ES2900481T3

ES2900481T3 - Composiciones y métodos para tratar la anemia

Info

Publication number: ES2900481T3
Application number: ES16774184T
Authority: ES
Inventors: Alexander Smith; Gurudatt Ajay Chandorkar; Ene Ikpong Ette; Bradley John Maroni; Charlotte Suzanne Hartman; Ramin Farzaneh-Far; Jula Kern Inrig
Original assignee: Akebia Therapeutics Inc
Current assignee: Akebia Therapeutics Inc
Priority date: 2015-04-01
Filing date: 2016-03-31
Publication date: 2022-03-17
Anticipated expiration: 2036-03-31
Also published as: AU2020273282A1; US11844756B2; EP3995138A1; IL292262A; JP2023093684A; SA517390054B1; AU2020273282B2; CA2981176A1; CU20170126A7; AU2023200252A1; TW201642839A; TWI836883B; CL2019001927A1; EP3277270B1; CL2017002456A1; BR112017021097B1; HUE056958T2; LT3277270T; MX2017012460A; PT3277270T

Abstract

Una formulación de dosificación oral que es un comprimido que comprende un componente intragranular, un componente extragranular y un componente de revestimiento de película en donde el componente intragranular comprende del 55 % al 75 % en peso de ácido {[5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridin-2-carbonil]amino}acético, **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, del 15 % al 35 % en peso de un diluyente o vehículo insoluble, del 2,0 % al 4,0 % en peso de un disgregante y del 1,8 % al 3,8 % en peso de un diluyente o carga; en donde el componente extragranular comprende del 2,0 % al 4,0 % en peso de un disgregante, del 0,15 % al 0,35 % en peso de un deslizante, y del 0,35 % al 1,15 % en peso de un lubricante; en donde el componente de revestimiento de película comprende del 1,0 % al 8 % en peso de un revestimiento de comprimido; y en donde el peso es el peso total de todos los componentes intragranulares y extragranulares.

Description

DESCRIPCIÓN

Composiciones y métodos para tratar la anemia

1 Campo de la invención

La presente descripción se refiere a usos de un inhibidor de la HIF prolil hidroxilasa para tratar o prevenir la anemia, tal como anemia secundaria o asociada a una enfermedad renal crónica, enfermedad renal crónica no dependiente de diálisis, anemia asociada a o que resulta de quimioterapia o anemia asociada a SIDA. Además, la presente descripción se refiere a compuestos inhibidores de la HIF prolil hidroxilasa y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, composiciones que comprenden los compuestos inhibidores de la HIF prolil hidroxilasa y métodos para tratar o prevenir enfermedades tales como, Enfermedad vascular periférica (PVD), Enfermedad de las arterias coronarias (CAD), insuficiencia cardíaca, isquemia, hipoxia y anemia. Además, la presente descripción se refiere a dosis específicas y regímenes de dosificación para, usos de un inhibidor de la HIF prolil hidroxilasa para tratar o prevenir la anemia, tal como anemia secundaria o asociada a una enfermedad renal crónica, anemia asociada a o que resulta de quimioterapia o anemia asociada a SIDA.

2 Antecedentes de la invención

El factor inducible por hipoxia (HIF) es un factor de transcripción que es un regulador clave de las respuestas a la hipoxia. En respuesta a condiciones hipóxicas, es decir, niveles reducidos de oxígeno en el entorno celular, HIF regula positivamente la transcripción de varios genes diana, incluyendo aquellos que codifican eritropoyetina. HIF es un heterodúplex que comprende una subunidad alfa y beta. Aunque la subunidad beta normalmente está presente en exceso y no depende de la tensión de oxígeno, la subunidad HIF-alfa solo es detectable en células en condiciones hipóxicas. En este sentido, la acumulación de HIF-alfa está regulada principalmente por hidroxilación en dos restos de prolina por una familia de prolil hidroxilasas conocidas como HIF prolil hidroxilasas, en donde la hidroxilación de uno o ambos de los restos de prolina conduce a la rápida degradación de HIF-alfa. Por consiguiente, la inhibición de HIF prolil hidroxilasa da como resultado la estabilización y acumulación de HIF-alfa (es decir, se reduce la degradación de HIF-alfa), lo que conduce a un aumento en la cantidad de HIF-alfa disponible para la formación del heterodímero de HIF y la regulación positiva de los genes diana, tales como el gen de la Eritropoyetina. Por el contrario, la activación de HIF prolil hidroxilasa da como resultado la desestabilización de HIF-alfa (es decir, aumenta la degradación de HIF-alfa), lo que conduce a una disminución en la cantidad de HIF-alfa disponible para la formación del heterodímero de HIF y la regulación negativa de los genes diana, tales como VEGF.

La familia de factores inducibles por hipoxia incluye HIF-1-alfa, HIF-2-alfa e HIF-3-alfa.

Una nueva clase de inhibidores de prolil hidroxilasa y su uso para tratar o prevenir enfermedades mejoradas por modulación de la factor inducible por hipoxia (HIF) prolil hidroxilasa se describen en la Patente de EE.UU. N.° 7.811.595. La síntesis de tales inhibidores de prolil hidroxilasa se describe en la Publicación de patente de EE.UU. N.° 2012/0309977. Dichos compuestos inhiben la HIF prolil hidroxilasa, estabilizando de esta manera HIF-alfa. Como consecuencia de la estabilización de HIF-alfa, aumenta la producción de eritropoyetina (EPO) endógena. Como con todos los fármacos, las dosis apropiadas y los regímenes de dosificación para el tratamiento de pacientes que padecen enfermedades tales como anemia son esenciales para lograr un efecto terapéutico deseado u óptimo sin efectos adversos o efectos secundarios no deseados. De hecho, muchos compuestos activos fallan en los ensayos clínicos porque no se puede encontrar un régimen de dosificación eficaz y seguro.

El uso de inhibidores de prolil hidroxilasa y su uso para tratar o prevenir enfermedades mejoradas por modulación de la factor inducible por hipoxia (HIF) prolil hidroxilasa usando ciertos regímenes de dosificación se describe en la Publicación Internacional N.° WO/2014/200773. Allí se describen también regímenes de tratamiento que modulan la EPO para aumentar la capacidad total de unión al hierro (TIBC) en relación con una TIBC basal en un paciente, sin aumentar significativamente el nivel de hierro en suero en relación con un nivel de hierro en suero basal, y métodos de administración de inhibidores de prolil hidroxilasa para elevar los niveles de hemoglobina en suero en relación con un nivel de hemoglobina en suero de referencia en un paciente, sin disminuir significativamente la expresión de hepcidina en relación con un nivel de expresión de hepcidina basal.

3 Compendio de la invención

En la presente memoria se describe una formulación de dosificación oral que comprende componentes intragranulares, componentes extragranulares y componentes de revestimiento de película, en donde los componentes intragranulares comprenden el Compuesto 1, un diluyente o vehículo insoluble, un disgregante y un diluyente o carga; en donde los componentes extragranulares comprenden un disgregante, un deslizante y/o un lubricante; y en donde los componentes de revestimiento de película comprenden un revestimiento de comprimido.

En la presente memoria se describe una formulación de dosificación oral que comprende componentes intragranulares, componentes extragranulares y componentes de revestimiento de película, en donde los componentes intragranulares comprenden el Compuesto 1, celulosa microcristalina, glicolato de almidón sódico e hidroxipropilmetilcelulosa, en donde los componentes extragranulares comprenden glicolato de almidón sódico, dióxido de silicio coloidal y estearato de magnesio, y en donde los componentes de revestimiento de película comprenden Opadry®.

En la presente memoria se proporciona una formulación de dosificación oral que es un comprimido que comprende un componente intragranular, un componente extragranular y un componente de revestimiento de película en donde el componente intragranular comprende del 55 % al 75 % en peso de ácido {[5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridin-2-carbonil]amino}acético,

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

del 15 % al 35 % en peso de un diluyente o vehículo insoluble,

del 2,0 % al 4,0 % en peso de un disgregante y

del 1,8 % al 3,8 % en peso de un diluyente o carga;

en donde el componente extragranular comprende

del 2,0 % al 4,0 % en peso de un disgregante,

del 0,15 % al 0,35 % en peso de un deslizante, y

del 0,35 % al 1,15 % en peso de un lubricante;

en donde el componente de revestimiento de película comprende del 1,0 % al 8 % en peso de un revestimiento de comprimido; y

en donde el peso es el peso total de todos los componentes intragranulares y extragranulares.

En una realización, el componente intragranular comprende del 60 % al 70 % en peso de ácido {[5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridin-2-carbonil]amino}acético, del 20 % al 30 % en peso de un diluyente o vehículo insoluble, del 2,5 % al 3,5 % en peso de un disgregante y del 2,3 % al 3,3 % en peso de un diluyente o carga; en donde el componente extragranular comprende del 2,5 % al 3,5 % en peso de un disgregante, del 0,2 % al 0,3 % en peso de un deslizante y del 0,55 % al 0,95 % en peso de un lubricante; en donde el componente de revestimiento de película comprende del 1,0 % al 8 % en peso de un revestimiento de comprimido; y en donde el peso es el peso total de todos los componentes intragranulares y extragranulares.

En una realización, el componente intragranular comprende aproximadamente el 65 % en peso de ácido {[5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridin-2-carbonil]amino}acético, aproximadamente el 25 % en peso de un diluyente o vehículo insoluble, aproximadamente el 3 % en peso de un disgregante y aproximadamente el 2,8 % en peso de un diluyente o carga; en donde el componente extragranular comprende aproximadamente el 3 % en peso de un disgregante, aproximadamente el 0,25 % en peso de un deslizante y aproximadamente el 0,75 % en peso de un lubricante; en donde el componente de revestimiento de película comprende del 2,0 % al 6,0 % en peso de un revestimiento de comprimido; y en donde el peso es el peso total de todos los componentes intragranulares y extragranulares.

En una realización, el diluyente o vehículo insoluble es celulosa microcristalina, el disgregante es glicolato de almidón sódico, el diluyente o carga es hidroxipropilmetilcelulosa, el deslizante es dióxido de silicio coloidal, el lubricante es estearato de magnesio y los componentes de revestimiento de película comprenden Opadry®.

En una realización, el componente intragranular comprende del 55 % al 75 % en peso de ácido [5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridin-2-carbonil]amino}acético, del 15 % al 35 % en peso de celulosa microcristalina, del 2,0 % al 4,0 % en peso de glicolato de almidón sódico y del 1,8 % al 3,8 % en peso de una hidroxipropilmetilcelulosa; en donde el componente extragranular comprende del 2,0 % al 4,0 % en peso de un glicolato de almidón sódico, del 0,15 % al 0,35 % en peso de dióxido de silicio coloidal y del 0,35 % al 1,15 % en peso de estearato de magnesio; en donde el componente de revestimiento de película comprende del 1,0 % al 8 % en peso de Opadry®; y en donde el peso es el peso total de todos los componentes intragranulares y extragranulares.

En una realización, el componente intragranular comprende del 60 % al 70 % en peso de ácido [5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridin-2-carbonil]amino}acético, del 20 % al 30 % en peso de celulosa microcristalina, del 2,5 % al 3,5 % en peso de glicolato de almidón sódico y del 2,3 % al 3,3 % en peso de una hidroxipropilmetilcelulosa; en donde el componente extragranular comprende del 2,5 % al 3,5 % en peso de un glicolato de almidón sódico, del 0,2 % al 0,3 % en peso de dióxido de silicio coloidal y del 0,55 % al 0,95 % en peso de estearato de magnesio; en donde el componente de revestimiento de película comprende del 1,0 % al 8 % en peso de Opadry®; y en donde el peso es el peso total de todos los componentes intragranulares y extragranulares.

En una realización, el componente intragranular comprende aproximadamente el 65 % en peso de ácido [5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridin-2-carbonil]amino}acético, aproximadamente el 25 % en peso de celulosa microcristalina, aproximadamente el 3 % en peso de almidón glicolato sódico y aproximadamente el 2,8 % en peso de una hidroxipropilmetilcelulosa; en donde el componente extragranular comprende aproximadamente el 3 % en peso de un glicolato de almidón sódico, aproximadamente el 0,25 % en peso de dióxido de silicio coloidal y aproximadamente el 0,75 % en peso de estearato de magnesio; en donde el componente de revestimiento de película comprende del 2,0 % al 6,0 % en peso de Opadry®; y en donde el peso es el peso total de todos los componentes intragranulares y extragranulares.

En una realización, el componente intragranular comprende aproximadamente 75 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 450 mg o aproximadamente 600 mg de ácido [5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridin-2-carbonil]amino}acético.

También se proporciona en la presente memoria una formulación de dosificación oral para su uso en un método para tratar la anemia que comprende administrar la formulación a un paciente que necesita tratamiento.

En una realización, el paciente que necesita tratamiento es un paciente que tiene una enfermedad renal crónica no dependiente de diálisis o un paciente que se somete a hemodiálisis.

En una realización, la cantidad eficaz es una dosis diaria que comprende aproximadamente 150 mg/día, aproximadamente 300 mg/día, aproximadamente 450 mg/día, aproximadamente 600 mg/día o aproximadamente 750 mg/día del compuesto.

En una realización, la cantidad eficaz es una dosis diaria que comprende aproximadamente 300 mg/día o aproximadamente 450 mg/día del compuesto.

En una realización, la dosis diaria comprende dos o tres comprimidos de 150 mg del compuesto cada uno.

En la presente memoria se describe un método para tratar la anemia que comprende administrar a un paciente una formulación que comprende componentes intragranulares, componentes extragranulares y componentes de revestimiento de película, en donde los componentes intragranulares comprenden el Compuesto 1, un diluyente o vehículo insoluble, un disgregante y un diluyente o carga; en donde los componentes extragranulares comprenden un disgregante, un deslizante y/o un lubricante, y en donde los componentes de revestimiento de película comprenden un revestimiento de comprimido.

En la presente memoria se describe un método para tratar la anemia que comprende administrar a un paciente una formulación que comprende componentes intragranulares, componentes extragranulares y componentes de revestimiento de película, en donde los componentes intragranulares comprenden el Compuesto 1, celulosa microcristalina, glicolato de almidón sódico e hidroxipropilmetilcelulosa, en donde los componentes extragranulares comprenden glicolato de almidón sódico, dióxido de silicio coloidal y estearato de magnesio, y en donde los componentes de revestimiento de película comprenden Opadry®.

En la presente memoria se describe un método para tratar la anemia secundaria a una enfermedad renal crónica no dependiente de diálisis, que comprende administrar a un paciente que tiene anemia secundaria a una enfermedad renal crónica no dependiente de diálisis una cantidad eficaz de un compuesto que es ácido {[5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridin-2-carbonil]amino}acético o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo, en donde una dosis diaria comprende aproximadamente 150 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 450 mg, aproximadamente 600 mg o aproximadamente 750 mg del compuesto.

En la presente memoria se describe un método de tratamiento de una anemia secundaria a una enfermedad renal crónica no dependiente de diálisis, que comprende administrar un número suficiente de dosis sucesivas de un inhibidor de HIF prolil hidroxilasa o un estabilizador de HIF-alfa a un paciente que tiene anemia secundaria a una enfermedad renal crónica no dependiente de diálisis en donde el paciente tiene al menos 2, 3, 4, 5 o todos de (i) una tasa de filtración glomerular estimada (eGFR) de menos de 60 ml/min/1,73 m2, en donde el sujeto no está en diálisis y no se espera que comience la diálisis en los 3 meses posteriores al inicio del tratamiento, (ii) un nivel de hemoglobina de menos de 10,0 g/dl antes del inicio del tratamiento, (iii) un nivel de ferritina igual a o por encima de 100 ng/ml en las 4 semanas posteriores al inicio del tratamiento, (iv) un nivel de saturación de transferrina (TSAT) igual a o por encima del 20 % en las 4 semanas de inicio del tratamiento, (v) una medición de folato igual o superior al límite inferior de la normalidad en las 4 semanas de inicio del tratamiento, (vi) una medición de vitamina B 12 igual a o por encima del límite inferior de la normalidad en las 4 semanas de inicio del tratamiento y (vii) una edad de al menos 18 años.

En la presente memoria se describe un método de tratamiento de una anemia secundaria a una enfermedad renal crónica no dependiente de diálisis, que comprende administrar un número suficiente de dosis sucesivas de un inhibidor de HIF prolil hidroxilasa o un estabilizador de HIF-alfa a un paciente que tiene anemia secundaria a una enfermedad renal crónica no dependiente de diálisis en donde el paciente tiene al menos 2, 3, 4, 5 o todos de (i) una tasa de filtración glomerular estimada (eGFR) de menos de 65 ml/min/1,73 m2, en donde el sujeto no está en diálisis y no se espera que comience la diálisis en los 3 meses posteriores al inicio del tratamiento, (ii) un nivel de hemoglobina de menos de 10,0 g/dl antes del inicio del tratamiento, (iii) un nivel de ferritina igual a o por encima de 50 ng/ml en las 4 semanas posteriores al inicio del tratamiento, (iv) un nivel de saturación de transferrina (TSAT) igual a o por encima del 15 % en las 4 semanas de inicio del tratamiento, (v) una medición de folato igual o superior al límite inferior de la normalidad en las 4 semanas de inicio del tratamiento, (vi) una medición de vitamina B 12 igual a o por encima del límite inferior de la normalidad en las 4 semanas de inicio del tratamiento y (vii) una edad de al menos 18 años.

En la presente memoria se describe un método para tratar la anemia en un paciente que tiene una enfermedad renal crónica no dependiente de diálisis que comprende: (i) administrar al paciente una dosis diaria inicial del Compuesto 1; (ii) si la Hgb no ha aumentado en más de 0,5 g/dl por encima del valor después de 4 semanas de administración diaria a la dosis diaria inicial del Compuesto 1, aumentar la dosis diaria en 150 mg/día de Compuesto 1 y aumentar la dosis diaria en 150 mg/día cada 4 semanas hasta que la Hgb esté por encima de 10,0 g/dl; (iii) si la Hgb aumenta rápidamente durante el tratamiento, reducir la dosis diaria en 150 mg/día; (iv) si la Hgb cae por debajo de 10,0 g/dl, aumentar la dosis diaria en 150 mg/día; (v) si el nivel de Hgb excede los 11,0 g/dl, interrumpir el tratamiento hasta que la Hgb disminuya a 10,5 g/dl o menos, y en lo sucesivo reanudar la dosificación con una dosis diaria reducida en 150 mg/día; y (vi) si se requiere un ajuste de dosis para mantener la Hgb en el nivel deseado, ajustar la dosis diaria en 150 mg/día.

En la presente memoria se describe un método para tratar la anemia en un paciente que tiene una enfermedad renal crónica no dependiente de diálisis que comprende: (i) administrar al paciente una dosis diaria inicial del Compuesto 1; (ii) si la Hgb no ha aumentado en más de 0,5 g/dl por encima del valor inicial después de 4 semanas de administración diaria a la dosis diaria inicial del Compuesto 1, aumentar la dosis diaria en 150 mg/día de Compuesto 1 y aumentar la dosis diaria en 150 mg/día cada 4 semanas hasta que la Hgb esté por encima de 10,0 g/dl; (iii) si la Hgb aumenta rápidamente durante el tratamiento, reducir la dosis diaria en 150 mg/día; (iv) si la Hgb cae por debajo de 10,0 g/dl, aumentar la dosis diaria en 150 mg/día; (v) si el nivel de Hgb excede los 12,0 g/dl, reducir la dosis diaria en 150 mg/día, y si el nivel de Hgb excede los 13,0 g/dl, interrumpir el tratamiento hasta que la Hgb disminuya a 12,5 g/dl o menos, y en lo sucesivo reanudar la dosificación con una dosis diaria reducida en 150 mg/día; y (vi) si se requiere un ajuste de dosis para mantener la Hgb en el nivel deseado, ajustar la dosis diaria en 150 mg/día.

En la presente memoria se describe un método para tratar la anemia en un paciente que tiene una enfermedad renal crónica no dependiente de diálisis que comprende: (i) administrar al paciente una dosis diaria inicial del Compuesto 1; (ii) si se requiere un ajuste de dosis para mantener la Hgb en el nivel deseado, ajustar la dosis diaria en 150 mg/día; (iii) si la Hgb aumenta rápidamente durante el tratamiento, reducir la dosis diaria en 150 mg/día; (iv) si la Hgb cae por debajo de 10,0 g/dl, aumentar la dosis diaria en 150 mg/día; y (v) si el nivel de Hgb excede los 11,0 g/dl, interrumpir el tratamiento hasta que la Hgb disminuya a 10,5 g/dl o menos, y en lo sucesivo reanudar la dosificación con una dosis diaria reducida en 150 mg/día.

En la presente memoria se describe un método para tratar la anemia en un paciente que tiene una enfermedad renal crónica no dependiente de diálisis que comprende: (i) administrar al paciente una dosis diaria inicial del Compuesto 1; (ii) si se requiere un ajuste de dosis para mantener la Hgb en el nivel deseado, ajustar la dosis diaria en 150 mg/día; (iii) si la Hgb aumenta rápidamente durante el tratamiento, reducir la dosis diaria en 150 mg/día; (iv) si la Hgb cae por debajo de 10,0 g/dl, aumentar la dosis diaria en 150 mg/día; y (v) si el nivel de Hgb excede los 12,0 g/dl, reducir la dosis diaria en 150 mg/día, y si el nivel de Hgb excede los 13,0 g/dl, interrumpir el tratamiento hasta que la Hgb disminuya a 12,5 g/dl o menos, y en lo sucesivo reanudar la dosificación con una dosis diaria reducida en 150 mg/día.

En determinadas realizaciones, el valor inicial se determina inmediatamente antes de la primera administración del Compuesto 1.

En determinadas realizaciones, la Hgb aumenta rápidamente si la Hgb aumenta más de 1,0 g/dl en cualquier período de 2 semanas.

En determinadas realizaciones, la dosis máxima diaria es de 600 mg/día.

En determinadas realizaciones, la dosis diaria no aumenta con más frecuencia que una vez cada 4 semanas durante el transcurso del tratamiento.

En determinadas realizaciones más específicas, la disminución de la dosis diaria puede producirse con más frecuencia que una vez cada 4 semanas durante el transcurso del tratamiento.

En determinadas realizaciones, la dosis diaria inicial es de 300 mg/día.

En determinadas realizaciones, la dosis diaria inicial se administra en forma de dos comprimidos de 150 mg de Compuesto 1 cada uno.

En determinadas realizaciones, la dosis diaria inicial es de 450 mg/día.

En determinadas realizaciones, la dosis diaria inicial se administra en forma de tres comprimidos de 150 mg de Compuesto 1 cada uno.

En determinadas realizaciones, la dosis diaria inicial se administra por la mañana.

En determinadas realizaciones, la dosis diaria inicial se administra entre las 7 am y las 2 pm.

En determinadas realizaciones, el Compuesto 1 se administra en forma de Formulación 1.

En determinadas realizaciones, el Compuesto 1 se administra en forma de Formulación 2.

4 Breve descripción de las figuras

Figura 1A: Resultados de biodisponibilidad relativa - concentración plasmática del Compuesto 1 administrado como comprimido de Formulación 1 y Formulación 2 como se describe en la Sección 6.2, mostrado como gráfico lineal.

Figura 1B: Resultados de biodisponibilidad relativa - concentración plasmática del Compuesto 1 administrado como comprimido de Formulación 1 y Formulación 2 como se describe en la Sección 6.2, mostrado como gráfico semilogarítmico.

Figura 2A: Resultados del efecto de la comida: concentración plasmática del Compuesto 1 administrado como comprimido de Formulación 2 como se describe en la Sección 6.2 en condiciones habiendo comido y en ayunas, mostrado como gráfico lineal.

Figura 2B: Resultados del efecto de la comida: concentración plasmática del Compuesto 1 administrado como comprimido de Formulación 2 como se describe en la Sección 6.2 en condiciones habiendo comido y en ayunas, mostrado como gráfico semilogarítmico.

5 Descripción detallada

Se describe en la presente memoria un método para tratar o prevenir la anemia en un paciente, en donde el método comprende administrar al paciente una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto que tiene una estructura de Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), Fórmula (IV) o de Fórmula (V), o un compuesto seleccionado de Compuesto 2 , Compuesto 3 , Compuesto 4, Compuesto 5 , Compuesto 6 , Compuesto 7 , Compuesto 8 , Compuesto 9 , Compuesto 10, Compuesto 11, Compuesto 12, Compuesto 13, Metabolito 1 y Metabolito 2 o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato de los mismos. En determinadas realizaciones, el paciente tiene anemia secundaria a enfermedad renal crónica no dependiente de diálisis. En determinadas realizaciones, la cantidad farmacéuticamente eficaz es adecuada para aumentar el nivel de hemoglobina en al menos aproximadamente 0,2 g/dl, 0,3 g/dl, 0,4 g/dl, 0,5 g/dl, en al menos aproximadamente 0,6 g/dl, en al menos aproximadamente 0,7 g/dl, en al menos aproximadamente 0,8 g/dl, en al menos aproximadamente 0,9 g/dl, en al menos aproximadamente 1,0 g/dl, en al menos aproximadamente 1,2 g/dl o en al menos aproximadamente 1,5 g/dl con respecto a un nivel de hemoglobina inicial en el paciente mientras que: a) se restaura o mantiene el patrón diurno de los niveles séricos de EPO; y/o b) se aumenta la capacidad total de unión al hierro; y/o c) se aumenta la capacidad total de unión al hierro sin aumentar significativamente los niveles totales de hierro; y/o d) no se disminuye significativamente los niveles de hepcidina.

Generalmente, los tratamientos se describen en la Sección 5.5. Las enfermedades tratables con los compuestos descritos en la presente memoria se describen en la Sección 5.6. Los regímenes de tratamiento y dosificación que usan estos compuestos se describen en la Sección 5.7. Las terapias de combinación que utilizan las composiciones descritas en la presente memoria se describen en la Sección 5.8. Las poblaciones específicas de pacientes que se van a tratar con los compuestos descritos en la presente memoria se describen en la Sección 5.4. Las formulaciones específicas que se van a usar en los regímenes de dosificación para las poblaciones de pacientes descritas en la presente memoria se describen en la Sección 5.3.

5.1 Definiciones y abreviaturas

En determinadas realizaciones, como se usa a lo largo de la descripción y las reivindicaciones de esta memoria descriptiva, la palabra "comprender" y otras formas de la palabra, tales como "que comprende" y "comprende", significa incluyendo pero no limitado a, y no pretende excluir, por ejemplo, otros aditivos, componentes, números enteros o etapas. En determinadas realizaciones, como se usa en la descripción y las reivindicaciones adjuntas, las formas en singular "un", "una", y "el/la" incluyen referentes plurales a menos que el contexto dicte claramente otra cosa. Por lo tanto, por ejemplo, la referencia a "una composición" incluye mezclas de dos o más de tales composiciones. En determinadas realizaciones, "opcional" u "opcionalmente" significa que el evento o circunstancia descrito posteriormente puede producirse o no, y que la descripción incluye casos en los que el evento o circunstancia se produce y casos en los que no se produce.

Como se emplea en esta memoria, un grupo "alquilo" es un hidrocarburo no cíclico saturado de cadena lineal o ramificada que tiene, por ejemplo, de 1 a 12 átomos de carbono, de 1 a 9 átomos de carbono, de 1 a 6 átomos de carbono, de 1 a 4 átomos de carbono o de 2 a 6 átomos de carbono. Los grupos alquilo representativos incluyen -metilo, -etilo, -n-propilo, -n-butilo, -n-pentilo y -n-hexilo; mientras que los alquilos ramificados incluyen -isopropilo, -sec-butilo, -/'so-butilo, -ferc-butilo, -/'so-pentilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 4-metilpentilo, 2,3-dimetilbutilo y similares.

Las unidades de alquilo C ^{i -6}incluyen los siguientes ejemplos no limitantes: metilo (Cⁱ), etilo (C²), n-propilo (C³), iso-propilo (C³), n-butilo (C⁴), sec-butilo (C⁴), iso-butilo (C⁴), ferc-butilo (C⁴), n-pentilo (C⁵), ferc-(C⁵), iso-pentilo (C⁵), sec-pentilo (C⁵), 3-pentilo (C⁵), n-hexilo (C⁶), iso-hexilo (C⁶), neo-hexilo (C⁶), 3-metilpentilo 4-metilpentilo (C⁶), 3-metilpentan-2-ilo (C⁶), 4-metil pentan-2-ilo (C⁶), 2,3-dimetilbutilo (C⁶), 3,3-dimetilbutan-2-ilo (C⁶),

2,3-dimetilbutan-2-ilo (C⁶) y similares.

Como se emplea en esta memoria, un grupo "alquenilo" es un hidrocarburo no cíclico de cadena lineal o ramificado parcialmente insaturado que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono y que tiene, por ejemplo, de 1 a

6 átomos de carbono. Los grupos alquenilo representativos incluyen propenilo y similares.

Como se emplea en esta memoria, un grupo "alquinilo" es un hidrocarburo no cíclico de cadena lineal o ramificado parcialmente insaturado que contiene al menos un triple enlace carbono-carbono y que tiene, por ejemplo, de 2 a

6 átomos de carbono. Los grupos alquinilo representativos incluyen propinilo, butinilo y similares.

Como se emplea en esta memoria, un grupo "alcoxi" es un grupo alquil-O- en el cual el grupo alquilo es como se define en la presente memoria. Los grupos alcoxi representativos incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi y n-butoxi.

Como se emplea en esta memoria, un grupo "cicloalquilo" es un grupo alquilo cíclico saturado de 3 a 6 átomos de carbono que tiene un solo anillo cíclico. Los grupos cicloalquilo representativos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.

Como se emplea en esta memoria, un grupo "cicloalquenilo" es un grupo alquilo cíclico parcialmente insaturado que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono y de 3 a 6 átomos de carbono que tienen un solo anillo cíclico.

Los grupos cicloalquenilo representativos incluyen ciclopropenilo y ciclobutenilo.

Como se emplea en esta memoria, un grupo "cicloalcoxi" es un grupo cicloalquil-O- en el cual el grupo cicloalquilo es como se define en la presente memoria. Los grupos cicloalcoxi representativos incluyen ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi y ciclohexiloxi.

Como se emplea en esta memoria, un grupo "haloalquilo" es un grupo alquilo como se define en la presente memoria anteriormente con uno o más (p. ej., 1 a 5) átomos de hidrógeno reemplazados por átomos de halógeno. Los grupos haloalquilo representativos incluyen CF³, CHF², CH²F, CC^h, CF³CH²CH²y CF³CF².

Como se emplea en esta memoria, un grupo "halocicloalquilo" es un grupo cicloalquilo como se define en la presente memoria anteriormente con uno o más (p. ej., 1 a 5) átomos de hidrógeno reemplazados por átomos de halógeno. Los grupos halocicloalquilo representativos incluyen 2,2-difluorociclopropilo, 2,2-diclorociclopropilo, 2,2-dibromociclopropilo, tetrafluorociclopropilo, 3,3-difluorociclobutilo y 2,2,3,3-tetrafluorociclobutilo.

Como se emplea en esta memoria, un grupo "heterocicloalquilo" es un anillo saturado de 4 a 7 átomos, preferiblemente

5 o 6 átomos en el anillo, en donde 1 o 2 miembros del anillo se seleccionan del grupo que consiste en O, S y NR" y los átomos restantes son carbono. No hay átomos de oxígeno y/o azufre adyacentes en los anillos. Los grupos heterocicloalquilo representativos son piperidilo, pirrolidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, 1,3-dioxolanilo, 1,4-dioxanilo, oxazolinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo y tetrahidrotiopiranilo.

Como se emplea en esta memoria, un grupo "arilo" es un sistema de anillo aromático monocíclico o multicíclico que comprende de 6 a 10 átomos de carbono. Los grupos arilo representativos incluyen fenilo y naftilo.

Como se emplea en esta memoria, un "heteroarilo" es un grupo heteroaromático bicíclico o benzocondensado, de un solo anillo, de 5 a 10 átomos que comprende de 2 a 9 átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en N, O y S, con la condición de que los anillos no incluyan átomos de oxígeno y/o azufre adyacentes. También se incluyen los N-óxidos de los nitrógenos del anillo. Los grupos heteroarilo de anillo único representativos incluyen piridilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, furanilo, pirrolilo, tienilo, imidazolilo, pirazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, pirazinilo, pirimidilo, piridazinilo y triazolilo. Los grupos heteroarilo bicíclicos representativos son naftiridil 1,7 (p. ej., 1,5 o 1,7), imidazopiridilo, piridopirimidinilo y 7-azaindolilo. Los grupos heteroarilo benzocondensados representativos incluyen indolilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo, benzotienilo (es decir, tianaftenilo), benzoimidazolilo, benzofuranilo, benzoxazolilo, benzoisoxazolilo, benzotiazolilo y benzofurazanilo.

Se contemplan todos los isómeros posicionales, p. ej., 2-piridilo, 3-piridilo y 4-piridilo.

Para los fines de la presente descripción, los términos "compuesto", "análogo", y "composición de materia" representan igualmente bien los inhibidores de la enzima HIF prolil hidroxilasa descritos en la presente memoria, incluyendo todas las formas enantioméricas, formas diastereoméricas, sales, tautómeros y similares. Los compuestos descritos en la presente memoria incluyen todas las formas de sal, por ejemplo, sales tanto de grupos básicos, entre otros, aminas, así como sales de grupos ácidos, entre otros, ácidos carboxílicos. Los siguientes son ejemplos no limitantes de aniones que pueden formar sales farmacéuticamente aceptables con grupos básicos: cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, bisulfato, carbonato, bicarbonato, fosfato, formiato, acetato, propionato, butirato, piruvato, lactato, oxalato, malonato, maleato, succinato, tartrato, fumarato, citrato y similares. Los siguientes son ejemplos no limitantes de cationes que pueden formar sales farmacéuticamente aceptables de la forma aniónica de grupos sustituyentes ácidos en los compuestos descritos en la presente memoria: sodio, litio, potasio, calcio, magnesio, cinc, bismuto y similares. Los siguientes son ejemplos no limitantes de cationes que pueden formar sales farmacéuticamente aceptables de la forma aniónica de grupos sustituyentes fenólicos, de alcohol arílico o de alcohol heteroarílico en los compuestos descritos en la presente memoria: sodio, litio y potasio. En determinadas realizaciones, los términos "compuesto", "análogo", y "composición de materia" se usan indistintamente en toda la presente memoria descriptiva.

Cabe señalar que si hay una discrepancia entre una estructura representada y un nombre dado a esa estructura, la estructura representada debe recibir más peso. Además, si la estereoquímica de una estructura o una parte de una estructura no se indica con, por ejemplo, líneas en negrita o discontinuas, la estructura o parte de la estructura debe interpretarse como que abarca todos los estereoisómeros de la misma.

Como se emplea en esta memoria, el término "anemia" está reconocido en la técnica y se define por el umbral de hemoglobina de la siguiente manera:

La anemia puede ser crónica (p. ej., anemia secundaria a enfermedad renal crónica, anemia secundaria a insuficiencia cardíaca crónica, anemia idiopática del envejecimiento, anemia de enfermedad crónica, tales como enfermedad inflamatoria intestinal o artritis reumatoide, síndrome mielodisplásico, fibrosis de la médula ósea y otras anemias aplásicas o displásicas), subaguda (p. ej., anemia inducida por quimioterapia, tal como la quimioterapia para tratar el cáncer, hepatitis C u otra enfermedad crónica que reduce la producción de médula ósea), aguda (p. ej., pérdida de sangre por lesión o cirugía), relacionada con la nutrición (p. ej., deficiencia de hierro o deficiencia de vitamina B12) o hemoglobinopatías (p. ej., enfermedad de células falciformes, talasemia, etc.), anemia por prematuridad o anemia por donación de sangre autóloga.

Como se emplea en esta memoria, la expresión "anemia no grave" se refiere a un paciente que tiene anemia en donde la hemoglobina es al menos 9,0 g/dl. En algunas de dichas realizaciones, la anemia no grave se refiere a la anemia en un paciente, en donde el paciente no necesita una transfusión.

Como se emplea en esta memoria, el término "dosis" significa una cantidad del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo para administrarlo de una vez. Una dosis puede comprender una única forma de dosificación unitaria, o alternativamente puede comprender más de una única forma de dosificación unitaria (p. ej., una única dosis puede comprender dos comprimidos), o incluso menos de una única forma de dosificación unitaria (p. ej., una única dosis puede comprender la mitad de un comprimido). Por consiguiente, si el compuesto se administra a una dosis diaria de 450 mg, una vez al día, entonces la dosis de compuesto puede ser de tres comprimidos, comprendiendo cada uno 150 mg de compuesto administrado una vez al día.

Como se emplea en esta memoria, la expresión "dosis diaria" significa una cantidad del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo que se administra en un período de 24 horas. Por consiguiente, puede administrarse una dosis diaria de una sola vez (es decir, una dosis diaria) o, alternativamente, la dosificación diaria puede dividirse de manera que la administración del compuesto sea dos veces al día, tres veces al día, o incluso cuatro veces al día. Cuando se administra una dosis diaria todos los días sin interrupción, la dosificación se denomina dosificación "continua".

Como se emplea en esta memoria, la expresión "forma o formas de dosificación unitaria" incluye comprimidos; cápsulas oblongas; cápsulas, tales como cápsulas de gelatina elástica blanda; sobrecitos; sellos; trociscos; pastillas para chupar; dispersiones; polvos; soluciones; geles; formas de dosificación líquidas adecuadas para la administración oral o mucosa a un paciente, incluyendo suspensiones (p. ej., suspensiones líquidas acuosas o no acuosas), emulsiones (p. ej., emulsiones de aceite en agua o una emulsión líquida de agua en aceite), soluciones y elixires; y sólidos estériles (p. ej., sólidos cristalinos o amorfos) que pueden reconstituirse para proporcionar formas de dosificación líquidas adecuadas para la administración oral o parenteral a un paciente. La forma de dosificación unitaria no tiene que administrarse necesariamente como una dosis única ni una forma de dosificación unitaria constituye necesariamente una dosis completa.

Como se emplea en esta memoria, una "cantidad eficaz" se refiere a la cantidad de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo suficiente para proporcionar un beneficio terapéutico en el tratamiento de la enfermedad o para retrasar o minimizar los síntomas asociados a la enfermedad. En la presente memoria se describen determinadas cantidades eficaces preferidas. En determinadas realizaciones, el compuesto es un compuesto descrito en la presente memoria.

Como se emplea en esta memoria, los términos "prevenir", "previniendo" y "prevención" están reconocidos en la técnica y, cuando se usan en relación con una afección, tal como una recurrencia local (p. ej., dolor), una enfermedad tal como cáncer, un síndrome complejo tal como insuficiencia cardíaca o cualquier otra afección médica, se entiende bien en la técnica e incluye la administración de un compuesto descrito en la presente memoria o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo, que reduce la frecuencia de, o retrasa la aparición de, síntomas en un sujeto en relación con un sujeto que no recibe la composición. En determinadas realizaciones, la afección es una enfermedad o afección relacionada con la disminución de la producción endógena de eritropoyetina (EPO) o una enfermedad o afección relacionada con deficiencias en la producción de hemoglobina endógena, es decir, anemia o anemia secundaria a enfermedad renal crónica.

Como se emplea en esta memoria, los términos "tratar", "tratando" y "tratamiento" se refieren a la reversión, reducción o detención de los síntomas, signos clínicos y patología subyacente de una afección para mejorar o estabilizar la afección de un sujeto. Los términos "tratar" y "tratamiento" también se refieren a la erradicación o mejora de la enfermedad o síntomas asociados a la enfermedad. En determinadas realizaciones, tales términos se refieren a minimizar la propagación o el empeoramiento de la enfermedad resultante de la administración de un compuesto proporcionado en la presente memoria o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo a un paciente con dicha enfermedad.

Como se emplea en esta memoria, la expresión "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sal preparada a partir de ácidos o bases no tóxicos farmacéuticamente aceptables que incluyen ácidos y bases inorgánicos y ácidos y bases orgánicos. Las sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables adecuadas para un compuesto que tiene una estructura de Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), Fórmula (IV) o de Fórmula (V), o un compuesto seleccionado de Compuesto 1, Compuesto 2 , Compuesto 3 , Compuesto 4 , Compuesto 5 , Compuesto 6 , Compuesto 7 , Compuesto 8 , Compuesto 9 , Compuesto 10, Compuesto 11, Compuesto 12, Compuesto 13, Metabolito 1 y Metabolito 2 incluyen, pero no se limitan a, sodio, litio, potasio, calcio, magnesio, cinc, bismuto, amonio (incluyendo amonio sustituido con alquilo), aminoácidos (p. ej., lisina, ornitina, arginina o glutamina), trometamina y meglumina. Los ácidos no tóxicos adecuados incluyen, pero no se limitan a, ácidos inorgánicos y orgánicos tales como acético, algínico, antranílico, bencenosulfónico, benzoico, alcanforsulfónico, cítrico, etanosulfónico, fórmico, fumárico, furoico, galacturónico, glucónico, glucurónico, glutámico, glucólico,, bromhídrico, clorhídrico, isetiónico, láctico, maleico, málico, mandélico, metanosulfónico, múcico, nítrico, pamoico, pantoténico, fenilacético, fosfórico, propiónico, salicílico, esteárico, succínico, sulfanílico, sulfúrico, ácido tartárico y ácido p-toluenosulfónico. Otros ejemplos de sales son bien conocidos en la técnica, véase, p. ej., Remington's Pharmaceutical Sciences, 22a ed., Pharmaceutical Press, (2012).

En determinadas realizaciones, "farmacéuticamente aceptable" se refiere a un material que no es biológicamente o de otro modo indeseable, es decir, el material puede administrarse a un individuo junto con el compuesto activo relevante sin provocar efectos biológicos clínicamente inaceptables o sin interactuar de una manera perjudicial con cualquiera de los otros componentes de la composición farmacéutica en la que está contenido.

Como se emplea en esta memoria, el término "hidrato" significa un compuesto de la presente memoria o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que incluye además una cantidad estequiométrica o no estequiométrica de agua unida por fuerzas intermoleculares no covalentes.

Como se emplea en esta memoria, el término "solvato" significa un compuesto de la presente memoria o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que incluye además una cantidad estequiométrica o no estequiométrica de un disolvente, distinto de agua, unido por fuerzas intermoleculares no covalentes.

Como se emplea en esta memoria, y a menos que se indique lo contrario, el término "aproximadamente" significa un error aceptable para un valor particular determinado por un experto en la técnica, que depende en parte de cómo se mide o se determina el valor. En determinadas realizaciones, el término "aproximadamente" significa dentro de 1,2, 3 o 4 desviaciones estándar. En determinadas realizaciones, el término "aproximadamente" significa dentro del 50 %, el 20 %, el 15 %, el 10 %, el 9 %, el 8 %, el 7 %, el 6 %, el 5 %, el 4 %, el 3 %, el 2 %, el 1 %, el 0,5 % o el 0,05 % de un valor o intervalo dado. En determinadas realizaciones, los intervalos pueden expresarse en la presente memoria como "aproximadamente" un valor particular y/o "aproximadamente" otro valor particular. Cuando se expresa tal intervalo, otro aspecto incluye desde un valor particular y/o hasta el otro valor particular. De forma similar, cuando los valores se expresan como aproximaciones, mediante el uso del antecedente "aproximadamente", se entenderá que el valor particular forma otro aspecto. Se entenderá además que los puntos finales de cada uno de los intervalos son significativos tanto en relación con el otro punto final como independientemente del otro punto final. También se entiende que hay una serie de valores descritos en la presente memoria, y que cada valor también se describe en la presente memoria como "aproximadamente" ese valor particular además del valor en sí. Por ejemplo, si se describe el valor "10", entonces también se describe "aproximadamente 10". También se entiende que cuando se describe un valor, entonces "menos que o igual a" el valor, "mayor que o igual al valor", y posibles intervalos entre valores también se describen, según lo entienda apropiadamente el experto en la técnica. Por ejemplo, si se describe el valor "10", entonces también se describe "menos que o igual a 10" así como "mayor que o igual a 10". También se entiende que en toda la solicitud los datos se proporcionan en varios formatos diferentes y que estos datos representan puntos finales y puntos de partida e intervalos para cualquier combinación de puntos de datos. Por ejemplo, si se describen un punto de datos en particular "10" y un punto de datos en particular "15", se entiende que mayor que, mayor que o igual a, menos que, menos que o igual a, e igual a 10 y 15 se consideran descritos así como entre 10 y 15. También se entiende que también se describe cada unidad entre dos unidades particulares. Por ejemplo, si se describen 10 y 15, entonces también se describen 11, 12, 13 y 14.

En determinadas realizaciones, el término sujeto o paciente puede referirse a un mamífero, tal como un ser humano, ratón, perro, burro, caballo, rata, conejillo de Indias o mono. En realizaciones específicas, un sujeto o un paciente es un sujeto o paciente humano.

Un compuesto descrito en la presente memoria es el Compuesto 1, a saber, ácido {[5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridin-2-carbonil]amino}acético que tiene la estructura

Por ejemplo, el compuesto puede ser ácido {[5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridin-2-carbonil]amino}acético, mientras que como también se describe en la presente memoria, el compuesto puede ser una sal farmacéuticamente aceptable del ácido {[5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridin-2-carbonil]amino}acético. Por ejemplo, el compuesto puede ser un solvato de ácido {[5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridin-2-carbonil]amino}. Por ejemplo, el compuesto puede ser un hidrato de ácido {[5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridin-2-carbonil]amino}. Por ejemplo, se describe en la presente memoria el compuesto en su forma progenitora (es decir, no una sal, solvato o hidrato). En una realización preferida, la invención se refiere a una formulación de dosificación oral del Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Un compuesto descrito en la presente memoria es el Compuesto 7, a saber, ácido {[5-(3-fluorofenil)-3-hidroxipiridin-2-carbonil]amino}acético que tiene la estructura

Por ejemplo, el compuesto puede ser ácido {[5-(3-fluorofenil)-3-hidroxipiridin-2-carbonil]amino}acético, mientras que como también se describe en la presente memoria, el compuesto puede ser una sal farmacéuticamente aceptable del ácido {[5-(3-fluorofenil)-3-hidroxipiridin-2-carbonil]amino}acético. Por ejemplo, el compuesto puede ser un solvato de ácido {[5-(3-fluorofenil)-3-hidroxipiridin-2-carbonil]amino}. Por ejemplo, el compuesto puede ser un hidrato de ácido {[5-(3-fluorofenil)-3-hidroxipiridin-2-carbonil]amino}. Por ejemplo, se describe en la presente memoria el compuesto en su forma progenitora (es decir, no una sal, solvato o hidrato).

Como se emplea en esta memoria, la expresión "HIF prolil hidroxilasa" está reconocido en la técnica y puede abreviarse como "PHD". La HIF prolil hidroxilasa también se conoce como "proteína que contiene el dominio de prolil hidroxilasa" que puede abreviarse como "PHD". En este sentido, hay tres isoformas diferentes de PHD, PHD1, PHD2 y PHD3, también denominadas EGLN2, EGLN1 y EGLN3 o HPH3, HPH2 y HPH1, respectivamente. En determinadas realizaciones, HIF prolil hidroxilasa puede referirse a una diana particular de la enzima (p. ej., HIF-1a prolil hidroxilasa, HIF-2a prolil hidroxilasa y/o HIF-3a prolil hidroxilasa).

Como se emplea en esta memoria, la "Formulación 1" y la "Formulación 2" son formulaciones farmacéuticas del Compuesto 1 como se describe en la Sección 6.2.

En la tabla a continuación se dan abreviaturas y acrónimos adicionales.

5.2 Compuestos

En determinadas realizaciones, un compuesto para su uso con los métodos y formulaciones proporcionados en la presente memoria es un modulador de una HIF prolil hidroxilasa. En realizaciones más específicas, un compuesto para su uso con los métodos proporcionados en la presente memoria es un modulador de una HIF-1-alfa prolil hidroxilasa. En otras realizaciones más específicas, un compuesto para su uso con los métodos proporcionados en la presente memoria es un modulador de una HIF-2-alfa prolil hidroxilasa. En determinadas realizaciones aún más específicas, un compuesto para su uso con los métodos proporcionados en la presente memoria es un modulador de una HIF-2-alfa prolil hidroxilasa que es más activa contra HIF-2-alfa prolil hidroxilasa que HIF-1-alfa prolil hidroxilasa en al menos el 10 %, el 20 %, el 25 %, el 30 %, el 40 %, el 50 %, el 60 %, el 70 %, el 75 %, el 80 %, el 90 %, el 100 %, el 125 %, el 150 %, el 175 %, el 200 %, el 250 %, el 500 %, el 750 % o al menos el 1000 %. Por lo tanto, en determinadas realizaciones, un compuesto descrito en la presente memoria para su uso con los métodos proporcionados en la presente memoria estabiliza preferentemente HIF-2-alfa sobre HIF-1-alfa. Para determinar la estabilización preferencial de HIF-2-alfa sobre HIF-1-alfa, las concentraciones de HIF-1-alfa y HIF-2-alfa en un sujeto con y sin compuesto de prueba pueden determinarse usando un kit ELISA de HIF-1-alfa y HIF-2-alfa. Debe tenerse cuidado de que los anticuerpos primarios en los respectivos kits no tengan reactividad cruzada con el otro HIF (es decir, el anticuerpo primario contra HIF-1-alfa reacciona inmunoespecíficamente con HIF-1-alfa y no reacciona de forma cruzada con HIF-2-alfa; el anticuerpo primario contra HIF-2-alfa reacciona inmunoespecíficamente con HIF-2-alfa y no reacciona de forma cruzada con HIF-1-alfa).

Por ejemplo, un compuesto que es un inhibidor de HIF prolil hidroxilasa o un estabilizador de HIF-alfa es una carboxamida heterocíclica. Por ejemplo, la carboxamida heterocíclica se selecciona de una piridil carboxamida, una carboxamida de quinolina y una carboxamida de isoquinolina.

Como se describe en la presente memoria, el inhibidor de la HIF prolil hidroxilasa o el estabilizador de HIF-alfa tiene una estructura de Fórmula (I):

o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo, en donde

R y R¹son cada uno independientemente:

(i) hidrógeno

(ii) fenilo sustituido o no sustituido; o

(iii) heteroarilo sustituido o no sustituido;

dicha sustitución seleccionada de:

(i) alquilo C¹-C⁴;

(ii) cicloalquilo C³-C⁴;

(iii) alcoxi C¹-C⁴;

(iv) cicloalcoxi C³-C⁴;

(v) haloalquilo C¹-C⁴;

(vi) halocicloalquilo C³-C⁴;

(vii) halógeno;

(viii) ciano;

(ix) NHC(O)R4;

(x) C(O)NR^5aR^5b; y

(xi) heteroarilo; o

(xii) dos sustituyentes se toman juntos para formar un anillo condensado que tiene de 5 a 7 átomos; R⁴es un alquilo C¹-C⁴o cicloalquilo C³-C⁴;

R^5ay R^5bse selecciona cada uno independientemente de:

(i) hidrógeno;

(ii) alquilo C¹-C⁴;

(iii) cicloalquilo C³-C⁴; o

(iv) R^5ay R^5bse toman juntos para formar un anillo que tiene de 3 a 7 átomos;

R2 se selecciona de:

(i) OR6

(ii) NR^{7 a}R^{7 b}; y

R⁶se selecciona de hidrógeno y alquilo C¹-C⁴o cicloalquilo C³-C⁴;

R^7ay R^7bse selecciona cada uno independientemente de:

(i) hidrógeno;

(ii) alquilo C¹-C⁴o C³-C⁴cicloalquilo; o

(iii) R^7ay R^7bse toman juntos para formar un anillo que tiene de 3 a 7 átomos;

R³se selecciona de hidrógeno, metilo y etilo;

L es una unidad enlazadora que tiene una estructura -[C(R^8aR^8b)]ⁿ-R^8ay R^8bse selecciona cada uno independientemente de hidrógeno, metilo y etilo;

n es un número entero de 1 a 3; y

R⁹se selecciona de hidrógeno y metilo.

Por ejemplo, en la Fórmula (I) R y R¹no son ambos hidrógeno

Como también se describe en esta memoria, el inhibidor de la HIF prolil hidroxilasa o el estabilizador de HIF-alfa tiene una estructura de Fórmula (II):

o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo, en donde

A se selecciona del grupo que consiste en CR', N, N⁺-O^-y N⁺(alquilo C¹-C⁶);

R' se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C¹-C⁶, cicloalquilo C³-C⁶, alquenilo C²-C⁶, cicloalquenilo C³-C⁶, alquinilo C²-C⁶, heterocicloalquilo C⁴-C⁷, arilo C⁶-C¹⁰, heteroarilo C⁵-C¹⁰, NH², NHR", N(R")², Nh C(O)R", NR"C(O)R", F, Cl, Br, I, OH, OR", SH, SR", S(O)R", S(O)²R", S(O)NHR", S(O)²NHR", S(O)NR"², S(O)²NR"², C(O)R", CO²H, CO²R", C(O)NH², C(O)NHR", C(O)NR"², CN, CH²CN, CF³, CHF², CH²F, NH(CN), N(CN)², CH(CN)², C(CN)³; y

R" se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C¹-C⁶, cicloalquilo C³-C⁶, heterocicloalquilo C⁴-C⁷, arilo C⁶-C¹⁰y heteroarilo C⁵-C¹⁰; y en donde alquilo C¹-C⁶, cicloalquilo C³-C⁶o heterocicloalquilo C⁴-C⁷están opcionalmente sustituidos con oxo, NH², NHR", N(R")², F, Cl, Br, I, OH, OR", SH, SR", S(O)R", S(O)²R", S(O)NHR", S(O)²NHR", S(O)NR"², S(O)²NR"², C(O)R", CO²H, CO²R", C(O)NH², C(O)NHR", C(O)NR"², CN, CH²CN, CF³, CHF², CH²F, NH(CN), N(CN)², CH(CN)², C(Cn )³; y en donde arilo C⁶-C¹⁰o heteroarilo C⁵-C¹⁰están opcionalmente sustituidos con alquilo C¹-C⁶, cicloalquilo C³-C⁶, alquenilo C²-C⁶, cicloalquenilo C³-C⁶, alquinilo C²-C⁶, heterocicloalquilo C⁴-C⁷, arilo C⁶, heteroarilo C⁵-C⁶, NH², NHR", N(R")², NHC(O)R", NR"C(O)R", F, Cl, Br, I, OH, OR", SH, SR", S(O)R", S(O)²R", S(O)NHR", S(O)²NHR", S(O)NR"², S(O)²NR"², C(O)R", CO²H, CO²R", C(O)NH², C(O)NHR", C(O)NR"², CN, CH²CN, CF³, CHF², CH²F, NH(CN), N(CN)², CH(CN)²o C(CN)³; y en donde dos grupos R" en un nitrógeno pueden tomarse juntos para formar un anillo que tiene de 2 a 7 átomos de carbono y de 1 a 3 heteroátomos elegidos de nitrógeno, oxígeno y azufre incluyendo el átomo de nitrógeno al que están unidos los dos grupos R'';

R²se selecciona de:

(i) OR⁶;

(ii) NR^7aR^7b; y

R⁶se selecciona de hidrógeno y alquilo C¹-C⁴o cicloalquilo C³-C⁴;

R^7ay R^7bse selecciona cada uno independientemente de:

(i) hidrógeno;

(ii) alquilo C¹-C⁴o C³-C⁴cicloalquilo; o

(iii) R7a y R7b se toman juntos para formar un anillo que tiene de 3 a 7 átomos.

Como también se describe en esta memoria, el estabilizador de HIF es un compuesto que tiene una estructura de Fórmula (III)

o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo, en donde

R se elige de

(i) -OR¹; o

(ii) -NR²R³; o

(iii) -OM¹;

R¹es:

(i) hidrógeno; o

(ii) alquilo C¹-C⁶o C³-C⁶cicloalquilo;

R²y R³se selecciona cada uno independientemente de:

(i) hidrógeno;

(ii) alquilo C¹-C⁴o C³-C⁴cicloalquilo; o

(iii) R²y R³pueden tomarse juntos para formar un anillo que tiene de 2 a 7 átomos de carbono y de 1 a 3 heteroátomos elegidos de nitrógeno, oxígeno y azufre incluyendo el átomo de nitrógeno al que R²y R³están unidos; y

M¹es un catión; y

R⁴es:

(i) -OH; o

(ii) -OM²; y

M²es un catión.

Como también se describe en esta memoria, el estabilizador de HIF es un compuesto que tiene una estructura de Fórmula (IV)

o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo, en donde

R se elige de

(i) -OR¹; o

(ii) -NR²R³; o

(iii) -OM¹;

R¹es:

(i) hidrógeno; o

(ii) alquilo C¹-C⁶o C³-C⁶cicloalquilo;

R²y R³se selecciona cada uno independientemente de:

(i) hidrógeno;

(ii) alquilo C¹-C⁴o C³-C⁴cicloalquilo; o

M¹es un catión; y

R⁴es:

(i) -OH; o

(ii) -OM²; y

M²es un catión.

Los compuestos inhibidores de la HIF prolil hidroxilasa descritos en la presente memoria son 3-hidroxi-piridin-2-carboxamidas sustituidas o no sustituidas, que tienen la estructura mostrada en la Fórmula (V) a continuación:

Fórmula (V)

y sales farmacéuticamente aceptables y tautómeros de los mismos, en donde: L es alquilo C¹-⁶; y en donde cada uno de R¹y R²son independientemente H o alquilo C^1-6.

En la formulación de dosificación oral proporcionada en la presente memoria, el inhibidor de HIF prolil hidroxilasa o estabilizador de HIF-alfa es ácido {[5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridin-2-carbonil]amino}acético (Compuesto 1):

o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo.

Como también se describe en esta memoria, el estabilizador de HIF es el Compuesto 2 que tiene la estructura:

o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo.

Como también se describe en esta memoria, el estabilizador de HIF es el Compuesto 3 que tiene una estructura

o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo.

Como también se describe en esta memoria, el estabilizador de HIF es el Compuesto 4 que tiene una estructura

o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo.

Como también se describe en esta memoria, el estabilizador de HIF es el Compuesto 5 que tiene la estructura

o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo.

Como también se describe en esta memoria, el estabilizador de HIF es el Compuesto 6 que tiene la estructura

o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo.

Como también se describe en esta memoria, el inhibidor de la HIF prolil hidroxilasa o el estabilizador de HIF-alfa es el Compuesto 7 que tiene la estructura:

o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo.

Como también se describe en esta memoria, el estabilizador de HIF es el Compuesto 8 que tiene la estructura:

o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo.

Como también se describe en esta memoria, el estabilizador de HIF es el Compuesto 9 que tiene una estructura

o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo.

Como también se describe en esta memoria, el estabilizador de HIF es el Compuesto 10 que tiene una estructura

o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo.

Como también se describe en esta memoria, el estabilizador de HIF es el Compuesto 11 que tiene la estructura

o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo.

Como también se describe en esta memoria, el estabilizador de HIF es el Compuesto 12 que tiene la estructura

o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo.

Como también se describe en esta memoria, el estabilizador de HIF es el Compuesto 13 que tiene la estructura

que tiene un nombre N-(2-aminoetil)-3-hidroxi-piridin-2-carboxamida, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables y tautómeros de los mismos. Los tautómeros del compuesto 13 incluyen lo siguiente:

Como también se describe en esta memoria, un metabolito de un compuesto que tiene una estructura de Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), Fórmula (IV) o de Fórmula (V), o un compuesto seleccionado de Compuesto 1, Compuesto 2 , Compuesto 3 , Compuesto 4 , Compuesto 5 , Compuesto 6 , Compuesto 7 , Compuesto 8 , Compuesto 9 , Compuesto 10, Compuesto 11, Compuesto 12 o Compuesto 13 puede usarse con los métodos proporcionados en la presente memoria. Por ejemplo, un metabolito tal es un glucurónido fenólico o un acil-glucurónido.

El Compuesto 13 puede prepararse usando reactivos y métodos conocidos en la técnica, incluyendo los métodos proporcionados en la Publicación de Solicitud de Patente china N.° CN 85107182 A, publicada el 8 de abril de 1987, y la Publicación de Solicitud de Patente alemana N.° DE 3530046 A1, publicada el 13 de marzo de 1986.

5.3 Formulaciones

5.3.1 Formulaciones de Compuesto 1

En determinadas realizaciones, se proporcionan en la presente memoria formulaciones que comprenden componentes intragranulares, componentes extragranulares y componentes de revestimiento de película, en donde los componentes intragranulares comprenden el Compuesto 1, un diluyente o vehículo insoluble, un disgregante y un diluyente o carga; en donde los componentes extragranulares comprenden un disgregante, un deslizante y/o un lubricante; y en donde los componentes de revestimiento de película comprenden un revestimiento de comprimido, todo en las cantidades proporcionadas en la presente memoria.

En determinadas realizaciones, se proporcionan en la presente memoria formulaciones de dosificación oral que comprenden aproximadamente el 55 %, aproximadamente el 60 %, aproximadamente el 65 %, aproximadamente el 70 % o aproximadamente el 75 %, en peso de Compuesto 1, en donde el peso es el peso total de todos los componentes intragranulares y extragranulares de un comprimido.

En determinadas realizaciones, se proporcionan en la presente memoria formulaciones de dosificación oral que comprenden aproximadamente el 15 %, aproximadamente el 20 %, aproximadamente el 25 %, aproximadamente el 30 % o aproximadamente el 35 %, en peso de un diluyente o vehículo insoluble, en donde el peso es el peso total de todos los componentes intragranulares y extragranulares de un comprimido.

En determinadas realizaciones, se proporcionan en la presente memoria formulaciones de dosificación oral que comprenden aproximadamente el 2,0 %, aproximadamente el 2,5 %, aproximadamente el 3 %, aproximadamente el 3,5 % o aproximadamente el 4 %, en peso de un disgregante, en donde el peso es el peso total de todos los componentes intragranulares y extragranulares de un comprimido.

En determinadas realizaciones, se proporcionan en la presente memoria formulaciones de dosificación oral que comprenden aproximadamente el 0,15 %, aproximadamente el 0,2 %, aproximadamente el 0,25 %, aproximadamente el 0,3 % o aproximadamente el 0,35 %, en peso de un deslizante, en donde el peso es el peso total de todos los componentes intragranulares y extragranulares de un comprimido.

En determinadas realizaciones, se proporcionan en la presente memoria formulaciones de dosificación oral que comprenden aproximadamente el 0,35 %, aproximadamente el 0,4 %, aproximadamente el 0,45 %, aproximadamente el 0,5 %, aproximadamente el 0,55 %, aproximadamente el 0,6 %, aproximadamente el 0,65 %, aproximadamente el 0,7 %, aproximadamente el 0,75 %, aproximadamente el 0,8 %, aproximadamente el 0,85 %, aproximadamente el 0,9 %, aproximadamente el 0,95 %, aproximadamente el 1,0 %, aproximadamente el 1,05 %, aproximadamente el 1.1 % o aproximadamente el 1,15 %, en peso de un lubricante, en donde el peso es el peso total de todos los componentes intragranulares y extragranulares de un comprimido.

También se describen en la presente memoria formulaciones que comprenden componentes intragranulares, componentes extragranulares y componentes de revestimiento de película, en donde el componente intragranular comprende de aproximadamente el 50 % a aproximadamente el 80 % en peso de Compuesto 1, de aproximadamente el 10 % a aproximadamente el 40 % en peso de un diluyente o vehículo insoluble, de aproximadamente el 1,5 % a aproximadamente el 4,5 % en peso de un disgregante y de aproximadamente el 1 % a aproximadamente el 5 % en peso de un diluyente o carga; en donde el componente extragranular comprende de aproximadamente el 1,5 % a aproximadamente el 4,5 % en peso de un disgregante, de aproximadamente el 0,1 % a aproximadamente el 0,4 % en peso de un deslizante y de aproximadamente el 0,15 % a aproximadamente el 1,35 % en peso de un lubricante; y en donde el componente de revestimiento de película comprende de aproximadamente el 1,0 % a aproximadamente el 8 % en peso de un revestimiento de comprimido; y en donde el peso es el peso total de todos los componentes intragranulares y extragranulares.

En determinadas realizaciones, se proporcionan en la presente memoria formulaciones que comprenden componentes intragranulares, componentes extragranulares y componentes de revestimiento de película, en donde el componente intragranular comprende de aproximadamente el 55 % a aproximadamente el 75 % en peso de Compuesto 1, de aproximadamente el 15 % a aproximadamente el 35 % en peso de un diluyente o vehículo insoluble, de aproximadamente el 2,0 % a aproximadamente el 4,0 % en peso de un disgregante y de aproximadamente el 1,8 % a aproximadamente el 3,8 % en peso de un diluyente o carga; en donde el componente extragranular comprende de aproximadamente el 2,0 % a aproximadamente el 4,0 % en peso de un disgregante, de aproximadamente el 0,15 % a aproximadamente el 0,35 % en peso de un deslizante y de aproximadamente el 0,35 % a aproximadamente el 1,15 % en peso de un lubricante; y en donde el componente de revestimiento de película comprende de aproximadamente el 1.0 % a aproximadamente el 8 % en peso de un revestimiento de comprimido; y en donde el peso es el peso total de todos los componentes intragranulares y extragranulares.

En determinadas realizaciones, se proporcionan en la presente memoria formulaciones que comprenden componentes intragranulares, componentes extragranulares y componentes de revestimiento de película, en donde el componente intragranular comprende de aproximadamente el 60 % a aproximadamente el 70 % en peso de Compuesto 1, de aproximadamente el 20 % a aproximadamente el 30 % en peso de un diluyente o vehículo insoluble, de aproximadamente el 2,5 % a aproximadamente el 3,5 % en peso de un disgregante y de aproximadamente el 2,3 % a aproximadamente el 3,3 % en peso de un diluyente o carga; en donde el componente extragranular comprende de aproximadamente el 2,5 % a aproximadamente el 3,5 % en peso de un disgregante, de aproximadamente el 0,2 % a aproximadamente el 0,3 % en peso de un deslizante, de aproximadamente el 0,55 % a aproximadamente el 0,95 % en peso de un lubricante; y en donde el componente de revestimiento de película comprende de aproximadamente el 1.0 % a aproximadamente el 8 % en peso de un revestimiento de comprimido; y en donde el peso es el peso total de todos los componentes intragranulares y extragranulares.

En determinadas realizaciones, se proporcionan en la presente memoria formulaciones que comprenden componentes intragranulares, componentes extragranulares y componentes de revestimiento de película, en donde el componente intragranular comprende aproximadamente el 65 % en peso de Compuesto 1, aproximadamente el 25 % en peso de un diluyente o vehículo insoluble, aproximadamente el 3 % en peso de un disgregante y aproximadamente el 2,8 % en peso de un diluyente o carga; en donde el componente extragranular comprende aproximadamente el 3 % en peso de un disgregante, aproximadamente el 0,25 % en peso de un deslizante, aproximadamente el 0,75 % en peso de un lubricante; y en donde el componente de revestimiento de película comprende de aproximadamente el 2,0 % a aproximadamente el 6,0 % en peso de un revestimiento de comprimido; y en donde el peso es el peso total de todos los componentes intragranulares y extragranulares.

En determinadas realizaciones, se proporcionan en la presente memoria las formulaciones proporcionadas en la presente memoria que comprenden componentes intragranulares, componentes extragranulares y componentes de revestimiento de película, en donde los componentes intragranulares comprenden el Compuesto 1, celulosa microcristalina, glicolato de almidón sódico e hidroxipropilmetilcelulosa, en donde los componentes extragranulares comprenden glicolato de almidón sódico, dióxido de silicio coloidal y estearato de magnesio; y en donde los componentes de revestimiento de película comprenden Opadry®.

También se describen en la presente memoria formulaciones que comprenden componentes intragranulares, componentes extragranulares y componentes de revestimiento de película, en donde el componente intragranular comprende de aproximadamente el 50 % a aproximadamente el 80 % en peso de Compuesto 1, de aproximadamente el 10 % a aproximadamente el 40 % en peso de celulosa microcristalina, de aproximadamente el 1,5 % a aproximadamente el 4,5 % en peso de glicolato de almidón sódico y de aproximadamente el 1 % a aproximadamente el 5 % en peso de una hidroxipropilmetilcelulosa; en donde el componente extragranular comprende de aproximadamente el 1,5 % a aproximadamente el 4,5 % en peso de un glicolato de almidón sódico, de aproximadamente el 0,1 % a aproximadamente el 0,4 % en peso de dióxido de silicio coloidal y de aproximadamente el 0,15 % a aproximadamente el 1,35 % en peso de estearato de magnesio; en donde el componente de revestimiento de película comprende de aproximadamente el 1,0 % a aproximadamente el 8 % en peso de Opadry®; y en donde el peso es el peso total de todos los componentes intragranulares y extragranulares.

En determinadas realizaciones, se proporcionan en la presente memoria formulaciones que comprenden componentes intragranulares, componentes extragranulares y componentes de revestimiento de película, en donde el componente intragranular comprende de aproximadamente el 55 % a aproximadamente el 75 % en peso de Compuesto 1, de aproximadamente el 15 % a aproximadamente el 35 % en peso de celulosa microcristalina, de aproximadamente el 2.0 % a aproximadamente el 4,0 % en peso de glicolato de almidón sódico y de aproximadamente el 1,8 % a aproximadamente el 3,8 % en peso de una hidroxipropilmetilcelulosa; en donde el componente extragranular comprende de aproximadamente el 2,0 % a aproximadamente el 4,0 % en peso de un glicolato de almidón sódico, de aproximadamente el 0,15 % a aproximadamente el 0,35 % en peso de dióxido de silicio coloidal y de aproximadamente el 0,35 % a aproximadamente el 1,15 % en peso de estearato de magnesio; en donde el componente de revestimiento de película comprende de aproximadamente el 1,0 % a aproximadamente el 8 % en peso de Opadry®; y en donde el peso es el peso total de todos los componentes intragranulares y extragranulares.

En determinadas realizaciones, se proporcionan en la presente memoria formulaciones que comprenden componentes intragranulares, componentes extragranulares y componentes de revestimiento de película, en donde el componente intragranular comprende de aproximadamente el 60 % a aproximadamente el 70 % en peso de Compuesto 1, de aproximadamente el 20 % a aproximadamente el 30 % en peso de celulosa microcristalina, de aproximadamente el 2,5 % a aproximadamente el 3,5 % en peso de glicolato de almidón sódico y de aproximadamente el 2,3 % a aproximadamente el 3,3 % en peso de una hidroxipropilmetilcelulosa; en donde el componente extragranular comprende de aproximadamente el 2,5 % a aproximadamente el 3,5 % en peso de un glicolato de almidón sódico, de aproximadamente el 0,2 % a aproximadamente el 0,3 % en peso de dióxido de silicio coloidal y de aproximadamente el 0,55 % a aproximadamente el 0,95 % en peso de estearato de magnesio; en donde el componente de revestimiento de película comprende de aproximadamente el 1,0 % a aproximadamente el 8 % en peso de Opadry®; y en donde el peso es el peso total de todos los componentes intragranulares y extragranulares.

En determinadas realizaciones, se proporcionan en la presente memoria formulaciones que comprenden componentes intragranulares, componentes extragranulares y componentes de revestimiento de película, en donde el componente intragranular comprende aproximadamente el 60 % en peso de Compuesto 1, aproximadamente el 30 % en peso de celulosa microcristalina, aproximadamente el 3 % en peso de almidón glicolato sódico y aproximadamente el 2,8 % en peso de una hidroxipropilmetilcelulosa; en donde el componente extragranular comprende aproximadamente el 3 % en peso de un glicolato de almidón sódico, aproximadamente el 0,25 % en peso de dióxido de silicio coloidal y aproximadamente el 0,75 % en peso de estearato de magnesio; en donde el componente de revestimiento de película comprende de aproximadamente el 2,0 % a aproximadamente el 6,0 % en peso de Opadry®; y en donde el peso es el peso total de todos los componentes intragranulares y extragranulares.

En determinadas realizaciones, se proporcionan en la presente memoria formulaciones que comprenden componentes intragranulares, componentes extragranulares y componentes de revestimiento de película, en donde el componente intragranular comprende aproximadamente el 65 % en peso de Compuesto 1, aproximadamente el 25 % en peso de celulosa microcristalina, aproximadamente el 3 % en peso de almidón glicolato sódico y aproximadamente el 2,8 % en peso de una hidroxipropilmetilcelulosa; en donde el componente extragranular comprende aproximadamente el 3 % en peso de un glicolato de almidón sódico, aproximadamente el 0,25 % en peso de dióxido de silicio coloidal y aproximadamente el 0,75 % en peso de estearato de magnesio; en donde el componente de revestimiento de película comprende de aproximadamente el 2,0 % a aproximadamente el 6,0 % en peso de Opadry®; y en donde el peso es el peso total de todos los componentes intragranulares y extragranulares.

En determinadas realizaciones, se proporcionan en la presente memoria formulaciones que comprenden componentes intragranulares, componentes extragranulares y componentes de revestimiento de película, en donde el componente intragranular comprende aproximadamente el 70 % en peso de Compuesto 1, aproximadamente el 20 % en peso de celulosa microcristalina, aproximadamente el 3 % en peso de almidón glicolato sódico y aproximadamente el 2,8 % en peso de una hidroxipropilmetilcelulosa; en donde el componente extragranular comprende aproximadamente el 3 % en peso de un glicolato de almidón sódico, aproximadamente el 0,25 % en peso de dióxido de silicio coloidal y aproximadamente el 0,75 % en peso de estearato de magnesio; en donde el componente de revestimiento de película comprende de aproximadamente el 2,0 % a aproximadamente el 6,0 % en peso de Opadry®; y en donde el peso es el peso total de todos los componentes intragranulares y extragranulares.

En determinadas realizaciones, se proporcionan en la presente memoria formulaciones que comprenden componentes intragranulares, componentes extragranulares y componentes de revestimiento de película, en donde el componente intragranular comprende aproximadamente el 75 % en peso de Compuesto 1, aproximadamente el 15 % en peso de celulosa microcristalina, aproximadamente el 3 % en peso de almidón glicolato sódico y aproximadamente el 2,8 % en peso de una hidroxipropilmetilcelulosa; en donde el componente extragranular comprende aproximadamente el 3 % en peso de un glicolato de almidón sódico, aproximadamente el 0,25 % en peso de dióxido de silicio coloidal y aproximadamente el 0,75 % en peso de estearato de magnesio; en donde el componente de revestimiento de película comprende de aproximadamente el 2,0 % a aproximadamente el 6,0 % en peso de Opadry®; y en donde el peso es el peso total de todos los componentes intragranulares y extragranulares.

También se describen en la presente memoria formulaciones que comprenden componentes intragranulares, componentes extragranulares y componentes de revestimiento de película, en donde el componente intragranular comprende aproximadamente el 80 % en peso de Compuesto 1, aproximadamente el 10 % en peso de celulosa microcristalina, aproximadamente el 3 % en peso de almidón glicolato sódico y aproximadamente el 2,8 % en peso de una hidroxipropilmetilcelulosa; en donde el componente extragranular comprende aproximadamente el 3 % en peso de un glicolato de almidón sódico, aproximadamente el 0,25 % en peso de dióxido de silicio coloidal y aproximadamente el 0,75 % en peso de estearato de magnesio; en donde el componente de revestimiento de película comprende de aproximadamente el 2,0 % a aproximadamente el 6,0 % en peso de Opadry®; y en donde el peso es el peso total de todos los componentes intragranulares y extragranulares.

En ciertas otras realizaciones, se proporcionan en la presente memoria formas de dosificación unitaria que comprenden entre aproximadamente 100 mg y aproximadamente 1200 mg, aproximadamente 200 mg y aproximadamente 1000 mg, aproximadamente 400 mg y aproximadamente 800 mg, o aproximadamente 450 mg y aproximadamente 600 mg de Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo.

En ciertas otras realizaciones, aquí se proporcionan formas de dosificación unitarias que comprenden aproximadamente 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 450 mg, 500 mg, 550 mg, 600 mg, 650 mg, 700 mg, 750 mg, 800 mg, 850 mg, 900 mg, 950 mg, 1000 mg, 1050 mg, 1100 mg, 1150 o incluso aproximadamente 1200 mg de Compuesto 1. En determinadas realizaciones, la forma de dosificación unitaria comprende aproximadamente 40 mg, aproximadamente 120 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 185 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 250 mg, aproximadamente 300 mg o incluso aproximadamente 315 mg de un compuesto que tiene una estructura de Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo. Por ejemplo, la forma de dosificación unitaria es una cápsula que comprende aproximadamente 40 mg, aproximadamente 120 mg, aproximadamente 185 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 200, aproximadamente 250 mg o incluso aproximadamente 300 mg del compuesto. En algunas de dichas realizaciones, la forma de dosificación unitaria es un comprimido que comprende aproximadamente 150 mg del compuesto. En algunas de dichas realizaciones, la forma de dosificación unitaria es un comprimido que comprende aproximadamente 315 mg del compuesto.

5.3.2 Formulaciones del Compuesto 7

También se describen en la presente memoria formulaciones que comprenden componentes intragranulares, componentes extragranulares y componentes de revestimiento de película, en donde los componentes intragranulares comprenden el Compuesto 7 , un diluyente o vehículo insoluble, un disgregante y un diluyente o carga; en donde los componentes extragranulares comprenden un disgregante, un deslizante y/o un lubricante; y en donde los componentes de revestimiento de película comprenden un revestimiento de comprimido.

También se describen en la presente memoria formulaciones de dosificación oral que comprenden aproximadamente el 10 %, aproximadamente el 15 %, aproximadamente el 20 %, aproximadamente el 25 %, aproximadamente el 30 %, aproximadamente el 35 %, aproximadamente el 40 %, aproximadamente el 45 %, aproximadamente el 50 %, aproximadamente el 55 %, aproximadamente el 60 %, aproximadamente el 65 %, aproximadamente el 70 %, aproximadamente el 75 %, aproximadamente el 80 %, aproximadamente el 85 %, o aproximadamente el 90 % en peso de Compuesto 7, en donde el peso es el peso total de todos los componentes intragranulares y extragranulares de un comprimido.

También se describen en la presente memoria formulaciones de dosificación oral que comprenden aproximadamente el 5 %, aproximadamente el 10 %, aproximadamente el 15 %, aproximadamente el 20 %, aproximadamente el 25 %, aproximadamente el 30 %, aproximadamente el 35 %, aproximadamente el 40 %, aproximadamente el 45 % o aproximadamente el 50 %, en peso de un diluyente o vehículo insoluble, en donde el peso es el peso total de todos los componentes intragranulares y extragranulares de un comprimido.

También se describen en la presente memoria formulaciones de dosificación oral que comprenden aproximadamente el 1 %, aproximadamente el 1,5 %, aproximadamente el 2,0 %, aproximadamente el 2,5 %, aproximadamente el 3 %, aproximadamente el 3,5 %, aproximadamente el 4 %, aproximadamente el 4,5 %, aproximadamente el 5,0 %, aproximadamente el 5,5 %, aproximadamente el 6,0 %, aproximadamente el 6,5 %, aproximadamente el 7 %, aproximadamente el 7,5 %, aproximadamente el 8 %, aproximadamente el 8,5 %, aproximadamente el 9,0 %, aproximadamente el 9,5 % o aproximadamente el 10 %, en peso de un disgregante, en donde el peso es el peso total de todos los componentes intragranulares y extragranulares de un comprimido.

También se describen en la presente memoria formulaciones de dosificación oral que comprenden aproximadamente el 0,05 %, aproximadamente el 0,1 %, aproximadamente el 0,15 %, aproximadamente el 0,2 %, aproximadamente el 0,25 %, aproximadamente el 0,3 %, aproximadamente el 0,35 %, aproximadamente el 0,4 %, aproximadamente el 0,45 %, aproximadamente el 0,5 %, aproximadamente el 0,55 %, aproximadamente el 0,6 %, aproximadamente el 0,65 %, aproximadamente el 0,7 %, aproximadamente el 0,75 % o aproximadamente el 0,8 %, en peso de un deslizante, en donde el peso es el peso total de todos los componentes intragranulares y extragranulares de un comprimido.

También se describen en la presente memoria formulaciones de dosificación oral que comprenden aproximadamente el 0,1 %, aproximadamente el 0,15 %, aproximadamente el 0,2 %, aproximadamente el 0,25 %, aproximadamente el 0,3 %, aproximadamente el 0,35 %, aproximadamente el 0,4 %, aproximadamente el 0,45 %, aproximadamente el 0,5 %, aproximadamente el 0,55 %, aproximadamente el 0,6 %, aproximadamente el 0,65 %, aproximadamente el 0,7 %, aproximadamente el 0,75 % o aproximadamente el 0,8 %, aproximadamente el 0,85 %, aproximadamente el 0,9 %, aproximadamente el 0,95 %, aproximadamente el 1,0 %, aproximadamente el 1,05 %, aproximadamente el 1,1 %, aproximadamente el 1,15 %, aproximadamente el 1,2 %, aproximadamente el 1,2 %, aproximadamente el 1,25 %, aproximadamente el 1,3 %, aproximadamente el 1,35 %, aproximadamente el 1,4 %, aproximadamente el 1,45 % o aproximadamente el 1,5 %, en peso de un lubricante, en donde el peso es el peso total de todos los componentes intragranulares y extragranulares de un comprimido.

También se describen en la presente memoria formulaciones que comprenden componentes intragranulares, componentes extragranulares y componentes de revestimiento de película, en donde el componente intragranular comprende de aproximadamente el 50 % a aproximadamente el 80 % en peso de Compuesto 7, de aproximadamente el 10 % a aproximadamente el 40 % en peso de un diluyente o vehículo insoluble, de aproximadamente el 1,5 % a aproximadamente el 4,5 % en peso de un disgregante y de aproximadamente el 1 % a aproximadamente el 5 % en peso de un diluyente o carga; en donde el componente extragranular comprende de aproximadamente el 1,5 % a aproximadamente el 4,5 % en peso de un disgregante, de aproximadamente el 0,1 % a aproximadamente el 0,4 % en peso de un deslizante y de aproximadamente el 0,15 % a aproximadamente el 1,35 % en peso de un lubricante; y en donde el componente de revestimiento de película comprende de aproximadamente el 1,0 % a aproximadamente el 8 % en peso de un revestimiento de comprimido; y en donde el peso es el peso total de todos los componentes intragranulares y extragranulares.

También se describen en la presente memoria formulaciones que comprenden componentes intragranulares, componentes extragranulares y componentes de revestimiento de película, en donde el componente intragranular comprende de aproximadamente el 55 % a aproximadamente el 75 % en peso de Compuesto 7 , de aproximadamente el 15 % a aproximadamente el 35 % en peso de un diluyente o vehículo insoluble, de aproximadamente el 2,0 % a aproximadamente el 4,0 % en peso de un disgregante y de aproximadamente el 1,8 % a aproximadamente el 3,8 % en peso de un diluyente o carga; en donde el componente extragranular comprende de aproximadamente el 2,0 % a aproximadamente el 4,0 % en peso de un disgregante, de aproximadamente el 0,15 % a aproximadamente el 0,35 % en peso de un deslizante y de aproximadamente el 0,35 % a aproximadamente el 1,15 % en peso de un lubricante; y en donde el componente de revestimiento de película comprende de aproximadamente el 1,0 % a aproximadamente el 8 % en peso de un revestimiento de comprimido; y en donde el peso es el peso total de todos los componentes intragranulares y extragranulares.

También se describen en la presente memoria formulaciones que comprenden componentes intragranulares, componentes extragranulares y componentes de revestimiento de película, en donde el componente intragranular comprende de aproximadamente el 60 % a aproximadamente el 70 % en peso de Compuesto 7 , de aproximadamente el 20 % a aproximadamente el 30 % en peso de un diluyente o vehículo insoluble, de aproximadamente el 2,5 % a aproximadamente el 3,5 % en peso de un disgregante y de aproximadamente el 2,3 % a aproximadamente el 3,3 % en peso de un diluyente o carga; en donde el componente extragranular comprende de aproximadamente el 2,5 % a aproximadamente el 3,5 % en peso de un disgregante, de aproximadamente el 0,2 % a aproximadamente el 0,3 % en peso de un deslizante, de aproximadamente el 0,55 % a aproximadamente el 0,95 % en peso de un lubricante; y en donde el componente de revestimiento de película comprende de aproximadamente el 1,0 % a aproximadamente el 8 % en peso de un revestimiento de comprimido; y en donde el peso es el peso total de todos los componentes intragranulares y extragranulares.

También se describen en la presente memoria formulaciones que comprenden componentes intragranulares, componentes extragranulares y componentes de revestimiento de película, en donde el componente intragranular comprende aproximadamente el 65 % en peso de Compuesto 7 , aproximadamente el 25 % en peso de un diluyente o vehículo insoluble, aproximadamente el 3 % en peso de un disgregante y aproximadamente el 2,8 % en peso de un diluyente o carga; en donde el componente extragranular comprende aproximadamente el 3 % en peso de un disgregante, aproximadamente el 0,25 % en peso de un deslizante, aproximadamente el 0,75 % en peso de un lubricante; y en donde el componente de revestimiento de película comprende de aproximadamente el 2,0 % a aproximadamente el 6,0 % en peso de un revestimiento de comprimido; y en donde el peso es el peso total de todos los componentes intragranulares y extragranulares.

También se describen en la presente memoria formulaciones que comprenden componentes intragranulares, componentes extragranulares y componentes de revestimiento de película, en donde los componentes intragranulares comprenden el Compuesto 7 , celulosa microcristalina, glicolato de almidón sódico e hidroxipropilmetilcelulosa, en donde los componentes extragranulares comprenden glicolato de almidón sódico, dióxido de silicio coloidal y estearato de magnesio; y en donde los componentes de revestimiento de película comprenden Opadry®.

También se describen en la presente memoria formulaciones que comprenden componentes intragranulares, componentes extragranulares y componentes de revestimiento de película, en donde el componente intragranular comprende de aproximadamente el 50 % a aproximadamente el 80 % en peso de Compuesto 7, de aproximadamente el 10 % a aproximadamente el 40 % en peso de celulosa microcristalina, de aproximadamente el 1,5 % a aproximadamente el 4,5 % en peso de glicolato de almidón sódico y de aproximadamente el 1 % a aproximadamente el 5 % en peso de una hidroxipropilmetilcelulosa; en donde el componente extragranular comprende de aproximadamente el 1,5 % a aproximadamente el 4,5 % en peso de un glicolato de almidón sódico, de aproximadamente el 0,1 % a aproximadamente el 0,4 % en peso de dióxido de silicio coloidal y de aproximadamente el 0,15 % a aproximadamente el 1,35 % en peso de estearato de magnesio; en donde el componente de revestimiento de película comprende de aproximadamente el 1,0 % a aproximadamente el 8 % en peso de Opadry®; y en donde el peso es el peso total de todos los componentes intragranulares y extragranulares.

También se describen en la presente memoria formulaciones que comprenden componentes intragranulares, componentes extragranulares y componentes de revestimiento de película, en donde el componente intragranular comprende de aproximadamente el 55 % a aproximadamente el 75 % en peso de Compuesto 7, de aproximadamente el 15 % a aproximadamente el 35 % en peso de celulosa microcristalina, de aproximadamente el 2,0 % a aproximadamente el 4,0 % en peso de glicolato de almidón sódico y de aproximadamente el 1,8 % a aproximadamente el 3,8 % en peso de una hidroxipropilmetilcelulosa; en donde el componente extragranular comprende de aproximadamente el 2,0 % a aproximadamente el 4,0 % en peso de un glicolato de almidón sódico, de aproximadamente el 0,15 % a aproximadamente el 0,35 % en peso de dióxido de silicio coloidal y de aproximadamente el 0,35 % a aproximadamente el 1,15 % en peso de estearato de magnesio; en donde el componente de revestimiento de película comprende de aproximadamente el 1,0 % a aproximadamente el 8 % en peso de Opadry®; y en donde el peso es el peso total de todos los componentes intragranulares y extragranulares.

También se describen en la presente memoria formulaciones que comprenden componentes intragranulares, componentes extragranulares y componentes de revestimiento de película, en donde el componente intragranular comprende de aproximadamente el 60 % a aproximadamente el 70 % en peso de Compuesto 7, de aproximadamente el 20 % a aproximadamente el 30 % en peso de celulosa microcristalina, de aproximadamente el 2,5 % a aproximadamente el 3,5 % en peso de glicolato de almidón sódico y de aproximadamente el 2,3 % a aproximadamente el 3,3 % en peso de una hidroxipropilmetilcelulosa; en donde el componente extragranular comprende de aproximadamente el 2,5 % a aproximadamente el 3,5 % en peso de un glicolato de almidón sódico, de aproximadamente el 0,2 % a aproximadamente el 0,3 % en peso de dióxido de silicio coloidal y de aproximadamente el 0,55 % a aproximadamente el 0,95 % en peso de estearato de magnesio; en donde el componente de revestimiento de película comprende de aproximadamente el 1,0 % a aproximadamente el 8 % en peso de Opadry®; y en donde el peso es el peso total de todos los componentes intragranulares y extragranulares.

También se describen en la presente memoria formulaciones que comprenden componentes intragranulares, componentes extragranulares y componentes de revestimiento de película, en donde el componente intragranular comprende aproximadamente el 60 % en peso de Compuesto 7 , aproximadamente el 30 % en peso de celulosa microcristalina, aproximadamente el 3 % en peso de almidón glicolato sódico y aproximadamente el 2,8 % en peso de una hidroxipropilmetilcelulosa; en donde el componente extragranular comprende aproximadamente el 3 % en peso de un glicolato de almidón sódico, aproximadamente el 0,25 % en peso de dióxido de silicio coloidal y aproximadamente el 0,75 % en peso de estearato de magnesio; en donde el componente de revestimiento de película comprende de aproximadamente el 2,0 % a aproximadamente el 6,0 % en peso de Opadry®; y en donde el peso es el peso total de todos los componentes intragranulares y extragranulares.

También se describen en la presente memoria formulaciones que comprenden componentes intragranulares, componentes extragranulares y componentes de revestimiento de película, en donde el componente intragranular comprende aproximadamente el 65 % en peso de Compuesto 7 , aproximadamente el 25 % en peso de celulosa microcristalina, aproximadamente el 3 % en peso de almidón glicolato sódico y aproximadamente el 2,8 % en peso de una hidroxipropilmetilcelulosa; en donde el componente extragranular comprende aproximadamente el 3 % en peso de un glicolato de almidón sódico, aproximadamente el 0,25 % en peso de dióxido de silicio coloidal y aproximadamente el 0,75 % en peso de estearato de magnesio; en donde el componente de revestimiento de película comprende de aproximadamente el 2,0 % a aproximadamente el 6,0 % en peso de Opadry®; y en donde el peso es el peso total de todos los componentes intragranulares y extragranulares.

También se describen en la presente memoria formulaciones que comprenden componentes intragranulares, componentes extragranulares y componentes de revestimiento de película, en donde el componente intragranular comprende aproximadamente el 70 % en peso de Compuesto 7 , aproximadamente el 20 % en peso de celulosa microcristalina, aproximadamente el 3 % en peso de almidón glicolato sódico y aproximadamente el 2,8 % en peso de una hidroxipropilmetilcelulosa; en donde el componente extragranular comprende aproximadamente el 3 % en peso de un glicolato de almidón sódico, aproximadamente el 0,25 % en peso de dióxido de silicio coloidal y aproximadamente el 0,75 % en peso de estearato de magnesio; en donde el componente de revestimiento de película comprende de aproximadamente el 2,0 % a aproximadamente el 6,0 % en peso de Opadry®; y en donde el peso es el peso total de todos los componentes intragranulares y extragranulares.

También se describen en la presente memoria formulaciones que comprenden componentes intragranulares, componentes extragranulares y componentes de revestimiento de película, en donde el componente intragranular comprende aproximadamente el 75 % en peso de Compuesto 7 , aproximadamente el 15 % en peso de celulosa microcristalina, aproximadamente el 3 % en peso de almidón glicolato sódico y aproximadamente el 2,8 % en peso de una hidroxipropilmetilcelulosa; en donde el componente extragranular comprende aproximadamente el 3 % en peso de un glicolato de almidón sódico, aproximadamente el 0,25 % en peso de dióxido de silicio coloidal y aproximadamente el 0,75 % en peso de estearato de magnesio; en donde el componente de revestimiento de película comprende de aproximadamente el 2,0 % a aproximadamente el 6,0 % en peso de Opadry®; y en donde el peso es el peso total de todos los componentes intragranulares y extragranulares.

También se describen en la presente memoria formulaciones que comprenden componentes intragranulares, componentes extragranulares y componentes de revestimiento de película, en donde el componente intragranular comprende aproximadamente el 80 % en peso de Compuesto 7 , aproximadamente el 10 % en peso de celulosa microcristalina, aproximadamente el 3 % en peso de almidón glicolato sódico y aproximadamente el 2,8 % en peso de una hidroxipropilmetilcelulosa; en donde el componente extragranular comprende aproximadamente el 3 % en peso de un glicolato de almidón sódico, aproximadamente el 0,25 % en peso de dióxido de silicio coloidal y aproximadamente el 0,75 % en peso de estearato de magnesio; en donde el componente de revestimiento de película comprende de aproximadamente el 2,0 % a aproximadamente el 6,0 % en peso de Opadry®; y en donde el peso es el peso total de todos los componentes intragranulares y extragranulares.

En ciertas otras realizaciones, se proporcionan en la presente memoria formas de dosificación unitaria que comprenden entre aproximadamente 25 mg y aproximadamente 2000 mg, aproximadamente 50 mg y aproximadamente 1500 mg, aproximadamente 100 mg y aproximadamente 1200 mg, aproximadamente 200 mg y aproximadamente 1000 mg, aproximadamente 400 mg y aproximadamente 800 mg, o aproximadamente 450 mg y aproximadamente 600 mg de compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo

En ciertas otras realizaciones, se proporcionan en la presente memoria formas de dosificación unitarias que comprenden aproximadamente 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 450 mg, 500 mg, 550 mg, 600 mg, 650 mg, 700 mg, 750 mg, 800 mg, 850 mg, 900 mg, 950 mg, 1.000 mg, 1.050 mg, 1.100 mg, 1.150 o incluso aproximadamente 1.200 mg de Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo. En determinadas realizaciones, la forma de dosificación unitaria comprende aproximadamente 25 mg, aproximadamente 40 mg, aproximadamente 120 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 185 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 250 mg, aproximadamente 300 mg o incluso aproximadamente 315 mg de un compuesto que tiene una estructura de Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo. Por ejemplo, la forma de dosificación unitaria es una cápsula que comprende aproximadamente 25 mg, aproximadamente 40 mg, aproximadamente 120 mg, aproximadamente 185 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 200, aproximadamente 250 mg o incluso aproximadamente 300 mg del compuesto. En algunas de dichas realizaciones, la forma de dosificación unitaria es un comprimido que comprende aproximadamente 150 mg del compuesto. En algunas de dichas realizaciones, la forma de dosificación unitaria es un comprimido que comprende aproximadamente 315 mg del compuesto. En algunas de dichas realizaciones, la unidad, por ejemplo, la forma de dosificación unitaria es un comprimido que comprende aproximadamente 25 mg del compuesto. Por ejemplo, la forma de dosificación unitaria es un ácido libre en forma de emulsión farmacéuticamente aceptable, microemulsión, solución, suspensión, jarabe o elixir, que comprende aproximadamente 25 mg, aproximadamente 40 mg, aproximadamente 120 mg, aproximadamente 185 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 200, aproximadamente 250 mg o incluso aproximadamente 300 mg del compuesto. Por ejemplo, la forma de dosificación unitaria es un ácido libre en forma de emulsión farmacéuticamente aceptable, microemulsión, solución, suspensión, jarabe o elixir, que comprende aproximadamente 150 mg del compuesto. Por ejemplo, la forma de dosificación unitaria es un ácido libre en forma de emulsión farmacéuticamente aceptable, microemulsión, solución, por ejemplo, suspensión, jarabe o elixir, que comprende aproximadamente 315 mg del compuesto. Por ejemplo, la forma de dosificación unitaria es un ácido libre en forma de emulsión farmacéuticamente aceptable, microemulsión, solución, suspensión, jarabe o elixir, que comprende aproximadamente 25 mg del compuesto.

5.3.3 Composiciones farmacéuticas

Las composiciones farmacéuticas pueden usarse en la preparación de formas de dosificación individuales, unitarias. Las composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación proporcionadas en la presente memoria comprenden un compuesto como se proporciona en la presente memoria, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo (p. ej., el compuesto precursor). Las composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación pueden comprender además uno o más excipientes.

En determinadas realizaciones, las composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación comprenden uno o más excipientes. Los excipientes adecuados son bien conocidos por los expertos en la técnica de la farmacia, y se proporcionan en la presente memoria ejemplos no limitantes de excipientes adecuados. El hecho de que un excipiente en particular sea adecuado para su incorporación en una composición farmacéutica o forma de dosificación depende de una diversidad de factores bien conocidos en la técnica incluyendo, pero no limitado a, la forma en que se administrará la forma de dosificación a un paciente. Por ejemplo, las formas de dosificación oral tales como los comprimidos pueden contener excipientes no adecuados para su uso en formas de dosificación parenteral. La idoneidad de un excipiente particular también puede depender de los principios activos específicos en la forma de dosificación. Por ejemplo, la descomposición de algunos principios activos puede acelerarse con algunos excipientes tales como la lactosa, o cuando se exponen al agua. Los principios activos que comprenden aminas primarias o secundarias son particularmente susceptibles a dicha descomposición acelerada. En consecuencia, se proporcionan composiciones farmacéuticas y formas de dosificación que contienen poca, si alguna, lactosa u otros mono o disacáridos. Como se emplea en esta memoria, la expresión "sin lactosa" significa que la cantidad de lactosa presente, si alguna, es insuficiente para aumentar sustancialmente la tasa de degradación de un principio activo.

Las composiciones sin lactosa pueden comprender excipientes que son bien conocidos en la técnica y se enumeran, por ejemplo, en la Farmacopea de EE.UU. (USP) 25 NF20 (2002). En general, las composiciones sin lactosa comprenden principios activos, un aglutinante/carga y un lubricante en cantidades farmacéuticamente compatibles y farmacéuticamente aceptables. En una realización, las formas de dosificación sin lactosa comprenden principios activos, celulosa microcristalina, almidón pregelatinizado y estearato de magnesio.

También se proporcionan composiciones farmacéuticas y formas de dosificación anhidras, ya que el agua puede facilitar la degradación de algunos compuestos. Por ejemplo, la adición de agua (p. ej., 5 %) está ampliamente aceptada en las técnicas farmacéuticas como un medio para simular el almacenamiento a largo plazo con el fin de determinar características tales como la vida útil o la estabilidad de las formulaciones a lo largo del tiempo. Véase, p. ej., Jens T. Carstensen, Drug Stability: Principles & Practice, 2a. Ed., Marcel Dekker, NY, NY, 1995, pp. 379-80. En efecto, el agua y el calor aceleran la descomposición de algunos compuestos. Por lo tanto, el efecto del agua en una formulación puede ser de gran importancia ya que la humectación y/o la humedad se encuentran comúnmente durante la fabricación, gestión, envasado, almacenamiento, envío y uso de formulaciones.

Debe prepararse y almacenarse una composición farmacéutica anhidra de manera que se mantenga su naturaleza anhidra. Por consiguiente, las composiciones anhidras se envasan con materiales que se sabe que previenen la exposición al agua, de tal manera que puedan incluirse en kits de formulario adecuados. Los ejemplos de envases adecuados incluyen, pero no se limitan a, láminas herméticamente selladas, plásticos, recipientes de dosis unitaria (p. ej., viales), blísteres y tiras.

También se proporcionan composiciones farmacéuticas y formas de dosificación que comprenden uno o más compuestos que reducen la velocidad a la que se descompondrá un principio activo. Tales compuestos, que se denominan en la presente memoria "estabilizadores", incluyen, pero no se limitan a, antioxidantes tales como ácido ascórbico, tampones de pH o tampones de sal.

Como las cantidades y tipos de excipientes, las cantidades y los tipos específicos de principios activos en una forma de dosificación pueden diferir dependiendo de factores tales como, pero no limitado a, la vía por la que se administrará a los pacientes.

Las composiciones farmacéuticas que son adecuadas para la administración oral pueden proporcionarse como formas de dosificación discretas, tales como, pero no limitado a, comprimidos (p. ej., comprimidos masticables), cápsulas oblongas, cápsulas y líquidos (p. ej., jarabes aromatizados). Dichas formas de dosificación contienen cantidades predeterminadas de principios activos y pueden prepararse mediante métodos farmacéuticos bien conocidos por los expertos en la técnica. Véase generalmente, Remington's The Science and Practice of Pharmacy, 21a Ed., Lippincott Williams & Wilkins (2005).

Las formas de dosificación oral proporcionadas en la presente memoria se preparan combinando los principios activos en una mezcla íntima con al menos un excipiente de acuerdo con las técnicas de composición farmacéutica convencionales. Los excipientes pueden tomar una amplia diversidad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración. Por ejemplo, los excipientes adecuados para su uso en formas de dosificación líquidas o en aerosol incluyen, pero no se limitan a, agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes aromatizantes, conservantes y agentes colorantes. Los ejemplos de excipientes adecuados para su uso en formas sólidas de dosificación oral (p. ej., polvos, comprimidos, cápsulas y cápsulas oblongas) incluyen, pero no se limitan a, almidones, azúcares, celulosa microcristalina, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes y agentes disgregantes.

En una realización, las formas de dosificación oral son comprimidos, en cuyo caso se emplean excipientes sólidos. En otra realización, los comprimidos pueden recubrirse mediante técnicas convencionales acuosas o no acuosas. Dichas formas de dosificación pueden prepararse mediante cualquiera de los métodos de farmacia. En general, las composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación se preparan mezclando uniforme e íntimamente los principios activos con vehículos líquidos, vehículos sólidos finamente divididos, o ambos, y luego dando forma al producto en la presentación deseada si es necesario.

Por ejemplo, puede prepararse un comprimido mediante compresión o moldeo. Los comprimidos pueden prepararse comprimiendo en una máquina adecuada los principios activos en una forma fluida tales como polvo o gránulos, opcionalmente mezclado con un excipiente. Los comprimidos moldeados pueden prepararse moldeando en una máquina adecuada una mezcla del compuesto en polvo humedecido con un diluyente líquido inerte.

Los ejemplos de excipientes que pueden usarse en las formas de dosificación oral proporcionados en la presente memoria incluyen, pero no se limitan a, diluyentes insolubles, aglutinantes, cargas, disgregantes, deslizantes, vehículos y lubricantes. Los aglutinantes adecuados para su uso en composiciones farmacéuticas y formas de dosificación incluyen, pero no se limitan a, almidón de maíz, almidón de patata u otros almidones, gelatina, gomas naturales y sintéticas tales como goma arábiga, alginato sódico, ácido algínico, otros alginatos, tragacanto en polvo, goma guar, celulosa y sus derivados (p. ej., etilcelulosa, acetato de celulosa, carboximetilcelulosa cálcica, carboximetilcelulosa sódica), polivinil pirrolidona, metilcelulosa, almidón pregelatinizado, hidroxipropilmetilcelulosa, (p. ej., N.° 2208, 2906, 2910), celulosa microcristalina y mezclas de los mismos.

Los ejemplos de diluyentes y vehículos insolubles adecuados para su uso en las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación proporcionadas en este documento incluyen, pero no se limitan a, fosfato cálcico dibásico y celulosa microcristalina. Las formas adecuadas de celulosa microcristalina incluyen, pero no se limitan a, los materiales vendidos como AVICEL-PH-101, AVICEL-PH-103 AVICEL RC-581, AVICEL-PH-105 (disponibles de FMC Corporation, American Viscose Division, Avicel Sales, Marcus Hook, PA) y mezclas de los mismos. Un aglutinante específico es una mezcla de celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa sódica vendida como AVICEL RC-581. Los excipientes o aditivos anhidros o de baja humedad adecuados incluyen AVICEL-PH-103™ y Starch 1500 LM.

Otras formas adecuadas de celulosa microcristalina incluyen, pero no se limitan a, celulosa microcristalina silicificada, tales como los materiales vendidos como PROSOLV 50, PRo So LV 90, PROSOLV HD90, PROSOLV 90 LM y mezclas de los mismos.

Los ejemplos de diluyentes / cargas adecuados para su uso en las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación proporcionadas en este documento incluyen, pero no se limitan a, talco, carbonato cálcico (p. ej., gránulos o polvo), celulosa microcristalina, celulosa en polvo, dextratos, caolín, manitol, ácido silícico, sorbitol, almidón, almidón pregelatinizado, hidroxipropilmetilcelulosa (p. ej., Methocel E5 Premium LV) y mezclas de los mismos.

En determinadas realizaciones, las cargas pueden incluir, pero no se limitan a copolímeros de bloques de óxido de etileno y óxido de propileno. Dichos copolímeros de bloques se pueden vender como POLOXAMER o PLURONIC, e incluyen, pero no se limitan a POLOXAMER 188 NF, POLOXAMER 237 NF, POLOXAMER 338 NF, POLOXAMER 437 NF y mezclas de los mismos.

En determinadas realizaciones, las cargas pueden incluir, pero no se limitan a isomalta, lactosa, lactitol, manitol, sorbitol, xilitol, eritritol y mezclas de los mismos.

Pueden usarse disgregantes en las composiciones para proporcionar comprimidos que se desintegran cuando se exponen a un entorno acuoso. Los comprimidos que contienen demasiado disgregante pueden desintegrarse en el almacenamiento, mientras que aquellos que contienen muy poco pueden no desintegrarse a la velocidad deseada o bajo las condiciones deseadas. Por lo tanto, puede usarse una cantidad suficiente de disgregante que no sea ni demasiado ni demasiado poco para alterar perjudicialmente la liberación de los principios activos para formar formas sólidas de dosificación oral. La cantidad de disgregante usada varía según el tipo de formulación y es fácilmente discernible para los expertos en la técnica.

Los disgregantes que pueden usarse en composiciones farmacéuticas y formas de dosificación incluyen, pero no se limitan a, agar-agar, ácido algínico, carbonato cálcico, celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, povidona, crospovidona, polacrilina potásica, glicolato de almidón sódico (p. ej., Explotab®), almidón de patata o tapioca, otros almidones, almidón pregelatinizado, otros almidones, arcillas, otras alginas, otras celulosas, gomas y mezclas de los mismos.

Los deslizantes que pueden usarse en composiciones farmacéuticas y formas de dosificación incluyen, pero no se limitan a sílice pirógena, carbonato de magnesio, estearato de magnesio, dióxido de silicio coloidal (p. ej., Aerosil, Cab O-Sil), almidón y talco.

Los lubricantes que pueden usarse en composiciones farmacéuticas y formas de dosificación incluyen, pero no se limitan a, estearato cálcico, estearato de magnesio (p. ej., Hyqual® 5712), aceite mineral, aceite mineral ligero, glicerina, sorbitol, manitol, polietilenglicol, otros glicoles, ácido esteárico, estearil fumarato sódico, laurilsulfato sódico, talco, aceite vegetal hidrogenado (p. ej., aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de girasol, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soja), estearato de cinc, oleato de etilo, laureado de etilo, agar y mezclas de los mismos. Los lubricantes adicionales incluyen, por ejemplo, un gel de sílice síloide (AEROSIL200, fabricado por W.R. Grace Co. de Baltimore, MD), un aerosol coagulado de sílice sintética (comercializado por Degussa Co. de Plano, TX), CAB-O-SIL (un producto de dióxido de silicio coloidal pirogénico vendido por Cabot Co. de Boston, MA) y mezclas de los mismos.

Las formas de dosificación líquidas para administración oral incluyen emulsiones farmacéuticamente aceptables, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires. Además del principio activo, las formas de dosificación líquidas pueden contener diluyentes inertes comúnmente usados en la técnica, tales como, por ejemplo, agua u otros disolventes, agentes solubilizantes y emulsionantes tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilen glicol, aceites (en particular, aceites de semilla de algodón, de cacahuete, de maíz, de germen, de oliva, de ricino y de sésamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácidos grasos de sorbitán y mezclas de los mismos.

Además de diluyentes inertes, las composiciones orales también pueden incluir adyuvantes tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes y suspensores, edulcorantes, aromatizantes, colorantes, agentes perfumantes y conservantes.

Las suspensiones, además del inhibidor o inhibidores activos pueden contener agentes de suspensión como, por ejemplo, alcoholes isoestearílicos etoxilados, ésteres de polioxietilen sorbitol y sorbitán, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar y tragacanto, y mezclas de los mismos.

5.4 Poblaciones de pacientes

En determinadas realizaciones, se proporcionan en la presente memoria las formulaciones de dosificación oral proporcionadas en la presente memoria para su uso en métodos para tratar una anemia secundaria a una enfermedad renal crónica no dependiente de diálisis, que comprende administrar las formulaciones a un paciente que tiene anemia secundaria a una enfermedad renal crónica no dependiente de diálisis en donde el paciente tiene al menos 2, 3, 4, 5 o todos de (i) una tasa de filtración glomerular estimada (eGFR) de menos de 60 ml/min/1,73 m2, en donde el sujeto no está en diálisis y no se espera que comience la diálisis en los 3 meses posteriores al inicio del tratamiento, (ii) un nivel de hemoglobina de menos de 10,0 g/dl antes del inicio del tratamiento, (iii) un nivel de ferritina igual a o por encima de 100 ng/ml en las 4 semanas posteriores al inicio del tratamiento, (iv) un nivel de saturación de transferrina (TSAT) igual a o por encima del 20 % en las 4 semanas de inicio del tratamiento, (v) una medición de folato igual o superior al límite inferior de la normalidad en las 4 semanas de inicio del tratamiento, (vi) una medición de vitamina B12 igual a o por encima del límite inferior de la normalidad en las 4 semanas de inicio del tratamiento y (vii) una edad de al menos 18 años.

En determinadas realizaciones, se proporcionan en la presente memoria las formulaciones de dosificación oral proporcionadas en la presente memoria para su uso en métodos para tratar una anemia secundaria a una enfermedad renal crónica no dependiente de diálisis, que comprende administrar las formulaciones a un paciente que tiene anemia secundaria a una enfermedad renal crónica no dependiente de diálisis en donde el paciente tiene al menos 2, 3, 4, 5 o todos de (i) una tasa de filtración glomerular estimada (eGFR) de menos de 65 ml/min/1,73 m2, en donde el sujeto no está en diálisis y no se espera que comience la diálisis en los 3 meses posteriores al inicio del tratamiento, (ii) un nivel de hemoglobina de menos de 10,0 g/dl antes del inicio del tratamiento, (iii) un nivel de ferritina igual a o por encima de 50 ng/ml en las 4 semanas posteriores al inicio del tratamiento, (iv) un nivel de saturación de transferrina (TSAT) igual a o por encima del 15 % en las 4 semanas de inicio del tratamiento, (v) una medición de folato igual o superior al límite inferior de la normalidad en las 4 semanas de inicio del tratamiento, (vi) una medición de vitamina B12 igual a o por encima del límite inferior de la normalidad en las 4 semanas de inicio del tratamiento y (vii) una edad de al menos 18 años.

En determinadas realizaciones, se proporcionan en la presente memoria las formulaciones de dosificación oral proporcionadas en la presente memoria para su uso en métodos para tratar una anemia secundaria a una enfermedad renal crónica no dependiente de diálisis, que comprende administrar las formulaciones a un paciente que tiene anemia secundaria a una enfermedad renal crónica no dependiente de diálisis en donde el paciente no es / tiene ninguno de los siguientes: (i) mujer embarazada o en período de lactancia, o que no puede o no desea utilizar un método anticonceptivo aceptable, (ii) hombre no vasectomizado que no puede o no quiere usar un método anticonceptivo aceptable, (iii) anemia debida a una causa distinta a c KD; p. ej., enfermedad de células falciformes, síndromes mielodisplásicos, fibrosis de la médula ósea, neoplasia maligna hematológica, mieloma, anemia hemolítica, talasemia, aplasia pura de glóbulos rojos, sangrado activo o pérdida reciente de sangre, (iv) transfusión de glóbulos rojos en las 4-8 semanas previas al inicio de cualquier tratamiento, (v) hierro intravenoso en las 4-8 semanas previas al inicio del tratamiento, (vi) cualquier agente estimulante de la eritropoyesis (p. ej., rHuEPO; Procrit®, Eprex®, Neorecormon®, Epogen®, Aranesp™ [darbepoetina alfa]) en las 8-12 semanas previas al inicio de cualquier tratamiento, (vii) recibiendo actualmente terapia con antibióticos por vía intravenosa para una infección aguda, (viii) cirugía mayor en las 8-12 semanas previas al comienzo de cualquier tratamiento (excluyendo la cirugía de acceso vascular), (ix) evidencia de disfunción hepática (AST o ALT >3,0 x LSN, o bilirrubina total >2,0 x LSN) 4 semanas antes del comienzo de cualquier tratamiento, (x) hipertensión no controlada (presión arterial diastólica >110 mmHg o presión arterial sistólica >180 mmHg) en 4 semanas antes del comienzo de cualquier tratamiento, (xi) Insuficiencia cardíaca congestiva de clase IV de la New York Heart Association, (xii) Infarto de miocardio, síndrome coronario agudo, hospitalización por insuficiencia cardíaca congestiva o accidente cerebrovascular en las 8-12 semanas anteriores al comienzo de cualquier tratamiento, (xiii) antecedentes de neoplasia maligna activa en los 2 años previos a la exploración, excepto el carcinoma de células basales de piel resecado curativamente, carcinoma de células escamosas de piel, carcinoma cervical in situ o pólipos colónicos benignos resecados, (xiv) antecedentes de trombosis venosa profunda (DTV) o embolia pulmonar recientes en las 12 semanas previas a la selección que requieran tratamiento activo, (xv) antecedentes de hemosiderosis o hemocromatosis, (xvi) antecedentes de trasplantes de órganos previos o trasplantes de órganos programados (no se excluyen las listas de espera para trasplantes de riñón), o trasplantes de células madre o de médula ósea (no se excluyen los trasplantes de córnea), (xvii) uso de un medicamento en investigación o participación en un estudio de investigación dentro de los 30 días o 5 semividas del medicamento en investigación (lo que sea más largo), antes de las 4 semanas previas al inicio de cualquier tratamiento, (xviii) recepción del compuesto en otro estudio o participación previa en un estudio con otro inhibidor de factor inducible por hipoxia prolil-hidroxilasa (HIF-PHI) o (xix) cualquier otra razón, que en opinión del médico tratante, haría que el paciente no fuera apto para el tratamiento

En determinadas realizaciones, se proporcionan en la presente memoria las formulaciones de dosificación oral proporcionadas en la presente memoria para su uso en métodos para tratar una anemia secundaria a una enfermedad renal crónica no dependiente de diálisis, que comprende administrar las formulaciones a un paciente que tiene anemia secundaria a una enfermedad renal crónica no dependiente de diálisis en donde el paciente no es / tiene ninguno de los siguientes: (i) mujer embarazada o en período de lactancia o mujer en edad fértil que no puede o no desea utilizar un método anticonceptivo aceptable, (ii) hombre no vasectomizado que no puede o no quiere usar un método anticonceptivo aceptable, (iii) un IMC >50,0 kg/m2, (iv) anemia debida a una causa distinta a la enfermedad renal crónica, como la hemólisis (anemia hemolítica), sangrado activo o pérdida reciente de sangre, (v) antecedentes de síndrome mielodisplásico o fibrosis de la médula ósea, (vi) transfusión de glóbulos rojos en las 8 semanas anteriores al inicio del tratamiento, (vii) Hierro intravenoso en las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento, (viii) cualquier agente estimulante de la eritropoyesis (tal como rHuEPO; ProcritR, Eprex, Neorecormon, Epogen, Darbepoetina (aranesp)), en las 10 semanas previas al inicio del tratamiento, (ix) evidencia de infección activa, a menos que el médico tratante considere que el sujeto es apropiado para el tratamiento, (x) antecedentes de enfermedad hepática crónica conocida o evidencia de disfunción hepática (AST o ALT >3,0x LSN, o bilirrubina total >2,0x LSN) 4 semanas antes del inicio del tratamiento, (xi) hipertensión no controlada (presión arterial diastólica >110 mmHg o presión arterial sistólica >180 mmHg) en 4 semanas antes del comienzo del tratamiento, (xii) Insuficiencia cardíaca congestiva de clase IV de la New York Heart Association 4 semanas antes del comienzo del tratamiento, (xiii) infarto de miocardio, síndrome coronario agudo o accidente cerebrovascular en las 12 semanas anteriores al inicio del tratamiento, (xiv) cualquier historial de neoplasia maligna activa o tratamiento de neoplasia maligna en los 2 años anteriores al inicio del tratamiento, excepto en el caso de carcinoma de piel de células basales resecado curativamente, carcinoma de células escamosas de piel, carcinoma cervical in situ o pólipos colónicos benignos resecados, (xv) antecedentes de trombosis venosa profunda (DTV) o embolia pulmonar recientes en las 12 semanas previas al comienzo del tratamiento que requiera tratamiento activo, (xvi) antecedentes de hemosiderosis, (xvii) antecedentes de trasplantes de órganos previos o trasplantes de órganos programados (no se excluyen las listas de espera para trasplantes de riñón), o trasplantes de células madre o de médula ósea (no se excluyen los trasplantes de córnea), (xviii) uso de un medicamento en investigación o participación en un estudio de investigación dentro de los 45 días o cinco semividas del medicamento en investigación, lo que sea más largo, precediendo el inicio del tratamiento, (xix) participación previa en este estudio o recepción previa de ácido 5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridin-2-carbonil]amino}acético en otro estudio clínico o recepción previa de otro inhibidor de la factor inducible por hipoxia prolil-hidroxilasa (HIF-PHI) y (xx) otra condición médica o psiquiátrica aguda o crónica grave o anomalía de laboratorio que pueda aumentar el riesgo asociado al tratamiento y, a juicio del médico tratante, que haría que el paciente fuera inadecuado para el tratamiento.

En determinadas realizaciones, se proporcionan en la presente memoria las formulaciones de dosificación oral proporcionadas en la presente memoria para su uso en métodos para tratar la anemia, tal como anemia secundaria a enfermedad renal crónica (CKD), que comprende administrar a un paciente que tiene anemia una cantidad eficaz de las formulaciones, en donde, el paciente tiene al menos 18 años, al menos 50 años, al menos 60 años, al menos 65 años, al menos 70 años o incluso al menos 80 años. En determinadas realizaciones, el paciente es un paciente geriátrico. En determinadas realizaciones, el paciente tiene menos de 18 años. En determinadas realizaciones, el paciente es un paciente pediátrico. En determinada realización, el paciente tiene al menos 18 años. En algunas de dichas realizaciones, la dosis diaria es de aproximadamente 150 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 450 mg, aproximadamente 600 mg o aproximadamente 750 mg de una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del Compuesto 1 del mismo. En algunas de dichas realizaciones, la dosis diaria es de aproximadamente 150 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 450 mg o aproximadamente 600 mg. Tales dosis diarias pueden administrarse por vía oral, una vez al día, dos veces al día, o tres veces al día, preferiblemente una vez al día.

En determinadas realizaciones, se proporcionan en la presente memoria las formulaciones de dosificación oral proporcionadas en la presente memoria para su uso en métodos para tratar la anemia, tal como anemia secundaria a enfermedad renal crónica (CKD), que comprende administrar a un paciente que tiene anemia una cantidad eficaz de Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo, en donde, el paciente es miembro de una subpoblación seleccionada de blanco, hispano, negro y asiático. En determinadas realizaciones, el paciente es miembro de una subpoblación seleccionada de hombres y mujeres. En algunas de dichas realizaciones, la dosis diaria es de aproximadamente 150 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 450 mg, aproximadamente 600 mg o aproximadamente 750 mg de Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo (específicamente, ácido {[5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridin-2-carbonil]amino}acético o ácido 2-(5-(3-fluorofenil)-3-hidroxipicolinamido)acético). En algunas de dichas realizaciones, la dosis diaria es de aproximadamente 150 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 450 mg o aproximadamente 600 mg. Tales dosis diarias pueden administrarse por vía oral, una vez al día, dos veces al día, o tres veces al día, preferiblemente una vez al día.

En determinadas realizaciones, se proporcionan en la presente memoria las formulaciones de dosificación oral proporcionadas en la presente memoria para su uso en métodos para tratar la anemia, tal como anemia secundaria a enfermedad renal crónica (CKD), que comprende administrar a un paciente que tiene anemia una cantidad eficaz de las formulaciones, en donde, el paciente tiene una enfermedad o afección adicional seleccionada de cáncer, SIDA, insuficiencia cardíaca congestiva, hipertrofia del ventrículo izquierdo, diabetes, hipertensión, dislipidemia, insuficiencia cardíaca crónica, accidente cerebrovascular, fatiga, depresión y deterioro cognitivo o cualquier combinación de los mismos. En algunas de dichas realizaciones, la dosis diaria es de aproximadamente 150 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 450 mg, aproximadamente 600 mg o aproximadamente 750 mg de Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo (específicamente, ácido {[5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridin-2-carbonil]amino}acético o ácido 2-(5-(3-fluorofenil)-3-hidroxipicolinamido)acético). En algunas de dichas realizaciones, la dosis diaria es de aproximadamente 150 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 450 mg o aproximadamente 600 mg. Tales dosis diarias pueden administrarse por vía oral, una vez al día, dos veces al día, o tres veces al día, preferiblemente una vez al día.

En determinadas realizaciones, se proporcionan en la presente memoria las formulaciones de dosificación oral proporcionadas en la presente memoria para su uso en métodos para tratar la anemia, tales como anemia secundaria a CKD, que comprende administrar a un paciente que tiene anemia una cantidad eficaz de las formulaciones, en donde el paciente es refractario al tratamiento con un agente estimulante de la eritropoyesis ("ESA"), tal como un mimético de eritropoyetina. En determinadas formas de realización, el ESA es un producto rhEPO, incluyendo, pero no limitado a, epoetina alfa, epoetina beta, darbepoetina o peginesatida. En algunas de dichas realizaciones, la dosis diaria es de aproximadamente 150 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 450 mg, aproximadamente 600 mg o aproximadamente 750 mg de Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo. En algunas de dichas realizaciones, la dosis diaria es de aproximadamente 150 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 450 mg o aproximadamente 600 mg. Tales dosis diarias pueden administrarse por vía oral, una vez al día, dos veces al día, o tres veces al día, preferiblemente una vez al día.

En determinadas realizaciones, se proporcionan en la presente memoria las formulaciones de dosificación oral proporcionadas en la presente memoria para su uso en métodos para tratar la anemia, tales como anemia secundaria a CKD, que comprende administrar a un paciente que tiene anemia una cantidad eficaz de las formulaciones, en donde el paciente tiene una tasa de filtración glomerular de menos de 85, menos de 80, menos de 75, menos de 70, menos de 65, menos de 60, menos de 55 o menos de 50 ml/min/1,73 m2. En algunas de dichas realizaciones, la dosis diaria es de aproximadamente 150 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 450 mg, aproximadamente 600 mg o aproximadamente 750 mg de Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo. En algunas de dichas realizaciones, la dosis diaria es de aproximadamente 150 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 450 mg o aproximadamente 600 mg. Tales dosis diarias pueden administrarse por vía oral, una vez al día, dos veces al día, o tres veces al día, preferiblemente una vez al día.

En determinadas realizaciones, se proporcionan en la presente memoria las formulaciones de dosificación oral proporcionadas en la presente memoria para su uso en métodos para tratar la anemia, tales como anemia secundaria a CKD, que comprende administrar a un paciente que tiene anemia una cantidad eficaz de las formulaciones, en donde el paciente tiene un nivel de hemoglobina de menos del 15 %, menos del 10 % o incluso al menos el 5 %. En algunas de dichas realizaciones, la dosis diaria es de aproximadamente 150 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 450 mg, aproximadamente 600 mg o aproximadamente 750 mg de Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo. En algunas de dichas realizaciones, la dosis diaria es de aproximadamente 150 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 450 mg o aproximadamente 600 mg. Tales dosis diarias pueden administrarse por vía oral, una vez al día, dos veces al día, o tres veces al día, preferiblemente una vez al día.

En determinadas realizaciones, se proporcionan en la presente memoria las formulaciones de dosificación oral proporcionadas en la presente memoria para su uso en métodos para tratar la anemia, tales como anemia secundaria a CKD, que comprende administrar a un paciente que tiene anemia una cantidad eficaz de las formulaciones, en donde el paciente tiene niveles de folato iguales a o por encima del límite inferior de lo normal. En algunas de dichas realizaciones, la dosis diaria es de aproximadamente 150 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 450 mg, aproximadamente 600 mg o aproximadamente 750 mg de Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo. En algunas de dichas realizaciones, la dosis diaria es de aproximadamente 150 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 450 mg o aproximadamente 600 mg. Tales dosis diarias pueden administrarse por vía oral, una vez al día, dos veces al día, o tres veces al día, preferiblemente una vez al día.

En determinadas realizaciones, se proporcionan en la presente memoria las formulaciones de dosificación oral proporcionadas en la presente memoria para su uso en métodos para tratar la anemia, tales como anemia secundaria a CKD, que comprende administrar a un paciente que tiene anemia una cantidad eficaz de las formulaciones, en donde el paciente tiene niveles de vitamina B12 iguales a o por encima del límite inferior de lo normal. En algunas de dichas realizaciones, la dosis diaria es de aproximadamente 150 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 450 mg, aproximadamente 600 mg o aproximadamente 750 mg de Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo. En algunas de dichas realizaciones, la dosis diaria es de aproximadamente 150 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 450 mg o aproximadamente 600 mg. Tales dosis diarias pueden administrarse por vía oral, una vez al día, dos veces al día, o tres veces al día, preferiblemente una vez al día.

En determinadas realizaciones, se proporcionan en la presente memoria las formulaciones de dosificación oral proporcionadas en la presente memoria para su uso en métodos para tratar la anemia, tales como anemia secundaria a CKD, que comprende administrar a un paciente que tiene anemia una cantidad eficaz de las formulaciones, en donde el paciente tiene una saturación de transferrina (TSAT) de al menos el 15 %, al menos el 18 % o incluso al menos el 20 %. En algunas de dichas realizaciones, la dosis diaria es de aproximadamente 150 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 450 mg, aproximadamente 600 mg o aproximadamente 750 mg de Compuesto 1, una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo. En algunas de dichas realizaciones, la dosis diaria es de aproximadamente 150 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 450 mg o aproximadamente 600 mg. Tales dosis diarias pueden administrarse por vía oral, una vez al día, dos veces al día, o tres veces al día, preferiblemente una vez al día.

En determinadas realizaciones, se proporcionan en la presente memoria las formulaciones de dosificación oral proporcionadas en la presente memoria para su uso en métodos para tratar la anemia, tales como anemia secundaria a CKD, que comprende administrar a un paciente que tiene anemia una cantidad eficaz de las formulaciones, en donde el paciente tiene un nivel de ferritina de al menos 50 ng/ml o incluso al menos 100 ng/ml. En algunas de dichas realizaciones, la dosis diaria es de aproximadamente 150 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 450 mg, aproximadamente 600 mg o aproximadamente 750 mg de Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo. En algunas de dichas realizaciones, la dosis diaria es de aproximadamente 150 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 450 mg o aproximadamente 600 mg. Tales dosis diarias pueden administrarse por vía oral, una vez al día, dos veces al día, o tres veces al día, preferiblemente una vez al día.

En determinadas realizaciones, se proporcionan en la presente memoria las formulaciones de dosificación oral proporcionadas en la presente memoria para su uso en métodos para tratar la anemia, tales como anemia secundaria a CKD, que comprende administrar a un paciente que tiene anemia una cantidad eficaz de las formulaciones, en donde el paciente tiene un nivel de ferritina de al menos 50 ng/ml con una saturación de transferrina de al menos el 18 %, o un nivel de ferritina de al menos 100 ng/ml con una saturación de transferrina de al menos el 15 %. En algunas de dichas realizaciones, la dosis diaria es de aproximadamente 150 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 450 mg, aproximadamente 600 mg o aproximadamente 750 mg de Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo. En algunas de dichas realizaciones, la dosis diaria es de aproximadamente 150 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 450 mg o aproximadamente 600 mg. Tales dosis diarias pueden administrarse por vía oral, una vez al día, dos veces al día, o tres veces al día, preferiblemente una vez al día.

En determinadas realizaciones, se proporcionan en la presente memoria las formulaciones de dosificación oral proporcionadas en la presente memoria para su uso en métodos para tratar la anemia, tales como anemia secundaria a CKD, que comprende administrar a un paciente que tiene anemia una cantidad eficaz de las formulaciones, en donde el paciente tiene un índice de masa corporal (IMC) de menos de 42 kg/m2 o menos de 44 kg/m2, o menos de 50 kg/m2. En algunas de dichas realizaciones, la dosis diaria es de aproximadamente 150 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 450 mg, aproximadamente 600 mg o aproximadamente 750 mg de Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo. En algunas de dichas realizaciones, la dosis diaria es de aproximadamente 150 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 450 mg o aproximadamente 600 mg. Tales dosis diarias pueden administrarse por vía oral, una vez al día, dos veces al día, o tres veces al día, preferiblemente una vez al día.

En determinadas realizaciones, se proporcionan en la presente memoria las formulaciones de dosificación oral proporcionadas en la presente memoria para su uso en métodos para tratar la anemia, tales como anemia secundaria a CKD, que comprende administrar a un paciente que tiene anemia una cantidad eficaz de la formulación, en donde el paciente ha recibido una transfusión de glóbulos rojos en las 11 o 12 semanas posteriores al inicio del tratamiento con el compuesto. En determinadas realizaciones alternativas, el paciente no ha recibido una transfusión de glóbulos rojos en las 11 o 12 semanas posteriores al inicio del tratamiento con el compuesto. En algunas de dichas realizaciones, la dosis diaria es de aproximadamente 150 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 450 mg, aproximadamente 600 mg o aproximadamente 750 mg de Compuesto 1, una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo. En algunas de dichas realizaciones, la dosis diaria es de aproximadamente 150 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 450 mg o aproximadamente 600 mg. Tales dosis diarias pueden administrarse por vía oral, una vez al día, dos veces al día, o tres veces al día, preferiblemente una vez al día.

En determinadas realizaciones, se proporcionan en la presente memoria las formulaciones de dosificación oral proporcionadas en la presente memoria para su uso en métodos para tratar una anemia no grave secundaria a enfermedad renal crónica, anemia no grave secundaria a insuficiencia cardíaca congestiva y anemia idiopática del envejecimiento, que comprende administrar a un paciente que tiene anemia una dosis diaria de un compuesto descrito en la presente memoria, tal como el Compuesto 1, en donde el compuesto se administra de forma continua y/o indefinida.

También se describen en este documento métodos para tratar y/o prevenir la sobrecarga de hierro en un paciente, comprendiendo dicho método administrar al paciente una cantidad eficaz de un compuesto que tiene una estructura de Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), Fórmula (IV) o de Fórmula (V), o un compuesto seleccionado de Compuesto 1, Compuesto 2, Compuesto 3, Compuesto 4, Compuesto 5, Compuesto 6, Compuesto 7, Compuesto 8, Compuesto 9, Compuesto 10, Compuesto 11, Compuesto 12, Compuesto 13, Metabolito 1 o Metabolito 2 o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, o hidrato de los mismos (específicamente, ácido 5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridin-2-carbonil]amino}acético o ácido 2-(5-(3-fluorofenil)-3-hidroxipicolinamido)acético). Por ejemplo, dicha etapa de administración se realiza de acuerdo con las formulaciones y la dosis y/o régimen de dosificación descritos en la presente memoria en la Sección 5.3 y la Sección 5.7.

5.5 Método de tratamiento y prevención

En determinadas realizaciones, se proporciona en la presente memoria la formulación de dosificación oral proporcionada en la presente memoria para su uso en un método para tratar la anemia en un sujeto como se describe en la Sección 5.4, tal como anemia secundaria a enfermedad renal crónica no dependiente de diálisis, que comprende administrar a un paciente que tiene anemia una cantidad eficaz de la formulación, en donde una dosis diaria comprende aproximadamente 100 mg, aproximadamente 110 mg, aproximadamente 120 mg, aproximadamente 130 mg, aproximadamente 140 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 160 mg, aproximadamente 170 mg, aproximadamente 180 mg, aproximadamente 190 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 210 mg, aproximadamente 220 mg, aproximadamente 230 mg, aproximadamente 240 mg, aproximadamente 250 mg, aproximadamente 260 mg, aproximadamente 270 mg, aproximadamente 280 mg, aproximadamente 290 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 310 mg, aproximadamente 320 mg, aproximadamente 330 mg, aproximadamente 340 mg, aproximadamente 350 mg, aproximadamente 360 mg, aproximadamente 370 mg, aproximadamente 380 mg, aproximadamente 390 mg, aproximadamente 400 mg, aproximadamente 410 mg, aproximadamente 420 mg, aproximadamente 430 mg, aproximadamente 440 mg, aproximadamente 450 mg, aproximadamente 600 mg, o aproximadamente 750 mg de Compuesto 1, sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo. En algunas de dichas realizaciones, la dosis diaria es de aproximadamente 150 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 450 mg o aproximadamente 600 mg. Específicamente, dichos métodos comprenden administrar a un paciente una formulación como se describe en la Sección 5.3. Estas dosis diarias pueden administrarse por vía oral, una vez al día, dos veces al día, o tres veces al día, preferiblemente una vez al día. En determinadas realizaciones, la dosis diaria es de 2 mg/kg, 2,1 mg/kg, 2,2 mg/kg, 2,3 mg/kg, 2,4 mg/kg, 2,5 mg/kg, 2.6 mg/kg, 2,7 mg/kg, 2,8 mg/kg, 2,9 mg/kg, 3 mg/kg, 3,1 mg/kg, 3,2 mg/kg, 3,3 mg/kg, 3,4 mg/kg, 3,5 mg/kg, 3.6 mg/kg, 3,7 mg/kg, 3,8 mg/kg, 3,9 mg/kg o 4 mg/kg.

En determinadas realizaciones, se proporciona en la presente memoria la formulación de dosificación oral proporcionada en la presente memoria, para su uso en un método de tratamiento de la anemia, tal como anemia secundaria a enfermedad renal crónica, que comprende administrar el inhibidor de HIF prolil hidroxilasa del estabilizador de HIF-alfa a una dosis diaria de aproximadamente 100 mg, aproximadamente 110 mg, aproximadamente 120 mg, aproximadamente 130 mg, aproximadamente 140 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 160 mg, aproximadamente 170 mg, aproximadamente 180 mg, aproximadamente 190 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 210 mg, aproximadamente 220 mg, aproximadamente 230 mg, aproximadamente 240 mg, aproximadamente 250 mg, aproximadamente 260 mg, aproximadamente 270 mg, aproximadamente 280 mg, aproximadamente 290 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 310 mg, aproximadamente 320 mg, aproximadamente 330 mg, aproximadamente 340 mg, aproximadamente 350 mg, aproximadamente 360 mg, aproximadamente 370 mg, aproximadamente 380 mg, aproximadamente 390 mg, aproximadamente 400 mg, aproximadamente 410 mg, aproximadamente 420 mg, aproximadamente 430 mg, aproximadamente 440 mg, aproximadamente 450 mg, aproximadamente 600 mg o aproximadamente 750 mg de Compuesto 1 sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo. En algunas de dichas realizaciones, la dosis diaria es de aproximadamente 150 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 450 mg o aproximadamente 600 mg. Tales dosis diarias pueden administrarse por vía oral, una vez al día, dos veces al día, o tres veces al día, preferiblemente una vez al día. En determinadas realizaciones, la dosis diaria es de 2 mg/kg, 2.1 mg/kg, 2,2 mg/kg, 2,3 mg/kg, 2,4 mg/kg, 2,5 mg/kg, 2,6 mg/kg, 2,7 mg/kg, 2,8 mg/kg, 2,9 mg/kg, 3 mg/kg, 3.1 mg/kg, 3,2 mg/kg, 3,3 mg/kg, 3,4 mg/kg, 3,5 mg/kg, 3,6 mg/kg, 3,7 mg/kg, 3,8 mg/kg, 3,9 mg/kg o 4 mg/kg. En determinadas realizaciones, el compuesto es ácido {[5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridin-2-carbonil]amino}acético. En determinadas realizaciones, el compuesto es una sal farmacéuticamente aceptable del ácido {[5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridin-2-carbonil]amino}acético. En determinadas realizaciones, el compuesto es un solvato de ácido {[5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridin-2-carbonil]amino}acético. En determinadas realizaciones, el compuesto es un hidrato de ácido {[5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridin-2-carbonil]amino}acético. Como también se describe en esta memoria, el compuesto es ácido 2-(5-(3-fluorofenil)-3-hidroxipicolinamido)acético. Por ejemplo, el compuesto es una sal farmacéuticamente aceptable del ácido 2-(5-(3-fluorofenil)-3-hidroxipicolinamido)acético. Por ejemplo, el compuesto es un solvato de ácido 2-(5-(3-fluorofenil)-3-hidroxipicolinamido)acético. Por ejemplo, el compuesto es un hidrato de ácido 2-(5-(3-fluorofenil)-3-hidroxipicolinamido)acético. Por ejemplo, el compuesto se administra en una formulación como se describe en la Sección 5.3.

En algunas de dichas realizaciones, la dosis diaria comprende aproximadamente 150 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 450 mg o aproximadamente 600 mg de Compuesto 1, sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo. En determinadas realizaciones, la dosis diaria comprende aproximadamente 150 mg. En determinadas realizaciones, la dosis diaria comprende aproximadamente 300 mg. En determinadas realizaciones, la dosis diaria comprende aproximadamente 450 mg. En determinadas realizaciones, la dosis diaria comprende aproximadamente 600 mg.

En determinadas realizaciones, la enfermedad renal crónica es una enfermedad renal crónica en fase 3, 4 o 5. En algunas de dichas realizaciones, la enfermedad renal crónica es una enfermedad renal crónica previa a la diálisis. En algunas de dichas realizaciones, la enfermedad renal crónica es una enfermedad renal crónica no dependiente de diálisis. En determinadas realizaciones, el paciente no ha sido tratado previamente por anemia, tal como anemia secundaria a enfermedad renal crónica. En determinadas realizaciones alternativas, el paciente ha sido tratado previamente por anemia, tal como anemia secundaria a enfermedad renal crónica. En determinadas realizaciones, el paciente es refractario al tratamiento con eritropoyetina recombinante.

En determinadas realizaciones, la dosis diaria se administra de forma continua. En determinadas realizaciones, la dosis diaria se administra de forma indefinida, tal como durante más de 42 días consecutivos, o incluso más de 90 días consecutivos. En determinadas realizaciones alternativas, la dosis diaria se administra durante al menos una semana y hasta 30 días consecutivos, hasta 35 días consecutivos, o incluso hasta 40 días consecutivos. En determinadas realizaciones, la dosis diaria se administra por vía oral, una vez al día. En determinadas realizaciones, la dosis diaria se administra por vía oral dividida en dosis administrada dos veces al día. En determinadas realizaciones, la dosis diaria se administra a una hora específica del día. En realizaciones aún más específicas, la dosis diaria se administra a primera hora de la tarde. En una realización específica, el paciente tiene enfermedad renal crónica y el compuesto (véase la Sección 5.2) se administra a la misma hora del día, específicamente a última hora de la mañana, a primera hora de la tarde, más específicamente, justo antes de comer, justo después de comer, entre la comida y las 2 pm, entre las 10 am y las 2 pm, a las 10 am, 11 am, a las 12 pm, a la 1 pm o a las 2 pm. En determinadas realizaciones, la dosis se administra en una formulación como se describe en la Sección 5.3.

En determinadas realizaciones, la dosis diaria se administra dos veces por semana, tres veces por semana, cuatro veces por semana, cinco veces por semana, seis veces por semana, cada día, una vez cada dos semanas, una vez cada tres semanas, una vez cada cuatro semanas, una vez cada dos meses o una vez cada tres meses. En algunas de dichas realizaciones, la dosis se administra en una formulación como se describe en la Sección 5.3.

En determinadas realizaciones, los niveles de hemoglobina del paciente se mantienen en un nivel de 8,0 g/dl y en o por debajo de aproximadamente 13,0 g/dl, al menos aproximadamente 8,5 g/dl y en o por debajo de 13,0 g/dl, al menos aproximadamente 9,0 g/dl y en o por debajo de 13,0 g/dl, al menos aproximadamente 9,5 g/dl y en o por debajo de 13.0 g/dl, o al menos aproximadamente 10,0 g/dl y en o por debajo de aproximadamente 13,0 g/dl. En algunas de dichas realizaciones, los niveles de hemoglobina se mantienen a un nivel de al menos aproximadamente 11,0 g/dl y en o por debajo de aproximadamente 13,0 g/dl. En algunas de dichas realizaciones, los niveles de hemoglobina se mantienen a un nivel de al menos aproximadamente 11,0 g/dl y en o por debajo de aproximadamente 12,0 g/dl. En determinadas realizaciones, estos valores están ajustados para la altura, el género y la edad del paciente.

En determinadas realizaciones, la administración del compuesto proporcionado en la presente memoria en una formulación como se describe en la Sección 5.3 da como resultado un aumento del nivel de hemoglobina en al menos aproximadamente 0,1 g/dl, en al menos aproximadamente 0,2 g/dl, en al menos aproximadamente 0,3 g/dl, en al menos aproximadamente 0,4 g/dl, en al menos aproximadamente 0,5 g/dl, en al menos aproximadamente 0,6 g/dl, en al menos aproximadamente 0,7 g/dl, en al menos aproximadamente 0,8 g/dl, en al menos aproximadamente 0,9 g/dl, en al menos aproximadamente 1,0 g/dl, en al menos aproximadamente 1,1 g/dl, en al menos aproximadamente 1,2 g/dl, en al menos aproximadamente 1,3 g/dl, en al menos aproximadamente 1,4 g/dl o en al menos aproximadamente 1,5 g/dl con respecto a un nivel de hemoglobina inicial.

En determinadas realizaciones, el compuesto se administra opcionalmente en combinación con otro medicamento. En algunas de dichas realizaciones, el otro medicamento es un suplemento de hierro, tal como el sulfato ferroso, gluconato ferroso o fumarato ferroso, que puede administrarse al menos dos horas después de la administración del compuesto. En determinadas realizaciones, el suplemento de hierro se administra en una cantidad tal que la ferritina se mantenga a un nivel entre aproximadamente 50 ng/ml y aproximadamente 300 ng/ml. En determinadas realizaciones, el suplemento de hierro se administra por vía oral a una dosis diaria de aproximadamente 50 mg de hierro elemental. En determinadas realizaciones, el suplemento de hierro se administra según sea necesario, mientras que en ciertas realizaciones alternativas, el suplemento de hierro se administra de forma continua y/o indefinida. En determinadas realizaciones, el compuesto se administra en una formulación como se describe en la Sección 5.3.

En determinadas realizaciones, el otro medicamento es un agente estimulante de la eritropoyesis (ESA), tal como un mimético de eritropoyetina. En determinadas realizaciones, el otro medicamento es un producto de rhEPO, tal como epoetina alfa, epoetina beta, darbepoetina o peginesatida. En determinadas realizaciones, el ESA se administra como terapia de rescate, mientras que en ciertas realizaciones alternativas, el ESA se administra de forma continua y/o indefinida. En determinadas realizaciones, el compuesto se administra en una formulación como se describe en la Sección 5.3.

En algunas de dichas realizaciones, la dosis diaria de compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo se ajusta durante el transcurso del tratamiento. Específicamente, el tratamiento se monitoriza mediante pruebas de rutina como, por ejemplo, presión arterial, hematocrito, niveles de hemoglobina y/o recuento de glóbulos rojos. Dependiendo del resultado de estas pruebas, se ajusta la dosis diaria, es decir, se aumenta o se disminuye. En realizaciones más específicas, el tratamiento se inicia con una dosis diaria de aproximadamente 50 mg, 60 mg, 70 mg, 80 mg, 90 mg, 100 mg, 110 mg, 120 mg, 130 mg, 140 mg, 150 mg, 160 mg, 170 mg, 180 mg, 190 mg, 200 mg, 210 mg, 220 mg, 230 mg, 240 mg, 250 mg, 260 mg, 270 mg, 280 mg, 290 mg, 300 mg, 310 mg, 320 mg, 330 mg, 340 mg, 350 mg, 360 mg, 370 mg, 380 mg, 390 mg, 400 mg, 410 mg, 420 mg, 430 mg, 440 mg, o en una dosis diaria de aproximadamente 450 mg del compuesto, sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo. En determinadas realizaciones, la dosis diaria se aumenta posteriormente en aproximadamente 50 mg, 100 mg, 150 mg o 200 mg. En determinadas realizaciones, la dosis diaria se disminuye posteriormente en aproximadamente 50 mg, 100 mg, 150 mg o 200 mg. En determinadas realizaciones, el compuesto es el Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo. Como también se describe en esta memoria, el compuesto es el Compuesto 7 o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo. En determinadas realizaciones, el compuesto se administra en una formulación como se describe en la Sección 5.3. En determinadas realizaciones, la dosis se ajusta como se describe en la Sección 5.7.

En determinadas realizaciones, se proporcionan en la presente memoria las formulaciones de dosificación oral proporcionadas en la presente memoria para su uso en métodos de tratamiento de la anemia en un sujeto como se describe en la Sección 5.4 con una formulación como se describe en la Sección 5.3, tal como anemia secundaria a enfermedad renal crónica no dependiente de diálisis, que comprende administrar a un paciente que tiene anemia una dosis diaria de Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo; medir el nivel de hemoglobina en el paciente después de la administración de la dosis diaria del compuesto y después nuevamente un período de tiempo después, en donde cuando el nivel de hemoglobina en el paciente es menos de aproximadamente 10.0 g/dl y el nivel de hemoglobina ha disminuido en menos de aproximadamente 0,5 g/dl en comparación con el nivel medido el período de tiempo antes; o cuando el nivel de hemoglobina en el paciente es menos de aproximadamente 10.0 g/dl y el nivel de hemoglobina ha cambiado hasta aproximadamente 0,4 g/dl en comparación con el nivel medido el período de tiempo antes; o cuando el nivel de hemoglobina en el paciente está entre aproximadamente 10,0 y aproximadamente 10,9 g/dl y el nivel de hemoglobina ha disminuido en menos de aproximadamente 0,5 g/dl en comparación con el nivel medido el período de tiempo antes; administrar una dosis diaria ajustada del compuesto que es 150 mg mayor que la dosis diaria. En determinadas realizaciones, el período de tiempo es de aproximadamente una semana a aproximadamente ocho semanas, tal como de aproximadamente dos semanas a aproximadamente siete semanas, de aproximadamente tres semanas a aproximadamente seis semanas, o de aproximadamente cuatro semanas. En una realización específica, el compuesto es el Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo. Como también se describe en esta memoria, el compuesto es el Compuesto 7 o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo.

En determinadas realizaciones, se proporcionan en la presente memoria las formulaciones de dosificación oral proporcionadas en la presente memoria para su uso en métodos para tratar la anemia en un sujeto como se describe en la Sección 5.4, tal como anemia secundaria a enfermedad renal crónica no dependiente de diálisis, que comprende administrar a un paciente que tiene anemia una dosis diaria de Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo; medir el nivel de hemoglobina en el paciente después de la administración de la dosis diaria del compuesto y después nuevamente un período de tiempo después, en donde cuando el nivel de hemoglobina en el paciente es menos de aproximadamente 10,0 g/dl y el nivel de hemoglobina ha aumentado en más de aproximadamente 1,5 g/dl en comparación con el nivel medido el período de tiempo antes; o cuando el nivel de hemoglobina en el paciente está entre aproximadamente 10,0 y aproximadamente 10,9 g/dl y el nivel de hemoglobina ha aumentado en más de aproximadamente 1,5 g/dl en comparación con el nivel medido el período de tiempo antes; o cuando el nivel de hemoglobina está entre aproximadamente 11,0 y aproximadamente 12,2 g/dl y el nivel de hemoglobina ha aumentado entre aproximadamente 1,0 y aproximadamente 1,4 g/dl en comparación con el nivel medido el período de tiempo antes; o cuando el nivel de hemoglobina está entre aproximadamente 12,3 y aproximadamente 12,9 g/dl y el nivel de hemoglobina ha disminuido hasta aproximadamente 0,4 g/dl o ha aumentado hasta aproximadamente 0,4 g/dl en comparación con el nivel medido el período de tiempo antes; o cuando el nivel de hemoglobina en el paciente está entre aproximadamente 12,3 y aproximadamente 12,9 g/dl y el nivel de hemoglobina ha aumentado en aproximadamente 0,5 a aproximadamente 0,9 g/dl en comparación con el nivel medido el período de tiempo antes; administrar una dosis diaria ajustada del compuesto que es 150 mg menos que la dosis diaria. En determinadas realizaciones, la dosis diaria del compuesto es de aproximadamente 450 mg. En determinadas realizaciones, el compuesto es ácido {[5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridin-2-carbonil]amino}acético. En determinadas realizaciones, el compuesto es una sal farmacéuticamente aceptable del ácido {[5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridin-2-carbonil]amino}acético. En determinadas realizaciones, el compuesto es un solvato de ácido {[5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridin-2-carbonil]amino}acético. En determinadas realizaciones, el compuesto es un hidrato de ácido {[5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridin-2-carbonil]amino}acético. Como también se describe en esta memoria, el compuesto es ácido 2-(5-(3-fluorofenil)3-hidroxipicolinamido)acético. Por ejemplo, el compuesto es una sal farmacéuticamente aceptable del ácido 2-(5-(3-fluorofenil)-3-hidroxipicolinamido)acético. Por ejemplo, el compuesto es un solvato de ácido 2- (5-(3-fluorofenil)-3-hidroxipicolinamido)acético. Por ejemplo, el compuesto es un hidrato de ácido 2-(5-(3-fluorofenil)-3- hidroxipicolinamido)acético. En determinadas realizaciones, el compuesto se administra en una formulación como se describe en la Sección 5.3. En determinadas realizaciones, el período de tiempo es de aproximadamente una semana a aproximadamente ocho semanas, tal como de aproximadamente dos semanas a aproximadamente siete semanas, de aproximadamente tres semanas a aproximadamente seis semanas, o de aproximadamente cuatro semanas.

En determinadas realizaciones, se proporciona en la presente memoria las formulaciones de dosificación oral proporcionadas en la presente memoria para su uso en métodos para tratar la anemia en un sujeto como se describe en la Sección 5.4, tal como anemia secundaria a enfermedad renal crónica no dependiente de diálisis, que comprende administrar a un paciente que tiene anemia una dosis diaria de Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo; medir el nivel de hemoglobina en el paciente después de la administración de la dosis diaria del compuesto y después nuevamente un período de tiempo después, en donde cuando el nivel de hemoglobina en el paciente está entre aproximadamente 11,0 y aproximadamente 12,2 g/dl y el nivel de hemoglobina ha aumentado en más de aproximadamente 1,5 g/dl en comparación con el nivel medido el período de tiempo antes; o cuando el nivel de hemoglobina en el paciente está entre aproximadamente 12,3 y aproximadamente 12,9 g/dl y el nivel de hemoglobina ha aumentado entre aproximadamente 1,0 y aproximadamente 1,4 g/dl en comparación con el nivel medido el período de tiempo antes; o cuando el nivel de hemoglobina en el paciente está entre aproximadamente 12,3 y aproximadamente 12,9 g/dl y el nivel de hemoglobina ha aumentado en más de aproximadamente 1,5 g/dl en comparación con el nivel medido el período de tiempo antes; o administrar una dosis diaria ajustada del compuesto que es 300 mg menos que la dosis diaria. En determinadas realizaciones, la dosis diaria del compuesto es de aproximadamente 450 mg. En determinadas realizaciones, el compuesto es ácido {[5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridin-2-carbonil]amino}acético. En determinadas realizaciones, el compuesto es una sal farmacéuticamente aceptable del ácido {[5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridin-2-carbonil]amino}acético. En determinadas realizaciones, el compuesto es un solvato de ácido {[5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridin-2-carbonil]amino}acético. En determinadas realizaciones, el compuesto es un hidrato de ácido {[5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridin-2-carbonil]amino}acético. En determinadas realizaciones, la dosis diaria del compuesto es de aproximadamente 450 mg. Como también se describe en la presente memoria, el compuesto es ácido 2-(5-(3-fluorofenil)-3-hidroxipicolinamido)acético. Por ejemplo, el compuesto es una sal farmacéuticamente aceptable del ácido 2-(5-(3-fluorofenil)-3-hidroxipicolinamido)acético. Por ejemplo, el compuesto es un solvato de ácido 2-(5-(3-fluorofenil)-3-hidroxipicolinamido)acético. En determinadas realizaciones, el compuesto se administra en una formulación como se describe en la Sección 5.3. Por ejemplo el compuesto es un hidrato de ácido 2-(5-(3-fluorofenil)-3-hidroxipicolinamido)acético. En determinadas realizaciones, el período de tiempo es de aproximadamente una semana a aproximadamente ocho semanas, tal como de aproximadamente dos semanas a aproximadamente siete semanas, de aproximadamente tres semanas a aproximadamente seis semanas, o de aproximadamente cuatro semanas.

En determinadas realizaciones, la invención se refiere a las formulaciones de dosificación oral proporcionadas en la presente memoria para su uso en un método para tratar la anemia en un sujeto como se describe en la Sección 5.4, tal como anemia secundaria a enfermedad renal crónica no dependiente de diálisis, que comprende administrar a un paciente que tiene anemia una dosis diaria de un compuesto que es ácido {[5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridin-2-carbonil]amino}acético o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo, en donde la dosis diaria es de aproximadamente 450 mg. Como se proporciona en la presente memoria, el compuesto se administra en una formulación como se describe en la Sección 5.3.

En algunas de dichas realizaciones, la dosis diaria se aumenta en aproximadamente 150 mg de tal manera que la dosis diaria del compuesto sea de aproximadamente 600 mg. En determinadas realizaciones, la dosis diaria se reduce en aproximadamente 150 mg de tal manera que la dosis diaria del compuesto sea de aproximadamente 300 mg. En determinadas realizaciones, la dosis diaria se reduce en aproximadamente 300 mg de tal manera que la dosis diaria del compuesto sea de aproximadamente 150 mg. En determinadas realizaciones, el compuesto se administra en una formulación como se describe en la Sección 5.3.

En determinadas realizaciones, el compuesto es ácido {[5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridin-2-carbonil]amino}acético. En determinadas realizaciones, el compuesto es una sal farmacéuticamente aceptable del ácido {[5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridin-2-carbonil]amino}acético. En determinadas realizaciones, el compuesto es un solvato de ácido {[5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridin-2-carbonil]amino}acético. En determinadas realizaciones, el compuesto es un hidrato de ácido {[5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridin-2-carbonil]amino}acético. Como se proporciona en la presente memoria, el compuesto se administra en una formulación como se describe en la Sección 5.3.

En determinadas realizaciones, la enfermedad renal crónica es una enfermedad renal crónica en fase 3, 4 o 5. En algunas de dichas realizaciones, la enfermedad renal crónica es una enfermedad renal crónica previa a la diálisis. En algunas de dichas realizaciones, la enfermedad renal crónica es una enfermedad renal crónica no dependiente de diálisis. En determinadas realizaciones, el paciente no ha sido tratado previamente por anemia, tal como anemia secundaria a enfermedad renal crónica. En determinadas realizaciones alternativas, el paciente ha sido tratado previamente por anemia, tal como anemia secundaria a enfermedad renal crónica.

En determinadas realizaciones, la invención se refiere a la formulación de dosificación oral proporcionada en la presente memoria para su uso en un método para tratar la anemia en un sujeto como se describe en la Sección 5.4, tal como anemia secundaria a enfermedad renal crónica no dependiente de diálisis, que comprende administrar a un paciente que tiene anemia una dosis diaria de un compuesto que es ácido {[5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridin-2-carbonil]amino}acético o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo; medir el nivel de hemoglobina en el paciente después de la administración de la dosis diaria del compuesto y después nuevamente un período de tiempo después, en donde cuando el nivel de hemoglobina en el paciente está entre aproximadamente 11,0 y aproximadamente 12,2 g/dl y el nivel de hemoglobina ha aumentado en más de aproximadamente 1,5 g/dl en comparación con el nivel medido el período de tiempo antes; o cuando el nivel de hemoglobina en el paciente está entre aproximadamente 12,3 y aproximadamente 12,9 g/dl y el nivel de hemoglobina ha aumentado entre aproximadamente 1,0 y aproximadamente 1,4 g/dl en comparación con el nivel medido el período de tiempo antes; o cuando el nivel de hemoglobina en el paciente está entre aproximadamente 12,3 y aproximadamente 12,9 g/dl y el nivel de hemoglobina ha aumentado en más de aproximadamente 1,5 g/dl en comparación con el nivel medido el período de tiempo antes; o administrar una dosis diaria ajustada del compuesto que es 300 mg menos que la dosis diaria. En determinadas realizaciones, la dosis diaria del compuesto es de aproximadamente 450 mg. Como se proporciona en la presente memoria, el compuesto se administra en una formulación como se describe en la Sección 5.3.

5.6 Enfermedades asociadas a la modulación de HIF prolil hidroxilasa

Las formulaciones proporcionadas en la presente en la Sección 5.3 pueden usarse en métodos para tratar y/o prevenir y/o controlar en un paciente, por ejemplo, como se describe en la Sección 5.4, entre otros, Enfermedad vascular periférica (PVD); Enfermedad de las arterias coronarias (CAD); insuficiencia cardíaca; isquemia; cicatrización de heridas; úlceras; úlceras isquémicas; suministro de sangre inadecuado; mala circulación capilar; aterosclerosis de pequeñas arterias; estasis venosa; lesiones ateroscleróticas (p. ej., en arterias coronarias); angina de pecho; infarto de miocardio; diabetes; hipertensión; Enfermedad de Buerger; enfermedades asociadas a niveles anormales de VEGF, GAPDH y/o EPO; enfermedad de Crohn; colitis ulcerosa; psoriasis; sarcoidosis; artritis reumatoide; hemangiomas; Enfermedad de vasculitis de Osler-Weber; telangiectasia hemorrágica hereditaria; tumores sólidos o transmitidos por la sangre y síndrome de inmunodeficiencia adquirida; arritmias auriculares; daño tisular isquémico en tejidos tales como: tejido cardíaco, tales como el miocardio y los ventrículos cardíacos, músculo esquelético, tejido neurológico, tal como del cerebelo, órganos internos, tales como el estómago, intestino, páncreas, hígado descrito, bazo y pulmón; y apéndices distales como dedos de las manos y dedos de los pies. Específicamente, se describen en la presente memoria métodos para tratar y/o prevenir y/o controlar, entre otros, Enfermedad vascular periférica (PVD); Enfermedad de las arterias coronarias (CAD); insuficiencia cardíaca; isquemia; cicatrización de heridas; úlceras; úlceras isquémicas; suministro de sangre inadecuado; mala circulación capilar; aterosclerosis de pequeñas arterias; estasis venosa; lesiones ateroscleróticas (p. ej., en arterias coronarias); angina de pecho; infarto de miocardio; diabetes; hipertensión; Enfermedad de Buerger; enfermedades asociadas a niveles anormales de VEGF, GAPDH y/o EPO; enfermedad de Crohn; colitis ulcerosa; psoriasis; sarcoidosis; artritis reumatoide; hemangiomas; Enfermedad de vasculitis de Osler-Weber; telangiectasia hemorrágica hereditaria; tumores sólidos o transmitidos por la sangre y síndrome de inmunodeficiencia adquirida; arritmias auriculares; daño tisular isquémico en tejidos tales como: tejido cardíaco, tales como el miocardio y los ventrículos cardíacos, músculo esquelético, tejido neurológico, tal como del cerebelo, órganos internos, tales como el estómago, intestino, páncreas, hígado, bazo y pulmón; y apéndices distales como dedos de las manos y dedos de los pies, en donde el método comprende administrar una cantidad farmacéuticamente eficaz de un inhibidor de HIF prolil hidroxilasa o un estabilizador de HIF-alfa en una de las formulaciones proporcionadas en la presente memoria en la Sección 5.3, y la formulación de dosificación oral proporcionada en la presente para su uso en un método de tratamiento de la anemia, en donde la cantidad farmacéuticamente eficaz es adecuada para reducir la gravedad o frecuencia de al menos un síntoma de estas enfermedades mientras que:

a) se restaura o mantiene el patrón diurno de los niveles séricos de EPO;

b) se aumenta la capacidad total de unión al hierro;

c) se aumenta la capacidad total de unión al hierro sin aumentar significativamente los niveles totales de hierro; y/o

d) no se disminuye significativamente los niveles de hepcidina.

La PVD aterosclerótica puede presentarse de tres formas:

1) PVD asintomática diagnosticada basándose en pruebas no invasivas (generalmente examen físico);

2) Claudicación intermitente con síntomas de dolor en las piernas con el ejercicio; y

3) Isquemia crítica de miembros con dolor en las piernas en reposo y cambios isquémicos que amenazan las extremidades (generalmente ulceraciones cutáneas infectadas o que no cicatrizan).

Las presentes descripciones también describen métodos para regular el flujo sanguíneo, suministro de oxígeno y/o utilización de energía en tejidos isquémicos, en donde los métodos pueden comprender administrar a un ser humano una cantidad eficaz de uno o más compuestos o sales o tautómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos descritos en la presente memoria.

Las formulaciones enumeradas en la presente memoria en la Sección 5.3 pueden tener una serie de utilidades y abordar varias necesidades médicas insatisfechas, entre otros:

1) Proporcionar composiciones eficaces como inhibidores de la HIF prolil hidroxilasa, estimulando de esta manera una respuesta angiogénica en el tejido humano, proporcionando de esta manera un método para aumentar el flujo sanguíneo, suministro de oxígeno y utilización de energía en tejidos isquémicos;

2) Proporcionar composiciones eficaces como inhibidores de la proteína humana HIF prolil hidroxilasa y, de esta manera, aumentar la concentración de HIF-1 alfa, lo que conduce a una mayor activación y mantiene las diversas rutas biológicas que son la respuesta normal a la hipoxia celular;

3) Proporcionar composiciones eficaces para estimular una respuesta de EPO en las células y, de esta manera, mejorar el mantenimiento de los glóbulos rojos controlando la proliferación y diferenciación de las células progenitoras eritroides en glóbulos rojos;

4) Proporcionar composiciones eficaces para estimular una respuesta angiogénica y, de esta manera, aumentar el número y la densidad de los vasos sanguíneos y aliviar por lo tanto las consecuencias adversas de la hipertensión y la diabetes, entre otros, claudicación, úlceras isquémicas, hipertensión acelerada e insuficiencia renal;

5) Proporcionar composiciones que activan la transcripción del gen del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) en células hipóxicas aumentando por lo tanto el estímulo de importantes respuestas biológicas, entre otros, vasodilatación, permeabilidad vascular y migración y proliferación de células endoteliales.

6) Proporcionar composiciones que induzcan la producción de VEGF soluble, un inhibidor de VEGF, en células hipóxicas aumentando por lo tanto el estímulo de importantes respuestas biológicas, entre otros, actividades antiangiogénicas.

Por lo tanto, estas y otras necesidades médicas no satisfechas se resuelven mediante los inhibidores de la HIF prolil hidroxilasa de la presente descripción, que son capaces de regular el flujo sanguíneo, suministro de oxígeno y utilización de energía en tejidos isquémicos provocados por una regulación insuficiente de la HIF prolil hidroxilasa. Los expertos en la técnica también reconocerán que la inhibición de las enzimas HIF-1-alfa prolil hidroxilasa tendrá otros efectos médicos positivos en el tejido humano y el alivio de síntomas y estados de enfermedad distintos de los síntomas o estados de enfermedad que se señalan específicamente en la presente descripción. Sin embargo, a medida que surgen mayores detalles sobre estados de enfermedad y afecciones relacionadas con el proceso angiogénico, estas condiciones aún no reveladas o aún desconocidas se verán afectadas positivamente por composiciones que estimulan la respuesta del propio cuerpo a la hipoxia y otras condiciones de bajo oxígeno en sangre.

También se describen en la presente memoria métodos para tratar o prevenir una enfermedad o trastorno que mejora mediante la modulación de la HIF prolil hidroxilasa que comprende administrar a un paciente que tiene una enfermedad mejorada mediante la modulación de la HIF prolil hidroxilasa una cantidad eficaz de un compuesto que tiene una estructura de Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), Fórmula (IV) o de Fórmula (V) o un compuesto seleccionado de Compuesto 1, Compuesto 2, Compuesto 3, Compuesto 4, Compuesto 5, Compuesto 6, Compuesto 7, Compuesto 8, Compuesto 9, Compuesto 10, Compuesto 11, Compuesto 12, Compuesto 13, Metabolito 1 o Metabolito 2 o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, o hidrato del mismo (específicamente, ácido {[5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridin-2- carbonil]amino}acético o ácido 2-(5-(3-fluorofenil)-3-hidroxipicolinamido)acético) de acuerdo con las formulaciones y dosis y/o régimen de dosificación descritos en la presente memoria en la Sección 5.3 y la Sección 5.7. Por ejemplo, el compuesto se administra de una a tres, tal como una, dos o tres veces en el transcurso de un período de 24 horas. Como también se describen en la presente memoria métodos para tratar o prevenir una enfermedad mejorada por modulación de HIF prolil hidroxilasa que comprenden administrar a un paciente que tiene una enfermedad o trastorno mejorado por modulación de HIF prolil hidroxilasa una cantidad eficaz de ácido {[5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridin-2-carbonil]amino}acético una vez al día. Por ejemplo, la dosis diaria es de aproximadamente 150 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 450 mg, aproximadamente 600 mg o aproximadamente 750 mg de ácido {[5-(3-clorofenil)-3- hidroxipiridin-2-carbonil]amino} acético en una formulación como se proporciona en la presente memoria en la Sección 5.3. Como también se describen en la presente memoria, hay métodos para tratar o prevenir una enfermedad mejorada por modulación de HIF prolil hidroxilasa que comprenden administrar a un paciente que tiene una enfermedad o trastorno mejorado por modulación de HIF prolil hidroxilasa una cantidad eficaz de ácido 2-(5-(3-fluorofenil)-3-hidroxipicolinamido)acético una vez al día. Por ejemplo, la dosis diaria es de aproximadamente 150 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 450 mg, aproximadamente 600 mg o aproximadamente 750 mg de ácido 2-(5-(3-fluorofenil)-3-hidroxipicolinamido)acético en una formulación como se proporciona en la presente memoria en la Sección 5.3. Por ejemplo, la dosis diaria es de aproximadamente 150 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 450 mg o aproximadamente 600 mg. Tales dosis diarias pueden administrarse por vía oral, una vez al día, dos veces al día, o tres veces al día, preferiblemente una vez al día.

En determinadas realizaciones, se proporcionan en la presente memoria métodos para tratar una enfermedad o trastorno en un paciente como se describe en la Sección 5.4, mejorada mediante la inhibición de la HIF prolil hidroxilasa (p. ej., PHD1, PHD2 y/o PHD3), que comprende administrar a un paciente que tiene la enfermedad o trastorno mejorado mediante la inhibición de la HIF prolil hidroxilasa una cantidad eficaz o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo de acuerdo con las formulaciones y la dosis y/o régimen de dosificación descritos en la presente memoria en la Sección 5.3 y la Sección 5.7. En algunas de dichas realizaciones, la dosis diaria es de aproximadamente 150 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 450 mg, aproximadamente 600 mg o aproximadamente 750 mg de ácido {[5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridin-2-carbonil]amino}acético. Como también se describe en esta memoria, la dosis diaria es de aproximadamente 150 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 450 mg, aproximadamente 600 mg o aproximadamente 750 mg de ácido 2-(5-(3-fluorofenil)-3-hidroxipicolinamido)acético. Estas dosis diarias pueden administrarse por vía oral, una vez al día, dos veces al día, o tres veces al día, preferiblemente una vez al día. También se describen en la presente memoria métodos para tratar o prevenir una enfermedad o trastorno mejorados mediante la inhibición de PHD1, que comprende administrar a un paciente que tiene una enfermedad o trastorno mejorado mediante la inhibición de PHD1 una cantidad eficaz de ácido 5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridin-2-carbonil]amino}acético de acuerdo con las formulaciones y dosis y/o régimen de dosificación descritos en la presente memoria en la Sección 5.3 y la Sección 5.7. También se describen en la presente memoria métodos para tratar o prevenir una enfermedad o trastorno mejorados mediante la inhibición de PHD1, que comprende administrar a un paciente que tiene una enfermedad o trastorno mejorado mediante la inhibición de PHD1 una cantidad eficaz de ácido 2-(5-(3-fluorofenil)-3-hidroxipicolinamido)acético de acuerdo con las formulaciones y dosis y/o régimen de dosificación descritos en la presente en la Sección 5.3 y Sección 5.7. También se describen en la presente memoria métodos para tratar o prevenir una enfermedad o trastorno mejorados mediante la inhibición de PHD2, que comprende administrar a un paciente que tiene una enfermedad o trastorno mejorado mediante la inhibición de PHD2 una cantidad eficaz de ácido 5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridin-2-carbonil]amino}acético de acuerdo con las formulaciones y dosis y/o régimen de dosificación descritos en la presente memoria en la Sección 5.3 y la Sección 5.7. También se describen en la presente memoria métodos para tratar o prevenir una enfermedad o trastorno mejorados mediante la inhibición de PHD2, que comprende administrar a un paciente que tiene una enfermedad o trastorno mejorado mediante la inhibición de PHD2 una cantidad eficaz de ácido 2-(5-(3-fluorofenil)-3-hidroxipicolinamido)acético de acuerdo con las formulaciones y dosis y/o régimen de dosificación descritos en la presente en la Sección 5.3 y Sección 5.7. También se describen en la presente memoria métodos para tratar o prevenir una enfermedad o trastorno mejorados mediante la inhibición de PHD3, que comprende administrar a un paciente que tiene una enfermedad o trastorno mejorado mediante la inhibición de PHD3 una cantidad eficaz de ácido 5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridin-2-carbonil]amino}acético de acuerdo con las formulaciones y dosis y/o régimen de dosificación descritos en la presente memoria en la Sección 5.3 y la Sección 5.7. También se describen en la presente memoria métodos para tratar o prevenir una enfermedad o trastorno mejorados mediante la inhibición de PHD3, que comprende administrar a un paciente que tiene una enfermedad o trastorno mejorado mediante la inhibición de PHD3 una cantidad eficaz de ácido 2-(5-(3-fluorofenil)-3-hidroxipicolinamido)acético de acuerdo con las formulaciones y dosis y/o régimen de dosificación descritos en la presente en la Sección 5.3 y Sección 5.7.

En determinadas realizaciones, se proporciona en la presente memoria la formulación de dosificación oral proporcionada en la presente memoria para su uso en métodos para tratar una enfermedad o trastorno en un paciente como se describe en la Sección 5.4, mejorados estabilizando HIF-alfa (p. ej., HIF-1-alfa, HIF-2-alfa y/o HIF-3-alfa), que comprende administrar a un paciente que tiene una enfermedad o trastorno mejorados estabilizando HIF-alfa una cantidad eficaz o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo de acuerdo con las formulaciones y la dosis y/o régimen de dosificación descritos en la presente memoria en la Sección 5.3 y la Sección 5.7. En algunas de dichas realizaciones, la dosis diaria es de aproximadamente 150 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 450 mg, aproximadamente 600 mg o aproximadamente 750 mg de ácido {[5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridin-2-carbonil]amino}acético. En algunas de dichas realizaciones, la dosis diaria es de aproximadamente 150 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 450 mg o aproximadamente 600 mg. Como también se describe en la presente memoria, la dosis diaria es de aproximadamente 150 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 450 mg, aproximadamente 600 mg o aproximadamente 750 mg de ácido 2-(5-(3-fluorofenil)-3-hidroxipicolinamido)acético. Estas dosis diarias pueden administrarse por vía oral, una vez al día, dos veces al día, o tres veces al día, preferiblemente una vez al día. También se describen en la presente memoria métodos para tratar o prevenir una enfermedad o trastorno mejorados mediante la estabilización de HIF-1 -alfa, que comprende administrar a un paciente que tiene una enfermedad o trastorno mejorado mediante la estabilización de HIF-1-alfa una cantidad eficaz de ácido 5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridin-2-carbonil]amino}acético de acuerdo con las formulaciones y dosis y/o régimen de dosificación descritos en la presente memoria en la Sección 5.3 y la Sección 5.7. También se describen en la presente memoria métodos para tratar o prevenir una enfermedad o trastorno mejorados mediante la estabilización de HIF-1-alfa, que comprende administrar a un paciente que tiene una enfermedad o trastorno mejorado mediante la estabilización de HIF-1-alfa una cantidad eficaz de ácido 2-(5-(3-fluorofenil)-3-hidroxipicolinamido)acético de acuerdo con las formulaciones y dosis y/o régimen de dosificación descritos en la presente en la Sección 5.3 y Sección 5.7. También se describen en la presente memoria métodos para tratar o prevenir una enfermedad o trastorno mejorados mediante la estabilización de HIF-2-alfa, que comprende administrar a un paciente que tiene una enfermedad o trastorno mejorado mediante la inhibición de HIF-2-alfa una cantidad eficaz de ácido 5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridin-2-carbonil]amino}acético de acuerdo con las formulaciones y dosis y/o régimen de dosificación descritos en la presente memoria en la Sección 5.3 y la Sección 5.7. También se describen en la presente memoria métodos para tratar o prevenir una enfermedad o trastorno mejorados mediante la estabilización de HIF-2-alfa, que comprende administrar a un paciente que tiene una enfermedad o trastorno mejorado mediante la inhibición de HIF-2-alfa una cantidad eficaz de ácido 2-(5-(3-fluorofenil)-3-hidroxipicolinamido)acético de acuerdo con las formulaciones y dosis y/o régimen de dosificación descritos en la presente en la Sección 5.3 y Sección 5.7.

En algunas de dichas realizaciones, se proporciona en la presente memoria la formulación de dosificación oral proporcionada en la presente memoria para su uso en métodos para tratar una enfermedad o trastorno en un paciente como se describe en la Sección 5.4, mejorados estabilizando HIF-3-alfa, que comprende administrar a un paciente que tiene una enfermedad o trastorno mejorado mediante la estabilización de HIF-3-alfa una cantidad eficaz de ácido 5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridin-2-carbonil]amino}acético de acuerdo con las formulaciones y dosis y/o régimen de dosificación descritos en la presente memoria en la Sección 5.3 y la Sección 5.7. También se describen en la presente memoria tratar o prevenir una enfermedad o trastorno mejorados mediante la estabilización de HIF-3-alfa, que comprende administrar a un paciente que tiene una enfermedad o trastorno mejorado mediante la estabilización de HIF-3-alfa una cantidad eficaz de ácido 2-(5-(3-fluorofenil)-3-hidroxipicolinamido)acético de acuerdo con las formulaciones y dosis y/o régimen de dosificación descritos en la presente en la Sección 5.3 y Sección 5.7.

En determinadas realizaciones, se proporcionan en la presente memoria la formulación de dosificación oral proporcionada en la presente memoria para su uso en métodos de tratamiento de una enfermedad o afección relacionadas con la producción endógena disminuida de eritropoyetina (EPO) en un paciente, como se describe en la Sección 5.4, que comprende administrar a un paciente que padece una enfermedad o trastorno relacionado con la producción endógena disminuida de EPO una cantidad eficaz de Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, o hidrato del mismo de acuerdo con las formulaciones y dosis y/o regímenes de dosificación descritos en la presente memoria en la Sección 5.3 y la Sección 5.7. En algunas de dichas realizaciones, la dosis diaria es de aproximadamente 150 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 450 mg, aproximadamente 600 mg o aproximadamente 750 mg de ácido {[5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridin-2-carbonil]amino}acético. Como también se describe en esta memoria, la dosis diaria es de aproximadamente 150 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 450 mg, aproximadamente 600 mg o aproximadamente 750 mg de ácido 2-(5-(3-fluorofenil)-3-hidroxipicolinamido)acético. Estas dosis diarias pueden administrarse por vía oral, una vez al día, dos veces al día, o tres veces al día, preferiblemente una vez al día.

En determinadas realizaciones, se proporcionan en la presente memoria la formulación de dosificación oral proporcionada en la presente memoria para su uso en métodos de tratamiento de la anemia (p. ej., anemia secundaria o asociada a una enfermedad renal crónica, anemia secundaria a enfermedad cardíaca crónica, anemia idiopática del envejecimiento, anemia de enfermedad crónica, síndrome mielodisplásico, fibrosis de la médula ósea, otras anemias aplásicas o displásicas, anemia inducida por quimioterapia (incluyendo quimioterapia para el tratamiento del cáncer, hepatitis C u otro tratamiento farmacológico crónico que reduce la producción de médula ósea), anemia resultante de la pérdida de sangre, anemia resultante de la deficiencia de hierro, anemia resultante de la deficiencia de vitamina B 12, enfermedad de células falciformes o talasemia), que comprende administrar a un paciente que tiene anemia una cantidad eficaz de Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo de acuerdo con las formulaciones y la dosis y/o régimen de dosificación descritos en la presente memoria en la Sección 5.3 y la Sección 5.7. En determinadas realizaciones, se proporcionan en la presente memoria las formulaciones de dosificación oral proporcionadas en la presente memoria para su uso en métodos de tratar la anemia, tal como anemia secundaria a enfermedad renal crónica, que comprende administrar a un paciente que tiene anemia una cantidad eficaz de ácido 5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridin-2-carbonil]amino}acético. También se describen en la presente memoria métodos para tratar la anemia, tal como anemia secundaria a enfermedad renal crónica, que comprende administrar a un paciente que tiene anemia una cantidad eficaz de ácido 2-(5-(3-fluorofenil)-3-hidroxipicolinamido)acético. También se describen en la presente memoria métodos para tratar la anemia, tal como anemia secundaria a enfermedad renal crónica no dependiente de diálisis, que comprende administrar a un paciente que tiene anemia una cantidad eficaz de ácido 2-(5-(3-fluorofenil)-3-hidroxipicolinamido)acético. En algunas de dichas realizaciones, la dosis diaria es de aproximadamente 150 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 450 mg, aproximadamente 600 mg o aproximadamente 750 mg de ácido {[5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridin-2-carbonil]amino}acético. Como también se describe en esta memoria, la dosis diaria es de aproximadamente 150 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 450 mg, aproximadamente 600 mg o aproximadamente 750 mg de ácido 2-(5-(3-fluorofenil)-3-hidroxipicolinamido)acético. Estas dosis diarias pueden administrarse por vía oral, una vez al día, dos veces al día, o tres veces al día, preferiblemente una vez al día.

En determinadas realizaciones, se proporcionan en la presente memoria la formulación de dosificación oral proporcionada en la presente memoria para su uso en un método de tratamiento de la anemia secundaria a la enfermedad renal crónica (CKD), incluyendo CKD no dependiente de diálisis, en un paciente, por ejemplo, como se describe en la Sección 5.4, que comprende administrar a un paciente que tiene anemia secundaria a CKD una cantidad eficaz de Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo de acuerdo con las formulaciones y la dosis y/o régimen de dosificación descritos en la presente memoria en la Sección 5.3 y la Sección 5.7. En algunas de dichas realizaciones, la dosis diaria es de aproximadamente 150 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 450 mg, aproximadamente 600 mg o aproximadamente 750 mg de ácido {[5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridin-2-carbonil]amino}acético. Como también se describe en esta memoria, la dosis diaria es de aproximadamente 150 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 450 mg, aproximadamente 600 mg o aproximadamente 750 mg de ácido 2-(5-(3-fluorofenil)-3-hidroxipicolinamido)acético. Estas dosis diarias pueden administrarse por vía oral, una vez al día, dos veces al día, o tres veces al día, preferiblemente una vez al día. En determinadas realizaciones, la dosis diaria se administra una vez al día. En determinadas realizaciones, la CKD es una enfermedad renal crónica en fase 1, 2, 3, 4 o 5. En algunas de dichas realizaciones, la CKD es una enfermedad renal crónica en fase 3, 4 o 5. En determinadas realizaciones, la CKD es una enfermedad renal crónica en fase 1. En determinadas realizaciones, la CKD es una enfermedad renal crónica en fase 2. En determinadas realizaciones, la CKD es una enfermedad renal crónica en fase 3. En determinadas realizaciones, la CKD es una enfermedad renal crónica en fase 4. En determinadas realizaciones, la CKD es una enfermedad renal crónica en fase 5. En determinadas realizaciones, la enfermedad renal crónica es una enfermedad renal crónica previa a la diálisis. En determinadas realizaciones, el paciente es un paciente de diálisis y estos pacientes pueden denominarse pacientes que tienen enfermedad renal en fase terminal (ESRD). En algunas de dichas realizaciones, la anemia, tal como la anemia secundaria a CKD o ESRD puede ser refractaria al tratamiento con un agente estimulante de la eritropoyesis, incluido un producto rhEPO, tales como, epoetina alfa, epoetina beta, darbepoetina o peginesatida. En determinadas realizaciones, el paciente ha sido tratado previamente por anemia, mientras que en determinadas realizaciones alternativas, el paciente no ha sido tratado previamente por anemia.

También se describen en la presente memoria métodos para tratar o prevenir una enfermedad o trastorno relacionado con la angiogénesis en un paciente, por ejemplo, como se describe en la Sección 5.4, que comprende administrar a un paciente que tiene una enfermedad o trastorno relacionado con la angiogénesis una cantidad eficaz de un compuesto que tiene una estructura de Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), Fórmula (IV) o de Fórmula (V) o un compuesto seleccionado de Compuesto 1, Compuesto 2, Compuesto 3, Compuesto 4, Compuesto 5, Compuesto 6, Compuesto 7, Compuesto 8, Compuesto 9, Compuesto 10, Compuesto 11, Compuesto 12, Compuesto 13, Metabolito 1 o Metabolito 2 o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, o hidrato del mismo (específicamente, ácido 5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridin-2-carbonil]amino}acético o ácido 2-(5-(3-fluorofenil)-3-hidroxipicolinamido)acético) de acuerdo con las formulaciones y dosis y/o régimen de dosificación descritos en la presente memoria en la Sección 5.3 y la Sección 5.7. También se describen en la presente memoria métodos para regular la angiogénesis, que comprende administrar a un paciente una cantidad eficaz de ácido 5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridin-2-carbonil]amino}acético de acuerdo con la dosis y/o régimen de dosificación descritos en la presente memoria. También se describen en la presente memoria métodos para regular la angiogénesis, que comprende administrar a un paciente una cantidad eficaz de ácido 2-(5-(3-fluorofenil)-3-hidroxipicolinamido)acético de acuerdo con la dosis y/o régimen de dosificación descritos en la presente memoria. Por ejemplo, la dosis diaria es de aproximadamente 150 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 450 mg, aproximadamente 600 mg o aproximadamente 750 mg de ácido {[5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridin-2-carbonil]amino}acético. Por ejemplo, la dosis diaria es de aproximadamente 150 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 450 mg, aproximadamente 600 mg o aproximadamente 750 mg de ácido 2-(5-(3-fluorofenil)-3-hidroxipicolinamido)acético. Por ejemplo, la dosis diaria es de aproximadamente 150 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 450 mg o aproximadamente 600 mg. Tales dosis diarias pueden administrarse por vía oral, una vez al día, dos veces al día, o tres veces al día, preferiblemente una vez al día.

También se describen en la presente memoria métodos para tratar o prevenir enfermedades o trastornos afectados por el nivel de VEGF o GAPDH en un paciente, por ejemplo, como se describe en la Sección 5.4, que comprenden administrar a un paciente que tiene una enfermedad o trastorno afectado por el nivel de VEGF o GADPH una cantidad eficaz de un compuesto que tiene una estructura de Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), Fórmula (IV) o de Fórmula (V) o un compuesto seleccionado de Compuesto 1, Compuesto 2, Compuesto 3, Compuesto 4, Compuesto 5, Compuesto 6, Compuesto 7, Compuesto 8, Compuesto 9, Compuesto 10, Compuesto 11, Compuesto 12, Compuesto 13, Metabolito 1 o Metabolito 2 o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, o hidrato del mismo (específicamente, ácido 5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridin-2-carbonil]amino}acético o ácido 2-(5-(3-fluorofenil)-3-hidroxipicolinamido)acético) de acuerdo con las formulaciones dosis y/o régimen de dosificación descritos en la presente memoria en la Sección 5.3 y la Sección 5.7. Por ejemplo, la dosis diaria es de aproximadamente 150 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 450 mg, aproximadamente 600 mg o aproximadamente 750 mg de ácido {[5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridin-2-carbonil]amino}acético. Por ejemplo la dosis diaria es de aproximadamente 150 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 450 mg, aproximadamente 600 mg o aproximadamente 750 mg de ácido 2-(5-(3-fluorofenil)-3-hidroxipicolinamido)acético. Por ejemplo la dosis diaria es de aproximadamente 150 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 450 mg o aproximadamente 600 mg. Tales dosis diarias pueden administrarse por vía oral, una vez al día, dos veces al día, o tres veces al día, preferiblemente una vez al día.

También se describen en la presente memoria métodos para promover la cicatrización de heridas, que comprende administrar a un paciente, por ejemplo, como se describe en la Sección 5.4, que tiene una herida una cantidad eficaz de un compuesto que tiene una estructura de Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), Fórmula (IV) o de Fórmula (V) o un compuesto seleccionado de Compuesto 1, Compuesto 2, Compuesto 3, Compuesto 4, Compuesto 5, Compuesto 6, Compuesto 7, Compuesto 8, Compuesto 9, Compuesto 10, Compuesto 11, Compuesto 12, Compuesto 13, Metabolito 1 o Metabolito 2 o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, o hidrato del mismo (específicamente, ácido 5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridin-2-carbonil]amino}acético o ácido 2-(5-(3-fluorofenil)-3-hidroxipicolinamido)acético) de acuerdo con las formulaciones y dosis y/o régimen de dosificación descritos en la presente memoria en la Sección 5.3 y la Sección 5.7. Por ejemplo, la dosis diaria es de aproximadamente 150 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 450 mg, aproximadamente 600 mg o aproximadamente 750 mg de ácido {[5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridin-2-carbonil]amino}acético. Por ejemplo, la dosis diaria es de aproximadamente 150 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 450 mg, aproximadamente 600 mg o aproximadamente 750 mg de ácido 2-(5-(3-fluorofenil)-3-hidroxipicolinamido)acético. Por ejemplo, la dosis diaria es de aproximadamente 150 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 450 mg o aproximadamente 600 mg. Tales dosis diarias pueden administrarse por vía oral, una vez al día, dos veces al día, o tres veces al día, preferiblemente una vez al día.

También se describen en la presente memoria métodos para mejorar la revascularización del tejido dañado o aumentar la vasculatura en un paciente, por ejemplo, como se describe en la Sección 5.4, que comprende administrar a un paciente que tiene tejido dañado una cantidad eficaz de un compuesto que tiene una estructura de Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), Fórmula (IV) o de Fórmula (V) o un compuesto seleccionado de Compuesto 1, Compuesto 2, Compuesto 3, Compuesto 4, Compuesto 5, Compuesto 6, Compuesto 7, Compuesto 8, Compuesto 9, Compuesto 10, Compuesto 11, Compuesto 12, Compuesto 13, Metabolito 1 o Metabolito 2 o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, o hidrato del mismo (específicamente, ácido 5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridin-2-carbonil]amino}acético o ácido 2-(5-(3-fluorofenil)-3-hidroxipicolinamido)acético) de acuerdo con las formulaciones y dosis y/o régimen de dosificación descritos en la presente memoria en la Sección 5.3 y la Sección 5.7. También se describen en la presente memoria métodos para vascularizar tejido isquémico, que comprende administrar a un paciente que tiene tejido isquémico una cantidad eficaz de ácido 5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridin-2-carbonil]amino}acético de acuerdo con la dosis y/o régimen de dosificación descritos en la presente memoria. También se describen en la presente memoria métodos para vascularizar tejido isquémico, que comprende administrar a un paciente que tiene tejido isquémico una cantidad eficaz de ácido 2-(5-(3-fluorofenil)-3-hidroxipicolinamido)acético de acuerdo con las formulaciones y la dosis y/o régimen de dosificación descritos aquí en la Sección 5.3 y la Sección 5.7. Por ejemplo, la dosis diaria es de aproximadamente 150 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 450 mg, aproximadamente 600 mg o aproximadamente 750 mg de ácido {[5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridin-2-carbonil]amino}acético. Por ejemplo, la dosis diaria es de aproximadamente 150 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 450 mg, aproximadamente 600 mg o aproximadamente 750 mg de ácido 2-(5-(3-fluorofenil)-3-hidroxipicolinamido)acético. Por ejemplo, la dosis diaria es de aproximadamente 150 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 450 mg o aproximadamente 600 mg. Tales dosis diarias pueden administrarse por vía oral, una vez al día, dos veces al día, o tres veces al día, preferiblemente una vez al día.

También se describen en la presente memoria métodos para promover el crecimiento de reemplazos de injertos de piel, que comprende administrar a un paciente que tiene un injerto de piel, por ejemplo, como se describe en la Sección 5.4, una cantidad eficaz de un compuesto que tiene una estructura de Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), Fórmula (IV) o de Fórmula (V) o un compuesto seleccionado de Compuesto 1, Compuesto 2, Compuesto 3, Compuesto 4, Compuesto 5, Compuesto 6, Compuesto 7, Compuesto 8, Compuesto 9, Compuesto 10, Compuesto 11, Compuesto 12, Compuesto 13, Metabolito 1 o Metabolito 2 o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, o hidrato del mismo (específicamente, ácido 5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridin-2-carbonil]amino}acético o ácido 2-(5-(3-fluorofenil)-3-hidroxipicolinamido)acético) de acuerdo con las formulaciones y dosis y/o régimen de dosificación descritos en la presente memoria en la Sección 5.3 y la Sección 5.7. Por ejemplo, la dosis diaria es de aproximadamente 150 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 450 mg, aproximadamente 600 mg o aproximadamente 750 mg de ácido {[5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridin-2-carbonil]amino}acético. Por ejemplo, la dosis diaria es de aproximadamente 150 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 450 mg, aproximadamente 600 mg o aproximadamente 750 mg de ácido 2-(5-(3-fluorofenil)-3-hidroxipicolinamido)acético. Por ejemplo, la dosis diaria es de aproximadamente 150 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 450 mg o aproximadamente 600 mg. Tales dosis diarias pueden administrarse por vía oral, una vez al día, dos veces al día, o tres veces al día, preferiblemente una vez al día.

También se describen en la presente memoria métodos para promover la reparación de tejidos en el contexto de la regeneración tisular guiada (GTR), que comprende administrar a un paciente, por ejemplo, como se describe en la Sección 5.4, una cantidad eficaz de un compuesto que tiene una estructura de Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), Fórmula (IV) o de Fórmula (V) o un compuesto seleccionado de Compuesto 1, Compuesto 2, Compuesto 3, Compuesto 4, Compuesto 5, Compuesto 6, Compuesto 7, Compuesto 8, Compuesto 9, Compuesto 10, Compuesto 11, Compuesto 12, Compuesto 13, Metabolito 1 o Metabolito 2 o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, o hidrato del mismo (específicamente, ácido 5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridin-2-carbonil]amino}acético o ácido 2-(5-(3-fluorofenil)-3-hidroxipicolinamido)acético) de acuerdo con las formulaciones y dosis y/o régimen de dosificación descritos en la presente memoria en la Sección 5.3 y la Sección 5.7. Por ejemplo, la dosis diaria es de aproximadamente 150 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 450 mg, aproximadamente 600 mg o aproximadamente 750 mg de ácido {[5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridin-2-carbonil]amino}acético. Por ejemplo, la dosis diaria es de aproximadamente 150 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 450 mg, aproximadamente 600 mg o aproximadamente 750 mg de ácido 2-(5-(3-fluorofenil)-3-hidroxipicolinamido)acético. Por ejemplo, la dosis diaria es de aproximadamente 150 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 450 mg o aproximadamente 600 mg. Tales dosis diarias pueden administrarse por vía oral, una vez al día, dos veces al día, o tres veces al día, preferiblemente una vez al día.

También se describen en la presente memoria métodos para tratar o prevenir una enfermedad o trastorno seleccionado de retinopatía diabética, degeneración macular, cáncer, anemia de células falciformes, sarcoide, sífilis, pseudoxantoma elástico, enfermedad de Paget, oclusión venosa, oclusión arterial, enfermedad carotídea obstructiva, uveítis/vitritis crónica, infecciones por micobacterias, enfermedad de Lyme, lupus eritematoso sistémico, retinopatía de prematuridad, enfermedad de Eales, enfermedad de Behcet, infecciones que provocan retinitis o coroiditis, presunta histoplasmosis ocular, enfermedad de Best, miopía, fosas ópticas, enfermedad de Stargardt, pars planitis, desprendimiento crónico de retina, síndrome de hiperviscosidad, toxoplasmosis, complicaciones traumáticas posteriores al láser, enfermedades asociadas con rubeosis y vitreorretinopatía proliferativa, enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa, psoriasis, sarcoidosis, artritis reumatoide, hemangiomas, enfermedad de Osler-Weber-Rendu o telangiectasia hemorrágica hereditaria, tumores sólidos o transmitidos por la sangre, síndrome de inmunodeficiencia adquirida, isquemia del músculo esquelético y del miocardio, accidente cerebrovascular, enfermedad de la arteria coronaria, enfermedad vascular periférica y enfermedad de las arterias coronarias, que comprende administrar a un paciente que tiene una enfermedad o trastorno tal una cantidad eficaz de un compuesto que tiene una estructura de Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), Fórmula (IV) o de Fórmula (V) o un compuesto seleccionado de Compuesto 1, Compuesto 2, Compuesto 3, Compuesto 4, Compuesto 5, Compuesto 6, Compuesto 7, Compuesto 8, Compuesto 9, Compuesto 10, Compuesto 11, Compuesto 12, Compuesto 13, Metabolito 1 o Metabolito 2 o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, o hidrato del mismo (específicamente, ácido 5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridin-2-carbonil]amino}acético o ácido 2-(5-(3-fluorofenil)-3-hidroxipicolinamido)acético) de acuerdo con las formulaciones y/o dosificaciones y/o dosis y/o regímenes de dosificación descritos en la presente memoria en la Sección 5.3 y la Sección 5.7. Por ejemplo, la dosis diaria es de aproximadamente 150 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 450 mg, aproximadamente 600 mg o aproximadamente 750 mg de ácido {[5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridin-2-carbonil]amino}acético. Por ejemplo, la dosis diaria es de aproximadamente 150 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 450 mg, aproximadamente 600 mg o aproximadamente 750 mg de ácido 2-(5-(3-fluorofenil)-3-hidroxipicolinamido)acético. Por ejemplo, la dosis diaria es de aproximadamente 150 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 450 mg o aproximadamente 600 mg. Tales dosis diarias pueden administrarse por vía oral, una vez al día, dos veces al día, o tres veces al día, preferiblemente una vez al día.

5.7 Dosis y regímenes de dosificación

Las dosis específicas para usos de un inhibidor de HIF prolil hidroxilasa o un estabilizador de HIF-alfa descritas en esta sección pueden administrarse de cualquier manera conocida por el experto en la técnica. Las dosis de los compuestos descritos en la presente memoria pueden tomarse por vía oral, por vía tópica o por vía intravenosa. Las dosis de los compuestos descritos en la presente memoria pueden tomarse en ayunas, junto con líquidos o junto con alimentos de cualquier tipo. En realizaciones específicas, pueden tomarse dosis de los compuestos descritos en la presente memoria o 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12 horas después de una comida, o 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12 horas antes de una comida. Las dosis de los compuestos descritos en la presente memoria pueden tomarse en cualquier momento del día. En determinadas realizaciones, las dosis repetidas se administran a la misma hora durante el día. En determinadas realizaciones, las dosis se administran por la mañana, alrededor del mediodía o por la noche. En determinadas realizaciones, las dosis se administran entre las 4.00 am y las 2.00 pm. En determinadas realizaciones, las dosis se administran entre las 5.00 am y las 1.00 pm. En determinadas realizaciones, las dosis se administran entre las 6.00 am y las 12.00 de la noche. En determinadas realizaciones, las dosis se administran entre las 7.00 am y las 11.00 am. En determinadas realizaciones, las dosis se administran entre las 8.00 am y las 10.00 am. En determinadas realizaciones, las dosis se administran antes, durante o después del desayuno. Los regímenes de administración y dosificación pueden ajustarse como se describe en la presente memoria.

En una realización específica, un sujeto se trata inicialmente con 3 comprimidos de 150 mg de compuesto 1 diariamente (450 mg/día). Los niveles de dosis del compuesto incluyen 150, 300, 450 y 600 mg. En lo sucesivo, el medicamento se toma una vez al día durante el transcurso del tratamiento. El sujeto debe tomar el medicamento del estudio con 4 onzas de agua u otra bebida oral, independientemente de la ingesta de alimentos. La dosis se toma aproximadamente a la misma hora cada día, preferiblemente entre las 7 AM y las 2 PM.

En la presente memoria se describen diversos parámetros para guiar el régimen de dosificación de un inhibidor de HIF prolil hidroxilasa o un estabilizador de HIF-alfa para la prevención y/o el tratamiento de diversas enfermedades y trastornos como se describe en la Sección 5.6, tales como anemia (p. ej., anemia secundaria a enfermedad renal crónica no dependiente de diálisis). Esta sección proporciona varias dosis específicas para tales usos de un inhibidor de HIF prolil hidroxilasa o un estabilizador de HIF-alfa. En determinadas realizaciones, dicha dosis es la dosis inicial al comienzo de un tratamiento. En otras realizaciones, dicha dosis es la dosis ajustada en un momento posterior durante el curso del tratamiento. Como se describe en la presente memoria, el inhibidor de la HIF prolil hidroxilasa o un estabilizador de HIF-alfa es un compuesto que tiene una estructura de Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), Fórmula (IV) o de Fórmula (V) o un compuesto seleccionado de Compuesto 2, Compuesto 3, Compuesto 4, Compuesto 5, Compuesto 6, Compuesto 7, Compuesto 8, Compuesto 9, Compuesto 10, Compuesto 11, Compuesto 12, Compuesto 13, Metabolito 1 o Metabolito 2 o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo. En una realización específica, el compuesto es el Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo. Como se describe en la presente memoria, el compuesto es el Compuesto 7 o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo. En determinadas realizaciones, el compuesto se administra en una formulación como se describe en la Sección 5.3.

Formulaciones de dosis

En determinadas realizaciones específicas, las dosis descritas en esta Sección 5.7 son dosis en forma de una formulación que comprende componentes intragranulares, componentes extragranulares y componentes de revestimiento de película como se describe en la Sección 5.3. En una realización específica, el componente intragranular comprende aproximadamente el 60 % en peso de Compuesto 1, aproximadamente el 20 % en peso de celulosa microcristalina, aproximadamente el 3 % en peso de almidón glicolato sódico y aproximadamente el 2,8 % en peso de una hidroxipropilmetilcelulosa; en donde el componente extragranular comprende aproximadamente el 3 % en peso de un glicolato de almidón sódico, aproximadamente el 0,25 % en peso de dióxido de silicio coloidal y aproximadamente el 0,75 % en peso de estearato de magnesio; en donde el componente de revestimiento de película comprende de aproximadamente el 2,0 % a aproximadamente el 6,0 % en peso de Opadry®; y en donde el peso es el peso total de todos los componentes intragranulares y extragranulares.

En determinadas realizaciones específicas, las dosis descritas en esta Sección 5.7 son dosis en forma de una formulación que comprende componentes intragranulares, componentes extragranulares y componentes de revestimiento de película como se describe en la Sección 5.3. En una realización específica, el componente intragranular comprende aproximadamente el 65 % en peso de Compuesto 1, aproximadamente el 25 % en peso de celulosa microcristalina, aproximadamente el 3 % en peso de almidón glicolato sódico y aproximadamente el 2,8 % en peso de una hidroxipropilmetilcelulosa; en donde el componente extragranular comprende aproximadamente el 3 % en peso de un glicolato de almidón sódico, aproximadamente el 0,25 % en peso de dióxido de silicio coloidal y aproximadamente el 0,75 % en peso de estearato de magnesio; en donde el componente de revestimiento de película comprende de aproximadamente el 2,0 % a aproximadamente el 6,0 % en peso de Opadry®; y en donde el peso es el peso total de todos los componentes intragranulares y extragranulares.

En determinadas realizaciones específicas, las dosis descritas en esta Sección 5.7 son dosis en forma de una formulación que comprende componentes intragranulares, componentes extragranulares y componentes de revestimiento de película como se describe en la Sección 5.3. En una realización específica, el componente intragranular comprende aproximadamente el 70 % en peso de Compuesto 1, aproximadamente el 20 % en peso de celulosa microcristalina, aproximadamente el 3 % en peso de almidón glicolato sódico y aproximadamente el 2,8 % en peso de una hidroxipropilmetilcelulosa; en donde el componente extragranular comprende aproximadamente el 3 % en peso de un glicolato de almidón sódico, aproximadamente el 0,25 % en peso de dióxido de silicio coloidal y aproximadamente el 0,75 % en peso de estearato de magnesio; en donde el componente de revestimiento de película comprende de aproximadamente el 2,0 % a aproximadamente el 6,0 % en peso de Opadry®; y en donde el peso es el peso total de todos los componentes intragranulares y extragranulares.

En determinadas realizaciones específicas, las dosis descritas en esta Sección 5.7 son dosis en forma de una formulación que comprende componentes intragranulares, componentes extragranulares y componentes de revestimiento de película como se describe en la Sección 5.3. En una realización específica, el componente intragranular comprende aproximadamente el 75 % en peso de Compuesto 1, aproximadamente el 15 % en peso de celulosa microcristalina, aproximadamente el 3 % en peso de almidón glicolato sódico y aproximadamente el 2,8 % en peso de una hidroxipropilmetilcelulosa; en donde el componente extragranular comprende aproximadamente el 3 % en peso de un glicolato de almidón sódico, aproximadamente el 0,25 % en peso de dióxido de silicio coloidal y aproximadamente el 0,75 % en peso de estearato de magnesio; en donde el componente de revestimiento de película comprende de aproximadamente el 2,0 % a aproximadamente el 6,0 % en peso de Opadry®; y en donde el peso es el peso total de todos los componentes intragranulares y extragranulares.

Como también se describe en esta memoria, las dosis descritas en esta Sección 5.7 son dosis en forma de una formulación que comprende componentes intragranulares, componentes extragranulares y componentes de revestimiento de película como se describe en la Sección 5.3. Por ejemplo, el componente intragranular comprende aproximadamente el 80 % en peso de Compuesto 1, aproximadamente el 10 % en peso de celulosa microcristalina, aproximadamente el 3 % en peso de almidón glicolato sódico y aproximadamente el 2,8 % en peso de una hidroxipropilmetilcelulosa; en donde el componente extragranular comprende aproximadamente el 3 % en peso de un glicolato de almidón sódico, aproximadamente el 0,25 % en peso de dióxido de silicio coloidal y aproximadamente el 0,75 % en peso de estearato de magnesio; en donde el componente de revestimiento de película comprende de aproximadamente el 2,0 % a aproximadamente el 6,0 % en peso de Opadry®; y en donde el peso es el peso total de todos los componentes intragranulares y extragranulares.

5.7.1 Regímenes de dosificación

En determinadas realizaciones, se proporcionan en la presente memoria las formulaciones de dosificación oral proporcionadas en la presente memoria para su uso en métodos para tratar la anemia, tal como anemia secundaria a enfermedad renal crónica no dependiente de diálisis, que comprende administrar a un paciente como se describe en la Sección 5.4 que tiene anemia, una dosis diaria de Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo que está entre aproximadamente 100 mg y aproximadamente 1.200 mg, aproximadamente 200 mg y aproximadamente 1.000 mg, aproximadamente 400 mg y aproximadamente 800 mg, o aproximadamente 450 mg y aproximadamente 600 mg, o aproximadamente 300 mg y aproximadamente 600 mg. En determinadas realizaciones, la dosis diaria de compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo está entre aproximadamente 150 mg y aproximadamente 600 mg. En determinadas realizaciones, la dosis diaria del compuesto está entre aproximadamente 150 mg y aproximadamente 300 mg, aproximadamente 300 y aproximadamente 600 mg, o entre aproximadamente 600 mg y aproximadamente 750 mg. En determinadas realizaciones, la dosis diaria es de aproximadamente 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 450 mg, 500 mg, 550 mg, 600 mg, 650 mg, 700 mg, 750 mg, 800 mg, 850 mg, 900 mg, 950 mg, 1000 mg, 1050 mg, 1100 mg, 1150 mg o incluso aproximadamente 1200 mg de una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo. En determinadas realizaciones, la dosis diaria es de al menos aproximadamente 300 mg, al menos aproximadamente 450 mg o incluso al menos aproximadamente 600 mg. En ciertas realizaciones específicas, la dosis se administra en una formulación como se describe en la Sección 5.3.

En determinadas realizaciones, la dosis diaria es de aproximadamente 150 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 450 mg, aproximadamente 600 mg o aproximadamente 750 mg de Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo. En determinadas realizaciones, la dosis diaria es de aproximadamente 150 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 450 mg o aproximadamente 600 mg. En ciertas realizaciones, la dosis diaria no es de 240 mg, 370 mg, 500 mg o 630 mg de Compuesto 1. En determinadas realizaciones, la dosis diaria es de aproximadamente 240 mg, 370 mg, 500 mg o aproximadamente 630 mg de Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, o hidrato del mismo (específicamente, ácido {[5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridin-2-carbonil]amino}acético o ácido 2-(5-(3-fluorofenil)-3-hidroxipicolinamido) acético). Como se proporciona en la presente memoria, la dosis se administra en una formulación como se describe en la Sección 5.3.

En determinadas realizaciones, se proporcionan en la presente memoria la formulación de dosificación oral proporcionadas en la presente memoria para su uso en métodos para tratar la anemia, tal como anemia secundaria a enfermedad renal crónica no dependiente de diálisis, que comprende administrar a un paciente que tiene anemia dosis diaria de Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo, en donde el compuesto se administra de forma continua y/o indefinida. Como se proporciona en la presente memoria, la dosis se administra en una formulación como se describe en la Sección 5.3.

En determinadas realizaciones, se proporcionan en la presente memoria las formulaciones de dosificación oral proporcionadas en la presente memoria para su uso en métodos para tratar la anemia, tal como anemia secundaria a enfermedad renal crónica no dependiente de diálisis, que comprende administrar a un paciente como se describe en la Sección 5.4 que tiene anemia una dosis diaria de Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo en donde la dosis diaria es de aproximadamente 450 mg. En ciertas de tales realizaciones, una dosis diaria de aproximadamente 450 mg comprende tres formas de dosificación unitarias, tales como tres comprimidos, comprendiendo cada uno aproximadamente 150 mg de Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo. En determinadas realizaciones, una dosis diaria de aproximadamente 450 mg de Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo puede aumentarse en aproximadamente 150 mg de tal manera que la dosis diaria del compuesto sea de aproximadamente 600 mg. En determinadas realizaciones, una dosis diaria de 450 mg de Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo puede disminuirse en aproximadamente 150 mg de tal manera que la dosis diaria del compuesto sea de aproximadamente 300 mg. En determinadas realizaciones, una dosis diaria de Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo puede disminuirse en aproximadamente 300 mg de tal manera que la dosis diaria del compuesto sea de aproximadamente 150 mg. En determinadas realizaciones, la dosis diaria puede aumentarse o disminuirse en aproximadamente 75 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 125 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 175 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 225 mg, aproximadamente 250 mg, aproximadamente 275 mg o aproximadamente 300 mg. En determinadas realizaciones, la dosis diaria puede aumentarse o disminuirse en una cantidad entre aproximadamente 75 mg y 300 mg, aproximadamente 100 mg y aproximadamente 300 mg, aproximadamente 125 mg y aproximadamente 300 mg, aproximadamente 150 mg y aproximadamente 300 mg, aproximadamente 175 mg y aproximadamente 300 mg, aproximadamente 200 mg y aproximadamente 300 mg, aproximadamente 225 mg y aproximadamente 300 mg, aproximadamente 250 mg y aproximadamente 300 mg, o aproximadamente 275 mg y aproximadamente 300 mg. En determinadas realizaciones, la dosis diaria puede aumentarse o disminuirse en una cantidad entre aproximadamente 75 mg y aproximadamente 250 mg, aproximadamente 100 mg y aproximadamente 225 mg, o aproximadamente 125 mg y aproximadamente 200 mg. En ciertas de tales realizaciones, la dosis diaria no excede aproximadamente 600 mg o aproximadamente 750 mg. Como se proporciona en la presente memoria, la dosis se administra en una formulación como se describe en la Sección 5.3.

En determinadas realizaciones, se proporcionan en la presente memoria las formulaciones de dosificación oral proporcionadas en la presente memoria para su uso en métodos para tratar la anemia, tal como anemia secundaria a enfermedad renal crónica no dependiente de diálisis, que comprende administrar a un paciente como se describe en la Sección 5.4 que tiene anemia una cantidad eficaz de Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo en donde el compuesto se puede administrar de forma continua y/o indefinida, tal como durante más de 42 días consecutivos. En algunas de dichas realizaciones, una dosis diaria del compuesto es de aproximadamente 150 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 450 mg, aproximadamente 600 mg o aproximadamente 750 mg de Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo. En algunas de dichas realizaciones, la dosis diaria es de aproximadamente 150 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 450 mg o aproximadamente 600 mg. Como se proporciona en la presente memoria, la dosis se administra en una formulación como se describe en la Sección 5.3.

En determinadas realizaciones, se proporcionan en la presente memoria la formulación de dosificación oral proporcionadas en la presente memoria para su uso en métodos para tratar la anemia, tal como anemia secundaria a enfermedad renal crónica no dependiente de diálisis, que comprende administrar a un paciente como se describe en la Sección 5.4 que tiene anemia una cantidad eficaz de Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo en donde los niveles de hemoglobina de un paciente se mantienen a un nivel de al menos aproximadamente 10,0 g/dl y en o por debajo de aproximadamente 13,0 g/dl o menos. En algunas de dichas realizaciones, los niveles de hemoglobina se mantienen a un nivel de al menos aproximadamente 11,0 g/dl y en o por debajo de aproximadamente 13,0 g/dl. En algunas de dichas realizaciones, los niveles de hemoglobina se mantienen a un nivel de al menos aproximadamente 11,0 g/dl y en o por debajo de aproximadamente 12,0 g/dl. En algunas de dichas realizaciones, una dosis diaria del compuesto es de aproximadamente 150 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 450 mg, aproximadamente 600 mg o aproximadamente 750 mg de Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo. En algunas de dichas realizaciones, la dosis diaria es de aproximadamente 150 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 450 mg o aproximadamente 600 mg. Como se proporciona en la presente memoria, la dosis se administra en una formulación como se describe en la Sección 5.3.

En determinadas realizaciones, se proporcionan en la presente memoria las formulaciones de dosificación oral proporcionadas en la presente memoria para su uso en métodos para tratar la anemia, tal como anemia secundaria a enfermedad renal crónica no dependiente de diálisis, que comprende administrar a un paciente como se describe en la Sección 5.4 que tiene anemia una cantidad eficaz de Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, o hidrato del mismo en donde el nivel de hemoglobina de un paciente aumenta al menos aproximadamente 1,2 g/dl con respecto al nivel de hemoglobina inicial. En algunas de dichas realizaciones, una dosis diaria del compuesto es de aproximadamente 150 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 450 mg, aproximadamente 600 mg o aproximadamente 750 mg de Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo. En algunas de dichas realizaciones, la dosis diaria es de aproximadamente 150 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 450 mg o aproximadamente 600 mg. Como se proporciona en la presente memoria, la dosis se administra en una formulación como se describe en la Sección 5.3.

En determinadas realizaciones, la administración del Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo puede suspenderse si el nivel de hemoglobina está en o por encima de 13,0 g/dl. En algunas de dichas realizaciones, la administración del compuesto puede reanudarse una vez que el nivel de hemoglobina esté en o por debajo de 12,5 g/dl. Como se proporciona en la presente memoria, el compuesto se administra en una formulación como se describe en la Sección 5.3.

En determinadas realizaciones, se controlan los niveles de hemoglobina y se administra la dosis del Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo puede ajustarse basándose en el nivel de hemoglobina y/o el cambio en el nivel de hemoglobina. En determinadas realizaciones, la dosis puede ajustarse aumentando o reduciendo la cantidad de Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo en 150 mg o incluso en 300 mg. Como se proporciona en la presente memoria, la dosis se administra en una formulación como se describe en la Sección 5.3.

5.7.2 Ajuste de dosis

En determinadas realizaciones, la dosis puede ajustarse administrando a un paciente que tiene anemia una dosis diaria inicial de un compuesto que es ácido {[5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridin-2-carbonil]amino}acético o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo administrado en una formulación como se describe en la Sección 5.3; tomando una primera medición del nivel de hemoglobina en el paciente y, posteriormente, tomando una segunda medición del nivel de hemoglobina en el paciente, en donde si el nivel de hemoglobina en el paciente en la segunda medición es menos de aproximadamente 10,0 g/dl y el nivel de hemoglobina ha disminuido en menos de aproximadamente 0,5 g/dl en comparación con el nivel de la primera medición; o si el nivel de hemoglobina en el paciente en la segunda medición es menos de aproximadamente 10,0 g/dl y el nivel de hemoglobina ha cambiado en hasta aproximadamente 0,4 g/dl en comparación con el nivel de la primera medición; en donde si el nivel de hemoglobina en el paciente en la segunda medición está entre aproximadamente 10,0 y aproximadamente 10,9 g/dl y el nivel de hemoglobina ha disminuido en menos de aproximadamente 0,5 g/dl en comparación con el nivel de la primera medición; administrando después administrar una dosis diaria ajustada del compuesto que sea mayor que la dosis diaria inicial. En algunas de dichas realizaciones, la dosis diaria ajustada del compuesto es aproximadamente 150 mg mayor que la dosis diaria inicial.

En determinadas realizaciones, la dosis puede ajustarse administrando a un paciente que tiene anemia una dosis diaria inicial de un compuesto que es ácido {[5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridin-2-carbonil]amino}acético o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo administrado en una formulación como se describe en la Sección 5.3; tomando una primera medición del nivel de hemoglobina en el paciente y, posteriormente, tomando una segunda medición del nivel de hemoglobina en el paciente, en donde si el nivel de hemoglobina en el paciente en la segunda medición es menos de aproximadamente 10,0 g/dl y el nivel de hemoglobina ha aumentado en más de aproximadamente 1,5 g/dl en comparación con el nivel de la primera medición; en donde si el nivel de hemoglobina en el paciente en la segunda medición está entre aproximadamente 10,0 y aproximadamente 10,9 g/dl y el nivel de hemoglobina ha aumentado en más de aproximadamente 1,5 g/dl en comparación con el nivel de la primera medición; en donde si el nivel de hemoglobina en el paciente en la segunda medición está entre aproximadamente 11,0 y aproximadamente 12,2 g/dl y el nivel de hemoglobina ha aumentado entre aproximadamente 1,0 y aproximadamente 1,4 g/dl en comparación con el nivel de la primera medición; en donde si el nivel de hemoglobina en el paciente en la segunda medición está entre aproximadamente 12,3 y aproximadamente 12,9 g/dl y el nivel de hemoglobina ha disminuido en hasta aproximadamente 0,4 g/dl o ha aumentado en hasta aproximadamente 0,4 g/dl en comparación con el nivel de la primera medición; en donde si el nivel de hemoglobina en el paciente en la segunda medición está entre aproximadamente 12,3 y aproximadamente 12,9 g/dl y el nivel de hemoglobina ha aumentado en aproximadamente 0,5 a aproximadamente 0,9 g/dl en comparación con el nivel de la primera medición; administrando después administrar una dosis diaria ajustada del compuesto que sea menos que la dosis diaria inicial. En algunas de dichas realizaciones, la dosis diaria ajustada del compuesto es aproximadamente 150 mg menos que la dosis diaria inicial. En determinadas realizaciones, el nivel de dosis más bajo es de 150 mg por día. Los pacientes que ya están en el nivel de dosis más bajo continuarán con 150 mg por día a menos que su Hgb aumente a >13,0 g/dl.

En determinadas realizaciones, la dosis puede ajustarse administrando a un paciente que tiene anemia una dosis diaria inicial de un compuesto que es ácido {[5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridin-2-carbonil]amino}acético o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo administrado en una formulación como se describe en la Sección 5.3; tomando una primera medición del nivel de hemoglobina en el paciente y, posteriormente, tomando una segunda medición del nivel de hemoglobina en el paciente, en donde si el nivel de hemoglobina en el paciente en la segunda medición está entre aproximadamente 11,0 y aproximadamente 12,2 g/dl y el nivel de hemoglobina ha aumentado en más de aproximadamente 1,5 g/dl en comparación con el nivel de la primera medición; en donde si el nivel de hemoglobina en el paciente en la segunda medición está entre aproximadamente 12,3 y aproximadamente 12,9 g/dl y el nivel de hemoglobina ha aumentado entre aproximadamente 1,0 y aproximadamente 1,4 g/dl en comparación con el nivel de la primera medición; en donde si el nivel de hemoglobina en el paciente en la segunda medición está entre aproximadamente 12,3 y aproximadamente 12,9 g/dl y el nivel de hemoglobina ha aumentado en más de aproximadamente 1,5 g/dl en comparación con el nivel de la primera medición; administrando después administrar una dosis diaria ajustada del compuesto que sea menos que la dosis diaria inicial. En algunas de dichas realizaciones, la dosis diaria ajustada del compuesto es aproximadamente 300 mg menos que la dosis diaria inicial. En determinadas realizaciones, el nivel de dosis más bajo es de 150 mg por día. Los pacientes que ya están en el nivel de dosis más bajo continuarán con 150 mg por día a menos que su Hgb aumente a >13,0 g/dl.

En determinadas realizaciones, la dosis puede ajustarse administrando a un paciente que tiene anemia una dosis diaria inicial de un compuesto que es ácido {[5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridin-2-carbonil]amino}acético o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo administrado en una formulación como se describe en la Sección 5.3; tomando una primera medición del nivel de hemoglobina en el paciente y, posteriormente, tomando una segunda medición del nivel de hemoglobina en el paciente, en donde si el nivel de hemoglobina en el paciente en la segunda medición es igual a o por encima de 13,0 g/dl, administrando después administrar una dosis diaria ajustada del compuesto que sea menos que la dosis diaria inicial. En algunas de dichas realizaciones, se suspende la dosificación. En algunas de dichas realizaciones, la dosificación se suspenderá si la Hgb aumenta a >13 g/dl y no se reiniciará hasta que la Hgb se reduzca a <12,5 g/dl. Deben considerarse los factores que pueden cambiar temporalmente el nivel de Hgb antes de suspender la dosis. La Hgb se evalúa cada 2 semanas durante este período de tiempo.

En determinadas realizaciones, la dosis puede ajustarse administrando a un paciente que tiene anemia una dosis diaria inicial de un compuesto que es ácido {[5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridin-2-carbonil]amino}acético o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo; tomando una primera medición del nivel de hemoglobina en el paciente y, posteriormente, tomando una segunda medición del nivel de hemoglobina en el paciente, en donde si el nivel de hemoglobina en el paciente en la segunda medición es igual a o por encima de 12,5 g/dl, administrando después administrar una dosis diaria ajustada del compuesto que sea menos que la dosis diaria inicial. En algunas de dichas realizaciones, se suspende la dosificación. En algunas de dichas realizaciones, la dosificación se suspenderá si la Hgb aumenta a >12,5 g/dl y no se reiniciará hasta que la Hgb se reduzca a <12,0 g/dl. Deben considerarse los factores que pueden cambiar temporalmente el nivel de Hgb antes de suspender la dosis. La Hgb se evalúa cada 2 semanas durante este período de tiempo.

En determinadas realizaciones, la dosis puede ajustarse administrando a un paciente que tiene anemia una dosis diaria inicial de un compuesto que es ácido {[5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridin-2-carbonil]amino}acético o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo; tomando una primera medición del nivel de hemoglobina en el paciente y, posteriormente, tomando una segunda medición del nivel de hemoglobina en el paciente, en donde si el nivel de hemoglobina en el paciente en la segunda medición es igual o superior a 13,0 g/dl si el paciente es un hombre adulto o 12,5 g/dl si el paciente es una mujer adulta, administrando después administrar una dosis diaria ajustada del compuesto que sea menos que la dosis diaria inicial. En algunas de dichas realizaciones, se suspende la dosificación. En algunas de dichas realizaciones, la dosificación se suspenderá si la Hgb aumenta a > 13,0 g/dl si el paciente es un hombre adulto o a > 12,5 g/dl si el paciente es una mujer adulta, y no se reiniciará hasta que la Hgb se reduzca a <12,5 dg/dl si el paciente es un hombre adulto o <12,0 g/dl si el paciente es una mujer adulta. Deben considerarse los factores que pueden cambiar temporalmente el nivel de Hgb antes de suspender la dosis. La Hgb se evalúa cada 2 semanas durante este período de tiempo.

En determinadas realizaciones, la dosis puede ajustarse administrando a un paciente que tiene anemia una dosis diaria inicial de un compuesto que es ácido {[5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridin-2-carbonil]amino}acético o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo administrado en una formulación como se describe en la Sección 5.3; tomando una primera medición del nivel de hemoglobina en el paciente y, posteriormente, tomando una segunda medición del nivel de hemoglobina en el paciente, en donde si el nivel de hemoglobina en el paciente en la segunda medición es menos de aproximadamente 9,5 a 10,5 g/dl o de aproximadamente 9,75 a 10,25 g/dl y el nivel de hemoglobina ha disminuido menos de aproximadamente 0,2 a 0,8, de aproximadamente 0,3 a 0,7 o de aproximadamente 0,4 a 0,6 g/dl en comparación con el nivel en la primera medición; o si el nivel de hemoglobina en el paciente en la segunda medición es menos de aproximadamente 9,5 a 10,5 g/dl o de aproximadamente 9,75 a 10,25 g/dl y el nivel de hemoglobina ha cambiado en hasta aproximadamente 0,1 a 0,7, de aproximadamente 0,2 a 0,6 o de aproximadamente 0,3 a 0,5 g/dl en comparación con el nivel en la primera medición; o si el nivel de hemoglobina en el paciente en la segunda medición está entre aproximadamente 9,5 y 10,5 g/dl o de aproximadamente 9,75 a 10,25 g/dl y de aproximadamente 10,4 a 11,4 g/dl o de aproximadamente 10,65 a 11,15 g/dl y el nivel de hemoglobina ha disminuido en menos de aproximadamente 0,2 a 0,8, de aproximadamente 0,3 a 0,7 o de aproximadamente 0,4 a 0,6 g/dl en comparación con el nivel en la primera medición; administrando después administrar una dosis diaria ajustada del compuesto que sea mayor que la dosis diaria inicial. En algunas de dichas realizaciones, la dosis diaria ajustada del compuesto es aproximadamente 150 mg mayor que la dosis diaria inicial.

En determinadas realizaciones, la dosis puede ajustarse administrando a un paciente que tiene anemia una dosis diaria inicial de un compuesto que es ácido {[5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridin-2-carbonil]amino}acético o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo administrado en una formulación como se describe en la Sección 5.3; tomando una primera medición del nivel de hemoglobina en el paciente y, posteriormente, tomando una segunda medición del nivel de hemoglobina en el paciente, en donde si el nivel de hemoglobina en el paciente en la segunda medición es menos de aproximadamente 9,5 a 10,5 g/dl o de aproximadamente 9,75 a 10,25 g/dl y el nivel de hemoglobina ha aumentado en más de aproximadamente 1,2 a 1,8, de aproximadamente 1,3 a 1,7 o de aproximadamente 1,4 a 1,6 g/dl en comparación con el nivel en la primera medición; o si el nivel de hemoglobina en el paciente en la segunda medición está entre aproximadamente 9,5 y 10,5 o de aproximadamente 9,75 a 10,25 g/dl y de aproximadamente 10,4 a 11,4 g/dl o de aproximadamente 10,65 a 11,15 g/dl y el nivel de hemoglobina ha aumentado en más de aproximadamente 1,2 a 1,8, de aproximadamente 1,3 a 1,7 o de aproximadamente 1,4 a 1,6 g/dl en comparación con el nivel en la primera medición; o si el nivel de hemoglobina en el paciente en la segunda medición está entre aproximadamente 10,5 y 11,5 g/dl o de aproximadamente 10,75 a 11,25 g/dl y de aproximadamente 11,7 a 12,7 g/dl o de aproximadamente 11,95 a 12,45 g/dl y el nivel de hemoglobina ha aumentado entre aproximadamente 0,7 y 1,3, de aproximadamente 0,8 a 1,2, o de aproximadamente 0,9 a 1,1 g/dl y de aproximadamente 1,1 a 1,7, de aproximadamente 1,2 a 1,6 o de aproximadamente 1,3 a 1,5 g/dl en comparación con el nivel en la primera medición; o si el nivel de hemoglobina en el paciente en la segunda medición está entre aproximadamente 11, 8 a 12,8 g/dl o aproximadamente 12,05 a 12,55 g/dl y aproximadamente 12,4 a 13,9 g/dl o aproximadamente 12,65 a 13,15 g/dl y el nivel de hemoglobina ha disminuido hasta aproximadamente 0,1 a 0,7, de aproximadamente 0,2 a 0,6, o de aproximadamente 0,3 a 0,5 g/dl o aumentado hasta de aproximadamente 0,1 a 0,7, de aproximadamente 0,2 a 0,6 o de aproximadamente 0,3 a 0,5 g/dl en comparación con la primera medición; o si el nivel de hemoglobina en el paciente en la segunda medición está entre aproximadamente 11,8 y 12,8 g/dl o de aproximadamente 12,05 a 12,55 g/dl y de aproximadamente 12,4 a 13,9 g/dl o aproximadamente 12,65 a 13,15 g/dl y el nivel de la hemoglobina ha aumentado de aproximadamente 0,2 a 0,8, de aproximadamente 0,3 a 0,7, o de aproximadamente 0,4 a 0,6 a aproximadamente 0,6 a 1,2, de aproximadamente 0,7 a 1,1, o aproximadamente 0, 8 a 1,0 g/dl en comparación con el nivel en la primera medición; administrando después administrar una dosis diaria ajustada del compuesto que sea menos que la dosis diaria inicial. En algunas de dichas realizaciones, la dosis diaria ajustada del compuesto es aproximadamente 150 mg menos que la dosis diaria inicial. En determinadas realizaciones, el nivel de dosis más bajo es de 150 mg por día. Los pacientes que ya están en el nivel de dosis más bajo continuarán con 150 mg por día a menos que su Hgb aumente a > 12,0, 12,5 o 13,0 g/dl.

En determinadas realizaciones, la dosis puede ajustarse administrando a un paciente que tiene anemia una dosis diaria inicial de un compuesto que es ácido {[5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridin-2-carbonil]amino}acético o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo administrado en una formulación como se describe en la Sección 5.3; tomando una primera medición del nivel de hemoglobina en el paciente y, posteriormente, tomando una segunda medición del nivel de hemoglobina en el paciente, en donde si el nivel de hemoglobina en el paciente en la segunda medición está entre aproximadamente 10,5 y 11,5 g/dl o de aproximadamente 10,75 a 11,25 g/dl y de aproximadamente 11,7 a 12,7 g/dl o de aproximadamente 11,95 a 12,45 g/dl y el nivel de hemoglobina ha aumentado en más de aproximadamente 1,2 a 1,8, de aproximadamente 1,3 a 1,7 o de aproximadamente 1,4 a 1,6 g/dl en comparación con el nivel en la primera medición; o si el nivel de hemoglobina en el paciente en la segunda medición está entre aproximadamente 11,8 y 12,8 g/dl o de aproximadamente 12,05 a 12,55 g/dl y de aproximadamente 12,4 a 13,9 g/dl o de aproximadamente 12,65 a 13,15 g/dl y el nivel de hemoglobina ha aumentado entre aproximadamente 0,7 y 1,3, de aproximadamente 0,8 a 1,2, o de aproximadamente 0,9 a 1,1 g/dl y de aproximadamente 1,1 a 1,7, de aproximadamente 1,2 a 1,6 o de aproximadamente 1,3 a 1,5 g/dl en comparación con el nivel en la primera medición; o si el nivel de hemoglobina en el paciente en la segunda medición está entre aproximadamente 11,8 y 12,8 g/dl o de aproximadamente 12,05 a 12,55 g/dl y de aproximadamente 12,4 a 13,9 g/dl o de aproximadamente 12,65 a 13,15 g/dl y el nivel de hemoglobina ha aumentado en más de aproximadamente 1,2 a 1,8, de aproximadamente 1,3 a 1,7 o de aproximadamente 1,4 a 1,6 g/dl en comparación con el nivel en la primera medición; administrando después administrar una dosis diaria ajustada del compuesto que sea menos que la dosis diaria inicial. En algunas de dichas realizaciones, la dosis diaria ajustada del compuesto es aproximadamente 300 mg menos que la dosis diaria inicial. En determinadas realizaciones, el nivel de dosis más bajo es de 150 mg por día. Los pacientes que ya están en el nivel de dosis más bajo continuarán con 150 mg por día a menos que su Hgb aumente a > 12,0, 12,5 o 13,0 g/dl.

En determinadas realizaciones, la dosis puede ajustarse administrando a un paciente que tiene anemia una dosis diaria inicial de un compuesto que es ácido {[5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridin-2-carbonil]amino}acético o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo administrado en una formulación como se describe en la Sección 5.3; tomando una primera medición del nivel de hemoglobina en el paciente y, posteriormente, tomando una segunda medición del nivel de hemoglobina en el paciente, en donde si el nivel de hemoglobina en el paciente en la segunda medición es igual a o por encima de 11,0, 11,5, 12,0, 12,5, 13,0, 13,5, o 14,0 g/dl, administrando después administrar una dosis diaria ajustada del compuesto que sea menos que la dosis diaria inicial. En algunas de dichas realizaciones, se suspende la dosificación. En algunas de dichas realizaciones, la dosificación se suspenderá si la Hgb aumenta a > 11,0, 11,5, 12,0, 12,5, 13,0, 13,5 o 14,0 g/dl, y no se reiniciará hasta que la Hgb se reduzca a < 10,5, 11,0, 11,5, 12,0, 12,5, 13,0 o 13,5 g/dl. Deben considerarse los factores que pueden cambiar temporalmente el nivel de Hgb antes de suspender la dosis. La Hgb se evalúa cada 2 semanas durante este período de tiempo.

En determinadas realizaciones, la dosis puede ajustarse administrando a un paciente que tiene anemia una dosis diaria inicial de un compuesto que es ácido {[5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridin-2-carbonil]amino}acético o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo administrado en una formulación como se describe en la Sección 5.3; tomando una primera medición del nivel de hemoglobina en el paciente y, posteriormente, tomando una segunda medición del nivel de hemoglobina en el paciente, en donde si el nivel de hemoglobina en el paciente en la segunda medición es igual a o por encima de 10,5, 11,0, 11,5, 12,0, 12,5, 13,0 o 13,5 g/dl, administrando después administrar una dosis diaria ajustada del compuesto que sea menos que la dosis diaria inicial. En algunas de dichas realizaciones, se suspende la dosificación. En algunas de dichas realizaciones, la dosificación se suspenderá si la Hgb aumenta a > 10,5, 11,0, 11,5, 12,0, 12,5, 13,0 o 13,5 g/dl, y no se reiniciará hasta que la Hgb se reduzca a < 10,0, 10.5, 11,0, 11,5, 12,0, 12,5 o 13,0 g/dl. Deben considerarse los factores que pueden cambiar temporalmente el nivel de Hgb antes de suspender la dosis. La Hgb se evalúa cada 2 semanas durante este período de tiempo.

En determinadas realizaciones, la dosis puede ajustarse administrando a un paciente que tiene anemia una dosis diaria inicial de un compuesto que es ácido {[5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridin-2-carbonil]amino}acético o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo administrado en una formulación como se describe en la Sección 5.3; tomando una primera medición del nivel de hemoglobina en el paciente y, posteriormente, tomando una segunda medición del nivel de hemoglobina en el paciente, en donde si el nivel de hemoglobina en el paciente en la segunda medición es igual o por encima de 11,0, 11,5, 12,0, 12,5, 13,0, 13,5 o 14,0 g/dl si el paciente es un hombre adulto o 10,5, 11,0, 11,5, 12,0, 12,5, 13,0 o 13,5 g/dl si el paciente es una mujer adulta, administrando después administrar una dosis diaria ajustada del compuesto que sea menos que la dosis diaria inicial. En algunas de dichas realizaciones, se suspende la dosificación. En algunas de dichas realizaciones, la dosificación se suspenderá si la Hgb aumenta a > 11,0, 11,5, 12,0, 12,5, 13,0, 13,5 o 14,0 g/dl si el paciente es un hombre adulto o > 10,5, 11,0, 11,5, 12,0, 12.5, 13,0 o 13,5 g/dl si el paciente es una mujer adulta, y no se reiniciará hasta que la Hgb se reduzca a < 10,5, 11,0, 11.5, 12,0, 12,5, 13,0 o 13,5 g/dl si el paciente es un hombre adulto o < 10,0, 10,5, 11,0, 11,5, 12,0, 12,5 o 13,0 g/dl si el paciente es una mujer adulta. Deben considerarse los factores que pueden cambiar temporalmente el nivel de Hgb antes de suspender la dosis. La Hgb se evalúa cada 2 semanas durante este período de tiempo. Los métodos de ajuste de dosis descritos en la presente memoria pueden aplicarse en regímenes de tratamiento usando cualquier compuesto descrito en la presente memoria, o cualquier combinación de los mismos.

A lgoritmo de dosificación

En determinadas realizaciones, la dosis puede ajustarse administrando a un paciente que tiene anemia una dosis diaria inicial de un compuesto como se describe en la Sección 5.2 administrado en una formulación como se describe en la Sección 5.3 (específicamente, Formulación 1 o 2; véase la Sección 6.2), tomando una primera medición del nivel de hemoglobina en el paciente y posteriormente tomando una segunda medición del nivel de hemoglobina en el paciente, y ajustando la dosis como se describe a continuación. En determinadas realizaciones, la primera medición es una medición del valor inicial. En determinadas realizaciones, la dosis puede ajustarse administrando a un paciente que tiene anemia una dosis diaria inicial de un compuesto que es el Compuesto 1 administrado en una formulación como se describe en la Sección 5.3, tomando una primera medición del nivel de hemoglobina en el paciente y posteriormente tomando una segunda medición del nivel de hemoglobina en el paciente, y ajustando la dosis como se describe a continuación.

En determinadas realizaciones, los niveles de hemoglobina pueden determinarse y controlarse, p. ej., a través de un sistema de monitorización de Hgb en el punto de atención HemoCue®, durante todo el estudio para determinar si se ajustará la dosis de la medicación del estudio. En determinadas realizaciones, la Hgb puede obtenerse a través de HemoCue® cada 2 semanas para monitorizar el ajuste de la dosis. En determinadas realizaciones, la Hgb puede obtenerse a través de HemoCue® cada 4 semanas, a menos que esté clínicamente indicado o se justifique un control más frecuente en función de los cambios de dosis. En determinadas realizaciones, la Hgb se puede obtenerse a través de HemoCue® cada 4, 6, 8, 10, 12 o 16 semanas. En determinadas realizaciones, la hemoglobina también se puede evaluar con un hemograma completo (CBC) a través del laboratorio central para evaluaciones de efectividad y seguridad; sin embargo, los ajustes de dosis se basan en el valor local de Hgb de HemoCue®. En determinadas realizaciones, el objetivo es aumentar y mantener un nivel de Hgb de 10-11 g/dl. En determinadas realizaciones, el objetivo es aumentar y mantener un nivel de Hgb de 10-12 g/dl. En determinadas realizaciones, el objetivo es aumentar y mantener un nivel de Hgb de 10-13 g/dl.

En determinadas realizaciones, el Compuesto 1 se administra en una formulación como se describe en la Sección 5.3, específicamente la Formulación 1 o 2 (véase la Sección 6.2) y se dosifica de acuerdo con las siguientes directrices del algoritmo de ajuste de dosis. Cuando se ajusta la terapia, la tasa de aumento de Hgb, la tasa de declive y la variabilidad se tienen en consideración. Es posible que una sola excursión de Hgb no requiera un cambio de dosis.

5.7.3 Procedimiento de ajuste de dosis en pacientes con enfermedad renal crónica

En determinadas realizaciones, la dosificación de un Compuesto 1 se ajusta durante el transcurso del tratamiento de un paciente como se describe a continuación. En determinadas realizaciones específicas, la dosis se ajusta para corregir la anemia en un paciente. En determinadas realizaciones específicas, el paciente tiene una enfermedad renal crónica no dependiente de diálisis (NDD-CKD). En una realización específica, el Compuesto 1 se formula como Formulación 1 o Formulación 2.

En determinadas realizaciones, un valor inicial se determina inmediatamente antes de la primera administración del Compuesto 1. En determinadas realizaciones, la dosis diaria inicial administrada a los pacientes es de 300 mg/día. En determinadas realizaciones específicas, la dosis diaria inicial se administra en forma de dos comprimidos de 150 mg cada uno. En determinadas realizaciones, la dosis diaria inicial administrada a los pacientes es de 450 mg/día. En determinadas realizaciones específicas, la dosis diaria inicial se administra en forma de tres comprimidos de 150 mg cada uno. En determinadas realizaciones específicas, la dosis diaria inicial se administra por la mañana. En determinadas realizaciones específicas, la dosis diaria inicial se administra entre las 7 am y las 2 pm.

En determinadas realizaciones, la dosis diaria de Compuesto 1 no aumenta con más frecuencia que una vez cada 4 semanas durante el transcurso del tratamiento. Las disminuciones en la dosis diaria pueden producirse con mayor frecuencia, pero deben evitarse los frecuentes ajustes de dosis.

En determinadas realizaciones, si la Hgb no ha aumentado en más de 0,5 g/dl por encima del valor inicial después de 4 semanas de tratamiento, la dosis diaria del compuesto se incrementa en 150 mg/día. La dosis diaria se aumenta en 150 mg/día cada 4 semanas hasta que la Hgb esté por encima de 10,0 g/dl (la dosis máxima es de 600 mg/día). En determinadas realizaciones específicas, si la Hgb no ha aumentado en más de 0,5 g/dl por encima del valor inicial después de 4 semanas de tratamiento de un paciente con NDD-CKD con una dosis diaria de Compuesto 1, la dosis diaria del compuesto se incrementa en 150 mg/día. En determinadas realizaciones específicas, la dosis diaria del Compuesto 1 se aumenta en 150 mg/día cada 4 semanas hasta que la Hgb en el paciente con NDD-CKD esté por encima de 10,0 g/dl (la dosis máxima es de 600 mg/día).

En determinadas realizaciones, si la Hgb aumenta rápidamente durante el tratamiento (p. ej., más de 1,0 g/dl en cualquier período de 2 semanas), la dosis diaria se reduce en 150 mg/día. En determinadas realizaciones específicas, si la Hgb en un paciente con NDD-CKD aumenta rápidamente durante el tratamiento con una dosis diaria de Compuesto 1 (p. ej., más de 1,0 g/dl en cualquier período de 2 semanas), la dosis diaria se reduce en 150 mg/día.

En determinadas realizaciones, si la Hgb cae por debajo de 10,0 g/dl, la dosis diaria se aumenta en 150 mg/día. En determinadas realizaciones específicas, si la Hgb en un paciente con NDD-CKD cae por debajo de 10,0 g/dl durante el tratamiento con una dosis de Compuesto 1, la dosis diaria se aumenta en 150 mg/día.

En determinadas realizaciones, si el nivel de Hgb excede los 11,0 g/dl, el tratamiento se interrumpe hasta que la Hgb disminuya a 10,5 g/dl o menos. En lo sucesivo, se reanuda la dosificación con una dosis diaria reducida en 150 mg/día. En determinadas realizaciones específicas, si el nivel de Hgb en un paciente con NDD-CKD excede los 11,0 g/dl, el tratamiento con el Compuesto 1 se interrumpe hasta que la Hgb disminuya a 10,5 g/dl o menos. En lo sucesivo, la dosificación con el Compuesto 1 se reanuda con una dosis diaria reducida en 150 mg/día.

En determinadas realizaciones, si el nivel de Hgb excede los 12,0 g/dl, la dosis diaria se reduce en 150 mg. En determinadas realizaciones, si el nivel de Hgb excede los 13,0 g/dl, el tratamiento se interrumpe hasta que la Hgb disminuya a 12,5 g/dl o menos. En lo sucesivo, se reanuda la dosificación con una dosis diaria reducida en 150 mg/día. En determinadas realizaciones específicas, si el nivel de Hgb en un paciente con NDD-CKD excede los 12,0 g/dl durante el tratamiento con una dosis diaria de Compuesto 1, la dosis se reduce en 150 mg/día. En determinadas realizaciones específicas, si el nivel de Hgb en un paciente con NDD-CKD excede los 13,0 g/dl, el tratamiento con el Compuesto 1 se interrumpe hasta que la Hgb disminuya a 12,5 g/dl o menos. En lo sucesivo, la dosificación con el Compuesto 1 se reanuda con una dosis diaria reducida en 150 mg/día.

En determinadas realizaciones, si se requiere un ajuste de dosis para mantener la Hgb en el nivel deseado, la dosis diaria se ajusta en 150 mg/día. En determinadas realizaciones específicas, si se requiere un ajuste de dosis del Compuesto 1 para mantener la Hgb en un paciente con NDD-CKD en el nivel deseado, la dosis diaria se ajusta en 150 mg/día.

En determinadas realizaciones, la dosificación del Compuesto 1, se ajusta durante el transcurso del tratamiento de un paciente como se describe a continuación. En determinadas realizaciones específicas, la dosis diaria se ajusta para el tratamiento de mantenimiento de la anemia en un paciente. En determinadas realizaciones específicas, el paciente tiene una enfermedad renal crónica no dependiente de diálisis (NDD-CKD). En una realización específica, el Compuesto 1 se formula como Formulación 1 o Formulación 2.

En determinadas realizaciones, la dosis diaria de Compuesto 1 administrada en una formulación como se describe en la Sección 5.3 no se aumenta con más frecuencia que una vez cada 4 semanas durante el transcurso del tratamiento. Las disminuciones en la dosis diaria pueden producirse con mayor frecuencia, pero deben evitarse los frecuentes ajustes de dosis.

En determinadas realizaciones, si se requiere ajuste de dosis para mantener la Hgb en el nivel deseado, la dosis diaria del compuesto se ajusta en 150 mg/día (la dosis diaria máxima es 600 mg/día). En determinadas realizaciones específicas, si se requiere ajuste de dosis para mantener la Hgb en el nivel deseado en un paciente con NDD-CKD, la dosis diaria del Compuesto 1 se ajusta en 150 mg/día (la dosis diaria máxima es 600 mg/día).

En determinadas realizaciones, si el nivel de Hgb excede los 12,0 g/dl, la dosis diaria se reduce en 150 mg/día. En determinadas realizaciones, si el nivel de Hgb excede los 13,0 g/dl, el tratamiento se interrumpe hasta que la Hgb disminuya a 12,5 g/dl o menos. En lo sucesivo, se reanuda la dosificación con una dosis diaria reducida en 150 mg/día. En determinadas realizaciones específicas, si el nivel de Hgb en un paciente con NDD-CKD excede los 12,0 g/dl durante el tratamiento con una dosis diaria de Compuesto 1, la dosis diaria se reduce en 150 mg/día. En determinadas realizaciones específicas, si el nivel de Hgb en un paciente con NDD-CKD excede los 13,0 g/dl, el tratamiento con el Compuesto 1 se interrumpe hasta que la Hgb disminuya a 12,5 g/dl o menos. En lo sucesivo, la dosificación con el Compuesto 1 se reanuda con una dosis diaria reducida en 150 mg/día.

En determinadas realizaciones, durante la administración del Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo administrado en una formulación como se describe en la Sección 5.3, la dosis no puede aumentarse más de una vez cada 4 semanas, pero puede reducirse con mayor frecuencia evitando frecuentes ajustes de dosis. En determinadas realizaciones, la dosis puede ajustarse administrando a un paciente que tiene anemia una dosis diaria inicial del compuesto, tomando una primera medición del nivel de hemoglobina en el paciente y, posteriormente, tomando una segunda medición del nivel de hemoglobina en el paciente 4 semanas después, y si la Hgb no ha aumentado en más de 0,5 g/dl por encima del primer valor después de 4 semanas, administrando después administrar una dosis diaria ajustada del compuesto que sea más alta que la dosis diaria inicial, p. ej., una dosis ajustada que es 150 mg más alta que la dosis inicial. En determinadas realizaciones, la dosis puede ajustarse aún más tomando 1,2, 3, 4, 5 o más mediciones posteriores del nivel de hemoglobina en el paciente, y si la Hgb no ha aumentado en más de 0,5 g/dl por encima del valor anterior, administrar al paciente una dosis diaria del compuesto superior a la dosis diaria anterior. En determinadas realizaciones, este proceso de ajuste continúa hasta que la Hgb esté por encima de 10,0 g/dl. En determinadas realizaciones, este proceso de ajuste continúa hasta que la Hgb esté por encima de 8,0 g/dl, 8,5, g/dl, 9,0 g/dl, 9,5 g/dl, 10,0 g/dl, 10,5 g/dl, 11,0 g/dl, 11,5 g/dl, 12,0 g/dl, 12,5 g/dl, 13,0 g/dl, 13,5 g/dl o 14,0 g/dl. En determinadas realizaciones, la dosis diaria máxima del compuesto es de 600 mg/día. En determinadas realizaciones, la dosis diaria máxima del compuesto es de 400 mg/día, 450 mg/día, 500 mg/día, 550 mg/día, 600 mg/día, 650 mg/día, 700 mg/día, 750 mg/día u 800 mg/día.

En determinadas realizaciones, la dosis puede ajustarse administrando a un paciente que tiene anemia una dosis diaria inicial de Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo administrado en una formulación como se describe en la Sección 5.3, tomando una primera medición del nivel de hemoglobina en el paciente y, posteriormente, tomando una segunda medición del nivel de hemoglobina en el paciente, y si la Hgb aumenta rápidamente (p. ej., en más de 1 g/dl en cualquier período de 2 semanas), administrando después administrar una dosis diaria ajustada del compuesto que sea más baja que la dosis diaria inicial, p. ej., una dosis ajustada que es 150 mg más baja que la dosis inicial.

En determinadas realizaciones, la dosis puede ajustarse administrando a un paciente que tiene anemia una dosis diaria inicial de Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo administrado en una formulación como se describe en la Sección 5.3, tomando una primera medición del nivel de hemoglobina en el paciente y posteriormente tomando una segunda medición del nivel de hemoglobina en el paciente, y si el nivel de Hgb excede los 11,0 g/dl, administrando después administrar una dosis diaria ajustada del compuesto que sea más baja que la dosis diaria inicial. En determinadas realizaciones, la dosis puede ajustarse administrando a un paciente que tiene anemia una dosis diaria inicial del compuesto, tomando una primera medición del nivel de hemoglobina en el paciente y posteriormente tomando una segunda medición del nivel de hemoglobina en el paciente, y si el nivel de Hgb excede los 11,0 g/dl, interrumpiendo después la administración de la dosis diaria hasta que la Hgb disminuya a 10,5 g/dl o menos, después posteriormente retomando el tratamiento administrando una dosis diaria ajustada del compuesto que sea más baja que la dosis diaria inicial. En determinadas realizaciones, la dosis diaria ajustada del compuesto es 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 450 mg, 500 mg, 550 mg o 600 mg. En determinadas realizaciones, la dosis diaria ajustada es 1,5 veces, 2 veces, 2,5 veces, 3 veces, 3,5 veces, 4 veces, 4,5 veces o 5 veces más alta que la dosis inicial. En determinadas realizaciones, la dosis inicial es 1,5 veces, 2 veces, 2,5 veces, 3 veces, 3,5 veces, 4 veces, 4,5 veces o 5 veces más alta que la dosis ajustada.

En determinadas realizaciones, la dosis puede ajustarse administrando a un paciente que tiene anemia una dosis diaria inicial de Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo administrado en una formulación como se describe en la Sección 5.3, tomando una primera medición del nivel de hemoglobina en el paciente y posteriormente tomando una segunda medición del nivel de hemoglobina en el paciente, y si el nivel de Hgb excede los 12,0 g/dl, administrando después administrar una dosis diaria ajustada del compuesto que sea más baja que la dosis diaria inicial. En determinadas realizaciones, la dosis puede ajustarse administrando a un paciente que tiene anemia una dosis diaria inicial del compuesto, tomando una primera medición del nivel de hemoglobina en el paciente y posteriormente tomando una segunda medición del nivel de hemoglobina en el paciente, y si el nivel de Hgb excede los 13,0 g/dl, interrumpiendo después la administración de la dosis diaria hasta que la Hgb disminuya a 12,5 g/dl o menos, después posteriormente retomando el tratamiento administrando una dosis diaria ajustada del compuesto que sea más baja que la dosis diaria inicial. En determinadas realizaciones, la dosis diaria ajustada es 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 450 mg, 500 mg, 550 mg o 600 mg. En determinadas realizaciones, la dosis diaria ajustada es 1,5 veces, 2 veces, 2,5 veces, 3 veces, 3,5 veces, 4 veces, 4,5 veces o 5 veces más alta que la dosis inicial. En determinadas realizaciones, la dosis inicial es 1,5 veces, 2 veces, 2,5 veces, 3 veces, 3,5 veces, 4 veces, 4,5 veces o 5 veces más alta que la dosis ajustada.

5.7.4 Dosis diarias

En determinadas realizaciones, la dosis diaria de compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable, el solvato o el hidrato del mismo puede aumentarse después de un período de tiempo, comenzando el día en que se administra al paciente una dosis diaria del compuesto. En determinadas realizaciones, el período de tiempo es de aproximadamente una semana a aproximadamente ocho semanas, tal como de aproximadamente dos semanas a aproximadamente siete semanas, de aproximadamente tres semanas a aproximadamente seis semanas, o de aproximadamente cuatro semanas. Como se proporciona aquí, el compuesto se administra en una formulación como se describe en la Sección 5.3.

En determinadas realizaciones, la dosis diaria de compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo puede ajustarse una vez en un período de tiempo. En determinadas realizaciones, el período de tiempo es de aproximadamente una semana a aproximadamente ocho semanas, tal como de aproximadamente dos semanas a aproximadamente siete semanas, de aproximadamente tres semanas a aproximadamente seis semanas, o de aproximadamente cuatro semanas. El compuesto se administra en una formulación como se describe en la Sección 5.3.

En determinadas realizaciones, la dosis diaria de compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo no aumenta si el nivel de hemoglobina ha aumentado en más de 1,2 g/dl en relación con un nivel de hemoglobina inicial. Como se proporciona en la presente memoria, el compuesto se administra en una formulación como se describe en la Sección 5.3.

5.7.5 Dosificación y métodos para tratar la anemia

En determinadas realizaciones, se proporcionan en la presente memoria las formulaciones de dosificación oral proporcionadas en la presente memoria para su uso en métodos para tratar la anemia, tal como anemia secundaria a enfermedad renal crónica no dependiente de diálisis, que comprende administrar a un paciente que tiene anemia una dosis diaria de Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo; medir el nivel de hemoglobina en el paciente después de la administración de la dosis diaria del compuesto y después nuevamente un período de tiempo después, en donde cuando el nivel de hemoglobina en el paciente es menos de aproximadamente 10.0 g/dl y el nivel de hemoglobina ha disminuido en menos de aproximadamente 0,5 g/dl en comparación con el nivel medido el período de tiempo antes; o cuando el nivel de hemoglobina en el paciente es menos de aproximadamente 10.0 g/dl y el nivel de hemoglobina ha cambiado hasta aproximadamente 0,4 g/dl en comparación con el nivel medido el período de tiempo antes; o cuando el nivel de hemoglobina en el paciente está entre aproximadamente 10,0 y aproximadamente 10,9 g/dl y el nivel de hemoglobina ha disminuido en menos de aproximadamente 0,5 g/dl en comparación con el nivel medido el período de tiempo antes; administrar una dosis diaria ajustada del compuesto que es aproximadamente 150 mg mayor que la dosis diaria. En algunas de dichas realizaciones, el compuesto se administra una vez al día y puede administrarse por vía oral. En determinadas realizaciones, la dosis diaria es de aproximadamente 450 mg, de tal manera que cuando la dosis diaria se aumenta en aproximadamente 150 mg, la dosis diaria ajustada es de aproximadamente 600 mg. En determinadas realizaciones, el período de tiempo es de aproximadamente una semana a aproximadamente ocho semanas, tal como de aproximadamente dos semanas a aproximadamente siete semanas, de aproximadamente tres semanas a aproximadamente seis semanas, o de aproximadamente cuatro semanas. En determinadas realizaciones, la dosis diaria puede aumentarse o disminuirse en aproximadamente 75 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 125 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 175 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 225 mg, aproximadamente 250 mg, aproximadamente 275 mg o aproximadamente 300 mg. En determinadas realizaciones, la dosis diaria puede aumentarse o disminuirse en una cantidad entre aproximadamente 75 mg y 300 mg, aproximadamente 100 mg y aproximadamente 300 mg, aproximadamente 125 mg y aproximadamente 300 mg, aproximadamente 150 mg y aproximadamente 300 mg, aproximadamente 175 mg y aproximadamente 300 mg, aproximadamente 200 mg y aproximadamente 300 mg, aproximadamente 225 mg y aproximadamente 300 mg, aproximadamente 250 mg y aproximadamente 300 mg, o aproximadamente 275 mg y aproximadamente 300 mg. En determinadas realizaciones, la dosis diaria puede aumentarse o disminuirse en una cantidad entre aproximadamente 75 mg y aproximadamente 250 mg, aproximadamente 100 mg y aproximadamente 225 mg, o aproximadamente 125 mg y aproximadamente 200 mg. En determinadas realizaciones, la dosis diaria ajustada no excede 600 mg o 750 mg. Como se proporciona en la presente memoria, la dosis se administra en una formulación como se describe en la Sección 5.3.

En determinadas realizaciones, se proporcionan en la presente memoria las formulaciones de dosificación oral proporcionadas en la presente memoria para su uso en métodos para tratar la anemia, tal como anemia secundaria a enfermedad renal crónica no dependiente de diálisis, que comprende administrar a un paciente que tiene anemia una dosis diaria de Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo; medir el nivel de hemoglobina en el paciente después de la administración de la dosis diaria del compuesto y después nuevamente un período de tiempo después, en donde cuando el nivel de hemoglobina en el paciente es menos de aproximadamente 10.0 g/dl y el nivel de hemoglobina ha aumentado en más de aproximadamente 1,5 g/dl en comparación con el nivel medido el período de tiempo antes; o cuando el nivel de hemoglobina en el paciente está entre aproximadamente 10,0 y aproximadamente 10,9 g/dl y el nivel de hemoglobina ha aumentado en más de aproximadamente 1,5 g/dl en comparación con el nivel medido el período de tiempo antes; o cuando el nivel de hemoglobina en el paciente está entre aproximadamente 11,0 y aproximadamente 12,2 g/dl y el nivel de hemoglobina ha aumentado entre aproximadamente 1,0 y aproximadamente 1,4 g/dl en comparación con el nivel medido el período de tiempo antes; o cuando el nivel de hemoglobina en el paciente está entre aproximadamente 12,3 y aproximadamente 12,9 g/dl y el nivel de hemoglobina ha disminuido hasta aproximadamente 0,4 g/dl o ha aumentado hasta aproximadamente 0,4 g/dl en comparación con el nivel medido el período de tiempo antes; o cuando el nivel de hemoglobina en el paciente está entre aproximadamente 12,3 y aproximadamente 12,9 g/dl y el nivel de hemoglobina ha aumentado de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 0,9 g/dl en comparación con el nivel medido durante el período de tiempo antes de administrar una dosis diaria ajustada del compuesto que es 150 mg menos que la dosis diaria. En algunas de dichas realizaciones, el compuesto se administra una vez al día y puede administrarse por vía oral. En determinadas realizaciones, la dosis diaria es de aproximadamente 450 mg, de tal manera que cuando la dosis diaria se disminuye en aproximadamente 150 mg, la dosis diaria ajustada es de aproximadamente 300 mg. En determinadas realizaciones, el período de tiempo es de aproximadamente una semana a aproximadamente ocho semanas, tal como de aproximadamente dos semanas a aproximadamente siete semanas, de aproximadamente tres semanas a aproximadamente seis semanas, o de aproximadamente cuatro semanas. En determinadas realizaciones, la dosis diaria puede aumentarse o disminuirse en aproximadamente 75 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 125 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 175 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 225 mg, aproximadamente 250 mg, aproximadamente 275 mg o aproximadamente 300 mg. En determinadas realizaciones, la dosis diaria puede aumentarse o disminuirse en una cantidad entre aproximadamente 75 mg y 300 mg, aproximadamente 100 mg aproximadamente 300 mg, aproximadamente 125 mg y aproximadamente 300 mg, aproximadamente 150 mg

aproximadamente 300 mg, aproximadamente 175 mg y aproximadamente 300 mg, aproximadamente 200 mg y aproximadamente 300 mg, aproximadamente 225 mg y aproximadamente 300 mg, aproximadamente 250 mg y aproximadamente 300 mg, o aproximadamente 275 mg y aproximadamente 300 mg. En determinadas realizaciones, la dosis diaria puede aumentarse o disminuirse en una cantidad entre aproximadamente 75 mg y aproximadamente 250 mg, aproximadamente 100 mg y aproximadamente 225 mg, o aproximadamente 125 mg y aproximadamente 200 mg. En determinadas realizaciones, la dosis diaria ajustada no excede 600 mg o 750 mg. Como se proporciona en la presente memoria, la dosis se administra en una formulación como se describe en la Sección 5.3.

En determinadas realizaciones, se proporcionan en la presente memoria las formulaciones de dosificación oral proporcionadas en la presente memoria para su uso en métodos de tratar la anemia, tal como anemia secundaria a enfermedad renal crónica no dependiente de diálisis, que comprende administrar a un paciente que tiene anemia una dosis diaria de Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo; medir el nivel de hemoglobina en el paciente después de la administración de la dosis diaria del compuesto y después nuevamente un período de tiempo después, en donde cuando el nivel de hemoglobina en el paciente está entre aproximadamente 11,0 y aproximadamente 12,2 g/dl y el nivel de hemoglobina ha aumentado en más de aproximadamente 1,5 g/dl en comparación con el nivel medido el período de tiempo antes; o cuando el nivel de hemoglobina en el paciente está entre aproximadamente 12,3 y aproximadamente 12,9 g/dl y el nivel de hemoglobina ha aumentado entre aproximadamente 1,0 y aproximadamente 1,4 g/dl en comparación con el nivel medido el período de tiempo antes; o cuando el nivel de hemoglobina en el paciente está entre aproximadamente 12,3 y aproximadamente 12,9 g/dl y el nivel de hemoglobina ha aumentado en más de aproximadamente 1,5 g/dl en comparación con el nivel medido durante el período de tiempo antes de administrar una dosis diaria ajustada del compuesto que es aproximadamente 300 mg menos que la dosis diaria. En determinadas realizaciones, el compuesto se administra una vez al día y puede administrarse por vía oral. En determinadas realizaciones, la dosis diaria es de 450 mg, de tal manera que cuando la dosis diaria inicial se disminuye en aproximadamente 300 mg, la dosis diaria ajustada es de aproximadamente 150 mg.

En determinadas realizaciones, el período de tiempo es de aproximadamente una semana a aproximadamente ocho semanas, tal como de aproximadamente dos semanas a aproximadamente siete semanas, de aproximadamente tres semanas a aproximadamente seis semanas, o de aproximadamente cuatro semanas. En determinadas realizaciones, la dosis diaria puede aumentarse o disminuirse en aproximadamente 75 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 125 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 175 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 225 mg, aproximadamente 250 mg, aproximadamente 275 mg o aproximadamente 300 mg. En determinadas realizaciones, la dosis diaria puede aumentarse o disminuirse en una cantidad entre aproximadamente 75 mg y 300 mg, aproximadamente 100 mg y aproximadamente 300 mg, aproximadamente 125 mg y aproximadamente 300 mg, aproximadamente 150 mg y aproximadamente 300 mg, aproximadamente 175 mg y aproximadamente 300 mg, aproximadamente 200 mg y aproximadamente 300 mg, aproximadamente 225 mg y aproximadamente 300 mg, aproximadamente 250 mg y aproximadamente 300 mg, o aproximadamente 275 mg y aproximadamente 300 mg. En determinadas realizaciones, la dosis diaria puede aumentarse o disminuirse en una cantidad entre aproximadamente 75 mg y aproximadamente 250 mg, aproximadamente 100 mg y aproximadamente 225 mg, o aproximadamente 125 mg y aproximadamente 200 mg. En determinadas realizaciones, la dosis diaria ajustada no excede 600 mg o 750 mg. Como se proporciona en la presente memoria, la dosis se administra en una formulación como se describe en la Sección 5.3.

En determinadas realizaciones, se proporcionan en la presente memoria las formulaciones de dosificación oral proporcionadas en la presente memoria para su uso en métodos para tratar la anemia relacionada con CKD en un paciente como se describe en la Sección 5.4 sometido a hemodiálisis, en donde dicho método comprende administrar al paciente una cantidad farmacéuticamente eficaz de Compuesto 1 aproximadamente a las 8 horas, 7 horas, 6 horas, 5 horas, 4 horas, 3 horas, 2 horas o 1 hora, o aproximadamente entre 7 horas y 8 horas, de 6 horas a 7 horas, de 5 horas a 6 horas, de 4 horas a 5 horas, de 3 horas a 4 horas, de 2 horas a 3 horas, de 1 hora a 2 horas o hasta aproximadamente 1 hora antes de comenzar una sesión de hemodiálisis. Como se proporciona en la presente memoria, el compuesto se administra en una formulación como se describe en la Sección 5.3.

En determinadas realizaciones, se proporcionan en la presente memoria las formulaciones de dosificación oral proporcionadas en la presente memoria para su uso en métodos para tratar la anemia relacionada con CKD en un paciente como se describe en la Sección 5.4 sometido a hemodiálisis, en donde dicho método comprende administrar al paciente una cantidad farmacéuticamente eficaz de Compuesto 1 dos veces por semana, tres veces por semana, cuatro veces por semana, cinco veces por semana, seis veces por semana, cada día, una vez cada dos semanas, una vez cada tres semanas, una vez cada cuatro semanas, una vez cada dos meses o una vez cada tres meses. Como se proporciona en la presente memoria, el compuesto se administra en una formulación como se describe en la Sección 5.3.

En determinadas realizaciones, se proporcionan en la presente memoria la formulación de dosificación oral proporcionada en la presente memoria para su uso en métodos para tratar la anemia relacionada con CKD en un paciente como se describe en la Sección 5.4 sometido a hemodiálisis, en donde dicho método comprende administrar al paciente una cantidad farmacéuticamente eficaz de Compuesto 1 aproximadamente a las 8 horas, 7 horas, 6 horas, 5 horas, 4 horas, 3 horas, 2 horas o 1 hora, o aproximadamente entre 7 horas y 8 horas, de 6 horas a 7 horas, de 5 horas a 6 horas, de 4 horas a 5 horas, de 3 horas a 4 horas, de 2 horas a 3 horas, de 1 hora a 2 horas o hasta aproximadamente 1 hora después de completar una sesión de hemodiálisis. Como se proporciona en la presente memoria, el compuesto se administra en una formulación como se describe en la Sección 5.3.

En determinadas realizaciones, un método proporcionado en la presente memoria comprende además una etapa de seguimiento en donde se determina la concentración en suero de un metabolito del Compuesto 1. En realizaciones más específicas, se determina la concentración sérica del fenólico-glucurónido y/o el acil-glucurónido del Compuesto 1. En realizaciones aún más específicas, se determina la concentración sérica del fenólico-glucurónido y/o el acilglucurónido del Compuesto 1, es decir, el Metabolito 1 o el Metabolito 2. En determinadas realizaciones aún más específicas, la dosis diaria se ajusta de acuerdo con la concentración sérica del metabolito. En determinadas realizaciones específicas, la dosis se administra en una formulación como se describe en la Sección 5.3.

5.8 Terapia de combinación

En determinadas realizaciones, se proporcionan en la presente memoria las formulaciones de dosificación oral proporcionadas en la presente memoria para su uso en métodos para tratar la anemia, tal como anemia secundaria a enfermedad renal crónica, en un paciente como se describe en la Sección 5.4 que comprende la administración del Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo en una formulación descrita en la presente memoria en la Sección 5.3 en combinación con otro medicamento. Dicha terapia de combinación puede lograrse mediante la administración dosificación simultánea, secuencial o separada de los componentes individuales del tratamiento. Adicionalmente, cuando se administra como un componente de dicha terapia de combinación, el Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, o hidrato del mismo en una formulación descrita en la presente memoria en la Sección 5.3 y el otro medicamento puede ser sinérgico, de tal manera que la dosis diaria de uno o ambos componentes puede reducirse en comparación con la dosis de cualquiera de los componentes que normalmente se daría como una monoterapia. Como alternativa, cuando se administra como un componente de dicha terapia de combinación, el Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, o hidrato del mismo en una formulación descrita en la presente memoria en la Sección 5.3 y el otro medicamento puede ser aditivo, de tal manera que la dosis diaria de cada uno de los componentes sea similar o igual a la dosis de cualquiera de los componentes que normalmente se daría como una monoterapia.

En determinadas realizaciones, se proporcionan en la presente memoria las formulaciones de dosificación oral proporcionadas en la presente memoria para su uso en métodos para tratar en un paciente como se describe en la Sección 5.4, anemia no grave secundaria a enfermedad renal crónica, secundaria a enfermedad renal crónica no dependiente de diálisis, anemia no grave secundaria a insuficiencia cardíaca congestiva y anemia idiopática del envejecimiento, que comprende administrar a un paciente que tiene anemia una dosis diaria de Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, o hidrato del mismo en una formulación descrita en la presente memoria en la Sección 5.3, en donde el compuesto se administra de forma continua y/o indefinida, y en donde el compuesto se administra con otro medicamento.

En determinadas realizaciones, se proporcionan en la presente memoria las formulaciones de dosificación oral proporcionadas en la presente memoria para su uso en métodos para tratar en un paciente como se describe en la Sección 5.4, anemia, tal como anemia secundaria a enfermedad renal crónica, que comprende administrar el Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, o hidrato del mismo en una formulación descrita en la presente memoria en la Sección 5.3 a un paciente que tiene anemia, en donde el compuesto se administra opcionalmente en combinación con un suplemento de hierro, tal como el sulfato ferroso, gluconato ferroso o fumarato ferroso. En algunas de dichas realizaciones, el suplemento de hierro se administra al menos una hora, al menos dos horas, al menos tres horas, al menos cuatro horas o incluso al menos seis horas después de la administración del compuesto. En determinadas realizaciones, el suplemento de hierro se administra en una cantidad tal que la ferritina se mantenga a un nivel entre aproximadamente 50 ng/ml y aproximadamente 300 ng/ml. En determinadas realizaciones, el suplemento de hierro se administra por vía oral a una dosis diaria de al menos aproximadamente 50 mg de hierro elemental. En determinadas realizaciones, el suplemento de hierro se administra por vía oral a una dosis de aproximadamente 50 mg de hierro elemental. En determinadas realizaciones, el suplemento de hierro se administra por vía intravenosa. En determinadas realizaciones, el suplemento de hierro se administra de forma continua y/o indefinida, tal como durante más de 42 días consecutivos. En determinadas realizaciones alternativas, el suplemento de hierro se administra en una base según sea necesario de tal manera que la ferritina se mantenga a un nivel entre aproximadamente 50 ng/ml y aproximadamente 300 ng/ml. En algunas de dichas realizaciones, la dosis diaria del compuesto es de aproximadamente 150 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 450 mg, aproximadamente 600 mg o aproximadamente 750 mg de Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, o hidrato del mismo en una formulación descrita en la presente memoria en la Sección 5.3. En algunas de dichas realizaciones, la dosis diaria es de aproximadamente 150 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 450 mg o aproximadamente 600 mg. Tales dosis diarias pueden administrarse por vía oral, una vez al día, dos veces al día, o tres veces al día, preferiblemente una vez al día.

En determinadas realizaciones, se proporcionan en la presente memoria las formulaciones de dosificación oral proporcionadas en la presente memoria para su uso en métodos para tratar en un paciente como se describe en la Sección 5.4, anemia, tal como anemia secundaria a enfermedad renal crónica, que comprende administrar el Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, o hidrato del mismo en una formulación descrita en la presente memoria en la Sección 5.3 a un paciente como se describe en la Sección 5.4 que tiene anemia, en donde el compuesto se administra opcionalmente en combinación con un agente estimulante de la eritropoyesis (ESA), tal como un mimético de eritropoyetina. En algunas de dichas realizaciones, el ESA es un producto de rhEPO, incluyendo, pero no limitado a, epoetina alfa, epoetina beta, darbepoetina o peginesatida. En algunas de dichas realizaciones, el ESA se administra como terapia de rescate. En determinadas realizaciones alternativas, el ESA se administra de forma continua y/o indefinida, tal como durante más de 42 días consecutivos. En algunas de dichas realizaciones, la dosis diaria del compuesto es de aproximadamente 150 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 450 mg, aproximadamente 600 mg o aproximadamente 750 mg de Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, o hidrato del mismo en una formulación descrita en la presente memoria en la Sección 5.3. En algunas de dichas realizaciones, la dosis diaria es de aproximadamente 150 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 450 mg o aproximadamente 600 mg. Tales dosis diarias pueden administrarse por vía oral, una vez al día, dos veces al día, o tres veces al día, preferiblemente una vez al día.

6 Ejemplos

6.1 Ejemplo 1: Compuesto 1 para la corrección de anemia en sujetos con enfermedad renal crónica no dependiente de diálisis.

Este ejemplo describe un estudio en fase 3, aleatorizado, abierto, controlado con producto activo para evaluar la efectividad y seguridad del Compuesto 1 oral para la corrección de la anemia en sujetos con enfermedad renal crónica no dependiente de diálisis (NDD-CKD) en aproximadamente 1000 sujetos. La efectividad y seguridad del Compuesto 1 se compara con darbepoetina alfa para la corrección y el mantenimiento de Hgb en sujetos con anemia NDD-CKD secundaria.

La población de estudio consiste en sujetos >18 años con NDD-CKD, tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) < 60 ml/min/1,73 m2 y hemoglobina (Hgb) <10,0 g/dl, que no están siendo tratados con un agente estimulante de la eritropoyesis (ESA).

Después de un período de detección de hasta 4 semanas, los sujetos que cumplen con todos los criterios de inclusión y no de exclusión descritos a continuación se asignan al azar 1:1 al Compuesto 1 o darbepoetina alfa. La aleatorización se estratifica por

• Región geográfica (Estados Unidos [EE.UU.] frente a Unión Europea [UE] frente a Resto del mundo [ROW]).

• Insuficiencia cardíaca congestiva (CHF) de la New York Heart Association Clase 0 o I frente a II o III.

• Hgb de entrada al estudio (<9,5 frente a >9,5 g/dl).

Después de la aleatorización, hay 4 periodos durante el estudio:

• Período de corrección (Semanas 0-23): período inicial de tratamiento del estudio para la corrección de Hgb.

• Período de mantenimiento (Semanas 24-52): período del tratamiento del estudio durante el cual se evalúa la eficacia (período de evaluación primaria: Semanas 24-36; período de evaluación secundaria: Semanas 40-52).

• Período de tratamiento a largo plazo (Semanas 53 al final del tratamiento) tratamiento de estudio continuado para evaluar la seguridad a largo plazo.

• Período de seguimiento (final del tratamiento 4 semanas): visita posterior al tratamiento (ya sea en persona o por teléfono) por seguridad.

El tiempo estimado para la inscripción completa de aproximadamente 1000 sujetos aleatorizados es de 20 meses, y se espera que la duración promedio del seguimiento sea de 1,8 años. Todos los sujetos permanecen en el estudio hasta que ocurren aproximadamente 631 eventos cardiovasculares adversos mayores (MACE) en 2 estudios separados de NDD-CKD, momento en el que se programa a los sujetos para una visita final y se cierra el estudio. Se notifica a los centros sobre la fecha de finalización global del estudio aproximadamente 3 meses antes del cierre del estudio (según la acumulación de MACE en los 2 estudios) e informan a los sujetos activos de la fecha global de finalización del estudio a partir de entonces.

Selección y retirada de sujetos

Los sujetos se seleccionan para el estudio basándose en los siguientes criterios de inclusión y exclusión.

Criterios de inclusión. Los sujetos deben cumplir con todos los siguientes criterios de inclusión para ser elegibles: 1. Mayores de 18 años, inclusive;

2. Diagnóstico de enfermedad renal crónica con una tasa de filtración glomerular estimada (eGFR) < 60 ml/minuto/1,73 m2 en la visita de selección, usando la ecuación de creatinina de la Colaboración de la Epidemiología de la Enfermedad Renal Crónica (CKD-EPI) de 2009 en la exploración y no se espera que comience la diálisis dentro de los 6 meses posteriores a la exploración;

3. Hgb de exploración media <10,0 g/dl determinado por el promedio de los valores de 2 Hgb medidos por el laboratorio central durante la exploración;

4. Ferritina sérica > 100 ng/ml con saturación de transferrina (TSAT) > 20 % durante la exploración;

5. Medición de folato y vitamina B¹²> límite inferior de lo normal durante la exploración;

6. Comprende los procedimientos y requisitos del estudio y proporciona consentimiento informado por escrito y autorización para la divulgación de información médica protegida.

Criterios de exclusión. Los sujetos que presenten alguno de los siguientes no se califican para ingresar al estudio: 1. Anemia debida a una causa distinta a CKD o sujetos con hemorragia activa o hemorragia reciente;

2. Sujetos con anemia de células falciformes, síndromes mielodisplásicos, fibrosis de la médula ósea, neoplasia maligna hematológica, mieloma, anemia hemolítica, talasemia o aplasia pura de glóbulos rojos;

3. Transfusión de glóbulos rojos (RBC) en las 4 semanas antes o durante la exploración.

4. Hierro intravenoso (IV) en las 4 semanas anteriores a la exploración;

5. Cualquier ESA (p. ej., eritropoyetina humana recombinante [rhEPO] o darbepoyetina alfa) en las 6 semanas anteriores a la exploración;

6. Aspartato aminotransferasa (AST)/transaminasa glutámico oxalacética sérica (SGOT), alanina aminotransferasa (ALT)/transaminasa pirúvica glutámica sérica (SGPT), o bilirrubina total >2,0 x límite superior de lo normal (ULN) en la exploración. No se excluyen los sujetos con antecedentes del síndrome de Gilbert;

7. Hipertensión incontrolada (presión arterial diastólica confirmada >110 mmHg o presión arterial sistólica >180 mmHg) en la exploración;

8. Insuficiencia cardíaca grave en el momento de la exploración (Clase IV de la New York Heart Association); 9. Síndrome coronario agudo (hospitalización por angina inestable o infarto de miocardio), revascularización coronaria urgente, hospitalización por insuficiencia cardíaca congestiva o accidente cerebrovascular en las 12 semanas anteriores a la exploración;

10. Antecedentes de neoplasia maligna activa en los 2 años anteriores a la exploración, excepto el carcinoma de células basales de piel resecado curativamente, carcinoma de células escamosas de piel, carcinoma cervical in situ o pólipos colónicos benignos resecados;

11. Antecedentes de trombosis venosa profunda (DVT) o embolia pulmonar (PE) que requieran tratamiento activo en las 8 semanas previas a la exploración;

12. Antecedentes de hemosiderosis o hemocromatosis;

13. Antecedentes de trasplantes de órganos previos o trasplantes de órganos programados (no se excluyen los sujetos en las listas de espera para trasplantes de riñón), o trasplante de células madre o de médula ósea anterior (no se excluyen los trasplantes de córnea);

14. Uso de un medicamento en investigación o participación en un estudio de investigación dentro de los 30 días o 5 semividas del medicamento en investigación (lo que sea más largo), antes de la visita de exploración;

15. Participación previa en este estudio, recepción de Compuesto 1 en otro estudio, o participación previa en un estudio con otro inhibidor de prolil hidroxilasa del factor inducible por hipoxia (HIF PHI);

16. Mujeres embarazadas o en período de lactancia. Mujeres en edad fértil que no pueden o no quieren usar un método anticonceptivo aceptable;

17. Sujetos masculinos no vasectomizados que no pueden o no quieren usar un método anticonceptivo aceptable; 18. Cualquier otra razón que en opinión del investigador haría que el sujeto no fuera apto para participar en el estudio.

Criterios de valoración de efectividad

Los criterios de valoración de efectividad para este estudio se definen de la siguiente manera:

Primario

• Cambio medio en la Hgb entre el valor inicial (Hgb media antes del tratamiento) y el período de evaluación primaria (Hgb media de las semanas 24-36).

Secundario clave

• Cambio medio en la Hgb entre el valor inicial (Hgb media antes del tratamiento) y el período de evaluación primaria (Hgb media de las semanas 24-36);

• Proporción de sujetos con una Hgb media entre 10,0 y 12,0 g/dl (inclusive) durante el período de evaluación primaria (semanas 24-36);

• Dosis semanal media de hierro elemental por vía intravenosa (IV) administrada desde el valor inicial hasta la semana 52;

• Proporción de sujetos que recibieron transfusión o transfusiones de glóbulos rojos desde el valor inicial hasta la semana 52.

Otros secundarios

Progresión de CKD basada en cambios en GFR;

Proporción de valores de Hgb dentro del intervalo diana durante el período de mantenimiento (semanas 24-52);

Aumento de Hgb de >1,0 g/dl desde el valor inicial;

Valores de Hgb confirmados <10,0 o> 12,0 g/dl;

• ESA de rescate;

• Ajustes de dosis;

Mantenimiento de la suficiencia de hierro (definida como ferritina >100 ng/ml y TSAT >20 %);

• Recibir terapia con hierro IV.

Criterios de valoración de seguridad

Los criterios de valoración de seguridad para este estudio se definen de la siguiente manera:

• MACE, definida como mortalidad por todas las causas, infarto de miocardio no mortal o accidente cerebrovascular no mortal;

• Componentes individuales de MACE;

o mortalidad por todas las causas;

o infarto de miocardio no mortal;

o accidente cerebrovascular no fatal;

• Eventos tromboembólicos: trombosis arterial, DVT, PE o trombosis del acceso vascular;

• Hgb >12,0 g/dl, >13,0 g/dl o >14,0 g/dl;

• Aumento de Hgb >1,0 g/dl dentro de cualquier intervalo de 2 semanas o >2,0 g/dl dentro de cualquier intervalo de 4 semanas;

• Eventos adversos (AE) y eventos adversos graves (SAE);

• Constantes vitales y valores de laboratorio clínico.

Tratamiento de sujetos

Los sujetos se asignan al azar 1:1 a cualquiera de

dosis de partida del Compuesto 1: 2 comprimidos una vez al día (300 mg/día); o

dosis de partida de Darbepoetina alfa (SC): basado en la etiqueta del producto local aprobada

Directrices de ajuste de dosis - Todos los grupos de tratamiento

La dosificación se inicia en la visita inicial y la primera dosis del medicamento del estudio (Compuesto 1 o darbepoetina alfa) se administra en el sitio de investigación después de que se hayan completado otros procedimientos iniciales. La hemoglobina se controla a través del dispositivo de punto de atención HemoCue® durante todo el estudio para determinar si la dosis del medicamento del estudio (Compuesto 1 o darbepoetina alfa) se ajustará o suspenderá. De las semanas 0 a 12, la Hgb se mide a través de HemoCue® cada 2 semanas para monitorizar el ajuste de la dosis. De la semana 12 a la semana 52, la Hgb se monitoriza mediante HemoCue® cada 4 semanas. De la semana 53 hasta el final del estudio, la Hgb se continúa monitorizando a través de HemoCue® para determinar si la dosis del medicamento del estudio se ajustará o suspenderá. La hemoglobina también se evalúa con un hemograma completo (CBC) a través del laboratorio central para evaluaciones de efectividad y seguridad; sin embargo, los ajustes de dosis deben basarse en el valor local de HemoCue® Hgb.

El objetivo es aumentar y mantener un nivel de Hgb de 10-11 g/dl en EE.UU. y de 10-12 g/dl fuera de EE.UU. durante todo el estudio.

Los ajustes a las dosis son guiados por un sistema de respuesta web interactiva (IWR) basado en la concentración de Hgb y algoritmos de ajuste de dosis programados. El algoritmo de ajuste de dosis programado para el Compuesto 1 sigue las directrices de ajuste de dosis (véase a continuación). El algoritmo de ajuste de dosis programado para darbepoetina alfa se basa en la etiqueta del producto local.

Cuando se ajusta la terapia, la tasa de aumento de Hgb, tasa de declive y variabilidad, así como la condición clínica del sujeto (es decir, enfermedad reciente, agotamiento de volumen, sobrecarga de volumen, etc.) se consideran. En casos de circunstancias clínicas atenuantes, el investigador puede optar por dosificar fuera de la recomendación de dosificación del sistema IWR para mantener la Hgb dentro del intervalo diana. En tales casos, las circunstancias clínicas deben documentarse en el expediente del sujeto y recopilarse en el formulario de informe de caso (CRF) Período de corrección (Semanas 0-23)

El compuesto 1 se dosifica de acuerdo con las siguientes pautas del algoritmo de ajuste de dosis:

Algoritmo de ajuste de dosis para EE.UU.:

• No aumentar la dosis con más frecuencia que una vez cada 4 semanas. Las disminuciones en la dosis pueden producirse con mayor frecuencia. Evitar los ajustes de dosis frecuentes.

• Si la Hgb no ha aumentado en más de 0,5 g/dl por encima del valor inicial después de 4 semanas, aumentar la dosis del Compuesto 1 en 1 comprimido por día. Aumentar la dosis en 1 comprimido cada 4 semanas hasta que la Hgb esté por encima de 10,0 g/dl (la dosis máxima diaria del Compuesto 1 es 600 mg/día [4 comprimidos]). • Si la Hgb aumenta rápidamente (p. ej., más de 1 g/dl en cualquier período de 2 semanas), reducir la dosis del Compuesto 1 en 1 comprimido por día.

• Si la Hgb cae por debajo de 10,0 g/dl, aumentar la dosis del Compuesto 1 en 1 comprimido por día.

• Si el nivel de Hgb excede los 11,0 g/dl, interrumpir el Compuesto 1 hasta que Hgb disminuya a 10,5 g/dl o menos, después reanudar la dosificación del Compuesto 1 con 1 comprimido menos por día.

• Si se requiere un ajuste de dosis para mantener la Hgb en el nivel deseado, la dosis del Compuesto 1 se ajusta en 1 comprimido por día.

Algoritmo de ajuste de dosis para Ex-EE.UU.:

• Si la Hgb no ha aumentado en más de 0,5 g/dl por encima del valor inicial después de 4 semanas, aumentar la dosis del Compuesto 1 en 1 comprimido por día. Aumentar la dosis en 1 comprimido por día cada 4 semanas hasta que la Hgb esté por encima de 10,0 g/dl (la dosis máxima diaria del Compuesto 1 es 600 mg/día [4 comprimidos]).

• Si la Hgb aumenta rápidamente (p. ej., más de 1 g/dl en cualquier período de 2 semanas), reducir la dosis del Compuesto 1 en 1 comprimido por día.

• Si el nivel de Hgb excede los 12,0 g/dl, reducir la dosis del Compuesto 1 en 1 comprimido por día. Si el nivel de Hgb excede los 13,0 g/dl, interrumpir el Compuesto 1 hasta que Hgb disminuya a 12,5 g/dl o por debajo, después reanudar la dosificación del Compuesto 1 con 1 comprimido menos por día.

Los sujetos que son aleatorizados para recibir darbepoetina alfa se dosifican usando un sistema IWR que implementa un algoritmo de ajuste de dosis basado en la etiqueta aprobada del producto local de darbepoetina alfa. La dosificación de darbepoetina alfa es independiente del programa de visitas, y el programa de dosificación puede cambiar según el estándar de atención local y las pautas de dosificación de darbepoetina específicas del país.

Período de mantenimiento (semanas 24 a 52) y período de tratamiento a largo plazo (semanas 53 EOT):

El Compuesto 1 debe continuar con la dosificación de acuerdo con las directrices del algoritmo de ajuste de dosis descritas anteriormente.

Después del período de corrección, las dosis posteriores de darbepoetina alfa pueden ajustarse en sujetos individuales según la etiqueta del producto local de darbepoetina alfa aprobada y específica para el mantenimiento del tratamiento. Deben tenerse en cuenta para el tratamiento el estándar de atención local y las directrices regionales/nacionales.

Instrucciones de dosificación

Compuesto 1

Todos los sujetos comienzan con 2 comprimidos al día (300 mg/día). Los niveles de dosis del Compuesto 1 incluyen 150, 300, 450 y 600 mg (la concentración disponible del comprimido es de 150 mg). Cada sujeto toma su primera dosis del medicamento del estudio en el sitio de investigación en la visita inicial. En lo sucesivo, la medicación del estudio se toma una vez al día de forma ambulatoria. Los sujetos pueden tomar el Compuesto 1 con o sin alimentos. La dosis debe tomarse aproximadamente a la misma hora cada día, preferiblemente entre las 7 AM y las 2 PM. Se debe indicar al sujeto que tome cualquier suplemento de hierro por vía oral al menos 2 horas antes o 2 horas después de la dosis del Compuesto 1.

Darbepoetina alfa

Se administra darbepoetina alfa, se almacena y se dispensa de acuerdo con la etiqueta del producto local aprobada.

Suplementación de hierro

Los investigadores deben prescribir suplementos de hierro según sea necesario durante el estudio para mantener la ferritina >100 ng/ml y TSAT >20 %. En general, solo debe usarse hierro oral para la terapia. El uso de hierro intravenoso está restringido y solo debe administrarse a sujetos que tengan intolerancia documentada al hierro oral y deficiencia de hierro (p. ej., ferritina < 100 ng/ml y/o TSAT <20 %). Se requiere la interrupción del hierro intravenoso una vez que el sujeto ya no tiene deficiencia de hierro (ferritina >100 ng/ml y TSAT >20 %). Importante: Debido al potencial del hierro oral para reducir la biodisponibilidad del Compuesto 1, el medicamento del estudio no debe administrarse al mismo tiempo que un suplemento de hierro oral (incluyendo las multivitaminas que contienen hierro). Se debe indicar al sujeto que tome cualquier suplemento de hierro por vía oral al menos 2 horas antes o 2 horas después de la dosis del Compuesto 1.

Directrices de la terapia de rescate

Para garantizar la seguridad de los sujetos del estudio y estandarizar el uso del rescate en el estudio, se proporcionan las siguientes directrices de terapia de rescate:

1. ESA de rescate: A partir de la semana 6, a los sujetos de ambos brazos de tratamiento se les permite (aunque no es obligatorio) que rescaten su Hgb con terapia ESA, según el estándar de atención local. Cuando sea posible, un sujeto en Compuesto 1 debe estar en la dosis máxima de Compuesto 1 durante 2 semanas antes de ESA de rescate. Un sujeto que reciba darbepoetina alfa puede ser rescatado con otro ESA según el estándar de atención. Para calificarse para ESA de rescate, un sujeto debe cumplir TODO lo siguiente:

• El sujeto ha experimentado un empeoramiento clínicamente significativo de su anemia o síntomas de anemia (p. ej., fatiga, debilidad, dificultad para respirar, dolor de pecho, confusión o mareos) en comparación con el valor inicial;

• La Hgb del sujeto es <9,0 g/dl; y

• Uno de los objetivos es reducir el riesgo de aloinmunización y/u otros riesgos relacionados con la transfusión de glóbulos rojos.

La terapia de ESA de rescate debe administrarse según las directrices de la institución local y según el prospecto o la ficha técnica. Mientras reciben la terapia de ESA de rescate, los sujetos deben dejar de tomar la medicación del estudio. El control de la hemoglobina se realiza según los criterios de la sección "Dosificación y regímenes" del protocolo del ensayo. El tratamiento de ESA rescate debe interrumpirse cuando la Hgb sea >9 g/dl. El tratamiento con la medicación del estudio debe reanudarse después de los siguientes intervalos:

• 2 días después de la última dosis de rescate con epoetina;

• 7 días después de la última dosis de rescate de darbepoetina alfa;

• 14 días después de la última dosis de rescate con metoxi polietilenglicol epoetina beta.

Después de ESA de rescate, la medicación del estudio debe reanudarse a la misma dosis que se usó anteriormente y ajustarse de acuerdo con las Directrices de ajuste de dosis (sección "Dosificación y regímenes").

2. Transfusión de RBC: Los investigadores deben usar las directrices de transfusión de su institución local al determinar si transfundir un sujeto de estudio. En general, en caso de pérdida de sangre aguda o grave, debe administrarse una transfusión de RBC según esté clínicamente indicado. En casos menos graves, pero donde puede haber un empeoramiento de la anemia o síntomas de anemia de moderados a graves, las transfusiones de RBC se permiten a discreción del investigador dada la necesidad médica. La medicación del estudio (Compuesto 1 o darbepoetina alfa) puede continuarse durante el período de transfusión.

6.2 Ejemplo 2: Compuesto 1 para el tratamiento de mantenimiento de anemia en sujetos con enfermedad renal crónica no dependiente de diálisis.

Este ejemplo describe un estudio en fase 3, aleatorizado, abierto, controlado con producto activo para evaluar la efectividad y seguridad del Compuesto 1 oral para el tratamiento de mantenimiento de la anemia en sujetos con enfermedad renal crónica no dependiente de diálisis (NDD-CKD) en aproximadamente 2100 sujetos. La efectividad y seguridad del Compuesto 1 se comparan con darbepoetina alfa para el tratamiento de mantenimiento de la anemia en sujetos con NDD-CKD después de la conversión de la terapia actual con ESA.

La población de estudio consiste en sujetos >18 años con NDD-CKD, tasa de filtración glomerular estimada (eGFR) < 60 ml/min/1,73 m2 y hemoglobina (Hgb) entre 8,0 y 11,0 g/dl (inclusive) en los Estados Unidos (EE.UU.), y entre 9,0 y 12,0 g/dl (inclusive) fuera de los EE.UU., que actualmente reciben tratamiento con un agente estimulante de la eritropoyesis (ESA) para la anemia.

• Región geográfica (Estados Unidos [EE.UU.] frente a Unión Europea [UE] frente a Resto del mundo [ROW]). • Insuficiencia cardíaca congestiva (CHF) de la New York Heart Association Clase 0 o I frente a II o III.

• Hgb de entrada al estudio (< 10,0 frente a > 10,0 g/dl).

Después de la aleatorización, hay 3 periodos durante el estudio:

• Período de conversión y mantenimiento (semanas 24-52): conversión al tratamiento del estudio para mantener la Hgb (semanas 0-23), evaluación primaria de la efectividad (semanas 24-36) y evaluación secundaria de la efectividad (semanas 40-52).

El tiempo estimado para la inscripción completa de aproximadamente 2100 sujetos aleatorizados es de 20 meses, y se espera que la duración promedio del seguimiento sea de 1,8 años. Todos los sujetos permanecen en el estudio hasta que ocurren aproximadamente 631 eventos cardiovasculares adversos mayores (MACE) en 2 estudios separados de NDD CKD, momento en el que se programa a los sujetos para una visita final y se cierra el estudio. Se notifica a los centros sobre la fecha de finalización global del estudio aproximadamente 3 meses antes del cierre del estudio (según la acumulación de MACE en los 2 estudios) e informan a los sujetos activos de la fecha global de finalización del estudio a partir de entonces.

Selección y retirada de sujetos

3. Actualmente mantenido en terapia con ESA, con la última dosis recibida en las 8 semanas antes de la exploración;

4. Hgb de detección media entre 8,0 y 11,0 g/dl (inclusive) en los EE.UU. y entre 9,0 y 12,0 g/dl (inclusive) fuera de los EE.UU., como se determina por el promedio de los valores de 2 Hgb medidos por el laboratorio central durante la exploración;

5. Ferritina sérica > 100 ng/ml con saturación de transferrina (TSAT) > 20 % durante la exploración;

6. Medición de folato y vitamina B¹²> límite inferior de lo normal durante la exploración;

7. Comprende los procedimientos y requisitos del estudio y proporciona consentimiento informado por escrito y autorización para la divulgación de información médica protegida.

4. Aspartato aminotransferasa (AST)/transaminasa glutámico oxalacética sérica (SGOT), alanina aminotransferasa (ALT)/transaminasa pirúvica glutámica sérica (SGPT), o bilirrubina total >2,0 x límite superior de lo normal (ULN) en la exploración. No se excluyen los sujetos con antecedentes del síndrome de Gilbert;

5. Hipertensión incontrolada (presión arterial diastólica confirmada >110 mmHg o presión arterial sistólica >180 mmHg) en la exploración;

6. Insuficiencia cardíaca grave en el momento de la exploración (Clase IV de la New York Heart Association); 7. Síndrome coronario agudo (hospitalización por angina inestable o infarto de miocardio), revascularización coronaria urgente, hospitalización por insuficiencia cardíaca congestiva o accidente cerebrovascular en las 12 semanas anteriores a la exploración;

8. Antecedentes de neoplasia maligna activa en los 2 años anteriores a la exploración, excepto el carcinoma de células basales de piel resecado curativamente, carcinoma de células escamosas de piel, carcinoma cervical in situ o pólipos colónicos benignos resecados;

9. Antecedentes de trombosis venosa profunda (DVT) o embolia pulmonar (PE) que requieran tratamiento activo en las 8 semanas previas a la exploración;

10. Antecedentes de hemosiderosis o hemocromatosis;

11. Antecedentes de trasplantes de órganos previos o trasplantes de órganos programados (no se excluyen los sujetos en las listas de espera para trasplantes de riñón), o trasplante de células madre o de médula ósea anterior (no se excluyen los trasplantes de córnea);

12. Uso de un medicamento en investigación o participación en un estudio de investigación dentro de los 30 días o 5 semividas del medicamento en investigación (lo que sea más largo), antes de la visita de exploración;

13. Participación previa en este estudio, recepción de Compuesto 1 en otro estudio, o participación previa en un estudio con otro inhibidor de prolil hidroxilasa del factor inducible por hipoxia (HIF PHI);

14. Mujeres embarazadas o en período de lactancia. Mujeres en edad fértil que no pueden o no quieren usar un método anticonceptivo aceptable;

15. Sujetos masculinos no vasectomizados que no pueden o no quieren usar un método anticonceptivo aceptable; 16. Cualquier otra razón que en opinión del Investigador haría que el sujeto no fuera apto para participar en el estudio.

Criterios de valoración de efectividad

Primario

Secundario clave

Otros secundarios

Progresión de CKD basada en cambios en GFR;

Valores de Hgb confirmados <10,0 o> 12,0 g/dl;

• ESA de rescate;

• Ajustes de dosis;

Recibir terapia con hierro IV.

Criterios de valoración de seguridad

• Componentes individuales de MACE;

o mortalidad por todas las causas;

o infarto de miocardio no mortal;

o accidente cerebrovascular no fatal;

• Hgb >12,0 g/dl, >13,0 g/dl o >14,0 g/dl;

• Eventos adversos (AE) y eventos adversos graves (SAE);

• Constantes vitales y valores de laboratorio clínico.

Tratamiento de sujetos

Los sujetos se asignan al azar 1:1 a cualquiera de

la dosis inicial de Darbepoetina alfa (SC) es como sigue:

• Para sujetos que ya reciben darbepoetina, el régimen de dosificación inicial del estudio debe basarse en el régimen de dosificación anterior.

• Para sujetos que toman otros ESA, la dosis inicial de darbepoetina debe basarse en la etiqueta del producto local aprobada.

Para todos los sujetos, se recomienda que no se administren dosis adicionales de ESA después de la visita de exploración 2 (SV2) y antes de la visita de aleatorización.

Directrices de ajuste de dosis - Todos los grupos de tratamiento

La dosificación se inicia en la visita inicial y la primera dosis del medicamento del estudio (Compuesto 1 o darbepoetina alfa) se administra en el sitio de investigación después de que se hayan completado otros procedimientos iniciales. Para todos los sujetos, se recomienda que no se administren dosis adicionales de ESA después de la SV2 y antes de la visita de aleatorización. La hemoglobina se controla a través del dispositivo de punto de atención HemoCue® durante todo el estudio para determinar si la dosis del medicamento del estudio (Compuesto 1 o darbepoetina alfa) se ajustará o suspenderá. De las semanas 0 a 12, la Hgb se mide a través de HemoCue® cada 2 semanas para monitorizar el ajuste de la dosis. De la semana 12 a la semana 52, la Hgb se monitoriza mediante HemoCue® cada 4 semanas. De la semana 53 hasta el final del estudio, la Hgb se continúa monitorizando a través de HemoCue® para determinar si la dosis del medicamento del estudio se ajustará o suspenderá. La hemoglobina también se evalúa con un hemograma completo (CBC) a través del laboratorio central para evaluaciones de efectividad y seguridad; sin embargo, los ajustes de dosis deben basarse en el valor local de HemoCue® Hgb.

El objetivo es mantener un nivel de Hgb de 10-11 g/dl en EE.UU. y de 10-12 g/dl fuera de EE.UU. durante todo el estudio.

Cuando se ajusta la terapia, la tasa de aumento de Hgb, tasa de declive y variabilidad, así como la condición clínica del sujeto (es decir, enfermedad reciente, agotamiento de volumen, sobrecarga de volumen, etc.) se consideran. En casos de circunstancias clínicas atenuantes, el investigador puede optar por dosificar fuera de la recomendación de dosificación del sistema IWR para mantener la Hgb dentro del intervalo diana. En tales casos, las circunstancias clínicas deben documentarse en el expediente del sujeto y recopilarse en el formulario de informe de caso (CRF) El compuesto 1 se dosifica de acuerdo con las siguientes pautas del algoritmo de ajuste de dosis:

Algoritmo de ajuste de dosis para EE.UU.:

• Si se requiere un ajuste de dosis para mantener la Hgb en el nivel deseado, la dosis del Compuesto 1 se ajusta en 1 comprimido por día (la dosis mínima de Compuesto 1 es 150 mg/día [1 comprimido]; la dosis máxima diaria del Compuesto 1 es de 600 mg/día [4 comprimidos]).

• Si la Hgb aumenta rápidamente (p. ej., > 1 g/dl en cualquier período de 2 semanas), reducir la dosis del Compuesto 1 en 1 comprimido por día.

Algoritmo de ajuste de dosis para Ex-EE.UU.:

• Si se requiere un ajuste de dosis para mantener la Hgb en el nivel deseado, la dosis del Compuesto 1 se ajusta en 1 comprimido por día (la dosis diaria mínima de Compuesto 1 es 150 mg/día [1 comprimido]; la dosis máxima diaria del Compuesto 1 es de 600 mg/día [4 comprimidos]).

Para los sujetos aleatorizados a darbepoetina alfa, la dosis inicial se determina de la siguiente manera:

Después de la conversión de la dosis, la darbepoetina alfa se dosifica SC, con ajustes de dosis guiados por un sistema IWR que implementa un algoritmo de ajuste de dosis basado en la etiqueta aprobada del producto local darbepoetina alfa. La dosificación de darbepoetina alfa es independiente del programa de visitas, y el programa de dosificación puede cambiar según el estándar de atención local y las pautas de dosificación de darbepoetina específicas del país. Instrucciones de dosificación

Compuesto 1

Darbepoetina alfa

Se administra darbepoetina alfa, se almacena y se dispensa de acuerdo con la etiqueta del producto local aprobada. Suplementación de hierro

Directrices de la terapia de rescate

1. ESA de rescate: A partir de la semana 6, a los sujetos de ambos brazos de tratamiento se les permite (aunque no será obligatorio) que rescaten su Hgb con terapia ESA, según el estándar de atención local. Cuando sea posible, un sujeto en Compuesto 1 debe estar en la dosis máxima de Compuesto 1 durante 2 semanas antes de ESA de rescate. Un sujeto que reciba darbepoetina alfa puede ser rescatado con otro ESA según el estándar de atención. Para calificarse para ESA de rescate, un sujeto debe cumplir TODO lo siguiente:

• La Hgb del sujeto es <9,0 g/dl; y

La terapia de ESA de rescate debe administrarse según las directrices de la institución local y según el prospecto o la ficha técnica. Mientras reciben la terapia de ESA de rescate, los sujetos deben dejar de tomar la medicación del estudio. El control de la hemoglobina se realizará según los criterios de la sección "Dosificación y regímenes" del protocolo del ensayo. El tratamiento de ESA rescate debe interrumpirse cuando la Hgb sea >9 g/dl. El tratamiento con la medicación del estudio debe reanudarse después de los siguientes intervalos:

• 2 días después de la última dosis de rescate con epoetina;

• 7 días después de la última dosis de rescate de darbepoetina alfa;

6.3 Procedimientos de estudio, horarios y análisis de datos para los Ejemplos 1 y 2

6.3.1 Consideraciones estadísticas

Análisis de criterios de valoración de efectividad primarios

El criterio de valoración de efectividad primario se define como el cambio medio de Hgb desde el valor inicial (Hgb media antes del tratamiento) a la Hgb media de las semanas 24-36 (inclusive). El análisis principal utiliza un análisis de varianza (ANOVA), estratificado por los estratos de aleatorización con estratos ponderados por el tamaño del estrato. Se calcula un intervalo de confianza del 95 % de 2 lados para la diferencia entre el grupo del Compuesto 1 y el grupo control. Se establece la no inferioridad del Compuesto 1 si el límite inferior de este intervalo de confianza es > 0,5 g/dl.

Análisis MACE

El criterio de valoración MACE (resultado adjudicado) se analiza como el tiempo desde la primera dosis del medicamento del estudio hasta el primer MACE. Los sujetos que no han experimentado un MACE adjudicado al cierre del estudio son censurados en el momento de su última evaluación.

Los eventos cardiovasculares adversos importantes se analizan usando un modelo de riesgos proporcionales de Cox estratificado con un modelo que contiene el grupo de tratamiento. Los estratos de aleatorización se usan en este análisis. El análisis de MACE primario tiene lugar al finalizar el estudio y se basa en todos los sujetos de la población de seguridad. Se estima la razón de riesgo (Compuesto 1/control), junto con su intervalo de confianza del 95 %. Dado que este estudio individual no tiene el poder estadístico suficiente para proporcionar una estimación independiente del índice de riesgo de MACE, este intervalo se considera descriptivo. El tiempo hasta el primer MACE también se presenta gráficamente usando curvas de Kaplan Meier.

El análisis principal de MACE se realiza usando la población de seguridad. Estos análisis se repiten produciéndose la censura 4 semanas después de la interrupción temprana de la medicación del estudio. Un centro de análisis estadístico independiente realiza análisis en apoyo del Comité de seguimiento de datos independiente (IDMC).

6.3.2 Procedimientos de estudio y evaluaciones

Evaluaciones clínicas

Las siguientes evaluaciones clínicas se llevan a cabo durante el transcurso del estudio:

El historial médico, la información demográfica y el examen físico (incluyendo la altura) se recopilan en SV2. Después de SV2, debe realizarse un examen físico abreviado, dirigido a los síntomas, a discreción del investigador, según esté clínicamente indicado. Los signos vitales, incluida la frecuencia cardíaca y la presión arterial, se recogen en SV1, SV2, valor inicial, durante las visitas del estudio y EOT, y debe tomarse antes de las extracciones de sangre cuando sea posible. El peso se recoge para todos los sujetos en SV2, en las semanas 12, 24, 36 y 52, anualmente a partir de entonces, y en la visita de EOT. Para sujetos tratados con darbepoetina alfa, los sujetos se pesan para la dosificación según el estándar de atención local. Electrocardiograma de 12 derivaciones (ECG): se realiza al inicio del estudio y el investigador las revisa para detectar la presencia de ritmos de posible preocupación clínica. En cada visita del estudio posterior a la aleatorización, el sujeto debe ser interrogado específicamente con respecto a la ocurrencia de cualquier evento de criterio de valoración potencial de MACE desde la última visita del estudio. Comenzando con la primera dosis del medicamento del estudio (Compuesto 1 o darbepoetina alfa) y hasta el final del estudio global (visita de seguimiento), el investigador y el personal del estudio revisan los resultados de la evaluación clínica y de laboratorio de cada sujeto y consultan al sujeto directamente con respecto a los eventos adversos. Todos los medicamentos (tanto recetados como de venta libre e incluyendo vitaminas, herbales, productos tópicos, inhalados e intranasales) tomados en los 30 días anteriores al inicio de la medicación del estudio (Compuesto 1 o darbepoetina alfa) y durante la visita de EOT deben registrarse.

Evaluaciones de laboratorio

Las siguientes evaluaciones de laboratorio se llevan a cabo durante el transcurso del estudio:

Se realiza una prueba de embarazo en suero en SV2 para mujeres en edad fértil y debe estar disponible y debe ser negativa antes de que el sujeto tome la primera dosis de la medicación del estudio. Se realiza un CBC con diferencial al inicio del estudio y dos veces al año en las semanas 28, 52, 76, 104, 128, 156, 180, 208. En todas las demás visitas señaladas, incluyendo SV1 y SV2, se realiza un CBC sin diferencial. El CBC con diferencial incluye: Hgb, hematocrito, RBC, volumen corpuscular medio (MCV), hemoglobina corpuscular media (MCH), concentración de hemoglobina corpuscular media (MCHC), ancho de distribución de glóbulos rojos (RDW), recuento de glóbulos blancos (WBC) con diferencial (neutrófilos, linfocitos, monocitos, eosinófilos, basófilos) y plaquetas. La hemoglobina evaluada por el CBC del laboratorio central se usa para evaluaciones de efectividad y seguridad, pero no debe usarse para ajustes de dosis. En su lugar, los niveles de Hgb evaluados por HemoCue® deben usarse para ajustar la dosis.

Para propósitos de elegibilidad para el estudio en el Ejemplo 1, si Hgb en SV1 es 10,0-10,5 g/dl, debe realizarse 1 nueva prueba de CBC antes de SV2. Si la nueva prueba de Hgb es >10,0 g/dl, el sujeto no debe continuar con SV2. Si la Hgb en SV1 es >10,5 g/dl, el sujeto no debe continuar con ningún examen adicional en este momento.

Para propósitos de elegibilidad para el estudio en el Ejemplo 2, si Hgb en SV1 es 11,1-11,5 g/dl en los EE.UU. o 12,1 12,5 g/dl fuera de los EE.UU., debe realizarse 1 nueva prueba de CBC antes de SV2. Si la nueva prueba de Hgb es >11,0 g/dl en EE.UU. o >12,0 g/dl fuera de EE.UU., el sujeto no debe continuar con SV2. Si la Hgb en SV1 es >11,5 g/dl en los EE.UU. o >12,5 g/dl fuera de los EE.UU., el sujeto no debe continuar con ningún examen adicional en este momento.

Usando HemoCue®, la Hgb se monitoriza durante todo el estudio para determinar si la dosis del medicamento del estudio (Compuesto 1 o darbepoetina alfa) se ajusta o se suspende como se describe en las Directrices de dosificación y ajuste de dosis. Se realiza un recuento automático de reticulocitos (tanto absoluto como porcentual) al inicio del estudio y en las semanas 4, 12, 28 y 52. Se extraen muestras de sangre al inicio del estudio para evaluar el tiempo de protrombina (PT), tiempo de tromboplastina parcial (PTT) y relación normalizada internacional (INR). Se extrae una muestra de sangre en SV2 para evaluar los niveles de folato y vitamina B12. Se debe recolectar una muestra de mancha de orina al azar en el sitio de investigación durante la visita inicial para proporcionar la proporción de albúmina en orina a creatinina (uACR). Se recolecta una muestra de sangre para la proteína C reactiva en la visita inicial.

Química del suero: Las muestras de sangre para evaluar la química del suero se recogen en SV2 [Solo en el Ejemplo 2], valor inicial y dos veces al año en las semanas 28, 52, 76, 104, 128, 156, 180, 208. En todas las demás visitas señaladas: Se realizan creatinina sérica y eGFR. La química del suero incluye los siguientes ensayos: sodio, potasio, bicarbonato, cloruro, calcio, magnesio, fósforo, glucosa, creatinina, nitrógeno de urea en sangre (BUN), creatina fosfoquinasa (CPK), ácido úrico, albúmina y proteína total. Nota: Cuando se observa una disminución >50 % en la eGFR con respecto al valor inicial, debe realizarse una medición repetida en el laboratorio central en 30 a 60 días.

Las muestras de sangre para evaluar la función hepática se recogen en SV2, valor inicial, cada 4 semanas hasta la semana 28, cada 8 semanas desde la semana 28 hasta la semana 52, y dos veces al año desde la semana 53 hasta el final del estudio. También se recolectan muestras de sangre en la visita EOT. Las pruebas de función hepática incluyen: bilirrubina total, fosfatasa alcalina, ALT/SGPT, AST/SGOT y lactato deshidrogenasa (LDH).

Las muestras de sangre para evaluar los índices de hierro se recogen en SV1, valor inicial, cada 4 semanas hasta la semana 12, cada 8 semanas desde la semana 12 hasta la semana 52, y cada 12 semanas desde la semana 53 hasta el final del estudio. También se recolectan muestras de sangre en la visita EOT. Las evaluaciones incluyen los siguientes índices: ferritina, hierro, TIBC y TSAT.

Las muestras de sangre se recogen en el valor inicial, las visitas de la semana 28 y la semana 52 para evaluar los niveles de colesterol y se analizan los siguientes tipos de lípidos: colesterol total, lipoproteína de baja densidad (LDL), lipoproteína de alta densidad (HDL) y triglicéridos. Las muestras para el análisis de biomarcadores (hepcidina, factor de crecimiento endotelial vascular [VEGF]) se extraen en las visitas de valor inicial, semana 12, semana 28 y EOT. Las muestras de sangre para el análisis de EPO se obtienen al inicio del estudio y en las semanas 4, 12, 28 y 52.

Se recogen muestras de plasma para la evaluación de PK para analizar tanto el compuesto original (Compuesto 1) como sus metabolitos únicamente. Los puntos de tiempo de recolección para PK incluyen las Semanas 4, 12, 28 y 52.

Se recogen muestras de sangre y orina adicionales al inicio del estudio y en la semana 28 que pueden usarse para la medición exploratoria de biomarcadores (p. ej., factores relacionados con la activación de la ruta HIF). También se solicita a los sujetos que proporcionen un consentimiento opcional para obtener y almacenar una muestra de sangre para futuros análisis genéticos (p. ej., ADN, ARNm).

Para el Ejemplo 2 solo: Se realiza una prueba de estimulación con ACTH (cosintropina) al inicio del estudio y en las semanas 12 y 52 (o en la visita de EOT si el sujeto interrumpe permanentemente la medicación del estudio antes de la visita del estudio de la semana 52) en un subconjunto de 200 sujetos en la UE. Durante la prueba de estimulación, el cortisol sérico se mide antes de la administración de cosintropina y nuevamente 30 y 60 minutos después de la administración de cosintropina. La cosintropina se administra 0,25 mg IV (vial lleno). Dependiendo de los resultados de la prueba, es posible que se requieran mediciones de cortisol y ACTH a primera hora de la mañana para confirmar la importancia clínica de los resultados en sujetos individuales.

6.3.3 Horario de actividades

Se debe hacer todo lo posible para cumplir con este horario de procedimientos y todas las evaluaciones deben completarse en cada visita del estudio.

Visita previa a la exploración

Para minimizar los fallos de exploración, hay una visita opcional de preselección que permite al sujeto tener un HemoCue® Hgb antes de proceder con la exploración completa. Para el estudio en el Ejemplo 1, si el valor de HemoCue® Hgb antes de la exploración es <10,0 g/dl, el sitio de investigación puede continuar con SV1, que preferiblemente se producirá el mismo día que la pre-exploración. Para el estudio en el Ejemplo 2, si el valor de HemoCue® Hgb antes de la exploración está entre 8,0 y 11,0 g/dl (inclusive) en los EE.UU. o entre 9,0 y 12,0 g/dl (inclusive) fuera de los EE.UU., el sitio de investigación puede continuar con SV1, que preferiblemente se producirá el mismo día que la pre-exploración.

Visitas de selección

El período de evaluación es de un máximo de 28 días de duración. Deben realizarse dos visitas de detección (SV1 y SV2) en los 28 días anteriores a la administración (visita inicial o día 1). Debe haber un mínimo de 4 días entre las 2 visitas de detección y un mínimo de 4 días entre la SV2 y la visita inicial.

Visita de selección 1 (SV1):

En SV1, se realizan las siguientes actividades/procedimientos:

• Consentimiento informado. Para el estudio en el Ejemplo 2: También incluye un consentimiento opcional adicional para un subestudio de la función suprarrenal en un subconjunto de 200 sujetos en la UE);

• Revisión de los criterios de elegibilidad;

• Signos vitales incluyendo frecuencia cardíaca y presión arterial (evaluados en posición sentada después de 5 minutos de descanso y antes de las extracciones de sangre);

• Procedimientos de laboratorio: CBC (sin diferencial); Índices de hierro.

Para el estudio en el Ejemplo 1, si la Hgb en SV1 es 10,0-10,5 g/dl, debe realizarse 1 nueva prueba de CBC antes de SV2. Si la nueva prueba de Hgb es >10,0 g/dl, el sujeto no debe continuar con SV2. Si la Hgb en SV1 es >10,5 g/dl, el sujeto no debe continuar con ningún examen adicional en este momento.

Para el estudio en el Ejemplo 2, si la Hgb en SV1 es 11,1-11,5 g/dl en los EE.UU. o 12,1 12,5 g/dl fuera de los EE.UU., debe realizarse 1 nueva prueba de CBC antes de SV2. Si la nueva prueba de Hgb es >11,0 g/dl en EE.UU. o >12,0 g/dl fuera de EE.UU., el sujeto no debe continuar con SV2. Si la Hgb en SV1 es >11,5 g/dl en los EE.UU. o >12,5 g/dl fuera de los EE.UU., el sujeto no debe continuar con ningún examen adicional en este momento.

Visita de selección 2 (SV2):

En SV2, se realizan las siguientes actividades/procedimientos:

• Revisión de los criterios de elegibilidad;

• Examen físico;

• Demografía e historial médico;

• Signos vitales incluyendo frecuencia cardíaca y presión arterial (evaluados en posición sentada después de 5 minutos de descanso y antes de las extracciones de sangre), así como altura y peso;

• Procedimientos de laboratorio: Niveles de folato y vitamina B12; CBC (sin diferencial), Química sérica que incluye creatinina sérica y eGFR; Pruebas de función hepática; Prueba de embarazo en suero para mujeres en edad fértil (se aconsejará a los sujetos elegibles que usen un método anticonceptivo adecuado);

• Uso de medicación anterior y actual.

Para el estudio en el Ejemplo 1, la media de los valores de 2 Hgb del laboratorio central debe ser <10,0 g/dl para calificar para su inclusión en el ensayo. Si la Hgb del sujeto no se califica después de SV1 y/o SV2 /- una nueva prueba de Hgb, el sujeto debe considerarse un fallo de exploración.

Para el estudio en el Ejemplo 2, la media de los valores de 2 Hgb del laboratorio central debe estar entre 8,0 y 11,0 g/dl (inclusive) en los EE.Uu . o entre 9,0 y 12,0 g/dl (inclusive) fuera de los EE.UU. para calificar para su inclusión en el ensayo. Si la Hgb del sujeto no se califica después de SV1 y/o SV2 /- una nueva prueba de Hgb, el sujeto debe considerarse un fallo de exploración.

Reevaluación del sujeto

Los sujetos que inicialmente no se califiquen para el estudio según los resultados de las pruebas de laboratorio pueden volver a ser evaluados una vez dentro del período de selección de 28 días, según el criterio del investigador.

Reevaluación del sujeto:

Los sujetos que no cumplan con los criterios de calificación para Hgb o eGFR durante el período de selección pueden considerarse para una nueva evaluación a discreción del investigador si se considera que el estado del sujeto ha progresado y que el sujeto ahora puede calificarse para el estudio. Adicionalmente, sujetos que no se califican para el estudio en base a valores bajos de TSAT, ferritina, folato o B12 pueden considerarse para una reevaluación después de recibir la terapia de reemplazo. La reevaluación está limitada a 3 intentos (exploración y 2 intentos de reevaluación adicionales).

Visita inicial (día 1):

La visita inicial debe realizarse en los 28 días posteriores a las 2 visitas de selección (SV1 y SV2) y debe transcurrir un mínimo de 4 días entre la última visita de selección (SV2) y la visita inicial.

En la visita inicial, se realizan las siguientes actividades/procedimientos:

• Aleatorización;

• ECG de 12 derivaciones (antes de evaluaciones de signos vitales y extracciones de sangre);

• Procedimientos de laboratorio: Muestra de orina al azar para uACR; Pruebas de coagulación; Proteína C-reactiva; CBC (incluido diferencial); Recuento de reticulocitos; Química del suero y eGFR; Pruebas de función hepática; Índices de hierro; Perfil lipídico; EPO; Biomarcadores (hepcidina, VEGF); Muestras exploratorias; Para el estudio en el Ejemplo 2 solo: Prueba de estimulación con ACTH (cosintropina) (para un subconjunto de sujetos en la UE) • Revisión del historial médico en busca de nuevas afecciones desde la visita de exploración;

• Uso de medicamentos desde la visita de exploración;

• Estudiar evaluaciones y procedimientos de medicación:

o El sujeto tomará su primera dosis del medicamento del estudio en el sitio de investigación durante la visita inicial;

o Hgb mediante HemoCue® para el inicio de la dosis;

o Dispensación del Compuesto 1;

o Dispensación de darbepoetina alfa (según la etiqueta del producto local);

o Suplementos de hierro por vía oral según sea necesario para mantener la ferritina >100 ng/ml y TSAT >20 % (según la etiqueta del producto local; véase la Sección 8.4.6, Suplementación de hierro);

• Evaluación de EA según sea necesario (después de recibir la primera dosis del medicamento del estudio).

Visitas del período de tratamiento del año 1 (del día 2 hasta la semana 52):

Durante las visitas del Período de tratamiento del año 1 en las semanas 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 28, 32, 36, 40, 44, 48 y 52, se realizan las siguientes actividades/procedimientos:

• Peso (semanas 12, 24, 36 y 52);

• Procedimientos de laboratorio: CBC (semanas 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 28, 32, 36, 40, 44, 48 y 52; diferencial en las semanas 28 y 52); Recuento de reticulocitos (semanas 4, 12, 28 y 52); química sérica (semanas 28 y 52); Creatinina sérica y eGFR (semanas 4, 8, 12, 20, 36 y 44; también en las semanas 28 y 52 como parte de la química del suero); Pruebas de función hepática (semanas 4, 8, 12, 16, 20, 24, 28, 36, 44 y 52); Índices de hierro (semanas 4, 8, 12, 20, 28, 36, 44 y 52); Perfil de lípidos (semanas 28 y 52); EPO (semanas 4, 12, 28 y 52), Biomarcadores (semanas 12 y 28); PK (semanas 4, 12, 28 y 52; muestras que se extraerán solo para sujetos asignados al azar al Compuesto 1); Muestras exploratorias (semana 28); Para el estudio en el Ejemplo 2 solo: Prueba de estimulación con ACTH (cosintropina) (semanas 12 y 52 para un subconjunto de sujetos en la UE);

• Registrar la fecha y hora de la última dosis del sujeto de Compuesto 1 antes de la muestra de PK (semanas 4, 12, 28 y 52);

• Evaluaciones de seguridad: Evaluación AE; Transfusiones de glóbulos rojos y recolección de ESA de rescate; Colección de flebotomías terapéuticas; Cuestionario de criterio de valoración MACE; Evaluaciones y procedimientos de medicación: Revisión de medicamentos concomitantes; Hgb mediante HemoCue® para ajustar la dosis; Conciliación de medicamentos: la conciliación de los medicamentos del estudio (Compuesto 1 o darbepoetina alfa) se realizará según las instrucciones del manual de la farmacia; Dispensación del Compuesto 1 según sea necesario; Dispensación de Darbepoetina alfa (según la etiqueta del producto local); Suplementos de hierro según sea necesario para mantener la ferritina >100 ng/ml y TSAt >20 % (según la etiqueta del producto local).

Visitas del período de tratamiento del año 2 (semanas 53 hasta 104)

Durante las visitas del Período de tratamiento del año 2 en las semanas 64, 76, 88 y 104, se realizan las siguientes actividades/procedimientos:

• Peso (semana 104);

• Procedimientos de laboratorio: CBC (semanas 64, 76, 88 y 104; diferencial en las semanas 76 y 104); Química sérica incluyendo creatinina sérica y eGFR (Para el estudio en Ejemplo 1: Semanas ^{6 4}, 76 y 104. Para el estudio en el Ejemplo 2: Semanas 76 y 104); Pruebas de función hepática (semanas 76 y 104); Índices de hierro (semanas 64, 76, 88 y 104);

• Evaluaciones de seguridad: Evaluación AE; Transfusiones de glóbulos rojos y recolección de ESA de rescate; Colección de flebotomías terapéuticas; Cuestionario de criterio de valoración MACE;

• Evaluaciones y procedimientos de medicación: Revisión de medicamentos concomitantes; Hgb mediante HemoCue® para ajustar la dosis; Conciliación de medicamentos: La conciliación de los medicamentos del estudio (Compuesto 1 o darbepoetina alfa) se realizará según las instrucciones del manual de la farmacia; Dispensación del Compuesto 1 según sea necesario; Dispensación de darbepoetina alfa (según la etiqueta del producto local); Suplementos de hierro para mantener la ferritina >100 ng/ml y TSAT >20 % (según la etiqueta del producto local);

Visitas del período de tratamiento del año 3/4 (semanas 116 hasta 208)

Durante las visitas del Período de tratamiento del año 3/4 en las semanas 116, 128, 140, 156, 168, 180, 192 y 208, se realizan las siguientes actividades/procedimientos:

• Peso (semanas 156 y 208);

• Procedimientos de laboratorio: CBC (semanas 116, 128, 140, 156, 168, 180, 192 y 208; diferencial en las semanas 128, 156, 180 y 208); Química sérica que incluye creatinina sérica y eGFR (semanas 128, 156, 180 y 208); Pruebas de función hepática (semanas 128, 156, 180 y 208); Índices de hierro (semanas 116, 128, 140, 156, 168, 180, 192 y 208);

• Evaluaciones y procedimientos de medicación: Revisión de medicamentos concomitantes; Hgb mediante HemoCue® para ajustar la dosis; Conciliación de medicamentos: la conciliación de los medicamentos del estudio (Compuesto 1 o darbepoetina alfa) se realizará según las instrucciones del manual de la farmacia; Dispensación del Compuesto 1 según sea necesario; Dispensación de darbepoetina alfa (según la etiqueta del producto local); Suplementos de hierro para mantener la ferritina >100 ng/ml y TSAT >20 % (según la etiqueta del producto local); Visita de fin de tratamiento

Las evaluaciones de fin del tratamiento se realizan cuando finaliza el estudio. Los sujetos que interrumpan prematuramente la medicación del estudio por cualquier motivo deben asistir a todas las visitas posteriores del estudio definidas por el protocolo y monitorizarse continuamente de acuerdo con un Programa de actividades durante la duración del estudio.

En la visita de EOT, se realizan las siguientes actividades/procedimientos:

• Signos vitales incluyendo frecuencia cardíaca y presión arterial (evaluados en posición sentada después de 5 minutos de descanso y antes de las extracciones de sangre), así como el peso;

• Procedimientos de laboratorio: CBC (sin diferencial); Creatinina sérica y eGFR; Pruebas de función hepática; Índices de hierro; Biomarcadores (hepcidina, VEGF); Para el estudio en el Ejemplo 2 solo: Prueba de estimulación con ACTH (cosintropina) (la prueba solo se realizará en la visita de EOT para sujetos que forman parte del subestudio de función suprarrenal y que han suspendido permanentemente la medicación del estudio antes de la visita del estudio de la semana 52);

• Registro de medicamentos concomitantes;

• Conciliación de medicamentos: La conciliación de los medicamentos del estudio (Compuesto 1 o darbepoetina alfa) se realizará según las instrucciones del manual de la farmacia;

Visita de seguimiento

La visita de seguimiento se realizará en persona o por teléfono 4 semanas después de la visita de EOT. Se realizan las siguientes actividades/procedimientos:

• Evaluación AE;

• Transfusiones de glóbulos rojos y recolección de ESA de rescate;

• Colección de flebotomías terapéuticas;

• Cuestionario de criterio de valoración MACE.

6.3.4 Análisis de datos

Análisis de efectividad

El criterio de valoración de efectividad principal así como todos los criterios de valoración clave y otros criterios de valoración secundarios se resumen usando estadísticas descriptivas por grupo de tratamiento, así como por visita de estudio y/o período de análisis según corresponda. Los valores medios de Hgb, así como otros parámetros de efectividad seleccionados, se representan en las visitas/períodos del estudio por grupo de tratamiento.

Análisis del criterio de valoración de efectividad

El criterio de valoración de efectividad primario se define como el cambio medio de Hgb desde el valor inicial (Hgb media antes del tratamiento) a la Hgb media de las semanas 2436 (inclusive).

Análisis del criterio de valoración de efectividad primario

El análisis primario usa un análisis de varianza (ANOVA) estratificado por los estratos de aleatorización. Dentro de este modelo, las diferencias específicas de los estratos entre los tratamientos se combinan usando ponderaciones proporcionales al tamaño del estrato. A partir de este modelo se obtiene un intervalo de confianza del 95 % de 2 lados para la diferencia entre el grupo del Compuesto 1 y el grupo de darbepoetina alfa. La no inferioridad del Compuesto 1 a darbepoetina alfa se establece comparando el límite inferior del intervalo de confianza del 95 % para la diferencia entre los grupos de tratamiento (Compuesto 1 menos darbepoetina alfa) obtenido de este modelo con el margen de no inferioridad de - 0,5 g/dl.

El análisis primario se realiza usando la población de análisis completa y el tratamiento asignado. Todos los datos recopilados durante el estudio para los sujetos incluidos en la población de análisis completa en el momento del análisis, incluyendo los datos recopilados en cualquier momento después del inicio de la terapia de rescate, así como después de la interrupción temprana del tratamiento con la medicación del estudio, se utiliza para el análisis primario. Los datos faltantes se manejan usando un retorno a la imputación de referencia (Ejemplo 1), o los datos de Hgb más cercanos al período de evaluación (Ejemplo 2).

En geografías donde la aprobación regulatoria no requiere un análisis formal de MACE, los análisis de efectividad y seguridad pueden realizarse al completarse las 52 semanas de seguimiento posterior a la aleatorización en un número suficiente de sujetos para respaldar el registro en esa geografía. Los detalles se proporcionan en un SAP específico de la geografía.

Análisis de criterios de valoración de efectividad secundarios clave

Los análisis de criterios de valoración secundarios de efectividad se realizan usando las poblaciones de análisis completo y aleatorizado y el tratamiento asignado. El análisis de los criterios de valoración de efectividad secundarios clave se repite usando la población de PP con el tratamiento real recibido. Para controlar la tasa general de error de tipo I, los procedimientos de prueba jerárquicos se aplican a los criterios de valoración de efectividad primarios y secundarios, y los detalles se proporcionan en el SAP.

Análisis del cambio medio en el valor de Hgb entre el valor inicial (Hgb media antes del tratamiento) y el período de evaluación secundario (semanas 40-52): Este criterio de valoración se analiza usando la misma metodología que la especificada para el criterio de valoración de efectividad primario, incluyendo el mismo método de imputación en ausencia de mediciones durante el período de evaluación secundaria (Semanas 40 52). Se realizan análisis de sensibilidad similares a los del criterio de valoración de efectividad primario y se proporcionan detalles en el SAP.

Análisis de la proporción de sujetos con Hgb promedio dentro del intervalo diana durante el período de evaluación primaria (semanas 24-36): Cada sujeto se clasifica usando una variable binaria ("sí"/"no") para el análisis de este criterio de valoración. Se asigna una clasificación de "sí" a cualquier sujeto con una Hgb media dentro del intervalo diana durante el período de evaluación primaria (semanas 24 a 36). Todos los demás sujetos, incluyendo aquellos sin valores disponibles durante el período de evaluación primaria, se clasifican en la categoría "no". La diferencia entre tratamientos se resume con un intervalo de confianza que usa la ponderación de Cochran Mante1Haenszel (CMH).

Análisis de la dosis semanal media de hierro elemental IV administrado desde el inicio hasta la semana 52: Para cada sujeto, se calcula una dosis semanal media (mg) de hierro elemental IV administrado en cualquier momento desde el Día 1 hasta la Semana 52 basándose en los datos observados. Se calcula como una dosis acumulada total (mg) de hierro elemental IV administrado desde el día 1 hasta la semana 52 dividido por el número de semanas que el sujeto permaneció en el estudio hasta la visita de la semana 52. La diferencia entre tratamientos se resume con un intervalo de confianza similar a los usados para el criterio de valoración principal.

Análisis de la proporción de sujetos que recibieron transfusión o transfusiones de RBC desde el valor inicial hasta la semana 52: Cada sujeto se clasifica usando una variable binaria f'síVno'') para el análisis de este criterio de valoración. Se asigna una clasificación de "sí" a cualquier sujeto que reciba transfusión o transfusiones de RBC en cualquier momento empezando desde el día 1 hasta la semana 52. Todos los demás temas se clasifican en la categoría "no". La diferencia entre tratamientos se resume con un intervalo de confianza que usa la ponderación de CMH. También se resume el tiempo transcurrido hasta la primera transfusión de RBC.

Análisis de criterios de valoración de efectividad secundarios adicionales: Se presentan resúmenes descriptivos de todos los criterios de valoración de efectividad secundarios usando datos observados sin imputación. Los análisis consisten en la presentación de estadísticas descriptivas por grupo de tratamiento junto con la presentación de intervalos de confianza del 95 % de 2 lados para las diferencias de tratamiento. Los resúmenes descriptivos de los criterios de valoración secundarios se realizan sin estratificación.

Análisis de seguridad

Análisis de MACE

El criterio principal de valoración de la seguridad, tiempo hasta el primer MACE adjudicado, se analiza como [fecha del primer MACE: la fecha de la primera dosis del medicamento del estudio]. Un MACE se define como la mortalidad por todas las causas, infarto de miocardio no mortal o accidente cerebrovascular no mortal. Los sujetos que no han experimentado un MACE al cierre del estudio son censurados en la fecha de la última evaluación del estudio. La relación de riesgo (Compuesto 1/darbepoetina alfa) y su intervalo de confianza del 95 % se obtienen de un modelo de riesgos proporcionales de Cox estratificado. Dado que este estudio no ha sido diseñado para proporcionar una evaluación independiente de MACE, este análisis se considera un análisis descriptivo. Se realiza un análisis similar al descrito para el análisis principal del criterio de valoración MACE con censura de los sujetos 4 semanas después de la interrupción del tratamiento del estudio si no tenían un MACE antes de ese momento.

El análisis de MACE primario se basa en todos los eventos que se acumulan en 2 estudios de NDD-CKD planificados por separado (Ejemplo 1 y Ejemplo 2).

Análisis de eventos adversos

Los eventos adversos se resumen usando el número y el porcentaje de sujetos con AE para todos los sujetos de la población de seguridad. Todos los AE se codifican mediante MedDRA. Los AE emergentes y posteriores al tratamiento se resumen por Sistema de clasificación de órganos y término preferido para cada grupo de tratamiento. Los eventos adversos también se resumen por su gravedad máxima. También se proporcionan resúmenes para los siguientes tipos de AE:

• SAE

• AE relacionados (incluyendo todas las categorías de relación con la medicación del estudio que no sean "No relacionado", según lo determine el investigador)

• AE que conducen a la interrupción temprana de la medicación del estudio

Criterios de valoración de seguridad restantes

Los siguientes puntos finales de seguridad se analizan usando métodos de tiempo hasta el evento:

• Componentes individuales (muerte, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular) de MACE

• Eventos tromboembólicos (definidos como trombosis arterial, DVT, PE o trombosis del acceso vascular) Para estos criterios de valoración, se presenta la incidencia ("sí"/"no") del criterio de valoración para cada grupo de tratamiento. Las curvas de Kaplan-Meier se presentan para cada criterio de valoración como el tiempo de supervivencia libre de criterio de valoración (es decir, el tiempo hasta el criterio de valoración o la muerte). El análisis de la proporción de sujetos con Hgb >12,0 g/dl, >13,0 g/dl o >14,0 g/dl después del valor inicial clasifica a un sujeto como un "sí" si:

Cualquier valor de Hgb >12,0 g/dl en cualquier momento después del día 1

Cualquier valor confirmado de Hgb >12,0 g/dl en cualquier momento después del día 1

Cualquier valor de Hgb >13,0 g/dl en cualquier momento después del día 1

Cualquier valor confirmado de Hgb >13,0 g/dl en cualquier momento después del día 1

Cualquier valor de Hgb >14,0 g/dl en cualquier momento después del día 1

Cualquier valor confirmado de Hgb >14,0 g/dl en cualquier momento después del día 1

Un valor de Hgb por encima de un umbral establecido se considera confirmado si hay 2 valores consecutivos por encima de ese umbral. La segunda de las 2 evaluaciones consecutivas debe realizarse como máximo 12 semanas después de la primera evaluación. Los sujetos sin datos disponibles después del inicio del estudio se excluyen de este análisis. Todos los demás temas se clasifican en la categoría "no".

El análisis de la proporción de sujetos con cualquier aumento de Hgb >1,0 g/dl dentro de cualquier intervalo de 2 semanas o >2,0 g/dl dentro de cualquier intervalo de 4 semanas después del valor inicial clasifica a un sujeto como "sí" si al menos ¹de los siguientes criterios en cualquier momento después de que se cumpla el día ¹:

• Aumento de Hgb >1,0 g/dl dentro de cualquier intervalo de 2 semanas

• Aumento de Hgb >2,0 g/dl dentro de cualquier intervalo de 4 semanas

Los sujetos sin datos disponibles después del inicio del estudio se excluyen de este análisis. Todos los demás temas se clasifican en la categoría "no".

Los valores observados de los parámetros continuos y categóricos y los cambios desde el valor inicial para los parámetros continuos hasta cada visita del estudio se resumen de manera descriptiva para los signos vitales y los resultados de laboratorio clínico. También se proporcionan visualizaciones gráficas de parámetros de laboratorio seleccionados.

Evaluaciones adicionales

Medicaciones concomitantes:

Los medicamentos anteriores y concomitantes se codifican utilizando el diccionario de medicamentos de la Organización Mundial de la Salud (OMS). Los medicamentos anteriores se definen como cualquier medicamento que se haya tomado antes de la fecha de la primera dosis del medicamento del estudio. Los medicamentos concomitantes se definen como cualquier medicamento que se tome en cualquier momento desde la fecha de la primera dosis del medicamento del estudio hasta la fecha de la última dosis del medicamento del estudio. El número total de transfusiones, las terapias de ESA de rescate y las colecciones de flebotomías terapéuticas se resumen por período así como después del valor inicial en general.

Biomarcadores: Los biomarcadores (hepcidina y VEGF) se resumen descriptivamente al inicio del estudio y después de la visita al inicio del estudio.

Farmacocinética: Se generan resúmenes descriptivos y gráficos para las mediciones de PK.

ECUACIÓN DE CREATININA CKD-EPI

La tasa de filtración glomerular estimada (eGFR) se calcula a partir de la creatinina sérica (espectrometría de masas con dilución de isótopos [IDMS] calibrada en mg/dl) usando la ecuación de creatinina de la Colaboración en Epidemiología de la Enfermedad Renal Crónica (CKD EPI) (Levey et al. 2009).

La ecuación de creatinina CKD-EPI es:

eGFR = 141 x mín (SCr/k,1) a x máx (SCr/k,1) -1,209 x 0,993Edad x [1,018 si es mujer] x [1,159 si es negro], donde: SCr es la creatinina sérica (en mg/dl)

k = 0,7 para las mujeres

k = 0,9 para los hombres

a = -0,329 para mujeres

a = -0,411 para hombres

mín = el mínimo de SCr/k o 1

máx = el máximo de SCr/k o 1

PRUEBA DE ESTIMULACIÓN CON ACTH (COSINTROPINA) PARA LA MONITORIZACIÓN DE LA FUNCIÓN SUPRARRENAL

La prueba de estimulación de la hormona adrenocorticotropa (ACTH) evalúa la función de las glándulas suprarrenales y su capacidad para responder a la ACTH. La hormona adrenocorticotropa es una hormona producida en la glándula pituitaria que estimula las glándulas suprarrenales para que liberen cortisol. La cosintropina es una forma sintética de ACTH. La prueba de estimulación con ACTH está reconocida como el ensayo estándar de oro de la insuficiencia suprarrenal.

Las pruebas de estimulación secuencial de ACTH (cosintropina) se llevan a cabo en los sitios de la Unión Europea (UE) en los primeros 200 sujetos asignados al azar y que aceptan participar en la prueba (aproximadamente 100 sujetos por brazo de tratamiento). Las pruebas se realizan en las visitas del estudio inicial (predosis), semana 12 y semana 52, o al final del tratamiento (EOT) si el sujeto interrumpe permanentemente la medicación del estudio antes de la visita del estudio de la semana 52. Las mujeres que hayan tomado estrógenos en los 30 días posteriores a la primera dosis de la medicación del estudio deben excluirse del subestudio de monitorización de la función suprarrenal. Detalles de la prueba:

• Obtener una muestra de sangre para la medición de cortisol sérico antes de la prueba (recolectada antes de administrar cosintropina)

• Administrar 0,25 mg de cosintropina por vía intravenosa (IV)

• Obtenga muestras de sangre para las mediciones de cortisol sérico a los 30 y 60 minutos después de la dosificación de cosintropina.

6.4 Ejemplo 3: Farmacocinética de formulaciones seleccionadas

Se llevó a cabo un estudio para evaluar el perfil farmacocinético de dos formulaciones de comprimidos del Compuesto 1 como se describe en la presente memoria. La Formulación 1 era un comprimido comprendía los siguientes componentes intragranulares: 150 mg de Compuesto 1, 158,4 mg de celulosa microcristalina, 9,53 mg de isomalta, 10,70 mg de glicolato de almidón sódico, 3,57 mg de lauril sulfato sódico y 8,92 mg de povidona. La Formulación 1 comprendía además los siguientes componentes extragranulares: 14,28 mg de glicolato de almidón sódico; 0,89 mg de dióxido de silicio coloidal y 0,71 mg de estearato de magnesio. La Formulación 2 era un comprimido comprendía los siguientes componentes intragranulares: 150 mg de Compuesto 1, 57,46 mg de celulosa microcristalina, 6,90 mg de glicolato de almidón sódico y 6,44 mg de hidroxipropilmetilcelulosa. La Formulación 2 comprendía además los siguientes componentes extragranulares: 6,9 mg de glicolato de almidón sódico, 0,575 mg de dióxido de silicio coloidal y 1,725 mg de estearato de magnesio y un componente de revestimiento de película de aproximadamente un 2,0 % a aproximadamente un 6,0 % en peso de Opadry®. La Formulación 2 se usa en los ejemplos descritos anteriormente, mientras que la Formulación 1 se usó en estudios clínicos anteriores.

Los objetivos principales de este estudio fueron evaluar la biodisponibilidad de dosis única de la Formulación 2 en relación con la Formulación 1 de referencia administrada en ayunas, y evaluar el efecto de la dieta de un sujeto (alimentado frente a en ayunas) sobre la biodisponibilidad de dosis única de un Formulación 2. Los objetivos secundarios del estudio fueron caracterizar los parámetros farmacocinéticos de las Formulaciones 1 y 2 administradas en condiciones de alimentación (Formulación 2) y en ayunas (Formulaciones 1 y 2); y monitorizar la seguridad y tolerabilidad de una sola dosis del Compuesto 1.

El estudio fue un estudio de etiqueta abierta, de dosis única, aleatorizado, de biodisponibilidad relativa en voluntarios sanos, utilizando un diseño cruzado de tres períodos, seis secuencias. Hubo un período de lavado de al menos 3 días entre administraciones de dosis sucesivas. Los sujetos fueron asignados aleatoriamente a los siguientes tratamientos:

• Tratamiento A: Formulación 1 dada en estado en ayunas.

• Tratamiento B: Formulación 2 dada en estado en ayunas.

• Tratamiento C: Formulación 2 dada en estado alimentado.

Los sujetos del grupo alimentado recibieron la siguiente comida rica en grasas antes de la administración de la dosis: 2 huevos fritos en mantequilla, 2 tiras de tocino de cerdo, 2 rebanadas de tostada con mantequilla, 4 onzas de hash brown de patatas y ⁸onzas de leche entera. La administración de la dosis se produjo dentro de los 5 minutos posteriores a la finalización de la comida rica en grasas.

Se recogieron muestras de sangre en serie ^{( 6}ml cada una) a las 0 horas (antes de la dosis) ya las 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, ⁶, ⁸, 12, 16 y 24 horas después de cada administración de la dosis. Las muestras de sangre se centrifugaron para separar el plasma y el plasma se estabilizó con una solución de ácido cítrico y se almacenó congelado a -70 °C o menos hasta que se envió a un laboratorio bioanalítico. Las muestras se analizaron para el Compuesto 1 usando un método HPLC/EM-EM validado en WIL Research Laboratories, Ashland, Ohio.

Los siguientes parámetros farmacocinéticos para el Compuesto 1 se estimaron a partir de las concentraciones plasmáticas usando métodos convencionales de análisis no compartimental:

• Cmáx - concentración plasmática máxima observada

• Tmáx - tiempo hasta la concentración plasmática máxima

• AUC (⁰-t) - área bajo la curva concentración-tiempo desde el tiempo cero hasta la última concentración cuantificable, calculada usando la regla trapezoidal lineal

• AUC (⁰-inf) - área bajo la curva concentración-tiempo extrapolada al infinito

• T^1/2- Semivida exponencial terminal

El análisis estadístico incluyó la proporción de medias geométricas de prueba y productos de referencia para Cmáx, AUC(⁰-t) y AUC (⁰-inf). Los parámetros se transformaron logarítmicamente antes del análisis.

Un total de 18 sujetos completaron el estudio (12 hombres y ⁶mujeres). Las dosis fueron bien toleradas y no se informaron eventos adversos significativos. La Figura 1A y la Figura 1B muestran la concentración en plasma del Compuesto 1 administrado como Formulación 1 y 2 en condiciones de ayuno. Ambas formulaciones mostraron perfiles similares. Análogamente, los parámetros farmacocinéticos clave no mostraron diferencias estadísticamente significativas entre los grupos, como se muestra en la Tabla 1 (las relaciones y los intervalos de confianza se expresan como porcentajes).

Tabla 1:

La Figura 2A y la Figura 2B muestran la concentración en plasma del Compuesto 1 administrado como Formulación 2 en condiciones alimentadas. Las curvas de concentración bajo las dos condiciones exhibieron un alto grado de similitud. Los parámetros farmacocinéticos clave, sin embargo, exhibieron diferencias estadísticamente significativas entre los grupos, como se muestra en la Tabla 2 (las relaciones y los intervalos de confianza se expresan como porcentajes). El AUC fue aproximadamente un 20 % menor y Cmáx fue un 28 % menor para la Formulación 2 cuando se administró inmediatamente después de un desayuno rico en grasas en comparación con las condiciones en ayunas. Esto indica que la farmacocinética del Compuesto 1 administrado como Formulación 2 se ve significativamente afectada por la dieta del sujeto.

Tabla 2:

Todas las condiciones de dosificación fueron bien toleradas y no se informaron eventos adversos significativos. En general, la Formulación 2 demostró bioequivalencia general con la Formulación 1. AUC y Cmáx se redujeron significativamente cuando se administró una sola dosis oral de 150 mg de comprimidos de la Formulación 2 con comida en comparación con la formulación del comprimido de prueba administrado en ayunas.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Una formulación de dosificación oral que es un comprimido que comprende un componente intragranular, un componente extragranular y un componente de revestimiento de película

en donde el componente intragranular comprende

del 55 % al 75 % en peso de ácido {[5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridin-2-carbonil]amino}acético,

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

del 15 % al 35 % en peso de un diluyente o vehículo insoluble,

del 2,0 % al 4,0 % en peso de un disgregante y

del 1^{, 8}% al 3,8 % en peso de un diluyente o carga;

en donde el componente extragranular comprende

del 2,0 % al 4,0 % en peso de un disgregante,

del 0,15 % al 0,35 % en peso de un deslizante, y

del 0,35 % al 1,15 % en peso de un lubricante;

en donde el componente de revestimiento de película comprende del ^{1 , 0}% al ⁸% en peso de un revestimiento de comprimido; y

en donde el peso es el peso total de todos los componentes intragranulares y extragranulares.

². La formulación de dosificación oral de la reivindicación ¹

en donde el componente intragranular comprende

del 60 % al 70 % en peso de ácido {[5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridin-2-carbonil]amino}acético,

del 20 % al 30 % en peso de un diluyente o vehículo insoluble,

del 2,5 % al 3,5 % en peso de un disgregante y

del 2,3 % al 3,3 % en peso de un diluyente o carga;

en donde el componente extragranular comprende

del 2,5 % al 3,5 % en peso de un disgregante,

del 0,2 % al 0,3 % en peso de un deslizante, y

del 0,55 % al 0,95 % en peso de un lubricante;

en donde el componente de revestimiento de película comprende del ^{1 , 0}% al ⁸% en peso de un revestimiento de comprimido; y

en donde el peso es el peso total de todos los componentes intragranulares y extragranulares.

3. La formulación de dosificación oral de la reivindicación 1 o 2

en donde el componente intragranular comprende

aproximadamente el 65 % en peso de ácido {[5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridin-2-carbonil]amino}acético, aproximadamente el 25 % en peso de un diluyente o vehículo insoluble,

aproximadamente el 3 % en peso de un disgregante y

aproximadamente el ^{2 , 8}% en peso de un diluyente o carga;

en donde el componente extragranular comprende

aproximadamente el 3 % en peso de un disgregante,

aproximadamente el 0,25 % en peso de un deslizante y

aproximadamente el 0,75 % en peso de un lubricante;

en donde el componente de revestimiento de película comprende del ^{2 , 0}% al ^{6 , 0}% en peso de un revestimiento de comprimido; y

en donde el peso es el peso total de todos los componentes intragranulares y extragranulares.

4. La formulación de dosificación oral de una cualquiera de las reivindicaciones 1 -3, en donde el diluyente o vehículo insoluble es celulosa macrocristalina, el disgregante es glicolato de almidón sódico, el diluyente o carga es hidroxipropilmetilcelulosa, el deslizante es dióxido de silicio coloidal, el lubricante es estearato de magnesio y los componentes de revestimiento de película comprenden Opadry®.

5. La formulación de dosificación oral de la reivindicación 4,

en donde el componente intragranular comprende

del 55 % al 75 % en peso de ácido [5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridin-2-carbonil]amino}acético,

del 15 % al 35 % en peso de celulosa microcristalina,

del 2,0 % al 4,0 % en peso de glicolato de almidón sódico y

del 1^{, 8}% al 3,8 % en peso de una hidroxipropil metilcelulosa;

en donde el componente extragranular comprende

del 2,0 % al 4,0 % en peso de un glicolato de almidón sódico,

del 0,15 % al 0,35 % en peso de dióxido de silicio coloidal y

del 0,35 % al 1,15 % en peso de estearato de magnesio;

en donde el componente de revestimiento de película comprende del 1,0 % al ⁸% en peso de Opadry®; y en donde el peso es el peso total de todos los componentes intragranulares y extragranulares.

⁶. La formulación de dosificación oral de la reivindicación 4 o 5,

en donde el componente intragranular comprende

del 60 % al 70 % en peso de ácido [5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridin-2-carbonil]amino}acético,

del 20 % al 30 % en peso de celulosa microcristalina,

del 2,5 % al 3,5 % en peso de glicolato de almidón sódico y

del 2,3 % al 3,3 % en peso de una hidroxipropil metilcelulosa;

en donde el componente extragranular comprende

del 2,5 % al 3,5 % en peso de un glicolato de almidón sódico,

del 0,2 % al 0,3 % en peso de dióxido de silicio coloidal y

del 0,55 % al 0,95 % en peso de estearato de magnesio;

en donde el componente de revestimiento de película comprende del 1,0 % al ⁸% en peso de Opadry®; y en donde el peso es el peso total de todos los componentes intragranulares y extragranulares.

7. La formulación de dosificación oral de una cualquiera de las reivindicaciones 4-6,

en donde el componente intragranular comprende

aproximadamente el 65 % en peso de ácido [5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridin-2-carbonil]amino}acético, aproximadamente el 25 % en peso de celulosa microcristalina,

aproximadamente el 3 % en peso de glicolato de almidón sódico y

aproximadamente el ^{2 , 8}% en peso de una hidroxipropil metilcelulosa;

en donde el componente extragranular comprende

aproximadamente el 3 % en peso de un glicolato de almidón sódico,

aproximadamente el 0,25 % en peso de dióxido de silicio coloidal y

aproximadamente el 0,75 % en peso de estearato de magnesio;

en donde el componente de revestimiento de película comprende del 2,0 % al 6,0 % en peso de Opadry®; y en donde el peso es el peso total de todos los componentes intragranulares y extragranulares.

⁸. La formulación de dosificación oral de una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en donde el componente intragranular comprende aproximadamente 75 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 450 mg o aproximadamente 600 mg de ácido [5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridin-2-carbonil]amino}acético.

9. La formulación de dosificación oral de una cualquiera de las reivindicaciones 1-8 para su uso en un método para tratar la anemia que comprende administrar la formulación a un paciente que necesita tratamiento.

10. La formulación de dosificación oral para su uso de la reivindicación 9, en donde el paciente que necesita tratamiento es un paciente que tiene una enfermedad renal crónica no dependiente de diálisis o un paciente que se somete a hemodiálisis.

11. La formulación de dosificación oral para su uso de la reivindicación 9, en donde la cantidad eficaz es una dosis diaria que comprende aproximadamente 150 mg/día, aproximadamente 300 mg/día, aproximadamente 450 mg/día, aproximadamente 600 mg/día o aproximadamente 750 mg/día del compuesto.

12. La formulación de dosificación oral para su uso de la reivindicación 9 u 11, en donde la cantidad eficaz es una dosis diaria que comprende aproximadamente 300 mg/día o aproximadamente 450 mg/día del compuesto.

13. La formulación de dosificación oral para su uso de la reivindicación 12, en donde la dosis diaria comprende dos o tres comprimidos de 150 mg del compuesto cada uno.