EA036920B1 - Композиции и способы для лечения анемии - Google Patents

Композиции и способы для лечения анемии Download PDF

Info

Publication number
EA036920B1
EA036920B1 EA201792182A EA201792182A EA036920B1 EA 036920 B1 EA036920 B1 EA 036920B1 EA 201792182 A EA201792182 A EA 201792182A EA 201792182 A EA201792182 A EA 201792182A EA 036920 B1 EA036920 B1 EA 036920B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
compound
formula
acetic acid
patient
daily dose
Prior art date
Application number
EA201792182A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201792182A1 (ru
Inventor
Александр Смит
Гурудатт Аджай Чандоркар
Эне Икпонг Этте
Брэдли Джон Марони
Шарлотт Сьюзанн Хартманн
Рамин Фарзанех-Фар
Джула Керн Инриг
Original Assignee
Экебиа Терапьютикс, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=57006457&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA036920(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Экебиа Терапьютикс, Инк. filed Critical Экебиа Терапьютикс, Инк.
Publication of EA201792182A1 publication Critical patent/EA201792182A1/ru
Publication of EA036920B1 publication Critical patent/EA036920B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4418—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cyproheptadine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

В изобретении предоставляются конкретные дозы и режимы дозирования, применение ингибитора HIF-пролилгидроксилазы в лечении или профилактике анемии, такой как анемия, вызванная или связанная с хронической болезнью почек, анемия, вызванная или связанная с не требующей диализа хронической болезнью почек, анемия, связанная с или возникающая в результате химиотерапии, или анемия, связанная со СПИДом.

Description

1. Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее раскрытие относится к применению ингибитора HIF-пролилгидроксилазы в лечении или профилактике анемии, такой как анемия, вызванная или связанная с хронической болезнью почек, не требующей диализа хронической болезнью почек, анемия, связанная с применением или возникающая в результате химиотерапии, или анемия, связанная со СПИДом. Кроме того, настоящее раскрытие относится к соединениям, являющимся ингибиторами HIF-пролилгидроксилазы, и их фармацевтически приемлемым солям, композициям, включающим соединения-ингибиторы HIF-пролилгидроксилазы, и к способам лечения или профилактики заболеваний, таких как заболевание периферических сосудов (ЗПС), ишемическая болезнь сердца (ИБС), сердечная недостаточность, ишемия, гипоксия и анемия. Помимо этого настоящее раскрытие относится к конкретным дозам и режимам дозирования, применениям ингибитора HIF-пролилгидроксилазы в лечении или профилактике анемии, такой как анемия, вызванная или связанная с хронической болезнью почек, анемия, связанная с или возникающая в результате химиотерапии, или анемия, связанная со СПИДом.
2. Предпосылки создания изобретения
Индуцируемый гипоксией фактор (HIF) представляет собой транскрипционный фактор, который является ключевым регулятором ответов на гипоксию. В ответ на гипоксические состояния, т.е. снижение уровня кислорода в клеточной среде, HIF активирует транскрипцию нескольких генов-мишеней, включая те, которые кодируют эритропоэтин. HIF представляет собой гетеродуплекс, включающий α- и β-субъединицу. В то время как β-субъединица обычно присутствует в избытке и не зависит от напряжения кислорода, HIF-α субъединицу можно обнаружить только в клетках при гипоксических состояниях. В связи с этим накопление HIF-α регулируется главным образом гидроксилированием на двух пролиновых остатках семейством пролилгидроксилаз, известных как HIF-пролилгидроксилазы, где гидроксилирование одного или обоих пролиновых остатков приводит к быстрой деградации HIF-α. Соответственно, ингибирование HIF-пролилгидроксилазы приводит к стабилизации и накоплению HIF-α (т.е. деградация HIF-α уменьшается), тем самым приводя к увеличению количества HIF-α, доступного для образования HIF-гетеродимера, и повышенной регуляции генов-мишеней, таких как ген эритропоэтина. И наоборот, активация HIF-пролилгидроксилазы приводит к дестабилизации HIF-α (т.е. деградация HIF-α возрастает), тем самым приводя к уменьшению количества HIF-α, доступного для образования HIFгетеродимера, и пониженной регуляции генов-мишеней, таких как VEGF.
Семейство индуцируемых гипоксией факторов включает HIF-1-α, HIF-2-α и HIF-3-α.
Новый класс ингибиторов пролилгидроксилазы и их применение для лечения или профилактики заболеваний, улучшающихся путем модуляции индуцируемого гипоксией фактора (HIF) пролилгидроксилазы, описаны в патенте США № 7811595, который включен в настоящую заявку посредством ссылки во всей полноте. Синтез таких ингибиторов пролилгидроксилазы описан в публикации патента США № 2012/0309977, которая включена в настоящую заявку посредством ссылки во всей полноте. Такие соединения ингибируют HIF-пролилгидроксилазу, тем самым стабилизируя HIF-α. В результате стабилизации HIF-α увеличивается выработка эндогенного эритропоэтина (ЕРО). Как и для всех лекарственных средств, правильные дозы и схемы дозирования для лечения пациентов, страдающих такими заболеваниями, как анемия, необходимы для достижения желаемого или оптимального терапевтического эффекта без неблагоприятных эффектов или нежелательных побочных эффектов. Действительно, многие активные соединения терпят неудачу в клинических испытаниях, поскольку не может быть найден эффективный и безопасный режим дозирования.
Применение ингибиторов пролилгидроксилазы и их применение для лечения или профилактики заболеваний, улучшающихся путем модуляции индуцируемого гипоксией фактора (HIF) пролилгидроксилазы с применением определенных режимов дозирования, описаны в международной публикации WO 2014/200773, которая включена в настоящую заявку посредством ссылки во всей полноте. В данной публикации также описаны схемы лечения, которые модулируют ЕРО таким образом, чтобы повысить общую железосвязывающую способность (ОЖСС) по сравнению с исходной ОЖСС у пациента без существенного увеличения уровня железа в сыворотке по сравнению с исходным уровнем железа в сыворотке, и способы введения ингибиторов пролилгидроксилазы для повышения уровня гемоглобина в сыворотке крови относительно исходного уровня сывороточного гемоглобина у пациента, без значительного снижения экспрессии гепсидина по сравнению с исходным уровнем экспрессии гепсидина.
3. Сущность изобретения
В настоящей заявке описан пероральный дозированный состав, содержащий внутригранулярные компоненты, внегранулярные компоненты и компоненты пленочного покрытия, где внутригранулярные компоненты включают соединение 1, нерастворимый разбавитель или носитель, разрыхлитель и разбавитель или наполнитель; где внегранулярные компоненты включают разрыхлитель, вещество, способст- 1 036920 вующее скольжению, и/или смазывающее вещество; и где компоненты пленочного покрытия включают покрытие таблетки.
В настоящей заявке описан пероральный дозированный состав, содержащий внутригранулярные компоненты, внегранулярные компоненты и компоненты пленочного покрытия, где внутригранулярные компоненты включают соединение 1, микрокристаллическую целлюлозу, натрия крахмал гликолят и гидроксипропилметилцеллюлозу, где внегранулярные компоненты включают натрия крахмал гликолят, коллоидный диоксид кремния и стеарат магния, и где компоненты пленочного покрытия включают Opadry®.
В настоящей заявке описан способ лечения анемии, включающий введение пациенту состава, содержащего внутригранулярные компоненты, внегранулярные компоненты и компоненты пленочного покрытия, где внутригранулярные компоненты включают соединение 1, нерастворимый разбавитель или носитель, разрыхлитель и разбавитель или наполнитель; где внегранулярные компоненты включают разрыхлитель, вещество, способствующее скольжению, и/или смазывающее вещество, и где компоненты пленочного покрытия включают покрытие таблетки.
В настоящей заявке описан способ лечения анемии, включающий введение пациенту состава, содержащего внутригранулярные компоненты, внегранулярные компоненты и компоненты пленочного покрытия, где внутригранулярные компоненты включают соединение 1, микрокристаллическую целлюлозу, натрия крахмал гликолят и гидроксипропилметилцеллюлозу, где внегранулярные компоненты включают натрия крахмал гликолят, коллоидный диоксид кремния и стеарат магния, и где компоненты пленочного покрытия включают Opadry®.
В настоящей заявке описан способ лечения анемии, вызванной не требующей диализа хронической болезнью почек, включающий введение пациенту с анемией, являющейся следствием не требующей диализа хронической болезни почек, эффективного количества соединения, которое представляет собой {[5-(3-хлорфенил)-3-гидроксипиридин-2-карбонил]амино}уксусную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат, где суточная доза включает приблизительно 150 мг, приблизительно 300 мг, приблизительно 450 мг, приблизительно 600 мг или приблизительно 750 мг соединения.
В настоящей заявке описан способ лечения анемии, являющейся следствием не требующей диализа хронической болезни почек, включающий введение достаточного количества последовательных доз ингибитора HIF-пролилгидроксилазы или стабилизатора HIF-α пациенту с анемией, являющейся следствием не требующей диализа хронической болезни почек, где пациент имеет по меньшей мере 2, 3, 4, 5 или все из следующих:
(i) оцененная скорость клубочковой фильтрации (eGFR) меньше чем 60 мл/мин/1,73 м2, при этом субъект не находится на диализе, и не предполагается начинать диализ в течение 3 месяцев с начала лечения, (ii) уровень гемоглобина до начала лечения меньше чем 10,0 г/дл, (iii) уровень ферритина равен или выше 100 нг/мл в течение 4 недель после начала лечения, (iv) уровень насыщения трансферрина (TSAT) равен или выше 20% в течение 4 недель после начала лечения, (v) уровень фолатов равен или выше нижнего предела нормы в течение 4 недель после начала лечения, (vi) уровень витамина В12 равен или выше нижнего предела нормы в течение 4 недель после начала лечения, и (vii) возраст не менее 18 лет.
В настоящей заявке описан способ лечения анемии, являющейся следствием не требующей диализа хронической болезни почек, включающий введение достаточного количества последовательных доз ингибитора HIF-пролилгидроксилазы или стабилизатора HIF-α пациенту с анемией, являющейся следствием не требующей диализа хронической болезни почек, где пациент имеет по меньшей мере 2, 3, 4, 5 или все из следующих:
(i) оцененная скорость клубочковой фильтрации (eGFR) меньше чем 65 мл/мин/1,73 м2, при этом субъект не находится на диализе, и не предполагается начинать диализ в течение 3 месяцев с начала лечения, (ii) уровень гемоглобина до начала лечения меньше чем 10,0 г/дл, (iii) уровень ферритина равен или выше 50 нг/мл в течение 4 недель после начала лечения, (iv) уровень насыщения трансферрина (TSAT) равен или выше 15% в течение 4 недель после начала лечения, (v) уровень фолатов равен или выше нижнего предела нормы в течение 4 недель после начала лечения, (vi) уровень витамина В12 равен или выше нижнего предела нормы в течение 4 недель после начала лечения, и (vii) возраст не менее 18 лет.
В настоящей заявке описан способ лечения анемии у пациента с не требующей диализа хрониче- 2 036920 ской болезнью почек, включающий:
(i) введение пациенту начальной суточной дозы соединения 1;
(ii) если Hgb не увеличился больше чем на 0,5 г/дл выше исходного значения после 4 недель ежедневного введения соединения 1 при начальной суточной дозе, увеличение суточной дозы на 150 мг/день соединения 1 и увеличение суточной дозы по 150 мг/день каждые 4 недели до тех пор, пока Hgb не превысит 10,0 г/дл;
(iii) если Hgb быстро растет во время лечения, снижение суточной дозы на 150 мг/день;
(iv) если Hgb падает ниже 10,0 г/дл, увеличение суточной дозы на 150 мг/день;
(v) если уровень Hgb превышает 11,0 г/дл, прерывание лечения, пока уровень Hgb не снизится до 10,5 г/дл или менее, и затем возобновление введения с суточной дозой, уменьшенной на 150 мг/день; и (vi) если требуется корректировка дозы для поддержания Hgb на желаемом уровне, коррекцию суточной дозы на 150 мг/день.
В настоящей заявке описан способ лечения анемии у пациента с не требующей диализа хронической болезнью почек, включающий:
(i) введение пациенту начальной суточной дозы соединения 1;
(ii) если Hgb не увеличился больше чем на 0,5 г/дл выше исходного значения после 4 недель ежедневного введения соединения 1 при начальной суточной дозе, увеличение суточной дозы на 150 мг/день соединения 1 и увеличение суточной дозы по 150 мг/день каждые 4 недели до тех пор, пока Hgb не превысит 10,0 г/дл;
(iii) если Hgb быстро растет во время лечения, снижение суточной дозы на 150 мг/день;
(iv) если Hgb падает ниже 10,0 г/дл, увеличение суточной дозы на 150 мг/день;
(v) если уровень Hgb превышает 12,0 г/дл, снижение суточной дозы на 150 мг/день, и, если уровень Hgb превышает 13,0 г/дл, прерывание лечения, пока уровень Hgb не снизится до 12,5 г/дл или менее, и затем возобновление введения с суточной дозой, уменьшенной на 150 мг/день; и (vi) если требуется корректировка дозы для поддержания Hgb на желаемом уровне, коррекцию суточной дозы на 150 мг/день.
В настоящей заявке описан способ лечения анемии у пациента с не требующей диализа хронической болезнью почек, включающий:
(i) введение пациенту начальной суточной дозы соединения 1;
(ii) если требуется корректировка дозы для поддержания Hgb на желаемом уровне, коррекцию суточной дозы на 150 мг/день;
(iii) если Hgb быстро растет во время лечения, снижение суточной дозы на 150 мг/день;
(iv) если Hgb падает ниже 10,0 г/дл, увеличение суточной дозы на 150 мг/день; и (v) если уровень Hgb превышает 11,0 г/дл, прерывание лечения, пока уровень Hgb не снизится до 10,5 г/дл или менее, и затем возобновление введения с суточной дозой, уменьшенной на 150 мг/день.
В настоящей заявке описан способ лечения анемии у пациента с не требующей диализа хронической болезнью почек, включающий:
(i) введение пациенту начальной суточной дозы соединения 1;
(ii) если требуется корректировка дозы для поддержания Hgb на желаемом уровне, коррекцию суточной дозы на 150 мг/день;
(iii) если Hgb быстро растет во время лечения, снижение суточной дозы на 150 мг/день;
(iv) если Hgb падает ниже 10,0 г/дл, увеличение суточной дозы на 150 мг/день; и (v) если уровень Hgb превышает 12,0 г/дл, снижение суточной дозы на 150 мг/день, и, если уровень Hgb превышает 13,0 г/дл, прерывание лечения, пока уровень Hgb не снизится до 12,5 г/дл или менее, и затем возобновление введения с суточной дозой, уменьшенной на 150 мг/день.
В некоторых вариантах осуществления исходное значение определяют непосредственно перед первым введением соединения 1.
В некоторых вариантах осуществления уровень Hgb быстро возрастает, если Hgb поднимается больше чем на 1,0 г/дл в течение любого 2-недельного периода.
В некоторых вариантах осуществления максимальная суточная доза составляет 600 мг/день.
В некоторых вариантах осуществления суточную дозу не увеличивают чаще, чем один раз в 4 недели за период лечения.
В некоторых более конкретных вариантах осуществления снижение суточной дозы может происходить чаще, чем один раз в 4 недели за период лечения.
В некоторых вариантах осуществления начальная суточная доза составляет 300 мг/день.
В некоторых вариантах осуществления начальную суточную дозу вводят в виде двух таблеток, в каждой по 150 мг соединения 1.
В некоторых вариантах осуществления начальная суточная доза составляет 450 мг/день.
В некоторых вариантах осуществления начальную суточную дозу вводят в виде трех таблеток, в каждой по 150 мг соединения 1.
В некоторых вариантах осуществления начальную суточную дозу вводят утром.
В некоторых вариантах осуществления начальную суточную дозу вводят в период между 7 и 14 ч.
- 3 036920
В некоторых вариантах осуществления соединение 1 вводят в виде состава 1.
В некоторых вариантах осуществления соединение 1 вводят в виде состава 2.
4. Краткое описание чертежей
Фиг. 1А - результаты определения относительной биодоступности - концентрация в плазме соединения 1, вводимого в форме таблеток, имеющих состав 1 и состав 2, как описано в разделе 6.2, показанная в виде линейного графика.
Фиг. 1В - результаты определения относительной биодоступности - концентрация в плазме соединения 1, вводимого в форме таблеток, имеющих состав 1 и состав 2, как описано в разделе 6.2, показанная в виде полулогарифмического графика.
Фиг. 2А - результаты, показывающие влияние пищи - концентрация в плазме соединения 1, вводимого в форме таблеток, имеющих состав 2, как описано в разделе 6.2, после еды и натощак, показанная в виде линейного графика.
Фиг. 2В - результаты зависимости влияние пищи - концентрация в плазме соединения 1, вводимого в форме таблеток, имеющих состав 2, как описано в разделе 6.2, после еды и натощак, показанная в виде полулогарифмического графика.
5. Подробное описание изобретения
В некоторых вариантах осуществления представлен способ лечения или профилактики анемии у пациента, включающий введение пациенту фармацевтически эффективного количества соединения, имеющего структуру формулы (I), формулы (II), формулы (III), формулы (IV) или формулы (V), или соединения, выбранного из соединения 1, соединения 2, соединения 3, соединения 4, соединения 5, соединения 6, соединения 7, соединения 8, соединения 9, соединения 10, соединения 11, соединения 12, соединения 13, метаболита 1 и метаболита 2, или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата. В некоторых вариантах осуществления пациент имеет анемию, вызванную не требующей диализа хронической болезнью почек. В некоторых вариантах осуществления фармацевтически эффективное количество является подходящим для повышения уровня гемоглобина по меньшей мере примерно на 0,2 г/дл, 0,3 г/дл, 0,4 г/дл, 0,5 г/дл, по меньшей мере примерно на 0,6 г/дл, по меньшей мере примерно на 0,7 г/дл, по меньшей мере на примерно 0,8 г/дл, по меньшей мере примерно на 0,9 г/дл, по меньшей мере примерно на 1,0 г/дл, по меньшей мере примерно на 1,2 г/дл или по меньшей мере примерно на 1,5 г/дл по сравнению с исходным уровнем гемоглобина у пациента, с одновременным: а) восстановлением или поддержанием суточной картины уровеней ЕРО в сыворотке крови; и/или b) увеличением общей железосвязывающей способности; и/или с) увеличением общей железосвязывающей способности без значительного увеличения общего уровня железа; и/или d) без значительного снижения уровней гепсидина.
Общие способы лечения описаны в разделе 5.5. Заболевания, которые можно лечить соединениями и способами, описанными в настоящей заявке, описаны в разделе 5.6. Лечение и режимы дозирования с применением этих соединений описаны в разделе 5.7. Комбинированные терапии с применением композиций, описанных в настоящей заявке, описаны в разделе 5.8. Конкретные группы пациентов, подлежащие лечению соединениями и способами, описанными в настоящей заявке, описаны в разделе 5.4. Конкретные составы для применения в режимах дозирования для групп пациентов, описанных в настоящей заявке, описаны в разделе 5.3.
5.1. Определения и аббревиатуры
В некоторых вариантах осуществления, как используется в описании и формуле изобретения, слово включают и другие формы слова, такие как включающий и включает, означает включение, но не ограничивается этим, и не предназначено для исключения, например, других добавок, компонентов, целых чисел или стадий. В некоторых вариантах осуществления, как используется в описании и прилагаемой формуле изобретения, формы единственного числа включают существительные во множественном числе, если контекст явно не диктует иное. Таким образом, например, ссылка на композицию включает смеси двух или более таких композиций. В некоторых вариантах осуществления необязательный или необязательно означает, что описанное в дальнейшем событие или обстоятельство может или не может произойти, и что описание включает случаи, когда событие или обстоятельство происходит, и случаи, когда оно не происходит.
Как используется в настоящей заявке, алкильная группа представляет собой насыщенный нециклический углеводород с прямой или разветвленной цепью, содержащий, например, от 1 до 12 атомов углерода, от 1 до 9 атомов углерода, от 1 до 6 атомов углерода, от 1 до 4 атомов углерода или от 2 до 6 атомов углерода. Типичные алкильные группы включают -метил, -этил, -н-пропил, -н-бутил, -н-пентил и -н-гексил; в то время как разветвленные алкилы включают -изопропил, -втор-бутил, -изобутил, -третбутил, -изопентил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 4-метилпентил, 2,3-диметилбутил и подобные.
Cl-6алкильные группы включают следующие неограничивающие примеры: метил (C1), этил (С2), нпропил (С3), изопропил (С3), н-бутил (С4), втор-бутил (С4), изобутил (С4), трет-бутил (С4), н-пентил (С5), трет-пентил (С5), неопентил (С5), изопентил (С5), втор-пентил (С5), 3-пентил (С5), н-гексил (С6), изогексил (С6), неогексил (С6), 3-метилпентил (С6), 4-метилпентил (С6), 3-метилпентан-2-ил (С6), 4метилпентан-2-ил (С6), 2,3-диметилбутил (С6), 3,3-диметилбутан-2-ил (С6), 2,3-диметилбутан-2-ил (С6) и подобные.
- 4 036920
Как используется в настоящей заявке, алкенильная группа представляет собой частично ненасыщенный нециклический углеводород с прямой или разветвленной цепью, содержащий по меньшей мере одну двойную связь углерод-углерод и содержащий, например, от 1 до 6 атомов углерода. Типичные алкенильне группы включают пропенил и подобные.
Как используется в настоящей заявке, алкинильная группа представляет собой частично ненасыщенный нециклический углеводород с прямой или разветвленной цепью, содержащий по меньшей мере одну тройную связь углерод-углерод и содержащий, например, от 2 до 6 атомов углерода. Типичные алкинильные группы включают пропинил, бутинил и подобные.
Как используется в настоящей заявке, алкокси группа представляет собой алкил-O-группу, в которой алкильная группа имеет значение, определенное выше. Типичные алкоксигруппы включают метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси и н-бутокси.
Как используется в настоящей заявке, циклоалкильная группа представляет собой насыщенную циклическую алкильную группу, включающую 3-6 атомов углерода, с одним циклическим кольцом. Типичные циклоалкильные группы включают циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.
Как используется в настоящей заявке, циклоалкенильная группа представляет собой частично ненасыщенную циклическую алкильную группу, содержащую по меньшей мере одну двойную связь углерод-углерод и от 3 до 6 атомов углерода, имеющую одно циклическое кольцо. Типичные циклоалкенильные группы включают циклопропенил и циклобутенил.
Как используется в настоящей заявке, циклоалкокси группа представляет собой циклоалкил-Oгруппу, в которой циклоалкильная группа имеет значение, определенное выше. Типичные циклоалкоксигруппы включают циклопропилокси, циклобутилокси, циклопентилокси и циклогексилокси.
Как используется в настоящей заявке, галогеналкильная группа представляет собой алкильную группу, определенную выше, с одним или несколькими (например, 1-5) атомами водорода, замещенными атомами галогена. Типичные галогеналкильные группы включают CF3, CHF2, CH2F, CCl3, CF3CH2CH2 и CF3CF2.
Как используется в настоящей заявке, галогенциклоалкильная группа представляет собой циклоалкильную группу, определенную выше, с одним или несколькими (например, от 1 до 5) атомами водорода, замещенными атомами галогена. Типичные галогенциклоалкильные группы включают 2,2дифторциклопропил, 2,2-дихлорциклопропил, 2,2-дибромциклопропил, тетрафторциклопропил, 3,3дифторциклобутил и 2,2,3,3-тетрафторциклобутил.
Как используется в настоящей заявке, гетероциклоалкильная группа представляет собой насыщенное кольцо с 4-7 атомами, предпочтительно 5 или 6 кольцевыми атомами, где 1 или 2 члена кольца выбраны из группы, состоящей из О, S и NR, а остальные атомы представляют собой углерод. В кольцах отсутствуют смежные атомы кислорода и/или серы. Типичные гетероциклоалкильные группы представляют собой пиперидил, пирролидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, тиазолидинил, 1,3-диоксоланил, 1,4-диоксанил, оксазолинил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиофенил и тетрагидротиопиранил.
Как используется в настоящей заявке, арильная группа представляет собой ароматическую моноциклическую или полициклическую кольцевую систему, содержащую от 6 до 10 атомов углерода. Типичные арильные группы включают фенил и нафтил.
Как используется в настоящей заявке, гетероарил представляет собой однокольцевую, бициклическую или бензоконденсированную гетероароматическую группу из 5-10 атомов, состоящую из 2-9 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из N, О и S, при условии, что кольца не включают смежные атомы кислорода и/или серы. N-оксиды кольцевых атомов азота также включены. Типичные однокольцевые гетероарильные группы включают пиридил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, фуранил, пирролил, тиенил, имидазолил, пиразолил, тетразолил, тиазолил, изотиазолил, тиадиазолил, пиразинил, пиримидил, пиридазинил и триазолил. Типичные бициклические гетероарильные группы представляют собой нафтиридил (например, 1,5 или 1,7), имидазопиридил, пиридопиримидинил и 7-азаиндолил. Типичные бензоконденсированные гетероарильные группы включают индолил, хинолил, изохинолил, фталазинил, бензотиенил (т.е. тианафтенил), бензимидазолил, бензофуранил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензотиазолил и бензофуразанил. Предусматриваются все позиционные изомеры, например 2-пиридил, 3-пиридил и 4-пиридил.
Для целей настоящего раскрытия термины соединение, аналог и композиция вещества одинаково хорошо подходят для ингибиторов фермента HIF пролилгидроксилазы, описанных в настоящей заявке, включая все энантиомерные формы, диастереомерные формы, соли, таутомеры и т.п. Соединения, раскрытые в настоящей заявке, включают все формы солей, например соли основных групп, в том числе амины, а также соли кислотных групп, в том числе карбоновых кислот. Далее приведены неограничивающие примеры анионов, которые могут образовывать фармацевтически приемлемые соли с основными группами: хлорид, бромид, йодид, сульфат, бисульфат, карбонат, бикарбонат, фосфат, формиат, ацетат, пропионат, бутират, пируват, лактат, оксалат, малонат, малеат, сукцинат, тартрат, фумарат, цитрат и подобные. Далее приведены неограничивающие примеры катионов, которые могут образовывать фармацевтически приемлемые соли анионной формы кислотных групп заместителей на соединениях, описан- 5 036920 ных в настоящей заявке: натрий, литий, калий, кальций, магний, цинк, висмут и подобные. Далее приведены неограничивающие примеры катионов, которые могут образовывать фармацевтически приемлемые соли анионной формы фенольных, арильных спиртовых или гетероарильных спиртовых групп заместителей на соединениях, описанных в настоящей заявке: натрий, литий и калий. В некоторых вариантах осуществления термины соединение, аналог и композиция вещества используются взаимозаменяемо во всех разделах настоящего описания.
Следует отметить, что если существует несоответствие между изображенной структурой и названием, присвоенным этой структуре, преимущество имеет изображенная структура. Кроме того, если стереохимия структуры или части структуры не обозначена, например, жирными или пунктирными линиями, структуру или часть структуры следует интерпретировать как охватывающую все ее стереоизомеры.
Как используется в настоящей заявке, термин анемия является признанным в данной области и определяется пороговым значением гемоглобина следующим образом:
Возраст или гендерная группа Пороговое значение гемоглобина (г/дл)
Дети (0,50-4,99 лет) 11,0
Дети (5,00-11,99 лет) 11,5
Дети (12,00-14,99 лет) 12,0
Небеременные женщины (>15,00 лет) 12,0
Беременные женщины 11,0
Мужчины (>15,00 лет) 13, 0
Анемия может быть хронической (например, анемия, вызванная хронической болезнью почек, анемия, вызванная хронической сердечной недостаточностью, идиопатическая анемия, связанная с возрастными изменениями, анемия хронических заболеваний, таких как воспалительное заболевание кишечника или ревматоидный артрит, миелодиспластический синдром, фиброз костного мозга и другие апластические или диспластические анемии), подострой (например, анемия, индуцированная химиотерапией, такой как химиотерапия для лечения рака, гепатита С или другого хронического заболевания, которое снижает производительность костного мозга), острой (например, потеря крови от травмы или операции), связанной с питанием (например, железодефицитная или витамин В12-дефицитная анемия) или гемоглобинопатией (например, серповидноклеточная анемия, талассемия и т.д.) или анемией вследствие недоношенности или анемией вследствие переливания аутологичной крови.
Как используется в настоящей заявке, термин нетяжелая анемия относится к пациенту с анемией, при которой уровень гемоглобина составляет по меньшей мере 9,0 г/дл. В некоторых таких вариантах осуществления нетяжелая анемия относится к анемии у пациента, где пациенту не требуется переливания крови.
Используемый в настоящей заявке термин доза(дозы) означает количество соединения или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата для введения в одно время. Доза может включать единичную дозированную лекарственную форму или, альтернативно, может включать более чем одну единицу лекарственной формы (например, разовая доза может включать две таблетки) или даже меньше единицы лекарственной формы (например, разовая доза может включать половину таблетки). Соответственно, если соединение вводят при суточной дозе 450 мг один раз в сутки, тогда доза соединения может составлять три таблетки, каждая включает 150 мг соединения, которые вводят один раз в сутки.
Как используется в настоящей заявке, термин суточная доза означает количество соединения или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата, которое вводят в течение 24 ч. Соответственно, суточную дозу можно вводить всю целиком (т.е. дозирование один раз в сутки), или, альтернативно, суточную дозу можно разделить так, чтобы вводить соединение два раза в сутки, три раза в сутки или даже четыре раза в сутки. Когда суточную дозу вводят каждый день без перерыва, введение назвают непрерывным.
Используемый в настоящей заявке термин стандартная дозированная форма(формы) включает таблетки; каплеты; капсулы, такие как мягкие эластичные желатиновые капсулы; саше; облатки; пастилки; таблетки для рассасывания; дисперсии; порошки; растворы; гели; жидкие дозированные формы, подходящие для перорального или мукозального введения пациенту, включая суспензии (например, водные или неводные жидкие суспензии), эмульсии (например, эмульсии масло-в-воде или жидкая эмульсия вода-в-масле), растворы и эликсиры; и стерильные твердые вещества (например, кристаллические или аморфные твердые вещества), которые можно восстановить с получением жидких дозированных форм, подходящих для перорального или парентерального введения пациенту. Стандартную дозированную форму необязательно нужно вводить в виде разовой дозы, ни одна единичная стандартная дозированная форма необязательно должна составлять целую дозу.
Как используется в настоящей заявке, эффективное количество относится к такому количеству
- 6 036920 соединения или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата, которое достаточно для обеспечения терапевтического эффекта при лечении заболевания или для замедления или сведения к минимуму симптомов, связанных с заболеванием. Некоторые предпочтительные эффективные количества описаны в настоящей заявке. В некоторых вариантах осуществления соединение представляет собой соединение, раскрытое в настоящей заявке.
Как используется в настоящей заявке, термины предупреждать, предупреждение и профилактика являются принятыми в данной области, и при использовании в отношении состояния, такого как местный рецидив (например, боль), заболевания, такого как рак, комплексного синдрома, такого как сердечная недостаточность, или любого другого медицинского состояния являются хорошо понимаемыми в данной области и включают введение соединения, представленного в настоящей заявке, или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата, которое уменьшает частоту возникновения или задерживает начало развития симптомов заболевания у субъекта относительно субъекта, который не принимает такую композицию. В некоторых вариантах осуществления соединение представляет собой соединение, которое не раскрыто в настоящей заявке. В некоторых вариантах осуществления состояние представляет собой заболевание или состояние, связанное со снижением эндогенной продукции эритропоэтина (ЕРО), или заболевание или состояние, связанное с недостаточной продукцией эндогенного гемоглобина, такое как анемия или анемия, вызванная хронической болезнью почек.
Как используется в настоящей заявке, термины лечить, лечащий и лечение относятся к реверсии, уменьшению тяжести или подавлению симптомов, клинических признаков и базовой патологии состояния в целях улучшения или стабилизации состояния субъекта. Термины лечить и лечение также относятся к ликвидации или устранению заболевания или симптомов, связанных с заболеванием. В некоторых вариантах осуществления такие термины относятся к минимизации распространения или ухудшения заболевания в результате введения соединения, представленного в настоящей заявке, или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата пациенту с таким заболеванием.
Как используется в настоящей заявке, термин фармацевтически приемлемая соль относится к соли, полученной из фармацевтически приемлемых нетоксичных кислот или оснований, включая неорганические кислоты и основания и органические кислоты и основания. Подходящие фармацевтически приемлемые основно-аддитивные соли для соединения, имеющего структуру формулы (I), формулы (II), формулы (III), формулы (IV) или формулы (V), или соединения, выбранного из соединения 1, соединения 2, соединения 3, соединения 4, соединения 5, соединения 6, соединения 7, соединения 8, соединения 9, соединения 10, соединения 11, соединения 12, соединения 13, метаболита 1 и метаболита 2, включают, но не ограничиваются этим, соли натрия, лития, калия, кальция, магния, цинка, висмута, аммония (включая алкилзамещенный аммоний), аминокислот (например, лизина, орнитина, аргинина или глутамина), трометамина и меглумина. Подходящие нетоксичные кислоты включают, но не ограничиваются этим, неорганические и органические кислоты, такие как уксусная, альгиновая, антраниловая, бензолсульфоновая, бензойная, камфорсульфоновая, лимонная, этансульфоновая, муравьиная, фумаровая, фуровая, галактуроновая, глюконовая, глюкуроновая, глутаминовая, гликолевая, бромистоводородная, хлористоводородная, изэтиновая, молочная, малеиновая, яблочная, миндальная, метансульфоновая, муциновая, азотная, памовая, пантотеновая, фенилуксусная, фосфорная, пропионовая, салициловая, стеариновая, янтарная, сульфаниловая, серная, винная кислота и паратолуолсульфоновая кислота. Другие примеры солей хорошо известны в данной области, см., например, Remington's Pharmaceutical Sciences, 22nd ed., Pharmaceutical Press, (2012).
В некоторых вариантах осуществления фармацевтически приемлемый означает вещество, которое не является биологически или иным образом нежелательным, т.е. вещество можно вводить индивидууму вместе с соответствующим активным соединением, не вызывая клинически неприемлемых биологических эффектов или нежелательных взаимодействий с какими-либо другими компонентами фармацевтической композиции, в которой оно содержится.
Как используется в настоящей заявке, термин гидрат означает соединение, представленное в настоящей заявке, или его фармацевтически приемлемую соль, которое дополнительно включает стехиометрическое или нестехиометрическое количество воды, связанной нековалентными межмолекулярными силами.
Как используется в настоящей заявке, термин сольват означает соединение, представленное в настоящей заявке, или его фармацевтически приемлемую соль, которое дополнительно включает стехиометрическое или нестехиометрическое количество растворителя, отличного от воды, связанного нековалентными межмолекулярными силами.
Как используется в настоящей заявке, и если не указано иное, термин приблизительно или примерно означает приемлемую ошибку для определенного значения, определенного специалистом в данной области техники, которая частично зависит от того, как измеряется или определяется значение. В некоторых вариантах осуществления термин приблизительно или примерно означает в пределах 1, 2, 3 или 4 стандартных отклонений. В некоторых вариантах осуществления термин приблизительно или примерно означает в пределах 50, 20, 15, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1, 0,5 или 0,05% от заданного значения или диапазона. В некоторых вариантах осуществления диапазоны могут быть выражены в настоящей
- 7 036920 заявке как от приблизительно одного конкретного значения и/или до приблизительно другого конкретного значения. Когда такой диапазон выражен, другой аспект включает от одного конкретного значения и/или до другого конкретного значения. Подобным образом, когда значения выражены в виде приближений с применением предшествующего слова приблизительно, следует понимать, что конкретное значение образует другой аспект. Также должно быть понятно, что конечные точки каждого из диапазонов являются важными как по отношению к другой конечной точке, так и независимо от другой конечной точки. Также понятно, что существует ряд значений, раскрытых в настоящей заявке, и что каждая величина также раскрыта в настоящей заявке как приблизительно этого конкретного значения помимо этой величины как таковой. Например, если раскрыта величина 10, тогда приблизительно 10 также раскрыто. Также должно быть понятно, что, когда раскрывается какое-либо значение, также раскрываются значения меньше чем или равное, больше чем или равное этому значению и также раскрываются возможные диапазоны между значениями, как соответственно должно быть понятно специалисту в данной области техники. Например, если раскрыто значение 10, тогда также раскрыто значение меньше чем или равное 10, а также больше чем или равное 10. Также должно быть понятно, что во всех разделах настоящей заявки данные представлены в нескольких разных форматах, и что эти данные представляют собой конечные точки и начальные точки и диапазоны для любой комбинации значений. Например, если раскрыты конкретное значение 10 и конкретное значение 15, следует понимать, что значения больше чем, больше чем или равное, меньше чем, меньше чем или равное и равное 10 и 15 считаются раскрытыми, а также значения между 10 и 15. Также следует понимать, что каждая единица между двумя определенными единицами также раскрыта. Например, если раскрыты 10 и 15, тогда 11, 12, 13 и 14 также раскрыты.
В некоторых вариантах осуществления термин субъект или пациент может относится к млекопитающему, такому как человек, мышь, собака, осел, лошадь, крыса, морская свинка или обезьяна. В конкретных вариантах осуществления субъект или пациент представляет собой субъекта или пациента, которым является человек.
В некоторых вариантах осуществления соединение, представленное в настоящей заявке, представляет собой соединение 1, а именно {[5-(3-хлорфенил)-3-гидроксипиридин-2-карбонил]амино}уксусную кислоту, имеющую структуру
он о
В некоторых вариантах осуществления соединение может представлять собой {[5-(3-хлорфенил)-3гидроксипиридин-2-карбонил]амино}уксусную кислоту, в то время как в некоторых альтернативных вариантах осуществления соединение может представлять собой фармацевтически приемлемую соль {[5(3-хлорфенил)-3-гидроксипиридин-2-карбонил]амино}уксусной кислоты. В некоторых альтернативных вариантах осуществления соединение может представлять собой сольват {[5-(3-хлорфенил)-3гидроксипиридин-2-карбонил]амино}уксусной кислоты. В некоторых альтернативных вариантах осуществления соединение может представлять собой гидрат {[5-(3-хлорфенил)-3-гидроксипиридин-2карбонил]амино}уксусной кислоты. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления изобретение относится к соединению в его исходной форме (т.е. не к соли, сольвату или гидрату). В некоторых альтернативных предпочтительных вариантах осуществления изобретение относится к соединению или его фармацевтически приемлемой соли.
В некоторых вариантах осуществления соединение, представленное в настоящей заявке, представляет собой соединение 7, а именно {[5-(3-фторфенил)-3-гидроксипиридин-2-карбонил]амино}уксусную кислоту, имеющую структуру
ОН О
В некоторых вариантах осуществления соединение может представлять собой {[5-(3-фторфенил)-3гидроксипиридин-2-карбонил]амино}уксусную кислоту, в то время как в некоторых альтернативных вариантах осуществления соединение может представлять собой фармацевтически приемлемую соль {[5(3-фторфенил)-3-гидроксипиридин-2-карбонил]амино}уксусной кислоты. В некоторых альтернативных вариантах осуществления соединение может представлять собой сольват {[5-(3-фторфенил)-3гидроксипиридин-2-карбонил]амино}уксусной кислоты. В некоторых альтернативных вариантах осуществления соединение может представлять собой гидрат {[5-(3-фторфенил)-3-гидроксипиридин-2карбонил]амино}уксусной кислоты. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления изобретение относится к соединению в его исходной форме (т.е. не к соли, сольвату или гидрату). В некоторых
- 8 036920 альтернативных предпочтительных вариантах осуществления изобретение относится к соединению или его фармацевтически приемлемой соли.
Как используется в настоящей заявке, термин HIF-пролилгидроксилаза является принятым в данной области и может быть сокращен как PHD. HIF-пролилгидроксилаза также известна как пролилгидроксилазный доменсодержащий белок, который может быть сокращен как PHD. В связи с этим существует три различные изоформы PHD, такие как PHD1, PHD2 и PHD3, также называемые EGLN2, EGLN1 и EGLN3, или НРН3, НРН2 и НРН1 соответственно. В некоторых вариантах осуществления HIFпролилгидроксилаза может относиться к конкретной мишени фермента (например, HIF-1aпролилгидроксилаза, HIF-2α-пролилгидроксилаза и/или HIF-3α-пролилгидроксилаза).
Как используется в настоящей заявке, состав 1 и состав 2 представляют собой фармацевтические составы соединения 1, как описано в разделе 6.2.
Дополнительные аббревиатуры и акронимы приведены в таблице ниже.
АСТН адренокортикотропный гормон
АЕ неблагоприятное событие
ALT аланинаминотрансфераза (SGPT)
ANOVA дисперсионный анализ
AST аспартатаминотрансфераза (SGOT)
BUN азот мочевины крови
С градусы Цельсия
СВС общий анализ крови
СНЕ застойная сердечная недостаточность
ХБП хроническая болезнь почек
CKD-EPI Сотрудничество в области эпидемиологии хронических заболеваний почек
СМН критерий Кохрана-Мантеля-Гензеля
СРК креатинфосфокиназа
CRF индивидуальная регистрационная карта
CRO подрядная исследовательская организация
CS клинически значимый
CV сердечно-сосудистый
CVD сердечно-сосудистое заболевание
дл децилитр
DVT тромбоз глубоких вен
ЕАС комитет по подтверждению клинических исходов
ЭКГ электрокардиограмма
EDC электронная система регистрации данных исследования
eGFR оцененная скорость клубочковой фильтрации
EOT окончание лечения
ЕРО эритропоэтин
ESA средство, стимулирующее эритропоэз
ТХПН терминальная стадия хронической почечной недостаточности
EU Евросоюз
Е градусы Фаренгейта
- 9 036920
FDA Управление по контролю за продуктами и лекарствами
г грамм
GCP Надлежащая клиническая практика
GFR скорость клубочковой фильтрации
GMP надлежащая практика организации производства
HA орган здравоохранения
HDL липопротеин высокой плотности
Hgb гемоглобин
HIF индуцируемый гипоксией фактор
HIFPH HIЕ-пролилгидроксилаза
HIF-PHI ингибитор Н1Е-пролилгидроксилазы
ic50 50% ингибирующая концентрация
ICH Международная конференция по гармонизации
IDMC Независимый комитет по мониторингу данных
IDMS масс-спектрометрия с изотопным разбавлением
IEC Независимый комитет по вопросам этики
I NR международный коэффициент нормализации
IRB институциональный наблюдательный совет
b/b внутривенный(внутривенно)
IWR интерактивная система веб-ответа
JSDT Японское общество диализной терапии
JSN Японское общество нефрологии
KDIGO Болезни почек: улучшение мировых результатов лечения
КГ килограмм
LDH лактатдегидрогеназа
LDL липопротеин низкой плотности
LLN нижняя граница нормы
MACE значительное сердечно-сосудистое осложнение
- 10 036920
мен средний корпускулярный (клеточный) гемоглобин
мене средняя корпускулярная (клеточная) концентрация гемоглобина
MCV средний эритроцитарный (клеточный) объем
MedDRA Медицинский словарь терминологии регулятивной деятельности
мкМ микромолярный
мг миллиграмм
мл миллилитр
мРНК матричная рибонуклеиновая кислота
MTD максимально переносимая доза
НТД-ХБП не требующая диализа хроническая болезнь почек
НГ нанограмм
PD фармакодинамика
РЕ эмболия легких
PHD пролил 4-гидроксилазный домен
РК фармакокинетика
РР в соответствии с протоколом
РТ протромбиновое время
РТТ частичное тромбопластиновое время
QA гарантия качества
QC контроль качества
RBC красное кровяное тельце (эритроцит)
RDW распределение эритроцитов по объему
ROW остальные страны
SAE серьезное нежелательное явление
SAP план статистического анализа
п/к подкожный(подкожно)
SGOT сывороточная глутамат- оксалоацетаттрансаминаза (AST)
SGPT сывороточная глютамат- пируваттрансминаза (ALT)
- 11 036920
SmPC краткая характеристика лекарственного средства
SV скрининговый визит
TIBC общая железосвязывающая способность
TREAT Испытание уменьшения сердечнососудистых событий при применении Aranesp терапии
TSAT насыщение трансферрина
uACR соотношение альбумин/креатинин в моче
ULN верхняя граница нормы
US США
VEGF фактор роста сосудистого эндотелия
WBC белые кровяные тельца
ВОЗ Всемирная организация здравоохранения
5.2. Соединения
В некоторых вариантах осуществления соединение для применения в способах и составах, представленных в настоящей заявке, представляет собой модулятор HIF-пролилгидроксилазы. В более конкретных вариантах осуществления соединение для применения в способах, представленных в настоящей заявке, представляет собой модулятор HIF-1-а-пролилгидроксилазы. В других более конкретных вариантах осуществления соединение для применения в способах, представленных в настоящей заявке, представляет собой модулятор HIF-2-а-пролилгидроксилазы. В некоторых еще более конкретных вариантах осуществления соединение для применения в способах, представленных в настоящей заявке, представляет собой модулятор HIF-2-а-пролилгидроксилазы, который более активен против HIF-2-αпролилгидроксилазы, чем HIF-1-а-пролилгидроксилазы по меньшей мере на 10, 20, 25, 30, 40, 50, 60, 70, 75, 80, 90, 100, 125, 150, 175, 200, 250, 500, 750% или по меньшей мере на 1000%. Таким образом, в некоторых вариантах осуществления соединение, представленное в настоящей заявке, для применения в способах, представленных в настоящей заявке, предпочтительно стабилизирует HIF-2-α по сравнению с HIF-1-α. Для определения предпочтительной стабилизации HIF-2-α по сравнению с HIF-1-α концентрации HIF-1-α и HIF-2-α у субъекта с и без испытываемого соединения можно определить с применением набора для ELISA HIF-1-α и HIF-2-α. Следует принять во внимание, что первичные антитела в соответствующих наборах не являются перекрестно-реагирующими с другими HIF (т.е. первичное антитело против HIF-1-α иммуноспецифически взаимодействует с HIF-1-α и перекрестно не взаимодействует с HIF-2-α; первичное антитело против HIF-2-α иммуноспецифически взаимодействует с HIF-2-α и перекрестно не взаимодействует с HIF-1-α).
В некоторых вариантах осуществления соединение по настоящему изобретению, которое является ингибитором HIF-пролилгидроксилазы или стабилизатором HIF-α, представляет собой гетероциклический карбоксамид. В некоторых таких вариантах осуществления гетероциклический карбоксамид выбран из пиридилкарбоксамида, хинолинкарбоксамида и изохинолинкарбоксамида.
В некоторых вариантах осуществления ингибитор HIF-пролилгидроксилазы или стабилизатор HIFα имеет структуру формулы (I)
Формула (I) или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или гидрат, где R и R1, каждый независимо, представляют собой (i) водород;
(ii) замещенный или незамещенный фенил или (iii) замещенный или незамещенный гетероарил;
указанное замещение выбрано из (i) C1-C4-алкила;
(ii ) C3-C4-циклоалкила;
(iii ) C1-C4-алкокси;
- 12 036920 (iv) С3-С4-циклоалкокси;
(v) С1-С4-галогеналкила;
(vi) С3-С4-галогенциклоалкила;
(vi i) галогена;
(vii i) циано;
(ix) NHC(O)R4;
(х) C(O)NR5aR5b и (xi) гетероарила; или (xii ) два заместителя, взяты вместе с образованием конденсированного кольца, содержащего от 5 до 7 атомов;
R4 представляет собой C1-C4-αлкил или С3-С4-циклоалкил;
R5a и R5b, каждый независимо, выбран из (i) водорода;
(ii) C1-C4-алкилa;
(iii) C3-C4-циклоалкила; или (iv) R5a и R5b взяты вместе с образованием кольца, содержащего от 3 до 7 атомов;
R2 выбран из (i) OR6;
(ii) NR7aR7b; и
R6 выбран из водорода и C1-C4-алкила или С3-С4-циклоалкила;
R7a и R7b, каждый независимо, выбран из (i) водорода;
(ii) C1-C4-αлкила или С3-С4-циклоалкила; или (iii) R7a и R7b взяты вместе с образованием кольца, содержащего от 3 до 7 атомов;
R3 выбран из водорода, метила и этила;
L представляет собой соединительное звено, имеющее структуру -[С^8^8Ь)]п-;
R8a и R8b, каждый независимо, выбраны из водорода, метила и этила;
n представляет собой целое число от 1 до 3; и
R9 выбран из водорода и метила.
В некоторых более конкретных вариантах осуществления в формуле (I) R и R1 не являются оба водородом.
В некоторых вариантах осуществления ингибитор HIF-пролилгидроксилазы или стабилизатор HIFα имеет структуру формулы (II)
он о
Формула (II) или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или гидрат, где
А выбран из группы, состоящей из CR', N, N+ -O- и N+(C1-C6-αлкил);
R' выбран из группы, состоящей из Н, C1-C6-алкила, С3-С6-циклоалкила, С2-С6-алкенила, С3-С6циклоалкенила, С2-С6-алкинила, С4-С7-гетероциклоалкила, С6-С10-арила, С5-С10-гетероарила, NH2, NHR, N(R)2, NHC(O)R, NRC(O)R, F, Cl, Br, I, OH, OR, SH, SR, S(O)R, S(O)2R, S(O)NHR, S(O)2NHR, S(O)NR2, S(O)2NR2, C(O)R, CO2H, CO2R, C(O)NH2, C(O)NHR, C(O)NR2, CN, CH2CN, CF3, CHF2, CH2F, NH(CN), N(CN)2, CH(CN)2, С(СЫ)з; и
R независимо выбран из группы, состоящей из C1-C6-αлкила, С3-С6-циклоалкила, С4-С7гетероциклоалкила, С6-С10-арила и С5-С10-гетероарила; и где C1-C6-алкил, С3-С6-циклоалкил или С4-С7гетероциклоалкил необязательно замещены группой оксо, NH2, NHR, N(R)2, F, Cl, Br, I, OH, OR, SH, SR, S(O)R, S(O)2R, S(O)NHR, S(O)2NHR, S(O)NR2, S(O)2NR2, C(O)R, CO2H, CO2R, C(O)NH2, C(O)NHR, C(O)NR2, CN, CH2CN, CF3, CHF2, CH2F, NH(CN), N(CN)2, CH(CN)2, C(CN)3; и где С6-С10арил или С5-С10-гетероарил необязательно замещены C1-C6-αлкилом, С3-С6-циклоалкилом, С2-С6алкенилом, С3-С6-циклоалкенилом, С2-С6-алкинилом, С4-С7-гетероциклоалкилом, С6 арилом, С5-С6гетероарилом, NH2, NHR, N(R)2, NHC(O)R, NRC(O)R, F, Cl, Br, I, OH, OR, SH, SR, S(O)R, S(O)2R, S(O)NHR, S(O)2NHR, S(O)NR2, S(O)2NR2, C(O)R, CO2H, CO2R, C(O)NH2, C(O)NHR, C(O)NR2, CN, CH2CN, CF3, CHF2, CH2F, NH(CN), N(CN)2, CH(CN)2 или C(CN)3; и где две R группы на атоме азота могут быть взяты вместе с образованием кольца, содержащего от 2 до 7 атомов углерода и от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, включая атом азота, с которым две группы R связаны;
R2 выбран из
- 13 036920 (i) OR6;
(ii) NR7aR7b; и
R6 выбран из водорода и С1-С4-алкила или С3-С4-циклоалкила;
R7a и R7b, каждый независимо, выбраны из (i) водорода;
(ii) C1-C4-алкила или С3-С4-циклоалкила; или (iii) R7a и R7b взяты вместе с образованием кольца, содержащего от 3 до 7 атомов.
В некоторых вариантах осуществления стабилизатор HIF представляет собой соединение, имеющее структуру формулы (III)
CI
R4 О
Формула (III) или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат, где
R выбран из (i) -OR1; или (ii) -NR2R3; или (iii) -ОМ1;
R1 представляет собой (i) водород; или (ii) C1-C6-αлкил или С3-С6-циклоалкил;
R2 и R3, каждый независимо, выбраны из (i) водорода;
(ii) C1-C4-алкилa или С3-С4-циклоалкила; или (iii) R2 и R3 могут быть взяты вместе с образованием кольца, содержащего от 2 до 7 атомов углерода и от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, включая атом азота, с которым R2 и R3 связаны; и
М1 представляет собой катион;
R4 представляет собой (i) -ОН; или (ii) -ОМ2; и
М2 представляет собой катион.
В некоторых вариантах осуществления стабилизатор HIF представляет собой соединение, имеющее структуру формулы (IV)
R4 О
Формула (IV) или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат, где
R выбран из (i) -OR1; или (ii ) -NR2R3; или (iii ) -ОМ1;
R1 представляет собой (i) водород; или (ii) С1-С6-алкил или С3-С6-циклоалкил;
R2 и R3, каждый независимо, выбраны из (i) водорода;
(ii) С1-С4-алкила или С3-С4-циклоалкила; или (iii) R2 и R3 могут быть взяты вместе с образованием кольца, содержащего от 2 до 7 атомов углерода и от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, включая атом азота, с которым R2 и R3 связаны; и
М1 представляет собой катион;
- 14 036920
Соединения, являющиеся ингибиторами HIF-пролилгидроксилазы, описанные в настоящей заявке, представляют собой незамещенные или замещенные 3-гидроксипиридин-2-карбоксамиды, имеющие структуру, показанную в формуле (V) ниже:
R4 представляет собой (i) -ОН; или (ii) -ОМ2; и
М2 представляет собой катион.
ОН О (V)
Формула и их фармацевтически приемлемые соли и таутомеры, где
L представляет собой C1-6алкил; и
R1 и R2 независимо представляют собой Н или C1-6алкил.
В некоторых вариантах осуществления ингибитор HIF-пролилгидроксилазы или стабилизатор HIFα представляет собой {[5-(3-хлорфенил)-3-гидроксипиридин-2-карбонил]амино}уксусную кислоту (соединение 1)
или ее фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат. В некоторых вариантах осуществления стабилизатор HIF представляет собой соединение 2, имеющее структуру
О
Соединение 2 или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат.
В некоторых вариантах осуществления стабилизатор HIF представляет собой соединение 3, имеющее структуру
О
Соединение 3 или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат.
В некоторых вариантах осуществления стабилизатор HIF представляет собой соединение 4, имеющее структуру
О
Соединение 4 или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат.
В некоторых вариантах осуществления стабилизатор HIF представляет собой соединение 5, имею щее структуру
- 15 036920
или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат.
В некоторых вариантах осуществления стабилизатор HIF представляет собой соединение 6, имеющее структуру
или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат.
В некоторых вариантах осуществления ингибитор HIF-пролилгидроксилазы или стабилизатор HIFα представляет собой соединение 7, имеющее структуру
или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат.
В некоторых вариантах осуществления стабилизатор HIF представляет собой соединение 8, имеющее структуру
или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат.
В некоторых вариантах осуществления стабилизатор HIF представляет собой соединение 9, имеющее структуру
или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат.
В некоторых вариантах осуществления стабилизатор HIF представляет собой соединение 10, имеющее структуру
или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат.
В некоторых вариантах осуществления стабилизатор HIF представляет собой соединение 11, имеющее структуру
- 16 036920
Соединение 11 или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат.
В некоторых вариантах осуществления стабилизатор HIF представляет собой соединение 12, имеющее структуру
Соединение 12 или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат.
В некоторых вариантах осуществления стабилизатор HIF представляет собой соединение 13, имеющее структуру
ОН О
Соединение 13 имеющее название N-(2-аминоэтил)-3-гидроксипиридин-2-карбоксамид, включая его фармацевтически приемлемые соли и таутомеры. Таутомеры соединения 13 включают следующие:
В некоторых вариантах осуществления метаболит соединения, имеющего структуру формулы (I), формулы (II), формулы (III), формулы (IV) или формулы (V), или соединения, выбранного из соединения 1, соединения 2, соединения 3, соединения 4, соединения 5, соединения 6, соединения 7, соединения 8, соединения 9, соединения 10, соединения 11, соединения 12 или соединения 13, можно применять со способами, представленными в настоящей заявке. В некоторых более конкретных вариантах осуществления такой метаболит представляет собой фенольный глюкуронид или ацилглюкуронид.
М етабол ит 1 М етабол ит 2
Соединение 13 можно получить с применением реагентов и способов, известных в данной области, включая способы, представленные в публикации патентной заявки Китая № CN 85107182 А, опубликованной 8 апреля 1987 г., и публикации заявки на патент Германии DE 3530046 А1, опубликованной 13 марта 1986 г., полное содержание каждой из которых включено в настоящую заявку посредством ссылки.
5.3. Составы
5.3.1. Составы соединения 1
В некоторых вариантах осуществления в настоящей заявке представлены составы, содержащие внутригранулярные компоненты, внегранулярные компоненты и компоненты пленочного покрытия, где внутригранулярные компоненты включают соединение 1, нерастворимый разбавитель или носитель, разрыхлитель и разбавитель или наполнитель; где внегранулярные компоненты включают разрыхлитель, вещество, способствующее скольжению, и/или смазывающее вещество; и где компоненты пленочного покрытия включают покрытие таблетки.
В некоторых вариантах осуществления в настоящей заявке представлены пероральные дозирован
- 17 036920 ные составы, которые включают приблизительно 10%, приблизительно 15%, приблизительно 20%, приблизительно 25%, приблизительно 30%, приблизительно 35%, приблизительно 40%, приблизительно 45%, приблизительно 50%, приблизительно 55%, приблизительно 60%, приблизительно 65%, приблизительно 70%, приблизительно 75%, приблизительно 80%, приблизительно 85% или приблизительно 90% по массе соединения 1, где масса представляет собой общую массу всех внутригранулярных и внегранулярных компонентов таблетки.
В некоторых вариантах осуществления в настоящей заявке представлены пероральные дозированные составы, которые включают приблизительно 5%, приблизительно 10%, приблизительно 15%, приблизительно 20%, приблизительно 25%, приблизительно 30%, приблизительно 35%, приблизительно 40%, приблизительно 45% или приблизительно 50% по массе нерастворимого разбавителя или носителя, где масса представляет собой общую массу всех внутригранулярных и внегранулярных компонентов таблетки.
В некоторых вариантах осуществления в настоящей заявке представлены пероральные дозированные составы, которые включают приблизительно 1%, приблизительно 1,5%, приблизительно 2,0%, приблизительно 2,5%, приблизительно 3%, приблизительно 3,5%, приблизительно 4%, приблизительно 4,5%, приблизительно 5,0%, приблизительно 5,5%, приблизительно 6,0%, приблизительно 6,5%, приблизительно 7%, приблизительно 7,5%, приблизительно 8%, приблизительно 8,5%, приблизительно 9,0%, приблизительно 9,5% или приблизительно 10% по массе разрыхлителя, где масса представляет собой общую массу всех внутригранулярных и внегранулярных компонентов таблетки.
В некоторых вариантах осуществления в настоящей заявке представлены пероральные дозированные составы, которые включают приблизительно 0,05%, приблизительно 0,1%, приблизительно 0,15%, приблизительно 0,2%, приблизительно 0,25%, приблизительно 0,3%, приблизительно 0,35%, приблизительно 0,4%, приблизительно 0,45%, приблизительно 0,5%, приблизительно 0,55%, приблизительно 0,6%, приблизительно 0,65%, приблизительно 0,7%, приблизительно 0,75% или приблизительно 0,8% по массе вещества, способствующего скольжению, где масса представляет собой общую массу всех внутригранулярных и внегранулярных компонентов таблетки.
В некоторых вариантах осуществления в настоящей заявке представлены пероральные дозированные составы, которые включают приблизительно 0,1%, приблизительно 0,15%, приблизительно 0,2%, приблизительно 0,25%, приблизительно 0,3%, приблизительно 0,35%, приблизительно 0,4%, приблизительно 0,45%, приблизительно 0,5%, приблизительно 0,55%, приблизительно 0,6%, приблизительно 0,65%, приблизительно 0,7%, приблизительно 0,75% или приблизительно 0,8%, приблизительно 0,85%, приблизительно 0,9%, приблизительно 0,95%, приблизительно 1,0%, приблизительно 1,05%, приблизительно 1,1%, приблизительно 1,15%, приблизительно 1,2%, приблизительно 1,25%, приблизительно 1,3%, приблизительно 1,35%, приблизительно 1,4%, приблизительно 1,45% или приблизительно 1,5% по массе смазывающего вещества, где масса представляет собой общую массу всех внутригранулярных и внегранулярных компонентов таблетки.
В некоторых вариантах осуществления в настоящей заявке представлены составы, содержащие внутригранулярные компоненты, внегранулярные компоненты и компоненты пленочного покрытия, где внутригранулярный компонент включает от приблизительно 50 до приблизительно 80 мас.% соединения 1, от приблизительно 10 до приблизительно 40 мас.% нерастворимого разбавителя или носителя, от приблизительно 1,5 до приблизительно 4,5 мас.% разрыхлителя и от приблизительно 1 до приблизительно 5 мас.% разбавителя или наполнителя; где внегранулярный компонент включает от приблизительно 1,5 до приблизительно 4,5 мас.% разрыхлителя, от приблизительно 0,1 до приблизительно 0,4 мас.% вещества, способствующего скольжению, и от приблизительно 0,15 до приблизительно 1,35 мас.% смазывающего вещества; и где компонент пленочного покрытия включает от приблизительно 1,0 до приблизительно 8 мас.% покрытия таблетки; и где масса представляет собой общую массу всех внутригранулярных и внегранулярных компонентов.
В некоторых вариантах осуществления в настоящей заявке представлены составы, содержащие внутригранулярные компоненты, внегранулярные компоненты и компоненты пленочного покрытия, где внутригранулярный компонент включает от приблизительно 55 до приблизительно 75 мас.% соединения 1, от приблизительно 15 до приблизительно 35 мас.% нерастворимого разбавителя или носителя, от приблизительно 2,0 до приблизительно 4,0 мас.% разрыхлителя и от приблизительно 1,8 до приблизительно 3,8 мас.% разбавителя или наполнителя; где внегранулярный компонент включает от приблизительно 2,0 до приблизительно 4,0 мас.% разрыхлителя, от приблизительно 0,15 до приблизительно 0,35 мас.% вещества, способствующего скольжению, и от приблизительно 0,35 до приблизительно 1,15 мас.% смазывающего вещества; и где компонент пленочного покрытия включает от приблизительно 1,0 до приблизительно 8 мас.% покрытия таблетки; и где масса представляет собой общую массу всех внутригранулярных и внегранулярных компонентов.
В некоторых вариантах осуществления в настоящей заявке представлены составы, содержащие внутригранулярные компоненты, внегранулярные компоненты и компоненты пленочного покрытия, где внутригранулярный компонент включает от приблизительно 60 до приблизительно 70 мас.% соединения 1, от приблизительно 20 до приблизительно 30 мас.% нерастворимого разбавителя или носителя, от при
- 18 036920 близительно 2,5 до приблизительно 3,5 мас.% разрыхлителя и от приблизительно 2,3 до приблизительно 3,3 мас.% разбавителя или наполнителя; где внегранулярный компонент включает от приблизительно 2,5 до приблизительно 3,5 мас.% разрыхлителя, от приблизительно 0,2 до приблизительно 0,3 мас.% вещества, способствующего скольжению, от приблизительно 0,55 до приблизительно 0,95 мас.% смазывающего вещества; и где компонент пленочного покрытия включает от приблизительно 1,0 до приблизительно 8 мас.% покрытия таблетки; и где масса представляет собой общую массу всех внутригранулярных и внегранулярных компонентов.
В некоторых вариантах осуществления в настоящей заявке представлены составы, включающие внутригранулярные компоненты, внегранулярные компоненты и компоненты пленочного покрытия, где внутригранулярный компонент включает приблизительно 65 мас.% соединения 1, приблизительно 25 мас.% нерастворимого разбавителя или носителя, приблизительно 3 мас.% разрыхлителя и приблизительно 2,8 мас.% разбавителя или наполнителя; где внегранулярный компонент включает приблизительно 3 мас.% разрыхлителя, приблизительно 0,25 мас.% вещества, способствующего скольжению, приблизительно 0,75 мас.% смазывающего вещества; и где компонент пленочного покрытия включает от приблизительно 2,0 до приблизительно 6,0 мас.% покрытия таблетки; и где масса представляет собой общую массу всех внутригранулярных и внегранулярных компонентов.
В некоторых вариантах осуществления в настоящей заявке представлены составы, включающие внутригранулярные компоненты, внегранулярные компоненты и компоненты пленочного покрытия, где внутригранулярные компоненты включают соединение 1, микрокристаллическую целлюлозу, натрия крахмал гликолят и гидроксипропилметилцеллюлозу, где внегранулярные компоненты включают натрия крахмал гликолят, коллоидный диоксид кремния и стеарат магния; и где компоненты пленочного покрытия включают Opadry®.
В некоторых вариантах осуществления в настоящей заявке представлены составы, включающие внутригранулярные компоненты, внегранулярные компоненты и компоненты пленочного покрытия, где внутригранулярный компонент включает от приблизительно 50 до приблизительно 80 мас.% соединения 1, от приблизительно 10 до приблизительно 40 мас.% микрокристаллической целлюлозы, от приблизительно 1,5 до приблизительно 4,5 мас.% натрия крахмал гликолята и от приблизительно 1 до приблизительно 5 мас.% гидроксипропилметилцеллюлозы; где внегранулярный компонент включает от приблизительно 1,5 до приблизительно 4,5 мас.% натрия крахмал гликолята, от приблизительно 0,1 до приблизительно 0,4 мас.% коллоидного диоксида кремния и от приблизительно 0,15 до приблизительно 1,35 мас.% стеарата магния; где компонент пленочного покрытия включает от приблизительно 1,0 до приблизительно 8 мас.% Opadry®; и где масса представляет собой общую массу всех внутригранулярных и внегранулярных компонентов.
В некоторых вариантах осуществления в настоящей заявке представлены составы, включающие внутригранулярные компоненты, внегранулярные компоненты и компоненты пленочного покрытия, где внутригранулярный компонент включает от приблизительно 55 до приблизительно 75 мас.% соединения 1, от приблизительно 15 до приблизительно 35 мас.% микрокристаллической целлюлозы, от приблизительно 2,0 до приблизительно 4,0 мас.% натрия крахмал гликолята и от приблизительно 1,8 до приблизительно 3,8 мас.% гидроксипропилметилцеллюлозы; где внегранулярный компонент включает от приблизительно 2,0 до приблизительно 4,0 мас.% натрия крахмал гликолята, от приблизительно 0,15 до приблизительно 0,35 мас.% коллоидного диоксида кремния и от приблизительно 0,35 до приблизительно 1,15 мас.% стеарата магния; где компонент пленочного покрытия включает от приблизительно 1,0 до приблизительно 8 мас.% Opadry®; и где масса представляет собой общую массу всех внутригранулярных и внегранулярных компонентов.
В некоторых вариантах осуществления в настоящей заявке представлены составы, включающие внутригранулярные компоненты, внегранулярные компоненты и компоненты пленочного покрытия, где внутригранулярный компонент включает от приблизительно 60 до приблизительно 70 мас.% соединения 1, от приблизительно 20 до приблизительно 30 мас.% микрокристаллической целлюлозы, от приблизительно 2,5 до приблизительно 3,5 мас.% натрия крахмал гликолята и от приблизительно 2,3 до приблизительно 3,3 мас.% гидроксипропилметилцеллюлозы; где внегранулярный компонент включает от приблизительно 2,5 до приблизительно 3,5 мас.% натрия крахмал гликолята, от приблизительно 0,2 до приблизительно 0,3 мас.% коллоидного диоксида кремния и от приблизительно 0,55 до приблизительно 0,95 мас.% стеарата магния; где компонент пленочного покрытия включает от приблизительно 1,0 до приблизительно 8 мас.% Opadry®; и где масса представляет собой общую массу всех внутригранулярных и внегранулярных компонентов.
В некоторых вариантах осуществления в настоящей заявке представлены составы, включающие внутригранулярные компоненты, внегранулярные компоненты и компоненты пленочного покрытия, где внутригранулярный компонент включает приблизительно 60 мас.% соединения 1, приблизительно 30 мас.% микрокристаллической целлюлозы, приблизительно 3 мас.% натрия крахмал гликолята и приблизительно 2,8 мас.% гидроксипропилметилцеллюлозы; где внегранулярный компонент включает приблизительно 3 мас.% натрия крахмал гликолята, приблизительно 0,25 мас.% коллоидного диоксида кремния
- 19 036920 и приблизительно 0,75 мас.% стеарата магния; где компонент пленочного покрытия включает от приблизительно 2,0 до приблизительно 6,0 мас.% Opadry®; и где масса представляет собой общую массу всех внутригранулярных и внегранулярных компонентов.
В некоторых вариантах осуществления в настоящей заявке представлены составы, включающие внутригранулярные компоненты, внегранулярные компоненты и компоненты пленочного покрытия, где внутригранулярный компонент включает приблизительно 65 мас.% соединения 1, приблизительно 25 мас.% микрокристаллической целлюлозы, приблизительно 3 мас.% натрия крахмал гликолята и приблизительно 2,8 мас.% гидроксипропилметилцеллюлозы; где внегранулярный компонент включает приблизительно 3 мас.% натрия крахмал гликолята, приблизительно 0,25 мас.% коллоидного диоксида кремния и приблизительно 0,75 мас.% стеарата магния; где компонент пленочного покрытия включает от приблизительно 2,0 до приблизительно 6,0 мас.% Opadry®; и где масса представляет собой общую массу всех внутригранулярных и внегранулярных компонентов.
В некоторых вариантах осуществления в настоящей заявке представлены составы, включающие внутригранулярные компоненты, внегранулярные компоненты и компоненты пленочного покрытия, где внутригранулярный компонент включает приблизительно 70 мас.% соединения 1, приблизительно 20 мас.% микрокристаллической целлюлозы, приблизительно 3 мас.% натрия крахмал гликолята и приблизительно 2,8 мас.% гидроксипропилметилцеллюлозы; где внегранулярный компонент включает приблизительно 3 мас.% натрия крахмал гликолята, приблизительно 0,25 мас.% коллоидного диоксида кремния и приблизительно 0,75 мас.% стеарата магния; где компонент пленочного покрытия включает от приблизительно 2,0 до приблизительно 6,0 мас.% Opadry®; и где масса представляет собой общую массу всех внутригранулярных и внегранулярных компонентов.
В некоторых вариантах осуществления в настоящей заявке представлены составы, включающие внутригранулярные компоненты, внегранулярные компоненты и компоненты пленочного покрытия, где внутригранулярный компонент включает приблизительно 75 мас.% соединения 1, приблизительно 15 мас.% микрокристаллической целлюлозы, приблизительно 3 мас.% натрия крахмал гликолята и приблизительно 2,8 мас.% гидроксипропилметилцеллюлозы; где внегранулярный компонент включает приблизительно 3 мас.% натрия крахмал гликолята, приблизительно 0,25 мас.% коллоидного диоксида кремния и приблизительно 0,75 мас.% стеарата магния; где компонент пленочного покрытия включает от приблизительно 2,0 до приблизительно 6,0 мас.% Opadry®; и где масса представляет собой общую массу всех внутригранулярных и внегранулярных компонентов.
В некоторых вариантах осуществления в настоящей заявке представлены составы, включающие внутригранулярные компоненты, внегранулярные компоненты и компоненты пленочного покрытия, где внутригранулярный компонент включает приблизительно 80 мас.% соединения 1, приблизительно 10 мас.% микрокристаллической целлюлозы, приблизительно 3 мас.% натрия крахмал гликолята и приблизительно 2,8 мас.% гидроксипропилметилцеллюлозы; где внегранулярный компонент включает приблизительно 3 мас.% натрия крахмал гликолята, приблизительно 0,25 мас.% коллоидного диоксида кремния и приблизительно 0,75 мас.% стеарата магния; где компонент пленочного покрытия включает от приблизительно 2,0 до приблизительно 6,0 мас.% Opadry®; и где масса представляет собой общую массу всех внутригранулярных и внегранулярных компонентов.
В некоторых других вариантах осуществления в настоящей заявке представлены стандартные дозированные формы, которые включают от приблизительно 100 до приблизительно 1200 мг, от приблизительно 200 до приблизительно 1000 мг, от приблизительно 400 до приблизительно 800 мг или от приблизительно 450 до приблизительно 600 мг соединения, имеющего структуру формулы (I), формулы (II), формулы (III), формулы (IV) или формулы (V), или соединения, выбранного из соединения 1, соединения 2, соединения 3, соединения 4, соединения 5, соединения 6, соединения 7, соединения 8, соединения 9, соединения 10, соединения 11, соединения 12, соединения 13, метаболита 1 или метаболита 2 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата (в частности, {[5-(3-хлорфенил)-3гидроксипиридин-2-карбонил]амино}уксусной кислоты или 2-(5-(3-фторфенил)-3-гидроксипиколинамидо)уксусной кислоты).
В некоторых других вариантах осуществления в настоящей заявке представлены стандартные дозированные формы, которые включают приблизительно 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 1000, 1050, 1100, 1150 или даже приблизительно 1200 мг соединения, имеющего структуру формулы (I), формулы (II), формулы (III), формулы (IV) или формулы (V), или соединения, выбранного из соединения 1, соединения 2, соединения 3, соединения 4, соединения 5, соединения 6, соединения 7, соединения 8, соединения 9, соединения 10, соединения 11, соединения 12, соединения 13, метаболита 1 или метаболита 2 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата (в частности, {[5-(3-хлорфенил)-3-гидроксипиридин-2-карбонил]амино}уксусной кислоты или 2(5-(3-фторфенил)-3-гидроксипиколинамидо)уксусной кислоты). В некоторых вариантах осуществления стандартная дозированная форма включает приблизительно 40, приблизительно 120, приблизительно 150, приблизительно 185, приблизительно 200, приблизительно 250, приблизительно 300 или даже приблизительно 315 мг соединения, имеющего структуру формулы (I), формулы (II), формулы (III), форму- 20 036920 лы (IV) или формулы (V), или соединения, выбранного из соединения 1, соединения 2, соединения 3, соединения 4, соединения 5, соединения 6, соединения 7, соединения 8, соединения 9, соединения 10, соединения 11, соединения 12, соединения 13, метаболита 1 или метаболита 2 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата (в частности, {[5-(3-хлорфенил)-3-гидроксипиридин-2карбонил]амино}уксусной кислоты или 2-(5-(3-фторфенил)-3-гидроксипиколинамидо)уксусной кислоты). В некоторых таких вариантах осуществления стандартная дозированная форма представляет собой капсулу, включающую приблизительно 40 мг, приблизительно 120 мг, приблизительно 185 мг, приблизительно 200 мг, приблизительно 200, приблизительно 250 мг или даже приблизительно 300 мг соединения. В некоторых таких вариантах осуществления стандартная дозированная форма представляет собой таблетку, включающую приблизительно 150 мг соединения. В некоторых таких вариантах осуществления стандартная дозированная форма представляет собой таблетку, включающую приблизительно 315 мг соединения.
5.3.2. Составы соединения 7
В некоторых вариантах осуществления в настоящей заявке представлены составы формы, включающие внутригранулярные компоненты, внегранулярные компоненты и компоненты пленочного покрытия, где внутригранулярные компоненты включают соединение 7, нерастворимый разбавитель или носитель, разрыхлитель и разбавитель или наполнитель; где внегранулярные компоненты включают разрыхлитель, вещество, способствующее скольжению, и/или смазывающее вещество; и где компоненты пленочного покрытия включают покрытие таблетки.
В некоторых вариантах осуществления в настоящей заявке представлены пероральные дозированные составы, которые включают приблизительно 10, приблизительно 15, приблизительно 20, приблизительно 25, приблизительно 30, приблизительно 35, приблизительно 40, приблизительно 45, приблизительно 50, приблизительно 55, приблизительно 60, приблизительно 65, приблизительно 70, приблизительно 75, приблизительно 80, приблизительно 85 или приблизительно 90 мас.% соединения 7, где масса представляет собой общую массу всех внутригранулярных и внегранулярных компонентов таблетки.
В некоторых вариантах осуществления в настоящей заявке представлены пероральные дозированные составы, которые включают приблизительно 5, приблизительно 10, приблизительно 15, приблизительно 20, приблизительно 25, приблизительно 30, приблизительно 35, приблизительно 40, приблизительно 45 или приблизительно 50 мас.% нерастворимого разбавителя или носителя, где масса представляет собой общую массу всех внутригранулярных и внегранулярных компонентов таблетки.
В некоторых вариантах осуществления в настоящей заявке представлены пероральные дозированные составы, которые включают приблизительно 1, приблизительно 1,5, приблизительно 2,0, приблизительно 2,5, приблизительно 3, приблизительно 3,5, приблизительно 4, приблизительно 4,5, приблизительно 5,0, приблизительно 5,5, приблизительно 6,0, приблизительно 6,5, приблизительно 7, приблизительно 7,5, приблизительно 8, приблизительно 8,5, приблизительно 9,0, приблизительно 9,5 или приблизительно 10 мас.% разрыхлителя, где масса представляет собой общую массу всех внутригранулярных и внегранулярных компонентов таблетки.
В некоторых вариантах осуществления в настоящей заявке представлены пероральные дозированные составы, которые включают приблизительно 0,05, приблизительно 0,1, приблизительно 0,15, приблизительно 0,2, приблизительно 0,25, приблизительно 0,3, приблизительно 0,35, приблизительно 0,4, приблизительно 0,45, приблизительно 0,5, приблизительно 0,55, приблизительно 0,6, приблизительно 0,65, приблизительно 0,7, приблизительно 0,75 или приблизительно 0,8 мас.% вещества, способствующего скольжению, где масса представляет собой общую массу всех внутригранулярных и внегранулярных компонентов таблетки.
В некоторых вариантах осуществления в настоящей заявке представлены пероральные дозированные составы, которые включают приблизительно 0,1, приблизительно 0,15, приблизительно 0,2, приблизительно 0,25, приблизительно 0,3, приблизительно 0,35, приблизительно 0,4, приблизительно 0,45, приблизительно 0,5, приблизительно 0,55, приблизительно 0,6, приблизительно 0,65, приблизительно 0,7, приблизительно 0,75 или приблизительно 0,8, приблизительно 0,85, приблизительно 0,9, приблизительно 0,95, приблизительно 1,0, приблизительно 1,05, приблизительно 1,1, приблизительно 1,15, приблизительно 1,2, приблизительно 1,25, приблизительно 1,3, приблизительно 1,35, приблизительно 1,4, приблизительно 1,45 или приблизительно 1,5 мас.% смазывающего вещества, где масса представляет собой общую массу всех внутригранулярных и внегранулярных компонентов таблетки.
В некоторых вариантах осуществления в настоящей заявке представлены составы, включающие внутригранулярные компоненты, внегранулярные компоненты и компоненты пленочного покрытия, где внутригранулярный компонент включает от приблизительно 50 до приблизительно 80 мас.% соединения 7, от приблизительно 10 до приблизительно 40 мас.% нерастворимого разбавителя или носителя, от приблизительно 1,5 до приблизительно 4,5 мас.% разрыхлителя и от приблизительно 1 до приблизительно 5 мас.% разбавителя или наполнителя; где внегранулярный компонент включает от приблизительно 1,5 до приблизительно 4,5 мас.% разрыхлителя, от приблизительно 0,1 до приблизительно 0,4 мас.% вещества, способствующего скольжению, и от приблизительно 0,15 до приблизительно 1,35 мас.% смазывающего вещества; и где компонент пленочного покрытия включает от приблизительно 1,0 до приблизительно 8
- 21 036920 мас.% покрытия таблетки; и где масса представляет собой общую массу всех внутригранулярных и внегранулярных компонентов.
В некоторых вариантах осуществления в настоящей заявке представлены составы, включающие внутригранулярные компоненты, внегранулярные компоненты и компоненты пленочного покрытия, где внутригранулярный компонент включает от приблизительно 55 до приблизительно 75 мас.% соединения 7, от приблизительно 15 до приблизительно 35 мас.% нерастворимого разбавителя или носителя, от приблизительно 2,0 до приблизительно 4,0 мас.% разрыхлителя и от приблизительно 1,8 до приблизительно 3,8 мас.% разбавителя или наполнителя; где внегранулярный компонент включает от приблизительно 2,0 до приблизительно 4,0 мас.% разрыхлителя, от приблизительно 0,15 до приблизительно 0,35 мас.% вещества, способствующего скольжению, и от приблизительно 0,35 до приблизительно 1,15 мас.% смазывающего вещества; и где компонент пленочного покрытия включает от приблизительно 1,0 до приблизительно 8 мас.% покрытия таблетки; и где масса представляет собой общую массу всех внутригранулярных и внегранулярных компонентов.
В некоторых вариантах осуществления в настоящей заявке представлены составы, включающие внутригранулярные компоненты, внегранулярные компоненты и компоненты пленочного покрытия, где внутригранулярный компонент включает от приблизительно 60 до приблизительно 70 мас.% соединения 7, от приблизительно 20 до приблизительно 30 мас.% нерастворимого разбавителя или носителя, от приблизительно 2,5 до приблизительно 3,5 мас.% разрыхлителя и от приблизительно 2,3 до приблизительно 3,3 мас.% разбавителя или наполнителя; где внегранулярный компонент включает от приблизительно 2,5 до приблизительно 3,5 мас.% разрыхлителя, от приблизительно 0,2 до приблизительно 0,3 мас.% вещества, способствующего скольжению, от приблизительно 0,55 до приблизительно 0,95 мас.% смазывающего вещества; и где компонент пленочного покрытия включает от приблизительно 1,0 до приблизительно 8 мас.% покрытия таблетки; и где масса представляет собой общую массу всех внутригранулярных и внегранулярных компонентов.
В некоторых вариантах осуществления в настоящей заявке представлены составы, включающие внутригранулярные компоненты, внегранулярные компоненты и компоненты пленочного покрытия, где внутригранулярный компонент включает приблизительно 65 мас.% соединения 7, приблизительно 25 мас.% нерастворимого разбавителя или носителя, приблизительно 3 мас.% разрыхлителя и приблизительно 2,8 мас.% разбавителя или наполнителя; где внегранулярный компонент включает приблизительно 3 мас.% разрыхлителя, приблизительно 0,25 мас.% вещества, способствующего скольжению, приблизительно 0,75 мас.% смазывающего вещества; и где компонент пленочного покрытия включает от приблизительно 2,0 до приблизительно 6,0 мас.% покрытия таблетки; и где масса представляет собой общую массу всех внутригранулярных и внегранулярных компонентов.
В некоторых вариантах осуществления в настоящей заявке представлены составы, включающие внутригранулярные компоненты, внегранулярные компоненты и компоненты пленочного покрытия, где внутригранулярные компоненты включают соединение 7, микрокристаллическую целлюлозу, натрия крахмал гликолят и гидроксипропилметилцеллюлозу, где внегранулярные компоненты включают натрия крахмал гликолят, коллоидный диоксид кремния и стеарат магния; и где компоненты пленочного покрытия включают Opadry®.
В некоторых вариантах осуществления в настоящей заявке представлены составы, включающие внутригранулярные компоненты, внегранулярные компоненты и компоненты пленочного покрытия, где внутригранулярный компонент включает от приблизительно 50 до приблизительно 80 мас.% соединения 7, от приблизительно 10 до приблизительно 40 мас.% микрокристаллической целлюлозы, от приблизительно 1,5 до приблизительно 4,5 мас.% натрия крахмал гликолята и от приблизительно 1 до приблизительно 5 мас.% гидроксипропилметилцеллюлозы; где внегранулярный компонент включает от приблизительно 1,5 до приблизительно 4,5 мас.% натрия крахмал гликолята, от приблизительно 0,1 до приблизительно 0,4 мас.% коллоидного диоксида кремния и от приблизительно 0,15 до приблизительно 1,35 мас.% стеарата магния; где компонент пленочного покрытия включает от приблизительно 1,0 до приблизительно 8 мас.% Opadry®; и где масса представляет собой общую массу всех внутригранулярных и внегранулярных компонентов.
В некоторых вариантах осуществления в настоящей заявке представлены составы, включающие внутригранулярные компоненты, внегранулярные компоненты и компоненты пленочного покрытия, где внутригранулярный компонент включает от приблизительно 55 до приблизительно 75 мас.% соединения 7, от приблизительно 15 до приблизительно 35 мас.% микрокристаллической целлюлозы, от приблизительно 2,0 до приблизительно 4,0 мас.% натрия крахмал гликолята и от приблизительно 1,8 до приблизительно 3,8 мас.% гидроксипропилметилцеллюлозы; где внегранулярный компонент включает от приблизительно 2,0 до приблизительно 4,0 мас.% натрия крахмал гликолята, от приблизительно 0,15 до приблизительно 0,35 мас.% коллоидного диоксида кремния и от приблизительно 0,35 до приблизительно 1,15 мас.% стеарата магния; где компонент пленочного покрытия включает от приблизительно 1,0 до приблизительно 8 мас.% Opadry®; и где масса представляет собой общую массу всех внутригранулярных и внегранулярных компонентов.
- 22 036920
В некоторых вариантах осуществления в настоящей заявке представлены составы, включающие внутригранулярные компоненты, внегранулярные компоненты и компоненты пленочного покрытия, где внутригранулярный компонент включает от приблизительно 60 до приблизительно 70 мас.% соединения 7, от приблизительно 20 до приблизительно 30 мас.% микрокристаллической целлюлозы, от приблизительно 2,5 до приблизительно 3,5 мас.% натрия крахмал гликолята и от приблизительно 2,3 до приблизительно 3,3 мас.% гидроксипропилметилцеллюлозы; где внегранулярный компонент включает от приблизительно 2,5 до приблизительно 3,5 мас.% натрия крахмал гликолята, от приблизительно 0,2 до приблизительно 0,3 мас.% коллоидного диоксида кремния и от приблизительно 0,55 до приблизительно 0,95 мас.% стеарата магния; где компонент пленочного покрытия включает от приблизительно 1,0 до приблизительно 8 мас.% Opadry®; и где масса представляет собой общую массу всех внутригранулярных и внегранулярных компонентов.
В некоторых вариантах осуществления в настоящей заявке представлены составы, включающие внутригранулярные компоненты, внегранулярные компоненты и компоненты пленочного покрытия, где внутригранулярный компонент включает приблизительно 60 мас.% соединения 7, приблизительно 30 мас.% микрокристаллической целлюлозы, приблизительно 3 мас.% натрия крахмал гликолята и приблизительно 2,8 мас.% гидроксипропилметилцеллюлозы; где внегранулярный компонент включает приблизительно 3 мас.% натрия крахмал гликолята, приблизительно 0,25 мас.% коллоидного диоксида кремния и приблизительно 0,75 мас.% стеарата магния; где компонент пленочного покрытия включает от приблизительно 2,0 до приблизительно 6,0 мас.% Opadry®; и где масса представляет собой общую массу всех внутригранулярных и внегранулярных компонентов.
В некоторых вариантах осуществления в настоящей заявке представлены составы, включающие внутригранулярные компоненты, внегранулярные компоненты и компоненты пленочного покрытия, где внутригранулярный компонент включает приблизительно 65 мас.% соединения 7, приблизительно 25 мас.% микрокристаллической целлюлозы, приблизительно 3 мас.% натрия крахмал гликолята и приблизительно 2,8 мас.% гидроксипропилметилцеллюлозы; где внегранулярный компонент включает приблизительно 3 мас.% натрия крахмал гликолята, приблизительно 0,25 мас.% коллоидного диоксида кремния и приблизительно 0,75 мас.% стеарата магния; где компонент пленочного покрытия включает от приблизительно 2,0 до приблизительно 6,0 мас.% Opadry®; и где масса представляет собой общую массу всех внутригранулярных и внегранулярных компонентов.
В некоторых вариантах осуществления в настоящей заявке представлены составы, включающие внутригранулярные компоненты, внегранулярные компоненты и компоненты пленочного покрытия, где внутригранулярный компонент включает приблизительно 70 мас.% соединения 7, приблизительно 20 мас.% микрокристаллической целлюлозы, приблизительно 3 мас.% натрия крахмал гликолята и приблизительно 2,8 мас.% гидроксипропилметилцеллюлозы; где внегранулярный компонент включает приблизительно 3 мас.% натрия крахмал гликолята, приблизительно 0,25 мас.% коллоидного диоксида кремния и приблизительно 0,75 мас.% стеарата магния; где компонент пленочного покрытия включает от приблизительно 2,0 до приблизительно 6,0 мас.% Opadry®; и где масса представляет собой общую массу всех внутригранулярных и внегранулярных компонентов.
В некоторых вариантах осуществления в настоящей заявке представлены составы, включающие внутригранулярные компоненты, внегранулярные компоненты и компоненты пленочного покрытия, где внутригранулярный компонент включает приблизительно 75 мас.% соединения 7, приблизительно 15 мас.% микрокристаллической целлюлозы, приблизительно 3 мас.% натрия крахмал гликолята и приблизительно 2,8 мас.% гидроксипропилметилцеллюлозы; где внегранулярный компонент включает приблизительно 3 мас.% натрия крахмал гликолята, приблизительно 0,25 мас.% коллоидного диоксида кремния и приблизительно 0,75 мас.% стеарата магния; где компонент пленочного покрытия включает от приблизительно 2,0 до приблизительно 6,0 мас.% Opadry®; и где масса представляет собой общую массу всех внутригранулярных и внегранулярных компонентов.
В некоторых вариантах осуществления в настоящей заявке представлены составы, включающие внутригранулярные компоненты, внегранулярные компоненты и компоненты пленочного покрытия, где внутригранулярный компонент включает приблизительно 80 мас.% соединения 7, приблизительно 10 мас.% микрокристаллической целлюлозы, приблизительно 3 мас.% натрия крахмал гликолята и приблизительно 2,8 мас.% гидроксипропилметилцеллюлозы; где внегранулярный компонент включает приблизительно 3 мас.% натрия крахмал гликолята, приблизительно 0,25 мас.% коллоидного диоксида кремния и приблизительно 0,75 мас.% стеарата магния; где компонент пленочного покрытия включает от приблизительно 2,0 до приблизительно 6,0 мас.% Opadry®; и где масса представляет собой общую массу всех внутригранулярных и внегранулярных компонентов.
В некоторых других вариантах осуществления в настоящей заявке представлены стандартные дозированные формы, которые включают от приблизительно 25 до приблизительно 2000 мг, от приблизительно 50 до приблизительно 1500 мг, от приблизительно 100 до приблизительно 1200 мг, от приблизительно 200 до приблизительно 1000 мг, от приблизительно 400 до приблизительно 800 мг или от приблизительно 450 до приблизительно 600 мг соединения, имеющего структуру формулы (I), формулы (II),
- 23 036920 формулы (III), формулы (IV) или формулы (V), или соединения, выбранного из соединения 1, соединения
2, соединения 3, соединения 4, соединения 5, соединения 6, соединения 7, соединения 8, соединения 9, соединения 10, соединения 11, соединения 12, соединения 13, метаболита 1 или метаболита 2 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата (в частности, {[5-(3-фторфенил)-3гидроксипиридин-2 -карбонил] амино }уксусной кислоты).
В некоторых других вариантах осуществления в настоящей заявке представлены стандартные дозированные формы, которые включают приблизительно 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 1000, 1050, 1100, 1150 или даже приблизительно 1200 мг соединения, имеющего структуру формулы (I), формулы (II), формулы (III), формулы (IV) или формулы (V), или соединения, выбранного из соединения 1, соединения 2, соединения 3, соединения 4, соединения 5, соединения 6, соединения 7, соединения 8, соединения 9, соединения 10, соединения 11, соединения 12, соединения 13, метаболита 1 или метаболита 2 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата (в частности, {[5-(3-фторфенил)-3-гидроксипиридин-2-карбонил]амино}уксусной кислоты). В некоторых вариантах осуществления единичная лекарственная форма включает приблизительно 25 мг, приблизительно 40 мг, приблизительно 120 мг, приблизительно 150 мг, приблизительно 185 мг, приблизительно 200 мг, приблизительно 250 мг, приблизительно 300 мг или даже приблизительно 315 мг соединения, имеющего структуру формулы (I), формулы (II), формулы (III), формулы (IV) или формулы (V), или соединения, выбранного из соединения 1, соединения 2, соединения 3, соединения 4, соединения 5, соединения 6, соединения 7, соединения 8, соединения 9, соединения 10, соединения 11, соединения 12, соединения 13, метаболита 1 или метаболита 2 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата (в частности, {[5-(3-фторфенил)-3-гидроксипиридин-2карбонил]амино}уксусной кислоты). В некоторых таких вариантах осуществления стандартная дозированная форма представляет собой капсулу, включающую приблизительно 25 мг, приблизительно 40 мг, приблизительно 120 мг, приблизительно 185 мг, приблизительно 200 мг, приблизительно 200, приблизительно 250 мг или даже приблизительно 300 мг соединения. В некоторых таких вариантах осуществления стандартная дозированная форма представляет собой таблетку, включающую приблизительно 150 мг соединения. В некоторых таких вариантах осуществления стандартная дозированная форма представляет собой таблетку, включающую приблизительно 315 мг соединения. В некоторых таких вариантах осуществления стандартная дозированная форма представляет собой таблетку, включающую приблизительно 25 мг соединения. В некоторых таких вариантах осуществления стандартная дозированная форма представляет собой свободную кислоту в форме фармацевтически приемлемой эмульсии, микроэмульсии, раствора, суспензии, сиропа или эликсира, включающую приблизительно 25 мг, приблизительно 40 мг, приблизительно 120 мг, приблизительно 185 мг, приблизительно 200 мг, приблизительно 200, приблизительно 250 мг или даже приблизительно 300 мг соединения. В некоторых таких вариантах осуществления стандартная дозированная форма представляет собой свободную кислоту в форме фармацевтически приемлемой эмульсии, микроэмульсии, раствора, суспензии, сиропа или эликсира, включающую приблизительно 150 мг соединения. В некоторых таких вариантах осуществления стандартная дозированная форма представляет собой свободную кислоту в форме фармацевтически приемлемой эмульсии, микроэмульсии, раствора, суспензии, сиропа или эликсира, включающую приблизительно 315 мг соединения. В некоторых таких вариантах осуществления стандартная дозированная форма представляет собой свободную кислоту в форме фармацевтически приемлемой эмульсии, микроэмульсии, раствора, суспензии, сиропа или эликсира, включающую приблизительно 25 мг соединения.
5.3.3. Фармацевтические композиции
Фармацевтические композиции можно применять для получения индивидуальных, единичных стандартных дозированных форм. Фармацевтические композиции и дозированные формы, представленные в настоящей заявке, включают соединение, представленное в настоящей заявке, или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат (например, исходное соединение). Фармацевтические композиции и дозированные формы могут дополнительно включать один или несколько эксципиентов.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции и дозированные формы включают один или несколько эксципиентов. Подходящие эксципиенты хорошо известны специалистам в области фармации, и в настоящей заявке представлены неограничивающие примеры подходящих эксципиентов. Подходит ли конкретный эксципиент для включения в фармацевтическую композицию или дозированную форму, зависит от множества факторов, хорошо известных в данной области, включая, но не ограничиваясь этим, способ введения дозированной формы пациенту. Например, пероральные дозированные формы, такие как таблетки, могут содержать эксципиенты, не подходящие для применения в парентеральных дозированных формах. Пригодность конкретного эксципиента также может зависеть от конкретных активных ингредиентов в дозированной форме. Например, разложение некоторых активных ингредиентов может ускоряться некоторыми эксципиентами, такими как лактоза, или при воздействии воды. Активные ингредиенты, которые включают первичные или вторичные амины, особенно восприимчивы к такому ускоренному разложению. Следовательно, предусматриваются фармацевтические композиции и дозированные формы, которые содержат небольшое количество, если таковое имеется, лактозы, других моно- или дисахаридов. Используемый в настоящей заявке термин безлактозный означает,
- 24 036920 что количество присутствующей лактозы, если она имеется, недостаточно для существенного увеличения скорости разложения активного ингредиента.
Безлактозные композиции могут включать эксципиенты, которые хорошо известны в данной области и перечислены, например, в Фармакопее США (USP) 25 NF20 (2002). Как правило, безлактозные композиции включают активные ингредиенты, связующее вещество/наполнитель и смазывающее вещество в фармацевтически совместимых и фармацевтически приемлемых количествах. В одном варианте осуществления безлактозные дозированные формы включают активные ингредиенты, микрокристаллическую целлюлозу, предварительно желатинизированный крахмал и стеарат магния.
Также предоставляются безводные фармацевтические композиции и дозированные формы, поскольку вода может способствовать разрушению некоторых соединений. Например, добавление воды (например, 5%) широко используется в фармацевтике в качестве средства моделирования длительного хранения с целью определения характеристик, таких как срок годности или стабильность составов с течением времени. См., например, Jens T. Carstensen, Drug Stability: Principles & Practice, 2d. Ed., Marcel Dekker, NY, NY, 1995, pp. 379-80. По сути, вода и тепло ускоряют разложение некоторых соединений. Таким образом, влияние воды на состав может иметь большое значение, поскольку в процессе изготовления, обработки, упаковки, хранения, отгрузки и применения составов обычно встречаются влажность и/или сырость.
Получение и хранение безводной фармацевтической композиции следует осуществлять таким образом, чтобы ее безводные свойства сохранились. Соответственно, безводные композиции в одном варианте осуществления упаковывают с применением материалов, известных как предотвращающие воздействие воды, так, чтобы их можно было включить в подходящие наборы. Примеры подходящей упаковки включают, но не ограничиваются этим, герметичные пленки, пластики, контейнеры с единичной дозой (например, флаконы), блистерные упаковки и контурные безъячейковые упаковки.
Также предоставляются фармацевтические композиции и дозированные формы, которые включают одно или несколько соединений, которые уменьшают скорость, с которой активный ингредиент будет распадаться. Такие соединения, которые указаны в настоящей заявке как стабилизаторы, включают, но не ограничиваются этим, антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота, рН-буферы или солевые буферы.
Подобно количествам и типам эксципиентов количества и конкретные типы активных ингредиентов в дозированной форме могут различаться в зависимости от таких факторов, но не ограничиваясь этим, как путь, которым эту форму нужно вводить пациентам.
Фармацевтические композиции, которые подходят для перорального введения, могут быть представлены в виде дискретных дозированных форм, таких как, но не ограничиваясь этим, таблетки (например, жевательные таблетки), каплеты, капсулы и жидкости (например, ароматизированные сиропы). Такие дозированные формы содержат заданные количества активных ингредиентов и могут быть получены способами, хорошо известными специалистам в области фармацевтики. См., главным образом, Remington's The Science and Practice of Farmacy, 21st Ed., Lippincott Williams & Wilkins (2005).
Пероральные дозированные формы, представленные в настоящей заявке, получают путем объединения активных ингредиентов в однородную смесь по меньшей мере с одним эксципиентом в соответствии с традиционными методами фармацевтического компаундирования. Эксципиенты могут принимать самые разнообразные формы в зависимости от формы препарата, требуемой для введения. Например, эксципиенты, подходящие для применения в пероральных жидких или аэрозольных дозированных формах включают, но не ограничиваются этим, воду, гликоли, масла, спирты, ароматизаторы, консерванты и красители. Примеры эксципиентов, подходящих для применения в твердых пероральных дозированных формах (например, порошки, таблетки, капсулы и каплеты), включают, но не ограничиваются этим, крахмалы, сахара, микрокристаллическую целлюлозу, разбавители, гранулирующие агенты, смазывающие вещества, связующие и разрыхлители.
В одном варианте осуществления пероральные дозированные формы представляют собой таблетки или капсулы, и в этом случае используют твердые эксципиенты. В другом варианте осуществления на таблетки можно нанести покрытие с применением стандартных водных или неводных способов. Такие дозированные формы можно получить любыми известным в фармацевтике способами. Как правило, фармацевтические композиции и дозированные формы получают путем равномерного и тщательного смешивания активных ингредиентов с жидкими носителями, тонкоизмельченными твердыми носителями или и теми и другими и затем формования продукта в желаемую форму при необходимости.
Например, таблетку можно получить путем прессования или формования. Прессованные таблетки можно получить путем прессования в подходящей машине активных ингредиентов в свободно текучей форме, такой как порошок или гранулы, необязательно смешанных с эксципиентом. Формованные таблетки могут быть изготовлены путем формования в подходящей машине смеси порошкообразного соединения, смоченного инертным жидким разбавителем.
Примеры эксципиентов, которые можно использовать в пероральных дозированных формах, представленных в настоящей заявке, включают, но не ограничиваются этим, нерастворимые разбавители, связующие, наполнители, разрыхлители, вещества, способствующие скольжению, носители и смазы- 25 036920 вающие вещества. Связующие, подходящие для применения в фармацевтических композициях и дозированных формах, включают, но не ограничиваются этим, кукурузный крахмал, картофельный крахмал или другие крахмалы, желатин, натуральные и синтетические смолы, такие как камедь, альгинат натрия, альгиновая кислота, другие альгинаты, порошкообразный трагакант, гуаровая камедь, целлюлозу и ее производные (например, этилцеллюлозу, ацетат целлюлозы, кальций карбоксиметилцеллюлозу, натрий карбоксиметилцеллюлозу), поливинилпирролидон, метилцеллюлозу, предварительно желатинизированный крахмал, гидроксипропилметилцеллюлозу, (например, №№ 2208, 2906, 2910), микрокристаллическую целлюлозу и их смеси.
Примеры нерастворимых разбавителей и носителей, подходящих для применения в фармацевтических композициях и дозированных формах, представленных в настоящей заявке, включают, но не ограничиваются этим, двухосновный фосфат кальция и микрокристаллическую целлюлозу. Подходящие формы микрокристаллической целлюлозы включают, но не ограничиваются этим, вещества, продаваемые как AVICEL-PH-101, AVICEL-PH-103 AVICEL RC-581, AVICEL-PH-105 (доступные от FMC Corporation, American Viscose Division, Avicel Sales, Marcus Hook, PA), и их смеси. Конкретное связующее представляет собой смесь микрокристаллической целлюлозы и натрий карбоксиметилцеллюлозы, продаваемое как AVICEL RC-581. Подходящие безводные или с низким содержанием влаги эксципиенты или добавки включают AVICEL-PH-103™ и крахмал 1500 LM. Другие подходящие формы микрокристаллической целлюлозы включают, но не ограничиваются этим, силикатизированную микрокристаллическую целлюлозу, такую как вещества, продаваемые как PROSOLV 50, PROSOLV 90, PROSOLV HD90, PROSOLV 90 LM, и их смеси.
Примеры разбавителей/наполнителей, подходящих для применения в фармацевтических композициях и дозированных формах, представленных в настоящей заявке, включают, но не ограничиваются этим, тальк, карбонат кальция (например, гранулы или порошок), микрокристаллическую целлюлозу, порошкообразную целлюлозу, декстраты, каолин, маннит, кремниевую кислоту, сорбит, крахмал, предварительно желатинизированный крахмал, гидроксипропилметилцеллюлозу (например, Methocel E5 Premium LV) и их смеси.
В некоторых вариантах осуществления наполнители могут включать, но не ограничиваются этим, блок-сополимеры этиленоксида и пропиленоксида. Такие блок-сополимеры могут продаваться под маркой POLOXAMER или PLURONIC и включают, но не ограничиваются этим, POLOXAMER 188 NF, POLOXAMER 237 NF, POLOXAMER 338 NF, POLOXAMER 437 NF и их смеси.
В некоторых вариантах осуществления наполнители могут включать, но не ограничиваются этим изомальт, лактозу, лактит, маннит, сорбитол ксилит, эритрит и их смеси.
Разрыхлители можно использовать в композициях для получения таблеток, которые распадаются при воздействии водной среды. Таблетки, которые содержат слишком много разрыхлителя, могут распадаться при хранении, тогда как те, которые содержат его слишком мало, могут не распадаться с требуемой скоростью или в желаемых условиях. Таким образом, достаточное количество разрыхлителя, которое является не слишком большим, не слишком малым, чтобы негативно повлиять на высвобождение активных ингредиентов, можно использовать для получения твердых пероральных дозированных форм. Количество используемого разрыхлителя варьируется в зависимости от типа дозированной формы и является очевидным для специалистов в данной области техники.
Разрыхлители, которые можно использовать в фармацевтических композициях и дозированных формах, включают, но не ограничиваются этим, агар-агар, альгиновую кислоту, карбонат кальция, микрокристаллическую целлюлозу, натрий кроскармелозу, повидон, кросповидон, полакрилин калия, натрия крахмал гликолят (например, Explotab®), картофельный или тапиоковый крахмал, другие крахмалы, предварительно желатинизированный крахмал, другие крахмалы, глины, другие альгины, другие целлюлозы, смолы и их смеси.
Вещества, способствующие скольжению, которые можно использовать в фармацевтических композициях и дозированных формах, включают, но не ограничиваются этим, белую сажу, карбонат магния, стеарат магния, коллоидный диоксид кремния (например, Aerosil, Cab-O-Sil), крахмал и тальк.
Смазывающее вещества, которые можно использовать в фармацевтических композициях и дозированных формах, включают, но не ограничиваются этим, стеарат кальция, стеарат магния (например, Hyqual® 5712), минеральное масло, светлое минеральное масло, глицерин, сорбитол, маннит, полиэтиленгликоль, другие гликоли, стеариновую кислоту, стеарилфумарат натрия, лаурилсульфат натрия, тальк, гидрированное растительное масло (например, арахисовое масло, хлопковое масло, подсолнечное масло, кунжутное масло, оливковое масло, кукурузное масло и соевое масло), стеарат цинка, этилолеат, этилацетат, агар и их смеси. Дополнительные смазывающее вещества включают, например, силоидный силикагель (AEROSIL200, произведен W.R. Grace Co. of Baltimore, MD), коагулированный аэрозоль синтетического диоксида кремния (продаваемый Degussa Co. of Piano, TX), CAB-O-SIL (пирогенный коллоидный продукт диоксида кремния, продаваемый Cabot Co. of Boston, MA) и их смеси.
Жидкие дозированные формы для перорального введения включают фармацевтически приемлемые эмульсии, микроэмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры. В дополнение к активному ингре
- 26 036920 диенту, жидкие дозированные формы могут содержать инертные разбавители, обычно применяемые в данной области, такие как, например, вода или другие растворители, солюбилизирующие агенты и эмульгаторы, такие как этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, масла (в частности, масло семян хлопчатника, арахисовое, кукурузное, зародышей пшеницы, оливковое, касторовое и кунжутное масла), глицерин, тетрагидрофуриловый спирт, полиэтиленгликоли и сложные эфиры жирных кислот сорбитана и их смеси.
Помимо инертных разбавителей пероральные композиции также могут включать адъюванты, такие как смачивающие агенты, эмульгирующие и суспендирующие агенты, подсластители, отдушки, красители, ароматизаторы и консерванты.
Суспензии в дополнение к активному ингибитору (ингибиторам) могут содержать суспендирующие агенты, например, этоксилированные изостеариловые спирты, полиоксиэтиленсорбит и эфиры сорбитана, микрокристаллическую целлюлозу, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант и их смеси.
5.4. Популяции пациентов
В некоторых вариантах осуществления в настоящей заявке представлены способы для лечения и/или профилактики анемии, вызванной не требующей диализа хронической болезнью почек, включающие введение достаточного количества последовательных доз ингибитора HIF-пролилгидроксилазы или стабилизатора HIF-α пациенту с анемией, являющейся следствием не требующей диализа хронической болезни почек, где пациент имеет по меньшей мере 2, 3, 4, 5 или все из следующих:
(i) оцененная скорость клубочковой фильтрации (eGFR) меньше чем 60 мл/мин/1,73 м2, при этом субъект не находится на диализе, и не предполагается начинать диализ в течение 3 месяцев с начала лечения, (ii) уровень гемоглобина до начала лечения меньше чем 10,0 г/дл, (iii) уровень ферритина равен или выше 100 нг/мл в течение 4 недель после начала лечения, (iv) уровень насыщения трансферрина (TSAT) равен или выше 20% в течение 4 недель после начала лечения, (v) уровень фолатов равен или выше нижнего предела нормы в течение 4 недель после начала лечения, (vi) уровень витамина В12 равен или выше нижнего предела нормы в течение 4 недель после начала лечения, и (vii) возраст не менее 18 лет.
В некоторых вариантах осуществления в настоящей заявке представлены способы для лечения и/или профилактики анемии, вызванной не требующей диализа хронической болезнью почек, включающие введение достаточного количества последовательных доз ингибитора HIF-пролилгидроксилазы или стабилизатора HIF-α пациенту с анемией, являющейся следствием не требующей диализа хронической болезни почек, где пациент имеет по меньшей мере 2, 3, 4, 5 или все из следующих:
(i) оцененная скорость клубочковой фильтрации (eGFR) меньше чем 65 мл/мин/1,73 м2, при этом субъект не находится на диализе, и не предполагается начинать диализ в течение 3 месяцев с начала лечения, (ii) уровень гемоглобина до начала лечения меньше чем 10,0 г/дл, (iii) уровень ферритина равен или выше 50 нг/мл в течение 4 недель после начала лечения, (iv) уровень насыщения трансферрина (TSAT) равен или выше 15% в течение 4 недель после начала лечения, (v) уровень фолатов равен или выше нижнего предела нормы в течение 4 недель после начала лечения, (vi) уровень витамина В12 равен или выше нижнего предела нормы в течение 4 недель после начала лечения, и (vii) возраст не менее 18 лет.
В некоторых вариантах осуществления в настоящей заявке представлены способы для лечения и/или профилактики анемии, вызванной не требующей диализа хронической болезнью почек, включающие введение достаточного количества последовательных доз ингибитора HIF-пролилгидроксилазы или стабилизатора HIF-α пациенту с анемией, являющейся следствием не требующей диализа хронической болезни почек, где пациент не является/не соответствует ни одному из следующих:
(i) женщина, беременная или кормящая грудью или которая не может или не желает использовать приемлемый метод контрацепции, (ii) невазэктомированный мужчина, который не может или не желает использовать приемлемый метод контрацепции, (iii) анемия, вызванная причиной иной, чем ХБП; например серповидноклеточная анемия, миелодиспластический синдром, фиброз костного мозга, гемобластоз, миелома, гемолитическая анемия, талассемия, парциальная красноклеточная аплазия костного мозга, активное кровотечение или недавняя кро-
- 27 036920 вопотеря, (iv) переливание эритроцитов в течение 4-8 недель до начала любого лечения, (v) внутривенное железо в течение 4-8 недель до начала лечения, (vi) любое эритропоэз-стимулирующее средство (например, rHuEPO; Procrit®, Eprex®, Neorecormon®, Epogen®, Аранесп™ [дарбэпоэтин α]) в течение 8-12 недель до начала любого лечения, (vii) в настоящее время получает внутривенную антибиотикотерапию по причине острой инфекции, (viii) обширное оперативное вмешательство в течение 8-12 недель до начала любого лечения (за исключением хирургической операции с сосудистым доступом), (ix) наличие признаков нарушения функции печени (AST или ALT >3,0 х ULN или общий билирубин >2,0 х ULN) за 4 недели до начала любого лечения, (х) неконтролируемая гипертензия (диастолическое артериальное давление >110 мм рт.ст. или систолическое артериальное давление >180 мм рт.ст.) за 4 недели до начала любого лечения, (xi) застойная сердечная недостаточность класса IV в соответствии с классификацией НьюЙоркской ассоциации кардиологов, (xii) инфаркт миокарда, острый коронарный синдром, госпитализация по причине застойной сердечной недостаточности или инсульта в течение 8-12 недель до начала любого лечения, (xiii) в анамнезе активное развитие злокачественности в предыдущие 2 года до скрининга, за исключением выздоровления после резекции базально-клеточной карциномы кожи, плоскоклеточной карциномы кожи, карциномы шейки матки in situ или резецированных доброкачественных полипов толстой кишки, (xiv) в анамнезе недавний тромбоз глубоких вен (DVT) или эмболия легких в течение предыдущих 12 недель до скрининга, требующая активного лечения, (xv) в анамнезе гемосидероз или гемохроматоз, (xvi) в анамнезе ранее имевшая место трансплантация органов или плановая трансплантация органов (субъекты в листе ожидания на пересадку почки не исключаются) или трансплантация стволовых клеток или костного мозга (трансплантация роговицы не исключается), (xvii) применение исследуемого лекарственного средства или участие в исследовании в течение 30 дней или 5 периодов полужизни исследуемого лекарственного средства (в зависимости от того, что больше) за 4 недели до начала любого лечения, (xviii) прием соединения в другом исследовании или участие ранее в исследовании с другим ингибитором HIF-пролилгидроксилазы (HIF-PHI), или (xix) любая другая причина, которая по мнению лечащего врача делает пациента непригодным для лечения.
В некоторых вариантах осуществления в настоящей заявке представлены способы для лечения и/или профилактики анемии, вызванной не требующей диализа хронической болезнью почек, включающие введение достаточного количества последовательных доз ингибитора HIF-пролилгидроксилазы или стабилизатора HIF-α пациенту с анемией, являющейся следствием не требующей диализа хронической болезни почек, где пациент не является/не соответствует ни одному из следующих:
(i) женщина, беременная или кормящая грудью или женщина детородного возраста, которая не может или не желает использовать приемлемый метод контрацепции, (ii) невазэктомированный мужчина, который не может или не желает использовать приемлемый метод контрацепции, (iii) BMI >50,0 кг/м2, (iv) анемия по причине иной, чем хроническая болезнь почек, такой как гемолиз (гемолитическая анемия), активное кровотечение или недавняя кровопотеря, (v) в анамнезе миелодиспластический синдром или фиброз костного мозга, (vi) переливание эритроцитов в течение 8 недель до начала лечения, (vii) внутривенное железо в течение 4 недель до начала лечения, (viii) любое эритропоэз-стимулирующее средство (такое как rHuEPO; ProcritR, Eprex, Neorecormon, Epogen, Дарбэпоэтин (аранесп)), в течение 10 недель до начала лечения, (ix) признаки активной инфекции, пока лечащий врач не сочтет субъекта подходящим для лечения, (х) в анамнезе известное хроническое заболевание печени или наличие признаков нарушения функции печени (AST или ALT >3,0х ULN или общий билирубин >2, 0х ULN) за 4 недели до начала лечения, (xi) неконтролируемая гипертензия (диастолическое артериальное давление >110 мм рт.ст. или систолическое артериальное давление >180 мм рт.ст.) за 4 недели до начала лечения, (xii) застойная сердечная недостаточность класса IV в соответствии с классификацией НьюЙоркской ассоциации кардиологов за 4 недели до начала лечения, (xiii) инфаркт миокарда, острый коронарный синдром или инсульт в течение 12 недель до начала лечения, (xiv) в анамнезе любое активное развитие злокачественности или лечение злокачественности в предыдущие 2 года до начала лечения, за исключением выздоровления после резекции базально-клеточной
- 28 036920 карциномы кожи, плоскоклеточной карциномы кожи, карциномы шейки матки in situ или резецированных доброкачественных полипов толстой кишки, (xv) в анамнезе недавний тромбоз глубоких вен (DVT) или эмболия легких в течение предыдущих недель до начала лечения, требующие активного лечения, (xvi) в анамнезе гемосидероз, (xvii) в анамнезе ранее имевшая место трансплантация органов или плановая трансплантация органов (субъекты в листе ожидания на пересадку почки не исключаются) или трансплантация стволовых клеток или костного мозга (трансплантация роговицы не исключается), (xviii) применение исследуемого лекарственного средства или участие в исследовании в течение 45 дней или пяти периодов полужизни исследуемого лекарственного средства в зависимости от того, что больше, перед началом лечения, (xix) предыдущее участие в этом исследовании или предшествующий прием {[5-(3-хлорфенил)-3гидроксипиридин-2-карбонил]амино}уксусной кислоты в другом клиническом исследовании или предшествующий прием другого ингибитора индуцируемого гипоксией фактора пролилгидроксилазы (HIFPHI), и (хх) другие тяжелые острые или хронические медицинские или психиатрические состояния или отклонения лабораторных показателей от нормы, которые могут увеличить риск, связанный с лечением, и, по мнению врача, делают пациента неподходящим для лечения.
В некоторых вариантах осуществления в настоящей заявке представлены способы для лечения анемии, такой как анемия, вызванная хронической болезнью почек (ХБП), включающие введение пациенту, страдающему анемией, эффективного количества соединения, имеющего структуру формулы (I), формулы (II), формулы (III), формулы (IV) или формулы (V), или соединения, выбранного из соединения 1, соединения 2, соединения 3, соединения 4, соединения 5, соединения 6, соединения 7, соединения 8, соединения 9, соединения 10, соединения 11, соединения 12, соединения 13, метаболита 1 или метаболита 2 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата (в частности, {[5-(3-хлорфенил)-3гидроксипиридин-2-карбонил]амино}уксусной кислоты или 2-(5-(3-фторфенил)-3-гидроксипиколинамидо)уксусной кислоты) в соответствии с составами и дозой и/или режимом дозирования, описанным в настоящей заявке в разделе 5.3 и разделе 5.7, где возраст пациента по меньшей мере 18 лет, по меньшей мере 50 лет, по меньшей мере 60 лет, по меньшей мере 65 лет, по меньшей мере 70 лет или даже по меньшей мере 80 лет. В некоторых вариантах осуществления пациент является гериатрическим пациентом. В некоторых вариантах осуществления пациенту менее 18 лет. В некоторых вариантах осуществления пациент является педиатрическим пациентом. В некоторых вариантах осуществления пациенту по меньшей мере 18 лет. В некоторых таких вариантах осуществления суточная доза составляет приблизительно 150 мг, приблизительно 300 мг, приблизительно 450 мг, приблизительно 600 мг или приблизительно 750 мг соединения, имеющего структуру формулы (I), формулы (II), формулы (III), формулы (IV) или формулы (V), или соединения, выбранного из соединения 1, соединения 2, соединения 3, соединения 4, соединения 5, соединения 6, соединения 7, соединения 8, соединения 9, соединения 10, соединения 11, соединения 12, соединения 13, метаболита 1 или метаболита 2 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата (в частности, {[5-(3-хлорфенил)-3-гидроксипиридин-2карбонил]амино}уксусной кислоты или 2-(5-(3-фторфенил)-3-гидроксипиколинамидо)уксусной кислоты). В некоторых таких вариантах осуществления суточная доза составляет приблизительно 150 мг, приблизительно 300 мг, приблизительно 450 мг или приблизительно 600 мг. Такие суточные дозы можно вводить перорально один раз в сутки, два раза в сутки или три раза в сутки, предпочтительно один раз в сутки.
В некоторых вариантах осуществления в настоящей заявке представлены способы для лечения анемии, такой как анемия, вызванная хронической болезнью почек (ХБП), включающие введение пациенту, страдающему анемией, эффективного количества соединения, имеющего структуру формулы (I), формулы (II), формулы (III), формулы (IV) или формулы (V), или соединения, выбранного из соединения 1, соединения 2, соединения 3, соединения 4, соединения 5, соединения 6, соединения 7, соединения 8, соединения 9, соединения 10, соединения 11, соединения 12, соединения 13, метаболита 1 или метаболита 2 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата (в частности, {[5-(3-хлорфенил)-3гидроксипиридин-2-карбонил]амино}уксусной кислоты или 2-(5-(3-фторфенил)-3-гидроксипиколинамидо)уксусной кислоты) в соответствии с составами и дозами и/или режимом дозирования, описанными в настоящей заявке в разделе 5.3 и разделе 5.7, где пациент является членом субпопуляции, выбранной из людей белой расы, латиноамериканцев, черной и желтой расы. В некоторых вариантах осуществления пациент является членом субпопуляции, выбранной из мужчин и женщин. В некоторых таких вариантах осуществления суточная доза составляет приблизительно 150 мг, приблизительно 300 мг, приблизительно 450 мг, приблизительно 600 мг или приблизительно 750 мг соединения, имеющего структуру формулы (I), формулы (II), формулы (III), формулы (IV) или формулы (V), или соединения, выбранного из соединения 1, соединения 2, соединения 3, соединения 4, соединения 5, соединения 6, соединения 7, соединения 8, соединения 9, соединения 10, соединения 11, соединения 12, соединения 13, метаболита 1 или метаболита 2 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата (в частности, {[5- 29 036920 (3-хлорфенил)-3-гидроксипиридин-2-карбонил]амино}уксусной кислоты или 2-(5-(3-фторфенил)-3гидроксипиколинамидо)уксусной кислоты). В некоторых таких вариантах осуществления суточная доза составляет приблизительно 150 мг, приблизительно 300 мг, приблизительно 450 мг или приблизительно
600 мг. Такие суточные дозы можно вводить перорально один раз в сутки, два раза в сутки или три раза в сутки, предпочтительно один раз в сутки.
В некоторых вариантах осуществления в настоящей заявке представлены способы для лечения анемии, такой как анемия, вызванная хронической болезнью почек (ХБП), включающие введение пациенту, страдающему анемией, эффективного количества соединения, имеющего структуру формулы (I), формулы (II), формулы (III), формулы (IV) или формулы (V), или соединения, выбранного из соединения 1, соединения 2, соединения 3, соединения 4, соединения 5, соединения 6, соединения 7, соединения 8, соединения 9, соединения 10, соединения 11, соединения 12, соединения 13, метаболита 1 или метаболита 2 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата (в частности, {[5-(3-хлорфенил)-3гидроксипиридин-2-карбонил]амино}уксусной кислоты или 2-(5-(3-фторфенил)-3-гидроксипиколинамидо)уксусной кислоты) в соответствии с составами и дозами и/или режимом дозирования, описанными в настоящей заявке в разделе 5.3 и разделе 5.7, где у пациента есть дополнительное заболевание или состояние, выбранное из рака, СПИДа, застойной сердечной недостаточности, гипертрофии левого желудочка, диабета, гипертонии, дислипидемии, хронической сердечной недостаточности, инсульта, усталости, депрессии и когнитивных нарушений или любой их комбинации. В некоторых таких вариантах осуществления суточная доза составляет приблизительно 150 мг, приблизительно 300 мг, приблизительно 450 мг, приблизительно 600 мг или приблизительно 750 мг соединения, имеющего структуру формулы (I), формулы (II), формулы (III), формулы (IV) или формулы (V), или соединения, выбранного из соединения 1, соединения 2, соединения 3, соединения 4, соединения 5, соединения 6, соединения 7, соединения 8, соединения 9, соединения 10, соединения 11, соединения 12, соединения 13, метаболита 1 или метаболита 2 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата (в частности, {[5-(3хлорфенил)-3-гидроксипиридин-2-карбонил]амино}уксусной кислоты или 2-(5-(3-фторфенил)-3гидроксипиколинамидо)уксусной кислоты). В некоторых таких вариантах осуществления суточная доза составляет приблизительно 150 мг, приблизительно 300 мг, приблизительно 450 мг или приблизительно 600 мг. Такие суточные дозы можно вводить перорально один раз в сутки, два раза в сутки или три раза в сутки, предпочтительно один раз в сутки.
В некоторых вариантах осуществления в настоящей заявке представлены способы для лечения анемии, такой как анемия, вызванная ХБП, включающие введение пациенту, страдающему анемией, эффективного количества соединения, имеющего структуру формулы (I), формулы (II), формулы (III), формулы (IV) или формулы (V), или соединения, выбранного из соединения 1, соединения 2, соединения 3, соединения 4, соединения 5, соединения 6, соединения 7, соединения 8, соединения 9, соединения 10, соединения 11, соединения 12, соединения 13, метаболита 1 или метаболита 2 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата (в частности, {[5-(3-хлорфенил)-3-гидроксипиридин-2карбонил]амино}уксусной кислоты или 2-(5-(3-фторфенил)-3-гидроксипиколинамидо)уксусной кислоты) в соответствии с составами и дозами и/или режимом дозирования, описанными в настоящей заявке в разделе 5.3 и разделе 5.7, где пациент не поддается лечению при помощи средства, стимулирующего эритропоэз (ESA), такого как миметик эритропоэтина. В некоторых вариантах осуществления ESA представляет собой rhEPO продукт, включая, но не ограничиваясь этим, эпоэтин а, эпоэтин β, дарбэпоэтин или пегинесатид. В некоторых таких вариантах осуществления суточная доза составляет приблизительно 150 мг, приблизительно 300 мг, приблизительно 450 мг, приблизительно 600 мг или приблизительно 750 мг соединения, имеющего структуру формулы (I), формулы (II), формулы (III), формулы (IV) или формулы (V), или соединения, выбранного из соединения 1, соединения 2, соединения 3, соединения 4, соединения 5, соединения 6, соединения 7, соединения 8, соединения 9, соединения 10, соединения 11, соединения 12, соединения 13, метаболита 1 или метаболита 2 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата (в частности, {[5-(3-хлорфенил)-3-гидроксипиридин-2-карбонил]амино}уксусной кислоты или 2-(5-(3-фторфенил)-3-гидроксипиколинамидо)уксусной кислоты). В некоторых таких вариантах осуществления суточная доза составляет приблизительно 150 мг, приблизительно 300 мг, приблизительно 450 мг или приблизительно 600 мг. Такие суточные дозы можно вводить перорально один раз в сутки, два раза в сутки или три раза в сутки, предпочтительно один раз в сутки.
В некоторых вариантах осуществления в настоящей заявке представлены способы для лечения анемии, такой как анемия, вызванная ХБП, включающие введение пациенту, страдающему анемией, эффективного количества соединения, имеющего структуру формулы (I), формулы (II), формулы (III), формулы (IV) или формулы (V), или соединения, выбранного из соединения 1, соединения 2, соединения 3, соединения 4, соединения 5, соединения 6, соединения 7, соединения 8, соединения 9, соединения 10, соединения 11, соединения 12, соединения 13, метаболита 1 или метаболита 2 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата (в частности, {[5-(3-хлорфенил)-3-гидроксипиридин-2карбонил]амино}уксусной кислоты или 2-(5-(3-фторфенил)-3-гидроксипиколинамидо)уксусной кислоты) в соответствии с составами и дозами и/или режимом дозирования, описанными в настоящей заявке в разделе 5.3 и разделе 5.7, где пациент имеет скорость клубочковой фильтрации меньше чем 85, меньше
- 30 036920 чем 80, меньше чем 75, меньше чем 70, меньше чем 65, меньше чем 60, меньше чем 55 или меньше чем 50 мл/мин/1,73 м2. В некоторых таких вариантах осуществления суточная доза составляет приблизительно 150 мг, приблизительно 300 мг, приблизительно 450 мг, приблизительно 600 мг или приблизительно 750 мг соединения, имеющего структуру формулы (I), формулы (II), формулы (III), формулы (IV) или формулы (V), или соединения, выбранного из соединения 1, соединения 2, соединения 3, соединения 4, соединения 5, соединения 6, соединения 7, соединения 8, соединения 9, соединения 10, соединения 11, соединения 12, соединения 13, метаболита 1 или метаболита 2 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата (в частности, {[5-(3-хлорфенил)-3-гидроксипиридин-2-карбонил] амино}уксусной кислоты или 2-(5-(3-фторфенил)-3-гидроксипиколинамидо)уксусной кислоты). В некоторых таких вариантах осуществления суточная доза составляет приблизительно 150 мг, приблизительно 300 мг, приблизительно 450 мг или приблизительно 600 мг. Такие суточные дозы можно вводить перорально один раз в сутки, два раза в сутки или три раза в сутки, предпочтительно один раз в сутки.
В некоторых вариантах осуществления в настоящей заявке представлены способы для лечения анемии, такой как анемия, вызванная ХБП, включающие введение пациенту, страдающему анемией, эффективного количества соединения, имеющего структуру формулы (I), формулы (II), формулы (III), формулы (IV) или формулы (V), или соединения, выбранного из соединения 1, соединения 2, соединения 3, соединения 4, соединения 5, соединения 6, соединения 7, соединения 8, соединения 9, соединения 10, соединения 11, соединения 12, соединения 13, метаболита 1 или метаболита 2 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата (в частности, {[5-(3-хлорфенил)-3-гидроксипиридин-2карбонил]амино}уксусной кислоты или 2-(5-(3-фторфенил)-3-гидроксипиколинамидо)уксусной кислоты) в соответствии с составами и дозами и/или режимом дозирования, описанными в настоящей заявке в разделе 5.3 и разделе 5.7, где пациент имеет уровень гемоглобина меньше чем 15%, меньше чем 10% или даже по меньшей мере 5%. В некоторых таких вариантах осуществления суточная доза составляет приблизительно 150 мг, приблизительно 300 мг, приблизительно 450 мг, приблизительно 600 мг или приблизительно 750 мг соединения, имеющего структуру формулы (I), формулы (II), формулы (III), формулы (IV) или формулы (V), или соединения, выбранного из соединения 1, соединения 2, соединения 3, соединения 4, соединения 5, соединения 6, соединения 7, соединения 8, соединения 9, соединения 10, соединения 11, соединения 12, соединения 13, метаболита 1 или метаболита 2 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата (в частности, {[5-(3-хлорфенил)-3-гидроксипиридин-2карбонил]амино}уксусной кислоты или 2-(5-(3-фторфенил)-3-гидроксипиколинамидо)уксусной кислоты). В некоторых таких вариантах осуществления суточная доза составляет приблизительно 150 мг, приблизительно 300 мг, приблизительно 450 мг или приблизительно 600 мг. Такие суточные дозы можно вводить перорально, один раз в сутки, два раза в сутки или три раза в сутки, предпочтительно один раз в сутки.
В некоторых вариантах осуществления в настоящей заявке представлены способы для лечения анемии, такой как анемия, вызванная ХБП, включающие введение пациенту, страдающему анемией, эффективного количества соединения, имеющего структуру формулы (I), формулы (II), формулы (III), формулы (IV) или формулы (V), или соединения, выбранного из соединения 1, соединения 2, соединения 3, соединения 4, соединения 5, соединения 6, соединения 7, соединения 8, соединения 9, соединения 10, соединения 11, соединения 12, соединения 13, метаболита 1 или метаболита 2 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата (в частности, 5-(3-хлорфенил)-3-гидроксипиридин-2карбонил]амино}уксусной кислоты или 2-(5-(3-фторфенил)-3-гидроксипиколинамидо)уксусной кислоты) в соответствии с составами и дозами и/или режимом дозирования, описанными в настоящей заявке в разделе 5.3 и разделе 5.7, где пациент имеет уровень фолатов равный или выше нижнего предела нормы. В некоторых таких вариантах осуществления суточная доза составляет приблизительно 150 мг, приблизительно 300 мг, приблизительно 450 мг, приблизительно 600 мг или приблизительно 750 мг соединения, имеющего структуру формулы (I), формулы (II), формулы (III), формулы (IV) или формулы (V), или соединения, выбранного из соединения 1, соединения 2, соединения 3, соединения 4, соединения 5, соединения 6, соединения 7, соединения 8, соединения 9, соединения 10, соединения 11, соединения 12, соединения 13, метаболита 1 или метаболита 2 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата (в частности, {[5-(3-хлорфенил)-3-гидроксипиридин-2-карбонил]амино}уксусной кислоты или 2(5-(3-фторфенил)-3-гидроксипиколинамидо)уксусной кислоты). В некоторых таких вариантах осуществления суточная доза составляет приблизительно 150 мг, приблизительно 300 мг, приблизительно 450 мг или приблизительно 600 мг. Такие суточные дозы можно вводить перорально один раз в сутки, два раза в сутки или три раза в сутки, предпочтительно один раз в сутки.
В некоторых вариантах осуществления в настоящей заявке представлены способы для лечения анемии, такой как анемия, вызванная ХБП, включающие введение пациенту, страдающему анемией, эффективного количества соединения, имеющего структуру формулы (I), формулы (II), формулы (III), формулы (IV) или формулы (V), или соединения, выбранного из соединения 1, соединения 2, соединения 3, соединения 4, соединения 5, соединения 6, соединения 7, соединения 8, соединения 9, соединения 10, соединения 11, соединения 12, соединения 13, метаболита 1 или метаболита 2 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата (в частности, {[5-(3-хлорфенил)-3-гидроксипиридин-2
- 31 036920 карбонил]амино}уксусной кислоты или 2-(5-(3-фторфенил)-3-гидроксипиколинамидо)уксусной кислоты) в соответствии с составами и дозами и/или режимом дозирования, описанными в настоящей заявке в разделе 5.3 и разделе 5.7, где пациент имеет уровни витамина В12 равные или выше нижнего предела нормы. В некоторых таких вариантах осуществления суточная доза составляет приблизительно 150 мг, приблизительно 300 мг, приблизительно 450 мг, приблизительно 600 мг или приблизительно 750 мг соединения, имеющего структуру формулы (I), формулы (II), формулы (III), формулы (IV) или формулы (V), или соединения, выбранного из соединения 1, соединения 2, соединения 3, соединения 4, соединения 5, соединения 6, соединения 7, соединения 8, соединения 9, соединения 10, соединения 11, соединения 12, соединения 13, метаболита 1 или метаболита 2 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата (в частности, {[5-(3-хлорфенил)-3-гидроксипиридин-2-карбонил]амино}уксусной кислоты или 2-(5-(3-фторфенил)-3-гидроксипиколинамидо)уксусной кислоты). В некоторых таких вариантах осуществления суточная доза составляет приблизительно 150 мг, приблизительно 300 мг, приблизительно 450 мг или приблизительно 600 мг. Такие суточные дозы можно вводить перорально один раз в сутки, два раза в сутки или три раза в сутки, предпочтительно один раз в сутки.
В некоторых вариантах осуществления в настоящей заявке представлены способы для лечения анемии, такой как анемия, вызванная ХБП, включающие введение пациенту, страдающему анемией, эффективного количества соединения, имеющего структуру формулы (I), формулы (II), формулы (III), формулы (IV) или формулы (V), или соединения, выбранного из соединения 1, соединения 2, соединения 3, соединения 4, соединения 5, соединения 6, соединения 7, соединения 8, соединения 9, соединения 10, соединения 11, соединения 12, соединения 13, метаболита 1 или метаболита 2 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата (в частности, {[5-(3-хлорфенил)-3-гидроксипиридин-2карбонил]амино}уксусной кислоты или 2-(5-(3-фторфенил)-3-гидроксипиколинамидо)уксусной кислоты) в соответствии с составами и дозами и/или режимом дозирования, описанными в настоящей заявке в разделе 5.3 и разделе 5.7, где у пациента показатель насыщения трансферрина (TSAT) по меньшей мере 15%, по меньшей мере 18% или даже по меньшей мере 20%. В некоторых таких вариантах осуществления суточная доза составляет приблизительно 150 мг, приблизительно 300 мг, приблизительно 450 мг, приблизительно 600 мг или приблизительно 750 мг соединения, имеющего структуру формулы (I), формулы (II), формулы (III), формулы (IV) или формулы (V), или соединения, выбранного из соединения 1, соединения 2, соединения 3, соединения 4, соединения 5, соединения 6, соединения 7, соединения 8, соединения 9, соединения 10, соединения 11, соединения 12, соединения 13, метаболита 1 или метаболита 2 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата (в частности, {[5-(3-хлорфенил)-3гидроксипиридин-2-карбонил]амино}уксусной кислоты или 2-(5-(3-фторфенил)-3-гидроксипиколинамидо)уксусной кислоты). В некоторых таких вариантах осуществления суточная доза составляет приблизительно 150 мг, приблизительно 300 мг, приблизительно 450 мг или приблизительно 600 мг. Такие суточные дозы можно вводить перорально один раз в сутки, два раза в сутки или три раза в сутки, предпочтительно один раз в сутки.
В некоторых вариантах осуществления в настоящей заявке представлены способы для лечения анемии, такой как анемия, вызванная ХБП, включающие введение пациенту, страдающему анемией, эффективного количества соединения, имеющего структуру формулы (I), формулы (II), формулы (III), формулы (IV) или формулы (V), или соединения, выбранного из соединения 1, соединения 2, соединения 3, соединения 4, соединения 5, соединения 6, соединения 7, соединения 8, соединения 9, соединения 10, соединения 11, соединения 12, соединения 13, метаболита 1 или метаболита 2 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата (в частности, {[5-(3-хлорфенил)-3-гидроксипиридин-2карбонил]амино}уксусной кислоты или 2-(5-(3-фторфенил)-3-гидроксипиколинамидо)уксусной кислоты) в соответствии с составами и дозами и/или режимом дозирования, описанными в настоящей заявке в разделе 5.3 и разделе 5.7, где пациент имеет уровень ферритина по меньшей мере 50 нг/мл или даже по меньшей мере 100 нг/мл. В некоторых таких вариантах осуществления суточная доза составляет приблизительно 150 мг, приблизительно 300 мг, приблизительно 450 мг, приблизительно 600 мг или приблизительно 750 мг соединения, имеющего структуру формулы (I), формулы (II), формулы (III), формулы (IV) или формулы (V), или соединения, выбранного из соединения 1, соединения 2, соединения 3, соединения 4, соединения 5, соединения 6, соединения 7, соединения 8, соединения 9, соединения 10, соединения 11, соединения 12, соединения 13, метаболита 1 или метаболита 2 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата (в частности, {[5-(3-хлорфенил)-3-гидроксипиридин-2карбонил]амино}уксусной кислоты или 2-(5-(3-фторфенил)-3-гидроксипиколинамидо)уксусной кислоты). В некоторых таких вариантах осуществления суточная доза составляет приблизительно 150 мг, приблизительно 300 мг, приблизительно 450 мг или приблизительно 600 мг. Такие суточные дозы можно вводить перорально один раз в сутки, два раза в сутки или три раза в сутки, предпочтительно один раз в сутки.
В некоторых вариантах осуществления в настоящей заявке представлены способы для лечения анемии, такой как анемия, вызванная ХБП, включающие введение пациенту, страдающему анемией, эффективного количества соединения, имеющего структуру формулы (I), формулы (II), формулы (III), формулы (IV) или формулы (V), или соединения, выбранного из соединения 1, соединения 2, соединения 3,
- 32 036920 соединения 4, соединения 5, соединения 6, соединения 7, соединения 8, соединения 9, соединения 10, соединения 11, соединения 12, соединения 13, метаболита 1 или метаболита 2 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата (в частности, {[5-(3-хлорфенил)-3-гидроксипиридин-2карбонил]амино}уксусной кислоты или 2-(5-(3-фторфенил)-3-гидроксипиколинамидо)уксусной кислоты) в соответствии с составами и дозами и/или режимом дозирования, описанными в настоящей заявке в разделе 5.3 и разделе 5.7, где пациент имеет уровень ферритина по меньшей мере 50 нг/мл с насыщением трансферрина по меньшей мере 18% или уровень ферритина по меньшей мере 100 нг/мл с насыщением трансферрина по меньшей мере 15%. В некоторых таких вариантах осуществления суточная доза составляет приблизительно 150 мг, приблизительно 300 мг, приблизительно 450 мг, приблизительно 600 мг или приблизительно 750 мг соединения, имеющего структуру формулы (I), формулы (II), формулы (III), формулы (IV) или формулы (V), или соединения, выбранного из соединения 1, соединения 2, соединения 3, соединения 4, соединения 5, соединения 6, соединения 7, соединения 8, соединения 9, соединения 10, соединения 11, соединения 12, соединения 13, метаболита 1 или метаболита 2 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата (в частности, {[5-(3-хлорфенил)-3-гидроксипиридин-2карбонил]амино}уксусной кислоты или 2-(5-(3-фторфенил)-3-гидроксипиколинамидо)уксусной кислоты). В некоторых таких вариантах осуществления суточная доза составляет приблизительно 150 мг, приблизительно 300 мг, приблизительно 450 мг или приблизительно 600 мг. Такие суточные дозы можно вводить перорально один раз в сутки, два раза в сутки или три раза в сутки, предпочтительно один раз в сутки.
В некоторых вариантах осуществления в настоящей заявке представлены способы для лечения анемии, такой как анемия, вызванная ХБП, включающие введение пациенту, страдающему анемией, эффективного количества соединения, имеющего структуру формулы (I), формулы (II), формулы (III), формулы (IV) или формулы (V), или соединения, выбранного из соединения 1, соединения 2, соединения 3, соединения 4, соединения 5, соединения 6, соединения 7, соединения 8, соединения 9, соединения 10, соединения 11, соединения 12, соединения 13, метаболита 1 или метаболита 2 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата (в частности, {[5-(3-хлорфенил)-3-гидроксипиридин-2карбонил]амино}уксусной кислоты или 2-(5-(3-фторфенил)-3-гидроксипиколинамидо)уксусной кислоты) в соответствии с составами и дозами и/или режимом дозирования, описанными в настоящей заявке в разделе 5.3 и разделе 5.7, где пациент имеет индекс массы тела (BMI) меньше чем 42 кг/м2 или меньше чем 44 кг/м2 или меньше чем 50 кг/м2. В некоторых таких вариантах осуществления суточная доза составляет приблизительно 150 мг, приблизительно 300 мг, приблизительно 450 мг, приблизительно 600 мг или приблизительно 750 мг соединения, имеющего структуру формулы (I), формулы (II), формулы (III), формулы (IV) или формулы (V), или соединения, выбранного из соединения 1, соединения 2, соединения 3, соединения 4, соединения 5, соединения 6, соединения 7, соединения 8, соединения 9, соединения 10, соединения 11, соединения 12, соединения 13, метаболита 1 или метаболита 2 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата (в частности, {[5-(3-хлорфенил)-3-гидроксипиридин-2карбонил]амино}уксусной кислоты или 2-(5-(3-фторфенил)-3-гидроксипиколинамидо)уксусной кислоты). В некоторых таких вариантах осуществления суточная доза составляет приблизительно 150 мг, приблизительно 300 мг, приблизительно 450 мг или приблизительно 600 мг. Такие суточные дозы можно вводить перорально один раз в сутки, два раза в сутки или три раза в сутки, предпочтительно один раз в сутки.
В некоторых вариантах осуществления в настоящей заявке представлены способы для лечения анемии, такой как анемия, вызванная ХБП, включающие введение пациенту, страдающему анемией, эффективного количества соединения, имеющего структуру формулы (I), формулы (II), формулы (III), формулы (IV) или формулы (V), или соединения, выбранного из соединения 1, соединения 2, соединения 3, соединения 4, соединения 5, соединения 6, соединения 7, соединения 8, соединения 9, соединения 10, соединения 11, соединения 12, соединения 13, метаболита 1 или метаболита 2 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата (в частности, {[5-(3-хлорфенил)-3-гидроксипиридин-2карбонил]амино}уксусной кислоты или 2-(5-(3-фторфенил)-3-гидроксипиколинамидо)уксусной кислоты) в соответствии с составами и дозами и/или режимом дозирования, описанными в настоящей заявке в разделе 5.3 и разделе 5.7, где пациенту не делали переливание эритроцитов в течение 11 недель или 12 недель после начала лечения соединением. В некоторых альтернативных вариантах осуществления у пациента не было переливания эритроцитов в течение 11 недель или 12 недель после начала лечения соединением. В некоторых таких вариантах осуществления суточная доза составляет приблизительно 150 мг, приблизительно 300 мг, приблизительно 450 мг, приблизительно 600 мг или приблизительно 750 мг соединения, имеющего структуру формулы (I), формулы (II), формулы (III), формулы (IV) или формулы (V), или соединения, выбранного из соединения 1, соединения 2, соединения 3, соединения 4, соединения 5, соединения 6, соединения 7, соединения 8, соединения 9, соединения 10, соединения 11, соединения 12, соединения 13, метаболита 1 или метаболита 2 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата (в частности, {[5-(3-хлорфенил)-3-гидроксипиридин-2-карбонил]амино}уксусной кислоты или 2-(5-(3-фторфенил)-3-гидроксипиколинамидо)уксусной кислоты). В некоторых таких вариантах осуществления суточная доза составляет приблизительно 150 мг, приблизительно 300 мг, приблизи- 33 036920 тельно 450 мг или приблизительно 600 мг. Такие суточные дозы можно вводить перорально один раз в сутки, два раза в сутки или три раза в сутки, предпочтительно один раз в сутки.
В некоторых вариантах осуществления в настоящей заявке представлены способы для лечения нетяжелой анемии, вызванной хронической болезнью почек, нетяжелой анемии, вызванной застойной сердечной недостаточностью, и идиопатической анемии, связанной с возрастными изменениями, включающие введение пациенту, страдающему анемией, суточной дозы соединения, раскрытого в настоящей заявке, такого как соединение 1, где соединение вводят непрерывно и/или без ограничения по времени.
В некоторых вариантах осуществления в настоящей заявке представлены способы для лечения и/или профилактики перенасыщения железом у пациента, при этом указанный способ включает введение пациенту эффективного количества соединения, имеющего структуру формулы (I), формулы (II), формулы (III), формулы (IV) или формулы (V), или соединения, выбранного из соединения 1, соединения 2, соединения 3, соединения 4, соединения 5, соединения 6, соединения 7, соединения 8, соединения 9, соединения 10, соединения 11, соединения 12, соединения 13, метаболита 1 или метаболита 2 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата (в частности, {[5-(3-хлорфенил)-3гидроксипиридин-2-карбонил]амино}уксусной кислоты или 2-(5-(3-фторфенил)-3-гидроксипиколинамидо)уксусной кислоты). В некоторых вариантах осуществления указанную стадию введения осуществляют в соответствии с составами и дозами и/или режимом дозирования, описанными в настоящей заявке в разделе 5.3 и разделе 5.7.
5.5. Способ лечения и профилактики
В некоторых вариантах осуществления в настоящей заявке представлен способ лечения и/или профилактики анемии у субъекта, как описано в разделе 5.4, такой как анемия, вызванная не требующей диализа хронической болезнью почек, включающий введение пациенту, страдающему анемией, эффективного количества ингибитора HIF-пролилгидроксилазы или стабилизатора HIF-α, такого как соединение, имеющее структуру формулы (I), формулы (II), формулы (III), формулы (IV) или формулы (V) или соединения, выбранного из соединения 1, соединения 2, соединения 3, соединения 4, соединения 5, соединения 6, соединения 7, соединения 8, соединения 9, соединения 10, соединения 11, соединения 12, соединения 13, метаболита 1 или метаболита 2 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата, где суточная доза включает приблизительно 100 мг, приблизительно 110 мг, приблизительно 120 мг, приблизительно 130 мг, приблизительно 140 мг, приблизительно 150 мг, приблизительно 160 мг, приблизительно 170 мг, приблизительно 180 мг, приблизительно 190 мг, приблизительно 200 мг, приблизительно 210 мг, приблизительно 220 мг, приблизительно 230 мг, приблизительно 240 мг, приблизительно 250 мг, приблизительно 260 мг, приблизительно 270 мг, приблизительно 280 мг, приблизительно 290 мг, приблизительно 300 мг, приблизительно 310 мг, приблизительно 320 мг, приблизительно 330 мг, приблизительно 340 мг, приблизительно 350 мг, приблизительно 360 мг, приблизительно 370 мг, приблизительно 380 мг, приблизительно 390 мг, приблизительно 400 мг, приблизительно 410 мг, приблизительно 420 мг, приблизительно 430 мг, приблизительно 440 мг, приблизительно 450 мг, приблизительно 600 мг или приблизительно 750 мг соединения, его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата. В некоторых таких вариантах осуществления суточная доза составляет приблизительно 150 мг, приблизительно 300 мг, приблизительно 450 мг или приблизительно 600 мг. В частности, такие способы включают введение пациенту состава, как описано в разделе 5.3. Такие суточные дозы можно вводить перорально один раз в сутки, два раза в сутки или три раза в сутки, предпочтительно один раз в сутки. В некоторых вариантах осуществления суточная доза составляет 2, 2,1, 2,2, 2,3, 2,4, 2,5, 2,6, 2,7, 2,8, 2,9, 3, 3,1, 3,2, 3,3, 3,4, 3,5, 3,6, 3,7, 3,8, 3,9 или 4 мг/кг.
В некоторых вариантах осуществления в настоящей заявке представлен ингибитор HIFпролилгидроксилазы или стабилизатор HIF-α, такой как соединение, имеющее структуру формулы (I), формулы (II), формулы (III), формулы (IV) или формулы (V), или соединение, выбранное из соединения 1, соединения 2, соединения 3, соединения 4, соединения 5, соединения 6, соединения 7, соединения 8, соединения 9, соединения 10, соединения 11, соединения 12, соединения 13, метаболита 1 или метаболита 2 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата, для применения в способе лечения анемии, такой как анемия, вызванная хронической болезнью почек, включающем введение ингибитора HIF-пролилгидроксилазы стабилизатора HIF-α в суточной дозе приблизительно 100 мг, приблизительно 110 мг, приблизительно 120 мг, приблизительно 130 мг, приблизительно 140 мг, приблизительно 150 мг, приблизительно 160 мг, приблизительно 170 мг, приблизительно 180 мг, приблизительно 190 мг, около 200 мг, приблизительно 210 мг, приблизительно 220 мг, приблизительно 230 мг, приблизительно 240 мг, приблизительно 250 мг, приблизительно 260 мг, приблизительно 270 мг, приблизительно 280 мг, приблизительно 290 мг, приблизительно 300 мг, приблизительно 310 мг, приблизительно 320 мг, приблизительно 330 мг, приблизительно 340 мг, приблизительно 350 мг, приблизительно 360 мг, приблизительно370 мг, приблизительно 380 мг, приблизительно 390 мг, приблизительно 400 мг, приблизительно 410 мг, приблизительно 420 мг, приблизительно 430 мг, приблизительно 440 мг, приблизительно 450 мг, приблизительно 600 мг или приблизительно 750 мг соединения, его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата. В некоторых таких вариантах осуществления суточная доза составляет приблизи- 34 036920 тельно 150 мг, приблизительно 300 мг, приблизительно 450 мг или приблизительно 600 мг. Такие суточные дозы можно вводить перорально один раз в сутки, два раза в сутки или три раза в сутки, предпочтительно один раз в сутки. В некоторых вариантах осуществления суточная доза составляет 2, 2,1, 2,2, 2,3, 2,4, 2,5, 2,6, 2,7, 2,8, 2,9, 3, 3,1, 3,2, 3,3, 3,4, 3,5, 3,6, 3,7, 3,8, 3,9 или 4 мг/кг. В некоторых вариантах осуществления соединение представляет собой {[5-(3-хлорфенил)-3-гидроксипиридин-2-карбонил]амино} уксусную кислоту. В некоторых вариантах осуществления соединение представляет собой фармацевтически приемлемую соль {[5-(3-хлорфенил)-3-гидроксипиридин-2-карбонил]амино}уксусной кислоты. В некоторых вариантах осуществления соединение представляет собой сольват {[5-(3-хлорфенил)-3гидроксипиридин-2-карбонил]амино}уксусной кислоты. В некоторых вариантах осуществления соединение представляет собой гидрат {[5-(3-хлорфенил)-3-гидроксипиридин-2-карбонил]амино}уксусной кислоты. В некоторых вариантах осуществления соединение представляет собой 2-(5-(3-фторфенил)-3гидроксипиколинамидо)уксусную кислоту. В некоторых вариантах осуществления соединение представляет собой фармацевтически приемлемую соль 2-(5-(3-фторфенил)-3-гидроксипиколинамидо)уксусной кислоты. В некоторых вариантах осуществления соединение представляет собой сольват 2-(5-(3фторфенил)-3-гидроксипиколинамидо)уксусной кислоты. В некоторых вариантах осуществления соединение представляет собой гидрат 2-(5-(3-фторфенил)-3-гидроксипиколинамидо)уксусной кислоты. В некоторых вариантах осуществления соединение вводят в составе, как описано в разделе 5.3.
В некоторых таких вариантах осуществления суточная доза включает приблизительно 150 мг, приблизительно 300 мг, приблизительно 450 мг или приблизительно 600 мг соединения, его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата. В некоторых вариантах осуществления суточная доза включает приблизительно 150 мг. В некоторых вариантах осуществления суточная доза включает приблизительно 300 мг. В некоторых вариантах осуществления суточная доза включает приблизительно 450 мг. В некоторых вариантах осуществления суточная доза включает приблизительно 600 мг.
В некоторых вариантах осуществления хроническая болезнь почек представляет собой стадию 3, 4 или 5 хронической болезни почек. В некоторых таких вариантах осуществления хроническая болезнь почек представляет собой додиализный этап хронической болезни почек. В некоторых таких вариантах осуществления хроническая болезнь почек представляет собой не требующую диализа хроническую болезнь почек. В некоторых вариантах осуществления пациент ранее не лечился от анемии, такой как анемия, вызванная хронической болезнью почек. В некоторых альтернативных вариантах осуществления пациент ранее лечился от анемии, такой как анемия, вызванная хронической болезнью почек. В некоторых вариантах осуществления пациент невосприимчив к лечению рекомбинантным эритропоэтином.
В некоторых вариантах осуществления суточную дозу вводят непрерывно. В некоторых вариантах осуществления суточную дозу вводят без ограничения по времени, например, в течение более 42 дней подряд или даже больше чем 90 дней подряд. В некоторых альтернативных вариантах осуществления суточную дозу вводят в течение по меньшей мере одной недели и до 30 дней подряд, до 35 дней подряд или даже до 40 дней подряд. В некоторых вариантах осуществления суточную дозу вводят перорально один раз в сутки. В некоторых вариантах осуществления суточную дозу вводят перорально в виде раздельной дозы, вводимой два раза в сутки. В некоторых вариантах осуществления суточную дозу вводят в определенное время суток. В еще более конкретных вариантах осуществления суточную дозу вводят в начале дня. В конкретном варианте осуществления пациент болеет хронической болезнью почек, и соединение (см. раздел 5.2) вводят в одно и то же время, особенно поздно утром, рано днем, более конкретно непосредственно перед обедом, сразу после обеда, между обедом и 2 часами дня, между 10:00 и 14:00, в 10:00, 11:00, в 12 часов, в 13:00 или в 14:00. В некоторых вариантах осуществления дозу вводят в составе, как описано в разделе 5.3.
В некоторых вариантах осуществления суточную дозу вводят два раза в неделю, три раза в неделю, четыре раза в неделю, пять раз в неделю, шесть раз в неделю, каждый день, раз в две недели, раз в три недели, раз в четыре недели или раз в два месяца или один раз в три месяца. В некоторых таких вариантах осуществления дозу вводят в составе, как описано в разделе 5.3.
В некоторых вариантах осуществления уровни гемоглобина пациента поддерживают на уровне 8,0 г/дл и на уровне или ниже приблизительно 13,0 г/дл, по меньшей мере приблизительно 8,5 г/дл, и на уровне или ниже 13,0 г/дл, по меньшей мере приблизительно 9,0 г/дл, и на уровне или ниже 13,0 г/дл, по меньшей мере приблизительно 9,5 г/дл, и на уровне или ниже 13,0 г/дл или по меньшей мере приблизительно 10,0 г/дл, и на уровне или ниже приблизительно 13,0 г/дл. В некоторых таких вариантах осуществления уровни гемоглобина поддерживают на уровне по меньшей мере приблизительно 11,0 г/дл и на уровне или ниже приблизительно 13,0 г/дл. В некоторых таких вариантах осуществления уровни гемоглобина поддерживают на уровне по меньшей мере приблизительно 11,0 г/дл и на уровне или ниже приблизительно 12,0 г/дл. В некоторых вариантах осуществления эти значения скорректированы на рост, пол и возраст пациента.
В некоторых вариантах осуществления введение соединения, представленного в настоящей заявке в составе, как описано в разделе 5.3, приводит к повышению уровня гемоглобина по меньшей мере примерно на 0,1 г/дл, по меньшей мере примерно на 0,2 г/дл, по меньшей мере примерно на 0,3 г/дл, по меньшей мере примерно на 0,4 г/дл, по меньшей мере примерно на 0,5 г/дл, по меньшей мере примерно
- 35 036920 на 0,6 г/дл, по меньшей мере примерно на 0,7 г/дл, по меньшей мере примерно на 0,8 г/дл, по меньшей мере примерно на 0,9 г/дл, по меньшей мере примерно на 1,0 г/дл, по меньшей мере примерно на 1,1 г/дл, по меньшей мере примерно на 1,2 г/дл, по меньшей мере примерно на 1,3 г/дл, по меньшей мере примерно на 1,4 г/дл или по меньшей мере примерно на 1,5 г/дл по сравнению с исходным уровнем гемоглобина.
В некоторых вариантах осуществления соединение необязательно вводят в комбинации с другим лекарственным средством. В некоторых таких вариантах осуществления другое лекарственное средство представляет собой препарат железа, такой как сульфат железа, глюконат железа или фумарат железа, который можно вводить по меньшей мере через 2 ч после введения соединения. В некоторых вариантах осуществления препарат железа вводят в таком количестве, чтобы поддерживать ферритин на уровне между приблизительно 50 нг/мл и приблизительно 300 нг/мл. В некоторых вариантах осуществления препарат железа вводят перорально в суточной дозе приблизительно 50 мг элементарного железа. В некоторых вариантах осуществления препарат железа вводят по мере необходимости, в то время как в некоторых альтернативных вариантах осуществления препарат железа вводят непрерывно и/или без ограничения по времени. В некоторых вариантах осуществления соединение вводят в составе, как описано в разделе 5.3.
В некоторых вариантах осуществления другое лекарственное средство представляет собой средство, стимулирующее эритропоэз (ESA), такое как миметик эритропоэтина. В некоторых вариантах осуществления другое лекарственное средство представляет собой rhEPO продукт, такой как эпоэтин α, эпоэтин β, дарбэпоэтин или пегинесатид. В некоторых вариантах осуществления ESA вводят в качестве резервной терапии, в то время как в некоторых альтернативных вариантах осуществления ESA вводят непрерывно и/или без ограничения по времени. В некоторых вариантах осуществления соединение вводят в составе, как описано в разделе 5.3.
В некоторых таких вариантах осуществления суточную дозу соединения, имеющего структуру формулы (I), формулы (II), формулы (III), формулы (IV) или формулы (V), или соединения, выбранного из соединения 1, соединения 2, соединения 3, соединения 4, соединения 5, соединения 6, соединения 7, соединения 8, соединения 9, соединения 10, соединения 11, соединения 12, соединения 13, метаболита 1 или метаболита 2 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата корректируют во время курса лечения. В частности, лечение контролируют с применением стандартных тестов, таких как, например, артериальное давление, гематокрит, уровни гемоглобина, и/или количество эритроцитов. В зависимости от результата этих тестов суточную дозу регулируют, т.е. увеличивают или уменьшают. В более конкретных вариантах осуществления лечение начинают с применением суточной дозы приблизительно 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240, 250, 260, 270, 280, 290, 300, 310, 320, 330, 340, 350, 360, 370, 380, 390, 400, 410, 420, 430, 440 мг или суточной дозы приблизительно 450 мг соединения, его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата. В некоторых вариантах осуществления суточную дозу увеличивают впоследствии примерно на 50 мг, 100 мг, 150 мг или 200 мг. В некоторых вариантах осуществления суточную дозу уменьшают впоследствии примерно на 50 мг, 100 мг, 150 мг или 200 мг. В некоторых вариантах осуществления соединение представляет собой соединение 1 или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат. В некоторых вариантах осуществления соединение представляет собой соединение 7 или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат. В некоторых вариантах осуществления соединение вводят в составе, как описано в разделе 5.3. В некоторых вариантах осуществления дозу регулируют как описано в разделе 5.7.
В некоторых вариантах осуществления в настоящей заявке представлены способы лечения анемии у субъекта, как описано в разделе 5.4, с применением состава, как описано в разделе 5.3, такой как анемия, вызванная не требующей диализа хронической болезнью почек, включающие введение пациенту, страдающему анемией, суточной дозы соединения, имеющего структуру формулы (I), формулы (II), формулы (III), формулы (IV) или формулы (V), или соединения, выбранного из соединения 1, соединения 2, соединения 3, соединения 4, соединения 5, соединения 6, соединения 7, соединения 8, соединения 9, соединения 10, соединения 11, соединения 12, соединения 13, метаболита 1 или метаболита 2 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата; измерение уровня гемоглобина у пациента после введения суточной дозы соединения и затем снова через некоторое время, при этом, когда уровень гемоглобина у пациента меньше чем приблизительно 10,0 г/дл и уровень гемоглобина снизился на меньше чем на приблизительно 0,5 г/дл по сравнению с уровнем, измеренным в более раний период времени; или когда уровень гемоглобина у пациента меньше чем приблизительно 10,0 г/дл и уровень гемоглобина изменился вплоть на значение до приблизительно 0,4 г/дл по сравнению с уровнем, измеренным в более раний период времени; или когда уровень гемоглобина у пациента между приблизительно 10,0 и приблизительно 10,9 г/дл, и уровень гемоглобина снизился на меньше чем приблизительно 0,5 г/дл по сравнению с уровнем, измеренным в более раний период времени; введение скорректированной суточной дозы соединения, которая на 150 мг больше чем суточная доза. В некоторых вариантах осуществления период времени составляет от приблизительно одной недели до приблизительно восьми недель, такой как от приблизительно двух недель до приблизительно семи недель, от приблизительно трех недель до прибли- 36 036920 зительно шести недель или приблизительно четырех недель. В конкретном варианте осуществления соединение представляет собой соединение 1 или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат. В конкретном варианте осуществления соединение представляет собой соединение 7 или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат.
В некоторых вариантах осуществления в настоящей заявке представлены способы лечения анемии у субъекта, как описано в разделе 5.4, такой как анемия, вызванная не требующей диализа хронической болезнью почек, включающие введение пациенту, страдающему анемией, суточной дозы соединения, имеющего структуру формулы (I), формулы (II), формулы (III), формулы (IV) или формулы (V), или соединения, выбранного из соединения 1, соединения 2, соединения 3, соединения 4, соединения 5, соединения 6, соединения 7, соединения 8, соединения 9, соединения 10, соединения 11, соединения 12, соединения 13, метаболита 1 или метаболита 2 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата; измерение уровня гемоглобина у пациента после введения суточной дозы соединения, затем снова через некоторое время, при этом, когда уровень гемоглобина у пациента меньше чем приблизительно 10,0 г/дл и уровень гемоглобина увеличился на больше чем приблизительно 1,5 г/дл по сравнению с уровнем, измеренным в более раний период времени; или когда уровень гемоглобина у пациента между приблизительно 10,0 и приблизительно 10,9 г/дл и уровень гемоглобина увеличился на больше чем приблизительно 1,5 г/дл по сравнению с уровнем, измеренным в более раний период времени; или когда уровень гемоглобина между приблизительно 11,0 и приблизительно 12,2 г/дл и уровень гемоглобина увеличился на величину между приблизительно 1,0 и приблизительно 1,4 г/дл по сравнению с уровнем, измеренным в более раний период времени; или когда уровень гемоглобина между приблизительно 12,3 и приблизительно 12,9 г/дл и уровень гемоглобина снизился на величину до приблизительно 0,4 г/дл или увеличился на величину до приблизительно 0,4 г/дл по сравнению с уровнем, измеренным в более раний период времени; или когда уровень гемоглобина у пациента между приблизительно 12,3 и приблизительно 12,9 г/дл и уровень гемоглобина увеличился на величину от приблизительно 0,5 до приблизительно 0,9 г/дл по сравнению с уровнем, измеренным в более раний период времени; введение скорректированной суточной дозы соединения, которая на 150 мг меньше, чем суточная доза. В некоторых вариантах осуществления суточная доза соединения составляет приблизительно 450 мг. В некоторых вариантах осуществления соединение представляет собой {[5-(3-хлорфенил)-3-гидроксипиридин-2карбонил]амино}уксусную кислоту. В некоторых вариантах осуществления соединение представляет собой фармацевтически приемлемую соль {[5-(3-хлорфенил)-3-гидроксипиридин-2-карбонил]амино} уксусной кислоты. В некоторых вариантах осуществления соединение представляет собой сольват {[5(3-хлорфенил)-3-гидроксипиридин-2-карбонил]амино}уксусной кислоты. В некоторых вариантах осуществления соединение представляет собой гидрат {[5-(3-хлорфенил)-3-гидроксипиридин-2карбонил]амино}уксусной кислоты. В некоторых вариантах осуществления соединение представляет собой 2-(5-(3-фторфенил)-3-гидроксипиколинамидо)уксусную кислоту. В некоторых вариантах осуществления соединение представляет собой фармацевтически приемлемую соль 2-(5-(3-фторфенил)-3гидроксипиколинамидо)уксусной кислоты. В некоторых вариантах осуществления соединение представляет собой сольват 2-(5-(3-фторфенил)-3-гидроксипиколинамидо)уксусной кислоты. В некоторых вариантах осуществления соединение представляет собой гидрат 2-(5-(3-фторфенил)-3гидроксипиколинамидо)уксусной кислоты. В некоторых вариантах осуществления соединение вводят в составе, как описано в разделе 5.3. В некоторых вариантах осуществления период времени составляет от приблизительно одной недели до приблизительно восьми недель, такой как от приблизительно двух недель до приблизительно семи недель, от приблизительно трех недель до приблизительно шести недель или приблизительно четырех недель.
В некоторых вариантах осуществления в настоящей заявке представлены способы лечения анемии у субъекта, как описано в разделе 5.4, такой как анемия, вызванная не требующей диализа хронической болезнью почек, включающие введение пациенту, страдающему анемией, суточной дозы соединения, имеющего структуру формулы (I), формулы (II), формулы (III), формулы (IV) или формулы (V), или соединения, выбранного из соединения 1, соединения 2, соединения 3, соединения 4, соединения 5, соединения 6, соединения 7, соединения 8, соединения 9, соединения 10, соединения 11, соединения 12, соединения 13, метаболита 1 или метаболита 2 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата; измерение уровня гемоглобина у пациента после введения суточной дозы соединения, затем снова через некоторое время, при этом, когда уровень гемоглобина у пациента между приблизительно 11,0 и приблизительно 12,2 г/дл и уровень гемоглобина увеличился на больше чем приблизительно 1,5 г/дл по сравнению с уровнем, измеренным в более раний период времени; или когда уровень гемоглобина у пациента между приблизительно 12,3 и приблизительно 12,9 г/дл и уровень гемоглобина увеличился на величину между приблизительно 1,0 и приблизительно 1,4 г/дл по сравнению с уровнем, измеренным в более раний период времени; или когда уровень гемоглобина у пациента между приблизительно 12,3 и приблизительно 12,9 г/дл и уровень гемоглобина увеличился на больше чем приблизительно 1,5 г/дл по сравнению с уровнем, измеренным в более раний период времени; введение скорректированной суточной дозы соединения, которая на 300 мг меньше чем суточная доза. В некоторых вариантах осуществления суточная доза соединения составляет приблизительно 450 мг. В некоторых вариантах осуществления
- 37 036920 соединение представляет собой {[5-(3-хлорфенил)-3-гидроксипиридин-2-карбонил]амино}уксусную кислоту. В некоторых вариантах осуществления соединение представляет собой фармацевтически приемлемую соль {[5-(3-хлорфенил)-3-гидроксипиридин-2-карбонил]амино}уксусной кислоты. В некоторых вариантах осуществления соединение представляет собой сольват {[5-(3-хлорфенил)-3гидроксипиридин-2-карбонил]амино}уксусной кислоты. В некоторых вариантах осуществления соединение представляет собой гидрат {[5-(3-хлорфенил)-3-гидроксипиридин-2-карбонил]амино}уксусной кислоты. В некоторых вариантах осуществления суточная доза соединения составляет приблизительно 450 мг. В некоторых вариантах осуществления соединение представляет собой 2-(5-(3-фторфенил)-3гидроксипиколинамидо)уксусную кислоту. В некоторых вариантах осуществления соединение представляет собой фармацевтически приемлемую соль 2-(5-(3-фторфенил)-3-гидроксипиколинамидо)уксусной кислоты. В некоторых вариантах осуществления соединение представляет собой сольват 2-(5-(3фторфенил)-3-гидроксипиколинамидо)уксусной кислоты. В некоторых вариантах осуществления соединение вводят в составе, как описано в разделе 5.3. В некоторых вариантах осуществления соединение представляет собой гидрат 2-(5-(3-фторфенил)-3-гидроксипиколинамидо)уксусной кислоты. В некоторых вариантах осуществления период времени составляет от приблизительно одной недели до приблизительно восьми недель, такой как от приблизительно двух недель до приблизительно семи недель, от приблизительно трех недель до приблизительно шести недель или приблизительно четырех недель.
В некоторых вариантах осуществления изобретение относится к способу для лечения анемии у субъекта, как описано в разделе 5.4, такой как анемия, вызванная не требующей диализа хронической болезнью почек, включающему введение пациенту, страдающему анемией, суточной дозы соединения, которое представляет собой {[5-(3-хлорфенил)-3-гидроксипиридин-2-карбонил]амино}уксусную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат, где суточная доза составляет приблизительно 450 мг. В некоторых вариантах осуществления соединение вводят в составе, как описано в разделе 5.3.
В некоторых таких вариантах осуществления суточную дозу увеличивают на приблизительно 150 мг таким образом, чтобы суточная доза соединения составляла приблизительно 600 мг. В некоторых вариантах осуществления суточную дозу уменьшают примерно на 150 мг, таким образом, чтобы суточная доза соединения составляла приблизительно 300 мг. В некоторых вариантах осуществления суточную дозу уменьшают примерно на 300 мг, таким образом, чтобы суточная доза соединения составляла приблизительно 150 мг. В некоторых вариантах осуществления соединение вводят в составе, как описано в разделе 5.3.
В некоторых вариантах осуществления соединение представляет собой {[5-(3-хлорфенил)-3гидроксипиридин-2-карбонил]амино}уксусную кислоту. В некоторых вариантах осуществления соединение представляет собой фармацевтически приемлемую соль {[5-(3-хлорфенил)-3-гидроксипиридин-2карбонил]амино}уксусной кислоты. В некоторых вариантах осуществления соединение представляет собой сольват {[5-(3-хлорфенил)-3-гидроксипиридин-2-карбонил]амино}уксусной кислоты. В некоторых вариантах осуществления соединение представляет собой гидрат {[5-(3-хлорфенил)-3-гидроксипиридин2-карбонил]амино}уксусной кислоты. В некоторых вариантах осуществления соединение вводят в составе, как описано в разделе 5.3.
В некоторых вариантах осуществления хроническая болезнь почек представляет собой стадию 3, 4 или 5 хронической болезни почек. В некоторых таких вариантах осуществления хроническая болезнь почек представляет собой додиализный этап хронической болезни почек. В некоторых таких вариантах осуществления хроническая болезнь почек представляет собой не требующую диализа хроническую болезнь почек. В некоторых вариантах осуществления пациент ранее не лечился от анемии, такой как анемия, вызванная хронической болезнью почек. В некоторых альтернативных вариантах осуществления пациент ранее лечился от анемии, такой как анемия, вызванная хронической болезнью почек.
В некоторых вариантах осуществления изобретение относится к способу лечения анемии у субъекта, как описано в разделе 5.4, такой как анемия, вызванная не требующей диализа хронической болезнью почек, включающему введение пациенту, страдающему анемией, суточной дозы соединения, которое представляет собой {[5-(3-хлорфенил)-3-гидроксипиридин-2-карбонил]амино}уксусную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат; измерение уровня гемоглобина у пациента после введения суточной дозы соединения, затем снова через некоторое время, при этом, когда уровень гемоглобина у пациента между приблизительно 11,0 и приблизительно 12,2 г/дл и уровень гемоглобина увеличился на больше чем приблизительно 1,5 г/дл по сравнению с уровнем, измеренным в более раний период времени; или когда уровень гемоглобина у пациента между приблизительно 12,3 и приблизительно 12,9 г/дл и уровень гемоглобина увеличился на величину между приблизительно 1,0 и приблизительно 1,4 г/дл по сравнению с уровнем, измеренным в более раний период времени; или когда уровень гемоглобина у пациента между приблизительно 12,3 и приблизительно 12,9 г/дл и уровень гемоглобина увеличился на больше чем приблизительно 1,5 г/дл по сравнению с уровнем, измеренным в более раний период времени; введение скорректированной суточной дозы соединения, которая на 300 мг меньше чем суточная доза. В некоторых вариантах осуществления суточная доза соединения составляет приблизительно 450 мг. В некоторых вариантах осуществления соединение вводят в составе, как описано в разде
- 38 036920 ле 5.3.
5.6. Заболевания, ассоциированные с модуляцией HIF-пролилгидроксилазы
Составы, представленные в настоящей заявке в разделе 5.3, можно использовать в способах для лечения, и/или профилактики, и/или контроля у пациента, например, как описано в разделе 5.4, в том числе, заболевания периферических сосудов (ЗПС); ишемической болезни сердца (ИБС); сердечной недостаточности; ишемии; анемии; заживления мелких ран; язвы; ишемической язвы; недостаточности кровообращения; плохого капиллярного кровообращения; атеросклероза малой артерии; венозного застоя; атеросклеротических поражений (например, в коронарных артериях); стенокардии; инфаркта миокарда; диабета; гипертонии; болезни Бюргера; заболеваний, связанных с аномальными уровнями VEGF, GAPDH и/или ЕРО; болезни Крона; язвенных колитов; псориаза; саркоидоза; ревматоидного артрита; гемангиомы; болезни Ослера-Вебера; наследственной геморрагической телеангиэктазии; солидных или гематологических опухолей и синдрома приобретенного иммунодефицита; предсердных аритмий; ишемического повреждения ткани, такой как: сердечная ткань, такая как миокард, и сердечные желудочки, скелетные мышцы, неврологическая ткань, такая как из мозжечка, внутренние органы, такие как желудок, кишечник, поджелудочная железа, печень, селезенка и легкие; и дистальные конечности, такие как пальцы рук и пальцы ног. В частности, в настоящей заявке представлены способы для лечения и/или профилактики и/или контроля, в том числе заболевания периферических сосудов (ЗПС); ишемической болезни сердца (ИБС); сердечной недостаточности; ишемии; анемии; заживления мелких ран; язвы; ишемической язвы; недостаточности кровообращения; плохого капиллярного кровообращения; атеросклероза малой артерии; венозного застоя; атеросклеротических поражений (например, в коронарных артериях); стенокардии; инфаркта миокарда; диабета; гипертонии; болезни Бюргера; заболеваний, связанных с аномальными уровнями VEGF, GAPDH и/или ЕРО; болезни Крона; язвенных колитов; псориаза; саркоидоза; ревматоидного артрита; гемангиомы; болезни Ослера-Вебера; наследственной геморрагической телеангиэктазии; солидных или гематологических опухолей и синдрома приобретенного иммунодефицита; предсердных аритмий; ишемического повреждения ткани в тканях, таких как сердечная ткань, такая как миокард, и сердечные желудочки, скелетные мышцы, неврологическая ткань, такая как из мозжечка, внутренние органы, такие как желудок, кишечник, поджелудочная железа, печень, селезенка и легкие; и дистальные конечности, такие как пальцы рук и пальцы ног, где способ включает введение фармацевтически эффективного количества ингибитора HIF-пролилгидроксилазы или стабилизатора HIF-α в составах, представленных в настоящей заявке, в разделе 5.3, где фармацевтически эффективное количество является подходящим для снижения тяжести или частоты по меньшей мере одного симптома этих заболеваний, при одновременном
a) восстановлении или поддержании суточной картины уровней ЕРО в сыворотке крови;
b) увеличении общей железосвязывающей способности;
c) увеличении общей железосвязывающей способности без значительного увеличения общего уровня железа; и/или
d) незначительном снижении уровней гепсидина.
Атеросклеротическая БПС (болезнь периферических сосудов) может присутствовать в трех видах.
1) Асимптоматическая БПС, диагностированная на основе неинвазивного тестирования (обычно физического осмотра).
2) Перемежающаяся хромота с симптомами боли в ногах при физических упражнениях.
3) Критическая ишемия конечностей с болью в ногах в состоянии покоя и угрожающими конечностям ишемическими изменениями (обычно незаживающие или инфицированные кожные язвы).
Настоящие раскрытия также относятся к способам для регулирования кровотока, доставки кислорода и/или применения энергии в ишемических тканях, где способы могут включать введение человеку эффективного количества одного или нескольких соединений или их фармацевтически приемлемых солей или таутомеров, раскрытых в настоящей заявке.
Составы, раскрытые в настоящей заявке в разделе 5.3, могут иметь ряд применений и решать несколько неудовлетворенных медицинских потребностей, в том числе
1) предоставление композиций, эффективных в качестве ингибиторов HIF-пролилгидроксилазы, тем самым стимулируя ангиогенный ответ в тканях человека, предоставляя таким образом способ увеличения кровотока, доставки кислорода и применения энергии в ишемических тканях;
2) предоставление композиций, эффективных в качестве ингибиторов человеческого белка HIFпролилгидроксилазы и тем самым увеличивая концентрацию HIF-1-α, приводя к большей активации и поддержанию различных биологических путей, которые являются нормальным ответом на клеточную гипоксию;
3) предоставление композиций, эффективных для стимулирования ответа ЕРО в клетках, тем самым улучшая поддержание эритроцитов путем контроля пролиферации и дифференциации эритроидных клеток-предшественников в эритроциты;
4) предоставление композиций, эффективных для стимулирования ангиогенного ответа, тем самым увеличивая количество и плотность кровеносных сосудов, и облегчая таким образом неблагоприятные
- 39 036920 последствия гипертонии и диабета, в частности хромоту, ишемические язвы, злокачественную гипертензию и почечную недостаточность;
5) предоставление композиций, которые активируют транскрипцию гена сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) в гипоксических клетках, тем самым увеличивая стимуляцию важных биологических ответов, в частности вазодилатации, сосудистой проницаемости и миграции и пролиферации эндотелиальных клеток;
6) предоставление композиций, которые индуцируют продукцию растворимого VEGF, ингибитора VEGF, в гипоксических клетках, тем самым увеличивая стимуляцию важных биологических ответов, в частности антиангиогенных активностей.
Поэтому эти и другие неудовлетворенные медицинские потребности решают при помощи ингибиторов HIF-пролилгидроксилазы настоящего раскрытия, которые способны регулировать кровоток, доставку кислорода и потребление энергии в ишемических тканях, являющихся результатом недостаточной регуляции HIF-пролилгидроксилазы. Специалисту в данной области техники также будет понятно, что ингибирование ферментов HIF-1-α пролилгидроксилазы будет иметь другие положительные медицинские эффекты для тканей человека и облегчения симптомов и болезненных состояний, отличных от тех состояний симптомов или заболеваний, которые конкретно указаны в настоящем раскрытии. Однако поскольку появляются более подробные сведения о болезненных состояниях и состояниях, связанных с ангиогенным процессом, на эти еще нераскрытые или пока неизвестные состояния будут положительно влиять композиции, которые стимулируют собственный ответ организма на гипоксию и другие состояния с низким содержанием кислорода в крови.
В некоторых вариантах осуществления в настоящей заявке представлены способы для лечения или профилактики заболевания или расстройства, улучшаемого путем модуляции HIF-пролилгидроксилазы, включающие введение пациенту с заболеванием, улучшаемым путем модуляции HIFпролилгидроксилазы, эффективного количества соединения, имеющего структуру формулы (I), формулы (II), формулы (III), формулы (IV) или формулы (V), или соединения, выбранного из соединения 1, соединения 2, соединения 3, соединения 4, соединения 5, соединения 6, соединения 7, соединения 8, соединения 9, соединения 10, соединения 11, соединения 12, соединения 13, метаболита 1 или метаболита 2 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата (в частности, {[5-(3-хлорфенил)-3гидроксипиридин-2-карбонил]амино}уксусной кислоты или 2-(5-(3-фторфенил)-3-гидроксипиколинамидо)уксусной кислоты), в соответствии с составами и дозами и/или режимом дозирования, описанными в настоящей заявке в разделе 5.3 и разделе 5.7. В некоторых таких вариантах осуществления соединение вводят от одного до трех, например один, два или три раза в течение 24-часового периода. В некоторых таких вариантах осуществления в настоящей заявке представлены способы для лечения или профилактики заболевания, улучшаемого путем модуляции HIF-пролилгидроксилазы, включающие введение пациенту с заболеванием или расстройством, улучшаемым путем модуляции HIF-пролилгидроксилазы, эффективного количества {[5-(3-хлорфенил)-3-гидроксипиридин-2-карбонил]амино}уксусной кислоты один раз в сутки. В некоторых таких вариантах осуществления суточная доза составляет приблизительно 150 мг, приблизительно 300 мг, приблизительно 450 мг, приблизительно 600 мг или приблизительно 750 мг {[5-(3-хлорфенил)-3-гидроксипиридин-2-карбонил]амино}уксусной кислоты в составе, как представлено в настоящей заявке в разделе 5.3. В некоторых таких вариантах осуществления в настоящей заявке представлены способы для лечения или профилактики заболевания, улучшаемого путем модуляции HIFпролилгидроксилазы, включающие введение пациенту с заболеванием или расстройством, улучшаемым путем модуляции HIF-пролилгидроксилазы, эффективного количества 2-(5-(3-фторфенил)-3гидроксипиколинамидо)уксусной кислоты один раз в сутки. В некоторых таких вариантах осуществления суточная доза составляет приблизительно 150 мг, приблизительно 300 мг, приблизительно 450 мг, приблизительно 600 мг или приблизительно 750 мг 2-(5-(3-фторфенил)-3-гидроксипиколинамидо)уксусной кислоты в составе, как представлено в настоящей заявке в разделе 5.3. В некоторых таких вариантах осуществления суточная доза составляет приблизительно 150 мг, приблизительно 300 мг, приблизительно 450 мг или приблизительно 600 мг. Такие суточные дозы можно вводить перорально один раз в сутки, два раза в сутки или три раза в сутки, предпочтительно один раз в сутки.
В некоторых вариантах осуществления в настоящей заявке представлены способы лечения или профилактики заболевания или расстройства у пациента, например, как описано в разделе 5.4, улучшаемого путем ингибирования HIF-пролилгидроксилазы (например, PHD1, PHD2 и/или PHD3), включающие введение пациенту с заболеванием или расстройством, улучшаемым путем ингибирования HIFпролилгидроксилазы, эффективного количества соединения, имеющего структуру формулы (I), формулы (II), формулы (III), формулы (IV) или формулы (V), или соединения, выбранного из соединения 1, соединения 2, соединения 3, соединения 4, соединения 5, соединения 6, соединения 7, соединения 8, соединения 9, соединения 10, соединения 11, соединения 12, соединения 13, метаболита 1 или метаболита 2 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата (в частности, {[5-(3-хлорфенил)-3гидроксипиридин-2-карбонил]амино}уксусной кислоты или 2-(5-(3-фторфенил)-3-гидроксипиколинамидо)уксусной кислоты) в соответствии с составами и дозами и/или режимом дозирования, описанными в настоящей заявке в разделе 5.3 и разделе 5.7. В некоторых таких вариантах осуществления суточная
- 40 036920 доза составляет приблизительно 150 мг, приблизительно 300 мг, приблизительно 450 мг, приблизительно 600 мг или приблизительно 750 мг {[5-(3-хлорфенил)-3-гидроксипиридин-2-карбонил]амино}уксусной кислоты. В некоторых таких вариантах осуществления суточная доза составляет приблизительно 150 мг, приблизительно 300 мг, приблизительно 450 мг, приблизительно 600 мг или приблизительно 750 мг 2-(5(3-фторфенил)-3-гидроксипиколинамидо)уксусной кислоты. В некоторых таких вариантах осуществления суточная доза составляет приблизительно 150 мг, приблизительно 300 мг, приблизительно 450 мг или приблизительно 600 мг. Такие суточные дозы можно вводить перорально один раз в сутки, два раза в сутки или три раза в сутки, предпочтительно один раз в сутки. В некоторых таких вариантах осуществления в настоящей заявке представлены способы лечения или профилактики заболевания или расстройства, улучшаемого путем ингибирования PHD1, включающие введение пациенту с заболеванием или расстройством, улучшаемым путем ингибирования PHD1, эффективного количества {[5-(3-хлорфенил)3-гидроксипиридин-2-карбонил]амино}уксусной кислоты в соответствии с составами и дозами и/или режимом дозирования, описанными в настоящей заявке в разделе 5.3 и разделе 5.7. В некоторых таких вариантах осуществления в настоящей заявке представлены способы лечения или профилактики заболевания или расстройства, улучшаемого путем ингибирования PHD1, включающие введение пациенту с заболеванием или расстройством, улучшаемым путем ингибирования PHD1, эффективного количества 2(5-(3-фторфенил)-3-гидроксипиколинамидо)уксусной кислоты в соответствии с составами и дозами и/или режимом дозирования, описанными в настоящей заявке в разделе 5.3 и разделе 5.7. В некоторых таких вариантах осуществления в настоящей заявке представлены способы лечения или профилактики заболевания или расстройства, улучшаемого путем ингибирования PHD2, включающие введение пациенту с заболеванием или расстройством, улучшаемым путем ингибирования PHD2, эффективного количества {[5-(3-хлорфенил)-3-гидроксипиридин-2-карбонил]амино}уксусной кислоты в соответствии с составами и дозами и/или режимом дозирования, описанными в настоящей заявке в разделе 5.3 и разделе 5.7. В некоторых таких вариантах осуществления в настоящей заявке представлены способы лечения или профилактики заболевания или расстройства, улучшаемого путем ингибирования PHD2, включающие введение пациенту с заболеванием или расстройством, улучшаемым путем ингибирования PHD2, эффективного количества 2-(5-(3-фторфенил)-3-гидроксипиколинамидо)уксусной кислоты в соответствии с составами и дозами и/или режимом дозирования, описанными в настоящей заявке в разделе 5.3 и разделе 5.7. В некоторых таких вариантах осуществления в настоящей заявке представлены способы лечения или профилактики заболевания или расстройства, улучшаемого путем ингибирования PHD3, включающие введение пациенту с заболеванием или расстройством, улучшаемым путем ингибирования PHD3, эффективного количества {[5-(3-хлорфенил)-3-гидроксипиридин-2-карбонил]амино}уксусной кислоты в соответствии с составами и дозами и/или режимом дозирования, описанными в настоящей заявке в разделе 5.3 и разделе 5.7. В некоторых таких вариантах осуществления в настоящей заявке представлены способы лечения или профилактики заболевания или расстройства, улучшаемого путем ингибирования PHD3, включающие введение пациенту с заболеванием или расстройством, улучшаемым путем ингибирования PHD3, эффективного количества 2-(5-(3-фторфенил)-3-гидроксипиколинамидо)уксусной кислоты в соответствии с составами и дозами и/или режимом дозирования, описанными в настоящей заявке в разделе 5.3 и разделе 5.7.
В некоторых вариантах осуществления в настоящей заявке представлены способы лечения или профилактики заболевания или расстройства у пациента, например, как описано в разделе 5.4, улучшаемого путем стабилизации HIF-α (например, HIF-1-α, HIF-2-α и/или HIF-3-α), включающие введение пациенту с заболеванием или расстройством, улучшаемым путем стабилизации HIF-α, эффективного количества соединения, имеющего структуру формулы (I), формулы (II), формулы (III), формулы (IV) или формулы (V), или соединения, выбранного из соединения 1, соединения 2, соединения 3, соединения 4, соединения 5, соединения 6, соединения 7, соединения 8, соединения 9, соединения 10, соединения 11, соединения 12, соединения 13, метаболита 1 или метаболита 2 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата (в частности, {[5-(3-хлорфенил)-3-гидроксипиридин-2-карбонил]амино}уксусной кислоты или 2-(5-(3-фторфенил)-3-гидроксипиколинамидо)уксусной кислоты), в соответствии с составами и дозами и/или режимом дозирования, описанными в настоящей заявке в разделе 5.3 и разделе 5.7. В некоторых таких вариантах осуществления суточная доза составляет приблизительно 150 мг, приблизительно 300 мг, приблизительно 450 мг, приблизительно 600 мг или приблизительно 750 мг {[5-(3хлорфенил)-3-гидроксипиридин-2-карбонил]амино}уксусной кислоты. В некоторых таких вариантах осуществления суточная доза составляет приблизительно 150 мг, приблизительно 300 мг, приблизительно 450 мг или приблизительно 600 мг. В некоторых таких вариантах осуществления суточная доза составляет приблизительно 150 мг, приблизительно 300 мг, приблизительно 450 мг, приблизительно 600 мг или приблизительно 750 мг 2-(5-(3-фторфенил)-3-гидроксипиколинамидо)уксусной кислоты. В некоторых таких вариантах осуществления суточная доза составляет приблизительно 150 мг, приблизительно 300 мг, приблизительно 450 мг или приблизительно 600 мг. Такие суточные дозы можно вводить перорально, один раз в сутки, два раза в сутки или три раза в сутки, предпочтительно один раз в сутки. В некоторых таких вариантах осуществления в настоящей заявке представлены способы лечения или профи
- 41 036920 лактики заболевания или расстройства, улучшаемого путем стабилизации HIF-1-α, включающие введение пациенту с заболеванием или расстройством, улучшаемым путем стабилизации HIF-1-α, эффективного количества {[5-(3-хлорфенил)-3-гидроксипиридин-2-карбонил]амино}уксусной кислоты в соответствии с составами и дозами и/или режимом дозирования, описанными в настоящей заявке в разделе 5.3 и разделе 5.7. В некоторых таких вариантах осуществления в настоящей заявке представлены способы лечения или профилактики заболевания или расстройства, улучшаемого путем стабилизации HIF-1-α, включающие введение пациенту с заболеванием или расстройством, улучшаемым путем стабилизации HIF-1-α, эффективного количества 2-(5-(3-фторфенил)-3-гидроксипиколинамидо)уксусной кислоты в соответствии с составами и дозами и/или режимом дозирования, описанными в настоящей заявке в разделе 5.3 и разделе 5.7. В некоторых таких вариантах осуществления в настоящей заявке представлены способы лечения или профилактики заболевания или расстройства, улучшаемого путем стабилизации HIF-2-α, включающие введение пациенту с заболеванием или расстройством, улучшаемым путем ингибирования HIF-2-α, эффективного количества {[5-(3-хлорфенил)-3-гидроксипиридин-2-карбонил]амино} уксусной кислоты в соответствии с составами и дозами и/или режимом дозирования, описанными в настоящей заявке в разделе 5.3 и разделе 5.7. В некоторых таких вариантах осуществления в настоящей заявке представлены способы лечения или профилактики заболевания или расстройства, улучшаемого путем стабилизации HIF-2-α, включающие введение пациенту с заболеванием или расстройством, улучшаемым путем ингибирования HIF-2-α, эффективного количества 2-(5-(3-фторфенил)-3гидроксипиколинамидо)уксусной кислоты в соответствии с составами и дозами и/или режимом дозирования, описанными в настоящей заявке в разделе 5.3 и разделе 5.7.
В некоторых таких вариантах осуществления в настоящей заявке представлены способы лечения или профилактики заболевания или расстройства у пациента, например, как описано в разделе 5.4, улучшаемого путем стабилизации HIF-3-α, включающие введение пациенту с заболеванием или расстройством, улучшаемым путем стабилизации HIF-3-α, эффективного количества {[5-(3-хлорфенил)-3гидроксипиридин-2-карбонил]амино}уксусной кислоты в соответствии с составами и дозами и/или режимом дозирования, описанными в настоящей заявке в разделе 5.3 и разделе 5.7. В некоторых таких вариантах осуществления в настоящей заявке представлено лечение или профилактика заболевания или расстройства, улучшаемого путем стабилизации HIF-3-α, включающие введение пациенту с заболеванием или расстройством, улучшаемым путем стабилизации HIF-3-α, эффективного количества 2-(5-(3фторфенил)-3-гидроксипиколинамидо)уксусной кислоты в соответствии с составами и дозами и/или режимом дозирования, описанными в настоящей заявке в разделе 5.3 и разделе 5.7.
В некоторых вариантах осуществления в настоящей заявке представлены способы лечения или профилактики заболевания или состояния, связанные с уменьшенной эндогенной продукцией эритропоэтина (ЕРО) у пациента, например, как описано в разделе 5.4, включающие введение пациенту, имеющему заболевание или расстройство, связанное с уменьшенной эндогенной продукцией ЕРО, эффективного количества соединения, имеющего структуру формулы (I), формулы (II), формулы (III), формулы (IV) или формулы (V), или соединения, выбранного из соединения 1, соединения 2, соединения 3, соединения 4, соединения 5, соединения 6, соединения 7, соединения 8, соединения 9, соединения 10, соединения 11, соединения 12, соединения 13, метаболита 1 или метаболита 2 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата (в частности, {[5-(3-хлорфенил)-3-гидроксипиридин-2-карбонил]амино}уксусной кислоты или 2-(5-(3-фторфенил)-3-гидроксипиколинамидо)уксусной кислоты), в соответствии с составами и дозами и/или режимом дозирования, описанным в настоящей заявке в разделе 5.3 и разделе 5.7. В некоторых таких вариантах осуществления суточная доза составляет приблизительно 150 мг, приблизительно 300 мг, приблизительно 450 мг, приблизительно 600 мг или приблизительно 750 мг {[5-(3хлорфенил)-3-гидроксипиридин-2-карбонил]амино}уксусной кислоты. В некоторых таких вариантах осуществления суточная доза составляет приблизительно 150 мг, приблизительно 300 мг, приблизительно 450 мг, приблизительно 600 мг или приблизительно 750 мг 2-(5-(3-фторфенил)-3-гидроксипиколинамидо)уксусной кислоты. В некоторых таких вариантах осуществления суточная доза составляет приблизительно 150 мг, приблизительно 300 мг, приблизительно 450 мг или приблизительно 600 мг. Такие суточные дозы можно вводить перорально один раз в сутки, два раза в сутки или три раза в сутки, предпочтительно один раз в сутки.
В некоторых вариантах осуществления в настоящей заявке представлены способы лечения или профилактики анемии (например, анемии, вызванной или связанной с хронической болезнью почек, анемии, вызванной хронической болезнью сердца, идиопатической анемии, связанной с возрастными изменениями, анемии хронических заболеваний, как результат миелодиспластического синдрома, фиброза костного мозга, других апластических или диспластических анемий, анемии, индуцированной химиотерапией (включая химиотерапию для лечения рака, гепатита С или другую хроническую лекарственную терапию, которая снижает производительность костного мозга), анемии, возникающей в результате потери крови, анемии, возникающей в результате железодефицита, анемии, возникающей в результате дефицита витамина В12, серповидноклеточной анемии или талассемии), включающие введение пациенту, страдающему анемией, эффективного количества соединения, имеющего структуру формулы (I), форму
- 42 036920 лы (II), формулы (III), формулы (IV) или формулы (V), или соединения, выбранного из соединения 1, соединения 2, соединения 3, соединения 4, соединения 5, соединения 6, соединения 7, соединения 8, соединения 9, соединения 10, соединения 11, соединения 12, соединения 13, метаболита 1 или метаболита 2 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата (в частности, {[5-(3-хлорфенил)-3гидроксипиридин-2-карбонил]амино}уксусной кислоты или 2-(5-(3-фторфенил)-3-гидроксипиколинамидо)уксусной кислоты), в соответствии с составами и дозами и/или режимом дозирования, описанными в настоящей заявке в разделе 5.3 и разделе 5.7. В некоторых вариантах осуществления в настоящей заявке представлены способы лечения анемии, такой как анемия, вызванная хронической болезнью почек, включающие введение пациенту, страдающему анемией, эффективного количества {[5-(3хлорфенил)-3-гидроксипиридин-2-карбонил]амино}уксусной кислоты. В некоторых вариантах осуществления в настоящей заявке представлены способы лечения анемии, такой как анемия, вызванная хронической болезнью почек, включающие введение пациенту, страдающему анемией, эффективного количества 2-(5-(3-фторфенил)-3-гидроксипиколинамидо)уксусной кислоты. В некоторых вариантах осуществления в настоящей заявке представлены способы лечения анемии, такой как анемия, вызванная не требующей диализа хронической болезнью почек, включающие введение пациенту, страдающему анемией, эффективного количества 2-(5-(3-фторфенил)-3-гидроксипиколинамидо)уксусной кислоты. В некоторых таких вариантах осуществления суточная доза составляет приблизительно 150 мг, приблизительно 300 мг, приблизительно 450 мг, приблизительно 600 мг или приблизительно 750 мг {[5-(3-хлорфенил)-3гидроксипиридин-2-карбонил]амино}уксусной кислоты. В некоторых таких вариантах осуществления суточная доза составляет приблизительно 150 мг, приблизительно 300 мг, приблизительно 450 мг, приблизительно 600 мг или приблизительно 750 мг 2-(5-(3-фторфенил)-3-гидроксипиколинамидо)уксусной кислоты. В некоторых таких вариантах осуществления суточная доза составляет приблизительно 150 мг, приблизительно 300 мг, приблизительно 450 мг или приблизительно 600 мг. Такие суточные дозы можно вводить перорально один раз в сутки, два раза в сутки или три раза в сутки, предпочтительно один раз в сутки.
В некоторых вариантах осуществления в настоящей заявке представлено лечение или профилактика анемии, вызванной хронической болезнью почек (ХБП), включая не требующую диализа ХБП, у пациента, например, как описано в разделе 5.4, включающее введение пациенту, страдающему анемией, вызванной ХБП, эффективного количества соединения, имеющего структуру формулы (I), формулы (II), формулы (III), формулы (IV) или формулы (V), или соединения, выбранного из соединения 1, соединения 2, соединения 3, соединения 4, соединения 5, соединения 6, соединения 7, соединения 8, соединения 9, соединения 10, соединения 11, соединения 12, соединения 13, метаболита 1 или метаболита 2 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата (в частности, {[5-(3-хлорфенил)-3гидроксипиридин-2-карбонил]амино}уксусной кислоты или 2-(5-(3-фторфенил)-3-гидроксипиколинамидо)уксусной кислоты), в соответствии с составами и дозами и/или режимом дозирования, описанными в настоящей заявке в разделе 5.3 и разделе 5.7. В некоторых таких вариантах осуществления суточная доза составляет приблизительно 150 мг, приблизительно 300 мг, приблизительно 450 мг, приблизительно 600 мг или приблизительно 750 мг {[5-(3-хлорфенил)-3-гидроксипиридин-2-карбонил]амино}уксусной кислоты. В некоторых таких вариантах осуществления суточная доза составляет приблизительно 150 мг, приблизительно 300 мг, приблизительно 450 мг, приблизительно 600 мг или приблизительно 750 мг 2-(5(3-фторфенил)-3-гидроксипиколинамидо)уксусной кислоты. В некоторых таких вариантах осуществления суточная доза составляет приблизительно 150 мг, приблизительно 300 мг, приблизительно 450 мг или приблизительно 600 мг. Такие суточные дозы можно вводить перорально один раз в сутки, два раза в сутки или три раза в сутки, предпочтительно один раз в сутки. В некоторых вариантах осуществления суточную дозу вводят один раз в сутки. В некоторых вариантах осуществления ХБП представляет собой стадию 1, 2, 3, 4 или 5 хронической болезни почек. В некоторых таких вариантах осуществления ХБП представляет собой стадию 3, 4 или 5 хронической болезни почек. В некоторых вариантах осуществления ХБП представляет собой стадию 1 хронической болезни почек. В некоторых вариантах осуществления ХБП представляет собой стадию 2 хронической болезни почек. В некоторых вариантах осуществления ХБП представляет собой стадию 3 хронической болезни почек. В некоторых вариантах осуществления ХБП представляет собой стадию 4 хронической болезни почек. В некоторых вариантах осуществления ХБП представляет собой стадию 5 хронической болезни почек. В некоторых вариантах осуществления хроническая болезнь почек представляет собой додиализный этап хронической болезни почек. В некоторых вариантах осуществления пациент является пациентом на диализе, и эти пациенты могут называться пациентами с терминальной стадией хронической почечной недостаточности (ТХПН). В некоторых таких вариантах осуществления анемия, такая как анемия, вызванная ХБП или ТХПН, может быть резистентной к лечению средством, стимулирующим эритропоэз, включая rhEPO продукт, такой как, эпоэтин α, эпоэтин β, дарбэпоэтин или пегинесатид. В некоторых вариантах осуществления пациент ранее лечился от анемии, в то время как в некоторых альтернативных вариантах осуществления пациент ранее не лечился от анемии.
В некоторых вариантах осуществления в настоящей заявке представлены способы лечения или профилактики заболевания или расстройства, связанного с ангиогенезом, у пациента, например, как опи
- 43 036920 сано в разделе 5.4, включающие введение пациенту с заболеванием или расстройством, связанным с ангиогенезом, эффективного количества соединения, имеющего структуру формулы (I), формулы (II), формулы (III), формулы (IV) или формулы (V), или соединения, выбранного из соединения 1, соединения 2, соединения 3, соединения 4, соединения 5, соединения 6, соединения 7, соединения 8, соединения 9, соединения 10, соединения 11, соединения 12, соединения 13, метаболита 1 или метаболита 2 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата (в частности, {[5-(3-хлорфенил)-3гидроксипиридин-2-карбонил]амино}уксусной кислоты или 2-(5-(3-фторфенил)-3-гидроксипиколинамидо)уксусной кислоты), в соответствии с составами и дозами и/или режимом дозирования, описанными в настоящей заявке в разделе 5.3 и разделе 5.7. В некоторых вариантах осуществления в настоящей заявке представлены способы регуляции ангиогенеза, включающие введение пациенту эффективного количества {[5-(3-хлорфенил)-3-гидроксипиридин-2-карбонил]амино}уксусной кислоты в соответствии с дозой и/или режимом дозирования, описанными в настоящей заявке. В некоторых вариантах осуществления в настоящей заявке представлены способы регуляции ангиогенеза, включающие введение пациенту эффективного количества 2-(5-(3-фторфенил)-3-гидроксипиколинамидо)уксусной кислоты в соответствии с дозой и/или режимом дозирования, описанными в настоящей заявке. В некоторых таких вариантах осуществления суточная доза составляет приблизительно 150 мг, приблизительно 300 мг, приблизительно 450 мг, приблизительно 600 мг или приблизительно 750 мг {[5-(3-хлорфенил)-3гидроксипиридин-2-карбонил]амино}уксусной кислоты. В некоторых таких вариантах осуществления суточная доза составляет приблизительно 150 мг, приблизительно 300 мг, приблизительно 450 мг, приблизительно 600 мг или приблизительно 750 мг 2-(5-(3-фторфенил)-3-гидроксипиколинамидо)уксусной кислоты. В некоторых таких вариантах осуществления суточная доза составляет приблизительно 150 мг, приблизительно 300 мг, приблизительно 450 мг или приблизительно 600 мг. Такие суточные дозы можно вводить перорально один раз в сутки, два раза в сутки или три раза в сутки, предпочтительно один раз в сутки.
В некоторых вариантах осуществления в настоящей заявке представлены способы лечения или профилактики заболевания или расстройства, связанного с уровнем VEGF или GAPDH у пациента, например, как описано в разделе 5.4, включающие введение пациенту с заболеванием или расстройством, связанным с уровнем VEGF или GADPH, эффективного количества соединения, имеющего структуру формулы (I), формулы (II), формулы (III), формулы (IV) или формулы (V), или соединения, выбранного из соединения 1, соединения 2, соединения 3, соединения 4, соединения 5, соединения 6, соединения 7, соединения 8, соединения 9, соединения 10, соединения 11, соединения 12, соединения 13, метаболита 1 или метаболита 2 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата (в частности, {[5-(3хлорфенил)-3-гидроксипиридин-2-карбонил]амино}уксусной кислоты или 2-(5-(3-фторфенил)-3гидроксипиколинамидо)уксусной кислоты), в соответствии с составами, дозой и/или режимом дозирования, описанными в настоящей заявке в разделе 5.3 и разделе 5.7. В некоторых таких вариантах осуществления суточная доза составляет приблизительно 150 мг, приблизительно 300 мг, приблизительно 450 мг, приблизительно 600 мг или приблизительно 750 мг {[5-(3-хлорфенил)-3-гидроксипиридин-2карбонил]амино}уксусной кислоты. В некоторых таких вариантах осуществления суточная доза составляет приблизительно 150 мг, приблизительно 300 мг, приблизительно 450 мг, приблизительно 600 мг или приблизительно 750 мг 2-(5-(3-фторфенил)-3-гидроксипиколинамидо)уксусной кислоты. В некоторых таких вариантах осуществления суточная доза составляет приблизительно 150 мг, приблизительно 300 мг, приблизительно 450 мг или приблизительно 600 мг. Такие суточные дозы можно вводить перорально один раз в сутки, два раза в сутки или три раза в сутки, предпочтительно один раз в сутки.
В некоторых вариантах осуществления в настоящей заявке представлены способы стимулирования заживления ран, включающие введение пациенту с раной, например, как описано в разделе 5.4, эффективного количества соединения, имеющего структуру формулы (I), формулы (II), формулы (III), формулы (IV) или формулы (V), или соединения, выбранного из соединения 1, соединения 2, соединения 3, соединения 4, соединения 5, соединения 6, соединения 7, соединения 8, соединения 9, соединения 10, соединения 11, соединения 12, соединения 13, метаболита 1 или метаболита 2 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата (в частности, {[5-(3-хлорфенил)-3-гидроксипиридин-2карбонил]амино}уксусной кислоты или 2-(5-(3-фторфенил)-3-гидроксипиколинамидо)уксусной кислоты), в соответствии с составами и дозами и/или режимом дозирования, описанными в настоящей заявке в разделе 5.3 и разделе 5.7. В некоторых таких вариантах осуществления суточная доза составляет приблизительно 150 мг, приблизительно 300 мг, приблизительно 450 мг, приблизительно 600 мг или приблизительно 750 мг {[5-(3-хлорфенил)-3-гидроксипиридин-2-карбонил]амино}уксусной кислоты. В некоторых таких вариантах осуществления суточная доза составляет приблизительно 150 мг, приблизительно 300 мг, приблизительно 450 мг, приблизительно 600 мг или приблизительно 750 мг 2-(5-(3-фторфенил)-3гидроксипиколинамидо)уксусной кислоты. В некоторых таких вариантах осуществления суточная доза составляет приблизительно 150 мг, приблизительно 300 мг, приблизительно 450 мг или приблизительно 600 мг. Такие суточные дозы можно вводить перорально один раз в сутки, два раза в сутки или три раза в сутки, предпочтительно один раз в сутки.
В некоторых вариантах осуществления в настоящей заявке представлены способы усиления рева
- 44 036920 скуляризации поврежденной ткани или увеличения сосудистой сети у пациента, например, как описано в разделе 5.4, включающие введение пациенту с поврежденной тканью эффективного количества соединения, имеющего структуру формулы (I), формулы (II), формулы (III), формулы (IV) или формулы (V), или соединения, выбранного из соединения 1, соединения 2, соединения 3, соединения 4, соединения 5, соединения 6, соединения 7, соединения 8, соединения 9, соединения 10, соединения 11, соединения 12, соединения 13, метаболита 1 или метаболита 2 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата (в частности, {[5-(3-хлорфенил)-3-гидроксипиридин-2-карбонил]амино}уксусной кислоты или 2(5-(3-фторфенил)-3-гидроксипиколинамидо)уксусной кислоты), в соответствии с составами и дозами и/или режимом дозирования, описанными в настоящей заявке в разделе 5.3 и разделе 5.7. В некоторых вариантах осуществления в настоящей заявке представлены способы васкуляризации ишемической ткани, включающие введение пациенту с ишемической тканью эффективного количества {[5-(3хлорфенил)-3-гидроксипиридин-2-карбонил]амино}уксусной кислоты в соответствии с дозой и/или режимом дозирования, описанными в настоящей заявке. В некоторых вариантах осуществления в настоящей заявке представлены способы васкуляризации ишемической ткани, включающие введение пациенту с ишемической тканью эффективного количества 2-(5-(3-фторфенил)-3-гидроксипиколинамидо)уксусной кислоты в соответствии с составами и дозой и/или режимом дозирования, описанными в настоящей заявке в разделе 5.3 и разделе 5.7. В некоторых таких вариантах осуществления суточная доза составляет приблизительно 150 мг, приблизительно 300 мг, приблизительно 450 мг, приблизительно 600 мг или приблизительно 750 мг {[5-(3-хлорфенил)-3-гидроксипиридин-2-карбонил]амино}уксусной кислоты. В некоторых таких вариантах осуществления суточная доза составляет приблизительно 150 мг, приблизительно 300 мг, приблизительно 450 мг, приблизительно 600 мг или приблизительно 750 мг 2-(5-(3фторфенил)-3-гидроксипиколинамидо)уксусной кислоты. В некоторых таких вариантах осуществления суточная доза составляет приблизительно 150 мг, приблизительно 300 мг, приблизительно 450 мг или приблизительно 600 мг. Такие суточные дозы можно вводить перорально один раз в сутки, два раза в сутки или три раза в сутки, предпочтительно один раз в сутки.
В некоторых вариантах осуществления в настоящей заявке представлены способы стимулирования роста кожных трансплантатов, включающие введение пациенту с кожным трансплантатом, например, как описано в разделе 5.4, эффективного количества соединения, имеющего структуру формулы (I), формулы (II), формулы (III), формулы (IV) или формулы (V), или соединения, выбранного из соединения 1, соединения 2, соединения 3, соединения 4, соединения 5, соединения 6, соединения 7, соединения 8, соединения 9, соединения 10, соединения 11, соединения 12, соединения 13, метаболита 1 или метаболита 2 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата (в частности, {[5-(3-хлорфенил)-3гидроксипиридин-2-карбонил]амино}уксусной кислоты или 2-(5-(3-фторфенил)-3-гидроксипиколинамидо)уксусной кислоты), в соответствии с составами и дозами и/или режимом дозирования, описанными в настоящей заявке в разделе 5.3 и разделе 5.7. В некоторых таких вариантах осуществления суточная доза составляет приблизительно 150 мг, приблизительно 300 мг, приблизительно 450 мг, приблизительно 600 мг или приблизительно 750 мг {[5-(3-хлорфенил)-3-гидроксипиридин-2-карбонил]амино}уксусной кислоты. В некоторых таких вариантах осуществления суточная доза составляет приблизительно 150 мг, приблизительно 300 мг, приблизительно 450 мг, приблизительно 600 мг или приблизительно 750 мг 2-(5(3-фторфенил)-3-гидроксипиколинамидо)уксусной кислоты. В некоторых таких вариантах осуществления суточная доза составляет приблизительно 150 мг, приблизительно 300 мг, приблизительно 450 мг или приблизительно 600 мг. Такие суточные дозы можно вводить перорально один раз в сутки, два раза в сутки или три раза в сутки, предпочтительно один раз в сутки.
В некоторых вариантах осуществления в настоящей заявке представлены способы стимулирования восстановления тканей в контексте направленной регенерации тканей (GTR), включающие введение пациенту, например, как описано в разделе 5.4, эффективного количества соединения, имеющего структуру формулы (I), формулы (II), формулы (III), формулы (IV) или формулы (V), или соединения, выбранного из соединения 1, соединения 2, соединения 3, соединения 4, соединения 5, соединения 6, соединения 7, соединения 8, соединения 9, соединения 10, соединения 11, соединения 12, соединения 13, метаболита 1 или метаболита 2 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата (в частности, {[5-(3хлорфенил)-3-гидроксипиридин-2-карбонил]амино}уксусной кислоты или 2-(5-(3-фторфенил)-3гидроксипиколинамидо)уксусной кислоты), в соответствии с составами и дозами и/или режимом дозирования, описанными в настоящей заявке в разделе 5.3 и разделе 5.7. В некоторых таких вариантах осуществления суточная доза составляет приблизительно 150 мг, приблизительно 300 мг, приблизительно 450 мг, приблизительно 600 мг или приблизительно 750 мг {[5-(3-хлорфенил)-3-гидроксипиридин-2карбонил]амино}уксусной кислоты. В некоторых таких вариантах осуществления суточная доза составляет приблизительно 150 мг, приблизительно 300 мг, приблизительно 450 мг, приблизительно 600 мг или приблизительно 750 мг 2-(5-(3-фторфенил)-3-гидроксипиколинамидо)уксусной кислоты. В некоторых таких вариантах осуществления суточная доза составляет приблизительно 150 мг, приблизительно 300 мг, приблизительно 450 мг или приблизительно 600 мг. Такие суточные дозы можно вводить перорально один раз в сутки, два раза в сутки или три раза в сутки, предпочтительно один раз в сутки.
В некоторых вариантах осуществления в настоящей заявке представлены способы лечения или
- 45 036920 профилактики заболевания или расстройства, выбранного из диабетической ретинопатии, макулярной дегенерации, рака, серповидноклеточной анемии, саркоида, сифилиса, псевдоксантомы, болезни Педжета, окклюзии вен, окклюзии артерии, каротидной обструктивной болезни, хронического увеита/витрита, микобактериальных инфекций, болезни Лайма, системной красной волчанки, ретинопатии недоношенных, болезни Элеса, болезни Бехчета, инфекций, вызывающих ретинит или хориоидит; предполагаемого окулярного гистоплазмоза, болезни Веста, близорукости, врожденных ямок в диске зрительного нерва, болезни Штаргардта, парспланита, хронического отслоения сетчатки, синдрома гипервязкости, токсоплазмоза, осложнений после травмы, заболеваний, связанных с рубезом и пролиферативной витреоретинопатией, болезни Крона и язвенных колитов, псориаза, саркоидоза, ревматоидного артрита, гемангиомы, болезни Рандю-Вебера-Ослера или наследственной геморрагической телеангиэктазии, солидных или гематологических опухолей, синдрома приобретенного иммунодефицита, ишемии скелетных мышц и ишемии миокарда, инсульта, ишемической болезни сердца, заболевания периферических сосудов и ишемической болезни сердца, включающие введение пациенту с такими заболеваниями или расстройствами эффективного количества соединения, имеющего структуру формулы (I), формулы (II), формулы (III), формулы (IV) или формулы (V), или соединения, выбранного из соединения 1, соединения 2, соединения 3, соединения 4, соединения 5, соединения 6, соединения 7, соединения 8, соединения 9, соединения 10, соединения 11, соединения 12, соединения 13, метаболита 1 или метаболита 2 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата (в частности, {[5-(3-хлорфенил)-3-гидроксипиридин-2карбонил]амино}уксусной кислоты или 2-(5-(3-фторфенил)-3-гидроксипиколинамидо)уксусной кислоты), в соответствии с составами и/или дозировкамим и/или дозами и/или режимами дозирования, описанными в настоящей заявке в разделе 5.3 и разделе 5.7. В некоторых таких вариантах осуществления суточная доза составляет приблизительно 150 мг, приблизительно 300 мг, приблизительно 450 мг, приблизительно 600 мг или приблизительно 750 мг {[5-(3-хлорфенил)-3-гидроксипиридин-2карбонил]амино}уксусной кислоты. В некоторых таких вариантах осуществления суточная доза составляет приблизительно 150 мг, приблизительно 300 мг, приблизительно 450 мг, приблизительно 600 мг или приблизительно 750 мг 2-(5-(3-фторфенил)-3-гидроксипиколинамидо)уксусной кислоты. В некоторых таких вариантах осуществления суточная доза составляет приблизительно 150 мг, приблизительно 300 мг, приблизительно 450 мг или приблизительно 600 мг. Такие суточные дозы можно вводить перорально один раз в сутки, два раза в сутки или три раза в сутки, предпочтительно один раз в сутки.
5.7. Дозы и режимы дозирования
Конкретные дозы для применения ингибитора HIF-пролилгидроксилазы или стабилизатора HIF-α, описанные в этом разделе, можно вводить любым способом, известным специалисту в данной области техники. Дозы соединений, описанных в настоящей заявке, можно вводить перорально, местно или внутривенно. Дозы соединений, описанных в настоящей заявке, можно принимать натощак, вместе с жидкостями или вместе с пищей любого вида. В конкретных вариантах осуществления дозы соединений, описанных в настоящей заявке, можно принимать или через 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12 ч после еды или за 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12 ч до еды. Дозы соединений, описанных в настоящей заявке, можно принимать в любое время суток. В некоторых вариантах осуществления повторные дозы вводят в одно и то же время в течение дня. В некоторых вариантах осуществления дозы вводят утром, в середине дня или вечером. В некоторых вариантах осуществления дозы вводят между между 4:00 и 14:00 часами. В некоторых вариантах осуществления дозы вводят между 5:00 и 15:00 часами. В некоторых вариантах осуществления дозы вводят между 6:00 и 12:00 часами. В некоторых вариантах осуществления дозы вводят между 7:00 и 11:00 часами. В некоторых вариантах осуществления дозы вводят между 8:00 и 10:00 часами. В некоторых вариантах осуществления дозы вводят до, во время или после завтрака. Введение и режимы дозирования можно регулировать, как описано в настоящей заявке.
В конкретном варианте осуществления субъекта сначала лечат 3 таблетками по 150 мг соединения 1 ежедневно (450 мг/день). Уровни доз соединения включают 150, 300, 450 и 600 мг. После этого лекарственное средство принимают один раз в сутки в период лечения. Субъект должен принимать исследуемое лекарственное средство с 4 унциями воды или другого напитка для пероральногь приема, независимо от приема пищи. Дозу принимают примерно в одно и то же время каждый день, предпочтительно между 7:00 и 14:00 часами.
Различные параметры описаны в настоящей заявке для управления режимом дозирования ингибитора HIF-пролилгидроксилазы или стабилизатора HIF-α для профилактики и/или лечения различных заболеваний и расстройств, как описано в разделе 5.4, таких как анемия (например, анемия, вызванная не требующей диализа хронической болезнью почек). Этот раздел предоставляет некоторые конкретные дозы для такого применения ингибитора HIF-пролилгидроксилазы или стабилизатора HIF-α. В некоторых вариантах осуществления такая доза является начальной дозой в начале лечения. В других вариантах осуществления такая доза является скорректированной дозой в более поздний период лечения. В некоторых вариантах осуществления ингибитор HIF-пролилгидроксилазы или стабилизатор HIF-α представляет собой соединение, имеющее структуру формулы (I), формулы (II), формулы (III), формулы (IV) или формулы (V) или соединения, выбранного из соединения 1, соединения 2, соединения 3, соединения 4,
- 46 036920 соединения 5, соединения 6, соединения 7, соединения 8, соединения 9, соединения 10, соединения 11, соединения 12, соединения 13, метаболита 1 или метаболита 2 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата. В конкретном варианте осуществления соединение представляет собой соединение 1 или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат. В конкретном варианте осуществления соединение представляет собой соединение 7 или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат. В некоторых вариантах осуществления соединение вводят в составе, как описано в разделе 5.3.
Дозированные составы.
В некоторых конкретных вариантах осуществления дозы, описанные в этом разделе 5.7, представляют собой дозы в виде состава, включающего внутригранулярные компоненты, внегранулярные компоненты и компоненты пленочного покрытия, как описано в разделе 5.3. В конкретном варианте осуществления внутригранулярный компонент включает приблизительно 60 мас.% соединения 1, приблизительно 20 мас.% микрокристаллической целлюлозы, приблизительно 3 мас.% натрия крахмал гликолята и приблизительно 2,8 мас.% гидроксипропилметилцеллюлозы; где внегранулярный компонент включает приблизительно 3 мас.% натрия крахмал гликолята, приблизительно 0,25 мас.% коллоидного диоксида кремния и приблизительно 0,75 мас.% стеарата магния; где компонент пленочного покрытия включает от приблизительно 2,0 до приблизительно 6,0 мас.% Opadry®; и где масса представляет собой общую массу всех внутригранулярных и внегранулярных компонентов.
В некоторых конкретных вариантах осуществления дозы, описанные в этом разделе 5.7, представляют собой дозы в виде состава, включающего внутригранулярные компоненты, внегранулярные компоненты и компоненты пленочного покрытия, как описано в разделе 5.3. В конкретном варианте осуществления внутригранулярный компонент включает приблизительно 65 мас.% соединения 1, приблизительно 25 мас.% микрокристаллической целлюлозы, приблизительно 3 мас.% натрия крахмал гликолята и приблизительно 2,8 мас.% гидроксипропилметилцеллюлозы; где внегранулярный компонент включает приблизительно 3 мас.% натрия крахмал гликолята, приблизительно 0,25 мас.% коллоидного диоксида кремния и приблизительно 0,75 мас.% стеарата магния; где компонент пленочного покрытия включает от приблизительно 2,0 до приблизительно 6,0 мас.% Opadry®; и где масса представляет собой общую массу всех внутригранулярных и внегранулярных компонентов.
В некоторых конкретных вариантах осуществления дозы, описанные в этом разделе 5.7, представляют собой дозы в виде состава, включающего внутригранулярные компоненты, внегранулярные компоненты и компоненты пленочного покрытия, как описано в разделе 5.3. В конкретном варианте осуществления внутригранулярный компонент включает приблизительно 70 мас.% соединения 1, приблизительно 20 мас.% микрокристаллической целлюлозы, приблизительно 3 мас.% натрия крахмал гликолята и приблизительно 2,8 мас.% гидроксипропилметилцеллюлозы; где внегранулярный компонент включает приблизительно 3 мас.% натрия крахмал гликолята, приблизительно 0,25 мас.% коллоидного диоксида кремния и приблизительно 0,75 мас.% стеарата магния; где компонент пленочного покрытия включает от приблизительно 2,0 до приблизительно 6,0 мас.% Opadry®; и где масса представляет собой общую массу всех внутригранулярных и внегранулярных компонентов.
В некоторых конкретных вариантах осуществления дозы, описанные в этом разделе 5.7, представляют собой дозы в виде состава, включающего внутригранулярные компоненты, внегранулярные компоненты и компоненты пленочного покрытия, как описано в разделе 5.3. В конкретном варианте осуществления внутригранулярный компонент включает приблизительно 75 мас.% соединения 1, приблизительно 15 мас.% микрокристаллической целлюлозы, приблизительно 3 мас.% натрия крахмал гликолята и приблизительно 2,8 мас.% гидроксипропилметилцеллюлозы; где внегранулярный компонент включает приблизительно 3 мас.% натрия крахмал гликолята, приблизительно 0,25 мас.% коллоидного диоксида кремния и приблизительно 0,75 мас.% стеарата магния; где компонент пленочного покрытия включает от приблизительно 2,0 до приблизительно 6,0 мас.% Opadry®; и где масса представляет собой общую массу всех внутригранулярных и внегранулярных компонентов.
В некоторых конкретных вариантах осуществления дозы, описанные в этом разделе 5.7, представляют собой дозы в виде состава, включающего внутригранулярные компоненты, внегранулярные компоненты и компоненты пленочного покрытия, как описано в разделе 5.3. В конкретном варианте осуществления внутригранулярный компонент включает приблизительно 80 мас.% соединения 1, приблизительно 10 мас.% микрокристаллической целлюлозы, приблизительно 3 мас.% натрия крахмал гликолята и приблизительно 2,8 мас.% гидроксипропилметилцеллюлозы; где внегранулярный компонент включает приблизительно 3 мас.% натрия крахмал гликолята, приблизительно 0,25 мас.% коллоидного диоксида кремния и приблизительно 0,75 мас.% стеарата магния; где компонент пленочного покрытия включает от приблизительно 2,0 до приблизительно 6,0 мас.% Opadry®; и где масса представляет собой общую массу всех внутригранулярных и внегранулярных компонентов.
5.7.1. Режимы дозирования
В некоторых вариантах осуществления в настоящей заявке представлены способы для лечения анемии, такой как анемия, вызванная не требующей диализа хронической болезнью почек, включающие
- 47 036920 введение пациенту, как описано в разделе 5.4, страдающему анемией, суточной дозы соединения, имеющего структуру формулы (I), формулы (II), формулы (III), формулы (IV) или формулы (V), или соединения, выбранного из соединения 1, соединения 2, соединения 3, соединения 4, соединения 5, соединения 6, соединения 7, соединения 8, соединения 9, соединения 10, соединения 11, соединения 12, соединения 13, метаболита 1 или метаболита 2 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата (в частности, {[5-(3-хлорфенил)-3-гидроксипиридин-2-карбонил]амино}уксусной кислоты или 2-(5-(3фторфенил)-3-гидроксипиколинамидо)уксусной кислоты), которая находится в пределах между приблизительно 100 и приблизительно 1200 мг, приблизительно 200 и приблизительно 1000 мг, приблизительно 400 и приблизительно 800 мг, или приблизительно 450 и приблизительно 600 мг, или приблизительно 300 и приблизительно 600 мг. В некоторых вариантах осуществления суточная доза соединения, имеющего структуру формулы (I), формулы (II), формулы (III), формулы (IV) или формулы (V), или соединения, выбранного из соединения 1, соединения 2, соединения 3, соединения 4, соединения 5, соединения 6, соединения 7, соединения 8, соединения 9, соединения 10, соединения 11, соединения 12, соединения 13, метаболита 1 или метаболита 2 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата (в частности, {[5-(3-хлорфенил)-3-гидроксипиридин-2-карбонил]амино}уксусной кислоты или 2-(5-(3фторфенил)-3-гидроксипиколинамидо)уксусной кислоты), находится в пределах между приблизительно 150 и приблизительно 600 мг. В некоторых вариантах осуществления суточная доза соединения находится в пределах между приблизительно 150 и приблизительно 300 мг, приблизительно 300 и приблизительно 600 мг или между приблизительно 600 и приблизительно 750 мг. В некоторых вариантах осуществления суточная доза составляет приблизительно 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 1000, 1050, 1100, 1150 или даже приблизительно 1200 мг соединения, имеющего структуру формулы (I), формулы (II), формулы (III), формулы (IV) или формулы (V), или соединения, выбранного из соединения 1, соединения 2, соединения 3, соединения 4, соединения 5, соединения 6, соединения 7, соединения 8, соединения 9, соединения 10, соединения 11, соединения 12, соединения 13, метаболита 1 или метаболита 2 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата (в частности, {[5-(3-хлорфенил)-3-гидроксипиридин-2-карбонил]амино}уксусной кислоты или 2-(5-(3фторфенил)-3-гидроксипиколинамидо)уксусной кислоты). В некоторых вариантах осуществления суточная доза составляет по меньшей мере приблизительно 300 мг, по меньшей мере приблизительно 450 мг или даже по меньшей мере приблизительно 600 мг. В некоторых конкретных вариантах осуществления дозу вводят в составе, как описано в разделе 5.3.
В некоторых вариантах осуществления суточная доза составляет приблизительно 150 мг, приблизительно 300 мг, приблизительно 450 мг, приблизительно 600 мг или приблизительно 750 мг соединения, имеющего структуру формулы (I), формулы (II), формулы (III), формулы (IV) или формулы (V), или соединения, выбранного из соединения 1, соединения 2, соединения 3, соединения 4, соединения 5, соединения 6, соединения 7, соединения 8, соединения 9, соединения 10, соединения 11, соединения 12, соединения 13, метаболита 1 или метаболита 2 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата (в частности, {[5-(3-хлорфенил)-3-гидроксипиридин-2-карбонил]амино}уксусной кислоты или 2(5-(3-фторфенил)-3-гидроксипиколинамидо)уксусной кислоты). В некоторых вариантах осуществления суточная доза составляет приблизительно 150 мг, приблизительно 300 мг, приблизительно 450 мг или приблизительно 600 мг. В некоторых вариантах осуществления суточная доза не составляет 240 мг, 370 мг, 500 мг или 630 мг соединения 1. В некоторых вариантах осуществления суточная доза составляет приблизительно 240 мг, 370 мг, 500 мг или приблизительно 630 мг соединения, имеющего структуру формулы (I), формулы (II), формулы (III), формулы (IV) или формулы (V), или соединения, выбранного из соединения 1, соединения 2, соединения 3, соединения 4, соединения 5, соединения 6, соединения 7, соединения 8, соединения 9, соединения 10, соединения 11, соединения 12, соединения 13, метаболита 1 или метаболита 2 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата (в частности, {[5-(3хлорфенил)-3-гидроксипиридин-2-карбонил]амино}уксусной кислоты или 2-(5-(3-фторфенил)-3гидроксипиколинамидо)уксусной кислоты). В некоторых конкретных вариантах осуществления дозу вводят в составе, как описано в разделе 5.3.
В некоторых вариантах осуществления в настоящей заявке представлены способы для лечения анемии, такой как анемия, вызванная не требующей диализа хронической болезнью почек, включающие введение пациенту, страдающему анемией, суточной дозы соединения, которое представляет собой соединение, имеющее структуру формулы (I), формулы (II), формулы (III), формулы (IV) или формулы (V) или соединения, выбранного из соединения 1, соединения 2, соединения 3, соединения 4, соединения 5, соединения 6, соединения 7, соединения 8, соединения 9, соединения 10, соединения 11, соединения 12, соединения 13, метаболита 1 или метаболита 2 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата (в частности, {[5-(3-хлорфенил)-3-гидроксипиридин-2-карбонил]амино}уксусной кислоты или 2(5-(3-фторфенил)-3-гидроксипиколинамидо)уксусной кислоты), где соединение вводят непрерывно и/или без ограничения по времени. В некоторых конкретных вариантах осуществления дозу вводят в составе, как описано в разделе 5.3.
В некоторых вариантах осуществления в настоящей заявке представлены способы для лечения анемии, такой как анемия, вызванная не требующей диализа хронической болезнью почек, включающие
- 48 036920 введение пациенту, как описано в разделе 5.4, страдающему анемией, суточной дозы соединения, имеющего структуру формулы (I), формулы (II), формулы (III), формулы (IV) или формулы (V), или соединения, выбранного из соединения 1, соединения 2, соединения 3, соединения 4, соединения 5, соединения 6, соединения 7, соединения 8, соединения 9, соединения 10, соединения 11, соединения 12, соединения 13, метаболита 1 или метаболита 2 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата (в частности, {[5-(3-хлорфенил)-3-гидроксипиридин-2-карбонил]амино}уксусной кислоты или 2-(5-(3фторфенил)-3-гидроксипиколинамидо)уксусной кислоты), где суточная доза составляет приблизительно 450 мг. В некоторых таких вариантах осуществления суточная доза приблизительно 450 мг включает три единичные лекарственные формы, такие как три таблетки, каждая из которых включает приблизительно 150 мг соединения, имеющего структуру формулы (I), формулы (II), формулы (III), формулы (IV) или формулы (V), или соединения, выбранного из соединения 1, соединения 2, соединения 3, соединения 4, соединения 5, соединения 6, соединения 7, соединения 8, соединения 9, соединения 10, соединения 11, соединения 12, соединения 13, метаболита 1 или метаболита 2 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата (в частности, {[5-(3-хлорфенил)-3-гидроксипиридин-2карбонил]амино}уксусной кислоты или 2-(5-(3-фторфенил)-3-гидроксипиколинамидо)уксусной кислоты). В некоторых вариантах осуществления суточную дозу приблизительно 450 мг соединения, имеющего структуру формулы (I), формулы (II), формулы (III), формулы (IV) или формулы (V), или соединения, выбранного из соединения 1, соединения 2, соединения 3, соединения 4, соединения 5, соединения 6, соединения 7, соединения 8, соединения 9, соединения 10, соединения 11, соединения 12, соединения 13, метаболита 1 или метаболита 2 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата (в частности, {[5-(3-хлорфенил)-3-гидроксипиридин-2-карбонил]амино}уксусной кислоты или 2-(5-(3фторфенил)-3-гидроксипиколинамидо)уксусной кислоты), можно увеличить примерно на 150 мг таким образом, чтобы суточная доза соединения составляла приблизительно 600 мг. В некоторых вариантах осуществления суточную дозу 450 мг соединения, имеющего структуру формулы (I), формулы (II), формулы (III), формулы (IV) или формулы (V), или соединения, выбранного из соединения 1, соединения 2, соединения 3, соединения 4, соединения 5, соединения 6, соединения 7, соединения 8, соединения 9, соединения 10, соединения 11, соединения 12, соединения 13, метаболита 1 или метаболита 2 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата (в частности, {[5-(3-хлорфенил)-3гидроксипиридин-2-карбонил]амино}уксусной кислоты или 2-(5-(3-фторфенил)-3-гидроксипиколинамидо)уксусной кислоты), можно уменьшить примерно на 150 мг, таким образом, чтобы суточная доза соединения составляла приблизительно 300 мг. В некоторых вариантах осуществления суточную дозу соединения, имеющего структуру формулы (I), формулы (II), формулы (III), формулы (IV) или формулы (V), или соединения, выбранного из соединения 1, соединения 2, соединения 3, соединения 4, соединения 5, соединения 6, соединения 7, соединения 8, соединения 9, соединения 10, соединения 11, соединения 12, соединения 13, метаболита 1 или метаболита 2 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата (в частности, {[5-(3-хлорфенил)-3-гидроксипиридин-2-карбонил]амино}уксусной кислоты или 2-(5-(3-фторфенил)-3-гидроксипиколинамидо)уксусной кислоты), можно уменьшить примерно на 300 мг, таким образом, чтобы суточная доза соединения составляла приблизительно 150 мг. В некоторых вариантах осуществления суточную дозу можно увеличить или уменьшить на приблизительно 75 мг, приблизительно 100 мг, приблизительно 125 мг, приблизительно 150 мг, приблизительно 175 мг, приблизительно 200 мг, приблизительно 225 мг, приблизительно 250 мг, приблизительно 275 мг или приблизительно 300 мг. В некоторых вариантах осуществления суточную дозу можно увеличить или уменьшить на величину между приблизительно 75 и 300 мг, приблизительно 100 и приблизительно 300 мг, приблизительно 125 и приблизительно 300 мг, приблизительно 150 и приблизительно 300 мг, приблизительно 175 и приблизительно 300 мг, приблизительно 200 и приблизительно 300 мг, приблизительно 225 и приблизительно 300 мг, приблизительно 250 и приблизительно 300 мг или приблизительно 275 и приблизительно 300 мг. В некоторых вариантах осуществления суточную дозу можно увеличить или уменьшить на величину между приблизительно 75 и приблизительно 250 мг, приблизительно 100 и приблизительно 225 мг или приблизительно 125 и приблизительно 200 мг. В некоторых таких вариантах осуществления суточная доза не превышает приблизительно 600 мг или приблизительно 750 мг. В некоторых конкретных вариантах осуществления дозу вводят в составе, как описано в разделе 5.3.
В некоторых вариантах осуществления в настоящей заявке представлены способы для лечения анемии, такой как анемия, вызванная не требующей диализа хронической болезнью почек, включающие введение пациенту, как описано в разделе 5.4, страдающему анемией, эффективного количества соединения, имеющего структуру формулы (I), формулы (II), формулы (III), формулы (IV) или формулы (V), или соединения, выбранного из соединения 1, соединения 2, соединения 3, соединения 4, соединения 5, соединения 6, соединения 7, соединения 8, соединения 9, соединения 10, соединения 11, соединения 12, соединения 13, метаболита 1 или метаболита 2 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата (в частности, {[5-(3-хлорфенил)-3-гидроксипиридин-2-карбонил]амино}уксусной кислоты или 2(5-(3-фторфенил)-3-гидроксипиколинамидо)уксусной кислоты), где соединение можно вводить непрерывно и/или без ограничения по времени, например в течение более 42 дней подряд. В некоторых таких вариантах осуществления суточная доза соединения составляет приблизительно 150 мг, приблизительно
- 49 036920
300 мг, приблизительно 450 мг, приблизительно 600 мг или приблизительно 750 мг соединения, имеющего структуру формулы (I), формулы (II), формулы (III), формулы (IV) или формулы (V), или соединения, выбранного из соединения 1, соединения 2, соединения 3, соединения 4, соединения 5, соединения 6, соединения 7, соединения 8, соединения 9, соединения 10, соединения 11, соединения 12, соединения 13, метаболита 1 или метаболита 2 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата (в частности, {[5-(3-хлорфенил)-3-гидроксипиридин-2-карбонил]амино}уксусной кислоты или 2-(5-(3фторфенил)-3-гидроксипиколинамидо)уксусной кислоты). В некоторых таких вариантах осуществления суточная доза составляет приблизительно 150 мг, приблизительно 300 мг, приблизительно 450 мг или приблизительно 600 мг. В некоторых конкретных вариантах осуществления дозу вводят в составе, как описано в разделе 5.3.
В некоторых вариантах осуществления в настоящей заявке представлены способы для лечения анемии, такой как анемия, вызванная не требующей диализа хронической болезнью почек, включающие введение пациенту, как описано в разделе 5.4, страдающему анемией, эффективного количества соединения, имеющего структуру формулы (I), формулы (II), формулы (III), формулы (IV) или формулы (V), или соединения, выбранного из соединения 1, соединения 2, соединения 3, соединения 4, соединения 5, соединения 6, соединения 7, соединения 8, соединения 9, соединения 10, соединения 11, соединения 12, соединения 13, метаболита 1 или метаболита 2 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата (в частности, {[5-(3-хлорфенил)-3-гидроксипиридин-2-карбонил]амино}уксусной кислоты или 2(5-(3-фторфенил)-3-гидроксипиколинамидо)уксусной кислоты), где уровни гемоглобина пациента поддерживают на уровне по меньшей мере приблизительно 10,0 г/дл и на уровне или ниже приблизительно 13,0 г/дл. В некоторых таких вариантах осуществления уровни гемоглобина поддерживают на уровне по меньшей мере приблизительно 11,0 г/дл и на уровне или ниже приблизительно 13,0 г/дл. В некоторых таких вариантах осуществления уровни гемоглобина поддерживают на уровне по меньшей мере приблизительно 11,0 г/дл и на уровне или ниже приблизительно 12,0 г/дл. В некоторых таких вариантах осуществления суточная доза соединения составляет приблизительно 150 мг, приблизительно 300 мг, приблизительно 450 мг, приблизительно 600 мг или приблизительно 750 мг соединения, имеющего структуру формулы (I), формулы (II), формулы (III), формулы (IV) или формулы (V), или соединения, выбранного из соединения 1, соединения 2, соединения 3, соединения 4, соединения 5, соединения 6, соединения 7, соединения 8, соединения 9, соединения 10, соединения 11, соединения 12, соединения 13, метаболита 1 или метаболита 2 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата (в частности, {[5-(3хлорфенил)-3-гидроксипиридин-2-карбонил]амино}уксусной кислоты или 2-(5-(3-фторфенил)-3гидроксипиколинамидо)уксусной кислоты). В некоторых таких вариантах осуществления суточная доза составляет приблизительно 150 мг, приблизительно 300 мг, приблизительно 450 мг или приблизительно 600 мг. В некоторых конкретных вариантах осуществления дозу вводят в составе, как описано в разделе 5.3.
В некоторых вариантах осуществления в настоящей заявке представлены способы для лечения анемии, такой как анемия, вызванная не требующей диализа хронической болезнью почек, включающие введение пациенту, как описано в разделе 5.4, страдающему анемией, эффективного количества соединения, имеющего структуру формулы (I), формулы (II), формулы (III), формулы (IV) или формулы (V), или соединения, выбранного из соединения 1, соединения 2, соединения 3, соединения 4, соединения 5, соединения 6, соединения 7, соединения 8, соединения 9, соединения 10, соединения 11, соединения 12, соединения 13, метаболита 1 или метаболита 2 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата (в частности, {[5-(3-хлорфенил)-3-гидроксипиридин-2-карбонил]амино}уксусной кислоты или 2(5-(3-фторфенил)-3-гидроксипиколинамидо)уксусной кислоты), где уровень гемоглобина пациента повышают по меньшей мере на приблизительно 1,2 г/дл по сравнению с исходным уровнем гемоглобина. В некоторых таких вариантах осуществления, суточная доза соединения составляет приблизительно 150 мг, приблизительно 300 мг, приблизительно 450 мг, приблизительно 600 мг или приблизительно 750 мг соединения, имеющего структуру формулы (I), формулы (II), формулы (III), формулы (IV) или формулы (V), или соединения, выбранного из соединения 1, соединения 2, соединения 3, соединения 4, соединения 5, соединения 6, соединения 7, соединения 8, соединения 9, соединения 10, соединения 11, соединения 12, соединения 13, метаболита 1 или метаболита 2 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата (в частности, {[5-(3-хлорфенил)-3-гидроксипиридин-2-карбонил]амино}уксусной кислоты или 2-(5-(3-фторфенил)-3-гидроксипиколинамидо)уксусной кислоты). В некоторых таких вариантах осуществления суточная доза составляет приблизительно 150 мг, приблизительно 300 мг, приблизительно 450 мг или приблизительно 600 мг. В некоторых конкретных вариантах осуществления дозу вводят в составе, как описано в разделе 5.3.
В некоторых вариантах осуществления введение соединения, имеющего структуру формулы (I), формулы (II), формулы (III), формулы (IV) или формулы (V), или соединения, выбранного из соединения 1, соединения 2, соединения 3, соединения 4, соединения 5, соединения 6, соединения 7, соединения 8, соединения 9, соединения 10, соединения 11, соединения 12, соединения 13, метаболита 1 или метаболита 2 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата (в частности, {[5-(3-хлорфенил)-3гидроксипиридин-2-карбонил]амино}уксусной кислоты или 2-(5-(3-фторфенил)-3-гидроксипиколин- 50 036920 амидо)уксусной кислоты), может быть приостановлено, если уровень гемоглобина имеет значение 13,0 г/дл или выше. В некоторых таких вариантах осуществления введение соединения может быть возобновлено, как только уровень гемоглобина составит 12,5 г/дл или ниже. В некоторых конкретных вариантах осуществления соединение вводят в составе, как описано в разделе 5.3.
В некоторых вариантах осуществления уровни гемоглобина контролируют, и дозу соединения, имеющего структуру формулы (I), формулы (II), формулы (III), формулы (IV) или формулы (V), или соединения, выбранного из соединения 1, соединения 2, соединения 3, соединения 4, соединения 5, соединения 6, соединения 7, соединения 8, соединения 9, соединения 10, соединения 11, соединения 12, соединения 13, метаболита 1 или метаболита 2 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата (в частности, {[5-(3-хлорфенил)-3-гидроксипиридин-2-карбонил]амино}уксусной кислоты или 2(5-(3-фторфенил)-3-гидроксипиколинамидо)уксусной кислоты), можно регулировать на основе уровня гемоглобина и/или изменений уровеня гемоглобина. В некоторых вариантах осуществления дозу можно регулировать либо увеличивая, либо уменьшая количество соединения, имеющего структуру формулы (I), формулы (II), формулы (III), формулы (IV) или формулы (V), или соединения, выбранного из соединения 1, соединения 2, соединения 3, соединения 4, соединения 5, соединения 6, соединения 7, соединения 8, соединения 9, соединения 10, соединения 11, соединения 12, соединения 13, метаболита 1 или метаболита 2 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата (в частности, {[5-(3хлорфенил)-3-гидроксипиридин-2-карбонил]амино}уксусной кислоты или 2-(5-(3-фторфенил)-3гидроксипиколинамидо)уксусной кислоты), на 150 мг или даже на 300 мг. В некоторых конкретных вариантах осуществления дозу вводят в составе, как описано в разделе 5.3.
5.7.2. Коррекция доз
В некоторых вариантах осуществления дозу можно регулировать путем введения пациенту, страдающему анемией, начальной суточной дозы соединения, которое представляет собой {[5-(3хлорфенил)-3-гидроксипиридин-2-карбонил]амино}уксусную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат, вводимого в составе, как описано в разделе 5.3; осуществляя первое измерение уровня гемоглобина у пациента и затем осуществляя второе измерение уровня гемоглобина у пациента, при этом, если уровень гемоглобина у пациента при втором измерении составляет меньше чем приблизительно 10,0 г/дл, и уровень гемоглобина снизился на меньше чем приблизительно 0,5 г/дл по сравнению с уровнем при первом измерении; или если уровень гемоглобина у пациента при втором измерении составляет меньше чем приблизительно 10,0 г/дл, и уровень гемоглобина изменился на величину вплоть до приблизительно 0,4 г/дл по сравнению с уровнем при первом измерении; или если уровень гемоглобина у пациента при втором измерении между приблизительно 10,0 и приблизительно 10,9 г/дл, и уровень гемоглобина снизился на меньше чем приблизительно 0,5 г/дл по сравнению с уровнем при первом измерении; тогда введение скорректированной суточной дозы соединения, которая больше чем начальная суточная доза. В некоторых таких вариантах осуществления скорректированная суточная доза соединения на приблизительно 150 мг больше, чем начальная суточная доза.
В некоторых вариантах осуществления дозу можно скорректировать путем введения пациенту, страдающему анемией, начальной суточной дозы соединения, которое представляет собой {[5-(3хлорфенил)-3-гидроксипиридин-2-карбонил]амино}уксусную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат, вводимого в составе, как описано в разделе 5.3; осуществляя первое измерение уровня гемоглобина у пациента и затем осуществляя второе измерение уровня гемоглобина у пациента, при этом, если уровень гемоглобина у пациента при втором измерении составляет меньше чем приблизительно 10,0 г/дл, и уровень гемоглобина увеличился на больше чем приблизительно 1,5 г/дл по сравнению с уровнем при первом измерении; или если уровень гемоглобина у пациента при втором измерении между приблизительно 10,0 и приблизительно 10,9 г/дл, и уровень гемоглобина увеличился на больше чем приблизительно 1,5 г/дл по сравнению с уровнем при первом измерении; или если уровень гемоглобина у пациента при втором измерении между приблизительно 11,0 и приблизительно 12,2 г/дл, и уровень гемоглобина увеличился на величину между приблизительно 1,0 и приблизительно 1,4 г/дл по сравнению с уровнем при первом измерении; или если уровень гемоглобина у пациента при втором измерении между приблизительно 12,3 и приблизительно 12,9 г/дл, и уровень гемоглобина снизился примерно на величину до 0,4 г/дл, или увеличился на величину до приблизительно 0,4 г/дл по сравнению с первым измерением; или если уровень гемоглобина у пациента при втором измерении между приблизительно 12,3 и приблизительно 12,9 г/дл, и уровень гемоглобина увеличился примерно на величину от 0,5 до приблизительно 0,9 г/дл по сравнению с уровнем при первом измерении; тогда введение скорректированной суточной дозы соединения, которая меньше, чем начальная суточная доза. В некоторых таких вариантах осуществления скорректированная суточная доза соединения приблизительно на 150 мг меньше, чем начальная суточная доза. В некоторых вариантах осуществления самый низкий уровень дозы составляет 150 мг в сутки. Пациенты, находящиеся уже на самом низком уровне дозы, будут продолжать принимать 150 мг в день, если только их Hgb не увеличится до >13,0 г/дл.
В некоторых вариантах осуществления дозу можно скорректировать путем введения пациенту, страдающему анемией, начальной суточной дозы соединения, которое представляет собой {[5-(3хлорфенил)-3-гидроксипиридин-2-карбонил]амино}уксусную кислоту или ее фармацевтически прием- 51 036920 лемую соль, сольват или гидрат, вводимого в составе, как описано в разделе 5.3; осуществляя первое измерение уровня гемоглобина у пациента и затем осуществляя второе измерение уровня гемоглобина у пациента, при этом, если уровень гемоглобина у пациента при втором измерении между приблизительно 11,0 и приблизительно 12,2 г/дл, и уровень гемоглобина увеличился на больше чем приблизительно 1,5 г/дл по сравнению с уровнем при первом измерении; или если уровень гемоглобина у пациента при втором измерении между приблизительно 12,3 и приблизительно 12,9 г/дл, и уровень гемоглобина увеличился на величину между приблизительно 1,0 и приблизительно 1,4 г/дл по сравнению с уровнем при первом измерении; или если уровень гемоглобина у пациента при втором измерении между приблизительно 12,3 и приблизительно 12,9 г/дл, и уровень гемоглобина увеличился на больше чем приблизительно 1,5 г/дл по сравнению с уровнем при первом измерении; тогда введение скорректированной суточной дозы соединения, которая меньше, чем начальная суточная доза. В некоторых таких вариантах осуществления скорректированная суточная доза соединения примерно на 300 мг меньше, чем начальная суточная доза. В некоторых вариантах осуществления самый низкий уровень доз составляет 150 мг в сутки. Пациенты, находящиеся уже на самом низком уровне дозы, будут продолжать принимать 150 мг в день, если только их Hgb не увеличится до >13,0 г/дл.
В некоторых вариантах осуществления дозу можно скорректировать путем введения пациенту, страдающему анемией, начальной суточной дозы соединения, которое представляет собой {[5-(3хлорфенил)-3-гидроксипиридин-2-карбонил]амино}уксусную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат, вводимого в составе, как описано в разделе 5.3; осуществляя первое измерение уровня гемоглобина у пациента и затем осуществляя второе измерение уровня гемоглобина у пациента, при этом, если уровень гемоглобина у пациента при втором измерении равен или выше 13,0 г/дл, тогда введение скорректированной суточной дозы соединения, которая меньше, чем начальная суточная доза. В некоторых таких вариантах осуществления введение приостанавливают. В некоторых таких вариантах осуществления введение будет приостановлено, если Hgb поднимется до >13 г/дл, и не будет возобновлено до тех пор, пока Hgb не уменьшится до <12,5 г/дл. Факторы, которые могут временно изменить уровень Hgb, должны быть рассмотрены до приостановки введения доз. Hgb оценивают каждые 2 недели в течение этого периода времени.
В некоторых вариантах осуществления дозу можно скорректировать путем введения пациенту, страдающему анемией, начальной суточной дозы соединения, которое представляет собой {[5-(3хлорфенил)-3-гидроксипиридин-2-карбонил]амино}уксусную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат; осуществляя первое измерение уровня гемоглобина у пациента и затем осуществляя второе измерение уровня гемоглобина у пациента, при этом, если уровень гемоглобина у пациента при втором измерении равен или выше 12,5 г/дл, тогда введение скорректированной суточной дозы соединения, которая меньше, чем начальная суточная доза. В некоторых таких вариантах осуществления введение доз приостанавливают. В некоторых таких вариантах осуществления введение будет приостановлено, если Hgb поднимется до >12,5 г/дл, и не будет возобновлено до тех пор, пока Hgb не уменьшится до <12,0 г/дл. Факторы, которые могут временно изменить уровень Hgb, должны быть рассмотрены до приостановки введения доз. Hgb оценивают каждые 2 недели в течение этого периода времени.
В некоторых вариантах осуществления дозу можно скорректировать путем введения пациенту, страдающему анемией, начальной суточной дозы соединения, которое представляет собой {[5-(3хлорфенил)-3-гидроксипиридин-2-карбонил]амино}уксусную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат; осуществляя первое измерение уровня гемоглобина у пациента и затем осуществляя второе измерение уровня гемоглобина у пациента, при этом, если уровень гемоглобина у пациента при втором измерении равен или выше 13,0 г/дл, если пациент является взрослым мужчиной, или 12,5 г/дл, если пациент является взрослой женщиной, тогда введение скорректированной суточной дозы соединения, которая меньше, чем начальная суточная доза. В некоторых таких вариантах осуществления введение доз приостанавливают. В некоторых таких вариантах осуществления введение будет приостановлено, если Hgb поднимется до >13,0 г/дл, если пациент является взрослым мужчиной, или до >12,5 г/дл, если пациент является взрослой женщиной, и не будет возобновлено до тех пор, пока Hgb не уменьшится до <12,5 г/дл, если пациент является взрослым мужчиной, или до <12,0 г/дл, если пациент является взрослой женщиной. Факторы, которые могут временно изменить уровень Hgb, должны быть рассмотрены до приостановки введения доз. Hgb оценивают каждые 2 недели в течение этого периода времени.
В некоторых вариантах осуществления дозу можно скорректировать путем введения пациенту, страдающему анемией, начальной суточной дозы соединения, которое представляет собой {[5-(3хлорфенил)-3-гидроксипиридин-2-карбонил]амино}уксусную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат, вводимого в составе, как описано в разделе 5.3; осуществляя первое измерение уровня гемоглобина у пациента и затем осуществляя второе измерение уровня гемоглобина у пациента, при этом, если уровень гемоглобина у пациента при втором измерении меньше чем приблизительно 9,5-10,5 г/дл или приблизительно 9,75-10,25 г/дл, и уровень гемоглобина снизился на меньше чем
- 52 036920 приблизительно 0,2-0,8, приблизительно 0,3-0,7 или приблизительно 0,4-0,6 г/дл по сравнению с уровнем при первом измерении; или если уровень гемоглобина у пациента при втором измерении меньше чем приблизительно 9,5-10,5 г/дл или приблизительно 9,75-10,25 г/дл, и уровень гемоглобина изменился до приблизительно 0,1-0,7, приблизительно 0,2-0,6 или приблизительно 0,3-0,5 г/дл по сравнению с уровнем при первом измерении; или если уровень гемоглобина у пациента при втором измерении между приблизительно 9,5-10,5 г/дл или приблизительно 9,75-10,25 г/дл и приблизительно 10,4-11,4 г/дл или приблизительно 10,65-11,15 г/дл, и уровень гемоглобина снизился на меньше чем приблизительно 0,2-0,8, приблизительно 0,3-0,7 или приблизительно 0,4-0,6 г/дл по сравнению с уровнем при первом измерении; тогда введение скорректированной суточной дозы соединения, которая больше чем начальная суточная доза. В некоторых таких вариантах осуществления скорректированная суточная доза соединения примерно на 150 мг больше чем начальная суточная доза.
В некоторых вариантах осуществления дозу можно скорректировать путем введения пациенту, страдающему анемией, начальной суточной дозы соединения, которое представляет собой {[5-(3хлорфенил)-3-гидроксипиридин-2-карбонил]амино}уксусную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат, вводимого в составе, как описано в разделе 5.3; осуществляя первое измерение уровня гемоглобина у пациента и затем осуществляя второе измерение уровня гемоглобина у пациента, при этом, если уровень гемоглобина у пациента при втором измерении меньше чем приблизительно 9,5-10,5 г/дл или приблизительно 9,75-10,25 г/дл, и уровень гемоглобина увеличился на больше чем приблизительно 1,2-1,8, приблизительно 1,3-1,7 или приблизительно 1,4-1,6 г/дл по сравнению с уровнем при первом измерении; или если уровень гемоглобина у пациента при втором измерении между приблизительно 9,5-10,5 или приблизительно 9,75-10,25 г/дл и приблизительно 10,4-11,4 г/дл или приблизительно 10,65-11,15 г/дл, и уровень гемоглобина увеличился на больше чем приблизительно 1,2-1,8, приблизительно 1,3-1,7 или приблизительно 1,4-1,6 г/дл по сравнению с уровнем при первом измерении; или если уровень гемоглобина у пациента при втором измерении между приблизительно 10,5-11,5 г/дл или приблизительно 10,75-11,25 г/дл и приблизительно 11,7-12,7 г/дл или приблизительно 11,95-12,45 г/дл г/дл, и уровень гемоглобина увеличился на величину между приблизительно 0,7-1,3, приблизительно 0,8-1,2 или приблизительно 0,9-1,1 г/дл и приблизительно 1,1-1,7, приблизительно 1,2-1,6 или приблизительно 1,3-1,5 г/дл по сравнению с уровнем при первом измерении; или если уровень гемоглобина у пациента при втором измерении между приблизительно 11,8-12,8 г/дл или приблизительно 12,05-12,55 г/дл и приблизительно 12,4-13,9 г/дл или приблизительно 12,65-13,15 г/дл, и уровень гемоглобина снизился примерно на величину до 0,1-0,7, приблизительно 0,2-0,6 или приблизительно 0,3-0,5 г/дл или увеличился на величину до приблизительно 0,1-0,7, приблизительно 0,2-0,6 или приблизительно 0,3-0,5 г/дл по сравнению с первым измерением; или если уровень гемоглобина у пациента при втором измерении между приблизительно 11,8-12,8 г/дл или приблизительно 12,05-12,55 г/дл и приблизительно 12,4-13,9 г/дл или приблизительно 12,65-13,15 г/дл г/дл, и уровень гемоглобина увеличился примерно на 0,2-0,8, приблизительно 0,3-0,7 или на величину от приблизительно 0,4-0,6 до приблизительно 0,6-1,2, приблизительно 0,7-1,1 или приблизительно 0,8-1,0 г/дл по сравнению с уровнем при первом измерении; тогда введение скорректированной суточной дозы соединения, которая меньше, чем начальная суточная доза. В некоторых таких вариантах осуществления скорректированная суточная доза соединения приблизительно на 150 мг меньше, чем начальная суточная доза. В некоторых вариантах осуществления самый низкий уровень дозы составляет 150 мг в сутки. Пациенты, находящиеся уже на самом низком уровне дозы, будут продолжать принимать 150 мг в день, если только их Hgb не увеличится до >12,0, 12,5 или 13,0 г/дл.
В некоторых вариантах осуществления дозу можно скорректировать путем введения пациенту, страдающему анемией, начальной суточной дозы соединения, которое представляет собой {[5-(3хлорфенил)-3-гидроксипиридин-2-карбонил]амино}уксусную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат, вводимого в составе, как описано в разделе 5.3; осуществляя первое измерение уровня гемоглобина у пациента и затем осуществляя второе измерение уровня гемоглобина у пациента, при этом, если уровень гемоглобина у пациента при втором измерении между приблизительно 10,5-11,5 г/дл или приблизительно 10,75-11,25 г/дл и приблизительно 11,7-12,7 г/дл или приблизительно 11,95-12,45 г/дл г/дл, и уровень гемоглобина увеличился на больше чем приблизительно 1,2-1,8, приблизительно 1,3-1,7 или приблизительно 1,4-1,6 г/дл по сравнению с уровнем при первом измерении; или если уровень гемоглобина у пациента при втором измерении между приблизительно 11,8-12,8 г/дл или приблизительно 12,05-12,55 г/дл и приблизительно 12,4-13,9 г/дл или приблизительно 12,65-13,15 г/дл г/дл, и уровень гемоглобина увеличился на приблизительно 0,7-1,3, приблизительно 0,8-1,2 или приблизительно 0,9-1,1 г/дл и приблизительно 1,1-1,7, приблизительно 1,2-1,6 или приблизительно 1,3-1,5 г/дл по сравнению с уровнем при первом измерении; или если уровень гемоглобина у пациента при втором измерении между приблизительно 11,8-12,8 г/дл или приблизительно 12,05-12,55 г/дл и приблизительно 12,4-13,9 г/дл или приблизительно 12,65-13,15 г/дл г/дл, и уровень гемоглобина увеличился на больше чем приблизительно 1,2-1,8, приблизительно 1,3-1,7 или приблизительно 1,4-1,6 г/дл по сравнению с уровнем при первом измерении; тогда введение скорректированной суточной дозы соединения, которая меньше, чем начальная суточная доза. В некоторых таких вариантах осуществления скорректированная
- 53 036920 суточная доза соединения примерно на 300 мг меньше, чем начальная суточная доза. В некоторых вариантах осуществления самый низкий уровень дозы составляет 150 мг в сутки. Пациенты, находящиеся уже на самом низком уровне дозы, будут продолжать принимать 150 мг в день, если только их Hgb не увеличится до >12,0, 12,5 или 13,0 г/дл.
В некоторых вариантах осуществления дозу можно скорректировать путем введения пациенту, страдающему анемией, начальной суточной дозы соединения, которое представляет собой {[5-(3хлорфенил)-3-гидроксипиридин-2-карбонил]амино}уксусную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат, вводимого в составе, как описано в разделе 5.3; осуществляя первое измерение уровня гемоглобина у пациента и затем осуществляя второе измерение уровня гемоглобина у пациента, при этом, если уровень гемоглобина у пациента при втором измерении равен или выше 11,0, 11,5, 12,0, 12,5, 13,0, 13,5 или 14,0 г/дл, тогда введение скорректированной суточной дозы соединения, которая меньше, чем начальная суточная доза. В некоторых таких вариантах осуществления введение доз приостанавливают. В некоторых таких вариантах осуществления введение будет приостановлено, если Hgb поднимется до >11,0, 11,5, 12,0, 12,5, 13,0, 13,5 или 14,0 г/дл, и не будет возобновлено до тех пор, пока Hgb не уменьшится до <10,5, 11,0, 11,5, 12,0, 12,5, 13,0 или 13,5 г/дл. Факторы, которые могут временно изменить уровень Hgb, должны быть рассмотрены до приостановки введения доз. Hgb оценивают каждые 2 недели в течение этого периода времени.
В некоторых вариантах осуществления дозу можно скорректировать путем введения пациенту, страдающему анемией, начальной суточной дозы соединения, которое представляет собой {[5-(3хлорфенил)-3-гидроксипиридин-2-карбонил]амино}уксусную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат, вводимого в составе, как описано в разделе 5.3; осуществляя первое измерение уровня гемоглобина у пациента и затем осуществляя второе измерение уровня гемоглобина у пациента, при этом, если уровень гемоглобина у пациента при втором измерении равен или выше 10,5, 11,0, 11,5, 12,0, 12,5, 13,0 или 13,5 г/дл, тогда введение скорректированной суточной дозы соединения, которая меньше, чем начальная суточная доза. В некоторых таких вариантах осуществления введение доз приостанавливают. В некоторых таких вариантах осуществления введение будет приостановлено, если Hgb поднимется до >10,5, 11,0, 11,5, 12,0, 12,5, 13,0 или 13,5 г/дл, и не будет возобновлено до тех пор, пока Hgb не уменьшится до <10,0, 10,5, 11,0, 11,5, 12,0, 12,5 или 13,0 г/дл. Факторы, которые могут временно изменить уровень Hgb, должны быть рассмотрены до приостановки введения доз. Hgb оценивают каждые 2 недели в течение этого периода времени.
В некоторых вариантах осуществления дозу можно скорректировать путем введения пациенту, страдающему анемией, начальной суточной дозы соединения, которое представляет собой {[5-(3хлорфенил)-3-гидроксипиридин-2-карбонил]амино}уксусную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат, вводимого в составе, как описано в разделе 5.3; осуществляя первое измерение уровня гемоглобина у пациента и затем осуществляя второе измерение уровня гемоглобина у пациента, при этом, если уровень гемоглобина у пациента при втором измерении равен или выше 11,0, 11,5, 12,0, 12,5, 13,0, 13,5 или 14,0 г/дл, если пациент является взрослым мужчиной, или 10,5, 11,0, 11,5, 12,0, 12,5, 13,0 или 13,5 г/дл, если пациент является взрослой женщиной, тогда введение скорректированной суточной дозы соединения, которая меньше, чем начальная суточная доза. В некоторых таких вариантах осуществления введение доз приостанавливают. В некоторых таких вариантах осуществления введение будет приостановлено, если Hgb поднимется до >11,0, 11,5, 12,0, 12,5, 13,0, 13,5 или 14,0 г/дл, если пациент является взрослым мужчиной, или до >10,5, 11,0, 11,5, 12,0, 12,5, 13,0 или 13,5 г/дл, если пациент является взрослой женщиной, и не будет возобновлено до тех пор, пока Hgb не уменьшится до <10,5, 11,0, 11,5, 12,0, 12,5, 13,0 или 13,5 г/дл, если пациент является взрослым мужчиной, или до <10,0, 10,5, 11,0, 11,5, 12,0, 12,5 или 13,0 г/дл, если пациент является взрослой женщиной. Факторы, которые могут временно изменить уровень Hgb, должны быть рассмотрены до приостановки введения доз. Hgb оценивают каждые 2 недели в течение этого периода времени. Способы регулировки дозы, описанные в настоящей заявке, можно применять в схемах лечения с применением любого соединения, описанного в настоящей заявке, или любой их комбинации.
Алгоритм дозирования.
В некоторых вариантах осуществления дозу можно скорректировать путем введения пациенту, страдающему анемией, начальной суточной дозы соединения, как описано в разделе 5.2, Error! Reference source not found. вводимой в составе, как описано в разделе 5.3 (в частности, в виде состава 1 или 2; см. раздел 6.2), проводя первое измерение уровня гемоглобина у пациента и впоследствии проводя второе измерение уровня гемоглобина у пациента и регулируя дозу, как описано ниже. В некоторых вариантах осуществления первое измерение является базовым измерением. В некоторых вариантах осуществления дозу можно скорректировать путем введения пациенту, страдающему анемией, начальной суточной дозы соединения, которое представляет собой соединение 1, вводимого в составе, как описано в разделе 5.3, проводя первое измерение уровня гемоглобина у пациента и впоследствии проводя второе измерение уровня гемоглобина у пациента и регулируя дозу, как описано ниже.
В некоторых вариантах осуществления уровни гемоглобина можно определить и контролировать,
- 54 036920 например, через систему мониторинга Hgb HemoCue® на протяжении всего исследования, чтобы определить, нужно ли скорректировать дозу исследуемого лекарственного средства. В некоторых вариантах осуществления Hgb можно измерять при помощи HemoCue® каждые 2 недели для контроля необходимости коррекции доз. В некоторых вариантах осуществления Hgb можно измерять при помощи HemoCue® каждые 4 недели, если только клинически не показан или не обоснован более частый мониторинг на основе изменений доз. В некоторых вариантах осуществления Hgb можно измерять при помощи HemoCue® каждые 4, 6, 8, 10, 12 или 16 недель. В некоторых вариантах осуществления уровень гемоглобина также можно оценить при помощи общего анализа крови (СВС) через центральную лабораторию для оценки эффективности и безопасности; однако регулировки доз должны быть основаны на полученном на месте HemoCue® Hgb значении. В некоторых вариантах осуществления целью является увеличение и поддержание уровня Hgb 10-11 г/дл. В некоторых вариантах осуществления целью является увеличение и поддержание уровня Hgb 10-12 г/дл. В некоторых вариантах осуществления целью является увеличение и поддержание уровня Hgb 10-13 г/дл.
В некоторых вариантах осуществления соединение 1 вводят в составе, как описано в разделе 5.3, конкретнее в виде состава 1 или 2 (см. раздел 6.2), и дозируют в соответствии со следующими рекомендациями алгоритма коррекции доз. При корректировании терапии учитывают скорость повышения, скорость снижения и вариабельность Hgb. Разовое колебание уровня Hgb может не потребовать изменения дозировки.
5.7.3. Процедура корррекции доз у пациентов с хронической болезнью почек
В некоторых вариантах осуществления дозирование соединения 1 корректируют во время курса лечения пациента, как описано ниже. В некоторых конкретных вариантах осуществления дозу регулируют для коррекции анемии у пациента. В некоторых конкретных вариантах осуществления пациент имеет не требующую диализа хроническую болезнь почек (НТД-ХБП). В конкретном варианте осуществления соединение 1 сформулировано в виде состава 1 или состава 2.
В некоторых вариантах осуществления исходное значение определяют непосредственно перед первым введением соединения 1. В некоторых вариантах осуществления начальная суточная доза, вводимая пациентам, составляет 300 мг/день. В некоторых конкретных вариантах осуществления начальную суточную дозу вводят в форме двух таблеток по 150 мг каждая. В некоторых вариантах осуществления начальная суточная доза, вводимая пациентам, составляет 450 мг/день. В некоторых конкретных вариантах осуществления начальную суточную дозу вводят в форме трех таблеток по 150 мг каждая. В некоторых конкретных вариантах осуществления начальную суточную дозу вводят утром. В некоторых конкретных вариантах осуществления начальную суточную дозу вводят в период между 7 и 14 часами.
В некоторых вариантах осуществления суточную дозу соединения 1 не увеличивают чаще, чем один раз в 4 недели за период лечения. Снижение суточной дозы может происходить чаще, но следует избегать частой коррекции доз.
В некоторых вариантах осуществления, если Hgb не увеличился больше чем на 0,5 г/дл выше исходного значения после 4 недель лечения, суточную дозу соединения увеличивают на 150 мг/день. Суточную дозу увеличивают на 150 мг/день каждые 4 недели, пока уровень Hgb не превысит 10,0 г/дл (максимальная доза составляет 600 мг/день). В некоторых конкретных вариантах осуществления, если Hgb не увеличился больше чем на 0,5 г/дл выше исходного значения после 4 недель лечения суточной дозой соединения 1 пациента с НТД-ХБП, то суточную дозу соединения увеличивают на 150 мг/день. В некоторых конкретных вариантах осуществления суточную дозу соединения 1 увеличивают на 150 мг/день каждые 4 недели до тех пор, пока Hgb у пациента с НТД-ХБП не будет выше 10,0 г/дл (максимальная доза составляет 600 мг/день).
В некоторых вариантах осуществления, если Hgb быстро растет во время лечения (например, больше чем на 1,0 г/дл за любой 2-недельный период), суточную дозу снижают на 150 мг/день. В некоторых конкретных вариантах осуществления, если Hgb у пациента с НТД-ХБП быстро растет во время лечения суточной дозой соединения 1 (например, больше чем на 1,0 г/дл за любой 2-недельный период), суточную дозу снижают на 150 мг/день.
В некоторых вариантах осуществления, если Hgb падает ниже 10,0 г/дл, суточную дозу увеличивают на 150 мг/день. В некоторых конкретных вариантах осуществления, если Hgb у пациента с НТД-ХБП падает ниже 10,0 г/дл во время лечения дозой соединения 1, суточную дозу увеличивают на 150 мг/день.
В некоторых вариантах осуществления, если уровень Hgb превышает 11,0 г/дл, лечение прерывают до тех пор, пока Hgb не снизится до 10,5 г/дл или менее. После этого дозирование возобновляют с суточной дозой, сниженной на 150 мг/день. В некоторых конкретных вариантах осуществления, если уровень Hgb у пациента с НТД-ХБП превышает 11,0 г/дл, лечение соединением 1 прерывают до тех пор, пока Hgb не снизится до 10,5 г/дл или менее. После этого введение соединения 1 возобновляют с суточной дозой, сниженной на 150 мг/день.
В некоторых вариантах осуществления, если уровень Hgb превышает 12,0 г/дл, суточную дозу снижают на 150 мг. В некоторых вариантах осуществления, если уровень Hgb превышает 13,0 г/дл, лечение прерывают до тех пор, пока Hgb не снизится до 12,5 г/дл или менее. После этого дозирование возобнов
- 55 036920 ляют с суточной дозой, сниженной на 150 мг/день. В некоторых конкретных вариантах осуществления, если уровень Hgb у пациента с НТД-ХБП превышает 12,0 г/дл во время лечения суточной дозой соединения 1, дозу снижают на 150 мг/день. В некоторых конкретных вариантах осуществления, если уровень Hgb у пациента с НТД-ХБП превышает 13,0 г/дл, лечение соединением 1 прерывают до тех пор, пока Hgb не снизится до 12,5 г/дл или менее. После этого введение соединения 1 возобновляют с суточной дозой, сниженной на 150 мг/день.
В некоторых вариантах осуществления, если требуется коррекция доз для поддержания Hgb на желаемом уровне, суточную дозу корректируют на 150 мг/день. В некоторых конкретных вариантах осуществления, если требуется коррекция доз соединения 1 для поддержания Hgb у пациента с НТД-ХБП на желаемом уровне, суточную дозу корректируют на 150 мг/день.
В некоторых вариантах осуществления дозирование соединения 1 корректируют во время курса лечения пациента, как описано ниже. В некоторых конкретных вариантах осуществления суточную дозу корректируют для поддерживающей лечения анемии у пациента. В некоторых конкретных вариантах осуществления пациент имеет не требующую диализа хроническую болезнь почек (НТД-ХБП). В конкретном варианте осуществления соединение 1 сформулировано в виде состава 1 или состава 2.
В некоторых вариантах осуществления исходное значение определяют непосредственно перед первым введением соединения 1. В некоторых вариантах осуществления начальная суточная доза, вводимая пациентам, составляет 300 мг/день. В некоторых конкретных вариантах осуществления начальную суточную дозу вводят в форме двух таблеток по 150 мг каждая. В некоторых вариантах осуществления начальная суточная доза, вводимая пациентам, составляет 450 мг/день. В некоторых конкретных вариантах осуществления начальную суточную дозу вводят в форме трех таблеток по 150 мг каждая. В некоторых конкретных вариантах осуществления начальную суточную дозу вводят утром. В некоторых конкретных вариантах осуществления начальную суточную дозу вводят в период между 7 и 14 часами.
В некоторых вариантах осуществления суточную дозу соединения 1, вводимую в составе, как описано в разделе 5.3, не увеличивают чаще, чем один раз в 4 недели за период лечения. Снижение суточной дозы может происходить чаще, но следует избегать частой регулировки дозы.
В некоторых вариантах осуществления, если требуется регулировка дозы для поддержания Hgb на желаемом уровне, суточную дозу соединения корректируют на 150 мг/день (максимальная суточная доза составляет 600 мг/день). В некоторых конкретных вариантах осуществления, если требуется регулировка дозы для поддержания Hgb на желаемом уровне у пациента с НТД-ХБП, суточную дозу соединения 1 корректируют на 150 мг/день (максимальная доза составляет 600 мг/день).
В некоторых вариантах осуществления, если Hgb падает ниже 10,0 г/дл, суточную дозу увеличивают на 150 мг/день. В некоторых конкретных вариантах осуществления, если Hgb у пациента с НТД-ХБП падает ниже 10,0 г/дл во время лечения дозой соединения 1, суточную дозу увеличивают на 150 мг/день.
В некоторых вариантах осуществления, если уровень Hgb превышает 11,0 г/дл, лечение прерывают до тех пор, пока Hgb не снизится до 10,5 г/дл или менее. После этого дозирование возобновляют с суточной дозой, сниженной на 150 мг/день. В некоторых конкретных вариантах осуществления, если уровень Hgb у пациента с НТД-ХБП превышает 11,0 г/дл, лечение соединением 1 прерывают до тех пор, пока Hgb не снизится до 10,5 г/дл или менее. После этого введение соединения 1 возобновляют с суточной дозой, сниженной на 150 мг/день.
В некоторых вариантах осуществления, если уровень Hgb превышает 12,0 г/дл, суточную дозу снижают на 150 мг/день. В некоторых вариантах осуществления, если уровень Hgb превышает 13,0 г/дл, лечение прерывают до тех пор, пока Hgb не снизится до 12,5 г/дл или менее. После этого дозирование возобновляют с суточной дозой, сниженной на 150 мг/день. В некоторых конкретных вариантах осуществления, если уровень Hgb у пациента с НТД-ХБП превышает 12,0 г/дл во время лечения суточной дозой соединения 1, суточную дозу снижают на 150 мг/день. В некоторых конкретных вариантах осуществления, если уровень Hgb у пациента с НТД-ХБП превышает 13,0 г/дл, лечение соединением 1 прерывают до тех пор, пока Hgb не снизится до 12,5 г/дл или менее. После этого введение соединения 1 возобновляют с суточной дозой, сниженной на 150 мг/день.
В некоторых вариантах осуществления во время введения соединения, имеющего структуру формулы (I), формулы (II), формулы (III), формулы (IV) или формулы (V), или соединения, выбранного из соединения 1, соединения 2, соединения 3, соединения 4, соединения 5, соединения 6, соединения 7, соединения 8, соединения 9, соединения 10, соединения 11, соединения 12, соединения 13, метаболита 1 или метаболита 2 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата (в частности, {[5-(3хлорфенил)-3-гидроксипиридин-2-карбонил]амино}уксусной кислоты или 2-(5-(3-фторфенил)-3гидроксипиколинамидо)уксусной кислоты) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата, вводимого в составе, как описано в разделе 5.3, дозу не нужно увеличивать больше чем один раз каждые 4 недели, но снижать можно чаще, при этом избегая частой коррекции доз. В некоторых вариантах осуществления дозу можно скорректировать путем введения пациенту, страдающему анемией, начальной суточной дозы соединения, проводя первое измерение уровня гемоглобина у пациента и затем проводя второе измерение уровня гемоглобина у пациента через 4 недели после этого, и если Hgb не увеличился больше чем на 0,5 г/дл выше первого значения через 4 недели, тогда вводят скорректирован
- 56 036920 ную суточную дозу соединения, которая выше, чем начальная суточная доза, например отрегулированная доза, которая на 150 мг выше, чем начальная доза. В некоторых вариантах осуществления дозу можно дополнительно скорректировать, проводя 1, 2, 3, 4, 5 или более последующих измерений уровня гемоглобина у пациента, и если Hgb не увеличился больше чем на 0,5 г/дл выше предшествующего значения, тогда вводят пациенту суточную дозу соединения, которая выше, чем предшествующая суточная доза. В некоторых вариантах осуществления этот процесс регулирования продолжают, пока уровень Hgb не превысит 10,0 г/дл. В некоторых вариантах осуществления этот процесс регулирования продолжают, пока уровень Hgb не превысит 8,0 г/дл, 8,5, г/дл, 9,0 г/дл, 9,5 г/дл, 10,0 г/дл, 10,5 г/дл, 11,0 г/дл, 11,5 г/дл, 12,0 г/дл, 12,5 г/дл, 13,0 г/дл, 13,5 г/дл или 14,0 г/дл. В некоторых вариантах осуществления максимальная суточная доза соединения составляет 600 мг/день. В некоторых вариантах осуществления максимальная суточная доза соединения составляет 400 мг/день, 450 мг/день, 500 мг/день, 550 мг/день, 600 мг/день, 650 мг/день, 700 мг/день, 750 мг/день или 800 мг/день.
В некоторых вариантах осуществления дозу можно скорректировать путем введения пациенту, страдающему анемией, начальной суточной дозы соединения, имеющего структуру формулы (I), формулы (II), формулы (III), формулы (IV) или формулы (V), или соединения, выбранного из соединения 1, соединения 2, соединения 3, соединения 4, соединения 5, соединения 6, соединения 7, соединения 8, соединения 9, соединения 10, соединения 11, соединения 12, соединения 13, метаболита 1 или метаболита 2 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата (в частности, {[5-(3-хлорфенил)-3гидроксипиридин-2-карбонил]амино}уксусной кислоты или 2-(5-(3-фторфенил)-3-гидроксипиколинамидо)уксусной кислоты), вводимого в составе, как описано в разделе 5.3, проводя первое измерение уровня гемоглобина у пациента и затем проводя второе измерение уровня гемоглобина у пациента и, если Hgb быстро растет (например, больше чем на 1 г/дл за любой 2-недельный период), тогда вводят скорректированную суточную дозу соединения, которая ниже, чем начальная суточная доза, например отрегулированная доза, которая на 150 мг ниже, чем начальная доза.
В некоторых вариантах осуществления дозу можно скорректировать путем введения пациенту, страдающему анемией, начальной суточной дозы соединения, имеющего структуру формулы (I), формулы (II), формулы (III), формулы (IV) или формулы (V), или соединения, выбранного из соединения 1, соединения 2, соединения 3, соединения 4, соединения 5, соединения 6, соединения 7, соединения 8, соединения 9, соединения 10, соединения 11, соединения 12, соединения 13, метаболита 1 или метаболита 2 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата (в частности, {[5-(3-хлорфенил)-3гидроксипиридин-2-карбонил]амино}уксусной кислоты или 2-(5-(3-фторфенил)-3-гидроксипиколинамидо)уксусной кислоты), или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата, вводимого в составе, как описано в разделе 5.3, проводя первое измерение уровня гемоглобина у пациента и затем проводя второе измерение уровня гемоглобина у пациента, и, если уровень Hgb превышает 11,0 г/дл, тогда введение скорректированной суточной дозы соединения, которая ниже, чем начальная суточная доза. В некоторых вариантах осуществления дозу можно скорректировать путем введения пациенту, страдающему анемией, начальной суточной дозы соединения, проводя первое измерение уровня гемоглобина у пациента и затем проводя второе измерение уровня гемоглобина у пациента, и, если уровень Hgb превышает 11,0 г/дл, тогда прерывание введения суточной дозы, пока Hgb не снизится до 10,5 г/дл или менее, затем возобновление лечения путем введения регулируемой суточной дозы соединения, которая ниже первоначальной суточной дозы. В некоторых вариантах осуществления скорректированная суточная доза соединения составляет 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550 или 600 мг. В некоторых вариантах осуществления скорректированная суточная доза в 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5 или 5 раз выше, чем начальная доза. В некоторых вариантах осуществления начальная доза в 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5 или 5 раз выше, чем скорректированная доза.
В некоторых вариантах осуществления дозу можно скорректировать путем введения пациенту, страдающему анемией, начальной суточной дозы соединения, имеющего структуру формулы (I), формулы (II), формулы (III), формулы (IV) или формулы (V), или соединения, выбранного из соединения 1, соединения 2, соединения 3, соединения 4, соединения 5, соединения 6, соединения 7, соединения 8, соединения 9, соединения 10, соединения 11, соединения 12, соединения 13, метаболита 1 или метаболита 2 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата (в частности, {[5-(3-хлорфенил)-3гидроксипиридин-2-карбонил]амино}уксусной кислоты или 2-(5-(3-фторфенил)-3-гидроксипиколинамидо)уксусной кислоты), или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата, вводимой в составе, как описано в разделе 5.3, проводя первое измерение уровня гемоглобина у пациента и затем проводя второе измерение уровня гемоглобина у пациента, и, если уровень Hgb превышает 12,0 г/дл, тогда введение скорректированной суточной дозы соединения, которая ниже, чем начальная суточная доза. В некоторых вариантах осуществления дозу можно скорректировать путем введения пациенту, страдающему анемией, начальной суточной дозы соединения, проводя первое измерение уровня гемоглобина у пациента и затем проводя второе измерение уровня гемоглобина у пациента, и, если уровень Hgb превышает 13,0 г/дл, тогда прерывание введения суточной дозы, пока Hgb снизится до 12,5 г/дл или менее, затем возобновление лечения путем введения регулируемой суточной дозы соединения, которая ниже первоначальной суточной дозы. В некоторых вариантах осуществления скорректированная суточ- 57 036920 ная доза составляет 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550 или 600 мг. В некоторых вариантах осуществления скорректированная суточная доза в 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5 или 5 раз выше, чем начальная доза. В некоторых вариантах осуществления начальная доза в 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5 или 5 раз выше, чем скорректированная доза.
5.7.4. Суточные дозы
В некоторых вариантах осуществления суточную дозу соединения, имеющего структуру формулы (I), формулы (II), формулы (III), формулы (IV) или формулы (V), или соединения, выбранного из соединения 1, соединения 2, соединения 3, соединения 4, соединения 5, соединения 6, соединения 7, соединения 8, соединения 9, соединения 10, соединения 11, соединения 12, соединения 13, метаболита 1 или метаболита 2 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата (в частности, {[5-(3хлорфенил)-3-гидроксипиридин-2-карбонил]амино}уксусной кислоты или 2-(5-(3-фторфенил)-3гидроксипиколинамидо)уксусной кислоты), можно увеличить после определенного периода времени, начиная с дня, когда пациенту назначают суточную дозу соединения. В некоторых вариантах осуществления период времени составляет от приблизительно одной недели до приблизительно восьми недель, например от приблизительно двух недель до приблизительно семи недель, от приблизительно трех недель до приблизительно шести недель или приблизительно четырех недель. В некоторых конкретных вариантах осуществления соединение вводят в составе, как описано в разделе 5.3.
В некоторых вариантах осуществления суточную дозу соединения, имеющего структуру формулы (I), формулы (II), формулы (III), формулы (IV) или формулы (V), или соединения, выбранного из соединения 1, соединения 2, соединения 3, соединения 4, соединения 5, соединения 6, соединения 7, соединения 8, соединения 9, соединения 10, соединения 11, соединения 12, соединения 13, метаболита 1 или метаболита 2 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата (в частности, {[5-(3хлорфенил)-3-гидроксипиридин-2-карбонил]амино}уксусной кислоты или 2-(5-(3-фторфенил)-3гидроксипиколинамидо)уксусной кислоты), можно скорректировать один раз в течение определенного периода времени. В некоторых вариантах осуществления период времени составляет от приблизительно одной недели до приблизительно восьми недель, например от приблизительно двух недель до приблизительно семи недель, от приблизительно трех недель до приблизительно шести недель или приблизительно четырех недель. В некоторых конкретных вариантах осуществления соединение вводят в составе, как описано в разделе 5.3.
В некоторых вариантах осуществления суточную дозу соединения, имеющего структуру формулы (I), формулы (II), формулы (III), формулы (IV) или формулы (V), или соединения, выбранного из соединения 1, соединения 2, соединения 3, соединения 4, соединения 5, соединения 6, соединения 7, соединения 8, соединения 9, соединения 10, соединения 11, соединения 12, соединения 13, метаболита 1 или метаболита 2 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата (в частности, {[5-(3хлорфенил)-3-гидроксипиридин-2-карбонил]амино}уксусной кислоты или 2-(5-(3-фторфенил)-3гидроксипиколинамидо)уксусной кислоты), не увеличивают, если уровень гемоглобина увеличился на больше чем 1,2 г/дл по сравнению с исходным уровнем гемоглобина. В некоторых конкретных вариантах осуществления соединение вводят в составе, как описано в разделе 5.3.
5.7.5. Дозирование и способы лечения анемии
В некоторых вариантах осуществления в настоящей заявке представлены способы для лечения анемии, такой как анемия, вызванная не требующей диализа хронической болезнью почек, включающие введение пациенту, страдающему анемией, суточной дозы соединения, которое представляет собой соединение, имеющее структуру формулы (I), формулы (II), формулы (III), формулы (IV) или формулы (V) или соединения, выбранного из соединения 1, соединения 2, соединения 3, соединения 4, соединения 5, соединения 6, соединения 7, соединения 8, соединения 9, соединения 10, соединения 11, соединения 12, соединения 13, метаболита 1 или метаболита 2 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата (в частности, {[5-(3-хлорфенил)-3-гидроксипиридин-2-карбонил]амино}уксусной кислоты или 2(5-(3-фторфенил)-3-гидроксипиколинамидо)уксусной кислоты); измерение уровня гемоглобина у пациента после введения суточной дозы соединения, затем снова через некоторое время, при этом, когда уровень гемоглобина у пациента составляет меньше чем приблизительно 10,0 г/дл, и уровень гемоглобина снизился на меньше чем приблизительно 0,5 г/дл по сравнению с уровнем, измеренным в более раний период времени; или когда уровень гемоглобина у пациента составляет меньше чем приблизительно 10,0 г/дл, и уровень гемоглобина изменился на величину вплоть до приблизительно 0,4 г/дл по сравнению с уровнем, измеренным в более раний период времени; или когда уровень гемоглобина у пациента между приблизительно 10,0 и приблизительно 10,9 г/дл, и уровень гемоглобина снизился на меньше чем приблизительно 0,5 г/дл по сравнению с уровнем, измеренным в более раний период времени; введение скорректированной суточной дозы соединения, которая примерно на 150 мг больше, чем суточная доза. В некоторых таких вариантах осуществления соединение вводят один раз в сутки, и его можно вводить перорально. В некоторых вариантах осуществления суточная доза составляет приблизительно 450 мг, таким образом, когда суточную дозу увеличивают на приблизительно 150 мг, скорректированная суточная доза составляет приблизительно 600 мг. В некоторых вариантах осуществления, период времени составляет от приблизительно одной недели до приблизительно восьми недель, например от приблизи- 58 036920 тельно двух недель до приблизительно семи недель, от приблизительно трех недель до приблизительно шести недель или приблизительно четырех недель. В некоторых вариантах осуществления суточную дозу можно увеличить или уменьшить на приблизительно 75 мг, приблизительно 100 мг, приблизительно 125 мг, приблизительно 150 мг, приблизительно 175 мг, приблизительно 200 мг, приблизительно 225 мг, приблизительно 250 мг, приблизительно 275 мг или приблизительно 300 мг. В некоторых вариантах осуществления суточную дозу можно увеличить или уменьшить на величину между приблизительно 75 и 300 мг, приблизительно 100 и приблизительно 300 мг, приблизительно 125 и приблизительно 300 мг, приблизительно 150 и приблизительно 300 мг, приблизительно 175 и приблизительно 300 мг, приблизительно 200 и приблизительно 300 мг, приблизительно 225 и приблизительно 300 мг, приблизительно 250 и приблизительно 300 мг или приблизительно 275 и приблизительно 300 мг. В некоторых вариантах осуществления суточную дозу можно увеличить или уменьшить на величину между приблизительно 75 и приблизительно 250 мг, приблизительно 100 и приблизительно 225 мг или приблизительно 125 и приблизительно 200 мг. В некоторых вариантах осуществления скорректированная суточная доза не превышает 600 или 750 мг. В некоторых конкретных вариантах осуществления дозу вводят в составе, как описано в разделе 5.3.
В некоторых вариантах осуществления в настоящей заявке представлены способы для лечения анемии, такой как анемия, вызванная не требующей диализа хронической болезнью почек, включающие введение пациенту, страдающему анемией, суточной дозы соединения, которое представляет собой соединение, имеющее структуру формулы (I), формулы (II), формулы (III), формулы (IV) или формулы (V) или соединения, выбранного из соединения 1, соединения 2, соединения 3, соединения 4, соединения 5, соединения 6, соединения 7, соединения 8, соединения 9, соединения 10, соединения 11, соединения 12, соединения 13, метаболита 1 или метаболита 2 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата (в частности, {[5-(3-хлорфенил)-3-гидроксипиридин-2-карбонил]амино}уксусную кислоту); измерение уровня гемоглобина у пациента после введения суточной дозы соединения, затем снова через некоторое время, при этом, когда уровень гемоглобина у пациента составляет меньше чем приблизительно 10,0 г/дл, и уровень гемоглобина увеличился на больше чем приблизительно 1,5 г/дл по сравнению с уровнем, измеренным в более раний период времени; или когда уровень гемоглобина у пациента между приблизительно 10,0 и приблизительно 10,9 г/дл, и уровень гемоглобина увеличился на больше чем приблизительно 1,5 г/дл по сравнению с уровнем, измеренным в более раний период времени; или когда уровень гемоглобина у пациента между приблизительно 11,0 и приблизительно 12,2 г/дл, и уровень гемоглобина увеличился на величину между приблизительно 1,0 и приблизительно 1,4 г/дл по сравнению с уровнем, измеренным в более раний период времени; или когда уровень гемоглобина у пациента между приблизительно 12,3 и приблизительно 12,9 г/дл, и уровень гемоглобина снизился примерно до 0,4 г/дл или увеличился на до приблизительно 0,4 г/дл по сравнению с уровнем, измеренным в более раний период времени; или когда уровень гемоглобина у пациента между приблизительно 12,3 и приблизительно 12,9 г/дл, и уровень гемоглобина увеличился примерно на 0,5 до приблизительно 0,9 г/дл по сравнению с уровнем, измеренным в более раний период времени, введение скорректированной суточной дозы соединения, которая на 150 мг меньше чем суточная доза. В некоторых таких вариантах осуществления соединение вводят один раз в сутки, и его можно вводить перорально. В некоторых вариантах осуществления суточная доза составляет приблизительно 450 мг, таким образом, когда суточную дозу уменьшают примерно на 150 мг, скорректированная суточная доза составляет приблизительно 300 мг. В некоторых вариантах осуществления период времени составляет от приблизительно одной недели до приблизительно восьми недель, например от приблизительно двух недель до приблизительно семи недель, от приблизительно трех недель до приблизительно шести недель или приблизительно четырех недель. В некоторых вариантах осуществления суточную дозу можно увеличить или уменьшить примерно на 75 мг, приблизительно 100 мг, приблизительно 125 мг, приблизительно 150 мг, приблизительно 175 мг, приблизительно 200 мг, приблизительно 225 мг, приблизительно 250 мг, приблизительно 275 мг или приблизительно 300 мг. В некоторых вариантах осуществления суточную дозу можно увеличить или уменьшить на величину между приблизительно 75 и 300 мг, приблизительно 100 и приблизительно 300 мг, приблизительно 125 и приблизительно 300 мг, приблизительно 150 и приблизительно 300 мг, приблизительно 175 и приблизительно 300 мг, приблизительно 200 и приблизительно 300 мг, приблизительно 225 и приблизительно 300 мг, приблизительно 250 и приблизительно 300 мг или приблизительно 275 и приблизительно 300 мг. В некоторых вариантах осуществления суточную дозу можно увеличить или уменьшить на величину между приблизительно 75 и приблизительно 250 мг, приблизительно 100 и приблизительно 225 мг или приблизительно 125 и приблизительно 200 мг. В некоторых вариантах осуществления скорректированная суточная доза не превышает 600 мг или 750 мг. В некоторых конкретных вариантах осуществления дозу вводят в составе, как описано в разделе 5.3.
В некоторых вариантах осуществления в настоящей заявке представлены способы лечения анемии, такой как анемия, вызванная не требующей диализа хронической болезнью почек, включающие введение пациенту, страдающему анемией, суточной дозы соединения, которое представляет собой соединение, имеющее структуру формулы (I), формулы (II), формулы (III), формулы (IV) или формулы (V) или соединения, выбранного из соединения 1, соединения 2, соединения 3, соединения 4, соединения 5, соеди
- 59 036920 нения 6, соединения 7, соединения 8, соединения 9, соединения 10, соединения 11, соединения 12, соединения 13, метаболита 1 или метаболита 2 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата (в частности, {[5-(3-хлорфенил)-3-гидроксипиридин-2-карбонил]амино}уксусной кислоты или 2(5-(3-фторфенил)-3-гидроксипиколинамидо)уксусной кислоты); измерение уровня гемоглобина у пациента после введения суточной дозы соединения, затем снова через некоторое время, при этом, когда уровень гемоглобина у пациента между приблизительно 11,0 и приблизительно 12,2 г/дл, и уровень гемоглобина увеличился на больше чем приблизительно 1,5 г/дл по сравнению с уровнем, измеренным в более раний период времени; или когда уровень гемоглобина у пациента между приблизительно 12,3 и приблизительно 12,9 г/дл, и уровень гемоглобина увеличился на величину между приблизительно 1,0 и приблизительно 1,4 г/дл по сравнению с уровнем, измеренным в более раний период времени; или когда уровень гемоглобина у пациента между приблизительно 12,3 и приблизительно 12,9 г/дл, и уровень гемоглобина увеличился на больше чем приблизительно 1,5 г/дл по сравнению с уровнем, измеренным в более раний период времени, введение скорректированной суточной дозы соединения, которая примерно на 300 мг меньше, чем суточная доза. В некоторых вариантах осуществления соединение вводят один раз в сутки, и и его можно вводить перорально. В некоторых вариантах осуществления суточная доза составляет 450 мг, таким образом, когда начальную суточную дозу снижают примерно на 300 мг, скорректированная суточная доза составляет приблизительно 150 мг. В некоторых вариантах осуществления период времени составляет от приблизительно одной недели до приблизительно восьми недель, например от приблизительно двух недель до приблизительно семи недель, от приблизительно трех недель до приблизительно шести недель или приблизительно четырех недель. В некоторых вариантах осуществления суточную дозу можно увеличить или уменьшить на приблизительно 75 мг, приблизительно 100 мг, приблизительно 125 мг, приблизительно 150 мг, приблизительно 175 мг, приблизительно 200 мг, приблизительно 225 мг, приблизительно 250 мг, приблизительно 275 мг или приблизительно 300 мг. В некоторых вариантах осуществления суточную дозу можно увеличить или уменьшить на величину между приблизительно 75 и 300 мг, приблизительно 100 и приблизительно 300 мг, приблизительно 125 и приблизительно 300 мг, приблизительно 150 и приблизительно 300 мг, приблизительно 175 и приблизительно 300 мг, приблизительно 200 и приблизительно 300 мг, приблизительно 225 и приблизительно 300 мг, приблизительно 250 и приблизительно 300 мг или приблизительно 275 и приблизительно 300 мг. В некоторых вариантах осуществления суточную дозу можно увеличить или уменьшить на величину между приблизительно 75 и приблизительно 250 мг, приблизительно 100 и приблизительно 225 мг или приблизительно 125 и приблизительно 200 мг. В некоторых вариантах осуществления скорректированная суточная доза не превышает 600 мг или 750 мг. В некоторых конкретных вариантах осуществления дозу вводят в составе, как описано в разделе 5.3.
В некоторых вариантах осуществления в настоящей заявке представлены способы для лечения анемии, связанной с ХБП, у подвергаемого гемодиализу пациента, как описано в разделе 5.4, где указанный способ включает введение пациенту фармацевтически эффективного количества соединения, имеющего структуру формулы (I), формулы (II), формулы (III), формулы (IV) или формулы (V), или соединения, выбранного из соединения 1, соединения 2, соединения 3, соединения 4, соединения 5, соединения 6, соединения 7, соединения 8, соединения 9, соединения 10, соединения 11, соединения 12, соединения 13, метаболита 1 или метаболита 2, примерно за 8 ч, 7, 6, 5, 4, 3, 2 или 1 ч или приблизительно 7-8 ч, 6-7 ч, 56 ч, 4-5 ч, 3-4 ч, 2-3 ч, 1-2 ч или до приблизительно 1 ч перед началом сеанса гемодиализа. В некоторых конкретных вариантах осуществления соединение вводят в составе, как описано в разделе 5.3.
В некоторых вариантах осуществления в настоящей заявке представлены способы для лечения анемии, связанной с ХБП, у подвергаемого гемодиализу пациента, как описано в разделе 5.4, где указанный способ включает введение пациенту фармацевтически эффективного количества соединения, имеющего структуру формулы (I), формулы (II), формулы (III), формулы (IV) или формулы (V), или соединения, выбранного из соединения 1, соединения 2, соединения 3, соединения 4, соединения 5, соединения 6, соединения 7, соединения 8, соединения 9, соединения 10, соединения 11, соединения 12, соединения 13, метаболита 1 или метаболита 2, два раза в неделю, три раз в неделю, четыре раза в неделю, пять раз в неделю, шесть раз в неделю, каждый день, раз в две недели, раз в три недели, раз в четыре недели или раз в два месяца или один раз в три месяца. В некоторых конкретных вариантах осуществления соединение вводят в составе, как описано в разделе 5.3.
В некоторых вариантах осуществления в настоящей заявке представлены способы для лечения анемии, связанной с ХБП, у подвергаемого гемодиализу пациента, как описано в разделе 5.4, где указанный способ включает введение пациенту фармацевтически эффективного количества соединения, имеющего структуру формулы (I), формулы (II), формулы (III), формулы (IV) или формулы (V), или соединения, выбранного из соединения 1, соединения 2, соединения 3, соединения 4, соединения 5, соединения 6, соединения 7, соединения 8, соединения 9, соединения 10, соединения 11, соединения 12, соединения 13, метаболита 1 или метаболита 2, примерно через 8 ч, 7, 6 5, 4, 3, 2 или 1 ч или приблизительно 7-8 ч, 6-7 ч, 5-6 ч, 4-5 ч, 3-4 ч, 2-3 ч, 1-2 ч или до приблизительно 1 ч после завершения сеанса гемодиализа. В некоторых конкретных вариантах осуществления соединение вводят в составе, как описано в разделе 5.3.
В некоторых вариантах осуществления способ, представленный в настоящей заявке, дополнительно
- 60 036920 включает стадию мониторинга, на которой определяют концентрацию в сыворотке метаболита соединения, имеющего структуру формулы (I), формулы (II), формулы (III), формулы (IV) или формулы (V), или соединения, выбранного из соединения 1, соединения 2, соединения 3, соединения 4, соединения 5, соединения 6, соединения 7, соединения 8, соединения 9, соединения 10, соединения 11, соединения 12, соединения 13, метаболита 1 или метаболита 2. В более конкретных вариантах осуществления определяют концентрацию в сыворотке фенольного-глюкуронида и/или ацил-глюкуронида соединения, имеющего структуру формулы (I), формулы (II), формулы (III), формулы (IV) или формулы (V), или соединения, выбранного из соединения 1, соединения 2, соединения 3, соединения 4, соединения 5, соединения 6, соединения 7, соединения 8, соединения 9, соединения 10, соединения 11, соединения 12, соединения 13, метаболита 1 или метаболита 2. В еще более конкретных вариантах осуществления определяют концентрацию в сыворотке фенольного-глюкуронида и/или ацил-глюкуронида соединения 1, т.е. метаболита 1 или метаболита 2. В некоторых еще более конкретных вариантах осуществления суточную дозу регулируют в соответствии с концентрацией метаболита в сыворотке крови. В некоторых конкретных вариантах осуществления дозу вводят в составе, как описано в разделе 5.3.
5.8. Комбинированная терапия
В некоторых вариантах осуществления в настоящей заявке представлены способы для лечения у пациента анемии, такой как анемия, вызванная хронической болезнью почек, как описано в разделе 5.4, включающие введение соединения, имеющего структуру формулы (I), формулы (II), формулы (III), формулы (IV) или формулы (V), или соединения, выбранного из соединения 1, соединения 2, соединения 3, соединения 4, соединения 5, соединения 6, соединения 7, соединения 8, соединения 9, соединения 10, соединения 11, соединения 12, соединения 13, метаболита 1 или метаболита 2 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата (в частности, {[5-(3-хлорфенил)-3-гидроксипиридин-2карбонил]амино}уксусной кислоты или 2-(5-(3-фторфенил)-3-гидроксипиколинамидо)уксусной кислоты), в составе, описанном в настоящей заявке в разделе 5.3, в комбинации с другим лекарственным средством. Такая комбинированная терапия может быть достигнута путем одновременного, последовательного или раздельного дозирования отдельных компонентов лечения. Кроме того, при введении в качестве компонента такой комбинированной терапии соединение, имеющее структуру формулы (I), формулы (II), формулы (III), формулы (IV) или формулы (V) или соединение, выбранное из соединения 1, соединения 2, соединения 3, соединения 4, соединения 5, соединения 6, соединения 7, соединения 8, соединения 9, соединения 10, соединения 11, соединения 12, соединения 13, метаболита 1 или метаболита 2 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата (в частности, {[5-(3-хлорфенил)-3гидроксипиридин-2-карбонил]амино}уксусной кислоты или 2-(5-(3-фторфенил)-3-гидроксипиколинамидо)уксусной кислоты), в составе, описанном в настоящей заявке в разделе 5.3, и другое лекарственное средство могут быть синергичными, таким образом, суточная доза одного или обоих компонентов может быть уменьшена по сравнению с дозой любого компонента, который обычно вводят в качестве монотерапии. Альтернативно, при введении в качестве компонента такой комбинированной терапии, соединение, имеющее структуру формулы (I), формулы (II), формулы (III), формулы (IV) или формулы (V), или соединение, выбранное из соединения 1, соединения 2, соединения 3, соединения 4, соединения 5, соединения 6, соединения 7, соединения 8, соединения 9, соединения 10, соединения 11, соединения 12, соединения 13, метаболита 1 или метаболита 2 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата (в частности, {[5-(3-хлорфенил)-3-гидроксипиридин-2-карбонил]амино}уксусной кислоты или 2-(5-(3-фторфенил)-3-гидроксипиколинамидо)уксусной кислоты), в составе, описанном в настоящей заявке в разделе 5.3, и другое лекарственное средство могут быть аддитивными, таким образом, суточная доза каждого из компонентов аналогична или равна дозе любого компонента, который обычно вводят в качестве монотерапии.
В некоторых вариантах осуществления в настоящей заявке представлены способы для лечения у пациента, как описано в разделе 5.4, нетяжелой анемии, вызванной хронической болезнью почек; анемии, вызванной не требующей диализа хронической болезнью почек; нетяжелой анемии, вызванной застойной сердечной недостаточностью, и идиопатической анемии, связанной с возрастными изменениями, включающие введение пациенту, страдающему анемией, суточной дозы ингибитора HIFпролилгидроксилазы или стабилизатора HIF-α, такого как соединение, имеющее структуру формулы (I), формулы (II), формулы (III), формулы (IV) или формулы (V), или соединение, выбранное из соединения 1, соединения 2, соединения 3, соединения 4, соединения 5, соединения 6, соединения 7, соединения 8, соединения 9, соединения 10, соединения 11, соединения 12, соединения 13, метаболита 1 или метаболита 2 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата (в частности, соединения, раскрытого в настоящей заявке, такого как соединение 1), в составе, описанном в настоящей заявке в разделе 5.3, где соединение вводят непрерывно и/или без ограничения по времени, и где соединение вводят с другим лекарственным средством.
В некоторых вариантах осуществления в настоящей заявке представлены способы для лечения у пациента анемии, как описано в разделе 5.4, такой как анемия, вызванная хронической болезнью почек, включающие введение соединения, имеющего структуру формулы (I), формулы (II), формулы (III), формулы (IV) или формулы (V), или соединения, выбранного из соединения 1, соединения 2, соединения 3,
- 61 036920 соединения 4, соединения 5, соединения 6, соединения 7, соединения 8, соединения 9, соединения 10, соединения 11, соединения 12, соединения 13, метаболита 1 или метаболита 2 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата (в частности, {[5-(3-хлорфенил)-3-гидроксипиридин-2карбонил]амино}уксусной кислоты или 2-(5-(3-фторфенил)-3-гидроксипиколинамидо)уксусной кислоты), в составе, описанном в настоящей заявке в разделе 5.3, Error! Reference source not found. пациенту, страдающему анемией, где соединение необязательно вводят в комбинации с препаратом железа, таким как сульфат железа, глюконат железа или фумарат железа. В некоторых таких вариантах осуществления препарат железа вводят по меньшей мере через один час, по меньшей мере через два часа, по меньшей мере через три часа, по меньшей мере через четыре часа или даже по меньшей мере через шесть часов после введения соединения. В некоторых вариантах осуществления препарат железа вводят в таком количестве, чтобы поддерживать ферритин на уровне между приблизительно 50 и приблизительно 300 нг/мл. В некоторых вариантах осуществления препарат железа вводят перорально в суточной дозе по меньшей мере приблизительно 50 мг элементарного железа. В некоторых вариантах осуществления, препарат железа вводят перорально в дозировке приблизительно 50 мг элементарного железа. В некоторых вариантах осуществления, препарат железа вводят внутривенно. В некоторых вариантах осуществления препарат железа вводят непрерывно и/или без ограничения по времени, например в течение более 42 дней подряд. В некоторых альтернативных вариантах осуществления препарат железа вводят по мере необходимости так, чтобы поддерживать ферритин на уровне между приблизительно 50 и приблизительно 300 нг/мл. В некоторых таких вариантах осуществления суточная доза соединения составляет приблизительно 150 мг, приблизительно 300 мг, приблизительно 450 мг, приблизительно 600 мг или приблизительно 750 мг соединения, имеющего структуру формулы (I), формулы (II), формулы (III), формулы (IV) или формулы (V), или соединения, выбранного из соединения 1, соединения 2, соединения 3, соединения 4, соединения 5, соединения 6, соединения 7, соединения 8, соединения 9, соединения 10, соединения 11, соединения 12, соединения 13, метаболита 1 или метаболита 2 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата (в частности, {[5-(3-хлорфенил)-3-гидроксипиридин-2-карбонил]амино}уксусной кислоты или 2-(5-(3-фторфенил)-3-гидроксипиколинамидо)уксусной кислоты), в составе, описанном в настоящей заявке в разделе 5.3. В некоторых таких вариантах осуществления суточная доза составляет приблизительно 150 мг, приблизительно 300 мг, приблизительно 450 мг или приблизительно 600 мг. Такие суточные дозы можно вводить перорально один раз в сутки, два раза в сутки или три раза в сутки, предпочтительно один раз в сутки.
В некоторых вариантах осуществления в настоящей заявке представлены способы для лечения у пациента анемии, как описано в разделе 5.4, такой как анемия, вызванная хронической болезнью почек, включающие введение соединения, имеющего структуру формулы (I), формулы (II), формулы (III), формулы (IV) или формулы (V), или соединения, выбранного из соединения 1, соединения 2, соединения 3, соединения 4, соединения 5, соединения 6, соединения 7, соединения 8, соединения 9, соединения 10, соединения 11, соединения 12, соединения 13, метаболита 1 или метаболита 2 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата (в частности, {[5-(3-хлорфенил)-3-гидроксипиридин-2карбонил]амино}уксусной кислоты или 2-(5-(3-фторфенил)-3-гидроксипиколинамидо)уксусной кислоты), в составе, описанном в настоящей заявке в разделе 5.3, Error! Reference source not found. страдающему анемией пациенту, как описано в разделе 5.4, где соединение необязательно вводят в комбинации со средством, стимулирующим эритропоэз (ESA), таким как миметик эритропоэтина. В некоторых таких вариантах осуществления ESA представляет собой rhEPO продукт, включая, но не ограничиваясь этим, эпоэтин α, эпоэтин β, дарбэпоэтин или пегинесатид. В некоторых таких вариантах осуществления ESA вводят в качестве резервной терапии. В некоторых альтернативных вариантах осуществления ESA вводят непрерывно и/или без ограничения по времени, например в течение более 42 дней подряд. В некоторых таких вариантах осуществления суточная доза составляет приблизительно 150 мг, приблизительно 300 мг, приблизительно 450 мг, приблизительно 600 мг или приблизительно 750 мг соединения, имеющего структуру формулы (I), формулы (II), формулы (III), формулы (IV) или формулы (V), или соединения, выбранного из соединения 1, соединения 2, соединения 3, соединения 4, соединения 5, соединения 6, соединения 7, соединения 8, соединения 9, соединения 10, соединения 11, соединения 12, соединения 13, метаболита 1 или метаболита 2 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата (в частности, {[5-(3-хлорфенил)-3-гидроксипиридин-2-карбонил]амино}уксусной кислоты или 2-(5-(3фторфенил)-3-гидроксипиколинамидо)уксусной кислоты), в составе, описанном в настоящей заявке в разделе 5.3. В некоторых таких вариантах осуществления суточная доза составляет приблизительно 150 мг, приблизительно 300 мг, приблизительно 450 мг или приблизительно 600 мг. Такие суточные дозы можно вводить перорально один раз в сутки, два раза в сутки или три раза в сутки, предпочтительно один раз в сутки.
6. Примеры
6.1. Пример 1. Соединение 1 для коррекции анемии у субъектов с не требующей диализа хронической болезнью почек.
Этот пример описывает рандомизированное открытое, контролируемое активным препаратом срав- 62 036920 нения исследование 3 фазы для оценки эффективности и безопасности перорального соединения 1 для коррекции анемии у субъектов с не требующей диализа хронической болезнью почек (НТД-ХБП) у примерно 1000 субъектов. Эффективность и безопасность соединения 1 сравнивают с дарбэпоэтином α для коррекции и поддержания гемоглобина (Hgb) у субъектов с анемией вследствие НТД-ХБП.
Исследуемая популяция состоит из субъектов возраста >18 лет с НТД-ХБП, оцененная скорость клубочковой фильтрации (eGFR) <60 мл/мин/1,73 м2 и гемоглобин (Hgb) <10,0 г/дл, которых не лечат средством, стимулирующим эритропоэз (ESA).
После периода скрининга, продолжающегося до 4 недель, субъектов, которые соответствуют всем критериям включения и никаким критериям исключения, описанным ниже, рандомизированно делят на группы введения 1: 1 соединения 1 или дарбэпоэтина α. Рандомизация стратифицирована по географическому региону (США [US] vs. Европейский Союз [EU] vs. Остальные страны мира [ROW]).
Застойной сердечной недостаточности (CHF), классифицированной New York Heart Association, класса 0 или I vs II или III.
Hgb при включении в исследование (<9,5 vs >9,5 г/дл). После рандомизации исследование включает 4 периода:
период коррекции (недели 0-23): начальный период исследуемого лечения для коррекции Hgb;
поддерживающий период (недели 2 4-52): период исследуемого лечения, в течение которого эффективность оценивают (первичный период оценки: недели 24-36; вторичный период оценки: недели 40-52);
длительный период лечения (недели 53-окончание лечения), продолжение исследуемого лечения для оценки долговременной безопасности;
период последующего наблюдения (окончание лечения+4 недели): визит после окончания лечения (либо лично, либо по телефону) для оценки безопасности.
Расчетное время для полного набора примерно 1000 рандомизированных субъектов составляет 20 месяцев, и ожидаемая средняя продолжительность последующего периода наблюдения 1,8 года. Все субъекты остаются в исследовании примерно до тех пор, пока не возникнет 631 значительных сердечнососудистых осложнений (МАСЕ) в целом в 2 отдельных НТД-ХБП исследованиях, в этот момент субъектам назначают заключительный визит, и исследование завершается. Сайты уведомляются о дате окончания глобального исследования примерно за 3 месяца до завершения исследования (на основании роста случаев МАСЕ в целом для 2 исследований), и затем они информируют активных субъектов о дате окончания глобального исследования.
Выбор и исключение субъектов.
Субъектов выбирают для исследования на основании следующих критериев включения и исключения.
Критерии включения. субъекты должны соответствовать всем следующим критериям включения, чтобы быть подходящими для участия в исследовании.
1. Возраст больше 18 лет, включительно;
2. Диагноз хронической болезни почек с оцененной скоростью клубочковой фильтрации (eGFR) <60 мл/мин/1,73 м2 при скрининговом визите, с применением 2009 Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) формулы определения креатинина при скрининге, и не предполагается начинать диализ в течение 6 месяцев после скрининга;
3. Среднее значение Hgb при скрининге <10,0 г/дл, определенное на основании среднего от 2 Hgb значений, измеренных центральной лабораторией во время скрининга;
4. Сывороточный ферритин >100 нг/мл с насыщением трансферрина(TSAT) >20% во время скрининга;
5. Фолат и витамин B12 > нижней границы нормы во время скрининга;
6. Понимание процедур и требований исследования и предоставление письменного информированного согласия и разрешения для раскрытия закрытой медицинской информации.
Критерии исключения. субъекты, имеющие одно из следующих, не считаются подходящими для участия в исследовании:
1. Анемия, вызванная причиной иной, чем ХБП, или субъекты с активным кровотечением или недавней кровопотерей;
2. Субъекты с серповидноклеточной анемией, миелодиспластическими синдромами, фиброзом костного мозга, гемобластозом, миеломой, гемолитической анемией, талассемией или парциальной красноклеточной аплазией костного мозга;
3. Трансфузия эритроцитов (RBC) в течение 4 недель до или во время скрининга;
4. Внутривенное (в/в) введение железа в течение 4 недель до скрининга;
5. Любой ESA (например, рекомбинантный человеческий эритропоэтин [rhEPO] или дарбэпоэтин альфа) в течение 6 недель до скрининга;
6. Аспартат-аминотрансфераза (AST)/сывороточная глутамат-оксалоацетаттрансаминаза (SGOT), аланин-аминотрансфераза (ALT)/сывороточная глютамат-пируваттрансминаза (SGPT) или общий билирубин >2,0 х верхней границы нормы (ULN) при скрининге. Субъекты, имеющие в анамнезе синдром
- 63 036920
Жильбера, не исключаются;
7. Неконтролируемая гипертензия (подтвержденное диастолическое артериальное давление >110 мм рт.ст. или систолическое артериальное давление >180 мм рт.ст.) при скрининге;
8. Тяжелая сердечная недостаточность при скрининге (New York Heart Association класс IV);
9. Острый коронарный синдром (госпитализация по причине нестабильной стенокардии или инфаркта миокарда), срочная коронарная реваскуляризация, госпитализация по причине CHF или инсульта в течение 12 недель до скрининга;
10. В анамнезе активное развитие злокачественности в течение 2 лет до скрининга, за исключением выздоровления после резекции базально-клеточной карциномы кожи, плоскоклеточной карциномы кожи, карциномы шейки матки in situ или резецированных доброкачественных полипов толстой кишки;
11. В анамнезе тромбоз глубоких вен (DVT) или эмболия легких (РЕ), требующие активного лечения, в течение 8 недель до скрининга;
12. В анамнезе гемосидероз или гемохроматоз;
13. В анамнезе предшествующая трансплантация органов или плановая трансплантация органов (субъекты в листе ожидания на пересадку почки не исключаются) или предшествующая трансплантация стволовых клеток или костного мозга (трансплантация роговицы не исключается);
14. Применение исследуемого лекарственного препарата или участие в исследовании в течение 30 дней или 5 периодов полужизни исследуемого лекарственного препарата (в зависимости от того, что больше) до скринингового визита;
15. Предыдущее участие в этом исследовании, прием соединения 1 в другом исследовании или участие ранее в исследовании с другим ингибитором индуцируемого гипоксией фактора пролилгидроксилазы (HIF PHI);
16. Беременные или кормящие женщины. Женщины, способные к деторождению, которые не могут или не желают использовать принятый способ контрацепции;
17. Невазэктомированные мужчины, которые не могут или не желают использовать принятый способ контрацепции;
18. Любая другая причина, которая по мнению исследователя может сделать субъекта неподходящим для участия в исследовании.
Конечные точки эффективности.
Конечные точки эффективности для этого исследования определяются следующим образом.
Первичные.
Среднее изменение Hgb между базовой линией (средний Hgb до лечения) и первичным периодом оценки (средний Hgb за недели 24-36).
Ключевые вторичные.
Среднее изменение Hgb между базовой линией (средний Hgb до лечения) и первичным периодом оценки (средний Hgb за недели 24-36);
доля субъектов со средним Hgb между 10,0 и 12,0 г/дл (включительно) в ходе первичного периода оценки (недели 24-36);
средняя еженедельная доза внутривенного (в/в) элементарного железа, вводимого от базовой линии до недели 52;
доля субъектов, принимающих трансфузию(трансфузии) эритроцитов, от базовой линии до недели 52.
Другие вторичные.
Прогрессирование ХБП на основании изменения GFR;
процент Hgb значений в целевом диапазоне в течение поддерживающего периода (недели 24-52);
повышение Hgb >l,0 г/дл от базовой линии;
подвержденное Hgb значение <10,0 или >12,0 г/дл;
ESA резервная терапия;
корректировки доз;
поддержание достаточного уровня железа (определяемого как ферритин >100 нг/мл и TSAT >20%);
лечение в/в введением железа.
Конечные точки безопасности.
Конечные точки безопасности для этого исследования определяются следующим образом.
МАСЕ, определяемые как смертность по всем причинам, нефатальный инфаркт миокарда или нефатальный инсульт;
отдельные компоненты МАСЕ; смертность по всем причинам; нефатальный инфаркт миокарда; нефатальный инсульт;
тромбоэмболические события: артериальный тромбоз, DVT, РЕ или тромбоз сосудистого доступа;
Hgb >12,0 г/дл, >13,0 г/дл или >14,0 г/дл;
повышение Hgb >l,0 г/дл в течение любого 2-недельного периода или >2,0 г/дл в течение любого 4недельного периода;
неблагоприятные события (AEs) и серьезные неблагоприятные события (SAEs);
- 64 036920 показатели жизненно важных функций и клинических лабораторных исследований.
Лечение субъектов.
Субъектов рандомизированно делят на группы 1:1, получающие либо начальную дозу соединения
1: 2 таблетки один раз в сутки (300 мг/день); или начальную дозу дарбэпоэтина альфа (п/к): на основании одобренной местным регулирующим органом инструкции по применению.
Руководство по корректировке доз - все группы лечения.
Введение доз начинают с исходного визита, и первую дозу исследуемого препарата (соединение 1 или дарбэпоэтин α) вводят в исследовательском учреждении после завершения других базовых процедур. Гемоглобин контролируют через HemoCue® точку измерительного устройства на протяжении всего периода исследования для определения, нужно или нет скорректировать или приостановить введение дозы исследуемого лечения (соединение 1 или дарбэпоэтин α). В недели 0-12 Hgb измеряют через HemoCue® каждые 2 недели для контроля для корректировки доз. С недели 12 по неделю 52 Hgb контролируют через HemoCue® каждые 4 недели. С недели 53 до конца исследования Hgb продолжают контролировать через HemoCue® для определения, нужно или нет скорректировать или приостановить введение дозы исследуемого средства. Гемоглобин также оценивают при помощи общего анализа крови (СВС) через центральную лабораторию для оценки эффективности и безопасности; корректировки доз, однако следует осуществлять на основании полученного на месте HemoCue® Hgb значения.
Целью является повышение и поддержание уровня Hgb 10-11 г/дл в US и 10-12 г/дл в других странах на протяжении всего периода исследования.
Корректировки доз осуществляются под управлением интерактивной системой веб-ответа (IWR) на основании Hgb концентрации и запрограммированных алгоритмов корректировки доз. Запрограммированный алгоритм корректировки доз для соединения 1 следует руководству по корректировке доз (см. ниже). Запрограммированный алгоритм корректировки доз для дарбэпоэтина α основан на местной инструкции по применению препарата.
При корректировке лечения учитывается скорость повышения Hgb, скорость снижения и вариабельность, а также клиническое состояние субъекта (т.е. недавно перенесенное заболевание, дегидратация, объемная перегрузка и т.д.). В случаях изнурительных клинических условий исследователь может выбрать дозу вне пределов рекомендаций IWR системы для поддержания Hgb в целевом диапазоне. В таких случаях клинические условия должны быть задокументированы и указаны в индивидуальной регистрационной карте субъекта (CRF).
Период коррекции (недели 0-23).
Соединение 1 дозируют в соответствии со следующим алгоритмом корректировки доз.
Алгоритм корректировки доз для US:
не увеличивать дозу чаще чем один раз в 4 недели. Уменьшать дозу можно гораздо чаще. Избегать частой корректировки доз.
Если Hgb не повысился больше чем на 0,5 г/дл выше исходного значения через 4 недели, увеличить дозу соединения 1 на 1 таблетку в день. Увеличивать дозу на 1 таблетку каждые 4 недели, пока уровень Hgb не превысит 10,0 г/дл (максимальная суточная доза соединения 1 составляет 600 мг/день [4 таблетки]).
Если Hgb повышается быстро (например, больше чем на 1 г/дл за каждый 2-недельный период), уменьшить дозу соединения 1 на 1 таблетку в день.
Если Hgb падает ниже 10,0 г/дл, увеличить дозу соединения 1 на 1 таблетку в день.
Если уровень Hgb превышает 11,0 г/дл, приостановить введение соединения 1, пока Hgb не снизится до 10,5 г/дл или меньше, тогда возобновить введение соединения 1 на 1 таблетку в день меньше.
Если корректировка доз требуется для поддержания Hgb на желаемом уровне, дозу соединения 1 корректируют на 1 таблетку в день.
Алгоритм корректировки доз для других стран, кроме США.
Не увеличивать дозу чаще чем один раз в 4 недель. Уменьшать дозу можно гораздо чаще. Избегать частой корректировки доз.
Если Hgb не повысился больше чем на 0,5 г/дл выше исходного значения через 4 недели, увеличить дозу соединения 1 на 1 таблетку в день. Увеличивать дозу на 1 таблетку в день каждые 4 недели, пока уровень Hgb не превысит 10,0 г/дл (максимальная суточная доза соединения 1 составляет 600 мг/день [4 таблетки]).
Если Hgb повышается быстро (например, больше чем на 1 г/дл за каждый 2-недельный период), уменьшить дозу соединения 1 на 1 таблетку в день.
Если Hgb падает ниже 10,0 г/дл, увеличить дозу соединения 1 на 1 таблетку в день.
Если уровень Hgb превышает 12,0 г/дл, уменьшить дозу соединения 1 на 1 таблетку в день. Если уровень Hgb превышает 13,0 г/дл, приостановить введение соединения 1, пока Hgb не снизится до 12,5 г/дл или ниже, тогда возобновить введение соединения 1 на 1 таблетку в день меньше.
Если корректировка доз требуется для поддержания Hgb на желаемом уровне, дозу соединения 1 корректируют на 1 таблетку в день.
- 65 036920
Субъектам, которых рандомизированно включили в группу введения дарбэпоэтина α, дозы определяют с применением IWR системы в соответствии с алгоритмом корректировки доз на основании одобренной местной инструкции по применению дарбэпоэтина α. Дозирование дарбэпоэтина α не зависит от графика визитов, и схему дозирования можно переключить для соответствия местному стандарту лечения и соответствия специфическим для данной страны указаниям по введению дарбэпоэтина.
Поддерживающий период (недели 24-52) и длительный период лечения (недели 53-ЕОТ (завершение периода терапии)).
Соединение 1 следует продолжать вводить в соответствии с алгоритмом корректировки доз, как описано выше.
После периода коррекции последующие дозы дарбэпоэтина α можно скорректировать для отдельных субъектов на основании одобренной инструкции по применению дарбэпоэтина α специально для поддержания лечения. Местный стандарт лечения и региональные/национальные правила следует учитывать при лечении.
Инструкции по введению.
Соединение 1.
Все субъекты начинают с 2 таблеток ежедневно (300 мг/день). Уровни доз соединения 1 включают 150, 300, 450 и 600 мг (дозировка в одной таблетке 150 мг). Каждый субъект принимает свою первую дозу исследуемого средства в исследовательском учреждении во время исходного визита. Затем исследуемое средство принимают один раз в сутки на амбулаторной основе. Субъекты могут принимать соединение 1 с едой или без еды. Дозу следует принимать примерно в одно и то же время каждый день, предпочтительно между 7 ч утра и 2 ч дня. Субъекта следует проинструктировать о приеме любого перорального препарата железа по меньшей мере за 2 ч до или 2 ч после приема соединения 1.
Дарбэпоэтин α.
Дарбэпоэтин α вводят, хранят и продают в соответствии с одобренной местным регулирующим органом инструкцией.
Восполняющее введение железа.
Исследователи должны прописывать восполняющее введение железа, если это необходимо в процессе исследования для поддержания ферритина >100 нг/мл и TSAT >20%. Как правило, только пероральное железо следует использовать для лечения. Применение внутривенного железа ограничено, и его следует вводить только тем субъектам, у которых документально подтверждена непереносимость перорального железа и железодефицит (например, ферритин <100 нг/мл и/или TSAT <20%). Необходимо прекратить внутривенное введение железа как только у субъекта больше не наблюдается дефицит железа (ферритин >100 нг/мл и TSAT >20%). Важно отметить: из-за того, что пероральное железо потенциально может снижать биодоступность соединения 1, исследуемое средство не следует вводить одновременно с пероральным препаратом железа (включая мультивитамины, содержащие железо). Субъекта следует проинструктировать о приеме любого перорального препарата железа по меньшей мере за 2 ч до или 2 ч после приема соединения 1.
Рекомендации по применению резервной терапии.
Для обеспечения безопасности исследуемых субъектов и регламентирования применения резервной терапии в исследовании представлены следующие указания по применению резервной терапии:
. ESA резервная терапия: начиная с недели 6 субъектам в обеих группах лечения разрешается (хотя необязательно) восстанавливать их Hgb с применением ESA терапии, в соответствии с местным стандартом лечения. Когда это возможно, субъект на соединении 1 должен быть на максимальной дозе соединения 1 в течение 2 недель до ESA резервной терапии. Субъект на дарбэпоэтине α может в качестве резервной терапии принимать другой ESA в соответствии со стандаром лечения. Для признания годным для ESA резервной терапии субъект должен удовлетворять всем следующим условиям:
субъект испытывает клинически значимое ухудшение анемии или симптомов анемии (например, усталость, слабость, одышка, боль в груди, помрачнение сознания или головокружение) по сравнению с базовой линией;
Hgb у субъекта <9,0 г/дл; и снижение риска аллоиммунизации и/или других связанных с трансфузией эритроцитов рисков является целью.
ESA резервную терапию следует вводить в соответствии с рекомендациями местного органа и в соответствии с инструкциями по применению или SmPC. Во время приема ESA резервной терапии субъекты должны прекратить принимать исследуемое средство. Контроль гемоглобина осуществляют в соответствии с критериями, указанными в разделе Дозы и схемы введения протокола испытания. ESA резервную терапию нужно остановить, когда Hgb >9 г/дл. Лечение исследуемым средством следует возобновлять через следующие интервалы:
дня после последней дозы эпоэтиновой резервной терапии;
дней после последней дозы дарбэпоэтин α резервной терапии;
дней после последней дозы метокси полиэтилен гликоль-эпоэтин β резервной терапии.
- 66 036920
После ESA резервной терапии исследуемое средство следует возобновить при той же дозе, которую использовали ранее, и корректировать в соответствии с руководством по корректировке доз (раздел Дозы и схемы введения).
2. Трансфузия эритроцитов: исследователи должны применять местные инструкции, касающиеся трансфузии, при определении, делать или нет трансфузию исследуемому субъекту.
Как правило, в случае острой или тяжелой потери крови, трансфузию эритроцитов следует вводить в соответствии с клиническими показаниями. В менее тяжелых случаях, но где может иметь место ухудшение анемии или симптомы анемии от средней тяжести до тяжелых, трансфузии эритроцитов допустимы по решению исследователя, принимая во внимание медицинскую необходимость. Исследуемое средство (соединение 1 или дарбэпоэтин α) можно продолжать принимать в период трансфузии.
6.2. Пример 2. Соединение 1 для поддержания лечения анемии у субъектов с не требующей диализа хронической болезнью почек.
Этот пример описывает, рандомизированное открытое, контролируемое активным препаратом сравнения исследование 3 фазы для оценки эффективности и безопасности перорального соединения 1 для поддерживающего лечения анемии у субъектов с не требующей диализа хронической болезнью почек (НТД-ХБП) у примерно 2100 субъектов. Эффективность и безопасность соединения 1 сравнивают с дарбэпоэтином α для поддерживающего лечения анемии у субъектов с НТД-ХБП после переключения с обычной ESA терапи.
Исследуемая популяция состоит из субъектов возраста >18 лет с НТД-ХБП, с оцененной скоростью клубочковой фильтрации (eGFR) <60 мл/мин/1,73 м2 и гемоглобином (Hgb) между 8,0 и 11,0 г/дл (включительно) в США (US) и между 9,0 и 12,0 г/дл (включительно) в других странах, которых в данный период лечат от анемии средством, стимулирующим эритропоэз (ESA).
После периода скрининга, продолжающегося до 4 недель, субъектов, которые соответствуют всем критериям включения и никаким критериям исключения, описанным ниже, рандомизированно делят на группы 1: 1 введения соединения 1 или дарбэпоэтина α. Рандомизация стратифицирована по географическому региону (США [US] vs. Евросоюз [EU] vs. остальные страны [ROW]).
Застойной сердечной недостаточности (CHF) по классификации New York Heart Association класса 0 или I vs II или III.
Hgb при включении в исследование (<10,0 vs >10,0 г/дл).
После рандомизации процесс исследования включает 3 периода.
Переходный и поддерживающий период (недели 24-52): переключение на исследуемое лечение для поддержания Hgb (недели 0-23), первичная оценка эффективности (недели 24-36) и вторичная оценка (эффективности недели 40-52).
Длительный период лечения (недели 53-окончание лечения) с продолжением исследуемого лечения для оценки долговременной безопасности.
Период последующего наблюдения (окончание лечения+4 недели): визит после окончания лечения (либо лично, либо по телефону) для оценки безопасности.
Расчетное время для полного рандомизированного набора примерно 2100 субъектов составляет 20 месяцев, и ожидаемая средняя продолжительность последующего периода наблюдения 1,8 года. Все субъекты остаются в исследовании примерно до тех пор, пока не возникнет 631 значительное сердечнососудистое осложнение (МАСЕ) в целом в 2 отдельных NDD ХБП исследованиях, в этот момент субъектам назначают заключительный визит, и исследование завершается. Сайты уведомляются о дате окончания глобального исследования примерно за 3 месяца до завершения исследования (на основании роста случаев МАСЕ в целом для 2 исследований), и затем они информируют активных субъектов о дате окончания глобального исследования.
Выбор и исключение субъектов.
Субъектов выбирают для исследования на основании следующих критериев включения и исключения.
Критерии включения. Субъекты должны соответствовать всем следующим критериями включения, чтобы быть подходящими для участия в исследовании:
1. Возраст больше 18 лет, включительно;
2. Диагноз хронической болезни почек с оцененной скоростью клубочковой фильтрации (eGFR) <60 мл/мин/1,73 м2 при скрининговом визите, с применением 2009 Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) формулы определения креатинина при скрининге, и не предполагается начинать диализ в течение 6 месяцев после скрининга;
3. Поддерживает в данный период прием ESA терапии, с последней дозой, принятой в течение 8 недель до скрининга;
4. Среднее значение Hgb при скрининге между 8,0 и 11,0 г/дл (включительно) в США и между 9,0 и 12,0 г/дл (включительно) в других странах, определенное на основании среднего от 2 Hgb значений, измеренных центральной лабораторией во время скрининга;
5. Сывороточный ферритин >100 нг/мл с насыщением трансферрина (TSAT) >20% во время скри-
- 67 036920 нинга;
6. Фолат и витамин В12 ^ нижней границы нормы, измеренные во время скрининга;
7. Понимание процедур и требований исследования и предоставление письменного информированного согласия и разрешения для раскрытия закрытой медицинской информации.
Критерии исключения.
Субъекты, имеющие одно из следующих, не считаются подходящими для участия в исследовании:
1. Анемия, вызванная причиной, отличной от ХБП, или субъекты с активным кровотечением или недавней кровопотерей;
2. Субъекты с серповидноклеточной анемией, миелодиспластическими синдромами, фиброзом костного мозга, гемобластозом, миеломой, гемолитической анемией, талассемией или парциальной красноклеточной аплазией костного мозга;
3. Трансфузия эритроцитов (RBC) в течение 4 недель до или во время скрининга.
4. Аспартат-аминотрансфераза (AST)/сывороточная глутамат-оксалоацетаттрансаминаза (SGOT), аланин-аминотрансфераза (ALT)/сывороточная глютамат-пируваттрансминаза (SGPT) или общий билирубин >2,0 х верхняя граница нормы (ULN) при скрининге. Субъекты, имеющие в анамнезе синдром Жильбера не исключаются;
5. Неконтролируемая гипертензия (подтвержденное диастолическое артериальное давление >110 мм рт.ст. или систолическое артериальное давление >180 мм рт.ст.) при скрининге;
6. Тяжелая сердечная недостаточность при скрининге (New York Heart Association класс IV);
7. Острый коронарный синдром (госпитализация по причине нестабильной стенокардии или инфаркта миокарда), срочная коронарная реваскуляризация, госпитализация по причине CHF или инсульта в течение 12 недель до скрининга;
8. В анамнезе активное развитие злокачественности в течение 2 лет до скрининга, за исключением выздоровления после резекции базально-клеточной карциномы кожи, плоскоклеточной карциномы кожи, карциномы шейки матки in situ или резецированных доброкачественных полипов толстой кишки;
9. В анамнезе тромбоз глубоких вен (DVT) или эмболия легких (РЕ), требующие активного лечения, в течение 8 недель до скрининга;
10. В анамнезе гемосидероз или гемохроматоз;
11. В анамнезе предшествующая трансплантация органов или плановая трансплантация органов (субъекты в листе ожидания на пересадку почки не исключаются) или предшествующая трансплантация стволовых клеток или костного мозга (трансплантация роговицы не исключается);
12. Применение исследуемого лекарственного препарата или участие в исследовании в течение 30 дней или 5 периодов полужизни исследуемого лекарственного препарата (в зависимости от того, что больше) до скринингового визита;
13. Предыдущее участие в этом исследовании, прием соединения 1 в другом исследовании или участие ранее в исследовании с другим ингибитором индуцируемого гипоксией фактора пролилгидроксилазы (HIF PHI);
14. Беременные или кормящие женщины. Женщины, способные к деторождению, которые не могут или не желают использовать принятый способ контрацепции;
15. Невазэктомированные мужчины, которые не могут или не желают использовать принятый способ контрацепции;
16. Любая другая причина, которая по мнению исследователя может сделать субъекта неподходящим для участия в исследовании.
Конечные точки эффективности.
Конечные точки эффективности для этого исследования определяются следующим образом.
Первичные.
Среднее изменение Hgb между базовой линией (средний Hgb до лечения) и первичным периодом оценки (средний Hgb за недели 24-36).
Ключевые вторичные.
Среднее изменение Hgb между базовой линией (средний Hgb до лечения) и первичным периодом оценки (средний Hgb за недели 24-36);
доля субъектов со средним Hgb между 10,0 и 12,0 г/дл (включительно) в ходе первичного периода оценки (недели 24-36);
средняя еженедельная доза внутривенного (в/в) элементарного железа, вводимого от базовой линии до недели 52;
доля субъектов, принимающих трансфузию(трансфузии) эритроцитов, от базовой линии до недели 52.
Другие вторичные.
Прогрессирование ХБП на основании изменения в GFR;
процент Hgb значений в целевом диапазоне в течение поддерживающего периода (недели 24-52);
подвержденные Hgb значения <10,0 или >12,0 г/дл;
ESA резервная терапия;
- 68 036920 корректировки доз;
поддержание достаточного уровня железа (определенного как ферритин >100 нг/мл и TSAT >20%); лечение в/в введением железа.
Конечные точки безопасности.
Конечные точки безопасности для этого исследования определяются следующим образом.
МАСЕ, определенные как смертность по всем причинам, нефатальный инфаркт миокарда или нефатальный инсульт;
отдельные компоненты МАСЕ; смертность по всем причинам; нефатальный инфаркт миокарда; нефатальный инсульт;
тромбоэмболические события: артериальный тромбоз, DVT, РЕ или тромбоз сосудистого доступа;
Hgb >12,0 г/дл, >13,0 г/дл или >14,0 г/дл;
повышение Hgb на >1,0 г/дл в течение любого 2-недельного периода или на >2,0 г/дл в течение любого 4-недельного периода;
неблагоприятные события (AEs) и серьезные неблагоприятные события (SAEs);
показатели жизненно важных функций и клинических лабораторных исследований.
Лечение субъектов.
Субъектов рандомизированно делят на группы 1:1, получающие либо начальную дозу соединения 1: 2 таблетки один раз в сутки (300 мг/день); либо дарбэпоэтин α (SC), начальная доза следующая:
для субъектов, которые уже на дарбэпоэтине, начальный режим дозирования в исследовании должен быть основан на предыдущем режиме дозирования;
для субъектов, принимающих другие ESAs, начальная доза дарбэпоэтина должна быть основана на одобренной местным регулирующим органом инструкции по применению;
для всех субъектов рекомендуется не вводить никакие дополнительные дозы ESA после скринингового визита 2 (SV2) и до визита рандомизации.
Руководство по корректировке доз - все группы лечения.
Введение доз начинают с исходного визита, и первую дозу исследуемого препарата (соединение 1 или дарбэпоэтин α) вводят в исследовательском учреждении после завершения других базовых процедур. Для всех субъектов рекомендуется не вводить никакие дополнительные дозы ESA после SV2 и до визита рандомизации. Гемоглобин контролируют через HemoCue® точку измерительного устройства на протяжении всего периода исследования для определения, нужно или нет скорректировать или приостановить введение дозы исследуемого лечения (соединение 1 или дарбэпоэтин α). В недели 0-12 Hgb измеряют через HemoCue® каждые 2 недели для контроля для корректировки доз. С недели 12 по неделю 52 Hgb контролируют через HemoCue® каждые 4 недели. С недели 53 до конца исследования Hgb продолжают контролировать через HemoCue® для определения, нужно или нет скорректировать или приостановить введение дозы исследуемого лечения. Гемоглобин также оценивают при помощи общего анализа крови (СВС) через центральную лабораторию для оценки эффективности и безопасности; однако корректировки доз следует осуществлять на основании полученного на месте HemoCue® Hgb значения.
Целью является поддержание уровня Hgb 10-11 г/дл в США и 10-12 г/дл в других странах на протяжении всего периода исследования.
Корректировки доз осуществляются под управлением интерактивной системы веб-ответа (IWR) на основании Hgb концентрации и запрограммированных алгоритмов корректировки доз. Запрограммированный алгоритм корректировки доз для соединения 1 следует руководству по корректировке доз (см. ниже). Запрограммированный алгоритм корректировки доз для дарбэпоэтина α основан на на местной инструкции по применению препарата.
При корректировке лечения учитывается скорость повышения Hgb, скорость снижения Hgb и вариабельность, а также клиническое состояние субъекта (т.е. недавно перенесенное заболевание, дегидратация, объемная перегрузка и т.д.). В случаях изнурительных клинических условий, исследователь может выбрать дозу вне пределов рекомендаций IWR системы для поддержания Hgb в целевом диапазоне. В таких случаях клинические условия должны быть задокументированы и указаны в индивидуальной регистрационной карте субъекта (CRF).
Соединение 1 дозируют в соответствии со следующим алгоритмом корректировки доз.
Алгоритм корректировки доз для США.
Не увеличивать дозу чаще чем один раз в 4 недели.
Уменьшать дозу можно гораздо чаще.
Избегать частой корректировки доз.
Если корректировка доз требуется для поддержания Hgb на желаемом уровне, дозу соединения 1 корректируют на 1 таблетку в день (минимальная доза соединения 1 150 мг/день [1 таблетка]; максимальная суточная доза соединения 1 составляет 600 мг/день [4 таблетки]).
Если Hgb повышается быстро (например, >1 г/дл за каждый 2-недельный период), уменьшить дозу соединения 1 на 1 таблетку в день.
Если Hgb падает ниже 10,0 г/дл, увеличить дозу соединения 1 на 1 таблетку в день.
- 69 036920
Если уровень Hgb превышает 11,0 г/дл, приостановить введение соединения 1, пока Hgb не снизится до 10,5 г/дл или ниже, затем возобновить введение соединения 1 на 1 таблетку в день меньше.
Алгоритм корректировки доз для других стран.
Не увеличивать дозу чаще чем один раз в 4 недели.
Уменьшать дозу можно гораздо чаще.
Избегать частой корректировки доз.
Если корректировка доз требуется для поддержания Hgb на желаемом уровне, дозу соединения 1 корректируют на 1 таблетку в день (минимальная суточная доза соединения 1 150 мг/день [1 таблетка]; максимальная суточная доза соединения 1 составляет 600 мг/день [4 таблетки]).
Если Hgb повышается быстро (например, больше чем на 1 г/дл за каждый 2-недельный период), уменьшить дозу соединения 1 на 1 таблетку в день.
Если Hgb падает ниже 10,0 г/дл, увеличить дозу соединения 1 на 1 таблетку в день.
Если уровень Hgb превышает 12,0 г/дл, уменьшить дозу соединения 1 на 1 таблетку в день. Если уровень Hgb превышает 13,0 г/дл, приостановить введение соединения 1, пока Hgb не снизится до 12,5 г/дл или ниже, затем возобновить введение соединения 1 на 1 таблетку в день меньше.
Для субъектов, рандомизированно распределенных в группу введения дарбэпоэтина α, начальную дозу определяют следующим образом.
Для субъектов, которые уже на дарбэпоэтине, начальный режим дозирования в исследовании должен быть основан на предыдущем режиме дозирования.
Для субъектов, принимающих другие ESAs, начальная доза дарбэпоэтина должна быть основана на одобренной местным регулирующим органом инструкции по применению.
После пересчета доз, дарбэпоэтин α вводят подкожно (п/к), с корректировкой доз, регулируемой IWR системой, в соответствии с алгоритмом корректировки доз, на основании одобренной местной инструкцией по применению дарбэпоэтина α. Дозирование дарбэпоэтина α не зависит от графика визитов, и схему дозирования можно переключить в соответствии с местным стандартом лечения и специфическим для данной страны указаниям по введению дарбэпоэтина.
Инструкции по введению.
Соединение 1.
Все субъекты начинают с 2 таблеток ежедневно (300 мг/день). Уровни доз соединения 1 включают 150, 300, 450 и 600 мг (дозировка в одной таблетке 150 мг). Каждый субъект принимает свою вервую дозу исследуемого средства в исследовательском учреждении во время исходного визита. Затем исследуемое средство принимают один раз в сутки на амбулаторной основе. Субъекты могут принимать соединение 1 с едой или без еды. Дозу следует принимать примерно в одно и то же время каждый день, предпочтительно между 7 ч утра и 2 ч дня. Субъекта следует проинструктировать о приеме любого перорального препарата железа по меньшей мере за 2 ч до или 2 ч после приема соединения 1.
Дарбэпоэтин α.
Дарбэпоэтин α вводят, хранят и продают в соответствии с одобренной местным регулирующим органом инструкцией по применению.
Восполняющее введение железа.
Исследователи должны прописывать восполняющее введение железа, если это необходимо, в процессе исследования для поддержания ферритина >100 нг/мл и TSAT >20%. Как правило, только пероральное железо следует использовать для лечения. Применение внутривенного железа ограничено, и его следует вводить только тем субъектам, у которых документально подтверждена непереносимость перорального железа и железодефицит (например, ферритин <100 нг/мл и/или TSAT <20%). Прекращение внутривенного введения железа необходимо, как только у субъекта больше не наблюдается дефицит железа (ферритин >100 нг/мл и TSAT >20%). Важно отметить: из-за того, что пероральное железо потенциально может снижать биодоступность соединения 1, исследуемое средство не следует вводить одновременно с пероральным препаратом железа (включая мультивитамины, содержащие железо). Субъекта следует проинструктировать о приеме любого перорального препарата железа по меньшей мере за 2 ч до или 2 ч после приема соединения 1.
Рекомендации по применению резервной терапии.
Для обеспечения безопасности исследуемых субъектов и регламентирования применения резервной терапии в исследовании, представлены следующие указания по применению резервной терапии.
. ESA резервная терапия: начиная с недели 6 субъектам в обеих группах лечения разрешается (хотя это необязательно) восстанавливать их Hgb с применением ESA терапии, в соответствии с местным стандартом лечения. Когда это возможно, субъект на соединении 1 должен быть на максимальной дозе соединения 1 в течение 2 недель до ESA резервной терапии. Субъект на дарбэпоэтине α может в качестве резервной терапии принимать другой ESA в соответствии со стандаром лечения. Для признания годным для ESA резервной терапии субъект должен удовлетворять всем следующим условиям:
субъект испытывает клинически значимое ухудшение анемии или симптомов анемии (например, усталость, слабость, одышка, боль в груди, помрачнение сознания или головокружение) по сравнению с
- 70 036920 базовой линией;
Hgb у субъекта < 9,0 г/дл; и снижение риска аллоиммунизации и/или других связанных с трансфузией эритроцитов рисков является целью.
ESA резервную терапию следует вводить в соответствии с рекомендациями местного органа и в соответствии с инструкциями по применению или SmPC. Во время приема ESA резервной терапии субъекты должны прекратить принимать исследуемое средство. Контроль гемоглобина осуществляют в соответствии с критериями, указанными в разделе Дозы и схемы введения протокола испытания. ESA резервную терапию нужно остановить, когда Hgb >9 г/дл. Лечение исследуемым средством следует возобновить через следующие интервалы:
дня после последней дозы эпоэтиновой резервной терапии;
дней после последней дозы дарбэпоэтин α резервной терапии;
дней после последней дозы метокси полиэтилен гликоль-эпоэтин β резервной терапии.
После ESA резервной терапии исследуемое средство следует возобновить при той же дозе, которую использовали ранее, и корректировать в соответствии с руководством по корректировке доз (раздел Дозы и схемы введения).
2. Трансфузия эритроцитов: исследователи должны применять местные инструкции, касающиеся трансфузии, при определении, делать или нет трансфузию исследуемому субъекту. Как правило, в случае острой или тяжелой потери крови, трансфузию эритроцитов следует вводить в соответствии с клиническими показаниями. В менее тяжелых случаях, но где может иметь место ухудшение анемии или симптомы анемии от средней тяжести до тяжелых, трансфузии эритроцитов допустимы по решению исследователя, принимая во внимание медицинскую необходимость. Исследуемое средство (соединение 1 или дарбэпоэтин α) можно продолжать принимать в период трансфузии.
6.3. Процедуры испытания, схемы и анализ данных для примеров 1 и 2
6.3.1. Статистические аспекты
Анализ первичных конечных точек эффективности.
Первичную конечную точку эффективности определяют как среднее изменение Hgb от базовой линии (средний Hgb до лечения) до среднего Hgb за недели 24-36 (включительно). В первичном анализе используют дисперсионный анализ (ANOVA), стратифицированный по рандомизационным стратам, со стратами, взвешенными по размеру страт. 2-Сторонний 95% доверительный интервал рассчитывают для определения разницы между группой введения соединения 1 и контрольной группой. Не меньшую эффективность соединения 1 устанавливают, если нижний предел этого доверительного интервала >0,5 г/дл.
МАСЕ анализ.
МАСЕ конечную точку (подтвержденный результат) анализируют как время от первой дозы исследуемого средства до первого МАСЕ. Субъектов, не испытавших подтвержденные МАСЕ к завершению исследования, цензурируют по времени их последней оценки.
Значительное сердечно-сосудистое осложнение анализируют с применением стратифицированной модели пропорциональных рисков Кокса, где модель включает группу лечения. В этом анализе используют рандомизацию с выделением страт. Первичный МАСЕ анализ происходит при завершении исследования, и он основан на всех субъектах в популяции для оценки безопасности. Оценивают отношение рисков (соединение 1/контроль) вместе с 95% доверительным интервалом. Поскольку это индивидуальное исследование не было поддержано для обеспечения независимой оценки отношения рисков для МАСЕ, этот интервал считается описательным. Время до первого МАСЕ также представляют графически с применением кривых Каплана-Мейера.
Первичный анализ для определения МАСЕ осуществляют с применением популяции для оценки безопасности. Эти анализы повторяют с цензурированием через 4 недели после преждевременной отмены исследуемого средства. Центр независимого статистического анализа осуществляет анализы в целях поддержки Независимого комитета по мониторингу данных (IDMC).
6.3.2. Процедуры испытания и оценки
Клинические оценки.
Следующие клинические оценки осуществляют в процессе исследования.
Медицинскую карту, демографическую информацию и данные физического обследования (включая рост) собирают при SV2. После SV2, сокращенно, необходимо осуществить симптом-направленное физическое обследование, по усмотрению исследователя, в соответствии с клиническими показаниями. Показатели жизненно важных функций, включая частоту сердечных сокращений и артериальное давление, собирают при SV1, SV2, исходном визите, во время визитов в процессе исследования и EOT, и это нужно сделать до взятия крови, если возможно. Массу тела определяют у всех субъектов при SV2, в неделю 12, 24, 36 и 52, ежегодно после этого и во время визита при окончании лечения. Что касается субъектов на дарбэпоэтине α, субъектов взвешивают для определения доз в соответствии с местным стандартом лечения. Электрокардиограмму с применением 12-канального электрокардиографа (ЭКГ) делают во время
- 71 036920 исходного визита, и исследователь проверяет ее на присутствие ритмов потенциального клинического беспокойства. Во время каждого визита после рандомизации субъекта следует специально опросить относительно возникновения какого-либо потенциального события МАСЕ конечной точки с момента последнего визита исследования. Начиная с первой дозы исследуемого препарата (соединение 1 или дарбэпоэтин α) и вплоть до конца глобального исследования (визит последующего наблюдения) исследователь и исследовательский персонал отслеживает полученные результаты лабораторных и клинических анализов для каждого субъекта и опрашивает субъекта непосредственно о неблагоприятных событиях. Все препараты (как прописанные, так и не прописанные, включая витамины, лекарственные травы, для местного применения, ингаляционные и интраназальные), принимаемые в течение 30 дней до начала приема исследуемого средства (соединение 1 или дарбэпоэтин α) и вплоть до EOT визита, должны быть зарегистрированы.
Лабораторные оценки.
Следующие лабораторные оценки осуществляют в процессе исследования.
Серологический тест на беременность осуществляют при SV2 для женщин с репродуктивным потенциалом, и он должен быть общедоступным и должен быть отрицательным прежде, чем субъект примет первую дозу исследуемого препарата. Общий анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы осуществляют в начале исследования и два раза в год в недели 28, 52, 76, 104, 128, 156, 180, 208. При всех других намеченных визитах, включая SV1 и SV2, осуществляют СВС без лейкоцитарной формулы. Общий анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы включает Hgb, гематокрит, эритроциты, средний корпускулярный объем (MCV), среднее содержание гемоглобина в эритроците (МСН), средняя концентрация гемоглобина в эритроците (МСНС), распределение эритроцитов по объему (RDW), белые кровяные тельца (WBC) с подсчетом отдельных видов лейкоцитов (нейтрофилы, лимфоциты, моноциты, эозинофилы, базофилы) и тромбоциты. Гемоглобин, определенный по СВС в центральной лаборатории, используют для оценок эффективности и безопасности, но не следует использовать для корректировки доз. Скорее, для корректировки доз следует использовать уровень Hgb, определенный при помощи HemoCue®.
Для определения приемлемости для участия в исследовании в примере 1, если Hgb при SV1 на уровне 10,0-10,5 г/дл, 1 повторный анализ СВС необходимо осуществить до SV2. Если в повторном анализе Hgb >10,0 г/дл, субъекту не следует переходить к SV2. Если Hgb при SV1 >10,5 г/дл, субъект не должен быть допущен к любым последующим процедурам скрининга в это время.
Для определения приемлемости для участия в исследовании в примере 2, если Hgb при SV1 на уровне 11,1-11,5 г/дл в США или 12,1-12,5 г/дл в других странах, 1 повторный анализ СВС необходимо осуществить до SV2. Если в повторном анализе Hgb >11,0 г/дл в США или >12,0 г/дл в других странах, субъекту не следует переходить к SV2. Если Hgb при SV1 >11,5 г/дл в США или >12,5 г/дл в других странах, субъект не должен проходить последующие процедуры скрининга в это время.
С применением HemoCue®, Hgb контролируют на протяжении всего периода исследования для определения, нужно или нет скорректировать или приостановить введение дозы исследуемого лечения (соединение 1 или дарбэпоэтин α), как описано в руководстве по дозированию и по корректировке доз. Автоматизированный подсчет количества ретикулоцитов (как абсолютное, так и процент) осуществляют в начале исследования и в недели 4, 12, 28 и 52. Образцы крови берут во время исходного визита для оценки протромбинового времени (РТ), частичного тромбопластинового времени (РТТ) и международного коэффициента нормализации (INR). Образец крови берут при SV2 для оценки уровней фолатов и витамина В12. Произвольно взятую единичную пробу мочи следует брать в исследовательском учреждении во время визита включения для получения отношения альбумина к креатинину в моче (uACR). Образец крови на С-реактивный белок берут во время визита включения.
Биохимический анализ сыворотки: образцы крови для биохимического анализа сыворотки собирают при SV2 [пример 2 только], в начале исследования и два раза в год в недели 28, 52, 76, 104, 128, 156, 180, 208. Во время всех других намеченных визитов определяют сывороточный креатинин и eGFR. Биохимический анализ сыворотки включает следующие определения: натрий, калий, бикарбонат, хлорид, кальций, магний, фосфор, глюкоза, креатинин, азот мочевины крови (BUN), креатинфосфокиназа (CPK), мочевая кислота, альбумин и общий белок. Примечание: когда наблюдается >50% снижение eGFR от базовой линии, необходимо осуществить повторное измерение в центральной лаборатории в течение 3060 дней.
Образцы крови для оценки функции печени берут при SV2, в начале исследования, каждые 4 недели вплоть до недели 28, каждые 8 недель с недели 28 по неделю 52, и два раза в год с недели 53 до конца исследования. Образцы крови также берут во время EOT визита. Тесты функции печени включают определение общего билирубина, щелочной фосфатазы, ALT/SGPT, AST/SGOT и лактатдегидрогеназы (LDH).
Образцы крови для оценки индексов содержания железа берут при SV1, в начале исследования, каждые 4 недели вплоть до недели 12, каждые 8 недель с недели 12 по неделю 52, и каждые 12 недель с недели 53 до конца исследования. Образцы крови также берут во время EOT визита. Оценки включают
- 72 036920 следующие индексы: ферритин, железо, TIBC и TSAT.
Образцы крови берут во время исходного визита, во время визитов на неделе 28 и неделе 52 для оценки уровней холестерина и тестируют на следующие типы липидов: общий холестерин, липопротеины низкой плотности (LDL), липопротеины высокой плотности (HDL) и триглицериды. Образцы для анализа биомаркеров (гепцидин, фактор роста сосудистого эндотелия [VEGF]) берут во время исходного визита, во время визитов на неделе 12, неделе 28 и EOT. Образцы крови для ЕРО анализа получают во время исходного визита и в недели 4, 12, 28 и 52.
Образцы плазмы для РК оценки собирают для анализа как на исходное соединение (соединение 1), так и на его метаболиты только. Точки времени взятия образцов для РК включают недели 4, 12, 28 и 52.
Дополнительные образцы крови и мочи берут во время исходного визита и на неделе 28, которые можно использовать для диагностического определения биомаркеров (например, факторов, связанных с активацией HIF пути). Субъектов также просят дать добровольное согласие на получение и хранение образца крови для будущих генетических анализов (например, ДНК, мРНК).
Для примера 2 только тест стимуляции АСТН (косинтропин) осуществляют в начале исследования и в недели 12 и 52 (или во время EOT визита, если субъект постоянно прерывает прием исследуемого средства преждевременно до визита на неделе 52 исследования) в подгруппе из 200 субъектов в EU. При осуществлении теста стимуляции сывороточный кортизол измеряют до введения синтетического кортикотропного агента и снова через 30 и 60 мин после введения синтетического кортикотропного агента. Косинтропин вводят в количестве 0,25 мг (полная ампула) в/в струйно. В зависимости от результатов теста могут потребоваться измерения рано утром кортизола и АСТН для подтверждения клинической значимости результатов для отдельных субъектов.
6.3.3. План действий
Следует предпринять все усилия, чтобы придерживаться этого плана процедур, и все оценки должны быть осуществлены при каждом визите исследования.
Предскрининговый визит.
Чтобы свести к минимуму количество не прошедших скрининг субъектов, существует необязательный предскрининговый визит, который дает возможность субъекту проверить HemoCue® Hgb до прохождения полного скрининга. Для исследования в примере 1, если предскрининговый HemoCue® Hgb <10,0 г/дл, исследовательский центр может приступить к SV1, который предпочтительно должен происходить в тот же самый день, что и предскрининг. Для исследования в примере 2, если предскрининговый HemoCue® Hgb между 8,0 и 11,0 г/дл (включительно) в США или между 9,0 и 12,0 г/дл (включительно) в других странах, исследовательский центр может приступить к SV1, который предпочтительно должен происходить в тот же самый день, что и предскрининг.
Скрининговые визиты.
Период скрининга составляет максимально 28 дней. Два скрининговых визита (SV1 и SV2) нужно осуществить в течение 28 дней до начала введения доз (исходный визит или день 1). Должно быть минимум 4 дня между 2 скрининговыми визитами и минимум 4 дня между SV2 и исходным визитом.
Скрининговый визит 1 (SV1).
При SV1 осуществляют следующие действия/процедуры.
Информированное согласие. Для исследования в примере 2 также включают дополнительное необязательное согласие на дополнительное исследование функции надпочечников в подгруппе из 200 субъектов в EU);
проверка критериев приемлемости;
показатели жизненно важных функций, включая частоту сердечных сокращений и артериальное давление (оценивают в положении сидя после 5-минутного отдыха и до взятия крови);
лабораторные процедуры: СВС (без лейкоцитарной формулы);
индексы содержания железа.
Для исследования в примере 1, если Hgb при SV1 на уровне 10,0-10,5 г/дл, 1 повторный анализ СВС необходимо осуществить до SV2. Если при повторном анализе Hgb >10,0 г/дл, субъекту не следует переходить к SV2. Если Hgb при SV1 на уровне >10,5 г/дл, субъекту не следует переходить к каким-либо дальнейшим скрининговым процедурам в данное время.
Для исследования в примере 2, если Hgb при SV1 на уровне 11,1-11,5 г/дл в США или 12,1-12,5 г/дл в других странах, 1 повторный анализ СВС необходимо осуществить до SV2. Если при повторном анализе Hgb >11,0 г/дл в США или >12,0 г/дл в других странах, субъекту не следует переходить к SV2. Если Hgb при SV1 на уровне >11,5 г/дл в США или >12,5 г/дл в других странах, субъекту не следует переходить к каким-либо дальнейшим скрининговым процедурам в данное время.
Скрининговый визит 2 (SV2).
При SV2 осуществляют следующие действия/процедуры.
Проверка критериев приемлемости;
физическое обследование;
демографические данные и медицинская карта;
- 73 036920 показатели жизненно важных функций, включая частоту сердечных сокращений и артериальное давление (оценивают в положении сидя после 5-минутного отдыха и до взятия крови), а также рост и массу тела;
лабораторные процедуры: уровни фолатов и витамина В12; СВС (без лейкоцитарной формулы), биохимический анализ сыворотки, включая сывороточный креатинин и eGFR; тесты функции печени; серологический тест на беременность для женщин с репродуктивным потенциалом (годным для испытания субъектам нужно посоветовать использовать приемлемый способ контрацепции);
предшествующий и текущий прием лекарственных средств. Для исследования в примере 1 среднее от 2 Hgb значений из центральной лаборатории должно быть <10,0 г/дл для признания субъекта годным для включения в испытание. Если Hgb субъекта не соответствует критерию включения после SV1 и/или SV2 ± один повторный анализ Hgb, субъекта следует считать не прошедшим скрининг.
Для исследования в примере 2 среднее от 2 Hgb значений из центральной лаборатории должно быть между 8,0 и 11,0 г/дл (включительно) в США или между 9,0 и 12,0 г/дл (включительно) в других странах для признания субъекта годным для включения в испытание. Если Hgb субъекта не соответствует критерию включения после SV1 и/или SV2 ± один повторный анализ Hgb, субъекта следует считать не прошедшим скрининг.
Повторное тестирование субъекта.
Субъектов, которые инначально не были признаны годными для испытания на основании результатов лабораторных тестов, можно повторно протестировать один раз в течение 28-дневного периода скрининга по усмотрению исследователя.
Повторный скрининг субъекта.
Субъектов, не удовлетворяющих критериям соответствия для Hgb или eGFR в период скрининга, можно рассматривтаь для повторного скрининга по усмотрению исследователя, если он считает, что статус субъекта улучшился, и что субъект теперь может претендовать на участие в испытании. Кроме того, субъектов, которые не были признаны годными для испытания на основании низких значений TSAT, ферритина, фолата или В12, можно рассматривать для повторного скрининга после приема заместительной терапии. Скрининг ограничивается 3 попытками (скрининг и 2 дополнительные попытки повторного скрининга).
Исходный визит (день 1).
Исходный визит нужно осуществить в течение 28 дней после 2 скрининговых визитов (SV1 и SV2), и должен быть минимальный промежуток 4 дня между последним скрининговым визитом (SV2) и исходным визитом.
При исходном визите осуществляют следующие действия/процедуры:
рандомизация;
12-канальная ЭКГ (до определения показателей жизненно важных функций и взятия крови);
показатели жизненно важных функций, включая частоту сердечных сокращений и артериальное давление (оценивают в положении сидя после 5-минутного отдыха и до взятия крови);
лабораторные процедуры: произвольно взятая единичная проба мочи для uACR; пробы на коагуляцию; С-реактивный белок; СВС (в том числе с подсчетом лейкоцитарной формулы); количество ретикулоцитов; биохимический анализ сыворотки и eGFR; тесты функции печени; индексы содержания железа; липидный профиль; ЕРО; биомаркеры (гепцидин, VEGF); диагностические образцы; для исследования в примере 2 только тест стимуляции АСТН (косинтропин) (для подгруппы субъектов в EU);
проверка медицинской карты на новые состояния после скринингового визита;
прием лекарственным средств после скринингового визита.
Оценки исследуемого средства и процедуры:
субъект должен принять первую дозу исследуемого средства в исследовательском учреждении во время визита включения;
Hgb, определенный при помощи HemoCue®, для начала приема доз;
выдача соединения 1;
выдача дарбэпоэтина α (в соответствии с местными инструкциями по применению препарата);
пероральное восполняющее введение железа, если это необходимо, для поддержания ферритина >100 нг/мл и TSAT >20% (в соответствии с местными инструкциями по применению препарата; см. раздел 8.4.6. Восполняющее введение железа);
АЕ оценка, если это необходимо (после приема первой дозы исследуемого препарата).
Год 1. Визиты в период лечения (день 2 вплоть до недели 52).
В течение 1 года во время визитов в период лечения в недели 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 28, 32, 36, 40, 44, 48 и 52 осуществляют следующие действия/процедуры:
показатели жизненно важных функций, включая частоту сердечных сокращений и артериальное давление (оценивают в положении сидя после 5-минутного отдыха и до взятия крови);
определение массы тела (недели 12, 24, 36 и 52);
лабораторные процедуры: СВС (недели 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 28, 32, 36, 40, 44, 48 и 52; с под- 74 036920 счетом лейкоцитарной формулы в недели 2 8 и 52); количество ретикулоцитов (недели 4, 12, 28 и 52); биохимический анализ сыворотки (недели 28 и 52); сывороточный креатинин и eGFR (недели 4, 8, 12, 20, 36 и 44; также в недели 28 и 52 как часть биохимического анализа сыворотки); тесты функции печени (недели 4, 8, 12, 16, 20, 24, 28, 36, 44 и 52); индексы содержания железа (недели 4, 8, 12, 20, 28, 36, 44 и 52); липидный профиль (недели 28 и 52); ЕРО (недели 4, 12, 28 и 52); биомаркеры (недели 12 и 28); РК (недели 4, 12, 28 и 52; образцы следует брать только у субъектов, рандомизированно распределенных в группу соединения 1); диагностические образцы (неделя 28); для исследования в примере 2 только тест стимуляции АСТН (косинтропин) (недели 12 и 52 для подгруппы субъектов в EU);
регистрация даты и времени приема субъектом последней дозы соединения 1 до взятия РК образца (недели 4, 12, 28 и 52);
оценки безопасности: АЕ оценки; сбор данных о трансфузиях эритроцитов и ESA резервной терапии; сбор данных терапевтической флеботомии; опросник для оценки МАСЕ конечной точки;
оценки и процедуры лечения: проверка сопутствующих лекарственных препаратов; Hgb, определенный при помощи HemoCue®, для корректировки доз; проверка выданных прежде упаковок лекарства проверку выданных прежде упаковок исследуемого средства (соединение 1 или дарбэпоэтин α) следует осуществлять в соответствии с фармацевтическим руководством; выдача соединения 1, если это необходимо; выдача дарбэпоэтина α (в соответствии с местными инструкциями по применению препарата); восполняющее введение железа, если это необходимо для поддержания ферритина >100 нг/мл и TSAT >20% (в соответствии с местными инструкциями по применению препарата).
Год 2, визиты в период лечения (недели 53 до 104). В течение 2 года во время визитов в период лечения в недели 64, 76, 88 и 104 осуществляют следующие действия/процедуры:
показатели жизненно важных функций, включая частоту сердечных сокращений и артериальное давление (оценивают в положении сидя после 5-минутного отдыха и до взятия крови);
определение массы тела (неделя 104);
лабораторные процедуры: СВС (недели 64, 76, 88 и 104; с подсчетом лейкоцитарной формулы в недели 76 и 104); биохимический анализ сыворотки, включая сывороточный креатинин и eGFR (для исследования в примере 1 недели 64, 76 и 104. Для исследования в примере 2 недели 76 и 104); тесты функции печени (недели 76 и 104); индексы содержания железа (недели 64, 76, 88 и 104);
оценки безопасности: АЕ оценка; сбор данных о трансфузиях эритроцитов и ESA резервной терапии; сбор данных о терапевтической флеботомии; опросник для оценки МАСЕ конечной точки;
оценки и процедуры лечения: проверка сопутствующих лекарственных препаратов; Hgb, определенный при помощи HemoCue®, для корректировки доз; проверка выданных прежде упаковок лекарства: проверку выданных прежде упаковок исследуемого средства (соединение 1 или дарбэпоэтин α) следует осуществлять в соответствии с фармацевтическим руководством; выдача соединения 1, если это необходимо; выдача дарбэпоэтина α (в соответствии с местными инструкциями по применению препарата); восполняющее введение железа для поддержания ферритина >100 нг/мл и TSAT >20% (в соответствии с местными инструкциями по применению препарата);
Год 3-4. Визиты в период лечения (недели 116 до 208). В течение 3-4 года во время визитов в период лечения в недели 116, 128, 140, 156, 168, 180, 192 и 208 осуществляют следующие действия/процедуры:
показатели жизненно важных функций, включая частоту сердечных сокращений и артериальное давление (оценивают в положении сидя после 5-минутного отдыха и до взятия крови);
определение массы тела (недели 156 и 208);
лабораторные процедуры: СВС (недели 116, 128, 140, 156, 168, 180, 192 и 208; с подсчетом лейкоцитарной формулы в недели 128, 156, 180 и 208); биохимический анализ сыворотки, включая сывороточный креатинин и eGFR (недели 128, 156, 180 и 208); тесты функции печени (недели 128, 156, 180 и 208); индексы содержания железа (недели 116, 128, 140, 156, 168, 180, 192 и 208);
оценки безопасности: АЕ оценка; сбор данных о трансфузиях эритроцитов и ESA резервной терапии; сбор данных о терапевтической флеботомии; опросник для оценки МАСЕ конечной точки;
оценки и процедуры лечения: проверка сопутствующих лекарственных препаратов; Hgb, определенный при помощи HemoCue®, для корректировки доз; проверка выданных прежде упаковок лекарства проверку выданных прежде упаковок исследуемого средства (соединение 1 или дарбэпоэтин α) следует осуществлять в соответствии с фармацевтическим руководством; выдача соединения 1, если это необходимо; выдача дарбэпоэтина α (в соответствии с местными инструкциями по применению препарата); восполняющее введение железа для поддержания ферритина >100 нг/мл и TSAT >20% (в соответствии с местными инструкциями по применению препарата);
Визит при окончании лечения.
Оценки окончания лечения осуществляют, когда исследование завершено. Субъекты, которые преждевременно прервали прием исследуемого средства по любой причине, должны продолжать все последующие определенные протоколом визиты исследования и должны постоянно наблюдаться в соответствии с Планом действий на протяжении всего исследования.
- 75 036920
При EOT визите осуществляют следующие действия/процедуры:
показатели жизненно важных функций, включая частоту сердечных сокращений и артериальное давление (оценивают в положении сидя после 5-минутного отдыха и до взятия крови), а также массу тела;
лабораторные процедуры: СВС (без лейкоцитарной формулы); сывороточный креатинин и eGFR; тесты функции печени; индексы содержания железа; биомаркеры (гепцидин, VEGF); для исследования в примере 2 только тест стимуляции АСТН (косинтропин) (этот тест следует осуществлять только во время EOT визита для субъектов, участвующих в дополнительном исследовании функции надпочечников и которые постоянно прерывали прием исследуемого средства преждевременно до визита исследования на неделе 52);
оценки безопасности: АЕ оценка; сбор данных о трансфузиях эритроцитов и ESA резервной терапии; сбор данных о терапевтической флеботомии; опросник для оценки МАСЕ конечной точки;
регистрация сопутствующих лекарственных препаратов;
проверка выданных прежде упаковок лекарства - проверку выданных прежде упаковок исследуемого средства (соединение 1 или дарбэпоэтин α) следует осуществлять в соответствии с фармацевтическим руководством.
Визит последующего наблюдения.
Визит последующего наблюдения следует осуществлять персонально или по телефону через 4 недели после EOT визита. Осуществляют следующие действия/процедуры:
АЕ оценка;
сбор данных о трансфузиях эритроцитов и ESA резервной терапии;
сбор данных о терапевтической флеботомии;
опросник для оценки МАСЕ конечной точки.
6.3.4. Анализ данных
Анализы эффективности.
Первичные конечные точки эффективности, а также все ключевые и другие вторичные конечные точки сводят вместе с применением описательной статистики по группе лечения, а также по визиту исследования и/или периоду анализа, в зависимости от обстоятельств. Средние значения Hgb, а также другие выбранные параметры эффективности наносят на гарфик против визитов/периодов исследования по группе лечения.
Анализ первичных конечных точек эффективности.
Первичная конечная точка эффективности определяется как среднее изменение Hgb от базовой линии (средний Hgb до лечения) до среднего Hgb за недели 24-36 (включительно).
Первичный анализ первичной конечной точки эффективности.
Первичный анализ включает применение дисперсионного анализа (ANOVA), стратифицированного по рандомизационным стратам. В этой модели страта-специфические различия между лечениями объединяют с применением значений массы тела пропорциональных размеру страты. 2-Сторонний 95% доверительный интервал для определения разницы между группой введения соединения 1 и группой введения дарбэпоэтина α получают из этой модели. Не меньшую эффективность соединения 1 относительно дарбэпоэтина α устанавливают путем сравнения нижнего предела 95% доверительного интервала для определения разницы между группами лечения (соединение 1 минус дарбэпоэтин α), полученного из этой модели, с пределом не меньшей эффективности -0,5 г/дл.
Первичный анализ осуществляют с применением полной анализируемой популяции и назначенного лечения. Все даные, собранные в процессе исследования для субъектов, включенных в полную анализируемую популяцию во время анализа, включая данные, собранные в любой точке после начала резервной терапии, а также после преждевременной отмены лечения исследуемым средством, используют для первичного анализа. Пропущенные даные обрабатывают с применением возврата к подстановке исходного значения (пример 1) или Hgb даных, наиболее близких к периоду оценки (пример 2).
В регионах, где разрешение регуляторного органа не требует формального анализа МАСЕ, анализы эффективности и безопасности можно осуществлять по завершении 52 недель пострандомизационного наблюдения у достаточного количества субъектов для подтверждения регистрации в этом регионе. Подробности можно найти в регион-специфических SAP.
Анализ ключевых вторичных конечных точек эффективности.
Анализы вторичных конечных точек эффективности осуществляют с применением рандомизированных и полных анализируемых популяций и назначенного лечения. Анализ ключевых вторичных конечных точек эффективности повторяют с применением РР популяции с действительно принимаемым лечением. Для контроля общей вероятности ошибок I рода, иерархический порядок проведения испытаний применяют к первичным и вторичным конечным точкам эффективности, и подробности можно найти в SAP.
Анализ среднего изменения значения Hgb между базовой линией (средний Hgb до лечения) и вторичным периодом оценки (недели 40-52): эту конечную точку анализируют с применением такой же ме- 76 036920 тодики, которая описана для первичных конечных точек эффективности, включая такой же способ подстановки в отсутствие каких-либо измеренных значений в ходе вторичного периода оценки (недели 4052). Осуществляют анализы чувствительности, подобные анализам первичных конечных точек эффективности, подробности можно найти в SAP.
Анализ доли субъектов со средним Hgb в целевом диапазоне в ходе первичного периода оценки (недели 24-36): каждого субъекта классифицируют с применением бинарной переменной (да/нет) для анализа этой конечной точки. Категорию да присваивают любому субъекту со средним Hgb в целевом диапазоне в ходе первичного периода оценки (недели 24-36). Все другие субъекты, включая тех, у которых отсутствуют результаты в ходе первичного периода оценки, относятся к категории нет. Разницу между лечениями обобщают с доверительным интервалом, для которого используют критерий КохранаМантеля-Гензеля (СМН).
Анализ средней еженедельной дозы в/в элементарного железа, вводимого от базовой линии до недели 52: для каждого субъекта среднюю еженедельную дозу (мг) в/в элементарного железа, вводимого в любое время, начиная в день 1 вплоть до недели 52, рассчитывают на основании наблюдаемых даных. Ее рассчитывают как общую кумулятивную дозу (мг) в/в элементарного железа, вводимого с дня 1 вплоть до недели 52, деленную на количество недель, в течение которых субъект оставался в исследовании до визита на недели 52. Разницу между лечениями обобщают с доверительным интервалом, аналогичным тем, которые используют для первичной конечной точки.
Анализ доли субъектов, принимающих трансфузию(трансфузии) эритроцитов от базовой линии до недели 52: каждого субъекта классифицируют с применением бинарной переменной (да/нет) для анализа этой конечной точки. Категорию да присваивают любому субъекту, которому вводят трансфузию(трансфузии) эритроцитов в любое время, начиная в день 1 вплоть до недели 52. Все другие субъекты относятся к категории нет. Разницу между лечениями обобщают с доверительным интервалом, для которого используют критерий СМН. Время до первой трансфузии эритроцитов также обобщают.
Анализ дополнительных вторичных конечных точек эффективности: краткое описание всех вторичных конечных точек эффективности представлено с применением наблюдаемых даных, без подстановки недостающих данных. Анализы состоят из представления описательной статистики группой лечения вместе с представлением 2-сторонних 95% доверительных интервалов для разниц между лечениями. Краткие описания вторичных конечных точек представлены без стратификации.
Анализы безопасности.
Анализ МАСЕ.
Первичную конечную точку безопасности, время до первого подтвержденного МАСЕ, анализируют как [дата первого МАСЕ - дата первой дозы исследуемого средства]. МАСЕ определяется как смертность по любой причине, нефатальный инфаркт миокарда или нефатальный инсульт. Субъектов, не испытавших МАСЕ к завершению исследования, цензурируют по времени их последней оценки в исследовании. Отношение рисков (соединение 1/дарбэпоэтин α) и 95% доверительный интервал получают из стратифицированной модели пропорциональных рисков Кокса. Поскольку это исследование не рассчитано для получения отдельной оценки МАСЕ, этот анализ считается описательным анализом. Подобный анализ, как описано для первичного анализа конечной точки МАСЕ, осуществляют через 4 недели после прекращения исследования, если не было МАСЕ до этого времени.
Первичный анализ МАСЕ основан на всех событиях, которые накопились в 2 отдельно спланированных NDD-ХБП исследованиях (пример 1 и пример 2).
Анализ неблагоприятных событий.
Неблагоприятные события суммируют с применением количества и процента субъектов с AEs для всех субъектов в популяция для оценки безопасности. Все AEs кодируют с применением MedDRA. Неблагопрятные события (Ае), появившиеся во время лечения и после окончания лечения, обобщают при помощи System Organ Class и Preferred Term для каждой группы лечения. Неблагоприятные события также обобщают по их максимальной тяжести. Обобщенные результаты также представляют для следующих типов Aes.
SAEs.
Родственные AEs (включая все категории для взаимосвязи с исследуемым средством, за исключением неродственных, как определено исследователем).
Ае, приводящие к преждевременной отмене исследуемого средства.
Остальные конечные точки безопасности.
Следующие конечные точки безопасности анализируют с применением методов оценки времени до наступления событий.
Индивидуальные компоненты (смерть, инфаркт миокарда, инсульт) МАСЕ.
Тромбоэмболические события (определенные как артериальный тромбоз, DVT, РЕ или тромбоз сосудистого доступа).
Для этих конечных точек частоту встречаемости (да/нет) конечной точки представляют для каждой группы лечения. Кривые Каплана-Мейера представляют для каждой конечной точки как время выживания без конечной точки (т.е. время до конечной точки или смерти). Анализ доли субъектов с Hgb
- 77 036920 >12,0 г/дл, >13,0 г/дл или >14,0 г/дл после базовой линии классифицирует субъекта как да, если любое значение Hgb >12,0 г/дл в любое время после дня 1, любое подвержденное значение Hgb >12,0 г/дл в любое время после дня 1, любое значение Hgb >13,0 г/дл в любое время после дня 1, любое подвержденное значение Hgb >13,0 г/дл в любое время после дня 1, любое значение Hgb >14,0 г/дл в любое время после дня 1, любое подвержденное значение Hgb >14,0 г/дл в любое время после дня 1.
Hgb выше установленного порогового значения считается подвержденным, если 2 последовательных значения выше этого порогового значения. Второе из этих 2 последовательных определений следует осуществлять не больше чем через 12 недель после первого определения. Субъекты, не имеющие даных после базовой линии, исключаются из этого анализа. Всех других субъектов относят к категории нет.
Анализ доли субъектов с любым повышением Hgb >1,0 г/дл в течение любого 2-недельного периода или >2,0 г/дл в течение любого 4-недельного периода после базовой линии классифицирует субъекта как да, если он удовлетворяет по меньшей мере 1 из следующих критериев в любой точке после дня 1:
повышение Hgb >1,0 г/дл в течение любого 2-недельного периода, повышение Hgb >2,0 г/дл в течение любого 4-недельного периода.
Субъекты, не имеющие даных после базовой линии, исключаются из этого анализа. Всех других субъектов относят к категории нет.
Наблюдаемые значения непрерывных и категориальных параметров и изменений от базовой линии для непрерывных параметров до каждого визита исследования представляют описательно для определения показателей жизненно важных функций и клинических лабораторных результатов. Также предоставляют графическое представление выбранных лабораторных параметров.
Дополнительные оценки.
Сопутствующие лечения.
Принимаемые ранее и сопутствующие лекарственные средства кодируют с применением словаря лекарственных препаратов Всемирной организация здравоохранения (ВОЗ). Принимаемые ранее лекарственные средства определяются как любые лекарственные средства, которые принимались до даты приема первой дозы исследуемого препарата. Сопутствующие лекарственные средства определяются как любые лекарственные средства, принимаемые в любое время от даты приема первой дозы исследуемого препарата по дату приема последней дозы исследуемого препарата. Общее количество трансфузий, ESA резервных терапий и сборов крови путем терапевтической флеботомии суммируют по периодам, а также в целом после базовой линии.
Биомаркеры: биомаркеры (гепцидин и VEGF) кратко описывают на базовой линии и в каждый визит после базовой линии.
Фармакокинетика (PK): описательные и графические результаты получают для PK определений.
CKD EPI формула определения креатинина/
Оцененную скорость клубочковой фильтрации (eGFR) рассчитывают из сывороточного креатинина (масс-спектрометрия с изотопным разбавлением [IDMS]-выверенный в мг/дл) с применением Chronic Kidney Disease Epidermology Collaboration (CKD EPI) формулы определения креатинина (Levey et al. 2009).
CKD-EPI формула определения креатинина следующая:
eGFR=141 x min(SCr/k,1)a x max(SCr/k,1)-1,209 x 0,993 возраст x [1,018 для женщин] x [1,159 для субъектов черной расы], где
SCr означает сывороточный креатинин (в мг/дл), k=0,7 для женщин, k=0,9 для мужчин, α=-0,329 для женщин, α=-0,411 для мужчин, min=минимальный SCr/k или 1, max=максимальный SCr/k или 1.
Тест стимуляции АСТН (косинтропин) для контроля функции надпочечников.
Тест стимуляции адренокортикотропного гормона (АСТН) используют для оценки функции надпочечников и их способности отвечать на АСТН. Адренокортикотропный гормон представляет собой гормон, продуцируемый в гипофизе, который стимулирует надпочечники для высвобождения кортизола.
Косинтропин представляет собой синтетическую форму АСТН. Тест АСТН стимуляции признан в качестве общепринятого стандартнного анализа недостаточности надпочечников.
Тесты последовательной стимуляции АСТН (косинтропин) осуществляют в учреждениях Евросоюза (EU) у первых рандомизированно выбранных 200 субъектов, которые согласились участвовать в тестировании (примерно 100 субъектов на группу лечения). Тестирование осуществляют на базовой линии (перед применением препарата), при визитах исследования на неделе 12 и неделе 52 или при визите окончания лечения (EOT), если субъект постоянно прерывает прием исследуемого средства преждевре- 78 036920 менно до визита исследования на неделе 52. Женщины, принимавшие эстрогены в течение 30 дней после первой дозы исследуемого препарата, должны быть исключены из дополнительного исследования функции надпочечников.
Подробное описание теста.
Получают образец крови для предварительного анализа сывороточного кортизола (кровь берут до введения косинтропина).
Вводят 0,25 мг косинтропина через внутривенное (в/в) струйное введение.
Получают образцы крови для измерения сывороточного кортизола в точках времени 30 мин и 60 мин после введения косинтропина.
6.4. Пример 3. Фармакокинетика выбранных составов.
Исследование осуществляли для оценки фармакокинетического профиля двух таблетированных составов соединения 1, описанного в настоящей заявке. Состав 1 представлял собой таблетку, которая включала следующие внутригранулярные компоненты: 150 мг соединения 1, 158,4 мг микрокристаллической целлюлозы, 9,53 мг изомальта, 10,70 мг натрий крахмалгликолята, 3,57 мг лаурилсульфата натрия и 8,92 мг повидона. Состав 1 также включал следующие внегранулярные компоненты: 14,28 мг натрий крахмалгликолята; 0,89 мг коллоидного диоксида кремния и 0,71 мг стеарата магния. Состав 2 представлял собой таблетку, которая включала следующие внутригранулярные компоненты: 150 мг соединения 1, 57,46 мг микрокристаллической целлюлозы, 6,90 мг натрий крахмалгликолята и 6,44 мг гидроксипропилметилцеллюлозы. Состав 2 также включал следующие внегранулярные компоненты: 6,9 мг натрий крахмалгликолята, 0,575 мг коллоидного диоксида кремния и 1,725 мг стеарата магния и компонент пленочного покрытия от приблизительно 2,0 до около 6,0 мас.% Opadry®. Состав 2 использовали в примерах, описанных выше, тогда как состав 1 использовали в предыдущих клинических исследованиях.
Основные цели этого исследования включали оценку биодоступности одной дозы состава 2 по сравнению со сравнительным составом 1, вводимых натощак, и оценку эффекта приема пищи субъектом (после еды vs. натощак) на биодоступность одной дозы состава 2. Вторичные цели исследования включали характеризацию фармакокинетических параметров составов 1 и 2, вводимых после еды (состав 2) и натощак (составы 1 и 2); и контроль безопасности и переносимости одной дозы соединения 1.
Исследование представляло собой открытое с применением одной дозы рандомизированное исследование относительной биодоступности у здоровых добровольцев с применением перекрестного исследования с тремя периодами, шестью последовательностями. Использовали период вымывания по меньшей мере в течение 3 дней между последовательными введениями доз. Субъектов рандомизированно распределляли на следующие лечения:
лечение А: состав 1, вводимый натощак, лечение В: состав 2, вводимый натощак, лечение С: состав 2, вводимый после еды.
Субъекты в группе введения после еды получали следующую пищу с высоким содержанием жира до введения дозы: 2 яйца, обжаренных в масле, 2 куска свиного бекона, 2 куска хлеба с маслом, 4 унции (113,4 г) мелко нарезанного подрумяненного картофеля и 8 унций (236,6 мл) цельного молока. Введение дозы осуществляли в течение 5 мин после употребления высокожирной пищи.
Серийные образцы крови (6 мл каждый) собирали в точках времени 0 ч (до введения дозы) и 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 16 и 24 ч после каждого введения. Образцы крови центрифугировали для отделения плазмы и плазму стабилизировали раствором лимонной кислоты и хранили замороженной при температуре -70°С или ниже до отправки в биоаналитическую лабораторию. Образцы анализировали на соединение 1 с применением признанного метода ВЭЖХ/МС-МС в WIL Research Laboratories, Ashland, Ohio.
Следующие фармакокинетические параметры для соединения 1 определяли из концентраций в плазме с применением стандартных методов некомпартментного анализа:
Cmax - максимальная наблюдаемая концентрация в плазме,
Tmax - время до максимальной концентрации в плазме,
AUC(0-t) - площадь под кривой концентрация-время от времени ноль до последней измеримой концентрации, рассчитанная с применением линейного правила трапеций,
AUC(0-inf) - площадь под кривой концентрация-время, экстраполируемая до бесконечности,
Т1/2 - конечное экспоненциальное время полужизни.
Статистический анализ включал отношение средних геометрических испытываемого и сравнительного продуктов для Cmax, AUC(0-t) и AUC(0-inf). Параметры были log-преобразованы до анализа.
В общей сложности 18 субъектов завершили исследование (12 мужчин и 6 женщин). Дозы были хорошо переносимыми, и ни о каких существенных неблагоприятных событиях не сообщалось. Фиг. 1А и фиг. 1В показывают концентрацию в плазме соединения 1, доставляемого в виде состава 1 и 2 натощак. Оба состава показали схожие профили. Аналогично, ключевые фармакокинетические параметры не показали никакой статистически значимой разницы между группами, как показано в табл. 1 (отношения и доверительные интервалы выражены в процентах).
- 79 036920
Таблица 1
Средние геометрические, рассчитанные методом наименьших квадратов (LS)
Соединение 1 Параметр Состав 1, Натощак (R) Состав 2, Натощак (Т) Соотношение средних геометрическ их величин(T/R) 90% Доверительны й интервал ДЛЯ отношения LS средних величин
AUC (o-inf) (ч -мкг/мл) 99, 1 110 111 103-119
AUC(o-t) (ч -мкг/мл) 95, 8 106 111 103-119
Стах (мкг/мл) 19, 0 20, 6 108 97,4-120
Фиг. 2А и фиг. 2В показывают концентрацию в плазме соединения 1, доставляемого в виде состава 2 натощак и после еды. Кривые концентраций в этих двух состояниях демонстрируют высокую степень схожести. Ключевые фармакокинетические параметры, однако, показали статистически значимую разницу между группами, как показано в табл. 2 (отношения и доверительные интервалы выражены в процентах). AUC была примерно на 20% ниже, и Cmax была на 28% ниже для состава 2 при введении сразу после завтрака с высоким содержанием жира по сравнению с введениями натощак. Это указывает на то, что на фармакокинетику соединения 1, вводимого в виде состава 2, существенно влияло потребление пищи субъектом.
Таблица 2
Средние геометрические, рассчитанные методом наименьших квадратов (LS)
Соединение 1 Параметр Состав 2, Натощак (R) Состав 2, После еды (Т) Соотношени е средних геометриче ских величин(Т/ R) 90% Доверительн ый интервал ДЛЯ Отношения LS средних величин
AUC (o-inf) (ч -мкг/мл) 110 87,4 79, 8 74,3-85,6
AUC(o-t) (ч -мкг/мл) 106 85, 0 80, 1 74,8-85,9
Стах (МКГ/МЛ) 20, 6 14,8 72,0 64,9-79,9
Все из условий дозирования хорошо переносились, и не было никаких сообщений о каких-либо существенных неблагоприятных событиях. Таким образом, состав 2 показал общую эквивалентность составу 1. AUC и Cmax существенно снижались, когда одну пероральную 150 мг дозу состава 2 в форме таблеток вводили с едой, по сравнению с испытываемым таблетированным составом, вводимым натощак.

Claims (13)

1. Пероральный дозированный состав, который представляет собой таблетку, включающий внутригранулярный компонент, внегранулярный компонент и компонент пленочного покрытия, где внутригранулярный компонент содержит от 55 до 75 мас.% {[5-(3-хлорфенил)-3-гидроксипиридин-2-карбонил]амино}уксусной кислоты
или ее фармацевтически приемлемой соли, от 15 до 35 мас.% нерастворимого разбавителя или носителя, от 2,0 до 4,0 мас.% разрыхлителя и от 1,8 до 3,8 мас.% разбавителя или наполнителя;
где внегранулярный компонент содержит от 2,0 до 4,0 мас.% разрыхлителя,
- 80 036920 от 0,15 до 0,35 мас.% вещества, способствующего скольжению, и от 0,35 до 1,15 мас.% смазывающего вещества; и где компонент пленочного покрытия содержит от 1,0 до 8 мас.% покрытия таблетки; и где масса представляет собой общую массу всех внутригранулярных и внегранулярных компонентов, где нерастворимый разбавитель, носитель или наполнитель выбран из талька, карбоната кальция, микрокристаллической целлюлозы, порошкообразной целлюлозы, декстратов, каолина, маннита, кремниевой кислоты, сорбита, крахмала, предварительно желатинизированного крахмала, гидроксипропилметилцеллюлозы, блок-сополимеров этиленоксида и пропиленоксида, лактозы, лактита, маннита, сорбита, ксилита, эритрита и их смесей;
где разрыхлитель выбран из агар-агара, альгиновой кислоты, карбоната кальция, микрокристаллической целлюлозы, натрия кроскармелозы, полакрилина калия, натрия крахмала гликолята, картофельного или тапиокового крахмала, предварительно желатинизированного крахмала, других крахмалов, глин, других альгинов, других целлюлоз, смол и их смесей;
где вещество, способствующее скольжению, выбрано из белой сажи, карбоната магния, стеарата магния, коллоидного диоксида кремния, крахмала и талька; и где смазывающее вещество выбрано из стеарата кальция, стеарата магния, минерального масла, светлого минерального масла, глицерина, сорбита, маннита, полиэтиленгликоля, других гликолей, стеариновой кислоты, стеарилфумарата натрия, талька, гидрированного растительного масла, стеарата цинка, этилолеата, этиллаурата, агара и их смесей.
2. Пероральный дозированный состав по п.1, где внутригранулярный компонент содержит от 60 до 70 мас.% {[5-(3-хлорфенил)-3-гидроксипиридин-2-карбонил]амино}уксусной кислоты, от 20 до 30 мас.% нерастворимого разбавителя или носителя, от 2,5 до 3,5 мас.% разрыхлителя и от 2,3 до 3,3 мас.% разбавителя или наполнителя;
где внегранулярный компонент содержит от 2,5 до 3,5 мас.% разрыхлителя, от 0,2 до 0,3 мас.% вещества, способствующего скольжению, и от 0,55 до 0,95 мас.% смазывающего вещества;
где компонент пленочного покрытия содержит от 1,0 до 8 мас.% покрытия таблетки; и где масса представляет собой общую массу всех внутригранулярных и внегранулярных компонентов.
3. Пероральный дозированный состав по п.1, где внутригранулярный компонент содержит
65 мас.% {[5-(3-хлорфенил)-3-гидроксипиридин-2-карбонил]амино}уксусной кислоты,
25 мас.% нерастворимого разбавителя или носителя,
3 мас.% разрыхлителя и
2,8 мас.% разбавителя или наполнителя;
где внегранулярный компонент содержит
3 мас.% разрыхлителя,
0,25 мас.% вещества, способствующего скольжению, и
0,75 мас.% смазывающего вещества;
где компонент пленочного покрытия содержит от 2,0 до 6,0 мас.% покрытия таблетки; и где масса представляет собой общую массу всех внутригранулярных и внегранулярных компонентов.
4. Пероральный дозированный состав по любому из пп.1-3, где внутригранулярный компонент, нерастворимый разбавитель или носитель представляет собой микрокристаллическую целлюлозу, разрыхлитель представляет собой натрия крахмала гликолят, разбавитель или наполнитель представляет собой гидроксипропилметилцеллюлозу;
где внегранулярный компонент, разрыхлитель представляет собой натрия крахмала гликолят, вещество, способствующее скольжению, представляет собой коллоидный диоксид кремния, смазывающее вещество представляет собой стеарат магния, и где компоненты пленочного покрытия содержат Opadry®.
5. Пероральный дозированный состав по п.4, где внутригранулярный компонент содержит от 55 до 75 мас.% {[5-(3-хлорфенил)-3-гидроксипиридин-2-карбонил]амино}уксусной кислоты, от 15 до 35 мас.% микрокристаллической целлюлозы, от 2,0 до 4,0 мас.% натрия крахмала гликолята и от 1,8 до 3,8 мас.% гидроксипропилметилцеллюлозы;
где внегранулярный компонент содержит от 2,0 до 4,0 мас.% натрия крахмала гликолята, от 0,15 до 0,35 мас.% коллоидного диоксида кремния и от 0,35 до 1,15 мас.% стеарата магния;
- 81 036920 где компонент пленочного покрытия содержит от 1,0 до 8 мас.% Opadry®; и где масса представляет собой общую массу всех внутригранулярных и внегранулярных компонентов.
6. Пероральный дозированный состав по п.4, где внутригранулярный компонент содержит от 60 до 70 мас.% {[5-(3-хлорфенил)-3-гидроксипиридин-2-карбонил]амино}уксусной кислоты, от 20 до 30 мас.% микрокристаллической целлюлозы, от 2,5 до 3,5 мас.% натрия крахмала гликолята и от 2,3 до 3,3 мас.% гидроксипропилметилцеллюлозы;
где внегранулярный компонент содержит от 2,5 до 3,5 мас.% натрия крахмал гликолята, от 0,2 до 0,3 мас.% коллоидного диоксида кремния и от 0,55 до 0,95 мас.% стеарата магния;
где компонент пленочного покрытия содержит от 1,0 до 8 мас.% Opadry®; и где масса представляет собой общую массу всех внутригранулярных и внегранулярных компонентов.
7. Пероральный дозированный состав по п.4, где внутригранулярный компонент содержит
65 мас.% {[5-(3-хлорфенил)-3-гидроксипиридин-2-карбонил]амино}уксусной кислоты,
25 мас.% микрокристаллической целлюлозы,
3 мас.% натрия крахмала гликолята и
2,8 мас.% гидроксипропилметилцеллюлозы;
где внегранулярный компонент содержит
3 мас.% натрия крахмала гликолята,
0,25 мас.% коллоидного диоксида кремния и
0,75 мас.% стеарата магния;
где компонент пленочного покрытия содержит от 2,0 до 6,0 мас.% Opadry®; и где масса представляет собой общую массу всех внутригранулярных и внегранулярных компонентов.
8. Применение {[5-(3-хлорфенил)-3-гидроксипиридин-2-карбонил]амино}уксусной кислоты для изготовления лекарственного средства для лечения анемии, где указанное лекарственное средство представляет собой пероральный дозированный состав по любому из пп.1-7.
9. Применение по п.8, где анемия представляет собой анемию, вызванную или связанную с хронической болезнью почек.
10. Применение по п.9, где хроническая болезнь почек представляет собой стадию 3, 4 или 5 хронической болезни почек.
11. Применение по п.9, где хроническая болезнь почек представляет собой не требующую диализа хроническую болезнь почек.
12. Применение по п.9, где хроническая болезнь почек представляет собой требующую диализа хроническую болезнь почек.
13. Применение по любому из пп.8-12, где уровень дозы {[5-(3-хлорфенил)-3-гидроксипиридин-2карбонил]амино}уксусной кислоты составляет приблизительно 150 мг, приблизительно 300 мг, приблизительно 450 мг или приблизительно 600 мг.
EA201792182A 2015-04-01 2016-03-31 Композиции и способы для лечения анемии EA036920B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562141420P 2015-04-01 2015-04-01
US201562270168P 2015-12-21 2015-12-21
PCT/US2016/025235 WO2016161094A1 (en) 2015-04-01 2016-03-31 Compositions and methods for treating anemia

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201792182A1 EA201792182A1 (ru) 2018-06-29
EA036920B1 true EA036920B1 (ru) 2021-01-15

Family

ID=57006457

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201792182A EA036920B1 (ru) 2015-04-01 2016-03-31 Композиции и способы для лечения анемии

Country Status (37)

Country Link
US (2) US11324734B2 (ru)
EP (2) EP3277270B1 (ru)
JP (3) JP6929785B2 (ru)
KR (2) KR20240038132A (ru)
CN (2) CN107645953B (ru)
AU (3) AU2016243700B2 (ru)
BR (1) BR112017021097B1 (ru)
CA (1) CA2981176A1 (ru)
CL (2) CL2017002456A1 (ru)
CO (1) CO2017011200A2 (ru)
CR (2) CR20170450A (ru)
CU (1) CU20170126A7 (ru)
CY (1) CY1124869T1 (ru)
DK (1) DK3277270T3 (ru)
EA (1) EA036920B1 (ru)
EC (1) ECSP17073209A (ru)
ES (1) ES2900481T3 (ru)
HK (1) HK1248590A1 (ru)
HR (1) HRP20211862T1 (ru)
HU (1) HUE056958T2 (ru)
IL (3) IL292262B2 (ru)
LT (1) LT3277270T (ru)
MA (1) MA41863A (ru)
MX (3) MX2020009415A (ru)
MY (1) MY192705A (ru)
NZ (1) NZ735973A (ru)
PE (1) PE20180189A1 (ru)
PH (1) PH12017501789A1 (ru)
PL (1) PL3277270T3 (ru)
PT (1) PT3277270T (ru)
SA (1) SA517390054B1 (ru)
SG (1) SG11201707994UA (ru)
SI (1) SI3277270T1 (ru)
TW (3) TWI718138B (ru)
UA (1) UA123308C2 (ru)
WO (1) WO2016161094A1 (ru)
ZA (2) ZA201706681B (ru)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2354584T3 (es) 2006-06-26 2011-03-16 Warner Chilcott Company, Llc Inhibidores de prolilhidroxilasa y métodos de uso.
NO2686520T3 (ru) 2011-06-06 2018-03-17
NZ753904A (en) 2013-06-13 2020-07-31 Akebia Therapeutics Inc Compositions and methods for treating anemia
TW201946625A (zh) 2013-11-15 2019-12-16 美商阿克比治療有限公司 {[5-(3-氯苯基)-3-羥基吡啶-2-羰基]胺基}乙酸之固體型式，其組合物及用途
EP3247355A4 (en) 2015-01-23 2018-06-13 Akebia Therapeutics, Inc. Solid forms of 2-(5-(3-fluorophenyl)-3-hydroxypicolinamido)acetic acid, compositions, and uses thereof
MA41863A (fr) * 2015-04-01 2021-06-02 Akebia Therapeutics Inc Compositions et procédés permettant de traiter une anémie
JP6864834B2 (ja) * 2017-06-14 2021-04-28 ニプロ株式会社 投与量決定プログラムおよび投与量決定装置
WO2019028150A1 (en) 2017-08-01 2019-02-07 Akebia Therapeutics, Inc. COMPOSITIONS FOR USE IN METHODS OF TREATING HEMOGLOBINOPATHIES
CA3097219A1 (en) 2018-05-09 2019-11-14 Akebia Therapeutics, Inc. Process for preparing 2-[[5-(3-chlorophenyl)-3-hydroxypyridine-2-carbonyl]amino]acetic acid
MX2022005104A (es) 2019-10-31 2022-07-21 Akebia Therapeutics Inc Métodos terapéuticos mediante el uso de vadadustat.
US11524939B2 (en) 2019-11-13 2022-12-13 Akebia Therapeutics, Inc. Solid forms of {[5-(3-chlorophenyl)-3-hydroxypyridine-2-carbonyl]amino} acetic acid
TW202206065A (zh) * 2020-04-29 2022-02-16 美商百愛及生物醫藥公司 用以治療老化相關病況之缺氧誘導因子脯胺醯羥化酶抑制劑
WO2021257800A1 (en) 2020-06-19 2021-12-23 Akebia Therapeutics, Inc. Modulation of drug-drug interactions of vadadustat
WO2022150623A1 (en) 2021-01-08 2022-07-14 Akebia Therapeutics, Inc. Compounds and composition for the treatment of anemia
WO2022150621A1 (en) 2021-01-08 2022-07-14 Akebia Therapeutics, Inc. Therapeutic methods using vadadustat
KR20230152078A (ko) 2021-03-01 2023-11-02 아케비아 테라퓨틱스 인코포레이티드 바다두스타트의 약물-약물 상호작용의 조절

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014168986A1 (en) * 2013-04-08 2014-10-16 Brown Dennis M Therapeutic benefit of suboptimally administered chemical compounds
WO2014200773A2 (en) * 2013-06-13 2014-12-18 Akebia Therapeutics , Inc. Compositions and methods for treating anemia

Family Cites Families (117)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3655679A (en) 1969-06-25 1972-04-11 Merck & Co Inc Certain aryl pyridine carboxylic acid derivatives
US3703582A (en) 1970-04-20 1972-11-21 Merck & Co Inc Aryl pyridine carboxylic acids in the treatment of inflammation
US3894920A (en) 1971-12-21 1975-07-15 Sagami Chem Res Process for preparing alkyl-substituted 3,6-dihydro-o-dioxin derivatives
US4016287A (en) 1972-07-17 1977-04-05 Boehringer Ingelheim Gmbh Dermatological compositions containing an acylamino-carboxylic acid or an alkyl ester thereof
CA1261335A (en) 1984-08-29 1989-09-26 Hoffmann-La Roche Limited/Hoffmann-La Roche Limitee Ethylenediamine monoamide derivatives
CN1023479C (zh) 1985-09-27 1994-01-12 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 乙二胺的单酰胺衍生物的制备方法
TW219933B (ru) 1990-02-26 1994-02-01 Lilly Co Eli
US5405613A (en) 1991-12-11 1995-04-11 Creative Nutrition Canada Corp. Vitamin/mineral composition
TW352384B (en) 1992-03-24 1999-02-11 Hoechst Ag Sulfonamido- or sulfonamidocarbonylpyridine-2-carboxamides, process for their preparation and their use as pharmaceuticals
DE4219158A1 (de) 1992-06-11 1993-12-16 Thomae Gmbh Dr K Biphenylderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
ATE149485T1 (de) 1993-11-02 1997-03-15 Hoechst Ag Substituierte heterocyclische carbonsäureamidester, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
EP0650961B1 (de) 1993-11-02 1997-03-05 Hoechst Aktiengesellschaft Substituierte heterocyclische Carbonsäureamide, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
TW406076B (en) 1993-12-30 2000-09-21 Hoechst Ag Substituted heterocyclic carboxamides, their preparation and their use as pharmaceuticals
DE4410480A1 (de) 1994-03-25 1995-09-28 Hoechst Ag Sulfonamidocarbonylpyridin-2-carbonsäureesteramide sowie ihre Pyridin-N-oxide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE4410423A1 (de) 1994-03-25 1995-09-28 Hoechst Ag Sulfonamidocarbonylpyridin-2-carbonsäureamide sowie ihre Pyridin-N-oxide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US5789426A (en) 1995-01-20 1998-08-04 Cornell Research Foundation, Inc. Method for the treatment of fibroproliferative disorders by application of inhibitors of protein hydroxylation
IL135495A (en) 1995-09-28 2002-12-01 Hoechst Ag Intermediate compounds for the preparation of quinoline-converted amines - 2 - carboxylic acid
JPH09221476A (ja) 1995-12-15 1997-08-26 Otsuka Pharmaceut Co Ltd 医薬組成物
AU5762896A (en) 1996-04-30 1997-11-19 Hoechst Aktiengesellschaft 3-alkoxypyridine-2-carboxylic acid amide esters, their preparation and the ir use as drugs
DE19620041A1 (de) 1996-05-17 1998-01-29 Merck Patent Gmbh Adhäsionsrezeptor-Antagonisten
DE19650215A1 (de) 1996-12-04 1998-06-10 Hoechst Ag 3-Hydroxypyridin-2-carbonsäureamidester, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
CN1282319A (zh) 1997-10-09 2001-01-31 小野药品工业株式会社 氨基丁酸衍生物
DE19746287A1 (de) 1997-10-20 1999-04-22 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Substituierte Isochinolin-2-Carbonsäureamide, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
JP4495339B2 (ja) 1998-03-23 2010-07-07 アベンティス・ファーマスーティカルズ・インコーポレイテツド ピペリジニルおよびｎ−アミジノピペリジニル誘導体
US6159379A (en) 1999-05-04 2000-12-12 Baker Hughes Incorporated Organic ammonium salts for the removal of water soluble organics in produced water
JP2001048786A (ja) 1999-08-05 2001-02-20 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 三環式ヘテロアリール誘導体
EA006772B1 (ru) * 2000-03-22 2006-04-28 Фармация Энд Апджон Компани Прессованная таблетка на основе линезолида и ее применение
US6589758B1 (en) 2000-05-19 2003-07-08 Amgen Inc. Crystal of a kinase-ligand complex and methods of use
US6855510B2 (en) 2001-03-20 2005-02-15 Dana Farber Cancer Institute, Inc. Pharmaceuticals and methods for treating hypoxia and screening methods therefor
US6849718B2 (en) 2001-03-20 2005-02-01 Dana Farber Cancer Institute, Inc. Muteins of hypoxia inducible factor alpha and methods of use thereof
WO2002074981A2 (en) 2001-03-21 2002-09-26 Isis Innovation Ltd. Assays, methods and means relating to hypoxia inducible factor (hif) hydroxylase
SE0101327D0 (sv) 2001-04-12 2001-04-12 Astrazeneca Ab New crystalline forms
US6566088B1 (en) 2001-10-04 2003-05-20 Board Of Regents, The University Of Texas System Prolyl-4-hydroxylases
GB0124941D0 (en) 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
ES2686626T3 (es) 2001-12-06 2018-10-18 Fibrogen, Inc. Medicamentos para tratar anemia asociada con enfermedad renal
EP2258363A1 (en) 2002-05-17 2010-12-08 Celgene Corporation Compositions for treatment of cancers
CN1678320A (zh) 2002-08-29 2005-10-05 麦克公司 N－联芳基甲基氨基环烷酰胺衍生物
JP4465276B2 (ja) 2002-10-16 2010-05-19 イシス イノベイション リミテッド アスパラギニルヒドロキシラーゼ及びその修飾物質
EP1567528A1 (en) 2002-11-21 2005-08-31 Eli Lilly And Company Mixed lineage kinase modulators
US8124582B2 (en) 2002-12-06 2012-02-28 Fibrogen, Inc. Treatment of diabetes
US7618940B2 (en) 2002-12-06 2009-11-17 Fibrogen, Inc. Fat regulation
US7183287B2 (en) 2003-04-03 2007-02-27 Pharmacia Corporation Substituted pyrimidinones
CN102977016B (zh) 2003-06-06 2015-01-14 菲布罗根有限公司 含氮杂芳基化合物及其在增加内源性促红细胞生成素中的用途
WO2005007192A2 (en) 2003-06-06 2005-01-27 Fibrogen, Inc. Cytoprotection through the use of hif hydroxylase inhibitors
US8614204B2 (en) 2003-06-06 2013-12-24 Fibrogen, Inc. Enhanced erythropoiesis and iron metabolism
GB0314129D0 (en) 2003-06-18 2003-07-23 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
JPWO2005108370A1 (ja) 2004-04-16 2008-03-21 味の素株式会社 ベンゼン化合物
AU2005250412B2 (en) 2004-05-28 2009-09-17 Fibrogen, Inc. HIF prolyl hydroxylase activity assay
JP2008500951A (ja) 2004-05-31 2008-01-17 田辺三菱製薬株式会社 二環化合物
WO2006019831A1 (en) 2004-07-14 2006-02-23 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis c
TW200616969A (en) 2004-09-17 2006-06-01 Tanabe Seiyaku Co Imidazole compound
MX2007009088A (es) * 2005-01-27 2007-09-13 Alembic Ltd Formulacion de liberacion extendida de levetiracetam.
US20080213404A1 (en) 2005-02-04 2008-09-04 Johnson Randall S Hif Modulating Compounds and Methods of Use Thereof
DE102005019712A1 (de) 2005-04-28 2006-11-09 Bayer Healthcare Ag Dipyridyl-dihydropyrazolone und ihre Verwendung
US20060276477A1 (en) 2005-06-06 2006-12-07 Fibrogen, Inc. Treatment method for anemia
JP5410751B2 (ja) 2005-06-15 2014-02-05 ファイブローゲン、インコーポレーテッド がん治療のための化合物および方法
WO2007033216A2 (en) 2005-09-12 2007-03-22 Beth Israel Deaconess Medical Center Methods and compositions for the treatment and diagnosis of diseases characterized by vascular leak, hypotension, or a procoagulant state
WO2007038571A2 (en) 2005-09-26 2007-04-05 Smithkline Beecham Corporation Prolyl hydroxylase antagonists
WO2007047194A2 (en) 2005-10-11 2007-04-26 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods for treating mitf-related disorders
WO2007070359A2 (en) 2005-12-09 2007-06-21 Amgen Inc. Quinolone based compounds exhibiting prolyl hydroxylase inhibitory activity, and compositions, and uses thereof
CN101400690A (zh) 2006-01-09 2009-04-01 英国技术集团国际有限公司 低氧诱导因子-1调节剂和相关用途
WO2007082899A1 (en) 2006-01-17 2007-07-26 Vib Vzw Inhibitors of prolyl-hydroxylase 1 for the treatment of skeletal muscle degeneration
JP4801451B2 (ja) 2006-01-19 2011-10-26 株式会社日立ハイテクノロジーズ 走査電子顕微鏡等に用いる電子銃の制御装置及び制御方法
US20070208053A1 (en) 2006-01-19 2007-09-06 Arnold Lee D Fused heterobicyclic kinase inhibitors
ITMI20060179A1 (it) 2006-02-02 2007-08-03 Abiogen Pharma Spa Procedimento per la risoluzione di miscele racemiche e complesso diastereoisomerico di un agente risolvente e di unantiomero di interesse
WO2007101204A1 (en) 2006-02-27 2007-09-07 Alcon Research, Ltd. Method of treating glaucoma
TW200808793A (en) 2006-03-07 2008-02-16 Smithkline Beecham Corp Prolyl hydroxylase inhibitors
US7588924B2 (en) 2006-03-07 2009-09-15 Procter & Gamble Company Crystal of hypoxia inducible factor 1 alpha prolyl hydroxylase
ES2288117B1 (es) 2006-05-08 2008-12-01 Combino Pharm, S.L. Composicion farmaceutica solida de gabapentina.
US20090176825A1 (en) 2006-05-16 2009-07-09 Fitch Duke M Prolyl hydroxylase inhibitors
TWI394747B (zh) 2006-06-23 2013-05-01 Smithkline Beecham Corp 脯胺醯基羥化酶抑制劑
ES2354584T3 (es) 2006-06-26 2011-03-16 Warner Chilcott Company, Llc Inhibidores de prolilhidroxilasa y métodos de uso.
TW200845991A (en) 2007-01-12 2008-12-01 Smithkline Beecham Corp N-substituted glycine derivatives: hydroxylase inhibitors
CL2008000065A1 (es) 2007-01-12 2008-09-22 Smithkline Beecham Corp Compuestos derivados de glicina n-sustituida, inhibidores de hif prolil hidroxilasas; su proceso de preparacion; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso en el tratamiento de la anemia.
JP2008201711A (ja) * 2007-02-20 2008-09-04 Ss Pharmaceut Co Ltd システイン臭が低減された固形製剤
JP2010524935A (ja) 2007-04-18 2010-07-22 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 新規１，８−ナフチリジン化合物
EP2155680B1 (en) 2007-04-18 2013-12-04 Amgen, Inc Indanone derivatives that inhibit prolyl hydroxylase
US8030346B2 (en) 2007-05-04 2011-10-04 Amgen Inc. Heterocyclic quinolone derivatives that inhibit prolyl hydroxylase activity
WO2008144266A1 (en) 2007-05-16 2008-11-27 Merck & Co., Inc. Spiroindalones
KR20100016617A (ko) 2007-05-18 2010-02-12 바이엘 쉐링 파마 악티엔게젤샤프트 과증식성 장애 및 혈관형성 관련 질환의 치료에 유용한 저산소증 유도성 인자 （ｈｉｆ）의 억제제
CN101868251B (zh) 2007-08-06 2012-10-10 千寿制药株式会社 含有HIF-1α和HIF-2α表达抑制物质的药物
TW200908984A (en) 2007-08-07 2009-03-01 Piramal Life Sciences Ltd Pyridyl derivatives, their preparation and use
JP2010535855A (ja) 2007-08-10 2010-11-25 クリスタルゲノミクス、インク． ピリジン誘導体およびその使用方法
WO2009035534A2 (en) 2007-09-07 2009-03-19 The Cleveland Clinic Foundation Treatment of ischemic eye disease by the systematic pharmaceutical activation of hypoxia inducible factor (hif)
WO2009039321A1 (en) 2007-09-19 2009-03-26 Smithkline Beecham Corporation Prolyl hydroxylase inhibitors
WO2009039323A1 (en) 2007-09-19 2009-03-26 Smithkline Beecham Corporation Prolyl hydroxylase inhibitors
WO2009043093A1 (en) 2007-10-04 2009-04-09 Newsouth Innovations Pty Limited Hif inhibition
WO2009049112A1 (en) 2007-10-10 2009-04-16 Smithkline Beecham Corporation Prolyl hydroxylase inhibitors
WO2009067790A1 (en) 2007-11-26 2009-06-04 Uti Limited Partnership STIMULATION OF HYPOXIA INDUCIBLE FACTOR -1 ALPHA (HIF-1α) FOR THE TREATMENT OF CLOSTRIDIUM DIFFICILE ASSOCIATED DISEASE (CDAD), FOR INTESTINAL MOTILITY AND FOR DETECTING INFECTION
CN101983384A (zh) 2007-11-30 2011-03-02 葛兰素史密斯克莱有限责任公司 脯氨酰羟化酶抑制剂
CN101932324A (zh) 2007-11-30 2010-12-29 葛兰素史密斯克莱有限责任公司 脯氨酰羟化酶抑制剂
US8269008B2 (en) 2007-12-03 2012-09-18 Fibrogen, Inc. Oxazolopyridine and isoxazolopyridine derivatives for use in the treatment of HIF-mediated conditions
WO2009086044A1 (en) 2007-12-19 2009-07-09 Smith Kline Beecham Corporation Prolyl hydroxylase inhibitors
US20110003013A1 (en) 2008-01-04 2011-01-06 Garvan Institute Of Medical Research Method of increasing metabolism
US8952160B2 (en) 2008-01-11 2015-02-10 Fibrogen, Inc. Isothiazole-pyridine derivatives as modulators of HIF (hypoxia inducible factor) activity
MY150481A (en) 2008-03-03 2014-01-30 Irm Llc Compounds and compositions as tlr activity modulators
JP2011528686A (ja) 2008-07-23 2011-11-24 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ヘテロ環式抗ウイルス性化合物
JP2012502900A (ja) 2008-09-15 2012-02-02 カシナ ライラ イノバ ファーマシューティカルズ プライベート リミテッド 抗癌剤並びにそれに関する転移性悪性黒色腫及び他の癌についての使用
NZ592741A (en) 2008-11-14 2013-03-28 Fibrogen Inc Thiochromene derivatives as hif hydroxylase inhibitors
EP2415771B1 (en) 2009-03-31 2013-07-31 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Indolizine derivative and use thereof for medical purposes
RU2518416C2 (ru) 2009-11-06 2014-06-10 Аэрпио Терапьютикс Инк. Композиции и способы лечения колита
JO2978B1 (en) 2009-12-21 2016-03-15 ايلي ليلي اند كومباني MGLU2 aids
CN103429239A (zh) 2011-01-13 2013-12-04 菲布罗根有限公司 增加网织红细胞血红蛋白含量的方法
NO2686520T3 (ru) 2011-06-06 2018-03-17
EP3251671A1 (en) 2011-06-06 2017-12-06 Akebia Therapeutics Inc. Compositions for stabilizing hypoxia inducible factor-2 alpha as a method for treating cancer
WO2012174256A2 (en) 2011-06-17 2012-12-20 The Regents Of The University Of Michigan Dna methylation profiles in cancer
JP6099644B2 (ja) 2011-07-22 2017-03-22 ベイジン ベータ ファーマシューティカルズ カンパニー， リミテッド プロリルヒドロキシラーゼ阻害剤としての化合物の多形体、およびその使用
US20140309256A1 (en) 2011-11-09 2014-10-16 Fibrogen, Inc. Therapeutic Method
NZ707033A (en) 2012-11-19 2016-11-25 Azanta As Dispersible nimorazole tablet
DK3003284T3 (da) * 2013-06-06 2020-03-30 Fibrogen Inc Farmaceutiske formuleringer af en hif-hydroxylase-inhibitor
CN105979779A (zh) 2013-08-16 2016-09-28 俄亥俄州国家创新基金会 调整dna甲基化的组合物和方法
TW201946625A (zh) 2013-11-15 2019-12-16 美商阿克比治療有限公司 {[5-(3-氯苯基)-3-羥基吡啶-2-羰基]胺基}乙酸之固體型式，其組合物及用途
AU2015209264A1 (en) 2014-01-23 2016-08-04 Akebia Therapeutics, Inc. Compositions and methods for treating ocular diseases
US10617716B2 (en) 2014-12-16 2020-04-14 Urgo Us, Inc. Hypochlorous acid formulations and methods for treating skin conditions
EP3247355A4 (en) 2015-01-23 2018-06-13 Akebia Therapeutics, Inc. Solid forms of 2-(5-(3-fluorophenyl)-3-hydroxypicolinamido)acetic acid, compositions, and uses thereof
EP3270922A4 (en) 2015-03-20 2018-08-01 Akebia Therapeutics Inc. Deuterium-enriched hypoxia-inducible factor prolyl hydroxylase enzyme inhibitors
MA41863A (fr) 2015-04-01 2021-06-02 Akebia Therapeutics Inc Compositions et procédés permettant de traiter une anémie

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014168986A1 (en) * 2013-04-08 2014-10-16 Brown Dennis M Therapeutic benefit of suboptimally administered chemical compounds
WO2014200773A2 (en) * 2013-06-13 2014-12-18 Akebia Therapeutics , Inc. Compositions and methods for treating anemia

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
QUNIBI, W.Y. et al. A randomized controlled trial comparing intravenous ferric carboxymaltose with oral iron for treatment of iron deficiency anaemia of non-dialysis-dependent chronic kidney disease patients. Nephrology Dialysis Transplantation, Vol. 26, No. 5, 2011, published online 7 October 2010, pp. 1599-1607; abstract; page 1, column 2, paragraph 1 *

Also Published As

Publication number Publication date
AU2020273282A1 (en) 2020-12-17
US11844756B2 (en) 2023-12-19
ES2900481T3 (es) 2022-03-17
EP3995138A1 (en) 2022-05-11
IL292262A (en) 2022-06-01
JP2023093684A (ja) 2023-07-04
SA517390054B1 (ar) 2022-02-22
AU2020273282B2 (en) 2022-10-20
CA2981176A1 (en) 2017-10-06
CU20170126A7 (es) 2018-07-05
AU2023200252A1 (en) 2023-02-16
TW201642839A (zh) 2016-12-16
TWI836883B (zh) 2024-03-21
CL2019001927A1 (es) 2019-11-29
EP3277270B1 (en) 2021-10-27
CL2017002456A1 (es) 2018-04-20
BR112017021097B1 (pt) 2024-01-02
HUE056958T2 (hu) 2022-04-28
LT3277270T (lt) 2022-01-10
MX2017012460A (es) 2018-01-30
PT3277270T (pt) 2021-12-07
TW202320770A (zh) 2023-06-01
ZA202006107B (en) 2024-02-28
AU2016243700A1 (en) 2017-10-26
KR20170132865A (ko) 2017-12-04
PL3277270T3 (pl) 2022-02-14
MX2020009415A (es) 2021-10-04
NZ735973A (en) 2023-06-30
SG11201707994UA (en) 2017-10-30
CN107645953A (zh) 2018-01-30
BR112017021097A2 (pt) 2018-07-03
CO2017011200A2 (es) 2018-04-19
EA201792182A1 (ru) 2018-06-29
HK1248590A1 (zh) 2018-10-19
US20180092892A1 (en) 2018-04-05
EP3277270A1 (en) 2018-02-07
IL292262B2 (en) 2024-02-01
TWI718138B (zh) 2021-02-11
IL254710A0 (en) 2017-11-30
IL254710B (en) 2022-05-01
TW202140001A (zh) 2021-11-01
AU2016243700B2 (en) 2020-08-20
SI3277270T1 (sl) 2022-04-29
KR20240038132A (ko) 2024-03-22
KR102647879B1 (ko) 2024-03-15
CN115607521A (zh) 2023-01-17
JP7270688B2 (ja) 2023-05-10
CR20210248A (es) 2021-06-01
EP3277270A4 (en) 2018-10-31
ZA201706681B (en) 2021-02-24
IL292262B1 (en) 2023-10-01
JP6929785B2 (ja) 2021-09-01
DK3277270T3 (da) 2021-12-06
ECSP17073209A (es) 2017-12-01
TWI794725B (zh) 2023-03-01
JP2021181478A (ja) 2021-11-25
PH12017501789A1 (en) 2018-04-11
US11324734B2 (en) 2022-05-10
MA41863A (fr) 2021-06-02
MX2021012155A (es) 2022-08-02
JP2018510178A (ja) 2018-04-12
IL305910A (en) 2023-11-01
WO2016161094A1 (en) 2016-10-06
US20230071553A1 (en) 2023-03-09
UA123308C2 (uk) 2021-03-17
HRP20211862T1 (hr) 2022-03-04
CY1124869T1 (el) 2022-11-25
MY192705A (en) 2022-09-02
PE20180189A1 (es) 2018-01-23
CN107645953B (zh) 2022-11-01
CR20170450A (es) 2018-04-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11844756B2 (en) Compositions and methods for treating anemia
AU2020200903B2 (en) Compositions and methods for treating anemia
TW202421140A (zh) 用於治療貧血之組合物及方法
TW202241422A (zh) 使用ｖａｄａｄｕｓｔａｔ之治療方法