CN116194440A - 喹唑啉酮hsd17b13抑制剂及其用途 - Google Patents

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萨姆帕斯·库马尔·阿南丹
希瑟·凯·韦伯·许
文森特·弗洛里奥
沙布拉曼亚姆·贾纳德汉·坦特里
阿什赛亚玛尼·杰亚拉吉·杜拉斯瓦米
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Abstract

本文描述了HSD17B13抑制剂和包含所述抑制剂的药物组合物。主题化合物和组合物可用于治疗肝病、代谢疾病或心血管疾病，诸如NAFLD或NASH，或药物诱发的肝损伤(DILI)。

Description

喹唑啉酮HSD17B13抑制剂及其用途
交叉引用
本专利申请要求2020年7月24日提交的美国临时申请第63/056,168号和2020年11月13日提交的美国临时申请第63/113,557号的权益；所述美国临时申请中的每一者通过引用以它们的整体并入本文。
背景技术
包括NASH(非酒精性脂肪性肝炎)的非酒精性脂肪肝病(NAFLD)被认为是代谢综合征的肝脏表现形式，并且其特征在于甘油三酯在无过量饮酒史的患者的肝中积累。大多数NAFLD患者是肥胖的或病态肥胖的，并且伴有胰岛素抵抗。与肥胖的患病率增加一致，在世界范围内，NAFLD/NASH的发病率正在快速增加，并且它是当前最常见的慢性肝病。
NAFLD被分类成单纯性脂肪变性，其中仅观察到肝脂肪变性；以及NASH，其中连同肝脂肪变性一起观察到小叶内炎症和肝细胞气球样变性。患有NASH的NAFLD患者的比例仍不明确，但可能在20-40％的范围内。NASH是一种进行性疾病，并且可导致肝硬化和肝细胞癌。据报道，20％的NASH患者显现肝硬化，并且30-40％的NASH肝硬化患者遭受肝相关的死亡。近来，NASH已成为美国第三大最常见的肝移植适应症。当前，针对NAFLD/NASH的主要治疗是通过膳食和锻炼进行生活方式改变。然而，药物疗法是必不可少的，因为患有NAFLD的肥胖患者经常难以维持改善的生活方式。
17β-羟基类固醇脱氢酶(HSD17B)包括15个成员的大家族，其中一些涉及于性激素代谢中。一些HSD17B酶还在胆固醇和脂肪酸代谢中起关键作用。一项新近研究显示羟基类固醇17β-脱氢酶13(HSD17B13)作为一种生物功能未知的酶是小鼠和人类中的一种新型肝特异性脂滴(LD)相关蛋白。在患有非酒精性脂肪肝病(NAFLD)的患者和小鼠中，HSD17B13表达显著上调。HSD17B13的肝脏过度表达促进肝中脂质积累。HSD17B13还可具有作为慢性肝病的生物标志物的潜力，所述慢性肝病诸如是酒精性肝病(ALD)、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)(例如：脂肪变性、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、NASH-纤维化或肝硬化)、脂肪性肝炎和肝癌。
发明内容
本文提供了可用于降低有需要的对象中HSD17B13的表达或活性的方法、化合物和组合物。此外，本文提供了可用于降低有需要的对象的HSD17B13相关的疾病或病况的发病的包括HSD17B13特异性抑制剂的方法、化合物和组合物。此类方法、化合物和组合物可例如用于治疗、预防、延迟或改善肝病、代谢疾病或心血管疾病。
本文公开了一种式(II)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体：
Figure BDA0004143816900000021
其中：
Figure BDA0004143816900000022
是/>
Figure BDA0004143816900000023
X1是N或CRX1；
RX1是氢、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
X2是N或CRX2；
RX2是氢、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
X3是N或CRX3；
RX3是氢、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
Y1是N或CRY1；
RY1是氢、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
Y2是S、O或NRY2；
RY2是氢、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
R1是氢、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基或杂芳基；
R2是氢、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
R10是C1-C10烷基、C1-C10卤代烷基、C1-C10氘代烷基、C1-C10羟基烷基、C1-C10氨基烷基、C1-C10杂烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、C1-C10烷基(环烷基)、C1-C10烷基(杂环烷基)、C1-C10烷基(芳基)或C1-C10烷基(杂芳基)；其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地独立地被一个、两个或三个R10a取代；
每个R10a独立地是氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-OP(＝O)OH2、-SH、-SRa、
-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-NO2、-NRcRd、-NHS(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRcRd、
-C(＝O)Ra、-OC(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-OC(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、
-OC(＝O)NRcRd、-NRbC(＝O)NRcRd、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORb、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地独立地被一个、两个或三个氘、氧代、卤素、-CN、-OH、-OMe、
-S(＝O)Me、-S(＝O)2Me、-NH2、-S(＝O)2NH2、-C(＝O)Me、-C(＝O)OH、
-C(＝O)OMe、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基或C1-C6氨基烷基取代；
或在同一碳上的两个R10a一起形成氧代；
R11是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、
C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、C1-C10烷基(环烷基)、C1-C10烷基(杂环烷基)、C1-C10烷基(芳基)或C1-C10烷基(杂芳基)；其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂
环烷基、芳基和杂芳基任选地独立地被一个、两个或三个R11a取代；每个R11a独立地是氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-OP(＝O)OH2、-SH、-SRa、
-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-NO2、-NRcRd、-NHS(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRcRd、
-S(＝O)2NRbC(＝O)Ra、-C(＝O)Ra、-OC(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-OC(＝O)ORb、
-C(＝O)NRcRd、-OC(＝O)NRcRd、-NRbC(＝O)NRcRd、-NRbC(＝O)Ra、
-NRbC(＝O)ORb、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地独立地被一个、两个或三个氘、氧代、卤素、
-CN、-OH、-OMe、-S(＝O)Me、-S(＝O)2Me、-NH2、-S(＝O)2NH2、
-C(＝O)Me、-C(＝O)OH、-C(＝O)OMe、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基或C1-C6氨基烷基取代；
或在同一碳上的两个R11a一起形成氧代；
每个Ra独立地是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、C1-C6烷基(环烷基)、C1-C6烷基(杂环烷基)、C1-C6烷基(芳基)或C1-C6烷基(杂芳基)；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个、两个或三个氘、氧代、卤素、-CN、-OH、-OMe、-S(＝O)Me、-S(＝O)2Me、-NH2、-S(＝O)2NH2、-C(＝O)Me、-C(＝O)OH、-C(＝O)OMe、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基或C1-C6氨基烷基取代；
每个Rb独立地是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、C1-C6烷基(环烷基)、C1-C6烷基(杂环烷基)、C1-C6烷基(芳基)或C1-C6烷基(杂芳基)；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个、两个或三个氘、氧代、卤素、-CN、-OH、-OMe、-S(＝O)Me、-S(＝O)2Me、-NH2、-S(＝O)2NH2、-C(＝O)Me、-C(＝O)OH、-C(＝O)OMe、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基或C1-C6氨基烷基取代；
并且
每个Rc和Rd独立地是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、C1-C6烷基(环烷基)、C1-C6烷基(杂环烷基)、C1-C6烷基(芳基)或C1-C6烷基(杂芳基)；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个、两个或三个氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-OMe、-S(＝O)Me、-S(＝O)2Me、-NH2、-S(＝O)2NH2、-C(＝O)Me、-C(＝O)OH、-C(＝O)OMe、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基或C1-C6氨基烷基取代；
或Rc和Rd与它们所连接的原子一起形成杂环烷基，所述杂环烷基任选地被一个、两个或三个氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-OMe、-S(＝O)Me、
-S(＝O)2Me、-NH2、-S(＝O)2NH2、-C(＝O)Me、-C(＝O)OH、-C(＝O)OMe、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基或C1-C6氨基烷基取代；
条件是所述式(II)化合物不是：
Figure BDA0004143816900000061
本文还公开了一种药物组合物，所述药物组合物包含本文公开的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体以及药学上可接受的载体。
本文还公开了一种治疗有需要的对象的疾病的方法，所述方法包括施用药学上有效量的本文公开的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体或本文公开的药物组合物。在治疗疾病的方法的一些实施方案中，所述疾病是肝病、代谢疾病或心血管疾病。在治疗疾病的方法的一些实施方案中，所述疾病是NAFLD。在治疗疾病的方法的一些实施方案中，所述疾病是NASH。在治疗疾病的方法的一些实施方案中，所述疾病是药物诱发的肝损伤(DILI)。在治疗疾病的方法的一些实施方案中，所述疾病与HSD17B13相关。在治疗疾病的方法的一些实施方案中，所述疾病是酒精性肝病。在治疗疾病的方法的一些实施方案中，所述疾病是肝硬化。在治疗疾病的方法的一些实施方案中，所述疾病是失代偿性门静脉高压。
援引并入
本说明书中提及的所有出版物、专利和专利申请都通过引用并入本文，所述引用的程度就好像已具体地和单独地指出将每个单独的出版物、专利或专利申请通过引用并入一样。
具体实施方式
定义
在以下描述中，阐述某些具体细节以提供对各种实施方案的彻底了解。然而，本领域技术人员将了解本发明可在没有这些细节的情况下加以实践。在其他情况下，熟知的结构尚未详细显示或描述以避免不必要地使实施方案的描述费解。除非上下文另外要求，否则在整篇说明书和随后的权利要求中，词语“包含(comprise)”及其变化形式诸如“包含(comprises)”和“包含(comprising)”应以开放、包括性的意义解释，也就是说，解释为“包括但不限于”。此外，本文提供的标题仅为了方便起见，并且不阐释要求保护的本发明的范围或含义。
在整篇本说明书中提及“一些实施方案”或“一实施方案”意指与所述实施方案关联描述的特定特征、结构或特性被包括在至少一个实施方案中。因此，短语“在一个实施方案中”或“在一实施方案中”在整篇本说明书中在各处出现未必全都涉及同一实施方案。此外，特定特征、结构或特性可以任何适合方式组合在一个或多个实施方案中。此外，除非内容另外明确规定，否则如本说明书和随附权利要求中所用，单数形式“一个(种)(a/an)”和“这个(种)(the)”包括复数个(种)指示物。还应注意，除非内容另外明确规定，否则术语“或”通常以它的包括“和/或”的意义加以采用。
除非另外指示，否则如本文所用的以下术语具有以下含义：
“氧代”是指＝O。
“羧基”是指-COOH。
“烷基”是指具有一个至约十个碳原子，更优选是一个至六个碳原子的直链或支链饱和烃单价基团。实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-3-丁基、2,2-二甲基-1-丙基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2,2-二甲基-1-丁基、3,3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基和己基，以及更长的烷基，诸如庚基、辛基等。每当在本文中出现时，数值范围诸如“C1-C6烷基”或“C1-6烷基”意指烷基可由1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子组成，但本定义还涵盖其中未指定数值范围的术语“烷基”的出现。在一些实施方案中，烷基是C1-10烷基。在一些实施方案中，烷基是C1-6烷基。在一些实施方案中，烷基是C1-5烷基。在一些实施方案中，烷基是C1-4烷基。在一些实施方案中，烷基是C1-3烷基。除非在说明书中另外具体陈述，否则烷基可任选地被取代，例如被氧代、卤素、氨基、腈、硝基、羟基、卤代烷基、烷氧基、羧基、羧酸酯、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基等取代。在一些实施方案中，烷基任选地被氧代、卤素、-CN、-COOH、-COOMe、-OH、-OMe、-NH2或-NO2取代。在一些实施方案中，烷基任选地被卤素、-CN、-OH或-OMe取代。在一些实施方案中，烷基任选地被卤素取代。
“烯基”是指具有一个或多个碳-碳双键，并且具有两个至约十个碳原子，更优选是两个至约六个碳原子的直链或支链烃单价基团。基团可呈关于一个或多个双键的顺式或反式构象，并且应被理解为包括两种异构体。实例包括但不限于乙烯基(-CH＝CH2)、1-丙烯基(-CH2CH＝CH2)、异丙烯基(-C(CH3)＝CH2)、丁烯基、1,3-丁二烯基等。每当在本文中出现时，数值范围诸如“C2-C6烯基”或“C2-6烯基”意指烯基可由2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子组成，但本定义还涵盖其中未指定数值范围的术语“烯基”的出现。除非在说明书中另外具体陈述，否则烯基可任选地被取代，例如被氧代、卤素、氨基、腈、硝基、羟基、卤代烷基、烷氧基、羧基、羧酸酯、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基等取代。在一些实施方案中，烯基任选地被氧代、卤素、-CN、-COOH、-COOMe、-OH、-OMe、-NH2或-NO2取代。在一些实施方案中，烯基任选地被卤素、-CN、-OH或-OMe取代。在一些实施方案中，烯基任选地被卤素取代。
“炔基”是指具有一个或多个碳-碳三键，并且具有两个至约十个碳原子，更优选是两个至约六个碳原子的直链或支链烃单价基团。实例包括但不限于乙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基、1,3-丁二炔基等。每当在本文中出现时，数值范围诸如“C2-C6炔基”或“C2-6炔基”意指炔基可由2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子组成，但本定义还涵盖其中未指定数值范围的术语“炔基”的出现。除非在说明书中另外具体陈述，否则炔基可任选地被取代，例如被氧代、卤素、氨基、腈、硝基、羟基、卤代烷基、烷氧基、羧基、羧酸酯、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基等取代。在一些实施方案中，炔基任选地被氧代、卤素、-CN、-COOH、COOMe、-OH、-OMe、-NH2或-NO2取代。在一些实施方案中，炔基任选地被卤素、-CN、-OH或-OMe取代。在一些实施方案中，炔基任选地被卤素取代。
“亚烷基”是指直链或支链二价烃链。除非在说明书中另外具体陈述，否则亚烷基可任选地被取代，例如被氧代、卤素、氨基、腈、硝基、羟基、卤代烷基、烷氧基、羧基、羧酸酯、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基等取代。在一些实施方案中，亚烷基任选地被氧代、卤素、-CN、-COOH、COOMe、-OH、-OMe、-NH2或-NO2取代。在一些实施方案中，亚烷基任选地被卤素、-CN、-OH或-OMe取代。在一些实施方案中，亚烷基任选地被卤素取代。
“烷氧基”是指式-ORa基团，其中Ra是如所定义的烷基。除非在说明书中另外具体陈述，否则烷氧基可任选地被取代，例如被氧代、卤素、氨基、腈、硝基、羟基、卤代烷基、烷氧基、羧基、羧酸酯、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基等取代。在一些实施方案中，烷氧基任选地被卤素、-CN、-COOH、COOMe、-OH、-OMe、-NH2或-NO2取代。在一些实施方案中，烷氧基任选地被卤素、-CN、-OH或-OMe取代。在一些实施方案中，烷氧基任选地被卤素取代。
“芳基”是指由包含6至30个碳原子和至少一个芳族环的烃环体系衍生的基团。芳基可为单环、双环、三环或四环环体系，其可包括稠合(当与环烷基或杂环烷基环稠合时，芳基通过芳族环原子键合)或桥接环体系。在一些实施方案中，芳基是6至10元芳基。在一些实施方案中，芳基是6元芳基(苯基)。芳基包括但不限于由亚蒽基、亚萘基、亚菲基、蒽、薁、苯、
Figure BDA0004143816900000101
荧蒽、芴、as-二环戊二烯并苯、s-二环戊二烯并苯、茚满、茚、萘、丙烯合萘、菲、七曜烯、芘和三亚苯的烃环体系衍生的芳基。除非在说明书中另外具体陈述，否则芳基可任选地被取代，例如被卤素、氨基、腈、硝基、羟基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、羧基、羧酸酯、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基等取代。在一些实施方案中，芳基任选地被卤素、甲基、乙基、-CN、-COOH、COOMe、-CF3、-OH、-OMe、-NH2或-NO2取代。在一些实施方案中，芳基任选地被卤素、甲基、乙基、-CN、-CF3、-OH或-OMe取代。在一些实施方案中，芳基任选地被卤素取代。
“环烷基”是指部分或完全饱和单环或多环碳环，其可包括稠合(当与芳基或杂芳基环稠合时，环烷基通过非芳族环原子键合)或桥接环体系。在一些实施方案中，环烷基是完全饱和的。代表性环烷基包括但不限于具有三个至十五个碳原子(C3-C15环烷基或C3-C15环烯基)、三个至十个碳原子(C3-C10环烷基或C3-C10环烯基)、三个至八个碳原子(C3-C8环烷基或C3-C8环烯基)、三个至六个碳原子(C3-C6环烷基或C3-C6环烯基)、三个至五个碳原子(C3-C5环烷基或C3-C5环烯基)或三个至四个碳原子(C3-C4环烷基或C3-C4环烯基)的环烷基。在一些实施方案中，环烷基是3至10元环烷基或3至10元环烯基。在一些实施方案中，环烷基是3至6元环烷基或3至6元环烯基。在一些实施方案中，环烷基是5至6元环烷基或5至6元环烯基。单环环烷基包括例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。多环环烷基包括例如金刚烷基、降冰片基、十氢萘基、双环[3.3.0]辛烷、双环[4.3.0]壬烷、顺式-十氢化萘、反式-十氢化萘、双环[2.1.1]己烷、双环[2.2.1]庚烷、双环[2.2.2]辛烷、双环[3.2.2]壬烷以及双环[3.3.2]癸烷和7,7-二甲基-双环[2.2.1]庚烷基。部分饱和的环烷基包括例如环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和环辛烯基。除非在说明书中另外具体陈述，否则环烷基任选地被取代，例如被氧代、卤素、氨基、腈、硝基、羟基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、羧基、羧酸酯、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基等取代。在一些实施方案中，环烷基任选地被氧代、卤素、甲基、乙基、-CN、-COOH、COOMe、-CF3、-OH、-OMe、-NH2或-NO2取代。在一些实施方案中，环烷基任选地被氧代、卤素、甲基、乙基、-CN、-CF3、-OH或-OMe取代。在一些实施方案中，环烷基任选地被卤素取代。
“卤基”或“卤素”是指溴基、氯基、氟基或碘基。在一些实施方案中，卤素是氟基或氯基。在一些实施方案中，卤素是氟基。
“卤代烷基”是指被一个或多个如上定义的卤基取代的如上定义的烷基，例如三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、1,2-二氟乙基、3-溴-2-氟丙基、1,2-二溴乙基等。
“羟基烷基”是指被一个或多个羟基取代的如上定义的烷基。在一些实施方案中，烷基被一个羟基取代。在一些实施方案中，烷基被一个、两个或三个羟基取代。羟基烷基包括例如羟基甲基、羟基乙基、羟基丙基、羟基丁基或羟基戊基。在一些实施方案中，氨基烷基是羟基甲基。
“氨基烷基”是指被一个或多个胺取代的如上定义的烷基。在一些实施方案中，烷基被一个胺取代。在一些实施方案中，烷基被一个、两个或三个胺取代。氨基烷基包括例如氨基甲基、氨基乙基、氨基丙基、氨基丁基或氨基戊基。在一些实施方案中，氨基烷基是氨基甲基。
“氘代烷基”是指被一个或多个氘取代的如上定义的烷基。在一些实施方案中，烷基被一个氘取代。在一些实施方案中，烷基被一个、两个或三个氘取代。在一些实施方案中，烷基被一个、两个、三个、四个、五个或六个氘取代。氘代烷基包括例如CD3、CH2D、CHD2、CH2CD3、CD2CD3、CHDCD3、CH2CH2D或CH2CHD2。在一些实施方案中，氘代烷基是CD3。
“杂环烷基”是指包含2至23个碳原子和1至8个选自氮、氧、磷和硫的杂原子的3至24元部分或完全饱和环基团。在一些实施方案中，杂环烷基是完全饱和的。在一些实施方案中，杂环烷基包含一个至三个选自氮、氧和硫的杂原子。在一些实施方案中，杂环烷基包含一个至三个选自氮和氧的杂原子。在一些实施方案中，杂环烷基包含一个至三个氮。在一些实施方案中，杂环烷基包含一个或两个氮。在一些实施方案中，杂环烷基包含一个氮。在一些实施方案中，杂环烷基包含一个氮和一个氧。除非在说明书中另外具体陈述，否则杂环烷基可为单环、双环、三环或四环环体系，其可包括稠合(当与芳基或杂芳基环稠合时，杂环烷基通过非芳族环原子键合)或桥接环体系；并且杂环烷基中的氮、碳或硫原子可任选地被氧化；氮原子可任选地被季铵化。代表性杂环烷基包括但不限于具有两个至十五个碳原子(C2-C15杂环烷基或C2-C15杂环烯基)、两个至十个碳原子(C2-C10杂环烷基或C2-C10杂环烯基)、两个至八个碳原子(C2-C8杂环烷基或C2-C8杂环烯基)、两个至七个碳原子(C2-C7杂环烷基或C2-C7杂环烯基)、两个至六个碳原子(C2-C6杂环烷基或C2-C7杂环烯基)、两个至五个碳原子(C2-C5杂环烷基或C2-C5杂环烯基)或两个至四个碳原子(C2-C4杂环烷基或C2-C4杂环烯基)的杂环烷基。此类杂环烷基的实例包括但不限于氮杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、二氧杂环戊烷基、噻吩基[1,3]二硫杂环己烷基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑烷基、奎宁环基、噻唑烷基、四氢呋喃基、三硫杂环己烷基、四氢吡喃基、硫代吗啉基、噻吗啉基、1-氧代-硫代吗啉基、1,1-二氧代-硫代吗啉基、1,3-二氢异苯并呋喃-1-基、3-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-1-基、甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基和2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基。术语杂环烷基还包括碳水化合物的所有环形式，所述碳水化合物包括但不限于单糖、二糖和寡糖。除非另外指示，否则杂环烷基在环中具有2至10个碳。应了解，当提及杂环烷基中碳原子的数目时，所述杂环烷基中碳原子的数目与构成所述杂环烷基的原子(包括杂原子)(即杂环烷基环的骨架原子)的总数不相同。在一些实施方案中，杂环烷基是3至8元杂环烷基。在一些实施方案中，杂环烷基是3至7元杂环烷基。在一些实施方案中，杂环烷基是3至6元杂环烷基。在一些实施方案中，杂环烷基是4至6元杂环烷基。在一些实施方案中，杂环烷基是5至6元杂环烷基。在一些实施方案中，杂环烷基是3至8元杂环烯基。在一些实施方案中，杂环烷基是3至7元杂环烯基。在一些实施方案中，杂环烷基是3至6元杂环烯基。在一些实施方案中，杂环烷基是4至6元杂环烯基。在一些实施方案中，杂环烷基是5至6元杂环烯基。除非在说明书中另外具体陈述，否则杂环烷基可如下所述任选地被取代，例如被氧代、卤素、氨基、腈、硝基、羟基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、羧基、羧酸酯、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基等取代。在一些实施方案中，杂环烷基任选地被氧代、卤素、甲基、乙基、-CN、-COOH、COOMe、-CF3、-OH、-OMe、-NH2或-NO2取代。在一些实施方案中，杂环烷基任选地被卤素、甲基、乙基、-CN、-CF3、-OH或-OMe取代。在一些实施方案中，杂环烷基任选地被卤素取代。
“杂芳基”是指包含一个至十三个碳原子、一个至六个选自氮、氧、磷和硫的杂原子和至少一个芳族环的5至14元环体系基团。在一些实施方案中，杂芳基包含一个至三个选自氮、氧和硫的杂原子。在一些实施方案中，杂芳基包含一个至三个选自氮和氧的杂原子。在一些实施方案中，杂芳基包含一个至三个氮。在一些实施方案中，杂芳基包含一个或两个氮。在一些实施方案中，杂芳基包含一个氮。杂芳基可为单环、双环、三环或四环环体系，其可包括稠合(当与环烷基或杂环烷基环稠合时，杂芳基通过芳族环原子键合)或桥接环体系；并且杂芳基中的氮、碳或硫原子可任选地被氧化；氮原子可任选地被季铵化。在一些实施方案中，杂芳基是5至10元杂芳基。在一些实施方案中，杂芳基是5至6元杂芳基。在一些实施方案中，杂芳基是6元杂芳基。在一些实施方案中，杂芳基是5元杂芳基。实例包括但不限于氮杂环庚三烯基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并吲哚基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[b][1,4]二氧杂环庚烯基、1,4-苯并二噁烷基、苯并萘并呋喃基、苯并噁唑基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并二氧杂环己二烯基、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基(benzothienyl/benzothiophenyl)、苯并三唑基、苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基、咔唑基、噌啉基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基、呋喃酮基、异噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、吲哚啉基、异吲哚啉基、异喹啉基、吲哚嗪基、异噁唑基、萘啶基、噁二唑基、2-氧代氮杂环庚三烯基、噁唑基、氧杂环丙烷基、1-氧负离子基吡啶基、1-氧负离子基嘧啶基、1-氧负离子基吡嗪基、1-氧负离子基哒嗪基、1-苯基-1H-吡咯基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、奎宁环基、异喹啉基、四氢喹啉基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基和噻吩基(thiophenyl)(即噻吩基(thienyl))。除非在说明书中另外具体陈述，否则杂芳基可任选地被取代，例如被卤素、氨基、腈、硝基、羟基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、羧基、羧酸酯、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基等取代。在一些实施方案中，杂芳基任选地被卤素、甲基、乙基、-CN、-COOH、COOMe、-CF3、-OH、-OMe、-NH2或-NO2取代。在一些实施方案中，杂芳基任选地被卤素、甲基、乙基、-CN、-CF3、-OH或-OMe取代。在一些实施方案中，杂芳基任选地被卤素取代。
术语“任选的”或“任选地”意指随后描述的事件或情形可发生或可不发生，并且该描述包括其中所述事件或情形发生的情况以及其中它不发生的情况。举例来说，“任选地被取代的烷基”意指如上定义的“烷基”或“被取代的烷基”。此外，任选地被取代的基团可未被取代(例如-CH2CH3)、完全被取代(例如-CF2CF3)、被单取代(例如-CH2CH2F)或在介于完全被取代与被单取代之间的任何水平上被取代(例如-CH2CHF2、-CH2CF3、-CF2CH3、-CFHCHF2等)。关于含有一个或多个取代基的任何基团，本领域技术人员将了解，此类基团不意图引入在空间上不切实际以及/或者就合成来说不切实可行的任何取代或取代模式(例如被取代的烷基包括任选地被取代的环烷基，其转而定义为包括任选地被取代的烷基，这可能无止境)。因此，描述的任何取代基都应通常被理解为具有约1,000道尔顿，并且更通常是至多约500道尔顿的最大分子量。
“有效量”或“治疗有效量”是指化合物的以单次剂量或作为一系列剂量的一部分施用至哺乳动物对象的有效产生所需治疗作用的量。
对个体(例如哺乳动物，诸如人)或细胞的“治疗”是用于试图改变所述个体或细胞的自然进程的任何类型的干预。在一些实施方案中，治疗包括在病理性事件开始或与病原体接触之后施用药物组合物，并且包括使病况稳定(例如病况不恶化)或减轻病况。在一些实施方案中，治疗还包括预防性治疗(例如当个体被怀疑罹患肝病例如NAFLD时施用本文所述的组合物)。
“协同作用”或“协同”是指组合的作用大于在相同剂量下单独每种组分的作用的累加。
“HSD17B13”意指羟基类固醇17-β脱氢酶13，并且是指HSD17B13的任何核酸。举例来说，在一些实施方案中，HSD17B13包括编码HSD17B13的DNA序列、从编码HSD17B13的DNA(包括包含内含子和外显子的基因组DNA)转录的RNA序列。HSD17B13还可指由DNA序列和/或RNA序列编码的HSD17B13的任何氨基酸序列(可包括蛋白质分子的二级或三级结构)。靶标可以大写体或小写体提及。
化合物
本文描述了可用于治疗肝病的式(I)和(Ia)-(If)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体。在一些实施方案中，肝病是NAFLD。
本文公开了一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体：
Figure BDA0004143816900000151
其中：
Figure BDA0004143816900000152
是/>
Figure BDA0004143816900000153
X1是N或CRX1；
RX1是氢、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
X2是N或CRX2；
RX2是氢、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
X3是N或CRX3；
RX3是氢、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
Y1是N或CRY1；
RY1是氢、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
Y2是S、O或NRY2；
RY2是氢、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
R1是氢、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基或杂芳基；
R2是氢、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
L是-(CR3R4)p-；
每个R3和每个R4独立地是氢、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRcRd、
-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
p是0-4；
环B是环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
每个RB独立地是氢、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-OP(＝O)OH2、-SH、
-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-NO2、-NRcRd、-NHS(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRcRd、
-C(＝O)Ra、-OC(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-OC(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、
-OC(＝O)NRcRd、-NRbC(＝O)NRcRd、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORb、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地独立地被一个、两个或三个氘、氧代、卤素、-CN、-OH、-OMe、
-S(＝O)Me、-S(＝O)2Me、-NH2、-S(＝O)2NH2、-C(＝O)Me、-C(＝O)OH、
-C(＝O)OMe、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基或C1-C6氨基烷基取代；
n是1-4；
环C是环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
每个RC独立地是氢、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-OP(＝O)OH2、-SH、
-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-NO2、-NRcRd、-NHS(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRcRd、
-C(＝O)Ra、-OC(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-OC(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、
-OC(＝O)NRcRd、-NRbC(＝O)NRcRd、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORb、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地独立地被一个、两个或三个氘、氧代、卤素、-CN、-OH、-OMe、
-S(＝O)Me、-S(＝O)2Me、-NH2、-S(＝O)2NH2、-C(＝O)Me、-C(＝O)OH、-C(＝O)OMe、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基或C1-C6氨基烷基取代；
m是1-4；
每个Ra独立地是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、C1-C6烷基(环烷基)、C1-C6烷基(杂环烷基)、C1-C6烷基(芳基)或C1-C6烷基(杂芳基)；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个、两个或三个氘、氧代、卤素、-CN、-OH、-OMe、-S(＝O)Me、-S(＝O)2Me、-NH2、-S(＝O)2NH2、-C(＝O)Me、-C(＝O)OH、-C(＝O)OMe、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基或C1-C6氨基烷基取代；
每个Rb独立地是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、C1-C6烷基(环烷基)、C1-C6烷基(杂环烷基)、C1-C6烷基(芳基)或C1-C6烷基(杂芳基)；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个、两个或三个氘、氧代、卤素、-CN、-OH、-OMe、-S(＝O)Me、-S(＝O)2Me、-NH2、-S(＝O)2NH2、-C(＝O)Me、-C(＝O)OH、-C(＝O)OMe、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基或C1-C6氨基烷基取代；并且
每个Rc和Rd独立地是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、C1-C6烷基(环烷基)、C1-C6烷基(杂环烷基)、C1-C6烷基(芳基)或C1-C6烷基(杂芳基)；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个、两个或三个氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-OMe、-S(＝O)Me、-S(＝O)2Me、-NH2、-S(＝O)2NH2、-C(＝O)Me、-C(＝O)OH、-C(＝O)OMe、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基或C1-C6氨基烷基取代；
或Rc和Rd与它们所连接的原子一起形成杂环烷基，所述杂环烷基任选地被一个、两个或三个氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-OMe、-S(＝O)Me、
-S(＝O)2Me、-NH2、-S(＝O)2NH2、-C(＝O)Me、-C(＝O)OH、-C(＝O)OMe、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基或C1-C6氨基烷基取代。
在式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，
Figure BDA0004143816900000191
是/>
Figure BDA0004143816900000192
在式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，X1是N。在式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，X1是CRX1。
在式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，X2是N。在式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，X2是CRX2。
在式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，X3是N。在式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，X3是CRX3。
在式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，
Figure BDA0004143816900000193
是/>
Figure BDA0004143816900000194
在式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，Y1是N。在式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，Y1是CRY1。
在式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，Y2是S。在式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，Y2是O。在式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，Y2是NRY2。
在式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，化合物具有式(Ia)
Figure BDA0004143816900000201
Figure BDA0004143816900000202
在式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，化合物具有式(Ib)
Figure BDA0004143816900000203
Figure BDA0004143816900000204
在式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，化合物具有式(Ic)
Figure BDA0004143816900000205
Figure BDA0004143816900000206
在式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，化合物具有式(Id)
Figure BDA0004143816900000207
Figure BDA0004143816900000208
在式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，化合物具有式(Ie)
Figure BDA0004143816900000209
Figure BDA00041438169000002010
在式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，化合物具有式(If)
Figure BDA0004143816900000211
Figure BDA0004143816900000212
在式(I)、(Ia)、(Ic)或(Id)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，RX1是氢、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基或环烷基。在式(I)、(Ia)、(Ic)或(Id)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，RX1是氢、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基或C1-C6羟基烷基。在式(I)、(Ia)、(Ic)或(Id)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，RX1是氢、氘、卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在式(I)、(Ia)、(Ic)或(Id)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，RX1是氢、卤素或C1-C6烷基。在式(I)、(Ia)、(Ic)或(Id)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，RX1是氢。
在式(I)、(Ia)、(Ib)或(Id)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，RX2是氢、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基或环烷基。在式(I)、(Ia)、(Ib)或(Id)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，RX2是氢、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基或C1-C6羟基烷基。在式(I)、(Ia)、(Ib)或(Id)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，RX2是氢、氘、卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在式(I)、(Ia)、(Ib)或(Id)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，RX2是氢、卤素或C1-C6烷基。在式(I)、(Ia)、(Ib)或(Id)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，RX2是氢。
在式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，RX3是氢、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基或环烷基。在式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，RX3是氢、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基或C1-C6羟基烷基。在式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，RX3是氢、氘、卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，RX3是氢、卤素或C1-C6烷基。在式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，RX3是氢。
在式(I)或(Ie)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，Y2是O。在式(I)或(Ie)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，Y2是S。在式(I)或(Ie)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，Y2是NRY2。
在式(I)或(Ie)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，RY1是氢、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基或环烷基。在式(I)或(Ie)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，RY1是氢、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基或C1-C6羟基烷基。在式(I)或(Ie)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，RY1是氢、氘、卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在式(I)或(Ie)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，RY1是氢、卤素或C1-C6烷基。在式(I)或(Ie)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，RY1是氢。
在式(I)、(Ie)或(If)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，RY2是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基或C1-C6羟基烷基。在式(I)、(Ie)或(If)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，RY2是氢或C1-C6烷基。在式(I)、(Ie)或(If)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，RY2是氢。在式(I)、(Ie)或(If)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，RY2是C1-C6烷基。
在式(I)或(Ia)-(If)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，R1是氢、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRcRd、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基或C1-C6氨基烷基。在式(I)或(Ia)-(If)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，R1是氢、氘、卤素或C1-C6卤代烷基。在式(I)或(Ia)-(If)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，R1是氢。
在式(I)或(Ia)-(If)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，R2是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基或C1-C6氨基烷基。在式(I)或(Ia)-(If)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，R2是氢、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在式(I)或(Ia)-(If)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，R2是氢或C1-C6烷基。在式(I)或(Ia)-(If)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，R2是C1-C6烷基。在式(I)或(Ia)-(If)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，R2是氢。
在式(I)或(Ia)-(If)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，p是0-2。在式(I)或(Ia)-(If)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，p是1或2。在式(I)或(Ia)-(If)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，p是2。在式(I)或(Ia)-(If)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，p是1。在式(I)或(Ia)-(If)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，p是0。
在式(I)或(Ia)-(If)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，每个R3和每个R4独立地是氢、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基或C1-C6氨基烷基。在式(I)或(Ia)-(If)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，每个R3和每个R4独立地是氢、卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在式(I)或(Ia)-(If)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，每个R3和每个R4独立地是氢、卤素或C1-C6烷基。在式(I)或(Ia)-(If)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，每个R3和每个R4独立地是氢或卤素。在式(I)或(Ia)-(If)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，每个R3和每个R4是氢。
在式(I)或(Ia)-(If)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，环B是芳基或杂芳基。在式(I)或(Ia)-(If)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，环B是环烷基或杂环烷基。在式(I)或(Ia)-(If)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，环B是芳基。在式(I)或(Ia)-(If)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，环B是杂芳基。
在式(I)或(Ia)-(If)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，每个RB独立地是氢、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-OP(＝O)OH2、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-OC(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地独立地被一个、两个或三个氘、氧代、卤素、-CN、-OH、-OMe、-S(＝O)Me、-S(＝O)2Me、-NH2、-S(＝O)2NH2、-C(＝O)Me、-C(＝O)OH、-C(＝O)OMe、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基或C1-C6氨基烷基取代。在式(I)或(Ia)-(If)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，每个RB独立地是氢、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基或C1-C6氨基烷基；其中所述烷基任选地独立地被一个、两个或三个氘、氧代、卤素、-CN、-OH、-OMe、-S(＝O)Me、-S(＝O)2Me、-NH2、-S(＝O)2NH2、-C(＝O)Me、-C(＝O)OH、-C(＝O)OMe、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基或C1-C6氨基烷基取代。在式(I)或(Ia)-(If)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，每个RB独立地是氢、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；其中所述烷基任选地独立地被一个、两个或三个氘、氧代、卤素、-CN、-OH、-OMe、-S(＝O)Me、-S(＝O)2Me、-NH2、-S(＝O)2NH2、-C(＝O)Me、-C(＝O)OH、-C(＝O)OMe、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基或C1-C6氨基烷基取代。在式(I)或(Ia)-(If)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，每个RB独立地是氢、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6氘代烷基。在式(I)或(Ia)-(If)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，每个RB独立地是氢、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在式(I)或(Ia)-(If)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，每个RB独立地是氢、卤素、-ORa或C1-C6烷基。在式(I)或(Ia)-(If)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，每个RB独立地是-ORa。
在式(I)或(Ia)-(If)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，n是2。在式(I)或(Ia)-(If)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，n是1。在式(I)或(Ia)-(If)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，n是1或2。
在式(I)或(Ia)-(If)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，环C是环烷基或杂环烷基。在式(I)或(Ia)-(If)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，环C是芳基或杂芳基。在式(I)或(Ia)-(If)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，环C是芳基。在式(I)或(Ia)-(If)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，环C是杂芳基。
在式(I)或(Ia)-(If)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，每个RC独立地是氢、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-OP(＝O)OH2、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-OC(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地独立地被一个、两个或三个氘、氧代、卤素、-CN、-OH、-OMe、-S(＝O)Me、-S(＝O)2Me、-NH2、-S(＝O)2NH2、-C(＝O)Me、-C(＝O)OH、-C(＝O)OMe、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基或C1-C6氨基烷基取代。在式(I)或(Ia)-(If)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，每个RC独立地是氢、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基或C1-C6氨基烷基；其中所述烷基任选地独立地被一个、两个或三个氘、氧代、卤素、-CN、-OH、-OMe、-S(＝O)Me、-S(＝O)2Me、-NH2、-S(＝O)2NH2、-C(＝O)Me、-C(＝O)OH、-C(＝O)OMe、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基或C1-C6氨基烷基取代。在式(I)或(Ia)-(If)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，每个RC独立地是氢、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；其中所述烷基任选地独立地被一个、两个或三个氘、氧代、卤素、-CN、-OH、-OMe、-S(＝O)Me、-S(＝O)2Me、-NH2、-S(＝O)2NH2、-C(＝O)Me、-C(＝O)OH、-C(＝O)OMe、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基或C1-C6氨基烷基取代。在式(I)或(Ia)-(If)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，每个RC独立地是氢、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6氘代烷基。在式(I)或(Ia)-(If)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，每个RC独立地是氢、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在式(I)或(Ia)-(If)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，每个RC独立地是氢、卤素、-OH或C1-C6烷基。在式(I)或(Ia)-(If)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，每个RC独立地是卤素或-OH。
在式(I)或(Ia)-(If)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，m是1或2。在式(I)或(Ia)-(If)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，m是1。在式(I)或(Ia)-(If)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，m是2。
本文还公开了一种式(II)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体：
Figure BDA0004143816900000271
其中：
Figure BDA0004143816900000281
是/>
Figure BDA0004143816900000282
X1是N或CRX1；
RX1是氢、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、
-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
X2是N或CRX2；
RX2是氢、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、
-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
X3是N或CRX3；
RX3是氢、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、
-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
Y1是N或CRY1；
RY1是氢、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、
-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
Y2是S、O或NRY2；
RY2是氢、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
R1是氢、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、
-C(＝O)NRcRd、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基或杂芳基；
R2是氢、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
R10是C1-C10烷基、C1-C10卤代烷基、C1-C10氘代烷基、C1-C10羟基烷基、C1-C10氨基烷基、C1-C10杂烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、C1-C10烷基(环烷基)、C1-C10烷基(杂环烷基)、C1-C10烷基(芳基)或C1-C10烷基(杂芳基)；其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地独立地被一个、两个或三个R10a取代；
每个R10a独立地是氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-OP(＝O)OH2、-SH、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-NO2、-NRcRd、-NHS(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Ra、-OC(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-OC(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、-OC(＝O)NRcRd、-NRbC(＝O)NRcRd、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORb、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地独立地被一个、两个或三个氘、氧代、卤素、-CN、-OH、-OMe、-S(＝O)Me、-S(＝O)2Me、-NH2、-S(＝O)2NH2、-C(＝O)Me、-C(＝O)OH、-C(＝O)OMe、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基或C1-C6氨基烷基取代；
或在同一碳上的两个R10a一起形成氧代；
R11是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、C1-C10烷基(环烷基)、C1-C10烷基(杂环烷基)、C1-C10烷基(芳基)或C1-C10烷基(杂芳基)；其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地独立地被一个、两个或三个R11a取代；
每个R11a独立地是氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-OP(＝O)OH2、-SH、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-NO2、-NRcRd、-NHS(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRcRd、-S(＝O)2NRbC(＝O)Ra、-C(＝O)Ra、-OC(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-OC(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、-OC(＝O)NRcRd、-NRbC(＝O)NRcRd、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORb、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地独立地被一个、两个或三个氘、氧代、卤素、-CN、-OH、-OMe、-S(＝O)Me、-S(＝O)2Me、-NH2、-S(＝O)2NH2、-C(＝O)Me、-C(＝O)OH、-C(＝O)OMe、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基或C1-C6氨基烷基取代；
或在同一碳上的两个R11a一起形成氧代；
每个Ra独立地是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、C1-C6烷基(环烷基)、C1-C6烷基(杂环烷基)、C1-C6烷基(芳基)或C1-C6烷基(杂芳基)；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个、两个或三个氘、氧代、卤素、-CN、-OH、-OMe、-S(＝O)Me、-S(＝O)2Me、-NH2、-S(＝O)2NH2、-C(＝O)Me、-C(＝O)OH、-C(＝O)OMe、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基或C1-C6氨基烷基取代；
每个Rb独立地是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、C1-C6烷基(环烷基)、C1-C6烷基(杂环烷基)、C1-C6烷基(芳基)或C1-C6烷基(杂芳基)；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个、两个或三个氘、氧代、卤素、-CN、-OH、-OMe、-S(＝O)Me、-S(＝O)2Me、-NH2、-S(＝O)2NH2、-C(＝O)Me、-C(＝O)OH、-C(＝O)OMe、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基或C1-C6氨基烷基取代；
并且
每个Rc和Rd独立地是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、C1-C6烷基(环烷基)、C1-C6烷基(杂环烷基)、C1-C6烷基(芳基)或C1-C6烷基(杂芳基)；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个、两个或三个氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-OMe、-S(＝O)Me、-S(＝O)2Me、-NH2、-S(＝O)2NH2、-C(＝O)Me、-C(＝O)OH、-C(＝O)OMe、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基或C1-C6氨基烷基取代；
或Rc和Rd与它们所连接的原子一起形成杂环烷基，所述杂环烷基任选地被一个、两个或三个氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-OMe、-S(＝O)Me、-S(＝O)2Me、-NH2、-S(＝O)2NH2、-C(＝O)Me、-C(＝O)OH、-C(＝O)OMe、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基或C1-C6氨基烷基取代；
条件是所述式(II)化合物不是：
Figure BDA0004143816900000311
在式(II)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，
Figure BDA0004143816900000312
是/>
Figure BDA0004143816900000313
在式(II)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，X1是N。在式(II)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，X1是CRX1。
在式(II)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，X2是N。在式(II)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，X2是CRX2。
在式(II)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，X3是N。在式(II)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，X3是CRX3。
在式(II)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，
Figure BDA0004143816900000321
是/>
Figure BDA0004143816900000322
在式(II)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，Y1是N。在式(II)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，Y1是CRY1。
在式(II)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，Y2是S。在式(II)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，Y2是O。在式(II)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，Y2是NRY2。
在式(II)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，化合物具有式(IIa)
Figure BDA0004143816900000323
在式(II)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，化合物具有式(IIb)
Figure BDA0004143816900000324
在式(II)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，化合物具有式(IIc)
Figure BDA0004143816900000331
在式(II)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，化合物具有式(IId)
Figure BDA0004143816900000332
在式(II)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，化合物具有式(IIe)
Figure BDA0004143816900000333
在式(II)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，化合物具有式(IIf)
Figure BDA0004143816900000334
在式(II)、(IIa)、(IIc)或(IId)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，RX1是氢、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基或环烷基。在式(II)、(IIa)、(IIc)或(IId)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，RX1是氢、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基或C1-C6羟基烷基。在式(II)、(IIa)、(IIc)或(IId)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，RX1是氢、氘、卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在式(II)、(IIa)、(IIc)或(IId)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，RX1是氢、卤素或C1-C6烷基。在式(II)、(IIa)、(IIc)或(IId)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，RX1是氢。
在式(II)、(IIa)、(IIb)或(IId)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，RX2是氢、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基或环烷基。在式(II)、(IIa)、(IIb)或(IId)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，RX2是氢、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基或C1-C6羟基烷基。在式(II)、(IIa)、(IIb)或(IId)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，RX2是氢、氘、卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在式(II)、(IIa)、(IIb)或(IId)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，RX2是氢、卤素或C1-C6烷基。在式(II)、(IIa)、(IIb)或(IId)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，RX2是氢。
在式(II)、(IIa)、(IIb)或(IIc)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，RX3是氢、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基或环烷基。在式(II)、(IIa)、(IIb)或(IIc)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，RX3是氢、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基或C1-C6羟基烷基。在式(II)、(IIa)、(IIb)或(IIc)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，RX3是氢、氘、卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在式(II)、(IIa)、(IIb)或(IIc)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，RX3是氢、卤素或C1-C6烷基。在式(II)、(IIa)、(IIb)或(IIc)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，RX3是氢。
在式(II)或(IIe)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，Y2是O。在式(II)或(IIe)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，Y2是S。在式(II)或(IIe)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，Y2是NRY2。
在式(II)或(IIe)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，RY1是氢、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基或环烷基。在式(II)或(IIe)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，RY1是氢、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基或C1-C6羟基烷基。在式(II)或(IIe)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，RY1是氢、氘、卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在式(II)或(IIe)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，RY1是氢、卤素或C1-C6烷基。在式(II)或(IIe)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，RY1是氢。
在式(II)、(IIe)或(IIf)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，RY2是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基或C1-C6羟基烷基。在式(II)、(IIe)或(IIf)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，RY2是氢或C1-C6烷基。在式(II)、(IIe)或(IIf)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，RY2是氢。在式(II)、(IIe)或(IIf)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，RY2是C1-C6烷基。
在式(II)或(IIa)-(IIf)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，R1是氢、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRcRd、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基或C1-C6氨基烷基。在式(II)或(IIa)-(IIf)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，R1是氢、氘、卤素或C1-C6卤代烷基。在式(II)或(IIa)-(IIf)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，R1是氢。
在式(II)或(IIa)-(IIf)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，R2是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基或C1-C6氨基烷基。在式(II)或(IIa)-(IIf)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，R2是氢、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在式(II)或(IIa)-(IIf)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，R2是氢或C1-C6烷基。在式(II)或(IIa)-(IIf)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，R2是C1-C6烷基。在式(II)或(IIa)-(IIf)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，R2是氢。
在式(II)或(IIa)-(IIf)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，R10是C1-C10烷基、C1-C10卤代烷基、C1-C10氘代烷基、C1-C10羟基烷基、C1-C10氨基烷基、C1-C10杂烷基、C2-C10烯基或C2-C10炔基；其中所述烷基、烯基和炔基任选地独立地被一个、两个或三个R10a取代。在式(II)或(IIa)-(IIf)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，R10是任选地独立地被一个、两个或三个R10a取代的C1-C10烷基。在式(II)或(IIa)-(IIf)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，R10是环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、C1-C10烷基(环烷基)、C1-C10烷基(杂环烷基)、C1-C10烷基(芳基)或C1-C10烷基(杂芳基)；其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地独立地被一个、两个或三个R10a取代。在式(II)或(IIa)-(IIf)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，R10是芳基、杂芳基、C1-C10烷基(芳基)或C1-C10烷基(杂芳基)；其中所述烷基、芳基和杂芳基任选地独立地被一个、两个或三个R10a取代。在式(II)或(IIa)-(IIf)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，R10是C1-C10烷基(芳基)；其中所述烷基和芳基任选地独立地被一个、两个或三个R10a取代。在式(II)或(IIa)-(IIf)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，R10是C1-C10烷基(芳基)；其中所述芳基任选地被一个、两个或三个R10a取代。
在式(II)或(IIa)-(IIf)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，每个R10a独立地是氢、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-OP(＝O)OH2、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-OC(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地独立地被一个、两个或三个氘、氧代、卤素、-CN、-OH、-OMe、-S(＝O)Me、-S(＝O)2Me、-NH2、-S(＝O)2NH2、-C(＝O)Me、-C(＝O)OH、-C(＝O)OMe、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基或C1-C6氨基烷基取代。在式(II)或(IIa)-(IIf)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，每个R10a独立地是氢、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基或C1-C6氨基烷基；其中所述烷基任选地独立地被一个、两个或三个氘、氧代、卤素、-CN、-OH、-OMe、-S(＝O)Me、-S(＝O)2Me、-NH2、-S(＝O)2NH2、-C(＝O)Me、-C(＝O)OH、-C(＝O)OMe、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基或C1-C6氨基烷基取代。在式(II)或(IIa)-(IIf)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，每个R10a独立地是氢、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；其中所述烷基任选地独立地被一个、两个或三个氘、氧代、卤素、-CN、-OH、-OMe、-S(＝O)Me、-S(＝O)2Me、-NH2、-S(＝O)2NH2、-C(＝O)Me、-C(＝O)OH、-C(＝O)OMe、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基或C1-C6氨基烷基取代。在式(II)或(IIa)-(IIf)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，每个R10a独立地是氢、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6氘代烷基。在式(II)或(IIa)-(IIf)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，每个R10a独立地是氢、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在式(II)或(IIa)-(IIf)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，每个RB独立地是氢、卤素、-ORa或C1-C6烷基。在式(II)或(IIa)-(IIf)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，每个R10a独立地是-ORa。
在式(II)或(IIa)-(IIf)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，R11是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基；其中所述烷基、烯基、炔基任选地独立地被一个、两个或三个R11a取代。在式(II)或(IIa)-(IIf)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，R11是环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、C1-C10烷基(环烷基)、C1-C10烷基(杂环烷基)、C1-C10烷基(芳基)或C1-C10烷基(杂芳基)；其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地独立地被一个、两个或三个R11a取代。在式(II)或(IIa)-(IIf)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，R11是芳基、杂芳基、C1-C10烷基(芳基)或C1-C10烷基(杂芳基)；其中所述烷基、芳基和杂芳基任选地独立地被一个、两个或三个R11a取代。在式(II)或(IIa)-(IIf)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，R11是任选地独立地被一个、两个或三个R11a取代的芳基。在式(II)或(IIa)-(IIf)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，R11是C1-C10烷基(芳基)或C1-C10烷基(杂芳基)；其中所述烷基、芳基和杂芳基任选地独立地被一个、两个或三个R11a取代。
在式(II)或(IIa)-(IIf)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，每个R11a独立地是氢、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-OP(＝O)OH2、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-OC(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地独立地被一个、两个或三个氘、氧代、卤素、-CN、-OH、-OMe、-S(＝O)Me、-S(＝O)2Me、-NH2、-S(＝O)2NH2、-C(＝O)Me、-C(＝O)OH、-C(＝O)OMe、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基或C1-C6氨基烷基取代。在式(II)或(IIa)-(IIf)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，每个R11a独立地是氢、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基或C1-C6氨基烷基；其中所述烷基任选地独立地被一个、两个或三个氘、氧代、卤素、-CN、-OH、-OMe、-S(＝O)Me、-S(＝O)2Me、-NH2、-S(＝O)2NH2、-C(＝O)Me、-C(＝O)OH、-C(＝O)OMe、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基或C1-C6氨基烷基取代。在式(II)或(IIa)-(IIf)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，每个R11a独立地是氢、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；其中所述烷基任选地独立地被一个、两个或三个氘、氧代、卤素、-CN、-OH、-OMe、-S(＝O)Me、-S(＝O)2Me、-NH2、-S(＝O)2NH2、-C(＝O)Me、-C(＝O)OH、-C(＝O)OMe、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基或C1-C6氨基烷基取代。在式(II)或(IIa)-(IIf)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，每个R11a独立地是氢、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6氘代烷基。在式(II)或(IIa)-(IIf)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，每个R11a独立地是氢、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在式(II)或(IIa)-(IIf)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，每个R11a独立地是氢、卤素、-OH或C1-C6烷基。在式(II)或(IIa)-(IIf)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，每个R11a独立地是卤素或-OH。在式(II)或(IIa)-(IIf)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，每个R11a独立地是芳基或杂芳基。在式(II)或(IIa)-(IIf)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，每个R11a独立地是杂芳基。
在式(I)、(Ia)-(If)、(II)或(IIa)-(IIf)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，每个Ra独立地是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基。在式(I)、(Ia)-(If)、(II)或(IIa)-(IIf)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，每个Ra独立地是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、环烷基或杂环烷基。在式(I)、(Ia)-(If)、(II)或(IIa)-(IIf)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，每个Ra独立地是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或环烷基。在式(I)、(Ia)-(If)、(II)或(IIa)-(IIf)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，每个Ra独立地是C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在式(I)、(Ia)-(If)、(II)或(IIa)-(IIf)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，每个Ra独立地是C1-C6烷基。
在式(I)、(Ia)-(If)、(II)或(IIa)-(IIf)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，每个Rb独立地是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基。在式(I)、(Ia)-(If)、(II)或(IIa)-(IIf)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，每个Rb独立地是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、环烷基或杂环烷基。在式(I)、(Ia)-(If)、(II)或(IIa)-(IIf)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，每个Rb独立地是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或环烷基。在式(I)、(Ia)-(If)、(II)或(IIa)-(IIf)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，每个Rb独立地是氢、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在式(I)、(Ia)-(If)、(II)或(IIa)-(IIf)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，每个Rb独立地是氢或C1-C6烷基。在式(I)、(Ia)-(If)、(II)或(IIa)-(IIf)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，每个Rb是氢。在式(I)、(Ia)-(If)、(II)或(IIa)-(IIf)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，每个Rb独立地是C1-C6烷基。
在式(I)、(Ia)-(If)、(II)或(IIa)-(IIf)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，每个Rc和Rd独立地是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基。在式(I)、(Ia)-(If)、(II)或(IIa)-(IIf)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，每个Rc和Rd独立地是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、环烷基或杂环烷基。在式(I)、(Ia)-(If)、(II)或(IIa)-(IIf)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，每个Rc和Rd独立地是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或环烷基。在式(I)、(Ia)-(If)、(II)或(IIa)-(IIf)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，每个Rc和Rd独立地是氢、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在式(I)、(Ia)-(If)、(II)或(IIa)-(IIf)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，每个Rc和Rd独立地是氢或C1-C6烷基。在式(I)、(Ia)-(If)、(II)或(IIa)-(IIf)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，每个Rc和Rd是氢。
在式(I)、(Ia)-(If)、(II)或(IIa)-(IIf)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，Rc和Rd与它们所连接的原子一起形成杂环烷基，所述杂环烷基任选地被一个、两个或三个卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基取代。
本文考虑以上对于各种变量所述的基团的任何组合。在整篇说明书中，基团及其取代基由本领域技术人员选择以提供稳定部分和化合物。
本文描述了一种选自表1中的化合物的式(I)、(Ia)-(If)、(II)或(IIa)-(IIf)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体。
表1.示例性化合物
Figure BDA0004143816900000411
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Figure BDA0004143816900000421
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Figure BDA0004143816900000431
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Figure BDA0004143816900000441
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Figure BDA0004143816900000451
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Figure BDA0004143816900000461
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Figure BDA0004143816900000471
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Figure BDA0004143816900000481
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Figure BDA0004143816900000491
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Figure BDA0004143816900000501
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Figure BDA0004143816900000511
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Figure BDA0004143816900000521
本文描述了一种选自表1a中的化合物的式(I)、(Ia)-(If)、(II)或(IIa)-(IIf)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体。
表1a.示例性化合物
Figure BDA0004143816900000522
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Figure BDA0004143816900000531
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Figure BDA0004143816900000541
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Figure BDA0004143816900000551
本文公开的化合物的其他形式
异构体/立体异构体
在一些实施方案中，本文所述的化合物以几何异构体形式存在。在一些实施方案中，本文所述的化合物具有一个或多个双键。本文提供的化合物包括所有顺式(cis)、反式(trans)、顺(syn)、反(anti)、反式(E)和顺式(Z)异构体以及它们的相应混合物。在一些情况下，本文所述的化合物具有一个或多个手性中心，并且每个中心以R构型或S构型存在。本文所述的化合物包括所有非对映异构形式、对映异构形式和差向异构形式以及它们的相应混合物。在本文提供的化合物和方法的额外实施方案中，由单一制备步骤、组合或相互转化产生的对映异构体和/或非对映异构体的混合物可用于本文所述的应用。在一些实施方案中，本文所述的化合物通过以下方式制备成它们的单个立体异构体：使化合物的外消旋混合物与光学活性拆分剂反应以形成一对非对映异构化合物，分离非对映异构体，以及回收光学纯对映异构体。在一些实施方案中，可离解的络合物是优选的。在一些实施方案中，非对映异构体具有不同物理性质(例如熔点、沸点、溶解性、反应性等)，并且通过利用这些不相似性来分离。在一些实施方案中，通过手性色谱法，或优选地，通过基于溶解性差异的分离/拆分技术分离非对映异构体。在一些实施方案中，接着通过将不导致外消旋化的任何实用手段回收光学纯对映异构体以及拆分剂。
经标记化合物
在一些实施方案中，本文所述的化合物以它们的经同位素标记形式存在。在一些实施方案中，本文公开的方法包括通过施用此类经同位素标记化合物来治疗疾病的方法。在一些实施方案中，本文公开的方法包括通过以药物组合物形式施用此类经同位素标记化合物来治疗疾病的方法。因此，在一些实施方案中，本文公开的化合物包括经同位素标记化合物，所述经同位素标记化合物与本文叙述的那些化合物相同，例外之处是一个或多个原子被原子质量或质量数不同于通常在自然界中所见的原子质量或质量数的原子替换。可掺入本文公开的化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，分别诸如2H、3H、13C、14C、l5N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。含有以上提及的同位素和/或其他原子的其他同位素的本文所述的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体在本发明的范围内。某些经同位素标记化合物，例如放射性同位素诸如3H和14C掺入其中的那些，可用于药物和/或底物组织分布测定中。氚化(即3H)和碳-14(即14C)同位素由于它们易于制备和可检测而是特别优选的。此外，用重同位素诸如氘(即2H)进行取代会产生由较大代谢稳定性所致的某些治疗优势，例如体内半衰期增加或剂量需求降低。
在一些实施方案中，本文所述的化合物通过其他手段标记，包括但不限于使用发色团或荧光部分、生物发光标记或化学发光标记。
在一些实施方案中，本文所述的经标记化合物用于测量未标记的HSD17B13抑制剂的体外和体内结合。
药学上可接受的盐
在一些实施方案中，本文所述的化合物以它们的药学上可接受的盐形式存在。在一些实施方案中，本文公开的方法包括通过施用此类药学上可接受的盐来治疗疾病的方法。在一些实施方案中，本文公开的方法包括通过以药物组合物形式施用此类药学上可接受的盐来治疗疾病的方法。
在一些实施方案中，本文所述的化合物具有酸性或碱性基团，因此与许多无机或有机碱以及无机和有机酸中的任一者反应，以形成药学上可接受的盐。在一些实施方案中，这些盐在最终分离和纯化本文公开的化合物或其溶剂化物或立体异构体期间原位制备，或通过单独使呈它的游离形式的纯化化合物与适合酸或碱反应，以及分离由此形成的盐来制备。
药学上可接受的盐的实例包括通过本文所述的化合物与矿物酸、有机酸或无机碱的反应制备的那些盐，此类盐包括乙酸盐、丙烯酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸氢盐、溴化物、丁酸盐、丁炔-1,4-二酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、己酸盐、辛酸盐、氯苯甲酸盐、氯化物、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、癸酸盐、二葡萄糖酸盐、磷酸二氢盐、二硝基苯甲酸盐、十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、甲酸盐、反丁烯二酸盐、葡萄糖庚酸盐、甘油磷酸盐、乙醇酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、己炔-1,6-二酸盐、羟基苯甲酸盐、γ-羟基丁酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙烷磺酸盐、碘化物、异丁酸盐、乳酸盐、顺丁烯二酸盐、丙二酸盐、甲烷磺酸盐、扁桃酸盐、偏磷酸盐、甲烷磺酸盐、甲氧基苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、磷酸一氢盐、1-萘磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、焦硫酸盐、焦磷酸盐、丙炔酸盐、邻苯二甲酸盐、苯基乙酸盐、苯基丁酸盐、丙烷磺酸盐、水杨酸盐、丁二酸盐、硫酸盐、亚硫酸盐、丁二酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、磺酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、十一酸盐和二甲苯磺酸盐。
此外，本文所述的化合物可制备成通过使化合物的游离碱形式与药学上可接受的无机或有机酸反应形成的药学上可接受的盐，所述药学上可接受的无机或有机酸包括但不限于无机酸，诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、偏磷酸等；以及有机酸，诸如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、丁二酸、苹果酸、顺丁烯二酸、反丁烯二酸、对甲苯磺酸、酒石酸、三氟乙酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、芳基磺酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、1,2-乙烷二磺酸、2-羟基乙烷磺酸、苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲基双环-[2.2.2]辛-2-烯-1-甲酸、葡庚糖酸、4,4'-亚甲基双-(3-羟基-2-烯-1-甲酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡萄糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸和粘康酸(muconic acid)。在一些实施方案中，诸如草酸的其他酸尽管本身不是药学上可接受的，但用于制备可在获得本文公开的化合物、其溶剂化物或立体异构体以及它们的药学上可接受的酸加成盐时用作中间体的盐。
在一些实施方案中，包含游离酸基团的本文所述的那些化合物与适合碱，诸如药学上可接受的金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐、硫酸盐；与氨；或与药学上可接受的有机伯胺、仲胺、叔胺或季胺反应。代表性盐包括碱金属或碱土金属盐，如锂、钠、钾、钙以及镁和铝盐等。碱的说明性实例包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化胆碱、碳酸钠、N+(C1-4烷基)4等。
可用于形成碱加成盐的代表性有机胺包括乙胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪等。应了解，本文所述的化合物还包括它们含有的任何碱性含氮基团的季铵化。在一些实施方案中，通过这种季铵化获得水或油可溶性或可分散性产物。
溶剂化物
在一些实施方案中，本文所述的化合物以溶剂化物形式存在。本发明提供了通过施用此类溶剂化物来治疗疾病的方法。本发明还提供了通过以药物组合物形式施用此类溶剂化物来治疗疾病的方法。
溶剂化物含有化学计算量或非化学计算量的溶剂，并且在一些实施方案中，在用药学上可接受的溶剂诸如水、乙醇等进行结晶的过程期间形成。当溶剂是水时，形成水合物，或当溶剂是醇时，形成醇化物。本文所述的化合物的溶剂化物可在本文所述的过程期间方便地制备或形成。仅举例来说，本文所述的化合物的水合物可通过使用包括但不限于二噁烷、四氢呋喃或甲醇的有机溶剂，从水性/有机溶剂混合物进行重结晶来方便地制备。此外，本文提供的化合物可以未溶剂化形式以及溶剂化形式存在。一般来说，出于本文提供的化合物和方法的目的，溶剂化形式被视为等效于未溶剂化形式。
互变异构体
在一些情况下，化合物以互变异构体形式存在。本文所述的化合物包括在本文所述的结构式内的所有可能的互变异构体。互变异构体是可通过氢原子的迁移来互相转化的化合物，所述迁移伴有单键和相邻双键的转换。在其中有可能发生互变异构的键合排列中，将存在互变异构体的化学平衡。考虑本文公开的化合物的所有互变异构形式。互变异构体的精确比率取决于若干因素，包括温度、溶剂和pH。
治疗方法
本文提供了抑制HSD17B13表达或活性的方法，所述方法可用于通过施用靶向HSD17B13的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体来治疗、预防或改善有需要的对象的与HSD17B13相关的疾病诸如NAFLD或NASH。
本文提供了抑制细胞中HSD17B13的表达或活性的方法，所述方法包括使所述细胞与所公开的HSD17B13抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体接触，由此抑制所述细胞中HSD17B13的表达或活性。在一些实施方案中，细胞是肝细胞。在一些实施方案中，细胞在肝中。在一些实施方案中，细胞在具有与肝病、代谢疾病或心血管疾病或病症相关的疾病、病症、病况、症状或生理标志或处于具有与肝病、代谢疾病或心血管疾病或病症相关的疾病、病症、病况、症状或生理标志的风险下的对象的肝中。在一些实施方案中，细胞是来自患有疾病或处于患有疾病的风险下的对象的脂肪细胞或单核细胞。在一些实施方案中，细胞是来自患有疾病或处于患有疾病的风险下的对象的淋巴细胞。在一些实施方案中，肝病、代谢疾病或心血管疾病或病症是代谢综合征、脂肪肝病、慢性肝病、肝硬化、肝脂肪变性、脂肪性肝炎、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、暴发性威尔森氏病(fulminant Wilson’s disease)、快速纤维化性丙型肝炎病毒损伤和失代偿性门静脉高压。在一些实施方案中，肝病、代谢疾病或心血管疾病或病症是NASH。
在一些实施方案中，肝病是原发性胆汁性肝硬化或原发性硬化性胆管炎。
本文提供了治疗、预防一种或多种与HSD17B13相关的疾病、病症、病况、症状或生理标志，延迟一种或多种与HSD17B13相关的疾病、病症、病况、症状或生理标志的发作，减缓一种或多种与HSD17B13相关的疾病、病症、病况、症状或生理标志的进展，或改善一种或多种与HSD17B13相关的疾病、病症、病况、症状或生理标志的方法，所述方法包括向有需要的对象施用本文公开的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体。在一些实施方案中，有需要的对象被鉴定为具有疾病、病症、病况、症状或生理标志，或处于具有疾病、病症、病况、症状或生理标志的风险下。在一些实施方案中，肝病、代谢疾病或心血管疾病或病症是代谢综合征、肝病、脂肪肝病、慢性肝病、肝硬化、肝脂肪变性、脂肪性肝炎、酒精性肝病、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。在一些实施方案中，肝病、代谢疾病或心血管疾病或病症是NASH。
本文提供了降低、改善或调节有需要的对象的肝脂肪变性、肝纤维化、甘油三酯合成、脂质水平、肝脂质、ALT水平、NAFLD活动性评分(NAS)、胆固醇水平或甘油三酯水平或它们的组合的方法，所述方法包括向所述对象施用本文公开的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体。在一些实施方案中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体被提供用于降低、改善或调节个体的肝脂肪变性。在一些实施方案中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体被提供用于降低、改善或调节个体的肝纤维化。在一些实施方案中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体被提供用于降低、改善或调节个体中的甘油三酯合成。在一些实施方案中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体被提供用于降低、改善或调节个体中的脂质水平。在一些实施方案中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体被提供用于降低、改善或调节个体中的肝脂质。在一些实施方案中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体被提供用于降低、改善或调节个体中的ALT水平。在一些实施方案中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体被提供用于降低、改善或调节个体的NAFLD活动性评分。在一些实施方案中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体被提供用于降低、改善或调节个体中的胆固醇水平。在一些实施方案中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体被提供用于降低、改善或调节个体中的甘油三酯水平。在一些实施方案中，对象被鉴定为具有与肝病、代谢疾病或心血管疾病或病症相关的疾病、病症、病况、症状或生理标志，或处于具有与肝病、代谢疾病或心血管疾病或病症相关的疾病、病症、病况、症状或生理标志的风险下。在一些实施方案中，肝病、代谢疾病或心血管疾病或病症是代谢综合征、肝病、脂肪肝病、慢性肝病、肝硬化、肝脂肪变性、脂肪性肝炎、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。在一些实施方案中，肝病、代谢疾病或心血管疾病或病症是NASH。
本文提供了用于治疗、预防有需要的对象的药物诱发的肝损伤(DILI)，或延迟有需要的对象的药物诱发的肝损伤(DILI)的发作的方法。在一些实施方案中，肝损伤是脂肪性肝炎。本文还提供了用于治疗、预防有需要的对象的药物诱发的脂肪性肝炎(DISH)，或延迟有需要的对象的药物诱发的脂肪性肝炎(DISH)的发作的方法。在一些实施方案中，有需要的对象正在接受用于治疗癌症的化学疗法。在一些实施方案中，有需要的对象正在接受针对心血管疾病的治疗。在一些实施方案中，有需要的对象正在接受针对精神疾病/病况的治疗。在一些实施方案中，有需要的对象正在接受针对疼痛的治疗。在一些实施方案中，有需要的对象正在接受针对关节炎的治疗。在一些实施方案中，化学疗法是他莫昔芬(tamoxifen)、托瑞米芬(toremifene)、伊立替康(irinotecan)、甲氨蝶呤(methotrexate)、氟尿嘧啶(fluorouracil，5-FU)或它们的任何组合。在一些实施方案中，有需要的对象正在接受胺碘达隆(amiodarone)、哌克昔林(perhexiline)、普萘洛尔(propranolol)或它们的任何组合。在一些实施方案中，有需要的对象正在接受阿米替林(amitriptyline)、氯氮平(clozapine)或它们的任何组合。在一些实施方案中，有需要的对象正在接受甲氨蝶呤、吡洛芬(pirprofen)或它们的任何组合。
给药
在某些实施方案中，施用含有一种或多种本文所述的化合物的组合物用于预防性和/或治疗性治疗。在某些治疗性应用中，以足以治愈或至少部分遏止疾病或病况的至少一种症状的量将组合物施用至已罹患所述疾病或病况的患者。有效达成这个用途的量将取决于疾病或病况的严重性和病程；先前疗法；患者的健康状况、重量和对药物的响应；以及治疗医师的判断。治疗有效量任选地通过包括但不限于剂量递增和/或剂量范围临床试验的方法确定。
在预防性应用中，将含有本文所述的化合物的组合物施用至易患特定疾病、病症或病况或以其他方式处于特定疾病、病症或病况的风险下的患者。此种量被定义为“预防有效量或剂量”。在这个用途中，精确量也取决于患者的健康状态、重量等。当在患者中使用时，用于这个用途的有效量将取决于疾病、病症或病况的严重性和病程；先前疗法；患者的健康状况和对药物的响应；以及治疗医师的判断。在一个方面，预防性治疗包括向先前经受所治疗的疾病的至少一种症状或风险因素，并且当前处于缓解中的哺乳动物施用包含本文所述的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，以预防疾病或病况的症状的复发。在一个方面，预防性治疗包括向具有含有马铃薯糖蛋白样磷脂酶结构域的蛋白3(patatin-like phospholipase domain-containing 3，PNPLA3)多态性的哺乳动物施用包含本文所述的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，以预防肝损伤。作为一种在肝中表达，并且涉及于脂质代谢中的蛋白质的含有马铃薯糖蛋白样磷脂酶结构域的蛋白3(PNPLA3)的148异亮氨酸变为甲硫氨酸的蛋白变体(I148M)近来已被鉴定为肝脂肪含量的主要决定因素。若干研究确认I148M变体使得易患完全范围的与脂肪肝相关的肝损伤：从单纯性脂肪变性到脂肪性肝炎和进行性纤维化。此外，I148M变体代表酒精相关的脂肪性肝炎进展成肝硬化的主要决定因素，并且代表影响慢性丙型肝炎病毒肝炎和有可能慢性乙型肝炎病毒肝炎、遗传性血色素沉着病和原发性硬化性胆管炎中的纤维发生和相关临床结局的主要决定因素。在一些实施方案中，使用PNPLA3多态性来预测肝病进展。
在其中患者的状况未改善的某些实施方案中，在医生的判断后，长期进行化合物的施用，也就是说，持续延长时期，包括在患者的生命的整个持续时间中，以改善或以其他方式控制或限制患者的疾病或病况的症状。
在其中患者的状况改善的某些实施方案中，将所施用的药物的剂量暂时降低或暂时停止某一时长(即“休药期”)。在具体实施方案中，休药期的时长在2天与1年之间，仅举例来说，包括2天、3天、4天、5天、6天、7天、10天、12天、15天、20天、28天或超过28天。仅举例来说，在休药期期间的剂量降低是10％-100％，仅举例来说，包括10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％和100％。
一旦患者的状况已发生改善，即在必要时施用维持剂量。随后，在具体实施方案中，随症状而变化使施用剂量或施用频率或两者降低至维持改善的疾病、病症或病况的水平。然而，在某些实施方案中，在症状的任何复发后，患者需要长期间歇或每日治疗。
给定药剂的对应于此种量的量视诸如特定化合物、疾病状况和它的严重性、需要治疗的对象或宿主的身份(例如重量、性别)的因素而变化，然而根据围绕病例的特定情况来确定，所述特定情况包括例如所施用的具体药剂、施用途径、所治疗的病况以及所治疗的对象或宿主。
然而，一般来说，用于成人治疗的剂量通常在每天0.01mg-5000mg的范围内。在一个方面，用于成人治疗的剂量是每天约1mg至约1000mg。在一个实施方案中，所需剂量以单次剂量或以分次剂量方便地提供，所述分次剂量同时或在适当间隔下，例如以每天两次、三次、四次或更多次亚剂量形式施用。
在一个实施方案中，适合于本文所述的化合物或其药学上可接受的盐的每日剂量是每kg体重约0.01至约50mg。在一些实施方案中，基于关于单个治疗方案的许多变量，每日剂量或剂型中活性物的量低于或高于本文指示的范围。在各种实施方案中，视许多变量而定改变每日剂量和单位剂量，所述许多变量包括但不限于所用化合物的活性、待治疗的疾病或病况、施用模式、单个对象的需求、所治疗的疾病或病况的严重性以及从业者的判断。
通过标准药物程序在细胞培养物或实验动物中确定此类治疗方案的毒性和治疗功效，包括但不限于确定LD10和ED90。毒性作用与治疗作用之间的剂量比率是治疗指数，并且它表示为LD50与ED50之间的比率。在某些实施方案中，从细胞培养测定和动物研究获得的数据用于制定供在包括人的哺乳动物中使用的治疗有效的每日剂量范围和/或治疗有效的单位剂量。在一些实施方案中，本文所述的化合物的每日剂量处于具有最小毒性的包括ED50的循环浓度的范围内。在某些实施方案中，视采用的剂型和利用的施用途径而定，每日剂量范围和/或单位剂量在这个范围内变化。
在任何以上提及的方面是以下其他实施方案：其中将有效量的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐：(a)全身性施用至哺乳动物；以及/或者(b)口服施用至哺乳动物；以及/或者(c)静脉内施用至哺乳动物；以及/或者(d)通过注射施用至哺乳动物；以及/或者(e)经表面施用至哺乳动物；以及/或者(f)非全身性或局部施用至哺乳动物。
在任何以上提及的方面是包括单次施用有效量的化合物的其他实施方案，包括以下其他实施方案：其中(i)一天一次施用化合物；或(ii)在一天的跨度内多次将化合物施用至哺乳动物。
在任何以上提及的方面是包括多次施用有效量的化合物的其他实施方案，包括以下其他实施方案：其中(i)连续地或间歇地施用化合物：如以单次剂量；(ii)多次施用之间的时间是每6小时；(iii)每8小时将化合物施用至哺乳动物；(iv)每12小时将化合物施用至对象；(v)每24小时将化合物施用至对象。在其他或替代性实施方案中，方法包括休药期，其中暂时停止化合物的施用，或暂时降低所施用的化合物的剂量；在所述休药期结束时，重新开始化合物的给药。在一个实施方案中，休药期的时长从2天至1年变化。
施用途径
适合施用途径包括但不限于口服、静脉内、经直肠、气雾剂、胃肠外、经眼、经肺、经黏膜、经皮、经阴道、经耳、经鼻和表面施用。此外，仅举例来说，胃肠外递送包括肌肉内、皮下、静脉内、髓内注射以及鞘内、直接室内、腹膜内、淋巴内和鼻内注射。
在某些实施方案中，以局部而非全身性方式施用如本文所述的化合物，例如通过经常以储库制剂或持续释放制剂形式将化合物直接注射至器官中。在具体实施方案中，通过植入(例如皮下或肌肉内植入)或通过肌肉内注射来施用长效制剂。此外，在其他实施方案中，将药物于靶向药物递送系统中，例如于用器官特异性抗体包被的脂质体中加以递送。在此类实施方案中，脂质体靶向器官，并且由所述器官选择性吸收。在其他实施方案中，以快速释放制剂形式，以延长释放制剂形式，或以中等释放制剂形式提供如本文所述的化合物。在其他实施方案中，经表面施用本文所述的化合物。
药物组合物/制剂
本文所述的化合物单独地或根据标准药物实践与药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂组合以药物组合物形式施用至有需要的对象。在一个实施方案中，本发明的化合物可施用至动物。化合物可口服或胃肠外施用，包括静脉内、肌肉内、腹膜内、皮下、经直肠和表面施用途径。
在另一方面，本文提供了药物组合物，所述药物组合物包含本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体以及至少一种药学上可接受的赋形剂。药物组合物使用一种或多种有助于将活性化合物加工成可在药学上使用的制剂的药学上可接受的赋形剂，以常规方式配制。适当制剂取决于所选施用途径。本文所述的药物组合物的概述可例如见于以下中：Remington:The Science and Practice ofPharmacy,第十九版(Easton,Pa.:Mack Publishing Company,1995)；Hoover,John E.,Remington’sPharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,Pennsylvania 1975；Liberman,H.A.和Lachman,L.编,Pharmaceutical Dosage Forms,Marcel Decker,NewYork,N.Y.,1980；以及Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems,第七版(Lippincott Williams&Wilkins1999)，所述文献通过引用并入本文用于这种公开。
在一些实施方案中，药学上可接受的赋形剂选自载体、粘合剂、填充剂、助悬剂、调味剂、甜味剂、崩解剂、分散剂、表面活性剂、润滑剂、着色剂、稀释剂、增溶剂、湿润剂、增塑剂、稳定剂、渗透增强剂、润湿剂、消泡剂、抗氧化剂、防腐剂以及它们的任何组合。
本文所述的药物组合物通过适当施用途径施用至对象，所述施用途径包括但不限于口服、胃肠外(例如静脉内、皮下、肌肉内)、鼻内、经颊、表面、经直肠或经皮施用途径。本文所述的药物制剂包括但不限于水性液体分散液、液体、凝胶剂、糖浆、酏剂、浆液、混悬剂、自乳化分散液、固溶体、脂质体分散液、气雾剂、固体口服剂型、粉剂、立即释放制剂、控制释放制剂、快速熔化制剂、片剂、胶囊、丸剂、粉剂、糖衣片、泡腾制剂、冻干制剂、延迟释放制剂、延长释放制剂、脉冲释放制剂、多颗粒制剂和混合立即释放和控制释放制剂。
包括本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的药物组合物以常规方式制造，诸如仅举例来说，借助于常规混合、溶解、粒化、糖衣片制备、磨细、乳化、包封、包埋或压制工艺。
用于口服使用的药物组合物通过混合一种或多种固体赋形剂与一种或多种本文所述的化合物，任选地研磨所得混合物，以及在需要时在添加适合助剂之后加工颗粒的混合物以获得片剂或糖衣片核心来获得。适合赋形剂包括例如填充剂，诸如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇；纤维素制剂，诸如像玉米淀粉、小麦淀粉、稻米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠；或其他赋形剂，诸如聚乙烯吡咯烷酮(PVP或聚维酮)或磷酸钙。如果需要，那么添加崩解剂，诸如交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或海藻酸或其盐，诸如海藻酸钠。在一些实施方案中，将染料或色素添加至片剂或糖衣片包衣中以用于标识或表征活性化合物剂量的不同组合。
口服施用的药物组合物包括由明胶制得的推入-配合型胶囊以及由明胶和增塑剂诸如甘油或山梨糖醇制得的软质密封胶囊。推入-配合型胶囊含有活性成分与填充剂诸如乳糖、粘合剂诸如淀粉和/或润滑剂诸如滑石或硬脂酸镁以及任选的稳定剂的掺混物。在软质胶囊中，活性化合物溶解或悬浮于适合液体，诸如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇中。在一些实施方案中，添加稳定剂。
用于胃肠外使用的药物组合物被配制成输液或注射剂。在一些实施方案中，适于注射或输注的药物组合物包括包含本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的无菌水溶液或分散液或无菌粉末。在一些实施方案中，药物组合物包含液体载体。在一些实施方案中，液体载体是溶剂或液体分散介质，其包括例如水、盐水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、液体聚乙二醇等)、植物油、无毒甘油酯以及它们的任何组合。在一些实施方案中，药物组合物还包含防腐剂以防止微生物生长。
组合
本文公开了使用本文公开的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体与额外治疗剂的组合治疗肝病、代谢疾病或心血管疾病的方法。
在一些实施方案中，额外治疗剂用于治疗糖尿病或糖尿病相关的病症或病况。
在一些情况下，额外治疗剂包括他汀、胰岛素增敏药物、胰岛素促分泌剂、α-葡萄糖苷酶抑制剂、GLP激动剂、GIP激动剂、THRβ激动剂、PDE抑制剂、DPP-4抑制剂(诸如西格列汀(sitagliptin)、维格列汀(vildagliptin)、沙格列汀(saxagliptin)、利格列汀(linagliptin)、阿拉格列汀(anaglptin)、替格列汀(teneligliptin)、阿格列汀(alogliptin)、吉格列汀(gemiglptin)或度格列汀(dutoglpitin))、儿茶酚胺(catecholamine)(诸如肾上腺素(epinephrine)、去甲肾上腺素(norepinephrine)或多巴胺(dopamine))、过氧化物酶体增殖物活化受体(PPAR)-γ激动剂(例如噻唑烷二酮(TZD)[诸如匹格列酮(pioglitazone)、罗格列酮(rosiglitazone)、利格列酮(rivoglitazone)或曲格列酮(troglitazone)]、阿格列扎(aleglitazar)、法格列扎(farglitazar)、莫格列扎(muraglitazar)或替格列扎(tesaglitazar))、过氧化物酶体增殖物活化受体(PPAR)-α激动剂、过氧化物酶体增殖物活化受体(PPAR)-δ激动剂、类法尼醇X受体(FXR)激动剂(例如奥贝胆酸(obeticholic acid))或它们的组合。在一些情况下，他汀是HMG-CoA还原酶抑制剂。在其他情况下，额外治疗剂包括鱼油、贝特(fibrate)、维生素诸如烟酸、视黄酸(例如9顺式-视黄酸)、烟酰胺核糖核苷或其类似物，或它们的组合。在其他情况下，额外治疗剂包括ACC抑制剂、FGF19和FGF21模拟物、CCR2/CCR5拮抗剂或它们的组合。
在一些实施方案中，额外治疗剂是维维特罗(vivitrol)。
在一些实施方案中，额外治疗剂是他汀诸如HMG-CoA还原酶抑制剂、鱼油、贝特、烟酸或它们的组合。在其他情况下，额外治疗剂是阻止脂质吸收的血脂异常药物诸如奧利司他(orlistat)。
在一些实施方案中，额外治疗剂是用于治疗糖尿病和糖尿病相关的病症或病况，诸如降低增加的体重以及/或者降低来自食物摄取的升高的血糖的维生素诸如视黄酸或乙酸生育酚(tocopheryl acetate)。
在一些实施方案中，额外治疗剂是葡萄糖降低剂。在一些实施方案中，额外治疗剂是抗肥胖剂。在一些实施方案中，额外治疗剂选自过氧化物酶体增殖物活化受体(PPAR)激动剂(γ、双重或泛)、二肽基肽酶(IV)抑制剂、升糖素样肽-1(GLP-I)类似物、胰岛素或胰岛素类似物、胰岛素促分泌剂、钠葡萄糖共转运体2(SGLT2)抑制剂、格华止(glucophage)、人支链淀粉(amylin)类似物、双胍、α-葡萄糖苷酶抑制剂、氯茴苯酸(meglitinide)、噻唑烷二酮和磺酰脲。在一些实施方案中，额外治疗剂是二甲双胍(metformin)、西格列汀(sitagliptin)、沙格列汀(saxaglitpin)、瑞格列奈(repaglinide)、那格列奈(nateglinide)、艾塞那肽(exenatide)、利拉鲁肽(liraglutide)、赖脯胰岛素(insulinlispro)、门冬胰岛素(insulin aspart)、甘精胰岛素(insulin glargine)、地特胰岛素(insulin detemir)、低精蛋白胰岛素(insulin isophane)和升糖素样肽1，或它们的任何组合。在一些实施方案中，额外治疗剂是脂质降低剂。
在一些实施方案中，额外治疗剂是抗氧化剂、皮质类固醇诸如布地缩松(budesonide)、抗肿瘤坏死因子(TNF)剂或它们的组合。
在一些实施方案中，额外治疗剂与本文公开的化合物同时施用。在一些实施方案中，额外治疗剂和本文公开的化合物依序施用。在一些实施方案中，额外治疗剂以小于本文公开的化合物的频率施用。在一些实施方案中，额外治疗剂以大于本文公开的化合物的频率施用。在一些实施方案中，额外治疗剂先于本文公开的化合物的施用来施用。在一些实施方案中，额外治疗剂在本文公开的化合物的施用之后施用。
实施例
实施例1：3-氯-4-羟基-N-(3-(2-甲氧基苯乙基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-5-基)苯甲酰胺
Figure BDA0004143816900000691
步骤1：5-溴-2H-苯并[d][1,3]噁嗪-2,4(1H)-二酮的合成
在环境温度下，向2-氨基-6-溴苯甲酸(2.00g，9.26mmol)在四氢呋喃(20.0mL)中的悬浮液中添加固体三光气(2.75g，9.26mmol)，并且加热至60℃，持续16h。将反应混合物在真空下蒸发。将获得的固体用乙醚湿磨以提供呈灰白色固体的5-溴-2,4-二氢-1H-3,1-苯并噁嗪-2,4-二酮(1.8g；80.33％)。LCMS(ES)m/z：C8H4BrNO3的计算值：242.03；实测值：243.9(M+2H)。
步骤2：5-溴-3-(2-甲氧基苯乙基)喹唑啉-4(3H)-酮的合成
在环境温度下，向5-溴-2,4-二氢-1H-3,1-苯并噁嗪-2,4-二酮(0.5g，2.07mmol)在三甲氧基甲烷(5.00mL)中的悬浮液中添加2-(2-甲氧基苯基)乙-1-胺(312mg，2.07mmol)，接着加热至100℃，持续16h。将反应混合物在真空中蒸发。将获得的固体用乙醚湿磨以提供呈灰白色固体的5-溴-3-[2-(2-甲氧基苯基)乙基]-3,4-二氢喹唑啉-4-酮(0.65g，87.6％)。LCMS(ES)m/z：C17H15BrN2O2的计算值：359.22；实测值：361.1(M+2H)。
步骤3：(3-(2-甲氧基苯乙基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-5-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
将5-溴-3-[2-(2-甲氧基苯基)乙基]-3,4-二氢喹唑啉-4-酮(500mg，1.39mmol)和氨基甲酸叔丁酯(489mg，4.18mmol)在1,4-二噁烷(10.0mL)中的搅拌溶液用氩气吹扫10分钟。这继之以添加4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(0.32g，0.55mmol)、碳酸铯(1.36g，4.18mmol)和双(二苯亚甲基丙酮)钯(0)(0.16g，0.27mmol)。将所得反应混合物加热至100℃，并且在100℃下维持16h。在反应完成之后，将反应混合物倾倒至水(50mL)中，并且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将有机相用水、盐水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且真空浓缩。将粗物质通过快速柱色谱法来纯化。收集纯级分，并且浓缩以提供呈黄色固体的N-{3-[2-(2-甲氧基苯基)乙基]-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-5-基}氨基甲酸叔丁酯(0.5g，91％)。LCMS(ES)m/z：C22H25N3O4的计算值：395.46；实测值：396.2(M+H)。
步骤4：5-氨基-3-(2-甲氧基苯乙基)喹唑啉-4(3H)-酮的合成
在0℃下，向固体N-{3-[2-(2-甲氧基苯基)乙基]-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-5-基}氨基甲酸叔丁酯(0.5g，1.26mmol)中添加4M氯化氢的1,4-二噁烷溶液(15.8mL，63.2mmol)。将所得反应混合物加热至60℃，并且在60℃下维持16h。在反应完成之后，将反应混合物真空浓缩。将获得的残余物用乙醚(2×25mL)湿磨，并且真空干燥以提供呈黄色固体的5-氨基-3-[2-(2-甲氧基苯基)乙基]-3,4-二氢喹唑啉-4-酮(0.4g，粗品)。LCMS(ES)m/z：C17H17N3O2的计算值：295.34；实测值：296.2(M+H)。步骤5：3-氯-N-(3-(2-甲氧基苯乙基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-5-基)-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)苯甲酰胺的合成
在0℃下，向3-氯-4-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲氧基}苯甲酸(0.23g，0.76mmol)和5-氨基-3-[2-(2-甲氧基苯基)乙基]-3,4-二氢喹唑啉-4-酮(0.15g，0.51mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)中的搅拌溶液中添加在二氯甲烷(0.5mL)中的N,N-二异丙基乙胺(1.82mL，10.2mmol)、N,N-二甲基吡啶-4-胺(12.4mg，0.1mmol)和磷酰三氯(0.14mL，1.52mmol)。在环境温度下将反应混合物搅拌30分钟。在反应完成之后，将反应混合物真空浓缩以得到粗产物。将粗物质通过快速柱色谱法来纯化。收集纯级分，并且浓缩以提供呈灰白色固体的3-氯-N-{3-[2-(2-甲氧基苯基)乙基]-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-5-基}-4-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲氧基}苯甲酰胺(0.29g，18.6％)。LCMS(ES)m/z：C30H34ClN3O5Si的计算值：580.15；实测值：582.2(M+2H)。
步骤6：3-氯-4-羟基-N-(3-(2-甲氧基苯乙基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-5-基)苯甲酰胺的合成
在环境温度下，向3-氯-N-{3-[2-(2-甲氧基苯基)乙基]-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-5-基}-4-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲氧基}苯甲酰胺(0.07g，0.121mmol)在四氢呋喃(1.00mL)中的溶液中添加1M四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(0.7mL，2.42mmol)，接着加热至60℃，并且在60℃下维持16h。在反应完成之后，将反应混合物倾倒至水(50ml)中，并且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将有机相用水、盐水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且真空浓缩。将粗物质通过快速柱色谱法来纯化。收集纯级分，并且浓缩以提供呈灰白色固体的3-氯-4-羟基-N-{3-[2-(2-甲氧基苯基)乙基]-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-5-基}苯甲酰胺(0.025g，46％)。LCMS(ES)m/z：C24H20ClN3O4的计算值：449.89；实测值：450.1(M+H)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.06(s,1H),11.12(s,1H),8.72(d,J＝8.4Hz,1H),7.93(s,2H),7.81-7.77(m,2H),7.30(d,J＝8.0Hz,1H),7.19-7.15(m,2H),7.09(d,J＝6.4Hz,1H),6.87(d,J＝8.4Hz,1H),6.83-6.79(m,1H),4.23(t,J＝6.0Hz,2H),3.53(s,3H),3.02(t,J＝6.0Hz,2H)。
实施例2：3-氟-4-羟基-N-{3-[2-(2-甲氧基苯基)乙基]-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-5-基}苯甲酰胺的合成
Figure BDA0004143816900000721
步骤1：3-氟-4-羟基苯甲酸甲酯的合成
在0℃下，向3-氟-4-羟基苯甲酸(4.00g，25.6mmol)在甲醇(80mL)中的搅拌溶液中逐滴添加亚硫酰氯(12.0mL，16.5mmol)。在70℃下将反应混合物加热2h。在反应完成之后，将反应混合物减压浓缩，并且将残余物溶解于乙酸乙酯(200mL)中，用饱和碳酸氢钠(50mL)、水(50mL)和盐水溶液(50mL)洗涤。将有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发以提供呈橙色胶状物的3-氟-4-羟基苯甲酸甲酯(4.0g)。LCMS(ES)m/z：C8H7FO3的计算值：170.0；实测值：171.1(M+H)。
步骤2：3-氟-4-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲氧基}苯甲酸甲酯的合成
在0℃下，向3-氟-4-羟基苯甲酸甲酯(4.00g，23.5mmol)溶解于DMF(40.0mL)中的搅拌溶液中逐份添加氢化钠(1.08g，28.2mmol)。在环境温度下将反应混合物搅拌30min。接着，向反应混合物中逐滴添加[2-(氯甲氧基)乙基]三甲基硅烷(4.5mL，25.9mmol)。在环境温度下将反应混合物搅拌1h。在反应完成之后，将反应混合物倾倒至冰冷的水(50mL)中，用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。将有机相用盐水溶液(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发以提供3-氟-4-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲氧基}苯甲酸甲酯橙色胶状物(6.5g，粗品)。LCMS(ES)m/z：C14H21FO4Si的计算值：300.1；实测值：301.1(M+H)。
步骤3：3-氟-4-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲氧基}苯甲酸的合成
在氮气下，向3-氟-4-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲氧基}苯甲酸甲酯(6.5g，21.5mmol)在甲醇(80.0mL)和水(20.0mL)中的搅拌溶液中添加氢氧化钠(2.6g，64.9mmol)。在室温下将反应混合物搅拌3h。在反应完成之后，将反应混合物浓缩，并且将残余物溶解于水(40mL)中并用1N HCl(pH＝4)酸化。通过过滤收集所得沉淀，并且真空干燥以提供呈白色固体的粗制3-氟-4-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲氧基}苯甲酸(6g)。LCMS(ES)m/z：C13H19FO4Si的计算值：286.1；实测值：285.0(M-H)。步骤4：3-氟-N-{3-[2-(2-甲氧基苯基)乙基]-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-5-基}-4-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲氧基}苯甲酰胺的合成
将3-氟-4-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲氧基}苯甲酸(0.727g，2.54mmol)、三乙胺(1.52mL，8.26mmol)和2-氯-1-甲基碘化吡啶鎓(1.07g，4.95mmol)在氯仿(15.0mL)中的搅拌溶液用氮气吹扫5min。向反应混合物中添加5-氨基-3-[2-(2-甲氧基苯基)乙基]-3,4-二氢喹唑啉-4-酮(500mg，1.69mmol)，并且加热至80℃，持续18h。在完成之后，将反应混合物用冰冷的水(50mL)淬灭，并且用乙酸乙酯(2×150mL)萃取并用盐水(50mL)洗涤。将有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，并且蒸发以提供粗产物。将粗物质通过快速色谱法来纯化。纯化产生3-氟-N-{3-[2-(2-甲氧基苯基)乙基]-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-5-基}-4-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲氧基}苯甲酰胺(0.45g，47％)(LCMS(ES)m/z：C30H34FN3O5Si的计算值：563.2；实测值：564.2(M+H)。
步骤5：3-氟-4-羟基-N-{3-[2-(2-甲氧基苯基)乙基]-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-5-基}苯甲酰胺的合成
向3-氟-N-{3-[2-(2-甲氧基苯基)乙基]-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-5-基}-4-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲氧基}苯甲酰胺(0.45g，0.798mmol)在四氢呋喃(6.0mL)中的搅拌溶液中添加四丁基氟化铵的溶液(7.98mL，7.98mmol)。将反应混合物加热至90℃，持续16h。在完成之后，向反应混合物中添加水(30mL)，用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。T将有机层用盐水溶液(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并且蒸发以提供粗产物。将粗物质通过快速色谱法来纯化。纯化产生3-氟-4-羟基-N-{3-[2-(2-甲氧基苯基)乙基]-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-5-基}苯甲酰胺(0.2g，58％)(LCMS(ES)m/z：C24H20FN3O4的计算值：433.1；实测值：434.1(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.07(s,1H),11.2-10.4(bs,1H),8.71(d,J＝8.0Hz,1H),7.91(S,1H),7.91-7.77(m,1H),7.72-7.67(m,2H),7.30(d,J＝8.0Hz,1H),7.19-7.13(m,2H),7.09(d,J＝7.2Hz,1H),6.87(d,J＝8.4Hz,1H),6.83-6.79(m,1H),4.24(t,J＝5.6Hz,2H),3.52(S,3H),3.02(t,J＝5.6Hz,2H)。
实施例3：N-(3-苯甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-5-基)-3-氯-4-羟基苯甲酰胺的合成
Figure BDA0004143816900000741
步骤1：3-苯甲基-5-溴-3,4-二氢喹唑啉-4-酮的合成
向5-溴-2,4-二氢-1H-3,1-苯并噁嗪-2,4-二酮(1.00g，4.13mmol)在三甲氧基甲烷(6.00mL)中的悬浮液中添加1-苯基甲胺(0.45g，4.13mmol)。在90℃下将反应混合物加热16h。在完成之后，向反应混合物中添加水(50mL)，用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。将有机相用盐水溶液(30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下蒸发以得到粗品。将粗物质通过快速色谱法来纯化。纯化产生呈黄色化合物的纯3-苯甲基-5-溴-3,4-二氢喹唑啉-4-酮(850mg，2.70mmol)。LCMS(ES)m/z：C15H11BrN2O的计算值：316.0；实测值：317.0(M+H)。
步骤2：N-(3-苯甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-5-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
将3-苯甲基-5-溴-3,4-二氢喹唑啉-4-酮(860mg，2.73mmol)、氨基甲酸叔丁酯(959mg，8.19mmol)和氨基甲酸叔丁酯(959mg，8.19mmol)在1,4-二噁烷(10.0mL)中的悬浮液用氮气吹扫。接着，向反应中添加[5-(二苯基磷烷基)-9,9-二甲基-9H-呫吨-4-基]二苯基磷烷(0.63g，1.09mmol)和双((1E,4E)-1,5-二苯基戊-1,4-二烯-3-酮)钯(314mg，0.546mmol)。在100℃下将反应物料加热16h。将反应混合物经硅藻土床过滤，用乙酸乙酯(2×50mL)洗涤，将滤液蒸发以得到粗品。将粗物质通过快速色谱法来纯化。纯化产生呈黄色胶状物的N-(3-苯甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-5-基)氨基甲酸叔丁酯(750mg，2.13mmol)。LCMS(ES)m/z：C20H21N3O3的计算值：351.1；实测值：352.2(M+H)。
步骤3：5-氨基-3-苯甲基-3,4-二氢喹唑啉-4-酮的合成
向固体N-(3-苯甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-5-基)氨基甲酸叔丁酯(750mg，2.13mmol)中添加4M HCl的1,4-二噁烷溶液(7.00mL)。在80℃下将反应物料加热3h。在反应完成之后，将它在真空中蒸发，将获得的残余物用乙醚(2×25mL)湿磨并真空干燥以提供呈黄色固体的5-氨基-3-苯甲基-3,4-二氢喹唑啉-4-酮(650mg，粗品)。LCMS(ES)m/z：C15H13N3O的计算值：251.11；实测值：252.11(M+H)。
步骤4：N-(3-苯甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-5-基)-3-氯-4-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲氧基}苯甲酰胺的合成
将3-氯-4-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲氧基}苯甲酸(603mg，1.99mmol)、三乙胺(1.84mL，9.95mmol)和2-氯-1-甲基碘化吡啶鎓(1.29g，5.97mmol)在氯仿(10mL)中的溶液用氮气吹扫5min。接着向反应混合物中添加5-氨基-3-苯甲基-3,4-二氢喹唑啉-4-酮(500mg，1.99mmol)。在添加之后，将反应加热至80℃，持续16h。在反应完成之后，将反应混合物用冰冷的水(50mL)淬灭，用二氯甲烷(2×150mL)萃取，用盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下蒸发以得到粗品。将粗物质通过快速色谱法来纯化。纯化产生呈黄色固体的N-(3-苯甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-5-基)-3-氯-4-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲氧基}苯甲酰胺(650mg，1.21mmol)。LCMS(ES)m/z：C28H30ClN3O4Si的计算值：535.17；实测值：536.2(M+H)。
步骤5：N-(3-苯甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-5-基)-3-氯-4-羟基苯甲酰胺的合成
向N-(3-苯甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-5-基)-3-氯-4-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲氧基}苯甲酰胺(0.65g，1.12mmol)在四氢呋喃(10.0mL)中的搅拌溶液中添加四丁基氟化铵(12.1mL，12.1mmol)。在90℃下将反应混合物加热16h。在完成之后，将反应混合物添加至水(50mL)中，并且用乙酸乙酯(2×150mL)萃取。将有机相用盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并且蒸发以得到粗品。将粗物质通过快速色谱法来纯化。纯化产生N-(3-苯甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-5-基)-3-氯-4-羟基苯甲酰胺(0.1g，21％)(LCMS)m/z：C22H16ClN3O3的计算值：405.09；实测值：405.9(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.91(s,1H),8.72(d,J＝8.4Hz,1H),8.58(s,1H),7.90(S,1H),7.84-7.80(m,1H),7.75(d,J＝8.4Hz,1H),7.41-7.13(m,6H),7.12(d,J＝8.4Hz,1H),5.25(s,2H)。
实施例4：2-[2-氟-4-({3-[2-(2-甲氧基苯基)乙基]-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-5-基}氨甲酰基)苯氧基]乙酸的合成
Figure BDA0004143816900000761
步骤1：2-[2-氟-4-({3-[2-(2-甲氧基苯基)乙基]-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-5-基}氨甲酰基)苯氧基]乙酸乙酯的合成
向3-氟-4-羟基-N-{3-[2-(2-甲氧基苯基)乙基]-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-5-基}苯甲酰胺(60mg，0.138mmol)在DMF(3ml)中的溶液中添加碳酸铯(135mg，0.415mmol)和2-溴乙酸乙酯(34.7mg，208μmol)。在100℃下将反应混合物加热12h。在完成之后，将反应混合物添加至水(20mL)中，用乙酸乙酯(2×50mL)萃取，并且用盐水(25mL)洗涤。将有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下蒸发以提供呈白色固体的2-[2-氟-4-({3-[2-(2-甲氧基苯基)乙基]-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-5-基}氨甲酰基)苯氧基]乙酸乙酯(40mg，56％)。LCMS(ES)m/z：C28H26FN3O6的计算值：519.18；实测值：520.2(M+H)。
步骤2：2-[2-氟-4-({3-[2-(2-甲氧基苯基)乙基]-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-5-基}氨甲酰基)苯氧基]乙酸的合成
向2-[2-氟-4-({3-[2-(2-甲氧基苯基)乙基]-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-5-基}氨甲酰基)苯氧基]乙酸乙酯(40mg，0.138mmol)在甲醇(8mL)和水(4mL)中的溶液中添加氢氧化锂(3.98mg，0.166mmol)。在室温下将反应混合物搅拌2h。在反应完成之后，将反应混合物浓缩，将残余物溶解于水(10mL)中并用1N HCl(pH＝4)酸化。将形成的沉淀过滤，用水(2×5mL)洗涤并真空干燥以提供呈灰白色固体的2-[2-氟-4-({3-[2-(2-甲氧基苯基)乙基]-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-5-基}氨甲酰基)苯氧基]乙酸(20mg，30％)。LCMS(ES)m/z：C26H22FN3O6的计算值：491.1；实测值：492.0(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.14(s,1H),8.71(d,J＝8.0Hz,1H),7.92(S,1H),7.82-7.75(m,3H),7.37-7.31(m,2H),7.18-7.15(m,1H),7.08(d,J＝7.2Hz,1H),6.87(d,J＝8.0Hz,1H),6.82-6.79(m,2H),4.92(S,2H),4.23(m,2H),3.41(s,3H),3.02(s,2H)。
实施例5：2-氯-4-((3-(2-甲氧基苯乙基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-5-基)氨甲酰基)环己-1,5-二烯-1-甲酸的合成
Figure BDA0004143816900000771
步骤1：4-溴-3-氯-N-(3-(2-甲氧基苯乙基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-5-基)苯甲酰胺的合成
在室温下，向4-溴-3-氯苯甲酸(500mg，2.12mmol)在二氯甲烷(3.0mL)中的搅拌溶液中添加2-氯-1-甲基吡啶-1-鎓碘化物(1.63g，3当量，6.37mmol)、乙基双(丙烷-2-基)胺(1.14mL，3当量，6.37mmol)和5-氨基-3-[2-(2-甲氧基苯基)乙基]-3,4-二氢喹唑啉-4-酮(502mg，0.8当量，1.70mmol)。在添加之后，将反应混合物加热至60℃，持续16h。将反应混合物用冰水(100mL)稀释，并且用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并且减压蒸发。将粗物质通过快速色谱法来纯化。纯化产生呈黄色固体的4-溴-3-氯-N-{3-[2-(2-甲氧基苯基)乙基]-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-5-基}苯甲酰胺(0.38g，34％)。LCMS(ES)m/z：C24H19BrClN3O3的计算值：513.03；实测值：513.8(M+H)。
步骤2：2-氯-4-((3-(2-甲氧基苯乙基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-5-基)氨甲酰基)环己-1,5-二烯-1-甲酸的合成
向4-溴-3-氯-N-{3-[2-(2-甲氧基苯基)乙基]-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-5-基}苯甲酰胺(100mg，195μmol)在1,2-二甲氧基乙烷(1.0mL)中的搅拌溶液中添加叔丁基磷鎓四氟硼酸盐(11.3mg，0.039mmol)、六羰基钼(0)(103mg，0.39mmol)、在水(0.5mL)中的碳酸钠(24.6mg，0.293mmol)以及乙酸钯(2.2mg，0.0975mmol)，在微波中在120℃下加热15min。在反应完成之后，将反应混合物倾倒至水(20ml)中，并且用二氯甲烷(3×10mL)萃取。将有机相用水、盐水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且真空浓缩以产生粗品。将粗品通过反相制备型HPLC来纯化。收集纯级分，并且在真空中蒸发以提供呈白色固体的纯2-氯-4-({3-[2-(2-甲氧基苯基)乙基]-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-5-基}氨甲酰基)苯甲酸(0.013g；13％)。LCMS(ES)m/z：C25H20ClN3O5的计算值：477.1；实测值：478.1(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.26(s,1H),8.71(s,1H),8.04-7.95(m,4H),7.83(t,J＝6.8Hz,1H),7.37(d,J＝8.0Hz,1H),7.017-7.08(m,2H),6.86-6.81(m,3H),4.23(bs,2H),3.52(s,3H),3.02(bs,2H)。
实施例6：3-氯-4-羟基-N-(3-(2-甲氧基苯甲基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-5-基)苯甲酰胺的合成
Figure BDA0004143816900000791
步骤1：5-溴-2H-苯并[d][1,3]噁嗪-2,4(1H)-二酮的合成
在环境温度下，向2-氨基-6-溴苯甲酸(2.00g，9.26mmol)在四氢呋喃(20.0mL)中的悬浮液中添加固体三光气(2.75g，9.26mmol)，并且在添加之后，将反应混合物加热至60℃，持续16h。蒸发反应混合物产生固体，将其通过在乙醚中湿磨来纯化。这提供了呈灰白色固体的5-溴-2,4-二氢-1H-3,1-苯并噁嗪-2,4-二酮(1.8g；80.3％)。LCMS(ES)m/z：C8H4BrNO3的计算值：240.9；实测值：241.9(M+H)。
步骤2：5-溴-3-(2-甲氧基苯甲基)喹唑啉-4(3H)-酮的合成
在环境温度下，向5-溴-2,4-二氢-1H-3,1-苯并噁嗪-2,4-二酮(1.00g，4.13mmol)在三甲氧基甲烷(5.00mL)中的悬浮液中添加1-(2-甲氧基苯基)甲胺(567mg，4.13mmol)，接着加热至100℃，持续16h。将反应混合物在真空下蒸发。将所得固体用乙醚湿磨以提供呈灰白色固体的纯5-溴-3-(2-甲氧基苯甲基)喹唑啉-4(3H)-酮)。LCMS(ES)m/z：C16H13BrN2O2的计算值：344.0；实测值：345.0(M+H)。
步骤3：(3-(2-甲氧基苯甲基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-5-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
将5-溴-3-[(2-甲氧基苯基)甲基]-3,4-二氢喹唑啉-4-酮(800mg，2.32mmol)和氨基甲酸叔丁酯(500mg，1.07mmol)在1,4-二噁烷(10.0mL)中的搅拌溶液用氩气吹扫10min。这继之以添加4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(0.53g，0.92mmol)、碳酸铯(1.36g，4.18mmol)和双(二苯亚甲基丙酮)钯(0)(0.267g，0.464mmol)。将所得反应混合物加热至100℃，持续16h。在反应完成之后，将反应混合物倾倒至水(50mL)中，并且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将有机相用水、盐水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且真空浓缩。将粗物质通过combi flash色谱法来纯化。纯化产生呈黄色固体的(3-(2-甲氧基苯甲基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-5-基)氨基甲酸叔丁酯(0.5g，82％)。LCMS(ES)m/z：C21H23N3O4的计算值：381.2；实测值：382.2(M+H)。
步骤4：5-氨基-3-(2-甲氧基苯甲基)喹唑啉-4(3H)-酮的合成
在0℃下，向N-(3-苯甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-5-基)氨基甲酸叔丁酯(500mg，1.42mmol)的固体中添加4M HCl的1,4-二噁烷溶液(15.8mL，63.2mmol)。将所得反应混合物加热至60℃，持续16h。在反应完成之后，将反应混合物真空浓缩。将获得的残余物用乙醚(2×25mL)湿磨，并且真空干燥以提供呈黄色固体的5-氨基-3-(2-甲氧基苯甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(0.42g)。LCMS(ES)m/z：C16H15N3O2的计算值：281.1；实测值：282.1(M+H)
步骤5：3-氯-N-(3-(2-甲氧基苯甲基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-5-
基)-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)苯甲酰胺的合成
将3-氯-4-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲氧基}苯甲酸(0.72g，2.38mmol)在氯仿(5.0mL)中的搅拌溶液用氮气吹扫10min。这继之以在环境温度下添加三乙胺(1.54mL，8.26mmol)、2-氯-1-甲基碘化吡啶鎓(1.54g，7.14mmol)和5-氨基-3-(2-甲氧基苯甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(0.53g，1.9mmol)。将所得反应混合物加热至80℃，持续16h。在反应完成之后，将反应混合物倾倒至水(50mL)中，并且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将有机相用水、盐水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且真空浓缩。将粗物质通过快速色谱法来纯化。纯化产生呈灰白色固体的3-氯-N-(3-(2-甲氧基苯甲基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-5-基)-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)苯甲酰胺(0.52g，31％)。LCMS(ES)m/z：C29H32ClN3O5Si的计算值：565.18；实测值：566.2(M+H)。
步骤6：3-氯-4-羟基-N-(3-(2-甲氧基苯甲基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-5-基)苯甲酰胺的合成
在环境温度下，向3-氯-N-{3-[(2-甲氧基苯基)甲基]-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-5-基}-4-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲氧基}苯甲酰胺(0.3g，0.530mmol)在四氢呋喃(1.00mL)中的溶液中添加1M四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(2.3mL，7.95mmol)，接着加热至60℃，持续16h。在反应完成之后，将反应混合物倾倒至水(50mL)中，并且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将有机相用水、盐水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且真空浓缩。将粗物质通过快速色谱法来纯化。纯化产生呈灰白色固体的3-氯-4-羟基-N-(3-(2-甲氧基苯甲基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-5-基)苯甲酰胺(0.025g，46％)。LCMS(ES)m/z：C23H18ClN3O4的计算值：435.1；实测值：436.1(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.94(s,1H),11.13(s,1H),8.72(d,J＝8.4Hz,1H),8.47(s,1H),7.90(s,1H),7.82(t,J＝12Hz,1H),7.75(d,J＝8Hz,1H),7.39(d,J＝8Hz,1H),7.29(t,J＝8Hz,1H),7.13(d,J＝8.8Hz,2H),7.04(d,J＝8Hz,1H),6.90(d,J＝7.2Hz,1H),5.17(s,2H),3.83(s,3H)。
实施例7：N-{3-[2-(2-甲氧基苯基)乙基]-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-5-
基}-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲酰胺的合成
Figure BDA0004143816900000811
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在氮气氛围下，向2-(三氟甲基)吡啶-4-甲酸(300mg，1.57mmol)和5-氨基-3-[2-(2-甲氧基苯基)乙基]-3,4-二氢喹唑啉-4-酮(464mg，1.57mmol)在氯仿(5mL)中的搅拌溶液中添加乙基双(丙烷-2-基)胺(1.45mL，8.26mmol)和2-氯-1-甲基吡啶-1-鎓碘化物(1.20g，4.71mmol)，并且在80℃下搅拌16h。通过LCMS和TLC监测反应。在反应完成之后，将反应混合物用冰冷的水(50mL)淬灭并用乙酸乙酯(50mL)萃取，并且将有机层用盐水溶液(2×25mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将粗物质通过快速柱色谱法来纯化。纯化提供了呈灰白色固体的N-{3-[2-(2-甲氧基苯基)乙基]-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-5-基}-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲酰胺(65.0mg，8％)。LCMS(ES)m/z：C24H19F3N4O3的计算值：468.1；实测值：467.0(M-H)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.42(s,1H),9.11(d,J＝5.2Hz,1H),8.71(d,J＝8Hz,1H),8.284(s,1H),8.18(d,J＝4.4Hz,1H),7.98(s,1H),7.86(t,1H),7.4(d,J＝8,1H),7.17(t,1H),7.09(d,J＝7.2,1H),6.88-6.79(m,2H),4.25-4.22(t,2H),3.52(s,3H),3.03-3.00(t,2H)。
实施例8：3-氯-4-羟基-N-(4-氧代-3-苯基-3,4-二氢喹唑啉-5-基)苯甲酰胺的合成
Figure BDA0004143816900000821
步骤1：5-溴-3-苯基-3,4-二氢喹唑啉-4-酮的合成
向5-溴-2,4-二氢-1H-3,1-苯并噁嗪-2,4-二酮(1.00g，4.13mmol)在三甲氧基甲烷(3ml)中的搅拌溶液中添加苯胺(385mg，4.13mmol)，并且在100℃下搅拌16h。将分离的固体用正戊烷洗涤以得到呈灰白色固体的5-溴-3-苯基-3,4-二氢喹唑啉-4-酮。LCMS(ES)m/z：C14H9BrN2O的计算值：301.99；实测值：303.0(M+H)。
步骤2：N-(4-氧代-3-苯基-3,4-二氢喹唑啉-5-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
将5-溴-3-苯基-3,4-二氢喹唑啉-4-酮(1.10g，3.65mmol)和N-(4-氧代-3-苯基-3,4-二氢喹唑啉-5-基)氨基甲酸叔丁酯(1.20g，3.56mmol)在1,4-二噁烷(10.0mL)中的悬浮液用氮气吹扫。接着添加[5-(二苯基磷烷基)-9,9-二甲基-9H-呫吨-4-基]二苯基磷烷(845mg，1.46mmol)和双((1E,4E)-1,5-二苯基戊-1,4-二烯-3-酮)钯(420mg，0.731mmol)。在100℃下将反应物料搅拌16h。将反应混合物经硅藻土床过滤，用乙酸乙酯(2×50mL)洗涤，将滤液用水(20mL)、盐水溶液(20mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到呈棕色胶状物的粗产物。将粗产物通过快速柱色谱法来纯化。纯化产生呈白色固体的N-(4-氧代-3-苯基-3,4-二氢喹唑啉-5-基)氨基甲酸叔丁酯。(1.2g，97.3％)。LCMS(ES)m/z：C19H19N3O3的计算值：337.1；实测值：338.1(M+H)。
步骤3：5-氨基-3-苯基-3,4-二氢喹唑啉-4-酮的合成
在0℃下，向N-(4-氧代-3-苯基-3,4-二氢喹唑啉-5-基)氨基甲酸叔丁酯(1.5g,4.45mmol))的固体中添加4M HCl的1,4-二噁烷溶液(30mL，125mmol)。将所得反应混合物加热至60℃，持续16h。在反应完成之后，将反应混合物真空浓缩。将获得的残余物用乙醚(2×25mL)湿磨，并且真空干燥以提供呈淡黄色固体的5-氨基-3-[2-(2-甲氧基苯基)乙基]-3,4-二氢喹唑啉-4-酮(950mg，90％)。LCMS(ES)m/z：C14H11N3O的计算值：237.1；实测值：238.1(M+H)。
步骤4：3-氯-4-羟基-N-(4-氧代-3-苯基-3,4-二氢喹唑啉-5-基)苯甲酰胺的合成
向5-氨基-3-苯基-3,4-二氢喹唑啉-4-酮(500mg，2.11mmol)、3-氯-4-羟基苯甲酸(364mg，2.11mmol)在氯苯(7ml)中的搅拌溶液中添加三氯磷烷(145mg)，并且在130℃下搅拌16h。将反应冷却至室温，并且用碳酸氢钠溶液淬灭并用乙酸乙酯(100ml)萃取。将有机层用盐水溶液洗涤，并且经无水硫酸钠干燥，过滤，并且浓缩。将粗产物通过快速柱色谱法来纯化。纯化产生呈灰白色固体的3-氯-4-羟基-N-(4-氧代-3-苯基-3,4-二氢喹唑啉-5-基)苯甲酰胺(10mg，1.21％)。LCMS(ES)m/z：C21H14ClN3O3的计算值：391.07；实测值：392.1(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.87(s,1H),11.10(s,1H),8.79(d,J＝8.4Hz,1H),8.36(s,1H),7.89(d,J＝11.2Hz,2H),7.7(d,J＝8Hz,1H),7.58(m,4H),7.44(d,J＝8Hz,1H),7.10(d,J＝8Hz,1H)。
实施例9：3-氯-4-羟基-N-(4-氧代-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-5-基)苯甲酰胺的合成
Figure BDA0004143816900000841
步骤1：5-溴-2H-苯并[d][1,3]噁嗪-2,4(1H)-二酮的合成
在环境温度下，向2-氨基-6-溴苯甲酸(2.00g，9.26mmol)在四氢呋喃(20.0mL)中的搅拌溶液中添加固体三光气(2.75g，9.26mmol)，接着加热至60℃，持续16h。将反应混合物在真空中蒸发。将分离的固体用乙醚湿磨以提供呈灰白色固体的5-溴-2,4-二氢-1H-3,1-苯并噁嗪-2,4-二酮(1.8g；80.3％)。LCMS(ES)m/z：C8H4BrNO3的计算值：240.9；实测值：241.9(M+H)。
步骤2：5-溴-3-(吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮的合成
在环境温度下，向5-溴-2,4-二氢-1H-3,1-苯并噁嗪-2,4-二酮(1.00g，4.13mmol)在三甲氧基甲烷(5.00mL)中的搅拌溶液中添加吡啶-3-胺(0.778g，8.26mmol)，并且在100℃下加热16h。将反应混合物在真空中蒸发。将分离的固体用乙醚湿磨以提供呈灰白色固体的5-溴-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-4-酮。LCMS(ES)m/z：C13H8BrN3O的计算值：300.99；实测值：302.0(M+H)。
步骤3：(4-氧代-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-5-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
将5-溴-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-4-酮(0.5g，1.65mmol)和氨基甲酸叔丁酯(0.6g，1.51mmol)在1,4-二噁烷(10.0mL)中的搅拌溶液用氩气吹扫10分钟。这继之以添加4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(0.326g，0.57mmol)、碳酸铯(1.36g，4.18mmol)和双(二苯亚甲基丙酮)钯(0)(0.167g，0.282mmol)。将所得反应混合物加热至100℃，持续16h。在反应完成之后，将反应混合物倾倒至水(50mL)中，并且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将有机相用水、盐水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且真空浓缩。将粗物质通过快速柱色谱法来纯化。纯化提供了呈灰白色固体的N-[4-氧代-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-5-基]氨基甲酸叔丁酯(0.6g，85％)。LCMS(ES)m/z：C18H18N4O3的计算值：338.14；实测值：339.2(M+H)。
步骤4：5-氨基-3-(吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮的合成
在0℃下，向N-(3-苯甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-5-基)氨基甲酸叔丁酯(0.5g，1.42mmol)的固体中添加4M HCl的1,4-二噁烷溶液(15.8mL，63.2mmol)。将所得反应混合物加热至60℃，持续16h。在反应完成之后，将反应混合物真空浓缩。将获得的残余物用乙醚(2×25mL)湿磨，并且真空干燥以提供呈棕色固体的5-氨基-3-[(2-甲氧基苯基)甲基]-3,4-二氢喹唑啉-4-酮(420mg，定量)。LCMS(ES)m/z：C13H10N4O的计算值：238.01；实测值：239.1(M+H)。
步骤5：3-氯-4-羟基-N-(4-氧代-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-5-基)苯甲酰胺的合成
在环境温度下，向3-氯-4-羟基苯甲酸(0.118g，1.09mmol)和5-氨基-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-4-酮盐酸盐(0.25g，0.91mmol)在氯苯(5.0mL)中的搅拌溶液中添加三氯磷烷(0.39ml，0.45mmol)。接着将所得混合物加热至130℃，持续16h。在反应完成之后，将反应混合物倾倒至水(50mL)中，并且用二氯甲烷(3×50mL)萃取。将有机相用水、盐水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且真空浓缩以产生粗品。将粗物质通过反相制备型HPLC来纯化。收集纯级分，并且浓缩以提供3-氯-4-羟基-N-[4-氧代-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-5-基]苯甲酰胺(32.0mg，8％)。LCMS(ES)m/z：C20H13ClN4O3的计算值：390.07；实测值：391.0(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.76(s,1H),11.12(s,1H),8.81-8.78(m,2H),8.72(d,J＝4.4Hz,1H),8.80-8.78(m,2H),8.436(s,1H),8.09(d,J＝7.6Hz,1H),7.92-7.87(m,2H),7.72-7.64(m,2H),7.46(d,J＝8.4Hz,1H),7.10(d,J＝8.8Hz,1H)。
实施例10：3-氯-N-(3-(3,3-二甲基丁基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-5-基)-4-羟基苯甲酰胺
Figure BDA0004143816900000861
步骤1：5-溴-3-(3,3-二甲基丁基)喹唑啉-4(3H)-酮的合成
在环境温度下，向5-溴-2,4-二氢-1H-3,1-苯并噁嗪-2,4-二酮(1.00g，4.13mmol)、3,3-二甲基丁-1-胺盐酸盐(569mg，4.13mmol)在三甲氧基甲烷(10.0mL)中的悬浮液中添加三乙胺(0.861mL，6.20mmol)，接着加热至100℃，持续16h。将反应混合物在真空下蒸发。将粗物质通过快速柱色谱法来纯化，使用乙酸乙酯-己烷梯度(所需产物在约25％乙酸乙酯-己烷下洗脱)。纯化提供了呈灰白色固体的5-溴-3-(3,3-二甲基丁基)喹唑啉-4(3H)-酮(0.65g，50.8％)。LCMS(ES)m/z：C14H17BrN2O的计算值：310.05；实测值：311.1(M+H)。
步骤2：(3-(3,3-二甲基丁基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-5-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
向5-溴-3-(3,3-二甲基丁基)-3,4-二氢喹唑啉-4-酮(0.65g，2.10mmol)和氨基甲酸叔丁酯(0.5g，4.20mmol)在1,4-二噁烷(10.0mL)中的搅拌溶液中添加碳酸铯(2.05g，6.31mmol)。接着将反应混合物用氩气吹扫10分钟。这继之以添加4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(0.48g，0.841mmol)和双(二苯亚甲基丙酮)钯(0)(0.2g，0.42mmol)。将所得反应混合物加热至100℃，持续16h。在反应完成之后，将反应混合物倾倒至水(50mL)中，并且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将有机相用水、盐水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且真空浓缩。将粗物质通过快速柱色谱法来纯化，使用乙酸乙酯-己烷梯度(所需产物在约20％乙酸乙酯-己烷下洗脱)。纯化提供了呈黄色固体的(3-(3,3-二甲基丁基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-5-基)氨基甲酸叔丁酯(0.6g，82.6％)。LCMS(ES)m/z：C19H27N3O3的计算值：345.2；实测值：346.3(M+H)。
步骤3：5-氨基-3-(3,3-二甲基丁基)喹唑啉-4(3H)-酮的合成
在0℃下，向N-[3-(3,3-二甲基丁基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-5-基]氨基甲酸叔丁酯(0.43g，1.26mmol)的固体中添加4M HCl的1,4-二噁烷溶液(10.9mL，43.4mmol)。将所得反应混合物加热至60℃，持续16h。在反应完成之后，将反应混合物真空浓缩。将获得的残余物用乙醚(2×25mL)湿磨，并且真空干燥以提供呈黄色固体的5-氨基-3-(3,3-二甲基丁基)-3,4-二氢喹唑啉-4-酮盐酸盐(0.45g，定量)。LCMS(ES)m/z：C14H19N3O的计算值：245.15；实测值：246.2(M+H)。
步骤4：3-氯-N-(3-(3,3-二甲基丁基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-5-基)-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)苯甲酰胺的合成
向3-氯-4-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲氧基}苯甲酸(0.58g，1.92mmol)和三乙胺(1.1mL，7.98mmol)在二氯甲烷中的搅拌溶液中添加2-氯-1-甲基吡啶-1-鎓碘化物(1.22g，4.79mmol)。将反应混合物用氮气脱气5分钟。向反应混合物中添加5-氨基-3-(3,3-二甲基丁基)-3,4-二氢喹唑啉-4-酮盐酸盐(0.45g，1.6mmol)。将反应混合物加热至60℃，持续16h。在反应完成之后，将反应混合物倾倒至水(50mL)中，并且用二氯甲烷(3×100mL)萃取。将有机相用水、盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且真空浓缩。将粗物质通过快速柱色谱法来纯化，使用乙酸乙酯-己烷梯度(所需产物在约30％乙酸乙酯-己烷下洗脱)。纯化产生呈灰白色固体的3-氯-N-(3-(3,3-二甲基丁基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-5-基)-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)苯甲酰胺(0.4g，47.25％)。LCMS(ES)m/z：C27H36ClN3O4Si的计算值：529.2；实测值：530.3(M+H)。
步骤5：3-氯-N-(3-(3,3-二甲基丁基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-5-基)-4-羟基苯甲酰胺的合成
在环境温度下，向3-氯-N-(3-(3,3-二甲基丁基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-5-基)-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)苯甲酰胺(0.4g，0.75mmol)在四氢呋喃(5.00mL)中的溶液中添加1M四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(7.5mL，7.5mmol)，接着加热至90℃，持续16h。在反应完成之后，将反应混合物倾倒至水(50mL)中，并且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将有机相用水、盐水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且真空浓缩。将粗物质通过快速柱色谱法来纯化，使用乙酸乙酯-己烷梯度(所需产物在约35％乙酸乙酯-己烷下洗脱)。纯化产生呈灰白色固体的3-氯-N-(3-(3,3-二甲基丁基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-5-基)-4-羟基苯甲酰胺(0.125g，41.4％)。LCMS(ES)m/z：C21H22ClN3O3的计算值：399.1；实测值：399.9(M+H),1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.02(s,1H),8.71(d,J＝8.4Hz,1H),8.47(s,1H),7.94(s,1H),7.82-7.80(m,2H),7.36(d,J＝7.6Hz,1H),7.12(d,J＝8.4Hz,1H),4.03(m,2H),1.62(m,2H)0.98(s,9H)。
实施例11.3-氯-4-羟基-N-(3-甲基-4-氧代-2-(吡啶-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-5-基)苯甲酰胺的合成
Figure BDA0004143816900000881
步骤-1：2-氨基-6-溴-N-甲基苯甲酰胺的合成
向5-溴-2H-苯并[d][1,3]噁嗪-2,4(1H)-二酮(1.50g，6.20mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(20.0mL)中的搅拌溶液中添加甲胺.HCl(2.09g，31.0mmol)和三乙胺(4.36mL，31.0mmol)。在50℃下将所得反应混合物搅拌6h。在反应完成之后，将反应混合物倾倒至水(50mL)中，并且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将有机相用水、盐水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且真空浓缩以提供呈棕色固体的2-氨基-6-溴-N-甲基苯甲酰胺(1.10g，78％)；LCMS(ES)m/z：C8H9BrN2O的计算值：229.99；实测值：231.0(M+H)。
步骤-2：5-溴-3-甲基-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮的合成
在室温下，在氮气氛围下，向2-氨基-6-溴-N-甲基苯甲酰胺(1.10g，4.80mmol)在乙醇(20.0mL)中的搅拌溶液中添加吡啶-3-甲醛(0.787g，7.35mmol)、p-TSA(0.165g，0.960mmol)和MgSO4(2.00g，16.6mmol)。使反应物料达到80℃，持续4h。通过TLC监测反应的进展。在反应完成之后，将反应物料真空浓缩以得到呈棕色固体的吡啶-3-甲醛(0.787g，51％)；LCMS(ES)m/z：C14H12BrN3O的计算值：317.0；实测值：318.0(m+H)。
步骤-3：5-溴-3-甲基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮的合成向5-溴-3-甲基-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮(1.50g，4.71mmol)在氧杂环戊烷(10.0mL)中的搅拌溶液中添加PIDA(2.28g，7.07mmol)，并且在室温下搅拌1h。通过LCMS监测反应的进展，在反应完成之后，将反应物料用水(10.0mL)淬灭，并且用碳酸氢钠(10mL)、水(10mL)洗涤。将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中蒸发以获得粗品。将粗品通过快速色谱法来纯化，使用乙酸乙酯-己烷梯度，以提供呈棕色固体的纯5-溴-3-甲基-2-(吡啶-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-4-酮(0.900g，60％产率)。LCMS(ES)m/z：C14H10BrN3O的计算值：317.0；实测值：318.1(M+H)。
步骤-4：(3-甲基-4-氧代-2-(吡啶-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-5-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
向5-溴-3-甲基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮(0.5g，1.58mmol)和氨基甲酸叔丁酯(0.556g，4.74mmol)在1,4-二噁烷(10.0mL)中的搅拌溶液中添加碳酸铯(1.55g，4.74mmol)和Xanthphos(0.366g，0.633mmol)，接着在氮气下脱气10min。向其中添加双((1E,4E)-1,5-二苯基戊-1,4-二烯-3-酮)钯(182mg，0.316mmol)，并且在100℃下搅拌12h。通过TLC和LCMS监测反应的进展，在反应完成之后，将反应物料经硅藻土床过滤并浓缩以得到粗产物。将粗物质通过快速色谱法来纯化，使用乙酸乙酯-己烷梯度，以提供呈黄色固体的(3-甲基-4-氧代-2-(吡啶-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-5-基)氨基甲酸叔丁酯(400mg，72％)。LCMS(ES)m/z：C19H20N4O3的计算值：352.1；实测值：353.0(M+H)。
步骤-5：5-氨基-3-甲基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮的合成
向(3-甲基-4-氧代-2-(吡啶-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-5-基)氨基甲酸叔丁酯(557mg，1.58mmol)在1,4-二噁烷(4.0mL)中的搅拌溶液中添加氯化氢的1,4-二噁烷溶液(4.00mL)，并且将反应物料加热至80℃，持续6h。通过TLC监测反应的进展，在反应完成之后，将反应物料浓缩以得到呈黄色固体的5-氨基-3-甲基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮(200mg，50％)。LCMS(ES)m/z：C14H12N4O的计算值：252.1；实测值：253.1(M+H)。步骤-6：3-氯-4-羟基-N-(3-甲基-4-氧代-2-(吡啶-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-5-基)苯甲酰胺的合成
在室温下，在氮气下，向3-氯-4-羟基苯甲酸(145mg，0.839mmol)和5-氨基-3-甲基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮(0.212g，0.839mmol)在氯苯(10mL)中的溶液中添加PCl3(0.08g，0.588mmol)，并且将反应物料加热至130℃，持续6h。TLC和LCMS监测反应的进展，在反应完成之后，将反应物料用水淬灭并过滤固体，并且干燥以得到粗产物。将粗品通过制备型HPLC(柱：Inertsil C18，(250mm×20mm×5μm)，流动相-A：0.1％ TFA水溶液，流动相-B：乙腈，流速-19mL/min]来纯化。将纯级分浓缩以得到呈黄色固体的3-氯-4-羟基-N-(3-甲基-4-氧代-2-(吡啶-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-5-基)苯甲酰胺(30.0mg，8.7％)。LCMS(ES)m/z：C21H15ClN4O3的计算值：406.08；实测值：407.1[M+H]；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.31(s,1H),11.16(s,1H),8.89(s,1H),8.76(d,J＝6.4Hz,2H),8.16(d,J＝8.0Hz,1H),7.95(s,1H),7.82-7.78(m,2H),7.65-7.58(m,1H),7.39(d,J＝7.6,1H),7.16(d,J＝8.4,1H),3.41(s,3H)。
如实施例1-11中所述合成以下化合物。
Figure BDA0004143816900000901
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Figure BDA0004143816900000911
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Figure BDA0004143816900000921
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Figure BDA0004143816900000931
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Figure BDA0004143816900000941
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Figure BDA0004143816900000951
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Figure BDA0004143816900000961
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Figure BDA0004143816900000971
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Figure BDA0004143816900000981
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Figure BDA0004143816900000991
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Figure BDA0004143816900001001
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Figure BDA0004143816900001011
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Figure BDA0004143816900001021
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Figure BDA0004143816900001031
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Figure BDA0004143816900001041
实施例A：用于评估HSD17β13活性以及鉴定抑制剂的NADH检测测定
基于荧光的白三烯B3(LTB3)测定监测在底物LTB3脱氢期间从NAD+产生的NADH的荧光。以含有以下试剂(最终浓度)的20μl反应体积在384孔板(Greiner；#655076)中进行反应：25μM LTB3(Cayman；#20109)；3mM NAD+(Sigma；#N0623)；125nM HSD17B13酶(自制；大肠杆菌(E.coli)表达的His标签化纯化可溶性蛋白质)；1M磷酸钾缓冲剂，pH 7.4；和1％DMSO。通过共同添加NAD+和酶来引发反应，并且在26.5℃下监测1小时。将NADH的产生测量为在1小时时的荧光信号(在340nm下激发和在445nm下发射)减去在t＝0时的基线荧光。从所有值中减去在不存在LTB3下的荧光信号(阴性对照值)，以使结果反映底物依赖性的NADH产生。包括NADH标准物以允许将相对荧光单位转换成酶活性的速率。将在测试化合物存在下的酶活性表示为未抑制的酶活性的百分比，并且相对于抑制剂浓度绘图。使用四参数逻辑模型和Microsoft Excel Solver软件进行非线性回归。一式两份测试抑制剂的十种浓度(在30μM–2.5nM的范围内)，并且进行两个独立浓度响应测定。实施例B：用于评估HSD17β13活性以及鉴定抑制剂的雌酮检测测定
液相色谱法/质谱测定法(LC/MS)雌酮检测测定监测通过HSD17B13进行的雌二醇向雌酮的转化。以含有以下项的80μl反应体积在96孔板形式(Eppendorf深孔板96/500)中进行这个测定：4μM雌二醇(E2；Cayman；#10006315)、6mM NAD+(Sigma；#N0623)和30nMHSD17B13酶(自制；大肠杆菌表达的His标签化纯化可溶性蛋白质)，处于含有1M磷酸钾缓冲液(pH 7.4)的反应中，以及0.5％媒介物(DMSO)。在26.5℃下将反应孵育2小时，并且使用LCMS级试剂，通过针对E2与E1两者的基于LC-MS/MS的分析物检测来定量雌二醇(E2)向雌酮(E1)的转化。
通过添加两体积的含有用作内部标准物的氘化(D4)-E1(Clear Synth；#CS-T-54273；500ng/mL最终浓度)的乙腈(MeCN；LCMS级；CAS#75/05/8)来终止反应。将样品施加于预先准备好的Bond Elut-C18萃取小柱(3mL；Agilent；#12102028)，洗涤并洗脱于MeCN中。将洗脱物在氮气下干燥，并且再悬浮于60％甲醇(LCMS级甲醇；CAS#67/56/1)中，随后提交进行分析。包括E2和E1的水溶液线性以用于定量。
在XBridge BEH C18柱(Waters；#186003033)上进行样品的分析，使用0.1％二乙胺的MeCN溶液(流动相A；DEACAS#109-89-7)和0.1％二乙胺的milli-Q水溶液(流动相B)，采用允许25％ B的3min梯度。使用MRM分析，以负性模式检测分析物，其中E2具有1.85min的RT，并且E1具有2min的RT。使用在不存在NAD+下的酶活性来评估转化的特异性。将在测试样品存在下的酶活性表示为未抑制的酶活性的百分比，并且相对于抑制剂浓度绘图。使用四参数逻辑模型和GraphPad Prism软件(GraphPad Software,La Jolla,CA)进行非线性回归。所有评价都以一式两份评估进行并在萃取过程期间汇合，并且随后一式两份进样以用于LC-MS/MS分析。
两个实施例的数据显示于下表2中：
表2：
Figure BDA0004143816900001051
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Figure BDA0004143816900001061
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Figure BDA0004143816900001071
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Figure BDA0004143816900001081
Figure BDA0004143816900001082
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Claims (62)

1.一种式(II)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体：
Figure FDA0004143816890000011
其中：
Figure FDA0004143816890000012
是/>
Figure FDA0004143816890000013
X1是N或CRX1；
RX1是氢、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
X2是N或CRX2；
RX2是氢、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
X3是N或CRX3；
RX3是氢、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
Y1是N或CRY1；
RY1是氢、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
Y2是S、O或NRY2；
RY2是氢、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
R1是氢、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基或杂芳基；R2是氢、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
R10是C1-C10烷基、C1-C10卤代烷基、C1-C10氘代烷基、C1-C10羟基烷基、C1-C10氨基烷基、C1-C10杂烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、C1-C10烷基(环烷基)、C1-C10烷基(杂环烷基)、C1-C10烷基(芳基)或C1-C10烷基(杂芳基)；其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地独立地被一个、两个或三个R10a取代；
每个R10a独立地是氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-OP(＝O)OH2、-SH、-SRa、
-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-NO2、-NRcRd、-NHS(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRcRd、
-C(＝O)Ra、-OC(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-OC(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、
-OC(＝O)NRcRd、-NRbC(＝O)NRcRd、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORb、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地独立地被一个、两个或三个氘、氧代、卤素、-CN、-OH、-OMe、
-S(＝O)Me、-S(＝O)2Me、-NH2、-S(＝O)2NH2、-C(＝O)Me、-C(＝O)OH、
-C(＝O)OMe、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基或C1-C6氨基烷基取代；
或在同一碳上的两个R10a一起形成氧代；
R11是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、C1-C10烷基(环烷基)、C1-C10烷基(杂环烷基)、C1-C10烷基(芳基)或C1-C10烷基(杂芳基)；其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地独立地被一个、两个或三个R11a取代；每个R11a独立地是氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-OP(＝O)OH2、-SH、-SRa、
-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-NO2、-NRcRd、-NHS(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRcRd、
-S(＝O)2NRbC(＝O)Ra、-C(＝O)Ra、-OC(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-OC(＝O)ORb、
-C(＝O)NRcRd、-OC(＝O)NRcRd、-NRbC(＝O)NRcRd、-NRbC(＝O)Ra、
-NRbC(＝O)ORb、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地独立地被一个、两个或三个氘、氧代、卤素、
-CN、-OH、-OMe、-S(＝O)Me、-S(＝O)2Me、-NH2、-S(＝O)2NH2、
-C(＝O)Me、-C(＝O)OH、-C(＝O)OMe、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基或C1-C6氨基烷基取代；
或在同一碳上的两个R11a一起形成氧代；
每个Ra独立地是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6
羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、C1-C6烷基(环烷基)、C1-C6烷基(杂环烷基)、C1-C6烷基(芳基)或C1-C6烷基(杂芳基)；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个、两个或三个氘、氧代、卤素、-CN、-OH、-OMe、-S(＝O)Me、-S(＝O)2Me、-NH2、-S(＝O)2NH2、-C(＝O)Me、-C(＝O)OH、-C(＝O)OMe、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基或C1-C6氨基烷基取代；每个Rb独立地是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、C1-C6烷基(环烷基)、C1-C6烷基(杂环烷基)、C1-C6烷基(芳基)或C1-C6烷基(杂芳基)；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个、两个或三个氘、氧代、卤素、-CN、-OH、-OMe、-S(＝O)Me、-S(＝O)2Me、-NH2、-S(＝O)2NH2、-C(＝O)Me、-C(＝O)OH、-C(＝O)OMe、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基或C1-C6氨基烷基取代；并且
每个Rc和Rd独立地是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、C1-C6烷基(环烷基)、C1-C6烷基(杂环烷基)、C1-C6烷基(芳基)或C1-C6烷基(杂芳基)；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个、两个或三个氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-OMe、-S(＝O)Me、-S(＝O)2Me、-NH2、-S(＝O)2NH2、-C(＝O)Me、-C(＝O)OH、-C(＝O)OMe、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基或C1-C6氨基烷基取代；或Rc和Rd与它们所连接的原子一起形成杂环烷基，所述杂环烷基任选地被一个、两个或三个氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-OMe、-S(＝O)Me、-S(＝O)2Me、-NH2、-S(＝O)2NH2、-C(＝O)Me、-C(＝O)OH、-C(＝O)OMe、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基或C1-C6氨基烷基取代；
条件是所述式(II)化合物不是：
Figure FDA0004143816890000041
2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中：
X1是N。
3.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中：
X1是CRX1。
4.如权利要求1-3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中：
X2是N。
5.如权利要求1-3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中：
X2是CRX2。
6.如权利要求1-5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中：
X3是N。
7.如权利要求1-5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中：
X3是CRX3。
8.如权利要求1-7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中：
Y1是N。
9.如权利要求1-7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中：
Y1是CRY1。
10.如权利要求1-9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中：
Y2是S。
11.如权利要求1-9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中：
Y2是O。
12.如权利要求1-9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中：
Y2是NRY2。
13.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中所述式(II)化合物是式(IIa)：
Figure FDA0004143816890000061
14.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中所述式(II)化合物是式(IIb)：
Figure FDA0004143816890000062
15.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中所述式(II)化合物是式(IIc)：
Figure FDA0004143816890000063
16.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中所述式(II)化合物是式(IId)：
Figure FDA0004143816890000064
17.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中所述式(II)化合物是式(IIe)：
Figure FDA0004143816890000071
18.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中所述式(II)化合物是式(IIf)：
Figure FDA0004143816890000072
19.如前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中：
RX1是氢、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基或C1-C6羟基烷基。
20.如前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中：
RX1是氢。
21.如前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中：
RX2是氢、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基或C1-C6羟基烷基。
22.如前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中：
RX2是氢。
23.如前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中：
RX3是氢、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基或C1-C6羟基烷基。
24.如前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中：
RX3是氢。
25.如前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中：
Y2是S。
26.如前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中：
Y2是NRY2。
27.如前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中：
RY1是氢、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基或C1-C6羟基烷基。
28.如前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中：
RY1是氢或C1-C6烷基。
29.如前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中：
RY1是氢。
30.如前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中：
RY2是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基或C1-C6羟基烷基。
31.如前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中：
RY2是氢或C1-C6烷基。
32.如权利要求1-31中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中：
R1是氢。
33.如权利要求1-32中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中：
R2是氢。
34.如权利要求1-33中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中：
R10是C1-C10烷基、C1-C10卤代烷基、C1-C10氘代烷基、C1-C10羟基烷基、C1-C10氨基烷基、C1-C10杂烷基、C2-C10烯基或C2-C10炔基；其中所述烷基、烯基和炔基任选地独立地被一个、两个或三个R10a取代。
35.如权利要求1-34中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中：
R10是任选地被一个、两个或三个R10a取代的C1-C10烷基。
36.如权利要求1-34中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中：
R10是环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、C1-C10烷基(环烷基)、C1-C10烷基(杂环烷基)、C1-C10烷基(芳基)或C1-C10烷基(杂芳基)；其中
所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地独立地被一个、两个或三个R10a取代。
37.如权利要求1-34中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中：
R10是芳基、杂芳基、C1-C10烷基(芳基)或C1-C10烷基(杂芳基)；其中所述烷基、芳基和杂芳基任选地独立地被一个、两个或三个
R10a取代。
38.如权利要求1-34中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中：
R10是C1-C10烷基(芳基)；其中所述烷基和芳基任选地独立地被一个、两个或三个R10a取代。
39.如权利要求1-38中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中：
每个R10a独立地是氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6氘代烷基。
40.如权利要求1-39中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中：
每个R10a独立地是氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。
41.如权利要求1-40中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中：
每个R10a独立地是卤素、-ORa或C1-C6烷基。
42.如权利要求1-41中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中：
每个R10a独立地是-ORa。
43.如权利要求1-42中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中：
R11是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基；其中所述烷基、烯基、炔基任选地被一个、两个或三个R11a取代。
44.如权利要求1-42中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中：
R11是环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、C1-C10烷基(环烷基)、C1-C10烷基(杂环烷基)、C1-C10烷基(芳基)或C1-C10烷基(杂芳基)；其中
所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地独立地被一个、两个或三个R11a取代。
45.如权利要求1-42中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中：
R11是芳基、杂芳基、C1-C10烷基(芳基)或C1-C10烷基(杂芳基)；其中所述烷基、芳基和杂芳基任选地独立地被一个、两个或三个
R11a取代。
46.如权利要求1-42中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中：
R11是任选地被一个、两个或三个R11a取代的芳基。
47.如权利要求1-42中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中：
R11是C1-C10烷基(芳基)或C1-C10烷基(杂芳基)；其中所述烷基、芳基和杂芳基任选地独立地被一个、两个或三个R11a取代。
48.如权利要求1-47中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中：
每个R11a独立地是氢、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6氘代烷基。
49.如权利要求1-48中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中：
每个R11a独立地是氢、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。
50.如权利要求1-49中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中：
每个R11a独立地是氢、卤素、-OH或C1-C6烷基。
51.如权利要求1-50中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中：
每个R11a独立地是卤素或-OH。
52.一种选自见于表1中的化合物的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体。
53.一种药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1-52中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体以及药学上可接受的载体。
54.一种治疗有需要的对象的疾病的方法，所述方法包括施用药学上有效量的权利要求1-52中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体或权利要求53所述的药物组合物。
55.如权利要求54所述的方法，其中所述疾病是肝病、代谢疾病或心血管疾病。
56.如权利要求54或55所述的方法，其中所述疾病是NAFLD。
57.如权利要求54或55所述的方法，其中所述疾病是NASH。
58.如权利要求54或55所述的方法，其中所述疾病是药物诱发的肝损伤(DILI)。
59.如权利要求54或55所述的方法，其中所述疾病与HSD17B13相关。
60.如权利要求54或55所述的方法，其中所述疾病是酒精性肝病。
61.如权利要求54或55所述的方法，其中所述疾病是肝硬化。
62.如权利要求54或55所述的方法，其中所述疾病是失代偿性门静脉高压。
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