CN109516914A - 苯丙炔酸类小分子有机化合物及其合成方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种由结构式(I)所示的一类新型苯丙炔酸类小分子有机化合物或其立体异构体、结晶、水合物或药学上可接受的盐，含有本发明苯丙炔酸类小分子有机化合物或其立体异构体、结晶、水合物或或药学上可接受的盐，包含所述化合物的药物组合物在制备GPR40激动剂、促进胰岛素释放、治疗和/或预防糖尿病及其并发症、治疗诱发获得性耐药导致治疗效果不佳的糖尿病及其并发症的药物中的作用。本发明还提出了式(I)所示的苯丙炔酸类小分子有机化合物的制备方法。本发明所述苯丙炔酸类小分子有机化合物具有很好的抗糖尿病作用，且引起低血糖的风险较传统药物更低。
Description
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，涉及一类苯丙炔酸类小分子有机化合物及其合成方法和用途。
背景技术
糖尿病是世界上发病率最高的疾病之一，主要是由于胰岛素分泌缺陷或细胞对胰岛素不敏感导致，主要分为I型糖尿病、II型糖尿病、妊娠期糖尿病以及其他类型的糖尿病。其中，II型糖尿病的患者最多，大约占总患者人数的90％(Prentki,M.；Nolan,C.J.TheJournal of Clinical Investigation 116(7),1802-1812.)。
目前市面上已存在的大部分治疗糖尿病的药物主要通过三种途径来调节血糖平衡。一是增强机体对胰岛素的敏感性(例如二甲双胍、噻唑烷二酮类药物)，二是减少肾葡萄糖的重吸收(如钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂)，三是提高胰腺β细胞的胰岛素分泌(胰岛素促分泌素，包括磺酰脲类，格列奈类药物和胰高血糖素样肽-1(GLP-1)类药物)。在过去的几年里，GLP-1受体激动剂和二肽基肽酶4(DPP4)抑制剂逐渐受到科研工作者的青睐(这类化合物可以抑制GLP-1降解)，靶向于GLP-1受体的药物受到极大欢迎，因为它们不像磺脲类和格列奈类药物那样促进胰岛素分泌但不考虑血液内的葡萄糖浓度，这类药物只在体内血糖高于正常水平时才会刺激胰岛素分泌，因此大大降低了因用药引起低血糖的风险。但是，上述各类药物仍存在很多不足。例如双胍类药物会产生肠胃不适的副作用；磺酰脲类和格列奈类药物会导致低血糖和体重增加；噻唑烷二酮类药物会使部分患者出现水肿和骨折风险增大的不良后果；GLP-1类似物药物稳定性不佳且价格昂贵，经常伴有胃肠道不良反应，而且这种多肽类药物只能进行皮下注射给药，给药过程痛苦导致患者依从性差；而根据GLP-1作用机制研发的DPP4抑制剂需要抑制GLP-1降解来实现其药理学活性，由于其作用机制的原因导致大多数该类药物药效不高，需要和其他的降糖药进行联合用药(Ahren,B.Nat Rev Drug Discov 2009,8(8),679-679；Salheen,S.M.；Panchapakesan,U.；Pollock,C.A.；Woodman,0.L.Pharmacological Research 2015,94,26-33；Ommen,E.S.；Xu,L.；O'Neill,E.A.；Goldstein,B.J.；Kaufman,K.D.；Engel,S.S.Diabetes Ther2015,6(1),29-40.)。
与GLP-1相似，游离脂肪酸(FFAs)很早就被公认为具有葡萄糖依赖性的促胰岛素分泌功能。然而，直到2003年，随着G蛋白偶联受体40(GPR40)作为细胞表面的FFA受体被发现在胰腺β细胞中高表达，科学家们才开始意识到GPR40可以作为类似GLP-1的新型靶点，开发GPR40激动剂用于促进胰岛素分泌，治疗II型糖尿病。这一观点后来被大量临床试验进一步证实。且GPR40激动剂具有以下潜在优势：1.在健康受试者中发现GPR40激动剂组无低血糖副作用。因此，GPR40激动剂的低血糖风险明显低于磺酰脲类和格列奈类药物。2.GPR40能够调节GLP-1释放，而GLP-1在促进胰岛素分泌的同时能降低体重及减少β细胞凋亡。因此，靶向于GPR40、用于治疗II型糖尿病的潜在药物开始受到大量科学家的重视。目前，已经有一批较为成功的GPR40激动剂进入临床研究，如LY2881835、AMG 837、GW9508、TAK-875等。其中，TAK-875治疗效果显著，但在进入临床III期后却因为肝毒性而被终止开发，所以至今仍未有靶向GPR40的药物上市。这意味着改善GPR40激动剂的肝毒性将成为该药物研发中的关键点，而其毒性可能与GPR40激动剂较高的亲脂性相关。
发明内容
为了克服现有技术的上述缺陷，本发明提供了一类结构新颖的苯丙炔酸类小分子有机化合物或其立体异构体、结晶、水合物或药学上可接受的盐，其结构如下式(I)所示。
其中，
m＝0-6个CH2。
n＝0-6个CH2。
X为直接键或者选自下列基团中的一个：CH2；O；S；-NR1-，其中R1选自氢，C1-6烷基(包括：甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基及其异构体)，C3-6环烷基(包括：环丙基、环丁基、环戊基、环己基及其同分异构体)。
Y为直接键或者选自下列基团中的一个：O；S；NH。
选自下列基团中的任意一个，包括苯基；含一个或多个O、N、S原子的五元或六元杂环芳香基，包括：异唑基、异噻唑基、吡唑基、吡啶基、恶唑基、噻唑、咪唑、三唑、四唑、呋喃基、三嗪基、噻吩、嘧啶、哒嗪、吡嗪。
选自下列基团中的任意一个，包括苯基；含一个或多个O、N、S原子的五元或六元杂环芳香基，包括：异唑基、异噻唑基、吡唑基、吡啶基、恶唑基、噻唑、咪唑、三唑、四唑、呋喃基、三嗪基、噻吩、嘧啶、哒嗪、吡嗪。
选自下列基团中的任意一个，包括苯基；含一个或多个O、N、S原子的五元或六元杂环芳香基，包括：异唑基、异噻唑基、吡唑基、吡啶基、恶唑基、噻唑、咪唑、三唑、四唑、呋喃基、三嗪基、噻吩、嘧啶、哒嗪、吡嗪；C3-6脂肪环烷基(包括：环丙基、环丁基、环戊基、环己基及其同分异构体。
R为氢或者任意选自下列基团中的一个或多个：卤素(F、Cl、Br、I)；C1-6烷基，包括：甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基及其异构体；硝基；-CN；二氟甲基；三氟甲基；甲氧基；乙氧基；二氟甲氧基；三氟甲氧基；其中，R2选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、异戊基、新戊基，正己基及所述各烷基的异构体、苯基、苄基；其中，p＝0-6个CH2，R3选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基及其所述各烷基的异构体、苯基、苄基。
本发明中，所述苯丙炔酸类小分子有机化合物药学上可接受的盐包括但不限定于这类苯丙炔酸类小分子化合物与下列碱形成的有机盐，其中，所述碱包括氢氧化钾，氢氧化钠，氢氧化钙，碳酸钾，碳酸钠，碳酸氢钾，碳酸氢钠，磷酸钾，磷酸钠，氨水等。
本发明中，所述苯丙炔酸类小分子化合物可以与放射性、荧光基团或者生物素(Biotin)结合。
具体地，本发明所述以苯丙炔酸类小分子有机化合物、立体异构体、结晶、水合物或药学上可接受的盐，包括：
3-(4-(3-苯氧基苄氧基)苯基)丙炔酸
3-(4-(4-苯氧基苄氧基)苯基)丙炔酸
3-(4-(3-(苄氧基)苄氧基)苯基)丙炔酸
3-(4-((4'-氟-[1,1'-联苯])-3-甲氧基)苯基)丙炔酸
3-(4-((4'-甲磺酰基-[1,1'-联苯])-3-甲氧基)苯基)丙炔酸
3-(4-((4'-叔丁基-[1,1'-联苯])-3-甲氧基)苯基)丙炔酸
3-(4-((4'-三氟甲基-[1,1'-联苯])-3-甲氧基)苯基)丙炔酸
3-(4-((4'-三氟甲氧基-[1,1'-联苯])-3-甲氧基)苯基)丙炔酸
3-(4-((2'-甲基-[1,1'-联苯])-3-甲氧基)苯基)丙炔酸
3-(4-((2'-三氟甲氧基-[1,1'-联苯])-3-甲氧基)苯基)丙炔酸
3-(4-((2'-氯-[1,1'-联苯])-3-甲氧基)苯基)丙炔酸
3-(4-((2'-异丙基-[1,1'-联苯])-3-甲氧基)苯基)丙炔酸
3-(4-((2'-乙基-[1,1'-联苯])-3-甲氧基)苯基)丙炔酸
3-(4-([1,1'-联苯]-3-甲氧基)苯基)丙炔酸
3-(4-((3'-甲基-[1,1'-联苯])-3-甲氧基)苯基)丙炔酸
3-(4-((3'-乙基-[1,1'-联苯])-3-甲氧基)苯基)丙炔酸
3-(4-((3'-甲磺酰基-[1,1'-联苯])-3-甲氧基)苯基)丙炔酸
3-(4-((3'-三氟甲基-[1,1'-联苯])-3-甲氧基)苯基)丙炔酸
3-(4-((3'-氟-[1,1'-联苯])-3-甲氧基)苯基)丙炔酸
3-(4-((3'-氯-[1,1'-联苯])-3-甲氧基)苯基)丙炔酸
3-(4-((2',5'-二氟-[1,1'-联苯])-3-甲氧基)苯基)丙炔酸
3-(4-((2'-氯-4'-甲基-[1,1'-联苯])-3-甲氧基)苯基)丙炔酸
3-(4-((2',6'-二甲基-[1,1'-联苯])-3-甲氧基)苯基)丙炔酸
3-(4-((2',4',6'-三甲基-[1,1'-联苯])-3-甲氧基)苯基)丙炔酸
本发明还提供了一种药物组合物，其中，所述药物组合物含有所述的式(I)苯丙炔酸类小分子有机化合物、立体异构体、结晶、水合物或药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。所述药物组合物可以配制成可注射流体、气雾剂、乳膏、凝胶剂、丸剂、胶囊剂、糖浆剂、透皮贴剂或赋形剂。
本发明还提供了所述式(I)苯丙炔酸类小分子有机化合物、立体异构体、结晶、水合物或药学上可接受的盐，以及药物组合物在制备GPR40激动剂中的应用；尤其是作为在制备GPR激动剂中的应用。
本发明所述式(I)苯丙炔酸类小分子有机化合物、立体异构体、结晶、水合物或药学上可接受的盐，以及药物组合物可激活GPR40，刺激内质网钙流的释放，导致胞内Ca2+升高，从而通过活化胞吐作用促进胰岛素释放。本发明还提供了所述式(I)苯丙炔酸类小分子有机化合物、立体异构体、结晶、水合物或药学上可接受的盐，以及药物组合物在制备促进胰岛素释放的药物中的应用。
本发明还提供了所述式(I)苯丙炔酸类小分子有机化合物、立体异构体、结晶、水合物或药学上可接受的盐，以及药物组合物在制备作为GPR40激动剂预防和/或治疗糖尿病及其并发症的药物中的用途。
本发明还提供了所述式(I)苯丙炔酸类小分子有机化合物、立体异构体、结晶、水合物或药学上可接受的盐，以及药物组合物在制备治疗和/或预防糖尿病及其并发症的药物中的应用。
本发明还提供了所述式(I)苯丙炔酸类小分子有机化合物、立体异构体、结晶、水合物或药学上可接受的盐，以及药物组合物在制备治疗诱发获得性耐药导致治疗效果不佳的糖尿病及其并发症的药物中的应用。
本发明所述式(I)苯丙炔酸类小分子有机化合物、立体异构体、结晶、水合物或药学上可接受的盐，以及药物组合物单独使用或与其他药物联合使用。
本发明还提供了式(I)所示的苯丙炔酸类小分子化合物的制备方法，
方法一，如反应式(i)所示：
其中，带有取代基的苯甲醛与硼氢化钠在四氢呋喃中反应得到对应的醇类化合物,经三溴化磷溴化，得到苄溴化合物，再与4-羟基肉桂酸乙酯反应得到相应的中间体，将中间体溶于二氯甲烷中，在冰浴下滴加溴素进行溴加成反应进一步得中间体。最后，将所得中间体溶于异丙醇，并加入氢氧化钾进行消去反应。反应结束后用3mol/的HCl水溶液将反应液调节至酸性，并用乙酸乙酯或二氯甲烷等溶剂萃取，分别用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂，经柱层析得到最终产物。得到的产物用核磁共振、质谱、高效液相色谱等方法证明化合物结构和纯度。
方法二，如反应式(ⅱ)所示：
首先由不同取代的苯硼酸与3-溴苯甲醛反应形成带有联苯结构的醛类化合物，然后加入硼氢化钠还原成对应的醇类化合物，经三溴化磷溴化，得到带有联苯结构的苄溴化合物，再与4-羟基肉桂酸乙酯反应得到相应的中间体，将中间体溶于二氯甲烷中，在冰浴下滴加溴素进行溴加成反应进一步得中间体。最后，将所得中间体溶于异丙醇，并加入氢氧化钾进行消去反应。反应结束后用3mol/L的HCl水溶液将反应液调节至酸性，并用乙酸乙酯或二氯甲烷等溶剂萃取，分别用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂，经柱层析得到最终产物。得到的产物用核磁共振、质谱、高效液相色谱等方法证明化合物结构和纯度。
近年来糖尿病的发病率居高不下，尤其是II型糖尿病患者人数众多，用于治疗糖尿病的靶向药物的研发市场十分广阔。随着分子生物学、分子药理学等的飞速发展，使得治疗效果好、毒副作用小的精准靶向药物成为当今的研发热点。本发明以GPR40为靶点，创造性的提供了一类新型的苯丙炔酸类小分子有机化合物，可以作为GPR激动剂(如GPR40激动剂)。实验表明，本发明所述苯丙炔酸类小分子有机化合物不仅可以成功引起胞内钙离子响应，诱导GPR40受体脱敏和内化，同时也表现出了其作为GPR40激动剂可以有效治疗糖尿病的可能性。
本发明的有益效果在于：
(1)本发明提供了一类结构新颖的GPR40激动剂，包括苯丙炔酸类小分子有机化合物、立体异构体、结晶、水合物或药学上可接受的盐，以及药物组合物，可作为治疗糖尿病药物的先导化合物和临床药物候选化合物。本发明所述苯丙炔酸类小分子有机化合物具有很好的抗糖尿病作用。
(2)本发明化合物涉及的合成路线简单，原料廉价，反应收率较高。
(3)本发明化合物是一类结构新颖的苯丙炔酸类小分子化合物，其部分化合物的活性与对照物TAK-875接近，然而TAK-875在3期临床实验中显示出一定的肝毒性，武田公司主动终止了该化合物的临床研究。目前在GPR40激动剂用于治疗糖尿病领域还没有被临床批准的化合物，本发明提出了一系列结构新颖的苯丙炔酸类GPR40激动剂，表现出良好的GPR40激动活性，进行进一步改造和优化的空间与潜力很大，可以为临床候选药物提供更多的选择。
附图说明
图1为本发明化合物在细胞钙流实验的初筛结果图。
图2为本发明部分化合物8梯度3复孔复筛结果图；HL-009(图中表示为9)、HL-011(图中表示为11)、HL-023(图中表示为23)、TAK-875分别代表化合物HL-009、HL-011、HL-023、TAK-875。
图3为本发明部分化合物诱导GPR40受体脱敏和内化结果图；HL-009(图中表示为9)、HL-011(图中表示为11)、HL-023(图中表示为23)、TAK-875分别代表化合物HL-009、HL-011、HL-023、TAK-875。
图4为本发明部分化合物靶向GPR40结果图；图中的横坐标HL-009(图中表示为9)、HL-011(图中表示为11)、HL-023(图中表示为23)、TAK-875分别代表化合物HL-009、HL-011、HL-023、TAK-875。
图5为Western Blot实验结果图；其中，图中的Normal是非饥饿处理组，starve是饥饿处理组，TAK代表用阳性药TAK-875处理组，TAK+GW代表TAK-875与拮抗剂GW-1100结合组，HL-009(图中表示为9)是化合物HL-009处理组，HL-009+GW(图中表示为9+GW)代表化合物HL-009与拮抗剂GW-1100结合组、HL-023(图中表示为23)是化合物HL-023处理组，HL-023+GW(图中表示为23+GW)代表化合物HL-023与拮抗剂GW-1100结合组，HL-011(图中表示为11)是化合物HL-011处理组，HL-011+GW(图中表示为11+GW)代表化合物HL-011与拮抗剂GW-1100结合组；图中的Erk1/2表示Erk1/2抗体、P-Erk1/2表示磷酸化的Erk1/2抗体、GAPDH分别表示作为内参。
图6为口服葡萄糖耐受实验结果；图中的横坐标表示时间，纵坐标表示血糖浓度；图中Vehicle表示空白对照组，HL-00930mg/kg(图中表示为930mg/kg)表示HL-009化合物剂量为30mg/kg。
具体实施方式
结合以下具体实施例和附图，对本发明作进一步的详细说明，本发明的保护内容不局限于以下实施例。在不背离发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括在本发明中，并且以所附的权利要求书为保护范围。
1H-NMR用Bruker 500MHz型仪测定；MS用Bruker MicroTOF-Q LCMS型仪测定，除注明外均为ESI方式；所有溶剂在使用前均经过重新蒸馏，所使用的无水溶剂均是按标准方法干燥处理获得；除说明外，所有反应均是在氮气或氩气保护下进行并用TLC跟踪，后处理时均经饱和食盐水洗和无水硫酸钠干燥过程；产品的纯化除说明外均使用硅胶(200-300目)的柱色谱法；所使用的硅胶，包括200-300目和GF254为青岛海洋化工厂或烟台缘博硅胶公司生产。
实施例1-1、化合物3-(4-(3-苯氧基苄氧基)苯基)丙炔酸(HL-001)的制备
将3-苯氧基苯甲醛(1.20g，6.1mmol)加入到50mL圆底烧瓶中，加入6mLTHF和6mLDME将其溶解，在冰浴条件下分批加入NaBH4(464mg，12.2mmol)，继续在冰浴下搅拌反应3小时。TLC检测跟踪反应，在反应完成后向反应液中缓慢加入适量去离子水淬灭，用乙酸乙酯和水萃取，取有机相并将其蒸干，柱层析纯化得到无色油状物，即3-苯氧基苯甲醇(1.20g，产率99.2％)。取获得的3-苯氧基苯甲醇(450mg，2.3mmol)加入50mL圆底烧瓶，用10mL DCM将其溶解，在冰浴条件下逐滴加入PBr3液体(0.3mL，2.5mmol)并保持冰浴反应3小时。反应完毕后在搅拌条件下向反应液中缓慢加入过量饱和NaHCO3溶液，将反应体系调节为弱碱性，再用二氯甲烷和水萃取，蒸干有机相的溶剂，经过硅胶柱层析纯化获得无色油状液体，即3-苯氧基苄溴(350mg，产率85.3％)。然后将合成的3-苯氧基苄溴(350mg，1.9mmol)用10mL DMF溶解，加入到50mL圆底烧瓶中，然后再加入对香豆酸乙酯(434mg，2.3mmol)和K2CO3(1.56g，11.3mmol)，在50℃下反应6小时，待反应完毕后用乙酸乙酯和水萃取，合并有机相并蒸干后，用柱层析纯化得到白色固体，即4-(3-(苯氧基)苄氧基)肉桂酸乙酯(410mg，产率58.6％)。将得到的白色固体(410mg，1.1mmol)加入100mL圆底烧瓶并溶解在20mLDCM中，在保持冰浴的条件下逐滴加入Br2(0.2mL，3.9mmol)并继续在冰浴下反应10min，TLC检测反应完毕后向反应液中加入Na2S2O3(1.90g，12.0mmol)和20mL水，室温下搅拌5min，然后用二氯甲烷和水萃取并且蒸干有机相，得到淡黄色固体572mg。将获得的淡黄色固体、KOH(280mg，5.0mmol)和15mL异丙醇加入到100mL圆底烧瓶中，在87℃下搅拌反应6小时。反应完成后用3mol/L的HCl水溶液将反应液调节至酸性，再用乙酸乙酯和水萃取，取有机相蒸干，经柱层析纯化得到白色固体，即得终产物0011(143mg，最后两步反应的总产率39.7％，纯度96.5％)。1H NMR(500MHz,DMSO)δ13.56(s,1H),7.57(d,J＝8.5Hz,2H),7.42-7.38(m,3H),7.22(d,J＝7.5Hz,1H),7.15(dd,J＝7.2,7.6Hz,1H),7.09-7.06(m,3H),7.01(d,J＝7.9Hz,2H),6.96(d,J＝7.7Hz,1H),5.17(s,2H).
实施例1-2到1-24、表1所示苯丙炔酸类小分子有机化合物的制备(具体过程见下文所述)
实施例二、本发明化合物对GPR40具有激动性，导致胞内Ca2+浓度升高。
GPR40偶联Gαq，被激活后可刺激内质网钙流的释放，通过检测细胞内钙流来反映GPR40的激活状态是目前广泛应用的GPR40配体筛选方法。钙流实验的原理是在细胞中引入对钙离子敏感的荧光染料，检测细胞内的钙离子变化。钙流实验是基于第二信使的检测。筛选激动剂时，在体系中加入待测化合物，如果化合物对受体有激动作用，则会导致胞内Ca2+浓度升高和荧光强度增强，通过计算荧光强度的增加可以计算出待测化合物对GPR40的激动活性。
待稳转GPR40受体的HEK-293细胞(293-GPR40)铺满皿底后，PBS轻轻清洗一次，胰酶消化一分钟，加含10％的胎牛血清的DMEM培养基终止消化。然后计数，康宁96孔板每孔接3-5万个293-GPR40细胞，37℃、5％CO2培养过夜，第二天按钙流试剂盒说明书进行操作，测试化合物活性。
Response(％)表示相对响应率(TAK-875作为阳性对照物)。相对响应率越高，代表化合物的活性越好。
计算公式为：
其中，R表示测试化合物的RFU，相对荧光单位(Relative Fluorescence Unit)。
Rmax表示阳性药(TAK-875)的RFU。
Rmin表示空白对照的RFU。
本发明苯丙炔酸类小分子有机化合物的激动活性如下表2所示；其中，活性较好的部分化合物的8梯度3复孔复筛结果如图2所示。
表2
*A:<1μM；B:1-10μM；C:＞10μM“-”代表未测试
经过对本发明的系列化合物的激动活性筛选，其中，化合物HL-009，HL-011，HL-023具有较好的激动活性较好。目前本发明获得的部分化合物在活性上与活性筛选实验中的阳性对照物TAK-875接近，且本发明提出了一系列结构新颖的苯丙炔酸类GPR40激动剂，并且表现出GPR40激动活性，进行进一步改造和优化的空间与潜力很大，为临床候选药物提供更多的选择。
实施例三、本发明苯丙炔酸类小分子有机化合物的靶点验证和体外功能实验
在得到本发明苯丙炔酸类小分子有机化合物的活性筛选结果之后，本发明继续对靶点进行了确认。激动剂刺激后导致GPCR功能缺失是受体脱敏和内化的常见机制，由于本发明所制备的一系列化合物结构相近，属于一种类型的化合物，因此，本发明人选取了其中活性相对较好的三个化合物HL-009、HL-011、HL-023验证其能否诱导GPR40受体脱敏和内化。
本发明首先分别使用TAK-875(1μM)，HL-009(10μM)，HL-011(10μM)和HL-023(10μM)进行第一次刺激。如图3所示，可以发现化合物TAK-875、HL-009，HL-011，HL-023都可以引起胞内钙离子响应，十分钟(即图3所示的600秒)后，细胞换液后再次分别使用同样浓度的化合物进行刺激，发现第二次刺激后，钙离子响应较第一次弱了很多，因此再次确认了本发明HL-009，HL-011，HL-023为GPR40的激动剂。
为了进一步确认本发明所合成的苯丙炔酸类小分子有机化合物是靶向GPR40的，本发明对化合物TAK-875、HL-009，HL-011，HL-023在GPR40拮抗剂GW-1100中进行了预处理15min(以未GW-1100预处理的作为对照组)，测试了化合物TAK-875、HL-009，HL-011，HL-023的活性。GW-1100是HEK293细胞中GPR40介导Ca2+升高的选择性拮抗剂，结果如图4所示，在每组化合物中，相对于对照组，接受GW-1100预处理后测得的RFU显著降低，这进一步证明了本发明化合物HL-009，HL-011，HL-023靶向于GPR40。
之后本发明进行了Western Blot实验，HEK293细胞和HEK293-gpr40细胞在血清中饥饿处理2小时，然后在37℃条件下与设计的化合物作用20分钟。将细胞溶解到修正的RIPA缓冲液中，所述修正的RIPA缓冲液包括：20mM三羟甲基氨基甲烷，2.5mM EDTA，1％聚乙二醇辛基苯基醚，1％脱氧胆酸盐，0.1％SDS，40Mm的NaF和10mM的Na4V2O7，以及1mM苯甲基磺酰氟。然后将溶解细胞的修正的RIPA缓冲液补充到蛋白酶抑制剂混合物和磷酸化混合物中。采用BCA测定法测定总蛋白浓度，将30微克的蛋白质样品在10％的SDS-PAGE凝胶上进行电化处理，并转移到NC(硝化纤维)膜上。NC(硝化纤维)膜在室温下阻塞一小时，然后在Erk1/2抗体，磷酸化的Erk1/2抗体以及肌动蛋白抗体上，在4℃条件下过夜培养培养。在二次抗体培养1小时之前，NC膜在PBST缓冲液冲洗四次。免疫反应带在Odyssey成像器中可被视化。如图5所示，化合物HL-009、HL-023、HL-011可以引起磷酸化的Erk1/2上调。293-gpr40细胞饥饿2小时，然后先用GW-1100预处理15min,然后分别加入TAK-875、HL-009、HL-011和HL-023这几个化合物，30分钟后裂解细胞收样。图5中TAK表示TAK-875，GW表示GW-1100，所用化合物浓度均为10μM。根据图5实验结果，阳性药TAK-875与本发明的三个化合物均可引起磷酸化的Erk1/2上调，因而证明本发明系列化合物是靶向于GPR40的。
实施例四、本发明化合物的小鼠口服葡萄糖耐受测定实验
为了进一步证明本发明化合物作为靶向于GPR40的激动剂，且能到显著降低血糖，本发明设计了小鼠口服葡萄糖耐受量动物实验。取来自Jackson实验室的C57BL/6J小鼠(8周龄到达)单独饲养，随意获得正常食物和饮用的水，适应外界环境两周。在实验之前将小鼠禁食过夜。在实验日的早晨，先让小鼠(10周龄)适应实验室3小时，然后收集基线血浆葡萄糖值和体重。通过尾切口获得全血，并通过血糖仪测定空腹血浆葡萄糖。基于空腹血浆葡萄糖和体重随机分配小鼠到对照或一种治疗组(n＝8/组)，所述对照为只有溶剂无化合物；所述治疗组为HL-009。在用药前60分钟时间点获得血浆葡萄糖基线值。在给予小鼠的口服葡萄糖推注之前，在初始剂量(0时间点)后60分钟再次测定血浆葡萄糖值。依次在葡萄糖激发后30，60和120分钟收集血浆葡萄糖样品。在药物剂量后3.5小时，将小鼠断头并收集躯干血液。血液样品在4℃下以8000rpm离心10分钟。从每个血液样品中分离出200μL血浆样品的等分试样，并储存在-80℃。采用本发明化合物HL-009进行小鼠口服葡萄糖耐受试验，实验结果如图6所示。可以看出，HL-009化合物能够降低小鼠血糖水平，证明本发明化合物是靶向于GPR40的激动剂，在动物模型上具备一定的降糖效果。
实施例1-2、化合物3-(4-(4-苯氧基苄氧基)苯基)丙炔酸(HL-002)的制备
采用与合成化合物HL-001相同的反应方法，将3-苯氧基苯甲醛替换为4-苯氧基苯甲醛，得到化合物HL-002，最后两步反应的总产率为42.4％，纯度95.6％。1H NMR(500MHz,DMSO)δ13.61(s,1H),7.58(d,J＝8.1Hz,2H),7.47(d,J＝7.1Hz,2H),7.41-7.39(m,2H),7.16-7.14(m,1H),7.09(d,J＝8.4Hz,2H),7.02(d,J＝6.6Hz,4H),5.13(s,2H).
实施例1-3、化合物3-(4-(3-(苄氧基)苄氧基)苯基)丙炔酸(HL-003)的制备
采用与制备化合物HL-001相同的反应方法，将3-苯氧基苯甲醛替换为3-苄氧基苯甲醛，获得化合物HL-003，最后两步反应的总产率为47.2％，纯度95.9％。1H NMR(500MHz,DMSO)δ13.67(s,1H),7.58-7.56(m,4H),7.43(d,J＝7.6Hz,2H),7.38(dd,J＝7.3,7.7Hz,2H),7.33(d,J＝6.9Hz,1H),7.26(d,J＝2.4Hz,1H),7.10(d,J＝8.3Hz,2H),7.01-6.98(m,1H),5.13-5.12(m,4H).
实施例1-4、化合物3-(4-((4'-氟-[1,1'-联苯])-3-甲氧基)苯基)丙炔酸(HL-004)的制备
将4-氟苯硼酸(2.20g，15.4mmol)，3-溴苯甲醛(2.60g，14mmol)，Na2CO3(2.97g，28.0mmol)，DME(28mL)，水(14mL)，Pd(PPh3)4(323mg，0.28mmol)在室温条件下加入到100mL圆底烧瓶中，反应体系用氮气保护，在90℃下搅拌反应过夜。反应完成后向反应液中加入30mL水稀释并且用60mL乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤并用无水硫酸钠干燥后蒸干，柱层析纯化获得无色油状液体，即4'-氟-[1,1'-联苯]-3-甲醛(2.41g，产率86.1％)。将获得的油状液体(1.00g，5.0mmol)溶解在5mL THF和5mLDME中，在冰浴下向溶液中分批缓慢加入NaBH4(380mg，10.0mmol)并保持冰浴继续反应3小时，根据TLC检测发现反应完成之后，向反应体系中缓慢加入适量去离子水淬灭，然后用乙酸乙酯和水萃取并蒸干有机相，用硅胶柱层析纯化得到无色油状物，即4'-氟-[1,1'-联苯]-3-甲醇(972mg，96.4％)。将得到的油状物(570mg，2.8mmol)溶解在20mLDCM中，在冰浴下逐滴加入PBr3液体(0.4mL，3.3mmol)，保持冰浴继续反应3小时。用TLC检测发现反应完毕，向反应体系中缓慢加入过量的饱和NaHCO3水溶液，将反应体系调节为弱碱性，再用二氯甲烷和水萃取并蒸干有机相的溶剂，经过柱层析纯化得到淡黄色油状液体，即3-(溴甲基)-4'-氟-1,1'-联苯(483mg，产率65.3％)。将合成的油状液体(300mg，1.1mmol)溶解在10mLDMF中，将4-羟基肉桂酸甲酯(392mg，2.2mmol)和K2CO3(1.38g，10.0mmol)加入溶液中，在50℃下搅拌反应6小时。待反应完毕后用乙酸乙酯和水萃取，将有机相浓缩蒸干，经硅胶柱层析纯化得到白色固体，即4-(3-(4-氟苯基)苄氧基)肉桂酸乙酯(206mg，产率54.0％)。将制备的白色固体(300mg，0.8mmol)溶解在10mL DCM中，在冰浴下逐滴加入Br2(0.2mL，3.9mmol)，并继续反应10min，然后向反应体系中加入Na2S2O3(1.90g，12.0mmol)与20mL水，室温下搅拌5min，用二氯甲烷和水萃取并蒸干有机相，得到淡黄色固体465mg。然后将所有的淡黄色固体、KOH(224mg，4.0mmol)和10mL异丙醇一起加入100mL圆底烧瓶，在87℃下搅拌反应6小时。TLC检测发现反应完成后，再用3mol/L的HCl水溶液将反应液调节为酸性，再用乙酸乙酯和水萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，之后将有机相浓缩蒸干，用硅胶柱层析纯化得到白色固体，即最终产物HL-004(125mg，最后两步反应的总产率44.7％，纯度96.2％)。1HNMR(500MHz,DMSO)δ7.72-7.70(m,3H),7.61(d,J＝7.2Hz,1H),7.51-7.41(m,2H),7.36(d,J＝8.1Hz,2H),7.30(dd,J＝8.7,8.8Hz,2H),7.03(d,J＝8.4Hz,2H),5.19(s,2H).
实施例1-5、化合物3-(4-((4'-甲磺酰基-[1,1'-联苯])-3-甲氧基)苯基)丙炔酸(HL-005)的制备
采用与制备化合物HL-004相同的反应方法，将4-氟苯硼酸替换为4-甲磺酰基苯硼酸，获得化合物HL-005，最后两步反应的总产率51.4％，纯度95.7％。1HNMR(500MHz,DMSO)δ8.01(d,J＝8.4Hz,2H),7.96(d,J＝8.4Hz,2H),7.84(s,1H),7.73(d,J＝6.3Hz,1H),7.58-7.52(m,2H),7.37(d,J＝8.1Hz,2H),7.04(d,J＝8.5Hz,2H),5.22(s,2H),3.26(s,3H).
实施例1-6、化合物3-(4-((4'-叔丁基-[1,1'-联苯])-3-甲氧基)苯基)丙炔酸(HL-006)的制备
采用与合成化合物HL-004相同的合成方法，将4-氟苯硼酸替换为4-叔丁基苯硼酸，得到化合物HL-006，最后两步反应总产率49.2％，纯度97.1％。1H NMR(500MHz,DMSO)δ13.63(s,1H),7.72(s,1H),7.62-7.57(m,5H),7.50-7.46(m,J＝8.0Hz,3H),7.42(d,J＝7.5Hz,1H),7.12(d,J＝8.8Hz,2H),5.24(s,2H),1.32(s,9H).
实施例1-7、化合物3-(4-((4'-三氟甲基-[1,1'-联苯])-3-甲氧基)苯基)丙炔酸(HL-007)的制备
采用与合成化合物HL-004相同的合成方法，将4-氟苯硼酸替换为4-三氟甲基苯硼酸，得到化合物HL-007，最后两步反应总产率59.3％，纯度95.3％。1H NMR(500MHz,DMSO)δ13.62(s,1H),7.91(d,J＝8.0Hz,2H),7.83(d,J＝7.3Hz,3H),7.72(d,J＝6.4Hz,1H),7.58-7.52(m,4H),7.12(d,J＝7.9Hz,2H),5.26(s,2H).
实施例1-8、化合物3-(4-((4'-三氟甲氧基-[1,1'-联苯])-3-甲氧基)苯基)丙炔酸(HL-008)的制备
采用与合成化合物HL-004相同的合成方法，将4-氟苯硼酸替换为4-三氟甲氧基苯硼酸，得到化合物HL-008，最后两步反应总产率44％，纯度95.9％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.61-7.59(m,3H),7.58-7.53(m,3H),7.48(dd,J＝7.4,7.6Hz,1H),7.42(d,J＝7.4Hz,1H),7.29(d,J＝8.3Hz,2H),6.99(d,J＝8.3Hz,2H),5.16(s,2H).
实施例1-9、化合物3-(4-((2'-甲基-[1,1'-联苯])-3-甲氧基)苯基)丙炔酸(HL-009)的制备
采用与合成化合物HL-004相同的合成方法，将4-氟苯硼酸替换为2-甲基苯硼酸，获得化合物HL-009，最后两步反应总产率41.1％，96.3％。1H NMR(500MHz,DMSO)δ13.59(s,1H),7.58(d,J＝8.8Hz,2H),7.46(m,2H),7.41(s,1H),7.33-7.23(m,4H),7.22-7.17(m,1H),7.12(d,J＝8.8Hz,2H),5.24(s,2H),2.20(s,3H).
实施例1-10、化合物3-(4-((2'-三氟甲氧基-[1,1'-联苯])-3-甲氧基)苯基)丙炔酸(HL-010)的制备
采用与合成化合物HL-004相同的合成方法，将4-氟苯硼酸替换为2-三氟甲氧基苯硼酸，获得化合物HL-010，最后两步反应的总产率28.5％，纯度96.7％。1HNMR(500MHz,DMSO)δ13.63(s,1H),7.57(d,J＝8.7Hz,2H),7.54(d,J＝5.2Hz,1H),7.44-7.40(m,3H),7.37-7.33(m,1H),7.29-7.27(m,1H),7.11(d,J＝8.7Hz,3H),7.03(dd,J＝7.5,7.4Hz,1H),5.22(s,2H).
实施例1-11、化合物3-(4-((2'-氯-[1,1'-联苯])-3-甲氧基)苯基)丙炔酸(HL-011)的制备
使用与合成化合物HL-004相同的合成方法，将4-氟苯硼酸替换为2-氯苯硼酸，获得化合物HL-011，最后两步反应的总产率46.1％，95.4％。1H NMR(500MHz,DMSO)δ13.65(s,1H),7.57-7.55(m,3H),7.53-7.47(m,3H),7.45-7.38(m,4H),7.11(d,J＝8.4Hz,2H),5.24(s,2H).
实施例1-12、化合物3-(4-((2'-异丙基-[1,1'-联苯])-3-甲氧基)苯基)丙炔酸(HL-012)的制备
使用与合成化合物HL-004相同的合成方法，将4-氟苯硼酸替换为2-异丙基苯硼酸，获得化合物HL-012，最后两步反应的总产率41.6％，纯度96.6％。1HNMR(500MHz,DMSO)δ13.55(s,1H),7.56(d,J＝7.7Hz,2H),7.46(d,J＝7.3Hz,2H),7.41(d,J＝7.8Hz,1H),7.37-7.33(m,2H),7.25-7.20(m,2H),7.11(dd,J＝8.9,8.8Hz,3H),5.25(s,2H),2.94-2.89(m,1H),1.08(d,J＝6.5Hz,6H).
实施例1-13、化合物3-(4-((2'-乙基-[1,1'-联苯])-3-甲氧基)苯基)丙炔酸(HL-013)的制备
使用与合成化合物HL-004相同的合成方法，将4-氟苯硼酸替换为2-乙基苯硼酸，获得化合物HL-013，最后两步反应的总产率47.5％，纯度96.0％。1H NMR(500MHz,DMSO)δ7.48-7.41(m,4H),7.36(s,1H),7.34-7.30(m,2H),7.27-7.23(m,2H),7.15(d,J＝7.2Hz,1H),7.04(d,J＝7.3Hz,2H),5.21(s,2H),2.51-2.49(m,2H),1.25–1.23(m,3H).
实施例1-14、化合物3-(4-([1,1'-联苯]-3-甲氧基)苯基)丙炔酸(HL-014)的制备
使用与制备化合物HL-004相同的合成方法，将4-氟苯硼酸替换为苯硼酸，得到化合物HL-014，最后两步反应的总产率46.2％，97.5％。1H NMR(500MHz,DMSO)δ13.61(s,1H),7.75(s,1H),7.68-7.67(m,2H),7.64(d,J＝7.6Hz,1H),7.59(d,J＝8.8Hz,2H),7.51-7.44(m,4H),7.38(dd,J＝7.4,7.4Hz,1H),7.13(d,J＝8.9Hz,2H),5.25(s,2H).
实施例1-15、化合物3-(4-((3'-甲基-[1,1'-联苯])-3-甲氧基)苯基)丙炔酸(HL-015)的制备
使用与合成化合物HL-004相同的合成方法，将4-氟苯硼酸替换为3-甲基苯硼酸，获得化合物HL-015，最后两步反应的总产率36.3％，纯度95.4％。1H NMR(500MHz,DMSO)δ13.62(s,1H),7.74(s,1H),7.63(d,J＝7.4Hz,1H),7.59(d,J＝8.7Hz,2H),7.50-7.44(m,4H),7.36(dd,J＝7.2,7.6Hz,1H),7.20(d,J＝7.5Hz,1H),7.13(d,J＝8.8Hz,2H),5.25(s,2H),2.39(s,3H).
实施例1-16、化合物3-(4-((3'-乙基-[1,1'-联苯])-3-甲氧基)苯基)丙炔酸(HL-016)的制备
使用与合成化合物HL-004相同的合成方法，将4-氟苯硼酸替换为3-乙基苯硼酸，获得化合物HL-016，最后两步反应的总产率38.2％，纯度95.5％。1H NMR(500MHz,DMSO)δ13.62(s,1H),7.74(s,1H),7.63(d,J＝7.7Hz,1H),7.57(d,J＝8.7Hz,2H),7.50-7.43(m,4H),7.38(dd,J＝7.6,7.6Hz,1H),7.22(d,J＝7.5Hz,1H),7.12(d,J＝8.8Hz,2H),5.25(s,2H),2.70-2.66(m,2H),1.24-1.22(m,3H).
实施例1-17、化合物3-(4-((3'-甲磺酰基-[1,1'-联苯])-3-甲氧基)苯基)丙炔酸(HL-017)的制备
使用与合成化合物HL-004相同的合成方法，将4-氟苯硼酸替换为3-甲磺酰基苯硼酸，获得化合物HL-017，最后两步反应的总产率49.2％，纯度98.1％。1HNMR(500MHz,DMSO)δ13.62(s,1H),8.18(s,1H),8.05(d,J＝7.8Hz,1H),7.93(d,J＝7.8Hz,1H),7.87(s,1H),7.76(dd,J＝7.9,8.0Hz,2H),7.58-7.52(m,4H),7.13(d,J＝8.8Hz,2H),5.27(s,2H),3.30(s,3H).
实施例1-18、化合物3-(4-((3'-三氟甲基-[1,1'-联苯])-3-甲氧基)苯基)丙炔酸(HL-018)的制备
使用与合成化合物HL-004相同的合成方法，将4-氟苯硼酸替换为3-三氟甲基苯硼酸，获得化合物HL-018，最后两步反应的总产率56.1％，纯度97.3％。1HNMR(500MHz,DMSO)δ13.63(s,1H),8.02-7.99(m,2H),7.86(s,1H),7.76-7.71(m,3H),7.59-7.51(m,4H),7.13(d,J＝8.8Hz,2H),5.26(s,2H).
实施例1-19、化合物3-(4-((3'-氟-[1,1'-联苯])-3-甲氧基)苯基)丙炔酸(HL-019)的制备
使用与合成化合物HL-004相同的制备方法，将4-氟苯硼酸替换为3-氟苯硼酸，获得化合物HL-019，最后两步反应总产率46.3％，纯度95.5％。1H NMR(500MHz,DMSO)δ13.64(s,1H),7.80(s,1H),7.69(d,J＝7.2Hz,1H),7.57(d,J＝8.8Hz,2H),7.55-7.49(m,5H),7.23-7.20(m,1H),7.12(d,J＝8.8Hz,2H),5.24(s,2H).
实施例20、化合物3-(4-((3'-氯-[1,1'-联苯])-3-甲氧基)苯基)丙炔酸(HL-020)的制备
使用与制备化合物HL-004相同的制备方法，将4-氟苯硼酸替换为3-氯苯硼酸，获得化合物HL-020，最后两步反应总产率52.3％，纯度96.4％。1H NMR(500MHz,DMSO)δ13.60(s,1H),7.80(s,1H),7.74(s,1H),7.69-7.65(m,2H),7.59(d,J＝8.6Hz,2H),7.52-7.44(m,4H),7.45(d,J＝8.0Hz,1H),7.13(d,J＝8.7Hz,2H),5.25(s,2H).
实施例1-21、化合物3-(4-((2',5'-二氟-[1,1'-联苯])-3-甲氧基)苯基)丙炔酸(HL-021)的制备
使用与制备化合物HL-004相同的制备方法，将4-氟苯硼酸替换为2,5-二氟苯硼酸，获得化合物HL-021，最后两步反应总产率37.5％，纯度97.0％。1H NMR(500MHz,DMSO)δ13.55(s,1H),7.67(s,1H),7.58-7.52(m,5H),7.44-7.39(m,2H),7.29-7.25(m,1H),7.12(d,J＝8.8Hz,2H),5.25(s,2H).
实施例1-22、化合物3-(4-((2'-氯-4'-甲基-[1,1'-联苯])-3-甲氧基)苯基)丙炔酸(HL-022)的制备
使用与合成化合物HL-004相同的制备方法，将4-氟苯硼酸替换为2-氯-4-甲基苯硼酸，获得化合物HL-022，最后的两步反应总产率35.2％，纯度95.4％。1HNMR(500MHz,DMSO)δ13.60(s,1H),7.74(s,1H),7.62(d,J＝7.6Hz,1H),7.59(d,J＝8.8Hz,2H),7.49-7.45(m,3H),7.36(dd,J＝7.6,7.7Hz,1H),7.19(d,J＝7.4Hz,1H),7.13(d,J＝8.8Hz,2H),5.25(s,2H),2.38(s,3H).
实施例1-23、化合物3-(4-((2',6'-二甲基-[1,1'-联苯])-3-甲氧基)苯基)丙炔酸(HL-023)的制备
使用与制备化合物HL-004相同的合成方法，将4-氟苯硼酸替换为2,6-二甲基苯硼酸，获得化合物HL-023，最后两步的反应总产率47.2％，纯度95.3％。1H NMR(500MHz,DMSO)δ7.55(d,J＝8.7Hz,2H),7.48(d,J＝7.5Hz,1H),7.44(d,J＝7.7Hz,1H),7.19(s,1H),7.15(d,J＝2.4Hz,1H),7.11-7.08(m,5H),5.24(s,2H),1.93(s,6H).
实施例1-24、化合物3-(4-((2',4',6'-三甲基-[1,1'-联苯])-3-甲氧基)苯基)丙炔酸(HL-024)的制备
使用与合成化合物HL-004相同的合成方法，将4-氟苯硼酸替换为2,4,6-三甲基苯硼酸，获得化合物HL-024，最后两步反应总产率49.1％，纯度96.5％。1HNMR(500MHz,DMSO)δ13.62(s,1H),7.55(d,J＝8.8Hz,2H),7.47(dd,J＝7.6,7.5Hz,1H),7.42(d,J＝7.7Hz,1H),7.17(s,1H),7.09(d,J＝8.8Hz,3H),6.92(s,2H),5.23(s,2H),2.26(s,3H),1.89(s,6H).
本发明的保护内容不局限于以上实施例。在不背离发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括在本发明中，并且以所附的权利要求书为保护范围。
Claims (10)
1.一类苯丙炔酸类小分子有机化合物或其立体异构体、结晶、水合物或药学上可接受的盐，其特征在于，由下述结构式(I)所述：
其中，
m＝0-6个CH2；
n＝0-6个CH2；
X为直接键或者选自下列基团中的一个：CH2；O；S；-NR1-，其中R1选自氢，C1-6烷基，C3-6环烷基；
Y为直接键或者选自下列基团中的一个：O；S；NH；
选自下列基团中的任意一个，包括苯基，含一个或多个O、N、S原子的五元或六元杂环芳香基；
选自下列基团中的任意一个，包括苯基，含一个或多个O、N、S原子的五元或六元杂环芳香基；
选自下列基团中的任意一个，包括苯基、含一个或多个O、N、S原子的五元或六元杂环芳香基、C3-6脂肪环烷基；
R为氢或者任意选自下列基团中的一个或多个：卤素；C1-6烷基；硝基；-CN；二氟甲基；三氟甲基；甲氧基；乙氧基；二氟甲氧基；三氟甲氧基；其中，R2选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基及其异构体、苯基、苄基；其中，p＝0-6个CH2，R3选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基及所述各烷基的异构体、苯基、苄基。
2.一种根据权利要求1中所述的苯丙炔酸类小分子有机化合物或其立体异构体、结晶、水合物或药学上可接受的盐，其特征在于，所述药学上可接受的盐为苯丙炔酸类小分子有机化合物与碱形成的有机盐；其中，所述碱包括氢氧化钾，氢氧化钠，氢氧化钙，碳酸钾，碳酸钠，碳酸氢钾，碳酸氢钠，磷酸钾，磷酸钠，氨水。
3.一种根据权利要求1所述的苯丙炔酸类小分子有机化合物或其立体异构体、结晶、水合物或药学上可接受的盐，其特征在于，包括：
3-(4-(3-苯氧基苄氧基)苯基)丙炔酸
3-(4-(4-苯氧基苄氧基)苯基)丙炔酸
3-(4-(3-(苄氧基)苄氧基)苯基)丙炔酸
3-(4-((4'-氟-[1,1'-联苯])-3-甲氧基)苯基)丙炔酸
3-(4-((4'-甲磺酰基-[1,1'-联苯])-3-甲氧基)苯基)丙炔酸
3-(4-((4'-叔丁基-[1,1'-联苯])-3-甲氧基)苯基)丙炔酸
3-(4-((4'-三氟甲基-[1,1'-联苯])-3-甲氧基)苯基)丙炔酸
3-(4-((4'-三氟甲氧基-[1,1'-联苯])-3-甲氧基)苯基)丙炔酸
3-(4-((2'-甲基-[1,1'-联苯])-3-甲氧基)苯基)丙炔酸
3-(4-((2'-三氟甲氧基-[1,1'-联苯])-3-甲氧基)苯基)丙炔酸
3-(4-((2'-氯-[1,1'-联苯])-3-甲氧基)苯基)丙炔酸
3-(4-((2'-异丙基-[1,1'-联苯])-3-甲氧基)苯基)丙炔酸
3-(4-((2'-乙基-[1,1'-联苯])-3-甲氧基)苯基)丙炔酸
3-(4-([1,1'-联苯]-3-甲氧基)苯基)丙炔酸
3-(4-((3'-甲基-[1,1'-联苯])-3-甲氧基)苯基)丙炔酸
3-(4-((3'-乙基-[1,1'-联苯])-3-甲氧基)苯基)丙炔酸
3-(4-((3'-甲磺酰基-[1,1'-联苯])-3-甲氧基)苯基)丙炔酸
3-(4-((3'-三氟甲基-[1,1'-联苯])-3-甲氧基)苯基)丙炔酸
3-(4-((3'-氟-[1,1'-联苯])-3-甲氧基)苯基)丙炔酸
3-(4-((3'-氯-[1,1'-联苯])-3-甲氧基)苯基)丙炔酸
3-(4-((2',5'-二氟-[1,1'-联苯])-3-甲氧基)苯基)丙炔酸
3-(4-((2'-氯-4'-甲基-[1,1'-联苯])-3-甲氧基)苯基)丙炔酸
3-(4-((2',6'-二甲基-[1,1'-联苯])-3-甲氧基)苯基)丙炔酸
3-(4-((2',4',6'-三甲基-[1,1'-联苯])-3-甲氧基)苯基)丙炔酸。
4.一种药物组合物，其特征在于，其含有权利要求1所述的苯丙炔酸类小分子有机化合物或其立体异构体、结晶、水合物或药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
5.一种根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物被配制成可注射流体、气雾剂、乳膏、凝胶剂、丸剂、胶囊剂、糖浆剂、透皮贴剂或赋形剂。
6.根据权利要求1所述的苯丙炔酸类小分子有机化合物或其立体异构体、结晶、水合物或药学上可接受的盐制备GPR40激动剂中的应用。
7.根据权利要求1所述的苯丙炔酸类小分子有机化合物或其立体异构体、结晶、水合物或药学上可接受的盐或根据权利要求4所述的药物组合物在制备促进胰岛素释放的药物中的应用。
8.根据权利要求1所述的苯丙炔酸类小分子有机化合物或其立体异构体、结晶、水合物或药学上可接受的盐或根据权利要求4所述的药物组合物在制备作为GPR40激动剂预防和/或治疗糖尿病及其并发症的药物中的用途。
9.根据权利要求1所述的苯丙炔酸类小分子有机化合物、立体异构体、结晶、水合物或药学上可接受的盐或根据权利要求4所述的药物组合物在制备预防和/或治疗糖尿病及其并发症的药物中的应用。
10.根据权利要求1所述的以苯丙炔酸类小分子有机化合物、立体异构体、结晶、水合物或药学上可接受的盐或根据权利要求4所述的药物组合物在制备治疗诱发获得性耐药导致治疗效果不佳的糖尿病及其并发症的药物中的应用。
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