KR20120065311A - 저산소증 모방체인 화합물, 및 그의 조성물 및 용도 - Google Patents

저산소증 모방체인 화합물, 및 그의 조성물 및 용도 Download PDF

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KR20120065311A
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씬산 강
웨이 롱
쑨보 마
양핑 왕
홍 차오
인씨앙 왕
펜라이 탄
윈옌 후
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씬산 강
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Abstract

본 발명은 저산소증 모방체로서 작용할 수 있는 신규 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 적어도 1개의 이들 화합물을 검체에 투여하는 것에 의해 검체에서 HIF 수준을 증가시키거나 검체에서 HIF 수준 또는 활성과 관련된 상태를 치료하는 방법에 관한 것이다.

Description

저산소증 모방체인 화합물, 및 그의 조성물 및 용도{Compounds as hypoxia mimetics, and compositions, and uses thereof}
본 출원은 본 명세서에 참고문헌으로 포함되어 있는, 2009년 7월 15일 출원된 중국 우선권 특허출원 번호 200910089274.1를 우선권으로 주장한다.
본 발명은 치환된 헤테로시클릭 화합물, 및 그의 조성물뿐만 아니라 그를 저산소증 모방체로서 사용하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 검체에서 HIF(Hypoxia Inducible Factor: 저산소증 유도성 인자) 수준 또는 활성을 증가시키는 방법 또는 허혈증, 빈혈, 상처 치유, 자가이식, 동종이식, 이종이식, 전신성 고혈압, 지중해빈혈, 당뇨병, 암, 및 염증성 장애와 같은 HIF 수준 또는 활성과 관련된 상태를 치료하는 방법에 관한 것이다.
세포 전사인자 HIF(저산소증 유도성 인자)는 다양한 범위의 생물에서 산소 항상성에서 중앙 위치를 점하며 또 저산소증에 대한 반응의 주요한 조절인자이다. HIF 전사 활성에 의해 조절된 유전자는 혈관신생, 적혈구생성, 세포 증식 F 생산, 에너지 대사, 염증, 혈관운동 작용, 세포사멸 및 세포 증식에서 중요한 역할을 할 수 있다. HIF는 또한 보통 상향조절(upregulated)되는 암 및 허혈증 및 저산소증에 대한 생리병리학적 반응에서 역할을 할 수 있다.
HIF 전사 복합체는 헤테로다이머를 포함한다: HIF는 산소 조절된 HIF 서브유닛과 이량체화되는 구성적 핵 단백질이다. 산소 조절은 HIF 서브유닛의 히드록시화를 통하여 생기며, 이어 프로테아좀에 의해 신속하게 파괴된다. 산소화된 세포에서, 폰 히펠-린다우(von Hippel-Lindau) 종양 억제 단백질(pVHL)은 히드록시화된 HIF-서브유닛에 결합되며, 그에 의해 이들의 유비퀴틴 의존적 단백질분해를 증진시킨다. 이 과정은 저산소증 상태 하에서는 억제되어, HIF를 안정화시키고 또 HIF 복합체에 의해 전사 활성을 증진시킨다.
HIF-서브유닛의 히드록시화는 프롤린 및 아스파라긴 잔기 상에서 생길 수 있고 또 2-옥소글루타레이트 의존적 효소의 패밀리에 의해 매개될 수 있다. 이 패밀리는 인간 HIFl의 Pro 402 및 Pro 564를 히드록시화하는 HIF 프롤릴 히드록실라아제 이소자임(PHD)뿐만 아니라 인간 HIFl의 Asn 803을 히드록시화하는 인자 억제 HIF(FIH)를 포함한다. FIH 또는 PHD의 억제는 HIF 안정화 및 전사 활성화를 초래한다. 예컨대 Schofield and Ratcliffe, Nature Rev. MoI. Cell Biol., VoI 5, pages 343-354(2004) 참조.
따라서, 몇 개 예를 들어 허혈증, 빈혈, 상처 치유, 자가이식, 동종이식, 이종이식, 전신성 고혈압, 지중해빈혈, 당뇨병, 암, 및 염증성 장애와 같은 HIF-관련 상태 또는 질환 또는 장애를 치료하기 위한 새롭고 또 더욱 효과적인 약물을 개발하기 위해서는(증가하는 HDF 수준 또는 활성과 같은) HIF를 조절하는 새로운 또는 개선된 약물이 계속 요청된다. HIF 수준 또는 활성을 조절하는 새롭거나 개선된 약물을 발견함에 있어서, 용해도, 생체이용성, 약동학, 약역학, 독성과 같은 개선된 화학적 또는 생물학적 특성 및/또는 더 적은 심혈관 부작용과 같은 더 적은 부작용을 갖는 약물을 발견하는 것이 바람직하지만 필수적인 것은 아니다. 본 명세서에 기재된 화합물, 조성물 및 방법은 이러한 필요성과 기타 목적에 관련된 것이다.
발명의 요약
본 발명은 하기 화학식(I)의 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염, 그의 용매화물, 그의 킬레이트, 그의 비공유 착물, 그의 프로드럭, 또는 상술한 것의 혼합물을 제공한다:
Figure pct00001
(I)
식 중에서, 구성원은 이하에 제공된다.
본 발명은 또한 화학식(I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 및 적어도 1개의 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 HIF를 화학식(I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염과 접촉시키는 것을 포함하는 HIF의 활성을 조절하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 화학식(I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 사용하여 HIF의 활성을 증가시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 치료 유효량의 화학식(I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 검체에 투여하는 것을 포함하는, 검체(세포 또는 환자와 같은)에서 HIF의 수준을 조절(증가와 같은)하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 치료 유효량의 화학식(I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 환자에게 투여하는 것에 의해 1 이상의 다양한 HIF-관련 상태, 질환 및 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 치료에 사용하기 위한 화학식(I)의 화합물 그의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.
본 발명은 또한 치료에 사용하기 위한 의약을 제작/제조하기 위한 화학식(I)의 화합물 그의 약학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.
도 1은 상이한 화합물을 투여한 지 4시간 후 마우스에서 EPO의 수준에 대한 특정 예시 화합물의 효과(실시예 B에 기재된 분석법을 이용하여)를 도시한다.
도 2는 60 mg/kg의 매일 투여량을 7일 투여한 후 9일에서 마우스에서 적혈구 세포수(RBC) 수준에 대한 특정 예시 화합물의 효과(실시예 C에 기재된 분석법을 이용하여)를 도시한다.
도 3은 60 mg/kg의 매일 투여량을 7일 투여한 후 9일에서 마우스에서 혈액 헤모글로빈(HGB)의 수준에 대한 특정 예시 화합물의 효과(실시예 C에 기재된 분석법을 이용하여)를 도시한다.
도 4는 50 mg/kg의 단일 경구 투여량을 투여한 후 특정 예시 화합물에 대한 래트에서 약동학 곡선(실시예 D에 기재된 분석법을 이용하여)을 도시한다.
본 발명은 하기 화학식(I)의 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염, 그의 용매화물, 그의 킬레이트, 그의 비공유 착물, 그의 프로드럭, 또는 상술한 것의 혼합물을 제공한다:
Figure pct00002
(I)
식 중에서,
n은 1 내지 6이고;
R1은 OH, SH, NR3R4, NHC(O)R2, NHSO2R2 및 설포닐로부터 선택되며;
R2는 H, 저급 알킬 및 치환된 저급 알킬로부터 선택되고;
R3 및 R4는 독립적으로 H, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 저급 할로알킬, 치환된 저급 할로알킬로부터 선택되거나, 또는 R3 및 R4는 함께 합쳐져서 3 내지 6원 고리 또는 치환된 3 내지 6원 고리를 형성할 수 있으며;
R5는 OH, SH, NH2, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 치환된 저급 알콕시, 및 설파닐로부터 선택되고;
R6, R7, R8 및 R9의 각각은 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 알켄일, 치환된 알켄일, 알킨일, 치환된 알킨일, 알콕시, 치환된 알콕시, NR3R4, C(O)OH, OR12, SR12, SO2R12, CN, NO2, 할로겐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, 헤테로시클로알킬, 치환된 헤테로시클로알킬, 알킬실릴, 치환된 알킬실릴, 알켄일실릴, 치환된 알켄일실릴, 알킨일실릴, 치환된 알킨일실릴, 알콕시카보닐, 치환된 알콕시카보닐, 및 -X-R11로부터 선택되거나; 또는
인접하는 쌍 R1과 R6, R6과 R7, R7과 R8, 및 R8과 R9의 적어도 1개는 함께 합쳐져서 4 내지 7원 고리 또는 치환된 4 내지 7원 고리를 형성할 수 있고;
X는 -N(R10)-Y- 및 -Y-N(R10)-로부터 선택되며;
Y는 C(O), SO2, 알킬렌, 치환된 알킬렌, 알켄일렌, 치환된 알켄일렌, 알킨일렌, 및 치환된 알킨일렌로부터 선택되고;
R10은 H, 저급 알킬, 및 치환된 저급 알킬로부터 선택되며;
R11은 H, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 치환된 헤테로시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 및 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고; 또
R12는 H, 알킬, 치환된 알킬, 알켄일, 치환된 알켄일, 알킨일, 치환된 알킨일 및 NR3R4로부터 선택됨.
일부 구체예에서, R1은 OH 및 SH로부터 선택된다. 다른 일부 구체예에서, R1 은 OH이다.
일부 구체예에서, R2는 H 및 저급 알킬(메틸 또는 에틸과 같은)이다. 다른 일부 구체예에서, R2는 H이다.
일부 구체예에서, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 저급 알킬, 및 저급 할로알킬로부터 선택된다. 일부 구체예에서, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H 및 저급 알킬(메틸 또는 에틸과 같은)로부터 선택된다. 일부 구체예에서, R3 및 R4는 각각 H이다.
일부 구체예에서, R3 및 R4는 이들이 부착된 탄소 원자와 합쳐져서 3 내지 6원 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리를 형성할 수 있고, 상기 3 내지 6원 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리는 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 할로알킬, 저급 할로알콕시, 할로겐, 및 OH로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환기에 의해 경우에 따라 치환된다. 다른 일부 구체예에서, R3 및 R4는 이들이 부착된 탄소 원자와 합쳐져서, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 할로알킬, 저급 할로알콕시, 할로겐, 및 OH로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기에 의해 경우에 따라 치환된 3 내지 6원 시클로알킬을 형성한다. 다른 일부 구체예에서, R3 및 R4는 이들이 부착된 탄소 원자와 합쳐져서, 비치환된 3 내지 6원 시클로알킬을 형성한다.
일부 구체예에서, R3 및 R4는 이들이 부착된 탄소 원자와 합쳐져서, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 할로알킬, 저급 할로알콕시, 할로겐, 및 OH로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기에 의해 경우에 따라 치환된 3 내지 6원 헤테로시클로알킬을 형성한다. 다른 일부 구체예에서, R3 및 R4와 이들이 부착된 탄소 원자와 합쳐져서 형성된 헤테로시클로알킬은 O, S, 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택된 적어도 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함한다. 다른 일부 구체예에서, R3 및 R4는 이들이 부착된 탄소 원자와 합쳐져서, 피롤리딘일, 피페리딘일, 테트라히드로퓨란일, 및 테트라히드로피란일로부터 선택된 3 내지 6원 헤테로시클로알킬로부터 선택된다.
일부 구체예에서, R5는 OH, SH, NH2, 및 저급 알콕시로부터 선택된다. 다른 일부 구체예에서, R5는 OH 및 SH로부터 선택된다. 또 다른 구체예에서, R5는 OH이다.
일부 구체예에서, R5는 OH, NH2, 및 저급 알콕시(메톡시, 에톡시 및 프로폭시와 같은)로부터 선택된다.
일부 구체예에서, R5는 OH, 저급 알콕시(메톡시, 에톡시 및 프로폭시와 같은), 및 치환된 저급 알콕시로부터 선택된다.
일부 구체예에서, 인접하는 쌍 R1과 R6, R6과 R7, R7과 R8, 및 R8과 R9의 적어도 1개는 함께 합쳐져서(및 이들이 부착된 2개의 탄소 원자와 함께) 4 내지 7원 고리 또는 치환된 4 내지 7원 고리를 형성한다. 다른 일부 구체예에서, 4 내지 7원 고리 또는 치환된 4 내지 7원 고리는 적어도 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 포함한다.
일부 구체예에서, R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, 할로겐, OH, 저급 알킬, 저급 할로알킬, 저급 알콕시, 저급 할로알콕시로부터 선택된다. 다른 일부 구체예에서, R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, 할로겐, 저급 알킬(메틸 또는 에틸과 같은), 및 저급 할로알킬(트리플루오로메틸과 같은)로부터 선택된다. 다른 구체예에서, R6 및 R7은 각각 H이다.
일부 구체예에서, R8 및 R9는 각각 독립적으로 H, 할로겐, OH, 저급 알킬, 저급 할로알킬, 저급 알콕시, 저급 할로알콕시로부터 선택된다. 다른 일부 구체예에서, R8 및 R9는 각각 독립적으로 H, 할로겐, 저급 알킬(메틸 또는 에틸과 같은), 및 저급 할로알킬(트리플루오로메틸과 같은)로부터 선택된다. 다른 구체예에서, R8 및 R9는 각각 H이다.
일부 구체예에서, R6, R7, R8 및 R9의 적어도 1개는 독립적으로 할로, 할로알킬 및 할로알콕시로부터 선택된다.
일부 구체예에서, R6, R7, R8 및 R9의 적어도 1개는 독립적으로 알콕시 또는 치환된 알콕시로부터 선택된다.
일부 구체예에서, R6, R7, R8 및 R9의 적어도 1개는 독립적으로 알킬실릴, 치환된 알킬실릴, 알킨일실릴, 및 치환된 알킨일실릴로부터 선택된다.
일부 구체예에서, R6, R7, R8 및 R9의 적어도 1개는 독립적으로 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 및 치환된 헤테로시클로알킬로부터 선택된다.
일부 구체예에서, R6, R7, R8 및 R9의 적어도 1개는 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 알켄일, 치환된 알켄일, 알킨일, 및 치환된 알킨일로부터 선택된다.
일부 구체예에서, R8 및 R9의 적어도 1개는 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴이다. 다른 일부 구체예에서, R8 및 R9의 적어도 1개는 피리딜(예컨대 2-피리딜, 3-피리딜, 또는 4-피리딜), 티엔일, 퓨라닐로부터 선택된 헤테로아릴이다. 또 다른 구체예에서, R8 및 R9의 적어도 1개는 피리딜(예컨대 2-피리딜, 3-피리딜, 또는 4-피리딜)로부터 선택된 헤테로아릴이다.
일부 구체예에서, R8 및 R9의 적어도 1개는 독립적으로 치환된 아릴, 및 치환된 헤테로아릴로부터 선택된다.
일부 구체예에서, R8 및 R9의 적어도 1개는 독립적으로 치환된 페닐, 및 치환된 피리딜로부터 선택된다.
일부 구체예에서, R8 및 R9의 적어도 1개는 파라- 또는 메타-위치에서 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 및 할로알콕시에 의해 치환된 페닐이다. 다른 일부 구체예에서, R8 및 R9의 하나는 파라- 또는 메타-위치에서 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 및 할로알콕시에 의해 치환된 페닐이고; R8 및 R9의 나머지 하나는 H, 할로겐, OH, 저급 알킬, 저급 할로알킬, 저급 알콕시, 저급 할로알콕시이다. 또 다른 구체예에서, R8 및 R9의 하나는 파라- 또는 메타-위치에서 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 및 할로알콕시에 의해 치환된 페닐이고; R8 및 R9의 나머지 하나는 H이다.
일부 구체예에서, R8 및 R9의 적어도 하나는 파라- 또는 메타-위치에서 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 및 할로알콕시에 의해 치환된 피리딜이다. 다른 일부 구체예에서, R8 및 R9의 하나는 파라- 또는 메타-위치에서 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 및 할로알콕시에 의해 치환된 피리딜이고; R8 및 R9의 나머지 하나는 H, 할로겐, OH, 저급 알킬, 저급 할로알킬, 저급 알콕시, 저급 할로알콕시이다. 또 다른 구체예에서, R8 및 R9의 하나는 파라- 또는 메타-위치에서 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 및 할로알콕시에 의해 치환된 피리딜이고; R8 및 R9의 나머지 하나는 H이다.
일부 구체예에서, n은 1, 2, 또는 3이다. 다른 일부 구체예에서, n은 1 또는 2이다. 또 다른 구체예에서, n은 1이다.
일부 구체예에서, 화학식(I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 하기 화학식(II)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이다:
Figure pct00003
(II)
식 중에서,
R21은 H, 할로겐, 저급 알킬, 저급 할로알킬, 저급 알콕시, 및 저급 할로알콕시로부터 선택되고;
R22는 H, 할로겐, 저급 알킬, 저급 할로알킬, 저급 알콕시, 및 저급 할로알콕시로부터 선택되며;
Z1은 N 또는 CR23이고; 또
R23은 H, 할로겐, 저급 알킬, 저급 할로알킬, 저급 알콕시, 및 저급 할로알콕시로부터 선택되며; 단, R21 및 R22 및 R23(존재하는 경우)의 적어도 1개는 할로겐, 저급 알킬, 저급 할로알킬, 저급 알콕시, 및 저급 할로알콕시로부터 선택된다.
화학식(II)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 일부 구체예에서, R21은 H, Cl, F, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 및 트리플루오로메톡시로부터 선택된다.
화학식(II)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 일부 구체예에서, R22는H, Cl, F, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 및 트리플루오로메톡시로부터 선택된다.
화학식(II)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 일부 구체예에서, Z1은 N이다.
화학식(II)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 일부 구체예에서, Z1은 CR23이다.
화학식(II)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 일부 구체예에서, Z1은 CR23이고 또 R23은 H, Cl, F, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 및 트리플루오로메톡시로부터 선택된다.
화학식(II)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 일부 구체예에서, Z1은 CR23이고; R21, R22, 및 R23의 하나는 할로겐, 저급 알킬, 저급 할로알킬, 저급 알콕시, 및 저급 할로알콕시로부터 선택되고; 또 R21, R22, 및 R23의 나머지 2개는 모두 H이다.
화학식(II)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 일부 구체예에서, Z1은 CR23이고; R21 및 R23의 하나는 할로겐, 저급 알킬, 저급 할로알킬, 저급 알콕시, 및 저급 할로알콕시로부터 선택되고; 또 R21 및 R23의 나머지 하나는 H이다. 다른 일부 구체예에서, R22는 H이다.
화학식(II)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 일부 구체예에서, Z1은 CR23이고; R21, R22, 및 R23의 2개는 각각 독립적으로 할로겐, 저급 알킬, 저급 할로알킬, 저급 알콕시, 및 저급 할로알콕시로부터 선택되고; 또 R21, R22, 및 R23의나머지 하나는 H이다. 다른 일부 구체예에서, R23은 H이다. 다른 구체예로서, R22는 H이다.
화학식(II)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 일부 구체예에서, Z1은 CR23이고; R21, R22, 및 R23은 각각 독립적으로 할로겐, 저급 알킬, 저급 할로알킬, 저급 알콕시, 및 저급 할로알콕시로부터 선택된다.
화학식(II)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 일부 구체예에서, Z1은 N이고; R21 및 R22의 하나는 할로겐, 저급 알킬, 저급 할로알킬, 저급 알콕시, 및 저급 할로알콕시로부터 선택되고; 또 R21 및 R22의 나머지 하나는 H이다.
화학식(II)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 일부 구체예에서, Z1은 N이고; R21 및 R22는 각각 독립적으로 할로겐, 저급 알킬, 저급 할로알킬, 저급 알콕시, 및 저급 할로알콕시로부터 선택된다.
일부 구체예에서, 화학식(II)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 하기 화학식(IIa)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이다:
Figure pct00004
(IIa)
식 중에서,
R21은 H, 할로겐, 저급 알킬, 저급 할로알킬, 저급 알콕시, 및 저급 할로알콕시로부터 선택되고; 또
R22는 H, 할로겐, 저급 알킬, 저급 할로알킬, 저급 알콕시, 및 저급 할로알콕시로부터 선택되며;
단, R21 및 R22의 적어도 하나는 할로겐, 저급 알킬, 저급 할로알킬, 저급 알콕시, 및 저급 할로알콕시로부터 선택됨.
화학식(IIa)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 일부 구체예에서, R21은 H이고; 또 R22는 할로겐, 저급 알킬, 저급 할로알킬, 저급 알콕시, 및 저급 할로알콕시로부터 선택된다.
화학식(IIa)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 일부 구체예에서, R21은 H이고; 또 R22는 저급 알킬 및 저급 할로알킬로부터 선택된다.
화학식(IIa)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 일부 구체예에서, R21은 H이고; 또 R22는 C1 -3 알킬 및 C1 -3 할로알킬로부터 선택된다. 다른 일부 구체예에서, R22는 C-1-2 알킬 및 C1 -2 할로알킬로부터 선택된다. 또 다른 구체예에서, R22는 메틸 및 C1 할로알킬로부터 선택된다.
화학식(IIa)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 일부 구체예에서, R21은 H이고; 또 R22는 C1 -3 알킬이다. 다른 일부 구체예에서, R22는 메틸 또는 에틸로부터 선택된다. 또 다른 구체예에서, R22는 메틸이다.
화학식(IIa)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 일부 구체예에서, R22는 H이고; 또 R21은 할로겐, 저급 알킬, 저급 할로알킬, 저급 알콕시, 및 저급 할로알콕시로부터 선택된다.
화학식(IIa)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 일부 구체예에서, R22는 H이고; 또 R21은 저급 알킬 및 저급 할로알킬로부터 선택된다.
화학식(IIa)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 일부 구체예에서, R22는 H이고; 또 R21은 C1 -3 알킬 및 C1 -3 할로알킬로부터 선택된다. 다른 일부 구체예에서, R21은 C1 -2 알킬 및 C1 -2 할로알킬로부터 선택된다. 더 다른 구체예에서, R21은 메틸 및 C1 할로알킬로부터 선택된다.
화학식(IIa)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 일부 구체예에서, R22는 H이고; 또 R21은 C1 -3 알킬로부터 선택된다. 다른 일부 구체예에서, R21은 메틸 또는 에틸로부터 선택된다. 또 다른 구체예에서, R21은 메틸이다.
화학식(IIa)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 일부 구체예에서, R21 및 R22는 각각 독립적으로 할로겐, 저급 알킬, 저급 할로알킬, 저급 알콕시, 및 저급 할로알콕시로부터 선택된다.
화학식(IIa)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 일부 구체예에서, R21 및 R22는 각각 독립적으로 저급 알킬 및 저급 할로알킬로부터 선택된다.
화학식(IIa)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 일부 구체예에서, R21 및 R22는 각각 독립적으로 C1 -3 알킬 및 C1 -3 할로알킬로부터 선택된다. 다른 일부 구체예에서, R21 및 R22는 각각 독립적으로 C1 -2 알킬 및 C1 -2 할로알킬로부터 선택된다. 또 다른 구체예에서, R21 및 R22는 각각 독립적으로 메틸 및 C1 할로알킬로부터 선택된다.
화학식(IIa)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 일부 구체예에서, R21 및 R22는 각각 독립적으로 C1 -3 알킬로부터 선택된다. 다른 일부 구체예에서, R21 및 R22는 각각 독립적으로 메틸 또는 에틸로부터 선택된다. 더 다른 구체예에서, R21 및 R22는 각각 메틸이다.
일부 구체예에서, 화학식(I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 하기 화학식(III)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이다:
Figure pct00005
(III)
식 중에서,
R24는 H, 할로겐, 저급 알킬, 저급 할로알킬, 저급 알콕시, 및 저급 할로알콕시로부터 선택되고;
R25는 H, 할로겐, 저급 알킬, 저급 할로알킬, 저급 알콕시, 및 저급 할로알콕시로부터 선택되며;
Z2는 N 또는 CR26이고; 또
R26은 H, 할로겐, 저급 알킬, 저급 할로알킬, 저급 알콕시, 및 저급 할로알콕시로부터 선택되며;
단, R24 및 R25 및 R26(존재하면)의 적어도 하나는 할로겐, 저급 알킬, 저급 할로알킬, 저급 알콕시, 및 저급 할로알콕시로부터 선택된다.
화학식(III)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 일부 구체예에서, R24는 H, Cl, F, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 및 트리플루오로메톡시로부터 선택된다.
화학식(III)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 일부 구체예에서, R25는 H, Cl, F, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 및 트리플루오로메톡시로부터 선택된다.
화학식(III)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 일부 구체예에서, Z2는 N이다.
화학식(III)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 일부 구체예에서, Z2는 CR26이다.
화학식(III)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 일부 구체예에서, Z2는 CR26이고 또 R26은 H, Cl, F, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 및 트리플루오로메톡시로부터 선택된다.
화학식(III)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 일부 구체예에서, Z2는 CR26이고; R24, R25, 및 R26의 하나는 할로겐, 저급 알킬, 저급 할로알킬, 저급 알콕시, 및 저급 할로알콕시로부터 선택되고; 또 R24, R25, 및 R26의 나머지 2개는 모두 H이다.
화학식(III)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 일부 구체예에서, Z2는 CR26이고; 또 R24 및 R26의 하나는 할로겐, 저급 알킬, 저급 할로알킬, 저급 알콕시, 및 저급 할로알콕시로부터 선택되고; 또 R24 및 R26의 나머지 하나는 H이다. 다른 일부 구체예에서, R25는 H이다.
화학식(III)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 일부 구체예에서, Z2는 CR26이고; R24, R25, 및 R26의 2개는 각각 독립적으로 할로겐, 저급 알킬, 저급 할로알킬, 저급 알콕시, 및 저급 할로알콕시로부터 선택되고; 또 R24, R25, 및 R26의 나머지 하나는 H이다. 다른 일부 구체예에서, R26은 H이다. 다른 구체예에서, R25는 H이다.
화학식(III)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 일부 구체예에서, Z1은 CR26이고; R24, R25, 및 R26은 각각 독립적으로 할로겐, 저급 알킬, 저급 할로알킬, 저급 알콕시, 및 저급 할로알콕시로부터 선택된다.
화학식(III)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 일부 구체예에서, Z1은 N이고; R24 및 R25의 하나는 할로겐, 저급 알킬, 저급 할로알킬, 저급 알콕시, 및 저급 할로알콕시로부터 선택되고; 또 R24 및 R25의 나머지 하나는 H이다.
화학식(III)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 일부 구체예에서, Z1은 N이고; R24 및 R25는 각각 독립적으로 할로겐, 저급 알킬, 저급 할로알킬, 저급 알콕시, 및 저급 할로알콕시로부터 선택된다.
일부 구체예에서, 화학식(III)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 하기 화학식(IIIa)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이다:
Figure pct00006
(IIIa)
식 중에서,
R24는 H, 할로겐, 저급 알킬, 저급 할로알킬, 저급 알콕시, 및 저급 할로알콕시로부터 선택되고; 또
R25는 H, 할로겐, 저급 알킬, 저급 할로알킬, 저급 알콕시, 및 저급 할로알콕시로부터 선택되며;
단, R24 및 R25의 적어도 하나는 할로겐, 저급 알킬, 저급 할로알킬, 저급 알콕시, 및 저급 할로알콕시로부터 선택된다.
화학식(IIIa)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 일부 구체예에서, R24는 H이고; 또 R25는 할로겐, 저급 알킬, 저급 할로알킬, 저급 알콕시, 및 저급 할로알콕시로부터 선택된다.
화학식(IIIa)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 일부 구체예에서, R24는 H이고; 또 R25는 저급 알킬 및 저급 할로알킬로부터 선택된다.
화학식(IIIa)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 일부 구체예에서, R24는 H이고; 또 R25는 C1 -3 알킬 및 C1 -3 할로알킬로부터 선택된다. 다른 일부 구체예에서, R25는 C1 -2 알킬 및 C1 -2 할로알킬로부터 선택된다. 더 다른 구체예에서, R25는 메틸 및 C1 할로알킬로부터 선택된다.
화학식(IIIa)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 일부 구체예에서, R24는 H이고; 또 R25는 C1 -3 알킬로부터 선택된다. 다른 일부 구체예에서, R25는 메틸 또는 에틸로부터 선택된다. 또 다른 구체예에서, R25는 메틸이다.
화학식(IIIa)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 일부 구체예에서, R25는 H이고; 또 R24는 할로겐, 저급 알킬, 저급 할로알킬, 저급 알콕시, 및 저급 할로알콕시로부터 선택된다.
화학식(IIIa)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 일부 구체예에서, R25는 H이고; 또 R24는 저급 알킬 및 저급 할로알킬로부터 선택된다.
화학식(IIIa)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 일부 구체예에서, R25는 H이고; 또 R24는 C1 -3 알킬 및 C1 -3 할로알킬로부터 선택된다. 다른 일부 구체예에서, R24는 C1 -2 알킬 및 C1 -2 할로알킬로부터 선택된다. 더 다른 구체예에서, R24는 메틸 및 C1 할로알킬로부터 선택된다.
화학식(IIIa)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 일부 구체예에서, R25는 H이고; 또 R24는 C1 -3 알킬로부터 선택된다. 다른 일부 구체예에서, R24는 메틸 또는 에틸로부터 선택된다. 또 다른 구체예에서, R24는 메틸이다.
화학식(IIIa)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 일부 구체예에서, R24 및 R25는 각각 독립적으로 할로겐, 저급 알킬, 저급 할로알킬, 저급 알콕시, 및 저급 할로알콕시로부터 선택된다.
화학식(IIIa)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 일부 구체예에서, R24 및 R25는 각각 독립적으로 저급 알킬 및 저급 할로알킬로부터 선택된다.
화학식(IIIa)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 일부 구체예에서, R24 및 R25는 각각 독립적으로 C1 -3 알킬 및 C1 -3 할로알킬로부터 선택된다. 다른 일부 구체예에서, R24 및 R25는 각각 독립적으로 C1 -2 알킬 및 C1 -2 할로알킬로부터 선택된다. 또 다른 구체예에서, R24 및 R25는 각각 독립적으로 메틸 및 C1 할로알킬로부터 선택된다.
화학식(IIIa)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 일부 구체예에서, R24 및 R25는 각각 독립적으로 C1 -3 알킬로부터 선택된다. 다른 일부 구체예에서, R24 및 R25는 각각 독립적으로 메틸 또는 에틸로부터 선택된다. 또 다른 구체예에서, R24 및 R25는 각각 메틸이다.
적어도 1개의 약학적으로 허용되는 부형제(excipient), 보조제, 또는 담체, 및 치료 유효량의 적어도 1개의 본 명세서에 기재된 화합물을 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.
적혈구생성 자극제 또는 화학요법제와 같은 적어도 1개의 부가적 화합물과 조합된 적어도 1개의 약학적으로 허용되는 부형제, 보조제, 또는 담체, 및 치료 유효량의 적어도 1개의 본 명세서에 기재된 화합물을 포함하는 약학적 조성물이 또한 제공된다.
검체에서 HIF 수준 또는 활성을 조절(증가시키는 것과 같이)하기 위하여 적어도 1개의 본 명세서에 기재된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 검체에 투여하는 방법, 또는 검체에서 HIF 수준 또는 활성을 조절(증가시키는 것과 같이)하기 위한 의약 제조에 있어서 본 명세서에 기재된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 용도가 또한 제공된다.
HIF 활성 조절이 필요한 상태를 치료하기 위하여 적어도 1개의 본 명세서에 기재된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 검체에 투여하는 방법, 또는 검체에 적어도 1개의 본 명세서에 기재된 화합물을 투여하는 것을 포함하는 HIF 활성 조절이 필요한 상태를 치료하기 위한 의약 제조에서 본 명세서에 기재된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 용도가 또한 제공된다.
검체에서 빈혈 또는 허혈증 관련 장애를 치료하기 위하여 본 명세서에 기재된 적어도 1개의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 검체에 투여하는 방법, 또는 본 명세서에 기재된 적어도 1개의 화합물을 검체에 투여하는 것을 포함하는 검체에서 빈혈 또는 허혈증 관련 장애를 치료하기 위한 의약 제조에서 본 명세서에 기재된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 용도가 제공된다.
본 명세서에 기재된 적어도 1개의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 검체에 투여하는 것에 의해 허혈증, 빈혈, 상처 치유, 자가이식, 동종이식, 이종이식, 전신성 고혈압, 지중해빈혈, 당뇨병, 암, 또는 염증성 장애 또는 이들의 2 이상의 조합을 치료하는 방법, 또는 본 명세서에 기재된 적어도 1개의 화합물을 검체에 투여하는 것을 포함하는 검체에서 허혈증, 빈혈, 상처 치유, 자가이식, 동종이식, 이종이식, 전신성 고혈압, 지중해빈혈, 당뇨병, 암, 또는 염증성 장애 또는 이들의 2 이상의 조합을 치료하기 위한 의약 제조에서 본 명세서에 기재된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 용도가 제공된다.
본 명세서에 기재된 적어도 1개의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 검체에 투여하는 것에 의해 빈혈을 치료하기 위한 방법, 또는 본 명세서에 기재된 적어도 1개의 화합물을 검체에게 투여하는 것을 포함하는 검체에서 빈혈을 치료하기 위한 의약 제조에서 본 명세서에 기재된 적어도 1개의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 용도가 또한 제공된다.
본 명세서에 기재된 적어도 1개의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 것에 의해 세포에서 HIF의 양을 조절하는 방법, 또는 세포를 본 명세서에 기재된 적어도 1개의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는 세포에서 HIF의 양을 조절하기 위한 의약 제조에서 본 명세서에 기재된 적어도 1개의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 용도가 제공된다.
본 명세서에 기재된 적어도 1개의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 것에 의해 검체에서 헤모글로빈 F의 양을 증가시키기 위한 방법, 또는 본 명세서에 기재된 적어도 1개의 화합물을 검체에 투여하는 것을 포함하는 검체에서 헤모글로빈 F의 양을 증가시키기 위한 의약 제조에서 본 명세서에 기재된 적어도 1개의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 용도가 또한 제공된다.
본 명세서에 기재된 적어도 1개의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 것에 의해 검체에서 혈관신생을 조절하기 위한 방법, 또는 본 명세서에 기재된 적어도 1개의 화합물을 검체에 투여하는 것을 포함하는 검체에서 혈관신생을 조절하기 위한 의약 제조에서 본 명세서에 기재된 적어도 1개의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 용도가 또한 제공된다.
본 명세서에 기재된 적어도 1개의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 것에 의해 치료를 필요로 하는 환자에서 적어도 1개 질환을 치료하기 위한 방법, 또는 본 명세서에 기재된 적어도 1개의 화합물 치료 유효량을 검체에 투여하는 것을 포함하는 그러한 치료를 필요로 하는 환자에서 적어도 1개 질환을 치료하기 위한 의약 제조에서 본 명세서에 기재된 적어도 1개의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 용도가 또한 제공된다.
검체에서 HIF 히드록시화를 억제하기 위하여 적어도 1개의 본 명세서에 기재된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 검체에 투여하는 방법, 또는 적어도 1개의 본 명세서에 기재된 화합물을 검체에 투여하는 것을 포함하는 검체에서 HIF 히드록시화를 억제하기 위한 의약을 제조함에 있어서 본 명세서에 기재된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 용도가 제공된다.
본 발명의 부가적 구체예는 이하의 상세한 설명에 기재된 바와 같거나, 또는 본 발명을 실시하는 것에 의해 알 수 있다.
다르게 나타내지 않는 한, 본 명세서 및 청구항에 사용된 바와 같은 성분의 양, 반응 조건을 표시하는 숫자는 모든 경우에서 용어 "약"으로 변형되는 것으로 이해된다. 따라서, 다르게 나타내지 않는 한, 이하의 명세서 및 첨부한 청구항에 나타낸 숫자 변수는 각 시험 측정에서 찾을 수 있는 표준편차에 따라 상이할 수 있는 근사치이다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 화학식에서 어떤 변수가 1회 이상 나타나면, 각 출현에서 그의 정의는 다른 출현에서의 정의와는 독립적이다. 본 발명의 화합물은 1 이상의 키럴 중심 및/또는 이중 결합을 함유할 수 있으므로 이중결합 이성질체(즉, 기하 이성질체), 에난티오머 또는 부분입체이성질체와 같은 입체이성질체로서 존재할 수 있다. 따라서, 상대적 구조와 함께 전체적 또는 부분적으로 기재된 본 명세서의 범위 내에 드는 임의 화학 구조는 입체이성질체적으로 순수한(예컨대 기하학적으로 순수한, 에난티오머적으로 순수한 또는 부분입체이성질체적으로 순수한) 및 에난티오머성 및 입체이성질체 혼합물을 비롯한 예시된 화합물의 모든 가능한 에난티오머 및 입체이성질체를 포함한다. 에난티오머성 및 입체이성질체 혼합물은 당업자에게 잘 공지된 분리 수법 또는 키럴 합성 수법을 이용하여 에난티오머 또는 입체이성질체 성분으로 광학분할(resolved)될 수 있다.
화학식(I), (II), (IIa), (III) 및 (IIIa)의 화합물은, 비제한적으로, 화학식(I), (II), (IIa), (III) 및 (IIIa)의 화합물의 광학적 이성질체, 라세미체, 및 그의 다른 혼합물을 포함한다. 상기 상황에서, 단일 에난티오머 또는 부분입체이성질체, 즉, 광학 활성 형태는 비대칭적 합성에 의해 또는 라세미체의 광학분할에 의해 얻을 수 있다. 라세미체의 광학분할은 예를 들어, 분할제의 존재하에서 결정화와 같은 통상의 방법에 의해, 또는 예를 들어 키럴 고압 액체 크로마토그래피(HPLC) 컬럼을 이용하는 크로마토그래피에 의해 달성될 수 있다. 또한, 화학식(I), (II), (IIa), (III) 및 (IIIa)의 화합물은 이중 결합을 갖는 화합물의 Z- 및 E-형태(또는 시스- 및 트랜스-형태)를 포함한다. 화학식(I), (II), (IIa), (III) 및 (IIIa)의 화합물은 본 발명의 다양한 토토머 형태로 존재하며, 본 발명의 화학적 성분은 상기 화합물의 모든 토토머 형태를 포함한다.
본 발명의 화합물은, 비제한적으로, 화학식(I)의 화합물 및 그의 모든 약학적으로 허용되는 염형태를 포함한다. 본 명세서에 기재된 약학적으로 허용되는 형태의 화합물은 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 결정 형태(다형태 및 클라트레이트 포함), 킬레이트, 비공유 착물, 프로드럭, 및 그의 혼합물을 포함한다. 특정 구체예에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 약학적으로 허용되는 염 형태일 수 있다. 상기에서 사용된 바와 같이, 용어 "화합물"은 화합물 그 자체뿐만 아니라 그의 약학적으로 허용되는 염, 그의 용매화물, 그의 킬레이트, 그의 비공유 착물, 그의 프로드럭, 및 상술한 것의 혼합물을 포함한다.
상술한 바와 같이, 프로드럭은 화학 성분의 범위 내에 들며, 예를 들어, 화학식(I), (II), (IIa), (III) 및 (IIIa)의 화합물의 에스테르 또는 아미드 유도체이다. 용어 "프로드럭"은 환자에게 투여되면, 예컨대 프로드럭의 대사 과정시 화학식(I), (II), (IIa), (III) 및 (IIIa)의 화합물로 되는 화합물을 포함한다. 프로드럭의 예는, 비제한적으로, 화학식(I), (II), (IIa), (III) 및 (IIIa)의 화합물 중의 작용기(알코올 또는 아민 기와 같은)의 아세테이트, 포메이트, 및 벤조에이트 및 유도체를 포함한다.
용어 "용매화물"은 용매 및 화합물의 상호작용에 의해 형성된 화합물을 지칭한다. 적합한 용매화물은 일수화물 및 반수화물을 비롯한 수화물과 같은 약학적으로 허용되는 용매화물을 포함한다.
본 명세서의 다양한 위치에서, 본 발명의 화합물의 치환기가 그룹으로 또는 범위로 기재된다. 본 발명은 이러한 그룹 및 범위의 구성원의 각각 및 매 개별의 하부조합을 포함하는 것으로 의미한다. 예를 들어, 용어 "C1 -3 알킬"은 개별적으로 개시된 메틸, 에틸, 및 C3 알킬(n-프로필 및 이소프로필 포함)을 의미한다.
변수가 1회 이상 나타나는 본 발명의 화합물의 경우, 각 변수는 마쿠시 그룹 정의 변수로부터 선택된 상이한 잔기일 수 있다. 예를 들어, 어떤 구조가 동일 화합물 상에 동시에 존재하는 2개의 R 기를 갖는 것으로 기재되면, 상기 2개의 R 기는 R에 대하여 정의된 마쿠시 그룹으로부터 선택된 상이한 잔기를 나타낼 수 있다.
별개의 구체예의 내용에서 기재된 본 발명의 특정 특징은 편의상 단일 구체예에서 조합되어 제공될 수도 있음을 이해해야 한다. 역으로, 단일 구체예의 내용에 기재된 본 발명의 다양한 특징은 간편하게 별개로 또는 적합한 세부조합으로 제공될 수도 있다.
용어 "n-원"(이때 n은 정수임)은 전형적으로 고리 형성 원자의 수가 n인 잔기에서 고리 형성 원자의 수를 기재한다. 예를 들어, 피리딘은 6-원 헤테로아릴 고리의 예이고 또 티오펜은 5-원 헤테로아릴 기의 예이다.
"알킬"은 모 알칸의 단일 탄소 원자로부터 1개의 수소 원자를 제거하는 것에 의해 유도된 포화, 분기된 또는 직쇄 일가 탄화수소기를 지칭한다. 전형적인 알킬 기는, 비제한적으로, 메틸, 에틸, 프로판-1-일, 프로판-2-일, 및 시클로프로판-1-일과 같은 프로필, 부탄-1-일, 부탄-2-일, 2-메틸-프로판-1-일, 2-메틸-프로판-2-일, 시클로부탄-1-일, tert-부틸과 같은 부틸 등을 포함한다. 특정 구체예에서, 알킬 기는 1 내지 20개 탄소 원자를 포함한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이 용어 "저급 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 알킬 기를 지칭한다.
"알켄일"은 모 알켄의 단일 탄소 원자로부터 1개의 수소 원자를 제거하여 유도된 적어도 1개의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 불포화 분기된, 직쇄 또는 시클릭 알킬 기를 지칭한다. 상기 기는 이중 결합 근처에서 Z- 또는 E-형태(또는 시스 또는 트랜스 입체형태)일 수 있다. 전형적 알켄일 기는, 비제한적으로, 에텐일; 프로프-1-엔-1-일, 프로프-1-엔-2-일, 프로프-2-엔-1-일(알릴), 프로프-2-엔-2-일, 시클로프로프-1-엔-1-일과 같은 프로펜일; 시클로프로프-2-엔-1-일; 부트-1-엔-1-일, 부트-1-엔-2-일, 2-메틸-프로프-1-엔-1-일, 부트-2-엔-1-일, 부트-2-엔-2-일, 부타-1,3-디엔-1-일, 부타-1,3-디엔-2-일, 시클로부트-1-엔-1-일, 시클로부트-1-엔-3-일, 시클로부타-1,3-디엔-1-일과 같은 부텐일 등을 포함한다. 특정 구체예에서, 알켄일 기는 2 내지 20개 탄소 원자를 갖고 또는 다른 구체예에서, 2 내지 6개 탄소 원자를 가지며, 즉 "저급 알켄일"이다.
"알킨일"은 모 알킨의 단일 탄소 원자로부터 1개의 수소 원자를 제거하는 것에 의해 유도된 적어도 1개의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 불포화 분기된 또는 직쇄를 지칭한다. 전형적인 알킨일 기는, 비제한적으로, 에틴일; 프로핀일; 부틴일, 2-펜틴일, 3-펜틴일, 2-헥신일, 3-헥신일 등을 포함한다. 특정 구체예에서, 알킨일 기는 2 내지 20개 탄소 원자를 갖고 또 다른 구체예에서, 2 내지 6개 탄소 원자( 즉 "저급 알킨일")를 갖는다.
"알콕시"는 라디칼 -OR을 지칭하며, 이때 R은 알킬이다. 대표예는, 비제한적으로, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 시클로헥실옥시, 등을 포함한다.
"알콕시카보닐"은 라디칼 -C(O)-OR을 지칭하며, 이때 R은 본 명세서에 기재된 바와 같은 알킬이다.
"아릴"은 모 방향족 고리 계의 단일 탄소 원자로부터 1개의 수소 원자를 제거하여 유도된 일가의 방향족 탄화수소 기를 지칭한다. 아릴은 5- 및 5-원 카보시클릭 방향족 고리를 포함하며, 예를 들어, 벤젠; 바이시클릭(bicyclic) 고리 계, 이때 적어도 1개의 고리는 카보시클릭 및 방향족, 예를 들어, 나프탈렌, 인단, 및 테트랄린임; 및 트라이시클릭 고리 계, 이때 적어도 1개의 고리는 카보시클릭 및 방향족, 예를 들어, 플루오렌이다. 예를 들어, 아릴은 N, O 및 S로부터 선택된 1 이상의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 7-원 헤테로시클로알킬 고리에 융합된 5- 및 5-원 카보시클릭 방향족 고리를 포함한다. 특정 구체예에서, 아릴 기는 6 내지 10개 탄소 원자를 포함할 수 있다. 그러나, 아릴은 이하에 개별적으로 정의된 헤테로아릴을 포함하지 않거나 또는 중첩되지 않는다. 따라서, 1 이상의 카보시클릭 방향족 고리가 헤테로시클로알킬 방향족 고리와 융합되면, 생성한 고리 계는 본 명세서에 정의한 바와 같이 헤테로아릴이고, 아릴이 아니다.
"아릴알킬" 또는 "아르알킬"은 탄소 원자, 전형적으로 말단 또는 sp3 탄소 원자에 결합된 수소 원자의 하나가 아릴 기에 의해 치환되어 있는 비시클릭(acyclic) 알킬 기를 지칭한다. 전형적 아릴알킬 기는, 비제한적으로, 벤질, 2-페닐에탄-1-일, 2-페에텐-1-일, 나프틸메틸, 2-나프틸에탄-1-일, 2-나프틸에텐-1-일, 나프토벤질, 2-나프토페닐에탄-1-일 등을 포함한다. 특정 알킬 잔기를 목적으로 하는 경우, 명명법 아릴알킬, 아릴알켄일, 및/또는 아릴알킨일이 이용된다. 특정 구체예에서, 아릴알킬 기는 (C6 -30) 아릴알킬일 수 있고, 예컨대 아릴알킬 기의 알킬 기는 (C1 -10)일 수 있고 또 아릴 잔기는 (C5 -20)일 수 있다.
"카보닐"은 라디칼 -C(O) 기를 지칭한다.
"카복시"는 라디칼 -C(O)OH을 지칭한다.
"시아노"는 라디칼 -CN을 지칭한다.
"시클로알킬"은 포화 또는 불포화이지만, 비방향족, 시클릭 알킬 기를 지칭한다. 특정 수준의 포화를 목적하는 경우, 명칭 "시클로알칸일" 또는 "시클로알켄일"이 사용된다. 전형적 시클로알킬 기는, 비제한적으로, 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로헥산, 등으로부터 유도된 기를 포함한다. 특정 구체예에서, 상기 시클로알킬 기는 C3 -10 시클로알킬, 예를 들어, C3 -6 시클로알킬일 수 있다.
"헤테로시클로알킬"은 포화 또는 불포화이지만, 비방향족, 시클릭 알킬 기이며, 1 이상의 탄소원자(및 관련 수소원자)는 독립적으로 적절하게는 동일하거나 상이한 헤테로원자 및 그의 관련 수소원자에 의해 치환된다. 탄소 원자(들)을 치환할 전형적인 헤테로원자는, 비제한적으로, N, P, O, S, 및 Si를 포함한다. 특정 수준의 포화를 목적하는 경우, 명명법 "헤테로시클로알칸일" 또는 "헤테로시클로알켄일"이 이용된다. 전형적 헤테로시클로알킬 기는, 비제한적으로, 에폭사이드, 이미다졸리딘, 모폴린, 피페라진, 피페리딘, 피라졸리딘, 피롤리딘, 퀴누클리딘, 테트라히드로퓨란, 테트라히드로피란 등으로부터 유도된 기를 포함한다. 치환된 헤테로시클로알킬은 또한 피페리딘일 N-옥사이드, 모폴리닐-N-옥사이드, 1-옥소-1-티오모폴리닐 및 1,1-디옥소-1-티오모폴리닐과 같은 1 이상의 옥소(=0) 또는 옥사이드(-O-) 치환기에 의해 치환된 고리 계를 포함한다.
"질환"은 질환, 장애, 상태, 증상, 또는 표시를 지칭한다.
"할로"는 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 요오도 기를 지칭한다.
"헤테로아릴"은 모 헤테로방향족 고리 계의 단일 원자로부터 1개의 수소 원자를 제거하는 것에 의해 유도된 일가 헤테로방향족 기를 지칭한다.
헤테로아릴은 N, O, 및 S로부터 선택된 1 이상의, 예를 들어 1 내지 4개의, 또는 특정 구체예에서, 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고 나머지 고리 원자는 탄소인 5- 내지 7-원 방향족, 모노시클릭 고리; N, O 및 S로부터 선택되는 1 이상의, 예를 들어, 1 내지 4개의, 또는 특정 구체예에서 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고 나머지 고리 원자는 탄소이고 또 적어도 1개의 헤테로원자가 방향족 고리에 존재하는 폴리시클릭 헤테로시클로알킬 고리를 포함한다.
예를 들어, 헤테로아릴은 5- 내지 7-원 시클로알킬 고리에 융합된 5- 내지 7-원 헤테로방향족 고리 및 5- 내지 7-원 헤테로시클로알킬 고리에 융합된 5- 내지 7-원 헤테로방향족 고리를 포함한다. 고리의 오직 하나가 1 이상의 헤테로원자를 함유하는 이러한 융합된 바이시클릭 헤테로아릴 고리의 경우, 부착점은 헤테로방향족 고리 또는 시클로알킬 고리에서 일 수 있다. 헤테로아릴 기 중의 S 및 O 원자의 전체 수가 1을 초과하면, 헤테로원자는 서로 인접하지 않는다. 특정 구체예에서, 헤테로아릴 기 중의 S 및 O 원자의 전체 수는 2 이하이다. 특정 구체예에서, 헤테로아릴 기 중의 S 및 O 원자의 전체 수는 1 이하이다. 헤테로아릴은 상기 정의한 바와 같은 아릴을 포함하지 않거나 또는 그와 중첩되지 않는다. 전형적 헤테로아릴 기는, 비제한적으로, 아크리딘, 아르신돌, 카바졸, β-카볼린, 크로만, 크로멘, 신놀린, 퓨란, 이미다졸, 인다졸, 인돌,, 인돌린, 인돌리진, 이소벤조퓨란, 이소크로멘, 이소인돌, 이소인돌린, 이소퀴놀린, 이소티아졸, 이소옥사졸, 나프티리딘, 옥사디아졸, 옥사졸, 페리니딘, 페난트리딘, 페난트롤린, 페나진, 프탈아진, 프테리딘, 퓨린, 피란, 피라진, 피라졸, 피리다진, 피리딘, 피리미딘, 피롤, 피롤리진, 퀸아졸린, 퀴놀린, 퀴놀리진, 퀸옥살린, 테트라졸, 티아디아졸, 티아졸, 티오펜, 트리아졸, 크산텐, 등으로부터 유도된 기를 포함한다. 특정 구체예에서, 헤테로아릴 기는 예를 들어, 5 내지 10원 헤테로아릴과 같은 5 내지 20원 헤테로아릴일 수 있다. 특정 구체예에서, 헤테로아릴 기는 티오펜, 피롤, 벤조티오펜, 벤조퓨란, 인돌, 피리딘, 퀴놀린, 이미다졸, 옥사졸, 및 피라진으로부터 유도된 기일 수 있다.
"헤테로아릴알킬" 또는 "헤테로아르알킬"은 탄소 원자, 전형적으로 말단 또는 sp3 탄소 원자에 결합된 수소 원자의 하나가 헤테로아릴 기에 의해 치환되어 있는 비시클릭(acyclic) 알킬 기를 지칭한다. 특정 알킬 잔기를 목적으로 하는 경우, 명명법 헤테로아릴알칸일, 헤테로아릴알켄일, 및/또는 헤테로아릴알킨일이 사용된다. 특정 구체예에서, 헤테로아릴알킬 기는 6 내지 30원 헤테로아릴알킬일 수 있고, 예컨대 헤테로아릴알킬의 알칸일, 알켄일 또는 알킨일 잔기는 1 내지 10원일 수 있고 또 헤테로아릴 잔기는 5 내지 20-원 헤테로아릴일 수 있다.
"설포닐"은 라디칼 -S(O)2R을 지칭하며, 이때 R은 본 명세서에 정의된 바와 같은 알킬, 치환된 알킬, 치환된 시클로알킬, 치환된 헤테로시클로알킬, 치환된 아릴, 또는 치환된 헤테로아릴 기이다. 대표예는, 비제한적으로, 메틸설포닐, 에틸설포닐, 프로필설포닐, 부틸설포닐 등을 포함한다.
"설파닐"은 라디칼 -SR이며, 이때 R은 본 명세서에 정의된 바와 같이 경우에 따라 치환될 수 있는 본 명세서에 정의된 바와 같은 알킬, 치환된 알킬, 치환된 시클로알킬, 치환된 헤테로시클로알킬, 치환된 아릴, 또는 치환된 헤테로아릴 기이다. 대표예는, 비제한적으로, 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 부틸티오 등을 포함한다.
"약학적으로 허용되는"은 동물, 더욱 특히 인간에서 사용되는 것으로 인정된 것을 지칭한다.
"약학적으로 허용되는 염"은 약학적으로 허용되고 또 모 화합물의 소망하는 약리학적 활성을 보유하는 화합물의 염을 지칭한다. 이러한 염은 (1) 염화수소산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산과 형성된 산 부가염; 또는 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 시클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-히드록시벤조일) 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산 등과 같은 유기산과 형성된 산 부가염; 또는 (2) 모 화합물에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예컨대 알칼리 금속 이온, 알칼리 토금속 이온, 또는 알루미늄 이온에 의해 치환되거나 또는 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, N-메틸글루카민, 디시클로헥실아민 등과 같은 유기 염기와 배위될 때 형성된 염을 포함한다.
"약학적으로 허용되는 부형제(excipient)" "약학적으로 허용되는 담체" 또는 "약학적으로 허용되는 보조제"는 각각 본 명세서의 적어도 1개의 화합물과 함께 투여되는 부형제, 담체 또는 보조제를 지칭한다.
"약학적으로 허용되는 비히클(vehicle)"은 본 발명의 적어도 1개의 화합물과 함께 투여되는 희석제, 보조제, 부형제 또는 담체를 지칭한다.
"입체이성질체"는 공간에서 구성 원자의 배열에서 차이가 나는 이성질체를 지칭한다. 서로에 대하여 거울상이고 광학적으로 활성인 입체이성질체를 "에난티오머"라 칭하며 또 서로에 대해 거울상이 아니고 광학적으로 활성인 입체이성질체는 "부분입체이성질체"라 칭한다.
"검체"는 포유류 및 인간을 포함한다. 용어 "인간" 및 "검체"는 본 명세서에서 상호교환가능하게 사용된다.
"치환된"은 1 이상의 수소원자가 각각 독립적으로 동일하거나 상이한 치환기(들)에 의해 교체된 기를 지칭한다. 전형적 치환기는, 비제한적으로, -X, -R33, -OH, =0, -OR33, SR33, -SH, =S, -NR33R34, =NR33, -CX3, -CF3, -CN, -NO2, -S(O)2R33, -OS(O2)OH, -OS(O)2R33, -OP(O)(OR33)(OR34), -C(O)R33, -C(S)R33, -C(O)OR33, -C(O)NR33R34, -C(O)OH, -C(S)OR33, -NR35C(O)NR33R34, -NR35C(S)NR33R34, -NR35C(NR33)NR33R34, -C(NR33)NR33R34, -S(O)2NR33R34, -NR35S(O)2R33, -NR35C(O)R33, 및 S(O)R33(이때 각 X는 독립적으로 할로임)이고; 각 R33 및 R34는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 치환된 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, -NR35R36, -C(O)R35 또는 -S(O)2R35이거나 또는 경우에 따라 R33 및 R34는 R33 및 R34이 부착된 원자와 함께 1 이상의 헤테로시클로알킬, 치환된 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴 고리를 형성하며; 또 R35 및 R36는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 치환된 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 치환된 헤테로아릴알킬이거나, 또는 경우에 따라 R35 및 R36는 R35 및 R36이 부착된 질소 원자와 함께 합쳐져서 1 이상의 헤테로시클로알킬, 치환된 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴 고리를 형성한다. 특정 구체예에서, 삼급 아민 또는 방향족 질소는 1 이상의 산소 원자에 의해 치환되어 상응하는 질소 산화물을 형성할 수 있다.
"치료 유효량"은 질환, 또는 질환 또는 장애의 임상 증상의 적어도 1개를 치료하기 위해 검체에 투여되면, 그러한 질환, 장애 또는 증상을 치료하는데 영향을 주기에 충분한 화합물의 양을 지칭한다. "치료 유효량"은 화합물, 질환, 장애, 및/또는 질환 또는 장애의 증상, 질환, 장애, 및/또는 증상의 심각성, 치료될 검체의 연령, 및/또는 치료될 검체의 체중에 따라서 다양할 수 있다. 주어진 예에서 적절한 양은 당업자들이 즉시 잘 알 수 있거나 또는 통상적인 실험에 의해 결정될 수 있다.
질환 또는 장애의 "치료하는" 또는 "치료"는 질환, 장애, 또는 질환 또는 장애의 임상 증상의 적어도 1개를 완치 또는 완화하거나, 질환, 장애, 또는 질환 또는 장애의 임상 증상의 적어도 1개를 얻을 우려를 감소시키고, 질환, 장애 또는 질환 또는 장애의 임상 증상의 적어도 1개의 발병을 감소시키거나, 또는 질환 또는 장애 또는 질환 또는 장애의 임상 증상의 적어도 1개의 발병 우려를 감소시키는 것을 지칭한다. "치료하는" 또는 "치료"는 또한 질환 또는 장애를 신체적으로(예컨대 분별가능한 증상의 안정화), 생리적으로(예컨대 신체적 변수의 안정화), 또는 양쪽을 억제하거나, 또는 검체에 의해 구별될 수 없는 적어도 1개의 신체적 변수를 억제하는 것을 지칭한다. 또한 "치료하는" 또는 "치료"는 검체가 질환 또는 장애의 증상을 경험하거나 또는 나타내지 않더라도 질환 또는 장애에 노출되거나 또는 그러한 성향을 가질 수 있는 검체에서 질환 또는 장애 또는 그의 적어도 1개 증상을 지연하는 것을 지칭한다.
본 발명의 구체예를 참조하여 더욱 자세하게 설명한다. 본 발명의 특정 구체예가 기재되면, 본 발명의 그 구체예는 기재된 내용에 한정되는 것은 아님을 이해해야 한다. 역으로, 본 발명의 구체예에 대한 참조는 특허청구범위에 의해 정의된 바와 같은 본 발명의 구체예의 정신과 범위 내에 들 수 있는 다른 예, 변형, 및 등가물을 포괄하는 것으로 이해된다.
본 발명의 특정 구체예는 적어도 1개의 화학식(I)의 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염, 그의 용매화물, 그의 킬레이트, 그의 비공유 착물, 그의 프로드럭, 및 상술한 것의 혼합물에 관한 것이다:
Figure pct00007
(I)
식 중에서,
n은 1 내지 6이고;
R1은 OH, SH, NR3R4, NHC(O)R2, NHSO2R2 및 설포닐로부터 선택되며;
R2는 H, 저급 알킬 및 치환된 저급 알킬로부터 선택되고;
R3 및 R4는 독립적으로 H, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 저급 할로알킬, 치환된 저급 할로알킬로부터 선택되거나, 또는 R3 및 R4는 함께 합쳐져서 3 내지 6원 고리 또는 치환된 3 내지 6원 고리를 형성할 수 있으며;
R5는 OH, SH, NH2, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 치환된 저급 알콕시 및 설파닐로부터 선택되고;
R6, R7, R8 및 R9의 각각은 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 알켄일, 치환된 알켄일, 알킨일, 치환된 알킨일, 알콕시, 치환된 알콕시, NR3R4, C(O)OH, OR12, SR12, SO2R12, CN, NO2, 할로겐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, 헤테로시클로알킬, 치환된 헤테로시클로알킬, 알킬실릴, 치환된 알킬실릴, 알켄일실릴, 치환된 알켄일실릴, 알킨일실릴, 치환된 알킨일실릴, 알콕시카보닐, 치환된 알콕시카보닐 및 -X-Rn로부터 선택되거나, 또는
인접하는 쌍 R1과 R6, R6 과 R7, R7과 R8, 및 R8과 R9의 적어도 1개는 함께 합쳐져서 4 내지 7원 고리 또는 치환된 4 내지 7원 고리를 형성하며;
X는 -N(R10)-Y- 및 -Y-N(R10)-로부터 선택되고;
Y는 C(O), SO2, 알킬렌, 치환된 알킬렌, 알켄일렌, 치환된 알켄일렌, 알킨일렌 및 치환된 알킨일렌으로부터 선택되며;
R10은 H, 저급 알킬 및 치환된 저급 알킬로부터 선택되고;
R11은 H, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 치환된 헤테로시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 및 치환된 헤테로아릴로부터 선택되며; 또
R12는 H, 알킬, 치환된 알킬, 알켄일, 치환된 알켄일, 알킨일, 치환된 알킨일 및 NR3R4로부터 선택됨.
화학식(I)의 화합물의 특정 구체예에서, R1은 OH 및 SH로부터 선택된다.
화학식(I)의 화합물의 특정 구체예에서, R2는 H이다.
화학식(I)의 화합물의 특정 구체예에서, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 메틸 또는 에틸과 같은 저급 알킬, 및 치환된 저급 알킬(히드록시에 의해 치환된 저급 알킬, 예를 들어 히드록시메틸)로부터 선택된다.
화학식(I)의 화합물의 특정 구체예에서, R5는 OH5, 메톡시, 에톡시 및 프로폭시, 및 치환된 저급 알콕시와 같은 저급 알콕시로부터 선택된다.
화학식(I)의 화합물의 특정 구체예에서, R3 및 R4는 함께 합쳐져서 3 내지 6원 고리 또는 치환된 3 내지 6원 고리를 형성한다. 3 내지 6원 고리는 적어도 2개의 헤테로원자와 같은 적어도 1개의 헤테로원자를 포함할 수 있다.
화학식(I)의 화합물의 특정 구체예에서, R1 및 R6은 함께 합쳐져서 4 내지 7원 고리 또는 치환된 4 내지 7원 고리를 형성할 수 있다. 4 내지 7원 고리는 적어도 2개의 헤테로원자와 같은 적어도 1개의 헤테로원자 및 적어도 3개의 헤테로원자를 포함할 수 있다.
화학식(I)의 화합물의 특정 구체예에서, R6, R7, R8 및 R9의 적어도 1개는 독립적으로 할로, 및 트리플루오로메틸과 같은 적어도 1개의 할로겐에 의해 치환된 잔기로부터 선택된다.
화학식(I)의 화합물의 특정 구체예에서, R6, R7, R8 및 R9의 적어도 1개는 알콕시 또는 치환된 알콕시로부터 선택된다.
화학식(I)의 화합물의 특정 구체예에서, R6, R7, R8 및 R9의 적어도 1개는 독립적으로 알킬실릴, 치환된 알킬실릴, 알킨일실릴, 및 치환된 알킨일실릴로부터 선택된다.
화학식(I)의 화합물의 특정 구체예에서, R6, R7, R8 및 R9의 적어도 1개는 독립적으로 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 및 치환된 헤테로시클로알킬, 예컨대 치환된 피리딘, 치환된 피리미딘, 치환된 피라진, 치환된 피리다진, 치환된 테트라히드로퓨란 및 치환된 피페리딘으로부터 선택된다.
화학식(I)의 화합물의 특정 구체예에서, R6, R7, R8 및 R9의 적어도 1개는 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 알켄일, 치환된 알켄일, 알킨일, 및 치환된 알킨일, 예컨대 이소프로필, 시클로헥산, 시클로펜탄, 시클로헥센 및 시클로펜텐으로부터 선택된다.
본 발명의 개별적인 대표 화합물 및 본 발명의 조성물에 포함되고 또 본 발명의 방법에 사용된 화합물의 예는 표 1에 수록된다. 표 1에 수록된 각 화합물, 즉, 실시예 1-38은 그의 구조, 명칭, 분자량, 수소 NMR 데이터 및 적어도 1개의 합성 방법에 관련된 정보를 포함한다.
특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 HIF 프롤릴(prolyl) 히드록실라아제와 같은 프롤릴 히드록실라아제를 억제한다. 화합물의 프롤릴 히드록실라아제 억제 활성을 결정하기 위하여 다양한 분석법을 이용할 수 있다.
특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 예를 들어 HIF를 안정화하는 것에 의해 HIF 수준 또는 활성을 조절한다.
또한, 본 발명의 화합물은 1 이상의 키럴 중심을 함유할 수 있다. 이러한 화합물은 순수한 입체이성질체로서, 즉 개별 에난티오머 또는 부분입체이성질체로서, 또는 입체이성질체-풍부한 혼합물로서 제조되거나 분리될 수 있다. 이러한 모든 입체이성질체, 및 그의 농축 혼합물은 본 발명의 범위에 포함된다. 순수한 입체이성질체, 및 농축된 그의 혼합물은 예를 들어 당업자에게 공지된 광학 활성 출발 물질 또는 입체선택적 시약을 사용하여 제조될 수 있다. 다르게는, 이러한 화합물의 라세미 혼합물은 예를 들어 컬럼 크로마토그래피, 키럴 광학분할제 등을 사용하여 분리될 수 있다.
본 발명의 특정 구체예는 적어도 1개의 약학적으로 허용되는 부형제, 보조제 또는 담체, 및 치료 유효량의 적어도 1개의 본 명세서에 기재된 화합물을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 상기 적어도 1개의 화합물은 허혈증, 빈혈, 상처 치유, 자가이식, 동종이식, 이종이식, 전신성 고혈압, 지중해빈혈, 당뇨병, 암, 및 염증성 장애로부터 선택된 적어도 1개의 질환을 치료하는데 효과적인 양으로 존재할 수 있다.
본 발명의 다른 구체예는 적어도 1개의 본 명세서에 기재된 화합물을 검체에 투여하는 것을 포함하는, HIF 활성을 조절이 필요한 상태를 치료하는 방법에 관한 것이다. 상기 상태는 적어도 1개의 허혈증, 빈혈, 상처 치유, 자가이식, 동종이식, 이종이식, 전신성 고혈압, 지중해빈혈, 당뇨병, 암, 및 염증성 장애로부터 선택될 수 있다.
다른 구체예는 치료 유효량의 적어도 1개의 본 명세서에 기재된 화합물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 치료를 필요로 하는 환자에서 적어도 1개의 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다. 상기 적어도 1개의 질환은 허혈증, 빈혈, 상처 치유, 자가이식, 동종이식, 이종이식, 전신성 고혈압, 지중해빈혈, 당뇨병, 암, 및 염증성 장애로부터 선택될 수 있다.
합성
본 발명의 화합물 및 그의 염은 공지된 유기 합성 수법을 이용하여 제조될 수 있고 또 수많은 가능한 합성 경로에 따라 합성될 수 있다.
본 발명의 화합물을 제조하는 반응은 유기 합성 분야의 당업자에 의해 용이하게 선택될 수 있는 적합한 용매에서 실시될 수 있다. 적합한 용매는 반응이 실시되는 온도, 예컨대 용매의 동결 온도에서 용매의 비점온도에 이르는 온도에서 출발 물질(반응물), 중간체 또는 생성물에 대하여 실질적으로 비반응성일 수 있다. 반응은 1개 용매 중에서 또는 1 이상의 용매의 혼합물 중에서 실시될 수 있다. 특정 반응 단계에 따라서, 특정 반응 단계에 적합한 용매는 당업자에게 의해 선택될 수 있다.
본 발명의 화합물의 제조는 다양한 화학 기의 보호 및 탈보호를 포함할 수 있다. 보호 및 탈보호의 필요성 및 적절한 보호기의 선택은 당업자에게 의해 용이하게 결정될 수 있다. 보호기의 화학은 예를 들어 본 명세서에 참고문헌으로 포함되어 있는 T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., Wiley & Sons, Inc., New York(1999)에서 찾아 볼 수 있다.
반응은 당해 분야에 공지된 적합한 방법에 따라서 모니터링될 수 있다. 예를 들어, 생성물 형성은 현미경적 수단에 의해, 예컨대 핵자기 공명 분광계(예컨대 1H 또는 13C), 적외선 분광계, 분광광도계(예컨대 UV-가시), 질량 분광계와 같은 분광적 수단에 의해 또는 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 또는 박층 크로마토그래피(TLC)아 같은 크로마토그래피법에 의해 모니터링될 수 있다.
본 발명의 화합물은 예를 들어 하기 일반적 반응 도식 및 수법의 1 이상에 따라 제조될 수 있다.
일반적 반응 도식 I
Figure pct00008
일반적 반응 도식 II
Figure pct00009
실시예
본 발명은, 비제한적으로, 본 발명에 따른 화학식(I),(II),(IIa),(III) 및 (IIIa)의 화합물의 제조를 설명하는 하기 실시예에 의해 더 예시된다.
실시예 1
N-[(4-히드록시-2-옥소-7-페닐-2H-3-크로메닐)카보닐]글리신의 합성
Figure pct00010
시약 1(42 g, 33.6 mmol)은 1 mL의 H3PO4를 부가하면서 200 mL의 AC2O에 용해시켰고 또 5O℃에서 가열하였다. 완료 후, 반응 혼합물은 실온으로 냉각시키고, 또 500 mL의 물을 부가하고 또 가수분해가 완료될 때까지 5O℃에서 교반하였다. 이 반응 혼합물을 0℃로 냉각시킨 다음 여과하였다. 생성한 고체, 화합물 2,를 더욱 건조시켰다(47 g).
화합물 2(25.9 g, 100 mmol) 및 무수 1-히드록시벤조트리아졸(HOBt, 13.5 g)을 400 mL의 THF에 용해시켰다. 디시클로헥실카보디이미드(DCC, 20.9 g)를 0℃에서 서서히 부가한 다음 10℃ 아래의 온도에서 철야로 교반하였다. 이 반응 혼합물을 여과하고 또 여액 A를 수집하였다. 13.2 g(100 mmol)의 디메틸 말로네이트를 800 mL의 THF에 먼저 용해시킨 다음, 7.2 g의 수소화 나트륨(70% 분산액)을 부가하였다. 여과하면서 여액 A를 부가하고 또 실온에서 2시간 동안 방치시켰다. 진공 여과에 의해 THF를 제거한 후, 400 mL의 메탄올 및 400 mL의 10% HCl을 부가하고 또 철야로 교반하였다. 여과한 후, 생성한 고체를 400 mL의 메탄올로 세척한 다음 건조시켜 14 g의 화합물 3을 수득하였다.
글리신 t-부틸 에스테르 HCl 염(13.4 g) 및 나트륨 메톡사이드(4.4 g)를 20OmL의 메탄올에 현탁시켰다. 균질 현탁액에 교반한 후, 모든 메탄올을 증류시켰다. 200 mL의 THF 및 화합물 3(6.O g)을 부가하고 또 반응을 6O℃에서 철야로 진행시켰다. THF를 진공 증류에 의해 제거한 후, 400 mL의 메탄올을 부가하고 또 2시간 동안 교반하였다. 여과 및 건조후, 4.5 g의 화합물 4를 얻었다.
화합물 4(240 mg, 0.6 mmol), Pd(PPh3)4(140 mg, 0.12 mmol) 및 페닐 보론 산(85.4 mg, 0.7 mmol)을 1 mL의 2M Na2CO3 수용액 및 4 mL의 DMF에 용해시켰다. 생성한 용액을 질소 가스 하에서 철야로 8O℃로 가열하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 1OOL의 물 및 10OmL의 에틸 아세테이트를 부가하고 또 교반하였다. 유기 층은 유지시키고 또 물에 의해 2회 세척한 다음 신속하게 실리콘 젤 컬럼을 통과시켜 용매를 제거하였다. 5mL의 디클로로메탄 및 5mL의 트리플루오로아세트산을 부가하고 또 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 진공에서 증발시켰다. 생성한 생성물은 CH3OH-THF를 사용한 재결정에 의해 더욱 정제시켜 다음 성질을 갖는 표제 화합물 6에 도달하였다: LC-MS[M-H]- m/z 338 및 1H-NMR(300 MHz,(CD3)2SO) δ 13.01(br s, 1H), 9.55(br s, 1H), 8.05(d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.85(d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.83(t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.82(dd, 2H, J = 7.5, 7.5 Hz), 7.54(dd, 2H, J = 7.5, 1.5 Hz), 7.46(s, 1H), 4.14(d, 2H, J = 6.0 Hz)
실시예 2
N-[(4-히드록시-2-옥소-7-(2-클로로-페닐)-2H-3-크로메닐)카보닐]글리신의 합성
Figure pct00011
상기 실시예와 유사한 과정을 실시하여 다음 성질을 갖는 표제 화합물에 도달하였다: LC-MS [M-H]- m/z 373, 및 1H-NMR(300 MHz,(CD3)2SO) δ 13.05(br s, 1H), 9.57(br s, 1H), 8.08(d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.66-7.32(m, 6H), 4.15(d, 2H, J = 6.0 Hz).
실시예 3
N-[(4-히드록시-2-옥소-7-(3-클로로-페닐)-2H-3-크로메닐)카보닐]글리신의 합성
Figure pct00012
상기 실시예와 유사한 과정을 실시하여 다음 성질을 갖는 표제 화합물에 도달하였다: LC-MS [M-H]- m/z 373, 및 1H-NMR(300 MHz,(CD3)2SO) δ 13.05(br s, 1H), 9.55(br s, 1H), 8.04(d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.92-7.81(m, 4H), 7.59-7.55(m, 2H), 4.14(d, 2H, J = 6.0 Hz).
실시예 4
N-[(4-히드록시-2-옥소-7-(4-클로로-페닐)-2H-3-크로메닐)카보닐]글리신의 합성
Figure pct00013
상기 실시예와 유사한 과정을 실시하여 다음 성질을 갖는 표제 화합물에 도달하였다: LC-MS [M-H]- m/z 373, 및 1H-NMR(300 MHz,(CD3)2SO) δ 9.55(br s, 1H), 8.05(d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.88(d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.84-7.79(m, 2H), 7.60(d, 2H, J = 8.7 Hz), 4.14(d, 2H, J = 6.0 Hz).
실시예 5
N-[(4-히드록시-2-옥소-7-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2H-3-크로메닐)카보닐]글리신의 합성
Figure pct00014
상기 실시예와 유사한 과정을 실시하여 다음 성질을 갖는 표제 화합물에 도달하였다: LC-MS [M-H]- m/z 406, 및 1H-NMR(300 MHz,(CD3)2SO) δ 9.58(br s, 1H), 8.18(s, 1H), 8.16(s, 1H), 8.09(d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.97-7.76(m, 4H), 4.15(d, 2H, J = 6.0 Hz).
실시예 6
N-[(4-히드록시-2-옥소-7-(4-트리플루오로메틸-페닐)-2H-3-크로메닐)카보닐]글리신의 합성
Figure pct00015
상기 실시예와 유사한 과정을 실시하여 다음 성질을 갖는 표제 화합물에 도달하였다: LC-MS [M-H]- m/z 406, 및 1H-NMR(300 MHz,(CD3)2SO) δ 9.56(br s, 1H), 8.11-8.05(m, 3H), 7.91-7.84(m, 4H), 4.15(d, 2H, J = 6.0 Hz).
실시예 7
N-[(4-히드록시-2-옥소-7-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-2H-3-크로메닐)카보닐] 글리신의 합성
Figure pct00016
상기 실시예와 유사한 과정을 실시하여 다음 성질을 갖는 표제 화합물에 도달하였다: LC-MS [M-H]- m/z 422, 및 1H-NMR(300 MHz,(CD3)2SO) δ 9.57(br s, 1H), 8.08(d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.92-7.85(m, 4H), 7.69(t, 1H), 7.50(d, 1H, J = 8.4 Hz), 4.15(d, 2H, J = 6.0 Hz).
실시예 8
N-[(4-히드록시-2-옥소-7-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-2H-3-크로메닐)카보닐] 글리신의 합성
Figure pct00017
상기 실시예와 유사한 과정을 실시하여 다음 성질을 갖는 표제 화합물에 도달하였다: LC-MS [M-H]- m/z 422, 및 1H-NMR(300 MHz,(CD3)2SO) δ 9.56(br s, 1H), 8.09-7.81(m, 5H), 7.54(d, 2H, J = 8.4 Hz), 4.15(d, 2H, J = 6.0 Hz).
실시예 9
N-[(4-히드록시-2-옥소-7-(3,4-디클로로-페닐)-2H-3-크로메닐)카보닐]글리신의 합성
Figure pct00018
상기 실시예와 유사한 과정을 실시하여 다음 성질을 갖는 표제 화합물에 도달하였다: LC-MS [M-H]- m/z 407, 및 1H-NMR(300 MHz,(CD3)2SO) δ 9.57(br s, 1H), 8.15(s, 1H), 8.05(d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.92-7.78(m, 4H), 4.15(d, 2H, J = 6.0 Hz).
실시예 10
N-[(4-히드록시-2-옥소-7-(3,4-디플루오로-페닐)-2H-3-크로메닐)카보닐]글리신의 합성
Figure pct00019
상기 실시예와 유사한 과정을 실시하여 다음 성질을 갖는 표제 화합물에 도달하였다: LC-MS [M-H]- m/z 374, 및 1H-NMR(300 MHz,(CD3)2SO) δ 9.55(br s, 1H), 8.07-7.98(m, 2H), 7.88-7.82(m, 2H), 7.66-7.59(m, 2H), 4.14(d, 2H, J = 6.0 Hz).
실시예 11
N-[(4-히드록시-2-옥소-7-(3,4,5-트리플루오로-페닐)-2H-3-크로메닐)카보닐]글리신의 합성
Figure pct00020
상기 실시예와 유사한 과정을 실시하여 다음 성질을 갖는 표제 화합물에 도달하였다: LC-MS [M-H]- m/z 392, 및 1H-NMR(300 MHz,(CD3)2SO) δ 9.55(br s, 1H), 8.05(d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.97-7.85(m, 4H), 4.14(d, 2H, J = 6.0 Hz).
실시예 12
N-[(4-히드록시-2-옥소-7-(3-메톡시-페닐)-2H-3-크로메닐)카보닐]글리신의 합성
Figure pct00021
상기 실시예와 유사한 과정을 실시하여 다음 성질을 갖는 표제 화합물에 도달하였다: LC-MS [M-H]- m/z 368, 및 1H-NMR(300 MHz,(CD3)2SO) δ 9.55(br s, 1H), 8.05(d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.86(s, 1H), 7.83(d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.49-7.38(m, 3H), 7.06(d, 1H, J = 8.4 Hz), 4.15(d, 2H, J = 6.0 Hz).
실시예 13
N-[(4-히드록시-2-옥소-7-(4-메톡시-페닐)-2H-3-크로메닐)카보닐]글리신의 합성
Figure pct00022
상기 실시예와 유사한 과정을 실시하여 다음 성질을 갖는 표제 화합물에 도달하였다: LC-MS [M-H]- m/z 368, 및 1H-NMR(300 MHz,(CD3)2SO) δ 9.56(br s, 1H), 8.02(d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.85-7.78(m, 4H), 7.09(d, 2H, J = 9.0 Hz), 4.14(d, 2H, J = 6.0 Hz).
실시예 14
N-[(4-히드록시-2-옥소-7-(3-메틸페닐)-2H-3-크로메닐)카보닐]글리신의 합성
Figure pct00023
상기 실시예와 유사한 과정을 실시하여 다음 성질을 갖는 표제 화합물에 도달하였다: LC-MS [M-H]- m/z 352, 및 1H-NMR(300 MHz,(CD3)2SO) δ 9.55(br s, 1H), 8.04(d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.80-7.78(m, 2H), 7.67-7.61(m, 2H), 7.42(t, 1H, 7.8 Hz), 7.30(d, 1H, J = 7.5 Hz), 4.14(d, 2H, J = 6.0 Hz), 2.50(t, 3H, 1.8 Hz).
실시예 15
N-[(4-히드록시-2-옥소-7-(4-메틸페닐)-2H-3-크로메닐)카보닐]글리신의 합성
Figure pct00024
상기 실시예와 유사한 과정을 실시하여 다음 성질을 갖는 표제 화합물에 도달하였다: LC-MS [M-H]- m/z 352, 및 1H-NMR(300 MHz,(CD3)2SO) δ 9.56(br s, 1H), 8.02(d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.79-7.73(m, 4H), 7.34(d, 2H, J = 8.4 Hz), 4.13(d, 2H, J = 6.0 Hz), 2.50(t, 3H, 1.8 Hz).
실시예 16
N-[(4-히드록시-2-옥소-8-페닐-2H-3-크로메닐)카보닐]글리신의 합성
Figure pct00025
실시예 1의 합성 과정과 유사하게, 시약 7(27 g)을 1 mL의 H3PO4를 부가하면서 130 mL의 AC2O에 용해시키고 또 5O℃에서 가열하였다. 완료 후, 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 또 500 mL의 물을 부가하고 또 가수분해가 완료될 때까지 50℃에서 교반하였다. 이 반응 혼합물을 O℃로 냉각시키고 여과하였다. 생성한 고체, 화합물 8,은 더 건조시켰다(24.4 g).
화합물 8(13 g) 및 무수 1-히드록시벤조트리아졸(HOBt, 6.8 g)을 200 mL의 THF에 용해시켰다. 디시클로헥실카보디이미드(DCC, 10.4 g)를 0℃에서 서서히 부가하고 또 10℃ 아래의 온도에서 철야로 교반하였다. 이 반응 혼합물을 여과하고 여액 B를 수집하였다. 6.6 g(50 mmol)의 디메틸 말로네이트를 400 mL의 THF에 먼저 용해시킨 다음, 3.8 g의 수소화 나트륨(70% 분산액)을 부가하였다. 교반하는 한편 여액 B를 부가하고 또 실온에서 2시간 방치시켰다. 진공 증류에 의해 THF를 제거한 후, 200 mL의 메탄올 및 200 mL의 10% HCl을 부가하고 또 철야로 교반하였다. 여과한 후, 생성한 고체를 200 mL의 메탄올로 세척하고 건조시켜 6 g의 화합물 9를 수득하였다.
글리신 t-부틸 에스테르 HCl 염(13.5 g) 및 나트륨 메톡사이드(4.4 g)를 200 mL의 메탄올에 현탁시켰다. 교반하여 균질 현탁액으로 한 후, 증류하여 모든 메탄올을 제거하였다. 200 mL의 THF 및 화합물 9(6.O g)을 부가하고 또 반응을 60℃에서 철야로 실시하였다. THF를 진공 증류에 의해 제거하고 또 400 mL의 메탄올을 부가하고 또 2시간 동안 교반하였다. 여과 및 건조시킨 후, 3.5 g의 화합물 10을 얻었다.
화합물 10(240 mg, 0.6 mmol), Pd(PPh3)4(140 mg, 0.12 mmol) 및 페닐 보론산(85.4 mg, 0.7 mmol)을 1 mL의 2M Na2CO3 수용액 및 4 mL의 DMF에 용해시켰다. 생성한 용액을 질소 가스 하에서 80℃로 철야로 가열하였다. 완료 후, 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 10OmL의 물 및 100 mL의 에틸 아세테이트를 부가하고 또 교반하였다. 유기 층을 모으고 또 물에 의해 2회 더 세척한 다음 실리콘 젤 컬럼을 통하여 신속하게 통과시켜 용매를 제거하였다. 5 mL의 디클로로메탄 및 5 mL의 트리플루오로아세트산을 부가하고 또 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 진공에서 증발시켰다. 생성한 생성물은 CH3OH-THF를 사용한 재결정에 의해 더욱 정제시켜 다음 성질을 갖는 표제 화합물 12에 도달하였다: LC-MS [M-H]- m/z 338, 및 1H-NMR(300 MHz,(CD3)2SO) δ 9.51(br s, 1H), 8.03(dd, 1H, J = 8.1, 1.5 Hz), 7.86(dd, 2H, J = 7.5, 1.5 Hz), 7.65-7.45(m, 6H), 4.15(d, 2H, J = 6.0 Hz).
실시예 17
N-[(4-히드록시-2-옥소-8-(2-클로로페닐)-2H-3-크로메닐)카보닐]글리신의 합성
Figure pct00026
상기 실시예와 유사한 과정을 실시하여 다음 성질을 갖는 표제 화합물에 도달하였다: LC-MS [M-H]- m/z 373, 및 1H-NMR(300 MHz,(CD3)2SO) δ 9.47(br s, 1H), 8.10(m, 1H), 7.77(m, 1H), 7.67-7.50(m, 5H), 4.14(d, 2H, J = 6.0 Hz).
실시예 18
N-[(4-히드록시-2-옥소-8-(3-클로로페닐)-2H-3-크로메닐)카보닐]글리신의 합성
Figure pct00027
상기 실시예와 유사한 과정을 실시하여 다음 성질을 갖는 표제 화합물에 도달하였다: LC-MS [M-H]- m/z 373, 및 1H-NMR(300 MHz,(CD3)2SO) δ 9.51(br s, 1H), 8.06(dd, 1H, J = 8.1, 1.5 Hz), 7.89(m, 1H), 7.73(s, 1H), 7.61-7.54(m, 4H), 4.15(d, 2H, J = 6.0 Hz).
실시예 19
N-[(4-히드록시-2-옥소-8-(4-클로로페닐)-2H-3-크로메닐)카보닐]글리신의 합성
Figure pct00028
상기 실시예와 유사한 과정을 실시하여 다음 성질을 갖는 표제 화합물에 도달하였다: LC-MS [M-H]- m/z 373, 및 1H-NMR(300 MHz,(CD3)2SO) δ 9.49(br s, 1H), 8.04(dd, 1H, J = 8.1, 1.5 Hz), 7.86(m, 1H), 7.69-7.53(m, 5H), 4.15(d, 2H, J = 6.0 Hz).
실시예 20
N-[(4-히드록시-2-옥소-8-(3-트리플루오로메틸페닐)-2H-3-크로메닐)카보닐]글리신의 합성
Figure pct00029
상기 실시예와 유사한 과정을 실시하여 다음 성질을 갖는 표제 화합물에 도달하였다: LC-MS [M-H]- m/z 406, 및 1H-NMR(300 MHz,(CD3)2SO) δ 9.52(br s, 1H), 8.09-7.76(m, 6H), 7.58(t, 1H, 7.8 Hz), 4.15(d, 2H, J = 6.0 Hz).
실시예 21
N-[(4-히드록시-2-옥소-8-(4-트리플루오로메틸페닐)-2H-3-크로메닐)카보닐]글리신의 합성
Figure pct00030
상기 실시예와 유사한 과정을 실시하여 다음 성질을 갖는 표제 화합물에 도달하였다: LC-MS [M-H]- m/z 406, 및 1H-NMR(300 MHz,(CD3)2SO) δ 9.50(br s, 1H), 8.09(dd, 1H, 7.8, 1.5 Hz), 7.93-7.86(m, 5H), 7.59(t, 1H, 7.8 Hz), 4.15(d, 2H, J = 6.0 Hz).
실시예 22
N-[(4-히드록시-2-옥소-8-(3-트리플루오로메톡시페닐)-2H-3-크로메닐)카보닐]글리신의 합성
Figure pct00031
상기 실시예와 유사한 과정을 실시하여 다음 성질을 갖는 표제 화합물에 도달하였다: LC-MS [M-H]- m/z 422, 및 1H-NMR(300 MHz,(CD3)2SO) δ 9.52(br s, 1H), 8.07(dd, 1H, 7.8, 1.5 Hz), 7.91(dd, 1H, 7.5, 1.5 Hz), 7.70-7.68(m, 3H), 7.57(t, 1H, 7.8 Hz), 7.49(br s, 1H), 4.15(d, 2H, J = 6.0 Hz).
실시예 23
N-[(4-히드록시-2-옥소-8-(4-트리플루오로메톡시페닐)-2H-3-크로메닐)카보닐]글리신의 합성 합성
Figure pct00032
상기 실시예와 유사한 과정을 실시하여 다음 성질을 갖는 표제 화합물에 도달하였다: LC-MS [M-H]- m/z 422, 및 1H-NMR(300 MHz,(CD3)2SO) δ 9.50(br s, 1H), 8.06(dd, 1H, 8.1, 1.5 Hz), 7.89(m, 1H), 7.78(d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.60-7.54(m, 3H), 4.15(d, 2H, J = 6.0 Hz).
실시예 24
N-[(4-히드록시-2-옥소-8-(3,4-디클로로페닐)-2H-3-크로메닐)카보닐] 글리신의 합성
Figure pct00033
상기 실시예와 유사한 과정을 실시하여 다음 성질을 갖는 표제 화합물에 도달하였다: LC-MS [M-H]- m/z 407, 및 1H-NMR(300 MHz,(CD3)2SO) δ 9.51(br s, 1H), 8.06(dd, 1H, 8.1, 1.5 Hz), 7.95-7.89(m, 2H), 7.82(d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.65(dd, 1H, J = 8.4, 1.5 Hz), 7.56(t, 1H, J = 7.5 Hz), 4.15(d, 2H, J = 6.0 Hz).
실시예 25
N-[(4-히드록시-2-옥소-8-(3,4-디플루오로페닐)-2H-3-크로메닐)카보닐]글리신의 합성
Figure pct00034
상기 실시예와 유사한 과정을 실시하여 다음 성질을 갖는 표제 화합물에 도달하였다: LC-MS [M-H]- m/z 374, 및 1H-NMR(300 MHz,(CD3)2SO) δ 9.51(br s, 1H), 7.88(dd, 1H, J = 7.5, 1.2 Hz), 7.82-7.75(m, 2H), 7.68 -7.53(m, 3H), 4.15(d, 2H, J = 6.0 Hz).
실시예 26
N-[(4-히드록시-2-옥소-8-(3,4,5-트리플루오로페닐)-2H-3-크로메닐)카보닐]글리신의 합성
Figure pct00035
상기 실시예와 유사한 과정을 실시하여 다음 성질을 갖는 표제 화합물에 도달하였다: LC-MS [M-H]- m/z 392, 및 1H-NMR(300 MHz,(CD3)2SO) δ 9.51(br s, 1H), 8.07(dd, 1H, J = 7.8, 1.5 Hz), 8.01-7.97(m, 1H), 7.92-7.89(m, 1H), 7.71-7.66(m, 1H), 7.63(t, 1H, J = 7.8 Hz), 4.15(d, 2H, J = 6.0 Hz).
실시예 27
N-[(4-히드록시-2-옥소-8-(3-메톡시페닐)-2H-3-크로메닐)카보닐]글리신의 합성
Figure pct00036
상기 실시예와 유사한 과정을 실시하여 다음 성질을 갖는 표제 화합물에 도달하였다: LC-MS [M-H]- m/z 368, 및 1H-NMR(300 MHz,(CD3)2SO) δ 9.52(br s, 1H), 8.07(dd, 1H, J = 7.8, 1.5 Hz), 7.87(dd, 1H, J = 7.8, 1.5 Hz), 7.55(t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.45(t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.20-7.18(m, 2H), 7.06-7.03(m, 1H), 4.15(d, 2H, J = 6.0 Hz).
실시예 28
N-[(4-히드록시-2-옥소-8-(4-메톡시페닐)-2H-3-크로메닐)카보닐]글리신의 합성
Figure pct00037
상기 실시예와 유사한 과정을 실시하여 다음 성질을 갖는 표제 화합물에 도달하였다: LC-MS [M-H]- m/z 368, 및 1H-NMR(300 MHz,(CD3)2SO) δ 9.51(br s, 1H), 7.98(d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.83-7.80(m, 1H), 7.59-7.50(m, 3H), 7.09(d, 2H, J = 8.7 Hz), 4.15(d, 2H, J = 6.0 Hz).
실시예 29
N-[(4-히드록시-2-옥소-8-(3-메틸페닐)-2H-3-크로메닐)카보닐]글리신의 합성
Figure pct00038
상기 실시예와 유사한 과정을 실시하여 다음 성질을 갖는 표제 화합물에 도달하였다: LC-MS [M-H]- m/z 352, 및 1H-NMR(300 MHz,(CD3)2SO) δ 9.52(br s, 1H), 8.03(dd, 1H, J = 7.8, 1.5 Hz), 7.84-7.82(m, 1H), 7.57-7.52(m, 1H), 7.43-7.42(m, 3H), 7.29(br s, 1H), 4.14(d, 2H, J = 6.0 Hz), 2.51(t, 3H, J = 1.8 Hz).
실시예 30
N-[(4-히드록시-2-옥소-8-(4-메틸페닐)-2H-3-크로메닐)카보닐]글리신의 합성
Figure pct00039
상기 실시예와 유사한 과정을 실시하여 다음 성질을 갖는 표제 화합물에 도달하였다: LC-MS [M-H]- m/z 352, 및 1H-NMR(300 MHz,(CD3)2SO) δ 9.53(br s, 1H), 8.02-7.99(m, 1H), 7.84-7.82(m, 1H), 7.57-7.51(m, 3H), 7.36-7.33(m, 2H), 4.14(d, 2H, J = 6.0 Hz), 2.51(t, 3H, J = 1.8 Hz).
실시예 31
N-[(4-히드록시-2-옥소-7-(6-메톡시피리딘-3-일)-2H-3-크로메닐)카보닐]글리신의 합성
Figure pct00040
상기 실시예 1과 유사한 과정을 실시하여 다음 성질을 갖는 표제 화합물에 도달하였다: LC-MS [M-H]- m/z 369, 및 1H-NMR(300 MHz,(CD3)2SO) δ 9.54(br s, 1H), 8.69(d, 1H, J = 1.8 Hz), 8.21(dd, 1H, J = 8.7, 1.8 Hz), 8.023(d, 1H, 8.1 Hz), 7.85-7.80(m, 2H), 6.98(d, 1H, 8.7 Hz), 4.14(d, 2H, J = 6.0 Hz), 2.51(m, 3H).
실시예 32
N-[(4-히드록시-2-옥소-7-(피리딘-4-일)-2H-3-크로메닐)카보닐]글리신의 합성
상기 실시예와 유사한 과정을 실시하여 다음 성질을 갖는 표제 화합물에 도달하였다: LC-MS [M-H]- m/z 339.
실시예 33
N-[(4-히드록시-2-옥소-7-(피리딘-3-일)-2H-3-크로메닐)카보닐]글리신의 합성
Figure pct00042
상기 실시예와 유사한 과정을 실시하여 다음 성질을 갖는 표제 화합물에 도달하였다: LC-MS [M-H]- m/z 339, 및 1H-NMR(300 MHz,(CD3)2SO) δ 9.55(br s, 1H), 9.12(s, 1H), 8.73(s, 1H), 8.38(d, 1H, J = 8.1 Hz), 8.11(d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.97(s, 1H), 7.90(d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.69-7.65(m, 1H), 4.16(d, 2H, J = 6.0 Hz).
실시예 34
N-[(4-히드록시-2-옥소-7-페녹시-2H-3-크로메닐)카보닐]글리신의 합성
Figure pct00043
상기 실시예와 유사한 과정을 실시하여 다음 성질을 갖는 표제 화합물에 도달하였다: LC-MS [M-H]- m/z 354, 및 1H-NMR(300 MHz,(CD3)2SO) δ 9.47(br s, 1H), 8.99(d, 1H, 8.7 Hz), 7.55-7.49(m, 2H), 7.33(t, 1H, J = 7.5 Hz),7.24-7.21(m, 2H), 7.05-7.01(m, 1H), 6.96(d, 1H, J = 2.4 Hz), 4.12(d, 2H, J = 6.0 Hz).
실시예 35
N-[(4-히드록시-2-옥소-7-브로모-3-크로메닐)카보닐]글리신의 합성
Figure pct00044
실시예 1에서 화합물 4와 같이 합성한 다음, 카복실레이트 기 상의 t-부틸기의 탈보호하기 위한 유사한 과정을 실시하여 다음 성질을 갖는 표제 화합물에 도달하였다: LC-MS [M-H]- m/z 341, 및 1H-NMR(300 MHz,(CD3)2SO) δ 9.53(br s, 1H), 7.93-7.86(m, 2H), 7.68-7.65(m, 1H), 4.14(m, 2H).
실시예 36
N-[(4-히드록시-2-옥소-8-브로모-3-크로메닐)카보닐]글리신의 합성
Figure pct00045
실시예 16에서 화합물 10과 같이 합성한 다음, 카복실레이트 기 상의 t-부틸기의 탈보호하기 위한 유사한 과정을 실시하여 다음 성질을 갖는 표제 화합물에 도달하였다: LC-MS [M-H]- m/z 341, 및 1H-NMR(300 MHz,(CD3)2SO) δ 9.51(br s, 1H), 8.12(d, 1H, J = 7.8 Hz), 8.00(d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.40(t, 1H, J = 7.8 Hz), 4.15(d, 2H, J = 6.0 Hz).
실시예 37
N-[(4-히드록시-2-옥소-6-브로모-3-크로메닐)카보닐]글리신의 합성
Figure pct00046
상기 실시예와 유사한 과정을 실시하여 다음 성질을 갖는 표제 화합물에 도달하였다: LC-MS [M-H]- m/z 341, 및 1H-NMR(300 MHz,(CD3)2SO) δ 9.56(br s, 1H), 8.07(d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.99(dd, 1H, J = 9.0, 2.4 Hz), 7.49(d, 1H, J = 9.0 Hz), 4.14(d, 2H, J = 6.0 Hz).
실시예 38
N-[(4-히드록시-2-옥소-8-(3-트리플루오로메틸페닐)-2H-3-크로메닐)카보닐]알라닌의 합성
Figure pct00047
글리신 t-부틸 에스테르 대신 알라닌 t-부틸 에스테르가 사용된 것을 제외하고는 실시예 20과 유사한 과정을 실시하여 다음 성질을 갖는 표제 화합물에 도달하였다: LC-MS [M-H]- m/z 420, 및 1H-NMR(300 MHz,(CD3)2SO) δ 9.59(br s, 1H), 8.09-8.03(m, 2H), 7.95(dd, 2H, J = 7.5, 1.5 Hz), 7.86-7.76(m, 2H), 7.59(t, 1H, 7.5 Hz), 4.57(m, 1H), 1.48(d, 1H, J = 7.2 Hz).
실시예 A. HIF - PHD2 효소 활성의 분석
균질 TR-FRET 기술(참조: US2008/004817호; Dao JH et al., Anal Biochem. 2009, 384:213-23)을 이용하여 HIF-PHD2 활성을 측정하였다. l/2 에리어(Area) 96-웰 플레이트의 각 웰에 DMSO 중의 2μL의 시험 화합물, 및 600 nM 전장 PHD2를 함유하는 40 μL의 분석 완충액(50 mM 트리스 pH 7.4/0.01% Tween-20/0.1 mg/ml BSA/1 mM 나트륨 아스코르베이트/20 ㎍/ml 카탈라아제/10 μM FeS04)을 부가하였다. 실온에서 30분간 예비배양한 후, 8 μL의 기질(최종 농도 0.2 μM 2-옥소글루타레이트 및 0.5 μM HIF- 1α 펩티드 바이오티닐-DLDLEMLAPYIPMDDDFQL)을 부가하는 것에 의해 효소 반응을 개시하였다. 실온에서 2시간 후, 반응을 종료시키고 또 50 μL 켄치(quench)/검출 혼합물을 1 mM 오르토-페난트롤린, 0.1 mM EDTA, 0.5 nM 항-(His)6LANCE 시약, 100 nM AF647-라벨링된 스트렙트애비딘, 및 30 nM (His)6- VHL-에롱긴(elongin)B-에롱긴C 착물 최종 농도에 부가하는 것에 의해 신호를 생성하였다. 665 및 620 nm에서 분리된 형광 신호의 비율을 측정하고, 평행하게 진행시킨 미억제된 대조군 샘플에 대하여 % 억제를 산출하였다.
실시예 B. 정상 마우스에서 에리쓰로포이에틴 ( EPO ) 유도의 측정
8주령 웅성 C57BL/6 마우스에 20, 60 및 100 mg/kg의 시험 화합물을 경구 투여하였다. 투여한지 6시간 후 안와정맥얼기(orbital venous plexus)로부터 혈액 샘플을 채혈하고 또 혈청을 수집하였다(참조: Robinson A, et al., Gastroenterology. 2008, 134:145-55; Hsieh MM, et al., Blood. 2007, 110:2140-7). 제조자의 추천에 따라서 전기화학발광계 면역분석법(MSD)에 따라서 샘플을 EPO에 대해 분석하였다.
실시예 C. 정상 마우스에서 혈액학의 측정
8주령 웅성 C57BL/6 마우스에 1주일 동안 하루에 1회 60 mg/kg의 시험 화합물을 경구 투여하였다. 투여한지 1, 3 및 5일을 비롯한 시간 지점에서 안와정맥얼기로부터 혈액 샘플을 채혈하였다. 자동 혈액학 분석기 MEK-6318K를 이용하여 적혈구 갯수(RBC), 헤모글로빈 농도(HGB), 헤마토크릿 값(HCT)과 같은 혈액학적 변수를 측정하였다.
실시예 D. 약동학 연구( Pharmacokenetics Studies )
시험 화합물을 용액으로 하여 단일 경구 투여로 공복인 웅성 CD(SD) IGS 래트(n=6/그룹)에 50 mg/kg 투여하였다. 투여한 후 15', 30', 1H, 2h, 4h, 6h, 12h 및 24h에서 각 개별 동물의 안와정맥얼기로부터 혈장 샘플을 얻었다. 혈장 샘플 중의 화합물 혈중 농도는 HPLC에 의해 측정하였다.
실시예 A의 효소 분석에서 본 발명의 특정 실시예 화합물에 대한 IC50 값은 하기 표 1에 제공된다.
표 1
Figure pct00048
Figure pct00049

본 발명은 특정의 바람직한 예를 참조하여 상당히 자세하게 기재되었지만, 다른 예도 가능하다. 따라서, 본 발명의 정신과 범위는 본 명세서에 기재된 바람직한 예의 기재에 한정되지 않아야 한다.
요약서 및 도면을 비롯한 본 명세서에 기재된 모든 특징 및 본 명세서에 기재된 방법 또는 공정 중의 모든 단계는 그 특징 및/또는 단계의 적어도 일부가 상호 배타적인 조합을 제외하고는 임의로 조합될 수 있다. 요약서 및 도면을 비롯한 본 명세서에 개시된 각 특징은 특별히 다르게 나타내지 않는 한 동일한, 등가의 또는 유사한 목적을 위해 제공되는 다른 특징에 의해 교체될 수 있다. 따라서, 명백히 다르게 기재하지 않는 한, 개시된 각 특징은 등가의 또는 유사한 특징의 일반적 시리즈의 일개의 예일 뿐이다. 본 명세서에 기재된 특징 이외에 다양한 본 발명의 변형은 상술한 상세한 설명으로부터 당업자에게 명백할 것이다. 이러한 변형은 첨부된 특허청구범위 내에 포함되는 것이다.
본 명세서에 인용된 각 문헌은 본 명세서에 참고문헌으로 포함된다.

Claims (100)

  1. 하기 화학식(I)의 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염, 그의 용매화물, 그의 킬레이트, 그의 비공유 착물 또는 그의 프로드럭:
    Figure pct00050
    (I)
    식 중에서,
    n은 1 내지 6이고;
    R1은 OH, SH, NR3R4, NHC(O)R2, NHSO2R2 및 설포닐로부터 선택되며;
    R2는 H, 저급 알킬 및 치환된 저급 알킬로부터 선택되고;
    R3 및 R4는 독립적으로 H, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 저급 할로알킬, 치환된 저급 할로알킬로부터 선택되거나, 또는 R3 및 R4는 함께 합쳐져서 3 내지 6원 고리 또는 치환된 3 내지 6원 고리를 형성할 수 있으며;
    R5는 OH, SH, NH2, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 치환된 저급 알콕시, 및 설파닐로부터 선택되고;
    R6, R7, R8 및 R9의 각각은 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 알켄일, 치환된 알켄일, 알킨일, 치환된 알킨일, 알콕시, 치환된 알콕시, NR3R4, C(O)OH, OR12, SR12, SO2R12, CN, NO2, 할로겐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, 헤테로시클로알킬, 치환된 헤테로시클로알킬, 알킬실릴, 치환된 알킬실릴, 알켄일실릴, 치환된 알켄일실릴, 알킨일실릴, 치환된 알킨일실릴, 알콕시카보닐, 치환된 알콕시카보닐, 및 -X-R11로부터 선택되거나; 또는
    인접하는 쌍 R1과 R6, R6과 R7, R7과 R8, 및 R8과 R9의 적어도 1개는 함께 합쳐져서 4 내지 7원 고리 또는 치환된 4 내지 7원 고리를 형성할 수 있고;
    X는 -N(R10)-Y- 및 -Y-N(R10)-로부터 선택되며;
    Y는 C(O), SO2, 알킬렌, 치환된 알킬렌, 알켄일렌, 치환된 알켄일렌, 알킨일렌, 및 치환된 알킨일렌로부터 선택되고;
    R10은 H, 저급 알킬, 및 치환된 저급 알킬로부터 선택되며;
    R11은 H, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 치환된 헤테로시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 및 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고; 또
    R12는 H, 알킬, 치환된 알킬, 알켄일, 치환된 알켄일, 알킨일, 치환된 알킨일 및 NR3R4로부터 선택됨.
  2. 제 1항에 있어서, R1은 OH 및 SH로부터 선택되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  3. 제 1항에 있어서, R1은 OH인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  4. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 H 및 저급 알킬로부터 선택되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  5. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 H인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  6. 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 저급 알킬, 및 저급 할로알킬로부터 선택되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  7. 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, R3 및 R4가 각각 독립적으로 H 및 저급 알킬로부터 선택되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  8. 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, R3 및 R4가 각각 H인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  9. 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, R3 및 R4가 함께 합쳐져서 3 내지 6원 고리 또는 치환된 3 내지 6원 고리를 형성하는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  10. 제 9항에 있어서, 3 내지 6원 고리 또는 치환된 3 내지 6원 고리가 적어도 1개의 헤테로원자를 포함하는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  11. 제 9항에 있어서, 3 내지 6원 고리 또는 치환된 3 내지 6원 고리가 적어도 2개의 헤테로원자를 포함하는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  12. 제 1항 내지 제 11항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 OH, SH, NH2, 및 저급 알콕시로부터 선택되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  13. 제 1항 내지 제 11항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 OH인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  14. 제 1항 내지 제 13항 중 어느 한 항에 있어서, 인접하는 쌍 R6과 R7, R7과 R8, 및 R8과 R9의 적어도 하나는 함께 결합하여 4 내지 7원 고리 또는 치환된 4 내지 7원 고리를 형성하는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  15. 제 14항에 있어서, 4 내지 7원 고리 또는 치환된 4 내지 7원 고리가 적어도 1개의 헤테로원자를 포함하는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  16. 제 14항에 있어서, 4 내지 7원 고리 또는 치환된 4 내지 7원 고리가 적어도 2개의 헤테로원자를 포함하는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  17. 제 14항에 있어서, 4 내지 7원 고리 또는 치환된 4 내지 7원 고리가 적어도 3개의 헤테로원자를 포함하는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  18. 제 1항 내지 제 13항 중 어느 한 항에 있어서, R6, R7, R8 및 R8의 적어도 1개가 할로 및 적어도 1개의 할로에 의해 치환된 잔기로부터 선택되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  19. 제 1항 내지 제 13항 중 어느 한 항에 있어서, R6, R7, R8 및 R9의 적어도 1개는 독립적으로 알콕시 또는 치환된 알콕시로부터 선택되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  20. 제 1항 내지 제 13항 중 어느 한 항에 있어서, R6, R7, R8 및 R9의 적어도 1개는 독립적으로 알킬실릴, 치환된 알킬실릴, 알킨일실릴, 및 치환된 알킨일실릴로부터 선택되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  21. 제 1항 내지 제 13항 중 어느 한 항에 있어서, R6, R7, R8 및 R9의 적어도 1개는 독립적으로 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 및 치환된 헤테로시클로알킬로부터 선택되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  22. 제 1항 내지 제 13항 중 어느 한 항에 있어서, R6, R7, R8 및 R9의 적어도 1개는 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 알켄일, 치환된 알켄일, 알킨일, 및 치환된 알킨일로부터 선택되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  23. 제 1항 내지 제 22항 중 어느 한 항에 있어서, R8 및 R9의 적어도 1개는 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  24. 제 1항 내지 제 22항 중 어느 한 항에 있어서, R8 및 R9의 적어도 1개는 독립적으로 치환된 페닐, 및 치환된 피리딜로부터 선택되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  25. 제 1항 내지 제 22항 중 어느 한 항에 있어서, R8 및 R9의 적어도 1개는 파라- 또는 메타-위치에서 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 및 할로알콕시에 의해 치환된 페닐인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  26. 제 1항 내지 제 22항 중 어느 한 항에 있어서, R8 및 R9의 적어도 1개는 파라- 또는 메타-위치에서 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 및 할로알콕시에 의해 치환된 페닐인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  27. 제 1항에 있어서, 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이 하기 화학식(II)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00051
    (II)
    식 중에서,
    R21은 H, 할로겐, 저급 알킬, 저급 할로알킬, 저급 알콕시, 및 저급 할로알콕시로부터 선택되고;
    R22는 H, 할로겐, 저급 알킬, 저급 할로알킬, 저급 알콕시, 및 저급 할로알콕시로부터 선택되며;
    Z1은 N 또는 CR23이고; 또
    R23은 H, 할로겐, 저급 알킬, 저급 할로알킬, 저급 알콕시, 및 저급 할로알콕시로부터 선택되며;
    단, R21 및 R22 및 R23(존재하는 경우)의 적어도 1개는 할로겐, 저급 알킬, 저급 할로알킬, 저급 알콕시, 및 저급 할로알콕시로부터 선택된다.
  28. 제 27항에 있어서, Z1이 CR23인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  29. 제 27항 또는 제 28항에 있어서, R21이 H, Cl, F, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 및 트리플루오로메톡시로부터 선택되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  30. 제 27항 또는 제 28항에 있어서, R22가 H, Cl, F, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 및 트리플루오로메톡시로부터 선택되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  31. 제 27항 또는 제 28항에 있어서, Z1은 CR23이고; R23은 H, Cl, F, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 및 트리플루오로메톡시로부터 선택되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  32. 제 27항 또는 제 28항에 있어서, Z1은 CR23이고; R21, R22 및 R23의 하나가 할로겐, 저급 알킬, 저급 할로알킬, 저급 알콕시, 및 저급 할로알콕시로부터 선택되고; 또 R21, R22 및 R23의 나머지 2개가 H인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  33. 제 27항 또는 제 28항에 있어서, Z1은 CR23이고; R21 및 R23의 하나는 할로겐, 저급 알킬, 저급 할로알킬, 저급 알콕시, 및 저급 할로알콕시로부터 선택되고; 또 R21 및 R23의 나머지 하나는 H인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  34. 제 33항에 있어서, R22가 H인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  35. 제 27항 또는 제 28항에 있어서, Z1은 CR23이고; R21, R22, 및 R23의 2개는 각각 독립적으로 할로겐, 저급 알킬, 저급 할로알킬, 저급 알콕시, 및 저급 할로알콕시로부터 선택되고; 또 R21, R22, 및 R23의 나머지 하나는 H인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  36. 제 35항에 있어서, R22가 H인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  37. 제 27항 또는 제 28항에 있어서, Z1은 CR23이고; R21, R22, 및 R23은 각각 독립적으로 할로겐, 저급 알킬, 저급 할로알킬, 저급 알콕시, 및 저급 할로알콕시로부터 선택되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  38. 제 27항에 있어서, Z1이 N인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  39. 제 27항 또는 제 38항에 있어서, Z1이 N이고; R21 및 R22의 하나는 할로겐, 저급 알킬, 저급 할로알킬, 저급 알콕시, 및 저급 할로알콕시로부터 선택되고; 또 R21 및 R22의 나머지 하나는 H인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  40. 제 27항 또는 제 38항에 있어서, Z1이 N이고; R21 및 R22는 각각 독립적으로 할로겐, 저급 알킬, 저급 할로알킬, 저급 알콕시, 및 저급 할로알콕시로부터 선택되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  41. 제 27항에 있어서, 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이 하기 화학식(IIa)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00052
    (IIa)
    식 중에서,
    R21은 H, 할로겐, 저급 알킬, 저급 할로알킬, 저급 알콕시, 및 저급 할로알콕시로부터 선택되고; 또
    R22는 H, 할로겐, 저급 알킬, 저급 할로알킬, 저급 알콕시, 및 저급 할로알콕시로부터 선택되며;
    단, R21 및 R22의 적어도 하나는 할로겐, 저급 알킬, 저급 할로알킬, 저급 알콕시, 및 저급 할로알콕시로부터 선택됨.
  42. 제 41항에 있어서, R21은 H이고; 또 R22는 할로겐, 저급 알킬, 저급 할로알킬, 저급 알콕시, 및 저급 할로알콕시로부터 선택되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  43. 제 41항에 있어서, R21은 H이고; 또 R22는 저급 알킬 및 저급 할로알킬로부터 선택되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  44. 제 41항에 있어서, R21은 H이고; 또 R22는 C1 -3 알킬 및 C1 -3 할로알킬로부터 선택되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  45. 제 44항에 있어서, R22는 메틸 및 C1 할로알킬로부터 선택되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  46. 제 44항에 있어서, R22는 C1 -3 알킬로부터 선택되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  47. 제 44항에 있어서, R22는 메틸 또는 에틸로부터 선택되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  48. 제 41항에 있어서, R22는 H이고; 또 R21은 할로겐, 저급 알킬, 저급 할로알킬, 저급 알콕시, 및 저급 할로알콕시로부터 선택되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  49. 제 41항에 있어서, R22는 H이고; 또 R21은 저급 알킬 및 저급 할로알킬로부터 선택되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  50. 제 49항에 있어서, R21은 메틸 및 C1 할로알킬로부터 선택되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  51. 제 49항에 있어서, R21은 C1 -3 알킬로부터 선택되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  52. 제 49항에 있어서, R21은 메틸 또는 에틸로부터 선택되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  53. 제 41항에 있어서, R21 및 R22는 각각 독립적으로 할로겐, 저급 알킬, 저급 할로알킬, 저급 알콕시, 및 저급 할로알콕시로부터 선택되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  54. 제 41항에 있어서, R21 및 R22는 각각 독립적으로 저급 알킬 및 저급 할로알킬로부터 선택되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  55. 제 1항에 있어서, 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이 하기 화학식(III)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00053
    (III)
    식 중에서,
    R24는 H, 할로겐, 저급 알킬, 저급 할로알킬, 저급 알콕시, 및 저급 할로알콕시로부터 선택되고;
    R25는 H, 할로겐, 저급 알킬, 저급 할로알킬, 저급 알콕시, 및 저급 할로알콕시로부터 선택되며;
    Z2는 N 또는 CR26이고; 또
    R26은 H, 할로겐, 저급 알킬, 저급 할로알킬, 저급 알콕시, 및 저급 할로알콕시로부터 선택되며;
    단, R24 및 R25 및 R26(존재하면)의 적어도 하나는 할로겐, 저급 알킬, 저급 할로알킬, 저급 알콕시, 및 저급 할로알콕시로부터 선택된다.
  56. 제 55항에 있어서, Z2는 CR26인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  57. 제 55항 또는 제 56항에 있어서, R24는 H, Cl, F, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 및 트리플루오로메톡시로부터 선택되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  58. 제 55항 내지 제 57항 중 어느 한 항에 있어서, R25는 H, Cl, F, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 및 트리플루오로메톡시로부터 선택되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  59. 제 55항 내지 제 58항 중 어느 한 항에 있어서, Z2는 CR26이고 또 R26은 H, Cl, F, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 및 트리플루오로메톡시로부터 선택되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  60. 제 55항 또는 제 56항에 있어서, Z2는 CR26이고; R24, R25, 및 R26의 하나는 할로겐, 저급 알킬, 저급 할로알킬, 저급 알콕시, 및 저급 할로알콕시로부터 선택되고; 또 R24, R25, 및 R26의 나머지 2개는 모두 H인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  61. 제 55항 또는 제 56항에 있어서, Z2는 CR26이고; 또 R24 및 R26의 하나는 할로겐, 저급 알킬, 저급 할로알킬, 저급 알콕시, 및 저급 할로알콕시로부터 선택되고; 또 R24 및 R26의 나머지 하나는 H인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  62. 제 61항에 있어서, R25는 H인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  63. 제 55항 또는 제 56항에 있어서, Z2는 CR26이고; R24, R25, 및 R26의 2개는 각각 독립적으로 할로겐, 저급 알킬, 저급 할로알킬, 저급 알콕시, 및 저급 할로알콕시로부터 선택되고; 또 R24, R25, 및 R26의 나머지 하나는 H인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  64. 제 63항에 있어서, R26은 H인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  65. 제 55항 또는 제 56항에 있어서, Z2은 CR26이고; R24, R25, 및 R26은 각각 독립적으로 할로겐, 저급 알킬, 저급 할로알킬, 저급 알콕시, 및 저급 할로알콕시로부터 선택되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  66. 제 55항, 제57항 또는 제 58항 중 어느 한 항에 있어서, Z2가 N인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  67. 제 55항 또는 제 66항에 있어서, Z2가 N이고; R24 및 R25의 하나는 할로겐, 저급 알킬, 저급 할로알킬, 저급 알콕시, 및 저급 할로알콕시로부터 선택되고; 또 R24 및 R25의 나머지 하나는 H인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  68. 제 55항 또는 제 66항에 있어서, Z2가 N이고; R24 및 R25는 각각 독립적으로 할로겐, 저급 알킬, 저급 할로알킬, 저급 알콕시, 및 저급 할로알콕시로부터 선택되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  69. 제 55항에 있어서, 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이 하기 화학식(IIIa)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
    Figure pct00054
    (IIIa)
    식 중에서,
    R24는 H, 할로겐, 저급 알킬, 저급 할로알킬, 저급 알콕시, 및 저급 할로알콕시로부터 선택되고; 또
    R25는 H, 할로겐, 저급 알킬, 저급 할로알킬, 저급 알콕시, 및 저급 할로알콕시로부터 선택되며;
    단, R24 및 R25의 적어도 하나는 할로겐, 저급 알킬, 저급 할로알킬, 저급 알콕시, 및 저급 할로알콕시로부터 선택된다.
  70. 제 69항에 있어서, R24는 H이고; 또 R25는 할로겐, 저급 알킬, 저급 할로알킬, 저급 알콕시, 및 저급 할로알콕시로부터 선택되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  71. 제 69항에 있어서, R24는 H이고; 또 R25는 저급 알킬 및 저급 할로알킬로부터 선택되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  72. 제 69항에 있어서, R24는 H이고; 또 R25는 C1 -3 알킬 및 C1 -3 할로알킬로부터 선택되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  73. 제 72항에 있어서, R25는 메틸 및 C1 할로알킬로부터 선택되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  74. 제 72항에 있어서, R25는 C1 -3 알킬로부터 선택되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  75. 제 72항에 있어서, R25는 메틸 또는 에틸로부터 선택되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  76. 제 69항에 있어서, R25는 H이고; 또 R24는 할로겐, 저급 알킬, 저급 할로알킬, 저급 알콕시, 및 저급 할로알콕시로부터 선택되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  77. 제 69항에 있어서, R25는 H이고; 또 R24는 저급 알킬 및 저급 할로알킬로부터 선택되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  78. 제 77항에 있어서, R24는 메틸 및 C1 할로알킬로부터 선택되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  79. 제 77항에 있어서, R24는 C1 -3 알킬로부터 선택되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  80. 제 77항에 있어서, R24는 메틸 또는 에틸로부터 선택되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  81. 제 69항에 있어서, R24 및 R25는 각각 독립적으로 할로겐, 저급 알킬, 저급 할로알킬, 저급 알콕시, 및 저급 할로알콕시로부터 선택되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  82. 제 69항에 있어서, R24 및 R25는 각각 독립적으로 C1 -2 알킬 및 C1 -2 할로알킬로부터 선택되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  83. 실시예 1-15, 실시예 17-33, 및 실시예 35-38으로부터 선택된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  84. 적어도 1개의 약학적으로 허용되는 부형제, 보조제, 또는 담체, 및 치료 유효량의 제 1항 내지 제 83항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학적 조성물.
  85. 적어도 1개의 약학적으로 허용되는 부형제, 보조제, 또는 담체, 및 치료 유효량의 제 1항 내지 제 83항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염과 함께 적어도 1개의 부가적 화합물을 포함하는 약학적 조성물.
  86. 제 85항에 있어서, 상기 부가적 화합물이 적혈구생성 자극제 또는 화학요법제로부터 선택되는 약학적 조성물.
  87. 제 84항 내지 제 86항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 1개의 화합물이 허혈증, 빈혈 및 지중해빈혈로부터 선택된 적어도 1개 질환을 치료하는데 효과적인 양으로 존재하는 약학적 조성물.
  88. 제 1항 내지 제 83항 중 어느 한 항에 따른 적어도 1개 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 검체에 투여하는 것을 포함하는 검체에서 HIF 수준 또는 활성을 조절하는 방법.
  89. 제 1항 내지 제 83항 중 어느 한 항에 따른 적어도 1개 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 치료 유효량으로 환자에 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 HIF 수준 또는 HIF 활성과 관련된 질환, 장애 또는 상태를 치료하는 방법.
  90. HIF 수준 또는 HIF 활성과 관련된 질환, 장애 또는 상태 치료에서 제 1항 내지 제 83항 중 어느 한 항에 따른 적어도 1개 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 용도.
  91. HIF 수준 또는 HIF 활성과 관련된 질환, 장애 또는 상태 치료를 위한 의약 제조에서 제 1항 내지 제 83항 중 어느 한 항에 따른 적어도 1개 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 용도.
  92. 제 1항 내지 제 83항 중 어느 한 항에 따른 적어도 1개 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 치료 유효량으로 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 허혈증, 빈혈, 상처 치유, 자가이식, 동종이식, 이종이식, 전신성 고혈압, 지중해빈혈, 당뇨병, 암, 염증성 장애 또는 이들의 2 이상의 조합인 질환, 장애 또는 상태를 치료하는 방법.
  93. 제 1항 내지 제 83항 중 어느 한 항에 따른 적어도 1개 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 치료 유효량으로 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 빈혈 또는 허혈증 관련 질환인 질환, 장애 또는 상태를 치료하는 방법.
  94. 세포를 제 1항 내지 제 83항 중 어느 한 항에 따른 적어도 1개 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, 세포에서 HIF의 양을 조절하는 방법.
  95. 빈혈 또는 허혈증 관련 장애인 질환, 장애 또는 상태를 치료함에 있어서 제 1항 내지 제 83항 중 어느 한 항에 따른 적어도 1개 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 용도.
  96. 빈혈 또는 허혈증 관련 장애인 질환, 장애 또는 상태를 치료하기 위한 의약 제조에서 제 1항 내지 제 83항 중 어느 한 항에 따른 적어도 1개 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 용도.
  97. 허혈증, 빈혈 및 지중해빈혈로부터 선택된 질환, 장애 또는 상태 치료에서 제 1항 내지 제 83항 중 어느 한 항에 따른 적어도 1개 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 용도.
  98. 허혈증, 빈혈 및 지중해빈혈로부터 선택된 질환, 장애 또는 상태를 치료하기 이한 의약 제조에서 제 1항 내지 제 83항 중 어느 한 항에 따른 적어도 1개 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 용도.
  99. 제 1항 내지 제 83항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물의 HIF PHD 억제 활성 IC50 값이 40 μM 이하인 화합물.
  100. 제 1항 내지 제 83항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물의 HIF PHD 억제 활성 IC50 값이 10 μM 이하인 화합물.
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