ES2446416T3 - Compuestos basados en quinolona que presentan actividad inhibidora de prolil hidroxilasa, composiciones y usos de los mismos - Google Patents

Compuestos basados en quinolona que presentan actividad inhibidora de prolil hidroxilasa, composiciones y usos de los mismos Download PDF

Info

Publication number
ES2446416T3
ES2446416T3 ES06844992.5T ES06844992T ES2446416T3 ES 2446416 T3 ES2446416 T3 ES 2446416T3 ES 06844992 T ES06844992 T ES 06844992T ES 2446416 T3 ES2446416 T3 ES 2446416T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
methyl
dihydroquinolin
hydroxy
oxo
carboxamido
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES06844992.5T
Other languages
English (en)
Inventor
Jennifer R. Allen
Christopher M. Tegley
Kaustav Biswas
Roland Burli
Kristine M. Muller
Michael J. Frohn
Jennifer E. Golden
Stephanie J. Mercede
Susana C. Neira
Tanya A. N. Peterkin
Randall W. Hungate
Robert Kurzeja
Violeta Yu
Jennifer Dao
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Amgen Inc
Original Assignee
Amgen Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Amgen Inc filed Critical Amgen Inc
Application granted granted Critical
Publication of ES2446416T3 publication Critical patent/ES2446416T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/536—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor with immune complex formed in liquid phase
    • G01N33/542—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor with immune complex formed in liquid phase with steric inhibition or signal modification, e.g. fluorescent quenching

Abstract

Compuesto de fórmula I:**Fórmula** una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo, en la que: n es de 1 a 6; R1 es alquilo C1-6; R2 es H; R3 y R4 se eligen independientemente de H, alquilo C1-6 e hidroximetilo; R5 se elige de OH y alcoxilo C1-6; R6 se elige de H, OH, metoxilo, etoxilo, propoxilo, butoxilo y ciclohexiloxilo; cada uno de R7, R8, R9 y R10 se elige independientemente de H, alquilo C1-6, trifluorometilo, alquenilo C2-6,alquinilo C2-6, metoxilo, etoxilo, propoxilo, butoxilo, ciclohexiloxilo, C(O)OH, CN, NO2, halógeno, fenilo, fenilosustituido, naftilo, benzotienilo, benzofuranilo, indolilo, isoxazolilo, isoxazolilo sustituido, pirazolilo,piridazinilo, piridazinilo sustituido, piridinilo, piridinilo sustituido, pirimidinilo, pirimidinilo sustituido, quinolinilo,tiazol, tiazol sustituido, tienilo, tienilo sustituido, morfolinilo y piperidinilo, en la que: los sustituyentes en los grupos R7, R8, R9 y R10 sustituidos son -X, -R33, -OR33, -CX3, -CF3, -CN, -C(O)R33 o-C(O)OR33, en los que: X es halógeno; y R33 es H, alquilo C1-6, -NR35R36, fenilo, ciclohexilo, piperidinilo o pirrolidinilo, en el que R35 y R36 sonindependientemente H o alquilo C1-6.

Description

Compuestos basados en quinolona que presentan actividad inhibidora de prolil hidroxilasa, composiciones y usos de los mismos
El factor de transcripción celular HIF (factor inducible por hipoxia) ocupa una posición central en la homeostasis de
5 oxígeno en una amplia gama de organismos y es un regulador clave de las respuestas a la hipoxia. Los genes regulados por la actividad transcripcional de HIF pueden desempeñar papeles críticos en la angiogénesis, la eritropoyesis, la producción de hemoglobina F, el metabolismo energético, la inflamación, la función vasomotora, la apoptosis y la proliferación celular. HIF también puede desempeñar un papel en el cáncer, en el que comúnmente está regulado por incremento, y en las respuestas fisiopatológicas a isquemia e hipoxia.
10 El complejo transcripcional de HIF comprende un heterodímero a1: HIF-1 es una proteína nuclear constitutiva que se dimeriza con subunidades de HIF-a reguladas por oxígeno. La regulación por oxígeno se produce a través de la hidroxilación de las subunidades de HIF-a, que entonces se destruyen rápidamente por el proteasoma. En células oxigenadas, la proteína supresora de tumores de von Hippel-Lindau (pVHL) se une a las subunidades de HIF-a hidroxiladas, promoviendo de ese modo su proteólisis dependiente de ubiquitina. Este proceso se suprime en
15 condiciones hipóxicas, estabilizándose HIF-a y promoviendo la activación transcripcional por el complejo HIF a1. Véase, por ejemplo, la patente estadounidense 6.787.326.
La hidroxilación de subunidades de HIF-a puede producirse en residuos de prolina y asparagina y puede estar mediada por una familia de enzimas dependientes de 2-oxoglutarato. Esta familia incluye las isozimas de HIF prolil hidroxilasas (PHD), que hidroxilan Pro 402 y Pro 564 de HIF1a humano, así como el factor que inhibe HIF (FIH), que
20 hidroxila Asn 803 de HIF1a humano. La inhibición del FIH o las PHD conduce a la estabilización y activación transcripcional de HIF. Véase, por ejemplo, Schofield y Ratcliffe, Nature Rev. MoI. Cell Biol., vol. 5, páginas 343-354 (2004).
El documento EP-A-1538160 da a conocer nuevos derivados de 4-hidroxi-isoquinolin-3-carboxamida N-sustituidos, siendo dichos derivados inhibidores de la biosíntesis de prolil-4-hidroxilasa y colágeno útiles para tratar fibrosis,
25 especialmente del hígado. El documento EP-A-0765871 da a conocer quinolin-2-carboxamidas hidroxi-sustituidas y su uso como inhibidores de la biosíntesis de prolil-4-hidroxilasa y colágeno en el tratamiento de fibrosis.
En el presente documento se proporciona un compuesto de fórmula I:
I
30 una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo, en la que: n es de 1 a 6; R1 es alquilo C1-6; R2 es H; R3 y R4 se eligen independientemente de H, alquilo C1-6 e hidroximetilo;
35 R5 se elige de OH y alcoxilo C1-6;
R6 se elige de H, OH, metoxilo, etoxilo, propoxilo, butoxilo y ciclohexiloxilo;
cada uno de R7, R8, R9 y R10 se elige independientemente de H, alquilo C1-6, trifluorometilo, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, metoxilo, etoxilo, propoxilo, butoxilo, ciclohexiloxilo, C(O)OH, CN, NO2, halógeno, fenilo, fenilo sustituido, naftilo, benzotienilo, benzofuranilo, indolilo, isoxazolilo, isoxazolilo sustituido, pirazolilo, piridazinilo, piridazinilo sustituido,
40 piridinilo, piridinilo sustituido, pirimidinilo, pirimidinilo sustituido, quinolinilo, tiazol, tiazol sustituido, tienilo, tienilo sustituido, morfolinilo y piperidinilo, en la que:
los sustituyentes en los grupos R7, R8, R9 y R10 sustituidos son -X, R33, -OR33, -CX3, -CF3, -CN, -C(O)R33 o -C(O)OR33, en los que: X es halógeno; y
R33 es H, alquilo C1-6, -NR35R36, fenilo, ciclohexilo, piperidinilo o pirrolidinilo, en el que R35 y R36 son independientemente H o alquilo C1-6.
Se exponen realizaciones preferidas en las reivindicaciones dependientes.
El presente documento también se proporciona una composición farmacéutica que comprende al menos un portador farmacéuticamente aceptable, y una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto descrito en el presente documento.
En el presente documento se proporciona adicionalmente un compuesto para uso en el aumento de la actividad o los niveles de HIF en un sujeto administrando al sujeto al menos un compuesto descrito en el presente documento.
Se proporciona además un compuesto para su uso en el tratamiento de un estado en el que se desea modular la actividad de HIF, que comprende administrar a un sujeto al menos un compuesto descrito en el presente documento.
También se proporciona un compuesto para su uso en el tratamiento de un trastorno relacionado con hipoxia o isquemia en un sujeto, que comprende administrar a un sujeto al menos un compuesto descrito en el presente documento.
También se proporciona un compuesto para su uso en el tratamiento de anemia en un sujeto, que comprende administrar a un sujeto al menos un compuesto descrito en el presente documento.
Se proporciona además un compuesto para su uso en la modulación de la cantidad de HIF en una célula, que comprende poner en contacto la célula con al menos un compuesto descrito en el presente documento.
Se proporciona adicionalmente un compuesto para su uso en el aumento de la cantidad de hemoglobina F en un sujeto, que comprende administrar al sujeto al menos un compuesto descrito en el presente documento.
También se proporciona un compuesto para su uso en la modulación de angiogénesis en un sujeto, que comprende administrar al sujeto al menos un compuesto descrito en el presente documento.
Se proporciona adicionalmente un compuesto para su uso en el tratamiento de al menos una enfermedad en un paciente que necesita tal tratamiento, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto descrito en el presente documento.
También se proporciona un compuesto para su uso en la inhibición de la hidroxilación de HIF en un sujeto, que comprende administrar al sujeto al menos un compuesto descrito en el presente documento.
La figura 1 ilustra la razón de la señal de fluorescencia con respecto al fondo generada por la interacción de Eu-VCB con estreptavidina-APC-péptido hidroxiprolil-HIF1a.
La figura 2 ilustra la razón de la señal de HTRF generada por la interacción de Eu-VCB con estreptavidina-APCpéptido hidroxiprolil-HIF1a con respecto una señal de fondo generada por la interacción de Eu-VCB con estreptavidina-APC-péptido HIF1a (no hidroxilado). El panel A ilustra un intervalo de péptido 0-125 nM. El panel B ilustra un intervalo de péptido 0-10 nM.
La figura 3 ilustra la unión a VCB y detección de HTRF para determinar la hidroxilación por HIF PHD2 de un péptido HIF1a. El panel A ilustra un transcurso temporal para la hidroxilación del péptido HIF1a con cantidades crecientes de enzima HIF PHD2. El panel B ilustra las tasas iniciales con concentraciones crecientes de enzima.
La figura 4 ilustra la curva de unión de Ru-VCB/biotina-HIF-OH y la determinación del intervalo lineal mediante la detección por ECL.
Por consiguiente, a menos que se indique lo contrario, los parámetros numéricos mostrados en la siguiente memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas son aproximaciones que pueden variar dependiendo de la desviación estándar hallada en sus respectivas mediciones de prueba.
Tal como se usa en el presente documento, cuando aparece cualquier variable más de una vez en una fórmula química, su definición en cada aparición es independiente de su definición en cada una de las demás apariciones. Cuando entran en conflicto la estructura química y el nombre químico, la estructura química es determinante de la identidad del compuesto. Los compuestos de la presente descripción pueden contener uno o más centros quirales y/o dobles enlaces y por tanto, pueden existir como estereoisómeros, tales como isómeros de doble enlace (es decir, isómeros geométricos), enantiómeros o diastereómeros. Por consiguiente, cualquier estructura química dentro del alcance de la memoria descriptiva descrita, en su totalidad o en parte, con una configuración relativa abarca todos los posibles enantiómeros y estereoisómeros de los compuestos ilustrados incluyendo la forma esteroisoméricamente pura (por ejemplo, geométricamente pura, enantioméricamente pura o diastereoméricamente pura) y mezclas enantioméricas y estereoisoméricas. Las mezclas enantioméricas y estereoisoméricas pueden resolverse en los enantiómeros o estereoisómeros componente usando técnicas de separación o técnicas de síntesis quiral bien conocidas por el experto.
Los compuestos de fórmula I incluyen isómeros ópticos de los compuestos de fórmula I, racematos, y otras mezclas de los mismos. En esas situaciones, los enantiómeros o diastereómeros individuales, es decir, las formas
5 ópticamente activas, pueden obtenerse mediante síntesis asimétrica o mediante resolución de los racematos. La resolución de los racematos puede lograrse, por ejemplo, mediante métodos convencionales tales como cristalización en presencia de un agente de resolución, o cromatografía, usando, por ejemplo una columna de cromatografía de líquidos de alta presión (HPLC) quiral. Además, los compuestos de fórmula I incluyen formas Z y E (o formas cis y trans) de compuestos con dobles enlaces. Cuando los compuestos de fórmula I existen en diversas formas tautoméricas, las entidades químicas de la presente invención incluyen todas las formas tautoméricas del compuesto.
Los compuestos de la presente descripción incluyen compuestos de fórmula I y todas las formas farmacéuticamente aceptables de los mismos. Las formas farmacéuticamente aceptables de los compuestos citados en el presente documento incluyen sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, formas cristalinas (incluyendo polimorfos y
15 clatratos) y mezclas de los mismos. En determinadas realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento están en forma de sales farmacéuticamente aceptables. Tal como se usa en lo sucesivo, el término “compuesto” abarca no sólo el propio compuesto, sino también una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un solvato del mismo y mezclas de cualquiera de los anteriores.
El término “solvato” se refiere al compuesto formado por la interacción de un disolvente y un compuesto. Solvatos adecuados son solvatos farmacéuticamente aceptables, tales como hidratos, incluyendo monohidratos y hemihidratos.
“Alquenilo” se refiere a un grupo alquilo insaturado de cadena lineal, ramificado o cíclico que tiene al menos un doble enlace carbono-carbono derivado mediante eliminación de un átomo de hidrógeno de un átomo de carbono individual de un alqueno original. El grupo puede estar en cualquiera de las formas Z y E (o conformación cis o trans)
25 alrededor del/de los doble(s) enlace(s). Los grupos alquenilo típicos incluyen, etenilo; propenilos tales como prop-1en-1-ilo, prop-1-en-2-ilo, prop-2-en-1-ilo (alilo), prop-2-en-2-ilo, cicloprop-1-en-1-ilo; cicloprop-2-en-1-ilo; butenilos tales como but-1-en-1-ilo, but-1-en-2-ilo, 2-metil-prop-1-en-1-ilo, but-2-en-1-ilo, but-2-en-1-ilo, but-2-en-2-ilo, buta1,3-dien-1-ilo, buta-1,3-dien-2-ilo, ciclobut-1-en-1-ilo, ciclobut-1-en-3-ilo y ciclobuta-1,3-dien-1-ilo. En determinadas realizaciones, un grupo alquenilo tiene desde 2 hasta 20 átomos de carbono y en otras realizaciones, desde 2 hasta 6 átomos de carbono, es decir “alquenilo inferior”.
“Alquinilo” se refiere a una cadena lineal o ramificada insaturada que tiene al menos un triple enlace carbonocarbono derivado mediante eliminación de un átomo de hidrógeno de un átomo de carbono individual de un alquino original. Los grupos alquinilo típicos incluyen, etinilo; propinilo; butenilo, 2-pentinilo, 3-pentinilo, 2-hexinilo, 3-hexinilo y similares. En determinadas realizaciones, un grupo alquinilo tiene desde 2 hasta 20 átomos de carbono y en otras
35 realizaciones, desde 2 hasta 6 átomos de carbono, es decir “alquinilo inferior”.
“Alcoxilo” se refiere a un radical -OR en el que R representa un grupo alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo sustituido, heterocicloalquilo sustituido, arilo sustituido o heteroarilo sustituido tal como se define en el presente documento. Los ejemplos representativos incluyen, metoxilo, etoxilo, propoxilo, butoxilo y ciclohexiloxilo.
“Alquilo” se refiere a un grupo hidrocarbonado saturado, de cadena lineal o ramificado monovalente derivado mediante eliminación de un átomo de hidrógeno de un átomo de carbono individual de un alcano original. Los grupos alquilo típicos incluyen, metilo, etilo, propilos tales como propan-1-ilo, propan-2-ilo y ciclopropan-1-ilo, butilos tales como butan-1-ilo, butan-2-ilo, 2-metil-propan-1-ilo, 2-metil-propan-2-ilo, ciclobutan-1-ilo y terc-butilo. En determinadas realizaciones, un grupo alquilo comprende desde 1 hasta 20 átomos de carbono. Tal como se usa en el presente documento, el término “alquilo inferior” se refiere a un grupo alquilo que comprende desde 1 hasta 6
45 átomos de carbono.
“Carbonilo” se refiere a un grupo radical -C(O).
“Carboxilo” se refiere al radical -C(O)OH.
“Ciano” se refiere al radical -CN.
“Enfermedad” se refiere a cualquier enfermedad, trastorno, estado, síntoma o indicación.
“Halógeno” se refiere a un grupo fluoro, cloro, bromo o yodo.
“Farmacéuticamente aceptable” se refiere a reconocido generalmente para su uso en animales, y más particularmente en seres humanos.
“Sal farmacéuticamente aceptable” se refiere a una sal de un compuesto que es farmacéuticamente aceptable y que presenta la actividad farmacológica deseada del compuesto original. Tales sales incluyen: (1) sales de adición de ácidos, formadas con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, y similares; o formadas con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido propiónico, ácido hexanoico, ácido ciclopentanopropiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malónico, ácido succínico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido 3-(4hidroxibenzoil)benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico y similares; o (2) sales formadas cuando un protón ácido presente en el compuesto original o bien se sustituye por un ion metálico, por ejemplo, un ion de metal alcalino, un ion alcalinotérreo o un ion de aluminio; o bien se coordina con una base orgánica tal como etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, N-metilglucamina, diciclohexilamina y similares.
“Excipiente farmacéuticamente aceptable”, “portador farmacéuticamente aceptable” o “adyuvante farmacéuticamente aceptable” se refieren, respectivamente, a un excipiente, portador o adyuvante con el que se administra al menos un compuesto de la presente descripción. “Vehículo farmacéuticamente aceptable” se refiere a cualquiera de un diluyente, adyuvante, excipiente o portador con el que se administra al menos un compuesto de la presente descripción.
“Estereoisómero” se refiere a un isómero que difiere en la disposición de los átomos constituyentes en el espacio. Los estereoisómeros que son imágenes especulares unos de otros y son ópticamente activos se denominan “enantiómeros”, y los estereoisómeros que no son imágenes especulares unos de otros y son ópticamente activos se denominan “diastereoisómeros”.
“Sujeto” incluye mamíferos y seres humanos. Los términos “humano” y “sujeto” se usan de manera intercambiable en el presente documento.
“Cantidad terapéuticamente eficaz” se refiere a la cantidad de un compuesto que, cuando se administra a un sujeto para tratar una enfermedad, o al menos uno de los síntomas clínicos de una enfermedad o un trastorno, es suficiente para afectar a tal tratamiento para la enfermedad, el trastorno o el síntoma. La “cantidad terapéuticamente eficaz” puede variar dependiendo del compuesto, la enfermedad, el trastorno y/o los síntomas de la enfermedad o el trastorno, la gravedad de la enfermedad, el trastorno y/o los síntomas de la enfermedad o el trastorno, la edad del sujeto que va a tratarse y/o el peso del sujeto que va a tratarse. Una cantidad apropiada en cualquier caso dado puede resultar fácilmente evidente para los expertos en la técnica o puede determinarse mediante experimentación rutinaria.
“Tratar” o “tratamiento” de cualquier enfermedad o trastorno se refiere a la detención o la mejora de una enfermedad, un trastorno, o al menos uno de los síntomas clínicos de una enfermedad o un trastorno, reduciendo el riesgo de adquisición de una enfermedad, un trastorno, o al menos uno de los síntomas clínicos de una enfermedad o un trastorno, reduciendo el desarrollo de una enfermedad, un trastorno o al menos uno de los síntomas clínicos de la enfermedad o el trastorno, o reduciendo el riesgo de desarrollo de una enfermedad o un trastorno o al menos uno de los síntomas clínicos de una enfermedad o un trastorno. “Tratar” o “tratamiento” también se refiere a la inhibición de la enfermedad o el trastorno, o bien físicamente, (por ejemplo, estabilización de un síntoma apreciable), o bien fisiológicamente, (por ejemplo, estabilización de un parámetro físico), o bien ambos, o la inhibición de al menos un parámetro físico que puede no ser apreciable por el sujeto. Además, “tratar” o “tratamiento” se refiere al retraso de la aparición de la enfermedad o el trastorno o al menos los síntomas de los mismos en un sujeto que puede estar expuesto a o predispuesto a una enfermedad o un trastorno a pesar de que el sujeto aún no experimente o muestre síntomas de la enfermedad o el trastorno.
En determinadas realizaciones de los compuestos de fórmula I, R1 se elige de un alquilo inferior tal como metilo o etilo.
En determinadas realizaciones de los compuestos de fórmula I, R3 y R4 se eligen independientemente de H, alquilo inferior tal como metilo o etilo, alquilo inferior sustituido e hidroxialquilo sustituido tal como hidroximetilo.
En determinadas realizaciones de los compuestos de fórmula I, R5 se elige de OH, un alcoxilo inferior tal como metoxilo, etoxilo y propoxilo, un alcoxilo inferior sustituido y una amida primaria.
En determinadas realizaciones de los compuestos de fórmula I, al menos uno de R7, R8, R9 y R10 se elige independientemente de halógeno y un resto sustituido con al menos un halógeno, tal como trifluorometilo.
En determinadas realizaciones de los compuestos de fórmula I, al menos uno de R7, R8, R9 y R10 se elige independientemente de alcoxilo o alcoxilo sustituido.
En la tabla 1, se enumeran ejemplos de compuestos representativos individuales de la presente descripción, y compuestos comprendidos en composiciones de la presente descripción, y usados en los métodos de la presente descripción. Cada compuesto enumerado en la tabla 1, es decir, los compuestos 1-175, contiene información referida a su estructura, nombre, peso molecular, datos de RMN de hidrógeno y al menos un método de síntesis.
En determinadas realizaciones, compuestos de la presente descripción inhiben prolil hidroxilasas tales como HIF prolil hidroxilasas. Los ensayos de la presente descripción pueden usarse para determinar la actividad inhibidora de prolil hidroxilasa de un compuesto.
En determinadas realizaciones, compuestos de la presente descripción modulan la actividad o los niveles de HIF, por ejemplo, estabilizando HIF.
Además, compuestos de la presente descripción pueden contener uno o más centros quirales. Tales compuestos pueden prepararse o aislarse como estereoisómeros puros, es decir, como enantiómeros o diastereómeros 5 individuales, o como mezclas enriquecidas en estereoisómeros. Todos de tales estereoisómeros, y mezclas enriquecidas de los mismos, están incluidos dentro del alcance de la presente descripción. Los estereoisómeros puros, y mezclas enriquecidas de los mismos, pueden prepararse usando, por ejemplo, materiales de partida ópticamente activos o reactivos estereoselectivos bien conocidos en la técnica. Alternativamente, las mezclas racémicas de tales compuestos pueden separarse usando, por ejemplo, cromatografía en columna quiral y agentes
10 de resolución quirales.
Determinadas realizaciones de la presente descripción se refieren a una composición farmacéutica que comprende al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto descrito en el presente documento. El al menos un compuesto puede estar presente en una cantidad eficaz para el tratamiento de al menos una enfermedad elegida de isquemia, anemia, cicatrización de heridas,
15 autotrasplante, alotrasplante, xenotrasplante, hipertensión arterial sistémica, talasemia, diabetes, cáncer y un trastorno inflamatorio.
Los compuestos de la presente invención pueden producirse mediante uno o más de los siguientes esquemas de reacción generales.
Esquema general I Esquema general II
Esquema general III
Los siguientes son ejemplos de métodos que pueden usarse para producir productos intermedios para y compuestos de la presente invención.
Método 1: ácido 5-yodo-2-(metilamino)benzoico
Se añadió a un matraz de 3 bocas de 1 l ácido 2-(metilamino)benzoico (40 g, 265 mmol), agua (300 ml) y ácido
10 clorhídrico (26,7 ml, 871 mmol). Se preparó una disolución de monocloruro de yodo añadiendo monocloruro de yodo (43 g, 265 mmol) a una disolución enfriada (0ºC) de ácido clorhídrico (45 ml, 1469 mmol) y agua (167 ml, 9272 mmol). Se añadió rápidamente la disolución de monocloruro de yodo a la disolución con agitación del ácido 2(metilamino)benzoico. Se permitió que se agitase la mezcla durante 2 h, se filtró en un embudo con frita intermedia y se lavaron los sólidos con agua y se secaron a vacío dando un rendimiento cuantitativo del producto como un polvo
15 de color verde claro. Ref. McDowell, R.S. et al, JACS, 1994, 116, 5077-5083.
Método 2: 6-yodo-1-metil-1H-benzo[d][1,3]oxazin-2,4-diona
A una disolución con agitación de ácido 5-yodo-2-(metilamino)benzoico (10 g, 36 mmol), carbonato de sodio (4 g, 36 mmol) y agua (130 ml, 7218 mmol), enfriada hasta 0ºC, se le añadió lentamente, mediante embudo de adición, una disolución de fosgeno 2 M (18 ml, 36 mmol) en tolueno. Tras 2 h, se aisló mediante filtración el producto precipitado. Se lavaron los sólidos con 100 ml de agua, 150 ml de una mezcla 1:1 de etanol y éter, 100 ml de éter, y se secaron a vacío dando el producto deseado. Rendimiento = 7,15 g.
5 Método 3: 5-cloro-1H-benzo[d][1,3]oxazin-2,4-diona
En un matraz de fondo redondo de 250 ml bajo N2 se disolvió ácido 2-amino-6-clorobenzoico (11,69 g, 68 mmol) en 100 ml de 1,4-dioxano. Se enfrió la disolución hasta 0ºC y a esta disolución se le añadió fosgeno (36 ml, 68 mmol) mediante un embudo de goteo. Se agitó la mezcla de reacción durante 24 horas permitiendo que se calentase hasta 23ºC (ta). Se retiró mediante filtración el sólido de color blanco resultante y se lavó con 1,4-dioxano y Et2O.
10 Rendimiento = 12,5 g, 93%
Método 4: 6-bromo-1-metil-1H-benzo[d][1,3]oxazin-2,4-diona
Se agitó anhídrido 5-bromoisatoico (3 g, 12 mmol) en 50 ml de DMF a 0ºC y se le añadió hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite mineral) (0,4 g, 15 mmol) en porciones, con agitación durante 1 hora a temperatura 15 ambiente. Se añadió yodometano (0,8 ml, 12 mmol) gota a gota y se permitió que se agitase la mezcla de reacción durante 4 horas. Se añadió agua (50 ml) lentamente y también se añadieron 50 ml de diclorometano (DCM). Precipitó un sólido de color blanco y se retiró mediante filtración. Las fases eran fases separadas. Se extrajo la fase acuosa con DCM (2 x 25 ml). Se extrajeron las fases orgánicas combinadas con agua (4 x 25 ml) y una vez con salmuera (25 ml). Se secó la fase orgánica con MgSO4 y se eliminó el disolvente. Se purificó el residuo mediante
20 cromatografía ultrarrápida (MeOH al 0-3%/DCM) proporcionando 1,57 g de producto. Rendimiento 49%
Método 5: 7-bromo-1-metil-1H-benzo[d][1,3]oxazin-2,4-diona
Se añadió hidruro de sodio (0,47 g, 12 mmol) a un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 250 ml bajo nitrógeno y luego se lavó con hexanos. Una vez que se decantaron los hexanos, se añadió N,N-dimetilformamida (20,0 ml, 25 11 mmol). Se enfrió la mezcla resultante hasta 0ºC usando un baño de hielo-agua, y luego se añadió 7-bromo-1Hbenzo[d][1,3]oxazin-2,4-diona (2,7 g, 11 mmol) en un lote. Tras agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, se añadió gota a gota yodometano (0,70 ml, 11 mmol) a la disolución de color amarillo, y se agitó la mezcla de reacción durante 16 horas. Se añadió agua (50 ml), y se recogió mediante filtración el precipitado resultante que se formó. Se lavó el sólido con agua adicional (100 ml), seguido por éter (100 ml). El secado en un horno de vacío durante la
30 noche a 50ºC proporcionó el producto deseado como un sólido blanquecino (2,1 g, rendimiento del 74%).
Método 6: 1-metil-2,4-dioxo-2,4-dihidro-1H-benzo[d][1,3]oxazin-7-carboxilato de metilo
Se añadió hidruro de sodio (0,51 g, 21 mmol) a DMF (40 ml) enfriado (0ºC). Se añadió el ácido 2,4-dioxo-2,4-dihidro1H-benzo[d][1,3]oxazin-7-carboxílico (2,0 g, 9,7 mmol) a esta mezcla y se agitó a 0ºC hasta que cesó el 5 desprendimiento (vigoroso) de gas de hidrógeno. Resultó una suspensión de color amarillo. A esta mezcla, se le añadió entonces yodometano (1,2 ml, 19 mmol) y se calentó la mezcla hasta temperatura ambiente, seguido por calentamiento hasta 50ºC durante 30 min. Se enfrió la mezcla hasta 0ºC y se añadió agua lentamente seguido por diclorometano. Se separaron las fases y se extrajo la fase acuosa con diclorometano 3 veces. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con NaHCO3 sat. (10 ml) 2 veces con H2O, y NaCl sat. (15 ml). Se secó la fase orgánica
10 sobre MgSO4, se filtró y se concentró dando una disolución en DMF de color amarillo que se usó sin purificación.
Método 7: 4-hidroxi-6-yodo-1-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carboxilato de etilo
Se añadió en porciones hidruro de sodio al 60% (1,2 ml, 28 mmol) a una mezcla de éster dietílico del ácido malónico (17 ml, 110 mmol) y N,N-dimetilformamida (75 ml) con agitación a temperatura ambiente. Se añadió una mezcla de
15 6-yodo-1-metil-1H-benzo[d][1,3]oxazin-2,4-diona (7,12 g, 23 mmol) y N,N-dimetilformamida (75 ml) a esta disolución seguido por agitación a 120ºC durante 2,5 horas. Se recogió mediante filtración el precipitado que se formó y se disolvió en agua y se añadió HCl al 30% a la mezcla. Se recogieron mediante filtración los cristales precipitados y se secaron dando el producto deseado. Rendimiento = 3,3 g.
20 Método 8: 4-hidroxi-6-yodo-1-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carboxilato de terc-butilo
A una disolución de malonato de terc-butilo (5 ml, 20 mmol) en 1,4-dioxano (70 ml) se le añadió en porciones hidruro de sodio al 60% (0,8 g, 35 mmol). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 45 min., luego se añadió una disolución de 6-yodo-1-metil-1H-benzo[d][1,3]oxazin-2,4-diona (6,1 g, 20 mmol) en 1,4-dioxano (40 ml). Se colocó la mezcla en un baño de aceite a 60ºC y se elevó la temperatura del baño hasta 120ºC a lo largo de un periodo de
25 20 min., después de lo cual se continuó con la agitación durante 90 min. Se eliminó el disolvente en un evaporador rotatorio y se añadió agua fría (300 ml) al residuo. Se lavó la mezcla con DCM (100 ml), luego se acidificó la fase acuosa con HCl 2 N. Se extrajo la fase orgánica en DCM (2x 100 ml) y tras secar sobre MgSO4, se eliminó el disolvente en un evaporador rotatorio. Rendimiento = 4,1 g.
Método 9: 7-bromo-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carboxilato de metilo
A un matraz de fondo redondo de 50 ml se le añadió hidruro de sodio (0,15 g, 3,7 mmol) y N,N-dimetilformamida (50 ml, 3,1 mmol) bajo nitrógeno. Se enfrió la mezcla con un baño de hielo-agua durante 10 min., y luego se añadió malonato de dimetilo (6,4 ml, 56 mmol) a lo largo de 3 min. Se añadió una mezcla de 7-bromo-1-metil-1Hbenzo[d][1,3]oxazin-2,4-diona (0,80 g, 3,1 mmol) en DMF (5,0 ml), y luego se colocó la reacción en un baño de aceite a 120ºC durante 3 horas. Se enfrió la reacción hasta temperatura ambiente, y se añadió agua (25 ml) a la mezcla. Se recogió mediante filtración un sólido de color blanco y se lavó con agua (100 ml), seguido por éter (100 ml). Se colocó el sólido de color blanco en un horno de vacío a 50ºC durante 6 h proporcionando el producto deseado como un sólido de color blanco (0,65 g, 67%).
A una disolución de malonato de dibencilo (2,99 ml, 11,9 mmol) en DMF (41 ml) se le añadió hidruro de sodio en
porciones. Se agitó adicionalmente la mezcla de color gris turbia a temperatura ambiente durante 20 min. tiempo tras
el cual resultó una disolución transparente. Se agitó adicionalmente la disolución a 120ºC durante 20 min. antes de 15 añadir una disolución de 1-metil-2,4-dioxo-2,4-dihidro-1H-benzo[d][1,3]oxazin-7-carboxilato de metilo (2,82 g,
11,9 mmol) en DMF (41 ml). Se agitó la disolución de color amarillo resultante a 120ºC durante 3 h. Se enfrió la
mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, se añadieron EtOAc y HCl 2 N y se separaron las fases. Se extrajo
la fase acuosa con EtOAc 3 veces, se lavaron las fases orgánicas combinadas con H2O (1 vez) seguido por NaCl
sat. (2 veces). Entonces se secó la fase orgánica sobre MgSO4, se filtró y se concentró dando un sólido de color 20 amarillo. Se realizó purificación mediante ISCO usando un gradiente de Hex a del 10% al 50%/EtOAc, columna de
40 g dando 300 mg de un sólido de color amarillo.
A una disolución de 4-hidroxi-6-yodo-1-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carboxilato de terc-butilo (4,1 g, 10 mmol) y 25 acetonitrilo (20 ml), enfriada en un baño de hielo, se le añadió ácido perclórico al 70% (0,2 ml) y se agitó la mezcla durante 30 s. Se filtró un sólido de color amarillo. Rendimiento = 0,5 g.
Se añadió paladio, al 10% en peso sobre carbono activado, (5,1 mg, 48 !mol) a una disolución de 4-hidroxi-1-metil
30 2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3,7-dicarboxilato de 3-bencilo y 7-metilo (88 mg, 240 !mol) en acetato de etilo (19 ml) y se llevó bajo una atmósfera de H2 mientras se agitaba vigorosamente. Tras completarse la reacción, se filtró la mezcla a través de un lecho de Celite, aclarándose con EtOAc/DCM dando un polvo blanquecino (59 mg, 89%) que se usó sin purificación adicional.
Se disolvieron ácido 4-hidroxi-7-(metoxicarbonil)-1-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carboxílico (107 mg, 386 !mol), clorhidrato de éster bencílico de glicina (117 mg, 579 !mol), pybop (603 mg, 1158 !mol) y diisopropiletilamina (403 !l, 2316 !mol) en DMF y se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Se diluyó la mezcla de reacción con H2O y DCM, se separaron las fases y se extrajo la fase acuosa con DCM (3 veces), se lavaron las fases orgánicas con H2O (2 veces) y se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron produciendo un sólido de color amarillo. Se realizó cromatografía en columna ultrarrápida usando Hex/EtOAc 2:1 dando 45 mg del producto deseado.
Se calentó hasta 120ºC una disolución de 4-hidroxi-6-yodo-1-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carboxilato de etilo (0,5 g, 1 mmol), clorhidrato de éster etílico de glicina (0,2 g, 1 mmol) y 1,4-dioxano (30 ml) en un matraz de fondo
15 redondo de 100 ml, equipado con un cabeza de destilación de trayectoria corta. Tras 7 h, se había completado la reacción. Se destiló por completo el disolvente. Se lavó con EtOAc un residuo sólido de color tostado y se concentró en un evaporador rotatorio, luego a alto vacío, durante 15 h. Se lavó con DCM un sólido de color tostado y se retiró mediante filtración un sólido de color blanco. Se concentró el filtrado en un evaporador rotatorio dando un sólido de color tostado claro. Rendimiento = 0,4 g.
A un matraz de fondo redondo de 100 ml se le añadió ácido 4-hidroxi-6-yodo-1-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3carboxílico (0,5 g, 1 mmol), clorhidrato de éster metílico de glicina (0,3 g, 2 mmol), Pybop (1 g, 2 mmol), N,N
25 dimetilformamida (10 ml) y trietilamina (0,6 ml, 4 mmol), y se agitó la mezcla a temperatura ambiente. Tras 4 h, se añadieron clorhidrato de éster metílico de glicina (0,3 g, 2 mmol) y trietilamina (0,6 ml, 4 mmol) adicionales. Tras 1 hora, se añadió más Pybop (1 g, 2 mmol). Se agitó la mezcla durante 3 días, y luego se filtró un sólido de color blanco. Rendimiento = 0,28 g.
30 Método 16: (S)-2-(4-hidroxi-8-metoxi-1-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carboxamido)propanoato de metilo
En un vial sellado de 35 ml bajo N2, se suspendió 4-hidroxi-8-metoxi-1-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carboxilato de metilo (0,50 g, 1,9 mmol) en 1,4-dioxano (15 ml). A esta disolución se le añadió clorhidrato de éster metílico de Lalanina (0,29 g, 2,1 mmol) y se agitó la mezcla de reacción a 120ºC durante la noche (18 h). Se retiró la disolución del calor y se filtró sobre un embudo con frita fina para retirar cualquier material de partida no disuelto. Se concentró a vacío el filtrado y se suspendió el precipitado restante en Et2O, se filtró y se lavó con Et2O y se secó proporcionando un sólido de color amarillo claro. Rendimiento = 0,40 g, 63%.
En 4 ml de tolueno en un vial para microondas, se sometió a microondas 1-etil-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3
10 carboxilato de etilo (0,380 g, 1 mmol), clorhidrato de éster metílico de glicina (0,5 g, 4 mmol) a 180ºC durante 3 minutos y luego se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre sílice con un gradiente de MeOH al 1-5%/DCM proporcionando 0,050 g. Rendimiento: 11%
Se calentó hasta 85-95ºC una mezcla de 2-(4-hidroxi-6-yodo-1-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3carboxamido)acetato de etilo (5 g, 12 mmol), bis(pinacolato)diboro (3 g, 13 mmol), dicloruro de 1,1’bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio (0,3 g, 0,5 mmol), sal de potasio del ácido acético (1 ml, 23 mmol) y 1,4-dioxano (100 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno. Tras 44 h, se enfrió la mezcla de reacción y se retiró mediante filtración un
20 sólido de color beige purpúreo. Se concentró el filtrado en un evaporador rotatorio y se trató con EtOH. Se retiró mediante filtración un sólido de color tostado y se lavó con éter. Se obtuvo una segunda recogida de la mezcla de filtrado. Rendimiento = 2,5 g.
25 Se agitó a 100ºC una disolución de 2-(4-hidroxi-6-yodo-1-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carboxamido)acetato de etilo (200 mg, 465 !mol), ácido fenilborónico (85 mg, 697 !mol), carbonato de sodio 2 M (0,7 ml, 1395 !mol), tetrakis(trifenilfosfino)paladio (0) (5 mg, 5 !mol) y N,N-dimetilformamida (10 ml). Tras 8 h, se añadió un equivalente adicional del ácido fenilborónico, y se agitó la mezcla durante 15 h. Se concentró la mezcla de reacción en un evaporador rotatorio y se extrajo con EtOAc. Entonces se lavó este producto con agua y salmuera, luego se secó
30 con MgSO4 y se concentró en un evaporador rotatorio dando el producto bruto como un aceite de color naranja rojizo. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía ultrarrápida sobre sílice (gradiente escalonado de EtOAc al 10-75%:Hex) dando el producto deseado como un sólido de color blanco . Rendimiento = 120 mg. En algunos casos, se observó la hidrólisis de éster y se aisló el ácido carboxílico.
En un vial de reacción de 10 ml se cargó 2-(4-hidroxi-1-metil-2-oxo-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,2dihidroquinolin-3-carboxamido)acetato de etilo (200 mg, 465 !mol) en 1,4-dioxano (5 ml), 4,6-dicloropirimidina (69 mg, 465 !mol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (27 mg, 23 !mol) y carbonato de sodio (0,7 ml, 1395 !mol), y se calentó el vial de reacción hasta 70ºC. Tras completarse la reacción, se concentró la mezcla de reacción en un evaporador rotatorio, se extrajo con EtOAc, se lavó con agua y salmuera (3 veces cada uno) luego se secó con MgSO4 y se concentró en un evaporador rotatorio. Se lavó con EtOH el sólido de color amarillo y se filtró y se lavó con éter el sólido. Rendimiento = 55 mg.
Se calentó hasta 75ºC una mezcla de 2-(7-bromo-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carboxamido)acetato de metilo (400 mg, 1084 !mol), ácido 3,5-dimetilisoxazol-4-ilborónico (305 mg, 2167 !mol) y Pd(PPh3)4 (125 mg, 108 !mol) en 8 ml de 1,2-dimetoxietano (o DMF) y 1,6 ml de Na2CO3 acuoso 2 M y se agitó durante 12 horas. Se
15 enfrió hasta 24ºC la mezcla, se trató con HCl acuoso 1 M y CHCl3, tras lo cual precipitaron sólidos. Se separó la fase orgánica y se recogieron mediante filtración los sólidos y se lavaron con MeOH.
Se trató una disolución de 2-(4-hidroxi-6-yodo-1-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carboxamido)acetato de etilo
20 (250 mg, 581 !mol), Pd2dba3.CHCl3 (60 mg, 58 !mol), X-Phos (55 mg, 116 !mol) y t-butóxido de sodio (279 mg, 2906 !mol) en 1,4-dioxano (5 ml) con piperidina (287 !l, 2906 !mol). Se agitó la reacción a 80ºC en un tubo sellado. Tras 22 horas, se enfrió la disolución hasta 23ºC, se filtró a través de Celite (lavando con MeOH), se concentró, se diluyó con metanol/DMSO y se purificó mediante RP-HPLC (MeCN al 0 - 100%/agua + TFA al 1%, 10 min.), proporcionando 17 mg (8%) de ácido 2-(4-hidroxi-1-metil-2-oxo-6-(piperidin-1-il)-1,2-dihidroquinolin-3
25 carboxamido)acético como un sólido blanquecino.
(202 mg, 527 !mol), Pd2dba3.CHCl3 (55 mg, 53 !mol), X-Phos (50 mg, 105 !mol) y morfolina (115 !l, 1318 !mol) en 1,4-dioxano (3 ml) con terc-butóxido de sodio (203 mg, 2109 !mol). Se agitó la reacción a 80ºC en un tubo sellado. Tras 21 horas, se adsorbió la disolución sobre gel de sílice, se concentró a vacío y se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: metanol al 4%/diclorometano, seguido por diclorometano + AcOH al 1%) y posteriormente mediante RP-HPLC (MeCN al 0 - 100%/agua + TFA al 1%, 10 min.) proporcionando 21 mg (11%) de ácido 2-(4-hidroxi-1-metil-6-morfolino-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carboxamido)acético como un sólido de color amarillo.
10 Se trató una disolución de 2-(7-bromo-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carboxamido)acetato de metilo (100 mg, 271 !mol), Pd2dba3.CHCl3 (28 mg, 27 !mol), X-Phos (26 mg, 54 !mol) y morfolina (71 !l, 813 !mol) en 1,4dioxano (3 ml) con terc-butóxido de sodio (104 mg, 1084 !mol). Se agitó la reacción a 80ºC en un tubo sellado. Tras 24 horas, se enfrió hasta 23ºC la suspensión, se filtró a través de Celite (lavando extensamente con metanol), se concentró a vacío el filtrado y se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice tras adsorberse sobre sílice
15 (eluyente: metanol al 10%/diclorometano + AcOH al 1%), proporcionando 18 mg (18%) de ácido 2-(4-hidroxi-1-metil7-morfolino-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carboxamido)acético como un sólido de color blanco verdoso.
Se trató una disolución de 2-(7-bromo-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carboxamido)acetato de terc
20 butilo (205 mg, 498 !mol), Pd2dba3.CHCl3 (52 mg, 50 !mol), X-Phos (48 mg, 100 !mol) y piperidina (123 !l, 1246 !mol) en 1,4-dioxano (5 ml) con terc-butóxido de sodio (192 mg, 1994 !mol). Se agitó la reacción a 80ºC en un tubo sellado. Tras 15 horas, se enfrió hasta 23ºC la disolución, se adsorbió sobre gel de sílice, se concentró a vacío y se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: metanol al 5%/diclorometano, seguido por metanol al 5%/diclorometano + AcOH al 1%), proporcionando un sólido de color amarillo que era puro al 83%. Se
25 purificó el sólido impuro mediante RP-HPLC (MeCN al 0 - 100%/agua + TFA al 1%, 10 min.), proporcionando 83 mg (46%) del producto como un sólido de color amarillo.
En un tubo sellado, se combinaron 2-(7-bromo-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carboxamido)acetato de
30 metilo (0,75 g, 2,0 mmol), diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) (0,14 g, 0,20 mmol), yoduro de cobre (I) (0,077 g, 0,41 mmol), etiniltrimetilsilano (1,4 ml, 10 mmol) y N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (2,8 ml, 16 mmol) en tetrahidrofurano (20,0 ml, 2,0 mmol). Se purgó el tubo con Ar, se selló y se colocó en un baño de aceite a 100ºC durante 5 horas. Se enfrió la mezcla de color oscuro hasta ta, se filtró y se lavó con acetato de etilo (2x30 ml). Se concentró la mezcla bruta, se adsorbió sobre sílice y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (gradiente de
EtOAc a del 15% al 40%:Hex) proporcionando el producto como un sólido (0,59 g, rendimiento del 75%).
En un matraz sellado, se combinaron 2-(7-bromo-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carboxamido)acetato
5 de metilo (2,0 g, 5,4 mmol), 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno (0,48 g, 0,87 mmol), cianuro de cobre (1,9 g, 22 mmol), Pd2(dba)3 (0,20 g, 0,22 mmol) y 1,4-dioxano (50,0 ml, 5,4 mmol). Se purgó el matraz con argón, y luego se añadió cianuro de tetraetilamonio (0,85 g, 5,4 mmol). Tras sellar el tubo y calentar a 75ºC durante 4 horas, se enfrió la reacción hasta ta y luego se adsorbió sobre sílice. Se purificó la mezcla de reacción bruta usando cromatografía ultrarrápida (gradiente de EtOAc al 15-70%:Hex) proporcionando el producto intermedio de éster. Se hidrolizó el
10 éster metílico mezclando el sólido con NaOH acuoso 5 N (5 ml) en THF (4 ml) durante 4 horas. Se acidificó la mezcla hasta pH 1 con HCl 5 N y se recogió mediante filtración el sólido, se lavó con agua (5x15 ml) y luego con éter (2x5 ml). Se secó el sólido en un horno de vacío durante la noche a 50ºC proporcionando el material deseado (0,92 g, rendimiento del 56%).
15 Método 28: ácido 2-(7-etil-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carboxamido)acético
A una disolución con agitación de 2-(4-hidroxi-1-metil-2-oxo-7-(2-(trimetilsilil)etinil)-1,2-dihidroquinolin-3carboxamido)acetato de metilo (0,59 g, 1,5 mmol) en N,N-dimetilformamida (5,0 ml, 1,5 mmol) y metanol (1,0 ml, 1,5 mmol) se le añadió fluoruro de cesio (0,23 g, 1,5 mmol) bajo nitrógeno. Tras agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, se concentró la mezcla para eliminar los disolventes. Se adsorbió el sólido resultante sobre sílice y 20 se purificó usando cromatografía ultrarrápida (gradiente de EtOAc al 15-80%:Hex) proporcionando un sólido de color amarillo. Se suspendió el sólido en metanol (10 ml) con Pd/C (al 20% molar) y se expuso a hidrógeno de un globo durante 16 h. Se filtró la mezcla de reacción bruta a través de Celite, y se lavó el lecho filtrante con diclorometano (5x10 ml) bajo argón. Se concentró el filtrado dando un sólido de color blanco que se purificó adicionalmente sobre sílice mediante cromatografía ultrarrápida (cloroformo al 100%). Entonces se trató el sólido con NaOH acuoso 5 N
25 (3 ml) en THF (3 ml) durante 5 horas. Se acidificó la mezcla hasta pH 1 usando HCl acuoso 5 N, y se recogió mediante filtración el precipitado resultante. Tras lavar el sólido con agua (5x10 ml) y éter (2x10 ml), se obtuvo el material deseado tras secar en un horno de vacío durante la noche a 50ºC (0,21 g, rendimiento del 38%, 3 etapas).
30 Se combinaron 2-(4-hidroxi-6-yodo-1-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carboxamido)acetato de etilo (0,200 g, 0,46 mmol), 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno (0,048 g, 0,087 mmol), cianuro de cobre (0,194 g, 2,2 mmol) y tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0,020 g, 0,022 mmol) en 1,4-dioxano (2 ml) en un tubo de 10 ml. Se añadieron cianuro de tetraetilamonio (0,085 g, 0,54 mmol) y 1,4-dioxano (1 ml) y se selló el tubo y se calentó hasta 145ºC durante 15 min. bajo argón en un aparato de microondas (Personal Chemistry 300W). Tras enfriar, se filtró la mezcla
35 y se lavó con cloruro de metileno (50 ml). Se lavó el filtrado con agua desionizada (3x50 ml), luego con salmuera (50 ml), se secó sobre sulfato de magnesio, luego se concentró y se secó a vacío. La cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice, cloruro de metileno al 0-100% en hexano) dio un sólido que se lavó con dietil éter, se filtró y se secó a vacío dando 2-(6-ciano-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carboxamido)acetato de etilo (0,135 g, rendimiento del 90%).
5 A una disolución de 2-(4-hidroxi-1-metil-2-oxo-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,2-dihidroquinolin-3carboxamido)acetato de etilo (0,200 g, 0,465 mmol) en 1,4-dioxano/dimetilformamida (4:1,5 ml) se le añadió 5bromo-2,4-dimetil-1,3-tiazol (0,134 g, 0,697 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,0537 g, 0,0465 mmol) y carbonato de sodio (0,349 ml, 0,697 mmol). Se calentó la mezcla hasta 145ºC en un tubo sellado bajo argón durante 15 min. en un aparato de microondas (Personal Chemistry 300W). Mediante CL/EM, la razón de éster etílico con
10 respecto a ácido con respecto a material de partida era de 9:3:1. Tras enfriar, se diluyó la mezcla con agua desionizada (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2x25 ml). Se lavó la disolución orgánica con agua desionizada (2x50 ml), luego con salmuera (30 ml), se secó sobre sulfato de magnesio, se concentró y se secó a vacío dando 241 mg de producto bruto. La cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice, acetato de etilo al 0-25% en cloruro de metileno) produjo 86 mg de un sólido de color amarillo que se lavó con éter, se filtró y se secó a vacío
15 dando 2-(6-(2,4-dimetiltiazol-5-il)-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carboxamido)acetato de etilo (0,0330 g, rendimiento del 17,1%) como un sólido de color blanco.
20 A una disolución de 2-(4-hidroxi-1-metil-2-oxo-6-fenil-1,2-dihidroquinolin-3-carboxamido)acetato de etilo (120 mg, 315 !mol) y tetrahidrofurano (15 ml) se le añadió hidróxido de sodio 5 N (1,3 ml), y se agitó la mezcla a temperatura ambiente. Tras 2,5 horas, se había completado la reacción. Se acidificó la mezcla de reacción con HCl 5 N (2 ml) y se concentró en un evaporador rotatorio hasta que apareció un sólido, luego se añadió agua y se filtró dando el compuesto deseado como un sólido color melocotón claro. Rendimiento = 77 mg.
Se suspendió 2-(7-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carboxamido)acetato de metilo en 3 ml de MeOH, 1 ml de THF y 2 ml de NaOH acuoso 1 M y se agitó a 24ºC durante 4 horas. Se acidificó la mezcla hasta pH = 1 usando HCl acuoso 2 M y se recogieron mediante filtración los sólidos, se lavaron con H2O y se
30 secaron a vacío: 50 mg de sólidos de color blanco.
Método 33: ácido 2-(7-(4-(dimetilamino)fenil)-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carboxamido)acético
Se añadió ácido trifluoroacético (4,00 ml, 54 mmol) a una suspensión de 2-(7-(4-(dimetilamino)fenil)-4-hidroxi-1-metil2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carboxamido)acetato de terc-butilo (0,057 g, 0,13 mmol) en diclorometano (2,00 ml). Tras agitar a temperatura ambiente durante 10 min., se añadió agua y se cargó la disolución en una columna SCX MEGA BE. Se purgó con metanol la columna extensible seguido por amoniaco 2 M en metanol. Se recogieron las fracciones obtenidas del amoniaco en metanol y se eliminó a vacío el disolvente. Se trató el residuo con NaOH 5 N (2 ml) en THF (1 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se acidificó la suspensión con HCl 5 N y se recogieron mediante filtración los sólidos. Se lavaron los sólidos con agua, éter, se secaron en un horno de vacío a 50ºC proporcionando sólidos de color verde (10 mg).
Se añadió ácido trifluoroacético (4,00 ml, 54 mmol) a una suspensión de 2-(7-(3-cianofenil)-4-hidroxi-1-metil-2-oxo1,2-dihidroquinolin-3-carboxamido)acetato de terc-butilo (0,162 g, 0,37 mmol) en diclorometano (2,00 ml). Tras agitar durante una hora a temperatura ambiente, se añadió agua y se recogieron mediante filtración los sólidos formados.
15 Se lavaron los sólidos con agua, éter, se secaron en un horno de vacío a 50ºC proporcionando sólidos blanquecinos con un rendimiento del 74%.
Se disolvió 3-((2-(benciloxi)-2-oxoetil)carbamoil)-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-7-carboxilato de metilo
20 (26 mg, 61 !mol) (65689-17-3) en 12 ml de dioxano/H2O (5:1) y a esto se le añadió hidróxido de litio monohidratado (613 !l, 613 !mol) como una disolución acuosa 1 M. Se calentó la mezcla resultante hasta 60ºC durante 4 h. Se eliminó a vacío el disolvente y se acidificó la fase acuosa con HCl 2 N hasta pH 2. Tras la dilución con EtOAc, se separaron las fases y se extrajo la fase acuosa con EtOAc (3 veces). Se lavó la fase orgánica con H2O y salmuera, luego se secó sobre Na2SO4. Se eliminó el disolvente mediante evaporador rotatorio, formando la mezcla
25 azeotrópica con benceno (3 veces) dando un sólido de color amarillo claro que se aclaró con DCM seguido por MeOH.
Se añadió gota a gota cloruro de 1-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carbonilo, preparado a partir de ácido 1-metil-2
30 oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carboxílico (Archiv der Pharmazie (1990), 323(2), 67-72) y cloruro de oxalilo, a una disolución de clorhidrato de 2-aminoacetato de terc-butilo (0,041 g, 0,25 mmol), diisopropiletilamina (0,086 ml, 0,49 mmol), en diclorometano (1,00 ml), se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se diluyó la mezcla de reacción con diclorometano, se lavó con agua y se secó sobre MgSO4 proporcionando 2-(1-metil-2-oxo-1,2dihidroquinolin-3-carboxamido)acetato de terc-butilo con un rendimiento del 27%.
Se añadió ácido trifluoroacético (1,00 ml, 13 mmol) a 2-(1-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carboxamido)acetato de terc-butilo (0,021 g, 0,07 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se eliminó a vacío ácido trifluoroacético y se lavaron los sólidos resultantes con agua (3 veces), éter (3 veces) y se secaron en un horno de vacío a 50ºC proporcionando ácido 2-(1-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carboxamido)acético con un rendimiento del 29%.
Se colocaron 2-(4-hidroxi-1-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carboxamido)acetato de metilo (0,394 g, 1,4 mmol), metanol (0,33 ml, 8,1 mmol) y trifenilfosfina (0,94 ml, 4,1 mmol) en un matraz de fondo redondo de 50 ml con 25 ml
10 de THF. Se colocó el matraz en un baño de hielo. Se añadió gota a gota azodicarboxilato de dietilo (0,64 ml, 4,1 mmol). Se filtró un sólido de color blanco y se purificó este sólido mediante cromatografía ultrarrápida sobre sílice (MeOH al 0-3%/DCM) dando el producto deseado.
Se disolvió 2-(4-metoxi-1-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carboxamido)acetato de metilo (0,150 g, 0,5 mmol) en THF en un matraz de fondo redondo de 25 ml. Se añadió NaOH y se agitó la mezcla durante 1,5 horas. Se
15 añadieron diclorometano y agua a la reacción y se separaron las fases. Se lavó la fase acuosa dos veces más con diclorometano. A la fase acuosa, se le añadió HCl 1 N hasta que el pH era de aproximadamente 1. Entonces se extrajo la fase acuosa con IPA al 25%/CHCl3, se secó con MgSO4 y se concentró en un evaporador rotatorio. Entonces se purificó el compuesto mediante HPLC dando el producto deseado como un sólido de color blanco.
Los siguientes son ejemplos de métodos que pueden usarse para cuantificar la actividad de HIF PHD y la inhibición 20 de la actividad de HIF PHD por compuestos de la presente invención.
Expresión, purificación y marcaje con europio de VCB y diseño de un ensayo de HTRF basado en Eu-VCB para la detección de hidroxiprolil-péptidos de HIF1a
El complejo VCB se define como el complejo heterotrimérico de la proteína de Von Hippel-Lindau (pVHL), elongina B y elongina C. VCB se une específicamente a residuos de hidroxiprolina de HIF1a, lo que inicia la poliubiquitinación
25 de HIF1a y su posterior destrucción proteolítica. En ausencia de actividad prolil hidroxilasa, VCB no se une a HIF1a no modificado. El complejo VCB se expresó en E. coli y se purificó a partir de la fracción soluble. Las secuencias de aminoácidos de los tres componentes proteicos son las siguientes:
VHL (aminoácidos 54-213)
30 Elongina B
Elongina C (aminoácidos 17-112)
El extremo N-terminal de VHL contiene una etiqueta de afinidad de seis histidinas para fines de purificación.
35 Un ensayo basado en VCB permite una medición sumamente sensible y directa de la formación de productos enzimáticos (proteína HIF1a o fragmentos de la misma que contienen un residuo de prolina hidroxilado) y es adecuado para una selección de alto rendimiento.
Para la expresión en E. coli, se clonó VHL 54-213 en pAMG21 (promotor Plux) entre el sitio NdeI-Xhol. Inmediatamente en el sentido de 3’ de éste, se encuentra el gen de la elongina C clonado en el sitio Xhol para dar 40 SacII. Hay un espaciador de 13 pb entre el codón de terminación de VHL y el codón de iniciación de elongina C. El plásmido de expresión pAMG21 es un plásmido de 6118 pares de bases que se derivó del vector expresión
pCFM1656 (n.º de ATCC 69576), que a su vez puede derivarse del sistema de vector expresión descrito en la patente estadounidense n.º 4.710.473. Este diseño permite una inducción química en vez de una térmica de la expresión de proteínas mediante la sustitución de la región promotora, reemplazando un promotor p1 lambda de bacteriófago sintético por un segmento de ADN que contiene el gen LuxR y el promotor LuxPR, y proporciona la regulación de la expresión por la proteína LuxR codificada por plásmido, permitiendo de ese modo que cualquier cepa de E. coli sirva como huésped.
Se clonó elongina B en pTA2 (vector basado en pACYC 184.1) bajo el control de un promotor Lac. Se transformaron células de E. coli competentes con el constructo pAMG21-VHL-ElonginC. Se hicieron competentes de nuevo estas células de E. coli antes de la transformación con el constructo pTA2-elonginB para producir la cepa de E. coli final que contenía ambos constructos plasmídicos. Se inició la inducción de la expresión de proteínas mediante la adición de IPTG y N-(3-oxo-hexanoil)-homoserina-lactona (HSL) a 30ºC.
Se lisaron las células bacterianas mediante un microfluidizador en tampón acuoso de pH 8,0 y se separó mediante centrifugación la fracción soluble. Se sometió la fracción de E. coli soluble a cromatografía de quelación con níquel-NTA para utilizar la etiqueta de afinidad de seis histidinas ubicada en el constructo de pVHL. Se aplicaron las fracciones reunidas de la columna de níquel a una columna de cromatografía de exclusión molecular (SEC) Superdex 200. Se eluyó la proteína como monómero en la SEC, lo que indica que los tres componentes proteicos formaban un complejo en disolución. Se reunieron las fracciones de la columna de SEC y se aplicaron a una columna de intercambio aniónico de Q Sepharose para la purificación final. Se visualizó el complejo purificado mediante SDS-PAGE y se confirmaron las identidades de los tres componentes proteicos mediante secuenciación de aminoácidos N-terminal.
Se intercambió VCB purificado en tampón carbonato de sodio 50 mM, pH 9,2 y se marcó con un quelato de europio durante la noche. Se usó el quelato de europio LANCETM (PerkinElmer, Inc; quelato Eu-W1024 ITC; el número de catálogo es AD0013) para marcar los residuos de lisina del complejo VCB. El quelato contiene un grupo reactivo con isotiocianato que marca específicamente proteínas en los residuos de lisina (hay quince residuos de lisina en el complejo proteico VCB). Se purificó el VCB con europio resultante mediante columnas de desalación y se cuantificó mediante medios convencionales. Se determinó que el rendimiento de marcaje era de 6,6 grupos europio por complejo VCB.
Se produjeron dos péptidos por SynPep, Inc: un péptido modificado con hidroxiprolina y un péptido control no modificado. Se esperaba que VCB se uniera específicamente al péptido modificado con hidroxiprolina (un mimético de la hidroxilación enzimática por prolil hidroxilasa). No se esperaba que VCB se uniera al péptido no modificado. Se produjeron ambos con un grupo biotina en el extremo N-terminal para permitir la unión por el aceptor fluorescente marcado con estreptavidina, aloficocianina (estreptavidina-APC; Prozyme, Inc.).
La secuencia de los péptidos HIF1a sintetizados a medida (aminoácidos 556-575, reemplazándose los residuos de metionina por residuos de alanina para impedir la oxidación) fueron las siguientes:
(no modificada) Biotina-DLDLEALAPYlPADDDFQLR-CONH2
(modificada) Biotina-DLDLEALA[hyP]YIPADDDFQLR-CONH2
Se adquirieron los péptidos de SynPep como sólidos liofilizados y se suspendieron en DMSO para el uso experimental. Se cuantificaron los péptidos según su absorbancia a 280 nm.
Se realizaron experimentos en placas de poliestireno Costar de 96 pocillos. Se suspendieron péptidos biotinilados y VCB con europio en el siguiente tampón: HEPES 100 mM 7,5, NaCl 0,1 M, BSA al 0,1% y Tween 20 al 0,05%. Se permitió que los reactivos alcanzaran el equilibrio agitando durante 1 hora antes de que se leyeran las placas en el instrumento Discovery (Packard). La salida de datos es la razón de la señal de emisión a 665 nm y 620 nm que resulta de la excitación a 320 nm.
Tal como se muestra en la figura 1, la interacción específica de VCB con europio con el péptido HIF1a modificado con hidroxiprolina acoplado a estreptavidina-APC generó una señal de fluorescencia detectable con respecto a la señal de fondo. Estos resultados demuestran una señal de fluorescencia generada por la interacción específica de Eu-VCB con péptido hyp-HIF1a. Cada barra representa los datos de un único pocillo de una placa de ensayo de 96 pocillos. Se calculó la razón de señal con respecto a fondo a partir de los datos de una placa control (péptido no modificado). Se tituló la concentración de Eu-VCB a través de las filas (nM) y se titularon las concentraciones de estreptavidina-APC a lo largo de las columnas. Se fijó la concentración de péptido en 100 nM.
Detección de hidroxiprolil-HIF-1a convertido enzimáticamente mediante HIF PHD2 e inhibición de la actividad de HIF PHD2
Se validó la unión del péptido P564-HIF1a a VCB utilizando la tecnología de FRET con resolución temporal homogénea (HTRF). Se sintetizó en el laboratorio propio un péptido de 17 aminoácidos (17 aa) con una molécula de biotina marcada de manera N-terminal que corresponde a las secuencias de aminoácidos de 558 a 574 de la proteína HIF1a (DLEMLAPYIPMDDDFQL). Se generó químicamente un segundo péptido de 17 aa que contenía una prolina hidroxilada en la posición 564 para imitar la forma de producto convertida por la enzima PHD de la proteína que se reconoce por VCB. Se realizó el ensayo en un volumen final de 100 !l en tampón que contenía Tris-HCl 50 mM (pH 8), NaCl 100 mM, FBS inactivado por calor al 0,05%, Tween-20 al 0,05% y NaN3 al 0,5%. Se determinó la señal óptima con respecto al fondo y el intervalo lineal de detección titulando el péptido hidroxilado o no hidroxilado a concentraciones variadas entre 0 y 1 !M con una titulación de VCB-Eu a concentraciones variables entre 0 y 50 nM con 50 nM de estreptavidina-APC. Se permitió que los reactivos de unión alcanzaran el equilibrio agitando durante 1 hora antes de realizarse una lectura en el instrumento Discovery (Packard). La salida de datos es la razón de la señal de emisión a 665 nm y 620 nm que resulta de la excitación a 320 nm.
Se detectó actividad de HIF PHD2 mediante el péptido P564-HIF1a y la unión a VCB en el formato de HTRF. Se sometió a ensayo HIF PHD2 a diversas concentraciones entre 0 y 400 nM con péptido HIF1a 3 !M en tampón que contenía Tris-HCl 50 mM (pH 7,5), NaCl 100 mM, Tween 20 al 0,05%, 2-oxoglutarato (2-OG) 2 mM, ácido ascórbico 2 mM y FeCl2 100 !M en un volumen final de 100 !l. Se determinó el transcurso temporal transfiriendo periódicamente 2,5 !l de la reacción a 250 !l de tampón HTRF 10x que contenía HEPES 500 mM (pH 7,5), NaCl 1 M, BSA al 1% y Tween-20 al 0,5% para terminar la reacción enzimática. Se añadió péptido HIF-1a 15 nM de la reacción terminada a estreptavidina-APC 35 nM y VCB-Eu 10 nM hasta un volumen final de 100 !l en tampón HTRF 10X. Se colocaron los reactivos de HTRF en un agitador durante 1 hora antes de la detección en la plataforma Discovery.
Tal como se demuestra en la figura 2, hubo un aumento dependiente de la dosis en la señal de HTRF que resulta de la unión del péptido P564-HIF1a hidroxilado a VCB-Eu en comparación con la forma no hidroxilada del péptido, lo que da como resultado una razón de señal con respecto a fondo de 14 veces a péptido HIF1a 125 nM. La unión de VCB al péptido unido a APC permite una transferencia FRET entre el Eu y APC. La señal era lineal hasta péptido 2 nM con VCB 3,125 nM, pero aumenta hasta péptido 62,5 nM con VCB 50 nM dando como resultado un mayor intervalo lineal.
La detección de HTRF que utiliza VCB marcado con Eu es un sistema práctico para determinar la actividad catalítica de HIF PHD2. La hidroxilación por HIF PHD2 del péptido HIF1a da como resultado el aumento de la afinidad de VCB por el péptido y por tanto un aumento de la señal de FRET. Tal como se muestra en la figura 3, se verificó la actividad con una señal bastante lineal y una señal de HTRF creciente a lo largo del tiempo. Hubo un aumento dependiente de la dosis en las tasas iniciales con una concentración de la enzima HIF PHD2 creciente hasta 400 nM. Las tasas iniciales eran lineales hasta enzima 100 nM.
Se cuantificó la inhibición de la actividad de HIF PHD2 utilizando la tecnología HTRF. HIF PHD2 cataliza una modificación de hidroxilo en el residuo de prolina del sustrato peptídico P564-HIF1a (biotina-DLEMLAPYIPMDDDFQL) que da como resultado el reconocimiento y la unión del complejo heterotrimérico (VCB-Eu) de la proteína de Von Hippel-Lindau con europio (pVHL), elongina B y elongina C.
Se ejecutó el ensayo de inhibición de PHD2 mediante la adición de FeCl2 recién disuelto hasta 178,57 !M (concentración final de 100 !M) en tampón de reacción de PHD2 que contenía MES 30 mM, pH 6, NaCl 10 mM, Brij35 al 0,25%, BSA al 0,01% y DMSO al 1%. Se añadieron 28 !l de la disolución de hierro y 2 !l de compuestos inhibidores diluidos en serie en DMSO al 100% (DMSO final al 5%) a placas de microtitulación de 96 pocillos de polipropileno de color negro. A esto, se le añadieron 10 !l de PHD2 10 nM (2 nM final) a todos los pocillos de la placa excepto por los 8 pocillos de la columna 12 (control de LO), y se permitió que incubaran a temperatura ambiente en el agitador durante una hora. La columna 6 era el control de HI que contenía enzima PHD2 y vehículo de DMSO al 5%, pero sin compuesto inhibidor. Para iniciar la reacción enzimática de PHD2, se añadieron 10 !l de una disolución que contenía péptido P564-HIF1a 500 nM (100 nM final), ácido ascórbico 10 mM (2 mM final) y 2oxoglutarato 1,25 !M (a-cetoglutarato; 0,25 !M final) en tampón de reacción de PHD2 a todos los pocillos de la placa y se permitió que incubaran en el agitador a temperatura ambiente durante una hora.
Se terminó la reacción mediante la adición de 25 !l de tampón de HTRF (TRIS-HCl 50 mM, pH 9, NaCl 100 mM, BSA al 0,05% y Tween-20 al 0,5%) que contenía succinato 150 mM (inhibidor de producto; 50 mM final), estreptavidina-APC 75 nM (25 nM final) y VCB-Eu 7,5 nM (2,5 nM final). Se colocaron los reactivos de detección de HTRF en un agitador durante 1 hora para alcanzar el equilibrio de unión antes de realizar una lectura en la plataforma Discovery (PerkinElmer). El europio se excita a 315 nm y produce fosforescencia a 615 nm con un gran desplazamiento de Stoke. APC, en cambio, emite a 655 nm tras la excitación a 615 nm. Se mide la señal de HTRF como la razón de la señal a 655 nm de APC dividida entre la señal de emisión a 615 nm de referencia de europio interna.
Se determinó el POC (porcentaje de control) comparando la señal del sustrato peptídico hidroxilado en la reacción enzimática que contenía compuesto inhibidor con la de la enzima PHD2 con vehículo de DMSO solo (control de HI) y sin enzima (control de LO). Se calculó el POC usando la fórmula: % de control (POC) = (cpd – LO promedio) / (HI promedio – LO promedio)* 100. Se ajustaron los datos (que consistían en concentración de POC y inhibidor en !M) a una ecuación de 4 parámetros (y = A + ((B-A) / (1 + ((x/C)^D))), en la que A es el valor de y mínimo (POC), B es el de y máximo (POC), C es la x (concentración de cpd) en el punto de inflexión y D es el factor de pendiente) usando un algoritmo de regresión no lineal de Levenburg-Marquardt.
En determinadas realizaciones, compuestos de la presente invención presentan un valor de CI50 de actividad inhibidora de HIF PHD de 40 !M o menor. En realizaciones adicionales, compuestos de la presente invención presentan un valor de CI50 de actividad inhibidora de HIF PHD de 10 !M o menor.
Rutenilación y aplicación de VCB con cola de His en el ensayo de detección por eIectroquimioluminiscencia (ECL)
5 Se produjo VCB con rutenio (Ru-VCB) que conservaba la actividad de unión a HIF y se usó para desarrollar un ensayo de electroquimioluminiscencia basado en perlas para la detección de péptidos HIF hidroxilados.
Se sintetizaron los siguientes péptidos HIF1a (aminoácidos 558-574):
Biotina-HIF: DLEMLAPYIPMDDDFQL
Biotina-HIF-OH: DLEMLA[hyP]YIPMDDDFQL
10 Se le unió rutenio (covalentemente a través de residuos de lisina) a VCB, producido tal como se describió anteriormente, mezclando 500 !l de VCB (1 mg/ml en tampón carbonato 50 mM, pH 9,0) con 50 !l de ORI-TAGTM – éster de NHS (BioVeris Corporation, Gaithersburg, MD; 3 mg/ml en DMSO al 100%) para una razón de exposición molar de Ru:VCB de 12:1. Se envolvió la muestra en papel de aluminio para protegerla de la luz y se permitió que se produjera la conjugación química durante una hora a temperatura ambiente. Se detuvo la reacción añadiendo 20 !l
15 de glicina 2 M y se incubó durante 10 minutos. Se purificó Ru-VCB de la etiqueta de Ru no conjugada mediante diálisis en tampón de almacenamiento (Tris 20 mM, pH 7,5, NaCl 150 mM).
Para evaluar el uso de Ru-VCB como reactivo de detección de ECL para biotina-HIF-OH (así como para explorar la sensibilidad y el intervalo lineal), se diluyeron en serie tanto biotina-HIF como biotina-HIF-OH y se mezclaron con concentraciones variables de Ru-VCB y perlas streptavidin M280 Dynabeads 0,33 ug/ul (Invitrogen) en tampón de 20 ensayo (Tris-HCl 50 mM, pH 8,0, NaCl 100 mM, Tween 20 al 0,05%, NaN3 al 0,5%). Tras una incubación de dos horas a temperatura ambiente con agitación, se realizó una lectura de la reacción en el analizador M-SERIESTM (BioVeris Corporation, Gaithersburg, MD). Se aplicó una baja tensión a los complejos de unión Ru-VCB/biotina-HIF-OH, que en presencia de tripropilamina (TPA, el componente activo en el tampón de reacción de ECL, BV-GLOWTM, BioVeris Corporation, Gaithersburg, MD), dio como resultado una reacción redox cíclica que generaba luz a 620 nm.
25 Se detectó la señal en la plataforma Discovery.
La figura 4 ilustra la determinación del intervalo lineal y la curva de unión Ru-VCB/biotina-HIF-OH. Se expresan los resultados como la luminiscencia a 620 nm para Ru-VCB más biotina-HIF-OH dividida entre la señal de Ru-VCB más biotina-HIF. El ensayo puede detectar tan sólo 0,097 nM de patrón de biotina-péptido HIF hidroxilado (límite de detección = 2x s/b) y es lineal hasta 1,56 nM.
30 Tabla I
Comp.
Estructura Nombre P.M. calc. (M+H)+ 1H-RMN Métodos
2-(4-Hidroxi-1-metil-2oxo-1,2-dihidroquinolin3-carboxamido)acetato de metilo 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 8,11 (1H, d, J=7,7 Hz), 7,83 (1H, t, J=7,8 Hz), 7,64
1
290,27 291 (1H, d, J=8,2 Hz), 7,39 (1H, t, J=7,67 Hz), 4,24 (2H, d, J=5,7 Hz), 3,69 (3H, s), 3,65 (3H, s) 7 (con éster tercbutílico); 11, 15
Ácido 2-(4-hidroxi-1metil-2-oxo-1,2dihidroquinolin-3carboxamido)acético
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 10,57 (1H, t, J=4,6 Hz), 8,09 (1H, d,
2
276,24 277 J=7,7 Hz), 7,82 (1H, t, J=7,3 Hz), 7,63 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,38 (1H, t, J=7,5 Hz), 4,14 (2H, d, J=5,4 Hz), 3,64 (3H, s) 31
Ácido 2-(6-bromo-4hidroxi-1-metil-2-oxo1,2-dihidroquinolin-3carboxamido)acético 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 10,50 (1H, t, J=5,48 Hz), 8,14 (1H,
3
d, J=2,3 Hz), 7,96 (1H, dd, J=9,1, 2,3 Hz), 7,61 (1H, d, J=9,1 Hz),
4,14 (2H, d, J=5,6 Hz),
4, 8, 11,
355,14
355 3,62 (3H, s) 15, 31
Ácido 2-(6-cloro-4hidroxi-1-metil-2-oxo1,2-dihidroquinolin-3-
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 10,52 (1H, t,
4
carboxamido)acético J=4,8 Hz), 8,02 (1H, s), 7,86 (1H, d, J=9,1 Hz), 7,68 (1H, d,
J=8,5 Hz), 4,15 (2H, d,
4, 8, 11,
310,69
311 J=5,4 Hz), 3,63 (3H, s) 15, 31
Ácido (R)-2-(4-hidroxi-1metil-2-oxo-1,2dihidroquinolin-3carboxamido)propanoico 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d ppm 10,75 (1H, d, J=7,0 Hz), 8,07 - 8,16 (1H, m), 7,80 - 7,87
5
290,27 291 (1H, m), 7,65 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,40 (1H, t, J=7,6 Hz), 4,46 - 4,60 (1H, m, J=7,1, 7,1, 7,1 Hz), 3,65 (3H, s), 1,46 (3H, d, J=7,2 Hz) 15, 31
Ácido (S)-2-(4-hidroxi-1metil-2-oxo-1,2dihidroquinolin-3carboxamido)propanoico
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d ppm 10,75 (1H, d, J=7,0 Hz), 8,07 - 8,16 (1H, m), 7,80 - 7,87
6
290,27 291 (1H, m), 7,65 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,40 (1H, t, J=7,6 Hz), 4,46 - 4,60 (1H, m, J=7,1, 7,1, 7,1 Hz), 3,65 (3H, s), 1,46 (3H, d, J=7,2 Hz) 15, 31
2-(4-Hidroxi-6-yodo-1metil-2-oxo-1,2dihidroquinolin-3carboxamido)acetato de
RMN 300 (D6-DMSO): d ppm 10,53 (1H, t, J=3,0 Hz), 8,30 (1H, d, J=2,0 Hz), 8,08 (1H,
7
metilo 416,17 417 dd, J=3,0 Hz, 9,0 Hz), 7,45 (1H, d, J=9,0 Hz), 4,23 (2H, d, J=6,0 Hz), 3,69 (3H, s), 3,60 (3H, s). 15
Ácido 2-(4-hidroxi-6yodo-1-metil-2-oxo-1,2dihidroquinolin-3-
RMN 300 (D6-DMSO): d ppm 12,98 (1H, s a), 10,50 (1H, t a), 8,31
8
carboxamido)acético 402,14 403 (1H, d, J=3,0 Hz), 8,08 (1H, dd, J=3 Hz, J=9,0 Hz), 7,45 (1H, d, J=9 Hz), 4,13 (2H, d, J=6,0 Hz, 3,60 (3H, s). 31
Ácido 2-(4-hidroxi-1-
RMN 300 (D6-DMSO):
metil-2-oxo-6-fenil-1,2
d ppm 12,95 (1H, s a),
dihidroquinolin-3
10,58 (1H, t a), 8,31
9
carboxamido)acético (1H, s a), 8,15 (1H, m), 7,76 (3H, m), 7,52 19, 31
(2H, m), 7,41 (1H, m),
4,15 (2H, d, J=6 Hz),
352,34
353 3,69 (3H, s).
Ácido 2-(6-(4-terc-
RMN 300 (D6-DMSO:
butilfenil)-4-hidroxi-1
d ppm 12,97 (1H, s a),
metil-2-oxo-1,2
10,60 (1H, m a), 8,28
10
dihidroquinolin-3carboxamido)acético (1H, s a), 8,12 (1H, m), 7,70 (3H, m), 7,53 19, 31
(2H, m), 4,16 (2H, m
a), 3,68 (3H, s), 1,33
408,45
409 (9H, s).
Ácido 2-(4-hidroxi-1metil-2-oxo-1,2dihidroquinolin-3carboxamido)-2-
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d ppm 12,82 (1H, s), 10,80 10,86 (1H, m), 8,10
11
metilpropanoico 304,3 305 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,83 (1H, t, J=7,8 Hz), 7,65 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,39 (1H, t, J=7,5 Hz), 3,64 (3H, s), 1,57 (6H, s) 15, 31
22
Ácido (R)-2-(4-hidroxi-1metil-2-oxo-1,2-
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d ppm 8,10
12
dihidroquinolin-3carboxamido)-3metilbutanoico 318,12 319 (1H, d, J=9,4 Hz), 7,83 (1H, d), 7,64 (1H, d), 7,40 (1H, dd), 0,95 (6H, d) 15, 31
2-(7-Cloro-4-hidroxi-1metil-2-oxo-1,2dihidroquinolin-3-
1H-RMN (400 MHz, cloroformo-d) d ppm 10,65 (1H, s), 8,13
13
carboxamido)acetato de metilo 324,72 325 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,37 (1H, s), 7,26 (1H, s), 4,24 (2H, d, J=5,7 Hz), 3,80 (3H, s), 3,66 (3H, s). 14
Ácido 1-(4-hidroxi-1metil-2-oxo-1,2
14
(Referencia) dihidroquinolin-3carboxamido)ciclopropanocarboxílico 302,28 303 15, 31
Ácido (S)-2-(4-hidroxi-1metil-2-oxo-1,2dihidroquinolincarboxamido)-3metilbutanoico
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d ppm 10,84 (1H, d, J=8,2 Hz), 8,10 (1H, dd, J=8,0, 1,2 Hz),
15
318,32 319 7,81 - 7,86 (1H, m), 7,66 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,40 (2H, t, J=7,5 Hz), 4,47 (1H, dd, J=8,4, 4,5 Hz), 3,66 (3H, s), 0,97 (6H, dd, J=6,8, 2,3 Hz) 15, 31
Ácido 2-(4-hidroxi-1metil-2-oxo-6-(4(trifluorometil)fenil)-1,2dihidroquinolin-3-
RMN 300 (D6-DMSO): d ppm 12,98 (1H, s a), 10,58 (1H, t a), 8,40 (1H, d, J=3,0 Hz), 8,25
16
carboxamido)acético 420,34 421 (1H, dd, J=3,0, J=9,0 Hz), 8,03 (2H, d, J=9,0 Hz), 7,88 (2H, d, J=9,0 Hz), 7,80 (1H, d, J=9,0 Hz), 4,18 (2H, m), 3,72 (3H, s). 19, 31
Ácido 2-(4-hidroxi-1-
RMN 300 (D6-DMSO):
metil-2-oxo-6-(3
d ppm 10,63 (1H, s a),
(trifluorometil)fenil)-1,2
8,42 (1H, s), 8,26 (1H,
17
dihidroquinolin-3 m), 8,12 (2H, m), 7,88 19, 31
carboxamido)acético
(2H, d, J=9,0 Hz), 7,80
(3H, m), 3,90 (2H, s
420,34
421 a), 3,73 (3H, s).
Ácido 2-(6-(2-
RMN 300 (D6-DMSO):
fluorofenil)-4-hidroxi-1
d ppm 13,04 (1H, s a),
metil-2-oxo-1,2
10,67 (1H, t a), 8,34
dihidroquinolin-3
(1H, s), 8,13 (1H, d,
18
carboxamido)acético J=9,0 Hz), 7,87 (1H, d, 19, 31
J=9,0 Hz), 7,76 (1H,
m), 7,57 (1H, m), 7,46
(2H, m), 4,26 (2H, m),
370,33
371 3,80 (3H, s).
Ácido 2-(6-(3fluorofenil)-4-hidroxi-1metil-2-oxo-1,2dihidroquinolin-3-
RMN 300 (D6-DMSO): d ppm 13,02 (1H, s a), 10,62 (1H, t a), 8,38 (1H, d, J=3 Hz), 8,24
19
carboxamido)acético 370,33 371 (1H, dd, J=3 Hz, J=9,0 Hz), 7,80 (1H, d, J=9,0 Hz), 7,71-7,56 (3H, m), 7,29 (1H, m), 4,20 (2H, m), 3,74 (3H, s). 19, 31
Ácido 2-(6-(4fluorofenil)-4-hidroxi-1-
RMN 300 (D6-DMSO): d ppm 13,07 (1H, s a),
20
metil-2-oxo-1,2dihidroquinolin-3carboxamido)acético 370,33 371 10,70 (1H, t a), 8,39 (1H, d, J=3 Hz), 8,25 (1H, dd, J=3 Hz, 19, 31
23
J=9,0 Hz), 7,96-7,91 (2H, m), 7,85 (1H, d, J=9,0 Hz), 7,46 (2H, m), 4,27 (2H, m), 3,81 (3H, s).
Ácido 2-(4-hidroxi-6-(3isopropilfenil)-1-metil-2oxo-1,2-dihidroquinolin3-carboxamido)acético RMN 300 (D6-DMSO): d ppm 12,80 (1H, s a), 10,44 (1H, t a), 8,14 (1H, d, J=3 Hz), 8,00 (1H, dd, J=3 Hz, J=9,0 Hz), 7,58 (1H, d,
21
394,42 395 J=9,0 Hz), 7,42 (2H, m), 7,29 (1H, t, J=9,0 Hz), 7,15 (1H, d, J=9,0 Hz), 4,01 (2H, m), 3,54 (3H, s), 2,86 (1H, m), 1,13 (6H, d, J=6,0 Hz . 19, 31
Ácido 2-(4-hidroxi-6-(4metoxifenil)-1-metil-2oxo-1,2-dihidroquinolin3-carboxamido)acético
RMN 300 (D6-DMSO): d ppm 12,95 (1H, s a), 10,59 (1H, t a), 8,24 (1H, d, J=3 Hz) 8,10
22
382,37 383 (1H, dd, J=3 Hz, J=9,0 Hz), 7,70 (3H, m), 7,06 (2H, J=9,0 Hz), 4,14 (2H, d, J=6 Hz), 3,81 (3H, s), 3,68 (3H, s). 19, 31
Ácido 2-(4-hidroxi-1metil-6-(naftalen-2-il)-2oxo-1,2-dihidroquinolin3-carboxamido)acético
RMN 300 (D6-DMSO): d ppm 12,96 (1H, s a), 10,59 (1H, t a), 8,46 (1H, d, J=3 Hz), 8,34
23
402,4 403 8,29 (2H, m), 8,05 (2H, d, J=9,0 Hz), 7,96 (2H, m), 7,78 (1H, d, J=9,0 Hz), 7,56 (2H, m), 4,16 (2H, m), 3,81 (3H, s). 19, 31
Ácido 2-(6(benzo[b]tiofen-2-il)-4hidroxi-1-metil-2-oxo-
RMN 300 (D6-DMSO): d ppm 10,56 (1H, s a), 8,33 (1H, s), 8,21 (1H,
24
1,2-dihidroquinolin-3carboxamido)acético 408,43 409 m), 7,99 (2H, m), 7,87 (1H, m), 7,71 (1H, m), 7,39 (2H, m), 3,86 (2H, s a), 3,66 (3H, s). 19, 31
Ácido 2-(4-hidroxi-1metil-2-oxo-6-(4fenoxifenil)-1,2dihidroquinolin-3-
RMN 300 (D6-DMSO): d ppm 12,93 (1H, s a), 10,58 (1H, s a), 8,27 (1H, d, J=6,0 Hz), 8,13
25
carboxamido)acético 444,44 445 (1H, dd, J=3,0 Hz, J=9,0 Hz), 7,81-7,71 (3H, m), 7,44 (2H, m), 7,21-7,08 (5H, m), 4,15 (2H, m), 3,68 (3H, s). 19, 31
Ácido 2-(6-(2-clorofenil)4-hidroxi-1-metil-2-oxo1,2-dihidroquinolin-3-
RMN 300 (D6-DMSO): d ppm 12,95 (1H, s a), 10,57 (1H, m a), 8,11
26
carboxamido)acético 386,79 387 (1H, s a), 7,92 (1H, m), 7,74 (1H, m), 7,62 (1H, m), 7,48 (3H, m), 4,15 (2H, m), 3,70 (3H, s). 19, 31
Ácido 2-(6-(3-clorofenil)4-hidroxi-1-metil-2-oxo1,2-dihidroquinolin-3carboxamido)acético
RMN 300 (D6-DMSO): d ppm 12,95 (1H, s a), 10,56 (1H, m a), 8,30 (1H, d, J=3,0 Hz), 8,18
27
386,79 387 (1H, dd, J=3,0 Hz, J=9,0 Hz), 7,83 (1H, s), 7,73 (2H, m), 7,567,46 (2H, m), 4,15 (2H, m), 3,68 (3H, s). 19, 31
24
Ácido 2-(4-hidroxi-6-(1Hindol-5-il)-1-metil-2-oxo1,2-dihidroquinolin-3carboxamido)acético
RMN 300 (D6-DMSO): d ppm 12,95 (1H, s a), 11,21 (1H, s a), 10,62 (1H, t a), 8,30 (1H, d, J=3,0 Hz), 8,16 (1H,
28
391,38 392 dd, J=3,0 Hz, J=9,0 Hz), 7,92 (1H, s), 7,71 (1H, d, J= 9,0 Hz), 7,51 (2H, m), 7,40 (1H, m), 6,53 (1H, s), 4,16 (2H, m), 3,69 (3H, s). 19, 31
Ácido 2-(7-cloro-4hidroxi-1-metil-2-oxo1,2-dihidroquinolin-3-
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 10,42 - 10,53 (1H, m),
29
carboxamido)acético 310,69 311 8,09 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,73 - 7,76 (1H, m), 7,41 - 7,46 (1H, m), 4,13 (2H, d, J=5,5 Hz), 3,60 - 3,66 (3H, m) 31
2-(7-Bromo-4-hidroxi-1metil-2-oxo-1,2dihidroquinolin-3carboxamido)acetato de
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 10,43 - 10,57 (1H, m), 8,01 (1H, d, J=8,4 Hz),
30
metilo 369,17 370 7,85 - 7,89 1 H, m), 7,54 - 7,58 (1H, m), 4,24 (2H, d, J=5,9 Hz), 3,69 (3H, s), 3,63 (3H, s) 14
2-(4-Hidroxi-1-metil-2oxo-7-fenil-1,2dihidroquinolin-3carboxamido)acetato de metilo 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 10,57 - 10,62 (1H, m), 8,17 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,88 (2H, d, J=7,4 Hz),
31
366,37 367 7,79 - 7,82 (1H, m), 7,71 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,53 - 7,59 (2H, m), 7,46 - 7,51 (1H, m), 4,25 (2H, d, J=5,9 Hz), 3,74 - 3,78 (3H, m), 3,69 - 3,72 (3H, m) 21
Ácido 2-(7-bromo-4hidroxi-1-metil-2-oxo1,2-dihidroquinolin-3-
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 10,39 - 10,51 (1H, m),
32
carboxamido)acético 355,14 355 7,99 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,82 - 7,88 (1H, m), 7,55 (1H, d, J=8,6 Hz), 4,14 (2H, d, J=5,5 Hz), 3,59 - 3,67 (3H, m) 31
Ácido 2-(4-hidroxi-1metil-2-oxo-7-fenil-1,2dihidroquinolin-3carboxamido)acético 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 10,57 (1H, t, J=5,5 Hz), 8,17 (1H, d, J=8,2 Hz), 7,88 (2H, d,
33
352,34 353 J=7,4 Hz), 7,79 - 7,83 (1H, m), 7,70 (1H, dd, J=8,4, 1,2 Hz), 7,53 7,59 (2H, m), 7,46 7,51 (1H, m), 4,15 (2H, d, J=5,7 Hz), 3,74 - 3,78 (3H, m) 31
Ácido 2-(4-hidroxi-6-(2metoxifenil)-1-metil-2oxo-1,2-dihidroquinolin3-carboxamido)acético
RMN 300 (D6-DMSO): d ppm 12,94 (1H, s a), 10,59 (1H, s a), 8,16 (1H, s), 7,94 (1H, d,
34
382,37 383 J=9,0 Hz), 7,67 (1H, d, J=9,0 Hz), 7,40 (2H, m), 7,16 (1H, m), 7,07 (1H, m), 4,14 (2H, m), 3,80 (3H, s), 3,68 (3H, s). 19, 31
25
Ácido 2-(6-(4-clorofenil)-
RMN 300 (D6-DMSO):
4-hidroxi-1-metil-2-oxo
d ppm 12,94 (1H, s a),
1,2-dihidroquinolin-3
10,59 (1H, s a), 8,16
carboxamido)acético
(1H, s), 7,94 (1H, d,
35
J=9,0 Hz), 7,67 (1H, d, 19, 31
J=9,0 Hz), 7,40 (2H,
m), 7,16 (1H, m), 7,07
(1H, m), 4,14 (2H, m),
386,79
387 3,68 (3H, s).
Ácido 2-(6-(3formilfenil)-4-hidroxi-1metil-2-oxo-1,2dihidroquinolin-3-
RMN 300 (D6-DMSO): d ppm 12,96 (1H, s a), 10,56 (1H, s a), 10,14 (1H, s), 8,39 (1H, s),
36
carboxamido)acético 380,35 381 8,30 (1H, s), 8,23 (1H, m), 8,13 (1H, m), 7,93 (1H, m), 7,76 (2H, m), 4,15 (2H, m), 3,69 (3H, s). 19, 31
Ácido 2-(4-hidroxi-6-(3metoxifenil)-1-metil-2oxo-1,2-dihidroquinolin3-carboxamido)acético
RMN 300 (D6-DMSO): d ppm 10,63 (1H, s a), 10,14 (1H, s), 8,42 (1H, s), 7,76 (1H, d,
37
382,37 383 J=9,0 Hz), 7,40 - 7,19 (4H, m), 6,90 (1H, d, J=9,0 Hz), 3,83 (3H, s), 3,52 (2H, s a), 3,50 (3H, s). 19, 31
Ácido (S)-3-hidroxi-2-(4hidroxi-1-metil-2-oxo1,2-dihidroquinolin-3carboxamido)propanoico 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d ppm 10,84 (1H, d, J=8,2 Hz), 8,10 (1H, dd, J=8,0, 1,2 Hz),
38
306,27 307 7,81 - 7,86 (1H, m), 7,66 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,40 (2H, t, J=7,5 Hz), 4,47 (1H, dd, J=8,4, 4,5 Hz), 3,92 -3,76 (2H, m), 3,66 (3H, s). 15, 31
Ácido 2-(7-(3-clorofenil)4-hidroxi-1-metil-2-oxo1,2-dihidroquinolin-3carboxamido)acético
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 10,50 - 10,61 (1H, m), 8,17 (1H, d, J=8,4 Hz),
39
386,79 387 7,96 - 8,02 (1H, m), 7,81 - 7,89 (2H, m), 7,69 - 7,75 (1H, m), 7,50 - 7,63 (2H, m), 4,15 (2H, d, J=5,5 Hz), 3,78 (3H, s) 21, 31
Ácido 2-(7-(4-clorofenil)4-hidroxi-1-metil-2-oxo1,2-dihidroquinolin-3carboxamido)acético
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 10,51 - 10,60 (1H, m), 8,13 - 8,21 (1H, m),
40
386,79 387 7,88 - 7,96 (2H, m), 7,78 - 7,84 (1H, m), 7,66 - 7,73 (1H, m), 7,57 - 7,65 (2H, m), 4,15 (2H, d, J=4,5 Hz), 3,70 - 3,81 (3H, m) 21, 31
N-(2-Amino-2-oxoetil)-4hidroxi-1-metil-2-oxo1,2-dihidroquinolin-3carboxamida 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 10,58 (1H, t, J=4,9 Hz), 8,10 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,82 (1H, t,
41
275,26 276 J=7,09 Hz), 7,63 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,57 (1H, s), 7,38 (1H, t, J=7,5 Hz), 7,21 (1H, s), 4,02 (2H, d, J=5,1 Hz), 3,64 (3H, s) 8, 11; 15 (con glicinamida)
26
2-(4-Hidroxi-1-metil-2oxo-7-(trifluorometil)-1,2dihidroquinolin-3-
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 10,45 - 10,56 (1H, m),
42
carboxamido)acetato de metilo 358,27 359 8,28 (1H, d, J=8,2 Hz), 7,86 - 7,93 (1H, m), 7,69 (1H, d, J=8,2 Hz), 4,20 - 4,31 (2H, m), 3,67 - 3,72 (6H, m) 14
(S)-2-(4-Hidroxi-1-metil2-oxo-7-(trifluorometil)1,2-dihidroquinolin-3carboxamido)-
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 10,61 - 10,70 (1H, m), 8,28 (1H, d, J=8,4 Hz),
43
propanoato de metilo 372,3 373 7,89 - 7,93 (1H, m), 7,69 (1H, d, J=8,4 Hz), 4,59 - 4,71 (1H, m), 3,67 - 3,73 (6H, m), 1,48 (3H, d, J=7,2 Hz) 14 con S-ala
Ácido (S)-2-(4-hidroxi-1metil-2-oxo-7(trifluorometil)-1,2dihidroquinolin-3-
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 10,67 (1H, d, J=6,8 Hz), 8,29 (1H, d,
44
carboxamido)propanoico 358,27 359 J=8,2 Hz), 7,88 - 7,95 (1H, m), 7,70 (1H, d, J=8,4 Hz), 4,45 - 4,65 (1H, m), 3,64 - 3,75 (3H, m), 1,47 (3H, d, J=7,0 Hz) 31
Ácido (S)-2-(4-hidroxi-6yodo-1-metil-2-oxo-1,2dihidroquinolin-3carboxamido)propanoico
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 13,12 (1H, s), 10,67 (1H, d, J=7,0 Hz), 8,29
45
416,17 417 (1H, s), 8,07 (1H, dd, J=8,9, 2,0 Hz), 7,45 (1H, d, J=9,1 Hz), 4,45 - 4,60 (1H, m), 3,59 (3H, s), 1,45 (3H, d, J=7,2 Hz) 14, 31
Ácido 2-(1-etil-4-hidroxi2-oxo-1,2dihidroquinolin-3carboxamido)acético 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 10,58 (1H, t, J=5,48 Hz), 8,12 (1H, dd, J=8,1, 1,4 Hz),
46
7,81 (1H, t, J=7,2, 1,5 Hz), 7,68 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,38 (1H, t, J=7,4 Hz), 4,32 (2H, q,
J=7,0 Hz), 4,14 (2H, d,
4 con
J=5,6 Hz), 1,23 (3H, t,
Etl, 7,
290,27
291 J=7,0 Hz) 17, 31
Ácido 2-(4-hidroxi-7-(4metoxifenil)-1-metil-2oxo-1,2-dihidroquinolin3-carboxamido)acético 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 10,47 - 10,64 (1H, m), 8,10 - 8,18 (1H, m), 7,81 - 7,90 (2H, m),
47
382,37 383 7,71 - 7,78 (1H, m), 7,63 - 7,71 (1H, m), 7,07 - 7,16 (2H, m), 4,09 - 4,18 (2H, m), 3,85 (3H, s), 3,75 (3H, s) 21, 31
Ácido 2-(4-hidroxi-1metil-2-oxo-7(trifluorometil)-1,2dihidroquinolin-3- 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 12,88 - 13,02 (1H, m), 10,44 - 10,54 (1H, m),
48
carboxamido)acético 344,24 345 8,30 (1H, d, J=8,2 Hz), 7,88 - 7,93 (1H, m), 7,69 (1H, d, J=8,4 Hz), 4,15 (2H, d, J=5,7 Hz), 3,67 - 3,74 (3H, m) 31
27
2-(4-Hidroxi-1,7-dimetil2-oxo-1,2dihidroquinolin-3carboxamido)acetato de
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 10,54 - 10,63 (1H, m), 7,97 (1H, d, J=8,2 Hz),
49
metilo 304,3 305 7,43 - 7,49 (1H, m), 7,21 (1H, d, J=8,2 Hz), 4,23 (2H, d, J=5,9 Hz), 3,67 - 3,73 (3H, m), 3,60 - 3,65 (3H, m) 14
(S)-2-(4-Hidroxi-1,7dimetil-2-oxo-1,2dihidroquinolin-3carboxamido)propanoato de metilo 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 10,64 - 10,78 (1H, m), 7,93 (1H, d, J=8,2 Hz), 7,37 - 7,46 (1H, m),
50
318,32 319 7,18 (1H, d, J=8,0 Hz), 4,55 - 4,68 (1H, m), 3,68 - 3,75 (3H, m), 3,56 - 3,62 (3H, m), 2,45 - 2,51 (3H, m), 1,46 (3H, d, J=7,0 Hz) 14 con S-ala-OMe
Ácido (S)-2-(4-hidroxi1,7-dimetil-2-oxo-1,2dihidroquinolin-3carboxamido)propanoico
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 10,72 (1H, d, J=7,0 Hz), 7,99 (1H, d,
51
304,3 305 J=8,2 Hz), 7,43 - 7,51 (1H, m), 7,18 - 7,26 (1H, m), 4,42 - 4,59 (1H, m), 3,58 - 3,67 (3H, m), 1,44 (3H, d, J=7,0 Hz 31
Ácido 2-(4-hidroxi-1,7dimetil-2-oxo-1,2dihidroquinolin-3-
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 10,46 - 10,63 (1H, m),
52
carboxamido)acético 290,27 291 7,90 - 8,06 (1H, m), 7,40 - 7,52 (1H, m), 7,17 - 7,29 (1H, m), 4,02 (2H, d, J=5,1 Hz), 3,60 - 3,66 (3H, m) 31
Ácido 2-(4-hidroxi-1metil-2-oxo-6-(2-fenil)fenil-1,2-dihidroquinolin-
RMN 300 (D6-DMSO): d ppm 10,55 (1H, m a), 7,85 (1H, s), 7,49
53
3-carboxamido)acético 428,44 429 (3H, m), 7,45 (3H, m), 7,24 (3H, m), 7,15 (2H, m), 3,88 (2H, m), 3,58 (3H, s) m. 19, 31
Ácido (S)-2-(7-bromo-4hidroxi-1-metil-2-oxo1,2-dihidroquinolin-3carboxamido)propanoico 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 10,63 (1H, d, J=6,7 Hz), 7,98 (1H, d,
54
369,17 370 J=8,4 Hz), 7,82 - 7,89 (1H, m), 7,51 - 7,59 (1H, m), 4,45 - 4,59 (1H, m), 3,56 - 3,68 (3H, m), 1,45 (3H, d, J=7,2 Hz) 31
(S)-2-(7-Bromo-4hidroxi-1-metil-2-oxo1,2-dihidroquinolin-3carboxamido)propanoato de metilo 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 10,62 (1H, d, J=7,0 Hz), 7,96 - 8,03 (1H, m), 7,83 - 7,91
55
383,19 384 (1H, m), 7,50 - 7,60 (1H, m), 4,55 - 4,70 (1H, m), 3,67 - 3,73 (3H, m), 3,59 - 3,65 (3H, m), 1,47 (3H, d, J=7,2 Hz) 14 con S-ala
Ácido (S)-2-(4-hidroxi-1metil-2-oxo-6-fenil-1,2dihidroquinolin-3-
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 13,10 (1H, s), 10,75
56
carboxamido)propanoico 366,37 367 (1H, d, J=7,2 Hz), 8,29 (1H, s), 8,15 (1H, dd, J=9,0, 1,8 Hz), 7,69 7,82 (3H, m), 7,52 (2H, t, J=7,5 Hz), 7,41 14 (con alanina); 19, 31
28
(1H, t, J=7,3 Hz), 4,43 - 4,64 (1H, m), 3,68 (3H, s), 1,47 (3H, d,); J=7,0 Hz
Ácido 2-(4-hidroxi-1metil-2-oxo-6-(piridin-3il)-1,2-dihidroquinolin-3carboxamido)acético
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 10,55 (1H, s), 9,17 (1H, s), 8,75 (1H, d,
57
353,33 354 J=5,8 Hz), 8,49 - 8,61 (1H, m), 8,44 (1H, s), 8,27 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,81 (2H, d, J=8,5 Hz), 4,16 (2H, d, J=4,5 Hz), 3,70 (3H, s) 19, 31
Ácido 2-(6-(2-cloro-5-
RMN 300 (D6-DMSO):
metilpirimidin-4-il)-4
d ppm 10,55 (1H, m
hidroxi-1-metil-2-oxo
a), 8,73 (1H, s), 8,44
58
1,2-dihidroquinolin-3carboxamido)acético (1H, s), 8,13 (1H, d, J=9,0 Hz), 7,72 (1H, d,
J=9,0 Hz), 3,82 (2H,
m), 3,67 (3H, s), 2,43
402,79
403 (3H, s) ppm. 20, 31
(S)-2-(4-Hidroxi-8metoxi-1-metil-2-oxo1,2-dihidroquinolin-3carboxamido)propanoato de metilo 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d ppm 10,77 (1H, d, J=7,0 Hz), 7,71 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,46 (1H, d,
59
334,32 335 J=7,6 Hz), 7,33 (1H, t, J=8,0 Hz), 4,59 - 4,66 (1H, m, J=7,0, 7,0, 7,0 Hz), 3,92 (3H, s), 3,81 (3H, s), 1,46 (3H, d, J=7,2 Hz) 16
2-(4-Hidroxi-8-metoxi-1metil-2-oxo-1,2dihidroquinolin-3carboxamido)acetato de
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d ppm 10,61 (1H, t, J=5,7 Hz), 7,70 (1H, d,
60
metilo 320,3 321 J=7,8 Hz), 7,45 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,32 (1H, t, J=8,0 Hz), 4,23 (2H, d, J=5,7 Hz), 3,92 (3H, s), 3,81 (3H, s), 3,69 (3H, s) 16
Ácido 2-(4-hidroxi-1metil-2-oxo-6-(3piperidin-1-il)fenil)-1,2dihidroquinolin-3carboxamido)acético
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 10,54 - 10,61 (1H, m), 8,33 (1H, s), 8,16 (1H, d, J=10,7 Hz), 7,74
61
435,47 436 (1H, d, J=9,8 Hz), 7,36 - 7,59 (3H, m), 4,16 (2H, d, J=5,0 Hz), 3,69 (3H, s), 3,35 -3,52 (4H, m), 1,71 (6H, d, J=52,8 Hz) 19, 31
Ácido 2-(4-hidroxi-1metil-2-oxo-6-(3(pirrolidin-1-il)fenil)-1,2dihidroquinolin-3carboxamido)acético 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 10,59 (1H, t, J=5,9 Hz), 8,26 (1H, s), 8,11 (1H, d, J= 10,5 Hz), 7,71 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,29 (1H, t,
62
421,45 422 J=8,0 Hz), 6,95 (1H, d, J=6,1 Hz), 6,82 (1H, s), 6,61 (1H, d, J=9,8 Hz), 4,16 (2H, d, J=4,7 Hz), 3,69 (3H, s), 3,33 (4H, t, J=6,4 Hz), 1,99 (4H, t, J=5,9 Hz) 19, 31
29
2-(4-Hidroxi-6-yodo-1metil-2-oxo-1,2dihidroquinolin-3carboxamido)acetato de
RMN 300 (D6-DMSO): d ppm 10,52 (1H, m a), 8,30 (1H, d, J=3,0 Hz), 8,08 (1H,
63
etilo 430,19 431 dd, J=3,0 Hz, J=9,0 Hz), 7,45 (1H, d, J=9,0 Hz), 4,22 - 4,12 (4H, m), 3,61 (3H, s), 1,22 (3H, t, J=6,0 Hz) m. 14
Ácido (S)-2-(4-hidroxi-8metoxi-1-metil-2-oxo1,2-dihidroquinolin-3carboxamido)propanoico
1H-RMN 400 MHz, DMSO-d6): d ppm 10,76 (1H, d, J=6,8 Hz), 7,70 (1H, d,
64
320,1 321 J=8,0 Hz), 7,45 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,32 (1H, t, J=8,0 Hz), 4,48 - 4,56 (1H, m), 3,91 (3H, s), 3,81 (3H, s), 1,45 (3H, d, J=7,0 Hz) 31
(S)-2-(5-Fluoro-4hidroxi-1-metil-2-oxo1,2-dihidroquinolin-3carboxamido)propanoato de metilo 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d ppm 10,77 (1H, d, J=6,8 Hz), 7,75 - 7,84 (1H, m), 7,46 (1H, d,
65
322,1 323 J=8,6 Hz), 7,16 (1H, dd, J=11,6, 8,1 Hz), 4,57 - 4,67 (1H, m), 3,71 (3H, s), 3,63 (3H, s), 1,46 (3H, d, J=7,2 Hz) 16
2-(5-Fluoro-4-hidroxi-1metil-2-oxo-1,2dihidroquinolin-3carboxamido)acetato de
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d ppm 10,62 (1H, t, J=5,7 Hz), 7,74 - 7,84
66
metilo 308,08 309 (1H, m), 7,45 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,11 - 7,20 (1H, m), 4,23 (2H, d, J=5,9 Hz), 3,69 (3H, s), 3,63 (3H, s) 16
Ácido 2-(4-hidroxi-8metoxi-1-metil-2-oxo1,2-dihidroquinolin-3carboxamido)acético 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d ppm 10,58 (1H, t, J=5,6 Hz), 7,70 (1H, d,
67
306,09 307 J=8,0 Hz), 7,44 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,32 (1H, t, J=8,0 Hz), 4,13 (2H, d, J=5,5 Hz), 3,91 (3H, s), 3,81 (3H, s) 31
2-(6-Fluoro-4-hidroxi-1metil-2-oxo-1,2dihidroquinolin-3-
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d ppm 10,56 - 10,66 (1H, m),
68
carboxamido)acetato de metilo 308,08 309 7,80 (1H, dd, J=8,5, 2,2 Hz), 7,69 -7,75 (2H, m), 4,24 (2H, d), 3,78 - 3,82 (3H, m), 3,68 - 3,71 (3H, m) 16
Ácido (S)-2-(5-fluoro-4hidroxi-1-metil-2-oxo1,2-dihidroquinolin-3carboxamido)propanoico
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d ppm 10,76 (1H, d, J=6,8 Hz) 7,74 - 7,84
69
308,08 309 (1H, m), 7,45 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,15 (1H, dd, J=11,8, 8,1 Hz), 4,45 - 4,56 (1H, m), 3,62 (3H, s), 1,45 (3H, d, J=7,2 Hz) 31
(S)-2-(6-Fluoro-4hidroxi-1-metil-2-oxo1,2-dihidroquinolin-3-
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d ppm 10,68 - 10,79 (1H, m),
70
carboxamido)propanoato de metilo 322,1 323 7,76 (1H, d), 7,67 - 7,73 (1H, m), 4,57 4,69 (1H, m), 3,71 (3H, s), 3,62 (3H, s), 16
30
1,46 (3H, d, J=7,2 Hz
Ácido 2-(5-fluoro-4hidroxi-1-metil-2-oxo1,2-dihidroquinolin-3carboxamido)acético
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d ppm 12,94 (1H, s a), 10,58 - 10,61 (1H, m), 7,73
71
294,07 295 7,85 (1H, m), 7,46 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,11 - 7,21 (1H, m), 4,13 (2H, d, J=5,5 Hz), 3,62 - 3,65 (3H, s) 31
2-(4-Hidroxi-1-metil-2oxo-5-(trifluorometil)-1,2dihidroquinolin-3carboxamido)acetato de
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d ppm 10,67 - 10,78 (1H, m), 8,00 - 8,06 (1H, m),
72
metilo 358,27 359 7,92 - 7,99 (1H, m), 7,82 - 7,87 (1H, m), 4,25 (2H, d, J=5,3 Hz), 3,71 (3H, s), 3,70 (3H, s) 16
(S)-2-(4-Hidroxi-1-metil2-oxo-5-(trifluorometil)1,2-dihidroquinolin-3carboxamido)- 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d ppm 10,91 - 11,01 (1H, m), 7,73 - 8,00 (2H, m),
73
propanoato de metilo 372,3 373 7,34 - 7,40 (1H, m), 4,55 - 4,67 (1H, m), 3,70 (3H, s), 3,66 (3H, s), 1,45 (3H, d, J=7,0 Hz) 16
Ácido (S)-2-(6-fluoro-4hidroxi-1-metil-2-oxo1,2-dihidroquinolin-3
1H-RMN(400 MHz, DMSO-d6): d ppm 10,75 (1H, d,
74
carboxamido)propanoico 308,26 309 J=6,8 Hz), 7,79 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,67 - 7,75 (2H, m), 4,46 - 4,59 (1H, m), 3,64 (3H, s), 1,46 (3H, d, J=7,2 Hz 31
2-(7-Fluoro-4-hidroxi-1metil-2-oxo-1,2dihidroquinolin-3carboxamido)acetato de 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d ppm 10,49 (1H, t, J=5,7 Hz), 8,15 (1H,
75
metilo 308,26 309 dd, J=8,8, 6,5 Hz), 7,54 (1H, dd, J=11,6, 2,2 Hz), 7,21 -7,30 (1H, m), 4,22 (2H, d, J=5,9 Hz), 3,69 (3H, s), 3,61 (3H, s) 16
Ácido 2-(4-hidroxi-1metil-2-oxo-5(trifluorometil)-1,2-
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d ppm 10,70 (1H, t,
76
dihidroquinolin-3carboxamido)acético 344,24 345 J=5,1 Hz), 7,99 - 8,04 (1H, m), 7,95 (1H, t, J=8,0 Hz), 7,84 (1H, d, J=7,4 Hz), 4,15 (2H, d, J=5,7 Hz), 3,70 (3H, s) 31
Ácido 2-(6-fluoro-4hidroxi-1-metil-2-oxo1,2-dihidroquinolin-3-
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d ppm 10,57 (1H, t,
77
carboxamido)acético 294,24 295 J=5,4 Hz), 7,80 (1H, dd, J=8,6, 2,5 Hz), 7,67 - 7,75 (2H, m), 4,14 (2H, d, J=5,5 Hz), 3,65 (3H, s) 31
(S)-2-(7-Fluoro-4hidroxi-1-metil-2-oxo1,2-dihidroquinolin-3carboxamido)-
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d ppm 8,16 (1H, dd, J=8,8, 6,7 Hz), 7,54 (1H, dd,
78
propanoato de metilo 322,29 323 J=11,5, 2,0 Hz), 7,22 - 7,30 (1H, m), 4,57 4,68 (1H, m), 3,70 (3H, s), 3,61 (3H, s), 1,38 (3H, d, J=7,0 Hz) 16
31
Ácido (S)-2-(4-hidroxi-1metil-2-oxo-5(trifluorometil)-1,2dihidroquinolin-3-
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d ppm 10,89 (1H, d, J=7,0 Hz), 8,01 - 8,06
79
carboxamido)propanoico 358,27 359 (1H, m), 7,96 (1H, t, J=8,1 Hz), 7,85 (1H, d, J=7,6 Hz), 4,48 - 4,60 (1H, m), 3,71 (2H, s), 3,17 (3H, s), 1,47 (3H, d, J=7,0 Hz) 31
Ácido (S)-2-(7-fluoro-4hidroxi-1-metil-2-oxo1,2-dihidroquinolin-3carboxamido)propanoico
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d ppm 13,10 (1H, s a), 10,63 (1H, d, J=6,8 Hz), 8,15 (1H, dd, J=8,7,
80
308,26 309 6,6 Hz), 7,54 (1H, dd, J=11,5, 2,2 Hz), 7,25 (1H, td, J=8,7, 2,1 Hz), 4,49 - 4,56 (1H, m, J=7,2, 7,2, 7,2 Hz), 3,31 (3H, s), 1,45 31
Ácido 2-(6-(6cloropiridin-3-il)-4hidroxi-1-metil-2-oxo1,2-dihidroquinolin-3carboxamido)acético 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 10,55 (1H, t, J=5,26 Hz), 8,84 (1H, s), 8,37 (1H, s), 8,28
81
387,77 388 (1H, dd, J=8,3 Hz), 8,21 (1H, J=8,9 Hz), 7,77 (1H, J=8,8 Hz), 7,63 (1H, J=83 Hz), 4,15 (2H, J=5,4 Hz), 3,69 (3H, s). 19, 31
Ácido 2-(4-hidroxi-6-(3hidroxifenil)-1-metil-2oxo-1,2-dihidroquinolin3-carboxamido)acético 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 10,57 (1H, t, J=5,5 Hz), 9,60 (1H, s), 8,24 (1H, d, J=2,0 Hz), 8,08 (1H,
82
368,34 369 dd, J=8,8, 2,1 Hz), 7,71 (1H, d, J=8,9 Hz), 7,30 (1H, t J=7,9 Hz), 7,06 – 7,22 (2H, m), 6,80 (1H, d, J=8,0 Hz), 4,14 (2H, d, J=5,6 Hz), 3,68 (3H, s). 19, 31
Ácido 2-(7-fluoro-4hidroxi-1-metil-2-oxo1,2-dihidroquinolin-3carboxamido)acético
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d ppm 12,92 (1H, s a) 10,46 (1H, t, J=5,5 Hz), 8,15
83
294,24 295 (1H, dd, J=8,7, 6,4 Hz), 7,53 (1H, dd, J=11,4, 2,1 Hz), 7,22 - 7,28 (1H, m), 4,13 (2H, d, J=5,7 Hz), 3,61 (3H, s) 31
Ácido 2-(6-(2ciclohexilfenil)-4-hidroxi
84
1-metil-2-oxo-1,2dihidroquinolin-3carboxamido)acético 434,48 435 20, 31
Ácido (S)-2-(4-hidroxi-1metil-2-oxo-1,2dihidroquinolin-3carboxamido)butanoico
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d ppm 8,23 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,96 (1H, t, J=7,8 Hz), 7,77
85
304,5 305 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,52 (1H, t, J=7,5 Hz), 4,64 (1H, q, J=6,5 Hz), 3,77 (3H, s), 1,88 -2,10 (2H, m), 1,06 (3H, t, J=7,3 Hz) 15, 31
32
Ácido 2-(4-hidroxi-1metil-2-oxo-6-(piridin-4il)-1,2-dihidroquinolin-3-
RMN 300 (D6-DMSO): d ppm 10,49 (1H, t a), 8,89 (2H, d, J=3,0 Hz),
86
carboxamido)acético 353,33 354 8,62 (1H, s), 8,45 8,39 (3H, m), 7,85 (1H, d, J=9,0 Hz), 4,16 (2H, m), 3,71 (3H, s). 15, 31
Ácido 2-(4-hidroxi-1metil-2-oxo-6-(piridin-2il)-1,2-dihidroquinolin-3carboxamido)acético
RMN 300 (D6-DMSO): d ppm 10,53 (1H, t a), 8,82 (1H, d, J=3,0 Hz), 8,73 (1H, d, J=9,0 Hz 8,53 (1H, dd,
87
353,33 354 J=3,0 Hz, J=9,0 Hz), 8,15 (1H, d, J=9,0 Hz), 7,99 (1H, m), 7,77 (1H, d, J=9,0 Hz), 7,46 (1H, m), 4,16 (2H, m), 3,70 (3H, s). 15, 31
Ácido 2-(4-hidroxi-1metil-2-oxo-7-o-tolil-1,2dihidroquinolin-3carboxamido)acético RMN 400 (D6-DMSO): d ppm 12,93 (1H, s a), 10,58 (1H, t a, J=5,8 Hz), 8,15 (1H, d,
88
366,12 367 J=8,2 Hz), 7,54 (1H, s), 7,37-7,34 (5H, m), 4,15 (2H, d, J=5,7 Hz), 3,68 (3H, s), 2,30 (3H, s). 21, 32
3-((2-(Benciloxi)-2oxoetil)carbamoil)-4hidroxi-1-metil-2-oxo1,2-dihidroquinolin-7carboxilato de metilo 1H-RMN (300 MHz, cloroformo-d) d ppm 10,75 (1H, t, J=5,4 Hz), 8,27 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,07 (1H, d,
89
424,4 [M-H] = 423 J=1,1 Hz), 7,92 (1H, dd, J=8,4, 1,4 Hz), 7,31 - 7,41 (5H, m), 5,24 (2H, s), 4,28 (2H, d, J=5,5 Hz), 4,00 (3H, s), 3,75 (3H, s). 13
Ácido 3-((carboximetil)carbamoil)-4-hidroxi-1metil-2-oxo-1,2-
RMN 400 (D6-DMF): d ppm 10,7 (1H, t a, J=5,3 Hz), 8,24 (1H, d,
90
dihidroquinolin-7carboxílico 320,25 321 J=8,3 Hz), 8,15 (1H, s), 7,94 (1H, d, J=8,3 Hz), 4,31 (2H, d, J=5,5 Hz), 3,77 (3H, s). 35
Ácido 2-(4-hidroxi-1metil-6-(naftalen-1-il)-2oxo-1,2-dihidroquinolin3-carboxamido)acético
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 10,68 (1H, s), 8,26 (1H, s), 8,01 (1H, d,
91
402,4 403 J=7,6 Hz), 7,94 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,89 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,37 - 7,65 (6H, m), 3,52 - 3,58 (5H, m). 19, 31
2-(4-Hidroxi-1-metil-2oxo-7-(2(trimetilsilil)etinil)-1,2dihidroquinolin-3-
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 10,24 - 10,34 (1H, m), 7,81 (1H, d,
92
carboxamido)acetato de metilo 386,47 387 J=14,7 Hz), 7,38-7,45 (1H, m), 7,15 (1H, d, J=8,0 Hz), 3,99 (2H, d, J=3,3 Hz), 3,45 (3H, s), 3,41 (3H, s), 0,10 (9 H, s) 26
Ácido 2-(4-hidroxi-1metil-2-oxo-7-p-tolil-1,2dihidroquinolin-3carboxamido)acético
1H-RMN.(400 MHz, DMSO-d6) d ppm 12,81 - 13,00 (1H, m), 10,51 - 10,66 (1H, m),
93
366,37 367 8,10 - 8,22 (1H, m), 7,73 - 7,85 (3H, m), 7,65 - 7,72 (1H, m), 7,30 - 7,41 (2H, m), 4,06 - 4,24 (2H, m), 31
33
3,70 - 3,82 (3H, m), 2,32 - 2,44 (3H, m)
Ácido 2-(7-etinil-4hidroxi-1-metil-2-oxo1,2-dihidroquinolin-3carboxamido)acético 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 12,61 - 12,78 (1H, m), 10,16 - 10,33 (1H, m),
94
300,27 301 7,74 - 7,88 (1H, m), 7,41 - 7,53 (1H, m), 7,11 - 7,26 (1H, m), 4,35 (1H, s), 3,83 3,94 (2H, m), 3,11 (3H, s) 31
Ácido 2-(4-hidroxi-7-(2-
RMN 400 (D6-DMSO):
metoxifenil)-1-metil-2
d ppm 12,92 (1H, s a),
oxo-1,2-dihidroquinolin
10,58 (1H, m a), 8,10
3-carboxamido)acético
(1H, d, J=8,4 Hz), 7,65
95
(1H, s), 7,53 -7,47 (3H, m), 7,20 (1H, d, 21, 32
J=8,2 Hz), 7,10 (1H, t,
J=7,4 Hz), 4,14 (2H, d,
J=5,5 Hz), 3,81 (3H,
382,12
383 s), 3,68 (3H, s).
Ácido 2-(6-(2formilfenil)-4-hidroxi-1metil-2-oxo-1,2dihidroquinolin-3carboxamido)acético
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 10,42 (1H, t, J=4,1 Hz), 9,92 (1H, s), 8,12 (1H, d,
96
380,35 381 J=2,2 Hz), 7,91 (1H, d, J=7,6 Hz), 7,73 - 7,79 (1H, m), 7,51 - 7,61 (3H, m), 7,37 (1H, d, J=8,9 Hz), 3,51 (3H, s), 3,48 (2H, d, J=4,1 Hz) 19
Ácido 2-(4-hidroxi-1metil-2-oxo-6-(quinolin5-il)-1,2-dihidroquinolin3-carboxamido)acético 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 10,58 (1H, t, J=5,8 Hz), 8,97 (1H, dd, J=4,1, 1,5 Hz), 8,22 (1H, d, J=8,9 Hz),
97
403,39 404 8,09 - 8,17 (2H, m), 7,95 - 8,00 (1H, m), 7,79 - 7,92 (2H, m), 7,66 (1H, d, J=6,3 Hz), 7,56 (1H, dd, J=8,6, 4,2 Hz), 4,16 (2H, d, J=5,7 Hz), 3,74 (3H, s) 19
Ácido 2-(7-(2-clorofenil)4-hidroxi-1-metil-2-oxo1,2-dihidroquinolin-3-
RMN 400 (D6-DMSO): d ppm 12,93 (1H, s a), 10,56 (1H, t a,
98
carboxamido)acético 386,07 387 J=5,4 Hz), 8,17 (1H, d, J=8,2 Hz), 7,65 - 7,49 (6H, m), 4,15 (2H, d, J=5,4 Hz), 3,68 (3H, s). 21, 32
99
Ácido (S)-2-(4-hidroxi1,6-dimetil-2-oxo-1,2dihidroquinolin-3carboxamido)propanoico 304,11 305 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d ppm 10,78 (1H, d, J=6,7 Hz), 7,89 (1H, s), 7,66 (1H, d), 7,55 (1H, d, J=8,6 Hz), 4,48 - 4,57 (1H, m), 3,62 (3H, s), 3,17 (3H, s), 1,45 (3H, d, J=7,0 Hz) 31
2-(4-Hidroxi-1-metil-6-(3metiltiofen-2-il)-2-oxo1,2-dihidroquinolin-3carboxamido)acetato de
1H-RMN (300 MHz, CDCl3) d ppm 10,75 (1H, t, J=5,3 Hz), 8,27 (1H, d, J=2,1 Hz), 7,78
100
etilo 400,45 401 (1H, dd, J=8,8, 2,2 Hz), 7,39 (1H, d, J=8,9 Hz), 7,24 (1H, d, J=5,1 Hz), 6,95 (1H, d, J=5,3 Hz), 4,28 (2H, q, J=7,0 Hz), 4,22 (2H, d, 19
34
J=5,5 Hz), 3,71 (3H, s), 2,35 (3H, s), 1,31 (3H, t, J=7,2 Hz)
2-(4-Hidroxi-1-metil-7-(3-
RMN 400 (CDCl3): d
metiltiofen-2-il)-2-oxo
ppm 10,54 (1H, s a),
1,2-dihidroquinolin-3
8,23 (1H, d, J=8,6 Hz),
carboxamido)acetato de
7,43 - 7,41 (2H, m),
101
metilo 7,32 (1H, d, J=4,8 Hz), 21
6,99 (1H, d, J=4,9 Hz),
4,25 (2H, d, J=5,5 Hz),
3,81 (3H, s), 3,72 (3H,
386,09
387 s) 2,42 (3H, s).
2-(4-Hidroxi-1-metil-2oxo-6-(tiofen-2-il)-1,2dihidroquinolin-3carboxamido)acetato de etilo 1H-RMN (300 MHz, cloroformo-d) d ppm 10,75 (1H, t, J=5,1 Hz), 8,39 (1H, d, J=2,3 Hz), 7,91 (1H, dd, J=8,7, 2,3 Hz),
102
386,42 387 7,36 - 7,42 (2H, m), 7,32 (1H, dd, J=5,2, 1,0 Hz), 7,11 (1H, d, J=5,1, 3,8 Hz), 4,28 (2H, q, J=7,2 Hz), 4,23 (2H, d, J=5,5 Hz), 3,70 (3H, s), 1,32 (3H, t, J=7,2 Hz) 19
Ácido 2-(4-hidroxi-1metil-6-(2-metilpiridin-3il)-2-oxo-1,2dihidroquinolin-3- 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 10,51 - 10,63 (1H, m), 8,62 (1H, d, J=4,4 Hz),
103
carboxamido)acético 367,35 368 8,09 (1H, s), 7,88 8,03 (2H, m), 7,77 (1H, d, J=8,9 Hz), 7,48 - 7,61 (1H, m), 4,15 (2H, d, J=5,1 Hz), 3,70 (3H, s), 2,54 (3H, s) 20, 31
Ácido 2-(6-(3-cloro-5(trifluorometil)piridin-2il)-4-hidroxi-1-metil-2oxo-1,2-dihidroquinolin3-carboxamido)acético 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 12,95 (1H, s), 10,38 10,64 (1H, m), 9,09 (1H, s), 8,63 (1H, d,
104
455,77 456 J=1,3 Hz), 8,54 (1H, d, J=2,0 Hz), 8,24 (1H, dd, J=8,8, 2,1 Hz), 7,80 (1H, d, J=9,1 Hz), 4,16 (2H, d, J=5,4 Hz), 3,70 (3H, s) 20, 31
Ácido 2-(4-hidroxi-1metil-7-(3-metiltiofen-2il)-2-oxo-1,2dihidroquinolin-3carboxamido)acético
RMN 400 (D6-DMSO): d ppm 12,93 (1H, s a), 10,54 (1H, t a, J=5,3 Hz), 8,15 (1H, d, J=8,2 Hz), 7,62 (1H, d,
105
372,4 373 J=5,2 Hz), 7,60 (1H, s), 7,49 (1H, d a, J=8,2 Hz), 7,10 (1H, d, J=5,1 Hz), 4,13 (2H, d, J=5,3 Hz), 3,69 (3H, s), 2,42 (3H, s). 32
Ácido 2-(4-hidroxi-1metil-2-oxo-7-(1Hpirazol-4-il)-1,2dihidroquinolin-3-
RMN 400 (D6-DMSO): d ppm 13,04 (2H, s a), 10,55 (1H, t a, J=5,5 Hz), 8,36 (2H, s
106
carboxamido)acético 342,31 343 a), 8,03 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,77 (1H, s), 7,66 (1H, d, J=8,4 Hz), 4,14 (2H, d, J=5,5 Hz), 3,71 (3H, s). 21, 32
2-(4-Hidroxi-6-yodo-1,7dimetil-2-oxo-1,2-
1H-RMN (300 MHz, cloroformo-d) d ppm
107
dihidroquinolin-3carboxamido)acetato de etilo 444,22 445 10,68 (1H, s), 8,58 (1H, s), 7,22 -7,27 (1H, m), 4,26 (2H, q, J=7,2 Hz), 4,21 (2H, d, 15
35
J=5,5 Hz), 3,65 (3H, s), 2,59 (3H, s), 1,31 (3H, t, J=7,2 Hz)
108
Ácido 2-(4-hidroxi-1,6dimetil-2-oxo-1,2dihidroquinolin-3carboxamido)acético 290,09 291 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d ppm 7,86 - 7,91 (1H, m), 7,61 7,68 (1H, m), 7,50 7,56 (1H, m), 4,11 (2H, d, J=5,9 Hz), 2,41 (3H, s) 31
Ácido 2-(4-hidroxi-1metil-6-(3-metiltiofen-2il)-2-oxo-1,2dihidroquinolin-3-
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 10,56 (1H, s), 8,09 (1H, s), 7,90 (1H, d,
109
carboxamido)acético 372,4 373 J=8,5 Hz), 7,72 (1H, d, J=8,7 Hz), 7,52 (1H, d, J=4,9 Hz), 7,05 (1H, d, J=4,9 Hz), 4,15 (2H, d, J=5,1 Hz), 3,67 (3H, s), 2,33 (3 H; s) 31 con LiOH
(S)-2-(4-Hidroxi-5metoxi-1-metil-2-oxo1,2-dihidroquinolin-3carboxamido)-
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d ppm 10,87 (1H, d, J=6,8 Hz), 7,71 (1H, t,
110
propanoato de metilo 334,12 335 J=8,4 Hz), 7,15 (1H, d, J=8,6 Hz), 6,93 (1H, d, J=8,0 Hz), 4,53 - 4,63 (1H, m), 3,88 (3H, s), 1,43 (3H, d, J=7,2 Hz). 16
111
2-(4-Hidroxi-5-metoxi-1metil-2-oxo-1,2dihidroquinolin-3carboxamido)acetato de metilo 320,1 321 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d ppm 10,73 (1H, t, J=5,7 Hz), 7,71 (1H, t, J=8,5 Hz), 7,15 (1H, d, J=8,8 Hz), 6,93 (1H, d, J=8,2 Hz), 4,19 (2H, d, J=5,9 Hz), 3,88 (3H, s), 3,55 (3H, s) 16
Ácido 2-(4-hidroxi-6yodo-1,7-dimetil-2-oxo1,2-dihidroquinolin-3-
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 10,50 (1H, t,
112
carboxamido)acético 416,17 417 J=4,0 Hz), 8,40 (1H, s), 7,61 (1H, s), 4,12 (2H, d, J=4,0 Hz), 3,62 (3H, s), 2,56 (3H, s) 31
113
(S)-2-(4-Hidroxi-6metoxi-1-metil-2-oxo1,2-dihidroquinolin-3carboxamido)propanoato de metilo 334,12 335 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d ppm 7,53 - 7,61 (2H, m), 7,45 7,49 (1H, m), 4,53 4,64 (1H, m), 3,84 (3H, s), 1,45 (3H, d, J=7,0 Hz) 16
114
2-(5-Cloro-4-hidroxi-1metil-2-oxo-1,2dihidroquinolin-3carboxamido)acetato de metilo 324,05 325 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d ppm 10,72 (1H, t, J=4,7 Hz), 7,73 (1H, t, J=8,1 Hz), 7,62 (1H, d, J=9,0 Hz) 7,43 (1H, d, J=7,8 Hz), 4,24 (2H, d, J=5,7 Hz), 3,70 (3H, s), 3,65 (3H, s) 16
2-(4-Hidroxi-1,7-dimetil2-oxo-6-fenil-1,2dihidroquinolin-3carboxamido)acetato de
1H-RMN (400 MHz, cloroformo-d) d ppm 10,78 (1H, s), 8,05 (1H, s), 7,33 -7,46
115
etilo 394,42 395 (6H, m), 4,26 (2H, q, J=7,2 Hz), 4,22 (2H, d, J=5,5 Hz), 3,72 (3H, s), 2,44 (3H, s), 1,31 (3H, t, J=7,1 Hz) 19
36
Ácido 2-(4-hidroxi-1metil-2-oxo-7-(tiofen-3il)-1,2-dihidroquinolin-3carboxamido)acético
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 12,82 - 12,99 (1H, m), 10,48 - 10,61 (1H, m),
116
358,37 359 8,20 - 8,33 (1H, m), 8,03 - 8,16 (1H, m), 7,69 - 7,90 (4H, m), 4,06 - 4,23 (2H, m), 3,75 (3H, s) 31
Ácido 2-(4-hidroxi-7-(3metoxifenil)-1-metil-2oxo-1,2-dihidroquinolin3-carboxamido)acético 1H-RMN (400 MHz, MeOH) d ppm 8,23 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,68 - 7,72 (1H, m), 7,57 7,64 (1H, m), 7,38
117
382,37 383 7,45 (1H, m), 7,31 7,36 (1H, m), 7,27 7,30 (1H, m), 6,97 7,05 (1H, m), 4,12 4,21 (2H, m), 3,89 (3H, s), 3,76 (3H, s) 31
Ácido 2-(4-hidroxi-1metil-2-oxo-7-(tiofen-2il)-1,2-dihidroquinolin-3carboxamido)acético 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 12,87 - 13,02 (1H, m), 10,47 - 10,59 (1H, m), 8,05 - 8,14 (1H, m),
118
358,37 359 7,84 - 7,91 (1H, m), 7,72 - 7,80 (2H, m), 7,63 - 7,69 (1H, m), 7,21 - 7,28 (1H, m), 4,14 (2H, d, J=5,1 Hz), 3,70 (3H, s) 31
Ácido 2-(7-(3,5dimetilisoxazol-4-il)-4hidroxi-1-metil-2-oxo-
RMN 400 (D6-DMSO): d ppm 12,93 (1H, s), 10,55 (1H, t a,
119
1,2-dihidroquinolin-3carboxamido)acético 371,11 372 J=5,0 Hz), 8,17 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,58 (1H, s), 7,43 (1H, d, J=5,2 Hz), 3,68 (3H, s), 2,32 (3H, s). 21, 32
Ácido 2-(4-hidroxi-1metil-2-oxo-6-(piperidin1-il)-1,2-dihidroquinolin-
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 10,67 (1H, s a), 7,61 -
120
3-carboxamido)acético 359,38 360 7,71 (2H, m), 7,46 7,60 (4H, m), 4,13 (2H, d, J=5,5 Hz), 3,24 (4H, s a), 1,69 (6H, s a) 22
121
Ácido (S)-2-(4-hidroxi-5metoxi-1-metil-2-oxo1,2-dihidroquinolin-3carboxamido)propanoico 320,1 321 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 10,88 (1H, d, J=6,8 Hz), 7,71 (1H, t, J=8,4 Hz), 7,16 (1H, d, J=8,6 Hz), 6,94 (1H, d, J=8,2 Hz), 4,46 - 4,55 (1H, m), 3,90 (3H, s), 3,17 (3H, s), 1,44 (3H, d, J=7,2 Hz) 31
122
Ácido 2-(4-hidroxi-5metoxi-1-metil-2-oxo1,2-dihidroquinolin-3carboxamido)acético 306,09 307 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d ppm 12,88 (1H, s), 10,71 (1H, s), 7,71 (1H, t, J=8,0 Hz), 7,16 (1H, d, J=8,8 Hz), 6,94 (1H, d, J=8,2 Hz), 4,11 (3H, d, J=5,5 Hz), 3,90 (3H, s), 3,61 (3H, s) 31
Ácido 2-(4-hidroxi-1metil-2-oxo-6-(tiofen-2il)-1,2-dihidroquinolin-3-
RMN 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 10,57 (1H, s),
123
carboxamido)acético 358,37 359 8,23 (1H, s), 8,11 (1H, d, J=3,0 Hz), 7,60 (3H, m), 7,15 - 7,21 (1H, m), 4,15 (2H, d, J=6,0 Hz), 3,66 (3H, s) 31 con LiOH
37
124
Ácido (S)-2-(4-hidroxi-6metoxi-1-metil-2-oxo1,2-dihidroquinolin-3carboxamido)propanoico 320,1 321 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d ppm 10,84 (1H, d, J=6,7 Hz), 7,61 (1H, d, J=9,0 Hz), 7,42 - 7,51 (2H, m), 4,47 - 4,58 (1H, m), 3,86 (3H, s), 3,63 (3H, s), 1,45 (3H, d, J=7,2 Hz) 31
125
2-(6-(2,4-dimetiltiazol-5il)-4-hidroxi-1-metil-2oxo-1,2-dihidroquinolin3-carboxamido)acetato de etilo 415,46 416 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 10,56 (1H, s), 8,05 (1H, s), 7,83 (2H, dd, J=10,5, 8,3 Hz), 7,43 (1H, s a), 4,08 - 4,29 (4H, m), 3,67 (3H, s), 2,64 (3H, s), 2,41 (3H, s), 1,25 (3H, t, J=6,4 Hz) . 30
126
Ácido 2-(5-cloro-4hidroxi-1-metil-2-oxo1,2-dihidroquinolin-3carboxamido)acético 310,04 311 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d ppm 10,70 (1H, t, J=5,7 Hz), 7,72 (1H, t, J=8,2 Hz), 7,62 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,42 (1H, d, J=8,8 Hz), 4,14 (2H, d, J=5,7 Hz), 3,64 (3H, s) 31
Ácido 2-(4-hidroxi-1,7dimetil-2-oxo-6-fenil-1,2dihidroquinolin-3-
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 10,56 (1H, t,
127
carboxamido)acético 366,37 367 J=5,5 Hz), 7,84 (1H, s), 7,58 (1H, s), 7,38 – 7,50 (5H, m), 4,12 (2H, d, J=5,5 Hz), 3,68 (3H, s), 2,42 (3H, s) 31
Ácido 2-(7-ciano-4hidroxi-1-metil-2-oxo1,2-dihidroquinolin-3-
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 12,87 - 13,05 (1H, m),
128
carboxamido)acético 301,25 302 10,40 - 10,52 (1H, m), 8,19 - 8,26 (2H, m), 7,73 - 7,79 (1H, m), 4,15 (2H, d, J=5,3 Hz), 3,67 (3H, s) 27
129
Ácido 2-(4-hidroxi-6metoxi-1-metil-2-oxo1,2-dihidroquinolin-3carboxamido)acético 306,09 307 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d ppm 10,67 (1H, t, J=5,4 Hz), 7,61 (1H, d, J=9,2 Hz), 7,50 (1H, d, J=2,5 Hz), 7,43 – 7,48 (1H, m), 4,14 (2H, d, J=5,5 Hz), 3,86 (3H, s), 3,64 (3H, s) 31
Ácido 2-(6-(benzofuran-
1H-RMN (300 MHz,
2-il)-4-hidroxi-1-metil-2-
DMSO-d6) d ppm
oxo-1,2-dihidroquinolin
10,53 (1H, s), 8,53
130
3-carboxamido)acético (1H, s), 8,34 (1H, d, J=6,3 Hz), 7,50 - 7,86 (4H, m), 7,18 - 7,42 (2H, m), 3,98 - 4,18
392,36
393 (2H, m), 3,69 (3H, s) 19
131
Ácido 2-(6-(2,4dimetiltiazol-5-il)-4hidroxi-1-metil-2-oxo1,2-dihidroquinolin-3carboxamido)acético 387,41 388 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 10,54 (1H, s), 8,06 (1H, s), 7,88 (1H, d, J=9,2 Hz), 7,74 (1H, d, J=8,0 Hz), 4,15 (3H, s), 3,06 - 3,25 (2H, m), 2,65 (3H, s), 2,36 2,43 (3H, m) 31
38
132
2-(4-Hidroxi-1,5-dimetil2-oxo-1,2dihidroquinolin-3carboxamido)acetato de metilo 304,11 305 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d ppm 10,77 (1H, t, J=5,7 Hz), 7,65 (1H, t, J=8,0 Hz), 7,48 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,16 (1H, d, J=7,2 Hz), 4,23 (2H, d, J=5,7 Hz), 3,69 (3H, s), 3,63 (3H, s), 2,79 (3H, s) 16
133
(S)-2-(4-Hidroxi-1,5dimetil-2-oxo-1,2dihidroquinolin-3carboxamido)propanoato de metilo 318,12 319 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d ppm 10,94 (1H, d, J=7,0 Hz), 8,03 - 8,12 (1H, m), 7,66 (1H, t, J=7,4 Hz), 7,49 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,17 (1H, d, J=7,4 Hz), 4,59 - 4,66 (1H, m, J=7,3, 7,3, 7,3 Hz), 3,67 -3,73 (3H, m), 3,60 - 3,65 (3H, m), 2,76 - 2,81 (3H, m), 1,46 (1H, d, J=7,2 Hz) 16
2-(7-(4-Clorofenil)-4hidroxi-1-metil-2-oxo
134
1,2-dihidroquinolin-3carboxamido)acetato de metilo 400,81 401 21
135
Ácido (S)-2-(4-hidroxi1,5-dimetil-2-oxo-1,2dihidroquinolin-3carboxamido)propanoico 304,11 305 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d ppm 10,91 (1H, d, J=7,0 Hz), 7,64 (1H, t, J=16,0 Hz), 7,47 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,15 (1H, d, J=7,4 Hz), 4,46 4,55 (1H, m), 3,62 (3H, s), 2,78 (3H, s), 1,45 (3H, d, J=7,2 Hz) 31
136
Ácido 2-(4-hidroxi-1,5dimetil-2-oxo-1,2dihidroquinolin-3carboxamido)acético 290,28 291 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d ppm 7,65 (1H, t, J=8,6 Hz), 7,47 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,16 (1H, d, J=7,4 Hz), 4,13 (2H, d, J=5,5 Hz), 3,63 (3H, s), 1,91 (3H, s) 31
137
(S)-2-(5-Cloro-4-hidroxi1-metil-2-oxo-1,2dihidroquinolin-3carboxamido)propanoato de metilo 338,07 339 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d ppm 10,87 (1H, d, J=6,7 Hz), 7,72 (1H, t, J=8,1 Hz), 7,60 - 7,64 (1H, m), 7,43 (1H, d, J=7,6 Hz) 4,57 - 4,68 (1H, m, J=7,0, 7,0, 7,0 Hz), 3,70 (3H, s), 3,63 (3H, s), 1,46 (3H, d, J=7,2 Hz) 16
138
Ácido (S)-2-(4-hidroxi1,8-dimetil-2-oxo-1,2dihidroquinolin-3carboxamido)propanoico 304,11 305 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d ppm 10,68 (1H, d, J=7,0 Hz), 7,97 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,61 (1H, d, J=7,2 Hz), 7,28 (1H, t, J=7,6 Hz), 4,47 - 4,56 (1H, m), 3,72 (3H, s), 2,69 (3H, s), 1,45 (3H, d, J=7,2 Hz) 31
139
Ácido 2-(4-hidroxi-1,8dimetil-2-oxo-1,2dihidroquinolin-3carboxamido)acético 290,09 291 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d ppm 10,52 (1H, t, J=5,6 Hz), 7,97 (1H, d, J=7,6 Hz), 7,61 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,28 (1H, t, J=7,7 Hz), 4,13 (2H, d, 31
39
J=5,7 Hz), 3,72 (3H, s), 2,70 (3H, s)
140
Ácido (S)-2-(5-cloro-4hidroxi-1-metil-2-oxo1,2-dihidroquinolin-3carboxamido)propanoico 324,05 325 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d ppm 10,88 (1H, d, J=6,8 Hz), 7,72 (1H, t, J=8,2 Hz), 7,62 (1H, d), 7,42 (1H, d, J=7,6 Hz), 4,49 - 4,57 (1H, m), 3,64 (3H, s), 1,46 (3H, d, J=7,0 Hz) 31
Ácido 2-(7-(3-cloro-4metoxifenil)-4-hidroxi-1metil-2-oxo-1,2dihidroquinolin-3carboxamido)acético 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 12,93 (1H, s), 10,48 10,61 (1H, m), 8,11 (1H, d, J=8,2 Hz), 8,00
141
416,81 417 (1H, s), 7,84 (1H, d, J=8,2 Hz), 7,75 (1H, s), 7,67 (1H, d, J=8,2 Hz), 7,29 (1H, d, J=8,6 Hz), 4,14 (2H, d, J=4,9 Hz), 3,94 (3H, s), 3,74 (3H, s) 21, 31
142
2-(5-Bromo-4-hidroxi-1metil-2-oxo-1,2dihidroquinolin-3carboxamido)acetato de metilo 368 369/371 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d ppm 8,16 (1H, d, J=2,3 Hz), 7,97 (2H, m), 7,62 (1H, d, J=9 Hz,), 4,24 (2H, d, J=5,7 Hz), 3,63 (3H, s), 2,54 (3H, s) 16
Ácido 2-(4-hidroxi-1metil-2-oxo-7-(4(trifluorometil)fenil)-1,2dihidroquinolin-3- 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 10,22 - 10,77 (1H, m), 8,20 (1H, d, J=8,6 Hz),
143
carboxamido)acético 420,34 421 8,10 (2H, d, J=7,6 Hz), 7,83 - 7,94 (3H, m), 7,74 (1H, d, J=8,6 Hz), 4,15 (2H, d, J=5,7 Hz), 3,76 (3H, s) 21, 31
Ácido 2-(4-hidroxi-1metil-2-oxo-7-(quinolin3-il)-1,2-dihidroquinolin-
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 10,62 (1H, s a), 9,58
144
3-carboxamido)acético 403,39 404 (1H, s a), 9,09 (1H, s a), 8,08 - 8,39 (4H, m a), 7,98 (2H, s a), 7,82 (1H, s a), 4,22 (2H, s a), 3,86 (3H, s a) 21, 31
Ácido 2-(4-hidroxi-1,7dimetil-6-(2-metilpiridin3-il)-2-oxo-1,2dihidroquinolin-3-
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 10,42 (1H, s a), 8,40 (1H, d, J=4,0 Hz), 7,64
145
carboxamido)acético 381,38 382 (1H, s), 7,53 (1H, s), 7,45 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,20 (1H, dd, J=8,0, 4,0 Hz), 3,98 (2H, s a), 3,56 (3H, s), 2,09 (3H, s), 2,07 (3H, s) 19
Ácido 2-(5-bromo-4hidroxi-1-metil-2-oxo1,2-dihidroquinolin-3-
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 10,50 (1H, s), 8,14
146
carboxamido)acético 353,99 355 (1H, s), 7,95 (1H, dd, J=9,0, 2,0 Hz), 7,60 (1H, d, J=9,2 Hz), 4,14 (2H, d, J=5,5 Hz), 3,62 (3H, s). 15, 31
2-(7-Bromo-4-hidroxi-1metil-2-oxo-1,2dihidroquinolin-3carboxamido)acetato de
RMN 400 (CDCl3): d ppm 10,64 (1H, s a), 8,06 (1H, d, J=8,41 Hz) 7,54 (1H,
147
terc-butilo 410,05 355,0, 357,0 (Mt-butilo +H)+ d, J=1,37 Hz) 7,42 (1H, dd, J=8,61, 1,37 Hz) 4,12 (2H, d, J=5,3 Hz) 3,66 (3H, s), 1,51 (9H, s) ppm. 15
40
Ácido 2-(4-hidroxi-1metil-7-morfolino-2-oxo1,2-dihidroquinolin-3carboxamido)acético 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 10,47 (1H, s a), 7,88 (1H, d, J=9,0 Hz), 7,05
148
361,35 362 (1H, d, J=8,6 Hz), 6,74 (1H, s a), 4,08 (2H, d, J=4,5 Hz), 3,76 (4H, s a), 3,56 - 3,61 (3H, m), 3,42 (4H, s a) 24
Ácido 2-(6-(2bromofenil)-4-hidroxi-1metil-2-oxo-1,2dihidroquinolin-3carboxamido)acético 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 12,95 (1H, s), 10,57 (1H, t, J=5,5 Hz), 8,07 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,88
149
431,24 433 (1H, dd, J=8,8, 2,0 Hz), 7,79 (1H, d, J=7,7 Hz), 7,73 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,47 - 7,55 (2H, m), 7,33 - 7,41 (1H, m), 4,15 (2H, d, J=5,6 Hz), 3,69 (3H, s) 19, 31
Ácido 2-(7-etil-4-hidroxi1-metil-2-oxo-1,2dihidroquinolin-3carboxamido)acético 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 10,50 - 10,60 (1H, m), 7,96 - 8,06 (1H, m),
150
304,3 305 7,44 - 7,49 (1H, m), 7,23 - 7,30 (1H, m), 4,12 (2H, d, J=5,3 Hz), 3,65 (3H, s), 2,80 (2H, q, J=7,6, 7,2 Hz), 1,27 (3H, t, J=7,4 Hz) 28
Ácido 2-(4-hidroxi-1metil-2-oxo-6-(pirimidin5-il)-1,2-dihidroquinolin3-carboxamido)acético
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 12,81 (1H, s), 10,40 (1H, t, J=5,3 Hz), 9,04
151
354,31 355 - 9,17 (3H, m), 8,30 (1H, s), 8,13 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,66 (1H, d, J=8,6 Hz), 4,02 (2H, d, J=5,4 Hz), 3,56 (3H, s) 20, 31
Ácido 2-(6-(6-cloropirimidin-4-il)-4-hidroxi1-metil-2-oxo-1,2dihidroquinolin-3- 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 10,24 - 10,42 (1H, m), 8,99 (1H, s), 8,84 (1H,
152
carboxamido)acético 388,76 389 s), 8,51 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,34 (1H, s), 7,65 (1H, d, J=8,9 Hz), 4,02 (2H, d, J=5,4 Hz), 3,56 (3H, s) 20, 31
Ácido 2-(4-hidroxi-1metil-2-oxo-6-(pirimidin2-il)-1,2-dihidroquinolin-
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 9,14 (1H, s), 8,94 (2H, d,
153
3-carboxamido)acético 354,32 355 J=4,4 Hz), 8,76 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,79 (1H, d, J=9,5 Hz), 7,48 (1H, t, J=4,3 Hz), 4,15 (2H, d, J=4,4 Hz), 3,69 (3H, s) 20, 31
154
2-(6-Ciano-4-hidroxi-1metil-2-oxo-1,2dihidroquinolin-3carboxamido)acetato de etilo 329,31 330 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 10,41 (1H, s), 8,47 (1H, s), 8,19 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,79 (1H, d, J=8,8 Hz), 4,22 (2H, d, J=4,9 Hz), 4,16 (2H, q, J=6,9 Hz), 3,65 (3H, s), 1,22 (3H, t, J=7,0 Hz) 29
155
2-(4-Hidroxi-1-metil-6-(6metilpiridazin-3-il)-2-oxo1,2-dihidroquinolin-3carboxamido)acetato de etilo 396,4 397 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 10,51 - 10,61 (1H, m), 8,84 (1H, s), 8,57 (1H, d, J=9,2 Hz), 8,27 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,81 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,68 (1H, 30
41
d, J=9,0 Hz), 4,23 (2H, d, J=4,3 Hz), 4,16 (2H, q, J=7,4, 6,8 Hz), 3,71 (3H, s), 2,68 (3H, s), 1,23 (3H, t, J=6,9 Hz)
2-(4-Hidroxi-1-metil-2oxo-7-p-tolil-1,2dihidroquinolin-3carboxamido)acetato de metilo
1H-RMN (400 MHz, DMF) d ppm 10,91 - 11,00 (1H, m), 8,36 8,42 (1H, m), 8,05 8,09 (1H, m), 7,98
156
380,39 381 8,04 (2H, m), 7,89 7,94 (1H, m), 7,53 7,61 (2H, m), 4,54 (2H, d, J=5,5 Hz), 4,04 (3H, s), 3,95 (3H, s), 2,61 (3H, s) 21, 31
157
Ácido 2-(4-hidroxi-1metil-6-(6-metilpiridazin3-il)-2-oxo-1,2dihidroquinolin-3carboxamido)acético 368,34 369 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 10,52 (1H, s), 8,83 (1H, s), 8,56 (1H, d, J=8,8 Hz), 8,40 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,83 (2H, d, J=8,6 Hz), 4,15 (2H, d, J=4,1 Hz), 3,70 (3H, s), 2,71 (3H, s) 31
158
(S)-2-(4-hidroxi-1-metil7-nitro-2-oxo-1,2dihidroquinolin-3carboxamido)propanoato de metilo 349,09 350 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d ppm 8,29 - 8,35 (2H, m), 8,13 (1H, dd, J=8,9, 1,9 Hz), 4,59 -4,68 (1H, m), 3,77 (3H, s), 3,70 (3H, s), 1,47 (3H, d, J=7,2 Hz) 16
159
Ácido (S)-2-(5-bromo-4hidroxi-1-metil-2-oxo1,2-dihidroquinolin-3carboxamido)propanoico 369,17 369 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d ppm 10,65 (1H, d, J=7,2 Hz), 8,12 - 8,16 (1H, m), 7,94 (1H, d, J=11,0 Hz), 7,59 (1H, d, J=9,0 Hz), 4,46 4,55 (1H, m), 1,44 (3H, d, J=7,0 Hz) 31
160
2-(4-Hidroxi-1-metil-7nitro-2-oxo-1,2dihidroquinolin-3carboxamido)acetato de metilo 335,08 336 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d ppm 10,50 (1H, s), 8,32 -8,34 (1H, m), 8,30 (1H, s), 8,12 (1H, dd, J=8,8, 2,0 Hz), 4,25 (2H, d, J=5,7 Hz), 3,72 (3H, s), 2,54 (3H, s) 16
2-(4-Hidroxi-6-yodo-1,7dimetil-2-oxo-1,2dihidroquinolin-3-
1H-RMN (400 MHz, cloroformo-d) d ppm 10,67 (1H, s), 8,56
161
carboxamido)acetato de terc-butilo 472,27 417 (MtBu) (1H, s), 7,20 -7,27 (1H, m, J=18,2 Hz), 4,12 (2H, d, J=5,3 Hz), 3,64 (3H, s), 2,58 (3H, s), 1,50 (9H, s) 15
Ácido 2-(4-hidroxi-1metil-2-oxo-7-(piperidin1-il)-1,2-dihidroquinolin3-carboxamido)acético 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 10,48 (1H, t, J=5,5 Hz), 7,84 (1H, d,
162
359,38 360 J=9,2 Hz), 7,01 (1H, dd, J=9,2, 2,0 Hz), 6,68 (1H, d, J=1,4 Hz), 4,10 (2H, d, J=5,7 Hz), 3,58 (3H, s), 3,49 (4H, s a), 1,63 (6H, s a) 25
163
Ácido (S)-2-(4-hidroxi-1metil-7-nitro-2-oxo-1,2dihidroquinolin-3carboxamido)propanoico 335,08 336 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d ppm 13,17 (1H, s a), 10,62 (1H, d, J=6,7 Hz), 8,34 (1H, s), 8,32 (1H, d, J=9,0 Hz), 8,13 (1H, 31
42
dd, J=8,7, 1,1 Hz), 4,50 - 4,59 (1H, m), 3,72 (3H, s), 1,47 (3H, d, J=7,2 Hz)
164
Ácido 2-(6-ciano-4hidroxi-1-metil-2-oxo1,2-dihidroquinolin-3carboxamido)acético 301,25 302 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 12,94 (1H, s a), 10,40 (1H, s), 8,47 (1H, s), 8,17 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,81 (1H, d, J=8,9 Hz), 4,14 (2H, d, J=4,3 Hz), 3,65 (3H, s) 31
165
Ácido 2-(4-hidroxi-1metil-7-nitro-2-oxo-1,2dihidroquinolin-3carboxamido)acético 321,06 322 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d ppm 10,44 (1H, s a), 8,24 - 8,37 (2H, m), 8,12 (1H, d, J=8,4 Hz), 4,15 (2H, d, J=5,3 Hz), 3,71 (3H, s) 31
Ácido 2-(4-hidroxi-1metil-6-morfolino-2-oxodihidroquinolin-3carboxamido)acético
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 10,69 (1H, t, J=5,3 Hz), 7,59 (1H, dd, J=2,5 Hz), 7,55
166
361,35 362 (1H, d, J=9,2 Hz), 7,42 (1H, d, J=2,3 Hz), 4,13 (2H, d, J=5,5 Hz), 3,78 (4H, t, J=4,3 Hz), 3,62 (3H, s), 3,13 -3,19 (4H, m) 23
Ácido 2-(7-(4fluorofenil)-4-hidroxi-1metil-2-oxo-1,2dihidroquinolin-3- 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 10,48 - 10,64 (1H, m), 8,16 (1H, d, J=8,4 Hz),
167
carboxamido)acético 370,33 371 7,88 - 7,99 (2H, m), 7,79 (1H, s), 7,68 (1H, d, J=8,2 Hz), 7,30 7,44 (2H, m), 4,15 (2H, d, J=5,3 Hz), 3,75 (3H, s) 21, 31
Ácido 2-(7-(4-cianofenil)4-hidroxi-1-metil-2-oxo1,2-dihidroquinolin-3-
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 10,59 (1H, s a), 8,00 -
168
carboxamido)acético 377,35 378 8,27 (5H, m a), 7,90 (1H, s a), 7,78 (1H, s a), 4,19 (2H, s a), 3,79 (3H, s a) 21, 31
2-(7-(4(Dimetilamino)fenil)-4hidroxi-1-metil-2-oxo1,2-dihidroquinolin-3carboxamido)acetato de 1H-RMN (400 MHz, cloroformo-d) d ppm 10,72 - 10,81 (1H, m), 8,19 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,60 (2H, d, J=8,6 Hz),
169
terc-butilo 451,52 452 7,50 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,47 (1H, s), 6,82 (2H, d, J=8,4 Hz), 4,14 (2H, d, J=5,1 Hz), 3,75 (3H, s), 3,04 (6H, s), 1,51 (9H, s) 21
Clorhidrato del ácido 2-
1H-RMN (400 MHz,
(7-(4-(dimetilamino)-
DMSO-d6) d ppm
fenil)-4-hidroxi-1-metil-2
10,54 - 10,66 (1H, s
oxo-1,2-dihidroquinolin
a), 8,12 (1H, d a,
3-carboxamido)acético
J=9,4 Hz), 7,81 (2H, d
170
m, J=8,2 Hz), 7,71 7,77 (1H, s a), 7,68 (1H, d a, J=6,5 Hz), 6,89 (2H, d a, J=6,8 Hz), 4,19 (2H, d a, J=6,3 Hz), 3,78 (3H,
395,41
396 s a), 3,04 (6H, s a) 21, 33
43
2-(4-Hidroxi-1,7-dimetil6-(3-metiltiofen-2-il)-2oxo-1,2-dihidroquinolin3-carboxamido)acetato 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 10,53 (1H, s a), 7,85 (1H, s), 7,64 (1H, s),
171
de terc-butilo 442,53 443 7,55 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,05 (1H, d, J=8,0 Hz), 4,11 (2H, d, J=4,0 Hz), 3,67 (3H, s), 2,33 (3H, s), 2,01 (3H, s), 1,45 (9H, s) 19
Ácido 2-(7-(3-cianofenil)4-hidroxi-1-metil-2-oxo1,2-dihidroquinolin-3carboxamido)acético
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 10,36 - 10,50 (1H, s a), 8,32 (1H, s a), 7,98
172
377,35 376 (M-H) - 8,18 (2H, m a), 7,74 7,88 (2H, m a), 7,58 - 7,71 (2H, d a), 4,04 (2H, s a), 3,66 (3H, s a) 21, 34
Ácido 2-(1-metil-2-oxo1,2-dihidroquinolin-3carboxamido)acético
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm: 12,26 - 13,26 (1H, s a), 9,75 - 10,27 (1H, s a), 8,68 - 9,09 (1H, s
173
260,24 261 a), 7,95 - 8,22 (1H, s a), 7,49 - 7,91 (2H, m a), 7,11 - 7,46 (1H, s a), 3,98 - 4,26 (2H, s a), 3,57 - 3,88 (3H, s a) 36
Ácido 2-(4-metoxi-2-oxo1,2-dihidroquinolin-3carboxamido)acético 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 12,61 (1H, s), 8,77 (1H, t, J=5,8 Hz), 7,95 (1H, dd, J=8,0,
174
290,28 291 1,3 Hz), 7,64 -7,72 (1H, m), 7,54 (1H, d, J=8,2 Hz), 7,27 - 7,34 (1H, m), 4,14 (3H, s), 3,94 (2H, d, J=5,8 Hz), 3,58 (3H, s) 37
Ácido (S)-2-(4-hidroxi-1metil-2-oxo-7(trifluorometil)-1,2dihidroquinolin-3-
1H-RMN (400 MHz, cloroformo-d): 10,71 (1H, d, J=6,7 Hz), 8,35 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,61
175
carboxamido)propanoico 358,08 359 (1H, s), 7,55 (1H, d, J=8,4 Hz), 4,73 - 4,82 (1H, m, J=7,0, 7,0, 7,0 Hz), 3,74 (3H, s), 1,63 (3H, d, J=7,2 Hz) 15, 31
44

Claims (15)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Compuesto de fórmula I:
    I
    5
    una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo, en la que:
    n es de 1 a 6;
    R1 es alquilo C1-6;
    R2 es H;
    R3 y R4 se eligen independientemente de H, alquilo C1-6 e hidroximetilo;
    10
    R5 se elige de OH y alcoxilo C1-6;
    R6 se elige de H, OH, metoxilo, etoxilo, propoxilo, butoxilo y ciclohexiloxilo;
    cada uno de R7, R8, R9 y R10 se elige independientemente de H, alquilo C1-6, trifluorometilo, alquenilo C2-6,
    alquinilo C2-6, metoxilo, etoxilo, propoxilo, butoxilo, ciclohexiloxilo, C(O)OH, CN, NO2, halógeno, fenilo, fenilo
    sustituido, naftilo, benzotienilo, benzofuranilo, indolilo, isoxazolilo, isoxazolilo sustituido, pirazolilo,
    15
    piridazinilo, piridazinilo sustituido, piridinilo, piridinilo sustituido, pirimidinilo, pirimidinilo sustituido, quinolinilo,
    tiazol, tiazol sustituido, tienilo, tienilo sustituido, morfolinilo y piperidinilo, en la que:
    los sustituyentes en los grupos R7, R8, R9 y R10 sustituidos son -X, -R33, -OR33, -CX3, -CF3, -CN, -C(O)R33 o
    -C(O)OR33, en los que:
    X es halógeno; y
    20
    R33 es H, alquilo C1-6, -NR35R36, fenilo, ciclohexilo, piperidinilo o pirrolidinilo, en el que R35 y R36 son
    independientemente H o alquilo C1-6.
  2. 2.
    Compuesto según la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste en:
    2-(4-hidroxi-1-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carboxamido)acetato de metilo;
    ácido 2-(4-hidroxi-1-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carboxamido)acético;
    25
    ácido 2-(6-bromo-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carboxamido)acético;
    ácido 2-(6-cloro-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carboxamido)acético;
    ácido (R)-2-(4-hidroxi-1-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carboxamido)propanoico;
    ácido (S)-2-(4-hidroxi-1-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carboxamido)propanoico;
    2-(4-hidroxi-6-yodo-1-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carboxamido)acetato de metilo;
    30
    ácido 2-(4-hidroxi-6-yodo-1-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carboxamido)acético;
    ácido 2-(4-hidroxi-1-metil-2-oxo-6-fenil-1,2-dihidroquinolin-3-carboxamido)acético;
    ácido 2-(6-(4-terc-butilfenil)-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carboxamido)acético;
    ácido 2-(4-hidroxi-1-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carboxamido)-2-metilpropanoico;
    ácido (R)-2-(4-hidroxi-1-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carboxamido)-3-metilbutanoico;
    2-(7-cloro-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carboxamido)acetato de metilo; ácido (S)-2-(4-hidroxi-1-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carboxamido)-3-metilbutanoico; ácido 2-(4-hidroxi-1-metil-2-oxo-6-(4-trifluorometil)fenil)-1,2-dihidroquinolin-3-carboxamido)acético; ácido 2-(4-hidroxi-1-metil-2-oxo-6-(3-trifluorometil)fenil)-1,2-dihidroquinolin-3-carboxamido)acético; ácido 2-(6-(2-fluorofenil)-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carboxamido)acético; ácido 2-(6-(3-fluorofenil)-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carboxamido)acético; ácido 2-(6-(4-fluorofenil)-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carboxamido)acético; ácido 2-(4-hidroxi-6-(3-isopropilfenil)-1-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carboxamido)acético; ácido 2-(4-hidroxi-6-(4-metoxifenil)-1-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carboxamido)acético; ácido 2-(4-hidroxi-1-metil-6-(naftalen-2-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carboxamido)acético; ácido 2-(6-(benzo[b]tiofen-2-il)-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carboxamido)acético; ácido 2-(4-hidroxi-1-metil-2-oxo-6-(4-fenoxifenil)-1,2-dihidroquinolin-3-carboxamido)acético; ácido 2-(6-(2-clorofenil)-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carboxamido)acético; ácido 2-(6-(3-clorofenil)-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carboxamido)acético; ácido 2-(4-hidroxi-6-(1H-indol-5-il)-1-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carboxamido)acético; ácido 2-(7-cloro-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carboxamido)acético; 2-(7-bromo-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carboxamido)acetato de metilo; 2-(4-hidroxi-1-metil-2-oxo-7-fenil-1,2-dihidroquinolin-3-carboxamido)acetato de metilo; ácido 2-(7-bromo-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carboxamido)acético; ácido 2-(4-hidroxi-1-metil-2-oxo-7-fenil-1,2-dihidroquinolin-3-carboxamido)acético; ácido 2-(4-hidroxi-6-(2-metoxifenil)-1-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carboxamido)acético; ácido 2-(6-(4-clorofenil)-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carboxamido)acético; ácido 2-(6-(3-formilfenil)-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carboxamido)acético; ácido 2-(4-hidroxi-6-(3-metoxifenil)-1-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carboxamido)acético; ácido (S)-3-hidroxi-2-(4-hidroxi-1-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carboxamido)acético; ácido 2-(7-(3-clorofenil)-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carboxamido)acético; ácido 2-(7-(4-clorofenil)-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carboxamido)acético; N-(2-amino-2-oxoetil)-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carboxamida; 2-(4-hidroxi-1-metil-2-oxo-7-(trifluorometil)-1,2-dihidroquinolin-3-carboxamido)acetato de metilo; (S)-2-(4-hidroxi-1-metil-2-oxo-7-(trifluorometil)-1,2-dihidroquinolin-3-carboxamido)propanoato de metilo; ácido (S)-2-(4-hidroxi-1-metil-2-oxo-7-(trifluorometil)-1,2-dihidroquinolin-3-carboxamido)propanoico; ácido (S)-2-(4-hidroxi-6-yodo-1-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carboxamido)propanoico; ácido 2-(1-etil-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carboxamido)acético; ácido 2-(4-hidroxi-7-(4-metoxifenil)-1-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carboxamido)acético; ácido 2-(4-hidroxi-1-metil-2-oxo-7-(trifluorometil)-1,2-dihidroquinolin-3-carboxamido)acético; 2-(4-hidroxi-1,7-dimetil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carboxamido)acetato de metilo; (S)-2-(4-hidroxi-1,7-dimetil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carboxamido)propanoato de metilo; ácido (S)-2-(4-hidroxi-1,7-dimetil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carboxamido)propanoico; ácido 2-(4-hidroxi-1,7-dimetil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carboxamido)acético; ácido 2-(4-hidroxi-1-metil-2-oxo-6-(2-fenil)-fenil-1,2-dihidroquinolin-3-carboxamido)acético; ácido (S)-2-(7-bromo-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carboxamido)propanoico; (S)-2-(7-bromo-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carboxamido)propanoato de metilo; ácido (S)-2-(4-hidroxi-1-metil-2-oxo-6-fenil-1,2-dihidroquinolin-3-carboxamido)propanoico; ácido 2-(4-hidroxi-1-metil-2-oxo-6-(piridin-3-il)-1,2-dihidroquinolin-3-carboxamido)acético; ácido 2-(6-(2-cloro-5-metilpirimidin-4-il)-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carboxamido)acético; (S)-2-(4-hidroxi-8-metoxi-1-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carboxamido)propanoato de metilo; 2-(4-hidroxi-8-metoxi-1-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carboxamido)acetato de metilo; ácido 2-(4-hidroxi-1-metil-2-oxo-6-(3-piperidin-1-il)fenil-1,2-dihidroquinolin-3-carboxamido)acético; ácido 2-(4-hidroxi-1-metil-2-oxo-6-(3-pirrolidin-1-il)fenil-1,2-dihidroquinolin-3-carboxamido)acético; 2-(4-hidroxi-6-yodo-1-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carboxamido)acetato de etilo; ácido (S)-2-(4-hidroxi-8-metoxi-1-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carboxamido)propanoico; (S)-2-(5-fluoro-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carboxamido)propanoato de metilo; 2-(5-fluoro-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carboxamido)acetato de metilo; ácido 2-(4-hidroxi-8-metoxi-1-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carboxamido)acético; 2-(6-fluoro-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carboxamido)acetato de metilo; ácido (S)-2-(5-fluoro-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carboxamido)propanoico; (S)-2-(6-fluoro-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carboxamido)propanoato de metilo; ácido 2-(5-fluoro-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carboxamido)acético; 2-(4-hidroxi-1-metil-2-oxo-5-(trifluorometil)-1,2-dihidroquinolin-3-carboxamido)acetato de metilo; (S)-2-(4-hidroxi-1-metil-2-oxo-5-(trifluorometil)-1,2-dihidroquinolin-3-carboxamido)propanoato de metilo; ácido (S)-2-(6-fluoro-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carboxamido)propanoico; 2-(7-fluoro-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carboxamido)acetato de metilo; ácido 2-(4-hidroxi-1-metil-2-oxo-5-(trifluorometil)-1,2-dihidroquinolin-3-carboxamido)acético; ácido 2-(6-fluoro-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carboxamido)acético; (S)-2-(7-fluoro-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carboxamido)propanoato de metilo; ácido (S)-2-(4-hidroxi-1-metil-2-oxo-5-(trifluorometil)-1,2-dihidroquinolin-3-carboxamido)propanoico; ácido (S)-2-(7-fluoro-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carboxamido)propanoico; ácido 2-(6-(6-cloropiridin-3-il)-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carboxamido)acético; ácido 2-(4-hidroxi-6-(3-hidroxifenil)-1-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carboxamido)acético; ácido 2-(7-fluoro-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carboxamido)acético; ácido 2-(6-(2-ciclohexilfenil)-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carboxamido)acético; ácido (S)-2-(4-hidroxi-1-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carboxamido)butanoico; ácido 2-(4-hidroxi-1-metil-2-oxo-6-(piridin-4-il)-1,2-dihidroquinolin-3-carboxamido)acético; ácido 2-(4-hidroxi-1-metil-2-oxo-6-(piridin-2-il)-1,2-dihidroquinolin-3-carboxamido)acético; ácido 2-(4-hidroxi-1-metil-2-oxo-7-o-tolil-1,2-dihidroquinolin-3-carboxamido)acético; ácido 3-((carboximetil)carbamoil)-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-7-carboxílico; ácido 2-(4-hidroxi-1-metil-6-(naftalen-1-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carboxamido)acético; ácido 2-(4-hidroxi-1-metil-2-oxo-7-p-tolil-1,2-dihidroquinolin-3-carboxamido)acético; ácido 2-(7-etinil-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carboxamido)acético; ácido 2-(4-hidroxi-7-(2-metoxifenil)-1-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carboxamido)acético; ácido 2-(6-(2-formilfenil)-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carboxamido)acético; ácido 2-(4-hidroxi-1-metil-2-oxo-6-(quinolin-5-il)-1,2-dihidroquinolin-3-carboxamido)acético; ácido 2-(7-(2-clorofenil)-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carboxamido)acético; ácido (S)-2-(4-hidroxi-1,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carboxamido)propanoico; 2-(4-hidroxi-1-metil-6-(3-metiltiofen-2-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carboxamido)acetato de etilo; 2-(4-hidroxi-1-metil-7-(3-metiltiofen-2-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carboxamido)acetato de metilo; 2-(4-hidroxi-1-metil-2-oxo-6-(tiofen-2-il)-1,2-dihidroquinolin-3-carboxamido)acetato de etilo; ácido 2-(4-hidroxi-1-metil-6-(2-metilpiridin-3-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carboxamido)acético; ácido 2-(6-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3
    carboxamido)acético; ácido 2-(4-hidroxi-1-metil-7-(3-metiltiofen-2-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carboxamido)acético; ácido 2-(4-hidroxi-1-metil-2-oxo-7-(1H-pirazol-4-il)-1,2-dihidroquinolin-3-carboxamido)acético; 2-(4-hidroxi-6-yodo-1,7-dimetil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carboxamido)acetato de etilo; ácido 2-(4-hidroxi-1,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carboxamido)acético; ácido 2-(4-hidroxi-1-metil-6-(3-metiltiofen-2-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carboxamido)acético; (S)-2-(4-hidroxi-5-metoxi-1-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carboxamido)propanoato de metilo; 2-(4-hidroxi-5-metoxi-1-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carboxamido)acetato de metilo; ácido 2-(4-hidroxi-6-yodo-1,7-dimetil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carboxamido)acético; (S)-2-(4-hidroxi-6-metoxi-1-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carboxamido)propanoato de metilo; 2-(5-cloro-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carboxamido)acetato de metilo; 2-(4-hidroxi-1,7-dimetil-2-oxo-6-fenil-1,2-dihidroquinolin-3-carboxamido)acetato de etilo; ácido 2-(4-hidroxi-1-metil-2-oxo-7-(tiofen-3-il)-1,2-dihidroquinolin-3-carboxamido)acético; ácido 2-(4-hidroxi-7-(3-metoxifenil)-1-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carboxamido)acético; ácido 2-(4-hidroxi-1-metil-2-oxo-7-(tiofen-2-il)-1,2-dihidroquinolin-3-carboxamido)acético; ácido 2-(7-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carboxamido)acético; ácido 2-(4-hidroxi-1-metil-2-oxo-6-(piperidin-1-il)-1,2-dihidroquinolin-3-carboxamido)acético; ácido (S)-2-(4-hidroxi-5-metoxi-1-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carboxamido)propanoico; ácido 2-(4-hidroxi-5-metoxi-1-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carboxamido)acético; ácido 2-(4-hidroxi-1-metil-2-oxo-6-(tiofen-2-il)-1,2-dihidroquinolin-3-carboxamido)acético; ácido (S)-2-(4-hidroxi-6-metoxi-1-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carboxamido)propanoico; 2-(6-(2,4-dimetiltiazol-5-il)-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carboxamido)acetato de etilo; ácido 2-(5-cloro-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carboxamido)acético; ácido 2-(4-hidroxi-1,7-dimetil-2-oxo-6-fenil-1,2-dihidroquinolin-3-carboxamido)acético; ácido 2-(7-ciano-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carboxamido)acético; ácido 2-(4-hidroxi-6-metoxi-1-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carboxamido)acético; ácido 2-(6-(benzofuran-2-il)-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carboxamido)acético; ácido 2-(6-(2,4-dimetiltiazol-5-il)-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carboxamido)acético; 2-(4-hidroxi-1,5-dimetil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carboxamido)acetato de metilo; (S)-2-(4-hidroxi-1,5-dimetil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carboxamido)propanoato de metilo; 2-(7-(4-clorofenil)-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carboxamido)acetato de metilo; ácido (S)-2-(4-hidroxi-1,5-dimetil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carboxamido)propanoico; ácido 2-(4-hidroxi-1,5-dimetil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carboxamido)acético; (S)-2-(5-cloro-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carboxamido)propanoato de metilo; ácido (S)-2-(4-hidroxi-1,8-dimetil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carboxamido)propanoico; ácido 2-(4-hidroxi-1,8-dimetil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carboxamido)acético; ácido (S)-2-(5-cloro-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carboxamido)propanoico; ácido 2-(7-(3-cloro-4-metoxifenil)-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carboxamido)acético; 2-(5-bromo-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carboxamido)acetato de metilo; ácido 2-(4-hidroxi-1-metil-2-oxo-7-(4-trifluorometil)fenil)-1,2-dihidroquinolin-3-carboxamido)acético; ácido 2-(4-hidroxi-1-(metil-2-oxo-7-(quinolin-3-il)-1,2-dihidroquinolin-3-carboxamido)acético; ácido 2-(4-hidroxi-1,7-dimetil-6-(2-metilpiridin-3-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carboxamido)acético; ácido 2-(5-bromo-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carboxamido)acético; 2-(7-bromo-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carboxamido)acetato de terc-butilo; ácido 2-(4-hidroxi-1-metil-7-morfolino-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carboxamido)acético; ácido 2-(6-(2-bromofenil)-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carboxamido)acético; ácido 2-(7-etil-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carboxamido)acético; ácido 2-(4-hidroxi-1-metil-2-oxo-6-(pirimidin-5-il)-1,2-dihidroquinolin-3-carboxamido)acético; ácido 2-(6-(6-cloropirimidin-4-il)-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carboxamido)acético; ácido 2-(4-hidroxi-1-metil-2-oxo-6-(pirimidin-2-il)-1,2-dihidroquinolin-3-carboxamido)acético; 2-(6-ciano-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carboxamido)acetato de etilo; 2-(4-hidroxi-1-metil-6-(6-metilpiridazin-3-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carboxamido)acetato de etilo; 2-(4-hidroxi-1-metil-2-oxo-7-p-tolil-1,2-dihidroquinolin-3-carboxamido)acetato de metilo; ácido 2-(4-hidroxi-1-metil-6-(6-metilpiridazin-3-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carboxamido)acético; (S)-2-(4-hidroxi-1-metil-7-nitro-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carboxamido)propanoato de metilo; ácido (S)-2-(6-bromo-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carboxamido)propanoico; 2-(4-hidroxi-1-metil-7-nitro-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carboxamido)acetato de metilo; 2-(4-hidroxi-6-yodo-1,7-dimetil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carboxamido)acetato de terc-butilo; ácido 2-(4-hidroxi-1-metil-2-oxo-7-(piperidin-1-il)-1,2-dihidroquinolin-3-carboxamido)acético; ácido (S)-2-(4-hidroxi-1-metil-7-nitro-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carboxamido)propanoico; ácido 2-(6-ciano-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carboxamido)acético; ácido 2-(4-hidroxi-1-metil-7-nitro-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carboxamido)acético; ácido 2-(4-hidroxi-1-metil-6-morfolino-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carboxamido)acético; ácido 2-(7-(4-fluorofenil)-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carboxamido)acético; ácido 2-(7-(4-cianofenil)-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carboxamido)acético; 2-(7-(4-dimetilamino)fenil)-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carboxamido)acetato de terc-butilo; clorhidrato de ácido 2-(7-(4-dimetilamino)fenil)-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3
    carboxamido)acético; 2-(4-hidroxi-1,7-dimetil-6-(3-metiltiofen-2-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carboxamido)acetato de terc-butilo; ácido 2-(7-(3-cianofenil)-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carboxamido)acético; y ácido (S)-2-(4-hidroxi-1-metil-2-oxo-7-(trifluorometil)-1,2-dihidroquinolin-3-carboxamido)propanoico.
  3. 3.
    Composición farmacéutica que comprende un excipiente farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto según la reivindicación 1.
  4. 4.
    Composición farmacéutica según la reivindicación 3, en la que el compuesto está presente en una cantidad eficaz para el tratamiento de una enfermedad elegida de isquemia, anemia, cicatrización de heridas, autotrasplante, alotrasplante, xenotrasplante, hipertensión arterial sistémica, talasemia, diabetes, cáncer y un trastorno inflamatorio.
  5. 5.
    Compuesto según la reivindicación 1, para su uso en el aumento de la actividad o los niveles de HIF en un sujeto.
  6. 6.
    Compuesto según la reivindicación 1, para su uso en el tratamiento de un estado en el que se desea modular la actividad de HIF.
  7. 7.
    Compuesto para su uso según la reivindicación 6, en el que dicho estado se elige de isquemia, anemia, cicatrización de heridas, autotrasplante, alotrasplante, xenotrasplante, hipertensión arterial sistémica, talasemia, diabetes, cáncer y un trastorno inflamatorio.
  8. 8.
    Compuesto según la reivindicación 1, para su uso en el tratamiento de un trastorno relacionado con hipoxia
    o isquemia en un sujeto.
  9. 9.
    Compuesto según la reivindicación 1, para su uso en la modulación de la cantidad de HIF en una célula.
  10. 10.
    Compuesto según la reivindicación 1, para su uso en el aumento de hemoglobina F en un sujeto.
  11. 11.
    Compuesto según la reivindicación 1, para su uso en la modulación de la angiogénesis en un sujeto.
  12. 12.
    Compuesto según la reivindicación 1, para su uso en el tratamiento de una enfermedad en un paciente que necesita tal tratamiento.
  13. 13.
    Compuesto para su uso según la reivindicación 12, en el que la enfermedad se elige de isquemia, anemia, cicatrización de heridas, autotrasplante, alotrasplante, xenotrasplante, hipertensión arterial sistémica, talasemia, diabetes, cáncer y un trastorno inflamatorio.
  14. 14.
    Compuesto según la reivindicación 1, para su uso en la inhibición de la hidroxilación de HIF en un sujeto.
  15. 15.
    Uso del compuesto según la reivindicación 1, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de isquemia, anemia, cicatrización de heridas, autotrasplante, alotrasplante, xenotrasplante, hipertensión arterial sistémica, talasemia, diabetes, cáncer y un trastorno inflamatorio.
    -
    VCB
    51
ES06844992.5T 2005-12-09 2006-12-08 Compuestos basados en quinolona que presentan actividad inhibidora de prolil hidroxilasa, composiciones y usos de los mismos Active ES2446416T3 (es)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US74857705P 2005-12-09 2005-12-09
US748577P 2005-12-09
US78535806P 2006-03-24 2006-03-24
US785358P 2006-03-24
PCT/US2006/046785 WO2007070359A2 (en) 2005-12-09 2006-12-08 Quinolone based compounds exhibiting prolyl hydroxylase inhibitory activity, and compositions, and uses thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2446416T3 true ES2446416T3 (es) 2014-03-07

Family

ID=38163416

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES06844992.5T Active ES2446416T3 (es) 2005-12-09 2006-12-08 Compuestos basados en quinolona que presentan actividad inhibidora de prolil hidroxilasa, composiciones y usos de los mismos

Country Status (7)

Country Link
US (3) US7728130B2 (es)
EP (1) EP1960363B1 (es)
JP (1) JP5202327B2 (es)
AU (1) AU2006326662B2 (es)
CA (1) CA2634168C (es)
ES (1) ES2446416T3 (es)
WO (1) WO2007070359A2 (es)

Families Citing this family (58)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6855510B2 (en) * 2001-03-20 2005-02-15 Dana Farber Cancer Institute, Inc. Pharmaceuticals and methods for treating hypoxia and screening methods therefor
WO2007070359A2 (en) * 2005-12-09 2007-06-21 Amgen Inc. Quinolone based compounds exhibiting prolyl hydroxylase inhibitory activity, and compositions, and uses thereof
US7588924B2 (en) 2006-03-07 2009-09-15 Procter & Gamble Company Crystal of hypoxia inducible factor 1 alpha prolyl hydroxylase
LT3357911T (lt) 2006-06-26 2022-08-10 Akebia Therapeutics Inc. Prolilo hidroksilazės inhibitoriai ir naudojimo būdai
AU2007334323B2 (en) * 2006-12-18 2011-03-10 Amgen Inc. Naphthalenone compounds exhibiting prolyl hydroxylase inhibitory activity, compositions, and uses thereof
AU2007334321B2 (en) 2006-12-18 2012-03-08 Amgen Inc. Azaquinolone based compounds exhibiting prolyl hydroxylase inhibitory activity, compositions, and uses thereof
WO2008130527A1 (en) * 2007-04-18 2008-10-30 Merck & Co., Inc. Novel 1,8-naphthyridine compounds
ES2442847T3 (es) * 2007-04-18 2014-02-13 Amgen, Inc Quinolonas y azaquinolonas que inhiben la prolil hidroxilasa
US7569726B2 (en) 2007-04-18 2009-08-04 Amgen Inc. Indanone derivatives that inhibit prolyl hydroxylase
EP2155746A2 (en) 2007-05-04 2010-02-24 Amgen, Inc Diazaquinolones that inhibit prolyl hydroxylase activity
EP2150251B9 (en) 2007-05-04 2013-02-27 Amgen, Inc Thienopyridine and thiazolopyridine derivatives that inhibit prolyl hydroxylase activity
WO2009058403A1 (en) * 2007-11-02 2009-05-07 Fibrogen, Inc. Methods for reducing blood pressure
EP2252619B1 (en) 2008-01-11 2013-10-09 Fibrogen, Inc. Isothiazole-pyridine derivatives as modulators of hif (hypoxia inducible factor) activity
WO2009100250A1 (en) 2008-02-05 2009-08-13 Fibrogen, Inc. Chromene derivatives and use thereof as hif hydroxylase activity inhibitors
EP2257170B1 (en) * 2008-02-25 2012-12-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetrahydrofuropyridones
WO2009134754A1 (en) 2008-04-28 2009-11-05 Janssen Pharmaceutica Nv Benzoimidazole glycinamides as prolyl hydroxylase inhibitors
DE102008022221A1 (de) 2008-05-06 2009-11-12 Universität des Saarlandes Inhibitoren der humanen Aldosteronsynthase CYP11B2
GB0809262D0 (en) * 2008-05-21 2008-06-25 Isis Innovation Assay
CN102264740B (zh) 2008-08-20 2014-10-15 菲布罗根有限公司 一种吡咯[1,2-b]哒嗪衍生物及其作为hif调节剂的用途
WO2010056767A1 (en) * 2008-11-14 2010-05-20 Fibrogen, Inc. Thiochromene derivatives as hip hydroxylase inhibitors
AU2015249140C1 (en) * 2009-02-10 2017-12-14 Janssen Pharmaceutica Nv Quinazolinones as prolyl hydroxylase inhibitors
ES2548250T3 (es) * 2009-02-10 2015-10-15 Janssen Pharmaceutica, N.V. Quinazolinonas como inhibidores de prolilhidroxilasa
ES2702524T3 (es) 2009-07-15 2019-03-01 Beijing Betta Pharmaceuticals Co Ltd Compuestos como miméticos de hipoxia, y composiciones, y usos de estos
AU2010314976B2 (en) 2009-11-06 2014-03-06 Aerpio Therapeutics Inc. Prolyl hydroxylase inhibitors
US8541404B2 (en) * 2009-11-09 2013-09-24 Elexopharm Gmbh Inhibitors of the human aldosterone synthase CYP11B2
WO2011106226A2 (en) 2010-02-23 2011-09-01 Cornell University Prolylhydroxylase inhibitors and methods of use
EP2603502B1 (en) 2010-08-13 2014-07-30 Janssen Pharmaceutica, N.V. 4-aminoquinazolin-2-yl-1-pyrrazole-4-carboxylic acid compounds as prolyl hydroxylase inhibitors
CN103189357B (zh) * 2010-08-27 2015-11-25 格吕伦塔尔有限公司 作为kcnq2/3调节剂的取代的2-氧代-和2-硫代-二氢喹啉-3-甲酰胺
JP5887345B2 (ja) 2010-08-27 2016-03-16 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング Ｋｃｎｑ２／３調節因子としての置換２−アミノ−キノリン−３−カルボキサミド
ES2537628T3 (es) 2010-08-27 2015-06-10 Grünenthal GmbH 2-Oxiquinolin-3-carboxamidas sustituidas como moduladores de KCNQ2/3
BR112013004721A2 (pt) 2010-08-27 2016-05-17 Gruenenthal Gmbh "quinolina-3-carboxamidas substituídas como moduladores de kcnq2/3"
US8618129B2 (en) 2010-09-01 2013-12-31 Gruenenthal Gmbh Substituted 1-oxo-dihydroisoquinoline-3-carboxamides as KCNQ2/3 modulators
CA2813711A1 (en) 2010-10-14 2012-04-19 Immunahr Ab 1,2-dihydro-4-hydroxy-2-oxo-quinoline-3-carboxanilides as ahr activators.
CN103608346B (zh) 2011-02-02 2016-06-15 菲布罗根有限公司 作为缺氧诱导因子(hif)羟化酶抑制剂的萘啶衍生物
GB201102659D0 (en) 2011-02-15 2011-03-30 Isis Innovation Assay
AU2012268400C1 (en) 2011-06-06 2016-12-22 Akebia Therapeutics Inc. Compounds and compositions for stabilizing hypoxia inducible factor-2 alpha as a method for treating cancer
NO2686520T3 (es) 2011-06-06 2018-03-17
EP2734504B1 (en) 2011-07-22 2016-09-14 Beijing Betta Pharmaceuticals Co., Ltd Polymorphic forms of compounds as prolyl hydroxylase inhibitor, and uses thereof
GB201113101D0 (en) 2011-07-28 2011-09-14 Isis Innovation Assay
RU2014108919A (ru) 2011-08-11 2015-09-20 Актелион Фармасьютиклз Лтд Хиназолин-2,4-дионовые производные
US8512586B2 (en) * 2011-09-01 2013-08-20 Tel Epion Inc. Gas cluster ion beam etching process for achieving target etch process metrics for multiple materials
US9353081B2 (en) 2011-09-23 2016-05-31 Hoffmann-La Roche Inc. Bicyclic dihydroquinoline-2-one derivatives
BR112014009910B1 (pt) 2011-10-25 2020-06-30 Janssen Pharmaceutica N.V. sal di-hidrato de meglumina de ácido 1-(5,6-dicloro-1h-benzo[d]imidazol-2-il)-1h-pirazol-4-carboxílico, composição farmacêuticae pomada tópica
US20140309256A1 (en) * 2011-11-09 2014-10-16 Fibrogen, Inc. Therapeutic Method
US9394300B2 (en) 2012-12-24 2016-07-19 Cadila Healthcare Limited Quinolone derivatives
CA3151685A1 (en) 2013-06-13 2014-12-18 Akebia Therapeutics, Inc. Compositions and methods for treating anemia
KR102495018B1 (ko) 2013-11-15 2023-02-06 아케비아 테라퓨틱스 인코포레이티드 ｛[5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카보닐]아미노｝아세트산의 고체형, 이의 조성물 및 용도
WO2015089416A1 (en) 2013-12-12 2015-06-18 Cornell University Prolylhydroxylase/atf4 inhibitors for treating neural cell injury
EP3177593A1 (en) * 2014-08-06 2017-06-14 Novartis AG Quinolone derivatives as antibacterials
ES2898476T3 (es) * 2014-09-02 2022-03-07 Sunshine Lake Pharma Co Ltd Compuesto de quinolona y uso del mismo
WO2016118858A1 (en) 2015-01-23 2016-07-28 Akebia Therapeutics, Inc. Solid forms of 2-(5-(3-fluorophenyl)-3-hydroxypicolinamido)acetic acid, compositions, and uses thereof
SI3277270T1 (sl) 2015-04-01 2022-04-29 Akebia Therapeutics, Inc. Sestavki in postopki za zdravljenje anemije
US11001570B2 (en) 2016-12-13 2021-05-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh 6-amino-quinolinone compounds and derivatives as BCL6 inhibitors
WO2018205928A1 (zh) 2017-05-09 2018-11-15 杭州安道药业有限公司 吲哚嗪衍生物及其在医药上的应用
CN107739378A (zh) * 2017-11-14 2018-02-27 杭州安道药业有限公司 吲哚嗪衍生物及其在医药上的应用
CA3097219A1 (en) 2018-05-09 2019-11-14 Akebia Therapeutics, Inc. Process for preparing 2-[[5-(3-chlorophenyl)-3-hydroxypyridine-2-carbonyl]amino]acetic acid
US11524939B2 (en) 2019-11-13 2022-12-13 Akebia Therapeutics, Inc. Solid forms of {[5-(3-chlorophenyl)-3-hydroxypyridine-2-carbonyl]amino} acetic acid
WO2022184159A1 (zh) * 2021-03-05 2022-09-09 广东东阳光药业有限公司 喹啉酮类化合物的晶型及其用途

Family Cites Families (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS4935392A (es) 1972-08-02 1974-04-01
JPS5417754B2 (es) 1972-12-15 1979-07-02
CA1022544A (en) 1972-12-21 1977-12-13 Yukiyasu Murakami Process of preparing a heterocyclic acyl group-substituted cephalosporin derivative
JPS587637B2 (ja) 1973-12-27 1983-02-10 住友化学工業株式会社 シンキペニシリンノ セイホウ
AT328085B (de) 1974-04-23 1976-03-10 Sumitomo Chemical Co Verfahren zur herstellung neuer penicilline
IE52670B1 (en) * 1981-03-03 1988-01-20 Leo Ab Heterocyclic carboxamides,compositions containing such compounds,and processes for their preparation
US4468394A (en) * 1981-04-02 1984-08-28 Eisai Co., Ltd. Cephalosporin compounds
US4404201A (en) 1981-11-13 1983-09-13 Warner-Lambert Company Cephalosporins
US4374138A (en) * 1981-11-13 1983-02-15 Warner-Lambert Company Antibacterial amide compounds, compositions, and methods of use
US4382089A (en) 1982-03-02 1983-05-03 Warner-Lambert Company Antibacterial amide compounds, compositions thereof and methods of using them
US4710473A (en) 1983-08-10 1987-12-01 Amgen, Inc. DNA plasmids
SU1735288A1 (ru) 1990-03-05 1992-05-23 Харьковский государственный фармацевтический институт Способ получени N-R-замещенных амидов 4-гидроксихинолон-2 карбоновой -3-кислоты
IL100917A0 (en) 1991-02-16 1992-11-15 Fisons Plc Pyridinone and pyrimidinone derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE4138820A1 (de) 1991-11-26 1993-05-27 Basf Ag Chinolin-3-carbonsaeureamide, deren herstellung und verwendung
US5502035A (en) 1993-08-06 1996-03-26 Tap Holdings Inc. N-terminus modified analogs of LHRH
JPH07224040A (ja) * 1994-02-07 1995-08-22 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd キノリン誘導体
US5485717A (en) 1994-06-29 1996-01-23 Williams International Corporation Multi-spool by-pass turbofan engine
IL135495A (en) 1995-09-28 2002-12-01 Hoechst Ag Intermediate compounds for the preparation of quinoline-converted amines - 2 - carboxylic acid
US5726605A (en) * 1996-04-14 1998-03-10 Northrop Grumman Corporation Silicon carbide RF power module
DE19746287A1 (de) 1997-10-20 1999-04-22 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Substituierte Isochinolin-2-Carbonsäureamide, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
CA2260499A1 (en) 1998-01-29 1999-07-29 Sumitomo Pharmaceuticals Company Limited Pharmaceutical compositions for the treatment of ischemic brain damage
US6133285A (en) * 1998-07-15 2000-10-17 Active Biotech Ab Quinoline derivatives
GB9911047D0 (en) 1999-05-12 1999-07-14 Isis Innovation Assay method and means
KR20030070082A (ko) * 2000-12-28 2003-08-27 시오노기세이야쿠가부시키가이샤 칸나비노이드 2형 수용체 친화 작용을 갖는 피리돈 유도체
EP2324834B1 (en) * 2001-12-06 2019-05-08 Fibrogen, Inc. Methods of Increasing Endogenous Erythropoietin (EPO)
AU2003286594A1 (en) 2002-10-21 2004-05-13 Irm Llc Quinolones with anti-hiv activity
WO2004103974A1 (ja) * 2003-05-23 2004-12-02 Japan Tobacco Inc. 置換２－オキソキノリン化合物およびその医薬用途
WO2004104000A1 (ja) * 2003-05-23 2004-12-02 Japan Tobacco Inc. トリサイクリック縮合環化合物およびその医薬用途
DK1644336T3 (da) 2003-06-06 2011-05-09 Fibrogen Inc Nitrogenholdige heteroarylforbindelser og deres anvendelse til forøgelse af endogent erythropoietin
US20100130737A1 (en) 2005-02-18 2010-05-27 Takeda Pharmaceutical Company Limited Regulating Agent of GPR34 Receptor Function
WO2007038571A2 (en) 2005-09-26 2007-04-05 Smithkline Beecham Corporation Prolyl hydroxylase antagonists
WO2007070359A2 (en) * 2005-12-09 2007-06-21 Amgen Inc. Quinolone based compounds exhibiting prolyl hydroxylase inhibitory activity, and compositions, and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
US20070249605A1 (en) 2007-10-25
EP1960363A2 (en) 2008-08-27
US7728130B2 (en) 2010-06-01
JP2009519249A (ja) 2009-05-14
US8012968B2 (en) 2011-09-06
JP5202327B2 (ja) 2013-06-05
WO2007070359A3 (en) 2008-04-03
AU2006326662B2 (en) 2011-07-28
AU2006326662A1 (en) 2007-06-21
CA2634168A1 (en) 2007-06-21
US20100184763A1 (en) 2010-07-22
US20100240610A1 (en) 2010-09-23
US8017626B2 (en) 2011-09-13
EP1960363B1 (en) 2014-01-22
WO2007070359A2 (en) 2007-06-21
CA2634168C (en) 2013-04-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2446416T3 (es) Compuestos basados en quinolona que presentan actividad inhibidora de prolil hidroxilasa, composiciones y usos de los mismos
ES2442847T3 (es) Quinolonas y azaquinolonas que inhiben la prolil hidroxilasa
ES2389063T3 (es) Derivados de tienopiridina y tiazolopiridina que inhiben la actividad prolil hidroxilasa
Jaime-Figueroa et al. Design, synthesis and biological evaluation of Proteolysis Targeting Chimeras (PROTACs) as a BTK degraders with improved pharmacokinetic properties
ES2446418T3 (es) Derivados de indanona que inhiben la prolil hidroxilasa
US8097620B2 (en) Diazaquinolones that inhibit prolyl hydroxylase activity
EP2097416B1 (en) Azaquinolone based compounds exhibiting prolyl hydroxylase inhibitory activity, compositions, and uses thereof
CN108698992A (zh) 用于治疗癌症的2-氰基异吲哚啉衍生物
CN108349940A (zh) 布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂
US20220227729A1 (en) Identification and use of kras inhibitors
Das et al. Multiprotein Dynamic Combinatorial Chemistry: A Strategy for the Simultaneous Discovery of Subfamily‐Selective Inhibitors for Nucleic Acid Demethylases FTO and ALKBH3
WO2004016606A1 (en) Pyrazole inhibitors of the transforming growth factor
KR20120065311A (ko) 저산소증 모방체인 화합물, 및 그의 조성물 및 용도
CN112110829A (zh) 一种能结合α-突触核蛋白聚集体的小分子化合物、其制备方法及其用途
JP7416558B2 (ja) フタラジノン化合物およびこれらの用途
JP2009514865A (ja) 有糸分裂キネシン阻害剤
EP4058448A1 (en) Substituted hydantoinamides as adamts7 antagonists
WO2023088493A1 (zh) 一种呋喃并吡啶酮类化合物及其应用
WO2014056446A1 (zh) 苯基1,2-异噁唑或苯基1,2-吡唑类化合物及其用途
EP2852594A1 (en) Pyrimidino [1, 2 -c]quinazolinone derivatives as tyrosine kinases inhibitors
Chen et al. Tetrazole and acylsulfonamide bioisosteric replacements of the carboxylic acid in a dual MCL-1/BCL-x L inhibitor are tolerated
Tidestav Chemical design, synthesis and biological evaluation of novel proteolysis targeting chimeras (PROTACs) for the degradation of NUDT5
MX2008007312A (es) Compuestos a base de quinolona que exhiben actividad inhibitoria de propil hidrolasa, y composiciones y usos de los mismos
WO2023034813A1 (en) An eif4a inhibitor with a novel mechanism of action
KR100555021B1 (ko) 히스톤 디아세틸라제 저해활성을 갖는 퀴녹살린 유도체 및그의 제조방법