HUT74169A - Novel urethane-containing aminosteroid compounds and pharmaceutical compositions containing the same - Google Patents

Description

A találmány új uretántartalmú amino-szteroid-vegyületekre, valamint az új vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményekre vonatkozik. Ugyancsak a találmány tárgyát képezi a vértolulásos szívelégtelenségnek (Congestive Heart Failure; CHF) a találmány szerinti vegyületek alkalmazásával végzett kezelési eljárása is.

A vértolulásos szívelégtelenség progresszív betegség, amelyben a szív egyre inkább alkalmatlanná válik a perifériás szövetek oxigénéit vérrel történő ellátásához szükséges szívpercvolumen (cardiac output; CO) biztosítására; a szívpercvolumen a szív által meghatározott idő alatt kipumpált vér térfogatát jelenti. A szívelégtelenség kezdeti szakaszában a test pihentetése kompenzálja a szívpercvolumen-csökkenést; az ilyen jellegű kompenzáló mechanizmus végül a vértolulásos szívelégtelenségként ismert tünetegyütteshez vezet. A vértolulásos szívelégtelenség előrehaladása során strukturális és hemodinamikus károsodások történnek. A szerkezeti károsodások makroszkopikusan, például a szívizomban fellépő ventricularis hipertenzió formájában, illetve mikroszkopikusan, például a kamra falában jelentkező interszticiális, perivascularis és helyettesítéses fibrosis alakjában egyaránt megnyilvánulnak. Amennyiben a szívizomszövetekben fibrosis lép fel, a szív működése veszélyeztetetté válik, mivel a maradék, életképes szívizomsejtek fokozott terhelésnek vannak kitéve.

Hemodinamikai szempontból a szívelégtelenség esetén csökken a szisztolé (szívösszehúzódás) ideje alatti erőkifejtő kapacitás (a szisztolé a szívműködési ciklusnak azt a fázisát je• · • · ······ · ········ ♦ · · · **

- 3 lenti, amelyben a vér a kamrákból kilökődik). Ennek megfelelően egy adott mértékű külső munka elvégzéséhez nagyobb diasztolás végtérfogatra van szükség (a szivmüködési ciklusnak a diasztolés fázisában történik a kamrák feltöltődése). Szívelégtelenség esetén a szív munkaképességének és terhelésének hibája által okozott csökkent vérkiáramlás fokozott diasztolés végnyomást és pulmonális kapilláris nyomást eredményez. Ezt követően gyakran pulmonális vértolulás és perifériás ödéma lép fel. A vértolulásos szívelégtelenség előrehaladásával egyidejűleg a betegek egyre romló, fáradtsággal és nehézlégzéssel együttjáró tünetegyüttest mutatnak.

A vértolulásos szívelégtelenség hatásos kezeléséhez szükség van — amennyiben lehetséges — a betegség eredetének meghatározására, tekintettel arra, hogy a vértolulásos szívelégtelenség bizonyos okozói egyedi kezelési formák alkalmazását igénylik. A vértolulásos szívelégtelenség változatos etiológiával rendelkezik; a leggyakoribb kiváltó okok közé tartoznak — egyebek mellett — a következők: a szívizom beteségei, például szívkoszorúér-megbetegedés vagy myocarditis; a szívbillentyűk betegségei, például mitralis billentyű prolapsus vagy aortastenosis; perocardialis betegségek; veleszületett szívelégtelenség; pulmonális betegségek; arrythmia cardiaca; magasvérnyomás-betegség; és diabetes. Például ha a vértolulásos szívelégtelenség etiológiát myocarditis vagy egy arrythmia képezi, egy antimikróbás vagy egy antiarrythmiás szerrel végzett kezelés visszaállíthatja a beteg normális szívműködését.

Ugyanakkor az egyéb kezelésekre érzéketlen kórokoknak az ···· ····

J « · • · • · ·

- 4 esetében a következő három változat körül egynek vagy többnek az alkalmazásával lehet a kezelést végrehajtani: 1.) egy inotrop szer, például digitálisz beadása útján fokozzuk a szív pumpakapacitását; 2.) pihentetés és/vagy egy vasodilatator, például captopril beadása útján csökkentjük a szív terhelését; és 3.) alacsony nátriumtartalmú étrenddel vagy egy diuretikum, például thiazide beadás útján szabályozzuk a nátrium- és vízvisszatartást. A vértolulásos szívelégtelenség kezelése a betegek szimptomatológiájának és bizonyos gyógyszeres kezelésekkel szembeni toleranciájának megfelelően individualizált. Például egyes betegek erős hajlamot mutatnak a digitáliszmérgezés kialakulására, ugyanakkor más, enyhe tüneteket mutató betegek számára előnyös lehet nagyobb terápiás indexű diuretikumok alkalmazása. A jelenlegi tapasztalatok alapján a vértolulásos szívelégtelenség gyógyításában elsődlegesen a diuretikumokat alkalmazzuk, majd a diuretikumokkal végzett kezelést vasodilatatorokkal és digitálisszal folytatjuk. Meg kívánjuk jegyezni azt is, hogy a súlyos vértolulásos szívelégtelenségben szenvedő betegek esetében a leghatásosabb a digitálisszal végzett kezelés. Braunwald, Heart Disease: A Textbook of Cardiovascular Medicine”, Vol. (3rd ed. 1988); Chung, E. K., Quick Reference to Cardiovascular Disease, Chapter 27 (2nd ed. 1983); és Fowler, N. 0., Cardiac Diagnosis and Treatment, Chapter 12 (2nd ed. 1976).

A digitálisz ugyan felhasználható a hemodinamikai problémákkal összefüggő, a súlyos vértolulásos szívelégtelenségre jellemző tünetek enyhítésére, azonban a hatóanyag alacsony te• · · · · • · · * · · • · ♦ • · · ···· · · ♦ · · · ·

- 5 rápiás indexe miatt a digitálisz gyógyászati alkalmazhatósága erősen korlátozott. Braunwald, Heart Disease: A Textbook of Cardiovascular Medicine”, Vol. (3rd ed. 1988); Chung, E. K., Quick Reference to Cardiovascular Disease, Chapter 27 (2nd ed. 1983); Fowler, N. 0., Cardiac Diagnosis and Treatment, Chapter 12 (2nd ed. 1976); és Goodman and Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, Chapter 34 (8th ed., 1990).

A digitálisszal kapcsolatos toxicitási problémák biztonságosabb kardioaktiv (szívre ható) vegyületek kifejlesztésére sarkallták a kutatókat. Kardioaktiv szteroidmagot tartalmazó vegyületeket ismertettek a korábbiakban a következő szabadalmi és szakirodalmi dokumentumokban. A WO 87/04167. számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben olyan aminoglikozid-szteroid-származékokat írnak le, amelyeket a 3-as helyzetben egy aminoglikozil-csoport és a 14-es pozícióban egy acetálcsoport szubsztituál. A leírás szerint a vegyületek a magasvérnyomás-betegség kezelésére alkalmazhatók. A 2 642 973. számú franciaországi szabadalmi leírás egy olyan, digitálisz jellegű vegyületet [nevezetesen a 2,3-(metilén-dioxi)-6-metil-3-3-D-glükozil-sztrofantidint] ismertet, amelyben a szteroidmag a 3-as helyzetben egy glükozilcsoporttal, a 17-es pozícióban egy laktoncsoporttal és a 14-es helyzetben egy hidroxicsoporttal szubsztituált. A leírás szerint a vegyület a digitálisszal kezelendő szívelégtelenségekből származó patológiás állapotok megelőzésére, valamint az érelmeszesedés következtében fellépő magasvérnyomás-betegségből eredő patológiás állapotok megelőzésére használható. A 2 642 973. számú franciaországi szabadalmi le írás szerinti vegyület — a kitanítás alapján — ezenkívül pozitív inotrop, perifériás vasodilatator és antiarrythmiás szer is. A 87/04168. számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben olyan aminoglikozid-szteroid-származékokat ismertetnek, amelyekben az aminoglikozid-szteroid a 3-as helyzetében egy adott esetben alkilcsoporttal szubsztituált aminocukorral, például 2-amino- vagy 2-(alkil-amino)-2-dezoxi-hexopiranozil-csoporttal, 3-amino- vagy 3-(alkil-amino)-3-dezoxi-hexopiranozil-csoporttal, 3-amino- vagy 3-(alkil-amino)-3,6-didezoxi-hexopiranozil-csoporttal, 3-amino- vagy 3-(alkil-amino)-2,3,6-tridezoxi-hexopiranozil-csoporttal, 4-amino- vagy 4-(alkil-amino)-2,4,6-tridezoxi-hexopiranozil-csoporttal rendelkezik, és a 17-es pozícióban egy ciklikus amidot (laktámocsoportot) hordoz. A molekula 14-es helyzetében szubsztituensként hidrogénatom van. A leírás szerint a vegyületek a magasvérnyomás-betegség kezelésére alkalmazhatók. A WO 91/17176. számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben olyan, vérnyomásfokozó hatóanyagokként felhasználható szteroid-glikozidokat ismertetnek, amelyekben a cukorrész, például egy pentozil- vagy hexozilcsoport, illetve ezek kombinációja a 3-as helyzetben van, a 17-es pozícióban egy laktongyűrű szubsztituálja a molekulát, és a 14-es helyzetben hidroxicsoport, hidrogén-, fluor-, klór-, brómatom vagy aminocsoport szubsztituens van. A 296 502. számú német demokratikus köztársasági szabadalmi leírás olyan, szívelégtelenség kezelésére szolgáló szteroid-amidokat ismertet, amelyekben a 3-as helyzetet egy szulfonil-amino-csoport szubsztituálja, a 17-es pozícióban szubsztituensként egy öt- vagy hattagú laktongyűrű

- 7 ···· ·* *♦

van, és a 14-es pozícióban egy hidroxicsoport szubsztituens helyezkedik el. Az 5 144 017. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szívstimulánsként alkalmazható szteroidvegyületeket ismertetnek, amelyekben a 3-as helyzetet egy glikozilcsoport, például β-D-glükozil-, α-L-ramnozil-, tridigitoxozil-csoport szubsztituálja, a 17-es pozícióban egy acetoxicsoport van, és a a molekula a 14-es helyzetében egy hidroxicsoporttal rendelkezik. Az 5 175 281. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban olyan, gerinc- és fejsérülések, valamint az ezeket követő cerebralis vasospasmus kezelésére, továbbá a cardiopulmonalis resuscitatiot és a szívinfarktust követő károsodások megelőzésére felhasználható pirimidinil-piperazinil-szteroid-vegyületeket ismertetnek, amelyekben a 3-as helyzetű szubsztituens hidroxi-, metoxi-, karboxi- vagy benzoil-oxi-csoport, a 14-es helyzetű szubsztituens hidrogénatom, és a 17-es pozícióban lévő szubsztituens egy heterociklusos amin. A 256 134. számú német demokratikus köztársasági szabadalmi leírásban eljárást ismertetnek olyan, kardioaktív vegyületek előállítására, amelyekben a szteroidmolekula 3-as helyzetében szubsztituensként egy morfolino-karbonil-oxi-csoport van, a szteroidmolekula 17-es pozíciójában egy laktongyűrű szubsztituens helyezkedik el, és a 14-es helyzetet hidroxicsoport, hidrogénatom vagy egy olefines csoport szubsztituálja. Az említett vegyületek — a leírás szerint — a szív kontraktilitásának fokozására is felhasználhatók. A 4-290899. számú japán szabadalmi bejelentésben olyan, szívműködést fokozó hatással rendelkező szteroidvegyületeket írnak le, amelyekben a szteroidmag 3-as

pozícióját egy három glükopiranozil-csoportból álló oligoszacharid szubsztituálja, a 14-es helyzetben lévő szubsztituens hidroxicsoport, és a 17-es pozíciót egy laktongyűrű szubsztituálja. Templeton 14-hidroxi-21-nor-53,143-pregnán-, 5β,14P~pregnán-(C-3)-α-L-ramnozid- és trisz (β-D-digitoxozid)-származékok szintézisét ismerteti [Templeton et al., J. Med. Chem., 36, 42-45 (1993) ] . A vegyületeket hatásos kardiotonikumokként írják le. A C-170 helyzetben glikoloil-, hidroxi-metil-, karboxi-, metoxi-karbonil-, amino-metil- vagy nitro-metil-csoporttal rendelkező származékok a szívizom digitálisz receptor felismerési helyéhez kötődnek. Más helyen Templeton a következő vegyületek előállítási eljárását írja le: 20a- és 20β-(acetil-amino)-, -amino-, -nitro- és -hidroxi-3p-glikozidok [a-L-ramnopiranozidok és trisz (β-D-digitoxozidok], valamint 14-hidroxi-5p,14β-pregnán C-20 oximjainak, hidrazonjainak és amidino-hidrazonjainak geninszármazékai [Templeton et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans., 2503-2517 (1992)]. A közlemény szerint ezek a vegyületek hatásos kardiotonikumok. Adeoti eljárást ismertet a 14β-amino-csoportnak a szteroidmolekulába történő bevitelére. Az eljárás alkalmazásával lehetőség nyílik a kardioaktív 14p-amino-5p-pregnán-30,20β-άίο1 előállítására.

Ezen túlmenően az angiotenzin-konvertáló enzim inhibitorok (ACEI) esetén kimutatták, hogy ezek a vegyületek csökkentik a vértolulásos szívelégtelenségben szenvedő betegek mortalitását [Nicklas, J. M. and Pitt, B. et al., Effect of Enalapril on Survival in Patients with Reduced Left Ventricular Ejection Fractions and Congestive Heart Failure, N. Engl. J. Med., 325 (5), 293 (1991).

Jelenleg is négymillió ember szenved vértolulásos szívelégtelenségtől. A vértolulásos szívelégtelenség diagnosztizálása után a négyéves mortalitás értéke férfiak esetén 60 %, míg nőknél ez az érték 45 %. Ezek a számok egyértelműen jelzik, hogy a vértolulásos szívelégtelenség kezelésére jobb terápiákra van szükség [Parmley, W. W., Pathophysiology and Current Therapy of Congestive Heart Failure, J. Am. Col. Cardiol., 13, 771-785 (1989); Francis, G. S. et al., Congestive Heart Failure: Pathophysiology and Therapy”, Cardiovascular Pharmacology, 3rd Edition (1990)].

A 14-amino-szteroid-vegyületek esetén kimutatták, hogy ezek a származékok a szívkontraktilitás fokozása révén jól alkalmazhatók a vértolulásos szívelégtelenség kezelésében. Az említett vegyületek a digitálisz mellékhatásai nélkül biztosítanak fokozott szívkontraktilitást, és így előnyös terápiás hatást. Ezeket a 14-amino-szteroid-vegyületeket a 4 552 868., a 4 584 289. és a 4 885 280. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban ismertették. A három szabadalmi leírás szerint a 14-amino-szteroid-származékok pozitív inotróp aktivitással rendelkeznek. Vizsgálataink során felismertük, hogy a jelen találmány szerinti, uretántartalmú vegyületek, amelyekben a 3-as helyzetben egy uretántartalmú szubsztituens van, még hatásosabb inotrópok. Az uretántartalmú amino-szteroidok metabolizmussal szembeni ellenálló képessége nagyobb, mint a technika állása szerinti 14-amino-szteroidoké, így az ismert vegyületekénél hosszabb időtartamú inotróp hatást biztosítanak.

- 10 Az uretántartalmú amino-szteroid-vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóik vagy észtereik (I) általános képletében

a) Rx jelentése (i) -COOR5 általános képletü csoport, amelyben

R5 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 2-6 aminocsoporttal szubsztituált szénatomot tartalmazó 1-6 szénatomos alkilcsoport, aralkilcsoport, heteroaril-alkil-csoport vagy karbociklusos csoport; vagy (ii) -CHRgOH általános képletü csoport, amelyben

R₆ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport; vagy (iii) -COR'’’ általános képletü csoport, amelyben

R’ ’ ’ jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, aminocsoport, mono- vagy di(l-6 szénatomos alkil)-amino-csoport; vagy (iv) -CHRgNHY általános képletü csoport, amelyben

Y jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport; vagy (v) egy öt- vagy hattagú, a- vagy β-telitetlen laktongyűrű;

b) R2 jelentése (i) -NR₇R₈ általános képletü csoport, amelyben

R₇ és R₈ jelentése azonosan vagy egymástól eltérően hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;

vagy • · «·····« · · • · « · · * · ······«· ·♦· · ·· (ii) hidroxicsoport; vagy

c) R₃ jelentése (i) egy uretántartalmú, (a) általános képletű csoport, amelyben

Rg, Rioz Rnz R12 é^{s R}i2a jelentése azonosan vagy egymástól eltérően hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, benzoil-oxi-, hidroxi-, hidroxi-alkil-, acetoxi-, amino-, fenil-, alkil-aminovagy aralkil-amino-csoport; vagy (ii) egy uretántartalmú, (b) általános képletű csoport, amelyben

X jelentése >NR_1;L általános képletű csoport, oxigén- vagy kénatom,·

Rg, R₁₀, R₁₂ és Ri2a jelentése azonosan vagy egymástól eltérően hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, benzoil-oxi-, hidroxi-, hidroxi-alkil-, acetoxi-, amino-, fenil- vagy alkil-amino-csoport; és

Rn jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, aralkil-, heteroaril-alkil-, hidroxi-, hidroxi-alkil-, aril- vagy heteroarilcsoport; és amennyiben X jelentése oxigén- vagy kénatom, az oxigén- vagy kénatom szubsztituálatlan; és (iii) egy uretántartalmú, (c) általános képletű csoport, amelyben

X jelentése oxigén- vagy kénatom;

R’ és R’ ’ jelentése egymástól függetlenül hidrogén- 12 -

atom, adott esetben szubsztituált, egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoport, adott esetben szubsztituált 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, alkil-amino-alkil-, aralkil-, heteroaril-alkil-, aril-, heteroarilcsoport, adott esetben szubsztituált karbociklusos csoport, adott esetben szubsztituált, telített heterociklusos csoport vagy adott esetben szubsztituált heteroaromás csoport, és a további szubsztituensek jelentése hidroxi-, amino-, alkoxicsoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport, heteroaril-, árucsoport, telített heterociklusos csoport, hidroxi-alkil-, alkil-amino-alkil-, aralkil- és/vagy heteroaril-alkil-csoport; és (iv) egy uretántartalmú, (d) általános képletű csoport, amelyben

Rg, ^r10' ^R11 ^r12 jelentése azonosan vagy egymástól eltérően hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, benzoil-oxi-, hidroxi-, hidroxi-alkil-, acetoxi-, amino-, fenil-, alkil-amino- vagy aralkil-amino-csoport; és (v) egy uretántartalmú, (e) általános képletű csoport, amelyben

X jelentése >NR₁₁ általános képletű csoport, oxigén- vagy kénatom;

Rg, Rn és R₁₂ jelentése azonosan vagy egymástól eltérően hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcso13 port, benzoil-oxi-, hidroxi-, hidroxi-alkil-, acetoxi-, amino-, fenil- vagy alkil-amino-csoport;

R₁₀ jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, aralkil-, heteroaril-alkil-, hidroxi-, hidroxi-alkil-, aril- vagy heteroarilcsoport; és amennyiben X jelentése oxigén- vagy kénatom, az oxigén- vagy kénatom szubsztituálatlan; és

d) R₄ jelentése (i) hidroxicsoport; vagy (ii) hidrogénatom; vagy (iii) -0R₁₃ általános képletü csoport, amelyben

R₁₃ jelentése egy monoszacharid cukorcsoport, acetoxi-, benzoil-oxi-, aralkil- vagy heteroaril-alkil-csoport; és

e) R₁₄ jelentése (i) hidroxicsoport; vagy (ii) hidrogénatom; vagy (iii) -0R₁₃ általános képletü csoport, amelyben

R₁₃ jelentése egy monoszacharid cukorcsoport, acetoxi-, benzoil-oxi-, aralkil- vagy heteroaril-alkil-csoport; és

f) Z jelentése (i) -CH-, ahol a és b egyes kötéseket jelentenek, vagy (ii) =C, ahol a vagy b egy kettős kötést jelent.

Az alábbiakban felsoroljuk a leírásban alkalmazott kifeje·« · · zések meghatározásait.

Az amino-szteroid kifejezés egy olyan szteroidgyűrűs vegyületet jelent, amely a szteroidmagon egy aminocsoporttal rendelkezik.

Az alkilcsoport kifejezés egy adott esetben helyettesített, egyenes vagy elágazó láncú, telített, 1-8 szénatomos, előnyösen — amennyiben másképpen nem jelöljük — 1-6 szénatomos szénhidrogénláncból álló gyököt jelent. Az előnyös alkilcsoportok közé tartozik - egyebek mellett — például a metil-, etil-, propil-, izopropil- és a butilcsoport. Az egy vegyértékű csoportokat alifás szénhidrogénekből, egy darab hidrogénatom eltávolítása útján származtatjuk, például a metánból egy hidrogénatom eltávolításával nyerjük a metilcsoportot. A rövid szénláncú alkilcsoportok 1-6 szénatomot tartalmaznak.

A cikloalkilcsoport kifejezés egy telített, 3-8 szénatomos szénhidrogéngyűrűből álló csoportot jelent.

A heteroalkil-csoport kifejezés egy olyan, adott esetben helyettesített, telített, 3-8 tagból álló lánc gyökét jelenti, amely szénatomokból és egy vagy két heteroatomból épül fel.

Az alkenilcsoport kifejezés egy olyan, adott esetben helyettesített, 2-8 szénatomos, előnyösen 2-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú szénhidrogénláncból álló gyököt jelent, amely legalább egy olefines kettős kötéssel rendelkezik.

Az alkinilcsoport kifejezés egy olyan, adott esetben helyettesített, 2-8 szénatomos, előnyösen 2-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú szénhidrogénláncból álló gyököt jelent, amely legalább egy hármas kötéssel rendelkezik.

Az acetát kifejezés az ecetsavnak egy CH₃COO^_ képletü iont tartalmazó sóját jelenti.

Az acetoxicsoport kifejezés a CH3COO- képletü acetil-oxi-csoportot jelenti.

Az acetilcsoport” a CH3CO- képletü acilcsoportot jelenti.

Az ágiikon kifejezés egy glikozidnak a nemcukor jellegű komponensét jelenti, ami lehet például egy növényi pigment.

A karbociklusos gyűrű kifejezés egy adott esetben helyettesített, telített, telítetlen vagy aromás szénhidrogéngyűrűből álló csoportot jelent, amely általában 3-8 szénatomot, előnyösen 5-7 szénatomot tartalmaz.

A heterociklusos gyűrű kifejezés egy olyan, adott esetben helyettesített, telített, telítetlen vagy aromás gyűrűből álló csoportot jelent, amely szénatomokból és a gyűrűben lévő egy vagy több heteroatomból épül fel. A heterociklusos gyűrűk általában 3-8 szénatomot, előnyösen 5-7 szénatomot tartalmaznak. Amennyiben másképpen nem jelöljük, a heteroatomokat egymástól függetlenül a nitrogénatom, a kénatom és az oxigénatom közül választjuk ki.

Az arilcsoport kifejezés egy aromás szénhidrogéngyűrűből álló csoportot jelent. Az előnyös arilcsoportok közé tartozik — egyebek mellett — például a fenil-, tolil-, xilil-, kumolil- és a naftilcsoport. Az egy vegyértékű csoportokat aromás szénhidrogénekből, egy darab hidrogénatom eltávolítása útján származtatjuk, például a benzolból egy hidrogénatom eltávolításával nyerjük a fenilcsoportot.

A heteroarilcsoport” kifejezés egy aromás heterociklusos

- 16 • ·

gyűrűből álló csoportot jelent. Az előnyös heteroarilcsoportok közé tartoznak — egyebek mellett — például a következők: tienil-, furil-, pirrolil-, piridil-, pirazinil-, oxazolil-, tiazolil-, pirimidinil-, kinolinil- és tetrazolilcsoport.

Az alkoxicsoport kifejezés egy olyan, szénhidrogénlánc szubsztituenssel rendelkező oxigéngyököt jelent, amelyben a szénhidrogénlánc egy alkil- vagy alkenilcsoport (azaz egy -O-alkil vagy -O-alkenil általános képletű csoportot jelent). Egy másik meghatározás értelmében az alkoxicsoport kifejezés egy olyan alkilcsoportot jelent, amely a molekula további részéhez egy oxigénatomon keresztül kapcsolódik. Az előnyös alkoxicsoportok közé tartoznak — egyebek mellett — például a következők: metoxi-, etoxi-, propoxi- és allil-oxi-csoport.

A hidroxi-alkil-csoport kifejezés egy olyan, szubsztituált szénhidrogénláncra vonatkozik, amelynek hidroxicsoport (-0H) szubsztituense van, illetve adott esetben további más szubsztituensei vannak. Az előnyös hidroxi-alkil-csoport közé tartoznak — egyebek mellett — például a következők: hidroxietil-, hidroxi-propil-, fenil-(hidroxi-alkil)-csoport.

A karboxi-alkil-csoport kifejezés egy olyan, szubsztituált szénhidrogénláncra vonatkozik, amelynek karboxicsoport (-COOH) szubsztituense van, illetve adott esetben további más szubsztituensei vannak. Az előnyös karboxi-alkil-csoport közé tartoznak — egyebek mellett — például a következők: karboxi-metil-, karboxi-etil-csoport, valamint ezek észterei.

Az amino-alkil-csoport kifejezés egy olyan szénhidrogénláncra vonatkozik, amelyet egy adott esetben szubsztituált ami• · · *··· ·

- 17 nocsoport (például -NH-alkil általános képletű csoport) szubsztituál; ilyen csoport például egy (dimetil-amino)-alkil-csoport.

Az alkil-amino-csoport kifejezés egy olyan aminocsoportot jelent, amely egy vagy két alkilcsoport helyettesítővel rendelkezik (például egy -N-alkil általános képletű csoportot jelent).

Az alkenil-amino-csoport kifejezés egy olyan aminocsoportot jelent, amely egy vagy két alkilcsoport helyettesítővel rendelkezik (például egy -N-alkenil általános képletű csoportot jelent).

Az alkinil-amino-csoport” kifejezés egy olyan aminocsoportot jelent, amely egy vagy két alkilcsoport helyettesítővel rendelkezik (például egy -N-alkinil általános képletű csoportot jelent).

Az alkil-imino-csoport” kifejezés egy olyan iminocsoportot jelent, amely egy vagy két alkilcsoport helyettesítővel rendelkezik (például egy =N-alkil általános képletű csoportot jelent).

Az aralkil-oxi-csoport” kifejezés egy aralkilcsoporttal szubsztituált oxigénatomot jelent, amilyen például a fenil-metoxi- vagy más néven benzil-oxi-csoport.

A heteroaril-alkoxi-csoport kifejezés egy heteroaril-alkil-csoporttal szubsztituált oxigénatomot jelent, amilyen például a 4-piridil-metoxi-csoport.

Az aralkilcsoport kifejezés egy arilcsoporttal szubsztituált alkilcsoportot jelent. Az előnyös aralkilcsoportok közé ·· · · · • « · · ♦ • ·♦»· · · »· · · · · tartozik — egyebek mellett — például a benzil- és a fenil-etil-csoport.

Az heteroaril-alkil-csoport kifejezés egy heteroarilcsoporttal szubsztituált alkilcsoportot jelent.

Az aril-amino-csoport kifejezés egy arilcsoporttal helyettesített aminocsoportot (például egy -NH-aril általános képletű csoportot) jelent.

Az aril-oxi-csoport kifejezés egy arilcsoporttal szubsztituált oxigénatomot jelent.

Az acilcsoport vagy a karbonilcsoport kifejezés egy olyan gyököt jelent, amely egy karbonsavból a hidroxicsoport eltávolításával alakítható ki (azaz egy R-C(=O)~ általános képletű csoportot jelent). Az előnyös alkil-acil-csoportok közé tartoznak — egyebek mellett — például a következők: acetil-, propionil- és butirilcsoport.

Az acil-oxi-csoport kifejezés egy acilcsoporttal szubsztituált oxigénatomot (azaz egy -O-acil általános képletű csoportot jelent); ilyen például egy -O-C(=0)-alkil általános képletű csoport.

Az acil-amino-csoport kifejezés egy acilcsoporttal szubsztituált aminocsoportot (azaz egy -N-acil általános képletű csoportot) jelent; ilyen például egy -NH-C(=0)-alkil általános képletű csoport.

A benzoxicsoport” kifejezés jelentése benzoil-oxi-csoport.

A benzoilcsoport kifejezés a benzosavból származó, C₆H₅CO- képletű aril-karbonil-csoportra vonatkozik.

A benzoil-oxi-csoport kifejezés a benzosavból származó, CgHsCOO- képletű aril-karbonil-oxi-csoportra vonatkozik.

A karbamát kifejezés a karbamidsavnak egy olyan származékára vonatkozik, amely egy -NCO₂- képletű csoportot tartalmaz; a szakterületen használatos további elnevezése uretán vagy karbamidsavészter.

A karboxicsoport kifejezés egy savas karboxilcsoportot jelöl.

Az észter kifejezés egy alkoholból (bázisból) és egy szerves savból vizkilépés közben képződő szerves vegyületre (sóra) vonatkozik; karbonsavakból származó funkciós csoportoknak azokat a csoportokat tekintjük, amelyek egyszerű hidrolízissel karbonsavakká alakíthatók át. A leggyakoribb ilyen származékok az (A) általános képletű észterek, amelyekben a karbonsavak hidroxicsoportja helyén egy alkoxicsoport van.

A glikozid kifejezés egy cukornak és egy másik anyagnak egy olyan, természetes vegyületére vonatkozik, amely vegyület hidrolízis hatására egy cukorra és egy aglikonra bomlik (például a koniferin hidrolízise glükózt és aglikonként koniferil-alkoholt eredményez; a glükozidok hidrolízise glükózt, a fruktozidok hidrolízise fruktózt, a galaktozidok hidrolízise galaktózt eredményez stb. A glikozidok a szénhidrátok ciklikus acetáljai.

A haló, halogénatom vagy a halogenid kifejezés egy klór-, bróm-, fluor- vagy jódatomot jelent. A klór, a bróm és a fluor tartozik az előnyös halogénatomok közé.

A lakton kifejezés a hidroxi-karbonsavak belső észterei···· · «. · ·

- 20 nek valamennyi osztályát magában foglalja; a laktonok a hidroxicsoportból és a karboxicsoportból egy vízmolekula kilépésével alakulnak ki; a laktonok jellemző tulajdonsága az, hogy egy gyűrűben -OCO- képletű csoportot tartalmaznak. Osztályozásuk a hidroxicsoportnak az eredeti savban elfoglalt helye szerint történik. A laktonok ciklikus észterek.

A gyógyszerészeti szempontból elfogadható só kifejezés egy savas (például karboxil-) csoportnál kialakított kartionos sóra, illetve egy bázikus (például amino-) csoportnál kialakított anionos sóra vonatkozik. A szakterületen igen nagy számú ilyen só ismert, amint az például a WO 87/05297. számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben ismertetésre került. Az előnyös kationos sók közé tartoznak az alkálifémsók (például a nátrium- és a káliumsók), valamint az alkáliföldfémsók (például a magnézium- és a kalciumsók). Az előnyös anionos sók közé tartoznak a halogenidsók (például a kloridsók).

A sók kifejezés olyan anyagokra vonatkozik, amelyek savak és bázisok reakciója útján képződnek, például a következő egyenlet szerint: Μ·ΟΗ (bázis) + HX (sav) = MX (só) + H₂O (víz). A sók fémeknek (kationok) és nemfémes csoportoknak (anionok) a vegyületei.

A szteroidmag kifejezés a (B) általános képletű, szterinekből, epesavakból, szivglikozidokból, szaponinekből és nemi hormonokból álló, lipid jellegű vegyületcsaládnak az általános elnevezése.

A szubsztituens kifejezés magában foglalja az összes olyan atomot vagy csoportot, amely az alapvegyületnek egy hid ♦ ·

- 21 rogénatomja helyén van.

A szubsztituál kifejezés egy vegyületben lévő atomnak vagy csoportnak a helyettesítésére vonatkozik.

A szubsztituált jelző az olyan vegyületekre vonatkozik, amelyeket előzetesen szubsztitúciós reakcióba vittünk.

A szubsztitúció kifejezés egy olyan reakcióra vonatkozik, amelynek során egy molekulában (szokásosan szerves molekulában) lévő atomot vagy atomcsoportot egy másik atomra vagy atomcsoportra cserélünk.

A helyettesítő csoportok önmagukban is szubsztituáltak lehetnek. Az ilyen szubsztitúció egyszeres vagy többszörös helyettesítés lehet. Az ilyen típusú szubsztituensek magukban foglalják például azokat, amelyek a következő szakirodalmi helyen felsorolásra kerültek: C. Hansch and A. Leó, Substituent Constants fór Correlation Analysis in Chemistry and Biology (1979). Az előnyös szubsztituensek közé tartoznak — egyebek mellett — például a következők: alkil-, alkenil-, alkoxi-, hidroxi-, OXO-, amino-, amino-alkil- (például amino-metil- stb.), cianocsoport, halogénatom, karboxi-, alkoxi-acetil- (például etoxi-karbonil- stb.), merkapto-, aril-, cikloalkil-, heteroaril-, heterocikloalkil- (például piperidil-, morfolinil-, piperazinil-, pirrolidinil- stb.), imino-, tioxo-, hidroxi-alkil-, aril-οχί-, aralkilcsoport, valamint az előbbiek kombinációi .

A monoszacharid kifejezés egyetlen cukorrészből álló molekulákra vonatkozik. Ilyenek — egyebek mellett — például a következők: hexóz, 2-dezoxi-glükóz, 6-dezoxi-hexóz, 2,6-didezoxi-

• ·

- 22 hexóz stb., ramnóz, glükóz, arabinóz, digitoxóz, fruktóz, galaktóz, ramnopiranóz, hexopiranóz, 6-dezoxi-glükóz, 4,6-didezoxi-glikopiranóz, mannóz, cimaróz, xilóz, lixóz, ribóz, digitalóz, 4-amino-2,4,6-tridezoxi-lixo-hexopiranóz, 4-amino-4,6-didezoxi-glükopiranóz, 2,3-didezoxi-ramnopiranóz, 4-metoxi-4,6-didezoxi-ramnopiranóz.

A monoszacharidok grafikus ábrázolását kétféle módon végezhetjük el. Például a glükózt gyűrűs konfigurációban az úgynevezett Haworth-Böeseken-féle perspektivikus képlettel [(C) képlet], illetve szék” konformációban az úgynevezett Reeves-féle képlettel [(D) képlet] ábrázolhatjuk.

A jelen találmány uretántartalmú amino-szteroid-vegyületekre, előállítási eljárásaikra, a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményekre, valamint emberekben és egyéb emlősökben előforduló vértolulásos szívelégtelenségnek a találmány szerinti uretántartalmú amino-szteroid-vegyületekkel és készítményekkel végzett kezelési eljárásaira vonatkozik. A találmány szerinti megoldásban alkalmazandó egyedi vegyületeknek és készítményeknek gyógyszerészetileg elfogadhatónak kell lenniük. A jelen leírásban a gyógyszerészeti szempontból elfogadható kifejezés egy olyan komponensre vonatkozik, amely nemkívánt, hátrányos mellékhatások (például toxicitás, irritáció és allergiás válaszreakciók) nélkül, ésszerű előny/kockázat arány mellett alkalmas emberek és/vagy egyéb emlősök esetén történő felhasználásra .

Az uretántartalmú 14-amino-szteroid-vegyületek és gyógy··

- 23 ·«·· * szerészetileg elfogadható savaddíciós sóik vagy észtereik (I) általános képletében

a) R₂ jelentése (i) -COOR5 általános képletű csoport, amelyben

R5 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 2-6 aminocsoporttal szubsztituált szénatomot tartalmazó 1-6 szénatomos alkilcsoport, aralkilcsoport, heteroaril-alkil-csoport vagy karbociklusos csoport; vagy (ii) -CHR₆OH általános képletű csoport, amelyben

Rg jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport ; vagy (iii) -COR'’’ általános képletű csoport, amelyben

R’ ’’ jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, aminocsoport, mono- vagy di(l-6 szénatomos alkil)-amino-csoport; vagy (iv) -CHRgNHY általános képletű csoport, amelyben

Y jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport; vagy (v) egy öt- vagy hattagú, a- vagy β-telítetlen laktongyűrű;

b) R₂ jelentése (i) -NR₇R₈ általános képletű csoport, amelyben

R₇ és R₈ jelentése azonosan vagy egymástól eltérően hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;

vagy (ii) hidroxicsoport; vagy ·· •ν«··· ·· • » · · · · t · ···· «* • ·»·4 ··· *·*

c) R₃ jelentése (i) egy uretántartalmú, (a) általános képletű csoport, amelyben

R₉, R₁₀, Rii, ^r12 ®^{s R}i2a jelentése azonosan vagy egymástól eltérően hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, benzoil-oxi-, hidroxi-, hidroxi-alkil-, acetoxi-, amino-, fenil-, alkil-aminovagy aralkil-amino-csoport; vagy (ii) egy uretántartalmú, (b) általános képletű csoport, amelyben

X jelentése >NR₁₁ általános képletű csoport, oxigén- vagy kénatom;

Rg, ^r10' ^r12 ^R12a jelentése azonosan vagy egymástól eltérően hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, benzoil-oxi-, hidroxi-, hidroxi-alkil-, acetoxi-, amino-, fenil-, alkil-amino- vagy aralkil-amino-csoport; és

R_n jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, aralkil-, heteroaril-alkil-, hidroxi-, hidroxi-alkil-, aril- vagy heteroarilcsoport; és amennyiben X jelentése oxigén- vagy kénatom, az oxigén- vagy kénatom szubsztituálatlan; és (iii) egy uretántartalmú, (c) általános képletű csoport, amelyben

R’ és R’ ’ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, adott esetben szubsztituált, egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoport, adott ····

- 25 esetben szubsztituált 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, alkil-amino-alkil-, aralkil-, heteroaril-alkil-, aril-, heteroarilcsoport, adott esetben szubsztituált karbociklusos csoport, adott esetben szubsztituált, telített heterociklusos csoport vagy adott esetben szubsztituált heteroaromás csoport, és a további szubsztituensek jelentése hidroxi-, amino-, alkoxicsoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport, heteroaril-, árucsoport, telített heterociklusos csoport, hidroxi-alkil-, alkil-amino-alkil-, aralkil- és/vagy heteroaril-alkil-csoport; és (iv) egy uretántartalmú, (d) általános képletű csoport, amelyben

Rg, ^r10< ^R11 ^r12 jelentése azonosan vagy egymástól eltérően hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, benzoil-oxi-, hidroxi-, hidroxi-alkil-, acetoxi-, amino-, fenil-, alkil-amino- vagy aralkil-amino-csoport; és (v) egy uretántartalmú, (e) általános képletű csoport, amelyben

X jelentése >NR₁^ általános képletű csoport, oxigén- vagy kénatom;

Rg, Rn és R₄2 jelentése azonosan vagy egymástól eltérően hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, benzoil-oxi-, hidroxi-, hidroxi-alkil-, acetoxi-, amino-, fenil- vagy alkil-amino-cso26 ·· ·· · · ·· ··«···· ·· • · · · · · · • · · ···· · · ···· ···· ··· · ·· port;

R₁₀ jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, aralkil-, heteroaril-alkil-, hidroxi-, hidroxi-alkil-, aril- vagy heteroarilcsoport; és amennyiben X jelentése oxigén- vagy kénatom, az oxigén- vagy kénatom szubsztituálatlan; és

d) R₄ jelentése (i) hidroxicsoport; vagy (ii) hidrogénatom; vagy

e) (iii) -0R₁₃ általános képletü csoport, amelyben

R₁₃ jelentése egy monoszacharid cukorcsoport, acetoxi-, benzoil-oxi-, aralkil- vagy heteroaril-alkil-csoport; és

R₁₄ jelentése (i) hidroxicsoport; vagy (ii) hidrogénatom; vagy (iii) -0R₁₃ általános képletü csoport, amelyben

R₁₃ jelentése egy monoszacharid cukorcsoport, acetoxi-, benzoil-oxi-, aralkil- vagy heteroaril-alkil-csoport; és

Z jelentése (i) -CH-, ahol a és b egyes kötéseket jelentenek, vagy (ii) =C, ahol a vagy b egy kettős kötést jelent.

A «/νχΑ/ szimbólum azt jelzi, hogy az adott kötés sztereokémiája meghatározatlan, azaz a szteroidmagon lévő szubsztituensek egyaránt lehetnek a- vagy β-konfigurációban.

• · ·· · · ·· • · · · · · · · · • · · · · · · • · ······ · ···· ···· ··· * ··

- 27 A szteroidmag

A találmány szerinti új uretántartalmú vegyületek egy olyan szteroidmagot tartalmaznak, amely szteroidmag különféleképpen szubsztituált.

A szteroidmagon lévő szubsztituensek

Az R₂ szubsztituens

Az R-£ szubsztituens a szteroidmag 17-es pozíciójához kapcsolódik. Az Rí szubsztituens jelentése ötféle lehet.

Az R], jelentése egyrészt lehet -COOR5 általános képletű csoport, amelyben R₅ jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, aminocsoporttal szubsztituált 2-6 szénatomos alkilcsoport, aralkilcsoport, heteroaril-alkil-csoport vagy karbociklusos csoport.

Előnyösen R5 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, aralkilcsoport vagy karbociklusos csoport, még előnyösebben R₅ jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport és legelőnyösebben R₅ jelentése metilcsoport. Ennek megfelelően R^ jelentése ebben az esetben legelőnyösebben metoxi-karbonil-csoport (-COOCH3).

Rj jelentése lehet még -CHRgOH általános képletű csoport, amelyben Rg jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport; előnyösen Rg jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport. Ennek megfelelően R^ előnyös jelentése ebben az esetben hidroxi-metil- (-CH2OH) vagy 1-hidroxi-etil-csoport [-CH(CH₃)OH].

Ri jelentése lehet továbbá -COR’'' általános képletű csoport, amelyben R’’' jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, metil-amino-csoport, aminocsoport vagy dialkil-amino-csoport. R’’ ’ jelentése előnyösen 1-6 szénatomos alkilcso• · • · · · · · · · · • · · · · · · • · ······ · ········ · · · · ··

- 28 port vagy metil-amino-csoport. Legelőnyösebben R’’ ’ jelentése metil-amino-csoport. Ennek megfelelően ebben az esetben R_T jelentése legelőnyösebben (metil-amino)-karbonil-csoport (-CONHCH3) .

R-^ jelentése lehet továbbá -CHRgNHY általános képletü csoport, amelyben Y jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport. Y jelentése előnyösen hidrogénatom, és R₆ jelentése előnyösen hidrogénatom. Ennek megfelelően ebben az esetben Rj^ előnyös jelentése amino-metil-csoport (-CH₂NH₂).

Végül Rj jelenthet még egy öt- vagy hattagú, a- vagy β-telitetlen laktongyűrűt. Az előnyös laktongyűrű egy olyan, β-telitetlen, öttagú gyűrű, amely a β-pozicióban szubsztituált.

Előnyösen R^ jelentése olyan -COR'’' általános képletü csoport, amelyben R'’’ jelentése aminocsoport.

Legelőnyösebben R₂ jelentése olyan -COOR5 általános képletű csoport, amelyben R₅ jelentése metilcsoport, azaz R]_ jelentése legelőnyösebben metoxi-karbonil-csoport (-COOCH3).

Az R₂ szubsztituens

Az R₂ szubsztituens a szteroidmag 14-es pozíciójához kapcsolódik. Az R₂ szubsztituens jelentése kétféle lehet.

R₂ jelentése egyrészt -NR₇R₈ általános képletü csoport lehet, amelyben R₇ és R₈ jelentése azonosan vagy egymástól eltérően hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport. Előnyösen R₇ és R₈ jelentése hidrogénatom, azaz R₂ jelentése aminocsoport.

R₂ jelentése másrészt hidroxicsoport.

Az R₂ szubsztituens előnyösen aminocsoportot jelent.

• · · · · · · • · ······ · ···· ···· ··· · ··

- 29 Az R₃ szubsztituens

Az R3 szubsztituens a szteroidmag 3-as pozíciójához kapcsolódik. Az R₃ szubsztituens jelentése ötféle lehet.

R₃ egyrészt egy uretántartalmú, (a) általános képletű csoportot jelenthet. Az uretántartalmú csoport egy olyan piperidinilcsoportot tartalmaz, amely Rg, R₁₀, R_llz R₁₂ ^Ri2a csoportokkal különféleképpen szubsztituált. Rg, R_lo, R_T1, R₁₂ és R_12a jelentése azonosan vagy egymástól eltérően hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, benzoil-oxi-, hidroxi-, hidroxi-alkil-, acetoxi-, amino-, fenil-, alkil-amino- vagy aralkil-amino-csoport.

A szerves kémia területén jártas szakember számára nyilvánvaló, hogy a piperidingyűrűben lévő szénatomok mindegyike további két, szubsztituensek kötésére alkalmas szabad hellyel rendelkezik. Ennek megfelelően a piperidingyűrűben lévő szénatomok mindegyike monoszubsztituált vagy diszubsztituált lehet.

Előnyösen R₉ jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy hidroxicsoport. Legelőnyösebben Rg jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport.

Előnyösen R₁₀ jelentése acetoxi-, hidroxicsoport, hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport. Legelőnyösebben R₁₀ jelentése hidrogénatom, hidroxi-, acetoxi- vagy metilcsoport.

Előnyösen R^ jelentése hidrogénatom, amino-, hidroxi-, hidroxi-alkil-csoport vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport. Legelőnyösebben R_1T jelentése hidrogénatom, hidroxi-etil- vagy aminocsoport.

Előnyösen R₁₂ jelentése hidrogénatom, hidroxicsoport, 1-6 • · · · · · ·

szénatomos alkilcsoport vagy acetoxicsoport.

Előnyösen R_12a jelentése hidrogénatom, hidroxicsoport vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport.

R₃ másrészt jelenthet egy uretántartalmú, (b) általános képletü csoportot. Az uretántartalmú csoport egy olyan, hattagú heterociklusos gyűrűt tartalmaz, amelyben X jelentése >NR₁₁ általános képletü csoport, oxigén- vagy kénatom, továbbá a gyűrű Rg, R₁₀, R12 é^{s R}i2a csoportokkal különféleképpen szubsztituált. Rg, R₁₀, R₁₂ és R_12a jelentése azonosan vagy egymástól eltérően hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, benzoil-oxi-, hidroxi-, hidroxi-alkil-, acetoxi-, amino-, fenil- vagy alkil-amino-csoport, és R^ jelentése hidrogénatom, aralkil-, heteroaril-alkil-, hidroxi-, hidroxi-alkil-, 1-6 szénatomos alkilcsoport, aril- vagy heteroarilcsoport. Ezenkívül ha X jelentése oxigénvagy kénatom, az oxigén- vagy kénatom szubsztituálatlan. A hattagú heterociklusos gyűrű előnyösen piperazingyűrű.

A szerves kémia területén jártas szakember számára nyilvánvaló, hogy a piperazingyűrűben lévő szénatomok mindegyike további két, szubsztituensek kötésére alkalmas szabad hellyel rendelkezik. Ennek megfelelően a piperazingyűrűben lévő szénatomok mindegyike monoszubsztituált vagy diszubsztituált lehet.

Előnyösen Rg jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport. Legelőnyösebben Rg jelentése hidrogénatom.

Előnyösen R₁₀ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport. Legelőnyösebben R₁₀ jelentése hidrogénatom.

Előnyösen R_X1 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, hidroxi-alkil- vagy aralkilcsoport. Legelőnyösebben R₃₁ jelentése ···· · · · ·

- 31 hidroxi-etil- vagy aralkilcsoport.

Előnyösen R₁₂ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport. Legelőnyösebben R₁₂ jelentése hidrogénatom.

Előnyösen R_12a jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport. Legelőnyösebben R₁₂ jelentése hidrogénatom.

R₃ továbbá egy uretántartalmú, (c) általános képletü csoportot is jelenthet, amelyben X jelentése oxigén- vagy kénatom, valamint R’ és R’ ' jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, adott esetben szubsztituált, egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoport, adott esetben szubsztituált 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, alkil-amino-alkil-, aralkil-, heteroaril-alkil-, aril-, heteroarilcsoport, adott esetben szubsztituált karbociklusos csoport, adott esetben szubsztituált, telített heterociklusos csoport vagy adott esetben szubsztituált heteroaromás csoport, és a további szubsztituensek jelentése hidroxi-, amino-, alkoxicsoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport, heteroaril-, arilcsoport, telített heterociklusos csoport, hidroxi-alkil-, alkil-amino-alkil-, aralkil- és/vagy heteroaril-alkil-csoport.

Továbbá ha R₃ jelentése (c) általános képletü csoport, az R' vagy az R'’ szubsztituens a nitrogénatomhoz vagy az oxigénatomhoz kapcsolódhat. Az R’ vagy az R* ’ szubsztituens előnyösen a nitrogénatomhoz kapcsolódik.

Ennek megfelelően ha R₃ jelentése (c) általános képletü csoport, akkor R₃ jelenthet egy (f) általános képletü, szubsztituált karbamoil-oxi-csoportot (azaz X jelentése oxigénatom) , vagy jelenthet egy egy (g) általános képletü, szubszti• · • · ······ · ···»···· ··· · ··

- 32 tuált tiokarbamoil-oxi-csoport (azaz X jelentése kénatom). Az

R’ és az R'' szubsztituensek a karbamoil-oxi- vagy a tiokarbamoil-oxi-csoportot helyettesítik.

X jelentése előnyösen oxigénatom.

R’ ' jelentése előnyösen hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport. Legelőnyösebben R’’ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport.

R’ jelentése előnyösen adott esetben szubsztituált, egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoport, alkil-amino-alkil- vagy aralkilcsoport. Legelőnyösebben R’ jelentése adott esetben szubsztituált, egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoport, amelyben továbbá, ha az 1-6 szénatomos alkilcsoport szubsztituált, az alkilcsoportot hidroxi-, aminocsoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport, alkoxi-, fenil- vagy alkil-amino-csoport szubsztituálja.

R₃ jelenthet még egy uretántartalmú, (d) általános képletű csoportot. Az uretántartalmú csoport egy olyan pirrolidinilgyűrűt tartalmaz, amelyben a gyűrű Rg, R₁₀, R_X1 és R₁₂ csoportokkal különféleképpen szubsztituált. Rg, Riq, Rji és R₁₂ jelentése azonosan vagy egymástól eltérően hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, benzoil-oxi-, hidroxi-, hidroxi-alkil-, acetoxi-, amino-, fenil-, alkil-amino- vagy aralkil-amino-csoport.

Végül R₃ jelenthet egy uretántartalmú, (e) általános képletű csoportot is. Az uretántartalmú csoport egy olyan, öttagú heterociklusos gyűrűt tartalmaz, amelyben X jelentése >NR₁₀ általános képletű csoport, oxigén- vagy kénatom, továbbá a gyűrű Rg, R_1T és R₁₂ csoportokkal különféleképpen szubsztituált. Rg, • · · · · · • · ··«· · · • « · · · · • · ····· · ········ ··· · · ·

- 33 R-q és R₁₂ jelentése azonosan vagy egymástól eltérően hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, benzoil-oxi-, hidroxi-, hidroxi-alkil-, acetoxi-, amino-, fenil- vagy alkil-amino-csoport. R₁₀ jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, aralkil-, heteroaril-alkil-, hidroxi-, hidroxi-alkil-, aril- vagy heteroarilcsoport. Ezenkívül ha amennyiben X jelentése oxigénvagy kénatom, az oxigén- vagy kénatom szubsztituálatlan. Előnyösen az öttagú heterociklusos csoport tiazolidinilcsoport.

Az R₄ szubsztituens

Az R₄ szubsztituens a szteroidmag 12-es pozíciójához kapcsolódik.

R₄ jelentése hidroxicsoport, hidrogénatom vagy -0R₁₃ általános képletű csoport, amelyben R₁₃ jelentése egy monoszacharid cukorcsoport, acetoxi-, benzoil-oxi-, aralkil- vagy heteroaril-alkil-csoport. Előnyösen R₄ jelentése hidrogénatom vagy -0R₁₃ általános képletű csoport, amelyben R^₃ jelentése egy monoszacharid cukorcsoport. A monoszacharid cukorcsoportot a következők közül választjuk ki: hexóz, 2-dezoxi-glükóz, 6-dezoxi-hexóz, 2,6-didezoxi-hexóz stb., ramnóz, glükóz, arabinóz, digitoxóz, fruktóz, galaktóz, ramnopiranóz, hexopiranóz, 6-dezoxi-glükóz, 4,6-didezoxi-glikopiranóz, mannóz, cimaróz, xilóz, lixóz, ribóz, digitalóz, 4-amino-2,4,6-tridezoxi-lixo-hexopiranóz, 4-amino-4,6-didezoxi-glükopiranóz, 2,3-didezoxi-ramnopiranóz, 4-metoxi-4,6-didezoxi-ramnopiranóz. A monoszacharid cukorcsoport előnyösen az előbbiek β-D- vagy α-L-anomerjének felel meg.

Legelőnyösebben R₄ jelentése hidrogénatom.

• · ······ · ········ · · · · · ·

- 34 Az R₂4 szubsztituens

Az R₁₄ szubsztituens a szteroidmag 11-es pozíciójához kapcsolódik.

^r14 jelentése hidroxicsoport, hidrogénatom vagy -0R₁₃ általános képletü csoport, amelyben R₁₃ jelentése monoszacharid cukorcsoport, acetoxi-, benzoil-oxi-, aralkil- vagy heteroaril-alkil-csoport. Előnyösen R14 jelentése hidroxi- vagy acetoxicsoport.

A Z szubsztituens

Z jelentése -CH-, ahol a és b egyes kötéseket jelentenek, vagy =C, ahol a vagy b egy kettős kötést jelent. Előnyösen Z jelentése -CH-, ahol a és b egyes kötéseket jelentenek.

A találmány szerinti uretántartalmú amino-szteroid-vegyületek előnyös példái a következők:

(3β,5β,14β, 17β) -3-[{[(2-acetoxi-l-metil-propil)-amino]-karbonil}-oxi]-14-amino-17-(metoxi-karbonil)-androsztán— —hidroklorid [(49) képletü vegyület];

(3β,5β,14β,17β)-3-{[(3-acetoxi-l-piperidil)-karbonil]-oxi}-14-amino-17-[(metil-amino)-karbonil]-androsztán— -hidroklorid [(48) képletü vegyület];

[3β(5),5β,14β,17β]-14-amino-3-{[(3-hidroxi-l-piperidil)-karbonil]-oxi}-17-(metoxi-karbonil)-androsztán—hidroklorid [(47) képletü vegyület];

[3β(R),5β,14β,17β]-14-amino-3-{[(3-hidroxi-l-piperidil)-karbonil]-oxi}-17-(metoxi-karbonil)-androsztán—hidroklorid [(46) képletü vegyület];

• ·· ···· · • · · · · · • · « ····· • · · · ···· ··· ·

- 35 [3β(S),5β,14β, 17β] -3-[{[(2-acetoxi-l-fenil-etil)-amino]-karbonil}-oxi]-14-amino-17-[(metil-amino)-karbonil]-androsztán—hidroklorid [(45) képletű vegyület];

(3β,5β,14β, 17β) -14-amino-3-{[(4-benzil-l-piperazinil)-karbonil]-oxi}-17-(metoxi-karbonil)-androsztán—dihidroklorid [(44) képletű vegyület];

(3β,5β,14β, 17β) -14-amino-{[(3-hidroxi-l-piperidil)-karbonil]-oxi}—17—[(metil-amino)-karbonil]-androsztán— -hidroklorid [(21) képletű vegyület];

[3β (S) , 5β,14β,17β]-14-amino-3-[{[(l-fenil-2-hidroxi-etil)-amino]-karbonil]-oxi]-17-[(metil-amino)-karbonil]-androsztán— —hidroklorid [(20) képletű vegyület];

(3β,5β,14β,17β)-3-{[{[2-acetoxi-3-(1-piperidil)-propil]-amino}-karbonil]-oxi}-14-amino-17-(metoxi-karbonil)-androsztán—dihidroklorid [(43) képletű vegyület];

(3β,5β,14β, 17β) -3-{[(3-acetoxi-1-piperidil)-karbonil]-oxi}-14-amino-17-(metoxi-karbonil)-androsztán—hidroklorid [(19) képletű vegyület];

(3β,5β,14β,17β)-14-amino-3-[{[(3-hidroxi-l-metil-propil)-amino]-karbonil}-oxi]-17-(metoxi-karbonil)-androsztán— —hidroklorid [(42) képletű vegyület];

(3β,5β,14β,17β)-14-amino-3-[{[(4-piperidil)-amino]-karbonil}-oxi]-17-(metoxi-karbonil)-androsztán—dihidroklorid [(41) képletű vegyület];

(3β,5β,14β,17β) -14-amino-3-{[(4-amino-l-piperidil)-karbonil]-oxi}-17-(metoxi-karbonil)-androsztán—dihidroklorid [(40) képletű vegyület];

• ·

- 36 (3β,5β, 14β, 17β) -14-amino-3-{[{[3-(dipropil-amino)-2-hidroxi-propil]-amino}-karbonil]-oxi}—17—(metoxi-karbonil)-androsztán—dihidroklorid [(39) képletű vegyület];

(3β,5β,14β,17β)-14-amino-3-[{[(2-hidroxi-l-metil-propil) -amino]-karbonil}-oxi]-androsztán—17-(metoxi-karbonil)-androsztán—hidroklorid [(38) képletű vegyület];

[3β(S)_f 5β,14β,17β]-14-amino-3-{[{[1-(hidroxi-metil)-2-metil-propil]-amino}-tiokarbonil]-oxi]-17-(metoxi-karbonil)-androsztán—hidroklorid [(18) képletű vegyület];

[3β(5),5β,14β,17β]-14-amino-3-[{[(l-fenil-2-hidroxi-etil)-amino]-karbonil}-oxi]-17-(metoxi-karbonil)-androsztán— —hidroklorid [(17) képletű vegyület];

(3β,5β,14β,17β)-14-amino-3-[{[(3-amino-2-hidroxi-propil)-amino]-karbonil}-oxi]-17-(metoxi-karbonil)-androsztán— —hidroklorid [(16) képletű vegyület];

(3β,5β,14β,17β)-14-amino-3-[{[(l-benzil-4-piperidil)-amino]-karbonil}-oxi]-17-(metoxi-karbonil)-androsztán— —dihidroklorid [ (37) képletű vegyület];

(3β,5β,14β,17β)-14-amino-3-{[{[3-(diizobutil-amino)-2-hidroxi-propil]-amino]-karbonil]-oxi}-17-(metoxi-karbonil)-androsztán—dihidroklorid [(36) képletű vegyület];

(3β,5β,14β,17β)-14-amino-3-{[{[3-(dibutil-amino)-2-hidroxi-propil]-amino}-karbonil]-oxi}-17-(metoxi-karbonil)-androsztán—dihidroklorid [(35) képletű vegyület];

[3β(S),5β,14β,17β] -14-amino-3-[{[(l-benzil-2-hidroxi-etil)-amino]-karbonil}-oxi]-17-(metoxi-karbonil)-androsztán— —hidroklorid [(15) képletű vegyület];

·· ·· · · ·· • · · ···· · · • · · · · · · • · ······ · • ······· ··· * ··

- 37 [3β(S) ,5β,14β,17β]-14-amino-3-{[{[1-(hidroxi-metil)-3-metil-butil]-amino}-karbonil]-oxi}-17-(metoxi-karbonil)-androsztán—hidroklorid [(14) képletű vegyület];

(3β,5β,14β,17β)-14-amino-3-[{[(4-amino-fenil)-amino]-karbonil}-oxi]-17-(metoxi-karbonil)-androsztán—dihidroklorid [(34) képletű vegyület];

(3β,5β,14β,17β)-14-amino-3-[{[Ν- (2-hidroxi-etil)-W-metil-amino]-karbonil}-oxi]-17-(metoxi-karbonil)-androsztán— —hidroklorid [(33) képletű vegyület];

(3β,5β,14β,17β)-14-amino-3-{[{[2-(dietil-amino)-etil]-amino]-karbonil]-oxi}-17-(metoxi-karbonil)-androsztán— —dihidroklorid [(13) képletű vegyület];

(3β,5β,14β,17β)-14-amino-3-{[{[3-(dietil-amino)-propil]-amino]-karbonil]-oxi}-17-(metoxi-karbonil)-androsztán— —dihidroklorid [(12) képletű vegyület];

[3β(5) ,5β,14β,17β]-14-amino-3-{[{[1-(hidroxi-metil)-2-metil-propil]-amino[-karbonil]-oxi}—17—(metoxi-karbonil)-androsztán—hidroklorid [(11) képletű vegyület];

(3β,5β,14β,17β) -14-amino-3-{[{[1-(hidroxi-metil)-butil]-amino}-karbonil]-oxi}-17-(metoxi-karbonil)-androsztán— —hidroklorid [(32) képletű vegyület];

(3β,5β,14β, 17β) -14-amino-3-[{[[2-[(2-hidroxi-etil)-amino]-etil]-amino]-karbonil}-oxi]-17-(metoxi-karbonil)-androsztán— —dihidroklorid [(31) képletű vegyület];

(3β,5β,14β,17β) -14-amino-3-[{[[2-[(2-hidroxi-etil)-amino]-etil}-amino]-karbonil}-oxi]-17-(metoxi-karbonil)-androsztán— —trihidroklorid [(31a) képletű vegyület];

(3β,5β,14β,17β)-14-amino-3-{[{[2-hidroxi-3-(1-piperidil)-propil] -amino}-karbonil] -oxi}-17- (metoxi-karbonil) -androsztán— -dihidroklorid [(30) képletű vegyület];

(3β, 5β, 14β,17β)-14-amino-3-{[{[3—(dietil-amino)-2-hidroxi-propil]-amino}-karbonil]-oxi}-17-(metoxi-karbonil)-androsztán— —dihidroklorid [(10) képletű vegyület];

(3β,5β,14β,17β)-14-amino-3-{[{[1-(hidroxi-metil)-2-metil-propil]-amino}-karbonil]-oxi}—17—(metoxi-karbonil)-androsztán— —hidroklorid [(9) képletű vegyület];

[3β(S),5β,14β,17β]-14-amino-3-{[{[1-(hidroxi-metil)-propil]-amino}-karbonil]-oxi}-17-(metoxi-karbonil)-androsztán— -hidroklorid [(8) képletű vegyület];

[3β(K),5β,14β,17β]-14-amino-3-{[{[1-(hidroxi-metil)-propil]-amino}-karbonil]-oxi}—17—(metoxi-karbonil)-androsztán— —hidroklorid [(7) képletű vegyület];

[3β(A),5β,14β,17β]-14-amino-3-{[{[1-(hidroxi-metil)-etil]-amino}-karbonil]-oxi}-17-(metoxi-karbonil)-androsztán— —hidroklorid [(6) képletű vegyület];

(3β,5β,14β,17β)-14-amino-3-{[(4-metil-l-piperazinil)-karbonil]-oxi}-17-(metoxi-karbonil)-androsztán—hidroklorid [(29) képletű vegyület];

(3β,5β,14β,17β)-14-amino-3-{[(4-metil-l-piperazinil)-karbonil]-oxi}-17-(metoxi-karbonil)-androsztán—dihidroklorid [(29a) képletű vegyület];

(3β,5β,14β,17β)-14-amino-3-[{[(2-hidroxi-propil)-amino]-karbonil}-oxi]-17-(metoxi-karbonil)-androsztán—hidroklorid [(28) képletű vegyület];

• · • · · ···· · · ········ ··· · ··

- 39 (3β,5β,14β,17β)-14-amino-3-{[{[4-hidroxi-2-(hidroxi-metil)-butil]-amino}-karbonil]-oxi}-17-(metoxi-karbonil)-androsztán—hidroklorid [(5) képletű vegyület];

(3β,5β,14β,17β)-14-amino-3-[{[(2,3-dihidroxi-propil)-amino]-karbonil}-oxi]-17-(metoxi-karbonil)-androsztán— —hidroklorid [(27) képletű vegyület];

[3β(S) ,5β,14β,17β]-14-amino-3-{[{[1-(hidroxi-metil)-etil]-amino}-karbonil]-oxi]-17-(metoxi-karbonil)-androsztán— —hidroklorid [(26) képletű vegyület];

(3β,5β,14β,17β)-14-amino-3-[{[4-(2-hidroxi-etil)-1-piperidil]-karbonil}-oxi]-17-(metoxi-karbonil)-androsztán— —hidroklorid [(25) képletű vegyület];

(3β,5β,14β,17β)-14-amino-3-{[{[1-(hidroxi-metil)-propil]-amino]-karbonil]-oxi}-17-(metoxi-karbonil)-androsztán— —hidroklorid [(4) képletű vegyület];

(3β,5β,14β,17β)-14-amino-{[(3-metil-l-piperidil)-karbonil]-oxi}-17-(metoxi-karbonil)-androsztán—hidroklorid [(24) képletű vegyület];

(3β,5β,14β,17β)-14-amino-3-[{[4-(2-hidroxi-etil)-1-piperazinil]-karbonil]-oxi]-17-(metoxi-karbonil)-androsztán— —dihidroklorid [ (23) képletű vegyület];

(3β,5β,14β,17β)-14-amino-3-[{[(3-metoxi-propil)-amino]-karbonil}-oxi]-17-(metoxi-karbonil)-androsztán—hidroklorid [(3) képletű vegyület];

(3β,5β,14β,17β)-14-amino-3-{[(4-hidroxi-l-piperidil)-karbonil]-oxi}-17-(metoxi-karbonil)-androsztán—hidroklorid [(22) képletű vegyület];

- 40 (3β,5β,14β,17β)-14-amino-3-{[(3-hidroxi-l-piperidil)-karbonil]-oxi}—17—(metoxi-karbonil)-androsztán—hidroklorid [(2) képletű vegyület];

(3β,5β,14β,17β)-14-amino-3-[{[(3-hidroxi-propil)-amino]-karbonil}-oxi]-17-(metoxi-karbonil)-androsztán—hidroklorid [(1) képletű vegyület];

(3β,5β,14β,17β) -14-amino-17-(metoxi-karbonil)-3-(1-piperidil)-androsztán [(52) képletű vegyület];

bisz{(3β,5β,14β, 17β) -1-[{[14-amino-17-(metoxi-karbonil)-3-androsztanil]-oxi}-karbonil]-4-piperidil}-amin [(59) képletű vegyület];

(3β,5β,14β,17β)-14-amino-17-(metoxi-karbonil)-3-([(1-piperidil)-karbonil]-oxi}-androsztán [(52) képletű vegyület];

(3β,14β)-14-hidroxi-3-{[(4-hidroxi-l-piperidil)-karbonil]-oxi}-20(22)-kardenolid [(60) képletű vegyület];

(3β,14β)-14-hidroxi-3-{[(4-amino-l-piperidil)-karbonil]-oxi}-20(22)-kardenolid [(50) képletű vegyület];

(3β,14β)-14-hidroxi-3-{[(1-piperidil)-karbonil]-oxi}-20(22)-kardenolid [(51) képletű vegyület];

(3β,14β)-14-amino-3-{[(4-amino-l-piperidil)-karbonil]-oxi}-4-etiénsav-metil-észter [(54) képletű vegyület];

11-Ο-3θθίϊ1-3β-Ο-[(1-piperidil)-karbonil]-ouabaigenin [(58.1) képletű vegyület];

(3β,14β)-14-amino-3-{[{[3-(2-oxo-l-perhidroazepinil)-propil]-amino}-karbonil]-oxi}-4-etiénsav-metil-észter [(61) képletű vegyület];

(3β,14β,20β)-14-amino-20-hidroxi-3-{[(4-hidroxi-l41

-piperidil)-karbonil]-oxi}-pregnán [(62) képletű vegyület];

(3β,14β,20α)-14-amino-20-hidroxi-3-{[(4-hidroxi-l-piperidil)-karbonil]-oxi}-pregnán [(63) képletű vegyület];

(3β,14β,20β)-14-amino-20-hidroxi-3-{[(4-amino-l-piperidil)-karbonil]-oxi]-pregnán [(64) képletű vegyület];

(3β,14β,20α)-14-amino-20-hidroxi-3-{[(4-amino-l-piperidil)-karbonil]-oxi}-pregnán [(65) képletű vegyület];

3β -0- [(1-piperidil)-karbonil]-ouabaigenin [(58) képletű vegyület];

(3β,5β,14β,17β)-14-amino-3-{[{Ν-[(R)-1-(hidroxi-metil)-propil]-N-metil-amino}-karbonil]-oxi}-17-(metoxi-karbonil)-androsztán—hidroklorid [(53) képletű vegyület];

(3β, 5β, 14β, 17β) -14-amino-3- { [ {ZV— [ (S) -1- (hidroxi-metil) -propil] -ΛΓ-metil-amino}-karbonil] -oxi}-17- (metoxi-karbonil) -androsztán—hidroklorid [(66) képletű vegyület];

(3β,5β,14β,17β)-14-amino-3-[ { [ (Ζ)-1-(hidroxi-metil)-propoxi]-karbonil}-amino]-17-(metoxi-karbonil)-androsztán— —hidroklorid [(67) képletű vegyület];

(3β,5β,12β,14β,17β)-14-amino-3-{[(4-amino-1-piperidil)-karbonil]-oxi}-12-hidroxi-17-(metoxi-karbonil)-androsztán— -dihidroklorid [(55) képletű vegyület];

(3β,5β,12β,14β,17β) -14-amino-12-hidroxi-3-{[{[(S)-1-(hidroxi-metil)-propil]-amino}-karbonil]-oxi}-17-(metoxi-karbonil)-androsztán—hidroklorid [(68) képletű vegyület];

(3β,5β,12β,14β,17β)-14-amino-12-hidroxi-3-{[{[(R)-l-(hidroxi-metil)-propil]-amino}-karbonil]-oxi}-17-(metoxi-karbonil)-androsztán—hidroklorid [(69) képletű vegyület];

(3β,5β,12β,14β,17β)-14-amino-12-hidroxi-3-{[{[(S)-1-(hidroxi-metil)-etil]-amino[-karbonil]-oxi}-17-(metoxi-karbonil)-androsztán—hidroklorid [(70) képletű vegyület];

(3β, 5β,12β,14β,17β)-14-amino-12-hidroxi-3-{[{[(R)-1-(hidroxi-metil)-2-metil-propil]-amino}-karbonil]-oxi}-17-(metoxi-karbonil)-androsztán—hidroklorid [(71) képletű vegyület];

(3β,5β,14β,17β)-17-(amino-metil)-14-hidroxi-3-{[{[(S)-1-(hidroxi-metil)-propil]-amino}-karbonil]-oxi]-androsztán [(72) képletű vegyület];

(3β,5β,14β,17β)-17-(amino-metil)-14-hidroxi-3-{[{[(R)-1-(hidroxi-metil)-propil]-amino}-karbonil]-oxi]-androsztán [(57) képletű vegyület];

(3β,5β,14β,17β)-3-{[{[(S)-1-(acetoxi-metil)-propil]-amino[-karbonil]-oxi}-14-amino-17-(metoxi-karbonil)-androsztán [(56) képletű vegyület];

(3β,5β,14β,17β)-14-amino-3-{[{[(S)-1-(amino-metil)-propil]-amino]-karbonil]-oxi}-17-(metoxi-karbonil)-androsztán— —dihidroklorid [(73) képletű vegyület];

(3β,5β,14β,17β)-14-amino-3-{[{[(R)-1-(amino-metil)-propil]-amino[-karbonil]-oxi}-17-(metoxi-karbonil)-androsztán— —dihidroklorid [ (74) képletű vegyület];

(3β,5β,14β,17β)-14-amino-17-(metoxi-karbonil)-3-{[(3-tiazolil)-karbonil]-oxi[-androsztán—hidroklorid [(75) képletű vegyület]; és (3β,5β,14β,17β)-14-amino-17-(metoxi-karbonil)-3-[(morfolino-karbonil)-oxi]-androsztán—hidroklorid [(76) ······· · V • · · · · · · • · ······ · ···· ···· ··· · ··

- 43 képletü vegyület].

ELŐÁLLÍTÁSI ELJÁRÁSOK

Általános eljárás

A példák nagyobb részének az előállítását a következő módon hajthatjuk végre.

Az amino-szteroid aglikont nitrogénatmoszféra alatt szobahőmérsékleten vagy melegítés mellett feloldjuk egy alkalmas oldószerben. Oldószerként a legtöbb esetben a metilén-dikloridot választjuk. Ezt követően az oldathoz 10 1-os feleslegben 1,1'-karbonil-diimidazolt vagy 1,1'-tiokarbonil-diimidazolt adunk. Az oldatot ezután környezeti hőmérsékleten addig kevertetjük, amíg a vékonyréteg-kromatográfiás elemzéssel már nem tudunk kiindulási aglikont kimutatni (szokásosan ez kétnapos reakcióidőt jelent). Ezt követően a megfelelő amin 3-5 ekvivalens mennyiségét adjuk a keverékhez, majd az oldatot környezeti hőmérsékleten vagy enyhe melegítés mellett addig kevertetjük, amíg a vékonyréteg-kromatográfiás elemzés szerint a reakció már nem változik. Az oldatot csökkentett nyomás alatt betöményítjük, és a maradékot feloldjuk friss metilén-dikloridban. Az igy nyert oldatot vízzel addig mossuk, amíg a pH-papír szerint a mosófolyadék semlegessé válik. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomás alatt eltávolítjuk. A maradékot ezt követően feloldjuk minimális mennyiségű oldószerben, majd szilikagélen (Merek, Grade 60, 230-240 mesh) oszlopkromatografálva tisztítjuk. Frakciókat sze dünk, a megfelelő frakciókat egyesítjük, majd csökkentett nyo- 44 ·· «· · · ·· ·*·«··· ·· • · · · · · · • · · β*·· · · ·»·· ···« ··· · ·· más alatt betöményítjük. A maradékként nyert szabad bázist etanolos hidrogén-klorid-oldattal reagáltatva nyerjük a megfelelő hidrokloridsót.

A találmány szerinti vegyületeket a következő, nem korlátozó jellegű példák szerint állíthatjuk elő.

1. PÉLDA (3β,5β,14β,17β)-14-Amino-3-[{[(3-hidroxi-propil)-amino]-karbonil}-oxi]-17-(metoxi-karbonil)-androsztán-hidroklorid [(1) képletü vegyület]

0,7 g (0,002 mól) (3β,5β,14β,17β)-14-amino-3-hidroxi~17-(metoxi-karbonil)-androsztán (a vegyületet a 4 885 280. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett eljárás szerint állítottuk elő) 25 ml metilén-dikloriddal készített, nitrogénatmoszféra alatt kevertetett oldatához hozzáadtunk 0,36 g (0,0022 mól) 1,1'-karbonil-diimidazolt. Miután a vékonyréteg-kromatográfiás elemzés szerint az imidazol-köztitermék kialakulása befejeződött (45 óra), a keverékhez hozzáadtunk 0,75 g (0,01 mól) l-amino-3-propanolt, majd a reakciókeveréket 4 napon keresztül kevertettük. Az oldatot betöményítettük, a maradékot feloldottuk friss metilén-dikloridban, majd vízzel addig mostuk, amíg a mosófolyadék semlegessé vált. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, a metilén-dikloridot csökkentett nyomás alatt lepároltuk, és így 680 mg mennyiségben egy fehér, ragadós, szilárd anyagot nyertünk. A szilárd anyagot feloldottuk 7 ml metilén-dikloridban, és az oldatot körülbelül 3 χ 20 cm-es szilikagéloszlopon *· ·· · « ·· ······· ·· • · · · · · · • · · ···· · · ···· »·«« ··· · »4

- 45 tisztítottuk, amelynek során eluensként először (literenként körülbelül 7 ml tömény ammónium-hidroxid-oldattal együtt) 5:95 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószerelegyet, majd (literenként körülbelül 10 ml tömény ammónium-hidroxid-oldattal együtt) 10:90 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószerelegyet alkalmaztunk. Frakciókat szedtünk, majd a megfelelő frakciókat egyesítettük és betöményítettük. A maradékot etanolos hidrogén-klorid-oldattal reagáltattuk, amelynek eredményeként analitikailag tiszta formában nyertük a (3β,5β, 14β, 17β) -14-amino-3-[{[(3-hidroxi-propil)-amino]-karbonil}-oxi]-17-(metoxi-karbonil)-androsztán—hidroklorid végterméket.

2. PÉLDA (3β,5β,14β,17β)-14-Amino-3-{[(3-hidroxi-l-piperidil)-karbonil]-oxi}-17-(metoxi-karbonil)-androsztán—hidroklorid [(2) képletű vegyület]

1,40 g (0,004 mól) (3β,5β,14β,17β)-14-amino-3-hidroxi-17- (metoxi-karbonil)-androsztán (a vegyületet a 4 885 280. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett eljárás szerint állítottuk elő) 40 ml metilén-dikloriddal készített oldatát nitrogénatmoszféra alatt 30 percen keresztül kevertettük, majd hozzáadtunk 0,72 g (0,0044 mól) l,l’-karbonil-diimidazolt. A keveréket 48 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd hozzáadtunk 2,02 g (0,020 mól) (lásd az 1. megjegyzést) 3-hidroxi-piperidint. A reakciókeveréket 48 órán keresztül (lásd a 2. megjegyzést) kevertettük, majd a némileg homályos oldatot szűrtük, és a szűrletet csökkentett nyo- 46 - más alatt betöményitettük, amelynek eredményeként egy fehér, ragadós, szilárd anyagot nyertünk (lásd 3. megjegyzést). A fehér, szilárd anyagot feloldottuk körülbelül 40 ml friss metilén-dikloridban, majd desztillált vízzel addig mostuk, amíg a mosófolyadék semlegessé vált (ötször 30 ml víz) . A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, a metilén-dikloridot csökkentett nyomás alatt lepároltuk, és így 1,77 g mennyiségben egy fehér, ragadós, szilárd anyagot nyertünk, amelynek a 9:1 vagy 8:2 térfogatarányú kloroform/metanol oldószereleggyel készített vékonyréteg-kromatogramja lényegében 2 foltot mutatott. A szilárd anyagot gyorskromatográfiás úton tisztítottuk, amelynek során eluensként 5:95 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid (ammónium-hidroxid) oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként analitikailag tiszta formában nyertük a (3β,5β,14β,17β)-14-amino-3-{ [(3-hidroxi-l-piperidil) -karbonil]-oxi}-17-(metoxi-karbonil)-androsztán—hidroklorid végterméket.

1. megjegyzés: az alkalmazott amin mennyisége háromszorosra csökkenthető.

2. megjegyzés: a reakcióidő hossza 2-7 nap között változhat; a reakció előrehaladását vékonyréteg-kromatográfiával folyamatosan ellenőrizni kell.

3. megjegyzés: ez a lépés elhagyható.

3. PÉLDA (3β,5β,14β, 17β)-14-Amino-3-[{ [(3-metoxi-propil)-amino]-karbonil}-oxi]-17-(metoxi-karbonil)-androsztán—hidroklorid ······· ·· • · 4 · · 4 · • · ······ · ···· ···· ··· · ··

- 47 '[(3) képletü vegyület]

1,40 g (0, 004 mól) (3β, 5β, 14β,17β)-14-amino-3-hidroxi-17-(metoxi-karbonil)-androsztán (a vegyületet a 4 885 280. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett eljárás szerint állítottuk elő) 40 ml metilén-dikloriddal készített oldatát nitrogénatmoszféra alatt kevertettük, majd hozzáadtunk 0,72 g (0,0044 mól) 1,1’-karbonil-diimidazolt. A keveréket nitrogénatmoszféra alatt 43 órán keresztül kevertettük, majd hozzáadtunk 1,78 g (0,02 mól) 3-metoxi-propil-amint. A reakciókeveréket nitrogénatmoszféra alatt 4 napon keresztül környezeti hőmérsékleten kevertettük, majd az oldószert csökkentett nyomás alatt lepároltuk, és így maradékként egy viszkózus folyadékot nyertünk. A folyékony maradékot feloldottuk friss metilén-dikloridban, majd desztillált vízzel addig mostuk, amíg a mosófolyadék a pH-papír szerint semlegessé vált. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, az oldószert csökkentett nyomás alatt eltávolítottuk, és így 1,65 g mennyiségben egy fehér, szilárd anyagot nyertünk. A szilárd anyagot szilikagélen (Merek, Grade 60, 230-240 mesh) gyorskromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként 5:95 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid (10 ml tömény ammónium-hidroxid-oldat/liter) oldószerelegyet alkalmaztunk. Frakciókat szedtünk, a terméket tartalmazó frakciókat egyesítettük, majd betöményítettük. Maradékként 1,15 g mennyiségben egy ragadós, szilárd anyagot nyertünk. A szilárd anyagot feloldottuk SDA-32ben, majd etanolos hidrogén-klorid-oldattal reagáltattuk. A keveréket rövid ideig kevertettük, majd az oldószert lepároltuk, *

és így egy viszkózus folyadékot kaptunk. Friss SDA-32-t adtunk a maradékhoz, és a keveréket ismételten bepároltuk. Ezt követően metilén-dikloridot adtunk a maradékhoz, majd megismételtük a bepárlást. Ekkor egy fehér, szilárd anyagot kaptunk. Az utóbbi lépést újra elvégeztük, és a maradékként kapott fehér, szilárd anyagot 70 °C hőmérsékleten szárítottuk. Ennek eredményeként analitikailag tiszta formában nyertük a (3β,5β,14β,17β)-14-amiηο-3-[{[(3-metoxi-propil)-amino]--karbonil}-oxi]-17-(metoxi-karbonil)-androsztán—hidroklorid végterméket.

4. PÉLDA (3β,5β,14β,17β)-14-Amino-3-{[{El—(hidroxi-metil)-propil]-amino}-karbonil]-oxi}-17-(metoxi-karbonil)-androsztán— —hidroklorid [(4) képletű vegyület]

1,40 g (0, 004 mól) (3β,5β,14β,17β)-14-amino-3-hidroxi-17- (metoxi-karbonil)-androsztán (a vegyületet a 4 885 280. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett eljárás szerint állítottuk elő) 40 ml metilén-dikloriddal készített oldatát nitrogénatmoszféra alatt 30 percen keresztül kevertettük, majd hozzáadtunk 0,72 g (0,0044 mól) l,l'-karbonil-diimidazolt. A keveréket nitrogénatmoszféra alatt 43 órán keresztül környezeti hőmérsékleten kevertettük, majd hozzáadtunk 1,78 g (0,02 mól) 2-amino-butanolt. A reakciókeveréket 4 napon keresztül kevertettük, majd az oldószert csökkentett nyomás alatt eltávolítottuk. A maradékot feloldottuk friss meti lén-dikloridban, majd desztillált vízzel addig mostuk, amíg a mosófolyadék a pH-papír szerint semlegessé vált. A szerves fá • ·

- 49 zist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, a metilén-dikloridot csökkentett nyomás alatt eltávolítottuk, és így 1,75 g mennyiségben egy fehér, ragadós, szilárd anyagot nyertünk. A szilárd anyagot gyorskromatográfiás úton tisztítottuk. Frakciókat szedtünk, a terméket tartalmazó frakciókat egyesítettük, majd betöményítettük. A maradékot etanolos hidrogén-klorid-oldattal reagáltattuk. Az etanolt lepároltuk, és a maradékként nyert szilárd anyagot etanolban feloldottuk, majd ismét betöményítettük. A szilárd maradékot metilén-dikloridban oldottuk, majd bepároltuk. Az utóbbi lépést még egyszer elvégeztük, és a maradékként kapott fehér, szilárd anyagot ezt követően 70 °C hőmérsékleten szárítottuk. Ennek eredményeként analitikailag tiszta formában nyertük a (3β,5β,14β,17β)-14-amiηο-3-{[{[1-(hidroxi-metil)-propil]-amino}-karbonil]-oxi}-17-(metoxi-karbonil)-androsztán—hidroklorid végterméket.

5, PÉLDA (3β,5β,14β,17β)-14-Amino-3-{[{[4-hidroxi-2-(hidroxi-metil)-butil]-amino}-karbonil]-oxi}-17-(metoxi-karbonil)-androsztán— —hidroklorid [(5) képletű vegyület]

1,40 g (0, 004 mól) (3β,5β,14β,17β)-14-amino-3-hidroxi-17-(metoxi-karbonil)-androsztán (a vegyületet a 4 885 280. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett eljárás szerint állítottuk elő), 0,72 g (0,0044 mól) l,l’-karbonil-diimidazol és 40 ml metilén-diklorid keverékét nitrogénatmoszféra alatt 42 órán keresztül kevertettük. Ezt követően hozzáadtunk 2,38 g (0,02 mól) 4-hidroxi-2-(hidroxi-metil)-bu ·

til-amint. A reakciókeveréket nitrogénatmoszféra alatt 5 napon keresztül kevertettük. A keverék tetején úszó olajos réteget elkülönítettük a metilén-dikloridos rétegtől, majd az oldószert csökkentett nyomás alatt eltávolítottuk, és így 3,46 g mennyiségben egy sűrű folyadékot nyertünk. A folyadékot meghígítottuk metilén-dikloriddal, majd vízzel addig mostuk, amíg a mosófolyadék a pH-papír szerint semlegessé vált. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, az oldószert lepároltuk, és így 1,43 g mennyiségben egy fehér, szilárd anyagot nyertünk. A szilárd anyagot gyorskromatográfiás úton tisztítottuk, amelynek során eluensként literenként 10 ml tömény ammónium-hidroxid-oldatot tartalmazó, 5:95 térfogatarányú oldószerelegyet alkalmaztunk. Frakciókat szedtünk, a terméket tartalmazó frakciókat egyesítettük, betöményítettük, majd ismételten kromatografáltuk. Ennek eredményeként az egy mól hidrátvizet tartalmazó (3β,5β,14β,17β)-14-amino-3-{ [{[4-hidroxi-2-(hidroxi-metil)-butil]-amino}-karbonil]-oxi}-17-(metoxi-karbonil)-androsztán—hidroklorid végterméket nyertük.

6. PÉLDA [3β(R) ,5β,14β,17β]-14-Amino-3-{[{[1—(hidroxi-metil)-etil]-amino}-karbonil]-oxi}-17-(metoxi-karbonil)-androsztán— —hidroklorid [(6) képletű vegyület]

1,40 g (0,004 mól) (3β,5β,14β,17β)-14-amino-3-hidroxi-17- (metoxi-karbonil)-androsztán (a vegyületet a 4 885 280. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett eljárás szerint állítottuk elő) 50 ml metilén-dikloriddal ké-

• · · szített oldatát nitrogénatmoszféra alatt 30 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd hozzáadtunk 0,72 g (0,0044 mól) 1,1'-karbonil-diimidazolt. A keveréket 48 órán keresztül kevertettük, majd hozzáadtunk 1,50 g (0,02 mól) (R)-2-amino-l-propanolt [(A)-alaninolt]. A reakciókeveréket 5 napon keresztül kevertettük, majd csökkentett nyomás alatt betöményitettük. A visszamaradt folyadékot meghígítottuk friss metilén-dikloriddal, majd desztillált vízzel addig mostuk, amíg a mosófolyadék a pH-papír szerint semlegessé vált. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, az oldószert csökkentett nyomás alatt eltávolítottuk, és így 1,7 g mennyiségben egy fehér, ragadós, szilárd anyagot nyertünk. A szilárd anyagot gyorskromatográfiás úton tisztítottuk, amelynek során eluensként literenként körülbelül 10 ml ammónium-hidroxid-oidatot tartalmazó, 5:95 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószerelegyet alkalmaztunk. Frakciókat szedtünk, a termék egyetlen foltját mutató frakciókat egyesítettük, majd csökkentett nyomás alatt betöményitettük. Maradékként 1,15 g mennyiségben egy fehér, szilárd anyagot kaptunk, amelyet etanolos hidrogén-klorid-oldattal reagáltattunk. Az etanolt lepároltuk, és a maradékként nyert szilárd anyagot SDA-val egyszer, majd metilén-dikloriddal kétszer mostuk. Ennek eredményeként a [3β(A) ,5β,14β,17β]-14-amino-3-{[{[1-(hidroxi-metil)-etil]-amino}-karbonil]-oxi}-17-(metoxi-karbonil)-androsztán—hidroklorid végterméket nyertük.

7. PÉLDA • · [3β (R) ,5β,14β,17β]-14-Amino-3-{[{[1-(hidroxi-metil)-propil]-amino}-karbonil]-oxi}-17-(metoxi-karbonil)-androsztán— —hidroklorid [(7) képletü vegyület]

1,40 g (0,004 mól) (3β,5β,14β,17β)-14-amino-3-hidroxi-17- (metoxi-karbonil)-androsztán (a vegyületet a 4 885 280. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett eljárás szerint állítottuk elő) 50 ml metilén-dikloriddal készített oldatát nitrogénatmoszféra alatt 30 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd hozzáadtunk 0,72 g (0,0044 mól) 1,1'-karbonil-diimidazolt. A keveréket 48 órán keresztül kevertettük, majd hozzáadtunk 1,78 g (0,02 mól) (R)-2-amino-l-butanolt. A reakciókeveréket 5 napon keresztül kevertettük, majd a 6. példa szerint feldolgoztuk. A nyers szsbad bázist 1,7 g mennyiségben nyertük. A szilárd anyagot gravitációs oszlopkromatográfiás úton tisztítottuk, amelynek során adszorbensként szilikagélt (230-240 mesh), eluensként pedig ammónium-hidroxid-oldatot tartalmazó, 5:95 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 1,15 g mennyiségben egy fehér, szilárd anyagot kaptunk, amelyet etanolos hidrogén-klorid-oldattal reagáltattunk. A 6. példa szerinti feldolgozást követően a [3β (R) ,5β,14β,17β]-14-amino-3-{[{[1-(hidroxi-metil)-propil]-amino}-karbonil]-oxi}-17-(metoxi-karbonil) -androsztán—hidroklorid végterméket nyertük.

8. PÉLDA [3β (S) ,5β,14β,17β] -14-Amino-3-{[{ [1-(hidroxi-metil)-propil]-amino}-karbonil]-oxi}-17-(metoxi-karbonil)-androsztán— • ·

- 53 —hidroklorid [(8) képletü vegyület]

1,40 g (0,004 mól) (3β,5β,14β,17β)-14-amino-3-hidroxi-17-(metoxi-karbonil)-androsztán (a vegyületet a 4 885 280. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett eljárás szerint állítottuk elő) 50 ml metilén-dikloriddal készített oldatát nitrogénatmoszféra alatt szobahőmérsékleten kevertettük, majd hozzáadtunk 0,72 g (0,0044 mól) 1,1'-karbonil-diimidazolt. A keveréket 48 órán keresztül nitrogénatmoszféra alatt kevertettük, majd hozzáadtunk 1,78 g (0,02 mól) (5)-2-amino-l-butanolt. A reakciókeveréket 4 napon keresztül kevertettük, majd a 7. példa szerint feldolgoztuk. Gyorskromatográfiás tisztítás után a szabad bázist 1,15 g mennyiségben nyertük. A szabad bázist szokásos módon átalakítottuk a hidrokloridsójává, amelynek eredményeként a [3β(S),5β,14β,17β]-14--amino-3-{[{ [1-(hidroxi-metil)-propil]-amino}-karbonil]-oxi}-17-(metoxi-karbonil)-androsztán—hidroklorid végterméket nyertük.

9. PÉLDA (3β,5β,14β,17β)-14-Amino-3-{[{[1-(hidroxi-metil)-2-metil-propil]-amino}-karbonil]-oxi}—17—(metoxi-karbonil)-androsztán— —hidroklorid [(9) képletü vegyület]

1,40 g (0,004 mól) (3β,5β,14β,17β)-14-amino-3-hidroxi-17- (metoxi-karbonil)-androsztán (a vegyületet a 4 885 280. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett eljárás szerint állítottuk elő) 50 ml metilén-dikloriddal készített oldatát nitrogénatmoszféra alatt szobahőmérsékleten kevertettük, majd hozzáadtunk 0,72 g (0,0044 mól) 1,1'-karbonil• · * · · · · · · • · ······ · ···«···· ··· ·

- 54 -diimidazolt. A keveréket 48 órán keresztül nitrogénatmoszféra alatt kevertettük, majd hozzáadtunk 2,06 g (0,02 mól) (R)-(-)-2-amino-3-metil-l-butanolt. A reakciókeveréket környezeti hőmérsékleten nitrogénatmoszféra alatt 5 napon keresztül kevertettük, majd a 8. példa szerint feldolgoztuk. A nyers terméket gyorskromatográfiás úton tisztítottuk, amelynek során eluensként ammónium-hidroxid-oldatot tartalmazó, 9:95 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószerelegyet alkalmaztunk. Az így kapott tapadós, szilárd anyagot etanolos hidrogén-klorid-oldattal reagáltatva, majd SDA-32-vel és metilén-dikloriddal mosva átalakítottuk a hidrokloridsójává. Ennek eredményeként analitikailag tiszta formában nyertük a (3β,5β,14β,17β)-14-amino-3-{ [ {[1- (hidroxi-metil)-2-metil-propil]-amino}-karbonul]-oxi}-17-(metoxi-karbonil)-androsztán—hidroklorid végterméket.

10. PÉLDA (3β, 5β,14β,17β)-14-Amíno-3-{[{[3-(dietil-amino)-2-hidroxi-propil]-amino}-karbonil]-oxi}-17-(metoxi-karbonil)-androsztán— —dihidroklorid [(10) képletű vegyület]

1,40 g (0,004 mól) (3β,5β,14β,17β)-14-amino-3-hidroxi-17- (metoxi-karbonil)-androsztán (a vegyületet a 4 885 280. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett eljárás szerint állítottuk elő) 40 ml metilén-dikloriddal készített oldatát nitrogénatmoszféra alatt szobahőmérsékleten kevertettük, majd hozzáadtunk 0,72 g (0,0044 mól) 1,1’-karbonil-diimidazolt. A keveréket 48 órán keresztül kevertettük, majd hozzáadtunk 2,92 g (0,02 mól) l-amino-3-(dietil-amino)-2-propa nőit. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten nitrogénatmoszféra alatt 3 napon keresztül kevertettük, majd a 8. példa szerint feldolgoztuk. Az 1,8 g mennyiségben kapott szilárd, nyers terméket gyorskromatográfiás úton tisztítottuk, amelynek során eluensként ammónium-hidroxid-oldatot tartalmazó, 9:95 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószerelegyet alkalmaztunk. Az így kapott tapadós, szilárd anyagot etanolos hidrogén-klorid-oldattal reagáltattuk. Ennek eredményeként a (3β,5β,14β,17β) -14-amino-3-{ [ { [3- (dietil-amino) -2-hidro.xi-propil]-amino}-karbonil]-oxi}-17-(metoxi-karbonil)-androsztán—dihidroklorid végterméket nyertük.

11. PÉLDA [3β(5),5β,14β, 17β]-14-Amino-3-{[{[1-(hidroxi-metil)-2-metil-propil]-amino}-karbonil]-oxi}-17-(metoxi-karbonil)-androsztán— —hidroklorid [(11) képletü vegyület]

1,40 g (0,004 mól) (3β, 5β,14β,17β)-14-amino~3-hidroxi-17- (metoxi-karbonil)-androsztán (a vegyületet a 4 885 280. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett eljárás szerint állítottuk elő) 50 ml metilén-dikloriddal készített oldatát nitrogénatmoszféra alatt szobahőmérsékleten 30 percen keresztül kevertettük, majd hozzáadtunk 0,72 g (0,0044 mól) 1,1'-karbonil-diimidazolt. A keveréket 48 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd hozzáadtunk 1,05 g (0,020 mól) (S) -(-)-2-amino-3-metil-l-butanolt. A reakciókeveréket 3 napon keresztül kevertettük; ekkor a vékonyréteg-kromatogram szerint a reakciókeverékben még mindig jelen volt az imidazol • · · ·

-intermedier. További 1,05 g amint adtunk hozzá, majd a reakciókeveréket tovább kevertettük. Újabb 5 nap elteltével a reakciókeveréket betöményítettük, majd a maradékot feloldottuk friss metilén-dikloridban, és az oldatot vízzel addig mostuk, amíg a mosófolyadék semlegessé vált. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd csökkentett nyomás alatt betöményítettük. Ily módon 1,6 g mennyiségben nyertük a nyers szabad bázist. A nyers terméket gyorskromatográfiás úton tisztítottuk, amelynek során eluensként ammónium-hidroxid-oldatot tartalmazó, 9:95 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószerelegyet alkalmaztunk. A termék legnagyobb részét tartalmazó frakciókat egyesítettük és csökkentett nyomás alatt betöményitettük. A maradékként kapott szabad bázist etanolos hidrogén-klorid-oldattal reagáltattuk, majd a kapott szilárd anyagot 70 °C hőmérsékleten szárítottuk. Ennek eredményeként analitikalilag tiszta formában nyertük a [3β(S) , 5β, 14β, 17β]-14-amino-3-{[{[1—(hidroxi-metil)-2-metil-propil]-amino}-karbonil]-oxi}-17-(metoxi-karbonil)-androsztán—hidroklorid végterméket.

12. PÉLDA (3β,5β,14β,17β)-14-Amino-3-{[{[3-(dietil-amino)-propil]-amino}-karbonil]-oxi}-17-(metoxi-karbonil)-androsztán— —dihidroklorid [(12) képletű vegyület]

1,40 g (0,004 mól) (3β, 5β, 14β, 17β)-14-amino-3-hidroxi-17- (metoxi-karbonil)-androsztán (a vegyületet a 4 885 280. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett eljárás szerint állítottuk elő) 50 ml metilén-dikloriddal ké-

szitett oldatát nitrogénatmoszféra alatt szobahőmérsékleten keresztül kevertettük, majd hozzáadtunk 0,72 g (0,0044 mól) 1,1'-karbonil-diimidazolt. A keveréket 48 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd hozzáadtunk 2,06 g (0,02 mól) 3-(dietil-amino)-propil-amint. Az oldatot környezeti hőmérsékleten 3 napon keresztül kevertettük, majd betöményitettük. A maradékot feloldottuk friss metilén-dikloridban, és az oldatot vízzel addig mostuk, amíg a mosófolyadék semlegessé vált. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd a metilén-dikloridot csökkentett nyomás alatt eltávolitottuk. Ily módon 1,6 g mennyiségben egy tapadós, szilárd anyagot nyertünk. A szilárd anyagot kétszeri gyorskromatográfiával tisztítottuk, és így a szabad bázist nyertük. A szabad bázist etanolos hidrogén-klorid-oldattal reagáltattuk. Ennek eredményeként két részletben nyertük a (3β,5β,14β,17β)-14-amino-3-{[{[3-(dietil-amino)-propil]-amino}-karbonil]-oxi}-17-(metoxi-karbonil)-androsztán—dihidroklorid végterméket.

13. PÉLDA (3β,5β,14β,17β)-14-Amino-3-{[{[2-(dietil-amino)-etil]-amino}-karbonil]-oxi}-17-(metoxi-karbonil)-androsztán—dihidroklorid [(13) képletű vegyület]

1,40 g (0,004 mól) (3β,5β,14β,17β)-14-amino-3-hidroxi-17-(metoxi-karbonil)-androsztán (a vegyületet a 4 885 280. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett eljárás szerint állítottuk elő) 50 ml metilén-dikloriddal készített oldatát nitrogénatmoszféra alatt kevertettük, majd hoz-

záadtunk 0,72 g (0,0044 mól) 1,1'-karbonil-diimidazolt. A keveréket 48 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd hozzáadtunk 2,24 g (0,02 mól) N, N-dietil-etilén-diamint. Az oldatot 48 órán keresztül kevertettük, majd betöményitettük. A maradékot feloldottuk friss metilén-dikloridban, és az oldatot vízzel addig mostuk, amíg a mosófolyadék semlegessé vált. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd a metilén-dikloridot csökkentett nyomás alatt eltávolitottuk. Ily módon 1,55 g mennyiségben a nyers szabad bázist kaptuk. A nyers terméket gyorskromatográfiás úton tisztítottuk, amelynek során eluensként ammónium-hidroxid-oldatot tartalmazó 3:97, majd 4:96, végül 7:93 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószerelegyeket alkalmaztunk, és így a szabad bázist nyertük. A szabad bázist etanolos hidrogén-klorid-oldattal reagáltatok. Ennek eredményeként analitikailag tiszta formában nyertük a (3β,5β,14β,17β)-14-amino-3-{[{[2-(dietil-amino)-etil]-amino}-karbonil]-oxi}—17—(metoxi-karbonil)-androsztán— —dihidroklorid végterméket.

14. PÉLDA [3β(S),5β,14β,17β]-14-Amino-3-{[{[1—(hidroxi-metil)-3-metil-butil]-amino}-karbonil]-oxi}-17-(metoxi-karbonil)-androsztán— —hidroklorid [(14) képletű vegyület]

1,40 g (0,004 mól) (3β,5β,14β,17β)-14-amino-3-hidroxi-17-(metoxi-karbonil)-androsztán (a vegyületet a 4 885 280. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett eljárás szerint állítottuk elő) 40 ml metilén-dikloriddal ké- 59 -

·· szített oldatát nitrogénatmoszféra alatt kevertettük, majd hozzáadtunk 0,72 g (0,0044 mól) 1,1'-karbonil-diimidazolt. A keveréket 48 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd hozzáadtunk 2,34 g (0,02 mól) (S)-2-amino-4-metil-l-pentanolt [(S)-( + )-leucinolt] . Az oldatot 4 napon keresztül kevertettük, majd egy éjszakán át visszafolyatás mellett forraltuk. Az oldószert eltávolitottuk, a maradékot feloldottuk friss metilén-di kloridban, és az oldatot vízzel addig mostuk, amíg a mosófolya dék semlegessé vált. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd a metilén-dikloridot csökkentett nyomás alatt eltávolítottuk. Az igy kapott nyers gyorskromatográfiás úton tisztítottuk, majd a etanolos hidrogén-klorid-oldattal reagáltattuk.

szabad bázist szabad bázist

Ennek eredményeként analitikailag tiszta formában nyertük [3β (S) ,5β,14β,17β]-14-amino-3-{[{ [1-(hidroxi-metil)-3-metil-bu til]-amino}-karbonil]-oxi}-17-(metoxi-karbonil)-androsztán—hid roklorid végterméket.

15. PÉLDA [3β(S),5β,14β, 17β]-14-Amino-3-[{[(l-benzil-2-hidroxi-etil) -amino]-karbonil}-oxi]-17-(metoxi-karbonil)-androsztán— —hidroklorid [(15) képletű vegyület]

1,4 g (0, 004 mól) (3β,5β,14β,17β)-14-amino-3-hidroxi-17-(metoxi-karbonil)-androsztán (a vegyületet a 4 885 280. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett eljárás szerint állítottuk elő) 40 ml metilén-dikloriddal készített oldatát nitrogénatmoszféra alatt kevertettük, majd hoz• · * * · · · · _ν * * ·♦·♦·· · ···· ···· ··· * _φ>·

- 60 záadtunk 0,72 g (0,0044 mól) 1,1'-karbonil-diimidazolt. A keveréket 48 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd hozzáadtunk 1,8 g (0,012 mól) (S)-2-amino-3-fenil-l-propanolt. A keveréket 3 napon keresztül kevertettük, de a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint ezalatt termék nem képződött. További 0,6 g (0,004 mól amint adtunk hozzá, majd az oldatot 2 napon keresztül visszafolyatás mellett forraltuk. Ezt követően a reakciókeveréket környezeti hőmérsékletre hűtöttük, majd további 10 napon keresztül kevertettük. Az oldatot csökkentett nyomás alatt betöményitettük, a maradékot feloldottuk friss metilén-dikloridban, és az oldatot vízzel addig mostuk, amíg a mosófolyadék semlegessé vált. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd a metilén-dikloridot csökkentett nyomás alatt eltávolítottuk. Az így kapott nyers szabad bázist gyorskromatográfiás úton tisztítottuk, amelynek során eluensként ammónium-hidroxid-oldatot tartalmazó, 5:95 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószerelegyet alkalmaztunk. A megfelelő frakciókat egyesítettük és betöményítettük. Ezt követően a maradékként kapott szabad bázist etanolos hidrogén-klorid-oldattal reagáltattuk. Ennek eredményeként a [3β (S) , 5β,14β,17β]-14-amino-3-[{[(l-benzil-2-hidroxi-etí1)-amino] -karbonil}-oxi]-17-(metoxi-karbonil)-androsztán—hidroklorid végterméket nyertük.

16. PÉLDA (3β,5β,14β,17β)-14-Amino-3-[{[(3-amino-2-hidroxi-propil)-amino]-karbonil}-oxi]-17-(metoxi-karbonil)-androsztán— ·· ······ · · .* .· · · · · · ··· ···· ··· _e *

- 61 —hidroklorid [(16) képletű vegyület]

1,4 g (0,004 mól) (3β,5β,14β,17β)-14-amino-3-hidroxi-17-(metoxi-karbonil)-androsztán (a vegyületet a 4 885 280. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett eljárás szerint állítottuk elő) 40 ml metilén-dikloriddal készített oldatát nitrogénatmoszféra alatt kevertettük, majd hozzáadtunk 0,72 g (0,0044 mól) 1,1'-karbonil-diimidazolt. A keveréket 48 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd hozzáadtunk 1,8 g (0,020 mól) 1,3-diamino-2-propanolt. A reakciókeveréket 3 napon keresztül visszafolyatás mellett forraltuk, majd a lombik nyaka körül képződött kevés szilárd anyag eltolitása érdekében szűrtük. A szűrletet vízzel (körülbelül 20 alkalommal) addig mostuk, amíg a mosófolyadék semlegessé vált. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd a metilén-dikloridot csökkentett nyomás alatt eltávolitottuk, és így maradékként 1,15 g mennyiségben egy fehér, szilárd anyagot nyertünk. A szilárd anyagot gyorskromatográfiás úton tisztítottuk, amelynek során eluensként ammónium-hidroxid-oldatot tartalmazó, 10:90 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószerelegyet alkalmaztunk. A megfelelő frakciókat egyesítettük és betöményítettük. Ezt követően a maradékként kapott viszkózus folyadékot etanolos hidrogén-klorid-oldattal reagáltatok. Ennek eredményeként analitikailag tiszta formában nyertük a (3β,5β,14β,17β)-14-amino-3-[{[(3-amino-2-hidroxi-propil)-amino]-karbonil}-oxi]-17-(metoxi-karbonil)-androsztán—hidroklorid végterméket.

. PÉLDA [3β(S),5β,14β, 17β] -14-Amino-3-[{[(1-fenil-2-hidroxi-etil)-amino]-karbonil}-oxi]-17-(metoxi-karbonil)-androsztán— —hidroklorid [(17) képletű vegyület]

1,4 g (0, 004 mól) (3β,5β,14β,17β)-14-amino-3-hidroxi-17-(metoxi-karbonil)-androsztán (a vegyületet a 4 885 280. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett eljárás szerint állítottuk elő) 50 ml metilén-dikloriddal készített oldatát nitrogénatmoszféra alatt kevertettük, majd hozzáadtunk 0,72 g (0,0044 mól) 1,1'-karbonil-diimidazolt. A keveréket 48 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd 2,74 g (0,02 mól) (S)-2-amino-2-fenil-etanolt [(S)-2-fenil-glicinolt] feloldottunk minimális mennyiségű metilén-dikloridban, és az oldatot hozzáadtuk az előbbi keverékhez. A reakciókeveréket 4 napon keresztül visszafolyatás mellett forraltuk, majd további 0,54 g (0,004 mól) (S)-2-amino-2-fenil-etanolt adtunk hozzá. Ezt követően további 6 napon keresztül folytattuk a visszafolyatás melletti forralást. Az oldatot csökkentett nyomás alatt betöményítettük, és a maradékot feloldottuk friss metilén-dikloridban. Az oldatot vízzel addig mostuk, amíg a mosófolyadék semlegessé vált. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd a metilén-dikloridot csökkentett nyomás alatt eltávolítottuk, és így a nyers szabad bázist nyertük. A szilárd anyagot gyorskromatográfiás úton tisztítottuk, amelynek során eluensként ammónium-hidroxid-oldatot tartalmazó, 5:95 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószerelegyet alkalmaztunk. Ezt követően a kapott szabad bázist eta- ···· ···· • · · 4 ···· · » • ·· nolos hidrogén-klorid-oldattal reagáltatva átalakítottuk a hidrokloridsójává. Ennek eredményeként két részletben nyertük a [3β(S),5β,14β,17β]-14-amino-3-[{[(l-fenil-2-hidroxi-etil)-amino]-karbonil}-oxi]-17-(metoxi-karbonil)-androsztán—hidroklorid végterméket.

18. PÉLDA [3β(5),5β,14β,17β]-14-Amino-3-{[{[1-(hidroxi-metil)-2-metil-propil]-amino}-tiokarbonil]-oxi}-17-(metoxi-karbonil)-androsztán—hidroklorid [(18) képletü vegyület]

1,4 g (0,004 mól) (3β,5β,14β,17β)-14-amino-3-hidroxi-17-(metoxi-karbonil)-androsztán (a vegyületet a 4 885-280. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett eljárás szerint állítottuk elő) 50 ml metilén-dikloriddal készített oldatát nitrogénatmoszféra alatt kevertettük, majd hozzáadtunk 0,78 g (0,0044 mól) 1,1’-tiokarbonil-diimidazolt. A keveréket 48 órán keresztül környezeti hőmérsékleten kevertettük, majd egy éjszakán át visszafolyatás mellett forraltuk, ezt követően pedig további 0,16 g (0,0009 mól) 1,1'-tiokarbonil-diimidazolt adtunk hozzá. Az így nyert oldatot környezeti hőmérsékleten további három napon keresztül kevertettük. Ezután 20,6 g (0,02 mól) (S)-2-amino-3-metí1-1-butanolt adtunk az előbbi keverékhez. A reakciókeveréket 3 napon keresztül kevertettük, majd az oldószert csökkentett nyomás alatt eltávolítottuk. A maradékot feloldottuk friss metilén-dikloridban, majd az oldatot vízzel addig mostuk, amíg a mosófolyadék semlegessé vált. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk,

majd a metilén-dikloridot csökkentett nyomás alatt eltávolítottuk, és így a nyers szabad bázist nyertük. A szilárd anyagot gyorskromatográfiás úton tisztítottuk, majd etanolos hidrogénklorid-oldattal reagáltatva átalakítottuk a hidrokloridsójává. Ennek eredményeként analitikailag tiszta formában nyertük a [3β (S) ,5β,14β,17β]-14-amino-3-{[{[1-(hidroxi-metil)-2-metil-propil]-amino}-tiokarbonil]-oxi}-17-(metoxi-karbonil)-androsztán—hidroklorid végterméket.

19. PÉLDA ( 3β,5β,14β,17β)-3-{[(3-Acetoxi-l-piperidil)-karbonil]-oxi}-14-amino-17-(metoxi-karbonil)-androsztán—hidroklorid [(19) képletü vegyület]

1,0 g (0,002 mól) [3β,5β,14β,17β]-14-amino-3-{[(3-hidroxi-1-piperidil)-karbonil]-oxi}-17-(metoxi-karbonil)-androsztán— —hidroklorid szabad bázisának, 30 ml metilén-dikloridnak, 5 ml ecetsavanhidridnek és néhány csepp jégecetnek az oldatát 4 napon keresztül visszafolyatás mellett forraltuk. A reakciókeveréket további egy napon át szobahőmérsékleten állni hagytuk, majd az oldatot csökkentett nyomás alatt betöményitettük. A maradékként nyert 0,95 g szilárd anyagot gyorskromatográfiás úton tisztítottuk, amelynek során eluensként ammónium-hidroxid-oldatot tartalmazó, 5:95 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószerelegyet alkalmaztunk. Az így kapott szabad bázist etanolos hidrogén-klorid-oldattal reagáltatva átalakítottuk a hidrokloridsó j ává . Ennek eredményeként a ( 3β,5β,14β,17β)-3-{[(3

-acetoxi-l-piperidil)-karbonil]-oxi}-14-amino-17-(metoxi-karbo• · nil)-androsztán—hidroklorid végterméket nyertük.

20. PÉLDA [3β(S),5β,14β,17β]-14-Amino-3-[{[(1-fenil-2-hidroxi-etil)

-amino]-karbonil}-oxi]-17-[(metil-amino)-karbonil]-androsztán —hidroklorid [ (20) képletű vegyület]

800 mg (0,0023 mól) [3β,5β,14β,17β]-14-amino-3-hidroxi-17

-[(metil-amino)-karbonil]-androsztán—hidroklorid szabad bázis

100 ml metilén-dikloriddal készített oldatát nitrogénatmoszféra alatt kevertettük, majd hozzáadtunk 0,41 g (0,0025 mól) 1,1'-karbonil-diimidazolt. Az oldatot addig kevertettük, amíg a vékonyréteg-kromatográfiás analízis szerint a reakciókeverékből eltűnt a kiindulási anyag. Ezt követően hozzáadtunk 1,58 g mol) (S)-2-amino-2-fenil-etanolt [(S)-2-fenil-glicimajd az oldatot 6 napon keresztül visszafolyatás mellett forraltuk. Az oldószert eltávolitottuk, a maradékot pedig fél oldottuk friss metilén-dikloridban. A metilén-dikloridos olda tőt vízzel addig mostuk, amíg a mosófolyadék semlegessé vált. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, a metilén-dikloridot csökkentett nyomás alatt eltávolitottuk, majd a maradékként 0,66 g mennyiségben nyert bézsszínű, szilárd anyagot oszlopkromatográfiás úton tisztítottuk. A megfelelő frakciókat egyesítettük, majd betöményítettük, és így 470 mg mennyiségben egy szilárd anyagot nyertünk. A szilárd anyag egy részét etanolos hidrogén-klorid-oldattal reagáltatva átalakí tottuk a hidrokloridsójává. A szilárd anyagot vákuum alatt 5 napon keresztül 77 °C hőmérsékleten szárítottuk. Ennek eredmé*4

- 6 6 nyeként analitikailag tiszta formában nyertük a [3β(5),5β,14β,17β]-14-amino-3-[{ [ (1-fenil-2-hidroxi-etil)-amino] -karbonil}-oxi]-17-[(metil-amino)-karbonil]-androsztán—hidroklorid végterméket.

21. PÉLDA (3β,5β,14β,17β)-14-Amino-{[(3-hidroxi-l-piperidil)-karbonil]-oxi}-17-[(metil-amino)-karbonil]-androsztán—hidroklorid [(21) képletű vegyület]

2,08 mg (0, 006 mól) [3β,5β,14β,17β]-14-amino-3-hidroxi-17-[(metil-amino)-karbonil]-androsztán—hidroklorid szabad bázis és 750 ml metilén-diklorid keverékét 6 órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk. Az oldhatatlan anyagot kiszűrtük. A szűrlethez nitrogénatmoszféra alatt keverés közben hozzáadtunk 0,98 g (0, 006 mól) 1,1'-karbonil-diimidazolt. Az oldatot egy éjszakán át környezeti hőmérsékleten kevertettük, majd az oldat térfogatát desztillációval felére csökkentettük. A visszamaradt oldatot 2 napon keresztül visszafolyatás mellett forraltuk, majd hozzáadtunk további 0,54 g (0,004 mól) 1,1'-karbonil-diimidazolt. További hétórás melegítés után a vékonyréteg-kromatogram egyetlen foltot mutatott. Ezt követően a keverékhez hozzáadtunk 2,78 g (0,03 mól) 3-hidroxi-piperidint, majd az oldatot 4 napon keresztül visszafolyatás mellett forraltuk. A reakciókeverék tetején egy viszkózus olaj képződött. A réteget elkülönítettük, majd a metilén-dikloridos fázist vízzel addig mostuk, amíg a mosófolyadék semlegessé vált. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd csökken67 ·· ·· • · • · * · · · · • ···· · · ··· « ·· tett nyomás alatt betöményitettük, és igy szilárd anyag formájában és 320 mg mennyiségben nyertük a (3β,5β,14β,17β)-14-amiηο-{[(3-hidroxi-l-piperidil)-karbonil]-oxi}-17-[(metil-amino)-karbonil]-androsztánt. A szilárd anyagot etanolos hidrogén-klorid-oldattal reagáltatva átalakítottuk a hidrokloridsójává, azaz a végtermékké. Az olajos réteget meghigítottuk vízzel, majd metilén-dikloriddal extraháltuk. A metilén-dikloridos extraktumot vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk és csökkentett nyomás alatt betöményitettük. Ennek eredményeként további (3 β,5β,14β,17β)-14-amino-{[(3-hidroxi-l-piperidil)-karbonil]-oxi}-17-[(metil-amino)-karbonil]-androsztán—hidroklóridot nyertünk.

22. PÉLDA (3β, 5β,14β,17β)-14-Amino-3-{[(4-hidroxi-l-piperidil) -karbonil]-oxi} — 17 —(metoxi-karbonil)-androsztán—hidroklorid [(22) képletű vegyület]

1,03 g (2,95 mmol) (3β,5β,14β,17β)-14-amino-3-hidroxi-17-(metoxi-karbonil)-androsztán (a vegyületet a 4 885 280. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett eljárás szerint állítottuk elő) 25 ml metilén-dikloriddal készített oldatát nitrogénatmoszféra alatt kevertettük, majd hozzáadtunk 0,58 g (3,55 mmol) 1,1'-karbonil-diimidazolt. A keveréket 48 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, és így az imidazol-intermediert nyertük. A köztiterméket nem izoláltuk, hanem közvetlenül 1,49 g (14,75 mmol) 4-hidroxi-piperidinnel reagáltattuk.

,·*, . · · · ·· • · · ···· · · . .* · · · ' · ·:·· .:.. .:. ··;· ·..·

- 68 A reakciókeveréket nitrogénatmoszféra alatt egy napon keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd szűrtük. A szűrletet csökkentett nyomás alatt betöményitettük, és így egy olajos maradékot nyertünk. A maradékot szilikagéloszlopon kromatografáltuk, amelynek során eluensként 1:7:93 térfogatarányú ammónium-hidroxid/metanol/metilén-diklorid oldószerelegyet alkalmaztunk. Ily módon szabad bázis formájában nyertük a tiszta terméket. A végtermék előállításához a szabad bázist feloldottuk abszolút etanolban, majd az oldathoz keverés közben hidrogén-klorid-gázzal telített etanolt adtunk. Az alkoholos oldatot csökkentett nyomás alatt betöményitettük. Az így kapott olajos maradékot négyszer 50 ml metilén-dikloriddal átöblítettük, és ennek eredményeként analitikailag tiszta formában nyertük a (3β,5β,14 β,17β)-14-amino-3-{[(4-hidroxi-1-piperidil)-karbonil]-oxi}-17-(metoxi-karbonil)-androsztán—hidroklorid végterméket.

23. PÉLDA (3β,5β,14β,17β)-14-Amino-3-[{[4-(2-hidroxi-etil)-1-piperazinil]-karbonil}-oxi]-17-(metoxi-karbonil)-androsztán— -dihidroklorid [ (23) képletű vegyület]

1,03 g (2,95 mmol) (3β,5β,14β,17β)-14-amino-3-hidroxi-17-(metoxi-karbonil)-androsztán (a vegyületet a 4 885 280. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett eljárás szerint állítottuk elő) 25 ml metilén-dikloriddal készített oldatát nitrogénatmoszféra alatt kevertettük, majd hozzáadtunk 0,58 g (3,55 mmol) 1,1'-karbonil-diimidazolt. A keveréket 24 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd .··· ·*’· ·: : .··.

• .· · · · · · .:.. .:.. .:. ···· ·..· hozzáadtunk 1,92 g (14,75 mmol) 4-(2-hidroxi-etil)-piperazint.

A reakciókeveréket nitrogénatmoszféra alatt egy éjszakán át szobahőmérsékleten kevertettük, majd csökkentett nyomás alatt betöményitettük. A maradékot feloldottuk friss metilén-dikloridban, és a metilén-dikloridos oldatot négyszer 25 ml vízzel mostuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk és szűrtük. A szűrletet csökkentett nyomás alatt betöményitettük, és így 0,94 g mennyiségben egy olajos maradékot nyertünk. A nyers szabad bázist szilikagéloszlopon kromatografáltuk, amelynek során eluensként 1:5:95 térfogatarányú ammónium-hidroxid/metanol/metilén-diklorid oldószerelegyet alkalmaztunk. A tiszta szabad bázist feloldottuk abszolút etanolban, majd hidrogén-klorid-gázzal telített etanollal reagáltattuk. Ennek eredményeként a (3β,5β,14β,17β)-14-amino-3-[{[4-(2-hidroxi-etil)-1-piperazinil]-karbonil}-oxi]-17-(metoxi-karbonil)-androsztán—dihidroklorid végterméket nyertük.

24. PÉLDA (3β,5β,14β,17β)-14-Amino-{[(3-metil-l-piperidil)-karbonil]-oxi}-17-(metoxi-karbonil)-androsztán—hidroklorid [(24) képletű vegyület]

1,03 g (2,95 mmol) (3β,5β,14β,17β)-14-amino-3-hidroxi-17- (metoxi-karbonil)-androsztán (a vegyületet a 4 885 280. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett eljárás szerint állítottuk elő) 25 ml metilén-dikloriddal készített oldatát nitrogénatmoszféra alatt kevertettük, majd hozzáadtunk 0,58 g (3,55 mmol) 1,1’-karbonil-diimidazolt. A keve • · • ·

- 70 réket 48 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, és igy az imidazol-intermediert nyertük. A köztiterméket nem izoláltuk, hanem közvetlenül 1,46 g (14,75 mmol) 4-metil-piperidinnel reagáltattuk. A reakciókeveréket nitrogénatmoszféra alatt egy napon keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd csökkentett nyomás alatt betöményitettük, és igy egy olajos maradékot nyertünk. A maradékot feloldottuk friss metilén-dikloridban, és az oldatot négyszer 50 ml vízzel mostuk. A szerves fázist csökkentett nyomás alatt betöményitettük, és igy 1,81 g mennyiségben egy olajos maradékot nyertünk. A maradékot szilikagéloszlopon kromatografáltuk, amelynek során eluensként 0,7:7:93 térfogatarányú ammónium-hidroxid/metanol/metilén-diklorid oldószerelegyet alkalmaztunk. Ily módon szabad bázist nyertük, amelyet feloldottunk abszolút etanolban, majd az oldatot keverés közben hidrogén-klorid-gázzal telített etanollal reagáltattuk. Az alkoholos oldatot csökkentett nyomás alatt betöményítettük, amelynek eredményeként analitikailag tiszta formában nyertük a (3β,5β,14β,17β)-14-amino-3-{[(4-metil-l-piperidil)-karbonil]-oxi}-17-(metoxi-karbonil)-androsztán—hidroklorid végterméket.

25. PÉLDA (3β,5β,14β,17β)-14-Amino-3-[{[4-(2-hidroxi-etil)-1-piperidil]-karbonil}-oxi]-17-(metoxi-karbonil)-androsztán—hidroklorid [(25) képletü vegyület]

1,55 g (4,42 mmol) (3β,5β,14β,17β)-14-amino-3-hidroxi-17- (metoxi-karbonil)-androsztán (a vegyületet a 4 885 280. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett eljárás szerint állítottuk elő) 37,5 ml metilén-dikloriddal készített oldatát nitrogénatmoszféra alatt kevertettük, majd hozzáadtunk 0,87 g (5,37 mmol) 1,1'-karbonil-diimidazolt. A keveréket egy éjszakán át szobahőmérsékleten kevertettük, majd hozzáadtunk 2,86 g (22,13 mmol) 4-(2-hidroxi-etil)-piperidint. A reakciókeveréket nitrogénatmoszféra alatt 2 napon keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd csökkentett nyomás alatt betöményítettük, és így egy olajos maradékot nyertünk. A maradékot feloldottuk friss metilén-dikloridban, és az oldatot négyszer 30 ml vízzel mostuk. A szerves fázist csökkentett nyomás alatt betöményítettük, és így maradékként 1,81 g mennyiségben egy szilárd anyagot nyertünk. A maradékot szilikagéloszlopon kromatografáltuk, amelynek során eluensként 1:5:95 térfogatarányú ammónium-hidroxid/metanol/metilén-diklorid oldószerelegyet alkalmaztunk. A szabad bázist feloldottuk abszolút etanolban, majd az oldatot keverés közben hidrogén-klorid-gázzal telített etanollal reagáltattuk. Az alkoholos oldatot csökkentett nyomás alatt betöményítettük. Az igy kapott olajos maradékot háromszor 50 ml metilén-dikloriddal átöblítettük, és ennek eredményeként analitikailag tiszta formában nyertük a (3β,5β,14β,17β)-14-amino-3-[{[4-(2-hidroxi-etil)-1-piperidil]-karbonil}-oxi]-17-(metoxi-karbonil)-androsztán—hidroklorid végterméket.

26. PÉLDA [3β (5) ,5β,14β,17β]-14-Amino-3-{ [{ [1-(hidroxi-metil)-etil]-amino}-karbonil]-oxi}-17-(metoxi-karbonil)-androsztán— —hidroklorid [(26) képletű vegyület]

1,55 g (4,42 mmol) (3β,5β,14β,17β)-14-amino-3-hidroxi-17- (metoxi-karbonil)-androsztán (a vegyületet a 4 885 280. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett eljárás szerint állítottuk elő) 37,5 ml metilén-dikloriddal készített oldatát nitrogénatmoszféra alatt kevertettük, majd hozzáadtunk 0,87 g (5,37 mmol) 1,1'-karbonil-diimidazolt. A keveréket egy éjszakán át szobahőmérsékleten kevertettük, majd hozzáadtunk 1,66 g (22,13 mmol) L-2-amino-l-propanolt. A reakciókeveréket 3 napon keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd csökkentett nyomás alatt betöményitettük, és így egy olajos maradékot nyertünk. A maradékot feloldottuk friss metilén-dikloridban, és az oldatot négyszer 75 ml vízzel mostuk. A szerves fázist csökkentett nyomás alatt betöményitettük, és így egy olajos maradékot nyertünk. A maradékot szilikagéloszlopon kromatografáltuk, amelynek során eluensként 1:5:95 térfogatarányú ammónium-hidroxid/metanol/metilén-diklorid oldószerelegyet alkalmaztunk. A szabad bázist feloldottuk abszolút etanolban, majd az oldatot keverés közben hidrogén-klorid-gázzal telített etanollal reagáltattuk. Az alkoholos oldatot csökkentett nyomás alatt betöményitettük. Az így kapott olajos maradékot háromszor 50 ml metilén-dikloriddal átöblítettük, és ennek eredményeként analitikailag tiszta formában nyertük a [3β(S),5β,14β, 17β]-14-amino-3-{[{[1-(hidroxi-metil)-etil]-amino}-karbonil]-oxi}-17-(metoxi-karbonil)-androsztán—hidroklorid végterméket.

27. PÉLDA • · (3β,5β,14β,17β) -14-Amino-3-[ { [(2,3-dihidroxi-propil)-amino]-karbonil}-oxi]-17-(metoxi-karbonil)-androsztán—hidroklorid [(27) képletű vegyület]

1,55 g (4,42 mmol) (3β,5β,14β,17β)-14-amino-3-hidroxi-17-(metoxi-karbonil)-androsztán (a vegyületet a 4 885 280. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett eljárás szerint állítottuk elő) 37,5 ml metilén-dikloriddal készített oldatát nitrogénatmoszféra alatt kevertettük, majd hozzáadtunk 0,87 g (5,37 mmol) 1,1’-karbonil-diimidazolt. A keveréket egy éjszakán át szobahőmérsékleten kevertettük, és így az imidazol-intermediert nyertük. A köztiterméket nem izoláltuk, hanem közvetlenül 2,02 g (22,13 mmol) 2,3-dihidroxi-l-propil-aminnal reagáltattuk. A teljes oldódás érdekében N,N-dimetil-formamidot adtunk a reakciókeverékhez, amelyet ezt követően nitrogénatmoszféra alatt 5 napon keresztül szobahőmérsékleten kevertettünk, majd csökkentett nyomás alatt betöményítettünk, és így egy olajos maradékot nyertünk. A maradékot feloldottuk friss metilén-dikloridban, és az oldatot négyszer 75 ml vízzel mostuk. A szerves fázist csökkentett nyomás alatt betöményítettük, és így 1,28 g mennyiségben egy olajos maradékot nyertünk. A maradékot szilikagéloszlopon kromatografáltuk, amelynek során eluensként 1:7:93 térfogatarányú ammónium-hidroxid/metanol/metilén-diklorid oldószerelegyet alkalmaztunk. A szabad bázist feloldottuk abszolút etanolban, majd az oldatot keverés közben hidrogén-klorid-gázzal telített etanollal reagáltattuk. Az alkoholos oldatot csökkentett nyomás alatt betöményítettük. Az így kapott olajos maradékot háromszor 50 ml metilén-dikloriddal • · • · • · · · · · · • · · · · • · · · · · · ···· ···« ··· ·

- 74 átöblítettük, és ennek eredményeként analitikailag tiszta formában nyertük a (3β, 5β,14β,17β)-14-amino-3-[{ [(2,3-dihidroxi-propil)-amino]-karbonil}-oxi]-17-(metoxi-karbonil)-androsztán— —hidroklorid végterméket.

28. PÉLDA (3β,5β,14β,17β)-14-Amino-3-[{[(2-hidroxi-propil)-amino]-karbonil}-oxi]-17-(metoxi-karbonil)-androsztán—hidroklorid [(28) képletű vegyület]

1,55 g (4,42 mmol) (3β,5β,14β,17β)-14-amino-3-hidroxi-17-(metoxi-karbonil)-androsztán (a vegyületet a 4 885 280. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett eljárás szerint állítottuk elő) 37,5 ml metilén-dikloriddal készített oldatát nitrogénatmoszféra alatt kevertettük, majd hozzáadtunk 0,87 g (5,37 mmol) 1,1'-karbonil-diimidazolt. A keveréket 48 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, és így az imidazol-intermediert nyertük. A köztiterméket nem izoláltuk, hanem közvetlenül 1,66 g (22,13 mmol) DL-l-amino-2-propanollal reagáltattuk.

A reakciókeveréket ezt követően nitrogénatmoszféra alatt 2 napon keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd csökkentett nyomás alatt betöményítettük, és igy egy olajos maradékot nyertünk. A maradékot feloldottuk friss metilén-dikloridban, és az oldatot négyszer 75 ml vízzel mostuk. A szerves fázist csökkentett nyomás alatt betöményítettük, és így 1,40 g mennyiségben egy olajos maradékot nyertünk. A maradékot szilikagéloszlopon kromatografáltuk, amelynek során eluensként 0,7:5:95 térfo• · gatarányú ammónium-hidroxid/metanol/metilén-diklorid oldószerelegyet alkalmaztunk, és így a szabad bázist nyertük. A szabad bázist feloldottuk abszolút etanolban, majd az oldatot keverés közben hidrogén-klorid-gázzal telített etanollal reagáltattuk. Az alkoholos oldatot csökkentett nyomás alatt betöményitettük. Az így kapott olajos maradékot háromszor 50 ml metilén-dikloriddal átöblítettük, és ennek eredményeként analitikailag tiszta formában nyertük a (3β,5β,14β,17β)-14-amino-3-[{[(2-hidroxi-propilj-amino]-karbonil}-oxi]-17-(metoxi-karbonil)-androsztán— —hidroklorid végterméket.

29. PÉLDA (3β,5β,14β,17β)-14-Amino-3-{[(4-metil-l-piperazinil) -karbonil]-oxi}—17—(metoxi-karbonil)-androsztán—hidroklorid [(29) képletű vegyület]

1,55 g (4,42 mmol) (3β, 5β, 14β, 17β)-14-amino-3-hidroxi-17-(metoxi-karbonil)-androsztán (a vegyületet a 4 885 280. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett eljárás szerint állítottuk elő) 37,5 ml metilén-dikloriddal készített oldatát nitrogénatmoszféra alatt kevertettük, majd hozzáadtunk 0,87 g (5,37 mmol) 1,1’-karbonil-diimidazolt. A keveréket 48 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, és így az imidazol-intermediert nyertük. A köztiterméket nem izoláltuk, hanem közvetlenül 2,22 g (22,13 mmol) 4-metil-piperazinnal reagáltattuk. A reakciókeveréket ezt követően nitrogénatmoszféra alatt 2 napon keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd csökkentett nyomás alatt betöményitettük, és így egy olajos ma • · · · · · radékot nyertünk. A maradékot feloldottuk friss metilén-dikloridban, és az oldatot négyszer 30 ml vízzel mostuk. A szerves fázist csökkentett nyomás alatt betöményítettük, és így maradékként 1,82 g mennyiségben egy fehér, szilárd anyagot nyertünk. A maradékot szilikagéloszlopon kromatografáltuk, amelynek során eluensként 0,07:3:97 térfogatarányú ammónium-hidroxid/metanol/metilén-diklorid oldószerelegyet alkalmaztunk, és így a szabad bázist nyertük. A szabad bázist feloldottuk abszolút etanolban, majd az oldatot keverés közben hidrogén-klorid-gázzal telített etanollal reagáltattuk. Az alkoholos oldatot csökkentett nyomás alatt betöményítettük. Az igy kapott olajos maradékot háromszor 50 ml metilén-dikloriddal átöblítettük, és ennek eredményeként analitikailag tiszta formában nyertük a (3β,5β,14β,17β)-14-amino-3-{[(4-metil-l-piperazinil)-karbonil]-oxi}-17-(metoxi-karbonil)-androsztán—hidroklorid végterméket.

30. PÉLDA (3β, 5β,14β,17β)-14-Amino-3-{[{[2-hidroxi-3-(1-piperidil) -propil]-amino}-karbonil]-oxi}-17-(metoxi-karbonil)-androsztán— —dihidroklorid [ (30) képletű vegyület]

1,48 g (4,25 mmol) (3β,5β,14β,17β)-14-amino-3-hidroxi-17- (metoxi-karbonil)-androsztán (a vegyületet a 4 885 280. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett eljárás szerint állítottuk elő) 37,5 ml metilén-dikloriddal készített oldatát nitrogénatmoszféra alatt kevertettük, majd hozzáadtunk 0,83 g (5,12 mmol) 1,1’-karbonil-diimidazolt. A keveréket egy éjszakán át szobahőmérsékleten kevertettük, és így az

imidazol-intermediert nyertük. A köztiterméket nem izoláltuk, hanem közvetlenül 3,36 g (21,25 mmol) 1-(amino-metil)-2-(1-piperidil)-etanollal reagáltattuk. A reakciókeveréket ezt követően nitrogénatmoszféra alatt 2 napon keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd csökkentett nyomás alatt betöményitettük, és így egy olajos maradékot nyertünk. A maradékot feloldottuk friss metilén-dikloridban, és az oldatot négyszer 30 ml vízzel mostuk. A szerves fázist csökkentett nyomás alatt betöményítettük, és így maradékként egy olajos anyagot nyertünk. A maradékot szilikagéloszlopon kromatografáltuk, amelynek során eluensként 0,07:5:95 térfogatarányú ammónium-hidroxid/metanol/metilén-diklorid oldószerelegyet alkalmaztunk, és így a szabad bázist nyertük. A szabad bázist feloldottuk abszolút etanolban, majd az oldatot keverés közben hidrogén-klorid-gázzal telített etanollal reagáltattuk. Az alkoholos oldatot csökkentett nyomás alatt betöményitettük. Az így kapott félszilárd maradékot háromszor 70 ml metilén-dikloriddal átöblítettük, és ennek eredményeként analitikailag tiszta formában nyertük a (3β,5β,14β,17β)-14-amino-3-{[{[2-hidroxi-3-(1-piperidil)-propil]-amino}-karbonil]-oxi}-17-(metoxi-karbonil)-androsztán—dihidroklorid végterméket.

31. PÉLDA (3β,5β,14β,17β)-14-Amino-3-[{[{2-[(2-hidroxi-etil)-amino]-etil}-amino]-karbonil}-oxi]-17-(metoxi-karbonil)-androsztán— —dihidroklorid [ (31) képletű vegyület]

1,55 g (4,42 mmol) (3β,5β,14β,17β)-14-amino-3-hidroxi-17-

-(metoxi-karbonil)-androsztán (a vegyületet a 4 885 280. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett eljárás szerint állítottuk elő) 37,5 ml metilén-dikloriddal készített oldatát nitrogénatmoszféra alatt kevertettük, majd hozzáadtunk 0,87 g (5,37 mmol) 1,1'-karbonil-diimidazolt. A keveréket 48 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, és így az imidazol-intermediert nyertük. A köztiterméket nem izoláltuk, hanem közvetlenül 2,30 g (22,13 mmol) 2-[2-(amino-etil)-amino]-etanollal reagáltattuk. A reakciókeveréket ezt követően nitrogénatmoszféra alatt 2 napon keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd csökkentett nyomás alatt betöményítettük, és így egy olajos maradékot nyertünk. A maradékot feloldottuk friss metilén-dikloridban, és áz oldatot négyszer 75 ml vízzel mostuk. A szerves fázist csökkentett nyomás alatt betöményítettük, és így maradékként 1,08 g mennyiségben egy fehér, szilárd anyagot nyertünk. A maradékot feloldottuk abszolút etanolban, majd az oldathoz keverés közben telített, etanolos hidrogén-klorid-oldatot adtunk. Az alkoholos keveréket szűrtük, és a szűrletet celittel (Darco) kezeltük. Az alkoholos oldatot csökkentett nyomás alatt betöményítettük. Az így kapott nyers terméket szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként előbb 20:80, majd 30:70 térfogatarányú metanol/kloroform oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként a tiszta (3β,5β,14β,17β)-14-amino-3-[{[{2-[(2-hidroxi-etil)-amino]-etil}-amino]-karbonil}-oxi]-17-(metoxi-karbonil)-androsztán— —dihidroklorid végterméket nyertük.

- 79 • ·

32. PÉLDA (3β,5β,14β,17β)-14-Amino-3-{[{[1—(hidroxi-metil)-butil]-amino}-karbonil]-oxi}-17-(metoxi-karbonil)-androsztán—hidroklorid [(32) képletű vegyület]

1,31 g (3,75 mmol) (3β,5β,14β,17β)-14-amino-3-hidroxi-17- (metoxi-karbonil)-androsztán (a vegyületet a 4 885 280. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett eljárás szerint állítottuk elő) 31,8 ml metilén-dikloriddal készített oldatát nitrogénatmoszféra alatt kevertettük, majd hozzáadtunk 0,74 g (4,56 mmol) 1,1'-karbonil-diimidazolt. A keveréket 48 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, és így az imidazol-intermediert nyertük. A köztiterméket nem izoláltuk, hanem közvetlenül 1,94 g (18,83 mmol) (S)-2-amino-pentanollal (L-norvalinollal) reagáltattuk. A reakciókeveréket ezt követően nitrogénatmoszféra alatt 2 napon keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd csökkentett nyomás alatt betöményítettük, és így egy olajos maradékot nyertünk. A maradékot feloldottuk friss metilén-dikloridban, és az oldatot négyszer 50 ml vízzel mostuk. A szerves fázist csökkentett nyomás alatt betöményítettük, és így maradékként 1,75 g mennyiségben egy olajos anyagot nyertünk. A maradékot szilikagéloszlopon kromatografáltuk, amelynek során eluensként 1:7:93 térfogatarányú ammónium-hidroxid/metanol/metilén-diklorid oldószerelegyet alkalmaztunk, és így a szabad bázist nyertük. A szabad bázist feloldottuk abszolút etanolban, majd az oldatot keverés közben hidrogén-klorid-gázzal telített etanollal reagáltattuk. Az alkoholos oldatot csökkentett nyomás alatt betöményítettük. Az így • * • · • ·· · kapott olajos maradékot négyszer 50 ml metilén-dikloriddal átöblítettük, és ennek eredményeként analitikailag tiszta formában nyertük a (3β,5β,14β,17β)-14-amino-3-{[{[1-(hidroxi-metil) -butil]-amino}-karbonil]-oxi}-17-(metoxi-karbonil)-androsztán— —hidroklorid végterméket.

33. PÉLDA (3β,5β,14β,17β)-14-Amino-3-[{[Ν-(2-hidroxi-etil)-W-metil-amino]-karbonil}-oxi]-17-(metoxi-karbonil)-androsztán— -hidroklorid [ (33) képletü vegyület]

1,55 g (4,42 mmol) (3β,5β,14β,17β)-14-amino-3-hidroxi-17- (metoxi-karbonil)-androsztán (a vegyületet a 4 885 280. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett eljárás szerint állítottuk elő) 37,5 ml metilén-dikloriddal készített oldatát nitrogénatmoszféra alatt kevertettük, majd hozzáadtunk 0,87 g (5,37 mmol) 1,1'-karbonil-diimidazolt. A keveréket 48 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, és így az imidazol-intermediert nyertük. A köztiterméket nem izoláltuk, hanem közvetlenül 1,66 g (22,13 mmol) 2-(metil-amino)-etanollal reagáltattuk. A reakciókeveréket ezt követően nitrogénatmoszféra alatt 2 napon keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd csökkentett nyomás alatt betöményítettük, és így egy olajos maradékot nyertünk. A maradékot feloldottuk friss metilén-dikloridban, és az oldatot négyszer 50 ml vízzel mostuk. A szerves fázist csökkentett nyomás alatt betöményítettük, és így maradékként 1,54 g mennyiségben egy fehér, szilárd anyagot nyertünk. A maradékot szilikagéloszlopon kromatografáltuk, *

• ·· · amelynek során eluensként 0,7:7:93 térfogatarányú ammónium-hidroxid/metanol/metilén-diklorid oldószerelegyet alkalmaztunk, és igy a szabad bázist nyertük. A szabad bázist feloldottuk abszolút etanolban, majd az oldatot keverés közben hidrogén-klorid-gázzal telített etanollal reagáltattuk. Az alkoholos oldatot csökkentett nyomás alatt betöményítettük. Az így kapott olajos maradékot háromszor 50 ml metilén-dikloriddal átöblítettük, és ennek eredményeként analitikailag tiszta formában nyertük a (3β, 5β, 14β, 17β) -14-amino-3- [ { [AT- (2-hidroxi-etil) -N-metil-amino]-karbonil}-oxi]-17-(metoxi-karbonil)-androsztán—hidroklorid végterméket.

34. PÉLDA (3β,5β,14β,17β)-14-Amino-3-[{[(4-amino-feni1)-amino]-karbonil}-oxi]-17-(metoxi-karbonil)-androsztán—dihidroklorid [(34) képletű vegyület]

A. (3β,5β,14β,17β)-14-Amino-3-hidroxi-17-(metoxi-karbonil)-androsztán—hidroklorid

0,90 g (0, 0026 mól) (3β,5β,14β,17β)-14-amino-3-hidroxi-17-(metoxi-karbonil)-androsztánt (a vegyületet a 4 885 280. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett eljárás szerint állítottuk elő) feloldottunk 5 ml metanolban. Az oldathoz 1-es pH-érték eléréséig cseppenként metanolos hidrogén-klorid-oldatot adtunk, majd az oldatot 10 percen keresztül környezeti hőmérsékleten kevertettük. Ezt követően az oldatot csökkentett nyomás alatt betöményítettük, és így egy olajos maradékot nyertünk. Az olajos anyagot vízmentes dietil-éter ···· · ···· ····

- 82 alatt eldörzsöltük, majd az igy képződött szilárd anyagot kiszűrtük és levegőn szárítottuk. Ennek eredményeként 1,00 g mennyiségben (100 %-os kitermeléssel) nyertük a hidrokloridsót. A vegyületet közvetlenül felhasználtuk a következő lépésben.

B. (3β,5β,14β,17β)-14-Amino-3-[{[(4-nitro-fenil)-amino]-

-karbonil}-oxi]-17-(metoxi-karbonil)-androsztán— —dihidroklorid

1,0 g (0, 0026 mól) (3β,5β,14β,17β)-14-amino~3-hidroxi-17-(metoxi-karbonil)-androsztán—hidroklorid 250 ml vízmentes metilén-dikloriddal készített szuszpenziójához hozzáadtunk 1,2 g (0,0073 mól; 2,8 ekvivalens) 4-nitro-fenil-izocianátot. A reakciókeveréket 20 órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk, majd környezeti hőmérsékletre hűtöttük. Ezt követően a reakciókeveréket csökkentett nyomás alatt betöményítettük, amelynek eredményeként maradékként egy sárga, szilárd anyagot nyertünk. A szilárd anyagot szilikagélen (230-400 mesh) kromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként először a nempoláros szennyezőanyagok eltávolítása érdekében tiszta metilén-dikloridot, majd a termék elúciójához 9:1 térfogatarányú metilén-diklorid/metanol oldószerelegyet alkalmaztunk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítettük és csökkentett nyomás alatt betöményítettük. A maradékként kapott szilárd anyagot vákuum alatt 2 órán át szárítottuk, amelynek eredményeként 0,72 g mennyiségben (51 %-os kitermeléssel) nyertük a karbamátterméket. A vegyületet közvetlenül felhasználtuk a következő lépésben .

C. (3β,5β,14β,17β)-14-Amino-3-[{[(4-amino-fenil)-amino]- • · · · · · · • · ······ · ···· ···· ··· · ··

-karbonil}-oxi]-17-(metoxi-karbonil)-androsztán— —dihidroklorid

0,72 g (0,0013 mól) (3β,5β,14β, 17β)-14-amino-3-[{ [(4-nitro-fenil)-amino]-karbonil}-oxi]-17-(metoxi-karbonil)-androsztán—dihidrokloridot feloldottunk 100 ml metanolban. Az oldathoz hozzáadtunk 0,1 g 10 tömegi-os palládium/szén katalizátort, majd a keveréket Parr-készülékben 2 órán keresztül hidrogéneztük. Ezt követően a reakciókeveréket celiten szűrtük keresztül, és a szűrletet csökkentett nyomás alatt betöményítettük. A maradékként kapom szilárd anyagot szilikagélen (230-400 mesh) tisztítottuk, amelynek során eluensként 9:1 térfogatarányú metilén-diklorid/metanol oldószerelegyet alkalmaztunk. A terméket tisztán tartalmazó frakciókat egyesítettük és csökkentett nyomás alatt betöményítettük. A maradékként kapott szilárd anyagot feloldottuk 2 ml metanolban, majd az oldatot metanolos hidrogén-klorid-oldattal pH 1 értékig megsavanyítottuk. Vízmentes dietil-éter adtunk az oldathoz, amelynek hatására szilárd anyag precipitálódott. A szilárd anyagot kiszűrtük és vákuum alatt 100 °C hőmérsékleten 24 órán keresztül szárítottuk. Ennek eredményeként a (3β,5β,14β, 17β)-14-amino-3-[{[(4-amino-fenil)-amino] -karbonil}-oxi]-17-(metoxi-karbonil)-androsztán-dihidroklorid végterméket nyertük.

35. PÉLDA (3β,5β,14β,17β) -14-Amino-3-{[ {[3-(dibutil-amino)-2-hidroxi-propil]-amino}-karbonil]-oxi}-17-(metoxi-karbonil)-androsztán— —dihidroklorid [(35) képletű vegyület]

A. 1-(Dibutil-amino)-2,3-epoxi-propán

20, 0 (0, 22 mól) 1,2-epoxi-3-klór-propán (epiklórhidrin) kevertetett oldatához egy óra alatt cseppenként hozzáadtunk 29,73 g (0,23 mól) dibutil-amint, a reakciókeveréket egy éjszakán át szobahőmérsékleten kevertettük, majd 50 ml 20 tömegl-os kálium-karbonát-oldattal mostuk. A szerves fázist ezt követően egy órán keresztül 40 tömeg%-os nátrium-hidroxid-oldattal kevertettük, majd háromszor 100 ml dietil-éterrel extraháltuk. A dietil-éteres extraktumokat összeöntöttük és 100 ml vízzel mostuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük és csökkentett nyomás alatt betöményítettük. A nyers terméket 39,42 g mennyiségben nyertük. Ezt követően a nyers terméket 20,0 Pa (0,15 mmHg) nyomás alatt 52 °C hőmérsékleten desztilláltuk. Ennek eredményeként 8,24 g mennyiségben (20,2 3-os kitermeléssel) nyertük a tiszta terméket, amelyet intermedierként a B. lépésben használtunk fel.

B. 3-(Dibutil-amino)-2-hidroxi-propil-amin

Egy 4,07 g (0,02 mól) 1-(dibutil-amino)-2,3-epoxi-propánt tartalmazó, telített metanolos aminoldatot nyomásálló edénybe helyeztünk, majd az edényt 2 napon keresztül 100 °C hőmérsékleten melegítettük. Ezt követően a reakciókeveréket eltávolítottuk a bombából, és 40 Pa (0,3 mmHg) nyomás alatt 90 °C hőmérsékleten betöményítettük. A maradékként kapott olajos anyagot átszűrtük, és a szűrletként 4,27 g mennyiségben nyert 3-(dibutil-amino) -2-hidroxi-propil-amint további tisztítás nélkül használtuk fel köztitermékként a C. lépésben.

C.

(3β,5β,14β,17β)-14-Amino-3-{[{[3-(dibutil-amino)-2• ·

- 85 -hidroxi-propi1]-amino}-karbonil]-oxi}-17-(metoxi-karbonil)-androsztán—dihidroklórid

1,55 g (4,42 mmol) (3β,5β,14β,17β)-14-amino-3-hidroxi-17- (metoxi-karbonil)-androsztán (a vegyületet a 4 885 280. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett eljárás szerint állítottuk elő) 37,5 ml metilén-dikloriddal készített oldatát nitrogénatmoszféra alatt kevertettük, majd hozzáadtunk 0,87 g (5,37 mmol) 1,1'-karbonil-diimidazolt. A keveréket 48 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, és így az imidazol-intermediert nyertük. A köztiterméket nem izoláltuk, hanem közvetlenül 4,27 g (22,12 mmol) 3-(dibutil-amino)-2-hidroxi-propil-aminnal reagáltattuk. A reakciókeveréket ezt követően nitrogénatmoszféra alatt 2 napon keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd csökkentett nyomás alatt betöményítettük, és igy egy olajos maradékot nyertünk. A maradékot feloldottuk friss metilén-dikloridban, és az oldatot háromszor 75 ml vízzel mostuk. A szerves fázist csökkentett nyomás alatt betöményítettük, és így maradékként 4,78 g mennyiségben egy olajos anyagot nyertünk. A maradékot szilikagéloszlopon kromatografáltuk, amelynek során eluensként 0,7:5:95 térfogatarányú ammónium-hidroxid/metanol/metilén-diklorid oldószerelegyet alkalmaztunk, és így a szabad bázist nyertük. A szabad bázist feloldottuk abszolút etanolban, majd az oldatot keverés közben hidrogén-klorid-gázzal telített etanollal reagáltattuk. Az alkoholos oldatot csökkentett nyomás alatt betöményítettük. Az így kapott olajos maradékot négyszer 50 ml metilén-dikloriddal átöblítettük, és ennek eredményeként analitikailag tiszta forrná-

bán nyertük a (3β,5β,14β,17β)-14-amino-3-{[{[3-(dibutil-amino)-2-hidroxi-propil]-amino}-karbonil]-oxi}-17-(metoxi-karbonil)-androsztán—dihidroklorid végterméket.

36. PÉLDA (3β,5β,14β,17β)-14-Amino-3-{[{[3-(diizobutil-amino)-2-hidroxi-propil]-amino}-karbonil]-oxi}-17-(metoxi-karbonil)-androsztán— —dihidroklorid [(36) képletű vegyület]

A. 1-(Diizobutil-amino)-2,3-epoxi-propán

21,0 g (0,23 mól) 1,2-epoxi-3-klór-propán (epiklórhidrin) kevertetett oldatához egy óra alatt cseppenként hozzáadtunk 31,14 g (0,24 mól) diizobutil-amint, a reakciókeveréket egy éjszakán át szobahőmérsékleten kevertettük, majd 50 ml 20 tömegios kálium-karbonát-oldattal mostuk. A szerves fázist ezt követően egy órán keresztül 40 tömeg%-os nátrium-hidroxid-oldattal kevertettük, majd háromszor 100 ml dietil-éterrel extraháltuk. A dietil-éteres extraktumokat összeöntöttük és 100 ml vízzel mostuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük és csökkentett nyomás alatt betöményítettük. Ezt követően a nyers terméket 13,3 Pa (0,1 mmHg) nyomás alatt 68 °C hőmérsékleten desztilláltuk. Ennek eredményeként 15,83 g mennyiségben (37,14 %-os kitermeléssel) nyertük a tiszta terméket, amelyet intermedierként a B. lépésben használtunk fel.

B. 3-(Diizobutil-amino)-2-hidroxi-propil-amin

Egy 4,86 g (0,02 mól) 1-(diizobutil-amino)-2,3-epoxi-propánt tartalmazó, telített metanolos aminoldatot nyomásálló edénybe helyeztünk, majd az edényt 2 napon keresztül 100 °C hő87 mérsékleten melegítettük. Ezt követően a reakciókeveréket eltávolítottuk a bombából, és csökkentett nyomás alatt betöményítettük. A maradékként kapott olajos anyagot eldörzsöltük és szűrtük. A szűrletet csökkentett nyomás alatt betöményítettük. A maradékként 3,56 g mennyiségben (80,1 %-os kitermeléssel) nyert 3-(diizobutil-amino)-2-hidroxi-propil-amint további tisztítás nélkül használtuk fel köztitermékként a C. lépésben.

C. (3β,5β,14β,17β)-14-Amino-3-{[{[3-(diizobutil-amino)-2-

-hidroxi-propil]-amino}-karbonil]-oxi}-17-(metoxi-karbonil)-androsztán—dihidroklorid

1,55 g (4,42 mmol) (3β,5β,14β,17β)-14-amino~3-hidroxi-17-(metoxi-karbonil)-androsztán (a vegyületet a 4 885 280. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett eljárás szerint állítottuk elő) 37,5 ml metilén-dikloriddal készített oldatát nitrogénatmoszféra alatt kevertettük, majd hozzáadtunk 0,87 g (5,37 mmol) 1,1’-karbonil-diimidazolt. A keveréket 48 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, és így az imidazol-intermediert nyertük. A köztiterméket nem izoláltuk, hanem közvetlenül 3,56 g (17,62 mmol) 3-(diizobutil-amino) -2-hidroxi-propil-aminnal reagáltattuk. A reakciókeveréket ezt követően nitrogénatmoszféra alatt 2 napon keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd csökkentett nyomás alatt betöményítettük, és így egy olajos maradékot nyertünk. A maradékot feloldottuk friss metilén-dikloridban, és az oldatot tízszer 100 ml vízzel mostuk. A szerves fázist csökkentett nyomás alatt betöményítettük, és így maradékként 3, 96 g mennyiségben egy olajos anyagot nyertünk. Az olajos maradékot szilikagéloszlopon • · kromatografáltuk, amelynek során eluensként 0,7:5:95 térfogatarányú ammónium-hidroxid/metanol/metilén-diklorid oldószerelegyet alkalmaztunk, és így a szabad bázist nyertük. A szabad bázist feloldottuk abszolút etanolban, majd az oldatot keverés közben hidrogén-klorid-gázzal telített etanollal reagáltattuk. Az alkoholos oldatot csökkentett nyomás alatt betöményitettük. Az így kapott olajos maradékot négyszer 50 ml metilén-dikloriddal átöblítettük, és ennek eredményeként analitikailag tiszta formában nyertük a (3β,5β,14β,17β)-14-amino-3-{[{[3-(diizobutil-amino)-2-hidroxi-propil]-amino}-karbonil]-oxi}-17-(metoxi-karbonil)-androsztán—dihidroklorid végterméket.

37. PÉLDA (3β,5β,14β,17β)-14-Amino-3-[{[(l-benzil-4-piperidil)-amino]-karbonil}-oxi]-17-(metoxi-karbonil)-androsztán—dihidroklorid [(37) képletű vegyület]

4,0 g (11,44 mmol) (3β,5β,14β,17β)-14-amino-3-hidroxi-17-(metoxi-karbonil)-androsztán (a vegyületet a 4 885 280. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett eljárás szerint állítottuk elő) 97,1 ml metilén-dikloriddal készített oldatát nitrogénatmoszféra alatt kevertettük, majd hozzáadtunk 2,25 g (13,88 mmol) 1,1'-karbonil-diimidazolt. A keveréket egy éjszakán át szobahőmérsékleten kevertettük, és így az imidazol-intermediert nyertük. A köztiterméket nem izoláltuk, hanem közvetlenül 10,90 g (57,28 mmol) 4-amino-l-benzil-piperidinnel-aminnal reagáltattuk. A reakciókeveréket ezt követően nitrogénatmoszféra alatt 2 napon keresztül szobahőmérsékleten ·· kevertettük, majd csökkentett nyomás alatt betöményitettük, és igy egy olajos maradékot nyertünk. A maradékot feloldottuk 300 ml friss metilén-dikloridban, és az oldatot hatszor 300 ml vízzel semlegesre mostuk. A szerves fázist csökkentett nyomás alatt betöményitettük, és így maradékként 2,06 g mennyiségben egy fehér, szilárd anyagot nyertünk. A maradékot szilikagéloszlopon kromatografáltűk, amelynek során eluensként 0,7:10:90 térfogatarányú ammónium-hidroxid/metanol/metilén-diklorid oldószerelegyet alkalmaztunk, és így a szabad bázist nyertük. A szabad bázist feloldottuk abszolút etanolban, majd az oldatot keverés közben hidrogén-klorid-gázzal telített etanollal reagáltattuk. Az alkoholos oldatot csökkentett nyomás alatt betöményítettük. Az így kapott olajos maradékot háromszor 50 ml metilén-dikloriddal átöblítettük, és ennek eredményeként analitikailag tiszta formában nyertük a (3β,5β,14β, 17β)-14-amino-3-[{[(l-benzil-4-piperidil)-amino]-karbonil}-oxi]-17- (metoxi-karbonil)-androsztán—dihidroklorid végterméket.

38. PÉLDA (3β,5β,14β, 17β)-14-Amino-3-[{[(2-hidroxi-l-metil-propil)-amino]-karbonil}-oxi]-androsztán—17-(metoxi-karbonil)-androsztán—hidroklorid [(38) képletü vegyület]

A. 2-Hidroxi-l-metil-propil-amin

5,0 g (0,008 mól) transz-2,3-epoxi-bután és 30 ml telített metanolos aminoldat keverékét rozsdamentes nyomásálló edénybe helyeztük. A bombát 3 napon keresztül 100 °C hőmérsékleten melegítettük. A reakciókeveréket eltávolítottuk a bombából, majd • ·

* - 90 - *

csökkentett nyomás alatt betöményitettük. Ennek eredményeként 3,39 g mennyiségben egy olajos maradékot nyertünk, amelyet 26,7 Pa (0,2 mmHg) nyomás alatt 27 °C hőmérsékleten desztilláltunk, és így 1,4 g mennyiségben (21 1-os kitermeléssel) kaptuk a 2-hidroxi-l-metil-propil-amint, amit intermedierként a B. lépésben használtunk fel.

B. (3β,5β,14β,17β)-14-Amino-3-[{[(2-hidroxi-l-metil-propil) -

-amino]-karbonil}-oxi]-androsztán—17-(metoxi-karbonil)-androsztán—hidroklorid

1,55 g (4,42 mmol) (3β,5β,14β,17β)-14~amino-3-hidroxi-17-(metoxi-karbonil)-androsztán (a vegyületet a 4 885 280. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett eljárás szerint állítottuk elő) 37,5 ml metilén-dikloriddal készített oldatát nitrogénatmoszféra alatt kevertettük, majd hozzáadtunk 0,87 g (5,37 mmol) 1,1’-karbonil-diimidazolt. A keveréket 48 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, és így az imidazol-intermediert nyertük. A köztiterméket nem izoláltuk, hanem közvetlenül 1,40 g (15,70 mmol) 2-hidroxi-l-metil-propil-aminnal reagáltattuk. A reakciókeveréket ezt követően nitrogénatmoszféra alatt 2 napon keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd csökkentett nyomás alatt betöményitettük, és így egy olajos maradékot nyertünk. A maradékot feloldottuk friss metilén-dikloridban, és az oldatot hatszor 120 ml vízzel mostuk. A szerves fázist csökkentett nyomás alatt betöményítettük, és így maradékként 2,09 g mennyiségben egy fehér, szilárd anyagot nyertünk. A maradékot szilikagéloszlopon kromatografáltuk, amelynek során eluensként 0,7:10:90 térfogatarányű ammóni• · · · · um-hidroxid/metanol/metilén-diklorid oldószerelegyet alkalmaztunk, és így a szabad bázist nyertük. A szabad bázist feloldottuk abszolút etanolban, majd az oldatot keverés közben hidrogén-klorid-gázzal telített etanollal reagáltattuk. Az alkoholos oldatot csökkentett nyomás alatt betöményitettük. Az igy kapott olajos maradékot négyszer 50 ml metilén-dikloriddal átöblítettük, és ennek eredményeként analitikailag tiszta formában nyertük a (3β,5β,14β,17β)-14-amino-3-[{[(2-hidroxi-l-metil-propil)-amino]-karbonil}-oxi]-androsztán—17-(metoxi-karbonil)androsztán—hidroklorid végterméket.

39. PÉLDA (3β,5β,14β,17β)-14-Amino-3-{ [{[3-(dipropil-amino)-2-hidroxi-propil]-amino}-karbonil]-oxi}-17-(metoxi-karbonil)-androsztán— —dihidroklorid [(39) képletű vegyület]

A. 1-(Dipropil-amino)-2,3-epoxi-propán

20,0 (0, 22 mól) 1,2-epoxi-3-klór-propán (epiklórhidrin) kevertetett oldatához egy óra alatt cseppenként hozzáadtunk 23,14 g (0,23 mól) dipropil-amint, a reakciókeveréket egy éjszakán át szobahőmérsékleten kevertettük, majd 50 ml 20 tömegesős kálium-karbonát-oldattal mostuk. A szerves fázist ezt követően egy órán keresztül 40 tömeg?5-os nátrium-hidroxid-oldattal kevertettük. A szerves fázist elkülönítettük, majd a vizes fá-. zist háromszor 100 ml dietil-éterrel extraháltuk. A dietil-éteres extraktumokat és a szerves fázist összeöntöttük, majd 100 ml vízzel mostuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük és csökkentett nyomás alatt betörné• · • · · · · · · • · ······ · ········ ··· · · ·

- 92 nyítettük. A nyers terméket 35,3 g mennyiségben nyertük. Ezt követően a nyers terméket 13,3 Pa (0,1 mmHg) nyomás alatt 34 °C hőmérsékleten desztilláltuk. Ennek eredményeként 7,23 g mennyiségben (21,0 %-os kitermeléssel) nyertük a tiszta terméket, amelyet intermedierként a B. lépésben használtunk fel.

B. 3-(Dipropil-amino)-2-hidroxi-propil-amin

Egy 3,46 g (0,02 mól) 1-(dipropil-amino)-2,3-epoxi-propánt tartalmazó, telített metanolos aminoldatot nyomásálló edénybe helyeztünk, majd az edényt 2 napon keresztül 100 °C hőmérsékleten melegítettük. Ezt követően a reakciókeveréket eltávolítottuk a bombából, és csökkentett nyomás alatt betöményitettük. A maradékként kapott olajos anyagot átszűrtük, és így szűrletként a nyers 3-(dipropil-amino)-2-hidroxi-propil-amint kaptuk. A nyers terméket 26,6 Pa (0,2 mmHg) nyomás alatt 63-68 °C hőmérsékleten desztillálva tisztítottuk. A tiszta terméket köztitermékként a C. lépésben használtuk fel.

C. (3β,5β,14β,17β) -14-Amino-3-{[{[3-(dipropil-amino)-2-

-hidroxi-propil]-amino}-karbonil]-oxi}-17-(metoxi-karbonil)-androsztán—dihidroklorid

1,55 g (4,42 mmol) (3β,5β,14β,17β)-14-amino-3-hidroxi-17-(metoxi-karbonil)-androsztán (a vegyületet a 4 885 280. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett eljárás szerint állítottuk elő) 37,5 ml metilén-dikloriddal készített oldatát nitrogénatmoszféra alatt kevertettük, majd hozzáadtunk 0,87 g (5,37 mmol) 1,1’-karbonil-diimidazolt. A keveréket 48 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, és így az imidazol-intermediert nyertük. A köztiterméket nem izolál-

tűk, hanem közvetlenül 2,33 g (15,4 mmol) 3-(dipropil-amino)-2hidroxi-propil-aminnal reagáltattuk. A reakciókeveréket ezt követően nitrogénatmoszféra alatt 2 napon keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd 8 órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk. Ezt követően csökkentett nyomás alatt betöményitettük, és így egy olajos maradékot nyertünk. A maradékot feloldottuk friss metilén-dikloridban, és az oldatot tizenhatszór 110 ml vízzel mostuk. A szerves fázist csökkentett nyomás alatt betöményítettük, és így maradékként 2,58 g mennyiségben egy olajos anyagot nyertünk. Az olajos maradékot feloldottuk abszolút etanolban, majd az oldatot keverés közben hidrogén-klorid-gázzal telített etanollal reagáltattuk. Az alkoholos oldatot csökkentett nyomás alatt betöményítettük. Az így kapott olajos maradékot négyszer 25 ml metilén-dikloriddal átöblítettük, és ennek eredményeként analitikailag tiszta formában nyertük a (3β,5β,14β,17β)-14-amino-3-{[{[3-(dipropil-amino)-2-hidroxi-propil]-amino}-karbonil]-oxi}-17-(metoxi-karbonil)androsztán—dihidroklorid végterméket.

40. PÉLDA (3β, 5β, 14β,17β)-14-Amino-3-{[(4-amino-l-piperidil)-karbonil]-oxiJ-17-(metoxi-karbonil)-androsztán—dihidroklorid [(40) képletű vegyület]

A. 4-Amino-piperidin

5,0 g (0,003 mól) etil-4-amino-l-piperidinkarboxilát 100 ml 20 tömeg?5-os nátrium-hidroxid-oldattal készített, kevertetett oldatát 8 órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk.

A reakciókeveréket háromszor 150 ml metilén-dikloriddal extraháltuk, az extraktumokat egyesítettük, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, majd szűrtük. A szűrletet csökkentett nyomás alatt betöményítettük, amelynek eredményeként maradékként 3,06 g mennyiségben nyertük a 4-amino-piperidint. A terméket további tisztítás nélkül használtuk fel intermedierként a B. lépésben.

B. (3β,5β,14β, 17β)-14-Amino-3-{[(4-amino-l-piperidil) -karbonil]-oxi}-17-(metoxi-karbonil)-androsztán— —dihidroklorid

1,55 g (4,42 mmol) (3β,5β,14β,17β)-14-amino-3-hidroxi-17-(metoxi-karbonil)-androsztán (a vegyületet a 4 885 280. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett eljárás szerint állítottuk elő) 37,5 ml metilén-dikloriddal készített oldatát nitrogénatmoszféra alatt kevertettük, majd hozzáadtunk 0,87 g (5,37 mmol) 1,1'-karbonil-diimidazolt. A keveréket 48 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, és így az imidazol-intermediert nyertük. A köztiterméket nem izoláltuk, hanem közvetlenül 3,06 g (30,6 mmol) 4-amino-piperidinnel reagáltattuk. A reakciókeveréket ezt követően nitrogénatmoszféra alatt 2 napon keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd szűrtük, a szűrletet csökkentett nyomás alatt betöményítettük, és így egy olajos maradékot nyertünk. A maradékot feloldottuk friss metilén-dikloridban, és az oldatot négyszer 50 ml vízzel mostuk. A szerves fázist csökkentett nyomás alatt betöményítettük, és így maradékként 2,03 g mennyiségben egy fehér, szilárd anyagot nyertünk. A szilárd maradékot feloldottuk abszolút eta- nolban, majd az oldatot keverés közben hidrogén-klorid-gázzal telített etanollal reagáltattuk. Az alkoholos oldatot csökkentett nyomás alatt betöményitettük. Az így kapott olajos maradékot kétszer 75 ml metilén-dikloriddal átöblítettük, és ennek eredményeként analitikailag tiszta formában nyertük a (3β,5β,14β,17β)-14-amino-3-{[(4-amino-l-piperidil)-karbonil]-oxiJ-17-(metoxi-karbonil)-androsztán—dihidroklorid végterméket .

41, PÉLDA (3β,5β,14β,17β)-14-Amino-3-[{[(4-piperidil)-amino]-karbonil}-oxi]-17-(metoxi-karbonil)-androsztán—dihidroklorid [(41) képletű vegyület]

2,27 g Pearlman-katalizátor (palládium-hidroxi/aktív szén katalizátor) és 54 ml vízmentes metanol keverékéhez keverés közben részletekben hozzáadtunk 1,71 g (0,03 mól) ammónium-formiátot; a beadagolást olyan sebességgel végeztük, amelynek eredményeként a reakciókeverék hőmérsékletét 40 °C-on tartottuk. A keveréket további 20 percen keresztül 40 °C hőmérsékleten melegítettük, majd hozzáadtuk 0,83 g (1,30 mmol) (3β,5β,14β,17β)-14-amino-3-[{[(l-benzil-4-piperidil)-amino]-karbonil}-oxi]-17-(metoxi-karbonil)-androsztán—dihidroklorid 50 ml vízmentes metanollal készített oldatát. A hozzáadás ideje alatt szén-dioxid-fejlődést figyeltünk meg. A reakciókeveréket 90 percen keresztül 40 °C hőmérsékleten kevertettük, majd szűrtük, és a kiszűrt szilárd anyagot metanollal mostuk. A szűrletet és a metanolos mosófolyadékot egyesítettük, majd csökkentett nyomás alatt betöményitettük, és így egy olajos maradékot nyertünk. A maradékhoz 2 tömegi-os nátrium-hidroxid-oldatot adtunk, majd a keveréket négyszer 100 ml metilén-dikloriddal extraháltuk. A metilén-dikloridos extraktumokat összeöntöttük, telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk. A szárítószert eltávolítottuk, és a szűrletet csökkentett nyomás alatt betöményitettük. A szabad bázis formájában fehér, szilárd anyagként és 0,37 g mennyiségben nyertük a terméket. A szabad bázist feloldottuk abszolút etanolban, majd az oldatot keverés közben hidrogén—klorid-gázzal telített etanollal reagáltattuk. Az alkoholos oldatot csökkentett nyomás alatt betöményitettük. Az így kapott olajos maradékot négyszer 50 ml metilén-dikloriddal átöblítettük, és ennek eredményeként analitikailag tiszta formában nyertük a (3β,5β,14β,17β)-14-amíno-3-[{ [(4-piperidil)-amino]-karbonil} oxi]-17-(metoxi-karbonil)-androsztán—dihidroklorid végterméket.

42. PÉLDA (3β,5β,14β,17β)-14-Amino-3-[{[(3-hidroxi-l-metil-propil)-amino]-karbonil}-oxi]-17-(metoxi-karbonil)-androsztán— —hidroklorid [ (42) képletű vegyület]

A. 3-Amino-butanol

4,10 g (0,19 mól) lítium-[tetrahidrido-borát] (1—) 100 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához nitrogénatmoszféra alatt keverés közben cseppenként hozzáadtunk 40,56 g (0,37 mól) trimetil-szilil-kloridot. Az így nyert keverékhez részletekben hozzáadtunk 9,69 g (0,09 mól) DL-3-amino-vajsavat.

- 97 (Vigyázat! A reakció exoterm, a reakciókeverék habzik!) A reakciókeveréket egy éjszakán át szobahőmérsékleten kevertettük, majd óvatosan 140 ml vízmentes metanolt adagoltunk hozzá. A keveréket ezt követően csökkentett nyomás alatt betöményitettük. Maradékként egy sűrű, olajos anyagot nyertünk. A maradékhoz 250 ml 20 tömegi-os nátrium-hidroxid-oldatot adtunk, majd a keveréket háromszor 250 ml metilén-dikloriddal extraháltuk. A metilén-dikloridos extraktumokat összeöntöttük és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk. A szárítószert eltávolítottuk, és a szűrletet csökkentett nyomás alatt betöményitettük. Maradékként a nyers 3-amino-butanolt nyertük. A nyers terméket 66,7 Pa (0,5 mmHg) nyomás alatt 50 °C hőmérsékleten desztilláltuk, amelynek eredményeként tiszta formában és 2,3 g mennyiségben (28,7 %-os kitermeléssel) nyertük a terméket, amelyet a B. lépésben intermedierként használtunk fel.

B. (3β,5β,14β,17β)-14-Amino-3-[{[(3-hidroxi-l-metil-propil) -amino]-karbonil}-oxi]-17-(metoxi-karbonil)-androsztán— —hidroklorid g (2,86 mmol) (3β,5β,14β,17β)-14-amino-3-hidroxi-17-(metoxi-karbonil )-androsztán (a vegyületet a 4 885 280. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett eljárás szerint állítottuk elő) 24,35 ml metilén-dikloriddal készített oldatát nitrogénatmoszféra alatt kevertettük, majd hozzáadtunk 0,52 g (3,48 mmol) 1,1'-karbonil-diimidazolt. A keveréket 48 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, és így az imidazol-intermediert nyertük. A köztiterméket nem izoláltuk, hanem közvetlenül 1,53 g (17,23 mmol) 3-amino-butanollal ·· ·· · · ·· ······· · · • · · · · · · • · ······ · ······«· ·· · · ··

- 98 reagáltattuk. A reakciókeveréket ezt követően nitrogénatmoszféra alatt 6 órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk, majd csökkentett nyomás alatt betöményitettük, és így egy olajos maradékot nyertünk. A maradékot feloldottuk friss metilén-dikloridban, és az oldatot hatszor 100 ml vízzel mostuk. A szerves fázist csökkentett nyomás alatt betöményitettük, és így maradékként 1,2 g mennyiségben egy fehér, szilárd anyagot nyertünk. A szilárd maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 0,7:10:90 ammónium-hidroxid/metanol/metilén-diklorid oldószerelegyet alkalmaztunk, és így a szabad bázist nyertük. A szabad bázist feloldottuk abszolút etanolban, majd az oldatot keverés közben hidrogén-klorid-gázzal telített etanollal reagáltattuk. Az alkoholos oldatot csökkentett nyomás alatt betöményitettük. Az így kapott olajos maradékot négyszer 50 ml metilén-dikloriddal átöblitettük, és ennek eredményeként analitikailag tiszta formában nyertük a (3β,5β,14β,17β)-14-amiηο-3-[{[(3-hidroxi-l-metil-propil)-amino]-karbonil}-oxi] -17-(metoxi-karbonil)-androsztán—hidroklorid végterméket.

43. PÉLDA (3β,5β,14β,17β)-3-{[{[2-Acetoxi-3-(1-piperidil)-propil]-amino}-karbonil]-oxi}-14-amino-17-(metoxi-karbonil)-androsztán—dihidroklorid [ (43) képletű vegyület]

0,12 g (0,2 mmol) (3β,5β,14β,17β)-14-amino-3-{[{[2-hidroxi-3-(1-piperidil)-propil]-amino}-karbonil]-oxi}-17-(metoxi-karbonil)-androsztán—dihidrokloridot feloldottunk 5 ml vízmen tes ecetsavanhidridben. Az oldathoz hozzáadtunk 47 ml vízmentes • ·

piridint, majd a reakciókeveréket 20 órán keresztül környezeti hőmérsékleten kevertettük. Ezt követően a reakciókeveréket csökkentett nyomás alatt betöményítettük, és a maradékként nyert olajat szilikagélen (230-400 mesh) kromatografáltűk, amelynek során eluensként 9:1 térfogatarányú metilén-diklorid/metanol oldószerelegyet alkalmaztunk. A terméket tisztán tartalmazó frakciókat egyesítettük, majd csökkentett nyomás alatt betöményítettük. A maradékként kaporr szilárd anyagot feloldottuk 1 ml metanolban, majd az oldatot etanolos hidrogén-klorid-oldat cseppenkénti hozzáadásával pH 1 értékig megsavanyítottuk. Az olajat vízmentes dietil-éter alatt eldörzsöltük, és igy szilárd anyag formájában nyertük a hidrokloridsót. A szilárd anyagot kiszűrtük és vákuum alatt 77 °C hőmérsékleten szárítottuk. Ennek eredményeként a (3β,5β,14β,17β)-3-{[([2-acetoxi-3-(1-piperidil)-propil]-amino}-karbonil]-oxi}-14-amino-17-(metoxi-karbonil )-androsztán—dihidroklorid végterméket nyertük.

44. PÉLDA (3β,5β,14β,17β)-14-Amino-3-{[(4-benzil-l-piperazinil)-karbonil]-oxi}—17—(metoxi-karbonil)-androsztán—dihidroklorid [(44) képletű vegyület]

1,55 g (4,42 mmol) (3β,5β,14β,17β)-14-amino-3-hidroxi-17-(metoxi-karbonil)-androsztán (a vegyületet a 4 885 280. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett eljárás szerint állítottuk elő) 37,5 ml metilén-dikloriddal készített oldatát nitrogénatmoszféra alatt kevertettük, majd hozzáadtunk 0,87 g (5,37 mmol) 1,1’-karbonil-diimidazolt. A keve-

- 100 réket 48 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, és igy az imidazol-intermediert nyertük. A köztiterméket nem izoláltuk, hanem közvetlenül 3,90 g (22,1 mmol) 1-benzil-piperazinnal reagáltattuk. A reakciókeveréket ezt követően nitrogénatmoszféra alatt 2 napon keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd csökkentett nyomás alatt betöményítettük, és így egy olajos maradékot nyertünk. A maradékot feloldottuk friss metilén-dikloridban, és az oldatot tizenkétszer 100 ml vízzel mostuk. A szerves fázist csökkentett nyomás alatt betöményítettük, és így maradékként 3,91 g mennyiségben egy tiszta olajat nyertünk. A maradékot szilikagéloszlopon kromatografáltuk, amelynek során eluensként 2:5:95 térfogatarányú ammónium-hidroxid/metanol/metilén-diklorid oldószerelegyet alkalmaztunk, és így a szabad bázist nyertük. A szabad bázist feloldottuk abszolút etanolban, majd az oldatot keverés közben hidrogén-klorid-gázzal telített etanollal reagáltattuk. Az alkoholos oldatot csökkentett nyomás alatt betöményítettük. A maradékként kapott szilárd anyagot négyszer 100 ml metilén-dikloriddal átöblítettük, és ennek eredményeként analitikailag tiszta formában nyertük a (3β,5β,14β,17β)-14-amino-3-{[(4-benzil-l-piperazinil)-karbonil] -oxi}-17-(metoxi-karbonil)-androsztán—dihidroklorid végterméket .

45. PÉLDA [ 3β(S),5β,14β,17β]-3-[{[(2-Acetoxi-l-fenil-etil)-amino]-karbonil}-oxi]-14-amino-17-[(metil-amino)-karbonil]-androsztán—hidroklorid [ (45) képletü vegyület] ···· ·

- 101 0,45 g (0,82 mmol) [3P(S),5P,14P,17P]-14-amino-3-[[[(l-fenil-2-hidroxi-etil)-amino]-karbonil}-oxi]-17-[(metil-amino)-karbonil]-androsztán—hidrokloridot 25 ml vízmentes ecetsavanhidridben szuszpendáltunk. A szuszpenzióhoz hozzáadtunk 66 μΐ vízmentes piridint, majd a reakciókeveréket 20 órán keresztül környezeti hőmérsékleten kevertettük. Ezt követően a reakciókeveréket meghígítottuk 200 ml vízmentes dietil-éterrel, amelynek hatására fehér, szilárd anyag csapódott ki. A szilárd anyagot kiszűrtük, majd 24 órán keresztül 77 °C hőmérsékleten szárítottuk. Ennek eredményeként a [3β(S),5β,14β, 17β]-3-[{[(2-acetoxi-1-fenil-etil)-amino]-karbonil}-oxi]-14-amino-17-[(metil-amino)-karbonil]-androsztán—hidroklorid végterméket nyertük.

46. PÉLDA [3β(R) ,5β,14β,17β]-14-Amino-3-{[(3-hidroxi-l-piperidil)-karbonil]-oxi}-17-(metoxi-karbonil)-androsztán—hidroklorid [(46) képletű vegyület]

A. Benzil-3-hidroxi-l-piperidinkarboxilát

Egy mechanikus keverővei, valamint két adagolótölcsérrel ellátott egyliteres, háromnyakú gömblombikba bemértünk 30 g (0,2966 mól) 3-hidroxi-piperidint és 300 ml vizet. A kapott oldatot kevertettük, majd sózott jégfürdővel körülbelül 0 °C hőmérsékletre hűtöttük. Ennél a pontnál az egyik tölcsérből cseppenként 51 ml (0,356 mól) benzil-klór-formiátot, mig a másik tölcsérből valamivel nagyobb sebességgel 178 ml 2 M nátrium-hidroxid-oldatot adagoltunk a keverékhez, miközben a beadagolás ideje alatt a reakciókeverék hőmérsékletét körülbelül 0 °C·» ·· · · ·· ·«····« · · • · « · 4 · · • · ····*· · * · « · ···· ·*· · <·

- 102 on tartottuk. A beadagolás befejezése után a reakciókeveréket 2 órán keresztül hidegen, majd egy éjszakán át környezeti hőmérsékleten kevertettük. Ekkorra egy olajos maradék vált ki a reakciókeverék oldatából. Hozzáadtunk 250 ml etil-acetátot a reakciókeverékhez, majd 30 percen keresztül kevertettük. A fázisokat elkülönítettük, és a vizes réteget még egyszer 250 ml etil-acetáttal extraháltuk. A szerves fázisokat összeöntöttük, sorrendben egyszer 150 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, egyszer 150 ml vízzel, egyszer 150 ml 10 tömegl-os sósavoldattal és egyszer 150 ml vízzel mostuk, majd vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk. A keveréket szűrtük, majd a szűrletet rotációs vákuumbepárlóval, csökkentett nyomás alatt betöményítettük. Maradékként egy viszkózus olajat kaptunk, amelyet a visszamaradt oldószerek eltávolítása érdekében vákuum alatt tároltunk. Ennek eredményeként tiszta olaj formájában nyertük a benzil-3-hidroxi-l-piperidinkarboxilátot.

B. Benzil-3-[{[(1-fenil-etil)-amino]-karbonil}-oxi]-1-piperidinkarboxilát

Egy mágneses keverőrúddal és szárítócsővel ellátott egyliteres, egynyakú gömblombikba bemértünk 23,53 g (0,1 mól) benzil-3-hidroxi-l-piperidinkarboxilátot, 9,9 g (0,1 mól) reagens minőségű réz(I)-kloridot és 500 ml vízmentes N, N-dimetil-formamidot. Az így nyert zöld, heterogén keverékhez ezt követően hozzáadtunk 14,33 ml (0,1 mól) (S)-(-)-1-fenil-etil-izocianátot. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten addig kevertettük, amíg a vékonyréteg-kromatográfiás elemzés szerint a reakció

- 103 teljessé vált; ez általában 4-6 órát igényelt. Ezt követően a reakciókeveréket meghígítottuk 250 ml dietil-éterrel és 250 ml vízzel. Az így nyert keveréket 30 percen keresztül kevertettük, majd a fázisokat elkülönítettük. A vizes/N,N-dimetil-formamidos fázishoz további 250 ml dietil-étert és 250 ml vizet adtunk, majd a keveréket 30 percen keresztül kevertettük. A dietil-éteres fázist elkülönítettük. A két részletben nyert dietil-éteres fázisokat egyesítettük, majd egyszer 230 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk és szűrtük. A szűrletet rotációs vákuumbepárlóval, csökkentett nyomás alatt betöményítettük, és így félszilárd maradékként a kívánt diasztereoizomerek formájában nyertük a benzil-3-[{[(1-fenil-etil)-amino]-karbonil]-oxi]-1-piperidinkarboxilátot. Az (S)-izomer kristályosodásának megindítása érdekében a benzil-3-[{[(1-fenil-etil)-amino]-karbonil}-oxi]-1-piperidinkarboxilátot etil-acetát alatt eldörzsöltük. A szilárd anyagot etil-acetátból átkristályosítottuk, és így analitikailag tiszta, röntgensugár-diffrakcióra alkalmas formában és 7,64 g menynyiségben (59 ?$-os kitermeléssel) nyertük a benzil-3-[{[(1-fenil-etil)-amino]-karbonil}-oxi]-1-piperidinkarboxilát 3(S)-izomerét.

Az eldörzsölés után kapott anyalúgot preparatív nagynyomású folyadékkromatográfiás úton tisztítottuk, amelynek során mozgó fázisként 35:65 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként analitikailag tiszta formában és 9,9 g mennyiségben (43 %-os kitermeléssel) nyertük a benzil-3-[{[(1-fenil-etil)-amino]-karbonil}-oxi]-1• · • · ······ · ········ ··· · ··

- 104 -piperidinkarboxilát 3(R)-izomerét.

C. (S) - ( + )-Benzil-3-hidroxi-l-piperidinkarboxilát

7,64 g (0,02 mól) karbamát és 5,58 ml (0,04 mól) trietil-amin 150 ml vízmentes toluollal készített oldatához nitrogénatmoszféra alatt cseppenként, körülbelül 10 perc alatt hozzáadtuk 4,04 ml (0,04 mól) triklór-szilán 50 ml vízmentes toluollal készített oldatát. A triklór-szilán beadagolása után az oldatot keverés közben 16 órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk. Alternatív módon hosszabb idő (24-48 óra) alatt szobahőmérsékleten is végrehajthatjuk a reakciót. Ezt követően a reakciókeveréket feldolgoztuk, amelynek során szűréssel eltávolítottuk az összes sót, majd az összes oldószer eltávolítása érdekében a szűrletet rotációs vákuumbepárlón betöményitettük. A maradékot feloldottuk etil-acetátban, és az oldatot kétszer 50 ml telített, vizes ammónium-klorid-oldattal mostuk, majd vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk. A hidroxiszármazékokat folyadékkromatográfiával izoláltuk, amelynek során mozgó fázisként 100 ml/perc sebesség mellett 15:85 térfogatarányú etil-acetát/metilén-diklorid oldószerelegyet alkalmaztunk.

A 10:90 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószereleggyel kifejlesztett vékonyréteg-kromatogramon egyetlen, 0,72 Rf értékű foltot mutató frakciókat egyesítettük és rotációs vákuumbepárlóval, csökkentett nyomás alatt betöményitettük. Ennek eredményeként borostyánszínű olaj formájában és 3,9 g mennyiségben nyertük az (R) -(-)-benzil-3-hidroxi-l-piperidinkarboxilátot.

D. (R) - ( + )-3-Hidroxi-piperidin • · • · · · · · · • · ······ · ········ ··· · · ·

- 105 Egy 500 ml-es üveg hidrogénezőlombikba bemértünk 3,5 g (0,0149 mól) (R) -(-)-benzil-3-hidroxi-l-piperidinkarboxilát védett amint, 50 ml vízmentes metanolt és 350 mg (nedves) 5 tömeg%-os palládium/szén katalizátort, majd a keveréket Parr-rázógépen 24 órán keresztül hidrogéneztük.

Az elhasználódott katalizátor eltávolítása érdekében a reakciókeveréket celitrétegen szűrtük keresztül. A szűrletet a reakció teljes lezajlásának ellenőrzése érdekében vékonyrétegkromatográfiás úton analizáltuk, majd rotációs vákuumbepárlóval, csökkentett nyomás alatt betöményítettük. Ennek eredményeként 1,6 g mennyiségben egy cserszínű olajat nyertünk. Az olajat gyorskromatográfiás úton tisztítottuk, amelynek során eluensként literenként 10 ml ammónium-hidroxid-oldatot tartalmazó, 35:65 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószerelegyet alkalmaztunk. Az így kapott cserszínű, szilárd anyagot 13,32 Pa (0,1 mmHg) nyomáson 55 °C hőmérsékleten szublimáltuk, amelynek eredményeként fehér, szilárd anyag formájában és 1,1 g mennyiségben (73 %-os kitermeléssel) nyertük az (R) -( +)-3-hidroxi-piperidint.

E. [3β(A),5β,14β, 17β]-14-Amino-3-{[(3-hidroxi-l-piperidil) -

-karbonil]-oxi}-17—(metoxi-karbonil)-androsztán— —hidroklorid

1,04 g (0,003 mól) (3β,5β,14β,17β)-14-amino-3-hidroxí-17-(metoxi-karbonil)-androsztán 40 ml metilén-dikloriddal készített oldatát nitrogénatmoszféra alatt 30 percen keresztül kevertettük, majd hozzáadtunk 0,54 g (0,0033 mól) 1,1'-karbonil-diimidazolt. A keveréket 48 órán keresztül szobahőmérsékleten

106 kevertettük, majd hozzáadtunk 0,9 g (0,009 mól) (R)-(+)-3-hidroxi-piperidint. A reakciókeveréket ezt követően 48 órán (1. megjegyzés) keresztül kevertettük, majd az enyhén homályos oldatot szűrtük, és a szűrletet vízzel addig mostuk, amíg a mosófolyadék semlegessé vált (ötször 30 ml víz) . A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd a metilén-dikloridot csökkentett nyomás alatt eltávolítottuk. Ennek eredményeként 1,47 g mennyiségben egy olyan, fehér, szilárd anyagot nyertünk, amely a 9:1 vagy 8:2 térfogatarányű kloroform/metanol eluenssel kifejlesztett vékonyréteg-kromatogramon lényegében két foltot mutatott. A szilárd anyagot gyorskromatográfiás úton tisztítottuk, amelynek során eluensként ammónium-hidroxidot tartalmazó, 5:95 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószerelegyet alkalmaztunk. Az így nyert anyagot feloldottuk 40 ml etanolban, majd hozzáadtunk 4 ml etanolos hidrogén-klorid-oldatot, és a keveréket 4 órán keresztül kevertettük. Az oldatot rotációs vákuumbepárlóval, csökkentett nyomás alatt betöményitettük, majd a maradékként kapott félszilárd anyagot 50 ml metilén-dikloriddal azeotróp desztilláltuk, végül acetonitrilből átkristályosítottuk. Ennek eredményeként analitikailag tiszta formában nyertük a [3β(R) ,5β,14β,17β]-14-amino-3-{[(3-hidroxi-l-piperidil)-karbonil]-oxi}-17-(metoxi-karbonil) -androsztán—hidroklorid végterméket.

1. megjegyzés: a reakcióidő hossza 2-7 nap között változhat; a reakció előrehaladását vékonyréteg-kromatográfiával folyamatosan ellenőrizni kell.

47. PÉLDA • · ·· ··· · • ·· · · · · · · • · · · · · · • · 4······ ········ 444 4·4

- 107 [3β(S), 5β,14β, 17β]-14-amino-3-{[(3-hidroxi-1-piperidil)-karbonil]-oxi}—17—(metoxi-karbonil)-androsztán—hidroklorid [(47) képletű vegyület]

A. Benzil-3-hidroxi-l-piperidinkarboxilát

Egy mechanikus keverővei, valamint két adagolótölcsérrel ellátott egyliteres, háromnyakú gömblombikba bemértünk 30 g (0,2966 mól) 3-hidroxi-piperidint és 300 ml vizet. A kapott oldatot kevertettük, majd sózott jégfürdővel körülbelül 0 °C hőmérsékletre hűtöttük. Ennél a pontnál az egyik tölcsérből cseppenként 51 ml (0, 356 mól) benzil-klór-formiátot, míg a másik tölcsérből valamivel nagyobb sebességgel 178 ml 2 M nátrium-hidroxid-oldatot adagoltunk a keverékhez, miközben a beadagolás ideje alatt a reakciókeverék hőmérsékletét körülbelül 0 °Con tartottuk. A beadagolás befejezése után a reakciókeveréket 2 órán keresztül hidegen, majd egy éjszakán át környezeti hőmérsékleten kevertettük. Ekkorra egy olajos maradék vált ki a reakciókeverék oldatából. Hozzáadtunk 250 ml etil-acetátot a reakciókeverékhez, majd 30 percen keresztül kevertettük. A fázisokat elkülönítettük, és a vizes réteget még egyszer 250 ml etil-acetáttal extraháltuk. A szerves fázisokat összeöntöttük, sorrendben egyszer 150 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, egyszer 150 ml vízzel, egyszer 150 ml 10 tömeg%-os sósavoldattal és egyszer 150 ml vízzel mostuk, majd vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk. A keveréket szűrtük, majd a szűrletet rotációs vákuumbepárlóval, csökkentett nyomás alatt betöményitettük. Maradékként egy viszkózus olajat kaptunk, amelyet a visszamaradt oldószerek eltávolítása • ·

- 108 érdekében vákuum alatt tároltunk. Ennek eredményeként tiszta olaj formájában nyertük a benzil-3-hidroxi-l-piperidinkarboxilátot.

B. Benzil-3-[{[(1-fenil-etil)-amino]-karbonil}-oxi]-1-

-piperidinkarboxilát

Egy mágneses keverőrúddal és száritócsővel ellátott egyliteres, egynyakú gömblombikba bemértünk 23,53 g (0,1 mól) benzil-3-hidroxi-l-piperidinkarboxilátot, 9,9 g (0,1 mól) reagens minőségű réz(I)-kloridot és 500 ml vízmentes N, N-dimetil-formamidot. Az igy nyert zöld, heterogén keverékhez ezt követően hozzáadtunk 14,33 ml (0,1 mól) (S)-(-)-1-fenil-etil-izocianátot. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten addig kevertettük, amíg a vékonyréteg-kromatográfiás elemzés szerint a reakció teljessé vált; ez általában 4-6 órát igényelt. Ezt követően a reakciókeveréket meghígítottuk 250 ml dietil-éterrel és 250 ml vízzel. Az így nyert keveréket 30 percen keresztül kevertettük, majd a fázisokat elkülönítettük. A vizes/N,N-dimetil-formamidos fázishoz további 250 ml dietil-étert és 250 ml vizet adtunk, majd a keveréket 30 percen keresztül kevertettük. A dietil-éteres fázist elkülönítettük. A két részletben nyert dietil-éteres fázisokat egyesítettük, majd egyszer 230 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk és szűrtük. A szűrletet rotációs vákuumbepárlóval, csökkentett nyomás alatt betöményítettük, és így félszilárd maradékként a kívánt diasztereoizomerek formájában nyertük a benzil-3-[{[(1-fenil-etil)-amino]-karbonil}-oxi]-1piperidinkarboxilátot. Az (S)-izomer kristályosodásának megin• · • · ······ · ········ · · · · · ·

- 109 dítása érdekében a benzil-3-[{[(1-fenil-etil)-amino]-karbonil}-oxi]-1-piperidinkarboxilátot etil-acetát alatt eldörzsöltük. A szilárd anyagot etil-acetátból átkristályosítottuk, és így analitikailag tiszta, röntgensugár-diffrakcióra alkalmas formában és 7,64 g menynyiségben (59 Vos kitermeléssel) nyertük a benzil—3—[{[(1-fenil-etil)-amino]-karbonil}-oxi]-1-piperidinkarboxilát 3(5)-izomerét.

Az eldörzsölés után kapott anyalúgot preparatív nagynyomású folyadékkromatográfiás úton tisztítottuk, amelynek során mozgó fázisként 35:65 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként analitikailag tiszta formában és 9,9 g mennyiségben (43 %-os kitermeléssel) nyertük a benzil-3-[{[(1-fenil-etil)-amino]-karbonil}-oxi]-1-piperidinkarboxilát 3(R)-izomerét.

C. (R)-(-)-Benzil-3-hidroxi-l-piperidinkarboxilát

9,94 g (0, 026 mól) karbamát és 7,25 ml (0, 052 mól) trietil-amin 150 ml vízmentes toluollal készített oldatához nitrogénatmoszféra alatt cseppenként, körülbelül 10 perc alatt hozzáadtuk 5,25 ml (0,052 mól) triklór-szilán 50 ml vízmentes toluollal készített oldatát. A triklór-szilán beadagolása után az oldatot keverés közben 16 órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk. Alternatív módon hosszabb idő (24-48 óra) alatt szobahőmérsékleten is végrehajthatjuk a reakciót. Ezt követően a reakciókeveréket feldolgoztuk, amelynek során szűréssel eltávolítottuk az összes sót, majd az összes oldószer eltávolítása érdekében a szűrletet rotációs vákuumbepárlón betöményitettük. A maradékot feloldottuk etil-acetátban, és az oldatot kétszer ·· ·· ·· · · • ·· ···· * · • · · · · · · • · ······ * «······· · · · · · ·

- 110 50 ml telített, vizes ammónium-klorid-oldattal mostuk, majd vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk. A hidroxiszármazékokat folyadékkromatográfiával izoláltuk, amelynek során mozgó fázisként 100 ml/perc sebesség mellett 20:80 térfogatarányú etil-acetát/metilén-diklorid oldószerelegyet alkalmaztunk.

A 10:90 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószereleggyel kifejlesztett vékonyréteg-kromatogramon egyetlen, 0,72 R_f értékű foltot mutató frakciókat egyesítettük és rotációs vákuumbepárlóval, csökkentett nyomás alatt betöményítettük. Ennek eredményeként fehér, szilárd anyag formájában és 3,0 g mennyiségben nyertük az (S) -( +)-benzil-3-hidroxi-l-piperidinkarboxilátot.

D. (S)-(-)-3-Hidroxi-piperidin

Egy 500 ml-es üveg hidrogénezőlombikba bemértünk 3,0 g (0,0128 mól) (S)-(+)-benzil-3-hidroxi-l-piperidinkarboxilát védett amint, 50 ml vízmentes metanolt és 350 mg (nedves) 5 tömeg%-os palládium/szén katalizátort, majd a keveréket Parr-rázógépen 24 órán keresztül hidrogéneztük.

Az elhasználódott katalizátor eltávolítása érdekében a reakciókeveréket celitrétegen szűrtük keresztül. A szűrletet a reakció teljes lezajlásának ellenőrzése érdekében vékonyrétegkromatográfiás úton analizáltuk, majd rotációs vákuumbepárlóval, csökkentett nyomás alatt betöményítettük. Ennek eredményeként 1,6 g mennyiségben egy cserszínű olajat nyertünk. Az olajat gyorskromatográfiás úton tisztítottuk, amelynek során eluensként literenként 10 ml ammónium-hidroxid-oldatot tartalmazó, 35:65 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószerelegyet • · • · · · · · · • · ······ · ···«···· · · · · · ·

- 111 alkalmaztunk. Ennek eredményeként sűrű olaj formájában és 1,1 g mennyiségben (83 %-os kitermeléssel) nyertük az (5)-(-)-3-hidroxi-piperidint.

E. [3β (S) ,5β,14β,17β]-14-Amino-3-{ [(3-hidroxi-l-piperidil)-

-karbonil]-oxi}-17-(metoxi-karbonil)-androsztán— —hidroklorid

1,04 g (0,003 mól) (3β,5β,14β,17β)-14-amino-3-hidroxi-17-(metoxi-karbonil)-androsztán (a vegyületet a 4 885 280. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett eljárás szerint állítottuk elő) 40 ml metilén-dikloriddal készített oldatát nitrogénatmoszféra alatt 30 percen keresztül kevertettük, majd hozzáadtunk 0,54 g (0,0033 mól) l,l’-karbonil-diimidazolt. A keveréket 48 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd hozzáadtunk 0,9 g (0,009 mól) (S)-(-)-3-hidroxi-piperidint. A reakciókeveréket ezt követően 48 órán (1. megjegyzés) keresztül kevertettük, majd az enyhén homályos oldatot szűrtük, és a szűrletet desztillált vízzel addig mostuk, amíg a mosófolyadék semlegessé vált (ötször 30 ml víz). A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd a metilén-dikloridot csökkentett nyomás alatt eltávolítottuk. Ennek eredményeként 1,27 g mennyiségben egy olyan, fehér, szilárd anyagot nyertünk, amely a 9:1 vagy 8:2 térfogatarányú kloroform/metanol eluenssel kifejlesztett vékonyréteg-kromatogramon két foltot mutatott. A szilárd anyagot gyorskromatográfiás úton tisztítottuk, amelynek során eluensként ammónium-hidroxidot tartalmazó, 5:95 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószerelegyet alkalmaztunk. Az így nyert anyagot feloldottuk • · ······· ·· • · · * · · · f> · ······ · ········ · · · · ··

- 112 40 ml etanolban, majd hozzáadtunk 4 ml etanolos hidrogén-klorid-oldatot, és a keveréket 4 órán keresztül kevertettük. Az oldatot rotációs vákuumbepárlóval, csökkentett nyomás alatt betöményitettük, majd a maradékként kapott félszilárd anyagot 50 ml metilén-dikloriddal azeotróp desztilláltuk, végül acetonitrilből átkristályosítottuk. Ennek eredményeként analitikailag tiszta formában nyertük a [3β(5),5β,14β,17β]-14-3ΐϊΐίηο-3-{[(3-hidroxi-l-piperidil)-karbonil]-oxi}-17-(metoxi-karbonil)-androsztán—hidroklorid végterméket.

1. megjegyzés: a reakcióidő hossza 2-7 nap között változhat; a reakció előrehaladását vékonyréteg-kromatográfiával folyamatosan ellenőrizni kell.

48. PÉLDA (3β,5β,14β,17β)-3-{[(3-Acetoxi-l-piperidil)-karbonil]-oxi}-14-amino-17-[(metil-amino)-karbonil]-androsztán—hidroklorid [(48) képletű vegyület]

0,59 g (1,14 mmol) (3β,5β,14β,17β)-14-3ΐηίηο-{[(3-1ΊίΰΓθχί-1-piperidil)-karbonil]-oxi}-17-[(metil-amino)-karbonil]-androsztán—hidroklorid és 100 ml ecetsavanhidrid keverékéhez nitrogénatmoszféra alatt keverés közben hozzáadtunk 0,2 ml (2,47 mmol) piridint. A reakciókeveréket 2 órán keresztül 70 °C hőmérsékleten melegítettük, majd szűrtük. A szűrletet csökkentett nyomás alatt betöményítettük, és így maradékként 0,50 g mennyiségben egy fehér, szilárd anyagot nyertünk. A maradékot szilikagéloszlopon kromatografáltuk, amelynek során eluensként 1:10:90 térfogatarányú ammónium-hidroxid/metanol/metilén-diklo• ·

- 113 rid oldószerelegyet alkalmaztunk, és így a szabad bázist nyertük. A szabad bázist feloldottuk abszolút etanolban, majd az oldatot keverés közben hidrogén-klorid-gázzal telített etanollal· reagáltattuk. Az alkoholos oldatot csökkentett nyomás alatt betöményitettük. Az így kapott olajos maradékot négyszer 25 ml metilén-dikloriddal átöblítettük, és ennek eredményeként analitikailag tiszta formában nyertük a (3β,5β,14β,17β)-3-{[(3-acetoxi-l-piperidil)-karbonil]-oxi}-14--amino-l7-[(metil-amino)-karbonil]-androsztán—hidroklorid végterméket.

49. PÉLDA (3β,5β,14β,17β)-3-[{[(2-Acetoxi-l-metil-propil)-amino]-karbonil}-oxi]-14-amino-17-(metoxi-karbonil)-androsztán— —hidroklorid [(49) képletű vegyület]

190 mg (0,38 mmol) (3β,5β,14β,17β)-14-3ΐηίηο-3-[{[(2-Ηί0Γθxi-l-metil-propil)-amino]-karbonil}-oxi]-17-(metoxi-karbonil)-androsztán—hidroklorid 100 ml ecetsavanhidriddel készített oldatához keverés közben hozzáadtunk néhány csepp jégecetet, majd a keveréket előbb 4 órán keresztül 50 °C hőmérsékleten, ezt követően pedig 11 órán át 70 °C-on melegítettük. A reakciókeveréket lehűtöttük, csökkentett nyomás alatt betöményitettük, és igy 230 mg olajos maradékot nyertünk. A maradékot szilikagéloszlopon kromatografáltuk, amelynek során eluensként 0,6:5:95 térfogatarányú ammónium-hidroxid/metanol/metilén-diklorid oldószerelegyet alkalmaztunk, és így a szabad bázist nyertük. A szabad bázist feloldottuk abszolút etanolban, majd az oldatot keverés közben hidrogén-klorid-gázzal telített etanollal reá

- 114 gáltattuk. Az alkoholos oldatot csökkentett nyomás alatt betöményitettük. Az így kapott olajos maradékot metilén-dikloriddal átöblítettük, és ennek eredményeként analitikailag tiszta formában nyertük a (3β,5β,14β,17β)-3-[{[(2-acetoxi-l-metil-propil)-amino]-karbonil}-oxi]-14-amino-17-(metoxi-karbonil)-androsztán—hidroklorid végterméket.

50. PÉLDA (3β,14β)-14-hidroxi-3-{[(4-Amino-1-piperidil)-karbonil]-oxi}-20(22)-kardenolid [(50) képletű vegyület] g digitoxigenint feloldottunk 25 ml piridinben, majd az oldatot olaj fürdőn 60 °C hőmérsékleten tartottuk. Az oldathoz hozzáadtunk 2,42 g 4-nitro-fenil-klór-formiátot, majd a reakciókeveréket 90 percen keresztül melegítettük. Ezt követően további 0,5 g 4-nitro-fenil-klór-formiátot adtunk a keverékhez, majd a melegítést újabb egy órán keresztül folytattuk.

A reakciókeveréket hagytuk szobahőmérsékletre hűlni, toluollal extraháltuk, majd a szerves extraktumot híg, vizes nátrium-karbonát-oldattal mostuk. A karbonátcsapadékot kiszűrtük, és a szűrletet szárazra pároltuk (1,3 g) .

A maradékot szilikagéloszlopon kromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként 99:1 térfogatarányú metilén-diklorid/metanol oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 1,2 g mennyiségben nyertük a (3β,14β)-14-hidroxi-3-{[(4-nitro-fenoxi)-karbonil]-oxi}-20(22)-kardenolidot.

Ezt a vegyületet az alábbiak szerint előállított 4-(benzil-imino)-piperidinnel reagáltattuk.

• · · ·· · · ·

- 115 Palládiumkorom és 4,4:95,6 térfogatarányú hangyasav/metanol keverék szuszpenziójához hozzáadtunk 1,4 g 4-amino-l-benzil-piperidint. A keveréket egy éjszakán át szobahőmérsékleten kevertettük, majd a katalizátort kiszűrtük és a szűrletet betöményítettük.

A maradékot feloldottuk 20 ml etanolban, az oldathoz hozzáadtunk 0,8 ml benzaldehidet, és a reakciókeveréket 24 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük. Ezt követően az oldatot szárazra pároltuk, majd a maradékként nyert 4-(benzil-imino)-piperidint további tisztítás nélkül használtuk fel a következő lépésben.

A fentiek szerint előállított 4-(benzil-imino)-piperidint feloldottuk 5,5 ml N, N-dimetil-formamidban, majd az oldathoz hozzáadtunk 0,6 g (3β,14β)-14-hidroxi-3-{[(4-nitro-fenoxi)-karbonil ]-oxi}-20(22)-kardenolidot, és a reakciókeveréket egy éjszakán át szobahőmérsékleten kevertettük.

Ezt követően a reakciókeveréket etil-acetáttal extraháltuk, a szerves extraktumot híg, vizes nátrium-karbonát-oldattal mostuk és betöményitettük. A maradékot feloldottuk 20 ml etanol és 5,5 ml 2 M sósavoldat elegyében, az oldatot egy órán keresztül kevertettük, desztillált vizet adtunk hozzá, majd a bázikus anyagokat 10 tömeg%-os vizes sósavoldattal extraháltuk. Az oldatot ammóniával semlegesítettük, majd etil-acetáttal mostuk. A kapott terméket nagynyomású folyadékkromatográfiás úton tisztítottuk, amelynek során 90:10:1 térfogatarányú metilén-diklorid/metanol/ammónium-hidroxid oldószerelegyet alkalmaztunk, és így a (3β,14β)-14-hidroxi-3-{[(4-amino-l-piperidil)-karbonil]116 ······· · · • · · · · · · • · ······ · ·····«·· ··· · ··

-oxi}-20(22)-kardenolid végterméket nyertük.

51. PÉLDA (3β,14β)-14-Hidroxi-3-{[(1-piperidil)-karbonil]-oxi}-20(22)-kardenolid [(51) képletű vegyület]

400 mg 50. példa szerinti eljárással előállított (3β,14β)~ -14-hidroxi-3-{[(4-nitro-fenoxi)-karbonil]-oxi}-20(22)-kardenolid 4 ml N, W-dimetil-formamiddal készített szuszpenziójához hozzáadtunk 70 mg piperidint. A reakciókeveréket egy órán keresztül kevertettük, majd etil-acetáttal extraháltuk. A szerves extraktumot vizes nátrium-karbonát-oldattal, majd desztillált vízzel mostuk. A szerves fázist szárazra pároltuk, majd a maradékot szilikagéloszlopon kromatográfáivá tisztítottuk, amelynek során eluensként 97:3 térfogatarányú metilén-diklorid/metanol oldószerelegyet alkalmaztunk, és így a tiszta (3β,14β)-14-hidroxi-3-{[(1-piperidil)-karbonil]-oxi}—2 0(22)-kardenolidot kaptuk. Etil-acetát/etanol oldószerelegyből végzett kristályosítást követően amorf por formájában nyertük a (3β,14β)-14-hidroxi-3-{[(1-piperidil)-karbonil]-oxi}-20(22)-kardenolid végterméket .

52. PÉLDA (3β,5β,14β,17β)-14-Amino-17-(metoxi-karbonil)-3-(1-piperidil)-androsztán [ (52) képletű vegyület]

620 mg (3β,5β,14β,17β)-14-azido-17-(metoxi-karbonil)-3-(1-piperidil)-androsztán feloldottunk 3,1 ml vízmentes piridinben, miközben a keveréket olaj fürdőn 60 °C hőmérsékleten mele• ·

- 117 gitettük. Az oldathoz hozzáadtunk 333 mg 4-nitro-fenil-klór-formiátot, majd a reakciókeveréket keverés közben 60 percen keresztül melegítettük. Ezt követően további 166 mg 4-nitro-fenil-klór-formiátot adtunk a keverékhez, és a reakciót újabb egy órán át folytattuk.

Lehűtés után a reakciókeveréket toluollal extraháltuk, a szerves extraktumot híg, vizes nátrium-karbonát-oldattal, majd desztillált vízzel mostuk. Ezt követően a toluolt lepároltuk, és a maradékot kromatográfiás úton tisztítottuk, amelynek során eluensként 80:20 metilén-diklorid/heptán oldószerelegyet alkalmaztunk, és így a (3β,5β,14β,17β)-14-azido-17-(metoxi-karbonil )-3-([(4-nitro-fenoxi)-karbonil]-oxi}-androsztánt kaptuk, amit 1:3 térfogatarányú etil-acetát/heptán oldószerelegyből kristályosítottunk.

A fenti terméket 2 ml N, N-dimetil-formamidban szuszpendáltuk. A szuszpenzióhoz hozzáadtunk 0,05 ml piperidint, majd a keveréket a 14-azido-karbonát teljes oldódásáig szobahőmérsékleten kevertettük.

Ezt követően a reakciókeveréket etil-acetáttal extraháltuk, és a szerves extraktumot híg, vizes nátrium-karbonát-oldattal, majd desztillált vízzel mostuk. A szerves fázist szárazra pároltuk, és ennek eredményeként 180 mg mennyiségben a megfelelő (3β,5β,14β,17β)-14-azido-17-(metoxi-karbonil)-3-{[(1-piperidil)-karbonil]-oxi}-androsztánt nyertük.

180 mg előbbi vegyületet feloldottunk forró etanolban, majd az így kapott oldatot argonatmoszféra alatt hozzáadtuk 123 mg tellurpor és 91 mg nátrium-[tetrahidrido-borát] (1—) 26 ml etanollal készített keverékéhez. A reakciókeveréket 5 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd 10 %-os etanolos ecetsavoldattal pH 7 értékig semlegesítettük és celiten szűrtük. A celitet 1:1 térfogatarányú metilén-diklorid/etanol oldószereleggyel átmostuk, és a szűrletet bepároltuk. A maradékot feloldottuk toluolban, és az oldatot 10 tömeg%-os vizes sósavoldattal mostuk. A vizes fázist ammóniával meglúgosítottuk, majd extraháltuk. Az extraktum felodolgozása után nyert maradékot szilikagéloszlopon kromatografáltuk, amelynek során eluensként 95,6:4:0,4 metilén-diklorid/inetanol/ainmónium-hidroxid oldószerelegyet alkalmaztunk. Az így kapott nyers terméket etil-acetátból átkristályosítottuk, és ennek eredményeként színtelen kristályok formájában nyertük a (3β,5β,14β,17β)-14-amino-17-(metoxi-karbonil)-3-(1-piperidil)-androsztán végterméket.

53. PÉLDA (3β, 5β, 14β, 17β) -14-Amino-3-{ [ {AT- [ (A) -1- (hidroxi-metil) -propil] -N-metil-amino}-karbonil]-oxi}-17-(metoxi-karbonil)-androsztán— —hidroklorid [(53) képletü vegyület]

Az 52. példa szerinti eljárással előállított (3β,5β,14β,17β)-14-azido-17-(metoxi-karbonil)-3-{[(4-nitro-fenoxi)-karbonil]-oxi[-androsztán 0,68 grammját feloldottuk 7,5 ml N, AZ-dimetil-formamidban, majd az oldathoz hozzáadtuk 2-(metil-amino)-1-butanol és 2-(dimetil-amino)-1-butanol 1:1 tömegarányú keverékének 0,4 grammját. A reakciókeveréket 3 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd meghígítottuk 60 ml vízzel.

·· • · • · ·· • · · · ···· · · • ··

- 119 A keveréket etil-acetáttal extraháltuk, a szerves extraktumot telített, vizes nátrium-karbonát-oldattal, majd vízzel, végül pedig telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk. A szerves fázist szárítottuk és szárazra pároltuk. Ennek eredményeként 0,7 g mennyiségben a ( 3β,5β,14β,17β)-14-azido-3-{[{Ν-[(R)-1-(hidroxi-metil)-propil]-N-metil-amino}-karbonil]-oxi}-17-(metoxi-karbonil)-androsztánt nyertük.

0,7 g (3β,5β,14β,17β)-14-azido-3-{[{W-[(R)-1-(hidroxi-metil) -propil]-N-metil-amino]-karbonil]-oxi}-17-(metoxi-karbonil ) -androsztán 72 ml metanolos hidrazinoldattal készített oldatához argonatmoszféra alatt hozzáadtunk 0,7 g palládium-hidroxidot. A reakciókeveréket 7 órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk, majd egy éjszakán át szobahőmérsékleten kevertettük .

Ezt követően a reakciókeveréket celiten szűrtük, a szűrletet szárazra pároltuk, majd a 0,9 g mennyiségben kapott nyers terméket szilikagélen kromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként 97:3:0,3 metilén-diklorid/metanol/ammónium-hidroxid oldószerelegyet alkalmaztunk. Az így nyert anyagot feloldottuk vízben, az oldathoz pH 1-ig 1,2 M sósavoldatot adtunk, majd etil-acetáttal extraháltuk. A szerves extraktumot vízzel és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk. A szerves fázisban az el nem reagált kiindulási anyag maradt vissza. A vizes fázisokat nátrium-hidrogén-karbonáttal meglúgosítottuk, majd 80:20 térfogatarányú metilén-diklorid/metanol oldószereleggyel extraháltuk. A szerves extraktum felodlgozása után 0,32 g mennyiségben nyertük a szabad bázis formájában lévő • · ······· · · • · · · · · · • · ······ · ···· ···· ··· · ··

- 12 0 (3β,5β,14β, 17β)-14-amino-3-{[{Ν-[(R)-1-(hidroxi-metil)-propil]-N-metil-amino}-karbonil]-oxi}-17-(metoxi-karbonil)-androsztán végterméket. A végtermék hidrokloridsóját úgy állítottuk elő, hogy a vegyület metanolos oldatát 0,2 M sósavoldattal reagáltattuk.

54. PÉLDA (3β,14β)-14-Amino-3-{[(4-amino-l-piperidil)-karbonil]-oxi}-4-etiénsav-metil-észter [ (54) képletü vegyület]

Argonnal gázmentesített metanolhoz 68 mg tellúrport és 44 mg nátrium-[tetrahidrido-borát](1—)-et adtunk. A keveréket 2 órán keresztül keverés közben visszafolyatás mellett forraltuk, majd hagytuk lehűni, és hozzáadtunk 80 mg (3β,14β)-14-azido-3-hidroxi-4-etiénsav-metil-észtert. A reakciókeveréket 3 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük.

Ezt követően a reakciókeveréket szűrtük, a kiszűrt anyagot etanollal mostuk, majd a szűrletet metilén-dikloriddal extraháltuk. A szerves extraktumot egymást követően vízzel, telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, majd csökkentett nyomás alatt betöményítettük. A maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként 95:5:0,5 metilén-diklorid/metanol/ammónium-hidroxid oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 60 mg mennyiségben nyertük a (3β,14β)-14-amino-3-hidroxi-4-etiénsav-metil-észtert.

Az előbbi 14-aminp-származékot argonatmoszféra alatt feloldottuk metilén-dikloridban, miközben az oldatot dibutil-kar·*·· ·

- 121 bamid és 4 Á molekulaszita jelenlétében kevertettük. Kétórás intervallumokban két részlet 4-nitro-fenil-klór-formiátot adtunk a keverékhez, majd 5 óra elteltével még egy harmadik részletet is hozzáadtunk. A reakciókeveréket egy éjszakán át szobahőmérsékleten kevertettük.

Ennek eredményeként a (3P,14P)-14-amino-3-{[(4-nitro-fenil)-karbonil]-oxi}-4-etiénsav-metil-észtert nyertük, amit ezt követően N, N-dimetil-formamidban 4-amino-piper.idinnel reagáltattunk. A reakciót 0 °C hőmérsékleten, 20 órán keresztül végzett keverés mellett hajtottuk végre.

Az etil-acetátos extrakció és a szokásos módon végzett mosás és szűrés után a maradékot szilikagéloszlopon kromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként 95:5:0,5 térfogatarányú metilén-diklorid/metanol/ammónium-hidroxid oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként a (3β,14β)-14-amino— 3—{[(4-amino-1-piperidil)-karbonil]-oxi}-4-etiénsav-metil-észter végterméket nyertük.

55. PÉLDA (3β,5β,12β,14β,17β) -14-Amino-3-{[(4-amino-1-piperidil)-karbonil]-oxi}-12-hidroxi-17-(metoxi-karbonil)-androsztán— —dihidroklorid [ (55) képletű vegyület]

Ezt a terméket az 52. példában ismertetett eljárással azonos módon állítottuk elő, azza a különbséggel, hogy ebben az esetben kiindulási anyagként (3β,5β,12β,14β,17β)-14-azido-3,12-dihidroxi-17-(metoxi-karbonil)-androsztánt alkalmaztunk. A dihidrokloridot úgy állítottuk elő, hogy a megfelelő szabad bá♦ · • · ·· a ·

- 122 zist metanolos hidrogén-klorid-oldattal reagáltattuk.

56. PÉLDA (3β,5β,14β,17β)-3-{[{[(S)-1-(Acetoxi-metil)-propil]-amino}-karbonil]-oxi}-14-amino-17-(metoxi-karbonil)-androsztán [ (56) képletű vegyület] g (3β,5β,14β,17β)-14-amino-3-hidroxi-17-(metoxi-karbonil )-androsztánt argonatmoszféra alatt feloldottunk 30 ml metilén-dikloridban. Az oldathoz hozzáadtunk 0,9 g 1,1'-karbonil-diimidazolt, majd a reakciókeveréket 6 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük.

A keverékhez hozzáadtunk 1,35 ml (5)-2-amino-l-butanolt, majd az oldatot körülbelül 2 napon keresztül szobahőmérsékleten kevertettük. A reakció előrehaladását vékonyréteg-kromatográfiás úton követtük nyomon.

Az oldatot körülbelül 10 ml-es térfogatra töményítettük, majd két napon keresztül kevertettük. Ezt követően a keveréket meghígítottuk vízzel, majd metilén-dikloriddal extraháltuk. A szerves fázisokat vízzel és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk és szárazra pároltuk.

Az így nyert maradékot szilikagéloszlopon kromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként 96:4:0,4 térfogatarányú metilén-diklorid/metanol/ammónium-hidroxid oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 0,7 mennyiségben nyertük a tiszta (3β,5β,14β,17β)-14-3ζίάο-3-{[{[(S) -1-(hidroxi-metil)-propil]-amino}-karbonil]-oxi}-17-(metoxi-karbonil)-androsz• · · *··· ·

- 123 tánt.

0,5 g előbbi származékot feloldottunk 5 ml metilén-dikloridban, majd az oldathoz 0 °C hőmérsékleten hozzáadtunk 130 mg 4-(dimetil-amino)-piridint és 0,16 ml ecetsavanhidridet.

A reakciókeveréket 10 percen keresztül 0 °C hőmérsékleten kevertettük, majd 28 tömegl-os ammónium-hidroxid-oldattal meglúgositottuk és további egy órán keresztül kevertettük.

Ezt követően a keveréket metilén-dikloriddal extraháltuk, a szerves fázisokat vízzel és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk és szárazra pároltuk. Ennek eredményeként a (3β, 5β,14β,17β)-3-{[{[(S)-1-(acetoxi-metil)-propil]-amino}-karbonil]-oxi}—14— -amino-17-(metoxi-karbonil)-androsztán végterméket nyertük.

57, PÉLDA (3β,5β,14β,17β)-17-(Amino-metil)-14-hidroxi-3-{[{[(R)-1-(hidroxi-metil)-propil]-amino}-karbonil]-oxi}-androsztán [(57) képletű vegyület]

100 mg (3β,14β)-3,14-dihidroxi-20-(N, W-dibenzil-amino)-21-norpregnán 6 ml metilén-dikloriddal készített oldatát argonatmoszféra alatt hozzáadtuk 60 mg 1,1'-karbonil-diimidazolhoz, majd a reakciókeveréket két napon keresztül szobahőmérsékleten kevertettük.

A keverékhez ezt követően 95 ml (R)-2-amino-l-butanolt adtunk, majd a reakciókeveréket körülbelül öt napon keresztül szobahőmérsékleten kevertettük.

A reakciókeveréket szárazra pároltuk, majd a maradékot ·· ·· · · ·· • ·· · ·· · * · • · · · · · · • · · ···· · · ·······» · · · e ··

- 124 feloldottuk metilén-dikloridban. Az oldatot három alkalommal vízzel mostuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk és szárazra pároltuk.

Az igy kapott nyers terméket szilikagéloszlopon kromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként 98:2 térfogatarányú metilén-diklorid/metanol oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként a (3β,5β, 14β)-14-hidroxi-3-{[{[(A)-1-(hidroxi-metil) -propil]-amino}-karbonil]-oxi}-21-norpregnánt nyertük .

A fenti norpregnánszármazék 0,7 grammját tartalmazó 54 ml hidrazinhoz argonatmoszféra alatt hozzáadtunk 0,54 g palládium(III)-hidroxidot. A reakciókeveréket egy órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk, majd celiten szűrtük. A celitet metanollal átmostuk, majd a szűrletet szárazra pároltuk. Az így kapott nyers terméket szilikagéloszlopon kromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként 90:10:1 metilén-diklorid/metanol/ammónium-hidroxid oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként a (3β,5β,14β,17β)-17-(amino-metil)-14-hidroxi-3-( [ (((A) -1-(hidroxi-metil)-propil]-amino}-karbonil]-oxi}-androsztán végterméket nyertük.

58. PÉLDA

3β-Ο- [(1-Piperidil)-karbonil]-ouabaigenin [(58) képletü vegyület]

3,5 g Di-O-acetil-oubaigenint feloldottunk 210 ml metanolban, majd hozzáadtunk 8 ml 0,5 M vizes nátrium-karbonát-oldatot . A keveréket egy órán keresztül szobahőmérsékleten kever··

- 125 tettük, majd 3,7 ml 0,5 M vizes nátrium-karbonát-oldatot adtunk hozzá, további két órán keresztül kevertettük, ezt követően újabb 0, 6 ml 0,5 M vizes nátrium-karbonát-oldatot adtunk hozzá és újabb egy órán át kevertettük.

A reakciókeveréket metilén-dikloriddal extraháltuk, majd a szokásos feldolgozás után kapott maradékot szilikagéloszlopon kromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként 95:5 térfogatarányú metilén-diklorid/metanol oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 0,5 g izodigitoxigeninsav-metil-észtert és 2 g ll-O-acetil-l,19-O-izopropilidén-ouabaigenint nyertünk.

1,2 g fentiekben nyert 11-O-acetil-l,19-O-izopropilidén-ouabaigenint szobahőmérsékleten feloldottunk 11 ml vízmentes piridinben, majd 6 óra alatt lassan és fokozatosan 0,8 g 4-nitro-fenil-klór-formiátot adagoltunk az oldathoz. Ezt követően a reakciókeveréket etil-acetáttal extraháltuk, a szerves extraktumot híg, vizes nátrium-karbonát-oldattal és vízzel, majd telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk.

A szerves fázis bepárlása után nyert maradékot a visszamaradt piridin eltávolítása érdekében feloldottuk toluolban, majd az ismételt bepárlás után kapott maradékot szilikagéloszlopon kromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként 95:5 térfogatarányú metilén-diklorid/metanol oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 1 g mennyiségben az 1,19-O-izopropilidén-3-Ο-[(4-nitro-fenoxi)-acetil]-ouabaigenint nyertük.

350 mg előbbi karbonátot feloldottunk 3,5 ml N, W-dimetil-formamidban, majd az oldathoz hozzáadtunk 56 μΐ piperidint. A ···· ····

- 126 reakciókeveréket egy órán keresztül kevertettük, majd etil-acetáttal extraháltuk, a szerves extraktumot híg, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mostuk, majd szárítottuk. Bepárlás után 325 mg mennyiségben egy nyers, kristályos maradékot kaptunk, ami a ll-C>-acetil-l,19-C>-izopropilidén-3p-0-[(l-piperidil)-karbonil]-ouabaigeninnel volt azonos.

325 mg előbbi acetonidot 1,8 ml 60 tömegi-os vizes ecetsavoldatban szuszpendáltuk, majd a keveréket 24 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, és így egy homogén szuszpenziót nyertünk.

A szuszpenzióhoz toluolt adtunk, majd a keveréket bepároltuk. Az előbbi lépést megismételtük, és az így kapott maradékot Lichroprep szilikagéloszlopon kromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként 93:7 térfogatarányú metilén-diklorid/metanol oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 224 mg mennyiségben az (58.1) képletü ll-O-acetil-3p-O-[(1-piperidil)-karbonil]-ouabaigenint nyertük.

110 mg előbbi acetil-származékot feloldottunk 1 ml metanolban, az oldathoz hozzáadtunk 0,8 ml trietil-amint és 76 μΐ vizet, majd a reakciókeveréket két napon keresztül szobahőmérsékleten kevertettük.

A reakciókeveréket szárazra pároltuk, majd a maradékot Dynamex szilikagéloszlopon kromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként 93:7 térfogatarányú metilén-diklorid/metanol oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként a tiszta 3β-0-[(1-piperidil)-karbonil]-ouabaigenin végterméket nyertük.

A FARMAKOLÓGIA! AKTIVITÁS ÉRTÉKELÉSE

127

A szívizomsejtek izomrosthüvelyében (sarcolemma) lévő kálium-nátrium-pumpára gyakorolt hatása révén a kardiotóniás szteroid vegyületek pozitív inotróp hatással rendelkeznek. Közelebbről a kardiotóniás szteroidok gátolják a nátrium-kálium-aktivált adenozin-trofiszfátot, amelynek következtében nő az intracelluláris kalcium mennyisége, azaz a kontrakciós mechanizmus számára több kalcium áll rendelkezésre. [Goodmann and Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, Chapter 34 (8th ed., 1990).]

Egy új vegyület pozitív inotróp aktivitását izolált szívszövetekben és teljes állati modellekben egyaránt értékeljük. Az izolált szövet a vegyületek inotróp potenciáljának közvetlen mérését teszi lehetővé, mivel a rendszer gyakorlatilag mentes a szöveti reakciókat befolyásoló metabolikus, neurohormonális és abszorpciós interferenciáktól. Az in vivő vizsgálatok az izolált szöveti vizsgálatok esetén hiányzó fiziológiás paramétereket is figyelembe vevő értékelésre adnak lehetőséget.

Az inotróp aktivitásra vonatkozó vizsgálatokban tengerimalacszívekből nyert papillaris izomcsíkokat alkalmaztunk. Jóllehet a papillaris izom nem csak a billentyűfunkcióban játszik szerepet, a papillaris izom által mutatott kontraktilitási válaszreakció hasonló ahhoz, mint amit a ventricularis izom mutat. A vizsgálat során a tengerimalacszívből kimetszett papillaris izomnak egy szegmensét egy olyan szervfürdőbe függesztjük, amely szervfürdő a szövet számára szabályozott hőmérsékletű, a sejtfunkciók számára szükséges szubsztrátokat tartalmazó vizes környezetet biztosít. Az izomcsíknak a szabad végére egy • · • · · · · · · • · ······ · ········ ··· « ··

- 128 erőtranszduktort csatlakoztatunk, és így az izomcsík egy rögzített alap és az erőtranszduktor között van kifeszítve. Ennek eredményeként elektromos stimuláció alkalmazása esetén lehetőség nyílik a tesztvegyületek különböző koncentrációira adott rövidülési vagy kontrakciós válaszreakciók mérésére. A pozitív inotrópiát általában a kontraktilitási erőnek egy ismeretlen szer által kiváltott növekedéseként definiáljuk, és az adatokat a kontraktilitási erő alapértékéhez viszonyított 50 3-os növekedés eléréséhez szükséges hatóanyag-koncentráció (EC50) formájában adjuk meg.

A pozitív intrópia in vivő értékelését kétféle módon végezzük. Az első nagyon hasonló ahhoz az in vivő eljáráshoz ismertetett méréshez, amelynek során a kontraktilitási erő meghatározásához egy ergométert varrnak a szív külső részéhez. A második megoldás értelmében a nyomásváltozások detektálása érdekében egy erőtrnaszduktort szúrunk a bal kamrába. A szívizom kontraktilitási ereje összefüggésben áll a bal kamra belsejében fellépő nyomásváltozás sebességével (+dP/dt). Az adatokat mindkét esetben egy adott aktivitási szint eléréséhez, például a kontraktilitásnak vagy a +dP/dt értéknek 30 %-os növeléséhez szükséges hatóanyag-mennyiség (ED₃₀) formájában és (mg hatóanyag) / (testtömeg-kilogramm) egységben adjuk meg.

GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNYEK

A találmány szerinti új uretántartalmú amino-szteroid-vegyületeket embereknek és emlős állatoknak különféle módokon, például — egyebek mellett — orális dózisformák és injekciók • · • ·

- 129 -

(intravénás, intramuszkuláris, intraperitonealis és szubkután injekciók) alkalmazásával adhatjuk be. Az alábbiakban meghatározott alkalmas gyógyszerészeti vivőanyagok felhasználásával az ezen a területen jártas szakember számos más, a találmány szerinti új uretántartalmú amino-szteroid-vegyületeket tartalmazó dózisformát is elő tud állítani. A beteg szempontjából általában az orális dózisformák a legelőnyösebbek.

A jelen leírásban alkalmazott gyógyszerkészítmény kifejezés egy olyan kombinációra vonatkozik, amely az uretántartalmú amino-szteroid-vegyületnek vagy ezek keverékeinek mint hatóanyag (ok) nak a biztonságos és hatásos mennyiségéből, valamint gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyagokból áll.

A jelen leírásban alkalmazott biztonságos és hatásos mennyiség kifejezés egy vegyületnek vagy kompozíciónak olyan mennyiségét jelöli, amely egyrészt elegendően nagy a kezelendő tünetek és/vagy állapot szignifikáns, pozitív megváltoztatásához, másrészt elég kicsi ahhoz, hogy (ésszerű előny/kockázat arány mellett) a veszélyes mellékhatások elkerülhetőek legyenek. A találmány szerinti eljárásban felhasználandó gyógyszerkészítményekben történő alkalmazásra szolgáló hatóanyag biztonságos és hatásos mennyiségét számos tényező befolyásolja, például — egyebek mellett — a következők: a kezelendő egyedi betegség, illetve állapot, a kezelendő beteg kora és testi állapota, a betegség súlyossága, a kezelés időtartama, az egyidejűleg folytatott egyéb terápia jellege, az alkalmazott konkrét hatóanyag, az alkalmazott konkrét gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyagok, továbbá számos más, a kezelést végző orvos is• ·

- 130 meretanyaga és gyakorlata alapján figyelembe veendő egyéb tényező .

A jelen leírásban alkalmazott gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyagok kifejezés olyan, az ezen a területen jártas szakember számára ismert, fiziológiásán inért, farmakológiai szempontból inaktív anyagokat jelöl, amelyek kompatíbilisek a felhasználásra kiválasztott uretántartalmú amino-szteroid-vegyület hatóanyag fizikai és kémiai jellemzőivel. A gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyagok magukban foglalják — egyebek mellett — például a következőket: polimerek, gyanták, lágyítószerek, töltőanyagok, kötőanyagok, kenőanyagok (lubrikánsok), síkositószerek, szétesést elősegítő szerek, tartósítószerek, édesítőszerek, ízesítőszerek, gyógyszerminőségű festékek vagy pigmentek, valamint viszkozitásfokozó szerek.

A jelen leírásban alkalmazott orális dózisforma kifejezés az olyan, szisztémás kezelésre szolgáló gyógyszerkészítményekre vonatkozik, amelyeket a kezelendő egyed száján keresztül juttatunk be a kezelendő egyed gastrointestinalis tractusába. A találmány céljainak megfelelően a beadandó forma például (adott esetben drazsírozott) tabletta, oldat, szuszpenzió vagy (adott esetben drazsírozott) kapszula lehet.

A jelen leírásban alkalmazott injekció kifejezés az olyan, emberek vagy emlős állatok szisztémás kezelésére szolgáló gyógyszerkészítményekre vonatkozik, amelyeket a hatóanyagot tartalmazó oldatok vagy emulziók formájában a kezelendő egyed bőrének átszúrásával adunk be annak érdekében, hogy az említett oldatot vagy emuziót intravénás, intramuszkuláris, intraperito• · ·«····· ·· * · · · · · · * * ······ · ········ V·· » it

- 131 nealis vagy szubkután injekció útján bejuttassuk a kezelendő egyed keringési rendszerébe.

Az ezen a területen jártas szakember a következőkben felsorolt paraméterek közül egynek vagy többnek a változtatásával megfelelően szabályozhatja a szisztémás eloszlás sebességét:

(a) a hatóanyag jellege;

(b) a gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyagok; ezek addig változtathatók, amíg nem változtatják meg a kiválasztott egyedi hatóanyag aktivitását;

(c) a vivőanyag típusa, és a vivőanyagok kívánt sűrűsége és permeabilitása (duzzadóképessége);

(d) a vivőanyagnak önmagában és/vagy egyéb vivőanyagokkal mutatott időfüggő állapotai;

(e) a granulált hatóanyag részecskemérete; és (f) a vivőanyagok pH-függő állapotai.

Amint azt a fentiekben már említettük, az gyógyszerészetileg elfogadható magukban foglalják — egyebek mellett — a következőket: polimerek, gyanták, lágyítószerek, töltőanyagok, kötőanyagok, kenőanyagok (lubrikánsok), sikositószerek, szétesést elősegítő szerek, tartósítószerek, édesítőszerek, ízesítőszerek, gyógyszerminőségű festékek vagy pigmentek, valamint viszkozitásfokozó szerek.

Az előnyös oldószer a víz.

A jelen találmány szerinti megoldásban felhasználható ízesítőanyagok közé tartoznak a következő szakirodalmi helyen ismertetettek: Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18th Edition,

Mack Publishing Company, 1990, pp. 1288-1300. A felhasználásra

132 alkalmas gyógyszerkészítmények általában 0-2 tömeg’; mennyiségben tartalmaznak ízesítőanyagokat.

A jelen találmány szerinti megoldásban felhasználható színezőanyagok és pigmentek közé tartoznak a következő szakirodalmi helyen ismertetettek: Handbook of Pharmaceutical Excipients, pp. 81-90 (American Pharmaceutical Association & Pharmaceutical Society of Great Britain. A felhasználásra alkalmas gyógyszerkészítmények általában 0-2 tömeg') mennyiségben tartalmaznak színezőanyagokat vagy pigmenteket.

Az előnyös pufferrendszerek közé tartoznak — egyebek mellett — például a következők savakból és sókból álló rendszerek: ecetsav, bórsav, szénsav, foszforsav, borostyánkősav, maleinsav, borkősav, citromsav, benzoesav, tejsav, glicerinsav, glükonsav, glutársav vagy glutaminsav, valamint ezek nátrium-, kálium- és ammóniumsói. Különösen előnyösek a foszforsavból, borkősavból, citromsavból vagy ecetsavból, valamint sóik álló pufferrendszerek. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények általában 0-5 tömeg% mennyiségben tartalmaznak pufférrendszereket.

Az előnyös felületaktív anyagok közé tartoznak — egyebek mellett — például a következők: poli(oxi-etilén)-szorbitánzsírsav-észterek, poli(oxi-etilén)-monoalkil-éterek, szacharóz-monoészterek, lanolin-észterek és -éterek, alkil-szulfát-sók, valamint zsírsavak nátrium-, kálium- és ammóniumsói. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények 0-2 tömeg% mennyiségben tartalmaznak felületaktív anyagokat.

Az előnyös tartósítószerek közé tartoznak — egyebek mellett — például a következők: a 4-hidroxi-benzoesav fenil- és • · ·

- 133 alkilészterei, a (2-fenil-fenoxi)-benzosav és sói, a bórsav és sói, a szorbinsav és sói, valamint klór-butanol, benzil-alkohol, timerozal, fenil-higany-acetát és -nitrát, nitromerzol, benzalkónium-klorid, cetil-piridinium-klorid, metil-paraben és propil-paraben. Különösen előnyösek a benzóesav sói, a cetilpiridinium-klorid, a metil-paraben és a propil-paraban. A találmány szerinti gyógyszerkészítmény általában 0-2 tömeg'i menynyiségben tartalmaznak tartósítószereket.

Az előnyös édesítőszerek közé tartoznak — egyebek mellett — például a következők: szacharóz, glükóz, szacharin, szorbit, mannit és az aszpartám (N-L-a-aszapartil-L-fenil-alanin-metil-észter). Különösen előnyös a szacharóz és a szacharin. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények 0-5 tömeg?; mennyiségben tartalmaznak édesítőszert.

Az előnyös viszkozitásfokozó szerek közé tartoznak — egyebek mellett· — például a következők: metil-cellulóz, nátrium(karboxi-metál)-cellulóz, (hidroxi-propil)-metil-cellulóz, (hidroxi-propil)-cellulóz, nátrium-alginát, karbomer, povidon, akáciagumi, guargumi, xantángumi és tragakantmézga. Különösen előnyös a metil-cellulóz, a karbomer, a xantángumi, a guargumi, a povidon, a nátrium-(karboxi-metil)-cellulóz és a magnézium-aluminium-szilikát. A találmány szerinti kompozíciók 0-5 tömeg?; mennyiségben tartalmaznak viszkozitásfokozó szereket.

Az előnyös töltőanyagok közé tartoznak — egyebek mellett — például a következők: laktóz, mannit, szorbit, hárombázisos kalcium-foszfát, kétbázisos kalcium-foszfát, kompresszibilis cukor, keményítő, kalcium-szulfát, dextro- és mikrokristályos

134 cellulóz. A találmány szerinti készítmények 0-75 tömeg! mennyiségben tartalmaznak töltőanyagokat.

Az előnyös lubrikánsok közé tartozik — egyebek mellett — például a magnézium-sztearát, a sztearinsav és a talkum. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények 0,5-2 tömeg! mennyiségben tartalmaznak lubrikánsokat.

Azt előnyös síkositószerek közé tartozik — egyebek mellett - például a talkum és a kolloid szilícium-dioxid. A találmány szerinti készítmények 1-5 tömeg! mennyiségben tartalmaznak síkos! tószereket .

Az előnyös szétesést elősegítő szerek közé tartoznak — egyebek mellett — például a következők: keményítő, nátrium-keményítő-glikolát, térhálósított povidon (crospovidone), térhálósított karmelóz-nátrium (croscarmelose sodium) és mikrokristályos cellulóz. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények 415 tömeg! mennyiségben tartalmaznak szétesést elősegítő szereket .

Az előnyös kötőanyagok közé tartoznak — egyebek mellett — például a következők: akáciagumi, tragakantmézga, (hidroxi-propil)-cellulóz, prezselatinizált keményítő, zselatin, povidon, (hidroxi-propil)-metil-cellulóz, metil-cellulóz, cukoroldatok, például szacharóz- és szorbitoldat, valamint etil-cellulóz. A találmány szerinti készítmények 1-10 tömeg! mennyiségben tartalmaznak kötőanyagokat.

A találmány szerinti gyógyszerkészítményekben a találmány szerinti vegyületek 0,1 tömeg! és 99,9 tömeg! közötti mennyiségben vannak jelen. Előnyösen a találmány szerinti gyógyszer···· ···· • · · · • · · * · • · · · · • · · · · · · • · · · · *

- 135 készítmények 20 tömeg % és 80 tömeg; közötti mennyiségben tartalmazzák a találmány szerinti vegyületekeket.

Ennek megfelelően a találmány szerinti gyógyszerkészítmények összetétele például a következő: 15-95 tömeg; uretántartalmú amino-szteroid-vegyület hatóanyag vagy ezek keverékei; 0-2 tömeg! ízesítőszer; 0-50 tömeg! oldószer; 0-5 tömeg! pufferrendszer; 0-2 tömeg! felületaktív szer; 0-2 tömeg! tartósítószer; 0-5 tömeg! édesítőszer; 0-5 tömeg! viszkozitásfokozó szer; 0-75 tömeg! töltőanyag; 0,5-2 tömeg! lubrikáns; 1-5 tömeg! síkosítószer; 4-15 tömeg! szétesést elősegítő szer; és

1-10 tömeg! kötőanyag.

Az ezen a területen jártas szakember számára nyilvánvaló, hogy a jelen leírásban ismertetett és példaszerűen bemutatott alkalmas gyógyszerkészítmények összetételében számos változtatás eszközölhető, és így további gyógyszerkészítmények állíthatók elő.

A találmány szerinti uretántartalmú amino-szteroid-vegyületekkel együttesen alkalmazandó gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyagok kiválasztását alapvetően a hatóanyag beadási módja határozza meg. Amennyiben a vegyületet injekció útján kívánjuk beadni, az előnyös hordozó egy olyan, steril, fiziológiás sóoldat, amelynek a pH-értékét előzetesen körülbelül 7,4-re állítjuk be. A helyi alkalmazásra szolgáló gyógyszerészetileg elfogadható hordozók közé a krémekben, gélekben, tapaszokban stb. történő felhasználásra alkalmas anyagok tartoznak.

Az uretántartalmú amino-szteroid-vegyületeket előnyösen orális úton adjuk be. Az erre a célra szolgáló előnyös egység• · · · *··« dózisformák a tabletták, kapszulák stb., amelyek a találmány szerinti uretántartalmú amino-szteroid-vegyületek biztonságos és hatásos mennyiségét tartalmazzák. Az orális beadásra szolgáló egységdózisformák előállítására alkalmas gyógyszerészetileg elfogadható hordozók a szakterületen jól ismertek. Ezek kiválasztását az olyan másodlagos, azaz a találmány céljai szempontjából nem kritikus jellemzők határozzák meg, amilyen például az íz, az ár vagy a stabilitás. Az adott esetben alkalmazandó hordozók kiválasztása a szakember számára nem okoz nehézséget .

Különféle orális dózis formákat alkalmazhatunk, például szilárd formákat, így tablettákat, kapszulákat, granulákat és ömlesztett porokat. Ezek au orális dózisformák biztonságos és hatásos mennyiségben, előnyösen 0,25 mg és 5,0 mg közötti menynyiségben tartalmazzák az uretántartalmú amino-szteroid-vegyületet. Még előnyösebben az említett orális dózisformák 0,5-1,0 mg uretántartalmú amino-szteroid-vegyületet tartalmaznak. A tabletták alkalmas kötőanyagokat, lubrikánsokat, hígítókat, szétesést elősegítő szereket, színezőanyagokat, ízesítőszereket, áramlásindukáló anyagokat és olvasztóanyagokat tartalmazó préselt, pasztillázott, bélben oldódó bevonattal ellátott, cukorbevonatos (drazsírozott), filmbevonatos vagy többszörösen préselt tabletták lehetnek. A cseppfolyós orális dozisformák közé tartoznak az olyan vizes oldatok, emulziók, szuszpenziók, nem pezsgő granulátumokból előállított oldatok és/vagy szusz penziók, továbbá a pezsgő granulátumokból előállított pezsgő készítmények, amelyek alkalmas oldó-, tartósító-, emulgeáló-, • · ♦ · · · · • · «····· · ········ ··· · · *

- 137 szuszpendáló-, hígító-, édesítő-, olvasztó-, színező- és ízesítőszereket tartalmaznak. Az orális beadásra alkalmas hordozók előnyös példái közé tartozik a zselatin, a propilénglikol, a gyapotmagolaj és a szezámolaj.

A találmány szerinti készítményeket helyileg is alkalmazhatjuk a kezelendő alanyon. Ennek során a készítményt közvetlenül ráhelyezzük, illetve rápermetezzük az alany epidermális vagy epithelialis szöveteire. Az ilyen jellegű készítmények például lóciók, krémek, oldatok, gélek és szilárd anyagok lehetnek. A helyi kezelésre szolgáló készítmények biztonságos és hatásos mennyiségben, előnyösen 0,5 mg és 2,0 mg közötti menynyiségben tartalmazzák az uretántartalmú amino-szteroid-vegyületet. Még előnyösebben a helyi kezelésre szolgáló készítmények az uretántartalmú·amino-szteroid-vegyületet 1,0 mg mennyiségben tartalmazzák. A helyi felhasználásra alkalmas hordozók előnyösen folyamatos film formájában megmaradnak a bőrön, és verítékezés vagy vízbe merülés esetén sem hagyják el a kezelt bőrfelületet. Általában a hordozók olyan szerves anyagok, amelyekben az uretántartalmú amino-szteroid-vegyületek diszpergálhatók vagy oldhatók. A hordozó gyógyszerészetileg elfogadható bőrlágyitó, emulgeáló-, sűrítő- és oldószereket is tartalmazhat.

A találmány szerinti készítményeket inhalációs úton is beadhatjuk. Az ilyen típusú kompozíciókat egy olyan mátrixban állíthatjuk elő, amely mátrix oldószerből, például vízből vagy egy glikolból, tartósítószerekből, például metil- vagy propil-parabenből, valamint hajtógázokból, például nitrogénből vagy szén-dioxidból áll.

• ·

- 138 A fentieken kívül a találmány szerinti készítményeket szilikongumi elasztomerekből, etilén/(vinil-acetát)-kopolimerekből vagy tejsav/glikolsav-kopolimerekből kialakított szubkután implantátumok formájában beadhatjuk.

A találmány szerinti új uretántartalmú 14-amino-szteroid-vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállításának bemutatása érdekében az alábbi — nem korlátozó jellegű — gyógyszerkészítmény-előállítási példákat ismertetjük.

GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNY-ELŐÁLLÍTÁSI PÉLDÁK

1. PÉLDA

Egy (3β,5β,14β,17β)-3-[{[(2-acetoxi-l-metil-propil)-amino] -karbonil}-oxi]-14-amino-17-(metoxi-karbonil)-androsztán— —hidrokloridot tartalmazó, azonnal felszabaduló orális dózisforma (tabletta) a következő összetétellel rendelkezik:

Hatóanyag Mennyiség (3β,5β,14β,17β)-3-[{[(2-acetoxi-1-metil-propil)-amino]-karbonil}-oxi]-14-amino-17-(metoxi-karbonil)-androsztán—

—hidroklorid Vivőanyagok	1,0 mg
mikrokristályos cellulóz	28,5 mg
laktóz (monohidrát)	67,2 mg
térhálósított povidon	3, 0 mg
magnézium-sztearát	0,3 mg

Előállítási eljárás (10 000 tablettához) ·· ·· · ·' ·· ······.· ·· • · · · · · · • · · ····· · *··· ·♦·· ··· · ··

- 139 -

1) Egy Patterson-Kelley (PK) vagy más alkalmas keverőberendezésben összekeverünk 10,0 g hatóanyagot, 285,0 mg mikrokristályos cellulózt, 672,0 g laktózt és 30,0 g térhálósított povidont.

2) Egy Patterson-Kelley (PK) vagy más alkalmas keverőberendezésben a fenti keveréket összekeverjük 3,0 g magnézium-sztearáttal.

3) A 2) lépésben kapott keveréket egy alkalmas tablettázógépen 100,0 mg-os tablettákká alakítjuk.

2. PÉLDA

Egy (3β,5β,14β,17β)-3-{[(3-acetoxi-l-piperidil) -karbonil]-oxi}-14-amino-17-[(metil-amino)-karbonil]-androsztán—hidrokloridot tartalmazó, intravénás injekcióként felhasználható parenteralis dózisforma a következő összetétellel rendelkezik:

Hatóanyag (3β,5β,14β,17β)-3-{[(3-acetoxi-1-piperidil)-karbonil]-oxi}-14-amino-17-[(metil-amino)-karbonil]-androsztán—hidroklorid Vivőanyagok mannit citromsav/nátrium-citrát

Mennyiség

1, 0 mg

200,0 mg pH 5,5-6,5 beállításához szükséges mennyiségben

Előállítási eljárás (1000 ampullához) ·· • · · · · · · • · ······ · ········ ··· · ·«

- 140 -

1) 1,0 g hatóanyagot, 200,0 g mannitot, valamint elegendő nátrium-citrátot és citromsavat feloldunk 2200,0 ml steril, ionmentesített injekciós vízben.

2) Az előbbi lépésben nyertoldatot átszűrjük egy 0,22 pm-es steril membránszűrőn.

3) A 2) lépésben kapott szűrletet 2,2 ml-es részletekben I. típusú üvegampullákba töltjük, majd egy alkalmas liofilizáló berendezésben fagyasztva szárítjuk.

4) A liofilizálást követően az ampullákat bróm-butillal vagy más alkalmas dugasszal lezárjuk, majd légmentesen tömítjük. A liofilizált termékből 2,0 ml staril injekciós víz hozzáadásával közvetlenül az alkalmazás előtt állítjuk elő az injektálható készítményformát.

3. PÉLDA

Egy [3β(S),5β,14β,17β]-14-amino-3-{[(3-hidroxi-l-piperidil)-karbonil]-oxi}-17-(metoxi-karbonil)-androsztán—hidrokloridot tartalmazó, azonnal felszabaduló orális dózisforma (tabletta) a következő összetétellel rendelkezik:

141

Hatóanyag

Mennyiség [3β(S), 5β,14β,17β]-14-amino-3-( [(3-hidroxi-1-piperidil) -karbonil]-oxi}-17-(metoxi-karbonil)-androsztán—hidroklorid

Vivőanyagok (hidroxi-propi1)-metil-cellulóz

120,0 mg laktóz (monohidrát)

0,0 mg magnézium-sztearát

12,0 mg kolloid szilicium-dioxid

4,0 mg

Előállítási eljárás (10 000 tablettához)

1) Egy ikerhengeres Patterson-Kelley vagy más alkalmas keverőberendezésben igen alaposan összekeverünk 50,0 g hatóanyagot, 1,2 kg (hidroxi-propil)-metil-cellulózt és 1,2 kg laktózt.

2) A fenti keverékhez hozzáadunk 120 g magnézium-sztearátot és 40 g kolloid szilícium-dioxidot, majd egy alkalmas keverőberendezésben öszzekeverjük az így kapott keveréket.

3) A 2) lépésben kapott keveréket egy alkalmas tablettázógépen 261,0 mg-os tablettákká alakítjuk.

Az előbbi három példán kívül a hatóanyagot számos más dózisformává is formálhatjuk, amilyenek például a következők:

1) oldószert (például vizet, glikolokat), tartósítószereket (metil- vagy propil-parabent) és hajtógázokat (nitrogén, szén-dioxidot) vagy más alkalmas vivőanyagokat tartalmazó ··· · · ···· ···· gyógyszerészeti aeroszolok;

2) theobroma-olajat vagy polietilénglikolokat tartalmazó végbélkúpok;

3) szilikongumi elasztomereket, etilén/(vinil-acetát)-kopolimereket, tejsav/glikolsav-kopolimereket és hidrogéleket vagy más alkalmas polimereket tartalmazó szubkután implantátumok;

4) kereskedelmi forgalomban megvásárolható implantálható eszközök;

5) transzdermalis rendszer, amely a hatóanyag adott esetben iontoforézis segítségével történő szétoszlatása érdekében egy etilén/(vinil-acetát)-kopolimer membránban szilikonolajat tartalmaz;

6) hidrokolloid polimereket [(hidroxi-etil)-cellulózt, (hidroxi-propil)-cellulózt, povidont] és más alkalmas polimereket tartalmazó szájban oldódó (buccalis), nyálkahártyához ragadó tapasz.

KEZELÉSI ELJÁRÁSOK

A jelen leírásban alkalmazott vértolulásos szívelégtelenség kifejezés egy olyan, progresszív betegséget jelöl, amelyben a szív hemodinamikai kapacitása és magának a szívnek a struktúrális integritása növekvő mértékben és irreverzibilis módon veszélyeztetett. A vértolulásos szívelégtelenség progresszióját a betegek tünetei alapján a New York Heart Association (NYHA) négy funkcionális osztályba sorolta:

···· ····

- 143 A New York Heart Association funkcinális osztályozása

Osztály

I. Olyan szívbetegségben szenvedő páciensek, amely szívbetegség nem korlátozza a fizikai aktivitást. A normális fizikai aktivitás nem okoz kellemetlen fáratságot, szívdobogást, nehézlégzést vagy anignás fájdalmat.

II. Olyan szívbetegségben szenvedő páciensek, amely szívbetegség enyhén korlátozza a fizikai aktivitást. Pihenés mellett a betegek jól érzik magukat. A normális fizikai aktivitás kellemetlen fáratságot, szívdobogást, nehézlégzést vagy anignás fájdalmat okoz.

III. Olyan szívbetegségben szenvedő páciensek, amely szívbetegség jelentősen korlátozza a fizikai aktivitást. Pihenés mellett a betegek jól érzik magukat. A normálisnál kisebb fizikai aktivitás is kellemetlen fáratságot, szívdobogást, nehézlégzést vagy anignás fájdalmat okoz.

IV. Olyan szívbetegségben szenvedő páciensek, amely szívbetegség gyakorlatilag lehetetlenné tesz mindennemű fizikai aktivitást, illetve a legkisebb fizikai tevékenység is rossz közérzetet okoz. A betegek még pihenés mellett is szívelégtelenségi tüneteket mutatnak vagy anginás tünetegyüttestől szenvednek. Bármely fizikai aktivitás esetén a rossz közérzet fokozódik.

A III. és IV. NYHA osztályba tartozó betegségeket másképpen nyilvánvaló vértolulásos szívelégtelenség-nek is nevezik.

·· ·· · · ·· • ·· · · · · · · • 4 · · · · « • · ···«·· « ········ «·« *

- 144 Ezekben az esetekben a kezelést gyakran olyan vegyületekkel végzik, amelyek egy pozitív inotróp hatás révén fokozzák a szivkontraktilitást. A szivkontraktilitás növelésére szolgáló referens vegyület az orális digoxin. A nyilvánvaló vértolulásos szívelégtelenség tüneteinek — a test anyagcsere-szükségletével összefüggésben álló szívpercvolumen fokozása érdekében — inotrópokkal végzett kezelése javíthatja a vértolulásos szívelégtelenségben szenvedő beteg életminőségét, mivel a szív jobban ki tudja elégíteni a test anyagcsere-szükségleteit. A tapasztalatok azonban azt mutatják, hogy egy inotróp, például a digitálisz növelheti a mortalitási arányt, mivel az inotróp hatás külön terhelést jelent a szív számára. Ezen túlmenően a digitálisz nagyon szűk terápiás:toxikus dózis aránnyal rendelkezik, és a NYHA funkcionális osztályozás szerinti III. osztálynál alacsonyabb fokozatba tartozó betegségek esetén a digitálisszal végzett kezelés nem javallott.

Ezenkívül a bipiridin jellegű Milrinone inotróp esetén bebizonyították, hogy a hatóanyag súlyosbítja a kamrai arrythmiákat és nagy valószínűséggel növeli a mortalitást [lásd: DiBianco, R. et al., A Comparison of Órai Milrinone, Digoxin, and Their Combination in the Treatment os Patients with Chronic Heart Failure, N. Engl. J. Med., 320, 677 (1989).

A jelen leírásban alkalmazott hemodinamikus vagy hemodinamikai jelző a szív mechanikai kapacitására utal. A szívelégtelenség egyik kezdeti következménye a lökéstérfogat (stroke volume) csökkenése, azaz csökken az egyes szívdobbanások során kilökött vér mért mennyisége. Az életfontosságú szer’······ · · * · * · « · · * · ····«· · ♦ ··» ···· ··· · ·'

- 145 vekhez történő áramlás bizotítása érdekében ezt követően a szív a szivpercvolumen növelésével kompenzálja az előbbi csökkenést. A szívelégtelenség rosszabodásával egyidejűleg emelkedik a szivén belüli töltőnyomás, valamint a pulmonális és a vénás vérnyomás. A szív egyre inkább alkalmatlanná válik a szükséges szivpercvolumen biztosítására.

A jelen leírásban alkalmazott szerkezeti vagy struktúrális károsodás kifejezés a vértolulásos szívelégtelenségben szenvedő személy szívében fellépő mikroszkopikus és makroszkopikus változásokra vonatkozik. Mikroszkopikus szinten szerkezetileg a következő változások történnek. A cardialis hypertrophia kezdeti fázisát morfológiai szempontból az izomrostok és a mitokondriumok méretének növekedése, valamint a mitokondriumok és a sejtmagok megnagyobbodása jellemzi. Az izomsejtek a normálisnál nagyobbak, de a sejtszerveződés túlnyomórészt megmarad. A hypertrophia egy előrehaladottabb állapotában elsődlegesen megnő bizonyos specifikus sejtorganellumok, például a mitokondriumok mérete vagy száma, valamint a sejt lokalizált részeiben szabálytalan, új kontraktilis elemek jelennek meg, amelyek kisebb abnormalitásokat okoznak a sejtorganizációban és a sejtkontúrban. A szomszédos sejtek kiterjedésének mértéke eltérő lehet.

A régóta fennálló hypertrophiának kitett sejtek nyilvánvalóbb károsodásokat mutatnak a sejtorganizációban, például a sejtmagok mérete jelentősen megnő, ugyanakkor a szívizomrostokkal szomszédos sejtmembránok nagymértékben lebenyessé válnak, ami a normális Z-sáv regisztráció megszűnését okozza. A korábbi • · • · «···

- 146 fázisban elsődleges mitokondriumnövekedést kiszorítja az izomrostok növekedésének predominanciája. A hypertophia késői fázisára a sejthalál, a kontraktilis elemeknek a Z-sávok összeomlásával együttjáró elvesztése, a sarcomerek normális párhuzamos elrendeződésének súlyos károsodása, a T-tubulusok kitágulása és fokozott tekervényessége, valamint a kontraktilis elemeknek fibrosis-szövetekkel történő kicserélődése a jellemző [lásd: Braunwald, Heart Disease: A Textbook of Cardiovascular Medicine, Vol. 1 (3rd ed. 1988)]. Ezek a mikroszkopikus változások makroszkopikus szinten a cardialis hypertrophia vagy a szív megnagyobbodásának formájában jelennek meg. A kontraktilis elemek elvesztése és a fibrotikus lerakódások által okozott mikroszkopikus változások következtében a hypertrophiás szív hatékonysága csökken, és a beteg tünetei egyre romlanak, miközben a beteg végighalad a NYHA funkcionális osztályozás szerinti valamennyi fokozaton.

A találmány szerinti vegyületek fokozzák a szív kontraktilitását. A hatóanyagok naponkénti dózisa 0,25 mg és 5 mg közötti értékű, amelyen belül az alkalmazott pontos mennyiséget a beadás módjának, a vértolulásos szívelégtelenség súlyosságának és a kezelés időtartamának a figyelembevételével a kezelőorvos határozza meg.

Az új uretántartalmú amino-szteroid-vegyületeknek a vértolulásos szívelégtelenség kezelésére történő felhasználását illusztrálandó az alábbi, nem korlátozó jellegű klinikai példákat mutatjuk be.

• ♦ · · · · ···· ···· ·!· ··{· ·_ο·

- 147 KLINIKAI PÉLDÁK

1. KLINIKAI PÉLDA

Egy akut alsó szívizominfarktus tüneteinek megjelenése után 12 órával egy 65 éves elhízott fehér nőbeteg került a coronariás intenzív osztályon felvételre; a beteg 20 éve nem-inzulinfüggő diabetes mellitusban és magasvérnyomás-betegségben szenvedett, emellett 2 évvel korábban szívizominfarktusa volt. A beteg kórházi ellátását akut pulmonalis oedema bonyolította, ami pihenés melletti nehézlégzés, orthopnoe, jugularis véna distensio és a lapockaközép melletti kétoldali légzési zörej formájában nyilvánult meg; a szívröntgen (CXR) dilatált szívet és kétoldali beszűrődést mutatott. A beteg pulmonalis capillaris csúcs nyomása 35 mmHg volt. A beteget morfinnal, oxigénnel, intravénás nitroglicerinnel, diureticus hurokkal, valamint három napon keresztül négyóránként 0,25 mg (3β,5β,14β, 17β)-3-{[(3-acetoxi-l-piperidil)-karbonil]-oxi}-14-amino-17-[(metil-amino)-karbonil]-androsztán—hidrokloriddal intravénásán, majd ezt követően naponta egyszer 0,25 mg (3β,5β,14β,17β)-3-{[(3-acetoxi-1-piperidil)-karbonil]-oxi}-14-amino-17-[(metil-amino)-karbonil]-androsztán—hidrokloriddal orálisan kezeltük. A kezelés során a beteg állapota javult, 10 nap elteltével a nehézlégzés csak kisebb erőkifejtéskor jelentkezett (enyhe vértolulásos szívelégtelenség, II. NYHA osztály). Ezt követően a kezelt személy már járóbetegként diureticomot, ACE-inhibitort, nitroglicerint és naponként egyszer orálisan 0,25 mg (3β,5β,14β, 17β)-3-{[(3-acetoxi-l-piperidil)-karbonil]-oxi}-14

-amino-17-[(metil-amino)-karbonil]-androsztán—hidrokloridot ka···· ····

- 148 pott.

2. KLINIKAI PÉLDA

Egy 44 éves fekete férfi a megelőző két hét során számos esetben ájulás előtti (presyncope) állapotba került; a beteg kortörténetéhez hosszú ideje fennálló, kezeletlen hypertensio és egy éve tartó közepes (III. NYHA osztályba sorolt) vértolulásos szívelégtelenség tartozott. A beteg egyéb panaszai között fáradtságot és már öltözködéskor fellépő nehézlégzést említett. A beteg 0,25 mg/nap digoxinnal, lasixszel és ACE-inhibitorral végzett gyógyszeres kezelést kapott. A betegnek S3 rohama, ujjbenyomatot megtartó bokaödémája, bal kamrai hypertprophiája volt és az elektrokardiogramon (ECG) esetenként PVC-ket mutatott. A további kivizsgálás gyakori multifokális kamrai ektopiára derített fényt, illetve a Holter-monitoring során sorozatos, nem hosszan tartó kamrai tachycardiát figyeltünk meg. A radionuklid-ventrikulográfia 30 ?>-os ejekciós frakciót mutatott, és a szérumdigoxin-koncentráció 2,2 ng/ml értékű volt. Az aritmiát és a presyncope állapotot feltehetően a digitálisztoxicitás okozta, ezért a hatóanyag adagolását megszakítottuk. A beteget ezt követően naponként 0,25 mg-os orális dózis formájában [3β(5) ,5β,14β,17β]-14-amino-3-{[(3-hidroxi-1-piperidi1)-karbonil]-oxi}-17-(metoxi-karbonil)-androsztán—hidrokloriddal kezeltük. Mivel a fáradtság és a nehézlégzés továbbra is makacsul megmaradt, a következő hat hét alatt a napi dózist 1 mg-ra emeltük. Ennek eredményeként a továbbiakban nem fordult elő ájulás előtti állapot, a PVC-k száma csökkent, a megismételt • · • · · · · · · • · ······ · ········ · · · « · ·

- 149 Holter-monitoring során nem hosszan tartó kamrai tachycardiát nem tapasztaltunk, ugyanakkor az ejekciós frakció 38 1-osra növekedett. A beteg enyhe fizikai terhelése, például öltözködése közben fellépő nehézlégzése megszűnt, sőt esetenként előforduló enyhe nehézlégzés mellett a beteg kerti munka végzésére is alkalmassá vált (II. NYHA osztály). Ehhez képest a beteg állapota további egy év elteltével nem változott.

3. KLINIKAI PÉLDA

Egy korábban egészséges, 24 éves kínai nő két hónapja erős igénybevétel esetén nehézlégzésben szenvedett. A családban szívbetegség nem fordult elő. A nő nem dohányzott, alkoholt nem fogyasztott. A fizikális vizsgálat a tachycardia és a maximális impulzus helyének oldalirányú elmozdulásán kívül nem mutatott eltérést. A pulzusszám 105 volt, az elektrokardiogram ellapuló nemspecifikus T-hullámot mutatott, ugyanakkor a szívröntgen megnagyobbodott szívre derített fényt. Az echokardiogram globális hypokinézissel együttjáró biventricularis megnagyobbodást mutatott, az ejekciós frakció 40 ?>-os volt. A billentyűk normálisnak tűntek. A tünetlimitált kerékpáros gyakorlattal végzett vizsgálat ishaemiára utaló jelet nem mutatott. A diagnózis I. NYHA osztályba tartozó idiopathiás dilatált cardiomyopathia volt. Az ACE-inhibitorral végzett kezdeti kezelés tűrhetetlen köhögést okozott, ezért ezt a kezelést abbahagytuk. Ezt követően a beteget napi két alkalommal 1 mg-os dózisban orálisan [3β(S) ,5β,14β,17β]-14-amino-3-{[(3-hidroxi-l-piperidil)-karbonil] -oxi}-17-(metoxi-karbonil)-androsztán—hidrokloriddal kezel • · tűk. A kezelést egy hónapon keresztül folytatva jelentősen javult a beteg terhelhetősége. Az echokardiogram szerint az ejekciós frakció értéke 55 2-ra emelkedett, ugyanakkor a kerékpáros gyakorlatban 200 másodpercre nőtt az intenzív mozgás időtartama .

4, KLINIKAI PÉLDA

Egy 55 éves fehér férfit állandó anginás rohamokkal szemben izoszorbid-dinitráttal és egy béta-blokkolóval tartottunk stabil állapotban; a beteg kortörténetéhez hozzátartozik, hogy korábban két alkalommal szívizominfarktusa volt, továbbá a beteg édesapja 50 éves korában váratlanul halt meg. A megelőző hónapban azonban már egy emletnyi lépcsőmászás esetén is nehézlégzés lépett fel a betegnél, éjszaka a bokái megduzzadtak, esetenként pedig paroxizmális (rohamokban jelentkező) éjszakai nehézlégzéstől szenvedett.

A betegnek 90-es nyugalmi pulzusszáma, 1+ értékű ujjbenyomatos bokaödémája, S3 rohama, megnagyobbodott szíve és a szívröntgenen Kerly B vonalai voltak. A diagnózis ebben az esetben ischaemiás szívbetegség következtében fellépő enyhe (II. NYHA osztályba tartozó) vértolulásos szívelégtelenség volt. A beteg béta-blokkolójának adagolását fokozatosan csökkentve leállítottuk, és helyette egy ACE-inhibitort és diureticumot adtunk, azonban az új kezelés hatására a beteg vértolulásos szívelégtelensége romlott. Ezt követően naponta egyszer 4 mg-os dózisban orálisan [3β (S) ,5β,14β,17β]-3-[{[(2-acetoxi-l-fenil-etil)-amino]-karbonil}-oxi]-14-amino-17-[(metil-amino)151 • · · ···· · · • · · · · · · • · ······ · ········ ··· · · *

-karbonil]-androsztán-hidrokloridot adtunk a betegnek. A beteg nehézlégzése és ödémája enyhült (I. NYHA osztály), pulzusszáma 75-re csökkent, az S3 eltűnt, a szívmérete csökkent, és a szívröntgenfelvételen korábban látható vértolulás megszűnt. Egy hónappal később a kerékpáros vizsgálat során az aktív mozgás időtartama 170 másodpercre emelkedett. Az elkövetkező két év során a beteg állapotában további romlás nem fordult elő.

5. KLINIKAI PÉLDA

Egy korábban három szívizominfarktuson átesett és ebből származó súlyos (IV. NYHA osztályba sorolt) vértolulásos szívelégtelenségben szenvedő 60 éves fekete nőt a megelőző hat hét során akut dekompenzáció céljából négy alkalommal kellett kórházi kezelésben részesíteni, annak ellenére, hogy a beteg ezt megelőzően lasix, izoszorbid-dinitrát, digoxin és egy ACE-inhibitor még tolerálható, legnagyobb dózisaival végzett terápiában részesült. A beteg tünetei közé tartozott az ödéma, a nyugalmi nehézlégzés, a hárompárnás orthopnoe, a jelentős fáradtság és a mentális zavarodottság. Eldöntöttük, hogy abbahagyjuk a digoxinnal végzett kezelést, és helyette (3β,5β,14β,17β)-14-amino~ -3-[{[(2-hidroxi-l-metil-propil)-amino]-karbonil}-oxi]-androsztán—17- (metoxi-karbonil) -androsztán—hidrokloriddal kezdtük kezelni a beteget. A (3β, 5β, 14β, 17β)-14-amino-3-[{[(2-hidroxi-l-metil-propil)-amino]-karbonil}-oxi]-androsztán—17-(metoxi-karbonil ) -androsztán—hidroklorid kezdeti dózisa 0,5 mg-os volt, amelyet naponként egy alkalommal orális úton adtunk be a betegnek. A tünetek megfelelő szabályozása érdekében azonban a kö152 vetkező két hónapban naponként háromszor 2 mg-ra emeltük a hatóanyag dózisát. A kéthónapos idő végére az orthopnoe, a zavarodottság és az ödéma megszűnt. A beteg alkalmassá vált a hétköznapi teendők ellátására, például nehézlégzés nélkül volt képes öltözködni (III. NYHA osztályba tartozó, közepes vértolulásos szívelégtelenség). A beteg ejekciós frakciója 20 !-ról 35ra emelkedett. A beteg állapota a következő három hónap ideje alatt stabil maradt.

6. KLINIKAI PÉLDA

Az utóbbi időben (két hónapja) józan, 30 éven keresztül dohányzó, 60 éves fehér férfi alkoholbeteget vettünk fel a kórházba, akinek a kórházi felvételt megelőző három hónapban folyamatosan rosszabbodó tünetei a következők voltak: erőkifejtés hatására fellépő nehézlégzés, fáradtság, orthopnoe, ödéma és paroxizmális éjszakai nehézlégzés. A betegnek már fogmosás közben is nehézlégzése volt. A fizikális vizsgálat során megállapítottuk, hogy a beteg közepesen szorongásos és testi állapota leromlott. A betegnek percenkénti 30-as légzésszáma, 110-es pulzusszáma, 90/50-es vérnyomása, S3 rohama, a térdeken 2+ értékű ujjbenyomatos ödémája, jugularis véna distensioja, hepatomegaliája, ascitese, bibázikus légzési zöreje és megnagyobbodott szíve volt. A további vizsgálatok figyelembevételével felállított diagnózis krónikus alkoholos hepatitisre, krónikus obstrukciós tüdőbajra és toxikus (alkoholos) cardiomyopathia következtében kialakult közepes (III. NYHA osztályba sorolt) vértolulásos szívelégtelenségre vonatkozott. A kezelést hidroklór- 153 -

tiaziddal, egy ACE-inhibitorral és naponként 0,25 mg-os orális dózisban alkalmazott (3β,5β,14β,17β)-14-amino-3-{[{ [1-(hidroxi-metil)-2-metil-propil]-amino}-karbonil]-oxi}—17—(metoxi-karbonil) -androsztán—hidrokloriddal kezdtük. A beteg állapota gyorsan javult, és egy hét elteltével elbocsájtottuk a kórházból. Miután körülbelül 9 kilogrammot (20 fontot) lefogyott, a beteg enyhe nehézlégzés mellett képes volt a postaládáig kisétálni (II. NYHA osztály). Percenkénti légzésszáma 20-ra, pulzusszáma 90-re csökkent, S3 a továbbiakban nem volt hallható, valamint az ödéma és a légzési zörej megszűnt. A hepatomegalia ugyan változatlan maradt, de az ascites némileg csökkent. A beteg ejekciós frakciója 32 i-ról 45 i-ra emelkedett, szívmérete pedig csökkent.

7. KLINIKAI PÉLDA

Egy 70 éves, ülő életmódot folytató fehér nő cataracta műtét előtti kivizsgálása során készített szívröntgenfelvételen felfigyeltek arra, hogy a betegnek megnagyobbodott szíve van. A beteg elmondása szerint mellkasi fájdalmat vagy nehézlégzést nem tapasztalt, hypertensiója, diabetese vagy szívbetegsége nem volt. A beteg elektrokardiogramja nemspecifikus ST-T hullámváltozásokat mutatott. A standard klinikai laboratóriumi vizsgálatok eredményei normálisak voltak. A fáradtság miatt abbahagyott kerékpáros vizsgálat eredménye nem utalt szívkoszorúér-betegségre. Az echokardiogram biventricularis megnagyobbodást, normális szívbillentyűket és 30 %-os ejekciós frakciót mutatott. A betegnek preventív kezelésként orálisan napi 0,25 mg

- 154 • · ·· ·· ·· • ·· · · · · · · • · · · · · · • · *····· » ···«···· · · · · · · [3β(5),5β,14β,17β]-14-amino-3-[{[(l-fenil-2-hidroxi-etil)-ami no ]-karbonil}-oxi]-17-(metoxi-karbonil)-androsztán—hidroklóri dot adtunk. A beteg ejekciós frakciója 40 %-ra emelkedett, és egy öt évvel később elvégzett második cataracta műtét idejéig tünetmentes maradt.

Claims (12)

1. (I) általános képletű uretántartalmú amino-szteroid-ve gyület — amelyek képletében

a) R]_ jelentése (i) -COOR5 általános képletű csoport, amelyben R₅ jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcso- port, 2-6 aminocsoporttal szubsztituált szénatomot tartalmazó 1-6 szénatomos alkilcsoport, aralkilcsoport, heteroaril-alkil-csoport vagy karbociklusos csoport; vagy (ii) -CHRgOH általános képletű csoport, amelyben Rg jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos al- kilcsoport; vagy (iü: ) -COR'’' általános képletű csoport, amelyben

R’’ ’ jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, aminocsoport, mono- vagy di(l-6 szénatomos alkil)-amino-csoport; vagy

(iv) -CHRgNHY általános képletű csoport, amelyben Y jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos al- kilcsoport; vagy (v) egy öt- vagy hattagú, a- vagy β-telitetlen laktongyűrű; b) r₂ j elentése (i) -NR₇R₈ általános képletű csoport, amelyben R₇ és Rg jelentése azonosan vagy egymástól eltérően

• ·

- 156 hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport; vagy (ii) hidroxicsoport; vagy

c) R₃ jelentése (i) egy uretántartalmú, (a) általános képletü csoport, amelyben

R₉, ^r10' ^r11' ^r12 és Rj_2a jelentése azonosan vagy egymástól eltérően hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, benzoil-oxi-, hidroxi-, hidroxi-alkil-, acetoxi-, amino-, fenil-, alkil-aminovagy aralkil-amino-csoport; vagy (ii) egy uretántartalmú, (b) általános képletü csoport, amelyben

X jelentése >NR₁₁ általános képletü csoport, oxigén- vagy kénatom;

R₉, ^r10< ^r12 és R]_2a jelentése azonosan vagy egymástól eltérően hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, benzoil-oxi-, hidroxi-, hidroxi-alkil-, acetoxi-, amino-, fenil- vagy alkil-amino-csoport; és

R_n jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, aralkil-, heteroaril-alkil-, hidroxi-, hidroxi-alkil-, aril- vagy heteroarilcsoport; és amennyiben X jelentése oxigén- vagy kénatom, az oxigén- vagy kénatom szubsztituálatlan; és (iii) egy uretántartalmú, (c) általános képletü csoport, amelyben

- 157 -

X jelentése oxigén- vagy kénatom;

R' és R’ ’ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, adott esetben szubsztituált, egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoport, adott esetben szubsztituált 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, alkil-amino-alkil-, aralkil-, heteroaril-alkil-, aril-, heteroarilcsoport, adott esetben szubsztituált karbociklusos csoport, adott esetben szubsztituált, telített heterociklusos csoport vagy adott esetben szubsztituált heteroaromás csoport, és a további szubsztituensek jelentése hidroxi-, amino-, alkoxicsoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport, heteroaril-, árucsoport, telített heterociklusos csoport, hidroxi-alkil-, alkil-amino-alkil-, aralkil- és/vagy heteroaril-alkil-csoport; és (iv) egy uretántartalmú, (d) általános képletű csoport, amelyben ^R9' ^R10' R_X1 és R₁₂ jelentése azonosan vagy egymástól eltérően hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, benzoil-oxi-, hidroxi-, hidroxi-alkil-, acetoxi-, amino-, fenil-, alkil-amino- vagy aralkil-amino-csoport; és (v) egy uretántartalmú, (e) általános képletű csoport, amelyben

X jelentése >NR₁₁ általános képletű csoport, oxigén- vagy kénatom;

• · • · · ·

158

Rg, R_1;L és R]_2 jelentése azonosan vagy egymástól eltérően hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, benzoil-oxi-, hidroxi-, hidroxi-alkil-, acetoxi-, amino-, fenil- vagy alkil-amino-csoport;

R_lo jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, aralkil-, heteroaril-alkil-, hidroxi-, hidroxi-alkil-, aril- vagy heteroarilcsoport; és amennyiben X jelentése oxigén- vagy kénatom, az oxigén- vagy kénatom szubsztituálatlan; és

d) R₄ jelentése (i) hidroxicsoport; vagy (ii) hidrogénatom; vagy (iii) ~0R₁₃ általános képletü csoport, amelyben

R₁₃ jelentése egy monoszacharid cukorcsoport, acetoxi-, benzoil-oxi-, aralkil- vagy heteroaril-alkil-csoport; és

e) R₁₄ jelentése (i) hidroxicsoport; vagy (ii) hidrogénatom; vagy (iii) -0R₁₃ általános képletü csoport, amelyben

R₁₃ jelentése egy monoszacharid cukorcsoport, acetoxi-, benzoil-oxi-, aralkil- vagy heteroaril-alkil-csoport; és

f) Z jelentése (i) -CH-, ahol a és b egyes kötéseket jelentenek, vagy (ii) =C, ahol a vagy b egy kettős kötést jelent — • ·

- 159 és gyógyszerészetileg elfogadható sóik vagy észtereik.

2. Egy 1. igénypont szerinti vegyület, amelynek képletében R]_ jelentése -COOR₅ általános képletű csoport, amelyben

R₅ jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport;

R₂ jelentése aminocsoport; és

R₃ jelentése egy uretántartalmú, (a) általános képletű csoport, amelyben

Rg, R₁₀, ^Rn< ^Ri2 és ^Ri2a jelentése azonosan vagy egymástól eltérően hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, benzoil-oxi-, hidroxi-, hidroxi-alkil-, acetoxi-, amino-, fenil-, alkil-amino- vagy aralkil-amino-csoport.

3. Egy 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyület, amelynek képletében

Rg jelentése hidrogénatom;

^R10 jelentése hidrogénatom, hidroxi- vagy acetoxicsoport; és ^R1V R₁₂ és R]_2a jelentése hidrogénatom.

4. Egy 2. igénypont szerinti vegyület, amelynek képletében

Rg jelentése hidrogénatom;

R_lo jelentése hidrogénatom;

Rn jelentése hidrogénatom, hidroxi-alkil- vagy aminocsoport;

^R12 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy hidrogénatom; és ^Ri2a jelentése hidrogénatom.

5. Egy 1. igénypont szerinti vegyület, amelynek képletében

R₃ jelentése -COOR5 általános képletű csoport, amelyben

R₅ jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport;

R₂ jelentése aminocsoport; és

R₃ jelentése egy uretántartalmú, (b) általános képletű csoport, amelyben

X jelentése >NR_1;I_ általános képletű csoport, oxigénvagy kénatom;

R₉, R₁₀, R12 és R_12a jelentése azonosan vagy egymástól eltérően hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, benzoil-oxi-, hidroxi-, hidroxi-alkil-, acetoxi-, amino-, fenil- vagy alkil-amino-csoport;

R]_]_ jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, aralkil-, heteroaril-alkil-, hidroxi-, hidroxi-alkil-, aril- vagy heteroarilcsoport; és amennyiben X jelentése oxigén- vagy kénatom, az oxigénvagy kénatom szubsztituálatlan.

6. Egy 5. igénypont szerinti vegyület, amelynek képletében Rg jelentése hidrogénatom;

R₁₀ jelentése hidrogénatom;

R_1X jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, fenil- vagy hidroxi-alkil-csoport; valamint

R₁₂ és R_12a jelentése hidrogénatom.

7. Egy 1. igénypont szerinti vegyület, amelynek képletében

Rj jelentése -COOR5 általános képletű csoport, amelyben

R₅ jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport;

R₂ jelentése aminocsoport; és

R₃ jelentése egy uretántartalmú, (c) általános képletű csoport, amelyben

X jelentése oxigén- vagy kénatom;

• ·

R' és R' ' jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, adott esetben szubsztituált, egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoport, adott esetben

szubsztituált 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, alkil-amino-alkil-, aralkil-, heteroaril-alkil-, aril-, heteroarilcsoport, adott esetben szubsztituált karbociklusos csoport, adott esetben szubsztituált, telített heterociklusos csoport vagy adott esetben szubsztituált heteroaromás csoport, és a további szubsztituensek jelentése hidroxi-, amino-, alkoxicsoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport, heteroaril-, árucsoport, telített heterociklusos csoport, hidroxi-alkil-, alkil-amino-alkil-, aralkil- és/vagy heteroaril- al ki 1-csoport .

8. Egy 7. igénypont szerinti vegyület, amelynek képletében

X jelentése oxigénatom;

R' ' jelentése hidrogénatom; és

R' jelentése szubsztituált, elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoport, ahol R’ előnyösen hidroxi-, alkoxi- vagy aralkilcsoporttal szubsztituált,

9. Egy 1. igénypont szerinti vegyület, amelynek képletében

Rj jelentése -COOR5 általános képletü csoport, amelyben

R₅ jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport;

R₂ jelentése aminocsoport; és

R3 jelentése egy uretántartalmú, (d) általános képletü csoport, amelyben

Rg, R₁₀, R_n és R₁₂ jelentése azonosan vagy egymástól élté« »· · ·

- 162 rően hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, benzoil-oxi-, hidroxi-, hidroxi-alkil-, acetoxi-, amino-, fenil-, alkil-amino- vagy aralkil-amino-csoport.

10. Egy 1. igénypont szerinti vegyület, amelynek képletében

R]_ jelentése -COOR₅ általános képletű csoport, amelyben

R5 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport;

R₂ jelentése aminocsoport; és

R₃ jelentése egy uretántartalmú, (e) általános képletű csoport, amelyben

X jelentése >NR₁₁ általános képletű csoport, oxigénvagy kénatom;

Rg, R^ és R₁₂ jelentése azonosan vagy egymástól eltérően hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, benzoil—oxi—, hidroxi-, hidroxi-alkil-, acetoxi-, amino-, fenil- vagy alkil-amino-csoport;

Rio jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, aralkil-, heteroaril-alkil-, hidroxi-, hidroxi-alkil-, aril- vagy heteroarilcsoport; és amennyiben X jelentése oxigén- vagy kénatom, az oxigénvagy kénatom szubsztituálatlan.

11. Egy 1. igénypont szerinti vegyület a következők közül: (3β,5β,14β,17β)-3-[{[(2-acetoxi-l-metil-propil)-amino]-

-karbonil}-oxi]-14-amino-17-(metoxi-karbonil)-androsztán— —hidroklorid;

(3β,5β,14β,17β)-3-{[(3-acetoxi-l-piperidil)-karbonil]-oxi}-14-amino-17-[(metil-amino)-karbonil]-androsztán—

163 —hidroklorid;

[3β(S),5β,14β, 17β]-14-amino-3-{[(3-hidroxi-l-piperidil) -karbonil]-oxi}-17-(metoxi-karbonil)-androsztán—hidroklorid;

[3β(Ρ),5β,14β,17β]-14-amino-3-{[(3-hidroxi-l-piperidil)-karbonil]-oxi}-17-(metoxi-karbonil)-androsztán—hidroklorid;

[ 3β(S), 5β,14β,17β]-3-[{[(2-acetoxi-l-fenil-etil)-amino]-karbonil}-oxi]-14-amino-17-[(metil-amino)-karbonil]-androsztán—hidroklorid;

(3β,5β,14β,17β)-14-amino-3-[{[(2-hidroxi-l-metil-propil)-amino]-karbonil}-oxi]-17-(metoxi-karbonil)-androsztán— —hidroklorid;

[3β(S),5β,14β, 17β] -14-amino-3-{[{[1-(hidroxi-metil)-2-metil-propil]-aminoj-tiokarbonil]-oxi}-17-(metoxi-karbonil)-androsztán—hidroklorid;

[3β(S),5β,14β, 17β]-14-amino-3-[{[(l-fenil-2-hidroxi-etil) -amino]-karbonil}-oxi]-17-(metoxi-karbonil)-androsztán— —hidroklorid;

(3β,5β,14β,17β) -14-amino-3-[{[(4-amino-fenil)-amino]-karbonil}-oxi]-17-(metoxi-karbonil)-androsztán—dihidroklorid;

(3β, 5β, 14β, 17β) -14-amino-3- [ { [ΛΓ- (2-hidroxi-etil) -N-metil-amino]-karbonil}-oxi]-17-(metoxi-karbonil)-androsztán— —hidroklorid;

(3β,5β,14β,17β) -14-amino-3-{[{[2-hidroxi-3-(1-piperidil)-propil]-amino}-karbonil]-oxi}-17-(metoxi-karbonil)-androsztán— —dihidroklorid;

(3β,5β,14β,17β) -14-amino-3-{[{[1-(hidroxi-metil)-2-metil-propil]-amino}-karbonil]-oxi}-17-(metoxi-karbonil)-androsztán—

164 ·· · · ··

4 4 ···· ·· • · · ♦ 4· • · ····· « 4 ···· 4i>·· —hidroklorid;

[3β, 5β,14β,17β]-14-amino-3-{[{[1-(hidroxi-metil) -propil]-amino}-karbonil]-oxi}—17—(metoxi-karbonil)-androsztán— —hidroklorid;

(3β,5β,14β,17β)-14-amino-3-[{ [4-(2-hidroxi-etil)-1-piperazinil]-karbonil}-oxi]-17-(metoxi-karbonil)-androsztán— —dihidroklorid;

[3β, 5β,14β,17β]-14-amino-3-{[(3-hidroxi-l-piperidil) -karbonil]-oxi}-17-(metoxi-karbonil)-androsztán—hidroklorid;

(3β,14β,20β)-14-amino-20-hidroxi-3-{[(4-hidroxi-1-piperidil)-karbonil]-oxi}-pregnán—dihidroklorid;

(3β,14β,2 0α)-14-amino-2 0-hidroxi-3-{[(4-hidroxi-1-piperidil)-karbonil]-oxi}-pregnán—dihidroklorid;

(3β,14β)-14-hidroxi-3-{[(4-amino-l-piperidil)-karbonil]-oxi}-20(22)-kardenolid; és (3β,12β,14β)-12,14-dihidroxi-3-{[(4-amino-l-piperidil)-karbonil]-oxi}-2 0 (22)-kardenolid.

12. Gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy 15-95 tömeg?; koncentrációban egy, az 1-11. igénypontok bármelyike szerinti vegyületnek vagy keverékeiknek biztonságos és hatásos mennyiségét tartalmazza 5-85 tömeg% gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyagokkal kombinálva, ahol a gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyagok a következő csoportból kerülnek kiválasztásra: 0-2 tömeg% izesítőanyag; 0-50 tömeg% oldószer; 0-5 tömeg% pufferrendszer; 0-2 tömeg% felületaktív anyag; 0-2 tömeg% tartósítószer; 0-5 tömeg?; édesítőszer; 0-5 tömeg% viszkozitásfokozó anyag; 0-75 tömeg% töltőanyag; 0,5-2 tömeg?; lubrikáns;

·· ·* * · · · • · • · ···· ··«· ···

- 165 1-5 tömeg! síkosítószer; 4-15 tömeg! szétesést elősegítő szer;

és 1-10 tömeg! kötőanyag.