JP2010524935A - 新規1,8−ナフチリジン化合物 - Google Patents
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- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
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Abstract
Description
一態様において、本発明は、次の式Iを持つ化合物
mは、0または1であり、
nは、1または2であり、
pは、0、1または2であり、
R1、R2およびR3は、
i)水素、
ii)Raから独立的に選択される1から5個の基で任意に置換される-C1-C10アルキル、
iii)Raから独立的に選択される1から5個の基で任意に置換される-C3-C10シクロアルキル、
iv)Raから独立的に選択される1から5個の基で任意に置換される-C2-C10アルケニル、
v)Raから独立的に選択される1から5個の基で任意に置換される-C5-C10シクロアルケニル、
vi)Raから独立的に選択される1から5個の基で任意に置換される-C2-C10アルキニル、
vii)Rbおよびヒドロキシから独立的に選択される1から3個の基で任意に置換されるアリール、
viii)ハロゲン、
ix)シアノ、
x)Rbから独立的に選択される1から3個の基で任意に置換されるヘテロアリール、
xi)フッ素、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、-C1-C6アルコキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、-CO2R7、-NR8R9、-CONR8R9、-OCO2R7、-OCONR8R9、-NR10CO2R7、-NR10CONR8R9、および-S(O)pR10から独立的に選択される1から5個の基で任意に置換される-O-C1-C10アルキル、
xii)Rbおよびヒドロキシから独立的に選択される1から3個の基で任意に置換される-O-アリール、
xiii)Rbから独立的に選択される1から3個の基で任意に置換される-O-ヘテロアリール、
xiv)Raから独立的に選択される1から5個の基で任意に置換される-SOp-C1-C10アルキル、
xvi)ヒドロキシおよびRbから独立的に選択される1から3個の基で任意に置換される-SOp-アリール、
で構成される基から独立的に選択され、または
R1およびR2、またはR2およびR3は結合して、フッ素、フェニル、置換フェニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、-CONR8R9、-CO2R3、および-NR8R9から独立的に選択される1から3個の基で任意に置換される5から8原子の環を形成し、ここで前記の環は、-NR7-、-O-および-S(O)p-から独立的に選択される0、1または2個のヘテロ原子を有し部分的もしくは完全に不飽和の状態にあり、
R4は、
i)水素、
ii)Raから独立的に選択される1から5個の基で任意に置換される-C1-C10アルキル、
iii)Raから独立的に選択される1から5個の基で任意に置換される-(C0-C10アルキル)C3-C10シクロアルキル、
iv)Raから独立的に選択される1から5個の基で任意に置換される-C2-C10アルケニル、
v)Raから独立的に選択される1から5個の基で任意に置換される-(C0-C10アルキル)C5-C10シクロアルケニル、
vi)Raから独立的に選択される1から5個の基で任意に置換される-C2-C10アルキニル、
vii)ヒドロキシおよびRbから独立的に選択される1から3個の基で任意に置換される-(C0-C10アルキル)アリール、および
ix)Rbから独立的に選択される1から3個の基で任意に置換される-(C0-C10アルキル)ヘテロアリール、
で構成される基から選択され、
R5およびR6は、
i)水素、
ii)ヒドロキシ、-SH、-NH2または-CO2Hで任意に置換されるC1-C4アルキル、
iii)トリフルオロメチル、および
iv)2,2,2-トリフルオロエチル、
で構成される基から独立的に選択され、
R7は、
i)水素、
ii)-C1-C10アルキル、
iii)-(CH2)1-6-C3-C8シクロアルキル、および
iv)-(CH2)1-6フェニル、
で構成される基から選択され、
R8、R9およびR10は、
i)水素、
ii)-C1-C6アルキル、
iii)-C3-C6シクロアルキル、ここでアルキルおよびシクロアルキルは、それぞれフッ素、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、-C1-C6アルコキシ、置換-C1-C6アルコキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、-S(O)pアルキルおよび-S(O)pアリールから独立的に選択される1から5個の基で任意に置換される、
iv)C1-C6アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、-CO2(C1-3アルキル)、-CONR11R12、-OCO2(C1-3アルキル)、-OCONR11R12、および-S(O)p(C1-3アルキル)から独立的に選択される1から3個の基で任意に置換されるアリール、および
v)C1-C6アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、-CO2(C1-3アルキル)、CONR11R12、-OCO2(C1-3アルキル)、-OCONR11R12、および-S(O)p(C1-3アルキル)から独立的に選択される1から3個の基で任意に置換されるヘテロアリール、
で構成される基から独立的に選択され、または
R8およびR9は、これらが結合しているN原子とともに、-O-、-NR7-、および-S(O)p-から選択される追加的な0、1または2個のヘテロ原子を持つ5から8個の原子から成る飽和環または部分飽和環を形成し、ここで前記の環は、メチルまたはヒドロキシ基で任意に置換され、
R11およびR12は、
i)水素、
ii)ヒドロキシで任意に置換されるC1-C4アルキル、または
で構成される基から独立的に選択され、
R11およびR12は、これらが結合しているN原子とともに、-O-、-NR7-、および-S(O)p-から選択される追加的な0、1または2個のヘテロ原子を持つ5から8個の原子から成る飽和環または部分飽和環を形成し、
Raは、フッ素、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、-C1-C6アルコキシ、置換-C1-C6アルコキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、-CO2R7、-NR8R9、-CONR8R9、-OCO2R7、-OCONR8R9、-NR10CO2R7、-NR10CONR8R9、および-S(O)pR10で構成される基から選択され、
Rbは、ハロゲン、シアノ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、-C1-C6アルキル、置換-C1-C6アルキル、-C1-C6アルコキシ、置換-C1-C6アルコキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、-CO2R7、-NR8R9、-CONR8R9、-OCO2R7、-OCONR8R9、-NR10CO2R7、-NR10CONR8R9、および-S(O)pR10で構成される基から選択される。
N-({4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-イル}カルボニル)グリシン、
N-{[1-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-イル]カルボニル}グリシン、
N-{[1-(4-ブロモベンジル)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-イル]カルボニル}グリシン、
N-{[1-(4-シアノベンジル)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-イル]カルボニル}グリシン、
N-{[1-(4-メチルベンジル)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-イル]カルボニル}グリシン、
N-{[1-(2-フルオロ-4-トリフルオロメチルベンジル)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-イル]カルボニル}グリシン、
N-({4-ヒドロキシ-7-メトキシ-2-オキソ-1-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-イル}カルボニル)グリシン、
N-{[1-(1,3-ベンゾチアゾール-2-イルメチル)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-イル]カルボニル}グリシン、
N-({4-ヒドロキシ-6-ヨード-2-オキソ-1-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-イル}カルボニル)グリシン、
N-({6-シアノ-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル}カルボニル)グリシン、
N-({4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-イル}カルボニル)-L-アラニン、
N-({4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-イル}カルボニル)-D-アラニン、
N-({1-[4-(アミノカルボニル)ベンジル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-イル}カルボニル)グリシン、
N-({1-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-イル}カルボニル)-L-セリン、
N-({1-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-イル}カルボニル)-L-アスパラギン酸、
(2S)-2-[({4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-イル}カルボニル)アミノ]ブタン酸、
N-[(4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-プロパ-2-イン-1-イル-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-イル)カルボニル]グリシン、
N-({4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-[(3-フェニルイソオキサゾール-5-イル)メチル]-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-イル}カルボニル)グリシン、
N-({4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-[(5-フェニル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル]-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-イル}カルボニル)グリシン、
N-({4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-[(3-フェニル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)メチル]-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-イル}カルボニル)グリシン、
N-({4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-[(4-フェニル-1,3-チアゾール-2-イル)メチル]-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-イル}カルボニル)グリシン、
N-{[1-(2-エトキシ-2-オキソエチル)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-イル]カルボニル}グリシン、
N-({1-[(5-クロロ-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-イル}カルボニル)グリシン、
N-({1-[(4-tert-ブチル-1,3-チアゾール-2-イル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-イル}カルボニル)グリシン、
N-({1-[(4,5-ジメチル-1,3-チアゾール-2-イル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-イル}カルボニル)グリシン、
N-({4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-[(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メチル]-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-イル}カルボニル)グリシン、
{[(4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]メチル}-1,2-ジヒドロ-1,8ナフチリジン-3-イル)カルボニル}アミノ}酢酸、
{[(6-クロロ-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]メチル}-1,2-ジヒドロ-1,8ナフチリジン-3-イル)カルボニル]アミノ}酢酸、
(2S)-2-({[1-(1,3-ベンゾチアゾール-2-イルメチル)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-イル]カルボニル}アミノ)プロパン酸、
(2S)-2-[({4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル] -1、2- ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-イル}カルボニル)アミノ]コハク酸、
({[1-(1,3-ベンゾチアゾール-2-イルメチル)-4-ヒドロキシ-6-ヨード-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-イル]カルボニル}アミノ)酢酸、
2-[({4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-イル}カルボニル)アミノ] -2-メチルプロパン酸、
(2S)-2-[9{4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-イル}カルボニル]アミノ]ブタン酸、
(2S)-2-[({1-[(5-クロロ-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-イル}カルボニル)アミノ]プロパン酸、
(2R)-2-[({4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-イル}カルボニル)アミノ]コハク酸、
(2S)-2-({[1-(1,3-ベンゾチアゾール-2-イルメチル)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-イル]カルボニル}アミノ)コハク酸、
(2S)-2-{[(4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]メチル}-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-イル)カルボニル]アミノ}プロパン酸、
(2S)-2-[({1-[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-イル}カルボニル)アミノ]プロパン酸、および
({[1-(1,3-ベンゾチアゾール-2-イルメチル)-6-クロロ-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-イル]カルボニル}アミノ)酢酸、またはその医薬品として容認できる塩または溶媒和物。
本書で説明した化合物には、不斉中心が含まれている場合があり、従ってエナンチオマーが存在する場合がある。本発明による化合物が2つ以上の不斉中心を持つ場合、さらにジアステレオマーとして存在しうる。本発明には、実質的に純粋な分離されたエナンチオマー、そのラセミ混合物、およびジアステレオマー混合物などの考えられる立体異性体がすべて含まれる。上記の式Iは、ある一定の位置での確定的な立体化学なしに示されている。本発明には、式Iのすべての立体異性体およびその医薬品として容認できる塩が含まれる。エナンチオマージアステレオ異性体の対は、例えば、適切な溶剤からの分別再結晶により分離ができ、また従って得られたエナンチオマーの対は、従来的な手段、例えば、光学活性の酸または塩基を、分割剤として、またはキラルHPLCカラム上で使用することにより、個別の立体異性体に分離できる。さらに、一般的公式Iの化合物の任意のエナンチオマーまたはジアステレオマーは、立体特異的合成により、配置が分かっている光学的に純粋な出発物質または試薬を使用して獲得できる。
用語「医薬品として容認できる塩」とは、医薬品として容認できる非中毒性の塩基または酸から調製した塩を意味する。本発明の化合物が酸性のとき、その対応する塩は、無機塩基および有機塩基を含めて医薬品として容認できる非中毒性の塩基から好都合に調製できる。こうした無機塩基に由来する塩には、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩(第二銅塩および第一銅塩)、第二鉄塩、第一鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、マンガン塩(第二マンガン塩および第一マンガン塩)、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩およびこれに類する塩が含まれる。アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩およびナトリウム塩が好ましい。医薬品として容認できる有機非中毒性塩基から調製される塩には、自然発生および合成の両方から由来する第一、第二、および第三アミンの塩が含まれる。そこから塩を形成しうる医薬品として容認できる有機非中毒性の塩基には、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、2-ジエチルアミノエタノール、2-ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N-エチルモルホリン、N-エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、ジシクロヘキシルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンおよびそれに類するものが含まれる。
本発明には、その範囲において、式Iの化合物の溶媒和物が含まれる。本書で使用するとき、用語「溶媒和物」は、溶質(すなわち、式Iの化合物の1つ)またはその医薬品として容認できる塩および溶質の生物活性に干渉しない溶媒により形成される可変化学量論の錯体を意味する。溶媒の例には、限定はされないものの、水、エタノール、および酢酸が含まれる。溶剤が水のとき、溶媒和物は水和物として知られるが、水和物には、限定されないものの、半水化物、一水和物、セスキ水和物、二水和物および三水和物が含まれる。
本発明には、その範囲において、この発明の化合物のプロドラッグの使用が含まれる。一般的に、このようなプロドラッグは、必要な化合物に生体内で容易に変換されうる本発明の化合物の機能的誘導体となる。こうして、本発明の治療方法において、用語「投与する」には、式Iの化合物とともに、または式Iの化合物以外でもありえるが、患者への投与後に生体内で式Iの化合物に変換される化合物とともに記載した各種の状態の治療が含まれる。適切なプロドラッグ誘導体の選択および調製の従来的な手順(手続き)は、例えば、『Design of Prodrugs』(ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985)に記載されている。
本発明の化合物は、低酸素誘導因子(HIF)プロリルヒドロキシラーゼの阻害剤であり、そのためHIFの調節が望ましい、貧血および虚血などの疾患および状態の処理および予防に有用である。本発明の化合物は、低酸素誘導因子の安定化を誘発するため、またエリトロポイエチンの生成および分泌を急速にかつ可逆的に刺激するために、選択的および管理的な方法で使用できる。従って、本発明の別の面では、哺乳動物での病気または状態の治療または予防の方法が提供され、その処理または予防は、HIFプロリルヒドロキシラーゼ阻害により奏功するかまたは促進されるが、これはHIFプロリルヒドロキシラーゼの阻害に有効なある量の式Iの化合物の投与で構成される。本発明のこの面には、さらにHIFプロリルヒドロキシラーゼにより調節した病気または状態の治療または予防のための薬剤の製造での式Iの化合物の使用が含まれる。
式Iの化合物は、式Iの化合物が有用な疾患または状態の治療/予防/抑制または改善に使用される他の薬物との組み合わせで使用しうる。こうしたその他の薬物は、そのために一般的に使用される経路および量で、式Iの化合物と同時的または経時的に投与しうる。式Iの化合物が1つ以上のその他の薬物と同時的に使用されるとき、式Iの化合物に加えてそうしたその他の薬物を含む薬剤組成物が望ましい。従って、本発明の薬剤組成物には、式Iの化合物に加えて、1つ以上のその他の有効成分も含有するものも含まれる。
本発明の化合物は、発明に従い、温血動物の体内での有効成分化合物の作用部位との接触を達成する何らかの手段により、苦痛、疾患および病気の治療または予防に投与することができる。例えば、投与は、経口的、局所的(経皮的を含む)、眼球、口腔内、鼻腔内、吸入、膣内、直腸、大槽内および非経口的でありうる。用語「非経口的」は、本書で使用するとき、皮下、静脈内、筋肉内、関節内の注射または注入、胸骨内および腹腔内を含めた投与の様式を意味する。本開示の目的として、温血動物は、恒常性維持機構を有する動物界の構成員で、哺乳類および鳥類が含まれる。
本発明の別の態様では、式Iの化合物および医薬品として容認できる担体で構成される薬剤組成物が提供される。薬剤組成物などの場合、用語「組成」は、有効成分、および担体を形成する不活性成分(医薬品として容認される賦形剤)で構成される生成物のほか、直接的または間接的に、2つ以上の任意の成分の組み合わせ、錯体化または集合、または1つ以上の成分の解離、または1つ以上の成分のその他の種類の反応または相互作用の結果としてもたらされる何らかの生成物が含まれることが意図される。従って、本発明の薬剤組成物には、式Iの化合物、追加的な有効成分、および医薬品として容認される賦形剤を混合することにより生成される任意の組成が含まれる。
本発明の化合物を調製する方法を、以下の図式に図示する。その他の合成手順は、当業者にとって容易に明らかとなる。実施例では式Iの化合物の調製を例証するが、本書に添付した請求の範囲に記載された発明を制限するものとは考慮されない。別途表示のない限り、すべての変数はこれまでに定義したとおりである。
本化合物の生物活性は、本書の下記の評価法を使用して評価しうる。
N-({4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-イル}カルボニル)グリシン
ステップCの化合物とtert-ブチルグリシン320 mg(2.45 mmol)をエタノール5 mLに溶かしたものの混合物800 mg(2.04 mmol)を、130℃でマイクロ波条件下で3時間攪拌した。溶液を室温まで冷まし、沈殿した白色の固体を濾過した。沈殿物をヘキサン/エーテルで洗浄し、乾燥させて表題の化合物930 mgが白色の固体として得られた。1H NMR(500 MHz、DMSO-d6)δ 10.31(br s、1H)、8.77(dd、1H、J = 4.6および1.6 Hz)、8.50(dd、1H、J = 6.4および1.6 Hz)、7.63 -7.44(m、3H)、5.70(s、2H)、4.08(d、2H、J = 5.7 Hz)、1.42(s、9H)。MS:m/z 478(M+H)。
ステップDの化合物4.7 g(9.8 mmol)をジクロロメタン40 mLに溶かした溶液に、トリフルオロ酢酸10 mL(10 mL)を室温で加えた。混合物を周囲温度で12時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、トルエンで冷凍乾燥し、ヘキサンで破砕し、濾過し、乾燥させて、表題の化合物3.9が白色の固体として得られた。1H NMR(500 MHz、DMSO-d6)δ 12.98(br s、1H)、10.31(t、1H、J = 5.2 Hz)、8.76(dd、1H、J = 4.6および1.4 Hz)、8.49(dd、1H、J = 6.4および1.3 Hz)、7.64 -7.43(m、3H)、5.7(s、2H)、4.12(d、2H、J = 5.5 Hz)。MS:m/z 423(M+H)。
N-{[1-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-イル]カルボニル}グリシン
N-{[1-(4-ブロモベンジル)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-イル]カルボニル}グリシン
N-{[1-(4-シアノベンジル)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-イル]カルボニル}グリシン
N-{[1-(4-メチルベンジル)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-イル]カルボニル}グリシン
N-{[1-(2-フルオロ-4-トリフルオロメチルベンジル)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-イル]カルボニル}グリシン
N-({4-ヒドロキシ-7-メトキシ-2-オキソ-1-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-イル}カルボニル)グリシン
表題の化合物を、実施例1のステップC〜Eで説明したものと類似した手順で、ステップEの化合物から調製した。MS:m/z 452(M+H)。
N-{[1-(1,3-ベンゾチアゾール-2-イルメチル)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-イル]カルボニル}グリシン
表題の化合物を、実施例1のステップDで説明したものと類似した手順、およびステップBからの化合物を用いて調製した。1H NMR(500 MHz、DMSO-d6)δ 10.30(br s、1H)、8.78~8.77(dd、1H、J = 1.8、2.8 Hz)、8.54~8.52(dd、1H、J = 1.6、6.1 Hz)、8.00(d、1H、J = 7.8 Hz)、7.90(d、1H、J = 8 Hz)、7.48~7.44(m、2H)、7.38(t、1H、J = 8 Hz)、6.02(s、2H)、4.08(d、2H、J = 5.7 Hz)1.42(s、9H)。MS:m/z 467.51(M+H)。
ステップD:N-{[1-(1,3-ベンゾチアゾール-2-イルメチル)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-イル]カルボニル}グリシン
表題の化合物を、実施例1のステップEで説明したものと類似した手順、およびステップCからの化合物を用いて調製した。1H NMR(500 MHz、DMSO-d6)δ12.96~12.92(br s、1 H)、10.28(br d、1H、J = 2.2)、8.79(d、1H、J = 3.5 Hz)、8.53(d、1H、J = 7.8 Hz)、8.00(d、1H、J = 7.8 Hz)、7.90(d、1H、J = 8 Hz)、7.49~7.44(m、2H)、7.38(t、1H、J = 7.6 Hz)、6.03(s、2H)、4.12(d、2H、J = 5.5 Hz)。MS:m/z 411.40(M+H)。
N-({4-ヒドロキシ-6-ヨード-2-オキソ-1-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-イル}カルボニル)グリシン
表題の化合物を、実施例1のステップDで説明したものと類似した手順、およびステップCからの化合物を用いて調製した。1H NMR(500 MHz、CDCl3)δ10.50(t、1H、J = 5.3 Hz)、8.86(d、1H、J = 2.0 Hz)、8.76(d、1H、J = 1.9 Hz)、7.56-7.52(m、4H)、5.73(s、2H)、4.15(d、2H、J = 5.3 Hz)、1.53(s、9H)。MS:m/z 604.33(M+H)。
表題の化合物を、実施例1のステップEで説明したものと類似した手順、およびステップDからの化合物を用いて調製した。1H NMR(500 MHz、DMSO)δ12.98-12.92(br、1H)、10.26(s、1H)、8.95(d、1H、J = 2.1 Hz)、8.69(d、1H、J = 1.8 Hz)、7.62(d、2H、J = 8.0 Hz)、7.62(d、2H、J = 8.0)、5.64(s、2H)、4.12(d、2H、J = 5.7 Hz)。MS:m/z 548.22(M+H)。
N-({6-シアノ-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-イル}カルボニル)グリシン
tert-ブチルN-({6-ヨード-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-イル}カルボニル)グリシン酸塩100 mg(0.17 mmol)(実施例9のステップDから)、シアン化亜鉛24 mg(0.2 mmol)、トリス(ジベンジルイジンアセトン)ジパラジウム(0)30 mg(0.033 mmol)および1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)18.4 mg(0.033 mmol)からDMF 3 mLおよび水0.05 mLに溶かした溶液の酸素を排除し、混合物を窒素下で110℃で2時間攪拌した。混合物を冷却し、EtOAcで希釈し、セライトを通過させて濾過した。濾液を濃縮し、CombiFlash Companion(4 g カラム)上で精製し、ヘキサン+EtOAc(勾配、5 %〜60 % EtOAc)で溶出させて、表題の化合物64 mgが得られた。1H NMR(500 MHz、CDCl3)δ10.36(br s、1H)、8.92(d、1H、J = 2.0 Hz)、8.76(d、1 H、J = 2.2 Hz)、7.58~7.54(m、4H)、5.76(s、2H)、4.16(d、2H、J = 5.2 Hz)、1.54(s、9H)。MS:m/z 503.44(M+H)。
ステップAからの化合物60 mg(0.12 mmol)を4:1ジクロロメタン/トリフルオロ酢酸5 mLに溶かした溶液を、室温で20分間攪拌した。溶液を濃縮し、残留物をエーテル/ヘキサンで破砕して、表題の化合物47 mgが得られた。1H NMR(500 MHz、DMSO-d6)δ 13.02~12.94(br s、1H)、10.18(br s、1H)、9.16(s、1H)、8.97(s、1 H)、7.64(d、2H、J = 8.2 Hz)、7.48(d、2H、J = 8.0 Hz)、5.91(s、2H)、4.13(d、2H、J = 5.3 Hz)。MS:m/z 447.34(M+H)。
N-({4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-イル}カルボニル)-L-アラニン
N-({4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-イル}カルボニル)-D-アラニン
N-({1-[4-(アミノカルボニル)ベンジル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-イル}カルボニル)グリシン
N-({1-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-イル}カルボニル)-L-セリン
N-({1-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-イル}カルボニル)-L-アスパラギン酸
N-({1-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-イル}カルボニル)-2-メチルアラニン
(2S)-2-[({4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-イル}カルボニル)アミノ]ブタン酸
N-[(4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-プロパ-2-イン-1-イル-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-イル)カルボニル]グリシン
N-({4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-[(3-フェニルイソオキサゾール-5-イル)メチル]-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-イル}カルボニル)グリシン
N-({4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-[(5-フェニル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル]-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-イル}カルボニル)グリシン
N-({4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-[(3-フェニル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)メチル]-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-イル}カルボニル)グリシン
N-({4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-[(4-フェニル-1,3-チアゾール-2-イル)メチル]-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-イル}カルボニル)グリシン
N-{[1-(2-エトキシ-2-オキソエチル)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-イル]カルボニル}グリシン
N-({1-[(5-クロロ-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-イル}カルボニル)グリシン
N-({1-[(4-tert-ブチル-1,3-チアゾール-2-イル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-イル}カルボニル)グリシン
N-({1-[(4,5-ジメチル-1,3-チアゾール-2-イル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-イル}カルボニル)グリシン
N-({4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-[(5-フェニル-1.3,4-オキサジアゾール-2-イル)メチル]-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-イル}カルボニル)グリシン
{[(4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]メチル}-1,2-ジヒドロ-1,8ナフチリジン-3-イル)カルボニル}アミノ}酢酸
{[(6-クロロ-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]メチル}-1,2-ジヒドロ-1,8ナフチリジン-3-イル)カルボニル]アミノ}酢酸
(2S)-2-({[1-(1,3-ベンゾチアゾール-2-イルメチル)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-イル]カルボニル}アミノ)プロパン酸
(2S)-2-[({4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル] -1、2- ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-イル}カルボニル)アミノ]コハク酸
({[1-(1,3-ベンゾチアゾール-2-イルメチル)-4-ヒドロキシ-6-ヨード-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-イル]カルボニル}アミノ)酢酸
2-[({4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-イル}カルボニル)アミノ] -2-メチルプロパン酸
(2S)-2-[9{4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-イル}カルボニル]アミノ]ブタン酸
(2S)-2-[({1-[(5-クロロ-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-イル}カルボニル)アミノ]プロパン酸
(2R)-2-[({4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-イル}カルボニル)アミノ]コハク酸
(2S)-2-({[1-(1,3-ベンゾチアゾール-2-イルメチル)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-イル]カルボニル}アミノ)コハク酸
(2S)-2-{[(4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]メチル}-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-イル)カルボニル]アミノ}プロパン酸
(2S)-2-[({1-[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-イル}カルボニル)アミノ]プロパン酸
({[1-(1,3-ベンゾチアゾール-2-イルメチル)-6-クロロ-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-イル]カルボニル}アミノ)酢酸
Claims (15)
- 式Iを有する化合物:
mは、0または1であり、
nは、1または2であり、
pは、0、1または2であり、
R1、R2およびR3は、
i)水素、
ii)Raから独立的に選択される1から5個の基で任意に置換される-C1-C10アルキル、
iii)Raから独立的に選択される1から5個の基で任意に置換される-C3-C10シクロアルキル、
iv)Raから独立的に選択される1から5個の基で任意に置換される-C2-C10アルケニル、
v)Raから独立的に選択される1から5個の基で任意に置換される-C5-C10シクロアルケニル、
vi)Raから独立的に選択される1から5個の基で任意に置換される-C2-C10アルキニル、
vii)Rbおよびヒドロキシから独立的に選択される1から3個の基で任意に置換されるアリール、
viii)ハロゲン、
ix)シアノ、
x)Rbから独立的に選択される1から3個の基で任意に置換されるヘテロアリール、
xi)フッ素、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、-C1-C6アルコキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、-CO2R7、-NR8R9、-CONR8R9、-OCO2R7、-OCONR8R9、-NR10CO2R7、-NR10CONR8R9、および-S(O)pR10から独立的に選択される1から5個の基で任意に置換される-O-C1-C10アルキル、
xii)Rbおよびヒドロキシから独立的に選択される1から3個の基で任意に置換される-O-アリール、
xiii)Rbから独立的に選択される1から3個の基で任意に置換される-O-ヘテロアリール、
xiv)Raから独立的に選択される1から5個の基で任意に置換される-SOp-C1-C10アルキル、
xvi)ヒドロキシおよびRbから独立的に選択される1から3個の基で任意に置換される-SOp-アリール、
で構成される基から独立的に選択され、または
R1およびR2、またはR2およびR3は結合して、フッ素、フェニル、置換フェニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、-CONR8R9、-CO2R3、および-NR8R9から独立的に選択される1から3個の基で任意に置換される5から8原子の環を形成し、ここで前記の環は、-NR7-、-O-および-S(O)p-から独立的に選択される0、1または2個のヘテロ原子を有し部分的もしくは完全に不飽和の状態にあり、
R4は、
i)水素、
ii)Raから独立的に選択される1から5個の基で任意に置換される-C1-C10アルキル、
iii)Raから独立的に選択される1から5個の基で任意に置換される-(C0-C10アルキル)C3-C10シクロアルキル、
iv)Raから独立的に選択される1から5個の基で任意に置換される-C2-C10アルケニル、
v)Raから独立的に選択される1から5個の基で任意に置換される-(C0-C10アルキル)C5-C10シクロアルケニル、
vi)Raから独立的に選択される1から5個の基で任意に置換される-C2-C10アルキニル、
vii)ヒドロキシおよびRbから独立的に選択される1から3個の基で任意に置換される-(C0-C10アルキル)アリール、および
ix)Rbから独立的に選択される1から3個の基で任意に置換される-(C0-C10アルキル)ヘテロアリール、
で構成される基から選択され、
R5およびR6は、
i)水素、
ii)ヒドロキシ、-SH、-NH2または-CO2Hで任意に置換されるC1-C4アルキル、
iii)トリフルオロメチル、および
iv)2,2,2-トリフルオロエチル、
で構成される基から独立的に選択され、
R7は、
i)水素、
ii)-C1-C10アルキル、
iii)-(CH2)1-6-C3-C8シクロアルキル、および
iv)-(CH2)1-6フェニル、
で構成される基から選択され、
R8、R9およびR10は、
i)水素、
ii)-C1-C6アルキル、
iii)-C3-C6シクロアルキル(アルキルおよびシクロアルキルは、それぞれフッ素、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、-C1-C6アルコキシ、置換-C1-C6アルコキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、-S(O)pアルキルおよび-S(O)pアリールから独立的に選択される1から5個の基で任意に置換される。)、
iv)C1-C6アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、-CO2(C1-3アルキル)、-CONR11R12、-OCO2(C1-3アルキル)、-OCONR11R12、および-S(O)p(C1-3アルキル)から独立的に選択される1から3個の基で任意に置換されるアリール、および
v)C1-C6アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、-CO2(C1-3アルキル)、CONR11R12、-OCO2(C1-3アルキル)、-OCONR11R12、および-S(O)p(C1-3アルキル)から独立的に選択される1から3個の基で任意に置換されるヘテロアリール、
で構成される基から独立的に選択され、または
R8およびR9は、これらが結合しているN原子とともに、-O-、-NR7-、および-S(O)p-から選択される追加的な0、1または2個のヘテロ原子を持つ5から8個の原子からなる飽和環または部分飽和環を形成し、ここで前記の環は、メチルまたはヒドロキシ基で任意に置換され、
R11およびR12は、
i)水素、
ii)ヒドロキシで任意に置換されるC1-C4アルキル、
で構成される基から独立的に選択され、または
R11およびR12は、これらが結合しているN原子とともに、-O-、-NR7-、および-S(O)p-から選択される追加的な0、1または2個のヘテロ原子を持つ5から8個の原子から成る飽和環または部分飽和環を形成し、
Raは、フッ素、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、-C1-C6アルコキシ、置換-C1-C6アルコキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、-CO2R7、-NR8R9、-CONR8R9、-OCO2R7、-OCONR8R9、-NR10CO2R7、-NR10CONR8R9、および-S(O)pR10で構成される基から選択され、
Rbは、ハロゲン、シアノ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、-C1-C6アルキル、置換-C1-C6アルキル、-C1-C6アルコキシ、置換-C1-C6アルコキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、-CO2R7、-NR8R9、-CONR8R9、-OCO2R7、-OCONR8R9、-NR10CO2R7、-NR10CONR8R9、および-S(O)pR10で構成される基から選択される。)。 - R1、R2およびR3の1つが水素であり、ならびにその他は、i)水素、ii)Raから独立的に選択される1から3個の基で任意に置換されるC1-C6アルキル、iii)C1-C4アルキル、CF3、およびRaから独立的に選択される1から3個の基で任意に置換されるC3-C8シクロアルキル、iv)ヒドロキシおよびRbから独立的に選択される1個または2個の基で任意に置換されるアリール、v)ハロゲン、vi)シアノ、vii)Rbから独立的に選択される1個または2個の基で任意に置換されるヘテロアリール、viii)フッ素、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、-C1-C6アルコキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、-CO2R7、-NR8R9、-CONR8R9、-OCO2R7、-OCONR8R9、-NR10CO2R7、-NR10CONR8R9、および-S(O)pR10から独立的に選択される1から3個の基で任意に置換される-O-C1-C6アルキル、ix)ヒドロキシおよびRbから独立的に選択される1個または2個の基で任意に置換される-O-アリール、x)Rbから独立的に選択される1から2個の基で任意に置換される-O-ヘテロアリール、xi)Raから独立的に選択される1から3個の基で任意に置換される-SOp-C1-C6アルキル、ならびにxii)ヒドロキシおよびRbから独立的に選択される1から3個の基で任意に置換される-SOp-アリールから独立的に選択される請求項1の化合物、またはその医薬品として容認できる塩または溶媒和物。
- R1が水素であり、R2およびR3の一方が水素であり、ならびにその他がi)水素、ii)ハロゲン、iii)シアノ、iv)1から3個のフッ素で任意に置換される-C1-C3アルキル、およびv)1から3個のフッ素で任意に置換される-O-C1-C3アルキルで構成される基から選択される請求項1の化合物、またはその医薬品として容認できる塩または溶媒和物。
- R4が、C(O)OH、C(O)O-C1-C4アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから選択される基で置換される-C1-C4アルキルである請求項1の化合物、またはその医薬品として容認できる塩または溶媒和物。
- R4がフェニルで置換される-C1-C4アルキルであり、ここでフェニルは、置換されていないかまたはi)1から3個のフッ素で任意に置換される-C1-C3アルキル、ii)ハロゲン、iii)シアノ、iv)C(O)NH2、およびv)1から3個のフッ素で任意に置換される-O-C1-C3アルキルから独立的に選択される1から3個の基で置換される請求項1の化合物、またはその医薬品として容認できる塩または溶媒和物。
- R4がヘテロアリールで置換される-C1-C4アルキルであり、ここでヘテロアリールは、置換されていないかまたはi)1から3個のフッ素で任意に置換される-C1-C4アルキル、ii)ハロゲン、iii)シアノ、iv)フェニル、およびv)1から3個のフッ素で任意に置換される-O-C1-C4アルキルから独立的に選択される1から3個の基で置換される請求項1の化合物、またはその医薬品として容認できる塩または溶媒和物。
- R4'が、i)ハロゲン、シアノ、およびトリフルオロメチルから独立的に選択される1個または2個の基で任意に置換されるフェニル、ii)ベンゾチアゾール、ハロ置換されるベンゾチアゾール、イソオキサゾール、フェニル置換されるイソオキサゾール、1,2,4-オキサジアゾール、フェニル置換される1,2,4-オキサジアゾール、チアゾール、フェニル置換されるチアゾール、C1-C4アルキル置換されるチアゾール、ジ(C1-C4)アルキル置換されるチアゾール、1,3,4-オキサジアゾール、およびフェニル置換される1,3,4-オキサジアゾールから選択されるヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールである請求項7の化合物、またはその医薬品として容認できる塩または溶媒和物。
- N-({4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-イル}カルボニル)グリシン、
N-{[1-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-イル]カルボニル}グリシン、
N-{[1-(4-ブロモベンジル)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-イル]カルボニル}グリシン、
N-{[1-(4-シアノベンジル)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-イル]カルボニル}グリシン、
N-{[1-(4-メチルベンジル)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-イル]カルボニル}}グリシン、
N-{[1-(2-フルオロ-4-トリフルオロメチルベンジル)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-イル]カルボニル}グリシン、
N-({4-ヒドロキシ-7-メトキシ-2-オキソ-1-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-イル}カルボニル)グリシン、
N-{[1-(1,3-ベンゾチアゾール-2-イルメチル)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-イル]カルボニル}グリシン、
N-({4-ヒドロキシ-6-ヨード-2-オキソ-1-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-イル}カルボニル)グリシン、
N-({6-シアノ-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル}カルボニル)グリシン、
N-({4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-イル}カルボニル)-L-アラニン、
N-({4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-イル}カルボニル)-D-アラニン、
N-({1-[4-(アミノカルボニル)ベンジル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-イル}カルボニル)グリシン、
N-({1-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-イル}カルボニル)-L-セリン、
N-({1-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-イル}カルボニル)-L-アスパラギン酸、
(2S)-2-[({4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-イル}カルボニル)アミノ]ブタン酸、
N-[(4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-プロパ-2-イン-1-イル-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-イル)カルボニル]グリシン、
N-({4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-[(3-フェニルイソオキサゾール-5-イル)メチル]-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-イル}カルボニル)グリシン、
N-({4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-[(5-フェニル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル]-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-イル}カルボニル)グリシン、
N-({4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-[(3-フェニル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)メチル]-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-イル}カルボニル)グリシン、
N-({4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-[(4-フェニル-1,3-チアゾール-2-イル)メチル]-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-イル}カルボニル)グリシン、
N-{[1-(2-エトキシ-2-オキソエチル)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-イル]カルボニル}グリシン、
N-({1-[(5-クロロ-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-イル}カルボニル)グリシン、
N-({1-[(4-tert-ブチル-1,3-チアゾール-2-イル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-イル}カルボニル)グリシン、
N-({1-[(4,5-ジメチル-1,3-チアゾール-2-イル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-イル}カルボニル)グリシン、
N-({4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-[(5-フェニル-1.3,4-オキサジアゾール-2-イル)メチル]-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-イル}カルボニル)グリシン、
{[(4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]メチル}-1,2-ジヒドロ-1,8ナフチリジン-3-イル)カルボニル}アミノ}酢酸、
{[(6-クロロ-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]メチル}-1,2-ジヒドロ-1,8ナフチリジン-3-イル)カルボニル]アミノ}酢酸、
(2S)-2-({[1-(1,3-ベンゾチアゾール-2-イルメチル)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-イル]カルボニル}アミノ)プロパン酸、
(2S)-2-[({4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル] -1、2- ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-イル}カルボニル)アミノ]コハク酸、
({[1-(1,3-ベンゾチアゾール-2-イルメチル)-4-ヒドロキシ-6-ヨード-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-イル]カルボニル}アミノ)酢酸、
2-[({4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-イル}カルボニル)アミノ] -2-メチルプロパン酸、
(2S)-2-[9{4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-イル}カルボニル]アミノ]ブタン酸、
(2S)-2-[({1-[(5-クロロ-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル)メチル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-イル}カルボニル)アミノ]プロパン酸、
(2R)-2-[({4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-イル}カルボニル)アミノ]コハク酸、
(2S)-2-({[1-(1,3-ベンゾチアゾール-2-イルメチル)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-イル]カルボニル}アミノ)コハク酸、
(2S)-2-{[(4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]メチル}-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-イル)カルボニル]アミノ}プロパン酸、
(2S)-2-[({1-[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-イル}カルボニル)アミノ]プロパン酸、および
({[1-(1,3-ベンゾチアゾール-2-イルメチル)-6-クロロ-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-イル]カルボニル}アミノ)酢酸
から選択される請求項1の化合物、またはその医薬品として容認できる塩または溶媒和物。 - 哺乳動物の状態を治療する方法であって、その治療がHIFプロリルヒドロキシラーゼ阻害により達成されるかまたは促進され、請求項1の化合物またはその医薬品として容認できる塩または溶媒和物をHIFプロリルヒドロキシラーゼの阻害に効果のある量で投与することで構成される方法。
- 状態が貧血である請求項10の方法。
- 哺乳動物に、エリトロポイエチンの内在的な生成を高めるために効果のある請求項1の化合物またはその医薬品として容認できる塩または溶媒和物を一定量投与することにより、哺乳動物におけるエリトロポイエチンの内在的な生成を高める方法。
- 医薬品として容認できる担体および請求項1の化合物またはその医薬品として容認できる塩または溶媒和で構成される薬剤組成物。
- 請求項1の化合物またはその医薬品として容認できる塩または溶媒和、および医薬品として容認できる担体を組み合わせることにより作製される薬剤組成物。
- HIFプロリルヒドロキシラーゼにより調節される状態の治療用の薬物の製造における、請求項1の化合物またはその医薬品として容認できる塩または溶媒和物の使用。
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