KR20230152078A - 바다두스타트의 약물-약물 상호작용의 조절 - Google Patents

바다두스타트의 약물-약물 상호작용의 조절 Download PDF

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KR20230152078A
KR20230152078A KR1020237032509A KR20237032509A KR20230152078A KR 20230152078 A KR20230152078 A KR 20230152078A KR 1020237032509 A KR1020237032509 A KR 1020237032509A KR 20237032509 A KR20237032509 A KR 20237032509A KR 20230152078 A KR20230152078 A KR 20230152078A
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administering
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아지트 차반
스티븐 버크
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아케비아 테라퓨틱스 인코포레이티드
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Abstract

바다두스타트(즉, {[5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐]아미노}아세트산(화합물 1))인 약물(예를 들어, 제1 약물) 및 다른 약물(예를 들어, 제2 약물)(예를 들어, 인산염에 결합하는 중합체 아민(예를 들어, 세벨라머 염산염 또는 세벨라머 탄산염); 또는 특정 단백질, 수용체, 및/또는 수송체의 억제제 및/또는 기질(예를 들어, 프로베네시드, 시클로스포린, 리팜핀, 디곡신, 또는 아데포비르)을 포함하는 약물)의 투여로부터 야기되는 약물-약물 상호작용을 감소, 최소화, 또는 조절하기 위한 방법이 본원에서 제공된다.

Description

바다두스타트의 약물-약물 상호작용의 조절
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2021년 3월 1일자로 출원된 미국 특허 가출원 제63/155,022호의 이익을 주장하며, 그 전체는 참조로서 본원에 포함된다
다음 화학식을 갖는 {[5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐]아미노}아세트산(바다두스타트(Vadadustat), 코드: AKB-6548, 화합물 1)은:
프롤릴 하이드록실라아제 억제제이며, 저산소증 유도 인자(HIF) 프롤릴 하이드록실라아제의 조절에 의해 완화되는 질환(예를 들어, 말초 혈관 질환(PVD), 관상 동맥 질환(CAD), 심부전, 허혈, 저산소증 및 빈혈증)을 치료하거나 예방하기 위해 대상체에게 투여될 수 있다. 화합물 1을 투여받는 일부 대상체의 경우, 이 화합물은 다른 의약 및 치료제가 포함된 치료 요법의 일부로서 투여될 수 있다. 예를 들어, 화합물 1이 투여되는 일부 대상체는 또한 인산염 결합제(예를 들어, 인산염에 결합하는 중합체 아민); 또는 특정 단백질, 수용체 및/또는 수송체(예를 들어, 프로베네시드, 시클로스포린, 리팜핀, 디곡신, 또는 아데포비르)의 억제제 및/또는 기질과 같은 치료제를 필요로 한다. 화합물 1 및/또는 다른 약물 및 치료제(예를 들어, 인산염 결합제, 프로베네시드, 시클로스포린, 리팜핀, 디곡신, 또는 아데포비르)의 생체이용률은 대상체에게 공동 투여될 경우 잠재적으로 영향을 받을 수 있다. 예를 들어, 화합물 1이 투여되는 일부 대상체는 또한 혈청 인 수준을 조절하기 위해 인산염 결합제(예를 들어, 인산염에 결합하는 중합체 아민)를 필요로 한다. 인산염 결합제는 잠재적으로 화합물 1의 생체이용률을 감소시킬 수 있다. 따라서, 화합물 1을 다른 약물 및 치료제와 함께 투여할 때, 투여된 약물의 치료 효과에 악영향을 미치지 않도록 또는 대상체에 악영향을 미치지 않도록 임의의 이러한 약물-약물 상호작용을 조절하기 위한 새로운 방법이 필요하다.
본 발명은 부분적으로, 제1 약물인 바다두스타트와 제2 약물(예를 들어, 인산염(예를 들어, 세벨라머 염산염 또는 세벨라머 탄산염); 또는 특정 단백질, 수용체, 및/또는 수송체의 억제제 및/또는 기질(예를 들어, 프로베네시드, 시클로스포린, 리팜핀, 디곡신, 또는 아데포비르)에 결합하는 중합체 아민을 포함하는 약물) 간의 약물-약물 상호작용의 조절(예를 들어, 약물-약물 상호작용의 방지, 조절, 감소, 또는 최소화)을 야기하는 신규 치료적 요법의 놀라운 발견에 기초한다. 이러한 요법은 본원에 기술된 것을 포함하여, 환자에게 유익한 결과를 가질 수 있다.
일 양태에서, 본 발명은 제1 약물과 제2 약물 간의 약물-약물 상호작용을 방지, 조절, 감소, 또는 최소화하는 방법을 본원에서 제공하며, 방법은 대상체에게:
(a){[5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐]아미노}아세트산인 제1 약물의 유효량 또는 제1 약물의 유효량을 포함하는 약학적 조성물의 유효량; 및
(b)인산염에 결합하는 중합체 아민을 포함하는 제2 약물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하되,
대상체는 신성 빈혈증(만성 신장 질환에 부차적이거나 이와 관련이 있는 빈혈증)을 갖고,
(a)는 (b)를 투여하기 적어도 2시간 전 및/또는 (b)를 투여하고 적어도 2시간 후에 투여된다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 제1 약물과 제2 약물 간의 약물-약물 상호작용을 방지, 조절, 감소, 또는 최소화하는 방법을 본원에서 제공하며, 방법은 대상체에게:
(a) {[5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐]아미노}아세트산인 제1 약물의 유효량 또는 제1 약물의 유효량을 포함하는 약학적 조성물의 유효량; 및
(b) 인산염에 결합하는 중합체 아민을 포함하는 제2 약물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하되,
대상체는 신성 빈혈증(만성 신장 질환에 부차적이거나 이와 관련이 있는 빈혈증)을 갖고,
(a)는 (b)를 투여하기 적어도 1시간 전 및/또는 (b)를 투여하고 적어도 1시간 후에 투여된다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 약물의 생체이용률을 증가시키거나 유지하는 방법을 제공하며, 방법은 대상체에게:
(a) {[5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐]아미노}아세트산인 약물의 유효량 또는 해당 약물의 유효량을 포함하는 약학적 조성물의 유효량; 및
(b) 인산염에 결합하는 중합체 아민을 포함하는 조성물인 약물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하되,
대상체는 신성 빈혈증(만성 신장 질환에 부차적이거나 이와 관련이 있는 빈혈증)을 갖고,
(a)는 (b)를 투여하기 적어도 2시간 전 및/또는 (b)를 투여하고 적어도 2시간 후에 투여된다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 약물의 생체이용률을 증가시키거나 유지하는 방법을 제공하며, 방법은 대상체에게:
(a) {[5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐]아미노}아세트산인 약물의 유효량 또는 해당 약물의 유효량을 포함하는 약학적 조성물의 유효량; 및
(b) 인산염에 결합하는 중합체 아민을 포함하는 조성물인 약물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하되,
대상체는 신성 빈혈증(만성 신장 질환에 부차적이거나 이와 관련이 있는 빈혈증)을 갖고,
(a)는 (b)를 투여하기 적어도 1시간 전 및/또는 (b)를 투여하고 적어도 1시간 후에 투여된다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 약물의 흡수 감소를 최소화, 조절, 또는 방지하는 방법을 제공하며, 방법은 대상체에게:
(a) {[5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐]아미노}아세트산인 약물의 유효량 또는 해당 약물의 유효량을 포함하는 약학적 조성물의 유효량; 및
(b) 인산염에 결합하는 중합체 아민을 포함하는 조성물인 약물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하되,
대상체는 신성 빈혈증(만성 신장 질환에 부차적이거나 이와 관련이 있는 빈혈증)을 갖고,
(a)는 (b)를 투여하기 적어도 2시간 전 및/또는 (b)를 투여하고 적어도 2시간 후에 투여된다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 약물의 흡수 감소를 최소화, 조절, 또는 방지하는 방법을 제공하며, 방법은 대상체에게:
(a) {[5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐]아미노}아세트산인 약물의 유효량 또는 해당 약물의 유효량을 포함하는 약학적 조성물의 유효량; 및
(b) 인산염에 결합하는 중합체 아민을 포함하는 조성물인 약물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하되,
대상체는 신성 빈혈증(만성 신장 질환에 부차적이거나 이와 관련이 있는 빈혈증)을 갖고,
(a)는 (b)를 투여하기 적어도 1시간 전 및/또는 (b)를 투여하고 적어도 2시간 후에 투여된다.
구현예에서, (b)는 세벨라머 염산염 또는 세벨라머 탄산염이다.
구현예에서, (b)는 세벨라머 염산염이다.
구현예에서, (b)는 세벨라머 탄산염이다.
구현예에서, (b)는 정제로서 투여된다.
구현예에서, (b)는 분말로서 투여된다.
구현예에서, 제1 약물은 제2 약물이 투여되기 적어도 1시간 전에 투여된다.
구현예에서, 제1 약물은 제2 약물이 투여되고 적어도 2시간 후에 투여된다.
구현예에서, (a)는 (b)를 투여하기 적어도 1시간 전에 투여되되, (b)는 세벨라머 염산염 또는 세벨라머 탄산염이다.
구현예에서, (a)는 (b)를 투여하고 적어도 2시간 후에 투여되되, (b)는 세벨라머 염산염 또는 세벨라머 탄산염이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 제1 약물과 제2 약물 간의 약물-약물 상호작용을 감소 또는 최소화하는 방법을 본원에서 제공하며, 방법은 대상체에게:
(a) {[5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐]아미노}아세트산(화합물 1)인 제1 약물의 유효량 또는 제1 약물의 유효량을 포함하는 약학적 조성물의 유효량; 및
(b) OAT1/OAT3 억제제인 제2 약물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하되,
대상체는 신성 빈혈증(만성 신장 질환에 부차적이거나 이와 관련이 있는 빈혈증)을 갖고,
(a)의 양은 (b)의 부재 하에 투여되거나 단일 요법으로 투여될 때의 양과 비교해 조절된다.
또 다른 양태에서, 본 발명을 제1 약물과 제2 약물 간의 약물-약물 상호작용을 방지하는 방법을 제공하며, 방법은 대상체에게:
(a) {[5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐]아미노}아세트산(화합물 1)인 제1 약물의 유효량 또는 제1 약물의 유효량을 포함하는 약학적 조성물의 유효량; 및
(b) OAT1/OAT3 억제제인 제2 약물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하되,
대상체는 신성 빈혈증(만성 신장 질환에 부차적이거나 이와 관련이 있는 빈혈증)을 갖고,
(a)의 양은 (b)의 부재 하에 투여되거나 단일 요법으로 투여될 때의 양과 비교해 조절된다.
또 다른 양태에서, 본 발명을 제1 약물과 제2 약물 간의 약물-약물 상호작용을 조절하는 방법을 제공하며, 방법은 대상체에게:
(a) {[5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐]아미노}아세트산(화합물 1)인 제1 약물의 유효량 또는 제1 약물의 유효량을 포함하는 약학적 조성물의 유효량; 및
(b) OAT1/OAT3 억제제인 제2 약물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하되,
대상체는 신성 빈혈증(만성 신장 질환에 부차적이거나 이와 관련이 있는 빈혈증)을 갖고,
(a)의 양은 (b)의 부재 하에 투여되거나 단일 요법으로 투여될 때의 양과 비교해 조절된다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 약물의 생체이용률을 유지하는 방법을 제공하며, 방법은 대상체에게:
(a){[5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐]아미노}아세트산(화합물 1)인 약물의 유효량 또는 해당 약물의 유효량을 포함하는 약학적 조성물의 유효량; 및
(b) OAT1/OAT3 억제제인 제2 약물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하되,
대상체는 신성 빈혈증(만성 신장 질환에 부차적이거나 이와 관련이 있는 빈혈증)을 갖고,
(a)의 양은 (b)의 부재 하에 투여되거나 단일 요법으로 투여될 때의 양과 비교해 조절된다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 약물에 대한 노출 증가를 최소화하는 방법을 제공하며, 방법은 대상체에게:
(a) {[5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐]아미노}아세트산(화합물 1)인 약물의 유효량 또는 해당 약물의 유효량을 포함하는 약학적 조성물의 유효량; 및
(b) OAT1/OAT3 억제제인 제2 약물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하되,
대상체는 신성 빈혈증(만성 신장 질환에 부차적이거나 이와 관련이 있는 빈혈증)을 갖고,
(a)의 양은 (b)의 부재 하에 투여되거나 단일 요법으로 투여될 때의 양과 비교해 조절된다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 약물에 대한 노출 증가를 방지하는 방법을 제공하며, 방법은 대상체에게:
(a) {[5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐]아미노}아세트산(화합물 1)인 약물의 유효량 또는 해당 약물의 유효량을 포함하는 약학적 조성물의 유효량; 및
(b) OAT1/OAT3 억제제인 제2 약물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하되,
대상체는 신성 빈혈증(만성 신장 질환에 부차적이거나 이와 관련이 있는 빈혈증)을 갖고,
(a)의 양은 (b)의 부재 하에 투여되거나 단일 요법으로 투여될 때의 양과 비교해 조절된다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 약물에 대한 노출 증가를 조절하는 방법을 제공하며, 방법은 대상체에게:
(a) {[5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐]아미노}아세트산(화합물 1)인 약물의 유효량 또는 해당 약물의 유효량을 포함하는 약학적 조성물의 유효량; 및
(b) OAT1/OAT3 억제제인 제2 약물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하되,
대상체는 신성 빈혈증(만성 신장 질환에 부차적이거나 이와 관련이 있는 빈혈증)을 갖고,
(a)의 양은 (b)의 부재 하에 투여되거나 단일 요법으로 투여될 때의 양과 비교해 조절된다.
구현예에서, 대상체는 통풍 또는 통풍 관절염의 위험이 있거나 이를 갖는다.
구현예에서, (b)는 프로베네시드이다.
구현예에서, (b)는 정제로서 투여된다.
구현예에서, (a)의 양은 (b)의 부재 하에 투여되거나 단일 요법으로 투여될 때의 양과 비교해 감소된다.
구현예에서, (a)의 양은 (b)의 부재 하에 투여되거나 단일 요법으로 투여될 때의 양과 비교하여 약 20% 내지 약 80%만큼 감소된다.
구현예에서, (a)의 양은 (b)의 부재 하에 투여되거나 단일 요법으로 투여될 때의 양과 비교하여 약 40% 내지 약 60%만큼 감소된다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 신성 빈혈증(만성 신장 질환에 부차적이거나 이와 관련이 있는 빈혈증)을 치료하는 방법을 제공하며, 방법은 신성 빈혈증을 앓고 있는 대상체에게 {[5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐]아미노}아세트산인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하되,
화합물은 세벨라머 염산염 및 세벨라머 탄산염으로부터 선택되는 중합체 아민을 포함하는 조성물과 함께 투여하기 위한 것이다.
구현예에서, {[5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐]아미노}아세트산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물인 화합물은, 세벨라머 염산염 또는 세벨라머 탄산염으로부터 선택되는 중합체 아민을 포함하는 조성물을 투여하기 적어도 1시간 전에 투여된다.
구현예에서, {[5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐]아미노}아세트산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물인 화합물은, 세벨라머 염산염 또는 세벨라머 탄산염으로부터 선택되는 중합체 아민을 포함하는 조성물을 투여하고 적어도 2시간 후에 투여된다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 신성 빈혈증(만성 신장 질환에 부차적이거나 이와 관련이 있는 빈혈증)을 치료하는 방법을 제공하며, 방법은 신성 빈혈증을 앓고 있는 대상체에게 {[5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐]아미노}아세트산인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하되,
화합물은 프로베네시드인 OAT1/OAT3 억제제와 함께 투여하기 위한 것이다.
구현예에서, {[5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐]아미노}아세트산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물의 양은, 프로베네시드인 OAT1/OAT3 억제제의 부재 하에 투여되거나 단일요법으로 투여될 때의 양과 비교하여 감소된다.
도 1은 바다두스타트가 1) 단독으로 투여될 때; 2) 세벨라머 탄산염과 동시에 투여될 때(3일차); 3) 세벨라머 탄산염보다 1시간 전에 투여될 때(5일차); 세벨라머 탄산염보다 2시간 후에 투여될 때(7일차)의 바다두스타트의 평균(SD) 혈장 농도를 보여준다.
도 2는 세벨라머 탄산염인 인산염 결합제의 1회 투여량이 바다두스타트(300 mg)의 PK에 미치는 효과를 보여준다. 표시된 값은 기하 최소 제곱 평균 비율이며; 오차 막대는 90% 기하 신뢰 구간을 나타낸다. AUC0-Δ: 0시간부터 무한대까지 혈장 농도-시간 곡선의 곡선 아래 면적; AUC0-최종: 0시간부터 마지막 정량 가능한 농도까지 혈장 농도-시간 곡선의 곡선 아래 면적; C최대: 관찰된 최대 혈장 농도; PK: 약동학.
도 3a-3b는 1) 바다두스타트 300 mg이 단독으로 투여될 때; 및 2) 500 mg의 시클로스포린과 함께 바다두스타트 300 mg이 투여될 때의, 시간에 따른 평균(SD) 바다두스타트 혈장 농도(1일차 및 5일차)(ng/mL)를 보여준다(약동학적 집단).
도 4a-4b는 1) 바다두스타트 300 mg이 단독으로 투여될 때; 및 2) 500 mg의 시클로스포린과 함께 바다두스타트 300 mg이 투여될 때의, 시간에 따른 평균(SD) 바다두스타트-O-글루쿠로니드 혈장 농도(1일차 및 5일차)(ng/mL)를 보여준다(약동학적 집단).
도 5a-5b는 1) 바다두스타트 300 mg이 단독으로 투여될 때; 및 2) 500 mg의 프로베네시드와 함께 바다두스타트 300 mg이 투여될 때의, 시간에 따른 평균(SD) 바다두스타트 혈장 농도(1일차 및 8일차)(ng/mL)를 보여준다(약동학적 집단).
도 6a-6b는 1) 바다두스타트 300 mg이 단독으로 투여될 때; 및 2) 500 mg의 프로베네시드와 함께 바다두스타트 300 mg이 투여될 때의, 시간에 따른 평균(SD) 바다두스타트-O-글루쿠로니드 혈장 농도(1일차 및 8일차)(ng/mL)를 보여준다(약동학적 집단).
도 7a-7b는 1) 디곡신 0.5 mg이 단독으로 투여될 때; 및 2) 600 mg의 바다두스타트와 함께 디곡신 0.5 mg이 투여될 때의, 평균 (SD) 디곡신 혈장 농도(1일차 및 16일차)를 보여준다(약동학적 집단).
도 8a-8b는 1) 아데포비르 10 mg이 단독으로 투여될 때; 및 2) 600 mg의 바다두스타트와 함께 아데포비르 10 mg이 투여될 때의, 평균 (SD) 아데포비르 혈장 농도(1일차 및 7일차)를 보여준다(약동학적 집단).
바다두스타트({[5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카보닐]아미노}아세트산; (화합물1))는 저산소증 유도 인자인 프롤릴 하이드록실라아제 억제제(HIF-PH 억제제)이다.
화합물 1은 신성 빈혈증(만성 신장 질환에 부차적이거나 이와 관련이 있는 빈혈증)을 치료하거나 예방하는 데 매우 유용한 신약으로서 부상하였다.
신성 빈혈증(만성 신장 질환에 부차적이거나 이와 관련이 있는 빈혈증)을 앓고 있는 대상체는 (예를 들어, 동반 병태를 치료하거나 만성 신장 질환 또는 신성 빈혈증(만성 신장 질환에 부차적이거나 이와 관련이 있는 빈혈증)과 연관된 합병증을 치료하기 위해) 바다두스타트 치료 요법과 동시에 다른 치료제를 투여받는 중일 수 있다. 특히, 환자가 화합물 1을 다른 약물(예를 들어, 인산염에 결합하는 중합체 아민을 포함하는 약물(예를 들어, 세벨라머 염산염 또는 세벨라머 탄산염과 같은 세벨라머-기반 결합제); 또는 특정 단백질, 수용체, 및/또는 수송체의 억제제 및/또는 기질(예를 들어, 프로베네시드, 시클로스포린, 리팜핀, 또는 아데포비르)을 조합하여 투여 받을 때, 약물-약물 상호작용이 발생할 수 있다. 예를 들어, 중합체 아민을 포함하는 조성물과 함께 화합물 1을 투여하는 것은 화합물 1과 중합체 아민 간의 약물-약물 상호작용을 야기할 수 있다.
약물-약물 상호작용은 약학적 상호작용, 약동학적 상호작용, 약력학적 상호작용, 흡수, 분포, 대사, 또는 배설에 영향을 미치는 것을 포함하여, 다양한 방식으로 나타날 수 있다. 예를 들어, 약물-약물 상호작용은 화합물 1 및/또는 다른 치료제(예를 들어, 인산염에 결합하는 중합체 아민(예를 들어, 세벨라머 염산염 또는 세벨라머 탄산염)을 포함하는 약물); 또는 특정 단백질, 수용체 및/또는 수송체의 억제제 및/기질(예를 들어, 프로베네시드, 시클로스포린, 리팜핀, 디곡신, 또는 아데포비르)을 포함하는 약물)의 생체이용률 및/또는 흡수에 악영향을 미칠 수 있다. 다른 구현예에서, 또 다른 이상반응이 발생할 수 있다. 따라서, 약물-약물 상호작용의 조절은 만성 신장 질환 또는 신성 빈혈증(만성 신장 질환에 부차적인 빈혈 또는 이와 관련이 있는 빈혈증)을 가진 대상체의 성공적인 치료를 달성하는 데 매우 유익할 것이다.
화합물 1 및 다른 치료제(예를 들어, 인산염에 결합하는 중합체 아민(예를 들어, 세벨라머 염산염 또는 세벨라머 탄산염); 또는 특정 단백질, 수용체 및/또는 수송체의 억제제 및/기질(예를 들어, 프로베네시드, 시클로스포린, 리팜핀, 디곡신, 또는 아데포비르)을 포함하는 약물)의 대상체에 대한 투여로부터 기인하는 약물-약물 상호작용을 감소, 최소화 또는 제어하는 방법이 본원에 제공된다. 또한, 화합물 1의 생체이용율을 증가시키는 방법이 본원에 제공되며, 여기에서 화합물 1 및 특정 약물(예를 들어, 인산염에 결합하는 중합체 아민(예를 들어, 세벨라머 염산염 또는 세벨라머 탄산염); 또는 특정 단백질, 수용체 및/또는 수송체의 억제제 및/기질(예를 들어, 프로베네시드, 시클로스포린, 리팜핀, 디곡신, 또는 아데포비르)를 포함하는 약물)이 대상체에게 투여된다.
특히, 화합물 1 및 인산염에 결합하는 중합체 아민(예를 들어, 세벨라머 염산염 또는 세벨라머 탄산염)을 포함하는 약물의 대상체에 대한 투여로부터 기인하는 약물-약물 상호작용을 감소, 최소화 또는 제어하는 방법이 본원에 제공된다. 또한, 화합물 1의 생체이용률을 증가시키는 방법이 본원에 제공되며, 여기에서 화합물 1 및 중합체 아민(예를 들어, 세벨라머 염산염 또는 세벨라머 탄산염)을 포함하는 특정 약물이 대상체에게 투여된다.
정의
본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여, 먼저 특정 용어를 아래와 같이 정의한다. 다음의 용어들 및 기타 용어들에 대한 추가적인 정의가 본 명세서 전체에 걸쳐 제시되어 있다. 본 발명의 배경기술을 기술하고 그의 실행에 관한 추가적인 자세한 사항을 제공하도록 본원에서 참조된 출판물 및 기타 참고자료는 모든 목적으로 위해 참조로서 본원에 통합된다.
동물(animal): 본원에서 사용되는 용어 "동물"은 동물계의 임의의 구성원을 지칭한다. 일부 구현예에서, "동물"은 임의의 발달 단계에 있는 인간을 지칭한다. 일부 구현예에서, "동물"은 임의의 발달 단계에 있는 비인간 동물을 지칭한다. 소정의 구현예에서, 비인간 동물은 포유류(예를 들어, 설치류, 마우스, 랫트, 토끼, 원숭이, 개, 고양이, 양, 소, 영장류 및/또는 돼지)이다. 일부 구현예에서, 동물은 포유류, 조류, 파충류, 양서류, 어류, 곤충, 및/또는 벌레를 포함하되 이에 한정되지 않는다. 일부 구현예에서, 동물은 유전자 이식 동물, 유전자 조작 동물, 및/또는 클론일 수 있다.
대략(approximately) 또는 약(about): 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "대략" 또는 "약"은 이들이 하나 이상의 관심 값에 적용될 때, 명시된 기준 값과 유사한 값을 지칭한다. 구현예에서, 용어 "대략" 또는 "약"은, 달리 진술되거나 달리 문맥으로부터 분명한 경우가 아닌 한(이러한 숫자가 가능한 수치의 100%를 초과하는 경우를 제외함), 진술된 기준 수치의 어느 한 방향(초과 또는 미만)으로 25%, 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 또는 1% 이하 이내에 속하는 수치들의 범위를 나타낸다.
투여량(들): 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "투여량(들)"은 한 번에 투여될 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 용매화물, 또는 수화물의 양을 의미한다. 투여량은 단일 단위 투여 형태를 포함할 수 있거나, 대안적으로는 단일 단위 투여 형태를 초과하는 것(예를 들어, 단일 투여량은 2개의 정제를 포함할 수 있음), 또는 심지어 단일 단위 투여 형태 미만인 것(예를 들어, 단일 투여량은 정제의 절반을 포함할 수 있음)을 포함할 수 있다.
일일 투여량: 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "일일 투여량"은 24시간 동안 투여되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 용매화물, 또는 수화물의 양을 의미한다. 따라서, 일일 투여량은 한 번에 모두 투여되거나(즉, 1일 1회 투여), 대안적으로 일일 투여량은 화합물의 투여가 1일 2회, 1일 3회, 또는 심지어 1일 4회에 이루어지도록 나누어질 수 있다.
개선(improve), 증가(increase), 또는 감소(reduce): 본원에서 사용되는, 용어 "개선", "증가" 또는 "감소", 또는 문법적으로 동등한 표현은 베이스라인 측정치, 예컨대, 본원에 기술된 치료의 개시 이전에 동일한 개체에서의 측정치, 또는 본원에 기술된 치료의 부재 시 대조군 샘플 또는 대상체(또는 다수의 대조군 샘플 또는 대상체)에서의 측정치에 대한 상대적인 값을 나타낸다. "대조군 대상체"는 치료받는 대상체와 동일한 형태의 질환에 걸린 대상체로서, 치료받는 대상체와 거의 동일한 연령이다.
시험관 내(In Vitro): 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "시험관 내(in vitro)"는 다세포 유기체 내가 아니라 예컨대, 시험관 또는 반응 용기, 세포 배양 등과 같은 인공적인 환경에서 발생하는 사건을 말한다.
생체 내(In Vivo): 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "생체 내(in vivo)"는 인간 및 비인간 동물과 같은 다세포 유기체 내에서 발생하는 사건을 말한다. 세포-기반 시스템의 맥락에서, 전술한 용어는 (예를 들어, 생체 외 시스템에 반대되는) 활세포 내에서 발생하는 사건을 지칭하도록 사용될 수 있다.
환자: 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "환자" 또는 "대상체"는 예컨대, 실험, 진단, 예방, 미용 및/또는 치료 목적을 위해 제공된 조성물이 투여될 수 있는 임의의 유기체를 지칭한다. 전형적인 환자는 동물(예를 들어, 마우스, 랫트, 토끼, 비인간 영장류 및/또는 인간과 같은 포유동물)을 포함한다. 일부 구현예에서, 환자는 인간이다. 인간은 출생-전 및 출생-후 형태를 포함한다.
약학적으로 허용 가능한(pharmaceutically acceptable): 본원에서 사용되는 용어 "약학적으로 허용가능한"은 철저한 의학적 판단의 범주내에서 과도한 독성, 자극 알러지 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증, 비례하는 합리적인 이익/위험 비율 없이 인간과 동물의 조직과의 접촉에 있어 사용에 적합한 물질을 말한다.
약학적으로 허용 가능한 염: 약학적으로 허용 가능한 염은 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어, S. M. Berge 등은 약학적으로 허용 가능한 염에 대해 문헌[J. Pharmaceutical Sciences (1977) 66:1-19]에서 상세하게 기술하고 있다. 본 발명의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염은 적합한 무기 및 유기 산과 염기로부터 유래된 것들을 포함한다. 약학적으로 허용 가능한 비독성 산 부가염의 예는 예컨대 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산, 및 과염소산과 같은 무기산 또는 아세트산, 트리플루오로아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 구연산, 숙신산, 또는 말론산과 같은 유기산으로 형성된 아미노기의 염 또는 이온교환과 같은 당해 기술분야에서 사용되는 다른 방법을 사용하여 형성된 아미노기의 염이다. 다른 약학적으로 허용 가능한 염은 아디핀산염(adipate), 알지네이트(alginate), 아스코르브산염(ascorbate), 아스파르트산염(aspartate), 벤젠설폰산염(benzenesulfonate), 벤조산염(benzoate), 중황산염(bisulfate), 붕산염(borate), 낙산염(butyrate), 캄퍼산염(camphorate), 캄퍼설폰산염(camphorsulfonate), 구연산염(citrate), 시클로펜탄프로피오네이트(cyclopentanepropionate), 디글루코네이트(digluconate), 도데실설페이트(dodecylsulfate), 에탄설폰산염(ethanesulfonate), 포름산염(formate), 푸마르산염(fumarate), 글루코헵토네이트(glucoheptonate), 글리세로인산염(glycerophosphate), 글루코네이트(gluconate), 헤미설페이트(hemisulfate), 헵타노에이트(heptanoate), 헥사노에이트(hexanoate), 요오드화수소산염(hydroiodide), 2-하이드록시-에탄설폰산염(2-hydroxy-ethanesulfonate), 락토바이온산염(lactobionate), 젖산염(lactate), 라우린산염(laurate), 라우릴설페이트(lauryl sulfate), 말산염(malate), 말레산염(maleate), 말론산염(malonate), 메탄설폰산염(methanesulfonate), 2-나프탈렌설폰산염(2-naphthalenesulfonate), 니코티네이트(nicotinate), 질산염(nitrate), 올레산염(oleate), 옥살산염(oxalate), 팔미트산염(palmitate), 파모산염(pamoate), 펙티닌산염(pectinate), 과황산염(persulfate), 3-페닐프로피온산염(3-phenylpropionate), 인산염(phosphate), 피크르산염(picrate), 피발산염(pivalate), 프로피온산염(propionate), 스테아르산염(stearate), 숙신산염(succinate), 황산염(sulfate), 주석산염(tartrate), 티오시안산염(thiocyanate), p-톨루엔설폰산염(p-toluenesulfonate), 운데카노에이트(undecanoate), 발레르산염(valerate salts) 등을 포함한다. 적절한 염기로부터 유래된 염은 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 암모늄, 및 N+(C1-4 알킬)4 염을 포함한다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리 토금속 염은 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등을 포함한다. 약학적으로 허용 가능한 추가의 염은, 경우에 따라, 비독성 암모늄, 4급 암모늄, 및 (할로겐화물, 수산화물, 카르복시산염, 황산염, 인산염, 질산염, 설폰산염 및 아릴 설폰산염과 같은 반대 이온을 사용하여 형성된) 아민 양이온을 포함한다. 추가적인 약학적으로 허용가능한 염은 예컨대 알킬 할로겐화물과 같은 적절한 친전자물질을 사용하여 4급 알킬 아미노염을 형성하는 아민의 4급화로부터 형성된 염을 포함한다.
예방(prevention): 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "예방(prevent, preventing, 또는 prevention)"은 바람직하지 않은 효과, 예를 들어, 바람직하지 않은 약물-약물 상호작용을 완화시키는 효과를 지칭한다. 예방은 사례의 가능성의 100% 제거를 필요로 하는 것은 아니다. 오히려, 이는 사례의 발생 가능성이 화합물 또는 방법에 의해 감소되었음을 나타낸다.
대상체(subject): 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "대상체"는 인간 또는 임의의 비인간 동물(예를 들어, 마우스, 랫트, 토끼, 개, 고양이, 소, 돼지, 양, 말 또는 영장류)를 지칭한다. 인간은 출생-전 및 출생-후 형태를 포함한다. 많은 구현예에서, 대상체는 인간이다. 대상체는 질환의 진단 또는 치료를 위해 의료 제공자에게 가는 인간을 지칭하는 것으로, 환자일 수 있다. 용어 "대상체"는 본원에서 "개인" 또는 "환자"와 상호교환적으로 사용된다. 대상체는 질환 또는 장애에 걸릴 수 있거나 취약하지만 질환 또는 장애의 증상을 보일 수 있거나 보이지 않을 수 있다.
실질적으로(substantially): 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "실질적으로(substantially)"는 관심있는 특징이나 특성의 전체 또는 거의 전체의 범위 또는 정도를 나타내는 정성적인(qualititave) 상태를 지칭한다. 생물학 분야의 당업자라면 생물학적 및 화학적 현상이 완전해지고/지거나, 진행되어 완전해지거나, 절대적인 결과를 달성하거나 회피하는 것은 (설사 있다 하더라도) 드물다는 것을 이해할 것이다. 따라서, 용어 "실질적으로"는 많은 생물학적 현상 및 화학적 현상에 내재하는 완전함의 잠재적인 결여를 표현하기 위해 본원에서 사용된다.
치료 유효량(Therapeutically effective amount): 본원에서 사용되는, 용어 치료제의 "치료 유효량"은 질환, 장애 및/또는 병태를 앓고 있거나 이에 취약한 대상체에 투여했을 때, 질환, 장애 및/또는 병태의 증상(들)의 발현을 치료, 진단, 예방 및/또는 지연하는 데 충분한 양을 의미한다. 당업자는 치료 유효량이 적어도 하나의 단위 투여량을 포함하는 투여 요법을 통해 일반적으로 투여된다는 것을 이해할 것이다.
치료: 본원에서 사용되는, 용어 "치료(treat, treatment, 또는 treating)"는 부분적으로 또는 완전하게 특정 질환, 장애 및/또는 병태의 하나 이상의 증상 또는 특징을 경감시키고, 개선시키고, 완화시키고, 억제하고, 발병을 지연시키고, 중증도를 감소시키고/시키거나 이의 발생 빈도를 감소시키는 임의의 방법을 지칭한다. 질환의 징후를 보이지 않고/않거나 질환의 초기 징후만을 보이는 대상에게 질환과 관련된 병상이 생길 위험을 감소시킬 목적으로 치료가 시행될 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "HIF 프로릴 히드록실라제"는 당업계에서 인지되며 "PHD"로서 약칭될 수 있다. HIF 프로릴 히드록실라아제는 "PHD"로서 약칭될 수 있는 "프로릴 히드록실라제 도메인-함유 단백질"로도 알려져 있다. 이와 관련하여, 3개의 상이한 PHD 이소형인 PHD1, PHD2, 및 PHD3이 있으며, 이들은 각각 EGLN2, EGLN1, 및 EGLN3, 또는 HPH3, HPH2, 및 HPH1로도 지칭된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "단위 투여량(들)"은 정제(tablets); 당의정(caplets); 연질 탄성 젤라틴 캡슐과 같은 캡슐(capsules); 봉지(sachets); 교갑(cachets); 트로키(troches); 캔디(lozenges); 분산액(dispersions); 분말(powders); 용액(solutions); 겔(gels); 현탁액(예를 들어, 수성 또는 비수성 액체 현탁액), 유화액(예를 들어, 수중유 유화액 또는 유중수 액체 유화액), 용액, 및 엘릭서를 포함하여 환자에게 경구 투여하거나 점막 투여하기에 적합한 액체 투여 형태; 및 환자에게 경구 투여하거나 비경구 투여하기에 적합한 액체 투여 형태를 제공하도록 재구성할 수 있는 멸균 고형분(예를 들어, 정질 또는 비정질 고형분)을 포함한다. 단위 투여량 형태는 반드시 단일 투여량으로 투여될 필요는 없으며, 단일 단위 투여량 형태가 전체 투여량을 반드시 구성해야 하는 것도 아니다.
추가의 약어 및 두문자어가 아래 표에 제시되어 있다.
본 발명의 방법
본원에 기술된 방법은 신성 빈혈증(만성 신장 질환에 부차적인 빈혈증 또는 이와 관련이 있는 빈혈증)을 가진 대상체에서 하나의 약물(예를 들어, 제1 약물)과 다른 약물(예를 들어, 제2 약물) 간의 약물-약물 상호작용을 조절할 수 있으며, 여기에서, 하나의 약물(예를 들어, 제1 약물)은 HIF-PH 억제제(예를 들어, {[5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐]아미노}아세트산(화합물 1))이고, 다른 약물(예를 들어, 제2 약물)은 인산염에 결합하는 중합체 아민(예를 들어, 세벨라머 염산염 또는 세벨라머 탄산염)을 포함하는 약물); 또는 특정 단백질, 수용체 및/또는 수송체의 억제제 및/기질(예를 들어, 프로베네시드, 시클로스포린, 리팜핀, 디곡신, 또는 아데포비르)을 포함하는 약물을 포함하나 이에 한정되지는 않는다.
빈혈증(예를 들어, 만성 신장 질환에 부차적이거나 이와 관련이 있는 빈혈증)을 앓고 있는 환자를 위한 치료 방법으로서, HIF-PH 억제제(예를 들어, 바다두스타트)를 투여하는 단계를 포함하는 방법은 또한 하나 이상의 추가 치료제의 투여를 포함할 수 있다. 이러한 추가 치료제는 하나 이상의 동반 병태, 예컨대 빈혈증 치료를 개시하는 시점에 이미 존재하는 것들 및/또는 빈혈증의 치료 기간 동안 발생하는 것들을 치료하는 데 유용할 수 있다.
예를 들어, 동반 질환 및/또는 합병증은 고인산혈증을 포함할 수 있으며(그러나 이에 제한되지는 않음), 이는 점점 더 이상 조절되지 않는 칼슘-인 항상성으로 인한 인 배설의 손상으로 인한 것이다. 동반 병태는 혈전증, 수면 장애, 기면, 망막 출혈, 회전성 현기증, 고혈압, 심계항진, 설사, 오심, 복부 불편감, 구토, 묽은 변, 위장염, 구내염, 간 기능장애, AST 상승, 발진, 소양증, 습진, 홍반, 탈모증, 한기, 빈뇨, 혈청 페리틴 감소, 트랜스페리틴 포화도 감소, 피로, 가슴 통증, 빌리루빈 상승, 및/또는 ALT 상승을 또한 포함할 수 있지만 이에 한정되지는 않는다. 다른 동반 병태는 통풍, 통풍성 관절염, 고요산혈증, 고 콜레스테롤, 중성지방 수치, 과혈증, 부종, 및/또는 예를 들어 울혈성 심부전, 간 질환, 신장 질환과 관련된 다른 부기(swelling)를 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
구현예에서, 하나 이상의 추가 치료제의 투여는 통풍, 통풍성 관절염, 신장, 간 및 심장 동종이형 이식에서의 장기 거부증의 예방, 류마티스 관절염, 건선, 결핵, 수막구균 담체, 심부전(예를 들어, 심근 수축성을 증가시키기 위한 것, 및/또는 휴식기 심실 속도 조절을 위한 것), 심방 세동, 및/또는 만성 B형 간염을 치료하거나 예방하는 데 유용할 수 있다.
그러나, 환자가 다수의 치료제를 복용하고, 치료제들이 환자의 신체 내에서 의도된 치료 효과에 악영향을 미칠 수 있는 방식으로 서로 상호작용할 수 있는 경우, 상당한 어려움이 발생할 수 있다. 본원에 기술된 것과 같이, 약물-약물 상호작용은 약학적 상호작용, 약동학적 상호작용, 약력학적 상호작용, 흡수, 분포, 대사, 및/또는 배설에 영향을 미치는 방식으로 나타날 수 있다. 예를 들어, 약물-약물 상호작용은 화합물 1 및/또는 다른 약물(예를 들어, 인산염에 결합하는 중합체 아민을 포함하는 약물(예를 들어, 세벨라머 염산염 또는 세벨라머 탄산염)을 포함하는 약물); 또는 특정 단백질, 수용체 및/또는 수송체의 억제제 및/기질(예를 들어, 프로베네시드, 시클로스포린, 리팜핀, 디곡신, 또는 아데포비르))의 생체이용률 및/또는 흡수에 악영향을 미칠 수 있다. 특히, 약물-약물 상호작용은 화합물 1 및/또는 인산염에 결합하는 중합체 아민(예를 들어, 세벨라머 염산염 또는 세벨라머 탄산염)을 포함하는 약물의 생체이용률 및/또는 흡수에 악영향을 미칠 수 있다.
구현예에서, 본원에 기술된 방법은 HIF-PH 억제제(예를 들어, {[5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐]아미노}아세트산(화합물 1)인 약물 및 다른 약물(예를 들어, 인산염에 결합하는 중합체 아민(예를 들어, 세벨라머 염산염 또는 세벨라머 탄산염); 또는 특정 단백질, 수용체 및/또는 수송체의 억제제 및/기질(예를 들어, 프로베네시드, 시클로스포린, 리팜핀, 디곡신, 또는 아데포비르)을 포함하는 약물) 간의 약물-약물 상호작용을 방지한다. 구현예에서, 본원에 기술된 방법은 HIF-PH 억제제(예를 들어, {[5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐]아미노}아세트산(화합물 1)인 제1 약물과 제2 약물(예를 들어, 인산염에 결합하는 중합체 아민(예를 들어, 세벨라머 염산염 또는 세벨라머 탄산염); 또는 특정 단백질, 수용체 및/또는 수송체의 억제제 및/기질(예를 들어, 프로베네시드, 시클로스포린, 리팜핀, 디곡신, 또는 아데포비르)을 포함하는 약물) 간의 약물-약물 상호작용을 방지한다. 구현예에서, 본원에 기술된 방법은 약물-약물 상호작용을 조절한다. 구현예에서, 본원에 기술된 방법은 약물-약물 상호작용을 감소시킨다. 구현예에서, 본원에 기술된 방법은 약물-약물 상호작용을 최소화한다.
구현예에서, 본원에 기술된 방법은 HIF-PH 억제제(예를 들어, {[5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐]아미노}아세트산(화합물 1))인 약물과 인산염에 결합하는 중합체 아민(예를 들어, 세벨라머 염산염 또는 세벨라머 탄산염)을 포함하는 약물 간의 약물-약물 상호작용을 방지한다. 구현예에서, 본원에 기술된 방법은 HIF-PH 억제제(예를 들어, {[5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐]아미노}아세트산(화합물 1))인 제1 약물과 인산염에 결합하는 중합체 아민(예를 들어, 세벨라머 염산염 또는 세벨라머 탄산염)을 포함하는 제2 약물 간의 약물-약물 상호작용을 방지한다. 구현예에서, 본원에 기술된 방법은 약물-약물 상호작용을 조절한다. 구현예에서, 본원에 기술된 방법은 약물-약물 상호작용을 감소시킨다. 구현예에서, 본원에 기술된 방법은 약물-약물 상호작용을 최소화한다.
구현예에서, 약물-약물 상호작용은 약학적 상호작용, 약동학적 상호작용, 약력학적 상호작용, 흡수, 분포, 대사, 및/또는 배설에 관한 것이다. 구현예에서, 본원에 기술된 방법은 약물의 생체이용률을 증가시킨다. 구현예에서, 본원에 기술된 방법은 약물의 생체이용률을 유지시킨다. 구현예에서, 본원에 기술된 방법은 약물의 흡수 감소를 감소시킨다(예를 들어, 최소화한다). 구현예에서, 본원에 기술된 방법은 약물의 흡수 감소를 방지한다. 구현예에서, 본원에 기술된 방법은 약물의 흡수 감소를 조절한다.
투여량 조절
구현예에서, (예를 들어, 본원에 기술된 것과 같은) 약물-약물 상호작용은 환자에게 투여되는 치료제의 투여량을 조절함으로써 (예를 들어, 단일요법으로 투여될 때의 양과 비교해 조절함으로써) 조절된다. 구현예에서, (예를 들어, 본원에 기술된 것과 같은) 약물-약물 상호작용은 환자에게 투여되는 적어도 하나의 치료제의 투여량을 조절함으로써 조절된다.
구현예에서, 투여량 조절은 타이밍 조절과 별개로 이루어진다.
구현예에서, 투여량 조절과 타이밍 조절이 모두 이루어진다.
구현예에서, 투여량 조절만 이루어지거나 타이밍 조절만 이루어진다. 구현예에서, 투여량 조절만 이루어진다.
구현예에서, (예를 들어, 본원에 기술된 것과 같은) 약물-약물 상호작용은 환자에게 투여되는 적어도 하나의 치료제의 투여량을 조절함으로써 조절된다. 구현예에서, HIF-PH 억제제(예를 들어, {[5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐]아미노}아세트산(화합물 1), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 약학적 조성물)인 약물(예를 들어, 제1 약물)의 투여량이 조절된다. 구현예에서, 투여량은 증가된다. 구현예에서, 투여량은 감소된다. 구현예에서, 다른 약물(예를 들어, 인산염에 결합하는 중합체 아민(예를 들어, 세벨라머 염산염 또는 세벨라머 탄산염), 프로베네시드, 시클로스포린, 리팜핀, 디곡신, 또는 아데포비르, 또는 본원에 기술된 바와 같은 다른 것을 포함하는 제2 약물)의 투여량이 조정된다. 구현예에서, 투여량은 증가된다. 구현예에서, 투여량은 감소된다. 구현예에서, 두 약물(예를 들어, {[5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐]아미노}아세트산(화합물 1)과 같은 HIF-PH 억제제인 약물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및 인산염에 결합하는 중합체 아민, 프로베네시드, 시클로스포린, 리팜핀, 디곡신, 아데포비르, 또는 본원에 기술된 바와 같은 다른 것을 포함하는 약물) 모두의 투여량이 조정된다. 구현예에서, 투여량은 증가된다. 구현예에서, 투여량은 감소된다.
구현예에서, 투여량은 증가된다. 구현예에서, 투여량은 약 100%, 200%, 또는 300% 이하만큼 증가된다. 구현예에서, 투여량은 약 300% 초과만큼 증가된다. 구현예에서, 투여량은 약 20%, 40%, 60%, 80%, 100%, 120%, 140%, 160%, 180%, 200%, 220%, 240%, 260%, 280%, 또는 300%만큼 증가된다. 구현예에서, 투여량은 0 내지 약 50%, 약 50% 내지 약 100%, 약 100% 내지 약 150%, 약 150% 내지 약 200%, 약 200% 내지 약 250%, 또는 약 250% 내지 약 300%만큼 증가된다. 구현예에서, 투여량은 감소된다. 구현예에서, 투여량은 적어도 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 또는 90%, 또는 100%만큼 감소된다. 구현예에서, 투여량은 적어도 0 내지 약 25%, 적어도 약 25% 내지 약 50%, 적어도 약 50% 내지 약 75%, 또는 적어도 약 75% 내지 약 100%만큼 감소된다. 구현예에서, 투여량은 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 또는 90%, 또는 100%만큼 감소된다. 구현예에서, 투여량은 0 내지 약 25%, 약 25% 내지 약 50%, 약 50% 내지 약 75%, 또는 약 75% 내지 약 100%만큼 감소된다. 구현예에서, 투여량은 약 25%, 50%, 75%, 또는 100% 이하만큼 감소된다.
구현예에서, 적어도 하나의 치료제의 투여량이 조절되며, 여기서 조절은 본원에 기술된 것과 같다. 구현예에서, 투여량이 증가되고, 그 양은 본원에 기술된 것과 같다. 구현예에서, 투여량이 감소되고, 그 양은 본원에 기술된 것과 같다.
구현예에서, HIF-PH 억제제(예를 들어, {[5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐]아미노}아세트산(화합물 1), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 약학적 조성물)인 약물(예를 들어, 제1 약물)의 투여량이 조절되며, 여기서 조절은 본원에 기술된 것과 같다. 구현예에서, 투여량이 증가되고, 그 양은 본원에 기술된 것과 같다. 구현예에서, 투여량이 감소되고, 그 양은 본원에 기술된 것과 같다.
구현예에서, 다른 약물(예를 들어, 제2 약물)(예를 들어, 인산염에 결합하는 중합체 아민(예를 들어, 세벨라머 염산염 또는 세벨라머 탄산염), 프로베네시드, 시클로스포린, 리팜핀, 디곡신, 또는 아데포비르, 또는 본원에 기술된 바와 같은 다른 것을 포함하는 약물과 같은 치료제)의 투여량이 조정되며, 여기에서 조정은 본원에 기술된 것과 같다. 구현예에서, 투여량이 증가되고, 그 양은 본원에 기술된 것과 같다. 구현예에서, 투여량이 감소되고, 그 양은 본원에 기술된 것과 같다.
구현예에서, 약물(예를 들어, {[5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐]아미노}아세트산(화합물 1), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 같은 HIF-PH 억제제인 제1 약물) 및 또 다른 약물(예를 들어, 제2 약물)(예를 들어, 인산염에 결합하는 중합체 아민(예를 들어, 세벨라머 염산염 또는 세벨라머 탄산염), 프로베네시드, 시클로스포린, 리팜핀, 디곡신, 아데포비르, 또는 본원에 기술된 바와 같은 다른 것을 포함하는 약물) 둘 모두의 투여량은 조정되며, 여기에서 조정은 본원에 기술된 것과 같다. 구현예에서, 투여량이 증가되고, 그 양은 본원에 기술된 것과 같다. 구현예에서, 투여량이 감소되고, 그 양은 본원에 기술된 것과 같다.
구현예에서, HIF-PH 억제제(예를 들어, {[5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐]아미노}아세트산(화합물 1), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염)인 약물은 환자에게 투여되는 제1 약물이다. 구현예에서, HIF-PH 억제제(예를 들어, {[5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐]아미노}아세트산(화합물 1), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염)인 약물은 환자에게 투여되는 제1 약물이 아니다. 구현예에서, HIF-PH 억제제(예를 들어, {[5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐]아미노}아세트산(화합물 1), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염)인 약물은 환자에게 투여되는 제2 약물이다.
대상체에서 약물(예를 들어, 제1 약물)과 또 다른 약물(예를 들어, 제2 약물)(또는 이의 대사산물) 간의 약물-약물 상호작용을 감소시키거나 최소화하는 방법이 본원에 제공된다. 구현예에서, 다른 약물(예를 들어, 제2 약물)(예를 들어, 인산염에 결합하는 중합체 아민(예를 들어, 세벨라머 염산염 또는 세벨라머 탄산염), 프로베네시드, 시클로스포린, 리팜핀, 디곡신, 또는 아데포비르, 또는 본원에 기술된 바와 같은 다른 것을 포함하는 약물)의 양은 제1 약물의 부재 하에 투여되거나 단일요법으로 투여될 때의 양과 비교하여 조정된다. 또한, 대상체에서 약물(예를 들어, 제1 약물)과 다른 약물(예를 들어, 제2 약물)(또는 이들의 대사산물) 간의 약물-약물 상호작용을 방지 및 조절하는 방법이 본원에서 제공되되, 다른 약물(예를 들어, 제2 약물)(예를 들어, 인산염에 결합하는 중합체 아민(예를 들어, 세벨라머 염산염 또는 세벨라머 탄산염), 프로베네시드, 시클로스포린, 리팜핀, 디곡신, 또는 아데포비르, 또는 본원에 기술된 바와 같은 다른 것을 포함하는 약물)의 양은 제1 약물의 부재 하에 투여되거나 단일요법으로 투여될 때의 양과 비교하여 조정된다. 구현예에서, 대상체에게는 약물(예를 들어, {[5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐]아미노}아세트산(화합물 1), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인 제1 약물)의 유효량; 및 또 다른 약물(예를 들어, 제2 약물)(예를 들어, 인산염에 결합하는 중합체 아민(예를 들어, 세벨라머 염산염 또는 세벨라머 탄산염), 프로베네시드, 시클로스포린, 리팜핀, 디곡신, 아데포비르, 또는 본원에 기술된 바와 같은 다른 것을 포함하는 약물)의 유효량이 투여된다.
또한, 환자에게 투여되는 하나 이상의 치료제(이들의 대사산물 포함)의 생체이용률을 유지하는 방법이 본원에 제공된다. 예를 들어, 환자에게 2개의 상이한 치료제가 투여될 때, 본원에 기술된 방법은 1개 또는 2개 치료제(이들의 대사산물 포함) 모두의 생체이용률을 유지할 수 있다. 따라서, 구현예에서, 약물(또는 이의 대사산물)의 생체이용률을 유지하는 방법이 본원에서 제공되며, 방법은 대상체에게 약물(예를 들어, {[5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐]아미노}아세트산(화합물 1), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인 제1 약물)의 유효량; 및 또 다른 약물(예를 들어, 제2 약물)(예를 들어, 인산염에 결합하는 중합체 아민(예를 들어, 세벨라머 염산염 또는 세벨라머 탄산염), 프로베네시드, 시클로스포린, 리팜핀, 디곡신, 아데포비르, 또는 본원에 기술된 바와 같은 다른 것을 포함하는 약물)의 유효량을 투여하는 단계를 포함한다. 구현예에서, 하나의 약물(예를 들어, 제1 약물 또는 이의 대사산물)의 생체이용률이 유지된다. 구현예에서, 또 다른 약물(예를 들어, 제2 약물)(또는 이의 대사산물)의 생체이용률이 유지된다. 구현예에서, 두 약물(또는 이들의 대사산물) 모두의 생체이용률이 유지된다.
또한, 환자에게 투여되는 하나 이상의 치료제(이들의 대사산물포함)에 대한 노출 증가를 최소화, 방지, 및 조절하는 방법이 본원에 제공된다. 예를 들어, 환자에게 2개의 상이한 치료제가 투여될 때, 본원에 기술된 방법은 1개 또는 2개 치료제(이들의 대사산물 포함) 모두에 대한 노출 증가를 최소화, 방지, 및/또는 조절할 수 있다. 따라서, 구현예에서, 약물(또는 이의 대사산물)에 대한 노출 증가를 최소화, 방지 및 조절하는 방법이 본원에서 제공되며, 방법은, 대상체에게 약물(예를 들어, {[5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐]아미노}아세트산(화합물 1), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인 제1 약물)의 유효량; 및 또 다른 약물(예를 들어, 제2 약물)(예를 들어, 인산염에 결합하는 중합체 아민(예를 들어, 세벨라머 염산염 또는 세벨라머 탄산염), 프로베네시드, 시클로스포린, 리팜핀, 디곡신, 아데포비르, 또는 본원에 기술된 바와 같은 다른 것을 포함하는 약물)의 유효량을 투여하는 단계를 포함한다. 구현예에서, 하나의 약물(예를 들어, 제1 약물 또는 이의 대사산물)에 대한 노출의 증가가 조절된다(예를 들어 노출의 변화가 없거나 노출의 변화가 약 25%, 약 20%, 약 15%, 약 10%, 또는 약 5% 미만임). 구현예에서, 다른 하나의 약물(예를 들어, 제2 약물)(또는 이의 대사산물)에 대한 노출의 증가가 조절된다(예를 들어, 노출의 변화가 없거나 노출의 변화가 약 25%, 약 20%, 약 15%, 약 10%, 또는 약 5% 미만임). 구현예에서, 2개의 약물(또는 이들의 대사산물) 모두에 대한 노출의 증가가 조절된다(예를 들어, 노출의 변화가 없거나 노출의 변화가 약 25%, 약 20%, 약 15%, 약 10%, 또는 약 5% 미만임).
또한, 환자에게 투여되는 하나 이상의 치료제(이들의 대사산물 포함)의 흡수 감소를 최소화, 방지, 및/또는 조절하는 방법이 본원에 제공된다. 예를 들어, 환자에게 2개의 상이한 치료제가 투여될 때, 본원에 기술된 방법은 1개 또는 2개 치료제 모두의 흡수 감소를 조절할 수 있다. 따라서, 구현예에서, 약물의 흡수 감소를 조절하는 방법이 본원에서 제공되며, 방법은, 대상체에게 {[5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐]아미노}아세트산(화합물 1), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 유효량을 포함하는 약물(예를 들어, 제1 약물)의 유효량; 및 또 다른 약물(예를 들어, 제2 약물)(예를 들어, 인산염에 결합하는 중합체 아민(예를 들어, 세벨라머 염산염 또는 세벨라머 탄산염), 프로베네시드, 시클로스포린, 리팜핀, 디곡신, 아데포비르, 또는 본원에 기술된 바와 같은 다른 것을 포함하는 약물과 같은 치료제)의 유효량을 투여하는 단계를 포함한다. 구현예에서, 하나의 약물(예를 들어, 제1 약물, 또는 이의 대사산물)의 흡수 감소가 조절된다(예를 들어, 흡수의 변화가 없거나 흡수의 변화가 약 25%, 약 20%, 약 15%, 약 10%, 또는 약 5% 미만임). 구현예에서, 다른 약물(예를 들어, 제2 약물)(또는 이의 대사산물)의 흡수 감소가 조절된다(예를 들어, 흡수의 변화가 없거나 흡수의 변화가 약 25%, 약 20%, 약 15%, 약 10%, 또는 약 5% 미만임). 구현예에서, 두 약물(또는 이들의 대사산물) 모두의 흡수 감소가 조절된다(예를 들어, 흡수의 변화가 없거나 흡수의 변화가 약 25%, 약 20%, 약 15%, 약 10%, 또는 약 5% 미만임).
타이밍 조절
구현예에서, (예를 들어 본원에 기술된 것과 같은) 약물-약물 상호작용은 환자에게 투여되는 각 치료제의 투여 타이밍을 조절함으로써 조절된다.
구현예에서, 약물(예를 들어, 제1 약물) 및 다른 약물(예를 들어, 제2 약물)의 투여는 동시에 이루어진다(동시 투여). 구현예에서, 약물(예를 들어, 제1 약물)의 병용 투여 및 다른 약물(예를 들어, 제2 약물)의 투여는 약 1시간 이내(예를 들어, 약 1, 5, 10, 15, 20, 25 또는 30분 이내)의 시간 내에 이루어진다. 구현예에서, 약물(예를 들어, 제1 약물) 및 다른 약물(예를 들어, 제2 약물)의 동시 투여는 동시에 이루어지며(동시 투여), 여기에서 두 화합물 모두 동시에 투여된다.
구현예에서, HIF-PH 억제제(예를 들어, {[5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐]아미노}아세트산(화합물 1), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염)인 약물(예를 들어, 제1 약물) 및 또 다른 약물(예를 들어, 제2 약물)(예를 들어, 인산염에 결합하는 중합체 아민(예를 들어, 세벨라머 염산염 또는 세벨라머 탄산염), 프로베네시드, 시클로스포린, 리팜핀, 디곡신, 아데포비르, 또는 본원에 기술된 바와 같은 다른 것을 포함하는 약물과 같은 치료제)의 투여는 순차적으로 이루어진다(순차적 투여). 구현예에서, HIF-PH 억제제(예를 들어, {[5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐]아미노}아세트산(화합물 1), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염)인 약물(예를 들어, 제1 약물) 및 인산염에 결합하는 중합체 아민(예를 들어, 세벨라머 염산염 또는 세벨라머 탄산염)을 포함하는 약물인 또 다른 약물(예를 들어, 제2 약물)의 투여는 순차적으로 이루어진다(순차적 투여).
구현예에서, 타이밍 조절은 투여량 조절과 별개로 이루어진다.
구현예에서, 투여량 조절과 타이밍 조절이 모두 이루어진다.
구현예에서, 타이밍 조절만 이루어지거나 투여량 조절만 이루어진다. 구현예에서, 타이밍 조절만 이루어진다.
구현예에서, 약물(예를 들어, 제1 약물) 및 다른 약물(예를 들어, 제2 약물)의 투여는 순차적으로 이루어진다(순차적 투여). 구현예에서, 두 약물(예를 들어, 제1 약물 및 제2 약물)의 투여는 적어도 약 1시간 내지 약 6시간, 적어도 약 2시간 내지 약 6시간, 적어도 약 2시간 내지 약 4시간, 적어도 약 3시간 내지 약 6시간, 적어도 약 4시간 내지 약 6시간, 적어도 약 1시간 내지 약 12시간, 적어도 약 2시간 내지 약 12시간, 적어도 약 3시간 내지 약 12시간, 적어도 약 4시간 내지 약 12시간, 또는 적어도 약 6시간 내지 약 12시간의 기간만큼 분리된다.
구현예에서, 두 약물(예를 들어, 제1 약물 및 제2 약물)의 투여는 적어도 약 1시간, 2시간, 3시간, 4시간, 5시간, 6시간, 7시간, 8시간, 9시간, 10시간, 11시간, 또는 12시간의 기간만큼 분리된다.
구현예에서, 두 약물(예를 들어, 제1 약물 및 제2 약물)의 투여는 약 12시간 또는 약 22시간 이하의 기간만큼 분리된다.
구현예에서, 두 약물(예를 들어, 제1 약물 및 제2 약물)의 투여는 약 1시간, 2시간, 3시간, 4시간, 5시간, 6시간, 7시간, 8시간, 9시간, 10시간, 11시간, 12시간, 13시간, 14시간, 15시간, 16시간, 17시간, 18시간, 19시간, 20시간, 21시간, 또는 22시간 이하의 기간만큼 분리된다.
구현예에서, 두 약물(예를 들어, 제1 약물 및 제2 약물)의 투여는 약 1시간 내지 약 6시간, 약 2시간 내지 약 6시간, 약 2시간 내지 약 4시간, 약 3시간 내지 약 6시간, 약 4시간 내지 약 6시간, 약 1시간 내지 약 12시간, 약 2시간 내지 약 12시간, 약 3시간 내지 약 12시간, 약 4시간 내지 약 12시간, 또는 약 6시간 내지 약 12시간의 기간만큼 분리된다.
구현예에서, 두 약물(예를 들어, 제1 약물 및 제2 약물)의 투여는 적어도 약 1시간, 약 2시간, 약 3시간, 약 4시간, 약 5시간, 약 6시간, 약 7시간, 약 8시간, 약 9시간, 약 10시간, 약 11시간, 또는 약 12시간의 기간만큼 분리된다.
구현예에서, 두 약물(예를 들어, 제1 약물 및 제2 약물)의 투여는 적어도 약 2시간의 기간만큼 분리된다. 구현예에서, 두 약물(예를 들어, 제1 약물 및 제2 약물)의 투여는 적어도 약 1시간의 기간만큼 분리된다.
구현예에서, 약물(예를 들어, 제1 약물)은 다른 약물(예를 들어, 제2 약물)이 투여되기 적어도 1시간 전에 투여된다. 구현예에서, 약물(예를 들어, 제1 약물)은 다른 약물(예를 들어, 제2 약물)이 투여되고 적어도 2시간 후에 투여된다.
구현예에서, HIF-PH 억제제(예를 들어, {[5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐]아미노}아세트산(화합물 1), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염)인 약물은 환자에게 투여되는 제1 약물이다. 구현예에서, HIF-PH 억제제(예를 들어, {[5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐]아미노}아세트산(화합물 1), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염)인 약물은 환자에게 투여되는 제1 약물이 아니다. 구현예에서, HIF-PH 억제제(예를 들어, {[5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐]아미노}아세트산(화합물 1), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염)인 약물은 환자에게 투여되는 제2 약물이다.
대상체에서 약물(예를 들어, 제1 약물)과 또 다른 약물(예를 들어, 제2 약물) 간의 약물-약물 상호작용을 감소시키거나 최소화하는 방법이 본원에 제공된다. 또한, 대상체에서 하나의 약물(예를 들어, 제1 약물)과 또 다른 약물(예를 들어, 제2 약물) 간의 약물-약물 상호작용을 방지하거나 조절하는 방법이 본원에 제공된다. 구현예에서, 하나의 약물(예를 들어, 제1 약물)은 다른 약물(예를 들어, 제2 약물)이 투여되기 적어도 약 2시간 전 및/또는 투여되고 적어도 약 2시간 후에 투여된다. 구현예에서, 하나의 약물(예를 들어, 제1 약물)은 다른 약물(예를 들어, 제2 약물)이 투여되기 적어도 약 1시간 전 및/또는 투여되고 적어도 약 1시간 후에 투여된다. 일부 구현예에서, 대상체에게는 {[5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐]아미노}아세트산(화합물 1)인 하나의 약물(예를 들어, 제1 약물)의 유효량 또는 해당 약물의 유효량을 포함하는 약학적 조성물; 및 인산염에 결합하는 중합체 아민(예를 들어, 세벨라머 염산염 또는 세벨라머 탄산염), 프로베네시드, 시클로스포린, 리팜핀, 디곡신, 아데포비르, 또는 본원에 기술된 바와 같은 다른 것을 포함하는 약물인 또 다른 약물(예를 들어, 제2 약물)의 유효량이 투여된다. 구현예에서, 다른 약물(예를 들어, 제2 약물)은 인산염에 결합하는 중합체 아민(예를 들어, 세벨라머 염산염 또는 세벨라머 탄산염)을 포함하는 조성물이다.
또한, 환자에게 투여되는 하나 이상의 치료제의 생체이용률을 증가시키는 방법이 본원에 제공된다. 예를 들어, 환자에게 2개의 상이한 치료제가 투여될 때, 본원에 기술된 방법은 1개 또는 2개 치료제 모두의 생체이용률을 증가시킬 수 있다. 따라서, 구현예에서, 약물의 생체이용률을 증가시키는 방법이 본원에서 제공되며, 방법은, 대상체에게 {[5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐]아미노}아세트산(화합물 1), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 유효량을 포함하는 하나의 약물(예를 들어, 제1 약물)의 유효량; 및 또 다른 약물(예를 들어, 제2 약물)(예를 들어, 인산염에 결합하는 중합체 아민(예를 들어, 세벨라머 염산염 또는 세벨라머 탄산염), 프로베네시드, 시클로스포린, 리팜핀, 디곡신, 아데포비르, 또는 본원에 기술된 바와 같은 다른 것을 포함하는 약물과 같은 치료제)의 유효량을 투여하는 단계를 포함한다. 구현예에서, 하나의 약물(예를 들어, 제1 약물)은 {[5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐]아미노}아세트산(화합물 1) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다. 구현예에서, 다른 약물(예를 들어, 제2 약물)은 인산염에 결합하는 중합체 아민(예를 들어, 세벨라머 염산염 또는 세벨라머 탄산염), 프로베네시드, 시클로스포린, 리팜핀, 디곡신, 또는 아데포비르, 또는 본원에 기술된 바와 같은 다른 것을 포함하는 약물이다. 구현예에서, 다른 약물(예를 들어, 제2 약물)은 인산염에 결합하는 중합체 아민(예를 들어, 세벨라머 염산염 또는 세벨라머 탄산염)을 포함하는 조성물이다. 구현예에서, 하나의 약물(예를 들어, 제1 약물)은 다른 약물(예를 들어, 제2 약물)이 투여되기 적어도 약 2시간 전 및/또는 투여되고 적어도 약 2시간 후에 투여된다. 구현예에서, 하나의 약물(예를 들어, 제1 약물)은 다른 약물(예를 들어, 제2 약물)이 투여되기 적어도 약 1시간 전 및/또는 투여되고 적어도 약 1시간 후에 투여된다. 구현예에서, 두 약물 중 하나(예를 들어, 제1 약물 또는 제2 약물)의 생체이용률이 증가된다. 구현예에서, 두 약물 모두의 생체이용률이 증가된다.
또한, 환자에게 투여되는 하나 이상의 치료제의 생체이용률을 유지하는 방법이 본원에 제공된다. 예를 들어, 환자에게 2개의 상이한 치료제가 투여될 때, 본원에 기술된 방법은 1개 또는 2개 치료제 모두의 생체이용률을 유지할 수 있다. 따라서, 구현예에서, 약물의 생체이용률을 유지하는 방법이 본원에서 제공되며, 방법은, 대상체에게 {[5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐]아미노}아세트산(화합물 1), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 유효량을 포함하는 약물(예를 들어, 제1 약물)의 유효량; 및 또 다른 약물(예를 들어, 제2 약물)(예를 들어, 인산염에 결합하는 중합체 아민(예를 들어, 세벨라머 염산염 또는 세벨라머 탄산염), 프로베네시드, 시클로스포린, 리팜핀, 디곡신, 아데포비르, 또는 본원에 기술된 바와 같은 다른 것을 포함하는 약물과 같은 치료제)의 유효량을 투여하는 단계를 포함한다. 구현예에서, 하나의 약물(예를 들어, 제1 약물)은 {[5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐]아미노}아세트산(화합물 1) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다. 구현예에서, 다른 약물(예를 들어, 제2 약물)은 인산염에 결합하는 중합체 아민(예를 들어, 세벨라머 염산염 또는 세벨라머 탄산염), 프로베네시드, 시클로스포린, 리팜핀, 디곡신, 또는 아데포비르, 또는 본원에 기술된 바와 같은 다른 것을 포함하는 약물이다. 구현예에서, 다른 약물(예를 들어, 제2 약물)은 인산염에 결합하는 중합체 아민(예를 들어, 세벨라머 염산염 또는 세벨라머 탄산염)을 포함하는 조성물이다. 구현예에서, 하나의 약물(예를 들어, 제1 약물)은 다른 약물(예를 들어, 제2 약물)이 투여되기 적어도 약 2시간 전 및/또는 투여되고 적어도 약 2시간 후에 투여된다. 구현예에서, 하나의 약물(예를 들어, 제1 약물)은 다른 약물(예를 들어, 제2 약물)이 투여되기 적어도 약 1시간 전 및/또는 투여되고 적어도 약 1시간 후에 투여된다. 구현예에서, 두 약물 중 하나(예를 들어, 제1 약물 또는 제2 약물)의 생체이용률이 유지된다. 구현예에서, 두 약물 모두의 생체이용률이 유지된다.
또한, 환자에게 투여되는 하나 이상의 치료제의 흡수 감소를 최소화, 방지 및/또는 조절하는 방법이 본원에 제공된다. 예를 들어, 환자에게 2개의 상이한 치료제가 투여될 때, 본원에 기술된 방법은 1개 또는 2개 치료제 모두의 흡수 감소를 조절할 수 있다. 따라서, 구현예에서, 약물의 흡수 감소를 조절하는 방법이 본원에서 제공되며, 방법은, 대상체에게 {[5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐]아미노}아세트산(화합물 1), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 유효량을 포함하는 약물(예를 들어, 제1 약물)의 유효량; 및 또 다른 약물(예를 들어, 제2 약물)(예를 들어, 인산염에 결합하는 중합체 아민(예를 들어, 세벨라머 염산염 또는 세벨라머 탄산염), 프로베네시드, 시클로스포린, 리팜핀, 디곡신, 아데포비르, 또는 본원에 기술된 바와 같은 다른 것을 포함하는 약물과 같은 치료제)의 유효량을 투여하는 단계를 포함한다. 구현예에서, 하나의 약물(예를 들어, 제1 약물)은 {[5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐]아미노}아세트산(화합물 1) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다. 구현예에서, 다른 약물(예를 들어, 제2 약물)은 인산염에 결합하는 중합체 아민(예를 들어, 세벨라머 염산염 또는 세벨라머 탄산염), 프로베네시드, 시클로스포린, 리팜핀, 디곡신, 또는 아데포비르, 또는 본원에 기술된 바와 같은 다른 것을 포함하는 약물이다. 구현예에서, 다른 약물(예를 들어, 제2 약물)은 인산염에 결합하는 중합체 아민(예를 들어, 세벨라머 염산염 또는 세벨라머 탄산염)을 포함하는 조성물이다. 구현예에서, 하나의 약물(예를 들어, 제1 약물)은 다른 약물(예를 들어, 제2 약물)이 투여되기 적어도 약 2시간 전 및/또는 투여되고 적어도 약 2시간 후에 투여된다. 구현예에서, 하나의 약물(예를 들어, 제1 약물)은 다른 약물(예를 들어, 제2 약물)이 투여되기 적어도 약 1시간 전 및/또는 투여되고 적어도 약 1시간 후에 투여된다. 구현예에서, 두 약물 중 하나(예를 들어, 제1 약물 또는 제2 약물)의 흡수 감소가 최소화, 방지 및/또는 조절된다(예를 들어, 흡수의 변화가 없거나 흡수의 변화가 약 25%, 약 20%, 약 15%, 약 10%, 또는 약 5% 미만임). 구현예에서, 두 약물 모두의 흡수 감소가 최소화, 방지 및/또는 조절된다(예를 들어, 각 약물에 대해, 독립적으로 흡수의 변화가 없거나 흡수의 변화가 약 25%, 약 20%, 약 15%, 약 10%, 또는 약 5% 미만임).
본원에 제공된 방법의 일부 구현예에서, 다른 약물(예를 들어, 제2 약물)의 투여는 의학적 치료와 연관된다. 예를 들어, 중합체 아민(예를 들어, 세벨라머 염산염 또는 세벨라머 탄산염)을 포함하는 약물이 투여되어, 인 섭취량을 감소시키고 혈청 인산염 수준을 정상 범위로 낮출 수 있고; 프로베네시드의 투여는 통풍 또는 통풍 관절염을 치료하거나 예방하는 데 도움이 될 수 있고; 시클로스포린의 투여는 신장, 간, 심장 동종이계 이식에서 장기 거부반응을 치료 또는 예방하고 류마티스 관절염 및/또는 건선을 치료 또는 예방하는 데 도움이 될 수 있고; 리팜핀 투여는 결핵 및/또는 수막구균 보균자를 치료하거나 예방하는 데 도움이 될 수 있고; 디곡신의 투여는 심부전(예를 들어, 심근 수축성 증가 및/또는 안정 심실 박동수의 조절) 및/또는 심방세동을 치료 또는 예방하는 데 도움이 될 수 있으며; 아데포비르 투여는 만성 B형 간염을 치료하거나 예방하는 데 도움이 될 수 있다. 구현예에서, 중합체 아민 함유 조성물의 투여는 고인산혈증의 관리와 연관된다.
본원에서 제공된 방법의 일부 구현예에서, 화합물 1, 또는 이의 약학적 조성물은 인산염에 결합하는 중합체 아민(예를 들어, 세벨라머 염산염 또는 세벨라머 탄산염)을 포함하는 약물을 투여하기 적어도 약 2시간 전 및/또는 투여하고 적어도 약 2시간 후에 투여된다. 구현예에서, 화합물 1, 또는 이의 약학적 조성물은 인산염에 결합하는 중합체 아민(예를 들어, 세벨라머 염산염 또는 세벨라머 탄산염)을 포함하는 약물을 투여하기 적어도 약 1시간 전 및/또는 투여하고 적어도 약 1시간 후에 투여된다. 구현예에서, 화합물 1, 또는 이의 약학적 조성물은 인산염에 결합하는 중합체 아민(예를 들어, 세벨라머 염산염 또는 세벨라머 탄산염)을 포함하는 약물을 투여하기 적어도 약 1시간 전에 투여된다. 구현예에서, 화합물 1, 또는 이의 약학적 조성물은 인산염에 결합하는 중합체 아민(예를 들어, 세벨라머 염산염 또는 세벨라머 탄산염)을 포함하는 약물을 투여하고 적어도 약 2시간 후에 투여된다.
소정의 구현예에서, 화합물 1 또는 이의 약학적 조성물은 중합체 아민 함유 조성물을 투여하기 적어도 약 1시간, 약 2시간, 약 3시간, 약 4시간, 약 5시간, 약 6시간, 약 7시간, 약 8시간, 약 9시간, 약 10시간, 약 11시간, 약 12시간, 약 13시간, 약 14시간, 약 15시간, 약 16시간, 약 17시간, 약 18시간, 약 19시간, 약 20시간, 약 21시간, 약 22시간, 약 23시간, 약 24시간 전에 투여된다. 다른 구현예에서, 화합물 1 또는 이의 약학적 조성물은 중합체 아민 함유 조성물을 투여하고 적어도 약 1시간, 약 2시간, 약 3시간, 약 4시간, 약 5시간, 약 6시간, 약 7시간, 약 8시간, 약 9시간, 약 10시간, 약 11시간, 약 12시간, 약 13시간, 약 14시간, 약 15시간, 약 16시간, 약 17시간, 약 18시간, 약 19시간, 약 20시간, 약 21시간, 약 22시간, 약 23시간, 약 24시간 후에 투여된다.
본원에 기술된 방법은 빈혈증을 앓고 있는 대상체에서 유용할 수 있다. 빈혈증은 다음과 같은 헤모글로빈 임계값을 특징으로 할 수 있다:
구현예에서, 대상체는 신성 빈혈증(만성 신장 질환에 부차적이거나 이와 관련이 있는 빈혈증)을 앓고 있다.
투석 상태
본원에 기술된 방법은, 본원에 기술된 상태를 포함하여, 투석 상태가 상이한 환자들에게 유익할 수 있다.
구현예에서, 환자는 비투석 의존성이다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 만성 신장 질환 환자는 비투석 의존성(NDD-CKD 환자)이다.
구현예에서, 환자는 투석 의존성이다. 예를 들어, 구현예에서, 만성 신장 질환 환자는 투석 의존성(DD-CKD 환자)이다.
구현예에서, 환자는 투석을 받거나 이전에 투석을 받은 적이 있다. 구현예에서, 환자는 투석을 받는다. 구현예에서, 환자는 이전에 투석을 받았다.
구현예에서, 투석은 혈액 투석(HD)이다. 구현예에서, 만성 신장 질환 환자는 혈액 투석을 받거나 이전에 혈액 투석을 받았다. 구현예에서, 만성 신장 질환 환자는 혈액 투석을 받는다. 구현예에서, 만성 신장 질환 환자는 이전에 혈액 투석을 받았다.
구현예에서, 투석은 복막 투석(PD)이다. 구현예에서, 만성 신장 질환 환자는 복막 투석을 받거나 이전에 복막 투석을 받았다. 구현예에서, 만성 신장 질환 환자는 복막 투석을 받는다. 구현예에서, 만성 신장 질환 환자는 이전에 복막 투석을 받았다.
화합물 1의 제형(약학적 조성물)
소정의 구현예에서, 화합물 1은 제형(약학적 조성물)으로서 제공될 수 있다. 구현예에서, 화합물 1은 경구 투여에 적합한 약학적 제형으로서 제공된다. 경구 투여에 적합한 이러한 약학적 조성물은 정제(예를 들어, 저작성 정제), 당의정, 캡슐, 및 액체(예를 들어, 가향된 시럽)와 같은, 그러나 이들로 한정되지 않는 개별 투여 형태로 제공될 수 있다. 이러한 투여 형태는 소정의 양의 활성 성분을 함유하며, 당업자에게 잘 알려진 약학적 방법에 의해 제조될 수 있다.
화합물 1의 예시적인 제형은 WO 2014/200773 및 WO/2016/161094에 기술되어 있으며, 이들은 그 전체가 참조로서 통합된다. 또 다른 예시적인 제형이 본원에 기술된다.
본원에 제공된 경구 투여 형태는 통상적인 약학적 화합 기술에 따라, 밀접하게 결합된 활성 성분의 혼합물을 적어도 하나의 부형제와 조합함으로써 제조된다. 부형제는 투여에 바람직한 제제의 형태에 따라 매우 다양한 형태를 취할 수 있다. 예를 들어, 경구 액체 투여 형태 또는 에어로졸 투여 형태에 사용하기에 적합한 부형제는 물, 글리콜, 오일, 알코올, 향미제, 보존제, 및 착색제를 포함하지만 이들로 한정되지는 않는다. 고형 경구 투여 형태(예를 들어, 분말, 정제, 캡슐, 및 당의정)에 사용하기에 적합한 부형제의 예는 전분, 당, 미정질 셀룰로오스, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제, 및 붕해제를 포함하지만 이들로 한정되지는 않는다.
구현예에서, 경구 투여 형태는 정제 또는 캡슐이며, 이 경우 고형 부형제가 사용된다. 또 다른 구현예에서, 정제는 표준 수성 또는 비수성 기술에 의해 코팅될 수 있다. 이러한 투여 형태는 약학적 방법 중 어느 하나에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 약학적 조성물 및 투여 형태는 활성 성분을 액체 담체, 미세하게 분할된 고체 담체, 또는 둘 모두와 균일하게 그리고 밀접하게 혼합한 다음, 생성물을 필요에 따라 원하는 형태로 성형함으로써 제조된다.
예를 들어, 정제는 압축 또는 몰딩에 의해 제조될 수 있다. 압축된 정제는, 분말 또는 과립과 같은 자유 유동 형태의 활성 성분을, 임의로 부형제와 혼합한 상태로, 적절한 기계에서 압축함으로써 제조될 수 있다.
본원에 기술된 경구 투여 형태에 사용될 수 있는 부형제의 예는 결합제, 필러, 붕해제, 및 윤활제를 포함하지만 이에 한정되지는 않는다. 약학적 조성물 및 투여 형태에 사용하기에 적합한 결합제는 옥수수 전분, 감자 전분 또는 기타 전분, 젤라틴, 천연 및 합성 검(예컨대 아카시아), 알긴산나트륨, 알긴산, 기타 알긴산염, 분말 트라가칸트, 구아 검, 셀룰로오스 및 이의 유도체(예를 들어, 에틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 카복시메틸 셀룰로오스 칼슘, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스), 폴리비닐 피롤리돈, 메틸 셀룰로오스, 미리 젤라틴화된 전분, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스(예를 들어, 번호 2208, 2906, 2910), 미정질 셀룰로오스, 및 이들의 혼합물을 포함하지만 이들로 한정되지는 않는다.
적절한 형태의 미정질 셀룰로오스는 AVICEL-PH-101, AVICEL-PH-103 AVICEL RC-581, AVICEL-PH-105(FMC Corporation, American Viscose Division, Avicel Sales, Marcus Hook, PA로부터 입수 가능함), 및 이들의 혼합물을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다. 특정 결합제는 AVICEL RC-581로서 판매되는 미정질 셀룰로오스와 나트륨 카복시메틸 셀룰로오스의 혼합물이다. 적절한 무수 또는 저 수분 부형제 또는 첨가제는 AVICEL-PH-103?? 및 Starch 1500 LM을 포함한다. 다른 적절한 형태의 미정질 셀룰로오스는 PROSOLV 50, PROSOLV 90, PROSOLV HD90, PROSOLV 90 LM으로서 판매되는 물질 및 이들의 혼합물과 같은 규화 미정질 셀룰로오스를 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
본원에 제공된 약학적 조성물 및 투여 형태에 사용하기에 적합한 필러의 예는 탈크, 탄산칼슘(예를 들어, 과립 또는 분말), 미정질 셀룰로오스, 분말화된 셀룰로오스, 덱스트레이트, 카올린, 만니톨, 규산, 소르비톨, 전분, 미리 젤라틴화된 전분, 및 이들의 혼합물을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다. 약학적 조성물 중의 결합제 또는 필러는, 일 구현예에서, 약학적 조성물 또는 투여 형태의 약 50 내지 약 99중량%로 존재한다.
구현예에서, 필러는 산화에틸렌 및 산화프로필렌의 블록 공중합체를 포함할 수 있지만 이에 한정되지는 않는다. 이러한 블록 공중합체는 POLOXAMER 또는 PLURONIC로서 판매되는 것일 수 있고, POLOXAMER 188 NF, POLOXAMER 237 NF, POLOXAMER 338 NF, POLOXAMER 437 NF, 및 이들의 혼합물을 포함하지만 이들로 한정되지는 않는다.
구현예에서, 필러는 이소말트, 락토오스, 락티톨, 만니톨, 소르비톨 크실리톨, 에리트리톨, 및 이들의 혼합물을 포함할 수 있지만 이들로 한정되지는 않는다.
붕해제는 수성 환경에 노출될 때 붕해되는 정제를 수득하기 위해 조성물에 사용될 수 있다. 너무 많은 붕해제를 함유하는 정제는 저장 중에 붕해될 수 있는 반면, 붕해제를 너무 적게 함유하는 정제는 원하는 속도로 붕해되지 않거나 원하는 조건 하에서 붕해되지 않을 수 있다. 따라서, 활성 성분의 방출을 유해하게 변경시키기에 너무 많거나 적지도 않은 충분한 양의 붕해제가 고형 경구 투여 형태를 형성하는 데 사용될 수 있다. 사용되는 붕해제의 양은 제형의 유형에 따라 다르며, 당업자가 쉽게 파악할 수 있다. 일 구현예에서, 약학적 조성물은 약 0.5중량% 내지 약 15중량%의 붕해제, 또는 약 1중량% 내지 약 5중량%의 붕해제를 포함한다.
약학적 조성물 및 투여 형태에 사용될 수 있는 붕해제는 한천, 알긴산, 탄산칼슘, 미정질 셀룰로오스, 크로스카멜로오스 나트륨, 포비돈, 크로스포비돈, 폴라크릴린 칼륨, 전분 글리콜산 나트륨, 감자 전분 또는 타피오카 전분, 기타 전분, 미리 젤라틴화된 전분, 기타 전분, 점토, 기타 알긴, 기타 셀룰로오스, 검, 및 이들의 혼합물을 포함하지만 이들로 한정되지는 않는다.
약학적 조성물 및 투여 형태에 사용될 수 있는 활택제는 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 광유, 경질 광유, 글리세린, 소르비톨, 만니톨, 폴리에틸렌 글리콜, 기타 글리콜, 스테아르산, 스테아릴푸마르산나트륨, 라우릴황산나트륨, 탈크, 수소화된 식물성 오일(예를 들어, 땅콩유, 면실유, 해바라기유, 참기름, 올리브유, 옥수수 오일, 및 대두유), 스테아르산아연, 올레산에틸, 라우린산에틸, 한천, 및 이들의 혼합물을 포함하지만 이들로 한정되지는 않는다. 추가의 활택제는, 예를 들어 실로이드 실리카 겔(AEROSIL200, 메릴랜드주 볼티모어 소재 W.R. Grace Co.에서 제조함), 합성 실리카의 응고된 에어로졸(텍사스주 플라노 소재 Degussa Co.에서 판매함), CAB-O-SIL(매사추세츠주 보스턴 소재 Cabot Co.에서 판매하는 발열원성 콜로이드성 이산화규소 제품), 및 이들의 혼합물을 포함하지만 이들로 한정되지는 않는다. 이왕 사용된다면, 활택제는 이들이 혼입되는 약학적 조성물 또는 투여 형태의 약 1중량% 미만의 양으로 사용될 수 있다.
무수 약학적 조성물 및 투여 형태도 제공되는데, 이는 물이 일부 화합물의 분해를 용이하게 할 수 있기 때문이다. 예를 들어, 물(예를 들어, 5%)을 첨가하는 것은, 제형의 보존 기간 또는 시간 경과에 따른 제형의 안정성과 같은 특성을 결정하기 위해 장기간의 보존을 시뮬레이션하는 수단으로서 제약 분야에서 광범위하게 허용된다. 예를 들어, Jens T. Carstensen의 문헌[Drug Stability: Principles & Practice, 2d. Ed., Marcel Dekker, NY, NY, 1995, pp. 379-80]을 참조한다. 실제로, 물과 열은 일부 화합물의 분해를 가속화한다. 따라서, 제형에 미치는 물의 효과는 매우 중요할 수 있는데, 이는 제형의 제조, 취급, 포장, 보관, 배송, 및 사용 중에 제형이 수분 및/또는 습도와 만나는 경우가 흔하기 때문이다.
무수 약학적 조성물은 무수 성질이 유지되도록 제조되고 저장되어야 한다. 따라서, 일 구현예에서, 무수 조성물은, 이들이 적절한 처방 키트에 포함될 수 있도록 물에 대한 노출을 방지하는 것으로 알려진 물질을 사용해 포장된다. 적절한 포장의 예는 용봉식 호일(hermetically sealed foils), 플라스틱, 단위 투여량 용기(예를 들어, 바이알), 블리스터 팩, 및 스트립 팩을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
약학적 조성물 및 투여 형태가 또한 제공되며, 약학적 조성물 및 투여 형태는 활성 성분의 분해 속도를 감소시키는 하나 이상의 화합물을 포함한다. "안정화제"로서 본원에서 지칭되는 이러한 화합물은, 아스코르브산과 같은 항산화제, pH 완충제, 또는 염 완충제를 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
부형제의 양 및 유형과 마찬가지로, 투여 형태 중 활성 성분의 양 및 특정 유형은 투여 형태가 환자에게 투여되는 경로와 같은, 그러나 이에 한정되지 않는 인자에 따라 달라질 수 있다.
구현예에서, 150 mg의 화합물 1을 포함하는 정제 제형이 본원에 제공된다. 다른 구현예에서, 300 mg의 화합물 1을 포함하는 정제 제형이 본원에 제공된다. 예시적인 150 mg 정제 및 300 mg 정제 제형은 표 1에 기술되어 있다.
표 2는 화합물 1의 150 mg 정제 및 화합물 1의 300 mg 정제 각각의 예시적인 특성을 추가로 기술한다.
본원에 기술된 임의의 방법의 구현예에서, 환자는 실질적으로 표 1 및/또는 표 2에 따른 화합물 1의 하나 이상의 정제를 투여받는다. 구현예에서, 환자는 실질적으로 표 1 및/또는 표 2에 따른 화합물 1의 하나 이상의 정제를 투여받으며, 각 정제는 약 150 mg의 화합물1을 포함한다. 구현예에서, 환자는 실질적으로 표 1 및/또는 표 2에 따른 화합물 1의 하나 이상의 정제를 투여받으며, 각 정제는 약 300 mg의 화합물1을 포함한다. 구현예에서, 환자는 약 150 내지 600 mg의 화합물 1(예를 들어, 약 150, 300, 450, 또는 600 mg의 화합물 1)의 일일 투여량을 투여받는다.
액체 투여 형태
경구 투여용 액체 투여 형태도 본원에서 제공된다. 경구 투여용 액체 투여 형태는 약학적으로 허용 가능한 유화액, 마이크로유화액, 용액, 현탁액, 시럽, 및 엘릭서를 포함할 수 있다. 활성 성분 이외에, 액체 투여 형태는 물 또는 다른 용매와 같은 당업계에서 흔히 사용되는 불활성 희석제; 가용화제; 및 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 탄산에틸, 아세트산에틸, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 오일(특히, 면실유, 땅콩유, 옥수수유, 배아유, 올리브 오일, 피마자유, 및 참기름), 글리세롤, 테트라하이드로푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 및 소르비탄의 지방산 에스테르와 같은 유화제, 및 이들의 혼합물을 포함한다.
불활성 희석제 이외에, 경구 조성물은 습윤제, 유화제 및 현탁제, 감미제, 향미제, 착색제, 방향제, 및 보존제와 같은 보조제를 포함할 수도 있다.
현탁액은, 활성 억제제(들) 외에, 예를 들어 에톡시화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미정질 셀룰로오스, 메타수산화알루미늄, 벤토나이트, 한천 및 트라가칸트, 및 이들의 혼합물과 같은 현탁제를 함유할 수 있다.
단위 투여량 형태 중 화합물 1 의 양
소정의 다른 구현예에서, 화합물 1의 단위 투여 형태가 본원에 제공되며, 단위 투여 형태는 화합물 1의 구조를 갖는 약 150 mg 및 약 600 mg의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 수화물을 포함한다. 이러한 단위 투여 형태는 약 150 mg 내지 약 600 mg인 화합물 1의 일일 투여량을 제공하는 데 사용될 수 있다.
소정의 다른 구현예에서, 화합물 1의 단위 투여 형태가 본원에 제공되며, 단위 투여 형태는 화합물 1의 구조를 갖는 약 150 mg, 약 200 mg, 약 250 mg, 약 300 mg, 약 350 mg, 약 400 mg, 약 450 mg, 약 500 mg, 약 550 mg, 또는 심지어 약 600 mg의 화합물을 포함한다. 소정의 구현예에서, 단위 투여 형태는 화합물 1의 구조를 갖는 약 150 mg, 약 185 mg, 약 200 mg, 약 250 mg, 약 300 mg, 또는 심지어 약 315 mg의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 수화물을 포함한다. 소정의 이러한 구현예에서, 단위 투여 형태는 약 185 mg, 약 200 mg, 약 200, 약 250 mg, 또는 심지어 약 300 mg의 화합물을 포함하는 캡슐이다.
구현예에서, 단위 투여 형태는 약 150 mg의 화합물 1을 포함한다. 구현예에서, 단위 투여 형태는 정제이다. 구현예에서, 단위 투여 형태는 캡슐이다. 구현예에서, 약 150 mg의 화합물 1을 포함하는 단위 투여 형태는 표 1에 예시된 것과 실질적으로 동일하다.
구현예에서, 단위 투여 형태는 약 300 mg의 화합물 1을 포함한다. 구현예에서, 단위 투여 형태는 정제이다. 구현예에서, 단위 투여 형태는 캡슐이다. 구현예에서, 약 300 mg의 화합물 1을 포함하는 단위 투여 형태는 표 1에 예시된 것과 실질적으로 동일하다.
제2 약물
구현예에서, 신성 빈혈증(빈혈증 또는 만성 신장 질환에 속발성)을 앓고 있는 대상체에게는, 화합물 1에 추가하여, 또 다른 치료제(예를 들어, 제2 치료제)(예를 들어, 인산염에 결합하는 중합체 아민(예를 들어, 세벨라머 염산염 또는 세벨라머 탄산염); 또는 특정 단백질, 수용체, 및/또는 수송체의 억제제 및/또는 기질(예를 들어, 프로베네시드, 시클로스포린, 리팜핀, 디곡신, 또는 아데포비르)을 포함하는 약물)가 투여될 수 있다.
본원에 기술된 방법에서 사용된 "다른 하나의", "또 다른", "제2" 약물 또는 치료제는 투여된 약물로부터 생체 내에서 형성된 대사산물 또한 포함하는 것으로 이해된다. 예를 들어, 화합물 1과 또 다른 (예를 들어, 제2) 약물 간의 약물-약물 상호작용을 조절하기 위한 본원에 기술된 방법은 화합물 1과 투여된 또 다른 (예를 들어, 제2) 약물 간의 약물-약물 상호작용 및/또는 화합물 1과 투여된 또 다른 (예를 들어, 제2) 약물로부터 생체 내에서 형성된 하나 이상의 대사산물 간의 약물-약물 상호작용을 조절하는 것을 포함할 수 있다.
구현예에서, 다른 치료제(예를 들어, 제2 치료제)(예를 들어, 인산염에 결합하는 중합체 아민(예를 들어, 세벨라머 염산염 또는 세벨라머 탄산염); 또는 특정 단백질, 수용체, 및/또는 수송체의 억제제 및/또는 기질(예를 들어, 프로베네시드, 시클로스포린, 리팜핀, 디곡신, 또는 아데포비르)을 포함하는 약물)는 화합물 1과 병용(예를 들어, 동시에) 투여된다. 구현예에서, 다른 치료제(예를 들어, 제2 치료제)(예를 들어, 인산염에 결합하는 중합체 아민(예를 들어, 세벨라머 염산염 또는 세벨라머 탄산염); 또는 특정 단백질, 수용체, 및/또는 수송체의 억제제 및/또는 기질(예를 들어, 프로베네시드, 시클로스포린, 리팜핀, 디곡신, 또는 아데포비르)을 포함하는 약물)는 화합물 1과 병용(예를 들어, 동시에) 투여되지 않는다. 구현예에서, 다른 치료제(예를 들어, 제2 치료제)(예를 들어, 인산염에 결합하는 중합체 아민(예를 들어, 세벨라머 염산염 또는 세벨라머 탄산염); 또는 특정 단백질, 수용체, 및/또는 수송체의 억제제 및/또는 기질(예를 들어, 프로베네시드, 시클로스포린, 리팜핀, 디곡신, 또는 아데포비르)을 포함하는 약물)는 화합물 1을 사용하는 치료가 시작되기 전에 투여된다. 구현예에서, 다른 치료제(예를 들어, 제2 치료제)(예를 들어, 인산염에 결합하는 중합체 아민(예를 들어, 세벨라머 염산염 또는 세벨라머 탄산염); 또는 특정 단백질, 수용체, 및/또는 수송체의 억제제 및/또는 기질(예를 들어, 프로베네시드, 시클로스포린, 리팜핀, 디곡신, 또는 아데포비르)을 포함하는 약물)는 화합물 1을 사용하는 치료가 시작된 후에 투여된다.
구현예에서, 화합물 1을 이용한 치료를 개시한 시점에 존재했던 환자의 질환 또는 병태를 치료하기 위해 또 다른 (예를 들어, 제2) 약물이 대상체에게 투여된다.
구현예에서, 화합물 1을 이용한 치료를 개시한 시점에 존재하지 않았던 환자의 질환 또는 병태(예를 들어, 화합물 1을 이용한 치료를 개시한 후에 발생한 질환 또는 병태)를 치료 또는 예방하기 위해 또 다른 (예를 들어, 제2) 약물이 대상체에게 투여된다. 구현예에서, 화합물 1을 이용한 치료에 의해 유도된 환자의 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하기 위해 또 다른 (예를 들어, 제2) 약물이 대상체에게 투여된다. 구현예에서, 화합물 1을 이용한 치료와 상관없이 발생하는 환자의 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하기 위해 또 다른 (예를 들어, 제2) 약물이 대상체에게 투여된다.
구현예에서, 대상체는 인 섭취를 감소시키고 혈청 인산염 수준을 정상 범위로 낮추기 위해 또 다른 약물(예를 들어, 제2 약물)(예를 들어, 중합체 아민(예를 들어, 세벨라머 염산염 또는 세벨라머 탄산염)을 포함하는 약물)을 투여받는다. 구현예에서, 대상체는 통풍 또는 통풍 관절염을 치료하거나 예방하기 위한 또 다른 약물(예를 들어, 제2 약물)(예를 들어, 프로베네시드)을 투여받는다. 구현예에서, 대상체는 신장, 간, 및 심장 동종이형 이식에서 장기 거부 반응의 예방을 치료하거나 예방하기 위한 것뿐만 아니라, 류마티스 관절염 및/또는 건선을 치료하거나 예방하기 위해 또 다른 약물(예를 들어, 제2 약물)(예를 들어, 시클로스포린)을 투여받는다. 구현예에서, 대상체는 결핵 및/또는 수막구균 보균자를 치료하거나 예방하기 위해 또 다른 약물(예를 들어, 제2 약물)(예를 들어, 리팜핀)을 투여받는다. 구현예에서, 대상체는 심부전의 치료 또는 예방(예를 들어, 심근 수축성의 증가 및/또는 휴식기 심실 속도의 조절) 및/또는 심방 세동을 위해 또 다른 약물(예를 들어, 제2 약물)(예를 들어, 디곡신)을 투여받는다. 구현예에서, 대상체는 만성 B형 간염을 치료하거나 예방하기 위해 또 다른 약물(예를 들어, 제2 약물)(예를 들어, 아데포비르)을 투여받는다.
인산염에 결합하는 중합체 아민을 포함하는 약물
본원에 기술된 방법에서, 약물은 인산염에 결합하는 중합체 아민(예를 들어, 세벨라머 염산염 또는 세벨라머 탄산염)을 포함한다. 구현예에서, 제2 약물은 인산염에 결합하는 중합체 아민(예를 들어, 세벨라머 염산염 또는 세벨라머 탄산염)을 포함하는 약물이다.
구현예에서, 중합체 아민은 에피클로로하이드린과 가교 결합된 폴리(알릴아민)이다. 이러한 양이온성 중합체는 염화물 또는 탄산염과 같은 반대이온을 추가로 포함할 수 있다. 구현예에서, 중합체 아민 함유 조성물은 세벨라머 탄산염(예를 들어, Renvela®)이다. 구현예에서, 중합체 아민 함유 조성물은 세벨라머 염산염(예를 들어, Renagel®)이다.
구현예에서, 중합체 아민 함유 조성물은 경구 투여용으로 제형화된다. 구현예에서, 중합체 아민 함유 조성물은 정제로서 투여된다. 구현예에서, 중합체 아민 함유 조성물은 분말로서 투여된다. 구현예에서, 분말은 경구 현탁액용 분말이다.
구현예에서, 인산염에 결합하는 중합체 아민을 포함하는 약물은 세벨라머 염산염을 포함하는 조성물이다. 구현예에서, 인산염에 결합하는 중합체 아민을 포함하는 제2 약물은 세벨라머 염산염을 포함하는 조성물이다. 구현예에서, 인산염에 결합하는 중합체 아민을 포함하는 약물은 세벨라머 탄산염을 포함하는 조성물이다. 구현예에서, 인산염에 결합하는 중합체 아민을 포함하는 제2 약물은 세벨라머 탄산염을 포함하는 조성물이다.
구현예에서, 화합물 1은 인산염에 결합하는 중합체 아민(예를 들어, 세벨라머 염산염 또는 세벨라머 탄산염)을 포함하는 약물 이전(예를 들어, 적어도 약 1시간 또는 약 2시간 이전)에 투여된다. 구현예에서, 화합물 1은 인산염에 결합하는 중합체 아민(예를 들어, 세벨라머 염산염 또는 세벨라머 탄산염)을 포함하는 약물 이후(예를 들어, 적어도 약 1시간 또는 약 2시간 이후)에 투여된다.
구현예에서, 환자는 신성 빈혈증(만성 신장 질환에 부차적이거나 만성 신장 질환과 관련이 있는 빈혈증)을 갖는다.
구현예에서, 신성 빈혈증(만성 신장 질환과 관련이 있거나 이에 부차적인 빈혈증)을 가진 대상체에게 화합물 1 이외에 인산염에 결합하는 중합체 아민을 포함하는 조성물이 투여될 수도 있다.
구현예에서, 본원에 기술된 방법은 화합물 1에 대한 AUC최대를 실질적으로 변화시키지 않는다(예를 들어 화합물 1의 AUC최대에 대한 임의의 변화는 약 25%, 약 20%, 또는 약 15% 이하임).
구현예에서, 화합물 1을 이용한 치료를 개시한 시점에 존재했던 환자의 질환 또는 병태를 치료하기 위해 인산염에 결합하는 중합체 아민을 포함하는 조성물이 대상체에게 투여된다.
구현예에서, 화합물 1을 이용한 치료를 개시한 시점에 존재하지 않았던 환자의 질환 또는 병태(예를 들어, 화합물 1을 이용한 치료를 개시한 후에 발생한 질환 또는 병태)를 치료 또는 예방하기 위해 인산염에 결합하는 중합체 아민을 포함하는 조성물이 대상체에게 투여된다. 구현예에서, 화합물 1을 이용한 치료에 의해 유도된 환자의 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하기 위해 인산염에 결합하는 중합체 아민을 포함하는 조성물이 대상체에게 투여된다. 구현예에서, 화합물 1을 이용한 치료와 상관없이 발생하는 환자의 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하기 위해 인산염에 결합하는 중합체 아민을 포함하는 조성물이 대상체에게 투여된다.
구현예에서, 인산염에 결합하는 중합체 아민을 포함하는 조성물을 투여받는 대상체는 혈중 높은 인산염 수치(고인산혈증)를 치료하거나 예방하기 위해 전술한 조성물을 투여받는다. 구현예에서, 대상체는 중증 신장 질환(예를 들어, 만성 신장 질환)으로 인해 투석을 받는다.
구현예에서, 인산염에 결합하는 중합체 아민을 포함하는 조성물을 투여받는 대상체는 인 배출 장애를 치료하거나 예방하기 위해 전술한 조성물을 투여받는다.
구현예에서, 인산염에 결합하는 중합체 아민을 포함하는 조성물을 투여받는 대상체는 CKD(만성 신장 질환)를 가진 대상체에서 심혈관 질환, 신부전, 및 사망의 위험을 감소시키기 위해 전술한 조성물을 투여받는다.
구현예에서, 인산염에 결합하는 중합체 아민을 포함하는 조성물을 투여받는 대상체는 인 섭취량을 감소시키고/감소시키거나 혈청 인산염 수준을 정상 범위로 낮추기 위해 전술한 조성물을 투여받는다.
소정의 구현예에서, 인산염에 결합하는 중합체 아민을 포함하는 조성물을 투여받는 대상체는 혈청 인을 목표 수준(예를 들어 5.5 mg/dL 미만, 예컨대 약 3.5 내지 약 5.5 mg/dL)으로 유지하기 위해 전술한 조성물을 투여받는다.
일부 구현예에서, 중합체 아민 함유 조성물은 인산염에 결합하는 중합체 아민을 포함한다. 구현예에서, 인산염에 결합하는 중합체 아민은 세벨라머-계 결합제이다. 구현예에서, 인산염에 결합하는 중합체 아민은 세벨라머 염산염 또는 세벨라머 탄산염이다. 예시적인 중합체 아민 함유 조성물은 세벨라머 염산염 및 세벨라머 탄산염을 포함한다. 구현예에서, 중합체 아민 함유 조성물은 세벨라머 염산염 또는 세벨라머 탄산염을 포함한다.
구현예에서, 인산염에 결합하는 중합체 아민을 포함하는 조성물은 세벨라머 염산염 또는 세벨라머 탄산염을 포함한다.
인산염에 결합하는 중합체 아민을 포함하는 조성물은 (예를 들어, 화합물 1의 제형에 대해 기술된 것과 같이) 본원에 기술된 부형제 중 어느 하나를 비롯하여 이들의 임의의 조합을 추가로 포함할 수 있다.
구현예에서, 중합체 아민 함유 조성물은 분말의 형태이다.
구현예에서, 중합체 아민 함유 조성물은 정제의 형태이다. 이러한 정제는 순수한 분말로서의 중합체 아민 함유 조성물, 즉 임의의 부형제가 함유하지 않은 조성물을 정제화함으로써, 예를 들어 직접 압축에 의해 생산될 수 있다. 다른 구현예에서, 적절한 부형제가 첨가될 수 있다. 이와 같은 부형제는 유착 방지제, 결합제, 코팅, 착색제, 붕해제, 향미제, 활택제, 윤활제, 보존제, 흡착제, 감미제, 비히클, 및 이들의 혼합물을 포함한다.
다른 구현예에서, 정제는 과립화된 분말(즉, "내부 상")을 추가의 부형제("외부 상")와 함께 압축함으로써 수득된다. 중합체 아민 함유 조성물의 내부 상은 중합체 아민 및 적어도 하나의 부형제를 포함할 수 있다. 본 발명에 따른 약학적 조성물의 외부 상은 적어도 하나의 부형제를 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 가공성을 제공하기 위한 필러를 포함할 수 있다.
적절한 필러 물질은 당업계에 잘 알려져 있고(예를 들어, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. (1990), Mack Publishing Co., Easton, Pa., pp. 1635-1636), 미정질 셀룰로오스, 락토오스 및 기타 탄수화물, 전분, 전호화 전분(예를 들어, 전분 1500R (Colorcon Corp.)), 옥수수 전분, 중탄산이칼슘, 중탄산칼륨, 중탄산나트륨, 셀룰로오스, 무수 이염기성 인산칼슘, 당류, 염화나트륨, 및 이들의 혼합물을 포함하며, 이 중 락토오스, 미정질 셀룰로오스, 전호화 전분, 및 이들의 혼합물이 바람직하다. 우수한 붕해 및 압축 특성으로 인해, 미정질 셀룰로오스(Avicel 등급, FMC Corp.), 및 미정질 셀룰로오스와 하나 이상의 추가 필러(예를 들어, 옥수수 전분 또는 전호화 전분)를 포함하는 혼합물이 특히 유용하다.
구현예에서, 인산염에 결합하는 중합체 아민을 포함하는 조성물은 경구 투여용으로 제형화된다.
구현예에서, 인산염에 결합하는 중합체 아민을 포함하는 조성물은 정제이다.
구현예에서, 인산염에 결합하는 중합체 아민을 포함하는 조성물은 분말(예를 들어, 경구 현탁액용 분말)이다.
구현예에서, 인산염에 결합하는 중합체 아민을 포함하는 조성물은 연속적으로 및/또는 무기한으로 투여된다. 소정의 대안적인 구현예에서, 인산염에 결합하는 중합체 아민을 포함하는 조성물은 혈청 인이 약 3.5 내지 약 5.5 mg/dL의 수준으로 유지되도록 필요에 따라 투여된다.
세벨라머 염산염
구현예에서, 인산염에 결합하는 중합체 아민을 포함하는 조성물은 세벨라머 염산염을 포함하는 조성물이다.
구현예에서, 대상체는 고 혈중 인산염 수준(고인산혈증)을 치료하거나 예방하기 위해 세벨라머 염산염을 투여받는다. 구현예에서, 대상체는 인 배출 장애를 치료하거나 예방하기 위해 세벨라머 염산염을 투여받는다. 구현예에서, 대상체는 CKD(만성 신장 질환)를 가진 대상체에서 심혈관 질환, 신부전, 및 사망의 위험을 감소시키기 위해 세벨라머 염산염을 투여받는다. 구현예에서, 대상체는 인 섭취량을 감소시키고/감소시키거나 혈청 인산염 수준을 정상 범위로 낮추기 위해 세벨라머 염산염을 투여받는다. 특정 구현예에서, 대상체는 혈청 인을 목표 수준(예를 들어, 약 3.5 내지 약 5.5 mg/dL)으로 유지하기 위해 세벨라머 염산염을 투여받는다.
소정의 구현예에서, 세벨라머 염산염은 혈청 인을 목표 수준(예를 들어 약 5.5 mg/dL 미만, 예컨대 약 3.5 내지 약 5.5 mg/dL)으로 유지시키는 양으로 투여된다.
구현예에서, 대상체는 약 400 mg 내지 약 5000 mg의 투여량으로 세벨라머 염산염을 투여받는다. 구현예에서, 대상체는 약 400 mg, 약 800 mg, 약 1200 mg, 약 1600 mg, 약 2000 mg, 약 2400 mg, 약 2800 mg, 약 3200 mg, 약 3600 mg, 약 4000 mg, 약 4400 mg, 또는 약 4800 mg의 투여량으로 세벨라머 염산염을 투여받는다. 구현예에서, 대상체는 약 800 mg, 또는 약 1600 mg의 투여량으로 세벨라머 염산염을 투여받는다. 구현예에서, 본원에 기술된 투여량은 치료 시작 시의 초기 투여량이다. 구현예에서, 본원에 기술된 투여량은 치료 과정 동안 나중 시점에 조정된 투여량이다. 구현예에서, 본원에 기술된 투여량은 1일 1회, 1일 2회, 또는 1일 3회 투여될 수 있다.
구현예에서, 대상체에게 1일 1회 1600 mg의 세벨라머 염산염이 투여된다. 구현예에서, 대상체에게 1일 1회 1600 mg의 세벨라머 염산염이 초기에 투여된다. 구현예에서, 대상체에게 1일 3회 800 mg의 세벨라머 염산염이 투여된다. 구현예에서, 대상체에게 1일 3회 800 mg의 세벨라머 염산염이 초기에 투여된다. 구현예에서, 대상체에게 1일 3회 1600 mg의 세벨라머 염산염이 투여된다. 구현예에서, 대상체에게 1일 3회 1600 mg의 세벨라머 염산염이 초기에 투여된다.
구현예에서, 대상체에게 주 1회, 주 2회, 또는 주 3회 투여된다. 구현예에서, 대상체에게 1일 3회 세벨라머 염산염의 투여량(예를 들어, 1600 mg)이 투여된다. 예를 들어, 대상체는 7일 기간 중 3, 5 및 7일차에 세벨라머 염산염(예를 들어, 1600 mg)을 투여받을 수 있다. 구현예에서, 대상체에게 화합물 1의 투여량(예를 들어, 150, 300, 450, 또는 600 mg의 화합물 1)이 매일 투여된다. 구현예에서, 대상체에게 화합물 1의 투여량(예를 들어, 150, 300, 450, 또는 600 mg의 화합물 1)이 주 3회 투여된다. 구현예에서, 대상체에게 화합물 1의 투여량(예를 들어, 150, 300, 450, 또는 600 mg의 화합물 1)이 주 4회(예를 들어, 7일 기간 중 1, 3, 5, 및 7일차에) 투여된다.
구현예에서, 세벨라머 염산염의 최대 투여량은 1일 약 13 g이다. 구현예에서, 세벨라머 염산염의 최대 투여량은 1일 약 14 g이다.
구현예에서, 대상체는 세벨라머 염산염을 경구 투여받는다. 구현예에서, 대상체는 세벨라머 염산염을 정제로서 투여받는다.
세벨라머 탄산염
구현예에서, 중합체 아민을 포함하는 조성물은 세벨라머 탄산염을 포함하는 조성물이다.
구현예에서, 대상체는 고 혈중 인산염 수준(고인산혈증)을 치료하거나 예방하기 위해 세벨라머 탄산염을 투여받는다. 구현예에서, 대상체는 인 배출 장애를 치료하거나 예방하기 위해 세벨라머 탄산염을 투여받는다. 구현예에서, 대상체는 CKD(만성 신장 질환)를 가진 대상체에서 심혈관 질환, 신부전, 및 사망의 위험을 감소시키기 위해 세벨라머 탄산염을 투여받는다. 구현예에서, 대상체는 인 섭취량을 감소시키고/감소시키거나 혈청 인산염 수준을 정상 범위로 낮추기 위해 세벨라머 탄산염을 투여받는다. 소정의 구현예에서, 대상체는 혈청 인을 목표 수준(예를 들어 5.5 mg/dL 미만, 예컨대 약 3.5 내지 약 5.5 mg/dL)으로 유지하기 위해 세벨라머 탄산염을 투여받는다.
소정의 구현예에서, 세벨라머 탄산염은 혈청 인을 목표 수준(예를 들어 약 5.5 mg/dL 미만, 예컨대 약 3.5 내지 약 5.5 mg/dL)으로 유지시키는 양으로 투여된다.
구현예에서, 대상체는 1일 약 400 mg 내지 약 5000 mg의 투여량으로 세벨라머 탄산염을 투여받는다. 구현예에서, 대상체는 약 400 mg, 약 800 mg, 약 1200 mg, 약 1600 mg, 약 2000 mg, 약 2400 mg, 약 2800 mg, 약 3200 mg, 약 3600 mg, 약 4000 mg, 약 4400 mg, 또는 약 4800 mg의 투여량으로 세벨라머 탄산염을 투여받는다. 구현예에서, 대상체는 약 800 mg, 또는 약 1600 mg의 투여량으로 세벨라머 탄산염을 투여받는다. 구현예에서, 본원에 기술된 투여량은 치료 시작 시의 초기 투여량이다. 구현예에서, 본원에 기술된 투여량은 치료 과정 동안 나중 시점에 조정된 투여량이다. 구현예에서, 본원에 기술된 투여량은 1일 1회, 1일 2회, 또는 1일 3회 투여될 수 있다.
구현예에서, 대상체에게 1일 1회 1600 mg의 세벨라머 탄산염이 투여된다. 구현예에서, 대상체에게 1일 1회 1600 mg의 세벨라머 탄산염이 초기에 투여된다. 구현예에서, 대상체에게 1일 3회 800 mg의 세벨라머 탄산염이 투여된다. 구현예에서, 대상체에게 1일 3회 800 mg의 세벨라머 탄산염이 초기에 투여된다. 구현예에서, 대상체에게 1일 3회 1600 mg의 세벨라머 탄산염이 투여된다. 구현예에서, 대상체에게 1일 3회 1600 mg의 세벨라머 탄산염이 초기에 투여된다.
구현예에서, 대상체에게 주 1회, 주 2회, 또는 주 3회 투여된다. 구현예에서, 대상체에게 1일 3회 세벨라머 탄산염의 투여량(예를 들어, 1600 mg)이 투여된다. 예를 들어, 대상체는 7일 기간 중 3, 5 및 7일차에 세벨라머 탄산염(예를 들어, 1600 mg)을 투여받을 수 있다. 구현예에서, 대상체에게 화합물 1의 투여량(예를 들어, 150, 300, 450, 또는 600 mg의 화합물 1)이 매일 투여된다. 구현예에서, 대상체에게 화합물 1의 투여량(예를 들어, 150, 300, 450, 또는 600 mg의 화합물 1)이 3회/주 투여된다. 구현예에서, 대상체에게 화합물 1의 투여량(예를 들어, 150, 300, 450, 또는 600 mg의 화합물 1)이 주 4회(예를 들어, 7일 기간 중 1, 3, 5, 및 7일차에) 투여된다.
구현예에서, 세벨라머 탄산염의 최대 투여량은 1일 약 14 g이다.
구현예에서, 대상체는 세벨라머 탄산염을 경구 투여받는다. 구현예에서, 대상체는 세벨라머 탄산염을 정제로서 투여받는다. 구현예에서, 대상체는 세벨라머 탄산염을 분말로서 투여받는다. 구현예에서, 대상체는 세벨라머 탄산염을 경구 현탄액용 분말로서 투여받는다.
유기 음이온 수송체 억제제
구현예에서, 약물은 유기 음이온 수송체(예를 들어, OAT1/OAT3 또는 OATP1B1)의 억제제를 포함한다. 구현예에서, 제2 약물은 유기 음이온 수송체(예를 들어, OAT1/OAT3 또는 OATP1B1)의 억제제를 포함하는 약물이다. 따라서, 본원에 기술된 방법은 화합물 1과 유기 음이온 수송체(예를 들어, OAT1/OAT3 또는 OATP1B1)의 억제제 및/또는, 본원에 기술된 바와 같은 것을 포함하여, 이의 하나 이상의 대사산물 간의 약물-약물 상호 작용을 조절하는 데 유용할 수 있다.
구현예에서, 약물(예를 들어, 제2 약물)은 유기 음이온 수송체(예를 들어, OAT1/OAT3 또는 OATP1B1)의 억제제를 포함한다. 구현예에서, 유기 음이온 수송체의 억제제는 OAT1/OAT3 억제제(예를 들어, OAT1 억제제 및/또는 OAT3 억제제)이다. 구현예에서, OAT1/OAT3 억제제는 프로베네시드이다. 구현예에서, 유기 음이온 수송체의 억제제는 OAT1 억제제이다. 구현예에서, OAT1 억제제는 프로베네시드 또는 리팜피신이다. 구현예에서, 유기 음이온 수송체의 억제제는 OAT3 억제제이다. 구현예에서, OAT3 억제제는 시메티딘, 디클로페낙, 푸로세미드, 겜피브로질, 이부프로펜, 또는 프로베네시드이다. 구현예에서, 유기 음이온 수송체의 억제제는 OATP1B1 억제제이다. 구현예에서, OATP1B1 억제제는 시클로스포린 또는 리팜핀이다. 구현예에서, 약물(예를 들어, 제2 약물)은 프로베네시드이다.
구현예에서, 유기 음이온 수송체(예를 들어, OAT1/OAT3 억제제 및/또는 OATP1B1 억제제)인 약물(예를 들어, 제2 약물)의 투여량은 화합물 1과 공동 투여될 때 조정된다. 구현예에서, 투여량은 증가된다. 구현예에서, 투여량은 감소된다. 구현예에서, 유기 음이온 수송체(예를 들어, OAT1/OAT3 억제제 및/또는 OATP1B1 억제제)인 약물(예를 들어, 제2 약물)의 투여량은 화합물 1과 공동 투여될 때 조정되지 않는다. 구현예에서, 화합물 1인 약물(예를 들어, 제1 약물)의 투여량은 유기 음이온 수송체(예를 들어, OAT1/OAT3 억제제 및/또는 OATP1B1 억제제)와 공동 투여될 때 조정된다. 구현예에서, 투여량은 증가된다. 구현예에서, 투여량은 감소된다. 구현예에서, 화합물 1인 약물(예를 들어, 제1 약물)의 투여량은 유기 음이온 수송체(예를 들어, OAT1/OAT3 억제제 및/또는 OATP1B1 억제제)와 공동 투여될 때 조정되지 않는다.
유기 음이온 수송체(예를 들어, OAT1/OAT3 억제제 및/또는 OATP1B1 억제제)를 사용하여 질환 또는 병태를 치료하는 단계를 포함하는 방법의 또 다른 구현예는 본원에 기술된 것들을 포함한다.
OAT1/OAT3 억제제
구현예에서, 약물은 OAT1/OAT3 억제제(예를 들어, OAT1 억제제 및/또는 OAT3 억제제)를 포함한다. 구현예에서, 제2 약물은 OAT1/OAT3 억제제(예를 들어, OAT1 억제제 및/또는 OAT3 억제제)를 포함하는 약물이다. 따라서, 본원에 기술된 방법은 화합물 1과 OAT1/OAT3 억제제(예를 들어, OAT1 억제제 및/또는 OAT3 억제제) 및/또는, 본원에 기술된 바와 같은 것을 포함하여, 이의 하나 이상의 대사산물 간의 약물-약물 상호 작용을 조절하는 데 유용할 수 있다.
예시적인 OAT1/OAT3 억제제는 프로베네시드, 리팜피신, 시메티딘, 디클로페낙, 푸로세미드, 겜피브로질, 이부프로펜, 및 프로베네시드를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 구현예에서, OAT1/OAT3 억제제는 OAT1 억제제(예를 들어, 프로베네시드 또는 리팜피신)이다. 구현예에서, OAT1/OAT3 억제제는 OAT3 억제제(예를 들어, 시메티딘, 디클로페낙, 푸로세미드, 겜피브로질, 이부프로펜, 또는 프로베네시드)이다. 구현예에서, OAT1/OAT3 억제제는 프로베네시드이다. 구현예에서, OAT1/OAT3 억제제는 리팜피신이다.
구현예에서, OAT1/OAT3 억제제(예를 들어, 프로베네시드 또는 리팜피신)는 화합물 1과 병용(예를 들어, 동시에) 투여된다. 구현예에서, OAT1/OAT3 억제제(예를 들어, 프로베네시드 또는 리팜피신)은 화합물 1과 병용(예를 들어, 동시에) 투여되지 않는다(예를 들어, 두 약물의 투여는 본원에 기술된 바와 같은 기간으로 분리됨).
구현예에서, OAT1/OAT3 억제제(예를 들어, 프로베네시드 또는 리팜피신)인 약물(예를 들어, 제2 약물)의 투여량은 화합물 1과 공동 투여될 때 조정된다. 구현예에서, 투여량은 증가된다. 구현예에서, 투여량은 감소된다. 구현예에서, OAT1/OAT3 억제제(예를 들어, 프로베네시드 또는 리팜피신)인 약물(예를 들어, 제2 약물)의 투여량은 화합물 1과 공동 투여될 때 조정되지 않는다. 구현예에서, 화합물 1인 약물(예를 들어, 제1 약물)의 투여량은 OAT1/OAT3 억제제(예를 들어, 프로베네시드 또는 리팜피신)와 공동 투여될 때 조정된다. 구현예에서, 투여량은 증가된다. 구현예에서, 투여량은 감소된다. 구현예에서, 화합물 1인 약물(예를 들어, 제1 약물)의 투여량은 OAT1/OAT3 억제제(예를 들어, 프로베네시드 또는 리팜피신)와 공동 투여될 때 조정되지 않는다.
OAT1/OAT3 억제제를 사용하여 질환 또는 병태를 치료하는 단계를 포함하는 방법의 또 다른 구현예는 본원에 기술된 것들을 포함한다.
프로베네시드
구현예에서, 약물(예를 들어, 제2 약물)은 프로베네시드이며, 이는 범-UGT 억제제 및/또는 OAT1/OAT3 억제제일 수 있다. 따라서, 본원에 기술된 방법은 화합물 1과 범-UGT 억제제(예를 들어, 프로베네시드) 및/또는, 본원에 기술된 바와 같은 것을 포함하여, 이의 하나 이상의 대사산물 간의 약물-약물 상호 작용을 조절하는 데 유용할 수 있다. 본원에 기술된 방법은 또한 화합물 1과 OAT1/OAT3 억제제(예를 들어, 프로베네시드) 및/또는, 본원에 기술된 바와 같은 것을 포함하여, 이의 하나 이상의 대사산물 간의 약물-약물 상호 작용을 조절하는 데 유용할 수 있다.
구현예에서, 대상체는 통풍, 통풍 관절염 및/또는 다른 의학적 병태를 치료하거나 예방하기 위한 프로베네시드를 투여받는다. 구현예에서, 대상체는 1일 약 250 mg, 500 mg, 750 mg, 1000 mg, 또는 1000 mg 초과의 투여량으로 프로베네시드를 투여받는다. 구현예에서, 대상체는 1일 약 500 mg의 투여량으로 프로베네시드를 투여받는다. 구현예에서, 본원에 기술된 투여량은 치료 시작 시의 초기 투여량이다. 구현예에서, 본원에 기술된 투여량은 치료 과정 동안 나중 시점에 조정된 투여량이다.
소정의 구현예에서, 프로베네시드는 연속적으로 및/또는 무기한으로 투여된다. 소정의 구현예에서, 프로베네시드는 1일 1회, 2회, 또는 3회 투여된다.
구현예에서, 프로베네시드는 화합물 1과 병용(예를 들어, 동시에) 투여된다. 구현예에서, 프로베네시드는 화합물 1과 병용(예를 들어, 동시에) 투여되지 않는다(예를 들어, 두 약물의 투여는 본원에 기술된 바와 같은 기간만큼 분리됨).
구현예에서, 프로베네시드의 투여량은 화합물 1의 부재 하에 투여되거나 단일 요법으로 투여될 때의 양과 비교하여 조정된다(예를 들어, 본원에 기술된 바와 같이 조정됨). 구현예에서, 프로베네시드의 투여량은 화합물 1과 공동 투여될 때 조정되지 않는다. 구현예에서, 화합물 1의 투여량은 프로베네시드는 부재 하에 투여되거나 단일 요법으로 투여될 때의 양과 비교하여 조정된다(예를 들어, 본원에 기술된 바와 같이 조정됨). 구현예에서, 화합물 1의 투여량은 프로베네시드와 공동 투여될 때 조정되지 않는다.
리팜핀
구현예에서, 약물(예를 들어, 제2 약물)은 리팜핀이며, 이는 OATP1B1 억제제 및/또는 OAT1 억제제일 수 있다. 구현예에서, 대상체는 결핵, 수막구균 보균자 및/또는 다른 의학적 병태를 치료하거나 예방하기 위해 리팜핀을 투여받는다. 구현예에서, 대상체는 1일 약 5 mg/kg, 10 mg/kg, 15 mg/kg, 20 mg/kg, 또는 20 mg/kg 초과의 투여량으로 리팜핀을 투여받는다.
구현예에서, 대상체는 1일 약 100 mg, 약 200 mg, 약 300 mg, 약 400 mg, 약 500 mg, 약 600 mg, 약 700 mg, 약 800 mg, 약 900 mg, 약 1000 mg, 약 1100 mg, 약 1200 mg, 또는 약 1200 mg 초과의 투여량으로 림파핀을 투여받는다. 구현예에서, 대상체는 1일 약 600 mg의 투여량으로 림파핀을 투여받는다. 구현예에서, 본원에 기술된 투여량은 치료 시작 시의 초기 투여량이다. 구현예에서, 본원에 기술된 투여량은 치료 과정 동안 나중 시점에 조정된 투여량이다.
소정의 구현예에서, 림파핀 약물은 연속적으로 및/또는 무기한으로 투여된다. 소정의 구현예에서, 림파핀 약물은 1일 1회, 2회, 또는 3회 투여된다.
구현예에서, 림파핀 약물은 화합물 1과 병용(예를 들어, 동시에) 투여된다. 구현예에서, 림파핀 약물은 화합물 1과 병용(예를 들어, 동시에) 투여되지 않는다(예를 들어, 두 약물의 투여는 본원에 기술된 바와 같은 기간만큼 분리됨).
구현예에서, 림파핀의 투여량은 화합물 1의 부재 하에 투여되거나 단일 요법으로 투여될 때의 양과 비교하여 조정된다(예를 들어, 본원에 기술된 바와 같이 조정됨). 구현예에서, 림파핀의 투여량은 화합물 1과 공동 투여될 때 조정되지 않는다. 구현예에서, 화합물 1의 투여량은 림파핀 약물의 부재 하에 투여되거나 단일 요법으로 투여될 때의 양과 비교하여 조정된다(예를 들어, 본원에 기술된 바와 같이 조정됨). 구현예에서, 화합물 1의 투여량은 림파핀과 공동 투여될 때 조정되지 않는다.
OATP1B1 억제제
구현예에서, 약물은 OATP1B1 억제제(예를 들어, 시클로스포린)를 포함한다. 구현예에서, 제2 약물은 OATP1B1 억제제(예를 들어, 시클로스포린)를 포함하는 약물이다. 따라서, 본원에 기술된 방법은 화합물 1과 OATP1B1 억제제(예를 들어, 시클로스포린) 및/또는, 본원에 기술된 바와 같은 것을 포함하여, 이의 하나 이상의 대사산물 간의 약물-약물 상호 작용을 조절하는 데 유용할 수 있다.
예시적인 OATP1B1 억제제는 시클로스포린, 겜피브로질, 스타틴, 항생제, 및 항레트로바이러스 약물을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다. 구현예에서, OATP1B1 억제제는 시클로스포린이다.
구현예에서, OATP1B1 억제제(예를 들어, 시클로스포린)는 화합물 1과 병용(예를 들어, 동시에) 투여된다. 구현예에서, OATP1B1 억제제(예를 들어, 시클로스포린)는 화합물 1과 병용(예를 들어, 동시에) 투여되지 않는다(예를 들어, 두 약물의 투여는 본원에 기술된 바와 같은 기간만큼 분리됨).
구현예에서, OATP1B1 억제제(예를 들어, 시클로스포린)인 약물(예를 들어, 제2 약물)의 투여량은 화합물 1과 공동 투여될 때 조정된다. 구현예에서, 투여량은 증가된다. 구현예에서, 투여량은 감소된다. 구현예에서, OATP1B1 억제제(예를 들어, 시클로스포린)인 약물(예를 들어, 제2 약물)의 투여량은 화합물 1과 공동 투여될 때 조정되지 않는다. 구현예에서, 화합물 1인 약물(예를 들어, 제1 약물)의 투여량은 OATP1B1 억제제(예를 들어, 시클로스포린)와 공동 투여될 때 조정된다. 구현예에서, 투여량은 증가된다. 구현예에서, 투여량은 감소된다. 구현예에서, 화합물 1인 약물(예를 들어, 제1 약물)의 투여량은 OATP1B1 억제제(예를 들어, 시클로스포린)와 공동 투여될 때 조정되지 않는다.
OATP1B1 억제제(예를 들어, 시클로스포린)를 사용하여 질환 또는 병태를 치료하는 단계를 포함하는 방법의 또 다른 구현예는 본원에 기술된 것들을 포함한다.
시클로스포린
구현예에서, 약물(예를 들어, 제2 약물)은 시클로스포린이며, 이는 BCRP 억제제, OATP1B1 억제제 및/또는 P-당단백질 1(Pgp) 억제제일 수 있다. 따라서, 본원에 기술된 방법은 화합물 1과 BCRP 억제제(예를 들어, 시클로스포린) 및/또는, 본원에 기술된 바와 같은 것을 포함하여, 이의 하나 이상의 대사산물 간의 약물-약물 상호 작용을 조절하는 데 유용할 수 있다. 본원에 기술된 방법은 또한 화합물 1과 OATP1B1 억제제(예를 들어, 시클로스포린) 및/또는, 본원에 기술된 바와 같은 것을 포함하여, 이의 하나 이상의 대사산물 간의 약물-약물 상호 작용을 조절하는 데 유용할 수 있다. 추가적으로, 본원에 기술된 방법은 또한 화합물 1과 P-당단백질 1 억제제(예를 들어, 시클로스포린) 및/또는, 본원에 기술된 바와 같은 것을 포함하여, 이의 하나 이상의 대사산물 간의 약물-약물 상호 작용을 조절하는 데 유용할 수 있다.
구현예에서, 대상체는 신장, 간 및 심장 동종이형 이식에서 장기 거부 반응을 치료하거나 예방을 위해 시클로스포린을 투여받는다. 구현예에서, 대상체는 류머티스성 관절염, 건선 및/또는 다른 의학적 병태를 치료하거나 예방하기 위해 시클로스포린을 투여받는다. 구현예에서, 대상체는 약 0.5 mg/kg/일, 1 mg/kg/일, 1.5 mg/kg/일, 2 mg/kg/일, 2.5 mg/kg/일, 3 mg/kg/일, 3.5 mg/kg/일, 4 mg/kg/일, 4.5 mg/kg/일, 5 mg/kg/일, 6 mg/kg/일, 7 mg/kg/일, 8 mg/kg/일, 9 mg/kg/일, 10 mg/kg/일, 11 mg/kg/일, 12 mg/kg/일, 또는 12 mg/kg/일 초과의 투여량으로 시클로스포린을 투여받는다. 구현예에서, 대상체는 1일 약 250 mg, 500 mg, 750 mg, 1000 mg, 1250 mg, 1500 mg, 1750 mg, 2000 mg, 또는 2000 mg 초과의 투여량으로 시클로스포린을 투여받는다. 구현예에서, 대상체는 약 500 mg/일의 투여량으로 시클로스포린을 투여받는다. 구현예에서, 본원에 기술된 투여량은 치료 시작 시의 초기 투여량이다. 구현예에서, 본원에 기술된 투여량은 치료 과정 동안 나중 시점에 조정된 투여량이다.
소정의 구현예에서, 시클로스포린 약물은 연속적으로 및/또는 무기한으로 투여된다. 소정의 구현예에서, 시클로스포린 약물은 1일 1회, 2회, 또는 3회 투여된다.
구현예에서, 시클로스포린 약물은 화합물 1과 병용(예를 들어, 동시에) 투여된다. 구현예에서, 시클로스포린 약물은 화합물 1과 병용(예를 들어, 동시에) 투여되지 않는다(예를 들어, 두 약물의 투여는 본원에 기술된 바와 같은 기간만큼 분리됨).
구현예에서, 시클로스포린의 투여량은 화합물 1의 부재 하에 투여되거나 단일 요법으로 투여될 때의 양과 비교하여 조정된다(예를 들어, 본원에 기술된 바와 같이 조정됨). 구현예에서, 시클로스포린의 투여량은 화합물 1과 공동 투여될 때 조정되지 않는다. 구현예에서, 화합물 1의 투여량은 시클로스포린 약물의 부재 하에 투여되거나 단일 요법으로 투여될 때의 양과 비교하여 조정된다(예를 들어, 본원에 기술된 바와 같이 조정됨). 구현예에서, 화합물 1의 투여량은 시클로스포린과 공동 투여될 때 조정되지 않는다.
P-당단백질 수송체(P-gp) 기질
구현예에서, 약물은 p-당단백질 수송체(P-gp) 기질(예를 들어, 디곡신)을 포함한다. 구현예에서, 제2 약물은 p-당단백질 수송체(P-gp) 기질(예를 들어, 디곡신)을 포함하는 약물이다. 따라서, 본원에 기술된 방법은 화합물 1과 p-당단백질 수송체 기질(예를 들어, 디곡신) 및/또는, 본원에 기술된 바와 같은 것을 포함하여, 이의 하나 이상의 대사산물 간의 약물-약물 상호 작용을 조절하는 데 유용할 수 있다.
예시적인 p-당단백질 수송체 기질은 칼슘 채널 차단제, 시클로스포린, 다비가트란 에텍실레이트, 디곡신, 에리트로마이신, 로페라미드, 프로테아제 억제제 및 타크롤리무스를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 구현예에서, p-당단백질 수송체 기질은 디곡신이다.
구현예에서, p-당단백질 수송체 기질(예를 들어, 디곡신)은 화합물 1과 병용(예를 들어, 동시에) 투여된다. 구현예에서, p-당단백질 수송체 기질(예를 들어, 디곡신)은 화합물 1과 병용(예를 들어, 동시에) 투여되지 않는다(예를 들어, 두 약물의 투여는 본원에 기술된 바와 같은 기간으로 분리됨).
구현예에서, p-당단백질 수송체 기질(예를 들어, 디곡신)인 약물(예를 들어, 제2 약물)의 투여량은 화합물 1과 공동 투여될 때 조정된다. 구현예에서, 투여량은 증가된다. 구현예에서, 투여량은 감소된다. 구현예에서, p-당단백질 수송체 기질(예를 들어, 디곡신)인 약물(예를 들어, 제2 약물)의 투여량은 화합물 1과 공동 투여될 때 조정되지 않는다. 구현예에서, 화합물 1인 약물(예를 들어, 제1 약물)의 투여량은 p-당단백질 수송체 기질(예를 들어, 디곡신)과 공동 투여될 때 조정된다. 구현예에서, 투여량은 증가된다. 구현예에서, 투여량은 감소된다. 구현예에서, 화합물 1인 약물(예를 들어, 제1 약물)의 투여량은 p-당단백질 수송체 기질(예를 들어, 디곡신)과 공동 투여될 때 조정되지 않는다.
p-당단백질 수송체 기질(예를 들어, 디곡신)을 사용하여 질환 또는 병태를 치료하는 단계를 포함하는 방법의 또 다른 구현예는 본원에 기술된 것들을 포함한다.
디곡신
구현예에서, 약물(예를 들어, 제2 약물)은 디곡신이다. 구현예에서, 대상체는 심부전을 치료하거나 예방하기 위해 (예를 들어, 심근 수축력을 증가시키고/시키거나 휴식기 심실 박동수를 조절하기 위해), 심방 세동, 및/또는 다른 의학적 병태를 치료하기 위해) 디곡신을 투여받는다. 구현예에서, 대상체는 약 5 mcg/kg, 10 mcg/kg, 15 mcg/kg, 20 mcg/kg, 25 mcg/kg, 30 mcg/kg, 35 mcg/kg, 40 mcg/kg, 45 mcg/kg, 또는 45 mcg/kg 초과의 투여량으로 디곡신을 투여받는다. 구현예에서, 대상체는 1일 약 0.25 mg, 0.5 mg, 0.75 mg, 1 mg, 1.25 mg, 또는 1.25 mg 초과의 투여량으로 디곡신을 투여받는다. 구현예에서, 대상체는 1일 약 0.5 mg의 투여량으로 디곡신을 투여받는다. 구현예에서, 본원에 기술된 투여량은 치료 시작 시의 초기 투여량이다. 구현예에서, 본원에 기술된 투여량은 치료 과정 동안 나중 시점에 조정된 투여량이다.
소정의 구현예에서, 디곡신 약물은 연속적으로 및/또는 무기한으로 투여된다. 소정의 구현예에서, 디곡신 약물은 1일 1회, 2회, 또는 3회 투여된다.
구현예에서, 디곡신 약물은 화합물 1과 병용(예를 들어, 동시에) 투여된다. 구현예에서, 디곡신 약물은 화합물 1과 병용(예를 들어, 동시에) 투여되지 않는다(예를 들어, 두 약물의 투여는 본원에 기술된 바와 같은 기간만큼 분리됨).
구현예에서, 디곡신 약물의 투여량은 화합물 1의 부재 하에 투여되거나 단일 요법으로 투여될 때의 양과 비교하여 조정된다(예를 들어, 본원에 기술된 바와 같이 조정됨). 구현예에서, 디곡신 약물의 투여량은 화합물 1과 공동 투여될 때 조정되지 않는다. 구현예에서, 화합물 1의 투여량은 디곡신 약물의 부재 하에 투여되거나 단일 요법으로 투여될 때의 양과 비교하여 조정된다(예를 들어, 본원에 기술된 바와 같이 조정됨). 구현예에서, 화합물 1의 투여량은 디곡신과 공동 투여될 때 조정되지 않는다.
OAT1/OAT3 기질
구현예에서, 약물은 OAT1/OAT3 기질(예를 들어, OAT1 기질 및/또는 OAT3 기질)을 포함한다. 구현예에서, 제2 약물은 OAT1/OAT3 기질(예를 들어, OAT1 기질 및/또는 OAT3 기질)을 포함하는 약물이다. 따라서, 본원에 기술된 방법은 화합물 1과 OAT1/OAT3 기질(예를 들어, OAT1 기질 및/또는 OAT3 기질) 및/또는, 본원에 기술된 바와 같은 것을 포함하여, 이의 하나 이상의 대사산물 간의 약물-약물 상호 작용을 조절하는 데 유용할 수 있다.
예시적인 OAT1/OAT3 기질(예를 들어, OAT1 기질 및/또는 OAT3 기질)은 아데포비르, 세파클로르, 세프티족심, 시메티딘, 파모티딘, 푸로세미드, 오셀타미비르 카르복실레이트, 페니실린 G, 및 시타글립틴을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
구현예에서, OAT1/OAT3 기질은 OAT1 기질(예를 들어, 아데포비르)이다. 구현예에서, OAT1/OAT3 기질은 OAT3 기질(예를 들어, 세파클러, 세프티족심, 시메티딘, 파모티딘, 푸로세미드, 오셀타미비르 카르복실레이트, 페니실린 G, 또는 시타글립틴)이다. 구현예에서, OAT1/OAT3 기질은 아데포비르이다.
구현예에서, OAT1/OAT3 기질(예를 들어, 아데포비르)은 화합물 1과 병용(예를 들어, 동시에) 투여된다. 구현예에서, OAT1/OAT3 기질(예를 들어, 아데포비르)은 화합물 1과 병용(예를 들어, 동시에) 투여되지 않는다(예를 들어, 두 약물의 투여는 본원에 기술된 바와 같은 기간으로 분리됨).
구현예에서, OAT1/OAT3 기질인 약물(예를 들어, 제2 약물)(예를 들어, 아데포비르)의 투여량은 화합물 1과 공동 투여될 때 조정된다. 구현예에서, 투여량은 증가된다. 구현예에서, 투여량은 감소된다. 구현예에서, OAT1/OAT3 기질인 약물(예를 들어, 제2 약물)(예를 들어, 아데포비르)의 투여량은 화합물 1과 공동 투여될 때 조정되지 않는다. 구현예에서, 화합물 1인 약물(예를 들어, 제1 약물)의 투여량은 OAT1/OAT3 기질(예를 들어, 아데포비르)와 공동 투여될 때 조정된다. 구현예에서, 투여량은 증가된다. 구현예에서, 투여량은 감소된다. 구현예에서, 화합물 1인 약물(예를 들어, 제1 약물)의 투여량은 OAT1/OAT3 기질(예를 들어, 아데포비르)와 공동 투여될 때 조정되지 않는다.
OAT1/OAT3 기질(예를 들어, 아데포비르)을 사용하여 질환 또는 병태를 치료하는 단계를 포함하는 방법의 또 다른 구현예는 본원에 기술된 것들을 포함한다.
구현예에서, OAT1/OAT3 기질은 푸로세미드가 아니다.
아데포비르
구현예에서, 약물(예를 들어, 제2 약물)은 아데포비르이다. 구현예에서, 대상체는 만성 B형 간염 및/또는 다른 의학적 병태를 치료하거나 예방하기 위해 아데포비르를 투여받는다. 구현예에서, 대상체는 1일 약 2 mg, 4 mg, 6 mg, 8 mg, 10 mg, 또는 10 mg 초과의 투여량으로 아데포비르를 투여받는다. 구현예에서, 대상체는 1일 약 10 mg의 투여량으로 아데포비르를 투여받는다. 구현예에서, 본원에 기술된 투여량은 치료 시작 시의 초기 투여량이다. 구현예에서, 본원에 기술된 투여량은 치료 과정 동안 나중 시점에 조정된 투여량이다.
소정의 구현예에서, 아데포비르 약물은 연속적으로 및/또는 무기한으로 투여된다. 소정의 구현예에서, 아데포비르 약물은 1일 1회, 2회, 또는 3회 투여된다. 소정의 구현예에서, 아데포비르 약물은 1일 1회, 2일당 1회, 3일당 1회, 또는 7일당 1회 투여된다.
구현예에서, 아데포비르 약물은 화합물 1과 병용(예를 들어, 동시에) 투여된다. 구현예에서, 아데포비르 약물은 화합물 1과 병용(예를 들어, 동시에) 투여되지 않는다(예를 들어, 두 약물의 투여는 본원에 기술된 바와 같은 기간만큼 분리됨).
구현예에서, 아데포비르 약물의 투여량은 화합물 1의 부재 하에 투여되거나 단일 요법으로 투여될 때의 양과 비교하여 조정된다(예를 들어, 본원에 기술된 바와 같이 조정됨). 구현예에서, 아데포비르 약물의 투여량은 화합물 1과 공동 투여될 때 조정되지 않는다. 구현예에서, 화합물 1의 투여량은 아데포비르 약물의 부재 하에 투여되거나 단일 요법으로 투여될 때의 양과 비교하여 조정된다(예를 들어, 본원에 기술된 바와 같이 조정됨). 구현예에서, 화합물 1의 투여량은 아데포비르 약물과 공동 투여될 때 조정되지 않는다.
HIF 프롤릴 하이드록실라아제 조절과 연관된 질환
소정의 구현예에서, 본 발명의 방법은 HIF 프롤릴 하이드록실라아제 조절과 연관된 질환을 가진 대상체를 포함한다.
HIF 프롤릴 하이드록실라아제 조절과 연관된 질환은 말초 혈관 질환(PVD); 관상 동맥 질환(CAD); 심부전; 허혈증; 빈혈증; 상처 치유; 궤양; 허혈성 궤양; 부적절한 혈액 공급; 모세관 순환 불량; 소동맥 죽상경화증; 정맥 정체; (예를 들어, 관상 동맥에서의) 죽상경화성 병변; 협심증; 심근경색증; 당뇨병; 고혈압; 버거병; VEGF, GAPDH, 및/또는 EPO의 비정상적인 수준과 연관된 질환; 크론병; 궤양성 대장염; 건선; 사르코이드증; 류마티스 관절염; 혈관종; 오슬러-웨버-혈관염 질환; 유전성 출혈성 모세혈관확장증; 고형 종양 또는 혈액 매개 종양 및 후천성 면역 결핍증; 심방 부정맥; 다음과 같은 조직에서의 허혈성 조직 손상: 심장 조직(예를 들어, 심장근 및 심실), 골격근, 신경 조직(예를 들어, 소뇌), 내부 기관(예를 들어, 위, 장, 췌장, 간, 비장, 및 폐); 및 손가락과 발가락과 같은 원위 부속기관을 포함한다.
구체적으로, 본원에 제공된 방법은 특히 다음 질환을 가진 대상체에게 화합물 1 및 또 다른 약물(예를 들어, 본원에 기술된 약물)을 투여하는 단계를 포함한다: 심혈관 독성, 이상지질혈증, 말초 혈관 질환(PVD); 관상 동맥 질환(CAD); 심부전; 허혈증; 빈혈증; 상처 치유; 궤양; 허혈성 궤양; 부적절한 혈액 공급; 모세관 순환 불량; 소동맥 죽상경화증; 정맥 정체; (예를 들어, 관상 동맥에서의) 죽상경화성 병변; 협심증; 심근경색증; 당뇨병; 고혈압; 버거병; VEGF, GAPDH, 및/또는 EPO의 비정상적인 수준과 연관된 질환; 크론병; 궤양성 대장염; 건선; 사르코이드증; 류마티스 관절염; 혈관종; 오슬러-웨버-혈관염 질환; 유전성 출혈성 모세혈관확장증; 고형 종양 또는 혈액 매개 종양 및 후천성 면역 결핍증; 심방 부정맥; 다음과 같은 조직에서의 허혈성 조직 손상: 심장 조직(예를 들어, 심장근 및 심실), 골격근, 신경 조직(예를 들어, 소뇌), 내부 기관(예를 들어, 위, 장, 췌장, 간, 비장, 및 폐); 및 손가락과 발가락과 같은 원위 부속기관.
소정의 구현예에서, 본원에 제공된 방법은 빈혈증, 예컨대 비투석 의존성 만성 신장 질환에 부차적인 빈혈증을 앓고 있는 대상체에게 화합물 1 및 또 다른 약물(예를 들어, 본원에 기술된 약물)을 투여하는 단계를 포함한다.
구현예에서, 대상체는 신성 빈혈증(만성 신장 질환에 부차적이거나 이와 관련이 있는 빈혈증)을 앓고 있다.
소정의 구현예에서, 만성 신장 질환은 3, 4, 또는 5기 만성 신장 질환이다. 소정의 구현예에서, 만성 신장 질환은 투석 전 만성 신장 질환이다. 다른 구현예에서, 만성 신장 질환은 비투석 의존성 만성 신장 질환이다. 또 다른 구현예에서, 대상체는 빈혈증, 예컨대 만성 신장 질환에 부차적인 빈혈증에 대해 이전에 치료받은 적이 없다. 대안적인 구현예에서, 대상체는 빈혈증, 예컨대 만성 신장 질환에 부차적인 빈혈증에 대해 이전에 치료받은 적이 있다.
화합물 1의 투여량 및 투여 요법
화합물 1의 사용을 위한 특정 투여량은 당업자에게 알려진 임의의 방식으로 투여될 수 있다. 실시예에 있는 것들을 포함하여, 예시적인 투여량이 본원에 제공된다.
구현예에서, 화합물 1의 투여량은 약 150 mg 내지 약 600 mg, 약 150 mg 내지 750 mg, 약 150 mg 내지 900 mg, 약 150 mg 내지 1200 mg, 약 150 mg 내지 1500 mg, 약 75 mg 내지 1200 mg, 약 75 mg 내지 1500 mg, 또는 약 75 mg 내지 1800 mg이다. 구현예에서, 화합물 1의 투여량은 약 75 mg 내지 약 1200 mg, 약 150 mg 내지 약 600 mg, 또는 약 150 mg 내지 약 750 mg이다. 구현예에서, 화합물 1의 투여량은 약 75 mg, 약 150 mg, 약 200 mg, 약 250 mg, 약 300 mg, 약 350 mg, 약 400 mg, 약 450 mg, 약 500 mg, 약 550 mg, 약 600 mg, 약 650 mg, 약 700 mg, 약 750 mg, 약 800 mg, 약 850 mg, 약 900 mg, 약 950 mg, 약 1000 mg, 약 1050 mg, 약 1100 mg, 약 1150 mg, 약 1200 mg, 약 1250 mg, 약 1300 mg, 약 1350 mg, 약 1400 mg, 약 1450 mg, 약 1500 mg, 약 1550 mg, 약 1600 mg, 약 1650 mg, 약 1700 mg, 약 1750 mg, 또는 약 1800 mg이다. 구현예에서, 화합물 1의 투여량은 적어도 약 150 mg, 약 200 mg, 약 250 mg, 약 300 mg, 약 350 mg, 약 400 mg, 약 450 mg, 약 500 mg, 약 550 mg, 약 600 mg, 약 650 mg, 약 700 mg, 약 750 mg, 약 800 mg, 약 850 mg, 약 900 mg, 약 950 mg, 약 1000 mg, 약 1050 mg, 약 1100 mg, 약 1150 mg, 약 1200 mg, 약 1250 mg, 약 1300 mg, 약 1350 mg, 약 1400 mg, 약 1450 mg, 약 1500 mg, 약 1550 mg, 약 1600 mg, 약 1650 mg, 약 1700 mg, 약 1750 mg, 또는 약 1800 mg이다. 구현예에서, 화합물 1의 투여량은 약 75 mg, 약 150 mg, 약 200 mg, 약 250 mg, 약 300 mg, 약 350 mg, 약 400 mg, 약 450 mg, 약 500 mg, 약 550 mg, 약 600 mg, 약 650 mg, 약 700 mg, 약 750 mg, 약 800 mg, 약 850 mg, 약 900 mg, 약 950 mg, 약 1000 mg, 약 1050 mg, 약 1100 mg, 약 1150 mg, 약 1200 mg, 약 1250 mg, 약 1300 mg, 약 1350 mg, 약 1400 mg, 약 1450 mg, 약 1500 mg, 약 1550 mg, 약 1600 mg, 약 1650 mg, 약 1700 mg, 약 1750 mg, 또는 약 1800 mg 이하이다.
구현예에서, 이러한 투여량은 1일 1회, 1일 2회, 1일 3회, 1주 3회, 또는 1주 1회 경구 투여될 수 있다.
구현예에서, 이러한 투여량은 치료 시작 시의 초기 투여량이다. 구현예에서, 이러한 투여량은 치료 과정 동안 나중 시점에 조정된 투여량이다.
화합물 1의 투여량은 경구 복용될 수 있다. 화합물 1의 투여량은 공복 상태에서, 유체와 함께, 또는 임의의 종류의 음식과 함께 복용할 수 있다. 특정 구현예에서, 화합물 1의 투여량은 식 후 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12시간차에 복용되거나, 식 전 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12시간차에 복용될 수 있다. 화합물 1의 투여량은 하루 중 임의의 시점에 복용될 수 있다. 소정의 구현예에서, 반복 투여량은 하루 중 동일한 시간에 투여된다. 소정의 구현예에서, 투여량은 아침, 정오 무렵, 또는 저녁에 투여된다. 소정의 구현예에서, 투여량은 오전 4:00시와 오후 2:00시 사이에 투여된다. 소정의 구현예에서, 투여량은 오전 5:00시와 오후 1:00시 사이에 투여된다. 소정의 구현예에서, 투여량은 오전 6:00시와 정오 사이에 투여된다. 소정의 구현예에서, 투여량은 오전 7:00시와 오전 11:00시 사이에 투여된다. 소정의 구현예에서, 투여량은 오전 8:00시와 오전 10:00시 사이에 투여된다. 소정의 구현예에서, 투여량은 아침 식사 전, 아침 식사 중, 또는 아침 식사 후에 투여된다. 투여 및 투여 요법은 본원에 기술된 바와 같이 조정될 수 있다.
화합물의 투여량 수준은 150, 300, 450, 및 600 mg을 포함한다. 그 후, 약물은 치료 과정 동안 매일 1회 복용된다. 대상체는 취식 여부와 상관없이 4온스의 물 또는 다른 경구 음료와 함께 연구 약물을 복용해야 한다. 투여량은 매일 대략 동일한 시간에, 바람직하게는 오전 7시와 오후 2시 사이에 복용된다.
특정 구현예에서, 대상체는 처음에 300 mg의 화합물 1로 매일(300 mg/일) 치료받는다.
특정 구현예에서, 대상체는 처음에 450 mg의 화합물 1로 매일(450 mg/일) 치료받는다.
본 섹션은 화합물 1에 대한 몇 가지 예시적인 투여량을 제공한다. 소정의 구현예에서, 이러한 투여량은 치료 시작 시의 초기 투여량이다. 다른 구현예에서, 이러한 투여량은 치료 과정 동안 나중 시점에 조정된 투여량이다.
소정의 구현예에서, 화합물 1의 일일 투여량은 약 150 mg 내지 약 600 mg이다. 소정의 구현예에서, 화합물의 일일 투여량은 약 150 mg 내지 약 300 mg 또는 약 300 mg 내지 약 600 mg이다. 소정의 구현예에서, 일일 투여량은 약 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 450 mg, 500 mg, 550 mg, 또는 600 mg의 화합물 1, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다. 소정의 구현예에서, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 일일 투여량은 적어도 약 150 mg, 적어도 약 300 mg, 적어도 약 450 mg, 또는 심지어 적어도 약 600 mg이다.
소정의 구현예에서, 일일 투여량은 약 150 mg, 약 300 mg, 약 450 mg, 또는 약 600 mg의 화합물 1이다. 소정의 구현예에서, 화합물 1의 일일 투여량은 약 150 mg, 약 300 mg, 약 450 mg, 또는 약 600 mg이다. 구현예에서, 최대 투여량은 약 600 mg이다.
구현예에서, 시작 투여량은 약 300 mg이고, 투여량은 (예를 들어, 환자의 상태에 따라) 조절된다. 구현예에서, 최대 투여량은 약 600 mg이다.
구현예에서, 시작 투여량은 약 450 mg이고, 투여량은 (예를 들어, 환자의 상태에 따라) 조절된다. 구현예에서, 최대 투여량은 약 600 mg이다.
소정의 구현예에서, 450 mg의 화합물 1의 일일 투여량은, 화합물의 일일 투여량이 약 300 mg이 되도록 약 150 mg만큼 감소될 수 있다. 소정의 구현예에서, 화합물 1의 일일 투여량은, 화합물의 일일 투여량이 약 150 mg이 되도록 약 300 mg만큼 감소될 수 있다. 소정의 구현예에서, 화합물 1의 일일 투여량은 약 75 mg, 약 100 mg, 약 125 mg, 약 150 mg, 약 175 mg, 약 200 mg, 약 225 mg, 약 250 mg, 약 275 mg, 또는 약 300 mg만큼 증가되거나 감소될 수 있다. 소정의 구현예에서, 일일 투여량은 약 75 mg 내지 약 300 mg, 약 100 mg 내지 약 300 mg, 약 125 mg 내지 약 300 mg, 약 150 mg 내지 약 300 mg, 약 175 mg 내지 약 300 mg, 약 200 mg 내지 약 300 mg, 약 225 mg 내지 약 300 mg, 약 250 mg 내지 약 300 mg, 또는 약 275 mg 내지 약 300 mg만큼 감소될 수 있다. 소정의 구현예에서, 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 일일 투여량은 약 75 mg 내지 약 250 mg, 약 100 mg 내지 약 225 mg, 또는 약 125 mg 내지 약 200 mg의 양만큼 증가되거나 감소될 수 있다. 소정의 이러한 구현예에서, 화합물 1의 일일 투여량은 약 600 mg을 초과하지 않는다.
투여량 조절
소정의 구현예에서, 투여량은, 본원에 기술된 것과 같은 제형으로 투여되는 화합물인 {[5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐]아미노}아세트산(화합물 1) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 수화물의 초기 일일 투여량을 빈혈증을 가진 환자에게 투여하고; 환자에서 헤모글로빈 수준의 제1 측정을 수행한 다음, 환자에서 헤모글로빈 수준의 제2 측정을 수행하여, 제2 측정에서 환자의 헤모글로빈 수준이 약 10.0 g/dL 미만이고 헤모글로빈 수준이 제1 측정에서의 수준에 비해 약 0.5 g/dL보다 더 적게 감소한 경우; 또는 제2 측정에서 환자의 헤모글로빈 수준이 10.0 g/dL 미만이고 헤모글로빈 수준이 제1 측정에서의 수준에 비해 최대 약 0.4 g/dL만큼 변화한 경우; 또는 제2 측정에서 환자의 헤모글로빈 수준이 약 10.0 내지 약 10.9 g/dL이고 헤모글로빈 수준이 제1 측정에서의 수준에 비해 약 0.5 g/dL보다 더 적게 감소한 경우; 화합물의 조절된 일일 투여량을 투여함으로써 조절될 수 있으며, 이는 초기 일일 투여량보다 더 많다. 소정의 이러한 구현예에서, 화합물의 조절된 일일 투여량은 초기 일일 투여량보다 약 150 mg 더 크다.
소정의 구현예에서, 투여량은, 빈혈증을 가진 환자에게 본원에 기술된 것과 같은 제형으로 투여되는 화합물인 {[5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐] 아미노} 아세트산인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 초기 일일 투여량을 투여하고; 환자에서 헤모글로빈 수준의 제1 측정을 수행한 다음, 환자에서 헤모글로빈 수준의 제2 측정을 수행하여, 제2 측정에서 환자의 헤모글로빈 수준이 약 10.0 g/dL 미만이고, 헤모글로빈 수준이 제1 측정에서의 수준에 비해 약 1.5 g/dL보다 더 크게 증가한 경우; 또는 제2 측정에서 환자의 헤모글로빈 수준이 약 10.0 내지 약 10.9 g/dL이고, 헤모글로빈 수준이 제1 측정에서의 수준에 비해 약 1.5 g/dL보다 더 크게 감소한 경우; 또는 제2 측정에서 환자의 헤모글로빈 수준이 약 11.0 내지 약 12.2 g/dL이고, 헤모글로빈 수준이 제1 측정에서의 수준에 비해 약 1.0 내지 약 1.4 g/dL만큼 증가한 경우; 또는 제2 측정에서 환자의 헤모글로빈 수준이 약 12.3 내지 약 12.9 g/dL이고, 헤모글로빈 수준이 제1 측정에서의 수준에 비해 최대 약 0.4 g/dL만큼 감소하거나 최대 약 0.4 g/dL만큼 증가한 경우; 또는 제2 측정에서 환자의 헤모글로빈 수준이 약 12.3 내지 12.9 g/dL이고, 헤모글로빈 수준이 제1 측정에서의 수준에 비해 약 0.5 내지 약 0.9 g/dL만큼 증가한 경우; 화합물의 조절된 일일 투여량을 투여함으로써 조절될 수 있으며, 이는 초기 일일 투여량보다 더 적다. 소정의 이러한 구현예에서, 화합물의 조절된 일일 투여량은 초기 일일 투여량보다 약 150 mg 더 적다. 소정의 구현예에서, 최저 투여량 수준은 150 mg/일이다. 이미 최저 투여량 수준으로 투여 중인 환자는, 이들의 Hgb가 ≥ 13.0 g/dL로 증가하지 않는 한, 150 mg/일을 계속 투여받는다.
소정의 구현예에서, 투여량은, 제형으로 투여되는 화합물인 {[5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐]아미노}아세트산(화합물 1) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 초기 일일 투여량을 빈혈증을 가진 환자에게 투여하고; 환자에서 헤모글로빈 수준의 제1 측정을 수행한 다음, 환자에서 헤모글로빈 수준의 제2 측정을 수행하여, 제2 측정에서 환자의 헤모글로빈 수준이 약 11.0 g/dL 내지 12.2 g/dL이고 헤모글로빈 수준이 제1 측정에서의 수준에 비해 약 1.5 g/dL보다 더 크게 증가한 경우; 또는 제2 측정에서 환자의 헤모글로빈 수준이 약 12.3 내지 12.9 g/dL이고 헤모글로빈 수준이 제1 측정에서의 수준에 비해 약 1.0 내지 약 1.4 g/dL만큼 증가한 경우; 또는 제2 측정에서 환자의 헤모글로빈 수준이 약 12.3 내지 약 12.9 g/dL이고 헤모글로빈 수준이 제1 측정에서의 수준에 비해 약 1.5 g/dL보다 더 크게 증가한 경우; 화합물의 조절된 일일 투여량을 투여함으로써 조절될 수 있으며, 이는 초기 일일 투여량보다 더 적다. 소정의 이러한 구현예에서, 화합물의 조절된 일일 투여량은 초기 일일 투여량보다 약 300 mg 더 적다. 소정의 구현예에서, 최저 투여량 수준은 150 mg/일이다. 이미 최저 투여량 수준으로 투여 중인 환자는, 이들의 Hgb가 ≥ 13.0 g/dL로 증가하지 않는 한, 150 mg/일을 계속 투여받는다.
소정의 구현예에서, 투여량은, 제형으로 투여되는 화합물인 {[5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐]아미노}아세트산(화합물 1) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 초기 일일 투여량을 빈혈증을 가진 환자에게 투여하고; 환자에서 헤모글로빈 수준의 제1 측정을 수행한 다음, 환자에서 헤모글로빈 수준의 제2 측정을 수행하여, 제2 측정에서 환자의 헤모글로빈 수준이 13.0 g/dL 이상인 경우, 화합물의 조절된 일일 투여량을 투여함으로써 조절될 수 있으며, 이는 초기 일일 투여량보다 더 적다. 소정의 이러한 구현예에서, 투여는 일시 중단된다. 소정의 이러한 구현예에서, Hgb가 ≥ 13 g/dL로 상승하는 경우 투여가 일시 중단되고, Hgb가 ≤ 12.5 g/dL로 감소할 때까지 재개되지 않는다. 투여를 일시 중단하기 전에 Hgb 수준을 일시적으로 변경할 수 있는 인자를 감안해야 한다. Hgb는 이 기간 동안 2주마다 평가된다.
소정의 구현예에서, 투여량은, {[5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐]아미노}아세트산(화합물 1) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인 화합물의 초기 일일 투여량을 빈혈증을 가진 환자에게 투여하고; 환자에서 헤모글로빈 수준의 제1 측정을 수행한 다음, 환자에서 헤모글로빈 수준의 제2 측정을 수행하여, 제2 측정에서 환자의 헤모글로빈 수준이 12.5 g/dL 이상인 경우, 화합물의 조절된 일일 투여량을 투여함으로써 조절될 수 있으며, 이는 초기 일일 투여량보다 더 적다. 소정의 이러한 구현예에서, 투여는 일시 중단된다. 소정의 이러한 구현예에서, Hgb가 ≥ 12.5 g/dL로 상승하는 경우 투여가 일시 중단되고, Hgb가 ≤ 12.0 g/dL로 감소할 때까지 재개되지 않는다. 투여를 일시 중단하기 전에 Hgb 수준을 일시적으로 변경할 수 있는 인자를 감안해야 한다. Hgb는 이 기간 동안 2주마다 평가된다.
소정의 구현예에서, 투여량은, {[5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐]아미노}아세트산(화합물 1) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인 화합물의 초기 일일 투여량을 빈혈증을 가진 환자에게 투여하고; 환자에서 헤모글로빈 수준의 제1 측정을 수행한 다음, 환자에서 헤모글로빈 수준의 제2 측정을 수행하여, 제2 측정에서 환자의 헤모글로빈 수준이 13.0 g/dL이거나(환자가 성인 남성인 경우) 12.5 g/dL 이상인 경우(환자가 성인 여성인 경우), 화합물의 조절된 일일 투여량을 투여함으로써 조절될 수 있으며, 이는 초기 일일 투여량보다 더 적다. 소정의 이러한 구현예에서, 투여는 일시 중단된다. 소정의 이러한 구현예에서, Hgb가 ≥ 13.0 g/dL로 상승하거나(환자가 성인 남성인 경우) ≥ 12.5 g/dL로 상승하는 경우(환자가 성인 여성인 경우), 투여가 일시 중단되고, Hgb가 ≤ 12.5 g/dL로 감소하거나(환자가 성인 남성인 경우) ≤ 12.0 g/dL로 감소할 때까지(환자가 성인 여성인 경우) 재개되지 않는다. 투여를 일시 중단하기 전에 Hgb 수준을 일시적으로 변경할 수 있는 인자를 감안해야 한다. Hgb는 이 기간 동안 2주마다 평가된다.
소정의 구현예에서, 투여량은, 제형으로 투여되는 화합물인 {[5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐]아미노}아세트산(화합물 1) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 초기 일일 투여량을 빈혈증을 가진 환자에게 투여하고; 환자에서 헤모글로빈 수준의 제1 측정을 수행한 다음, 환자에서 헤모글로빈 수준의 제2 측정을 수행하여, 제2 측정에서 환자의 헤모글로빈 수준이 약 9.5 내지 10.5 g/dL 또는 약 9.75 내지 10.25 g/dL 미만이고 헤모글로빈 수준이 제1 측정에서의 수준에 비해 약 0.2 내지 0.8, 약 0.3 내지 0.7, 또는 약 0.4 내지 0.6 g/dL보다 더 적게 감소한 경우; 또는 제2 측정에서 환자의 헤모글로빈 수준이 9.5 내지 10.5 g/dL 또는 약 9.75 내지 10.25 g/dL 미만이고 헤모글로빈 수준이 제1 측정에서의 수준에 비해 최대 약 0.1 내지 0.7, 약 0.2 내지 0.6, 또는 약 0.3 내지 0.5 g/dL만큼 변화한 경우; 또는 제2 측정에서 환자의 헤모글로빈 수준이 약 9.5 내지 10.5 g/dL 또는 약 9.75 내지 10.25 g/dL 및 약 10.4 내지 11.4 g/dL 또는 약 10.65 내지 11.15 g/dL이고 헤모글로빈 수준이 제1 측정에서의 수준에 비해 약 0.2 내지 0.8, 약 0.3 내지 0.7, 또는 약 0.4 내지 0.6 g/dL보다 더 적게 감소한 경우; 화합물의 조절된 일일 투여량을 투여함으로써 조절될 수 있으며, 이는 초기 일일 투여량보다 더 많다. 소정의 이러한 구현예에서, 화합물의 조절된 일일 투여량은 초기 일일 투여량보다 약 150 mg 더 크다.
소정의 구현예에서, 투여량은, 빈혈증을 가진 환자에게 제형으로 투여되는 화합물인 {[5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐] 아미노} 아세트산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 초기 일일 투여량을 투여하고; 환자에서 헤모글로빈 수준의 제1 측정을 수행한 다음, 환자에서 헤모글로빈 수준의 제2 측정을 수행하여, 제2 측정에서 환자의 헤모글로빈 수준이 약 9.5 내지 약 10.5 g/dL 또는 약 9.75 내지 약 10.25 g/dL 미만이고, 헤모글로빈 수준이 제1 측정에서의 수준에 비해 약 1.2 내지 약 1.8, 약 1.3 내지 약 1.7, 또는 약 1.4 내지 약 1.6 g/dL보다 더 크게 증가한 경우; 또는 제2 측정에서 환자의 헤모글로빈 수준이 약 9.5 내지 약 10.5 또는 약 9.75 내지 약 10.25 g/dL 및 약 10.4 내지 약 11.4 g/dL 또는 약 10.65 내지 약 11.15 g/dL이고, 헤모글로빈 수준이 제1 측정에서의 수준에 비해 약 1.2 내지 약 1.8, 약 1.3 내지 약 1.7, 또는 약 1.4 내지 약 1.6 g/dL보다 더 크게 증가한 경우; 또는 제2 측정에서 환자의 헤모글로빈 수준이 약 10.5 내지 약 11.5 g/dL 또는 약 10.75 내지 약 11.25 g/dL 및 약 11.7 내지 약 12.7 g/dL 또는 약 11.95 내지 약 12.45 g/dL g/dL이고, 헤모글로빈 수준이 제1 측정에서의 수준에 비해 약 0.7 내지 약 1.3, 약 0.8 내지 1.2, 또는 약 0.9 내지 약 1.1 g/dL, 및 약 1.1 내지 약 1.7, 약 1.2 내지 약 1.6, 또는 약 1.3 내지 약 1.5 g/dL만큼 증가한 경우; 또는 환자의 헤모글로빈 수준이 약 11.8 내지 약 12.8 g/dL 또는 12.05 내지 약 12.55 g/dL 및 약 12.4 내지 약 13.9 g/dL 또는 약 12.65 내지 약 13.15 g/dL이고 헤모글로빈 수준이 제1 측정에서의 수준에 비해 최대 약 0.1 내지 약 0.7, 약 0.2 내지 약 0.6, 또는 약 0.3 내지 약 0.5 g/dL만큼 감소했거나 제1 측정에서의 수준에 비해 최대 약 0.1 내지 약 0.7, 약 0.2 내지 약 0.6, 또는 약 0.3 내지 약 0.5 g/dL만큼 증가한 경우; 또는 환자에서 헤모글로빈 수준이 약 11.8 내지 약 12.8 g/dL, 또는 약 12.05 내지 약 12.55 g/dL 및 약 12.4 내지 약 13.9 g/dL 또는 약 12.65 내지 약 13.15 g/dL이고 헤모글로빈 수준이 제1 측정에서의 수준에 비해 약 0.2 내지 약 0.8 g/dL, 약 0.3 내지 약 0.7 g/dL, 약 0.4 내지 약 0.6 g/dL, 약 0.6 내지 약 1.2 g/dL, 약 0.7 내지 약 1.1 g/dL, 또는 약 0.8 내지 1.0 g/dL만큼 감소한 경우; 화합물의 조절된 일일 투여량을 투여함으로써 조절될 수 있으며, 이는 초기 일일 투여량보다 더 적다. 소정의 이러한 구현예에서, 화합물의 조절된 일일 투여량은 초기 일일 투여량보다 약 150 mg 더 적다. 소정의 구현예에서, 최저 투여량 수준은 150 mg/일이다. 이미 최저 투여량 수준으로 투여 중인 환자는, 이들의 Hgb가 ≥ 12.0 g/dL, 12.5 g/dL, 또는 13.0 g/dL로 증가하지 않는 한, 150 mg/일을 계속 투여받는다.
소정의 구현예에서, 투여량은, 제형으로 투여되는 화합물인 {[5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐]아미노}아세트산(화합물 1) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 초기 일일 투여량을 빈혈증을 가진 환자에게 투여하고; 환자에서 헤모글로빈 수준의 제1 측정을 수행한 다음, 환자에서 헤모글로빈 수준의 제2 측정을 수행하여, 제2 측정에서 환자의 헤모글로빈 수준이 약 10.5 내지 11.5 g/dL 또는 약 10.75 내지 11.25 g/dL 및 11.7 내지 12.7 g/dL 또는 11.95 내지 12.45 g/dL이고 헤모글로빈 수준이 제1 측정에서의 수준에 비해 약 1.2 내지 1.8 g/dL, 약 1.3 내지 1.7 g/dL, 또는 약 1.4 내지 1.6 g/dL보다 더 크게 증가한 경우; 또는 제2 측정에서 환자의 헤모글로빈 수준이 11.8 내지 약 12.8 g/dL 또는 약 12.05 내지 약 12.55 g/dL, 및 약 12.4 내지 13.9 g/dL 또는 약 12.65 내지 약 13.15 g/dL이고 헤모글로빈 수준이 제1 측정에서의 수준에 비해 약 0.7 내지 1.3 g/dL, 약 0.8 내지 1.2 g/dL, 또는 약 0.9 내지 약 1.1 g/dL 및 약 1.1 내지 약 1.7 g/dL, 약 1.2 내지 약 1.6 g/dL, 또는 약 1.3 내지 1.5 g/dL만큼 증가한 경우; 또는 제2 측정에서 환자의 헤모글로빈 수준이 약 11.8 내지 약 12.8 g/dL 또는 약 12.05 내지 약 12.55 g/dL 및 약 12.4 내지 약 13.9 g/dL 또는 약 12.65 내지 약 13.15 g/dL이고 헤모글로빈 수준이 제1 측정에서의 수준에 비해 약 1.2 내지 약 1.8 g/dL, 약 1.3 내지 약 1.7 g/dL, 또는 약 1.4 내지 약 1.6 g/dL보다 더 크게 증가한 경우; 화합물의 조절된 일일 투여량을 투여함으로써 조절될 수 있으며, 이는 초기 일일 투여량보다 더 적다. 소정의 이러한 구현예에서, 화합물의 조절된 일일 투여량은 초기 일일 투여량보다 약 300 mg 더 적다. 소정의 구현예에서, 최저 투여량 수준은 150 mg/일이다. 이미 최저 투여량 수준으로 투여 중인 환자는, 이들의 Hgb가 ≥ 12.0 g/dL, 12.5 g/dL, 또는 13.0 g/dL로 증가하지 않는 한, 150 mg/일을 계속 투여받는다.
소정의 구현예에서, 투여량은, 제형으로 투여되는 화합물인 {[5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐]아미노}아세트산(화합물 1) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 초기 일일 투여량을 빈혈증을 가진 환자에게 투여하고; 환자에서 헤모글로빈 수준의 제1 측정을 수행한 다음, 환자에서 헤모글로빈 수준의 제2 측정을 수행하여, 제2 측정에서 환자의 헤모글로빈 수준이 11.0 g/dL, 11.5 g/dL, 12.0 g/dL, 12.5 g/dL, 13.0 g/dL, 13.5 g/dL, 또는 14.0 g/d 이상인 경우, 화합물의 조절된 일일 투여량을 투여함으로써 조절될 수 있으며, 이는 초기 일일 투여량보다 더 적다. 소정의 이러한 구현예에서, 투여는 일시 중단된다. 소정의 이러한 구현예에서, Hgb가 ≥ 11.0 g/dL, 11.5 g/dL, 12.0 g/dL, 12.5 g/dL, 13.0 g/dL, 13.5 g/dL, 또는 14.0 g/dL로 상승하는 경우, 투여는 일시 중단되고, Hgb가 ≤ 10.5 g/dL, 11.0 g/dL, 11.5 g/dL, 12.0 g/dL, 12.5 g/dL, 13.0 g/dL, 또는 13.5 g/dL로 감소될 때까지 재개되지 않는다. 투여를 일시 중단하기 전에 Hgb 수준을 일시적으로 변경할 수 있는 인자를 감안해야 한다. Hgb는 이 기간 동안 2주마다 평가된다.
소정의 구현예에서, 투여량은, 제형으로 투여되는 화합물인 {[5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐]아미노}아세트산(화합물 1) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 초기 일일 투여량을 빈혈증을 가진 환자에게 투여하고; 환자에서 헤모글로빈 수준의 제1 측정을 수행한 다음, 환자에서 헤모글로빈 수준의 제2 측정을 수행하여, 제2 측정에서 환자의 헤모글로빈 수준이 10.5 g/dL, 11.0 g/dL, 11.5 g/dL, 12.0 g/dL, 12.5 g/dL, 13.0 g/dL, 또는 13.5 g/dL 이상인 경우, 화합물의 조절된 일일 투여량을 투여함으로써 조절될 수 있으며, 이는 초기 일일 투여량보다 더 적다. 소정의 이러한 구현예에서, 투여는 일시 중단된다. 소정의 이러한 구현예에서, Hgb가 ≥ 10.5 g/dL, 11.0 g/dL, 11.5 g/dL, 12.0 g/dL, 12.5 g/dL, 13.0 g/dL, 또는 13.5 g/dL로 상승하는 경우, 투여는 일시 중단되고, Hgb가 ≤ 10.0 g/dL, 10.5 g/dL, 11.0 g/dL, 11.5 g/dL, 12.0 g/dL, 12.5 g/dL, 또는 13.0 g/dL로 감소될 때까지 재개되지 않는다. 투여를 일시 중단하기 전에 Hgb 수준을 일시적으로 변경할 수 있는 인자를 감안해야 한다. Hgb는 이 기간 동안 2주마다 평가된다.
소정의 구현예에서, 투여량은, 제형으로 투여되는 화합물인 {[5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐]아미노}아세트산(화합물 1) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 초기 일일 투여량을 빈혈증을 가진 환자에게 투여하고; 환자에서 헤모글로빈 수준의 제1 측정을 수행한 다음, 환자에서 헤모글로빈 수준의 제2 측정을 수행하여, 제2 측정에서 환자의 헤모글로빈 수준이 11.0, 11.5, 12.0, 12.5, 13.0, 13.5, 또는 14.0g/dL이거나(환자가 성인 남성인 경우) 10.5 g/dL, 11.0 g/dL, 11.5 g/dL, 12.0 g/dL, 12.5 g/dL, 13.0 g/dL, 또는 13.5 g/dL 이상인 경우(환자가 성인 여성인 경우), 화합물의 조절된 일일 투여량을 투여함으로써 조절될 수 있으며, 이는 초기 일일 투여량보다 더 적다. 소정의 이러한 구현예에서, 투여는 일시 중단된다. 소정의 이러한 구현예에서, Hgb가 ≥ 11.0 g/dL, 11.5 g/dL, 12.0 g/dL, 12.5 g/dL, 13.0 g/dL, 13.5 g/dL, 또는 14.0 g/dL(환자가 성인 남성인 경우) ≥ 10.5 g/dL, 11.0 g/dL, 11.5 g/dL, 12.0 g/dL, 12.5 g/dL, 13.0 g/dL, 또는 13.5 g/dL(환자가 성인 여성인 경우)로 상승하는 경우, 투여는 일시 중단되고, Hgb가 ≤ 10.5 g/dL, 11.0 g/dL, 11.5 g/dL, 12.0 g/dL, 12.5 g/dL, 13.0 g/dL, 또는 13.5 g/dL(환자가 성인 남성인 경우) 또는 ≤ 10.0 g/dL, 10.5 g/dL, 11.0 g/dL, 11.5 g/dL, 12.0 g/dL, 12.5 g/dL, 또는 13.0 g/dL(환자가 성인 여성인 경우)로 감소할 때까지 재개되지 않는다. 투여를 일시 중단하기 전에 Hgb 수준을 일시적으로 변경할 수 있는 인자를 감안해야 한다. Hgb는 이 기간 동안 2주마다 평가된다. 본원에 기술된 투여량 조절 방법은 본원에 기술된 임의의 화합물 또는 이들의 임의의 조합을 사용하는 치료 요법에 적용될 수 있다.
헤모글로빈 수준에 기반한 투여량 조절
소정의 구현예에서, 투여량은, 빈혈증을 가진 환자에게 제형으로 투여되는 화합물 1의 초기 일일 투여량을 투여하고, 환자의 헤모글로빈 수준의 제1 측정을 수행한 다음, 환자의 헤모글로빈 수준의 제2 측정을 수행하여, 후술하는 것과 같이 투여량을 조절함으로써 조절될 수 있다. 소정의 구현예에서, 제1 측정은 베이스라인 측정이다. 소정의 구현예에서, 투여량은, 빈혈증을 가진 환자에게 본원에서 기술된 것과 같은 제형으로 투여되는 화합물인 화합물 1의 초기 일일 투여량을 투여하고, 환자의 헤모글로빈 수준의 제1 측정을 수행한 다음, 환자의 헤모글로빈 수준의 제2 측정을 수행하여, 후술하는 것과 같이 투여량을 조절함으로써 조절될 수 있다.
소정의 구현예에서, 헤모글로빈 수준은 임상연구 의약의 투여량을 조절할 것인지 여부를 결정하기 위해 임상연구 전반에 걸쳐, 예를 들어 HemoCue® 현장 진료 Hgb 모니터링 시스템을 통해 결정되고 모니터링될 수 있다. 소정의 구현예에서, Hgb는 투여량 조절을 위한 모니터링을 위해 2주마다 HemoCue®를 통해 수득될 수 있다. 소정의 구현예에서, Hgb는 투여량 변화에 기초하여 보다 빈번한 모니터링이 임상적으로 필요하거나 타당하지 않는 한, 4주마다 HemoCue®를 통해 수득될 수 있다. 소정의 구현예에서, Hgb는 4, 6, 8, 10, 12, 또는 16주마다 HemoCue®를 통해 수득될 수 있다. 소정의 구현예에서, 헤모글로빈은 효능 및 안전성 평가를 위해 중앙 실험실을 통해 전혈구 수(CBC)로 평가될 수도 있지만; 투여량 조절은 현지 HemoCue® Hgb 값을 기준으로 한다. 소정의 구현예에서, 목표는 Hgb 수준을 증가시켜 10 내지 11 g/dL로 유지하는 것이다. 소정의 구현예에서, 목표는 Hgb 수준을 증가시켜 10 내지 12 g/dL로 유지하는 것이다. 소정의 구현예에서, 목표는 Hgb 수준을 증가시켜 10 내지 13 g/dL로 유지하는 것이다..
소정의 구현예에서, 화합물 1은 다음의 투여량 조절 알고리즘 지침에 따라 투여된다. 요법을 조절할 때, Hgb 상승 속도, 감소 속도, 및 가변성이 고려된다. 단일 Hgb 변동에는 투여량 변경이 필요하지 않을 수 있다.
만성 신장 질환 환자에서의 투여량 조절 절차
소정의 구현예에서, 화합물 1의 투여는 후술하는 바와 같이 환자의 치료 과정 동안 조절된다. 소정의 특정 구현예에서, 환자의 빈혈증을 바로잡기 위해 투여량이 조절된다. 소정의 특정 구현예에서, 환자는 비투석 의존성 만성 신장 질환(NDD-CKD)을 갖는다.
소정의 구현예에서, 베이스라인 값은 화합물 1의 첫 번째 투여 직전에 결정된다. 소정의 구현예에서, 환자에게 투여되는 초기 일일 투여량은 300 mg/일이다. 소정의 구현예에서, 초기 일일 투여량은 150 mg의 정제 2정의 형태로 투여된다. 소정의 구현예에서, 환자에게 투여되는 초기 일일 투여량은 450 mg/일이다. 소정의 구현예에서, 초기 일일 투여량은 150 mg의 정제 3정의 형태로 투여된다. 소정의 특정 구현예에서, 초기 일일 투여량은 아침에 투여된다. 소정의 특정 구현예에서, 초기 일일 투여량은 오전 7시와 오후 2시 사이에 투여된다.
소정의 구현예에서, 화합물 1의 일일 투여량은 증가 빈도는 치료 과정 동안 4주마다 1회를 초과하지 않는다. 일일 투여량의 감소는 더 빈번하게 이루어질 수 있지만, 잦은 투여량 조절은 피해야 한다.
소정의 구현예에서, 4주 치료 후, Hgb가 베이스라인 대비 0.5 g/dL보다 더 많이 증가하지 않은 경우, 화합물의 일일 투여량은 150 mg/일만큼 증가된다. 일일 투여량은 Hgb가 10.0 g/dL을 초과할 때까지 4주마다 150 mg씩 증가한다(최대 투여량은 600 mg/일임). 소정의 특정 구현예에서, NDD-CKD 환자를 화합물 1의 일일 투여량으로 4주 치료한 후, Hgb가 베이스라인 대비 0.5 g/dL보다 더 많이 증가하지 않은 경우, 화합물의 일일 투여량은 150 mg/일만큼 증가된다. 소정의 특정 구현예에서, 화합물 1의 일일 투여량은 NDD-CKD 환자의 Hgb가 10.0 g/dL을 초과할 때까지 4주마다 150 mg/일씩 증가된다(최대 투여량은 600 mg/일임).
소정의 구현예에서, 치료하는 도중에 Hgb가 빠르게 증가하는 경우(예를 들어, 임의의 2주 기간 동안 1.0 g/dL을 초과하는 경우), 일일 투여량은 150 mg/일만큼 감소된다. 소정의 특정 구현예에서, 화합물 1의 일일 투여량으로 치료하는 도중에 NDD-CKD 환자의 Hgb가 빠르게 증가하는 경우(예를 들어, 임의의 2주 기간 동안 1.0 g/dL을 초과하는 경우), 일일 투여량은 150 mg/일만큼 감소된다.
소정의 구현예에서, Hgb가 10.0 g/dL 미만으로 떨어지는 경우, 일일 투여량은 150 mg/일만큼 증가된다. 소정의 특정 구현예에서, 화합물 1의 투여량으로 치료하는 도중에 NDD-CKD 환자의 Hgb가 10.0 g/dL 미만으로 떨어지는 경우, 일일 투여량은 150 mg/일만큼 증가된다.
소정의 구현예에서, Hgb 수준이 11.0 g/dL을 초과하는 경우, Hgb가 10.5 g/dL 이하로 감소할 때까지 치료가 중단된다. 그 후, 투여는 150 mg/일만큼 감소된 일일 투여량으로 재개된다. 소정의 특정 구현예에서, NDD-CKD 환자의 Hgb 수준이 11.0 g/dL을 초과하는 경우, Hgb가 10.5 g/dL 이하로 감소할 때까지 화합물 1을 이용한 치료가 중단된다. 그 후, 화합물 1의 투여는 150 mg/일만큼 감소된 일일 투여량으로 재개된다.
소정의 구현예에서, Hgb 수준이 12.0 g/dL을 초과하는 경우, 일일 투여량은 150 mg만큼 감소된다. 소정의 구현예에서, Hgb 수준이 13.0 g/dL을 초과하는 경우, Hgb가 12.5 g/dL 이하로 감소할 때까지 치료가 중단된다. 그 후, 투여는 150 mg/일만큼 감소된 일일 투여량으로 재개된다. 소정의 특정 구현예에서, 화합물 1의 투여량으로 치료하는 도중에 NDD-CKD 환자의 Hgb 수준이 12.0 g/dL을 초과하는 경우, 화합물 1의 일일 투여량은 150 mg/일만큼 감소된다. 소정의 특정 구현예에서, NDD-CKD 환자의 Hgb 수준이 13.0 g/dL을 초과하는 경우, Hgb가 12.5 g/dL 이하로 감소할 때까지 화합물 1을 이용한 치료가 중단된다. 그 후, 화합물 1의 투여는 150 mg/일만큼 감소된 일일 투여량으로 재개된다.
소정의 구현예에서, Hgb를 원하는 수준으로 유지하기 위해 투여량 조절이 필요한 경우, 일일 투여량은 150 mg/일만큼 조절된다. 소정의 특정 구현예에서, NDD-CKD 환자에서 Hgb를 원하는 수준으로 유지하기 위해 화합물 1의 투여량 조절이 필요한 경우, 일일 투여량은 150 mg/일만큼 조절된다.
소정의 구현예에서, 화합물 1의 투여는 후술하는 바와 같이 환자의 치료 과정 동안 조절된다. 소정의 특정 구현예에서, 일일 투여량은 환자에서 빈혈증의 유지 치료를 위해 조절된다. 소정의 특정 구현예에서, 환자는 비투석 의존성 만성 신장 질환(NDD-CKD)을 갖는다.
소정의 구현예에서, 베이스라인 값은 화합물 1의 첫 번째 투여 직전에 결정된다. 소정의 구현예에서, 환자에게 투여되는 초기 일일 투여량은 300 mg/일이다. 소정의 구현예에서, 초기 일일 투여량은 150 mg의 정제 2정의 형태로 투여된다. 소정의 구현예에서, 환자에게 투여되는 초기 일일 투여량은 450 mg/일이다. 소정의 구현예에서, 초기 일일 투여량은 150 mg의 정제 3정의 형태로 투여된다. 소정의 특정 구현예에서, 초기 일일 투여량은 아침에 투여된다. 소정의 특정 구현예에서, 초기 일일 투여량은 오전 7시와 오후 2시 사이에 투여된다.
소정의 구현예에서, 화합물 1의 일일 투여량은 증가 빈도는 치료 과정 동안 4주마다 1회를 초과하지 않는다. 일일 투여량의 감소는 더 빈번하게 이루어질 수 있지만, 잦은 투여량 조절은 피해야 한다.
소정의 구현예에서, Hgb를 원하는 수준으로 유지하기 위해 투여량 조절이 필요한 경우, 화합물의 일일 투여량은 150 mg/일만큼 조절된다(최대 일일 투여량은 600 mg/일임). 소정의 특정 구현예에서, NDD-CKD 환자에서 Hgb를 원하는 수준으로 유지하기 위해 투여량 조절이 필요한 경우, 화합물 1의 일일 투여량은 150 mg/일만큼 조절된다(최대 투여량은 600 mg/일임).
소정의 구현예에서, Hgb가 10.0 g/dL 미만으로 떨어지는 경우, 일일 투여량은 150 mg/일만큼 증가된다. 소정의 특정 구현예에서, 화합물 1의 투여량으로 치료하는 도중에 NDD-CKD 환자의 Hgb가 10.0 g/dL 미만으로 떨어지는 경우, 일일 투여량은 150 mg/일만큼 증가된다.
소정의 구현예에서, Hgb 수준이 11.0 g/dL을 초과하는 경우, Hgb가 10.5 g/dL 이하로 감소할 때까지 치료가 중단된다. 그 후, 투여는 150 mg/일만큼 감소된 일일 투여량으로 재개된다. 소정의 특정 구현예에서, NDD-CKD 환자의 Hgb 수준이 11.0 g/dL을 초과하는 경우, Hgb가 10.5 g/dL 이하로 감소할 때까지 화합물 1을 이용한 치료가 중단된다. 그 후, 화합물 1의 투여는 150 mg/일만큼 감소된 일일 투여량으로 재개된다.
소정의 구현예에서, Hgb 수준이 12.0 g/dL을 초과하는 경우, 일일 투여량은 150 mg/일만큼 감소된다. 소정의 구현예에서, Hgb 수준이 13.0 g/dL을 초과하는 경우, Hgb가 12.5 g/dL 이하로 감소할 때까지 치료가 중단된다. 그 후, 투여는 150 mg/일만큼 감소된 일일 투여량으로 재개된다. 소정의 특정 구현예에서, 화합물 1의 일일 투여량으로 치료하는 도중에 NDD-CKD 환자의 Hgb 수준이 12.0 g/dL을 초과하는 경우, 일일 투여량은 150 mg/일만큼 감소된다. 소정의 특정 구현예에서, NDD-CKD 환자의 Hgb 수준이 13.0 g/dL을 초과하는 경우, Hgb가 12.5 g/dL 이하로 감소할 때까지 화합물 1을 이용한 치료가 중단된다. 그 후, 화합물 1의 투여는 150 mg/일만큼 감소된 일일 투여량으로 재개된다.
실시예
실시예 1: 화합물 1과 관련된 임상 정보
작용 메커니즘
정상 산소 농도 하에서, 프롤릴 하이드록실라아제(PHD)는 저산소증 유도 인자(HIF) α를 수산화시키고 분해시키는 반면, 낮은 산소 농도 하에서 PHD 활성은 감소되고, HIF-a 단백질은 안정화된다. 결과적으로, 에리트로포이에틴을 포함하여 유전자 발현이 증가되고, 저산소 환경에 대한 적응성을 얻기 위해 적혈구 생성 및 철분 활용이 강화된다. 이론에 구속됨이 없이, PHD 활성을 억제함으로써, 화합물 1은 전술한 생물학적 반응을 모방하고, HIF-α 단백질의 안정화 후 에리트로포이에틴 생성을 증가시킴으로써 헤모글로빈 생성과 적혈구 생성을 촉진한다.
PHD 억제 작용
화합물 1은 인간 PHD1, PHD2, 및 PHD3을 억제한다(IC50 값: 각각 15.36 nmol/L, 11.83 nmol/L, 및 7.63 nmol/L)(시험관 내).
혈액 에리트로포이에틴 농도 증가 작용
정상 랫트에서, 화합물 1의 1회 경구 투여는 혈액 에리트로포이에틴 수준의 상승을 나타냈다.
헤모글로빈 농도
정상 랫트에서, 14일 동안 화합물 1의 반복 경구 투여는 헤모글로빈 농도 및 적혈구 수 증가 효과를 나타냈다.
화합물 1 의 투여 개시를 위한 지침
투여 개시를 위한 지침으로서, 혈액투석 환자에서의 헤모글로빈 농도는 10 g/dL 미만(30% 적혈구용적률 값)이고, 만성 신장 질환 환자 및 저장 단계인 복막 투석 환자의 경우 헤모글로빈 농도는 11 g/dL(33% 적혈구용적률) 미만이어야 한다.
이 약물을 투여할 때, 환자에게 신성 빈혈증이 있음을 확인해야 하며, 출혈성 빈혈증, 범혈구감소증 등과 같은 다른 빈혈증에 대해서는 투여하지 않아야 한다.
이 약물을 투여하는 동안, 헤모글로빈 농도 또는 적혈구용적률 값을 정기적으로 관찰해야 한다.
투여량 요법
성인 환자에게는 일반적으로 300 mg의 화합물 1의 초기 투여량을 1일 1회 경구 투여한다.
빈혈증 경감 효과가 나타난 후, 성인 환자에게는 일반적으로 150 mg~600 mg의 화합물 1이 1일 1회 경구 투여된다.
투여량은 빈혈증의 진행 및 중증도를 포함하는 인자에 따라 적절하게 조절될 수 있다. 투여량을 조절하기 전에, 투여량은 예를 들어 적혈구(RBC) 자극제(예를 들어, 적혈구 생성 자극제) 제제의 투여량에 기초하여 적절히 조절될 수도 있다. 그러나, 화합물 1의 최대 1일 1회 투여량은 600 mg이다.
조기 투여 시 헤모글로빈 또는 적혈구용적률 수준의 적절한 증가가 관찰되지 않고/않거나 유지 투여 기간에 헤모글로빈 또는 적혈구용적률을 목표 범위에서 유지하기 어려워서 투여량 조절이 필요할 수 있는 경우, 투여량을 150 내지 600 mg 범위/일의 범위에서 증가시키거나 감소시킨다. 헤모글로빈 또는 적혈구용적률 수준의 변화를 충분히 모니터링 함으로써, 이들이 목표 값에서 벗어나기 전에 투여량 증가 또는 감소를 고려한다. 그러나, 투여량은 150 mg 증분을 초과하여 증가되어서는 안 된다.
철 결핍이 관찰되는 경우, 철분제를 투여할 수 있다.
화합물 1을 투여하는 동안, 헤모글로빈 농도 또는 적혈구용적률 값을 정기적으로 관찰하여 과도한 조혈 활성을 방지한다. 심부전, 허혈성 심장 질환, 및 사망을 포함하는 합병증은 헤모글로빈 농도가 10 g/dL(적혈구용적률 수준 30%)인 합병증과 비교하여 헤모글로빈 농도가 14 g/dL(적혈구용적률 수준 42%)인 것과 관련이 있다.
화합물 1의 약동학
혈중 농도 - 1회 투여량
건강한 성인 남성에게 150 mg, 300 mg, 및 600 mg의 화합물 1을 10일 동안 1일 1회 반복 투여할 때, 투여 첫날의 혈장 농도 및 약동학적 파라미터의 변화가 표 3에 요약되어 있다.
건강한 성인 남성에게 이 약물의 1회 투여량 450 mg을 공복 상태에서 또는 식후에 투여했을 때의 C최대 및 AUC0-무한의 기하평균 비율(%) 및 이의 90% 신뢰구간은 73% [68%, 79%] 및 94% [90%, 98%]였다. 이 약물의 중앙값 t최대는 공복 상태로 투여했을 때와 비교해 식후 투여했을 때 1.5시간 동안 연장되었다. 이들 결과는 표 4에 요약되어 있다.
분포
이 약의 인간 혈장 단백질 결합율은 99%보다 높았다(시험관 내, 평형 투석).
대사
화합물 1은 UGT를 통해 대사되며, 주로 O-글루쿠로니드 접합체를 생산한다. 건강한 성인 남성(환자 6명)에게 650 mg의 [14C]-표지된 화합물 1을 경구투여했을 때, 화합물 1은 혈장에서 총 방사능의 75%를 차지한 반면(AUC0-Δ), O-글루쿠로니드 접합체는 약 15%였다.
인간에서 이 약물의 주요 대사산물인 O-글루쿠로니드의 생성에는 UGT1A1, UGT1A7, UGT1A8, 및 UGT1A9가 (시험관 내에서) 관여하였다. 화합물 1은 CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, 및 UGT1A1에 대한 억제 효과를 나타냈지만(시험관 내), 각각의 전형적인 기질의 AUC의 변동률은 1.25배 미만이었다(정적 약동학 모델).
배설
[14 C]-표지된 화합물 1의 1회 투여량 650 mg을 건강한 성인 남성에게 투여했을 때(6 증례), 투여 후 72시간까지, 투여된 총 방사능의 58.9%는 소변을 통해서 배설되고, 26.9%는 대변을 통해서 배설된다. 이 약물과 아실 글루쿠로니드의 뇨 배설률은 총 방사능의 1% 미만이다. 이론에 구속되지 않고, 이 화합물 1의 주요 배설 경로는 글루쿠로니드화를 통한 O-글루쿠로니드 접합체의 뇨 배설이다.
혈액투석 빈혈증 환자를 대상으로 한 화합물 1 의 제3상 임상시험
적혈구생성 자극 인자를 사용하지 않은 혈액투석 빈혈증 환자에게 화합물 1을 24주 동안 투여하였다(화합물 1의 투여량은 초기 투여량으로서 1일 1회 300 mg이었고 유지 투여량으로서 1일 1회 150 mg 내지 600 mg이었다). 20주차 및 24주차의 평균 헤모글로빈 수준을 표 5에 나타냈다. 이 약물을 24주까지 투여했을 때 이상반응 발생률은 8.3%(2/24 사례)였다.
실시예 2: 화합물 1과 세벨라머 탄산염의 투여
연구진은 화합물 1을 투여받는 환자에게 필요에 따라 인산염에 결합하는 중합체 아민을 포함하는 조성물을 처방할 수 있다.
1) 인산염 결합제로서의 세벨라머 탄산염이 바다두스타트의 1회 투여량의 약동학에 미치는 영향을 평가하기 위해 건강한 성인 대상체를 대상으로 한 제1상, 공개 표지, 고정 순서 임상연구를 수행하였다.
임상연구는 스크리닝(최대 28일), 9일의 치료 기간, 및 마지막 투여 후 14일의 추적관찰 기간을 포함하였다.
스크리닝 기간 후, 아래에 기술된 모든 선정 기준을 충족하고 제외 기준에 해당하지 않는 대상체를 후속 치료 기간에 무작위 배정하였다. 총 18명의 대상체가 연구에 등록하였다.
선정 기준:
1. 서면 동의 시점에 만 18세 내지 55세의 남성 또는 여성.
a. 가임기 여성 대상체는 수유 중이 아니어야 하고, 스크리닝 및 -1일차에 혈청 임신 검사 결과가 음성이어야 하고, 임상연구 약물을 처음 투여하기 전 적어도 4주 동안 효과적인 피임법을 사용하고 있고, 임상연구 약물을 마지막으로 투여하고 30일이 경과할 때까지 계속 사용하는 것에 동의해야 함.
b. 비가임 여성 대상체는 수술적 불임 상태(예를 들어, 자궁절제술, 양측 난관 결찰, 난소절제술)이거나 폐경 후 상태(무 월경 기간 >1년이고, 스크리닝 시 난포 자극 호르몬[FSH] >40 U/L)여야 함.
c. 가임 여성 대상체는 임상연구 기간 동안과 임상시험 약물을 마지막으로 투여한 후 적어도 30일 동안 난자를 기증하지 않는 것에 동의해야 함.
d. 적어도 최근 6개월 동안 정관절제술을 받지 않은 남성 대상체는 임상연구 기간 동안과 임상시험 약물을 마지막으로 투여한 후 90일이 경과하기 전까지 효과적인 피임법을 사용하고, 임상연구 기간 동안과 임상연구 약물을 마지막으로 투여한 후 적어도 90일 동안 정자를 기증하지 않는 것에 동의해야 함.
2. 연구원이 판단했을 때 건강하고, 그 판단이 병력, 신체검사, 활력 징후 평가, 12-리드 ECG, 임상 실험실 평가, 일반 관찰의 문서로 뒷받침될 것.
a. 스크리닝 시, 임의의 임상 평가(실험실 검사, ECG, 활력 징후)의 정상 범위를 벗어나는 이상 또는 이탈은 연구원(들)의 재량으로 1회 반복될 수 있으며, 계속해서 정상 범위를 벗어나는 결과는 임상적으로 유의하지 않고 임상연구 참여를 허용할 수 있는 것으로 연구원이 판단한 경우에 한함.
b. -1일차에, 알라닌 아미노전이효소(ALT), 아스파르테이트 아미노전이효소(AST), 및 총 빌리루빈 값은 정상 범위의 상한 내에 있을 것. -1일차에 정상 범위를 벗어나지만 연구원에 의해 임상적으로 유의하지 않은 것으로 판단된 다른 모든 실험실 검사 결과는 반복될 수 있음. 계속해서 정상 범위를 벗어나는 결과는 임상적으로 유의하지 않고 임상연구 참여를 허용할 수 있는 것으로 연구원이 판단한 경우에 한함.
3. 18.0 내지 30 kg/m2의 체질량 지수(BMI), 여성의 경우 45 kg 이상의 최소 체중, 및 남성의 경우 50 kg 이상의 최소 체중.
4. 임상 연구의 절차와 요건을 이해하고, 보호 대상 건강 정보 공개에 대한 서면 동의 및 승인을 제공함.
5. 임상시험 계획서의 요건을 준수할 의향과 능력이 있음.
제외 기준:
1. 연구원이 결정했을 때 심혈관, 뇌혈관, 호흡기, 위장, 혈액, 신장, 간, 면역, 대사, 비뇨기, 신경, 피부, 정신, 또는 기타 주요 질환의 현재 또는 과거 병력. 암 병력(치료된 비흑색종 피부암 제외) 또는 스크리닝 전 5년 이내의 화학요법 사용 이력.
2. 연구원의 견해로, 임상연구 치료제의 흡수, 대사, 또는 배설을 잠재적으로 변경할 수 있는 모든 수술적 또는 의학적 상태 또는 병력, 예컨대 위우회술 또는 위 또는 십이지장 궤양(이에 한정되지는 않음).
3. 임상적으로 유의한 연하곤란, 장 폐색, 또는 천공의 병력.
4. 임상적으로 유의한 고칼슘혈증의 병력.
5. 임상적으로 유의한 철분 과부하의 이력.
6. 임상적으로 유의한 간 질환의 병력.
7. 임상적으로 유의한 저인산혈증, 궤양성 대장염, 또는 위장 출혈의 병력.
8. 임상연구 약물 또는 이의 부형제에 대한 사용 금지 사유 및/또는 알러지성 반응 아나필락시스 반응의 이력.
9. 다음 금지 약물 중 어느 하나의 복용:
a. -1일차 이전 14일 이내에 임의의 처방약 또는 시판 중인 멀티비타민 보충제, 또는 임의의 비처방 의약완제품(생약 함유 제제 포함, 2 g/일 이하의 아세트아미노펜 제외),
b. -1일차 이전 14일 이내 또는 5x 반감기(더 긴 기간) 이내에 세인트 존스 워트(망종화)를 포함하여 시토크롬 P450(CYP) 효소 및/또는 P-당단백질을 억제하거나 유도하는 것으로 알려진 임의의 약물.
10. 스크리닝 전 1년 이내의 약물 남용 이력, 또는 스크리닝 방문 전 3개월 이내에 약한 마약(예를 들어, 마리화나) 또는 스크리닝 전 1년 이내의 강한 마약(예를 들어, 코카인, 펜시클리딘[PCP], 크랙, 헤로인을 포함하는 아편 유도체, 및 암페타민 유도체)의 사용 이력.
11. 스크리닝 전 6개월 이내에 14회 음주/주를 초과하는 규칙적인 알코올 섭취 이력(1회 음주 = 와인 5온스[150 mL] 또는 맥주 12온스[360 mL] 또는 독주 1.5온스[45 mL]) 또는 스크리닝 전 1년 이내에 알코올 남용의 이력.
12. 스크리닝 시 또는 -1일차에 약물 및 알코올 검사 양성.
13. 문서화된 병력에 따른 잠복 또는 활동성 결핵(TB)의 병력. 스크리닝 전 8주 이내의 풍토병 지역에 노출.
14. 스크리닝 전 6개월 이내에 니코틴 함유 제품의 매일 사용.
15. 임상연구 약물을 투여하기 전 7일 이내에 자몽 또는 자몽 주스, 사과 또는 오렌지 주스, 포멜로 주스, 석류, 파인애플, 스타프루트, 세비야 또는 모로(혈액) 오렌지 제품, 및 머스타드 그린 계열의 채소(예를 들어, 케일, 브로콜리, 물냉이, 콜라드 그린, 콜라비, 브루셀 스프라우트, 겨자)를 함유한 음식 또는 음료/음료수를 섭취한 경우, 및 CYP 효소 활성 및 수송체를 조절하는 것으로 알려진 숯불로 조리한 육류를 섭취한 경우.
16. -1일차 또는 스크리닝 이전 3개월 이내에 B형 간염 표면 항원(HBsAg)에 대한 양성 검사 결과, 또는 C형 간염 바이러스 항체(HCVab)에 대한 양성 검사 결과.
17. -1일차 또는 스크리닝 이전 3개월 이내에 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 항체에 대한 양성 검사 결과.
18. -1일차 이전 30일 또는 반감기의 5배에 상응하는 기간(더 긴 기간) 이내에 다른 임상시험에 참여하거나 임상시험용 제제에 대한 노출.
19. 투여 이전 7일 이내의 혈장 기증. 처음 투여 이전 30일 이내에 50 mL 내지 499 mL의 헌혈 또는 출혈, 또는 56일 이내에 499 mL를 초과하는 헌혈 또는 출혈(스크리닝 시 채취한 혈액량 제외).
20. 1일차 이전 2개월 이내에 문신 또는 신체 피어싱(귀 피어싱 포함) 시술 및/또는 감염을 초래할 수 있는 위험한 개방 상처.
21. 연구원이 판단하기에, 대상체(남성/여성)가 서면 동의서를 제공하거나 임상시험 지침을 준수하는 능력을 방해할 것으로 여겨지거나, 임상시험 결과를 해석하는 데 혼란을 주거나, 대상체를 과도한 위험에 처하게 할 수 있다고 여겨지는 병태를 가진 경우.
22. 이전에 바다두스타트를 투여한 임상연구에 참여한 적이 있는 경우.
평가 기준
약동학 1일차에 투여 전 PK 혈액 샘플을 채취하였다. 바다두스타트의 각 투여량을 투여한 후(1, 3, 5, 7일차), 다음 시점에 PK 분석을 위한 혈액 샘플을 채취하였다: 투여 전, 및 바다두스타트의 각 투여량을 투여한 후 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 9, 12, 16, 24, 및 48시간 시점. 3, 5, 및 7일차에는 바다두스타트를 투여하기 전에 투여 후 48시간차 샘플을 채취하였다. 다음 파라미터를 계산하고 분석하였다: AUC0-Δ, AUC0-최종, C최대, T최대, Kel, ClB, Vc/F, 및 t1/2.
안전성. 안전성 및 내약성은 이상반응 보고, 12-리드 심전도(ECG) 평가, 활력 징후, 신체검사, 및 임상 실험실 검사에 의해 평가하였다.
대상체의 치료.
해당되는 경우, 대상체에게 각 투여일에 대략 동일한 지정된 시간에 투여하였다. 임상연구 약물은 대상체가 앉은 자세로 대략 8온스(240 mL)의 실온의 물과 함께 투여하였다. 대상체에게 8온스의 물을 마시도록 하고, 정제/젤라틴 캡슐을 저작하거나 물어서 부수지 않도록 지시하였다.
바다두스타트 1회 경구 투여량 300 mg(150 mg x 2정)을 1, 3, 5, 및 7일차에 투여하였다. 세벨라머 탄산염인 인산염 결합제(1600 mg, 2 x 800 mg 정제)를 3, 5, 및 7일차에 투여하였다.
9일의 치료 기간을 다음과 같이 수행하였다:
· 1일차: 아침식사 직후 바다두스타트 투여함.
· 2일차: 휴약(임상시험용 의약품 투여 없음).
· 3일차: 아침식사 직후 필수 인산염 결합제와 함께 바다두스타트 병용 투여함.
· 4일차: 휴약(임상시험용 의약품 투여 없음).
· 5일차: 공복 상태로 바다두스타트를 투여하고, 1시간 후에 인산염 결합제를 투여함(아침 식사는 인산염 결합제 투여 후 2분 이내에 제공하고, 제공 직후에 섭취해야 함).
· 6일차: 휴약(임상시험용 의약품 투여 없음).
· 7일차: 아침 식사 직후에 인산염 결합제를 투여하고; 인산염 결합제를 투여한지 2시간 후에 바다두스타트를 투여함.
· 8일차: 휴약(임상시험용 의약품 투여 없음).
· 9일차: 투여 48시간 후에 PK 혈액 샘플을 채취한 후, 대상체는 임상 연구 병동(CRU)에서 퇴원시킴.
데이터 분석:
바다두스타트 혈장 PK 파라미터 소견은 표 6에 요약되어 있다. 바다두스타트 단독 투여 및 세벨라머 탄산염과의 공동 투여 시의 혈장 농도-시간 프로파일은 도 1에 제시되어 있다.
a아침식사 직후 바다두스타트 300 mg 투여.
b아침 식사 직후 세벨라머 탄산염과 바다두스타트 300 mg 병용 투여.
c바다두스타트 300 mg을 공복 상태에서 투여하고, 세벨라머 탄산염을 1시간 후에 투여한 즉시(2분 이내) 아침 식사를 제공함.
d세벨라머 탄산염 직후 아침 식사를 하고; 2시간 후에 바다두스타트 300 mg을 투여함.
중앙값(최소, 최대)으로서 제시되는 T최대를 제외하고, 값은 평균 ± SD로 표시된다.
AUC0-Δ, 투여(0시간)부터 무한대까지의 혈장 농도-시간 곡선의 곡선 아래 면적; AUC0-최종, 투여(0시간)부터 정량화 가능한 마지막 농도까지의 혈장 농도-시간 곡선의 곡선 아래 면적; C최대, 관찰된 최대 혈장 농도; PK, 약동학; SD, 표준 편차; T최대, 관찰된 최대 혈장 농도까지 걸린 시간; Vc, 약동학 모델의 중앙 성분의 겉보기 부피.
바다두스타트와 세벨라머 탄산염의 병용 투여는 바다두스타트 단독 투여와 비교해 바다두스타트 AUC0-최종, AUC0-Δ 및 C최대를 감소시킨 반면, T최대와 t1/2은 유사하게 유지되었고 ClB와 Vc는 증가하였다(표 6 및 도 1). ANOVA(분산 분석)는 인산염 결합제와 바다두스타트의 병용 투여가 바다두스타트 AUC0-최종 및 AUC0-Δ를 약 37%만큼 감소시켰고, C최대를 약 40%만큼 감소시켰음을 보여주었다(도 2). 구체적으로, 동시 바다두스타트 및 세벨라머 탄산염에 대한 기하 LS 평균 AUC0-Δ는 113.98 μg·시간/mL였고, 바다두스타트 단독 대비 기하 LS 평균 비율은 62.85%(90% CI, 57.96 내지 68.16)였다. 그러나, 바다두스타트를 세벨라머 탄산염 투여 1시간 전 또는 투여 2시간 후에 투여했을 때, 바다두스타트 노출의 변화는 80% 내지 125%의 사전 지정된 효과 없음 경계 내에 있었다. 이는 깨어난 직후, 아침식사 직전, 또는 인산염 결합제 투여 2시간 후에(식사와 함께 계속 투여할 수 있음) 바다두스타트를 투여함으로써 세벨라머 탄산염과 같은 인산염 결합제와의 DDI를 극복할 수 있음을 시사한다.
실시예 3: 화합물 1과 유기 음이온 수송체의 투여
연구진은 화합물 1을 투여받는 환자에게 필요에 따라 유기 음이온 수송체(예를 들어, OAT1/OAT3 및/또는 OATP1B1 억제제)를 포함하는 조성물을 처방할 수 있다.
시클로스포린(파트 1, 1군), 프로베네시드(파트 1, 2군), 및 리팜핀(파트 2)과 바다두스타트의 상호작용 가능성을 평가하기 위해 건강한 남성 및 여성 대상체를 대상으로 제I상, 공개-표지, 파트-2 임상연구를 수행하였다.
임상연구는 28일의 스크리닝 기간, 6 내지 10일의 임상 기간, 및 마지막 투여 후 30일(± 2일)의 추적관찰 기간을 포함한다.
스크리닝 기간 후, 아래에 기술된 모든 선정 기준을 충족하고 제외 기준에 해당하지 않는 대상체를 후속 임상 기간에 무작위 배정하였다.
선정 기준:
시험대상자들은 연구에 참여하기 위해 다음 선정 기준을 충족시켰어야 했다.
1. 서면 동의 시점에 만 18세 내지 55세의 남성 또는 여성.
a. 가임기 여성 대상체는 수유 중이 아니어야 하고, 스크리닝 및 -1일차에 혈청 임신 검사 결과가 음성어야 하고, 제1 임상연구 약물을 처음 투여하기 전 적어도 4주 동안 효과적인 피임법을 사용하고 있고, 임상연구 약물을 마지막으로 투여하고 30일이 경과할 때까지 계속 사용하는 것에 동의해야 함.
b. 비가임 여성 대상체는 수술적 불임 상태(예를 들어, 자궁절제술, 양측 난관 결찰, 난소절제술)이거나 폐경 후 상태(무 월경 기간 >1년이고, 스크리닝 시 난포 자극 호르몬[FSH] >40 U/L)여야 함.
c. 가임 여성 대상체는 임상연구 기간 동안과 임상시험 약물을 마지막으로 투여한 후 적어도 30일 동안 난자를 기증하지 않아야 함.
d. 정관절제술을 받지 않은 남성 대상체는 임상시험 약물 투여 전 적어도 4주 동안 및 임상시험 약물을 마지막으로 투여한 후 90일이 경과하기 전까지 효과적인 피임법을 사용하고, 임상연구 기간 동안과 임상연구 약물을 마지막으로 투여한 후 적어도 90일 동안 정자를 기증하지 않는 것에 동의해야 함.
2. 연구진이 판단했을 때 건강하고, 그 판단이 병력, 신체검사, 활력 징후 평가, 12-리드 ECG, 임상 실험실 평가, 일반 관찰의 문서로 뒷받침될 것.
a. 스크리닝 시, 임의의 임상 평가(실험실 검사, ECG, 활력 징후)의 정상 범위를 벗어나는 이상 또는 이탈은 연구진(들)의 재량으로 1회 반복될 수 있으며, 계속해서 정상 범위를 벗어나는 결과는 임상적으로 유의하지 않고 임상연구 참여를 허용할 수 있는 것으로 연구진이 판단한 경우에 한함.
b. -1일차에, 알라닌 아미노전이효소(ALT), 아스파르테이트 아미노전이효소(AST), 및 총 빌리루빈 값은 정상 범위의 상한 내에 있을 것. -1일차에 정상 범위를 벗어나지만 연구진에 의해 임상적으로 유의하지 않은 것으로 판단된 다른 모든 실험실 검사 결과는 반복될 수 있음. 계속해서 정상 범위를 벗어나는 결과는 임상적으로 유의하지 않고 임상연구 참여를 허용할 수 있는 것으로 연구진이 판단한 경우에 한함.
3. 18.0 내지 30.0 kg/m2의 체질량 지수, 여성의 경우 45 kg 이상의 최소 체중, 및 남성의 경우 50 kg 이상의 최소 체중.
4. 임상 연구의 절차와 요건을 이해하고, 보호 대상 건강 정보 공개에 대한 서면 동의 및 승인을 제공함.
5. 임상시험 계획서의 요건을 준수할 의향과 능력이 있음.
제외 기준:
다음 중 어느 하나라도 해당하는 시험대상자들은 임상시험에서 제외되었다.
1. 연구진이 결정했을 때 임상적으로 유의한 심혈관, 뇌혈관, 폐, 위장, 혈액, 신장, 간, 면역, 대사, 비뇨기, 신경, 피부, 정신, 또는 기타 주요 질환의 현재 또는 과거 병력. 암 병력(치료된 비흑색종 피부암 제외) 또는 스크리닝 전 5년 이내의 화학요법 사용 이력.
2. 연구진의 견해로, 임상연구 치료제의 흡수, 대사, 또는 배설을 잠재적으로 변경할 수 있는 모든 수술적 또는 의학적 상태 또는 병력, 예컨대 위우회술 또는 위 또는 십이지장 궤양(이에 한정되지는 않음).
3. 임상연구 약물 또는 이의 부형제에 대한 사용 금지 사유 및/또는 알러지성 반응 아나필락시스 반응의 이력.
4. 다음 금지 약물 중 어느 하나의 복용:
a. -1일차 이전 14일 이내에 임의의 처방약 또는 시판 중인 멀티비타민 보충제, 또는 임의의 비처방 의약완제품(생약 함유 제제 포함, 아세트아미노펜 제외).
b. -1일차 이전 14일 이내 또는 5x 반감기(더 긴 기간) 이내에 세인트 존스(St. John) 워트(망종화)를 포함하여 시토크롬 P450(CYP) 효소 및/또는 P-당단백질을 억제하거나 유도하는 것으로 알려진 임의의 약물.
5. 스크리닝 전 전년도 내 약물 남용 이력.
6. 스크리닝 전 6개월 이내에 14회 음주/주를 초과하는 규칙적인 알코올 섭취 이력(1회 음주 = 와인 5온스[150 mL] 또는 맥주 12온스[360 mL] 또는 독주 1.5온스[45 mL]).
7. 스크리닝 시 또는 -1일차에 약물 및 알코올 검사 양성.
8. 문서화된 병력에 따른 잠복 또는 활동성 결핵(TB)의 병력. 스크리닝 전 8주 이내의 풍토병 지역에 노출.
9. 스크리닝 시 TB 감염 가능성을 나타내는 QuantiFERON®-TB 검사 양성(2개월 이내에 수행된 문서화된 결과가 없는 경우).
10. 현재 하루에 10개비 이상의 흡연자.
11. -1일차의 24시간 이전에 자몽 또는 자몽 주스, 사과 또는 오렌지 주스, 포멜로 주스, 스타프루트, 세비야 또는 모로(혈액) 오렌지 제품, 및 머스타드 그린 계열의 채소(예를 들어, 케일, 브로콜리, 물냉이, 콜라드 그린, 콜라비, 브루셀 스프라우트, 겨자)를 함유한 임의의 음식 또는 음료/음료수, 양귀비 씨앗을 함유한 음식(예를 들어, 머핀, 베이글, 및 케이크)을 섭취한 경우, 및 1일차 이전 6일 이내에 CYP 효소 활성 및 수송체를 조절하는 것으로 알려진 숯불로 조리한 육류를 섭취한 경우.
12. 스크리닝에서 B형 간염 표면 항원(HBsAg)에 대한 양성 검사 결과, 또는 C형 간염 바이러스 항체(HCVab)에 대한 양성 검사 결과.
13. 스크리닝에서 인간 면역결핍 바이러스 항체(HIVab)에 대한 양성 검사 결과.
14. -1일차 이전 30일 또는 반감기의 5배에 상응하는 기간(더 긴 기간) 이내에 다른 임상시험에 참여하거나 임상시험용 제제에 대한 노출.
15. 처음 투여 이전 60일 이내에 헌혈 또는 출혈(스크리닝 시 채취한 혈액량 제외), 또는 7일 이내에 혈장 기증.
16. 1일차 이전 2개월 이내에 문신 또는 신체 피어싱(귀 피어싱 포함) 시술 및/또는 감염을 초래할 수 있는 위험한 개방 상처.
17. 연구진이 판단하기에, 대상체(남성/여성)가 서면 동의서를 제공하거나 임상시험 지침을 준수하는 능력을 방해할 것으로 여겨지거나, 임상시험 결과를 해석하는 데 혼란을 주거나, 대상체를 과도한 위험에 처하게 할 수 있다고 여겨지는 병태를 가진 경우.
대상체의 치료.
파트 1(시클로스포린 및 프로베네시드)
1군 - 시클로스포린
대상체는 2개의 투여 서열(A:B 또는 B:A) 중 1개에 1:1의 비율로 무작위 배정되어, 바다두스타트 300 mg 단독 투여 및 경구용 시클로스포린 500 mg과 조합된 바다두스타트 300 mg 병용 투여의 교차 설계로 투여받았다. 시험 약물은 적어도 10시간의 밤새 금식 후 아침에 투여되었다. 투여-후 적어도 4시간 동안 대상체는 공복 상태를 유지하였다.
· 치료 A: 바다두스타트(300 mg) 1회 경구 투여량을 2 x 150 mg 정제로 투여함.
· 치료 B: 2 x 150 mg 정제로서 투여된 바다두스타트(300 mg)의 단일 경구 투여량을 5 x 100 mg 캡슐로서 시클로스포린(500 mg)의 단일 경구 투여량과 병용 투여함.
1일차 아침에, 대상체는 제1 치료(A 또는 B)를 투여받았다. 7일 휴약 후, 대상체는 8일차에 투여 순서(A 또는 B)의 제2 치료를 투여받기 위해 기간 2로 교차하였다.
PK 분석을 위해 각 투여일(1일차 및 8일차)에, 투여 후 48시간까지 혈액 샘플을 채취하였다. 10일차 아침, 투여 후 48시간 후에 PK 혈액 샘플을 채취한 후, 대상체는 임상 연구 병동(CRU)에서 퇴원하였다. 최종 투여 후 30일 ± 2일차에 후속 전화 연락을 수행하였다.
파트 1 2군(프로베네시드):
1일차 아침에, 대상체는 적어도 10시간의 밤새 금식한 후 2 x 150 mg 정제로서 바다두스타트의 단일 투여량(300 mg)을 투여받았고, 투여 후 적어도 4시간 동안 공복 상태를 유지하였다. 2일 휴약 후(1일차에서 2일차), 대상체는 4일 동안(3일차에서 6일차) 1개의 경구 프로베네시드 500 mg Q12h 정제를 투여받았다. 프로베네시드를 단독으로 투여한 날(3, 4, 6일차)에, 표준 아침 식사 1시간 전과 저녁 식사 또는 간식 1시간 전에 공복 상태에서 프로베네시드를 투여하였다. 5일차에, 적어도 10시간의 금식 후 프로베네시드를 바다두스타트(2 x 150 mg 정제로서 300 mg)의 단일 투여량과 함께 공동 투여하였다. 투여 후 적어도 4시간 동안 대상체는 공복 상태를 유지하였다.
바다두스타트를 투여한 날(1일차 및 5일차)에, 투여 후 48시간까지 PK 분석을 위한 혈액 샘플을 수집하였다. 또한, 바다두스타트 투여일에, 투여 후 최대 24시간까지 통합 소변 샘플을 수집하였다. 7일차 아침, 투여 후 48시간 후에 PK 혈액 샘플을 채취한 후, 대상체는 CRU에서 퇴원하였다. 최종 투여 후 30일 ± 2일차에 후속 전화 연락을 수행하였다.
파트 2 - 리팜핀
바다두스타트와 시클로스포린 간의 DDI가 관찰된 경우에만 다음 연구 설계를 수행하였다.
대상체는 2개의 투여 서열(A:B 또는 B:A) 중 1개에 1:1의 비율로 무작위 배정되어, 바다두스타트 300 mg 단독 투여 및 리팜핀 600 mg IV와 조합된 바다두스타트 300 mg 병용 투여의 교차 설계로 투여받았다. 시험 약물은 적어도 10시간의 밤새 금식 후 아침에 투여되었다. 투여 후 적어도 4시간 동안 대상체는 공복 상태를 유지하였다.
· 치료 A: 바다두스타트(300 mg) 1회 경구 투여량을 2 x 150 mg 정제로 투여함.
· 치료 B: 리팜핀(600 mg)을 30분 동안 1회 IV 주입한 후, 즉시(5분 내) 바다두스타트 1회(2 x 150 mg 정제로서 300 mg) 경구 투여함.
림파핀 600 mg IV를 제품 설명서에 기술된 바와 같이 30분에 걸쳐 투여하였다. 1일차 아침에, 대상체는 제1 치료(A 또는 B)를 투여받았다. 7일 휴약 후, 대상체는 8일차에 투여 순서(A 또는 B)의 제2 치료를 투여받기 위해 기간 2로 교차하였다.
PK 분석을 위해 각 투여일(1일차 및 8일차)에, 투여 후 48시간까지 혈액 샘플을 채취하였다. 10일차 아침, 투여 후 48시간 후에 PK 혈액 샘플을 채취한 후, 대상체는 CRU에서 퇴원하였다. 최종 투여 후 30일 ± 2일차에 후속 전화 연락을 수행하였다.
데이터 분석:
바다두스타트 단독 투여 및 클로로스포린과의 공동 투여 시의 혈장 농도-시간 프로파일은 도 3-4에 제시되어 있다.
바다두스타트 단독 또는 바다두스타트 + 클로로스포린으로 치료한 후, 바다두스타트에 대한 일차 파라미터 AUC최종, AUC무한 및 C최대의 T/R 평균 비율의 포인트 추정치는 각각 116.97%, 116.89%, 및 81.76%였다. 바다두스타트-O-글루쿠로니드의 경우, 일차 파라미터 AUC최종, AUC무한 및 C최대의 T/R 평균 비율은 각각 114.04%, 113.74% 및 86.63%였다. 전반적으로, 이들 데이터는 바다두스타트와 시클로스포린 간의 상호작용이 거의 없음을 나타냈다(표 7).
바다두스타트 단독 투여 및 프로베네시드와의 공동 투여 시의 혈장 농도-시간 프로파일은 도 5-6에 제시되어 있다.
바다두스타트 단독 또는 바다두스타트 + 프로베네시드로 치료한 후, 바다두스타트에 대한 일차 파라미터 AUC최종, AUC무한 및 C최대의 T/R 평균 비율의 포인트 추정치는 각각 178.95%, 182.13% 및 102.79%였다. 이들 데이터는, 프로베네시드의 다회 투여량과 함께 투여될 때 바다두스타트에 대한 노출이 2배 미만으로 약간 증가함을 나타낸다. 바다두스타트-O글루쿠로니드의 경우, T/R 평균 비율은 각각 224.05%, 226.39%, 110.38%였다(표 8). 이들 데이터는 또한 프로베네시드의 다회 투여량과 함께 투여될 때 약 2배 증가를 나타냈다.
바다두스타트를 시클로스포린(OATP1B1 및 BCRP 억제제)과 병용 투여했을 때, 바다두스타트 또는 바다두스타트-O-글루쿠로니드의 C최대 및 AUC 값의 임상적으로 관련된 변화는 없었다.
OATP1B1 및 BCRP 억제제인 시클로스포린은 바다두스타트의 PK를 변화시키지 않았으므로, OATP1B1 억제제(IV 단일 투여량 리팜핀)의 추가 평가는 타당하지 않았다.
바다두스타트를 프로베네시드(UGT 및 OAT3 억제제)와 병용 투여했을 때, 바다두스타트 및 바다두스타트-O-글루쿠로니드 둘 모두에 대한 AUC 값은 약 2배 증가한 반면, C최대 값은 상대적으로 변하지 않았다. 소변 배설은 바다두스타트 및 바다두스타트-O-글루쿠로니드 둘 모두에 대해 감소하였다.
바다두스타트와 바다두스타트-O-글루쿠로니드 둘 모두의 AUC 값이 유사하게 증가하였으므로(즉, 모약물 대 대사산물의 비율은 변하지 않음), 바다두스타트 AUC의 증가는 UGT 억제로 인한 것이 아니라는 결론을 내렸다.
대체적으로, 바다두스타트는 시클로스포린 또는 프로베네시드 치료 기간 동안 대상체에 의해 내약성이 있었다.
실시예 4: 화합물 1과 디곡신 또는 아데포비르의 투여
연구진은 화합물 1을 투여받는 환자에 대해 필요에 따라 p-당단백질 수송 기질(예를 들어, 디곡신) 및/또는 OAT1의 기질(예를 들어, 아데포비르)을 포함하는 조성물을 처방할 수 있다.
디곡신 및/또는 아데포비르를 갖는 DDI의 가해자로서의 바다두스타트를 평가하기 위해 건강한 남성 및 여성 대상체를 대상으로 제1상, 공개-표지, 고정 순서 임상연구를 수행하였다.
스크리닝 기간 후, 아래에 기술된 모든 선정 기준을 충족하고 제외 기준에 해당하지 않는 대상체를 후속 임상 기간에 무작위 배정하였다.
선정 기준:
시험대상자들은 연구에 참여하기 위해 다음 선정 기준을 충족시켰어야 했다.
1. 서면 동의 시점에 만 18세 내지 55세의 남성 또는 여성.
a. 가임기 여성 대상체는 수유 중이 아니어야 하고, 스크리닝 및 -1일차에 혈청 임신 검사 결과가 음성어야 하고, 스크리닝 방문시 제1 임상연구 약물을 처음 투여하기 전 적어도 4주 동안 효과적인 피임법을 사용하고 있고, 임상연구 약물을 마지막으로 투여하고 30일이 경과할 때까지 계속 사용하는 것에 동의해야 함.
b. 비가임 여성 대상체는 수술적 불임 상태(예를 들어, 자궁절제술, 양측 난관 결찰, 난소절제술)이거나 폐경 후 상태(무 월경 기간 >1년이고, 스크리닝 시 난포 자극 호르몬[FSH] >40 U/L)여야 함.
c. 가임 여성 대상체는 임상연구 기간 동안과 임상시험 약물을 마지막으로 투여한 후 적어도 30일 동안 난자를 기증하지 않아야 함.
d. 정관절제술을 받지 않은 남성 대상체는 임상시험 약물 투여 전 적어도 4주 동안 및 임상시험 약물을 마지막으로 투여한 후 90일이 경과하기 전까지 효과적인 피임법을 사용하고, 임상연구 기간 동안과 임상연구 약물을 마지막으로 투여한 후 적어도 90일 동안 정자를 기증하지 않는 것에 동의해야 함. 허용 가능한 피임법 사용은 부록 16.1.1을 참조한다.
2. 연구진이 판단했을 때 건강하고, 그 판단이 병력, 신체검사, 활력 징후 평가, 12-리드 ECG, 임상 실험실 평가, 일반 관찰의 문서로 뒷받침될 것.
a. 스크리닝 시, 임의의 임상 평가(실험실 검사, ECG, 활력 징후)의 정상 범위를 벗어나는 이상 또는 이탈은 연구진(들)의 재량으로 1회 반복될 수 있으며, 계속해서 정상 범위를 벗어나는 결과는 임상적으로 유의하지 않고 임상연구 참여를 허용할 수 있는 것으로 연구원이 판단한 경우에 한함.
b. -1일차에, 알라닌 아미노전이효소(ALT), 아스파르테이트 아미노전이효소(AST), 및 총 빌리루빈 값은 정상 범위의 상한 내에 있을 것. -1일차에 정상 범위를 벗어나지만 연구원에 의해 임상적으로 유의하지 않은 것으로 판단된 다른 모든 실험실 검사 결과는 반복될 수 있음. 계속해서 정상 범위를 벗어나는 결과는 임상적으로 유의하지 않고 임상연구 참여를 허용할 수 있는 것으로 연구진이 판단한 경우에 한함.
3. 18.0 내지 30.0 kg/m2의 체질량 지수, 여성의 경우 45 kg 이상의 최소 체중, 및 남성의 경우 50 kg 이상의 최소 체중.
4. 임상 연구의 절차와 요건을 이해하고, 보호 대상 건강 정보 공개에 대한 서면 동의 및 승인을 제공함.
5. 임상시험 계획서의 요건을 준수할 의향과 능력이 있음.
제외 기준:
다음 중 어느 하나라도 해당하는 시험대상자들은 임상시험에서 제외되었다.
1. 연구진이 결정했을 때 임상적으로 유의한 심혈관, 뇌혈관, 폐, 위장, 혈액, 신장, 간, 면역, 대사, 비뇨기, 신경, 피부, 정신, 또는 기타 주요 질환의 현재 또는 과거 병력. 암 병력(치료된 비흑색종 피부암 제외) 또는 스크리닝 전 5년 이내의 화학요법 사용 이력.
2. 연구진의 견해로, 임상연구 치료제의 흡수, 대사, 또는 배설을 잠재적으로 변경할 수 있는 모든 수술적 또는 의학적 상태 또는 병력, 예컨대 위우회술 또는 위 또는 십이지장 궤양(이에 한정되지는 않음).
3. 임상연구 약물 또는 이의 부형제에 대한 사용 금지 사유 및/또는 알러지성 반응 아나필락시스 반응의 이력.
4. 다음 금지 약물 중 어느 하나의 복용:
a. -1일차 이전 14일 이내에 임의의 처방약 또는 시판 중인 멀티비타민 보충제, 또는 임의의 비처방 의약완제품(생약 함유 제제 포함, 아세트아미노펜 제외).
b. -1일차 이전 14일 이내 또는 5x 반감기(더 긴 기간) 이내에 세인트 존스 워트(망종화)를 포함하여 시토크롬 P450(CYP) 효소 및/또는 p-당단백질을 억제하거나 유도하는 것으로 알려진 임의의 약물.
5. 스크리닝 전 전년도 내 약물 남용 이력.
6. 스크리닝 전 6개월 이내에 14회 음주/주를 초과하는 규칙적인 알코올 섭취 이력(1회 음주 = 와인 5온스[150 mL] 또는 맥주 12온스[360 mL] 또는 독주 1.5온스[45 mL]).
7. 스크리닝 시 또는 -1일차에 약물 및 알코올 검사 양성.
8. 현재 하루에 10개비 이상의 흡연자.
9. -1일차의 24시간 이전에 자몽 또는 자몽 주스, 사과 또는 오렌지 주스, 포멜로 주스, 스타프루트, 세비야 또는 모로(혈액) 오렌지 제품, 및 머스타드 그린 계열의 채소(예를 들어, 케일, 브로콜리, 물냉이, 콜라드 그린, 콜라비, 브루셀 스프라우트, 겨자)를 함유한 임의의 음식 또는 음료/음료수, 양귀비 씨앗을 함유한 음식(예를 들어, 머핀, 베이글, 및 케이크)을 섭취한 경우, 및 1일차 이전 6일 이내에 CYP 효소 활성 및 수송체를 조절하는 것으로 알려진 숯불로 조리한 육류를 섭취한 경우.
10. 스크리닝에서 B형 간염 표면 항원(HBsAg)에 대한 양성 검사 결과, 또는 C형 간염 바이러스 항체(HCVab)에 대한 양성.
11. -1일차 또는 스크리닝 이전 3개월 이내에 인간 면역결핍 바이러스 항체(HIVab)에 대한 양성 검사 결과.
12. -1일차 이전 30일 또는 반감기의 5배에 상응하는 기간(더 긴 기간) 이내에 다른 임상시험에 참여하거나 임상시험용 제제에 대한 노출.
13. 처음 투여 전 60일 이내에 헌혈 또는 상당한 출혈, 또는 7일 이내에 혈장 기증.
14. 1일차 이전 2개월 이내에 문신 또는 신체 피어싱(귀 피어싱 포함) 시술 및/또는 감염을 초래할 수 있는 위험한 개방 상처.
15. 연구진이 판단하기에, 대상체(남성/여성)가 서면 동의서를 제공하거나 임상시험 지침을 준수하는 능력을 방해할 것으로 여겨지거나, 임상시험 결과를 해석하는 데 혼란을 주거나, 대상체를 과도한 위험에 처하게 할 수 있다고 여겨지는 병태를 가진 경우.
대상체의 치료.
1군 - 디곡신
1일차 아침에, 대상체는 적어도 10시간의 밤새 금식 후 디곡신의 1회 경구 투여량 0.5 mg을 투여받았다. 투여 후 적어도 4시간 동안 대상체는 공복 상태를 유지하였다. 12일의 휴약기 후, 13일차에 시작하여, 대상체는 7일 동안(13일차-19일차) 바다두스타트 600 mg QD를 투여받았다. 단독 투여될 때(13일차-15일차 및 17일차-19일차), 바다두스타트는 아침 식사 최소 30분 전의 아침에 투여되었다. 16일차에, 대상체는 적어도 10시간의 밤새 금식 후 바다두스타트의 아침 투여량 600 mg을 디곡신의 1회 경구 투여량 0.5 mg과 함께 투여받았다.
2군 - 아데포비르
1일차 아침에, 대상체는 적어도 10시간의 밤새 금식 후 아데포비르의 1회 경구 투여량 10 mg을 투여받았다. 투여 후 적어도 4시간 동안 대상체는 공복 상태를 유지하였다. 3일의 휴약기 후, 4일차에 시작하여, 대상체는 5일 동안(4일차-8일차) 바다두스타트 600 mg QD를 투여받았다. 단독으로 투여될 때, 바다두스타트는 아침 식사 최소 30분 전에 투여되었다. 7일차에, 대상체는 적어도 10시간의 밤새 금식 후 바다두스타트의 아침 투여량 600 mg을 아데포비르의 1회 경구 투여량 10 mg과 함께 투여받았다.
데이터 분석:
디곡신 단독 투여 및 바다두스타트과 공동 투여 시의 혈장 농도-시간 프로파일은 도 7a-7b에 제시되어 있다.
디곡신 단독 또는 바다두스타트 + 디곡신으로 치료한 후, 디곡신에 대한 일차 파라미터 AUC최종, AUC무한 및 C최대의 T/R 평균 비율의 포인트 추정치는 각각 91.49%, 91.37%, 및 66.92%였다(표 9). 디곡신에 대한 총 노출(AUC최종 및 AUC무한)은 디곡신을 단독으로 투여했을 때와 비교하여, 바다두스타트의 다회 투여 후 디곡신을 투여했을 때 변하지 않았다. 디곡신과 바다두스타트를 병용 투여했을 때 디곡신 C최대는 약 35% 감소하였다.
아데포비르 단독 투여 및 바다두스타트과 공동 투여 시의 혈장 농도-시간 프로파일은 도 8a-8b에 제시되어 있다.
아데포비르 단독 또는 바다두스타트 + 아데포비르로 치료한 후, 아데포비르에 대한 일차 파라미터 AUC최종, AUC무한 및 C최대의 T/R 평균 비율의 포인트 추정치는 각각 114.74%, 114.70%, 및 95.15%였다. 이들 데이터는 아데포비어가 단독으로 투여된 때와 비교하여, 아데포비어에 대한 전신 노출이 바다두스타트와 함께 투여된 경우에 상대적으로 변하지 않았음을 나타낸다. 전반적으로, 이들 데이터는 바다두스타트와 아데포비르 간의 상호작용이 최소임을 나타냈다(표 10).
바다두스타트를 p-당단백질 수송 기질인 디곡신과 병용 투여했을 때, 디곡신에 대한 총 노출(AUC최종 및 AUC무한)은 변하지 않았다. 디곡신과 바다두스타트를 공동 투여했을 때 디곡신 C최대는 약 35% 감소하였다. 노출 <2배의 변화는 FDA 2017 지침에 따라 경미한 약물 상호작용으로 간주된다. 이들 데이터는 바다두스타트가 p-당단백질의 다른 기질과 최소한의 상호작용을 가질 가능성이 있음을 시사한다.
바다두스타트를 OAT1의 기질인 아데포비르와 병용 투여 시, 아데포비르에 대한 전신 노출은 비교적 변하지 않았으며, 따라서 바다두스타트와 아데포비르 간의 상호작용은 관찰되지 않았다. 이들 데이터는 바다두스타트가 OAT1의 다른 기질과 최소한의 상호작용을 가질 가능성이 있음을 시사한다.
본 발명의 다수의 구현예가 기술되었지만, 기본적인 실시예를 변경하여 본 발명의 화합물, 방법, 및 공정을 이용하는 다른 구현예를 제공할 수 있다는 것은 명백하다. 따라서, 본 발명의 범주는 본원에서 예시로서 표현된 특정 구현예보다는 첨부된 청구범위에 의해 정의되어야 한다는 것을 이해할 것이다.
전술한 설명으로부터, 당업자는 본 발명의 본질적인 특성을 쉽게 확인할 수 있고, 본 발명의 사상 및 범위를 벗어나지 않으면서, 다양한 용도 및 조건에 맞추기 위해 본 발명의 다양한 변경 및 수정을 할 수 있다.
본원에 인용된 미국 또는 외국의 모든 참조, 특허 또는 출원은 그 전체가 본원에 기술된 것처럼 본원에 참조로서 포함된다. 불일치가 발생하는 경우, 본원에 문자 그대로 개시된 자료가 우선한다.

Claims (43)

  1. 제1 약물과 제2 약물 간의 약물-약물 상호작용을 감소 또는 최소화하는 방법으로서, 상기 방법은 대상체에게:
    (a) {[5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐]아미노}아세트산인 상기 제1 약물의 유효량 또는 상기 제1 약물의 유효량을 포함하는 약학적 조성물의 유효량; 및
    (b) 인산염에 결합하는 중합체 아민을 포함하는 상기 제2 약물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하되,
    상기 대상체는 신성 빈혈증(만성 신장 질환에 부차적이거나 이와 관련이 있는 빈혈증)을 갖고,
    (a)는 (b)를 투여하기 적어도 2시간 전 및/또는 (b)를 투여하고 적어도 2시간 후에 투여되는, 방법.
  2. 제1 약물과 제2 약물 간의 약물-약물 상호작용을 감소 또는 최소화하는 방법으로서, 상기 방법은 대상체에게:
    (a) {[5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐]아미노}아세트산인 상기 제1 약물의 유효량 또는 상기 제1 약물의 유효량을 포함하는 약학적 조성물의 유효량; 및
    (b) 인산염에 결합하는 중합체 아민을 포함하는 상기 제2 약물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하되,
    상기 대상체는 신성 빈혈증(만성 신장 질환에 부차적이거나 이와 관련이 있는 빈혈증)을 갖고,
    (a)는 (b)를 투여하기 적어도 1시간 전 및/또는 (b)를 투여하고 적어도 1시간 후에 투여되는, 방법.
  3. 제1 약물과 제2 약물 간의 약물-약물 상호작용을 방지하는 방법으로서, 상기 방법은 대상체에게:
    (a) {[5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐]아미노}아세트산인 상기 제1 약물의 유효량 또는 상기 제1 약물의 유효량을 포함하는 약학적 조성물의 유효량; 및
    (b) 인산염에 결합하는 중합체 아민을 포함하는 상기 제2 약물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하되,
    상기 대상체는 신성 빈혈증(만성 신장 질환에 부차적이거나 이와 관련이 있는 빈혈증)을 갖고,
    (a)는 (b)를 투여하기 적어도 2시간 전 및/또는 (b)를 투여하고 적어도 2시간 후에 투여되는, 방법.
  4. 제1 약물과 제2 약물 간의 약물-약물 상호작용을 방지하는 방법으로서, 상기 방법은 대상체에게:
    (a) {[5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐]아미노}아세트산인 상기 제1 약물의 유효량 또는 상기 제1 약물의 유효량을 포함하는 약학적 조성물의 유효량; 및
    (b) 인산염에 결합하는 중합체 아민을 포함하는 상기 제2 약물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하되,
    상기 대상체는 신성 빈혈증(만성 신장 질환에 부차적이거나 이와 관련이 있는 빈혈증)을 갖고,
    (a)는 (b)를 투여하기 적어도 1시간 전 및/또는 (b)를 투여하고 적어도 1시간 후에 투여되는, 방법.
  5. 제1 약물과 제2 약물 간의 약물-약물 상호작용을 조절하는 방법으로서, 상기 방법은 대상체에게:
    (a) {[5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐]아미노}아세트산인 상기 제1 약물의 유효량 또는 상기 제1 약물의 유효량을 포함하는 약학적 조성물의 유효량; 및
    (b) 인산염에 결합하는 중합체 아민을 포함하는 상기 제2 약물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하되,
    상기 대상체는 신성 빈혈증(만성 신장 질환에 부차적이거나 이와 관련이 있는 빈혈증)을 갖고,
    (a)는 (b)를 투여하기 적어도 2시간 전 및/또는 (b)를 투여하고 적어도 2시간 후에 투여되는, 방법.
  6. 제1 약물과 제2 약물 간의 약물-약물 상호작용을 조절하는 방법으로서, 상기 방법은 대상체에게:
    (a) {[5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐]아미노}아세트산인 상기 제1 약물의 유효량 또는 상기 제1 약물의 유효량을 포함하는 약학적 조성물의 유효량; 및
    (b) 인산염에 결합하는 중합체 아민을 포함하는 상기 제2 약물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하되,
    상기 대상체는 신성 빈혈증(만성 신장 질환에 부차적이거나 이와 관련이 있는 빈혈증)을 갖고,
    (a)는 (b)를 투여하기 적어도 1시간 전 및/또는 (b)를 투여하고 적어도 1시간 후에 투여되는, 방법.
  7. 약물의 생체이용률을 증가시키는 방법으로서, 상기 방법은 대상체에게:
    (a) {[5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐]아미노}아세트산인 약물의 유효량 또는 상기 약물의 유효량을 포함하는 약학적 조성물의 유효량; 및
    (b) 인산염에 결합하는 중합체 아민을 포함하는 조성물인 약물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하되,
    상기 대상체는 신성 빈혈증(만성 신장 질환에 부차적이거나 이와 관련이 있는 빈혈증)을 갖고,
    (a)는 (b)를 투여하기 적어도 2시간 전 및/또는 (b)를 투여하고 적어도 2시간 후에 투여되는, 방법.
  8. 약물의 생체이용률을 증가시키는 방법으로서, 상기 방법은 대상체에게:
    (a) {[5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐]아미노}아세트산인 약물의 유효량 또는 상기 약물의 유효량을 포함하는 약학적 조성물의 유효량; 및
    (b) 인산염에 결합하는 중합체 아민을 포함하는 조성물인 약물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하되,
    상기 대상체는 신성 빈혈증(만성 신장 질환에 부차적이거나 이와 관련이 있는 빈혈증)을 갖고,
    (a)는 (b)를 투여하기 적어도 1시간 전 및/또는 (b)를 투여하고 적어도 1시간 후에 투여되는, 방법.
  9. 약물의 생체이용률을 유지하는 방법으로서, 상기 방법은 대상체에게:
    (a) {[5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐]아미노}아세트산인 약물의 유효량 또는 상기 약물의 유효량을 포함하는 약학적 조성물의 유효량; 및
    (b) 인산염에 결합하는 중합체 아민을 포함하는 조성물인 약물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하되,
    상기 대상체는 신성 빈혈증(만성 신장 질환에 부차적이거나 이와 관련이 있는 빈혈증)을 갖고,
    (a)는 (b)를 투여하기 적어도 2시간 전 및/또는 (b)를 투여하고 적어도 2시간 후에 투여되는, 방법.
  10. 약물의 생체이용률을 유지하는 방법으로서, 상기 방법은 대상체에게:
    (a) {[5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐]아미노}아세트산인 약물의 유효량 또는 상기 약물의 유효량을 포함하는 약학적 조성물의 유효량; 및
    (b) 인산염에 결합하는 중합체 아민을 포함하는 조성물인 약물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하되,
    상기 대상체는 신성 빈혈증(만성 신장 질환에 부차적이거나 이와 관련이 있는 빈혈증)을 갖고,
    (a)는 (b)를 투여하기 적어도 1시간 전 및/또는 (b)를 투여하고 적어도 1시간 후에 투여되는, 방법.
  11. 약물의 흡수 감소를 최소화하는 방법으로서, 상기 방법은 대상체에게:
    (a) {[5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐]아미노}아세트산인 약물의 유효량 또는 상기 약물의 유효량을 포함하는 약학적 조성물의 유효량; 및
    (b) 인산염에 결합하는 중합체 아민을 포함하는 조성물인 약물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하되,
    상기 대상체는 신성 빈혈증(만성 신장 질환에 부차적이거나 이와 관련이 있는 빈혈증)을 갖고,
    (a)는 (b)를 투여하기 적어도 2시간 전 및/또는 (b)를 투여하고 적어도 2시간 후에 투여되는, 방법.
  12. 약물의 흡수 감소를 최소화하는 방법으로서, 상기 방법은 대상체에게:
    (a) {[5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐]아미노}아세트산인 약물의 유효량 또는 상기 약물의 유효량을 포함하는 약학적 조성물의 유효량; 및
    (b) 인산염에 결합하는 중합체 아민을 포함하는 조성물인 약물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하되,
    상기 대상체는 신성 빈혈증(만성 신장 질환에 부차적이거나 이와 관련이 있는 빈혈증)을 갖고,
    (a)는 (b)를 투여하기 적어도 1시간 전 및/또는 (b)를 투여하고 적어도 1시간 후에 투여되는, 방법.
  13. 약물의 흡수 감소를 방지하는 방법으로서, 상기 방법은 대상체에게:
    (a) {[5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐]아미노}아세트산인 약물의 유효량 또는 상기 약물의 유효량을 포함하는 약학적 조성물의 유효량; 및
    (b) 인산염에 결합하는 중합체 아민을 포함하는 조성물인 약물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하되,
    상기 대상체는 신성 빈혈증(만성 신장 질환에 부차적이거나 이와 관련이 있는 빈혈증)을 갖고,
    (a)는 (b)를 투여하기 적어도 2시간 전 및/또는 (b)를 투여하고 적어도 2시간 후에 투여되는, 방법.
  14. 약물의 흡수 감소를 방지하는 방법으로서, 상기 방법은 대상체에게:
    (a) {[5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐]아미노}아세트산인 약물의 유효량 또는 상기 약물의 유효량을 포함하는 약학적 조성물의 유효량; 및
    (b) 인산염에 결합하는 중합체 아민을 포함하는 조성물인 약물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하되,
    상기 대상체는 신성 빈혈증(만성 신장 질환에 부차적이거나 이와 관련이 있는 빈혈증)을 갖고,
    (a)는 (b)를 투여하기 적어도 1시간 전 및/또는 (b)를 투여하고 적어도 1시간 후에 투여되는, 방법.
  15. 약물의 흡수 감소를 조절하는 방법으로서, 상기 방법은 대상체에게:
    (a) {[5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐]아미노}아세트산인 약물의 유효량 또는 상기 약물의 유효량을 포함하는 약학적 조성물의 유효량; 및
    (b) 인산염에 결합하는 중합체 아민을 포함하는 조성물인 약물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하되,
    상기 대상체는 신성 빈혈증(만성 신장 질환에 부차적이거나 이와 관련이 있는 빈혈증)을 갖고,
    (a)는 (b)를 투여하기 적어도 2시간 전 및/또는 (b)를 투여하고 적어도 2시간 후에 투여되는, 방법.
  16. 약물의 흡수 감소를 조절하는 방법으로서, 상기 방법은 대상체에게:
    (a) {[5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐]아미노}아세트산인 약물의 유효량 또는 상기 약물의 유효량을 포함하는 약학적 조성물의 유효량; 및
    (b) 인산염에 결합하는 중합체 아민을 포함하는 조성물인 약물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하되,
    상기 대상체는 신성 빈혈증(만성 신장 질환에 부차적이거나 이와 관련이 있는 빈혈증)을 갖고,
    (a)는 (b)를 투여하기 적어도 1시간 전 및/또는 (b)를 투여하고 적어도 1시간 후에 투여되는, 방법.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, (b)는 세벨라머 염산염 또는 세벨라머 탄산염인, 방법.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, (b)는 세벨라머 염산염인, 방법.
  19. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, (b)는 세벨라머 탄산염인, 방법.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, (b)는 정제로서 투여되는, 방법.
  21. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, (b)는 분말로서 투여되는, 방법.
  22. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 약물은 제2 약물을 투여하기 적어도 1시간 전에 투여되는, 방법.
  23. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 약물은 제2 약물을 투여하고 적어도 2시간 후에 투여되는, 방법.
  24. 제7항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, (a)는 (b)가 투여되기 적어도 1시간 전에 투여되되, (b)는 세벨라머 염산염 또는 세벨라머 탄산염인, 방법.
  25. 제7항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, (a)는 (b)가 투여되고 적어도 2시간 후에 투여되되, (b)는 세벨라머 염산염 또는 세벨라머 탄산염인, 방법.
  26. 제1 약물과 제2 약물 간의 약물-약물 상호작용을 감소 또는 최소화하는 방법으로서, 상기 방법은 대상체에게:
    (a) {[5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐]아미노}아세트산(화합물 1)인 상기 제1 약물의 유효량 또는 상기 제1 약물의 유효량을 포함하는 약학적 조성물의 유효량; 및
    (b) OAT1/OAT3 억제제인 상기 제2 약물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하되,
    상기 대상체는 신성 빈혈증(만성 신장 질환에 부차적이거나 이와 관련이 있는 빈혈증)을 갖고,
    (a)의 양은 (b)의 부재 하에 투여되거나 단일 요법으로 투여될 때의 양과 비교해 조절되는, 방법.
  27. 제1 약물과 제2 약물 간의 약물-약물 상호작용을 방지하는 방법으로서, 상기 방법은 대상체에게:
    (a) {[5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐]아미노}아세트산(화합물 1)인 상기 제1 약물의 유효량 또는 상기 제1 약물의 유효량을 포함하는 약학적 조성물의 유효량; 및
    (b) OAT1/OAT3 억제제인 상기 제2 약물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하되,
    상기 대상체는 신성 빈혈증(만성 신장 질환에 부차적이거나 이와 관련이 있는 빈혈증)을 갖고,
    (a)의 양은 (b)의 부재 하에 투여되거나 단일 요법으로 투여될 때의 양과 비교해 조절되는, 방법.
  28. 제1 약물과 제2 약물 간의 약물-약물 상호작용을 조절하는 방법으로서, 상기 방법은 대상체에게:
    (a) {[5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐]아미노}아세트산(화합물 1)인 상기 제1 약물의 유효량 또는 상기 제1 약물의 유효량을 포함하는 약학적 조성물의 유효량; 및
    (b) OAT1/OAT3 억제제인 상기 제2 약물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하되,
    상기 대상체는 신성 빈혈증(만성 신장 질환에 부차적이거나 이와 관련이 있는 빈혈증)을 갖고,
    (a)의 양은 (b)의 부재 하에 투여되거나 단일 요법으로 투여될 때의 양과 비교해 조절되는, 방법.
  29. 약물의 생체이용률을 유지하는 방법으로서, 상기 방법은 대상체에게:
    (a) {[5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐]아미노}아세트산(화합물 1)인 약물의 유효량 또는 상기 약물의 유효량을 포함하는 약학적 조성물의 유효량; 및
    (b) OAT1/OAT3 억제제인 제2 약물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하되,
    상기 대상체는 신성 빈혈증(만성 신장 질환에 부차적이거나 이와 관련이 있는 빈혈증)을 갖고,
    (a)의 양은 (b)의 부재 하에 투여되거나 단일 요법으로 투여될 때의 양과 비교해 조절되는, 방법.
  30. 약물에 대한 노출 증가를 최소화하는 방법으로서, 상기 방법은 대상체에게:
    (a) {[5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐]아미노}아세트산(화합물 1)인 약물의 유효량 또는 상기 약물의 유효량을 포함하는 약학적 조성물의 유효량; 및
    (b) OAT1/OAT3 억제제인 제2 약물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하되,
    상기 대상체는 신성 빈혈증(만성 신장 질환에 부차적이거나 이와 관련이 있는 빈혈증)을 갖고,
    (a)의 양은 (b)의 부재 하에 투여되거나 단일 요법으로 투여될 때의 양과 비교해 조절되는, 방법.
  31. 약물에 대한 노출 증가를 방지하는 방법으로서, 상기 방법은 대상체에게:
    (a) {[5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐]아미노}아세트산(화합물 1)인 약물의 유효량 또는 상기 약물의 유효량을 포함하는 약학적 조성물의 유효량; 및
    (b) OAT1/OAT3 억제제인 제2 약물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하되,
    상기 대상체는 신성 빈혈증(만성 신장 질환에 부차적이거나 이와 관련이 있는 빈혈증)을 갖고,
    (a)의 양은 (b)의 부재 하에 투여되거나 단일 요법으로 투여될 때의 양과 비교해 조절되는, 방법.
  32. 약물에 대한 노출 증가를 조절하는 방법으로서, 상기 방법은 대상체에게:
    (a) {[5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐]아미노}아세트산(화합물 1)인 약물의 유효량 또는 상기 약물의 유효량을 포함하는 약학적 조성물의 유효량; 및
    (b) OAT1/OAT3 억제제인 제2 약물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하되,
    상기 대상체는 신성 빈혈증(만성 신장 질환에 부차적이거나 이와 관련이 있는 빈혈증)을 갖고,
    (a)의 양은 (b)의 부재 하에 투여되거나 단일 요법으로 투여될 때의 양과 비교해 조절되는, 방법.
  33. 제26항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 통풍 또는 통풍 관절염의 위험이 있거나 이를 앓고 있는, 방법.
  34. 제26항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, (b)는 프로베네시드인, 방법.
  35. 제34항에 있어서, (b)는 정제로서 투여되는, 방법.
  36. 제26항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, (a)의 양은 (b)의 부재 하에 투여되거나 단일 요법으로 투여될 때의 양과 비교하여 감소되는, 방법.
  37. 제36항에 있어서, (a)의 양은 (b)의 부재 하에 투여되거나 단일 요법으로 투여될 때의 양과 비교하여 약 20% 내지 약 80%만큼 감소되는, 방법.
  38. 제37항에 있어서, (a)의 양은 (b)의 부재 하에 투여되거나 단일 요법으로 투여될 때의 양과 비교하여 약 40% 내지 약 60%만큼 감소되는, 방법.
  39. 신성 빈혈증(만성 신장 질환에 부차적이거나 이와 연관된 빈혈증)을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 신성 빈혈증을 가진 대상체에게 {[5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐]아미노}아세트산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 수화물인 화합물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하되,
    상기 화합물은 세벨라머 염산염 및 세벨라머 탄산염으로부터 선택되는 중합체 아민을 포함하는 조성물과 함께 투여하기 위한 것인, 방법.
  40. 제39항에 있어서, 화합물은 세벨라머 염산염 또는 세벨라머 탄산염으로부터 선택되는 중합체 아민을 포함하는 조성물을 투여하기 적어도 1시간 전에 투여되는, 방법.
  41. 제40항에 있어서, 화합물은 세벨라머 염산염 또는 세벨라머 탄산염으로부터 선택되는 중합체 아민을 포함하는 조성물을 투여하고 적어도 2시간 후에 투여되는, 방법.
  42. 신성 빈혈증(만성 신장 질환에 부차적이거나 이와 연관된 빈혈증)을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 신성 빈혈증을 가진 대상체에게 {[5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐]아미노}아세트산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 수화물인 화합물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하되,
    상기 화합물은 프로베네시드인 OAT1/OAT3 억제제와 함께 투여하기 위한 것인, 방법.
  43. 제42항에 있어서, {[5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카르보닐]아미노}아세트산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물의 양은, 프로베네시드인 OAT1/OAT3 억제제의 부재 하에 투여되거나 단일요법으로 투여될 때의 양과 비교하여 감소되는, 방법.
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