CN107645953B - 用于治疗贫血的组合物和方法 - Google Patents

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Abstract

本文提供使用HIF脯氨酰羟化酶抑制剂在治疗或预防贫血中的特定剂量和给药方案，所述贫血为，例如，慢性肾病继发性或相关性的贫血、非透析依赖性慢性肾病继发性或相关性的贫血、化疗相关的或由化疗导致的贫血或与AIDS相关的贫血。

Description

用于治疗贫血的组合物和方法
本申请要求2015年12月21日提交的美国临时申请No.62/270,168和2015年4月1日提交的美国临时申请No.62/141,420的申请日的优先权和权益，将其全部内容并入本文中。
1.发明领域
本发明公开内容涉及HIF脯氨酰羟化酶抑制剂在治疗或预防下述疾病中的用途：贫血，比如慢性肾病继发性或相关性的贫血、非透析依赖性慢性肾病、化疗相关的或由化疗导致的贫血、或与AIDS相关的贫血。进一步，本发明公开内容涉及HIF脯氨酰羟化酶抑制剂化合物及其可药用盐、包含HIF脯氨酰羟化酶抑制剂化合物的组合物、以及用于治疗或预防疾病(比如周围血管疾病(PVD)、冠状动脉病(CAD)、心力衰竭、局部缺血、缺氧和贫血)的方法。另外，本发明公开内容涉及HIF脯氨酰羟化酶抑制剂在治疗或预防贫血(比如慢性肾病继发性或相关性的贫血、化疗相关的或由化疗导致的贫血、或与AIDS相关的贫血)中的特定剂量和给药方案、用途。
2.发明背景
缺氧诱导因子(HIF)是一种转录因子，其为缺氧反应的关键调节剂。作为对于缺氧条件(即，细胞环境中的氧含量降低)的响应，HIF上调若干靶基因的转录，包括编码红细胞生成素的那些基因。HIF为包含α和β亚基的异源双链。虽然β亚基通常存在过量且不依赖于氧张力，但是HIF-α亚基仅在缺氧条件下在细胞中可检测到。在这方面，HIF-α的蓄积主要通过被称为HIF脯氨酰羟化酶的脯氨酰羟化酶家族使两个脯氨酸残基发生羟基化来调节，其中所述脯氨酸残基的一个或两个羟基化导致HIF-α快速降解。因此，HIF脯氨酰羟化酶的抑制引起HIF-α的稳定和蓄积(即，HIF-α的降解减少)，从而导致可获得用于HIF杂二聚体的形成和靶基因比如红细胞生成素基因的上调的HIF-α含量的增加。相反，HIF脯氨酰羟化酶的活化引起HIF-α部稳定(即，HIF-α的降解增加)，从而导致可获得用于HIF杂二聚体的形成和靶基因比如VEGF的上调的HIF-α含量的降低。
缺氧诱导因子家族包括HIF-1-α、HIF-2-α和HIF-3-α。
一类新的脯氨酰羟化酶抑制剂及其处置或预防通过调节低氧诱导因子(HIF)脯氨酰羟化酶来改善的疾病的用途描述在美国专利No.7,811,595中，通过援引将其全部内容并入本文中。这样的脯氨酰羟化酶抑制剂的合成描述在美国专利公布No.2012/0309977中，通过援引将其全部内容并入本文中。这样的化合物抑制HIF脯氨酰羟化酶，从而稳定HIF-α。作为稳定HIF-α的结果，内源性红细胞生成素(EPO)产生增加。如同所有药物一样，用于治疗患有疾病比如贫血的患者的合适剂量和给药方案对于获得期望或最佳治疗效果而没有不良作用或不想要的副作用是必需的。实际上，许多活性化合物因为未能发现有效且安全的给药方案而在临床试验中失败。
脯氨酰羟化酶抑制剂的用途及其用于治疗或预防通过调节低氧诱导因子(HIF)脯氨酰羟化酶来改善的疾病(使用某些给药方案)描述在国际公布No.WO/2014/200773中，通过援引将其全部内容并入本文中。其中还描述了调节EPO以便使患者中总铁结合量(TIBC)相对于基准TIBC升高、而没有使血清铁水平相对于基准血清铁水平显著地增加的治疗方案，和给药脯氨酰羟化酶抑制剂以便使患者中血清血红素水平相对于基准血清血红素水平升高、而没有使表达相对于基准铁调素表达水平显著降低的方法。
3.发明简述
本文描述一种口服剂量剂型，其包含颗粒内组分、颗粒外组分和膜包衣组分，其中所述颗粒内组分包含化合物1、不溶性稀释剂或载体、崩解剂、和稀释剂或填充剂；其中所述颗粒外组分包含崩解剂、助流剂和/或润滑剂；和其中所述膜包衣组分包含片剂包衣。
本文描述一种口服剂量剂型，其包含颗粒内组分、颗粒外组分和膜包衣组分，其中所述颗粒内组分包含化合物1、微晶纤维素、淀粉羟乙酸钠和羟丙基甲基纤维素，其中所述颗粒外组分包含淀粉羟乙酸钠、胶态二氧化硅和硬脂酸镁，和其中所述膜包衣组分包含Opadry
Figure GDA0003776093630000021
。
本文描述一种用于治疗贫血的方法，包括向患者给药包含颗粒内组分、颗粒外组分和膜包衣组分的剂型，其中所述颗粒内组分包含化合物1、不溶性稀释剂或载体、崩解剂和稀释剂或填充剂；其中所述颗粒外组分包含崩解剂、助流剂和/或润滑剂，和其中所述膜包衣包含片剂包衣。
本文描述一种用于治疗贫血的方法，其包括向患者给药包含颗粒内组分、颗粒外组分和膜包衣组分的剂型，其中所述颗粒内组分包含化合物1、微晶纤维素、淀粉羟乙酸钠和羟丙基甲基纤维素，其中所述颗粒外组分包含淀粉羟乙酸钠、胶态二氧化硅和硬脂酸镁，和其中所述膜包衣组分包含Opadry
Figure GDA0003776093630000022
。
本文描述一种用于治疗非透析依赖性慢性肾病继发性贫血的方法，包括向患有非透析依赖性慢性肾病继发性贫血的患者给药有效量的化合物{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸或其可药用盐、溶剂化物或水合物，其中日剂量包含约150mg、约300mg、约450mg、约600mg、或约750mg的化合物。
本文描述一种治疗非透析依赖性慢性肾病继发性贫血的方法，包括向患有非透析依赖性慢性肾病继发性贫血的患者给药足够次数的连续剂量的HIF脯氨酰羟化酶抑制剂或HIF-α稳定剂，其中所述患者具有下述中的至少2、3、4、5个或全部：(i)估算肾小球滤过率(eGFR)小于60mL/min/1.73m2，其中所述对象没有透析且在治疗开始的3个月内预期不会开始透析，(ii)在治疗开始之前，血红素水平小于10.0g/dl，(iii)在治疗开始4周之内，铁蛋白水平等于或高于100ng/mL，(iv)在治疗开始4周之内，转铁蛋白饱和(TSAT)等于或高于20％，(v)在治疗开始4周之内，叶酸盐测量值等于或高于正常下限，(vi)在治疗开始4周之内，维生素B12测量值等于或高于正常下限，和(vii)年龄至少18岁。
本文描述一种治疗非透析依赖性慢性肾病继发性贫血的方法，包括向患有非透析依赖性慢性肾病继发性贫血的患者给药足够次数的连续剂量的HIF脯氨酰羟化酶抑制剂或HIF-α稳定剂，其中所述患者具有下述的至少2、3、4、5个或全部：(i)估算肾小球滤过率(eGFR)小于65mL/min/1.73m2，其中所述对象没有透析且在治疗开始的3个月内预期不会开始透析，(ii)在治疗开始之前，血红素水平小于10.0g/dl，(iii)在治疗开始4周之内，铁蛋白水平等于或高于50ng/mL，(iv)在治疗开始4周之内，转铁蛋白饱和(TSAT)水平等于或高于15％，(v)在治疗开始4周之内，叶酸盐测量值等于或高于正常下限，(vi)在治疗开始4周之内，维生素B12测量值等于或高于正常下限，和(vii)年龄至少18岁。
本文描述一种用于治疗患有非透析依赖性慢性肾病的患者中贫血的方法，包括：(i)向患者给药初始日剂量的化合物1；(ii)如果在每日给药初始日剂量的化合物4周之后，Hgb提高高于基准值不超过0.5g/dl，则化合物1的日剂量增加150mg/天，且日剂量每4周增加150mg/天直到Hgb高于10.0g/dL；(iii)如果Hgb在治疗期间快速升高，则日剂量减少150mg/天；(iv)如果Hgb降到10.0g/dl之下，则日剂量增加150mg/天；(v)如果Hgb水平超过11.0g/dl，则中断治疗直到Hgb降低至10.5g/dl或更少，并且此后恢复给药，日剂量减少150mg/天；和(vi)如果需要调节剂量以保持Hgb处于期望水平，则以150mg/天调节日剂量。
本文描述一种用于治疗患有非透析依赖性慢性肾病的患者中贫血的方法，包括：(i)向患者给药初始日剂量的化合物1；(ii)如果在每日给药初始日剂量的化合物4周之后，Hgb提高高于基准值不超过0.5g/dl，则化合物1的日剂量增加150mg/天，且日剂量每4周增加150mg/天直到Hgb高于10.0g/dL；(iii)如果Hgb在治疗期间快速升高，则日剂量减少150mg/天；(iv)如果Hgb降到10.0g/dl之下，则日剂量增加150mg/天；(v)如果Hgb水平超过12.0g/dl，则日剂量减少150mg/天，并且如果Hgb水平超过13.0g/dl，则中断治疗直到Hgb降低至12.5g/dl或更少，并且此后恢复给药，日剂量减少150mg/天；和(vi)如果需要调节剂量以保持Hgb处于期望水平，则以150mg/天调节日剂量。
本文描述一种用于治疗患有非透析依赖性慢性肾病的患者中贫血的方法，包括：(i)向患者给药初始日剂量的化合物1；(ii)如果需要调节剂量以保持Hgb处于期望水平，则以150mg/天调节日剂量；(iii)如果在治疗期间Hgb快速升高，则日剂量减少150mg/天；(iv)如果Hgb降到10.0g/dl之下，则日剂量增加150mg/天；(v)如果Hgb水平超过11.0g/dl，则中断治疗直到Hgb降低至10.5g/dl或更少，并且此后恢复给药，日剂量减少150mg/天。
本文描述一种用于治疗患有非透析依赖性慢性肾病的患者中贫血的方法，包括：(i)向患者给药初始日剂量的化合物1；(ii)如果需要调节剂量以保持Hgb处于期望水平，则以150mg/天调节日剂量；(iii)如果在治疗期间Hgb快速升高，则日剂量减少150mg/天；(iv)如果Hgb降到10.0g/dl之下，则日剂量增加150mg/天；(v)如果Hgb水平超过12.0g/dl，则日剂量减少150mg/天，并且如果Hgb水平超过13.0g/dL，则中断治疗直到Hgb降低至10.5g/dl或更少，并且此后恢复给药，日剂量减少150mg/天。
在某些实施方案中，测定基准值，之后立即第一次给药化合物1。
在某些实施方案中，如果在任何2周期间内Hgb升高超过1.0g/dL，则Hgb快速升高。
在某些实施方案中，最大日剂量为600mg/天。
在某些实施方案中，在治疗过程期间，日剂量增加的频率不超过每4周一次。
在某些更特别的实施方案中，在治疗期间，日剂量减少的发生频率可以大于每4周一次。
在某些实施方案中，初始日剂量为300mg/天。
在某些实施方案中，初始日剂量的给药形式为两个各自150mg化合物1的片剂。
在某些实施方案中，初始日剂量为450mg/天。
在某些实施方案中，初始日剂量的给药形式为三个各自150mg化合物1的片剂。
在某些实施方案中，初始日剂量是在早晨给药。
在某些实施方案中，初始日剂量是在7am至2pm之间给药的。
在某些实施方案中，化合物1是以剂型1形式给药。
在某些实施方案中，化合物1是以剂型2形式给药。
4.附图简述
图1A:如部分6.2中所述以片剂剂型1和剂型2给药化合物1的相对生物利用度结果—血浆浓度，以线性图显示。
图1B:如部分6.2中所述以片剂剂型1和剂型2给药化合物1的相对生物利用度结果—血浆浓度，以半对数图显示。
图2A：如部分6.2中所述在进食和禁食条件下以片剂剂型2给药化合物1的食物影响结果—血浆浓度，以线性图显示。
图2B：如部分6.2中所述在进食和禁食条件下以片剂剂型2给药化合物1的食物影响结果—血浆浓度，以半对数图显示。
5.详细说明
在某些实施方案中，本文提供一种用于治疗或预防患者中贫血的方法，其中所述方法包括向患者给药药学有效量的具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)或式(V)结构的化合物、或选自化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代谢物1和代谢物2的化合物或其可药用盐、溶剂化物或水合物。在某些实施方案中，患者患有非透析依赖性慢性肾病继发性贫血。在某些实施方案中，相对于患者的基准血红素水平，所述药学有效量适于增加血红素水平至少约0.2g/dL、0.3g/dL、0.4g/dL、0.5g/dL、至少约0.6g/dL、至少约0.7、g/dL、至少约0.8g/dL、至少约0.9g/dL、至少约1.0g/dL、至少约1.2g/dL或至少约1.5g/dL，同时：a)恢复或维持EPO血清水平的昼夜模式；和/或b)提高总铁结合量；和/或c)提高总铁结合量而不会显著地提高总铁含量；和/或d)未显著地降低铁调素水平。
一般治疗方法描述在部分5.5中。用本文描述的化合物和方法可治疗的疾病描述在部分5.6中。使用这些化合物的治疗和给药方案描述在部分5.7中。使用本文所述组合物的组合疗法描述在部分5.8中。用本文所述化合物和方法治疗的特定患者群描述在部分5.4中。用于本文所述患者群的给药方案中使用的特定剂型描述在部分5.3中。
5.1定义和缩写
在某些实施方案中，如本说明书的整个说明和权利要求中使用的术语“包括(comprise)”及其它形式的术语比如“包含(comprising)”和“包括(comprises)”指包括但不限于且不打算排除例如其它添加剂、组分、整数或步骤。在某些实施方案中，除非上下文另有明确的规定，否则如在说明书和附加权利要求书中使用的单数形式“一个”、“一种”和“所述”包括复数指示物。因此，例如，提及“组合物”包括两种或多种这样的组合物的混合物。在某些实施方案中，“任选的”或“任选地”指随后描述的事件或情形可能或不可能发生，并且说明书包括其中所述事件或情形发生的实例和其中其未发生的实例。
如本文使用的“烷基”基团为例如具有1至12个碳原子、1至9个碳原子、1至6个碳原子、1至4个碳原子或2至6个碳原子的饱和的直链或支链非环烃。代表性的烷基包括-甲基、-乙基、-正-丙基、-正丁基、-正戊基和-正己基；而支链烷基包括-异丙基、-仲丁基、异丁基、叔丁基、异戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。
C1-6烷基单元包括下述非限制性实例∶甲基(C1)、乙基(C2)、正丙基(C3)、异丙基(C3)、正丁基(C4)、仲丁基(C4)、异丁基(C4)、叔丁基(C4)、正戊基(C5)、叔戊基(C5)、新戊基(C5)、异戊基(C5)、仲戊基(C5)、3-戊基(C5)、正己基(C6)、异己基(C6)、新己基(C6)、3-甲基戊基(C6)、4-甲基戊基(C6)、3-甲基戊-2-基(C6)、4-甲基戊-2-基(C6)、2,3-二甲基丁基(C6)、3,3-二甲基丁-2-基(C6)、2,3-二甲基丁-2-基(C6)等。
如本文使用的“烯基”基团为包含至少一个碳-碳双键且具有例如1至6个碳原子的部分不饱和的直链或支链非环烃。代表性的烯基基团包括丙烯基等。
如本文使用的“炔基”基团为包含至少一个碳-碳三键且具有例如2至6个碳原子的部分不饱和的直链或支链非环烃。代表性的炔基基团包括丙炔基、丁炔基等。
如本文使用的“烷氧基”基团为烷基-O-，其中烷基为如本文定义的。代表性的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基和正丁氧基。
如本文使用的“环烷基”基团为具有单个环状环的3至6个碳原子的饱和的环状烷基。代表性的环烷基基团包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
如本文使用的“环烯基”基团为包含至少一个碳-碳双键和3至6个碳原子、具有单个环状环的部分不饱和的环状烷基。代表性的环烯基包括环丙烯基和环丁烯基。
如本文使用的“环烷氧基”基团为环烷基-O-基团，其中所述环烷基基团为如本文定义的。代表性的环烷氧基基团包括环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基和环己基氧。
如本文使用的“卤代烷基”基团为具有一个或多个(例如1至5个)氢原子被卤素原子取代的如本文上述定义的烷基。代表性的卤代烷基基团包括CF3、CHF2、CH2F、CCl3、CF3CH2CH2和CF3CF2。
如本文使用的“卤代环烷基”基团为具有一个或多个(例如1至5个)氢原子被卤素原子取代的如本文上述定义的环烷基基团。代表性的卤代环烷基基团包括2,2-二氟环丙基、2,2-二氯环丙基、2,2-二溴环丙基、四氟环丙基、3,3-二氟环丁基和2,2,3,3-四氟环丁基。
如本文使用的“杂环烷基”基团为4至7个原子，优选地5或6个环原子的饱和的环，其中1或2个环成员选自O、S和NR“，且其余原子为碳。环中不存在相邻的氧和/或硫原子。代表性的杂环烷基基团为哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、噻唑烷基、1,3-二氧戊环基、1,4-二噁烷基、噁唑啉基、四氢呋喃基、四氢噻吩基和四氢硫代吡喃基。
如本文使用的“芳基”基团为包含6至10个碳原子的芳族单环或多环环系统。代表性的芳基基团包括苯基和萘基。
如本文使用的“杂芳基”为5至10个原子的单环、二环或苯并稠合杂芳族基团，其由2至9个碳原子和1至4个独立地选自N、O和S的杂原子组成，条件是该环不包括相邻的氧和/或硫原子。也包括环氮的N-氧化物。代表性的单环杂芳基基团包括吡啶基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、四唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基和三唑基。代表性的二环杂芳基基团为萘啶基(例如，1,5或1,7)、咪唑并吡啶基、吡啶并嘧啶基和7-氮杂吲哚基。代表性的苯并稠合的杂芳基基团包括吲哚基、喹啉基、异喹啉基、酞嗪基、苯并噻吩基(即，硫茚基)、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基和苯并呋咱基。预期所有的位置异构体，例如2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基。
为了本发明公开内容的目的，术语“化合物”、“类似物”和“物质组合物”同等地代表本文所述HIF脯氨酰羟化酶酶抑制剂，包括所有对映异构形式、非对映异构形式、盐、互变异构体等。本文公开的化合物包括所有盐形式，例如碱性基团(特别地胺)的盐以及酸性基团(特别地羧酸)的盐。下述为可以与碱性基团形成可药用盐的阴离子的非限制性实例：氯酸根、溴酸根、碘酸根、硫酸根、硫酸氢根、碳酸根、碳酸氢根、磷酸根、甲酸根、乙酸根、丙酸根、丁酸根、丙酮酸根、乳酸根、草酸根、丙二酸根、马来酸根、琥珀酸根、酒石酸根、富马酸根、柠檬酸根等。下述为可以形成本文所述化合物上的酸性取代基团的阴离子形式的可药用盐的阳离子的非限制性实例：钠、锂、钾、钙、镁、锌、铋等。下述为可以形成本文所述化合物上的酚、芳基醇或杂芳基醇取代基团的阴离子形式的可药用盐的阳离子的非限制性实例：钠、锂和钾。在某些实施方案中，术语“化合物”、“类似物”和“物质的组合物”在整个说明书中可互换地使用。
应当注意到，如果描述的结构和赋予该结构的名称之间存在矛盾，则以描述的结构为准。另外，如果结构或结构一部分的立体化学没有以例如粗体或虚线表示，则将该结构或结构部分解释为涵盖其所有立体异构体。
如本文使用的术语“贫血”为本领域公认的且通过如下血红素阈值定义的∶
年龄或性别组 血红素阈值(g/dL)
儿童(0.50-4.99岁) 11.0
儿童(5.00-11.99岁) 11.5
儿童(12.00-14.99岁) 12.0
非孕妇(≥15.00岁) 12.0
孕妇 11.0
男性(≥15.00岁) 13.0
贫血可以是慢性的(例如，慢性肾病继发性贫血、慢性心力衰竭继发性贫血、老年特发性贫血、慢性疾病的贫血(比如炎性肠病或类风湿性关节炎、骨髓增生异常综合征、骨髓纤维化、及其它再生不良性或发育不良性贫血)、亚急性(例如，化疗诱发性贫血，比如用于治疗癌症、丙型肝炎或其它减少骨髓生成的慢性疾病的化疗)、急性(例如，损伤或外科手术导致的失血)、营养相关的(例如，铁缺乏或维生素B12不足)、或血红蛋白病(hemaglobinpathies)(例如镰状红细胞病、地中海贫血等)、或由于早产导致的贫血、或由于自体献血导致的贫血。
如本文使用的术语“非重度贫血”指患者患有其中血红素为至少9.0g/dL的贫血。在某些这样的实施方案中，非重度贫血指其中患者不需要输血的患者中的贫血。
如本文使用的术语“剂量”指化合物或其可药用盐、溶剂化物或或水合物一次给药的量。剂量可以包括单个单位剂型，或者可以包括超过单个单位剂型(例如，单剂量可以包括两个片剂)，或者甚至少于单个单位剂型(例如，单剂量可以包括片剂的一半)。因此，如果化合物以450mg的日剂量给药，每日一次，则化合物的剂量可以是三个片剂，各自包含150mg的化合物，每日给药一次。
如本文使用的术语“日剂量”指化合物或其可药用盐、溶剂化物或水合物在24小时期间的给药量。因此，日剂量可以是一次给药(即，每日给药一次)，或者每日给药剂量可以分开，使得化合物的给药为每日两次、每日三次或甚至每日四次。当每天给药日剂量而没有中断时，该剂量给药称为“连续”剂量给药。
如本文使用的术语“单位剂型”包括片剂；囊片剂；胶囊，比如软弹性明胶胶囊；药囊；扁囊剂；糖锭剂；锭剂；分散液；散剂；溶液；凝胶；适于口服或粘膜给药至患者的液体剂型，包括悬浮液(例如，水性或非水性液体悬浮液)，乳剂(例如，水包油型乳剂或油包水型液体乳剂)、溶液和酏剂、以及可以重构提供适于口服或肠胃外给药至患者的液体剂型的无菌固体(例如，结晶或非晶形固体)。单位剂型不一定必须以单剂量给药，而不一定必须构成全部剂量的单次单位剂型。
如本文使用的“有效量”指足以在疾病治疗中提供治疗益处或延迟或使与疾病相关的症状最小化的化合物或其可药用盐、溶剂化物或水合物的量。本文描述了一些优选的有效量。在某些实施方案中，化合物为本文公开的化合物。
如本文使用的术语“预防(prevent)”、"预防(preventing)”和“预防(prevention)”是本领域熟知的，并且当相关与比如局部复发(例如，疼痛)的病症、疾病比如癌症、症候群综合征比如心力衰竭或任何其它医学病症时，为本领域充分理解的，并且包括给药本文提供的化合物或其可药用盐、溶剂化物或水合物，相对于未接受该组合物的对象，其减少对象中医学病症的症状的频率或延迟其发病。在某些实施方案中，所述化合物为本文未公开的化合物。在某些实施方案中，所述病症为与红细胞生成素(EPO)的内源性产生减少相关的疾病或病症，或与内源性血红素产生不足相关的疾病或病症，比如贫血慢性肾病继发性贫血。
如本文使用的术语“治疗(treat)”、“治疗(treating)”和治疗(treatment)指以改善或稳定对象的病症的方式逆转、减少或阻滞病症的症状、临床征兆和潜在病理。术语“治疗”还指根除或改善与疾病相关的疾病或症状。在某些实施方案中，这样的术语向患有这样的疾病的患者给药本文提供的化合物或其可药用盐、溶剂化物或水合物而使疾病的扩散或恶化最小。
如本文使用的术语“可药用盐”指由可药用无毒的酸或碱(包括无机酸和碱及有机酸和碱)制备的盐。具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)或式(V)结构的化合物、或选自化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代谢物1和代谢物2的化合物的合适的可药用碱加成盐包括，但不限于钠、锂、钾、钙、镁、锌、铋、铵(包括烷基取代的铵)、氨基酸(例如赖氨酸、鸟氨酸、精氨酸或谷氨酰胺)、氨基丁三醇和葡甲胺。合适的无毒酸包括，但不限于无机酸和有机酸，比如乙酸、海藻酸、邻氨基苯甲酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、甲酸、富马酸、糠酸、半乳糖醛酸、葡糖酸、葡糖醛酸、谷氨酸、乙醇酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘液酸、硝酸、扑酸、泛酸、苯乙酸、磷酸、丙酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、对氨基苯磺酸、硫酸、酒石酸和对甲苯磺酸。盐的其它实例是本领域熟知的，参见例如Remington‘s Pharmaceutical Sciences,22nd ed.,Pharmaceutical Press,(2012)。
在某些实施方案中，“可药用”指不是生物学的或在其它方面不期望的物质，即，该物质可以与相关活性化合物一起给药至个体，而不会引起临床上的不可接受的生物学作用或以有害方式与其中含有其的药物组合物的任一种其它组分发生相互作用。
如本文使用的术语“水合物”指本文提供的化合物或其可药用盐，其进一步包括通过非共价分子间力结合的化学计量的或非化学计量的量的水。
如本文使用的术语“溶剂化物”指本文提供的化合物或其可药用盐，其进一步包括通过非共价分子间力结合的化学计量的或非化学计量的量的不同于水的溶剂。
如本文使用的，且除非另有说明，否则术语“约”或“接近”指如本领域普通技术人员确定的针对特定值的可接受误差，其部分取决于如何测量或测定该值。在某些实施方案中，术语“约”或“接近”指在1、2、3或4个标准偏差之内。在某些实施方案中，术语"约"或"接近"指在给定值或范围的50％、20％、15％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.5％或0.05％之内。在某些实施方案中，范围在本文中可表示为“约”一个特定值和/或“约”另一个特定值。当表示这样的范围时，另一个方面包括一个特定值和/或其它特定值。同样地，当通过使用前缀“约”将值表示为近似值时，应当理解该特定值形成另一个方面。应当进一步理解，每个范围的端点相对于其它端点均为显著的，且与其它端点无关。还理解本文公开的大量值，并且每个值在本文中也公开为“约”特定值(除了所述值本身之外)。例如，如果公开了值“10”，则也公开了“约10”。还理解当公开一个值时，则也公开了“小于或等于”该值，“大于或等于该值”和值之间的可能范围，如本领域技术人员合适理解的。例如，如果公开了值“10”，则也公开了“小于或等于10”以及“大于或等于10”。也理解在整个申请中，数据以大量不同的形式提供，并且该数据表示端点和起点以及数据点的任何组合范围。例如，如果公开了特定数据点“10”和特定数据点“15”，则应当理解视为公开了大于、大于或等于、小于、小于或等于和等于10和15以及在10和15之间。也理解公开了两个特定单位之间的各个单位。例如，如果公开了10和15，则也公开了11、12、13和14。
在某些实施方案中，术语对象或患者可以指哺乳动物，比如人类、小鼠、狗、驴、马、大鼠、豚鼠或猴。在特定的实施方案中，对象或患者为人类对象或患者。
在某些实施方案中，本文提供的化合物为化合物1，即具有下述结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸：
Figure GDA0003776093630000111
在某些实施方案中，化合物可以为{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，而在某些可替代的实施方案中，化合物可以为{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸的可药用盐。在某些可替代的实施方案中，化合物可以为{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸的溶剂化物。在某些可替代的实施方案中，化合物可以为{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸的水合物。在某些优选的实施方案中，本发明涉及其母体形式(即，不是盐、溶剂化物或水合物)的化合物。在某些可替代的优选的实施方案中，本发明涉及化合物或其可药用盐。
在某些实施方案中，本文提供的化合物为化合物7，即具有下述结构的{[5-(3-氟苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸：
Figure GDA0003776093630000112
在某些实施方案中，化合物可以为{[5-(3-氟苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，而在某些可替代的实施方案中，化合物可以为{[5-(3-氟苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸的可药用盐。在某些可替代的实施方案中，化合物可以为{[5-(3-氟苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸的溶剂化物。在某些可替代的实施方案中，化合物可以为{[5-(3-氟苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸的水合物。在某些优选的实施方案中，本发明涉及其母体形式(即，不是盐、溶剂化物或水合物)的化合物。在某些可替代的优选的实施方案中，本发明涉及化合物或其可药用盐。
如本文使用的术语“HIF脯氨酰羟化酶”是本领域公认的，且可以缩写为“PHD”。“HIF脯氨酰羟化酶”也称为“包含脯氨酰羟化酶结构域的蛋白”，其可以缩写为“PHD”。在这方面，存在三种不同的PHD同工型，PHD1、PHD2和PHD3，也分别称为EGLN2、EGLN1和EGLN3、或HPH3、HPH2和HPH1。在某些实施方案中，HIF脯氨酰羟化酶可以指酶的特定靶点(例如，HIF-1α脯氨酰羟化酶、HIF-2α脯氨酰羟化酶和/或HIF-3α脯氨酰羟化酶)。
如本文使用的“剂型1”和“剂型2”为化合物1的药物剂型，如部分6.2中所述的。
进一步的缩写和简称在下表中给出：.
Figure GDA0003776093630000121
Figure GDA0003776093630000131
Figure GDA0003776093630000141
Figure GDA0003776093630000151
5.2化合物
在某些实施方案中，本文提供的方法和剂型所使用的化合物为HIF脯氨酰羟化酶的调节剂。在更特定的实施方案中，本文提供的方法所使用的化合物为HIF-1-α脯氨酰羟化酶的调节剂。在其它更特定的实施方案中，本文提供的方法所使用的化合物为HIF-2-α脯氨酰羟化酶的调节剂。在某些更特定的实施方案中，本文提供的方法所使用的化合物为HIF-2-α脯氨酰羟化酶的调节剂，其对于HIF-2-α脯氨酰羟化酶的活性比HIF-1-α脯氨酰羟化酶更大至少10％、20％、25％、30％、40％、50％、60％、70％、75％、80％、90％、100％、125％、150％、175％、200％、250％、500％、750％或至少1000％。因此，在某些实施方案中，本文提供的方法所使用的本文提供的化合物优选地稳定HIF-2-α超过HIF-1-α。为了测定HIF-2-α的稳定化优先于HIF-1-α，可以使用HIF-1-α和HIF-2αELISA试剂盒测定服用和未服用测试化合物的对象中的HIF-1-α和HIF-2-α。应当注意，各个试剂盒中的一级抗体与其它HIF没有交叉反应性(即，针对HIF-1-α的一级抗体与HIF-1-α发生免疫特异性反应，且不会与HIF-2-α发生交叉反应；针对HIF-2-α的一级抗体的与HIF-2-α发生免疫特异性反应，且不会与HIF-1-α发生交叉反应)。
在某些实施方案中，其为HIF脯氨酰羟化酶抑制剂或HIF-α稳定剂的本发明的化合物为杂环甲酰胺。在某些这样的实施方案中，杂环甲酰胺选自吡啶基甲酰胺、喹啉甲酰胺和异喹啉甲酰胺。
在某些实施方案中，HIF脯氨酰羟化酶抑制剂或HIF-α稳定剂具有式(I)的结构：
Figure GDA0003776093630000152
或其可药用盐、溶剂化物或水合物，其中
R和R1各自独立地为：
(i)氢
(ii)取代的或未取代的苯基；或
(iii)取代的或未取代的杂芳基；
所述取代基选自∶
(i)C1-C4烷基；
(ii)C3-C4环烷基；
(iii)C1-C4烷氧基；
(iv)C3-C4环烷氧基；
(v)C1-C4卤代烷基；
(vi)C3-C4卤代环烷基；
(vii)卤素；
(viii)氰基；
(ix)NHC(O)R4；
(x)C(O)NR5aR5b；和
(xi)杂芳基；或
(xii)两个取代基结合在一起形成具有5至7个原子的稠环；
R4为C1-C4烷基或C3-C4环烷基；
R5a和R5b各自独立地选自：
(i)氢；
(ii)C1-C4烷基；
(iii)C3-C4环烷基；或
(iv)R5a和R5b结合在一起形成具有3至7个原子的环；
R2选自：
(i)OR6
(ii)NR7aR7b；和
R6选自氢和C1-C4烷基或C3-C4环烷基；
R7a和R7b各自独立地选自：
(i)氢；
(ii)C1-C4烷基或C3-C4环烷基；或
(iii)R7a和R7b结合在一起形成具有3至7个原子的环；
R3选自氢、甲基和乙基；
L为具有结构-[C(R8aR8b)]n-的连接单元
R8a和R8b各自独立地选自氢、甲基和乙基；
n为1至3的整数；和
R9选自氢和甲基。
在某些更特别的实施方案中，在式(I)中，R和R1都不为氢。
在某些实施方案中，HIF脯氨酰抑制剂或HIF-α稳定剂具有式(II)的结构∶
Figure GDA0003776093630000171
或其可药用盐、溶剂化物或水合物，其中
A选自CR‘、N、N+-O-和N+(C1-C6烷基)；
R‘选自H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C6烯基、C3-C6环烯基、C2-C6炔基、C4-C7杂环烷基、C6-C10芳基、C5-C10杂芳基、NH2、NHR“、N(R“)2、NHC(O)R“、NR“C(O)R“、F、Cl、Br、I、OH、OR“、SH、SR“、S(O)R“、S(O)2R“、S(O)NHR“、S(O)2NHR“、S(O)NR“2、S(O)2NR“2、C(O)R“、CO2H、CO2R“、C(O)NH2、C(O)NHR“、C(O)NR“2、CN、CH2CN、CF3、CHF2、CH2F、NH(CN)、N(CN)2、CH(CN)2、C(CN)3；和
R“独立地选自：C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C4-C7杂环烷基、C6-C10芳基和C5-C10杂芳基；并且其中C1-C6烷基、C3-C6环烷基或C4-C7杂环烷基任选地被下述基团取代：氧代、NH2、NHR“、N(R“)2、F、Cl、Br、I、OH、OR“、SH、SR“、S(O)R“、S(O)2R“、S(O)NHR“、S(O)2NHR“、S(O)NR“2、S(O)2NR“2、C(O)R“、CO2H、CO2R“、C(O)NH2、C(O)NHR“、C(O)NR“2、CN、CH2CN、CF3、CHF2、CH2F、NH(CN)、N(CN)2、CH(CN)2、C(CN)3；且其中C6-C10烷基或C5-C10杂芳基任选地被下述基团取代：C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C6烯基、C3-C6环烯基、C2-C6炔基、C4-C7杂环烷基、C6芳基、C5-C6杂芳基、NH2、NHR“、N(R“)2、NHC(O)R“、NR“C(O)R“、F、Cl、Br、I、OH、OR“、SH、SR“、S(O)R“、S(O)2R“、S(O)NHR“、S(O)2NHR“、S(O)NR“2、S(O)2NR“2、C(O)R“、CO2H、CO2R“、C(O)NH2、C(O)NHR“、C(O)NR“2、CN、CH2CN、CF3、CHF2、CH2F、NH(CN)、N(CN)2、CH(CN)2、or C(CN)3；并且其中氮上的两个R“基团可以结合在一起形成具有2至7个碳原子和1至3个选自氮、氧和硫的杂原子(包括两个R“基团键合的氮原子)的环；
R2选自：
(i)OR6；
(ii)NR7aR7b；和
R6选自氢和C1-C4烷基或C3-C4环烷基；
R7a和R7b各自独立地选自：
(i)氢；
(ii)C1-C4烷基或C3-C4环烷基；或
(iii)R7a和R7b结合在一起形成具有3至7个原子的环。
在某些实施方案中，HIF稳定剂为具有式(III)的结构的化合物：
Figure GDA0003776093630000181
或其可药用盐、溶剂化物或水合物，其中
R选自∶
(i)–OR1；或
(ii)–NR2R3；或
(iii)–OM1；
R1为：
(i)氢；或
(ii)C1-C6烷基或C3-C6环烷基；
R2和R3各自独立地选自：
(i)氢；
(ii)C1-C4烷基或C3-C4环烷基；或
(iii)R2和R3可以结合在一起形成具有2至7个碳原子和1至3个选自氮、氧和硫的杂原子(包括R2和R3键合的氮原子)的环；和
M1为阳离子；和
R4为∶
(i)–OH；或
(ii)
(iii)–Om2；和
m2为阳离子。
在某些实施方案中，HIF稳定剂为具有式(IV)的结构的化合物：
Figure GDA0003776093630000191
或其可药用盐、溶剂化物或水合物，其中
R选自∶
(i)–OR1；或
(ii)–NR2R3；或
(iii)–OM1；
R1为：
(i)氢；或
(ii)C1-C6烷基或C3-C6环烷基；
R2和R3各自独立地选自：
(i)氢；
(ii)C1-C4烷基或C3-C4环烷基；或
(iii)R2和R3可以结合在一起形成具有2至7个碳原子和1至3个选自氮、氧和硫的杂原子(包括R2和R3键合的氮原子)的环；和
M1为阳离子；和
R4为：
(i)–OH；或
(ii)–Om2；和
m2为阳离子。
本文HIF脯氨酰羟化酶抑制剂化合物为未取代的或取代的3-羟基吡啶-2-甲酰胺，具有下式(V)所示的结构：
Figure GDA0003776093630000192
及其可药用盐和互变异构体，其中∶L为C1-6烷基；且其中R1和R2独立地为H或C1-6烷基。
在某些实施方案中，HIF脯氨酰羟化酶抑制剂或HIF-α稳定剂为{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸(化合物1)：
Figure GDA0003776093630000201
或其可药用盐、溶剂化物或水合物。
在某些实施方案中，HIF稳定剂为具有下述结构的化合物2：
Figure GDA0003776093630000202
或其可药用盐、溶剂化物或水合物。
在某些实施方案中，HIF稳定剂为具有下述结构的化合物3：
Figure GDA0003776093630000203
或其可药用盐、溶剂化物或水合物。
在某些实施方案中，HIF稳定剂为具有下述结构的化合物4：
Figure GDA0003776093630000204
或其可药用盐、溶剂化物或水合物。
在某些实施方案中，HIF稳定剂为具有下述结构的化合物5：
Figure GDA0003776093630000205
或其可药用盐、溶剂化物或水合物。
在某些实施方案中，HIF稳定剂为具有下述结构的化合物6：
Figure GDA0003776093630000211
或其可药用盐、溶剂化物或水合物。
在某些实施方案中，HIF脯氨酰羟化酶抑制剂或HIF-α稳定剂为具有下述结构的化合物7∶
Figure GDA0003776093630000212
或其可药用盐、溶剂化物或水合物。
在某些实施方案中，HIF稳定剂为具有下述结构的化合物8：
Figure GDA0003776093630000213
或其可药用盐、溶剂化物或水合物。
在某些实施方案中，HIF稳定剂为具有下述结构的化合物9：
Figure GDA0003776093630000214
或其可药用盐、溶剂化物或水合物。
在某些实施方案中，HIF稳定剂为具有下述结构的化合物10：
Figure GDA0003776093630000215
或其可药用盐、溶剂化物或水合物。
在某些实施方案中，HIF稳定剂为具有下述结构的化合物11：
Figure GDA0003776093630000221
或其可药用盐、溶剂化物或水合物。
在某些实施方案中，HIF稳定剂为具有下述结构的化合物12：
Figure GDA0003776093630000222
或其可药用盐、溶剂化物或水合物。
在某些实施方案中，HIF稳定剂为具有下述结构的化合物13：
Figure GDA0003776093630000223
具有名称N-(2-氨基乙基)-3-羟基-吡啶-2-甲酰胺，包括其可药用盐和互变异构体。化合物13的互变异构体包括下述的：
Figure GDA0003776093630000224
在某些实施方案中，具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)或式(V)结构的化合物、或选自化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12或化合物13的化合物的代谢物可以结合本文提供的方法使用。在某些更特别的实施方案中，这样的代谢物为酚的葡糖苷酸或酰基葡糖苷酸。
Figure GDA0003776093630000231
可以使用本领域已知的试剂和方法制备化合物13，包括1987年4月8日公开的中国专利申请公开号CN 85107182 A和1986年3月13日公开的德国专利申请公开号DE 3530046A1中提供的方法，将其中每篇的全部内容都通过援引并入本文中。
5.3剂型
5.3.1化合物1的剂型
在某些实施方案中，本文提供包含颗粒内组分、颗粒外组分和膜包衣组分的剂型，其中所述颗粒内组分包含化合物1、不溶性稀释剂或载体、崩解剂、和稀释剂或填充剂；其中所述颗粒外组分包含崩解剂、助流剂和/或润滑剂；和其中所述膜包衣组分包含片剂包衣。
在某些实施方案中，本文提供口服剂型，其包含约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％或约90％重量的化合物1，其中所述重量为片剂的所有颗粒内和颗粒外组分的总重量。
在某些实施方案中，本文提供口服剂型，其包含约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、或约50％重量的不溶性稀释剂或载体，其中所述重量为片剂的所有颗粒内和颗粒外组分的总重量。
在某些实施方案中，本文提供口服剂型，其包含约1％、约1.5％、约2.0％、约2.5％、约3％、约3.5％、约4％、约4.5％、约5.0％、约5.5％、约6.0％、约6.5％、约7％、约7.5％、约8％、约8.5％、约9.0％、约9.5％或约10％重量的崩解剂，其中所述重量为片剂的所有颗粒内和颗粒外组分的总重量。
在某些实施方案中，本文提供口服剂型，其包含约0.05％、约0.1％、约0.15％、约0.2％、约0.25％、约0.3％、约0.35％、约0.4％、约0.45％、约0.5％、约0.55％、约0.6％、约0.65％、约0.7％、约0.75％或约0.8％重量的助流剂，其中所述重量为片剂的所有颗粒内和颗粒外组分的总重量。
在某些实施方案中，本文提供口服剂型，其包含约约0.1％、约0.15％、约0.2％、约0.25％、约0.3％、约0.35％、约0.4％、约0.45％、约0.5％、约0.55％、约0.6％、约0.65％、约0.7％、约0.75％或约0.8％、约0.85％、约0.9％、约0.95％、约1.0％、约1.05％、约1.1％、约1.15％、约1.2％、约1.2％、约1.25％、约1.3％、约1.35％、约1.4％、约1.45％或约1.5％重量的润滑剂，其中所述重量为片剂的所有颗粒内和颗粒外组分的总重量。
在某些实施方案中，本文提供包含颗粒内组分、颗粒外组分和膜包衣组分的剂型，其中所述颗粒内组分包含约50％至约80％重量的化合物1、约10％至约40％重量的不溶性稀释剂或载体、约1.5％至约4.5％重量的崩解剂和约1％至约5％重量的稀释剂或填充剂；其中所述颗粒外组分包含约1.5％至约4.5％重量的崩解剂、约0.1％至约0.4％重量的助流剂和约0.15％至约1.35％重量的润滑剂；且其中所述膜包衣组分包含约1.0％至约8％重量的片剂包衣；且其中所述重量为所有颗粒内和颗粒外组分的总重量。
在某些实施方案中，本文提供包含颗粒内组分、颗粒外组分和膜包衣组分的剂型，其中所述颗粒内组分包含约55％至约75％重量的化合物1、约15％至约35％重量的不溶性稀释剂或载体、约2.0％至约4.0％重量的崩解剂、和约1.8％至约3.8％重量的稀释剂或填充剂；其中所述颗粒外组分包含约2.0％至约4.0％重量的崩解剂、约0.15％至约0.35％重量的助流剂和约0.35％至约1.15％重量的润滑剂；且其中所述膜包衣组分包含约1.0％至约8％重量的片剂包衣；且其中所述重量为所有颗粒内和颗粒外组分的总重量。
在某些实施方案中，本文提供包含颗粒内组分、颗粒外组分和膜包衣组分的剂型，其中所述颗粒内组分包含约60％至约70％重量的化合物1、约20％至约30％重量的不溶性稀释剂或载体、约2.5％至约3.5％重量的崩解剂、和约2.3％至约3.3％重量的稀释剂或填充剂；其中所述颗粒外组分包含约2.5％至约3.5％重量的崩解剂、约0.2％至约0.3％重量的助流剂、约0.55％至约0.95％重量的润滑剂；且其中所述膜包衣组分包含约1.0％至8％重量的片剂包衣；且其中所述重量为所有颗粒内和颗粒外组分的总重量。
在某些实施方案中，本文提供包含颗粒内组分、颗粒外组分和膜包衣组分的剂型，其中所述颗粒内组分包含约65％重量的化合物1、约25％重量的不溶性稀释剂或载体、约3％重量的崩解剂、和约2.8％重量的稀释剂或填充剂；其中所述颗粒外组分包含约3％重量的崩解剂、约0.25％重量的助流剂和约0.75％重量的润滑剂；且其中所述膜包衣组分包含约2.0％至约6.0％重量的片剂包衣；且其中所述重量为所有颗粒内和颗粒外组分的总重量。
在某些实施方案中，本文提供包含颗粒内组分、颗粒外组分和膜包衣组分的剂型，其中所述颗粒内组分包含化合物1、微晶纤维素、淀粉羟乙酸钠和羟丙基甲基纤维素；其中所述颗粒外组分包含淀粉羟乙酸钠、胶态二氧化硅和硬脂酸镁；且其中所述膜包衣组分包括Opadry
Figure GDA0003776093630000251
。
在某些实施方案中，本文提供包含颗粒内组分、颗粒外组分和膜包衣组分的剂型，其中所述颗粒内组分包含约50％至约80％重量的化合物1、约10％至约40％重量的微晶纤维素、约1.5％至约4.5％重量的淀粉羟乙酸钠、和约1.8％至约5％重量的羟丙基甲基纤维素；其中所述颗粒外组分包含约1.5％至约4.5％重量的淀粉羟乙酸钠、约0.10％至约0.40％重量的胶态二氧化硅和约0.15％至约1.35％重量的硬脂酸镁；且其中所述膜包衣组分包含约1.0％至约8％重量的Opadry
Figure GDA0003776093630000252
；且其中所述重量为所有颗粒内和颗粒外组分的总重量。
在某些实施方案中，本文提供包含颗粒内组分、颗粒外组分和膜包衣组分的剂型，其中所述颗粒内组分包含约55％至约75％重量的化合物1、约15％至约35％重量的微晶纤维素、约2.0％至约4.0％重量的淀粉羟乙酸钠、和约1.8％至约3.8％重量的羟丙基甲基纤维素；其中所述颗粒外组分包含约2.0％至约4.0％重量的淀粉羟乙酸钠、约0.15％至约0.35％重量的胶态二氧化硅和约0.35％至约1.15％重量的硬脂酸镁；且其中所述膜包衣组分包含约1.0％至约8％重量的Opadry
Figure GDA0003776093630000253
；且其中所述重量为所有颗粒内和颗粒外组分的总重量。
在某些实施方案中，本文提供包含颗粒内组分、颗粒外组分和膜包衣组分的剂型，其中所述颗粒内组分包含约60％至约70％重量的化合物1、约20％至约30％重量的微晶纤维素、约2.5％至约3.5％重量的淀粉羟乙酸钠、和约2.3％至约3.3％重量的羟丙基甲基纤维素；其中所述颗粒外组分包含约2.5％至约3.5％重量的淀粉羟乙酸钠、约0.2％至约0.3％重量的胶态二氧化硅和约0.55％至约0.95％重量的硬脂酸镁；且其中所述膜包衣组分包含约1.0％至约8％重量的Opadry
Figure GDA0003776093630000254
；且其中所述重量为所有颗粒内和颗粒外组分的总重量。
在某些实施方案中，本文提供包含颗粒内组分、颗粒外组分和膜包衣组分的剂型，其中所述颗粒内组分包含约60％重量的化合物1、约30％重量的微晶纤维素、约3％重量的淀粉羟乙酸钠、和约2.8％重量的羟丙基甲基纤维素；其中所述颗粒外组分包含约3％重量的淀粉羟乙酸钠、约0.25％重量的胶态二氧化硅和约0.75％重量的硬脂酸镁；其中所述膜包衣组分包含约2.0％至约6.0％重量的Opadry
Figure GDA0003776093630000255
；且其中所述重量为所有颗粒内和颗粒外组分的总重量。
在某些实施方案中，本文提供包含颗粒内组分、颗粒外组分和膜包衣组分的剂型，其中所述颗粒内组分包含约65％重量的化合物1、约25％重量的微晶纤维素、约3％重量的淀粉羟乙酸钠、和约2.8％重量的羟丙基甲基纤维素；其中所述颗粒外组分包含约3％重量的淀粉羟乙酸钠、约0.25％重量的胶态二氧化硅和约0.75％重量的硬脂酸镁；其中所述膜包衣组分包含约2.0％至约6.0％重量的Opadry
Figure GDA0003776093630000261
；且其中所述重量为所有颗粒内和颗粒外组分的总重量。
在某些实施方案中，本文提供包含颗粒内组分、颗粒外组分和膜包衣组分的剂型，其中所述颗粒内组分包含约70％重量的化合物1、约20％重量的微晶纤维素、约3％重量的淀粉羟乙酸钠、和约2.8％重量的羟丙基甲基纤维素；其中所述颗粒外组分包含约3％重量的淀粉羟乙酸钠、约0.25％重量的胶态二氧化硅和约0.75％重量的硬脂酸镁；其中所述膜包衣组分包含约2.0％至约6.0％重量的Opadry
Figure GDA0003776093630000262
；且其中所述重量为所有颗粒内和颗粒外组分的总重量。
在某些实施方案中，本文提供包含颗粒内组分、颗粒外组分和膜包衣组分的剂型，其中所述颗粒内组分包含约75％重量的化合物1、约15％重量的微晶纤维素、约3％重量的淀粉羟乙酸钠、和约2.8％重量的羟丙基甲基纤维素；其中所述颗粒外组分包含约3％重量的淀粉羟乙酸钠、约0.25％重量的胶态二氧化硅和约0.75％重量的硬脂酸镁；其中所述膜包衣组分包含约2.0％至约6.0％重量的Opadry
Figure GDA0003776093630000263
；且其中所述重量为所有颗粒内和颗粒外组分的总重量。
在某些实施方案中，本文提供包含颗粒内组分、颗粒外组分和膜包衣组分的剂型，其中所述颗粒内组分包含约80％重量的化合物1、约10％重量的微晶纤维素、约3％重量的淀粉羟乙酸钠、和约2.8％重量的羟丙基甲基纤维素；其中所述颗粒外组分包含约3％重量的淀粉羟乙酸钠、约0.25％重量的胶态二氧化硅和约0.75％重量的硬脂酸镁；其中所述膜包衣组分包含约2.0％至约6.0％重量的Opadry
Figure GDA0003776093630000264
；且其中所述重量为所有颗粒内和颗粒外组分的总重量。
在某些其它的实施方案，本文提供单位剂型，其包括在约100mg至约1,200mg之间、在约200mg至约1,000mg之间、在约400mg至约800mg之间、或在约450mg至约600mg之间的具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)或式(V)的结构的化合物、或选自化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代谢物1、或代谢物2的化合物、或其可药用盐、溶剂化物或水合物(特别是{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸或2-(5-(3-氟苯基)-3-羟基吡啶酰胺)乙酸)。
在某些其它实施方案中，本文提供单位剂型，其包含约100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg、550mg、600mg、650mg、700mg、750mg、800mg、850mg、900mg、950mg、1,000mg、1,050mg、1,100mg、1,150、或甚至约1,200mg的具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)或式(V)结构的化合物、或选自化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代谢物1或代谢物2的化合物或其可药用盐、溶剂化物或水合物(特别是，{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸或2-(5-(3-氟苯基)-3-羟基吡啶酰胺)乙酸)。在一些实施方案中，单位剂型包含约40mg、约120mg、约150mg、约185mg、约200mg、约250mg、约300mg、或甚至约315mg的具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、或式(V)的结构的化合物，或选自化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代谢物1、或代谢物2的化合物或其可药用盐、溶剂化物、或水合物(特别是{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸或2-(5-(3-氟苯基)-3-羟基吡啶酰胺)乙酸)。在某些这样的实施方案中，单位剂型为包含约40mg、约120mg、约185mg、约200mg、约200、约250mg、或甚至约300mg的化合物的胶囊。在某些这样的实施方案中，单位剂型为包含约150mg的化合物的片剂。在某些这样的实施方案，单位剂型为包含约315mg的化合物的片剂。
5.3.2化合物7的剂型
在一些实施方案中，本文提供包含颗粒内组分、颗粒外组分和膜包衣组分的剂型，其中所述颗粒内组分包含化合物7、不溶性稀释剂或载体、崩解剂、和稀释剂或填充剂；其中所述颗粒外组分包含崩解剂、助流剂和/或润滑剂；和其中所述膜包衣组分包含片剂包衣。
在某些实施方案中，本文提供口服剂型，其包含约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％或约90％重量的化合物7，其中所述重量为片剂的所有颗粒内和颗粒外组分的总重量。
在某些实施方案中，本文提供口服剂型，其包含约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、或约50％重量的不溶性稀释剂或载体，其中所述重量为片剂的所有颗粒内和颗粒外组分的总重量。
在某些实施方案中，本文提供口服剂型，其包含约1％、约1.5％、约2.0％、约2.5％、约3％、约3.5％、约4％、约4.5％、约5.0％、约5.5％、约6.0％、约6.5％、约7％、约7.5％、约8％、约8.5％、约9.0％、约9.5％或约10％重量的崩解剂，其中所述重量为片剂的所有颗粒内和颗粒外组分的总重量。
在某些实施方案中，本文提供口服剂型，其包含约0.05％、约0.1％、约0.15％、约0.2％、约0.25％、约0.3％、约0.35％、约0.4％、约0.45％、约0.5％、约0.55％、约0.6％、约0.65％、约0.7％、约0.75％或约0.8％重量的助流剂，其中所述重量为片剂的所有颗粒内和颗粒外组分的总重量。
在某些实施方案中，本文提供口服剂型，其包含约0.1％、约0.15％、约0.2％、约0.25％、约0.3％、约0.35％、约0.4％、约0.45％、约0.5％、约0.55％、约0.6％、约0.65％、约0.7％、约0.75％或约0.8％、约0.85％、约0.9％、约0.95％、约1.0％、约1.05％、约1.1％、约1.15％、约1.2％、约1.2％、约1.25％、约1.3％、约1.35％、约1.4％、约1.45％或约1.5％重量的润滑剂，其中所述重量为片剂的所有颗粒内和颗粒外组分的总重量。
在某些实施方案中，本文提供包含颗粒内组分、颗粒外组分和膜包衣组分的剂型，其中所述颗粒内组分包含约50％至80％重量的化合物7、约10％至约40％重量的不溶性稀释剂或载体、约1.5％至约4.5％重量的崩解剂、和约1％至约5％重量的稀释剂或填充剂；其中所述颗粒外组分包含约1.5％至约4.5％重量的崩解剂、约0.1％至约0.4％重量的助流剂和约0.15％至约1.35％重量的润滑剂；且其中所述膜包衣组分包含约1.0％至约8％重量的片剂包衣；且其中所述重量为所有颗粒内和颗粒外组分的总重量。
在某些实施方案中，本文提供包含颗粒内组分、颗粒外组分和膜包衣组分的剂型，其中所述颗粒内组分包含约55％至约75％重量的化合物7、约15％至约35％重量的不溶性稀释剂或载体、约2.0％至约4.0％重量的崩解剂、和约1.8％至约3.8％重量的稀释剂或填充剂；其中所述颗粒外组分包含约2.0％至约4.0％重量的崩解剂、约0.75％至约0.35％重量的助流剂和约0.35％至约7.75％重量的润滑剂；且其中所述膜包衣组分包含约1.0％至约8％重量的片剂包衣；且其中所述重量为所有颗粒内和颗粒外组分的总重量。
在某些实施方案中，本文提供包含颗粒内组分、颗粒外组分和膜包衣组分的剂型，其中所述颗粒内组分包含约60％至约70％重量的化合物7、约20％至约30％重量的不溶性稀释剂或载体、约2.5％至约3.5％重量的崩解剂、和约2.3％至约3.3％重量的稀释剂或填充剂；其中所述颗粒外组分包含约2.5％至约3.5％重量的崩解剂、约0.2％至约0.3％重量的助流剂、约0.55％至约0.95％重量的润滑剂；且其中所述膜包衣组分包含约1.0％至8％重量的片剂包衣；且其中所述重量为所有颗粒内和颗粒外组分的总重量。
在某些实施方案中，本文提供包含颗粒内组分、颗粒外组分和膜包衣组分的剂型，其中所述颗粒内组分包含约65％重量的化合物7、约25％重量的不溶性稀释剂或载体、约3％重量的崩解剂、和约2.8％重量的稀释剂或填充剂；其中所述颗粒外组分包含约3％重量的崩解剂、约0.25％重量的助流剂、约0.75％重量的润滑剂；且其中所述膜包衣组分包含约2.0％至约6.0％重量的片剂包衣；且其中所述重量为所有颗粒内和颗粒外组分的总重量。
在某些实施方案中，本文提供包含颗粒内组分、颗粒外组分和膜包衣组分的剂型，其中所述颗粒内组分包含化合物7、微晶纤维素、淀粉羟乙酸钠和羟丙基甲基纤维素；其中所述颗粒外组分包含淀粉羟乙酸钠、胶态二氧化硅和硬脂酸镁；且其中所述膜包衣组分包括Opadry
Figure GDA0003776093630000291
。
在某些实施方案中，本文提供包含颗粒内组分、颗粒外组分和膜包衣组分的剂型，其中所述颗粒内组分包含约50％至约80％重量的化合物7、约10％至约40％重量的微晶纤维素、约1.5％至约4.5％重量的淀粉羟乙酸钠、和约1％至约5％重量的羟丙基甲基纤维素；其中所述颗粒外组分包含约1.5％至约4.5％重量的淀粉羟乙酸钠、约0.1％至约0.4％重量的胶态二氧化硅和约0.15％至约1.35％重量的硬脂酸镁；且其中所述膜包衣组分包含约1.0％至约8％重量的Opadry
Figure GDA0003776093630000292
；且其中所述重量为所有颗粒内和颗粒外组分的总重量。
在某些实施方案中，本文提供包含颗粒内组分、颗粒外组分和膜包衣组分的剂型，其中所述颗粒内组分包含约55％至约75％重量的化合物7、约15％至约35％重量的微晶纤维素、约2.0％至约4.0％重量的淀粉羟乙酸钠、和约1.8％至约3.8％重量的羟丙基甲基纤维素；其中所述颗粒外组分包含约2.0％至约4.0％重量的淀粉羟乙酸钠、约0.15％至约0.35％重量的胶态二氧化硅和约0.35％至约1.15％重量的硬脂酸镁；且其中所述膜包衣组分包含约1.0％至约8％重量的Opadry
Figure GDA0003776093630000293
；且其中所述重量为所有颗粒内和颗粒外组分的总重量。
在某些实施方案中，本文提供包含颗粒内组分、颗粒外组分和膜包衣组分的剂型，其中所述颗粒内组分包含约60％至约70％重量的化合物7、约20％至约30％重量的微晶纤维素、约2.5％至约3.5％重量的淀粉羟乙酸钠、和约2.3％至约3.3％重量的羟丙基甲基纤维素；其中所述颗粒外组分包含约2.5％至约3.5％重量的淀粉羟乙酸钠、约0.2％至约0.3％重量的胶态二氧化硅和约0.55％至约0.95％重量的硬脂酸镁；且其中所述膜包衣组分包含约1.0％至约8％重量的Opadry
Figure GDA0003776093630000301
；且其中所述重量为所有颗粒内和颗粒外组分的总重量。
在某些实施方案中，本文提供包含颗粒内组分、颗粒外组分和膜包衣组分的剂型，其中所述颗粒内组分包含约60％重量的化合物7、约30％重量的微晶纤维素、约3％重量的淀粉羟乙酸钠、和约2.8％重量的羟丙基甲基纤维素；其中所述颗粒外组分包含约3％重量的淀粉羟乙酸钠、约0.25％重量的胶态二氧化硅和约0.75％重量的硬脂酸镁；其中所述膜包衣组分包含约2.0％至约6.0％重量的Opadry
Figure GDA0003776093630000302
；且其中所述重量为所有颗粒内和颗粒外组分的总重量。
在某些实施方案中，本文提供包含颗粒内组分、颗粒外组分和膜包衣组分的剂型，其中所述颗粒内组分包含约65％重量的化合物7、约25％重量的微晶纤维素、约3％重量的淀粉羟乙酸钠、和约2.8％重量的羟丙基甲基纤维素；其中所述颗粒外组分包含约3％重量的淀粉羟乙酸钠、约0.25％重量的胶态二氧化硅和约0.75％重量的硬脂酸镁；其中所述膜包衣组分包含约2.0％至约6.0％重量的Opadry
Figure GDA0003776093630000303
；且其中所述重量为所有颗粒内和颗粒外组分的总重量。
在某些实施方案中，本文提供包含颗粒内组分、颗粒外组分和膜包衣组分的剂型，其中所述颗粒内组分包含约70％重量的化合物7、约20％重量的微晶纤维素、约3％重量的淀粉羟乙酸钠、和约2.8％重量的羟丙基甲基纤维素；其中所述颗粒外组分包含约3％重量的淀粉羟乙酸钠、约0.25％重量的胶态二氧化硅和约0.75％重量的硬脂酸镁；其中所述膜包衣组分包含约2.0％至约6.0％重量的Opadry
Figure GDA0003776093630000304
；且其中所述重量为所有颗粒内和颗粒外组分的总重量。
在某些实施方案中，本文提供包含颗粒内组分、颗粒外组分和膜包衣组分的剂型，其中所述颗粒内组分包含约75％重量的化合物7、约15％重量的微晶纤维素、约3％重量的淀粉羟乙酸钠、和约2.8％重量的羟丙基甲基纤维素；其中所述颗粒外组分包含约3％重量的淀粉羟乙酸钠、约0.25％重量的胶态二氧化硅和约0.75％重量的硬脂酸镁；其中所述膜包衣组分包含约2.0％至约6.0％重量的Opadry
Figure GDA0003776093630000305
；且其中所述重量为所有颗粒内和颗粒外组分的总重量。
在某些实施方案中，本文提供包含颗粒内组分、颗粒外组分和膜包衣组分的剂型，其中所述颗粒内组分包含约80％重量的化合物7、约10％重量的微晶纤维素、约3％重量的淀粉羟乙酸钠、和约2.8％重量的羟丙基甲基纤维素；其中所述颗粒外组分包含约3％重量的淀粉羟乙酸钠、约0.25％重量的胶态二氧化硅和约0.75％重量的硬脂酸镁；其中所述膜包衣组分包含约2.0％至约6.0％重量的Opadry
Figure GDA0003776093630000311
；且其中所述重量为所有颗粒内和颗粒外组分的总重量。
在某些其它的实施方案中，本文提供单位剂型，其包含在约25mg至约2000mg之间、在约50mg至约1500mg之间、在约100mg至约1,200mg之间、在约200mg至约1,000mg之间、在约400mg至约800mg之间、或在约450mg至约600mg之间的具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)或式(V)结构的化合物、或选自化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代谢物1、或代谢物2的化合物、或其可药用盐、溶剂化物或水合物(特别是，{[5-(3-氟苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸。
在某些其它实施方案中，本文提供单位剂型，其包含约10mg、15mg、20mg、25mg、50mg、75mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg、550mg、600mg、650mg、700mg、750mg、800mg、850mg、900mg、950mg、1,000mg、1,050mg、1,100mg、1,150、或甚至约1,200mg的具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)或式(V)结构的化合物、或选自化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代谢物1或代谢物2的化合物、或其可药用盐、溶剂化物或水合物(特别是，{[5-(3-氟苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸。在某些实施方案中，单位剂型包含约25mg、约40mg、约120mg、约150mg、约185mg、约200mg、约250mg、约300mg、或甚至约315mg的具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)或式(V)结构的化合物、或选自化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代谢物1或代谢物2的化合物、或其可药用盐、溶剂化物或水合物(特别是，{[5-(3-氟苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸)。在某些这样的实施方案中，单位剂型为包含约25mg、约40mg、约120mg、约185mg、约200mg、约200、约250mg或甚至约300mg的化合物的胶囊。在某些这样的实施方案中，单位剂型为包含约150mg的化合物的片剂。在某些这样的实施方案中，单位剂型为包含约315mg的化合物的片剂。在某些这样的实施方案中，单位剂型为包含约25mg的化合物的片剂。在某些这样的实施方案中，单位剂型为可药用乳剂、微乳剂、溶液、混悬液、糖浆或酏剂形式的游离酸，包含约25、约40mg、约120mg、约185mg、约200mg、约200、约250mg、或甚至约300mg的化合物。在某些这样的实施方案中，单位剂型为可药用乳剂、微乳剂、溶液、混悬液、糖浆或酏剂形式的游离酸，其包含约150mg的化合物。在某些这样的实施方案中，单位剂型为可药用乳剂、微乳剂、溶液、混悬液、糖浆或酏剂形式的游离酸，其包含约315mg的化合物。在某些这样的实施方案中，单位剂型为可药用乳剂、微乳剂、溶液、混悬液、糖浆或酏剂形式的游离酸，其包含约25mg的化合物。
5.3.3药物组合物
药物组合物可以用于独立的、单个单位剂型的制备中。本文提供的药物组合物和剂型包含如本文提供的化合物、或其可药用盐、溶剂化物或水合物(例如，母体化合物)。药物组合物和剂型可以进一步包含一种或多种赋形剂。
在某些实施方案中，药物组合物和剂型包含一种或多种赋形剂。合适的赋形剂是药学领域技术人员熟知的，并且合适的赋形剂的非限制性实例为本文提供的。特定的赋形剂是否适合并入药物组合物或剂型中取决于本领域熟知的多种因素，所述因素包括但不限于剂型将给药于患者的方式。例如，口服剂型比如片剂可以包含不适用于非肠道剂型的赋形剂。特定赋形剂的适合性也可取决于剂型中的特定活性成分。例如，一些活性成分的分解可因为某些赋形剂比如乳糖或当暴露于水时而加速。包含伯胺或仲胺的活性成分对于这样的加速分解特别敏感。因此，提供包含极少(如果有的话)乳糖其它单糖或二糖的药物组合物和剂型。如本文使用的术语“无乳糖”指乳糖存在的量(如果有的话)不足以实质上增加活性成分降解速率。
无乳糖组合物可以包含本领域熟知的且例如在U.S.Pharmacopeia(USP)25NF20(2002)中列出的赋形剂。一般而言，无乳糖组合物包含药学相容的及可药用量的活性成分、粘合剂/填充剂和润滑剂。在一个实施方案中，无乳糖剂型包含活性成分、微晶纤维素、预胶化淀粉和硬脂酸镁。
因为水可能会促进某些化合物的降解，因此还提供无水药物组合物和剂型。例如，加入水(例如5％)在药物领域中被广泛接受作为模拟长期储存以确定剂型随时间推移的特征比如贮存期限或稳定性的方式。参见，例如Jens T.Carstensen,Drug Stability：Principles&Practice,2d.Ed.,Marcel Dekker,NY,NY,1995,pp.379-80。实际上，水和热会加速某些化合物分解。因此，水对剂型的影响可能非常显著，因为在剂型的制备、加工、包装、贮存、装运和使用期间，通常会遇到水气和/或湿气。
无水药物组合物应当以保持其无水性质的方式制备和贮藏。因此，在一个实施方案中，使用已知防止暴露于水的材料来包装无水药物组合物，从而使它们包括在合适的配制试剂盒中。合适的包装的实例包括，但不限于密封箔、塑料、单位剂量容器(例如小瓶)、泡罩包装和条带包装。
还提供包含一种或多种降低活性成分的分解速率的化合物的药物组合物和剂型。这样的化合物，在本文中称为“稳定剂”，包括但不限于抗氧剂比如抗坏血酸、pH缓冲剂或盐缓冲剂。
如同赋形剂的用量和种类，剂型中活性成分的用量和种类可根据多种因素而改变，所述因素比如但不限于向患者给药的途径。
适于口服口服给药的药物组合物可以呈不连续剂型提供，比如但不限于片剂(例如咀嚼片)、囊片剂、胶囊和液体(例如调味糖浆剂)。这样的剂型包含预定量的活性成分，且可以通过本领域那些技术人员熟知的制药方法来制备。通常参见Remington‘s TheScience and Practice of Pharmacy,21st Ed.,Lippincott Williams&Wilkins(2005)。
本文提供的口服剂型是根据常规药物混合技术将活性成分与至少一种赋形剂以紧密混合方式混合来制备。赋形剂可以采取多种形式，取决于期望给药的制剂形式。例如，适用于口服液体或气雾剂剂型的赋形剂包括，但不限于水、二醇、油、醇、调味剂、防腐剂和着色剂。适用于固体口服剂型(例如散剂、片剂、胶囊和囊片剂)的赋形剂的实例包括，但不限于淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、制粒剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂。
在一个实施方案中，口服剂型为片剂或胶囊剂，而在这样情况下使用固体赋形剂。在另一个实施方案中，通过标准水性或非水性技术包衣片剂。这样的剂型可以通过任何药学方法制备。一般而言，药物组合物和剂型是将活性成分与液体载体、细碎的固体载体或两者均匀且紧密混合，然后如有必要使产物形成期望的形式来制备。
例如，片剂可以通过压制或模压制备。压制片可以通过在合适的机器中将活性成分压制成自由流动形式比如粉末或颗粒，任选地与赋形剂混合来制备。模压片可以通过将用惰性液体稀释剂润湿的粉末状化合物的混合物在合适的机器中模压来制备。
可用于本文提供的口服剂型的赋形剂的实例包括，但不限于不溶性稀释剂、粘合剂、填充剂、崩解剂、助流剂、载体和润滑剂。适用于药物组合物和剂型中的粘合剂包括，但不限于玉米淀粉、马铃薯淀粉或其它淀粉、明胶、天然和合成树胶比如阿拉伯胶、海藻酸钠、海藻酸、其它海藻酸盐、粉末西黄蓍胶、瓜尔胶、纤维素及其衍生物(例如，乙基纤维素、乙酸纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠)、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、预胶化淀粉、羟丙基甲基纤维素(例如Nos.2208、2906、2910)、微晶纤维素及其混合物。
适用于本文提供的药物组合物和剂型中的不溶性稀释剂和载体的实例包括，但不限于磷酸二钙和微晶纤维素。微晶纤维素的合适形式包括，但不限于呈作为AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103AVICEL RC-581、AVICEL-PH-105(得自FMC Corporation,AmericanViscose Division,Avicel Sales,Marcus Hook,PA)销售的物质及其混合物。一种特定的粘合剂是以AVICEL RC-581销售的微晶纤维素和羧甲基纤维素钠的混合物。合适的无水或低水分赋形剂或添加剂包括AVICEL-PH-103TM和Starch 1500LM。微晶纤维素的其它适合形式包括，但不限于硅酸化微晶纤维素，比如以PROSOLV 50、PROSOLV 90、PROSOLV HD90、PROSOLV 90LM销售的物质及其混合物。
适用于本文提供的药物组合物和剂型的稀释剂/填充剂的实例包括，但不限于滑石、碳酸钙(例如颗粒或粉末)、微晶纤维素、粉末纤维素、葡聚糖结合剂、高岭土、甘露醇、硅酸、山梨醇、淀粉、预胶化淀粉、羟丙基甲基纤维素(例如Methocel E5 Premium LV)及其混合物。
在某些实施方案中，填充剂可以包括，但不限于环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物。这样的嵌段共聚物可以以POLOXAMER或PLURONIC销售，并且包括但不限于泊洛沙姆188NF、POLOXAMER 237NF、POLOXAMER 338NF、POLOXAMER 437NF及其混合物。
在某些实施方案中，填充剂可以包括，但不限于异麦芽糖醇、乳糖、乳糖醇、甘露醇、山梨醇、木糖醇、赤藓糖醇及其混合物。
组合物中可以使用崩解剂以提供当暴露于水相环境时崩解的片剂。包含太多崩解剂的片剂可能在储存期间崩解，而包含太少崩解剂的那些片剂可以不能以所期望的速率或在期望的条件下崩解。因此，可以使用足够量的崩解剂形成固体口服剂型，该量不能太多，也不能太少而有害地改变活性成分的释放。使用的崩解剂的量基于剂型类型而变化，并且由本领域普通技术人员容易地辨别。
药物组合物和剂型中可以使用的崩解剂包括，但不限于琼脂、海藻酸、碳酸钙、微晶纤维素、交联羧甲纤维素钠、聚维酮、交聚维酮、波拉克林钾、淀粉羟乙酸钠(例如Explotab
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)、马铃薯或木薯淀粉、其它淀粉、预胶化淀粉、其它淀粉、粘土、其它海藻、其它纤维素、树胶及其混合物。
在药物组合物和剂型中可以使用的助流剂包括，但不限于煅制二氧化硅、碳酸镁、硬脂酸镁、胶态二氧化硅(例如Aerosil、Cab-O-Sil)、淀粉和滑石。
药物组合物和剂型中可以使用的润滑剂包括，但不限于硬脂酸钙、硬脂酸镁(例如Hyqual
Figure GDA0003776093630000342
5712)、矿物油、轻质矿物油、甘油、山梨醇、甘露醇、聚乙二醇、其它二醇、硬脂酸、硬脂酰醇富马酸钠、月桂基硫酸钠、滑石、氢化植物油(例如花生油、棉籽油、葵花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油)、硬脂酸锌、油酸乙酯、月桂酸乙酯、琼脂及其混合物。另外的润滑剂包括，例如syloid硅胶(AEROSIL200，由W.R.Grace Co.of Baltimore,MD制备)、合成胶态二氧化硅的凝聚型气雾剂(由Degussa Co.of Plano,TX销售)、CAB-O-SIL(由CabotCo.of Boston,MA销售的热解胶态二氧化硅产品)，及其混合物。
用于口服给药的液体剂型包括可药用乳剂、微乳剂、溶液、混悬液、糖浆和酏剂。除了活性成分之外，液体剂型可以包含本领域常用的惰性稀释剂，比如例如水货其它溶剂、增溶剂和乳化剂比如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油类(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢呋喃醇、聚乙二醇、和脱水山梨醇的脂肪酸酯、及其混合物。
除了惰性稀释剂之外，口服组合物还可以包括助剂，比如润湿剂、乳化剂和助悬剂、甜味剂、调味剂、着色剂、芳香剂和防腐剂。
混悬剂除了包含活性抑制剂之外，还可以包含助悬剂，比如例如乙氧基异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝(aluminum metahydroxide)、膨胀土、琼脂和西黄蓍胶、及其混合物。
5.4患者群体
在某些实施方案中，本文提供用于治疗和/或预防非透析依赖性慢性肾病继发性贫血的方法，包括向患有非透析依赖性慢性肾病继发性贫血的患者给药足够次数的连续剂量的HIF脯氨酰羟化酶抑制剂或HIF-α稳定剂，其中所述患者具有至少2、3、4、5或所有的：(i)估算肾小球滤过率(eGFR)小于60mL/min/1.73m2，其中所述对象没有透析且在治疗开始的3个月内预期不会开始透析，(ii)在治疗开始之前，血红素水平小于10.0g/dL，(iii)在治疗开始4周之内，铁蛋白水平等于或高于100ng/mL，(iv)在治疗开始4周之内，转铁蛋白饱和(TSAT)水平等于或高于20％，(v)在治疗开始4周之内，叶酸盐测量值等于或高于正常值的下限，(vi)在治疗开始4周之内，维生素B12测量值等于或高于正常值的下限，和(vii)年龄至少18岁。
在某些实施方案中，本文提供用于治疗和/或预防非透析依赖性慢性肾病继发性贫血的方法，包括向患有非透析依赖性慢性肾病继发性贫血的患者给药足够次数的连续剂量的HIF脯氨酰羟化酶抑制剂或HIF-α稳定剂，其中所述患者具有至少2、3、4、5个或所有下述：(i)估算肾小球滤过率(eGFR)小于65mL/min/1.73m2，其中所述对象没有透析且在治疗开始的3个月内预期不会开始透析，(ii)在治疗开始之前，血红素水平小于10.0g/dL，(iii)在治疗开始4周之内，铁蛋白水平等于或高于50ng/mL，(iv)在治疗开始4周之内，转铁蛋白饱和(TSAT)水平等于或高于15％，(v)在治疗开始4周之内，叶酸盐测量值等于或高于正常值的下限，(vi)在治疗开始4周之内，维生素B12测量值等于或高于正常值的下限，和(vii)年龄至少18岁。
在某些实施方案中，本文提供用于治疗和/或预防非透析依赖性慢性肾病继发性贫血的方法，包括向患有非透析依赖性慢性肾病继发性贫血的患者给药足够次数的连续剂量的HIF脯氨酰羟化酶抑制剂或HIF-α稳定剂，其中所述患者不具有下述：(i)正怀孕或哺乳、或不能或不愿意使用可接受的避孕方法的女性，(ii)不能或不愿意使用可接受的避孕方法的未切除输精管的男性，(iii)由于不同于CKD的原因导致的贫血；例如，镰状细胞疾病、骨髓发育不良综合征、骨髓纤维化、血液学恶性肿瘤、骨髓瘤、溶血性贫血、地中海贫血、纯红细胞再生障碍、活动性出血或最近失血，(iv)在任何治疗开始之前4-8周之内，接受红细胞输血，(v)在治疗开始之前4-8周之内，接受静脉内铁，(vi)在任何治疗开始之前的8-12周内，接受任何红血球生成刺激剂(例如，rHuEPO；Procrit
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、Eprex
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、Neorecormon
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、Epogen
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、AranespTM[darbepoetinα])，(vii)目前接受针对急性感染的静脉内抗生素疗法，(viii)在任何治疗开始之前的8-12周之内接受大外科手术(排除血管穿刺手术)，(ix)在任何治疗开始之前的4周，存在肝功能障碍的证据(AST或ALT>3.0×ULN，或总胆红素>2.0×ULN)，(x)在任何治疗开始之前4周，出现不受控制的高血压(舒张压>110mmHg或收缩压>180mmHg)，(xi)纽约心脏协会IV类充血性心力衰竭，(xii)在任何治疗开始之前8-12周，出现心肌梗死、急性冠状动脉综合征、因充血性心力衰竭而住院、或中风，(xiii)在筛选之前的先前2年，有活动期恶性肿瘤病史，除了治疗性切除皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌、原位宫颈癌或切除良性结肠息肉，(xiv)在筛选之前的先前12周之内，需要积极疗法的近期深静脉血栓形成(DVT)或肺栓塞病史，(xv)含铁血黄素沉积或血色沉着病的病史，(xvi)之前器官移植或预定器官移植(不排除肾移植候补名单)、或干细胞或骨髓移植(不排除角膜移植)的病史，(xvii)在任何治疗的开始之前4周，在30天或研究药物的5个半衰期之内(取较长者)，使用研究性药物或参与研究性研究，(xviii)在另一个研究中接受化合物，或之前参与另一个低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂(HIF-PHI)的研究，或(xix)治疗医师认为使患者不适合治疗的任何其他原因。
在某些实施方案中，本文提供用于治疗和/或预防非透析依赖性慢性肾病继发性贫血的方法，包括向患有非透析依赖性慢性肾病继发性贫血的患者给药足够次数的连续剂量的HIF脯氨酰羟化酶抑制剂或HIF-α稳定剂，其中所述患者不具有下述：(i)正怀孕或哺乳的女性，或不能或不愿意使用可接受的避孕方法的有生育潜力的妇女，(ii)不能或不愿意使用可接受的避孕方法的未切除输精管的男性，(iii)a BMI>50.0kg/m2，(iv)由于不同于慢性肾病的原因引起的贫血，比如溶血(溶血性贫血)、活动性出血或近期失血，(v)骨髓发育不良综合征或骨髓纤维化的病史，(vi)在治疗开始之前8周之内，进行红细胞输血，(vii)在治疗开始之前4周之内，接受静脉内铁，(viii)在治疗开始之前10周之内，接受任何红血球生成刺激剂(比如，rHuEPO；ProcritR；Eprex、倍他依泊汀(Neorecormon)、阿法依泊汀(Epogen)、达依泊汀(Darbepoetin)(阿法达贝泊汀(aranesp))，(ix)活动性感染的证据，除非治疗医师认为对象适于治疗，(x)已知的慢性肝脏疾病的病史，或在治疗开始之前4周，存在肝功能障碍的证据(AST或ALT＞3.0x ULN，或总胆红素＞2.0x ULN)，(xi)在治疗开始之前4周，出现不受控制的高血压(舒张压>110mmHg或收缩压>180mmHg)，(xii)在治疗开始之前4周，出现纽约心脏协会IV类充血性心力衰竭，(xiii)在治疗开始之前12周之内，出现心肌梗死、急性冠状动脉综合征、或中风，(xiv)在治疗开始之前的先前2年，有活动期恶性肿瘤的任何病史，除了治疗性切除皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌、原位宫颈癌或切除良性结肠息肉，(xv)在治疗开始之前的先前12周之内，需要积极疗法的近期深静脉血栓形成(DVT)或肺栓塞病史，(xvi)含铁血黄素沉积的病史，(xvii)之前器官移植或预定器官移植(不排除肾移植候补名单)、或干细胞或骨髓移植(不排除角膜移植)的病史，(xviii)在治疗的开始之前，在45天或研究药物的五个半衰期之内(取较长者)，使用研究性药物或参与研究性研究，(xix)之前参与该研究或之前在另一个研究中接受5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸或之前接受另一种低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂(HIF-PHI)，和(xx)可增加治疗相关的风险且医师判断患者不适合治疗的其它重度急性或慢性医学或精神病学病症或实验室异常。
在某些实施方案中，本文提供用于治疗贫血比如慢性肾病(CKD)继发性贫血的方法，包括根据本文部分5.3和部分5.7中描述的剂型和剂量和/或给药方案，向患有贫血的患者给药有效量的具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、或式(V)的结构的化合物，或选自化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代谢物1、或代谢物2的化合物或其可药用盐、溶剂化物或水合物(特别是，5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸或2-(5-(3-氟苯基)-3-羟基吡啶酰胺)乙酸，所述患者为至少18岁、至少50岁、至少60岁、至少65岁、至少70岁、或甚至80岁。在某些实施方案中，患者为老年患者。在某些实施方案中，患者为小于18岁。在某些实施方案中，患者为儿科患者。在某些实施方案中，患者为至少18岁。在某些这样的实施方案中，日剂量为约150mg、约300mg、约450mg、约600mg或约750mg的具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、或式(V)的结构的化合物，或选自化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代谢物1、或代谢物2的化合物或其可药用盐、溶剂化物、或水合物(特别是{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸或2-(5-(3-氟苯基)-3-羟基吡啶酰胺)乙酸)。在某些这样的实施方案中，日剂量为约150mg、约300mg、约450mg、或约600mg。这样的日剂量可以口服给药，每日一次，每日两次，或每日三次，优选每日一次。
在某些实施方案中，本文提供用于治疗贫血比如慢性肾病(CKD)继发性贫血的方法，包括包括根据本文部分5.3和部分5.7中描述的剂型和剂量和/或给药方案，向患有贫血的患者给药有效量的具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、或式(V)的结构的化合物，或选自化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代谢物1、或代谢物2的化合物或其可药用盐、溶剂化物或水合物(特别是，5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸或2-(5-(3-氟苯基)-3-羟基吡啶酰胺)乙酸)，其中患者为选自白种人、西班牙裔人、黑种人和亚洲人的亚群成员。在某些实施方案中，患者为选自男性和女性的亚群成员。在某些这样的实施方案中，日剂量为约150mg、约300mg、约450mg、约600mg或约750mg的具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、或式(V)的结构的化合物，或选自化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代谢物1、或代谢物2的化合物或其可药用盐、溶剂化物、或水合物(特别是{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸或2-(5-(3-氟苯基)-3-羟基吡啶酰胺)乙酸)。在某些这样的实施方案中，日剂量为约150mg、约300mg、约450mg、或约600mg。这样的日剂量可以口服给药，每日一次，每日两次，或每日三次，优选每日一次。
在某些实施方案中，本文提供用于治疗贫血比如慢性肾病(CKD)继发性贫血的方法，包括向患有贫血的患者给药有效量的具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、或式(V)的结构的化合物，或选自化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代谢物1、或代谢物2的化合物或其可药用盐、溶剂化物或水合物(特别是，5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸或2-(5-(3-氟苯基)-3-羟基吡啶酰胺)乙酸)根据本文在部分5.3和部分5.7中描述的剂型和剂量和/或给药方案，其中所述患者患有选自下述的的另外的疾病或病症：癌症、AIDS、充血性心力衰竭、左心室肥大、糖尿病、高血压、血脂异常、慢性心力衰竭、中风、疲劳、抑郁症和认知缺陷或其任意组合。在某些这样的实施方案中，日剂量为约150mg、约300mg、约450mg、约600mg或约750mg的具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、或式(V)的结构的化合物，或选自化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代谢物1、或代谢物2的化合物或其可药用盐、溶剂化物、或水合物(特别是{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸或2-(5-(3-氟苯基)-3-羟基吡啶酰胺)乙酸)。在某些这样的实施方案中，日剂量为约150mg、约300mg、约450mg、或约600mg。这样的日剂量可以口服给药，每日一次，每日两次，或每日三次，优选每日一次。
在某些实施方案中，本文提供用于治疗贫血(比如CKD继发性贫血)的方法，包括向患有贫血的患者给药有效量的具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、或式(V)的结构的化合物，或选自化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代谢物1、或代谢物2的化合物或其可药用盐、溶剂化物或水合物(特别是，5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸或2-(5-(3-氟苯基)-3-羟基吡啶酰胺)乙酸)，根据本文在部分5.3和部分5.7中描述的剂型和剂量和/或给药方案，其中所述患者是用红细胞生成刺激剂(“ESA”)比如红细胞生成素模拟物治疗难治性的。在某些实施方案中，ESA为rhEPO产物，包括但不限于epoetinα、epoetinβ、达依泊汀(Darbepoetin)或培奈萨肽(peginesatide)。在某些这样的实施方案中，日剂量为约150mg、约300mg、约450mg、约600mg或约750mg的具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、或式(V)的结构的化合物，或选自化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代谢物1、或代谢物2的化合物或其可药用盐、溶剂化物、或水合物(特别是{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸或2-(5-(3-氟苯基)-3-羟基吡啶酰胺)乙酸)。在某些这样的实施方案中，日剂量为约150mg、约300mg、约450mg、或约600mg。这样的日剂量可以口服给药，每日一次，每日两次，或每日三次，优选每日一次。
在某些实施方案中，本文提供用于治疗贫血(比如CKD继发性贫血)的方法，包括向患有贫血的患者给药有效量的具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、或式(V)的结构的化合物，或选自化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代谢物1、或代谢物2的化合物或其可药用盐、溶剂化物或水合物(特别是，5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸或2-(5-(3-氟苯基)-3-羟基吡啶酰胺)乙酸)，根据本文在部分5.3和部分5.7中描述的剂型和剂量和/或给药方案，其中所述患者具有的肾小球滤过率小于85、小于80、小于75、小于70、小于65、小于60、小于55或小于50mL/min/1.73m2。在某些这样的实施方案中，日剂量为约150mg、约300mg、约450mg、约600mg或约750mg的具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、或式(V)的结构的化合物，或选自化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代谢物1、或代谢物2的化合物或其可药用盐、溶剂化物、或水合物(特别是{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸或2-(5-(3-氟苯基)-3-羟基吡啶酰胺)乙酸)。在某些这样的实施方案中，日剂量为约150mg、约300mg、约450mg、或约600mg。这样的日剂量可以口服给药，每日一次，每日两次，或每日三次，优选每日一次。
在某些实施方案中，本文提供用于治疗贫血(比如CKD继发性贫血)的方法，包括根据本文在部分5.3和部分5.7中描述的剂型和剂量和/或给药方案，向患有贫血的患者给药有效量的具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、或式(V)的结构的化合物，或选自化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代谢物1、或代谢物2的化合物或其可药用盐、溶剂化物或水合物(特别是，5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸或2-(5-(3-氟苯基)-3-羟基吡啶酰胺)乙酸)，其中所述患者具有小于15％、小于10％或甚至小于5％的血红素水平。在某些这样的实施方案中，日剂量为约150mg、约300mg、约450mg、约600mg或约750mg的具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、或式(V)的结构的化合物，或选自化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代谢物1、或代谢物2的化合物或其可药用盐、溶剂化物、或水合物(特别是{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸或2-(5-(3-氟苯基)-3-羟基吡啶酰胺)乙酸)。在某些这样的实施方案中，日剂量为约150mg、约300mg、约450mg、或约600mg。这样的日剂量可以口服给药，每日一次，每日两次，或每日三次，优选每日一次。
在某些实施方案中，本文提供用于治疗贫血(比如CKD继发性贫血)的方法，包括根据本文在部分5.3和部分5.7中描述的剂型和剂量和/或给药方案，向患有贫血的患者给药有效量的具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、或式(V)的结构的化合物，或选自化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代谢物1、或代谢物2的化合物或其可药用盐、溶剂化物或水合物(特别是，5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸或2-(5-(3-氟苯基)-3-羟基吡啶酰胺)乙酸)，其中所述患者具有等于或高于正常值下限的叶酸盐水平。在某些这样的实施方案中，日剂量为约150mg、约300mg、约450mg、约600mg或约750mg的具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、或式(V)的结构的化合物，或选自化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代谢物1、或代谢物2的化合物或其可药用盐、溶剂化物、或水合物(特别是{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸或2-(5-(3-氟苯基)-3-羟基吡啶酰胺)乙酸)。在某些这样的实施方案中，日剂量为约150mg、约300mg、约450mg、或约600mg。这样的日剂量可以口服给药，每日一次，每日两次，或每日三次，优选每日一次。
在某些实施方案中，本文提供用于治疗贫血(比如CKD继发性贫血)的方法，包括根据本文在部分5.3和部分5.7中描述的剂型和剂量和/或给药方案，向患有贫血的患者给药有效量的具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、或式(V)的结构的化合物，或选自化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代谢物1、或代谢物2的化合物或其可药用盐、溶剂化物或水合物(特别是，5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸或2-(5-(3-氟苯基)-3-羟基吡啶酰胺)乙酸)，其中所述患者具有等于或高于正常值下限的维生素B12水平。在某些这样的实施方案中，日剂量为约150mg、约300mg、约450mg、约600mg或约750mg的具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、或式(V)的结构的化合物，或选自化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代谢物1、或代谢物2的化合物或其可药用盐、溶剂化物、或水合物(特别是{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸或2-(5-(3-氟苯基)-3-羟基吡啶酰胺)乙酸)。在某些这样的实施方案中，日剂量为约150mg、约300mg、约450mg、或约600mg。这样的日剂量可以口服给药，每日一次，每日两次，或每日三次，优选每日一次。
在某些实施方案中，本文提供用于治疗贫血(比如CKD继发性贫血)的方法，包括根据本文在部分5.3和部分5.7中描述的剂型和剂量和/或给药方案，向患有贫血的患者给药有效量的具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、或式(V)的结构的化合物，或选自化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代谢物1、或代谢物2的化合物或其可药用盐、溶剂化物或水合物(特别是，5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸或2-(5-(3-氟苯基)-3-羟基吡啶酰胺)乙酸)，其中所述患者具有至少15％、至少18％或甚至至少20％的转铁蛋白饱和度(TSAT)。在某些这样的实施方案中，日剂量为约150mg、约300mg、约450mg、约600mg或约750mg的具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、或式(V)的结构的化合物，或选自化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代谢物1、或代谢物2的化合物或其可药用盐、溶剂化物、或水合物(特别是{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸或2-(5-(3-氟苯基)-3-羟基吡啶酰胺)乙酸)。在某些这样的实施方案中，日剂量为约150mg、约300mg、约450mg、或约600mg。这样的日剂量可以口服给药，每日一次，每日两次，或每日三次，优选每日一次。
在某些实施方案中，本文提供用于治疗贫血(比如CKD继发性贫血)的方法，包括向患有贫血的患者给药有效量的具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、或式(V)的结构的化合物，或选自化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代谢物1、或代谢物2的化合物或其可药用盐、溶剂化物或水合物(特别是，5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸或2-(5-(3-氟苯基)-3-羟基吡啶酰胺)乙酸)，根据本文在部分5.3和部分5.7中描述的剂型和剂量和/或给药方案，其中所述患者具有至少50ng/mL或甚至至少100ng/mL的铁蛋白水平。在某些这样的实施方案中，日剂量为约150mg、约300mg、约450mg、约600mg或约750mg的具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、或式(V)的结构的化合物，或选自化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代谢物1、或代谢物2的化合物或其可药用盐、溶剂化物、或水合物(特别是{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸或2-(5-(3-氟苯基)-3-羟基吡啶酰胺)乙酸)。在某些这样的实施方案中，日剂量为约150mg、约300mg、约450mg、或约600mg。这样的日剂量可以口服给药，每日一次，每日两次，或每日三次，优选每日一次。
在某些实施方案中，本文提供用于治疗贫血(比如CKD继发性贫血)的方法，包括根据本文在部分5.3和部分5.7中描述的剂型和剂量和/或给药方案，向患有贫血的患者给药有效量的具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、或式(V)的结构的化合物，或选自化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代谢物1、或代谢物2的化合物或其可药用盐、溶剂化物或水合物(特别是，5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸或2-(5-(3-氟苯基)-3-羟基吡啶酰胺)乙酸)，其中所述患者具有至少50ng/mL的铁蛋白水平与至少18％的转铁蛋白饱和度，或至少100ng/mL的铁蛋白水平与至少15％的转铁蛋白饱和度。在某些这样的实施方案中，日剂量为约150mg、约300mg、约450mg、约600mg或约750mg的具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、或式(V)的结构的化合物，或选自化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代谢物1、或代谢物2的化合物或其可药用盐、溶剂化物、或水合物(特别是{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸或2-(5-(3-氟苯基)-3-羟基吡啶酰胺)乙酸)。在某些这样的实施方案中，日剂量为约150mg、约300mg、约450mg、或约600mg。这样的日剂量可以口服给药，每日一次，每日两次，或每日三次，优选每日一次。
在某些实施方案中，本文提供用于治疗贫血(比如CKD继发性贫血)的方法，包括根据本文在部分5.3和部分5.7中描述的剂型和剂量和/或给药方案，向患有贫血的患者给药有效量的具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、或式(V)的结构的化合物，或选自化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代谢物1、或代谢物2的化合物或其可药用盐、溶剂化物或水合物(特别是，5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸或2-(5-(3-氟苯基)-3-羟基吡啶酰胺)乙酸)，其中所述患者具有小于42kg/m2或小于44kg/m2或小于50kg/m2的体重指数(BMI)。在某些这样的实施方案中，日剂量为约150mg、约300mg、约450mg、约600mg或约750mg的具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、或式(V)的结构的化合物，或选自化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代谢物1、或代谢物2的化合物或其可药用盐、溶剂化物、或水合物(特别是{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸或2-(5-(3-氟苯基)-3-羟基吡啶酰胺)乙酸)。在某些这样的实施方案中，日剂量为约150mg、约300mg、约450mg、或约600mg。这样的日剂量可以口服给药，每日一次，每日两次，或每日三次，优选每日一次。
在某些实施方案中，本文提供用于治疗贫血(比如CKD继发性贫血)的方法，包括向患有贫血的患者给药有效量的具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、或式(V)的结构的化合物，或选自化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代谢物1、或代谢物2的化合物或其可药用盐、溶剂化物或水合物(特别是，5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸或2-(5-(3-氟苯基)-3-羟基吡啶酰胺)乙酸)，根据本文在部分5.3和部分5.7中描述的剂型和剂量和/或给药方案，其中所述患者在用所述化合物治疗开始11周或12周之内接受红细胞输注。在某些可替代的实施方案中，所述患者在用所述化合物治疗开始的11周或12周之内接受红细胞输注。在某些这样的实施方案中，日剂量为约150mg、约300mg、约450mg、约600mg或约750mg的具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、或式(V)的结构的化合物，或选自化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代谢物1、或代谢物2的化合物或其可药用盐、溶剂化物、或水合物(特别是{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸或2-(5-(3-氟苯基)-3-羟基吡啶酰胺)乙酸)。在某些这样的实施方案中，日剂量为约150mg、约300mg、约450mg、或约600mg。这样的日剂量可以口服给药，每日一次，每日两次，或每日三次，优选每日一次。
在某些实施方案中，本文提供用于治疗慢性肾病继发性的非重度贫血、充血性心力衰竭继发性非重度贫血和特发性老年化贫血的方法，包括向患有贫血的患者给药日剂量的本文公开的化合物，比如化合物1，其中连续地和/或无限地给药所述化合物。
在一些实施方案中，本文提供一种用于治疗和/或预防患者中铁过载的方法，所述方法包括向患者给药有效量的具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)或式(V)的结构的化合物、或选自化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代谢物1或代谢物2的化合物或其可药用盐、溶剂化物或水合物(特别是，5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸或2-(5-(3-氟苯基)-3-羟基吡啶酰胺)乙酸)。在某些实施方案中，根据本文在部分5.3和部分5.7中描述的剂型和剂量和/或给药方案进行所述给药步骤。
5.5治疗和预防的方法
在某些实施方案中，本文提供一种用于治疗和/或预防如部分5.4中描述的对象中贫血(比如非透析依赖性慢性肾病继发性贫血)的方法，包括向患有贫血的患者给药有效量的HIF脯氨酰羟化酶抑制剂或HIF-α稳定剂，比如具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、或式(V)的结构的化合物，或选自化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代谢物1、或代谢物2的化合物，或其可药用盐、溶剂化物或水合物，其中日剂量包含约100mg、约110mg、约120mg、约130mg、约140mg、约150mg、约160mg、约170mg、约180mg、约190mg、约200mg、约210mg、约220mg、约230mg、约240mg、约250mg、约260mg、约270mg、约280mg、约290mg、约300mg、约310mg、约320mg、约330mg、约340mg、约350mg、约360mg、约370mg、约380mg、约390mg、约400mg、约410mg、约420mg、约430mg、约440mg、约450mg、约600mg或约750mg的化合物、其可药用盐、溶剂化物或水合物。在某些这样的实施方案中，日剂量为约150mg、约300mg、约450mg或约600mg。特别地，这样的方法包括向患者给药如部分5.3中描述的剂型。这样的日剂量可以口服给药，每日一次，每日两次，或每日三次，优选每日一次。在某些实施方案中，日剂量为2mg/kg、2.1mg/kg、2.2mg/kg、2.3mg/kg、2.4mg/kg、2.5mg/kg、2.6mg/kg、2.7mg/kg、2.8mg/kg、2.9mg/kg、3mg/kg、3.1mg/kg、3.2mg/kg、3.3mg/kg、3.4mg/kg、3.5mg/kg、3.6mg/kg、3.7mg/kg、3.8mg/kg、3.9mg/kg、或4mg/kg。
在某些实施方案中，本文提供HIF脯氨酰羟化酶抑制剂或HIF-α稳定剂，比如具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、或式(V)的结构的化合物，或选自化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代谢物1、或代谢物2的化合物，或其可药用盐、溶剂化物或水合物，其用于治疗贫血比如慢性肾病继发性贫血的方法中，包含以如下日剂量的化合物给药HIF脯氨酰羟化酶抑制剂的HIF-α稳定剂：约100mg、约110mg、约120mg、约130mg、约140mg、约150mg、约160mg、约170mg、约180mg、约190mg、约200mg、约210mg、约220mg、约230mg、约240mg、约250mg、约260mg、约270mg、约280mg、约290mg、约300mg、约310mg、约320mg、约330mg、约340mg、约350mg、约360mg、约370mg、约380mg、约390mg、约400mg、约410mg、约420mg、约430mg、约440mg、约450mg、约600mg或约750mg的化合物、其可药用盐、溶剂化物或水合物。在某些这样的实施方案中，日剂量为约150mg、约300mg、约450mg、或约600mg。这样的日剂量可以口服给药，每日一次，每日两次，或每日三次，优选每日一次。在某些实施方案中，日剂量为2mg/kg、2.1mg/kg、2.2mg/kg、2.3mg/kg、2.4mg/kg、2.5mg/kg、2.6mg/kg、2.7mg/kg、2.8mg/kg、2.9mg/kg、3mg/kg、3.1mg/kg、3.2mg/kg、3.3mg/kg、3.4mg/kg、3.5mg/kg、3.6mg/kg、3.7mg/kg、3.8mg/kg、3.9mg/kg或4mg/kg。在某些实施方案中，化合物为{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸。在某些实施方案中，化合物为{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸的可药用盐。在某些实施方案中，化合物为{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸的溶剂化物。在某些实施方案中，化合物为{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸的水合物。在某些实施方案中，化合物为2-(5-(3-氟苯基)-3-羟基吡啶酰胺)乙酸。在某些实施方案中，化合物为2-(5-(3-氟苯基)-3-羟基吡啶酰胺)乙酸的可药用盐。在某些实施方案中，化合物为2-(5-(3-氟苯基)-3-羟基吡啶酰胺)乙酸的溶剂化物。在某些实施方案中，化合物为2-(5-(3-氟苯基)-3-羟基吡啶酰胺)乙酸的水合物。在某些实施方案中，化合物是以如部分5.3描述的剂型给药。
在某些这样的实施方案，日剂量包含约150mg、约300mg、约450mg或约600mg的化合物、其可药用盐、溶剂化物或水合物。在某些实施方案中，日剂量包含约150mg。在某些实施方案中，日剂量包含约300mg。在某些实施方案中，日剂量包含约450mg。在某些实施方案中，日剂量包含约600mg。
在某些实施方案中，慢性肾病为3、4或5期慢性肾病。在某些这样的实施方案中，慢性肾病为透析前慢性肾病。在某些这样的实施方案中，慢性肾病为非透析依赖性慢性肾病。在某些实施方案中，患者之前没有治疗贫血，比如慢性肾病继发性贫血。在某些可替代的实施方案中，患者之前已经治疗贫血，比如慢性肾病继发性贫血。在某些实施方案中，患者是用重组红细胞生成素治疗难治性的。
在某些实施方案中，日剂量是连续给药的。在某些实施方案中，日剂量是无限给药的，例如，超过42个连续日，或者甚至超过90个连续日。在某些可替代的实施方案中，给药日剂量至少一周且至多30个连续日，至多35个连续日，或者甚至至多40个连续日。在某些实施方案中，口服给药日剂量，每日一次。在某些实施方案中，口服给药日剂量，呈每日两次给药分剂量。在某些实施方案中，在一天中的特定时间给药日剂量。在甚至更特定的实施方案中，在午后不久给药日剂量。在一个特定的实施方案中，患者患有慢性肾病，且化合物(参见部分5.2)在一天中的相同时间给药，特别地在上午晚些时候、午后不久，更特别地，在临午餐前、午餐后不久、在午餐和2pm之间、在10am和2pm之间、10am、11am、12pm、1pm或2pm。在某些实施方案中，剂量为如部分5.3中描述的剂型给药。
在某些实施方案中，给药日剂量每周两次、每周三次、每周四次、每周五次、每周六次、每天、每两周一次、每三周一次、每四周一次或每两个月一次、或每三个月一次。在某些实施方案中，剂量是以如部分5.3中描述的剂型给药。
在某些实施方案中，患者的血红素水平保持在如下水平：8.0g/dL和处于或低于约13.0g/dL、至少约8.5g/dL和处于或低于约13.0g/dL、至少约9.0g/dL和处于或低于约13.0g/dL、至少约9.5g/dL和处于或低于约13.0g/dL、或至少约10.0约g/dL和处于或低于约13.0g/dL。在某些这样的实施方案，血红素水平保持在至少约11.0g/dL和处于或低于约13.0g/dL的水平。在某些这样的实施方案中，血红素水平保持在至少约11.0g/dL和处于或低于约12.0g/dL的水平。在某些实施方案中，根据患者的身高、性别和年龄调整该值。
在某些实施方案中，以如部分5.3中描述的剂型给药本文提供的化合物使得血红素水平提高，相对于基准血红素水平，提高至少约0.1g/dL、至少约0.2g/dL、至少约0.3g/dL、至少约0.4g/dL、至少约0.5g/dL、至少约0.6g/dL、至少约0.7g/dL、至少约0.8g/dL、至少约0.9g/dL、至少约1.0g/dL、至少约1.1g/dL、至少约1.2g/dL、至少约1.3g/dL、至少约1.4g/dL或至少约1.5g/dL。
在某些实施方案中，化合物任选地与另一种药物组合给药。在某些这样的实施方案中，其他药物为铁补充剂，比如硫酸亚铁、葡萄糖酸铁或富马酸铁，其可以在给药所述化合物之后至少两小时给药。在某些实施方案中，铁补充剂以使得铁蛋白保持在约50ng/mL至约300ng/mL之间的水平的量给药。在某些实施方案中，铁补充剂以约50mg元素铁的日剂量口服给药。在某些实施方案中，铁补充剂是根据需要给药的，而在某些可替代的实施方案中，连续地和/或无限地给药铁补充剂。在某些实施方案中，化合物是如部分5.3中描述的剂型给药的。
在某些实施方案中，其他药物为红细胞生成刺激剂(ESA)，比如红细胞生成素模拟物。在某些实施方案中，其它药物为rhEPO产物，比如epoetinα、epoetinβ、达依泊汀(Darbepoetin)或培奈萨肽(peginesatide)。在某些实施方案中，ESA是作为补救疗法给药的，而在某些可替代的实施方案中，连续地和/或无限地给药ESA。在某些实施方案中，化合物是以如部分5.3中描述的剂型给药的。
在某些这样的实施方案中，在治疗过程期间，调节具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、或式(V)的结构的化合物，或选自化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代谢物1、或代谢物2的化合物或其可药用盐、溶剂化物、或水合物。特别地，使用常规试验比如例如血压、红细胞压积、血红素水平和/或红细胞计数监测治疗。根据这些试验的结果，调节日剂量，即增加或减少。在更特别的实施方案中，使用如下日剂量的化合物、其可药用盐、溶剂化物或水合物开始治疗：约50mg、60mg、70mg、80mg、90mg、100mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、210mg、220mg、230mg、240mg、250mg、260mg、270mg、280mg、290mg、300mg、310mg、320mg、330mg、340mg、350mg、360mg、370mg、380mg、390mg、400mg、410mg、420mg、430mg、440mg，或日剂量约450mg。在某些实施方案中，随后增加日剂量约50mg、100mg、150mg或200mg。在某些实施方案中，随后日剂量减少约50mg、100mg、150mg或200mg。在某些实施方案中，化合物为化合物1或其可药用盐、溶剂化物或水合物。在某些实施方案中，化合物为化合物7或其可药用盐、溶剂化物或水合物。在某些实施方案中，化合物以如部分5.3中描述的剂型给药。在某些实施方案中，如部分5.7中描述的调节剂量。
在某些实施方案中，本文提供用如部分5.3中描述的剂型治疗如部分5.4中描述的对象中贫血(比如非透析依赖性慢性肾病继发性贫血)的方法，包含向患有贫血的患者给药日剂量的具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、或式(V)的结构的化合物，或选自化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代谢物1、或代谢物2的化合物，或其可药用盐、溶剂化物或水合物；在给药日剂量的化合物之后测量患者的血红素水平，然后在一段时期之后再次测量，其中当患者的血红素水平小于约10.0g/dL且血红素水平与较早的时间段测量的水平相比降低小于约0.5g/dL时；或者当患者的血红素水平小于约10.0g/dL且血红素水平与较早的时间段测量的水平相比改变至多约0.4g/dL时；或者当患者的血红素水平在约10.0至约10.9g/dL之间且血红素水平与较早的时间段测量的水平相比降低小于约0.5g/dL时；给药调节日剂量的化合物，即大于日剂量150mg。在某些实施方案中，所述时间段为约一周至约八周，比如约两周至约七周，约三周至约六周，或约四周。在一个特定的实施方案中，化合物为化合物1或其可药用盐、溶剂化物或水合物。在一个特定的实施方案中，化合物为化合物7或其可药用盐、溶剂化物或水合物。
在某些实施方案中，本文提供治疗如部分5.4中描述的对象中贫血(比如非透析依赖性慢性肾病继发性贫血)的方法，包括向患有贫血的患者给药日剂量的具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、或式(V)的结构的化合物，或选自化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代谢物1、或代谢物2的化合物，或其可药用盐、溶剂化物或水合物；在给药日剂量的化合物之后测量患者的血红素水平，然后在一段时期之后再次测量，其中当患者的血红素水平增加大于约10.0g/dL且血红素水平与较早的时间段测量的水平相比提高大于约1.5g/dL时；或者当患者的血红素水平在约10.0至约10.9g/dL之间且血红素水平与较早的时间段测量的水平相比增加大于约1.5g/dL时；或者当患者的血红素水平在约11.0至约12.2g/dL之间且血红素水平与较早的时间段测量的水平相比提高在约1.0至约1.4g/dL时；或者当患者的血红素水平在约12.3至约12.9g/dL之间且血红素水平与较早的时间段测量的水平相比降低至多约0.4g/dL或提高至多约0.4g/dL时；或者当患者的血红素水平在约12.3至约12.9g/dL之间且血红素水平与较早的时间段测量的水平相比提高约0.5至约0.9g/dL时；给药调节日剂量的化合物，即小于日剂量150mg。在某些实施方案中，化合物的日剂量为约450mg。在某些实施方案中，化合物为{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸。在某些实施方案中，化合物为{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸的可药用盐。在某些实施方案中，化合物为{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸的溶剂化物。在某些实施方案中，化合物为{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸的水合物。在某些实施方案中，化合物为2-(5-(3-氟苯基)-3-羟基吡啶酰胺)乙酸。在某些实施方案中，化合物为2-(5-(3-氟苯基)-3-羟基吡啶酰胺)乙酸的可药用盐。在某些实施方案中，化合物为2-(5-(3-氟苯基)-3-羟基吡啶酰胺)乙酸的溶剂化物。在某些实施方案中，化合物为2-(5-(3-氟苯基)-3-羟基吡啶酰胺)乙酸的水合物。在某些实施方案中，化合物是以如部分5.3中描述的剂型给药的。在某些实施方案中，所述时间段为约一周至约八周，比如约两周至约七周，约三周至约六周，或约四周。
在某些实施方案中，本文提供治疗如部分5.4中描述的对象中贫血(比如非透析依赖性慢性肾病继发性贫血)的方法，包括向患有贫血的患者给药日剂量的具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、或式(V)的结构的化合物，或选自化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代谢物1、或代谢物2的化合物，或其可药用盐、溶剂化物或水合物；在给药日剂量的化合物之后测量患者的血红素水平，然后在一段时期之后再次测量，其中当患者的血红素水平在约11.0至约12.2g/dL之间且血红素水平与较早的时间段测量的水平相比提高大于约1.5g/dL时；或者当患者的血红素水平在约12.3至约12.9g/dL之间且血红素水平与较早的时间段测量的水平相比提高在约1.0至约1.4g/dL之间时；或者当患者的血红素水平在约12.3至约12.9g/dL之间且血红素水平与较早的时间段测量的水平相比增加大于约1.5g/dL时；或给药调节日剂量的化合物，即小于日剂量300mg。在某些实施方案中，化合物的日剂量为约450mg。在某些实施方案中，化合物为{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸。在某些实施方案中，化合物为{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸的可药用盐。在某些实施方案中，化合物为{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸的溶剂化物。在某些实施方案中，化合物为{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸的水合物。在某些实施方案中，化合物的日剂量为约450mg。在某些实施方案中，化合物为2-(5-(3-氟苯基)-3-羟基吡啶酰胺)乙酸。在某些实施方案中，化合物为2-(5-(3-氟苯基)-3-羟基吡啶酰胺)乙酸的可药用盐。在某些实施方案中，化合物为2-(5-(3-氟苯基)-3-羟基吡啶酰胺)乙酸的溶剂化物。.在某些实施方案中，化合物是以如部分5.3描述的剂型给药。在某些实施方案中，化合物为2-(5-(3-氟苯基)-3-羟基吡啶酰胺)乙酸的水合物。在某些实施方案中，所述时间段为约一周至约八周，比如约两周至约七周，约三周至约六周，或约四周。
在某些实施方案中，本发明涉及用于治疗如部分5.4中描述的对象中贫血(比如非透析依赖性慢性肾病继发性贫血)的方法，包括向患有贫血的患者给药日剂量的化合物{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸或其可药用盐、溶剂化物或水合物，其中日剂量为约450mg。在某些实施方案中，化合物是以如部分5.3描述的剂型给药。
在某些这样的实施方案中，日剂量提高约150，使得化合物的日剂量为约600mg。在某些实施方案中，日剂量减少约150mg，使得化合物的日剂量为约300mg。在某些实施方案中，日剂量减少约300mg，使得化合物的日剂量为约150mg。在某些实施方案中，化合物是以如部分5.3中描述的剂型给药。
在某些实施方案中，化合物为{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸。.在某些实施方案中，化合物为{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸的可药用盐。在某些实施方案中，化合物为{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸的溶剂化物。在某些实施方案中，化合物为{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸的水合物。在某些实施方案中，化合物是以如部分5.3描述的剂型给药。
在某些实施方案中，慢性肾病为3、4或5期慢性肾病。在某些这样的实施方案中，慢性肾病为透析前慢性肾病。在某些这样的实施方案中，慢性肾病为非透析依赖性慢性肾病。在某些实施方案中，患者之前没有治疗贫血，比如慢性肾病继发性贫血。在某些可替代的实施方案中，患者之前已经治疗贫血，比如慢性肾病继发性贫血。
在某些实施方案中，本发明涉及用于治疗如部分5.4中描述的对象中贫血(比如非透析依赖性慢性肾病继发性贫血)的方法，包括向患有贫血的患者给药日剂量的化合物{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸或其可药用盐、溶剂化物或水合物；在给药日剂量的化合物之后测量患者的血红素水平，然后在一段时期之后再次测量，其中者当患者的血红素水平在约11.0至约12.2g/dL之间且血红素水平与较早的时间段测量的水平相比增加大于约1.5g/dL时；或者当患者的血红素水平在约12.3至约12.9g/dL之间且血红素水平与较早的时间段测量的水平相比提高在约1.0至约1.4g/dL之间时；或者当患者的血红素水平在约12.3至约12.9g/dL之间且血红素水平与较早的时间段测量的水平相比增加大于约1.5g/dL时；或给药调节日剂量的化合物，即小于日剂量300mg。在某些实施方案中，日剂量为约450mg。在某些实施方案中，化合物是以如部分5.3中描述的剂型给药。
5.6与HIF脯氨酰羟化酶调节相关的疾病
本文在部分5.3中提供的剂型可用于治疗和/或预防和/或控制例如在部分5.4中描述的患者中如下疾病的方法中：特别是，周围血管疾病(PVD)；冠状动脉病(CAD)；心力衰竭；局部缺血；贫血；伤口愈合；溃疡；缺血性溃疡；供血不足；毛细血管循环不良；小动脉动脉粥样硬化；静脉淤血；动脉粥样硬化性病变(例如，在冠状动脉中)；绞痛；心肌梗死；糖尿病；高血压；伯格氏病(Buerger‘s disease)；与VEGF、GAPDH和/或EPO的水平异常相关的疾病；克隆病；溃疡性结肠炎；银屑病；结节病；类风湿性关节炎；血管瘤；Osler-Weber-血管炎疾病；遗传性出血性毛细血管扩张症；实体瘤或血源性肿瘤和获得性免疫缺陷综合症；房性心律不齐；组织中的缺血性组织损伤，组织比如∶心脏组织、比如心肌和心脏心室，骨骼肌，神经学组织比如来自小脑，内脏比如胃、肠、胰腺、肝、脾和肺；和远端附件比如手指和脚趾。特别地，本文提供用于治疗和/或预防和/或控制如下疾病的方法：特别是周围血管疾病(PVD)；冠状动脉病(CAD)；心力衰竭；局部缺血；贫血；伤口愈合；溃疡；缺血性溃疡‘供血不足；毛细血管循环不良；小动脉动脉粥样硬化；静脉淤血；动脉粥样硬化性病变(例如，在冠状动脉中)；绞痛；心肌梗死；糖尿病；糖尿病；伯格氏病(Buerger‘s disease)；与VEGF、GAPDH和/或EPO水平异常相关的疾病；克隆病；溃疡性结肠炎；银屑病；结节病；类风湿性关节炎；血管瘤；Osler-Weber-血管炎疾病；遗传性出血性毛细血管扩张症；实体或血源性肿瘤和获得性免疫缺损综合症；房性心律不齐；组织中的缺血性组织损伤，比如∶心脏组织比如心肌和心脏心室，骨骼肌，神经学组织比如来自小脑，内脏比如胃、肠、胰腺、肝、脾和肺；和远端附件比如手指和脚趾，其中所述方法包括给药药学有效量的本文在部分5.3中提供的剂型的HIF脯氨酰羟化酶抑制剂或HIF-α稳定剂，其中所述药学有效量适于降低这些疾病的至少一个症状的严重程度或频率，同时：
a)恢复或保持EPO血清水平的日间型；
b)提高总铁结合量；
c)提高总铁结合量而不会显著地提高总铁含量；和/或
d)不显著地降低铁调素水平。
动脉粥样硬化性PVD可以以三种方式存在：
1)无征状PVD，基于非扩侵入性测试(通常为身体检查)诊断；
2)间歇性跛行，具有运动时腿痛的症状；和
3)严重肢体缺血，具有休息时腿疼及威胁肢体的缺血性变化(通常为非愈合或感染姓皮肤溃疡形成)。
本发明公开内容还涉及用于调节缺血性组织中血流、氧气递送和/或能量利用的方法，其中所述方法可以包括向人类给药有效量的一种或多种本文公开的化合物或其可药用盐或互变异构体。
本文在部分5.3中列举的剂型可以具有大量用途，并且满足了若干未满足的医学需要，特别是：
1)提供有效地用作HIF脯氨酰羟化酶的抑制剂的组合物，由此刺激人类组织中的血管生成反应，从而提供用于增加缺血性组织中血流、氧气递送和能量利用的方法；
2)提供有效用作人类蛋白质HIF脯氨酰羟化酶抑制剂的组合物，且由此提高HIF-1α的浓度，导致更强的活性和保持对细胞低氧有正常反应的各种生物学途径；
3)提供有效刺激细胞中EPO反应的组合物，由此通过控制红系细胞祖细胞的增殖和分化成红细胞来增加红细胞的维持；
4)提供有效刺激血管生成反应的组合物，由此增加血管的数量和密度，从而缓解高血压和糖尿病的不良后果，特别是跛行、缺血性溃疡、急进型高血压和肾衰竭；
5)提供低氧细胞中活化血管内皮生长因子(VEGF)基因转录的组合物，从而增加重要生物学反应的刺激，尤其是血管舒张、血管通透性及内皮细胞迁移和增殖。
6)提供诱导低氧细胞中产生可溶性VEGF(VEGF抑制剂)的组合物，从而增加重要生物学反应的刺激，尤其是抗-血管生成活性。
因此，这些及其它未满足的医学需要是通过本发明公开内容的HIF脯氨酰羟化酶抑制剂来解决，其能够调节由HIF脯氨酰羟化酶的调节不足引起的缺血组织中血流、氧气递送和能量利用。本领域技术人员还应当认识到HIF-1-α脯氨酰羟化酶将对于人类组织具有其他阳性医学作用，并且减缓不同于本说明书中特别指出的那些症状或疾病状态的症状和疾病状态。然而，由于出现更多的细节涉及与血管生成过程有关的疾病状态和病症，但是这些仍然未公开或仍然未知的病症将受刺激身体自身对低氧及其它血液血液低氧条件作出反应的组合物的积极影响。
在某些实施方案中，本文提供用于治疗或预防通过调节HIF脯氨酰羟化酶改善的疾病或病症的方法，包括根据本文在部分5.3和部分5.7中描述的剂型和剂量和/或给药方案，向患有通过调节HIF脯氨酰羟化酶改善的疾病的患者有效量的具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、或式(V)的结构的化合物，或选自化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代谢物1、或代谢物2的化合物或其可药用盐、溶剂化物或水合物(特别是，{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸或2-(5-(3-氟苯基)-3-羟基吡啶酰胺)乙酸)。在某些这样的实施方案中，在24小时的时期内给药化合物一次至三次，比如一次、两次或三次。在某些这样的实施方案中，本文提供用于治疗或预防通过调节HIF脯氨酰羟化酶改善的疾病的方法，包括向患有通过调节HIF脯氨酰羟化酶改善的疾病或病症的患者有效量的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，每日一次。在某些这样的实施方案中，日剂量为如在本文部分5.3中提供的剂型中约150mg、约300mg、约450mg、约600mg或约750mg的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸。在某些这样的实施方案，本文提供用于治疗或预防通过调节HIF脯氨酰羟化酶改善的疾病的方法，包括向患有通过调节HIF脯氨酰羟化酶改善的疾病或病症的患者给药有效量的2-(5-(3-氟苯基)-3-羟基吡啶酰胺)乙酸每日一次。在某些这样的实施方案中，日剂量为如在本文部分5.3中提供的剂型中约150mg、约300mg、约450mg、约600mg或约750mg的2-[5-(3-氟苯基)-3-羟基吡啶酰胺]乙酸。在某些这样的实施方案中，日剂量为约150mg、约300mg、约450mg、或约600mg。这样的日剂量可以口服给药，每日一次，每日两次，或每日三次，优选每日一次。
在某些实施方案中，本文提供治疗或预防例如如部分5.4中描述的患者中通过抑制HIF脯氨酰羟化酶(例如，PHD1、PHD2和/或PHD3)改善的疾病或病症的方法，包括根据本文在部分5.3和部分5.7中描述的剂型和剂量和/或给药方案，向患有通过抑制HIF脯氨酰羟化酶改善的疾病或病症的患者给药有效量的具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、或式(V)的结构的化合物，或选自化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代谢物1、或代谢物2的化合物或其可药用盐、溶剂化物或水合物(特别是，5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸或2-(5-(3-氟苯基)-3-羟基吡啶酰胺)乙酸)。在某些这样的实施方案，日剂量为约150mg、约300mg、约450mg、约600mg或约750mg的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸。在某些这样的实施方案中，日剂量为约150mg、约300mg、约450mg、约600mg或约750mg的2-(5-(3-氟苯基)-3-羟基吡啶酰胺)乙酸。在某些这样的实施方案中，日剂量为约150mg、约300mg约450mg或约600mg。这样的日剂量可以口服给药，每日一次、每日两次或每日三次，优选每日一次。在某些这样的实施方案，本文提供治疗或预防通过抑制PHD1改善的疾病或病症的方法，包括根据本文在部分5.3和部分5.7中描述的剂型和剂量和/或给药方案，向患有通过抑制PHD1改善的疾病或病症的患者给药有效量的5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸。.在某些这样的实施方案中，本文提供治疗或预防通过抑制PHD1改善的疾病或病症的方法，包括根据本文在部分5.3和部分5.7中描述的剂型和剂量和/或给药方案，向患有通过抑制PHD1改善的疾病或病症的患者给药有效量的2-(5-(3-氟苯基)-3-羟基吡啶酰胺)乙酸。在某些这样的实施方案中，本文提供治疗或预防通过抑制PHD2改善的疾病或病症的方法，包括根据本文在部分5.3和部分5.7中描述的剂型和剂量和/或给药方案，向患有通过抑制PHD2改善的疾病或病症的患者给药有效量的5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸。在某些这样的实施方案中，本文提供治疗或预防通过抑制PHD2改善的疾病或病症的方法，包括根据本文在部分5.3和部分5.7中描述的剂型和剂量和/或给药方案，向患有通过抑制PHD2改善的疾病或病症的患者给药有效量的2-(5-(3-氟苯基)-3-羟基吡啶酰胺)乙酸。在某些这样的实施方案中，本文提供治疗或预防通过抑制PHD3改善的疾病或病症的方法，包括根据本文在部分5.3和部分5.7中描述的剂型和剂量和/或给药方案，向患有通过抑制PHD3改善的疾病或病症的患者给药有效量的5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸。在某些这样的实施方案中，本文提供治疗或预防通过抑制PHD3改善的疾病或病症的方法，包括根据本文在部分5.3和部分5.7中描述的剂型和剂量和/或给药方案，向患有通过抑制PHD3改善的疾病或病症的患者给药有效量的2-(5-(3-氟苯基)-3-羟基吡啶酰胺)乙酸。
在某些实施方案中，本文提供治疗或预防例如如部分5.4中描述的患者中通过稳定HIF-α(例如，HIF-1-α、HIF-2-α和/或HIF-3-α)改善的疾病或病症的方法，包括根据本文在部分5.3和部分5.7中描述的剂型和剂量和/或给药方案，向患有通过稳定HIF-α改善的疾病或病症的患者给药有效量的具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、或式(V)的结构的化合物，或选自化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代谢物1、或代谢物2的化合物或其可药用盐、溶剂化物或水合物(特别是，5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸或2-(5-(3-氟苯基)-3-羟基吡啶酰胺)乙酸)。在某些这样的实施方案中，日剂量为约150mg、约300mg、约450mg、约600mg或约750mg的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸。在某些这样的实施方案中，日剂量为约150mg、约300mg约450mg或约600mg。在某些这样的实施方案中，日剂量为约150mg、约300mg、约450mg、约600mg或约750mg的2-(5-(3-氟苯基)-3-羟基吡啶酰胺)乙酸。在某些这样的实施方案中，日剂量为约150mg、约300mg、约450mg或约600mg。这样的日剂量可以口服给药，每日一次、每日两次或每日三次，优选每日一次。在某些这样的实施方案中，本文提供治疗或预防通过稳定HIF-1-α改善的疾病或病症的方法，包括根据本文在部分5.3和部分5.7中描述的剂型和剂量和/或给药方案，向患有通过稳定HIF-1-α改善的疾病或病症的患者给药有效量的5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸。在某些这样的实施方案中，本文提供治疗或预防通过稳定人HIF-1-α改善的疾病或病症的方法，包括根据本文在部分5.3和部分5.7中描述的剂型和剂量和/或给药方案，向患有通过稳定HIF-1-α改善的疾病或病症的患者给药有效量的2-(5-(3-氟苯基)-3-羟基吡啶酰胺)乙酸。在某些这样的实施方案中，本文提供治疗或预防通过稳定HIF-2-α改善的疾病或病症的方法，包括根据本文在部分5.3和部分5.7中描述的剂型和剂量和/或给药方案，向患有通过稳定HIF-2-α改善的疾病或病症的患者给药有效量的5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸。在某些这样的实施方案中，本文提供治疗或预防通过稳定HIF-2-α改善的疾病或病症的方法，包括根据本文在部分5.3和部分5.7中描述的剂型和剂量和/或给药方案，向患有通过抑制HIF-2-α改善的疾病或病症的患者给药有效量的2-(5-(3-氟苯基)-3-羟基吡啶酰胺)乙酸。
在某些这样的实施方案中，本文提供治疗或预放例如如在部分5.4中描述的患者中通过稳定HIF-3-α改善的疾病或病症的方法，包括根据本文在部分5.3和部分5.7中描述的4剂型和剂量和/或给药方案，向患有通过稳定HIF-3-α改善的疾病或病症的患者给药有效量的5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸。在某些这样的实施方案中，本文提供治疗或预防通过稳定HIF-3-α改善的疾病或病症的方法，包括根据本文在部分5.3和部分5.7中描述的剂型和剂量和/或给药方案，向患有通过稳定HIF-3-α改善的疾病或病症的患者给药有效量的2-(5-(3-氟苯基)-3-羟基吡啶酰胺)乙酸。
在某些实施方案中，本文提供治疗或预防例如如部分5.4中描述的患者中红细胞生成素(EPO)的内源性产生减少有关的疾病或病症的方法，包括根据本文在部分5.3和部分5.7中描述的剂型和剂量和/或给药方案，向患有与红细胞生成素(EPO)的内源性产生减少有关的疾病或病症的患者给药有效量的具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、或式(V)的结构的化合物，或选自化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代谢物1、或代谢物2的化合物或其可药用盐、溶剂化物或水合物(特别是，5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸或2-(5-(3-氟苯基)-3-羟基吡啶酰胺)乙酸)。在某些这样的实施方案中，日剂量为约150mg、约300mg、约450mg、约600mg或约750mg的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸。在某些这样的实施方案中，日剂量为约150mg、约300mg、约450mg、约600mg或约750mg的2-(5-(3-氟苯基)-3-羟基吡啶酰胺)乙酸。在某些这样的实施方案中，日剂量为约150mg、约300mg、约450mg或约600mg。这样的日剂量可以口服给药，每日一次、每日两次或每日三次，优选每日一次。
在某些实施方案中，本文提供治疗或预防贫血(例如，慢性肾病继发性贫血或与其相关的贫血、慢性心脏病继发性贫血、特发性老年化贫血、慢性疾病的贫血、骨髓发育不良综合征、骨髓纤维化、其它再生不良性或发育不良性贫血、化疗诱导的贫血(包括用于治疗癌症、丙型肝炎的化疗或减少骨髓产生的其它长期药物疗法)、失血导致的贫血、铁缺乏导致的贫血、维生素B12不足导致的贫血、镰状细胞疾病或地中海贫血)的方法，包括根据本文在部分5.3和部分5.7中描述的剂型和剂量和/或给药方案，向患有贫血的患者给药有效量的具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、或式(V)的结构的化合物，或选自化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代谢物1、或代谢物2的化合物或其可药用盐、溶剂化物或水合物(特别是，5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸或2-(5-(3-氟苯基)-3-羟基吡啶酰胺)乙酸)。。在某些实施方案中，本文提供治疗贫血(比如慢性肾病继发性贫血)的方法，包括向患有贫血的患者给药有效量的5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸。在某些实施方案中，本文提供治疗贫血(比如慢性肾病继发性贫血)的方法，包括向患有贫血的患者给药有效量的2-(5-(3-氟苯基)-3-羟基吡啶酰胺)乙酸。在某些实施方案中，本文提供治疗贫血(比如非透析依赖性慢性肾病继发性贫血)的方法，包括向患有贫血的患者给药有效量的2-(5-(3-氟苯基)-3-羟基吡啶酰胺)乙酸。在某些这样的实施方案，日剂量为约150mg、约300mg、约450mg、约600mg或约750mg的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸。在某些这样的实施方案，日剂量为约150mg、约300mg、约450mg、约600mg或约750mg的2-(5-(3-氟苯基)-3-羟基吡啶酰胺)乙酸。在某些这样的实施方案中，日剂量为约150mg、约300mg、约450mg、或约600mg。这样的日剂量可以口服给药，每日一次，每日两次，或每日三次，优选每日一次。
在某些实施方案中，本文提供治疗或预防例如如部分5.4中描述的患者中慢性肾病(CKD)(包括非透析依赖性CKD)继发性贫血的方法，包括根据本文在部分5.3和部分5.7中描述的剂型和剂量和/或给药方案，向患有CKD继发性贫血的患者给药有效量的具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、或式(V)的结构的化合物，或选自化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代谢物1、或代谢物2的化合物或其可药用盐、溶剂化物或水合物(特别是，5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸或2-(5-(3-氟苯基)-3-羟基吡啶酰胺)乙酸)。在某些这样的实施方案，日剂量为约150mg、约300mg、约450mg、约600mg或约750mg的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸。在某些这样的实施方案，日剂量为约150mg、约300mg、约450mg、约600mg或约750mg的2-(5-(3-氟苯基)-3-羟基吡啶酰胺)乙酸。在某些这样的实施方案中，日剂量为约150mg、约300mg、约450mg、或约600mg。这样的日剂量可以口服给药，每日一次，每日两次，或每日三次，优选每日一次。在某些实施方案中，每日一次给药日剂量。在某些实施方案中，CKD为1、2、3、4期慢性肾病。在某些这样的实施方案中，CKD为3、4或5期慢性肾病。在某些实施方案中，CKD为1期慢性肾病。在某些实施方案中，CKD为2期慢性肾病。在某些实施方案中，CKD为3期慢性肾病。在某些实施方案中，CKD为4期慢性肾病。在某些实施方案中，CKD为5期慢性肾病。在某些实施方案中，慢性肾病为透析前慢性肾病。在某些实施方案中，患者为透析患者且这些这些患者可以称为患有末级肾病(ESRD)。在某些这样的实施方案中，贫血(比如CKD或ESRD继发性贫血)可能是用红细胞生成刺激剂(包括rhEPO产品，比如epoetinα、epoetinβ、达依泊汀或培奈萨肽)治疗难治性的。在某些实施方案中，患者之前已经治疗贫血，而在某些可替代的实施方案中，患者之前未治疗贫血。
在某些实施方案中，本文提供治疗或预防例如如部分5.4中描述的患者中血管生成相关疾病或病症的方法，包括根据本文在部分5.3和部分5.7中描述的剂型和剂量和/或给药方案，向患有血管生成相关疾病或病症的患者给药有效量的具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、或式(V)的结构的化合物，或选自化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代谢物1、或代谢物2的化合物或其可药用盐、溶剂化物或水合物(特别是，5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸或2-(5-(3-氟苯基)-3-羟基吡啶酰胺)乙酸)。在某些实施方案中，本文提供调节血管生成的方法，包括根据本文描述的剂量和/或给药方案，向患者给药有效量的5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸。在某些实施方案中，本文提供调节血管生成的方法，包括根据本文描述的剂量和/或给药方案，向患者给药有效量的2-(5-(3-氟苯基)-3-羟基吡啶酰胺)乙酸。在某些这样的实施方案，日剂量为约150mg、约300mg、约450mg、约600mg或约750mg的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸。在某些这样的实施方案，日剂量为约150mg、约300mg、约450mg、约600mg或约750mg的2-(5-(3-氟苯基)-3-羟基吡啶酰胺)乙酸。在某些这样的实施方案中，日剂量为约150mg、约300mg、约450mg、或约600mg。这样的日剂量可以口服给药，每日一次，每日两次，或每日三次，优选每日一次。
在某些实施方案中，本文提供治疗或预防例如如部分5.4中描述的患者中受VEGF或GAPDH水平影响的疾病或病症的方法，包括根据本文在部分5.3和部分5.7中描述的剂型和剂量和/或给药方案，向患有受VEGF或GADPH水平影响的疾病或病症的患者给药有效量的具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、或式(V)的结构的化合物，或选自化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代谢物1、或代谢物2的化合物或其可药用盐、溶剂化物或水合物(特别是，5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸或2-(5-(3-氟苯基)-3-羟基吡啶酰胺)乙酸)。在某些这样的实施方案，日剂量为约150mg、约300mg、约450mg、约600mg或约750mg的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸。在某些这样的实施方案，日剂量为约150mg、约300mg、约450mg、约600mg或约750mg的2-(5-(3-氟苯基)-3-羟基吡啶酰胺)乙酸。在某些这样的实施方案中，日剂量为约150mg、约300mg、约450mg、或约600mg。这样的日剂量可以口服给药，每日一次，每日两次，或每日三次，优选每日一次。
在某些实施方案中，本文提供促进伤口愈合的方法，包括根据本文在部分5.3和部分5.7中描述的剂型和剂量和/或给药方案，向例如如部分5.4中描述的具有创伤的患者给药有效量的具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、或式(V)的结构的化合物，或选自化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代谢物1、或代谢物2的化合物或其可药用盐、溶剂化物或水合物(特别是，5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸或2-(5-(3-氟苯基)-3-羟基吡啶酰胺)乙酸)。在某些这样的实施方案，日剂量为约150mg、约300mg、约450mg、约600mg或约750mg的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸。在某些这样的实施方案，日剂量为约150mg、约300mg、约450mg、约600mg或约750mg的2-(5-(3-氟苯基)-3-羟基吡啶酰胺)乙酸。在某些这样的实施方案中，日剂量为约150mg、约300mg、约450mg、或约600mg。这样的日剂量可以口服给药，每日一次，每日两次，或每日三次，优选每日一次。
在某些实施方案中，本文提供增强例如如部分5.4中描述的患者中损伤组织的血管再形成或增加血管系统的方法，包括根据本文在部分5.3和部分5.7中描述的剂型和剂量和/或给药方案，向具有损伤组织的患者给药有效量的具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、或式(V)的结构的化合物，或选自化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代谢物1、或代谢物2的化合物或其可药用盐、溶剂化物或水合物(特别是，5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸或2-(5-(3-氟苯基)-3-羟基吡啶酰胺)乙酸)。。在某些实施方案中，本文提供使缺血性组织血管化的方法，包括根据本文描述的剂量和/或给药方案，向具有缺血性组织的患者给药有效量的5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸。在某些实施方案中，本文提供使缺血性组织血管化的方法，包括根据本文在部分5.3和部分5.7中描述的剂量和/或给药方案，向具有缺血性组织的患者给药有效量的2-(5-(3-氟苯基)-3-羟基吡啶酰胺)乙酸。在某些这样的实施方案，日剂量为约150mg、约300mg、约450mg、约600mg或约750mg的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸。在某些这样的实施方案，日剂量为约150mg、约300mg、约450mg、约600mg或约750mg的2-(5-(3-氟苯基)-3-羟基吡啶酰胺)乙酸。在某些这样的实施方案中，日剂量为约150mg、约300mg、约450mg、或约600mg。这样的日剂量可以口服给药，每日一次，每日两次，或每日三次，优选每日一次。
在某些实施方案中，本文提供促进皮肤移植替代物生长的方法，包括根据本文在部分5.3和部分5.7中描述的剂型和剂量和/或给药方案，向例如如部分5.4中描述的具有皮肤移植的患者给药有效量的具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、或式(V)的结构的化合物，或选自化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代谢物1、或代谢物2的化合物或其可药用盐、溶剂化物或水合物(特别是，5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸或2-(5-(3-氟苯基)-3-羟基吡啶酰胺)乙酸)。。在某些这样的实施方案，日剂量为约150mg、约300mg、约450mg、约600mg或约750mg的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸。在某些这样的实施方案，日剂量为约150mg、约300mg、约450mg、约600mg或约750mg的2-(5-(3-氟苯基)-3-羟基吡啶酰胺)乙酸。在某些这样的实施方案中，日剂量为约150mg、约300mg、约450mg、或约600mg。这样的日剂量可以口服给药，每日一次，每日两次，或每日三次，优选每日一次。
在某些实施方案中，本文提供在引导组织再生术(GTR)的情况下促进组织修复的方法，包括根据本文在部分5.3和部分5.7中描述的剂型和剂量和/或给药方案，向例如如在部分5.4中描述的患者给药有效量的具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、或式(V)的结构的化合物，或选自化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代谢物1、或代谢物2的化合物或其可药用盐、溶剂化物或水合物(特别是，5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸或2-(5-(3-氟苯基)-3-羟基吡啶酰胺)乙酸)。在某些这样的实施方案，日剂量为约150mg、约300mg、约450mg、约600mg或约750mg的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸。在某些这样的实施方案，日剂量为约150mg、约300mg、约450mg、约600mg或约750mg的2-(5-(3-氟苯基)-3-羟基吡啶酰胺)乙酸。在某些这样的实施方案中，日剂量为约150mg、约300mg、约450mg、或约600mg。这样的日剂量可以口服给药，每日一次，每日两次，或每日三次，优选每日一次。
在某些实施方案中，本文提供治疗或预防选自下述的疾病或病症的方法：糖尿病性视网膜病、黄斑变性、癌症、镰状细胞贫血、类肉瘤、梅毒、弹性假黄瘤、佩吉特病佩吉特病、静脉阻塞、动脉阻塞、颈动脉阻塞性疾病、慢性葡萄膜炎/玻璃体炎、分枝杆菌感染、莱姆病(Lyme's disease)、全身性红斑狼疮、早产儿视网膜病、伊尔斯氏病(Eales'disease)、白塞氏病(Behcet's disease)、引起视网膜炎或脉络膜炎的感染、拟眼组织胞浆菌病、贝斯特病(Best's disease)、近视、视窝、斯特格氏病(Stargardt's disease)、睫状体扁平部炎、慢性视网膜脱离、高粘稠度综合征、弓形体病、创伤激光后并发症、与虹膜红变相关的疾病、和增殖性玻璃体视网膜病变、克隆氏病和溃疡性结肠炎、银屑病、结节病、类风湿性关节炎、血管瘤、Osler-Weber-Rendu疾病、或遗传性出血性毛细血管扩张症、实体或血源性肿瘤、获得性免疫缺损综合症、骨骼肌和心肌缺血、中风、冠状动脉病、周围血管疾病和冠状动脉病，包括根据本文在部分5.3和部分5.7中描述的剂型和/或剂量(dosages)和/或剂量(dose)和/或给药方案，向患有这样的的疾病或病症的患者给药有效量的具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、或式(V)的结构的化合物，或选自化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代谢物1、或代谢物2的化合物或其可药用盐、溶剂化物或水合物(特别是，5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸或2-(5-(3-氟苯基)-3-羟基吡啶酰胺)乙酸)。在某些这样的实施方案，日剂量为约150mg、约300mg、约450mg、约600mg或约750mg的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸。在某些这样的实施方案，日剂量为约150mg、约300mg、约450mg、约600mg或约750mg的2-(5-(3-氟苯基)-3-羟基吡啶酰胺)乙酸。在某些这样的实施方案中，日剂量为约150mg、约300mg、约450mg、或约600mg。这样的日剂量可以口服给药，每日一次，每日两次，或每日三次，优选每日一次。
5.7剂量和给药方案
在该部分中描述的HIF脯氨酰羟化酶抑制剂或HIF-α稳定剂的特定使用剂量可以以本领域技术人员已知的任何方式给药。本文描述的化合物的剂量可以口服、局部或静脉内服用。本文描述的化合物的剂量可以在禁食、与流体一起、或与任何种类的食物一起服用。在特定的实施方案中，本文描述的化合物的剂量可以服用、或在进餐之后1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12小时，或在进餐之前1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12小时。本文描述的化合物的剂量可以在一天中任何时间服用。在某些实施方案中，在每天的相同时间给药重复剂量。在某些实施方案中，剂量是在早晨、大约中午或在晚上给药的。在某些实施方案中，剂量是在4.00am至2.00pm之间给药的。在一些实施方案中，剂量是在5.00am至1.00pm之间给药的。在某些实施方案中，剂量是在6.00am至12.00noon之间给药的。在某些实施方案中，剂量是在7.00am至11.00am之间给药的。在某些实施方案中，剂量是在8.00am至10.00am之间给药的。在某些实施方案中，剂量是在早餐之前、期间或之后给药的。给药和给药方案可以如本文所述调节。
在一个特定的实施方案中，对象首先每日用3个150mg化合物1的片剂(450mg/天)治疗。化合物的药量水平包括150、300、450和600mg。随后，在治疗期间每日服用药物一次。对象应当服用药物与4盎司的水或其它口服饮料，无论食物摄入。剂量是在每天几乎同时服用，优选地在7AM至2PM之间。
本文描述引导HIF脯氨酰羟化酶抑制剂或HIF-α稳定剂的给药方案来预防和/或治疗如部分5.6中描述的各种疾病和病症比如贫血(例如，非透析依赖性慢性肾病继发性贫血)的各种参数。本部分提供用于HIF脯氨酰羟化酶抑制剂或HIF-α稳定剂的这种用途的若干特定剂量。在某些实施方案中，这样的剂量是在治疗开始时的初始剂量。在其它实施方案中，这样的剂量是在治疗过程期间在迟些时间的调节剂量。在某些实施方案中，HIF脯氨酰羟化酶抑制剂或HIF-α稳定剂为具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、或式(V)的结构的化合物，或选自化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代谢物1、或代谢物2的化合物，或其可药用盐、溶剂化物或水合物。在一个特定的实施方案中，化合物为化合物1或其可药用盐、溶剂化物或水合物。在一个特定的实施方案中，化合物为化合物7或其可药用盐、溶剂化物或水合物。在某些实施方案中，化合物以如部分5.3中描述的剂型给药。
剂量剂型
在某些特定的实施方案中，部分5.7中描述的剂量为如部分5.3中描述的包含颗粒内组分、颗粒外组分或膜包衣组分的剂型形式的剂量。在一个特定的实施方案中，颗粒内组分包含约60％重量的化合物1、约20％重量的微晶纤维素、约3％重量的淀粉羟乙酸钠、和约2.8％重量的羟丙基甲基纤维素；其中所述颗粒外组分包含约3％重量的淀粉羟乙酸钠、约0.25％重量的胶态二氧化硅、和约0.75％重量的硬脂酸镁；其中所述膜包衣组分包含约2.0％至约6.0％重量的Opadry
Figure GDA0003776093630000621
；且其中所述重量为所有颗粒内和颗粒外组分的总重量。
在某些特定的实施方案中，部分5.7中描述的剂量为如部分5.3中描述的包含颗粒内组分、颗粒外组分或膜包衣组分的剂型形式的剂量。在一个特定的实施方案中，颗粒内组分包含约65％重量的化合物1、约25％重量的微晶纤维素、约3％重量的淀粉羟乙酸钠、和约2.8％重量的羟丙基甲基纤维素；其中所述颗粒外组分包含约3％重量的淀粉羟乙酸钠、约0.25％重量的胶态二氧化硅、和约0.75％重量的硬脂酸镁；其中所述膜包衣组分包含约2.0％至约6.0％重量的Opadry
Figure GDA0003776093630000631
；且其中所述重量为所有颗粒内和颗粒外组分的总重量。
在某些特定的实施方案中，部分5.7中描述的剂量为如部分5.3中描述的包含颗粒内组分、颗粒外组分或膜包衣组分的剂型形式的剂量。在一个特定的实施方案中，颗粒内组分包含约70％重量的化合物1、约20％重量的微晶纤维素、约3％重量的淀粉羟乙酸钠、和约2.8％重量的羟丙基甲基纤维素；其中所述颗粒外组分包含约3％重量的淀粉羟乙酸钠、约0.25％重量的胶态二氧化硅、和约0.75％重量的硬脂酸镁；其中所述膜包衣组分包含约2.0％至约6.0％重量的Opadry
Figure GDA0003776093630000632
；且其中所述重量为所有颗粒内和颗粒外组分的总重量。
在某些特定的实施方案中，部分5.7中描述的剂量为如部分5.3中描述的包含颗粒内组分、颗粒外组分或膜包衣组分的剂型形式的剂量。在一个特定的实施方案中，颗粒内组分包含约75％重量的化合物1、约15％重量的微晶纤维素、约3％重量的淀粉羟乙酸钠、和约2.8％重量的羟丙基甲基纤维素；其中所述颗粒外组分包含约3％重量的淀粉羟乙酸钠、约0.25％重量的胶态二氧化硅、和约0.75％重量的硬脂酸镁；其中所述膜包衣组分包含约2.0％至约6.0％重量的Opadry
Figure GDA0003776093630000633
；且其中所述重量为所有颗粒内和颗粒外组分的总重量。
在某些特定的实施方案中，部分5.7中描述的剂量为如部分5.3中描述的包含颗粒内组分、颗粒外组分或膜包衣组分的剂型形式的剂量。在一个特定的实施方案中，颗粒内组分包含约80％重量的化合物1、约10％重量的微晶纤维素、约3％重量的淀粉羟乙酸钠、和约2.8％重量的羟丙基甲基纤维素；其中所述颗粒外组分包含约3％重量的淀粉羟乙酸钠、约0.25％重量的胶态二氧化硅、和约0.80％重量的硬脂酸镁；其中所述膜包衣组分包含约2.0％至约6.0％重量的Opadry
Figure GDA0003776093630000634
；且其中所述重量为所有颗粒内和颗粒外组分的总重量。
5.7.1给药方案
在某些实施方案中，本文提供用于治疗贫血(比如非透析依赖性慢性肾病继发性贫血)的方法，包括向如部分5.4中描述患有贫血的的患者给药日剂量的具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、或式(V)的结构的化合物，或选自化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代谢物1、或代谢物2的化合物或其可药用盐、溶剂化物或水合物(特别是，{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸或2-(5-(3-氟苯基)-3-羟基吡啶酰胺)乙酸)，所述日剂量在约100mg至约1,200mg之间、约200mg至约1,000mg之间、约400mg至约800mg之间、或约450mg至约600mg之间、或约300mg至约600mg之间。在某些实施方案中，具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、或式(V)的结构的化合物，或选自化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代谢物1、或代谢物2的化合物或其可药用盐、溶剂化物或水合物(特别是，{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸或2-(5-(3-氟苯基)-3-羟基吡啶酰胺)乙酸))的日剂量在约150mg至约600mg之间。在某些实施方案中，化合物的日剂量在约150mg至约300mg之间、在约300至约600mg之间、或在约600mg至约750mg之间。在某些实施方案中，日剂量为约100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg、550mg、600mg、650mg、700mg、750mg、800mg、850mg、900mg、950mg、1,000mg、1,050mg、1,100mg、1,150mg、或甚至约1,200mg的具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)或式(V)结构的化合物、或选自化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代谢物1或代谢物2的化合物、或其可药用盐、溶剂化物或水合物(特别是，{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸或2-(5-(3-氟苯基)-3-羟基吡啶酰胺)乙酸)。在某些实施方案中，日剂量为至少约300mg、至少约450mg、或甚至至少约600mg。在某些特定的实施方案中，剂量以如部分5.3中描述的剂型给药。
在某些实施方案中，日剂量为约150mg、约300mg、约450mg、约600mg或约750mg的具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、或式(V)的结构的化合物，或选自化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代谢物1、或代谢物2的化合物或其可药用盐、溶剂化物、或水合物(特别是{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸或2-(5-(3-氟苯基)-3-羟基吡啶酰胺)乙酸)。在某些实施方案中，日剂量为约150mg、约300mg、约450mg或约600mg。在某些实施方案中，日剂量不为240mg、370mg、500mg或630mg的化合物1。在某些实施方案中，日剂量为约240mg、370mg、500mg或约630mg的具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、或式(V)的结构的化合物，或选自化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代谢物1、或代谢物2的化合物或其可药用盐、溶剂化物、或水合物(特别是，{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸或2-(5-(3-氟苯基)-3-羟基吡啶酰胺)乙酸)。在某些特定的实施方案中，剂量是以如部分5.3中描述的剂型给药。
在某些实施方案中，本文提供用于治疗贫血(比如非透析依赖性慢性肾病继发性贫血)的方法，包括向患有贫血的患者给药日剂量的化合物，其为具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、或式(V)的结构的化合物，或选自化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代谢物1、或代谢物2的化合物或其可药用盐、溶剂化物或水合物(特别是，{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸或2-(5-(3-氟苯基)-3-羟基吡啶酰胺)乙酸)，其中连续和/或无限地给药所述化合物。在某些特定的实施方案中，剂量是以如部分5.3中描述的剂型给药。
在某些实施方案中，本文提供用于治疗贫血(比如非透析依赖性慢性肾病继发性贫血)的方法，包括向如部分5.4中描述患有贫血的患者给药日剂量的具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、或式(V)的结构的化合物，或选自化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代谢物1、或代谢物2的化合物或其可药用盐、溶剂化物或水合物(特别是，{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸或2-(5-(3-氟苯基)-3-羟基吡啶酰胺)乙酸)，其中所述日剂量为约450mg。在某些这样的实施方案，约450mg日剂量包括三个单位剂型，比如三个片剂，各自包含约150mg的具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、或式(V)的结构的化合物，或选自化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代谢物1、或代谢物2的化合物或其可药用盐、溶剂化物或水合物(特别是，{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸或2-(5-(3-氟苯基)-3-羟基吡啶酰胺)乙酸)。在某些实施方案中，具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、或式(V)的结构的化合物，或选自化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代谢物1、或代谢物2的化合物或其可药用盐、溶剂化物或水合物(特别是，{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸或2-(5-(3-氟苯基)-3-羟基吡啶酰胺)乙酸)的化合物的约450mg日剂量可以增加约150mg，使得化合物的日剂量为约600mg。在某些实施方案中，具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、或式(V)的结构的化合物，或选自化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代谢物1、或代谢物2的化合物或其可药用盐、溶剂化物或水合物(特别是，{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸或2-(5-(3-氟苯基)-3-羟基吡啶酰胺)乙酸)的约450mg日剂量可以减少约150mg，使得化合物的日剂量为约300mg。在某些实施方案中，具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、或式(V)的结构的化合物，或选自化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代谢物1、或代谢物2的化合物或其可药用盐、溶剂化物或水合物(特别是，{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸或2-(5-(3-氟苯基)-3-羟基吡啶酰胺)乙酸)的约450mg日剂量可以减少约300mg，使得化合物的日剂量为约150mg。在某些实施方案中，日剂量可以增加或减少约75mg、约100mg、约125mg、约150mg、约175mg、约200mg、约225mg、约250mg、约275mg、或约300mg。在某些实施方案中，日剂量可以增加或减少如下量：约75mg至300mg之间、约100mg至约300mg之间、约125mg至约300mg之间、约150mg至约300mg之间、约175mg至约300mg之间、约200mg至约300mg之间、约225mg至约300mg之间、约250mg至约300mg之间、或约275mg至约300mg之间。在某些实施方案中，日剂量可以增加或减少如下量：约75mg至约250mg、约100mg至约225mg、或约125mg至约200mg。在某些这样的实施方案中，日剂量不会超过约600mg或约750mg。在某些特定的实施方案中，剂量是以如部分5.3中描述的剂型给药。
在某些实施方案中，本文提供用于治疗贫血(比如非透析依赖性慢性肾病继发性贫血)的方法，包括向如部分5.4中描述患有贫血的患者给药有效量的具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、或式(V)的结构的化合物，或选自化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代谢物1、或代谢物2的化合物或其可药用盐、溶剂化物或水合物(特别是，{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸或2-(5-(3-氟苯基)-3-羟基吡啶酰胺)乙酸)，其中所述化合物连续地和/或无限地给药，比如超过42个连续日。在某些这样的实施方案中，化合物的日剂量为约150mg、约300mg、约450mg、约600mg或约750mg的具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、或式(V)的结构的化合物，或选自化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代谢物1、或代谢物2的化合物或其可药用盐、溶剂化物或水合物(特别是，{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸或2-(5-(3-氟苯基)-3-羟基吡啶酰胺)乙酸)。在某些这样的实施方案中，日剂量为约150mg、约300mg、约450mg或约600mg。在某些特定的实施方案中，剂量是以如部分5.3中描述的剂型给药。
在某些实施方案中，本文提供用于治疗贫血(比如非透析依赖性慢性肾病继发性贫血)的方法，包括向如部分5.4中描述患有贫血的患者给药有效量的具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、或式(V)的结构的化合物，或选自化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代谢物1、或代谢物2的化合物或其可药用盐、溶剂化物或水合物(特别是，{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸或2-(5-(3-氟苯基)-3-羟基吡啶酰胺)乙酸)，其中患者的血红素水平保持在至少约10.0g/dL和处于或低于约13.0g/dL的水平。在某些这样的实施方案中，血红素水平保持在至少约11.0g/dL和处于或低于约13.0g/dL的水平。在某些这样的实施方案中，血红素水平保持在至少约11.0g/dL和处于或低于约12.0g/dL的水平。在某些这样的实施方案中，化合物的日剂量为约150mg、约300mg、约450mg、约600mg或约750mg的具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、或式(V)的结构的化合物，或选自化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代谢物1、或代谢物2的化合物或其可药用盐、溶剂化物或水合物(特别是，{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸或2-(5-(3-氟苯基)-3-羟基吡啶酰胺)乙酸)。在某些这样的实施方案中，日剂量为约150mg、约300mg、约450mg或约600mg。在某些特定的实施方案中，剂量是以如部分5.3中描述的剂型给药。
在某些实施方案中，本文提供用于治疗贫血(比如非透析依赖性慢性肾病继发性贫血)的方法，包括向如部分5.4中描述患有贫血的患者给药有效量的具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、或式(V)的结构的化合物，或选自化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代谢物1、或代谢物2的化合物或其可药用盐、溶剂化物或水合物(特别是，{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸或2-(5-(3-氟苯基)-3-羟基吡啶酰胺)乙酸)，其中患者的血红素水平相对于基准血红素水平增加至少约1.2g/dL。在某些这样的实施方案中，化合物的日剂量为约150mg、约300mg、约450mg、约600mg或约750mg的具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、或式(V)的结构的化合物，或选自化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代谢物1、或代谢物2的化合物或其可药用盐、溶剂化物或水合物(特别是，{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸或2-(5-(3-氟苯基)-3-羟基吡啶酰胺)乙酸)。在某些这样的实施方案中，日剂量为约150mg、约300mg、约450mg或约600mg。在某些特定的实施方案中，剂量是以如部分5.3中描述的剂型给药。.
在某些实施方案中，如果血红素水平处于或高于13.0g/dL，则可以停止给药具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、或式(V)的结构的化合物，或选自化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代谢物1、或代谢物2的化合物或其可药用盐、溶剂化物或水合物(特别是，{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸或2-(5-(3-氟苯基)-3-羟基吡啶酰胺)乙酸)。在某些这样的实施方案中，一旦血红素的水平处于或低于12.5g/dL，则可以恢复所述化合物的给药。在某些特定的实施方案中，化合物以如部分5.3中描述的剂型给药。
在某些实施方案中，监测血红素水平，并且可以基于血红素水平和/或血红素水平的变化调节具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、或式(V)的结构的化合物，或选自化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代谢物1、或代谢物2的化合物或其可药用盐、溶剂化物或水合物(特别是，{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸或2-(5-(3-氟苯基)-3-羟基吡啶酰胺)乙酸)的剂量。在某些实施方案中，可以通过增加或减少具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、或式(V)的结构的化合物，或选自化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代谢物1、或代谢物2的化合物或其可药用盐、溶剂化物、或水合物(特别是，{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸或2-(5-(3-氟苯基)-3-羟基吡啶酰胺)乙酸)150mg或甚至300mg的量调节剂量。在某些特定的实施方案中，剂量是以如部分5.3中描述的剂型给药。
5.7.2剂量调节
在某些实施方案中，可以如下调节剂量：向患有贫血的患者给药初始日剂量的在如部分5.3中描述的剂型中的化合物{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸或其可药用盐、溶剂化物或水合物；进行患者血红素水平的第一次测量，接着进行患者血红素水平的第二次测量，其中如果第二次测量的患者血红素水平小于约10.0g/dL且血红素水平与第一次测量时的水平相比降低了小于约0.5g/dL；或者如果第二次测量的患者血红素水平小于约10.0g/dL且血红素水平与第一次测量时的水平相比改变了至多约0.4g/dL；或者如果第二次测量的患者血红素水平在约10.0至约10.9g/dL之间且血红素水平与第一次测量时的水平相比降低了小于约0.5g/dL；则给药大于初始日剂量的化合物的调节的日剂量。在某些这样的实施方案中，化合物的调节的日剂量为大于初始日剂量约150mg。
在某些实施方案中，可以如下调节剂量：向患有贫血的患者给药初始日剂量的在如部分5.3中描述的剂型中的化合物{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸或其可药用盐、溶剂化物或水合物；进行患者血红素水平的第一次测量，接着进行患者血红素水平的第二次测量，其中如果第二次测量的患者血红素水平小于约10.0g/dL且血红素水平与第一次测量时的水平相比提高大于约1.5g/dL；或者如果第二次测量的患者血红素水平在约10.0至约10.9g/dL之间且血红素水平与第一次测量时的水平相比提高大于约1.5g/dL；或者如果第二次测量的患者血红素水平在约11.0至约12.2g/dL之间且血红素水平与第一次测量时的水平相比提高在约1.0至约1.4g/dL之间；或者如果第二次测量的患者血红素水平在约12.3至约12.9g/dL之间且血红素水平与第一次测量的相比降低至多约0.4g/dL或提高至多约0.4g/dL；或者如果第二次测量的患者血红素水平在约12.3至约12.9g/dL之间且血红素水平与第一次测量的相比提高约0.5至约0.9g/dL；则给药小于初始日剂量的化合物的调节的日剂量。在某些这样的实施方案中，化合物的调节的日剂量为小于初始日剂量约150mg。在某些实施方案中，最低剂量为每天150mg。除非患者的Hgb提高至≥13.0g/dL，否则已经处于最低剂量水平的患者继续每天150mg。
在某些实施方案中，可以如下调节剂量：向患有贫血的患者给药初始日剂量的在如部分5.3中描述的剂型中的化合物{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-]氨基}乙酸或其可药用盐、溶剂化物或水合物；进行患者血红素水平的第一次测量，接着进行患者血红素水平的第二次测量，其中如果第二次测量的患者血红素水平在约11.0至约12.2g/dL之间且血红素水平与第一次测量时的水平相比提高大于约1.5g/dL；或者如果第二次测量的患者血红素水平在约12.3至约12.9g/dL之间且血红素水平与第一次测量的相比提高在约1.0至约1.4g/dL之间；或者如果如果第二次测量的患者血红素水平在约12.3至约12.9g/dL之间且血红素水平与第一次测量的水平相比提高大于约1.5g/dL；则给药小于初始日剂量的化合物的调节的日剂量。在某些这样的实施方案中，化合物的调节的日剂量为小于初始日剂量约300mg。在某些实施方案中，最低剂量为每天150mg。除非患者的Hgb提高至≥13.0g/dL，否则已经处于最低剂量水平的患者继续每天150mg。
在某些实施方案中，可以如下调节剂量：向患有贫血的患者给药初始日剂量的在如部分5.3中描述的剂型中的化合物{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-]氨基}乙酸或其可药用盐、溶剂化物或水合物；进行患者血红素水平的第一次测量，接着进行患者血红素水平的第二次测量，其中如果第二次测量的患者血红素水平等于或高于13.0g/dL，则给药小于初始日剂量的化合物的调节的日剂量。在某些这样的实施方案中，停止给药。在某些这样的实施方案中，如果Hgb升高至≥13g/dL，则停止给药，并且直到Hgb降低至≤12.5g/dL，才重新开始给药。在停止给药之前，应当考虑可以暂时改变Hgb水平的因素。在该时间段期间，每2周评价Hgb。
在某些实施方案中，可以如下调节剂量：向患有贫血的患者给药初始日剂量的化合物{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-]氨基}乙酸或其可药用盐、溶剂化物或水合物；进行患者血红素水平的第一次测量，接着进行患者血红素水平的第二次测量，其中如果第二次测量的患者血红素水平等于或高于12.5g/dL，则给药小于初始日剂量的化合物的调节的日剂量。在某些这样的实施方案中，停止给药。在某些这样的实施方案中，如果Hgb升高至≥12.5g/dL，则停止给药，并且直到Hgb降低至≤12.0g/dL，才重新开始给药。在停止给药之前，应当考虑可以暂时改变Hgb水平的因素。在该时间段期间，每2周评价Hgb。
在某些实施方案中，可以如下调节剂量：向患有贫血的患者给药初始日剂量的化合物{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-]氨基}乙酸或其可药用盐、溶剂化物或水合物；进行患者血红素水平的第一次测量，接着进行患者血红素水平的第二次测量，其中如果第二次测量的患者血红素水平等于或高于13.0g/dL(如果患者为成年男性)或12.5g/dL(如果患者为成年女性)，则给药小于初始日剂量的化合物的调节的日剂量。在某些这样的实施方案中，停止给药。在某些这样的实施方案中，如果Hgb升高至≥13.0g/dL(如果患者为成年男性)或≥12.5g/dL(如果患者为成年女性)，则停止给药，并且直到Hgb降低至≤12.5g/dL(如果患者为成年男性)或≤12.0g/dL(如果患者为成年女性)，才重新开始给药。在停止给药之前，应当考虑可以暂时改变Hgb水平的因素。在该时间段期间，每2周评价Hgb。
在某些实施方案中，可以如下调节剂量：向患有贫血的患者给药初始日剂量的在如部分5.3中描述的剂型中的化合物{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-]氨基}乙酸或其可药用盐、溶剂化物或水合物；进行患者血红素水平的第一次测量，接着进行患者血红素水平的第二次测量，其中如果第二次测量的患者血红素水平小于约9.5至10.5g/dL或约9.75至10.25g/dL且血红素水平与第一次测量时的水平相比降低小于约0.2至0.8、约0.3至0.7、或约0.4至0.6g/dL；或者如果第二次测量的患者血红素水平小于约9.5至10.5g/dL或约9.75至10.25g/dL且血红素水平与第一次测量时的水平相比改变至多约0.1至0.7、约0.2至0.6、或约0.3至0.5g/dL；或者如果第二次测量的患者血红素水平在约9.5至约10.5g/dL或约9.75至10.25g/dL和约10.4至11.4g/dL或约10.65至11.15g/dL之间且血红素水平与第一次测量时的水平相比降低小于约0.2至0.8、约0.3至0.7、或约0.4至0.6g/dL；则给药大于初始日剂量的化合物的调节的日剂量。在某些这样的实施方案中，化合物的调节的日剂量为大于初始日剂量约150mg。
在某些实施方案中，可以如下调节剂量：向患有贫血的患者给药初始日剂量的在如部分5.3中描述的剂型中的化合物{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸或其可药用盐、溶剂化物或水合物；进行患者血红素水平的第一次测量，接着进行患者血红素水平的第二次测量，其中如果第二次测量的患者血红素水平小于约9.5至10.5g/dL或约9.75至10.25g/dL且血红素水平与第一次测量时的水平相比提高大于约1.2至1.8、约1.3至1.7、或约1.4至1.6g/dL；或者如果第二次测量的患者血红素水平在约9.5至约10.5或约9.75至10.25g/dL和约10.4至11.4g/dL或约10.65至11.15g/dL之间且血红素水平与第一次测量时的水平相比提高大于约1.2至1.8、约1.3至1.7、或约1.4至1.6g/dL；或者如果第二次测量的患者血红素水平在约10.5至约11.5g/dL或约10.75至11.25g/dL和约11.7至12.7g/dL或约11.95至12.45g/dL之间且血红素水平与第一次测量时的水平相比提高在约0.7至1.3、约0.8至1.2、或约0.9至1.1g/dL和约1.1至1.7、约1.2至1.6、或约1.3至1.5g/dL之间；或者如果第二次测量的患者血红素水平在约11.8至约12.8g/dL或约12.05至12.55g/dL和约12.4至13.9g/dL或约12.65至13.15g/dL之间且血红素水平与第一次测量的相比降低至多约0.1至0.7、约0.2至0.6、或约0.3至0.5g/dL或提高至多约0.1至0.7、约0.2至0.6、或约0.3至0.5g/dL；或者如果第二次测量的患者血红素水平在约11.8至12.8g/dL或约12.05至12.55g/dL和约12.4至13.9g/dL或约12.65至13.15g/dL之间且血红素水平与第一次测量的相比提高约0.2至0.8、约0.3至0.7、或约0.4至0.6至约0.6至1.2、约0.7至1.1、或约0.8至1.0g/dL；则给药小于初始日剂量的化合物的调节的日剂量。在某些这样的实施方案中，化合物的调节的日剂量为小于初始日剂量约300mg。在某些实施方案中，最低剂量为每天150mg。除非患者的Hgb提高至≥12.0、12.5或13.0g/dL，否则已经处于最低剂量水平的患者继续每天150mg。
在某些实施方案中，可以如下调节剂量：向患有贫血的患者给药初始日剂量的在如部分5.3中描述的剂型中的化合物{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-]氨基}乙酸或其可药用盐、溶剂化物或水合物；进行患者血红素水平的第一次测量，接着进行患者血红素水平的第二次测量，其中如果第二次测量的患者血红素水平在约10.5至11.5g/dL或约10.75至11.25g/dL和约11.7至12.7g/dL或约11.95至12.45g/dL之间且血红素水平与第一次测量时的水平相比提高大于约1.2至1.8、约1.3至1.7、或约1.4至1.6g/dL；或者如果第二次测量的患者血红素水平在约11.8至12.8g/dL或约12.05至12.55g/dL和约12.4至13.9g/dL或约12.65至13.15g/dL之间且血红素水平与第一次测量时的水平相比提高在约0.7至1.3、约0.8至1.2、或约0.9至1.1g/dL之间和在约1.1至1.7、约1.2至1.6、或约1.3至1.5g/dL之间；或者如果第二次测量的患者血红素水平在约11.8至约12.8g/dL或约12.05至12.55g/dL和约12.4至13.9g/dL或约12.65至13.15g/dL之间且血红素水平与第一次测量时的水平相比提高大于约1.2至1.8、约1.3至1.7、或约1.4至1.6g/dL；则给药小于初始日剂量的化合物的调节的日剂量。在某些这样的实施方案中，化合物的调节的日剂量为小于初始日剂量约300mg。在某些实施方案中，最低剂量为每天150mg。除非患者的Hgb提高至≥12.0、12.5或13.0g/dL，否则已经处于最低剂量水平的患者继续每天150mg。
在某些实施方案中，可以如下调节剂量：向患有贫血的患者给药初始日剂量的在如部分5.3中描述的剂型中的化合物{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-]氨基}乙酸或其可药用盐、溶剂化物或水合物；进行患者血红素水平的第一次测量，接着进行患者血红素水平的第二次测量，其中如果第二次测量的患者血红素水平等于或高于11.0、11.5、12.0、12.5、13.0、13.5或14.0g/dL，则给药小于初始日剂量的化合物的调节的日剂量。在某些这样的实施方案中，停止给药。在某些这样的实施方案中，如果Hgb升高至≥11.0、11.5、12.0、12.5、13.0、13.5或14.0g/dL，则停止给药，并且直到Hgb降低至≤10.5、11.0、11.5、12.0、12.5、13.0或13.5g/dL，才重新开始给药。在停止给药之前，应当考虑可以暂时改变Hgb水平的因素。在该时间段期间，每2周评价Hgb。
在某些实施方案中，可以如下调节剂量：向患有贫血的患者给药初始日剂量的在如部分5.3中描述的剂型中的化合物{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-]氨基}乙酸或其可药用盐、溶剂化物或水合物；进行患者血红素水平的第一次测量，接着进行患者血红素水平的第二次测量，其中如果第二次测量的患者血红素水平等于或高于10.5、11.0、11.5、12.0、12.5、13.0或13.5g/dL，则给药小于初始日剂量的化合物的调节的日剂量。在某些这样的实施方案中，停止给药。在某些这样的实施方案中，如果Hgb升高至≥10.5、11.0、11.5、12.0、12.5、13.0或13.5g/dL，则停止给药，并且直到Hgb降低至≤10.0、10.5、11.0、11.5、12.0、12.5或13.0g/dL，才重新开始给药。在停止给药之前，应当考虑可以暂时改变Hgb水平的因素。在该时间段期间，每2周评价Hgb。
在某些实施方案中，可以如下调节剂量：向患有贫血的患者给药初始日剂量的在如部分5.3中描述的剂型中的化合物{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-]氨基}乙酸或其可药用盐、溶剂化物或水合物；进行患者血红素水平的第一次测量，接着进行患者血红素水平的第二次测量，其中如果第二次测量的患者血红素水平等于或高于11.0、11.5、12.0、12.5、13.0、13.5或14.0g/dL(如果患者为成年男性)或10.5、11.0、11.5、12.0、12.5、13.0或13.5g/dL(如果患者为成年女性)，则给药小于初始日剂量的化合物的调节的日剂量。在某些这样的实施方案中，停止给药。在某些这样的实施方案中，如果Hgb升高至≥11.0、11.5、12.0、12.5、13.0、13.5或14.0g/dL(如果患者为成年男性)或≥10.5、11.0、11.5、12.0、12.5、13.0或13.5g/dL(如果患者为成年女性)，则停止给药，并且直到Hgb降低至≤10.5、11.0、11.5、12.0、12.5、13.0或13.5g/dL(如果患者为成年男性)或≤10.0、10.5、11.0、11.5、12.0、12.5或13.0g/dL(如果患者为成年女性)，才重新开始给药。在停止给药之前，应当考虑可以暂时改变Hgb水平的因素。在该时间段期间，每2周评价Hgb。本文描述的剂量调节方法可以应用于使用本文所述任何化合物或其任意组合的治疗方案中。
给药算法
在某些实施方案中，可以如下调节剂量：向患有贫血的患者给药初始日剂量的如部分5.2中描述的化合物，以如部分5.3中描述的剂型(特别是，剂型1或2；参见部分6.2)给药，进行患者血红素水平的第一次测量，接着进行患者血红素水平的第二次测量，并且如下所述调节剂量。在某些实施方案中，第一次测量是基准测量。在某些实施方案中，可以如下调节剂量：向患有贫血的患者给药初始日剂量的化合物，其为以如部分5.3中描述的剂型给药的化合物1，进行患者血红素水平的第一测量，接着进行患者血红素水平的第二次测量，并如下所述调节剂量。
在某些实施方案中，在整个研究中，可以测定和监测血红素水平，例如经由HemoCue
Figure GDA0003776093630000731
护理点(point of care)Hgb监测系统，以确定是否调节研究药物的剂量。在某些实施方案中，对于剂量调节的监测，每2周可以经由HemoCue
Figure GDA0003776093630000732
获得Hgb。在某些实施方案中，每4周可以经由HemoCue
Figure GDA0003776093630000733
获得Hgb，除非灵床上根据剂量给药变化指示或批准更频繁的监测。在某些实施方案中，每4、6、8、10、12或16周，经由HemoCue
Figure GDA0003776093630000734
获得Hgb。在某些实施方案中，也可以经由中心检验室用全血细胞计数(CBC)评价血红素，用于功效和安全评价；然而，基于局部HemoCue
Figure GDA0003776093630000741
Hgb值调节剂量。在某些实施方案中，目标是提高和维持hgb水平10-11g/dL。在某些实施方案中，目标是提高和维持hgb水平10-12g/dL。在某些实施方案中，目标是提高和维持Hgb水平10-13g/dL。
在某些实施方案中，化合物1是以如部分5.3描述的剂型，特别是剂型1或2(参见部分6.2)给药，且根据下述剂量-调节算法准则调节剂量。当调节疗法时，考虑Hgb上升速率、下降速率和变异性。单一Hgb偏移可能不需要剂量给药变化。
5.7.3慢性肾病患者的剂量调节过程
在某些实施方案中，在患者的治疗过程中如下所述调节化合物1的剂量。在某些特定的实施方案中，为了校正患者的贫血调节剂量。在某些特定的实施方案中，患者患有非透析依赖性慢性肾病(NDD-CKD)。在一个特定的实施方案中，化合物1配制成剂型1或剂型2。
在某些实施方案中，在即将第一次给药化合物1之前测定基准值。在某些实施方案中，给药至患者的初始日剂量为300mg/天。在某些特定的实施方案中，初始日剂量以每天两个各150mg的片剂形式给药。在某些实施方案中，给药至患者的初始日剂量为450mg/天。在某些特定的实施方案中，初始日剂量以每天三个各150mg的片剂形式给药。在某些特定的实施方案中，在早晨给药初始日剂量。在某些特定的实施方案中，初始日剂量是在7am至2pm之间给药的。
在一些实施方案中，在治疗过程期间，化合物1的日剂量增加的频率不超过每4周一次。日剂量减少可以更频繁地发生，但是应避免频繁的剂量调节。
在某些实施方案中，如果在治疗4周之后，Hgb提高高于基准值不超过0.5g/dL，则化合物的日剂量增加150mg/天。日剂量每4周增加150mg/天，直到Hgb高于10.0g/dL(最大剂量为600mg/天)。在某些特定的实施方案中，如果在用日剂量的化合物1治疗NDD-CKD患者4周之后，Hgb提高高于基准值不超过过0.5g/dL，则化合物的日剂量增加150mg/天。在某些特定的实施方案中，化合物1得日剂量每4周增加150mg/天，直到NDD-CKD患者的Hgb高于10.0g/dL(最大剂量为600mg/天)。
在某些实施方案中，如果在治疗期间hgb快速上升(例如，在任何2周期间，超过1.0g/dL)，则日剂量减少150mg/天。在某些特定的实施方案中，如果在用日剂量的化合物1治疗期间NDD-CKD患者的Hgb快速上升(例如，在任何2周期间超过1.0g/dL)，则日剂量减少150mg/天。
在某些实施方案中，如果Hgb降低至10.0g/dL以下，则日剂量增加150mg/天。在某些特定的实施方案中，如果在用化合物1的剂量治疗期间NDD-CKD患者的Hgb降低至10.0g/dL以下，则日剂量增加150mg/天。
在某些实施方案中，如果Hgb水平超过11.0g/dL，则中断治疗直到Hgb降低至10.5g/dL或更小。此后，恢复给药降低150mg/天的日剂量。
在某些特定的实施方案中，如果NDD-CKD患者的Hgb水平超过11.0g/dL，则中断化合物1的治疗，直到Hgb降低至10.5g/dL或更小。此后，恢复给药日剂量减少150mg/天的化合物1。
在某些实施方案中，如果Hgb水平超过12.0g/dL，则降低日剂量150mg。在某些实施方案中，如果Hgb水平超过13.0g/dL，则中断治疗直到Hgb降低至12.5g/dL或更小。此后，恢复给药降低150mg/天的日剂量。在某些特定的实施方案中，如果在用日剂量的化合物1治疗期间，NDD-CKD患者的Hgb水平超过12.0g/dL，则降低剂量150mg/天。在某些特定的实施方案中，如果NDD-CKD患者的Hgb水平超过13.0g/dL，则中断化合物1的治疗，直到Hgb降低至12.5g/dL或更小。此后，恢复给药日剂量减少150mg/天的化合物1。
在某些实施方案中，如果需要调节剂量以保持Hgb处于期望水平，则以150mg/天调节日剂量。在某些特定的实施方案中，如果需要调节化合物1的剂量以保持NDD-CKD患者的Hgb处于期望水平，则以150mg/天调节日剂量。
在某些实施方案中，在患者的治疗过程中，如下所述调节化合物1的给药剂量。在某些特定的实施方案中，调节日剂量用于患者贫血的维持治疗。在某些特定的实施方案中，患者患有非透析依赖性慢性肾病(NDD-CKD)。在一个特定的实施方案中，将化合物1配制成剂型1或剂型2。
在某些实施方案中，在即将首先给药化合物1之前，测定基准值。在某些实施方案中，给药至患者的初始日剂量为300mg/天。在某些特定的实施方案中，初始日剂量以两个各150mg的片剂形式给药。在某些实施方案中，给药至患者的初始日剂量为450mg/天。在某些特定的实施方案中，初始日剂量以三个各150mg片剂形式给药。在某些特定的实施方案中，在早晨给药初始日剂量。在某些特定的实施方案中，初始日剂量是在7am至2pm之间给药的。
在某些实施方案中，在治疗过程期间，以如部分5.3中描述的剂型给药的化合物1的日剂量增加的频率不超过每4周一次。降低日剂量可以更频繁地发生，但是避免频繁的剂量调节。
在某些实施方案中，如果需要调节剂量以保持Hgb处于期望水平，则以150mg/天调节化合物的日剂量(最高日剂量为600mg/天)。在某些实施方案中，如果需要调节剂量以保持NDD-CKD患者的Hgb处于期望水平，则以150mg/天调节化合物1的日剂量(最大剂量为600mg/天)。
在某些实施方案中，如果Hgb降低至10.0g/dL以下，则日剂量增加150mg/天。在某些特定的实施方案中，在用化合物1的剂量治疗期间，如果NDD-CKD患者的Hgb降低至10.0g/dL，则日剂量增加150mg/天。
在某些实施方案中，如果Hgb水平超过11.0g/dL，则中断治疗直到Hgb降低至10.5g/dL或更小。此后，恢复给药降低150mg/天的日剂量。在某些特定的实施方案中，如果NDD-CKD患者的Hgb水平超过11.0g/dL，则间断化合物1的治疗，直到Hgb降低至10.5g/dL或更小。此后，恢复给药日剂量减少150mg/天的化合物1。
在某些实施方案中，如果Hgb水平超过12.0g/dL，则日剂量减少150mg。在某些实施方案中，如果Hgb水平超过13.0g/dL，则中断治疗直到Hgb降低至12.5g/dL或更小。此后，恢复给药降低150mg/天的日剂量。在某些特定的实施方案中，如果在用日剂量的化合物1治疗期间，NDD-CKD患者的Hgb水平超过12.0g/dL，则日剂量减少150mg/天。在某些特定的实施方案中，如果NDD-CKD患者的Hgb水平超过13.0g/dL，则中断化合物1的治疗，直到Hgb降低至12.5g/dL或更小。此后，恢复给药日剂量减少150mg/天的化合物1。
在某些实施方案中，在以如部分5.3中所述剂型给药具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、或式(V)的结构的化合物，或选自化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代谢物1、或代谢物2的化合物或其可药用盐、溶剂化物或水合物(特别是，{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸或2-(5-(3-氟苯基)-3-羟基吡啶酰胺)乙酸)或其可药用盐、溶剂化物或水合物期间，剂量可以每4周提高不超过一次，但是可以更频繁地降低，同时避免频繁的剂量调节。在某些实施方案中，可以如下调节剂量：向患有贫血的患者给药初始日剂量的化合物，进行患者血红素水平的第一次测量，接着在4周后进行患者血红素水平的第二次测量，并且如果在4周之后Hgb提高高于第一个值超过0.5g/dL，则给药高于初始日剂量的调节日剂量的化合物，例如高于初始剂量150mg的调节剂量。在某些实施方案中，可以如下进一步调节剂量：随后进行患者血红素水平的1、2、3、4、5或更多次测量，并且如果Hgb提高高于之前值超过0.5g/dL，则给药患者高于上述日剂量的日剂量的化合物。在某些实施方案中，持续该调节过程，直到Hgb高于10.0g/dL。在某些实施方案中，持续该调节过程直到Hgb高于8.0g/dL、8.5、g/dL、9.0g/dL、9.5g/dL、10.0g/dL、10.5g/dL、11.0g/dL、11.5g/dL、12.0g/dL、12.5g/dL、13.0g/dL、13.5g/dL或14.0g/dL。在某些实施方案中，化合物的最大日剂量为600mg/天。在某些实施方案中，化合物的最大日剂量为400mg/天、450mg/天、500mg/天、550mg/天、600mg/天、650mg/天、700mg/天、750mg/天或800mg/天。
在某些实施方案中，可以如下调节剂量：向患有贫血的患者给药初始日剂量的具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、或式(V)的结构的化合物，或选自化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代谢物1、或代谢物2的化合物或其可药用盐、溶剂化物或水合物(特别是，{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸或2-(5-(3-氟苯基)-3-羟基吡啶酰胺)乙酸)或其可药用盐、溶剂化物或水合物，以如部分5.3中描述的剂型给药，进行患者血红素水平的第一次测量，接着进行患者血红素水平的第二次测量，并且如果Hgb快速升高(例如，在任何2周期间超过1g/dL)，则给药低于初始日剂量的调节日剂量的化合物，例如，低于初始剂量150mg的调节剂量。
在某些实施方案中，可以如下调节剂量：向患有贫血的患者给药初始日剂量的具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、或式(V)的结构的化合物，或选自化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代谢物1、或代谢物2的化合物或其可药用盐、溶剂化物或水合物(特别是，{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸或2-(5-(3-氟苯基)-3-羟基吡啶酰胺)乙酸)或其可药用盐、溶剂化物或水合物，以如部分5.3中描述的剂型给药，进行患者血红素水平的第一次测量，接着进行患者血红素水平的第二次测量，并且如果Hgb水平超过11.0g/dL，则给药低于初始日剂量的调节日剂量的化合物。在某些实施方案中，可以如下调节剂量：向患有贫血的患者给药初始日剂量的化合物，进行患者血红素水平的第一次测量，接着进行患者血红素水平的第二次测量，并且如果Hgb水平超过11.0g/dL，则停止给药日剂量，直到Hgb降低至10.5g/dL或更小，然后接着给药低于初始日剂量的调节日剂量的化合物恢复治疗。在某些实施方案中，化合物的调节的日剂量为50mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg、550mg或600mg。在某些实施方案中，调节的日剂量为高于初始剂量1.5倍、2倍、2.5倍、3倍、3.5倍、4倍、
4.5倍或5倍。在某些实施方案中，初始剂量为高于调节的剂量1.5倍、2倍、2.5倍、3倍、3.5倍、4倍、4.5倍或5倍。
在某些实施方案中，可以如下调节剂量：向患有贫血的患者给药初始日剂量的具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、或式(V)的结构的化合物，或选自化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代谢物1、或代谢物2的化合物或其可药用盐、溶剂化物或水合物(特别是，{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸或2-(5-(3-氟苯基)-3-羟基吡啶酰胺)乙酸)或其可药用盐、溶剂化物或水合物，以如部分5.3中描述的剂型给药；进行患者血红素水平的第一次测量，接着进行患者血红素水平的第二次测量，并且如果Hgb水平超过12.0g/dL，则给药低于初始日剂量的调节日剂量的化合物。在某些实施方案中，可以如下调节剂量：向患有贫血的患者给药初始日剂量的化合物，进行患者血红素水平的第一次测量，接着进行患者血红素水平的第二次测量，并且如果Hgb水平超过13.0g/dL，则停止给药日剂量，直到Hgb降低至12.5g/dL或更小，然后接着给药低于初始日剂量的调节日剂量的化合物恢复治疗。在某些实施方案中，调节的日剂量为50mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg、550mg或600mg。在某些实施方案中，调节的日剂量为高于初始剂量1.5倍、2倍、2.5倍、3倍、3.5倍、4倍、4.5倍或5倍。在某些实施方案中，初始剂量为高于调节的剂量1.5倍、2倍、2.5倍、3倍、3.5倍、4倍、4.5倍或5倍。
5.7.4日剂量
在某些实施方案中，具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、或式(V)的结构的化合物，或选自化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代谢物1、或代谢物2的化合物或其可药用盐、溶剂化物或水合物(特别是，{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸或2-(5-(3-氟苯基)-3-羟基吡啶酰胺)乙酸))的日剂量可以在给予患者化合物的日剂量当天开始一段时间之后增加。在某些实施方案中，该时间段为约一周至约八周，比如约两周至约七周，约三周至约六周，或约四周。在某些特定的实施方案中，化合物以如在部分5.3中描述的剂型给药。
在某些实施方案中，具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、或式(V)的结构的化合物，或选自化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代谢物1、或代谢物2的化合物或其可药用盐、溶剂化物或水合物(特别是，{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸或2-(5-(3-氟苯基)-3-羟基吡啶酰胺)乙酸)的日剂量可以在一段时间内调节一次。在某些实施方案中，该时间段为约一周至约八周，比如约两周至约七周，约三周至约六周，或约四周。在某些特定的实施方案中，化合物以如在部分5.3中描述的剂型给药。
在某些实施方案中，如果血红素的水平相对于基准血红素水平提高超过1.2g/dL，则具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、或式(V)的结构的化合物，或选自化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代谢物1、或代谢物2的化合物或其可药用盐、溶剂化物或水合物(特别是，{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸或2-(5-(3-氟苯基)-3-羟基吡啶酰胺)乙酸)的日剂量不会增加。在某些特定的实施方案中，化合物是以如部分5.3描述的剂型给药。
5.7.5用于治疗贫血的剂量给药和方法
在某些实施方案中，本文提供用于治疗贫血(比如非透析依赖性慢性肾病继发性贫血)的方法，包括向患有贫血的患者给药日剂量的化合物，其为具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、或式(V)的结构的化合物，或选自化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代谢物1、或代谢物2的化合物或其可药用盐、溶剂化物或水合物(特别是，{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸或2-(5-(3-氟苯基)-3-羟基吡啶酰胺)乙酸)；在给药日剂量的化合物的之后测量患者的血红素水平，然后在一段时间之后再次测量，其中当患者的血红素水平小于约10.0g/dL且血红素水平与之前一段时间测量的水平相比降低小于约0.5g/dL；或者当患者的血红素水平小于约10.0g/dL且血红素水平与之前一段时间测量的水平相比改变至多约0.4g/dL时；或者当患者的血红素水平在约10.0至约10.9g/dL之间且血红素水平与之前一段时间测量的水平相比降低小于约0.5g/dL时；给药大于日剂量约150mg的调节日剂量的化合物。在某些这样的实施方案中，每日给药一次化合物且可以口服给药。在某些实施方案中，日剂量为约450mg，因此当日剂量增加约150mg时，调节的日剂量为约600mg。在某些实施方案中，所述时间段为约一周至约八周，比如约两周至约七周，约三周至约六周，或约四周。在某些实施方案中，日剂量可以增加或减少约75mg、约100mg、约125mg、约150mg、约175mg、约200mg、约225mg、约250mg、约275mg、或约300mg。在某些实施方案中，日剂量可以增加或减少如下量：在约75mg至300mg之间、在约100mg至约300mg之间、在约125mg至约300mg之间、在约150mg至约300mg之间、在约175mg至约300mg之间、在约200mg至约300mg之间、在约225mg至约300mg之间、在约250mg至约300mg之间、或在约275mg至约300mg之间。在某些实施方案中，日剂量可以增加或减少如下量：在约75mg至约250mg之间、在约100mg至约225mg之间、或在约125mg至约200mg之间。在某些实施方案中，调节的日剂量不超过约600mg或约750mg。在某些特定实施方案中，剂量是以如部分5.3中描述的剂型给药。
在某些实施方案中，本文提供用于治疗贫血(比如非透析依赖性慢性肾病继发性贫血)的方法，包括向患有贫血的患者给药日剂量的化合物，其为具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、或式(V)的结构的化合物，或选自化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代谢物1、或代谢物2的化合物或其可药用盐、溶剂化物或水合物(特别是，{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸)；在给药日剂量的化合物之后测量患者的血红素水平，然后在一段时期之后再次测量，其中当患者的血红素水平小于约10.0g/dL且血红素水平与之前一段时间测量的水平相比提高大于约0.5g/dL；或者当患者的血红素水平在约10.0至约10.9g/dL之间且血红素水平与之前一段时间测量的水平相比提高大于约1.5g/dL时；或者当患者的血红素水平在约11.0至约12.2g/dL之间且血红素水平与之前一段时间测量的水平相比提高在约1.0至约1.4g/dL之间时；或者当患者的血红素水平在约12.3至约12.9g/dL且血红素水平与之前一段时间测量的水平相比降低至于约0.4g/dL或提高至多约0.4g/dL时；或者当患者的血红素水平在约12.3至约12.9g/dL且血红素水平与之前一段时间测量的水平相比提高约0.5至约0.9g/dL时，给药小于日剂量150mg的调节日剂量的化合物。在某些这样的实施方案中，每日给药一次化合物且可以口服给药。在某些实施方案中，日剂量为约450mg，因此当日剂量减少约150mg时，调节的日剂量为约300mg。在某些实施方案中，所述时间段为约一周至约八周，比如约两周至约七周，约三周至约六周，或约四周。在某些实施方案中，日剂量可以增加或减少约75mg、约100mg、约125mg、约150mg、约175mg、约200mg、约225mg、约250mg、约275mg或约300mg。在某些实施方案中，日剂量可以增加或减少如下量：在约75mg至300mg之间、在约100mg至约300mg之间、在约125mg至约300mg之间、在约150mg至约300mg之间、在约175mg至约300mg之间、在约200mg至约300mg之间、在约225mg至约300之间、在约250mg至约300mg、或在约275mg至约300mg之间。在某些实施方案中，日剂量可以增加或减少如下量：在约75mg至约250mg之间、在约100mg至约225mg之间、或在约125mg至约200mg之间。在某些实施方案中，调节的日剂量不超过600mg或750mg。在某些特定实施方案中，剂量以如部分5.3中描述的剂型给药。
在某些实施方案中，本文提供用于治疗贫血(比如非透析依赖性慢性肾病继发性贫血)的方法，包括向患有贫血的患者给药日剂量的化合物，其为具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、或式(V)的结构的化合物，或选自化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代谢物1、或代谢物2的化合物或其可药用盐、溶剂化物或水合物(特别是，{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸或2-(5-(3-氟苯基)-3-羟基吡啶酰胺)乙酸)；在给药日剂量的化合物之后测量患者的血红素水平，然后在一段时期之后再次测量，其中当患者的血红素水平在约11.0至约12.2g/dL之间且血红素水平与之前一段时间测量的水平相比提高大于约1.5g/dL时；或者当患者的血红素水平在约12.3至约12.9g/dL之间且血红素水平与之前一段时间测量的水平相比提高在约1.0至约1.4g/dL时；或者当患者的血红素水平在约12.3至约12.9g/dL之间且血红素水平与之前一段时间测量的水平相比提高大于约1.5g/dL时，给药小于日剂量约300mg的调节的日剂量的化合物。在某些这样的实施方案中，每日给药一次化合物且可以口服给药。在某些实施方案中，日剂量为约450mg，因此当初始日剂量减少约150mg时，调节的日剂量为约150mg。在某些实施方案中，所述时间段为约一周至约八周，比如约两周至约七周，约三周至约六周，或约四周。在某些实施方案中，日剂量可以增加或减少约75mg、约100mg、约125mg、约150mg、约175mg、约200mg、约225mg、约250mg、约275mg、或约300mg。在某些实施方案中，日剂量可以增加或减少如下量：在约75mg至300mg之间、在约100mg至约300mg之间、在约125mg至约300mg之间、在约150mg至约300mg之间、在约175mg至约300mg之间、在约200mg至约300mg之间、在约225mg至约300mg之间、在约250mg至约300mg之间、或在约275mg至约300mg之间。在某些实施方案中，日剂量可以增加或减少如下量：在约75mg至约250mg之间、在约100mg至约225mg之间、或在约125mg至约200mg之间。在某些实施方案中，调节的日剂量不超过约600mg或约750mg。在某些特定实施方案中，剂量是以如部分5.3中描述的剂型给药。
在某些实施方案中，本文提供用于治疗如部分5.4中描述的进行血液透析的患者中与CKD相关的贫血的方法，其中所述方法包括在开始血液透析期之前约8小时、7小时、6小时、5小时、4小时、3小时、2小时、或1小时、或在约7小时至8小时之间、在6小时至7小时之间、在5小时至6小时之间、在4小时至5小时之间、在3小时至4小时之间、在2小时至3小时之间、在1小时至2小时之间、或至多约1小时，向患者给药药学有效量的具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、或式(V)的结构的化合物，或选自化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代谢物1、或代谢物2的化合物。在某些特定的实施方案中，化合物是以如部分5.3描述的剂型给药。
在某些实施方案中，本文提供用于治疗如部分5.4中描述的进行血液透析的患者中与CKD相关的贫血的方法，其中所述方法包括向患者给药药学有效量的具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)或式(V)的结构的化合物、或选自化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、每天、化合物11、化合物12、化合物13、代谢物1或代谢物2的化合物，每周两次、每周三次、每周四次、每周五次、每周六次、每天、每两周一次、每三周一次、每四周一次、或每两个月一次、或每三个月一次。在某些特定的实施方案中，化合物是以如部分5.3描述的剂型给药。
在某些实施方案中，本文提供用于治疗如部分5.4中描述的进行血液透析的患者中与CKD相关的贫血的方法，其中所述方法在完成血液透析期之后约8小时、7小时、6小时、5小时、4小时、3小时、2小时、或1小时、或在约7小时至8小时之间、在6小时至7小时之间、在5小时至6小时之间、在4小时至5小时之间、在3小时至4小时之间、在2小时至3小时之间、在1小时至2小时之间、或至多约1小时，向患者给药药学有效量的具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、或式(V)的结构的化合物，或选自化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代谢物1、或代谢物2的化合物。在某些特定的实施方案中，化合物是以如部分5.3描述的剂型给药。
在某些实施方案中，本文提供的方法进一步包括监测步骤，其中测定具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、或式(V)的结构的化合物，或选自化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代谢物1、或代谢物2的化合物的代谢物的血清浓度。在更特定的实施方案中，测定具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、或式(V)的结构的化合物，或选自化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代谢物1、或代谢物2的化合物的酚-葡萄糖苷酸和/或酰基葡萄糖苷酸。在甚至更特定的实施方案中，测定化合物1的酚-葡萄糖苷酸和/或酰基-葡萄糖苷酸，即代谢物1或代谢物2。在某些甚至更特定的实施方案中，根据代谢物的血清浓度调节日剂量。在某些特定的实施方案中，剂量是以如部分5.3中描述的剂型给药。
5.8组合疗法
在某些实施方案中，本文提供用于治疗如部分5.4中描述的患者中贫血(比如慢性肾病继发性贫血)的方法，包括给药有效量的在本文部分5.3中中描述的剂型中的具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、或式(V)的结构的化合物，或选自化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代谢物1、或代谢物2的化合物或其可药用盐、溶剂化物或水合物(特别是，{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸或2-(5-(3-氟苯基)-3-羟基吡啶酰胺)乙酸)与另一种药物的组合。这样的组合疗法可以通过同时、顺次或单独给药单个治疗组分的方式来实现。另外，当作为这样的组合疗法的组分给药时，在本文部分5.3中描述的剂型中的具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、或式(V)的结构的化合物，或选自化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代谢物1、或代谢物2的化合物或其可药用盐、溶剂化物或水合物(特别是，{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸或2-(5-(3-氟苯基)-3-羟基吡啶酰胺)乙酸)和其它药物可以具有协同作用，使得组分之一或两者中的日剂量与通常作为单一疗法给予的任一种组分的剂量相比可以降低。可选地，当作为这样的组合疗法的组分给药时，在本文部分5.3中描述的剂型中的具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、或式(V)的结构的化合物，或选自化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代谢物1、或代谢物2的化合物或其可药用盐、溶剂化物或水合物(特别是，{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸或2-(5-(3-氟苯基)-3-羟基吡啶酰胺)乙酸)和其它药物可以具有加合作用，使得每种组分的日剂量与通常作为单一疗法给予的任一种组分的剂量相似或相同。
在某些实施方案中，本文提供用用于治疗如部分5.4中描述的患者中慢性肾病继发性非重度贫血、非透析依赖性慢性肾病继发性非重度贫血、充血性心力衰竭继发性非重度贫血和特发性老龄化贫血的方法，包括向患有贫血的患者给药在本文部分5.3中描述的剂型中日剂量的HIF脯氨酰羟化酶抑制剂或HIF-α稳定剂，比如具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、或式(V)的结构的化合物，或选自化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代谢物1、或代谢物2的化合物或其可药用盐、溶剂化物或水合物(特别是，本文公开的化合物，比如化合物1)，其中所述化合物是连续地和/或无限地给药，并且其中所述化合物与另一种药物一起给药。
在某些实施方案中，本文提供用于治疗如部分5.4中描述的患者的贫血(比如慢性肾病继发性贫血)的方法，包括向患有贫血的患者给药在本文部分5.3中描述的剂型中具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、或式(V)的结构的化合物，或选自化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代谢物1、或代谢物2的化合物或其可药用盐、溶剂化物或水合物(特别是，{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸或2-(5-(3-氟苯基)-3-羟基吡啶酰胺)乙酸),其中所述化合物任选地与铁补充剂比如硫酸亚铁、葡萄糖酸铁或富马酸铁组合给药。在某些这样的实施方案中，在给药化合物之后至少一小时、至少两小时、至少三小时、至少四小时、或者甚至至少六小时，给药铁补充剂。在某些实施方案中，以使得铁蛋白的量维持在约50ng/mL至约300ng/mL之间的水平给药铁补充剂。在某些实施方案中，以至少约50mg元素铁的日剂量口服给药铁补充剂。在某些实施方案中，以约50mg元素铁的剂量口服给药铁补充剂。在某些实施方案中，静脉内给药铁补充剂。在某些实施方案中，连续地和/或无限地给药铁补充剂，比如超过42个连续日。在某些可替代的实施方案中，根据需要给药铁补充剂，以使得铁蛋白维持在约50ng/mL至约300ng/mL之间的水平。在某些这样的实施方案中，化合物的日剂量为在本文部分5.3中描述的剂型中约150mg、约300mg、约450mg、约600mg、或约750mg的具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、或式(V)的结构的化合物，或选自化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代谢物1、或代谢物2的化合物或其可药用盐、溶剂化物或水合物(特别是，{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸或2-(5-(3-氟苯基)-3-羟基吡啶酰胺)乙酸)。在某些这样的实施方案中，日剂量为约150mg、约300mg、约450mg、或约600mg。这样的日剂量可以口服给药，每日一次，每日两次，或每日三次，优选每日一次。
在某些实施方案中，本文提供用于治疗如部分5.4中描述的患者的贫血(比如慢性肾病继发性贫血)的方法，包括向如部分5.4中描述的患有贫血的患者给药在本文部分5.3中描述的剂型中具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、或式(V)的结构的化合物，或选自化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代谢物1、或代谢物2的化合物或其可药用盐、溶剂化物或水合物(特别是，{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸或2-(5-(3-氟苯基)-3-羟基吡啶酰胺)乙酸)，其中所述化合物任选地与红细胞生成刺激剂(ESA)比如红细胞生成素模拟物组合给药。在某些这样的实施方案中，ESA为rhEPO产品，包括，但不限于epoetinα、epoetinβ、达依泊汀或培奈萨肽。在某些这样的实施方案中，以救援疗法给药ESA。在某些可替代的实施方案中，连续地和/或无限地给药ESA，比如超过42个连续日。在某些这样具有实施方案中，化合物的日剂量为在本文部分5.3中描述的剂型中约150mg、约300mg、约450mg、约600mg、或约750mg的具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、或式(V)的结构的化合物，或选自化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代谢物1、或代谢物2的化合物或其可药用盐、溶剂化物或水合物(特别是，{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸或2-(5-(3-氟苯基)-3-羟基吡啶酰胺)乙酸)。在某些这样的实施方案中，日剂量为约150mg、约300mg、约450mg、或约600mg。这样的日剂量可以口服给药，每日一次，每日两次，或每日三次，优选每日一次。
6实施例
6.1实施例1：化合物1用于矫正患有非透析依赖性慢性肾病的对象的贫血
该实施例描述3期、随机、开放标记的、阳性-对照研究，以评价口服化合物1在约1000名对象中用于矫正患有非透析依赖性慢性肾病(NDD-CKD)的对象的贫血的功效和安全性。比较化合物1与达依泊汀矫正和维持患有NDD-CKD继发性贫血的对象中Hgb的功效和安全性。
研究群体由≥18岁的对象组成，其患有NDD-CKD，估算肾小球滤过率(eGFR)≤60mL/min/1.73m2，且血红素(Hgb)<10.0g/dL，没有用红细胞生成刺激剂(ESA)治疗过。
在至多4周的筛选期之后，将满足如下所述所有纳入标准且没有排除标准的对象随机1:1分成化合物1组或达依泊汀α组。随机分组根据如下分类：
·地理区域(美国[US]vs.欧洲联盟[EU]vs.世界其余地方[ROW]).
·纽约心脏协会充血性心力衰竭(CHF)0类或I类vs II类或III类。
·研究项Hgb(<9.5vs≥9.5g/dL).
在随机分组之后，研究期间存在4个阶段：
·矫正期(第0-23周)∶研究治疗初期用于矫正Hgb。
·维持期(第24-52周)∶研究治疗期，在此期间评价功效(第一评价期：第24-36周；第二评价期∶第40-52周).
·长期治疗期(第53周-治疗结束)持续研究治疗以评价长期安全性。
·随访期(转换结束+4周)∶治疗后安全性探访(亲自或者经由电话).
约1000名随机对象招满的估计时间为20个月，并且预期平均随访持续时间为1.8年。所有对象保持在研究中，直到2个单独的NDD-CKD研究均发生约631个重度不良心血管事件(MACE)，此时对对象安排最后探访且关闭研究。在研究关闭之前约3个月，现场告知整个研究结束日期(基于2个研究中的MACE累积)，并且随后告知阳性(active)对象整个研究结束日期。
对象的选择和停药
基于下述纳入和排除标准选择研究用对象。
纳入标准。必须满足所有下述纳入标准的对象是合格的：
1.大于18岁，包括18岁；
2.根据筛选探访时估算的肾小球滤过率(eGFR)≤60mL/minute/1.73m2、筛选时使用2009慢性肾病流行病学合作(CKD-EPI)肌酐方程式来诊断慢性肾病，并且预期在筛选的6个月内不会开始透析；
3.平均筛选Hgb<10.0g/dL，如根据中心实验室在筛选期间测量的2个Hgb值的平均值测定的；
4.在筛选期间，血清铁蛋白≥100ng/mL，转铁蛋白饱和度(TSAT)≥20％；
5.在筛选期间，叶酸盐和维生素B12测量值≥正常下限；
6.理解研究过程和要求，并提供书面知情同意书和授权书以保护健康信息公开的内容。
排除标准。出现下述任一项的对象不具有参与研究的资格：
1.由于不同于CKD的病因导致的贫血或具有活动性出血或最近失血的对象；
2.患有镰状细胞疾病、骨髓发育不良综合征、骨髓纤维化、恶性血液病、骨髓瘤、溶血性贫血、地中海贫血或纯红细胞再生障碍的对象；
3.在筛选之前4周之内或筛选期间进行红细胞(RBC)输注。
4.在筛选之前4周之内接受静脉内(IV)铁；
5.在筛选之前6周内接受任何ESA(例如，重组人红细胞生成素[rhEPO]或达依泊汀α)；
6.筛选时，天门冬氨酸氨基转移酶(AST)/血清谷草转氨酶(SGOT)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)/血清谷丙转氨酶(SGPT)、或总胆红素>2.0×正常值上限(ULN)。不排除具有Gilbert‘s综合征病史的对象；
7.筛选时出现不受控制的高血压(证实舒张压>110mmHg或收缩压>180mmHg)；
8.筛选时出现重度心力衰竭(纽约心脏协会IV类)；
9.在筛选前12周之内出现急性冠状动脉综合征(因不稳定心绞痛或心肌梗死住院)、紧急冠状动脉血管再形成、因CHF住院或中风；
10.在筛选之前的2年之内；有活动期恶性肿瘤病史；除了治疗性切除皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌、原位宫颈癌或切除良性结肠息肉；
11.在筛选之前的8周之内，需要积极疗法的深静脉血栓形成(DVT)或肺栓塞(PE)病史；
12.含铁血黄素沉积或血色沉着病的病史；
13.之前器官移植或预定器官移植(不排除肾移植候补名单中的对象)、或之前干细胞或骨髓移植(不排除角膜移植)的病史，
14.在筛选探访之前的30天或研究药物的5个半衰期之内(取较长者)，使用研究性药物或参与研究性研究；
15.之前参与该研究，在另一个研究中接受化合物1，或者之前参与另一个低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂(HIF PHI)的研究；
16.正怀孕或哺乳的女性。不能或不愿意使用可接受的避孕方法的有分娩生育潜力的妇女，
17.不能或不愿意使用可接受的避孕方法的未切除输精管的男性对象；
18.据研究者的观点看来对象不适合参与该研究的任何其他原因。
功效终点
该研究的功效终点规定如下：
主要终点
·基准(治疗前平均Hgb)和初始评价期(第24-36周的平均Hgb)之间Hgb的平均变化；
关键的次要终点
·基准(治疗前平均Hgb)和初始评价期(第24-36周的平均Hgb)之间Hgb的平均变化；
·在初始评价期(第24-36周)期间具有平均Hgb在10.0至12.0g/dL(包括端值)之间的对象的比例；
·基准至第52周给药的静脉内(IV)元素铁的平均周剂量；
·基准至第52周接受RBC输注的对象的比例.
其它次要终点
·基于GFR变化的CKD的进展；
·在维持期(第24-52周)期间目标范围之内Hgb值的比例；
·Hgb从基准提高>1.0g/dL；
·证实的Hgb值<10.0或>12.0g/dL；
·ESA救援；
·剂量调节；
·维持足量的铁(定义为铁蛋白≥100ng/mL和TSAT≥20％)；
·接受IV铁疗法。
安全性终点
该研究的安全终点定义如下：
·MACE，定义为所有原因的死亡、非致命性心肌梗死或非致命性中风；
·MACE的单个组分：
ο所有原因的死亡；
ο非致命性心肌梗死；
ο非致命性中风；
·血栓栓塞事件：动脉血栓形成、DVT、PE或血管通路血栓形成；
·Hgb>12.0g/dL,>13.0g/dL或>14.0g/dL；
·在2周间隔时间内Hgb提高>1.0g/dL，或者在任何4周间隔之内>2.0g/dL；
·不良事件(AEs)和严重不良事件(SAEs)；
·生命体征和临床实验室值。
对象的治疗
将对象如下1:1随机分组：
化合物1起始剂量∶2个片剂，每日一次(300mg/天)；或
达依泊汀α(SC)起始剂量∶基于批准的本地产品标签
剂量调节准则-所有治疗组
在基准探访时开始剂量给药，并且在其它基准方法已经完成之后，在研究地点给药第一剂量的研究药物(化合物1或达依泊汀α)。在整个研究中，经由HemoCue
Figure GDA0003776093630000891
护理点监测血红素，以确定是否调节或暂停研究药物(化合物1或达依泊汀α)的剂量。从第2周至第12周，每2周经由HemoCue
Figure GDA0003776093630000892
测量Hgb，用于监测剂量调节。从第12周至第52周，每4周经由HemoCue
Figure GDA0003776093630000893
监测Hgb。从第53周至研究结束，经由HemoCue
Figure GDA0003776093630000894
持续监测Hgb，以确定是否调节或暂停研究药物的剂量。还经由用于功效和安全性评价的中心实验室，采用全血细胞计数(CBC)评价血红素；然而，剂量调节应当基于本地HemoCue
Figure GDA0003776093630000895
Hgb值
目的是在整个研究中提高和维持Hgb水平，在美国为10-11g/dL，且在美国之外为10-12g/dL。
剂量调节是通过基于Hgb浓度和程序化剂量调节算法的交互式网络应答(IWR)系统引导的。化合物1的程序化剂量调节算法遵循剂量调节准则(见下文)。达依泊汀α的程序化剂量调节算法是基于本地产品标签。
当调节疗法时，考虑Hgb上升速率、下降速度和变异性以及对象的临床病症(即，近期疾病、容量不足、容量过载等)。在忽略临床环境的情况下，研究者可以选择IWR系统剂量建议之外的剂量以使Hgb维持在目标范围之内。在此情况下，临床环境必须记录在对象的报告中，且收集在病案报告表(CRF)中。
矫正术期(第0-23周)
根据下述剂量调节算法准则给药化合物1：
用于美国的剂量调节算法∶
·提高剂量的频率不超过每4周一次。降低剂量可以更频繁进行。避免频繁的剂量调节。
·如果在4周之后，Hgb提高高于基准值不超过0.5g/dl，则以每天1个片剂增加化合物1的剂量。每4周以1个片剂增加剂量直到Hgb高于10.0g/dL(化合物1的最高日剂量为600mg/天[4个片剂])。
·如果Hgb快速上升(例如，在任何2周期间，超过1g/dL)，则以每天1个片剂降低化合物1的剂量。
·如果Hgb降低到低于10.0g/dL，则以每天1个片剂增加化合物1的剂量。
·如果Hgb水平高于11.0g/dL，则停止化合物1直到Hgb降低至10.5g/dL或更小，然后以每天少于1个片剂恢复给药化合物1。
·如果需要调节剂量以保持Hgb处于期望水平，则以每天1个片剂调节化合物1的剂量。
用于美国之外的剂量调节算法∶
·提高剂量的频率不超过每4周一次。降低剂量可以更频繁进行。避免频繁的剂量调节。
·如果在4周之后，Hgb提高高于基准值不超过0.5g/dl，则以每天1个片剂增加化合物1的剂量。每天以1个片剂增加剂量直到Hgb高于10.0g/dL(化合物1的最高日剂量为600mg/天[4个片剂])。
·如果Hgb快速上升(例如，在任何2周期间，超过1g/dL)，则以每天1个片剂降低化合物1的剂量。
·如果Hgb降低到低于10.0g/dL，则以每天1个片剂增加化合物1的剂量。
·如果Hgb水平超过12.0g/dL，则以每天1个片剂降低化合物1的剂量。如果Hgb水平超过13.0g/dL，则停止化合物1直到Hgb降低至12.5g/dL或以下，然后用每天少于1个片剂恢复给药化合物1。
·如果需要调节剂量以保持Hgb处于期望水平，则以每天1个片剂调节化合物1的剂量。
随机接受达依泊汀α的对象是使用IWR系统给药，该系统是基于批准的达依泊汀α本地产品标签实施剂量调节算法。达依泊汀α的给药独立于探访日程表，并且给药方案可以根据本地护理标准和国家特有的达依泊汀给药准则切换。
维持期(第24-52周)和长期治疗期(第53周EOT)∶
化合物1应当继续根据如上所述的剂量调节算法准则给药。
在矫正期之后，在独立对象中后续达依泊汀α的剂量可以基于所批准的专门用于治疗维持的达依泊汀α本地产品标签调节。治疗时应当考虑本地护理标准和地区/国家准则。
剂量给药说明
化合物1
所有对象都以每日2个片剂(300mg/天)开始。化合物1的剂量水平包括150、300、450和600mg(可获得的片剂强度为150mg)。每个对象在基准探访时，在研究地点服用他/她的第一剂量的研究药物。此后，基于门诊患者情况每日服用一次研究药物。对象可以在进食或未进食下服用化合物1。剂量应当在每天大致相同时间，优选地在7AM至2PM之间进行。对象应当按照指示在化合物1的剂量之前至少2小时或之后2小时服用任何口服铁补充剂。
达依泊汀α
根据批准的本地产品标签，给药、贮存和分配达依泊汀达依泊汀α。
铁补充
研究者在研究期间应当根据需要开铁补充处方，以保持铁蛋白≥100ng/mL且TSAT≥20％。一般而言，应当使用单独的口服铁进行治疗。使用的静脉内铁受限，并且仅应当给药至已记录对口服铁不耐受且铁缺乏(例如，铁蛋白＜100ng/mL和/或TSAT＜20％)的对象。一旦对象不再缺乏铁(铁蛋白≥100ng/mL且TSAT≥20％)，则需要停止IV铁。重点：因为口服铁可能降低化合物1的生物利用度，则研究药物不应当同时给药口服铁补充剂(包括含有铁的多种维生素)。对象应当按照指示在化合物1的剂量之前至少2小时或之后2小时服用任何口服铁补充剂。
救援疗法准则
为了确保研究对象的安全性且使研究中使用救援标准化，则提供下述救援治疗准则：
1.ESA救援∶从第6周开始，两个治疗组中的对象允许(尽管不是必需)根据本地护理标准，用ESA疗法救援其Hgb。当可能时，在ESA救援之前，服用化合物1的对象应当服用化合物1的最大剂量。服用达依泊汀α的对象可以根据护理标准用另一种ESA救援。为了适合用于ESA救援，对象必须满足所有下述条件：
·与基准相比，对象的贫血或贫血症状(例如，疲劳、虚弱、呼吸急促、胸痛、意识错乱或头晕)已经经历临床上显著的恶化；
·对象的Hgb为<9.0g/dL；和
·目标为降低异源免疫的风险和/或其它RBC输注相关的风险。
ESA救援疗法应当根据本地机构的准则和根据包装说明书或SmPC给药。在接受ESA救援疗法的同时，对象必须停止服用研究药物。根据试验方案中“剂量和疗法”部分的标准进行血红素监测。当Hgb≥9g/dL时，应当停止ESA救援疗法。在下述间隔之后，应当恢复用研究药物治疗：
·在epoetin救援的最后剂量之后2天；
·在达依泊汀救援的最后剂量之后7天；
·在甲氧基聚乙二醇-epoetinβ救援的最后救援之后14天。
在ESA救援之后，应当根据剂量调节准则(“剂量和方案”部分)，以与之前使用和调节的相同剂量恢复给药研究药物。
2.RBC输注：当确定是否向研究对象输注时，研究者应当使用他们本地机构的输注准则。一般而言，在急性或重度失血的情况下，应当如临床指示的给药RBC输注。在不太严重、但其中可能具有贫血恶化或中度至重度贫血症状的情况下，鉴于医学必要，则允许随研究者的意思进行RBC输注。在输注期间，研究药物(化合物1或达依泊汀α)可以继续服用。
6.2实施例2∶化合物1用于维持治疗患有非透析依赖性慢性肾病的对象的贫血
该实施例描述3期、随机、开放标记的、阳性对照研究，以评价口服化合物1在约2100名对象中用于维持治疗患有非透析依赖性慢性肾病(NDD-CKD)的对象的贫血的功效和安全性。在用目前ESA疗法转换之后，比较化合物1与达依泊汀用于维持治疗患有NDD-CKD继发性贫血的对象的功效和安全性。
研究群体由≥18岁的对象组成，其患有NDD-CKD，估算肾小球滤过率(eGFR)≤60mL/min/1.73m2，且血红素(Hgb)在美国(US)在8.0至10.0g/dL(包括端值)之间，且在美国之外在9.0至12.0g/dL之间(包括端值)，其目前＝用红细胞生成刺激剂(ESA)治疗贫血。
在至多4周的筛选期之后，满足如下所述所有纳入且没有排除标准的对象1:1随机分成化合物1组或达依泊汀α组。随机分组根据如下分类：
·地理区域(美国[US]vs.欧洲联盟[EU]vs.世界其余地方[ROW])。
·纽约心脏协会充血性心力衰竭(CHF)0类或I类vs II类或III类。
·研究项Hgb(<10.0vs≥10.0g/dL).
在随机分组之后，研究期间存在3个阶段：
·转换和维持期(第24-52周)∶转换为维持Hgb的研究治疗(第0-23周)，第一功效评价(第24-36周)和第二功效评价(第40-52周)。
·长期治疗期(第53周-治疗结束)持续研究治疗以评价长期安全性。
·随访期(转换结束+4周)∶治疗后安全性探访(亲自或者经由电话)。
约2100名随机对象招满的估计时间为20个月，并且预期平均随访持续时间为1.8年。所有对象保持在研究中，直到2个单独的NDD-CKD研究均发生约631个重度不良心血管事件(MACE)，此时对对象安排最后探访且关闭研究。在研究关闭之前约3个月，现场告知整个研究结束日期(基于2个研究中的MACE累积)，并且随后告知阳性对象整个研究结束日期。
对象的选择和停药
基于下述纳入和排除标准选择研究用对象。
纳入标准。必须满足所有下述纳入标准的对象是合格的：
1.大于18岁，包括18岁；
2.根据筛选探访时估算的肾小球滤过率(eGFR)≤60mL/minute/1.73m2、筛选时使用2009慢性肾病流行病学合作(CKD-EPI)肌酐方程式来诊断慢性肾病，并且预期在筛选的6个月内不会开始透析；
3.目前维持ESA疗法，在筛选之前8周之内接受最后一次剂量；
4.平均筛选Hgb在美国是在8.0至11.0g/dL(包括端值)之间，在美国之外在9.0至12.0g/dL(包括端值)之间，如通过中心实验室在筛选期间测量的2个Hgb值的平均值确定；
5.在筛选期间，血清铁蛋白≥100ng/mL，转铁蛋白饱和度(TSAT)≥20％；
6.在筛选期间，叶酸盐和维生素B12测量值≥正常下限；
7.理解研究过程和要求，并提供书面知情同意书和授权书以保护健康信息公开的内容。
排除标准。出现下述任一项的对象不具有参与研究的资格：
1.由于不同于CKD的病因导致的贫血或具有活动性出血或最近失血的对象；
2.患有镰状细胞疾病、骨髓发育不良综合征、骨髓纤维化、恶性血液病、骨髓瘤、溶血性贫血、地中海贫血或纯红细胞再生障碍的对象；
3.在筛选之前4周之内或筛选期间进行红细胞(RBC)输注。
4.筛选时，天门冬氨酸氨基转移酶(AST)/血清谷草转氨酶(SGOT)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)/血清谷丙转氨酶(SGPT)、或总胆红素>2.0×正常值上限(ULN)。不排除具有Gilbert‘s综合征病史的对象；
5.筛选时出现不受控制的高血压(证实舒张压>110mmHg或收缩压>180mmHg)；
6.筛选时出现重度心力衰竭(纽约心脏协会IV类)；
7.在筛选前12周之内出现急性冠状动脉综合征(因不稳定心绞痛或心肌梗死住院)、紧急冠状动脉血管再形成、因CHF住院或中风；
8.在筛选之前的2年内；有活动期恶性肿瘤病史；除了治疗性切除皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌、原位宫颈癌或切除良性结肠息肉；
9.在筛选之前的8周之内，需要积极疗法的深静脉血栓形成(DVT)或肺栓塞(PE)病史；
10.含铁血黄素沉积或血色沉着病的病史；
11.之前器官移植或预定器官移植(不排除肾移植候补名单中的对象)、或之前干细胞或骨髓移植(不排除角膜移植)的病史；
12.在筛选探访之前的30天或研究药物的5个半衰期之内(取较长者)，使用研究性药物或参与研究性研究；
13.之前参与该研究，在另一个研究中接受化合物1，或者之前参与另一个低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂(HIF PHI)的研究；
14.正怀孕或哺乳的女性。不能或不愿意使用可接受的避孕方法的分娩生育潜力的妇女，
15.不能或不愿意使用可接受的避孕方法的未切除输精管的男性对象；
16.据研究者的观点看来对象不适合参与该研究的任何其他原因。
功效终点
该研究的功效终点规定如下：
主要终点
·基准(治疗前平均Hgb)和初始评价期(第24-36周的平均Hgb)之间Hgb的平均变化；
关键的次要终点
·基准(治疗前平均Hgb)和初始评价期(第24-36周的平均Hgb)之间Hgb的平均变化；
·在初始评价期(第24-36周)期间具有平均Hgb在10.0至12.0g/dL(包括端值)之间的对象的比例；
·基准至第52周给药的静脉内(IV)元素铁的平均周剂量；
·基准至第52周接受RBC输血的对象的比例
其它次要终点
·基于GFR变化的CKD的进展；
·在维持期(第24-52周)期间目标范围之内Hgb值的比例；
·证实的Hgb值<10.0或>12.0g/dL；
·ESA救援；
·剂量调节；
·维持足量的铁(定义为铁蛋白≥100ng/mL和TSAT≥20％)；
·接受IV铁疗法。
安全性终点
该研究的安全终点规定如下：
·MACE，定义为所有原因的死亡、非致命性心肌梗死或非致命性中风；
·MACE的单个组分：
ο所有原因的死亡；
ο非致命性心肌梗死；
ο非致命性中风；
·血栓栓塞事件：动脉血栓形成、DVT、PE或血管通路血栓形成；
·Hgb>12.0g/dL、>13.0g/dL或>14.0g/dL；
·在2周间隔时间内Hgb提高>1.0g/dL，或者在任何4周间隔之内>2.0g/dL；
·不良事件(AEs)和严重不良事件(SAEs)；
·生命体征和临床实验室值。
对象的治疗
将对象如下1:1随机分组：
化合物1起始剂量∶2个片剂，每日一次(300mg/天)；或
达依泊汀α(SC)起始剂量如下∶
·对于已经服用达依泊汀的对象，研究中的初始给药方案应当基于之前的给药方案；.
·对于服用其他ESA的对象，达依泊汀的初始剂量应当基于批准的本地产品标签.
对于所有对象，推荐在筛选探访(SV2)之后且在随机探访之前没有给药另外的ESA剂量。
剂量调节准则-所有治疗组
在基准探访时开始剂量给药，并且在其它基准方法已经完成之后，在研究地点给药第一剂量的研究药物(化合物1或达依泊汀α)。对于所有对象，推荐在SV2之后且在随机探访之前没有给药另外的ESA剂量。在整个研究中，经由HemoCue
Figure GDA0003776093630000951
护理点监测血红素，以确定是否调节或暂停研究药物(化合物1或达依泊汀α)的剂量。从第0周至第12周，每2周经由HemoCue
Figure GDA0003776093630000952
测量Hgb，用于监测剂量调节。从第12周至第52周，每4周经由HemoCue
Figure GDA0003776093630000953
监测Hgb。从第53周至研究结束，经由HemoCue
Figure GDA0003776093630000954
持续监测Hgb，以确定是否调节或暂停研究药物的剂量。还经由用于功效和安全性评价的中心实验室，采用全血细胞计数(CBC)评价血红素；然而，剂量调节应当基于本地HemoCue
Figure GDA0003776093630000961
Hgb值。
目的是在整个研究中提高和维持Hgb水平，在美国为10-11g/dL，且在美国之外为10-12g/dL。
剂量调节是通过基于Hgb浓度和程序化剂量调节算法的交互式网络应答(IWR)系统引导的。化合物1的程序化剂量调节算法遵循剂量调节准则(见下文)。达依泊汀α的程序化剂量调节算法是基于本地产品标签。
当调节疗法时，考虑Hgb上升速率、下降速度和变异性以及对象的临床病症(即，近期疾病、容量不足、容量过载等)。在忽略临床环境的情况下，研究者可以选择IWR系统剂量建议之外的剂量以使Hgb维持在目标范围之内。在此情况下，临床环境必须记录在对象的报告中，且收集在病案报告表(CRF)中。
根据下述剂量调节算法准则给药化合物1：
用于美国的剂量调节算法∶
·提高剂量的频率不超过每4周一次。降低剂量可以更频繁进行。避免频繁的剂量调节。
·如果需要调节剂量以维持Hgb在期望的水平，则以每天1个片剂调节化合物1的剂量(化合物1的最小剂量为150mg/天[1个片剂]；化合物1的最大剂量为600mg/天[4个片剂])。
·如果Hgb快速上升(例如，在任何2周期间，＞1g/dL)，则以每天1个片剂降低化合物1的剂量。
·如果Hgb降低到低于10.0g/dL，则以每天1个片剂增加化合物1的剂量。
·如果Hgb水平高于11.0g/dL，则停止化合物1直到Hgb降低至10.5g/dL或更小，然后以每天少于1个片剂恢复给药化合物1。
用于美国之外的剂量调节算法∶
·提高剂量的频率不超过每4周一次。降低剂量可以更频繁进行。避免频繁的剂量调节。
·如果需要调节剂量以维持Hgb在期望的水平，则以每天1个片剂调节化合物1的剂量(化合物1的最小日剂量为150mg/天[1个片剂]；化合物1的最大剂量为600mg/天[4个片剂])。
·如果Hgb快速上升(例如，在任何2周期间，超过1g/dL)，则以每天1个片剂降低化合物1的剂量。
·如果Hgb降低到低于10.0g/dL，则以每天1个片剂增加化合物1的剂量。
·如果Hgb水平超过12.0g/dL，则以每天1个片剂降低化合物1的剂量。如果Hgb水平超过13.0g/dL，则停止化合物1直到Hgb降低至12.5g/dL或以下，然后用每天少于1个片剂恢复给药化合物1。
对于随机分到达依泊汀α组的对象，如下确定初始剂量∶
·对于已经服用达依泊汀的对象，研究中的初始给药方案应当基于之前的给药方案；
·对于服用其他ESA的对象，达依泊汀的初始剂量应当基于批准的本地产品标签。
在剂量转化之后，SC给药达依泊汀α，其中剂量调节是通过基于批准的达依泊汀α本地产品标签实施剂量调节算法的IWR系统引导的。达依泊汀α的给药独立于探访日程表，并且给药方案可以根据本地护理标准和国家特有的达依泊汀给药准则切换。.
剂量给药说明
化合物1
所有对象都以每日2个片剂(300mg/天)开始。化合物1的剂量水平包括150、300、450和600mg(可获得的片剂强度为150mg)。每个对象在基准探访时，在研究地点服用他/她的第一剂量的研究药物。此后，基于门诊患者情况每日服用一次研究药物。对象可以在进食或未进食下服用化合物1。剂量应当在每天大致相同时间，优选在7AM至2PM之间进行。对象应当按照指示在化合物1的剂量之前至少2小时或之后2小时服用任何口服铁补充剂。
达依泊汀α
根据批准的本地产品标签，给药、贮存和分配达依泊汀达依泊汀α。
铁补充
研究者在研究期间应当根据需要开铁补充处方，以保持铁蛋白≥100ng/mL且TSAT≥20％。一般而言，应当使用单独的口服铁进行治疗。使用的静脉内铁受限，并且仅应当给药至已记录对口服铁不耐受且铁缺乏(例如，铁蛋白＜100ng/mL和/或TSAT＜20％)的对象。一旦对象不再缺乏铁(铁蛋白≥100ng/mL且TSAT≥20％)，则需要停止IV铁。重点：因为口服铁可能降低化合物1的生物利用度，则研究药物不应当同时给药口服铁补充剂(包括含有铁的多种维生素)。对象应当按照指示在化合物1的剂量之前至少2小时或之后2小时服用任何口服铁补充剂。
救援疗法准则
为了确保研究对象的安全性且使研究中使用救援标准化，则提供下述救援治疗准则：
1.ESA救援∶从第6周开始，两个治疗组中的对象允许(尽管不是必需)根据本地护理标准，用ESA疗法救援其Hgb。当可能时，在ESA救援之前，服用化合物1的对象应当服用化合物1的最大剂量。服用达依泊汀α的对象可以根据护理标准用另一种ESA救援。为了适合用于ESA救援，对象必须满足所有下述条件：
·与基准相比，对象的贫血或贫血症状(例如，疲劳、虚弱、呼吸急促、胸痛、意识错乱或头晕)已经经历临床上显著的恶化；
·对象的Hgb为<9.0g/dL；和
·目标为降低异源免疫的风险和/或其它RBC输血相关的风险。
ESA救援疗法应当根据本地机构的准则和根据包装说明书或SmPC给药。在接受ESA救援疗法的同时，对象必须停止服用研究药物。根据试验方案中"剂量和疗法"部分的标准进行血红素监测。当Hgb≥9g/dL时，应当停止ESA救援疗法。在下述间隔之后，应当恢复用研究药物治疗：
·在epoetin救援的最后剂量之后2天；
·在达依泊汀救援的最后剂量之后7天；
·在甲氧基聚乙二醇-epoetinβ救援的最后救援之后14天。
在ESA救援之后，应当根据剂量调节准则(“剂量和方案”部分)，以与之前使用和调节的相同剂量恢复给药研究药物。
2.RBC输注：当确定是否向研究对象输注时，研究者应当使用他们本地机构的输注准则。一般而言，在急性或重度失血的情况下，应当如临床指示的给药RBC输注。在不太严重、但其中可能具有贫血恶化或中度至重度贫血症状的情况下，鉴于医学必要，则允许随研究者的意思进行RBC输注。在输注期间，研究药物(化合物1或达依泊汀α)可以继续服用。
6.3实施例1和2的研究方法、时程和数据分析
6.3.1统计学需要考虑的事项
主要功效终点的分析
主要功效终点定义为从基准(平均治疗前Hgb)到第24-36周(包括端值)平均Hgb的平均Hgb变化。初步分析使用方差分析(ANOVA)，其分层是根据随机分层，分层由层大小加权。根据化合物1组和对照组之间的差异计算双侧95％置信区间。如果该置信区间≥0.5g/dL，则确定为化合物1是非劣效的(Noninferiority)。
MACE分析
分析MACE终点(裁定结果)作为研究药物的第一剂量至第一MACE的时间。检查研究关闭时未经历裁定的MACE的对象，直到他们最后的评价时间。
使用分层Cox比例风险模型与包含治疗组的模型分析主要不良心血管事件。在该分析中使用随机分层。初始MACE分析在研究结束时进行，且基于安全群体中的所有对象。估计风险比(化合物1/对照)与其95％置信区间。由于该个体研究没有能力提供MACE的风险比的独立估算，因此该区间被认为是描述性的。达到第一MACE的时间也使用Kaplan Meier曲线以图表呈现。
使用安全性群体进行对于MACE的初步分析。这些分析重复进行，其中在早期停止研究药物之后4周进行检查。独立的统计分析中心在独立数据监测委员会(IDMC)的支持下进行分析。
6.3.2研究方法和评价
临床评价
在研究过程中进行下述临床评价∶
在SV2收集病史、人口统计信息和身体检查(包括身高)。在SV2之后，应当按照研究员的意思，如临床上指示的进行针对症状的身体检查。在SV1、SV2、基准、研究探访期间和EOT，收集包括心率和血压的生命体征，并且当可能时应当在抽血之前进行。在SV2、第12、24、36和52周、此后每年和在EOT探访时，收集所有对象的体重。对于服用达依泊汀α的对象，对对象称重，按照本地护理标准给药。12导联心电图(ECG)∶是在基准进行，并且由研究者检查可能的临床问题的节律的存在。在每次随机分组后研究探访时，必须特别地向对象提问关于自从上最后一次研究探访以来所有可能的MACE终点。从研究药物(化合物1或达依泊汀α)的第一剂量开始且直到整个研究结束(随访)，研究者和研究人员检查每个对象的实验室和临床评价结果，并直接向对象询问关于不良事件。应当记录在研究药物(化合物1或达依泊汀α)开始之前且直至EOT探访的30天之内服用的所有药物(处方和非处方的，且包括维生素、草药、局部药物、吸入和鼻内药物)。
实验室评价
下述实验室评价是在研究过程中进行的：必须获得针对有生育潜力的女性进行血清妊娠试验且在服用第一剂量的研究药物之前对象必须是阴性的。具有差异的CBC必须在基准进行，并且每年在第28、52、76、104、128、156、180、208周进行两次。在所有其它记录的探访(包括SV1和SV2)时，进行没有差异的CBC。具有差异的CBC包括∶Hgb、红细胞压积、RBCs、平均红血球容积(MCV)、平均红细胞血红蛋白(MCH)、平均红细胞血红蛋白浓度(MCHC)、红细胞分布宽度(RDW)、具有差异的白细胞(WBC)计数(嗜中性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱细胞)和血小板。由中心实验室CBC评价的血红素用于评价功效和安全性，但是不应当用于剂量调节。相反，应用使用通过HemoCue
Figure GDA0003776093630001001
评价的Hgb水平进行剂量调节。
对于在实施例1中研究的合格性目的，如果Hgb在SV1时为10.0-10.5g/dL，则应当在SV2之前进行1次再测试CBC。如果再测试的Hgb>10.0g/dL，则对象不应当继续进行SV2。如果在SV1时Hgb>10.5g/dL，则对象不应当在此时进行任何进一步的筛选。
对于在实施例2中研究的合格性目的，如果在SV1时Hgb在美国为11.1-11.5g/dL或在美国之外为12.1-12.5，则在SV2之前应当进行1次再测试CBC。如果再测试的Hgb在美国为>11.0g/dL且在美国之外>12.0g/dL，则对象不应当继续进行SV2。如果在SV1时Hgb在美国为>11.5g/dL且在美国之外>12.5g/dL，则此时对象不应当继续进行更进一步的筛选。
在整个研究中使用HemoCue
Figure GDA0003776093630001002
监测Hgb，以测定是否如给药和剂量调节准则中描述的，调节或停止研究药物(化合物1或达依泊汀α)的剂量。在基准和第4、12、28和52周，进行自动化网状红血球计数(绝对计数和百分比计数)。在基准时抽取血样以评价凝血酶原时间(PT)、部分凝血活酶时间(PTT)和国际标准化比值(INR)。在SV2时抽取血样以评价叶酸盐和维生素B12水平。在基准探访期间，应当收集研究地点的随机尿斑样品，以得到尿液白蛋白与肌酐比(uACR)。在基准探访时采集用于C-反应蛋白的血样。
血清化学：在SV2[仅实施例2]、基准和每年两次在第28、52、76、104、128、156、180、208周收集用于评价血清化学的血样。在所有其它记录的探访：进行血清肌酐和eGFR。血清化学包括下述测定：钠、钾、碳酸氢盐、氯化物、钙、镁、磷、葡萄糖、肌酐、血脲氮(BUN)、肌酸磷酸激酶(CPK)、尿酸、白蛋白和总蛋白。注意：当观察到eGFR从基准值下降≥50％时，应当在30至60天内重复进行中心实验室测量。
在SV2、基准、每4周(至第28周)、每8周(从第28周至第52周)、以及每年两次(从第53周至研究结束)，采集用于评价肝功能的血样。在EOT探访时也收集血样。肝功能测试包括∶总胆红素、碱性磷酸酶、ALT/SGPT、AST/SGOT和乳酸脱氢酶(LDH)。
在SV2、基准、每4周(至第12周)、每8周(从第12周至第52周)、以及每12周(从第53周至研究结束)，采集用于评价铁指数的血样。在EOT探访时也采集血样。评价包括下述指数：铁蛋白、铁、TIBC和TSAT。
在基准、第28周和第52周探访时采集血样，以评价胆固醇水平，并且化验下述类型的脂质：总胆固醇、低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(HDL)和甘油三酯。在基准、第12周、第28周和EOT探访时，抽取用于生物标记分析(铁调素、血管内皮生长因子[VEGF])的样品。在基准和在第4、12、28和52周获得用于EPO分析的血样。
采集用于PK评价的血浆样品仅用于分析母体化合物(化合物1)及其代谢物。用于PK的采集时间点包括第4、12、28和52周。
在基准和第28周采集另外的血液和尿液样品，其可用于探索性测量生物标记(例如，与HIF途径活化有关的因子)。还要求对象提供任选的知情同意书以获得和贮存血样，用于将来的遗传分析(例如，DNA、mRNA)。
仅对于实施例2：在EU的一小组200名对象中，在基准和第12和52周(或者在EOT探访时，如果对象在第52周研究探访之前早期永久地停止研究药物)，进行ACTH(替可沙肽)刺激性测试。在刺激性测试期间，在给药替可沙肽之前测量血清皮质醇，并在给药替可沙肽之后30和60分钟再次测量。IV推注给药0.25mg(整小瓶)替可沙肽。根据测试结果，可能需要清晨皮质醇和ACTH测量以证实独立对象结果的临床显著性。
6.3.3时程活性
应当进行每个努力以遵循该方法时程，并且应当在每次研究探访时完成所有评价。
筛选前探访
为了将筛选失败降至最少，任选地进行筛选前探访，其能够使对象在继续进行完全筛选之前具有HemoCue
Figure GDA0003776093630001011
Hgb。对于在实施例1中的研究，如果筛选前HemoCue
Figure GDA0003776093630001012
Hgb为<10.0g/dL，则研究地点可以进行SV1，且优选地应当在与筛选前同一天进行。对于在实施例2中的研究，如果筛选前HemoCue
Figure GDA0003776093630001013
Hgb在美国为在8.0至11.0g/dL(包括端值)或在美国之外为在9.0至12.0g/dL(包括端值)之间，研究地点可以继续进行SV1，其优选地在与筛选前同一天进行。
筛选探访
筛选期持续时间为最长28天。在给药前(基准探访或第1天)28天之内必须进行两次筛选探访(SV1和SV2)。在2次筛选探访之间必须最少4天，并且在SV2和基准探访之间最少4天。
筛选探访1(SV1)∶
在SV1，进行下述活动/过程：
·知情同意书。对于在实施例2中的研究：还包括另外任选的知情同意书，用于EU中一小组200名对象的肾上腺功能的亚研究(substudy)；
·审查合格性标准；
·生命体征，包括心率和血压(在休息5分钟之后和在抽血之前，以坐姿评价)；
·实验室过程：CBC(在没有差异下)；铁指数。
对于实施例1中的研究，如果在SV1时Hgb为10.0-10.5g/dL，则在SV2之前应当进行一次再测试CBC。如果再测试的Hgb为>10.0g/dL，则对象不应当继续进行SV2。如果在SV1时Hgb为>10.5g/dL，则此时对象不应当继续进行任何进一步的筛选。
对于在实施例2中的研究，如果在SV1时Hgb在美国为11.1-11.5g/dL或在美国之外为12.1-12.5，则在SV2之前应当进行1次再测试CBC。如果再测试的Hgb在美国为>11.0g/dL且在美国之外>12.0g/dL，则对象不应当继续进行SV2。如果在SV1时Hgb在美国为>11.5g/dL且在美国之外>12.5g/dL，则此时对象不应当继续进行更进一步的筛选。
筛选探访2(SV2)∶
在SV2，进行下述活动/过程：
·审查合格性标准；
·身体检查；
·人口资料和病史；
·生命体征，包括心率和血压(在休息5分钟之后和在抽血之前，以坐姿评价)，以及身高和体重；
·实验室方法：叶酸盐和维生素B12水平；CBC(在没有差异下)。血清化学包括血清肌酐和eGFR；肝功能测试；针对有生育潜力的女性的血清妊娠试验(合格对象建议使用合适的避孕方法)；
·之前和目前药物用途。
对于在实施例1中的研究，为了合格地纳入试验中，来自中心实验室的2个Hgb值的平均值必须为<10.0g/dL。如果对象的Hgb在SV1和/或SV2+/-一次再测试Hgb之后不合格，则对象应当被认为筛选失败。
对于在实施例2中的研究，为了合格地纳入试验中，来自中心实验室的2个Hgb值的平均值在美国必须为在8.0至11.0g/dL(包括端值)或在美国之外在9.0至12.0g/dL(包括端值)之间。如果对象的Hgb在SV1和/或SV2+/-一次再测试Hgb之后不合格，则对象应当被认为筛选失败。
对象再测试
根据研究者的判断，基于实验室试验结果最初不合格的对象可以在28天筛选期之内再测试一次。
对象再筛选∶
按照研究者的意思，在筛选期期间未能满足合格标准的对象，如果该对象的状态有所发展且对象现在可能有该研究资格，则可以考虑再筛选。另外，基于低TSAT、铁蛋白、叶酸盐或B12值没有研究资格的对象在接受替代治疗之后可以考虑再筛选。筛选限于3次尝试(筛选和2个另外的再筛选尝试)。
基准探访(第1天)∶
基准探访必须在2次筛选探访(SV1和SV2)的28天之内进行，并且在最后一次筛选探访(SV2)和基准探访之间最短必须经历4天。
在基准探访时，进行下述活动/过程：
·随机分组；
·12导联ECG(在生命指征评价和抽血之前)；
·生命体征，包括心率和血压(在休息5分钟之后和在抽血之前，以坐姿评价)；
·实验室方法：用于uACR的随机单次尿液样品；凝固试验；C-反应蛋白；CBC(包括差异)；网状红血球计数；血清化学和eGFR；肝功能测试；铁指数；脂质特征；EPO；生物标记(铁调素、VEGF)；探索性样品；仅实施例2中的研究；ACTH(替可沙肽)刺激性测试(用于EU中的一小组对象)
·对于自从筛选探访以来的新病症的病史的审查；
·自从筛选探访以来的的药物使用；
·研究药物评价和过程∶
ο在基准探访期间，在研究地点，对象应当服用其第一剂量的研究药物；
ο通过HemoCue
Figure GDA0003776093630001031
获得剂量起始的Hgb；
ο化合物1的分配；
ο达依泊汀α的分配(根据本地产品标签)；
ο当需要时口服铁补充保持铁蛋白≥100ng/mL且TSAT≥20％(根据本地产品标签；参见部分8.4.6，铁补充)；
·当需要时进行AE评价(在接受第一剂量的研究药物之后)。
第一年治疗期探访(第2天至第52周)∶
在第1年第2、4、6、8、10、12、16、20、24、28、32、36、40、44、48和52周治疗期探访期间，进行下述活动/方法∶
·生命体征，包括心率和血压(在休息5分钟之后和在抽血之前，以坐姿评价)；
·体重(第12、24、36和52周)；
·实验室过程：CBC(第2、4、6、8、10、12、16、20、24、28、32、36、40、44、48和52周；在第28和52周有差异)；网状红血球计数(第4、12、28和52周)；血清化学(第28和32周)；血清肌酐和eGFR(第4、8、12、20、36和44周；也在第28和52周，作为血清化学的一部分)；肝功能测试(第4、8、12、16、20、24、28、36、44和52周)；铁指数(第4、8、12、20、28、36、44和52周)；脂质特征(第28和52周)；EPO(第4、12、28和52周)；生物标记物(第12和28周)；PK(第4、12、28和52周；仅对于随机分到化合物1组的对象抽样)；探索性样品(第28周)；仅对于实施例2中的研究：ACTH(替可沙肽)刺激性测试(第12和52周，对于EU中一小组对象)；
·记录对象在PK样品之前服用最后剂量的化合物1的数据和时间(第4、12、28和52周)；
·安全性评价：AE评价；RBC输注和ESA救援收集；放血疗法(Therapeuticphlebotomy)收集；MACE终点调查表；
药物评价和过程∶同时服用药物的审查；通过hemocue
Figure GDA0003776093630001041
获得Hgb，用于剂量调节；药物调和-研究药物(化合物1和达依泊汀α)调和将根据药学指导手册进行；当需要时分配化合物1；达依泊汀α分配(根据本地产品标签)；当需要时铁补充以保持铁蛋白≥100ng/mL且TSAT≥20％(根据本地产品标签)。
第2年治疗期探访(第53周至第104周)
在第2年治疗期在第64、76、88和104周探访期间，进行下述活动/过程：
·生命体征，包括心率和血压(在休息5分钟之后和在抽血之前，以坐姿评价)；
·体重(第104周)；
·实验室过程：CBC(第64、76、88和104周；在第76和104周有差异)；血清化学包括血清肌酐和eGFR(对于实施例1中的研究：第64、76和104周。对于实施例2中的研究：第76和104周)肝功能测试(第76和104周)；铁指数(第64、76、88和104周)；安全性评价：AE评价；RBC输注和ESA救援收集；放血疗法收集；MACE终点调查表；
·药物评价和过程∶同时服用药物的审查；通过hemocue
Figure GDA0003776093630001042
获得Hgb，用于剂量调节；药物调和：研究药物(化合物1和达依泊汀α)调和将根据药学指导手册进行；当需要时分配化合物1；达依泊汀α分配(根据本地产品标签)；当需要时铁补充以保持铁蛋白≥100ng/mL且TSAT≥20％(根据本地产品标签)。
第3/4年治疗期探访(第116至208周)
在第3/4年治疗期在第116、128、140、156、168、180、192和208周探访期间，进行下述活动/过程：
·生命体征，包括心率和血压(在休息5分钟之后和在抽血之前，以坐姿评价)；
·体重(第156至208周)；
·实验室过程：CBC(第116、128、140、156、168、180、192和208周；在第128、156、180和208和104周有差异)；血清化学包括血清肌酐和eGFR(第128、156、180和208周)；肝功能测试(第128、156、180和208周)；铁指数(第116、128、140、156、168、180、192和208周)；
·安全性评价：AE评价；RBC输注和ESA救援收集；放血疗法收集；MACE终点调查表；
·药物评价和过程∶同时服用药物的审查；通过hemocue
Figure GDA0003776093630001051
获得Hgb，用于剂量调节；药物调和：研究药物(化合物1和达依泊汀α)调和将根据药学指导手册进行；当需要时分配化合物1；达依泊汀α分配(根据本地产品标签)；当需要时铁补充以保持铁蛋白≥100ng/mL且TSAT≥20％(根据本地产品标签)。
治疗探访结束
当研究结束时进行治疗评价终点。由于任何原因儿早期停止研究药物的对象参加所有后续方案限定的探访，并且根据研究期间活动时程不断地监测。
在EOT探访时，进行下述活动/过程：
·生命体征，包括心率和血压(在休息5分钟之后和在抽血之前，以坐姿评价)，以及体重；
·实验室过程：CBC(在没有差异下)；血清肌酐和eGFR；肝功能测试；铁指数；生物标记(铁调素、VEGF)；仅对于实施例2中的研究：ACTH(替可沙肽)刺激性测试(该测试仅在EOT探访时对于属于肾上腺功能亚研究且在第52周研究探访之前早期永久性停止研究药物的对象进行)；
·安全性评价：AE评价；RBC输注和ESA救援收集；放血疗法收集；MACE终点调查表；
·同时服用药物的报告；
·药物调和：研究药物(化合物1和达依泊汀α)调和将根据药学指导手册进行；
随访
随访将在EOT探访之后4周亲自或经由电话进行。进行下述活动/过程：
·AE评价；
·RBC输注和ESA救援收集；
·放血疗法收集；
·MACE终点调查表。
6.3.4数据分析
功效分析
使用描述描述统计学通过治疗组以及根据需要研究探访和/或分析时期概述第一功效终点以及所有关键和其他第二终点。将治疗组在研究探访/时期期间Hgb的平均值以及选择的其它功效参数绘图。
第一功效终点的分析
主要功效终点定义为从基准(平均治疗前Hgb)到第24-36周(包括端值)平均Hgb的平均Hgb变化。
第一功效终点的初步分析
初步分析使用通过随机分层所分层的方差分析(ANOVA)。在该模型之内，使用与层大小成比例的权重，组合各疗法之间的层特异性差异。从该模型获得化合物1组合达依泊汀α组之间差异的双侧95％置信区间。通过比较从该模型获得的治疗组(化合物1减(minus)达依泊汀α)之间差异的95％置信区间的下限与-0.5g/dL的非劣效界限，确定化合物1相比达依泊汀α的非劣效。
使用全分析群体和指定的治疗进行初步分析。将在研究期间在分析时包括在全分析群体中的对象采集的所有数据，包括在救援疗法开始后以及在研究药物治疗早期中断之后任何点采集的数据，都用于初步分析。通过使用恢复基准估算(实施例1)或最接近评价期的Hgb数据(实施例2)，处理缺失数据。
在其中监管批准不需要正式分析MACE的地区(geographies)中，功效和安全性分析可以在该地区支持登记的足量对象中于完成52周的随机分组随访后进行。详细细节提供在地区-特定的SAP中。
关键的第二功效终点的分析
使用随机化合全分析群体和指定治疗进行第二功效终点的分析。使用具有接收真实治疗的PP群体重复关键的第二4功效终点的分析。为了控制总体I型错误率，将分层测试方法应用与第一和第二功效终点，并且详细细节提供在SAP中。
基准(平均治疗前Hgb)和第二评价期(第40-52周)之间Hgb值的平均变化的分析：使用如对于第一功效终点所说明的相同方法分析该终点，包括在第二评价期(第40-52周)期间在不存在任何测量情况下形同估算方法。进行与第一功效终点类似的灵敏度分析，并且详细内容提供在SAP中。
在第一评价期(第24-36周)期间，平均Hgb在目标范围内对象比例的分析：使用二元变量(“是”/“否”)将每名对象分类，用于分析该终点。分类为“是”归属于在第一评价期(第24-36周)期间平均Hgb在目标范围内的任何对象。所有其他对象，包括在第一评价期期间没有可获得值的那些，都分类为“否”类别。治疗间差异用置信区间概述，其使用CochranMantel Haenszel(CMH)权重。
基准至第52周给药的IV元素铁的平均周剂量的分析∶对于每名对象，基于观察的数据计算从第1天开始至第52周的任何时间给药IV元素铁的平均周剂量(mg)。其是如下计算：将从第1天至第52周给药的IV元素铁的总累积剂量(mg)除以保持在研究中直到第52周探访的对象的周数。将治疗间差异用类似于用于第一终点的置信区间概述。
从基准至第52周接受RBC输注的对象的比例的分析∶将每名对象使用二元变量("是"/“否”)分类，用于分析该终点。分类为“是”归属于在第一天开始至第52周的任何时间接受RBC输注的任何对象。将所有其他对象都分类为“否”类别。治疗间差异用置信区间概述，其使用CMH权重。还概述第一次RBC输注的时间。
另外的第二功效终点的分析：使用在估算下的观察的数据呈现所有第二功效终点的描述性概述。分析由以下组成：治疗组呈现的描述统计学与治疗差异呈现的2侧95％置信区间。在没有分层下进行第二终点的描述性概述。
安全性分析
MACE的分析
如下分析第一安全终点，首次裁定的MACE的时间[首次MACE的日期—研究药物的第一剂量的日期]。MACE定义为所有原因死亡、非致命性心肌梗死或非致命性中风。在其最后研究评价的日期检查研究关闭时还没有经历MACE的对象。从分层的Cox比例风险模型获得风险比(化合物1/达依泊汀α)及其95％置信区间。由于该研究还没有设计提供独立的MACE评价，因此该分析被认为是描述性分析。在研究治疗中断后4周，如果对象在此时之前不具有MACE，则检查对象，进行如对于MACE终点的初步分析描述的类似分析。
初步MACE分析是基于在2个分别计划的NDD-CKD研究(实施例1和实施例2)中增加的所有事件。
不良事件的分析
使用针对在安全性群体中所有对象，具有AEs的对象的数量和百分比概述不良事件。使用MedDRA对所有AEs编号。对于每个治疗组，通过系统器官类型和优先术语概述治疗突然出现的和治疗后AE。还通过他们的最大严重程度概述不良事件。也提供下述类型的AEs的概述：
·SAEs
·相关AE(包括除了“未相关的”之外与研究药物有关的所有种类，如研究者测定的)
·引起研究药物早期停止的AE
剩余安全性终点
使用事件时间方法分析下述安全性终点：
·MACE的单个组分(死亡、心肌梗死、中风)
·血栓栓塞事件(定义为动脉血栓形成、DVT、PE或血管通路血栓形成)
对于这些终点而言，对于每个治疗组而言呈现终点的发生(“是”/”否”)。
每个终点的Kaplan-Meier曲线以终点自由存活时间(即，直到终点或死亡的时间)呈现。基准后Hgb>12.0g/dL、>13.0g/dL或>14.0g/dL的对象比例的分析将对象归类为“是”，条件是：
·在1天之后的任何时间，任何值Hgb>12.0g/dL
·在1天之后的任何时间，任何证实的值Hgb>12.0g/dL
·在1天之后的任何时间，任何值Hgb>13.0g/dL
·在1天之后的任何时间，任何证实的值Hgb>13.0g/dL
·在1天之后的任何时间，任何值Hgb>14.0g/dL
·在1天之后的任何时间，任何证实的值Hgb>14.0g/dL
如果有2个相邻值高于阈值，则高于一组阈值的Hgb值被视为确定的。2个连续评价的第二个应当在第一次评价之后的至多12周进行。在基准后没有任何可用数据的对象从该分析中排除。所有其他对象分类为“否”类别。
如果在1天的任何点满足至少1个下述标准，则基准后在任何2周间隔之内任何Hgb增加>1.0g/dL或在任何4周间隔之内>2.0g/dL的对象比例的分析将对象分类为“是”：
·在任何2周间隔之内，Hgb增加>1.0g/dL
·在任何4周间隔之内，Hgb增加>2.0g/dL
在基准后没有任何可用数据的对象从该分析中排除。所有其他对象分类为“否”类别。
对于生命体征和临床实验室结果，描述性概述连续参数和类别参数的观察值和连续参数从基准的变化(对于每个研究探访)。还提供所选实验室参数的图形显示。
另外的评价
同时服用的药物：
使用世界卫生组织(WHO)药物词典编码之前的和同时服用的药物。之前的药物定义为在第一剂量的研究药物日期之前服用的任何药物。同时服用的药物定义为在从第一剂量的研究药物的日期至最后一次剂量的研究药物日期的任何时间服用的任何药物。将输注总次数、ESA救援疗法和放血疗法收集通过时间段以及基准后总体评价进行概述。
生物标记∶描述性概述在基准和基准后探访的生物标记(铁调素和VEGF)。
药代动力学∶产生描述性的和图形概述，用于PK测量。
CKD-EPI肌酐方程式
使用慢性肾病流行病学合作(CKD EPI)肌酐方程式(Levey等人2009)，由血清肌酐(校准的同位素稀释质谱法[IDMS]，mg/dL)计算估算肾小球滤过率(eGFR)。
CKD-EPI肌酐方程式为：
eGFR＝141x min(SCr/k,1)αx max(SCr/k,1)-1.209x0.993Age x[1.018，如果为女性]x[1.159如果为黑人]，其中∶
SCr为血清肌酐(mg/dL)
k＝0.7，对于女性
k＝0.9，对于男性
α＝-0.329，对于女性
α＝-0.411，对于男性
min＝SCr/k的最小值或1
max＝SCr/k的最大值或1
用于肾上腺功能监测的ACTH(替可沙肽)刺激性测试
促肾上腺皮质激素(ACTH)刺激性测试评价肾上腺的功能，以及其对ACTH响应的能力。促肾上腺皮质激素为刺激肾上腺释放皮质醇的脑下垂体中产生的激素。替可沙肽为ACTH的合成形式。ACTH刺激性测试被认为是肾上腺功能不全的黄金标准测试。
在欧盟(EU)地点，在随机化且同意参与测试的首批200名对象(每个治疗组约100名对象)中进行连续的ACTH(替可沙肽)刺激性测试。如果对象在第52周研究探访之前早期永久性停止研究药物，则在基准(给药前)、第12周和第52周研究探访、或在治疗结束(EOT)探访时进行测试。在第一剂量的研究药物的30天之内服用雌激素的女性对象应当从肾上腺功能监测亚研究中排除。
测试详细内容：
·获得用于测试前血清皮质醇测量的血样(在给药替可沙肽之前收集)
·经由静脉内(IV)推注给药0.25mg的替可沙肽
·在给药替可沙肽之后30分钟和60分钟获得用于血清皮质醇测量的血样.
6.4实施例3∶所选择剂型的药代动力学
进行研究，以评价两个如本文所述化合物1的片剂剂型的药代动力学特性。剂型1为包含下述颗粒内组分的片剂∶150mg的化合物1、158.4mg的微晶纤维素、9.53mg的异麦芽糖醇、10.70mg的淀粉羟乙酸钠、3.57mg的月桂基硫酸钠和8.92mg的聚维酮。剂型1进一步包含下述颗粒外组分：14.28mg的淀粉羟乙酸钠；0.89mg的胶态二氧化硅和0.71mg的硬脂酸镁。剂型2为包含下述颗粒内组分的片剂∶150mg的化合物1、57.46mg的微晶纤维素、6.90mg的淀粉羟乙酸钠和6.44mg的羟丙基甲基纤维素。剂型2进一步包含下述颗粒外组分：6.9mg的淀粉羟乙酸钠、0.575mg的胶态二氧化硅、和1.725mg的硬脂酸镁，以及约2.0％至约6.0％重量的Opadry
Figure GDA0003776093630001101
的膜包衣组分。在上述实施例中使用剂型2，而在上述临床研究中使用剂型1。
该研究主要目的是评价在禁食条件下给予的剂型2相对于参照剂型1的单剂量生物利用度，和评价对象的饮食(进食vs.禁食)对于剂型2的单剂量生物利用度的影响。该研究的第二个目的是表征在进食(剂型2)和禁食(剂型1和2)条件下，给药的剂型1和2的药代动力学参数；并且监测单剂量化合物1的安全性和耐受性。
该研究是在健康志愿者中的开放标记的、单剂量、随机、相对生物利用度研究，其利用三期、六个序列交叉设计。在连续剂量给药之间存在至少3天的清除期。将对象随机分配给下述治疗∶
·治疗A∶在禁食状态下给予剂型1。
·治疗B∶在禁食状态下给予剂型2。
·治疗C∶在进食状态下给予剂型2。
进食组的对象在剂量给药之前给予下述高脂肪餐∶2个油煎鸡蛋、2根猪肉培根条、2片黄油吐司、4盎司煎薯饼和8盎司全脂牛奶。在完成高脂肪餐5分钟之内进行剂量给药。
在0小时(给药前)和在每次剂量给药之后0.5、1、1.5、2、3、4、5、6、8、12、16和24小时收集连续血样(各自6mL)。将血样离心以分离血浆，用柠檬酸溶液稳定血浆，并冷冻贮存在或低于-70℃，直到运至生物分析实验室。在WIL Research实验室，Ashland,Ohio，使用证实的HPLC/MS-MS方法分析样品中化合物1。
使用非室分析的标准方法，从血浆浓度估计化合物1的下述药代动力学参数∶
·Cmax-最大观察的血浆浓度
·
·Tmax-达到最大血浆浓度的时间
·
·AUC(0-t)-使用直线梯形规则计算从零瞬间至最后可计量浓度的浓度-时间曲线下面积。
·AUC(0-inf)-外推至无限的浓度-时间曲线下面积
·T1/2-终末指数半衰期
统计分析包括测试和参照产品的Cmax,、AUC(0-t)和AUC(0-inf)的几何平均比值。在分析之前，对参数进行log-转化。
总共18名对象完成研究(12名男性和6名女性)。剂量是良好耐受的且没有报道重大不良事件。图1A和图1B显示在禁食条件下以剂型1和2递送的化合物1的血浆浓度。两种剂型显示类似的曲线。类似地，关键药代动力学参数显示出在各组之间没有统计学显著的差异，如表1所示(比例和置信区间以百分比表示)。
表1：
Figure GDA0003776093630001111
图2A和图2B显示在禁食和进食条件下作为剂型2递送的化合物1的血浆浓度。两种条件下的浓度曲线显示高度的相似性。然而，关键药代动力学参数显示出各组之间的统计学显著的差异，如表2所示(比例和置信区间以百分比表示)。与禁食条件相比，当在高脂肪早餐之后立即给药时，剂型2的AUC为降低约20％且Cmax降低28％。这表明作为剂型2给药的化合物1的药代动力学受到对象饮食的显著影响。
表2：
Figure GDA0003776093630001121
所有给药条件都是良好耐受的，且没有报道重大不良事件。总之，剂型2表现出与剂型1普遍的生物等效性。与在禁食条件下给药测试片剂剂型相比，当随食物给药单次口服150mg剂量的剂型2片剂，AUC和Cmax显著地降低。

Claims (16)

1.一种口服剂量剂型，其为片剂，包含颗粒内组分、颗粒外组分和膜包衣组分，
其中所述颗粒内组分包含：
60％至70％重量的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure FDA0003708002540000011
化合物1或其药学上可接受的盐，
20％至30％重量的微晶纤维素，
2.5％至3.5％重量的淀粉羟乙酸钠，和
2.3％至3.3％重量的羟丙基甲基纤维素；
其中所述颗粒外组分包含：
2.5％至3.5％重量的淀粉羟乙酸钠，
0.2％至0.3％重量的胶态二氧化硅，和
0.55％至0.95％重量的硬脂酸镁；
其中所述膜包衣组分包含1.0％至8％重量的片剂包衣；和
其中所述重量为所有颗粒内和颗粒外组分的总重量。
2.权利要求1所述的口服剂量剂型，
其中所述颗粒内组分包含：
65％重量的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
25％重量的微晶纤维素，
3％重量的淀粉羟乙酸钠，和
2.8％重量的羟丙基甲基纤维素。
3.权利要求1或2的口服剂量剂型，其中所述颗粒内组分包含75mg的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸。
4.权利要求1或2的口服剂量剂型，其中所述颗粒内组分包含150mg的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸。
5.权利要求1或2的口服剂量剂型，其中所述颗粒内组分包含300mg的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸。
6.权利要求1或2的口服剂量剂型，其中所述颗粒内组分包含450mg的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸。
7.权利要求1或2的口服剂量剂型，其中所述颗粒内组分包含600mg的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸。
8.权利要求1所述的口服剂量剂型，其中所述颗粒内组分包含：
150mg的化合物1，
57.46mg的微晶纤维素，
6.90mg的淀粉羟乙酸钠，和
6.44mg的羟丙基甲基纤维素；并且
其中所有颗粒内和颗粒外组分的总重量为230mg。
9.权利要求1所述的口服剂量剂型，其中所述颗粒外组分包含：
6.9mg的淀粉羟乙酸钠，
0.575mg的胶态二氧化硅，和
1.725mg的硬脂酸镁。
10.权利要求1或2的口服剂量剂型，其用在用于治疗贫血的方法中，包括向需要治疗的患者给药所述剂型。
11.根据权利要求10所述的口服剂量剂型，其中所述贫血是慢性肾病继发性贫血或与慢性肾病相关的贫血。
12.根据权利要求10所述的口服剂量剂型，其中所述需要治疗的患者是患有非透析依赖性慢性肾病的患者。
13.根据权利要求10所述的口服剂量剂型，其中所述需要治疗的患者是患有透析依赖性慢性肾病的患者。
14.根据权利要求10所述的口服剂量剂型，其特征在于，所述患者被给予所述剂型的日剂量。
15.根据权利要求14所述的口服剂型，其中所述日剂量包含150mg/天、300mg/天、450mg/天、600mg/天或750mg/天的化合物1。
16.根据权利要求15所述的口服剂型，其特征在于，所述日剂量包括1-5片片剂，每片含150mg化合物1。
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