TW202220964A - 喹唑啉酮hsd17b13抑制劑及其用途 - Google Patents

喹唑啉酮hsd17b13抑制劑及其用途 Download PDF

Info

Publication number
TW202220964A
TW202220964A TW110127238A TW110127238A TW202220964A TW 202220964 A TW202220964 A TW 202220964A TW 110127238 A TW110127238 A TW 110127238A TW 110127238 A TW110127238 A TW 110127238A TW 202220964 A TW202220964 A TW 202220964A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
alkyl
compound
pharmaceutically acceptable
stereoisomer
solvate
Prior art date
Application number
TW110127238A
Other languages
English (en)
Inventor
喬許亞 歐汀苟
山姆帕斯 庫瑪 安南丹
海瑟 凱 維伯 許
文森特 弗洛里奥
蘇布拉馬尼亞 賈納丹 坦里
阿西莎亞曼尼 葉雅拉 杜萊瓦密
巴拉蒂 默漢 庫珀薩米
Original Assignee
美商伊尼製藥股份有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 美商伊尼製藥股份有限公司 filed Critical 美商伊尼製藥股份有限公司
Publication of TW202220964A publication Critical patent/TW202220964A/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/88—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/88—Oxygen atoms
    • C07D239/90—Oxygen atoms with acyclic radicals attached in position 2 or 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/88—Oxygen atoms
    • C07D239/91—Oxygen atoms with aryl or aralkyl radicals attached in position 2 or 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6509—Six-membered rings
    • C07F9/6512—Six-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
    • C07F9/65128—Six-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3 condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Inks, Pencil-Leads, Or Crayons (AREA)
  • Luminescent Compositions (AREA)

Abstract

本文描述HSD17B13抑制劑及包含該等抑制劑之醫藥組合物。本發明化合物及組合物適用於治療肝病、代謝疾病或心血管疾病，諸如NAFLD或NASH，或藥物誘發之肝損傷(DILI)。

Description

喹唑啉酮HSD17B13抑制劑及其用途
本發明係關於HSD17B13抑制劑及包含該等抑制劑之醫藥組合物。本發明化合物及組合物適用於治療肝病、代謝疾病或心血管疾病，諸如NAFLD或NASH，或藥物誘發之肝損傷(DILI)。
包括NASH (非酒精性脂肪性肝炎)之非酒精性脂肪肝病(NAFMD)視為代謝症候群之肝表現且特徵在於在無過度飲酒史之患者肝臟中三酸甘油酯的累積。患有NAFLD之大部分患者為肥胖或病態肥胖的且具有伴隨胰島素抗性。NAFLD/NASH的發病率在世界範圍內迅速增加，與肥胖發病率的增加相一致，且其當前為最常見的慢性肝病。
NAFLD歸類為單純脂肪變性，其中僅觀察到肝脂肪變性；及NASH，其中觀察到小葉內炎症及肝細胞之氣球樣變性以及肝脂肪變性。患有NASH之NAFLD患者的比例仍不清楚，但可能在20-40%範圍內。NASH為進行性疾病且可導致肝硬化及肝細胞癌。據報導百分之二十NASH患者罹患肝硬化，且30-40%患有NASH肝硬化之患者經歷肝臟相關死亡。最近，NASH已成為美國第三大最常見的肝移植指示。當前，NAFLD/NASH之主要治療為藉由飲食及鍛煉改變生活方式。然而，藥理學療法為必不可少的，因為患有NAFLD的肥胖患者常常難以維持改善的生活方式。
17β-羥基類固醇脫氫酶(HSD17B)包含15個成員之大家族，其中一些涉及性激素代謝。一些HSD17B酶亦在膽固醇及脂肪酸代謝中起關鍵作用。近期研究顯示羥基類固醇17β-脫氫酶13 (HSD17B13) (一種具有未知生物功能之酶)為小鼠及人類中之新穎肝臟特異性脂滴(LD)相關蛋白。HSD17B13表現在患有非酒精性脂肪肝病(NAFLD)之患者及小鼠中顯著上調。HSD17B13之肝過度表現促進肝臟中之脂質累積。HSD17B13亦可具有作為慢性肝病，諸如酒精性肝病(ALD)、非酒精性脂肪肝病(NAFLD) (例如：脂肪變性、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、NASH-纖維化或肝硬化)、脂肪變性肝炎及肝癌之生物標記的潛力。
本文提供適用於降低有需要之個體之HSD17B13之表現或活性的方法、化合物及組合物。另外，本文提供包含HSD17B13特異性抑制劑之方法、化合物及組合物，其可適用於降低有需要之個體之HSD17B13相關疾病或病況之發病率。此類方法、化合物及組合物可適用於例如治療、預防、延遲或改善肝病、代謝疾病或心血管疾病。
本文揭示一種式(II)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體：
Figure 02_image003
式(II)， 其中：
Figure 02_image005
為
Figure 02_image007
； X 1為N或CR X1； R X1為氫、氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR cR d、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基； X 2為N或CR X2； R X2為氫、氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR cR d、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基； X 3為N或CR X3； R X3為氫、氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR cR d、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基； Y 1為N或CR Y1； R Y1為氫、氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR cR d、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基； Y 2為S、O或NR Y2； R Y2為氫、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基； R 1為氫、氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR cR d、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基或雜芳基； R 2為氫、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基； R 10為C 1-C 10烷基、C 1-C 10鹵烷基、C 1-C 10氘烷基、C 1-C 10羥烷基、C 1-C 10胺基烷基、C 1-C 10雜烷基、C 2-C 10烯基、C 2-C 10炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 10烷基(環烷基)、C 1-C 10烷基(雜環烷基)、C 1-C 10烷基(芳基)或C 1-C 10烷基(雜芳基)；其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況獨立地經一個、兩個或三個R 10a取代； 各R 10a獨立地為氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-OP(=O)OH 2、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-NO 2、-NR cR d、-NHS(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-C(=O)R a、-OC(=O)R a、-C(=O)OR b、-OC(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、-OC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況獨立地經一個、兩個或三個氘、側氧基、鹵素、-CN、-OH、-OMe、-S(=O)Me、-S(=O) 2Me、-NH 2、-S(=O) 2NH 2、-C(=O)Me、-C(=O)OH、-C(=O)OMe、C 1-C 6烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基或C 1-C 6胺基烷基取代； 或同一碳上的兩個R 10a結合在一起形成側氧基； R 11為C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 10烷基(環烷基)、C 1-C 10烷基(雜環烷基)、C 1-C 10烷基(芳基)或C 1-C 10烷基(雜芳基)；其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況獨立地經一個、兩個或三個R 11a取代； 各R 11a獨立地為氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-OP(=O)OH 2、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-NO 2、-NR cR d、-NHS(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-S(=O) 2NR bC(=O)R a、-C(=O)R a、-OC(=O)R a、-C(=O)OR b、-OC(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、-OC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況獨立地經一個、兩個或三個氘、側氧基、鹵素、-CN、-OH、-OMe、-S(=O)Me、-S(=O) 2Me、-NH 2、-S(=O) 2NH 2、-C(=O)Me、-C(=O)OH、-C(=O)OMe、C 1-C 6烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基或C 1-C 6胺基烷基取代； 或同一碳上的兩個R 11a結合在一起形成側氧基； 各R a獨立地為C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基(環烷基)、C 1-C 6烷基(雜環烷基)、C 1-C 6烷基(芳基)或C 1-C 6烷基(雜芳基)；其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況獨立地經一個、兩個或三個氘、側氧基、鹵素、-CN、-OH、-OMe、-S(=O)Me、-S(=O) 2Me、-NH 2、-S(=O) 2NH 2、-C(=O)Me、-C(=O)OH、-C(=O)OMe、C 1-C 6烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基或C 1-C 6胺基烷基取代； 各R b獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基(環烷基)、C 1-C 6烷基(雜環烷基)、C 1-C 6烷基(芳基)或C 1-C 6烷基(雜芳基)；其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況獨立地經一個、兩個或三個氘、側氧基、鹵素、-CN、-OH、-OMe、-S(=O)Me、-S(=O) 2Me、-NH 2、-S(=O) 2NH 2、-C(=O)Me、-C(=O)OH、-C(=O)OMe、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基或C 1-C 6胺基烷基取代；且 各R c及R d獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基(環烷基)、C 1-C 6烷基(雜環烷基)、C 1-C 6烷基(芳基)或C 1-C 6烷基(雜芳基)；其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況獨立地經一個、兩個或三個側氧基、氘、鹵素、-CN、-OH、-OMe、-S(=O)Me、-S(=O) 2Me、-NH 2、-S(=O) 2NH 2、-C(=O)Me、-C(=O)OH、-C(=O)OMe、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基或C 1-C 6胺基烷基取代； 或R c及R d與其所連接之原子結合在一起形成雜環烷基，其視情況經一個、兩個或三個側氧基、氘、鹵素、-CN、-OH、-OMe、-S(=O)Me、-S(=O) 2Me、-NH 2、-S(=O) 2NH 2、-C(=O)Me、-C(=O)OH、-C(=O)OMe、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基或C 1-C 6胺基烷基取代； 其限制條件為式(II)化合物不為：
Figure 02_image009
Figure 02_image011
。
本文亦揭示一種醫藥組合物，其包含本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體及醫藥學上可接受之載劑。
本文亦揭示一種治療有需要之個體之疾病的方法，該方法包含投與醫藥學上有效量之本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體或本文所揭示之醫藥組合物。在治療疾病之方法的一些實施例中，該疾病為肝病、代謝疾病或心血管疾病。在治療疾病之方法的一些實施例中，該疾病為NAFLD。在治療疾病之方法的一些實施例中，該疾病為NASH。在治療疾病之方法的一些實施例中，該疾病為藥物誘發之肝損傷(DILI)。在治療疾病之方法的一些實施例中，該疾病與HSD17B13相關。在治療疾病之方法的一些實施例中，該等疾病為酒精性肝病。在治療疾病之方法的一些實施例中，該疾病為肝硬化。在治療疾病之方法的一些實施例中，該疾病為失代償性門靜脈高血壓。
本申請案主張2020年7月24日申請之美國臨時申請案第63/056,168號及2020年11月13日申請之美國臨時申請案第63/113,557號之權益，其中之每一者以全文引用之方式併入本文中。
本說明書中所提及之所有公開案、專利及專利申請案均以引用的方式併入本文中，其引用的程度如同各個別公開案、專利或專利申請案經具體且個別地指示以引用的方式併入一般。
定義在以下描述中，闡述某些特定細節以便提供對各個實施例之透徹理解。然而，熟習此項技術者應理解，可在無此等細節之情況下實踐本發明。在其他個例中，尚未展示或詳細描述熟知結構以避免實施例之不必要的模糊描述。除非上下文另外要求，否則在通篇說明書及隨後申請專利範圍中，詞語「包含(comprise)」及其變化形式(諸如「包含(comprises/comprising)」)應視為開放的、包括性的含義，亦即「包括但不限於」。此外，本文中所提供之標題僅係為方便起見，且不解釋所主張本發明之範疇或含義。
貫穿本說明書之參考「一些實施例(some embodiments)」或「一實施例(an embodiment)」意謂結合實施例所描述之特定特徵、結構或特性包括於至少一個實施例中。因此，片語「在一個實施例中」或「在一實施例中」在整個本說明書中出現未必皆參考同一實施例。另外，可在一或多個實施例中以任何適合的方式組合特定特徵、結構或特性。此外，除非上下文另外明確指定，否則如本說明書及所附申請專利範圍中所使用，單數形式「一(a/an)」及「該(the)」包括複數個參考物。亦應注意，除非上下文明確規定，否則術語「或」一般以其包括「及/或」之含義而採用。
除非另外指示，否則如本文中所使用，下文術語具有以下含義：
「側氧基」係指=O。
「羧基」係指-COOH。
「烷基」係指具有一至約十個碳原子、更佳一至六個碳原子之直鏈或分支鏈飽和烴單自由基。實例包括(但不限於)甲基、乙基、正丙基、異丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-3-丁基、2,2-二甲基-1-丙基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2,2-二甲基-1-丁基、3,3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、正戊基、異戊基、新戊基、三級戊基及己基，以及更長烷基，諸如庚基、辛基及其類似基團。不論其何時出現在本文中時，諸如「C 1-C 6烷基」或「C 1 - 6烷基」之數值範圍意謂烷基可由1個碳原子、2個碳原子、3個碳原子、4個碳原子、5個碳原子或6個碳原子組成，儘管本發明定義亦涵蓋術語「烷基」之存在，其中未指定數值範圍。在一些實施例中，烷基為C 1 - 10烷基。在一些實施例中，烷基為C 1 - 6烷基。在一些實施例中，烷基為C 1 - 5烷基。在一些實施例中，烷基為C 1 - 4烷基。在一些實施例中，烷基為C 1 - 3烷基。除非本說明書中另有特定說明，否則烷基可視情況例如經側氧基、鹵素、胺基、腈、硝基、羥基、鹵烷基、烷氧基、羧基、羧酸根、芳基、環烷基、雜環烷基、雜芳基以及類似基團取代。在一些實施例中，烷基視情況經側氧基、鹵素、-CN、-COOH、-COOMe、-OH、-OMe、-NH 2或-NO 2取代。在一些實施例中，烷基視情況經鹵素、-CN、-OH或-OMe取代。在一些實施例中，烷基視情況經鹵素取代。
「烯基」係指具有一或多個碳-碳雙鍵且具有兩個至約十個碳原子、更佳兩個至約六個碳原子之直鏈或分支鏈烴單自由基。該基團可關於雙鍵呈順式或反式構形，且應理解為包括兩種異構體。實例包括但不限於乙烯基(-CH=CH 2)、1-丙烯基(-CH 2CH=CH 2)、異丙烯基[-C(CH 3)=CH 2]、丁烯基、1,3-丁二烯基及其類似基團。不論其何時出現在本文中時，諸如「C 2-C 6烯基」或「C 2 - 6烯基」之數值範圍意謂烯基可由2個碳原子、3個碳原子、4個碳原子、5個碳原子或6個碳原子組成，但本發明定義亦涵蓋術語「烯基」之存在，其中未指定數值範圍。除非本說明書中另有特定說明，否則烯基可視情況經例如側氧基、鹵素、胺基、腈、硝基、羥基、鹵烷基、烷氧基、羧基、羧酸根、芳基、環烷基、雜環烷基、雜芳基以及其類似基團取代。在一些實施例中，烯基視情況經側氧基、鹵素、-CN、-COOH、-COOMe、-OH、-OMe、-NH 2或-NO 2取代。在一些實施例中，烯基視情況經鹵素、-CN、-OH或-OMe取代。在一些實施例中，烯基視情況經鹵素取代。
「炔基」係指具有一或多個碳-碳三鍵且具有兩個至約十個碳原子、更佳兩個至約六個碳原子之直鏈或分支鏈烴單自由基。實例包括(但不限於)乙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基、1,3-丁二炔基及其類似基團。不論其何時出現在本文中時，諸如「C 2-C 6炔基」或「C 2 - 6炔基」之數值範圍意謂炔基可由2個碳原子、3個碳原子、4個碳原子、5個碳原子或6個碳原子組成，但本發明定義亦涵蓋術語「炔基」之存在，其中未指定數值範圍。除非本說明書中另有特定說明，否則炔基可視情況例如經側氧基、鹵素、胺基、腈、硝基、羥基、鹵烷基、烷氧基、羧基、羧酸根、芳基、環烷基、雜環烷基、雜芳基以及類似基團取代。在一些實施例中，炔基視情況經側氧基、鹵素、-CN、-COOH、COOMe、-OH、-OMe、-NH 2或-NO 2取代。在一些實施例中，炔基視情況經鹵素、-CN、-OH或-OMe取代。在一些實施例中，炔基視情況經鹵素取代。
「伸烷基」係指直鏈或分支鏈二價烴鏈。除非本說明書中另有特定說明，否則伸烷基可視情況例如經側氧基、鹵素、胺基、腈、硝基、羥基、鹵烷基、烷氧基、羧基、羧酸根、芳基、環烷基、雜環烷基、雜芳基以及類似基團取代。在一些實施例中，伸烷基視情況經側氧基、鹵素、-CN、-COOH、COOMe、-OH、-OMe、-NH 2或-NO 2取代。在一些實施例中，伸烷基視情況經鹵素、-CN、-OH或-OMe取代。在一些實施例中，伸烷基視情況經鹵素取代。
「烷氧基」係指式-OR a之基團，其中R a為所定義之烷基。除非本說明書中另有特定說明，否則烷氧基可視情況例如經側氧基、鹵素、胺基、腈、硝基、羥基、鹵烷基、烷氧基、羧基、羧酸根、芳基、環烷基、雜環烷基、雜芳基以及類似基團取代。在一些實施例中，烷氧基視情況經鹵素、-CN、-COOH、COOMe、-OH、-OMe、-NH 2或-NO 2取代。在一些實施例中，烷氧基視情況經鹵素、-CN、-OH或-OMe取代。在一些實施例中，烷氧基視情況經鹵素取代。
「芳基」係指衍生自烴環系統的基團，其包含6至30個碳原子及至少一個芳族環。芳基可為單環、雙環、三環或四環環系統，其可包括稠合(當與環烷基或雜環烷基環稠合時，芳基經由芳族環原子鍵結)或橋接的環系統。在一些實施例中，芳基為6員至10員芳基。在一些實施例中，芳基為6員芳基(苯基)。芳基包括(但不限於)衍生自以下之烴環系統的芳基：伸蒽基、伸萘基、伸菲基、蒽、薁、苯、艸快、熒蒽、茀、as-二環戊二烯并苯、s-二環戊二烯并苯、茚烷、茚、萘、萉、菲、七曜烯(pleiadene)、芘及聯伸三苯。除非本說明書中另有特定說明，否則芳基可視情況經例如鹵素、胺基、腈、硝基、羥基、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、烷氧基、羧基、羧酸根、芳基、環烷基、雜環烷基、雜芳基以及其類似基團取代。在一些實施例中，芳基視情況經鹵素、甲基、乙基、-CN、-COOH、COOMe、-CF 3、-OH、-OMe、-NH 2或-NO 2取代。在一些實施例中，芳基視情況經鹵素、甲基、乙基、-CN、-CF 3、-OH或-OMe取代。在一些實施例中，芳基視情況經鹵素取代。
「環烷基」係指部分或完全飽和單環或多環碳環，其可包括稠合(當與芳基或雜芳基環稠合時，環烷基經由非芳族環原子鍵結)或橋接的環系統。在一些實施例中，環烷基為完全飽和的。代表性環烯基包括(但不限於)具有三個至十五個碳原子(C 3-C 15環烷基或C 3-C 15環烯基)、三個至十個碳原子(C 3-C 10環烷基或C 3-C 10環烯基)、三個至八個碳原子(C 3-C 8環烷基或C 3-C 8環烯基)、三個至六個碳原子(C 3-C 6環烷基或C 3-C 6環烯基)、三個至五個碳原子(C 3-C 5環烷基或C 3-C 5環烯基)或三個至四個碳原子(C 3-C 4環烷基或C 3-C 4環烯基)之環烷基。在一些實施例中，環烷基為3員至10員環烷基或3員至10員環烯基。在一些實施例中，環烷基為3員至6員環烷基或3員至6員環烯基。在一些實施例中，環烷基為5員至6員環烷基或5員至6員環烯基。單環環烷基包括例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基。多環環烷基包括例如金剛烷基、降冰片烷基、十氫萘基、雙環[3.3.0]辛烷、雙環[4.3.0]壬烷、順-十氫萘、反-十氫萘、雙環[2.1.1]己烷、雙環[2.2.1]庚烷、雙環[2.2.2]辛烷、雙環[3.2.2]壬烷及雙環[3.3.2]癸烷以及7,7-二甲基-雙環[2.2.1]庚基。部分飽和環烷基包括例如環戊烯基、環己烯基、環庚烯基及環辛烯基。除非本說明書中另有特定說明，否則環烷基可視情況經例如側氧基、鹵素、胺基、腈、硝基、羥基、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、烷氧基、羧基、羧酸根、芳基、環烷基、雜環烷基、雜芳基以及其類似基團取代。在一些實施例中，環烷基視情況經側氧基、鹵素、甲基、乙基、-CN、-COOH、COOMe、-CF 3、-OH、-OMe、-NH 2或-NO 2取代。在一些實施例中，環烷基視情況經側氧基、鹵素、甲基、乙基、-CN、-CF 3、-OH或-OMe取代。在一些實施例中，環烷基視情況經鹵素取代。
「鹵基」或「鹵素」係指溴、氯、氟或碘。在一些實施例中，鹵素為氟或氯。在一些實施例中，鹵素為氟。
「鹵烷基」係指如上文所定義之烷基，其經一或多個如上文所定義之鹵基取代，例如三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、1,2-二氟乙基、3-溴-2-氟丙基、1,2-二溴乙基及其類似基團。
「羥烷基」係指經一或多個羥基取代之如上文所定義之烷基。在一些實施例中，烷基經一個羥基取代。在一些實施例中，烷基經一個、兩個或三個羥基取代。羥烷基包括例如羥甲基、羥乙基、羥丙基、羥丁基或羥戊基。在一些實施例中，羥烷基為羥甲基。
「胺基烷基」係指經一或多個胺取代之如上文所定義之烷基。在一些實施例中，烷基經一個胺取代。在一些實施例中，烷基經一個、兩個或三個胺取代。胺基烷基包括例如胺基甲基、胺基乙基、胺基丙基、胺基丁基或胺基戊基。在一些實施例中，胺基烷基為胺基甲基。
「氘烷基」係指經一或多個氘取代之如上文所定義之烷基。在一些實施例中，烷基經一個氘取代。在一些實施例中，烷基經一、二或三個氘取代。在一些實施例中，烷基經一、二、三、四、五或六個氘取代。氘烷基包括例如CD 3、CH 2D、CHD 2、CH 2CD 3、CD 2CD 3、CHDCD 3、CH 2CH 2D或CH 2CHD 2。在一些實施例中，氘烷基為CD 3。
「雜環烷基」係指包含2至23個碳原子及1至8個選自由氮、氧、磷及硫組成之群的雜原子之3員至24員部分或完全飽和環基團。在一些實施例中，雜環烷基為完全飽和的。在一些實施例中，雜環烷基包含一至三個選自由氮、氧及硫組成之群的雜原子。在一些實施例中，雜環烷基包含一至三個選自由氮及氧組成之群的雜原子。在一些實施例中，雜環烷基包含一至三個氮。在一些實施例中，雜環烷基包含一或兩個氮。在一些實施例中，雜環烷基包含一個氮。在一些實施例中，雜環烷基包含一個氮及一個氧。除非本說明書中另有特定說明，否則雜環烷基可為單環、雙環、三環或四環環系統，其可包括稠合(當與芳基或雜芳基環稠合時，雜環烷基經由非芳族環原子鍵結)或橋接的環系統；且雜環烷基中之氮、碳或硫原子可視情況經氧化；氮原子可視情況經四級銨化。代表性雜環烷基包括(但不限於)具有兩個至十五個碳原子(C 2-C 15雜環烷基或C 2-C 15雜環烯基)、兩個至十個碳原子(C 2-C 10雜環烷基或C 2-C 10雜環烯基)、兩個至八個碳原子(C 2-C 8雜環烷基或C 2-C 8雜環烯基)、兩個至七個碳原子(C 2-C 7雜環烷基或C 2-C 7雜環烯基)、兩個至六個碳原子(C 2-C 6雜環烷基或C 2-C 7雜環烯基)、兩個至五個碳原子(C 2-C 5雜環烷基或C 2-C 5雜環烯基)或兩個至四個碳原子(C 2-C 4雜環烷基或C 2-C 4雜環烯基)的雜環烷基。此類雜環烷基之實例包括(但不限於)氮雜環丙烷基、氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、二氧雜環戊烷基、噻吩基[1,3]二噻烷基、十氫異喹啉基、咪唑啉基、咪唑啶基、異噻唑啶基、異㗁唑啶基、𠰌啉基、八氫吲哚基、八氫異吲哚基、2-側氧基哌𠯤基、2-側氧基哌啶基、2-側氧基吡咯啶基、㗁唑啶基、哌啶基、哌𠯤基、4-哌啶酮基、吡咯啶基、吡唑啶基、
Figure 110127238-A0101-12-0018-1
啶基、噻唑啶基、四氫呋喃基、三噻烷基、四氫哌喃基、硫代𠰌啉基、噻嗎啉基、1-側氧基-硫代𠰌啉基、1,1-二側氧基-硫代𠰌啉基、1,3-二氫異苯并呋喃-1-基、3-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-1-基、甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基及2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基。術語雜環烷基亦包括碳水化合物之所有環形式，其包括但不限於單醣、雙醣及寡醣。除非另外指出，否則雜環烷基在環中具有2個至10個碳。應瞭解當提及雜環烷基中之碳原子數目時，雜環烷基中之碳原子數目與構成雜環烷基之原子(亦即，雜環烷基環之骨架原子)的總數(包括雜原子)不相同。在一些實施例中，雜環烷基為3員至8員雜環烷基。在一些實施例中，雜環烷基為3員至7員雜環烷基。在一些實施例中，雜環烷基為3員至6員雜環烷基。在一些實施例中，雜環烷基為4員至6員雜環烷基。在一些實施例中，雜環烷基為5員至6員雜環烷基。在一些實施例中，雜環烷基為3員至8員雜環烯基。在一些實施例中，雜環烷基為3員至7員雜環烯基。在一些實施例中，雜環烷基為3員至6員雜環烯基。在一些實施例中，雜環烷基為4員至6員雜環烯基。在一些實施例中，雜環烷基為5員至6員雜環烯基。除非本說明書中另有特定說明，否則雜環烷基可視情況如下文所描述經例如側氧基、鹵素、胺基、腈、硝基、羥基、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、烷氧基、羧基、羧酸根、芳基、環烷基、雜環烷基、雜芳基及其類似基團取代。在一些實施例中，雜環烷基視情況經側氧基、鹵素、甲基、乙基、-CN、-COOH、COOMe、-CF 3、-OH、-OMe、-NH 2或-NO 2取代。在一些實施例中，雜環烷基視情況經鹵素、甲基、乙基、-CN、-CF 3、-OH或-OMe取代。在一些實施例中，雜環烷基視情況經鹵素取代。
「雜芳基」係指包含一至十三個碳原子、一至六個選自由氮、氧、磷及硫組成之群的雜原子及至少一個芳環的5員至14員環系統基團。在一些實施例中，雜芳基包含一至三個選自由氮、氧及硫組成之群的雜原子。在一些實施例中，雜芳基包含一至三個選自由氮及氧組成之群的雜原子。在一些實施例中，雜芳基包含一至三個氮。在一些實施例中，雜芳基包含一或兩個氮。在一些實施例中，雜芳基包含一個氮。雜芳基可為單環、雙環、三環或四環環系統，其可包括稠合(當與環烷基或雜環烷基環稠合時，雜芳基經由芳族環原子鍵結)或橋接的環系統；且雜芳基中之氮、碳或硫原子可視情況經氧化；氮原子可視情況經四級銨化。在一些實施例中，雜芳基為5員至10員雜芳基。在一些實施例中，雜芳基為5員至6員雜芳基。在一些實施例中，雜芳基為6員雜芳基。在一些實施例中，雜芳基為5員雜芳基。實例包括(但不限於)氮呯基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并吲哚基、苯并二氧雜環戊烯基、苯并呋喃基、苯并㗁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[b][1,4]二氧呯基、1,4-苯并二㗁烷基、苯并萘并呋喃基、苯并㗁唑基、苯并二氧雜環戊烯基、苯并二氧雜環己烯基、苯并哌喃基、苯并哌喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基(benzothienyl/benzothiophenyl)、苯并三唑基、苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基、咔唑基、㖕啉基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基、呋喃酮基、異噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、異吲哚基、吲哚啉基、異吲哚啉基、異喹啉基、吲
Figure 110127238-A0101-12-0029-1
基、異㗁唑基、㖠啶基、㗁二唑基、2-側氧基氮呯基、㗁唑基、環氧乙烷基、1-氧離子基吡啶基、1-氧離子基嘧啶基、1-氧離子基吡𠯤基、1-氧離子基嗒𠯤基、1-苯基-1H-吡咯基、啡𠯤基、啡噻𠯤基、啡㗁𠯤基、呔𠯤基、喋啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡𠯤基、嘧啶基、嗒𠯤基、喹唑啉基、喹喏啉基、喹啉基、
Figure 110127238-A0101-12-0018-1
啶基、異喹啉基、四氫喹啉基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三𠯤基及噻吩基(thiophenyl) (亦即，噻吩基(thienyl))。除非本說明書中另有特定說明，否則雜芳基可視情況經例如鹵素、胺基、腈、硝基、羥基、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、烷氧基、羧基、羧酸根、芳基、環烷基、雜環烷基、雜芳基以及其類似基團取代。在一些實施例中，雜芳基視情況經鹵素、甲基、乙基、-CN、-COOH、COOMe、-CF 3、-OH、-OMe、-NH 2或-NO 2取代。在一些實施例中，雜芳基視情況經鹵素、甲基、乙基、-CN、-CF 3、-OH或-OMe取代。在一些實施例中，雜芳基視情況經鹵素取代。
術語「視情況選用之」或「視情況地」意謂隨後所描述之事件或情形可發生或可不發生，且該描述包括其中該事件或情形發生之情況及其中該事件或情形不發生之情況。例如，「視情況經取代之烷基」意謂如上所定義之「烷基」或「經取代之烷基」。此外，視情況經取代之基團可未經取代(例如-CH 2CH 3)、經完全取代(例如-CF 2CF 3)、經單取代(例如-CH 2CH 2F)或以介於經完全取代與經單取代之間的任何程度取代(例如，-CH 2CHF 2、-CH 2CF 3、-CF 2CH 3、-CFHCHF 2等)。關於含有一或多個取代基之任何基團，熟習此項技術者將瞭解，此類基團並不意欲引入空間上不切實際及/或合成上不可行的任何取代或取代模式(例如，經取代之烷基包括視情況經取代之環烷基，視情況經取代之環烷基又定義為包括視情況經取代之烷基，可能為無窮的)。因此，所描述之任何取代基應大體上理解為具有約1,000道爾頓及更典型地至多約500道爾頓之最大分子量。
「有效量」或「治療有效量」係指如單次劑量或作為一系列劑量之部分投與哺乳動物個體之化合物的一定量，該量有效地產生所需治療效果。
個體(例如，哺乳動物，諸如人類)或細胞之「治療」為用於試圖更改個體或細胞之天然病程之任何類型的干預。在一些實施例中，治療包括在引發病理性現象或與病原性試劑接觸之後投與醫藥組合物，且包括穩定病況(例如病況不惡化)或緩解病況。在一些實施例中，治療亦包括防治性治療(例如當個體懷疑患有肝病(例如NAFLD)時，投與本文所描述之組合物)。
「協同性」或「協同作用」係指一種組合之效果，其大於單獨各組分在相同劑量下之效果的累加。
「HSD17B13」意指羥基類固醇17-β脫氫酶13且係指HSD17B13之任何核酸。例如，在一些實施例中，HSD17B13包括編碼HSD17B13之DNA序列，由編碼HSD17B13之DNA轉錄的RNA序列(包括包含內含子及外顯子之基因體DNA)。HSD17B13亦可指由DNA序列及/或RNA序列編碼之HSD17B13之任何胺基酸序列(可包括蛋白質分子之二級或三級結構)。可用大寫或小寫來參考目標。
化合物本文描述適用於治療肝病的式(I)及(Ia)或(If)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體。在一些實施例中，肝病為NAFLD。
本文揭示一種式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體：
Figure 02_image013
式(I)， 其中：
Figure 02_image015
為
Figure 02_image017
； X 1為N或CR X1； R X1為氫、氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR cR d、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基； X 2為N或CR X2； R X2為氫、氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR cR d、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基； X 3為N或CR X3； R X3為氫、氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR cR d、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基； Y 1為N或CR Y1； R Y1為氫、氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR cR d、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基； Y 2為S、O或NR Y2； R Y2為氫、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基； R 1為氫、氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR cR d、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基或雜芳基； R 2為氫、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基； L為-(CR 3R 4) p-； 各R 3及各R 4獨立地為、氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR cR d、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基； p為0至4； 環B為環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基； 各R B獨立地為氫、氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-OP(=O)OH 2、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-NO 2、-NR cR d、-NHS(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-C(=O)R a、-OC(=O)R a、-C(=O)OR b、-OC(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、-OC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況獨立地經一個、兩個或三個氘、側氧基、鹵素、-CN、-OH、-OMe、-S(=O)Me、-S(=O) 2Me、-NH 2、-S(=O) 2NH 2、-C(=O)Me、-C(=O)OH、-C(=O)OMe、C 1-C 6烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基或C 1-C 6胺基烷基取代； n為1至4； 環C為環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基； 各R C獨立地為氫、氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-OP(=O)OH 2、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-NO 2、-NR cR d、-NHS(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-C(=O)R a、-OC(=O)R a、-C(=O)OR b、-OC(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、-OC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況獨立地經一個、兩個或三個氘、側氧基、鹵素、-CN、-OH、-OMe、-S(=O)Me、-S(=O) 2Me、-NH 2、-S(=O) 2NH 2、-C(=O)Me、-C(=O)OH、-C(=O)OMe、C 1-C 6烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基或C 1-C 6胺基烷基取代； m為1至4； 各R a獨立地為C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基(環烷基)、C 1-C 6烷基(雜環烷基)、C 1-C 6烷基(芳基)或C 1-C 6烷基(雜芳基)；其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況獨立地經一個、兩個或三個氘、側氧基、鹵素、-CN、-OH、-OMe、-S(=O)Me、-S(=O) 2Me、-NH 2、-S(=O) 2NH 2、-C(=O)Me、-C(=O)OH、-C(=O)OMe、C 1-C 6烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基或C 1-C 6胺基烷基取代； 各R b獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基(環烷基)、C 1-C 6烷基(雜環烷基)、C 1-C 6烷基(芳基)或C 1-C 6烷基(雜芳基)；其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況獨立地經一個、兩個或三個氘、側氧基、鹵素、-CN、-OH、-OMe、-S(=O)Me、-S(=O) 2Me、-NH 2、-S(=O) 2NH 2、-C(=O)Me、-C(=O)OH、-C(=O)OMe、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基或C 1-C 6胺基烷基取代；且 各R c及R d獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基(環烷基)、C 1-C 6烷基(雜環烷基)、C 1-C 6烷基(芳基)或C 1-C 6烷基(雜芳基)；其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況獨立地經一個、兩個或三個側氧基、氘、鹵素、-CN、-OH、-OMe、-S(=O)Me、-S(=O) 2Me、-NH 2、-S(=O) 2NH 2、-C(=O)Me、-C(=O)OH、-C(=O)OMe、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基或C 1-C 6胺基烷基取代； 或R c及R d與其所連接之原子結合在一起形成雜環烷基，其視情況經一個、兩個或三個側氧基、氘、鹵素、-CN、-OH、-OMe、-S(=O)Me、-S(=O) 2Me、-NH 2、-S(=O) 2NH 2、-C(=O)Me、-C(=O)OH、-C(=O)OMe、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基或C 1-C 6胺基烷基取代。
在式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，
Figure 02_image019
為
Figure 02_image021
。
在式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，X 1為N。在式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，X 1為CR X1。
在式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，X 2為N。在式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，X 2為CR X2。
在式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，X 3為N。在式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，X 3為CR X3。
在式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，
Figure 02_image023
為
Figure 02_image025
。
在式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，Y 1為N。在式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，Y 1為CR Y1。
在式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，Y 2為S。在式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，Y 2為O。在式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，Y 2為NR Y2。
在式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，化合物具有式(Ia)
Figure 02_image027
式(Ia)。
在式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，化合物具有式(Ib)
Figure 02_image029
式(Ib)。
在式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，化合物具有式(Ic)
Figure 02_image031
式(Ic)。
在式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，化合物具有式(Id)
Figure 02_image033
式(Id)。
在式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，化合物具有式(Ie)
Figure 02_image035
式(Ie)。
在式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，化合物具有式(If)
Figure 02_image037
式(If)。
在式(I)、(Ia)、(Ic)或(Id)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，R X1為氫、氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR cR d、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基或環烷基。在式(I)、(Ia)、(Ic)或(Id)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，R X1為氫、氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基或C 1-C 6羥烷基。在式(I)、(Ia)、(Ic)或(Id)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，R X1為氫、氘、鹵素、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基。在式(I)、(Ia)、(Ic)或(Id)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，R X1為氫、鹵素或C 1-C 6烷基。在式(I)、(Ia)、(Ic)或(Id)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，R X1為氫。
在式(I)、(Ia)、(Ib)或(Id)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，R X2為氫、氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR cR d、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基或環烷基。在式(I)、(Ia)、(Ib)或(Id)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，R X2為氫、氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基或C 1-C 6羥烷基。在式(I)、(Ia)、(Ib)或(Id)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，R X2為氫、氘、鹵素、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基。在式(I)、(Ia)、(Ib)或(Id)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，R X2為氫、鹵素或C 1-C 6烷基。在式(I)、(Ia)、(Ib)或(Id)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，R X2為氫。
在式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，R X3為氫、氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR cR d、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基或環烷基。在式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，R X3為氫、氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基或C 1-C 6羥烷基。在式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，R X3為氫、氘、鹵素、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基。在式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，R X3為氫、鹵素或C 1-C 6烷基。在式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，R X3為氫。
在式(I)或(Ie)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，Y 2為O。在式(I)或(Ie)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，Y 2為S。在式(I)或(Ie)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，Y 2為NR Y2。
在式(I)或(Ie)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，R Y1為氫、氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR cR d、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基或環烷基。在式(I)或(Ie)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，R Y1為氫、氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基或C 1-C 6羥烷基。在式(I)或(Ie)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，R Y1為氫、氘、鹵素、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基。在式(I)或(Ie)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，R Y1為氫、鹵素或C 1-C 6烷基。在式(I)或(Ie)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，R Y1為氫。
在式(I)、(Ie)或(If)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，R Y2為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基或C 1-C 6羥烷基。在式(I)、(Ie)或(If)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，R Y2為氫或C 1-C 6烷基。在式(I)、(Ie)或(If)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，R Y2為氫。在式(I)、(Ie)或(If)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，R Y2為C 1-C 6烷基。
在式(I)或(Ia)至(If)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，R 1為氫、氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR cR d、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基或C 1-C 6胺基烷基。在式(I)或(Ia)至(If)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，R 1為氫、氘、鹵素或C 1-C 6鹵烷基。在式(I)或(Ia)至(If)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，R 1為氫。
在式(I)或(Ia)至(If)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，R 2為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基或C 1-C 6胺基烷基。在式(I)或(Ia)至(If)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，R 2為氫、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基。在式(I)或(Ia)至(If)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，R 2為氫或C 1-C 6烷基。在式(I)或(Ia)至(If)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，R 2為C 1-C 6烷基。在式(I)或(Ia)至(If)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，R 2為氫。
在式(I)或(Ia)至(If)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，p為0至2。在式(I)或(Ia)至(If)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，p為1或2。在式(I)或(Ia)至(If)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，p為2。在式(I)或(Ia)至(If)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，p為1。在式(I)或(Ia)至(If)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，p為0。
在式(I)或(Ia)至(If)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，各R 3及各R 4獨立地為氫、氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基或C 1-C 6胺基烷基。在式(I)或(Ia)至(If)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，各R 3及各R 4獨立地為氫、鹵素、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基。在式(I)或(Ia)至(If)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，各R 3及各R 4獨立地為氫、鹵素或C 1-C 6烷基。在式(I)或(Ia)至(If)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，各R 3及各R 4獨立地為氫或鹵素。在式(I)或(Ia)至(If)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，各R 3及各R 4為氫。
在式(I)或(Ia)至(If)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，環B為芳基或雜芳基。在式(I)或(Ia)至(If)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，環B為環烷基或雜環烷基。在式(I)或(Ia)至(If)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，環B為芳基。在式(I)或(Ia)至(If)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，環B為雜芳基。
在式(I)或(Ia)至(If)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，各R B獨立地為氫、氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-OP(=O)OH 2、-NR cR d、-C(=O)R a、-OC(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中該烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況獨立地經一個、兩個或三個氘、側氧基、鹵素、-CN、-OH、-OMe、-S(=O)Me、-S(=O) 2Me、-NH 2、-S(=O) 2NH 2、-C(=O)Me、-C(=O)OH、-C(=O)OMe、C 1-C 6烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基或C 1-C 6胺基烷基取代。在式(I)或(Ia)至(If)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，各R B獨立地為氫、氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基或C 1-C 6胺基烷基；其中該烷基視情況獨立地經一個、兩個或三個氘、側氧基、鹵素、-CN、-OH、-OMe、-S(=O)Me、-S(=O) 2Me、-NH 2、-S(=O) 2NH 2、-C(=O)Me、-C(=O)OH、-C(=O)OMe、C 1-C 6烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基或C 1-C 6胺基烷基取代。在式(I)或(Ia)至(If)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，各R B獨立地為氫、氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基；其中該烷基視情況獨立地經一個、兩個或三個氘、側氧基、鹵素、-CN、-OH、-OMe、-S(=O)Me、-S(=O) 2Me、-NH 2、-S(=O) 2NH 2、-C(=O)Me、-C(=O)OH、-C(=O)OMe、C 1-C 6烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基或C 1-C 6胺基烷基取代。在式(I)或(Ia)至(If)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，各R B獨立地為氫、氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR cR d、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基或C 1-C 6氘烷基。在式(I)或(Ia)至(If)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，各R B獨立地為氫、氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基。在式(I)或(Ia)至(If)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，各R B獨立地為氫、鹵素、-OR a或C 1-C 6烷基。在式(I)或(Ia)至(If)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，各R B獨立地為-OR a。
在式(I)或(Ia)至(If)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，n為2。在式(I)或(Ia)至(If)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，n為1。在式(I)或(Ia)至(If)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，n為1或2。
在式(I)或(Ia)至(If)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，環C為環烷基或雜環烷基。在式(I)或(Ia)至(If)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，環C為芳基或雜芳基。在式(I)或(Ia)至(If)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，環C為芳基。在式(I)或(Ia)至(If)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，環C為雜芳基。
在式(I)或(Ia)至(If)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，各R C獨立地為氫、氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-OP(=O)OH 2、-NR cR d、-C(=O)R a、-OC(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中該烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況獨立地經一個、兩個或三個氘、側氧基、鹵素、-CN、-OH、-OMe、-S(=O)Me、-S(=O) 2Me、-NH 2、-S(=O) 2NH 2、-C(=O)Me、-C(=O)OH、-C(=O)OMe、C 1-C 6烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基或C 1-C 6胺基烷基取代。在式(I)或(Ia)至(If)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，各R C獨立地為氫、氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基或C 1-C 6胺基烷基；其中該烷基視情況獨立地經一個、兩個或三個氘、側氧基、鹵素、-CN、-OH、-OMe、-S(=O)Me、-S(=O) 2Me、-NH 2、-S(=O) 2NH 2、-C(=O)Me、-C(=O)OH、-C(=O)OMe、C 1-C 6烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基或C 1-C 6胺基烷基取代。在式(I)或(Ia)至(If)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，各R C獨立地為氫、氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基；其中該烷基視情況獨立地經一個、兩個或三個氘、側氧基、鹵素、-CN、-OH、-OMe、-S(=O)Me、-S(=O) 2Me、-NH 2、-S(=O) 2NH 2、-C(=O)Me、-C(=O)OH、-C(=O)OMe、C 1-C 6烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基或C 1-C 6胺基烷基取代。在式(I)或(Ia)至(If)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，各R C獨立地為氫、氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR cR d、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基或C 1-C 6氘烷基。在式(I)或(Ia)至(If)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，各R C獨立地為氫、氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基。在式(I)或(Ia)至(If)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，各R C獨立地為氫、鹵素、-OH或C 1-C 6烷基。在式(I)或(Ia)至(If)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，各R C獨立地為鹵素或-OH。
在式(I)或(Ia)至(If)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，m為1或2。在式(I)或(Ia)至(If)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，m為1。在式(I)或(Ia)至(If)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，m為2。
本文亦揭示一種式(II)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體：
Figure 02_image039
式(II)， 其中：
Figure 02_image041
為
Figure 02_image043
； X 1為N或CR X1； R X1為氫、氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR cR d、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基； X 2為N或CR X2； R X2為氫、氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR cR d、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基； X 3為N或CR X3； R X3為氫、氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR cR d、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基； Y 1為N或CR Y1； R Y1為氫、氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR cR d、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基； Y 2為S、O或NR Y2； R Y2為氫、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基； R 1為氫、氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR cR d、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基或雜芳基； R 2為氫、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基； R 10為C 1-C 10烷基、C 1-C 10鹵烷基、C 1-C 10氘烷基、C 1-C 10羥烷基、C 1-C 10胺基烷基、C 1-C 10雜烷基、C 2-C 10烯基、C 2-C 10炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 10烷基(環烷基)、C 1-C 10烷基(雜環烷基)、C 1-C 10烷基(芳基)或C 1-C 10烷基(雜芳基)；其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況獨立地經一個、兩個或三個R 10a取代； 各R 10a獨立地為氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-OP(=O)OH 2、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-NO 2、-NR cR d、-NHS(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-C(=O)R a、-OC(=O)R a、-C(=O)OR b、-OC(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、-OC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況獨立地經一個、兩個或三個氘、側氧基、鹵素、-CN、-OH、-OMe、-S(=O)Me、-S(=O) 2Me、-NH 2、-S(=O) 2NH 2、-C(=O)Me、-C(=O)OH、-C(=O)OMe、C 1-C 6烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基或C 1-C 6胺基烷基取代； 或同一碳上的兩個R 10a結合在一起形成側氧基； R 11為C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 10烷基(環烷基)、C 1-C 10烷基(雜環烷基)、C 1-C 10烷基(芳基)或C 1-C 10烷基(雜芳基)；其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況獨立地經一個、兩個或三個R 11a取代； 各R 11a獨立地為氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-OP(=O)OH 2、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-NO 2、-NR cR d、-NHS(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-S(=O) 2NR bC(=O)R a、-C(=O)R a、-OC(=O)R a、-C(=O)OR b、-OC(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、-OC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況獨立地經一個、兩個或三個氘、側氧基、鹵素、-CN、-OH、-OMe、-S(=O)Me、-S(=O) 2Me、-NH 2、-S(=O) 2NH 2、-C(=O)Me、-C(=O)OH、-C(=O)OMe、C 1-C 6烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基或C 1-C 6胺基烷基取代； 或同一碳上的兩個R 11a結合在一起形成側氧基； 各R a獨立地為C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基(環烷基)、C 1-C 6烷基(雜環烷基)、C 1-C 6烷基(芳基)或C 1-C 6烷基(雜芳基)；其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況獨立地經一個、兩個或三個氘、側氧基、鹵素、-CN、-OH、-OMe、-S(=O)Me、-S(=O) 2Me、-NH 2、-S(=O) 2NH 2、-C(=O)Me、-C(=O)OH、-C(=O)OMe、C 1-C 6烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基或C 1-C 6胺基烷基取代； 各R b獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基(環烷基)、C 1-C 6烷基(雜環烷基)、C 1-C 6烷基(芳基)或C 1-C 6烷基(雜芳基)；其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況獨立地經一個、兩個或三個氘、側氧基、鹵素、-CN、-OH、-OMe、-S(=O)Me、-S(=O) 2Me、-NH 2、-S(=O) 2NH 2、-C(=O)Me、-C(=O)OH、-C(=O)OMe、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基或C 1-C 6胺基烷基取代；且 各R c及R d獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基(環烷基)、C 1-C 6烷基(雜環烷基)、C 1-C 6烷基(芳基)或C 1-C 6烷基(雜芳基)；其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況獨立地經一個、兩個或三個側氧基、氘、鹵素、-CN、-OH、-OMe、-S(=O)Me、-S(=O) 2Me、-NH 2、-S(=O) 2NH 2、-C(=O)Me、-C(=O)OH、-C(=O)OMe、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基或C 1-C 6胺基烷基取代； 或R c及R d與其所連接之原子結合在一起形成雜環烷基，其視情況經一個、兩個或三個側氧基、氘、鹵素、-CN、-OH、-OMe、-S(=O)Me、-S(=O) 2Me、-NH 2、-S(=O) 2NH 2、-C(=O)Me、-C(=O)OH、-C(=O)OMe、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基或C 1-C 6胺基烷基取代； 其限制條件為式(II)化合物不為：
Figure 02_image045
Figure 02_image047
。
在式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，
Figure 02_image049
為
Figure 02_image051
。
在式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，X 1為N。在式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，X 1為CR X1。
在式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，X 2為N。在式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，X 2為CR X2。
在式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，X 3為N。在式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，X 3為CR X3。
在式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，
Figure 02_image053
為
Figure 02_image055
。
在式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，Y 1為N。在式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，Y 1為CR Y1。
在式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，Y 2為S。在式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，Y 2為O。在式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，Y 2為NR Y2。
在式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，化合物具有式(IIa)
Figure 02_image057
式(IIa)。
在式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，化合物具有式(IIb)
Figure 02_image059
式(IIb)。
在式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，化合物具有式(IIc)
Figure 02_image061
式(IIc)。
式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，化合物具有式(IId)
Figure 02_image063
式(IId)。
在式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，化合物具有式(IIe)
Figure 02_image065
式(IIe)。
在式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，化合物具有式(IIf)
Figure 02_image067
式(IIf)。
在式(II)、(IIa)、(IIc)或(IId)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，R X1為氫、氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR cR d、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基或環烷基。在式(II)、(IIa)、(IIc)或(IId)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，R X1為氫、氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基或C 1-C 6羥烷基。在式(II)、(IIa)、(IIc)或(IId)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，R X1為氫、氘、鹵素、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基。在式(II)、(IIa)、(IIc)或(IId)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，R X1為氫、鹵素或C 1-C 6烷基。在式(II)、(IIa)、(IIc)或(IId)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，R X1為氫。
在式(II)、(IIa)、(IIb)或(IId)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，R X2為氫、氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR cR d、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基或環烷基。在式(II)、(IIa)、(IIb)或(IId)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，R X2為氫、氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基或C 1-C 6羥烷基。在式(II)、(IIa)、(IIb)或(IId)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，R X2為氫、氘、鹵素、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基。在式(II)、(IIa)、(IIb)或(IId)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，R X2為氫、鹵素或C 1-C 6烷基。在式(II)、(IIa)、(IIb)或(IId)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，R X2為氫。
在式(II)、(IIa)、(IIb)或(IIc)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，R X3為氫、氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR cR d、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基或環烷基。在式(II)、(IIa)、(IIb)或(IIc)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，R X3為氫、氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基或C 1-C 6羥烷基。在式(II)、(IIa)、(IIb)或(IIc)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，R X3為氫、氘、鹵素、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基。在式(II)、(IIa)、(IIb)或(IIc)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，R X3為氫、鹵素或C 1-C 6烷基。在式(II)、(IIa)、(IIb)或(IIc)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，R X3為氫。
在式(II)或(IIe)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，Y 2為O。在式(II)或(IIe)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，Y 2為S。在式(II)或(IIe)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，Y 2為NR Y2。
在式(II)或(IIe)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，R Y1為氫、氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR cR d、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基或環烷基。在式(II)或(IIe)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，R Y1為氫、氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基或C 1-C 6羥烷基。在式(II)或(IIe)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，R Y1為氫、氘、鹵素、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基。在式(II)或(IIe)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，R Y1為氫、鹵素或C 1-C 6烷基。在式(II)或(IIe)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，R Y1為氫。
在式(II)、(IIe)或(IIf)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，R Y2為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基或C 1-C 6羥烷基。在式(II)、(IIe)或(IIf)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，R Y2為氫或C 1-C 6烷基。在式(II)、(IIe)或(IIf)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，R Y2為氫。在式(II)、(IIe)或(IIf)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，R Y2為C 1-C 6烷基。
在式(II)或(IIa)至(IIf)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，R 1為氫、氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR cR d、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基或C 1-C 6胺基烷基。在式(II)或(IIa)至(IIf)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，R 1為氫、氘、鹵素或C 1-C 6鹵烷基。在式(II)或(IIa)至(IIf)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，R 1為氫。
在式(II)或(IIa)至(IIf)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，R 2為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基或C 1-C 6胺基烷基。在式(II)或(IIa)至(IIf)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，R 2為氫、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基。在式(II)或(IIa)至(IIf)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，R 2為氫或C 1-C 6烷基。在式(II)或(IIa)至(IIf)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，R 2為C 1-C 6烷基。在式(II)或(IIa)至(IIf)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，R 2為氫。
在式(II)或(IIa)至(IIf)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，R 10為C 1-C 10烷基、C 1-C 10鹵烷基、C 1-C 10氘烷基、C 1-C 10羥烷基、C 1-C 10胺基烷基、C 1-C 10雜烷基、C 2-C 10烯基或C 2-C 10炔基；其中該烷基、烯基及炔基視情況獨立地經一個、兩個或三個R 10a取代。在式(II)或(IIa)至(IIf)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，R 10為視情況獨立地經一個、兩個或三個R 10a取代之C 1-C 10烷基。在式(II)或(IIa)至(IIf)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，R 10為環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 10烷基(環烷基)、C 1-C 10烷基(雜環烷基)、C 1-C 10烷基(芳基)或C 1-C 10烷基(雜芳基)；其中該烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況獨立地經一個、兩個或三個R 10a取代。在式(II)或(IIa)至(IIf)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，R 10為芳基、雜芳基、C 1-C 10烷基(芳基)或C 1-C 10烷基(雜芳基)；其中該烷基、芳基及雜芳基視情況獨立地經一個、兩個或三個R 10a取代。在式(II)或(IIa)至(IIf)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，R 10為C 1-C 10烷基(芳基)；其中該烷基及芳基視情況獨立地經一個、兩個或三個R 10a取代。在式(II)或(IIa)至(IIf)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，R 10為C 1-C 10烷基(芳基)；其中該芳基視情況獨立地經一個、兩個或三個R 10a取代。
在式(II)或(IIa)至(IIf)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，各R 10a獨立地為氫、氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-OP(=O)OH 2、-NR cR d、-C(=O)R a、-OC(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中該烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況獨立地經一個、兩個或三個氘、側氧基、鹵素、-CN、-OH、-OMe、-S(=O)Me、-S(=O) 2Me、-NH 2、-S(=O) 2NH 2、-C(=O)Me、-C(=O)OH、-C(=O)OMe、C 1-C 6烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基或C 1-C 6胺基烷基取代。在式(II)或(IIa)至(IIf)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，各R 10a獨立地為氫、氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基或C 1-C 6胺基烷基；其中該烷基視情況獨立地經一個、兩個或三個氘、側氧基、鹵素、-CN、-OH、-OMe、-S(=O)Me、-S(=O) 2Me、-NH 2、-S(=O) 2NH 2、-C(=O)Me、-C(=O)OH、-C(=O)OMe、C 1-C 6烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基或C 1-C 6胺基烷基取代。在式(II)或(IIa)至(IIf)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，各R 10a獨立地為氫、氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基；其中該烷基視情況獨立地經一個、兩個或三個氘、側氧基、鹵素、-CN、-OH、-OMe、-S(=O)Me、-S(=O) 2Me、-NH 2、-S(=O) 2NH 2、-C(=O)Me、-C(=O)OH、-C(=O)OMe、C 1-C 6烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基或C 1-C 6胺基烷基取代。在式(II)或(IIa)至(IIf)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，各R 10a獨立地為氫、氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR cR d、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基或C 1-C 6氘烷基。在式(II)或(IIa)至(IIf)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，各R 10a獨立地為氫、氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基。在式(II)或(IIa)至(IIf)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，各R B獨立地為氫、鹵素、-OR a或C 1-C 6烷基。在式(II)或(IIa)至(IIf)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，各R 10a獨立地為-OR a。
在式(II)或(IIa)至(IIf)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，R 11為C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 2-C 6烯基或C 2-C 6炔基；其中該烷基、烯基、炔基視情況獨立地經一個、兩個或三個R 11a取代。在式(II)或(IIa)至(IIf)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，R 11為環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 10烷基(環烷基)、C 1-C 10烷基(雜環烷基)、C 1-C 10烷基(芳基)或C 1-C 10烷基(雜芳基)；其中該烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況獨立地經一個、兩個或三個R 11a取代。在式(II)或(IIa)至(IIf)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，R 11為芳基、雜芳基、C 1-C 10烷基(芳基)或C 1-C 10烷基(雜芳基)；其中該烷基、芳基及雜芳基視情況獨立地經一個、兩個或三個R 11a取代。在式(II)或(IIa)至(IIf)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，R 11為視情況獨立地經一個、兩個或三個R 11a取代之芳基。在式(II)或(IIa)至(IIf)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，R 11為C 1-C 10烷基(芳基)或C 1-C 10烷基(雜芳基)；其中該烷基、芳基及雜芳基視情況獨立地經一個、兩個或三個R 11a取代。
在式(II)或(IIa)至(IIf)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，各R 11a獨立地為氫、氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-OP(=O)OH 2、-NR cR d、-C(=O)R a、-OC(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中該烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況獨立地經一個、兩個或三個氘、側氧基、鹵素、-CN、-OH、-OMe、-S(=O)Me、-S(=O) 2Me、-NH 2、-S(=O) 2NH 2、-C(=O)Me、-C(=O)OH、-C(=O)OMe、C 1-C 6烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基或C 1-C 6胺基烷基取代。在式(II)或(IIa)至(IIf)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，各R 11a獨立地為氫、氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基或C 1-C 6胺基烷基；其中該烷基視情況獨立地經一個、兩個或三個氘、側氧基、鹵素、-CN、-OH、-OMe、-S(=O)Me、-S(=O) 2Me、-NH 2、-S(=O) 2NH 2、-C(=O)Me、-C(=O)OH、-C(=O)OMe、C 1-C 6烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基或C 1-C 6胺基烷基取代。在式(II)或(IIa)至(IIf)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，各R 11a獨立地為氫、氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基；其中該烷基視情況獨立地經一個、兩個或三個氘、側氧基、鹵素、-CN、-OH、-OMe、-S(=O)Me、-S(=O) 2Me、-NH 2、-S(=O) 2NH 2、-C(=O)Me、-C(=O)OH、-C(=O)OMe、C 1-C 6烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基或C 1-C 6胺基烷基取代。在式(II)或(IIa)至(IIf)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，各R 11a獨立地為氫、氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR cR d、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基或C 1-C 6氘烷基。在式(II)或(IIa)至(IIf)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，各R 11a獨立地為氫、氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基。在式(II)或(IIa)至(IIf)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，各R 11a獨立地為氫、鹵素、-OH或C 1-C 6烷基。在式(II)或(IIa)至(IIf)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，各R 11a獨立地為鹵素或-OH。在式(II)或(IIa)至(IIf)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，各R 11a獨立地為芳基或雜芳基。在式(II)或(IIa)至(IIf)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，各R 11a獨立地為雜芳基。
在式(I)、(Ia)至(If)、(II)或(IIa)至(IIf)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，各R a獨立地為C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基。在式(I)、(Ia)至(If)、(II)或(IIa)至(IIf)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，各R a獨立地為C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基或雜環烷基。在式(I)、(Ia)至(If)、(II)或(IIa)至(IIf)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，各R a獨立地為C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基或環烷基。在式(I)、(Ia)至(If)、(II)或(IIa)至(IIf)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，各R a獨立地為C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基。在式(I)、(Ia)至(If)、(II)或(IIa)至(IIf)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，各R a獨立地為C 1-C 6烷基。
在式(I)、(Ia)至(If)、(II)或(IIa)至(IIf)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，各R b獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基。在式(I)、(Ia)至(If)、(II)或(IIa)至(IIf)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，各R b獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基或雜環烷基。在式(I)、(Ia)至(If)、(II)或(IIa)至(IIf)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，各R b獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基或環烷基。在式(I)、(Ia)至(If)、(II)或(IIa)至(IIf)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，各R b獨立地為氫、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基。在式(I)、(Ia)至(If)、(II)或(IIa)至(IIf)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，各R b獨立地為氫或C 1-C 6烷基。在式(I)、(Ia)至(If)、(II)或(IIa)至(IIf)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，各R b為氫。在式(I)、(Ia)至(If)、(II)或(IIa)至(IIf)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，各R b獨立地為C 1-C 6烷基。
在式(I)、(Ia)至(If)、(II)或(IIa)至(IIf)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，各R c及R d獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基。在式(I)、(Ia)至(If)、(II)或(IIa)至(IIf)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，各R c及R d獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基或雜環烷基。在式(I)、(Ia)至(If)、(II)或(IIa)至(IIf)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，各R c及R d獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基或環烷基。在式(I)、(Ia)至(If)、(II)或(IIa)至(IIf)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，各R c及R d獨立地為氫、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基。在式(I)、(Ia)至(If)、(II)或(IIa)至(IIf)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，各R c及R d獨立地為氫或C 1-C 6烷基。在式(I)、(Ia)至(If)、(II)或(IIa)至(IIf)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，各R c及R d為氫。
在式(I)、(Ia)至(If)、(II)或(IIa)至(IIf)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體之一些實施例中，R c及R d與其所連接之原子結合在一起形成雜環烷基，其視情況經一個、兩個或三個鹵素、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基取代。
上文針對各種變數所描述之基團的任何組合涵蓋於本文中。在整個說明書中，熟習此項技術者選擇基團及其取代基以提供穩定部分及化合物。
本文描述式(I)、(Ia)至(If)、(II)或(IIa)至(IIf)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其選自表1中之化合物。 表1.例示性化合物
實例 結構 名稱
1
Figure 02_image069
 3-氯-4-羥基-N-(3-(2-甲氧基苯乙基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-5-基)苯甲醯胺
2
Figure 02_image071
 3-氟-4-羥基-N-(3-(2-甲氧基苯乙基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-5-基)苯甲醯胺
3
Figure 02_image073
 N-(3-苯甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-5-基)-3-氯-4-羥基苯甲醯胺
4
Figure 02_image075
 2-(2-氟-4-((3-(2-甲氧基苯乙基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-5-基)胺甲醯基)苯氧基)乙酸
5
Figure 02_image077
 2-氯-4-((3-(2-甲氧基苯乙基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-5-基)胺甲醯基)苯甲酸
6
Figure 02_image079
 3-氯-4-羥基-N-(3-(2-甲氧基苯甲基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-5-基)苯甲醯胺
7
Figure 02_image081
 N-(3-(2-甲氧基苯乙基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-5-基)-2-(三氟甲基)異菸鹼醯胺
8
Figure 02_image083
 3-氯-4-羥基-N-(4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-5-基)苯甲醯胺
9
Figure 02_image085
 3-氯-4-羥基-N-(4-側氧基-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-5-基)苯甲醯胺
10
Figure 02_image087
 3-氯-N-(3-(3,3-二甲基丁基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-5-基)-4-羥基苯甲醯胺
11
Figure 02_image089
 3-氯-4-羥基-N-(3-甲基-4-側氧基-2-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-5-基)苯甲醯胺
12
Figure 02_image091
 5-氯-N-(3-(3,3-二甲基丁基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-5-基)-6-羥基菸鹼醯胺
13
Figure 02_image093
 3-氯-N-(3-(3,3-二甲基丁基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-5-基)-4-(1H-四唑-5-基)苯甲醯胺
14
Figure 02_image095
 4-(N-苯甲醯基胺磺醯基)-3-氯-N-(3-(環丙基甲基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-5-基)苯甲醯胺
15
Figure 02_image097
 5-氯-N-(3-(3,3-二甲基丁基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-5-基)-6-羥基嗒𠯤-3-甲醯胺
16
Figure 02_image099
 N-((2-氯-4-((3-(3,3-二甲基丁基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-5-基)胺甲醯基)苯基)磺醯基)菸鹼醯胺
17
Figure 02_image101
 3-氟-N-(3-甲基-4-側氧基-2-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-5-基)-4-(1H-四唑-5-基)苯甲醯胺
18
Figure 02_image103
 4-(N-苯甲醯基胺磺醯基)-3-氯-N-(3-(3,3-二甲基丁基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-5-基)苯甲醯胺
19
Figure 02_image105
 7-氯-N-(3-(2-甲氧基苯乙基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-5-基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺
20
Figure 02_image107
 3-氟-4-羥基-N-(4-側氧基-3-(吡啶-4-基甲基)-3,4-二氫喹唑啉-5-基)苯甲醯胺
21
Figure 02_image109
 3-氟-N-(3-(2-甲氧基苯乙基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-5-基)-4-(1H-吡唑-4-基)苯甲醯胺
22
Figure 02_image111
 3-氟-N-(3-(2-甲氧基苯乙基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-5-基)-4-(1H-吡唑-3-基)苯甲醯胺
23
Figure 02_image113
 (2-氟-4-((3-(2-甲氧基苯乙基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-5-基)胺甲醯基)苯基)膦酸
24
Figure 02_image115
 3-氯-4-羥基-5-異丙基-N-(3-(2-甲氧基苯乙基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-5-基)苯甲醯胺
25
Figure 02_image117
 2-(2-氟-4-((3-(2-甲氧基苯乙基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-5-基)胺甲醯基)苯基)乙酸
26
Figure 02_image119
 3-氟-N-(3-(2-甲氧基苯乙基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-5-基)-4-(1H-1,2,3-三唑-5-基)苯甲醯胺
27
Figure 02_image121
 3-氯-N-(3-(2-甲氧基苯乙基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-5-基)-4-(1H-四唑-5-基)苯甲醯胺
28
Figure 02_image123
 3-氟-4-羥基-N-(5-(2-甲氧基苯乙基)-1-甲基-4-側氧基-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯甲醯胺
29
Figure 02_image125
 3-氯-N-(3-(2-甲氧基苯乙基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-5-基)-4-胺磺醯基苯甲醯胺
30
Figure 02_image127
 3-氯-4-羥基-N-(4-側氧基-3-(吡啶-3-基甲基)-3,4-二氫喹唑啉-5-基)苯甲醯胺
31
Figure 02_image129
 3-(三級丁基)-4-羥基-N-(3-(2-甲氧基苯乙基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-5-基)苯甲醯胺
32
Figure 02_image131
 4-羥基-N-(3-(2-甲氧基苯乙基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
33
Figure 02_image133
 3,5-二氯-4-羥基-N-(3-(2-甲氧基苯乙基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-5-基)苯甲醯胺
34
Figure 02_image135
 3-氯-4-羥基-N-(3-(2-甲氧基苯乙基)-6-甲基-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯甲醯胺
35
Figure 02_image137
 3-氯-N-(3-(4-氟苯甲基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-5-基)-4-羥基-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
36
Figure 02_image139
 N-(3-((1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-5-基)-3-氯-4-羥基-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
37
Figure 02_image141
 3-氯-5-氰基-N-(3-(2-氟苯甲基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-5-基)-4-羥基苯甲醯胺
38
Figure 02_image143
 (S)-3-氯-5-氰基-N-(3-(1-(3-氟苯基)乙基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-5-基)-4-羥基苯甲醯胺
39
Figure 02_image145
 3-氯-4-羥基-N-(4-側氧基-3-(2-(三氟甲基)苯甲基)-3,4-二氫喹唑啉-5-基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
40
Figure 02_image147
 N-(3-(3-氟苯甲基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-5-基)-5-羥基-4,6-雙(三氟甲基)吡啶甲醯胺
41
Figure 02_image149
 3-氯-N-(3-(2-氟苯甲基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-5-基)-4-羥基-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
42
Figure 02_image151
 3,5-二氯-4-羥基-N-(3-(㗁唑-4-基甲基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-5-基)苯甲醯胺
43
Figure 02_image153
 (S)-4-氯-N-(3-(1-(3-氟苯基)乙基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-5-基)-5-羥基-6-(三氟甲基)吡啶甲醯胺
44
Figure 02_image155
 3-氰基-5-氟-N-(3-(4-氟苯甲基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-5-基)-4-羥基苯甲醯胺
45
Figure 02_image157
 4-氯-N-(3-(2-氟苯甲基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-5-基)-5-羥基-6-(三氟甲基)吡啶甲醯胺
46
Figure 02_image159
 3-氯-4-羥基- N-(4-側氧基-3-(4-(三氟甲基)苯甲基)-3,4-二氫喹唑啉-5-基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
47
Figure 02_image161
 (S)-3-氰基-5-氟-N-(3-(1-(3-氟苯基)乙基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-5-基)-4-羥基苯甲醯胺
48
Figure 02_image163
 3-氯-5-氰基-4-羥基- N-(4-側氧基-3-(3-(三氟甲氧基)苯甲基)-3,4-二氫喹唑啉-5-基)苯甲醯胺
49
Figure 02_image165
 3-氯-5-氰基- N-(3-(3-氟苯甲基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-5-基)-4-羥基苯甲醯胺
50
Figure 02_image167
 4-氯-5-羥基- N-(4-側氧基-3-(2-(三氟甲氧基)苯甲基)-3,4-二氫喹唑啉-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶甲醯胺
51
Figure 02_image169
 4-氯-5-羥基- N-(4-側氧基-3-(4-(三氟甲基)苯甲基)-3,4-二氫喹唑啉-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶甲醯胺
52
Figure 02_image171
 3-氰基-5-氟-4-羥基- N-(4-側氧基-3-(2-(三氟甲基)苯甲基)-3,4-二氫喹唑啉-5-基)苯甲醯胺
53
Figure 02_image173
 3-氰基-5-氟-4-羥基- N-(4-側氧基-3-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)-3,4-二氫喹唑啉-5-基)苯甲醯胺
54
Figure 02_image175
 5-氟-4-羥基- N1-(4-側氧基-3-(3-(三氟甲基)苯甲基)-3,4-二氫喹唑啉-5-基)間苯二甲醯胺
55
Figure 02_image177
 4-氯-5-羥基- N-(4-側氧基-3-(2-(三氟甲基)苯甲基)-3,4-二氫喹唑啉-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶甲醯胺
56
Figure 02_image179
    3-氰基-5-氟-4-羥基- N-(4-側氧基-3-(3-(三氟甲氧基)苯甲基)-3,4-二氫喹唑啉-5-基)苯甲醯胺
57
Figure 02_image181
 3-氰基-5-氟-4-羥基- N-(4-側氧基-3-(3-(三氟甲基)苯甲基)-3,4-二氫喹唑啉-5-基)苯甲醯胺
58
Figure 02_image183
 3-氯-5-氰基-4-羥基- N-(4-側氧基-3-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)-3,4-二氫喹唑啉-5-基)苯甲醯胺
59
Figure 02_image185
 3-氰基-5-氟-4-羥基- N-(4-側氧基-3-(4-(三氟甲基)苯甲基)-3,4-二氫喹唑啉-5-基)苯甲醯胺
60
Figure 02_image187
 3-氰基- N-{3-[(2-氰基苯基)甲基]-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-5-基}-5-氟-4-羥基苯甲醯胺
61
Figure 02_image189
 N-(3-((1H-吡唑-3-基)甲基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-5-基)-3-氰基-5-氟-4-羥基苯甲醯胺
62
Figure 02_image191
 3-氰基-5-氟-4-羥基-N-(3-(2-(甲磺醯基)苯甲基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-5-基)苯甲醯胺
63
Figure 02_image193
 N-(3-((1-(三級丁基)-1H-吡唑-3-基)甲基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-5-基)-3-氰基-5-氟-4-羥基苯甲醯胺
64
Figure 02_image195
 3-氟-4-羥基-N-(4-側氧基-3-(2-(三氟甲氧基)苯甲基)-3,4-二氫喹唑啉-5-基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
65
Figure 02_image197
 4-氯-N-(3-(3-氟苯甲基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-5-基)-5-羥基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-2-甲醯胺
66
Figure 02_image199
 6-溴-4-氯-N-{3-[(1S)-1-(3-氟苯基)乙基]-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-5-基}-5-羥基吡啶-2-甲醯胺
本文描述式(I)、(Ia)至(If)、(II)或(IIa)至(IIf)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其選自表1a中之化合物。 表1a.例示性化合物
結構 名稱
Figure 02_image201
 3-氯-4-羥基-N-(3-(2-甲氧基苯乙基)-4-側氧基-3,4-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-基)苯甲醯胺
Figure 02_image203
 3-氯-4-羥基-N-(3-(2-甲氧基苯乙基)-4-側氧基-3,4-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-5-基)苯甲醯胺
Figure 02_image205
 3-氯-4-羥基-N-(3-(2-甲氧基苯乙基)-4-側氧基-3,4-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯甲醯胺
Figure 02_image207
 3-氯-4-羥基-N-(3-(2-甲氧基苯乙基)-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯甲醯胺
Figure 02_image209
 3-氯-4-羥基-N-(3-(2-甲氧基苯乙基)-4-側氧基-4,7-二氫-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯甲醯胺
Figure 02_image211
 3-氯-4-羥基-N-(3-(2-甲氧基苯乙基)-7-甲基-4-側氧基-4,7-二氫-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯甲醯胺
Figure 02_image213
 3-氯-4-羥基-N-(5-(2-甲氧基苯乙基)-4-側氧基-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯甲醯胺
Figure 02_image215
 3-氯-4-羥基-N-(5-(2-甲氧基苯乙基)-1-甲基-4-側氧基-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯甲醯胺
Figure 02_image217
 3-氯-4-羥基-N-(3-(2-甲氧基苯乙基)-6-甲基-4-側氧基-3,4-二氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯甲醯胺
Figure 02_image219
 3-氯-4-羥基-N-(3-(吲哚啉-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-5-基)苯甲醯胺
Figure 02_image221
 N-(3-((1H-吲哚-3-基)甲基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-5-基)-3-氯-4-羥基苯甲醯胺
Figure 02_image223
 3-氯-4-羥基-N-(4-側氧基-3-(1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)-3,4-二氫喹唑啉-5-基)苯甲醯胺
Figure 02_image225
 N-(3-((1H-吲唑-3-基)甲基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-5-基)-3-氯-4-羥基苯甲醯胺
Figure 02_image227
 3-氯-4-羥基-N-(3-(1-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-5-基)苯甲醯胺
Figure 02_image229
 3-氯-4-羥基-N-(4-側氧基-3-(吡啶-4-基甲基)-3,4-二氫喹唑啉-5-基)苯甲醯胺
Figure 02_image231
 4-((3-(2-甲氧基苯乙基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-5-基)胺甲醯基)-2-(三氟甲基)吡啶 1-氧化物
Figure 02_image233
 N-(3-(2-甲氧基苯乙基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-5-基)-3-胺磺醯基苯甲醯胺
本文所揭示之化合物的其他形式 異構體 / 立體異構體在一些實施例中，本文所描述之化合物以幾何異構體形式存在。在一些實施例中，本文所描述之化合物具有一或多個雙鍵。本文中所呈現之化合物包括所有順式、反式、同側、反側、異側(entgegen，E)及同側(zusammen，Z)異構體以及其對應混合物。在一些情況下，本文所描述之化合物具有一或多個對掌性中心且各中心以R組態或S組態存在。本文所描述之化合物包括所有非對映異構體、對映異構體及差向異構體形式以及其對應混合物。在本文所提供之化合物及方法的其他實施例中，由單一製備步驟、組合或相互轉化所產生之對映異構體及/或非對映異構體之混合物適用於本文所描述之應用。在一些實施例中，本文中所描述之化合物如下以其個別立體異構體形式製備：使化合物之外消旋混合物與光學活性解析劑反應以形成非對映異構化合物對，分離非對映異構體且回收光學純對映異構體。在一些實施例中，較佳為可解離的錯合物。在一些實施例中，非對映異構體具有不同的物理特性(例如熔點、沸點、溶解度、反應性等)且利用此等不同點進行分離。在一些實施例中，非對映異構體係藉由對掌性層析分離或較佳藉由基於溶解度差異之分離/解析技術分離。在一些實施例中，接著藉由任何不會造成外消旋化之實用手段連同解析劑一起回收光學純對映異構體。
經標記之化合物在一些實施例中，本文所描述之化合物以其經同位素標記之形式存在。在一些實施例中，本文所揭示之方法包括藉由投與此類經同位素標記之化合物來治療疾病的方法。在一些實施例中，本文所揭示之方法包括藉由以醫藥組合物形式投與此類同位素標記化合物來治療疾病的方法。因此，在一些實施例中，本文所揭示之化合物包括經同位素標記之化合物，其與本文所列舉之化合物相同，除了一或多個原子經原子質量或質量數不同於自然界中通常存在之原子質量或質量數的原子置換。可以併入本文所揭示之化合物中的同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟及氯之同位素，諸如分別為 2H、 3H、 13C、 14C、 l5N、 18O、 17O、 31P、 32P、 35S、 18F及 36Cl。本文所描述之含有前述同位素及/或其他原子的其他同位素之化合物及其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體在本發明之範疇內。某些同位素標記化合物，例如併有諸如 3H及 14C之放射性同位素的化合物，適用於藥物及/或受質組織分佈分析中。氚化(亦即 3H)及碳-14 (亦即 14C)同位素因其容易製備及可偵測性而尤其較佳。此外，用諸如氘(亦即 2H)之重同位素取代產生某些由較大代謝穩定性產生之治療優勢，例如活體內半衰期增加或劑量需求下降。
在一些實施例中，本文所描述之化合物藉由其他方式標記，包括(但不限於)使用發色團或螢光部分、生物發光標記或化學發光標記。
在一些實施例中，本文所描述之經標記化合物用於量測未經標記之HSD17B13抑制劑之活體外及活體內結合。
醫藥學上可接受之鹽在一些實施例中，本文所描述之化合物以其醫藥學上可接受之鹽形式存在。在一些實施例中，本文所揭示之方法包括藉由投與此類醫藥學上可接受之鹽來治療疾病的方法。在一些實施例中，本文所揭示之方法包括藉由以醫藥組合物形式投與此類醫藥學上可接受之鹽來治療疾病的方法。
在一些實施例中，本文所描述之化合物具有酸性或鹼性基團且因此與多種無機鹼或有機鹼以及無機酸及有機酸中之任一者反應，以形成醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，此等鹽在本文所揭示之化合物或其溶劑合物或立體異構體之最終分離及純化過程中原位製備，或藉由使其游離形式中之純化化合物與適合之酸或鹼單獨反應，且分離由此形成之鹽來製備。
醫藥學上可接受之鹽之實例包括由本文所描述之化合物與無機、有機酸或無機鹼反應所製備的彼等鹽，此類鹽包括乙酸鹽、丙烯酸鹽、己二酸鹽、褐藻酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸氫鹽、溴化物、丁酸鹽、丁炔-1,4-二酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、己酸鹽、辛酸鹽、氯苯甲酸鹽、氯化物、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、癸酸鹽、二葡糖酸鹽、二氫磷酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙烷磺酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡糖庚酸鹽、甘油磷酸鹽、羥乙酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、己炔-1,6-二酸鹽、羥基苯甲酸鹽、γ-羥基丁酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘化物、2-羥基乙烷磺酸鹽、碘化物、異丁酸鹽、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、甲烷磺酸鹽、杏仁酸鹽偏磷酸鹽、甲烷磺酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、單氫磷酸鹽、1-萘磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、焦硫酸鹽、焦磷酸鹽、丙炔酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、苯基乙酸鹽、苯丁酸鹽、丙烷磺酸鹽、水楊酸鹽、丁二酸鹽、硫酸鹽、亞硫酸鹽、丁二酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、磺酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽十一烷酸鹽及二甲苯磺酸鹽。
此外，本文所描述之化合物可製備為藉由使化合物之游離鹼形式與醫藥學上可接受的無機或有機酸反應而形成之醫藥學上可接受之鹽，該無機或有機酸包括(但不限於)無機酸，諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、偏磷酸及其類似物；及有機酸，諸如乙酸、丙酸、己酸、環戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、丁二酸、蘋果酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、對甲苯磺酸、酒石酸、三氟乙酸、檸檬酸、苯甲酸、3-(4-羥基苯甲醯基)苯甲酸、肉桂酸、杏仁酸、芳基磺酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲基雙環-[2.2.2]辛-2-烯-1-羧酸、葡糖庚酸、4,4-亞甲基雙-(3-羥基-2-烯-1-羧酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、三級丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、麩胺酸、羥基萘甲酸、水楊酸、硬脂酸及黏康酸。在一些實施例中，其他酸，諸如草酸，儘管其本身醫藥學上不可接受，但用於製備鹽，該等鹽用作為獲得本文所揭示之化合物、其溶劑合物或立體異構體及其醫藥學上可接受之酸加成鹽的中間產物。
在一些實施例中，本文所描述之包含游離酸基團的彼等化合物與適合的鹼(諸如醫藥學上可接受之金屬陽離子的氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸鹽)、氨或醫藥學上可接受之有機一級、二級、三級或四級胺反應。代表性鹽包括鹼金屬鹽或鹼土金屬鹽，如鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽及鎂鹽以及鋁鹽及其類似鹽。鹼之說明性實例包括氫氧化鈉、氫氧化鉀、膽鹼氫氧化物、碳酸鈉、N +(C 1-4烷基) 4及類似者。
可用於形成鹼加成鹽之代表性有機胺包括乙胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌𠯤及其類似者。應瞭解，本文所描述之化合物亦包括其所含之任何含鹼氮基團的四級銨化。在一些實施例中，藉由此類四級銨化獲得水或油溶性或分散性產物。
溶劑合物在一些實施例中，本文所描述之化合物以溶劑合物形式存在。本發明提供藉由投與此類溶劑合物來治療疾病的方法。本發明進一步提供藉由以醫藥組合物形式投與此類溶劑合物來治療疾病的方法。
溶劑合物含有化學計量或非化學計量之量的溶劑，且在一些實施例中，係在醫藥學上可接受之溶劑(諸如水、乙醇及其類似物)中之結晶過程期間形成。溶劑為水時形成水合物，或溶劑為醇時形成醇合物。本文所描述之化合物的溶劑合物宜可在本文所描述之過程期間製備或形成。僅藉助於實例，本文所描述之化合物的水合物宜藉由自水性/有機溶劑混合物中再結晶來製備，使用的有機溶劑包括(但不限於)二㗁烷、四氫呋喃或甲醇。另外，本文所提供之化合物可以非溶劑化以及溶劑化形式存在。一般而言，出於本文中所提供之化合物及方法之目的，溶劑化形式視為等效於非溶劑化形式。
互變異構體在一些情況下，化合物以互變異構體之形式存在。本文所描述之化合物包括本文所描述之化學式內的所有可能的互變異構體。互變異構體為可藉由氫原子遷移而互相轉化的化合物，氫原子遷移伴隨著單鍵與相鄰雙鍵的轉換。在其中可能發生互變異構化之鍵排列中，將存在互變異構體之化學平衡。涵蓋本文所揭示之化合物的所有互變異構形式。互變異構體之精確比率係視包括溫度、溶劑及pH之若干因素而定。
治療方法本文提供抑制HSD17B13表現或活性之方法，其可適用於藉由投與靶向HSD17B13之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體來治療、預防或改善有需要之個體中之與HSD17B13相關之疾病，諸如NAFLD或NASH。
本文提供抑制細胞中之HSD17B13之表現或活性的方法，其包含使細胞與所揭示之HSD17B13抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體接觸，由此抑制細胞中之HSD17B13之表現或活性。在一些實施例中，細胞為肝細胞。在一些實施例中，細胞處於肝臟中。在一些實施例中，細胞處於患有或處於患有與肝病、代謝疾病或心血管疾病或病症相關之疾病、病症、病況、症狀或生理學標記風險下的個體之肝臟中。在一些實施例中，細胞為來自患有或處於患有疾病之風險下之個體的脂肪細胞或單核球。在一些實施例中，細胞為來自患有疾病或處於患有疾病之風險下之個體的淋巴細胞。在一些實施例中，肝病、代謝疾病或心血管疾病或病症為代謝症候群、脂肪肝病、慢性肝病、肝硬化、肝脂肪變性、脂肪變性肝炎、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、爆發性威爾森氏病(fulminant Wilson's disease)、快速纖維化C型肝炎病毒損傷及失代償性門靜脈高血壓。在一些實施例中，肝病、代謝疾病或心血管疾病或病症為NASH。
在一些實施例中，肝病為原發性膽汁性肝硬化或原發性硬化性膽管炎。
本文提供治療、預防、延遲發作、減緩進展或改善與HSD17B13相關之一或多種疾病、病症、病況、症狀或生理學標記的方法，其包含向有需要之個體投與本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體。在一些實施例中，有需要之個體經鑑別為患有疾病、病症、病況、症狀或生理標記或具有疾病、病症、病況、症狀或生理標記之風險。在一些實施例中，肝病、代謝疾病或心血管疾病或病症為代謝症候群、肝病、脂肪肝病、慢性肝病、肝硬化、肝脂肪變性、脂肪變性肝炎、酒精性肝病、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)及非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。在一些實施例中，肝病、代謝疾病或心血管疾病或病症為NASH。
本文提供在有需要之個體中減少、改良或調節肝脂肪變性、肝纖維化、三酸甘油酯合成、脂質水準、肝脂質、ALT水準、NAFLD活性評分(NAS)、膽固醇水準或三酸甘油酯水準或其組合之方法，其包含向個體投與本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體。在一些實施例中，提供本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體以用於降低、改善或調節個體之肝脂肪變性。在一些實施例中，提供本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體以用於降低、改善或調節個體之肝纖維化。在一些實施例中，提供本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體以用於降低、改善或調節個體之三酸甘油酯合成。在一些實施例中，提供本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體以用於降低、改善或調節個體之脂質水準。在一些實施例中，提供本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體以用於降低、改善或調節個體中之肝脂質。在一些實施例中，提供本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體以用於降低、改善或調節個體中之ALT水準。在一些實施例中，提供本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體以用於降低、改善或調節個體中之NAFLD活性評分。在一些實施例中，提供本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體以用於降低、改善或調節個體中之膽固醇水準。在一些實施例中，提供本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體以用於降低、改善或調節個體中之三酸甘油酯水準。在一些實施例中，個體經鑑別為患有或處於患有與肝病、代謝疾病或心血管疾病或病症相關之疾病、病症、病況、症狀或生理學標記的風險。在一些實施例中，肝病、代謝疾病或心血管疾病或病症為代謝症候群、肝病、脂肪肝病、慢性肝病、肝硬化、肝脂肪變性、脂肪變性肝炎、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)及非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。在一些實施例中，肝病、代謝疾病或心血管疾病或病症為NASH。
本文提供用於治療、預防或延遲有需要個體之藥物誘發之肝損傷(DILI)發作的方法。在一些實施例中，肝臟損傷為脂肪變性肝炎。本文亦提供用於治療、預防或延遲有需要之個體之藥物誘發之脂肪變性肝炎(DISH)發作的方法。在一些實施例中，有需要之個體正接受用於治療癌症之化學療法。在一些實施例中，有需要之個體正接受針對心血管疾病之治療。在一些實施例中，有需要之個體正在接受針對精神疾病/病況之治療。在一些實施例中，有需要之個體正接受針對疼痛之治療。在一些實施例中，有需要之個體接受針對關節炎之治療。在一些實施例中，化學療法為他莫昔芬(tamoxifen)、托瑞米芬(toremifene)、伊立替康(irinotecan)、甲胺喋呤(methotrexate)、氟尿嘧啶(5-FU)或其任何組合。在一些實施例中，有需要之個體正接受胺碘酮、哌克昔林(perhexiline)、普萘洛爾(propranolol)或其任何組合。在一些實施例中，有需要之個體正在接受阿米替林(amitriptyline)、氯氮平(clozapine)或其任何組合。在一些實施例中，有需要之個體正在接受甲胺喋呤、吡洛芬(pirprofen)或其任何組合。
給藥在某些實施例中，投與含有本文中所描述之化合物之組合物以用於防治性及/或治療性治療。在某些治療性應用中，組合物以足以治癒或至少部分遏制疾病或病況之症狀中之至少一者的量向已罹患疾病或病況之患者投與。對此用途有效之量取決於疾病或病況之嚴重度及療程、先前療法、患者之健康狀況、體重及對藥物之反應以及治療醫師之判斷。治療有效量視情況藉由包括(但不限於)劑量遞增及/或劑量範圍臨床試驗之方法來確定。
在防治性應用中，向對特定疾病、病症或病況敏感或以其他方式有發生特定疾病、病症或病況風險之患者投與含有本文所描述之化合物的組合物。此量定義為「預防有效量或劑量」。在此用途中，精確量亦視患者之健康狀況、體重及其類似因素而定。當用於患者中時，對此用途之有效量將視疾病、病症或病況之嚴重程度及病程、先前療法、患者之健康狀況及對藥物之反應以及治療醫師之診斷而定。在一個態樣中，預防性治療包括向先前經歷所治療之疾病的至少一種症狀或風險因素，且當前處於緩解中之哺乳動物投與醫藥組合物以預防疾病或病況之症狀的復發，該醫藥組合物包含本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一個態樣中，防治性治療包括向具有含塊莖儲藏蛋白樣磷脂酶域3 (patatin-like phospholipase domain-containing 3，PNPLA3)多形性的哺乳動物投與醫藥組合物以預防肝損傷，該醫藥組合物包含本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。含塊莖儲藏蛋白樣磷脂酶域3 (PNPLA3)的148異白胺酸至甲硫胺酸蛋白變異體(I148M)為一種在肝臟中表現且參與脂質代謝的蛋白質，最近經確認為肝臟脂肪含量的主要決定因素。若干研究證實I148M變異體傾向於與脂肪肝相關聯之全譜肝損傷：自單純脂肪變性至脂肪變性肝炎及進行性纖維化。此外，I148M變異體占酒精相關脂肪變性肝炎進展為肝硬化之主要決定因素，且影響慢性C型肝炎病毒肝炎及可能慢性B型肝炎病毒肝炎、遺傳性血色素沉著症及原發性硬化性膽管炎之纖維發生及相關臨床結果。在一些實施例中，使用PNPLA3多形性預測肝病進展。
在其中病患之病況未改善之某些實施例中，根據醫生之判斷，化合物之投與為長期投與，亦即持續較長時段，包括患者生命之整個持續時間，以便改善或以其他方式控制或限制患者之疾病或病況的症狀。
在其中患者之狀況有所改善之某些實施例中，將正投與之藥物的劑量暫時減少或暫時暫停一定時長(亦即「藥物假期」)。在特定實施例中，藥物假期之長度在2天與1年之間，包括僅例如2天、3天、4天、5天、6天、7天、10天、12天、15天、20天、28天或大於28天。藥物假期期間之劑量減少(僅藉助於實例) 10%-100%，包括(僅藉助於實例) 10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%及100%。
一旦患者之病況出現改善，則在必要時投與維持劑量。隨後，在特定實施例中，根據症狀減少投與之劑量或頻率或兩者，達到保持經改善的疾病、病症或病況之程度。然而，在某些實施例中，患者需要長期間歇性或每日治療以防任何症狀復發。
對應於此類量的所給藥劑之量視諸如以下因素而變化：特定化合物、疾病病況及其嚴重程度、個體特性(例如體重、性別)或需要治療之宿主，然而其係根據病例周圍之特定情況來確定，包括例如所投與之特定藥劑、投藥途徑、所治療之病況及所治療之個體或宿主。
然而，一般而言，用於成人治療之劑量通常在每天0.01 mg至5000 mg之範圍內。在一個態樣中，用於成人治療之劑量為每天約1 mg至約1000 mg。在一個實施例中，所需劑量宜呈單次劑量或依同時或適當間隔投與之分次劑量(例如呈每天兩次、三次、四次或更多次子劑量)。
在一個實施例中，適合於本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的每日劑量為每公斤體重約0.01至約50 mg。在一些實施例中，依據與個別治療方案相關之許多變數，劑型中活性物之每日劑量或量會低於或高於本文所指示之範圍。在各種實施例中，每日劑量及單位劑量視許多變數而改變，該等變數包括(但不限於)所用化合物之活性、待治療之疾病或病況、投與模式、個別個體之需求、所治療之疾病或病況之嚴重程度及醫師之判斷。
此類治療方案之毒性及治療效果係藉由標準醫藥程序，在細胞培養物或實驗動物中來測定，包括(但不限於) LD 10及ED 90之測定。毒性與治療效果之間的劑量比為治療指數，且以LD 50與ED 50之間的比值表示。在某些實施例中，使用獲自細胞培養分析及動物研究之數據來調配針對哺乳動物，包括人類之治療有效每日劑量範圍及/或治療有效單位劑量。在一些實施例中，本文所描述之化合物之每日劑量處於包括具有最小毒性的ED 50之循環濃度的範圍內。在某些實施例中，每日劑量範圍及/或單位劑量視所用劑型及所用投與途徑而定，在此範圍內變化。
前述態樣中之任一者為其中將有效量之本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽：(a)全身性地投與至哺乳動物；及/或(b)經口投與至哺乳動物；及/或(c)靜脈內投與至哺乳動物；及/或(d)藉由注射投與至哺乳動物；及/或(e)表面投與至哺乳動物；及/或(f)非全身性地或局部投與至哺乳動物的其他實施例。
前述態樣中之任一者為包含單次投與有效量之化合物的其他實施例，其包括(i)一日一次投與化合物；或(ii)在一天內向哺乳動物投與化合物多次的其他實施例。
前述態樣中之任一者為包含多次投與有效量之化合物的其他實施例，其包括(i)連續地或間歇地投與呈單次劑量之化合物；(ii)多次投與之間的時間為每6小時；(iii)每8小時向哺乳動物投與化合物；(iv)每12小時向個體投與化合物；(v)每24小時向個體投與化合物之其他實施例。在其他或替代實施例中，該方法包含藥物假期，其中將化合物之投與暫時暫停或將所投與化合物之劑量暫時降低；在藥物假期結束時，恢復化合物之給藥。在一個實施例中，藥物假期之長度在2天至1年間變化。
投藥途徑適合之投與途徑包括(但不限於)經口、靜脈內、經直腸、氣溶膠、非經腸、經眼、經肺、經黏膜、經皮、經陰道、經耳、經鼻及局部投與。另外，僅藉助於實例，非經腸遞送包括肌肉內、皮下、靜脈內、髓內注射以及鞘內、直接心室內、腹膜內、淋巴管內及鼻內注射。
在某些實施例中，如本文所描述之化合物以局部而非全身方式投與，例如通常以積存製劑或持續釋放調配物之形式經由將化合物直接注射至器官中。在特定實施例中，長效調配物藉由植入(例如皮下或肌肉內)或藉由肌肉內注射投與。此外，在其他實施例中，藥物在靶向藥物遞送系統中，例如在塗佈有器官特異性抗體之脂質體中進行遞送。在此類實施例中，脂質體靶向器官且藉由器官選擇性吸收。在其他實施例中，如本文所描述之化合物以快速釋放調配物形式、以延長釋放調配物形式或以中間釋放調配物形式提供。在其他實施例中，局部投與本文所描述之化合物。
醫藥組合物 / 調配物根據標準醫藥實踐，將本文所描述之化合物單獨或與醫藥學上可接受之載劑、賦形劑或稀釋劑組合以醫藥組合物投與有需要之個體。在一個實施例中，可向動物投與本發明化合物。該等化合物可經口或非經腸投與，包括靜脈內、肌肉內、腹膜內、皮下、經直腸及局部投與途徑。
在另一態樣中，本文提供醫藥組合物，其包含本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。醫藥組合物以習知方式使用一或多種有助於加工活性化合物之醫藥學上可接受之賦形劑調配成醫藥學上可用之製劑。恰當調配物視所選投與途徑而定。本文所描述之醫藥組合物之概述可見於例如Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 第十九版(Easton, Pa.: Mack出版公司, 1995)；Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack出版公司, Easton, Pennsylvania 1975；Liberman, H.A.及Lachman, L.編, Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, 紐約, N.Y., 1980；及Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 第七版(Lippincott Williams & Wilkins 1999)，此類揭示案以全文引用的方式併入本文中。
在一些實施例中，醫藥學上可接受之賦形劑選自載劑、黏合劑、填充劑、懸浮劑、調味劑、甜味劑、崩解劑、分散劑、界面活性劑、潤滑劑、著色劑、稀釋劑、增溶劑、濕潤劑、塑化劑、穩定劑、滲透增強劑、潤濕劑、消泡劑、抗氧化劑、防腐劑及其任何組合。
藉由適當投與途徑向個體投與本文所描述之醫藥組合物，該等適當投與途徑包括(但不限於)經口、非經腸(例如靜脈內、皮下、肌肉內)、鼻內、經頰、表面、經直腸或經皮投與途徑。本文所描述之醫藥調配物包括(但不限於)水性液體分散液、液體、凝膠、糖漿、酏劑、漿液、懸浮液、自乳化型分散液、固溶體、脂質體分散液、氣溶膠、固體口服劑型、散劑、立即釋放調配物、控制釋放調配物、速溶調配物、錠劑、膠囊、丸劑、散劑、糖衣藥丸、起泡調配物、凍乾調配物、延遲釋放調配物、延長釋放調配物、脈衝釋放調配物、多微粒調配物及混合立即與控制釋放調配物。
包括本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體的醫藥組合物以習知方式製造，諸如僅例如藉助於習知混合、溶解、成粒、成糖衣藥丸、水磨、乳化、囊封、包覆或壓縮方法。
用於經口使用之醫藥組合物藉由使一或多種固體賦形劑與一或多種本文所描述之化合物混合，視情況研磨所得混合物且視需要在添加適合的助劑之後，加工顆粒混合物以獲得錠劑或糖衣藥丸核心來獲得。適合賦形劑包括例如填充劑，諸如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇；纖維素製劑，諸如玉米澱粉、小麥澱粉、米澱粉、馬鈴薯澱粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、微晶纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉；或其他賦形劑，諸如聚乙烯吡咯啶酮(PVP或聚維酮)或磷酸鈣。必要時，添加崩解劑，諸如交聯之交聯羧甲纖維素鈉、聚乙烯吡咯啶酮、瓊脂或褐藻酸或其鹽(諸如褐藻酸鈉)。在一些實施例中，向錠劑或糖衣藥丸包衣中添加染料或顏料以鑑別或表徵活性化合物劑量之不同組合。
經口投與之醫藥組合物包括由明膠製成之配合插入膠囊以及由明膠及塑化劑(諸如甘油或山梨糖醇)製成之軟密封膠囊。配合插入膠囊含有活性成分與諸如乳糖之填充劑、諸如澱粉之黏合劑、及/或諸如滑石或硬脂酸鎂之潤滑劑、及視情況選用之穩定劑混合。在軟膠囊中，將活性化合物溶解或懸浮於諸如脂肪油、液體石蠟或液體聚乙二醇之適合液體中。在一些實施例中，添加穩定劑。
用於非經腸用途之醫藥組合物調配為輸注或注射。在一些實施例中，適用於注射或輸注之醫藥組合物包括無菌水溶液或分散液，或包含本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體的無菌散劑。在一些實施例中，醫藥組合物包含液體載劑。在一些實施例中，液體載劑鹽水為溶劑或液體分散液介質，包含例如水、鹽水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、液體聚乙二醇及其類似物)、植物油、無毒甘油酯及其適合混合物。在一些實施例中，醫藥組合物進一步包含防腐劑以防止微生物生長。
組合本文揭示使用本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體與另一治療劑之組合來治療肝病、代謝疾病或心血管疾病的方法。
在一些實施例中，額外使用其他治療劑來治療糖尿病或糖尿病相關病症或病況。
在某些情況下，額外治療劑包含斯他汀類藥物(statin)、胰島素增敏藥物、胰島素促泌素、α-葡萄糖苷酶抑制劑、GLP促效劑、GIP促效劑、THRβ促效劑、PDE抑制劑、DPP-4抑制劑(諸如西格列汀(sitagliptin)、維格列汀(vildagliptin)、沙格列汀(saxagliptin)、利格列汀(linagliptin)、阿格列汀(anaglptin)、替格列汀(teneligliptin)、阿洛格列汀(alogliptin)、吉格列汀(gemiglptin)或杜托格列汀(dutoglpitin))、兒茶酚胺(諸如腎上腺素、去甲腎上腺素或多巴胺)、過氧化體增殖物活化受體(PPAR)-γ促效劑(例如噻唑啶二酮(TZD)[諸如吡格列酮(pioglitazone)、羅格列酮(rosiglitazone)、利格列酮(rivoglitazone)或曲格列酮(troglitazone)]、阿格列紮(aleglitazar)、法格列紮(farglitazar)、莫格列紮(muraglitazar)或替格列紮(tesaglitazar))、過氧化體增殖物活化受體(PPAR)-α促效劑、過氧化體增殖物活化受體(PPAR)-δ促效劑、法尼醇X受體(FXR)促效劑(例如奧貝膽酸(obeticholic acid))或其組合。在一些情況下，斯他汀為HMG-CoA還原酶抑制劑。在其他情況下，額外治療劑包括魚油、纖維酸酯、維生素(諸如菸酸、視黃酸(例如9順式視黃酸)、菸鹼醯胺核糖核苷或其類似物)或其組合。在其他情況下，額外治療劑包括ACC抑制劑、FGF19及FGF21模擬物、CCR2/CCR5拮抗劑或其組合。
在一些實施例中，額外治療劑為納曲酮(vivitrol)。
在一些實施例中，額外治療劑為斯他汀，諸如HMG-CoA還原酶抑制劑、魚油、纖維酸酯、菸酸或其組合。在其他情況下，額外治療劑為防止脂質吸收之血脂異常藥物，諸如奧利司他(orlistat)。
在一些實施例中，額外治療劑為用於治療糖尿病及糖尿病相關病症或病況，諸如降低升高之體重及/或減少由食物攝入引起的升高之血糖的維生素，諸如視黃酸或生育酚乙酸酯。
在一些實施例中，額外治療劑為降血糖劑。在一些實施例中，額外治療劑為抗肥胖症藥劑。在一些實施例中，額外治療劑係選自過氧化體增殖物活化受體(PPAR)促效劑(γ、雙重或泛)、二肽基肽酶(IV)抑制劑、類升糖素肽-1 (GLP-I)類似物、胰島素或胰島素類似物、胰島素促泌素、鈉葡萄糖共轉運體2 (SGLT2)抑制劑、格華止(glucophage)、人類澱粉素類似物、雙胍、α-葡萄糖苷酶抑制劑、美格替耐(meglitinide)、噻唑啶二酮及磺醯脲。在一些實施例中，額外治療劑為二甲雙胍、西他列汀、沙格列汀、瑞格列奈(repaglinide)、那格列奈(nateglinide)、艾塞那肽(exenatide)、利拉魯肽(liraglutide)、賴脯胰島素(insulin lispro)、門冬胰島素(insulin aspart)、甘精胰島素(insulin glargine)、地特胰島素(insulin detemir)、魚精蛋白胰島素(insulin isophane)及類升糖素肽1或其任何組合。在一些實施例中，額外治療劑為降脂劑。
在一些實施例中，額外治療劑為抗氧化劑、皮質類固醇諸如(布地奈德(budesonide))、抗腫瘤壞死因子(TNF)或其組合。
在一些實施例中，額外治療劑與本文所揭示之化合物同時投與。在一些實施例中，額外治療劑及本文所揭示之化合物依序投與。在一些實施例中，額外治療劑之投與頻率低於本文所揭示之化合物。在一些實施例中，額外治療劑比本文所揭示之化合物更頻繁地投與。在一些實施例中，額外治療劑在投與本文所揭示之化合物之前投與。在一些實施例中，額外治療劑在投與本文所揭示之化合物之後投與。
實例 實例 1 ： 3- 氯 -4- 羥基 - N-(3-(2- 甲氧基苯乙基 )-4- 側氧基 -3,4- 二氫喹唑啉 -5- 基 ) 苯甲醯胺
Figure 02_image235
步驟 1 ： 5- 溴 -2 H- 苯并 [ d][1,3] 㗁 𠯤 -2,4(1 H)- 二酮之合成在環境溫度下，向2-胺基-6-溴苯甲酸(2.00 g，9.26 mmol)於四氫呋喃(20.0 mL)中之懸浮液中添加固體三光氣(2.75 g，9.26 mmol)且加熱至60℃持續16小時。在真空下蒸發反應混合物。所得固體用乙醚濕磨，得到呈灰白色固體狀之5-溴-2,4-二氫-1H-3,1-苯并㗁𠯤-2,4-二酮(1.8 g；80.33%)。C8H4BrNO3之LCMS (ES) m/z計算值，242.03；實驗值，243.9 (M+2H)。
步驟 2 ： 5- 溴 -3-(2- 甲氧基苯乙基 ) 喹唑啉 -4(3H)- 酮之合成在環境溫度下，向5-溴-2,4-二氫-1H-3,1-苯并㗁𠯤-2,4-二酮(0.5 g，2.07 mmol)於三甲氧基甲烷(5.00 mL)中之懸浮液中添加2-(2-甲氧基苯基)乙-1-胺(312 mg，2.07 mmol)且隨後加熱至100℃持續16小時。在真空中蒸發反應混合物。所得固體用乙醚濕磨，得到呈灰白色固體狀之5-溴-3-[2-(2-甲氧基苯基)乙基]-3,4-二氫喹唑啉-4-酮(0.65 g，87.6%)。C17H15BrN2O2之LCMS (ES) m/z計算值，359.22；實驗值，361.1 (M+2H)。
步驟 3 ： (3-(2- 甲氧基苯乙基 )-4- 側氧基 -3,4- 二氫喹唑啉 -5- 基 ) 胺基甲酸三級丁酯之合成將5-溴-3-[2-(2-甲氧基苯基)乙基]-3,4-二氫喹唑啉-4-酮(500 mg，1.39 mmol)及胺基甲酸三級丁酯(489 mg，4.18 mmol)於1,4-二㗁烷(10.0 mL)中之攪拌溶液用氬氣吹掃10分鐘。隨後向其中添加4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基𠮿
Figure 110127238-0000-3
(0.32 g，0.55 mmol)、碳酸銫(1.36 g，4.18 mmol)及雙(二亞苯甲基丙酮)鈀(0) (0.16 g，0.27 mmol)。將所得反應混合物加熱至100℃持續16小時。反應完成後，將反應混合物倒入水(50 mL)中且用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取。有機相用水、鹽水溶液洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且在真空下濃縮。粗材料藉由急驟管柱層析法純化。收集純溶離份且濃縮，得到呈黃色固體狀之N-{3-[2-(2-甲氧基苯基)乙基]-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-5-基}胺基甲酸三級丁酯(0.5 g，91%)。C22H25N3O4之LCMS (ES) m/z計算值，395.46；實驗值，396.2 (M+H)。
步驟 4 ： 5- 胺基 -3-(2- 甲氧基苯乙基 ) 喹唑啉 -4(3H)- 酮之合成在0℃下，向N-{3-[2-(2-甲氧基苯基)乙基]-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-5-基}胺基甲酸三級丁酯(0.5 g，1.26 mmol)之固體中添加4 M氯化氫/1,4-二㗁烷(15.8 mL，63.2 mmol)。將所得反應混合物加熱至且保持在60℃下持續16小時。反應完成後，在真空中濃縮反應混合物。所得殘餘物用乙醚(2×25 mL)濕磨且在真空下乾燥，得到呈黃色固體狀之5-胺基-3-[2-(2-甲氧基苯基)乙基]-3,4-二氫喹唑啉-4-酮(0.4 g，粗製)。C17H17N3O2之LCMS (ES) m/z計算值，295.34；實驗值，296.2 (M+H)。
步驟 5 ： 3- 氯 -N-(3-(2- 甲氧基苯乙基 )-4- 側氧基 -3,4- 二氫喹唑啉 -5- 基 )-4-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲氧基 ) 苯甲醯胺之合成在0℃下，向溶解於二氯甲烷(5 mL)中之3-氯-4-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲氧基}苯甲酸(0.23 g，0.76 mmol)及5-胺基-3-[2-(2-甲氧基苯基)乙基]-3,4-二氫喹唑啉-4-酮(0.15 g，0.51 mmol)中之攪拌溶液中添加 N,N-二異丙基乙胺(1.82 mL，10.2 mmol)、N,N-二甲基吡啶-4-胺(12.4 mg，0.1 mmol)及三氯氧磷(0.14 mL，1.52 mmol)於二氯甲烷(0.5 mL)中。在環境溫度下攪拌反應混合物30分鐘。反應完成後，將反應混合物在真空中濃縮得到粗產物。粗材料藉由急驟管柱層析法純化。收集純溶離份且濃縮，得到呈灰白色固體狀之3-氯-N-{3-[2-(2-甲氧基苯基)乙基]-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-5-基}-4-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲氧基}苯甲醯胺(0.29 g，18.6 %)。C30H34ClN3O5Si之LCMS (ES) m/z計算值，580.15；實驗值，582.2 (M+2H)。
步驟 6 ： 3- 氯 -4- 羥基 -N-(3-(2- 甲氧基苯乙基 )-4- 側氧基 -3,4- 二氫喹唑啉 -5- 基 ) 苯甲醯胺之合成在環境溫度下，向3-氯-N-{3-[2-(2-甲氧基苯基)乙基]-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-5-基}-4-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲氧基}苯甲醯胺(0.07 g，0.121 mmol)於四氫呋喃(1.00 mL)中之溶液中添加1 M四丁基氟化銨/四氫呋喃(0.7 mL，2.42 mmol)且隨後加熱至且保持在60℃下持續16小時。反應完成後，將反應混合物倒入水(50 ml)中且用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取。有機相用水、鹽水溶液洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮。粗材料藉由急驟管柱層析法純化。收集純溶離份且濃縮，得到呈灰白色固體狀之3-氯-4-羥基-N-{3-[2-(2-甲氧基苯基)乙基]-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-5-基}苯甲醯胺(0.025 g，46%)。C24H20ClN3O4之LCMS (ES) m/z計算值，449.89；實驗值，450.1 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 13.06 (s, 1H), 11.12 (s, 1H), 8.72 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.93 (s, 2H), 7.81-7.77 (m, 2H), 7.30 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.19-7.15 (m, 2H), 7.09 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 6.87 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.83-6.79 (m, 1H), 4.23 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.02 (t, J= 6.0 Hz, 2H)。
實例 2 ： 3- 氟 -4- 羥基 -N-{3-[2-(2- 甲氧基苯基 ) 乙基 ]-4- 側氧基 -3,4- 二氫喹唑啉 -5- 基 } 苯甲醯胺之合成
Figure 02_image237
步驟 1 ： 3- 氟 -4- 羥基苯甲酸甲酯之合成在0℃下，向3-氟-4-羥基苯甲酸(4.00 g，25.6 mmol)於甲醇(80 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加亞硫醯氯(12.0 mL，16.5 mmol)。在70℃下加熱反應混合物2小時。反應完成後，在減壓下濃縮反應混合物，將殘餘物溶解在乙酸乙酯(200 mL)中，用飽和碳酸氫鈉(50 mL)、水(50 mL)及鹽水溶液(50 mL)洗滌。有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發，得到呈橘色膠狀物之3-氟-4-羥基苯甲酸甲酯(4.0 g)。C8H7FO3之LCMS (ES)  m/z計算值，170.0；實驗值，171.1 (M+H)。
步驟 2 ： 3- 氟 -4-{[2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ] 甲氧基 } 苯甲酸甲酯之合成在0℃下，向溶解於DMF (40.0 mL)中之3-氟-4-羥基苯甲酸甲酯(4.00 g，23.5 mmol)中之攪拌溶液中分批添加氫化鈉(1.08g, 28.2 mmol)。在環境溫度下攪拌反應混合物30分鐘。隨後向反應混合物中逐滴添加[2-(氯甲氧基)乙基]三甲基矽烷(4.5 mL，25.9 mmol)。在環境溫度下攪拌反應混合物1小時。反應完成後，將反應混合物倒入冰冷水(50 mL)中，用乙酸乙酯(2×100 mL)萃取。有機相用鹽水溶液(50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發，得到呈橘色膠狀物之3-氟-4-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲氧基}苯甲酸甲酯(6.5 g，粗製)。C14H21FO4Si之LCMS (ES) m/z計算值，300.1；實驗值，301.1 (M+H)。
步驟 3 ： 3- 氟 -4-{[2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ] 甲氧基 } 苯甲酸之合成在氮氣下，向3-氟-4-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲氧基}苯甲酸甲酯(6.5 g，21.5 mmol)於甲醇(80.0 mL)及水(20.0 mL)中之攪拌溶液中添加氫氧化鈉(2.6 g，64.9 mmol)。在室溫下加熱反應混合物3小時。反應完成後，濃縮反應混合物，且將殘殘餘物溶解於水(40 mL)中且用1 NHCl ( pH = 4)酸化。藉由過濾收集所得沈澱物，且在真空下乾燥，得到呈白色固體狀之粗製3-氟-4-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲氧基}苯甲酸(6 g)。C13H19FO4Si之LCMS (ES) m/z計算值，286.1；實驗值，285.0 (M-H)。
步驟 4 ： 3- 氟 -N-{3-[2-(2- 甲氧基苯基 ) 乙基 ]-4- 側氧基 -3,4- 二氫喹唑啉 -5- 基 }-4-{[2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ] 甲氧基 } 苯甲醯胺之合成將3-氟-4-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲氧基}苯甲酸(0.727g, 2.54 mmol)、三乙胺(1.52 mL，8.26 mmol)及2-氯-1-甲基碘化吡啶(1.07 g，4.95 mmol)於氯仿(15.0 mL)中之攪拌溶液用氮氣吹掃5分鐘。向反應混合物中添加5-胺基-3-[2-(2-甲氧基苯基)乙基]-3,4-二氫喹唑啉-4-酮(500 mg，1.69 mmol)且加熱至80℃持續18小時。完成後，反應混合物用冰水(50 mL)淬火且用乙酸乙酯(2×150 mL)萃取且用鹽水(50 mL)洗滌。有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且蒸發得到粗產物。粗材料藉由急驟層析法純化。純化產生3-氟-N-{3-[2-(2-甲氧基苯基)乙基]-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-5-基}-4-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲氧基}苯甲醯胺(0.45 g，47%)。C30H34FN3O5Si之(LCMS (ES) m/z計算值，563.2；實驗值，564.2 (M+H)。
步驟 5 ： 3- 氟 -4- 羥基 -N-{3-[2-(2- 甲氧基苯基 ) 乙基 ]-4- 側氧基 -3,4- 二氫喹唑啉 -5- 基 } 苯甲醯胺之合成向3-氟-N-{3-[2-(2-甲氧基苯基)乙基]-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-5-基}-4-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲氧基}苯甲醯胺(0.45g, 0.798 mmol)於四氫呋喃(6.0 mL)中之攪拌溶液中添加四丁基氟化銨(7.98 mL，7.98 mmol)之溶液。將反應混合物加熱至90℃持續16小時。完成後，向反應混合物中添加水(30 mL)，用乙酸乙酯(2×50 mL)萃取。有機層用鹽水溶液洗滌(50 mL)，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且蒸發，得到粗產物。粗材料藉由急驟層析法純化。純化產生3-氟-4-羥基-N-{3-[2-(2-甲氧基苯基)乙基]-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-5-基}苯甲醯胺(0.2 g，58%)。C24H20FN3O4之(LCMS (ES) m/z計算值，433.1；實驗值，434.1 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 13.07 (s, 1H), 11.2-10.4 (bs, 1H), 8.71 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.91 (S, 1H), 7.91-7.77 (m, 1H), 7.72-7.67 (m, 2H), 7.30 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.19-7.13 (m, 2H), 7.09 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.83-6.79 (m, 1H), 4.24 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.52 (S, 3H), 3.02 (t, J = 5.6Hz, 2H)。
實例 3 ： N-(3- 苯甲基 -4- 側氧基 -3,4- 二氫喹唑啉 -5- 基 )-3- 氯 -4- 羥基苯甲醯胺之合成
Figure 02_image239
步驟 1 ： 3- 苯甲基 -5- 溴 -3,4- 二氫喹唑啉 -4- 酮向5-溴-2,4-二氫-1H-3,1-苯并㗁𠯤-2,4-二酮(1.00 g，4.13 mmol)於三甲氧基甲烷(6.00 mL)中之懸浮液中添加1-苯甲胺(0.45 g，4.13 mmol)。在90℃下加熱反應混合物16小時。完成後，向反應混合物中添加水(50 mL)，用乙酸乙酯(2×100 mL)萃取。有機相用鹽水溶液(30 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在真空下蒸發得到粗品。粗材料藉由急驟層析法純化。純化產生呈黃色化合物之純3-苯甲基-5-溴-3,4-二氫喹唑啉-4-酮(850 mg，2.70 mmol)。C15H11BrN2O之LCMS (ES) m/z計算值，316.0；實驗值，317.0 (M+H)。
步驟 2 ： N-(3- 苯甲基 -4- 側氧基 -3,4- 二氫喹唑啉 -5- 基 ) 胺基甲酸三級丁酯之合成將3-苯甲基-5-溴-3,4-二氫喹唑啉-4-酮(860 mg，2.73 mmol)、胺基甲酸三級丁酯(959 mg，8.19 mmol)及胺基甲酸三級丁酯(959 mg，8.19 mmol)於1,4-二㗁烷(10.0 mL)中之懸浮液用氮氣吹掃。隨後向反應物中添加[5-(二苯基膦醯)-9,9-二甲基-9H-𠮿
Figure 110127238-0000-3
-4-基]二苯基膦(0.63 g，1.09 mmol)及雙((1E,4E)-1,5-二苯戊-1,4-二烯-3-酮)鈀(314 mg，0.546 mmol)。在100℃下加熱反應混合物持續16小時。反應混合物經由矽藻土床過濾，用乙酸乙酯(2×50 mL)洗滌，蒸發濾液得到粗品。粗材料藉由急驟層析法純化。純化產生呈黃色膠狀物之N-(3-苯甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-5-基)胺基甲酸三級丁酯(750 mg，2.13 mmol)。C20H21N3O3之LCMS (ES) m/z計算值，351.1；實驗值，352.2 (M+H)。
步驟 3 ： 5- 胺基 -3- 苯甲基 -3,4- 二氫喹唑啉 -4- 酮之合成向N-(3-苯甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-5-基)胺基甲酸三級丁酯(750 mg，2.13 mmol)之固體中添加4 M HCl/1,4-二㗁烷(7.00 mL)。在80℃下加熱反應混合物持續3小時。反應完成後，將其在真空中蒸發，所得殘餘物用乙醚(2×25 mL)濕磨且在真空下乾燥，得到呈黃色固體狀之5-胺基-3-苯甲基-3,4-二氫喹唑啉-4-酮(650 mg，粗製)。C15H13N3O之LCMS (ES) m/z計算值，251.11；實驗值，252.11 (M+H)。
步驟 4 ： N-(3- 苯甲基 -4- 側氧基 -3,4- 二氫喹唑啉 -5- 基 )-3- 氯 -4-{[2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ] 甲氧基 } 苯甲醯胺之合成將3-氯-4-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲氧基}苯甲酸(603 mg，1.99 mmol)、三乙胺(1.84 mL，9.95 mmol)及2-氯-1-甲基碘化吡啶(1.29 g，5.97 mmol)於氯仿(10 mL)中之溶液用氮氣吹掃5分鐘。隨後向反應混合物中添加5-胺基-3-苯甲基-3,4-二氫喹唑啉-4-酮(500 mg，1.99 mmol)。添加後，將反應物加熱至80℃持續16小時。反應完成後，反應混合物用冰冷水(50 mL)淬滅，用二氯甲烷(2×150 mL)萃取，用鹽水(50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在真空下蒸發得到粗品。粗材料藉由急驟層析法純化。純化產生呈黃色固體狀之N-(3-苯甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-5-基)-3-氯-4-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲氧基}苯甲醯胺(650 mg，1.21 mmol)。C28H30ClN3O4Si之LCMS (ES) m/z計算值，535.17；實驗值，536.2 (M+H)。
步驟 5 ： N-(3- 苯甲基 -4- 側氧基 -3,4- 二氫喹唑啉 -5- 基 )-3- 氯 -4- 羥基苯甲醯胺之合成向N-(3-苯甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-5-基)-3-氯-4-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲氧基}苯甲醯胺(0.65g, 1.12 mmol)於四氫呋喃(10.0 mL)中之攪拌溶液中添加四丁基氟化銨(12.1 mL，12.1 mmol)。在90℃下攪拌反應混合物16小時。完成後，將反應混合物中添加至水(50 mL)中且用乙酸乙酯(2×150 mL)萃取。有機相用鹽水(50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且蒸發得到粗品。粗材料藉由急驟層析法純化。純化產生N-(3-苯甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-5-基)-3-氯-4-羥基苯甲醯胺(0.1 g，21%)。C22H16ClN3O3之(LCMS) m/z計算值，405.09；實驗值，405.9 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.91 (s, 1H), 8.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.90 (S, 1H), 7.84-7.80 (m, 1H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.41-7.13 (m, 6H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H)。
實例 4 ： 2-[2- 氟 -4-({3-[2-(2- 甲氧基苯基 ) 乙基 ]-4- 側氧基 -3,4- 二氫喹唑啉 -5- 基 } 胺甲醯基 ) 苯氧基 ] 乙酸之合成
Figure 02_image241
步驟 1 ： 2-[2- 氟 -4-({3-[2-(2- 甲氧基苯基 ) 乙基 ]-4- 側氧基 -3,4- 二氫喹唑啉 -5- 基 } 胺甲醯基 ) 苯氧基 ] 乙酸乙酯之合成向3-氟-4-羥基-N-{3-[2-(2-甲氧基苯基)乙基]-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-5-基}苯甲醯胺(60 mg，0.138 mmol)於DMF (3 ml)中之溶液中添加碳酸銫(135 mg，0.415 mmol)及2-溴乙酸乙酯(34.7 mg，208 µmol)。在100℃下加熱反應混合物12小時。完成後，將反應混合物添加至水(20 mL)中，用乙酸乙酯(2×50 mL)萃取且用鹽水(25 mL)洗滌。有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在真空下蒸發，得到呈白色固體狀之2-[2-氟-4-({3-[2-(2-甲氧基苯基)乙基]-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-5-基}胺甲醯基)苯氧基]乙酸乙酯(40 mg，56%)。C28H26FN3O6之LCMS (ES) m/z計算值，519.18；實驗值，520.2 (M+H)。
步驟 2 ： 2-[2- 氟 -4-({3-[2-(2- 甲氧基苯基 ) 乙基 ]-4- 側氧基 -3,4- 二氫喹唑啉 -5- 基 } 胺甲醯基 ) 苯氧基 ] 乙酸之合成向2-[2-氟-4-({3-[2-(2-甲氧基苯基)乙基]-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-5-基}胺甲醯基)苯氧基]乙酸乙酯(40 mg，0.138 mmol)於甲醇(8 mL)及水(4 mL)中之溶液中添加氫氧化鋰(3.98 mg，0.166 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時。反應完成後，濃縮反應混合物，將殘餘物溶解於水(10 mL)中且用1 NHCl (pH = 4)酸化。過濾形成之沈澱物，用水(2×5 mL)洗滌且在真空下乾燥，得到呈灰白色固體狀之2-[2-氟-4-({3-[2-(2-甲氧基苯基)乙基]-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-5-基}胺甲醯基)苯氧基]乙酸(20 mg，30%)。C26H22FN3O6之LCMS (ES) m/z計算值，491.1；實驗值，492.0 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 13.14 (s, 1H), 8.71 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.92 (S, 1H), 7.82-7.75 (m, 3H), 7.37-7.31 (m, 2H), 7.18-7.15 (m, 1H), 7.08 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.82-6.79 (m, 2H), 4.92 (S, 2H), 4.23 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.02 (s, 2H)。
實例 5 ： 2- 氯 -4-((3-(2- 甲氧基苯乙基 )-4- 側氧基 -3,4- 二氫喹唑啉 -5- 基 ) 胺甲醯基 ) 環己 -1,5- 二烯 -1- 甲酸之合成
Figure 02_image243
步驟 1 ： 4- 溴 -3- 氯 -N-(3-(2- 甲氧基苯乙基 )-4- 側氧基 -3,4- 二氫喹唑啉 -5- 基 ) 苯甲醯胺之合成在室溫下，向4-溴-3-氯苯甲酸(500 mg，2.12 mmol)於二氯甲烷(3.0 mL)中之攪拌溶液中添加碘化2-氯-1-甲基吡啶-1-鎓(1.63 g，3當量，6.37 mmol)、乙基雙(丙-2-基)胺(1.14 mL，3當量，6.37 mmol)及5-胺基-3-[2-(2-甲氧基苯基)乙基]-3,4-二氫喹唑啉-4-酮(502 mg，0.8當量，1.70 mmol)。添加後，將反應混合物加熱至60℃持續16小時。反應混合物用冰水(100 mL)稀釋且用乙酸乙酯(2×100 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下蒸發。粗材料藉由急驟層析法純化。純化產生呈黃色固體狀之4-溴-3-氯-N-{3-[2-(2-甲氧基苯基)乙基]-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-5-基}苯甲醯胺(0.38 g，34%)。C24H19BrClN3O3之LCMS (ES) m/z計算值，513.03；實驗值，513.8 (M+H)。
步驟 2 ： 2- 氯 -4-((3-(2- 甲氧基苯乙基 )-4- 側氧基 -3,4- 二氫喹唑啉 -5- 基 ) 胺甲醯基 ) 環己 -1,5- 二烯 -1- 甲酸之合成向4-溴-3-氯-N-{3-[2-(2-甲氧基苯基)乙基]-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-5-基}苯甲醯胺(100 mg，195 µmol)於1,2-二甲氧基乙烷(1.0 mL)中之攪拌溶液中添加於水(0.5 mL)及乙酸鈀(2.2 mg，0.0975 mmol)中之四氟
Figure 110127238-A0101-12-0030-1
酸三級丁基膦(11.3 mg，0.039 mmol)、六羰基鉬(0) (103 mg，0.39 mmol)、碳酸鈉(24.6 mg，0.293 mmol)且在微波中在120℃下加熱15分鐘。反應完成後，將反應混合物倒入水(20 ml)中且用二氯甲烷(3×10 mL)萃取。有機相用水、鹽水溶液洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮產生粗品。藉由逆相製備型HPLC純化粗品。收集純溶離份且在真空中蒸發得到呈白色固體狀之純2-氯-4-({3-[2-(2-甲氧基苯基)乙基]-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-5-基}胺甲醯基)苯甲酸(0.013 g；13%)。C25H20ClN3O5之LCMS (ES) m/z計算值，477.1；實驗值，478.1 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 13.26 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.04-7.95 (m, 4H), 7.83 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.017-7.08 (m, 2H), 6.86-6.81 (m, 3H), 4.23 (bs, 2H), 3.52 (s, 3H), 3.02 (bs, 2H)。
實例 6 ： 3- 氯 -4- 羥基 -N-(3-(2- 甲氧基苯甲基 )-4- 側氧基 -3,4- 二氫喹唑啉 -5- 基 ) 苯甲醯胺之合成
Figure 02_image245
步驟 1 ： 5- 溴 -2 H- 苯并 [ d][1,3] 㗁 𠯤 -2,4(1 H)- 二酮之合成在環境溫度下，向2-胺基-6-溴苯甲酸(2.00 g，9.26 mmol)於四氫呋喃(20.0 mL)中之懸浮液中添加固體三光氣(2.75 g，9.26 mmol)且添加後將反應混合物加熱至60℃持續16小時。反應混合物之蒸發產生固體，將其在乙醚中藉由濕磨純化。此得到呈灰白色固體狀之5-溴-2,4-二氫-1H-3,1-苯并㗁𠯤-2,4-二酮(1.8 g；80.3%)。C8H4BrNO3之LCMS (ES) m/z計算值，240.9；實驗值，241.9 (M+H)。
步驟 2 ： 5- 溴 -3-(2- 甲氧基苯甲基 ) 喹唑啉 -4(3H)- 酮之合成在環境溫度下，向5-溴-2,4-二氫-1H-3,1-苯并㗁𠯤-2,4-二酮(1.00 g，4.13 mmol)於三甲氧基甲烷(5.00 mL)中之懸浮液中添加1-(2-甲氧基苯基)甲胺(567 mg，4.13 mmol)且隨後將其加熱至100℃持續16小時。在真空下蒸發反應混合物。所得固體用乙醚濕磨得到呈灰白色固體狀之純5-溴-3-(2-甲氧基苯甲基)喹唑啉-4(3H)-酮)。C16H13BrN2O2之LCMS (ES) m/z計算值，344.0；實驗值，345.0 (M+H)。
步驟 3 ： (3-(2- 甲氧基苯甲基 )-4- 側氧基 -3,4- 二氫喹唑啉 -5- 基 ) 胺基甲酸三級丁酯之合成將5-溴-3-[(2-甲氧基苯基)甲基]-3,4-二氫喹唑啉-4-酮(800 mg，2.32 mmol)及胺基甲酸三級丁酯(500 mg，1.07 mmol)於1,4-二㗁烷(10.0 mL)中之攪拌溶液用氬氣吹掃10分鐘。此後添加4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基𠮿
Figure 110127238-0000-3
(0.53 g，0.92 mmol)、碳酸銫(1.36 g，4.18 mmol)及雙(二亞苯甲基丙酮)鈀(0) (0.267 g，0.464 mmol)。將所得反應混合物加熱至100℃持續16小時。反應完成後，將反應混合物倒入水(50 mL)中且用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取。有機相用水、鹽水溶液洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮。粗品藉由combi急驟層析法純化。純化產生呈黃色固體狀之(3-(2-甲氧基苯甲基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-5-基)胺基甲酸三級丁酯(0.5 g，82%)。C21H23N3O4之LCMS (ES) m/z計算值，381.2；實驗值，382.2 (M+H)。
步驟 4 ： 5- 胺基 -3-(2- 甲氧基苯甲基 ) 喹唑啉 -4(3H)- 酮之合成在0℃下，向N-(3-苯甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-5-基)胺基甲酸三級丁酯(500 mg，1.42 mmol)之固體中添加4 M HCl/1,4-二㗁烷(15.8 mL，63.2 mmol)。將所得反應混合物加熱至60℃持續16小時。反應完成後，在真空中濃縮反應混合物。所得殘餘物用乙醚(2×25 mL)濕磨且在真空下乾燥得到呈黃色固體狀之5-胺基-3-(2-甲氧基苯甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(0.42 g)。C16H15N3O2之LCMS (ES) m/z計算值，281.1；實驗值，282.1 (M+H)。
步驟 5 ： 3- 氯 -N-(3-(2- 甲氧基苯甲基 )-4- 側氧基 -3,4- 二氫喹唑啉 -5- 基 )-4-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲氧基 ) 苯甲醯胺之合成將3-氯-4-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲氧基}苯甲酸(0.72 g，2.38 mmol)於氯仿(5.0 mL)中之攪拌溶液用氮氣吹掃10分鐘。此後在環境溫度下添加三乙胺(1.54 mL，8.26 mmol)、2-氯-1-甲基碘化吡啶(1.54 g，7.14 mmol)及5-胺基-3-(2-甲氧基苯甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(0.53 g，1.9 mmol)。將所得反應混合物加熱至80℃持續16小時。反應完成後，將反應混合物倒入水(50 mL)中且用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取。有機相用水、鹽水溶液洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且在真空下濃縮。粗材料藉由急驟層析法純化。純化產生呈灰白色固體狀之3-氯-N-(3-(2-甲氧基苯甲基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-5-基)-4-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲氧基)苯甲醯胺(0.52 g，31%)。C29H32ClN3O5Si之LCMS (ES) m/z計算值，565.18；實驗值，566.2 (M+H)。
步驟 6 ： 3- 氯 -4- 羥基 -N-(3-(2- 甲氧基苯甲基 )-4- 側氧基 -3,4- 二氫喹唑啉 -5- 基 ) 苯甲醯胺之合成在環境溫度下，向3-氯-N-{3-[(2-甲氧基苯基)甲基]-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-5-基}-4-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲氧基}苯甲醯胺(0.3 g，0.530 mmol)於四氫呋喃(1.00 mL)中之溶液中添加1 M四丁基氟化銨/四氫呋喃(2.3 mL，7.95 mmol)且隨後加熱至60℃持續16小時。反應完成後，將反應混合物倒入水(50 mL)中且用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取。有機相用水、鹽水溶液洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且在真空下濃縮。粗材料藉由急驟層析法純化。純化產生呈灰白色固體狀之3-氯-4-羥基-N-(3-(2-甲氧基苯甲基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-5-基)苯甲醯胺(0.025 g，46%)。C23H18ClN3O4之LCMS (ES) m/z計算值，435.1；實驗值，436.1 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.94 (s, 1H), 11.13 (s, 1H), 8.72 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.82 (t, J= 12 Hz, 1H), 7.75(d, J= 8 Hz, 1H), 7.39 (d, J= 8 Hz, 1H), 7.29 (t, J= 8 Hz, 1H), 7.13 (d, J= 8.8 Hz, 2H) ,7.04 (d, J= 8 Hz, 1H), 6.90 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 3.83 (s, 3H)。
實例 7 ： N-{3-[2-(2- 甲氧基苯基 ) 乙基 ]-4- 側氧基 -3,4- 二氫喹唑啉 -5- 基 }-2-( 三氟甲基 ) 吡啶 -4- 甲醯胺之合成
Figure 02_image247
在氮氣氣氛下，向2-(三氟甲基)吡啶-4-甲酸(300 mg，1.57 mmol)及5-胺基-3-[2-(2-甲氧基苯基)乙基]-3,4-二氫喹唑啉-4-酮(464 mg，1.57 mmol)於氯仿(5 mL)中之攪拌溶液中添加乙基雙(丙-2-基)胺(1.45 mL，8.26 mmol)及碘化2-氯-1-甲基吡啶-1-鎓(1.20 g，4.71 mmol)且在80℃下攪拌16小時。藉由LCMS及TLC監測反應。反應完成後，反應混合物用冰冷水(50 mL)淬滅且用乙酸乙酯(50 mL)萃取，且有機層用鹽水溶液(2×25 mL)洗滌且經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在真空下濃縮。粗材料藉由急驟管柱層析法純化。純化得到呈灰白色固體狀之N-{3-[2-(2-甲氧基苯基)乙基]-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-5-基}-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲醯胺(65.0 mg，8%)。C24H19F3N4O3之LCMS (ES) m/z計算值，468.1；實驗值，467.0 (M-H)。 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 13.42 (s, 1 H), 9.11 (d, J=5.2Hz, 1H), 8.71 (d, J=8 Hz, 1H), 8.284 (s, 1H), 8.18 (d, J=4.4Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.86 (t, 1H), 7.4 (d, J=8, 1H), 7.17 (t, 1H), 7.09 (d, J=7.2, 1H), 6.88-6.79 (m, 2H), 4.25-4.22 (t, 2H), 3.52 (s, 3H), 3.03-3.00 (t, 2H)。
實例 8 ： 3- 氯 -4- 羥基 -N-(4- 側氧基 -3- 苯基 -3,4- 二氫喹唑啉 -5- 基 ) 苯甲醯胺之合成
Figure 02_image249
步驟 1 ： 5- 溴 -3- 苯基 -3,4- 二氫喹唑啉 -4- 酮之合成向5-溴-2,4-二氫-1H-3,1-苯并㗁𠯤-2,4-二酮(1.00 g，4.13 mmol)於三甲氧基甲烷(3 ml)中之攪拌溶液中添加苯胺(385 mg，4.13 mmol)且在100℃下攪拌16小時。分離之固體用正戊烷洗滌得到呈灰白色固體狀之5-溴-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-4-酮。C14H9BrN2O之LCMS (ES) m/z計算值，301.99；實驗值，303.0 (M+H)。
步驟 2 ： N-(4- 側氧基 -3- 苯基 -3,4- 二氫喹唑啉 -5- 基 ) 胺基甲酸三級丁酯之合成將5-溴-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-4-酮(1.10 g，3.65 mmol)及N-(4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-5-基)胺基甲酸三級丁酯(1.20 g，3.56 mmol)於1,4-二㗁烷(10.0 mL)中之懸浮液用氮氣吹掃。隨後添加[5-(二苯基膦醯)-9,9-二甲基-9H-𠮿
Figure 110127238-0000-3
-4-基]二苯基膦(845 mg，1.46 mmol)及雙((1E,4E)-1,5-二苯戊-1,4-二烯-3-酮)鈀(420 mg，0.731 mmol)。在100℃下攪拌反應物16小時。反應混合物經由矽藻土床過濾，用乙酸乙酯(2×50 mL)洗滌，濾液用水(20 mL)、鹽水溶液(20 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮得到呈棕色膠狀物之粗產物。粗產物藉由急驟管柱層析法純化。純化產生呈白色固體狀之N-(4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-5-基)胺基甲酸三級丁酯(1.2 g，97.3%)。C19H19N3O3之LCMS (ES) m/z計算值，337.1；實驗值，338.1 (M+H)。
步驟 3 ： 5- 胺基 -3- 苯基 -3,4- 二氫喹唑啉 -4- 酮之合成在0℃下，向N-(4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-5-基)胺基甲酸三級丁酯(1.5 g，4.45 mmol)之固體中添加4 M HCl/1,4-二㗁烷(30 mL，125 mmol)。將所得反應混合物加熱至60℃持續16小時。反應完成後，將反應混合物在真空下濃縮。所得殘餘物用乙醚(2×25 mL)濕磨且在真空下乾燥，得到呈淡黃色固體狀之5-胺基-3-[2-(2-甲氧基苯基)乙基]-3,4-二氫喹唑啉-4-酮(950 mg，90%)。C14H11N3O之LCMS (ES) m/z計算值，237.1；實驗值，238.1 (M+H)。
步驟 4 ： 3- 氯 -4- 羥基 -N-(4- 側氧基 -3- 苯基 -3,4- 二氫喹唑啉 -5- 基 ) 苯甲醯胺之合成向5-胺基-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-4-酮(500 mg，2.11 mmol)、3-氯-4-羥基苯甲酸(364 mg，2.11 mmol)於氯苯(7 ml)中之攪拌溶液中添加三氯膦(145 mg)且在130℃下攪拌16小時。將反應物冷卻至室溫且用碳酸氫鈉溶液淬火且用乙酸乙酯(100 ml)萃取。有機層用鹽水溶液洗滌且經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且濃縮。藉由急驟管柱層析法純化粗產物。純化產生呈灰白色固體狀之3-氯-4-羥基-N-(4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-5-基)苯甲醯胺(10 mg，1.21%)。C21H14ClN3O3之LCMS (ES) m/z計算值，391.07；實驗值，392.1 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.87 (s, 1H), 11.10 (s, 1H), 8.79 (d, J= 8.4 Hz, 1 H), 8.36 (s, 1H), 7.89 (d, J=11.2 Hz, 2H), 7.7 (d, J=8 Hz, 1 H), 7.58 (m, 4H), 7.44 (d, J=8 Hz, 1H), 7.10 (d, J=8 Hz, 1H)。
實例 9 ： 3- 氯 -4- 羥基 -N-(4- 側氧基 -3-( 吡啶 -3- 基 )-3,4- 二氫喹唑啉 -5- 基 ) 苯甲醯胺之合成
Figure 02_image251
步驟 1 ： 5- 溴 -2 H- 苯并 [ d][1,3] 㗁 𠯤 -2,4(1 H)- 二酮之合成在環境溫度下，向2-胺基-6-溴苯甲酸(2.00 g，9.26 mmol)於四氫呋喃(20.0 mL)中之攪拌溶液中添加固體三光氣(2.75 g，9.26 mmol)且隨後加熱至60℃持續16小時。在真空中蒸發反應混合物。分離之固體用乙醚濕磨得到呈灰白色固體狀之5-溴-2,4-二氫-1H-3,1-苯并㗁𠯤-2,4-二酮(1.8 g；80.3%)。C8H4BrNO3之LCMS (ES) m/z計算值，240.9；實驗值，241.9 (M+H)。
步驟 2 ： 5- 溴 -3-( 吡啶 -3- 基 ) 喹唑啉 -4(3H)- 酮之合成在環境溫度下，向5-溴-2,4-二氫-1H-3,1-苯并㗁𠯤-2,4-二酮(1.00 g，4.13 mmol)於三甲氧基甲烷(5.00 mL)中之攪拌溶液中添加吡啶-3-胺(0.778 g，8.26 mmol)且在100℃下加熱16小時。在真空中蒸發反應混合物。分離之固體用乙醚濕磨得到呈灰白色固體狀之5-溴-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-4-酮。C13H8BrN3O之LCMS (ES) m/z計算值，300.99；實驗值，302.0 (M+H)。
步驟 3 ： (4- 側氧基 -3-( 吡啶 -3- 基 )-3,4- 二氫喹唑啉 -5- 基 ) 胺基甲酸三級丁酯之合成將5-溴-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-4-酮(0.5 g，1.65 mmol)及胺基甲酸三級丁酯(0.6 g，1.51 mmol)於1,4-二㗁烷(10.0 mL)中之攪拌溶液用氬氣吹掃10分鐘。此後添加4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基𠮿
Figure 110127238-0000-3
(0.326 g，0.57 mmol)、碳酸銫(1.36 g，4.18 mmol)及雙(二亞苯甲基丙酮)鈀(0) (0.167 g，0.282 mmol)。將所得反應混合物加熱至100℃持續16小時。反應完成後，將反應混合物倒入水(50 mL)中且用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取。有機相用水、鹽水溶液洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且在真空下濃縮。粗材料藉由急驟管柱層析法純化。純化得到呈灰白色固體狀之N-[4-側氧基-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-5-基]胺基甲酸三級丁酯(0.6 g，85%)。C18H18N4O3之LCMS (ES) m/z計算值，338.14；實驗值，339.2 (M+H)。
步驟 4 ： 5- 胺基 -3-( 吡啶 -3- 基 ) 喹唑啉 -4(3H)- 酮之合成在0℃下，向N-(3-苯甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-5-基)胺基甲酸三級丁酯(0.5 g，1.42 mmol)之固體中添加4 M HCl/1,4-二㗁烷(15.8 mL，63.2 mmol)。將所得反應混合物加熱至60℃持續16小時。反應完成後，將反應混合物在真空下濃縮。所得殘餘物用乙醚(2×25 mL)濕磨且在真空下乾燥，得到呈棕色固體狀之5-胺基-3-[(2-甲氧基苯基)甲基]-3,4-二氫喹唑啉-4-酮(420 mg，定量)。C13H10N4O之LCMS (ES) m/z計算值，238.01；實驗值，239.1 (M+H)。
步驟 5 ： 3- 氯 -4- 羥基 -N-(4- 側氧基 -3-( 吡啶 -3- 基 )-3,4- 二氫喹唑啉 -5- 基 ) 苯甲醯胺之合成在環境溫度下，向3-氯-4-羥基苯甲酸(0.118 g ,1.09 mmol)及5-胺基-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-4-酮.鹽酸鹽(0.25 g，0.91 mmol)於氯苯(5.0 mL)中之攪拌溶液中添加三氯膦(0.39 ml，0.45 mmol)。隨後將所得混合物加熱至130℃持續16小時。反應完成後，將反應混合物倒入水(50 mL)中且用二氯甲烷(3×50 mL)萃取。有機相用水、鹽水溶液洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且在真空下濃縮得到粗品。粗材料藉由逆相製備型HPLC純化。收集純溶離份且濃縮，得到3-氯-4-羥基-N-[4-側氧基-3-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-5-基]苯甲醯胺(32.0 mg，8%)。C20H13ClN4O3之LCMS (ES) m/z計算值，390.07；實驗值，391.0 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ12.76 (s, 1H), 11.12 (s, 1H), 8.81-8.78 (m, 2H), 8.72 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 8.80-8.78 (m, 2H), 8.436 (s, 1H), 8.09 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.92-7.87 (m, 2H), 7.72-7.64 (m, 2H), 7.46 (d, J= 8.4 Hz, 1H) ,7.10 (d, J= 8.8 Hz, 1H)。
實例 10 ： 3- 氯 -N-(3-(3,3- 二甲基丁基 )-4- 側氧基 -3,4- 二氫喹唑啉 -5- 基 )-4- 羥基苯甲醯胺
Figure 02_image253
步驟 1 ： 5- 溴 -3-(3,3- 二甲基丁基 ) 喹唑啉 -4(3H)- 酮之合成在環境溫度下，向5-溴-2,4-二氫-1H-3,1-苯并㗁𠯤-2,4-二酮(1.00 g，4.13 mmol)、3,3-二甲基丁-1-胺鹽酸鹽(569 mg，4.13 mmol)於三甲氧基甲烷(10.0 mL)中之懸浮液中添加三乙胺(0.861 mL，6.20 mmol)且隨後加熱至100℃持續16小時。在真空下蒸發反應混合物。粗材料藉由使用乙酸乙酯-己烷梯度(所需產物以約25%乙酸乙酯-己烷溶離)之急驟管柱層析法純化。純化得到呈灰白色固體狀之5-溴-3-(3,3-二甲基丁基)喹唑啉-4(3H)-酮(0.65 g，50.8%)。C14H17BrN2O之LCMS (ES) m/z計算值，310.05；實驗值，311.1 (M+H)。
步驟 2 ： (3-(3,3- 二甲基丁基 )-4- 側氧基 -3,4- 二氫喹唑啉 -5- 基 ) 胺基甲酸三級丁酯之合成向5-溴-3-(3,3-二甲基丁基)-3,4-二氫喹唑啉-4-酮(0.65 g，2.10 mmol)及胺基甲酸三級丁酯(0.5 g，4.20 mmol)於1,4-二㗁烷(10.0 mL)中之攪拌溶液中添加碳酸銫(2.05 g，6.31 mmol)。隨後反應混合物用氬氣吹掃10分鐘。此後添加4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基𠮿
Figure 110127238-0000-3
(0.48 g，0.841 mmol)及雙(二亞苯甲基丙酮)鈀(0) (0.2 g，0.42 mmol)。將所得反應混合物加熱至100℃持續16小時。反應完成後，將反應混合物倒入水(50 mL)中且用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取。有機相用水、鹽水溶液洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且在真空下濃縮。粗材料藉由使用乙酸乙酯-己烷梯度(所需產物以約20%乙酸乙酯-己烷溶離)之急驟管柱層析法純化。純化得到呈黃色固體狀之(3-(3,3-二甲基丁基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-5-基)胺基甲酸三級丁酯(0.6 g，82.6%)。C19H27N3O3之LCMS (ES) m/z計算值，345.2；實驗值，346.3 (M+H)。
步驟 3 ： 5- 胺基 -3-(3,3- 二甲基丁基 ) 喹唑啉 -4(3H)- 酮之合成在0℃下，向N-[3-(3,3-二甲基丁基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-5-基]胺基甲酸三級丁酯(0.43 g，1.26 mmol)之固體中添加 4 MHCl/1,4-二㗁烷(10.9 mL，43.4 mmol)。將所得反應混合物加熱至60℃持續16小時。反應完成後，將反應混合物在真空下濃縮。所得殘餘物用乙醚(2×25 mL)濕磨且在真空下乾燥，得到呈黃色固體狀之5-胺基-3-(3,3-二甲基丁基)-3,4-二氫喹唑啉-4-酮鹽酸鹽(0.45 g，定量)。C14H19N3O之LCMS (ES) m/z計算值，245.15；實驗值，246.2 (M+H)。
步驟 4 ： 3- 氯 -N-(3-(3,3- 二甲基丁基 )-4- 側氧基 -3,4- 二氫喹唑啉 -5- 基 )-4-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲氧基 ) 苯甲醯胺之合成向3-氯-4-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲氧基}苯甲酸(0.58 g，1.92 mmol)及三乙胺(1.1 mL，7.98 mmol)於二氯甲烷中之攪拌溶液中添加碘化2-氯-1-甲基吡啶-1-鎓(1.22 g，4.79 mmol)。反應混合物用氮氣脫氣5分鐘。向反應混合物中添加5-胺基-3-(3,3-二甲基丁基)-3,4-二氫喹唑啉-4-酮鹽酸鹽(0.45 g，1.6 mmol)。將反應混合物加熱至60℃持續16小時。反應完成後，將反應混合物倒入水(50 mL)中且用二氯甲烷(3×100 mL)萃取。有機相用水、鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且在真空下濃縮。粗材料藉由使用乙酸乙酯-己烷梯度(所需產物以約30%乙酸乙酯-己烷溶離)之急驟管柱層析法純化。純化產生呈灰白色固體狀之3-氯-N-(3-(3,3-二甲基丁基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-5-基)-4-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲氧基)苯甲醯胺(0.4 g，47.25 %)。C27H36ClN3O4Si之LCMS (ES) m/z計算值，529.2；實驗值，530.3 (M+H)。
步驟 5 ： 3- 氯 -N-(3-(3,3- 二甲基丁基 )-4- 側氧基 -3,4- 二氫喹唑啉 -5- 基 )-4- 羥基苯甲醯胺之合成在環境溫度下，向3-氯-N-(3-(3,3-二甲基丁基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-5-基)-4-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲氧基)苯甲醯胺(0.4 g，0.75 mmol)於四氫呋喃(5.00 mL)中之溶液中添加1 M四丁基氟化銨/四氫呋喃(7.5 mL，7.5 mmol)且隨後加熱至90℃持續16小時。反應完成後，將反應混合物倒入水(50 mL)中且用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取。有機相用水、鹽水溶液洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且在真空下濃縮。粗材料藉由使用乙酸乙酯-己烷梯度(所需產物以約35%乙酸乙酯-己烷溶離)之急驟管柱層析法純化。純化產生呈灰白色固體狀之3-氯-N-(3-(3,3-二甲基丁基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-5-基)-4-羥基苯甲醯胺(0.125 g，41.4%)。C21H22ClN3O3之LCMS (ES) m/z計算值，399.1；實驗值，399.9 (M+H)， 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 13.02 (s, 1H), 8.71 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.82-7.80 (m, 2H), 7.36 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.12 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 4.03 (m, 2H), 1.62 (m, 2H) 0.98 (s, 9H)。
實例 11. 3- 氯 -4- 羥基 -N-(3- 甲基 -4- 側氧基 -2-( 吡啶 -3- 基 )-3,4- 二氫喹唑啉 -5- 基 ) 苯甲醯胺之合成
Figure 02_image255
步驟 -1 ： 2- 胺基 -6- 溴 -N- 甲基苯甲醯胺之合成將5-溴-2H-苯并[d][1,3]㗁𠯤-2,4(1H)-二酮(1.50 g，6.20 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(20.0 mL)中之攪拌溶液添加甲胺.HCl (2.09 g，31.0 mmol)及三乙胺(4.36 mL，31.0 mmol)。在50℃下攪拌所得反應混合物6小時。反應完成後，將反應混合物倒入水(50 mL)中且用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取。有機相用水、鹽水溶液洗滌, 經無水硫酸鈉乾燥，且在真空下濃縮得到呈棕色固體狀之2-胺基-6-溴-N-甲基苯甲醯胺(1.10 g，78 %)；C8H9BrN2O之LCMS (ES) m/z計算值，229.99；實驗值，231.0 (M+ H)。
步驟 -2 ： 5- 溴 -3- 甲基 -2-( 吡啶 -3- 基 )-2,3- 二氫喹唑啉 -4(1H)- 酮之合成在氮氣氣氛下在室溫下，向2-胺基-6-溴-N-甲基苯甲醯胺(1.10 g，4.80 mmol)於乙醇(20.0 mL)中之攪拌溶液中添加吡啶-3-甲醛(0.787 g，7.35 mmol)、p-TSA (0.165 g，0.960 mmol)及MgSO 4(2.00 g，16.6 mmol)。使反應物達到80℃持續4小時。藉由TLC監測反應進程。反應完成後，在真空下濃縮反應物得到呈棕色固體狀之吡啶-3-甲醛(0.787 g，51%)；C14H12BrN3O之LCMS (ES) m/z計算值，317.0；實驗值，318.0 (m+H)。
步驟 -3 ： 5- 溴 -3- 甲基 -2-( 吡啶 -3- 基 ) 喹唑啉 -4(3H)- 酮之合成向5-溴-3-甲基-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氫喹唑啉-4(1H)-酮(1.50 g，4.71 mmol)於氧雜環戊烷(10.0 mL)中之攪拌溶液中添加PIDA (2.28 g，7.07 mmol)且在室溫下攪拌1小時。藉由LCMS監測反應進程，反應完成後，反應物用水(10.0 mL)淬滅且用碳酸氫鈉(10 mL)、水(10 mL)洗滌。有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中蒸發得到粗品。粗品藉由使用乙酸乙酯-己烷梯度之急驟層析法純化，得到呈棕色固體狀之純5-溴-3-甲基-2-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-4-酮(0.900 g，60%產率)。C14H10BrN3O之LCMS (ES) m/z計算值，317.0；實驗值，318.1(M+H)。
步驟 -4 ： (3- 甲基 -4- 側氧基 -2-( 吡啶 -3- 基 )-3,4- 二氫喹唑啉 -5- 基 ) 胺基甲酸三級丁酯之合成向5-溴-3-甲基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮(0.5 g，1.58 mmol)及胺基甲酸三級丁酯(0.556 g，4.74 mmol)於1,4-二㗁烷(10.0 mL)中之攪拌溶液中添加碳酸銫(1.55 g，4.74 mmol)及Xanthphos (0.366 g，0.633 mmol)，隨後在氮氣下脫氣10分鐘。向其中添加雙((1E,4E)-1,5-二苯戊-1,4-二烯-3-酮)鈀(182 mg，0.316 mmol)且使其在100℃下攪拌12小時。藉由TLC及LCMS監測反應進程，反應完成後，反應物經由矽藻土床過濾且濃縮得到粗產物。粗材料藉由使用乙酸乙酯-己烷梯度之急驟層析法純化，得到呈黃色固體狀之(3-甲基-4-側氧基-2-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-5-基)胺基甲酸三級丁酯(400 mg，72%)。C19H20N4O3之LCMS (ES) m/z計算值，352.1；實驗值，353.0 (M+H)。
步驟 -5 ： 5- 胺基 -3- 甲基 -2-( 吡啶 -3- 基 ) 喹唑啉 -4(3H)- 酮之合成向(3-甲基-4-側氧基-2-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-5-基)胺基甲酸三級丁酯(557 mg，1.58 mmol)於1,4-二㗁烷(4.0 mL)中之攪拌溶液中添加1,4-二㗁烷鹽酸鹽(4.00 mL)且將反應物加熱至80℃持續6小時。藉由TLC監測反應進程，反應完成後，將反應物濃縮得到呈黃色固體狀之5-胺基-3-甲基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮(200 mg，50%)。C14H12N4O之LCMS (ES) m/z計算值，252.1；實驗值，253.1 (M+H)。
步驟 -6 ： 3- 氯 -4- 羥基 -N-(3- 甲基 -4- 側氧基 -2-( 吡啶 -3- 基 )-3,4- 二氫喹唑啉 -5- 基 ) 苯甲醯胺之合成在氮氣下在室溫下，向3-氯-4-羥基苯甲酸(145 mg，0.839 mmol)及5-胺基-3-甲基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮(0.212 g，0.839 mmol)於氯苯(10 mL)中之溶液中添加PCl3 (0.08 g，0.588 mmol)且將反應物加熱至130℃持續6小時。TLC及LCMS監測反應進程，反應完成後，反應物用水淬滅且過濾固體，且乾燥得到粗產物。粗品藉由製備型HPLC[(管柱：Inertsil C18，(250 mm×20 mm×5mic)、流動相-A：0.1% TFA/水；流動相-B：乙腈，流動速率-19 mL/min)]純化。濃縮純溶離份得到呈黃色固體狀之3-氯-4-羥基-N-(3-甲基-4-側氧基-2-(吡啶-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-5-基)苯甲醯胺(30.0 mg，8.7%)。C21H15ClN4O3之LCMS (ES) m/z計算值，406.08；實驗值，407.1 [M+H]; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.31 (s, 1H), 11.16 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.76 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 8.16 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.82-7.78 (m, 2H), 7.65-7.58 (m, 1H), 7.39 (d, J = 7.6, 1H), 7.16 (d, J = 8.4, 1H), 3.41 (s, 3H)。
如實例1至11中所描述合成以下化合物。
實例 光譜資料
12 C20H21ClN4O3之LCMS (ES) m/z計算值，400.1；實驗值，401.3 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ12.92 (s, 1H), 12.72 (s, 1H), 8.64 (d, J=8.4 Hz,1H,), 8.50 (s, 1H), 8.11 (d, J=25.2 Hz, 1H), 8.08 (m, 1H), 7.83 (t, J=15.2 Hz, 1H), 7.40 (d, J=7.6 Hz, 1H), 4.04 (m, 2H), 1.65 (t, J=5.2 Hz, 2H), 0.98 (s, 10H)。
13 C 22H 22ClN 7O 2之LCMS (ES) m/z計算值，451.15；實驗值，452.3 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 13.29 (s, 1H), 8.74 (d, J=7.6Hz,1H), 8.51 (s 1H), 8.2 (s, 1H), 8.1 (m, 2H), 7.88-7.84 (t, 1H), 7.45 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 4.06-4.02 (t, J= 8, 2H), 1.64-1.60 (t, 2H), 0.98 (s, 9H)。
14 C 26H 21ClN 4O 5S之LCMS (ES) m/z計算值536.1；實驗值，537.3 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 13.26 (s, 2H), 8.72 (d, J= 8 Hz, 1H), 8.5 (s, 1H), 8.41 (d, J= 8 Hz, 1H), 8.14 - 8.11 (m, 2H), 7.92 - 7.85(m, 3H), 7.64 - 7.60 (m, 1H), 7.50 - 7.44 (m, 3H), 3.89 (d, J= 8 Hz, 2H), 1.32 (s, 1H), 0.51 - 0.45 (m, 4H)。
15 C 19H 20ClN 5O 3之LCMS (ES) m/z計算值，401.13；實驗值，402.3 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 14.06 (s, 1H), 13.39 (s, 1H), 8.76 (d, 8.4 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.2 (s, 1H), 7.84-7.80 (t, 1H), 7.41 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 4.03-3.99 (t, 2H), 1.62-1.59 (t, J= 8.0 Hz, 2H), 0.98 (s, 9H,)。
16 C 27H 26ClN 5O 5S之LCMS (ES) m/z計算值，567.13；實驗值，568.3 (M+H)。 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 13.22 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.72 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.50 (m, 2H), 8.31 (d, J=8Hz, 1H), 8.04-8.00 (m, 3H), 7.85 (t, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.43 (d, J=8Hz, 1H), 4.03 (m, 2H), 1.61(m, 2H), 0.97 (s, 9H)。
17 C 22H 15FN 8O 2之LCMS (ES) m/z計算值，442.1；實驗值，443.0 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 13.3 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.82-8.78 (m, 2H), 8.34 (t, J=7.6Hz 1H), 8.16 (d, J=4Hz, 1H), 8.05-8.02 (m, 2H), 7.97 (t, J= 9.2 Hz, 1H), 7.62-7.20 (m, 1H), 7.48 (d, J=8.4 Hz 1H), 3.45 (s, 3H)。
18 C 28H 27ClN 4O 5S之LCMS (ES),計算值，566.1；實驗值- m/z-567.3 (M+H)。 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 13.25 (s, 1H), 8.7 (d, J=8 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.41 (d, J=8Hz, 1H), 8.13 (s, 2H), 7.9-7.86 (m, 4H), 7.61(t, 1H), 7.5-7.43 (m, 3H), 4.03 (m, 2H), 1.61(m, 2H), 0.97 (s, 9H)。
19 C25H20ClN5O4之LCMS (ES) m/z計算值，489.1；實驗值，490.1 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 13.1 (s, 1H), 11.8-11.2 (m, 2H), 8.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.82 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.64 (br s, 1H), 7.52 (br s, 1H), 7.34-7.32 (m, 1H), 7.19-7.17 (m, 1H), 7.13-7.11 (m, 1H), 6.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.84 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.25 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.54 (s, 3H), 3.04 (t, J = 6.4 Hz, 2H)。
20 C21H15FN4O3之LCMS (ES) m/z計算值，390.1；實驗值，391.2 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.78 (s, 1H), 10.80 (s, 1H), 8.75 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.59 (d, J=16.4 Hz, 3H), 7.87 (t, J=8.4 Hz, 1H), 7.72 (m, 2H), 7.53 (s, 2H), 7.42 (d, J=8 Hz, 1H), 7.10 (t, J=16.8 Hz, 1H), 5.37 (s, 2H)。
21 C27H22FN5O3之LCMS (ES) m/z計算值，483.17；實驗值，484.3 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 13.25 (s, 2H) 8.75 (d, J=8 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.05 (t, J=19.2 Hz, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.80 (m, 3H), 7.34 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.17 (t, J=8 Hz, 1H), 7.09 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.88 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.82 (t, J=7.2 Hz, 1H), 4.25 (s, 2H), 3.52 (s, 3H), 3.03 (s, 2H)。
22 C27H22FN5O3之LCMS (ES) m/z計算值，483.17；實驗值，484.3 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 13.25 (s, 2H) 8.75 (d, J=8 Hz, 2H), 8.22 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.84 (m, 3H), 7.35 (d, 1H, J=8 Hz, 1H), 7.17 (t, J=15.6 Hz, 1H), 7.09 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.88 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.80 (m, 2H), 4.25 (m, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.03 (m, 2H)。
23 C 24H 21FN 3O 6P之LCMS (ES),計算值，497.12；實驗值- m/z-498.2 (M+H)。 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 13.19 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.7 (m, 4H), 7.28 (m, 2H), 7.18 (t, 1H), 7.09 (d, 8 Hz, 1H), 6.88 (d, 8 Hz, 1H), 6.8 (t, 1H), 3.53 (s, 3H), 4.22 (t, 2H), 3.01(t, 2H)。
24 C27H26ClN3O4之LCMS (ES) m/z計算值，491.97；實驗值，492.3 (M+H)，99.35 % 在260 nm下。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 13.14 (s, 1 H), 9.98 (s, 1H), 8.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.83-7.77 (m, 3H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.19-7.15 (m, 1H), 7.11 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.84-6.80 (m, 1H), 4.22 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.39-3.34 (m, 1H), 3.04 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.25 (d, J= 7.2 Hz, 6H)。
25 C26H22FN3O5之LCMS (ES) m/z計算值，475.5；實驗值，476.3 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 13.19 (s, 1H). 8.73 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.81 (t, J= 16 Hz, 2H), 7.76 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.69 (d, J=10.4 Hz, 1H), 7.65 (t, J=15.6 Hz, 1H), 7.34 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.17 (t, J=14.8 Hz, 1H), 7.08 (d, J=6.4 Hz, 1H), 6.87 (d, J=8 Hz, 1H), 6.80 (t, J=14.4 Hz, 1H), 4.24 (t, J=12 Hz, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.02 (t, J=12.8 Hz, 2H)。
26 C 26H 21FN 6O 3之LCMS (ES),計算值，484.17；實驗值 m/z-485.3 (M+H)。 1H-NMR-(400 MHz, DMSO- d 6): δ 13.26 (s, 1 H), 8.76 (d, J=8, 1H), 8.3 (s, 2H), 7.95-7.81 (m, 4H), 7.36 (d, J=8, 1H), 7.17 (d, J=8, 1H), 7.10 (d, J=7.2, 1H), 6.89-6.82 (m, 2H), 4.26 (t, 2H), 3.54 (s, 3H), 3.04 (t, 2H).
27 C 25H 20ClN 7O 3之LCMS (ES),計算值，501.1；實驗值 m/z-502.1 (M+H)。 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 13.30 (s, 1H), 8.74 (d, J=8 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.11(m, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.84 (t, 1H), 7.38 (d, J=8Hz, 1H), 7.17 (t, 1H), 7.09 (d, J=7.2Hz, 1H), 6.87 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.81 (t, 1H), 4.24 (br s, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.02 (t, 2H)。
28 C22H20FN5O4之LCMS (ES) m/z計算值，437.4；實驗值，438.1 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.62 (s, 1H), 10.29 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.76 (d, J=12 Hz, 1H), 7.69 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.19 (t, J=15.2 Hz, 1H), 7.05 (t, J=13.2, 2H), 6.89 (d, J=8 Hz, 1H), 6.82 (t, J=14.4 Hz, 1H), 4.06 (d, J=6.4 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 2.88 (t, J=13.2 Hz, 2H)。
29 C24H21ClN4O5S之LCMS (ES) m/z計算值，512.09；實驗值，513 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 13.25 (s, 1H), 8.7 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.25 (d, J= 8 Hz, 1H), 8.1 (s, 1H), 8.06-7.96 (m, 1H), 7.83-7.80 (m, 4H), 7.37 (d, J= 8 Hz, 1H), 7.18 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.09 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 6.87 (d, J= 8 Hz, 1H), 6.82 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 4.22 (t, J= 6 Hz, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.02 (t, J= 6 Hz, 1H)。
30 C21H15ClN4O3之LCMS (ES) m/z計算值，406.08；實驗值，407 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.83 (s, 1H), 11.09 (s, 1H), 8.75-8.71 (m, 2H), 8.63 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.97 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.84 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 7.76 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.39 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.32 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H)。
31 C28H29N3O4之LCMS (ES) m/z計算值，471.22；實驗值，472.2 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 13.13 (s, 1 H), 10.26 (s, 1H), 8.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.92-7.51 (m, 1H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.19-7.15 (m, 1H), 7.11 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.84-6.80 (m, 1H), 4.20 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.52 (s, 3H), 3.02 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.41 (s, 9H)。
32 C25H20F3N3O4之LCMS (ES) m/z計算值，483.14；實驗值，484.0 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 13.13 (s, 1 H), 8.72 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.05 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.80-7.69 (m, 1H), 7.30 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.20-7.14 (m, 2H), 7.09 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 6.86 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.87-6.79 (m, 2H), 4.22 (m, 2H), 3.52 (s, 3H), 3.01 (m, 2H)。
34 C23H20ClN3O4S之LCMS (ES) m/z計算值，469.09；實驗值，470.2 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.84 (s, 1H), 9.83 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.80 (d, J= 12.8 Hz, 2H), 7.21-7.17 (m, 1H), 7.05 (d, J=6 Hz, 2H), 6.90-6.80 (m, 2H), 4.09 (t, 2H), 3.57 (s, 3H), 2.92 (t, 2H), 2.29 (s, 3H)。
35 C23H14ClF4N3O3之LCMS (ES): m/z計算值，491.07；實驗值，492.0 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.00 (s, 1H), 8.71 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.87-7.83 (m, 1H), 7.51-7.47 (m, 2H), 7.42 (d, J= 8 Hz, 1H), 7.21-7.17 (m, 2H), 5.25 (s, 2H)。
36 C19H11ClF3N5O3S之LCMS (ES): m/z計算值，481.02；實驗值，482.0 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 12.84 (s, 1H), 11.80-11.20 (bs, 1H), 9.60 (s, 1H), 8.70 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.90-7.88 (m, 1H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.75 (s, 2H)。
37 C23H14ClFN4O3之LCMS (ES): m/z計算值，448.07；實驗值，449.0 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6):      δ 12.55 (s, 1H), 8.73 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.81-7.77 (m, 2H), 7.72-7.71 (m, 1H), 7.39-7.32 (m, 3H), 7.27-7.17 (m, 2H), 5.32 (s, 2H)。
38 C24H16ClFN4O3之LCMS (ES): m/z計算值，462.09；實驗值，461.1(M-H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 12.94 (s, 1H), 8.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.14 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.86-7.82 (m, 1H), 7.42-7.39 (m, 2H), 7.33-7.30 (m, 1H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.17 - 7.13 (m, 1H), 6.22-6.17 (m, 1H), 1.86 (d, J = 7.2 Hz, 3H)。
39 C24H14ClF6N3O3之LCMS (ES): m/z計算值，541.06；實驗值，542.0 (M+H)，99.77 %在245 nm下。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 12.93 (s, 1H), 11.80-11.20 (bs, 1H), 8.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.93-7.89 (m, 1H), 7.83 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.63-7.59 (m, 1H), 7.55-7.49 (m, 2H), 7.16 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.47 (s, 2H)。純度：99.7 %在254 nm下。
40 C23H13F7N4O3之LCMS (ES): m/z計算值，526.0；實驗值，527.1 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6); δ 13.45 (s, 1H), 8.40 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.79-7.75 (m, 1H), 7.39-7.28 (m, 4H), 7.18-7.12 (m, 1H), 5.17 (s, 2H)。
41 C23H14ClF4N3O3之LCMS (ES): m/z計算值，491.07；實驗值，492.0 (M+H)。 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 12.67 (bs, 1H), 8.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.55 (s, 2H), 7.88 (bs, 1H), 7.82-778 (m, 1H), 7.32-7.41-7.32 (m, 3H), 7.26-7.17 (m, 2H), 5.30 (s, 2H)。
42 C20H12ClF3N4O4之LCMS (ES): m/z計算值: 464.05；實驗值，465.0 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 12.92 (bs, 1H), 8.72 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.18-8.14 (m, 2 H), 8.07 (bs, 1H), 7.88-7.83 (m, 1H), 7.41 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H)。
43 C23H15ClF4N4O3之LCMS (ES): m/z計算值，506.08；實驗值，505.0 (M-H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO d 6): δ 13.72 (s, 1H), 8.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.83-7.79 (m, 1H), 7.40-7.25 (m, 4H), 7.18-7.12 (m, 1H), 6.03 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 1.87 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
44 C23H14F2N4O3之LCMS (ES): m/z計算值，432.1；實驗值，431.1(M-H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO d 6): δ 12.93 (s, 1H), 8.68 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.97 (m, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.49-7.43 (m, 3H), 7.22-7.17 (m, 2H), 5.27 (s, 2H)。
45 C22H13ClF4N4O3之LCMS (ES):   m/z計算值；492.06；實驗值，493.1 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO d 6):  δ 13.70 (s, 1H), 8.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.86-7.82 (m, 1H), 7.47-7.35 (m, 3H), 7.25-7.16 (m, 2H), 5.25 (s, 2H)。純度：98.8 %在254 nm下。
46 C24H14ClF6N3O3之LCMS (ES) m/z計算值，541.06；實驗值，542.0 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.97 (s, 1H), 11.58 (bs, 1H), 8.72-8.67 (m, 2H), 8.17 (m, 1H) 8.09-8.08 (m, 1H) 7.88 (t, J= 8.4 Hz, 1H) 7.73 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.61 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.46 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.37 (s, 2H)。
47 C24H16F2N4O3之LCMS (ES) m/z計算值，446.1；實驗值，445.1 (M-1)。HPLC純度：99.3 %在254 nm下。 1H NMR (400 MHz, DMSO d6); δ 12.98 (s, 1H), 8.72 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.02-7.98 (m, 2H), 7.87 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.46 - 7.42 (m, 2H), 7.35 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.24-6.23 (m, 1H), 1.88 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
48 C24H14ClF3N4O4之LCMS (ES) m/z計算值，514；實驗值，515.1 (M+H)，99.4 %在240 nm下。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6); δ 12.87 (bs, 1H), 8.71-8.66 (m, 2H), 8.15 (d, J= 2 Hz, 1H), 8.09 (d, J= 2 Hz, 1H), 7.90-7.85 (m, 1H), 7.52-7.50 (m, 2H), 7.46-7.41 (m, 2H), 7.33 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H)。
49 C23H14ClFN4O3之LCMS (ES) m/z計算值；448.0；實驗值，449.0 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6); δ 12.87 (s, 1H), 8.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.14-8.06 (m, 2H), 7.87-7.82 (m, 1H), 7.43-7.36 (m, 2H), 7.26-7.10 (m, 3H), 5.27 (s, 2H)。
50 C23H13ClF6N4O4之LCMS (ES) m/z計算值，558.05；實驗值，559.0 (M+H)，1H NMR (400 MHz, DMSO- d6); δ 13.66 (s, 1H), 8.85 (d, J=7.6, Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.85 (t, J=8.4, Hz, 1H), 7.48-7.33 (m, 5H), 5.29 (s, 2H)。
51 C23H13ClF6N4O3之LCMS (ES) m/z計算值，542.06；實驗值，543.0 [M+H] +。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6); δ 13.66 (s, 1H), 8.82 (d, J=8 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.32 (s, 1 H), 7.83 (t, J= 8.2 Hz, 1H), 7.62-7.71 (m, 4H), 7.40 (d, J=8 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H). 純度：98.0%在240 nm下。
52 C24H14F4N4O3之LCMS (ES) m/z計算值，482.1；實驗值，483.1 [M+H] +。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.74 (s, 1H), 8.68 (d, J=8 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.80-7.88 (m, 4H), 7.52-7.58 (m, 1H), 7.45-7.51 (m, 2H), 7.11 (d, J=7.6 Hz, 1H), 5.45 (s, 2H)。
53 C24H14F4N4O4之LCMS (ES) m/z計算值，498；實驗值，499.0 (M+H)，1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.82 (s, 1H), 8.68 (d, J= 8 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.92-7.84 (m, 3H), 7.52 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.42 (d, J= 8Hz 1H), 7.35 (d, J=8.4 Hz, 2H), 5.29 (s, 2H)。純度99.8 %在230 nm下；
54 C24H16F4N4O4之LCMS (ES) m/z計算值，500.11；實驗值，499.1 (M-1)。1H NMR (400 MHz, DMSO- d6); δ 12.82 (s,1H), 8.72-8.69 (m, 3H), 8.43 (s, 1H), 8.28 (bs, 1H), 7.90-7.83 (m, 3H), 7.69-7.68 (m, 2H), 7.60- 7.59 (m, 1H), 7.44 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.36 (s, 2H)。
55 C23H13ClF6N4O3之LCMS (ES) m/z計算值，542.06；實驗值，543.0 [M+H] +。 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.63 (s, 1 H), 8.87-8.85 (d, J = 8 Hz,1 H), 8.57 (s, 1 H), 8.34 (s, 1 H), 7.90-7.86 (t, J = 8.4 Hz, 1 H),7.83-7.81 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.60-7.58 (m, 1 H), 7.53-7.46 (m, 2 H), 7.17-7.15 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 5.43 (s, 2 H)。
56 C24H14F4N4O4之LCMS (ES) m/z計算值；498.4；實驗值，499.1 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6); δ 12.90 (s, 1H), 8.70 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.94-7.98 (m, 2H), 7.88 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.52-7.40 (m, 4H), 7.31 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H)。
57 C24H14F4N4O3之LCMS (ES) m/z計算值，482.10；實驗值，483.1 (M+1)，1H NMR (400 MHz, DMSO- d6); δ 12.89 (s, 1H), 8.70-8.69 (m, 2H), 7.95-7.80 (m, 4H), 7.70-7.60 (m, 3H), 7.45 (d, J=7.2 Hz, 1H), 5.37 (s, 2H)。
58 C24H14ClF3N4O4之LCMS (ES) m/z計算值，514.07；實驗值，515.0 (M+H)，98.69 % 在230 nm下。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6); δ 12.54 (s, 1H), 8.71 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.80-7.77 (m, 3H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.45-7.35 (m, 3H), 5.28 (s, 2H)。
59 C24H14F4N4O3之LCMS (ES) m/z計算值，482.1；實驗值，483.1 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO d6); δ 12.84 (s, 1H), 8.68-8.63 (m, 2H), 7.94 (d, J= 12.8 Hz, 2H), 7.85 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.7 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.57 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 7.44 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.37 (s, 2H)。
60 C24H14FN5O3之LCMS (ES) m/z計算值，439.11；實驗值，440.1 (M+H)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6); δ 12.80 (s, 1H), 8.69 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.95 - 7.87 (m, 4H), 7.69 - 7.65 (m, 1H), 7.54 - 7.47 (m, 2H), 7.40 (d, J= 8 Hz, 1H), 5.47 (s, 2H)。
61 C20H13FN6O3之LCMS (ES) m/z計算值，404.1；實驗值，405.1 (M+H)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6); δ 12.97 (s, 1H), 12.75 (bs, 1H), 8.70 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.00 - 7.96 (m, 2H), 7.86 (t, J= 8 Hz, 1H), 7.69 (bs, 1H), 7.44 - 7.42 (m, 1H), 6.30 (d, J = 2Hz, 1H), 5.28 (s, 2H)。
62 C24H17FN4O5S之LCMS (ES) m/z計算值，492.09；實驗值，493.0 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO d6) δ 12.76 (s, 1H), 8.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.0 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.85(t, J = 4.0 Hz, 3H), 7.60 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.6 (s, 2H), 3.47 (s, 3H)。
63 C24H21FN6O3之LCMS (ES) m/z計算值，460.17；實驗值，461.1 (M+H)， 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 13.00 (s, 1H), 8.695 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.5 (s, 1H), 8.01-7.97 (m, 2H), 7.86 (t, J= 8 Hz ,1H), 7.7 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.4 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.25 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 1.5 (s, 9H)。
64 C24H14F7N3O4之LCMS (ES) m/z計算值，541.09；實驗值，542.0 [M+H] 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.97 (s, 1 H), 11.960 (br, 1 H), 8.69 (d, J= 8 Hz, 1 H), 8.57 (s, 1 H), 7.46-7.83(m, 3 H), 7.32-7.86 (m, 5 H), 5.31 (s, 2 H)。
65 C21H14ClFN4O4之LCMS (ES) m/z計算值，440.07；實驗值，441.1 [M+H] +。 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.40 (s, 1H), 8.84 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.82 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H),7.45-7.37 (m, 3H), 7.30-7.23 (m, 3H), 7.15-7.13 (m, 1H), 5.25 (s, 2H)。
實例 A ： 用於評估 HSD17 ß 13 活性及鑑別抑制劑之 NADH 偵測分析基於螢光之白三烯B3(Leukotriene B3) (LTB3)分析法監測在受質LTB3之去氫化期間由NAD+產生之NADH的螢光。反應在384孔板(Greiner；655076)中進行，反應體積為20 µl，其含有以下試劑(最終濃度)：25 µM LTB3 (Cayman;#20109)；3 mM NAD +(Sigma;#N0623)；125 nM HSD17B13酶(自產；大腸桿菌( E. coli)表現經His標記之純化可溶性蛋白質)；1 M磷酸鉀緩衝液，pH為7.4；及1% DMSO。藉由共同添加NAD+及酶來起動反應，且在26.5℃下監測1小時。量測所產生之NADH，其為在1小時的螢光信號(在340 nm下激發及在445 nm下發射)減去在t=0時之基線螢光。自所有值減去在不存在LTB3之情況下的螢光信號(陰性對照值)，使得該結果反映依賴受質產生之NADH。包括NADH標準物，以便由相對螢光單位轉化成酶活性之比率。在測試化合物存在下之酶活性係以相對於未受抑制之酶活性之百分比表示，且相對於抑制劑濃度作圖。使用四參數邏輯模型及微軟Excel Solver軟體執行非線性回歸。以二重覆測試十種濃度之抑制劑(在30 μM-2.5 nM範圍內)，進行兩次獨立濃度反應分析。
實例 B ： 用於評估 HSD17 ß 13 活性及鑑別抑制劑之雌酮偵測分析液相層析/質譜(LC/MS)雌酮偵測分析法係藉由HSD17B13監測雌二醇轉化為雌酮之轉化率。此分析法以96 wp格式(Eppendorf深孔板96/500)進行，反應體積為80 µl，其在含有pH為7.4的1M磷酸鉀緩衝液及0.5%媒劑(DMSO)的反應物中含有：4 µM雌二醇(E2；Cayman；#10006315)；6 mM NAD +(Sigma；#N0623)及30 nM HSD17B13酶(自產；大腸桿菌表現經His標記之純化可溶性蛋白質)。在26.5℃下培育反應物2小時，且使用LCMS級試劑，藉由針對E2及E1兩者之基於LC-MS/MS之分析物偵測法，定量雌二醇(E2)形成雌酮(E1)之轉化。
藉由添加兩體積之含有氘化(D4)-E1作為內標物(Clear Synth；#CS-T-54273；500 ng/mL最終濃度)的乙腈(MeCN；LCMS級；CAS#75/05/8)來終止反應。將樣品施加至預先製備之Bond Elut-C18萃取筒柱(3 mL；Agilent；#12102028)上，在MeCN中洗滌且溶離。溶出液在氮氣下乾燥，且在進行分析前再懸浮於60%甲醇(LCMS級甲醇；CAS# 67/56/1)中。包括E2及E1之水溶液直線圖以用於定量。
樣品分析在XBridge BEH C18管柱(Waters；#186003033)上進行，使用於MeCN中之0.1%二乙胺(流動相A；DEA CAS# 109-89-7)及於milli-Q水中之0.1%二乙胺(流動相B)，梯度為3分鐘至25%B。使用MRM分析，在陰離子模式中偵測分析物，其中E2具有1.85分鐘之RT且E1具有2分鐘之RT。在不存在NAD +之情況下，採用酶活性來評估轉化之特異性。在測試樣品存在下之酶活性係以相對於未受抑制酶活性之百分比表示，且相對於抑制劑濃度作圖。使用四參數邏輯模型及GraphPad Prism軟體(GraphPad Software，La Jolla，CA)執行非線性回歸。所有評估均進行二重覆評估，且在萃取過程期間彙集，且隨後以二重覆注入LC-MS/MS分析。
兩個實例之資料展示於下表2中： 表 2 ：
實例 LTB3 之 IC 50(µM) 雌二醇之 IC 50(µM)
1 A A
2 A A
3 A A
4 D C
5 D C
6 A A
7 D D
8 D B
9 D B
10 A A
11 B B
12 NT C
13 NT C
14 B C
15 D C
16 C C
17 D D
18 D C
19 B D
20 D B
21 D D
22 B D
23 D D
24 D D
25 D C
26 D C
27 B C
28 C B
29 D D
30 A A
31 D D
32 A A
33 B B
34 A A
35 NT B
36 NT C
37 NT B
38 NT B
39 NT B
40 NT B
41 NT B
42 NT C
43 NT B
44 NT A
45 NT B
46 NT B
47 NT A
48 NT B
49 NT B
50 NT B
51 NT C
52 NT A
53 NT B
54 NT C
55 NT B
56 NT B
57 NT A
58 NT B
59 NT A
60 NT A
61 NT B
62 NT B
63 NT B
64 NT A
65 NT D
LTB3 之 IC 50 雌二醇之 IC 50
A為小於或等於1 µM； B為大於1 µM且小於或等於5 µM； C為大於5 µM且小於或等於10 µM； D為大於10 µM。 NT：未測試  A為小於或等於0.1 µM； B為大於0.1 µM且小於或等於1 µM； C為大於1 µM且小於或等於10 µM； D為大於10 µM。 NT：未測試
Figure 110127238-A0101-11-0001-1

Claims (62)

  1. 一種式(II)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體：
    Figure 03_image001
    式(II)， 其中：
    Figure 03_image258
    為
    Figure 03_image260
    ； X 1為N或CR X1； R X1為氫、氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR cR d、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基； X 2為N或CR X2； R X2為氫、氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR cR d、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基； X 3為N或CR X3； R X3為氫、氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR cR d、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基； Y 1為N或CR Y1； R Y1為氫、氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR cR d、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基； Y 2為S、O或NR Y2； R Y2為氫、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基； R 1為氫、氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR cR d、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基或雜芳基； R 2為氫、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基； R 10為C 1-C 10烷基、C 1-C 10鹵烷基、C 1-C 10氘烷基、C 1-C 10羥烷基、C 1-C 10胺基烷基、C 1-C 10雜烷基、C 2-C 10烯基、C 2-C 10炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 10烷基(環烷基)、C 1-C 10烷基(雜環烷基)、C 1-C 10烷基(芳基)或C 1-C 10烷基(雜芳基)；其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況獨立地經一個、兩個或三個R 10a取代； 各R 10a獨立地為氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-OP(=O)OH 2、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-NO 2、-NR cR d、-NHS(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-C(=O)R a、-OC(=O)R a、-C(=O)OR b、-OC(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、-OC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況獨立地經一個、兩個或三個氘、側氧基、鹵素、-CN、-OH、-OMe、-S(=O)Me、-S(=O) 2Me、-NH 2、-S(=O) 2NH 2、-C(=O)Me、-C(=O)OH、-C(=O)OMe、C 1-C 6烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基或C 1-C 6胺基烷基取代； 或同一碳上的兩個R 10a結合在一起形成側氧基； R 11為C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 10烷基(環烷基)、C 1-C 10烷基(雜環烷基)、C 1-C 10烷基(芳基)或C 1-C 10烷基(雜芳基)；其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況獨立地經一個、兩個或三個R 11a取代； 各R 11a獨立地為氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-OP(=O)OH 2、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-NO 2、-NR cR d、-NHS(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-S(=O) 2NR bC(=O)R a、-C(=O)R a、-OC(=O)R a、-C(=O)OR b、-OC(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、-OC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況獨立地經一個、兩個或三個氘、側氧基、鹵素、-CN、-OH、-OMe、-S(=O)Me、-S(=O) 2Me、-NH 2、-S(=O) 2NH 2、-C(=O)Me、-C(=O)OH、-C(=O)OMe、C 1-C 6烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基或C 1-C 6胺基烷基取代； 或同一碳上的兩個R 11a結合在一起形成側氧基； 各R a獨立地為C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基(環烷基)、C 1-C 6烷基(雜環烷基)、C 1-C 6烷基(芳基)或C 1-C 6烷基(雜芳基)；其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況獨立地經一個、兩個或三個氘、側氧基、鹵素、-CN、-OH、-OMe、-S(=O)Me、-S(=O) 2Me、-NH 2、-S(=O) 2NH 2、-C(=O)Me、-C(=O)OH、-C(=O)OMe、C 1-C 6烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基或C 1-C 6胺基烷基取代； 各R b獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基(環烷基)、C 1-C 6烷基(雜環烷基)、C 1-C 6烷基(芳基)或C 1-C 6烷基(雜芳基)；其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況獨立地經一個、兩個或三個氘、側氧基、鹵素、-CN、-OH、-OMe、-S(=O)Me、-S(=O) 2Me、-NH 2、-S(=O) 2NH 2、-C(=O)Me、-C(=O)OH、-C(=O)OMe、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基或C 1-C 6胺基烷基取代；且 各R c及R d獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基(環烷基)、C 1-C 6烷基(雜環烷基)、C 1-C 6烷基(芳基)或C 1-C 6烷基(雜芳基)；其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況獨立地經一個、兩個或三個側氧基、氘、鹵素、-CN、-OH、-OMe、-S(=O)Me、-S(=O) 2Me、-NH 2、-S(=O) 2NH 2、-C(=O)Me、-C(=O)OH、-C(=O)OMe、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基或C 1-C 6胺基烷基取代； 或R c及R d與其所連接之原子結合在一起形成雜環烷基，其視情況經一個、兩個或三個側氧基、氘、鹵素、-CN、-OH、-OMe、-S(=O)Me、-S(=O) 2Me、-NH 2、-S(=O) 2NH 2、-C(=O)Me、-C(=O)OH、-C(=O)OMe、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基或C 1-C 6胺基烷基取代； 其限制條件為式(II)化合物不為：
    Figure 03_image262
    Figure 03_image264
    。
  2. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： X 1為N。
  3. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： X 1為CR X1。
  4. 如請求項1至3中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： X 2為N。
  5. 如請求項1至3中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： X 2為CR X2。
  6. 如請求項1至3中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： X 3為N。
  7. 如請求項1至3中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： X 3為CR X3。
  8. 如請求項1至3中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： Y 1為N。
  9. 如請求項1至3中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： Y 1為CR Y1。
  10. 如請求項1至3中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： Y 2為S。
  11. 如請求項1至3中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： Y 2為O。
  12. 如請求項1至3中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： Y 2為NR Y2。
  13. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中該式(II)化合物為式(IIa)：
    Figure 03_image266
    式(IIa)。
  14. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中該式(II)化合物為式(IIb)：
    Figure 03_image268
    式(IIb)。
  15. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中該式(II)化合物為式(IIc)：
    Figure 03_image270
    式(IIc)。
  16. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中該式(II)化合物為式(IId)：
    Figure 03_image272
    式(IId)。
  17. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中該式(II)化合物為式(IIe)：
    Figure 03_image274
    式(IIe)。
  18. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中該式(II)化合物為式(IIf)：
    Figure 03_image276
    式(IIf)。
  19. 如請求項1至3、13、15及16中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： R X1為氫、氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基或C 1-C 6羥烷基。
  20. 如請求項1至3、13、15及16中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： R X1為氫。
  21. 如請求項1至3、13、14及16中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： R X2為氫、氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基或C 1-C 6羥烷基。
  22. 如請求項1至3、13、14及16中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： R X2為氫。
  23. 如請求項1至3及13至15中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： R X3為氫、氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基或C 1-C 6羥烷基。
  24. 如請求項1至3及13至15中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： R X3為氫。
  25. 如請求項1至3及17中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： Y 2為S。
  26. 如請求項1至3及17中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： Y 2為NR Y2。
  27. 如請求項1至3及17中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： R Y1為氫、氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基或C 1-C 6羥烷基。
  28. 如請求項1至3及17中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： R Y1為氫或C 1-C 6烷基。
  29. 如請求項1至3及17中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： R Y1為氫。
  30. 如請求項1至3及18中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： R Y2為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基或C 1-C 6羥烷基。
  31. 如請求項1至3及18中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： R Y2為氫或C 1-C 6烷基。
  32. 如請求項1至3及13至18中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： R 1為氫。
  33. 如請求項1至3及13至18中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： R 2為氫。
  34. 如請求項1至3及13至18中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： R 10為C 1-C 10烷基、C 1-C 10鹵烷基、C 1-C 10氘烷基、C 1-C 10羥烷基、C 1-C 10胺基烷基、C 1-C 10雜烷基、C 2-C 10烯基或C 2-C 10炔基；其中該烷基、烯基及炔基視情況獨立地經一個、兩個或三個R 10a取代。
  35. 如請求項1至3及13至18中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： R 10為視情況經一個、兩個或三個R 10a取代之C 1-C 10烷基。
  36. 如請求項1至3及13至18中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： R 10為環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 10烷基(環烷基)、C 1-C 10烷基(雜環烷基)、C 1-C 10烷基(芳基)或C 1-C 10烷基(雜芳基)；其中該烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況獨立地經一個、兩個或三個R 10a取代。
  37. 如請求項1至3及13至18中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： R 10為芳基、雜芳基、C 1-C 10烷基(芳基)或C 1-C 10烷基(雜芳基)；其中該烷基、芳基及雜芳基視情況獨立地經一個、兩個或三個R 10a取代。
  38. 如請求項1至3及13至18中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： R 10為C 1-C 10烷基(芳基)；其中該烷基及芳基視情況獨立地經一個、兩個或三個R 10a取代。
  39. 如請求項1至3中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： 各R 10a獨立地為氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR cR d、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基或C 1-C 6氘烷基。
  40. 如請求項1至3中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： 各R 10a獨立地為氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基。
  41. 如請求項1至3中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： 各R 10a獨立地為鹵素、-OR a或C 1-C 6烷基。
  42. 如請求項1至3中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： 各R 10a獨立地為-OR a。
  43. 如請求項1至3及13至18中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： R 11為C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺基烷基、C 2-C 6烯基或C 2-C 6炔基；其中該烷基、烯基、炔基視情況經一個、兩個或三個R 11a取代。
  44. 如請求項1至3及13至18中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： R 11為環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 10烷基(環烷基)、C 1-C 10烷基(雜環烷基)、C 1-C 10烷基(芳基)或C 1-C 10烷基(雜芳基)；其中該烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況獨立地經一個、兩個或三個R 11a取代。
  45. 如請求項1至3及13至18中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： R 11為芳基、雜芳基、C 1-C 10烷基(芳基)或C 1-C 10烷基(雜芳基)；其中該烷基、芳基及雜芳基視情況獨立地經一個、兩個或三個R 11a取代。
  46. 如請求項1至3及13至18中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： R 11為視情況經一個、兩個或三個R 11a取代之芳基。
  47. 如請求項1至3及13至18中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： R 11為C 1-C 10烷基(芳基)或C 1-C 10烷基(雜芳基)；其中該烷基、芳基及雜芳基視情況獨立地經一個、兩個或三個R 11a取代。
  48. 如請求項1至3中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： 各R 11a獨立地為氫、氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR cR d、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基或C 1-C 6氘烷基。
  49. 如請求項1至3中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： 各R 11a獨立地為氫、氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基。
  50. 如請求項1至3中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： 各R 11a獨立地為氫、鹵素、-OH或C 1-C 6烷基。
  51. 如請求項1至3中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，其中： 各R 11a獨立地為鹵素或-OH。
  52. 一種化合物，其選自表1中所示之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體。
  53. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至52中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體，及醫藥學上可接受之載劑。
  54. 一種如請求項1至52中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構體或如請求項53之醫藥組合物的用途，其係用於製造用以治療個體中之疾病之藥劑。
  55. 如請求項54之用途，其中該疾病為肝病、代謝疾病或心血管疾病。
  56. 如請求項54或55之用途，其中該疾病為NAFLD。
  57. 如請求項54或55之用途，其中該疾病為NASH。
  58. 如請求項54或55之用途，其中該疾病為藥物誘發之肝損傷(DILI)。
  59. 如請求項54或55之用途，其中該疾病與HSD17B13相關。
  60. 如請求項54或55之用途，其中該等疾病為酒精性肝病。
  61. 如請求項54或55之用途，其中該疾病為肝硬化。
  62. 如請求項54或55之用途，其中該疾病為失代償性門靜脈高血壓。
TW110127238A 2020-07-24 2021-07-23 喹唑啉酮hsd17b13抑制劑及其用途 TW202220964A (zh)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US202063056168P 2020-07-24 2020-07-24
US63/056,168 2020-07-24
US202063113557P 2020-11-13 2020-11-13
US63/113,557 2020-11-13

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW202220964A true TW202220964A (zh) 2022-06-01

Family

ID=79728363

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW110127238A TW202220964A (zh) 2020-07-24 2021-07-23 喹唑啉酮hsd17b13抑制劑及其用途

Country Status (10)

Country Link
US (1) US20230286923A1 (zh)
EP (1) EP4185380A4 (zh)
JP (1) JP2023535453A (zh)
KR (1) KR20230066554A (zh)
CN (1) CN116194440A (zh)
AU (1) AU2021310936A1 (zh)
CA (1) CA3186951A1 (zh)
IL (1) IL300107A (zh)
TW (1) TW202220964A (zh)
WO (1) WO2022020730A1 (zh)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2022003712A1 (en) * 2020-06-29 2022-01-06 Council Of Scientific & Industrial Research Quinazolinones derivatives for treatment of non-alcoholic fatty liver disease, preparation and use thereof
AU2021377248A1 (en) 2020-11-13 2023-06-22 Inipharm, Inc. Dichlorophenol hsd17b13 inhibitors and uses thereof
US20240208929A1 (en) * 2021-04-05 2024-06-27 Inipharm, Inc. Hydroxypyridine hsd17b13 inhibitors and uses thereof
WO2023192375A1 (en) * 2022-03-29 2023-10-05 Fl2022-001, Inc. Hsd17b13 inhibitors and uses thereof
CN114644655B (zh) * 2022-04-19 2023-10-27 湖南农业大学 一种光催化磷酰化喹唑啉酮类化合物的制备方法
WO2023237504A1 (en) 2022-06-09 2023-12-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hsd17b13 inhibitors

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2694711A (en) * 1952-12-02 1954-11-16 American Cyanamid Co Quinazolone antimalarial compounds
US20070010537A1 (en) * 2004-08-20 2007-01-11 Kazumasa Hamamura Fused pyramidine derivative and use thereof
JP2008543968A (ja) * 2005-06-28 2008-12-04 オーキッド リサーチ ラボラトリーズ リミテッド 新規なピラゾロピリミジノン誘導体
US20080255161A1 (en) * 2007-04-11 2008-10-16 Dmitry Koltun 3-HYDROQUINAZOLIN-4-ONE DERIVATIVES FOR USE AS STEAROYL CoA DESATURASE INHIBITORS
US20120165330A1 (en) * 2010-12-22 2012-06-28 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Quinazolinone and related analogs as sirtuin modulators

Also Published As

Publication number Publication date
KR20230066554A (ko) 2023-05-16
CN116194440A (zh) 2023-05-30
IL300107A (en) 2023-03-01
CA3186951A1 (en) 2022-01-27
WO2022020730A1 (en) 2022-01-27
EP4185380A4 (en) 2024-08-21
AU2021310936A1 (en) 2023-03-09
US20230286923A1 (en) 2023-09-14
JP2023535453A (ja) 2023-08-17
EP4185380A1 (en) 2023-05-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TW202220964A (zh) 喹唑啉酮hsd17b13抑制劑及其用途
US20220315525A1 (en) Aromatic vinyl or aromatic ethyl derivative, preparation method therefor, intermediate, pharmaceutical composition, and application
TW202233585A (zh) 二氯酚hsd17b13抑制劑及其用途
TW202220967A (zh) 噻吩hsd17b13抑制劑及其用途
US20230150940A1 (en) Hsd17b13 inhibitors and uses thereof
JP2006522735A (ja) ミックス系統キナーゼモジュレータ
US20240208959A1 (en) Thiazole/isothiazole hsd17b13 inhibitors and uses thereof
US20200338084A1 (en) Inhibitors of low molecular weight protein tyrosine phosphatase (lmptp) and uses thereof
TW202304876A (zh) 羥基吡啶hsd17b13抑制劑及其用途
TW202337449A (zh) 2-取代噻唑hsd17b13抑制劑及其用途
CN111808080B (zh) 取代的吡啶或嘧啶化合物、其制备方法及其在医药上的应用
CN116670118A (zh) 二氯苯酚hsd17b13抑制剂及其用途
US7511065B2 (en) Mixed lineage kinase modulators