실시양태에서, 용량은 오전 7시 및 오전 11시 사이에 투여된다. 특정 실시양태에서, 용량은 오전 8시 및 오전 10시 사이에 투여된다. 특정 실시양태에서, 용량은 조식 이전, 동안, 또는 이후에 투여된다. 투여 및 투여 요법은 본원에 기재된 바와 같이 조정된다.
구체적 실시양태에서, 대상체는 최초에 매일 150 mg의 화합물 1의 3개 정제(450 mg/일)로 치료된다. 화합물의 용량 수준은 150, 300, 450, 및 600 mg을 포함한다. 따라서, 상기 약물은 치료 과정 동안 1일 1회 투여된다. 대상체는 음식 섭취와 상관 없이, 4온스(ounce)의 물 또는 다른 경구 음료와 함께 연구 약물을 섭취해야 한다. 용량은 각각의 일자의 대략 동일한 시간에, 바람직하게는 오전 7시 및 오후 2시 사이에 투여된다.
다양한 파라미터가 섹션 5.6에 기재된 바와 같은 다양한 질환 또는 장애, 예컨대 빈혈(예를 들어, 비-투석 의존성 만성 신장 질환에 대해 이차적인 빈혈)의 예방 및/또는 치료를 위한 HIF 프롤릴 하이드록실라제 억제제 또는 HIF-알파 안정제의 투여 요법을 안내하도록 본원에 개시된다. 이 섹션은 HIF 프롤릴 하이드록실라제 억제제 또는 HIF-알파 안정제의 상기 사용을 위한 여러 구체적 용량을 제시한다. 특정 실시양태에서, 이러한 용량은 치료 개시의 초기 용량이다. 다른 실시양태에서, 이러한 용량은 치료의 과정 동안 일정 시간의 조정된 용량이다. 특정 실시양태에서, HIF 프롤릴 하이드록실라제 억제제 또는 HIF-알파 안정제는 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 화학식 (IV), 또는 화학식 (V)의 구조를 가진 화합물, 또는 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5, 화합물 6, 화합물 7, 화합물 8, 화합물 9, 화합물 10, 화합물 11, 화합물 12, 화합물 13, 대사물 1, 또는 대사물 2로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 수화물이다. 구체적 실시양태에서, 상기 화합물은 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 수화물이다. 구체적 실시양태에서, 상기 화합물은 화합물 7 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 수화물이다. 특정 실시양태에서, 화합물은 섹션 5.3에 기재된 바와 같은 제형으로 투여된다.
용량 제형
특정 구체적 실시양태에서, 섹션 5.7에 기재된 용량은 섹션 5.3에 기재된 바와 같은 내부 과립 성분, 외부 과립 성분, 및 필름 코팅 성분을 포함하는 제형 형태의 용량이다. 구체적 실시양태에서, 상기 내부 과립 성분은 약 60 중량%의 화합물 1, 약 20 중량%의 미결정 셀룰로오스, 약 3 중량%의 소듐 스타치 글리콜레이트, 및 약 2.8 중량%의 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스를 포함하고; 상기 외부 과립 성분은 약 3 중량%의 소듐 스타치 글리콜레이트, 약 0.25 중량%의 콜로이드성 실리콘 다이옥사이드, 및 약 0.75 중량%의 마그네슘 스테아레이트를 포함하며; 상기 필름 코팅 성분은 약 2.0 중량% 내지 6.0 중량%의 Opadry®를 포함하고; 상기 중량은 모든 내부 과립 성분 및 외부 과립 성분의 총 중량이다.
특정 구체적 실시양태에서, 섹션 5.7에 기재된 용량은 섹션 5.3에 기재된 바와 같은 내부 과립 성분, 외부 과립 성분, 및 필름 코팅 성분을 포함하는 제형 형태의 용량이다. 구체적 실시양태에서, 상기 내부 과립 성분은 약 65 중량%의 화합물 1, 약 25 중량%의 미결정 셀룰로오스, 약 3 중량%의 소듐 스타치 글리콜레이트, 및 약 2.8 중량%의 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스를 포함하고; 상기 외부 과립 성분은 약 3 중량%의 소듐 스타치 글리콜레이트, 약 0.25 중량%의 콜로이드성 실리콘 다이옥사이드, 및 약 0.75 중량%의 마그네슘 스테아레이트를 포함하며; 상기 필름 코팅 성분은 약 2.0 중량% 내지 6.0 중량%의 Opadry®를 포함하고; 상기 중량은 모든 내부 과립 성분 및 외부 과립 성분의 총 중량이다.
특정 구체적 실시양태에서, 섹션 5.7에 기재된 용량은 섹션 5.3에 기재된 바와 같은 내부 과립 성분, 외부 과립 성분, 및 필름 코팅 성분을 포함하는 제형 형태의 용량이다. 구체적 실시양태에서, 상기 내부 과립 성분은 약 70 중량%의 화합물 1, 약 20 중량%의 미결정 셀룰로오스, 약 3 중량%의 소듐 스타치 글리콜레이트, 및 약 2.8 중량%의 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스를 포함하고; 상기 외부 과립 성분은 약 3 중량%의 소듐 스타치 글리콜레이트, 약 0.25 중량%의 콜로이드성 실리콘 다이옥사이드, 및 약 0.75 중량%의 마그네슘 스테아레이트를 포함하며; 상기 필름 코팅 성분은 약 2.0 중량% 내지 6.0 중량%의 Opadry®를 포함하고; 상기 중량은 모든 내부 과립 성분 및 외부 과립 성분의 총 중량이다.
특정 구체적 실시양태에서, 섹션 5.7에 기재된 용량은 섹션 5.3에 기재된 바와 같은 내부 과립 성분, 외부 과립 성분, 및 필름 코팅 성분을 포함하는 제형 형태의 용량이다. 구체적 실시양태에서, 상기 내부 과립 성분은 약 75 중량%의 화합물 1, 약 15 중량%의 미결정 셀룰로오스, 약 3 중량%의 소듐 스타치 글리콜레이트, 및 약 2.8 중량%의 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스를 포함하고; 상기 외부 과립 성분은 약 3 중량%의 소듐 스타치 글리콜레이트, 약 0.25 중량%의 콜로이드성 실리콘 다이옥사이드, 및 약 0.75 중량%의 마그네슘 스테아레이트를 포함하며; 상기 필름 코팅 성분은 약 2.0 중량% 내지 6.0 중량%의 Opadry®를 포함하고; 상기 중량은 모든 내부 과립 성분 및 외부 과립 성분의 총 중량이다.
특정 구체적 실시양태에서, 섹션 5.7에 기재된 용량은 섹션 5.3에 기재된 바와 같은 내부 과립 성분, 외부 과립 성분, 및 필름 코팅 성분을 포함하는 제형 형태의 용량이다. 구체적 실시양태에서, 상기 내부 과립 성분은 약 80 중량%의 화합물 1, 약 10 중량%의 미결정 셀룰로오스, 약 3 중량%의 소듐 스타치 글리콜레이트, 및 약 2.8 중량%의 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스를 포함하고; 상기 외부 과립 성분은 약 3 중량%의 소듐 스타치 글리콜레이트, 약 0.25 중량%의 콜로이드성 실리콘 다이옥사이드, 및 약 0.75 중량%의 마그네슘 스테아레이트를 포함하며; 상기 필름 코팅 성분은 약 2.0 중량% 내지 6.0 중량%의 Opadry®를 포함하고; 상기 중량은 모든 내부 과립 성분 및 외부 과립 성분의 총 중량이다.
5.7.1 투여 요법
특정 실시양태에서, 본원에는 빈혈을 가진, 예를 들어 섹션 5.4에 기재된 바와 같은 환자에 약 100 mg 및 약 1,200 mg 사이, 약 200 mg 및 약 1,000 mg 사이, 약 400 mg 및 약 800 mg 사이, 또는 약 450 mg 및 약 600 mg 사이, 또는 약 300 mg 및 약 600 mg 사이인 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 화학식 (IV), 또는 화학식 (V)의 구조를 가진 화합물, 또는 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5, 화합물 6, 화합물 7, 화합물 8, 화합물 9, 화합물 10, 화합물 11, 화합물 12, 화합물 13, 대사물 1, 또는 대사물 2로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 수화물(구체적으로, {5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐]아미노}아세트산 또는 2-(5-(3-플루오로페닐)-3-하이드록시피콜린아미도)아세트산)의 1일 용량을 투여하는 단계를 포함하는, 빈혈, 예컨대 비-투석 의존성 만성 신장 빈혈에 대해 이차적인 빈혈을 치료하는 방법이 제시된다. 특정 실시양태에서, 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 화학식 (IV), 또는 화학식 (V)의 구조를 가진 화합물, 또는 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5, 화합물 6, 화합물 7, 화합물 8, 화합물 9, 화합물 10, 화합물 11, 화합물 12, 화합물 13, 대사물 1, 또는 대사물 2로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 수화물(구체적으로, {5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐]아미노}아세트산 또는 2-(5-(3-플루오로페닐)-3-하이드록시피콜린아미도)아세트산)의 1일 용량은 약 150 mg 및 약 600 mg 사이이다. 특정 실시양태에서, 화합물의 1일 용량은 약 150 mg 및 약 300 mg 사이, 약 300 및 약 600 mg 사이, 또는 약 600 mg 및 약 750 mg 사이이다. 특정 실시양태에서, 1일 용량은 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 화학식 (IV), 또는 화학식 (V)의 구조를 가진 화합물, 또는 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5, 화합물 6, 화합물 7, 화합물 8, 화합물 9, 화합물 10, 화합물 11, 화합물 12, 화합물 13, 대사물 1, 또는 대사물 2로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 수화물(구체적으로, {5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐]아미노}아세트산 또는 2-(5-(3-플루오로페닐)-3-하이드록시피콜린아미도)아세트산)의 약 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 450 mg, 500 mg, 550 mg, 600 mg, 650 mg, 700 mg, 750 mg, 800 mg, 850 mg, 900 mg, 950 mg, 1,000 mg, 1,050 mg, 1,100 mg, 1,150 mg, 또는 약 1,200 mg이다. 특정 실시양태에서, 1일 용량은 적어도 약 300 mg, 적어도 약 450 mg, 또는 적어도 약 600 mg이다. 특정 구체적 실시양태에서, 상기 용량은 섹션 5.3에 기재된 바와 같은 제형으로 투여된다.
특정 실시양태에서, 1일 용량은 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 화학식 (IV), 또는 화학식 (V)의 구조를 가진 화합물, 또는 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5, 화합물 6, 화합물 7, 화합물 8, 화합물 9, 화합물 10, 화합물 11, 화합물 12, 화합물 13, 대사물 1, 또는 대사물 2로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 수화물(구체적으로, {5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐]아미노}아세트산 또는 2-(5-(3-플루오로페닐)-3-하이드록시피콜린아미도)아세트산)의 약 150 mg, 약 300 mg, 약 450 mg, 약 600 mg, 또는 약 750 mg이다. 특정 실시양태에서, 1일 용량은 약 150 mg, 약 300 mg, 약 450 mg, 또는 약 600 mg이다. 특정 실시양태에서, 1일 용량은 화합물 1의 240 mg, 370 mg, 500 mg 또는 630 mg이 아니다. 특정 실시양태에서, 1일 용량은 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 화학식 (IV), 또는 화학식 (V)의 구조를 가진 화합물, 또는 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5, 화합물 6, 화합물 7, 화합물 8, 화합물 9, 화합물 10, 화합물 11, 화합물 12, 화합물 13, 대사물 1, 또는 대사물 2로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 수화물(구체적으로, {5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐]아미노}아세트산 또는 2-(5-(3-플루오로페닐)-3-하이드록시피콜린아미도)아세트산)의 약 240 mg, 370 mg, 500 mg 또는 약 630 mg이다. 특정 구체적 실시양태에서, 상기 용량은 섹션 5.3에 기재된 바와 같은 제형으로 투여된다.
특정 실시양태에서, 본원에는 빈혈을 가진 환자에 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 화학식 (IV), 또는 화학식 (V)의 구조를 가진 화합물, 또는 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5, 화합물 6, 화합물 7, 화합물 8, 화합물 9, 화합물 10, 화합물 11, 화합물 12, 화합물 13, 대사물 1, 또는 대사물 2로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 수화물(구체적으로, {5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐]아미노}아세트산 또는 2-(5-(3-플루오로페닐)-3-하이드록시피콜린아미도)아세트산)인 화합물의 1일 용량을 투여하는 단계를 포함하고, 상기 화합물은 연속적 및/또는 무기한적으로 투여되는, 빈혈, 예컨대 비-투석 의존성 만성 신장 빈혈에 대해 이차적인 빈혈을 치료하는 방법이 제시된다. 특정 구체적 실시양태에서, 상기 용량은 섹션 5.3에 기재된 바와 같은 제형으로 투여된다.
특정 실시양태에서, 본원에는 빈혈을 가진, 예를 들어 섹션 5.4에 기재된 바와 같은 환자에 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 화학식 (IV), 또는 화학식 (V)의 구조를 가진 화합물, 또는 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5, 화합물 6, 화합물 7, 화합물 8, 화합물 9, 화합물 10, 화합물 11, 화합물 12, 화합물 13, 대사물 1, 또는 대사물 2로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 수화물(구체적으로, {5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐]아미노}아세트산 또는 2-(5-(3-플루오로페닐)-3-하이드록시피콜린아미도)아세트산)의 1일 용량을 투여하는 단계를 포함하고, 상기 1일 용량은 약 450 mg인, 빈혈, 예컨대 비-투석 의존성 만성 신장 빈혈에 대해 이차적인 빈혈을 치료하는 방법이 제시된다. 이러한 특정 실시양태에서, 약 450 mg의 1일 용량은 3개 단위 투여 형태, 예컨대 3개 정제이고, 각각은 약 150 mg의 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 화학식 (IV), 또는 화학식 (V)의 구조를 가진 화합물, 또는 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5, 화합물 6, 화합물 7, 화합물 8, 화합물 9, 화합물 10, 화합물 11, 화합물 12, 화합물 13, 대사물 1, 또는 대사물 2로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 수화물(구체적으로, {5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐]아미노}아세트산 또는 2-(5-(3-플루오로페닐)-3-하이드록시피콜린아미도)아세트산)을 포함한다. 특정 실시양태에서, 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 화학식 (IV), 또는 화학식 (V)의 구조를 가진 화합물, 또는 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5, 화합물 6, 화합물 7, 화합물 8, 화합물 9, 화합물 10, 화합물 11, 화합물 12, 화합물 13, 대사물 1, 또는 대사물 2로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 수화물(구체적으로, {5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐]아미노}아세트산 또는 2-(5-(3-플루오로페닐)-3-하이드록시피콜린아미도)아세트산)의 약 450 mg의 1일 용량은 화합물의 1일 용량이 약 600 mg이 되도록 약 150 mg 증가될 수 있다. 특정 실시양태에서, 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 화학식 (IV), 또는 화학식 (V)의 구조를 가진 화합물, 또는 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5, 화합물 6, 화합물 7, 화합물 8, 화합물 9, 화합물 10, 화합물 11, 화합물 12, 화합물 13, 대사물 1, 또는 대사물 2로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 수화물(구체적으로, {5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐]아미노}아세트산 또는 2-(5-(3-플루오로페닐)-3-하이드록시피콜린아미도)아세트산)의 약 450 mg의 1일 용량은 화합물의 1일 용량이 약 300 mg이 되도록 약 150 mg 감소될 수 있다. 특정 실시양태에서, 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 화학식 (IV), 또는 화학식 (V)의 구조를 가진 화합물, 또는 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5, 화합물 6, 화합물 7, 화합물 8, 화합물 9, 화합물 10, 화합물 11, 화합물 12, 화합물 13, 대사물 1, 또는 대사물 2로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 수화물(구체적으로, {5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐]아미노}아세트산 또는 2-(5-(3-플루오로페닐)-3-하이드록시피콜린아미도)아세트산)의 1일 용량은 화합물의 1일 용량이 약 150 mg이 되도록 약 300 mg 감소될 수 있다. 특정 실시양태에서, 1일 용량은 약 75 mg, 약 100 mg, 약 125 mg, 약 150 mg, 약 175 mg, 약 200 mg, 약 225 mg, 약 250 mg, 약 275 mg, 또는 약 300 mg 만큼 증가 또는 감소될 수 있다. 특정 실시양태에서, 1일 용량은 약 75 mg 및 300 mg 사이, 약 100 mg 및 약 300 mg 사이, 약 125 mg 및 약 300 mg 사이, 약 150 mg 및 약 300 mg 사이, 약 175 mg 및 약 300 mg 사이, 약 200 mg 및 약 300 mg 사이, 약 225 mg 및 약 300 mg 사이, 약 250 mg 및 약 300 mg 사이, 또는 약 275 mg 및 약 300 mg 사이의 양만큼 증가 또는 감소될 수 있다. 특정 실시양태에서, 1일 용량은 약 75 mg 및 약 250 mg 사이, 약 100 mg 및 약 225 mg 사이, 또는 약 125 mg 및 약 200 mg 사이의 양만큼 증가 또는 감소될 수 있다. 이러한 특정 실시양태에서, 1일 용량은 약 600 mg 또는 약 750 mg을 초과하지 않는다. 특정 구체적 실시양태에서, 상기 용량은 섹션 5.3에 기재된 바와 같은 제형으로 투여된다.
특정 실시양태에서, 본원에는 빈혈을 가진, 예를 들어 섹션 5.4에 기재된 바와 같은 환자에 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 화학식 (IV), 또는 화학식 (V)의 구조를 가진 화합물, 또는 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5, 화합물 6, 화합물 7, 화합물 8, 화합물 9, 화합물 10, 화합물 11, 화합물 12, 화합물 13, 대사물 1, 또는 대사물 2로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 수화물(구체적으로, {5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐]아미노}아세트산 또는 2-(5-(3-플루오로페닐)-3-하이드록시피콜린아미도)아세트산)의 유효량을 투여하는 단계를 포함하고, 상기 화합물은 연속적 및/또는 무기한적으로, 예컨대 연속 42일 초과 동안 투여되는, 빈혈, 예컨대 비-투석 의존성 만성 신장 빈혈에 대해 이차적인 빈혈을 치료하는 방법이 제시된다. 이러한 특정 실시양태에서, 화합물의 1일 용량은 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 화학식 (IV), 또는 화학식 (V)의 구조를 가진 화합물, 또는 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5, 화합물 6, 화합물 7, 화합물 8, 화합물 9, 화합물 10, 화합물 11, 화합물 12, 화합물 13, 대사물 1, 또는 대사물 2로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 수화물(구체적으로, {5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐]아미노}아세트산 또는 2-(5-(3-플루오로페닐)-3-하이드록시피콜린아미도)아세트산)의 약 150 mg, 약 300 mg, 약 450 mg, 약 600 mg, 또는 약 750 mg이다. 이러한 특정 실시양태에서, 1일 용량은 약 150 mg, 약 300 mg, 약 450 mg, 또는 약 600 mg이다. 특정 구체적 실시양태에서, 상기 용량은 섹션 5.3에 기재된 바와 같은 제형으로 투여된다.
특정 실시양태에서, 본원에는 빈혈을 가진, 예를 들어 섹션 5.4에 기재된 바와 같은 환자에 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 화학식 (IV), 또는 화학식 (V)의 구조를 가진 화합물, 또는 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5, 화합물 6, 화합물 7, 화합물 8, 화합물 9, 화합물 10, 화합물 11, 화합물 12, 화합물 13, 대사물 1, 또는 대사물 2로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 수화물(구체적으로, {5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐]아미노}아세트산 또는 2-(5-(3-플루오로페닐)-3-하이드록시피콜린아미도)아세트산)의 유효량을 투여하는 단계를 포함하고, 환자의 헤모글로빈 수준은 약 10.0 g/dL 이상 내지 약 13.0 g/dL 이하로 유지되는, 빈혈, 예컨대 비-투석 의존성 만성 신장 빈혈에 대해 이차적인 빈혈을 치료하는 방법이 제시된다. 이러한 특정 실시양태에서, 헤모글로빈 수준은 약 11.0 g/dL 이상 내지 약 13.0 g/dL 이하로 유지된다. 이러한 특정 실시양태에서, 헤모글로빈 수준은 약 11.0 g/dL 이상 내지 약 12.0 g/dL 이하로 유지된다. 이러한 특정 실시양태에서, 화합물의 1일 용량은 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 화학식 (IV), 또는 화학식 (V)의 구조를 가진 화합물, 또는 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5, 화합물 6, 화합물 7, 화합물 8, 화합물 9, 화합물 10, 화합물 11, 화합물 12, 화합물 13, 대사물 1, 또는 대사물 2로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 수화물(구체적으로, {5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐]아미노}아세트산 또는 2-(5-(3-플루오로페닐)-3-하이드록시피콜린아미도)아세트산)의 약 150 mg, 약 300 mg, 약 450 mg, 약 600 mg, 또는 약 750 mg이다. 이러한 특정 실시양태에서, 1일 용량은 약 150 mg, 약 300 mg, 약 450 mg, 또는 약 600 mg이다. 특정 구체적 실시양태에서, 상기 용량은 섹션 5.3에 기재된 바와 같은 제형으로 투여된다.
특정 실시양태에서, 본원에는 빈혈을 가진, 예를 들어 섹션 5.4에 기재된 바와 같은 환자에 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 화학식 (IV), 또는 화학식 (V)의 구조를 가진 화합물, 또는 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5, 화합물 6, 화합물 7, 화합물 8, 화합물 9, 화합물 10, 화합물 11, 화합물 12, 화합물 13, 대사물 1, 또는 대사물 2로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 수화물(구체적으로, {5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐]아미노}아세트산 또는 2-(5-(3-플루오로페닐)-3-하이드록시피콜린아미도)아세트산)의 유효량을 투여하는 단계를 포함하고, 환자의 헤모글로빈 수준은 베이스라인 헤모글로빈 수준에 비해 적어도 약 1.2 g/dL 증가되는, 빈혈, 예컨대 비-투석 의존성 만성 신장 빈혈에 대해 이차적인 빈혈을 치료하는 방법이 제시된다. 이러한 특정 실시양태에서, 화합물의 1일 용량은 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 화학식 (IV), 또는 화학식 (V)의 구조를 가진 화합물, 또는 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5, 화합물 6, 화합물 7, 화합물 8, 화합물 9, 화합물 10, 화합물 11, 화합물 12, 화합물 13, 대사물 1, 또는 대사물 2로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 수화물(구체적으로, {5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐]아미노}아세트산 또는 2-(5-(3-플루오로페닐)-3-하이드록시피콜린아미도)아세트산)의 약 150 mg, 약 300 mg, 약 450 mg, 약 600 mg, 또는 약 750 mg이다. 이러한 특정 실시양태에서, 1일 용량은 약 150 mg, 약 300 mg, 약 450 mg, 또는 약 600 mg이다. 특정 구체적 실시양태에서, 상기 용량은 섹션 5.3에 기재된 바와 같은 제형으로 투여된다.
특정 실시양태에서, 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 화학식 (IV), 또는 화학식 (V)의 구조를 가진 화합물, 또는 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5, 화합물 6, 화합물 7, 화합물 8, 화합물 9, 화합물 10, 화합물 11, 화합물 12, 화합물 13, 대사물 1, 또는 대사물 2로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 수화물(구체적으로, {5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐]아미노}아세트산 또는 2-(5-(3-플루오로페닐)-3-하이드록시피콜린아미도)아세트산)의 투여는 헤모글로빈의 수준이 13.0 g/dL 이상인 경우, 중단될 수 있다. 이러한 특정 실시양태에서, 화합물의 투여는 헤모글로빈의 수준이 12.5 g/dL 이하가 되면 재개될 수 있다. 특정 구체적 실시양태에서, 상기 용량은 섹션 5.3에 기재된 바와 같은 제형으로 투여된다.
특정 실시양태에서, 헤모글로빈 수준은 모니터링되며, 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 화학식 (IV), 또는 화학식 (V)의 구조를 가진 화합물, 또는 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5, 화합물 6, 화합물 7, 화합물 8, 화합물 9, 화합물 10, 화합물 11, 화합물 12, 화합물 13, 대사물 1, 또는 대사물 2로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 수화물(구체적으로, {5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐]아미노}아세트산 또는 2-(5-(3-플루오로페닐)-3-하이드록시피콜린아미도)아세트산)의 용량은 헤모글로빈의 수준 및/또는 헤모글로빈 수준의 변화를 기본으로 하여 조정될 수 있다. 특정 실시양태에서, 상기 용량은 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 화학식 (IV), 또는 화학식 (V)의 구조를 가진 화합물, 또는 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5, 화합물 6, 화합물 7, 화합물 8, 화합물 9, 화합물 10, 화합물 11, 화합물 12, 화합물 13, 대사물 1, 또는 대사물 2로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 수화물(구체적으로, {5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐]아미노}아세트산 또는 2-(5-(3-플루오로페닐)-3-하이드록시피콜린아미도)아세트산)의 양을 150 mg 또는 300 mg 증가시키거나 감소시킴으로써 조정될 수 있다. 특정 구체적 실시양태에서, 상기 용량은 섹션 5.3에 기재된 바와 같은 제형으로 투여된다.
5.7.2 용량 조절
특정 실시 양태에서, 용량은 빈혈 환자에게 {[5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐]-아미노}-아세트산인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 수화물을 섹션 5.3에 기재된 제형으로 초기 1일 용량으로 투여하고; 환자의 첫 번째 헤모글로빈의 수준을 측정하고, 이어서 환자의 두 번째 헤모글로빈의 수준을 측정함으로써 조절 할 수 있으며, 두 번째 측정에서 환자의 헤모글로빈 수준이 약 10.0 g/dL 미만이고 헤모글로빈의 수준이 첫 번째 측정에서 수준과 비교하여 약 0.5 g/dL 미만 감소하는 경우; 또는 두 번째 측정에서 환자의 헤모글로빈 수준이 약 10.0 g/dL 미만이고 헤모글로빈의 수준이 첫 번째 측정에서의 수준과 비교하여 약 0.4 g/dL 이하 변화하는 경우; 또는 두 번째 측정에서 환자의 헤모글로빈 수준이 약 10.0 내지 약 10.9 g/dL 이고 헤모글로빈의 수준이 첫 번째 측정에서의 수준과 비교하여 약 0.5 g/dL 미만 감소하는 경우; 초기의 1일 용량보다 많도록 조절된 1일 용량의 화합물을 투여한다. 특정 실시 양태에서, 화합물의 조절된 1일 용량은 초기의 1일 용량보다 약 150 mg 크다.
특정 실시 양태에서, 용량은 빈혈 환자에게 {[5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐]-아미노}-아세트산인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 수화물을 섹션 5.3에 기재된 제형으로 초기 1일 용량으로 투여하고; 환자의 첫 번째 헤모글로빈의 수준을 측정하고, 이어서 환자의 두 번째 헤모글로빈의 수준을 측정함으로써 조절 할 수 있으며, 두 번째 측정에서 환자의 헤모글로빈 수준이 약 10.0 g/dL 미만이고 헤모글로빈의 수준이 첫 번째 측정에서의 수준과 비교하여 약 1.5 g/dL를 초과하여 증가하는 경우; 또는 두 번째 측정에서 환자의 헤모글로빈 수준이 약 10.0 내지 약 10.9 g/dL 이고 헤모글로빈의 수준이 첫 번째 측정에서의 수준과 비교하여 약 1.5 g/dL를 초과하여 증가하는 경우; 또는 두 번째 측정에서 환자의 헤모글로빈 수준이 약 11.0 내지 약 12.2 g/dL 이고 헤모글로빈의 수준이 첫 번째 측정에서의 수준과 비교하여 약 1.0 내지 약 1.4 g/dL 증가하는 경우; 또는 두 번째 측정에서 환자의 헤모글로빈 수준이 약 12.3 내지 약 12.9 g/dL이고 헤모글로빈의 수준이 첫 번째 측정에서의 수준과 비교하여 약 0.4 g/dL 이하 감소하거나 또는 약 0.4 g/dL 이하 증가하는 경우; 또는 두 번째 측정에서 환자의 헤모글로빈 수준이 약 12.3 내지 약 12.9 g/dL이고 헤모글로빈의 수준이 첫 번째 측정에서의 수준과 비교하여 약 0.5 내지 약 0.9 g/dL 증가하는 경우; 초기의 1일 용량보다 적도록 조절된 1일 용량의 화합물을 투여한다. 특정 실시 양태에서, 화합물의 조절된 1일 용량은 초기의 1일 용량보다 약 150 mg 적다. 특정 실시 양태에서, 최저 용량 수준은 1일 150 mg이다. 이미 최저 용량 수준의 환자는 Hgb가 13.0 g/dL 이상 증가하지 않으면 1일 150 mg을 지속한다.
특정 실시 양태에서, 용량은 빈혈 환자에게 {[5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐]-아미노}-아세트산인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 수화물을 섹션 5.3에 기재된 제형으로 초기 1일 용량으로 투여하고; 환자의 첫 번째 헤모글로빈의 수준을 측정하고, 이어서 환자의 두 번째 헤모글로빈의 수준을 측정함으로써 조절 할 수 있으며, 두 번째 측정에서 환자의 헤모글로빈 수준이 약 11 내지 약 12.2 g/dL 이고 헤모글로빈의 수준이 첫 번째 측정에서의 수준과 비교하여 약 1.5 g/dL를 초과하여 증가하는 경우; 또는 두 번째 측정에서 환자의 헤모글로빈 수준이 약 12.3 내지 약 12.9 g/dL 이고 헤모글로빈의 수준이 첫 번째 측정에서의 수준과 비교하여 약 1.0 내지 약 1.4 g/dL 증가하는 경우; 또는 두 번째 측정에서 환자의 헤모글로빈 수준이 약 12.3 내지 약 12.9 g/dL 이고 헤모글로빈의 수준이 첫 번째 측정에서의 수준과 비교하여 약 1.5 g/dL를 초과하여 증가하는 경우; 초기의 1일 용량보다 적도록 조절된 1일 용량의 화합물을 투여한다. 특정 실시 양태에서, 화합물의 조절된 1일 용량은 초기의 1일 용량보다 약 300 mg 적다. 특정 실시 양태에서, 최저 용량 수준은 1일 150 mg이다. 이미 최저 용량 수준의 환자는 Hgb가 13.0 g/dL 이상 증가하지 않으면 1일 150 mg을 지속한다.
특정 실시 양태에서, 용량은 빈혈 환자에게 {[5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐]-아미노}-아세트산인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 수화물을 섹션 5.3에 기재된 제형으로 초기 1일 용량으로 투여하고; 환자의 첫 번째 헤모글로빈의 수준을 측정하고, 이어서 환자의 두 번째 헤모글로빈의 수준을 측정함으로써 조절 할 수 있으며, 두 번째 측정에서 환자의 헤모글로빈 수준이 13.0 g/dL 이상 증가하는 경우; 초기의 1일 용량보다 적도록 조절된 1일 용량의 화합물을 투여한다. 특정 실시 양태에서, 투여가 중지된다. 특정 실시 양태에서, Hgb가 13 g/dL 이상 상승하는 경우 투여가 중지되며, Hgb가 12.5 g/dL 이하 감소할 때까지 투여가 재개되지 않는다. Hgb 수준을 일시적으로 변화시킬 수 있는 요소들은 투여를 중지하기 이전에 고려되야 한다. Hgb는 이 기간 동안 매 2주마다 평가된다.
특정 실시 양태에서, 용량은 빈혈 환자에게 {[5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐]-아미노}-아세트산인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 수화물을 초기 1일 용량으로 투여하고; 환자의 첫 번째 헤모글로빈의 수준을 측정하고, 이어서 환자의 두 번째 헤모글로빈의 수준을 측정함으로써 조절 할 수 있으며, 두 번째 측정에서 환자의 헤모글로빈 수준이 12.5 g/dL 이상 증가하는 경우; 초기의 1일 용량보다 적도록 조절된 1일 용량의 화합물을 투여한다. 특정 실시 양태에서, 투여가 중지된다. 특정 실시 양태에서, Hgb가 12.5 g/dL 이상 상승하는 경우 투여가 중지되며, Hgb가 12.0 g/dL 이하 감소할 때까지 투여가 재개되지 않는다. Hgb 수준을 일시적으로 변화시킬 수 있는 요소들은 투여를 중지하기 이전에 고려되야 한다. Hgb는 이 기간 동안 매 2주마다 평가된다.
특정 실시 양태에서, 용량은 빈혈 환자에게 {[5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐]-아미노}-아세트산인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 수화물을 초기 1일 용량으로 투여하고; 환자의 첫 번째 헤모글로빈의 수준을 측정하고, 이어서 환자의 두 번째 헤모글로빈의 수준을 측정함으로써 조절 할 수 있으며, 두 번째 측정에서 환자의 헤모글로빈 수준이 환자가 성인 남성의 경우13.0 g/dL 이상 증가하거나 또는 환자가 성인 여성인 경우 12.5 g/dL 이상 증가하는 경우; 초기의 1일 용량보다 적도록 조절된 1일 용량의 화합물을 투여한다. 특정 실시 양태에서, 투여가 중지된다. 특정 실시 양태에서, Hgb는 환자가 성인 남성의 경우 13.0 g/dL 이상 상승하거나 또는 환자가 성인 여성의 경우 12.5 g/dL 이상 상승하는 경우 투여가 중지되며, Hgb는 환자가 성인 남성의 경우 12.5 g/dL 이하 감소할 때까지 또는 환자가 성인 여성인 경우 12.0 g/dL 이하 감소할 때까지 투여가 재개되지 않는다. Hgb 수준을 일시적으로 변화시킬 수 있는 요소들은 투여를 중지하기 이전에 고려되야 한다. Hgb는 이 기간 동안 매 2주마다 평가된다.
특정 실시 양태에서, 용량은 빈혈 환자에게 {[5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐]-아미노}-아세트산인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 수화물을 섹션 5.3에 기재된 제형으로 초기 1일 용량으로 투여하고; 환자의 첫 번째 헤모글로빈의 수준을 측정하고, 이어서 환자의 두 번째 헤모글로빈의 수준을 측정함으로써 조절 할 수 있으며, 두 번째 측정에서 환자의 헤모글로빈 수준이 약 9.5 내지 10.5 g/dL 또는 약 9.75 내지 10.25 g/dL 이고 헤모글로빈의 수준이 첫 번째 측정에서의 수준과 비교하여 약 2.0 내지 0.8, 약 0.3 내지 0.7 또는 0.4. 내지 0.6 g/dL 미만 감소하는 경우; 또는 두 번째 측정에서 환자의 헤모글로빈 수준이 약 9.5 내지 10.5 g/dL 또는 약 9.75 내지 10.25 g/dL 미만이고 헤모글로빈의 수준이 첫 번째 측정에서의 수준과 비교하여 약 0.1 내지 0.7, 약 0.2 내지 0.6 또는 0.3 내지 0.5 g/dL 이하 변화하는 경우; 또는 두 번째 측정에서 환자의 헤모글로빈 수준이 약 9.5 내지 10.5 g/dL 또는 약 9.75 내지 10.25 g/dL 및 약 10.4 내지 11.4 g/dL 또는 약 10.65 내지 11.15 g/dL 미만이고 헤모글로빈의 수준이 첫 번째 측정에서의 수준과 비교하여 약 0.2 내지 0.8, 약 0.3 내지 0.7 또는 0.4 내지 0.6 g/dL 미만 감소하는 경우; 초기의 1일 용량보다 많도록 조절된 1일 용량의 화합물을 투여한다. 특정 실시 양태에서, 화합물의 조절된 1일 용량은 초기의 1일 용량보다 약 150 mg 크다.
특정 실시 양태에서, 용량은 빈혈 환자에게 {[5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐]-아미노}-아세트산인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 수화물을 섹션 5.3에 기재된 제형으로 초기 1일 용량으로 투여하고; 환자의 첫 번째 헤모글로빈의 수준을 측정하고, 이어서 환자의 두 번째 헤모글로빈의 수준을 측정함으로써 조절 할 수 있으며, 두 번째 측정에서 환자의 헤모글로빈 수준이 약 9.5 내지 10.5 g/dL 또는 약 9.75 내지 10.25 g/dL 이고 헤모글로빈의 수준이 첫 번째 측정에서의 수준과 비교하여 약 1.2 내지 1.8, 약 1.3 내지 1.7 또는 1.4. 내지 1.6 g/dL 초과로 증가하는 경우; 또는 두 번째 측정에서 환자의 헤모글로빈 수준이 약 9.5 내지 10.5 또는 약 9.75 내지 10.25 g/dL 및 약 10.4 내지 11.4 g/dL 또는 약 10.65 내지 11.15 g/dL 이고 헤모글로빈의 수준이 첫 번째 측정에서의 수준과 비교하여 약 1.2 내지 1.8, 약 1.3 내지 1.7, 또는 약 1.4 내지 1.6 g/dL 초과로 증가하는 경우, 또는 두 번째 측정에서 환자의 헤모글로빈 수준이 약 10.5 내지 11.5 g/dL 또는 약 10.75 내지 11.25 g/dL 및 약 11.7 내지 12.7 g/dL 또는 약 11.95 내지 12.45 g/dL 이고 헤모글로빈의 수준이 약 0.7 내지 1.3, 약 0.8 내지 1.2, 또는 약 0.9 내지 1.1 g/dL 및 약 1.1 내지 1.7, 약 1.2 내지 1.6, 또는 약 1.3 내지 1.5 g/dL 증가하는 경우; 또는 두 번째 측정에서 환자의 헤모글로빈 수준이 약 11.8 내지 12.8 g/dL 또는 약 12.05 내지 12.55 g/dL 및 약 12.4 내지 13.9 g/dL 또는 약 12.65 내지 13.15 g/dL 이고 헤모글로빈의 수준이 첫 번째 측정에서의 수준과 비교하여 약 0.1 내지 0.7, 약 0.2 내지 0.6, 또는 약 0.3 내지 0.5 g/dL 까지 감소하거나 또는 약 0.1 내지 0.7, 약 0.2 내지 0.6, 또는 약 0.3 내지 0.5 g/dL 이하 감소하는 경우; 두 번째 측정에서 환자의 헤모글로빈 수준이 약 11.8 내지 12.8 g/dL 또는 약 12.05 내지 12.55 g/dL 및 약 12.4 내지 13.9 g/dL 또는 약 12.65 내지 13.15 g/dL 이고 헤모글로빈의 수준이 첫 번째 측정에서의 수준과 비교하여 약 0.2 내지 0.8, 약 0.3 내지 0.7, 또는 약 0.4 내지 0.6 약 0.6 내지 1.2, 약 0.7 내지 1.1, 또는 약 0.8 내지 1.0 g/dL 증가하는 경우; 초기의 1일 용량보다 적도록 조절된 1일 용량의 화합물을 투여한다. 특정 실시 양태에서, 화합물의 조절된 1일 용량은 초기의 1일 용량보다 약 150mg 적다. 특정 실시 양태에서, 최저 용량 수준은 1일 150 mg이다. 이미 최저 용량 수준의 환자는 Hgb가 12.0, 12.5 또는 13.0 g/dL 이상 증가하지 않으면 하루 150mg을 지속한다.
특정 실시 양태에서, 용량은 빈혈 환자에게 {[5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐]-아미노}-아세트산인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 수화물을 섹션 5.3에 기재된 제형으로 초기 1일 용량으로 투여하고; 환자의 첫 번째 헤모글로빈의 수준을 측정하고, 이어서 환자의 두 번째 헤모글로빈의 수준을 측정함으로써 조절 할 수 있으며, 두 번째 측정에서 환자의 헤모글로빈 수준이 약 10.5 내지 11.5 g/dL 또는 약 10.75 내지 11.25 g/dL 및 약 11.7 내지 12.7 g/dL 또는 약 11.95 내지 12.45 g/dL 이고 헤모글로빈의 수준이 첫 번째 측정에서의 수준과 비교하여 약 1.2 내지 1.8, 약 1.3 내지 1.7, 또는 약 1.4 내지 1.6 g/dL 초과로 증가하는 경우; 또는 두 번째 측정에서 환자의 헤모글로빈 수준이 약 11.8 내지 12.8 g/dL 또는 약 12.05 내지 12.55 g/dL 및 약 12.4 내지 13.9 g/dL 또는 약 12.65 내지 13.15 g/dL 이고 헤모글로빈의 수준이 첫 번째 측정에서의 수준과 비교하여 약 0.7 내지 1.3, 약 0.8 내지 1.2, 또는 약 0.9 내지 1.1 g/dL 및 약 1.1 내지 1.7, 약 1.2 내지 1.6, 또는 약 1.3 내지 1.5 g/dL 증가하는 경우; 또는 두 번째 측정에서 환자의 헤모글로빈 수준이 약 11.8 내지 12.8 g/dL 또는 약 12.05 내지 12.55 g/dL 및 약 12.4 내지 13.9 g/dL 또는 약 12.65 내지 13.15 g/dL 이고 헤모글로빈의 수준이 첫 번째 측정에서의 수준과 비교하여 약 1.2 내지 1.8, 약 1.3 내지 1.7, 또는 약 1.4 내지 1.6 g/dL 초과로 증가하는 경우; 초기의 1일 용량보다 적도록 조절된 1일 용량의 화합물을 투여한다. 특정 실시 양태에서, 화합물의 조절된 1일 용량은 초기의 1일 용량보다 약 300 mg 적다. 특정 실시 양태에서, 최저 용량 수준은 1일 150 mg이다. 이미 최저 용량 수준의 환자는 Hgb가 12.0, 12.5 또는 13.0 g/dL 이상 증가하지 않으면 하루 150 mg을 지속한다.
특정 실시 양태에서, 용량은 빈혈 환자에게 {[5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐]-아미노}-아세트산인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 수화물을 섹션 5.3에 기재된 제형으로 초기 1일 용량으로 투여하고; 환자의 첫 번째 헤모글로빈의 수준을 측정하고, 이어서 환자의 두 번째 헤모글로빈의 수준을 측정함으로써 조절 할 수 있으며, 두 번째 측정에서 환자의 헤모글로빈 수준이 11.0, 11.5, 12.0, 12.5, 13.0, 13.5, 또는 14.0 g/dL 이상인 경우, 초기의 1일 용량보다 적도록 조절된 1일 용량의 화합물을 투여한다. 특정 실시 양태에서, 투여가 중지된다. 특정 실시 양태에서, Hgb가 11.0, 11.5, 12.0, 12.5, 13.0, 13.5, 또는 14.0 g/dL 이상 상승하는 경우 투여가 중지되며, Hgb가 10.5, 11.0, 11.5, 12.0, 12.5, 13.0, 또는 13.5 g/dL 이하 감소할 때까지 투여가 재개되지 않는다. Hgb 수준을 일시적으로 변화시킬 수 있는 요소들은 투여를 중지하기 이전에 고려되야 한다. Hgb는 이 기간 동안 매 2주마다 평가된다.
특정 실시 양태에서, 용량은 빈혈 환자에게 {[5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐]-아미노}-아세트산인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 수화물을 섹션 5.3에 기재된 제형으로 초기 1일 용량으로 투여하고; 환자의 첫 번째 헤모글로빈의 수준을 측정하고, 이어서 환자의 두 번째 헤모글로빈의 수준을 측정함으로써 조절 할 수 있으며, 두 번째 측정에서 환자의 헤모글로빈 수준이 10.5, 11.0, 11.5, 12.0, 12.5, 13.0, 또는 13.5 g/dL 이상인 경우, 초기의 1일 용량보다 적도록 조절된 1일 용량의 화합물을 투여한다. 특정 실시 양태에서, 투여가 중지된다. 특정 실시 양태에서, Hgb가 10.5, 11.0, 11.5, 12.0, 12.5, 13.0, 또는 13.5 g/dL 이상 상승하는 경우 투여가 중지되며, Hgb가 10.0. 10.5, 11.0, 11.5, 12.0, 12.5, 또는 13.0 g/dL 이하 감소할 때까지 투여가 재개되지 않는다. Hgb 수준을 일시적으로 변화시킬 수 있는 요소들은 투여를 중지하기 이전에 고려되야 한다. Hgb는 이 기간 동안 매 2주마다 평가된다.
특정 실시 양태에서, 용량은 빈혈 환자에게 {[5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐]-아미노}-아세트산인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 수화물을 섹션 5.3에 기재된 제형으로 초기 1일 용량으로 투여하고; 환자의 첫 번째 헤모글로빈의 수준을 측정하고, 이어서 환자의 두 번째 헤모글로빈의 수준을 측정함으로써 조절 할 수 있으며, 두 번째 측정에서 환자의 헤모글로빈 수준이 환자가 성인 남성의 경우 11.0, 11.5, 12.0, 12.5, 13.0, 13.5 또는 14.0 g/dL 이상 또는 환자가 성인 여성의 경우 10.5, 11.0, 11.5, 12.0, 12.5, 13.0, 또는 13.5 g/dL 이상인 경우, 초기의 1일 용량보다 적도록 조절된 1일 용량의 화합물을 투여한다. 특정 실시 양태에서, 투여가 중지된다. 특정 실시 양태에서, Hgb는 환자가 성인 남성의 경우 11.0, 11.5, 12.0, 12.5, 13.0, 13.5 또는 14.0 g/dL 이상 상승하거나 또는 환자가 성인 여성의 경우 10.5, 11.0, 11.5, 12.0, 12.5, 13.0, 또는 13.5 g/dL 이상 상승하는 경우 투여가 중지되며, 환자가 성인 남성의 경우 10.5, 11.0, 11.5, 12.0, 12.5, 13.0, 또는 13.5 g/dL 이하 감소할 때까지 또는 환자가 성인 여성의 경우 10.0. 10.5, 11.0, 11.5, 12.0, 12.5, 또는 13.0 g/dL 이하 감소할 때까지 투여가 재개되지 않는다. Hgb 수준을 일시적으로 변화시킬 수 있는 요소들은 투여를 중지하기 이전에 고려되야 한다. Hgb는 이 기간 동안 매 2주마다 평가된다. 본원에 기재된 용량 조절 방법들은 본원에 기재된 임의의 화합물 또는 이들의 임의의 조합을 사용하는 치료 요법에 적용될 수 있다.
투여 알고리즘
특정 실시 양태에서, 용량은 빈혈 환자에게 섹션 5.2에 기재된 화합물을 섹션 5.3에 기재된 제형(구체적으로, 제형 1 또는 2; 섹션 6.2 참조)으로 초기 1일 용량으로 투여하고, 환자의 첫 번째 헤모글로빈의 수준을 측정하고, 이어서 환자의 두 번째 헤모글로빈의 수준을 측정함으로써, 후술하는 바와 같이 용량을 조절할 수 있다. 특정 실시 양태에서, 첫 번째 측정은 기준치 측정이다. 특정 실시 양태에서, 용량은 빈혈 환자에게 화합물 1을 섹션 5.3에 기재된 제형으로 초기 1일 용량으로 투여하고, 환자의 첫 번째 헤모글로빈의 수준을 측정하고, 이어서 환자의 두 번째 헤모글로빈의 수준을 측정함으로써, 후술하는 바와 같이 용량을 조절할 수 있다.
특정 실시 양태에서, 헤모글로빈의 수준은, 예를 들어, HemoCue® point of care Hgb 모니터링 시스템에 의해, 시험약의 용량을 조절할지 결정하기 위한 시험을 통해 결정되며 감시될 수 있다. 특정 실시 양태에서, Hgb는 용량 조절을 위한 감시를 위해 2주마다 HemoCue®에 의해 얻을 수 있다. 특정 실시 양태에서, Hgb는 더 빈번한 감시가 임상적으로 지시되지 않거나 또는 투여량의 변화에 근거하여 보장되지 않으면 4주마다 HemoCue®에 의해 얻을 수 있다. 특정 실시 양태에서, Hgb는 4, 6, 8, 10, 12 또는 16주마다 HemoCue®에 의해 얻을 수 있다. 특정 실시 양태에서, 헤모글로빈은 유효성 및 안전성을 평가하기 위해 중앙 연구실을 통해 완전 혈구 측정(complete blood count; CBC)으로 평가될 수 있다; 그러나, 용량 조절은 현지의 HemoCue® Hgb 값을 기준으로 한다. 특정 실시 양태에서, 목표는 10-11 g/dL의 Hgb 수준으로 증가시키고 유지시키는 것이다. 특정 실시 양태에서, 목표는 10-13 g/dL의 Hgb 수준으로 증가시키고 유지시키는 것이다.
특정 실시 양태에서, 화합물 1은 섹션 5.3에 기재된 제형으로 투여되며, 구체적으로, 제형 1 및 2(섹션 6.2 참조)로 투여되며, 후술하는 용량 조절 알고리즘 가이드라인에 따라 투여된다. 치료 조절시, Hgb 상승률, 감소율 및 가변성이 고려된다. 하나의 Hgb 외도는 투여 변화를 필요로 하지 않을 수 있다.
5.7.3 만성 신장 질활 환자의 용량 조절 절차
특정 실시 양태에서, 화합물 1의 투여는 후술하는 바와 같이 환자의 치료중에 조절된다. 특정한 구체적 실시 양태에서, 용량은 환자의 빈혈을 교정하기 위해 조절된다. 특정 실시 양태에서, 환자는 비-투석 의존성 만성 신장 질환(NDD-CKD)을 가진다. 특정한 구체적 실시 양태에서, 화합물 1은 제형 1 또는 제형 2로 제형화 된다.
특정 실시 양태에서, 기준치 값은 화합물 1의 첫 번째 투여 직전에 결정된다. 특정 실시 양태에서, 환자에게 투여된 초기의 1일 용량은 300 mg/일 이다. 특정 실시 양태에서, 초기의 1일 용량은 각각 150 mg의 2개의 정제 형태로 투여된다. 특정 실시 양태에서, 환자에게 투여된 초기의 1일 용량은 450 mg/일 이다. 특정 실시 양태에서, 초기의 1일 용량은 각각 150 mg의 3개의 정제 형태로 투여된다. 특정한 구체적 실시 양태에서, 초기의 1일 용량은 아침에 투여된다. 특정한 구체적 실시 양태에서, 초기의 1일 용량은 오전 7시에서 오후 2시에 투여된다.
특정 실시 양태에서, 치료 과정 동안 화합물 1의 1일 용량은 매 4주 1회보다 더 자주 증가하지 않는다. 1일 용량의 감소는 더 자주 발생할 수 있지만, 빈번한 용량 조절은 피해야한다.
특정 실시 양태에서, 4주간의 치료 이후에 Hgb가 기준치 값보다 0.5 g/dL를 초과 증가하지 않은 경우, 화합물의 1일 용량이 150 mg/일 증가한다. 1일 용량은 Hgb가 10.0 g/dL를 초과할 때까지 4주마다 150 mg/일 증가한다.(최대 용량은 600 mg/일). 특정한 구체적 실시 양태에서, 화합물 1의 용량으로 NDD-CKD 환자를 4주간 치료한 이후에 Hgb가 기준치 값보다 0.5 g/dL를 초과 증가하지 않은 경우, 화합물의 1일 용량이 150 mg/일 증가한다. 특정한 구체적 실시 양태에서, 화합물 1의 1일 용량은 NDD-CKD 환자의 Hgb가 10.0 g/dL를 초과할 때 까지 매 4주마다 150 mg/일 증가한다.(최대 용량은 600 mg/일).
특정 실시 양태에서, 치료 중 Hgb가 급격히 상승하는 경우(예를 들어, 임의의 2주 동안 1.0 g/dL 초과), 1일 용량이 150 mg/일 감소한다. 특정한 구체적 실시 양태에서, 일일 용량의 화합물 1로 치료 중 NDD-CKD 환자의 Hgb가 급격히 상승하는 경우(예를 들어, 임의의 2주 동안 1.0 g/dL 초과), 1일 용량이 150 mg/일 감소한다.
특정 실시 양태에서, Hgb가 1.0 g/dL 미만 떨어지는 경우, 1일 용량이 150 mg/일 증가한다. 특정한 구체적 실시 양태에서, 일일 용량의 화합물 1로 치료 중 NDD-CKD 환자의 Hgb가 1.0 g/dL 미만 떨어지는 경우, 1일 용량이 150 mg/일 증가한다.
특정 실시 양태에서, Hgb 수준이 11.0 g/dL를 넘는 경우, Hgb 가 10.5 g/dL 또는 미만 감소할 때까지 치료가 중단된다. 그 이후, 투여는 150 mg/일 감소된 1일 용량으로 재개된다. 특정한 구체적 실시 양태에서, NDD-CKD 환자의 Hgb 수준이 11.0 g/dL를 넘는 경우, Hgb 가 10.5 g/dL 또는 미만 감소할 때까지 화합물 1을 통한 치료가 중단된다. 그 이후, 화합물 1의 투여는 150 mg/일 감소된 1일 용량으로 재개된다.
특정 실시 양태에서, Hgb 수준이 12.0 g/dL를 넘는 경우, 1일 용량이 150 mg 감소한다. 특정 실시 양태에서, Hgb 수준이 13.0 g/dL를 넘는 경우, Hgb 가 12.5 g/dL 또는 미만 감소할 때까지 치료가 중단된다. 그 이후, 투여는 150 mg/일 감소된 1일 용량으로 재개된다. 구체적인 특정 실시 양태에서, 화합물 1의 1일 용량으로 치료 중 NDD-CKD 환자의 Hgb 수준이 12.0 g/dL를 넘는 경우, 1일 용량이 150 mg 감소한다. 특정한 구체적 실시 양태에서, NDD-CKD 환자의 Hgb 수준이 13.0 g/dL를 넘는 경우, Hgb 가 12.5 g/dL 또는 미만 감소할 때까지 화합물 1을 통한 치료가 중단된다. 그 이후, 화합물 1의 투여는 150 mg/일 감소된 1일 용량으로 재개된다.
특정 실시 양태에서, Hgb를 원하는 수준으로 유지하기 위해 용량 조절이 필요한 경우, 1일 용량은 150 mg/일로 조절된다. 특정한 구체적 실시 양태에서, NDD-CKD 환자의 Hgb를 원하는 수준으로 유지하기 위해 화합물 1의 용량 조절이 필요한 경우, 1일 용량은 150 mg/일로 조절된다.
특정 실시 양태에서, 화합물 1의 투여는 후술하는 바와 같이 환자의 치료 과정 동안 조절된다. 특정한 구체적 실시 양태에서, 1일 용량은 빈혈 환자의 유지 치료를 위해 조절된다. 특정한 구체적 실시 양태에서, 환자는 비-투석 의존성 만성 신장 질환(NDD-CKD)을 가진다. 구체적인 특정 실시 양태에서, 화합물 1은 제형 1 또는 제형 2로 제형화 된다.
특정 실시 양태에서, 기준치 값은 화합물 1의 첫 번째 투여 직전에 결정된다. 특정 실시 양태에서, 환자에게 투여된 초기의 1일 용량은 300 mg/일 이다. 특정한 구체적 실시 양태에서, 초기 1일 용량은 각각 150 mg의 2개의 정제 형태로 투여된다. 특정한 구체적 실시 양태에서, 환자에게 투여된 초기의 1일 용량은 450 mg/일 이다. 특정한 구체적 실시 양태에서, 초기의 1일 용량은 각각 150 mg의 3개의 정제 형태로 투여된다. 특정한 구체적 실시 양태에서, 초기의 1일 용량은 아침에 투여된다. 특정한 구체적 실시 양태에서, 초기의 1일 용량은 오전 7시에서 오후 2시에 투여된다.
특정 실시 양태에서, 치료 과정 동안 섹션 5.3에 기재된 제형으로 투여된 화합물 1의 1일 용량은 매 4주 보다 더 자주 증가하지 않는다. 1일 용량의 감소는 더 자주 발생할 수 있지만, 빈번한 용량 조절은 피해야한다.
특정 실시 양태에서, Hgb를 원하는 수준으로 유지하기 위해 용량 조절이 필요한 경우, 화합물의 1일 용량은 150 mg/일로 조절된다.(최대 1일 용량은 600 mg/일). 특정한 구체적 실시 양태에서, NDD-CKD 환자의 Hgb를 원하는 수준으로 유지하기 위해 화합물 1의 용량 조절이 필요한 경우, 화합물 1의 1일 용량은 150 mg/일로 조절된다. (최대 1일 용량은 600 mg/일).
특정 실시 양태에서, Hgb가 1.0 g/dL 미만 떨어지는 경우, 1일 용량이 150 mg/일 증가한다. 특정한 구체적 실시 양태에서, 화합물 1의 용량으로 치료 중 NDD-CKD 환자의 Hgb가 1.0 g/dL 미만 떨어지는 경우, 1일 용량이 150 mg/일 증가한다.
특정 실시 양태에서, Hgb 수준이 11.0 g/dL를 넘는 경우, Hgb 가 10.5 g/dL 또는 미만 감소할 때까지 치료가 중단된다. 그 이후, 투여는 150 mg/일 감소된 1일 용량으로 재개된다. 특정한 구체적 실시 양태에서, NDD-CKD 환자의 Hgb 수준이 11.0 g/dL를 넘는 경우, Hgb 가 10.5 g/dL 또는 미만 감소할 때까지 화합물 1을 통한 치료가 중단된다. 그 이후, 화합물 1의 투여는 150 mg/일 감소된 1일 용량으로 재개된다.
특정 실시 양태에서, Hgb 수준이 12.0 g/dL를 넘는 경우, 1일 용량이 150 mg 감소한다. 특정 실시 양태에서, Hgb 수준이 13.0 g/dL를 넘는 경우, Hgb 가 12.5 g/dL 또는 미만 감소할 때까지 치료가 중단된다. 그 이후, 투여는 150 mg/일 감소된 1일 용량으로 재개된다. 구체적인 특정 실시 양태에서, 화합물 1의 1일 용량으로 치료 중 NDD-CKD 환자의 Hgb 수준이 12.0 g/dL를 넘는 경우, 1일 용량이 150 mg 감소한다. 특정한 구체적 실시 양태에서, NDD-CKD 환자의 Hgb 수준이 13.0 g/dL를 넘는 경우, Hgb 가 12.5 g/dL 또는 미만 감소할 때까지 화합물 1을 통한 치료가 중단된다. 그 이후, 화합물 1의 투여는 150 mg/일 감소된 1일 용량으로 재개된다.
특정 실시 양태에서, 화학식 (1), 화학식 (2), 화학식 (3), 화학식 (4) 또는 화학식 (5)의 구조를 갖는 화합물 또는 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5, 화합물 6, 화합물 7, 화합물 8, 화합물 9, 화합물 10, 화합물 11, 화합물 12, 화합물 13, 대사물 1, 또는 대사물 2에서 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 수화물 (구체적으로, {[5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐]-아미노}-아세트산 또는 2-(5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐)-아미노)-아세트산) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 수화물을 섹션 5.3에 기재된 제형으로 투여하는 중에, 용량은 매 4주마다 1회 이상 증가하지 않을 수 있지만, 빈번한 용량 조절을 피하는 동안 보다 자주 감소할 수 있다. 특정 실시 양태에서, 용량은 빈혈 환자에게 화합물의 초기 1일 용량으로 투여하고, 환자의 첫 번째 헤모글로빈의 수준을 측정하고, 이어서 4주 이후에 환자의 두 번째 헤모글로빈의 수준을 측정 함으로써 조절 할 수 있으며, Hgb가 4주 후의 첫 번째 값보다 0.5 g/dL를 초과 증가하지 않는 경우, 초기의 1일 용량보다 높게 조절된 1일 용량의 화합물을 투여한다. 예를 들어, 조절된 용량은 초기의 1일 용량보다 150 mg 높다. 특정 실시 양태에서, 용량은 환자의 헤모글로빈 수준의 첫 번째, 두 번째, 세 번째, 네 번째, 다섯 번째 또는 그 이상의 측정에 의해 추가적으로 조절될 수 있으며, Hgb가 이전 값에 비해 0.5 g/dL를 초과 증가하지 않은 경우, 이전의 1일 용량보다 높은 화합물 1의 용량을 환자에게 투여한다. 특정 실시 양태에서, 이 조절 과정은 Hgb가 10.0 g/dL를 초과할 때 까지 계속된다. 특정 실시 양태에서, 이 조절 과정은 Hgb가 8.0 g/dL, 8.5, g/dL, 9.0 g/dL, 9.5 g/dL, 10.0 g/dL, 10.5 g/dL, 11.0 g/dL, 11.5 g/dL, 12.0 g/dL, 12.5 g/dL, 13.0 g/dL, 13.5 g/dL, 또는 14.0 g/dL를 초과할 때 까지 계속된다. 특정 실시 양태에서, 화합물의 최대 1일 용량은 600 mg/일 이다. 특정 실시 양태에서, 화합물의 최대 1일 용량은 400 mg/일, 450 mg/일, 500 mg/일, 550 mg/일, 600 mg/일, 650 mg/일, 700 mg/일, 750 mg/일, 또는 800 mg/일 이다.
특정 실시 양태에서, 용량은 빈혈 환자에게 화학식 (1), 화학식 (2), 화학식 (3), 화학식 (4) 또는 화학식 (5)의 구조를 갖는 화합물 또는 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5, 화합물 6, 화합물 7, 화합물 8, 화합물 9, 화합물 10, 화합물 11, 화합물 12, 화합물 13, 대사물 1, 또는 대사물 2에서 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 수화물 (구체적으로, {[5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐]-아미노}-아세트산 또는 2-(5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐)-아미노)-아세트산) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 수화물을 섹션 5.3에 기재된 제형으로 초기 1일 용량으로 투여하고, 환자의 첫 번째 헤모글로빈의 수준을 측정하고, 이어서 4주 이후에 환자의 두 번째 헤모글로빈의 수준을 측정함으로써 조절 할 수 있으며, Hgb가 급속하게 상승하는 경우(예를 들어, 임의의 2주 동안 1 g/dL 초과), 초기의 1일 용량보다 낮게 조절된 1일 용량의 화합물을 투여한다. 예를 들어, 조절된 용량은 초기의 1일 용량보다 150 mg 낮다
특정 실시 양태에서, 용량은 빈혈 환자에게 화학식 (1), 화학식 (2), 화학식 (3), 화학식 (4) 또는 화학식 (5)의 구조를 갖는 화합물 또는 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5, 화합물 6, 화합물 7, 화합물 8, 화합물 9, 화합물 10, 화합물 11, 화합물 12, 화합물 13, 대사물 1, 또는 대사물 2에서 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 수화물 (구체적으로, {[5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐]-아미노}-아세트산 또는 2-(5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐)-아미노)-아세트산) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 수화물을 섹션 5.3에 기재된 제형으로 초기 1일 용량으로 투여하고, 환자의 첫 번째 헤모글로빈의 수준을 측정하고, 이어서 4주 이후에 환자의 두 번째 헤모글로빈의 수준을 측정함으로써 조절 할 수 있으며, Hgb 11.0 g/dL를 넘는 경우, 초기의 1일 용량보다 낮게 조절된 1일 용량의 화합물을 투여한다. 특정 실시 양태에서, 용량은 빈혈 환자에게 화합물을 초기 1일 용량으로 투여하고, 환자의 첫 번째 헤모글로빈의 수준을 측정하고, 이어서 4주 이후에 환자의 두 번째 헤모글로빈의 수준을 측정함으로써 조절 할 수 있으며, Hgb 수준이 11.0 g/dL를 넘는 경우, Hgb 수준이 10.5 g/dL 또는 미만 떨어질 때 까지 1일 용량의 투여를 중지하고, 이어서 초기의 1일 용량보다 적도록 조절된 1일 용량의 화합물을 투여하여 치료를 재개한다. 특정 실시 양태에서, 화합물의 조절된 1일 용량은 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 450 mg, 500 mg, 550 mg, 또는 600 mg 이다. 특정 실시 양태에서, 조절된 1일 용량은 초기의 1일 용량보다 1.5배, 2배, 2.5배, 3배, 3.5배, 4배, 4.5배, 또는 5배 높다. 특정 실시 양태에서, 초기 용량은 조절된 1일 용량보다 1.5배, 2배, 2.5배, 3배, 3.5배, 4배, 4.5배, 또는 5배 높다.
특정 실시 양태에서, 용량은 빈혈 환자에게 화학식 (1), 화학식 (2), 화학식 (3), 화학식 (4) 또는 화학식 (5)의 구조를 갖는 화합물 또는 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5, 화합물 6, 화합물 7, 화합물 8, 화합물 9, 화합물 10, 화합물 11, 화합물 12, 화합물 13, 대사물 1, 또는 대사물 2에서 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 수화물(구체적으로, {[5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐]-아미노}-아세트산 또는 2-(5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐)-아미노)-아세트산) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 수화물을 섹션 5.3에 기재된 제형으로 초기 1일 용량으로 투여하고, 환자의 첫 번째 헤모글로빈의 수준을 측정하고, 이어서 4주 이후에 환자의 두 번째 헤모글로빈의 수준을 측정함으로써 조절 할 수 있으며, Hgb 수준이 12.0 g/dL를 넘는 경우, 초기의 1일 용량보다 낮게 조절된 1일 용량의 화합물을 투여한다. 특정 실시 양태에서, 용량은 빈혈 환자에게 화합물을 초기 1일 용량으로 투여하고, 환자의 첫 번째 헤모글로빈의 수준을 측정하고, 이어서 4주 이후에 환자의 두 번째 헤모글로빈의 수준을 측정함으로써 조절 할 수 있으며, Hgb 수준이 13.0 g/dL를 넘는 경우, Hgb 수준이 12.5 g/dL 또는 미만 떨어질 때 까지 1일 용량 투여를 중지하고, 이어서 초기의 1일 용량보다 적도록 조절된 1일 용량의 화합물을 투여하여 치료를 재개한다. 특정 실시 양태에서, 조절된 1일 용량은 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 450 mg, 500 mg, 550 mg, 또는 600 mg 이다. 특정 실시 양태에서, 조절된 1일 용량은 초기의 1일 용량보다 1.5배, 2배, 2.5배, 3배, 3.5배, 4배, 4.5배, 또는 5배 높다. 특정 실시 양태에서, 초기 용량은 조절된 1일 용량보다 1.5배, 2배, 2.5배, 3배, 3.5배, 4배, 4.5배, 또는 5배 높다.
5.7.4 1일 용량
화학식 (1), 화학식 (2), 화학식 (3), 화학식 (4) 또는 화학식 (5)의 구조를 갖는 화합물 또는 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5, 화합물 6, 화합물 7, 화합물 8, 화합물 9, 화합물 10, 화합물 11, 화합물 12, 화합물 13, 대사물 1, 또는 대사물 2에서 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 수화물(구체적으로, {[5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐]-아미노}-아세트산 또는 2-(5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐)-아미노)-아세트산)의 1일 용량은 환자가 1일 용량의 화합물을 투여받은 날부터 일정 기간 이후에 증가할 수 있다. 특정 실시 양태에서, 일정 기간은 약 1주 내지 약8주이며, 예를 들어 약 2주 내지 약7주, 약 3주 내지 약 6주, 또는 약 4주이다. 특정한 구체적 실시 양태에서, 화합물은 섹션 5.3에 기재된 제형으로 투여된다.
화학식 (1), 화학식 (2), 화학식 (3), 화학식 (4) 또는 화학식 (5)의 구조를 갖는 화합물 또는 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5, 화합물 6, 화합물 7, 화합물 8, 화합물 9, 화합물 10, 화합물 11, 화합물 12, 화합물 13, 대사물 1, 또는 대사물 2에서 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 수화물(구체적으로, {[5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐]-아미노}-아세트산 또는 2-(5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐)-아미노)-아세트산)의 1일 용량은 일정 기간에 1회 조절될 수 있다. 특정 실시 양태에서, 일정 기간은 약 1주 내지 약8주이며, 예를 들어 약 2주 내지 약7주, 약 3주 내지 약 6주, 또는 약 4주이다. 특정한 구체적 실시 양태에서, 화합물은 섹션 5.3에 기재된 제형으로 투여된다.
화학식 (1), 화학식 (2), 화학식 (3), 화학식 (4) 또는 화학식 (5)의 구조를 갖는 화합물 또는 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5, 화합물 6, 화합물 7, 화합물 8, 화합물 9, 화합물 10, 화합물 11, 화합물 12, 화합물 13, 대사물 1, 또는 대사물 2에서 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 수화물(구체적으로, {[5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐]-아미노}-아세트산 또는 2-(5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐)-아미노)-아세트산)의 1일 용량은 헤모글로빈의 수준이 기준치 헤모글로빈의 수준에 비해 1.2 g/dL 초과 증가하는 경우, 증가하지 않는다. 특정한 구체적 실시 양태에서, 화합물은 섹션 5.3에 기재된 제형으로 투여된다.
5.7.5 투약 및 빈혈 치료 방법
특정 실시 양태에서, 본원은 비-투석 의존성 만성 신장 질환에 대해 이차적인 빈혈을 치료하는 방법으로서, 빈혈 환자에게 화학식 (1), 화학식 (2), 화학식 (3), 화학식 (4) 또는 화학식 (5)의 구조를 갖는 화합물 또는 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5, 화합물 6, 화합물 7, 화합물 8, 화합물 9, 화합물 10, 화합물 11, 화합물 12, 화합물 13, 대사물 1, 또는 대사물 2에서 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 수화물(구체적으로, {[5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐]-아미노}-아세트산 또는 2-(5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐)-아미노)-아세트산)을 섹션 5.3에 기재된 제형으로 투여하는 빈혈 치료 방법이 제시되며; 1일 용량의 화합물을 투여한 이후에 환자의 헤모글로빈의 수준을 측정하고 일정 기간 이후에 다시 측정하며, 환자의 헤모글로빈의 수준이 약 10.0 g/dL 미만이고 헤모글로빈의 수준이 이전에 측정된 수준과 비교하여 약 0.5 g/dL 미만 감소하였을 때; 또는 환자의 헤모글로빈의 수준이 약 10.0 g/dL 미만이고 헤모글로빈의 수준이 이전에 측정된 수준과 비교하여 약 0.4 g/dL 미만 변화하였을 때; 또는 환자의 헤모글로빈의 수준이 약 10.0 내지 약 10.9 g/dL 이고 헤모글로빈의 수준이 이전에 측정된 수준과 비교하여 0.5 g/dL 미만 감소하였을 때; 1일 용량보다 150 mg 많도록 조절된 1일 용량의 화합물을 투여한다. 상기 특정 실시 양태에서, 화합물은 1일 1회 투여되며, 이는 경구 투여일 수 있다. 특정 실시 양태에서, 1일 용량은 약 450 mg이고, 1일 용량이 150 mg 증가하였을 때, 조절된 1일 용량은 약 600 mg이다. 특정 실시 양태에서, 일정 기간은 약 1주 내지 약8주이며, 예를 들어 약 2주 내지 약7주, 약 3주 내지 약 6주, 또는 약 4주이다. 특정 실시 양태에서, 1일 용량은 약 75 mg, 약 100 mg, 약 125 mg, 약 100 mg, 약 125 mg, 약 150 mg, 약 175 mg, 약 200 mg, 약 225 mg, 약 250 mg, 약 275 mg, 또는 약 300 mg 증가하거나 또는 감소할 수 있다. 특정 실시 양태에서, 1일 용량은 약 75 mg 내지 300 mg, 약 100 mg 내지 300 mg, 약 125 mg 내지 300 mg, 약 150 mg 내지 300 mg, 약 175 mg 내지 300 mg, 약 200 mg 내지 300 mg, 약 225 mg 내지 300 mg, 약 250 mg 내지 300 mg, 또는 약 275 mg 내지 300 mg 만큼 양이 증가하거나 또는 감소할 수 있다. 특정 실시 양태에서, 1일 용량은 약 75 mg 내지 250 mg, 약 100 mg 내지 225 mg, 또는 약 125 mg 내지 200 mg 만큼 양이 증가하거나 또는 감소할 수 있다. 특정 실시 양태에서, 조절된 1일 용량은 600 mg 또는 750 mg을 넘지 않는다. 특정한 구체적 실시 양태에서, 용량은 섹션 5.3에 기재된 제형으로 투여된다.
특정 실시 양태에서, 본원은 비-투석 의존성 만성 신장 질환에 대해 이차적인 빈혈을 치료하는 방법으로서, 빈혈 환자에게 화학식 (1), 화학식 (2), 화학식 (3), 화학식 (4) 또는 화학식 (5)의 구조를 갖는 화합물 또는 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5, 화합물 6, 화합물 7, 화합물 8, 화합물 9, 화합물 10, 화합물 11, 화합물 12, 화합물 13, 대사물 1, 또는 대사물 2에서 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 수화물(구체적으로, {[5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐]-아미노}-아세트산)을 투여하는 빈혈 치료 방법이 제시되며; 1일 용량의 화합물을 투여한 이후에 환자의 헤모글로빈의 수준을 측정하고 일정 기간 이후에 다시 측정하며; 환자의 헤모글로빈의 수준이 약 10.0 g/dL 미만이고 헤모글로빈의 수준이 이전에 측정된 수준과 비교하여 약 1.5 g/dL를 초과하여 증가하였을 때; 또는 환자의 헤모글로빈의 수준이 약 10.0 내지 약 10.9 g/dL 이고 헤모글로빈의 수준이 이전에 측정된 수준과 비교하여 약 1.5 g/dL를 초과하여 증가하였을 때; 또는 환자의 헤모글로빈의 수준이 약 11.0 내지 약 12.2 g/dL 이고 헤모글로빈의 수준이 이전에 측정된 수준과 비교하여 약 1.0 내지 1.4 g/dL 증가하였을 때; 또는 환자의 헤모글로빈의 수준이 약 12.3 내지 약 12.9 g/dL 이고 헤모글로빈의 수준이 이전에 측정된 수준과 비교하여 약 0.4 g/dL 미만 변화하였을 때; 또는 환자의 헤모글로빈의 수준이 약 12.3 내지 약 12.9 g/dL 이고 헤모글로빈의 수준이 이전에 측정된 수준과 비교하여 약 0.5 내지 약 0.9 g/dL 증가하였을 때; 1일 용량보다 150 mg 적도록 조절된 1일 용량의 화합물을 투여한다. 특정 실시 양태에서, 화합물은 1일 1회 투여되며, 이는 경구 투여일 수 있다. 특정 실시 양태에서, 1일 용량은 약 450 mg이며, 1일 용량이 150 mg 감소하였을 때, 조절된 1일 용량은 약 300 mg이다. 특정 실시 양태에서, 일정 기간은 약 1주 내지 약8주이며, 예를 들어 약 2주 내지 약7주, 약 3주 내지 약 6주, 또는 약 4주이다. 특정 실시 양태에서, 1일 용량은 약 75 mg, 약 100 mg, 약 125 mg, 약 100 mg, 약 125 mg, 약 150 mg, 약 175 mg, 약 200 mg, 약 225 mg, 약 250 mg, 약 275 mg, 또는 약 300 mg 증가하거나 또는 감소할 수 있다. 특정 실시 양태에서, 1일 용량은 약 75 mg 내지 300 mg, 약 100 mg 내지 300 mg, 약 125 mg 내지 300 mg, 약 150 mg 내지 300 mg, 약 175 mg 내지 300 mg, 약 200 mg 내지 300 mg, 약 225 mg 내지 300 mg, 약 250 mg 내지 300 mg, 또는 약 275 mg 내지 300 mg 만큼 양이 증가하거나 또는 감소할 수 있다. 특정 실시 양태에서, 1일 용량은 약 75 mg 내지 250 mg, 약 100 mg 내지 225 mg, 또는 약 125 mg 내지 200 mg 만큼 양이 증가하거나 또는 감소할 수 있다. 특정 실시 양태에서, 조절된 1일 용량은 600 mg 또는 750 mg을 넘지 않는다. 특정한 구체적 실시 양태에서, 용량은 섹션 5.3에 기재된 제형으로 투여된다.
특정 실시 양태에서, 본원은 비-투석 의존성 만성 신장 질환에 대해 이차적인 빈혈을 치료하는 방법으로서, 빈혈 환자에게 화학식 (1), 화학식 (2), 화학식 (3), 화학식 (4) 또는 화학식 (5)의 구조를 갖는 화합물 또는 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5, 화합물 6, 화합물 7, 화합물 8, 화합물 9, 화합물 10, 화합물 11, 화합물 12, 화합물 13, 대사물 1, 또는 대사물 2에서 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 수화물(구체적으로, {[5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐]-아미노}-아세트산 또는 2-(5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐)-아미노)-아세트산)을 투여하는 빈혈 치료 방법이 제시되며; 1일 용량의 화합물을 투여한 이후에 환자의 헤모글로빈의 수준을 측정하고 일정 기간 이후에 다시 측정하며; 환자의 헤모글로빈의 수준이 약 11.0 내지 약 12.2 g/dL 이고 헤모글로빈의 수준이 이전에 측정된 수준과 비교하여 약 1.5 g/dL를 초과하여 증가하였을 때; 또는 환자의 헤모글로빈의 수준이 약 12.3 내지 12.9 g/dL 이고 헤모글로빈의 수준이 이전에 측정된 수준과 비교하여 약 1.0 내지 약 1.4 g/dL 증가하였을 때; 또는 환자의 헤모글로빈의 수준이 약 12.3 내지 약 12.9 g/dL 이고 헤모글로빈의 수준이 이전에 측정된 수준과 비교하여 1.5 g/dL를 초과하여 증가하였을 때; 일일 용량보다 약 300 mg 적도록 조절된 1일 용량의 화합물을 투여한다. 특정 실시 양태에서, 화합물은 1일 1회 투여되며, 이는 경구 투여일 수 있다. 특정 실시 양태에서, 1일 용량은 450 mg이며, 초기의 1일 용량이 300 mg 감소하였을 때, 조절된 1일 용량은 약 150 mg이다. 특정 실시 양태에서, 일정 기간은 약 1주 내지 약8주이며, 예를 들어 약 2주 내지 약7주, 약 3주 내지 약 6주, 또는 약 4주이다. 특정 실시 양태에서, 1일 용량은 약 75 mg, 약 100 mg, 약 125 mg, 약 100 mg, 약 125 mg, 약 150 mg, 약 175 mg, 약 200 mg, 약 225 mg, 약 250 mg, 약 275 mg, 또는 약 300 mg 증가하거나 또는 감소할 수 있다. 특정 실시 양태에서, 1일 용량은 약 75 mg 내지 300 mg, 약 100 mg 내지 300 mg, 약 125 mg 내지 300 mg, 약 150 mg 내지 300 mg, 약 175 mg 내지 300 mg, 약 200 mg 내지 300 mg, 약 225 mg 내지 300 mg, 약 250 mg 내지 300 mg, 또는 약 275 mg 내지 300 mg 만큼 양이 증가하거나 또는 감소할 수 있다. 특정 실시 양태에서, 1일 용량은 약 75 mg 내지 250 mg, 약 100 mg 내지 225 mg, 또는 약 125 mg 내지 200 mg 만큼 양이 증가하거나 또는 감소할 수 있다. 특정 실시 양태에서, 조절된 1일 용량은 600 mg 또는 750 mg을 넘지 않는다. 특정한 구체적 실시 양태에서, 용량은 섹션 5.3에 기재된 제형으로 투여된다.
특정 실시 양태에서, 본원은 섹션 5.4에 기재된 혈액 투석을 받는 CKD 환자와 관련된 빈혈 치료 방법이 제시되며, 상기 방법은 환자에게 양리학적으로 유용한 양의 화학식 (1), 화학식 (2), 화학식 (3), 화학식 (4) 또는 화학식 (5)의 구조를 갖는 화합물 또는 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5, 화합물 6, 화합물 7, 화합물 8, 화합물 9, 화합물 10, 화합물 11, 화합물 12, 화합물 13, 대사물 1, 또는 대사물 2에서 선택되는 화합물을 약, 8시간, 7시간, 6시간, 5시간, 4시간, 3시간, 2시간, 또는 1시간, 또는 약 7시간 내지 8시간, 6시간 내지 7시간, 5시간 내지 6시간, 4시간 내지 5시간, 3시간 내지 4시간, 2시간 내지 3시간, 1시간 내지 2시간, 또는 혈액 투석 세션을 시작하기 전 약 1시간까지 투여하는 것을 포함한다. 특정한 구체적 실시 양태에서, 화합물은 섹션 5.3에 기재된 제형으로 투여된다.
특정 실시 양태에서, 본원은 섹션 5.4에 기재된 혈액 투석을 받는 CKD 환자와 관련된 빈혈 치료 방법이 제시되며, 상기 방법은 환자에게 양리학적으로 유용한 양의 화학식 (1), 화학식 (2), 화학식 (3), 화학식 (4) 또는 화학식 (5)의 구조를 갖는 화합물 또는 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5, 화합물 6, 화합물 7, 화합물 8, 화합물 9, 화합물 10, 화합물 11, 화합물 12, 화합물 13, 대사물 1, 또는 대사물 2에서 선택되는 화합물을 주당 2회, 주당 3회, 주당 4회, 주당 5회, 주당 6회, 매일, 2주당 1회, 3주당 1회, 4주당 1회, 또는 2달에 1회, 또는 3달에 1회 투여하는 것을 포함한다. 특정한 구체적 실시 양태에서, 화합물은 섹션 5.3에 기재된 제형으로 투여된다.
특정 실시 양태에서, 본원은 섹션 5.4에 기재된 혈액 투석을 받는 CKD 환자와 관련된 빈혈 치료 방법이 제시되며, 상기 방법은 환자에게 양리학적으로 유용한 양의 화학식 (1), 화학식 (2), 화학식 (3), 화학식 (4) 또는 화학식 (5)의 구조를 갖는 화합물 또는 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5, 화합물 6, 화합물 7, 화합물 8, 화합물 9, 화합물 10, 화합물 11, 화합물 12, 화합물 13, 대사물 1, 또는 대사물 2에서 선택되는 화합물을 약, 8시간, 7시간, 6시간, 5시간, 4시간, 3시간, 2시간, 또는 1시간, 또는 약 7시간 내지 8시간, 6시간 내지 7시간, 5시간 내지 6시간, 4시간 내지 5시간, 3시간 내지 4시간, 2시간 내지 3시간, 1시간 내지 2시간, 또는 혈액 투석 세션이 끝난 이후 약 1시간까지 투여하는 것을 포함한다. 특정한 구체적 실시 양태에서, 화합물은 섹션 5.3에 기재된 제형으로 투여된다.
특정 실시 양태에서, 본원은 모니터링 단계를 추가적으로 포함하는 방법을 제시하며, 화학식 (1), 화학식 (2), 화학식 (3), 화학식 (4) 또는 화학식 (5)의 구조를 갖는 화합물 또는 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5, 화합물 6, 화합물 7, 화합물 8, 화합물 9, 화합물 10, 화합물 11, 화합물 12, 화합물 13, 대사물 1, 또는 대사물 2에서 선택되는 화합물의 대사물의 혈청 농도가 결정된다. 더욱 구체적 실시 양태에서, 화학식 (1), 화학식 (2), 화학식 (3), 화학식 (4) 또는 화학식 (5)의 구조를 갖는 화합물 또는 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5, 화합물 6, 화합물 7, 화합물 8, 화합물 9, 화합물 10, 화합물 11, 화합물 12, 화합물 13, 대사물 1, 또는 대사물 2에서 선택되는 화합물의 글루쿠론화 페놀릭(phenolic-glucuronide) 및/또는 글루쿠론화 아실(acyl-glucuronide)의 혈청 농도가 결정된다. 더욱 구체적 실시 양태에서, 화합물 1, 즉, 대사물 1 또는 대사물 2의 글루쿠론화 페놀릭(phenolic-glucuronide) 및/또는 글루쿠론화 아실(acyl-glucuronide)의 혈청 농도가 결정된다. 더욱 구체적 실시 양태에서, 1일 용량은 대사물의 혈청 농도에 따라 조절된다. 특정 실시 양태에서, 용량은 섹션 5.3에 기재된 제형으로 투여된다.
5.8 병용 요법
특정 실시양태에서, 본 발명은 화학식(I), 화학식(II), 화학식(III), 화학식(IV) 또는 화학식(V)의 구조를 갖는 화합물, 또는 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5, 화합물 6, 화합물 7, 화합물 8, 화합물 9, 화합물 10, 화합물 11, 화합물 12, 화합물 13, 대사물 1 또는 대사물 2, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물(구체적으로, {[5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐]아미노}아세트산 또는 2-(5-(3-플루오로페닐)-3-하이드록시피콜린아미도)아세트산)을 다른 약제와 함께 섹션 5.3에 기재된 제형으로 투여하는 것을 포함하는, 섹션 5.4에 기재된 환자에서 만성 신장 질환의 이차적 빈혈과 같은 빈혈을 치료하는 방법을 제시한다. 그러한 병용 요법은 개별 치료 성분들의 동시 투여, 순차 투여 또는 개별 투여에 의해 달성될 수 있다. 또한, 상기 병용 요법의 성분으로서 투여되는 경우, 화학식(I), 화학식(II), 화학식(III), 화학식(IV) 또는 화학식(V)의 구조를 갖는 화합물, 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5, 화합물 6, 화합물 7, 화합물 8, 화합물 9, 화합물 10, 화합물 11, 화합물 12, 화합물 13, 대사물 1 또는 대사물 2, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물(구체적으로는 {[5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐]아미노}아세트산 또는 2-(5-(3-플루오로페닐)-3-하이드록시피콜린아미도)아세트산)의 섹션 5.3에 기재된 제형과 다른 약제는 상승작용제일 수 있어서, 성분 중 하나 또는 둘 모두의 1일 용량은 단일 요법으로 통상 제시되는 성분의 용량과 비교하여 감소될 수 있다. 대안적으로, 상기 병용 요법의 성분으로서 투여되는 경우, 화학식(I), 화학식(II), 화학식(III), 화학식(IV) 또는 화학식(V)의 구조를 갖는 화합물, 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5, 화합물 6, 화합물 7, 화합물 8, 화합물 9, 화합물 10, 화합물 11, 화합물 12, 화합물 13, 대사물 1 또는 대사물 2, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물(구체적으로는, {[5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐]아미노}아세트산 또는 2-(5-(3-플루오로페닐)-3-하이드록시피콜린아미도)아세트산)의 섹션 5.3에 기재된 제형과 다른 약제는 첨가제일 수 있어서, 각 성분의 1일 용량은 단일 요법으로 통상 제시되는 성분의 용량과 유사하거나 동일하다.
특정 실시양태에서, 섹션 5.4에 기재된 바와 같은 환자에서 만성 신장 질환에 이차적, 비투석 의존성 만성 신장 질환에 대해 이차적인 비중증 빈혈, 울혈성 심부전에 대해 이차적인 비중증 빈혈 및 노화의 특발성 빈혈(I)을 치료하는 방법을 제시하며, 빈혈 환자에게 1일 용량의 HIF 폴리하이드록실라제 억제제 또는 HIF-알파 안정화제, 예를 들어 섹션 5.3에 기재된 제형의 화학식(I), 화학식(II), 화학식(III), 화학식(IV) 또는 화학식(V)의 구조를 갖는 화합물, 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5, 화합물 6, 화합물 7, 화합물 8, 화합물 9, 화합물 10, 화합물 11, 화합물 12, 화합물 13, 대사물 1 또는 대사물 2, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물(구체적으로는, {[5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐]아미노}아세트산 또는 2-(5-(3-플루오로페닐)-3-하이드록시피콜린아미도)아세트산)을 투여하는 것을 포함하고, 상기 화합물은 연속적으로 및/또는 무기한으로 투여되며, 상기 화합물은 다른 약제와 함께 투여된다.
특정 실시양태에서, 섹션 5.4에 기재된 바와 같은 환자에서 만성 신장 질환에 대해 이차적인 빈혈과 같은 빈혈을 치료하는 방법을 제시하며, 빈혈 환자에게 섹션 5.3에 기재된 제형의 화학식(I), 화학식(II), 화학식(III), 화학식(IV) 또는 화학식(V)의 구조를 갖는 화합물, 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5, 화합물 6, 화합물 7, 화합물 8, 화합물 9, 화합물 10, 화합물 11, 화합물 12, 화합물 13, 대사물 1 또는 대사물 2, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물(구체적으로는, {[5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐]아미노}아세트산 또는 2-(5-(3-플루오로페닐)-3-하이드록시피콜린아미도)아세트산)을 투여하는 것을 포함하고, 상기 화합물은 임의로 철 보충제, 예를 들어 황산 제1철, 글루콘산 철 또는 푸마르산 철과 함께 투여된다. 이러한 특정 실시양태에서, 철 보충제는 화합물 투여 후 적어도 1시간, 적어도 2시간, 적어도 3시간, 적어도 4시간 또는 심지어 적어도 6시간 후에 투여된다. 특정 실시양태에서, 철 보충제는 페리틴이 약 50ng/mL 내지 약 300ng/mL의 수준으로 유지되는 양으로 투여된다. 특정 실시양태에서, 철 보충제는 적어도 약 50mg의 원소 철의 1일 용량으로 경구 투여된다. 특정 실시양태에서, 철 보충제는 약 50mg의 원소 철의 용량으로 경구 투여된다. 특정 실시양태에서, 철 보충제는 정맥 주사 투여된다. 특정 실시양태에서, 철 보충제는 연속적으로 및/또는 무기한으로, 예를 들어 연속 42일 이상 동안 투여된다. 특정의 대안 실시양태에서, 철 보충제는 페리틴이 약 50ng/mL 내지 약 300ng/mL의 수준으로 유지되도록 필요에 따라 투여된다. 이러한 특정 실시태양에서, 화합물의 1일 용량은 섹션 5.3에 기재된 제형의 화학식(I), 화학식(II), 화학식(III), 화학식(IV) 또는 화학식(V)의 구조를 갖는 화합물, 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5, 화합물 6, 화합물 7, 화합물 8, 화합물 9, 화합물 10, 화합물 11, 화합물 12, 화합물 13, 대사물 1 또는 대사물 2, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물(구체적으로는, {[5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐]아미노}아세트산 또는 2-(5-(3-플루오로페닐)-3-하이드록시피콜린아미도)아세트산) 약 150mg, 약 300mg, 약 450mg, 약 600mg 또는 약 750mg이다. 이러한 특정 실시양태에서, 1일 용량은 약 150mg, 약 300mg, 약 450mg 또는 약 600mg이다. 이러한 1일 용량은 1일 1회, 1일 2회, 또는 1일 3회, 바람직하게는 1일 1회 경구 투여될 수 있다.
특정 실시양태에서, 섹션 5.4에 기재된 바와 같은 환자에서 만성 신장 질환의 이차적 빈혈과 같은 빈혈을 치료하는 방법을 제시하며, 빈혈이 있는 섹션 5.4에 기재된 바와 같은 환자에 섹션 5.3에 기재된 바와 같은 제형의 화학식(I), 화학식(II), 화학식(III), 화학식(IV) 또는 화학식(V)의 구조를 갖는 화합물, 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5, 화합물 6, 화합물 7, 화합물 8, 화합물 9, 화합물 10, 화합물 11, 화합물 12, 화합물 13, 대사물 1 또는 대사물 2, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물(구체적으로는, {[5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐]아미노}아세트산 또는 2-(5-(3-플루오로페닐)-3-하이드록시피콜린아미도)아세트산)을 투여하는 것을 포함하고, 상기 화합물은 임의로 에리스로포이에틴 모방체와 같은 적혈구생성 자극제(ESA)와 함께 투여된다. 이러한 특정 실시양태에서, ESA는 rhEPO 생성물이며, 에포에틴 알파, 에포에틴 베타, 다베포에틴 또는 페기네사티드를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 이러한 특정 실시양태에서, ESA는 구제 요법으로 투여된다. 특정의 다른 실시양태에서, ESA는 연속적으로 및/또는 무기한으로, 예를 들어 42일 이상 동안 연속으로 투여된다. 이러한 특정 실시양태에서, 화합물의 1일 용량은 섹션 5.3에 기재된 제형의 화학식(I), 화학식(II), 화학식(III), 화학식(IV) 또는 화학식(V)의 구조를 갖는 화합물, 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5, 화합물 6, 화합물 7, 화합물 8, 화합물 9, 화합물 10, 화합물 11, 화합물 12, 화합물 13, 대사물 1 또는 대사물 2, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물(구체적으로는, {[5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐]아미노}아세트산 또는 2-(5-(3-플루오로페닐)-3-하이드록시피콜린아미도)아세트산) 약 150mg, 약 300mg, 약 450mg, 약 600mg 또는 약 750mg이다. 이러한 특정 실시양태에서, 1일 용량은 약 150mg, 약 300mg, 약 450mg 또는 약 600mg이다. 이러한 1일 용량은 1일 1회, 1일 2회, 또는 1일 3회, 바람직하게는 1일 1회 경구 투여될 수 있다.
6. 실시예
6.1 실시예 1: 비투석 의존성 만성 신장 질환 대상체에서의 빈혈 교정을 위한 화합물 1.
이 실시예는 약 1000명의 비투석 의존성 만성 신장 질환(NDD-CKD)을 가진 대상체에서 빈혈 교정을 위한 경구 화합물 1의 유효성 및 안전성을 평가하기 위한 3상, 랜덤화, 오픈-라벨, 활성-대조된 연구에 대해 설명한다. NDD-CKD의 이차적 빈혈 환자에서 Hgb의 교정 및 유지를 위한 화합물 1의 유효성 및 안전성을 다베포에틴 알파와 비교한다.
연구 집단은 NDD-CKD를 앓고, 추정 사구체 여과율(eGFR)≤60mL/min/1.73㎡ 및 헤모글로빈(Hgb)<10.0g/dL인 18세 이상의 대상체로 구성되며, 이들은 적혈구생성 자극제(ESA)로 치료를 받지 않은 사람들이다.
4주까지의 스크리닝 기간 후, 아래에 기재된 모든 포함 및 제외 기준을 충족시키는 대상체는 1:1로 화합물 1 또는 다베포에틴 알파로 랜덤화된다. 랜덤화는 아래와 같이 이루어진다:
- 지역(미국(US) vs. 유럽 연합(EU) vs. 나머지 국가(ROW)).
- 뉴욕 심장 협회 울혈성 심부전(CHF) 등급 0 또는 I vs. II 또는 III.
- 연구 항목 Hgb(<9.5 vs. ≥9.5 g/dL).
랜덤화 후, 연구 기간은 아래 4개의 기간으로 한다:
- 교정 기간(0-23주): Hgb 교정을 위한 연구 치료의 초기 기간.
- 유지 기간(24-52주): 유효성을 평가하는 연구 치료 기간(1차 평가 기간: 24-36주, 2차 평가 기간: 40-52주).
- 장기 치료 기간(53주-치료 종료): 연구 치료를 계속하여 장기간 안전성을 평가하였다.
- 추적 기간(치료 종료 + 4 주): 안전을 위해 치료 후 방문(직접 또는 전화).
약 1000명의 랜덤화된 대상체의 완전한 등록까지의 예상 기간은 20개월이며, 평균 추적 기간은 1.8년으로 예상된다. 모든 대상체는 약 631건의 주요 심혈관계 사건(MACE)이 2개의 별도의 NDD CKD 연구에서 발생할 때까지 연구가 진행되며, 그 때 대상체는 최종 방문을 위한 일정을 잡고 연구는 종료된다. 연구 종료(2개 연구에서 MACE의 발생을 기준으로) 약 3개월 전 전체 연구 종료일에 대해 현장에 통보하고, 이후 활동중인 대상체에게 전체 연구 종료일을 알린다.
대상체의 선택 및 철회
대상체는 다음의 포함 및 제외 기준에 기초하여 연구를 위해 선택된다.
포함 기준. 대상체는 다음의 포함 기준을 모두 충족해야 한다.
1. 18세 이상 포함;
2. 스크리닝을 위한 방문 시, 2009 만성 신장 질환 역학 협동(2009 Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration, CKD-EPI) 크레아티닌 방정식을 사용하여 예상 사구체 여과율(eGFR) ≤60 mL/분/1.73 ㎡을 갖고 스크리닝 후 6 개월 이내에 투석을 시작할 것으로 예상되지 않는 만성 신장 질환 진단;
3. 스크리닝 중 중앙 연구소에서 측정한 2 Hgb 값의 평균으로 결정한 평균 스크리닝 Hgb <10.0 g/dL.
4. 스크리닝 중 트랜스페린 포화도(TSAT)≥20%인 혈청 페리틴≥100ng/mL;
5. 엽산 및 비타민 B12 측정≥검진 중 정상 범위의 하한;
6. 연구의 절차 및 요구 사항을 이해하고 보호된 의료 정보 공개에 대한 서면 동의 및 승인을 제공.
제외 기준. 다음 중 어느 하나에 해당하는 대상체는 연구 참가 자격이 없다:
1. CKD 이외의 원인에 의한 빈혈 또는 활성 출혈이 있거나 최근 혈액 손실이 있었던 대상체;
2. 겸상 적혈구 질환, 골수이형성 증후군, 골수 섬유증, 혈액학적 악성 종양, 골수종, 용혈성 빈혈, 지중해 혈증 또는 순수한 적혈구 아형이 있는 대상체;
3. 스크리닝 전 4주 이내 또는 스크리닝 중에 적혈구 수혈.
4. 스크리닝 전 4주 이내에 철분 정맥 주사(IV);
5. 스크리닝 전 6주 이내에 임의의 ESA(예: 재조합 인간 에리스로포이에틴 [rhEPO] 또는 다베포에틴 알파);
6. 스크리닝 시, 아스파테이트 아미노트랜스퍼라제(AST)/혈청 글루타민산 옥살로아세트산 트랜스아미나제(SGOT), 알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALT)/혈청 글루타민산 피루브산 트랜스아미나제(SGPT) 또는 총 빌리루빈 >2.0 x 상한. 길버트 증후군의 병력이 있는 대상체는 제외하지 않음.
7. 스크리닝 시, 통제되지 않은 고혈압(이완기 혈압 >110mmHg 또는 수축기 혈압 >180mmHg);
8. 스크리닝 시, 심한 심부전(뉴욕 심장 협회 클래스 Ⅳ);
9. 스크리닝 전 12주 이내에 급성 관상 동맥 증후군(불안정 협심증 또는 심근 경색으로 입원), 긴급 관상 동맥 혈관 재개 통술, CHF 입원 또는 뇌졸중.
10. 피부 절제된 기저 세포 암종, 피부의 편평 세포 암종, 자궁경 암종 또는 절제된 양성 대장 용종을 제외하고, 스크리닝 전 2년 이내에 활동성 악성 종양의 병력;
11. 스크리닝 전 8주 이내에 적극적인 치료가 필요한 심부정맥 혈전증(DVT) 또는 폐색전증(PE)의 병력;
12. 혈철증 또는 혈색소증의 병력;
13. 이전 장기 이식 또는 예정 장기 이식 병력(신장 이식 대기자는 제외되지 않음), 또는 이전 줄기 세포 또는 골수 이식 병력(각막 이식은 제외되지 않음).
14. 스크리닝 방문 전에 조사 의약품의 30일 또는 5 반감기(둘 중 더 긴 기간) 내에 조사 의약품의 사용 또는 조사 연구에 참여;
15. 이 연구에 이전 참여, 다른 연구에서 화합물 1을 투여, 또는 다른 저산소증 유도인자 프롤릴 하이드록실라제 억제제(HIF PHI)를 사용한 연구에 이전 참여;
16. 임신 중이거나 수유중인 여성. 허용 가능한 피임 방법을 사용할 수 없거나 원치 않는 가임 잠재력이 있는 여성;
17. 허용 가능한 피임법을 사용할 수 없거나 원치 않는 정관 수술을 받지 않은 남성 대상체.
18. 조사관의 의견으로 대상체의 연구 참여가 적합하지 않은 다른 이유.
유효성 종점
본 연구의 유효성 종점은 다음과 같이 정의된다:
주요사항
- 베이스라인(평균 치료전 Hgb)과 1차 평가 기간(24-36주 평균 Hgb) 사이의 Hgb의 평균 변화.
핵심 부수적 사항
- 베이스라인(평균 치료전 Hgb)과 1차 평가 기간(24-36주 평균 Hgb) 사이의 Hgb의 평균 변화;
- 1차 평가 기간(24-36주) 동안 평균 Hgb가 10.0-12.0g/dL(포함)인 대상체의 비율;
- 베이스라인에서 52주까지 투여된 정맥 주사(IV) 원소 철의 평균 1주 용량;
- 베이스라인에서 52주까지 RBC 수혈을 받은 대상체의 비율.
기타 부수적 사항
- GFR의 변화를 기준으로 한 CKD의 진행;
- 유지 기간(24-52주) 동안 목표 범위 내에서의 Hgb 값의 비율;
- 베이스라인으로부터의 Hgb 증가 >1.0g/dL;
- 확인된 Hgb 값 <10.0 또는 >12.0 g/dL;
- ESA 구제;
- 용량 조절;
- 철분 부족의 유지(페리틴 ≥100ng/mL 및 TSAT ≥20%로 정의됨);
- IV 철분 치료를 받음.
안전성 종점
본 연구의 안전성 종점은 다음과 같이 정의된다:
- 모든 원인의 사망, 비치명적 심근 경색, 또는 비치명적 뇌졸중으로 정의된 MACE;
- MACE의 각 구성요소.
o 모든 원인으로 인한 사망;
o 비치명적 심근 경색;
o 비치명적 뇌졸중;
- 혈전 색전증: 동맥 혈전증, DVT, PE 또는 혈관 접근 혈전증;
- Hgb >12.0 g/dL, >13.0 g/dL 또는 >14.0 g/dL;
- 2주 간격으로 Hgb 증가 >1.0 g/dL 또는 4주 간격으로 Hgb 증가 >2.0 g/dL
- 유해 사례(AEs) 및 중대한 이상 사례(SAEs);
- 생체 신호 및 임상 실험실 값.
대상체의 치료
대상체를 1:1로
화합물 1 초기 용량: 1일 1회 2정(300 mg/일); 또는
다베포에틴 알파(SC) 초기 용량 중 하나로 랜덤화되고, 다베포에틴 알파(SC) 초기 용량은 승인된 현지 제품 라벨을 기준으로 한다.
용량 조절 지침 - 모든 치료군
베이스라인 방문시 투약을 시작하고, 연구 의약(화합물 1 또는 다베포에틴 알파)의 첫 번째 용량을 다른 베이스라인 절차(baseline procedure)가 완료된 후 진료소에서 투여한다. 연구 의약(화합물 1 또는 다베포에틴 알파)의 용량을 조절할 지 중단할 지를 결정하기 위해 헤모글로빈을 연구 내내 치료 기구인 HemoCue® 포인트를 통해 모니터링한다. 0주부터 12주까지, Hgb는 용량 조절을 위한 모니터링을 위해 2주마다 HemoCue®를 통해 측정된다. 12주부터 52주까지, Hgb은 4주마다 HemoCue®를 통해 모니터링된다. 53주부터 연구 종결 때까지, Hgb을 계속해서 HemoCue®를 통해 모니터링하여 연구 의약의 용량을 조절할 지 중단할 지를 결정한다. 헤모글로빈을 또한 유효성과 안전성 평가를 위해 중앙 연구소를 통해 전혈구 계산치(CBC)를 평가한다; 그러나, 용량 조절은 현지 HemoCue® Hgb 값을 기준으로 해야 한다.
연구 내내 미국에서는 10-11 g/dL의 Hgb 수준, 그리고 미국 밖에서는 10-12 g/dL Hgb 수준까지 증가시키고 유지하는 것이 목표이다.
용량에 대한 조절은 Hgb 농도 및 프로그램된 용량 조절 알고리즘에 기초한 상호작용식 웹 응답(interactive web response, IWR) 시스템의 지침에 따른다. 화합물 1에 대해 프로그램된 용량 조절 알고리즘은 용량 조절 지침(아래 참조)을 따른다. 다베포에틴 알파에 대해 프로그램된 용량 조절 알고리즘은 현지 제품 라벨을 기준으로 한다.
치료법을 조절할 때, Hgb 상승률, 감소율 및 변동성뿐만 아니라 대상체의 임상적 상태(즉, 최근의 질병, 체액 고갈, 체액 과부하 등)가 고려된다. 임상적 상황을 참작하여, 연구원은 목표 범위 내에서 Hgb를 유지하기 위한 IWR 시스템 투약 권고 범위 밖에서 용량을 선택할 수 있다. 그러한 경우, 임상적 상황은 환자의 기록에 문서화되어야 하며 사례 보고서 양식(CRF)에 수집되어야 한다.
정정 기간(0-23 주)
화합물 1은 하기 용량-조절 알고리즘 지침에 따라 투약된다:
미국을 위한 용량 조절 알고리즘 :
- 용량을 4주마다 1회보다 더 자주 늘리지 말 것. 용량의 감소가 더 자주 발생할 수 있음. 용량 조절을 자주하지 말 것.
- Hgb가 4주 후에 베이스라인 값(baseline value)보다 0.5g/dL 초과만큼 증가하지 않은 경우, 1일 1정씩 화합물 1 용량을 증가시킨다. Hgb가 10.0g/dL 초과가 될 때까지 4주마다 1정씩 용량을 증가시킴(화합물 1의 1일 최대 용량은 600mg/일[4정]이다).
- Hgb가 급격히 상승하면(예: 임의의 2주 동안 1g/dL 초과), 화합물 1의 용량을 1일 1정씩 줄임.
- Hgb가 10.0 g/dL 미만으로 떨어지면, 화합물 1의 용량을 1일 1정씩 늘림.
- Hgb 수준이 11.0g/dL을 초과하는 경우, Hgb가 10.5g/dL 이하로 떨어질 때까지 화합물 1을 중단한 다음, 1일 1정 미만의 용량으로 화합물 1의 투약을 재개함.
- Hgb를 원하는 수준으로 유지하기 위해 용량 조절이 필요한 경우, 화합물 1 용량을 1일 1정씩 조절한다.
미국을 제외한 지역을 위한 용량 조절 알고리즘:
- 4주마다 1회보다 더 자주 용량을 늘리지 말 것. 용량의 감소가 더 자주 발생할 수 있다. 용량 조절을 자주하지 말 것.
- Hgb가 4주 후에 베이스라인 값보다 0.5g/dL 초과만큼 증가하지 않은 경우, 1일 1정씩 화합물 1을 증가시킴. Hgb가 10.0g/dL 초과(화합물 1의 1일 최대 용량은 600mg/일 [4정]이다)가 될 때까지 4주마다 1일 1정씩 용량을 증가시킴.
- Hgb가 급격하게 상승하면(예: 임의의 2주 동안 1g/dL 초과), 화합물 1의 용량을 1일 1정씩 줄임.
- Hgb가 10.0 g/dL 미만으로 떨어지면, 화합물 1의 용량을 1일 1정씩 늘림.
- Hgb 수준이 12.0 g/dL을 초과하면, 화합물 1의 용량을 1일 1정씩 줄임. Hgb 수준이 13.0g/dL을 초과하는 경우, Hgb가 12.5g/dL 이하로 감소할 때까지 화합물 1을 중단한 다음, 1일 1정 미만씩 화합물 1의 투약을 재개함.
- Hgb를 원하는 수준으로 유지하기 위해 용량 조절이 필요한 경우, 화합물 1 용량을 1일 1정씩 조절한다.
다베포에틴 알파를 투여받기 위해 랜덤화된 대상체는, 승인된 다베포에틴 알파 현지 제품 라벨에 기초한 용량 조절 알고리즘을 수행하는 IWR 시스템을 사용하여 투약된다. 다베포에틴 알파 투약은 진료 일정과 무관하며, 투약 일정은 현지 치료 표준 및 국가별 다베포에틴 투여 지침에 따라 달라질 수 있다.
유지 기간(24-52주) 및 장기 치료 기간(53주 EOT ):
화합물 1은 계속해서 전술한 바와 같이 용량 조절 알고리즘 지침에 따라 투여되어야 한다.
정정 기간 후에, 후속적인 다베포에틴 알파 용량은 치료의 유지에 특유한 승인된 다베포에틴 알파 현지 제품 라벨을 기준으로 개별 대상체마다 조절될 수 있다. 현지 치료 표준 및 지역/국가 지침을 치료를 위해 고려해야 한다.
투약 지시
화합물 1
모든 대상체는 1일 2정(300mg/일)으로 시작한다. 화합물 1의 용량 수준은 150, 300, 450 및 600mg을 포함한다(사용가능한 정제 단위량(tablet strength)은 150mg이다). 각 대상체는 베이스라인 방문시 진료실에서 처음으로 연구 의약을 복용한다. 그 후, 연구 의약을 외래 환자를 기준으로 1일 1회 복용한다. 대상체는 음식물을 섭취하거나 하지 않고 화합물 1을 복용할 수 있다. 용량은 매일 대략 같은 시간에, 바람직하게는 오전 7시에서 오후 2시 사이에 복용해야 한다. 대상체는 화합물 1의 투여 전후 적어도 2 시간에 경구용 철분 보충제를 섭취하도록 지시받아야 한다.
다베포에틴 알파
다베포에틴 알파는 승인된 현지 제품 라벨에 따라 투여, 저장 및 분배된다.
철분 보충
연구원은 페리틴≥100ng/mL 및 TSAT ≥20%를 유지하기 위해 연구 중에 필요에 따라 철분 보충제를 처방해야 한다. 일반적으로, 경구용 철분만을 치료에 사용해야 한다. 정맥 주사 철분 사용은 제한적이므로 경구용 철분에 대해 순응하지 못하고 철분 결핍인 것으로 기록된(예: 페리틴 <100ng/mL 및/또는 TSAT <20%) 환자에게만 투여해야 한다. 대상체가 더 이상 철분 결핍 상태가 아닌 경우(철분≥100ng/mL 및 TSAT≥20%) IV 철분의 중단이 필요하다. 중요함: 경구용 철분이 화합물 1의 생체 이용률을 감소시킬 가능성이 있기 때문에, 연구 의약은 경구용 철분 보충제(철이 들어 있는 종합 비타민제 포함)와 동시에 투여되어서는 안된다. 대상체는 화합물 1의 투여 전후 적어도 2 시간에 경구용 철분 보충제를 섭취하도록 지시해야 한다.
구제 치료법 지침
연구 대상체의 안전을 보장하고 연구에서의 구제의 사용을 표준화하기 위해, 다음의 구제 치료법 지침이 제시된다:
1. ESA 구제 : 6주째부터, 두 치료 시험군의 대상체에 있어서 그들의 Hgb은 현지 치료 표준에 따라 ESA 치료법으로 구제받게 된다(필수는 아니지만). 가능한 경우, ESA 구제 전 2주 동안 화합물 1 대상체는 최대 용량의 화합물 1에 있어야 한다. 다베포에틴 알파 대상체는 치료 표준에 따라 다른 ESA로 구제할 수 있다. ESA 구제 자격을 얻으려면, 대상체는 다음을 모두 충족해야 한다:
- 대상체는 베이스라인에 비해 빈혈이나 빈혈 증상(예 : 피로, 허약, 호흡 곤란, 흉통, 착란 또는 현기증)의 임상적으로 유의미한 악화를 경험했을 것;
- 대상체의 Hgb는 9.0 g/dL 미만일 것; 및
- 동종 면역의 위험 및/또는 기타 RBC 수혈 관련 위험을 줄이는 것이 목표임.
ESA 구제 치료법은 현지 기관의 지침 및 패키지 인서트(package insert) 또는 SmPC에 따라 실시되어야 한다. ESA 구제 치료법을 받는 동안, 대상체는 연구 의약 복용을 중단해야 한다. 헤모글로빈 모니터링은 시험 프로토콜의 "용량 및 요법"섹션의 기준에 따라 수행된다. ESA 구제 치료는 Hgb가 9g/dL 이상일 때 중단해야 한다. 연구 의약 치료는 다음 간격 후에 재개되어야 한다:
- 에포에틴 구제의 마지막 투약 후 2일;
- 다베포에틴 알파 구제의 마지막 투약 후 7일;
- 메톡시 폴리에틸렌 글리콜-에포에틴 베타 구제의 마지막 투약 후 14일.
ESA 구제 후, 연구 의약은 이전에 사용된 것과 동일한 용량으로 재개되어야하고, 용량 조절 지침("용량 및 요법"섹션)에 따라 조절되어야 한다.
2. RBC 수혈: 연구 대상체에게 수혈할지 여부를 결정할 때 연구원은 현지 기관의 수혈 지침을 사용해야 한다. 일반적으로, 급성 또는 중증의 혈액 손실이 있는 경우, 임상적으로 지시된 대로 RBC 수혈을 시행해야 한다. 덜 심한 경우, 그러나 빈혈이 악화되거나 중등도에서 중증의 빈혈 증상이 악화될 수 있는 경우, RBC 수혈은 의학적 필요성을 고려하여 연구원의 재량에 따라 허용된다. 연구 의약(화합물 1 또는 다베포에틴 알파)은 수혈 기간 동안 계속될 수 있다.
6.2 실시예 2: 비투석 의존성 만성 신장 질환 환자에서 빈혈의 유지 치료를 위한 화합물 1
이 실시예는 비투석 의존성 만성 신장 질환(NDD-CKD)을 가진 대상체에서 약 2100명의 대상체에서, 빈혈의 유지 치료를 위한 경구 화합물 1의 유효성 및 안전성을 평가하기 위한 3상 랜덤화, 오픈-라벨, 활성-대조된 연구에 대해 설명한다. 화합물 1의 유효성 및 안전성을 현재의 ESA 치료법으로부터 전환 후 NDD-CKD를 갖는 대상체의 유지 치료를 위한 다베포에틴 알파와 비교한다.
연구 집단은 NDD-CKD를 가진 18세 이상의 대상체, 예상 사구체 여과율(eGFR) 60 mL/min/1.73 ㎡ 이하, 및 미국(US)에서 8.0 내지 11.0 g/dL(양끝값 포함), 미국 밖에서 9.0-12.0 g/dL(양끝값 포함)의 헤모글로빈(Hgb)으로 구성된다. 현재 빈혈에 대해 적혈구생성 자극제(ESA)로 치료 받고 있다.
4주까지의 스크리닝 기간 후, 아래에 기재된 모든 포함 및 제외 기준을 충족시키는 대상체는 1:1로 화합물 1 또는 다베포에틴 알파로 랜덤화된다. 랜덤화는 아래와 같이 이루어진다:
- 지역(미국(US) vs. 유럽 연합(EU) vs. 나머지 국가(ROW)).
- 뉴욕 심장 협회 울혈성 심부전(CHF) 등급 0 또는 I vs. II 또는 III.
- 연구 항목 Hgb(<10.0 vs. ≥10.0 g/dL).
랜덤화 후, 연구 기간 동안 3개의 기간이 있다:
- 전환 및 유지 기간(24-52주): Hgb(0 23주)를 유지하기 위한 연구 치료로 전환, 일차 유효성 평가(24 36주) 및 이차 유효성 평가(40 52주).
- 장기 치료 기간(53주-치료 종료): 연구 치료를 계속하여 장기간 안전성을 평가하였다.
- 추적 기간(치료 종료 + 4주): 안전성을 위해 치료 후 방문(직접 또는 전화).
약 2100명의 랜덤화된 대상체의 완전한 등록까지의 예상 시간은 20개월이며, 평균 추적 기간은 1.8년으로 예상된다. 모든 대상체는 약 631건의 주요 심혈관계 사건(MACE)이 2개의 별도의 NDD CKD 연구에서 발생할 때까지 연구가 진행되며, 그 때 대상체는 최종 방문을 위한 일정을 잡고 연구는 종료된다. 연구 종료(2개 연구에서 MACE의 발생을 기준으로) 약 3개월 전 전체 연구 종료일에 대해 현장에 통보하고, 이후 활동중인 대상체에게 전체 연구 종료일을 알린다.
대상체의 선택 및 철회
대상체는 다음의 포함 및 제외 기준에 기초하여 연구를 위해 선택된다.
포함 기준. 대상체는 다음 자격 기준을 모두 충족해야 한다.
1. 18세 이상(18세 포함);
2. 스크리닝을 위한 방문 시, 2009 만성 신장 질환 역학 협동(2009 Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration, CKD-EPI) 크레아티닌 방정식을 사용하여 예상 사구체 여과율(eGFR) ≤60 mL/분/1.73 ㎡을 갖고 스크리닝 후 6 개월 이내에 투석을 시작할 것으로 예상되지 않는 만성 신장 질환 진단;
3. 현재 ESA 치료를 받고 있으며, 스크리닝 전 8주 이내에 마지막 용량을 투여 받음;
4. 스크리닝 중 중앙 연구소에서 측정한 2개의 Hgb 값의 평균으로 결정할 때, US에서 8.0-11.0 g/dL(양끝값 포함); 및 US 밖에서 9.0-12.0 g/dL(양끝값 포함)의 평균 스크리닝 Hgb;
5. 스크리닝 중 혈청 페리틴≥100ng/mL, 트랜스페린 포화도(TSAT)≥20%;
6. 스크리닝 중 엽산 및 비타민 B12 측정치 ≥ 정상 범위의 하한값;
7. 연구의 절차와 요건을 이해하고 보호된 의료 정보 공개에 대한 서면 동의 및 승인서를 제공한다.
제외 기준. 다음 중 하나를 나타내는 대상체는 연구 참여의 자격이 없다:
1. CKD 이외의 원인에 기인한 빈혈 또는 출혈이 있거나 최근의 출혈이 있는 대상체;
2. 낫적혈구 질환, 골수이형성 증후군, 골수 섬유증, 혈액학적 악성 종양, 골수종, 용혈성 빈혈, 지중해빈혈증 또는 순수한 적혈구 아형이 있는 대상체;
3. 스크리닝 동안 또는 스크리닝 전 4주 이내에 적혈구(RBC) 수혈;
4. 스크리닝 시, 아스파테이트 아미노전이효소(AST)/혈청 글루타믹 옥살로아세트산 트랜스아미나제(SGOT), 알라닌 아미노전이효소(ALT)/혈청 글루타믹 피루빅 트랜스아미나제(SGPT) 또는 총 빌리루빈> 2.0 x 정상 범위의 상한선(ULN). 길버트 증후군의 병력이 있는 대상체는 제외되지 않음;
5. 스크리닝 시, 통제되지 않은 고혈압(확인된 이완기 혈압> 110 mmHg 또는 수축기 혈압> 180 mmHg);
6. 스크리닝 시, 심한 심부전(뉴욕 심장 협회 클래스 Ⅳ);
7. 스크리닝 전 12주 이내에 급성 관상 동맥 증후군(불안정한 협심증 또는 심근 경색 때문에 입원), 긴급 관상 동맥 혈관 재개통술, CHF 때문에 입원, 또는 뇌졸중;
8. 치료가 되는 피부의 절제된 기저 세포 암종, 피부의 편평 세포 암종, 자궁경부암종 또는 절제된 양성 대장 용종을 제외하고, 스크리닝 전 2년 이내에 활동성 악성 종양의 병력;
9. 스크리닝 전 8주 이내에 적극적인 치료가 필요한 심부정맥 혈전증(DVT) 또는 폐색전증(PE)의 병력;
10. 혈철소증 또는 혈색소증의 병력;
11. 이전 장기 이식 또는 예정 장기 이식(신장 이식 대기자는 제외되지 않음) 또는 이전의 줄기 세포 또는 골수 이식(각막 이식은 제외되지 않음)의 병력;
12. 스크리닝을 위한 방문 이전에, 30일 또는 연구중인 의약의 5 반감기 중 어느 것이든 더 긴 기간 내에 연구중인 약제의 사용 또는 조사 연구에 참여;
13.이 연구에 이전 참여, 다른 연구에서 화합물 1을 받았거나 다른 저산소증 유도인자 프롤릴 하이드록실라제 억제제(HIF PHI)를 사용한 연구에 이전에 참여;
14. 임신 중이거나 수유중인 여성. 허용가능한 피임 방법을 사용할 수 없거나 원치 않는 가임 여성;
15. 허용가능한 피임법을 사용할 수 없거나 원하지 않는, 정관 수술을 받지 않은 남성 대상체.
16. 연구원이 생각할 때 대상체가 연구 참여에 적합하지 않은 다른 이유.
유효성 종점
본 연구의 유효성 종점은 다음과 같이 정의된다:
주요사항
- 베이스라인(평균 치료전 Hgb)과 1차 평가 기간(24-36주의 평균 Hgb) 사이의 Hgb의 평균 변화.
핵심 부수적 사항
- 베이스라인(평균 치료전 Hgb)과 1차 평가 기간(24-36주의 평균 Hgb) 사이의 Hgb의 평균 변화;
- 1차 평가 기간(24-36주) 동안 평균 Hgb가 10.0-12.0 g/dL(양끝값 포함)인 대상체의 비율;
- 베이스라인에서 52주까지 투여된 정맥 주사(IV) 원소 철의 평균 1주 용량;
- 베이스라인에서 52주까지 RBC 수혈을 받은 대상체의 비율.
기타 부수적 사항
- GFR의 변화를 기준으로 한 CKD의 진행;
- 유지 기간(24-52주) 동안 목표 범위 내에서 Hgb 값의 비율;
- <10.0 또는 > 12.0 g/dL의 확인된 Hgb 값;
- ESA 구제;
- 용량 조절;
- 충분한 철분의 유지(페리틴≥100ng/mL 및 TSAT ≥20%로 정의됨);
- IV 철분 치료를 받음.
안전성 종점
본 연구의 안전성 종점은 다음과 같이 정의된다:
- 모든 원인 사망(all-cause mortality), 비치명적 심근 경색, 또는 비치명적 뇌졸중으로 정의된 MACE;
- MACE의 각 구성요소.
o 모든 원인으로 인한 사망;
o 비치명적 심근 경색;
o 비치명적 뇌졸중;
- 혈전 색전증: 동맥 혈전증, DVT, PE 또는 혈관 통로 혈전증;
- Hgb> 12.0 g/dL, > 13.0 g/dL 또는> 14.0 g/dL;
- 임의의 2주 간격으로 Hgb가 1.0 g/dL 초과만큼 증가하거나 임의의 4주 간격으로 2.0 g/dL 초과만큼 증가한다.
- 유해 사례(AE) 및 중대한 유해 사례(SAE);
- 생체 신호 및 임상 실험실 값.
대상체의 치료
대상체는 1:1로
화합물 1 초기 용량: 1일 1회 2정(300mg/일); 또는
다베포에틴 알파(SC) 초기 용량 중 하나로 랜덤화되고, 다베포에틴 알파(SC) 초기 용량은 다음과 같다:
- 이미 다베포에틴을 복용중인 대상체의 경우, 연구에서 초기 투약 요법은 이전의 투약 요법을 기준으로 해야 한다.
- 기타 ESA를 복용하는 대상체의 경우, 다베포에틴의 초기 용량은 승인된 현지 제품 라벨을 기준으로 해야 한다.
모든 대상체에 대해, 스크리닝을 위한 방문 2(SV2) 이후와 랜덤화 방문 전에 추가적인 ESA 용량을 투여하지 않는 것이 좋다.
용량 조절 지침 - 모든 치료군
베이스라인 방문시 투약을 시작하고, 연구 의약(화합물 1 또는 다베포에틴 알파)의 첫 번째 용량을 다른 베이스라인 절차가 완료된 후 진료소에서 투여한다. 모든 대상체에 대해, SV2 이후와 랜덤화 방문 이전에 추가적인 ESA 용량을 투여하지 않는 것이 좋다. 연구 의약(화합물 1 또는 다베포에틴 알파)의 용량을 조절할 지 중단할 지를 결정하기 위해 헤모글로빈을 연구 내내 치료 기구인 HemoCue® 포인트를 통해 모니터링한다. 0주부터 12주까지, Hgb는 용량 조절을 위한 모니터링을 위해 2주마다 HemoCue®를 통해 측정된다. 12주부터 52주까지, Hgb은 4주마다 HemoCue®를 통해 모니터링된다. 53주부터 연구 종결 때까지, Hgb을 계속해서 HemoCue®를 통해 모니터링하여 연구 의약의 용량을 조절할 지 중단할 지를 결정한다. 헤모글로빈을 또한 유효성과 안전성 평가를 위해 중앙 연구소를 통해 전혈구 계산치(CBC)를 평가한다; 그러나, 용량 조절은 현지 HemoCue® Hgb 값을 기준으로 해야 한다.
연구 내내 미국에서는 10-11 g/dL의 Hgb 수준, 그리고 미국 밖에서는 10-12 g/dL의 Hgb 수준까지 증가시키고 유지하는 것이 목표이다.
용량에 대한 조절은 Hgb 농도 및 프로그램된 용량 조절 알고리즘에 기초한 상호작용식 웹 응답(IWR) 시스템의 지침에 따른다. 화합물 1에 대해 프로그램된 용량 조절 알고리즘은 용량 조절 지침(아래 참조)을 따른다. 다베포에틴 알파에 대해 프로그램된 용량 조절 알고리즘은 현지 제품 라벨을 기준으로 한다.
치료법을 조절할 때, Hgb 상승률, 감소율 및 변동성뿐만 아니라 대상체의 임상적 상태(즉, 최근의 질병, 체액 고갈, 체액 과부하 등)가 고려된다. 임상적 상황을 참작하여, 연구원은 목표 범위 내에서 Hgb를 유지하기 위한 IWR 시스템 투약 권고 범위 밖에서 용량을 선택할 수 있다. 그러한 경우, 임상적 상황은 환자의 기록에 문서화되어야 하며 사례 보고서 양식(CRF)에 수집되어야 한다.
화합물 1은 하기 용량-조절 알고리즘 지침에 따라 투약된다:
미국을 위한 용량 조절 알고리즘 :
- 용량을 4주마다 1회보다 더 자주 늘리지 말 것. 용량의 감소가 더 자주 발생할 수 있음. 용량 조절을 자주하지 말 것.
- Hgb를 원하는 수준으로 유지하기 위해 용량 조절이 필요한 경우, 화합물 1 용량을 1일 1정씩 조절한다(화합물 1의 1일 최소 용량은 150mg/일[1정]이고; 화합물 1의 1일 최대 용량은 600mg/일[4정]이다).
- Hgb가 급격히 상승하면(예: 임의의 2주 동안 1g/dL 초과), 화합물 1의 용량을 1일 1정씩 줄임.
- Hgb가 10.0 g/dL 미만으로 떨어지면, 화합물 1의 용량을 1일 1정씩 늘림.
- Hgb 수준이 11.0g/dL을 초과하면, Hgb가 10.5g/dL 이하로 떨어질 때까지 화합물 1을 중단한 다음, 1일 1정 미만의 용량으로 화합물 1의 투약을 재개함.
미국을 제외한 지역을 위한 용량 조절 알고리즘:
- 4주마다 1회보다 더 자주 용량을 늘리지 말 것. 용량의 감소가 더 자주 발생할 수 있다. 용량 조절을 자주하지 말 것.
- Hgb를 원하는 수준으로 유지하기 위해 용량 조절이 필요한 경우, 화합물 1 용량을 1일 1정씩 조절한다(화합물 1의 1일 최소 용량은 150mg/일[1정]이고; 화합물 1의 1일 최대 용량은 600mg/일[4정]이다).
- Hgb가 급격히 상승하면(예: 임의의 2주 동안 1g/dL 초과), 화합물 1의 용량을 1일 1정씩 줄임.
- Hgb가 10.0 g/dL 미만으로 떨어지면, 화합물 1의 용량을 1일 1정씩 늘림.
- Hgb 수준이 12.0g/dL을 초과하면, 화합물 1의 용량을 1일 1정씩 줄임. Hgb 수준이 13.0g/dL을 초과하면, Hgb이 12.5g/dL 이하로 감소할 때까지 화합물 1을 중단하고 1일 1정 미만으로 화합물 1의 투약을 재개함.
다베포에틴 알파를 투여받기 위해 랜덤화된 대상체에 대해, 초기 용량은 다음과 같이 결정된다:
- 이미 다베포에틴을 복용중인 대상체의 경우, 연구에서 초기 투약 요법은 이전의 투약 요법을 기준으로 해야 한다.
- 기타 ESA를 복용하는 대상체의 경우, 다베포에틴의 초기 용량은 승인된 현지 제품 라벨을 기준으로 해야 한다.
용량 전환 후, 다베포에틴 알파를 투여하고 SC, 용량 조절은 승인된 다베포에틴 알파 현지 제품 라벨을 기준으로 한 용량 조절 알고리즘을 수행하는 IWR 시스템의 지침에 따른다. 다베포에틴 알파 투약은 진료 일정과 무관하며, 투약 일정은 현지 치료 표준 및 국가별 다베포에틴 투여 지침에 따라 달라질 수 있다.
투여 지시
화합물 1
모든 대상체는 1일 2개 정제(300 mg/일)로 시작한다. 화합물 1의 용량은 150, 300, 450, 및 600 mg (유용 정제 함량은 150 mg임)을 포함한다. 각 대상체는 베이스라인(base line) 방문시에 조사 지역에서 연구 약물을 최초 용량을 복용한다. 이후, 연구 약물은 외래(on an outpatient basis)로 1일 1회 투여받았다. 대상체는 화합물　1을 식사와 함께 또는 식사없이 복용할 수 있다. 상기 용량은 각각의 날에 거의 동일한 시간에, 바람직하게는 오전 7시 내지 오후 2 사이에 복용해야 한다. 대상체는 적어도 화합물　1을 투여하기 2시간 전 또는 투여한 지 2시간 후에 경구 철 보충제를 섭취하도록 지시를 받아야 한다.
다베포에틴 알파
다베포에틴 알파는 승인된 지역 제품 라벨에 따라서 투여되거나, 저장되고, 분배된다.
철 보충
연구자들은 페리틴 ≥100 ng/mL 및 TSAT ≥20%를 유지하도록 연구하는 동안 필요에 따라서 철 보충을 처방해야 한다. 일반적으로, 치료용으로는 경구 철 제제(oral iron)만을 사용해야 한다. 정맥주사형 철 제제(IV iron)의 사용은 제한되며, 경구 철 제제에 대해 과민증이 있거나 철분 결핍(예를 들어, 페리틴 < 100 ng/mL 및/또는 TSAT < 20%)이 보고된 대상체에만 투여되어야 한다. 대상체가 더 이상 철분 결핍이 아니면 (페리틴 ≥100 ng/mL 및 TSAT ≥20%), IV 철 제제를 중지해야 한다. 중요사항: 경구 철 제제가 화합물 1의 생체유용성을 감소시킬 우려로 인하여, 연구 약물은 경구 철 보충제 (철을 함유한 종합비타민제 포함)와 동시에 투여하지 않아야 한다. 대상체는 화합물 1을 투여하기 적어도 2시간 전 또는 2시간 후에 경구 철 보충제를 섭취하도록 지시받아야 한다.
구명요법(rescue therapy) 가이드라인
연구 대상체의 안전을 보장하고 연구중인 구명 용도를 표준화하기 위하여, 이하의 구명요법 가이드라인을 제시한다:
1. ESA 구명: 6주에 시작해서, 양쪽 치료군 중의 대상체는 지역 치료 표준에 따라서 ESA 요법에 의해 구제된 Hgb를 갖게 된다(필수적인 것은 아님). 가능하다면, 화합물 1을 투여받는 대상체는 ESA 구명되기 전 2주 동안 최대량의 화합물 1을 투여받아야한다. 다베포에틴 알파를 투여받는 대상체는 치료 표준에 따라서 다른 ESA에 의해 구명될 수 있다. ESA 구명에 적합하기 위해서는, 대상체는 다음 모두를 충족해야 한다:
· 대상체는 베이스라인과 비교하여 빈혈 또는 빈혈 증상(예를 들어, 피로, 힘이 없음, 숨가쁨, 흉통, 혼동 또는 어지러움)의 임상적으로 현저한 악화를 경험하고 있다;
· 대상체의 Hgb는 < 9.0 g/dL이다; 및
· 동종면역의 위험 및/또는 다른 RBC 수혈 관련 위험 감소가 목적이다.
ESA 구명요법은 지역 기관의 가이드라인에 따라 및 팩키지 삽입물 또는 SmPC에 따라 투여되어야 한다. ESA 구명요법을 받는 동안, 대상체는 연구 약물 복용을 중단해야 한다. 헤모글로빈 모니터링은 시험 수순의 "용량 및 투여계획"에 있는 기준에 따라서 실시한다. ESA 구명요법은 Hgb가 ≥9 g/dL일 때 중단되어야 한다. 연구 약물을 사용한 치료는 다음 간격 이후에 시작되어야 한다:
· 마지막 에포에틴 구명 투여 이후 2일
· 마지막 다베포에틴 알파 구명 투여 이후 7일
· 마지막 메톡시 폴리에틸렌 글리콜-에포에틴 베타 구명 투여 이후 14일.
ESA 구명 이후, 연구 약물은 이전에 사용된 양과 동일하게 재개되고 용량 조절 가이드라인("용량 및 투여계획" 섹션)에 따라 조절되어야 한다.
2. RBC 수혈: 연구자들은 연구 대상체에게 수혈해야 할지 결정할 때 지역 기관의 수혈 가이드라인을 이용해야 한다. 일반적으로, 급성 또는 심각한 혈액 손실의 경우, 임상적으로 명시된 바와 같이 RBC 수혈을 투여해야 한다. 덜 심각하지만 빈혈의 악화 또는 보통 내지 심각한 빈혈 증상이 있는 경우, 의료적 필요성을 고려하여 연구자들의 결정에 따라 RBC 수혈이 허용된다. 연구 약물 (화합물 1 또는 다베포에틴 알파)는 수혈 기간 동안 지속될 수 있다.
6.3 실시예 1 및 2에 대한 연구 과정 , 계획 및 데이터 분석
6.3.1 통계적 고려
주요 유효성 평가항목(Primary Efficacy Endpoint) 분석
주요 유효성 평가항목은 베이스라인(평균 전치료 Hgb)으로부터 24-36 주(포괄적)의 평균 Hgb까지 평균 Hgb 변화로 정의된다. 상기 주요 분석은 층 크기에 의해 가중된(weighted by stratum size) 층을 갖는 무작위화된 층에 의해 계층화되는 분산 분석 (ANOVA)을 이용한다. 화합물 1군과 대조군 사이의 차이에 대해 2-측, 95% 신뢰 구간을 산출하였다. 상기 신뢰 구간의 하한이 ≥ 0.5 g/dL이면 화합물 1의 비-열성(Noninferiority)이 확인된다.
MACE 분석
연구 약물을 제1 MACE에게 제1 투여하는 시간으로 MACE 평가항목(판정된 결과)를 분석한다. 연구 종결에 의해 판정된 MACE를 경험하지 못한 대상체는 마지막 평가 시에 검열을 받는다.
치료군을 함유하는 모델과 계층화된 Cox 비례 위험 모델을 이용하여 주요 심혈관 유해 사례를 분석한다. 이 분석에는 무작위화 층을 이용한다. 주요 MACE 분석은 연구 결론에 실시하며 안전 집단 중의 모든 대상체를 기본으로 한다. 위험 비율(화합물　1/대조)을 95% 신뢰 구간(confidence interval)으로 산출한다. 이러한 개별 연구는 MACE에 대한 위험 비율의 독립 추산치를 제시할 만큼 힘을 갖지 않으므로, 상기 구간은 기술적(descriptive)이라 간주된다. 제1 MACE 시간은 또한 카플란 마이어 곡선을 이용하여 그래프적으로 제시된다.
MACE에 대한 상기 주요 분석은 안전 집단을 이용하여 실시한다. 이들 분석은 연구 약물의 조기 중단 이후 4주에 생기는 검열에 의해 반복한다. 독립적인 통계적 분석 센터는 독립 데이터 모니터링 위원회(Independent Data Monitoring Committee (IDMC))의 지원으로 분석을 실시한다.
6.3.2 연구 과정 및 평가
임상 평가
다음의 임상 평가는 상기 연구를 하는 동안 실시한다:
병력, 인구통계학 정보, 및 신체검사(신장 포함)는 SV2에서 수집한다. SV2 이후, 임상적으로 명시된 바와 같이 연구자들의 분별에 따라 축약된, 증상관련 신체검사를 실시하여야한다. 심박수와 혈압을 비롯한 바이탈 사인은 SV1, SV2, 베이스라인, 연구 방문 동안, 및 EOT에서 수집하고, 가능하면 채혈하기 전에 측정해야 한다. 체중은 SV2에 있는 모든 대상체에 대해 매년 12주, 24주, 36주, 및 52주, 이어 EOT 방문시에 측정한다. 다베포에틴 알파를 투여받는 대상체의 경우, 지역 치료 표준에 따라 투여하기 위하여 대상체 체중을 잰다. 12-리드 심전도(electrocardiogram: ECG)는 베이스라인에서 실시하며, 연구자들에 의해 임상적 우려가 있는 리듬의 존재에 대해 검토되었다. 각 무작위화 연구 방문 이후에, 대상체는 마지막 연구 방문 이후 MACE 평가항목 사례 발생에 관한 문진을 자세하게 받아야 한다. 연구 약물 (화합물　1 또는 다베포에틴 알파)의 제1 투여를 시작으로 하여 글로벌 스터디 엔드(후속 방문) 과정 동안, 연구자들 및 연구 인력은 각 대상체의 실험실 및 임상적 평가 결과를 검토하고 대상체에게 직접 유해 사례에 대해 질문한다. 연구 약물 (화합물 1 또는 다베포에틴 알파)의 개시 이전 30일 이내 및 EOT 방문 동안 섭취한 모든 약물(처방과 비처방, 비타민, 허브, 국소제, 흡입제 및 경비제)을 기록해야 한다.
실험실 평가
상기 연구 과정 동안 이하의 실험실 평가를 실시한다:
임신 가능성이 있거나 임신할 수 있어야 하는 여성의 경우 SV2에서 혈청 임신 검사를 실시하고, 대상체가 연구 약물의 최초 용량을 섭취하기 전에 임신 음성이어야 한다. 감별을 동반하는 CBC(CBC with differential)는 베이스라인에서 또 매년 28, 52, 76, 104, 128, 156, 180, 208 주에 실시한다. SV1 및 SV2를 비롯한 모든 다른 주목받는 방문에서, 감별을 동반하지 않는 CBC를 실시한다. 감별을 동반하는 CBC는 다음을 포함한다: Hgb, 헤마토크리트, RBC, 평균 적혈구 부피 (mean corpuscular volume: MCV), 평균 적혈구 헤모글로빈 (MCH), 평균 적혈구 헤모글로빈 농도 (MCHC), 적혈구 분포 폭 (RDW), 감별을 동반하는 백혈구 (WBC) 수(호중구, 림프구, 단핵구, 호산구, 호염기구), 및 혈소판. 중앙 검사실 CBC에 의해 평가된 헤모글로빈은 효능과 안전을 평가하기 위해 이용되지만, 용량 조절용으로는 이용되지 않아야 한다. 오히려, HemoCue®에 의해 평가된 Hgb 수준이 용량 조절을 위해 이용되어야 한다.
실시예 1에서 연구에 대한 적격성 목적으로, SV1에서 Hgb가 10.0-10.5 g/dL이면, SV2 이전에 1회의 재검 CBC를 실시해야 한다. 재검 Hgb가 >10.0 g/dL이면, 대상체는 SV2를 진행하지 않아야 한다. SV1에서 Hgb가 >10.5 g/dL이면, 대상체는 이 시기에 추가의 스크리닝을 진행하지 않아야 한다.
실시예 2에서 연구에 대한 적격성 목적으로, 미국에서 SV1에서의 Hgb가 11.1-11.5 g/dL 이거나 또는 미국 이외에서 > 12.5 g/dL이면, SV2 이전에 1회의 재검 CBC를 실시해야 한다. 미국에서 재검 Hgb가 >11.0 g/dL 이거나 또는 미국 이외에서 >12.0 g/dL이면, 대상체는 SV2를 진행하지 않아야 한다. SV1에서의 Hgb가 미국에서 > 11.5 g/dL이거나 또는 미국 이외에서 >12.5 g/dL이면, 대상체는 이 시기에서 추가의 스크리닝을 진행하지 않아야 한다.
HemoCue®를 이용하여, 상기 연구 동안 Hgb를 모니터링하여 연구 약물 (화합물 1 또는 다베포에틴 알파)의 용량이 투여 및 용량 조절 가이드라인에 기재된 바와 같이 조절되거나 또는 유예되었는지 여부를 결정한다. 자동 망상적혈구 계산(절대 및 퍼센트 양측)은 베이스라인 및 4, 12, 28, 및 52주에 실시한다. 혈액 샘플을 베이스라인에서 채혈하여 프로트롬빈 시간 (PT), 부분적 트롬보플라스틴 시간 (PTT), 및 국제 표준 비(international normalized ratio: INR)를 평가한다. SV2에서 혈액 샘플을 채혈하여 엽산 및 비타민 B12 양을 평가한다. 무작위 지점 뇨 샘플(random urine spot sample)은 베이스라인 방문 동안 조사 지역에서 수집하여 크레아티닌에 대한 뇨 알부민 비율(uACR)을 제시해야 한다. C-반응성 단백질에 대한 혈액 샘플은 베이스라인 방문시에 수집한다.
혈청 화학: 혈청 화학을 평가하기 위한 혈액 샘플은 SV2 [ 실시예 2 만 ], 베이스라인에서, 및 매년 28, 52, 76, 104, 128, 156, 180, 208주에 2회 수집한다. 모든 다른 주목받는 방문에서 혈청 크레아티닌 및 eGFR을 실시한다. 혈청 화학은 다음 에세이를 포함한다: 나트륨, 칼륨, 비카보네이트, 클로라이드, 칼슘, 마그네슘, 인, 글루코오스, 크레아티닌, 혈액 요소성 질소 (BUN), 크레아틴 포스포키나제 (CPK), 요산, 알부민, 및 총 단백질. 주: 베이스라인 값으로부터 eGFR에서의 ≥50% 감소가 관찰되면, 30 내지 60일 내에 반복 중앙 검사실 측정을 실시해야 한다.
간 기능을 평가하기 위한 혈액 샘플은 SV2, 베이스라인, 28주 동안 매 4주, 28주 내지 52주까지 매 8주, 및 53주부터 연구 마지막까지 매년 2회로 수집한다. EOT 방문 시에도 혈액 샘플을 수집한다. 간 기능 검사는 다음을 포함한다: 총 빌리루빈, 알칼리성 포스파타제, ALT/SGPT, AST/SGOT, 및 락테이트 데하이드로게나제 (LDH).
철 지수를 평가하기 위한 혈액 샘플은 SV1, 베이스라인, 12주까지 매 4주, 12주 내지 52주까지 매 8주, 및 53주 내지 연구 마지막까지 매 12주에 수집한다. EOT 방문 시에도 혈액 샘플을 수집한다. 평가는 다음 지수를 포함한다: 페리틴, 철, TIBC, 및 TSAT.
베이스라인, 28주, 및 52주 방문시에 콜레스테롤 수준을 평가하기 위하여 혈액 샘플을 수집하고 다음 유형의 지질에 대해 검사하였다: 총 콜레스테롤, 저밀도 지단백질 (LDL), 고밀도 지단백질 (HDL), 및 트리글리세리드. 바이오마커 분석용 샘플(헵씨딘, 혈관 내피 성장 인자[VEGF])은 베이스라인, 12주, 28주, 및 EOT 방문시에 얻는다. EPO 분석용 혈액 샘플은 베이스라인 및 4, 12, 28, 및 52주에 얻는다.
PK 평가용 혈장 샘플은 모 화합물 (화합물 1) 및 그의 대사물 양쪽에 대해서만 분석하기 위하여 수집한다. PK에 대한 수집 시점은 4, 12, 28, 및 52주를 포함한다.
바이오마커 (예를 들어, HIF 경로의 활성화와 관련된 인자)의 실험실 측정에 사용될 수 있는 추가적 혈액 및 뇨 샘플은 베이스라인 및 28주에 수집한다. 대상체들은 장래의 유전자 분석(예를 들어, DNA, mRNA)을 위해 혈액 샘플을 얻어서 보관하는데 선택적 동의를 제시하도록 요청받았다.
실시예 2 단독의 경우: ACTH (코신트로핀) 자극 시험은 EU에 사는 200명의 대상체 서브세트에서 베이스라인 및 12주 내지 52주에(또는 대상체가 52주 연구 방문 이전에 조기에 연구 약물을 영구적으로 중단하는 경우 EOT 방문시에) 실시한다. 상기 자극 시험 동안, 코신트로핀 투여하기 전에 혈청 코르티솔을 측정하며, 코신트로핀 투여한 후 30분 및 60분에 다시 측정한다. 코신트로핀은 0.25 mg (가득찬 바이얼) IV 푸시(push)로 투여된다. 시험 결과에 따라서, 개별 대상체에서 결과의 임상적 유의성을 확인하기 위하여 이른 아침 코르티솔 및 ACTH 측정이 필요할 수 있다.
6.3.3 활동 계획
이 과정 계획에 충실하도록 모든 노력을 기울려야 하며, 매 연구 방문시 모든 평가를 완료해야 한다.
프리스크리닝 방문(Pre-Screening Visit)
스크리닝 실패를 최소화하기 위하여, 전체 스크리닝을 실시하기 전에 대상체가 HemoCue® Hgb를 갖도록 하는 선택적 프리스크리닝 방문이 있다. 실시예 1의 연구의 경우, 프리-스크린 HemoCue® Hgb가 <10.0 g/dL이면, 시험실시시설은 SV1를 실시할 수 있고, 이는 바람직하게는 프리스크리닝과 동일날에 생길 것이다. 실시예　2의 연구의 경우, 프리-스크린 HemoCue® Hgb가 미국에서 8.0 내지 11.0 g/dL (포괄적)이거나 또는 미국 이외에서 9.0 내지 12.0 g/dL (포괄적)이면, 시험실시시설은 SV1를 진행하며, 이는 바람직하게는 프리스크리닝과 동일날에 생길 것이다.
스크리닝 방문
스크리닝 기간은 최대 28일 지속이다. 2회 스크리닝 방문(SV1 및 SV2)은 투여하기 전(베이스라인 방문 또는 1일) 28일 이내에 실시되어야 한다. 2회 스크리닝 방문 사이에는 최소 4일이 있어야하고, SV2와 베이스라인 방문 사이에는 최소 4일이 있어야 한다.
스크리닝 방문 1 (SV1):
SV1에서, 다음 활동/과정을 실시한다:
·사전정보 동의. 실시예 2에서 연구를 위해: 유럽에서 200명의 대상체 서브세트에서 부신 기능의 하위연구(substudy)를 위해 추가의 선택적 동의를 포함;
·적합성 기준 검토;
·심박수 및 혈압을 비롯한 바이탈 사인(휴식한 지 5분 후 및 채혈하기 전에 착석 위치에서 평가)
·실험 과정: CBC (감별을 동반하지 않음); 철 지수.
실시예 1에서의 연구의 경우, SV1에서 Hgb가 10.0-10.5 g/dL이면, SV2 이전에 1회의 재검 CBC를 실시해야 한다. 재검 Hgb가 >10.0 g/dL이면, 대상체는 SV2를 진행하지 않아야 한다. SV1에서 Hgb가 >10.5 g/dL이면, 대상체는 이 시점에서 추가의 스크리닝을 하지 않아야 한다.
실시예 2에서의 연구의 경우, SV1에서 Hgb가 미국에서 11.1-11.5 g/dL이거나 또는 미국 이외에서 12.1 12.5 g/dL이면, SV2 이전에 1회의 재검 CBC를 실시해야 한다. 재검 Hgb가 미국에서 >11.0 g/dL이거나 또는 미국 이외에서 >12.0 g/dL이면, 대상체는 SV2를 진행하지 않아야 한다. SV1에서 Hgb가 미국에서 >11.5 g/dL이거나 또는 미국 이외에서 >12.5 g/dL이면, 대상체는 이 시점에서 추가의 스크리닝을 하지 않아야 한다.
스크리닝 방문 2 (SV2):
SV2에서, 다음 활동/과정을 실시한다:
· 적격 기준 검토;
· 신체 검사;
· 인구통계학적 및 병력
· 심박수 및 혈압을 비롯한 바이탈 사인(휴식한 지 5분 후 및 채혈하기 전에 착석 위치에서 평가)뿐만 아니라 신장 및 체중;
·실험 과정: 엽산 및 비타민 B12 수준; CBC (감별을 동반하지 않음); 혈청 크레아티닌 및 eGFR을 비롯한 혈청 화학; 간 기능 검사; 임신 가능성이 있는 여성의 경우 혈청 임신 검사 (적격 대상체는 적합한 피임 방법을 이용하도록 권고될 것임);
· 이전의 및 현재의 약물 사용.
실시예 1에서의 연구의 경우, 중앙 검사실로부터 2개 Hgb 값의 평균은 시험에 포함되기에 자격을 갖도록 <10.0 g/dL 여야 한다. 대상체의 Hgb가 SV1 및/또는 SV2 이후에 +/- 1회 재검 Hgb를 만족시키지 못하면, 대상체는 스크린 실패로 간주되어야 한다.
실시예 2 에서의 연구의 경우 , 중앙 검사실로부터 2개 Hgb 값의 평균은 시험에 포함되기에 자격을 갖도록 미국에서는 8.0 내지 11.0 g/dL (포괄적)이어야 하고 미국 이외에서는 9.0 내지 12.0 g/dL (포괄적)이어야 한다. 대상체의 Hgb가 SV1 및/또는 SV2 이후에 +/- 1회 재검 Hgb를 만족시키지 못하면, 대상체는 스크린 실패로 간주되어야 한다.
대상체 재검
처음에는 실험실 검사 결과를 기본한 연구에 대해 자격을 갖추지 못한 대상체는 28일 스크리닝 기간 이내에 연구자들의 분별에 따라 1회 재검될 수 있다.
대상체 재스크리닝:
스크리닝 기간 동안 Hgb 또는 eGFR에 대한 기준을 만족시키지 못하는 대상체는 대상체의 상태가 진전되고 또한 대상체가 연구에 적격이라 생각되면 연구자들의 분별에 따라 재스크리닝 고려될 수 있다. 또한, 낮은 TSAT, 페리틴, 엽산, 또는 B12 값을 기본으로 하여 상기 연구에 자격을 갖추지 못한 대상체는 대체 요법을 받은 후 재스크리닝 고려될 수 있다. 스크리닝은 3회 이하의 시도(스크리닝 및 2회의 추가적 재스크리닝 시도)에 한정된다.
베이스라인 방문(1일):
베이스라인 방문은 2회 스크리닝 방문 (SV1 및 SV2)의 28일 이내에 실시되어야 하며, 마지막 스크리닝 방문(SV2)과 베이스라인 방문 사이에는 최저 4일이 경과되어야 한다.
베이스라인 방문시, 하기 활동/과정이 실시된다:
· 무작위화
· 12-리드 ECG (바이탈 사인 측정 및 채혈 이전)
· 심박수 및 혈압을 비롯한 바이탈 사인(휴식한 지 5분 후 및 채혈하기 전에 착석 위치에서 평가);
·실험 과정: uACR에 대한 무작위 지점 뇨 샘플; 응집 시험; C-반응성 단백질; CBC (감별을 동반하는); 망상적혈구 수; 혈청 화학 및 eGFR; 간 기능 검사; 철 지수; 지질 프로파일; EPO; 바이오마커 (헵씨딘, VEGF); 실험 샘플; 실시예 2에서의 연구만을 위한 경우: ACTH (코신트로핀) 자극 시험 (EU에서 검체 서브세트에 대해)
· 스크리닝 방문 이래 새로운 조건에 대한 병력 검토
· 스크리닝 방문 이래 약물 사용;
· 연구 약물 평가 및 과정:
o 대상자는 베이스라인 방문 동안 조사 지역에서의 연구 약물 제1 용량을 섭취할 것이다;
o 투여 개시에 대한 HemoCue®에 의한 Hgb
o 화합물 1 분배;
o 다베포에틴 알파 분배 (지역 제품 라벨에 따라);
o 페리틴 ≥100 ng/mL 및 TSAT ≥20%를 유지하기 위하여 필요에 따라서 경구 철분 보충제 (지역 제품 라벨에 따라; 섹션 8.4.6, 철분 보충 참조);
· 필요에 따라 AE 평가(제1 용량의 연구 약물을 투여받은 후).
1년 치료 기간 방문 (2일에서 52주까지):
1년 치료 기간 방문 동안 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 28, 32, 36, 40, 44, 48, 및 52 주에서, 다음 활동/과정을 실시한다:
· 심박수 및 혈압을 비롯한 바이탈 사인(휴식한 지 5분 후 및 채혈하기 전에 착석 위치에서 평가);
· 체중 (12, 24, 36, 및 52주);
· 실험 과정: CBC (2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 28, 32, 36, 40, 44, 48, 및 52주; 28 및 52주에 감별); 망상적혈구 수(4, 12, 28, 및 52주); 혈청 화학 (28 및 52주); 혈청 크레아티닌 및 eGFR (4, 8, 12, 20, 36, 및 44주; 또한 혈청 화학의 일부로서 28 및 52주); 간 기능 검사 (4, 8, 12, 16, 20, 24, 28, 36, 44, 및 52주); 철 지수 (4, 8, 12, 20, 28, 36, 44, 및 52주); 지질 프로파일 (28 및 52주); EPO (4, 12, 28, 및 52주); 바이오마커 (12 및 28주); PK (4, 12, 28, 및 52주; 화합물 1에 대해 무작위화된 대상체에 대해서만 취한 샘플); 실험 샘플 (28주); 실시예 2에서의 연구만을 위한 경우: ACTH (코신트로핀) 자극 시험 (EU에서 대상체 서브세트에 대해 12 및 52주);
· PK 샘플 (4, 12, 28, 및 52주) 이전에 대상체의 마지막 용량의 화합물 1의 기록일 및 시간
· 안전성 평가: AE 평가; RBC 수혈 및 ESA 구명 콜렉션; 치료적 방혈(phlebotomy) 콜렉션; MACE 평가항목 질문표;
· 약물 평가 및 과정: 병용 약물의 검토; 용량 조절을 위한 HemoCue®에 의한 Hgb; 처방 확인(drug reconciliation) - 연구 약물 (화합물 1 또는 다베포에틴 알파) 처방 확인은 약학 취급설명에 따라 실시할 것이다: 화합물 1은 필요에 따라 분배된다; 다베포에틴 알파가 분배된다 (지역 제품 라벨에 따라); 페리틴 ≥100 ng/mL 및 TSAT ≥20%를 유지하기 위해 필요에 따라 철분 보충 (지역 제품 라벨에 따라).
2년 치료 기간 방문 (53주 내지 104주)
2년간의 치료 기간 방문 동안 64, 76, 88, 및 104주에, 다음 활동/과정을 실시한다:
·심박수 및 혈압을 비롯한 바이탈 사인(휴식한 지 5분 후 및 채혈하기 전에 착석 위치에서 평가);
·체중 (104주);
·실험 과정: CBC (64, 76, 88, 및 104주; 76 및 104주에 감별); 혈청 크레아티닌 및 eGFR을 비롯한 혈청 화학 (실시예 1에서의 연구의 경우: 64, 76 및 104주. 실시예 2에서의 연구의 경우: 76 및 104주); 간 기능 검사 (76 및 104주); 철 지수 (64, 76, 88, 및 104주);
·안전성 평가: AE 평가; RBC 수혈 및 ESA 구명 콜렉션; 치료적 방혈 콜렉션; MACE 평가항목 질문표;
· 약물 평가 및 과정: 병용 약물의 검토; 용량 조절을 위한 HemoCue®에 의한 Hgb; 처방 확인 - 연구 약물 (화합물 1 또는 다베포에틴 알파) 처방 확인은 약학 취급설명에 따라 실시할 것이다: 화합물 1은 필요에 따라 분배된다; 다베포에틴 알파가 분배된다 (지역 제품 라벨에 따라); 페리틴 ≥100 ng/mL 및 TSAT ≥20%를 유지하기 위해 필요에 따라 철분 보충 (지역 제품 라벨에 따라).
3/4년 치료 기간 방문 (116주 내지 208주)
3/4년 치료 기간 방문 동안 116, 128, 140, 156, 168, 180, 192, 및 208주에, 다음 활동/과정을 실시한다:
·심박수 및 혈압을 비롯한 바이탈 사인(휴식한 지 5분 후 및 채혈하기 전에 착석 위치에서 평가);
·체중 (156주 및 208주);
·실험 과정: CBC (116, 128, 140, 156, 168, 180, 192, 및 208주; 128, 156, 180, 및 208주에 감별); 혈청 크레아티닌 및 eGFR을 비롯한 혈청 화학 (128, 156, 180, 및 208주); 간 기능 검사 (128, 156, 180, 및 208주); 철 지수 (116, 128, 140, 156, 168, 180, 192, 및 208주);
·안전성 평가: AE 평가; RBC 수혈 및 ESA 구명 콜렉션; 치료적 방혈 콜렉션; MACE 평가항목 질문표;
· 약물 평가 및 과정: 병용 약물의 검토; 용량 조절을 위한 HemoCue®에 의한 Hgb; 처방 확인 - 연구 약물 (화합물 1 또는 다베포에틴 알파) 처방 확인은 약학 취급설명에 따라 실시할 것이다: 화합물 1은 필요에 따라 분배된다; 다베포에틴 알파가 분배된다 (지역 제품 라벨에 따라); 페리틴 ≥100 ng/mL 및 TSAT ≥20%를 유지하기 위해 필요에 따라 철분 보충 (지역 제품 라벨에 따라).
치료 방문의 종료
연구를 마치면 치료 평가를 종료한다. 어떤 이유로든 연구 약물을 조기에 중단한 대상체는 후속 수순으로 정의된 연구 방문에 참석해야 하며 연구 동안 활동 계획에 따라 지속적으로 모니터링되어야 한다.
EOT 방문시, 다음 활동/과정을 실시한다:
·심박수 및 혈압을 비롯한 바이탈 사인(휴식한 지 5분 후 및 채혈하기 전에 착석 위치에서 평가) 뿐만 아니라 체중;
·실험 과정: CBC (감별을 동반하지 않음); 혈청 크레아티닌 및 eGFR; 간 기능 검사; 철 지수; 바이오마커 (헵씨딘, VEGF); 실시예 2에서의 연구만을 위한 경우: ACTH (코신트로핀) 자극 시험 (검사는 부신 기능 하위 연구의 일부이고 52주 연구 방문 이전에 조기에 영구적으로 연구 약물을 중단한 대상체에 대해 EOT 방문시에만 실시될 것이다);
·안전성 평가: AE 평가; RBC 수혈 및 ESA 구명 콜렉션; 치료적 방혈 콜렉션; MACE 평가항목 질문표;
·병용 약물의 기록;
·처방 확인: 연구 약물 (화합물 1 또는 다베포에틴 알파) 처방 확인은 약학 취급설명에 따라 실시할 것이다.
후속 방문
후속 방문은 EOT 방문 4주 후에 직접 또는 전화로 실시하였다. 다음 활동/과정을 실시한다:
· AE 평가
· RBC 수혈 및 ESA 구명 콜렉션
· 치료적 방혈 콜렉션
· MACE 평가항목 질문표
6.3.4 데이터 분석
효능 분석
주요 유효성 평가항목뿐만 아니라 모든 주요 및 기타 부차적 평가항목(secondary endpoint)은 치료군뿐만 아니라 연구 방문 및/또는 분석 기간에 의한 기술 통계학을 이용하여 적절히 요약한다. Hgb의 평균값뿐만 아니라 선택된 기타 효능 파라미터(parameter)는 연구 방문/치료군에 의한 기간으로 플럿팅한다.
주요 유효성 평가항목의 분석
주요 유효성 평가항목은 베이스라인(평균 전처리 Hgb)에서부터 24 - 36주(포괄적)의 평균 Hgb까지의 평균 Hgb 변화로 정의된다.
주요 유효성 평가항목의 주요 분석
상기 주요 분석은 무작위화된 층에 의해 계층화된 분산 분석(ANOVA)을 이용한다. 상기 모델 내에서 치료군 사이의 층 특이적 차(strata-specific differences)는 층 크기에 비례하는 가중치(weight)와 조합된다. 상기 모델로부터 화합물 1 군과 다베포에틴 알파 군 사이의 차에 대한 2-측 95% 신뢰 구간을 얻는다. 다베포에틴 알파에 대한 화합물 1의 비열성(noninferiority)은 상기 모델에 대해 얻은 치료군들 사이의 차 (화합물 1 - 다베포에틴 알파)에 대한 95% 신뢰 구간의 하한을 비-열성 마진 -0.5 g/dL과 비교함으로서 작성한다.
상기 주요 분석은 전체 분석 집단 및 할당된 치료를 이용하여 실시한다. 구명요법의 개시 후 임의 시점뿐만 아니라 연구 약물 치료를 조기에 중단한 후의 임의 시점에서 수집된 데이터를 비롯한 분석 시점에서 전체 분석 집단에 포함된 대상체에 대해 연구하는 동안 수집된 모든 데이터가 상기 주요 분석에 사용된다. 손실 데이터는 평가 기간에 가장 가까운 베이스라인 결측값 대체(baseline imputation) (실시예　1), 또는 Hgb 데이터로의 회귀(실시예 2)를 이용함으로써 취급한다 .
해당관청의 승인이 정식 MACE 분석을 필요로 하지 않는 지리학에서, 효능 및 안전성 분석은 무작위화 이후 52주 완료시 충분한 수의 대상체에서 실시되어 상기 지리에서 등록을 지원한다. 상세 내용은 지리학-특이적 SAP에 제시된다.
부차적 효능 평가항목(Key Secondary Efficacy Endpoint)의 분석
부차적 효능 평가항목 분석은 무작위화된 전체 분석 집단 및 할당 치료를 이용하여 실시된다. 부차적 효능 평가항목의 분석은 실제 치료를 받은 PP 집단을 이용하여 반복한다. 전반적 유형 I 에러율을 대조하기 위하여, 계층 시험 과정을 주요 및 부차적 효능 평가항목에 적용하고, 상세한 사항을 SAP에 제시한다.
베이스라인 (평균 전치료 Hgb)과 부차적 평가 기간 (40-52주) 사이의 Hgb 값에서 평균 변화 분석: 이 평가항목은 부차적 평가 기간 (40-52주) 동안 임의 측정의 부재시 동일한 결측값 대체 방법(method of imputation)을 비롯하여 주요 유효성 평가항목에 대해 특정된 것과 동일한 방법을 이용하여 분석한다. 주요 유효성 평가항목의 민감성 분석과 유사한 민감성 분석을 실시하고 그 상세 내용을 SAP에 제시한다.
주요 평가 기간 (24-36주) 동안 표적 범위 내의 평균 Hgb를 갖는 대상체의 비율 분석: 각 대상체는 2진 변수("예/아니오")를 이용하여 분류된다. 주요 평가 기간 (24-36주) 동안 표적 범위 내의 평균 Hgb를 갖는 임의 대상체에게 "예" 분류를 할당한다. 주요 평가 기간 동안 이용할 수 없는 값을 갖는 대상체를 비롯한 기타 모든 대상체는 "아니오" 카테고리로 분류된다. 치료간 차이(between-treatment difference)는 코크란 만텔 헨젤 (CMH) 가중치(weighting)을 이용하는 신뢰 구간으로 요약한다.
베이스라인에서부터 52주까지 투여된 IV 원소 철의 주당 평균 용량의 분석: 각 대상체에 있어서, 1일에 시작하여 52주에 이르기까지 임의 시간에 투여된 IV 원소 철의 주당 평균 용량 (mg)은 관찰된 데이터를 기본으로 하여 산출한다. 이는 1일 내지 52주까지 투여된 IV 원소 철의 총 누적 용량(mg)을 52주 방문까지의 연구에서 잔류한 대상체의 주수로 나누어서 산출된다. 치료간 차이는 주요 평가항목에 대해 이용된 것과 유사한 신뢰 구간으로 요약한다.
베이스라인에서부터 52주까지 RBC 수혈을 받는 대상체의 비율 분석: 각 대상체는 상기 평가항목의 분석을 위해 2진 변수("예"/"아니오")를 이용하여 분류된다. 1일에 시작하여 52주에 이르기까지 임의 시점에 RBC 수혈을 받는 대상체에 "예" 분류를 할당한다. 그외 모든 대상체를 "아니오" 카테고리로 분류한다. 치료간 차이는 CMH 가중치를 이용하는 신뢰 구간으로 요약한다. 첫 RBC 수혈 시간을 또한 요약한다.
추가의 부차적 효능 평가항목의 분석: 전체 부차적 효능 평가항목의 상세한 요약은 결측값 대체(imputation)없이 관찰된 데이터를 이용하여 제시된다. 분석은 치료군 차이에 대한 2-측 95% 신뢰 구간의 제시와 함께 치료군에 의한 기술 통계학의 제시로 이루어진다. 부차적 평가항목의 기술 요약은 층별화없이 실시된다.
안전성 분석
MACE의 분석
제1 판정 MACE 까지의 시간인 주요 안전성 평가항목은 [제1 MACE의 날짜 - 연구 약물의 제1 투여날짜]로 분석한다. MACE는 전원인 사망률, 비치명적 심근경색, 또는 비치명적 중풍으로 정의된다. 연구 클로져에 의한 MACE를 경험하지 않은 대상체는 그의 마지막 연구 평가일에 검열된다. 위험 비율 (화합물 1/다베포에틴 알파) 및 그의 95% 신뢰 구간은 계층화된 Cox 비례 위험 모델로부터 얻는다. 상기 연구는 MACE의 단독 평가를 제시하기 위해 고안된 것이 아니기 때문에, 상기 분석은 기술(descriptive) 분석으로 간주된다. MACE 평가항목의 상기 주요 분석에 대해 기재된 것과 유사한 분석은, 대상체가 이전에는 MACE를 갖지 않았다면 연구 치료의 중단 이후 4주에 대상체를 검열하여 실시된다.
주요 MACE 분석은 2개의 별도로 계획된 NDD- CKD 연구 (실시예 1 및 실시예 2)에 대해 생기는 모든 사례를 기본으로 한다.
유해 사례( AE )의 분석
유해 사례는 안정성 집단 내의 모든 대상체에 대한 AE를 갖는 대상체의 수 및 퍼센트를 이용함으로써 요약된다. 모든 AE는 MedDRA를 이용하여 코딩된다. 치료가 긴급한 AE 및 치료 후 AE는 각 치료군에 대한 SOCPT(System Organ Class and Preferred Term)에 의해 요약된다. 유해 사례는 또한 그의 최대 심각도에 의해 요약된다. 다음 유형의 AE에 대해서도 요약이 또한 제시된다:
·SAE
·관련 AE (연구자에 의해 결정되는 바와 같이 "무관한" 것 이외의 연구 약물에 대한 관계로 모든 카테고리를 포함)
· 연구 약물의 조기 중단을 야기하는 AE
잔류하는 안정성 평가항목
다음 안정성 평가항목은 시간 대 사례 방법을 이용하여 분석한다:
· MACE의 개별 성분 (사망, 심근경색, 중풍)
· 혈전색전증 사례(동맥 혈전, DVT, PE, 또는 관 접근 혈전증과 같이 정의됨)
이들 평가항목의 경우 평가항목의 발생("예"/"아니오")은 각 치료군에 대해 제시된다. 카플란-마이어 곡선은 각 평가항목에 대해 평가항목 프리 생존 시간(즉, 평가항목 또는 사망때까지의 시간)으로 제시된다. 베이스라인 이후 Hgb > 12.0 g/dL, >13.0 g/dL, 또는 >14.0 g/dL를 갖는 대상체의 비율 분석은, 이하의 경우이면 대상체를 "예"로 분류한다:
· 1일 후 임의 시간에서 임의의 값 Hgb >12.0 g/dL
· 1일 후 임의 시간에서 임의의 확인된 값 Hgb >12.0 g/dL
· 1일 후 임의 시간에서 임의의 값 Hgb >13.0 g/dL
· 1일 후 임의 시간에서 임의의 확인된 값 Hgb >13.0 g/dL
· 1일 후 임의 시간에서 임의의 값 Hgb >14.0 g/dL
· 1일 후 임의 시간에서 임의의 확인된 값 Hgb >14.0 g/dL
설정된 임계치를 초과하는 Hgb 값은 상기 임계치를 초과하는 2개의 연속적인 값이 존재하면 확인된 것으로 간주한다. 2개의 연속적인 평가의 2번째 평가는 첫번째 평가 이후 최대 12주에 실시되어야 한다. 베이스라인 이후의 유용 데이터를 갖지 않는 대상체는 상기 분석으로부터 배제한다. 다른 모든 대상체는 "아니오" 카테고리에 분류된다.
베이스라인 이후 임의의 2주 간격 내에 >1.0 g/dL 또는 임의의 4주 간격 내에 >2.0 g/dL 증가하는 임의의 Hgb를 갖는 대상체의 비율 분석은, 1일 이후 임의 시점에서 다음 기준 중의 적어도 1개가 충족되면 대상체를 "예"로 분류한다:
· 임의의 2주 간격 내에 Hgb가 >1.0 g/dL 증가한다;
· 임의의 4주 간격 내에 Hgb가 >2.0 g/dL 증가한다.
베이스라인 이후 유용 데이터를 갖지 않는 대상체는 상기 분석으로부터 배제한다. 다른 모든 대상체는 "아니오" 카테고리로 분류한다.
각 연구 방문에 대한 연속적 및 카테고리 파라미터 및 상기 연속 파라미터에 대한 베이스라인으로부터의 변화의 관찰 값은 바이탈 사인 및 임상적 실험 결과에 대해 기술하도록 요약된다. 선택된 실험실 파라미터의 그래픽 표시도 또한 제시된다.
추가 평가
병용 약물:
종래 약물 및 병용 약물은 WHO(World Health Organization) 약물 사전을 이용하여 코딩된다. 종래 약물은 연구 약물을 처음 투여한 날 이전에 섭취한 임의의 약물로 정의된다. 병용 약물은 연구 약물을 처음 투여한 날로부터 연구 약물을 마지막으로 투여한 날까지의 임의 시간에 섭취한 임의 약물로 정의된다. 수혈, ESA 구명 요법 및 치료적 방혈 콜렉션의 전체 수는 베이스라인 이후 전체뿐만 아니라 기간으로 요약된다.
바이오마커: 바이오마커 (헵씨딘 및 VEGF)는 베이스라인에서 및 베이스라인 이후의 방문에 의해 기술적으로 요약된다.
약물동태학: PK 측정에 대해 기술적 및 그래픽적 요약이 생성된다.
CKD-EPI 크레아티닌 방정식
추산 사구체 여과량(estimated glomerular filtration rate: eGFR)은 만성 신장병 역학 협업 (CKD EPI) 크레아티닌 방정식을 이용하여 혈청 크레아티닌 (동위체 희석 질량 분광법 [IDMS], mg/dL으로 검량)으로부터 산출한다(Levey et al. 2009).
CKD-EPI 크레아티닌 방정식은 다음과 같다:
eGFR = 141 x min(SCr/k,1)α x max(SCr/k,1)-1.209 x 0.993Age x [1.018, 여성의 경우] x [1.159, 흑인의 경우],
여기서,
SCr은 혈청 크레아티닌(mg/dL)이고,
k = 여성의 경우 0.7이며,
k = 남성의 경우 0.9이고,
α = 여성의 경우 -0.329이며,
α = 남성의 경우 -0.411이고,
min = SCr/k의 최소 또는 1
max = SCr/k의 최대 또는 1
부신 기능 모니터링을 위한 ACTH (코신트로핀) 자극 시험
부신피질자극 호르몬 (ACTH) 자극 시험은 부신의 기능 및 ACTH에 대응하는 이들의 능력을 평가한다. 부신피질자극 호르몬은 부신이 코르티솔을 방출하도록 자극하는 뇌하수체에서 생산된 호르몬이다. 코신트로핀은 ACTH의 합성 형태이다. ACTH 자극 시험은 부신 기능부전의 최적 표준 에세이로 인식된다.
순차적 ACTH (코신트로핀) 자극 시험은 유럽(EU) 지역에서 무작위화되고 상기 시험에 참여하는 것에 동의한 최초의 200명의 대상체 (치료군당 약 100명의 대상체)에 대해 실시한다. 시험은 베이스라인(투여전), 12주, 및 52주 연구 방문시에, 또는 대상체가 52주의 연구 방문 이전에 조기에 연구 약물을 영구적으로 중단한 경우 치료 종료(EOT) 방문시에 실시한다. 연구 약물의 최초 투여의 30일 이내에 에스트로겐을 섭취한 여성 대상체는 부신 기능 모니터링 하위연구로부터 배제되어야 한다.
시험의 상세내용:
· 혈청 코르티솔 측정을 예비시험하기 위한 혈액 샘플 취득 (코신트로핀을 투여하기 이전에 수집)
· 정맥 (IV) 푸시(push)를 통하여 0.25 mg 코신트로핀 투여
· 코신트로핀을 투여한 후 30분 및 60분에 혈청 코르티솔 측정용 혈액 샘플을 취득
6.4 실시예 3: 선택된 제형의 약물동태학
본원에 기재된 바와 같은 화합물 1의 2개의 정제 제형의 약물동태학적 프로파일을 평가하기 위하여 연구를 실시하였다. 제형 1은 다음의 과립상 내 성분을 포함하는 정제였다: 150 mg 화합물 1, 158.4 mg 미세결정성 셀룰로오스, 9.53 mg 아이소말트, 10.70 mg 전분 글리콜산 나트륨, 3.57 mg 라우릴황산 나트륨, 및 8.92 mg 포비돈. 제형 1은 또한 다음의 과립상 외 성분을 포함한다: 14.28 mg 전분 글리콜산 나트륨; 0.89 mg 콜로이드성 이산화규소, 및 0.71 mg 마그네슘 스테아레이트. 제형 2는 다음의 과립상 내 성분을 포함하는 정제였다: 150 mg 화합물 1, 57.46 mg 미세결정성 셀룰로오스, 6.90 mg 전분 글리콜산 나트륨, 및 6.44 mg 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스. 제형 2는 다음의 과립상 외 성분을 더 포함한다: 6.9 mg 전분 글리콜산 나트륨, 0.575 mg 콜로이드성 이산화규소, 및 1.725 mg 마그네슘 스테아레이트, 및 약 2.0중량% 내지 약 6.0중량%의 Opadry®의 필름 코팅 성분. 제형 2는 상기 기재된 실시예에 사용되는 반면에, 제형　1은 이전의 임상 연구에 사용되었다.
이 연구의 주요 목적은 기준 제형 1에 비교하여 제형 2의 단일 용량 생체이용성을 절식 조건하에서 평가하고, 또 제형 2의 단일 용량 생체유용성에 대한 대상체의 식사(식사섭취 그룹 대 절식 그룹)의 효과를 평가하는 것이었다. 상기 연구의 부수적 목적은 식사섭취 조건(제형 2) 및 절식 조건(제형 1 및 2) 하에서 투여된 제형 1 및 2의 약물동태학적 파라미터를 특징화하고; 화합물 1의 단일 투여의 안전성 및 용인성을 모니터링하기 위한 것이다. 상기 연구는 건강한 지원자에서, 3개 기간, 6 시퀀스로 나눠서 행하는 크로스오버 설계를 이용하여 오픈 라벨이고, 단일 투여, 무작위로 할당된, 상대적 생물유용성 연구였다. 연속적인 투여 사이에 적어도 3일간의 휴약 기간(washout period)이 있었다. 대상체는 다음 치료에 무작위로 할당되었다.
· 치료 A: 절식 조건에서 투여된 제형 1.
· 치료 B: 절식 조건에서 투여된 제형 2.
· 치료 C: 식사섭취 조건에서 투여된 제형 2.
식사 섭취군의 대상체에게는 투여하기 전에 다음의 고지방 식사를 주었다: 버터에 튀긴 계란 2개, 돼지 베이컨 2줄, 버터를 바른 토스트 2장, 해시 브라운 포테이토 4온스, 및 전류 8온스. 고지방식을 마친지 5분 이내에 투여를 하였다.
0시간(투여 전) 및 각 투여한 지 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 16 및 24 시간 후에 일련의 혈액 샘플 (각각 6 mL)을 수집하였다. 혈액 샘플들을 원심분리시켜 혈장을 분리하고, 상기 혈장은 시트르산 용액을 사용하여 안정화시킨 다음, 생물분석 실험실에 보내기 전에 -70℃ 이하로 냉동 저장하였다. WIL 리서치 라보라토리즈(오하이오 애쉬랜드)에서 적합한 HPLC/MS-MS 방법을 이용하여 화합물 1에 대해 샘플을 분석하였다.
화합물 1에 대하여 다음의 약물동태학적 파라미터는 논컴파트먼트 분석(non-complartmental analysis)의 표준 방법을 이용하여 혈장 농도로부터 평가하였다:
· Cmax - 혈장 농도로부터 관찰된 최대치
· Tmax - 최대 혈장 농도까지 걸린 시간
· AUC(o-t) - 선형 사다리꼴 규칙(linear trapezoidal rule)을 이용하여 산출된, 0 시간에서부터 마지막 정량가능한 농도까지의 농도-시간 곡선 하의 면적
· AUC(o- inf ) - 무한대까지 외삽된 농도-시간 곡선 하의 면적
· T1/2 - 종말상 지수 반감기
통계학적 분석은 Cmax, AUC(o-t) 및 AUC(o-inf)에 대한 검사 제품 및 참조 제품의 기학학적 평균의 비를 포함하였다. 파라미터는 분석 이전에 로그변환되었다.
총 18명의 대상체가 상기 연구를 종료하였다(12명 남성 및 6명 여성). 용량은 잘 용인되었으며 어떠한 현저한 유해 사례도 보고되지 않았다. 도 1a 및 도 1b는 절식 조건에서 제형 1 및 2로 투여된 화합물 1의 혈장 농도를 도시한다. 양쪽 제형은 유사한 프로파일을 나타내었다. 유사하게, 주요 약물동태학적 파라미터는 표 1에 나타낸 바와 같이 그룹간에는 어떠한 통계학적으로 유의한 차이를 나타내지 않았다 (비율 및 신뢰 구간은 퍼센트로 나타낸다).
최소 이승( LS ) 기하학적 평균
화합물 1
파라미터 		제형　1,
절식 조건 (R) 		제형　2,
절식 조건 (T) 		기하학적 평균 비율(T/R) LS 평균 비율에 대한 90% 신뢰 구간
AUC (0- inf )
(h·㎍/mL) 		99.1 110 111 103-119
AUC (0-t)
(h·㎍/mL) 		95.8 106 111 103-119
C max (㎍/mL) 19.0 20.6 108 97.4-120
도 2a 및 도 2b는 절식 조건 및 식사섭취 조건하에서 제형 2로 투여된 화합물 1의 혈장 농도를 나타낸다. 상기 2개 조건하에서의 농도 곡선은 고도의 유사성을 나타내었다. 그러나, 주요 약물동태학 파라미터는 표 2에 나타낸 바와 같이, 그룹간에 통계적으로 유의한 차이를 나타내었다 (비율 및 신뢰 구간은 퍼센트로 나타낸다). AUC는 약 20% 이하이었고, Cmax는 절식 조건와 비교하여 고지방 조식 이후 즉시 투여될 때 제형 2에 대해 28% 이하이었다. 이는 제형 2로 투여된 화합물 1의 약물동태학이 대상체의 식사에 의해 현저하게 영향을 받는 것을 의미한다.
최소 이승 ( LS ) 기하학적 평균
화합물 1
파라미터 		제형　2,
절식 조건 (R) 		제형　2,
식사섭취 조건 (T) 		기하학적 평균 비율(T/R) LS 평균 비율에 대한 90% 신뢰
구간
AUC (0- inf )
(h·㎍/mL) 		110 87.4 79.8 74.3-85.6
AUC (0-t) (h·㎍/mL) 106 85.0 80.1 74.8-85.9
C max (㎍/mL) 20.6 14.8 72.0 64.9-79.9
모든 투여 조건은 잘 용인되었고 어떠한 현저한 유해 사례도 보고되지 않았다. 전반적으로, 제형 2는 제형 1과 일반적인 생물학적동등성을 나타내었다. 절식 조건하에서 투여된 시험 정제 제형과 비교하여 식품과 함께 제형 2 정제 150 mg 용량이 단일 경구 투여될 때 AUC 및 Cmax는 현저하게 감소되었다.

Claims (56)

  1. 내부 과립 성분, 외부 과립 성분, 및 필름 코팅 성분을 포함하는 정제이고,
    상기 내부 과립 성분은,
    55 중량% 내지 75 중량%의 {[5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐]아미노}아세트산:
    (화합물 1),
    15 중량% 내지 35 중량%의 미결정 셀룰로오스,
    2.0 중량% 내지 4.0 중량%의 소듐 스타치 글리콜레이트(sodium starch glycolate), 및
    1.8 중량% 내지 3.8 중량%의 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스
    를 포함하고;
    상기 외부 과립 성분은,
    2.0 중량% 내지 4.0 중량%의 소듐 스타치 글리콜레이트,
    0.15 중량% 내지 0.35 중량%의 콜로이드성 실리콘 다이옥사이드, 및
    0.35 중량% 내지 1.15 중량%의 마그네슘 스테아레이트
    를 포함하며;
    상기 필름 코팅 성분은 1.0 중량% 내지 8 중량%의 Opadry®를 포함하고;
    상기 중량은 모든 내부 과립 성분 및 외부 과립 성분의 총 중량인,
    경구 투여 제형으로서,
    빈혈 치료를 필요로 하는 환자에게 상기 제형을 투여하는 것을 포함하는 빈혈 치료 방법에 사용하기 위한, 경구 투여 제형.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 내부 과립 성분은,
    60 중량% 내지 70 중량%의 {[5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐]아미노}아세트산,
    20 중량% 내지 30 중량%의 미결정 셀룰로오스,
    2.5 중량% 내지 3.5 중량%의 소듐 스타치 글리콜레이트, 및
    2.3 중량% 내지 3.3 중량%의 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스
    를 포함하고;
    상기 외부 과립 성분은,
    2.5 중량% 내지 3.5 중량%의 소듐 스타치 글리콜레이트,
    0.2 중량% 내지 0.3 중량%의 콜로이드성 실리콘 다이옥사이드, 및
    0.55 중량% 내지 0.95 중량%의 마그네슘 스테아레이트
    를 포함하며;
    상기 필름 코팅 성분은 1.0 중량% 내지 8 중량%의 Opadry®를 포함하고;
    상기 중량은 모든 내부 과립 성분 및 외부 과립 성분의 총 중량인,
    경구 투여 제형.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 내부 과립 성분은,
    65 중량%의 {[5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐]아미노}아세트산,
    25 중량%의 미결정 셀룰로오스,
    3 중량%의 소듐 스타치 글리콜레이트, 및
    2.8 중량%의 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스
    를 포함하고;
    상기 외부 과립 성분은,
    3 중량%의 소듐 스타치 글리콜레이트,
    0.25 중량%의 콜로이드성 실리콘 다이옥사이드, 및
    0.75 중량%의 마그네슘 스테아레이트
    를 포함하며;
    상기 필름 코팅 성분은 2.0 중량% 내지 6.0 중량%의 Opadry®를 포함하고;
    상기 중량은 모든 내부 과립 성분 및 외부 과립 성분의 총 중량인,
    경구 투여 제형.
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 제2항에 있어서,
    상기 내부 과립 성분은,
    150 mg의 {[5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐]아미노}아세트산,
    57.46 mg의 미결정 셀룰로오스,
    6.90 mg의 소듐 스타치 글리콜레이트, 및
    6.44 mg의 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스
    를 포함하고;
    내부 과립 성분 및 외부 과립 성분의 총 중량은 230 mg인,
    경구 투여 제형.
  7. 제6항에 있어서,
    상기 외부 과립 성분은,
    6.9 mg의 소듐 스타치 글리콜레이트,
    0.575 mg의 콜로이드성 실리콘 다이옥사이드, 및
    1.725 mg의 마그네슘 스테아레이트
    를 포함하는,
    경구 투여 제형.
  8. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 내부 과립 성분은 75 mg의 {[5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐]아미노}아세트산을 포함하는 경구 투여 제형.
  9. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 내부 과립 성분은 150 mg의 {[5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐]아미노}아세트산을 포함하는 경구 투여 제형.
  10. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 내부 과립 성분은 300 mg의 {[5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐]아미노}아세트산을 포함하는 경구 투여 제형.
  11. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 내부 과립 성분은 450 mg의 {[5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐]아미노}아세트산을 포함하는 경구 투여 제형.
  12. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 내부 과립 성분은 600 mg의 {[5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐]아미노}아세트산을 포함하는 경구 투여 제형.
  13. 제1항에 있어서,
    상기 치료를 필요로 하는 환자는 비-투석 의존성 만성 신장 질환을 가진 환자 또는 혈액 투석을 받는 환자인 경구 투여 제형.
  14. 제13항에 있어서,
    상기 환자는 150 mg/일, 300 mg/일, 450 mg/일, 600 mg/일, 또는 750 mg/일의 화합물을 포함하는 1일 용량인 유효량을 투여받는 경구 투여 제형.
  15. 제14항에 있어서,
    상기 유효량은 300 mg/일 또는 450 mg/일의 화합물을 포함하는 1일 용량인 경구 투여 제형.
  16. 제15항에 있어서,
    상기 1일 용량은 각각 150 mg의 화합물의 2개 또는 3개의 정제를 포함하는 경구 투여 제형.
  17. 삭제
  18. 삭제
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