JP2014523917A - 低酸素模倣剤としての化合物の安定な多形体、およびその使用 - Google Patents

低酸素模倣剤としての化合物の安定な多形体、およびその使用 Download PDF

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Abstract

式Ｉの化合物の多形体、中間体の調製を含めたその調製、その医薬組成物、および疾患、障害または病状を治療するための薬剤の製造における上記多形の使用が開示される。

Description

本発明は、新規な化合物の多形体、およびプロリルヒドロキシラーゼ活性の阻害へのその使用に関する。本発明は、その多形の少なくとも一種を、対象のＨＩＦレベルまたは活性を調節し、ＨＩＦレベルまたは活性の上昇または低下に伴う疾患、障害または病状を治療するために使用する方法にも関する。
細胞転写因子ＨＩＦ（低酸素誘導因子）は、広範囲に及ぶ生命体の酸素恒常性において中心的な位置を占め、低酸素に対する反応の主要な調節因子である。ＨＩＦ転写活性によって調節される遺伝子は、血管新生、赤血球生成、ヘモグロビンＦ産生、エネルギー代謝、炎症、血管運動機能、アポトーシス、および細胞増殖において重要な役割を果たすことができる。ＨＩＦは、通常はそれが上方に調節されるがん、ならびに虚血および低酸素に対する病態生理学的反応においても、役割を果たすことができる。
ＨＩＦ転写複合体は、ヘテロ二量体（ＨＩＦαβ）を含む。ＨＩＦは、酸素調節型ＨＩＦサブユニットと二量体になる構成核タンパク質である。酸素調節はＨＩＦサブユニットのヒドロキシル化を通じて起こり、このサブユニットはその後プロテアソームによって速やかに破壊される。酸素処理細胞では、フォンヒッペルリンダウ腫瘍抑制タンパク質（ｐＶＨＬ）がヒドロキシル化されたＨＩＦ−サブユニットに結合することによって、そのユビキチン依存性タンパク質分解を促進する。この過程は、低酸素条件下では抑制され、ＨＩＦを安定化させてＨＩＦ複合体による転写活性化を促進する。
ＨＩＦ−サブユニットのヒドロキシル化は、プロリン残基およびアスパラギン残基上で起こり得るものであり、２−オキソグルタル酸依存性酵素のファミリーの媒介作用を受け得る。このファミリーには、ヒトＨＩＦ１のＰｒｏ４０２およびＰｒｏ５６４をヒドロキシル化するＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼアイソザイム（ＰＨＤ）に加え、ヒトＨＩＦ１のＡｓｎ８０３をヒドロキシル化するＨＩＦ阻害因子（ＦＩＨ）が含まれる。ＦＩＨまたはＰＨＤの阻害は、ＨＩＦの安定化ならびに転写活性化をもたらす。
ＰＨＤの阻害はＨＩＦの安定化をもたらしてＨＩＦ複合体による転写活性化も促進するため、虚血または貧血に対する有望な治療法となる可能性がある。ＷＯ２００４１０８６８１、ＷＯ２００７０７０３５９およびＷＯ２０１１００６３５５など、有望なＰＨＤ阻害剤の化学構造設計を包含する特許がこれまでにも多数存在している。
本発明は、ほぼ純粋な結晶多形であって、式Ｉの化合物の多形に関する。
Figure 2014523917
本発明の式Ｉの化合物は、一つまたは複数の結晶形で存在し得る。
本発明は、式Ｉの化合物、Ｎ−［（４−ヒドロキシ−２−オキソ−８−（３−メチル−フェニル）−２Ｈ−３−コロルアルケニル）カルボニル］グリシンの結晶多形を提供する。
本発明は、７．１°、１２．４°および２０．２°の回折角２θに特性ピークを有するＸ線粉末回折パターンを呈する、好ましい結晶多形の結晶形Ｉを提供する。
本発明は更に、この結晶形Ｉの好適な実施形態を提供する。
好ましくは、Ｘ線粉末回折パターンは、面間距離によって表した場合、１２．４Å、７．２Åおよび４．４Åに特性ピークを有する。
好ましくは、Ｘ線粉末回折パターンは、７．１°、１０．４°、１２．４°、１７．０°および２０．２°の回折角２θに特性ピークを有する。
好ましくは、Ｘ線粉末回折パターンは、面間距離によって表した場合、１２．４Å、８．５Å、７．２Å、５．２Åおよび４．４Åに特性ピークを有する。
好ましくは、Ｘ線粉末回折パターンは、７．１°、８．４°、１０．４°、１２．４°、１３．３°、１７．０°、２０．２°および２７．６°の回折角２θに特性ピークを有する。
好ましくは、Ｘ線粉末回折パターンは、面間距離によって表した場合、１２．４Å、１０．６Å、８．５Å、７．２Å、６．７Å、５．２Å、４．４Åおよび３．２Åに特性ピークを有する。
好ましくは、結晶形ＩのＸ線粉末回折パターンは、図１のように示される。
図１に示すＸ線回折パターンを表Ａに要約する。
Figure 2014523917
好ましくは、結晶形Ｉは融点が１９０〜１９３℃である。
好ましくは、結晶形Ｉは純度が８５％以上である。
好ましくは、結晶形Ｉは純度が９５％以上である。
好ましくは、結晶形Ｉは純度が９９％以上である。
更には、本発明は、結晶形Ｉを調製する方法であって、
式Ｉの化合物を室温で溶媒に溶解させた後に自然沈降させるステップ、および生成した結晶多形を回収するステップを含み、溶媒が、アセトン、酢酸エチル、イソプロパノール、またはアセトン／メタノール、アセトン／ヘプタン、アセトン／イソプロパノール、アセトン／ＩＰＡｃ、ＴＨＦ／メタノール、ＴＨＦ／ＥｔＯＡｃ、ＴＨＦ／ヘプタン、ＴＨＦ／アセトニトリル、ＴＨＦ／イソプロパノール、ＴＨＦ／ＭＴＢＥもしくはＴＨＦ／ＣＨ２Ｃｌ２の混合溶媒から選択される方法、
あるいは、式Ｉの化合物の過剰量を、ＣＨ２Ｃｌ２中またはＨ２Ｏ／ＴＨＦもしくはＨ２Ｏ／アセトンの混合溶媒中で室温にて少なくとも４８時間、または、ヘプタン、メタノールまたはＨ２Ｏ／ＴＨＦの混合溶媒中で５０℃にて少なくとも４８時間スラリー化するステップ、および生成した結晶多形を回収するステップを含む方法を提供する。
本発明は、６．５°、１１．２°および１８．４°の回折角２θに特性ピークを有するＸ線粉末回折パターンを呈する好ましい結晶多形の結晶形ＩＩを提供する。
更には、本発明は、結晶形ＩＩの好適な実施形態を提供する。
好ましくは、Ｘ線粉末回折パターンは、面間距離によって表した場合、１３．６Å、７．９Åおよび４．８Åに特性ピークを有する。
好ましくは、Ｘ線粉末回折パターンは、６．５°、９．３°、１１．２°、１５．４°および１８．４°の回折角２θに特性ピークを有する。
好ましくは、Ｘ線粉末回折パターンは、面間距離によって表した場合、１３．６Å、９．５Å、７．９Å、５．８Åおよび４．８Åに特性ピークを有する。
好ましくは、Ｘ線粉末回折パターンは、６．５°、９．３°、１１．２°、１３．０°、１４．１°、１５．４°、１８．４°および２４．６°の回折角２θに特性ピークを有する。
好ましくは、Ｘ線粉末回折パターンは、面間距離によって表した場合、１３．６Å、９．５Å、７．９Å、６．８Å、６．３Å、５．８Å、４．８Åおよび３．６Åに特性ピークを有する。
好ましくは、結晶多形の結晶形ＩＩのＸ線粉末回折パターンは、図２のように示される。
図２に示すＸ線回折パターンを表Ｂに要約する。
Figure 2014523917
好ましくは、結晶形ＩＩは融点が１２９〜１３２℃である。
好ましくは、結晶形ＩＩは純度が８５％以上である。
好ましくは、結晶形ＩＩは純度が９５％以上である。
好ましくは、結晶形ＩＩは純度が９９％以上である。
本発明は、結晶形ＩＩを調製する方法であって、式Ｉの化合物を溶媒に溶解させた後に自然沈降させるステップ、および生成した結晶多形を回収するステップを含み、溶媒がジメチルホルムアミドまたはＴＨＦ／ジメチルホルムアミドの混合溶媒から選択される方法を更に提供する。
更には、本発明は、１２．３°、１６．６°および２５．４°の回折角２θに特性ピークを有するＸ線粉末回折パターンを呈する式Ｉの化合物の好ましい結晶多形の結晶形ＩＩＩを提供する。
更には、本発明は、結晶形ＩＩＩの好適な実施形態を提供する。
好ましくは、Ｘ線粉末回折パターンは、面間距離によって表した場合、７．２Å、５．３Åおよび３．５Åに特性ピークを有する。
好ましくは、Ｘ線粉末回折パターンは、１２．３°、１６．６°、２１．８°、２５．４°および２９．２°の回折角２θに特性ピークを有する。
好ましくは、Ｘ線粉末回折パターンは、面間距離によって表した場合、７．２Å、５．３Å、４．１Å、３．５Åおよび３．１Åに特性ピークを有する。
好ましくは、Ｘ線粉末回折パターンは、１２．３°、１３．０°、１６．６°、１８．６°、２１．８°、２５．４°、２６．９°および２９．２°の回折角２θに特性ピークを有する。
好ましくは、Ｘ線粉末回折パターンは、面間距離によって表した場合、７．２Å、６．８Å、５．３Å、４．８Å、４．１Å、３．５Å、３．３Åおよび３．１Åに特性ピークを有する。
好ましくは、結晶形ＩＩＩのＸ線粉末回折パターンは、図３のように示される。
図３に示すＸ線回折パターンを表Ｃに要約する。
Figure 2014523917
好ましくは、結晶形ＩＩＩは融点が１９６〜１９９℃である。
好ましくは、結晶形ＩＩＩは純度が８５％以上である。
好ましくは、結晶形ＩＩＩは純度が９５％以上である。
好ましくは、結晶形ＩＩＩは純度が９９％以上である。
本発明は、結晶形ＩＩＩを調製する方法であって、
式Ｉの化合物を酢酸イソプロピル（ＩＰＡｃ）に溶解させた後に自然沈降させるステップ、および生成した結晶多形を回収するステップを含む方法、
あるいは、式Ｉの化合物の過剰量を、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、ＩＰＡｃまたはＥｔＯＡｃから選択される溶媒中で少なくとも４８時間スラリー化するステップ、および生成した結晶多形を回収するステップを含み、スラリー化する温度が好ましくは２０℃〜５０℃である方法、
あるいは、式Ｉの化合物の過剰量を、アセトン／Ｈ２Ｏの混合溶媒中で室温にて少なくとも４８時間、またはＥｔＯＡｃ／ＴＨＦの混合溶媒中で５０℃にて少なくとも４８時間スラリー化するステップ、および生成した結晶多形を回収するステップを含み、ＥｔＯＡｃ／ＴＨＦの体積比が３：１であり、アセトン／Ｈ２Ｏの体積比が１：１である方法、
あるいは、式Ｉの化合物を不活性ガス下で１９５℃に加熱し、次いで室温まで冷却するステップ、および生成した結晶多形を回収するステップを含む方法、
あるいは、式Ｉの化合物を溶媒に溶解させるステップ、結晶形ＩＩＩを種晶として添加した後に自然沈降させるステップ、および生成した結晶多形を回収するステップを含み、溶媒が、ＭＴＢＥ，ＩＰＡｃ、またはＥｔＯＡｃを含むがこれに限定されない方法、
あるいは、式Ｉの化合物を混合溶媒に溶解させるステップ、結晶形ＩＩＩを種晶として添加した後に自然沈降させるステップ、および生成した結晶多形を回収するステップを含み、混合溶媒が、ＥｔＯＡｃ、ＴＨＦ、アセトンまたは水を含む混合溶媒、好ましくは、ＥｔＯＡｃ／ＴＨＦまたはアセトン／Ｈ２Ｏの混合溶媒を含むがこれに限定されない方法、
あるいは、式Ｉの化合物を溶媒中で加熱して溶解させ、溶液を形成するステップ、結晶形ＩＩＩを種晶として添加しながら冷却するステップ、および生成した結晶多形を回収するステップを含み、溶媒が、イソプロパノール（ＩＰＡ）、４−メチル−２−ペンタノン、酢酸プロピル、ＭＴＢＥ、ＩＰＡｃまたはＥｔＯＡｃを含むがこれに限定されない方法、
あるいは、式Ｉの化合物を混合溶媒中で加熱して溶解させ、溶液を形成するステップ、結晶形ＩＩＩを種晶として添加するステップ、冷却するステップ、結晶化させるステップ、および生成した結晶多形を回収するステップを含み、混合溶媒が、ＥｔＯＡｃ、ＴＨＦ、アセトンまたは水、好ましくは、ＩＰＡ／Ｈ２Ｏ、ＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ、ＩＰＡｃ／ＴＨＦ、ＭＴＢＥ／ＴＨＦまたはアセトン／Ｈ２Ｏの混合溶媒を含有する混合溶媒を含むがこれに限定されない方法を更に提供する。
更には、本発明は、１２．５°、１７．０°および２２．３°の回折角２θに特性ピークを有するＸ線粉末回折パターンを呈する式Ｉの化合物の好ましい結晶多形の結晶形ＩＶを提供する。
更には、本発明は、結晶形ＩＶの好適な実施形態を提供する。
好ましくは、Ｘ線粉末回折パターンは、面間距離によって表した場合、７．１Å、５．２Åおよび４．０Åに特性ピークを有する。
好ましくは、Ｘ線粉末回折パターンは、８．４°、１２．５°、１７．０°、１８．１°および２２．３°の回折角２θに特性ピークを有する。
好ましくは、Ｘ線粉末回折パターンは、面間距離によって表した場合、１０．５Å、７．１Å、５．２Å、４．９Åおよび４．０Åに特性ピークを有する。
好ましくは、Ｘ線粉末回折パターンは、８．４°、９．０°、１１．３°、１２．５°、１７．０°、１８．１°、２２．３°および２８．２°の回折角２θに特性ピークを有する。
好ましくは、Ｘ線粉末回折パターンは、面間距離によって表した場合、１０．５Å、９．８Å、７．９Å、７．１Å、５．２Å、４．９Å、４．０Åおよび３．２Åに特性ピークを有する。
好ましくは、結晶形ＩＶのＸ線粉末回折パターンは、図４のように示される。
図４に示すＸ線回折パターンを表Ｄに要約する。
Figure 2014523917
好ましくは、結晶形ＩＶは融点が１８９〜１９３℃である。
好ましくは、結晶形ＩＶは純度が８５％以上である。
好ましくは、結晶形ＩＶは純度が９５％以上である。
好ましくは、結晶形ＩＶは純度が９９％以上である。
本発明は、結晶形ＩＶを調製する方法であって、
結晶形Ｉを５０℃に加熱し、次いで室温まで冷却するステップ、および生成した結晶多形を回収するステップを含む方法、
あるいは、式Ｉの化合物をＴＨＦに溶解させた後に自然沈降させるステップ、および生成した結晶多形を回収するステップを含む方法を更に提供する。
本発明は、１２．３°、２１．８°および２７．６°の回折角２θに特性ピークを有するＸ線粉末回折パターンを呈する好ましい結晶多形の結晶形Ｖを提供する。
更には、本発明は、結晶形Ｖの好適な実施形態を提供する。
好ましくは、Ｘ線粉末回折パターンは、面間距離によって表した場合、７．２Å、４．１Åおよび３．２Åに特性ピークを有する。
好ましくは、Ｘ線粉末回折パターンは、１２．３°、１６．８°、１７．９°、２１．８°および２７．６°の回折角２θに特性ピークを有する。
好ましくは、Ｘ線粉末回折パターンは、面間距離によって表した場合、７．２Å、５．３Å、５．０Å、４．１Åおよび３．２Åに特性ピークを有する。
好ましくは、Ｘ線粉末回折パターンは、１１．１°、１２．３°、１６．８°、１７．９°、２１．２°、２１．８°、２３．０°および２７．６°の回折角２θに特性ピークを有する。
好ましくは、Ｘ線粉末回折パターンは、面間距離によって表した場合、８．０Å、７．２Å、５．３Å、５．０Å、４．２Å、４．１Å、３．９Åおよび３．２Åに特性ピークを有する。
好ましくは、結晶形ＶのＸ線粉末回折パターンは、図５のように示される。
図５に示すＸ線回折パターンを表Ｅに要約する。
Figure 2014523917
好ましくは、結晶形Ｖは融点が１９２〜１９５℃である。
好ましくは、結晶形Ｖは純度が８５％以上である。
好ましくは、結晶形Ｖは純度が９５％以上である。
好ましくは、結晶形Ｖは純度が９９％以上である。
本発明は、結晶形Ｖを調製する方法であって、結晶形ＩＶを不活性ガス下で１７５℃に加熱するステップ、および生成した結晶多形を回収するステップを含む方法を更に提供する。
本発明は、式Ｉの化合物を調製する方法であって、下記のステップを含む方法を更に提供する。
Figure 2014523917
（ａ）化合物２の合成
化合物１を酢酸に溶解させ、撹拌し、７５℃〜８５℃に加熱した。液体臭素をゆっくりと滴加し、ＴＬＣによって反応の完了が確認されるまで７〜９時間反応させた。室温まで冷却した。反応液を飽和重亜硫酸ナトリウム（ＮａＨＳＯ３）溶液４０００ｍＬに注いだ。生成した沈殿物をろ過し、水で洗浄し、真空中で６０℃未満にて乾燥させ、化合物２を得た；
（ｂ）化合物３の合成
不活性ガス中で、化合物２、４−メチルフェニルボロン酸、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮａ２ＣＯ３水溶液を混合し、７５℃〜８５℃にて１０〜１４時間反応させた。ＴＬＣによって反応の完了が確認された後、反応液を室温まで冷却した。水と酢酸エチルとを添加した。酢酸エチルを用いて水相を三回更に抽出した。有機相を合わせ、飽和塩水で二回洗浄し、無水硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥させ、真空中で蒸留して酢酸エチルを除去した結果、粗生成物を得た。粗生成物をメタノール中で再結晶化させ、化合物３を得た；
（ｃ）化合物４の合成
化合物３を水に添加した。次いでギ酸アンモニウムとＰｄ／Ｃ（５％）とを添加し、約１．５〜２．５時間還流させた。冷却してＰｄ／Ｃを除去した後、酢酸エチルを用いて反応混合物を二回抽出した。有機相を合わせ、水と飽和塩水とで洗浄し、無水硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥させ、ろ過し、真空中で蒸留して溶媒を除去し、化合物４を得た；
（ｄ）化合物５の合成
化合物４、無水酢酸およびリン酸を４５℃〜５５℃にて完全に反応させ、次いで室温まで冷却した。水を添加し、加水分解が完了するまで４５℃〜５５℃にて撹拌した。反応混合物を冷却し、ろ過した。生成した固体を乾燥させ、化合物５を得た；
（ｅ）化合物６の合成
化合物５と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）とをＴＨＦに溶解させ、０℃未満に冷却した。ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）を複数回に分けて添加し、１０℃未満にて１０〜１４時間撹拌し、ろ過してろ液を取り置いた。
マロン酸ジメチルをＴＨＦに溶解させた。まずＮａＨ（７０％油分散体）を添加した後に、上記で得たろ液を撹拌しながら添加し、混合物を１〜３時間反応させた。真空蒸留によってＴＨＦを除去した。次いでメタノールと１０％ＨＣｌとを添加し、室温にて一晩撹拌した。沈殿物をろ過してメタノールで洗浄し、化合物６を得た；
（ｆ）化合物７の合成
ｔｅｒｔ−ブチルグリシナート塩酸塩とナトリウムメトキシドをメタノールに添加し、撹拌した後に蒸留してメタノールを除去した。ＴＨＦと化合物６を添加し、５５℃〜６５℃にて一晩反応させた。
反応混合物を真空中で蒸留してＴＨＦを除去した。次いでメタノールを添加し、１．５〜２．５時間撹拌し、ろ過して化合物７を得た；
（ｇ）化合物８、すなわち式Ｉの化合物の合成
化合物７、ＣＨ２Ｃｌ２、およびトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を混合し、撹拌し、３．５〜４．５時間反応させた。ＣＨ２Ｃｌ２とＴＦＡとを蒸留によって除去し、残渣をメタノール中で再結晶化させ、化合物８を得た。
更には、本発明は、上記結晶多形のいずれか一種の有効量、および薬学的に許容される添加物、補助薬または担体を含む組成物を提供する。
本発明は更に、医薬組成物の好ましい実施形態を提供する。
好ましくは、医薬組成物は、本発明の結晶多形の治療有効量を少なくとも一種の追加の活性成分と組み合わせて含む。
好ましくは、医薬組成物は経口投与で使用される。
好ましくは、医薬組成物は錠剤またはカプセルに入れて使用される。
好ましくは、医薬組成物は、本発明の結晶多形を１ｗｔ％〜９９ｗｔ％含む。
好ましくは、医薬組成物は、本発明の結晶多形を１ｗｔ％〜７０ｗｔ％含む。
好ましくは、医薬組成物は、本発明の結晶多形を１０ｗｔ％〜３０ｗｔ％含む。
本発明は、ＨＩＦレベルまたはＨＩＦ活性を調節するための薬剤の製造における上記結晶多形のいずれか一種の使用を更に提供する。
本発明は更に、結晶多形の使用の好ましい実施形態を提供する。
好ましくは、本発明の結晶多形は、ＨＩＦレベルまたはＨＩＦ活性に関係する疾患、障害または病状の治療のための薬剤の製造に使用することができる。
好ましくは、本発明の結晶多形は、虚血、貧血、または虚血もしくは貧血に伴う疾患、障害、もしくは病状の治療のための薬剤の製造に使用することができる。
好ましくは、本発明の結晶多形は、対象の虚血、貧血、創傷治癒、自己移植、同種移植、異種移植、全身性高血圧、サラセミア、糖尿病、がんもしくは炎症性障害、またはこれらの二種以上の組み合わせから選択される疾患、障害もしくは病状の治療のための薬剤の製造に使用することができる。
更に本発明の結晶多形の一種を対象に投与することによって、対象のＨＩＦレベルまたは活性を調節する方法が提供される。
更には、本発明の結晶多形の一種を対象に投与することによって、対象のＨＩＦレベルまたはＨＩＦ活性に関係する疾患、障害、または病状を治療する方法が提供される。
加えて、本発明の結晶多形の一種を対象に投与することによって、対象の虚血、貧血、または虚血もしくは貧血に伴う疾患、障害もしくは病状を治療する方法が提供される。
更に加えて、本発明の結晶多形の一種を対象に投与することによって、対象の虚血、貧血、創傷治癒、自己移植、同種移植、異種移植、全身性高血圧、サラセミア、糖尿病、がんもしくは炎症性障害、またはこれらの二種以上の組み合わせから選択される疾患、障害もしくは病状を治療する治療する方法が提供される。
本発明の結晶多形は全て、ほぼ純粋である。
「ほぼ純粋」という用語は、本明細書で使用する場合、本発明の式Ｉの化合物、Ｎ−［（４−ヒドロキシ−２−オキソ−８−（３−メチル−フェニル）−２Ｈ−３−コロルアルケニル）カルボニル］グリシン、の少なくとも８５ｗｔ％、好ましくは少なくとも９５ｗｔ％、より好ましくは少なくとも９９ｗｔ％が結晶形、特に本発明の結晶形にあることを指示する。
上記結晶多形において記載される主ピークは、再現可能なものであり、誤差限界（規定値±０．２）の範囲内にある。
本発明において、「図１のように示されるＸ線粉末回折パターン」とは、図１にあるように、主なピークを示すＸ線粉末回折パターンを意味する。ただし、主なピークとは、図１において、相対強度が最高ピークに対して（最高ピークの相対強度を１００％とした場合）１０％を超える、好ましくは３０％を超えるピークを意味する。同様に、本発明において、図２、３、４または５に表示されるＸ線粉末回折パターンとは、図２、３、４または５にあるような主なピークを示すＸ線粉末回折パターンを意味する。ただし、主なピークとは、図２、３、４または５それぞれにおいて、相対強度が最高ピークに対して（最高ピークの相対強度を１００％とした場合）１０％を超える、好ましくは３０％を超えるピークを意味する。
結晶化は、本発明の化合物を結晶化させるのに適した種晶を使用して達成することも、使用せずに達成することもできる。
本発明における結晶化は、ある一定条件下での様々な結晶形間の動力学と平衡に関連している。従って、当業者は、得られる結晶形が結晶化過程の反応速度と熱力学次第であることを認識されよう。ある一定条件（溶媒系、温度、圧力、および本発明の化合物の濃度）の下では、ある結晶形は、別の結晶形よりも安定になり得る（または、実際には他のいかなる結晶形よりも安定になり得る）。しかしながら、熱力学的により安定性の低い多形が反応速度上は好都合な場合もある。結晶形は、反応速度以外の要因、例えば、時間、不純物分布、撹拌、種晶の有無によって影響を受けることもある。
「治療有効量」という用語は、本明細書において使用された場合、疾患または疾患もしくは障害の臨床症状の少なくとも一種を治療するために対象に投与された場合にその疾患、障害または症状の治療に影響を及ぼすのに十分な化合物の量を意味する。「治療有効量」は、化合物、疾患、障害、および／または疾患もしくは障害の症状、疾患、障害、および／または疾患もしくは障害の症状の重症度、治療を受ける対象の年齢、および／または治療を受ける対象の体重によって変わり得る。任意の特定の事例における適切な量は、当業者には明らかであり、あるいは、日常的な実験によって決定することができる。併用療法の場合、「治療有効量」は、疾患、障害または病状の効果的な治療のために組み合わせた活性成分の総量を指す。
本発明の化合物を含む医薬組成物は、治療が必要な対象に経口投与、吸入投与、直腸投与、非経口投与または局所投与によって投与することができる。経口投与の場合、医薬組成物は、例えば錠剤、粉末、顆粒、カプセルなどの通常の固体製剤、水懸濁液もしくは油懸濁液などの液体製剤、またはシロップ、溶液、懸濁液といった他の液体製剤でもよい。非経口投与の場合、医薬組成物は、溶液、水溶液、油懸濁液濃縮物、凍結乾燥粉末などとしてもよい。好ましくは、医薬組成物の製剤は、錠剤、コーティングされた錠剤、カプセル、座薬、鼻腔用スプレーまたは注射から、より好ましくは錠剤またはカプセルから選択される。医薬組成物は、正確な投薬量を用いた単一単位投与の単位用量とすることもできる。加えて、医薬組成物は追加の活性成分を更に含んでもよい。
本発明の医薬組成物の製剤は全て、医薬分野における従来の方法によって製造することができる。例えば、活性成分は、一つまたは複数の添加物と混合してから望ましい製剤とすることができる。例えば、活性成分を一つまたは複数の添加物と混合し、その混合物を目的とする製剤にすることができる。
「薬学的に許容される担体」とは、望ましい医薬製剤に適した従来の医薬用担体であり、例えば、希釈剤、水や各種有機溶媒などの媒体、デンプンやスクロースなどの充填剤；セルロース誘導体、アルギン酸塩、ゼラチンおよびポリビニルピロリドンなどの結合剤；グリセロールなどの湿潤剤；寒天、炭酸カルシウムおよび重炭酸ナトリウムなどの崩壊剤；第四級アンモニウムなどの吸収促進剤；ヘキサデカノールなどの界面活性剤；カオリンおよびソープクレイなどの吸収担体；タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコールなどの滑剤、などを意味する。加えて、医薬組成物は、他の薬学的に許容される添加物、例えば、分散剤、安定剤、増粘剤、錯化剤、緩衝剤、拡散促進剤、ポリマー、芳香剤、甘味料、および色素を更に含む。添加物は、望ましい製剤および投与形態に適していることが好ましい。
「疾患」または「障害」という用語は、任意の疾患、不快症状、不健康、症状または兆候を意味する。
式Ｉの化合物の結晶形ＩのＸ線粉末回折パターンを示す図である。 式Ｉの化合物の結晶形ＩＩのＸ線粉末回折パターンを示す図である。 式Ｉの化合物の結晶形ＩＩＩのＸ線粉末回折パターンを示す図である。 式Ｉの化合物の結晶形ＩＶのＸ線粉末回折パターンを示す図である。 式Ｉの化合物の結晶形ＶのＸ線粉末回折パターンを示す図である。
図１、２、３、４および５に示すＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンは、Ｅｍｐｙｒｅａｎコンソールを有するＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌＸ線回折システム上で生成された。回折ピーク位置は、２シータ（２θ）値が２８．４４３度である単結晶ケイ素によって較正された。光源としてＥｍｐｙｒｅａｎ Ｃｕ ＬＥＦ Ｘ線チューブのＫ−アルファ線が使用された。
本発明を例示する以下の実施例によって本発明を更に実証するが、本発明はそれに限られるものではない。本発明の実施例において、技術または方法は、特に断らない限り、本技術分野における従来の技術または方法である。
Ｎ−［（４−ヒドロキシ−２−オキソ−８−（３−メチル−フェニル）−２Ｈ−３−コロルアルケニル）カルボニル］グリシン、すなわち化合物８（式Ｉの化合物）の合成
Figure 2014523917
（ａ）化合物２の合成
５Ｌの三つ口フラスコ中で化合物１（２００ｇ）を酢酸３０００ｍＬに溶解させ、撹拌し、８０℃に加熱した。液体臭素をゆっくりと滴加し、ＴＬＣによって反応の完了が確認されるまで８時間反応させた。室温まで冷却した。反応液を飽和重亜硫酸ナトリウム（ＮａＨＳＯ３）溶液４０００ｍＬに注いだ。生成した沈殿物をろ過し、水で洗浄し、真空中で６０℃未満にて乾燥させ、純度が９８％を超える白色固体（化合物２）を２０４．６ｇ得た。
（ｂ）化合物３の合成
不活性ガス（Ｎ２）下で３−ブロモ−５−クロロサリチル酸（化合物２）１５ｇ、４−メチルフェニルボロン酸８．１６ｇ、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４２ｇ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１２０ｍＬ、および２ｍｏｌ／ＬのＮａ２ＣＯ３水溶液３０ｍＬを混合し、８０℃に加熱して１２時間反応させた。ＴＬＣによって反応の完了が確認された後、反応液を室温まで冷却し、水５００ｍＬと酢酸エチル３００ｍＬを添加した。酢酸エチル２００ｍｌを用いて水相を三回更に抽出した。有機相を合わせ、飽和塩水３００ｍｌで二回洗浄し、無水硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥させ、真空中で蒸留して酢酸エチルを除去した結果、粗生成物２１．６ｇを得た。粗生成物をメタノール中で再結晶化させ、化合物３を１８．２ｇ得た。
（ｃ）化合物４の合成
化合物３（２７ｇ）を水２５０ｍＬに添加した。ギ酸アンモニウム５ｇとＰｄ／Ｃ（５％）８．７ｇとを添加し、約２時間還流させた。冷却してＰｄ／Ｃを除去した後、酢酸エチル１００ｍＬを用いて反応混合物を二回抽出した。有機相を合わせ、水と飽和塩水とで洗浄し、無水硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥させ、ろ過し、真空中で蒸留して溶媒を除去し、化合物４を得た。
（ｄ）化合物５の合成
化合物４（２７ｇ）、無水酢酸（１３０ｍＬ）およびリン酸（１ｍＬ）の混合物を５０℃にて反応が完了するまで反応させた。反応液を室温まで冷却し、水５００ｍＬを添加し、撹拌し、５０℃にて完全に加水分解させた。溶液を０℃まで冷却して固体を沈殿させ、固体を乾燥して化合物５を２４．４ｇ得た。
（ｅ）化合物６の合成
化合物５を１３ｇと１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）を６．８ｇ、ＴＨＦに溶解させ、０℃未満まで冷却した。ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）１０．４ｇを複数回に分けて添加し、１０℃未満にて約１２時間撹拌し、ろ過してろ液を取り置いた。
マロン酸ジメチル６．６ｇをＴＨＦ４００ｍＬに溶解させた。まずＮａＨ（７０％油分散体）３．８ｇを添加し、次に上記で得たろ液を撹拌しながら添加し、混合物を２時間反応させた。真空蒸留によってＴＨＦを除去した。メタノール２００ｍＬと１０％のＨＣｌ２００ｍＬとを添加し、室温にて一晩撹拌した。沈殿物をろ過してメタノール２００ｍＬで洗浄し、化合物６を６ｇ得た。
（ｆ）化合物７の合成
ｔｅｒｔ−ブチルグリシナート塩酸塩（１３．５ｇ）とナトリウムメトキシド（４．４ｇ）をメタノール２００ｍＬに添加し、撹拌した後に蒸留してメタノールを除去した。ＴＨＦ２００ｍＬと化合物６（６．０ｇ）とを添加し、６０℃にて一晩反応させた。
反応混合物を真空中で蒸留してＴＨＦを除去した。次いでメタノール４００ｍＬを添加し、２時間撹拌し、ろ過して白色固体（化合物７）を３．５ｇ得た。
（ｇ）化合物８の合成
化合物７（０．５ｇ）、ＣＨ２Ｃｌ２５ｍＬ、およびトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を１００ｍＬの三つ口フラスコに添加し、撹拌し、約４時間反応させた。反応混合物を蒸留してＣＨ２Ｃｌ２とトリフルオロ酢酸とを除去し、残渣をメタノール中で再結晶化させて化合物８（式Ｉの化合物）を得た。
結晶形Ｉの調製
実施例１で調製した式Ｉの化合物を、アセトン、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、イソプロパノール、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、またはアセトン／メタノール、アセトン／ヘプタン、アセトン／イソプロパノール、アセトン／酢酸イソプロピル（ＩＰＡｃ）、ＴＨＦ／メタノール、ＴＨＦ／ＥｔＯＡｃ、ＴＨＦ／ヘプタン、ＴＨＦ／アセトニトリル、ＴＨＦ／イソプロパノール、ＴＨＦ／ＭＴＢＥもしくはＴＨＦ／ＣＨ２Ｃｌ２の混合溶媒に溶解させた後に自然沈降させ、融点が１９０〜１９３℃の望ましい結晶形Ｉを得た。
結晶形Ｉの調製
実施例１と同様に調製した式Ｉの化合物の過剰量のスラリー懸濁物を、ジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２）中、またはＨ２Ｏ／ＴＨＦもしくはＨ２Ｏ／アセトンの混合溶媒中で室温にて少なくとも４８時間撹拌し、望ましい結晶形Ｉを得た。
結晶形Ｉの調製
実施例１と同様に調製した式Ｉの化合物の過剰量のスラリー懸濁物を、ヘプタン、メタノール、またはＨ２Ｏ／ＴＨＦの混合溶媒中で５０℃にて４８時間または７２時間撹拌し、望ましい結晶形Ｉを得た。
結晶形ＩＩの調製
実施例１と同様に調製した式Ｉの化合物を、ＴＨＦ／ジメチルホルムアミドの混合溶媒またはジメチルホルムアミドに溶解させた後に自然沈降させ、融点が１２９〜１３２℃の望ましい結晶形ＩＩを得た。
結晶形ＩＩＩの調製
実施例１と同様に調製した式Ｉの化合物を、ＩＰＡｃに溶解させた後に自然沈降させ、融点が１９６〜１９９℃の望ましい結晶形ＩＩＩを得た。
結晶形ＩＩＩの調製
実施例１と同様に調製した式Ｉの化合物の過剰量のスラリー懸濁物を、ＭＴＢＥ、ＩＰＡｃまたはＥｔＯＡｃ中で室温にて少なくとも４８時間撹拌し、望ましい結晶形ＩＩＩを得た。
結晶形ＩＩＩの調製
実施例１と同様に調製した式Ｉの化合物の過剰量のスラリー懸濁物を、メチルＭＴＢＥ、ＩＰＡｃまたはＥｔＯＡｃ中で５０℃にて少なくとも４８時間撹拌し、望ましい結晶形ＩＩＩを得た。
結晶形ＩＩＩの調製
実施例１と同様に調製した式Ｉの化合物の過剰量のスラリー懸濁物を、アセトン／Ｈ２Ｏ（１：１）の混合溶媒中で室温にて少なくとも４８時間撹拌し、望ましい結晶形ＩＩＩを得た。
結晶形ＩＩＩの調製
実施例１と同様に調製した式Ｉの化合物の過剰量のスラリー懸濁物を、ＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ（３：１）の混合溶媒中で５０℃にて少なくとも４８時間撹拌し、望ましい結晶形ＩＩＩを得た。
結晶形ＩＩＩの調製
実施例１と同様に調製した式Ｉの化合物を、ＭＴＢＥ、ＩＰＡｃ、ＥｔＯＡｃ、またはＥｔＯＡｃ／ＴＨＦもしくはアセトン／Ｈ２Ｏの混合溶媒に溶解させ、実施例６〜８のいずれか一つと同様に調製した結晶形ＩＩＩを種晶として添加した後に自然沈降させ、望ましい結晶形ＩＩＩを得た。
結晶形ＩＩＩの調製
実施例１と同様に調製した式Ｉの化合物を、イソプロパノール（ＩＰＡ）、４−メチル−２−ペンタノン、酢酸プロピル、ＭＴＢＥ、ＩＰＡｃ、ＥｔＯＡｃ、またはＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ、アセトン／Ｈ２ＯもしくはＩＰＡ／Ｈ２Ｏ（９：１）の混合溶媒から選択される溶媒中で加熱して溶解させ、溶液を冷却する際に実施例６〜８のいずれか一つと同様に調製した結晶形ＩＩＩを種晶として添加して結晶化させ、結晶形ＩＩＩを得た。
結晶形ＩＩＩの調製
実施例１と同様に調製した式Ｉの化合物を、不活性ガス（Ｎ２またはＨｅ）下で１９５℃に加熱し、次いで室温まで冷却して結晶形ＩＩＩを得た。
結晶形ＩＶの調製
実施例２〜４のいずれか一つと同様に調製した結晶形Ｉを５０℃に加熱し、融点が１８９〜１９３℃の結晶形ＩＶを得た。
結晶形ＩＶの調製
実施例１と同様に調製した式Ｉの化合物を、ＴＨＦに溶解させた後に自然沈降させ、結晶形ＩＶを得た。
結晶形ＩＶの調製
実施例１で調製した式Ｉの化合物を、５０℃にて少なくとも４８時間、Ｈ２Ｏ／アセトンに懸濁させて撹拌し、結晶形ＩＶを得た。
結晶形Ｖの調製
実施例１４〜１６のいずれか一つと同様に調製した結晶形ＩＶを１７５℃に加熱し、融点が１９２〜１９５℃の結晶形Ｖを得た。
ＨＩＦ−ＰＨＤ２酵素活性のアッセイ
均一ＴＲ−ＦＲＥＴ技術（米国特許出願第２００８／００４８１７号；Ｄａｏ ＪＨら、Ａｎａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ．２００９、３８４：２１３〜２３も参照）を用いてＨＩＦ−ＰＨＤ２活性を測定した。１／２面積の９６ウェルプレートの各ウェルに、試験化合物の２μＬ ＤＭＳＯ溶液と６００ｎＭの全長ＰＨＤ２を含有するアッセイ緩衝液（５０ｍＭのＴｒｉｓ ＰＨ７．４／０．０１％のＴｗｅｅｎ−２０／０．１ｍｇ／ｍｌのＢＳＡ／１ｍＭのアスコルビン酸ナトリウム／２０μｇ／ｍｌのカタラーゼ／１０μＭのＦｅＳＯ４）４０μＬとを添加した。３０分の室温での前保温後、基質８μＬ（０．２μＭの２−オキソグルタル酸および０．５μＭ ＨＩＦ−１αペプチドビオチニル−ＤＬＤＬＥＭＬＡＰＹＩＰＭＤＤＤＦＱＬの各最終濃度）を添加することによって酵素反応を開始させた。室温で２時間経過後、１ｍＭのオルトフェナントロリン最終濃度、０．１ｍＭ ＥＤＴＡ、０．５ｎＭ抗（Ｈｉｓ）６ＬＡＮＣＥ試薬、１００ｎＭ ＡＦ６４７標識ストレプトアビジン、および３０ｎＭ （Ｈｉｓ）６−ＶＨＬ−エロンギンＢ−エロンギンＣ複合体に失活／検出混合液５０μＬを添加することによって反応を停止させ、シグナルを発生させた。６６５ｎｍと６２０ｎｍでの時間分解蛍光シグナルの比を決定し、並行して実施した非阻害対照サンプルに対して、阻害率（％）を計算した。上記実施例１に開示した方法で調製した式Ｉの化合物の場合、ＩＣ５０は１５０ｎＭ前後であると判定した。
正常マウスにおけるエリスロポエチン（ＥＰＯ）誘導の判定
８週齢のオスのＣ５７ＢＬ／６マウスに、化合物の一結晶形の０．５％ＣＭＣ中懸濁液を、２０、６０および１００ｍｇ／ｋｇで経口投与した。投与６時間後、眼窩静脈叢から血液サンプルを得て、血清を採集した（Ｒｏｂｉｎｓｏｎ Ａら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ．２００８、１３４：１４５〜５５；Ｈｓｉｅｈ ＭＭら、Ｂｌｏｏｄ．２００７、１１０：２１４０〜７も参照）。製造元の指示書に従い、電気化学発光に基づく免疫測定（ＭＳＤ）によってサンプルをＥＰＯについて分析した。懸濁液に本発明における結晶形ＩＩＩを使用した場合に誘導されたＥＰＯは、６０ｍｇ／ｋｇの投薬量で、誘導を行わなかった媒体群の３５倍超であると判定した。
結晶形の安定性判定
上記実施例１に開示した方法で調製した式Ｉの化合物１００ｍｇ（混合結晶形）を酢酸エチル２ｍＬに添加し、室温で７２時間撹拌した。遠心分離し、乾燥した後、生じた結晶形は、ＸＲＰＤによって純粋に結晶形ＩＩＩであると判定した。従って、結晶形ＩＩＩは、実施例１において室温で調製された混合結晶形よりも熱力学的に安定した結晶形であることが実証された。
結晶形の安定性判定
上記実施例１に開示した方法によって調製した式Ｉの化合物（混合結晶形）５０ｍｇを酢酸エチル１ｍＬに添加し、５０℃にて７２時間撹拌した。遠心分離し、乾燥させた後、生成した結晶形は、ＸＲＰＤによって純粋に結晶形ＩＩＩであると判定された。従って、結晶形ＩＩＩは、実施例１に示すように５０℃で調製された混合結晶形よりも熱力学的に安定した結晶形であることが実証された。
アデニン誘発腎性貧血ラットにおける有効性研究
６週齢のオスのウィスターラットを対照群と複数の治療群とに分けた。標準的な餌を１０日間与えた後、対照群には標準的な餌を与え続ける一方、治療群にはアデニンを０．７５％添加した標準的な餌を３０日間与え、その時点で治療群は貧血を発症した。次いで、全ての群を標準的な餌に戻し、治療群には媒体または化合物の一結晶形の０．５％ＣＭＣ−Ｎａ中懸濁液を、２０、４０または８０ｍｇ／ｋｇで１日１回、４週間経口投与した。０日目、５日目、１２日目、１９日目および２７日目に眼窩静脈叢から血液サンプルを採取した。自動血液分析機ＭＥＫ−６３１８Ｋを使用して血液学的パラメーター、例えば、赤血球数（ＲＢＣ）、ヘモグロビン濃度（ＨＧＢ）、ヘマトクリット値（ＨＣＴ）を決定した。ＨＧＢ測定の結果を表Ｉに示した。化合物の結晶形ＩＩＩの投与がこれらの動物のＨＧＢレベルを改善し、正常値に向けて正すことがはっきりと示された。
Figure 2014523917
本発明をある種の好ましい形態に関してかなり詳細に説明してきたが、これ以外の形態も可能である。従って、本発明の精神と範囲は、本明細書に記載された好ましい形態の説明に限定すべきではない。本明細書に記載された変形形態に加え、本発明の様々な変形態様が、上記の説明から当業者には明らかとなろう。こうした変形形態も、添付の請求項の範囲に含まれることを意図している。

Claims (95)

  1. 式Ｉ
    Figure 2014523917
    の化合物の結晶多形。
  2. ７．１°、１２．４°および２０．２°の回折角２θに特性ピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項１に記載の多形。
  3. 面間距離によって表した場合、１２．４Å、７．２Åおよび４．４Åに特性ピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項２に記載の多形。
  4. ７．１°、１０．４°、１２．４°、１７．０°および２０．２°の回折角２θに特性ピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項２に記載の多形。
  5. 面間距離によって表した場合、１２．４Å、８．５Å、７．２Å、５．２Å、４．４Åおよび３．３Åに特性ピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項４に記載の多形。
  6. ７．１°、８．４°、１０．４°、１２．４°、１３．３°、１７．０°、２０．２°および２７．６°の回折角２θに特性ピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項２に記載の多形。
  7. 面間距離によって表した場合、１２．４Å、１０．６Å、８．５Å、７．２Å、６．７Å、５．２Å、４．４Åおよび３．２Åに特性ピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項６に記載の多形。
  8. 図１のように示されるＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項１に記載の式Ｉの化合物の多形。
  9. １９０〜１９３℃の融点を特徴とする、請求項１から８のいずれか一項に記載の多形。
  10. ８５％以上の純度を特徴とする、請求項２から９のいずれか一項に記載の多形。
  11. ９５％以上の純度を特徴とする、請求項１０に記載の多形。
  12. ９９％以上の純度を特徴とする、請求項１１に記載の多形。
  13. ６．５°、１１．２°および１８．４°の回折角２θに特性ピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項１に記載の式Ｉの化合物の多形。
  14. 面間距離によって表した場合、１３．６Å、７．９Åおよび４．８Åに特性ピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項１３に記載の多形。
  15. ６．５°、９．３°、１１．２°、１５．４°および１８．４°の回折角２θに特性ピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項１３に記載の多形。
  16. 面間距離によって表した場合、１３．６Å、９．５Å、７．９Å、５．８Åおよび４．８Åに特性ピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項１５に記載の多形。
  17. ６．５°、９．３°、１１．２°、１３．０°、１４．１°、１５．４°、１８．４°および２４．６°の回折角２θに特性ピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項１３に記載の多形。
  18. 面間距離によって表した場合、１３．６Å、９．５Å、７．９Å、６．８Å、６．３Å、５．８Å、４．８Åおよび３．６Åに特性ピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項１７に記載の多形。
  19. 図２のように示されるＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項１に記載の式Ｉの化合物の多形。
  20. １２９〜１３２℃の融点を特徴とする、請求項１または１３から１９のいずれか一項に記載の多形。
  21. ８５％以上の純度を特徴とする、請求項１３から２０のいずれか一項に記載の多形。
  22. ９５％以上の純度を特徴とする、請求項２１に記載の多形。
  23. ９９％以上の純度を特徴とする、請求項２２に記載の多形。
  24. １２．３°、１６．６°および２５．４°の回折角２θに特性ピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項１に記載の式Ｉの化合物の多形。
  25. 面間距離によって表した場合、７．２Å、５．３Åおよび３．５Åに特性ピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項２４に記載の多形。
  26. １２．３°、１６．６°、２１．８°、２５．４°および２９．２°の回折角２θに特性ピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項２４に記載の多形。
  27. 面間距離によって表した場合、７．２Å、５．３Å、４．１Å、３．５Åおよび３．１Åに特性ピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項２６に記載の多形。
  28. １２．３°、１３．０°、１６．６°、１８．６°、２１．８°、２５．４°、２６．９°および２９．２°の回折角２θに特性ピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項２４に記載の多形。
  29. 面間距離によって表した場合、７．２Å、６．８Å、５．３Å、４．８Å、４．１Å、３．５Å、３．３Åおよび３．１Åに特性ピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項２８に記載の多形。
  30. 図３のように示されるＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項１に記載の式Ｉの化合物の多形。
  31. １９６〜１９９℃の融点を特徴とする、請求項１または２４から３０のいずれか一項に記載の多形。
  32. ８５％以上の純度を特徴とする、請求項２４から３１のいずれか一項に記載の多形。
  33. ９５％以上の純度を特徴とする、請求項３２に記載の多形。
  34. ９９％以上の純度を特徴とする、請求項３３に記載の多形。
  35. １２．５°、１７．０°および２２．３°の回折角２θに特性ピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項１に記載の式Ｉの化合物の多形。
  36. 面間距離によって表した場合、７．１Å、５．２Åおよび４．０Åに特性ピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項３５に記載の多形。
  37. ８．４°、１２．５°、１７．０°、１８．１°および２２．３°の回折角２θに特性ピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項３５に記載の多形。
  38. 面間距離によって表した場合、１０．５Å、７．１Å、５．２Å、４．９Åおよび４．０Åに特性ピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項３７に記載の多形。
  39. ８．４°、９．０°、１１．３°、１２．５°、１７．０°、１８．１°、２２．３°および２８．２°の回折角２θに特性ピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項３５に記載の多形。
  40. 面間距離によって表した場合、１０．５Å、９．８Å、７．９Å、７．１Å、５．２Å、４．９Å、４．０Åおよび３．２Åに特性ピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項３９に記載の多形。
  41. 図４のように示されるＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項１に記載の式Ｉの化合物の多形。
  42. １８９〜１９３℃の融点を特徴とする、請求項１または３５から４１のいずれか一項に記載の多形。
  43. ８５％以上の純度を特徴とする、請求項３５から４２のいずれか一項に記載の多形。
  44. ９５％以上の純度を特徴とする、請求項４３に記載の多形。
  45. ９９％以上の純度を特徴とする、請求項４４に記載の多形。
  46. １２．３°、２１．８°および２７．６°の回折角２θに特性ピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項１に記載の式Ｉの化合物の多形。
  47. 面間距離によって表した場合、７．２Å、４．１Åおよび３．２Åに特性ピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項４６に記載の多形。
  48. １２．３°、１６．８°、１７．９°、２１．８°および２７．６°の回折角２θに特性ピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項４６に記載の多形。
  49. 面間距離によって表した場合、７．２Å、５．３Å、５．０Å、４．１Åおよび３．２Åに特性ピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項４８に記載の多形。
  50. １１．１°、１２．３°、１６．８°、１７．９°、２１．２°、２１．８°、２３．０°および２７．６°の回折角２θに特性ピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項４６に記載の多形。
  51. 面間距離によって表した場合、８．０Å、７．２Å、５．３Å、５．０Å、４．２Å、４．１Å、３．９Åおよび３．２Åに特性ピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項５０に記載の多形。
  52. 図５のように示されるＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項１に記載の式Ｉの化合物の多形。
  53. １９２〜１９５℃の融点を特徴とする、請求項１または４６から５２のいずれか一項に記載の多形。
  54. ８５％以上の純度を特徴とする、請求項４６から５３のいずれか一項に記載の多形。
  55. ９５％以上の純度を特徴とする、請求項５４に記載の多形。
  56. ９９％以上の純度を特徴とする、請求項５５に記載の多形。
  57. 式Ｉの化合物を調製する方法であって、
    Figure 2014523917
    （ａ）化合物２の合成
    化合物１を酢酸に溶解させ、撹拌し、７５℃〜８５℃に加熱した。液体臭素をゆっくりと滴加し、ＴＬＣによって反応の完了が確認されるまで７〜９時間反応させた。室温まで冷却した。反応液を飽和重亜硫酸ナトリウム（ＮａＨＳＯ３）溶液４０００ｍＬに注いだ。生成した沈殿物をろ過し、水で洗浄し、真空中で６０℃未満にて乾燥させ、化合物２を得た；
    （ｂ）化合物３の合成
    不活性ガス中で化合物２、４−メチルフェニルボロン酸、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮａ２ＣＯ３水溶液を混合し、７５℃〜８５℃にて１０〜１４時間反応させた。ＴＬＣによって反応の完了が確認された後、反応液を室温まで冷却した。水と酢酸エチルとを添加した。酢酸エチルを用いて水相を三回更に抽出した。有機相を合わせ、飽和塩水で二回洗浄し、無水硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥させ、真空中で蒸留して酢酸エチルを除去した結果、粗生成物を得た。粗生成物をメタノール中で再結晶化させ、化合物３を得た；
    （ｃ）化合物４の合成
    化合物３を水に添加した。次いでギ酸アンモニウムとＰｄ／Ｃ（５％）とを添加し、約１．５〜２．５時間還流させた。冷却してＰｄ／Ｃを除去した後、酢酸エチルを用いて反応混合物を二回抽出した。有機相を合わせ、水と飽和塩水とで洗浄し、無水硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥させ、ろ過し、真空中で蒸留して溶媒を除去し、化合物４を得た；
    （ｄ）化合物５の合成
    化合物４、無水酢酸およびリン酸を４５℃〜５５℃にて完全に反応させ、次いで室温まで冷却した。水を添加し、加水分解が完了するまで４５℃〜５５℃にて撹拌した。反応混合物を冷却し、ろ過した。生成した固体を乾燥させ、化合物５を得た；
    （ｅ）化合物６の合成
    化合物５と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）をＴＨＦに溶解させ、０℃未満に冷却した。ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）を複数回に分けて添加し、１０℃未満にて１０〜１４時間撹拌し、ろ過してろ液を取り置いた。
    マロン酸ジメチルをＴＨＦに溶解させた。まずＮａＨ（７０％油分散体）を添加した後に、上記で得たろ液を撹拌しながら添加し、混合物を１〜３時間反応させた。真空蒸留によってＴＨＦを除去した。次いでメタノールと１０％ＨＣｌとを添加し、室温にて一晩撹拌した。沈殿物をろ過してメタノールで洗浄し、化合物６を得た；
    （ｆ）化合物７の合成
    ｔｅｒｔ−ブチルグリシナート塩酸塩とナトリウムメトキシドをメタノールに添加し、撹拌した後に蒸留してメタノールを除去した。ＴＨＦと化合物６を添加し、５５℃〜６５℃にて一晩反応させた。
    反応混合物を真空中で蒸留してＴＨＦを除去した。次いでメタノールを添加し、１．５〜２．５時間撹拌し、ろ過して化合物７を得た；
    （ｇ）化合物８、すなわち式Ｉの化合物の合成
    化合物７、ＣＨ２Ｃｌ２、およびトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を混合し、撹拌し、３．５〜４．５時間反応させた。ＣＨ２Ｃｌ２とＴＦＡを蒸留によって除去し、残渣をメタノール中で再結晶化させ、化合物８を得た
    という各ステップを含む方法。
  58. 式Ｉの化合物を溶媒に溶解させた後に自然沈降させるステップ、および生成した結晶多形を回収するステップを含み、溶媒が、アセトン、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、イソプロパノール、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、またはアセトン／メタノール、アセトン／ヘプタン、アセトン／イソプロパノール、アセトン／酢酸イソプロピル、アセトン／ＭＴＢＥ、ＴＨＦ／メタノール、ＴＨＦ／ＥｔＯＡｃ、ＴＨＦ／ヘプタン、ＴＨＦ／アセトニトリル、ＴＨＦ／イソプロパノール、ＴＨＦ／ＭＴＢＥもしくはＴＨＦ／ＣＨ２Ｃｌ２の混合溶媒から選択される、請求項１から１２のいずれか一項に記載の多形を調製する方法。
  59. 式Ｉの化合物の過剰量を、ＣＨ２Ｃｌ２中またはＨ２Ｏ／ＴＨＦもしくはＨ２Ｏ／アセトンの混合溶媒中で室温にて少なくとも４８時間、または、ヘプタン、メタノールまたはＨ２Ｏ／ＴＨＦの混合溶媒中で５０℃にて少なくとも４８時間スラリー化するステップ、および生成した結晶多形を回収するステップを含む、請求項１から１２のいずれか一項に記載の多形を調製する方法。
  60. 式Ｉの化合物を溶媒に溶解させた後に自然沈降させるステップ、および生成した結晶多形を回収するステップを含み、溶媒がジメチルホルムアミドまたはＴＨＦ／ジメチルホルムアミドの混合溶媒から選択される、請求項１または１３から２３のいずれか一項に記載の多形を調製する方法。
  61. 式Ｉの化合物を酢酸イソプロピルに溶解させた後に自然沈降させるステップ、および生成した結晶多形を回収するステップを含む、請求項１または２４から２３のいずれか一項に記載の多形を調製する方法。
  62. 式Ｉの化合物の過剰量を溶媒中で少なくとも４８時間スラリー化するステップ、および生成した結晶多形を回収するステップを含み、溶媒がメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、酢酸イソプロピルまたはＥｔＯＡｃから選択される、請求項１または２４から３４のいずれか一項に記載の多形を調製する方法。
  63. スラリー化する温度が２０℃〜５０℃である、請求項６２に記載の方法。
  64. 式Ｉの化合物の過剰量をアセトン／Ｈ２Ｏの混合溶媒中で室温にて少なくとも４８時間、またはＥｔＯＡｃ／ＴＨＦの混合溶媒中で５０℃にて少なくとも４８時間スラリー化するステップ、および生成した結晶多形を回収するステップを含む、請求項１または２４から３４のいずれか一項に記載の多形を調製する方法。
  65. ＥｔＯＡｃ／ＴＨＦの体積比が３：１であり、アセトン／Ｈ２Ｏの体積比が１：１である、請求項６４に記載の方法。
  66. 式Ｉの化合物を不活性ガス下で１９５℃に加熱し、次いで室温まで冷却するステップ、および生成した結晶多形を回収するステップを含む、請求項１または２４から３４のいずれか一項に記載の多形を調製する方法。
  67. 式Ｉの化合物を溶媒に溶解させるステップ、請求項６１から６６のいずれか一項と同様に調製した結晶多形を種晶として添加した後に自然沈降させるステップ、および生成した結晶多形を回収するステップを含み、溶媒がメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、酢酸イソプロピル、またはＥｔＯＡｃを含む、請求項１または２４から３４のいずれか一項に記載の多形を調製する方法。
  68. 溶媒が、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、酢酸イソプロピル、またはＥｔＯＡｃから選択される、請求項６７に記載の方法。
  69. 式Ｉの化合物を混合溶媒に溶解させるステップ、請求項６１から６８のいずれか一項と同様に調製した結晶多形を種晶として添加した後に自然沈降させるステップ、および生成した結晶多形を回収するステップを含み、混合溶媒がＥｔＯＡｃ、ＴＨＦ、アセトンまたは水を含有する、請求項１または２４から３４のいずれか一項に記載の多形を調製する方法。
  70. 混合溶媒がＥｔＯＡｃ／ＴＨＦまたはアセトン／Ｈ２Ｏの混合溶媒を含む、請求項６９に記載の方法。
  71. 混合溶媒が、ＥｔＯＡｃ／ＴＨＦまたはアセトン／Ｈ２Ｏの混合溶媒から選択される、請求項６９に記載の方法。
  72. 式Ｉの化合物を溶媒中で加熱して溶解させるステップ、冷却時に請求項６１から６３のいずれか一項と同様に調製した結晶多形を種晶として添加するステップ、および生成した結晶多形を回収するステップを含み、溶媒がイソプロパノール、４−メチル−２−ペンタノン、酢酸プロピル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、酢酸イソプロピルまたはＥｔＯＡｃを含む、請求項１または２４から３４のいずれか一項に記載の多形を調製する方法。
  73. 溶媒が、イソプロパノール、４−メチル−２−ペンタノン、酢酸プロピル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、酢酸イソプロピルまたはＥｔＯＡｃから選択される、請求項７２に記載の方法。
  74. 式Ｉの化合物を混合溶媒中で加熱して溶解させるステップ、冷却時に請求項６１から６３のいずれか一項と同様に調製した結晶多形を種晶として添加するステップ、および生成した結晶多形を回収するステップを含み、混合溶媒が、イソプロパノール、ＥｔＯＡｃ、酢酸イソプロピル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ＴＨＦ、アセトンまたは水を含有する、請求項１または２４から３４のいずれか一項に記載の多形を調製する方法。
  75. 混合溶媒が、イソプロパノール／Ｈ２Ｏ、ＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ、酢酸イソプロピル／ＴＨＦ、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル／ＴＨＦまたはアセトン／Ｈ２Ｏの混合溶媒を含む、請求項７４に記載の方法。
  76. 混合溶媒が、イソプロピル／Ｈ２Ｏ（９：１）、ＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ、酢酸イソプロピル／ＴＨＦ、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル／ＴＨＦ、またはアセトン／Ｈ２Ｏの混合溶媒から選択される、請求項７４に記載の方法。
  77. 請求項５８または５９と同様に調製した結晶多形を不活性ガス下で５０℃に加熱し、次いで室温まで冷却するステップ、および生成した結晶多形を回収するステップを含む、請求項１または３５から４５のいずれか一項に記載の多形を調製する方法。
  78. 式Ｉの化合物をＴＨＦに溶解させた後に自然沈降させるステップ、および生成した結晶多形を回収するステップを含む、請求項１または３５から４５のいずれか一項に記載の多形を調製する方法。
  79. 請求項１または３５から４５のいずれか一項に記載の多形を調製する方法であって、式Ｉの化合物の過剰量をアセトン／Ｈ２Ｏ中で５０℃にて少なくとも４８時間スラリー化するステップ、および生じる結晶多形を回収するステップを含む方法。
  80. 請求項７７〜７９と同様に調製した結晶多形を不活性ガス下で１７５℃に加熱して、結晶多形を得るステップを含む、請求項１または４６から５６のいずれか一項に記載の多形を調製する方法。
  81. 請求項１から５６のいずれか一項に記載の結晶多形の有効量、および薬学的に許容される添加物、補助薬または担体を含む、組成物。
  82. 請求項１から５６のいずれか一項に記載の結晶多形の有効量を少なくとも一種の追加の活性成分と組み合わせて含む、組成物。
  83. 経口投与で使用される、請求項８１または８２のいずれか一項に記載の組成物。
  84. 錠剤またはカプセルに入れて使用される、請求項８３に記載の組成物。
  85. 請求項１から５６のいずれか一項に記載の結晶多形を１ｗｔ％〜９９ｗｔ％含む、請求項８１から８４のいずれか一項に記載の組成物。
  86. 請求項１から５６のいずれか一項に記載の結晶多形を１ｗｔ％〜７０ｗｔ％含む、請求項８５に記載の組成物。
  87. 請求項１から５６のいずれか一項に記載の結晶多形を１０ｗｔ％〜３０ｗｔ％含む、請求項８６に記載の組成物。
  88. ＨＩＦレベルまたはＨＩＦ活性を調節するための薬剤の製造における、請求項１から５６のいずれか一項に記載の結晶多形の使用。
  89. ＨＩＦレベルまたはＨＩＦ活性に関係する疾患、障害、または病状の治療のための薬剤の製造における、請求項１から５６のいずれか一項に記載の結晶多形の使用。
  90. 虚血、貧血、または虚血もしくは貧血に伴う疾患、障害もしくは病状の治療のための薬剤の製造における請求項１から５６のいずれか一項に記載の結晶多形の使用。
  91. 虚血、貧血、創傷治癒、自己移植、同種移植、異種移植、全身性高血圧、サラセミア、糖尿病、がんもしくは炎症性障害、またはこれらの二種以上の組み合わせから選択される疾患、障害もしくは病状の治療のための薬剤の製造における請求項１から５６のいずれか一項に記載の結晶多形の使用。
  92. 請求項１から５６のいずれか一項に記載の結晶多形を対象に投与することによって、対象のＨＩＦレベルまたは活性を調節する方法。
  93. 請求項１から５６のいずれか一項に記載の結晶多形を対象に投与することによって、対象のＨＩＦレベルまたはＨＩＦ活性に関係する疾患、障害、または病状を治療する方法。
  94. 請求項１から５６のいずれか一項に記載の結晶多形を対象に投与することによって、対象の虚血、貧血、または虚血もしくは貧血に伴う疾患、障害または病状を治療する方法。
  95. 請求項１から５６のいずれか一項に記載の結晶多形を対象に投与することによって、対象の虚血、貧血、創傷治癒、自己移植、同種移植、異種移植、全身性高血圧、サラセミア、糖尿病、がんもしくは炎症性障害、またはこれらの二種以上の組み合わせから選択される疾患、障害または病状を治療する方法。
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