KR20230066554A - 퀴나졸리논 hsd17b13 억제제 및 이의 용도 - Google Patents

퀴나졸리논 hsd17b13 억제제 및 이의 용도 Download PDF

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조슈아 오딘고
삼파스 쿠마르 아난단
헤더 케이 웹 수
빈센트 플로리오
수브라마냠 자나르단 탠트리
아티야마니 제야라지 두라이스와미
바라티 모한 쿠푸사미
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이니팜, 인크.
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Abstract

HSD17B13 억제제 및 상기 억제제를 포함하는 약제학적 조성물이 본원에 기술된다. 주제 화합물 및 조성물은 NAFLD 또는 NASH, 또는 약물 유발 간 손상(DILI)과 같은 간 질환, 대사성 질환, 또는 심혈관 질환의 치료에 유용하다.

Description

퀴나졸리논 HSD17B13 억제제 및 이의 용도
기술분야
본 발명은 퀴나졸리논 HSD17B13 억제제 및 이의 용도에 관한 것이다.
상호 참조
본 특허 출원은 2020년 7월 24일자 출원된 미국 가출원 번호 제63/056,168호 및 2020년 11월 13일자 출원된 미국 가출원 번호 제63/113,557호의 이익을 주장하며; 이들 각각은 그 전체가 본원에 참조로 포함된다.
NASH(비알코올성 지방간염: nonalcoholic steatohepatitis)를 포함하는 비알코올성 지방 간 질환(NAFLD: nonalcoholic fatty liver disease)은 대사 증후군의 간 증상인 것으로 간주되며 과도한 알콜 소비의 내력이 없는 환자의 간에서 트리글리세리드의 축적을 특징으로 한다. NAFLD를 지닌 환자의 대다수는 비만이거나 병적으로 비만이며 인슐린 저항성을 수반하는 것을 갖는다. NAFLD/NASH의 발병률은 비만의 유병률 증가와 일치하여 전 세계적으로 빠르게 증가하고 있으며 현재 가장 흔한 만성 간 질환이다.
NAFLD는 간 지방증만이 관찰되는 단순 지방증, 및 간 지방증과 함께 소엽내 염증(intralobular inflammation)과 간세포의 풍선확장 변성(ballooning degeneration)이 관찰되는 NASH로 분류된다. NASH를 지닌 NAFLD 환자의 비율은 아직 명확하지 않지만 20-40% 범위일 수 있다. NASH는 진행성 질환이며 간경변증 및 간세포 암종으로 이어질 수 있다. NASH를 지닌 환자의 20%는 간경변증이 발생하는 것으로 보고되어 있으며, NASH 간경변증을 지닌 환자의 30-40%는 간 관련 사망을 한다. 최근 NASH는 미국에서 간 이식에 대한 세 번째로 가장 흔한 적응증이 되었다. 현재 NAFLD/NASH의 주요 치료는 식이요법과 운동에 의한 생활 방식 교정이다. 그러나, NAFLD를 지닌 비만 환자는 개선된 생활 방식을 유지하는 데 어려움을 겪는 경우가 종종 있기 때문에, 약리학적 요법이 필수적이다.
17β-히드록시스테로이드 데하이드로게나아제(HSD17B)는 15 구성원의 대형 패밀리를 구성하며, 그 중 일부는 성 호르몬 대사에 관여한다. 일부 HSD17B 효소는 또한 콜레스테롤과 지방산 대사에서도 중요한 역할을 한다. 최근 연구에 의하면, 생물학적 기능이 알려지지 않은 효소인 히드록시스테로이드 17β-데하이드로게나아제 13(HSD17B13)은 마우스와 인간에서 새로운 간 특이적 지질 액적(LD: lipid droplet) 연관된 단백질인 것으로 나타났다. HSD17B13 발현은 비알코올성 지방 간 질환(NAFLD)이 있는 환자 및 마우스에서 현저하게 상향조절된다. HSD17B13의 간 과발현은 간에서 지질 축적을 촉진한다. HSD17B13은 또한 알코올성 간 질환(ALD: alcoholic liver disease), 비알코올성 지방 간 질환(NAFLD)(예를 들면, 지방증, 비알코올성 지방간염(NASH), NASH-섬유증, 또는 간경변증), 지방간염, 및 간암과 같은 만성 간 질환의 바이오마커로서의 잠재력을 가질 수 있다.
발명의 개요
본원에서 제공된 것은 HSD17B13의 발현 또는 활성의 감소를 필요로 하는 대상에서 HSD17B13의 발현 또는 활성을 감소시키기에 유용한 방법, 화합물 및 조성물이다. 또한, 본원에서 제공된 것은 HSD17B13 관련 질환 또는 상태의 이환율의 감소를 필요로 하는 대상에서 HSD17B13 관련 질환 또는 상태의 이환율을 감소시키기에 유용할 수 있는 방법, 화합물, 및 HSD17B13 특이적 억제제를 포함하는 조성물이다. 이러한 방법, 화합물, 및 조성물은, 예를 들면 간 질환, 대사성 질환, 또는 심혈관 질환의 치료, 예방, 지연 또는 개선에 유용할 수 있다.
하기 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체가 본원에 개시된다:
Figure pct00001
식 중,
Figure pct00002
는
Figure pct00003
또는
Figure pct00004
이고;
X1은 N 또는 CRX1이며;
RX1은 수소, 듀테륨, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
X2는 N 또는 CRX2이며;
RX2는 수소, 듀테륨, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
X3은 N 또는 CRX3이며;
RX3은 수소, 듀테륨, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
Y1은 N 또는 CRY1이며;
RY1은 수소, 듀테륨, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
Y2는 S, O, 또는 NRY2이며;
RY2는 수소, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
R1은 수소, 듀테륨, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 또는 헤테로아릴이며;
R2는 수소, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
R10은 C1-C10알킬, C1-C10할로알킬, C1-C10듀테로알킬, C1-C10히드록시알킬, C1-C10아미노알킬, C1-C10헤테로알킬, C2-C10알케닐, C2-C10알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C1-C10알킬(시클로알킬), C1-C10알킬(헤테로시클로알킬), C1-C10알킬(아릴), 또는 C1-C10알킬(헤테로아릴)이며; 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1, 2, 또는 3개의 R10a로 임의로 치환되고;
각각의 R10a는 독립적으로 듀테륨, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -OP(=O)OH2, -SH, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이며; 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1, 2, 또는 3개의 듀테륨, 옥소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -S(=O)Me, -S(=O)2Me, -NH2, -S(=O)2NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6히드록시알킬, 또는 C1-C6아미노알킬로 임의로 치환되고;
또는 동일한 탄소 상의 2개의 R10a는 함께 옥소를 형성하며;
R11은 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C1-C10알킬(시클로알킬), C1-C10알킬(헤테로시클로알킬), C1-C10알킬(아릴), 또는 C1-C10알킬(헤테로아릴)이고; 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1, 2, 또는 3개의 R11a로 임의로 치환되며;
각각의 R11a는 독립적으로 듀테륨, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -OP(=O)OH2, -SH, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -S(=O)2NRbC(=O)Ra, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1, 2, 또는 3개의 듀테륨, 옥소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -S(=O)Me, -S(=O)2Me, -NH2, -S(=O)2NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6히드록시알킬, 또는 C1-C6아미노알킬로 임의로 치환되며;
또는 동일한 탄소 상의 2개의 R11a는 함께 옥소를 형성하고;
각각의 Ra는 독립적으로 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C1-C6알킬(시클로알킬), C1-C6알킬(헤테로시클로알킬), C1-C6알킬(아릴), 또는 C1-C6알킬(헤테로아릴)이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1, 2, 또는 3개의 듀테륨, 옥소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -S(=O)Me, -S(=O)2Me, -NH2, -S(=O)2NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6히드록시알킬, 또는 C1-C6아미노알킬로 임의로 치환되며;
각각의 Rb는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C1-C6알킬(시클로알킬), C1-C6알킬(헤테로시클로알킬), C1-C6알킬(아릴), 또는 C1-C6알킬(헤테로아릴)이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1, 2, 또는 3개의 듀테륨, 옥소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -S(=O)Me, -S(=O)2Me, -NH2, -S(=O)2NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, 또는 C1-C6아미노알킬로 임의로 치환되며;
각각의 Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C1-C6알킬(시클로알킬), C1-C6알킬(헤테로시클로알킬), C1-C6알킬(아릴), 또는 C1-C6알킬(헤테로아릴)이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1, 2, 또는 3개의 옥소, 듀테륨, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -S(=O)Me, -S(=O)2Me, -NH2, -S(=O)2NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, 또는 C1-C6아미노알킬로 임의로 치환되며;
또는 Rc 및 Rd는 이들이 결합되는 원자와 함께 1, 2, 또는 3개의 옥소, 듀테륨, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -S(=O)Me, -S(=O)2Me, -NH2, -S(=O)2NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, 또는 C1-C6아미노알킬로 임의로 치환된 헤테로시클로알킬을 형성하고;
단 화학식 (II)의 화합물은 하기가 아니다:
Figure pct00005
및
Figure pct00006
.
또한, 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체, 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물이 본원에 개시된다.
또한, 질환의 치료를 필요로 하는 대상에서 질환을 치료하는 방법으로서, 약제학적 유효량의 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체, 또는 본원에 개시된 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는 방법이 본원에 개시된다. 질환을 치료하는 방법의 일부 실시양태에서, 질환은 간 질환, 대사성 질환, 또는 심혈관 질환이다. 질환을 치료하는 방법의 일부 실시양태에서, 질환은 NAFLD이다. 질환을 치료하는 방법의 일부 실시양태에서, 질환은 NASH이다. 질환을 치료하는 방법의 일부 실시양태에서, 질환은 약물 유발 간 손상 (DILI: drug induced liver injury)이다. 질환을 치료하는 방법의 일부 실시양태에서, 질환은 HSD17B13과 연관된다. 질환을 치료하는 방법의 일부 실시양태에서, 질환은 알코올성 간 질환이다. 질환을 치료하는 방법의 일부 실시양태에서, 질환은 간경변증(cirrhosis)이다. 질환을 치료하는 방법의 일부 실시양태에서, 질환은 비대상성 문맥 고혈압(decompensated portal hypertension)이다.
참조에 의한 통합
본 명세서에 언급된 모든 간행물, 특허, 및 특허 출원은 각각의 개별 간행물, 특허, 또는 특허 출원이 구체적이고 개별적으로 참고로 통합되는 것으로 표시된 것과 동일한 정도로 본원에 참조로 통합된다.
정의
이하의 설명에서, 다양한 실시양태의 완전 이해를 제공하기 위해 특정한 구체적인 세부사항들이 제시된다. 그러나, 당업자라면, 본 발명은 이러한 세부사항들 없이도 실시될 수 있음을 이해할 수 있을 것이다. 다른 경우, 잘 알려진 구조는 실시양태의 불필요하게 애매한 설명을 피하기 위해 상세하게 나타내거나 기술하지 않았다. 문맥상 달리 요구되지 않는 한, 명세서 및 청구범위 전반에 걸쳐 단어 "포함하다(comprise)" 및 이의 변형, 예컨대 "포함한다(comprises)" 및 "포함하는(comprising)"은 개방적이고 포괄적인 의미, 즉 "포함하지만 이것으로 제한되지 않는" 것으로 해석되어야 한다. 또한 본원에 제공된 제목들은 단지 편의를 위한 것이며 청구된 발명의 범위나 의미를 해석하는 것은 아니다.
본 명세서 전반에 걸쳐 "일부 실시양태" 또는 "실시양태"에 대한 언급은 실시양태와 관련하여 설명된 특정한 특징, 구조 또는 특성이 적어도 하나의 실시양태에 포함된다는 것을 의미한다. 따라서, 본 명세서 전반에 걸쳐 다양한 위치에서 문구 "일 실시양태에서" 또는 "실시양태에서"의 출현이 반드시 모두 동일한 실시양태를 지칭하는 것은 아니다. 또한, 특정한 특징, 구조, 또는 특성은 하나 이상의 실시양태에서 임의의 적절한 방식으로 조합될 수 있다. 또한, 본 명세서 및 첨부된 청구범위에서 사용된 바와 같이, 단수형("a", "an" 및 "the")은 문맥이 명확하게 달리 지시하지 않는 한 복수 지시대상을 포함한다. 또한 용어 "또는"은 문맥이 달리 명확하게 지시하지 않는 한 일반적으로 "및/또는"을 포함하는 의미로 사용된다는 점에 유의해야 한다.
본원에서 사용된 바와 같이 하기 용어들은 달리 나타내지 않는 한 하기의 의미들을 갖는다:
"옥소"는 =O를 지칭한다.
"카르복실"은 -COOH를 지칭한다.
"알킬"은 1 내지 약 10개의 탄소 원자, 더 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 포화 탄화수소 모노라디칼을 지칭한다. 예로는 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 2-메틸-1-프로필, 2-메틸-2-프로필, 2-메틸-1-부틸, 3-메틸-1-부틸, 2-메틸-3-부틸, 2,2-디메틸-1-프로필, 2-메틸-1-펜틸, 3-메틸-1-펜틸, 4-메틸-1-펜틸, 2-메틸-2-펜틸, 3-메틸-2-펜틸, 4-메틸-2-펜틸, 2,2-디메틸-1-부틸, 3,3-디메틸-1-부틸, 2-에틸-1-부틸, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, tert-아밀 및 헥실, 및 장쇄 알킬기, 예컨대 헵틸, 옥틸 등을 포함한다. 그 기가 본원에서 나타날 때마다, "C1-C6 알킬" 또는 "C1-6알킬"과 같은 수치 범위는 알킬기가 1개의 탄소 원자, 2개의 탄소 원자, 3개의 탄소 원자, 4개의 탄소 원자, 5개의 탄소 원자, 또는 6개의 탄소 원자로 구성될 수 있음을 의미하지만, 본 정의는 또한 수치 범위가 지정되지 않은 용어 "알킬"의 존재도 포함한다. 일부 실시양태에서, 알킬은 C1-10알킬이다. 일부 실시양태에서, 알킬은 C1-6알킬이다. 일부 실시양태에서, 알킬은 C1-5알킬이다. 일부 실시양태에서, 알킬은 C1-4알킬이다. 일부 실시양태에서, 알킬은 C1-3알킬이다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 명시되지 않는 한, 알킬기는 임의로, 예를 들면 옥소, 할로겐, 아미노, 니트릴, 니트로, 히드록실, 할로알킬, 알콕시, 카르복실, 카르복실레이트, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 등으로 임의로 치환될 수 있다. 일부 실시양태에서, 알킬은 옥소, 할로겐, -CN, -COOH, -COOMe, -OH, -OMe, -NH2, 또는 -NO2로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, 알킬은 할로겐, -CN, -OH, 또는 -OMe로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, 알킬은 할로겐으로 임의로 치환된다.
"알케닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖고 2 내지 약 10개의 탄소 원자, 더 바람직하게는 2 내지 약 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 탄화수소 모노라디칼을 지칭한다. 이 기는 이중 결합(들)에 대해 시스 또는 트랜스 형태일 수 있으며, 두 이성질체를 모두 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 예는 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 에테닐(-CH=CH2), 1-프로페닐(-CH2CH=CH2), 이소프로페닐 [-C(CH3)=CH2], 부테닐, 1,3-부타디에닐 등을 포함한다. 그 기가 본원에서 나타날 때마다, 수치 범위, 예컨대 "C2-C6 알케닐" 또는 "C2-6알케닐"은 알케닐기가 2개의 탄소 원자, 3개의 탄소 원자, 4개의 탄소 원자, 5개의 탄소 원자 또는 6개의 탄소 원자로 구성될 수 있음을 의미하지만, 본 정의는 또한 수치 범위가 지정되지 않은 용어 "알케닐"의 존재도 포함한다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 명시되지 않는 한, 알케닐기는, 예를 들면 옥소, 할로겐, 아미노, 니트릴, 니트로, 히드록실, 할로알킬, 알콕시, 카르복실, 카르복실레이트, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 등으로 임의로 치환될 수 있다. 일부 실시양태에서, 알케닐은 옥소, 할로겐, -CN, -COOH, -COOMe, -OH, -OMe, -NH2, 또는 -NO2로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, 알케닐은 할로겐, -CN, -OH, 또는 -OMe로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, 알케닐은 할로겐으로 임의로 치환된다.
"알키닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖고 2 내지 약 10개의 탄소 원자, 더 바람직하게는 2 내지 약 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 탄화수소 모노라디칼을 지칭한다. 예는 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 에티닐, 2-프로피닐, 2-부티닐, 1,3-부타디이닐 등을 포함한다. 그 기가 본원에서 나타날 때마다, 수치 범위, 예컨대 "C2-C6 알키닐" 또는 "C2-6알키닐"은 알키닐기가 2개의 탄소 원자, 3개의 탄소 원자, 4개의 탄소 원자, 5개의 탄소 원자 또는 6개의 탄소 원자로 구성될 수 있음을 의미하지만, 본 정의는 또한 수치 범위가 지정되지 않은 용어 "알키닐"의 존재도 포함한다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 명시되지 않는 한, 알키닐기는, 예를 들면 옥소, 할로겐, 아미노, 니트릴, 니트로, 히드록실, 할로알킬, 알콕시, 카르복실, 카르복실레이트, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 등으로 임의로 치환될 수 있다. 일부 실시양태에서, 알키닐은 옥소, 할로겐, -CN, -COOH, COOMe, -OH, -OMe, -NH2, 또는 -NO2로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, 알키닐은 할로겐, -CN, -OH, 또는 -OMe로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, 알키닐은 할로겐으로 임의로 치환된다.
"알킬렌"은 직쇄형 또는 분지쇄형 2가 탄화수소 사슬을 지칭한다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 명시되지 않는 한, 알킬렌기는, 예를 들면 옥소, 할로겐, 아미노, 니트릴, 니트로, 히드록실, 할로알킬, 알콕시, 카르복실, 카르복실레이트, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 등으로 임의로 치환될 수 있다. 일부 실시양태에서, 알킬렌은 옥소, 할로겐, -CN, -COOH, COOMe, -OH, -OMe, -NH2, 또는 -NO2로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, 알킬렌은 할로겐, -CN, -OH, 또는 -OMe로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, 알킬렌은 할로겐으로 임의로 치환된다.
"알콕시"는 Ra가 정의된 바와 같은 알킬 라디칼인 화학식 -ORa의 라디칼을 지칭한다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 명시되지 않는 한, 알콕시기는, 예를 들면 옥소, 할로겐, 아미노, 니트릴, 니트로, 히드록실, 할로알킬, 알콕시, 카르복실, 카르복실레이트, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 등으로 임의로 치환될 수 있다. 일부 실시양태에서, 알콕시는 할로겐, -CN, -COOH, COOMe, -OH, -OMe, -NH2, 또는 -NO2로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, 알콕시는 할로겐, -CN, -OH, 또는 -OMe로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, 알콕시는 할로겐으로 임의로 치환된다.
"아릴"은 6 내지 30개의 탄소 원자 및 적어도 하나의 방향족 고리를 포함하는 탄화수소 고리계로부터 유도된 라디칼을 지칭한다. 아릴 라디칼은 모노시클릭, 비시클릭, 트리시클릭 또는 테트라시클릭 고리계일 수 있으며, 이는 융합된 (시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리와 융합된 경우, 아릴은 방향족 고리 원자를 통해 결합된다) 또는 가교된 고리계를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 아릴은 6 내지 10원 아릴이다. 일부 실시양태에서, 아릴은 6원 아릴(페닐)이다. 아릴 라디칼은 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 안트릴렌, 나프틸렌, 페난트릴렌, 안트라센, 아줄렌, 벤젠, 크리센, 플루오란텐, 플루오렌, as-인다센, s-인다센, 인단, 인덴, 나프탈렌, 페날렌, 페난트렌, 프리아덴, 피렌, 및 트리페닐렌의 탄화수소 고리계로부터 유도된 아릴 라디칼을 포함한다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 명시되지 않는 한, 아릴은, 예를 들면 할로겐, 아미노, 니트릴, 니트로, 히드록실, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 알콕시, 카르복실, 카르복실레이트, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 등으로 임의로 치환될 수 있다. 일부 실시양태에서, 아릴은 임의로 할로겐, 메틸, 에틸, -CN, -COOH, COOMe, -CF3, -OH, -OMe, -NH2, 또는 -NO2로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, 아릴은 할로겐, 메틸, 에틸, -CN, -CF3, -OH, 또는 -OMe로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, 아릴은 할로겐으로 임의로 치환된다.
"시클로알킬"은 일부 또는 전부 포화된, 모노시클릭 또는 폴리시클릭 카르보시클릭 고리를 지칭하며, 이는 융합된 (아릴 또는 헤테로아릴 고리와 융합되는 경우, 시클로알킬은 비방향족 고리 원자를 통해 결합된다) 또는 가교된 고리계를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 시클로알킬은 전부 포화된다. 대표적인 시클로알킬은 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 3 내지 15개의 탄소 원자(C3-C15 시클로알킬 또는 C3-C15 시클로알케닐), 3 내지 10개의 탄소 원자(C3-C10 시클로알킬 또는 C3-C10 시클로알케닐), 3 내지 8개의 탄소 원자(C3-C8 시클로알킬 또는 C3-C8 시클로알케닐), 3 내지 6개의 탄소 원자(C3-C6 시클로알킬 또는 C3-C6 시클로알케닐), 3 내지 5개의 탄소 원자(C3-C5 시클로알킬 또는 C3-C5 시클로알케닐), 또는 3 내지 4개의 탄소 원자(C3-C4 시클로알킬 또는 C3-C4 시클로알케닐)를 갖는 시클로알킬을 포함한다. 일부 실시양태에서, 시클로알킬은 3 내지 10원 시클로알킬 또는 3 내지 10원 시클로알케닐이다. 일부 실시양태에서, 시클로알킬은 3 내지 6원 시클로알킬 또는 3 내지 6원 시클로알케닐이다. 일부 실시양태에서, 시클로알킬은 5 내지 6원 시클로알킬 또는 5 내지 6원 시클로알케닐이다. 모노시클릭 시클로알킬은, 예를 들면 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 및 시클로옥틸을 포함한다. 폴리시클릭 시클로알킬은, 예를 들면 아다만틸, 노르보르닐, 데칼리닐, 비시클로[3.3.0]옥탄, 비시클로[4.3.0]노난, 시스-데칼린, 트랜스-데칼린, 비시클로[2.1.1]헥산, 비시클로[2.2.1]헵탄, 비시클로 [2.2.2]옥탄, 비시클로[3.2.2]노난, 및 비시클로[3.3.2]데칸, 및 7,7-디메틸-비시클로[2.2.1]헵타닐을 포함한다. 일부 포화된 시클로알킬은, 예를 들면 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헵테닐, 및 시클로옥테닐을 포함한다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 명시되지 않는 한, 시클로알킬은, 예를 들면 옥소, 할로겐, 아미노, 니트릴, 니트로, 히드록실, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 알콕시, 카르복실, 카르복실레이트, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 등으로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, 시클로알킬은 옥소, 할로겐, 메틸, 에틸, -CN, -COOH, COOMe, -CF3, -OH, -OMe, -NH2, 또는 -NO2로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, 시클로알킬은 옥소, 할로겐, 메틸, 에틸, -CN, -CF3, -OH, 또는 -OMe로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, 시클로알킬은 할로겐으로 임의로 치환된다.
"할로" 또는 "할로겐"은 브로모, 클로로, 플루오로 또는 요오드를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 할로겐은 플루오로 또는 클로로이다. 일부 실시양태에서, 할로겐은 플루오로이다.
"할로알킬"은 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 할로 라디칼에 의해 치환된 상기 정의된 바와 같은 알킬 라디칼, 예컨대 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 트리클로로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 1,2-디플루오로에틸, 3-브로모-2-플루오로프로필, 1,2-디브로모에틸 등을 지칭한다.
"히드록시알킬"은 하나 이상의 히드록실로 치환된 상기 정의된 바와 같은 알킬 라디칼을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 알킬은 하나의 히드록실로 치환된다. 일부 실시양태에서, 알킬은 1개, 2개 또는 3개의 히드록실로 치환된다. 히드록시알킬은, 예를 들면 히드록시메틸, 히드록시에틸, 히드록시프로필, 히드록시부틸, 또는 히드록시펜틸을 포함한다. 일부 실시양태에서, 히드록시알킬은 히드록시메틸이다.
"아미노알킬"은 하나 이상의 아민으로 치환된 상기 정의된 바와 같은 알킬 라디칼을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 알킬은 하나의 아민으로 치환된다. 일부 실시양태에서, 알킬은 1개, 2개 또는 3개의 아민으로 치환된다. 아미노알킬은, 예를 들면 아미노메틸, 아미노에틸, 아미노프로필, 아미노부틸, 또는 아미노펜틸을 포함한다. 일부 실시양태에서, 아미노알킬은 아미노메틸이다.
"듀테로알킬"은 하나 이상의 듀테륨으로 치환된 상기 정의된 바와 같은 알킬 라디칼을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 알킬은 하나의 듀테륨으로 치환된다. 일부 실시양태에서, 알킬은 1개, 2개 또는 3개의 듀테륨으로 치환된다. 일부 실시양태에서, 알킬은 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 듀테륨으로 치환된다. 듀테로알킬은, 예를 들면 CD3, CH2D, CHD2, CH2CD3, CD2CD3, CHDCD3, CH2CH2D, 또는 CH2CHD2를 포함한다. 일부 실시양태에서, 듀테로알킬은 CD3이다.
"헤테로시클로알킬"은 2 내지 23개의 탄소 원자와 질소, 산소, 인 및 황으로 구성되는 군으로부터 선택된 1 내지 8개의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 24원의 일부 또는 전부 포화된 고리 라디칼을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 헤테로시클로알킬은 전부 포화된다. 일부 실시양태에서, 헤테로시클로알킬은 질소, 산소 및 황으로 구성되는 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함한다. 일부 실시양태에서, 헤테로시클로알킬은 질소 및 산소로 구성되는 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함한다. 일부 실시양태에서, 헤테로시클로알킬은 1 내지 3개의 질소를 포함한다. 일부 실시양태에서, 헤테로시클로알킬은 1 또는 2개의 질소를 포함한다. 일부 실시양태에서, 헤테로시클로알킬은 1개의 질소를 포함한다. 일부 실시양태에서, 헤테로시클로알킬은 1개의 질소 및 1개의 산소를 포함한다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 명시되지 않는 한, 헤테로시클로알킬 라디칼은 모노시클릭, 비시클릭, 트리시클릭 또는 테트라시클릭 고리계일 수 있으며, 이는 융합된 (아릴 또는 헤테로아릴 고리와 융합하는 경우, 헤테로시클로알킬은 비방향족 고리 원자를 통해 결합된다) 또는 가교된 고리계를 포함할 수 있고; 헤테로시클로알킬 라디칼 중의 질소, 탄소 또는 황 원자는 임의로 산화될 수 있으며; 질소 원자는 임의로 4차화될 수 있다. 대표적인 헤테로시클로알킬은 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 2 내지 15개의 탄소 원자(C2-C15 헤테로시클로알킬 또는 C2-C15 헤테로시클로알케닐), 2 내지 10개의 탄소 원자(C2-C10 헤테로시클로알킬 또는 C2-C10 헤테로시클로알케닐), 2 내지 8개의 탄소 원자(C2-C8 헤테로시클로알킬 또는 C2-C8 헤테로시클로알케닐), 2 내지 7개의 탄소 원자(C2-C7 헤테로시클로알킬 또는 C2-C7 헤테로시클로알케닐), 2 내지 6개의 탄소 원자(C2-C6 헤테로시클로알킬 또는 C2-C7 헤테로시클로알케닐), 2 내지 5개의 탄소 원자(C2-C5 헤테로시클로알킬 또는 C2-C5 헤테로시클로알케닐), 또는 2 내지 4개의 탄소 원자(C2-C4 헤테로시클로알킬 또는 C2-C4 헤테로시클로알케닐)를 갖는 헤테로시클로알킬을 포함한다. 이러한 헤테로시클로알킬 라디칼의 예는 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 아지리디닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 디옥솔라닐, 티에닐[1,3]디티아닐, 데카히드로이소퀴놀릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 옥타히드로인돌릴, 옥타히드로이소인돌릴, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 옥사졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 4-피페리도닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 퀴누클리디닐, 티아졸리디닐, 테트라히드로푸릴, 트리티아닐, 테트라히드로피라닐, 티오모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 1-옥소-티오모르폴리닐, 1,1-디옥소-티오모르폴리닐, 1,3-디히드로이소벤조푸란-1-일, 3-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-1-일, 메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일, 및 2-옥소-1,3-디옥솔- 4-일을 포함한다. 용어 헤테로시클로알킬은 또한 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 모노사카라이드, 디사카라이드 및 올리고사카라이드를 포함하는 탄수화물의 모든 고리 형태를 포함한다. 달리 언급되지 않는 한, 헤테로시클로알킬은 고리에 2 내지 10개의 탄소를 갖는다. 헤테로시클로알킬 내의 탄소 원자의 수를 지칭할 때, 헤테로시클로알킬 내의 탄소 원자의 수는 헤테로시클로알킬을 구성하는 원자(헤테로원자 포함)의 총 수(즉, 헤테로시클로알킬 고리의 골격 원자)와 동일하지 않은 것으로 이해된다. 일부 실시양태에서, 헤테로시클로알킬은 3 내지 8원 헤테로시클로알킬이다. 일부 실시양태에서, 헤테로시클로알킬은 3 내지 7원 헤테로시클로알킬이다. 일부 실시양태에서, 헤테로시클로알킬은 3 내지 6원 헤테로시클로알킬이다. 일부 실시양태에서, 헤테로시클로알킬은 4 내지 6원 헤테로시클로알킬이다. 일부 실시양태에서, 헤테로시클로알킬은 5 내지 6원 헤테로시클로알킬이다. 일부 실시양태에서, 헤테로시클로알킬은 3 내지 8원 헤테로시클로알케닐이다. 일부 실시양태에서, 헤테로시클로알킬은 3 내지 7원 헤테로시클로알케닐이다. 일부 실시양태에서, 헤테로시클로알킬은 3 내지 6원 헤테로시클로알케닐이다. 일부 실시양태에서, 헤테로시클로알킬은 4 내지 6원 헤테로시클로알케닐이다. 일부 실시양태에서, 헤테로시클로알킬은 5 내지 6원 헤테로시클로알케닐이다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 명시되지 않는 한, 헤테로시클로알킬은 하기 기재된 바와 같이, 예를 들면 옥소, 할로겐, 아미노, 니트릴, 니트로, 히드록실, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 알콕시, 카르복실, 카르복실레이트, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 등으로 임의로 치환될 수 있다. 일부 실시양태에서, 헤테로시클로알킬은 옥소, 할로겐, 메틸, 에틸, -CN, -COOH, COOMe, -CF3, -OH, -OMe, -NH2, 또는 -NO2로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, 헤테로시클로알킬은 할로겐, 메틸, 에틸, -CN, -CF3, -OH, 또는 -OMe로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, 헤테로시클로알킬은 할로겐으로 임의로 치환된다.
"헤테로아릴"은 1 내지 13개의 탄소 원자, 1 내지 6개의 질소, 산소, 인, 및 황으로 구성되는 군으로부터 선택된 헤테로원자, 및 적어도 하나의 방향족 고리를 포함하는 5 내지 14원 고리계 라디칼을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 헤테로아릴은 질소, 산소 및 황으로 구성되는 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함한다. 일부 실시양태에서, 헤테로아릴은 질소 및 산소로 구성되는 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함한다. 일부 실시양태에서, 헤테로아릴은 1 내지 3개의 질소를 포함한다. 일부 실시양태에서, 헤테로아릴은 1 또는 2개의 질소를 포함한다. 일부 실시양태에서, 헤테로아릴은 1개의 질소를 포함한다. 헤테로아릴 라디칼은 모노시클릭, 비시클릭, 트리시클릭 또는 테트라시클릭 고리계일 수 있고, 이는 융합된 (시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리와 융합되는 경우, 헤테로아릴은 방향족 고리 원자를 통해 결합된다) 또는 가교된 고리계를 포함할 수 있고; 헤테로아릴 라디칼 중의 질소, 탄소 또는 황 원자는 임의로 산화될 수 있으며; 질소 원자는 임의로 4차화될 수 있다. 일부 실시양태에서, 헤테로아릴은 5 내지 10원 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, 헤테로아릴은 5 내지 6원 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, 헤테로아릴은 6원 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, 헤테로아릴은 5원 헤테로아릴이다. 예로는 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 아제피닐, 아크리디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈인돌릴, 벤조디옥솔릴, 벤조푸라닐, 벤조옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조[b][1,4]디옥세피닐, 1,4-벤조디옥사닐, 벤조나프토푸라닐, 벤족사졸릴, 벤조디옥솔릴, 벤조디옥시닐, 벤조피라닐, 벤조피라노닐, 벤조푸라닐, 벤조푸라노닐, 벤조티에닐(벤조티오페닐), 벤조트리아졸릴, 벤조[4,6]이미다조[1,2-a]피리디닐, 카르바졸릴, 신놀리닐, 디벤조푸라닐, 디벤조티오페닐, 푸라닐, 푸라노닐, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 이소퀴놀릴, 인돌리지닐, 이속사졸릴, 나프티리디닐, 옥사디아졸릴, 2-옥소아제피닐, 옥사졸릴, 옥시라닐, 1-옥시도피리디닐, 1-옥시도피리미디닐, 1-옥시도피라지닐, 1-옥시도피리다지닐, 1-페닐-1H-피롤릴, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 프테리디닐, 푸리닐, 피롤릴, 피라졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 퀴놀리닐, 퀴누클리디닐, 이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 트리아지닐 및 티오페닐(즉, 티에닐)을 포함한다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 명시되지 않는 한, 헤테로아릴은, 예를 들면 할로겐, 아미노, 니트릴, 니트로, 히드록실, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 알콕시, 카르복실, 카르복실레이트, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 등으로 임의로 치환될 수 있다. 일부 실시양태에서, 헤테로아릴은 할로겐, 메틸, 에틸, -CN, -COOH, COOMe, -CF3, -OH, -OMe, -NH2, 또는 -NO2로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, 헤테로아릴은 할로겐, 메틸, 에틸, -CN, -CF3, -OH, 또는 -OMe로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, 헤테로아릴은 할로겐으로 임의로 치환된다.
용어 "임의의(optional)" 또는 "임의로(optionally)"는 이후에 기술된 사례 또는 상황이 발생하거나 발생하지 않을 수 있다는 것, 및 그 기술이 상기 사례 또는 상황이 발생하는 경우 및 발생하지 않는 경우를 포함한다는 것을 의미한다. 예를 들면, "임의로 치환된 알킬"은 상기 정의된 바와 같은 "알킬" 또는 "치환된 알킬" 중 어느 하나를 의미한다. 또한, 임의로 치환된 기는 비치환될 수 있거나(예컨대, -CH2CH3), 완전 치환될 수 있거나(예컨대, -CF2CF3), 단일 치환될 수 있거나(예컨대, -CH2CH2F), 또는 완전 치환과 단일 치환 사이의 어느 한 수준으로 치환될 수 있다(예컨대, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CF2CH3, -CFHCHF2 등). 하나 이상의 치환기를 함유하는 임의의 기와 관련하여 당업자라면 이러한 기는 입체적으로 비실제적이고/이거나 합성적으로 실현 불가능한 치환 또는 치환 패턴(예컨대, 한정 없이, 치환된 알킬은 임의로 치환된 시클로알킬기를 포함하고, 이것은 결국 임의로 치환된 알킬기를 포함하는 것으로 정의된다)을 도입하고자 하는 것은 아님을 이해할 수 있을 것이다. 따라서, 기술된 임의의 치환기는 일반적으로 최대 분자량이 약 1,000 달톤이고, 더 전형적으로는 최대 약 500 달톤인 것으로 이해되어야 한다.
"유효량" 또는 "치료적 유효량"은 원하는 치료 효과를 생성하는 데 유효한 단일 용량 또는 일련의 용량의 일부로서 포유류 대상에게 투여되는 화합물의 양을 지칭한다.
개체(예컨대, 인간과 같은 포유동물) 또는 세포의 "치료"는 개체 또는 세포의 자연적인 과정을 변경하려는 시도에 사용되는 임의 유형의 개입이다. 일부 실시양태에서, 치료는 병리학적 사례의 개시 또는 병인학적 인자(etiologic agent)와의 접촉 후에 약제학적 조성물의 투여를 포함하고, 상태의 안정화(예컨대, 상태가 악화되지 않음) 또는 상태의 완화를 포함한다. 일부 실시양태에서, 치료는 또한 예방학적 치료(예컨대, 개체가 간 질환, 예컨대, NAFLD를 앓는 것으로 의심되는 경우 본원에 기술된 조성물의 투여)를 포함한다.
"시너지" 또는 "시너지 작용(synergize)"은 동일 용량에서 각 성분 단독 효과의 부가보다 더 큰 조합의 효과를 지칭한다.
"HSD17B13"은 히드록시스테로이드 17 베타 데하이드로게나아제 13을 의미하며 HSD17B13의 임의의 핵산을 지칭한다. 예를 들면, 일부 실시양태에서, HSD17B13은 HSD17B13을 코딩하는 DNA 서열, HSD17B13을 코딩하는 DNA(인트론 및 엑손을 포함하는 게놈 DNA를 포함함)로부터 전사된 RNA 서열을 포함한다. HSD17B13은 또한 DNA 서열 및/또는 RNA 서열에 의해 코딩된 HSD17B13의 임의의 아미노산 서열(단백질 분자의 2차 또는 3차 구조를 포함할 수 있음)을 지칭할 수 있다. 표적은 대문자 또는 소문자 중 하나로 지칭될 수 있다.
화합물
본원에 기술된 것은 간 질환의 치료에 유용한 화학식 (I) 및 (Ia)-(If)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체이다. 일부 실시양태에서, 간 질환은 NAFLD이다.
하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체가 본원에 개시된다:
Figure pct00007
식 중,
Figure pct00008
는
Figure pct00009
또는
Figure pct00010
이고;
X1은 N 또는 CRX1이며;
RX1은 수소, 듀테륨, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
X2는 N 또는 CRX2이며;
RX2는 수소, 듀테륨, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
X3은 N 또는 CRX3이며;
RX3은 수소, 듀테륨, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
Y1은 N 또는 CRY1이며;
RY1은 수소, 듀테륨, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
Y2는 S, O, 또는 NRY2이며;
RY2는 수소, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
R1은 수소, 듀테륨, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 또는 헤테로아릴이며;
R2는 수소, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
L은 -(CR3R4)p-이며;
각각의 R3 및 각각의 R4는 독립적으로 수소, 듀테륨, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
p는 0-4이며;
고리 B는 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
각각의 RB는 독립적으로 수소, 듀테륨, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -OP(=O)OH2, -SH, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1, 2, 또는 3개의 듀테륨, 옥소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -S(=O)Me, -S(=O)2Me, -NH2, -S(=O)2NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6히드록시알킬, 또는 C1-C6아미노알킬으로 임의로 치환되며;
n은 1-4이고;
고리 C는 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이며;
각각의 RC는 독립적으로 수소, 듀테륨, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -OP(=O)OH2, -SH, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1, 2, 또는 3개의 듀테륨, 옥소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -S(=O)Me, -S(=O)2Me, -NH2, -S(=O)2NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6히드록시알킬, 또는 C1-C6아미노알킬로 임의로 치환되며;
m은 1-4이고;
각각의 Ra는 독립적으로 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C1-C6알킬(시클로알킬), C1-C6알킬(헤테로시클로알킬), C1-C6알킬(아릴), 또는 C1-C6알킬(헤테로아릴)이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1, 2, 또는 3개의 듀테륨, 옥소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -S(=O)Me, -S(=O)2Me, -NH2, -S(=O)2NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6히드록시알킬, 또는 C1-C6아미노알킬로 임의로 치환되며;
각각의 Rb는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C1-C6알킬(시클로알킬), C1-C6알킬(헤테로시클로알킬), C1-C6알킬(아릴), 또는 C1-C6알킬(헤테로아릴)이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1, 2, 또는 3개의 듀테륨, 옥소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -S(=O)Me, -S(=O)2Me, -NH2, -S(=O)2NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, 또는 C1-C6아미노알킬로 임의로 치환되며;
각각의 Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C1-C6알킬(시클로알킬), C1-C6알킬(헤테로시클로알킬), C1-C6알킬(아릴), 또는 C1-C6알킬(헤테로아릴)이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1, 2, 또는 3개의 옥소, 듀테륨, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -S(=O)Me, -S(=O)2Me, -NH2, -S(=O)2NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, 또는 C1-C6아미노알킬로 임의로 치환되며;
또는 Rc 및 Rd는 이들이 결합되는 원자와 함께 1, 2, 또는 3개의 옥소, 듀테륨, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -S(=O)Me, -S(=O)2Me, -NH2, -S(=O)2NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, 또는 C1-C6아미노알킬로 임의로 치환된 헤테로시클로알킬을 형성한다.
화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체의 일부 실시양태에서,
Figure pct00011
는
Figure pct00012
이다.
화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체의 일부 실시양태에서, X1은 N이다. 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체의 일부 실시양태에서, X1은 CRX1이다.
화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체의 일부 실시양태에서, X2는 N이다. 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체의 일부 실시양태에서, X2는 CRX2이다.
화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체의 일부 실시양태에서, X3은 N이다. 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체의 일부 실시양태에서, X3은 CRX3이다.
화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체의 일부 실시양태에서,
Figure pct00013
는
Figure pct00014
이다.
화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체의 일부 실시양태에서, Y1은 N이다. 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체의 일부 실시양태에서, Y1은 CRY1이다.
화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체의 일부 실시양태에서, Y2는 S이다. 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체의 일부 실시양태에서, Y2는 O이다. 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체의 일부 실시양태에서, Y2는 NRY2이다.
화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체의 일부 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 (Ia)의 화합물이다:
Figure pct00015
.
화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체의 일부 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 (Ib)의 화합물이다:
Figure pct00016
.
화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체의 일부 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 (Ic)의 화합물이다:
Figure pct00017
.
화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체의 일부 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 (Id)의 화합물이다:
Figure pct00018
.
화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체의 일부 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 (Ie)의 화합물이다:
Figure pct00019
.
화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체의 일부 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 (If)의 화합물이다:
Figure pct00020
.
화학식 (I), (Ia), (Ic), 또는 (Id)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체의 일부 실시양태에서, RX1은 수소, 듀테륨, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, 또는 시클로알킬이다. 화학식 (I), (Ia), (Ic), 또는 (Id)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체의 일부 실시양태에서, RX1은 수소, 듀테륨, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, 또는 C1-C6히드록시알킬이다. 화학식 (I), (Ia), (Ic), 또는 (Id)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체의 일부 실시양태에서, RX1은 수소, 듀테륨, 할로겐, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬이다. 화학식 (I), (Ia), (Ic), 또는 (Id)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체의 일부 실시양태에서, RX1은 수소, 할로겐, 또는 C1-C6알킬이다. 화학식 (I), (Ia), (Ic), 또는 (Id)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체의 일부 실시양태에서, RX1은 수소이다.
화학식 (I), (Ia), (Ib), 또는 (Id)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체의 일부 실시양태에서, RX2는 수소, 듀테륨, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, 또는 시클로알킬이다. 화학식 (I), (Ia), (Ib), 또는 (Id)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체의 일부 실시양태에서, RX2는 수소, 듀테륨, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, 또는 C1-C6히드록시알킬이다. 화학식 (I), (Ia), (Ib), 또는 (Id)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체의 일부 실시양태에서, RX2는 수소, 듀테륨, 할로겐, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬이다. 화학식 (I), (Ia), (Ib), 또는 (Id)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체의 일부 실시양태에서, RX2는 수소, 할로겐, 또는 C1-C6알킬이다. 화학식 (I), (Ia), (Ib), 또는 (Id)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체의 일부 실시양태에서 RX2는 수소이다.
화학식 (I), (Ia), (Ib), 또는 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체의 일부 실시양태에서, RX3은 수소, 듀테륨, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, 또는 시클로알킬이다. 화학식 (I), (Ia), (Ib), 또는 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체의 일부 실시양태에서, RX3는 수소, 듀테륨, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, 또는 C1-C6히드록시알킬이다. 화학식 (I), (Ia), (Ib), 또는 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체의 일부 실시양태에서, RX3는 수소, 듀테륨, 할로겐, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬이다. 화학식 (I), (Ia), (Ib), 또는 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체의 일부 실시양태에서, RX3는 수소, 할로겐, 또는 C1-C6알킬이다. 화학식 (I), (Ia), (Ib), 또는 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체의 일부 실시양태에서, RX3는 수소이다.
화학식 (I) 또는 (Ie)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체의 일부 실시양태에서, Y2는 O이다. 화학식 (I) 또는 (Ie)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체의 일부 실시양태에서, Y2는 S이다. 화학식 (I) 또는 (Ie)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체의 일부 실시양태에서, Y2는 NRY2이다.
화학식 (I) 또는 (Ie)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체의 일부 실시양태에서, RY1은 수소, 듀테륨, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, 또는 시클로알킬이다. 화학식 (I) 또는 (Ie)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체의 일부 실시양태에서, RY1은 수소, 듀테륨, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, 또는 C1-C6히드록시알킬이다. 화학식 (I) 또는 (Ie)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체의 일부 실시양태에서, RY1은 수소, 듀테륨, 할로겐, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬이다. 화학식 (I) 또는 (Ie)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체의 일부 실시양태에서, RY1은 수소, 할로겐, 또는 C1-C6알킬이다. 화학식 (I) 또는 (Ie)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체의 일부 실시양태에서, RY1은 수소이다.
화학식 (I), (Ie), 또는 (If)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체의 일부 실시양태에서, RY2는 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, 또는 C1-C6히드록시알킬이다. 화학식 (I), (Ie), 또는 (If)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체의 일부 실시양태에서, RY2는 수소 또는 C1-C6알킬이다. 화학식 (I), (Ie), 또는 (If)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체의 일부 실시양태에서, RY2는 수소이다. 화학식 (I), (Ie), 또는 (If)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체의 일부 실시양태에서, RY2는 C1-C6알킬이다.
화학식 (I) 또는 (Ia)-(If)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체의 일부 실시양태에서, R1은 수소, 듀테륨, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, 또는 C1-C6아미노알킬이다. 화학식 (I) 또는 (Ia)-(If)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체의 일부 실시양태에서, R1은 수소, 듀테륨, 할로겐, 또는 C1-C6할로알킬이다. 화학식 (I) 또는 (Ia)-(If)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체의 일부 실시양태에서, R1은 수소이다.
화학식 (I) 또는 (Ia)-(If)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체의 일부 실시양태에서, R2는 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, 또는 C1-C6아미노알킬이다. 화학식 (I) 또는 (Ia)-(If)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체의 일부 실시양태에서, R2는 수소, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬이다. 화학식 (I) 또는 (Ia)-(If)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체의 일부 실시양태에서, R2는 수소 또는 C1-C6알킬이다. 화학식 (I) 또는 (Ia)-(If)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체의 일부 실시양태에서, R2는 C1-C6알킬이다. 화학식 (I) 또는 (Ia)-(If)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체의 일부 실시양태에서, R2는 수소이다.
화학식 (I) 또는 (Ia)-(If)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체의 일부 실시양태에서, p는 0-2이다. 화학식 (I) 또는 (Ia)-(If)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체의 일부 실시양태에서, p는 1 또는 2이다. 화학식 (I) 또는 (Ia)-(If)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체의 일부 실시양태에서, p는 2이다. 화학식 (I) 또는 (Ia)-(If)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체의 일부 실시양태에서, p는 1이다. 화학식 (I) 또는 (Ia)-(If)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체의 일부 실시양태에서, p는 0이다.
화학식 (I) 또는 (Ia)-(If)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체의 일부 실시양태에서, 각각의 R3 및 각각의 R4는 독립적으로 수소, 듀테륨, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, 또는 C1-C6아미노알킬이다. 화학식 (I) 또는 (Ia)-(If)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체의 일부 실시양태에서, 각각의 R3 및 각각의 R4는 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬이다. 화학식 (I) 또는 (Ia)-(If)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체의 일부 실시양태에서, 각각의 R3 및 각각의 R4는 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 C1-C6알킬이다. 화학식 (I) 또는 (Ia)-(If)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체의 일부 실시양태에서, 각각의 R3 및 각각의 R4는 독립적으로 수소 또는 할로겐이다. 화학식 (I) 또는 (Ia)-(If)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체의 일부 실시양태에서, 각각의 R3 및 각각의 R4는 수소이다.
화학식 (I) 또는 (Ia)-(If)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체의 일부 실시양태에서, 고리 B는 아릴 또는 헤테로아릴이다. 화학식 (I) 또는 (Ia)-(If)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체의 일부 실시양태에서, 고리 B는 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이다. 화학식 (I) 또는 (Ia)-(If)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체의 일부 실시양태에서, 고리 B는 아릴이다. 화학식 (I) 또는 (Ia)-(If)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체의 일부 실시양태에서, 고리 B는 헤테로아릴이다.
화학식 (I) 또는 (Ia)-(If)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체의 일부 실시양태에서, 각각의 RB는 독립적으로 수소, 듀테륨, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -OP(=O)OH2, -NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이며; 여기서 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1, 2, 또는 3개의 듀테륨, 옥소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -S(=O)Me, -S(=O)2Me, -NH2, -S(=O)2NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6히드록시알킬, 또는 C1-C6아미노알킬로 임의로 치환된다. 화학식 (I) 또는 (Ia)-(If)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체의 일부 실시양태에서, 각각의 RB는 독립적으로 수소, 듀테륨, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, 또는 C1-C6아미노알킬이고; 여기서 알킬은 독립적으로 1, 2, 또는 3개의 듀테륨, 옥소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -S(=O)Me, -S(=O)2Me, -NH2, -S(=O)2NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6히드록시알킬, 또는 C1-C6아미노알킬로 임의로 치환된다. 화학식 (I) 또는 (Ia)-(If)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체의 일부 실시양태에서, 각각의 RB는 독립적으로 수소, 듀테륨, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬이고; 여기서 알킬은 독립적으로 1, 2, 또는 3개의 듀테륨, 옥소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -S(=O)Me, -S(=O)2Me, -NH2, -S(=O)2NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6히드록시알킬, 또는 C1-C6아미노알킬로 임의로 치환된다. 화학식 (I) 또는 (Ia)-(If)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체의 일부 실시양태에서, 각각의 RB는 독립적으로 수소, 듀테륨, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 또는 C1-C6듀테로알킬이다. 화학식 (I) 또는 (Ia)-(If)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체의 일부 실시양태에서, 각각의 RB는 독립적으로 수소, 듀테륨, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬이다. 화학식 (I) 또는 (Ia)-(If)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체의 일부 실시양태에서, 각각의 RB는 독립적으로 수소, 할로겐, -ORa, 또는 C1-C6알킬이다. 화학식 (I) 또는 (Ia)-(If)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체의 일부 실시양태에서, 각각의 RB는 독립적으로 -ORa이다.
화학식 (I) 또는 (Ia)-(If)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체의 일부 실시양태에서, n은 2이다. 화학식 (I) 또는 (Ia)-(If)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체의 일부 실시양태에서, n은 1이다. 화학식 (I) 또는 (Ia)-(If)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체의 일부 실시양태에서, n은 1 또는 2이다.
화학식 (I) 또는 (Ia)-(If)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체의 일부 실시양태에서, 고리 C는 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이다. 화학식 (I) 또는 (Ia)-(If)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체의 일부 실시양태에서, 고리 C는 아릴 또는 헤테로아릴이다. 화학식 (I) 또는 (Ia)-(If)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체의 일부 실시양태에서, 고리 C는 아릴이다. 화학식 (I) 또는 (Ia)-(If)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체의 일부 실시양태에서, 고리 C는 헤테로아릴이다.
화학식 (I) 또는 (Ia)-(If)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체의 일부 실시양태에서, 각각의 RC는 독립적으로 수소, 듀테륨, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -OP(=O)OH2, -NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이며; 여기서 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1, 2, 또는 3개의 듀테륨, 옥소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -S(=O)Me, -S(=O)2Me, -NH2, -S(=O)2NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6히드록시알킬, 또는 C1-C6아미노알킬로 임의로 치환된다. 화학식 (I) 또는 (Ia)-(If)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체의 일부 실시양태에서, 각각의 RC는 독립적으로 수소, 듀테륨, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, 또는 C1-C6아미노알킬이고; 여기서 알킬은 독립적으로 1, 2, 또는 3개의 듀테륨, 옥소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -S(=O)Me, -S(=O)2Me, -NH2, -S(=O)2NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6히드록시알킬, 또는 C1-C6아미노알킬로 임의로 치환된다. 화학식 (I) 또는 (Ia)-(If)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체의 일부 실시양태에서, 각각의 RC는 독립적으로 수소, 듀테륨, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬이며; 여기서 알킬은 독립적으로 1, 2, 또는 3개의 듀테륨, 옥소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -S(=O)Me, -S(=O)2Me, -NH2, -S(=O)2NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6히드록시알킬, 또는 C1-C6아미노알킬로 임의로 치환된다. 화학식 (I) 또는 (Ia)-(If)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체의 일부 실시양태에서, 각각의 RC는 독립적으로 수소, 듀테륨, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 또는 C1-C6듀테로알킬이다. 화학식 (I) 또는 (Ia)-(If)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체의 일부 실시양태에서, 각각의 RC는 독립적으로 수소, 듀테륨, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬이다. 화학식 (I) 또는 (Ia)-(If)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체의 일부 실시양태에서, 각각의 RC는 독립적으로 수소, 할로겐, -OH, 또는 C1-C6알킬이다. 화학식 (I) 또는 (Ia)-(If)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체의 일부 실시양태에서, 각각의 RC는 독립적으로 할로겐 또는 -OH이다.
화학식 (I) 또는 (Ia)-(If)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체의 일부 실시양태에서, m은 1 또는 2이다. 화학식 (I) 또는 (Ia)-(If)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체의 일부 실시양태에서, m은 1이다. 화학식 (I) 또는 (Ia)-(If)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체의 일부 실시양태에서, m은 2이다.
또한 하기 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체가 본원에 개시된다:
Figure pct00021
식 중,
Figure pct00022
는
Figure pct00023
또는
Figure pct00024
이고;
X1은 N 또는 CRX1이며;
RX1은 수소, 듀테륨, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
X2는 N 또는 CRX2이며;
RX2는 수소, 듀테륨, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
X3은 N 또는 CRX3이며;
RX3은 수소, 듀테륨, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
Y1은 N 또는 CRY1이며;
RY1은 수소, 듀테륨, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
Y2는 S, O, 또는 NRY2이며;
RY2는 수소, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
R1은 수소, 듀테륨, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 또는 헤테로아릴이며;
R2는 수소, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
R10은 C1-C10알킬, C1-C10할로알킬, C1-C10듀테로알킬, C1-C10히드록시알킬, C1-C10아미노알킬, C1-C10헤테로알킬, C2-C10알케닐, C2-C10알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C1-C10알킬(시클로알킬), C1-C10알킬(헤테로시클로알킬), C1-C10알킬(아릴), 또는 C1-C10알킬(헤테로아릴)이며; 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1, 2, 또는 3개의 R10a로 임의로 치환되고;
각각의 R10a는 독립적으로 듀테륨, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -OP(=O)OH2, -SH, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이며; 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1, 2, 또는 3개의 듀테륨, 옥소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -S(=O)Me, -S(=O)2Me, -NH2, -S(=O)2NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6히드록시알킬, 또는 C1-C6아미노알킬로 임의로 치환되고;
또는 동일한 탄소 상의 2개의 R10a는 함께 옥소를 형성하며;
R11은 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C1-C10알킬(시클로알킬), C1-C10알킬(헤테로시클로알킬), C1-C10알킬(아릴), 또는 C1-C10알킬(헤테로아릴)이고; 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1, 2, 또는 3개의 R11a로 임의로 치환되며;
각각의 R11a는 독립적으로 듀테륨, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -OP(=O)OH2, -SH, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -S(=O)2NRbC(=O)Ra, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1, 2, 또는 3개의 듀테륨, 옥소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -S(=O)Me, -S(=O)2Me, -NH2, -S(=O)2NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6히드록시알킬, 또는 C1-C6아미노알킬로 임의로 치환되며;
또는 동일한 탄소 상의 2개의 R11a는 함께 옥소를 형성하고;
각각의 Ra는 독립적으로 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C1-C6알킬(시클로알킬), C1-C6알킬(헤테로시클로알킬), C1-C6알킬(아릴), 또는 C1-C6알킬(헤테로아릴)이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1, 2, 또는 3개의 듀테륨, 옥소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -S(=O)Me, -S(=O)2Me, -NH2, -S(=O)2NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6히드록시알킬, 또는 C1-C6아미노알킬로 임의로 치환되며;
각각의 Rb는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C1-C6알킬(시클로알킬), C1-C6알킬(헤테로시클로알킬), C1-C6알킬(아릴), 또는 C1-C6알킬(헤테로아릴)이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1, 2, 또는 3개의 듀테륨, 옥소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -S(=O)Me, -S(=O)2Me, -NH2, -S(=O)2NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, 또는 C1-C6아미노알킬로 임의로 치환되며;
각각의 Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C1-C6알킬(시클로알킬), C1-C6알킬(헤테로시클로알킬), C1-C6알킬(아릴), 또는 C1-C6알킬(헤테로아릴)이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1, 2, 또는 3개의 옥소, 듀테륨, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -S(=O)Me, -S(=O)2Me, -NH2, -S(=O)2NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, 또는 C1-C6아미노알킬로 임의로 치환되며;
또는 Rc 및 Rd는 이들이 결합되는 원자와 함께 1, 2, 또는 3개의 옥소, 듀테륨, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -S(=O)Me, -S(=O)2Me, -NH2, -S(=O)2NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, 또는 C1-C6아미노알킬로 임의로 치환된 헤테로시클로알킬을 형성하고;
단 화학식 (II)의 화합물은 하기가 아니다:
Figure pct00025
및
Figure pct00026
.
화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체의 일부 실시양태에서,
Figure pct00027
는
Figure pct00028
이다.
화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체의 일부 실시양태에서, X1은 N이다. 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체의 일부 실시양태에서, X1은 CRX1이다.
화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체의 일부 실시양태에서, X2는 N이다. 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체의 일부 실시양태에서, X2는 CRX2이다.
화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체의 일부 실시양태에서, X3는 N이다. 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체의 일부 실시양태에서, X3는 CRX3이다.
화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체의 일부 실시양태에서,
Figure pct00029
는
Figure pct00030
이다.
화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체의 일부 실시양태에서, Y1은 N이다. 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체의 일부 실시양태에서, Y1은 CRY1이다.
화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체의 일부 실시양태에서, Y2는 S이다. 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체의 일부 실시양태에서, Y2는 O이다. 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체의 일부 실시양태에서, Y2는 NRY2이다.
화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체의 일부 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 (IIa)의 화합물이다:
Figure pct00031
.
화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체의 일부 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 (IIb)의 화합물이다:
Figure pct00032
.
화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체의 일부 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 (IIc)의 화합물이다:
Figure pct00033
.
화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체의 일부 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 (IId)의 화합물이다:
Figure pct00034
.
화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체의 일부 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 (IIe)의 화합물이다:
Figure pct00035
.
화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체의 일부 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 (IIf)의 화합물이다:
Figure pct00036
.
화학식 (II), (IIa), (IIc), 또는 (IId)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체의 일부 실시양태에서, RX1은 수소, 듀테륨, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, 또는 시클로알킬이다. 화학식 (II), (IIa), (IIc), 또는 (IId)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체의 일부 실시양태에서, RX1은 수소, 듀테륨, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, 또는 C1-C6히드록시알킬이다. 화학식 (II), (IIa), (IIc), 또는 (IId)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체의 일부 실시양태에서, RX1은 수소, 듀테륨, 할로겐, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬이다. 화학식 (II), (IIa), (IIc), 또는 (IId)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체의 일부 실시양태에서, RX1은 수소, 할로겐, 또는 C1-C6알킬이다. 화학식 (II), (IIa), (IIc), 또는 (IId)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체의 일부 실시양태에서, RX1은 수소이다.
화학식 (II), (IIa), (IIb), 또는 (IId)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체의 일부 실시양태에서, RX2는 수소, 듀테륨, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, 또는 시클로알킬이다. 화학식 (II), (IIa), (IIb), 또는 (IId)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체의 일부 실시양태에서, RX2는 수소, 듀테륨, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, 또는 C1-C6히드록시알킬이다. 화학식 (II), (IIa), (IIb), 또는 (IId)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체의 일부 실시양태에서, RX2는 수소, 듀테륨, 할로겐, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬이다. 화학식 (II), (IIa), (IIb), 또는 (IId)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체의 일부 실시양태에서, RX2는 수소, 할로겐, 또는 C1-C6알킬이다. 화학식 (II), (IIa), (IIb), 또는 (IId)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체의 일부 실시양태에서, RX2는 수소이다.
화학식 (II), (IIa), (IIb), 또는 (IIc)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체의 일부 실시양태에서, RX3은 수소, 듀테륨, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, 또는 시클로알킬이다. 화학식 (II), (IIa), (IIb), 또는 (IIc)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체의 일부 실시양태에서, RX3은 수소, 듀테륨, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, 또는 C1-C6히드록시알킬이다. 화학식 (II), (IIa), (IIb), 또는 (IIc)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체의 일부 실시양태에서, RX3은 수소, 듀테륨, 할로겐, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬이다. 화학식 (II), (IIa), (IIb), 또는 (IIc)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체의 일부 실시양태에서, RX3은 수소, 할로겐, 또는 C1-C6알킬이다. 화학식 (II), (IIa), (IIb), 또는 (IIc)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체의 일부 실시양태에서, RX3은 수소이다.
화학식 (II) 또는 (IIe)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체의 일부 실시양태에서, Y2는 O이다. 화학식 (II) 또는 (IIe)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체의 일부 실시양태에서, Y2는 S이다. 화학식 (II) 또는 (IIe)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체의 일부 실시양태에서, Y2는 NRY2이다.
화학식 (II) 또는 (IIe)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체의 일부 실시양태에서, RY1은 수소, 듀테륨, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, 또는 시클로알킬이다. 화학식 (II) 또는 (IIe)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체의 일부 실시양태에서, RY1은 수소, 듀테륨, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, 또는 C1-C6히드록시알킬이다. 화학식 (II) 또는 (IIe)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체의 일부 실시양태에서, RY1은 수소, 듀테륨, 할로겐, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬이다. 화학식 (II) 또는 (IIe)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체의 일부 실시양태에서, RY1은 수소, 할로겐, 또는 C1-C6알킬이다. 화학식 (II) 또는 (IIe)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체의 일부 실시양태에서, RY1은 수소이다.
화학식 (II), (IIe), 또는 (IIf)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체의 일부 실시양태에서, RY2는 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, 또는 C1-C6히드록시알킬이다. 화학식 (II), (IIe), 또는 (IIf)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체의 일부 실시양태에서, RY2는 수소, 또는 C1-C6알킬이다. 화학식 (II), (IIe), 또는 (IIf)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체의 일부 실시양태에서, RY2는 수소이다. 화학식 (II), (IIe), 또는 (IIf)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체의 일부 실시양태에서, RY2는 C1-C6알킬이다.
화학식 (II) 또는 (IIa)-(IIf)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체의 일부 실시양태에서, R1은 수소, 듀테륨, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, 또는 C1-C6아미노알킬이다. 화학식 (II) 또는 (IIa)-(IIf)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체의 일부 실시양태에서, R1은 수소, 듀테륨, 할로겐, 또는 C1-C6할로알킬이다. 화학식 (II) 또는 (IIa)-(IIf)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체의 일부 실시양태에서, R1은 수소이다.
화학식 (II) 또는 (IIa)-(IIf)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체의 일부 실시양태에서, R2는 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, 또는 C1-C6아미노알킬이다. 화학식 (II) 또는 (IIa)-(IIf)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체의 일부 실시양태에서, R2는 수소, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬이다. 화학식 (II) 또는 (IIa)-(IIf)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체의 일부 실시양태에서, R2는 수소 또는 C1-C6알킬이다. 화학식 (II) 또는 (IIa)-(IIf)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체의 일부 실시양태에서, R2는 C1-C6알킬이다. 화학식 (II) 또는 (IIa)-(IIf)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체의 일부 실시양태에서, R2는 수소이다.
화학식 (II) 또는 (IIa)-(IIf)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체의 일부 실시양태에서, R10은 C1-C10알킬, C1-C10할로알킬, C1-C10듀테로알킬, C1-C10히드록시알킬, C1-C10아미노알킬, C1-C10헤테로알킬, C2-C10알케닐, 또는 C2-C10알키닐이고; 여기서 알킬, 알케닐, 및 알키닐은 독립적으로 1, 2 또는 3개의 R10a로 임의로 치환된다. 화학식 (II) 또는 (IIa)-(IIf)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체의 일부 실시양태에서, R10은 독립적으로 1, 2 또는 3개의 R10a로 임의로 치환된 C1-C10알킬이다. 화학식 (II) 또는 (IIa)-(IIf)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체의 일부 실시양태에서, R10은 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C1-C10알킬(시클로알킬), C1-C10알킬(헤테로시클로알킬), C1-C10알킬(아릴), 또는 C1-C10알킬(헤테로아릴)이고; 여기서 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1, 2 또는 3개의 R10a로 임의로 치환된다. 화학식 (II) 또는 (IIa)-(IIf)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체의 일부 실시양태에서, R10은 아릴, 헤테로아릴, C1-C10알킬(아릴), 또는 C1-C10알킬(헤테로아릴)이고; 여기서 알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1, 2 또는 3개의 R10a로 임의로 치환된다. 화학식 (II) 또는 (IIa)-(IIf)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체의 일부 실시양태에서, R10은 C1-C10알킬(아릴)이고; 여기서 알킬 및 아릴은 독립적으로 1, 2 또는 3개의 R10a로 임의로 치환된다. 화학식 (II) 또는 (IIa)-(IIf)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체의 일부 실시양태에서, R10은 C1-C10알킬(아릴)이고; 여기서 아릴은 1, 2 또는 3개의 R10a로 임의로 치환된다.
화학식 (II) 또는 (IIa)-(IIf)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체의 일부 실시양태에서, 각각의 R10a는 독립적으로 수소, 듀테륨, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -OP(=O)OH2, -NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이며; 여기서 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1, 2, 또는 3개의 듀테륨, 옥소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -S(=O)Me, -S(=O)2Me, -NH2, -S(=O)2NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6히드록시알킬, 또는 C1-C6아미노알킬로 임의로 치환된다. 화학식 (II) 또는 (IIa)-(IIf)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체의 일부 실시양태에서, 각각의 R10a는 독립적으로 수소, 듀테륨, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, 또는 C1-C6아미노알킬이고; 여기서 알킬은 독립적으로 1, 2 또는 3개의 듀테륨, 옥소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -S(=O)Me, -S(=O)2Me, -NH2, -S(=O)2NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6히드록시알킬, 또는 C1-C6아미노알킬로 임의로 치환된다. 화학식 (II) 또는 (IIa)-(IIf)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체의 일부 실시양태에서, 각각의 R10a는 독립적으로 수소, 듀테륨, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬이고; 여기서 알킬은 독립적으로 1, 2 또는 3개의 듀테륨, 옥소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -S(=O)Me, -S(=O)2Me, -NH2, -S(=O)2NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6히드록시알킬, 또는 C1-C6아미노알킬로 임의로 치환된다. 화학식 (II) 또는 (IIa)-(IIf)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체의 일부 실시양태에서, 각각의 R10a는 독립적으로 수소, 듀테륨, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 또는 C1-C6듀테로알킬이다. 화학식 (II) 또는 (IIa)-(IIf)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체의 일부 실시양태에서, 각각의 R10a는 독립적으로 수소, 듀테륨, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬이다. 화학식 (II) 또는 (IIa)-(IIf)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체의 일부 실시양태에서, 각각의 RB는 독립적으로 수소, 할로겐, -ORa, 또는 C1-C6알킬이다. 화학식 (II) 또는 (IIa)-(IIf)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체의 일부 실시양태에서, 각각의 R10a는 독립적으로 -ORa이다.
화학식 (II) 또는 (IIa)-(IIf)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체의 일부 실시양태에서, R11은 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, 또는 C2-C6알키닐이고; 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐은 독립적으로 1, 2 또는 3개의 R11a로 임의로 치환된다. 화학식 (II) 또는 (IIa)-(IIf)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체의 일부 실시양태에서, R11은 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C1-C10알킬(시클로알킬), C1-C10알킬(헤테로시클로알킬), C1-C10알킬(아릴), 또는 C1-C10알킬(헤테로아릴)이며; 여기서 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1, 2, 또는 3개의 R11a로 임의로 치환된다. 화학식 (II) 또는 (IIa)-(IIf)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체의 일부 실시양태에서, R11은 아릴, 헤테로아릴, C1-C10알킬(아릴), 또는 C1-C10알킬(헤테로아릴)이고; 여기서 알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 1, 2 또는 3개의 R11a로 임의로 치환된다. 화학식 (II) 또는 (IIa)-(IIf)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체의 일부 실시양태에서, R11은 독립적으로 1, 2, 또는 3개의 R11a로 임의로 치환된 아릴이다. 화학식 (II) 또는 (IIa)-(IIf)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체의 일부 실시양태에서, R11은 C1-C10알킬(아릴) 또는 C1-C10알킬(헤테로아릴)이고; 여기서 알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1, 2, 또는 3개의 R11a로 임의로 치환된다.
화학식 (II) 또는 (IIa)-(IIf)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체의 일부 실시양태에서, 각각의 R11a는 독립적으로 수소, 듀테륨, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -OP(=O)OH2, -NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1, 2, 또는 3개의 듀테륨, 옥소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -S(=O)Me, -S(=O)2Me, -NH2, -S(=O)2NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6히드록시알킬, 또는 C1-C6아미노알킬로 임의로 치환된다. 화학식 (II) 또는 (IIa)-(IIf)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체의 일부 실시양태에서, 각각의 R11a는 독립적으로 수소, 듀테륨, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, 또는 C1-C6아미노알킬이고; 여기서 알킬은 독립적으로 1, 2 또는 3개의 듀테륨, 옥소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -S(=O)Me, -S(=O)2Me, -NH2, -S(=O)2NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6히드록시알킬, 또는 C1-C6아미노알킬로 임의로 치환된다. 화학식 (II) 또는 (IIa)-(IIf)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체의 일부 실시양태에서, 각각의 R11a는 독립적으로 수소, 듀테륨, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬이고; 여기서 알킬은 독립적으로 1, 2 또는 3개의 듀테륨, 옥소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -S(=O)Me, -S(=O)2Me, -NH2, -S(=O)2NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6히드록시알킬, 또는 C1-C6아미노알킬로 임의로 치환된다. 화학식 (II) 또는 (IIa)-(IIf)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체의 일부 실시양태에서, 각각의 R11a는 독립적으로 수소, 듀테륨, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 또는 C1-C6듀테로알킬이다. 화학식 (II) 또는 (IIa)-(IIf)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체의 일부 실시양태에서, 각각의 R11a는 독립적으로 수소, 듀테륨, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬이다. 화학식 (II) 또는 (IIa)-(IIf)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체의 일부 실시양태에서, 각각의 R11a는 독립적으로 수소, 할로겐, -OH, 또는 C1-C6알킬이다. 화학식 (II) 또는 (IIa)-(IIf)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체의 일부 실시양태에서, 각각의 R11a는 독립적으로 할로겐 또는 -OH이다. 화학식 (II) 또는 (IIa)-(IIf)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체의 일부 실시양태에서, 각각의 R11a는 독립적으로 아릴 또는 헤테로아릴이다. 화학식 (II) 또는 (IIa)-(IIf)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체의 일부 실시양태에서, 각각의 R11a는 독립적으로 헤테로아릴이다.
화학식 (I), (Ia)-(If), (II), 또는 (IIa)-(IIf)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체의 일부 실시양태에서, 각각의 Ra는 독립적으로 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이다. 화학식 (I), (Ia)-(If), (II), 또는 (IIa)-(IIf)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체의 일부 실시양태에서, 각각의 Ra는 독립적으로 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 시클로알킬, 또는 헤테로시클로알킬이다. 화학식 (I), (Ia)-(If), (II), 또는 (IIa)-(IIf)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체의 일부 실시양태에서, 각각의 Ra는 독립적으로 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 또는 시클로알킬이다. 화학식 (I), (Ia)-(If), (II), 또는 (IIa)-(IIf)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체의 일부 실시양태에서, 각각의 Ra는 독립적으로 C1-C6알킬 또는 C1-C6할로알킬이다. 화학식 (I), (Ia)-(If), (II), 또는 (IIa)-(IIf)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체의 일부 실시양태에서, 각각의 Ra는 독립적으로 C1-C6알킬이다.
화학식 (I), (Ia)-(If), (II), 또는 (IIa)-(IIf)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체의 일부 실시양태에서, 각각의 Rb는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이다. 화학식 (I), (Ia)-(If), (II), 또는 (IIa)-(IIf)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체의 일부 실시양태에서, 각각의 Rb는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 시클로알킬, 또는 헤테로시클로알킬이다. 화학식 (I), (Ia)-(If), (II), 또는 (IIa)-(IIf)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체의 일부 실시양태에서, 각각의 Rb는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 또는 시클로알킬이다. 화학식 (I), (Ia)-(If), (II), 또는 (IIa)-(IIf)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체의 일부 실시양태에서, 각각의 Rb는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬이다. 화학식 (I), (Ia)-(If), (II), 또는 (IIa)-(IIf)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체의 일부 실시양태에서, 각각의 Rb는 독립적으로 수소 또는 C1-C6알킬이다. 화학식 (I), (Ia)-(If), (II), 또는 (IIa)-(IIf)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체의 일부 실시양태에서, 각각의 Rb는 수소이다. I화학식 (I), (Ia)-(If), (II), 또는 (IIa)-(IIf)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체의 일부 실시양태에서, 각각의 Rb는 독립적으로 C1-C6알킬이다.
화학식 (I), (Ia)-(If), (II), 또는 (IIa)-(IIf)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체의 일부 실시양태에서, 각각의 Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이다. 화학식 (I), (Ia)-(If), (II), 또는 (IIa)-(IIf)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체의 일부 실시양태에서, 각각의 Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 시클로알킬, 또는 헤테로시클로알킬이다. 화학식 (I), (Ia)-(If), (II), 또는 (IIa)-(IIf)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체의 일부 실시양태에서, 각각의 Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 또는 시클로알킬이다. 화학식 (I), (Ia)-(If), (II), 또는 (IIa)-(IIf)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체의 일부 실시양태에서, 각각의 Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬이다. 화학식 (I), (Ia)-(If), (II), 또는 (IIa)-(IIf)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체의 일부 실시양태에서, 각각의 Rc 및 Rd는 독립적으로 수소 또는 C1-C6알킬이다. 화학식 (I), (Ia)-(If), (II), 또는 (IIa)-(IIf)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체의 일부 실시양태에서, 각각의 Rc 및 Rd는 수소이다.
화학식 (I), (Ia)-(If), (II), 또는 (IIa)-(IIf)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체의 일부 실시양태에서, Rc 및 Rd는 이들이 결합되는 원자와 함께 1, 2 또는 3개의 할로겐, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 임의로 치환된 헤테로시클로알킬을 형성한다.
다양한 변수에 대해 상기 기술된 기들의 임의의 조합이 본원에서 고려된다. 명세서 전반에 걸쳐, 상기 기들 및 이들의 치환기들은 안정한 모이어티 및 화합물을 제공하도록 당업자에 의해 선택된다.
하기 표 1의 화합물로부터 선택된 화학식 (I), (Ia)-(If), (II) 또는 (IIa)-(IIf)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체가 본원에 기술된다.
[표 1]
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041
Figure pct00042
Figure pct00043
Figure pct00044
하기 표 1a의 화합물로부터 선택된 화학식 (I), (Ia)-(If), (II) 또는 (IIa)-(IIf)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체가 본원에 기술된다.
[표 1a]
Figure pct00045
Figure pct00046
Figure pct00047
본원에 개시된 화합물의 추가 형태
이성질체/입체 이성질체
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 기하 이성질체로서 존재한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 하나 이상의 이중 결합을 갖는다. 본원에 제시된 화합물은 모든 시스, 트랜스, 신, 안티, E(entgegen) 및 Z(zusammen) 이성질체 뿐만 아니라 이의 상응하는 혼합물을 포함한다. 일부 상황에서, 본원에 기재된 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 가지며 각각의 중심은 R 배열, 또는 S 배열로 존재한다. 본원에 기재된 화합물은 모든 부분입체 이성질체, 거울상 이성질체, 및 에피머 형태 뿐만 아니라 상응하는 이의 혼합물을 포함한다. 본원에 제공된 화합물 및 방법의 추가 실시양태에서, 단일 제조 단계, 조합, 또는 상호 전환으로부터 생성된 거울상 이성질체 및/또는 부분입체 이성질체의 혼합물은 본원에 기술된 적용에 유용하다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 화합물의 라세미 혼합물을 광학 활성 분해제와 반응시켜 한 쌍의 부분입체 이성질체 화합물을 형성하고, 부분입체 이성질체를 분리하고 광학적으로 순수한 거울상 이성질체를 회수함으로써 이들의 개별 입체 이성질체로서 제조된다. 일부 실시양태에서, 해리 가능한 복합체가 바람직하다. 일부 실시양태에서, 부분입체 이성질체는 별개의 물리적 성질(예컨대, 융점, 비점, 용해도, 반응성 등)을 가지며 이러한 비유사성을 이용하여 분리된다. 일부 실시양태에서, 부분입체 이성질체는 키랄 크로마토그래피에 의해, 또는 바람직하게는 용해도의 차이에 기초한 분리/분할 기술에 의해 분리된다. 일부 실시양태에서, 광학적으로 순수한 거울상 이성질체는 라세미화를 초래하지 않는 임의의 실용적인 수단에 의해 분할제와 함께 회수된다.
표지화 화합물
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 이들의 동위원소 표지화된 형태로 존재한다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 방법은 이러한 동위원소 표지화된 화합물을 투여함으로써 질환을 치료하는 방법을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 방법은 이러한 동위원소 표지화된 화합물을 약제학적 조성물로서 투여함으로써 질환을 치료하는 방법을 포함한다. 따라서, 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 동위원소 표지화된 화합물을 포함하며, 이것은 하나 이상의 원자가 자연에서 일반적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 치환된다는 사실을 제외하고는 본원에 인용된 것과 동일하다. 본원에 개시된 화합물에 통합될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소 및 염소의 동위원소, 예컨대 2H, 3H, 13C, 14C, l5N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, 및 36Cl를 포함한다. 전술한 동위원소 및/또는 기타 원자의 기타 동위원소를 함유하는 본원에 기재된 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체는 본 발명의 범위 내에 있다. 특정 동위원소 표지화된 화합물, 예를 들면 3H 및 14C와 같은 방사성 동위원소가 혼입된 화합물은 약물 및/또는 기질 조직 분포 검정에 유용하다. 삼중수소화, 즉 3H 및 탄소-14, 즉 14C 동위원소가 제조의 용이성 및 검출 가능성 때문에 특히 바람직하다. 또한, 듀테륨, 즉 2H와 같은 중 동위원소(heavy isotope)를 사용한 치환은 더 큰 대사 안정성으로부터 기인하는 특정 치료적 이점, 예를 들면 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요건을 결과로 얻게 한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 발색단 또는 형광 모이어티, 생물발광 표지, 또는 화학발광 표지의 사용을 포함하나 이것으로 제한되지 않는 다른 수단에 의해 표지화된다.
일부 실시양태에서, 본원에 기술되어 있는 표지화된 화합물은 비표지화된 HSD17B13 억제제의 시험관내 및 생체내 결합을 측정하기 위해 사용된다.
약제학적으로 허용 가능한 염
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서 존재한다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 방법은 이러한 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여함으로써 질환을 치료하는 방법을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 방법은 약제학적 조성물로서 이러한 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여함으로써 질환을 치료하는 방법을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 산성 또는 염기성 기를 보유하며 따라서 다수의 무기 또는 유기 염기, 및 무기 및 유기 산 중 임의의 것과 반응하여 약제학적으로 허용 가능한 염을 형성한다. 일부 실시양태에서, 이들 염은 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 용매화물 또는 입체 이성질체의 최종 단리 및 정제 동안 동일계에서 제조되거나, 또는 유리 형태의 정제된 화합물을 적합한 산 또는 염기와 별도로 반응시키고, 이와 같이하여 형성된 염을 단리함으로써 제조된다.
약제학적으로 허용 가능한 염의 예는 본원에 기재된 화합물과 미네랄, 유기산 또는 무기 염기의 반응에 의해 제조된 염을 포함하며, 이러한 염으로는 아세테이트, 아크릴레이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 비술페이트, 비술파이트, 브로마이드, 부티레이트, 부틴-1,4-디오에이트, 캄포레이트, 캄포술포네이트, 카프로에이트, 카프릴레이트, 클로로벤조에이트, 클로라이드, 시트레이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 데카노에이트, 디글루코네이트, 디히드로겐포스페이트, 디니트로벤조에이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 글리콜레이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 헥신-1,6-디오에이트, 히드록시벤조에이트, γ-히드록시부티레이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드, 2-히드록시에탄술포네이트, 요오다이드, 이소부티레이트, 락테이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄술포네이트, 만델레이트 메타포스페이트, 메탄술포네이트, 메톡시벤조에이트, 메틸벤조에이트, 모노히드로겐포스페이트, 1-나프탈렌술포네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 팔모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 피로술페이트, 피로포스페이트, 프로피올레이트, 프탈레이트, 페닐아세테이트, 페닐부티레이트, 프로판술포네이트, 살리실레이트, 숙시네이트, 술페이트, 술파이트, 숙시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 슬포네이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 토실레이트운데코네이트 및 크실렌술포네이트를 포함한다.
또한, 본원에 기재된 화합물은 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 메타인산 등과 같은 무기산; 및 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 시클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 푸마르산, p-톨루엔술폰산, 타르타르산, 트리플루오로아세트산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-히드록시벤조일)벤조산, 신남산, 만델산, 아릴술폰산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 1,2-에탄디술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 벤젠술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 4-메틸비시클로-[2.2.2]옥트-2-엔-1-카르복실산, 글루코헵톤산, 4,4'-메틸렌비스-(3-히드록시-2-엔-1-카르복실산), 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, 3차 부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 히드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산 및 뮤콘산과 같은 유기산을 포함하는 약제학적으로 허용 가능한 무기산 또는 유기산과 화합물의 유리 염기 형태를 반응시켜 형성된 약제학적으로 허용 가능한 염으로서 제조될 수 있다. 일부 실시양태에서, 옥살산과 같은 기타 산은 그 자체로 약제학적으로 허용 가능하지 않지만, 본원에 개시된 화합물, 이의 용매화물 또는 입체 이성질체, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 산 부가염을 수득하는 중간체로서 유용한 염의 제조에 이용된다.
일부 실시양태에서, 유리산 기를 포함하는 본원에 기재된 이들 화합물은 약제학적으로 허용 가능한 금속 양이온의 히드록시드, 카르보네이트, 비카르보네이트, 술페이트와 같은 적합한 염기와, 암모니아와, 또는 약제학적으로 허용 가능한 유기 1차, 2차, 3차 또는 4차 아민과 반응한다. 대표적인 염은 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 마그네슘과 같은 알칼리 또는 알칼리 토금속 염, 및 알루미늄 염 등을 포함한다. 염기의 예시적인 예는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화콜린, 탄산나트륨, N+(C1-4 알킬)4 등을 포함한다.
염기 부가 염의 형성에 유용한 대표적인 유기 아민은 에틸아민, 디에틸아민, 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페라진 등을 포함한다. 본원에 기재된 화합물은 또한 이들이 함유하는 임의의 염기성 질소 함유 기의 4차화를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 일부 실시양태에서, 수용성 또는 유용성(oil-soluble) 또는 분산성 생성물은 이러한 4 차화에 의해 수득된다.
용매화물
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 용매화물로서 존재한다. 본 발명은 이러한 용매화물을 투여함에 의한 질환의 치료 방법을 제공한다. 본 발명은 약제학적 조성물로서 이러한 용매화물을 투여함에 의한 질환의 치료 방법을 더 제공한다.
용매화물은 화학량론적 또는 비화학량론적 양의 용매를 함유하고, 일부 실시양태에서, 물, 에탄올 등과 같은 약제학적으로 허용 가능한 용매로 결정화하는 공정 동안 형성된다. 용매가 물일 때 수화물이 형성되거나, 또는 용매가 알코올일 때 알코올레이트가 형성된다. 본원에 기재된 화합물의 용매화물은 본원에 기재된 공정 중 편리하게 제조 또는 형성될 수 있다. 단지 예로서, 본원에 기재된 화합물의 수화물은 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 디옥산, 테트라히드로푸란 또는 메탄올을 포함하는 유기 용매를 사용하여 수성/유기 용매 혼합물로부터 재결정화함에 의해 편리하게 제조될 수 있다. 또한, 본원에서 제공된 화합물은 비용매화된 형태뿐만 아니라 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화된 형태는 본원에 제공된 화합물 및 방법의 목적을 위해 비용매화된 형태와 동등한 것으로 간주된다.
호변이성질체
일부 상황에서, 화합물은 호변이성질체로서 존재한다. 본원에 기재된 화합물은 본원에 기재된 화학식 내에서 모든 가능한 호변이성질체를 포함한다. 호변이성질체는 단일 결합과 인접한 이중 결합의 전환을 수반하는 수소 원자의 이동에 의해 상호 전환 가능한 화합물이다. 호변이성질화가 가능한 결합 배열에서, 호변이성질체의 화학 평형이 존재할 것이다. 본원에 개시된 화합물의 모든 호변이성질체 형태가 고려된다. 호변이성질체의 정확한 비율은 온도, 용매, 및 pH를 포함하는 여러 요인에 의존한다.
치료 방법
HSD17B13 발현 또는 활성을 억제하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 대상에서 HSD17B13을 표적으로 하는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체를 투여함으로써 NAFLD 또는 NASH와 같은 HSD17B13과 연관된 질환을 치료, 예방, 또는 개선하는 데 유용할 수 있는 방법이 본원에 제공된다.
세포 내에서의 HSD17B13의 발현 또는 활성을 억제하는 방법으로서, 세포를 개시된 HSD17B13 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체와 접촉시켜 세포 내에서 HSD17B13의 발현 또는 활성을 억제하는 것을 포함하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 세포는 간세포이다. 일부 실시양태에서, 세포는 간에 있다. 일부 실시양태에서, 세포는 간 질환, 대사성 질환, 또는 심혈관 질환 또는 장애와 연관된 질환, 장애, 상태, 증상, 또는 생리학적 마커를 갖거나 가질 위험이 있는 대상의 간에 있다. 일부 실시양태에서, 세포는 질환이 있거나 질환이 있을 위험이 있는 대상으로부터의 지방세포 또는 단핵세포이다. 일부 실시양태에서, 세포는 질환이 있거나 질환이 있을 위험이 있는 대상으로부터의 림프구이다. 일부 실시양태에서, 간 질환, 대사성 질환, 또는 심혈관 질환 또는 장애는 대사 증후군, 지방 간 질환, 만성 간 질환, 간경변증, 간지방증, 지방간염, 비알코올성 지방 간 질환(NAFLD), 알코올성 간 질환, 비알코올성 지방간염(NASH), 전격 윌슨 병(fulminant Wilson's disease), 급속하게 섬유화하는 C형 간염 바이러스 손상, 및 비대상성 문맥 고혈압(decompensated portal vein hypertension)이다. 일부 실시양태에서, 간 질환, 대사성 질환, 또는 심혈관 질환 또는 장애는 NASH이다.
일부 실시양태에서, 간 질환은 원발성 담즙성 간경변증(primary biliary cirrhosis) 또는 원발성 경화성 담관염(primary sclerosing cholangitis)이다.
세포 내에서의 HSD17B13의 발현 또는 활성을 억제하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 대상에게 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체를 투여하는 것을 포함하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 이를 필요로 하는 대상은 질환, 장애, 상태, 증상, 또는 생리학적 마커를 갖거나 가질 위험이 있는 것으로 식별된다. 일부 실시양태에서, 간질환, 대사성 질환, 또는 심혈관 질환 또는 장애는 대사 증후군, 간 질환, 지방 간 질환, 만성 간 질환, 간경변증, 간지방증, 지방간염, 알코올성 간 질환, 비알코올성 지방 간 질환(NAFLD), 및 비알코올성 지방간염(NASH)이다. 일부 실시양태에서, 간질환, 대사성 질환, 또는 심혈관 질환 또는 장애는 NASH이다.
간 지방증, 간 섬유증, 트리글리세리드 합성, 지질 수준, 간 지질, ALT 수준, NAFLD 활성 점수(NAS: NAFLD Activity Score), 콜레스테롤 수준, 또는 트리글리세리드 수준, 또는 이의 조합을 감소, 개선, 또는 조절하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 대상에게 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체를 대상에게 투여하는 것을 포함하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체는 개체에서 간 지방증을 감소, 개선, 또는 조절에 사용하기 위해 제공된다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체는 개체에서 간 섬유증을 감소, 개선, 또는 조절에 사용하기 위해 제공된다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체는 개체에서 트리글리세리드 합성의 감소, 개선, 또는 조절에 사용하기 위해 제공된다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체는 개체에서 지질 수준을 감소, 개선, 또는 조절에 사용하기 위해 제공된다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체는 개체에서 간 지질을 감소, 개선, 또는 조절에 사용하기 위해 제공된다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체는 개체에서 ALT 수준을 감소, 개선, 또는 조절에 사용하기 위해 제공된다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체는 개체에서 NAFLD 활성 점수를 감소, 개선, 또는 조절에 사용하기 위해 제공된다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체는 개체에서 콜레스테롤 수준을 감소, 개선, 또는 조절에 사용하기 위해 제공된다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체는 개체에서 트리글리세리드 수준을 감소, 개선, 또는 조절에 사용하기 위해 제공된다. 일부 실시양태에서, 대상은 간 질환, 대사성 질환, 또는 심혈관 질환 또는 장애와 연관된 질환, 장애, 상태, 증상, 또는 생리학적 마커를 갖거나 가질 위험이 있는 것으로서 식별된다. 일부 실시양태에서, 간 질환, 대사성 질환, 또는 심혈관 질환 또는 장애는 대사 증후군, 간 질환, 지방 간 질환, 만성 간 질환, 간경변증, 간지방증, 지방간염, 비알코올성 지방 간 질환(NAFLD), 및 비 알코올 지방간염(NASH)이다. 일부 실시양태에서, 간 질환, 대사성 질환, 또는 심혈관 질환 또는 장애는 NASH이다.
약물 유발 간 손상(DILI)의 치료, 예방 또는 발병 지연을 필요로 하는 대상에서 약물 유발 간 손상(DILI)의 치료, 예방 또는 발병을 지연시키는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 간 손상은 지방간염이다. 또한, 본원에 제공된 것은 약물 유발 지방간염(DISH: drug induced steatohepatitis)의 치료, 예방, 또는 발병지연을 필요로 하는 대상에서 약물 유발 지방간염(DISH)의 치료, 예방, 또는 발병을 지연시키는 방법이다. 일부 실시양태에서, 이를 필요로 하는 대상은 암을 치료하기 위한 화학요법을 받고 있다. 일부 실시양태에서, 이를 필요로 하는 대상은 심혈관 질환의 치료를 받고 있다. 일부 실시양태에서, 이를 필요로 하는 대상은 정신 질환/상태의 치료를 받고 있다. 일부 실시양태에서, 이를 필요로 하는 대상은 통증의 치료를 받고 있다. 일부 실시양태에서, 이를 필요로 하는 대상은 관절염의 치료를 받고 있다. 일부 실시양태에서, 화학요법제는 타목시펜, 토레미펜, 이리노테칸, 메토트렉세이트, 플루오로우라실(5-FU), 또는 이의 임의의 조합이다. 일부 실시양태에서, 이를 필요로 하는 대상은 아미오다론, 퍼헥실린, 프로프라놀롤, 또는 이의 임의의 조합을 받고 있다. 일부 실시양태에서, 이를 필요로 하는 대상은 아미트립틸린, 클로자핀, 또는 이의 임의의 조합을 받고 있다. 일부 실시양태에서, 이를 필요로 하는 대상은 메토트렉세이트, 피르프로펜, 또는 이의 임의의 조합을 받고 있다.
투약
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물(들)을 함유하는 조성물은 예방 및/또는 치료적 처치를 위해 투여된다. 특정 치료 적용에서, 조성물은 질환 또는 상태의 증상 중 적어도 하나를 치료하거나 적어도 부분적으로 저지시키기에 충분한 양으로 이미 질환 또는 상태를 앓고 있는 환자에게 투여된다. 이 사용에 유효한 양은 질환 또는 상태의 중증도 및 경과, 이전 요법, 환자의 건강 상태, 체중, 및 약물에 대한 반응, 및 치료 의사의 판단에 의존한다. 치료적 유효량은 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 임의로 용량 증량 및/또는 용량 범위 임상 시험을 포함하는 방법에 의해 결정된다.
예방적 적용에서, 본원에 기재된 화합물을 함유하는 조성물은 특정 질환, 장애 또는 상태에 걸리기 쉽거나 그렇지 않으면 그럴 위험이 있는 환자에게 투여된다. 이러한 양은 "예방적 유효량 또는 용량"으로 정의된다. 이러한 사용에서, 정확한 양은 또한 환자의 건강 상태, 체중 등에 의존한다. 환자에게 사용하는 경우, 이러한 사용에 대한 유효량은 질환, 장애 또는 상태의 중증도 및 경과, 이전 요법, 환자의 건강 상태 및 약물에 대한 반응, 및 치료 의사의 판단에 의존할 것이다. 일 양상에서, 예방적 치료는 질환 또는 상태의 증상의 복귀를 방지하기 위해, 치료되는 질환의 적어도 하나의 증상 또는 위험 인자를 이전에 경험하고 현재 완화 상태에 있는 포유동물에게 본원에 기재된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 한 양상에서, 예방적 치료는 간 손상을 예방하기 위해, 본원에 기재된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물을 파타틴 유사 포스포리파아제 도메인 함유 3(PNPLA3: patatin-like phospholipase domain-containing 3) 다형성이 있는 포유동물에게 투여하는 것을 포함한다. 간에서 발현되고 지질 대사에 관여하는 단백질인, 파타틴 유사 포스포리파아제 도메인 함유 3(PNPLA3)의 148 이소루신에서 메티오닌으로의 단백질 변이(I148M)는 최근 간 지방 함량의 주요 결정 인자로서 확인되었다. 몇몇 연구는 I148M 변이가 단순 지방증에서 지방간염 및 진행성 섬유증에 이르기까지 지방 간과 연관된 간 손상의 전 범위에 걸쳐 취약하게 하는 것으로 확인되었다. 또한, I148M 변이는 알코올 관련 지방간염의 간경변증으로의 진행의 주요 결정인자를 나타내며, 만성 C형 간염 바이러스 간염, 및 가능하게는 만성 B형 간염 바이러스 간염, 유전성 혈색소증 및 원발성 경화성 담관염에서 섬유발생 및 관련 임상 결과에 영향을 미친다. 일부 실시양태에서, PNPLA3 다형성은 간 질환 진행을 예측하기 위해 사용된다.
환자의 상태가 개선되지 않은 특정 실시양태에서, 의사의 재량에 따라 화합물의 투여는 환자의 질환 또는 상태의 증상을 호전 또는 그렇지 않으면 제어 또는 제한하기 위해 만성적으로, 즉, 환자의 일생 전체를 포함하여 연장된 기간동안 투여된다.
환자의 상태가 개선되는 특정 실시양태에서, 투여되는 약물의 용량은 특정 기간 동안 일시적으로 감소되거나 일시적으로 중단된다(즉, "휴약기(drug holiday)"). 특정 실시양태에서, 휴약기의 길이는 단지 예로서, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 10일, 12일, 15일, 20일, 28일, 또는 28일 초과를 포함하여 2일 내지 1년이다. 휴약기 중 용량 감소는, 단지 예로서 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 및 100%를 포함하여, 단지 예로서 10%-100%이다.
일단 환자의 상태가 개선되면, 필요한 경우 유지 용량이 투여된다. 후속하여, 특정 실시양태에서, 투여량 또는 투여 빈도, 또는 둘 모두는 증상의 함수로서 개선된 질환, 장애 또는 상태가 유지되는 수준으로 감소된다. 그러나 특정 실시양태에서, 환자는 임의의 증상의 재발시에 장기적으로 간헐적 치료 또는 매일 치료를 필요로 한다.
이러한 양에 상응하는 주어진 작용제의 양은 예컨대 특정 화합물, 질환 상태 및 그의 중증도, 치료를 필요로 하는 대상 또는 숙주의 신원(예컨대, 체중, 성별)에 의존하여 달라지지만, 그럼에도 불구하고 예컨대 투여되는 특정 작용제, 투여 경로, 치료되는 상태, 및 치료되는 대상 또는 숙주를 포함하는 경우를 둘러싼 특정 상황에 따라 결정된다.
그러나, 일반적으로 성인 인간 치료에 이용되는 용량은 전형적으로 1일당 0.01 mg-5000 mg 범위이다. 일 양상에서, 성인 치료에 이용되는 용량은 1일당 약 1 mg 내지 약 1000 mg이다. 일 실시양태에서, 원하는 용량은 단일 용량으로 또는 동시에 또는 적절한 간격으로, 예를 들면 1일당 2, 3, 4회 또는 그 이상의 하위 용량으로 투여되는 분할 용량으로 편리하게 제시된다.
일 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 적합한 1일 투여량은 체중당 약 0.01 내지 약 50 mg/kg이다. 일부 실시양태에서, 제형 내의 활성제의 1일 투여량 또는 양은 개별 치료 요법에 관한 다수의 변수에 기초하여 본원에서 나타난 범위보다 더 낮거나 더 높다. 다양한 실시양태에서, 1일당 단위 투여량은 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 사용된 화합물의 활성, 치료될 질환 또는 상태, 투여 방식, 개별 대상의 요건, 치료 중인 질환 또는 상태의 중증도, 및 의사의 판단을 포함하는 다수의 변수에 의존하여 변경된다.
이러한 치료 요법의 독성 및 치료 효능은 이것으로 제한되는 것은 아니지만, LD10 및 ED90의 결정을 포함하는 세포 배양 또는 실험 동물에서의 표준 약제학적 절차에 의해 결정된다. 독성 및 치료 효과 사이의 용량 비율은 치료 지수이며 LD50과 ED50 사이의 비율로 표시된다. 특정 실시양태에서, 세포 배양 검정 및 동물 연구로부터 수득된 데이터는 인간을 포함하는 포유동물에서 사용하기 위한 치료적 유효한 1일 투여량 범위 및/또는 치료적 유효한 단위 투여량을 제제화하는 데 사용된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물의 1일 투여량은 최소 독성을 갖는 ED50을 포함하는 순환 농도 범위 내에 있다. 특정 실시양태에서, 1일 투여량 범위 및/또는 단위 투여량은 이용되는 제형 및 사용되는 투여 경로에 따라 이 범위 내에서 변한다.
임의의 전술한 양상에서, 유효량의 본원에 기재된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 (a) 포유동물에게 전신 투여되고/되거나; (b) 포유동물에게 경구 투여되고/되거나; (c) 포유동물에게 정맥내 투여되고/되거나; (d) 포유동물에게 주사 투여되고/되거나; (e) 포유동물에게 국소 투여되고/되거나; (f) 포유동물에게 비전신 또는 국소 투여되는 추가의 실시양태가 있다.
임의의 전술한 양상에서, (i) 화합물이 1일 1회 투여되거나; (ii) 화합물이 1일 동안 다수 회수 포유동물에게 투여되는 추가의 실시양태를 포함하는, 화합물의 유효량의 단일 투여를 포함하는 추가의 실시양태가 있다.
임의의 전술한 양상에서, (i) 화합물은 연속적으로 또는 간헐적으로 단일 용량으로 투여된다; (ii) 화합물은 다중 투여 사이의 시간 6시간 마다 투여된다; (iii) 화합물은 8시간마다 포유동물에게 투여된다; (iv) 화합물은 12시간마다 대상에게 투여된다; (v) 화합물은 24시간마다 대상에게 투여된다는 추가의 실시양태를 포함하는, 유효량의 화합물의 다중 투여를 포함하는 추가의 실시양태가 있다. 추가적인 또는 대안적인 실시양태에서, 방법은 휴약기를 포함하며, 여기서는 화합물의 투여가 일시적으로 중단되거나 투여 중인 화합물의 용량이 일시적으로 감소되고; 휴약기의 종료시에 화합물의 투약이 재개된다. 일 실시양태에서, 휴약기의 길이는 2일 내지 1년으로 다양하다.
투여 경로
적합한 투여 경로는 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 경구, 정맥내, 직장, 에어로졸, 비경구, 눈, 폐, 경점막, 경피, 질, 귀, 비강 및 국소 투여를 포함한다. 또한, 단지 예로서, 비경구 전달은 근육내, 피하, 정맥내, 골수내(intramedullary) 주사뿐만 아니라 척수강내(intrathecal), 직접 심실내, 복강내, 림프내, 및 비강내 주사를 포함한다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 바의 화합물은 전신 방식으로보다는 국소 방식으로, 예를 들면 종종 데포 제제 또는 지속 방출 제제로 화합물을 기관에 직접 주사하는 것을 통해 투여된다. 특정 실시양태에서, 지속 작용 제제는 이식에 의해(예를 들면, 피하 또는 근육내) 또는 근육내 주사에 의해 투여된다. 또한, 다른 실시양태에서, 약물은 표적화된 약물 전달 시스템으로, 예를 들면 기관 특이적 항체로 코팅된 리포좀으로 전달된다. 이러한 실시양태에서, 그 리포좀은 기관으로 표적화되고 기관에 의해 선택적으로 흡수된다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물은 급속 방출(rapid release) 제제의 형태로, 연장 방출(extended release) 제제의 형태로, 또는 중간 방출(intermediate release) 제제의 형태로 제공된다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 국소 투여된다.
약제학적 조성물/제제
본원에 기재된 화합물은 표준 약제학적 관행에 따라 약제학적 조성물에서 단독으로 또는 약제학적으로 허용 가능한 담체, 부형제 또는 희석제와의 조합으로 이를 필요로 하는 대상에게 투여된다. 일 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 동물에게 투여될 수 있다. 화합물은 정맥내, 근육내, 복강내, 피하, 직장 및 국소 투여 경로를 포함하는 경구 또는 비경구로 투여될 수 있다.
또 다른 양상에서, 본원에 기재된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체, 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이 본원에 제공된다. 약제학적 조성물은 약제학적으로 사용될 수 있는 제제로의 활성 화합물의 처리를 용이하게 하는 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 사용하여 통상적인 방식으로 제제화된다. 적절한 제제화는 선택된 투여 경로에 의존한다. 본원에 기재된 약제학적 조성물에 대한 개요는, 예를 들면 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed(Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975; Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; 및 Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed.(Lippincott Williams & Wilkins1999)]에서 확인될 수 있으며, 이러한 개시는 본원에 참조로 포함된다.
일부 실시양태에서, 약제학적으로 허용 가능한 부형제는 담체, 결합제, 충전제, 현탁제, 향미제, 감미제, 붕해제, 분산제, 계면활성제, 활택제, 착색제, 희석제, 가용화제, 보습제, 가소제, 안정화제, 침투 촉진제, 습윤제, 소포제, 항산화제, 보존제, 및 이의 임의의 조합으로부터 선택된다.
본원에 기재된 약제학적 조성물은 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 경구, 비경구(예컨대, 정맥내, 피하, 근육내), 비강내, 협측, 국소, 직장, 또는 경피 투여 경로를 포함하는 적절한 투여 경로에 의해 대상에게 투여된다. 본원에 기재된 약제학적 제제는 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 수성 액체 분산액, 액체, 겔, 시럽, 엘릭시르, 슬러리, 현탁액, 자기 유화 분산액, 고용체, 리포좀 분산액, 에어로졸, 고체 경구 제형, 분말, 즉시 방출 제제, 제어 방출 제제, 고속 용융 제제, 정제, 캡슐, 환제, 분말, 당의정, 발포 제제, 동결 건조 제제, 지연 방출 제제, 연장 방출 제제, 박동 방출(pulsatile release) 제제, 다중입자 제제, 및 즉시 및 제어 방출의 혼성 방출 제제를 포함한다.
본원에 기재된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체를 포함하는 약제학적 조성물은 통상적인 방식, 예컨대 단지 예로서 통상적인 혼합, 용해, 과립화, 당의정 제조, 마쇄화(levigating), 유화, 캡슐화, 엔트랩핑(entrapping), 또는 압축 공정에 의해 제조된다.
경구용 약제학적 조성물은 하나 이상의 고체 부형제를 본원에 기재된 하나 이상의 화합물과 혼합하고, 임의로 생성된 혼합물을 분쇄하고, 원하는 경우 적합한 보조제를 첨가한 후 과립 혼합물을 가공하여 정제 또는 당의정 코어를 수득함으로써 수득된다. 적합한 부형제는, 예를 들면 충전제, 예컨대 락토오스, 수크로오스, 만니톨, 또는 소르비톨을 포함하는 당류; 셀룰로오스 제제, 예컨대 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 트라가칸트 고무, 메틸셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스; 또는 기타, 예컨대 폴리비닐피롤리돈(PVP 또는 포비돈) 또는 인산칼슘 등을 포함한다. 원하는 경우, 붕해제, 예컨대 가교된 크로스카르멜로오스 나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 한천, 또는 알긴산 또는 알긴산나트륨과 같은 이의 염이 첨가된다. 일부 실시양태에서, 활성 화합물 용량의 상이한 조합을 식별하거나 특성화하기 위해 염료 또는 안료가 정제 또는 당의정 코팅에 첨가된다.
경구 투여된 약제학적 조성물은 젤라틴으로 제조된 푸쉬-핏(push-fit) 캡슐뿐만 아니라 젤라틴 및 가소제, 예컨대 글리세롤 또는 소르비톨로 제조된 연질 밀봉 캡슐을 포함한다. 푸쉬-핏 캡슐은 락토오스와 같은 충전제, 전분과 같은 결합제, 및/또는 탈크 또는 마그네슘 스테아레이트와 같은 활택제, 및 임의로 안정화제와 혼합하여 활성 성분을 함유한다. 연질 캡슐에서, 활성 화합물은 지방 오일, 액체 파라핀, 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜과 같은 적합한 액체에 용해되거나 현탁된다. 일부 실시양태에서, 안정화제가 첨가된다.
비경구용 약제학적 조성물은 주입액 또는 주사액으로서 제제화된다. 일부 실시양태에서, 주사 또는 주입에 적합한 약제학적 조성물은 본원에 기재된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체를 포함하는 멸균 수용액, 또는 분산액, 또는 멸균 분말을 포함한다. 일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 액체 담체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 액체 담체는, 예를 들면 물, 식염수, 에탄올, 폴리올(예를 들면, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 식물성 오일, 비독성 글리세릴 에스테르, 및 이의 임의의 조합을 포함하는 용매 또는 액체 분산 매질이다. 일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 미생물의 성장을 방지하기 위한 보존제를 더 포함한다.
조합(병용)
본원에 개시된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체를 추가 치료제와의 조합으로 사용하여 간 질환, 대사성 질환, 또는 심혈관 질환을 치료하는 방법이 본원에 개시된다.
일부 실시양태에서, 추가 치료제는 당뇨병 또는 당뇨병 관련 장애 또는 상태의 치료를 위해 사용된다.
일부 경우에, 추가 치료제는 스타틴, 인슐린 감작화 약물, 인슐린 분비촉진제, 알파-글루코시다아제 억제제, GLP 아고니스트, GIP 아고니스트, THR 베타 아고니스트, PDE 억제제, DPP-4 억제제(예컨대, 시타글립틴, 빌다글립틴, 삭사글립틴, 리나글립틴, 아나글립틴, 테네리글립틴, 알로글립틴, 제미글립틴, 또는 두토글립틴), 카테콜아민(예컨대, 에피네프린, 노르에피네프린, 또는 도파민), 퍼옥시좀 증식체 활성화 수용체(PPAR: peroxisome proliferator-activated receptor)-감마 아고니스트(예를 들면, 티아졸리딘디온(TZD)[예컨대, 피오글리타존, 로시글리타존, 리보글리타존, 또는 트로글리타존], 알레글리타자르, 파글리타자르(farglitazar), 무라글리타자르, 또는 테사글리타자르), 퍼옥시좀 증식체 활성화 수용체(PPAR)-알파 아고니스트, 퍼옥시좀 증식체 활성화 수용체(PPAR)-델타 아고니스트, 파네소이드(farnesoid) X 수용체(FXR) 아고니스트(예컨대, 오베티콜산), 또는 이의 조합을 포함한다. 일부 경우, 스타틴은 HMG-CoA 리덕타아제 억제제이다. 다른 경우, 추가 치료제는 어유, 피브레이트, 비타민, 예컨대 니아신, 레티노산(예컨대, 9 시스-레티노산), 니코틴아미드 리보뉴클레오시드 또는 이의 유사체, 또는 이의 조합을 포함한다. 다른 경우, 추가 치료제는 ACC 억제제, FGF19 및 FGF21 모방체, CCR2/CCR5 안타고니스트, 또는 이의 조합을 포함한다.
일부 실시양태에서, 추가 치료제는 비비트롤이다.
일부 실시양태에서, 추가 치료제는 스타틴, 예컨대 HMG-CoA 리덕타아제 억제제, 어유, 피브레이트, 니아신, 또는 이의 조합이다. 다른 경우, 추가 치료제는 지질 흡수를 방지하는 이상지질혈증 약물, 예컨대 오르리스타트이다.
일부 실시양태에서, 추가 치료제는 증가된 체중 감소 및/또는 음식 섭취로 인한 상승된 혈당 저하와 같은 당뇨병 및 당뇨병 관련 장애 또는 상태의 치료를 위한 레티노산 또는 토코페릴 아세테이트와 같은 비타민이다.
일부 실시양태에서, 추가 치료제는 글루코오스 강하제이다. 일부 실시양태에서, 추가 치료제는 항비만제이다. 일부 실시양태에서, 추가 치료제는 퍼옥시좀 증식체 활성화 수용체(PPAR) 아고니스트(감마, 듀얼, 또는 팬), 디펩티딜 펩티다아제(IV) 억제제, 글루카곤 유사 펩티드-1(GLP-1) 유사체, 인슐린 또는 인슐린 유사체, 인슐린 분비 촉진제, 나트륨 글루코오스 공-수송체 2(SGLT2: sodium glucose co-transporter 2) 억제제, 글루코파지, 인간 아밀린 유사체, 비구아니드, 알파-글루코시다아제 억제제, 메글리티니드, 티아졸리딘디온, 및 술포닐우레아 중에서 선택된다. 일부 실시양태에서, 추가 치료제는 메트포르민, 시타글립틴, 삭사글리트핀(saxaglitpin), 레파글리니드, 나테글리니드, 엑세나티드, 리라글루티드, 인슐린 리스프로, 인슐린 아스파르트, 인슐린 글라진(insulin glargine), 인슐린 데테미르(insulin detemir), 인슐린 이소판, 및 글루카곤 유사 펩티드 1, 또는 이의 임의의 조합이다. 일부 실시양태에서, 추가 치료제는 지질 강하제이다.
일부 실시양태에서, 추가 치료제는 항산화제, 코르티코스테로이드, 예컨대 부데소니드, 항 종양 괴사 인자(TNF: anti-tumor necrosis factor), 또는 이의 조합이다.
일부 실시양태에서, 추가 치료제는 본원에 개시된 화합물과 동시 투여된다. 일부 실시양태에서, 추가 치료제 및 본원에 개시된 화합물은 순차 투여된다. 일부 실시양태에서, 추가 치료제는 본원에 개시된 화합물보다 적은 빈도로 투여된다. 일부 실시양태에서, 추가 치료제는 본원에 개시된 화합물보다 많은 빈도로 투여된다. 일부 실시양태에서, 추가 치료제는 본원에 개시된 화합물의 투여 전에 투여된다. 일부 실시양태에서, 추가 치료제는 본원에 개시된 화합물의 투여 후에 투여된다.
실시예
실시예 1: 3 - 클로로 -4-히드록시- N -(3-(2- 메톡시펜에틸 )-4-옥소-3,4- 디히드로퀴나졸린 -5-일)벤즈아미드
Figure pct00048
단계 1: 5 - 브로모 -2 H - 벤조[ d ][1,3]옥사진 -2,4(1 H )- 디온의 합성
테트라히드로푸란(20.0 mL) 중의 2-아미노-6-브로모벤조산(2.00g, 9.26 mmol)의 현탁액에 고체 트리포스겐(2.75 g, 9.26 mmol)을 주위 온도에서 첨가하고 60℃로 16h 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공하에 증발시켰다. 수득된 고체를 디에틸에테르로 분쇄하여 5-브로모-2,4-디히드로-1H-3,1-벤족사진-2,4-디온을 회백색(off-white) 고체(1.8 g; 80.33%)로 수득하였다. LCMS(ES) m/z C8H4BrNO3에 대한 계산치 242.03; 실측치, 243.9(M+2H).
단계 2: 5 - 브로모 -3-(2- 메톡시펜에틸 ) 퀴나졸린 -4(3H)-온의 합성
트리메톡시메탄(5.00 mL) 중의 5-브로모-2,4-디히드로-1H-3,1-벤족사진-2,4-디온(0.5 g, 2.07 mmol)의 현탁액에 2-(2-메톡시페닐)에탄-1-아민(312 mg, 2.07 mmol)을 주위 온도에서 첨가한 다음 100℃로 16h 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 증발시켰다. 수득된 고체를 디에틸에테르로 분쇄하여 5-브로모-3-[2-(2-메톡시페닐)에틸]-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(0.65 g, 87.6%)을 회백색 고체로 수득하였다. LCMS(ES) m/z C17H15BrN2O2에 대한 계산치, 359.22; 실측치, 361.1(M+2H).
단계 3: tert -부틸 (3-(2- 메톡시펜에틸 )-4-옥소-3,4- 디히드로퀴나졸린 -5-일)카르바메이트의 합성
1,4-디옥산(10.0 mL) 중의 5-브로모-3-[2-(2-메톡시페닐)에틸]-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(500 mg, 1.39 mmol) 및 tert-부틸 카르바메이트(489 mg, 4.18 mmol)의 교반 용액을 아르곤으로 10분 동안 퍼지하였다. 이어서 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐(0.32 g, 0.55 mmol), 탄산세슘(1.36 g, 4.18 mmol) 및 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0)(0.16 g, 0.27 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 가열하고, 100℃에서 16h 동안 유지하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물(50 mL)에 붓고 에틸아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하였다. 유기상을 물, 염수 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축하였다. 미정제 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고 농축하여 tert-부틸 N-{3-[2-(2-메톡시페닐)에틸]-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-5-일}카르바메이트 (0.5 g, 91%)를 황색 고체로 수득하였다. LCMS(ES) m/z C22H25N3O4에 대한 계산치, 395.46; 실측치 396.2(M+H).
단계 4: 5 -아미노-3-(2- 메톡시펜에틸 ) 퀴나졸린 -4(3H)-온의 합성
고체 tert-부틸 N-{3-[2-(2-메톡시페닐)에틸]-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-5-일}카르바메이트(0.5 g, 1.26 mmol)에 1,4-디옥산 중의 4M 염화수소(15.8 mL, 63.2 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 16h 동안 60℃에서 가열및 유지하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 수득된 잔류물을 디에틸에테르(2 x 25 mL)로 분쇄하고 진공하에 건조시켜 5-아미노-3-[2-(2-메톡시페닐)에틸]-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(0.4 g, 미정제 물질)을 황색 고체로 수득하였다. LCMS(ES) m/z C17H17N3O2에 대한 계산치, 295.34; 실측치, 296.2(M+H).
단계 5: 3 - 클로로 -N-(3-(2- 메톡시펜에틸 )-4-옥소-3,4- 디히드로퀴나졸린 -5-일)-4-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메톡시)벤즈아미드의 합성
디클로로메탄(5 mL)에 용해된 3-클로로-4-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메톡시}벤조산(0.23 g, 0.76 mmol) 및 5-아미노-3-[2-(2-메톡시페닐)에틸]-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(0.15 g, 0.5 1mmol)의 교반 용액에 디클로로메탄(0.5 mL) 중의 N,N-디이소프로필에틸아민(1.82 mL, 10.2 mmol), N,N-디메틸피리딘-4-아민(12.4 mg, 0.1 mmol) 및 포스포릴 트리클로라이드(0.14 mL, 1.52 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 진공 하에 농축하여 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고 농축하여 3-클로로-N-{3-[2-(2-메톡시페닐)에틸]-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-5-일}-4-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메톡시}벤즈아미드(0.29 g, 18.6%)를 회백색 고체로 수득하였다. LCMS(ES) m/z C30H34ClN3O5Si에 대한 계산치, 580.15; 실측치, 582.2(M+2H).
단계 6: 3 - 클로로 -4-히드록시-N-(3-(2- 메톡시펜에틸 )-4-옥소-3,4- 디히드로 퀴나졸린-5-일)벤즈아미드의 합성
테트라히드로푸란(1.00 mL) 중의 3-클로로-N-{3-[2-(2-메톡시페닐)에틸]-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-5-일}-4-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메톡시}벤즈아미드(0.07 g, 0.121 mmol)의 용액에 테트라히드로푸란 중의 1M 테트라부틸암모늄 플루오라이드(0.7 mL, 2.42 mmol)를 주위 온도에서 첨가 한 다음 16h 동안 60℃에서 가열 및 유지하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물(50 ml)에 붓고 에틸아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하였다. 유기상을 물, 염수 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키며, 진공 하에 농축하였다. 미정제 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고 농축하여 3-클로로-4-히드록시-N-{3-[2-(2-메톡시페닐)에틸]-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-5-일}벤즈아미드를 회백색 고체(0.025 g, 46%)로 수득하였다. LCMS(ES) m/z C24H20ClN3O4에 대한 계산치, 449.89; 실측치, 450.1(M+H). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.06(s, 1H), 11.12(s, 1H), 8.72(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.93(s, 2H), 7.81-7.77(m, 2H), 7.30(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.19-7.15(m, 2H), 7.09(d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.87(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.83-6.79(m, 1H), 4.23(t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.53(s, 3H), 3.02(t, J = 6.0 Hz, 2H).
실시예 2: 3 - 플루오로 -4-히드록시-N-{3-[2-(2- 메톡시페닐 )에틸]-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-5-일}벤즈아미드의 합성
Figure pct00049
단계 1: 메틸 3- 플루오로 -4- 히드록시벤조에이트의 합성
메탄올(80 mL) 중의 3-플루오로-4-히드록시벤조산(4.00 g, 25.6 mmol)의 교반 용액에 티오닐 클로라이드(12.0 mL, 16. 5 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 2h 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고 잔류물을 에틸아세테이트(200 mL)에 용해시키고, 포화 중탄산나트륨(50 mL), 물(50 mL) 및 염수 용액(50 mL)으로 세척하였다. 유기상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하며 증발시켜 메틸 3-플루오로-4-히드록시벤조에이트를 오렌지색 검(4.0 g)으로 수득하였다. LCMS(ES) m/z C8H7FO3에 대한 계산치, 170.0; 실측치, 171.1(M+H).
단계 2: 메틸 3- 플루오로 -4-{[2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ] 메톡시 } 벤조에이트의 합성
DMF(40.0 mL)에 용해된 메틸 3-플루오로-4-히드록시벤조에이트(4.00 g, 23.5 mmol)의 교반 용액에 수소화나트륨(1.08 g, 28.2 mmol)을 0℃에서 소량씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 30 min 동안 교반하였다. 그 후 반응 혼합물에 [2-(클로로메톡시)에틸]트리메틸실란(4.5 mL, 25.9 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 1h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수(50 mL)에 붓고, 에틸아세테이트(2 x 100 mL)로 추출하였다. 유기상을 염수 용액(50 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키며, 여과하고, 증발시켜 메틸 3-플루오로-4-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메톡시}벤조에이트를 오렌지색 검(6.5 g, 미정제 물질)으로 수득하였다. LCMS(ES) m/z C14H21FO4Si에 대한 계산치, 300.1; 실측치, 301.1(M+H).
단계 3: 3 - 플루오로 -4-{[2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ] 메톡시 }벤조산의 합성
메탄올(80.0 mL) 및 물(20.0 mL) 중의 메틸 3-플루오로-4-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메톡시}벤조에이트(6.5 g, 21.5 mmol)의 교반 용액에 수산화나트륨(2.6 g, 64.9 mmol)을 질소 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 물(40 mL)에 용해시키고, 1N HCl(pH=4)로 산성화시켰다. 생성된 침전물을 여과로 수집하고 진공하에 건조시켜 미정제 3-플루오로-4-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메톡시}벤조산을 백색 고체(6 g)로 수득하였다. LCMS(ES) m/z C13H19FO4Si에 대한 계산치, 286.1; 실측치, 285.0(MH).
단계 4: 3 - 플루오로 -N-{3-[2-(2- 메톡시페닐 )에틸]-4-옥소-3,4- 디히드로퀴나졸린 -5-일}-4-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메톡시}벤즈아미드의 합성
클로로포름(15.0 mL) 중의 3-플루오로-4-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메톡시}벤조산(0.727g, 2.54 mmol), 트리에틸아민(1.52 mL, 8.26 mmol) 및 2-클로로-1-메틸피리디늄 요오다이드(1.07 g, 4.95 mmol)의 교반 용액을 5 min 동안 질소로 퍼지하였다. 반응 혼합물에 5-아미노-3-[2-(2-메톡시페닐)에틸]-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(500 mg, 1.69 mmol)을 첨가하고 80℃로 18h 동안 가열하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수(50 mL)로 켄칭하고, 에틸아세테이트(2 x 150 mL)로 추출하며, 염수(50 mL)로 세척하였다. 유기상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하며, 증발시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 물질을 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 정제에 의해 3-플루오로-N-{3-[2-(2-메톡시페닐)에틸]-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-5-일}-4-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메톡시}벤즈아미드(0.45g, 47%)를 수득하였다. (LCMS(ES) m/z C30H34FN3O5Si에 대한 계산치, 563.2; 실측치, 564.2(M+H).
단계 5: 3 - 플루오로 -4-히드록시-N-{3-[2-(2- 메톡시페닐 )에틸]-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-5-일}벤즈아미드의 합성
테트라히드로푸란(6.0 mL) 중의 3-플루오로-N-{3-[2-(2-메톡시페닐)에틸]-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-5-일}-4-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메톡시}벤즈아미드(0.45 g, 0.798 mmol)의 교반 용액에 테트라부틸암모늄 플루오라이드(7.98 mL, 7.98 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃로 16h 동안 가열하였다. 완료 후, 반응 혼합물에 물(30 mL)을 첨가하고, 에틸아세테이트(2 x 50 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수 용액(50 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키며, 여과하고, 증발시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 물질을 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 정제에 의해 3-플루오로-4-히드록시-N-{3-[2-(2-메톡시페닐)에틸]-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-5-일}벤즈아미드(0.2 g, 58%)를 수득하였다 (LCMS(ES) m/z C24H20FN3O4에 대한 계산치, 433.1; 실측치, 434.1(M+H). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.07(s, 1H), 11.2-10.4(bs, 1H), 8.71(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.91 (S, 1H), 7.91-7.77(m, 1H), 7.72-7.67(m, 2H), 7.30(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.19-7.13(m, 2H), 7.09(d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.87(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.83-6.79(m, 1H), 4.24(t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.52 (S, 3H), 3.02(t, J = 5.6Hz, 2H).
실시예 3: N-(3- 벤질 -4-옥소-3,4- 디히드로퀴나졸린 -5-일)-3- 클로로 -4- 히드록시벤즈아미드의 합성
Figure pct00050
단계 1: 3 - 벤질 -5- 브로모 -3,4- 디히드로퀴나졸린 -4-온의 합성
트리메톡시메탄(6.00 mL) 중의 5-브로모-2,4-디히드로-1H-3,1-벤족사진-2,4-디온(1.00 g, 4.13 mmol)의 현탁액에 1-페닐메탄아민(0.45 g, 4.13 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 16h 동안 가열하였다. 완료 후, 반응 혼합물에 물(50 mL)을 첨가하고, 에틸아세테이트(2 x 100 mL)로 추출하였다. 유기 상을 염수 용액(30 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키며, 여과하고, 진공하에 증발시켜 미정제 물질을 수득하였다. 미정제 물질을 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 정제에 의해 순수한 3-벤질-5-브로모-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(850 mg, 2.70 mmol)을 황색 화합물로 수득하였다. LCMS (ES) m/z C15H11BrN2O에 대한 계산치, 316.0; 실측치, 317.0(M+H).
단계 2: tert -부틸 N-(3- 벤질 -4-옥소-3,4- 디히드로퀴나졸린 -5-일) 카르바메 이트의 합성
1,4-디옥산(10.0 mL) 중의 3-벤질-5-브로모-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(860 mg, 2.73 mmol), tert-부틸 카르바메이트(959 mg, 8.19 mmol) 및 tert-부틸 카르바메이트(959 mg, 8.19 mmol)의 현탁액을 질소로 퍼지하였다. 그 후 반응물에 [5-(디페닐포스파닐)-9,9-디메틸-9H-크산텐-4-일]디페닐포스판(0.63 g, 1.09 mmol) 및 비스((1E,4E)-1,5-디페닐펜타-1,4-디엔-3-온)팔라듐(314 mg, 0.546 mmol)을 첨가하였다. 반응 물질을 100℃에서 16h 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 베드를 통해 여과하고, 에틸아세테이트(2 x 50 mL)로 세척하며, 여액을 증발시켜 미정제 물질을 수득하였다. 미정제 물질을 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 정제에 의해 tert-부틸 N-(3-벤질-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-5-일)카르바메이트(750 mg, 2.13 mmol)를 황색 검으로 수득하였다. LCMS(ES) m/z C20H21N3O3에 대한 계산치, 351.1; 실측치, 352.2(M+H).
단계 3: 5 -아미노-3- 벤질 -3,4- 디히드로퀴나졸린 -4-온의 합성
고체 tert-부틸 N-(3-벤질-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-5-일)카르바메이트(750 mg, 2.13 mmol)에 1,4-디옥산 중의 4M HCl(7.00 mL)을 첨가하였다. 반응 물질을 80℃에서 3 hr 동안 가열하였다. 반응 완료 후 이를 진공 하에 증발시키고, 수득된 잔류물을 디에틸에테르(2 x 25 mL)로 분쇄하고 진공하에 건조하여 5-아미노-3-벤질-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(650 mg, 미정제 물질)을 황색 고체로 수득하였다. LCMS(ES) m/z C15H13N3O에 대한 계산치, 251.11; 실측치, 252.11(M+H).
단계 4: N-(3- 벤질 -4-옥소-3,4- 디히드로퀴나졸린 -5-일)-3- 클로로 -4-{[2-( 트리메틸실릴 )에톡시]메톡시}벤즈아미드의 합성
클로로포름(10 mL) 중의 3-클로로-4-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메톡시}벤조산(603 mg, 1.99 mmol), 트리에틸아민(1.84 mL, 9.95 mmol) 및 2-클로로-1-메틸피리디늄요오다이드(1.29 g, 5.97 mmol)의 용액을 5 min 동안 질소로 퍼지하였다. 그 후 반응 혼합물에 5-아미노-3-벤질-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(500 mg, 1.99 mmol)을 첨가하였다. 첨가 후, 반응물을 80℃로 16h 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수(50 mL)로 켄칭하고, 디클로로메탄(2 x 150 mL)으로 추출하며, 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키며, 여과하고, 진공하에 증발시켜 미정제 물질을 수득하였다. 미정제 물질은 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 정제에 의해 N-(3-벤질-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-5-일)-3-클로로-4-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메톡시}벤즈아미드(650 mg, 1.21 mmol)를 황색 고체로 수득하였다. LCMS(ES) m/z C28H30ClN3O4Si에 대한 계산치, 535.17; 실측치, 536.2(M+H).
단계 5: N-(3- 벤질 -4-옥소-3,4- 디히드로퀴나졸린 -5-일)-3- 클로로 -4- 히드록 시벤즈아미드의 합성
테트라히드로푸란(10.0 mL) 중의 N-(3-벤질-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-5-일)-3-클로로-4-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메톡시}벤즈아미드(0.65g, 1.12 mmol)의 교반 용액에 테트라부틸암모늄플루오라이드(12.1 mL, 12.1 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 16h 동안 가열하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 물(50 mL)에 첨가하고 에틸아세테이트(2 x 150 mL)로 추출하였다. 유기상을 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키며, 여과하고, 증발시켜 미정제 물질을 수득하였다. 미정제 물질은 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 정제에 의해 N-(3-벤질-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-5-일)-3-클로로-4-히드록시벤즈아미드(0.1 g, 21%)를 수득하였다. (LCMS) m/z C22H16ClN3O3에 대한 계산치, 405.09; 실측치, 405.9(M+H). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.91(s, 1H), 8.72(d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.58(s, 1H), 7.90 (S, 1H), 7.84-7.80(m, 1H), 7.75(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.41-7.13(m, 6H), 7.12(d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.25(s, 2H).
실시예 4: 2 -[2- 플루오로 -4-({3-[2-(2- 메톡시페닐 )에틸]-4-옥소-3,4- 디히드 로퀴나졸린-5-일}카르바모일)페녹시]아세트산의 합성
Figure pct00051
단계 1: 에틸 2-[2- 플루오로 -4-({3-[2-(2- 메톡시페닐 )에틸]-4-옥소-3,4- 디 히드로퀴나졸린-5-일}카르바모일)페녹시]아세테이트의 합성
DMF (3 ml) 중의 3-플루오로-4-히드록시-N-{3-[2-(2-메톡시페닐)에틸]-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-5-일}벤즈아미드(60 mg, 0.138 mmol)의 용액에 탄산세슘(135 mg, 0.415 mmol) 및 에틸 2-브로모아세테이트(34.7 mg, 208 μmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 12h 동안 가열하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 물(20 mL)에 첨가하고, 에틸아세테이트(2 x 50 mL)로 추출하며, 염수(25 mL)로 세척하였다. 유기상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하며, 진공하에 증발시켜 에틸 2-[2-플루오로-4-({3-[2-(2-메톡시페닐)에틸]-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-5-일}카르바모일)페녹시]아세테이트(40 mg, 56%)를 백색 고체로 수득하였다. LCMS(ES) m/z C28H26FN3O6에 대한 계산치, 519.18; 실측치, 520.2(M+H).
단계 2: 2 -[2- 플루오로 -4-({3-[2-(2- 메톡시페닐 )에틸]-4-옥소-3,4- 디히드로퀴나졸린 -5-일}카르바모일)페녹시]아세트산의 합성
메탄올(8 mL) 및 물(4 mL) 중의 에틸 2-[2-플루오로-4-({3-[2-(2-메톡시페닐)에틸]-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-5-일}카르바모일)페녹시]아세테이트(40 mg, 0.138 mmol)의 용액에 수산화리튬(3.98 mg, 0.166 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 물(10 mL)에 용해하고, 1N HCl(pH = 4)로 산성화하였다. 형성된 침전물을 여과하고, 물(2 X 5 mL)로 세척하며, 진공하에 건조시켜 2-[2-플루오로-4-({3-[2-(2-메톡시페닐)에틸]-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-5-일}카르바모일)페녹시]아세트산(20 mg, 30%)을 회백색 고체로 수득하였다. LCMS(ES) m/z C26H22FN3O6에 대한 계산치, 491.1; 실측치, 492.0(M+H). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.14(s, 1H), 8.71(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.92(S, 1H), 7.82-7.75(m, 3H), 7.37-7.31(m, 2H), 7.18-7.15(m, 1H), 7.08(d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.87(d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.82-6.79(m, 2H), 4.92(S, 2H), 4.23(m, 2H), 3.41(s, 3H), 3.02(s, 2H).
실시예 5: 2 - 클로로 -4-((3-(2- 메톡시펜에틸 )-4-옥소-3,4- 디히드로퀴나졸린 -5-일)카르바모일)시클로헥사-1,5-디엔-1-카르복실산의 합성
Figure pct00052
단계 1: 4 - 브로모 -3- 클로로 -N-(3-(2- 메톡시펜에틸 )-4-옥소-3,4- 디히드로퀴 나졸린-5-일)벤즈아미드의 합성
디클로로메탄(3.0 mL) 중의 4-브로모-3-클로로벤조산(500 mg, 2.12 mmol)의 교반 용액에 2-클로로-1-메틸피리딘-1-이움 요오다이드(1.63 g, 3 eq., 6.37 mmol), 에틸비스(프로판-2-일)아민(1.14 mL, 3 eq., 6.37 mmol) 및 5-아미노-3-[2-(2-메톡시페닐)에틸]-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(502 mg, 0.8 eq., 1.70 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 16h 동안 60℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 빙수(100 mL)로 희석하고 에틸아세테이트(2 x 100 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(100 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키며, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 미정제 물질을 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 정제에 의해 4-브로모-3-클로로-N-{3-[2-(2-메톡시페닐)에틸]-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-5-일}벤즈아미드(0.38 g, 34%)를 황색 고체로 수득하였다. LCMS(ES) m/z C24H19BrClN3O3에 대한 계산치, 513.03; 실측치, 513.8(M+H).
단계 2: 2 - 클로로 -4-((3-(2- 메톡시펜에틸 )-4-옥소-3,4- 디히드로퀴나졸린 -5-일)카르바모일)시클로헥사-1,5-디엔-1-카르복실산의 합성
1,2-디메톡시에탄(1.0 mL) 중의 4-브로모-3-클로로-N-{3-[2-(2-메톡시페닐)에틸]-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-5-일}벤즈아미드(100 mg, 195 μmol)의 교반 용액에 tert-부틸포스파늄테트라플루오로보레이트(11.3 mg, 0.039 mmol), 헥사카르보닐 몰리브데늄(0)(103 mg, 0.39 mmol), 물(0.5 mL) 중의 탄산나트륨(24.6 mg, 0.293 mmol), 및 팔라듐 아세테이트(2.2 mg, 0.0975 mmol)를 첨가하고, 120℃에서 15분 동안 마이크로파에서 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물(20 ml)에 붓고 디클로로메탄(3 x 10 mL)으로 추출하였다. 유기상을 물, 염수 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키며, 진공 하에 농축하여 미정제 물질을 수득하였다. 미정제 물질은 역상 분취용 HPLC로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고 진공 하에 증발시켜 순수한 2-클로로-4-({3-[2-(2-메톡시페닐)에틸]-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-5-일}카르바모일)벤조산(0.013 g; 13%)을 백색 고체로 수득하였다. LCMS(ES) m/z C25H20ClN3O5에 대한 계산치, 477.1; 실측치, 478.1(M+H). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.26(s, 1H), 8.71(s, 1H), 8.04-7.95(m, 4H), 7.83(t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.37(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.017-7.08(m, 2H), 6.86-6.81(m, 3H), 4.23(bs, 2H), 3.52(s, 3H), 3.02(bs, 2H).
실시예 6: 3 - 클로로 -4-히드록시-N-(3-(2-메톡시벤질)-4-옥소-3,4- 디히드로 퀴나졸린-5-일)벤즈아미드의 합성
Figure pct00053
단계 1: 5 - 브로모 -2 H - 벤조[ d ][1,3]옥사진 -2,4(1 H )- 디온의 합성
테트라히드로푸란(20.0 mL) 중의 2-아미노-6-브로모벤조산(2.00 g, 9.26 mmol)의 현탁액에 고체 트리포스겐(2.75 g, 9.26 mmol)을 주위 온도에서 첨가하고 첨가 후 반응 혼합물을 60℃로 16h 동안 가열하였다. 반응 혼합물의 증발에 의해 고체를 수득하였고 이를 디에틸에테르에서 분쇄하여 정제하였다. 이에 의해 5-브로모-2,4-디히드로-1H-3,1-벤족사진-2,4-디온을 회백색 고체(1.8 g; 80.3%)로 수득하였다. LCMS(ES) m/z C8H4BrNO3에 대한 계산치, 240.9; 실측치, 241.9(M+H).
단계 2: 5 - 브로모 -3-(2-메톡시벤질) 퀴나졸린 -4(3H)-온의 합성
트리메톡시메탄(5.00 mL) 중의 5-브로모-2,4-디히드로-1H-3,1-벤족사진-2,4-디온(1.00 g, 4.13 mmol)의 현탁액에 1-(2-메톡시페닐)메탄아민(567 mg, 4.13 mmol)을 주위 온도에서 첨가한 다음 100℃로 16h 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공하에 증발시켰다. 생성된 고체를 디에틸에테르로 분쇄하여 순수한 5-브로모-3-(2-메톡시벤질)퀴나졸린-4(3H)-온)을 회백색 고체로 수득하였다. LCMS(ES) m/z C16H13BrN2O2에 대한 계산치, 344.0; 실측치, 345.0(M+H).
단계 3: tert -부틸 (3-(2-메톡시벤질)-4-옥소-3,4- 디히드로퀴나졸린 -5-일)카르바메이트의 합성
1,4-디옥산(10.0 mL) 중의 5-브로모-3-[(2-메톡시페닐)메틸]-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(800 mg, 2.32 mmol) 및 tert-부틸 카르바메이트(500 mg, 1.07 mmol)의 교반 용액을 10 min 동안 아르곤으로 퍼지하였다. 이어서 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐(0.53 g, 0.92 mmol), 탄산세슘(1.36 g, 4.18 mmol) 및 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0)(0.267 g, 0.464 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 16h 동안 100℃로 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물(50 mL)에 붓고 에틸아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하였다. 유기상을 물, 염수 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키며, 진공 하에 농축하였다. 미정제 물질을 콤비 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 정제에 의해 tert-부틸 (3-(2-메톡시벤질)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-5-일)카르바메이트(0.5 g, 82%)를 황색 고체로 수득하였다. LCMS (ES) m/z C21H23N3O4에 대한 계산치, 381.2; 실측치, 382.2(M+H).
단계 4: 5 -아미노-3-(2-메톡시벤질) 퀴나졸린 -4(3H)-온의 합성
tert-부틸 N-(3-벤질-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-5-일)카르바메이트(500 mg, 1.42 mmol)의 고체에 1,4-디옥산 중의 4M HCl(15.8 mL, 63.2 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 60℃로 16h 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 수득된 잔류물을 디에틸에테르(2 x 25 mL)로 분쇄하고, 진공하에 건조하여 5-아미노-3-(2-메톡시벤질)퀴나졸린-4(3H)-온(0.42 g)을 황색 고체로 수득하였다. LCMS(ES) m/z C16H15N3O2에 대한 계산치, 281.1; 실측치, 282.1(M+H)
단계 5: 3 - 클로로 -N-(3-(2-메톡시벤질)-4-옥소-3,4- 디히드로퀴나졸린 -5-일)-4-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메톡시)벤즈아미드의 합성
클로로포름(5.0 mL) 중의 3-클로로-4-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메톡시}벤조산(0.72 g, 2.38 mmol)의 교반 용액을 10 min 동안 질소로 퍼지하였다. 이어서 트리에틸아민(1.54 mL, 8.26 mmol), 2-클로로-1-메틸피리디늄 요오다이드(1.54 g, 7.14 mmol) 및 5-아미노-3-(2-메톡시벤질)퀴나졸린-4(3H)-온(0.53 g, 1.9 mmol)을 주위 온도에서 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 80℃로 16h 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물(50 mL)에 붓고 에틸아세테이트(3x50 mL)로 추출하였다. 유기상을 물, 염수 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키며, 진공하에 농축하였다. 미정제 물질을 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 정제에 의해 3-클로로-N-(3-(2-메톡시벤질)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-5-일)-4-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메톡시)벤즈아미드를 회백색 고체(0.52 g, 31%)로 수득하였다. LCMS(ES) m/z C29H32ClN3O5Si에 대한 계산치, 565.18; 실측치, 566.2(M+H).
단계 6: 3 - 클로로 -4-히드록시-N-(3-(2-메톡시벤질)-4-옥소-3,4- 디히드로퀴나졸린 -5-일)벤즈아미드의 합성
테트라히드로푸란(1.00 mL) 중의 3-클로로-N-{3-[(2-메톡시페닐)메틸]-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-5-일}-4-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메톡시}벤즈아미드(0.3 g, 0.530 mmol)의 용액에 테트라히드로푸란 중의 1M 테트라부틸암모늄 플루오라이드(2.3 mL, 7.95 mmol)를 주위 온도에서 첨가한 다음 60℃로 16h 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물(50 mL)에 붓고, 에틸아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하였다. 유기상을 물, 염수 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키며, 진공하에 농축하였다. 미정제 물질을 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 정제에 의해 3-클로로-4-히드록시-N-(3-(2-메톡시벤질)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-5-일)벤즈아미드를 회백색 고체(0.025 g, 46%)로 수득하였다. LCMS(ES) m/z C23H18ClN3O4에 대한 계산치, 435.1; 실측치, 436.1(M+H). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.94(s, 1H), 11.13(s, 1H), 8.72(d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.47(s, 1H), 7.90(s, 1H), 7.82(t, J = 12 Hz, 1H), 7.75(d, J = 8 Hz, 1H), 7.39(d, J = 8 Hz, 1H), 7.29(t, J = 8 Hz, 1H), 7.13(d, J = 8.8 Hz, 2H) ,7.04(d, J = 8 Hz, 1H), 6.90(d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.17(s, 2H), 3.83(s, 3H).
실시예 7: N-{3-[2-(2- 메톡시페닐 )에틸]-4-옥소-3,4- 디히드로퀴나졸린 -5-일}-2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-카르복사미드의 합성
Figure pct00054
클로로포름(5 mL) 중의 2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-카르복실산(300 mg, 1.57 mmol) 및 5-아미노-3-[2-(2-메톡시페닐)에틸]-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(464 mg, 1.57 mmol)의 교반 용액에 질소 분위기하에 에틸비스(프로판-2-일)아민(1.45 mL, 8.26 mmol) 및 2-클로로-1-메틸피리딘-1-이움 요오다이드(1.20 g, 4.71 mmol)를 첨가하고, 80℃에서 16h 동안 교반하였다. 반응을 LCMS 및 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수(50 mL)로 켄칭하고, 에틸아세테이트(50 mL)로 추출하며, 유기층을 염수 용액(2 X 25 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키며, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 미정제 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 정제에 의해 N-{3-[2-(2-메톡시페닐)에틸]-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-5-일}-2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-카르복사미드(65.0 mg, 8%)를 회백색 고체로 수득하였다. LCMS(ES) m/z C24H19F3N4O3에 대한 계산치, 468.1; 실측치, 467.0(M-H). 1H-NMR(400 MHz, DMSO-d 6): δ 13.42(s, 1 H), 9.11(d, J=5.2Hz, 1H), 8.71(d, J=8 Hz, 1H), 8.284(s, 1H), 8.18(d, J=4.4Hz, 1H), 7.98(s, 1H), 7.86(t, 1H), 7.4(d, J=8, 1H), 7.17(t, 1H), 7.09(d, J=7.2, 1H), 6.88-6.79(m, 2H), 4.25-4.22(t, 2H), 3.52(s, 3H), 3.03-3.00(t, 2H).
실시예 8: 3 - 클로로 -4-히드록시-N-(4-옥소-3-페닐-3,4- 디히드로퀴나졸린 -5-일)벤즈아미드의 합성
Figure pct00055
단계 1: 5 - 브로모 -3-페닐-3,4- 디히드로퀴나졸린 -4-온의 합성
트리메톡시메탄(3 ml) 중의 5-브로모-2,4-디히드로-1H-3,1-벤족사진-2,4-디온(1.00 g, 4.13 mmol)의 교반 용액에 아닐린(385 mg, 4.13 mmol)을 첨가하고 100℃에서 16h 동안 교반하였다. 분리된 고체를 n-펜탄으로 세척하여 5-브로모-3-페닐-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온을 회백색 고체로 수득하였다. LCMS(ES) m/z C14H9BrN2O에 대한 계산치, 301.99; 실측치, 303.0 (M+H).
단계 2: tert -부틸 N-(4-옥소-3-페닐-3,4- 디히드로퀴나졸린 -5-일) 카르바메 이트의 합성
1,4-디옥산(10.0 mL) 중의 5-브로모-3-페닐-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(1.10 g, 3.65 mmol) 및 tert-부틸 N-(4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로퀴나졸린-5-일)카르바메이트(1.20 g, 3.56 mmol)의 현탁액을 질소로 퍼지하였다. 그 후 [5-(디페닐포스파닐)-9,9-디메틸-9H-크산텐-4-일]디페닐포스판(845 mg, 1.46 mmol) 및 비스((1E,4E)-1,5-디페닐펜타-1,4-디엔-3-온)팔라듐(420 mg, 0.731 mmol)을 첨가하였다. 반응 물질을 100℃에서 16h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 베드를 통해 여과하고, 에틸아세테이트(2 x 50 mL)로 세척하며, 여액을 물(20 mL), 염수 용액(20 mL)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키며, 여과하고, 농축하여 미정제 생성물을 갈색 검으로 수득하였다. 미정제 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 정제에 의해 tert-부틸 N-(4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로퀴나졸린-5-일)카르바메이트를 백색 고체(1.2 g, 97.3%)로 수득하였다. LCMS(ES) m/z C19H19N3O3에 대한 계산치, 337.1; 실측치, 338.1(M+H).
단계 3: 5 -아미노-3-페닐-3,4- 디히드로퀴나졸린 -4-온의 합성
tert-부틸 N-(4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로퀴나졸린-5-일)카르바메이트(1.5 g, 4.45 mmol))의 고체에 1,4-디옥산 중의 4M HCl(30 mL, 125 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 60℃로 16h 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 진공하에 농축하였다. 수득된 잔류물을 디에틸에테르(2 x 25 mL)로 분쇄하고 진공하에 건조시켜 5-아미노-3-[2-(2-메톡시페닐)에틸]-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(950 mg, 90%)을 담황색 고체로 수득하였다. LCMS(ES) m/z C14H11N3O에 대한 계산치, 237.1; 실측치, 238.1(M+H).
단계 4: 3 - 클로로 -4-히드록시-N-(4-옥소-3-페닐-3,4- 디히드로퀴나졸린 -5-일)벤즈아미드의 합성
클로로벤젠(7 ml) 중의 5-아미노-3-페닐-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(500 mg, 2.11 mmol), 3-클로로-4-히드록시벤조산(364 mg, 2.11 mmol)의 교반 용액에 트리클로로포스판(145 mg)을 첨가하고, 130℃에서 16h 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각하고, 중탄산나트륨 용액으로 켄칭하며, 에틸아세테이트(100 ml)로 추출하였다. 유기층을 염수 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키며, 여과하고, 농축하였다. 미정제 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 정제에 의해 3-클로로-4-히드록시-N-(4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로퀴나졸린-5-일)벤즈아미드를 회백색 고체(10 mg, 1.21%)로 수득하였다. LCMS(ES) m/z C21H14ClN3O3에 대한 계산치, 391.07; 실측치, 392.1(M+H). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.87(s, 1H), 11.10(s, 1H), 8.79(d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.36(s, 1H), 7.89(d, J=11.2 Hz, 2H), 7.7(d, J=8 Hz, 1 H), 7.58(m, 4H), 7.44(d, J=8 Hz, 1H), 7.10(d, J=8 Hz, 1H).
실시예 9: 3 - 클로로 -4-히드록시-N-(4-옥소-3-(피리딘-3-일)-3,4- 디히드로 퀴나졸린-5-일)벤즈아미드의 합성
Figure pct00056
단계 1: 5 - 브로모 -2 H - 벤조[ d ][1,3]옥사진 -2,4(1 H )- 디온의 합성
테트라히드로푸란(20.0 mL) 중의 2-아미노-6-브로모벤조산(2.00 g, 9.2 6mmol)의 교반 용액에 고체 트리포스겐(2.75 g, 9.26 mmol)을 주위 온도에서 첨가한 다음 60℃로 16h 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 증발시켰다. 분리된 고체를 디에틸에테르로 분쇄하여 5-브로모-2,4-디히드로-1H-3,1-벤족사진-2,4-디온을 회백색 고체(1.8g; 80.3%)로 수득하였다. LCMS(ES) m/z C8H4BrNO3에 대한 계산치, 240.9; 실측치, 241.9(M+H).
단계 2: 5 - 브로모 -3-(피리딘-3-일) 퀴나졸린 -4(3H)-온의 합성
트리메톡시메탄(5.00 mL) 중의 5-브로모-2,4-디히드로-1H-3,1-벤족사진-2,4-디온(1.00 g, 4.13 mmol)의 교반 용액에 피리딘-3-아민(0.778 g, 8.26 mmol)을 주위 온도에서 첨가하고 100℃에서 16h 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 증발시켰다. 분리된 고체를 디에틸에테르로 분쇄하여 5-브로모-3-(피리딘-3-일)-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온을 회백색 고체로 수득하였다. LCMS(ES) m/z C13H8BrN3O에 대한 계산치, 300.99; 실측치, 302.0(M+H).
단계 3: tert -부틸(4-옥소-3-(피리딘-3-일)-3,4-디히드로퀴나졸린-5-일)카르바메이트의 합성
1,4-디옥산(10.0 mL) 중의 5-브로모-3-(피리딘-3-일)-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(0.5 g, 1.65 mmol) 및 tert-부틸 카르바메이트(0.6 g, 1.51 mmol)의 교반 용액을 10분 동안 아르곤으로 퍼지하였다. 이어서 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐(0.326 g, 0.57 mmol), 탄산세슘(1.36 g, 4.18 mmol) 및 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0)(0.167 g, 0.282 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 100℃로 16h 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물(50 mL)에 붓고 에틸아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하였다. 유기상을 물, 염수 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키며, 진공하에 농축하였다. 미정제 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 정제에 의해 tert-부틸 N-[4-옥소-3-(피리딘-3-일)-3,4-디히드로퀴나졸린-5-일]카르바메이트(0.6 g, 85%)를 회백색 고체로 수득하였다. LCMS (ES) m/z C18H18N4O3에 대한 계산치, 338.14; 실측치, 339.2 (M+H).
단계 4: 5 -아미노-3-(피리딘-3-일) 퀴나졸린 -4(3H)-온의 합성
tert-부틸 N-(3-벤질-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-5-일)카르바메이트(0.5 g, 1.42 mmol)의 고체에 1,4-디옥산 중의 4M HCl(15.8 mL, 63.2 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 60℃로 16h 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 진공하에 농축하였다. 수득된 잔류물을 디에틸에테르(2 x 25 mL)로 분쇄하고 진공하에 건조시켜 5-아미노-3-[(2-메톡시페닐)메틸]-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(420 mg, 정량적)을 갈색 고체로 수득하였다. LCMS(ES) m/z C13H10N4O에 대한 계산치, 238.01; 실측치, 239.1(M+H).
단계 5: 3 - 클로로 -4-히드록시-N-(4-옥소-3-(피리딘-3-일)-3,4- 디히드로퀴 나졸린-5-일)벤즈아미드의 합성
클로로벤젠(5.0 mL) 중의 3-클로로-4-히드록시벤조산(0.118 g, 1.09 mmol) 및 5-아미노-3-(피리딘-3-일)-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온·히드로클로라이드(0.25 g, 0.91 mmol)의 교반 용액에 트리클로로포스판(0.39 ml, 0.45 mmol)을 주위 온도에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 130℃로 16h 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물(50 mL)에 붓고 디클로로메탄(3 x 50 mL)으로 추출하였다. 유기상을 물, 염수 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키며, 진공하에 농축하여 미정제 물질을 수득하였다. 미정제 물질을 역상 Prep-HPLC로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고 농축하여 3-클로로-4-히드록시-N-[4-옥소-3-(피리딘-3-일)-3,4-디히드로퀴나졸린-5-일]벤즈아미드(32.0 mg, 8%)를 수득하였다. LCMS(ES) m/z C20H13ClN4O3에 대한 계산치, 390.07; 실측치, 391.0(M+H). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.76(s, 1H), 11.12(s, 1H), 8.81-8.78(m, 2H), 8.72(d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.80-8.78(m, 2H), 8.436(s, 1H), 8.09(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.92-7.87(m, 2H), 7.72-7.64(m, 2H), 7.46(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.10(d, J = 8.8 Hz, 1H).
실시예 10: 3 - 클로로 -N-(3-(3,3- 디메틸부틸 )-4-옥소-3,4- 디히드로퀴나졸린 -5-일)-4-히드록시벤즈아미드
Figure pct00057
단계 1: 5 - 브로모 -3-(3,3- 디메틸부틸 ) 퀴나졸린 -4(3H)-온의 합성
트리메톡시메탄(10.0 mL) 중의 5-브로모-2,4-디히드로-1H-3,1-벤족사진-2,4-디온(1.00 g, 4.13 mmol), 3,3-디메틸부탄-1-아민 히드로클로라이드(569 mg, 4.13 mmol)의 현탁액에 트리에틸아민(0.861 mL, 6.20 mmol)을 주위 온도에서 첨가한 다음 100℃로 16h 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공하에 증발시켰다. 미정제 물질을 에틸아세테이트-헥산 구배(필요한 생성물은 약 25% 에틸아세테이트-헥산에서 용리됨)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 정제에 의해 5-브로모-3-(3,3-디메틸부틸)퀴나졸린-4(3H)-온(0.65 g, 50.8%)을 회백색 고체로 수득하였다. LCMS(ES) m/z C14H17BrN2O에 대한 계산치, 310.05; 실측치, 311.1(M+H).
단계 2: tert -부틸 (3-(3,3- 디메틸부틸 )-4-옥소-3,4- 디히드로퀴나졸린 -5-일)카르바메이트의 합성
1,4-디옥산(10.0 mL) 중의 5-브로모-3-(3,3-디메틸부틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(0.65 g, 2.10 mmol) 및 tert-부틸 카르바메이트(0.5 g, 4.20 mmol)의 교반 용액에 탄산세슘(2.05 g, 6.31 mmol)을 첨가하였다. 그 후 반응 혼합물을 10분 동안 아르곤으로 퍼지하였다. 이어서 여기에 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐(0.48 g, 0.841 mmol), 및 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0)(0.2 g, 0.42 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 100℃로 16h 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물(50 mL)에 붓고 에틸아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하였다. 유기상을 물, 염수 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키며, 진공하에 농축하였다. 미정제 물질을 에틸아세테이트-헥산 구배(필요한 생성물은 약 20% 에틸아세테이트-헥산에서 용리됨)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 정제에 의해 tert-부틸(3-(3,3-디메틸부틸)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-5-일)카르바메이트(0.6 g, 82.6%)를 황색 고체로 수득하였다. LCMS(ES) m/z C19H27N3O3에 대한 계산치, 345.2; 실측치, 346.3(M+H).
단계 3: 5 -아미노-3-(3,3- 디메틸부틸 ) 퀴나졸린 -4(3H)-온의 합성
tert-부틸 N-[3-(3,3-디메틸부틸)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-5-일]카르바메이트(0.43g, 1.26 mmol)의 고체에 1,4-디옥산 중의 4M HCl(10.9 mL, 43.4 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 60℃로 16h 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 진공하에 농축하였다. 수득된 잔류물을 디에틸에테르(2 x 25 mL)로 분쇄하고 진공하에 건조시켜 5-아미노-3-(3,3-디메틸부틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온 히드로클로라이드(0.45 g, 정량적)를 황색 고체로 수득하였다. LCMS(ES) m/z C14H19N3O에 대한 계산치, 245.15; 실측치, 246.2(M+H).
단계 4: 3 - 클로로 -N-(3-(3,3- 디메틸부틸 )-4-옥소-3,4- 디히드로퀴나졸린 -5-일)-4-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메톡시)벤즈아미드의 합성
디클로로메탄 중의 3-클로로-4-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메톡시}벤조산(0.58 g, 1.92 mmol) 및 트리에틸아민(1.1 mL, 7.98 mmol)의 교반 용액에 2-클로로-1-메틸피리딘-1-이움 요오다이드(1.22 g, 4.79 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 5분 동안 질소로 탈기시켰다. 반응 혼합물에 5-아미노-3-(3,3-디메틸부틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온 히드로클로라이드(0.45 g, 1.6 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃로 16h 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물(50 mL)에 붓고 디클로로메탄(3 x 100 mL)으로 추출하였다. 유기상을 물, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키며, 진공하에 농축하였다. 미정제 물질을 에틸아세테이트-헥산 구배(필요한 생성물은 약 30% 에틸아세테이트-헥산에서 용림됨)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 정제에 의해 3-클로로-N-(3-(3,3-디메틸부틸)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-5-일)-4-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메톡시)벤즈아미드(0.4 g, 47.25%)를 회백색 고체로 수득하였다. LCMS(ES) m/z C27H36ClN3O4Si에 대한 계산치, 529.2; 실측치, 530.3(M+H).
단계 5: 3 - 클로로 -N-(3-(3,3- 디메틸부틸 )-4-옥소-3,4- 디히드로퀴나졸린 -5-일)-4-히드록시벤즈아미드의 합성
테트라히드로푸란(5.00 mL) 중의 3-클로로-N-(3-(3,3-디메틸부틸)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-5-일)-4-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메톡시)벤즈아미드(0.4 g, 0.75 mmol)의 용액에 테트라히드로푸란 중의 1M 테트라부틸암모늄 플루오라이드(7.5 mL, 7.5 mmol)를 주위 온도에서 첨가한 다음 90℃로 16h 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물(50 mL)에 붓고 에틸아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하였다. 유기상을 물, 염수 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키며, 진공하에 농축하였다. 미정제 물질은 에틸아세테이트-헥산 구배(필요한 생성물은 약 35% 에틸아세테이트-헥산에서 용리됨)를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 정제에 의해 3-클로로-N-(3-(3,3-디메틸부틸)-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-5-일)-4-히드록시벤즈아미드를 회백색 고체(0.125 g, 41.4%)로 수득하였다. LCMS(ES) m/z C21H22ClN3O3에 대한 계산치, 399.1; 실측치, 399.9(M+H), 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.02(s, 1H), 8.71(d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.47(s, 1H), 7.94(s, 1H), 7.82-7.80(m, 2H), 7.36(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.12(d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.03(m, 2H), 1.62(m, 2H) 0.98(s, 9H).
실시예 11. 3- 클로로 -4-히드록시-N-(3- 메틸 -4-옥소-2-(피리딘-3-일)-3,4- 디 히드로퀴나졸린-5-일)벤즈아미드의 합성
Figure pct00058
단계- 1: 2 -아미노-6- 브로모 -N- 메틸벤즈아미드의 합성
N,N-디메틸포름아미드(20.0 mL) 중의 5-브로모-2H-벤조[d][1,3]옥사진-2,4(1H)-디온(1.50 g, 6.20 mmol)의 교반 용액에 메틸아민ㆍHCl(2.09 g, 31.0 mmol) 및 트리에틸아민(4.36 mL, 31.0 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 50℃에서 6h 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물(50 mL)에 붓고 에틸아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하였다. 유기상을 물, 염수 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키며, 진공하에 농축하여 2-아미노-6-브로모-N-메틸벤즈아미드를 갈색 고체(1.10 g, 78%)로 수득하였다; LCMS(ES) m/z C8H9BrN2O에 대한 계산치, 229.99; 실측치, 231.0(M+H).
단계- 2: 5 - 브로모 -3- 메틸 -2-(피리딘-3-일)-2,3- 디히드로퀴나졸린 -4(1H)-온의 합성
에탄올(20.0 mL) 중의 2-아미노-6-브로모-N-메틸벤즈아미드(1.10 g, 4.80 mmol)의 교반 용액에 피리딘-3-카르브알데히드(0.787 g, 7.35 mmol), p-TSA(0.165 g, 0.960 mmol) 및 MgSO4(2.00 g, 16.6 mmol)를 질소 분위기하에 실온에서 첨가하였다. 반응 물질을 80℃로 4h 동안 방치하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후, 반응 물질을 진공하에 농축하여 피리딘-3-카르브알데히드를 갈색 고체(0.787 g, 51%)로 수득하였다; LCMS(ES) m/z C14H12BrN3O에 대한 계산치, 317.0; 실측치, 318.0(m+H).
단계- 3: 5 - 브로모 -3- 메틸 -2-(피리딘-3-일) 퀴나졸린 -4(3H)-온의 합성
옥솔란(10.0 mL) 중의 5-브로모-3-메틸-2-(피리딘-3-일)-2,3-디히드로퀴나졸린-4(1H)-온(1.50 g, 4.71 mmol)의 교반 용액에 PIDA(2.28 g, 7.07 mmol)를 첨가하고 실온에서 1h 동안 교반하였다. 반응의 진행을 LCMS로 모니터링하고, 반응 완료 후, 반응 물질을 물(10.0 mL)로 켄칭하고, 중탄산나트륨(10 mL), 물(10 mL)로 세척하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키며, 여과하고, 진공 하에 증발시켜 미정제 물질을 수득하였다. 미정제 물질은 에틸아세테이트-헥산 구배를 사용하는 플래시 크로마토그래피로 정제하여 순수한 5-브로모-3-메틸-2-(피리딘-3-일)-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온을 갈색 고체(0.900 g, 60% 수율)로 수득하였다. LCMS(ES) m/z C14H10BrN3O에 대한 계산치, 317.0; 실측치, 318.1(M+H).
단계-4: tert - 부틸(3-메틸-4-옥소-2-(피리딘-3-일) -3,4- 디히드로퀴나졸린 -5-일)카르바메이트의 합성
1,4-디옥산(10.0 mL) 중의 5-브로모-3-메틸-2-(피리딘-3-일)퀴나졸린-4(3H)-온(0.5 g, 1.58 mmol) 및 tert-부틸 카르바메이트(0.556 g, 4.74 mmol)의 교반 용액에 탄산세슘(1.55 g, 4.74 mmol) 및 잔트포스(0.366 g, 0.633 mmol)를 첨가한 다음 질소 가스 하에서 10분 동안 탈기시켰다. 여기에 비스((1E,4E)-1,5-디페닐펜타-1,4-디엔-3-온)팔라듐(182 mg, 0.316 mmol)을 첨가하고 100℃에서 12h 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC 및 LCMS로 모니터링하고, 반응 완료 후, 반응 물질을 셀라이트 베드를 통해 여과하고 농축하여 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 물질을 에틸아세테이트-헥산 구배를 사용하는 플래시 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 (3-메틸-4-옥소-2-(피리딘-3-일)-3,4-디히드로퀴나졸린-5-일)카르바메이트를 황색 고체(400 mg, 72%)로 수득하였다. LCMS(ES) m/z C19H20N4O3에 대한 계산치, 352.1; 실측치, 353.0(M+H).
단계- 5: 5 -아미노-3- 메틸 -2-(피리딘-3-일) 퀴나졸린 -4(3H)-온의 합성
1,4-디옥산(4.0 mL) 중의 tert-부틸(3-메틸-4-옥소-2-(피리딘-3-일)-3,4-디히드로퀴나졸린-5-일)카르바메이트(557 mg, 1.58 mmol)의 교반 용액에 1,4-디옥산 히드로클로라이드(4.00 mL)를 첨가하고 반응 물질을 80℃로 6h 동안 가열한다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하고, 반응 완료 후, 반응물을 농축하여 5-아미노-3-메틸-2-(피리딘-3-일)퀴나졸린-4(3H)-온을 황색 고체(200 mg, 50%)로 수득하였다. LCMS(ES) m/z C14H12N4O에 대한 계산치, 252.1; 실측치, 253.1(M+H).
단계- 6: 3 - 클로로 -4-히드록시-N-(3- 메틸 -4-옥소-2-(피리딘-3-일)-3,4- 디히 드로퀴나졸린-5-일)벤즈아미드의 합성
클로로벤젠(10 mL) 중의 3-클로로-4-히드록시벤조산(145 mg, 0.839 mmol) 및 5-아미노-3-메틸-2-(피리딘-3-일)퀴나졸린-4(3H)-온(0.212 g, 0.839 mmol)의 용액에 실온에서 질소하에 PCl3(0.08 g, 0.588 mmol)를 첨가하고 반응 물질을 130℃로 6h 동안 가열하였다. TLC는 반응의 진행 및 LCMS를 모니터링하고, 반응 완료 후, 반응 물질을 물로 켄칭하고 고체를 여과하고, 건조시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 분취용-HPLC(컬럼: 이너트실(Inertsil) C18, (250 mm X 20 mm X 5 mic), 이동상-A: 수 중의 0.1% TFA 이동상-B: 아세토니트릴, 유량-19 mL/분)로 정제하였다. 순수한 분획을 농축하여 3-클로로-4-히드록시-N-(3-메틸-4-옥소-2-(피리딘-3-일)-3,4-디히드로퀴나졸린-5-일)벤즈아미드를 황색 고체(30.0 mg, 8.7%)로 수득하였다. LCMS (ES) m/z C21H15ClN4O3에 대한 계산치, 406.08; 실측치, 407.1 [M+H]; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 13.31(s, 1H), 11.16(s, 1H), 8.89(s, 1H), 8.76(d, J = 6.4 Hz, 2H), 8.16(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.95(s, 1H), 7.82-7.78(m, 2H), 7.65-7.58(m, 1H), 7.39(d, J = 7.6, 1H), 7.16(d, J = 8.4, 1H), 3.41(s, 3H).
하기 화합물은 실시예 1 내지 11에서 기재된 바와 같이 합성하였다.
Figure pct00059
Figure pct00060
Figure pct00061
Figure pct00062
Figure pct00063
실시예 A : HSD17β13 활성의 평가 및 억제제의 식별을 위한 NADH 검출 검정
형광 기반 류코트리엔 B3(LTB3) 검정은 기질 LTB3의 탈수소화 동안 NAD+로부터 생성되는 NADH의 형광을 모니터링한다. 반응은 다음의 시약(최종 농도)을 함유하는 20 μl 반응 부피로 384 웰 플레이트(그라이너(Greiner); #655076)에서 수행하였다: 25 μM LTB3(케이맨(Cayman); #20109); 3 mM NAD+(시그마(Sigma); #N0623); 125 nM HSD17B13 효소(인하우스; 이. 콜라이(E. coli ) 발현의 His-태그된 정제 가용성 단백질); 1M 인산칼륨 완충액, pH 7.4; 및 1% DMSO. 반응은 NAD+와 효소의 공동 첨가에 의해 개시되었고, 26.5℃에서 1시간 동안 모니터링하였다. NADH의 생성은 1시간에서 형광 신호(340 nm에서의 여기 및 445 nm에서의 발광)에서 t=0에서의 기준선 형광을 뺀 값으로 측정하였다. LTB3(음성 대조 값)가 없는 경우 형광 신호를 모든 값에서 빼서 결과가 NADH의 기질 의존적 생성을 반영하도록 하였다. NADH 표준은 상대 형광 단위를 효소 활성 비율로 전환할 수 있도록 포함되었다. 시험 화합물의 존재하에 효소 활성은 억제되지 않은 효소 활성의 백분율로 표현하였고, 억제제 농도에 대해 플롯팅하였다. 비선형 회귀는 4개의 파라미터 로지스틱 모델과 마이크로소프트 엑셀 솔버(Microsoft Excel Solver) 소프트웨어를 사용하여 수행하였다. 10개 농도의 억제제를 이중으로(30 mM - 2.5 nM 범위에서) 시험하였으며, 2개의 독립적인 농도 반응 검정을 수행하였다.
실시예 B: HSD17β13의 활성 평가 및 억제제 식별을 위한 에스트론 검출 검정
액체 크로마토그래피/질량 분광법(LC/MS) 에스트론 검출 검정은 HSD17B13에 의해 에스트라디올이 에스트론으로 전환되는 것을 모니터링한다. 이 검정은 0.5% 비히클(DMSO)과 함께 1M 인산칼륨 완충액 pH 7.4를 함유하는 반응물 중의 4 μM의 에스트라디올(E2; 케이맨; #10006315), 6 mM NAD+(시그마; #N0623) 및 30 nM HSD17B13 효소(인하우스; 이. 콜라이 발현의 His-태그된 정제 가용성 단백질)를 함유하는 80 μl 반응 부피로 96wp 포맷(에펜도르프 딥 웰 플레이트 96/500)에서 수행하였다. 반응물은 26.5℃에서 2시간 동안 인큐베이션하였고, 에스트라디올(E2)이 에스트론(E1)으로 전환되는 것은 LCMS 등급 시약을 사용하여 E2와 E1 모두에 대하여 LC-MS/MS 기반 분석물 검출로 정량화하였다.
반응은 내부 표준(클리어 신스(Clear Synth); #CS-T-54273; 500 ng/mL 최종 농도)으로 사용되는 듀테륨화된(D4)-E1을 함유하는 2 부피의 아세토니트릴(MeCN; LCMS 등급; CAS# 75/05/8)을 첨가하여 종결시켰다. 샘플을 사전 준비된 본드 일루트(Bond Elut)-C18 추출 카트리지(3 mL, 애질런트, #12102028)에 적용하고, 세척 및 MeCN에서 용리하였다. 용리액을 질소 하에 건조시키고 분석을 위해 제출하기 전에 60% 메탄올(LCMS 등급 메탄올; CAS# 67/56/1)에 재현탁시켰다. E2 및 E1에 대한 수성 선형성을 정량화에 포함시켰다.
샘플 분석은 MeCN(이동상 A; DEA CAS# 109-89-7) 중의 0.1% 디에틸아민 및 밀리-Q 물(이동상 B) 중의 0.1% 디에틸아민을 사용하여 25% B를 허용하는 3 min 구배로 XBridge BEH C18 컬럼(워터스; #186003033) 상에서 수행하였다. 분석물은 RT가 1.85 min인 E2 및 RT가 2 min인 E1으로 MRM 분석을 사용하여 음성 모드에서 검출하였다. NAD+ 부재하의 효소의 활성은 전환의 특이성을 평가하는데 사용하였다. 시험 샘플의 존재하의 효소 활성은 억제되지 않은 효소 활성의 백분율로 표현하였고, 억제제 농도에 대해 플롯팅하였다. 비선형 회귀는 4개의 파라미터 로지스틱 모델 및 그래프패드 프리즘 소프트웨어(그래프패드 소프트웨어(GraphPad Software), 캘리포니아주 라 호야 소재)를 사용하여 수행하였다. 모든 평가는 이중 평가로 수행하였고 추출 공정 중에 풀링되었으며 이후 LC-MS/MS 분석을 위해 이중으로 주입하였다.
두 실시예에 대한 데이터를 하기 표 2에 나타낸다:
[표 2]
Figure pct00064
Figure pct00065
Figure pct00066

Claims (62)

  1. 하기 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체:
    Figure pct00067

    식 중,
    Figure pct00068
    는
    Figure pct00069
    또는
    Figure pct00070
    이고;
    X1은 N 또는 CRX1이며;
    RX1은 수소, 듀테륨, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
    X2는 N 또는 CRX2이며;
    RX2는 수소, 듀테륨, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
    X3은 N 또는 CRX3이며;
    RX3은 수소, 듀테륨, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
    Y1은 N 또는 CRY1이며;
    RY1은 수소, 듀테륨, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
    Y2는 S, O, 또는 NRY2이며;
    RY2는 수소, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
    R1은 수소, 듀테륨, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 또는 헤테로아릴이며;
    R2는 수소, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
    R10은 C1-C10알킬, C1-C10할로알킬, C1-C10듀테로알킬, C1-C10히드록시알킬, C1-C10아미노알킬, C1-C10헤테로알킬, C2-C10알케닐, C2-C10알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C1-C10알킬(시클로알킬), C1-C10알킬(헤테로시클로알킬), C1-C10알킬(아릴), 또는 C1-C10알킬(헤테로아릴)이며; 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1, 2, 또는 3개의 R10a로 임의로 치환되고;
    각각의 R10a는 독립적으로 듀테륨, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -OP(=O)OH2, -SH, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이며; 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1, 2, 또는 3개의 듀테륨, 옥소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -S(=O)Me, -S(=O)2Me, -NH2, -S(=O)2NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6히드록시알킬, 또는 C1-C6아미노알킬로 임의로 치환되고;
    또는 동일한 탄소 상의 2개의 R10a는 함께 옥소를 형성하며;
    R11은 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C1-C10알킬(시클로알킬), C1-C10알킬(헤테로시클로알킬), C1-C10알킬(아릴), 또는 C1-C10알킬(헤테로아릴)이고; 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1, 2, 또는 3개의 R11a로 임의로 치환되며;
    각각의 R11a는 독립적으로 듀테륨, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -OP(=O)OH2, -SH, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -S(=O)2NRbC(=O)Ra, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1, 2, 또는 3개의 듀테륨, 옥소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -S(=O)Me, -S(=O)2Me, -NH2, -S(=O)2NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6히드록시알킬, 또는 C1-C6아미노알킬로 임의로 치환되며;
    또는 동일한 탄소 상의 2개의 R11a는 함께 옥소를 형성하고;
    각각의 Ra는 독립적으로 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C1-C6알킬(시클로알킬), C1-C6알킬(헤테로시클로알킬), C1-C6알킬(아릴), 또는 C1-C6알킬(헤테로아릴)이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1, 2, 또는 3개의 듀테륨, 옥소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -S(=O)Me, -S(=O)2Me, -NH2, -S(=O)2NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6히드록시알킬, 또는 C1-C6아미노알킬로 임의로 치환되며;
    각각의 Rb는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C1-C6알킬(시클로알킬), C1-C6알킬(헤테로시클로알킬), C1-C6알킬(아릴), 또는 C1-C6알킬(헤테로아릴)이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1, 2, 또는 3개의 듀테륨, 옥소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -S(=O)Me, -S(=O)2Me, -NH2, -S(=O)2NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, 또는 C1-C6아미노알킬로 임의로 치환되며;
    각각의 Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C1-C6알킬(시클로알킬), C1-C6알킬(헤테로시클로알킬), C1-C6알킬(아릴), 또는 C1-C6알킬(헤테로아릴)이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1, 2, 또는 3개의 옥소, 듀테륨, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -S(=O)Me, -S(=O)2Me, -NH2, -S(=O)2NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, 또는 C1-C6아미노알킬로 임의로 치환되며;
    또는 Rc 및 Rd는 이들이 결합되는 원자와 함께 1, 2, 또는 3개의 옥소, 듀테륨, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -S(=O)Me, -S(=O)2Me, -NH2, -S(=O)2NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, 또는 C1-C6아미노알킬로 임의로 치환된 헤테로시클로알킬을 형성하고;
    단 화학식 (II)의 화합물은 하기가 아니다:
    Figure pct00071
    및
    Figure pct00072
    .
  2. 제1항에 있어서, X1은 N인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체.
  3. 제1항에 있어서, X1은 CRX1인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, X2는 N인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, X2는 CRX2인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, X3은 N인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, X3은 CRX3인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, Y1은 N인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체.
  9. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, Y1은 CRY1인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, Y2는 S인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체.
  11. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, Y2는 O인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체.
  12. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, Y2는 NRY2인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체.
  13. 제1항에 있어서, 화학식 (II)의 화합물은 하기 화학식 (IIa)의 화합물인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체:
    Figure pct00073
    .
  14. 제1항에 있어서, 화학식 (II)의 화합물은 하기 화학식 (IIb)의 화합물인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체:
    Figure pct00074
    .
  15. 제1항에 있어서, 화학식 (II)의 화합물은 하기 화학식 (IIc)의 화합물인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체:
    Figure pct00075
    .
  16. 제1항에 있어서, 화학식 (II)의 화합물은 하기 화학식 (IId)의 화합물인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체:
    Figure pct00076
    .
  17. 제1항에 있어서, 화학식 (II)의 화합물은 하기 화학식 (IIe)의 화합물인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체:
    Figure pct00077
    .
  18. 제1항에 있어서, 화학식 (II)의 화합물은 하기 화학식 (IIf)의 화합물인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체:
    Figure pct00078
    .
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, RX1은 수소, 듀테륨, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, 또는 C1-C6히드록시알킬인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, RX1은 수소인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, RX2는 수소, 듀테륨, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, 또는 C1-C6히드록시알킬인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, RX2는 수소인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, RX3은 수소, 듀테륨, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, 또는 C1-C6히드록시알킬인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, RX3은 수소인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, Y2는 S인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, Y2는 NRY2인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, RY1은 수소, 듀테륨, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, 또는 C1-C6히드록시알킬인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, RY1은 수소 또는 C1-C6알킬인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체.
  29. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, RY1은 수소인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체.
  30. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, RY2는 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, 또는 C1-C6히드록시알킬인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체.
  31. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, RY2는 수소 또는 C1-C6알킬인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체.
  32. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 수소인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체.
  33. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 수소인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체.
  34. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, R10은 C1-C10알킬, C1-C10할로알킬, C1-C10듀테로알킬, C1-C10히드록시알킬, C1-C10아미노알킬, C1-C10헤테로알킬, C2-C10알케닐, 또는 C2-C10알키닐이며; 여기서 알킬, 알케닐, 및 알키닐은 독립적으로 1, 2, 또는 3개의 R10a로 임의로 치환되는 것인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체.
  35. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, R10은 1, 2, 또는 3개의 R10a로 임의로 치환된 C1-C10알킬인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체.
  36. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, R10은 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C1-C10알킬(시클로알킬), C1-C10알킬(헤테로시클로알킬), C1-C10알킬(아릴), 또는 C1-C10알킬(헤테로아릴)이며; 여기서 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1, 2, 또는 3개의 R10a로 임의로 치환되는 것인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체.
  37. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, R10은 아릴, 헤테로아릴, C1-C10알킬(아릴), 또는 C1-C10알킬(헤테로아릴)이며; 여기서 알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1, 2, 또는 3개의 R10a로 임의로 치환되는 것인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체.
  38. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, R10은 C1-C10알킬(아릴)이며; 여기서 알킬 및 아릴은 독립적으로 1, 2, 또는 3개의 R10a로 임의로 치환되는 것인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체.
  39. 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R10a는 독립적으로 듀테륨, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 또는 C1-C6듀테로알킬인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체.
  40. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R10a는 독립적으로 듀테륨, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체.
  41. 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R10a는 독립적으로 할로겐, -ORa, 또는 C1-C6알킬인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체.
  42. 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R10a는 독립적으로 -ORa인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체.
  43. 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, R11은 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6듀테로알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, 또는 C2-C6알키닐이며; 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐은 1, 2, 또는 3개의 R11a로 임의로 치환되는 것인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체.
  44. 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, R11은 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C1-C10알킬(시클로알킬), C1-C10알킬(헤테로시클로알킬), C1-C10알킬(아릴), 또는 C1-C10알킬(헤테로아릴)이며; 여기서 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1, 2, 또는 3개의 R11a로 임의로 치환되는 것인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체.
  45. 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, R11은 아릴, 헤테로아릴, C1-C10알킬(아릴), 또는 C1-C10알킬(헤테로아릴)이며; 여기서 알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1, 2, 또는 3개의 R11a로 임의로 치환되는 것인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체.
  46. 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, R11은 1, 2, 또는 3개의 R11a로 임의로 치환된 아릴인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체.
  47. 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, R11은 C1-C10알킬(아릴) 또는 C1-C10알킬(헤테로아릴)이며; 여기서 알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 1, 2, 또는 3개의 R11a로 임의로 치환되는 것인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체.
  48. 제1항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R11a는 독립적으로 수소, 듀테륨, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 또는 C1-C6듀테로알킬인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체.
  49. 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R11a는 독립적으로 수소, 듀테륨, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체.
  50. 제1항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R11a는 독립적으로 수소, 할로겐, -OH, 또는 C1-C6알킬인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체.
  51. 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R11a는 독립적으로 할로겐 또는 -OH인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체.
  52. 표 1에 기재된 화합물로부터 선택된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체.
  53. 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체, 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  54. 질환의 치료가 필요한 대상에서 질환을 치료하는 방법으로서, 약제학적 유효량의 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체 이성질체, 또는 제53항의 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는 방법.
  55. 제54항에 있어서, 질환은 간 질환, 대사성 질환, 또는 심혈관 질환인 방법.
  56. 제54항 또는 제55항에 있어서, 질환은 NAFLD인 방법.
  57. 제54항 또는 제55항에 있어서, 질환은 NASH인 방법.
  58. 제54항 또는 제55항에 있어서, 질환은 약물 유발 간 손상(DILI: drug induced liver injury)인 방법.
  59. 제54항 또는 제55항에 있어서, 질환은 HSD17B13과 연관되는 것인 방법.
  60. 제54항 또는 제55항에 있어서, 질환은 알코올성 간 질환인 방법.
  61. 제54항 또는 제55항에 있어서, 질환은 간경변증(cirrhosis)인 방법.
  62. 제54항 또는 제55항에 있어서, 질환은 비대상성 문맥 고혈압(decompensated portal hypertension)인 방법.
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