JPH0788339B2 - 新規な桂皮酸アミド誘導体およびそれらを含有する医薬品 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、一般式 （式中、すべての記号は後記と同じ意味を表わす。） で示される新規な桂皮酸アミド誘導体、およびそれらを
有効成分として含有する５α−リダクターゼ阻害剤に関
する。

［背景］ 従来より、男性型脱毛症の成因としては、（１）ホルモ
ンのアンバランス説、（２）遺伝説、（３）血液循環不
全説、（４）栄養説等数多くの説が提唱されているが、
毛の発生に男性ホルモンのテストステロン（testostero
ne）が重要な役割を演じていることは古くから示唆され
ていた。テストステロンと男性型脱毛症の因果関係を実
験的に生化学のレベルで証明した安達らの説［Biochem.
Biophys.Res.Commun.,41,884（1970）参照］によると、
睾丸で生合成されたテストステロンは頭部において、毛
包、皮脂腺等に存在する５α−リダクターゼ（５α−re
ductase）によりジヒドロテストステロン（Dihydorotes
tosterone）に変換され、このジヒドロテストステロン
がアデニルサイクラーゼ（adenyl cyclase）の活性を著
しく低下させることにより細胞内のサイクリック−AMP
レベルの低下をもたらし、その結果毛および毛の周辺の
エネルギー産生の低下とタンパク質合成の抑制を誘起す
る。従って、これら一連の現象により、成長期にある毛
は休止期に移行し、この状態をくり返している間に終毛
から軟毛へ、そして最終的には男性型ハゲにまで進行す
ると考えられている。この説を裏付けるものとして、シ
ュバイケルト［H.V.Schweikert］らは、男性型ハゲの毛
包には、女性の毛包やハゲでない人の毛包に比して、５
α−リダクターゼによる代謝物、すなわちジヒドロテス
トステロン等が多量に存在していることを報告している
［J.Clin.Endocr.,38,811（1974）参照］。

男性型脱毛症以外にも、テストステロンから５α−リダ
クターゼにより生成するジヒドロテストステロンは、ア
クネ（瘡、ニキビ等）の発生、増悪にも重要な生理的
役割を演じていることが報告されている。すなわち、J.
B.Hayらはアクネ患者における患部の皮膚と正常皮膚で
のテストステロンの代謝速度を比較し、アクネ患者にお
いてテストステロンの５α−リダクターゼによる代謝が
亢進していることを報告している［Br.J.Dermatol.,91,
123（1974）参照］。

また、G.Sansoneらはアクネ患者の患部皮膚中のテスト
ステロンからジヒドロテストステロンへの合成能が、正
常人のそれの２〜20倍異常亢進していることを見い出
し、アクネの発生や増悪に対して５α−リダクターゼに
より生成するジヒドロテストステロンが大きく関与して
いることを示唆している［J.Invest.Dermatol.,56,366
（1971）参照］。

さらに、ジヒドロテストステロンは前立腺の肥大にも関
与している。Cowanらは前立腺肥大症患者の前立腺中に
はジヒドロテストステロンが多量に存在することを報告
し（J.Steroid Biochemistry,11,609（1979）参照］、
さらに最近では前立腺肥大症患者の前立腺では５α−リ
ダクターゼの活性が異常亢進していることが知られてお
り［J.Clinical Endocrinol and Metabolism,56,139（1
983）参照］、前立腺肥大症の発生および進行にジヒド
ロテストステロンが重要な役割を果たしていることが明
らかになっている。

［従来の技術］ 以上のような背景のもとに、最近、５α−リダクターゼ
阻害剤の研究開発がさかんに行なわれているが、主とし
てステロイドまたはその誘導体であるものがほとんどで
ある。

本出願人は、５α−リダクターゼ阻害活性を有する非ス
テロイド構造の化合物を創製すべく研究を重ねた結果、
桂皮酸または安息香酸とアニリンがアミド結合した化合
物群が上記の目的に合致することを見出し、特許出願を
行なっている［特開昭60-97946号、同60-116657号、同6
0-142936号、同60-142941号、同60-146855号、同61-126
061号、同62-198652号および同62-198653号参照のこ
と］。

例えば、特開昭61-126061号明細書中では、非常に広範
囲なアミド化合物に５α−リダクターゼ阻害作用がある
旨記載されているが、一般式（Ｉ）で示される本発明化
合物と化学構造からみて関連の深い部分を抜粋すれば、
一般式 において Aaが炭素数１〜10のアルキル基で置換されていてもよい
ビニレン基を表わし、 Baが−Ｏ−CH₂で示される二価の基を表わし、Ra¹が一般
式 （式中、Ra⁵およびRa⁶はおのおの独立して、水素原子、
ハロゲン原子、または任意の１〜５個の炭素原子が酸素
原子、硫黄原子、ハロゲン原子、窒素原子、ベンゼン
環、チオフェン環、ナフタレン環、炭素数４〜７の炭素
環、カルボニル基、カルボニルオキシ基、水酸基、カル
ボキシル基、アジド基またはニトロ基で置きかえられて
いてもよい炭素数１〜20のアルキル、アルケニルまたは
アルキニル基を表わす。）で示される基を表わし、 Taが酸素原子を表わし、 Ra²が水素原子を表わし、 Ra³が水素原子を表わし、 Ra⁴が −（CH₂）ap−COORa⁸ （式中、apは１〜10の整数を表わし、Ra⁸は水素原子ま
たは炭素数１〜６のアルキル基を表わす。） で示される基を表わす化合物、すなわち一般式 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす）で示
される化合物が提案されている。

また、一方、本発明化合物と近い化学構造を有する化合
物群が特開昭51-1438号明細書及びフランス国公開21644
81号明細書に開示されている。

例えば、特開昭51-1438号明細書では、一般式 ［式中、Rb¹とRb²はそれぞれ水素原子または低級アルキ
ル基を表わし、 Rb³とRb⁴は両者で化学結合を形成するものであり、 Xbはハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基
あるいは環状アルキル基を表わし、 bnは１〜３の整数を表わし、 Rb⁵は水素原子を表わし、 Ybは酸素原子を介してベンゼン環に結合しているオキシ
アルキレン基を表わす。］ （記号の定義は一部を抜粋したものである。）で示され
る化合物が抗アレルギー剤として有用である旨開示され
ている。

さらに、フランス国公開2164481号明細書では、一般式 ［式中、A^Cは炭素数１〜３のアルキレン基を表わし、 B^Cは炭素数１〜５のエチレン系二価炭化水素、 R^Cは水素原子、 R^C1はアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキ
ル、ハロゲン、アルコキシ、アリールオキシおよびアル
キルチオ基から選ばれる１または２個の置換基を表わ
し、 Z^Cは酸素原子を表わす。］ （記号の定義は一部を抜粋したものである。）で示され
る化合物が抗炎症、解熱作用を有する旨開示されてい
る。

［発明の目的］ 今回、本発明者らは、上位概念では一般式（A2）に含ま
れるが、特開昭61-126061号の明細書には特定的に記載
されていない下位概念の化合物を新規に合成し、その５
α−リダクターゼ阻害作用をみたところ、当初の予想を
はるかに越える活性を有する化合物を見い出し本発明を
完成した。このように、活性が著しく優れている化合物
が含まれていることは全く予想されないことである。

一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は一般式（Ｂ）に
含まれることはなく、また一般式（Ｂ）で示される化合
物群が抗アレルギー作用を有することは本発明化合物が
５α−リダクターゼ阻害作用を有することを全く示唆し
ない。さらにフランス国公開2164481号明細書を詳細に
検討すると、実際に存在が確認されている化合物は一種
類しかない。また一般式（Ｃ）で示される化合物群は抗
炎症作用を有しており、このことから本発明化合物が５
α−リダクターゼ阻害作用を有することは全く示唆され
ない。

［発明の開示］ 従って、本発明は 一般式 ［式中、 （ｉ）R²がメチル基を表わし、R³が水素原子を表わす場
合には、 （R¹）ｎは３−ペンチル基、 4−ペンチル基、 4−ネオペンチル基、 4-（２−エチルブチル）基、 4-（２−メチルペンチル）基、 2−フルオロ−４−ペンチルオキシ基、 4−ブチルチオ基、 4−シクロブチルメチル基、 4−シクロヘキシルメチル基、 4-（４−フェニルブチル）基 および 4−フェノキシ基 から選ばれる基を表わし、 （ii）R²が水素原子を表わし、R³がメチル基を表わす場
合には、 （R¹）ｎは３−ペンチル基および 4−フェネチル基 から選ばれる基を表わす。］ で示される桂皮酸アミド誘導体およびその非毒性塩、お
よびそれらを有効成分として含有する５α−リダクター
ゼ阻害剤に関する。

一般式（Ｉ）において、R²およびR³が結合しているビニ
レン基の位置はＥである。

（R¹）ｎが4-（２−メチルペンチル）基を表わす場合に
は、該ペンチル基中に不斉炭素が生じ、２種類の光学異
性体が生じる。本発明はこれら２種の異性体及びそれら
の混合物を含むものである。

一般式（Ｉ）で示される化合物はいずれも好ましいが、
特に好ましい化合物としては （ｉ）R²がメチル基を表わし、R³が水素原子を表わす場
合には、 （R¹）ｎが３−ペンチル基、 4−ペンチル基、 2−フルオロ−４−ペンチルオキシ基、 4−シクロブチルメチル基、 4−シクロヘキシルメチル基 および 4−フェノキシ基 から選ばれる基を表わし、 （ii）R²が水素原子を表わし、R³がメチル基を表わす場
合には、 （R¹）ｎが３−ペンチル基および 4−フェネチル基 から選ばれる基を表わす化合物であり、さらに好ましい
化合物としてはR²がメチル基を表わし、R³が水素原子を
表わし、（R¹）ｎが３−ペンチル基、４−ペンチル基お
よび４−シクロブチルメチル基から選ばれる基を表わす
化合物である。

［非毒性塩］ 一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は公知の方法で塩
に変換される。塩は非毒性でかつ水溶性であることが好
ましい。適当な塩としては、例えばナトリウム、カリウ
ムのようなアルカリ金属の塩、カルシウム、マグネシウ
ムのようなアルカリ土類金属の塩、アンモニウム塩、お
よび薬学的に許容される（非毒性の）アミン塩、例え
ば、テトラメチルアンモニウムのようなテトラアルキル
アンモニウムの塩、及びメチルアミン、ジメチルアミ
ン、シクロペンチルアミン、ベンジルアミン、フェネチ
ルアミン、ピペリジン、モノエタノールアミン、ジエタ
ノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタ
ン、リジン、アルギニン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン
のような有機アミンの塩が挙げられる。

［本発明化合物の製造方法］ 本発明に従えば、一般式（Ｉ）で示される本発明化合物
は、一般式 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。） で示される化合物をケン化反応に付すことにより製造す
ることができる。

ケン化反応は公知であり、例えば水と混和しうる有機溶
媒（テトラヒドロフラン（THF）、ジオキサン、エタノ
ール、メタノール等）中、アルカリ（水酸化カリウム、
水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、炭酸カリウム、炭
酸ナトリウム等）の水溶液を用いることにより行なわれ
る。これらの反応は通常−10℃から100℃で行なわれ
る。

一般式（II）で示される化合物は、一般式 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。） で示されるカルボン酸と式 で示されるアミンを反応させることにより製造すること
ができる。

カルボン酸とアミンを反応させアミド結合を形成させる
反応は公知であり、例えば、 （Ａ）混合酸無水物を用いる方法、 （Ｂ）酸ハライドを用いる方法、 （Ｃ）DCC等の縮合剤を用いる方法 等が挙げられる。

これらの方法を具体的に説明すると、（Ａ）混合酸無水
物を用いる方法は、例えば一般式（III）で示されるカ
ルボン酸を不活性有機溶媒（クロロホルム、塩化メチレ
ン、ジエチルエーテル、THF等）中または無溶媒で、三
級アミン（ピリリジン、トリエチルアミン、ピコリン
等）の存在下、酸ハライド（ピバロイルクロライド、チ
オニルクロライド、トシルクロライド、メシルクロライ
ド、オキサリルクロライド等）、または酸誘導体（クロ
ロギ酸エチル、クロロギ酸イソブチル等）と、０℃〜40
℃で反応させ、得られた混合酸無水物と一般式（IV）で
示されるアミンを不活性有機溶媒（上記と同じ）中、０
℃〜４℃で反応させることにより行なわれる。

（Ｂ）酸ハライドを用いる方法は、例えば一般式（II
I）で示されるカルボン酸を不活性有機溶媒（上記と同
じ）中、または無溶媒で、酸ハライド（上記と同じ。）
と−20℃〜還流温度で反応させ、得られた酸ハライドを
三級アミン（上記と同じ）の存在下、もしくは非存在
下、一般式（IV）で示されるアミンと不活性有機溶媒
（上記と同じ）中、０℃〜40℃で反応させることにより
行なわれる。

（Ｃ）DCC（ジシクロヘキシルカルボジイミド）等を用
いる方法は、例えば一般式（III）で示されるカルボン
酸と一般式（IV）で示されるアミンを、不活性有機溶媒
（上記と同じ。）中、または無溶媒で三級アミン（上記
と同じ。）の存在下もしくは非存在下、DCC等を用い
て、０℃〜40℃で反応させることにより行われる。

これら（Ａ）、（Ｂ）および（Ｃ）の反応は、いずれも
不活性ガス（アルゴン、窒素等）雰囲気下、無水条件で
行なうことが好ましい。

反応生成物は、通常の精製手段、例えば常圧下または減
圧下における蒸溜、シリカゲルまたはケイ酸マグネシウ
ムを用いた高速液体クロマトグラフィ、薄層クロマトグ
ラフィ、あるいはカラムクロマトグラフィまたは洗浄、
再結晶等の方法により精製することができる。精製は各
反応ごとに行なってもよいし、いくつかの反応終了後行
なってもよい。

［出発物質］ 本発明における各出発物質および各試薬はすべてそれ自
身公知であるか、または公知の方法により合成すること
ができる。

例えば、一般式（III）で示されるカルボン酸は、特開
昭60-97946号、同60-116657号、同60-142936号、同60-1
42941号または同60-146855号明細書記載の方法により製
造することができる。

また式（IV）で示されるアミンは特開昭61-126061号明
細書記載の方法により製造することができる。

［本発明化合物の薬理活性］ 一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、５α−リダク
ターゼ阻害作用を有するので哺乳動物、特にヒトにおけ
る５α−リダクターゼによるジヒドロテストステロンの
産生過剰に起因する疾患の治療および／または予防に有
用である。そのような疾患としては、例えば男性型脱毛
症をはじめとする脱毛症、アクネおよび前立腺肥大症が
挙げられる。

本発明化合物の５α−リダクターゼ阻害作用は、以下に
述べるスクリーニング系により確認された。

５α−リダクターゼに対する阻害作用 （１）実験方法 J.Shimazakiらの方法［Endocrinol,Japon.,18,179（197
1）参照のこと］を参考にして行なった。すなわち雄性
ラットの前立腺4gを３倍容の0.25Mショ糖を含む0.1M HE
PES（pH7.4）でホモジネートした後遠心分離した（3000
rpmで10分間）。沈澱を上記緩衡液10mlに懸濁し、再び
遠心分離（3000rpmで５分間）して得られた沈渣に上記
緩衡液3mlを加えて懸濁し、酵素溶液とした。

酵素活性の測定は［４−¹⁴C］−テストステロン（1.5n
mol,1.5×10⁵cpm）、NADPH（0.5μmol）、上記酵素溶液
（0.03ml）および数種類の濃度の本発明化合物を含む全
容量0.1mlの反応溶液を37℃で60分間インキュベートし
た。酵素反応はクロロホルムとメタノール（1:2）の混
合液0.4mlを加えて停止し、その後遠心分離（2000rpmで
３分間）して、得られた上清50μｌをシリカゲル薄層プ
レートにスポットし、クロロホルム、メタノールおよび
酢酸（99.2:0.6:0.2）の混合液を用いて分離した。プレ
ートをオートラジオグラフィにかけ、生成したジヒドロ
テストステロンの放射活性をTLCスキャナーを用いて測
定し、酵素活性阻害率を算出した。結果を表１に示す。

（２）結果 実験結果より、すべての本発明化合物は強力な５α−リ
ダクターゼ阻害作用を有していることがわかる。対照化
合物としては、本発明化合物を上位概念として含む発明
（特開昭61-126061号に記載の発明、以下先発明とい
う。）の明細書に、化学構造が特定的に記載された化合
物であって、かつ５α−リダクターゼ阻害作用の程度が
具体的に記載されている化合物の中から、該作用の最も
強力な化合物を選んだ。本発明化合物は対照化合物の4.
4倍から18.2倍もの強力な５α−リダクターゼ阻害作用
を有していることが確認された。このような強力な化合
物が存在するということは、先発明からは全く予期され
ないことである。

本発明化合物は、強力な５α−リダクターゼ阻害作用を
有しているので、哺乳動物、特にヒトにおける５α−リ
ダクターゼによるジヒドロテストステロンの産生過剰に
起因する疾患の治療および／または予防に有用である。
さらに、本発明化合物の毒性は非常に低いものであり、
医薬品として十分安全に使用できることが確認された。

［医薬品への適用］ 本発明に含まれる化合物を上記の目的で用いるには、通
常全身的（主として前立腺肥大症の治療および／または
予防の場合）または局所的（主として脱毛症及びアクネ
の治療および／または予防の場合）に、経口または非経
口で投与される。投与量は年令、体重、症状、治療効
果、投与方法、処理時間等により異なるが、前立腺肥大
症の治療および／または予防の場合は、通常成人ひとり
当り、１回に1mg〜1gの範囲で１日１回から数回経口投
与されるか、または成人ひとり当り、１回に100μｇ〜1
00mgの範囲で１日１回から数回非経口投与（好ましくは
静脈内投与）される。脱毛症および／アクネの治療およ
び／または予防の場合は、通常成人ひとり当り、１回に
10μｇ〜50mgの範囲で１日１回から数回経皮投与され
る。もちろん前記したように投与量は種々の条件で変動
するので、上記投与範囲より少ない量で十分な場合もあ
るし、また範囲を越えて投与する必要のある場合もあ
る。

本発明による経口投与のための固体組成物としては、錠
剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。このような固体組成物
においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質が、少な
くともひとつの不活性な希釈剤、例えば乳糖、マンニト
ール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロース、微結
晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、メタ
ケイ酸アルミン酸マグネシウムと混合される。組成物
は、常法に従って、不活性な希釈剤以外の添加剤、例え
ばステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤や繊維素グ
ルコン酸カルシウムのような崩壊剤、ラクトースのよう
な安定化剤、グルタミン酸またはアスパラギン酸のよう
な溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤または丸剤は
必要により白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロ
ース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート
などの胃溶性あるいは腸溶性物質のフィルムで被膜して
もよいし、また２以上の層で被膜してもよい。さらにゼ
ラチンのような吸収されうる物質のカプセルも包含され
る。

経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳
濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤等を
含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製
水、エタノールを含む。この組成物は不活性な希釈剤以
外に湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、
芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。

経口投与のためのその他の組成物としては、ひとつまた
はそれ以上の活性物質を含み、それ自体公知の方法によ
り処方されるスプレー剤が含まれる。

本発明による非経口投与のための注射剤としては、無菌
の水性または非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁剤を包含す
る。水性の溶液剤、懸濁剤としては例えば注射用蒸溜水
および生理食塩水が含まれる。非水性の溶液剤、懸濁剤
としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレン
グリコール、オリーブ油のような植物油、エタノールの
ようなアルコール類、ポリソルベート80（登録商標）等
がある。このような組成物は、さらに防腐剤、湿潤剤、
乳化剤、分散剤、安定化剤（例えばラクトース）、溶解
補助剤（例えば、グルタミン酸、アスパラギン酸）のよ
うな補助剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア
保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合または照射に
よって無菌化される。これらはまた無菌の固体組成物を
製造し、使用前に無菌水または無菌の注射用溶液に溶解
して使用することもできる。

非経口投与のためのその他の組成物としては、ひとつま
たはそれ以上の活性物質を含み、それ自体公知の方法に
より処方される外用液剤、軟コウのような塗布剤、直腸
内投与のための坐剤および膣内投与のためのペッサリー
等が含まれる。

特に脱毛症またはアクネの治療および予防のための経皮
投与用の組成物としては、ローション、トニック、スプ
レー、溶液剤、懸濁剤、乳液のような外用液剤及び軟コ
ウ、ゲル、クリームのような塗布剤が含まれる。このよ
うな組成物においては、ひとつまたはそれ以上の活性物
質が、少なくともひとつの不活性な希釈剤、例えば蒸溜
水、エタノールのような低級アルコール、セタノールの
ような高級アルコール、ポリエチレングリコール、プロ
ピレングリコールのような多価アルコール、ヒドロキシ
プロピルセルロースのようなセルロース類、動物性およ
び植物性の脂肪、ワセリン、ロウ、シリコン、オリーブ
油のような植物油、界面活性剤、酸化亜鉛等を含む。こ
の組成物は上記の希釈剤以外にも、湿潤剤、懸濁剤、芳
香剤、防腐剤のような補助剤を含んでもよい。

［参考例および実施例］ 以下、参考例および実施例により本発明を詳述するが、
本発明は、これらに限定されるものではない。

なお参考例および実施例中の「TLC」、「NMR」および
「IR」は、おのおの「薄層クロマトグラフィ」、「核磁
気共鳴スペクトル」および「赤外吸光スペクトル」を表
わす。クロマトグラフィによる分離の個所に記載されて
いるカッコ内の溶媒は、使用した溶出溶媒または展開溶
媒を示し、割合は体積比を表わす。特別の記載がない場
合には、IRはKBr法で測定している。

参考例１ 3-（４−ペンチルフェニル）−2EZ−ブテン酸エチルエ
ステル 水素化ナトリウム（含量:63％）28.6gをテトラヒドロフ
ラン100mlに懸濁し、そこへテトラヒドロフラン500mlに
溶かしたジエチルエトキシカルボニルメチルホスホナー
ト168gを氷冷下30分間かけて滴下した。得られた溶液に
テトラヒドロフラン500mlに溶かした４−ペンチルアセ
トフェノン95gを加えて室温で１夜かきまぜた後８時間
加熱還流した。反応混合物よりテトラヒドロフランを留
去し、希塩酸で酸性とした後酢酸エチルで抽出した。抽
出物を硫酸マグネシウムで乾燥した後減圧濃縮した。残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ｎ−ヘキサ
ン：酢酸エチル＝99:1→98:2→95:5）で精製し、次の物
性値を有する標題化合物128gを得た。

TLC（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝10:1）:Rf0.32および
0.43。

参考例２ 3-（４−ペンチルフェニル）−2E−ブテン酸 メタノール1300mlとテトラヒドロフラン800mlの混合液
に溶かしたエステル体（参考例１で製造した。）60.3g
に２規定水酸化ナトリウム水溶液575mlを加え、室温で
１時間、続いて50℃で１時間かきまぜた。反応混合物を
エーテルで抽出して中性物質を除去した後、水層を６規
定塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水
洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮して粗結晶52
gを得た。該結晶をｎ−ヘキサンより再結晶化して、次
の物性値を有する標題化合物32.7gを得た。

TLC（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝2:1）:Rf0.40。

参考例３ 4-（２−ニトロフェノキシ）ブタン酸エチルエステル N,N−ジメチルホルムアミド500mlに懸濁させた水酸化ナ
トリウム（含量:62.4％）16.5gに、N,N−ジメチルホル
ムアミド100mlに溶かしたｏ−ニトロフェノール60gを氷
水で冷却、かくはんしながら約20分間かけて滴下した。
混合物を室温で１時間かきまぜた後、N,N−ジメチルホ
ルムアミド200mlに溶かした４−ブロモブタン酸エチル
エステル84.2gを加え、約70℃で15時間かきまぜた。反
応混合物より減圧下にN,N−ジメチルホルムアミドを留
去した後、酢酸エチル800mlを加えて、水及び飽和食塩
水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ｎ−ヘキ
サン：酢酸エチル＝5:1→3:1）で精製して次の物性値を
有する標題化合物77.3gを得た。

TLC（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝2:1）:Rf0.35。

参考例４ 4-（２−アミノフェノキシ）ブタン酸エチルエステル クロロホルム100mlとエタノール500mlの混合液に懸濁さ
せたパラジウム−炭素（含量:10％）13.1gに、エタノー
ル500mlに溶かしたニトロ体（参考例３で製造した。）7
7.0gを加えて、水素ガス雰囲気下、室温で10時間かきま
ぜた。反応混合物を濾過して触媒を除去し、濾液を減圧
濃縮して白色固体79gを得た。

得られた固体を酢酸エチル1000mlに溶かし、飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液500mlを加えて室温下でかきまぜ
た。有機層を分取し飽和食塩水で洗浄して硫酸マグネシ
ウムで乾燥後減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィ（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル：塩化メ
チレン＝90:5:5→70:15:15）で精製して、次の物性値を
有する標題化合物60.0gを得た。

TLC（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル：塩化メチレン＝2:1:
1）Rf0.43。

参考例５ 4-［2-（４−ペンチル−β−メチルシンナモイルアミ
ノ）フェノキシ］ブタン酸エチルエステル ブテン酸（参考例２で製造した。）58gとシュウ酸クロ
ライド218mlの混合物を室温で１時間かきまぜた後、得
られた溶液を減圧濃縮して相当する酸クロライドを得
た。

塩化メチレン1500mlとピリジン100mlの混合液に溶かし
たアミン体（参考例４で製造した。）55.75gに、上記で
得られた酸クロライドを塩化メチレン500mlに溶かした
溶液を氷冷下に滴下した後、室温で２時間かきまぜた。
反応混合物を希塩酸中に注ぎ、有機層を希塩酸、希水酸
化ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で順次洗浄
し、硫酸ナトリウム乾燥後減圧濃縮して、次の物性値を
有する標題化合物114.5gを粗生成物として得た。生成物
は精製することなく次の反応に供した。

TLC（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝2:1）:Rf0.69。

実施例１ 4-［2-（４−ペンチル−β−メチルシンナモイルアミ
ノ）フェノキシ］ブタン酸 メタノール1500mlとテトラヒドロフラン500mlの混合液
に溶かした粗エチルエステル体（参考例５で製造し
た。）114.5gに２規定水酸化ナトリウム水溶液625mlを
少量ずつ加え、室温で２時間かきまぜた。反応混合物を
減圧濃縮し、残留物に２規定塩酸650mlを加えて酸性と
した後酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食
塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮
して粗結晶（淡黄色）を得た。これをｎ−ヘキサンとベ
ンゼン（2:3）の混合液より再結晶して、次の物性値を
有する標題化合物87gを得た。

融点:111℃； TLC（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝1:2）:Rf0.54; NMR:δ 8.45（1H,m）,7.96（1H,m）,7.41（2H,d）,7.2
6（2H,d）,6.96（2H,m）,6.82（1H,m）,6.28（1H,m）,
4.08（2H,t）,2.60（5H,m）,2.18（2H,m）,1.61（2H,
m）,1.32（4H,m）0.90（3H,t）。

以下、参考例１で用いた４−ペンチルアセトフェノンの
代わりに相当する適当なアセトフェノン体を用いて、参
考例１〜５及び実施例１と同様にして、次表２に示す本
発明化合物を得た。

さらに、参考例１で用いた４−ペンチルアセトフェノン
の代わりに相当する適当なベンズアルデヒド体を用い、
またジエチルエトキシカルボニルメチルホスホナートの
代わりにジエチル１−エトキシカルボニル−１−エチル
ホスホナートを用いて、参考例１〜５及び実施例１と同
様にして、次表３に示す本発明化合物を得た。

製剤例１ 4-［2-（４−ペンチル−β−メチルシンナモイルアミ
ノ）フェノキシ］ブタン酸を含む錠剤の製造 4-［2-（４−ペンチル−β−メチルシンナモイル）アミ
ノフェノキシ］ブタン酸（5g）、繊維素グルコン酸カル
シウム（崩壊剤;200mg）、ステアリン酸マグネシウム
（潤滑剤;100mg）および微結晶セルロース（4.7g）を常
法により混合し打錠して、一錠中50mgの活性成分を含有
する錠剤100錠を得た。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/19 ＡＥＪ

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 ［式中、 （ｉ）R²がメチル基を表わし、R³が水素原子を表わす場
   合には、 （R¹）ｎは３−ペンチル基、 4−ペンチル基、 4−ネオペンチル基、 4-（２−エチルブチル）基、 4-（２−メチルペンチル）基、 2−フルオロ−４−ペンチルオキシ基、 4−ブチルチオ基、 4−シクロブチルメチル基、 4−シクロヘキシルメチル基、 4-（４−フェニルブチル）基 および 4−フェノキシ基 から選ばれる基を表わし、 （ii）R²が水素原子を表わし、R³がメチル基を表わす場
   合には、 （R¹）ｎは３−ペンチル基および 4−フェネチル基 から選ばれる基を表わす。］ で示される桂皮酸アミド誘導体またはその非毒性塩。
2. 【請求項２】（ｉ）R²がメチル基を表わし、R³が水素原
   子を表わす場合には、 （R¹）ｎは３−ペンチル基、 4−ペンチル基、 2−フルオロ−４−ペンチルオキシ基、 4−シクロブチルメチル基、 4−シクロヘキシルメチル基 および 4−フェノキシ基 から選ばれる基を表わし、 （ii）R²が水素原子を表わし、R³がメチル基を表わす場
   合には、 （R¹）ｎは３−ペンチル基および 4−フェネチル基 から選ばれる基を表わす特許請求の範囲第１項記載の誘
   導体。
3. 【請求項３】R²がメチル基を表わし、R³が水素原子を表
   わし、（R¹）ｎが３−ペンチル基、４−ペンチル基およ
   び４−シクロブチルメチル基から選ばれる基を表わす特
   許請求の範囲第２項記載の誘導体。
4. 【請求項４】一般式 ［式中、 （ｉ）R²がメチル基を表わし、R³が水素原子を表わす場
   合には、 （R¹）ｎは３−ペンチル基、 4−ペンチル基、 4−ネオペンチル基、 4-（２−エチルブチル）基、 4-（２−メチルペンチル）基、 2−フルオロ−４−ペンチルオキシ基、 4−ブチルチオ基、 4−シクロブチルメチル基、 4−シクロヘキシルメチル基、 4-（４−フェニルブチル）基 および 4−フェノキシ基 から選ばれる基を表わし、 （ii）R²が水素原子を表わし、R³がメチル基を表わす場
   合には、 （R¹）ｎは３−ペンチル基および 4−フェネチル基 から選ばれる基を表わす。］ で示される桂皮酸アミド誘導体またはその非毒性塩を有
   効成分として含有する５α−リダクターゼ阻害剤。