JPH09502984A - 新規なウレタン含有アミノステロイド化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 一般式（Ｉ）のウレタン含有アミノステロイド化合物ならびにそれらの薬学上許容される酸塩またはエステル、式中Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄およびＲ₁₄は本明細書において定義したとおりであり、Ｒ₃はウレタン含有基である。

Description

【発明の詳細な説明】 新規なウレタン含有アミノステロイド化合物 発明の背景 本発明は、新規なウレタン含有アミノステロイド化合物に関する。本発明は、 また、これらの新規な化合物を含有する医薬組成物ならびに本発明の化合物を使 用するうっ血性心不全（ＣＨＦ）を治療する方法に関する。 ＣＨＦは適切な心拍出量（ＣＯ）を心臓が適切にしだいに供給できなくなる進 行性疾患であり、このＣＯは酸素化された血液を末梢組織に送出すために経時的 に心臓により送出される血液の体積である。心臓が最初に機能不全になると、体 の残部はＣＯの損失を補償し、そしてこのような補償機構は究極的にＣＨＦとし て知られている症候群を生じさせる。ＣＨＦが進行するにつれて、構造的および 血流力学的損傷が起こる。このような構造的損傷は、肉眼検査で心筋層における 心室肥大として表われ、そして顕微鏡的に心室壁における間隙性、血管周囲性お よび置換性線維形成、心筋毛管密度の減少、および心筋細胞の死として表われる 。心筋組織の線維症が起こるとき、それは心臓の機能発揮を危うくする。なぜな ら、残留する生存可能な心筋細胞の仕事負荷はより大きくなるからである。 血流力学的に、機能不全となる心臓において、収縮期（心室から血液を駆出す る心臓周期が起こる期）の間に力を発揮する能力は減少する。従って、与えられ たレベルの外部の仕事を実行するために、より大きい拡張終期の体積（心室のを 満たす心臓周期の拡張期が起こるの間）が要求される。心不全において、仕事の 能力と負荷との不一致により引き起こされる駆出の減少は、拡張終期の圧力およ び肺の毛管の圧力を増加させる。肺の充血性および末梢性の水腫がしばしば引き 続いて起こる。患者の面から、ＣＨＦが進行するにつれて、患者は疲労および呼 吸困難の症候の悪化を経験する。 ＣＨＦの有効な治療は、可能ならば、その病因の決定を必要とする。なぜなら 、あるＣＨＦの病因は治療のそれ自身独特の形態を有するからである。ＣＨＦは 、心筋層の疾患、例えば、冠状動脈の疾患または心筋炎；弁の疾患、例えば、僧 帽弁脱出症または大動脈狭窄症；心膜疾患；先天性心臓疾患；肺疾患、心律動異 常、高血圧症、および糖尿病を包含する、種々の病因を有する。例えば、ＣＨＦ の病因が心筋炎または不整脈である場合、患者をそれぞれ抗菌薬または抗不整脈 剤で治療すると、患者は正常の心臓機能に回復することができる。 しかしながら、他の治療に対して応答しない病因がいったん除外されると、３ つの理学療法の１または２以上による治療が開始される：１）変力剤、例えば、 ジギタリス、の投与による心臓の排出能力の改善、２）安静および／または血管 拡張薬、例えば、カプトプリ、の投与による心臓の仕事負荷の減少、および３） 低ナトリウムの食事によるか、または利尿薬、例えば、チアジド、の投与による ナトリウムおよび水の保持のコントロール。ＣＨＦの治療は、患者の症候学およ びある種の薬物に対する耐性に従い個々に扱われる。例えば、ある患者はジギタ リスの毒性を発生する強い傾向を有することがあるが、軽症の症状を有する他の 患者はより大きい治療指数を有する利尿薬から利益を得ることができる。そのう え、利尿薬は適当な最初の系統のＣＨＦ治療であり、そして利尿薬の治療に引き 続いて血管拡張薬およびジギタリスの治療を行わなくてはならないことを現在の 知識は示唆する。また、ジギタリスは重症のＣＨＦに悩む患者において最も有効 であることが認められた。一般的に、下記の文献を参照のこと：Braunwald、Hea rt Disease:A Textbook of Cardiovascular Medicine、Vol.（第3版、1988）、C hung、E.K.、Quick Reference to Cardiovascular Disease、第27章（第2版、19 83）およびFowler、N.O.、Cardiac Diagnosis and Treatment、第12章（第2版、 1976）。 ジギタリスは重症のＣＨＦの特徴を示す血流力学的問題に関連する症候を改善 するために有用であるが、実際には、その低い治療指数はその治療的実用性を制 限する。一般的に、下記の文献を参照のこと：Braunwald、Heart Disease:A Tex tbook of Cardiovascular Medicine、Vol.（第3版、1988）、Chung、E.K.、Quic k Reference to Cardiovascular Disease、第27章（第2版、1983）およびFowler 、N.O.、Cardiac Diagnosis and Treatment、第12章（第2版、1976）およびGood manおよびGilman、The Pharmacological Basis of Therapeutics、第34章（第8 版、1990）。 ジギタリスに関連する毒性の問題により、研究者らはより安全な心臓作用性化 合物の開発を試みるようになった。心臓作用性ステロイド核を含有する化合物は 、下記の特許に記載された：世界特許公開ＷＯ０７／０４１６７８７／０４１６ ７号(Ciodini、et al.、1987年7月16日公開)は、３位でアミノ−糖残基および１ ４位でアセタール結合で置換されたアミノグリコシドステロイド誘導体を記載し ている。この開示は、化合物が高血圧症の治療に有用であることを述べている。 フランス国特許第２，６４２，９７３号(Guina、1990年8月17日公開)は、ジギタ リス様化合物である２，３−ジオキシメチル−６−メチル−３−ベータ−Ｄ−グ ルコース−ストロファチジンを記載しており、この化合物は３位でグルコース部 分、１７位でラクトン部分、そして１４位でヒドロキシル基により置換されたス テロイド核を含有する。この化合物はジギタリスが処方される心筋梗塞から生ず る病理学的状態の予防において有用であり、そして動脈のカルシウム沈着による 高血圧症から生ずる病理学的状態の予防のために有用であることを、前記フラン ス国特許の開示は述べている。Ｇｕｉｎａの化合物は、また、陽性の変力薬、末 梢脈管拡張薬、および抗不整脈薬であると主張されている。世界特許公開ＷＯ８ ７／０４１６８号(Chiodini et al.、1987年7月16日公開)は、３位にアルキル置 換アミノ糖、例えば、２−アミノまたは２−アルキルアミノ−２−デオキシ −ヘキソピラノシル、３−アミノまたは３−アルキルアミノ−３−デオキシ−ヘ キソ−ピラノシル、３−アミノまたは３−アルキルアミノ−３，６−ジデオキシ −ヘキソピラノシル、３−アミノまたは３−アルキルアミノ−２，３，６−トリ デオキシ−ヘキソピラノシル、４−アミノまたは４−アルキルアミノ−２，４， ６−トリデオキシ−ヘキソピラノシル残基、および１７位に環状アミド（ラクタ ム）を有するアミノグリコシドを開示している。１４位はＨで置換されている。 この化合物は抗高血圧薬として有用であると述べられている。世界特許公開ＷＯ ９１／１７１７６号(Kenny、et al.、1991年11月14日公開)は、３位に糖部分； 例えば、ペントース、ヘキソースまたはそれらの組み合わせ、および１７位にラ クトン環を有し；１４位がＯＨ、ＨまたはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＮＨ₂で置換さ れている、昇圧薬として有用なステロイドグリコシドを開示している；そしてＤ Ｄ第２９６，５０２Ａ５号(Siemann、et al.1991年12月5日発行)は、３位がスル ホニルアミノ基で置換されそして１７位が５または６員のラクトン環で置換され ；１４位がＯＨで置換されている、心筋梗塞を治療するためのステロイドアミド を開示している。米国特許第５，１４４，０１７号(LaBella、1992年9月1日)は 、３位がグリコシド基、例えば、β−Ｄ−グリコシド、α−Ｌ−ラムノシド、ト リジギトキソシドで置換され、そして１７位がアセトキシ基、またはアミノ基で 置換され；そして１４位がＯＨ基を有する、心臓刺激薬として有用であると言わ れるステロイド化合物を開示している；そして米国特許第５，１７５，２８１号 (McCall、1992年12月29日)は、３位がＯＨ、ＣＨ₃Ｏ、ＣＯＯＨ、またはベンゾ キシでありそして１４位がＨでありそして１７位が複素環式アミンである、脊髄 外傷、頭部損傷および引き続く脳血管痙攣の治療、心肺蘇生および心不全後の損 傷の予防において有用なピリミジニルピペラジニルステロイド化合物を開示して いる。ＤＤ２５６，１３４Ａ１号(Wunderwald、et al.、1988年4月27日発行)は 、ステロイド分子の３位がモルホリノホルミルオキシ残基で置換され、そ してステロイド分子の１７位がラクトン環で置換され；そして１４位がＰＨ、Ｈ またはオレフィンで置換されている、心臓作用性ステロイドの製造方法を開示し ている。前記化合物は心収縮を増加するために有用であると主張されている。日 本国特許（ＪＰ）第４−２９０８９９号(Ichikawa、et al.、1992年10月15日公 開)は、ステロイド核の３位がオリゴ糖で置換され；さらに前記オリゴ糖が３つ のグルコピラノシル部分から成りそして１４位がＯＨ基で置換され、そして１７ 位がラクトン環で置換されている、強心性ステロイド化合物を開示している。Te mpleton、et al.、36J.Med.Chem.42-45(1993)は、１４−ヒドロキシ−２１−ノ ル−５β、１４β−プレグナンおよび５β，１４β−プレグナン−Ｃ−３ α− Ｌ−ラムノシドおよびトリス−β−Ｄ−ジギトシドの誘導体の合成を開示してい る。前記化合物は強心薬であると報告されている。これらの誘導体はＣ−１７β のＣＯＣＨ₂ＯＨ、ＣＨ₂ＯＨ、ＣＯ₂Ｈ、ＣＯ₂Ｍｅ、ＣＨ₂ＮＨ₂、またはＣＨ₂ ＮＯ₂基を有し、心筋のジギタリスレセプター部位に結合する。Templeton、et a l.、J.Chem.Sci.Perkin.Trans.、2503-2517(1992)は、２０α−および２０β− アセトアミド−、アミノ−、ニトロ−およびヒドロキシ−３β−グリコシド（α −Ｌ−ラムノピラノシドおよびトリス−β−Ｄ−ジギトキソシド）および１４− ヒドロキシ−５β、１４β−プレグナンのゲニン誘導体ならびにＣ−２０オキシ ム、ヒドラゾンおよびアミジノヒドラゾンの合成を開示している。これらの化合 物は有効な強心薬であると主張されている。Adeoti、S.B.、et al.、12 Tetrahe dron Letters、3717-3730(1989)は、１４β−アミノ官能をステロイド分子の中 に導入する方法を開示している。前記方法は心臓作用性１４β−アミノ−５β− プレグナン−３β，２０βジオールの製造を可能とする。 さらに、アンギオテンシン変換酵素のインヒビター（ＡＣＥＩ）は、ＣＨＦ患 者の死亡率を減少することが示された。参照、Nicklas、J.M.およびPitt、B.、e t al.(The SOLVD Investigators)、¨Effect of Enalapril on Survival in Patiients with Reduced Left Ventricular Ejection Fractions and Congestiv e Heart Failure¨、N.Engl.J.Med.325(5):293(1991)。 それにもかかわらず、４百万の人々はまだＣＨＦに悩まされている。ＣＨＦの 診断後５年の死亡率は、男性について６０％でありそして女性について４５％で ある。これは、ＣＨＦの治療に対して向けられたよりすぐれた治療が必要である ことを示す。参照、Parmley、W.W.、¨Pathophysiology and Current Therapy o f Congestive Heart Failure¨、J.Am.Col.Cardiol.13:771-785(1989);Francis 、G.S.et al.、¨Congestive Heart Failure:Pathophysiology and Therapy,¨C ardiovascular Pharmacology、第3版(1990)。 １４−アミノステロイド化合物は、心収縮を増加することによってＣＨＦを治 療するために有用であることが示された。これらの化合物は、ジギタリスの副作 用なしに心収縮を増加するという利益を提供する。これらの１４−アミノステロ イドは、下記の３件の特許に記載されており、すべてを引用することによって本 明細書の一部とされる：米国特許第４，５５２，８６８号(Jarreau、et al.、19 85年11月12日発行)；米国特許第４，５８４，２８９号(Jarreau、et al.、1986 年4月22日および米国特許第４，８８５，２８０号(Jarreau、et al.、1989年12 月5日)。これらの３件の特許は、陽性の変力活性を有する１４−アミノステロイ ド化合物を記載している。今回、３位がウレタン含有部分で置換されている、本 発明のウレタン含有アミノステロイド化合物は、いっそう有効な変力薬であるこ とが発見された。前記ウレタン含有アミノステロイドは代謝に対していっそう耐 性であり、従って、先行技術の１４−アミノステロイドより長い期間の間変力活 性を提供する。 発明の要約 下記の一般式のウレタン含有アミノステロイド化合物ならびにそれらの薬学上 許容される酸塩またはエステル： ａ）Ｒ₁は次の通りである： （ｉ）ＣＯＯＲ₅、ここで Ｒ₅は水素；１〜６個の炭素原子の低級アルキル基；アミノ基で置換され た２〜６個の炭素原子を含有する１〜６個の炭素原子の低級アルキル基；アリー ルアルキル基またはヘテロアリールアルキル基または炭素環式基である；または （ｉｉ）ＣＨＲ₆ＯＨ、ここで Ｒ₆は水素原子または１〜６個の炭素原子の低級アルキルである；または 素原子の低級アルキル置換アミノ；またはジアルキルアミノである；または （ｉｖ）ＣＨＲ₆ＮＨＹ、ここで Ｙは水素または１〜６個の炭素原子の低級アルキルである；または （ｖ）５または６員のα−またはβ−不飽和ラクトン環； ｂ）Ｒ₂は次の通りである： （ｉ）−ＮＲ₇Ｒ₈、ここで Ｒ₇およびＲ₈は、同一であるか、または異なっていてもよく、水素原子ま たは１〜６個の炭素原子の低級アルキル基である；または （ｉｉ）ＯＨ；そして ｃ）Ｒ₃は次の通りである： （ｉ）ウレタン含有部分、ここで Ｒ₉、Ｒ₁₀、Ｒ₁₁、Ｒ₁₂およびＲ_12aは、同一であるか、または異なってい てもよく、水素；１〜６個の炭素原子の低級アルキル；ベンゾキシ；ヒドロキシ ：ヒドロキシアルキル；アセトキシ；アミノ；フェニル；アルキルアミノまたは アリールアルキルアミノである；または （ｉｉ）ウレタン含有部分、ここで ＸはＮＲ₁₁、ＯまたはＳであり、そしてＲ₉；Ｒ₁₀；Ｒ₁₂；Ｒ_12aは、同一 であるか、または異なっていてもよく、水素；１〜６個の炭素原子の低級アルキ ル；ベンゾキシ；ヒドロキシ；ヒドロキシアルキル；アセトキシ；アミノ；フェ ニルまたはアルキルアミノであり；そしてＲ₁₁は水素；１〜６個の炭素原子の低 級アルキル；アリールアルキル；ヘテロアリールアルキル；ヒドロキシ；ヒドロ キシアルキル；アリールまたはヘテロアリールであり；そしてさらに、ＸがＯま たはＳであるとき、前記ＯまたはＳは非置換である；および （ｉｉｉ）ウレタン含有部分、ここで 式中ＸはＯまたはＳであることができ；Ｒ’Ｒ”は水素；置換もしくは非 置換の直鎖状、分枝鎖状もしくは環状の１〜６個の炭素原子の低級アルキル；ア ルキルアミノアルキル；アリールアルキル；ヘテロアリールアルキル；アリール ；ヘテロアリール；置換もしくは非置換の炭素環式環；置換もしくは非置換の飽 和の複素環式環または置換もしくは非置換の芳香族複素環式環から独立して選択 され、さらに前記置換基はヒドロキシ；アミノ；アルコキシ；１〜６個の炭素原 子の低級アルキル；アミノ；ヘテロアリール；アリール；飽和複素環式環；ヒド ロキシアルキル；アルキルアミノアルキル；アリールアルキルまたはヘテロアリ ールアルキルから選択される；および （ｉｖ）ウレタン含有部分、ここで Ｒ₉、Ｒ₁₀、Ｒ₁₁およびＲ₁₂は、同一であるか、または異なっていてもよく、水 素；１〜６個の炭素原子の低級アルキル；ベンゾキシ；ヒドロキシ；ヒドロキシ アルキル；アセトキシ；アミノ；フェニル；アルキルアミノまたはアリールアル キルアミノである；および （ｖ）ウレタン含有部分、ここで ＸはＮＲ₁₀、ＯまたはＳであり、そしてＲ₉、Ｒ₁₁、およびＲ₁₂は、同一である か、または異なっていてもよく、水素；１〜６個の炭素原子の低級アルキル；ベ ンゾキシ；ヒドロキシ；ヒドロキシアルキル；アセトキシ；アミノ；フェニルま たはアルキルアミノであり；そしてＲ₁₀は水素；１〜６個の炭素原子の低級アル キル；アリールアルキル；ヘテロアリールアルキル；ヒドロキシ；ヒドロキシア ルキル；アリールまたはヘテロアリールであり、そしてさらにＸはＯまたはＳで あり、前記ＯまたはＳは非置換である；および ｄ）Ｒ₄は次の通りである： （ｉ）ＯＨ、または （ｉｉ）Ｈ、または （ｉｉｉ）ＯＲ₁₃であり、ここでＲ₁₃は単糖の糖残基；アセトキシ；ベンゾキ シ；アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルである、そして ｅ）Ｒ₁₄は次の通りである： （ｉ）ＯＨ、または （ｉｉ）Ｈ、または （ｉｉｉ）ＯＲ₁₃であり、ここでＲ₁₃は単糖残基；アセトキシ；ベンゾキシ； アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルである、そして ｆ）Ｚは次の通りである： （ｉ）−ＣＨ−、ここでａおよびｂは単結合である、または （ｉｉ）＝Ｃ、ここでａまたはｂは二重結合である。 用語の定義および使用 下記は本明細書において使用する用語についての定義である。 「アミノステロイド」は、ステロイド核上の基を有するステロイド環化合物で ある。 「アルキル」は、１〜８個の炭素原子、そして好ましくは、特記しない限り、 １〜６個の炭素原子、を有する、非置換もしくは置換の、飽和炭化水素鎖である 。好ましいアルキル基は、下記のものを包含するが、これらに限定されない：メ チル、エチル、プロピル、イソプロピル、およびブチル；１Ｈの除去により脂肪 族炭化水素から誘導される１価の基、例えば、メチル。低級アルキル基は１〜６ 個の炭素原子を含有する。 「ヘテロアルキル」は、本明細書において使用するとき、３〜８構成員を有し そして炭素原子および１または２個の異種原子を含んでなる、非置換もしくは置 換の飽和鎖である。 「アルケニル」は、２〜８個、好ましくは２〜４個の炭素原子を有し、そして 少なくとも１つのオレフィン系二重結合を有する、非置換もしくは置換の、直鎖 状もしくは分枝鎖状の炭化水素鎖である。 「アルキニル」は、２〜８個、好ましくは２〜４個の炭素原子を有し、そして 少なくとも１つの三重結合を有する、非置換もしくは置換の、直鎖状もしくは分 枝鎖状の炭化水素鎖である。 「アセテート」：ＣＨ₃ＣＯＯ−基を含有する酢酸の塩。 「アセトキシ」：アセチルオキシ。ＣＨ₃ＣＯＯ−基。 「アセチル」：アシル基ＣＨ₃ＣＯ−。 「アグリコン」：グリコシドの糖ではない成分、例えば、植物の顔料。 「炭素環式環」または「炭素環」は、本明細書において使用するとき、一般に ３〜８個の炭素原子、好ましくは５〜７個の炭素原子、を含有する非置換もしく は置換の、飽和、不飽和または芳香族の炭化水素環である。 「複素環式環」または「複素環」は、本明細書において使用するとき、環の中 の炭素原子または１または２以上の異種原子から構成された、非置換もしくは置 換の、飽和もしくは不飽和または芳香族の炭化水素環である。複素環式環は一般 に３〜８個、好ましくは５〜７個、の原子を含有する。特記しない限り、異種原 子は窒素、硫黄、および酸素から独立して選択される。 「アリール」は芳香族炭素環式環である。アリール基は、下記のものを包含す るが、これらに限定されない：フェニル、トリル、キシリル、クメニル、および ナフチル；１原子の除去により芳香族炭化水素から誘導された有機基；例えば、 ベンゼンからのフェニル。 「ヘテロアリール」は芳香族複素環式環である。好ましいヘテロアリール基は 、下記のものを包含するが、これらに限定されない：チエニル、フリル、ピロリ ル、ピリジニル、ピラジニル、オキサゾリル、チアゾリル、キノリニル、ピリミ ジニル、およびテトラゾリル。 「アルコキシ」は次の通りである：炭化水素鎖の置換基を有する酸素原子、こ こで炭化水素鎖はアルキルまたはアルケニルである（例えば、−Ｏ−アルキルま たは−Ｏ−アルケニル）；「アルコキシ」、すなわち、分子の残部に酸素により 結合されたアルキル基；例えば、メトキシ。好ましくはアルコキシ基は、下記の ものを包含するが、これらに限定されない：メトキシ、エトキシ、プロポキシ、 およびアルキルオキシ。 「ヒドロキシアルキル」は、ヒドロキシ置換基（例えば、−ＯＨ）を有し、そ して他の置換基を有することができる、置換された炭化水素鎖である。好ましい ヒドロキシアルキル基は、下記のものを包含するが、これらに限定されない：ヒ ドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、フェニルヒドロキシアルキル。 「カルボキシアルキル」は、カルボキシ置換基（例えば、−ＣＯＯＨ）を有し 、そして他の置換基を有することができる、置換炭化水素鎖である。好ましいカ ルボキシアルキルは、下記のものを包含するが、これらに限定されない：カルボ キシメチル、カルボキシエチル、およびそれらの酸およびエステル。 「アミノアルキル」は、アミン部分で置換された炭化水素鎖（例えば、アルキ ル）（例えば、ＮＨ−アルキル−）、例えば、ジメチルアミノアルキル、である 。 「アルキルアミノ」は、１または２つのアルキル置換基を有するアミノ部分（ 例えば、−Ｎ−アルキル）である。 「アルケニルアミノ」は、１または２つのアルケニル置換基を有するアミノ部 分（例えば、−Ｎ−アルケニル）である。 「アルキニルアミノ」は、１または２つのアルキニル置換基を有するアミノ部 分（例えば、−Ｎ−アルキニル）である。 「アルキルイミノ」は、１または２つのアルキル置換基を有するイミノ部分（ 例えば、Ｎ＝アルキル−）である。 「アリールアルキルオキシ」は、「アリールアルキル」置換基を有する酸素原 子、例えば、フェニルメトキシまたはフェニルメチレンオキシ、である。 「ヘテロアリールアルキルオキシ」は、「ヘテロアリールアルキル」置換基を 有する酸素原子、例えば、 である。 「アリールアルキル」は、アリール基で置換されたアルキル部分である。好ま しいアリールアルキル基はベンジルおよびフェニルエチルを包含する。 「ヘテロアリールアルキル」は、ヘテロアリール基で置換基されたアルキル部 分である。 「アリールアミノ」は、アリール基で置換されたアミノ部分（例えば、−ＮＨ −アリール）である。 「アリールオキシ」は、アリール置換基を有する酸素原子（例えば、−Ｏ−ア リール）である。 「アシル」または「カルボニル」は、カルボン酸からヒドロキシを形成して形 成された部分（例えば、Ｒ−Ｃ（＝Ｏ）−）である。好ましいアルキルアシル基 は、下記のものを包含するが、これらに限定されない：アセチル、プロピオニル 、およびブタノイル。 「アシルオキシ」は、アシル置換基（例えば、−Ｏ−アシル）を有する酸素原 子；例えば、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−アルキルである。 「アシルアミノ」は、アシル置換基（例えば、−Ｎ−アシル）を有するアミノ 部分；例えば、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−アルキルである。 「ベンゾキシ」：ベンゾイルオキシ基。 「ベンゾイル」：安息香酸から誘導されたアリール基、Ｃ₆Ｈ₅ＣＯ−． 「ベンゾイルオキシ」：ベンゾキシ。安息香酸から誘導された基Ｃ₆Ｈ₅ＣＯＯ −。 「カルバメート」：カルバミン酸の塩：それは、また、「ウレタン」またはカ ルバミン酸エステルとしてこの分野において知られている、−ＮＣＯ₂−基を含 有する。 「カルボキシ」：酸性カルボキシル基を示す接頭語。 「エステル」：アルコール（塩基）および有機酸から水を排除するとによって 形成された有機塩；カルボン酸の官能基の誘導体は、簡単な加水分解によりカル ボン酸に変換される化合物である。最も普通のこのような誘導体は、ヒドロキシ 基がアルコキシ基で置換されたエステルである； 「グリコシド」：糖＋１成分に加水分解する糖と他の物質との天然の化合物： （例えば、コニフェリンはグルコース＋１成分としてコニフェニルアルコールを 生ずる；グルコシドはグルコースを生じ、フルクトシドはフルクトースを生じ、 ガラクトシドはガラクトースを生ずる、など；炭水化物の環状アセタール。 「ハロ」、「ハロゲン」、または「ハライド」は、クロロ、ブロモ、フルオロ 、またはヨード原子の基である。クロロ、ブロモ、およびフルオロは好ましいハ ライドである。 「ラクトン」：ヒドロキシカルボン酸の内部エステルのクラスの化合物、これ は酸のヒドロキシ基およびカルボキシル基から１分子の水を失うことによって形 成され、環の中のカルボニル−オキシ基−ＯＣＯ−により特徴づけられ、そして 親酸の中のヒドロキシ基の位置に従い分類される；環状エステル。 「薬学上許容される塩」は、酸性（カルボキシ）基で形成されたカチオンの塩 または塩基性（例えば、アミノ）基で形成されたアニオンの塩である。多数のこ のような塩は、世界特許公開８７／０５２９７号(Johnson et al．、1987年9月1 1日公開、引用することによって本明細書の一部とされる)に記載されているよう に、この分野において知られている。好ましいカチオンの塩は、アルカリ金属塩 （例えば、ナトリウムおよびカリウム）またはアルカリ土類金属塩（例えば、マ グネシウムおよびカルシウム）を包含する。好ましいアニオンの塩は、ハロゲン 化物（例えば、塩化物）塩を包含する。 「塩」：酸性と塩基との間の反応から生成した物質；金属（陽性）および非金 属（陰性）基の化合物：Ｍ・ＯＨ（塩基）＋ＨＸ（酸）＝ＭＸ（塩）＋Ｈ₂Ｏ （水）。 「ステロイド核」：ステロール、胆汁酸、心臓配糖体、サポニン、および性ホ ルモンを含んでなる脂質化合物のファミリーのための一般名称。 「置換基」：親化合物の水素を置換する原子または基。 「置換」：化合物の中の１つの元素または基を置換基で置換すること。 「置換された」：置換を実行した化合物に関する。 「置換」：（通常有機）分子の中の原子または基を他のものと交換する反応。 置換基はそれら自体置換されることができる。このような置換は１または２以 上の置換基とであることができる。このような置換基は、C.HanschおよびA.Leo 、Substituent Constants for Correlation Analysis in Chemistry and Biolog y(1979)、引用することによって本明細書の一部とされる、の中に列挙されてい るものを包含するが、これらに限定されない。好ましい置換基は、下記のものを 包含するが、これらに限定されない：アルキル、アルケニル、アルコキシ、ヒド ロキシ、オキソ、アミノ、アミノアルキル（例えば、アミノメチルなど）、シア ノ、ハロ、カルボキシ、アルコキシアセチル（例えば、カルボエトキシなど）、 チオール、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル （例えば、ピペリジニル、ホルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニルなど）、 イミノ、チオキソ、ヒドロキシアルキル、アリールオキシ、アリールアルキル、 およびそれらの組み合わせ。 「単糖」：単一の糖部分；例えば、ヘキソース、２−デオキシグルコース、６ −デオキシヘキソース、２，６−ジデオキシヘキソースなど、ラムノース、グル コース、アラビノース、ジギトキソース、フルクトース、ガラクトース、ラムノ ピラノース、ヘキソピラノース、６−デオキシグルコース、４，６−ジデオキシ −グリコ−ピラノース、マンノース、シマロース、キシロース、リキソース、リ ボース、ジギタロース、４−アミノ−２，４，６−トリデオキシリキソヘキソピ ラノース、４−アミノ ４，６ ジデオキシ−グルコピラノース、２，３−ジデ オキシラムノピラノース、４−メトキシ ４，６−ジデオキシラムノピラノース 。 単糖残基は、環または椅子の立体配置でグラフで描写することができる。例え ば、グルコース（単糖）はそれに応じてを表すことができる： 発明の詳細な説明 本発明は、ある種のウレタン含有アミノステロイド化合物、それらの製造方法 、それらの医薬組成物、およびヒトおよび哺乳動物におけるうっ血性心不全を治 療するために前記ウレタン含有アミノステロイド化合物およびそれらの組成物を 利用する治療法を包含する。従って、本発明において使用すべき特定の化合物お よび組成物は薬学上許容されなくてはならない。本明細書において使用するとき 、このような「薬学上許容される」成分は、合理的利益／危険の比と釣り合い、 不都合な悪い副作用（例えば、毒性、刺激、そしてアレルギー反応）がなく、ヒ ト および／または哺乳動物に使用するために適当であるものである。 活性物質 下記の一般式のウレタン含有１４−アミノステロイド化合物ならびにそれらの 薬学上許容される酸の塩またはエステル： ａ）Ｒ₁は次の通りである： （ｉ）ＣＯＯＲ₅、ここで Ｒ₅は水素；１〜６個の炭素原子の低級アルキル基；アミノ基で置換され た２〜６個の炭素原子を含有する１〜６個の炭素原子の低級アルキル基；アリー ルアルキル基またはヘテロアリールアルキル基または炭素環式基である；または （ｉｉ）ＣＨＲ₆ＯＨ、ここで Ｒ₆は水素原子または１〜６個の炭素原子の低級アルキルである；または 素原子の低級アルキル置換アミノ；またはジアルキルアミノである；または （ｉｖ）ＣＨＲ₆ＮＨＹ、ここで Ｙは水素または１〜６個の炭素原子の低級アルキルである；または （ｖ）５または６員のα−またはβ−不飽和ラクトン環； ｂ）Ｒ₂は次の通りである： （ｉ）−ＮＲ₇Ｒ₈、ここで Ｒ₇およびＲ₈は、同一であるか、または異なっていてもよく、水素原子ま たは１〜６個の炭素原子の低級アルキル基である；または （ｉｉ）ＯＨ；そして ｃ）Ｒ₃は次の通りである： （ｉ）ウレタン含有部分、ここで Ｒ₉、Ｒ₁₀、Ｒ₁₁、Ｒ₁₂およびＲ_12aは、同一であるか、または異なっていても よく、水素；１〜６個の炭素原子の低級アルキル；ベンゾキシ；ヒドロキシ；ヒ ドロキシアルキル；アセトキシ；アミノ；フェニル；アルキルアミノまたはアリ ールアルキルアミノである；または （ｉｉ）ウレタン含有部分、ここで ＸはＮＲ₁₁、ＯまたはＳであり、そしてＲ₉；Ｒ₁₀；Ｒ₁₂；Ｒ_12aは、同一であ るか、または異なっていてもよく、水素；１〜６個の炭素原子の低級アルキル； ベンゾキシ；ヒドロキシ：ヒドロキシアルキル；アセトキシ；アミノ；フェニル またはアルキルアミノであり；そしてＲ₁₁は水素；１〜６個の炭素原子の低級ア ルキル；アリールアルキル；ヘテロアリールアルキル；ヒドロキシ；ヒドロキシ アルキル；アリールまたはヘテロアリールであり；そしてさらに、ＸがＯまたは Ｓであるとき、前記ＯまたはＳは非置換である；および （ｉｉｉ）ウレタン含有部分、ここで 式中ＸはＯまたはＳであることができ；Ｒ’Ｒ”は水素；置換もしくは非置換 の直鎖状、分枝鎖状もしくは環状の１〜６個の炭素原子の低級アルキル；アルキ ルアミノアルキル；アリールアルキル；ヘテロアリールアルキル；アリール；ヘ テロアリール；置換もしくは非置換の炭素環式環；置換もしくは非置換の飽和の 複素環式環または置換もしくは非置換の芳香族複素環式環から独立して選択され 、 さらに前記置換基はヒドロキシ；アミノ；アルコキシ；１〜６個の炭素原子の低 級アルキル；アミノ；ヘテロアリール；アリール；飽和複素環式環；ヒドロキシ アルキル；アルキルアミノアルキル；アリールアルキルまたはヘテロアリールア ルキルから選択される；および （ｉｖ）ウレタン含有部分、ここで Ｒ₉、Ｒ₁₀、Ｒ₁₁およびＲ₁₂は、同一であるか、または異なっていてもよく、水 素；１〜６個の炭素原子の低級アルキル；ベンゾキシ；ヒドロキシ；ヒドロキシ アルキル；アセトキシ；アミノ；フェニル；アルキルアミノまたはアリールアル キルアミノである；および （ｖ）ウレタン含有部分、ここで ＸはＮＲ₁₀、ＯまたはＳであり、そしてＲ₉、Ｒ₁₁、およびＲ₁₂は、同一である か、または異なっていてもよく、水素；１〜６個の炭素原子の低級アルキル；ベ ンゾキシ；ヒドロキシ；ヒドロキシアルキル；アセトキシ；アミノ；フェニルま たはアルキルアミノであり；そしてＲ₁₀は水素；１〜６個の炭素原子の低級アル キル；アリールアルキル；ヘテロアリールアルキル；ヒドロキシ；ヒドロキシア ルキル；アリールまたはヘテロアリールであり、そしてさらにＸはＯまたはＳで あり、前記ＯまたはＳは非置換である；および ｄ）Ｒ₄は次の通りである： （ｉ）ＯＨ、または （ｉｉ）Ｈ、または （ｉｉｉ）ＯＲ₁₃であり、ここでＲ₁₃は単糖の糖残基；アセトキシ；ベンゾキ シ；アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルである、そして ｅ）Ｒ₁₄は次の通りである： （ｉ）ＯＨ、または （ｉｉ）Ｈ、または （ｉｉｉ）ＯＲ₁₃であり、ここでＲ₁₃は単糖残基；アセトキシ；ベンゾキシ； アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルである、そして ｆ）Ｚは次の通りである： （ｉ）−ＣＨ−、ここでａおよびｂは単結合である、または （ｉｉ）＝Ｃ、ここでａまたはｂは二重結合である。 記号「−」は、本明細書において使用するとき、立体化学が定義されておらず 、そしてステロイド核上の置換基がαまたはβの立体配置であることができるこ とを示す。 ステロイド核 本発明の新規なウレタン含有化合物は、前記ステロイド核が種々の方法で置換 されているステロイド核から構成されている。 ステロイド核上の置換基 Ｒ₁置換基 Ｒ₁置換基はステロイド核上の１７位に存在する。５つの可能なＲ₁置換基が存 在する。Ｒ₁はＣＯＯＲ₅であることができ、ここでＲ₅は水素、１〜６個の炭素 原子を含有する低級アルキル基、アミノ基により置換された２〜６個の炭素原子 を含有する低級アルキル基、アリールアルキル基またはヘテロアリールアルキル または炭素環式環である。 好ましいＲ₅は１〜６個の炭素原子の低級アルキル、アリールアルキルまたは 炭素環であり、より好ましいＲ₅は１〜６個の炭素原子の低級アルキルであり、 そして最も好ましいＲ₅はメチルである；従って、Ｒ₁はＣＯＯＣＨ₃（カルボキ シメチルエステル）である。 Ｒ₁は、また、ＣＨＲ₆ＯＨであることができ、ここでＲ₆は水素原子または１ 〜６個の炭素原子を含有する低級アルキルである；好ましいＲ₆はＨまたはメチ ルである；従って、Ｒ₁はＣＨ₂ＯＨまたはＣＨ（ＣＨ₃）ＯＨである。 ノである；従って、Ｒ₁はＣＯＮＨＣＨ₃である。 Ｒ₁は、また、ＣＨＲ₆ＮＨＹであり、ここでＹは水素または１〜６個の炭素原 子の低級アルキルである。好ましいＹはＨでありそして好ましいＲ₆はＨである ；従って、Ｒ₁はＣＨ₂ＮＨ₂である。 最後に、Ｒ₁は５または６員のαまたはβ不飽和ラクトン環であることができ る。好ましいラクトン環は、β位で置換されたβ不飽和５員環である。 Ｒ₁置換基はＣＯＯＲ₅であり、ここでＲ₅はメチルである；従って、最も好まし いＲ₁はカルボキシメチルエステル（ＣＯＯＣＨ₃）である。 Ｒ₂置換基 Ｒ₂置換基はステロイド核上の１４位に存在する。２つの可能なＲ₂置換基が存 在する。Ｒ₂は−ＮＲ₇Ｒ₈であることができ、ここでＲ₇およびＲ₈は、同一であ るか、または異なっていてもよく、水素原子または１〜６個の炭素原子の低級ア ルキルである。好ましくは、Ｒ₇およびＲ₈はＨであり、従って、Ｒ₂はＮＨ₂であ る。Ｒ₂は、また、ヒドロキシ基であることができる。好ましいＲ₂置換基はＮＨ₂ 基である。 Ｒ₃置換基 Ｒ₃置換基はステロイド核上の３位に存在する。５つの可能なＲ₃置換基が存在 する。Ｒ₃は下記の構造を有するウレタン含有部分であることができる： 前記ウレタン含有部分は、Ｒ₉、Ｒ₁₀、Ｒ₁₁、Ｒ₁₂およびＲ_12aにより種々の方法 で置換されたピペリジン環から構成されている。Ｒ₉、Ｒ₁₀、Ｒ₁₁、Ｒ₁₂および Ｒ_12aは、同一であるか、または異なっていてもよく、水素、１〜６個の炭素原 子の低級アルキル、ベンゾキシ；ヒドロキシ；ヒドロキシアルキル；アセトキシ ；アミノ；フェニル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルアミノである。 ピペリジン環の中の各炭素原子は置換基の結合のための２つの残りの部位を有 することを、有機化学の当業者は理解するであろう。従って、ピペリジン環の中 の各炭素原子は１置換または２置換されることができる。 好ましいＲ₉置換基は水素、１〜６個の炭素原子の低級アルキルおよびヒドロ キシである。最も好ましいＲ₉置換基は水素およびメチルである。好ましいＲ₁₀ 置換基はアセトキシ、ヒドロキシ、および水素および１〜６個の炭素原子の低級 アルキルである。最も好ましいＲ₁₀置換基は、水素、ヒドロキシ、アセトキシお よびメチルである。 好ましいＲ₁₁置換基は、水素、アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルおよ び１〜６個の炭素原子の低級アルキルである。最も好ましいＲ₁₁置換基は、水素 、ヒドロキシエチル；およびアミノである。好ましいＲ₁₂置換基は、水素、ヒド ロキシ、１〜６個の炭素原子の低級アルキル、およびアセトキシである。好まし いＲ_12a置換基は、水素、ヒドロキシおよび１〜６個の炭素原子の低級アルキル である。 Ｒ₃は、また、下記の構造を有するウレタン含有部分である： 前記ウレタン含有部分は６員の複素環式環から構成されており、ここで前記複素 環式環の中の前記異種原子（Ｘ）はＮＲ₁₁、ＯまたはＳであり、そしてさらに前 記複素環式環はＲ₉、Ｒ₁₀、Ｒ₁₁、Ｒ₁₂およびＲ_12aにより種々の方法で置換され る。Ｒ₉、Ｒ₁₀、Ｒ₁₁、Ｒ₁₂およびＲ_12aは、同一であるか、または異なっていて もよく、水素；１〜６個の炭素原子の低級アルキル；ベンゾキシ；ヒドロキシ； ヒドロキシアルキル；アセトキシ；アミノ；フェニルまたはアルキルアミノであ り；そしてＲ₁₁は水素；アリールアルキル；ヘテロアリールアルキル；ヒドロキ シ；ヒドロキシアルキル；１〜６個の炭素原子の低級アルキル；アリールま たはヘテロアリールである。さらに、異種原子（Ｘ）が酸素または硫黄であると き、前記ＯまたはＳは非置換である。好ましい６員の複素環式環はピペラジン環 である。 ピペラジン環の中の各炭素原子は置換基の結合のための２つの残りの部位を有 することを、有機化学の当業者は理解するであろう。従って、ピペラジン環の中 の各炭素原子は１置換または２置換されることができる。好ましいＲ₉置換基は 水素または１〜６個の炭素原子の低級アルキルである。最も好ましいＲ₉置換基 は水素である。 好ましいＲ₁₀置換基は水素および１〜６個の炭素原子の低級アルキルである。 最も好ましいＲ₁₀置換基は水素である。 好ましいＲ₁₁置換基は１〜６個の炭素原子の低級アルキル、ヒドロキシアルキ ルおよびアリールアルキルである。最も好ましいＲ₁₁置換基はヒドロキシアルキ ルおよびアリールアルキルである。 好ましいＲ₁₂置換基は水素および１〜６個の炭素原子の低級アルキルである。 最も好ましいＲ₁₂置換基は水素である。 好ましいＲ_12a置換基は水素および１〜６個の炭素原子の低級アルキルである 。最も好ましいＲ_12a置換基は水素である。 Ｒ₃は下記の構造を有するウレタン含有部分であることができる： 式中ＸはＯまたはＳであることができ；Ｒ’Ｒ”は水素；置換もしくは非置換の 直鎖状、分枝鎖状もしくは環状の１〜６個の炭素原子の低級アルキル；アルキル アミノアルキル；アリールアルキル；ヘテロアリールアルキル；ヘテロアリール ； アリール；置換もしくは非置換の炭素環式環；置換もしくは非置換の飽和の複素 環式環または置換もしくは非置換の芳香族複素環式環から独立して選択され、さ らに前記置換基はヒドロキシ；アミノ；アルコキシ；１〜６個の炭素原子の低級 アルキル；アミノ；アリール；ヘテロアリール；飽和複素環式環；ヒドロキシア ルキル；アルキルアミノアルキル；アミノ；アリールアルキルまたはヘテロアリ ールアルキルから選択される。さらに、Ｒ₃が であるとき、Ｒ’またはＲ”置換基はＮまたはＯ原子に結合することができる。 Ｒ’またはＲ”置換基の好ましい結合点はＮ原子である。 従って、Ｒ₃が であるとき、Ｒ₃は、例えば、置換アミノカルボニルオキシ（すなわち、Ｘ＝Ｏ ）、 または 置換アミノチオカルボニルオキシ（すなわち、Ｘ＝Ｓ）であることができる： Ｒ’およびＲ”はアミノカルボニルオキシまたはアミノチオカルボニルオキシ部 分上の置換基である。 好ましいＸはＯである。好ましいＲ”置換基は水素および１〜６個の炭素原子 の低級アルキルである。最も好ましいＲ”置換基は水素およびメチルである。 好ましいＲ’置換基は、置換もしくは非置換の、直鎖状もしくは分枝鎖状の１ 〜６個の炭素原子の低級アルキル：アルキルアミノアルキルおよびアリールアル キルである。最も好ましいＲ’置換基は置換もしくは非置換の直鎖状もしくは分 枝鎖状の１〜６個の炭素原子の低級アルキルであり、ここで前記１〜６個の炭素 原子の低級アルキルが置換されているとき、それはＯＨ、ＮＨ₂、１〜６個の炭 素原子の低級アルキル、アルコキシまたはフェニルまたはアルキルアミノで置換 されている。 Ｒ₃は、また、下記の構造を有するウレタン含有部分であることができる： 前記ウレタン部分はＲ₉、Ｒ₁₀、Ｒ₁₁およびＲ₁₂で種々の方法で置換されている ピロリジニル環から構成されており、Ｒ₉、Ｒ₁₀、Ｒ₁₁およびＲ₁₂は、同一であ るか、または異なっていてもよく、水素；１〜６個の炭素原子の低級アルキル； ベンゾキシ；ヒドロキシ；ヒドロキシアルキル；アセトキシ；アミノ；フェニル ；アルキルアミノまたはアリールアルキルアミノである；そして 最後に、Ｒ₃は下記の構造を有するウレタン含有部分であることができる： 前記ウレタン含有部分は５員の複素環式環から構成されており、ここで前記複素 環式環の中の前記異種原子（Ｘ）はＮＲ₁₀、ＯまたはＳであり、そしてさらに前 記複素環式環はＲ₉、Ｒ₁₀、Ｒ₁₁およびＲ₁₂で種々の方法で置換されている。Ｒ₉ 、Ｒ₁₀、Ｒ₁₁およびＲ₁₂は、同一であるか、または異なっていてもよく、水素； １〜６個の炭素原子の低級アルキル；ベンゾキシ；ヒドロキシ；ヒドロキシアル キル；アセトキシ；アミノ；フェニルまたはアルキルアミノであり、そしてＲ₁₀ は水素；１〜６個の炭素原子の低級アルキル；アリールアルキル；ヘテロアリー ルアルキル；ヒドロキシ；ヒドロキシアルキル；アリールまたはヘテロアリール である。さらに、異種原子（Ｘ）はＯまたはＳであり、前記ＯまたはＳは非置換 である。好ましい５員の複素環式環はチアゾリジニル環である。 Ｒ₄置換基 Ｒ₄置換基はステロイド核上の１２位に存在する。Ｒ₄はＯＨ、ＨまたはＯＲ₁₃ であることができ、ここでＲ₁₃は単糖の糖残基；アセトキシ；ベンゾキシ；アリ ールアルキルまたはヘテロアリールアルキルである。好ましいＲ₄置換基はＨま たはＯＲ₁₃であり、ここでＲ₁₃は単糖の残基である。前記単糖の残基はヘキソー ス、２−デオキシグルコース、６−デオキシヘキソース、２，６−ジデオキシヘ キソース、ラムノース、グルコースおよびアラビノース、ジギトキソース、フル クトース、ガラクトース、ラムノピラノース、ヘキソピラノース、６−デオキシ グルコース、４，６−ジデオキシ−グリコピラノース、マンノース、シマロース 、キシロース、リキソース、リボース、ジギタロース、グルコサミン、４−アミ ノ−２，４，６−トリデオキシリキソヘキソピラノース、４−アミノ−４，６− ジデオキシグリコピラノース、２，３−ジデオキシラムノピラノース、４−メト キシ ４，６−ジデオキシラムノピラノース、好ましくはそれらのβ−Ｄまたは α−Ｌアノマーから選択される。 Ｒ₁₄置換基 Ｒ₁₄置換基はステロイド核上の１１位に存在する。Ｒ₁₄はＯＨ、ＨまたはＯＲ₁₃ であることができ、ここでＲ₁₃は単糖の糖残基；アセトキシ；ベンゾキシ；ア リールアルキルまたはヘテロアリールアルキルである。好ましいＲ₁₄置換基はヒ ドロキシまたはアセトキシである。 Ｚ Ｚは−ＣＨ−であり、ここでａおよびｂは単結合、または＝Ｃであり、ここで ａまたはｂは二重結合である。好ましいＺは−ＣＨであり、ここでａおよびｂは 単結合である。 本発明の好ましいウレタン含有アミノステロイド化合物は、次の通りである： （３β，５β，１４β，１７β）−３−［［［［２−（アセトキシ）−１−メチ ルプロピル］アミノ］カルボニル］オキシ］−１４−アミノアンドロスタン−１ ７−カルボン酸，メチルエステル塩酸塩 （３β，５β，１４β，１７β）３−［［［３（アセトキシ）−１−ピペリジニ ル］カルボニル］オキシ］−１４−アミノ−Ｎ−メチルアンドロスタン−１７− カルボキシアミド塩酸塩 （３β（Ｓ），５β，１４β，１７β）−１４−アミノ−３−［［（３−ヒドロ キシ−１−ピペリジニル）カルボニル］オキシ］アンドロスタン−１７−カルボ ン酸，メチルエステル塩酸塩 （３β（Ｒ），５β，１４β，１７β）−１４−アミノ−３−［［（３−ヒドロ キシ−１−ピペリジニル）カルボニル］オキシ］アンドロスタン−１７−カルボ ン酸，メチルエステル塩酸塩 （３β（Ｓ），５β，１４β，１７β）−３−［［［［２−（アセトキシ）−１ −フェニルエチル］アミノ］カルボニル］オキシ］−１４−アミノ−Ｎ−メチル アンドロスタン−１７−カルボキシアミド塩酸塩 （３β，５β，１４β，１７β）−１４−アミノ−３−［［［４−（フェニルメ チル）−１−ピペラジニル］カルボニル］オキシ］アンドロスタン−１７−カル ボン酸、メチルエステル二塩酸塩 （３β，５β，１４β，１７β）−１４−アミノ−３−［［（３−ヒドロキシ− １−ピペリジニル）カルボニル］オキシ］−Ｎ−メチルアンドロスタン−１７− カルボキシアミド塩酸塩 （３β（Ｓ），５β，１４β，１７β）−１４−アミノ−３−［［［（２−ヒド ロキシ−１−フェニルエチル）アミノ］カルボニル］オキシ］−Ｎ−メチルアン ドロスタン−１７−カルボキシアミド塩酸塩 （３β，５β，１４β，１７β）−３−［［［［２−アセチルオキシ−３−（１ −ピペリジニル）プロピル］アミノ］カルボニル］オキシ］−１４−アミノアン ドロスタン−１７−カルボン酸，メチルエステル二塩酸塩 （３β，５β，１４β，１７β）−３−［［［３−（アセチルオキシ）−１−ピ ペリジニル］カルボニル］オキシ］−１４−アミノアンドロスタン−１７−カル ボン酸，メチルエステル塩酸塩 （３β，５β，１４β，１７β）−１４−アミノ−３−［［［（３−ヒドロキシ −１−メチルプロピル）アミノ］カルボニル］オキシ］アンドロスタン−１７− カルボン酸，メチルエステル塩酸塩 （３β，５β，１４β，１７β）−１４−アミノ−３−［［［（４−ピペリジニ ル）アミノ］カルボニル］オキシ］アンドロスタン−１７−カルボン酸，メチル エステル二塩酸塩 （３β，５β，１４β，１７β）−１４−アミノ−３−［［（４−アミノ−１− ピペリジニル）カルボニル］オキシ］アンドロスタン−１７−カルボン酸，メチ ルエステル二塩酸塩 （３β，５β，１４β，１７β）−１４−アミノ−３−［［［［３−（ジプロピ ルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル］アミノ］カルボニル］オキシ］アンドロ スタン−１７−カルボン酸，メチルエステル二塩酸塩 （３β，５β，１４β，１７β）−１４−アミノ−３−［［［（２−ヒドロキシ −１−メチルプロピル）アミノ］カルボニル］オキシ］アンドロスタン−１７− カルボン酸，メチルエステル塩酸塩 （３β（Ｓ），５β，１４β，１７β）−１４−アミノ−３−［［［（１−ヒド ロキシメチル−２−メチルプロピル）アミノ］チオオキソメチル］オキシ］アン ドロスタン−１７−カルボン酸，メチルエステル塩酸塩 （３β（Ｓ），５β，１４β，１７β）−１４−アミノ−３−［［［（２−ヒド ロキシ−１−フェニルエチル）アミノ］カルボニル］オキシ］アンドロスタン− １７−カルボン酸，メチルエステル塩酸塩 （３β，５β，１４β，１７β）−１４−アミノ−３−［［［（３−アミノ−２ −ヒドロキシプロピル）アミノ］カルボニル］オキシ］アンドロスタン−１７− カルボン酸，メチルエステル二塩酸塩 （３β，５β，１４β，１７β）−１４−アミノ−３−［［［［１−（フェニル メチル）−４−ピペリジニル］アミノ］カルボニル］オキシ］アンドロスタン− １７−カルボン酸，メチルエステル二塩酸塩 （３β，５β，１４β，１７β）−１４−アミノ−３−［［［［３−［ビス（２ −メチルプロピル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル］アミノ］カルボニル］ オキシ］アンドロスタン−１７−カルボン酸，メチルエステル二塩酸塩 （３β，５β，１４β，１７β）−１４−アミノ−３−［［［［３−（ジブチル アミノ）−２−ヒドロキシプロピル］アミノ］カルボニル］オキシ］アンドロス タン−１７−カルボン酸，メチルエステル二塩酸塩 （３β（Ｓ），５β，１４β，１７β）−１４−アミノ−３−［［［［２−ヒド ロキシ−１−（フェニルメチル）エチル］アミノ］カルボニル］オキシ］アンド ロスタン−１７−カルボン酸，メチルエステル塩酸塩 （３β（Ｓ），５β，１４β，１７β）−１４−アミノ−３−［［［［（１−ヒ ドロキシメチル）−３−メチルブチル］アミノ］カルボニル］オキシ］アンドロ スタン−１７−カルボン酸，メチルエステル塩酸塩 （３β，５β，１４β，１７β）−１４−アミノ−３−［［［（４−アミノフェ ニル）アミノ］カルボニル］オキシ］アンドロスタン−１７−カルボン酸，メチ ルエステル二塩酸塩 （３β，５β，１４β，１７β）−１４−アミノ−３−［［［（２−ヒドロキシ エチル）メチルアミノ］カルボニル］オキシ］アンドロスタン−１７−カルボン 酸，メチルエステル塩酸塩 （３β，５β，１４β，１７β）−１４−アミノ−３−［［［［２−（ジエチル アミノ）エチル］アミノ］カルボニル］オキシ］アンドロスタン−１７−カルボ ン酸，メチルエステル二塩酸塩 （３β，５β，１４β，１７β）−１４−アミノ−３−［［［［３−（ジエチル アミノ）プロピル］アミノ］カルボニル］オキシ］アンドロスタン−１７−カル ボン酸，メチルエステル二塩酸塩 （３β（Ｓ），５β，１４β，１７β）−１４−アミノ−３−［［［［（１−ヒ ドロキシメチル）−２−メチルプロピル］アミノ］カルボニル］オキシ］アンド ロスタン−１７−カルボン酸，メチルエステル塩酸塩 （３β，５β，１４β，１７β）−１４−アミノ−３−［［［［１−（ヒドロキ シメチル）ブチル］アミノ］カルボニル］オキシ］アンドロスタン−１７−カル ボン酸，メチルエステル塩酸塩 （３ｂ，５ｂ，１４ｂ，１７ｂ）−１４−アミノ−３−［［［［２−（２−ヒド ロキシエチル）アミノ］エチル］アミノ］カルボニル］オキシ］アンドロスタン −１７−カルボン酸，メチルエステル三塩酸塩 （３ｂ，５ｂ，１４ｂ，１７ｂ）−１４−アミノ−３−［［［［２−ヒドロキシ −３−（１−ピペリジニル）プロピル］アミノ］カルボニル］オキシ］アンドロ スタン−１７−カルボン酸，メチルエステル二塩酸塩 （３β，５β，１４β，１７β）−１４−アミノ−３−［［［（３−ジエチルア ミノ−２−ヒドロキシプロピル）アミノ］カルボニル］オキシ］アンドロスタン −１７−カルボン酸，メチルエステル二塩酸塩 （３β，５β，１４β，１７β）−１４−アミノ−３−［［［［１−（ヒドロキ シメチル）−２−メチルプロピル］アミノ］カルボニル］オキシ］アンドロスタ ン−１７−カルボン酸，メチルエステル塩酸塩 （３β（Ｓ），５β，１４β，１７β）−１４−アミノ−３−［［［［１−（ヒ ドロキシメチル）プロピル］アミノ］カルボニル］オキシ］アンドロスタン−１ ７−カルボン酸，メチルエステル塩酸塩 （３β（Ｒ），５β，１４β，１７β）−１４−アミノ−３−［［［［１−（ヒ ドロキシメチル）プロピル］アミノ］カルボニル］オキシ］アンドロスタン−１ ７−カルボン酸，メチルエステル塩酸塩 （３β（Ｒ），５β，１４β，１７β）−１４−アミノ−３−［［［［１−（ヒ ドロキシメチル）エチル］アミノ］カルボニル］オキシ］アンドロスタン−１７ −カルボン酸，メチルエステル塩酸塩 （３β，５β，１４β，１７β）−１４−アミノ−３−［［（４−メチル−１− ピペラジニル）カルボニル］オキシ］アンドロスタン−１７−カルボン酸，メチ ルエステル二塩酸塩 （３β，５β，１４β，１７β）−１４−アミノ−３−［［［（２−ヒドロキシ プロピル）アミノ］カルボニル］オキシ］アンドロスタン−１７−カルボン酸， メチルエステル塩酸塩 （３β，５β，１４β，１７β）−１４−アミノ−３−［［［［４−ヒドロキシ −２−（ヒドロキシメチル）ブチル］アミノ］カルボニル］オキシ］アンドロス タン−１７−カルボン酸，メチルエステル塩酸塩 （３β，５β，１４β，１７β）−１４−アミノ−３−［［［（２，３−ジヒド ロキシプロピル）アミノ］カルボニル］オキシ］アンドロスタン−１７−カルボ ン酸，メチルエステル塩酸塩 （３β（Ｓ），５β，１４β，１７β）−１４−アミノ−３−［［［［１−（ヒ ドロキシメチル）エチル］アミノ］カルボニル］オキシ］アンドロスタン−１７ −カルボン酸，メチルエステル塩酸塩 （３β，５β，１４β，１７β）−１４−アミノ−３−［［［４−（２−ヒドロ キシエチル）−１−ピペリジニル］カルボニル］オキシ］アンドロスタン−１７ −カルボン酸，メチルエステル塩酸塩 （３β，５β，１４β，１７β）−１４−アミノ−３−［［［［１−（ヒドロキ シメチル）プロピル］アミノ］カルボニル］オキシ］アンドロスタン−１７−カ ルボン酸，メチルエステル塩酸塩 （３β，５β，１４β，１７β）−１４−アミノ−３−［［（３−メチル−１− ピペリジニル）カルボニル］オキシ］アンドロスタン−１７−カルボン酸，メチ ルエステル塩酸塩 （３β，５β，１４β，１７β）−１４−アミノ−３−［［［４−（２−ヒドロ キシエチル）−１−ピペラジニル］カルボニル］オキシ］アンドロスタン−１７ −カルボン酸，メチルエステル二塩酸塩 （３β，５β，１４β，１７β）−１４−アミノ−３−［［［（３−メトキシプ ロピル）アミノ］カルボニル］オキシ］アンドロスタン−１７−カルボン酸，メ チルエステル塩酸塩 （３β，５β，１４β，１７β）−１４−アミノ−３−［［（４−ヒドロキシ− １−ピペリジニル）カルボニル］オキシ］アンドロスタン−１７−カルボン酸， メチルエステル塩酸塩 （３β，５β，１４β，１７β）−１４−アミノ−３−［［（３−ヒドロキシ− １−ピペリジニル）カルボニル］オキシ］アンドロスタン−１７−カルボン酸， メチルエステル塩酸塩 （３β，５β，１４β，１７β）−１４−アミノ−３−［［［（３−ヒドロキシ プロピル）アミノ］カルボニル］オキシ］アンドロスタン−１７−カルボン酸， メチルエステル塩酸塩 １４β−アミノ−３β−［（１’−ピペリジニル）−カルボニルオキシ］−５β −アンドロスタン−１７β−カルボン酸，メチルエステル ４’−アミノ−ビス［（１４β−アミノ−３β−（（１’−ピペリジニル）−カ ルボニルオキシ）−５β−アンドロスタン−１７β−カルボン酸，メチルエステ ル］ １４β−ヒドロキシ−３β−［（４’−ヒドロキシ−１’−ピペリジニル）］− カルボニルオキシ）−カルデン−２０（２２）−オリド １４β−ヒドロキシ−３β−［（４’−アミノ−１’−ピペリジニル）カルボニ ルオキシ］−カルデン−２０（２２）−オリド １４β−ヒドロキシ−３β−［１’−ピペリジニル）−カルボニルオキシ］−カ ルデン−２０（２２）−オリド １４β−アミノ−３β−［（４’−アミノ−１’−ピペリジニル）−カルボニル オキシ］−４−エチエ酸，メチルエステル ３β−［（１’−ピペリジニル）−カルボニルオキシ）−１１−Ｏ−アセチルオ ウバイゲニン １４β−アミノ−３β−（２”−Ｎ−オキソ−３’−ヘキサヒドラゼピニル−プ ロピルアミノカルボニルオキシ）−４−エチエ酸，メチルエステル １４β−アミノ−３β−［（４’−ヒドロキシ−１’−ピペリジニル）−カルボ ニルオキシ］−２０β−ヒドロキシ−プレグナン １４β−アミノ−３β−［（４’−ヒドロキシ−１’−ピペリジニル）−カルボ ニルオキシ］−２０α−ヒドロキシ−プレグナン １４β−アミノ−３β−［（４’−ヒドロキシ−１’−ピペリジニル）−カルボ ニルオキシ］−２０β−ヒドロキシ−プレグナン，二塩酸塩 １４β−アミノ−３β−［（４’−ヒドロキシ−１’−ピペリジニル）−カルボ ニルオキシ］−２０α−ヒドロキシ−プレグナン，二塩酸塩 ３β−Ｏ−（ピペリジノホルミル）−オウアバイゲニン １４β−アミノ−Ｎ−メチル−３β−［（Ｒ）−１’−ヒドロキシメチル−プロ ピルアミノホルミルオキシ）］−５β−アンドロスタン−１７β−カルボン酸， メチルエステル塩酸塩 １４β−アミノ−Ｎ−メチル−３β−［（Ｓ）−１’−ヒドロキシメチル−プロ ピルアミノホルミルオキシ）］−５β−アンドロスタン−１７β−カルボン酸， メチルエステル塩酸塩 １４β−アミノ−３β−［（Ｚ）−１’−ヒドロキシメチル−プロピルアミノホ ルミルオキシ）］−５β−アンドロスタン−１７β−カルボン酸，メチルエステ ル塩酸塩 １４β−アミノ−１２β−ヒドロキシ−３β−［（４’−アミノ−１’−ピペリ ジニル）−カルボニルオキシ］−５β−アンドロスタン−１７β−カルボン酸， メチルエステル，二塩酸塩 １４β−アミノ−１２β−ヒドロキシ−３β−（１’−ヒドロキシメチル−（Ｓ ）−プロピルアミノ−カルボニルオキシ）−５β−アンドロスタン−１７β−カ ルボン酸，メチルエステル，塩酸塩 １４β−アミノ−１２β−ヒドロキシ−３β−（１’−ヒドロキシメチル−（Ｒ ）−プロピルアミノ−カルボニルオキシ）−５β−アンドロスタン−１７β−カ ルボン酸，メチルエステル １４β−アミノ−１２β−ヒドロキシ−３β−（１’−ヒドロキシメチル−（Ｓ ） −メチルアミノ−カルボニルオキシ）−５β−アンドロスタン−１７β−カルボ ン酸，メチルエステル，塩酸塩 １４β−アミノ−１２β−ヒドロキシ−３β−（１’−ヒドロキシメチル−（Ｒ ）−２’−メチル−プロピルアミノ−カルボニルオキシ）−５β−アンドロスタ ン−１７β−カルボン酸，メチルエステル，塩酸塩 １４β−ヒドロキシ−１７β−アミノメチル−３β−（１’−ヒドロキシメチル −（Ｓ）−プロピルアミノ−カルボニルオキシ）−５β−アンドロスタン １４β−ヒドロキシ−１７β−アミノメチル−３β−（１’−ヒドロキシメチル −（Ｒ）−プロピルアミノ−カルボニルオキシ）−５β−アンドロスタン ４β−アミノ−３β−（１’−ヒドロキシメチル−（Ｓ）−プロピルアミノ−カ ルボニルオキシ）−５β−アンドロスタン−１７β−カルボン酸，メチルエステ ル １４β−アミノ−３β−（１’−アミノメチル）−（Ｓ）−プロピルアミノ−カ ルボニルオキシ）−５β−アンドロスタン−１７β−カルボン酸，メチルエステ ル，二塩酸塩 １４β−アミノ−３β−（１’−アミノメチル）−（Ｒ）−プロピルアミノ−カ ルボニルオキシ）−５β−アンドロスタン−１７β−カルボン酸，メチルエステ ル，二塩酸塩 （３β，５β，１４β，１７β）−１４−アミノ−３−［［（３−チアゾリル） カルボニル］オキシ］アンドロスタン−１７−カルボン酸，メチルエステル塩酸 塩 （３β，５β，１４β，１７β）−１４−アミノ−３−［［（４−モルホリニル ）カルボニル］オキシ］アンドロスタン−１７−カルボン酸，メチルエステル塩 酸塩 製造法 一般的手順 大部分の実施例の製造は、次のように記載できる：アミノステロイドアグリコン を室温においてまたは多少加熱しながら窒素雰囲気下に適当な溶媒の中に溶解す る。ほとんどの場合において、塩化メチレンが選択する溶媒である。次いで、１ ０％過剰の１，１’−カルボニルジイミダゾールまたはチオカルボニルジイミダ ゾールを添加する。この溶液を周囲温度において、出発アグリコンがそれ以上検 出されなくなるまで（ＴＬＣにより、通常２日間）撹拌する。次いで、３〜５当 量の適当なアミンを添加し、そしてＴＬＣがそれ以上の反応の進行が観察されな いことを示すまで、周囲温度においてまたは多少加熱しながらこの溶液を撹拌す る。次いで、この溶液を減圧において濃縮し、そして残留物を新鮮な塩化メチレ ンで取る。次いで、洗浄液がｐＨ紙に対して中性となるまで溶液を水で洗浄する 。ＭｇＳＯ₄で乾燥した後、溶媒を減圧下に除去し、そして残留物を最小量の溶 媒の中に再溶解し、そしてシリカゲル（Ｍｅｒｃｋ、等級６０、２３０〜２４０ メッシュ）のカラムクロマトグラフィーにより精製する。適当な画分を集め、一 緒にしそして減圧下に濃縮すると、遊離塩基が得られる。遊離塩基をエタノール 性ＨＣｌ溶液で処理すると、塩酸塩が得られる。 本発明の化合物は、下記の非限定的実施例に従い製造することができる。 実施例１ （３β，５β，１４β，１７β）−１４−アミノ−３−［［［（３−ヒドロキシ プロピル）アミノ］カルボニル］オキシ］アンドロスタン−１７−カルボン酸、 メチルエステル塩酸塩 ２５ｍｌのＣＨ₂Ｃｌ₂の中の０．７ｇ（０．００２ｍｏｌｅ）の（３β，５β ，１４β，１７β）−１４−アミノ−３−ヒドロキシアンドロスタン−１７−カ ルボン酸、メチルエステル（米国特許第４，８８５，２８０号、引用することに よって本明細書の一部とされる、に記載されている手順に従い製造された）の溶 液に、窒素雰囲気下に撹拌しながら、０．３６ｇ（０．００２２ｍｏｌｅ）の１ ，１’−カルボニルジイミダゾールを添加する。イミダゾール中間体の形成が完 結した（ＴＬＣにより示される、４５時間）後、０．７５ｇ（０．０１ｍｏｌｅ ）の１−アミノ−３−プロパノールを添加し、そしてこの溶液を４日間撹拌する 。この溶液を濃縮し、そして残留物を新鮮なＣＨ₂Ｃｌ₂の中に取り、そして洗液 が中性となるまで水で洗浄する。ＭｇＳＯ₄で乾燥した後、ＣＨ₂Ｃｌ₂を減圧下 に蒸発させると、６８０ｍｇの粘着性固体状物が生ずる。この固体状物を７ｍｌ のＣＨ₂Ｃｌ₂の中に溶解し、そしてシリカゲルのカラム（ほぼ３×２０ｃｍ）を 通して精製し、まず５％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂（ほぼ７ｍｌの濃ＮＨ₄ＯＨ）で 溶離し、次いで１０％のＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂（１０ｍｌの濃ＮＨ₄ＯＨ）で溶 離する。画分を集め、一緒にしそして濃縮する。残留物をエタノール性ＨＣｌで 処理すると、分析的に純粋な（３β，５β，１４β，１７β）−１４−アミノ− ３−［［［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］カルボニル］オキシ］アンドロ スタン−１７−カルボン酸、メチルエステル塩酸塩の最終生成物が得られる。 実施例２ （３β，５β，１４β，１７β）−１４−アミノ−３−［（３−ヒドロキシピペ リジノカルボニル）オキシ］アンドロスタン−１７−カルボン酸、メチルエステ ル塩酸塩 ４０ｍｌのＣＨ₂Ｃｌ₂の中の１．４０ｇ（０．００４ｍｌ）の（３β，５β， １４β，１７β）−１４−アミノ−３−ヒドロキシアンドロスタン−１７−カル ボン酸、メチルエステル（米国特許第４，８８５，２８０号、引用することによ って本明細書の一部とされる、に記載されている手順に従い製造された）の溶液 に、窒素雰囲気下に１／２時間撹拌しながら、０．７２ｇ（０．００４４ｍｏｌ ｅ）の１，１’−カルボニルジイミダゾールを添加する。室温において４８時間 撹拌した後、２．０２ｇ（０．０２０ｍ）（注１参照）の３−ヒドロキシピペリ ジンを添加する。４８時間後（注２参照）、わずかに曇った溶液を濾過し、そし て濾液を減圧下に濃縮すると、白色の粘着性固体状物が得られる（注３参照）。 この白色固体状残留物を新鮮なＣＨ₂Ｃｌ₂（約４０ｍｌ）中に再溶解しそして洗 液が中性となるまで（５×３０ｍｌ）この溶液を蒸留水で洗浄する。ＭｇＳＯ₄ で乾燥した後、ＣＨ₂Ｃｌ₂を減圧下に蒸発させると、１．７７ｇの白色固体状物 が得られ、ＴＬＣ（ＣＨＣｌ₃：ＭｅＯＨ＝９／１または８／２）は本質的に２ スポットを示す。固体状物をフラッシュクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／Ｃ Ｈ₂Ｃｌ₂、ＮＨ₄ＯＨ）により精製すると、分析的に純粋な（３β，５β，１４ β，１７β）−１４−アミノ−３−［（３−ヒドロキシピペリジノカルボニル） オキシ］アンドロスタン−１７−カルボン酸、メチルエステル塩酸塩の最終生成 物が得られる。 注１：アミンの使用量は３倍までカットダウンすることができる。 注２：反応時間の長さは２から７日まで変化し、そしてＴＬＣにより監視すべき である。 注３：この工程は排除することができる。 実施例３ （３β，５β，１４β，１７β）−１４−アミノ−３−［［［（３−メトキシプ ロピル）アミノ］カルボニル］オキシ］アンドロスタン−１７−カルボン酸、メ チルエステル塩酸塩 ４０ｍｌのＣＨ₂Ｃｌ₂の中の１．４ｇ（０．００４ｍｏｌｅ）の（３β，５β ，１４β，１７β）−１４−アミノ−３−ヒドロキシアンドロスタン−１７−カ ルボン酸、メチルエステル（米国特許第４，８８５，２８０号、引用することに よって本明細書の一部とされる、に記載されている手順に従い製造された）の溶 液に、窒素雰囲気下に撹拌しながら、０．７２ｇ（０．００４４ｍｏｌｅ）の１ ，１’−カルボニルジイミダゾール（Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加する。この混合物 を窒素雰囲気下に４３時間撹拌し、次いで１．７８ｇ（０．０２ｍｏｌｅ）の３ −メトキシプロピルアミンを添加する。この混合物を窒素雰囲気下に周囲温度に おいて４日間撹拌する。溶媒を減圧下に蒸発させ後、粘性液状残留物が得られる 。この液状残留物が多少の新鮮なＣＨ₂Ｃｌ₂の中に再溶解し、そして洗液がｐＨ 紙に対して中性となるまでこの溶液を蒸留水で洗浄する。ＭｇＳＯ₄で乾燥した 後、溶媒を蒸発させると、１．６５ｇの白色固体状物が得られる。この固体状物 をシリカゲル（Ｍｅｒｃｋ、６０等級、２３０〜２４０メッシュ）および溶離剤 として５％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂および１０ｍｌの濃ＮＨ₄ＯＨを使用してフラ ッシュクロマトグラフィーにより精製する。画分を集め、そして生成物を含有す る画分を一緒にし、そして蒸発させると、合計１．１５ｇの粘着性固体状物が得 られる。この固体状物をＳＤＡ−３２の中に溶解し、そして多少のＥｔＯＨ／Ｈ Ｃｌで処理する。短時間撹拌した後、溶媒を蒸発させると、粘性液状物が得られ る。さらに新鮮なＳＤＡ−３２を添加し、そして再び蒸発させる。次いでＣＨ₂ Ｃｌ₂を添加し、そして蒸発させると、白色固体状物が得られる。 この工程をさらに１回反復し、そして残留白色固体状物を７０℃において乾燥す ると、（３β，５β，１４β，１７β）−１４−アミノ−３−［［［（３−メト キシプロピル）アミノ］カルボニル］オキシ］アンドロスタン−１７−カルボン 酸、メチルエステル塩酸塩の最終生成物が得られる。 実施例４ （３β，５β，１４β，１７β）−１４−アミノ−３−［［［［１−（ヒドロキ シメチル）プロピル］アミノ］カルボニル］オキシ］アンドロスタン−１７−カ ルボン酸、メチルエステル塩酸塩 ４０ｍｌのＣＨ₂Ｃｌ₂の中の１．４０ｇ（０．００４ｍｏｌｅ）の（３β，５ β，１４β，１７β）−１４−アミノ−３−ヒドロキシアンドロスタン−１７− カルボン酸、メチルエステル（米国特許第４，８８５，２８０号、引用すること によって本明細書の一部とされる、に記載されている手順に従い製造された）の 混合物を窒素雰囲気下に１／２時間撹拌し、次いで０．７２ｇ（０．００４４ｍ ｏｌｅ）の１，１’−カルボニルジイミダゾールを添加する。この溶液を窒素雰 囲気下に周囲温度において４５時間撹拌する。次いで１．７８ｇ（０．０２ｍｏ ｌｅ）の２−アミノ−１−ブタノールを添加する。この混合物を撹拌する。４日 後、溶液を減圧下に濃縮し、そして残留物を新鮮なＣＨ₂Ｃｌ₂の中で、洗液がｐ Ｈ紙に対して中性となるまで、蒸留水で洗浄する。ＭｇＳＯ₄で乾燥した後、Ｃ Ｈ₂Ｃｌ₂を蒸発させると、１．７５ｇの白色の粘着性固体状物が得られる。固体 状物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。画分を一緒にし、濃縮し そして残留物をＥｔＯＨ／ＨＣｌで処理する。エタノールの蒸発後、固体状残留 物をＥｔＯＨの中に再溶解し、再び濃縮し、そして残留固体状物をＣＨ₂Ｃｌ₂の 中に再溶解し、そして濃縮する。この工程をさらに１回反復し、次いで残留白色 固体状物７０℃において乾燥すると、分析的に純粋な（３β，５β，１４β，１ ７β）−１４−アミノ−３−［［［［１−（ヒドロキシメチル） プロピル］アミノ］カルボニル］オキシ］アンドロスタン−１７−カルボン酸、 メチルエステル塩酸塩の最終生成物が得られる。 実施例５ （３β．５β，１４β，１７β）−１４−アミノ−３−［［［［４−ヒドロキシ −２−（ヒドロキシメチル）ブチル］アミノ］カルボニル］オキシ］アンドロス タン−１７−カルボン酸、メチルエステル塩酸塩 ４０ｍｌのＣＨ₂Ｃｌ₂の中の１．４０ｇ（０．００４ｍｏｌｅ）の（３β，５ β，１４β，１７β）−１４−アミノ−３−ヒドロキシアンドロスタン−１７− カルボン酸、メチルエステル（米国特許第４，８８５，２８０号、引用すること によって本明細書の一部とされる、に記載されている手順に従い製造された）と 、０．７２ｇ（０．００４４ｍｏｌｅ）の１，１’−カルボニルジイミダゾール との混合物を、窒素雰囲気下に４２時間撹拌する。次いで、２．３８ｇ（０．０ ２ｍｏｌｅ）の４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−ブチルアミン（０ ．０２ｍｏｌｅ）を添加する。反応混合物を窒素雰囲気下に５日間撹拌する。上 部の油状層をＣＨ₂Ｃｌ₂層から分離する。溶媒を減圧下に濃縮すると、３．４６ ｇの濃厚液状物が得られる。この液状物をＣＨ₂Ｃｌ₂で希釈し、次いで洗液がｐ Ｈ紙に対して中性となるまで、Ｈ₂Ｏで洗浄する。ＭｇＳＯ₄で乾燥した後、溶媒 を蒸発させると、１．４８ｇの白色固体状物が得られる。この固体状物をフラッ シュクロマトグラフィーにより５％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂および１０ｍｌの濃Ｎ Ｈ₄ＯＨ（１リットルの溶媒の中）を溶離剤として使用して精製する。画分を集 め、一緒にし、濃縮しそして再びクロマトグラフィーに付すと、１部の（３β， ５β，１４β，１７β）−１４−アミノ−３−［［［［４−ヒドロキシ−２−（ ヒドロキシメチル）ブチル］アミノ］カルボニル］オキシ］アンドロスタン−１ ７−カルボン酸、メチルエステル塩酸塩、１ｍｏｌｅのＨ₂Ｏを含む、の最終生 成物が得られる。 実施例６ （３ｂ（Ｒ），５ｂ，１４ｂ，１７ｂ）−１４−アミノ−３−［［［［１−（ヒ ドロキシメチル）エチル］アミノ］カルボニル］オキシ］アンドロスタン−１７ −カルボン酸、メチルエステル塩酸塩 ５０ｍｌのＣＨ₂Ｃｌ₂の中の１．４ｇの（３ｂ，５ｂ，１４ｂ，１７ｂ）−１ ４−アミノ−３−ヒドロキシアンドロスタン−１７−カルボン酸、メチルエステ ル（米国特許第４，８８５，２８０号、引用することによって本明細書の一部と される、に記載されている手順に従い製造された）の溶液に、窒素雰囲気下に室 温において１／２時間撹拌した後、０．７２ｇ（０．０４４ｍｏｌｅ）の１，１ ’−カルボニルジイミダゾールを添加する。４８時撹拌間後、１．５０ｇ（０． ０２ｍｏｌｅ）の（Ｒ）−アラニノールを添加する。この溶液を５日間撹拌し、 次いで減圧下に濃縮する。残留液状物を新鮮なＣＨ₂Ｃｌ₂で希釈し、そして洗液 がｐＨ紙に対して中性となるまで、蒸留水で洗浄する。ＭｇＳＯ₄で乾燥した後 、溶媒を減圧下に除去すると、１．７ｇの粘着性白色固体状物が得られる。固体 状物をフラッシュクロマトグラフィーにより５％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂（約１０ ｍｌのＮＨ₄ＯＨ／ｌ溶媒）を溶離剤として使用して精製する。生成物の１つの 単一スポットを含有する画分を一緒にし、そして減圧下に濃縮すると、１．１５ ｇの白色固体状物が得られる。エタノール性ＨＣｌで処理しそして溶媒を濃縮し 、次いでＳＤＡで１回そしてＣＨ₂Ｃｌ₂で２回洗浄すると、（３ｂ（Ｒ），５ｂ ，１４ｂ，１７ｂ）−１４−アミノ−３−［［［［１−（ヒドロキシメチル）エ チル］アミノ］カルボニル］オキシ］アンドロスタン−１７−カルボン酸、メチ ルエステル塩酸塩の最終生成物が得られる。 実施例７ （３β（Ｒ），５β，１４β，１７β）−１４−アミノ−３−［［［［１−（ヒ ドロキシメチル）プロピル］アミノ］カルボニル］オキシ］アンドロスタン−１ ７−カルボン酸、メチルエステル塩酸塩 ５０ｍｌのＣＨ₂Ｃｌ₂の中の１．４ｇ（０．００４ｍｏｌｅ）の（３β，５β ，１４β，１７β）−１４−アミノ−３−ヒドロキシアンドロスタン−１７−カ ルボン酸、メチルエステル（米国特許第４，８８５，２８０号、引用することに よって本明細書の一部とされる、に記載されている手順に従い製造された）の溶 液に、窒素雰囲気下に室温において１／２時間撹拌しながら、０．７２ｇ（０． ０４４ｍｏｌｅ）の１，１−カルボニルジイミダゾールを添加する。４８時間撹 拌後、１．７８ｇ（０．０２ｍｏｌｅ）の（Ｒ）−２−アミノ−１−ブタノール を添加し、そしてこの溶液を撹拌する。５日後、反応溶液を実施例６におけるの と同一の方法で仕上げる。粗遊離塩基の収量は１．７ｇである。この固体状物を 重力カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２３０〜２４０メッシュ、５％Ｍ ｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂、ＮＨ₄ＯＨ）により精製すると、１．１５ｇの白色固体状 物が得られる。ＥｔＯＨ／ＨＣｌで処理しそして実施例６と同一の方法で仕上げ ると、（３β（Ｒ），５β，１４β，１７β）−１４−アミノ−３−［［［［１ −（ヒドロキシメチル）プロピル］アミノ］カルボニル］オキシ］アンドロスタ ン−１７−カルボン酸、メチルエステル塩酸塩の最終生成物が得られる。 実施例８ （３β（Ｓ），５β，１４β，１７β）−１４−アミノ−３−［［［［１−（ヒ ドロキシメチル）プロピル］アミノ］カルボニル］オキシ］アンドロスタン−１ ７−カルボン酸、メチルエステル塩酸塩 ５０ｍｌのＣＨ₂Ｃｌ₂の中の１．４ｇ（０．００４ｍｏｌｅ）の（３β， ５β，１４β，１７β）−１４−アミノ−３−ヒドロキシアンドロスタン−１７ −カルボン酸、メチルエステル（米国特許第４，８８５，２８０号、引用するこ とによって本明細書の一部とされる、に記載されている手順に従い製造された） の溶液に、窒素雰囲気下に室温において撹拌しながら、０．７２ｇ（０．０４４ ｍｏｌｅ）の１，１’−カルボニルジイミダゾールを添加する。反応混合物を窒 素雰囲気下に２日間撹拌し、次いで１．７８ｇ（０．０２ｍｏｌｅ）の（Ｓ）− ２−アミノ−１−ブタノールを添加する。４日間撹拌した後、反応溶液を実施例 ７におけるのと同一の方法で仕上げる。フラッシュクロマトグラフィー後の遊離 塩基の収量は１．１５ｇである。それを通常の仕上げるによりＨＣｌ塩に変換す ると、（３β（Ｓ），５β，１４β，１７β）−１４−アミノ−３−［［［［１ −（ヒドロキシメチル）プロピル］アミノ］カルボニル］オキシ］アンドロスタ ン−１７−カルボン酸、メチルエステル塩酸塩の最終生成物が得られる。 実施例９ （３β（Ｒ），５β，１４β，１７β）−１４−アミノ−３−［［［［１−（ヒ ドロキシメチル）−２−メチルプロピル］アミノ］カルボニル］オキシ］アンド ロスタン−１７−カルボン酸、メチルエステル塩酸塩 ５０ｍｌのＣＨ₂Ｃｌ₂の中の１．４ｇ（０．００４ｍｏｌｅ）の（３β，５β ，１４β，１７β）−１４−アミノ−３−ヒドロキシアンドロスタン−１７−カ ルボン酸、メチルエステル（米国特許第４，８８５，２８０号、引用することに よって本明細書の一部とされる、に記載されている手順に従い製造された）の溶 液に、窒素雰囲気下に室温において撹拌しながら、０．７２ｇ（０．００４４ｍ ｏｌｅ）の１，１’−カルボニルジイミダゾールを添加する。２日後、２．０６ ｇ（０．０２ｍｏｌｅ）のＲ−（−）−２−アミノ−３−メチル−１−ブタノー ルを添加する。この混合物を周囲温度において窒素雰囲気下に５日間撹拌し、そ して実施例８におけるのと同一の方法で仕上げる。フラッシュクロマト グラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂、ＮＨ₄ＯＨ）により精製すると、１． ０ｇの粘着性固体状物が得られる。この固体状物をエタノール性ＨＣｌで処理し 、次いでＳＤＡ−３２およびＣＨ₂Ｃｌ₂で洗浄して、その塩酸塩に変換すると、 分析的に純粋な（３β（Ｒ），５β，１４β，１７β）−１４−アミノ−３−［ ［［［１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル］アミノ］カルボニル］ オキシ］アンドロスタン−１７−カルボン酸、メチルエステル塩酸塩の最終生成 物が得られる。 実施例１０ （３β，５β，１４β，１７β）−１４−アミノ−３−［［［（３−ジエチルア ミノ−２−ヒドロキシプロピル）アミノ］カルボニル］オキシ］アンドロスタン −１７−カルボン酸、メチルエステル二塩酸塩 ４０ｍｌのＣＨ₂Ｃｌ₂の中の１．４ｇ（０．００４ｍｏｌｅ）の（３β，５β ，１４β，１７β）−１４−アミノ−３−ヒドロキシアンドロスタン−１７−カ ルボン酸、メチルエステル（米国特許第４，８８５，２８０号、引用することに よって本明細書の一部とされる、に記載されている手順に従い製造された）の溶 液に、窒素雰囲気下に室温において撹拌しながら、０．７２ｇ（０．００４４ｍ ｏｌｅ）の１，１’−カルボニルジイミダゾールを添加する。２日後、２．９２ ｇ（０．０２ｍｏｌｅ）の１−アミノ−３−ジエチルアミノ−２−プロパノール を添加する。この溶液は多少曇る。窒素雰囲気下に室温において３日間撹拌した 後、この混合物を実施例８におけるのと同一の方法で仕上げる。粗固体状物（１ ．８ｇ）をフラッシュクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂、ＮＨ₄ ＯＨ）により精製すると、粘着性固体状物が得られる。エタノール性ＨＣｌで処 理すると、（３β，５β，１４β，１７β）−１４−アミノ−３−［［［（３− ジエチルアミノ−２−ヒドロキシプロピル）アミノ］カルボニル］オキシ］アン ドロスタン−１７−カルボン酸、メチルエステル二塩酸塩 の最終生成物が得られる。 実施例１１ （３β（Ｓ），５β，１４β，１７β）−１４−アミノ−３−［［［［（１−ヒ ドロキシメチル）−２−メチルプロピル］アミノ］カルボニル］オキシ］アンド ロスタン−１７−カルボン酸、メチルエステル塩酸塩 ５０ｍｌのＣＨ₂Ｃｌ₂の中の１．４０ｇ（０．００４ｍｏｌｅ）の（３β，５ β，１４β，１７β）−１４−アミノ−３−ヒドロキシアンドロスタン−１７− カルボン酸、メチルエステル（米国特許第４，８８５，２８０号、引用すること によって本明細書の一部とされる、に記載されている手順に従い製造された）の 溶液に、窒素雰囲気下に１／２時間撹拌しながら、０．７２ｇ（０．００４４ｍ ｏｌｅ）の１，１’一カルボニルジイミダゾールを添加する。室温において４８ 時間撹拌した後、１．０５ｇ（０．０２０ｍｏｌｅ）のＳ−（−）−２−アミノ −３−メチル-１−ブタノールを添加する。３日間撹拌した後、ＴＬＣはイミダ ゾール中間体の存在を示す。さらに１．０５ｇのアミンを添加し、そしてこの混 合物をさらに撹拌する。さらに５日後、反応溶液を濃縮し、そして残留物を新鮮 なＣＨ₂Ｃｌ₂で取り、そして洗液が中性となるまで水でよく洗浄する。ＭｇＳＯ₄ で乾燥した後、ＣＨ₂Ｃｌ₂を減圧下に除去すると、１．６ｇの粗遊離塩基が得 られ、これを５％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂（ＮＨ₄ＯＨ）を使用するフラッシュク ロマトグラフィーにより精製する。生成物の大部分を含有する画分を一緒にし、 そして減圧下に濃縮すると、遊離塩基が得られ、これをエタノール性ＨＣｌ溶液 で処理しそして７０℃において乾燥してその塩酸塩に変換すると、分析的に純粋 な（３β（Ｓ），５β，１４β，１７β）−１４−アミノ−３−［［［［（１− ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル］アミノ］カルボニル］オキシ］アン ドロスタン−１７−カルボン酸、メチルエステル塩酸塩の最終生成物が得られる 。 実施例１２ （３β，５β，１４β，１７β）−１４−アミノ−３−［［［［３−（ジエチル アミノ）プロピル］アミノ］カルボニル］オキシ］アンドロスタン−１７−カル ホン酸、メチルエステル二塩酸塩 ５０ｍｌのＣＨ₂Ｃｌ₂の中の１．４ｇ（０．００４ｍｏｌｅ）の（３β，５β ，１４β，１７β）−１４−アミノ−３−ヒドロキシアンドロスタン−１７−カ ルボン酸、メチルエステル（米国特許第４，８８５，２８０号、引用することに よって本明細書の一部とされる、に記載されている手順に従い製造された）の溶 液に、窒素雰囲気下に室温において、０．７２ｇ（０．００４４ｍｏｌｅ）の１ ，１’−カルボニルジイミダゾールを添加する。室温において２日間撹拌した後 、２．６ｇ（０．０２ｍｏｌｅ）の３−ジエチルアミノプロピルアミンを添加す る。この溶液を周囲温度において撹拌し、次いで濃縮し、そして残留物を新鮮な ＣＨ₂Ｃｌ₂で取り、そして洗液が中性となるまで、水でよく洗浄する。ＭｇＳＯ₄ で乾燥した後、ＣＨ₂Ｃｌ₂を減圧下に除去すると、１．６８ｇの粗粘着性固体 状物が得られる。この固体状物を２回フラッシュクロマトグラフィーにより精製 すると、遊離塩基が得られる。エタノール性ＨＣｌで処理すると、２収量の（３ β，５β，１４β，１７β）−１４−アミノ−３−［［［［３−（ジエチルアミ ノ）プロピル］アミノ］カルボニル］オキシ］アンドロスタン−１７−カルボン 酸、メチルエステル二塩酸塩の最終生成物が得られる。 実施例１３ （３β，５β，１４β，１７β）−１４−アミノ−３−［［［［２−（ジエチル アミノ）エチル］アミノ］カルボニル］オキシ］アンドロスタン−１７−カルボ ン酸、メチルエステル二塩酸塩 ５０ｍｌのＣＨ₂Ｃｌ₂の中の１．４ｇ（０．００４ｍｏｌｅ）の（３β，５β ，１４β，１７β）−１４−アミノ−３−ヒドロキシアンドロスタン−１７ −カルボン酸、メチルエステル（米国特許第４，８８５，２８０号、引用するこ とによって本明細書の一部とされる、に記載されている手順に従い製造された） の溶液に、窒素雰囲気下に撹拌しながら、０．７２ｇ（０．００４４ｍｏｌｅ） の１，１’−カルボニルジイミダゾールを添加する。この混合物を室温において ２日間撹拌した後、２．２４ｇ（０．０２ｍｏｌｅ）のＮ，Ｎ−ジエチルエチレ ンジアミンを添加する。４８時間撹拌した後、この溶液を濃縮し、そして残留物 を新鮮なＣＨ₂Ｃｌ₂で取り、そして洗液が中性となるまで、水でよく洗浄する。 ＭｇＳＯ₄で乾燥した後、ＣＨ₂Ｃｌ₂を減圧下に除去すると、１．５５ｇの粗遊 離塩基が得られる。まず３％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂（ＮＨ₄ＯＨ）を使用し、次 いで４％および７％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂を使用してフラッシュクロマトグラフ ィーにより精製すると、遊離塩基が得られる。エタノール性ＨＣｌで処理すると 、分析的に純粋な（３β，５β，１４β，１７β）−１４−アミノ−３−［［［ ［２−（ジエチルアミノ）エチル］アミノ］カルボニル］オキシ］アンドロスタ ン−１７−カルボン酸、メチルエステル二塩酸塩の最終生成物が得られる。 実施例１４ （３β（Ｓ），５β，１４β，１７β）−１４−アミノ−３−［［［［（１−ヒ ドロキシメチル）−３−メチルブチル］アミノ］カルボニル］オキシ］アンドロ スタン−１７−カルボン酸、メチルエステル塩酸塩 ４０ｍｌのＣＨ₂Ｃｌ₂の中の１．４ｇ（０．００４ｍｏｌｅ）の（３β，５β ，１４β，１７β）−１４−アミノ−３−ヒドロキシアンドロスタン−１７−カ ルボン酸、メチルエステル（米国特許第４，８８５，２８０号、引用することに よって本明細書の一部とされる、に記載されている手順に従い製造された）の溶 液に、窒素雰囲気下に撹拌しながら、０．７２ｇ（０．００４４ｍｏｌｅ）の１ ，１’−カルボニルジイミダゾールを添加する。この溶液を２日間撹拌し、次い で２．３４ｇ（０．０２ｍｏｌｅ）のＳ−（＋）−ロイシノールを添加する。 この溶液を４日間撹拌し、次いで一夜還流温度に加熱する。溶媒を除去し、そし て残留物を新鮮なＣＨ₂Ｃ₁₂で取り、そして洗液が中性となるまで、水でよく洗 浄する。ＭｇＳＯ₄で乾燥した後、ＣＨ₂Ｃｌ₂を減圧下に除去すると、粗遊離塩 基が得られ、これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、そしてエタノ ール性ＨＣｌで処理すると、分析的に純粋な（３β（Ｓ），５β，１４β，１７ β）−１４−アミノ−３−［［［［（１−ヒドロキシメチル）−３−メチルブチ ル］アミノ］カルボニル］オキシ］アンドロスタン−１７−カルボン酸、メチル エステル塩酸塩の最終生成物が得られる。 実施例１５ （３β（Ｓ），５β，１４β，１７β）−１４−アミノ−３−［［［［２−ヒド ロキシ−１−（フェニルメチル）エチル］アミノ］カルボニル］オキシ］アンド ロスタン−１７−カルボン酸、メチルエステル塩酸塩 ４０ｍｌのＣＨ₂Ｃｌ₂の中の１．４ｇ（０．００４ｍｏｌｅ）の（３β，５β ，１４β，１７β）−１４−アミノ−３−ヒドロキシアンドロスタン−１７−カ ルボン酸、メチルエステル（米国特許第４，８８５，２８０号、引用することに よって本明細書の一部とされる、に記載されている手順に従い製造された）の溶 液に、窒素雰囲気下に撹拌しながら、０．７２ｇ（０．００４４ｍｏｌｅ）の１ ，１’−カルボニルジイミダゾールを添加する。この溶液を２日間撹拌し、次い で１．８ｇ（０．０１２ｍｏｌｅ）のＳ−（＋）−２−アミノ−３−フェニル− １−プロパノールを添加する。３日間撹拌した後、生成物は形成するように思わ れず（ＴＬＣ）そして追加の０．６ｇ（０．００４ｍｏｌｅ）の前記アミンを添 加し、そしてこの溶液を２日間加熱沸騰させる。周囲温度に冷却した後、この溶 液を追加の１０日間さらに撹拌する。この溶液を減圧下に濃縮し、そして残留物 を新鮮なＣＨ₂Ｃｌ₂で取る。この溶液を、洗液が中性となるまで、水で洗浄する 。ＭｇＳＯ₄で乾燥した後、ＣＨ₂Ｃｌ₂を減圧下に除去し、そして残留 固体状物をフラッシュクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂、ＮＨ₄ ＯＨ）により精製する。画分を一緒にし、そして濃縮すると、遊離塩基が得られ 、これをエタノール性ＨＣｌで処理すると、（３β（Ｓ），５β，１４β，１７ β）−１４−アミノ−３−［［［［２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）エ チル］アミノ］カルボニル］オキシ］アンドロスタン−１７−カルボン酸、メチ ルエステル塩酸塩の最終生成物が得られる。 実施例１６ （３β，５β，１４β，１７β）−１４−アミノ−３−［［［（３−アミノ−２ −ヒドロキシプロピル）アミノ］カルボニル］オキシ］アンドロスタン−１７− カルボン酸、メチルエステル二塩酸塩 ４０ｍｌのＣＨ₂Ｃｌ₂の中の１．４ｇ（０．００４ｍｏｌｅ）の（３β，５β ，１４β，１７β）−１４−アミノ−３−ヒドロキシアンドロスタン−１７−カ ルボン酸、メチルエステル（米国特許第４，８８５，２８０号、引用することに よって本明細書の一部とされる、に記載されている手順に従い製造された）の溶 液に、窒素雰囲気下に撹拌しながら、０．７２ｇ（０．００４４ｍｏｌｅ）の１ ，１’−カルボニルジイミダゾールを添加する。この溶液を２日間撹拌し、次い で２５ｍｌのＣＨ₂Ｃｌ₂の中の１．８ｇ（０．０２０ｍｏｌｅ）の１，３−ジア ミノ−２−ヒドロキシプロパンを添加する。この混合物を３日間還流加熱し、そ して濾過して、フラスコの首部の回りに形成しつつある多少の固体状物を除く。 濾液を洗液が中性となるまで（ほぼ２０分）、水でよく洗浄する。ＭｇＳＯ₄で 乾燥した後、ＣＨ₂Ｃｌ₂を減圧下に除去すると、１．１５ｇの白色固体状物が得 られる。この固体状物を１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂（ＮＨ₄ＯＨ）を使用する フラッシュクロマトグラフィーにより精製する。画分を一緒にしそして濃縮する と、粘性液状物が得られる。エタノール性ＨＣｌで処理すると、分析的に純粋な （３β，５β，１４β，１７β）−１４−アミノ−３ −［［［（３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）アミノ］カルボニル］オキシ ］アンドロスタン−１７−カルボン酸、メチルエステル二塩酸塩の最終生成物が 得られる。 実施例１７ （３β（Ｓ），５β，１４β，１７β）−１４−アミノ−３−［［［（２−ヒド ロキシ−１−フェニルエチル）アミノ］カルボニル］オキシ］アンドロスタン− １７−カルボン酸、メチルエステル塩酸塩 ５０ｍｌのＣＨ₂Ｃｌ₂の中の１．４ｇ（０．００４ｍｏｌｅ）の（３β，５β ，１４β，１７β）−１４−アミノ−３−ヒドロキシアンドロスタン−１７−カ ルボン酸、メチルエステル（米国特許第４，８８５，２８０号、引用することに よって本明細書の一部とされる、に記載されている手順に従い製造された）の溶 液に、窒素雰囲気下に撹拌しながら、０．７２ｇ（０．００４４ｍｏｌｅ）の１ ，１’−カルボニルジイミダゾールを添加する。２日後、２．７４ｇ（０．０２ ｍｏｌｅ）のＳ−２−フェニルグリシノールを最小量のＣＨ₂Ｃｌ₂の中に溶解し 、そして反応混合物に添加する。反応混合物を４日間還流加熱し、そしてさらに ０．５４ｇ（０．００４ｍｏｌｅ）の（Ｓ）−２−フェニルグリシノールを添加 する。この混合物をさらに６日間還流加熱する。この溶液を減圧下に濃縮し、そ して残留物を新鮮なＣＨ₂Ｃｌ₂で取り、洗液が中性となるまで、Ｈ₂Ｏでよく洗 浄する。ＭｇＳＯ₄で乾燥した後、ＣＨ₂Ｃｌ₂を減圧下に除去すると、粗遊離塩 基が得られる。この固体状物をフラッシュクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ ＣＨ₂Ｃｌ₂、ＮＨ₄ＯＨ）により精製し、次いでエタノール性ＨＣｌで処理する ことによってその塩酸塩に変換する。２収量の（３β（Ｓ），５β，１４β，１ ７β）−１４−アミノ−３−［［［（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）ア ミノ］カルボニル］オキシ］アンドロスタン−１７−カルボン酸、メチルエステ ル塩酸塩の最終生成物が得られる。 実施例１８ （３β（Ｓ），５β，１４β，１７β）−１４−アミノ−３−［［［（１−ヒド ロキシメチル−２−メチルプロピル）アミノ］チオキソメチル］オキシ］アンド ロスタン−１７−カルボン酸、メチルエステル塩酸塩 ５０ｍｌのＣＨ₂Ｃｌ₂の中の１．４ｇ（０．００４ｍｏｌｅ）の（３β，５β ，１４β，１７β）−１４−アミノ−３−ヒドロキシアンドロスタン−１７−カ ルボン酸、メチルエステル（米国特許第４，８８５，２８０号、引用することに よって本明細書の一部とされる、に記載されている手順に従い製造された）の溶 液に、窒素雰囲気下に撹拌しながら、０．７８ｇ（０．００４４ｍｏｌｅ）の１ ，１’−チオカルボニルジイミダゾールを添加する。周囲温度において２日間撹 拌した後、この溶液を一夜還流加熱し、そして追加の０．１６ｇ（０．０００９ ｍｏｌｅ）の１，１’−チオカルボニルジイミダゾールを添加する。この溶液を さらに周囲温度において３日間撹拌する；次いで２．０６ｇ（０．０２ｍｏｌｅ ）の（Ｓ）−２−アミノ−２−メチル−１−ブタノールを反応混合物に添加する 。この溶液をさらに３日間撹拌し、次いで溶媒を減圧下に除去する。残留物を新 鮮なＣＨ₂Ｃｌ₂の中に取り、洗液が中性となるまで、Ｈ₂Ｏでよく洗浄する。Ｍ ｇＳＯ₄で乾燥した後、ＣＨ₂Ｃｌ₂を減圧下に除去すると、粗遊離塩基が得られ る。この固体状物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、次いでエタノ ール性ＨＣｌで処理することによってその塩酸塩に変換すると、分析的に純粋な （３β（Ｓ），５β，１４β，１７β）−１４−アミノ−３−［［［（１−ヒド ロキシメチル−２−メチルプロピル）アミノ］チオキソメチル］オキシ］アンド ロスタン−１７−カルボン酸、メチルエステル塩酸塩の最終生成物が得られる。 実施例１９ （３β，５β，１４β，１７β）−３−［［［３−（アセチルオキシ）−１−ピ ペリジニル］カルボニル］オキシ］−１４−アミノアンドロスタン−１７−カル ボン酸、メチルエステル塩酸塩 ３０ｍｌのＣＨ₂Ｃｌ₂、５ｍｌの無水酢酸および数滴の氷酢酸の中の１．０ｇ （０．００２ｍｏｌｅ）の（３β，５β，１４β，１７β）−１４−アミノ−３ −［（３−ヒドロキシピペリジノカルボニル）オキシ］アンドロスタン−１７− カルボン酸、メチルエステル塩酸塩の遊離塩基の溶液を４日間還流加熱する。室 温においてさらに１日間撹拌した後、この溶液を減圧下に濃縮すると、０．９５ ｇの固体状物が得られる。この固体状物をフラッシュクロマトグラフィー（５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂、ＮＨ₄ＯＨ）により精製すると、遊離塩基が得られ、こ れをエタノール性ＨＣｌで処理することによって、最終生成物の（３β，５β， １４β，１７β）−３−［［［３−（アセチルオキシ）−１−ピペリジニル］カ ルボニル］オキシ］−１４−アミノアンドロスタン−１７−カルボン酸、メチル エステル塩酸塩の塩酸塩に変換する。 実施例２０ （３β（Ｓ），５β，１４β，１７β）−１４−アミノ−３−［［［（２−ヒド ロキシ−１−フェニルエチル）アミノ］カルボニル］オキシ］−Ｎ−メチルアン ドロスタン−１７−カルボキシアミド塩酸塩 １００ｍｌのＣＨ₂Ｃｌ₂の中の８００ｍｇ（０．００２３ｍｏｌｅ）の（３β ，５β，１４β，１７β）−１４−アミノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルアンド ロスタン−１７−カルボキシアミド、塩酸塩、遊離塩基の溶液に、窒素雰囲気下 に撹拌しながら、０．４１ｇ（０．００２５ｍｏｌｅ）の１，１’−カルボニル ジイミダゾールを添加する。ＴＬＣにより決定して出発物質が存在しなくなるま で、この溶液を撹拌する。次いで、１．５８ｇ（０．０１２ｍｏｌｅ）の （Ｓ）−フェニルグリシノールを添加する。この溶液を６日間還流加熱し、そし てＣＨ₂Ｃｌ₂を蒸留除去し、そして３５ｍｌのベンゼンを導入する。この溶液を １時間加熱沸騰させ、次いで放冷する。溶媒を除去し、そして残留物を新鮮なＣ Ｈ₂Ｃｌ₂の中に取る。洗液が中性となるまで、このＣＨ₂Ｃｌ₂溶液を水でよく洗 浄する。ＭｇＳＯ₄で乾燥した後、ＣＨ₂Ｃｌ₂をを減圧下に除去し、そして残留 するベージュ色固体状物（０．６６ｇ）をカラムクロマトグラフィーにより精製 する。画分を一緒にしそして濃縮すると、合計４７０ｍｇの固体状物が得られる 。この固体状物の一部分をエタノール性ＨＣｌで処理することによってその塩酸 塩に変換する。この固体状物を７７℃において真空下に５日間乾燥すると、分析 的に純粋な（３β（Ｓ），５β，１４β，１７β）−１４−アミノ−３−［［［ （２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）アミノ］カルボニル］オキシ］−Ｎ− メチルアンドロスタン−１７−カルボキシアミド塩酸塩の最終生成物が得られる 。 実施例２１ （３ｂ，５ｂ，１４ｂ，１７ｂ）−１４−アミノ−３−［［（３−ヒドロキシ− １−ピペリジニル）カルボニル］オキシ］Ｎ−メチルアンドロスタン−１７−カ ルボキシアミド塩酸塩 ７５０ｍｌのＣＨ₂Ｃｌ₂の中の２．０８ｇ（０．００６ｍｏｌｅ）の（３ｂ， ５ｂ，１４ｂ，１７ｂ）−１４−アミノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルアンドロ スタン−１７−カルボキシアミド、塩酸塩の遊離塩基（引用することによって本 明細書の一部とされる）の混合物を６時間還流加熱する。不溶性物質を炉去する 。窒素雰囲気下に撹拌しながら濾液に、０．９８ｇ（０．００６ｍｏｌｅ）の１ ，１’−カルボニルジイミダゾールを添加する。この溶液を周囲温度において一 夜撹拌し、次いで溶液の体積を蒸留により半分に減少する。残る溶液を２日間還 流加熱し、そして追加の０．５４ｇ（０．００４ｍｏｌｅ）の１，１’−カルボ ニ ルジイミダゾールを添加する。さらに７時間加熱した後、ＴＬＣは単一のスポッ トを示す。２．７８ｇ（０．０３ｍｏｌｅ）の３−ヒドロキシピペリジンを添加 する。この溶液を４日間還流加熱する。粘性油状物が上部に形成し、そして層を 分離する。ＣＨ₂Ｃｌ₂層を洗液が中性となるまで、Ｈ₂Ｏでよく洗浄する。Ｍｇ ＳＯ₄で乾燥した後、ＣＨ₂Ｃｌ₂をを減圧下に除去すると、３２０ｍｇの固体状 の（３ｂ，５ｂ，１４ｂ，１７ｂ）−１４−アミノ−３−［［（３−ヒドロキシ −１−ピペリジニル］カルボニル］オキシ］Ｎ−メチルアンドロスタン−１７− カルボキシアミドが得られる。この固体状物をエタノール性ＨＣｌで処理するこ とによってその塩酸塩の最終生成物に変換する。油状物の層を水で希釈し、そし てＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出する。ＣＨ₂Ｃｌ₂抽出液を、また、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、そ して減圧下に濃縮すると、（３β，５β，１４β，１７β）−１４−アミノ−３ −［［（３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）カルボニル］オキシ］Ｎ−メチル アンドロスタン−１７−カルボキシアミド塩酸塩が得られる。 実施例２２ （３β，５β，１４β，１７β）−１４−アミノ−３−［［（４−ヒドロキシ− １−ピペリジニル）カルボニル］オキシ］アンドロスタン−１７−カルボン酸、 メチルエステル塩酸塩 ２５ｍｌのＣＨ₂Ｃｌ₂の中の（３β，５β，１４β，１７β）−１４−アミノ −３−ヒドロキシアンドロスタン−１７−カルボン酸、メチルエステル（米国特 許第４，８８５，２８０号、引用することによって本明細書の一部とされる、に 記載されている手順に従い製造された）（１．０３ｇ、２．９５ｍｍｏｌｅ）の 撹拌溶液を、窒素雰囲気下に、カルボニルジイミダゾール（０．５８ｇ、３．５ ５ｍｍｏｌｅ）で処理する。この混合物を室温において２日間撹拌すると、イミ ダゾール中間体が生ずる。反応中間体を単離せず、４−ヒドロキシピペリジン（ １．４９ｇ、１４．７５ｍｍｏｌｅ）で直接処理する。 この反応を窒素雰囲気下に撹拌しながら１日間続ける。反応混合物を濾過しそ して濾液を減圧下に濃縮すると、油状残留物が得られる。この残留物をシリカゲ ル充填カラムのクロマトグラフィーに付し、１％ＮＨ₄ＯＨを含有する７％Ｍｅ ＯＨ／９３％ＣＨ₂Ｃｌ₂を使用すると、純粋な生成物が遊離塩基として得られる 。遊離塩基を無水アルコールの中に溶解し、次いで撹拌しながら飽和エタノール ／ＨＣｌを添加することによって、生成物を調製する。アルコール溶液を減圧下 に濃縮すると、油状残留物が残る。この油状残留物を４×５０ｍｌのＣＨ₂Ｃｌ₂ でフラッシュすると、分析的に純粋な（３β，５β，１４β，１７β）−１４− アミノ−３−［［（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）カルボニル］オキシ］ アンドロスタン−１７−カルボン酸、メチルエステル塩酸塩の最終生成物が得ら れる。 実施例２３ （３β，５β，１４β，１７β）−１４−アミノ−３−［［［４−２−ヒドロキ シエチル）−１−ピペラジニル）カルボニル］オキシ］アンドロスタン−１７− カルボン酸、メチルエステル二塩酸塩 ２５ｍｌのＣＨ₂Ｃｌ₂の中の（３β，５β，１４β，１７β）−１４−アミノ −３−ヒドロキシアンドロスタン−１７−カルボン酸、メチルエステル（米国特 許第４，８８５，２８０号、引用することによって本明細書の一部とされる、に 記載されている手順に従い製造された）（１．０３ｇ、２．９５ｍｍｏｌｅ）の 撹拌溶液を、窒素雰囲気下に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．５８ ｇ、３．５５ｍｍｏｌｅ）で処理する。この混合物を室温において２４時間撹拌 し、次いで４−ヒドロキシエチルピペラジン（１．９２ｇ、１４．７５ｍｍｏｌ ｅ）で処理する。この反応を窒素雰囲気下に撹拌しながら一夜続ける。反応溶液 を減圧下に濃縮し、そして残留物を新鮮なＣＨ₂Ｃｌ₂の中に取る。ＣＨ₂Ｃｌ₂溶 液を４×２５ｍｌの部分の水で洗浄する。有機層を無水 Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥しそして濾過する。濾液を減圧下に濃縮すると、０．９４ｇの 油状残留物が残る。粗遊離塩基をシリカゲル充填カラムのクロマトグラフィーに より精製し、１％ＮＨ₄ＯＨを含有する５％ＭｅＯＨ／９５％ＣＨ₂Ｃｌ₂の溶離 剤を使用する。純粋な遊離塩基を無水アルコールの中に溶解し、次いで飽和エタ ノール／ＨＣｌで処理すると、（３β，５β，１４β，１７β）−１４−アミノ −３−［［［４−２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル）カルボニル］オ キシ］アンドロスタン−１７−カルボン酸、メチルエステル二塩酸塩の最終生成 物が得られる。 実施例２４ （３ｂ，５ｂ，１４ｂ，１７ｂ）−１４−アミノ−３−［［（３−メチル−１− ピペリジニル）カルボニル］オキシ］アンドロスタン−１７−カルボン酸、メチ ルエステル塩酸塩 ２５ｍｌのＣＨ₂Ｃｌ₂の中の（３ｂ，５ｂ，１４ｂ，１７ｂ）−１４−アミノ −３−ヒドロキシアンドロスタン−１７−カルボン酸、メチルエステル（米国特 許第４，８８５，２８０号、引用することによって本明細書の一部とされる、に 記載されている手順に従い製造された）（１．０３ｇ、２．９５ｍｍｏｌｅ）の 撹拌溶液を、窒素雰囲気下に、カルボニルジイミダゾール（０．５８ｇ、３．５ ５ｍｍｏｌｅ）で処理する。この混合物を室温において２日間撹拌すると、イミ ダゾール中間体が生ずる。反応中間体を単離せず、３−メチルピペリジン（１． ４６ｇ、１４．７５ｍｍｏｌｅ）で直接処理する。この反応を窒素雰囲気下に撹 拌しながら１日間続ける。この溶液をを濾過しそして濾液を減圧下に濃縮すると 、油状残留物が残る。この残留物を新鮮なＣＨ₂Ｃｌ₂の中に取り、そして４×５ ０ｍｌの水で洗浄する。有機層を減圧下に濃縮すると、油状残留物（１．８１ｇ ）が得られる。この残留物をシリカゲル充填カラムのクロマトグラフィーに付し 、０．７％ＮＨ₄ＯＨを含有する５％ＭｅＯＨ／９５％ ＣＨ₂Ｃｌ₂を使用すると、遊離塩基が得られる。遊離塩基を無水アルコールの中 に溶解し、次いで撹拌しながら飽和エタノール／ＨＣｌで処理する。このアルコ ール溶液を減圧下に濃縮すると、分析的に純粋な（３ｂ，５ｂ，１４ｂ，１７ｂ ）−１４−アミノ−３−［［（３−メチル−１−ピペリジニル）カルボニル］オ キシ］アンドロスタン−１７−カルボン酸、メチルエステル塩酸塩の最終生成物 が得られる。 実施例２５ （３β，５β，１４β，１７β）−１４−アミノ−３−［［［４−（２−ヒドロ キシエチル）−１−ピペリジニル］カルボニル］オキシ］アンドロスタン−１７ −カルボン酸、メチルエステル塩酸塩 ３７．５ｍｌのＣＨ₂Ｃｌ₂の中の（３β，５β，１４β，１７β）−１４−ア ミノ−３−ヒドロキシアンドロスタン−１７−カルボン酸、メチルエステル（米 国特許第４，８８５，２８０号、引用することによって本明細書の一部とされる 、に記載されている手順に従い製造された）（１．５５ｇ、４．４２ｍｍｏｌｅ ）の撹拌溶液を、窒素雰囲気下に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（０． ８７ｇ、５．３７ｍｍｏｌｅ）で処理する。この混合物を室温において一夜撹拌 し、次いで４−ヒドロキシエチルピペリジン（２．８６ｇ、２２．１３ｍｍｏｌ ｅ）で処理する。窒素雰囲気下に２日間撹拌した後、反応溶液を減圧下に濃縮す ると、油状残留物が残る。この残留物を新鮮なＣＨ₂Ｃｌ₂の中に取り、そして４ ×３０ｍｌの水で洗浄する。有機層を減圧下に濃縮すると、白色固体状残留物（ ２．０９ｇ）が残る。この残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーに付し、１ ％ＮＨ₄ＯＨを含有する５％ＭｅＯＨ／９５％ＣＨ₂Ｃｌ₂を使用すると、１．５ ５ｇの遊離塩基が得られる。無水アルコールの中の遊離塩基を撹拌しながら飽和 エタノール／ＨＣｌで処理する。このアルコール溶液を減圧下に濃縮すると、油 状残留物が残る。油状残留物を３×５０ｍｌのＣＨ₂Ｃｌ₂でフラッ シュすると、分析的に純粋な（３β，５β，１４β，１７β）−１４−アミノ− ３−［［［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペリジニル］カルボニル］オ キシ］アンドロスタン−１７−カルボン酸、メチルエステル塩酸塩の最終生成物 が得られる。 実施例２６ （３ｂ（Ｓ），５ｂ，１４ｂ，１７ｂ）−１４−アミノ−３−［［［１−（ヒド ロキシメチル）エチル］アミノ］カルボニル］オキシ］アンドロスタン−１７− カルボン酸、メチルエステル塩酸塩 ３７．５ｍｌのＣＨ₂Ｃｌ₂の中の（３ｂ，５ｂ，１４ｂ，１７ｂ）−１４−ア ミノ−３−ヒドロキシアンドロスタン−１７−カルボン酸、メチルエステル（米 国特許第４，８８５，２８０号、引用することによって本明細書の一部とされる 、に記載されている手順に従い製造された）（１．５５ｇ、４．４２ｍｍｏｌｅ ）の撹拌溶液を、窒素雰囲気下に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（０． ８７ｇ、５．３７ｍｍｏｌｅ）で処理する。この混合物を室温において一夜撹拌 すると、イミダゾール中間体が生ずる。この中間体を単離せず、Ｌ−２−アミノ −１−プロパノール（１．６６ｇ、２２．１３ｍｍｏｌｅ）で直接処理する。室 温において３日間撹拌した後、反応溶液を減圧下に濃縮すると、油状残留物が残 る。反応残留物を新鮮なＣＨ₂Ｃｌ₂の中に取り、そして４×７５ｍｌの水で洗浄 する。有機層を減圧下に濃縮すると、油状残留物が残る。反応残留物をシリカゲ ルのクロマトグラフィーに付し、１％ＮＨ₄ＯＨを含有する５％ＭｅＯＨ／９５ ％ＣＨ₂Ｃｌ₂を使用すると、１．５５ｇの遊離塩基が得られる。無水アルコール の中の遊離塩基を撹拌しながら飽和エタノール／ＨＣｌで処理する。このアルコ ール溶液を減圧下に濃縮すると、油状残留物が残る。油状残留物を３×５０ｍｌ のＣＨ₂Ｃｌ₂でフラッシュすると、分析的に純粋な（３ｂ（Ｓ），５ｂ，１４ｂ ，１７ｂ）−１４−アミノ−３−［［［１−（ヒド ロキシメチル）エチル］アミノ］カルボニル］オキシ］アンドロスタン−１７− カルボン酸、メチルエステル塩酸塩の最終生成物が得られる。 実施例２７ （３β，５β，１４β，１７β）−１４−アミノ−３−［［［２，３−ジヒドロ キシプロピル）アミノ］カルボニル］オキシ］アンドロスタン−１７−カルボン 酸、メチルエステル塩酸塩 ３７．５ｍｌのＣＨ₂Ｃｌ₂の中の（３β，５β，１４β，１７β）−１４−ア ミノ−３−ヒドロキシアンドロスタン−１７−カルボン酸、メチルエステル（米 国特許第４，８８５，２８０号、引用することによって本明細書の一部とされる 、に記載されている手順に従い製造された）（１．５５ｇ、４．４２ｍｍｏｌｅ ）の撹拌溶液を、窒素雰囲気下に、カルボニルジイミダゾール（０．８７ｇ、５ ．３７ｍｍｏｌｅ）で処理する。この混合物を室温において一夜撹拌すると、イ ミダゾール中間体が生ずる。この中間体を単離せず、２，３−ジヒドロキシ−１ −プロピルアミン（２．０２ｇ、２２．１３ｍｍｏｌｅ）で直接処理する。次い で反応混合物をＤＭＦで処理して溶解を確実にする。室温において窒素雰囲気下 に５日間撹拌した後、反応溶液を減圧下に濃縮すると、油状残留物が残る。残留 物を新鮮なＣＨ₂Ｃｌ₂の中に取り、そして４×７５ｍｌの水で洗浄する。有機層 を減圧下に濃縮すると、油状固体残留物（１．２８ｇ）が残る。残留物をシリカ ゲル充填カラムのクロマトグラフィーに付し、１％ＮＨ₄ＯＨを含有する７％Ｍ ｅＯＨ／９３％ＣＨ₂Ｃｌ₂を使用すると、遊離塩基が得られる。無水アルコール の中の遊離塩基を撹拌しながら飽和エタノール／ＨＣｌで処理する。このアルコ ール溶液を減圧下に濃縮すると、油状残留物が残る。油状残留物を３×５０ｍｌ のＣＨ₂Ｃｌ₂でフラッシュすると、分析的に純粋な（３β，５β，１４β，１７ β）−１４−アミノ−３−［［［２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ］カル ボニル］オキシ］アンドロスタン−１７−カルボン酸、メチルエス テル塩酸塩の最終生成物が得られる。 実施例２８ （３β，５β，１４β，１７β）−１４−アミノ−３−［［［（２−ヒドロキシ プロピル）アミノ］カルボニル］オキシ］アンドロスタン−１７−カルボン酸、 メチルエステル塩酸塩 ３７．５ｍｌのＣＨ₂Ｃｌ₂の中の（３β，５β，１４β，１７β）−１４−ア ミノ−３−ヒドロキシアンドロスタン−１７−カルボン酸、メチルエステル（米 国特許第４，８８５，２８０号、引用することによって本明細書の一部とされる 、に記載されている手順に従い製造された）（１．５５ｇ、４．４２ｍｍｏｌｅ ）の撹拌溶液を、窒素雰囲気下に、カルボニルジイミダゾール（０．８７ｇ、５ ．３７ｍｍｏｌｅ）で処理する。この混合物を室温において２日間撹拌すると、 イミダゾール中間体が生ずる。この中間体を単離せず、ＤＬ−１−アミノ−２− プロパノール（１．６６ｇ、２２．１３ｍｍｏｌｅ）で直接処理する。 室温において窒素雰囲気下に２日間撹拌した後、反応溶液を減圧下に濃縮する と、油状残留物が残る。残留物を新鮮なＣＨ₂Ｃｌ₂の中に取り、そして４×７５ ｍｌの水で洗浄する。有機層を減圧下に濃縮すると、油状残留物（１．４０ｇ） が残る。残留物をシリカゲル充填カラムのクロマトグラフィーに付し、０．７％ ＮＨ₄ＯＨを含有する５％ＭｅＯＨ／９５％ＣＨ₂Ｃｌ₂を使用すると、遊離塩基 が得られる。無水アルコールの中の遊離塩基を撹拌しながら飽和エタノール／Ｈ Ｃｌで処理する。このアルコール溶液を減圧下に濃縮すると、油状残留物が残る 。油状残留物を３×５０ｍｌのＣＨ₂Ｃｌ₂でフラッシュすると、分析的に純粋な （３β，５β，１４β，１７β）−１４−アミノ−３−［［［（２−ヒドロキシ プロピル）アミノ］カルボニル］オキシ］アンドロスタン−１７−カルボン酸、 メチルエステル塩酸塩の最終生成物が得られる。 実施例２９ （３β，５β，１４β，１７β）−１４−アミノ−３−［［（４−メチル−１− ピペラジニル）カルボニル］オキシ］アンドロスタン−１７−カルボン酸、メチ ルエステル塩酸塩 ３７．５ｍｌのＣＨ₂Ｃｌ₂の中の（３β，５β，１４β，１７β）−１４−ア ミノ−３−ヒドロキシアンドロスタン−１７−カルボン酸、メチルエステル（米 国特許第４，８８５，２８０号、引用することによって本明細書の一部とされる 、に記載されている手順に従い製造された）（１．５５ｇ、４．４２ｍｍｏｌｅ ）の撹拌溶液を、窒素雰囲気下に、カルボニルジイミダゾール（０．８７ｇ、５ ．３７ｍｍｏｌｅ）で処理する。この混合物を室温において２日間撹拌すると、 イミダゾール中間体が生ずる。この中間体を単離せず、４−メチル−１−ピペラ ジン（２．２２ｇ、２２．１３ｍｍｏｌｅ）で直接処理する。室温において窒素 雰囲気下に２日間撹拌した後、反応溶液を減圧下に濃縮すると、油状残留物が残 る。残留物を新鮮なＣＨ₂Ｃｌ₂の中に取り、そして４×３０ｍｌの水で洗浄する 。有機層を減圧下に濃縮すると、白色固体残留物（１．８２ｇ）が残る。残留物 をシリカゲル充填カラムのクロマトグラフィーに付し、０．０７％ＮＨ₄ＯＨを 含有する３％ＭｅＯＨ／９７％ＣＨ₂Ｃｌ₂を使用すると、遊離塩基が得られる。 無水アルコールの中の遊離塩基を撹拌しながら飽和エタノール／ＨＣｌで処理す る。このアルコール溶液を減圧下に濃縮すると、油状残留物が残る。油状残留物 を３×５０ｍｌのＣＨ₂Ｃｌ₂でフラッシュすると、分析的に純粋な（３β，５β ，１４β，１７β）−１４−アミノ−３−［［（４−メチル−１−ピペラジニル ）カルボニル］オキシ］アンドロスタン−１７−カルボン酸、メチルエステル塩 酸塩の最終生成物が得られる。 実施例３０ （３ｂ，５ｂ，１４ｂ，１７ｂ）−１４−アミノ−３−［［［２−ヒドロキシ− ３−（１−ピペリジニル）プロピル］アミノ］カルボニル］オキシ］アンドロス タン−１７−カルボン酸、メチルエステル二塩酸塩 ３７．５ｍｌのＣＨ₂Ｃｌ₂の中の（３ｂ，５ｂ，１４ｂ，１７ｂ）−１４−ア ミノ−３−ヒドロキシアンドロスタン−１７−カルボン酸、メチルエステル（米 国特許第４，８８５，２８０号、引用することによって本明細書の一部とされる 、に記載されている手順に従い製造された）（１．４８ｇ、４．２５ｍｍｏｌｅ ）の撹拌溶液を、窒素雰囲気下に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（０． ８３ｇ、５．１２ｍｍｏｌｅ）で処理する。この混合物を室温において一夜撹拌 すると、イミダゾール中間体が生ずる。この中間体を単離せず、１−アミノメチ ル−２−ピペリジニルエタノール（３．３６ｇ、２１．２５ｍｍｏｌｅ）で直接 処理する。室温において窒素雰囲気下に２日間撹拌した後、反応溶液を減圧下に 濃縮すると、油状残留物が残る。残留物を新鮮なＣＨ₂Ｃｌ₂の中に取り、そして ４×５０ｍｌの水で洗浄する。有機層を減圧下に濃縮すると、油状残留物が残る 。残留物をシリカゲル充填カラムのクロマトグラフィーに付し、０．７％ＮＨ₄ ＯＨを含有する５％ＭｅＯＨ／９５％ＣＨ₂Ｃｌ₂を使用すると、遊離塩基が得ら れる。無水アルコールの中の遊離塩基を撹拌しながら飽和エタノール／ＨＣｌで 処理する。このアルコール溶液を減圧下に濃縮すると、半固体状残留物が残る。 この残留物を３×７０ｍｌのＣＨ₂Ｃｌ₂でフラッシュすると、分析的に純粋な（ ３ｂ，５ｂ，１４ｂ，１７ｂ）−１４−アミノ−３−［［［２−ヒドロキシ−３ −（１−ピペリジニル）プロピル］アミノ］カルボニル］オキシ］アンドロスタ ン−１７−カルボン酸、メチルエステル二塩酸塩の最終生成物が得られる。 実施例３１ （３β，５β，１４β，１７β）−１４−アミノ−３−［［［［２−［（２−ヒ ドロキシエチル）アミノ］エチル］アミノ］カルボニル］オキシ］アンドロスタ ン−１７−カルボン酸、メチルエステル二塩酸塩 ３７．５ｍｌのＣＨ₂Ｃｌ₂の中の（３β，５β，１４β，１７β）−１４−ア ミノ−３−ヒドロキシアンドロスタン−１７−カルボン酸、メチルエステル（米 国特許第４，８８５，２８０号、引用することによって本明細書の一部とされる 、に記載されている手順に従い製造された）（１．５５ｇ、４．４２ｍｍｏｌｅ ）の撹拌溶液を、窒素雰囲気下に、カルボニルジイミダゾール（０．８７ｇ、５ ．３７ｍｍｏｌｅ）で処理する。この混合物を室温において２日間撹拌すると、 イミダゾール中間体が生ずる。この中間体を単離せず、２−（２−アミノエチル アミノ）エタノール（２．３０ｇ、２２．１３ｍｍｏｌｅ）で直接処理する。室 温において窒素雰囲気下に２日間撹拌した後、反応溶液を減圧下に濃縮すると、 油状残留物が残る。この反応残留物を新鮮なＣＨ₂Ｃｌ₂の中に取り、そして４× ７５ｍｌの水で洗浄する。有機層を減圧下に濃縮すると、白色固体残留物（１． ０８ｇ）が残る。この残留物を無水アルコールの中に溶解し、次いで撹拌しなが ら飽和エタノール／ＨＣｌを添加する。アルコール混合物を濾過し、そして濾液 をダルコ（Ｄａｒｃｏ）（セライト［Ｃｅｌｉｔｅ］）で処理する。アルコール 溶液を減圧下に濃縮すると、粗生成物が残る。粗生成物をシリカゲルのクロマト グラフィーに付し、２０％ＭｅＯＨ／８０％、次いで３０％ＭｅＯＨ／７０％Ｃ ＨＣｌ₃を使用すると、純粋な（３β，５β，１４β，１７β）−１４−アミノ −３−［［［［２−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル］アミノ］カル ボニル］オキシ］アンドロスタン−１７−カルボン酸、メチルエステル二塩酸塩 の最終生成物が得られる。 実施例３２ （３β，５β，１４β，１７β）−１４−アミノ−３−［［［［１−（ヒドロキ シメチル）ブチル］アミノ］カルボニル］オキシ］アンドロスタン−１７−カル ボン酸、メチルエステル塩酸塩 ３１．８ｍｌのＣＨ₂Ｃｌ₂の中の（３β，５β，１４β，１７β）−１４−ア ミノ−３−ヒドロキシアンドロスタン−１７−カルボン酸、メチルエステル（米 国特許第４，８８５，２８０号、引用することによって本明細書の一部とされる 、に記載されている手順に従い製造された）（１．３１ｇ、３．７５ｍｍｏｌｅ ）の撹拌溶液を、窒素雰囲気下に、カルボニルジイミダゾール（０．７４ｇ、４ ．５６ｍｍｏｌｅ）で処理する。この混合物を室温において２日間撹拌すると、 イミダゾール中間体が生ずる。この中間体を単離せず、Ｌ−ノルボリノール（１ ．９４ｇ、１８．８３ｍｍｏｌｅ）で直接処理する。室温において窒素雰囲気下 に２日間撹拌した後、反応溶液を減圧下に濃縮すると、油状残留物が残る。残留 物を新鮮なＣＨ₂Ｃｌ₂の中に取り、そして４×５０ｍｌの水で洗浄する。有機層 を減圧下に濃縮すると、油状残留物（１．７５ｇ）が残る。残留物をシリカゲル のクロマトグラフィーに付し、１％ＮＨ₄ＯＨを含有する７％ＭｅＯＨ／９３％ ＣＨ₂Ｃｌ₂を使用すると、遊離塩基が得られる。無水アルコールの中の遊離塩基 を撹拌しながら飽和エタノール／ＨＣｌで処理する。このアルコール溶液を減圧 下に濃縮すると、油状残留物が残る。油状残留物を４×５０ｍｌのＣＨ₂Ｃｌ₂で フラッシュすると、分析的に純粋な（３β，５β，１４β，１７β）−１４−ア ミノ−３−［［［［１−（ヒドロキシメチル）ブチル］アミノ］カルボニル］オ キシ］アンドロスタン−１７−カルボン酸、メチルエステル塩酸塩の最終生成物 が得られる。 実施例３３ （３β，５β，１４β，１７β）−１４−アミノ−３−［［［（２−ヒドロキシ エチル）メチルアミノ］カルボニル］オキシ］アンドロスタン−１７−カルボン 酸、メチルエステル塩酸塩 ３７．５ｍｌのＣＨ₂Ｃｌ₂の中の（３β，５β，１４β，１７β）−１４−ア ミノ−３−ヒドロキシアンドロスタン−１７−カルボン酸、メチルエステル（米 国特許第４，８８５，２８０号、引用することによって本明細書の一部とされる 、に記載されている手順に従い製造された）（１．５５ｇ、４．４２ｍｍｏｌｅ ）の撹拌溶液を、窒素雰囲気下に、カルボニルジイミダゾール（０．８７ｇ、５ ．３７ｍｍｏｌｅ）で処理する。この混合物を室温において２日間撹拌すると、 イミダゾール中間体が生ずる。この中間体を単離せず、２−メチルアミノエタノ ール（１．６６ｇ、２２．１３ｍｍｏｌｅ）で直接処理する。室温において窒素 雰囲気下に２日間撹拌した後、反応溶液を減圧下に濃縮すると、油状残留物が残 る。残留物を新鮮なＣＨ₂Ｃｌ₂の中に取り、そして４×５０ｍｌの水で洗浄する 。有機層を減圧下に濃縮すると、白色固体残留物（１．５４ｇ）が残る。残留物 をシリカゲルのクロマトグラフィーに付し、０．７％ＮＨ₄ＯＨを含有する７％ ＭｅＯＨ／９３％ＣＨ₂Ｃｌ₂を使用すると、遊離塩基が得られる。無水アルコー ルの中の遊離塩基を撹拌しながら飽和エタノール／ＨＣｌで処理する。このアル コール溶液を減圧下に濃縮すると、油状残留物が残る。この残留物を３×５０ｍ ｌのＣＨ₂Ｃｌ₂でフラッシュすると、分析的に純粋な（３β，５β，１４β，１ ７β）−１４−アミノ−３−［［［（２−ヒドロキシエチル）メチルアミノ］カ ルボニル］オキシ］アンドロスタン−１７−カルボン酸、メチルエステル塩酸塩 の最終生成物が得られる。 実施例３４ （３β，５β，１４β，１７β）−１４−アミノ−３−［［［（４−アミノフェ ニル）アミノ］カルボニル］オキシ］アンドロスタン−１７−カルボン酸、メチ ルエステル二塩酸塩 Ａ．（３β，５β，１４β，１７β）−１４−アミノ−３−ヒドロキシアンドロ スタン−１７−カルボン酸、メチルエステル塩酸塩 （３β，５β，１４β，１７β）−１４−アミノ−３−ヒドロキシアンドロス タン−１７−カルボン酸、メチルエステル（米国特許第４，８８５，２８０号、 引用することによって本明細書の一部とされる、に記載されている手順に従い製 造された）（０．９０ｇ、０．００２６ｍｍｏｌｅ）をメタノール（５ｍｌ）の 中に溶解する。メタノール性塩酸を滴下してｐＨ１の酸性にし、そしてこの溶液 を周囲温度において１０分間撹拌する。この溶液を減圧下に濃縮すると、油状物 が得られる。この油状物を無水エチルエーテルで粉砕すると、固体状物が形成し 、これを濾過により集め、そして空気乾燥すると、１．００ｇ（１００％）の塩 酸塩が得られる。この化合物を次の工程において使用する。 Ｂ．（３β，５β，１４β，１７β）−１４−アミノ−３−［［［（４−ニトロ フェニル）アミノ］カルボニル］オキシ］アンドロスタン−１７−カルボン酸、 メチルエステル塩酸塩 無水塩化メチレン（２５０ｍｌ）の中の１（１．０ｇ、０．００２６ｍｏｌ） の懸濁液に、４−ニトロフェニルイソシアネート（１．２ｇ、０．００７３ｍｏ ｌ、２．８当量）を添加する。この混合物を２０時間還流加熱する。周囲温度に 冷却したとき、反応混合物を減圧下に濃縮すると、黄色固体状物が得られる。こ の固体状物をシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）のクロマトグラフィーによ り精製し、まず１００％塩化メチレンで溶離して非極性不純物を除去し、次いで ９：１塩化メチレン：メタノールで生成物を溶離する。生成物を含有する画分を 一緒にし、そして減圧下に濃縮すると、固体状物が得られ、これを２時間真空乾 燥すると、０．７２ｇ（５１％）のカルバメート生成物が得られる。この化合物 を次の工程において使用する。 Ｃ．（３ｂ，５ｂ，１４ｂ，１７ｂ）−１４−アミノ−３−［［［（４−アミノ フェニル）アミノ］カルボニル］オキシ］アンドロスタン−１７−カルボン酸、 メチルエステル二塩酸塩 化合物２（０．７２ｇ、０．００１３ｍｏｌ）のメタノール（１００ｍｌ）の 中に溶解する。この溶液に１０％パラジウム担持活性炭（０．１ｇ）を添加し、 そしてこの混合物をパール（Ｐａｒｒ）装置で２時間水素化する。次いで反応混 合物をセライトで濾過し、そして濾液を減圧下に濃縮すると、固体状物が得られ る。この固体状物をシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）のクロマトグラフィ ーにより精製し、溶離剤として９：１塩化メチレン：メタノールを使用する。純 粋な生成物を含有する画分を一緒にし、そして減圧下に濃縮すると、固体状物が 得られる。この固体状物をメタノール（２ｍｌ）の中に溶解し、そしてメタノー ル性塩酸でｐＨ１の酸性にする。無水エチルエーテルを添加して、固体状物を沈 澱させる。固体状物を濾過により集め、そして１００℃において２４時間真空乾 燥すると、（３ｂ，５ｂ，１４ｂ，１７ｂ）−１４−アミノ−３−［［［（４− アミノフェニル）アミノ］カルボニル］オキシ］アンドロスタン−１７−カルボ ン酸、メチルエステル二塩酸塩の最終生成物が得られる。 実施例３５ （３β，５β，１４β，１７β）−１４−アミノ−３−［［［３−（ジブチルア ミノ）−２−ヒドロキシプロピル］カルボニル］オキシ］アンドロスタン−１７ −カルボン酸、メチルエステル二塩酸塩 Ａ．１−（ジ−ｎ−ブチルアミノ）−２，３−エポキシプロパン エピクロロヒドリン（２０．０ｇ、０．２２ｍｏｌｅ）の撹拌溶液を１時間か けてジ−ｎ−ブチルアミン（２９．７３ｇ、０．２３ｍｏｌｅ）で滴下しながら 処理し、次いで室温において一夜撹拌する。反応混合物を２０％Ｋ₂ＣＯ₃（５０ ｍｌ）で洗浄する。次いで有機層を４０％ＮａＯＨとともに１時間撹拌し、次い で３×１００ｍｌの部分のエーテルで抽出する。エーテル抽出液をプールし、そ してＨ₂Ｏ（１００ｍｌ）で洗浄する。有機層を無水Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、そし て濾過する。濾液を減圧下に濃縮すると、３９．４２ｇの粗生成物（Ｉ）が残る 。粗生成物を５２℃／０．１５ｍｍＨｇにおいて蒸留すると、８．２４ｇ（２０ ．２％）の純粋な生成物が得られ、これを部Ｂにおいて中間体として使用する。 Ｂ．３−（ジブチルアミノ）−２−ヒドロキシプロピルアミン Ｉ（４．０７ｇ、０．０２ｍｏｌｅ）を含有する飽和メタノール性アミンの溶 液を圧力ボンベの中に入れる。このボンベを１００℃に２日間加熱する。反応溶 液を取り出し、そして減圧９０℃／０．３ｍｍＨｇ下に濃縮すると、油状残留物 が得られる。残留物を濾過し、そして濾液ＩＩ（４．２７ｇ）をそれ以上精製し ないで部Ｃにおいて中間体として使用する。 Ｃ．（３β，５β，１４β，１７β）−１４−アミノ−３−［［［３−（ジブチ ルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル］カルボニル］オキシ］アンドロスタン− １７−カルボン酸、メチルエステル二塩酸塩 ３７．５ｍｌのＣＨ₂Ｃｌ₂の中の（３β，５β，１４β，１７β）−１４−ア ミノ−３−ヒドロキシアンドロスタン−１７−カルボン酸、メチルエステル（米 国特許第４，８８５，２８０号、引用することによって本明細書の一部とされる 、に記載されている手順に従い製造された）（１．５５ｇ、４．４２ｍｍｏｌｅ ）の撹拌溶液を、窒素雰囲気下に、カルボニルジイミダゾール（０．８７ｇ、５ ．３７ｍｍｏｌｅ）で処理する。この反応混合物を室温において２日間撹拌する と、イミダゾール中間体が生ずる。この中間体を単離せず、ＩＩ（４．２７ｇ、 ２２．１２ｍｍｏｌｅ）で直接処理する。反応溶液を室温において窒素雰囲気下 に２日間撹拌する。反応溶液を減圧下に濃縮すると、油状残留物が残る。反応残 留物を新鮮なＣＨ₂Ｃｌ₂の中に取り、そして３×７５ｍｌの水で洗浄する。有機 層を減圧下に濃縮すると、油状残留物（４．７８ｇ）が残る。反応残留物をシリ カゲルのクロマトグラフィーに付し、０．７％ＮＨ₄ＯＨを含有する５％ＭｅＯ Ｈ／９５％ＣＨ₂Ｃｌ₂を使用すると、遊離塩基が得られる。無水アルコールの中 の遊離塩基を撹拌しながら飽和エタノール／ＨＣｌで処理する。このアルコール 溶液を減圧下に濃縮すると、油状残留物が残る。この残留物を４×５０ｍｌのＣ Ｈ₂Ｃｌ₂でフラッシュすると、分析的に純粋な（３β，５β，１４β，１７β） −１４−アミノ−３−［［［３−（ジブチルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル ］カルボニル］オキシ］アンドロスタン−１７−カルボン酸、メチルエステル二 塩酸塩の最終生成物が得られる。 実施例３６ （３ｂ，５ｂ，１４ｂ，１７ｂ）−１４−アミノ−３−［［［３−［ビス（２− メチルプロピル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル］アミノ］カルボニル］オ キシ］アンドロスタン−１７−カルボン酸、メチルエステル二塩酸塩 Ａ．１−（ジイソブチルアミノ）−２，３−エポキシプロパン エピクロロヒドリン（２１．０ｇ、０．２３ｍｏｌｅ）の撹拌溶液を１時間か けてジイソブチルアミン（３１．１４ｇ、０．２４ｍｏｌｅ）で滴下しながら処 理し、次いで室温において一夜撹拌する。反応混合物を２０％Ｋ₂ＣＯ₃（５０ｍ ｌ）で洗浄する。次いで有機層を４０％ＮａＯＨとともに１時間撹拌し、次いで ３×１００ｍｌの部分のエーテルで抽出する。エーテル抽出液を有機層とともに プールし、そしてＨ₂Ｏ（１００ｍｌ）で洗浄する。有機層を無水Ｎａ₂ＳＯ₄で 乾燥し、そして濾過する。濾液を減圧下に濃縮すると、粗生成物が残る。粗生成 物を６８℃／０．１ｍｍＨｇにおいて蒸留すると、１５．８３ｇ （３７．１４％）の純粋な生成物が得られ、これを部Ｂにおいて中間体として使 用する。 Ｂ．３−（ジイソブチルアミノ）−２−ヒドロキシプロピルアミン Ｉ（４．８６ｇ、０．０２ｍｏｌｅ）を含有する飽和メタノール性アミンの溶 液を圧力ボンベの中に入れる。このボンベを１００℃に２日間加熱する。反応溶 液を取り出し、そして減圧下に濃縮すると、油状残留物が得られる。残留物を粉 砕しそして濾過する。濾液を減圧下に濃縮すると、油状物質（３．５６ｇ、８０ ．１％）ＩＩが残り、これをそれ以上精製しないで部Ｃにおいて中間体として使 用する。 Ｃ．（３ｂ，５ｂ，１４ｂ，１７ｂ）−１４−アミノ−３−［［［３−［ビス（ ２−メチルプロピル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル］アミノ］カルボニル ］オキシ］アンドロスタン−１７−カルボン酸、メチルエステル二塩酸塩 ３７．５ｍｌのＣＨ₂Ｃｌ₂の中の（３β，５β，１４β，１７β）−１４−ア ミノ−３−ヒドロキシアンドロスタン−１７−カルボン酸、メチルエステル（米 国特許第４，８８５，２８０号、引用することによって本明細書の一部とされる 、に記載されている手順に従い製造された）（１．５５ｇ、４．４２ｍｍｏｌｅ ）の撹拌溶液を、窒素雰囲気下に、１−１’−カルボニルジイミダゾール（０． ８７ｇ、５．３７ｍｍｏｌｅ）で処理する。この混合物を室温において２日間撹 拌すると、イミダゾール中間体が生ずる。この反応中間体を単離せず、ＩＩ（３ ．５６ｇ、１７．６２ｍｍｏｌｅ）で直接処理する。室温において窒素雰囲気下 に２日間撹拌した後、反応溶液を減圧下に濃縮すると、油状残留物が残る。油状 残留物を新鮮なＣＨ₂Ｃｌ₂の中に取り、そして１０×１００ｍｌの水で洗浄する 。有機層を減圧下に濃縮すると、油状残留物（３．９６ｇ）が残る。油状残留物 をシリカゲルのクロマトグラフィーに付し、０．７％ＮＨ₄ＯＨを含有する５％ ＭｅＯＨ／９５％ＣＨ₂Ｃｌ₂を使用すると、遊離塩基が得られる。 無水アルコールの中の遊離塩基を撹拌しながら飽和エタノール／ＨＣｌで処理す る。このアルコール溶液を減圧下に濃縮すると、油状残留物が残る。油状残留物 を４×５０ｍｌのＣＨ₂Ｃｌ₂でフラッシュすると、分析的に純粋な（３β，５β ，１４β，１７β）−１４−アミノ−３−［［［３−［ビス（２−メチルプロピ ル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル］アミノ］カルボニル］オキシ］アンド ロスタン−１７−カルボン酸、メチルエステル二塩酸塩の最終生成物が得られる 。 実施例３７ （３β，５β，１４β，１７β）−１４−アミノ−３−［［［［１−（フェニル メチル）−４−ピペリジニル］アミノ］カルボニル］オキシ］アンドロスタン− １７−カルボン酸、メチルエステル二塩酸塩 ９７．１ｍｌのＣＨ₂Ｃｌ₂の中の（３β，５β，１４β，１７β）−１４−ア ミノ−３−ヒドロキシアンドロスタン−１７−カルボン酸、メチルエステル（米 国特許第４，８８５，２８０号、引用することによって本明細書の一部とされる 、に記載されている手順に従い製造された）（４．０ｇ、１１．４４ｍｍｏｌｅ ）の撹拌溶液を、窒素雰囲気下に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（２． ２５ｇ、１３．８８ｍｍｏｌｅ）で処理する。この反応混合物を室温において２ 日間撹拌すると、イミダゾール中間体が生ずる。この中間体を単離せず、４−ア ミノ−１−ベンジルピペリジン（１０．９０ｇ、５７．２８ｍｍｏｌｅ）で直接 処理する。室温において窒素雰囲気下に２日間撹拌した後、反応溶液を減圧下に 濃縮すると、油状残留物が残る。油状残留物を新鮮なＣＨ₂Ｃｌ₂（３００ｍｌ） の中に取り、そして６×３００ｍｌの水で中性のｐＨまで洗浄する。有機層を減 圧下に濃縮すると、白色固体残留物（２．０６ｇ）が残る。この残留物をシリカ ゲルのクロマトグラフィーに付し、０．７％ＮＨ₄ＯＨを含有する１０％ＭｅＯ Ｈ／９０％ＣＨ₂Ｃｌ₂を使用すると、遊離塩基が得られる。無 水アルコールの中の遊離塩基を撹拌しながら飽和エタノール／ＨＣｌで処理する 。このアルコール溶液を減圧下に濃縮すると、油状残留物が残る。油状残留物を ３×５０ｍｌのＣＨ₂Ｃｌ₂でフラッシュすると、分析的に純粋な（３β，５β， １４β，１７β）−１４−アミノ−３−［［［［１−（フェニルメチル）−４− ピペリジニル］アミノ］カルボニル］オキシ］アンドロスタン−１７−カルボン 酸、メチルエステル二塩酸塩の最終生成物が得られる。 実施例３８ （３β，５β，１４β，１７β）−１４−アミノ−３−［［［（２−ヒドロキシ −１−メチルプロピル）アミノ］カルボニル］オキシ］アンドロスタン−１７− カルボン酸、メチルエステル塩酸塩 Ａ． 飽和メタノール／アミン（３０ｍｌ）の中の２−ヒドロキシ−１−メチル プロピルアミントランス−２，３−エポキシブタン（５．０ｇ、０．００８ｍｏ ｌｅ）をステンレス鋼製消化用圧力ボンベの中に入れる。このボンベを１００℃ に３日間加熱する。反応溶液を取り出し、そして減圧下に濃縮すると、油状残留 物（３．３９ｇ）が残る。油状残留物を蒸留（２７℃／０．２ｍｍＨｇ）すると 、中間体アミンＩ（１．４ｇ、２１％）が生じ、これをそれ以上精製しないで部 Ｂにおいて中間体として使用する。 Ｂ．［３β，５β，１４β，１７β］−１４−アミノ−３−［［［（２−ヒドロ キシ−１−メチルプロピル）アミノ］カルボニル］オキシ］アンドロスタン−１ ７−カルボン酸、メチルエステル塩酸塩 ３７．５ｍｌのＣＨ₂Ｃｌ₂の中の（３β，５β，１４β，１７β）−１４−ア ミノ−３−ヒドロキシアンドロスタン−１７−カルボン酸、メチルエステル（米 国特許第４，８８５，２８０号、引用することによって本明細書の一部とされる 、に記載されている手順に従い製造された）（１．５５ｇ、４．４２ｍｍｏｌｅ ）の撹拌溶液を、窒素雰囲気下に、カルボニルジイミダゾール（０．８７ｇ、 ５．３７ｍｍｏｌｅ）で処理する。この混合物を室温において２日間撹拌すると 、イミダゾール中間体が生ずる。この反応中間体を単離せず、Ｉ（１．４０ｇ、 １５．７０ｍｍｏｌｅ）で直接処理する。室温において窒素雰囲気下に２日間撹 拌した後、反応溶液を濾過し、そして濾液を減圧下に濃縮すると、油状残留物が 残る。油状残留物を新鮮なＣＨ₂Ｃｌ₂の中に取り、そして６×１２０ｍｌの水で 洗浄する。有機層を減圧下に濃縮すると、白色固体残留物（２．０９ｇ）が残る 。この残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーに付し、０．７％ＮＨ₄ＯＨを 含有する１０％ＭｅＯＨ／９０％ＣＨ₂Ｃｌ₂を使用すると、遊離塩基が得られる 。無水アルコールの中の遊離塩基を撹拌しながら飽和エタノール／ＨＣｌで処理 する。このアルコール溶液を減圧下に濃縮すると、油状残留物が残る。油状残留 物を４×５０ｍｌのＣＨ₂Ｃｌ₂でフラッシュすると、分析的に純粋な（３β，５ β，１４β，１７β）−１４−アミノ−３−［［［（２−ヒドロキシ−１−メチ ルプロピル）アミノ］カルボニル］オキシ］アンドロスタン−１７−カルボン酸 、メチルエステル塩酸塩の最終生成物が得られる。 実施例３９ （３β，５β，１４β，１７β）−１４−アミノ−３−［［［３−（ジプロピル アミノ）−２−ヒドロキシプロピル］カルボニル］オキシ］アンドロスタン−１ ７−カルボン酸、メチルエステル二塩酸塩 Ａ．１−（ジプロピルアミノ）−２，３−エポキシプロパン エピクロロヒドリン（２０．０ｇ、０．２２ｍｏｌｅ）の撹拌溶液を１時間か けてジプロピルアミン（２３．１４ｇ、０．２３ｍｏｌｅ）で滴下しながら処理 し、次いで室温において一夜撹拌する。反応混合物を２０％Ｋ₂ＣＯ₃（５０ｍｌ ）で洗浄する。次いで有機層を４０％ＮａＯＨとともに１時間撹拌する。有機層 を分離し、そして水性層を３×１００ｍｌの部分のエーテルで抽出する。エーテ ル抽出液を有機層とともにプールし、そしてＨ₂Ｏ（１００ｍｌ）で洗浄する。 有機層を無水Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、そして濾過する。濾液を減圧下に濃縮すると 、３５．３ｇの粗生成物（Ｉ）が残る。粗生成物を３４℃／０．１ｍｍＨｇにお いて蒸留すると、７．２３ｇ（２１．０％）の純粋な生成物が得られ、これを部 Ｂにおいて中間体として使用する。 Ｂ．３−ジプロピルアミノ）−２−ヒドロキシプロピルアミン Ｉ（３．４６ｇ、０．０２ｍｏｌｅ）を含有する飽和メタノール性アミンの溶 液を圧力ボンベの中に入れる。このボンベを１００℃に２日間加熱する。反応溶 液を取り出し、そして減圧下に濃縮すると、油状残留物が得られる。残留物を濾 過し、そして濾液を減圧下に濃縮すると、生成物ＩＩが得られる。６３〜６８℃ ／０．２ｍｍＨｇにおいて蒸留すると、純粋な生成物（２．３３ｇ、２２％）が 得られる。この生成物を部Ｃにおいて中間体として使用する。 Ｃ．（３β，５β，１４β，１７β）−１４−アミノ−３−［［［３−（ジプロ ピルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル］アミノ］カルボニル］オキシ］アンド ロスタン−１７−カルボン酸、メチルエステル二塩酸塩 ３７．５ｍｌのＣＨ2 Ｃｌ2 の中の（３β，５β，１４β，１７β）−１４− アミノ−３−ヒドロキシアンドロスタン−１７−カルボン酸、メチルエステル（ 米国特許第４，８８５，２８０号、引用することによって本明細書の一部とされ る、に記載されている手順に従い製造された）（１．５５ｇ、４．４２ｍｍｏｌ ｅ）の撹拌溶液を、窒素雰囲気下に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（０ ．８７ｇ、５．３７ｍｍｏｌｅ）で処理する。この反応混合物を室温において２ 日間撹拌すると、イミダゾール中間体が生ずる。この反応中間体を単離せず、Ｉ Ｉ （２．３３ｇ、１５．４ｍｍｏｌｅ）で直接処理する。反応混合物を室温にお いて窒素雰囲気下に２日間撹拌し、次いで８時間還流加熱する。反応溶液を減圧 下に濃縮すると、油状残留物が残る。この残留物を新鮮なＣＨ₂Ｃｌ₂の中に取り 、そして１６×１１０ｍｌの水で洗浄する。有機層を減圧下に濃縮すると、 油状残留物（２．５８ｇ）が残る。無水アルコールの中の油状残留物を撹拌しな がら飽和エタノール／ＨＣｌで処理する。このアルコール溶液を減圧下に濃縮す ると、油状残留物が残る。油状残留物を４×２５ｍｌのＣＨ₂Ｃｌ₂でフラッシュ すると、分析的に純粋な（３β，５β，１４β，１７β）−１４−アミノ−３− ［［［３−（ジプロピルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル］カルボニル］オキ シ］アンドロスタン−１７−カルボン酸、メチルエステル二塩酸塩の最終生成物 が得られる。 実施例４０ （３β，５β，１４β，１７β）−１４−アミノ−３−［［（４−アミノ−１− ピペリジニル］カルボニル］オキシ］アンドロスタン−１７−カルボン酸、メチ ルエステル二塩酸塩 Ａ．４−アミノピペリジン １００ｍｌの２０％ＮＨ₄ＯＨの中のエチル４−アミノ−１−ピペリジンカル ボキシレート（５．０ｇ、０．００３ｍｏｌｅ）の撹拌溶液を８時間還流加熱す る。反応溶液を３×１５０ｍｌの部分のＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出し、次いで抽出液をプ ールする。抽出液を無水Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、次いで濾過する。濾液を減圧下に 濃縮すると、４−アミノピペリジンＩ（３．０６ｇ）が得られる。Ｉをそれ以上 精製しないで部Ｂにおいて中間体として使用する。 Ｂ．（３β，５β，１４β，１７β）−１４−アミノ−３−［［（４−アミノ− １−ピペリジニル］カルボニル］オキシ］アンドロスタン−１７−カルボン酸、 メチルエステル二塩酸塩 ３７．５ｍｌのＣＨ₂Ｃｌ₂の中の（３β，５β，１４β，１７β）−１４−ア ミノ−３−ヒドロキシアンドロスタン−１７−カルボン酸、メチルエステル（米 国特許第４，８８５，２８０号、引用することによって本明細書の一部とされる 、に記載されている手順に従い製造された）（１．５５ｇ、４．４２ｍｍｏ ｌｅ）の撹拌溶液を、窒素雰囲気下に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ ０．８７ｇ、５．３７ｍｍｏｌｅ）で処理する。この混合物を室温において２日 間撹拌すると、イミダゾール中間体が生ずる。この反応中間体を単離せず、Ｉ（ ３．０６ｇ、３０．６ｍｍｏｌｅ）で直接処理する。反応混合物を室温において 窒素雰囲気下に２日間撹拌する；次いで反応混合物を濾過し、そして濾液を減圧 下に濃縮すると、油状残留物が残る。この残留物を新鮮なＣＨ₂Ｃｌ₂の中に取り 、そして４×５０ｍｌの水で洗浄する。有機層を減圧下に濃縮すると、白色固体 残留物（２．０３ｇ）が残る。この残留物を、無水アルコールの中で、撹拌しな がら飽和エタノール／ＨＣｌで処理する。このアルコール溶液を減圧下に濃縮す ると、油状残留物が残る。この残留物を２×７５ｍｌの部分のＣＨ₂Ｃｌ₂でフラ ッシュすると、粗生成物が白色固体状物（２．１４ｇ）として得られる。この固 体状物をシリカゲルのクロマトグラフィーに付し、２０％ＭｅＯＨ／８０％ＣＨ Ｃｌ₃を使用すると、純粋な（３β，５β，１４β，１７β）−１４−アミノ− ３−［［（４−アミノ−１−ピペリジニル］カルボニル］オキシ］アンドロスタ ン−１７−カルボン酸、メチルエステル二塩酸塩の最終生成物が得られる。 実施例４１ （３β，５β，１４β，１７β）−１４−アミノ−３−［［［（４−ピペリジニ ル］アミノ］カルボニル］オキシ］アンドロスタン−１７−カルボン酸、メチル エステル二塩酸塩 ５４ｍｌの乾燥メタノールの中の乾燥したパールマン（Ｐｅａｒｌｍａｎ）触 媒（２．２７ｇ）の撹拌混合物を、窒素雰囲気下に、４０℃の反応温度を維持す るのような速度でギ酸アンモニウム（１．７１ｇ、０．０３ｍｏｌｅ）で処理す る。反応混合物をさらに４０℃に２０分間加熱し、次いで５０ｍｌの乾燥メタノ ールの中の（３β，５β，１４β，１７β）−１４−アミノ−３−［［［［１− フェニルメチル）−４−ピペリジニル］アミノ］カルボニル］オキシ］アンドロ スタン−１７−カルボン酸、メチルエステル二塩酸塩（０．８３ｇ、１．３０ｍ ｍｏｌｅ）をを添加する。二酸化炭素の発生が添加の間に観察される。反応混合 物を４０℃において１．５時間撹拌し、次いで濾過しそして固体状物をメタノー ルで洗浄する。濾液および洗浄に使用したメタノールを一緒にし、そして減圧下 に濃縮すると、油状残留物が残る。残留物を２％ＮＨ₄ＯＨで処理し、そして４ ×１００ｍｌの部分のＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出する。ＣＨ₂Ｃｌ₂抽出液をプールし、そ してブラインで洗浄し、そして無水Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥する。乾燥剤を除去し、そ して濾液を減圧下に濃縮すると、白色固体状生成物が遊離塩基（０．３７ｇ）と して残る。無水アルコールの中の油状残留物を撹拌しながら飽和エタノール／Ｈ Ｃｌで処理する。このアルコール溶液を減圧下に濃縮すると、油状残留物が残る 。油状残留物を４×５０ｍｌのＣＨ₂Ｃｌ₂でフラッシュすると、分析的に純粋な （３β，５β，１４β，１７β）−１４−アミノ−３−［［［（４−ピペリジニ ル］アミノ］カルボニル］オキシ］アンドロスタン−１７−カルボン酸、メチル エステル二塩酸塩の最終生成物が得られる。 実施例４２ （３ｂ，５ｂ，１４ｂ，１７ｂ）−１４−アミノ−３−［［［（３−ヒドロキシ −１−メチルプロピル）アミノ］カルボニル］オキシ］アンドロスタン−１７− カルボン酸、メチルエステル塩酸塩 Ａ．３−アミノブタノール 乾燥ＴＨＦ（１００ｍｌ）の中のホウ水素化リチウム（４．１０ｇ、０．１９ ｍｏｌｅ）の撹拌溶液を、窒素雰囲気下に、塩化トリメチルシリル（４０．５６ ｇ、０．３７ｍｏｌｅ）で滴下しながら処理する。反応混合物を氷浴で２５〜３ ０℃に維持する。反応混合物をＤＬ−３−アミノ酪酸（９．６９ｇ、０．０９ｍ ｏｌｅ）で少しずつ処理する。発泡を伴う反応の発熱に注意すること。室温にお いて一夜撹拌した後、反応混合物を乾燥ＭｅＯＨ（１４０ｍｌ）で注意して処 理する。反応溶液を減圧下に濃縮すると、濃厚な油状残留物が残る。この残留物 を２０％ＮＨ₄ＯＨ（２５０ｍｌ）で注意して処理し、次いで３×２５０ｍｌの 部分のＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出する。抽出液をプールし、そして無水Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥 する。乾燥剤を除去しそして濾液を減圧下に濃縮すると、粗生成物（Ｉ）が得ら れる。生成物を５０℃／０．５ｍｍＨｇにおいて蒸留すると、２．３ｇ（２８． ７％）の物質が得られ、これを部Ｂにおいて中間体として使用する。 （３ｂ，５ｂ，１４ｂ，１７ｂ）−１４−アミノ−３−［［［（３−ヒドロキ シ−１−メチルプロピル）アミノ］カルボニル］オキシ］アンドロスタン−１７ −カルボン酸、メチルエステル塩酸塩 ２４．３５ｍｌのＣＨ₂Ｃｌ₂の中の（３ｂ，５ｂ，１４ｂ，１７ｂ）−１４− アミノ−３−ヒドロキシアンドロスタン−１７−カルボン酸、メチルエステル（ 米国特許第４，８８５，２８０号、引用することによって本明細書の一部とされ る、に記載されている手順に従い製造された）（１ｇ、２．８６ｍｍｏｌｅ）の 撹拌溶液を、窒素雰囲気下に、カルボニルジイミダゾール（０．５２ｇ、３．４ ８ｍｍｏｌｅ）で処理する。反応混合物を室温において２日間撹拌すると、イミ ダゾール中間体が生ずる。この反応中間体を単離せず、Ｉ（１．５３ｇ、１７． ２３ｍｏｌｅ）で直接処理する。反応混合物を室温において窒素雰囲気下に６日 間還流加熱する。反応溶液を減圧下に濃縮すると、油状残留物が残る。反応残留 物を新鮮なＣＨ₂Ｃｌ₂の中に取り、そして６×１００ｍｌの水で洗浄する。有機 層を減圧下に濃縮すると、白色固体残留物（１．２ｇ）が残る。反応残留物をシ リカゲルのクロマトグラフィーに付し、０．７％ＮＨ₄ＯＨを含有する１０％Ｍ ｅＯＨ／９０％ＣＨ₂Ｃｌ₂を使用すると、遊離塩基が得られる。無水アルコール の中の遊離塩基を撹拌しながら飽和エタノール／ＨＣｌで処理する。このアルコ ール溶液を減圧下に濃縮すると、油状残留物が残る。油状残留物を４×５０ｍｌ のＣＨ₂Ｃｌ₂でフラッシュすると、分析的に純粋な（３β，５β， １４β，１７β）−１４−アミノ−３−［［［（３−ヒドロキシ−１−メチルプ ロピル）アミノ］カルボニル］オキシ］アンドロスタン−１７−カルボン酸、メ チルエステル塩酸塩の最終生成物が得られる。 実施例４３ （３ｂ，５ｂ，１４ｂ，１７ｂ）−３−［［［［２−アセチルオキシ−３−（１ −ピペリジニル）プロピル］アミノ］カルボニル］オキシ］１４−アミノアンド ロスタン−１７−カルボン酸、メチルエステル二塩酸塩 （３ｂ，５ｂ，１４ｂ，１７ｂ）−１４−アミノ−３−［［［［２−アセチル オキシ−３−（１−ピペリジニル）プロピル］アミノ］カルボニル］オキシ］ア ンドロスタン−１７−カルボン酸、メチルエステル二塩酸塩（０．１２ｇ、０． ２ｍｍｏｌｅ）を、無水の無水酢酸（５ｍｌ）の中に溶解する。無水ピリジン（ ４７ｍｌ）を添加し、そして反応混合物を周囲温度において２０時間撹拌する。 反応混合物を減圧下に濃縮すると、油状物が得られ、これをシリカゲル（２３０ 〜４００メッシュ）のクロマトグラフィーに付し、溶離剤として９：１塩化メチ レン：メタノールを使用する。純粋な生成物を含有する画分を一緒にし、そして 減圧下に濃縮すると、固体状物が得られる。この固体状物をメタノール（１ｍｌ ）の中に溶解し、そしてエタノール性塩酸を滴下してｐＨ１に酸性にする。この 溶液を減圧下に濃縮すると、油状物が得られる。この油状物を無水エチルエーテ ルで粉砕すると、塩酸塩が固体状物として形成し、これを濾過および７７℃にお ける乾燥により集めると、（３ｂ，５ｂ，１４ｂ，１７ｂ）−３−［［［［２− アセチルオキシ−３−（１−ピペリジニル）プロピル］アミノ］カルボニル］オ キシ］−１４−アミノアンドロスタン−１７−カルボン酸、メチルエステル二塩 酸塩の最終生成物が得られる。 実施例４４ （３β，５β，１４β，１７β）−１４−アミノ−３−［［［４−（フェニルメ チル）−１−ピペラジニル］カルボニル］オキシ］アンドロスタン−１７−カル ボン酸、メチルエステル二塩酸塩 ３７．５ｍｌのＣＨ₂Ｃｌ₂の中の（３β，５β，１４β，１７β）−１４−ア ミノ−３−ヒドロキシアンドロスタン−１７−カルボン酸、メチルエステル（米 国特許第４，８８５，２８０号、引用することによって本明細書の一部とされる 、に記載されている手順に従い製造された）（１．５５ｇ、４．４２ｍｍｏｌｅ ）の撹拌溶液を、窒素雰囲気下に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（０． ８７ｇ、５．３７ｍｍｏｌｅ）で処理する。反応混合物を室温において２日間撹 拌すると、イミダゾール中間体が生ずる。この反応中間体を単離せず、１−ベン ジルピペラジン（３．９０ｇ、２２．１ｍｍｏｌｅ）で直接処理する。室温にお いて窒素雰囲気下に２日間撹拌した後、反応溶液を濾過し、そして濾液を減圧下 に濃縮すると、油状残留物が残る。反応残留物を新鮮なＣＨ₂Ｃｌ₂の中に取り、 そして１２×１００ｍｌの水で洗浄する。有機層を減圧下に濃縮すると、透明な 油状残留物（３．９１ｇ）が残る。反応残留物をシリカゲルのクロマトグラフィ ーに付し、０．２％ＮＨ₄ＯＨを含有する５％ＭｅＯＨ／９５％ＣＨ₂Ｃｌ₂を使 用すると、遊離塩基が得られる。無水アルコールの中のこの遊離塩基を撹拌しな がら飽和エタノール／ＨＣｌで処理する。このアルコール溶液を減圧下に濃縮す ると、固体状残留物が残る。この残留物を４×１００ｍｌのＣＨ₂Ｃｌ₂でフラッ シュすると、分析的に純粋な（３β，５β，１４β，１７β）−１４−アミノ− ３−［［［４−（フェニルメチル）−１−ピペラジニル］カルボニル］オキシ］ アンドロスタン−１７−カルボン酸、メチルエステル二塩酸塩の最終生成物が得 られる。 実施例４５ （３β（Ｓ），５β，１４β，１７β）−３−［［［［２−（アセチルオキシ） −１−フェニルエチル］アミノ］カルボニル］オキシ］−１４−アミノ−Ｎ−メ チルアンドロスタン−１７−カルボキシアミド塩酸塩 （３β（Ｓ），５β，１４β，１７β）−１４−アミノ−３−［［［（２−ヒ ドロキシ−１−フェニルエチル）アミノ］カルボニル］オキシ］−Ｎ−メチルア ンドロスタン−１７−カルボキシアミド塩酸塩（０．４５ｇ、０．８２ｍｍｏｌ ｅ）を、無水無水酢酸（２５ｍｌ）の中に懸濁させる。無水ピリジン（６６μｌ ）を添加し、そして反応混合物を周囲温度において２０時間撹拌する。反応混合 物を無水エチルエーテル（２００ｍｌ）で希釈すると、白色固体状物が沈澱する 。この固体状物を濾過により集め、そして７７℃において２４時間乾燥すると、 （３β（Ｓ），５β，１４β，１７β）−３−［［［［２−（アセチルオキシ） −１−フェニルエチル］アミノ］カルボニル］オキシ］−１４−アミノ−Ｎ−メ チルアンドロスタン−１７−カルボキシアミド塩酸塩の最終生成物が得られる。 実施例４６ （３β（Ｒ），５β，１４β，１７β）−１４−アミノ−３−［［（３−ヒドロ キシ−１−ピペリジニル）カルボニル］オキシ］アンドロスタン−１７−カルボ ン酸、メチルエステル塩酸塩 Ａ）３−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボン酸、フェニルメチルエステル 機械的撹拌機および２つの滴下漏斗を装備した１リットルの３首丸底フラスコ に、３０ｇ（０．２９６６ｍｏｌｅ）の３−ヒドロキシピペリジンおよび３００ ｍｌの水を添加する。生ずる溶液を撹拌し、そして氷塩浴で−０℃に冷却する。 この時点において、ベンジルクロロホルメート（５１ｍｌ、０．３５６ｍｏｌｅ ）を一方の漏斗から滴下して加え、そして他方の漏斗から２Ｎ ＮａＯＨ（１７ ８ｍｌ）を滴下して加え（わずかにより速い速度で）、その時間の間温度を−０ ℃ に維持する。添加が完結した後、この混合物を冷時２時間撹拌し、次いで周囲温 度において一夜撹拌する。この時において、油状残留物が反応溶液から分離する 。酢酸エチル（２５０ｍｌ）を反応混合物に添加し、そして１／２時間撹拌する 。相を分離し、そして水性相をさらに１回ＥｔＯＡｃ（２５０ｍｌ）で抽出する 。すべての有機相を一緒にし、１×１５０ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ₃、１×１５０ ｍｌのＨ₂Ｏ、１×１５０ｍｌの１０％ＨＣｌ、１×１５０ｍｌのＨ₂Ｏで洗浄し 、そしてＭｇＳＯ₄で乾燥する。この混合物を濾過しそして回転蒸発器で減圧下 に濃縮すると、粘性油状物が得られ、これを真空下に貯蔵して残留溶媒を除去す ると、３−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボン酸、フェニルメチルエステルが 透明な油状物として得られる。 Ｂ）３−［［（１−フェニルエチル）アミノ］カルボニルオキシ］ピペリジン− １−カルボン酸、フェニルメチルエステル Ｓ（−）−１−フェニルエチルイソシアネート（１４．３３ｍｌ、０．１ｍｏ ｌｅ）を、磁気撹拌棒および乾燥管を装備した１リットルの１首丸底フラスコの 中のアルコール３−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボン酸、フェニルメチルエ ステル（２３．５３ｇ、０．１ｍｏｌｅ）、試薬等級ＣｕＣｌ（９．９ｇ、０． １ｍｏｌｅ）および乾燥ＤＭＦ（５００ｍｌ）の緑色不均質混合物に添加する。 ＴＬＣにより反応が完結するまで（４〜６時間）、混合物を室温において撹拌す る；そして反応混合物をＥｔ2 Ｏ（２５０ｍｌ）およびＨ₂Ｏ（２５０ｍｌ）で 希釈する；次いでこの混合物を１／２時間撹拌する。相を分離する。水性／ＤＭ Ｆ相に、１／時間撹拌しながら２５０ｍｌのＥｔ₂Ｏおよび２５０ｍｌのＨ₂Ｏを さらに添加する。Ｅｔ₂Ｏ相を取って置く。両方のＥｔ2 Ｏ相を一緒にし、１× ２３０ｍｌのブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥しそして濾過する。濾液を回 転蒸発器で減圧下に濃縮すると、半固体状残留物、３−［［（１−フェニルエチ ル）アミノ］カルボニルオキシ］ピペリジン−１−カルボン酸、フェニ ルメチルエステルが所望のジアステレオマーの混合物として得られる。３−［［ （１−フェニルエチル）アミノ］カルボニルオキシ］ピペリジン−１−カルボン 酸、フェニルメチルエステルをＥｔＯＡｃで粉砕すると、３Ｓ異性体の結晶化が 誘発され、この異性体をＥｔＯＡｃから１回再結晶化すると、Ｘ線回折のために 適当な、分析的に純粋な３−［［（１−フェニルエチル）アミノ］カルボニルオ キシ］ピペリジン−１−カルボン酸、フェニルメチルエステルの３Ｓ異性体が得 られる、７．６４ｇ［５９％］。 調製用ＨＰＬＣにより３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの移動相を使用して母液を 精製すると、分析的に純粋な３−［［（１−フェニルエチル）アミノ］カルボニ ルオキシ］ピペリジン−１−カルボン酸、フェニルメチルエステルの３Ｒ異性体 が得られる、９．９ｇ（４３％）。 Ｃ）Ｒ−（−）−３−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボン酸、フェニルメチル エステル １５０ｍｌの乾燥トルエンの中のカルバメート（９．９４ｇ、０．０２６ｍｏ ｌｅ）およびトリエチルアミン（７．２５ｍｌ、０．０５２ｍｏｌｅ）の溶液に 、窒素雰囲気下に、５０ｍｌの乾燥トルエンの中のトリクロロシラン（５．２５ ｍｌ、０．０５２ｍｏｌｅ）の溶液を滴下する。シランの添加後、撹拌溶液を１ ６時間還流加熱する。また、反応は室温においてより長い期間（２４〜４８時間 ）実施することができる。すべての塩を濾過により除去し、回転蒸発器で濃縮し てすべての溶媒を除去し、そして残留物を酢酸エチルの中に溶解することによっ て、反応混合物を仕上げる。有機層を２×５０ｍｌの部分の飽和水性ＮＨ₄Ｃｌ で洗浄し、そして無水ＭｇＳＯ₄で乾燥する。液体クロマトグラフィーにより、 １５％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ₂Ｃｌ₂の移動相を１００ｍｌ／分において使用して、カ ルビノールを単離する。 １スポット（Ｒ_f＝０．７２）（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂）を示す画分 を一緒にし、そして回転蒸発器で減圧下に濃縮すると、３．９ｇの琥珀色の油状 物のＲ−（−）−３−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボン酸、フェニルメチル エステルが得られる。 Ｄ）Ｒ−（＋）−３−ヒドロキシピペリジン ５００ｍｌのガラス製水素化用壜の中の保護されたアミンＲ−（−）−３−ヒ ドロキシ−１−ピペリジンカルボン酸、フェニルメチルエステル（３．５ｇ、０ ．０１４９ｍｏｌｅ）、ＭｅＯＨ（乾燥−５０ｍｌ）および３５０ｍｇの５％Ｐ ｄ／Ｃ（湿潤）をパール（Ｐａｒｒ）震盪機で２４時間水素化する。 反応混合物をセライトのパッドを通して濾過して、使用済み触媒を除去する。 濾液を完結についてＴＬＣにより検査し、次いで回転蒸発器で減圧下に濃縮する と、黄褐色油状残留物が得られる−１．６ｇ。移動相３５％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃ ｌ₂＋１０ｍｌＮＨ₄ＯＨ／ｌを使用してフラッシュクロマトグラフィーにより精 製すると、黄褐色固体状物が得られ、これは昇華（０．１ｍｍＨｇ、５５℃）し て白色固体状物のＲ−（＋）−３−ヒドロキシピペリジンとなる；１．１ｇ［７ ３％］。 Ｅ）（３β（Ｒ），５β，１４β，１７β）−１４−アミノ−３−［［（３−ヒ ドロキシ−１−ピペリジニル）カルボニル）オキシ］アンドロスタン−１７−カ ルボン酸、メチルエステル塩酸塩 ４０ｍｌのＣＨ₂Ｃｌ₂の中の１．０４ｇ（０．００３ｍｏｌｅ）の（３β，５ β，１４β，１７β）−１４−アミノ−３−ヒドロキシアンドロスタン−１７− カルボン酸、メチルエステルの溶液に、窒素雰囲気下に１／２時間撹拌しながら 、０．５４ｇ（０．００３３ｍｏｌｅ）の１，１’−カルボニルジイミダゾール を添加する。室温において４８時間撹拌した後、０．９ｇ（０．００９ｍｏｌｅ ）のＲ−（＋）−３−ヒドロキシ−ピペリジンを添加する。４８時間後（注１） 、わずかに曇った溶液を濾過し、そして洗液が中性となるまで（５×３０ｍｌ） 、 濾液を蒸留水で洗浄する。ＭｇＳＯ₄で乾燥した後、ＣＨ₂Ｃｌ₂を減圧下に蒸発 させると、１．４７ｇの白色固体状物が得られ、ＴＬＣ（ＣＨＣｌ₃：ＭｅＯＨ ＝９／１または８／２）は本質的に２スポットを示す。この固体状物をフラッシ ュクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂、ＮＨ₄ＯＨ）により精製し 、次いで４０ｍｌのＥｔＯＨの中に溶解し、４ｍｌのＥｔＯＨ／ＨＣｌを添加し 、そして４時間撹拌する。この固体状物を回転蒸発器で濃縮すると、半固体状物 が得られ、これを５０ｍｌのＣＨ₂Ｃｌ₂と共沸させ、そしてアセトニトリルから 再結晶化させると、分析的に純粋な（３β（Ｒ），５β，１４β，１７β）−１ ４−アミノ−３−［［（３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）カルボニル］オキ シ］アンドロスタン−１７−カルボン酸、メチルエステル塩酸塩の最終生成物が 得られる。 注１：反応時間の長さは２〜７日の間で変化し、そしてＴＬＣで監視すべきであ る。 実施例４７ （３β（Ｓ），５β，１４β，１７β）−１４−アミノ−３−［［（３−ヒドロ キシ−１−ピペリジニル）カルボニル］オキシ］アンドロスタン−１７−カルボ ン酸、メチルエステル塩酸塩 Ａ）３−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボン酸、フェニルメチルエステル 機械的撹拌機および２つの滴下漏斗を装備した１リットルの３首丸底フラスコ に、３０ｇ（０．２９６６ｍｏｌｅ）の３−ヒドロキシピペリジンおよび３００ ｍｌの水を添加する。生ずる溶液を撹拌し、そして氷塩浴で-０℃に冷却する。 この時点において、ベンジルクロロホルメート（５１ｍｌ、０．３５６ｍｏｌｅ ）を一方の漏斗から滴下して加え、そして他方の漏斗から２Ｎ ＮａＯＨ（１７ ８ｍｌ）を滴下して加え（わずかにより速い速度で）、その時間の間温度を−０ ℃に維持する。添加が完結した後、冷時２時間撹拌し、次いで周囲温度において 一 夜撹拌する。この時において、油状残留物が反応溶液から分離し、酢酸エチル（ ２５０ｍｌ）を反応混合物に添加し、そして１／２時間撹拌する。相を分離し、 そして水性相をさらに１回ＥｔＯＡｃ（２５０ｍｌ）で抽出する。すべての有機 相を一緒にし、１×１５０ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ₃、１×１５０ｍｌのＨ₂Ｏ、１ ×１５０ｍｌの１０％ＨＣｌ、１×１５０ｍｌのＨ₂Ｏで洗浄し、そしてＭｇＳ Ｏ₄で乾燥する。この混合物を濾過しそして回転蒸発器で減圧下に濃縮すると、 粘性油状物が得られ、これを真空下に貯蔵して残留溶媒を除去すると、３−ヒド ロキシ−１−ピペリジンカルボン酸、フェニルメチルエステルが透明な油状物と して得られる。 Ｂ）３−［［（１−フェニルエチル）アミノ］カルボニルオキシ］ピペリジン− １−カルボン酸、フェニルメチルエステル Ｓ（−）−１−フェニルエチルイソシアネート（１４．３３ｍｌ、０．１ｍｏ ｌｅ）を、磁気撹拌棒および乾燥管を装備した１リットルの１首丸底フラスコの 中のアルコール３−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボン酸、フェニルメチルエ ステル、透明な油状物（２３．５３ｇ、０．１ｍｏｌｅ）、試薬等級ＣｕＣｌ（ ９．９ｇ、０．１ｍｏｌｅ）および乾燥ＤＭＦ（５００ｍｌ）の緑色不均質混合 物に添加する。ＴＬＣにより反応が完結するまで（４〜６時間）、混合物を室温 において撹拌する。反応混合物をＥｔ₂Ｏ（２５０ｍｌ）およびＨ₂Ｏ（２５０ｍ ｌ）で希釈し、次いで１／２時間撹拌する。相を分離し、そしてＥｔ₂Ｏ層を取 って置く。水性／ＤＭＦ相に、撹拌しながら２５０ｍｌのＥｔ₂Ｏおよび２５０ ｍｌのＨ₂Ｏを１／２時間撹拌しながらさらに添加する。Ｅｔ₂Ｏ相を取って置く 。両方のＥｔ2 Ｏ相を一緒にし、１×２３０ｍｌのブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄ で乾燥しそして濾過する。濾液を回転蒸発器で減圧下に濃縮すると、半固体状 残留物、３−［［（１−フェニルエチル）アミノ］カルボニルオキシ］ピペリジ ン−１−カルボン酸、フェニルメチルエステルが所望の ジアステレオマーの混合物として得られる。３−［［（１−フェニルエチル）ア ミノ］カルボニルオキシ］ピペリジン−１−カルボン酸、フェニルメチルエステ ルをＥｔＯＡｃで粉砕すると、３Ｓ異性体の結晶化が誘発され、この異性体をＥ ｔＯＡｃから１回結晶化すると、Ｘ線回折のために適当な、分析的に純粋な３− ［［（１−フェニルエチル）アミノ］カルボニルオキシ］ピペリジン−１−カル ボン酸、フェニルメチルエステルの３Ｓ異性体が得られる、７．６４ｇ［５９％ ］。 調製用ＨＰＬＣにより３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの移動相を使用して母液を 精製すると、分析的に純粋な３−［［（１−フェニルエチル）アミノ］カルボニ ルオキシ］ピペリジン−１−カルボン酸、フェニルメチルエステルの３Ｒ異性体 が得られる、９．９ｇ（４３％）；ＴＬＣ：Ｒｆ０．２３（３５％ＥｔＯＡｃ／ ヘキサン）。 Ｃ）Ｓ−（＋）−３−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボン酸、フェニルメチル エステル １５０ｍｌの乾燥トルエンの中のカルバメート（７．６４ｇ、０．０２ｍｏｌ ｅ）およびトリエチルアミン（５．５８ｍｌ、０．０４ｍｏｌｅ）の溶液に、窒 素雰囲気下に、５０ｍｌの乾燥トルエンの中のトリクロロシラン（４．０４ｍｌ 、０．０４ｍｏｌｅ）の溶液を滴下する（１０分）。シランの添加後、撹拌溶液 を１６時間還流加熱する。また、反応は室温においてより長い期間（２４〜４８ 時間）実施することができる。すべての塩を濾過により除去し、回転蒸発器で濃 縮してすべての溶媒を除去し、そして残留物を酢酸エチルの中に溶解することに よって、反応混合物を仕上げる。有機層を２×５０ｍｌの部分の飽和水性ＮＨ₄ Ｃｌで洗浄し、そしてそれを無水ＭｇＳＯ₄で乾燥する。液体クロマトグラフィ ーにより、２０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ₂Ｃｌ₂の移動相を１００ｍｌ／分において使 用して、カルビノールを単離する。 １スポット（Ｒ_f＝０．７２）（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂）を示すこれら の画分を一緒にし、そして回転蒸発器で減圧下に濃縮すると、３．０ｇの琥珀色 の油状物のＳ−（＋）−３−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボン酸、フェニル メチルエステルが得られる［６４％］。 Ｄ）Ｓ−（−）−３−ヒドロキシピペリジン ５００ｍｌのガラス製水素化用壜の中の保護されたアミンＳ−（＋）−３−ヒ ドロキシ−１−ピペリジンカルボン酸、フェニルメチルエステル（３．０ｇ、０ ．０１２８ｍｏｌｅ）、ＭｅＯＨ（乾燥−５０ｍｌ）および３５０ｍｇの５％Ｐ ｄ／Ｃ（湿潤）をパール（Ｐａｒｒ）震盪機で２４時間水素化する。 反応混合物をセライトのパッドを通して濾過して、使用済み触媒を除去する。 濾液を完結についてＴＬＣにより検査し、次いで回転蒸発器で減圧下に濃縮する と、黄褐色油状残留物が得られる−１．６ｇ。移動相３５％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃ ｌ₂＋１０ｍｌＮＨ₄ＯＨ／ｌを使用してフラッシュクロマトグラフィーにより精 製すると、濃厚な油状物のＳ−（−）−３−ヒドロキシピペリジンが得られる、 １．１ｇ［８３％］。 Ｅ）（３β（Ｓ），５β，１４β，１７β）−１４−アミノ−３−［［（３−ヒ ドロキシ−１−ピペリジニル）カルボニル）オキシ］アンドロスタン−１７−カ ルボン酸、メチルエステル塩酸塩 ４０ｍｌのＣＨ₂Ｃｌ₂の中の１．０４ｇ（０．００３ｍｏｌｅ）の（３β，５ β，１４β，１７β）−１４−アミノ−３−３−ヒドロキシアンドロスタン−１ ７−カルボン酸、メチルエステル（米国特許第４，８８５，２８０号、引用する ことによって本明細書の一部とされる、に記載されている手順に従い製造された ）の溶液に、窒素雰囲気下に１／２時間撹拌しながら、０．５４ｇ（０．００３ ３ｍｏｌｅ）の１，１’−カルボニルジイミダゾールを添加する。室温において ４８時間撹拌した後、０．９ｇ（０．００９ｍｏｌｅ）のＳ−（−）−３−ヒ ドロキシ−ピペリジンを添加する。４８時間後（注１）、わずかに曇った溶液を 濾過し、そして洗液が中性となるまで（５×３０ｍｌ）、濾液を蒸留水で洗浄す る。ＭｇＳＯ₄で乾燥した後、ＣＨ₂Ｃｌ₂を減圧下に蒸発させると、１．２７ｇ の白色固体状物が得られ、ＴＬＣ（ＣＨＣｌ₃：ＭｅＯＨ＝９／１または８／２ ）は本質的に２スポットを示す。この固体状物をフラッシュクロマトグラフィー （５％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂、ＮＨ₄ＯＨ）により精製し、次いでそれを４０ｍ ｌのＥｔＯＨの中に溶解し、４ｍｌのＥｔＯＨ／ＨＣｌを添加し、そして４時間 撹拌する。この溶液を回転蒸発器で濃縮すると、半固体状物が得られ、これを５ ０ｍｌのＣＨ₂Ｃｌ₂と共沸させ、そしてアセトニトリルから再結晶化させると、 分析的に純粋な（３β（Ｓ），５β，１４β，１７β）−１４−アミノ−３−［ ［（３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）カルボニル］オキシ］アンドロスタン −１７−カルボン酸、メチルエステル塩酸塩の最終生成物が得られる。注１：反 応時間の長さは２〜７日の間で変化し、そしてＴＬＣで監視すべきである。 実施例４８ （３β，５β，１４β，１７β）−３−（アセチルオキシ）−１−ピペリジニル ］カルボニル］オキシ］−１４−アミノ−Ｎ−メチルアンドロスタン−１７−カ ルボキシアミド塩酸塩 １００ｍｌの無水酢酸の中の（３β，５β，１４β，１７β）−１４−アミノ −３−［［（３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）カルボニル］オキシ］−Ｎ− メチルアンドロスタン−１７−カルボキシアミド塩酸塩（０．５９ｇ、１．１４ ｍｍｏｌｅ）の撹拌混合物を、窒素雰囲気下に、ピリジン（０．２ｍｌ、２．４ ７ｍｍｏｌｅ）で処理する。反応混合物を７０℃に２時間加熱し、次いで濾過す る。濾液を減圧下に濃縮すると、白色固体残留物（０．５０ｇ）が残る。反応残 留物をシリカゲルのクロマトグラフィーに付し、１％ＮＨ₄ＯＨを含有す る１０％ＭｅＯＨ／９０％ＣＨ₂Ｃｌ₂を使用すると、遊離塩基として油状残留物 が得られる。無水アルコールの中の遊離塩基を撹拌しながら飽和エタノール／Ｈ Ｃｌで処理する。このアルコール溶液を減圧下に濃縮すると、油状残留物が残る 。油状残留物を４×２５ｍｌのＣＨ₂Ｃｌ₂でフラッシュすると、分析的に純粋な （３β，５β，１４β，１７β）−３−（アセチルオキシ）−１−ピペリジニル ］カルボニル］オキシ］−１４−アミノ−Ｎ−メチルアンドロスタン−１７−カ ルボキシアミド塩酸塩の最終生成物が得られる。 実施例４９ （３β，５β，１４β，１７β）−１４−アミノ−３−［［［［２−（アセチル オキシ）−１−メチルプロピル］アミノ］カルボニル］オキシ］−１４−アミノ アンドロスタン−１７−カルボン酸、メチルエステル塩酸塩 ５０ｍｌの無水酢酸の中の（３β，５β，１４β，１７β）−１４−アミノ− ３−［［（２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル）アミノ］カルボニル］オキシ ］アンドロスタン−１７−カルボン酸、メチルエステル塩酸塩（１９０ｍｇ、０ ．３８ｍｍｏｌｅ）の撹拌溶液を、窒素雰囲気下に、３滴の氷酢酸で処理し、次 いで５０℃に４時間加熱する。反応混合物を７０℃に１１時間さらに加熱する。 反応混合物を冷却し、そして減圧下に濃縮すると、２３０ｍｇの油状残留物が残 る。反応残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーに付し、０．６％ＮＨ₄ＯＨ を含有する５％ＭｅＯＨ／９５％ＣＨ₂Ｃｌ４を使用すると、遊離塩基が得られ る。無水アルコールの中の遊離塩基を撹拌しながら飽和エタノール／ＨＣｌで処 理する。このアルコール溶液を減圧下に濃縮すると、油状残留物が残る。油状残 留物をＣＨ₂Ｃｌ₂でフラッシュすると、分析的に純粋な（３β，５β，１４β， １７β）−１４−アミノ−３−［［［［２−（アセチルオキシ）−１−メチルプ ロピル］アミノ］カルボニル］オキシ］−１４−アミノアンドロスタン−１７− カルボン酸、メチルエステル塩酸塩の最終生成物が得られる。 実施例５０ １４ｂ−ヒドロキシ−３ｂ−（（４’−アミノ−１’−ピペリジニル））−カル ボニルオキシ］−カルデン−２０（２２）−オリド ３ｇのジギトキシゲニンを２５ｍｌのピリジンの中に溶解し、そしてこの溶液 を油浴上で６０℃に保持する。２．４２ｇの４−ニトロ−フェニルクロロホルメ ートを添加し、そして反応混合物を９０分間加熱する。０．５ｇの４−ニトロ− フェニルクロロホルメートを再び添加し、そして反応を加熱しながら１時間続け る。 反応混合物を室温に放冷し、トルエンで抽出し、そして炭酸ナトリウムの希薄 溶液で洗浄する。炭酸塩の沈澱を濾過し、そして濾液を乾燥するまで蒸発させる （１．３ｇ）。 シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製しそして塩化メチレン−メチルア ルコール混合物（９９：１）で溶離した後、１．２ｇの１４ｂ−ヒドロキシ−３ ｂ−［（４’−ニトロ−フェニルオキシ）−カルボニルオキシ］−カルデン−２ ０（２２）−オリドが得られる。 上の生成物を次のようにして製造した４−ベンジルイミノピペリジンと反応さ せる。 ギ酸（４．４％）とメチルアルコール（９５．６％）との混合物の中のパラジ ウム黒の懸濁液に、１．４ｇの４−アミノベンジルピペリジンを添加する。この 混合物を室温において一夜撹拌し、次いで触媒を濾過し、そして溶液を蒸発させ る。 残留物を２０ｍｌのエチルアルコールの中に溶解し、０．８ｍｌのベンズアル デヒドを溶液に添加し、そしてこの混合物を室温において２４時間撹拌する。こ の溶液を乾燥するまで蒸発させ、そして４−ベンジルイミノ−ピペリジンの残留 物をそのまま次の工程において使用する。 上のようにして製造した４−ベンジルイミノ−ピペリジンを５．５ｍｌのジメ チルホルムアミドの中に溶解し、そして０．６ｇの１４ｂ−ヒドロキシ−３ｂ− ［（４’−ニトロ−フェニルオキシ）−カルボニルオキシ］−カルデン−２０（ ２２）−オリドを溶液に添加し、そして反応混合物を室温において一夜撹拌する 。 酢酸エチルで抽出した後、炭酸ナトリウムの希薄溶液で洗浄し、蒸発させ、そ して残留物を５．５ｍｌの２Ｎ塩酸の存在下に２０ｍｌの酢酸エチルの中に溶解 し、１時間撹拌し、蒸留水を添加し、そして塩基を塩酸の１０％水溶液で抽出す る。この溶液をアンモニアで中和し、そして酢酸エチルで洗浄する。得られた生 成物をＨＰＬＣクロマトグラフィーにより精製し、塩化メチレン−メチルアルコ ール−アンモニア混合物（９０：１０：１）で溶離すると、１４β−ヒドロキシ −３β−（（４’−アミノ−１’−ピペリジニル））−カルボニルオキシ］−カ ルデン−２０（２２）−オリドの最終生成物が得られる。 実施例５１ １４β−ヒドロキシ−３β−（１’−ピペリジニル）−カルボニルオキシ］−カ ルデン−２０（２２）−オリド ４ｍｌのジメチルホルムアミドの中の４００ｍｇの１４β−ヒドロキシ−３β −［（４’−ニトロ−フェニルオキシ）−カルボニルオキシ］−カルデン−２０ （２２）−オリド（実施例５０に記載するようにして得られた）の懸濁液を調製 し、そして７０ｍｇのピペリジンをそれに添加する。反応混合物を１時間撹拌し 、酢酸エチルで抽出し、炭酸ナトリウムの水溶液で洗浄し、次いで蒸留水で洗浄 する。乾燥するまで蒸発させた後、残留物をシリカカラムのクロマトグラフィー により精製し、塩化メチレン−メチルアルコール混合物（９７：３）で溶離し、 そして純粋な１４β−ヒドロキシ−３β−［１’−ピペリジニル）−カルボニル オキシ］−カルデン−２０（２２）−オリドが得られる。酢酸エチルとエチルア ル コールとの混合物の中で結晶化させた後、最終生成物の１４β−ヒドロキシ−３ β−（１’−ピペリジニル）−カルボニルオキシ］−カルデン−２０（２２）− オリドが非晶質粉末として得られる。 実施例５２ １４β−アミノ−３β−［（１’−ピペリジニル）−カルボニルオキシ）］−５ β−アンドロスタン−１７β−カルボン酸、メチルエステル ６２０ｍｇの１４β−アジド−３β−ヒドロキシ−５β−アンドロスタン−１ ７β−カルボン酸、メチルエステルを３．１ｍｌの無水ピリジンの中に溶解し、 その間油浴上で６０℃に加熱する。３３３ｍｇの４−ニトロ−フェニルクロロホ ルメートを添加し、そして反応混合物撹拌しながら６０分間加熱する。１６６ｍ ｇの４−ニトロ−フェニルクロロホルメートを再び添加し、そして反応を１時間 続ける。 冷却後、トルエンで抽出し、炭酸ナトリウムの希薄水溶液で洗浄し、次いで蒸 留水で洗浄し、トルエンを蒸発させ、そして残留物をクロマトグラフィーにより 精製し、塩化メチレン−ヘプタン混合物（８０：２０）で溶離すると、１４β− アジド−３β−［（４’−ニトロフェニルオキシ）カルボニルオキシ］−５β− アンドロスタン−１７β−カルボン酸、メチルエステルが得られ、これは酢酸エ チルとヘプタンとの混合物（１：３）の中で結晶化する。２ｍｌのジメチルホル ムアミドの中の上の誘導体の懸濁液を調製する。 すべての１４−アジド−カーボネートが溶解するまで、０．０５ｍｌのピペリ ジンを室温において撹拌しながら添加する。 酢酸エチルで抽出し、炭酸ナトリウムの希薄水溶液で洗浄し、次いで蒸留水で 洗浄し、乾燥し、そして乾燥するまで蒸発させた後、１８０ｍｇの残留物が得ら れ、これは１４β−アジド−３β−（ピペリジノカルボニルオキシ）−５β−ア ンドロスタン−１７β−カルボン酸メチルエステルに相当する。上の化合物（１ ８０ｍｇ）を２０の熱エチルアルコールの中に溶解し、そしてこの溶液を１２３ ｍｇのテルル粉末および９１ｍｇのホウ水素化ナトリウムを含有する２６ｍｌの エチルアルコールの溶液の中にアルゴン雰囲気下に添加する。反応を撹拌しなが ら室温において５時間続ける。 反応混合物をエチルアルコールの中の酢酸の１０％溶液（ｐＨ７）で中和し、 セライトで濾過し、そしてセライトを塩化メチレン−エチルアルコール混合物（ １：１）ですすぎ、そして濾液を蒸発させる。残留物をトルエンの中に溶解し、 塩酸の１０％水溶液で洗浄し、そして水性酸性相をアンモニアでアルカリ性とす る。抽出しそしてシリカゲルのクロマトグラフィーに付し、塩化メチレン−メチ ルアルコール−アンモニア混合物（９５．６：４：０．４）で溶離し、そして酢 酸エチルの中で結晶化すると、１４β−アミノ−３β−［（１’−ピペリジニル ）−カルボニルオキシ）］−５β−アンドロスタン−１７β−カルボン酸、メチ ルエステルの最終生成物の無色の結晶が得られる。 実施例５３ １４ｂ−アミノ−Ｎ−メチル−３ｂ−［（Ｒ）−１’−ヒドロキシメチル−プロ ピルアミノホルミルオキシ）］−５ｂ−アンドロスタン−１７ｂ−カルボン酸、 メチルエステル、塩酸塩 ０．４ｇの２−メチルアミノ−１−ｎ−ブチルアルコールと２−ジメチルアミ ノ−１−ｎ−ブチルアルコールとの混合物（１：１）を、７．５ｍｌのジメチル ホルムアミドの中の１４ｂ−アジド−３ｂ−［（４’−ニトロ−フェニルオキシ ）カルボニルオキシ］−５ｂ−アンドロスタン−１７ｂ−カルボン酸メチルエス テル（実施例５２に記載するようにして製造した）の０．６８gの溶液に添加す る。反応混合物を室温において３時間撹拌し、次いでそれを６０ｍｌの水で希釈 する。 酢酸エチルで抽出し、重炭酸ナトリウムの飽和溶液で、次いで水で、次いで飽 和ＮａＣｌ溶液で洗浄した後、有機相を乾燥しそして乾燥するまで蒸発させる。 ０．７ｇの１４ｂ−アジド−Ｎ−メチル−３ｂ−［（Ｒ）−１’−ヒドロキシメ チル−プロピルアミノホルミルオキシ）］−５ｂ−アンドロスタン−１７ｂ−カ ルボン酸、メチルエステルが得られる。７２ｍｌのヒドラジンのメチルアルコー ル溶液の中の０．７ｇの上の１４−アジド誘導体の溶液に０．７ｇの水酸化パラ ジウムをアルゴン雰囲気下に添加し、そして反応混合物を７時間還流し、そして 室温において一夜撹拌する。 セライトで濾過した後、濾液を乾燥するまで蒸発させそして０．９ｇの生成物 が得られ、これをクロマトグラフィーにより精製し、塩化メチレン−メチルアル コール−アンモニア混合物（９７：３：０．３）で溶離し、次いで水の中に溶解 し、ｐＨ１まで１．２Ｎ塩酸を添加し、酢酸エチルで溶離し、そして水と飽和Ｎ ａＣｌ溶液で洗浄する。多少の出発生成物が有機相の中に残り、そして水性相を 重炭酸ナトリウムでアルカリ性とし、そして塩化メチレン−メチルアルコール混 合物（８０：２０）で抽出すると、０．３２ｇの１４ｂ−アミノ−Ｎ−メチル− ３ｂ−［（Ｒ）−１’−ヒドロキシメチル−プロピルアミノホルミルオキシ）］ −５ｂ−アンドロスタン−１７ｂ−カルボン酸、メチルエステルの最終生成物が 得られる。最終生成物の塩酸塩は、メチルアルコール溶液の中の０．２Ｎ塩酸の 添加により製造される。 実施例５４ １４β−アミノ−３β−［（４’−アミノ−１’−ピペリジニル）］−カルボニ ルオキシ］−４−エチエン酸（ｅｔｉｅｎｉｃ ａｃｉｄ）、メチルエステル アルゴンで脱気したメチルアルコール溶液の中に、６８ｍｇのテルル粉末と４ ４ｍｇのホウ水素化ナトリウムを添加する。この混合物を撹拌しながら２時間還 流させ、次いでそれを放冷し、そして８０ｍｇの１４β−アジド−３β−ヒドロ キシ−４−エチエン酸メチルエステルを添加し、そして反応混合物を室温におい て３時間撹拌する。 濾過し、エチルアルコールで洗浄し、塩化メチレンで抽出し、そして順次に水 、重炭酸ナトリウム、および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、残留物を塩化メチレン −メチルアルコール−アンモニア混合物（９５：５：０．５）で溶離すると、６ ０ｍｇの１４β−アミノ−３β−ヒドロキシ−４−エチエン酸メチルエステルが 得られる。 上の１４−アミノ誘導体を、アルゴン雰囲気下に溶液を撹拌しながら、ジブチ ル尿素およびモレキュラーシーブ（４Ａ）の存在下に、塩化メチレンの中に溶解 する。２部のｐ−ニトロフェニルクロロホルメートを２時間の間隔で添加し、そ して第３部を５時間後に添加する。反応を室温において一夜続ける。 このようにして、１４β−アミノ−３β−［（４’−ニトロフェニル）−カル ボニルオキシ］−４−エチエン酸、メチルエステルが得られ、これをジメチルホ ルムアミドの中で４−アミノ−ピペリジンと反応させる。反応を０℃において撹 拌しながら２０時間実施する。 酢酸エチルで抽出しそして通常の技術に従い洗浄した後、残留物を濾過し、そ してシリカカラムのクロマトグラフィーにより精製し、塩化メチレン−メチルア ルコール−アンモニア混合物（９５：５：０．５）で溶離すると、１４β−アミ ノ−３β−［（４’−アミノ−１’−ピペリジニル）］−カルボニルオキシ］− ４−エチエン酸メチルエステルの最終生成物が得られる。 実施例５５ １４β−アミノ−１２β−ヒドロキシ−３β−［（４’−アミノ−１’−ピペリ ジニル）］−カルボニルオキシ］−５β−アンドロスタン−１７β−カルボン酸 、メチルエステル、二塩酸塩 この生成物は、実施例５２に記載するのと同一の方法によるが、１４β−アジ ド−３β，１２β−ジヒドロキシ−５β−アンドロスタン−１７β−カルボン酸 メチルエステルから出発することによって製造される。二塩酸塩は対応する塩基 からメチルアルコール溶液の中の塩酸の添加により製造される。 実施例５６ １４β−アミノ−３β−（１’−アセトキシメチル−（Ｓ）−プロピルアミノ− カルボニルオキシ）−５β−アンドロスタン−１７β−カルボン酸、メチルエス テル １ｇの１４β−アミノ−３β−ヒドロキシ−５β−アンドロスタン−１７β− カルボン酸、メチルエステルを、アルゴン雰囲気下に、３０ｍｌの塩化メチレン の中に溶解する。０．９ｇのカルボニルジイミダゾールをそれに添加し、そして 反応混合物を室温において６時間撹拌する。 １．３５ｍｌの（Ｓ）２−アミノ−１−ブチルアルコールを添加し、そしてこ の溶液を室温において約２日間撹拌する。反応を薄層クロマトグラフィーにより 追跡する。 溶媒を１０ｍｌまで濃縮しそしてこの混合物を２日間撹拌し、そして水で希釈 し、次いでそれを塩化メチレンで抽出する。有機相を水および飽和ＮａＣｌ溶液 で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして乾燥するまで蒸発させる。 このようにして得られた残留物をシリカカラムのクロマトグラフィーにより精 製し、塩化メチレン−メチルアルコール−アンモニア混合物（９６：４：０．４ ）で溶離すると、０．７ｇの純粋な１４β−アジド−３β−［（１’−ヒドロキ シメチル−（Ｓ）−プロピルアミノ−カルボニル）オキシ］−５β−アンドロス タン−１７β−カルボン酸メチルエステルが得られる。 ０．５ｇの上の誘導体を５ｍｌの塩化メチレンの中に溶解し、１３０ｍｇのジ メチルアミノピリジンおよび０．１６ｍｌの無水酢酸を０℃において添加する。 反応混合物を０℃において１０分間撹拌し、アンモニア（２８％溶液）でアル カリ性とし、そしてさらに１時間撹拌する。 塩化メチレンで抽出した後、有機相を水および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、硫 酸ナトリウムで乾燥し、そして乾燥するまで蒸発させると、１４β−アミノ−３ β−（１’−アセトキシメチル−（Ｓ）−プロピルアミノ−カルボニルオキシ） −５β−アンドロスタン−１７β−カルボン酸、メチルエステルの最終生成物が 生成する。 実施例５７ １４β−ヒドロキシ−１７β−アミノメチル−３β−（１’−ヒドロキシメチル −（Ｒ）−プロピルアミノ−カルボニルオキシ）−５β−アンドロスタン １００ｍｇの３β，１４β−ジヒドロキシ−２０−Ｎ−ジベンジルアミノ−２ １−ノルプレグナンを含有する６ｍｌの塩化メチレンの溶液をアルゴン雰囲気下 に６０ｍｇのカルボニルジイミダゾールの中に添加し、そして反応混合物を室温 において２日間撹拌する。 ９５ｍｌの（Ｒ）２−アミノ−１−ブチルアルコールを添加し、そしてこの混 合物を室温において約５日間撹拌する。 乾燥するまで蒸発させた後、残留物を塩化メチレンで取る。有機相を水で洗浄 し（３回）、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして乾燥するまで蒸発させる。 このようにして得られた粗残留物をシリカカラムのクロマトグラフィーにより 精製し、塩化メチレン−メチルアルコール（９８：２）で抽出すると、０．１２ ｇの純粋な１４β−ヒドロキシ−３β−［（１’−ヒドロキシメチル−（Ｒ）− プロピルアミノ−カルボニル）オキシ］−５β−２１−ノルプレグナンが得られ る。 アルゴン雰囲気下に０．７ｇの上のノル−プレグナン誘導体を含有する５４ｍ ｌのヒドラジンの溶液の中に０．５４ｇのＰｄ（ＯＨ）3 を添加し、そして反応 混合物を１時間還流し、次いでセライトで濾過し、そしてメチルアルコールです すぐ。濾液を乾燥するまで蒸発させ、そしてこのようにして得られた粗生成物を シリカカラムのクロマトグラフィーにより精製し、塩化メチレン−メチルアルコ ール−アンモニア混合物（９０：１０：１０）で溶離すると、１４β−ヒドロキ シ−１７β−アミノメチル−３β−（１’−ヒドロキシメチル−（Ｒ）−プロピ ルアミノ−カルボニルオキシ）−５β−アンドロスタンの最終生成物が得られる 。 実施例５８ ３β−Ｏ−（ピペリジノホルミル）−オウアバイゲニン ３．５ｇのジ−Ｏ−アセチル−オウアバイゲニンを２１０ｍｌのメタノールの 中に溶解し、そして８ｍｌの１Ｎ炭酸ナトリウム溶液をそれに添加する。室温に おいて１時間撹拌した後、３．７ｍｌの同一の炭酸ナトリウム水溶液を添加し、 この混合物を２時間撹拌し、次いで０．６ｍｌの炭酸ナトリウム水溶液を添加し 、そしてこの混合物をさらに１時間撹拌する。 粗残留物を塩化メチレンで抽出し、そしてクロマトグラフィーにより精製し、 塩化メチレン−メチルアルコール混合物（９５：５）で抽出すると、０．５ｇの イソジギトキシゲン酸メチルエステルおよび２ｇの１１−Ｏ−アセチル−１，１ ９−Ｏ−イソプロピリデンオウアバイゲニンが得られる。 上に示したようにして得られた１１−Ｏ−アセチル−１，１９−Ｏ−イソプロ ピリデンオウアバイゲニン（１．２ｇ）を、室温において１１ｍｌの無水ピリジ ンの中に溶解する。０．８ｇのｐ−ニトロフェニルクロロホルメートをゆっくり かつ漸進的に６時間かけて添加し、そして反応混合物を酢酸エチルで抽出し、希 薄炭酸ナトリウム水溶液で、次いで蒸留水で、次いで飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄す る。 蒸発後、残留物をトルエンで取って残るピリジンを除去し、そしてシリカカラ ムのクロマトグラフィーにより精製した後、塩化メチレン−メチルアルコール混 合物（９５：５）で抽出し、１ｇの３−Ｏ−（４−ニトロフェニルオキシ）−ア セチル−１，１９−Ｏ−イソプロピリデンオウアバイゲニンが得られる。 上のカーボネート（３５０ｍｇ）を３．５ｍｌのジメチルホルムアミドの中に 溶解し、そして５６μｌのピペリジンを添加する。１時間撹拌した後、酢酸エチ ルで抽出し、希薄重炭酸塩水溶液で、次いで水で洗浄すると、３２５ｍｌの粗結 晶質残留物が得られ、これは３β−Ｏ−（ピペリジノホルミル）−１１−Ｏ−ア セチル−１，１９−イソプロピリデンオウアバイゲニンと同定される。 １．８ｍｌの酢酸（６０％水溶液）の中の３２５ｍｇの上のアセトニドの懸濁 液を調製し、そして室温において２４時間撹拌して均質な懸濁液を形成する。 トルエンをそれに添加し、そしてこの混合物を蒸発させる（２回）。残留物を シリカカラムのクロマトグラフィーにより精製し、塩化メチレン−メチルアルコ ール混合物（９３：７）で抽出すると、２２４ｍｇの３β−Ｏ−（ピペリジノホ ルミル）−１１−Ｏ−アセチル−オウアバイゲニンが得られる。 上のアセチル化誘導体（１１０ｍｇ）を１ｍｌのメチルアルコールの中に溶解 する。０．８ｍｌのトリエチルアミンおよび７６μｌの水をこの溶液に添加し、 そして反応混合物を室温において２日間撹拌する。 乾燥するまで蒸発させ、そしてダイナメクス（Ｄｙｎａｍｅｘ）シリカカラム のクロマトグラフィーにより精製し、塩化メチレン−メチルアルコール混合物（ ９３：７）で抽出し、そして酢酸エチルの中で結晶化した後、純粋な３β−Ｏ− （ピペリジノホルミル）−オウアバイゲニンの最終生成物が得られる。 薬理学的活性の評価 強心性ステロイド化合物の陽性の変力作用は、心筋細胞の筋細胞膜の中のＮａ⁺ 、Ｋ⁺ポンプへのその作用のためであると仮定される。詳しくは、強心性ステロ イドはＮａ⁺、Ｋ⁺活性化アデノシン三リン酸を阻害し、次いでこれは細胞内カル シウムの増加に導く。従って、収縮機構を活性化するためにより多いカルシウム が利用可能である。一般的に下記の文献を参照のこと：Goodman およびGilman、The Pharmcological Basis of Therapeutics 、第34章(第8 版、1990)。 新しい化学的実在物の陽性の変力活性は、分離された心臓組織および全動物モ デルの両方において評価される。分離された組織はある化合物の変力可能性の直 接測定を提供する。なぜなら、このシステムは事実上組織の反応に影響を及ぼす ことがある代謝、神経ホルモンおよび吸収の干渉を含まないからである。ｉｎ ｖｉｖｏアッセイは、分離された組織のアッセイにおいて欠如する生理学的パラ メーターを考慮する評価を提供する。 変力活性についてのアッセイにおいて、モルモットの心臓からの乳頭筋ストリ ップを利用する。乳頭筋は弁機能とより多く関係するが、この筋肉が示す基本的 収縮反応は心室筋のそれに類似する。このアッセイのために、モルモットの心臓 から切り取った乳頭筋のセグメントを器官浴の中に懸垂し、この浴は細胞機能に 必要な基質を含有する、温度制御の水性環境を組織に与える。筋肉ストリップが 固定された基部と力トランスデューサーとの間で懸垂されるようにトランスデュ ーサーを筋肉ストリップに取り付け、そして電気刺激を加えることによって、被 検化合物の種々の濃度に対する反応における短縮、すなわち、収縮を測定するこ とができる。典型的な条件下に、陽性変力は未知の物質により誘発される収縮力 の増加として定義され、そしてデータは通常基線からの収縮力の５０％を誘発す るために必要な薬物濃度（ＥＣ₅₀）として報告される。 ｉｎ ｖｉｖｏ陽性変力の評価は２方法で行われる。第１は、ストレインゲー ジを心臓の外部に縫合して収縮力を決定することにおいて、ｉｎ ｖｉｖｏ法に ついて記載された測定に非常に類似する。第２のプロトコールにおいて、力トラ ンスデューサーを左心室の中に挿入して圧力変化を検出する。心筋の収縮力は左 心室内の圧力発生速度に関係付けられ、そして＋ｄＰ／ｄｔとして表される。い ずれの場合においても、データは収縮度または＋ｄＰ／ｄｔの３０％増加（すな わち、ＥＤ₃₀）のような活性レベルを達成するために必要な薬物量として報告さ れ、そしてｍｇ薬物／ｋｇ動物体重として表される。 医薬組成物 本発明の新規なウレタン含有アミノステロイド化合物はヒトまたは他の哺乳動 物に種々のルートで投与することができ、このようなルートは経口的投与形態お よび注射（静脈内、筋肉内、腹腔内および皮下）を包含するが、これらに限定さ れない。本発明の新規なウレタン含有アミノステロイド化合物を含有する多数の 他の投与形態は、当業者により、下に定義するような適当な製薬の賦形剤を利用 して容易に処方することができる。患者のコンプライアンスを考慮するために、 経口的投与形態は一般に最も好ましい。 用語「医薬組成物」は、本明細書において使用するとき、安全な有効量のウレ タン含有アミノステロイド化合物の活性成分、またはそれらの混合物、および薬 学上許容される賦形剤から構成される組み合わせを意味する。 句「安全な有効量」は、本明細書において使用するとき、健全な医学的判断の 範囲内で、治療すべき症候および／または症状を有意に積極的に変更するために 十分に多いが、重大な副作用を回避する（合理的利益／危険比において）ために 十分に少ない化合物または組成物の量を意味する。本発明の方法において使用す べき医薬組成物の中に使用する活性成分の安全な有効量は、治療する特定の症状 、治療する患者の年令および身体的症状、症状の苛酷性、治療期間、現在の治療 の特質、使用する特定の活性成分、利用する薬学上許容される賦形剤などの因子 と ともに、主治医の知識および経験の範囲内で変化するであろう。 用語「薬学上許容される賦形剤」は、本明細書において使用するとき、使用す るために選択されるウレタン含有アミノステロイド化合物の活性成分の物理的お よび化学的特性と適合性である、当業者に知られている生理学的に不活性な、薬 理学的に不活性な物質を包含する。薬学上許容される賦形剤は、次のものを包含 するが、これらに限定されない：ポリマー、樹脂、可塑剤、充填剤、結合剤、滑 剤、グリダント（ｇｌｉｄａｎｔｓ）、崩壊剤、溶媒、補助溶媒、緩衝系、界面 活性剤、保存剤、甘味剤、香味剤、医薬等級の色素または顔料、および粘性剤。 用語「経口投与形態」は、本明細書において使用するとき、個体の口を介して 、個体の胃腸に医薬組成物を送出すことによって、個体に全身的に投与すること を意図する医薬組成物を意味する。本発明の目的に対して、送出される形態は、 錠剤、被覆または非被覆；溶液；懸濁液；またはカプセル剤、被覆または非被覆 の形態であることができる。 用語「注射」は、活性成分を含有する溶液または乳濁液を静脈内、筋肉内、腹 腔内または皮下注射により個体の循環系に送出すために、前記個体の皮膚を穿刺 することによって、前記溶液または乳濁液の送出しを介して、ヒトまたは他の哺 乳動物に全身的に投与することを意図する医薬組成物を意味する。 全身的送出し速度は、当業者により、下記の１または２以上を操作することに よって、満足にコントロールすることができる： （ａ）固有の活性成分； （ｂ）薬学上許容される賦形剤；変種が選択した特定の活性成分の活性を損な わないかぎり； （ｃ）賦形剤のタイプ、および前記賦形剤の付随する所望の厚さおよび透過性 （膨潤性）； （ｄ）賦形剤それ自体および／または賦形剤内の時間依存状態； （ｅ）造粒したＡＣＥ抑制因子の粒度；および （ｆ）賦形剤のｐＨ依存状態。 前述したように、薬学上許容される賦形剤は、次のものを包含するが、これら に限定されない：樹脂、充填剤、結合剤、滑剤、溶媒、グリダント、崩壊剤、補 助溶媒、界面活性剤、保存剤、甘味剤、香味剤、緩衝系、薬等級の色素または顔 料、および粘性剤。 好ましい溶媒は水である。 本発明において有用である香味剤の中には、下記の文献に記載されているもの を包含する：Remington's Pharmaceutical Science、第18版、Mack Publishing Compny、1990、pp.1288-1300、引用することによって本明細書の一部とされる。 本発明における使用に適当な医薬組成物は一般に０〜２％の香味剤を含有する。 本発明において有用な色素または顔料は、下記の文献に記載されているものを 包含する：Handbook of Pharmaceutical Excipients、pp.81-90、1986、Amercic an Pharmaceutical Association & the Pharmaceutical Society of Great Brit ain、引用することによって本明細書の一部とされる。本発明における医薬組成 物は一般に０〜２％の色素または顔料を含有する。 好ましい補助溶媒は、エタノール、グリセリン、プロピレングリコールを包含 するが、これらに限定されない。本発明の医薬組成物は０〜５０％の補助溶媒を 含む。 好ましい緩衝系は、酢酸、ホウ酸、炭酸、リン酸、コハク酸、マレイン酸、酒 石酸、クエン酸、酢酸、安息香酸、乳酸、グリセリン酸、グルコン酸、グルタル 酸およびグルタミン酸およびそれらのナトリウム塩、カリウム塩およびアンモニ ウム塩を包含するが、これらに限定されない。本発明の医薬組成物は一般に０〜 ５％の緩衝系を含有する。 好ましい界面活性剤は、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリ オキシエチレンモノアルキルエーテル、スクロースモノエステルおよびラノリン のエステルおよびエーテル、アルキル硫酸塩、脂肪酸のナトリウム塩、カリウム 塩、およびアンモニウム塩を包含するが、これらに限定されない。本発明の医薬 組成物は０〜２％の界面活性剤を含有する。 好ましい保存剤は、フェノール、パラヒドロキシ安息香酸のアルキルエステル 、ｏ−フェニルフェノール安息香酸およびそれらの塩、安息香酸およびその塩、 ソルビン酸およびその塩、クロロブタノール、ベンジルアルコール、チメロサー ル、酢酸および硝酸のフェニル水銀塩、塩化ベンザルコニウム、塩化セチルピリ ジニウム、メチルパラベンおよびプロピルパラベンを包含するが、これらに限定 されない。安息香酸の塩、塩化セチルピリジニウム、メチルパラベンおよびプロ ピルパラベンは特に好ましい。本発明の組成物は一般に０〜２％の保存剤を含有 する。 好ましい甘味剤は、スクロース、グルコース、サッカリン、マンニトール、お よびアスパルテームを包含するが、これらに限定されない。スクロースおよびサ ッカリンは特に好ましい。本発明の医薬組成物は０〜５％の甘味剤を含む。 好ましい粘性剤は、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロー ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ア ルギン酸ナトリウム、カルボマー、ポビドン、アカシアゴム、グアーゴム、キサ ンタンガムおよびトラガカントを包含するが、これらに限定されない。メチルセ ルロース、カルボマー、キサンタンガム、グアーゴム、ポビドン、ナトリウムカ ルボキシメチルセルロース、およびケイ酸マグネシウムアルミニウムは特に好ま しい。本発明の組成物は０〜５％の粘性剤を含む。 好ましい充填剤は、ラクトース、マンニトール、ソルビトール、三塩基性リン 酸カルシウム、二塩基性リン酸カルシウム、圧縮可能な糖、澱粉、硫酸カルシウ ム、デキストロおよび微結晶質セルロースを包含するが、これらに限定されない 。本発明の組成物は０〜７５％の充填剤を含む。 好ましい滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、およびタルクを 包含するが、これらに限定されない。本発明の医薬組成物は０．５〜２％の滑剤 を含む。 好ましいグリダントは、タルクおよびコロイド状二酸化ケイ素を包含するが、 これらに限定されない。本発明の組成物は１〜５％のグリダントを含む。 好ましい崩壊剤は、澱粉、グリコール酸ナトリウム澱粉、クロスポビドン、ナ トリウムクロスカルメロース、および微結晶質セルロースを包含するが、これら に限定されない。本発明の医薬組成物は４〜１５％の崩壊剤を含む。 好ましい結合剤は、アカシアゴム、トラガカント、ヒドロキシプロピルセルロ ース、前ゲル化澱粉、ゼラチン、ポビドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒ ドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、糖溶液、例えば、スク ロースおよびソルビトール、およびエチルセルロースを包含するが、これらに限 定されない。本発明の組成物は１〜１０％の結合剤を含む。 本発明の化合物は、本発明の医薬組成物の０．１〜９９．９重量％を構成する ことができる。好ましくは、本発明の化合物は本発明の医薬組成物の２０〜８０ 重量％を構成する。 従って、本発明の医薬組成物は、１５〜９５％のウレタン含有アミノステロイ ド化合物の活性成分、またはそれらの混合物；０〜５０％の補助溶媒；０〜５％ の緩衝系；０〜２％の界面活性剤；０〜２％の保存剤；０〜５％の甘味剤；０〜 ５％の粘性剤；０〜７５％の充填剤；０５〜２％の滑剤；１〜５％のグリダント ；４〜１５％の崩壊剤；および１〜１０％の結合剤を含む。 適当な医薬組成物を本明細書に記載する。本明細書に記載する実施例を変更し て広い範囲の医薬組成物を達成することは当業者にとって可能である。 本発明のウレタン含有アミノステロイド化合物と組み合わせて使用する薬学上 許容される賦形剤の選択は、基本的には化合物を投与する方法により決定される 。 化合物を注射する場合、好ましい製薬の担体は無菌の生理食塩水であり、そのｐ Ｈは約ｐＨ７．４に調節されている。局所適用に適当な薬学上許容される担体は 、クリーム、ゲル、テープなどにおける使用に適するものを含む。 これらのウレタン含有アミノステロイド化合物の好ましい投与方法は経口的方 法である。従って、好ましい単位投与形態は、安全かつ有効量の本発明のウレタ ン含有アミノステロイド化合物を含んでなる錠剤、カプセル剤などである。経口 投与のための単位投与形態の調製に適当な薬学上許容される担体は、この分野に おいてよく知られている。それらの選択は、味、原価、および保存性に依存し、 これらは本発明の目的に対して重要ではなく、そして当業者により困難なくなす ことができる。 種々の経口投与形態を使用することができ、これらは固体の形態、例えば、錠 剤、カプセル剤、顆粒および塊状粉末を包含する。これらの経口投与形態は、安 全な有効量の、好ましくは０．２５ｍｇ〜５．０ｍｇのウレタン含有アミノステ ロイドを含んでなる。より好ましくは、これらの経口投与形態は０．５〜１．０ ｍｇのウレタン含有アミノステロイドを含んでなる。錠剤は適当な結合剤、滑剤 、希釈剤、崩壊剤、着色剤、香味剤、流動誘発剤、および溶融剤を含有する、圧 縮錠剤、湿製錠剤、腸溶錠剤、糖衣錠剤、薄層被覆錠剤、または多重圧縮錠剤で あることができる。液状経口投与形態は、適当な溶媒、保存剤、乳化剤、懸濁剤 、希釈剤、甘味剤、溶融剤、着色剤および香味剤を含有する、水性の溶液、乳濁 液、懸濁液、非発泡性顆粒から再構成された溶液および／または懸濁液、および 発泡性顆粒から再構成された発泡性製剤を包含する。経口投与のための好ましい 担体は、ゼラチン、プロピレングリコール、綿実油およびゴマ油を包含する。 本発明の組成物は、また、局所的に被検者に投与することができる、すなわち 、被検者の表皮または上皮の組織上に組成物を直接横たえるか、または広げるこ とによって投与することができる。このような組成物は、例えば、ローション、 ク リーム、溶液、ゲルおよび固体を包含する。これらの局所組成物は、安全な有効 量の、好ましくは０．５ｍｇ〜２．０ｍｇのウレタン含有アミノステロイドを含 んでなる。より好ましくは、これらの局所組成物は１．０ｍｇのウレタン含有ア ミノステロイドを含んでなる。局所投与に適当な担体は、好ましくは、皮膚の所 定位置に連続的薄層、およびレジストとして止まり、これらの層は発汗または水 の中の浸漬により除去される。一般に、担体は特質が有機であり、そしてウレタ ン含有アミノステロイドをその中に分散または溶解させることができる。担体は 薬学上許容される皮膚軟化剤、乳化剤、増粘剤、および溶媒を含むことができる 。 本発明の組成物は、また、吸入ルートを経て投与することができる。このよう な組成物は、溶媒、例えば、水またはグリコール、保存剤、例えば、メチルパラ ベンまたはプロピルパラベン、および噴射剤、例えば、窒素または二酸化炭素を 含んでなるマトリックスの中で製造される。 さらに、本発明の組成物は、シリコーンエラストマー、エチレン酢酸ビニルコ ポリマーまたは乳酸−グリコール酸コポリマーから形成された皮下移植片を介し て投与することができる。 本発明の新規なウレタン含有１４−アミノステロイド化合物を含有する医薬組 成物の調製方法を例示するために、下記の非限定的医薬組成物の実施例を提示す る。 医薬組成物の実施例 実施例１ （３β，５β，１４β，１７β）−３−［［［［２−（アセチルオキシ）−１− メチルプロピル］アミノ］カルボニル］オキシ］−１４−アミノアンドロスタン −１７−カルボン酸、メチルエステル塩酸塩を含有する即時放出性経口投与形態 （錠剤）は、下記の組成を有する：活性成分 量 （３β，５β，１４β，１７β）−３− ［［［［２−（アセチルオキシ）−１− メチルプロピル］アミノ］カルボニル］ オキシ］−１４−アミノアンドロスタン −１７−カルボン酸、メチルエステル 塩酸塩 １．０ｍｇ賦形剤 微結晶質セルロース ２８．５ｍｇ ラクトース、水和 ６７．２ｍｇ クロスポビドン ３．０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ０．３ｍｇ製造方法：（１０，０００錠剤について） １）１０．０ｇの薬物、２８５．０ｇの微結晶質セルロース、６７２．０ｇのラ クトースおよび３０．０ｇのクロスポビドンをパターソン・ケレイ（Ｐａｔｔｅ ｒｓｏｎ−Ｋｅｌｌｅｙ）（ＰＫ）または他の適当なブレンダーの中で混合し、 ２）上の混合物を３．０ｇのステアリン酸マグネシウムとＰＫまたは適当なブレ ンダーの中で配合し、 ３）上の最終の配合物を適当な錠剤製造装置で１００．０ｍｇの錠剤に圧縮する 。 実施例２ （３β，５β，１４β，１７β）−３−［［［３−（アセチルオキシ）−１−ピ ペリジニル］カルボニル］オキシ］−１４−アミノ−Ｎ−メチルアンドロスタン −１７−カルボキシアミド塩酸塩を含有しそして静脈内（Ｉ．Ｖ．）注射として 使用するために適当な非経口的投与形態は、下記の組成を有する：活性成分 量 （３β，５β，１４β，１７β）−３− ［［［３−（アセチルオキシ）−１− ピペリジニル］カルボニル］オキシ］− １４−アミノ−Ｎ−メチルアンドロスタン −１７−カルボキシアミド塩酸塩 １．０ｍｇ賦形剤 マンニトール ２００．０ｍｇ クエン酸／クエン酸ナトリウム ｐＨ５．５〜６．５ 調節するために十分な量製造方法：（１０００バイアルについて） １）１．０ｇの薬物、２００．０ｇのマンニトールおよび十分なクエン酸ナトリ ウムおよびクエン酸を２２００．０ｍｌの注射用の無菌の蒸留水の中に溶解し、 ２） 上の溶液を０．２２ミクロンの滅菌膜フィルターを通して濾過し、 ３）２．２ｍｌの上の無菌溶液をＩ型ガラス製バイアルの中に充填し、次いで適 当な凍結乾燥器で凍結乾燥し、 ４）凍結乾燥後、バイアルにブロモブチルまたは他の適当な栓をしそして密閉す る。使用直前に、凍結乾燥生成物を２．０ｍｌの注射用の無菌の水で再構成する 。 実施例３ （３β（Ｓ），５β，１４β，１７β）−１４−アミノ−３−［［（３−ヒドロ キシ−１−ピペリジニル）カルボニル］オキシ］アンドロスタン−１７−カルボ ン酸、メチルエステル塩酸塩を含有する持続放出性経口投与形態（錠剤）は、下 記の組成を有する：活性成分 量 （３β（Ｓ），５β，１４β，１７β）− １４−アミノ−３−［［（３−ヒドロキシ− １−ピペリジニル）カルボニル］オキシ］ アンドロスタン−１７−カルボン酸、 メチルエステル塩酸塩 ５．０ｍｇ賦形剤 ヒドロキシプロピルメチルセルロース １２０．０ｍｇ ラクトース、水和 １２０．０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム １２．０ｍｇ コロイド状二酸化ケイ素 ４．０ｍｇ製造方法：（１０，０００錠剤について） １）５０．０ｇの薬物、１．２ｋｇのヒドロキシプロピルメチルセルロースおよ び１．２ｋｇのラクトースをツイン・シェルのパターソン・ケレイまたは他の適 当なミキサーの中で均質に混合し、 ２）上の混合物に１２０ｇのステアリン酸マグネシウムおよび４０ｇのコロイド 状二酸化ケイ素を添加し、そしてこれを適当なミキサーの中で軽く配合し、 ３）上の配合物を適当な錠剤プレスで２６１．０ｍｇの錠剤に圧縮する。 前述の３実施例に加えて、薬物の活性成分をある数の異なる投与形態に処方す る： １）溶媒（例えば、水）、保存剤（メチルパラベンまたはプロピルパラベン）お よび噴射剤（窒素、二酸化炭素）または他の適当な賦形剤を含有する医薬エーロ ゾル、 ２） カカオバターまたはポリエチレングリコールを含有する直腸坐剤、 ３）シリコーンエラストマー、エチル−酢酸ビニルコポリマー、乳酸−グリコー ル酸コポリマーおよびヒドロゲルまたは他の適当なポリマーを含有する皮下移植 片、 ４） 商業的に入手可能な移植可能な装置、 ５）イオン導入の助けによるか、またはそれによらない送出しのためのエチル− 酢酸ビニルコポリマー膜の中のシリコーン流体または他の適当な成分を含有する 経皮系、 ６）ヒドロコロイドポリマー（ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピ ルセルロース、ポビドン）および他の適当なポリマーを含有する頬粘液接着性パ ッチ。 治療方法 うっ血性心不全（「ＣＨＦ」）という用語は、本明細書において使用するとき 、血流力学的能力ならびに心臓それ自体の構造的完全性がますますかつ不可逆的 に危うくなる、進行性疾患を意味する。患者の症候に従いＣＨＦの進行は、ニュ ーヨーク・ハート・アソシエーション（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ｈｅａｒｔ Ａｓｓ ｏｃｉａｔｉｏｎ）（ＮＹＨＡ）により４つの機能の等級別に分類された。 ニューヨーク・ハート・アソシエーション 機能の等級別クラス １． 心臓疾患をもつが、その結果生ずる身体的活動の制限をもたない患者。 通常の身体的活動は不都合な疲労、心悸亢進、呼吸困難、またはアンギナ痛を引 き起こさない。 ＩＩ． 身体的活動のわずかな制限を生ずる心臓疾患をもつ患者。彼らは安静時 に快適である。通常の身体的活動は、疲労、心悸亢進、呼吸困難、またはアンギ ナ痛を生ずる。 ＩＩＩ．身体的活動の顕著な制限を生ずる心臓疾患をもつ患者。彼らは安静時に 快適である。通常より少ない身体的活動は、疲労、心悸亢進、呼吸困難、または アンギナ痛を引き起こす。 ＩＶ． 不快なしに身体的活動を行うことができない心臓疾患をもつ患者。心不 全またはアンギナ症候群の症候が安静時にさえ存在することがある。身体的活動 を行う場合、不快は増加する。 ＮＹＨＡクラスＩＩＩおよびＩＶは、また、顕在的うっ血性心不全と呼ばれ、 陽性の変力作用を発揮して心臓収縮を増加する化合物を投与することによってし ばしば治療される。心臓収縮を増加する参照化合物は経口用ジゴキシンである。 変力薬を投与してＣＯを増加して体の代謝的要求を満足することによる顕在的Ｃ ＨＦの症候の治療は、心臓は体の代謝的要求をよりよく供給できるので、ＣＨＦ 患者の生命・生活の質を改善することができる。しかしながら、世間一般に受け 入れられている考え方は、変力薬、例えば、ジギタリス、が、変力活性が心臓の ための余分の仕事負荷つくるので、死亡率を増加することがあることを示す。さ らに、ジギタリスは狭い治療：毒性投与量比を有し、そしてクラスＩＩＩのＮＹ ＨＡの等級別より早い時期におけるジギタリスの投与は賢明でないことがある。 さらに、ビピリジンの変力薬であるミルリノン（Ｍｉｌｒｉｎｏｎｅ）は、心 室不整脈を悪化し、そして多分死亡率を増加することが示された。参照、DiBian co、R.、et al.¨A Comparison of Oral Milrinone,Digoxin、and Their Combin ation in the Treatment of Patients with Chronic Heart Failure ¨,N.Engl. J.Med.320:677(1989)。 「血流力学的」という用語は、本明細書において使用するとき、心臓の機械的 能力を呼ぶ。心不全の初期の血流力学的結果は、各心拍で駆出される血液量の測 度である拍動体積の減少である。次いで、心臓は生活器官への流れを維持するた めにＣＯを増加する補償作用をする。心不全が悪化するにつれて、心臓内の充填 圧力ならびに肺および静脈の圧力は高くなる。心臓は要求されるＣＯをますます 供給できなくなる。 「構造的損傷」という用語は、本明細書において使用するとき、ＣＨＦに悩む 人の心臓の微視的および肉眼的変化を呼ぶ。構造的には、肉眼的レベルで、下記 の変化が起こる：心臓肥大の初期の段階は、筋原繊維およびミトコンドリアの大 きさの増加ならびにミトコンドリアおよび核の拡大により形態学的に特徴づけら れる。筋細胞は正常より大きいが、細胞の構築は大部分保存される。肥大のいっ そう進行した段階において、特定のオルガネラ、例えば、ミトコンドリア、の大 きさおよび数の優先的増加、ならびに細胞の局在化区域における新しい収縮要素 の不規則な付加は、細胞の構築および輪郭の微妙な異常を生ずる。隣接する細胞 はそれらの拡大の程度を変化することがある。 長期間持続する栄養過度に付した細胞は、細胞の構築においていっそう明らか な崩壊、例えば、高度に小葉状化した膜をもつ拡大した核を示し、これらは隣接 する筋原繊維を置換しそして正常のＺ膜の位置合わせを破壊させる。ミトコンド リアの初期の優先的増加は、筋原繊維の体積による優勢に取って代わられる。栄 養過度の後期の段階は、細胞死およびＺ膜の顕著な崩壊を伴う収縮要素の損失、 筋節の正常の平行な配置の重大な崩壊、およびＴ管の拡張および蛇行性の増加、 および線維形成組織をもつ収縮要素の置換により特徴づけられる。参照、Braunw ald、Heart Disease:A Textbook of Cardiovascular Medicine 、Vol.1（第3 版 、1988）。これらの微視的変化は、心臓肥大または心臓の拡大による肉眼的レベ ルの上に明らかにされる。肥大する心臓は収縮要素の損失および線維症の沈着を 引き起こす微視的変化のために効率が劣るようになり、そして患者が各ＮＹＨＡ 等級別をを通して進行するにつれて、患者の臨床的症候は悪化する。 本発明の化合物は心臓収縮を増加させる。投与量の範囲は、投与方法、ＣＨＦ の苛酷性および治療期間に従い主治医が決定して０．２５〜５ｍｇ／日であるこ とができる。 ＣＨＦの治療のための、これらの新規なウレタン含有アミノステロイド化合物 の特定の利用を例示するために、下記の非限定的実施例を提示する。 臨床例 実施例１ 非インスリン依存性真性糖尿病および高血圧症の２０年の病歴、および２年前 の心筋梗塞を有する、肥満の６５歳の白人女性を、急性下壁心筋梗塞を伴う症候 の１２時間後、冠医療ユニットに入れる。彼女の病院の経過は、安静時の重症の 呼吸困難、起座呼吸、頸静脈拡張、肩甲骨中央に対する両側ラ音として現われる 急性肺水腫；拡張した心臓およびＣＸＲ上の両側の浸潤により複雑化している。 彼女の肺毛管楔入圧は３５ｍｍＨｇである。彼女をモルヒネ、酸素、静脈内ニト ログリセリン、ループ利尿薬および０．２５ｍｇの（３β，５β，１４β，１７ β）−３−［［［３−（アセチルオキシ）−１−ピペリジニル］カルボニル］オ キシ］−１４−アミノ−Ｎ−メチルアンドロスタン−１７−カルボキシアミド塩 酸塩で３日間４時間毎に静脈内で治療し、次いで０．２５ｍｇの（３β，５β， １４β，１７β）−３−［［［３−（アセチルオキシ）−１−ピペリジニル］カ ルボニル］オキシ］−１４−アミノ−Ｎ−メチルアンドロスタン−１７−カルボ キシアミド塩酸塩で１日１回経口的に治療した。彼女はこの養生法で改善し、そ して１０日で軽度の力の発揮（ｅｘｅｒｔｉｏｎ）（軽症のうっ血性心不全、Ｎ ＹＨＡクラスＩＩ）で呼吸困難で退院し、次いで外来患者として利尿薬、ＡＣＥ 抑制因子、ニトログリセリンおよび０．２５ｍｇ／日の（３β，５β，１４β， １７β）−３−［［［３−（アセチルオキシ）−１−ピペリジニル］カルボニル ］オキシ］−１４−アミノ−Ｎ−メチルアンドロスタン−１７−カルボキシアミ ド塩酸塩を投与される。 実施例２ 長期間持続する抑制されない高血圧症の病歴および中程度（ＮＹＨＡクラスＩ ＩＩ）のうっ血性心不全の１年の病歴を有する４４歳の黒人男性は、先行する２ 週にわたって前失神のいくつかのエピソードを表す。彼は、また、着付けすると き、疲労と呼吸困難を訴える。投薬はジゴキシン（０．２５ｍｇ／日）、ラシッ クスおよびＡＣＥ抑制因子を含む。彼は、また、Ｓ３奔馬調律、圧痕足首浮腫、 左心室肥大およびＥＣＧ上の時々のＰＶＣｓを有する。追加の評価は、頻繁な多 病巣性心室転位およびホルターモニター上の１連続の非持続性頻拍、放射性核種 の脳室造影による３０％のエジェクションフラクションおよび２．２ｎｇ／ｍｌ の血清ジゴキシンレベルを開示する。不整脈および前失神はジギタリスの毒性の 結果であることが疑われ、そして薬物を中止する。（３β（Ｓ），５β，１４β ， １７β）−１４−アミノ−３−［［（３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）カル ボニル］オキシ］アンドロスタン−１７−カルボン酸、メチルエステル塩酸塩を ０．２５ｍｇ／日の経口投与量で開始する。疲労および呼吸困難の持続のために 、投与量を次の６週にわたって１ｍｇ／日に増加し、追加の前失神のエピソード はなく、ＰＶＣｓは減少しそして反復ホルター上の非持続性頻拍は存在せずそし てエジェクションフラクションは３８％に増加する。着付けのような自己の世話 の活動のときの彼の呼吸困難は消散し、そして彼は軽症の時々の呼吸困難（ＮＹ ＨＡクラスＩＩ）で彼の庭で仕事をすることができる。１年の追跡調査において 、彼の症状は変化しない。 実施例３ ２４歳の以前健康であった中国人女性は、猛烈な苦労を伴う呼吸困難の２カ月 の病歴を表す。心臓疾患の家族の病歴は存在しない；彼女は喫煙者でなく、そし てアルコールを飲まない。身体的検査は、頻拍および最大インパルスの横方向に 変位した点を除外して正常である。１０５の心拍数および非特異的Ｔ波の平坦化 がＥＣＧ上で見られ、そしてＣＸＲは心臓の拡大を明らかにする。心エコー図は 、全運動低下を伴う２心室の拡大、および４０％のエジェクションフラクション を示す。弁は正常であるように見える。症候限定トレッドミル運動試験は虚血の 証拠を示さない。特発性拡張心筋症の診断のＮＹＨＡクラスＩがなされる。ＡＣ Ｅ抑制因子を使用する初期の治療は不耐性のせきを生成し、従って、中止する。 （３β（Ｒ），５β，１４β，１７β）−１４−アミノ−３−［［（３−ヒドロ キシ−１−ピペリジニル）カルボニル］オキシ］アンドロスタン−１７−カルボ ン酸、メチルエステル塩酸塩を１ｍｇの投与量で１日２回経口投与し、そして次 の１月にわたって彼女の運動能力は改善する。また、５５％までのエジェクショ ンフラクション（心エコー図による）の増加、およびトレッドミル運動試験にお ける２００秒の運動時間の増加が存在する。 実施例４ ２回の以前の心筋梗塞の病歴を有しそして彼の父が５０歳で急死した５５歳の 白人男性は、硝酸イソソルビドとβ遮断薬で維持され、安定な労作性狭心症を２ 年間を有する。しかしながら、前の月にわたって、彼は一続きの階段を上るとき 呼吸困難、夜における足首の膨れ、および時々の発作性夜間呼吸困難を発生する 。 彼は９０の安静時心拍数、足首の１＋圧痕浮腫、Ｓ３奔馬調律およびＣＸＲ上 のカーリーＢ線を有する。虚血性心臓疾患のための軽症（ＮＹＨＡクラスＩＩ） のうっ血性心不全の診断がなされる。彼のβ遮断薬を段階的テーパリングで中止 し、そしてＡＣＥ抑制因子および利尿薬を加えたが、この新しい養生法において 、彼のうっ血性心不全は悪化する。（３β（Ｓ），５β，１４β，１７β）−３ −［［［［２−（アセチルオキシ）−１−フェニルエチル］アミノ］カルボニル ］オキシ］−１４−アミノ−Ｎ−メチルアンドロスタン−１７−カルボキシアミ ド塩酸塩を４ｍｇの投与量で１日１回経口投与する。彼の呼吸困難および浮腫は 消散し（ＮＹＨＡクラスＩ）、心拍数は７５に減少し、Ｓ３奔馬調律は消失し、 心臓の大きさは減少し、そしてＣＸＲ上のうっ血は消散する。１月後に実施した 彼のトレッドミル試験において、１７０秒の運動時間の増加が存在する。次の２ 年間にわたってそれ以上の悪化は起こらない。 実施例５ ３回の心筋梗塞およびその結果生ずる重症（ＮＹＨＡクラスＩＶ）のうっ血性 心不全の病歴を有する６０歳の黒人女性は、最大に許容される投与量のラシック ス、硝酸イソソルビド、ジゴキシン、およびＡＣＥ抑制因子を使用する治療にか かわらず、急性代償障害のために先行する６週に４回入院していた。彼女の症候 は、浮腫、安静時の呼吸困難、三枕法起座呼吸、顕著な疲労および精神錯乱を包 含する。ジゴキシンを中止しそして（３β，５β，１４β，１７β）−１４−ア ミノ−３−［［［（２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル）アミノ］カルボニル ］ オキシ］アンドロスタン−１７−カルボン酸、メチルエステル塩酸塩を使用する 治療を開始することを決定する。（３β，５β，１４β，１７β）−１４−アミ ノ−３−［［［（２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル）アミノ］カルボニル］ オキシ］アンドロスタン−１７−カルボン酸、メチルエステル塩酸塩の初期の投 与量は１日１回投与される０．５ｍｇであるが、彼女の症候を適切にコントロー ルするために、１日３回の２ｍｇに対する滴定が２カ月にわたって要求される。 ２カ月の期間の終わりにおいて、彼女の起座呼吸、錯乱および浮腫は消散し；そ して彼女は呼吸困難なしに（ＮＹＨＡクラスＩＩＩ、中程度のうっ血性心不全） 毎日の生活、例えば、彼女自身で着付けすること、の活動を実行する改善された 能力を有する。彼女のエジェクションフラクションは、また、２０から３５％に 改善する。彼女は次の３カ月にわたって安定に止まる。 実施例６ 紙巻きタバコの喫煙の３０年の病歴を有する、最近（２カ月）酒を飲んでいな い６０歳の白人男性の飲酒家を病院に入れ、力の発揮のときの進行的に悪化する 呼吸困難、疲労、起座呼吸、浮腫および発作性夜間呼吸困難の３カ月の病歴を有 する。彼は歯を磨いているとき呼吸困難を有する。理学的検査は、３０／分の呼 吸速度、１１０ｂｐｍの心拍数、９０／５０の血圧、Ｓ３奔馬調律、膝の２＋圧 痕浮腫、頸静脈拡張、肝腫大、腹水、両基底ラ音および拡大した心臓を有する、 中程度の窮迫にある悪液質の男性を示す。広範な評価は、慢性アルコール性肝炎 、慢性閉塞性肺疾患、および毒性（アルコール性）心筋症のための中程度（ＮＹ ＨＡクラスＩＩＩ）のうっ血性心不全の診断を提供する。ヒドロクロルチアジド 、ＡＣＥ抑制因子および（３β（Ｓ），５β，１４β，１７β）−１４−アミノ −３−［［［（１−ヒドロキシメチル−２−メチルプロピル）アミノ］カルボニ ル］オキシ］アンドロスタン−１７−カルボン酸、メチルエステル塩酸塩を使用 して０．２５ｍｇ／日の毎日の経口投与量で治療を開始する。彼は急速に改善し 、そ して１週で退院する。２０ポンドの体重減少後、彼は軽症の呼吸困難（ＮＹＨＡ クラスＩＩ）で郵便受けまで歩くことができる。彼の呼吸速度は２０であり、心 拍数は９０であり、Ｓ３はもはや聞くことはできず、そして浮腫およびラ音は消 散する。肝腫大は未変化のままでであるが、腹水はわずかに減少する。エジェク ションフラクションは３２から４５％に増加し、そして心臓の大きさは減少する 。 実施例７ ７０歳の座業をする白人女性は、白内障のための選択的外科前に実施したＣＸ Ｒ上に拡大した心臓を有することが認められる。彼女は胸部痛みの病歴、呼吸困 難または高血圧症、糖尿病または心臓疾患の病歴を否定する。彼女のＥＣＧは非 特異的ＳＴ−Ｔ波の変化を示す；そして標準の臨床実験室の評価は正常である。 トレッドミル運動試験は、冠状動脈の疾患の証拠をもたない疲労のために停止す る。心エコー図は、両心室の拡大、正常の弁および３０％のエジェクションフラ クションを示す。彼女は予防コースの（３β（Ｓ），５β，１４β，１７β）− １４−アミノ−３−［［［（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）アミノ］カ ルボニル］オキシ］アンドロスタン−１７−カルボン酸、メチルエステル塩酸塩 を０．２５ｍｇ／日で経口的に与えられる。彼女のエジェクションフラクション は４０％に増加し、そして５年後の第２回目の白内障の手術のために入院したと き、無症候性である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ)，ＡＭ， ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，Ｅ Ｅ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，Ｕ Ｚ，ＶＮ (72)発明者 ブジョー，ラシェル フランス国パリ、リュ、ドートビル、83

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 下記一般構造を有することを特徴とする、ウレタン含有アミノステロイ ド化合物ならびにそれらの薬学上許容される塩またはエステル： ａ）Ｒ₁は次の通りである： （ｉ）ＣＯＯＲ₅、ここで Ｒ₅は水素；１〜６個の炭素原子の低級アルキル基；アミノ基で置換され た２〜６個の炭素原子を含有する１〜６個の炭素原子の低級アルキル基；アリー ルアルキル基またはヘテロアリールアルキル基または炭素環式基、好ましくは１ 〜６個の炭素原子の低級アルキルである；または （ｉｉ）ＣＨＲ₆ＯＨ、ここで Ｒ₆は水素原子または１〜６個の炭素原子の低級アルキルである；または （ｉｉｉ）ＣＯＲ’’’、ここで Ｒ’’’は水素；１〜６個の炭素原子の低級アルキル；アミノ；１〜６個 の炭素原子の低級アルキル置換アミノ；またはジアルキルアミノである；または （ｉｖ）ＣＨＲ₆ＮＨＹ、ここで Ｙは水素または１〜６個の炭素原子の低級アルキルである；または （ｖ）５または６員のα−またはβ−不飽和ラクトン環；好ましくはＣＯＯＲ₅ ； ｂ）Ｒ₂は次の通りである： （ｉ）−ＮＲ₇Ｒ₈、ここで Ｒ₇およびＲ₈は、同一であるか、または異なっていてもよく、水素原子ま たは１〜６個の炭素原子の低級アルキル基である；または （ｉｉ）ＯＨ；そして ｃ）Ｒ₃は次の通りである： （ｉ）ウレタン含有部分、ここで Ｒ₉、Ｒ₁₀、Ｒ₁₁、Ｒ₁₂およびＲ_12aは、同一であるか、または異なってい てもよく；水素；１〜６個の炭素原子の低級アルキル；ベンゾキシ；ヒドロキシ ；ヒドロキシアルキル；アセトキシ；アミノ；フェニル；アルキルアミノまたは アリールアルキルアミノである；または （ｉｉ）ウレタン含有部分、ここで ＸはＮＲ₁₁、ＯまたはＳ、好ましくはＯであり、そしてＲ₉；Ｒ₁₀；Ｒ₁₂ ；Ｒ_12aは、同一であるか、または異なっていてもよく；水素；１〜６個の炭素 原子の低級アルキル；ベンゾキシ；ヒドロキシ；ヒドロキシアルキル；アセトキ シ；アミノ；フェニルまたはアルキルアミノであり；そしてＲ₁₁は水素；１〜６ 個の炭素原子の低級アルキル；アリールアルキル；ヘテロアリールアルキル；ヒ ドロキシ；ヒドロキシアルキル；アリールまたはヘテロアリール；好ましくは水 素；ヒドロキシ；ヒドロキシ−アルキル；およびアセトキシであり；そしてさら に、ＸがＯまたはＳであるとき、前記ＯまたはＳは非置換である；または （ｉｉｉ）ウレタン含有部分、ここで 式中ＸはＯまたはＳであることができ；Ｒ’Ｒ”は水素；置換もしくは非 置換の直鎖状、分枝鎖状もしくは環状の１〜６個の炭素原子の低級アルキル；ア ルキルアミノアルキル；アリールアルキル；ヘテロアリールアルキル；アリール ； ヘテロアリール；置換もしくは非置換の炭素環式環；置換もしくは非置換の飽和 の複素環式環または置換もしくは非置換の芳香族複素環式環から独立して選択さ れ、さらに前記置換基はヒドロキシ；アミノ；アルコキシ；１〜６個の炭素原子 の低級アルキル；好ましくは水素または分枝鎖状の１〜６個の炭素原子の低級ア ルキル；アミノ；ヘテロアリール；アリール；飽和複素環式環；ヒドロキシアル キル；アルキルアミノアルキル；アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキ ルから選択される；および （ｉｖ）ウレタン含有部分、ここで Ｒ₉、Ｒ₁₀、Ｒ₁₁およびＲ₁₂は、同一であるか、または異なっていてもよく；水 素；１〜６個の炭素原子の低級アルキル；ベンゾキシ；ヒドロキシ；ヒドロキシ アルキル；アセトキシ；アミノ；フェニル；アルキルアミノまたはアリールアル キルアミノ；好ましくは水素；ヒドロキシ；ヒドロキシアルキル；アセトキシ； およびフェニルである；または （ｖ）ウレタン含有部分、ここで ＸはＮＲ₁₀、ＯまたはＳであり、そしてＲ₉、Ｒ₁₁、およびＲ₁₂は、同一である か、または異なっていてもよく；水素；１〜６個の炭素原子の低級アルキル；ベ ンゾキシ；ヒドロキシ；ヒドロキシアルキル；アセトキシ；アミノ；フェニルま たはアルキルアミノであり；そしてＲ₁₀は水素；１〜６個の炭素原子の低級アル キル；アリールアルキル；ヘテロアリールアルキル；ヒドロキシ；ヒドロキシア ルキル；アリールまたはヘテロアリール；水素；ヒドロキシ；ヒドロキシアルキ ル；アセトキシ；およびフェニルであり、そしてさらにＸがＯまたはＳであると き、前記ＯまたはＳは非置換である；および ｄ）Ｒ₄は次の通りである： （ｉ）ＯＨ、または （ｉｉ）Ｈ、または （ｉｉｉ）ＯＲ₁₃であり、ここでＲ₁₃は単糖の糖残基；アセトキシ；ベンゾキ シ；アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルである、そして ｅ）Ｒ₁₄は次の通りである： （ｉ）ＯＨ、または （ｉｉ）Ｈ、または （ｉｉｉ）ＯＲ₁₃であり、ここでＲ₁₃は単糖残基；アセトキシ；ベンゾキシ； アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルである、そして ｆ）Ｚは次の通りである： （ｉ）−ＣＨ−、ここでａおよびｂは単結合である、または （ｉｉ）＝Ｃ、ここでａまたはｂは二重結合である。 ２． Ｒ¹がＣＯＯＲ₅でありそしてＲ₅が１〜６個の炭素原子の低級アルキル であり；Ｒ₂はＮＨ₂であり；Ｒ₃がウレタン含有部分： であり、式中Ｒ₉、Ｒ₁₀、Ｒ₁₁、Ｒ₁₂およびＲ_12aは、同一であるか、または異な っていてもよく；水素；１〜６個の炭素原子の低級アルキル；ベンゾキシ；ヒド ロキシ；ヒドロキシアルキル；アセトキシ；アミノ；フェニル；アルキルアミノ またはアリールアルキルアミノである、請求項１に記載の化合物。 ３． Ｒ₉が水素であり、Ｒ₁₀が水素、ヒドロキシおよびアセトキシであり； Ｒ₁₁、Ｒ₁₂およびＲ_12aが水素である、請求項１または２項に記載の化合物。 ４． Ｒ₉が水素であり、Ｒ₁₀が水素であり；Ｒ₁₁が水素、ヒドロキシアルキ ルまたはアミノであり；そしてＲ₁₂が１〜６個の炭素原子の低級アルキルまたは 水素でありそしてＲ_12aが水素である、請求項２項に記載の化合物。 ５． Ｒ₁がＣＯＯＲ₅でありそしてＲ₅が１〜６個の炭素原子の低級アルキル であり；ＮＨ₂であり；Ｒ₃がウレタン含有部分： ここでＸはＮＲ₁₁、ＯまたはＳであり、そしてＲ₉、Ｒ₁₀、Ｒ₁₂およびＲ_12aは、 同一であるか、または異なっていてもよく；水素；１〜６個の炭素原子の低級ア ルキル；ベンゾキシ；ヒドロキシ；アセトキシ；アミノ；フェニルまたはアルキ ルアミノでありそしてＲ₁₁は水素；１〜６個の炭素原子の低級アルキル；アリー ルアルキル；ヘテロアリールアルキル；ヒドロキシ；ヒドロキシアルキル；アリ ールまたはヘテロアリールであり；そしてさらに、ＸがＯまたはＳであるとき、 前記ＯまたはＳは非置換である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。 ６． Ｒ₉が水素であり；Ｒ₁₀が水素であり；Ｒ₁₁が１〜６個の炭素原子の低 級アルキル、フェニル、またはヒドロキシアルキルであり；そしてＲ₁₂およびＲ_12a が水素である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。 ７．Ｒ₁がＣＯＯＲ₅でありそしてＲ₅が１〜６個の炭素原子の低級アルキルで あり；Ｒ₂がＮＨ₂であり；Ｒ₃がウレタン含有部分： であり、式中ＸはＯまたはＳであることができ；Ｒ’Ｒ”は水素、；置換もしく は非置換の直鎖状、分枝鎖状もしくは環状の１〜６個の炭素原子の低級アルキル ；アルキルアミノアルキル；置換もしくは非置換の炭素環式環；置換もしくは非 置換の飽和の複素環式環または置換もしくは非置換の芳香族複素環式環から独立 して選択され；さらに前記置換基はヒドロキシ；アミノ；アルコキシ；１〜６個 の炭素原子の低級アルキル；アミノ；アリール；ヘテロアリール；飽和複素環式 環；ヒドロキシアルキル；アミノ；アルキルアミノアルキル；アリールアルキル またはヘテロアリールアルキルから選択される、請求項１〜６のいずれか一項に 記載の化合物。 ８． ＸがＯであり；Ｒ”が水素であり；Ｒ’が置換、分枝鎖状１〜６個の炭 素原子の低級アルキルであり、好ましくはＲ₁がヒドロキシ；アルコキシ；また はアリールアルキルで置換されている、請求項１４に記載の化合物。 ９． Ｒ₁がＣＯＯＲ₅でありそしてＲ₅が１〜６個の炭素原子の低級アルキル であり；そしてＲ₂がＮＨ₂であり；Ｒ₃がウレタン含有部分： であり、式中Ｒ₉、Ｒ₁₀、Ｒ₁₁およびＲ₁₂は、同一であるか、または異なってい てもよく；水素；１〜６個の炭素原子の低級アルキル；ベンゾキシ；ヒドロキシ ；ヒドロキシアルキル；アセトキシ；アミノ；フェニル；アルキルアミノまたは アリールアルキルアミノである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。 １０． Ｒ₁がＣＯＯＲ₅でありそしてＲ₅が１〜６個の炭素原子の低級アルキ ルであり；Ｒ₂がＮＨ₂であり；Ｒ₃がウレタン含有部分： であり、式中ＸはＮＲ₁₀、ＯまたはＳであり、そしてＲ₉、Ｒ₁₁、およびＲ₁₂は 、同一であるか、または異なっていてもよく；水素；１〜６個の炭素原子の低級 アルキル；ベンゾキシ；ヒドロキシ；ヒドロキシアルキル；アセトキシ；アミノ ；フェニルまたはアルキルアミノであり；そしてＲ₁₀は水素；１〜６個の炭素原 子の低級アルキル；アリールアルキル；ヘテロアリールアルキル；ヒドロキシ； ヒドロキシアルキル；アリールまたはヘテロアリールであり、そしてさらにＸが ＯまたはＳであるとき、前記ＯまたはＳは非置換である、請求項１に記載の化合 物。 １１． （３β，５β，１４β，１７β）−３−［［［［２−（アセトキシ） −１−メチルプロピル］アミノ］カルボニル］オキシ］−１４−アミノアンドロ スタン−１７−カルボン酸，メチルエステル塩酸塩；（３β，５β，１４β，１ ７β）３−［［［３（アセトキシ）−１−ピペリジニル］カルボニル］オキシ］ −１４−アミノ−Ｎ−メチルアンドロスタン−１７−カルボキシアミド塩酸塩； （３β（Ｓ），５β，１４β，１７β）−１４−アミノ−３−［［（３−ヒドロ キシ−１−ピペリジニル）カルボニル］オキシ］アンドロスタン−１７−カルボ ン酸，メチルエステル塩酸塩；（３β（Ｒ），５β，１４β，１７β）−１４− アミノ−３−［［（３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）カルボニル］オキシ］ アンドロスタン−１７−カルボン酸，メチルエステル塩酸塩；（３β（Ｓ），５ β，１４β，１７β）−３−［［［［２−（アセトキシ）−１−フェニルエチル ］アミノ］カルボニル］オキシ］−１４−アミノ−Ｎ−メチルアンドロスタン− １７−カルボキシアミド塩酸塩；（３β，５β，１４β，１７β）−１４−アミ ノ−３−［［［（２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル）アミノ］カルボニル］ オキシ］アンドロスタン−１７−カルボン酸，メチルエステル塩酸塩；（３β（ Ｓ），５β，１４β，１７β）−１４−アミノ−３−［［［（１−ヒドロキシメ チル−２−メチルプロピル）アミノ］チオオキソメチル］オキシ］アンドロスタ ン−１７−カルボン酸，メチルエステル塩酸塩；（３β（Ｓ），５β，１４β， １７β）−１４−アミノ−３−［［［（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル） アミノ］カルボニル］オキシ］アンドロスタン−１７−カルボン酸，メチルエス テル塩酸塩；（３β，５β，１４β，１７β）−１４−アミノ−３−［［［（４ −アミノフェニル）アミノ］カルボニル］オキシ］アンドロスタン−１７−カル ボン酸，メチルエステル二塩酸塩；（３β，５β，１４β，１７β）−１４−ア ミノ−３−［［［（２−ヒドロキシエチル）メチルアミノ］カルボニル］オキシ ］アンドロスタン−１７−カルボン酸，メチルエステル塩酸塩；（３β，５β， １４β，１７β）−１４−アミノ−３−［［［［２−ヒドロキシ−３−（１−ピ ペリジニル）プロピル］アミノ］カルボニル］オキシ］アンドロスタン−１７− カルボン酸，メチルエステル二塩酸塩；（３β，５β，１４β，１７β）−１４ −アミノ−３−［［［［１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル］アミ ノ］カルボニル］オキシ］アンドロスタン−１７−カルボン酸，メチルエステル 塩酸塩；（３β，５β，１４β，１７β）−１４−アミノ−３−［［［［１−（ ヒドロキシメチル）プロピル］アミノ］カルボニル］オキシ］アンドロスタン− １７−カルボン酸，メチルエステル塩酸塩；（３β，５β，１４β，１７β）− １４−アミノ−３−［［［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］ カル ボニル］オキシ］アンドロスタン−１７−カルボン酸，メチルエステル二塩酸塩 ；（３β，５β，１４β，１７β）−１４−アミノ−３−［［（３−ヒドロキシ −１−ピペリジニル）カルボニル］オキシ］アンドロスタン−１７−カルボン酸 ，メチルエステル塩酸塩；１４β−アミノ−３β−［（４’−ヒドロキシ−１’ −ピペリジニル）−カルボニルオキシ］−２０β−ヒドロキシ−プレグナン，二 塩酸塩；１４β−アミノ−３β−［（４’−ヒドロキシ−１’−ピペリジニル） −カルボニルオキシ］−２０β−ヒドロキシ−プレグナン，二塩酸塩；１４β− ヒドロキシ−３β−［（４’−アミノ−１’−ピペリジニル）−カルボニルオキ シ］−カルデン−２０（２２）−オリド；１２β，１４β−ジヒドロキシ−３β −［（４’−アミノ−１’−ピペリジニル）−カルボニルオキシ］−カルデン− ２０（２２）−オリド；から成る群より選択される、請求項１〜１０のいずれか 一項に記載の化合物。 １２． 安全かつ有効量の１５〜９５％の請求項１〜１１のいずれか一項に記 載の化合物、またはそれらの混合物、および、０〜２％の香味剤；０〜５０％の 補助溶媒、０．５％の緩衝系；０〜２％の界面活性剤；０〜２％の保存薬；０〜 ５％の甘味剤；０〜５％の粘度剤；０〜７５％の充填剤；０．５〜２％の潤滑剤 ；１〜５％のグリダント（ｇｌｉｄａｎｔｓ）；４〜１５％の崩壊剤；および１ 〜１０％の結合剤から成る群より選択される、５〜８５％の薬学上許容される賦 形剤を含んでなることを特徴とする、医薬組成物。 １３． 請求項１〜１２のいずれか一項に記載の安全かつ有効量の化合物また はその医薬組成物をヒトまたは他の哺乳動物に投与することを含んでなることを 特徴とする、うっ血性心不全に悩むヒトまたは他の哺乳動物を治療する方法。