BRPI0706377A2 - moduladores de fator -1 induzìvel por hipoxia e usos relacionados - Google Patents

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Abstract

MODULADORES DE FATOR-l INDUZìVEL POR HIPOXIA E USOS RELACIONADOS. A invenção caracteriza compostos das fórmulas I ou II; e saís farmaceuticamente aceitáveis e pró-drogas destes, como bem métodos para modular os efeitos de eventos hipóxicos locais e sistêmicos que usando os compostos.

Description

"MODULADORES DE FATOR-I INDUZÍVEL POR HIPOXIA EUSOS RELACIONADOS"
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
A invenção se refere aos compostos de cardiolida ebufadienolida e o seu uso para modular os efeitos de eventoshipóxicos sistêmicos e locais.
A hipoxia provoca uma ampla faixa de respostas fi-siológicas e celulares nos humanos e outros mamiferos. Osefeitos de hipoxia variam qualitativamente dependendo da du-ração de tempo durante o qual as condições hipóxicas sãomantidas. A hipoxia aguda é caracterizada por ventilaçãorespiratória aumentada, porém após 3-5 minutos, a ventilaçãodiminui. Os indivíduos expostos às condições hipóxicas crô-nicas sofrem um conjunto de respostas que incluem taxa car-diaca diminuída e pressão sanguinea aumentada. Metabolica-mente, a hipoxia causas oxidação de glicose diminuída comuma mudança de fosforilação oxidativa para glicólise . Aglicólise fornece uma produção mais pobre de energia de car-boidratos, e oxidação de ácidos graxos é muito ntstuzida.Talvez por estas razões, a hipoxia também ative o consumoaumentado de carboidrato. A hipoxia estimula a produção deeritropoietina, que sucessivamente leva a um aumento na con-tagem de hemácias.
A hipoxia pode ocorrer no nivel do organismo in-teiro, como, por exemplo, quando ventilação é interrompidaou quando a disponibilidade de oxigênio é baixa. A hipoxiatambém pode ocorrer em um nivel de local essencialmente aqualquer momento que o consumo de oxigênio ultrapassa o for-necimento da circulação sangüínea. Os eventos isquêmicos sãoformas severas de hipoxia local que levam à morte da célula.
Descobertas recentes relativas ao fator de transcrição HIF-Iforneceram penetração considerável no local, resposta celu-lar a hipoxia, porém nossa compreensão de como a respostafisiológica global é regulada, e como as respostas sistêmi-cas e locais poderiam interagir, é mais limitado.
HIF-I é um fator de transcrição e é critico parasobrevivência celular em condições hipóxicas, tanto em célu-Ias de câncer quanto cardiacas. HIF-I é composto da subuni-dade HIF-Ia regulada por fator de crescimento, e a subunida-de HIF-ip constitutivamente expressada (translocador nuclearde receptor de aril-hidrocarboneto, ARNT), ambos dos quaispertencem a familia de proteina de hélice-alça-hélice básica(bHLH)-PAS (PER, ARNT, SIM). No genoma humano, três isofor-mas da subunidade do fator HIF de transcrição foram identi-ficados: HIF-I, HIF-2 (também chamados EPAS-I3 M0P2, HLF, eHRF) , e HIF-3 (dos quais HIF-32 também referido como IPAS,dominio de PAS inibidor).
Sob condições normóxi.cas, HIF-Ia é alvejado paraubiquitinação através de pVHL e é degradado rapidamente peloproteassoma. Isto é ativado por hidroxilação de HIF-Ia pós-translacional em residuos de prolina específicos (prolina402 e 564 em proteina HIF-Ia humana) dentro do dominio dedegradação dependente de oxigênio (ODDD), através de HIF-prolil hidroxilase especifico (HPH1-3 também referido comoPHD1-3) na presença de ferro, oxigênio, e 2-oxoglutarato. Aproteina hidroxilada é reconhecida então por pVHL, que fun-ciona como uma E3 ubiquitina ligase. A interação entre HIF-Ia e pVHL é também acelerada por acetilação de resíduo delisina 532 por um N-acetiltransferase (ARDI). Simultaneamen-te, a hidroxilação do resíduo de asparagina 803 dentro do C-TAD também ocorre por uma asparaginila hidroxilase (tambémreferida como FIH-1), que por sua vez não permite o coativa-dor p300/CBP se ligar a subunidade de HIF-I. Em condiçõeshipóxicas, HIF-Ia permanece não hidroxilado e não interagecom pVHL e CBP/p300.
Seguinte a estabilização hipóxica, HIF-Ia translo-ca para o núcleo onde ele heterodimeriza com HIF-1(3. O HIF-Iativado resultante conduz a transcrição de mais de 60 genesimportantes para adaptação e sobrevivência sob hipoxia in-cluindo enzimas glicolíticas, transportadores de glicoseGlut-I e Glut-3, endotelina-1 (ET-I), VEGF (fator de cresci-mento endotelial vascular) , tirosina hidroxilase, transfer-rina, e eritropoietina (Brahimi-Horn e outros, Trends CellBiol. 11: S32-S36, 2001; Beasley e outros, Câncer Res.62:2493-2497, 2002; Fukuda e outros, J. Biol. Chem. 277:38205-38211, 2002; e Maxwell e Ratcliffe, Semin. Cell Dev.Biol. 13:29-37, 2002) .
Ao mesmo tempo em que HIF-I é agora entendido sero mediador principal de respostas locais ou celulares a hi-poxia, nenhum regulador global de hipoxia foi ainda reconhe-cido. É um objeto da invenção identificar os reguladores dehipoxia, e também, fornecer usos para tais reguladores.
Certos compostos são descobertos em Int. Immuno-pharmac. (2001), 1(1), 119-134 (Terness e outros), JustusLiebigs Annqlen der Chemie (1971), 753, 116-34 Goerlich eoutros), Naunyn-SchmiedebergfS Arch. Pharmacol, 329(4),1985, 414-426 (Schõnfeld e outros.), J. Pharmacol. Exp.Ther. (1980), 215(1), 198-204 (Cook e outros), J. CardiovascPharmacol (1979), 1(5), 551-9 (Cook e outros) e J. PharmacolExp. Ther. (1978), 204(1), 141-8 (Caldwell e outros), e emWO 2006/002381-A1 (WARF), WO 2006/120472-A2 (Guy's and StThomas' NHS Foundation Trust) e pedido de co-pendência No.PCT/US 06/030224, depositado em 1 de agosto de 2006.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
A presente invenção é com base na descoberta decompostos que modulam os efeitos de eventos hipóxicos sistê-micos e locais. A desregulação (por exemplo, sinalização ex-cessiva ou insuficiente) das trilhas de sinalização de HIF-esteróide pode contribuir, de um modo a jusante, para umaampla variedade de distúrbios, incluindo, sem limitação,câncer, degeneração macular, hiperglicemias, sindrome meta-bólica (por exemplo, Sindrome X) , cataratas, hipertensão,distúrbios autoimunes, ansiedade, depressão, insônia, fadigacrônica, epilepsia, e sintomas associados com angiogêneseirregular. Os compostos da invenção, que são moduladores(por exemplo, agonistas e antagonistas) das trilhas de sina-lização de HIF-esteróide, podem ser usados para tratar estesdistúrbios.
Conseqüentemente, em um primeiro aspecto a inven-ção caracteriza um composto das fórmulas I ou II:<formula>formula see original document page 6</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável ou pró-drogadeste. Nas fórmulas I e II cada de R1, R5, R7, R11, e R12 é,independentemente, H; OH, ORia, ou OC(O)Ria, onde R1A é C1-7alquila, C2-7 alquenila, C2-7 alquinila, C2-6 heterociclila, C6-12 arila, C7-I4 alcarila, Alquileterociclila de C3-10, ou Ci_7heteroalquila; cada um de R3a e R3p é, independentemente, H,OC(O)NHR3c , OC(O)NR3d R3e, NH2, NHR3f, NR3gR3h, NHC(O)R31,NHC(O)OR3J, NR3kC(O)OR3l, ou NH-Sac, onde cada um de R3c, R3D,R3E, R3F, R3G, R3H, R3I, R3J, R3K e R3L é, independentemente, C1-7alquila, C2-7 alquenila, C2-7 alquinila, C2_6 heterociclila, C6-I2 arila, C7-I4 alcarila, C3-I0 alquileterociclila, ou C1-7 hete-roalquila, e Sac é um sacarideo, ou R3a e R3p juntos são =NNR3mR3n, ou =NOR3p, em que cada um de R3M, R3n e R3p é, inde-pendentemente, H, C1-7 alquila, C2-7 alquenila, C2-7 alquinila,C2-S heterociclila , C6-I2 arila, C7-I4 alcarila, C3-I0 alquile-terociclila, ou C1-7 heteroalquila, e com a condição que pelomenos um de R3oi e R3p não é H; R6 é CH3, CH2OR6a, ou CH2OCOR6a,onde R6a é H, C1-7 alquila, C2_7 alquenila, C2-7 alquinila, C2-6heterociclila, C6-I2 arila, C7-I4 alcarila, C3-I0 alquileteroci-clila, ou C1_7 heteroalquila; R14 é OH, Cl, OR14a, ouOC(O)R14a, onde R14a é Ci_7 alquila, C2-7 alquenila, C2-I alqui-nila, C2-6 heterociclila, C6-I2 arila, C7-I4 alcarila, C3-I0 al-quileterociclila, ou C1-7 heteroalquila, ou R14, R15p, e oscarbonos são ligados juntos para representarem um epóxido;cada um de R15a e R15p é, independentemente, H, OH, OR15a, ouOC(O)R15a, onde R15a é C1-7 alquila, C2-7 alquenila, C2-I alquini-la, C2-6 heterociclila, C6-i2 arila, C7-I4 alcarila, C3-10 alqui-leterociclila, ou Ci_7 heteroalquila, ou R15a e R15p juntos são= 0; cada um de R16a e R16p é, independentemente, H, OH, OR16a,ou OC(O)R16a, onde R16a é C1-7 alquila, C2-7 alquenila, C2-7 al-quinila, C2-6 heterociclila, C6-12 arila, C7-I4 alcarila, C3-10alquileterociclila, ou Ci_7 heteroalquila, ou R16oi e R16p jun-tos são = 0; R17p é
<formula>formula see original document page 7</formula>
onde cada um de R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28,R29, e R30 são, independentemente, H, C1-7 alquila, C2-7 alque-nila, C2-7 alquinila, C2_6 heterociclila, C6-I2 arila, C7-I4 al-carilaila, C3-I0 alquileterociclila, ou Ci_7 heteroalquila;R17oi H é ou OH; e R18 é CH3, CH2OR18a, ou CH2OCOR18a, onde R18a éH, C1-7 alquila, C2_7 alquenila, C2-7 alquinila, C2_e heteroci-clila, C6-12 arila, C7-i4 alcarila, C3-i0 alquileterociclila, ouCi-7 heteroalquila.
Em uma modalidade aspecto anterior, cada um de R1,R3a , R5, R7, R11, R12, R15oi, R15p, R16a, e R16p é H; e cada um deR6 e R18 é CH3; R14 é 0H; R3p é OC(O)NHR3c, OC(O)NR3dR3e, NH2,NHR3f, NR3gR3h, NHC(O)R31, NHC(O)OR3p, NR3kC(O)OR3l, ou NH-Sac.
Desejavelmente, R3p é NH-Sac e Sac é descrito pelafórmula:<formula>formula see original document page 8</formula>
onde R40 é F, Cl, CF3, OH, NH2, NHR40a, NR40bR40c,NHC(C)R40d, NHC(S)R40e, NHC(C)OR40f, NHC(S)OR40g, NHC(O)NHR40h,NHC(S)NHR401, NHC(O)SR40j, NHC(S)SR40k, ou NHS(O)2R40l é, inde-pendentemente, C2-6 heterociclila, C6-I2 arila, C7-14 alcarila,C3-I0 alquileterociclila, ou C1-7 heteroalquila, ou R40b e R40cse combinam para formar uma C2-6 heterociclila que contém pe-lo menos um átomo de nitrogênio. Um composto exemplar dafórmula I é
<formula>formula see original document page 8</formula>
Outros valores preferidos para R3oi e R3p são umgrupo sendo Heo outro OC(O)NHR3c onde R3c é C1-7 alquila, C2-7 alquenila, C2_7 alquinila, C2-6 heterociclila, C6-I2 arila, C7-14 alcarila, C3-I0 alquileterociclila, ou C1-7 heteroalquila,ou* R3oi e R3p juntos são = NOR3p, em que R3p é C1-7 alquila, C2_7alquenila, C2-7 alquinila, C2-6 heterociclila, C6-I2 arila, C7-14 alcarila, C3-io alquileterociclila, ou C1-7 heteroalquila.
Em outro aspecto, a invenção caracteriza um com-posto da fórmula III:<formula>formula see original document page 9</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável ou pró-droga deste. Nafórmula III cada um de R1, R5, R7, R11, e R12 é, independente-mente, H; OH, ORia, ou OC(O)Ria, onde Ria é C1-7 alquila, C2-?alquenila, C2_7 alquinila, C2-6 heterociclila, C6-I2 arila, C7-I4alcarila, C3-I0 alquileterociclila, ou C1-7 heteroalquila; ca-da um de R3oi e R3p é, independentemente, H, OH, OR3a, OC(O)R3b,OC(O)NHR3c, OC(O)NR3d R3e , O-Sac, NH2, NHR3f , NR3g R3h ,NHC(O)R31, NHC(O)OR3j, NR3kC(O)OR3l, ou NH-Sac, onde cada umde R3a R3bR3c, R3d, R3e, R3f, R3g, R3h, R31, R3j, R3k, R3l é, inde-pendentemente, C1-7 alquila, C2-7 alquenila, C2-7 alquinila, C2-6 heterociclila, C6-I2 arila, C7-I4 alcarila, C3-I0 alquiletero-ciclila, ou C1-7 heteroalquila, e Sac é um sacarideo, ou R3oi eR3p juntos são = 0, = NNR3mR3n, ou = NOR3p, em que cada um deR3m, R3n e R3p é, independentemente, H, C1-7 alquila, C2-7 al-quenila, C2-7 alquinila, C2_6 heterociclila, C6-I2 arila, C7-I4alcarila, C3-10 alquileterociclila, ou C1-7 heteroalquila, ecom a condição que pelo menos um de R3oi e R3p não seja H; R6 éCH3, CH2OR6a, ou; CH2OCOR6a, onde R6a é H, C1-7 alquila, C2_7 al-quenila, C2--J alquinila, C2_6 heterociclila, C6-I2 arila, C7-I4alcarila, C3-I0 alquileterociclila, ou Ci-7 heteroalquila; R14é OH, Cl, OR14a, ou OC(O)R14a, onde R14a é C1-7 alquila, C2-7 al-quenila, C2-7 alquinila, C2-6 heterociclila, C6-I2 arila, C7-I4alcarila, C3-I0 alquileterociclila, ou C1-7 heteroalquila, ouR14, R15B, e os carbonos são ligados para juntos representa-rem um epóxido; cada um de R15oi e R1513 é, independentemente,H, OH, OR15a, ou OC(O)R15a, onde R15a é C1-7 alquila, C2-7 alque-nila, C2-7 alquinila, C2-6 heterociclila, C6-12 arila, C7-14 al-carila, C3-10 alquileterociclila, ou C1-7 heteroalquila, ouR15B e R15p juntos são = 0; cada um de R16oi e R16p é, indepen-dentemente, H, OH, OR16a, ou OC(O)R16a, onde R16a é C1-7 alqui-la, C2-7 alquenila, C2-7 alquinila, C2-6 heterociclila, C6-12rila, C7-14 alcarila, C3-10 alquileterociclila, ou Ci_7 hetero-alquila, ou R16oi e R16p juntos são = 0; R17p é
<formula>formula see original document page 10</formula>
onde cada um de R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28,R29, e R30 é, independentemente, H, C3.-7 alquila, C2-7 alqueni-la, C2-7 alquinila, C2-6 heterociclila, C6-I2 arila, C7-I4 alca-rila, C3-10 alquileterociclila, ou C1-7 heteroalquila; R17a é Hou OH; e R18 é CH3, CH2OR18a, ou CH2OCOR18a, onde R18a é H, C1-7alquila, C2-7 alquenila, C2-I alquinila, C2-6 heterociclila,C6-i2 arila, C7-14 alcarila, C3-I0 alquileterociclila, ou Ci_7heteroalquila.
Em uma modalidade do aspecto anterior, cada um deR1, R3a, R7, R11, R12, R15a, R15p, R16a, e R16p é H; e cada um deR6 e R18 é CH3; R14 é 0H; R3p é OC(O)NHR3c , OC(O)NR3d R3e , 0-Sac. NH2, NHR3f, NR3gR3h, NHC(O)R31, NHC(O)OR3j, NR3kC(O)OR3l, ouNH-Sac.Em uma modalidade do aspecto anterior, R3p é O-Sac,ou NH-Sac; Sac é descrito pela fórmula:
<formula>formula see original document page 11</formula>
em que R40 é F, Cl, CF3, 0H, NH2, NHR40a, NR40bR40c,NHC(O)R40d, NHC(S)R40e, NHC(O)OR40f, NHC(S)OR40g, NHC(O)NHR40h,NHC (S)NHR401, NHC(O)SR40j, NHC(S)SR40k, ou NHS (0) 2R40l; e cadaum de R40a R40b R40c, R40d, R40e, R40f, R40g, R40h, R401, R40j, R40k,R40l é, independentemente, Ci_7 alquila, C2-7 alquenila, C2-7alquinila, C2-6 heterociclila, C6-I2 arila, C7-14 alcarila, C3-I0alquileterociclila, ou Ci_7 heteroalquila, ou R40b e R40c secombinam para formar uma C2-6 heterociclila que contém pelomenos um átomo de nitrogênio.
Em um aspecto adicional, a invenção caracteriza umcomposto da fórmula IV:
<formula>formula see original document page 11</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável ou pró-drogadeste. Na fórmula IV, cada um de R1, R5, R7, R11, e R12 é, in-dependentemente, H; 0H, 0R1a, ou OC(O)Ria, onde Ria é C1-7 al-quila, C2-I alquenila, C2-7 alquinila, C2-6 heterociclila, C6-I2arila, C7-I4 alcarila, C3-I0 alquileterociclila, ou Ci-7 hete-roalquila; cada um de R3a e R3p é, independentemente, H,OC(O)NHR3c, OC(O)NR3d R3e, NH2, NHR3f, NR3g R3h, NHC(O)R31,NHC(O)OR3p , NR3kC(O)OR3l, ou NH-Sac, onde cada um de R3c, R3D,R3e, R3f, R3g, R3h, R31, R3j, R3k, e R3l é, independentemente, Ci-7 alquila, C2-7 alquenila, C2-I alquinila, C2-6 heterociclila,C6-I2 arila, C7-I4 alcarila, C3-I0 alquileterociclila, ou C1-7heteroalquila, e Sac um é sacarideo, ou R3a e R3p juntos são= NNR3mR3n, ou = NOR3p, em que cada um de R3M, R3n e R3p é, in-dependentemente, H, C1-7 alquila, C2_7 alquenila, C2-7 alquini-la, C1-7 heterociclila, C6-I2 arila, C7-I4 alcarila, C3-10 alqui-leterociclila, ou C1-7 heteroalquila, e com a condição quepelo menos um de R3oi e R3p não seja H; R6 seja CH3, CH2OR6a, ouCH2OCOR6a, onde R6a é H, C1-7 alquila, C2_7 alquenila, C2_7 al-quinila, C2-6 heterociclila, C6-I2 arila, C7-I4 alcarila, C3-I0alquileterociclila, ou Ci_7 heteroalquila; R14 é OH, Cl,OR14a, ou OC(O)R14a, onde R14a é Ci_7 alquila, C2-7 alquenila,C2-1 alquinila, C2_6 heterociclila, C6-I2 arila, C7-I4 alcarila,C3-I0 alquileterociclila , ou Ci-7 heteroalquila, ou R14, R15p,e os carbonos são ligados para juntos representarem um epó-xido; cada um de R15oi e R15p é, independentemente, H, OH,OR15a, ou OC(O)R15a, onde R15a é C3.-7 alquila, C2-7 alquenila,C2-7 alquinila, C2-6 heterociclila, C6-I2 arila, C7-I4 alcarila,C3-I0 alquileterociclila, ou C1-7 heteroalquila, ou R1501 e R15pjuntos são = 0; cada um de R16a e R16p é, independentemente,H, OH, OR16a, ou OC(O)R16a, onde R16a é Ci_7 alquila, Q2-I alque-nila, C2-7 alquinila, C2-6 heterociclila, C6-I2 arila, C7-I4 al-carila, C3-I0 alquileterociclila, ou C1-7 heteroalquila, ouR16oi e R16p juntos são =0; R17p é<formula>formula see original document page 13</formula>
onde cada um de R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29, e R30é, independentemente, H, Ci_7 alquila, C2-7 alquenila, C2_7 al-quinila, C2_6 heterociclila, C6-I2 arila, C7-14 alcarila, C3-I0alquileterociclila, ou C1-7 heteroalquila; R7oi é H ou OH; eR18 é CH3, CH2OR18a, ou CH2OCOR18a, onde R18a é H, Cx_7 alquila,C2-1 alquenila, C2-7 alquinila, C2-6 heterociclila, C6-I2 arila,C7-I4 alcarila, C3-I0 alquileterociclila, ou C1-7 heteroalquila.
Em uma modalidade do aspecto anterior, cada um deR1, R3a, R7, R11, R12, R15a, R15p, R16oi, e R16p é H; e cada um deR6 e R18 é CH3; R14 é OH; R3p é 0H, 0R3a, OC(O)R3b, OC(O)NHR3c,OC(O)NR3dR3e, O-Sac, NH2, NHR3f, NR3gR3h, NHC(O)R31, NHC(O)OR3p,NR3kC(O)OR3l, ou NH-Sac.
Desejavelmente, R3p é NH-Sac e Sac é descrito pelafórmula:
<formula>formula see original document page 13</formula>
em que R40 é F, Cl, CF3, OH, NH2, NHR40A, NR40BR40C, NHC(O)R40D,NHC(S)R40E, NHC(O)OR40F, NHC(S)OR40G, NHC(O)NHR40H, NHC(S)NHR401,NHC(O)SR40J, NHC(S)SR40k, ou NHS(O)2R40l; e cada um de R40A,d40B d40C d40D d40E d40F d40G d40H d40I d40J d40K ' D40L 'r\ ,i\ , n ,Ja , K ,K , rs. ,r\ ,K , r\ t;,
independentemente, Ci-7 alquila, c2-7 alquenila, C2-1 alquini-la, C2-6 heterociclila, C6-12 arila, C7-14 alcarila, C3-10 alqui-leterociclila, ou C1-7 heteroalquila, ou R40b e R40c se combi-nam para formar um C2-6 heterociclila que contém pelo menosum átomo de nitrogênio.
Em ainda outro aspecto, a invenção caracteriza umcomposto das fórmulas Ia ou IIa:
<formula>formula see original document page 14</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável ou pró-droga deste.Nas fórmulas Ia e IIa cada um de R1, R5, R7, R11, e R12 é, in-dependentemente, H; OH, ORia, ou OC(O)Ria, onde Ria é Ci_7 al-quila, C2-I alquenila, C2-7 alquinila, C2-6 heterociclila, C6-i2arila, C7-I4 alcarila, C3-I0 alquileterociclila, ou Ci_7 hete-roalquila; R6 é CH3, CH2OR6a, ou CH2OCOR6a, onde R6a é H, C1-7alquila, C2-7 alquenila, C2-7 alquinila, C2_6 heterociclila,C6-I2 arila, C7-I4 alcarila, C3-I0 alquileterociclila, ou C1-7heteroalquila; R14 é OH, Cl, OR14a, ou OC(O)R14a, onde R14a éC1-7 alquila, C2_7 alquenila, C2-7 alquinila, C2-6 heterocicli-la, C6-I2 arila, C7-I4 alcarila, C3-I0 alquileterociclila, ouC1-7 heteroalquila, ou R14, R15p, e os carbonos estão ligadospara juntos representarem um epóxido; cada um de R15oi e R15pé, independentemente, H, OH, OR15a, ou OC(O)R15a, onde R15a al-quila Ci-7 é, C2-7 alquenila, alquinila de C2-7, heterociclilade C2-6Í C6-12 arila, C7-14 alcarila, C3-10 alquileterociclila,ou C1-7 heteroalquila, ou R15oi e R15p juntos são =0; cada um der16oi e R16p é, independentemente, H, OH, OR16a, ou OC(O)R16a,onde R16a é C1-7 alquila, C2-7 alquenila, C2-7 alquinila, C2-6heterociclila, C6-i2 arila, C7-14 alcarila, C3-I0 alquileteroci-clila, ou C1-7 heteroalquila, ou R16oi e R16p juntos são = 0;R17p é
<formula>formula see original document page 15</formula>
onde cada um de R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28,R29, e R30 é, independentemente, H, Ci_7 alquila, C2-7 alqueni-la, C2-7 alquinila, C2-6 heterociclila, C6-12 arila, C7-14 alca-rila, C3-10 alquileterociclila, ou C1-7 heteroalquila; R17oi é Hou 0H; R18 é CH3, CH2OR18a, ou CH2OCOR15a, onde R18a é H, C1-7alquila, C2-7 alquenila, C2-7 alquinila, C2-6 heterociclila,C6-i2 arila, C7-14 alcarila, C3-10 alquileterociclila, ou C1-7heteroalquila; e R40 é F, Cl, . CF3, NH2, NHR40a, NR40bR40c,NHC(O)R40d, NHC(S)R40e, NHC(O)OR40f, NHC(S)OR40g,NHC (O)NHR40h, NHC (S) NHR401, NHC(O)SR40j, NHC(S)SR40k, ouNHS(O)2R40l, e onde cada um de R40a, R40b, R40c, R40d, R40e, R40f,R40g, R40h, R401, R40j, R40k e R40l é, independentemente, C1-7 al-quila, C2_7 alquenila, C2-7 alquinila, C2-6 heterociclila, C6-i2arila, C7_i4 alcarila, C3-10 alquileterociclila, ou C1-7 hete-roalquila; ou R40b e R40c se combinam para formar um C2_6 hete-rociclila que contém pelo menos um átomo de nitrogênio. Umcomposto exemplar da fórmula Ia é
<formula>formula see original document page 16</formula>
Em ainda outro aspecto, a invenção caracteriza umcomposto da fórmula IVa:
<formula>formula see original document page 16</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável ou pró-droga deste. Nafórmula o IV cada um de R 1, R5, R7, R11, e R12 é, independen-temente, H; OH, ORia, ou OC(O)Ria, onde Ria é C1-7 alquila, C2.7alquenila, C2_7 alquinila, C2-6 heterociclila, C6-I2 arila, C7-14alcarila, C3-I0 alquileterociclila, ou C1-7 heteroalquila são;R6 é CH3, CH2OR6a, ou CH2OCOR6a, onde R6a é H, C1-7 alquila, C2_7alquenila, C2-1 alquinila, C2_6 heterociclila, C6-I2 arila, C7-14 alcarila, C3-10 alquileterociclila, ou Ci-7 heteroalquila;R14 é OH, Cl, OR14a, ou OC(O)R14a, onde R14a é C1-7 alquila, C2-7alquenila, C2_7 alquinila, C2-6 heterociclila, C6-I2 arila, C7-I4 alcarila, C3-10 alquileterociclila, ou Ci_7 heteroalquila,ou R14, R1513, e os carbonos estão ligados para juntos repre-sentarem um epóxido; cada um de R15a e R15p é, independente-mente, H, OH, OR15a ou OC(O)R15a, onde R15a é C1-7 alquila, C2-7alquenila, C2-7 alquinila, C2-6 heterociclila, C6-12 arila, C7-14alcarila, C3-I0 alquileterociclila, ou C1-7 heteroalquila, ouR15oi e R15p juntos são = 0; cada um de R16oi e R16p é, indepen-dentemente, H, OH, OR16a, ou OC(O)R16a, onde R16a é C1-7 alqui-la, C2-7 alquenila, C2_7 alquinila, C2-6 heterociclila, C6-I2arila, C7-I4 alcarila, C3-10 alquileterociclila, ou C1-7 hete-roalquila, ou R16oi e R16p juntos são = 0; R17p é
<formula>formula see original document page 17</formula>
onde cada um de R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29, e R30é, independentemente, H, Ci_7 alquila, C2-7 alquenila, C2-7 al-quinila, C2-6 heterociclila, C6-I2 arila, C7-I4 alcarila, C3-I0alquileterociclila, ou Ci_7 heteroalquila; R17oi é H ou OH; R18é CH3, CH2OR18a, ou CH2OCOR18a, onde R18a é H, Ci_7 alquila, C2-Ialquenila, C2-I alquinila, C2-6 heterociclila, C6-I2 arila, C7-14 alcarila, C3-10 alquileterociclila, ou C1-7 heteroalquila; eR40 é F, Cl, CF3, NH2, NHR40a, NR40bR40c, NHC(O)R40d, NHC(S)R40e,NHC(O)OR40f, NHC(S)OR40g, NHC(O)NHR40h, NHC(S)NHR401,NHC(O)SR40j, NHC(S)SR40k, ou NHS(O)2R40l, e onde cada um deD 4 OA d40B d40C d40D d40E d40F d40G d40H d40I d40J d40K _K ,JA , JA ,JA ,JA ,JA ,JA , r\ ,JA ,JA , I\ , GR40l, é, independentemente, Ci_7 alquila, C2_7 alquenila, C2_7alquinila, C2-6 heterociclila, C6-i2 arila, C7-I4 alcarila, C3-10alquileterociclila, ou C1-7 heteroalquila; ou R40b e R40c secombinam para juntos formarem uma C2-6 heterociclila que con-tém pelo menos um átomo de nitrogênio.
Em outro aspecto, a invenção também caracteriza umcomposto das fórmulas Ib ou IIb:
<formula>formula see original document page 18</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável ou pró-droga deste.Nas fórmulas Ib e IIb cada um de R1, R5, R7, R11, e R12 é, in-dependentemente, H; OH, ORia, ou OC(O)Ria, onde Ria é Ci_7 al-quila, C2-7 alquenila, C2-7 alquinila, C2-6 heterociclila, C6-12arila, C7-I4 alcarila, C3-I0 alquileterociclila, ou C1-7 hete-roalquila; cada um de R3a e R3p é, independentemente, H, OR3aou OC(O)R3b e cada um de R3a e R3b é, independentemente, C2-6heterociclila, C6-i2 arila, C7-I4 alcarila, C3-I0 alquileteroci-clila, ou Ci-7 heteroalquila, com a condição que pelo menosum de R3oi e R3p não seja H; R6 é CH3, CH2OR6a, ou CH2OCOR6a, on-de R6a é H, C1-7 alquila, C2-7 alquenila, C2-7 alquinila, C2-6heterociclila, C6-i2 arila, C7-I4 alcarila, C3-I0 alquileteroci-clila, ou C1-7 heteroalquila; R14 é 0H, Cl, OR14a, ouOC(O)R14a, onde R14a é Cl, C1-? alquila, C2_7 alquenila, C2-7 al-quinila, C2-6 heterociclila, C6-12 arila, C7-I4 alcarila, C3-I0alquileterociclila, ou Ci_7 heteroalquila, ou R 4, R 5p e oscarbonos estão ligados para juntos representarem um epóxido;cada um de R15oi e R15p é, independentemente, H, OH, OR15a, ouOC(O)R15a, onde R15a é C1-7 alquila, C2_7 alquenila, C2-7 alqui-nila, C2-6 heterociclila, C6-i2 arila, C7-I4 alcarila, C3_io al-quileterociclila, ou C1-7 heteroalquila, ou R15oi e R15p juntssão = 0; cada um de R1601 e R16p é, independentemente, H, OH,OR16a, ou OC(O)R16a, onde R16a é Ci_7 alquila, C2-7 alquenila,C2-7 alquinila, C2-6 heterociclila, C6-I2 arila, C7-I4 alcarila,C3-I0 alquileterociclila, ou Ci-7 heteroalquila, ou R16a e R16pjuntos são =0; R17p é
<formula>formula see original document page 19</formula>
onde cada um de R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29, e R30é, independentemente, H, Ci-7 alquila, C2-7 alquenila, C2_7 al-quinila, C2-6 heterociclila, C6-I2 arila, C7-I4 alcarila, C3-I0alquileterociclila, ou Ci_7 heteroalquila; R17oi é H ou OH; eR18 é CH3, CH2OR18a, ou CH2OCOR18a, onde R18a é H, Ci_7 alquila,C2-7 alquenila, C2-7 alquinila, C2-6 heterociclila, C6-I2 arila,C7-I4 alcarila, C3-10 alquileterociclila, ou C1-7 heteroalqui-la.
Em um outro aspecto, a invenção caracteriza umcomposto da fórmula IVb:<formula>formula see original document page 20</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável ou pró-droga destes.Na fórmula IVb cada um de R1, R5, R7, R11, e R12 é, indepen-dentemente, H; OH, ORia, ou OC(O)Ria, onde Ria é Ci_7 alquila,C2-7 alquenila, C2-7 alquinila, C2-6 heterociclila, C6-I2 arila,C7-I4 alcarila, C3-10 alquileterociclila, ou C1-7 heteroalqui-la; cada um de R3oi e R 3(5 é, independentemente, H, OR3a ouOC(O)R3b e cada um de R3a e R3b é, independentemente, C2-6 he-terociclila, C6-i2 arila, C7-14 alcarila, C3-10 alquileteroci-clila, ou Ci-7 heteroalquila, com a condição que pelo menosum de R3a e R3p não seja H; R6 é CH3, CH2OR6a, ou CH2OCOR6a, on-de R6a é H, Ci_7 alquila, C2-7 alquenila, C2-7 alquinila, C2-6heterociclila, C6-I2 arila, C7-14 alcarila, C3-I0 alquileteroci-clila, ou C1-7 heteroalquila; ou R14 é OH, Cl, OR14a, ouOC(O)R14a, onde R14a é Ci_7 alquila, C2_7 alquenila, C2_7 alqui-nila, C2-6 heterociclila, C6-I2 arila, C7-14 alcarila, C3-I0 al-quileterociclila, ou C1-7 heteroalquila, ou R14, R15p, e oscarbonos estão ligados para juntos representarem um epóxido;cada um de R15oi e R15p é, independentemente, H, OH, OR15a, ouOC(O)R15a, onde R15a é C1-7 alquila, C2_7 alquenila, C2.7 alqui-nila, C6-I2 heterociclila, C6-I2 arila, C7-14 alcarila, C3-I0 al-quileterociclila, ou C1-7 heteroalquila, ou R15a e R15p juntossão = 0; cada um de R16a e R16p é, independentemente, H, 0H,OR16a, ou OC(O)R16a, onde R16a é C1-7 alquila, C2-7 alquenila,C2-7 alquinila, C6-I2 heterociclila, C6-I2 arila, C7-I4 alcarila,C3-10 alquileterociclila, ou C1_7 heteroalquila, ou R1601 e R16pjuntos são = O; R17p é
<formula>formula see original document page 21</formula>
onde cada um de R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29, e R30é, independentemente, H, C1-7 alquila, C2-7 alquenila, C2-7 al-5 quinila, C2-6 heterociclila, C6-I2 arila, C7-I4 alcarila, C3-I0alquileterociclila, ou C1-7 heteroalquila; R17oi é H ou OH; eR18 é CH3, CH2OR18a, ou CH2OCOR18a, onde R18a é H, C1-7 alquila,C2-7 alquenila, C2_7 alquinila, C2_6 heterociclila, C6-I2 arila,C7-I4 alcarila, C3-I0 alquileterociclila, ou C1-7 heteroalqui-la.
Em uma modalidade de compostos que têm as fórmulasI, II, ou III, R3α e R3β juntos são = NNR3mR3n, ou = NOR3p, emque cada um de R3M, R3n e R3p é, independentemente, H, C1-7 al-quila, C2-7 alquenila, C2-7 alquinila, C2-6 heterociclila, C6-I2arila, C7-14 alcarila, C3-I0 alquileterociclila, ou Ci_7 hete-roalquila. Um composto exemplar da fórmula I é
<formula>formula see original document page 21</formula>
Em outro aspecto, a invenção caracteriza um métodopara tratar um distúrbio em um mamifero mediado por fator-1induzivel por hipoxia (HIF-I) administrando-se ao mamiferoum composto da invenção em uma quantidade suficiente paratratar o distúrbio, e o uso do composto na fabricação de ummedicamento para um tal método. 0 distúrbio pode ser um dis-túrbio metabólico, tal como sindrome X, obesidade, ou disli-pidemia aterogênica. 0 distúrbio pode ser um distúrbio dehipertensão, tal como respiração desordenada ao dormir, ouapnéia obstrutiva do sono. 0 distúrbio pode ser um distúrbioinflamatório, tal como artrite, psoriase, ou aterosclerose.
O distúrbio pode ser caracterizado por angiogênese patogêni-ca. Os distúrbios caracterizados por angiogênese patogênicaincluem, sem limitação, distúrbios oculares, tal como neo-vascularização do disco ótico, neovascularização da iris,neovascularização retinal, neovascularização coróide, neo-vascularização corneana, neovascularização vitrea, glaucoma,pano, pterigio, edema macular, edema macular diabético, re-tinopatia vascular, degeneração retinal, uveite, doenças in-flamatórias da retina, angiogênese excessiva seguinte à ci-rurgia de catarata, e vitreorretinopatia proliferativa; edistúrbios neoplásicos, tal como carcinoma da bexiga, mama,cólon, rim, figado, pulmão, cabeça e pescoço, vesicula bili-ar, ovário, pâncreas, estômago, cerviz, tiróide, próstata,ou pele; um câncer hematopoiético de linhagem de linfóide,um câncer hematopoiético de linhagem de mielóide, um câncerde origem mesenquimal, um câncer do sistema nervoso centralou periférico, melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteo-sarcoma, câncer folicular tiróide, e a sarcoma de Kaposi. 0distúrbio pode ser Doença de Alzheimer.
Em um aspecto relacionado, a invenção caracterizaum método para reduzir a expressão de VEGF em uma célulacontatando-se a célula com um composto da invenção em umaquantidade suficiente para reduzir a expressão de VEGF.
Em ainda outro aspecto, a invenção caracteriza ummétodo para tratar um paciente com um distúrbio neoplásicoadministrando-se ao paciente (i) um composto da invenção, e(ii) agente antiproliferativo, em que o composto da invençãoe o agente antiproliferativo são administrados simultanea-mente, ou em 14 dias um de cada, cada em uma quantidade quejunto seja suficiente para tratar um distúrbio neoplásico. 0agente antiproliferativo pode ser selecionado de agentes dealquilação, antagonistas de ácido fólico, antagonistas depirimidina, antagonistas de purina, agentes antimitótico,inibidores de topoisomerase II de DNA, inibidores de topoi-somerase I de DNA, taxanos, intercaladores de DNA, inibido-res de aromatase, inibidores de 5-alfa-reductase, inibidoresde estrogênio, inibidores de andrógeno, agonistas de hormô-nio de liberação de gonadotropina, derivados de ácido reti-nóico, e citotoxinas seletivas de hipoxia. Desejavelmente, oagente antiproliferativo é Gencitabina.
Em outro aspecto, a invenção caracteriza um kitque inclui: (i) um composto da invenção; e (ii) instruçõespara administrar o composto da invenção a um paciente diag-nosticado com um distúrbio mediado por fator-1 induzivel porhipoxia (HIF-I) . 0 kit pode também incluir um agente anti-proliferativo, formulado separadamente ou junto. Desejável-mente, o composto da invenção e agente antiproliferativo sãoformulados juntos para administração simultânea.
Em um aspecto relacionado, a invenção caracterizaum método para sintetizar um composto da invenção, em queR3oi e R3p juntos são = NOR3p. 0 método inclui a etapa de con-densar H2NOR3p com um 3-oxo cardiolida ou 3-oxo bufa- dieno-lida, em que R3p é H, Ci_7 alquila, C2-7 alquenila, C2-7 alqui-nila, C2_6 heterociclila, C6-12 arila, 07-14 alcarila, C3-10 al-quileterociclila, ou C1-7 heteroalquila.
Em outro aspecto, a invenção caracteriza um métodopara sintetizar um composto da invenção, em que R3oi ou R3*5 é0-f3-amino-Sac da azida correspondente em que R3oi ou R3p é 0-(B-azido-Sac. 0 método inclui a etapa de reduzir a azida cor-respondente para formar uma amina, em que (3-azido-Sac é des-crito pela fórmula sl e p-amino-Sac é descrito pela fórmula s2:
<formula>formula see original document page 24</formula>
Em ainda outro aspecto, a invenção caracteriza ummétodo para sintetizar um composto da invenção, em que R3a ouR3p é O-Sac ou NH-Sac. 0 método inclui a etapa de condensarHO-Sac com um cardiolida ou bufadienolida, em que Sac é des-crito pela fórmula:
<formula>formula see original document page 24</formula>em que R40 é F, Cl, CF3, OH, NH2, NHR40a, NR40bR40c, NHC(O)R40d,NHC(S)R40e, NHC(O)OR40f, NHC(S)OR40g, NHC(O)NHR40h, NHC(S)NHR401,NHC(O)SR40j, NHC(S)SR40k, ou NHS(O)2R40l; e cada um de R40a, R40bR40c, R40d, R40e, R40f, R40g, R40h, R401, R40j, R40k, e R40l é inde-pendentemente, Ci_7 alquila, C2_7 alquenila, C2_7 alquinila,C2_6 heterociclila , C6-I2 arila, C7-14 alcarila, C3-I0 alquile-terociclila, ou Ci_7 heteroalquila, ou R40b e R40c se combinampara formar uma heterociclila C2_6 que contém pelo menos umátomo de nitrogênio.
Nas descrições genéricas de compostos desta inven-ção, o número de átomos de um tipo particular em um grupo desubstituinte é geralmente determinado como uma faixa, porexemplo, um grupo de alquila que contém de 1 a 7 átomos decarbono ou Ci_7 alquila. Referência para uma tal faixa é pre-tendida incluir referências especificas aos grupos que têmcada um dos números inteiros de átomos dentro da faixa espe-cificada. Por exemplo, um grupo de alquila de 1 a 7 átomosde carbono inclui cada de Ci, C2, C3, C4, C5, Ce, e C7. Porexemplo, uma Ci_7 heteroalquila inclui de 1 a 6 átomos decarbono além de um ou mais heteroátomós. Outros números deátomos e outros tipos de átomos podem ser indicados de umamaneira similar.
Como usado aqui, os termos "alquila" e o prefixo"alq-" são inclusivos tanto de grupos de cadeia ramificadaquanto de cadeia linear e de grupos ciclicos, isto é, ciclo-alquila. Os grupos ciclicos podem ser monociclicos ou poli-ciclicos e preferivelmente podem ter de 3 a 6 átomos de car-bono de anel, inclusive. Os grupos ciclicos exemplares in-cluem grupos ciclopropila, ciclobutila, ciclo-pentila, e ci-cloexila. 0 grupo C1-7 alquila pode ser substituído ou nãosubstituído. C1-7 Alquilas incluem, sem limitação, metila;etila; n-propila; isopropila; ciclopropila; ciclopropilmeti-la; ciclopropiletila; n-butila; isobutila; sec-butila; terc-butila; ciclobutila; ciclobutilmetila; ciclobutiletila; n-pentila; ciclopentila; ciclopentil- metila; ciclopentileti-la; 1-metilbutila; 2-metilbutila; 3-metilbutila; 2,2-dimetil-propila; 1-etilpropila; 1,1-dimetilpropila; 1,2-dimetilpropila; 1-metilpentila; 2-metilpentila; 3-metilpentila; 4-metilpentila; 1,1-dimetilbutila; 1,2-dimetilbutila; 1,3-dimetilbutila; 2,2-dimetilbutila; 2,3-dimetilbutila; 3,3-dimetilbutila; 1-etilbutila; 2-etilbutila; 1,1,2-trimetilpropila; 1,2,2-trimetilpropila; 1-etila-l-metilpropila; l-etil-2-metilpropila; e cicloexila.
Por "C2-7 alquenila" é entendido um grupo de hidro-carboneto ramificado ou não ramificado contendo uma ou maisligações duplas e tendo de 2 a 7 átomos de carbono. Uma C2-7alquenila pode opcionalmente incluir anéis monocíclicos oupolicíclicos, nos quais cada anel desejavelmente tem de trêsa seis membros. O grupo C2-I alquenila pode ser substituídoou não substituído. As C2-7 Alquenilas incluem, sem limita-ção, vinila; alila; 2-ciclopropila-l-etenila; 1-propenila;1-butenila; 2-butenila; 3-butenila; 2-metil-l-propenila; 2-metil-2-propenila; 1-pentenila; 2-pentenila; 3-pentenila; 4-pentenila; 3-metil-l-butenila; 3-metil-2-butenila; 3-metil-3-butenila; 2-metil-l-butenila; 2-metil-2-butenila; 2-metil-3-butenila; 2-etil-2-propenila; 1-metil-l-butenila; 1-metil-2-butenila; l-metil-3-butenila; 2-metil-2-pentenila; 3-metil-2-pentenila; 4-metil-2-pentenila; 2-metil-3-pentenila;
3-metil-3-pentenila; 4-metil-3-pentenila; 2-metil-4-pentenila; 3-metil-4-pentenila; 1,2-dimetil-l-propenila;
1,2-dimetil-l-butenila; 1,3-dimetil-l-butenila; 1,2-dimetil-2-butenila; 1,l-dimetil-2-butenila; 2,3-dimetil-2-butenila;
2,3-dimetil-3-butenila; 1,3-dimetil-3-butenila; 1,1-dimetil-3-butenila e 2,2-dimetil-3-butenila.
Por "C2-1 alquinila" é entendido um grupo de hidro-carboneto ramificado ou não ramificado contendo uma ou maisligações triplas e tendo de 2 a 7 átomos de carbono. Uma C2-7alquinila pode opcionalmente incluir anéis monociclicos, bi-ciclicos, ou triciclicos, nos quais cada anel desejavelmentetem cinco ou seis membros. 0 grupo C2-7 alquinila pode sersubstituído ou não substituído. As C2-7 alquinilas incluem,sem limitação, etinila, 1-propinila, 2-propinila, 1-butinila, 2-butinila, 3-butinila, 1-pentinila, 2-pentinila,3-pentinila, 4-pentinila, 5-hexeno-l-inila, 2-hexinila, 3-hexinila, 4-hexinila, 5-hexinila; l-metil-2- propinila; 1-metil-2-butinila; l-metil-3-butinila; 2-metil-3-butinila;1,2-di-metil-3-butinila; 2 , 2-dimetil-3-butinila; l-metil-2-pentinila; 2-metil-3-pentinila; l-metil-4-pentinila; 2-metil-4-pentinila; e 3-metil-4-pentinila.
Por "C2-6 heterociclila" é entendido um anel hete-rociclico biciclico de 7 a 14 membros, ou monociclico de 5 a7 membros, estável que é saturado, parcialmente não saturadoou não saturado (aromático) , e que consiste em 2 a 6 átomosde carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente se-lecionados do grupo consistindo em N, 0, e S e incluindoqualquer grupo biciclico no qual quaisquer dos anéis hetero-ciclicos acima definidos é fundido a um anel de benzeno. 0grupo heterociclila pode ser substituído ou não substituído.
Os heteroátomos de enxofre e nitrogênio podem opcionalmenteser oxidados. 0 anel heterociclico pode ser covalentementepreso por qualquer heteroátomo ou átomo de carbono que re-sulte em uma estrutura estável, por exemplo, um anel de imi-dazolinila pode ser unido a qualquer uma das posições de a-nel-átomo de carbono ou no átomo de nitrogênio. Um átomo denitrogênio no heterociclo pode opcionalmente ser quaterniza-do. Preferivelmente, quando o número total de átomos SeOno heterociclo exceder 1, então estes heteroátomos não sãoadjacentes um ao outro. Heterociclos incluem, sem limitação,lH-indazol, 2-pirrolidonila, 2H, 6H-1,5,2-ditiazinila, 2H-pirrolila, 3H-indolila, 4-piperidonila, 4afí-carbazol, 4H-quinolizinila, 6H-1,2,5-tiadiazinila, acridinila, azocinila,benzimidazolila, benzofuranila, benzotio-furanila, benzotio-fenila, benzoxazolila, benztiazolila, benztriazolila, benz-tetrazolila, benzisoxazolila, benzisotiazolila, benzimidaza-lonila, carbazolila, 4aH-carbazolila, (3-carbolinila, croma-nila, cromenila, cinolinila, decaidroquinolinila, 2H,6H-1, 5, 2-di-tiazinila, diidrofuro [2, 3-jb] tetraidrofurano, fura-nila, furazanyila, imidazolidinila, imidazolinila, imidazo-lila, lH-indazolila, indolenila, indolinila, indolizinila,indolila, iso-benzofuranila, isocromanila, isoindazolila,isoindolinila, isoindolila, isoquinolinila, iso-tiazolila,isoxazolila, morfolinila, naftiridinila, octaidroisoquinoli-nila, oxa-diazolila, 1,2,3-oxadiazolila, 1,2,4-oxadiazolila,1, 2,5-oxadiazolila, 1,3,4-oxadiazolila, oxazolidinila, oxa-zolila, oxazolidinilperimidinila, fenantridinila, fenantro-linila, fenarsazinila, fenazinila, fenotiazinila, fenoxatii-nila, fenoxazinila, ftalazinila, piperazinila, piperidinila,pteridinila, piperidonila, 4-piperidonila, pteridinila, pu-rinila, piranila, pirazinila, pirazolidinila, pirazolinila,pirazolila, piridazinila, piridooxazol, piridoimidazol, pi-ridotiazol, piridinila, piridila, pirimidinila, pirrolidini-la, pirrolinila, pirrolila, quinazolinila, quinolinila, 4H-quinolizinila, quinoxalinila, quinuclidinila, carbolinila,tetraidrofuranoila, tetraidroisoquinolinila, tetraidroquino-linila, 6H-1,2,5-tiadiazinila, 1,2,3-tiadiazolila, 1,2,4-tiadiazolila, 1,2,5-tiadiazolila, 1,3,4-tiadiazolila, tian-trenila, tiazolila, tienila, tienotiazolila, tienooxazolila,tienoimidazolila, tiofenila, triazinila, 1, 2, 3-triazolila,1,2,4-triazolila, 1,2,5-triazolila, 1,3,4-triazolila, xante-nila. Os heterociclos de 5 a 10 membros preferidos incluem,porém não estão limitado, piridinila, primidinila, triazini-la, furanila, tienila, tiazolila, pirrolila, pirazolila, i-midazolila, oxazolila, isoxazolila, tetrazolila, benzofura-nila, benzotiofuranila, indolila, benzimidazolila, IH-indazolila, oxazolidinila, isoxazolidinila, benzotriazolila,benzisoxazolila, oxindolila, benzoxazolinila, quinolinila, eisoquinolinila. Os heterociclos de 5 a 6 membros preferidosincluem, sem limitação, piridinila, pirimidinila, triazini-la, furanila, tienila, tiazolila, pirrolila, piperazinila,piperidinila, pirazolila, imidazolila, oxazolila, isoxazoli-la, e tetrazolila.
Por "C6-12 arila" é entendido um grupo aromáticoque tem um sistema de anel compreendido de átomos de carbonocom π elétrons conjugados (por exemplo, fenila). 0 grupo a-rila tem de 6 a 12 átomos de carbono. Os grupos arila podemopcionalmente incluir anéis monociclicos, biciclicos, outriciclicos nos quais cada anel desejavelmente tem cinco ouseis membros. 0 grupo arila pode ser substituído ou nãosubstituído.
Por "C7-14 alcarila" é entendido uma alquila substi-tuída por um grupo arila (por exemplo, benzila, fenetila, ou3,4-diclorofenetila) tendo de 7 a 14 átomos de carbono.
Por "C3-10 alquileterociclila" é entendido um grupoheterocíclico substituído por alquila tendo de 7 a 14 átomosde carbono além de um ou mais heteroátomos (por exemplo, 3-furanilmetila, 2-furanilmetila, 3-tetraidrofuranoilmetila,ou 2-tetraidrofuranoil-metila).
Por "C1-7 heteroalquila" é entendido um grupo al-quila, alquenila, ou alquinila ramificado ou não ramificadotendo de 1 a 7 átomos de carbono além de 1, 2, 3 ou 4 hete-roátomos selecionados independentemente do grupo que consis-te em N, 0, S, e P. As heteroalquilas incluem, sem limita-ção, aminas terciárias, aminas secundárias, éteres, tioéte-res, amidas, tioamidas, carbamatos, tiocarbamatos, hidrazo-nas, iminas, fosfodiésteres, fosforamidatos, sulfonamidas, edissulfetos. Uma heteroalquila pode opcionalmente incluiranéis monociclicos, biciclicos ou triciclicos nos quais cadaanel desejavelmente tem três a seis membros. 0 grupo hetero-alquila pode ser substituído ou não substituído.
Por "acila" é entendida uma fração química com afórmula R-C(O)-, em que R é selecionado de C1-7 alquila, C2-7alquenila, C2-7 alquinila, C2_6 heterociclila, C6-I2 arila, C7-14 alcarila, C3-10 alquileterociclila, ou C1-7 heteroalquila.
Para quaisquer das definições anteriores, os alcó-xi substituintes exemplares; arilóxi; sulfidrila; alquiltio;ariltio; haleto; hidroxila; fluoroalquila; perfluoroalquila;hidroxialquila; alquilsulfinila; alquilsulfonila; azido; ni-tro; oxo; -CO2Ra; -C(O)NRbRc; -SO2Rd; -SO2NReRf; e -NRgRh; ondecada um de Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, e Rh, independentemen-te, é selecionado de H, Ci_7 alquila, C2_7 alquenila, C2-7 al-quinila, C2-6 heterociclila, C6-I2 arila, C7-I4 alcarila, C3-10alquileterociclila, C1-7 heteroalquila, e acila.
Por "haleto" é entendido bromo, cloro, iodo, ouflúor.
Por "fluoroalquila" é entendido um grupo alquilaque é substituído com um flúor.
Por "perfluoroalquila" é entendido um grupo alqui-Ia que consiste em somente átomos de carbono e flúor.
Por "hidroxialquila" é entendida uma fração quími-ca com a fórmula -(R)-0H, em que R é selecionado de Ci_7 al-quila, C2-7 alquenila, C2-7 alquinila, C2_6 heterociclila, C6-I2arila, C7-I4 alcarila, C3-10 alquileterociclila, ou Ci_7 hetero-alquila.
Por "alcóxi" é entendido um substituinte químicoda fórmula -0R, em que R é selecionado de C i_7 alquila, C2_7alquenila, C2_7 alquinila, C2-6 heterociclila, C6-I2 arila, C7-14 alcarila, C3-10 alquileterociclila, ou C1-7 heteroalquila.
Por "arilóxi" é entendido um substituinte químicoda fórmula -0R, em que R é um grupo Ce-12 arila.
Por "alquiltio" é entendido um substituinte quími-co da fórmula -SR, em que R é selecionado de C1-7 alquila,C2-7 alquenila, C2-7 alquinila, C2-6 heterociclila, C6-i2 arila,C7-14 alcarila, C3-10 alquileterociclila, ou C1-7 heteroalquila.
Por "ariltio" é entendido um substituinte químicoda fórmula -SR, em que R é um grupo C6-i2 arila.
Por "sacarídeo" é entendida uma aldose ou uma ce-tose, ou como um monossacarídeo ou parte de um dissacarídeoou polissacarídeo. Os sacarídeos incluem glicose, glicosami-na, aldoexoses, cetoexoses, aldopentose, cetopentose, dissa-carídeos, polissacarídeos de 3-20 unidades de sacarídeo, edeóxi e haleto (por exemplo, fluorado), amina, alcanoato,sulfato, e/ou fosfato e derivados destes. Os monossacarídeosadequados incluem, porém não estão limitados a, quaisquer devários açúcares de cadeia aberta ou fechada simples (na con-figuração L ou de D), tendo tipicamente 5 ou 6 carbonos (ummonossacarídeo de pentose ou um monossacarídeo de hexose) ,como também 7 carbonos (monossacarídeo de heptose). Incluí-dos são derivados de açúcar nos quais o átomo de oxigênio deanel foi substituído por carbono, nitrogênio ou enxofre, a-çúcares de amino nos quais um substituinte de hidroxila noaçúcar simples é substituído com um grupo amino ou açúcaresque têm uma ligação dupla entre dois átomos de carbono adja-centes. Os sacarídeos que podem ser usados nos compostos emétodos da invenção incluem, sem limitação, ramnose, glico-se, digitoxose, digitalose, diginose, sarmentose, valarose,frutose, glicosamina, 5-tio-D-glicose, nojirimicina, deoxi-nojirimicina, 1,5-anidro-D-sorbitol, 2, 5-anidro-D-manitol,2-deóxi-D-galactose, 2-deóxi-D-glicose, 3-deóxi-D-glicose,alose, arabinose, arabinitol, fucitol, fucose, galactitol,glucitol, iditol, lixose, manitol, levo-ramnitol, 2-deoxi-D-ribose, ribose, ribitol, ribulose, ramnose, xilose, xilulo-se, alose, altrose, galactose, gulose, idose, levulose, ma-nose, psicose, sorbose, tagatose, talose, galactal, glucal,fucal, ramnal, arabinal, xilal, valienamina, validamina, va-liolamina, valiol, valiolon, valienol, valienona, ácido gli-curônico, ácido galacturônico, ácido de N-acetilneuraminico,D-Iactona de ácido glicônico, γ-lactona de ácido galactôni-co, δ-lactona de ácido galactônico, γ-lactona de ácido ma-nóico, D-altro-heptulose, D-mano-heptulose, D-glicero-D-mano-heptose, D-glicero-D-glicoheptose, D-alo-heptulose, D-altro-3-heptulose, D-glicero-D-mano-heptitol, e D-glicero-D-altro-heptitol, entre outros). Desejavelmente, o sacarideousado nos compostos da invenção é da fórmula:
<formula>formula see original document page 33</formula>
em que R40 é F, Cl, CF3, OH, NH2, NHR40a, NR40bR40c, NHC(O)R40d,NHC(S)R40e, NHC(O)OR40f, NHC(S)OR40g, NHC(O)NHR40h, NHC(S)NHR401,NHC(O)SR40j, NHC(S)SR40k, ou NHS (0) 2R40l, e onde cada um de^40A j^40B j^40C r40D j^40E ^40F R40g R40h R401 R40j R40K R40L éindependentemente, C1-7 alquila, C2-7 alquenila, C2-7 alquini-la, C2-6 heterociclila, C6-12 arila, C7-14 alcarila, C3-I0 alqui-leterociclila, ou C1-7 heteroalquila; ou R40b e R40c se combi-nam para formar uma C2-6 heterociclila que contém pelo menosum átomo de nitrogênio.
Por "bufadienolida" é entendido qualquer compostoque tem uma cadeia principal de esteróide, um grupo hidróxiou grupo amino na posição C3 do anel esteroidal A, e umsubstituinte de anel de lactona duplamente não saturado deseis membros em C17 do D-anel esteroidal. Os exemplos de bu-fadienolidas são compostos das fórmulas I, Ia, Ib, II, IIIa,IIIb, IV, IVa, ou IVb, como descrito aqui, onde R17p é:
<formula>formula see original document page 34</formula>
onde cada um deR21,R22,R23,R24,R25,R26,R27,R28,R29,eR30é como definido em outro lugar aqui. Deste modo, em todas asmodalidades anteriores de compostos que têm as fórmulas, Ia,Ib, II, IIIa, IIIb, IV, IVa, ou IVb, um valor preferido paraR17p é como mostrado nos quatro exemplos anteriores.Mais preferivelmente, R17p é
Por "3-oxo bufadienolida" é entendido qualquerqualquer composto que tem uma cadeia principal de esteróide,um grupo oxo na posição C3 do anel esteroidal Af e um subs-tituinte de anel de lactona duplamente não saturado de seismembros em C17 do D-anel esteroidal.
Por "cardiolida" é entendido qualquer composto quetem uma cadeia principal de esteróide, um grupo hidróxi ougrupo amino na posição C3 do anel esteroidal A, e um substi-tuinte de anel de lactona não saturado de cinco membros emC17 do D-anel esteroidal. Os exemplos de cardiolidas são a-queles compostos das fórmulas I, Ia, Ib, II, IIIaf IIIbf IVfIVaf ou IVbf como descrito aqui, onde R17 é:
<formula>formula see original document page 35</formula>
Por "3-oxo cardiolida" é entendido qualquer com-posto que tem uma cadeia principal de esteróide, um grupooxo na posição C3 do anel esteroidal Af e um substituinte deanel de lactona não saturado de cinco membros em C17 do D-anel esteroidal.
Os centros assimétricos ou quirais podem existirem quaisquer dos compostos da presente invenção. A presenteinvenção contempla os vários estereoisômeros e misturas des-tes. Os etereoisômeros individuais de compostos da presenteinvenção são sinteticamente preparados de materiais de par-tida comercialmente disponíveis que contêm centros assimé-tricos ou quirais ou por preparação de misturas de compostosenantioméricos seguido por resolução bem conhecida por aque-les versados na técnica. Estes métodos de resolução são e-xemplifiçados (1) prendendo-se uma mistura racêmica de enan-tiômeros, designada (+/-), a um auxiliar quiral, separaçãodos diastereômeros resultantes por recristalização ou croma-tografia e liberação do produto opticamente puro do auxiliarou (2) separação direta da mistura de enantiômeros ópticosem colunas cromatográficas quirais. Os enantiômeros são de-signados aqui pelos símbolos "#", ou "S", dependendo da con-figuração de substituintes ao redor do átomo de carbono qui-ral. Alternativamente, os enantiômeros são designados como( + ) ou (-) dependendo se uma solução do enantiômero gira oplano de luz polarizada, respectivamente, à direita ou à es-querda.
Os isômeros geométricos também podem existir noscompostos da presente invenção. A presente invenção contem-pia os vários isômeros geométricos e misturas destes são oresultado da disposição de substituintes ao redor de uma li-gação dupla de carbono-carbono e designa tais isômeros comoda configuração Z ou E onde o termo "Z" representa os subs-tituintes no mesmo lado da ligação dupla de carbono-carbonoe o termo "E" representa os substituintes nos lados opostosda ligação dupla de carbono-carbono. Também é reconhecidoque para estruturas nas quais as formas tautoméricas sãopossíveis, a descrição de uma forma tautomérica é equivalen-te à descrição de ambos, a menos que de outro modo especifi-cado.
Como usado aqui, o termo "sal farmaceuticamenteaceitável" se refere àqueles sais que são adequados para usoem contato com os tecidos de humanos e animais sem toxicida-de imprópria, irritação, ou resposta alérgica. Os sais far-maceuticamente aceitáveis são bem conhecidos na técnica. Porexemplo, S. M Berge e outros descrevem os sais farmaceutica-mente aceitáveis em detalhes J. Pharmaceutical Science 66:1-19, 1977. Os sais podem ser preparados in situ durante o i-solamento final e purificação de qualquer composto descritoaqui ou separadamente por reação do grupo básico livre comum ácido orgânico adequado.
O termo "pró-droga", como usado aqui, representaos compostos que são transformados rapidamente in vivo parao composto parente da fórmula anterior, por exemplo, por hi-drólise em sangue. As pró-drogas de qualquer composto des-crito aqui podem ser ésteres convencionais que são hidroli-sados para sua forma de ácido carboxilico ativo. Alguns és-teres comuns que foram utilizados como pró-drogas são éste-res de fenila, ésteres alifáticos (C8-C24), ésteres de acilo-ximetila, carbamatos e ésteres de aminoácido. Em outro exem-plo, qualquer composto descrito aqui que contém um grupo OHpode ser acilado nesta posição em sua forma de pró-droga.Uma descrição completa é fornecida em T. Higuchi e V. Stel-la, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 da SérieA.C.S. Symposium, Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carri-ers in Drug Design, American Pharmaceutical Association andPergamon Press, 1987, and Judkins e outros, Synthetic Commu-nications 26(23): 4351-4367, 1996, cada dos quais estão aquiincorporados por referência.
Por uma quantidade "suficiente" é entendida aquantidade de um composto da invenção exigida para tratar umdistúrbio mediado por uma resposta hipóxica local ou geral.Esta quantidade, uma quantidade suficiente, pode ser deter-minada habitualmente por alguém versado na técnica, por tes-te animal e/ou teste clinico, e variará, dependendo de vá-rios fatores, tal como o distúrbio particular a ser tratadoe o composto particular da invenção usado. Esta quantidadepode também depender do peso, sexo, idade e história médicado indivíduo.
Como usado aqui, o termo "tratamento" se refere àadministração de um composto da invenção em uma quantidadesuficiente, para, aliviar, melhorar, ou retardar o progressode um ou mais sintomas ou condições associados com um dis-túrbio mediado por uma resposta hipóxica local ou geral.
O termo "administração" ou "administrando" se re-fere a um método para dar uma dosagem de uma composição far-macêutica a um indivíduo onde o método é, por exemplo, tópi-co, transdérmico, oral, intravenoso, intraperitoneal, intra-cerebroventricular, intratecal, ou intramuscular. 0 métodopreferido de administração pode variar, dependendo de váriosfatores, por exemplo, os componentes da composição farmacêu-tica, local de administração, e severidade dos sintomas quesão tratados.
Os compostos da invenção podem ser mais eficazes emais facilmente administrados (por exemplo, oralmente) emcomparação aos compostos da técnica anterior BNCl e BNC4.
Outras características e vantagens da invenção se-rão evidentes a partir da seguinte Descrição Detalhada, dosdesenhos, e das reivindicações.Breve Descrição dos Desenhos
Figura 1 é um diagrama esquemático mostrando a a-daptação de uma célula a hipoxia, que leva a ativação demúltiplos fatores de sobrevivência. A família de HIF age co-mo uma mudança mestre transcricionalmente ativando muitosgenes e permitindo fatores necessários para o metabolismo deenergia glicolítica, angiogênese, sobrevivência e prolifera-ção de célula, e eritropoiese. 0 nível de proteínas de HIFpresentes na célula é regulado pela taxa de sua síntese emresposta aos fatores tal como hipoxia, fatores de crescimen-to, andrógenos e outros. A degradação de HIF depende em par-te dos níveis de espécies de oxigênio reativo (ROS) na célu-la. ROS leva à ubiquitilação e degradação de HIF.
A Figura 2 é uma comparação de análise de manchado Oeste de ouabain (BNCl) e BNC4 na inibição de indução deHIF-Ia mediada por hipoxia em células de tumor humana (célu-las Caki-I e Panc-1).
Figura 3 é uma análise de mancha do Oeste que mos-tra que a proscilaridina (BNC4) bloqueia a indução de HIF-Iapor um inibidor de prolil-hidroxilase (mimosina) debaixo sobnormoxia.
Figura 4A-4D são gráficos que descrevem a análisede FACS de atividade de beta-gal em uma linhagem de sentine-Ia A549 tratada com 5 nM de BNC4 (Fig. 4A), BP228 (Fig. 4B)5e BP244 (Fig. 4C) em comparação ao veículo somente (mostradocomo a porção sombreada do gráfico) durante 24 horas. Osgráficos indicam freqüência de células (Y-eixo) e intensida-de de fluorescência (X-eixo) como medição da atividade datrilha. O gráfico em barra (Fig. 4D) descreve as unidadesfluorescentes medianas relativas de curvas de FACS.
Figura 5A e 5B são uma análise de mancha do Oesteque mostra a inibição de indução de HIF-Ia mediada por hipo-xia em Caki-I (câncer renal, Fig. 5A) , A549 (câncer do pul-mão, Fig. 5A) , Panc-I (câncer pancreático, Fig. 5A) e Hep3B(câncer do fígado, Fig. 5B) células tratadas com BNC4, BP228e BP244 sob as condições hipóxicas. Estes resultados indicamque os compostos são específicos e não inibem a síntese deproteína geral.
A figura 6 é dois gráficos que descrevem o efeitode BP228 e BP244 em secreção de VEGF. As células Caki-I fo-ram tratadas com composto indicados e cultivados sob hipoxiadurante 16 horas. Os níveis de VEGF no meio condicionado fo-ram medidos usando um kit ELISA.
As figuras 7A-7E são gráficos que descrevem a res-posta de tensão de Linhagem de Sentinela A549 induzida portratamento com Gencitabina (Fig. 7A) ou Gencitabina na pre-sença do composto indicado (Fig. 7B-7D). A amostra não tra-tada (controle) é mostrada em sombra. 0 gráfico de barra(Fig. 7E) mostra o nível relativo (para controlar) de inten-sidade fluorescente. Estes dados mostram que BNC4, BP228 eBP244 podem inibir a resposta de tensão em linhagem de sen-tinela A549 induzida por Gencitabina. Resultados similarespodem ser obtidos para outros agentes quimioterapêuticos queinduzem a tensão hipóxica, tal como paclitaxel, carboplati-na, e mitoxantrona.
A figura 8 é um gráfico que descreve os níveis demRNA de isoformas de a-1 e a-3 quantificadas por RT-PCR emtempo real (TaqMan) usando sondas TaqMan rotuladas fluores-centes. A atividade anti-proliferação (valores IC50) de BNC4em linhagens de célula indicadas foi determinada através deensaio de MTS. Os níveis de alfa totais (al+a3) foram plota-dos contra valores XlOO (I/IC50) . A figura 8 mostra que hácorrelação forte entre os níveis de expressão de alfa(al+a3) subunidades e atividade de anti-proliferação deBNC4. As linhagens de célula SNB75 (CNS) e RPMI-8226 (leuce-mia) expressando níveis muito baixos de α-cadeia são muitoresistentes a BNC4 quando comparados com linhagens de célulaA549 (câncer do pulmão) ou PC-3 (câncer de próstata).
A figura 9 é um gráfico que descreve o efeito de-pendente de dose de BNC4, BP228, e BP244 na taxa de libera-ção de Pi por Na-K-ATPase. A potência (IC50) para inibir aatividade de Na-K-ATPase de cérebro de porco para cada com-posto é indicado nos parênteses.
A figura 10 é um gráfico que descreve a atividadein vivo contra a linhagem de célula de câncer renal Caki-Ipara BP244.
As figuras IlA e IlB são gráficos que descrevem aatividade in vivo de BP244 sozinho (Fig. 11A) e em combina-ção com Gencitabina (Fig. 11 B) contra câncer pancreático.Como mostrado na Fig. 11A, BP244 em 15 mg/ml foi equivalentea 10 mg/ml com TGI (como usado aqui, TGI se refere à inibi-ção de crescimento de tumor) de quase 100%. Em 5 mg/ml,BP244 (TGI de 71%) era tão efetivo quanto Gencitabina (TGIde 65%). A terapia de combinação que usa ambos Gencitabina eΒΡ244 produz um efeito de combinação (TGI de 94%), tal queas doses sub-ideais de ambos Gencitabina (40 mg/kg) e BP244,quando usados juntos, produza o efeito máximo somente alcan-çado por doses mais altas de agentes individuais sozinhas.
Figura 12 é um gráfico que descreve a atividade invivo de BP228 sozinho e em combinação com Gencitabina contracâncer pancreático. A atividade anti-tumor de BP228 contraenxerto xenoblástico de Panc-I foi determinada em 10 mg/ml e15 mg/ml com e sem Gencitabina (ip; 40 mg/kg, q3d χ 4) .BP228 a 10 mg/ml (TGI de 66%) foi equivalente em atividade aGencitabina (TGI de 65%) , ao mesmo tempo em que a combina-ções de BP228 (10 mg/ml) e Gencitabina (40 mg/kg, q3d χ 4)produziram TGI de 93%.
A figura 13 é um gráfico que descreve o perfilfarmacocinético de BNC4, BP228 e BP244 em camundongos. Oscompostos foram administrados através de injeção intraperi-toneal (i.p) a 2,5 mg/kg e 5,0 mg/kg para BP228 e a 5,0mg/kg para BNC4 e BP244. As amostras de plasma foram coleta-das em vários pontos de tempo e a concentração de compostosfoi analisada por LC-MS. Os parâmetros farmacocinéticos sãofornecidos no Exemplo 23.
Descrição Detalhada
A presente invenção é em parte com base na descri-ção de compostos que podem modular os efeitos que são obser-vados como resultado de hipoxia celular ou sistêmica. Umacaracterística saliente da presente invenção é a descobertaque certos agentes induzem uma resposta de tensão hipóxica eexpressão de fatores angiogênicos (tal como VEGF) em célu-las, e que os compostos da invenção podem ser usados parareduzir tal resposta. Uma vez que a resposta de tensão hipó-xica está associada com a expressão de certos fatores de an-giogênese, incluindo (porém não limitado a) VEGF, adminis-tração de um composto da invenção para inibir resposta detensão hipóxica também inibiria angiogênese mediada por VEGF(e outros fatores de angiogênese).
Distúrbios Metabólicos
Os compostos da invenção podem ser úteis para otratamento de distúrbios metabólicos tais como, por exemplo,hiperglicemias, tolerância à glicose prejudicada, sindromemetabólica (por exemplo, Sindrome X) , glicosúria, acidosemetabólica, cataratas, neuropatia e nefropatia diabética,obesidade, hiperlipidemia, e acidose metabólica.
A sindrome metabólica X é uma constelação de dis-túrbios metabólicos que todos resultam do distúrbio primáriode resistência à insulina. Todas as anormalidades metabóli-cas associadas com sindrome X podem levar aos distúrbioscardiovasculares. Quando presente como um grupo, o risco pa-ra doença cardiovascular e morte prematura é muito alto. Osdistúrbios característicos presentes em sindrome metabólicaX incluem: resistência à insulina, hipertensão, anormalida-des de coagulação de sangue, níveis de colesterol HDL baixoe LDL alto, e níveis de triglicerídeos altos. Para o trata-mento de Sindrome X, os compostos da invenção podem ser usa-dos sozinhos, ou em combinação com qualquer agente anti-diabético existente. Os agentes que podem ser usados em com-binação com os compostos da invenção incluem, sem limitação,insulina, analogs de insulina (por exemplo, mecasermin), se-cretagogos de insulina (por exemplo, nateglinida), biguami-das (por exemplo, metformina), sulfoniluréias (por exemplo,clorpropamida, glipizida, ou gliburida), agentes de sensibi-lização de insulina (por exemplo, agonistas PPARy, tal comotroglitazona, pioglitazona, ou rosiglitazona), inibidores deα-glicosidase (por exemplo, acarbose, voglibose, ou migli-tol), inibidores de aldose reductase (por exemplo, zopolres-tat), metiglinidas (por exemplo, repaglinida), inibidores deglicogênio fosforilase, e GLP-I e miméticos funcionais des-tes (por exemplo, exendina-4), entre outros.
A obesidade pode resultar de ou pode se associarcom uma variedade de fenótipos, muitos dos quais são refle-tivo de uma condição hipóxica. Por exemplo, muitos indiví-duos que sofrem de hipoxia crônica necessitam de carboidra-tos, e as necessidades de carboidrato também são comuns emindivíduos obesos. É considerado que o tecido adiposo exibeatividade angiogênica e também que a massa de tecido adiposopode ser regulada pela vasculatura. Há regulamento parácrinorecíproco de adipogênese e angiogênese. Além disso, foi mos-trado que um bloqueio da sinalização do fator de crescimentoendotelial vascular (VEGF) pode inibir a formação de tecidoadiposo in vivo. Fukumura e outros, em Circulation Research93:e88-97, 2003.
A presente invenção caracteriza métodos para in-fra-regular os fatores angiogenéticos para inibir a angiogê-nese in vivo no tratamento/prevenção de obesidade, adminis-trando-se um composto da invenção, com ou sem outros fatoresanti-angiogênese.
Para o tratamento de obesidade, um composto da in-venção pode ser usado sozinho, ou em combinação com qualqueragente anti-obesidade existente, tais como aqueles descritospor Flint e outros, J., Clin. Invest. 101:515-520, 1998 oupor Toft-Nielsen e outros, Diabets Care 22:1 137-1143, 1999.Os agentes que podem ser usados em combinação com os compos-tos da presente invenção incluem, sem limitação, inibidoresde captação de ácido graxo (por exemplo, orlistat), inibido-res de recaptação de monoamina (por exemplo, sibutramina),agentes anoréticos (por exemplo, dexfenfluramina ou bromo-criptina), simpatomiméticos (por exemplo, fentermina, fendi-metrazina, ou mazindol), e agentes tiromiméticos, entre ou-tros .
Distúrbios Hipertensivos
Os compostos e métodos da invenção podem ser úteispara o tratamento de hipertensão. A hipertensão sistêmica éo distúrbio cardiovascular mais prevalecente nos Estados U-nidos, afetando mais de 50 milhões de indivíduos. A hiper-tensão é uma causa comum de doenças médicas principais, in-cluindo acidente vascular cerebral, doença do coração, e in-suficiência renal, em machos de meia-idade. Sua prevalêncianos Estados Unidos é de cerca de 20%, com a taxa de pacien-tes hipertensos recentemente diagnosticados sendo cerca de3% por ano.
A síndrome de apnéia do sono obstrutiva é comum namesma população. É estimado que até 2% das mulheres e 4% doshomens na população em atividade atende aos critérios parasíndrome de apnéia do sono. A prevalência pode ser muitomais alta em homens mais velhos, não ativos. Muitos dos fa-tores que predispõem a hipertensão em meia-idade, tal comoobesidade, também estão associados com apnéia do sono. Asrecentes publicações descrevem uma prevalência de 30% de ap-néia do sono oculto entre machos de meia-idade com hiperten-são. Além disso, uma associação também foi encontrada parahipertensão e respiração desordenada ao dormir(veja, por e-xemplo, Fletcher, Am. J. Med. 98(2): 118-28, 1995).
HIF-I, como um dos mediadores pivotais na respostaa hipoxia, esteve envolvido na patogênese de hipertensão(veja, por exemplo, Li e Dai, Chin. Med. J. (Engl). 117(7):1023-8, 2004; e Semenza, Genes and Development 14:1983-1991,2000). Devido à sua capacidade de diminuir a expressão deHIF, um composto da invenção pode ser útil para o tratamentode distúrbios causados por hipertensão, tal como respiraçãodesordenada ao dormir e apnéia obstrutiva do sono.
Distúrbios Angiogênicos
Os compostos da invenção são inibidores potentesde HIF-I, que é por si só um ativador potente de fatorespro-angiogênicos. Ao mesmo tempo em que não desejando estarligado a qualquer mecanismo particular, é razoável esperarque um fator envolvido na montagem de uma resposta global ahipoxia suprimiria as respostas locais, tal como angiogêne-se, que seria imprópria se hipoxia celular local fosse atri-buível às perturbações sistêmicas no fornecimento de venti-lação ou oxigênio.
As composições e métodos da invenção podem ser u-sados para inibir a angiogênese que é não patogênico, istoé, angiogênese que resulta de processos biológicos normaisno indivíduo. A não ser durante a embriogênese, a angiogêne-se também é ativada no sistema reprodutivo feminino duranteo desenvolvimento de folículos, formação de corpo lúteo eimplantação de embrião. Durante estes processos, a angiogê-nese é mediada principalmente por VEGF. A angiogênese des-controlada pode fundamentar vários distúrbios reprodutivosfemininos, tal como hemorragia menstrual prolongada ou in-fertilidade, e a proliferação de célula endotelial excessivafoi observada no endométrio de mulheres com endometriose. Aneovascularização também desempenha um papel crítico na curade ferida bem sucedida que provavelmente é regulada por IL-8e os fatores de crescimento FGF-2 e VEGF. Os macrófagos,componentes celulares conhecidos da resposta inflamatóriaacompanhante, podem contribuir com o processo curativo Iibe-rando-se tais fatores angiogênicos. Os exemplos de angiogê-nese não patogênica incluem neovascularização endometrial, eprocessos envolvidos na produção de tecidos gordurosos oucolesterol. Deste modo, a invenção fornece um método parainibir angiogênese não patogênica, por exemplo, para contro-lar o peso ou promover a perda de gordura, para reduzir osníveis de colesterol, ou como um abortifaciente.
As composições e métodos da invenção podem tambémser usadas para inibir a angiogênese que é patogênica, istoé, uma doença em que a patogenicidade está associada com an-giogênese imprópria ou descontrolada. Por exemplo, tumoressólidos mais cancerosos geram um suprimento de sangue ade-quado para si próprios induzindo a angiogênese em e em tornodo sitio de tumor. Esta angiogênese induzida por tumor éfreqüentemente requerida para crescimento de tumor, e tambémpermite as células metastáticas entrarem na corrente sangüí-nea. Além disso, numerosas doenças oculares estão associadascom angiogênese descontrolada e excessiva.
Distúrbios neoplásicos associados com angiogêneseque podem ser tratados usando os compostos e métodos da in-venção incluem, sem limitação, crescimento de tumor, heman-gioma, meningioma, tumores sólidos, leucemia, glaucoma neo-vascular, angiofibroma, granuloma piogênico, escleroderma,tracoma; e metástase destes.
Distúrbios não-neoplásicos associados com angiogê-nese que pode ser tratada usando os compostos e métodos dainvenção incluem, sem limitação, neovascularização retinal,retinopatia diabética, retinopatia de prematuridade (ROP),endometriose, degeneração macular, degeneração macular rela-cionada com a idade (ARMD), psoriase, artrite, artrite reu-matóide (RA), aterosclerose, hemangioma, Sarcoma de Kaposi,hiperplasia de tireóide, Doença de Grave, malformações arte-riovenosas (AVM), restenose vascular, dermatite, articula-ções hemofílicas, cicatrizes hipertróficas, sinovite, ade-sões vasculares, e outras doenças inflamatórias.
Os compostos e métodos da invenção podem tambémser úteis para a prevenção ou alívio de angiogênese anormalapós cirurgia de catarata. Em lentes normais, a imunorreati-vidade contra fator tipo ouabaína e bufalina é sete vezes avezes maior na camada epitelial capsular do que na regiãode fibra das lentes (Lichtstein e outro, Involvement of Na+,K+-ATPase inhibitors in cataract formation, in Na/K- ATPaseand Related ATPases, 2000, faniguchi, K. & Haya, S., eds,Elsevier Science, Amsterdam). Em lentes cataratosas humanas,a concentração do inibidor de bomba de sódio foi muito maiordo que em lentes normais. Portanto, foi isolado de lentescataratosas e identificados como 19-norbufalina e seu deri-vado de tripeptideo Thr-Gly-Ala (Lichtstein e outro, Eur. J.Biochem. 216:261-268, 1993). Cirurgia de catarata removerátais esteróides, resultando na possível perda da inibiçãolocal de angiogênese indesejada no olho. Pacientes após ci-rurgia de catarata podem, portanto ser mais vulneráveis àscondições associadas com angiogênese anormal.
Distúrbios Inflamatórios
Angiogênese e permeabilidade microvascular realça-da são marcas de um grande número de doenças inflamatórias.Angiogênese e inflamação crônica estão intimamente ligadas(Jackson e outro, FASEB J. W .-457-465, 1997). Vasos sangüí-neos angiogênicos no sítio de inflamação são ampliados e hi-perpermeáveis para manter o fluxo de sangue e atender às de-mandas metabólicas aumentadas do tecido (Jackson e outro,Supra). Diversos fatores proangiogênicos, incluindo fator decrescimento endotelial vascular (VEGF) (Detmar, J. Dermatol.ScL 24 (suppl 1) : S78-S84, 2000; Brown e outro, J. Invest.Dermatol. 104:744-749, 1995; Fava e outro, J. Exp. Med. 180:341-346, 1994) e membros da família de quimiocina CXC (Sc-hroder and Mochizuki, Biol. Chem. 380: 889-896, 1999; Strie-ter e outro, Shock 4: 155-160, 1995) foram descobertos seremsuper-regulados durante a inflamação. Ao mesmo tempo que de-sejando ser ligado por qualquer teoria particular, a infla-mação pode induzir a resposta de hipoxia local e promover aangiogênese através, por exemplo, de VEGF e outros fatores.
Além disso, as células imunes tendem a ter um nível consti-tutivamente elevado de HIF-I. Isto está ligado com uma ten-dência destas células contarem com a glicólise. Desse modo,diversos fenômenos mais tipicamente associados com célulashipóxicas estão constitutivamente presentes em certas célu-Ias imunes.
Consequentemente, os compostos e métodos da inven-ção podem ser utilizados para o tratamento de doenças infla-matórias, tais como artrite reumatóide, psoríase, e ateros-clerose.
Doença de Alzheimer (AD)
Os compostos e métodos da invenção podem ser úteispara inibir o início e/ou o desenvolvimento de AD. A doençade Alzheimer (AD), caracterizada por deteriorações em cogni-ção e memória, está claramente associada com o lento acúmulode peptídeos. amilóides β (ΑβΡε) no sistema nervoso central(Selkoe, Physiol. Rev. 81 :741-766, 2001 ; Small e outro,Nat. Rev. Neurosci. 2:595-598, 2001). ΑβΡε são gerados pormeio de processamento amiloidogênico de proteína precursoraamilóide (APP) por β- e [gama]-secretases, e recente evidên-cia sugere que a atividade de γ-secretase requer a formaçãode um complexo entre presenilina, nicastrina, APH-I e pen-2(Edbauer e outro, Nat. Cell Biol 5:486-488, 2003). 0 rompi-mento de homeostase Ca2+ tem sido fortemente implicado naneurodegeneração de AD. De fato, a atividade de protease de-pendente de Ca2+- aumentada ocorrem em associação com a de-generação de neurônios em tecido cerebral de AD (Nixon e ou-tro, Ann. N Y Acad. Sei. 747:77-91, 1994), e ΑβΡε atrapalhaa homeostase de Ca2+, tornando as células suscetíveis ao da-no excitotóxico (Mattson e outro, J. Neurosci. 12:376-389,1992). As mutações de presenilina são conhecidas terem efei-tos sobre a homeostase de Ca2+ celular (Mattson e outro,Trends Neurosci. 23,222-229, 2000), e as mutações de prese-nilina-1 (PS-I) relacionadas com AD (FAD) familiar podem al-terar os estoques de Ca2+ intracelulares acoplados com tri-fosfato de inositol bem como as séries de reação de influxode Ca2+ (Leissring e outro, J. Cell Biol. 149:793-798, 2000;Mattson e outro, Trends Neurosci. 23:222-229, 2000; Yoo eoutro, Neuron 27:561-572, 2000). Isto pode contribuir para aneurodegeneração, visto que o rompimento de homeostase deCa2+ é um importante mecanismo subjacente a tal perda deneurônios (Chan e outro, J. Biol. Chem. 275:18195-18200,2000; Mattson e outro, J. Neurosci. 20:1358-1364, 2000; Yooe outro, supra).
Períodos de hipoxia cerebral ou isquemia podem au-mentar a incidência de AD (Tatemichi e outro, Neurology44:1885-1891, 1994; Kokmen e outro, Neurology 46:154- 159,1996), e a expressão de APP é elevada seguindo a isquemiabranda e severe (Kogure and Kato, Stroke 24:2121-2127,1993). Visto que o produto de clivagem não-amiloidogênico deAPP (sAPPa) é neuroprotetor (Mattson, Physiol. Rev. 77:1081-1132, 1997; Selkoe, Physiol Rev. 81 :741-766, 2001), a ex-pressão aumentada durante a hipoxia poderia ser consideradaum mecanismo protetor contra a isquemia. Entretanto, os ní-veis de APP aumentados também fornecem um substrato aumenta-do para a formação de ΑβΡ. Foi anteriormente mostrado que aformação de ΑβΡ é aumentada após a hipoxia em células PC12(Taylor e outro, J. Biol Chem. 274:31217-31222, 1999; Greene outro, J. Physiol 541:1013-1023, 2002). Além disso, a hi-poxia prolongada potência a liberação de Ca2+ induzida porbradicinina(BK) de estoques intracelulares em astrócitoscorticais do tipo I de rato. Isto foi devido à disfunção demitocôndria e permutador de Na<4>VCa2+ plasmalemal (NCX;Smith e outro, J. Biol Chem. 278:4875-4881, 2003). Peers eoutro, Biol. Chem. 385 (3-4) :285-9, 2004 reportam que a hipo-xia central sustentada predispõe' indivíduos à demências taiscomo doença de Alzheimer, em que as células são destruídasem parte por rompimento de homeostase de Ca2+. Além disso, ahipoxia aumenta os níveis de presenilina-1, um principalcomponente de uma enzima chave envolvida em doença de Al-zheimer. Desse modo, é estabelecida a ligação entre os perí-odos de hipoxia e o desenvolvimento de AD.
Distúrbios Proliferativos
Os compostos e métodos da invenção podem ser úteispara o tratamento de distúrbios proliferativos. Notavelme-net, os compostos da invenção podem inibir a proliferação delinhagens de células de câncer em uma concentração bem abai-xo do nível de toxicidade conhecido (veja as Figuras 10-13) .
Terapia de Combinação
Os compostos da invenção podem ser utilizados emcombinação com outros agentes antiproliferativos para o tra-tamento de câncer e/ou pra inibir a formação de metástases.Os agentes antiproliferativos a serem usados na combinaçãoincluem, sem limitação, aqueles agenes fornecidos na Tabela1.
Desejavelmente, o composto da invenção é adiciona-do a um regime clinico existente (por exemplo, paclitaxelpara o tratamento de câncer de mama) para o propósito dere-duzir a dose eficaz mínima. 0 benefício ao paciente é um au-mento no índice terapêutico do agente anticâncer quando usa-do em combinação com um composto da invenção. Consequente-mente, o composto da invenção pode ser adicionado a qualquerregime de terapia de câncer existente para o propósito dereduzir as reações adversas do fármaco, estendendo a vida dopaciente, e/ou melhorando a taxa de cura.
Tabela 1. Agentes Antiproliferativos
<table>table see original document page 53</column></row><table><table>table see original document page 54</column></row><table><table>table see original document page 55</column></row><table><table>table see original document page 56</column></row><table><table>table see original document page 57</column></row><table><table>table see original document page 58</column></row><table><table>table see original document page 59</column></row><table><table>table see original document page 60</column></row><table><table>table see original document page 61</column></row><table><table>table see original document page 62</column></row><table>
Nos métodos da presente invenção, a dosagem e fre-qüência de administração do composto da invenção e agente(s)antiproliferativo(s) adicional(is) podem ser controlados in-dependentemente. Por exemplo, um composto pode ser adminis-trado oralmente três vezes por dia, enquanto o segundo com-posto pode ser administrado intravenosamente uma vez por di-a. Os compostos podem também ser formulados juntos de modoque uma administração libere ambos os compostos.
A dosagem exemplar do composto da invenção e agen-te(s) antiproliferativo(s) adicional (is) a ser administradadependerá de tais variáveis como o tipo e a extensão do dis-túrbio, o estado de saúde geral do paciente, o índice tera-pêutico do(s) agente(s) antiproliferativo(s) selecionado(s),e sua rotina de administração. Experiências clínicas padrãopodem ser utilizadas para otimizar a dose e freqüência dedosagem para qualquer combinação particular da invenção.
Administração
A invenção caracteriza composições e métodos quepodem ser utilizados para modular os efeitos dos eventos hi-póxicos locais e sistêmicos. Os compostos da invenção podemser formulados com um excipiente farmaceuticaraente aceitávelantes da administração. Estas composições farmacêuticas po-dem ser preparadas de acordo com os métodos habituais, uti-lizando um ou mais adjuvantes ou excipientes farmaceutica-mente aceitáveis. Os adjuvantes compreendem, sem limitação,diluentes, meios aquosos estéreis, e vários solventes orgâ-nicos não-tóxicos. Portadores ou diluentes aceitáveis parauso terapêutico são bem conhecidos no campo farmacêutico, esão descritos, por exemplo, em Remington: The Science andPractice of Pharmacy (20a ed.), ed. A.R. Gennaro, LippincottWilliams & Wilkins, 2000, Philadelphia, and Encyclopedia ofPharmaceutical Technology, eds. J. Swarbrick and J. C. Bo-ylan, 1988-1999, Mareei Dekker, Nova Iorque. As composiçõespodem ser apresentadas na forma de comprimidos, pílulas,grânulos, pós, soluções ou suspensões aquosas, soluções in-jetáveis, elixíres, ou xaropes, e as composições pdoem op-cionalmente conter um ou mais agentes escolhidos do grupocompreendendo adoçantes, aromatizantes, colorantes, e esta-bilizantes a fim de obter preparações farmaceuticamente a-ceitáveis.
Níveis de dosagem de ingredientes ativos nas com-posições farmacêuticas da invenção podem ser variados paraobter uma quantidade do(s) composto(s) ativo(s) que obtém aresposta terapêutica desejada para um paciente particular,composição, e modo de administração. 0 nível de dosagem se-lecionado depende da atividade do composto particular, a ro-tina de administração, a severidade da condição que estásendo tratada, e a condição e história médica anterior dopaciente que está sendo tratado. Para adultos, as doses sãogeralmente de cerca de 0,01 a cerca de 100 mg/kg, desejavel-mente cerca de 0,1 a cerca de 1 mg/kg peso corporal por diapor inalação, de cerca de 0,01 a cerca de 100 mg/kg, deseja-velmente 0,1 a 70 mg/kg, mais desejavelmente 0,5 a 10 mg/kgpeso corporal por dia por administração oral, e de cerca de0,01 a cerca de 50 mg/kg, desejavelmente 0,1 a 1 mg/kg pesocorporal por dia por administração intravenosa. Doses sãodeterminadas para cada caso particular utilizando métodospadrão de acordo com fatores únicos ao paciente, incluindo aidade, peso, estado geral de saúde, e outros fatores que po-dem influenciar a eficácia do(s) composto(s) da invenção.
O composto da invenção pode ser administrado oral-mente, parenteralmente por injeção intravenosa, transdermi-camente, por inalação pulmonar, por inserção intravaginal ouintrarretal, por implante subcutâneo, injeção intramuscularou por injeção diretamente dentro de um tecido afetado, comopor exemplo, por injeção dentro de um sitio de tumor. Em al-guns casos os materiais podem ser aplicados topicamente nomomento em que a cirurgia é realizada. Em outro cso a admi-nistração tópica pode ser oftálmica, com aplicação direta dacomposição terapêutica ao olho.
Por exemplo, o composto da invenção pode ser admi-nistrado a um paciente utilizando uma bomba osmótica, talcomo a bomba osmótica Alzet® Model 2002. As bombas osmóticasfornecem liberação continua de agentes de teste, desse modoeliminando a necessidade de injeções freqüentes, injeções otempo todo. Com tamanhos suficientemente pequenos para usoem camundongos ou ratos jovens, estas bombas implantáveisforam provadas inestimáveis em compostos prognosticavelmentede sustentação em níveis terapêuticos, evitando efeitos po-tencialmente tóxicos ou colaterais de desorientação. Alter-nativamente, o composto da invenção pode ser administrado aoolho de um paciente de uma maneira controlada. Existem nume-rosos dispositivos e métodos para liberação de fármacos aoolho. Por exemplo, a Patente dos Estados Unidos n° 6.331.313descreve vários dispositivos de liberação controlada que sãobiocompatíveis e podem ser implantados no olho. Os disposi-tivos descritos aqui têm um núcleo compreendendo um fármacoe uma camada externa polimérica que é substancialmente im-permeável à entrada de um fluido ambiental e substancialmen-te impermeável à liberação do fármaco durante um período deliberação, e liberação de fármaco é realizada através de umorifício na camada externa. Estes dispositivos têm uma áreade orifício menor do que 10% da área de superfície total dodispositivo e podem ser utilizados para liberar uma varieda-de de fármacos com graus variáveis de solubilidade e ou pesomolecular. São também fornecidos métodos para usar estesdispositivos de liberação de fármaco. 0 dispositivo de libe-ração de fármaco de distribuição controlada ocular implantá-vel, biocompatível, é de tamanho para implante dentro de umolho para continuamente liberar um fármaco dentro do olhodurante um período de pelo menos diversas semanas. Tal dis-positivo compreende uma camada externa polimérica que ésubstancialmente impermeável ao fármaco e fluidos oculares,e cobre um núcleo compreendendo um fármaco que dissolve-seem fluídos oculares, onde a camada externa tem um ou maisorifícios através dos quais os fluidos oculares podem passarpara contatar o núcleo e dissolver o fármaco, e o fármacodissolvido pode passar para o exterior do dispositivo. Osorifícios ao todo podem ter uma área menor do que um porcento da área de superfície total do dispositivo, e a taxade liberação do fármaco é determinada apenas pela composiçãodo núcleo e a área de superfície total do um ou mais orifí-cios com relação à área de superfície total do dispositivo.Outros exemplos de métodos e dispositivos de implante ocu-lar, e desenvolvimentos relacionados para liberação de fár-maco no olho, são descritos nas Patentes dos Estados Unidosnos 5.824.072, 5.766.242, 5.632.984, 5.443.505, e 5.902.598;Pedido de Patente dos Estados Unidos US2004017541 OAl,US2004 0151754A1, US20040022853A1, US20030203030A1; e PCT pu-blications W09513765A1, W00130323A2, W00202076A2,W00243785A2, e W02004026106A2.
Para certas aplicações o composto da invenção podeser necessário ser liberado localmente. Em tais casos, vá-rios métodos conhecidos na técnica podem ser utilizados paraobter liberação local limitada sem causar efeitos colateraissistêmicos indesejáveis. Para simplesmente nomear alguns,W003066130A2 (teores inteiros incorporados aqui por referên-cia) descreve um sistema de liberação transdérmico incluindoum fármaco formulado com uma porção acompanhante de trans-porte que reversivelmente associa-se com o fármaco. A porçãoacompanhante é associada com o fármaco na formulação de modoa realçar o transporte do fármaco através do tecido dérmicoe liberar o fármaco após atravessar o referido tecido dérmi-co. A aplicação também fornece um sistema de micro-emulsãopara liberação transdérmica de um modulador HIF-I esteroi-dal, cujo sistema solubiliza componentes tanto hidrofilicosquanto hidrofóbicos. Por exemplo, a microemulsão pode ser umsistema co-solvente incluindo um solvente lipofilico e e umsolvente orgânico. Co-solventes exemplares são NMP e IPM.
O Pedido de Patente Internacional W002087586A1descreve um sistema de liberação controlada que inclui umpolímero e um pró-fármaco tendo uma solubilidade menor doque cerca de 1 mg/ml disperso no polímero. Vantajosamente, opolímero é permeável ao fármaco e pode ser limitante da taxade não-liberação com respeito à taxa de liberação do pró-fármaco do polímero. Isto permite liberação melhorada dofármaco dentro de um corpo nas adjacências de uma cirurgiapor meio de cinéticos de taxa de liberação controlada duran-te um período de tempo prolongado, ao mesmo tempo em que nãorequerendo processos de preparação complicados.
Os materiais são formulados para adaptar-se à ro-tina de administração desejada. A formulação pode compreendeexcipientes adequados que incluem tampões farmaceuticamenteaceitáveis, estabilizantes, anestésicos locais, e similares,que são bem conhecidos na técnica. Para administração paren-teral, uma formulação exemplar pode ser uma solução ou sus-pensão estéril; para dosagem oral, um xarope, comprimido ousolução palatável; para aplicação tópica, uma loção, creme,spray ou ungüento; para administração por inalação, um pómicrocristalino ou solução adequada para nebulização; paraadministração intravaginal ou intrarretal, pessários, supo-sitórios, cremes ou espumas.
Compostos
Os compostos da invenção incluem aqueles descritospor fórmulas a-d:
<formula>formula see original document page 68</formula>
Nas fórmulas (a)-(d), X é NH ou 0; R40 é F, Cl,CF3, NH2, NHR40a, NR40bR40c, NHC(O)R40d, NHC(S)R40e, NHC(O)OR40f,NHC(S)OR40g, NHC(O)NHR40h, NHC(S)NHR1, NHC(O)SR40j, NHS(S)SR40k,ou NHS(O)2R40l; cada dentre R40a, R40b, R40c, R40d, R40e, R40f,R40g, R40h, R401, R40j, R40k e R40l é, independentemente; C1^ al-quila, C2-7 alquenila, C2_7 alquinila, C2_6 heterociclila, C6-I2arila, C7-14 alcarila, C3-10 alquileterociclila, ou C1-7 hete-roalquila, ou R40b e R40c combinam-se para formar uma hetero-ciclila de C2-6 contendo pelo menos um átomo de nitrogênio;cada dentre R1, R5, R7, R11, e R12 é, independentemente, H;OH, OR1a, ou OC (0) Rlft, onde Ria é C1-7 alquila, C2-7 alquenila,C2-7 alquinila, heterociclila de C2_6, arila de C6-I2, alcarilade C7-14, C3-I0 alquileterociclila, ou Ci_7 heteroalquila; R6 éCH3, CH2OR6a, ou CH2OCOR6a, onde R6a é H, Ci_7 alquila, C2-7 al-quenila, C2-7 alquinila, C2-6 heterociclila, C6-I2 arila, C7-I4alcarila, C3-I0 alquileterociclila, ou C1-7 heteroalquila; R14é OH, Cl, OR14a, ou OC(O)R14a, onde R14a é Cx-7 alquila, C2-7 al-quenila, C2-7 alquinila, C2-6 heterociclila, C6-12 arila, C7-I4alcarila, C3-10 alquileterociclila, ou C1-7 heteroalquila, ouR14, R15p, e os carbonos eles são ligados juntos para repre-sentar um epóxido; cada dentre R15a e R15p é, independentemen-te, Η, OH, OR15a, ou OC(O)R15a, onde R15a é C1-7 alquila, C2_7alquenila, C2-7 alquinila, C2_6 heterociclila, C6-I2 arila, C7-14 alcarila, C3-10 alquileterociclila, ou C1-7 heteroalquila,ou R15oi e R15p juntos são = 0; cada um dentre R16oi e R16p é, in-dependentemente, Η, OH, OR16a, ou OC(O)R16a, onde R16a é alqui-la de C1-7, alquenila de C2-7, alquinila de C2_7, heterociclilade C2_6, arila de C6-I2, alcarila de C7-I4, alquileterociclilade C3-I0, ou heteroalquila de Ci_7, ou R16oi e R16p juntos são=0; R17p é
<formula>formula see original document page 69</formula>
onde cada um de R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28,R29, e R30 é, independentemente, H, alquila de Ci_7, alquenilade C2-7, alquinila de C2_7, heterociclila de C2_6, arila de C6-12, alcarila de C7-I4, alquileterociclila de C3-io, ou hetero-alquila de Ci_7; R17" é H ou OH; e R18 é CH3, CH2OR18a, ouCH2OCOR18a, onde R18a é Η, alquila de Ci-7, alquenila de
C2-7, alquinila de C2-7, heterociclila de C2-6, arilade C5-I2, alcarila de C7-14, alquileterociclila de C3-10, ou he-teroalquila de Ci_7.
Síntese
Muitos esteróides de 3-hidróxi bufadienolida oucardiolida foram previamente descritos, tal como, por exem-plo, aqueles descritos por Kamano e outros, em J. Med Chem.45:5440-5447, 2002; Kamano e outros, em J. Nat. . Prod.65:1001-1005, 2002; Nogawa e outros, em J. Nat. Prod.64:1148-1152, 2001; e Qu e outros, J. Steroid Biochem. Mol.Biol. 91:87-98.
Além disso, várias rotinas diferentes para a pre-paração de bufadienolidas foram descritas na arte, incluindoSoncheimer e outros, J. Am. Chem. Soe. 91 :1228-1230, 1969;Stache e outros, Tetrahedron Lett. 35:3033-3038, 1969; Pet-tit e outros, Can. J. Chem. 47:2511, 1969; Pettit e outros,J. Org. Chem. 35:1367-9, 1970; Tsay e outros, Heterocycles12:1397-1402, 1979; Sen e outros, J. Chem. Soe. Chem. Comm.66:1213-1214, 1982; Wiesner e outros, Helv. Chim. Acta66:2632-2641, 1983; Weisner & Tsai, Pure and Appl. Chem.53:799-810, 1986, e Patente U.S. Nos. 4.001.402; 4.102.884;4.175.078; 4.242.332; e 4.380.624.
Um composto da presente invenção, onde R17 é umaporção de 2H-piran-5-ona substituída, pode ser preparado co-mo mostrado no Esquema 1. Utilizando o método de Stille (An-gew. Chem. Int. Ed. Engl. 25:508, 1986), um composto de fór-mula VI, onde cada um dentre R21, R22, e R23 é, independente-mente, H, alquila de C1-6 opcionalmente substituída, alcarilade C1-4 opcionalmente substituída, ou cicloalquila de C3-8 op-cionalmente substituída é preparado reagindo-se um compostode fórmula V com dois equivalentes de N-bromossucinimida emCCl4 na presença de peróxido de benzoíla (BPO). Utilizando ométodo de Liu e Meinwald (J. Org. Chem. 61:6693-99, 1996),um composto de fórmula VI pode ser estanilado com hexametil-distanano na presença de uma quantidade catalítica dePd(PPh3)4 para produzir um composto de fórmula VII, que podeser em sehuida acoplado a um enol triflato esteróide como,por exemplo, composto 102, para produzir, após a hidrogena-ção catalítico, um composto de fórmula VIII.
<formula>formula see original document page 71</formula>
Esquema 1
Como mostrado no Esquema 2, um composto de fórmulaVIII pode ser transformado em um composto de fórmula IX a-través de fotólise na presença de dicloreto de iodobenzenoseguida por tratamento do cloreto intermediário com AgClO4(veja Breslow e outros, J. Am. Chem. Soe. 99:905, 1977 e Do-novan e outros, Tet. Lett. 35:3287-90, 1979). Tratando-se ocomposto de fórmula IX com N-iodossucinimida e reduzindo-sea iodoidrina resultante com Urishibara Ni-A produz um com-posto de fórmula X (veja Kamano e Pettit, J. Am. Chem. Soc.,94(24):8592-3, 1972). Desproteção do grupo 3-hidróxi silila-do com fluoreto de potássio, seguido através de oxidação(por exemplo, com clorocromato de piridinio ou trióxido decromo), produz uma cetona na posição 3. Brominação na posi-ção 4 com iV-bromsosucinimida, seguido através de desalogena-ção sob condições básicas (por exemplo, . refluxando-se coli-dina) produz um composto de fórmula XI. A hidroxila na posi-ção 14 pode ser opcionalmente protegida se as etapas subse-qüentes requererem isto. 0 grupo ceto na posição 3 é reduzi-do com um reagente como, por exemplo, hidreto de tri-terc-butoxialuminio de litio ou boroidreto de litio, para produ-zir um composto de fórmula XII que pode ser subseqüentementere-funcionalizado na hidroxila de C-3 para produzir um com-posto de fórmula XIII ou XIV.<formula>formula see original document page 73</formula>
Esquema 2
Como mostrado no Esquema 3, química análoga àquelaapresentada no Esquema 1 e previamente descrita (veja Stil-le, vide supra) para a transformação de um composto de fór-mula V a um composto de fórmula VII pode ser utilizado paraproduzir um composto de fórmula XVI de um composto de fórmu-la XV onde cada um dentre R24, R25, e R26 é, independentemen-te, H, alquila de C1-6 opcionalmente substituíram, alcarilade C1-4 opcionalmente substituída, ou cicloalquila de C3-8 op-cionalmente substituída. Através de química análoga àqueladescrita acima para a transformação de um composto de fórmu-la VII a um composto de fórmula XII, um composto de fórmulaXVI pode ser empregado para produzir um composto de fórmulaXVII onde R17 é uma porção de 2H-piran-3-il-2-ona opcional-mente substituída. Como antes, a re-funcionalização do grupohidroxila na posição 3 pode produzir um composto de fórmulaXVIII ou XIX.
<formula>formula see original document page 74</formula>
Esquema 3
Bufadienolidas em que R17 é uma porção de 2H-piran-3-il-2-ona opcionalmente substituída podem ser preparadascomo mostrado no Esquema 4 por um procedimento conhecido(veja, por exemplo, Wiesner e outro, em Helv. Chim. Acta65:2049-2060, 1982; Wiesner e Tsai, Pure & Appl. Chem.58(5):799-810, 1986). Conseqüentemente, um furano litiado defórmula XX onde R27 é H, alquila de Ci_6 opcionalmente subs-tituída, alcarila de C1-4 opcionalmente substituída, ou ci-cloalquila de C3-8 opcionalmente substituída, é reagido comcomposto 103 para produzir um composto de fórmula XXI. A a-cetilação do álcool e rearranjo alílico refluxando-se aceto-na na presença de uma base, tal como, por exemplo, carbonatode cálcio, produz, depois da hidrólise concomitante do ace-tato transposto, um composto de fórmula XXII. Hidrogenaçãoda ligação dupla de C16 - C17 é seguida por desproteção dogrupo acetal e redução de boroidreto de sódio do aldeido re-sultante produz um composto; de fórmula XXIII. Tratamentocom ácido m-cloroperbenzóico produz um intermediário de 2,5-hidróxi diidrofurano que imediatamente se redispõe em umcomposto de fórmula XXIV. Proteção de hidroxila de hemiace-tal como o acetato, eliminação de C15 hidroxila por trata-mento com cloreto de tionila e piridina, e remoção do grupoprotetor de acetila através da saponificação fornece um com-posto de fórmula XXV. Oxidação do grupo hemiacetal em umalactona com ácido crômico e redução da cetona com boroidretode zinco produzem uma hidroxilactona de fórmula XXVI. Mesi-lação do grupo hidroxila seguido através eliminação produzum composto de fórmula XXVII. Um grupo hidroxila é introdu-zido na posição 14, como previamente descrito, através detratamento com ΑΓ-iodossucinimida e redução do iodoidrina re-sultante com Urishibara Ni-A. O grupo protetor de benzila emC3 é removido por hidrogenação, seguido através de oxidação(por exemplo, com clorocromato de piridinio ou trióxido decromo) para fornecer uma cetona na posição 3. Como descritoantes para a síntese de um composto de fórmula XII, bromina-ção, desalogenação e redução produzem um composto de fórmulaXXVIII, que pode ser re-funcionalizado na posição 3 descrita.<formula>formula see original document page 76</formula>
Esquema 4
Bufadienolidas em que R17 é uma porção de 4H-piran-2-il-4-ona substituída podem ser preparadas como mostrado noEsquema 5. Conseqüentemente, composto 103 é reagido com 2-litiofurano para fornecer um composto de fórmula XXX. Aceti-lação, rearranjo alilico e hydrogenação, como previamentedescrito para um composto de fórmula XXI, seguido por re-acetilação, fornecem um composto de fórmula XXXI. O trata-mento do anel de furano com N-bromsosucinimida, seguido a-través de oxidação com KMn04/NaIC>4 na presença de K2CO3 pro-duz um ácido carboxílico na posição de C17, que pode ser a-tivada através do tratamento com 1,1-carbonildiimidazol parafornecer um composto de fórmula XXXII. Reação com o enolatode potássio de fórmula XXXIII priduz, depois da extinção deácido, uma γ-pirona de fórmula XXXIV. Compostos de fórmulaXXXIII podem ser preparados reagindo-se compostos de fórmulaXXXIIIa com diisopropil amida de litio ou hexametildissila-zida de litio sob condições apropriadas. A remoção do grupoacetila, mesilação, eliminação, e introdução de um grupo hi-droxila na posição 14 por tratamento com iV-iodossucinimida eredução de iodoidrina resultante com Urishibara Ni-A, comopreviamente descrito, produzem um composto de fórmula XXXV.
0 grupo protetor de benzila em C3 é removido por hidrogena-ção, seguido através de oxidação (por exemplo, com clorocro-mato de piridinio ou trióxido de cromo) para fornecer umacetona na posição 3. Como descrito antes para a síntese deum composto de fórmula XII, brominação, desalogenação, e re-dução produzem um composto de fórmula XXXVI que pode ser re-funcionalizado na posição 3.
<formula>formula see original document page 77</formula>
Esquema 5
Como mostrado no Esquema 6, para quaisquer doscompostos descritos aqui que são substituídos na posição 17com uma porção de 2íf-piran-2-ona, a posição 17 pode ser tam-bém funcionalizada através da oxidação para produzir um com-posto de fórmula XXXIX onde R17a é OH (veja Saito e outro,Chem. Pharm. Buli. 18:69, 1970 e Templeton e outros. Ste-roids 65: 379, 2000).
<formula>formula see original document page 78</formula>
Esquema 6
Derivados de sacarídeo podem ser preparados comodescrito nos exemplos, ou utilizando-se quaisquer dentre asreações 1-3 abaixo. Cada um destes esquemas de reação podeser aplicado a qualquer outro 3-hidróxi ou 3-amino cardioli-da ou bufadienolida correspondente descrito aqui para produ-zir o sacarídeo correspondente. Sacarideos derivados podem
Reação 1Reação 2
<formula>formula see original document page 79</formula>
Reação 3
<formula>formula see original document page 79</formula>
empregado no mesmo aspecto para produzir uma variedade decardiolida e análogos de bufadienolida.
Exemplos
Os exemplos seguintes são empregados para forneceraqueles de experiência ordinária na arte com uma divulgaçãocompleta e descrição de como os métodos e compostos reivin-dicados aqui são realizados, feitos, e avaliados, e estãodestinados ser puramente exemplares da invenção e não estãodestinados a limitar o escopo do que os inventores conside-ram como sua invenção.
Os compostos de modulação de HIF-I exemplares uti-lizados nos estudos seguintes são referidos como BNCl eBNC4. Compostos da invenção incluem BP244 e BP228, mostradosabaixo.<formula>formula see original document page 80</formula>
BNCl é ouabaína ou G-Etrofantina (STRODIVAL®), quefoi utilizado para tratar infarto do miocárdio. É um cristalincolor com IC5o predita de cerca de 0, 06-0, 35 μς/πΛ e con-centração de plasma máx. de cerca de 0,03 μς/ιη]1. De acordocom a literatura, sua meia-vida de plasma em humano é cercade 20 horas, com uma faixa dentre 5-50 horas. Sua formulaçãocomum é injetável. A dose típica para indicação atual (i.v.)é cerca de 0,25 mg, até 0,5 mg/dia.
BNC4 é proscilaridina (TALUSIN®) que foi aprovadopara tratar insuficiência cardíaca crônica na Europa. É umcristal incolor com IC50 predita de cerca de 0,01-0,06 μg/mLe concentração de plasma máx. de cerca de 0,1 μg/mL. De a-cordo com a literatura, sua meia-vida de plasma em humano éde cerca de 4 0 horas. Sua formulação disponível comum é umcomprimido de 0,25 ou 0,5 mg. A dose típica para indicaçãoatual (p.o.) é de cerca de 1,5 mg/dia.
Exemplo 1. Compostos de Glicosídeo Cardíacos Ini-bem a Expressão de HIF-Ia
A capacidade de BNCl e BNC4 de inibir indução deHIFla mediada por hipoxia em células de tumor humanas foiinvestigada. Figura 2 mostra o resultado de imunomanchamentopara expressão de HIF-la, HIF-Ιβ e β-actina (controle) emcélulas Caki-I ou Panc-I tratadas com BNCl ou BNC4 sob hipo-xia. Os resultados indicam que BNC4 é cerca de 10 vezes maispotente que BNCl na inibição da expressão de HIF-la.
Exemplo 2. BNC4 Inibe HIF-la Induzido sob Normoxiaatravés de Inibidor de PHD
Para estudar o mecanismo de inibição de BNC4 deHIF-la, a capacidade de BNCl ou BNC4 de inibir expressão deHIF-la induzida por um inibidor de PHD, L-mimosona, foi in-vestigada sob condição de normoxia.
Na experiência representada na Figura 3, célulasHep3B foram cultivadas sob normoxia, porém, foram da mesmaforma tratadas como indicado com 200 μΜ de L-mimosona duran-te 18 horas na presença ou ausência de BNCl ou BNC4. Abun-dância de HIFla e β-actina foi determinada por manchamentoWestern.
Os resultados indicam que L-mimosona induziu o a-cúmulo de HIF-la sob condição de normoxia, e adição de BNC4eliminou o acúmulo de HIF-la através de L-mimosona. Na baixaconcentração testada, BNCl não mostrou ter um efeito sobre oacúmulo de HIF-la nesta experiência. Enquanto não desejandoestar ligado através de qualquer teoria particular, o fatoque BNC4 pode inibir HIF-la induzido sob normoxia através doinibidor de PHD indica que o sitio de ação por BNC4 prova-velmente acha-se a jusante de hidroxilação de prolila.
Exemplo 3. Preparação de Derivados de 3-0ximéter3-Amino de CilareninaSíntese de Cilarenina
Uma solução (suspensão parcial) de proscilaridina(66,3 mg, 0,125 mmol) e naringinase (23,2 mg) em EtOH (1,25mL)-0,02 M de tampão de acetato (pH 4,0, 3,75 mL) foi incu-bada a 40°C durante 6,5 horas. Após a adição de EtOH (30mL), a mistura inteira foi concentrada sob pressão reduzida.0 resíduo resultante foi purificado atravéz de cromatografiade coluna (SiO2, 10 g, n-hexanos-EtOAc (1:1)) para fornecercilarenina (48 mg).
Síntese de Cilarenona
700 mg (1,82 mmol) de cilarenina foram dissolvidosem 30 mL de diclorometano seco e 1,4 g de peneira molecularem pó e 1,57 g (7,28 mmols) de clorocromato de piridínio foiadicionado. A mistura foi agitada durante a noite sob umaatmosfera de nitrogênio em temperatura ambiente. A misturaescura foi filtrada atravéz de uma almofada de Celite e con-centrada. A mistura crua foi purificada através de cromato-grafia flash para produzir 604 mg (86%) da cetona desejadacomo um sólido incolor.Síntese de O-(2-Etilpiperidino)-hidroxilamina
<formula>formula see original document page 83</formula>
Sódio, 13,8 g (600 mmols) , foi dissolvido em 450mL de etanol seco e 21,9 g (300 mmols) de acetona oxima e55,2 g (300 mmols) de cloridrato de piperidinoetilcloretoforam adicionados e a mistura refluxada durante 2 horas. Amistura foi concentrada a cerca de 1/3 de seu volume origi-nal. A água foi adicionada e a mistura foi extraída com éterde dietila. Os extratos orgânicos foram lavados com água esecados em Na2S04. Após concentração em vácuo o resíduo foidestilado sob pressão reduzida (bp IOO0C a 22 mbar) paraproduzir 33,4 g (60%) do oximéter de acetona. 15 g deste ma-terial foram ref luxados durante a noite em 6 N de HCl. Apósesfriar, a mistura foi basificada com solução de NaOH e ex-traída com éter de dietila. Os extratos orgânicos foram se-cados, concentrados e o resíduo foi destilado sob pressãoreduzida (bp 101-106°C a 18 mbar) para produzir 2,7 g (23%)do hidroxilamina desejada derivado como um líquido incolor.
Síntese de 3-(Q-(2-Etilpiperidino))-cilarenona-oximéter
A uma solução de 650 mg (1,7 mole) de cilarenonaem 50 mL de metanol seco foram somados 1,59 g (11,05 mole)de O-(2-etilpiperidino)-hidroxilamina e 3 mL de ácido acéti-co glacial e a mistura foi agitada a temperatura ambientedurante 90 minutos. A mistura foi diluída com acetato de e-tila e lavada com solução saturada com NaHCO3 e salmoura. Osextratos orgânicos foram secados com Na2SÜ4, o solvente foievaporado sob pressão reduzida e o produto bruto foi purifi-cado através de cromatografia instantânea para produzir 773mg (85%) do oximéter desejado como um sólido incolor.
Síntese de 3-(0-metil)-cilarenona-oximéter
A uma solução de 650 mg (1,7 mole) de cilarenonaem 50 mL de metanol seco foram adicionados 1420 mg (17 mo-les) de cloridrato de O-metilidroxilamina e 1283 mg (15,64mmol) de acetato de sódio e a mistura foi agitada a tempera-tura ambiente durante 3 horas. A mistura foi diluída com a-cetato de etilo e lavada com solução saturada com NaHCO3 esalmoura. Os extratos orgânicos foram secados com Na2S04, osolvente foi evaporado sob pressão reduzida e o produto bru-to foi purificado através de cromatografia instantânea paraproduzir 88% do oximéter desejado como um sólido incolor.
Derivados de cilarenina 3-oximéteres e 3-aminospodem ser preparados como descrito abaixo no Esquema 7.Esquema 7
<formula>formula see original document page 85</formula>
Exemplo 4. Preparação de Derivados de 3-0ximéters,3-Hidrazona, e 3-éter de Cilarenina
Os derivados de 3-oximéters, 3-hidrazona, e 3-éterde Cilarenina podem ser preparados como descrito abaixo noEsquema 8.<formula>formula see original document page 86</formula>
Exemplo 5. Preparação de Derivados de 3-Acila deCilarenina
Os derivados de 3-acila de cilarenina podem serpreparados como descrito abaixo nos Esquemas 9a, 9b, e 9c.Esquema 9a
<formula>formula see original document page 87</formula>
Esquema 9b
<formula>formula see original document page 87</formula>Esquema 9c
<formula>formula see original document page 88</formula>
Exemplo 6. Preparação de Derivados de 3-Carbamoíla
A uma solução de 25 mg (0,065 mole) de cilareninaem 0,5 mL de piridina foram adicionados 18,8 mg (0,19 mole)de isocianato de butila e 6 mg (0,065 mole) de CuCl e a mis-tura foi agitada a temperatura ambiente até que o consumocompleto do material de partida fosse detectado.Após 30 mina mistura foi dividida entre acetato de etila e água. A faseaquosa foi extraída com acetato de etila três vezes e os ex-tratos orgânicos combinados foram lavados com 1 M de HCl esalmoura. Após secar em Na2S04 e remoção de solvente o pro-duto bruto foi purificado por cromatografia instantânea pro-duzindo 13,7 mg (44%) do carbamato desejado como um sólidoincolor.
Os derivados de 3-carbamoíla de cilarenina podemser preparados como nos Esquemas 10a e b.
Esquema 10a
<formula>formula see original document page 89</formula>Esquema IOb
<formula>formula see original document page 90</formula>
Exemplo 7. Preparação de derivado de 3-Amino deCilarenina
Os derivados 3-aminos de cilarenina podem ser pre-parados como descrito abaixo no Esquema 11.
Esquema 11
<formula>formula see original document page 90</formula>
Exemplo 8. Preparação de Derivados de 3-0-Sacarideo
Síntese de 41-Oxo-2',31 -(O-etoximetil)-procilaridina<formula>formula see original document page 91</formula>
A uma solução agitada de 1 g (1,9 mole) de proci-laridina em 5 mL de tetraidrofurano seco foi adicionado umfarelo de p-TsOH e 1,34 mL (8,05 mole) de ortoformato detrietila a temperatura ambiente. A camada orgânica foi lava-da com água e secada em Na2SCO4. A concentração e cromato-grafia de coluna produziram 740 mg (66%) do éster de orto4'-hidróxi um sólido amarelo pálido. 704 mg (1,02 mole) des-te produto foram dissolvidos em 25 mL de diclorometano seco.1,05 g de peneira molecular em pó e 881 mg (4,08 mole) decromato de piridineocloro foram adicionados e a mistura agi-tada sob uma atmosfera de nitrogênio a temperatura ambientedurante a noite. A mistura escura foi filtrada por uma almo-fada de Celita e concentrada. 0 produto bruto foi purificadoatravés de cromatografia instantânea para produzir 246 mg(41%) da cetona desejada como um sólido incolor.
Síntese de 4'-a-Hidróxi-2',3'- (O-etoximetil)-procilaridina
<formula>formula see original document page 91</formula>A uma solução de 234 mg (0,4 mole) da cetona departida em 5 mL de metanol seco foram adicionados 110 mg(2,9 mole) de boroidreto de sódio a 0°C. Após a adição com-pleta, o banho de gelo foi removido e a mistura agitada du-rante 15 minutos adicionais a temperatura ambiente. A mistu-ra foi diluída com acetato de etila e lavada com água. A fa-se orgânica foi secada com Na2S04, o solvente evaporou paraproduzir álcool bruto (232 mg, 99%) que foi usado para apróxima etapa sem purificação adicional.
Síntese de 4'-β-Αζίάο-2',3'- (O-etoximetil)-procilaridina
<formula>formula see original document page 92</formula>
A uma solução de 151 mg (0,264 mmole) do álcool departida em 2 mL de diclorometano seco e 1,5 mL de piridinaseca foram adicionados 109 μΐ (0,66 mole) de anidrido sulfô-nico de tri-fluorometano a -20°C. Após adição completa o ba-nho de resfriamento foi removido e substituído por um banhode gelo e a mistura foi agitada durante duas horas à mesmatemperatura. A mistura foi diluída com diclorometano, foitransferida para um funil separador e foi lavada com 1 molarde HCl, seguido por solução saturada de NaHCO3 e água. A fa-se orgânica foi secada com Na2SO4 e concentrada. 0 triflatobruto foi dissolvido em 2 mL de dimetilformamida seco, 59 mg(0,9 moles) de azida de sódio foram adicionados e a misturafoi agitada a temperatura ambiente durante a noite. Foramadicionados água e diclorometano e a camada orgânica foi la-vada com água. 0 solvente foi secado em Na2SO4 e evaporadopara produzir resíduo bruto que foi purificado por cromato-grafia de coluna para produzir 84 mg (52%) da azida desejadacomo um sólido incolor.
Síntese de 4'-β-Azido-procilaridina
A uma solução de 42 mg (0, 069 mole) do azida pro-tegida em 0,8 mL de acetato de etila foram adicionados 0,8mL de 0,002 molar de HCl metanólico e a mistura agitada du-rante duas horas a temperatura ambiente. A mistura foi dilu-ída com acetato de etila e lavada com água e salmoura. A fa-se orgânica foi secada em Na2SO4, concentrada e o produtobruto foi purificado através de cromatografia de coluna paraproduzir 26 mg (69%) da azida de diidróxi desejada como umsólido incolor.
Síntese de 4' - β-amino-procilaridina<formula>formula see original document page 94</formula>
18 mg (0,033 mole) do esteróide de azido de parti-da foram carregados com 3,6 mL (0,36 mole) de uma solução de0,1 molar de Sml2 em tetraidrofurano sob uma atmosfera deargônio. A mistura foi agitada a temperatura ambiente duran-te 10 minutos, 14 μΐι de álcool de terc-butila foram adicio-nados e a agitação foi continuada durante outros 50-90 minu-tos. A mistura foi hdrolizada com solução de NaHCÜ3 saturadae extraída com acetato de etila. Os extratos orgânicos foramsecados e concentrados em vácuo para produzir um óleo amare-lo que foi purificado através de cromatografia instantânea.
Após a purificação, 6,5 mg de amina (35%) foram obtidos deum sólido incolor.
Os derivados de 3-O-sacarídeo de cilarenina podemser preparados como descrito abaixo nos Esquemas 12a, 12b, e12c.
Esquema 12a
<formula>formula see original document page 94</formula>Esquema 12b
<formula>formula see original document page 95</formula>
Esquema 12c
<formula>formula see original document page 95</formula>
Exemplo 9. Preparação de Derivado de 4,5-Ciclopropila
Os derivados de 4,5-ciclopropila podem ser prepa-rados como mostrado no Esquema 13.Esquema 13
<formula>formula see original document page 96</formula>
Exemplo 10. Atividade de Espectro Amplo de BNC4 eNovos análogos BP228 e BP244 contra Linhagens de Célula deCâncer Humano
Ao usar a linhagem de sentinela A549 sensível aHIF-Ια, a linhagem de célula foi incubada com ou BNC4, BP228ou BP244 durante 24 horas, e.a atividade repórter foi medidapor análise de FACS. Os resultados são mostrados na Figura4. Todos os três compostos foram ativos na inibição da ati-vidade do repórter (troca de esquerda nas curvas de FACS) emodulação da trilha de hipoxia na linhagem de célula.
Exemplo 11. BNC4 e BP228 e BP244 análogos Inibem aAtividade Repórter em Linhagem de Sentinela A549
Uma resposta de dose para cada um de BP228, BP244,e BNC4 foi realizada para cada linhagem de célula e o valorde IC50 foi determinado como mostrado na Tabela 2. BP244 é ocomposto mais ativo com uma faixa de IC50 de 5-14 nM compa-rada a BNC4 (4-18 nM) e BP228 (6-40 nM).
Tabela 2. Atividade Anti-Proliferativa em Linha-gens de Célula de Tumor<table>table see original document page 97</column></row><table>
Exemplo 12. BP228 e BP244 Inibem a Indução de HIF-Ia e HIF-2a durante Hipoxia
As células de caki-1 (câncer renal), A549 (câncerdo pulmão), Panc-I (câncer pancreático) e Hep3B (câncer dofígado) foram tratadas com BNC4, BP228 e BP244 sob condiçõeshipóxicas. As células foram tratadas com cada composto indi-cado durante 4 horas sob condições normóxicas (N, 20% de O2)ou hipóxicas (H, 1% de O2) . A expressão de HIF-la, HIF-Ιβ eβ-actina e outras proteínas, foi analisada por mancha do 0-este. Os níveis de proteína de HIF-la e HIF-2a aumentaram emcélulas cultivadas sob estas condições durante 4 horas semqualquer tratamento. As células tratadas com BNC4 (em con-centrações de 0,1 μΜ) e BP228 e BP244 em (em 0,1 e 1,0 μΜ) ,mostrou inibição quase completa de expressão de proteínaHIF-la e HIF-2a (veja Figura 5) . A inibição foi específicauma vez que os níveis de HIF-Ιβ constitutivamente expressosnão foram afetados por quaisquer das drogas. A figura 5 mos-tra que os compostos de BNC4, BP244, BP228 especificamenteinibem HIF-la e HIF-2a porém não tiveram nenhum efeito naexpressão de proteína de HIF-Ιβ, NIK, Hsp90, DR4, Bcl-2 e β-actina. Estes resultados indicam que os compostos são espe-cíficos e não inibem a síntese de proteína geral.
Exemplo 13. BNC4, BP 244 e BP 228 Atenuam secreçãode VEGF Induzida por Hipoxia
BNC4 e BP244 foram mostrados reduzir a secreção deVEGF em Hep3B sob condições hipóxicas como mostrado na Figu-ra 6. A diminuição em HIF-I se correlacionou estritamentecom níveis em declínio de secreção de VEGF. A inibição desecreção de VEGF também foi demonstrada em células de câncerA549 (NSCLC). As células de Caki-I foram tratadas com com-posto indicado e cultivadas sob hipoxia durante 16 horas. Osníveis de VEGF em meios condicionados foram medidos usandoum kit ELISA.Exemplo 14. Inibição de Resposta de Tensão Hipóxi-ca Induzida por Agentes Citotóxicos
Os agentes quimioterapêuticos Padrões, tal comoGencitabina, foram mostrados para também induzir respostahipóxica como visualizado por linhagem de sentinela A549.
Aqui foi mostrado que BNC4, BP228 e BP244 podem inibir aresposta de tensão em linhagem de sentinela A54 9 induzidapor Gencitabina. Resultados similares foram obtidos com car-boplatina (não mostrado).
Exemplo 15. Atividade Anti-proliferativa e Bombade Na-K-ATPase
A bomba de Na-K-ATPase é um heterodimero de subu-nidades alfa e beta. A cadeia alfa (135 kD) é a subunidadecatalitica e contém sítios de ligação de cátion, ATP, e gli-cosídeo. A subunidade beta glicosilada menor (35 kD) estáenvolvida principalmente na inserção de membrana e montagemapropriada da enzima funcional. Em células de mamífero, qua-tro diferentes α-isoformas e 3 diferentes β-isoformas foramidentificadas. A al é expressa na maioria dos tecidos, aomesmo tempo em que a isoforma oí2 está predominantemente pre-sente no músculo de esqueleto e também é detectada no cére-bro e no coração. A isoforma a3 é especificamente expressaem tecidos neurais e cardíacos. As subunidades βΐ e β2 sãoas isoformas predominantes onde βΐ é ubiquamente expresso eβ2 é limitado aos tecidos neurais.
Para determinar se o BNC4 de atividade antiproli-ferativa se correlaciona com o nível de Na-K-ATPase em célu-las, a expressão de isoformas de a-1 e a-3 foi medida antesda análise de RT-PCR em tempo real (TaqMan). A subunidadealfa é o domínio catalítico de Na-K-ATPase. A figura 8 mos-tra que há correlação forte entre os níveis de expressão desubunidades alfa (al+a3) e atividade de antiproliferação deBNC4. As linhagens de célula SNB75 (CNS) e RPMI-8226 (leuce-mia) expressando níveis muito baixos de α-cadeia são muitoresistentes a BNC4 quando comparado com linhagens de célulaA549 (câncer do pulmão) ou PC-3 (câncer de próstata).
Exemplo 16. BNC4, BP228 e BP 244 Inibem a Ativida-de de Na-K-ATPase, o receptor Fisiológico e o alvo farmacêutico
Os Compostos foram testados quanto à sua atividadeem enzima de Na-K-ATPase em um em ensaio de enzima in vitro.
A atividade de ATPase foi ensaiada como a quantidade de fos-fato inorgânico liberado de ATP por Na-K-ATPase de Rim deCachorro ou córtex cerebral Porcino. Como mostrado na figura9, todos os três compostos inibem Na-K-ATPase (cérebro deporco) de uma maneira dependente da dose. 0 composto BP244foi duas vezes tão ativo quanto BP228 com um IC50 de 98 μΜ.
Exemplo 17. Atividade in vivo contra linhagem decélula de câncer renal Caki-I
Os ratos nus Femininos (nu/nu) entre 5 e 6 semanasde idade pesando aproximadamente 20g foram implantados sub-cutaneamente (s.c.) por trocarte com fragmentos de tumoreshumanos colhidos de tumores crescidos s.c.em hospedeiros deratos nus. Quando os tumores ficaram em aproximadamente 60-75 mg em tamanho (cerca de 10-15 dias seguintes à inocula-ção), os animais foram formados em par em grupos de trata-mento e controle. Cada grupo conteve 8-0 ratos. A adminis-tração de drogas ou controles começou no dia em que os ani-mais foram formados em par (Dia 1). As Bombas (Alzet® Modelo2002) com uma taxa de fluxo de 0,5 μΐ/hr foram implantadass.c. entre as lâminas de ombro de cada camundongo. Os camun-dongos foram pesados e as medições de tumor foram obtidasusando calibradores duas vezes semanalmente, começando noDia 1. Estas medições de tumor foram convertidas para mg depeso de tumor através de fórmula padrão, (W2XL)/2. A experi-ência foi terminada quando o tamanho do tumor do grupo decontrole alcançou uma média de cerca de 1 grama. Ao termi-nar, os camundongos foram pesados, sacrificados e seus tumo-res cortados. Os tumores foram pesados e o peso de tumor mé-dio por grupo foi calculado. A mudança no peso médio de tu-mor tratado/ a mudança no peso médio de tumor de controle χ100 (dT/dC) foi subtraída de 100% para determinar a inibiçãodo crescimento de tumor (TGI) para cada grupo. O tratamentode camundongos nus portadores de Caki-I com BP244 a 15 mg/mlresultou em 83% de inibição de crescimento de tumor (vejaFig. 10). Os dados mostram que BP244 significantemente redu-ziu a taxa de crescimento de tumor Caki-I sem qualquer efei-to adverso.
Exemplo 18. Atividade in vivo de BP244 em Combina-ção com Gencitabina em Câncer Pancreático
Os tumores Panc-I foram injetados subcutaneamente(sc) nos flancos de camundongos nus masculinos. Depois queos tumores alcançaram 60 mg em tamanho, bombas osmóticas(modelo 2002, Alzet Inc., taxa de fluxo 0,5 μΐ/hr) contendo15 mg/ml de BP244 foram implantados sc nos lados opostos dosratos. Os animais de controle receberam bombas que contêmveiculo (10% de captisol, Cydex Inc.). Os camundongos trata-dos com agente de quimioterapia padrão receberam injeçõesintra-peritoneais de Gencitabina a 40 mg/kg a cada 3 diaspara 4 tratamentos (q3d χ 4). A experiência foi terminadaquando o tamanho do tumor do grupo de controle alcançou umamédia de cerca de 1 grama. Ao terminar, os camundongos forampesados, sacrificados e os seus tumores cortados. Os tumoresforam pesados e o peso médio do tumor por grupo foi calcula-do. A mudança no peso médio do tumor tratado/mudança no pesomédio de tumor de controle χ 100 (dT/dC) foi subtraída de100% para determinar a inibição de crescimento de tumor(TGI) para cada grupo.
Uma experiência de titulação foi realizada primei-ro em BP244 para determinar sua dose efetiva mínima contraenxerto xenoblástico pancreático humano Panc-I em ratos nus.BP244 (sc, bombas osmóticas) foi testado primeiro a 15, 10 e5 mg/ml usando bombas de Alzet como em experiências prévias.
Gencitabina (40 mg/kg; q3d χ 4, i.p.) também foi incluído naexperiência como uma comparação. Como mostrado na Fig. IIA,BP244 em 15 mg/ml foi equivalente a 10 mg/ml com TGI de qua-se 100%. Em 5 mg/ml, BP244 (TGI de 71%) foi tão efetivoquanto Gencitabina (TGI de 65%).
Um estudo de combinação foi realizado usando BP244e Gencitabina (Fig. 11B) . BP244 em 5 mg/ml foi usado para oestudo de combinação. A terapia de combinação usando Genci-tabina e BP244, produz um efeito de combinação (TGI de 94%),tal que as doses sub-ideais tanto da Gencitabina (40 mg/kg)quanto BP244, quando usados juntos, somente produza o efeitomáximo alcançado somente por doses mais altas de agentes in-dividuais. Não houve nenhuma morte em quaisquer dos grupos ea perda de peso média foi menor do que 10%.
BNC4, BP244 e BP228 global demonstraram agente ú-nico impressionante e a atividade anti-tumor de combinaçãocontra modelo de Panc-I. Os dados são resumidos na Tabela 3,abaixo.
Tabela 3. Agente único e atividade de anti-tumorde combinação.
Exemplo 19. Dados in vitro para 3-Ésteres
Os dados in vitro para os derivados de 3-éster sãofornecidos na Tabela 4. "AICAR-RA" se refere ao ensaio re-pórter (RA) no ribosideo de 5-aminoimidazol-4-carbox-amidaanálogo AMP(AICAR), que é indicativo da inibição de metabo-lismo de glicose.
Tabela 4
<table>table see original document page 104</column></row><table><table>table see original document page 105</column></row><table>
Exemplo 20.Dados In Vitro para 3-Carbamatos
Os dados in vitro para derivados de 3-carbamatosão fornecidos na Tabela 5.
Tabela 5.
<table>table see original document page 105</column></row><table><table>table see original document page 106</column></row><table>
Exemplo 21. Dados In Vitro para 3-Oximéteres
Os dados in vitro para derivados de 3-oximéter sãofornecidos na Tabela 6.Tabela 6
<table>table see original document page 107</column></row><table>
Exemplo 22. Dados In Vitro para Compostos Diversos
Os dados in vitro para compostos da invenção sãofornecidos na Tabela 7.
Tabela 7
<table>table see original document page 107</column></row><table><table>table see original document page 108</column></row><table><table>table see original document page 109</column></row><table>
Exemplo 23. Farmacocinéticos seguinte à Adminis-tração IP em Camundongos.
0 farmacocinético perfilado de BNC4, BP228 e BP244em camundongos é fornecido na Figura 13. Os compostos foramadministrados através de injeção intraperitoneal (i.p) em2,5 mg/kg e 5,0 mg/kg para BP228 e em 5,0 mg/kg para BNC4 eBP244. As amostras de plasma foram coletadas em vários pon-tos de tempo e a concentração de compostos foi analisada porLC-MS.
Os perfis de concentração-tempo médios para BNC228soro seguinte à administração intraperitoneal em 2,5 e 5mg/kg foram similares, com concentrações que atingem valoresmáximos em 10 minutos (0,167 horas; tmax) e 5 minutos (0,083horas) pós-dose, respectivamente, e então reduzindo de umamaneira multi-fásica aparente. As concentrações médias forammensuráveis até 6 horas (tfinai) em ambas as dosagens, e asmeias-vidas de eliminação de termina aparentes foram simila-res, 1,5 horas em 2,5 mg/kg e 1,9 horas a 5 mg/kg.
0 perfil de concentração-tempo médio para BP244 desoro em uma dosagem de 5 mg/kg foi caracterizado por um au-mento na concentração para Cmax em 30 minutos (0,5 horas;tmax) pós-dose e então um declínio geral até 24 horas (tfi_nai) , com uma estimativa de meia-vida de eliminação de termi-nal de 4,5 horas.
As concentrações médias de BNC4 de soro, após adosagem em 5 mg/kg, aumentado para se aproximar do nível má-ximo pelo primeiro tempo de amostragem (5 minutos) e forammantidas naquele nível aproximado até 30 minutos de pós-dose, com Cmax observado a 15 minutos (0,25 horas; tmax) . Asconcentrações então declinaram até o tempo de amostragem deβ-hora (tmax), com uma estimativa de meia-vida de eliminaçãode terminal de 0,80 horas.
Cmax para BP228 de aumentou de uma maneira propor-cional a dosagem aproximada de 715 ng/mL a 2,5 mg/kg para1200 ng/mL a 5 mg/kg. Cmax para BP244 e BNC4, cada adminis-trada a 5 mg/kg, foi 2120 ng/mL e 3610 ng/mL, respectivamente.
AUC para BP22 8 de soro também aumentou de uma ma-neira proporcional a dosagem aparente de 1020 ng-h/mL a 2,5mg/kg para 2350 ng-h/mL a 5 mg/kg. O AUC para BP244 e BNC4,cada administrado em 5 mg/kg, era 4630 ng-h/mL e 4570 ng-h/mL, respectivamente.
Os dados farmacocinéticos são resumidos na Tabela8, abaixo.
Tabela 8
<table>table see original document page 110</column></row><table><table>table see original document page 111</column></row><table>
Outras Modalidades
Todas as publicações, patentes, e pedidos de pa-tentes mencionados nesta especificação estão aqui incorpora-das por referência na mesma medida como se cada publicaçãoindependente ou pedido de patente fosse especificamente eindividualmente indicados para ser incorporados por referência.
Ao mesmo tempo em que a invenção foi descrita comrelação às modalidades especificas desta, será entendido queela é capaz de modificações adicionais e este pedido é pre-tendido abranger qualquer variação, uso, ou adaptação da in-venção seguindo, em geral, os princípios da invenção e in-cluindo tais afastamentos da presente descrição que se in-cluem na prática conhecida ou habitual dentro da técnica àqual a invenção pertence e pode ser aplicada às caracterís-ticas essenciais precedentes apresentadas, e segue no escopodas reivindicações.

Claims (30)

1. Composto das fórmulas I ou II<formula>formula see original document page 112</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável ou pró-drogadeste, CARACTERIZADO pelo fato de quecada de R1, R5, R7, R11, e R12 é, independentemente,H; OH, ORia, ou OC(O)Ria, onde Ria é C1-7 alquila, C2-7 alqueni-la, C2-7 alquinila, C2-6 heterociclila, C6-12 arila, C7- 14 alca-rila, C3-10 alquileterociclila, ou C1-7 heteroalquila; oucada um de R3a e R3p é, independentemente,H3OC(O)NHR3c , OC(O)NR3dR3e, NH2, NHR3f, NR3gR3h, NHC(O)R31,NHC(O)OR3p, NR3kC(O)OR3l, ou NH-Sac-, onde cada um de R3c, R30,R3e, R3f, R3d, R3h, R31, R3j, R3k, e R3l é, independentemente, Ci-- 7 alquila, C2-7 alquenila, C2-7 alquinila, C2-6 heterociclila,C6-12 arila, C7-14 alcarila, C3-10 alquileterociclila, ou C1-7heteroalquila, e Sac é um sacarídeo; oucada um de R3oi e R3p é, independentemente, H, OR3aou OC(O)R3b e cada um de R3a e R3b é, independentemente, C2-6heterociclila, C6-I2 arila, C7-I4 alcarila, C3-10 alquileteroci-clila, ou C1-7 heteroalquila, com a condição que pelo menosum de R3oi e R3p não seja H; ouR3oi e R3p juntos são = NNR3mR3n, ou = NOR3p, em quecada um de R3M, R3n e R3p é, independentemente, H, C1-7 alqui-la, C2-7 alquenila, C2-7 alquinila, C2-6 heterociclila, C6-12arila, C7-14 alcarila, C3_io alquileterociclila, ou Ci_7 hete-roalquila, e com a condição que pelo menos um de R3oi e R3pnão seja H;R6 é CH3, CH2OR6a, ou CH2OCOR6a, onde R6a é H, C1^alquila, C2_7 alquenila, C2_7 alquinila, C2-6 heterociclila,C6-I2 arila, C7-I4 alcarila, C3-10 alquileterociclila, ou Cx_7heteroalquila;R14 é OH, Cl, OR14a, ou OC(O)R14a, onde R14a é C1-7 al-quila, C2-7 alquenila, C2_7 alquinila, C2-6 heterociclila, C6-I2arila, C7-14 alcarila, C3-I0 alquileterociclila, ou Ci_7 hete-roalquila, ou R14, R15p, e os carbonos são ligados para jun-tos representarem um epóxido;cada um de R15oi e R15p é, independentemente, Η, OH,OR15a, ou OC(O)R15a, onde R15a é C1-7 alquila, C2-7 alquenila, C2--7 alquinila, C2-6 heterociclila, C6-I2 arila, C7-14 alcarila, C3--10 alquileterociclila, ou C1-7 heteroalquila, ou R15a e R15pjuntos são = 0;cada um de R16oi e R16p é, independentemente, Η, OH,-OR16a, ou OC(O)R16a, onde R16a é C1-7 alquila, C2-7 alquenila, C2--7 alquinila, C2-6 heterociclila, C6-I2 arila, C7-14 alcarila, C3--10 alquileterociclila, ou C1-7 heteroalquila, ou R16a e R16pjuntos são = 0;R17p é <formula>formula see original document page 113</formula>onde cada um de R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28,R29, e R30 são, independentemente, H, Ci_7 alquila, C2-7 alque-nila, C2-7 alquinila, C2-6 heterociclila, C6-i2 arila, C7-14 al-carilaila, C3-I0 alquileterociclila, ou Ci_7 heteroalquila;R1701 H é ou OH; eR18 é CH3, CH2OR18a, ou CH2OCOR18a, onde R18a é H, C1-7alquila, C2-7 alquenila, C2-7 alquinila, C2-6 heterociclila, Ce--12 arila, C7-I4 alcarila, C3-I0 alquileterociclila, ou C1-7 hete-roalquila
2. Composto das fórmulas Ia ou IIa: <formula>formula see original document page 114</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável ou pró-drogadeste, em quecada um de R1, R5, R7, R11, e R12 é, independente-mente, Η; 0H, 0R1A, ou OC(O)Ria, onde Ria é Ci_7 alquila, C2-7alquenila, C2_7 alquinila, C2_6 heterociclila, C6-i2 arila, C7-14alcarila, C3-i0 alquileterociclila, ou C1-7 heteroalquila;R6 é CH3, CH2OR6a, ou CH2OCOR6a, onde R6a é H, C1-7alquila, C2-7 alquenila, C2-7 alquinila, C2-6 heterociclila,Ce-12 arila, C7-14 alcarila, C3-i0 alquileterociclila, ou C1-7heteroalquila;R14 é OH, Cl, OR14a, ou OC(O)R14a, onde R14a é C1-7 al-quila, C2-7 alquenila, C2-7 alquinila, C2-6 heterociclila, C6-12arila, C7-I4 alcarila, C3-10 alquileterociclila, ou C1-7 hete-roalquila, ou R14, R15p, e os carbonos estão ligados parajuntos representarem um epóxido;cada um de R15oi e R15p é, independentemente, Η, OH,OR15a, ou OC {0) R15a, onde R15a alquila C1-7 é, C2-7 alquenila,alquinila de C2-7, heterociclila de C2-6/ C6-12 arila, C7-I4 al-carila, C3-10 alquileterociclila, ou Ci_7 heteroalquila, ouR15oi e R15p juntos são =0;cada um de R16a e R16p é, independentemente, Η, 0H,OR16a, ou OC(O)R16a, onde R16a é C1-7 alquila, C2_7 alquenila,C2-7 alquinila, C2-6 heterociclila, C6-i2 arila, C7-14 alcarila,C3-10 alquileterociclila, ou Ci_7 heteroalquila, ou R16oi e R16pjuntos são = 0;R17p é <formula>formula see original document page 115</formula> onde cada um de R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28,R29, e R30 é, independentemente, H, Ci_7 alquila, C2-7 alque-nila, C2-7 alquinila, C2-6 heterociclila, C6-12 arila, C7-I4 al-carila, C3-I0 alquileterociclila, ou Ci_7 heteroalquila;R17oi é H ou OH;R18 é CH3, CH2OR18a, ou CH2OCOR15a, onde R18a é H, C1-7alquila, C2-7 alquenila, C2-7 alquinila, C2_6 heterociclila,C6-12 arila, C7-14 alcarila, C3-10 alquileterociclila, ou C1-7heteroalquila; eR40 é F, Cl, CF3, NH2, NHR40a, NR40bR40c, NHC(O)R40d,NHC(S)R40e, NHC(O)OR40f, NHC(S)OR40g, NHC (0) NHR40h, NHC (S) NHR401,NHC(O)SR40j, NHC(S)SR40k, ou NHS(O)2R40l, e onde cada um deR40a r40b R40c R40d R40e R40f R40g R40h R401 R40j R40k e R40Lé, independentemente, C1-7 alquila, C2_7 alquenila, C2_7 alqui-nila, C2-6 heterociclila, C6-I2 arila, C7-I4 alcarila, C3-I0 al-quileterociclila, ou C1-7 heteroalquila; ou R40b e R40c se com-binam para formar um C2_6 heterociclila que contém pelo menosum átomo de nitrogênio.
3. Composto, de acordo com qualquer reivindicaçãoprecedente, CARACTERIZADO pelo fato de que cada um de R1, R3a,R5, R7, R11, R12, R15a, R15p, R16a, e R16p é H.
4. Composto, de acordo com qualquer reivindicaçãoprecedente, CARACTERIZADO pelo fato de que cada um de R6 eR18 é CH3
5. Composto, de acordo com qualquer reivindicaçãoprecedente, CARACTERIZADO pelo fato de que R14 é OH.
6. Composto, de acordo com qualquer reivindicaçãoprecedente, CARACTERIZADO pelo fato de que R3p é OC(O)NHR3c,OC(O)NR3d R3e, NH2, NHR3f, NR3g R3h, NHC(O)R31, NHC(O)OR3j ,NR3kC(O)OR3l ou NH-Sac.
7. Composto, de acordo com qualquer reivindicaçãoprecedente, CARACTERIZADO pelo fato de que R17p é<formula>formula see original document page 117</formula>
8. Composto, de acordo com a reivindicação 7,CARACTERIZADO pelo fato de que R17p é <formula>formula see original document page 117</formula>
9. Composto, de acordo com a reivindicação 8,CARACTERIZADO pelo fato de que R3p é NH-Sac; Sac é descritopela fórmula: <formula>formula see original document page 117</formula> em que R40 é F, Cl, CF3, OH, NH2, NHR40a, NR40bR40c,NHC(O)R40d, NHC(S)R40e, NHC(O)OR40f, NHC(S)OR40d, NHC(O)NHR40h,NHC (S) NHR401, NHC(O)SR40j, NHC(S)SR40k, ou NHS (0) 2R40l; e cadaum de R40a, R40b, R40c, R40d, R40e, R40f, R40g R40h, R401,- R40j, R40k,R40l é, independentemente, Ci_7 alquila, C2-7 alquenila, C2-7alquinila, C2-6 heterociclila, C6-12 arila, C7-I4 alcarila, C3-I0alquileterociclila, ou Ci_7 heteroalquila, ou R40b e R40c secombinam para formar uma C2-6 heterociclila que contêm pelomenos um átomo de nitrogênio.
10. Composto, de acordo com a reivindicação 9,CARACTERIZADO pelo fato de que o referido composto é<formula>formula see original document page 118</formula>
11. Composto, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que o referido composto é
12. Composto, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fatò de que R3oi e R3p juntos são =NNR3mR3n, ou =NOR3p, em que cada um de R3M, R3n e R3p é, inde-pendentemente, H, Ci-7 alquila, C2-I alquenila, C2-7 alquinila,C2-6 heterociclila, Ce-12 arila, C7-14 alcarila, C3-10 alquilete-rociclila, ou C1-7 heteroalquila.
13. Composto, de acordo com a reivindicação 12,CARACTERIZADO pelo fato de que R3oi e R3p juntos são = NOR3p,em que R 3P é C1-7 alquila, C2-7 alquenila, C2-7 alquinila, C2-6heterociclila, C6-i2 arila, C7-I4 alcarila, C3-I0 alquileteroci-clila, ou C1-7 heteroalquila.
14. Composto, de acordo com a reivindicação 13,CARACTERIZADO pelo fato de que o referido composto é<formula>formula see original document page 119</formula>
15. Método, CARACTERIZADO pelo fato de ser paratratar um distúrbio em um mamífero mediado por fator-1 indu-zivel por hipoxia (HIF-I), o referido método compreendendoadministrar ao referido mamífero um composto de acordo comquaisquer das reivindicações 1-14, em uma quantidade sufici-ente para tratar o referido distúrbio.
16. Método, de acordo com a reivindicação 15,CARACTERIZADA pelo fato de que o referido distúrbio éCARACTERIZADO por angiogênese patogênica.
17. Método, de acordo com a reivindicação 16,CARACTERIZADO pelo fato de que o referido distúrbio é umdistúrbio ocular.
18. Método, de acordo com. a reivindicação 17,CARACTERIZADO pelo fato de que o referido distúrbio ocular éneovascularização do disco ótico, neovascularização da íris,neovascularização retinal, neovascularização coroidal, neo-vascularização corneana, neovascularização vítrea, glaucoma,pano, pterígio, edema macular, edema macular diabético, re-tinopatia vascular, degeneração retinal, uveíte, doenças in-flamatórias da retina, angiogênese excessiva seguinte à ci-rurgia de catarata, ou vitreorretinopatia proliferativa.
19. Método, de acordo com a reivindicação 18,CARACTERIZADO pelo fato de que o referido distúrbio é umdistúrbio neoplásico.
20. Método, de acordo com a reivindicação 19,CARACTERIZADO pelo fato de que o referido distúrbio neoplá-sico é carcinoma da bexiga, mama, cólon, rim, figado, pul-mão, vesicula biliar, ovário, pâncreas, estômago, cerviz,tiróide, próstata, ou pele; um câncer hematopoiético de li-nhagem de linfóide, um câncer hematopoiético de linhagem demielóide, um câncer de origem mesenquimal, um câncer do sis-tema nervoso central ou periférico, melanoma, seminoma, te-ratocarcinoma, osteosarcoma, câncer folicular tiróide, e asarcoma de Kaposi.
21. Método para reduzir a expressão de VEGF em umacélula, o referido método CARACTERIZADO pelo fato de quecompreende contatar a referida célula com um composto dequaisquer das reivindicações 1-14, em uma quantidade sufici-ente para reduzir a referida expressão de VEGF.
22. Método, para tratar um paciente com um distúr-bio neoplásico, o referido método CARACTERIZADO pelo fato deque compreende administrar ao referido paciente (i) um com-posto de acordo com quaisquer das reivindicações 1-14, e (i-i) agente antiproliferativo, em que o referido, e o referidoagente antiproliferativo é administrado simultaneamente, ouem 14 dias um de cada, cada em uma quantidade que junto sejasuficiente para tratar o referido distúrbio neoplásico.
23. Método, de acordo com a reivindicação 22,CARACTERIZADO pelo fato de que o referido agente antiproli-ferativo é selecionado de agentes de alquilação, antagonis-tas de ácido fólico, antagonistas de pirimidina, antagonis-tas de purina, agentes antimitóticos, inibidores de topome-rase II de DNA, inibidores de topomerase I de DNA, taxanos,intercaladores de DNA, inibidores de aromatase, inibidoresde 5-alfa-reductase, inibidores de estrogênio, inibidores deandrógeno, agonistas de hormônio de liberação de gonadotro-pina, derivados de ácido retinóico, e citotoxinas seletivasde hipoxia.
24. Método, de acordo com a reivindicação 23,CARACTERIZADO pelo fato de que o referido agente antiproli-ferativo é Gencitabina.
25. Kit, CARACTERIZADO pelo fato de que compreen-de :(i) um composto de acordo com quaisquer das rei-vindicações 1-14; e(ii) instruções por administrar o referido compos-to a um paciente diagnosticado com um distúrbio mediado porfator-1 induzivel por hipoxia (HIF-I).
26. Kit, de acordo com a reivindicação 25,CARACTERIZADO pelo fato de que também compreende um agenteantiproliferativo.
27. Kit, de acordo com a reivindicação 26,CARACTERIZADA pelo fato de que o referido composto e o refe-rido agente antiproliferativo são formulados juntos para ad-ministração simultânea.
28. Método, para sintetizar um composto de acordocom a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que R3oi eR3p juntos são = NOR3p, o referido método compreendendo a e-tapa de condensar H2NOR3p com um 3-oxo cardiolida ou 3-oxobufadienolida, em que R3p é H, Ci_7 alquila, C2-7 alquenila,C2-7 alquinila, C2-6 heterociclila, C6-12 arila, C7-14 alcarila,C3-I0 alquileterociclila, ou C1-7 heteroalquila.
29. Método, para sintetizar um composto, de acordocom a reivindicação 2, CARACTERIZADO pelo fato de que R3oi ouR3p é Ο-β-amino-Sac da azida correspondente onde R3a ou R3p éΟ-β-azido-Sac, o referido método compreendendo a etapa dereduzir a referida azida correspondente para formar uma ami-na, em que β-azido-Sac é descrito pela fórmula si e β-amino-Sac é descrito pela fórmula s2:N3 (sl) NH2 (s2).
30. Método para sintetizar um composto, de acordocom a reivindicação 1 ou 2, CARACTERIZADO pelo fato de queem que R3oi ou R3p é O-Sac ou NH-Sac, o referido método com-preende a etapa de condensar HO-Sac com um cardiolida ou bu-fadienolida, em que Sac é descrito pela fórmula:em que R40 é F, Cl, CF3, 0H, NH2, NHR40a, NR40bR40c,NHC(O)R40d, NHC(S)R40e, NHC(O)OR40f, NHC(S)OR40g, NHC(O)NHR40h,NHC (S)NHR401, NHC(O)SR40j, NHC(S)SR40k, ou NHS(O)2R40l; e cadaum de R40a R40b R40c. R40d, R40e R40f, R40g R40h R401, R40j, R40k, R40lé independentemente, Ci_7 alquila, C2-7 alquenila, C2-I alqui-nila, C2-6 heterociclila, C6-i2 arila, C7-14 alcarila, C3-I0 al-quileterociclila, ou C1-7 heteroalquila, ou R40b e R40c se com-binam para formar uma C2-6 heterociclila que contém pelo me-nos um átomo de nitrogênio.
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