TW202337449A - 2-取代噻唑hsd17b13抑制劑及其用途 - Google Patents

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Abstract

本文描述選擇性HSD17B13抑制劑及包含該等抑制劑之醫藥組合物。本發明化合物及組合物適用於治療肝病、代謝疾病或心血管疾病，諸如NAFLD或NASH，或藥物誘發性肝損傷(drug induced liver injury；DILI)。

Description

2-取代噻唑HSD17B13抑制劑及其用途
包括NASH (非酒精性脂肪變性肝炎)之非酒精性脂肪肝病(NAFMD)視為代謝症候群之肝臨床表現且特徵在於在無過度飲酒史之患者肝臟中三酸甘油酯的積聚。大部分NAFLD患者為肥胖或病態肥胖的且具有伴隨胰島素抗性。NAFLD/NASH的發病率在世界範圍內迅速增加，與肥胖症盛行率的增加相一致，且其為當前最常見的慢性肝病。
NAFLD分類為單純脂肪變性，其中僅觀測到肝脂肪變性；及NASH，其中觀測到小葉內發炎及肝細胞之氣球樣變性以及肝脂肪變性。患有NASH之NAFLD患者的比例仍不清楚，但可能在20-40%範圍內。NASH為進行性疾病且可導致肝硬化及肝細胞癌。據報導百分之二十NASH患者罹患肝硬化，且30-40%NASH肝硬化患者經歷肝臟相關死亡。最近，NASH已成為美國第三大最常見的肝移植指徵。當前，NAFLD/NASH之主要治療為藉由膳食及運動改變生活方式。然而，藥理學療法為必不可少的，因為患有NAFLD的肥胖患者常常難以維持改良之生活方式。
17β-羥基類固醇去氫酶(HSD17B)包含15個成員之大家族，其中一些涉及性激素代謝。一些HSD17B酶亦在膽固醇及脂肪酸代謝中起關鍵作用。近期研究顯示羥基類固醇17β-去氫酶13 (HSD17B13) (一種具有未知生物功能之酶)為小鼠及人類中之新穎肝特異性脂滴(LD)相關蛋白。HSD17B13表現在患有非酒精性脂肪肝病(NAFLD)之患者及小鼠中顯著上調。HSD17B13之肝過度表現促進肝臟中之脂質積聚。HSD17B13亦可具有作為慢性肝病，諸如酒精性肝病(ALD)、非酒精性脂肪肝病(NAFLD) (例如：脂肪變性、非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)、NASH-纖維化或肝硬化)、脂肪變性肝炎及肝癌之生物標記的潛力。
本文提供適用於降低有需要之個體之HSD17B13表現或活性的方法、化合物及組合物。此外，本文提供包含HSD17B13特異性抑制劑之方法、化合物及組合物，其可適用於降低有需要之個體之HSD17B13相關疾病或病況之罹病率。此類方法、化合物及組合物可適用於例如治療、預防、延遲或改善肝病、代謝疾病或心血管疾病。
本文揭示一種式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物： 式(I)， 其中： 環A為噻唑基； R 1為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基或C 1-C 6胺烷基； R 2為氫或C 1-C 6烷基； R 3為C 1-C 10烷基、C 1-C 10鹵烷基、C 1-C 10氘烷基、C 1-C 10羥烷基、C 1-C 10胺烷基、C 1-C 10雜烷基、C 2-C 10烯基、C 2-C 10炔基、C 1-C 6伸烷基(環烷基)、C 1-C 6伸烷基(雜環烷基)、C 1-C 6伸烷基(芳基)或C 1-C 6伸烷基(雜芳基)；其中該烷基、伸烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況且獨立地經一或多個R 3a取代； 各R 3a獨立地為氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、-NHS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、-C(=O)C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基； 或同一原子上之兩個R 3a一起形成側氧基； R 4為氘、鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6伸烷基(環烷基)、C 1-C 6伸烷基(雜環烷基)、C 1-C 6伸烷基(芳基)或C 1-C 6伸烷基(雜芳基)；其中該伸烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R 4a取代； 各R 4a獨立地為氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、-NHS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、-C(=O)C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6伸烷基(環烷基)、C 1-C 6伸烷基(雜環烷基)、C 1-C 6伸烷基(芳基)或C 1-C 6伸烷基(雜芳基)；其中該烷基、伸烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況且獨立地經一或多個R取代； 或同一原子上之兩個R 4a一起形成側氧基； 或同一碳上之兩個R 4a一起形成環烷基或雜環烷基；其各自視情況經一或多個R取代； 或不同原子上之兩個R 4a一起形成環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其各自視情況經一或多個R取代； X為N或CR X； R X為氫、氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基或C 1-C 6氘烷基； R 5為氫、氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基或C 1-C 6氘烷基； 各R 6獨立地為鹵素； 各R a獨立地為C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6伸烷基(環烷基)、C 1-C 6伸烷基(雜環烷基)、C 1-C 6伸烷基(芳基)或C 1-C 6伸烷基(雜芳基)；其中各烷基、伸烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地視情況經一或多個R取代； 各R b獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6伸烷基(環烷基)、C 1-C 6伸烷基(雜環烷基)、C 1-C 6伸烷基(芳基)或C 1-C 6伸烷基(雜芳基)；其中各烷基、伸烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地視情況經一或多個R取代；且 各R c及R d獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6伸烷基(環烷基)、C 1-C 6伸烷基(雜環烷基)、C 1-C 6伸烷基(芳基)或C 1-C 6伸烷基(雜芳基)；其中各烷基、伸烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地視情況經一或多個R取代； 或R c及R d與其所連接之原子一起形成視情況經一或多個R取代之雜環烷基； 各R獨立地為鹵素、-CN、-OH、-OC 1-C 3烷基、-OC 1-C 3鹵烷基、-SC 1-C 3烷基、-S(=O)C 1-C 3烷基、-S(=O) 2C 1-C 3烷基、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHC 1-C 3烷基、-S(=O) 2N(C 1-C 3烷基) 2、-NH 2、-NHC 1-C 3烷基、-N(C 1-C 3烷基) 2、-C(=O)C 1-C 3烷基、-C(=O)OH、-C(=O)OC 1-C 3烷基、-C(=O)NH 2、-C(=O)NHC 1-C 3烷基、-C(=O)N(C 1-C 3烷基) 2、C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵烷基、C 1-C 3氘烷基、C 1-C 3羥烷基、C 1-C 3胺烷基、C 1-C 3雜烷基或C 3-C 6環烷基； 或同一原子上之兩個R形成側氧基。
在式(I)化合物之一些實施例中，化合物具有式(Ia)： 式(Ia)。
在式(I)化合物之一些實施例中，化合物具有式(Ib)： 式(Ib)。
本文亦揭示一種醫藥組合物，其包含本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物及醫藥學上可接受之載劑。
本文亦揭示一種治療有需要之個體之疾病的方法，該方法包含投與醫藥學上有效量的本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物或本文所揭示之醫藥組合物。在治療疾病之方法的一些實施例中，該疾病為肝病、代謝疾病或心血管疾病。在治療疾病之方法的一些實施例中，該疾病為NAFLD。在治療疾病之方法的一些實施例中，該疾病為NASH。在治療疾病之方法的一些實施例中，該疾病為藥物誘發性肝損傷(DILI)。在治療疾病之方法的一些實施例中，該疾病與HSD17B13相關。在治療疾病之方法的一些實施例中，該等疾病為酒精性肝病。在治療疾病之方法的一些實施例中，該疾病為肝硬化。在治療疾病之方法的一些實施例中，該疾病為代償不良之門靜脈高血壓。在治療疾病之方法的一些實施例中，該疾病為膽汁鬱積性肝病。
本文亦揭示一種選擇性抑制HSD17B13的方法，該方法包含投與醫藥學上有效量的本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物。在一些實施例中，相對於HSD17B2、HSD17B14或其任何組合，該化合物選擇性抑制HSD17B13。 以引用方式之併入
本說明書中所提及之所有公開案、專利及專利申請案均以引用之方式併入本文中，其引用的程度如同各個別公開案、專利或專利申請案經具體且個別地指示以引用之方式併入一般。
交互參考
本申請案主張2022年1月26日申請之印度申請案第202211004338號、2022年5月17日申請之美國臨時申請案第63/342,786號及2022年9月28日申請之美國臨時申請案第63/377,421號的權益，該等申請案特此以全文引用之方式併入。 定義
在以下描述中，闡述某些特定細節以便提供對各個實施例之透徹理解。然而，熟習此項技術者應理解，可不使用此等細節來實施本發明。在其他情況下，尚未詳細展示或描述熟知結構以避免不必要地混淆實施例之描述。除非上下文另有規定，否則在通篇說明書及下文申請專利範圍中，字語「包含(comprise)」及其變化形式(諸如「含(comprises)」及「含有(comprising)」)應視為開放的包括性含義，亦即視為「包括但不限於」。此外，本文所提供之標題僅為方便起見，且不解釋所主張之發明之範疇或含義。
本說明書中提及「一些實施例(some embodiments)」或「一實施例(an embodiment)」意謂結合實施例所描述之特定特徵、結構或特性包括於至少一個實施例中。因此，片語「在一個實施例中」或「在一實施例中」貫穿本說明書中在各處之出現未必皆指代同一實施例。此外，可在一或多個實施例中以任何適合方式組合特定特徵、結構或特性。此外，如在本說明書及隨附申請專利範圍中所用，除非文中另有明確指示，否則單數形式「一(a/an)」及「該(the)」包括複數個提及物。亦應注意，除非上下文另有明確指示，否則術語「或」一般以其包括「及/或」之含義使用。
除非另有指示，否則如本文所用，以下術語具有以下含義：
「側氧基」係指=O。
「羧基」係指-COOH。
「烷基」係指具有一至約十個碳原子，更佳地一至六個碳原子之直鏈或分支鏈飽和烴單基團。實例包括但不限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-3-丁基、2,2-二甲基-1-丙基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2,2-二甲基-1-丁基、3,3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、正戊基、異戊基、新戊基、三級戊基及己基，以及更長烷基，諸如庚基、辛基及其類似基團。諸如「C 1-C 6烷基」之數值範圍每當出現在本文中時，意謂烷基可由1個碳原子、2個碳原子、3個碳原子、4個碳原子、5個碳原子或6個碳原子組成，但本發明定義亦涵蓋其中未指定數值範圍之術語「烷基」之存在。在一些實施例中，烷基為C 1-C 10烷基。在一些實施例中，烷基為C 1-C 6烷基。在一些實施例中，烷基為C 1-C 5烷基。在一些實施例中，烷基為C 1-C 4烷基。在一些實施例中，烷基為C 1-C 3烷基。除非本說明書中另有具體說明，否則烷基可視情況經例如側氧基、鹵素、胺基、腈、硝基、羥基、鹵烷基、烷氧基、羧基、羧酸根、芳基、環烷基、雜環烷基、雜芳基及其類似基團取代。在一些實施例中，烷基視情況經側氧基、鹵素、-CN、-COOH、-COOMe、-OH、-OMe、-NH 2或-NO 2取代。在一些實施例中，烷基視情況經鹵素、-CN、-OH、或-OMe取代。在一些實施例中，烷基視情況經鹵素取代。
「烯基」係指具有一或多個碳-碳雙鍵且具有兩個至約十個碳原子，更佳兩個至約六個碳原子之直鏈或分支鏈烴單基團。基團可繞雙鍵呈順式或反式構形，且應理解為包括兩種異構物。實例包括但不限於乙烯基(-CH=CH 2)、1-丙烯基(-CH 2CH=CH 2)、異丙烯基[-C(CH 3)=CH 2]、丁烯基、1,3-丁二烯基及其類似基團。諸如「C 2-C 6烯基」之數值範圍每當出現在本文中時，意謂烯基可由2個碳原子、3個碳原子、4個碳原子、5個碳原子或6個碳原子組成，但本發明定義亦涵蓋其中未指定數值範圍之術語「烯基」的存在。除非本說明書中另有具體說明，否則烯基可視情況經例如側氧基、鹵素、胺基、腈、硝基、羥基、鹵烷基、烷氧基、羧基、羧酸根、芳基、環烷基、雜環烷基、雜芳基及其類似基團取代。在一些實施例中，烯基視情況經側氧基、鹵素、-CN、-COOH、-COOMe、-OH、-OMe、-NH 2或-NO 2取代。在一些實施例中，烯基視情況經鹵素、-CN、-OH或-OMe取代。在一些實施例中，烯基視情況經鹵素取代。
「炔基」係指具有一或多個碳-碳三鍵且具有兩個至約十個碳原子，更佳兩個至約六個碳原子之直鏈或分支鏈烴單基團。實例包括但不限於乙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基、1,3-丁二炔基及其類似基團。諸如「C 2-C 6炔基」之數值範圍每當出現在本文中時，意謂炔基可由2個碳原子、3個碳原子、4個碳原子、5個碳原子或6個碳原子組成，但本發明定義亦涵蓋其中未指定數值範圍之術語「炔基」的存在。除非本說明書中另有具體說明，否則炔基可視情況經例如側氧基、鹵素、胺基、腈、硝基、羥基、鹵烷基、烷氧基、羧基、羧酸根、芳基、環烷基、雜環烷基、雜芳基及其類似基團取代。在一些實施例中，炔基視情況經側氧基、鹵素、-CN、-COOH、COOMe、-OH、-OMe、-NH 2或-NO 2取代。在一些實施例中，炔基視情況經鹵素、-CN、-OH或-OMe取代。在一些實施例中，炔基視情況經鹵素取代。
「伸烷基」係指直鏈或分支鏈二價烴鏈。除非本說明書中另有具體說明，否則伸烷基可視情況經例如側氧基、鹵素、胺基、腈、硝基、羥基、鹵烷基、烷氧基、羧基、羧酸根、芳基、環烷基、雜環烷基、雜芳基及其類似基團取代。在一些實施例中，伸烷基視情況經側氧基、鹵素、-CN、-COOH、COOMe、-OH、-OMe、-NH 2或-NO 2取代。在一些實施例中，伸烷基視情況經鹵素、-CN、-OH或-OMe取代。在一些實施例中，伸烷基視情況經鹵素取代。
「烷氧基」係指式-O烷基之基團，其中烷基如上文所定義。除非本說明書中另有具體說明，否則烷氧基可視情況經例如側氧基、鹵素、胺基、腈、硝基、羥基、鹵烷基、烷氧基、羧基、羧酸根、芳基、環烷基、雜環烷基、雜芳基及其類似基團取代。在一些實施例中，烷氧基視情況經鹵素、-CN、-COOH、COOMe、-OH、-OMe、-NH 2或-NO 2取代。在一些實施例中，烷氧基視情況經鹵素、-CN、-OH或-OMe取代。在一些實施例中，烷氧基視情況經鹵素取代。
「芳基」係指衍生自烴環系統的基團，其包含6至30個碳原子及至少一個芳族環。芳基可為單環、雙環、三環或四環環系統，其可包括稠合(當與環烷基或雜環烷基環稠合時，芳基經由芳族環原子鍵結)或橋連環系統。在一些實施例中，芳基為6員至10員芳基。在一些實施例中，芳基為6員芳基(苯基)。芳基包括但不限於衍生自以下烴環系統的芳基：伸蒽基、伸萘基、伸菲基、蒽、薁、苯、䓛、丙二烯合茀、茀、as-二環戊二烯并苯、s-二環戊二烯并苯、茚烷、茚、萘、萉、菲、七曜烯(pleiadene)、芘及聯伸三苯。除非本說明書中另有具體說明，否則芳基可視情況經例如鹵素、胺基、腈、硝基、羥基、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、烷氧基、羧基、羧酸根、芳基、環烷基、雜環烷基、雜芳基及其類似基團取代。在一些實施例中，芳基視情況經鹵素、甲基、乙基、-CN、-COOH、COOMe、-CF 3、-OH、-OMe、-NH 2或-NO 2取代。在一些實施例中，芳基視情況經鹵素、甲基、乙基、-CN、-CF 3、-OH或-OMe取代。在一些實施例中，芳基視情況經鹵素取代。
「環烷基」係指部分或完全飽和單環或多環碳環，其可包括稠合(當與芳基或雜芳基環稠合時，環烷基經由非芳族環原子鍵結)或橋連環系統。在一些實施例中，環烷基為完全飽和的。代表性環烷基包括但不限於具有以下之環烷基：三至十五個碳原子(C 3-C 15環烷基或C 3-C 15環烯基)、三至十個碳原子(C 3-C 10環烷基或C 3-C 10環烯基)、三至八個碳原子(C 3-C 8環烷基或C 3-C 8環烯基)、三至六個碳原子(C 3-C 6環烷基或C 3-C 6環烯基)、三至五個碳原子(C 3-C 5環烷基或C 3-C 5環烯基)或三至四個碳原子(C 3-C 4環烷基或C 3-C 4環烯基)。在一些實施例中，環烷基為3員至10員環烷基或3員至10員環烯基。在一些實施例中，環烷基為3員至6員環烷基或3員至6員環烯基。在一些實施例中，環烷基為5員至6員環烷基或5員至6員環烯基。單環環烷基包括例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基。多環環烷基包括例如金剛烷基、降𦯉基(norbornyl)、十氫萘基、雙環[3.3.0]辛烷、雙環[4.3.0]壬烷、順式-十氫萘、反式-十氫萘、雙環[2.1.1]己烷、雙環[2.2.1]庚烷、雙環[2.2.2]辛烷、雙環[3.2.2]壬烷及雙環[3.3.2]癸烷以及7,7-二甲基-雙環[2.2.1]庚烷基。部分飽和環烷基包括例如環戊烯基、環己烯基、環庚烯基以及環辛烯基。除非本說明書中另有具體說明，否則環烷基視情況例如經側氧基、鹵素、胺基、腈、硝基、羥基、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、烷氧基、羧基、羧酸根、芳基、環烷基、雜環烷基、雜芳基及其類似基團取代。在一些實施例中，環烷基視情況經側氧基、鹵素、甲基、乙基、-CN、-COOH、COOMe、-CF 3、-OH、-OMe、-NH 2或-NO 2取代。在一些實施例中，環烷基視情況經側氧基、鹵素、甲基、乙基、-CN、-CF 3、-OH或-OMe取代。在一些實施例中，環烷基視情況經鹵素取代。
「鹵基」或「鹵素」係指溴、氯、氟或碘。在一些實施例中，鹵素為氟或氯。在一些實施例中，鹵素為氟。
「鹵烷基」係指如上文所定義之烷基，其經一或多個如上文所定義的鹵基取代，例如三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、1,2-二氟乙基、3-溴-2-氟丙基、1,2-二溴乙基及其類似基團。
「羥烷基」係指經一或多個羥基取代之如上文所定義之烷基。在一些實施例中，烷基經一個羥基取代。在一些實施例中，烷基經一個、二個或三個羥基取代。羥烷基包括例如羥甲基、羥乙基、羥丙基、羥丁基或羥戊基。在一些實施例中，羥烷基為羥甲基。
「胺烷基」係指經一或多個胺取代之如上文所定義之烷基。在一些實施例中，烷基經一個胺取代。在一些實施例中，烷基經一、二或三個胺取代。胺烷基包括例如胺甲基、胺乙基、胺丙基、胺丁基或胺戊基。在一些實施例中，胺烷基為胺甲基。
「氘烷基」係指經一或多個氘取代之如上文所定義之烷基。在一些實施例中，烷基經一個氘取代。在一些實施例中，烷基經一、二或三個氘取代。在一些實施例中，烷基經一個、兩個、三個、四個、五個或六個氘取代。氘烷基包括例如CD 3、CH 2D、CHD 2、CH 2CD 3、CD 2CD 3、CHDCD 3、CH 2CH 2D或CH 2CHD 2。在一些實施例中，氘烷基為CD 3。
「雜烷基」係指其中烷基之一或多個骨架原子選自除碳以外之例如氧、氮、硫、磷或其組合之原子的烷基。雜烷基在雜烷基之碳原子處附接至分子之其餘部分。在一個態樣中，雜烷基為C 1-C 6雜烷基，其中雜烷基包含1至6個碳原子及一或多個除碳以外之原子，例如氧、氮、硫、磷或其組合，其中雜烷基在雜烷基之碳原子處連接至分子之其餘部分。在一個態樣中，雜烷基為C 1-C 6雜烷基，其中雜烷基包含1至6個碳原子及一或兩個選自由氧、氮及硫組成之群的原子，其中雜烷基在雜烷基之碳原子處連接至分子之其餘部分。此類雜烷基之實例為例如-CH 2OCH 3、-CH 2CH 2OCH 3、-CH 2CH 2OCH 2CH 2OCH 3、-CH(CH 3)OCH 3、-CH 2NHCH 3、-CH 2N(CH 3) 2、-CH 2CH 2NHCH 3或-CH 2CH 2N(CH 3) 2。除非本說明書中另有具體說明，否則雜烷基視情況例如經側氧基、鹵素、胺基、腈、硝基、羥基、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、烷氧基、芳基、環烷基、雜環烷基、雜芳基及類似基團取代。在一些實施例中，雜烷基視情況經側氧基、鹵素、甲基、乙基、-CN、-CF 3、-OH、-OMe、-NH 2或-NO 2取代。在一些實施例中，雜烷基視情況經側氧基、鹵素、甲基、乙基、-CN、-CF 3、-OH或-OMe取代。在一些實施例中，雜烷基視情況經鹵素取代。
「雜環烷基」係指包含2至23個碳原子及1至8個選自由氮、氧、磷及硫組成之群之雜原子的3員至24員部分或完全飽和環基。在一些實施例中，雜環烷基為完全飽和的。在一些實施例中，雜環烷基包含一至三個選自由氮、氧及硫組成之群的雜原子。在一些實施例中，雜環烷基包含一至三個選自由氮及氧組成之群的雜原子。在一些實施例中，雜環烷基包含一至三個氮。在一些實施例中，雜環烷基包含一個或兩個氮。在一些實施例中，雜環烷基包含一個氮。在一些實施例中，雜環烷基包含一個氮及一個氧。除非本說明書中另有具體說明，否則雜環烷基可為單環、雙環、三環或四環環系統，其可包括稠合(當與芳基或雜芳環稠合時，雜環烷基經由非芳族環原子鍵結)或橋連環系統；且雜環烷基中之氮、碳或硫原子可視情況經氧化；氮原子可視情況經四級銨化。代表性雜環烷基包括但不限於具有以下之雜環烷基：兩個至十五個碳原子(C 2-C 15雜環烷基或C 2-C 15雜環烯基)、兩個至十個碳原子(C 2-C 10雜環烷基或C 2-C 10雜環烯基)、兩個至八個碳原子(C 2-C 8雜環烷基或C 2-C 8雜環烯基)、兩個至七個碳原子(C 2-C 7雜環烷基或C 2-C 7雜環烯基)、兩個至六個碳原子(C 2-C 6雜環烷基或C 2-C 6雜環烯基)、兩個至五個碳原子(C 2-C 5雜環烷基或C 2-C 5雜環烯基)或兩個至四個碳原子(C 2-C 4雜環烷基或C 2-C 4雜環烯基)。在一些實施例中，雜環烷基為包含1、2或3個選自由氧、氮或硫組成之群的雜原子的3員至8員環。在一些實施例中，雜環烷基為包含1、2或3個選自由氧、氮或硫組成之群的雜原子的3員至6員環。在一些實施例中，雜環烷基為包含1、2或3個選自由氧、氮或硫組成之群的雜原子的5員至6員環。此類雜環烷基之實例包括但不限於氮丙啶基(aziridinyl)、氮雜環丁基(azetidinyl)、氧雜環丁基(oxetanyl)、二氧戊環基(dioxolanyl)、噻吩基[1,3]二噻烷基、十氫異喹啉基、咪唑啉基、咪唑啶基、異噻唑啶基、異㗁唑啶基、𠰌啉基、八氫吲哚基、八氫異吲哚基、2-側氧基哌𠯤基、2-側氧基哌啶基、2-側氧基吡咯啶基、㗁唑啶基、哌啶基、哌𠯤基、4-哌啶酮基、吡咯啶基、吡唑啶基、啶基、噻唑啶基、四氫呋喃基、三噻烷基、四氫哌喃基、硫代𠰌啉基、噻𠰌啉基、1-側氧基-硫代𠰌啉基、1,1-二側氧基-硫代𠰌啉基、1,3-二氫異苯并呋喃-1-基、3-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-1-基、甲基-2-側氧基-1,3-間二氧雜環戊烯-4-基及2-側氧基-1,3-間二氧雜環戊烯-4-基。術語雜環烷基亦包括碳水化合物之所有環形式，包括但不限於單醣、雙醣及寡醣。除非另外指出，否則雜環烷基在環中具有2個至10個碳。應理解，當提及雜環烷基中之碳原子數時，雜環烷基中之碳原子數與構成雜環烷基之原子(亦即，雜環烷基環之骨架原子)的總數(包括雜原子)不相同。在一些實施例中，雜環烷基為3員至8員雜環烷基。在一些實施例中，雜環烷基為3員至7員雜環烷基。在一些實施例中，雜環烷基為3員至6員雜環烷基。在一些實施例中，雜環烷基為4員至6員雜環烷基。在一些實施例中，雜環烷基為5員至6員雜環烷基。在一些實施例中，雜環烷基為3員至8員雜環烯基。在一些實施例中，雜環烷基為3員至7員雜環烯基。在一些實施例中，雜環烷基為3員至6員雜環烯基。在一些實施例中，雜環烷基為4員至6員雜環烯基。在一些實施例中，雜環烷基為5員至6員雜環烯基。除非本說明書中另有具體說明，否則雜環烷基可視情況如下文所描述例如經側氧基、鹵素、胺基、腈、硝基、羥基、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、烷氧基、羧基、羧酸根、芳基、環烷基、雜環烷基、雜芳基及其類似基團取代。在一些實施例中，雜環烷基視情況經側氧基、鹵素、甲基、乙基、-CN、-COOH、COOMe、-CF 3、-OH、-OMe、-NH 2或-NO 2取代。在一些實施例中，雜環烷基視情況經鹵素、甲基、乙基、-CN、-CF 3、-OH或-OMe取代。在一些實施例中，雜環烷基視情況經鹵素取代。
「雜芳基」係指包含一至十三個碳原子、一至六個選自由氮、氧、磷及硫組成之群的雜原子及至少一個芳族環的5員至14員環系統基團。在一些實施例中，雜芳基包含一至三個選自由氮、氧及硫組成之群的雜原子。在一些實施例中，雜芳基包含一至三個選自由氮及氧組成之群的雜原子。在一些實施例中，雜芳基包含一至三個氮。在一些實施例中，雜芳基包含一個或兩個氮。在一些實施例中，雜芳基包含一個氮。雜芳基可為單環、雙環、三環或四環環系統，其可包括稠合(當與環烷基或雜環烷基環稠合時，雜芳基經由芳族環原子鍵結)或橋連環系統；且雜芳基中之氮、碳或硫原子可視情況經氧化；氮原子可視情況經四級銨化。在一些實施例中，雜芳基為5員至10員雜芳基。在一些實施例中，雜芳基為5員至6員雜芳基。在一些實施例中，雜芳基為6員雜芳基。在一些實施例中，雜芳基為5員雜芳基。在一些實施例中，雜芳基為包含1、2或3個選自由氧、氮或硫組成之群的雜原子的5員至6員環。實例包括但不限於氮呯基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并吲哚基、苯并二氧雜環戊烯基、苯并呋喃基、苯并㗁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[b][1,4]二㗁呯基、1,4-苯并二㗁烷基、苯并萘并呋喃基、苯并㗁唑基、苯并二氧雜環戊烯基、苯并間二氧雜環己烯基、苯并哌喃基、苯并哌喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基(benzothienyl/benzothiophenyl)、苯并三唑基、苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基、咔唑基、㖕啉基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基、呋喃酮基、異噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、異吲哚基、吲哚啉基、異吲哚啉基、異喹啉基、吲基、異㗁唑基、㖠啶基、㗁二唑基、2-側氧基氮呯基、㗁唑基、環氧乙基、1-氧離子基吡啶基、1-氧離子基嘧啶基、1-氧離子基吡𠯤基、1-氧離子基嗒𠯤基、1-苯基-1H-吡咯基、啡𠯤基、啡噻𠯤基、啡㗁𠯤基、呔𠯤基、喋啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡𠯤基、嘧啶基、嗒𠯤基、喹唑啉基、喹喏啉基、喹啉基、啶基、異喹啉基、四氫喹啉基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三𠯤基及噻吩基(thiophenyl/thienyl))。除非本說明書中另有具體說明，否則雜芳基可視情況經例如鹵素、胺基、腈、硝基、羥基、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、烷氧基、羧基、羧酸根、芳基、環烷基、雜環烷基、雜芳基及其類似基團取代。在一些實施例中，雜芳基視情況經鹵素、甲基、乙基、-CN、-COOH、COOMe、-CF 3、-OH、-OMe、-NH 2或-NO 2取代。在一些實施例中，雜芳基視情況經鹵素、甲基、乙基、-CN、-CF 3、-OH或-OMe取代。在一些實施例中，雜芳基視情況經鹵素取代。
術語「視情況存在」或「視情況」意謂隨後所描述之事件或情形可發生或可不發生，且描述包括該事件或情形發生之情況及該事件或情形不發生之情況。舉例而言，「視情況經取代之烷基」意謂如上所定義之「烷基」或「經取代之烷基」。此外，視情況經取代之基團可未經取代(例如-CH 2CH 3)、經完全取代(例如-CF 2CF 3)、經單取代(例如-CH 2CH 2F)或在介於經完全取代與經單取代之間的任何程度取代(例如，-CH 2CHF 2、-CH 2CF 3、-CF 2CH 3、-CFHCHF 2等)。關於含有一或多個取代基之任何基團，熟習此項技術者應理解，此類基團並不意欲引入空間上不切實際及/或合成上不可行的任何取代或取代模式(例如，經取代之烷基包括視情況經取代之環烷基，視情況經取代之環烷基又定義為包括視情況經取代之烷基，可能無止境)。因此，所描述之任何取代基通常應理解為具有約1,000道爾頓及更典型地至多約500道爾頓之最大分子量。
術語「一或多個」在提及視情況存在之取代基時意謂該主題基團視情況經一個、兩個、三個、四個或更多個取代基取代。在一些實施例中，該主題基團視情況經一個、兩個、三個或四個取代基取代。在一些實施例中，該主題基團視情況經一個、兩個或三個取代基取代。在一些實施例中，該主題基團視情況經一個或兩個取代基取代。在一些實施例中，該主題基團視情況經一個取代基取代。在一些實施例中，該主題基團視情況經兩個取代基取代。
「有效量」或「治療有效量」係指作為單次劑量或作為一系列劑量之部分向哺乳動物個體投與的化合物之量，該量有效地產生所需治療效果。
個體(例如哺乳動物，諸如人類)或細胞之「治療」為用於嘗試改變個體或細胞之自然進程的任何類型之干預。在一些實施例中，治療包括在病理事件開始或與病原性試劑接觸之後投與醫藥組合物，且包括穩定病況(例如病況不惡化)或減輕病況。在一些實施例中，治療亦包括預防性治療(例如當懷疑個體患有肝病，例如NAFLD時，投與本文所描述之組合物)。
「協同性」或「協同作用」係指一種組合之效果，其大於各組分單獨在相同劑量下之效果的累加。
「HSD17B13」意指羥基類固醇17-β去氫酶13且係指HSD17B13之任何核酸。舉例而言，在一些實施例中，HSD17B13包括編碼HSD17B13之DNA序列，由編碼HSD17B13之DNA(包括包含內含子及外顯子之基因體DNA)轉錄的RNA序列。HSD17B13亦可指由DNA序列及/或RNA序列編碼之HSD17B13之任何胺基酸序列(可包括蛋白質分子之二級或三級結構)。可以大寫或小寫提及目標。 化合物
本文描述適用於治療肝病的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物。在一些實施例中，肝病為NAFLD。在一些實施例中，本文所揭示之化合物為選擇性HSD17B13抑制劑。
本文揭示一種式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物： 式(I)， 其中： 環A為噻唑基； R 1為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基或C 1-C 6胺烷基； R 2為氫或C 1-C 6烷基； R 3為C 1-C 10烷基、C 1-C 10鹵烷基、C 1-C 10氘烷基、C 1-C 10羥烷基、C 1-C 10胺烷基、C 1-C 10雜烷基、C 2-C 10烯基、C 2-C 10炔基、C 1-C 6伸烷基(環烷基)、C 1-C 6伸烷基(雜環烷基)、C 1-C 6伸烷基(芳基)或C 1-C 6伸烷基(雜芳基)；其中該烷基、伸烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況且獨立地經一或多個R 3a取代； 各R 3a獨立地為氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、-NHS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、-C(=O)C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基； 或同一原子上之兩個R 3a一起形成側氧基； R 4為氘、鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6伸烷基(環烷基)、C 1-C 6伸烷基(雜環烷基)、C 1-C 6伸烷基(芳基)或C 1-C 6伸烷基(雜芳基)；其中該伸烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R 4a取代； 各R 4a獨立地為氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、-NHS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、-C(=O)C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6伸烷基(環烷基)、C 1-C 6伸烷基(雜環烷基)、C 1-C 6伸烷基(芳基)或C 1-C 6伸烷基(雜芳基)；其中該烷基、伸烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況且獨立地經一或多個R取代； 或同一原子上之兩個R 4a一起形成側氧基； 或同一碳上之兩個R 4a一起形成環烷基或雜環烷基；其各自視情況經一或多個R取代； 或不同原子上之兩個R 4a一起形成環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其各自視情況經一或多個R取代； X為N或CR X； R X為氫、氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基或C 1-C 6氘烷基； R 5為氫、氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基或C 1-C 6氘烷基； 各R 6獨立地為鹵素； 各R a獨立地為C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6伸烷基(環烷基)、C 1-C 6伸烷基(雜環烷基)、C 1-C 6伸烷基(芳基)或C 1-C 6伸烷基(雜芳基)；其中各烷基、伸烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地視情況經一或多個R取代； 各R b獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6伸烷基(環烷基)、C 1-C 6伸烷基(雜環烷基)、C 1-C 6伸烷基(芳基)或C 1-C 6伸烷基(雜芳基)；其中各烷基、伸烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地視情況經一或多個R取代；且 各R c及R d獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6伸烷基(環烷基)、C 1-C 6伸烷基(雜環烷基)、C 1-C 6伸烷基(芳基)或C 1-C 6伸烷基(雜芳基)；其中各烷基、伸烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地視情況經一或多個R取代； 或R c及R d與其所連接之原子一起形成視情況經一或多個R取代之雜環烷基； 各R獨立地為鹵素、-CN、-OH、-OC 1-C 3烷基、-OC 1-C 3鹵烷基、-SC 1-C 3烷基、-S(=O)C 1-C 3烷基、-S(=O) 2C 1-C 3烷基、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHC 1-C 3烷基、-S(=O) 2N(C 1-C 3烷基) 2、-NH 2、-NHC 1-C 3烷基、-N(C 1-C 3烷基) 2、-C(=O)C 1-C 3烷基、-C(=O)OH、-C(=O)OC 1-C 3烷基、-C(=O)NH 2、-C(=O)NHC 1-C 3烷基、-C(=O)N(C 1-C 3烷基) 2、C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵烷基、C 1-C 3氘烷基、C 1-C 3羥烷基、C 1-C 3胺烷基、C 1-C 3雜烷基或C 3-C 6環烷基； 或同一原子上之兩個R形成側氧基。
本文揭示一種式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物： 式(I)， 其中： 環A為噻唑基； R 1為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基或C 1-C 6胺烷基； R 2為氫或C 1-C 6烷基； R 3為C 1-C 10烷基、C 1-C 10鹵烷基、C 1-C 10氘烷基、C 1-C 10羥烷基、C 1-C 10胺烷基、C 1-C 10雜烷基、C 2-C 10烯基、C 2-C 10炔基、C 1-C 6伸烷基(環烷基)、C 1-C 6伸烷基(雜環烷基)、C 1-C 6伸烷基(芳基)或C 1-C 6伸烷基(雜芳基)；其中該烷基、伸烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況且獨立地經一或多個R 3a取代； 各R 3a獨立地為氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、-NHS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、-C(=O)C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基； 或同一原子上之兩個R 3a一起形成側氧基； R 4為氘、鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6伸烷基(環烷基)、C 1-C 6伸烷基(雜環烷基)、C 1-C 6伸烷基(芳基)或C 1-C 6伸烷基(雜芳基)；其中該伸烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R 4a取代； 各R 4a獨立地為氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、-NHS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、-C(=O)C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況且獨立地經一或多個R取代； 或同一原子上之兩個R 4a一起形成側氧基； 或同一碳上之兩個R 4a一起形成環烷基或雜環烷基；其各自視情況經一或多個R取代； 或不同原子上之兩個R 4a一起形成環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其各自視情況經一或多個R取代； X為N或CR X； R X為氫、氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基或C 1-C 6氘烷基； R 5為氫、氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基或C 1-C 6氘烷基； 各R 6獨立地為鹵素； 各R a獨立地為C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6伸烷基(環烷基)、C 1-C 6伸烷基(雜環烷基)、C 1-C 6伸烷基(芳基)或C 1-C 6伸烷基(雜芳基)；其中各烷基、伸烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地視情況經一或多個R取代； 各R b獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6伸烷基(環烷基)、C 1-C 6伸烷基(雜環烷基)、C 1-C 6伸烷基(芳基)或C 1-C 6伸烷基(雜芳基)；其中各烷基、伸烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地視情況經一或多個R取代；且 各R c及R d獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6伸烷基(環烷基)、C 1-C 6伸烷基(雜環烷基)、C 1-C 6伸烷基(芳基)或C 1-C 6伸烷基(雜芳基)；其中各烷基、伸烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地視情況經一或多個R取代； 或R c及R d與其所連接之原子一起形成視情況經一或多個R取代之雜環烷基； 各R獨立地為鹵素、-CN、-OH、-OC 1-C 3烷基、-OC 1-C 3鹵烷基、-SC 1-C 3烷基、-S(=O)C 1-C 3烷基、-S(=O) 2C 1-C 3烷基、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHC 1-C 3烷基、-S(=O) 2N(C 1-C 3烷基) 2、-NH 2、-NHC 1-C 3烷基、-N(C 1-C 3烷基) 2、-C(=O)C 1-C 3烷基、-C(=O)OH、-C(=O)OC 1-C 3烷基、-C(=O)NH 2、-C(=O)NHC 1-C 3烷基、-C(=O)N(C 1-C 3烷基) 2、C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵烷基、C 1-C 3氘烷基、C 1-C 3羥烷基、C 1-C 3胺烷基、C 1-C 3雜烷基或C 3-C 6環烷基； 或同一原子上之兩個R形成側氧基。
在式(I)化合物之一些實施例中，化合物具有式(Ia)： 式(Ia)。
在式(I)化合物之一些實施例中，化合物具有式(Ib)： 式(Ib)。
在式(I)、(Ia)或(Ib)化合物之一些實施例中，R 1為氫、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基。在式(I)、(Ia)或(Ib)化合物之一些實施例中，R 1為氫或C 1-C 6烷基。在式(I)、(Ia)或(Ib)化合物之一些實施例中，R 1為氫。
在式(I)、(Ia)或(Ib)化合物之一些實施例中，R 2為C 1-C 6烷基。在式(I)、(Ia)或(Ib)化合物之一些實施例中，R 2為氫。
在式(I)、(Ia)或(Ib)化合物之一些實施例中，R 3為C 1-C 10烷基、C 1-C 10鹵烷基、C 1-C 10氘烷基、C 1-C 10羥烷基、C 1-C 10胺烷基、C 1-C 10雜烷基、C 1-C 6伸烷基(環烷基)、C 1-C 6伸烷基(雜環烷基)、C 1-C 6伸烷基(芳基)或C 1-C 6伸烷基(雜芳基)；其中該烷基、伸烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況且獨立地經一或多個R 3a取代。在式(I)、(Ia)或(Ib)化合物之一些實施例中，R 3為C 4-C 10烷基、C 1-C 10鹵烷基、C 1-C 10氘烷基、C 1-C 10羥烷基、C 1-C 10胺烷基、C 1-C 10雜烷基、C 1-C 6伸烷基(環烷基)、C 1-C 6伸烷基(雜環烷基)、C 1-C 6伸烷基(芳基)或C 1-C 6伸烷基(雜芳基)；其中該烷基、伸烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況且獨立地經一或多個R 3a取代。在式(I)、(Ia)或(Ib)化合物之一些實施例中，R 3為C 1-C 10烷基、C 1-C 6伸烷基(環烷基)、C 1-C 6伸烷基(雜環烷基)、C 1-C 6伸烷基(芳基)或C 1-C 6伸烷基(雜芳基)；其中該烷基、伸烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況且獨立地經一或多個R 3a取代。在式(I)、(Ia)或(Ib)化合物之一些實施例中，R 3為C 4-C 10烷基、C 1-C 6伸烷基(環烷基)、C 1-C 6伸烷基(雜環烷基)、C 1-C 6伸烷基(芳基)或C 1-C 6伸烷基(雜芳基)；其中該烷基、伸烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況且獨立地經一或多個R 3a取代。在式(I)、(Ia)或(Ib)化合物之一些實施例中，R 3為C 1-C 10烷基或C 1-C 6伸烷基(芳基)；其中該烷基、伸烷基及芳基視情況且獨立地經一或多個R 3a取代。在式(I)、(Ia)或(Ib)化合物之一些實施例中，R 3為C 4-C 10烷基或C 2-C 6伸烷基(芳基)；其中該烷基、伸烷基及芳基視情況且獨立地經一或多個R 3a取代。在式(I)、(Ia)或(Ib)化合物之一些實施例中，R 3為視情況且獨立地經一或多個R 3a取代的C 1-C 10烷基。在式(I)、(Ia)或(Ib)化合物之一些實施例中，R 3為視情況且獨立地經一或多個R 3a取代的C 4-C 10烷基。在式(I)、(Ia)或(Ib)化合物之一些實施例中，R 3為C 4-C 10烷基。在式(I)、(Ia)或(Ib)化合物之一些實施例中，R 3為C 1-C 6伸烷基(芳基)；其中該伸烷基及芳基視情況且獨立地經一或多個R 3a取代。在式(I)、(Ia)或(Ib)化合物之一些實施例中，R 3為C 2-C 6伸烷基(芳基)；其中該伸烷基及芳基視情況且獨立地經一或多個R 3a取代。在式(I)、(Ia)或(Ib)化合物之一些實施例中，R 3為C 2-C 6伸烷基(芳基)；其中該芳基視情況且獨立地經一或多個R 3a取代。
在式(I)、(Ia)或(Ib)化合物之一些實施例中，各R 3a獨立地為氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR cR d、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基或C 1-C 6雜烷基；或同一原子上之兩個R 3a一起形成側氧基。在式(I)、(Ia)或(Ib)化合物之一些實施例中，各R 3a獨立地為氘、鹵素、-OH、-OR a、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基或C 1-C 6氘烷基；或同一原子上之兩個R 3a一起形成側氧基。在式(I)、(Ia)或(Ib)化合物之一些實施例中，各R 3a獨立地為鹵素、-OR a或C 1-C 6鹵烷基。在式(I)、(Ia)或(Ib)化合物之一些實施例中，各R 3a獨立地為C 1-C 6鹵烷基。
在式(I)、(Ia)或(Ib)化合物之一些實施例中，X為N。在式(I)、(Ia)或(Ib)化合物之一些實施例中，X為CR X。
在式(I)、(Ia)或(Ib)化合物之一些實施例中，R X為氫、鹵素、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基。在式(I)、(Ia)或(Ib)化合物之一些實施例中，R X為氫或C 1-C 6烷基。在式(I)、(Ia)或(Ib)化合物之一些實施例中，R X為氫。
在式(I)、(Ia)或(Ib)化合物之一些實施例中，R 5為氫、鹵素、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基。在式(I)、(Ia)或(Ib)化合物之一些實施例中，R 5為氫或C 1-C 6烷基。在式(I)、(Ia)或(Ib)化合物之一些實施例中，R 5為氫。
在式(I)、(Ia)或(Ib)化合物之一些實施例中，各R 6為氯。在式(I)、(Ia)或(Ib)化合物之一些實施例中，各R 6為氟。在式(I)、(Ia)或(Ib)化合物之一些實施例中，一個R 6為氟且另一個R 6為氯。
在式(I)、(Ia)或(Ib)化合物之一些實施例中， 為 。在式(I)、(Ia)或(Ib)化合物之一些實施例中， 為 。在式(I)、(Ia)或(Ib)化合物之一些實施例中， 為 。在式(I)、(Ia)或(Ib)化合物之一些實施例中， 為 。
在式(I)、(Ia)或(Ib)化合物之一些實施例中，R 4為環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6伸烷基(環烷基)、C 1-C 6伸烷基(雜環烷基)、C 1-C 6伸烷基(芳基)或C 1-C 6伸烷基(雜芳基)；其中該伸烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R 4a取代。
在式(I)、(Ia)或(Ib)化合物之一些實施例中，R 4為環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中該環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R 4a取代。
在式(I)、(Ia)或(Ib)化合物之一些實施例中，R 4為視情況經一或多個R 4a取代的環烷基。
在式(I)、(Ia)或(Ib)化合物之一些實施例中，R 4為視情況經一或多個R 4a取代之的雜環烷基。
在式(I)、(Ia)或(Ib)化合物之一些實施例中，R 4為芳基或雜芳基；其中該芳基及雜芳基視情況經一或多個R 4a取代。
在式(I)、(Ia)或(Ib)化合物之一些實施例中，R 4為視情況經一或多個R 4a取代的芳基。
在式(I)、(Ia)或(Ib)化合物之一些實施例中，R 4為視情況經一或多個R 4a取代的雜芳基。
在式(I)、(Ia)或(Ib)化合物之一些實施例中，各R 4a獨立地為氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基；其中該烷基視情況且獨立地經一或多個R取代；或同一原子上之兩個R 4a一起形成側氧基。
在式(I)、(Ia)或(Ib)化合物之一些實施例中，各R 4a獨立地為氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-S(=O)R a、-NR cR d、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基；其中該烷基視情況且獨立地經一或多個R取代；或同一原子上之兩個R 4a一起形成側氧基。
在式(I)、(Ia)或(Ib)化合物之一些實施例中，各R 4a獨立地為氘、鹵素、-CN、-S(=O)R a或視情況且獨立地經一或多個R取代的C 1-C 6烷基；或同一原子上之兩個R 4a一起形成側氧基。
在式(I)、(Ia)或(Ib)化合物之一些實施例中，各R 4a獨立地為氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、環烷基或雜環烷基；或同一原子上之兩個R 4a一起形成側氧基。
在式(I)、(Ia)或(Ib)化合物之一些實施例中，各R 4a獨立地為氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-S(=O)R a、-NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、環烷基或雜環烷基；或同一原子上之兩個R 4a一起形成側氧基。
在式(I)、(Ia)或(Ib)化合物之一些實施例中，各R 4a獨立地為鹵素、-CN、-OH、-OR a、-S(=O)R a、-NR cR d、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基；或同一原子上之兩個R 4a一起形成側氧基。
在式(I)、(Ia)或(Ib)化合物之一些實施例中，各R 4a獨立地為鹵素、-S(=O)R a、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基；或同一原子上之兩個R 4a一起形成側氧基。
在式(I)、(Ia)或(Ib)化合物之一些實施例中，各R 4a獨立地為鹵素、-S(=O)R a、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基。
在式(I)、(Ia)或(Ib)化合物之一些實施例中，各R 4a獨立地為鹵素。
在式(I)、(Ia)或(Ib)化合物之一些實施例中，同一碳上之兩個R 4a一起形成環烷基或雜環烷基；其各自視情況經一或多個R取代。在式(I)、(Ia)或(Ib)化合物之一些實施例中，同一碳上之兩個R 4a一起形成視情況經一或多個R取代之環烷基。在式(I)、(Ia)或(Ib)化合物之一些實施例中，同一碳上之兩個R 4a一起形成雜環烷基；其各自視情況經一或多個R取代。
在式(I)、(Ia)或(Ib)化合物之一些實施例中，不同原子上之兩個R 4a一起形成視情況經一或多個R取代之環烷基。在式(I)、(Ia)或(Ib)化合物之一些實施例中，不同原子上之兩個R 4a一起形成視情況經一或多個R取代之雜環烷基。在式(I)、(Ia)或(Ib)化合物之一些實施例中，不同原子上之兩個R 4a一起形成視情況經一或多個R取代之芳基。在式(I)、(Ia)或(Ib)化合物之一些實施例中，不同原子上之兩個R 4a一起形成視情況經一或多個R取代之雜芳基。
在式(I)化合物之一些實施例中， 為 。
在式(I)化合物之一些實施例中， 為 。
在式(I)化合物之一些實施例中， 為 。
在式(I)化合物之一些實施例中， 為 。在式(I)化合物之一些實施例中， 為 。在式(I)化合物之一些實施例中， 為 。在式(I)化合物之一些實施例中， 為 。在式(I)化合物之一些實施例中， 為 。  在式(I)化合物之一些實施例中， 為 。在式(I)化合物之一些實施例中， 為 。在式(I)化合物之一些實施例中， 為 。在式(I)化合物之一些實施例中， 為 。在式(I)化合物之一些實施例中， 為 。在式(I)化合物之一些實施例中， 為 。在式(I)化合物之一些實施例中， 為 。
本文亦揭示一種式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物： 式(II)， 其中： R 1為鹵素； R 2為鹵素； X為N或CR X； R X為氫、氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基或C 1-C 6氘烷基； Y為N或CR Y； R Y為氫、氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基或C 1-C 6氘烷基； R 3為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基或C 1-C 6氘烷基； 環A為吡唑； 各R 4獨立地為氘、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況且獨立地經一或多個R取代； n為0至2； R 5為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基或C 1-C 6氘烷基； R 6為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6伸烷基(環烷基)、C 1-C 6伸烷基(雜環烷基)、C 1-C 6伸烷基(芳基)或C 1-C 6伸烷基(雜芳基)；其中該烷基、伸烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R 6a取代； 各R 6a獨立地為氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、-NR bS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況且獨立地經一或多個R 6b取代； 或同一原子上之兩個R 6a一起形成側氧基； 各R 6b獨立地為氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、-NR bS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基； 或同一原子上之兩個R 6b一起形成側氧基； 各R a獨立地為C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6伸烷基(環烷基)、C 1-C 6伸烷基(雜環烷基)、C 1-C 6伸烷基(芳基)或C 1-C 6伸烷基(雜芳基)；其中各烷基、伸烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地視情況經一或多個R取代； 各R b獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6伸烷基(環烷基)、C 1-C 6伸烷基(雜環烷基)、C 1-C 6伸烷基(芳基)或C 1-C 6伸烷基(雜芳基)；其中各烷基、伸烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地視情況經一或多個R取代； 各R c及R d獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6伸烷基(環烷基)、C 1-C 6伸烷基(雜環烷基)、C 1-C 6伸烷基(芳基)或C 1-C 6伸烷基(雜芳基)；其中各烷基、伸烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地視情況經一或多個R取代； 或R c及R d與其所連接之原子一起形成視情況經一或多個R取代之雜環烷基； 各R獨立地為氘、鹵素、-CN、-OH、-OC 1-C 6烷基、-S(=O)C 1-C 6烷基、-S(=O) 2C 1-C 6烷基、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHC 1-C 6烷基、-S(=O) 2N(C 1-C 6烷基) 2、-NH 2、-NHC 1-C 6烷基、-N(C 1-C 6烷基) 2、-NHC(=O)OC 1-C 6烷基、-C(=O)C 1-C 6烷基、-C(=O)OH、-C(=O)OC 1-C 6烷基、-C(=O)NH 2、-C(=O)N(C 1-C 6烷基) 2、-C(=O)NHC 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基或C 1-C 6雜烷基； 或同一原子上之兩個R一起形成側氧基。
在式(II)化合物之一些實施例中，化合物具有式(IIa)或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物： 式(IIa)， 其中： R 4a為氫或R 4；且 R 4b為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況且獨立地經一或多個R取代。
在式(II)化合物之一些實施例中，化合物具有式(IIb)或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物： 式(IIb)， 其中： R 4a為氫或R 4；且 R 4b為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況且獨立地經一或多個R取代。
在式(II)化合物之一些實施例中，化合物具有式(IIc)或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物： 式(IIc)， 其中： R 4a為氫或R 4；且 R 4b為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況且獨立地經一或多個R取代。
在式(II)化合物之一些實施例中，化合物具有式(IId)或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物： 式(IId)， 其中： R 4a為氫或R 4；且 R 4b為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況且獨立地經一或多個R取代。
在式(IIa)至(IId)化合物之一些實施例中，R 4a為氫、鹵素或C 1-C 6烷基。在式(IIa)至(IId)化合物之一些實施例中，R 4a為氫。
在式(II)或(IIa)至(IId)化合物之一些實施例中，R 1為氟或氯。在式(II)或(IIa)至(IId)化合物之一些實施例中，R 1為氯。
在式(II)或(IIa)至(IId)化合物之一些實施例中，R 2為氟或氯。在式(II)或(IIa)至(IId)化合物之一些實施例中，R 2為氯。
在式(II)或(IIa)至(IId)化合物之一些實施例中，X為CR X。在式(II)或(IIa)至(IId)化合物之一些實施例中，X為N。
在式(II)或(IIa)至(IId)化合物之一些實施例中，R X為氫、氘、鹵素或C 1-C 6烷基。在式(II)或(IIa)至(IId)化合物之一些實施例中，R X為氫或鹵素。在式(II)或(IIa)至(IId)化合物之一些實施例中，R X為氫。
在式(II)或(IIa)至(IId)化合物之一些實施例中，Y為CR Y。在式(II)或(IIa)至(IId)化合物之一些實施例中，Y為N。
在式(II)或(IIa)至(IId)化合物之一些實施例中，R Y為氫、氘、鹵素或C 1-C 6烷基。在式(II)或(IIa)至(IId)化合物之一些實施例中，R Y為氫或鹵素。在式(II)或(IIa)至(IId)化合物之一些實施例中，R Y為氫。
在式(II)或(IIa)至(IId)化合物之一些實施例中，R 3為氫或C 1-C 6烷基。在式(II)或(IIa)至(IId)化合物之一些實施例中，R 3為氫。
在式(II)或(IIa)至(IId)化合物之一些實施例中，各R 4獨立地為氘、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況且獨立地經一或多個R取代。在式(II)或(IIa)至(IId)化合物之一些實施例中，各R 4獨立地為氘、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中各烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況且獨立地經一或多個R取代。在式(II)或(IIa)至(IId)化合物之一些實施例中，各R 4獨立地為氘、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中各烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況且獨立地經一或多個R取代。在式(II)或(IIa)至(IId)化合物之一些實施例中，各R 4獨立地為C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基或芳基；其中各烷基、環烷基及芳基視情況且獨立地經一或多個R取代。在式(II)或(IIa)至(IId)化合物之一些實施例中，各R 4獨立地為C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基或芳基。在式(II)或(IIa)至(IId)化合物之一些實施例中，各R 4獨立地為C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基。在式(II)或(IIa)至(IId)化合物之一些實施例中，各R 4獨立地為芳基。
在式(II)或(IIa)至(IId)化合物之一些實施例中，n為0或1。在式(II)或(IIa)至(IId)化合物之一些實施例中，n為0。在式(II)或(IIa)至(IId)化合物之一些實施例中，n為1。在式(II)或(IIa)至(IId)化合物之一些實施例中，n為2。
在式(IIa)至(IId)化合物之一些實施例中，R 4b為C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況且獨立地經一或多個R取代。在式(IIa)至(IId)化合物之一些實施例中，R 4b為C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中各烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況且獨立地經一或多個R取代。在式(IIa)至(IId)化合物之一些實施例中，R 4b為C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中各烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況且獨立地經一或多個R取代。在式(IIa)至(IId)化合物之一些實施例中，R 4b為C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基或芳基；其中各烷基、環烷基及芳基視情況且獨立地經一或多個R取代。在式(IIa)至(IId)化合物之一些實施例中，R 4b為C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基或芳基。在式(IIa)至(IId)化合物之一些實施例中，R 4b為C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基。在式(IIa)至(IId)化合物之一些實施例中，R 4b為芳基。
在式(II)或(IIa)至(IId)化合物之一些實施例中，R 5為氫或C 1-C 6烷基。在式(II)或(IIa)至(IId)化合物之一些實施例中，R 5為氫。
在式(II)或(IIa)至(IId)化合物之一些實施例中，R 6為C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6伸烷基(環烷基)、C 1-C 6伸烷基(雜環烷基)、C 1-C 6伸烷基(芳基)或C 1-C 6伸烷基(雜芳基)；其中該烷基、伸烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R 6a取代。在式(II)或(IIa)至(IId)化合物之一些實施例中，R 6為視情況經一或多個R 6a取代的C 1-C 6烷基。在式(II)或(IIa)至(IId)化合物之一些實施例中，R 6為C 1-C 6伸烷基(環烷基)、C 1-C 6伸烷基(雜環烷基)、C 1-C 6伸烷基(芳基)或C 1-C 6伸烷基(雜芳基)；其中該伸烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R 6a取代。在式(II)或(IIa)至(IId)化合物之一些實施例中，R 6為C 1-C 6伸烷基(芳基)或C 1-C 6伸烷基(雜芳基)；其中該伸烷基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R 6a取代。在式(II)或(IIa)至(IId)化合物之一些實施例中，R 6為C 1-C 6伸烷基(芳基)；其中該伸烷基及芳基視情況經一或多個R 6a取代。
在式(II)或(IIa)至(IId)化合物之一些實施例中，各R 6a獨立地為氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR cR d、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中各烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況且獨立地經一或多個R 6b取代。
在式(II)或(IIa)至(IId)化合物之一些實施例中，各R 6a獨立地為氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基或C 1-C 6氘烷基；其中各烷基視情況且獨立地經一或多個R 6b取代。在式(II)或(IIa)至(IId)化合物之一些實施例中，各R 6a獨立地為-OR a、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基。
在式(II)或(IIa)至(IId)化合物之一些實施例中，各R 6b獨立地為氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR cR d、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基。在式(II)或(IIa)至(IId)化合物之一些實施例中，各R 6b獨立地為氘、鹵素、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基。
本文亦揭示一種式(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物： 式(III)， 其中： 環B為環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基； 各R 11獨立地為氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、-NR bS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基； m為1至5； R 12為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基或C 1-C 6氘烷基； 各R 13獨立地為氘、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況且獨立地經一或多個R取代； p為0至3； R 14為C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6伸烷基(環烷基)、C 1-C 6伸烷基(雜環烷基)、C 1-C 6伸烷基(芳基)或C 1-C 6伸烷基(雜芳基)；其中各烷基、伸烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況且獨立地經一或多個R 14a取代； 各R 14a獨立地為氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、-NR bS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況且獨立地經一或多個R 14b取代； 或同一原子上之兩個R 14a一起形成側氧基； 各R 14b獨立地為氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、-NR bS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基； 或同一原子上之兩個R 14b一起形成側氧基； 各R a獨立地為C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6伸烷基(環烷基)、C 1-C 6伸烷基(雜環烷基)、C 1-C 6伸烷基(芳基)或C 1-C 6伸烷基(雜芳基)；其中各烷基、伸烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地視情況經一或多個R取代； 各R b獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6伸烷基(環烷基)、C 1-C 6伸烷基(雜環烷基)、C 1-C 6伸烷基(芳基)或C 1-C 6伸烷基(雜芳基)；其中各烷基、伸烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地視情況經一或多個R取代； 各R c及R d獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6伸烷基(環烷基)、C 1-C 6伸烷基(雜環烷基)、C 1-C 6伸烷基(芳基)或C 1-C 6伸烷基(雜芳基)；其中各烷基、伸烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地視情況經一或多個R取代； 或R c及R d與其所連接之原子一起形成視情況經一或多個R取代之雜環烷基； 各R獨立地為氘、鹵素、-CN、-OH、-OC 1-C 6烷基、-S(=O)C 1-C 6烷基、-S(=O) 2C 1-C 6烷基、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHC 1-C 6烷基、-S(=O) 2N(C 1-C 6烷基) 2、-NH 2、-NHC 1-C 6烷基、-N(C 1-C 6烷基) 2、-NHC(=O)OC 1-C 6烷基、-C(=O)C 1-C 6烷基、-C(=O)OH、-C(=O)OC 1-C 6烷基、-C(=O)NH 2、-C(=O)N(C 1-C 6烷基) 2、-C(=O)NHC 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基或C 1-C 6雜烷基； 或同一原子上之兩個R一起形成側氧基。
在式(II)化合物之一些實施例中，環B為芳基或雜芳基。在式(II)化合物之一些實施例中，環B為芳基。在式(II)化合物之一些實施例中，環B為雜芳基。在式(II)化合物之一些實施例中，環B為5員或6員雜芳基。在式(II)化合物之一些實施例中，環B為苯基或吡啶基。在式(II)化合物之一些實施例中，環B為苯基。在式(II)化合物之一些實施例中，環B為吡啶基。
在式(II)化合物之一些實施例中，各R 11獨立地為氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR cR d、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基。
在式(II)化合物之一些實施例中，各R 11獨立地為鹵素、-OH、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基。在式(II)化合物之一些實施例中，各R 11獨立地為鹵素或-OH。
在式(III)化合物之一些實施例中，m為1至3。在式(III)化合物之一些實施例中，m為2或3。在式(III)化合物之一些實施例中，m為2。在式(III)化合物之一些實施例中，m為3。
在式(III)化合物之一些實施例中，化合物具有式(IIIa)或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物： 式(IIIa)， 其中： R 15為鹵素； R 16為鹵素； W為N或CRW； R W為氫、氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基或C 1-C 6氘烷基； Z為N或CR Z； R Z為氫、氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基或C 1-C 6氘烷基。
在式(IIIa)化合物之一些實施例中，R 15為氟或氯。在式(IIIa)化合物之一些實施例中，R 15為氯。
在式(IIIa)化合物之一些實施例中，R 16為氟或氯。在式(IIIa)化合物之一些實施例中，R 16為氯。
在式(IIIa)化合物之一些實施例中，W為CR W。在式(IIIa)化合物之一些實施例中，W為N。
在式(IIIa)化合物之一些實施例中，R W為氫、氘、鹵素或C 1-C 6烷基。在式(IIIa)化合物之一些實施例中，R W為氫或鹵素。在式(IIIa)化合物之一些實施例中，R W為氫。
在式(IIIa)化合物之一些實施例中，Z為CR Z。在式(IIIa)化合物之一些實施例中，Z為N。
在式(IIIa)化合物之一些實施例中，R Z為氫、氘、鹵素或C 1-C 6烷基。在式(IIIa)化合物之一些實施例中，R Z為氫或鹵素。在式(IIIa)化合物之一些實施例中，R Z為氫。
在式(III)或(IIIa)化合物之一些實施例中，R 12為氫或C 1-C 6烷基。在式(III)或(IIIa)化合物之一些實施例中，R 12為氫。
在式(III)或(IIIa)化合物之一些實施例中，各R 13獨立地為氘、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基或C 1-C 6雜烷基；其中各烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況且獨立地經一或多個R取代。在式(III)或(IIIa)化合物之一些實施例中，各R 13獨立地為鹵素、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基。在式(III)或(IIIa)化合物之一些實施例中，各R 13獨立地為鹵素或C 1-C 6烷基。在式(III)或(IIIa)化合物之一些實施例中，各R 13獨立地為鹵素。在式(III)或(IIIa)化合物之一些實施例中，各R 13獨立地為C 1-C 6烷基。
在式(III)或(IIIa)化合物之一些實施例中，p為0至2。在式(III)或(IIIa)化合物之一些實施例中，p為0或1。在式(III)或(IIIa)化合物之一些實施例中，p為0。在式(III)或(IIIa)化合物之一些實施例中，p為1。在式(III)或(IIIa)化合物之一些實施例中，p為2。
在式(III)或(IIIa)化合物之一些實施例中，R 14為C 1-C 6烷基、C 1-C 6伸烷基(環烷基)、C 1-C 6伸烷基(雜環烷基)、C 1-C 6伸烷基(芳基)或C 1-C 6伸烷基(雜芳基)；其中各烷基、伸烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況且獨立地經一或多個R 14a取代。在式(III)或(IIIa)化合物之一些實施例中，R 14為視情況經一或多個R 14a取代的C 1-C 6烷基。在式(III)或(IIIa)化合物之一些實施例中，R 14為C 1-C 6伸烷基(芳基)或C 1-C 6伸烷基(雜芳基)；其中各伸烷基、芳基及雜芳基視情況且獨立地經一或多個R 14a取代。在式(III)或(IIIa)化合物之一些實施例中，R 14為C 1-C 6伸烷基(芳基)；其中各伸烷基及芳基視情況且獨立地經一或多個R 14a取代。
在式(III)或(IIIa)化合物之一些實施例中，各R 14a獨立地為氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR cR d、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中各烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況且獨立地經一或多個R 14b取代。
在式(III)或(IIIa)化合物之一些實施例中，各R 14a獨立地為氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基或C 1-C 6氘烷基；其中各烷基視情況且獨立地經一或多個R 14b取代。
在式(III)或(IIIa)化合物之一些實施例中，各R 14a獨立地為-OR a、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基。在式(III)或(IIIa)化合物之一些實施例中，各R 14a獨立地為C 1-C 6鹵烷基。
在式(III)或(IIIa)化合物之一些實施例中，各R 14b獨立地為氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR cR d、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基。在式(III)或(IIIa)化合物之一些實施例中，各R 14b獨立地為氘、鹵素、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基。
在本文所揭示之化合物之一些實施例中，各R a獨立地為C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、環烷基、雜環烷基、C 1-C 6伸烷基(環烷基)或C 1-C 6伸烷基(雜環烷基)；其中各烷基、伸烷基、環烷基及雜環烷基獨立地視情況經一或多個R取代。在本文所揭示之化合物之一些實施例中，各R a獨立地為C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、環烷基或雜環烷基；其中各烷基、環烷基及雜環烷基獨立地視情況經一或多個R取代。在本文所揭示之化合物之一些實施例中，各R a獨立地為C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基或C 1-C 6雜烷基；其中各烷基獨立地視情況經一或多個R取代。在本文所揭示之化合物之一些實施例中，各R a獨立地為C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基或C 1-C 6雜烷基。在本文所揭示之化合物之一些實施例中，各R b獨立地為C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基。在本文所揭示之化合物之一些實施例中，各R a獨立地為C 1-C 6烷基。
在本文所揭示之化合物之一些實施例中，各R b獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、環烷基、雜環烷基、C 1-C 6伸烷基(環烷基)或C 1-C 6伸烷基(雜環烷基)；其中各烷基、伸烷基、環烷基及雜環烷基獨立地視情況經一或多個R取代。在本文所揭示之化合物之一些實施例中，各R b獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、環烷基或雜環烷基；其中各烷基、環烷基及雜環烷基獨立地視情況經一或多個R取代。在本文所揭示之化合物之一些實施例中，各R b獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基或C 1-C 6雜烷基；其中各烷基獨立地視情況經一或多個R取代。在本文所揭示之化合物之一些實施例中，各R b獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基或C 1-C 6雜烷基。在本文所揭示之化合物之一些實施例中，各R b獨立地為氫、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基。在本文所揭示之化合物之一些實施例中，各R b獨立地為氫或C 1-C 6烷基。在本文所揭示之化合物之一些實施例中，各R b獨立地為氫。在本文所揭示之化合物之一些實施例中，各R b獨立地為C 1-C 6烷基。
在本文所揭示之化合物之一些實施例中，各R c及R d獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、環烷基、雜環烷基、C 1-C 6伸烷基(環烷基)或C 1-C 6伸烷基(雜環烷基)；其中各烷基、伸烷基、環烷基及雜環烷基獨立地視情況經一或多個R取代。在本文所揭示之化合物之一些實施例中，各R c及R d獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、環烷基或雜環烷基；其中各烷基、環烷基及雜環烷基獨立地視情況經一或多個R取代。在本文所揭示之化合物之一些實施例中，各R c及R d獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基或C 1-C 6雜烷基；其中各烷基獨立地視情況經一或多個R取代。在本文所揭示之化合物之一些實施例中，各R c及R d獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基或C 1-C 6雜烷基。在本文所揭示之化合物之一些實施例中，R c及R d獨立地為氫、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基。在本文所揭示之化合物之一些實施例中，R c及R d獨立地為氫或C 1-C 6烷基。在本文所揭示之化合物之一些實施例中，各R c及R d獨立地為氫。在本文所揭示之化合物之一些實施例中，各R c及R d獨立地為C 1-C 6烷基。
在本文所揭示之化合物之一些實施例中，R c及R d與其所連接之原子一起形成視情況經一或多個R取代之5員或6員雜環烷基。在本文所揭示之化合物之一些實施例中，R c及R d與其所連接之原子一起形成視情況經一或多個R取代之5員雜環烷基。在本文所揭示之化合物之一些實施例中，R c及R d與其所連接之原子一起形成視情況經一或多個R取代之6員雜環烷基。
在本文所揭示之化合物之一些實施例中，各R獨立地為鹵素、-CN、-OH、-OC 1-C 3烷基、-OC 1-C 3鹵烷基、-NH 2、-NHC 1-C 3烷基、-N(C 1-C 3烷基) 2、-C(=O)C 1-C 3烷基、-C(=O)OH、-C(=O)OC 1-C 3烷基、-C(=O)NH 2、-C(=O)NHC 1-C 3烷基、-C(=O)N(C 1-C 3烷基) 2、C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵烷基、C 1-C 3氘烷基、C 1-C 3羥烷基、C 1-C 3胺烷基、C 1-C 3雜烷基或C 3-C 6環烷基；或同一原子上之兩個R形成側氧基。在本文所揭示之化合物之一些實施例中，各R獨立地為鹵素、-CN、-OH、-OC 1-C 3烷基、-OC 1-C 3鹵烷基、-NH 2、-NHC 1-C 3烷基、-N(C 1-C 3烷基) 2、C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵烷基、C 1-C 3氘烷基、C 1-C 3羥烷基、C 1-C 3胺烷基、C 1-C 3雜烷基或C 3-C 6環烷基；或同一原子上之兩個R形成側氧基。在本文所揭示之化合物之一些實施例中，各R獨立地為鹵素、-CN、-OH、-OC 1-C 3烷基、-OC 1-C 3鹵烷基、-NH 2、C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵烷基、C 1-C 3氘烷基或C 3-C 6環烷基；或同一原子上之兩個R形成側氧基。在本文所揭示之化合物之一些實施例中，各R獨立地為鹵素、C 1-C 3烷基或C 1-C 3鹵烷基；或同一原子上之兩個R形成側氧基。在本文所揭示之化合物之一些實施例中，各R獨立地為鹵素、C 1-C 3烷基或C 1-C 3鹵烷基。在本文所揭示之化合物之一些實施例中，各R獨立地為鹵素或C 1-C 3烷基。在本文所揭示之化合物之一些實施例中，各R獨立地為鹵素。
本文考慮上文關於各種變數所描述之基團之任何組合。在整篇說明書中，熟習此領域者選擇基團及其取代基以得到穩定的部分及化合物。
本文描述一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物，其選自表1a中之化合物。  表1a.
本文描述一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物，其選自表1b之化合物。  表1b. 本文所揭示之化合物的其他形式 異構物 / 立體異構物
在一些實施例中，本文所描述之化合物以幾何異構物形式存在。在一些實施例中，本文所描述之化合物具有一或多個雙鍵。本文中呈現之化合物包括所有順式、反式、同、逆、異側(E)及同側(Z)異構物以及其對應混合物。在一些情況下，本文描述之化合物具有一或多個對掌性中心且各中心以R組態或S組態存在。本文描述之化合物包括所有非鏡像異構、鏡像異構及差向異構形式以及其對應混合物。在本文所提供之化合物及方法之其他實施例中，由單個製備步驟、組合或相互轉化所產生的鏡像異構物及/或非鏡像異構物之混合物適用於本文所描述之應用。在一些實施例中，本文所描述之化合物如下以其個別立體異構物形式製備：使化合物之外消旋混合物與光學活性解析劑反應以形成非鏡像異構化合物對，分離非鏡像異構物且回收光學純鏡像異構物。在一些實施例中，可解離錯合物較佳。在一些實施例中，非鏡像異構物具有不同物理特性(例如熔點、沸點、可溶性、反應性等)且利用此等不同點分離。在一些實施例中，非鏡像異構物藉由對掌性層析分離或較佳藉由基於溶解度差異之分離/解析技術分離。在一些實施例中，隨後藉由任何不會引起外消旋化之可行手段與解析劑一起回收光學純鏡像異構物。 標記化合物
在一些實施例中，本文所描述之化合物以其同位素標記之形式存在。在一些實施例中，本文所揭示之方法包括藉由投與此同位素標記之化合物來治療疾病的方法。在一些實施例中，本文所揭示之方法包括藉由呈醫藥組合物形式投與此同位素標記之化合物來治療疾病的方法。因此，在一些實施例中，本文所揭示之化合物包括同位素標記之化合物，其與本文所列舉之化合物相同，但事實上其中一或多個原子經原子質量或質量數不同於自然界中通常存在之原子質量或質量數的原子置換。可併入本文所揭示之化合物中的同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟及氯之同位素，分別諸如 2H、 3H、 13C、 14C、 l5N、 18O、 17O、 31P、 32P、 35S、 18F及 36Cl。含有前述同位素及/或其他原子之其他同位素的本文所描述之化合物及其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物在本發明之範疇內。某些同位素標記之化合物，例如併入諸如 3H及 14C之放射性同位素的化合物，適用於藥物及/或受質組織分佈分析中。氚化(亦即 3H)及碳14 (亦即 14C)同位素因其容易製備及可偵測性而尤佳。此外，經諸如氘(亦即 2H)之重同位素取代由於較高代謝穩定性產生某些治療優勢，例如延長之活體內半衰期或降低之劑量需求。
在一些實施例中，本文所描述之化合物係藉由其他方式標記，包括但不限於使用發色團或螢光部分、生物發光標記或化學發光標記。
在一些實施例中，本文所描述之經標記化合物用於量測未經標記之HSD17B13抑制劑之活體外及活體內結合。 醫藥學上可接受之鹽
在一些實施例中，本文所描述之化合物呈其醫藥學上可接受之鹽存在。在一些實施例中，本文所揭示之方法包括藉由投與此醫藥學上可接受之鹽來治療疾病的方法。在一些實施例中，本文中所揭示之方法包括藉由以醫藥組合物投與此醫藥學上可接受之鹽來治療疾病的方法。
在一些實施例中，本文所描述之化合物具有酸性或鹼性基團，因此與多種無機或有機鹼以及無機及有機酸中之任一者反應，形成醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，此等鹽係在本文所揭示之化合物或其溶劑合物或立體異構物之最終分離及純化過程中原位製備，或藉由使游離形式之純化化合物與適合之酸或鹼分別反應及分離由此形成之鹽來製備。
醫藥學上可接受之鹽之實例包括由本文所描述之化合物與礦物、有機酸或無機鹼反應所製備的彼等鹽，此類鹽包括乙酸鹽、丙烯酸鹽、己二酸鹽、褐藻酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸氫鹽、溴化物、丁酸鹽、丁炔-1,4-二酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、己酸鹽、辛酸鹽、氯苯甲酸鹽、氯化物、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、癸酸鹽、二葡糖酸鹽、二氫磷酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙烷磺酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡糖庚酸鹽、甘油磷酸鹽、乙醇酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、己炔-1,6-二酸鹽、羥基苯甲酸鹽、γ-羥基丁酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘化物、2-羥基乙磺酸鹽、碘化物、異丁酸鹽、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、甲烷磺酸鹽、杏仁酸鹽偏磷酸鹽、甲烷磺酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、單氫磷酸鹽、1-萘磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酯酸鹽(pectinate)、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、焦硫酸鹽、焦磷酸鹽、丙炔酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、苯基乙酸鹽、苯丁酸鹽、丙磺酸鹽、水楊酸鹽、丁二酸鹽、硫酸鹽、亞硫酸鹽、丁二酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、磺酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽及二甲苯磺酸鹽。
此外，本文所描述之化合物可製備為藉由使化合物之游離鹼形式與醫藥學上可接受的無機或有機酸反應而形成之醫藥學上可接受之鹽，該無機或有機酸包括但不限於無機酸，諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、偏磷酸及其類似酸；及有機酸，諸如乙酸、丙酸、己酸、環戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、丁二酸、蘋果酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、對甲苯磺酸、酒石酸、三氟乙酸、檸檬酸、苯甲酸、3-(4-羥基苯甲醯基)苯甲酸、肉桂酸、杏仁酸、芳基磺酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲基雙環-[2.2.2]辛-2-烯-1-甲酸、葡糖庚酸、4,4'-亞甲基雙-(3-羥基-2-烯-1-甲酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、三級丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、麩胺酸、羥基萘甲酸、水楊酸、硬脂酸及黏康酸。在一些實施例中，其他酸，諸如草酸，儘管其本身醫藥學上不可接受，但用於製備適用作獲得本文所揭示之化合物、其溶劑合物或立體異構物及其醫藥學上可接受之酸加成鹽的中間產物的鹽。
在一些實施例中，本文所描述之包含游離酸基團的彼等化合物與適合鹼(諸如醫藥學上可接受之金屬陽離子的氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸鹽)、氨或醫藥學上可接受之一級、二級、三級或四級有機胺反應。代表性鹽包括鹼金屬或鹼土金屬鹽，如鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽及鎂鹽以及鋁鹽及其類似鹽。鹼之說明性實例包括氫氧化鈉、氫氧化鉀、膽鹼氫氧化物、碳酸鈉、N +(C 1-4烷基) 4及類似鹼。
適用於形成鹼加成鹽之代表性有機胺包括乙胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌𠯤及其類似胺。應理解，本文所描述之化合物亦包括其所含之任何鹼性含氮基團的四級銨化。在一些實施例中，由此四級銨化獲得水溶性或油溶性或可分散性產物。 溶劑合物
在一些實施例中，本文所描述之化合物呈溶劑合物形式存在。本發明提供藉由投與此類溶劑合物來治療疾病的方法。本發明進一步提供藉由呈醫藥組合物形式投與此類溶劑合物來治療疾病的方法。
溶劑合物含有化學計量或非化學計量之量的溶劑，且在一些實施例中，係用諸如水、乙醇及其類似物之醫藥學上可接受之溶劑形成。當溶劑為水時形成水合物，或當溶劑為醇時形成醇合物。本文所描述之化合物之溶劑合物可適宜地在本文所描述之製程期間製備或形成。僅舉例而言，本文所描述之化合物之水合物能宜使用包括但不限於二㗁烷、四氫呋喃或甲醇之有機溶劑由水性/有機溶劑混合物製備。另外，本文所提供之化合物可呈非溶劑化以及溶劑化形式存在。一般而言，出於本文所提供之化合物及方法之目的，溶劑化形式視為等效於非溶劑化形式。 互變異構物
在一些情況下，化合物係以互變異構物形式存在。本文所描述之化合物包括本文所描述之式內的所有可能互變異構物。互變異構物為可藉由氫原子遷移而互相轉化的化合物，氫原子遷移伴隨著單鍵與相鄰雙鍵的轉換。在其中可能發生互變異構化之鍵排列中，將存在互變異構物之化學平衡。考慮本文所揭示之化合物之所有互變異構形式。互變異構物之精確比率視若干因素而定，包括溫度、溶劑及pH。 治療方法
本文提供抑制HSD17B13表現或活性之方法，其可適用於藉由投與靶向HSD17B13之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物來治療、預防或改善有需要之個體的與HSD17B13相關之疾病，諸如NAFLD或NASH。
本文提供抑制細胞中之HSD17B13之表現或活性的方法，其包含使細胞與所揭示之HSD17B13抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物接觸，由此抑制細胞中之HSD17B13之表現或活性。在一些實施例中，細胞為肝細胞。在一些實施例中，細胞係在肝臟中。在一些實施例中，細胞處於患有或處於患上與肝病、代謝疾病或心血管疾病或病症相關之疾病、病症、病況、症狀風險下或具有相關生理學標記的個體之肝臟中。在一些實施例中，細胞為來自患有或處於患上疾病之風險下之個體的脂肪細胞或單核球。在一些實施例中，細胞為來自患有疾病或處於患上疾病之風險下之個體的淋巴球。在一些實施例中，肝病、代謝疾病或心血管疾病或病症為代謝症候群、脂肪肝病、慢性肝病、肝硬化、肝脂肪變性、脂肪變性肝炎、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、酒精性肝病、非酒精性脂肪變形肝炎(NASH)、爆發性威爾森氏病(fulminant Wilson's disease)、快速纖維化C型肝炎病毒損傷及代償不良之門靜脈高血壓。在一些實施例中，肝病、代謝疾病或心血管疾病或病症為NASH。在一些實施例中，肝病、代謝疾病或心血管疾病或病症為膽汁鬱積性肝病。
在一些實施例中，肝病為原發性膽汁性肝硬化或原發性硬化性膽管炎。
本文提供治療、預防與HSD17B13相關之一或多種疾病、病症、病況、症狀，延遲其發作、減緩其進展或使其生理學標記改善的方法，其包含向有需要之個體投與本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物。在一些實施例中，有需要之個體經鑑別為患有或處於患上疾病、病症、病況、症狀之風險下或具有生理學標記。在一些實施例中，肝病、代謝疾病或心血管疾病或病症為代謝症候群、肝病、脂肪肝病、慢性肝病、肝硬化、肝脂肪變性、脂肪變性肝炎、酒精性肝病、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)及非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)。在一些實施例中，肝病、代謝疾病或心血管疾病或病症為NASH。
本文提供降低、改善或調控有需要之個體的肝脂肪變性、肝纖維化、三酸甘油酯合成、脂質水平、肝脂質、ALT水平、NAFLD活性評分(NAS)、膽固醇水平或三酸甘油酯水平或其組合之方法，其包含向個體投與本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物。在一些實施例中，提供本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物以用於降低、改善或調控個體之肝脂肪變性。在一些實施例中，提供本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物以用於降低、改善或調控個體之肝纖維化。在一些實施例中，提供本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物以用於降低、改善或調控個體之三酸甘油酯合成。在一些實施例中，提供本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物以用於降低、改善或調控個體之脂質水平。在一些實施例中，提供本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物以用於降低、改善或調控個體之肝脂質。在一些實施例中，提供本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物以用於降低、改善或調控個體之ALT水平。在一些實施例中，提供本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物以用於降低、改善或調控個體之NAFLD活性評分。在一些實施例中，提供本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物以用於降低、改善或調控個體之膽固醇水平。在一些實施例中，提供本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物以用於降低、改善或調控個體之三酸甘油酯水平。在一些實施例中，個體經鑑別為患有或處於患上與肝病、代謝疾病或心血管疾病或病症相關之疾病、病症、病況、症狀之風險下或具有相關生理學標記。在一些實施例中，肝病、代謝疾病或心血管疾病或病症為代謝症候群、肝病、脂肪肝病、慢性肝病、肝硬化、肝脂肪變性、脂肪變性肝炎、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)及非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)。在一些實施例中，肝病、代謝疾病或心血管疾病或病症為NASH。
本文提供用於治療、預防有需要之個體之藥物誘發性肝損傷(DILI)或延遲其發作的方法，其包含向個體投與本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物。在一些實施例中，肝損傷為脂肪變性肝炎。本文亦提供用於治療、預防有需要之個體的藥物誘發性脂肪變性肝炎(DISH)或延遲其發作的方法。在一些實施例中，有需要之個體正接受用於治療癌症之化學療法。在一些實施例中，有需要之個體正接受針對心血管疾病之治療。在一些實施例中，有需要之個體正接受針對精神疾病/病況之治療。在一些實施例中，有需要之個體正接受針對疼痛之治療。在一些實施例中，有需要之個體接受針對關節炎之治療。在一些實施例中，化學療法為他莫昔芬(tamoxifen)、托瑞米芬(toremifene)、伊立替康(irinotecan)、甲胺喋呤(methotrexate)、氟尿嘧啶(5-FU)或其任何組合。在一些實施例中，有需要之個體正接受胺碘酮、哌克昔林(perhexiline)、普萘洛爾(propranolol)或其任何組合。在一些實施例中，有需要之個體正接受阿米替林(amitriptyline)、氯氮平(clozapine)或其任何組合。在一些實施例中，有需要之個體正接受甲胺喋呤、吡洛芬(pirprofen)或其任何組合。 膽汁鬱積性疾病
本文提供一種治療有需要之個體之膽汁鬱積性疾病的方法，該方法包含投與治療有效量的本文所揭示之羥基類固醇17-β去氫酶13 (HSD17B13)抑制劑，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物。
在一些實施例中，抑制HSD17B13改善膽汁流動。在一些實施例中，HSD17B13抑制用於治療膽汁鬱積性疾病。膽汁鬱積性疾病包括原發性硬化性膽管炎(PSC)、原發性膽汁性膽管炎(PBC)、阿拉吉歐症候群(Alagille Syndrome)、膽道閉鎖、囊性纖維化患者之肝損傷及進行性家族性肝內膽汁鬱積症(PFIC)。
HSD17B13蛋白極其高度表現於肝臟及膽囊中。在膽道系統中，膽囊為肝細胞之發育下游。無活性HSD17B13與肝臟及血漿磷脂醯膽鹼之增加相關。磷脂醯膽鹼為膽汁流動所必需。肝臟磷脂醯膽鹼以等效於一天內分泌之磷脂醯膽鹼的總肝臟水平的速率與膽酸(BA)及膽固醇一起分泌於膽汁中。在一些實施例中，無活性HSD17B13與VLDL-膽固醇之血漿水平增加相關。意謂膽固醇更多自肝臟分泌，而非分解代謝成膽酸以分泌於膽汁中。在一些實施例中，HSD17B13抑制經由磷脂醯膽鹼增加改善膽汁流動。在一些實施例中，HSD17B13藉由預防發炎來保護膽道系統。在一些實施例中，HSD17B13藉由預防細胞毒性膽酸損傷膽道系統來保護膽道系統。
在一些實施例中，膽汁鬱積性疾病為原發性硬化性膽管炎(PSC)、原發性膽汁性膽管炎(PBC)、阿拉吉歐症候群、膽道閉鎖、囊性纖維化患者之肝損傷、進行性家族性肝內膽汁鬱積症(PFIC)、妊娠期肝內膽汁鬱積症、藥物誘發性膽汁鬱積症、AIDS膽道病變(AIDS cholangiopathy)、IG4相關膽管炎、膽道狹窄(biliary stricture)或低磷脂相關膽汁鬱積症。
在一些實施例中，膽汁鬱積性疾病為原發性硬化性膽管炎(PSC)、原發性膽汁性膽管炎(PBC)、阿拉吉歐症候群、膽道閉鎖、囊性纖維化患者之肝損傷或進行性家族性肝內膽汁鬱積症(PFIC)。
在一些實施例中，膽汁鬱積性疾病為原發性硬化性膽管炎(PSC)。
在一些實施例中，PSC伴隨發炎性腸病(IBD)。在一些實施例中，PSC伴隨脂多醣(LPS)水平升高(內毒素血症)。在一些實施例中，血液中的LPS水平升高。在一些實施例中，肝臟中的LPS水平升高。在一些實施例中，膽道系統中的LPS水平升高。在一些實施例中，膽汁鬱積性疾病為原發性膽汁性膽管炎(PBC)。在一些實施例中，膽汁鬱積性疾病為阿拉吉歐症候群。在一些實施例中，膽汁鬱積性疾病為膽道閉鎖。在一些實施例中，膽汁鬱積性疾病為囊性纖維化患者之肝損傷。在一些實施例中，膽汁鬱積性疾病為進行性家族性肝內膽汁鬱積症(PFIC)。在一些實施例中，PFIC為第3型PFIC。在一些實施例中，第3型PFIC係因需要磷脂醯膽鹼進行膽酸輸送的ABCB4之突變。
在一些實施例中，膽汁鬱積性疾病係藉由改善有需要之個體之膽汁流動來治療。在一些實施例中，膽汁鬱積性疾病係藉由改善有需要之個體的肝臟之膽固醇分泌來治療。
在一些實施例中，無活性HSD17B13與較低細胞介素及發炎性基因表現相關。在一些實施例中，在具有無活性HSD17B13之肝細胞中，肝細胞對LPS之反應有所改善。在一些實施例中，無活性HSD17B13與回應於LPS的自噬改善相關(參見圖1A、圖1B及圖1C)。在一些實施例中，LC3B-11之增加與p62之增加的組合指示自噬小體之積聚及缺陷性自噬。 歸因於蛋白質積聚之肝損傷
本文揭示一種治療有需要之個體的歸因於蛋白質積聚之肝損傷的方法，該方法包含投與治療有效量的本文所揭示之羥基類固醇17-β去氫酶13 (HSD17B13)抑制劑，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物。在一些實施例中，積聚之蛋白質為α1-抗胰蛋白酶。
α1-抗胰蛋白酶由基因SERPINA1編碼。正常對偶基因稱作M，而與肝病相關的共同SERPINA1對偶基因具有胺基酸改變Glu264Val，稱作S；及Glu342Lys，稱作Z。作為Z (指示PiZZ)對偶基因同型合子的個體具有其A1AT缺乏之肺部臨床表現且可藉由補充該酶來治療。然而，具有M對偶基因(指示PiMZ)或具有S對偶基因(指示PiSZ)的作為Z對偶基因之異型合子的個體具有肝病臨床表現。由Z及S對偶基因之轉譯產生的蛋白質為錯誤摺疊蛋白質。已發現此錯誤摺疊蛋白質聚合且歸因於錯誤摺疊及聚合蛋白質之積聚而引起細胞損傷。已觀測到藉由增加自噬防止歸因於積聚的錯誤摺疊蛋白質之損傷。
在一些實施例中，HSD17B13在自噬中起作用。在一些實施例中，自噬對於消除錯誤摺疊蛋白質而言十分重要且已涉及歸因於α1-抗胰蛋白酶缺乏之肝損傷。在一些實施例中，HSD17B13抑制改善自噬，因此改善錯誤摺疊蛋白質之清除，因此改善肝臟健康。在一些實施例中，與α1-抗胰蛋白酶缺乏相關的肝病包括發炎及血小板減少。在一些實施例中，無活性HSD17B13與發炎減少、包括NF-kB及TGF-β之發炎性基因減少以及血小板增加相關。
在一些實施例中，蛋白質積聚係經由自噬清除。在一些實施例中，蛋白質為錯誤摺疊蛋白質。在一些實施例中，肝損傷係歸因於α1-抗胰蛋白酶缺乏。在一些實施例中，α1-抗胰蛋白酶缺乏產生不能完全加工且作為錯誤摺疊蛋白質積聚在肝臟中的蛋白質。在一些實施例中，與α1-抗胰蛋白酶缺乏相關的肝病包括發炎。在一些實施例中，與α1-抗胰蛋白酶缺乏相關的肝病包括血小板減少。 病毒誘發性損傷之治療
本文揭示一種治療有需要之個體的病毒感染誘發性肝損傷的方法，該方法包含投與治療有效量的本文所揭示之羥基類固醇17-β去氫酶13 (HSD17B13)抑制劑，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物。
本文亦揭示一種降低病毒感染個體之發炎之嚴重程度的方法，該方法包含向個體投與治療有效量的羥基類固醇17-β去氫酶13 (HSD17B13)抑制劑。
本文亦揭示一種降低病毒感染個體之急性免疫反應之嚴重程度的方法，該方法包含投與治療有效量的本文所揭示之羥基類固醇17-β去氫酶13 (HSD17B13)抑制劑，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物。
病毒感染通常與肝臟發炎反應調節異常相關。在一些實施例中，無活性HSD17B13與包括先天性免疫反應之免疫反應的活化基因(細胞介素)之水平較低相關。發炎為病毒驅動損傷之關鍵組成部分。在一些實施例中，無活性HSD17B13防止HCV患者之迅速進行性纖維化。
AAV驅動之基因療法由自噬輔助以併入肝細胞中，因此改善自噬及減少發炎的HSD17B13抑制劑可增強功效且減小副作用。
在一些實施例中，病毒感染為A型肝炎。在一些實施例中，病毒感染為B型肝炎。在一些實施例中，病毒感染為C型肝炎。
在一些實施例中，病毒感染為SARS-CoV-2。 SARS-Cov-2
肝損傷及肝臟轉胺酶升高為重度SARS-CoV-2感染患者之共同特徵。不存在與肝病相關之COVID-19的明顯風險提高，因此，2-11% COVID-19患者患有潛在肝臟合併症。相比之下，較大部分患者(14-53%)之肝臟轉胺酶升高。與病毒RNA測試陰性的符合肝損傷之患者相比時，SARS-CoV-2 RNA陽性的疑似患有COVID-19之患者之ALT、AST升高且白蛋白降低。在因COVID-19死亡之患者中，58%與78%之間的患者具有肝臟轉胺酶升高。與不需要ICU照護之25%患者相比，62%加護病室中之患者的肝臟轉胺酶升高尤其明顯。與症狀發作後診斷之患者相比，在亞臨床階段經CT掃描確認診斷COVID-19的患者之肝臟轉胺酶升高的發生率較低。雖然藉由對血液及糞便以及患有腹瀉之2-10%患者之SARS-CoV-2 RNA的觀測證明，病毒之作用可能為導致直接肝損傷，但肝損傷亦可源自重症照護期間的二次發炎事件或許多不同藥物之使用。
除重度COVID-19患者之肝損傷以外，存在細胞介素增加或引起多重器官衰竭及死亡之細胞介素風暴的發生。因此，預防或治療細胞介素風暴對治療患有最嚴重疾病之患者而言將十分重要。患者之血液的COVID-19分析顯示，CD4及CD8細胞通常減少，但Th17細胞增加。類似地，在患有嚴重疾病之患者的群組中，存在IL-6、IL-10、IL-2及IFNγ之增加。總體而言，肝損傷發生在COVID-19患者中，其正經歷更廣泛且更嚴重之疾病，除肺部以外，多個器官受到影響。此情況的可能原因可能為經由經口途徑，隨後經由患有諸如糖尿病之共生病症的患者之更具滲透性腸道屏障吸收。隨後肝臟暴露於病毒且作為發炎反應之重要介體，因此可介導消退發炎性過程或介導引起細胞介素釋放增加及進一步器官受損的加速發炎性過程。
與肝臟轉胺酶水平及肝病有關的酶HSD17B13基因之遺傳證據已快速增長。在此寫作時，基因證據包括關於來自超過200,000名個體之遺傳及疾病資訊的許多研究。已顯示HSD17B13活性之缺乏能夠預防由過度營養、過量及長期酒精攝入、諸如銅之毒素及諸如HCV之病毒引起的肝病。HSD17B13與肝病、肝臟轉胺酶升高及多種形式之肝損傷的高度可再現相關啟發吾人努力開發此酶之抑制劑以防止及逆轉肝損傷。HSD17B13功能喪失所防止之多種毒劑及損傷促成在此建議防止重度COVID-19中之肝損傷。
已顯示HSD17B13活性參與發炎及發炎反應。近期，HSD17B13功能喪失與參與有害結果之免疫反應基因(包括IL-6、IL-10及IL-1β)的基因表現及蛋白質水平降低相關。除非酒精性脂肪肝病患者之較低ALT水平以外，HSD17B13之無酶活性多晶型物與發炎之組織病理學指標之較低嚴重程度相關。
在一些實施例中，HSD17B13抑制劑預防且治療肝損傷，且降低COVID-19患者之發炎及急性免疫反應的嚴重程度。
在一些實施例中，病毒感染與肝臟發炎反應調節異常相關。在一些實施例中，投與使得免疫反應活化基因之水平降低。在一些實施例中，投與使得發炎減少。在一些實施例中，有需要之個體的丙胺酸轉胺酶(ALT)水平升高。在一些實施例中，有需要之個體之天冬胺酸轉胺酶(AST)水平升高。在一些實施例中，有需要之個體之白蛋白水平降低。 惡性病
本文揭示一種治療有需要之個體的選自以下之惡性病的方法：肝細胞癌(HCC)、膽管腺瘤、膽管癌瘤、膽囊腺癌及膽管惡性病，該方法包含投與治療有效量的本文所揭示之羥基類固醇17-β去氫酶13 (HSD17B13)抑制劑，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物。
無活性HSD17B13與較低HCC率相關。然而，HSD17B13表現在腫瘤組織中較低，但在瘤周空間中正常。瘤周空間中之高蛋白質水平與存活期及無腫瘤存活期之改善相關。此明顯之矛盾支援使用小分子抑制HSD17B13，但保持蛋白質可用於支援自噬活性。自噬對於維持殺手T細胞反應及使用人體自身免疫系統對抗腫瘤而言十分重要。藉由抑制HSD17B13，周圍組織將歸因於有效自噬而能夠具有殺手T細胞反應。
HSD17B13高度表現於正常膽囊中。無活性HSD17B13與磷脂醯膽鹼增加相關，磷脂醯膽鹼對於螯合細胞毒性膽酸以進行分泌及膽汁流動而言至關重要。出於此等及其他原因，改善之殺手T細胞反應以及減少之發炎及纖維化為HSD17B13抑制劑可藉以治療膽管腺瘤及膽囊腺癌的機制。
在一些實施例中，惡性病為肝細胞癌(HCC)。在一些實施例中，惡性病為膽管腺癌。在一些實施例中，惡性病為膽管癌瘤。在一些實施例中，惡性病為膽囊腺癌。在一些實施例中，HSD17B13受體表現於瘤周空間中。 血色素沈著症
一種治療有需要之個體之血色素沈著症的方法，該方法包含投與治療有效量的本文所揭示之羥基類固醇17-β去氫酶13 (HSD17B13)抑制劑，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物。在一些實施例中，血色素沈著症為原發性血色素沈著症。在一些實施例中，血色素沈著症為繼發性血色素沈著症。在一些實施例中，血色素沈著症由肝病引起。在一些實施例中，血色素沈著症為藥物誘發性血色素沈著症。 溶酶體酸性脂肪酶缺乏症 (LAL-D)
本文揭示一種治療有需要之個體之溶酶體酸性脂肪酶缺乏症(LAL-D)的方法，該方法包含投與治療有效量的本文所揭示之羥基類固醇17-β去氫酶13 (HSD17B13)抑制劑，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物。在一些實施例中，溶酶體酸性脂肪酶缺乏症(LAL-D)係由LIPA基因突變引起。在一些實施例中，溶酶體酸性脂肪酶缺乏症(LAL-D)引起沃爾曼氏病(Wolman disease)。在一些實施例中，溶酶體酸性脂肪酶缺乏症(LAL-D)引起膽固醇酯儲積病。在一些實施例中，溶酶體酸性脂肪酶缺乏症(LAL-D)係由LIPA基因突變引起。在一些實施例中，溶酶體酸性脂肪酶缺乏症(LAL-D)引起身體細胞及組織中脂肪物質之堆積。 出血病症 / 凝血因子病症
本文揭示一種治療有需要之個體之出血病症的方法，該方法包含投與治療有效量的本文所揭示之羥基類固醇17-β去氫酶13 (HSD17B13)抑制劑，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物。在一些實施例中，出血病症為A型血友病或B型血友病。
本文揭示一種治療有需要之個體的凝血因子病症的方法，該方法包含投與治療有效量的本文所揭示之羥基類固醇17-β去氫酶13 (HSD17B13)抑制劑，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物。在一些實施例中，凝血因子病症為溫韋伯氏病(Von Willebrand disease)。
在一些實施例中，待藉由抑制羥基類固醇17-β去氫酶13 (HSD17B13)治療之疾病列於下表中。
AAV誘導性肝損傷 肝腺瘤
AAV損傷 肝臟腦病變
阿拉吉歐症候群 A型肝炎
酒精相關肝病 B型肝炎
α-1抗胰蛋白酶缺乏症 C型肝炎
自體免疫性肝炎 肝腎症候群
膽道閉鎖 妊娠期肝內膽汁鬱積症(ICP)
膽管癌瘤 肝癌
Covid 19相關 LAL-D
克果納傑氏症候群(Crigler-Najjar syndrome) 新生兒黃疸
囊性纖維化相關 NAFLD
藥物誘發性肝損傷 PBC
半乳糖血症 PSC
膽囊癌 進行性家族性肝內膽汁鬱積症
吉伯特氏症候群(Gilbert syndrome) 雷氏症候群(Reye syndrome)
HCC I型肝醣儲積病
血色素沈著症 威爾遜氏病(Wilson disease)
本文亦揭示一種選擇性抑制HSD17B13的方法，該方法包含投與醫藥學上有效量的本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物。在一些實施例中，相對於HSD17B2、HSD17B14或其任何組合，該化合物選擇性抑制HSD17B13。在一些實施例中，HSD17B2抑制與多種組織中之正常內分泌功能的破壞相關。在一些實施例中，HSD17B2抑制與體重減輕相關。在一些實施例中，HSD17B2抑制與肌肉損失相關。在一些實施例中，HSD17B14抑制與多種組織中之正常內分泌功能的破壞相關。 投藥
在某些實施例中，投與含有本文所描述之化合物之組合物以用於預防性及/或治療性治療。在某些治療應用中，以足以治癒或至少部分遏制疾病或病況之症狀中之至少一者的量向已經患有疾病或病況的患者投與組合物。對此用途有效之量取決於疾病或病況之嚴重程度及療程、先前療法、患者之健康狀況、體重及對藥物之反應以及治療醫師之判斷。治療有效量視情況藉由包括但不限於劑量遞增及/或劑量範圍臨床試驗之方法來測定。
在預防性應用中，向易患特定疾病、病症或病況或以其他方式處於風險下之患者投與含有本文所描述之化合物的組合物。此量定義為「預防有效量或劑量」。在此用途中，精確量亦視患者之健康狀況、體重及其類似者而定。當用於患者中時，針對此用途之有效量將視疾病、病症或病況之嚴重程度及病程、先前療法、患者之健康狀況及對藥物之反應以及治療醫師之診斷而定。在一個態樣中，預防性治療包括向先前經歷所治療之疾病的至少一種症狀或風險因素且當前正處於緩解中之哺乳動物投與包含本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，以便預防疾病或病況之症狀復發。在一個態樣中，預防性治療包括向具有含塊莖儲藏蛋白樣磷脂酶域蛋白3 (patatin-like phospholipase domain-containing 3，PNPLA3)多型性的哺乳動物投與包含本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，以便預防肝損傷。含塊莖儲藏蛋白樣磷脂酶域蛋白3 (PNPLA3)的148異白胺酸至甲硫胺酸蛋白變異體(I148M)為一種在肝臟中表現且參與脂質代謝的蛋白質，最近經鑑別為肝臟脂肪含量的主要決定因素。若干研究證實，I148M變異體容易導致與脂肪肝相關之全譜肝損傷：自單純脂肪變性至脂肪變性肝炎及進行性纖維化。此外，I148M變異體代表酒精相關脂肪變性肝炎進展為肝硬化之主要決定因素，且影響慢性C型肝炎病毒肝炎及可能慢性B型肝炎病毒肝炎、遺傳性血色素沈著症及原發性硬化性膽管炎之纖維生成及相關臨床結果。在一些實施例中，使用PNPLA3多型性預測肝病進展。
在其中患者之病況未改善之某些實施例中，根據醫生之判斷，化合物之投與為長期投與，亦即持續較長時段，包括患者生命之整個持續時間，以便改善或以其他方式控制或限制患者之疾病或病況的症狀。
一旦患者之病況出現好轉，則在必要時投與維持劑量。隨後，在特定實施例中，根據症狀減少投與之劑量或頻率或兩者，達到保持經改善之疾病、病症或病況之水平。然而，在某些實施例中，患者需要長期間歇性或每日治療以防任何症狀復發。
對應於此量之給定藥劑的量視諸如特定化合物、疾病病況及其嚴重程度、需要治療之個體或宿主之屬性(例如體重、性別)的因素而變化，但仍根據圍繞包括以下之情況的特定情形來測定：例如所投與之特定藥劑、投與途徑、所治療病況及所治療之個體或宿主。
然而，一般而言，用於成人治療之劑量通常在每天0.01 mg至5000 mg之範圍內。在一個態樣中，用於成人治療之劑量為每天約1 mg至約1000 mg。在一個實施例中，所需劑量宜以單次劑量或同時或以適當時間間隔投與之分次劑量(例如以每天兩次、三次、四次或更多次子劑量)呈現。
在一個實施例中，適合於本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的每日劑量為每公斤體重約0.01至約50 mg。在一些實施例中，基於關於個別治療方案之許多變數，每日劑量或劑型中活性物之量低於或高於本文所指示之範圍。在各種實施例中，每日及單位劑量視許多變數而改變，該等變數包括但不限於所用化合物之活性、待治療之疾病或病況、投與模式、個別個體之需求、所治療之疾病或病況之嚴重程度及醫師之判斷。
此類治療方案之毒性及治療功效係藉由標準醫藥程序在細胞培養物或實驗動物中來測定，包括但不限於LD 10及ED 90之測定。毒性與治療作用之間的劑量比為治療指數，且其表示為LD 50與ED 50之間的比。在某些實施例中，在調配用於包括人類之哺乳動物的治療有效每日劑量範圍及/或治療有效單位給藥量時使用獲自細胞培養分析及動物研究之資料。在一些實施例中，本文所描述之化合物之每日劑量處於包括具有最小毒性之ED 50的循環濃度之範圍內。在某些實施例中，視所用劑型及所用投與途徑而定，每日劑量範圍及/或單位投藥量在此範圍內變化。
前述態樣中之任一者為將有效量之本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽如下投與的其他實施例：(a)向哺乳動物全身性投與；及/或(b)向哺乳動物經口投與；及/或(c)向哺乳動物靜脈內投與；及/或(d)藉由注射向哺乳動物投與；及/或(e)向哺乳動物局部投與；及/或(f)向哺乳動物非全身性或局部投與。
前述態樣中之任一者為包含單次投與有效量之化合物的其他實施例，包括其中(i)一天一次投與化合物；或(ii)在一天內向哺乳動物多次投與化合物的其他實施例。 投與途徑
適合之投與途徑包括但不限於經口、靜脈內、經直腸、氣溶膠、非經腸、經眼、經肺、經黏膜、經皮、經陰道、經耳、經鼻及局部投與。另外，僅舉例而言，非經腸遞送包括肌肉內、皮下、靜脈內、髓內注射以及鞘內、直接室內、腹膜內、淋巴內及鼻內注射。
在某些實施例中，如本文所描述之化合物以局部而非全身方式投與，例如常常以儲槽式製劑或持續釋放調配物形式經由將化合物直接注射至器官中投與。在特定實施例中，長效調配物藉由植入(例如皮下或肌肉內)或藉由肌肉內注射來投與。此外，在其他實施例中，藥物係在靶向藥物遞送系統中，例如在包覆有器官特異性抗體之脂質體中進行遞送。在此類實施例中，脂質體靶向器官且藉由器官選擇性吸收。在其他實施例中，如本文所描述之化合物以快速釋放調配物形式、以延長釋放調配物形式或以中間釋放調配物形式提供。在其他實施例中，局部投與本文所描述之化合物。 醫藥組合物 / 調配物
本文所描述之化合物根據標準醫藥實踐以醫藥組合物形式單獨地或與醫藥學上可接受之載劑、賦形劑或稀釋劑組合向有需要之個體投與。在一個實施例中，本發明之化合物可向動物投與。化合物可經口或非經腸投與，包括靜脈內、肌肉內、腹膜內、皮下、經直腸及局部投與途徑。
在另一態樣中，本文提供醫藥組合物，其包含本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物，及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。醫藥組合物係以習知方式，使用一或多種有助於將活性化合物加工成醫藥學上可用之製劑的醫藥學上可接受之賦形劑進行調配。適當調配物視所選投與途徑而定。本文所描述之醫藥組合物之概述可見於例如Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 第十九版(Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995)；Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975；Liberman, H.A.及Lachman, L.編, Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980；及Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 第七版(Lippincott Williams & Wilkins1999)，其揭示內容以引用之方式併入本文中。
在一些實施例中，醫藥學上可接受之賦形劑係選自載劑、黏合劑、填充劑、懸浮劑、調味劑、甜味劑、崩解劑、分散劑、界面活性劑、潤滑劑、著色劑、稀釋劑、增溶劑、濕潤劑、塑化劑、穩定劑、滲透增強劑、潤濕劑、消泡劑、抗氧化劑、防腐劑及其任何組合。
藉由適當投與途徑向個體投與本文所描述之醫藥組合物，該等適當投與途徑包括但不限於經口、非經腸(例如靜脈內、皮下、肌肉內)、鼻內、經頰、局部、經直腸或經皮投與途徑。本文所描述之醫藥調配物包括但不限於水性液體分散液、液體、凝膠、糖漿、酏劑、漿液、懸浮液、自乳化型分散液、固溶體、脂質體分散液、氣溶膠、固體口服劑型、散劑、立即釋放調配物、控制釋放調配物、速溶調配物、錠劑、膠囊、丸劑、散劑、糖衣藥丸、起泡調配物、凍乾調配物、延遲釋放調配物、延長釋放調配物、脈衝釋放調配物、多微粒調配物及混合型即刻釋放與控制釋放調配物。
包括本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物的醫藥組合物係以習知方式製造，諸如僅舉例而言，藉助於習知混合、溶解、粒化、製糖衣藥丸、水磨、乳化、囊封、包覆或壓縮方法。
用於經口使用之醫藥組合物係藉由使一或多種固體賦形劑與一或多種本文所描述之化合物混合，視情況研磨所得混合物及必要時在添加適合的助劑之後，加工顆粒混合物以獲得錠劑或糖衣藥丸核來獲得。適合賦形劑包括例如填充劑，諸如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇；纖維素製劑，諸如玉米澱粉、小麥澱粉、米澱粉、馬鈴薯澱粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、微晶纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉；或其他賦形劑，諸如聚乙烯吡咯啶酮(PVP或普維酮)或磷酸鈣。必要時，添加崩解劑，諸如交聯之交聯羧甲纖維素鈉、聚乙烯吡咯啶酮、瓊脂或褐藻酸或其鹽，諸如褐藻酸鈉。在一些實施例中，向錠劑或糖衣藥丸包衣中添加染料或顏料以鑑別或表徵活性化合物劑量之不同組合。
經口投與之醫藥組合物包括由明膠製成之推入配合膠囊以及由明膠及塑化劑(諸如甘油或山梨糖醇)製成之軟密封膠囊。推入配合膠囊含有活性成分與諸如乳糖之填充劑、諸如澱粉之黏合劑及/或諸如滑石或硬脂酸鎂之潤滑劑以及視情況存在之穩定劑的摻合物。在軟膠囊中，將活性化合物溶解或懸浮於適合液體中，諸如脂肪油、液體石蠟或液體聚乙二醇中。在一些實施例中，添加穩定劑。
用於非經腸用途之醫藥組合物調配為輸注劑或注射劑。在一些實施例中，適用於注射或輸注之醫藥組合物包括無菌水溶液或分散液，或包含本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物的無菌散劑。在一些實施例中，醫藥組合物包含液體載劑。在一些實施例中，液體載劑為溶劑或液體分散液介質，包含例如水、生理鹽水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、液體聚乙二醇及其類似物)、植物油、無毒甘油酯及其任何組合。在一些實施例中，醫藥組合物進一步包含防腐劑以防止微生物生長。 組合
本文揭示用本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物與另一治療劑之組合來治療肝病、代謝疾病或心血管疾病的方法。
在一些實施例中，其他治療劑用於治療糖尿病或糖尿病相關病症或病況。
在一些情況下，其他治療劑包含他汀類藥物(statin)、胰島素增敏藥物、胰島素促泌素、α-葡萄糖苷酶抑制劑、GLP促效劑、GIP促效劑、THRβ促效劑、PDE抑制劑、DPP-4抑制劑(諸如西格列汀(sitagliptin)、維格列汀(vildagliptin)、沙格列汀(saxagliptin)、利格列汀(linagliptin)、阿拉格列汀(anaglptin)、替格列汀(teneligliptin)、阿洛格列汀(alogliptin)、吉格列汀(gemiglptin)或度格列汀(dutoglpitin))、兒茶酚胺(諸如腎上腺素、正腎上腺素或多巴胺)、過氧化體增殖物活化受體(PPAR)-γ促效劑(例如噻唑啶二酮(TZD)[諸如吡格列酮(pioglitazone)、羅格列酮(rosiglitazone)、利格列酮(rivoglitazone)或曲格列酮(troglitazone)]、阿格列紮(aleglitazar)、法格列紮(farglitazar)、莫格列紮(muraglitazar)或替格列紮(tesaglitazar))、過氧化體增殖物活化受體(PPAR)-α促效劑、過氧化體增殖物活化受體(PPAR)-δ促效劑、法尼醇X受體(FXR)促效劑(例如奧貝膽酸)或其組合。在一些情況下，他汀類藥物為HMG-CoA還原酶抑制劑。在其他情況下，其他治療劑包括魚油、纖維酸酯(fibrate)、維生素(諸如菸酸、視黃酸(例如9順式視黃酸)、菸鹼醯胺核糖核苷或其類似物)或其組合。在其他情況下，其他治療劑包括ACC抑制劑、FGF19及FGF21模擬物、CCR2/CCR5拮抗劑或其組合。
在一些實施例中，其他治療劑為納曲酮(vivitrol)。
在一些實施例中，其他治療劑為他汀類藥物，諸如HMG-CoA還原酶抑制劑、魚油、纖維酸酯、菸酸或其組合。在其他情況下，其他治療劑為防止脂質吸收之血脂異常藥物，諸如奧利司他(orlistat)。
在一些實施例中，其他治療劑為用於治療糖尿病及糖尿病相關病症或病況，諸如降低升高之體重及/或減少由食物攝取引起的血糖升高的維生素，諸如視黃酸或生育酚乙酸酯。
在一些實施例中，其他治療劑為葡萄糖降低劑。在一些實施例中，其他治療劑為抗肥胖劑。在一些實施例中，其他治療劑係選自過氧化體增殖物活化受體(PPAR)促效劑(γ、雙重或泛)、二肽基肽酶(IV)抑制劑、類升糖素肽-1 (GLP-I)類似物、胰島素或胰島素類似物、胰島素促泌素、鈉葡萄糖共轉運體2 (SGLT2)抑制劑、庫魯化(glucophage)、人類澱粉素類似物、二胍、α-葡萄糖苷酶抑制劑、美格替耐(meglitinide)、噻唑啶二酮及磺醯脲。在一些實施例中，其他治療劑為二甲雙胍、西格列汀、沙格列汀、瑞格列奈(repaglinide)、那格列奈(nateglinide)、艾塞那肽(exenatide)、利拉魯肽(liraglutide)、賴脯胰島素(insulin lispro)、門冬胰島素(insulin aspart)、甘精胰島素(insulin glargine)、地特胰島素(insulin detemir)、魚精蛋白胰島素(insulin isophane)及類升糖素肽1或其任何組合。在一些實施例中，其他治療劑為降脂劑。
在一些實施例中，其他治療劑為抗氧化劑、諸如布地奈德(budesonide)之皮質類固醇、抗腫瘤壞死因子(TNF)或其組合。
在一些實施例中，其他治療劑與本文所揭示之化合物同時投與。在一些實施例中，其他治療劑與本文所揭示之化合物依序投與。在一些實施例中，其他治療劑之投與頻率低於本文所揭示之化合物。在一些實施例中，其他治療劑之投與頻率高於本文所揭示之化合物。在一些實施例中，其他治療劑在投與本文所揭示之化合物之前投與。在一些實施例中，其他治療劑在投與本文所揭示之化合物之後投與。 實例 實例 1 ：合成 4,6- 二氯 -5- 羥基 -N-(4-((2-( 三氟甲基 ) 苯甲基 ) 胺甲醯基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 吡啶甲醯胺 步驟 1 ：合成 3- 胺基 -N-(2-( 三氟甲基 ) 苯甲基 )-1H- 吡唑 -4- 甲醯胺：
在0℃向3-胺基-1H-吡唑-4-甲酸甲酯(0.6 g，4.25 mmol)及1-[2-(三氟甲基)苯基]甲胺(0.745 g，4.25 mmol)於甲苯(3 mL)中之攪拌溶液中添加含2 M三甲基鋁之甲苯(2.04 mL，21.3 mmol)。在100℃攪拌所得反應混合物32 h。將反應混合物冷卻至環境溫度且用冰冷水(10 mL)淬滅，且用乙酸乙酯(15×2 mL)萃取。合併之有機相用鹽水溶液(15 mL)洗滌且經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且真空蒸發，獲得粗物質。粗物質經由急驟管柱層析純化，得到呈棕色固體之3-胺基-N-(2-(三氟甲基)苯甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(0.520 g，43%)。LCMS (ES)：C12H11F3N4O之m/z計算值284.24；實驗值285.1(M+H)。 步驟 2 ：合成 4,6- 二氯 -5- 羥基 -N-(4-((2-( 三氟甲基 ) 苯甲基 ) 胺甲醯基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 吡啶甲醯胺：
在環境溫度向3-胺基-N-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑-4-甲醯胺(0.5 g，1.76 mmol)及4,6-二氯-5-羥基吡啶-2-甲酸(0.439 g，2.11 mmol)於乙腈(5 mL，76.6 mmol)中之攪拌溶液中添加三氯化磷(0.164 mL，1.76 mmol)。在100℃攪拌所得反應混合物2 h。將反應混合物冷卻至環境溫度且用冰冷水(20 mL)淬滅。過濾沈澱之固體且減壓乾燥，得到粗固體。所得粗產物藉由逆相製備型HPLC純化，得到呈灰白色固體之4,6-二氯-5-羥基-N-(4-((2-(三氟甲基)苯甲基)胺甲醯基)-1H-吡唑-3-基)吡啶甲醯胺(0.093 g，11 %)。LCMS (ES)：C18H12Cl2F3N5O3之m/z計算值473.03；實驗值472.1 (M-H); 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 11.71 (s, 1H), 8.83 (t, J= 5.2 Hz, 1H), 8.21-8.16 (m, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.75 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.70-7.66 (m, 1H), 7.55-7.48 (m, 2H), 4.73-4.63 (m, 2H)。 實例 2 ：合成 4,6- 二氯 -5- 羥基 -N-(1- 甲基 -4-((2-( 三氟甲基 ) 苯甲基 ) 胺甲醯基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 吡啶甲醯胺 步驟 1 ：合成 3- 胺基 -1- 甲基 -N-(2-( 三氟甲基 ) 苯甲基 )-1H- 吡唑 -4- 甲醯胺：
在0℃向3-胺基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸甲酯(0.4 g，2.58 mmol)及1-[2-(三氟甲基)苯基]甲胺(0.45 g，2.58 mmol)於甲苯(4 mL)中之攪拌溶液中添加含2 M三甲基鋁之甲苯(2.47 mL，25.8 mmol)。在100℃攪拌所得反應混合物32 h。將反應混合物冷卻至環境溫度且用冰冷水(10 mL)淬滅，且用乙酸乙酯(15×2 mL)萃取。合併之有機相用鹽水溶液(15 mL)洗滌且經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且真空蒸發，獲得粗物質。粗物質經由急驟管柱層析純化，得到呈棕色固體之3-胺基-1-甲基-N-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑-4-甲醯胺(0.5 g，65.05 %)。LCMS (ES)：C13H13F3N4O之m/z計算值298.27；實驗值299.1(M+H) 步驟 2 ：合成 4,6- 二氯 -5- 羥基 -N-(1- 甲基 -4-((2-( 三氟甲基 ) 苯甲基 ) 胺甲醯基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 吡啶甲醯胺
在環境溫度向3-胺基-1-甲基-N-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑-4-甲醯胺(0.5 g，1.68 mmol)及4,6-二氯-5-羥基吡啶-2-甲酸(0.42 g，2.01 mmol)於乙腈(5 mL)中之攪拌溶液中添加三氯化磷(0.157 mL，1.68 mmol)。在100℃攪拌所得反應混合物2 h。將反應混合物冷卻至環境溫度且用冰冷水(20 mL)淬滅。過濾沈澱之固體且減壓乾燥，得到粗物質。所得粗產物藉由逆相製備型HPLC純化，得到呈淡黃色固體之4,6-二氯-5-羥基-N-[1-甲基-4-({[2-(三氟甲基)苯基]甲基}胺甲醯基)-1H-吡唑-3-基]吡啶-2-甲醯胺(0.073 g，9 %)。LCMS (ES)：C19H14Cl2F3N5O3之m/z計算值487.04；實驗值486.1 (M-H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.47 s, 1H), 8.77 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.05 (s,1H), 7.75 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.95-7.68 (m, 1H), 7.54-7.47 (m, 2H), 4.68-4.58 (m, 2H), 3.86 (s, 3H)。 實例 3 ：合成 3-(3,5- 二氯 -4- 羥基苯甲醯胺基 )-N-(2-( 三氟甲基 ) 苯甲基 )-1H- 吡唑 -4- 甲醯胺
在室溫向3-胺基-N-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑-4-甲醯胺(0.15 g，0.528 mmol)及3,5-二氯-4-羥基苯甲酸(0.12 g，0.580 mmol)於乙腈(3 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加三氯化磷(0.013 mL，0.158 mmol)。將所得反應混合物加熱至100℃，保持2 h。將反應混合物冷卻至環境溫度且用冰冷水(15 mL)淬滅，經由過濾收集所獲得固體，用乙醚(5 mL)洗滌且在降低之真空下乾燥，得到呈灰白色固體之粗物質。所得粗產物藉由製備型HPLC (管柱：XBridge C18 (250 mm×4.6 mm×5µm)；移動相(A)：0.1% TFA/水；移動相(B)：乙腈；流動速率：1.0 mL/min)純化，得到呈白色固體之3-(3,5-二氯-4-羥基苯甲醯胺基)-N-(2-(三氟甲基)苯甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(0.058 g，23 %)。C19H13Cl2F3N4O3之LCMS (ES) m/z計算值為472.03；實驗值473.1 (M+H), 98.63%，在254 nm下。 1H NMR (400 MHz, DMSO d6，在90℃) δ8.4 (bs, 1H), 8.13 (bs, 1H), 7.85 (s, 2H), 7.70 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.62-7.57 (m, 2H), 7.49-7.47 (m, 1H), 4.63 (d, J= 24.8 Hz, 2H)。 實例 4 ：合成 4,6- 二氯 -5- 羥基 -N-(1- 甲基 -3-((2-( 三氟甲氧基 ) 苯甲基 ) 胺甲醯基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 吡啶甲醯胺 步驟 1 ：合成 1- 甲基 -4- 硝基 -1H- 吡唑 -3- 甲酸甲酯
在0℃向4-硝基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(3 g，17.5 mmol)於無水二甲基甲醯胺(25 mL)中之攪拌溶液中添加碳酸鉀(2.91 g，21 mmol)，之後經15 min之時段緩慢添加碘甲烷(2.99 g，21 mmol)。在室溫下攪拌所得反應混合物2 h。反應混合物用水(30 mL)淬滅且萃取至乙酸乙酯(20 mL×2次)中。合併之有機層用水(30 mL×2次)、鹽水(20 mL×2次)洗滌，經硫酸鈉乾燥且減壓蒸發，得到粗物質。藉由急驟層析純化粗產物，分別得到呈灰白色固體之1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(1.87 g，58%)及呈黃色黏稠固體之1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯(0.92 g，28%)。C6H7N3O4之 LCMS (ES) m/z計算值為185.04；實驗值186.1 (M+H)。 步驟 2 ：合成 4- 胺基 -1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 甲酸甲酯
向1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(1.87 g，10.1 mmol)於甲醇(30 mL)中之攪拌溶液中添加Pd/C (0.45 g，2.11 mmol),隨後在室溫下在氫氣氛圍下攪拌3 h。反應混合物經由矽藻土墊過濾且用甲醇(10 mL)洗滌。減壓濃縮濾液，得到粗化合物，用正戊烷(10 mL)、乙醚(10 ml)濕磨，得到呈黑色固體之4-胺基-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(1.2 g，77%)。 步驟 3 ：合成 4- 胺基 -1- 甲基 -N-(2-( 三氟甲氧基 ) 苯甲基 )-1H- 吡唑 -3- 甲醯胺
在0℃向4-胺基-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(0.25 g，1.61 mmol)及1-[2-(三氟甲氧基)苯基]甲胺(0.30 g，1.61 mmol)於甲苯(5 mL)中之攪拌溶液中添加含2 M三甲基鋁之甲苯(0.46 mL，4.83 mmol)。在100℃攪拌所得反應混合物2 h。將反應混合物冷卻至環境溫度且用冰冷水(10 mL)淬滅，且用乙酸乙酯(15×2 mL)萃取。合併之有機相用鹽水溶液(15 mL)洗滌且經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且真空蒸發，獲得粗物質。粗物質經由急驟管柱層析純化，得到呈淡黃色液體之4-胺基-1-甲基-N-(2-(三氟甲氧基)苯甲基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(0.17 g，35 %)。C13H13F3N4O2之LCMS (ES) m/z計算值為314.10；實驗值315.1(M+H)。 步驟 4 ：合成 4,6- 二氯 -5- 羥基 -N-(1- 甲基 -3-((2-( 三氟甲氧基 ) 苯甲基 ) 胺甲醯基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 吡啶甲醯胺
在室溫下向4-胺基-1-甲基-N-(2-(三氟甲氧基)苯甲基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(0.14 g，0.445 mmol)及4,6-二氯-5-羥基吡啶-2-甲酸(0.1 g，0.490 mmol)於氯苯(0.8 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加三氯化磷(0.011 mL，0.134 mmol)。將所得反應混合物加熱至100℃，保持6 h。將反應混合物冷卻至環境溫度且用冰冷水(15 mL)淬滅，經由過濾收集所獲得固體，用乙醚(5 mL)洗滌且在降低之真空下乾燥，得到呈灰白色固體之粗物質。藉由製備型HPLC純化所得粗產物，得到呈灰白色固體之4,6-二氯-5-羥基-N-(1-甲基-3-((2-(三氟甲氧基)苯甲基)胺甲醯基)-1H-吡唑-4-基)吡啶甲醯胺(0.067 g，30%)。C19H14Cl2F3N5O4之LCMS (ES) m/z計算值為503.04；實驗值504.1 (M+H)。1H NMR (400 MHz, DMSO d6) δ11.13 (s, 1H), 8.98 (t, J= 6.0 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.43-7.36 (m, 4H), 4.55 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 3.96 (s, 3H)。 實例 5 ：合成 4,6- 二氯 -5- 羥基 -N-(1- 甲基 -5-((2-( 三氟甲氧基 ) 苯甲基 ) 胺甲醯基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 吡啶甲醯胺
如上文所描述合成標題化合物。C19H14Cl2F3N5O4之LCMS (ES) m/z計算值為503.04；實驗值504.1 (M+H)。1H NMR (400 MHz, DMSO d6) δ11.13 (s, 1H), 8.94 (t, J= 6.0 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.43-7.36 (m, 4H) 4.55 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 3.96 (s, 3H)。 實例 6 ：合成 3-(3,5- 二氯 -4- 羥基苯甲醯胺基 )-1- 甲基 -N-(2-( 三氟甲基 ) 苯甲基 )-1H- 吡唑 -4- 甲醯胺 步驟 1 ：合成 3-(3,5- 二氯 -4- 甲氧基苯甲醯胺基 )-1- 甲基 -N-(2-( 三氟甲基 ) 苯甲基 )-1H- 吡唑 -4- 甲醯胺
在0℃向3,5-二氯-4-甲氧基苯甲酸(0.22 g，1.01 mmol)於吡啶(2 mL)中之攪拌溶液中添加三氯化膦醯(0.094 mL，1.01 mmol)且在室溫下攪拌10分鐘。隨後添加3-胺基-1-甲基-N-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑-4-甲醯胺(0.3 g，1.01 mmol)且攪拌30分鐘。藉由TLC及LCMS監測反應進程。反應混合物用冰冷水淬滅，用乙酸乙酯(3 mL×2)萃取。合併之有機層用水(2 mL×2)、鹽水(2 mL×2)洗滌，經硫酸鈉乾燥，得到粗化合物，經由急驟管柱層析純化，得到呈白色固體之3-(3,5-二氯-4-甲氧基苯甲醯胺基)-1-甲基-N-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑-4-甲醯胺(0.2 g，40%)。C21H17Cl2F3N4O3之LCMS (ES) m/z計算值500.06；實驗值501.1 (M+H) 步驟 2 ：合成 3-(3,5- 二氯 -4- 羥基苯甲醯胺基 )-1- 甲基 -N-(2-( 三氟甲基 ) 苯甲基 )-1H- 吡唑 -4- 甲醯胺
在0℃向3-(3,5-二氯-4-甲氧基苯甲醯胺基)-1-甲基-N-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑-4-甲醯胺(0.110 g，0.219 mmol)於二氯甲烷(0.5 mL)中之攪拌溶液中添加含三溴化硼烷之二氯甲烷(0.167 mL，1.76 mmol)，且在室溫下攪拌反應物1小時。藉由TLC及LCMS監測反應進程。反應完成後，反應混合物用冰冷水淬滅，隨後用DCM (3×5 mL)萃取。合併之有機層用水(3 mL×2)、鹽水(2 mL×2)洗滌，經硫酸鈉乾燥，得到粗化合物，其經急驟管柱層析純化，得到灰白色固體。固體物質藉由逆相製備型HPLC進一步純化，得到呈白色固體之純3-(3,5-二氯-4-羥基苯甲醯胺基)-1-甲基-N-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑-4-甲醯胺(31 mg， 29%)。C20H15Cl2F3N4O3之LCMS(ES) m/z計算值486.05；實驗值487.1 (M+H), 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 10.98 (s, 1H), 10.51 (s, 1H), 8.51 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.83 (s, 2H), 7.70 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.61 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.53 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.46 (t, J= 7.6 Hz, 1H) 4.58 (d, J= 5.6 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H)。 實例 7 ：合成 5-(3,5- 二氯 -4- 羥基苯甲醯胺基 )-1- 甲基 -N-(2-( 三氟甲基 ) 苯甲基 )-1H- 吡唑 -4- 甲醯胺 步驟 1 ：合成 5- 胺基 -1- 甲基 -N-(2-( 三氟甲基 ) 苯甲基 )-1H- 吡唑 -4- 甲醯胺
在0℃向5-胺基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸甲酯(0.4 g，2.58 mmol)及1-[2-(三氟甲基)苯基]甲胺(0.358 mL，2.58 mmol)於甲苯(5 mL，42.3 mmol)中之溶液中添加含2 M三甲基鋁之甲苯(0.741 mL，3當量，7.73 mmol)。隨後在120℃攪拌反應混合物12 h。將反應混合物冷卻至環境溫度且倒入冷水中，濾出所獲得固體物質且用DCM (3 mL×2)萃取濾液。合併之有機相用水(2 mL×2)、鹽水(2 mL×2)洗滌，經硫酸鈉乾燥且減壓蒸發，得到5-胺基-1-甲基-N-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑-4-甲醯胺(0.77 g，定量)。C13H13F3N4O之LCMS (ES) m/z計算值298.10；實驗值299.1 (M+H)。 步驟 2 ：合成 5-(3,5- 二氯 -4- 甲氧基苯甲醯胺基 )-1- 甲基 -N-(2-( 三氟甲基 ) 苯甲基 )-1H- 吡唑 -4- 甲醯胺
在0℃向3,5-二氯-4-甲氧基苯甲酸(0.0593 g，0.268 mmol)於吡啶(1 mL)中之攪拌溶液中添加三氯化膦醯(0.025 mL，0.268 mmol)且在室溫下攪拌10分鐘。向其攪拌溶液中添加5-胺基-1-甲基-N-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑-4-甲醯胺(0.08 g，0.268 mmol)且再攪拌30分鐘。反應混合物用冰冷水淬滅，用乙酸乙酯(3 mL×2)萃取。合併之有機層用水(2 mL×2)、鹽水(2 mL×2)洗滌，經硫酸鈉乾燥，得到粗化合物，經由急驟管柱層析純化，得到呈白色固體之5-(3,5-二氯-4-甲氧基苯甲醯胺基)-1-甲基-N-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑-4-甲醯胺(0.11 g，82%)。C21H17Cl2F3N4O3之LCMS (ES) m/z計算值500.06；實驗值501.0 (M+H)。 步驟 3 ：合成 5-(3,5- 二氯 -4- 羥基苯甲醯胺基 )-1- 甲基 -N-(2-( 三氟甲基 ) 苯甲基 )-1H- 吡唑 -4- 甲醯胺
在0℃向5-(3,5-二氯-4-甲氧基苯甲醯胺基)-1-甲基-N-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑-4-甲醯胺(0.1 g，0.199 mmol)於二氯甲烷(0.556 mL)中之攪拌溶液中添加含三溴化硼烷之二氯甲烷(0.151 mL，1.6 mmol)，且在室溫下攪拌反應物1 h。藉由TLC及LCMS監測反應進程。反應完成後，反應混合物用冰冷水淬滅，使用DCM (3×5 mL)萃取。合併之有機層用水(3 mL×2)、鹽水(2 mL×2)洗滌，經硫酸鈉乾燥，得到粗化合物，經由急驟管柱層析純化，得到灰白色固體，藉由逆相製備型HPLC進一步純化，得到呈白色固體之5-(3,5-二氯-4-羥基苯甲醯胺基)-1-甲基-N-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-吡唑-4-甲醯胺(5 mg，5%)。C20H15Cl2F3N4O3之LCMS(ES) m/z計算值486.05；實驗值487.1 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 11.01 (s, 1H), 10.31 (bs, 1H), 8.55 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 8.00 (d, J= 6.4 Hz, 3H), 7.70 (d, J= 8 Hz, 1H), 7.61 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.52 - 7.43 (m, 2H), 4.57 (d, J= 5.6 Hz, 2H), 3.65 (s, 3H)。 實例 8 ：合成 4,6- 二氯 -5- 羥基 - N-(1- 苯基 -4-((2-( 三氟甲基 ) 苯甲基 ) 胺甲醯基 )-1 H- 吡唑 -3- 基 ) 吡啶甲醯胺 步驟 1 ：合成 3- 胺基 -1- 苯基 -1 H- 吡唑 -4- 甲酸甲酯
向3-胺基-1 H-吡唑-4-甲酸甲酯(0.3 g，2.13 mmol)於DCM (10 mL)中之攪拌溶液中添加碘苯(0.35 mL，3.19 mmol)、碳酸銫(693 mg，2.13 mmol)及溴化銅(30.5 mg，0.213 mmol)且在MW中將反應物質加熱至150℃，保持45 min。反應完成後，反應物質用水(20 mL)淬滅且用乙酸乙酯(20 mL)萃取，收集有機層且用水(20 mL)、鹽水溶液(20 mL)洗滌，有機層經硫酸鈉乾燥且過濾並蒸發，得到粗產物，藉由急驟管柱層析純化，得到呈灰白色固體之純3-胺基-1-苯基-1 H-吡唑-4-甲酸甲酯(0.3 g，65%)。C11H11N3O2之LCMS (ES) m/z計算值217；實驗值218 (M+H)。 步驟 2 ：合成 3-(4,6- 二氯 -5- 羥基吡啶甲醯胺基 )-1- 苯基 -1 H- 吡唑 -4- 甲酸甲酯
向3-胺基-1-苯基-1 H-吡唑-4-甲酸甲酯(250 mg，1.15 mmol)於氯苯(5 mL)中之攪拌溶液中添加4,6-二氯-5-羥基吡啶甲酸(311 mg，1.5 mmol)、PCl 3(158 mg，1.15 mmol)，且將反應物質加熱至130℃，保持4 h。反應完成後，將反應物質冷卻至室溫且用冰水(10 mL)淬滅，且用乙酸乙酯(10 mL)萃取，收集有機層且用水(10 mL)、鹽水溶液(10 mL)洗滌。有機層經硫酸鈉乾燥且過濾並乾燥，得到粗產物，藉由急驟管柱層析純化，得到呈灰白色固體之標題產物3-(4,6-二氯-5-羥基吡啶甲醯胺基)-1-苯基-1 H-吡唑-4-甲酸甲酯(250 mg，53%)。C17H12Cl2N4O4之 LCMS (ES) m/z計算值406；實驗值407 (M+H)。 步驟 3 ：合成 4,6- 二氯 -5- 羥基 - N-(1- 苯基 -4-((2-( 三氟甲基 ) 苯甲基 ) 胺甲醯基 )-1 H- 吡唑 -3- 基 ) 吡啶甲醯胺
向3-(4,6-二氯-5-羥基吡啶甲醯胺基)-1-苯基-1 H-吡唑-4-甲酸甲酯(220 mg，0.540 mmol)於甲苯(5 mL)中之攪拌溶液中添加(2-(三氟甲基)苯基)甲胺(0.076 mL，0.540 mmol)，且使反應物質冷卻至0℃並添加含三甲基鋁2.0 M之甲苯(0.81 mL，1.62 mmol)，且將反應物質加熱至100℃，保持2 h。藉由TLC及LCMS監測反應進程，反應完成後，使反應物質冷卻至室溫且用冰水(10 mL)淬滅，且用乙酸乙酯(20 mL)萃取並經硫酸鈉乾燥，得到粗產物，藉由急驟管柱層析純化，收集溶離份且乾燥，得到粗產物，藉由製備型HPLC進一步純化。C24H16Cl2F3N5O3之LCMS (ES) m/z計算值549.0；實驗值550 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.53 (s, 1H), 8.70-8.62 (m, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.71 (d, J= 8.0Hz, 1H), 7.63- 7.60 (m, 1H), 7.56-7.53 (m, 3H), 7.49-7.45 (m, 3H), 7.40-7.38 (m, 1H), 4.60 (d, J= 5.2 Hz, 2H)。 實例 9 ：合成 3-(3,5- 二氯 -4- 羥基苯甲醯胺基 )-1- 苯基 - N-(2-( 三氟甲基 ) 苯甲基 )-1H- 吡唑 -4- 甲醯胺
如上文所描述合成標題化合物。LCMS (ES)：C25H17Cl2F3N4O3之m/z計算值548.0；實驗值549 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 11.00 (bs, 1H), 10.73 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.66 (t, J=5.6Hz, 1H), 7.94 (s, 2H), 7.87-7.80 (m, 2H), 7.73-7.68 (m, 1H), 7.64-7.62 (m, 2H), 7.61-7.57 (m, 2H), 7.50-7.47 (m, 1H), 7.40-7.37 (m, 1H), 4.63 (d, J=5.2Hz, 2H)。 實例 10 ：合成 4,6- 二氯 -5- 羥基 - N-(1- 甲基 -4-((2-( 三氟甲基 ) 苯甲基 ) 胺甲醯基 )-1 H- 吡唑 -5- 基 ) 吡啶甲醯胺 步驟 1 ：合成 5- 胺基 -1- 甲基 - N-(2-( 三氟甲基 ) 苯甲基 )-1 H- 吡唑 -4- 甲醯胺
在0℃在氮氣下向5-胺基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸甲酯(0.4 g，2.58 mmol)及1-[2-(三氟甲基)苯基]甲胺(0.358 mL，2.58 mmol)於甲苯(5 mL，42.3 mmol)中之溶液中逐滴添加三甲基鋁烷(0.741 mL，3當量，7.73 mmol)，且攪拌一段時間。隨後在120℃攪拌反應混合物12 h。藉由TLC及LCMS監測反應進程。反應完成之後，用冰塊淬滅反應混合物且濾出形成之固體。用DCM (3 mL×2)萃取水層。合併之有機層用水(2 mL×2)、鹽水(2 mL×2)洗滌，經硫酸鈉乾燥且減壓蒸發，得到5-胺基-1-甲基-N-(2-(三氟甲基)苯甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(0.77 g，2.58 mmol)。C13H13F3N4O之LCMS (ES) m/z計算值298.10；實驗值299.1 (M+H)。 步驟 2 ：合成 4,6- 二氯 -5- 羥基 - N-(1- 甲基 -4-((2-( 三氟甲基 ) 苯甲基 ) 胺甲醯基 )-1 H- 吡唑 -5- 基 ) 吡啶甲醯胺
在0℃向4,6-二氯-5-羥基吡啶-2-甲酸(0.174 g，0.838 mmol)於吡啶(2 mL)中之攪拌溶液中添加PCl 3(0.157 mL，1.68 mmol)，且在室溫下攪拌15 min。此後，將5-胺基-1-甲基- N-(2-(三氟甲基)苯甲基)-1 H-吡唑-4-甲醯胺(0.25 g，0.838 mmol)添加至其中且攪拌30 min。藉由TLC及LCMS監測反應進程。反應完成之後，反應物質用冰冷水淬滅，用乙酸乙酯(5 mL×2)萃取。合併之有機層用水(3 mL×2)、鹽水(4 mL×2)洗滌，經硫酸鈉乾燥，得到粗化合物，藉由Combi flash層析純化。收集純溶離份且濃縮，得到標題化合物，藉由逆相製備型HPLC進一步純化。收集純溶離份且濃縮，得到呈白色固體之純4,6-二氯-5-羥基- N-(1-甲基-4-((2-(三氟甲基)苯甲基)胺甲醯基)-1 H-吡唑-5-基)吡啶甲醯胺(0.012 g，0.0246 mmol)。C19H14Cl2F3N5O3之LCMS(ES) m/z計算值487.04；實驗值488.00 (M+H), 99.6%，254 nm。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.41 (s, 1H), 8.59 - 8.57 (m,1H), 7.99 (d, J= 17.6 Hz, 2H), 7.67 (d, J= 8 Hz, 1H), 7.56 - 7.47 (m,1H), 7.48 - 7.42 (m, 2H), 4.54 (d, J= 4.4 Hz, 2H), 3.66 (s, 3H)。 實例 11 ：合成3,5-二氯-4-羥基-N-(8-甲基-4-側氧基-3-(2-(三氟甲基)苯甲基)-3,4-二氫苯并[d][1,2,3]三𠯤-5-基)苯甲醯胺 步驟1：合成2-胺基-6-溴-3-甲基-N-(2-(三氟甲基)苯甲基)苯甲醯胺
向2-胺基-6-溴-3-甲基苯甲酸(2 g，8.69 mmol)於 N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)中之攪拌溶液中添加1-[2-(三氟甲基)苯基]甲胺(1.23 mL，8.69 mmol)、三乙胺(4.24 mL，30.4 mmol)、HATU (3.97 g，10.4 mmol)及 N,N-二甲基吡啶-4-胺(0.106 g，0.869 mmol)，且在室溫下攪拌2 h。藉由TLC監測反應。將反應混合物倒入水(40 mL)中且用乙酸乙酯(2×75 mL)來萃取。合併之有機相用水、鹽水洗滌且經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。藉由急驟管柱層析純化粗物質，得到呈灰白色固體之2-胺基-6-溴-3-甲基-N-(2-(三氟甲基)苯甲基)苯甲醯胺(2 g，59 %)。LCMS (ES)：C16H14BrF3N2O之m/z計算值386.02；實驗值387.2  步驟2：合成5-溴-8-甲基-3-(2-(三氟甲基)苯甲基)苯并[d][1,2,3]三𠯤-4(3H)-酮
在0℃向1 M鹽酸(72 mL)之攪拌溶液中分批添加亞硝酸鈉(2.89 g，41.8 mmol)且攪拌20 min，隨後在0℃添加含2-胺基-6-溴-3-甲基-N-(2-(三氟甲基)苯甲基)苯甲醯胺(5.4 g，13.9 mmol)之 N,N-二甲基甲醯胺(4 mL)，且攪拌1 h。藉由TLC監測反應。用濃氨將 pH調節至約9之後，攪拌反應混合物20分鐘，隨後用濃鹽酸將 pH調節至約2，且繼續再攪拌20 min。將沈澱之固體過濾且用己烷(25 mL)洗滌，乾燥，獲得呈橙色固體之5-溴-8-甲基-3-(2-(三氟甲基)苯甲基)苯并[d][1,2,3]三𠯤-4(3H)-酮(3.4 g，61 %)。LCMS (ES)：C16H11BrF3N3O之m/z計算值397.18；實驗值398。  步驟3：合成(8-甲基-4-側氧基-3-(2-(三氟甲基)苯甲基)-3,4-二氫苯并[ d][1,2,3]三𠯤-5-基)胺基甲酸三級丁酯
用氮氣使5-溴-8-甲基-3-(2-(三氟甲基)苯甲基)苯并[ d][1,2,3]三𠯤-4(3 H)-酮(3.4 g，8.54 mmol)、胺基甲酸三級丁酯(1.10 g，9.39 mmol)及碳酸銫(8.35 g，25.6 mmol)於1,4-二㗁烷(80 mL，1.04 mmol)中之懸浮液脫氣且在室溫下添加Xanthphos (0.49 g，0.854 mmol)及Pd(dba) 2(0.491 g，0.854 mmol)，且在密封管中在100℃攪拌16 h。藉由LCMS及TLC監測反應進程。完成後，用水淬滅反應混合物且用乙酸乙酯萃取化合物。有機層用鹽水溶液洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且真空蒸發，獲得粗固體。經由急驟管柱層析純化粗物質，得到呈灰白色固體之(8-甲基-4-側氧基-3-(2-(三氟甲基)苯甲基)-3,4-二氫苯并[d][1,2,3]三𠯤-5-基)胺基甲酸三級丁酯(2.1 g，56 %)。LCMS (ES)：C21H21F3N4O3之m/z計算值434.42；實驗值435.1  步驟4：合成5-胺基-8-甲基-3-(2-(三氟甲基)苯甲基)苯并[d][1,2,3]三𠯤-4(3H)-酮。
在室溫下向(8-甲基-4-側氧基-3-(2-(三氟甲基)苯甲基)-3,4-二氫苯并[d][1,2,3]三𠯤-5-基)胺基甲酸三級丁酯(2 g，4.76 mmol)於甲醇(3.12 mL，77.1 mmol)中之懸浮液中添加含4 M HCl之二㗁烷(0.826 mL，23.8 mmol)。在環境溫度下攪拌所得反應混合物16 h。藉由TLC監測反應進程。將反應混合物倒入水(40 mL)中且用乙酸乙酯(3×50 mL)來萃取。有機相用水、鹽水洗滌且經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈黃色固體之5-胺基-8-甲基-3-(2-(三氟甲基)苯甲基)苯并[d][1,2,3]三𠯤-4(3H)-酮(1.4 g，92 %)。LCMS (ES)：C16H13F3N4O之m/z計算值334.30；實驗值335.1。  步驟5：合成3,5-二氯-4-羥基-N-(8-甲基-4-側氧基-3-(2-(三氟甲基)苯甲基)-3,4-二氫苯并[ d][1,2,3]三𠯤-5-基)苯甲醯胺
在環境溫度下向5-胺基-8-甲基-3-(2-(三氟甲基)苯甲基)苯并[ d][1,2,3]三𠯤-4(3 H)-酮(0.350 g，1.05 mmol)於乙腈(5 mL)中之懸浮液中添加3,5-二氯-4-羥基苯甲酸(0.238 g，1.15 mmol)及三氯化磷(0.916 mL，1.05 mmol)。將所得反應混合物加熱至130℃，保持3 h。將反應混合物冷卻至環境溫度，隨後倒入冰冷水(20 mL)中且用乙酸乙酯(10 mL×3)萃取。合併之有機相用水、鹽水洗滌且經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。經由製備型HPLC純化粗產物，得到呈白色固體之3,5-二氯-4-羥基-N-(8-甲基-4-側氧基-3-(2-(三氟甲基)苯甲基)-3,4-二氫苯并[ d] [1,2,3]三𠯤-5-基)苯甲醯胺(0.010 g，2 %)。LCMS (ES)：C23H15Cl2F3N4O3之m/z計算值522.05；實驗值521.1 (M-H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.29 (s, 1H), 11.15 (bs, 1H), 8.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.84-7.80 (m, 3H), 7.62-7.52 (m, 2H), 7.31 (d, J =8 Hz, 1H), 5.78 (s, 2H), 2.72 (s, 3H)。 實例 12：合成4,6-二氯-5-羥基-N-(8-甲基-4-側氧基-3-(2-(三氟甲基)苯甲基)-3,4-二氫苯并[d][1,2,3]三𠯤-5-基)吡啶甲醯胺
在環境溫度下向5-胺基-8-甲基-3-(2-(三氟甲基)苯甲基)苯并[d][1,2,3]三𠯤-4(3H)-酮(0.35 g，1.05 mmol)於乙腈(5 mL)中之懸浮液中添加4,6-二氯-5-羥基吡啶-2-甲酸(0.240 g，1.15 mmol)及三氯化磷(0.09 mL，1.05 mmol)。將所得反應混合物加熱至130℃，保持3 h。將反應混合物冷卻至環境溫度，隨後倒入冰冷水(20 mL)中且用乙酸乙酯(10 mL×3)萃取。合併之有機相用水、鹽水洗滌且經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。經由製備型HPLC純化粗產物，得到呈白色固體之4,6-二氯-5-羥基-N-(8-甲基-4-側氧基-3-(2-(三氟甲基)苯甲基)-3,4-二氫苯并[d][1,2,3]三𠯤-5-基)吡啶甲醯胺(0.006 g，1.8 %)。LCMS (ES)：C22H14Cl2F3N5O3之m/z計算值523.04；實驗值524.1 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.05 (s, 1H), 9.0 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.97 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.82 (t, J =7.6 Hz, 1H), 7.61-7.51 (m, 2H), 7.30 (d, J =8 Hz, 1H), 5.76 (s, 2H), 2.71 (s, 3H)。 實例 13：合成4,6-二氯- N-(8-氟-4-側氧基-3-(2-(三氟甲基)苯甲基)-3,4-二氫苯并[ d][1,2,3]三𠯤-5-基)-5-羥基吡啶甲醯胺 步驟1：合成2-胺基-6-溴-3-氟- N-(2-(三氟甲基)苯甲基)苯甲醯胺
向2-胺基-6-溴-3-氟苯甲酸(1 g，4.27 mmol)於DMF (15 mL)中之攪拌溶液中添加1-[2-(三氟甲基)苯基]甲胺(0.604 mL，4.27 mmol)、三乙胺(2.08 mL，15 mmol)、HATU (1.95 g，5.13 mmol)、N,N-二甲基吡啶-4-胺(0.052 g，0.427 mmol)，且在室溫下攪拌16 h。藉由TLC監測反應。將反應混合物倒入水(40 mL)中且用乙酸乙酯(150 mL)來萃取。有機相用水、鹽水洗滌且經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。藉由急驟管柱層析純化粗物質，得到呈灰白色固體之2-胺基-6-溴-3-氟- N-(2-(三氟甲基)苯甲基)苯甲醯胺(1.5 g，89.74%)。LCMS (ES)：C15H11BrF4N2O之m/z計算值390.0；實驗值391.0。  步驟2：合成5-溴-8-氟-3-(2-(三氟甲基)苯甲基)苯并[d][1,2,3]三𠯤-4(3 H)-酮
在0℃向亞硝酸鈉(1.06 g，15.3 mmol)之攪拌溶液中逐滴添加1 M HCl溶液(25 mL)且攪拌20 min，隨後添加溶解於DMF (10 mL)中之2-胺基-6-溴-3-氟-N-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}苯甲醯胺(2 g，5.11 mmol)，且在0℃攪拌1 h。藉由TLC監測反應。隨後用濃氨將pH調節至約9，攪拌20分鐘，隨後用濃鹽酸將 pH調節至約2，且繼續攪拌20分鐘。反應完成之後，進行抽氣過濾，用少量己烷洗滌濾餅，且乾燥，獲得呈橙色固體之5-溴-8-氟-3-(2-(三氟甲基)苯甲基)苯并[ d][1,2,3]三𠯤-4(3 H)-酮(0.6 g，29 %)。LCMS (ES)：C15H8BrF4N3O之m/z計算值400.98；實驗值402.0。  步驟3：製備(8-氟-4-側氧基-3-(2-(三氟甲基)苯甲基)-3,4-二氫苯并[ d][1,2,3]三𠯤-5-基)胺基甲酸三級丁酯
用氮氣使5-溴-8-氟-3-(2-(三氟甲基)苯甲基)苯并[ d][1,2,3]三𠯤-4(3H)-酮(0.2 g，0.497 mmol)、胺基甲酸三級丁酯(0.117 g，0.995 mmol)及碳酸銫(0.486 g，1.49 mmol)於1,4-二㗁烷(5.15 mL，60.4 mmol)中之懸浮液脫氣且在室溫下添加Xantphos (0.0288 g，0.0497 mmol)、Pd(dba)2 (0.0286 g，0.0497 mmol)，且在密封管中在100℃攪拌16 h。藉由LCMS及TLC監測反應進程。將反應混合物倒入水(20 mL)中且用乙酸乙酯(20 mL×3)萃取。有機相用水(10 mL)、鹽水(3 ml)洗滌且經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。藉由急驟管柱層析純化粗物質，得到呈無色液體之(8-氟-4-側氧基-3-(2-(三氟甲基)苯甲基)-3,4-二氫苯并[ d][1,2,3]三𠯤-5-基)胺基甲酸三級丁酯(0.130 g，59.6%)。LCMS (ES)：C20H18F4N4O3之 m/z計算值438.34；實驗值439.1。  步驟4：合成5-胺基-8-氟-3-(2-(三氟甲基)苯甲基)苯并[ d][1,2,3]三𠯤-4(3 H)-酮
向(8-氟-4-側氧基-3-(2-(三氟甲基)苯甲基)-3,4-二氫苯并[ d][1,2,3]三𠯤-5-基)胺基甲酸三級丁酯(0.130 g，0.297 mmol)於甲醇(5 ml)中之懸浮液中添加含4 M HCl之二㗁烷(0.0515 mL，1.48 mmol)，在RT下攪拌16 h。將反應混合物倒入水(20 mL)中且用乙酸乙酯(20 mL×3)萃取。有機相用水(10 ml)、鹽水(5 ml)洗滌且經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。藉由急驟管柱層析純化粗物質，得到5-胺基-8-氟-3-(2-(三氟甲基)苯甲基)苯并[ d][1,2,3]三𠯤-4(3 H)-酮(0.095 g，94%)。LCMS (ES)：C15H10F4N4O之m/z計算值338.27；實驗值339.1  步驟5：合成4,6-二氯-5-羥基- N-(8-甲基-4-側氧基-3-(2-(三氟甲基)苯甲基)-3,4-二氫苯并[ d][1,2,3]三𠯤-5-基)吡啶甲醯胺
向5-胺基-8-氟-3-(2-(三氟甲基)苯甲基)苯并[ d][1,2,3]三𠯤-4(3 H)-酮(0.130 g，0.384 mmol)於乙腈(5 ml)中之懸浮液中添加4,6-二氯-5-羥基吡啶-2-甲酸(0.0879 g，0.423 mmol)及三氯化磷(33.6 µL，0.384 mmol)，在120℃攪拌3 h。藉由TLC監測反應。將反應混合物倒入水(20 mL)中且用乙酸乙酯(10 mL×3)萃取。有機相用水(10 ml)、鹽水(5 ml)洗滌且經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。藉由製備型HPLC純化粗物質。收集純溶離份且濃縮，得到呈白色固體之4,6-二氯- N-(8-氟-4-側氧基-3-(2-(三氟甲基)苯甲基)-3,4-二氫苯并[ d][1,2,3]三𠯤-5-基)-5-羥基吡啶甲醯胺(0.007 g，3.45%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 12.90 (s, 1H), 9.14-9.10 (m, 1H), 8.10-8.04 (m, 2H), 7.86 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.64-7.54 (m, 2H), 7.38 (d, J= 8 Hz, 1H), 5.80 (s, 2H)。C21H11Cl2F4N5O3之LCMS (ES) m/z計算值527.02；實驗值528.1 (M+H)。 實例 14 ：合成 3,5- 二氯 - N-(8- 氟 -4- 側氧基 -3-(2-( 三氟甲基 ) 苯甲基 )-3,4- 二氫苯并 [d][1,2,3] 三 𠯤 -5- 基 )-4- 羥基苯甲醯胺
如上文所描述合成標題化合物。C22H12Cl2F4N4O3之LCMS (ES) m/z計算值526.02；實驗值527.0 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.03 (s, 1H), 11.22 (s, 1H), 8.90 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 8.07 (t, J= 9.6 Hz, 1H), 7.85-7.81 (m, 3H), 7.61-7.51 (m, 2H), 7.36 (d, J= 8 Hz, 1H), 5.78 (s, 2H)。 實例 15 ：合成 4,6- 二氯 -N-(8- 氟 -2- 甲基 -4- 側氧基 -3-((1S,2R)-2- 苯基環丁基 )-3,4- 二氫喹唑啉 -5- 基 )-5- 羥基吡啶甲醯胺 步驟 1 ：合成 2- 胺基 -6- 溴 -3- 氟 -N-((1S,2R)-2- 苯基環丁基 ) 苯甲醯胺
在室溫下向2-胺基-6-溴-3-氟苯甲酸(0.5 g，2.14 mmol)於四氫呋喃(5 mL)中之攪拌溶液中添加三乙胺(0.89 mL，6.41 mmol)、HATU (0.75 g，3.2 mmol)及(1S,2R)-2-苯基環丁-1-胺(315 mg，2.14 mmol)。在室溫下攪拌所得反應混合物2 h。將反應混合物倒入水(25 mL)中且萃取至乙酸乙酯(2×50 mL)中。合併之有機物用水(10 mL)及鹽水溶液(10 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在降低之真空下濃縮，得到粗物質，經由急驟管柱層析純化，得到呈灰白色固體之2-胺基-6-溴-3-氟-N-((1S,2R)-2-苯基環丁基)苯甲醯胺(0.62 g，80%)。C17H16BrFN2O之LCMS (ES) m/z計算值362.04；實驗值363.0 (M+2H)。 步驟 2 ：合成 5- 溴 -8- 氟 -2- 甲基 -3-((1S,2R)-2- 苯基環丁基 ) 喹唑啉 -4(3 H)- 酮
在室溫下向2-胺基-6-溴-3-氟-N-[(1S,2R)-2-苯基環丁基]苯甲醯胺(619 mg，1.7 mmol)於甲苯(6 mL)中之攪拌溶液中添加p-TSA (58.7 mg，0.341 mmol)及戊烷-2,4-二酮(0.192 mL，1.87 mmol)。在密封管中將所得反應混合物加熱至120℃，保持16小時。完成後，反應混合物用水(25 mL)淬滅且萃取至乙酸乙酯(2×50 mL)中。合併之有機物用水(20 mL)及鹽水溶液(20 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在降低之真空下蒸發，得到呈棕色固體之粗5-溴-8-氟-2-甲基-3-((1S,2R)-2-苯基環丁基)喹唑啉-4(3H)-酮(0.62 g，94%)。C19H16BrFN2O之LCMS (ES) m/z計算值387.05；實驗值389.1 (M+2H)。 步驟 3 ：合成 (8- 氟 -2- 甲基 -4- 側氧基 -3-((1S,2R)-2- 苯基環丁基 )-3,4- 二氫喹唑啉 -5- 基 ) 胺基甲酸三級丁酯
向5-溴-8-氟-2-甲基-3-[(1S,2R)-2-苯基環丁基]-3,4-二氫喹唑啉-4-酮(0.5 g，1.29 mmol)於1,4-二㗁烷(3 mL)中之攪拌溶液中添加胺基甲酸三級丁酯(454 mg，3.87 mmol)及碳酸銫(1.26 g，3.87 mmol)。用N2吹掃混合物10 min，之後添加Xanthphos (0.15 g，0.258 mmol)及Pd(dba) 2(74.2 mg，0.129 mmol)，且加熱至100℃，保持16 hr。反應混合物經由矽藻土墊過濾，用乙酸乙酯(30 mL)洗滌，蒸發濾液，得到粗物質，經由急驟管柱層析純化，得到呈灰白色固體之(8-氟-2-甲基-4-側氧基-3-((1S,2R)-2-苯基環丁基)-3,4-二氫喹唑啉-5-基)胺基甲酸三級丁酯(0.33 g，60%)。C24H26FN3O3之LCMS (ES) m/z計算值423.20；實驗值424.2 (M+H)。 步驟 4 ：合成 5- 胺基 -8- 氟 -2- 甲基 -3-((1S,2R)-2- 苯基環丁基 ) 喹唑啉 -4(3H)- 酮
在0℃在氮氣氛圍下向固體N-{8-氟-2-甲基-4-側氧基-3-[(1S,2R)-2-苯基環丁基]-3,4-二氫喹唑啉-5-基}胺基甲酸三級丁酯(0.33 g，0.779 mmol)中添加含4 M HCl之二㗁烷(1.95 mL)。將反應混合物加熱至80℃，保持2小時。完成後，將反應混合物減壓蒸發至乾燥，得到固體，用正戊烷(20 mL)進一步濕磨且乾燥，得到呈白色固體之5-胺基-8-氟-2-甲基-3-((1S,2R)-2-苯基環丁基)喹唑啉-4(3H)-酮(0.2 g，79%)。C19H18FN3O之LCMS (ES) m/z計算值323.14；實驗值324.1 (M+H)。 步驟 5 ：合成 4,6- 二氯 -N-(8- 氟 -2- 甲基 -4- 側氧基 -3-((1S,2R)-2- 苯基環丁基 )-3,4- 二氫喹唑啉 -5- 基 )-5- 羥基吡啶甲醯胺
向羥基吡啶5-胺基-8-氟-2-甲基-3-[(1S,2R)-2-苯基環丁基]-3,4-二氫喹唑啉-4-酮(150 mg，0.464 mmol)於乙腈(2 mL)中之攪拌溶液中添加4,6-二氯-5- -2-甲酸(0.092 g，0.18 mmol)及三氯化磷(0.041 mL，0.464 mmol)。在密封管中在100℃加熱所得反應混合物3小時。完成後，反應混合物用冰冷水(15 mL)淬滅且攪拌5分鐘，經由過濾收集所獲得固體。固體物質用正戊烷(10 mL)及乙腈(10 mL)洗滌，減壓乾燥，得到呈灰白色固體之4,6-二氯-N-(8-氟-2-甲基-4-側氧基-3-((1S,2R)-2-苯基環丁基)-3,4-二氫喹唑啉-5-基)-5-羥基吡啶甲醯胺(0.092 g，39%)。C25H19Cl2FN4O3之LCMS (ES) m/z計算值512.08；實驗值513.1 (M+H)。HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.54 (s, 1H), 8.72-8.68 (m, 2H), 8.12 (s, 1H), 7.70-7.65 (m, 1H), 7.35-7.28 (m, 4H), 7.22-7.19 (m, 1H), 4.95-4.90 (m, 1H), 4.81-4.76 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.36-2.25 (m, 2H), 2.01-1.96 (m, 2H)。 實例 16 ：合成 3,5- 二氯 -N-(8- 氟 -2- 甲基 -4- 側氧基 -3-((1S,2R)-2- 苯基環丁基 )-3,4- 二氫喹唑啉 -5- 基 )-4- 羥基苯甲醯胺
在0℃在氮氣氛圍下向5-胺基-8-氟-2-甲基-3-[(1S,2R)-2-苯基環丁基]-3,4-二氫喹唑啉-4-酮(90 mg，0.278 mmol)及3,5-二氯-4-羥基苯甲酸(69.1 mg，0.334 mmol)於氯苯(3.0 mL)中之攪拌溶液中添加三氯化磷(0.024 mL，0.278 mmol)。將所得反應物質加熱至130℃，保持12小時。反應混合物用冰冷水(10 mL)淬滅且攪拌5分鐘，經由過濾收集所獲得固體。用正戊烷(10 ml)洗滌固體且在降低之真空下乾燥，得到呈淡黃色固體之粗物質。經由製備型HPLC純化粗物質，得到呈灰白色固體之3,5-二氯-N-(8-氟-2-甲基-4-側氧基-3-((1S,2R)-2-苯基環丁基)-3,4-二氫喹唑啉-5-基)-4-羥基苯甲醯胺(0.030 g，21%)。C26H20Cl2FN3O3之LCMS (ES) m/z計算值511.09；實驗值512.1 (M+H)。HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.73 (s, 1H), 11.17 (s, 1H), 8.56-8.53 (m, 1H), 7.93 (s, 2H), 7.70-7.65 (m, 1H), 7.34-7.18 (m, 5H), 4.97-4.93 (m, 1H), 4.76-4.69 (m, 1H), 3.25-3.15 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.38-2.25 (m, 2H), 1.99-1.94 (m, 1H)。 實例 17 ：製備 3,5- 二氯 -N-(2,8- 二甲基 -4- 側氧基 -3-(2-(2-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 環丁基 )-3,4- 二氫喹唑啉 -5- 基 )-4- 羥基苯甲醯胺 步驟 1 ：製備 1-( 環亞丙基甲基 )-2-( 三氟甲基 ) 苯
向2-(三氟甲基)苯甲醛(10 g，57.4 mmol) (1)於四氫呋喃(150 mL)中之攪拌溶液中添加溴化(3-溴丙基)三苯基鏻(29.3 g，63.2 mmol)，之後添加三級丁醇鉀(19.3 g，172 mmol)且隨後在70℃攪拌2 h。將反應混合物冷卻至環境溫度且倒入冷水(50 mL)中，用乙酸乙酯(3×45 mL)萃取。合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，且濃縮，得到粗物質。經由急驟管柱層析純化粗物質，得到呈微黃色油狀物之1-(亞環丙基甲基)-2-(三氟甲基)苯(2.5 g，22%)。1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ7.96 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.48 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.32-7.25 (m, 1H),7.12 (s, 1H),1.2-1.5 (m, 4H)。 步驟 2 ：合成 2-(2-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 環丁 -1- 酮
在0℃向1-(環亞丙基甲基)-2-(三氟甲基)苯(1.2 g，6.05 mmol)於二氯甲烷(10 mL)中之攪拌溶液中添加m-CPBA (1.25 g，7.27 mmol)。完成添加後，在室溫下攪拌反應混合物1小時。將反應混合物用冷水(25 mL)淬滅且用乙酸乙酯(3×25 mL)萃取。合併之有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液(25 mL)洗滌且經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到粗物質。經由急驟管柱層析純化粗物質，得到呈微黃色油狀物之2-(2-(三氟甲基)苯基)環丁-1-酮(0.5 g，產率：39%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.67 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.43-7.58 (m, 2H), 7.38 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 4.90 (t, J= 8.8 Hz, 1H), 3.25-3.4 (m, 1H), 3.12-3.18 (m, 1H), 2.6-2.7 (m, 1H), 2.08-2.2 (m, 1H)。 步驟 3 ：合成 2-(2-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 環丁 -1- 酮肟
向2-(2-(三氟甲基)苯基)環丁-1-酮(4) (0.365 g，1.7 mmol)於乙醇(10 mL)中之攪拌溶液中添加鹽酸羥胺(0.355 g，5.11 mmol)及碳酸鉀(0.707 g，5.11 mmol)。在室溫下攪拌所得反應混合物16 h。用冷水(30 mL)淬滅反應混合物且用乙酸乙酯(3×25 mL)萃取，合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，且濃縮，得到呈粗黃色固體之2-(2-(三氟甲基)苯基)環丁-1-酮肟(0.4 g，產率：102%)。C11H10F3NO之計算值，229.07；實驗值230.1 (M+H); 步驟 4 ：合成 2-(2-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 環丁 -1- 胺
在0℃在惰性氛圍下分批向2-(2-(三氟甲基)苯基)環丁-1-酮肟(0.4 g，1.75 mmol)於THF: MeOH (4:1) (12mL)中之攪拌溶液中添加六水合氯化鎳(0.083 mg，0.349 mmol)，之後添加硼氫化鈉(0.330 mg，8.73 mmol)，完成添加之後，在環境溫度下攪拌反應物1 h。將反應混合物用冷水(30 mL)淬滅且用乙酸乙酯(3×25 mL)萃取，合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到呈黃色黏稠固體之2-(2-(三氟甲基)苯基)環丁-1-胺(6)(0.215 g，57%)。C11H12F3N之LCMS (ES) m/z計算值215.09；實驗值216.1 (M+H)。 步驟 5 ： 合成 2- 胺基 -6- 溴 -3- 甲基 -N-(2-(2-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 環丁基 ) 苯甲醯胺
在0℃在惰性氛圍下向2-胺基-6-溴-3-甲基苯甲酸(7) (0.2 g，0.869 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之攪拌溶液中添加三乙胺(0.422 mL，3.04 mmol)之後添加HATU (0.661 g，1.74 mmol)，且攪拌5 min，隨後向此溶液添加2-(2-(三氟甲基)苯基)環丁-1-胺(6)(0.187 g，0.869 mmol)，隨後在室溫下攪拌16 h。反應混合物用冷水(30 mL)淬滅且用乙酸乙酯(3×25 mL)萃取，合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到粗物質。經由急驟管柱層析純化粗物質，得到呈黃色黏稠固體之2-胺基-6-溴-3-甲基-N-(2-(2-(三氟甲基)苯基)環丁基)苯甲醯胺(0.1 g，26.92%)。C19H18BrF3N2O之LCMS (ES) m/z計算值426.06；實驗值427.0 (M+H)。 步驟 6 ：合成 5- 溴 -2,8- 二甲基 -3-(2-(2-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 環丁基 ) 喹唑啉 -4(3H)- 酮
向2-胺基-6-溴-3-甲基-N-(2-(2-(三氟甲基)苯基)環丁基)苯甲醯胺(0.090 g，0.211 mmol)於甲苯(1 mL)中之攪拌溶液中添加戊烷-2,4-二酮(0.031 g，0.316 mmol)及p-TSA (0.008 g，0.042 mmol)。在100℃攪拌所得反應混合物1 h。減壓濃縮反應混合物，得到殘餘物。將殘餘物溶解於乙酸乙酯(25 mL)中且用飽和碳酸氫鈉溶液(15 mL)、水(15 mL)洗滌，隨後，有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，且濃縮，得到呈黃色黏稠固體之粗5-溴-2,8-二甲基-3-(2-(2-(三氟甲基)苯基)環丁基)喹唑啉-4(3H)-酮(0.090 g，產率：95%)。C21H18BrF3N2O之LCMS (ES) m/z計算值450.06；實驗值451.1 (M+H)。 步驟 7 ：製備 3,5- 二氯 -N-(2,8- 二甲基 -4- 側氧基 -3-(2-(2-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 環丁基 )-3,4- 二氫喹唑啉 -5- 基 )-4- 羥基苯甲醯胺
向5-溴-2,8-二甲基-3-(2-(2-(三氟甲基)苯基)環丁基)喹唑啉-4(3H)-酮(9) (0.075 g，0.166 mmol)於1,4-二㗁烷(7.5 mL)中之攪拌溶液中添加3,5-二氯-4-羥苯甲醯胺(10)(0.034 mg，0.166 mmol)及三級丁醇鉀(0.056 g，0.499 mmol)，使用氬氣使反應混合物脫氣10 min，隨後在室溫下向此溶液添加Xantphos (0.0192 g，0.033 mmol)及雙(二苯亞甲基丙酮)鈀(0)(0.0191 g，0.033 mmol)。將所得反應混合物加熱至100℃，保持1 h，將反應混合物冷卻至室溫，且向其添加冰冷水(15 mL)並用乙酸乙酯(3×25 mL)萃取。合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，且濃縮，得到粗物質。經由急驟管柱層析純化粗物質，得到呈灰白色固體之3,5-二氯-N-(2,8-二甲基-4-側氧基-3-(2-(2-(三氟甲基)苯基)環丁基)-3,4-二氫喹唑啉-5-基)-4-羥基苯甲醯胺(0.008 g，8%)。C28H22Cl2F3N3O3之LCMS (ES) m/z計算值575.10；實驗值576.2 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ12.41 (s, 1H), 11.1 (s, 1H), 8.36 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.65-7.8 (m, 2H), 7.53 (d. J= 8.4 Hz, 1H), 7.37 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.26 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.16 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 5.41-5.45 (m, 1H), 4.60-4.64 (m, 1H), 3.0-3.10 (m, 1H), 2.65-2.8 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.2-1.3 (m, 1H), 1.15 (t, J=7.2Hz, 1H)。 實例 18 ：合成 4,6- 二氯 - N-(1- 乙基 -2,4- 二側氧基 -3-(2-( 三氟甲基 ) 苯甲基 )-1,2,3,4- 四氫喹唑啉 -5- 基 )-5- 羥基吡啶甲醯胺 步驟 1 ：合成 5- 溴 -3-{[2-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲基 }-1,2,3,4- 四氫喹唑啉 -2,4- 二酮
在環境溫度下向5-溴-2 H-苯并[ d][1,3]㗁𠯤-2,4(1 H)-二酮(5 g，20.7 mmol)於THF (40 mL)中之溶液中添加(2-(三氟甲基)苯基)甲胺(3.62 g，20.7 mmol)及三乙胺(6.7 mL，2.5當量，51.6 mmol)。將所得反應混合物加熱至80℃，保持1 h，冷卻至室溫且用乙酸乙酯(50 mL)及水(30 mL)稀釋，且萃取至乙酸乙酯中。有機層經Na 2SO 4乾燥且濃縮，獲得棕色油狀物。將黏稠化合物溶解於冷卻至0℃之THF (10 mL)中，隨後添加三光氣(3.07 g，0.5當量，10.3 mmol)且在環境溫度下攪拌30 min，隨後將三乙胺添加至攪拌溶液中並繼續再攪拌2 h，藉由過濾自反應混合物移除固體物質。濃縮濾液且乾燥，得到棕色固體，用乙醚(10 mL)濕磨，得到呈灰白色固體之5-溴-3-(2-(三氟甲基)苯甲基)喹唑啉-2,4(1 H,3 H)-二酮(5 g，60%產率)。C16H10BrF3N2O2之LCMS (ES) m/z計算值397.99實驗值399.0。 步驟 2 ：合成5-溴-1-乙基-3-(2-(三氟甲基)苯甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
向5-溴-3-(2-(三氟甲基)苯甲基)喹唑啉-2,4(1 H,3 H)-二酮(0.5 g，1.25 mmol)於5 mL二甲基甲醯胺中之溶液中添加碳酸鉀(0.26 g，1.88 mmol)、碘化鉀(0.05 g，0.301 mmol)及溴乙烷(0.13 g，1.25 mmol)。在120℃加熱所得反應混合物16 h，冷卻至室溫且用乙酸乙酯(30 mL)及水(20 mL)稀釋並萃取至乙酸乙酯(2×20 mL)中。有機層經Na 2SO 4乾燥且濃縮，獲得殘餘物，用乙醚(20 mL)濕磨，得到呈灰白色固體之純5-溴-1-乙基-3-(2-(三氟甲基)苯甲基)喹唑啉-2,4(1 H,3 H)-二酮(0.5 g，93 %)。C18H14BrF3N2O2之LCMS (ES) m/z計算值426.0；實驗值427.0。 步驟 3 ：合成(1-乙基-2,4-二側氧基-3-(2-(三氟甲基)苯甲基)-1,2,3,4-四氫喹唑啉-5-基)胺基甲酸三級丁酯
用氮氣使5-溴-1-乙基-3-(2-(三氟甲基)苯甲基)喹唑啉-2,4(1 H,3 H)-二酮(1 g，2.34 mmol)及胺基甲酸三級丁酯(0.27 g，2.34 mmol)於1,4-二㗁烷(5 mL)及碳酸銫(1.53 g，4.68 mmol)中之攪拌溶液脫氣10 min，隨後添加Pd(dba)2 (0.067 g，0.117 mmol)及Xanthphos (0.13 g，0.234 mmol)。在100℃攪拌所得反應混合物5 h。藉由LCMS監測反應進程。反應完成後，經由矽藻土過濾反應混合物且用乙酸乙酯(50 mL)稀釋濾液且用水(30 mL)洗滌，且有機層經Na 2SO 4乾燥並濃縮，得到殘餘物，用乙醚(20 mL)濕磨，得到純(1-乙基-2,4-二側氧基-3-(2-(三氟甲基)苯甲基)-1,2,3,4-四氫喹唑啉-5-基)胺基甲酸三級丁酯(0.6 g，55 %)。C23H24F3N3O4之LCMS (ES) m/z計算值463.17；實驗值364.1(M-Boc)。 步驟 4 ：合成 5- 胺基 -1- 乙基 -3-(2-( 三氟甲基 ) 苯甲基 ) 喹唑啉 -2,4(1 H,3 H)- 二酮
將(1-乙基-2,4-二側氧基-3-(2-(三氟甲基)苯甲基)-1,2,3,4-四氫喹唑啉-5-基)胺基甲酸三級丁酯(0.6 g，1.29 mmol)於二氯甲烷(5 mL)中之攪拌溶液冷卻至0℃且添加含HCl之二㗁烷(5 mL)，且在環境溫度下攪拌反應物2 h。藉由TLC/LCMS監測反應進程。反應完成後，濃縮反應混合物且用乙醚(10 mL)濕磨，得到呈灰白色固體之純5-胺基-1-乙基-3-(2-(三氟甲基)苯甲基)喹唑啉-2,4(1 H,3 H)-二酮(450 mg，95 %產率)。C18H16F3N3O2之 LCMS (ES) m/z計算值363.2；實驗值364.1 (M+H)。 步驟 5 ：合成 4,6- 二氯 - N-(1- 乙基 -2,4- 二側氧基 -3-(2-( 三氟甲基 ) 苯甲基 )-1,2,3,4- 四氫喹唑啉 -5- 基 )-5- 羥基吡啶甲醯胺
向5-胺基-1-乙基-3-(2-(三氟甲基)苯甲基)喹唑啉-2,4(1 H,3 H)-二酮(0.2 g，0.55 mmol)及4,6-二氯-5-羥基吡啶-2-甲酸(0.11 g，0.55 mmol)於氯苯(2 mL)中之溶液中添加PCl 3(0.075 g，0.550 mmol)。在120℃加熱反應混合物3 h。藉由TLC/LCMS監測反應進程。反應完成後，反應混合物用乙酸乙酯(10 mL)稀釋且用水(10 mL×2)、碳酸氫鹽水溶液(10 mL)洗滌，且濃縮合併之有機層，得到殘餘物，藉由逆相製備型HPLC純化。收集純溶離份且濃縮，得到呈白色固體之4,6-二氯- N-(1-乙基-2,4-二側氧基-3-(2-(三氟甲基)苯甲基)-1,2,3,4-四氫喹唑啉-5-基)-5-羥基吡啶甲醯胺(54 mg，18 %產率)。C24H17Cl2F3N4O4之LCMS (ES) m/z計算值553.36；實驗值553.1 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ13.54 (s, 1H), 8.64 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.82-7.7.5 (m, 2H), 7.53 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.30-7.22 (m,1H), 7.21 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.17 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 1.23 (t, J = 6.8 Hz, 3H)。 實例 19 ：合成 4,6- 二氯 - N-(8- 氟 -1- 甲基 -2,4- 二側氧基 -3-(2-( 三氟甲基 ) 苯甲基 )-1,2,3,4- 四氫喹唑啉 -5- 基 )-5- 羥基吡啶甲醯胺 步驟 1 ：合成 5- 溴 -8- 氟 -2 H- 苯并 [ d][1,3] 㗁 𠯤 -2,4(1 H)- 二酮
在-10℃持續30 min向2-胺基-6-溴-3-氟苯甲酸(0.5 g，2.14 mmol)於THF (6 mL)中之攪拌溶液添加三光氣(0.63 g，2.14 mmol)，隨後在-10至-5℃攪拌1 h，之後在室溫下攪拌16小時。完成後，在降低之真空下蒸發反應混合物，得到殘餘物，向其中添加乙醚(3×50 mL)且攪拌5 min，經由過濾收集所獲得固體，用乙醚(25 mL)濕磨固體且蒸發至乾燥，得到呈淡黃色固體之5-溴-8-氟-2H-苯并[d][1,3]㗁𠯤-2,4(1 H)-二酮(0.4 g，72%)。C8H3BrFNO3之LCMS (ES) m/z計算值258.93；實驗值259.9 (M+H)。 步驟 2 ：合成 5- 溴 -8- 氟 -3-(2-( 三氟甲基 ) 苯甲基 ) 喹唑啉 -2,4(1 H,3 H)- 二酮
向5-溴-8-氟-2H-苯并[d][1,3]㗁𠯤-2,4(1 H)-二酮(0.4 g，1.54 mmol)於四氫呋喃(10 mL)中之溶液中逐滴添加1-[2-(三氟甲基)苯基]甲胺(0.21 mL，1.54 mmol)及三乙胺(0.24 mL)。在80℃加熱反應混合物2 h。完成後，使反應混合物冷卻至室溫且用水(50 mL)淬滅並萃取至乙酸乙酯(3×50 mL)中。合併之有機物用水(10 mL)及鹽水溶液(10 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，且在降低之真空下濃縮，得到棕色油狀物。將油狀物溶解於冷卻至0℃之四氫呋喃(10 mL)中，隨後添加三光氣(0.22 g，0.76 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物30 min，隨後添加三乙胺(0.24 mL)。在室溫下攪拌反應混合物2 h且過濾。濃縮濾液且乾燥，得到呈黃色固體之5-溴-8-氟-3-(2-(三氟甲基)苯甲基)喹唑啉-2,4(1 H,3 H)-二酮(0.6 g，93.5%)。C16H9BrF4N2O2之LCMS (ES) m/z計算值98；實驗值417.0 (M+H)。 步驟 3 ：合成 5- 溴 -8- 氟 -1- 甲基 -3-(2-( 三氟甲基 ) 苯甲基 ) 喹唑啉 -2,4(1 H,3 H)- 二酮
向5-溴-8-氟-3-(2-(三氟甲基)苯甲基)喹唑啉-2,4(1 H,3 H)-二酮(0.7 g，1.68 mmol)於 N,N-二甲基甲醯胺(7 mL)中之攪拌溶液中添加碳酸鉀(0.69 g，5.03 mmol)且在室溫下攪拌15 min。隨後將碘甲烷(0.15 mL，2.52 mmol)添加至反應混合物中且在室溫下攪拌1 h。完成後，添加水(25 mL)且用乙酸乙酯(3×25 mL)萃取。合併之有機物用鹽水溶液(15 mL)洗滌且經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在降低之真空下乾燥，得到呈灰白色固體之5-溴-8-氟-1-甲基-3-(2-(三氟甲基)苯甲基)喹唑啉-2,4(1 H,3 H)-二酮5 (0.5 g，69.1%)。C17H11BrF4N2O2之LCMS (ES) m/z計算值.2；實驗值432.0 (M+H)。 步驟 4 ：合成 (8- 氟 -1- 甲基 -2,4- 二側氧基 -3-(2-( 三氟甲基 ) 苯甲基 )-1,2,3,4- 四氫喹唑啉 -5- 基 ) 胺基甲酸三級丁
向5-溴-8-氟-1-甲基-3-(2-(三氟甲基)苯甲基)喹唑啉-2,4(1 H,3 H)-二酮(0.2 g，0.464 mmol)及胺基甲酸三級丁酯(0.16 g，1.39 mmol)於1,4-二㗁烷(3 mL)中之攪拌溶液中添加碳酸銫(0.45 g，1.39 mmol)。用氮氣使反應混合物脫氣且添加Xantphos (0.053 g，0.92 mmol)及Pd(dba)2 (0.026 g，0.46 mmol)。將反應混合物加熱至100℃，保持12 h。反應混合物經由矽藻土墊過濾，用乙酸乙酯(2×50 mL)洗滌，減壓蒸發濾液，得到呈灰白色固體之粗(8-氟-1-甲基-2,4-二側氧基-3-(2-(三氟甲基)苯甲基)-1,2,3,4-四氫喹唑啉-5-基)胺基甲酸三級丁酯(0.5 g，92 %)。C22H21F4N3O4之LCMS (ES) m/z計算值.15；實驗值368.1 (M- Boc H)。 步驟 5 ：合成 5- 胺基 -8- 氟 -1- 甲基 -3-(2 ( 三氟甲基 ) 苯甲基 ) 喹唑啉 -2,4(1 H,3 H)- 二酮
在室溫下向(8-氟-1-甲基-2,4-二側氧基-3-(2-(三氟甲基)苯甲基)-1,2,3,4-四氫喹唑啉-5-基)胺基甲酸三級丁酯(0.5 g，1.07 mmol)於1,4-二㗁烷中之攪拌溶液中添加含4 M HCl之1,4-二㗁烷(5 mL)，隨後在相同溫度下攪拌16 h。反應完成後，在降低之真空下蒸發反應混合物，得到黃色固體，用乙醚(25 mL)濕磨固體且蒸發至乾燥，得到呈淡黃色固體之5-胺基-8-氟-1-甲基-3-(2-(三氟甲基)苯甲基)喹唑啉-2,4(1 H,3 H)-二酮(0.3 g，76%)。C17H13F4N3O2之CMS (ES) m/z計算值.09；實驗值368.1 (M+H)。 步驟 6 ：合成 4,6- 二氯 -N-(8- 氟 -1- 甲基 -2,4- 二側氧基 -3-(2-( 三氟甲基 ) 苯甲基 )-1,2,3,4- 四氫喹唑啉 -5- 基 )-5- 羥基吡啶甲醯胺
在0℃在氮氣氛圍下向5-胺基-8-氟-1-甲基-3-(2-(三氟甲基)苯甲基)喹唑啉-2,4(1 H,3 H)-二酮(0.15 g，0.408 mmol)及4,6-二氯-5-羥基吡啶-2-甲酸(0.084 mg，0.40 mmol)於氯苯(2 mL)中之攪拌溶液中添加三氯膦(0.025 mL，0.286 mmol)且加熱至130℃，保持3 h。完成後，用冰冷水(15 mL)淬滅反應物質且攪拌5 min，經由過濾收集所獲得固體，用乙醚(2×15 mL)洗滌且在降低之真空下乾燥，得到呈黃色固體之粗物質。經由製備型純化來純化粗固體物質。凍乾收集之溶離份，得到呈灰白色固體之4,6-二氯-N-(8-氟-1-甲基-2,4-二側氧基-3-(2-(三氟甲基)苯甲基)-1,2,3,4-四氫喹唑啉-5-基)-5-羥基吡啶甲醯胺(0.045 g，20%)。C23H14Cl2F4N4O4之LCMS (ES) m/z計算值.03；實驗值555.1 (M-H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ13.42 (s, 1H), 8.65-8.61 (m, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.77-7.72 (m, 2H), 7.56-7.52 (m, 1H), 7.48-7.44 (m,1H), 7.31-7.29 (m, 1H), 5.31 (s, 2H), 3.68 (d, J=9.2 Hz, 3H)。 實例 20 ：合成 4,6- 二氯 -5- 羥基 -N-(1- 甲基 -2,4- 二側氧基 -3-(2-( 三氟甲基 ) 苯甲基 )-1,2,3,4- 四氫喹唑啉 -5- 基 ) 吡啶甲醯胺
如上文所描述合成標題化合物。C23H15Cl2F3N4O4之LCMS (ES) m/z計算值538.04；實驗值539.1 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 13.52 (s, 1 H), 8.65 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.83 - 7.75 (m, 2H), 7.55 - 7.40 (m, 2H), 7.25 - 7.22 (m, 2H), 5.33 (s, 2 H), 3.54 (s, 3H)。 實例 21 ：合成 5-(3,5- 二氯 -4- 羥基苯甲醯胺基 )-2- 甲基 -N-(2-( 三氟甲氧基 ) 苯甲基 ) 噻唑 -4- 甲醯胺 步驟 1 ：合成 5- 胺基 -2- 甲基 -N-(2-( 三氟甲氧基 ) 苯甲基 ) 噻唑 -4- 甲醯胺
在環境溫度下向5-胺基-2-甲基噻唑-4-甲酸(0.5 g，3.16 mmol)於四氫呋喃(5 mL)中之攪拌溶液中添加HATU (2.4 g，6.32 mmol)、三乙胺(2.2 mL，15.8 mmol)及(2-(三氟甲氧基)苯基)甲胺(0.6 g，3.16 mmol)。在環境溫度下攪拌所得反應混合物16 h。藉由TLC/LCMS監測反應進程。反應完成後，反應混合物用冰冷水(20 mL)淬滅且用乙酸乙酯(3×10 ml)萃取。合併之有機層用水(10 mL)、鹽水(10 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥且減壓蒸發，得到粗化合物，經由急驟管柱層析純化，得到呈黃色液體之5-胺基-2-甲基-N-(2-(三氟甲氧基)苯甲基)噻唑-4-甲醯胺(0.88 g，84 %)。C13H12F3N3O2S之LCMS (ES) m/z計算值331.0；實驗值332.1(M+1)。 步驟 2 ：合成 5-(3,5- 二氯 -4- 羥基苯甲醯胺基 )-2- 甲基 -N-(2-( 三氟甲氧基 ) 苯甲基 ) 噻唑 -4- 甲醯胺：
向5-胺基-2-甲基-N-(2-(三氟甲氧基)苯甲基)噻唑-4-甲醯胺(0.4 g，1.21 mmol)於氯苯(5 mL)中之攪拌溶液中添加三氯化磷(52.8 µL，0.604 mmol)及3,5-二氯-4-羥基苯甲酸(275 mg，1.33 mmol)，且在130℃攪拌2 h。藉由TLC/LCMS監測反應進程。反應完成後，反應混合物用冰冷水(20 mL)淬滅且過濾，得到粗化合物，經由急驟管柱層析純化，得到灰白色固體。用熱甲醇(10 mL)進一步濕磨固體，得到呈白色固體之5-(3,5-二氯-4-羥基苯甲醯胺基)-2-甲基-N-(2-(三氟甲氧基)苯甲基)噻唑-4-甲醯胺(0.05 g，8%)。C20H14Cl2F3N3O4S之LCMS (ES) m/z計算值519.0；實驗值520.1(M+1)。1H NMR (400 MHz, DMSO d6) δ 12.31 (s, 1H), 11.32 (s, 1H), 9.11 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.82 (s, 2H), 7.45-7.35 (m, 4H), 4.59 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 2.65 (s, 3H)。 實例 22 ：合成 5-(4,6- 二氯 -5- 羥基吡啶甲醯胺基 )-2- 甲基 -N-(2-( 三氟甲氧基 ) 苯甲基 ) 噻唑 -4- 甲醯胺
在環境溫度下向5-胺基-2-甲基-N-(2-(三氟甲氧基)苯甲基)噻唑-4-甲醯胺(0.4 g，1.21 mmol)於氯苯(5 mL)中之攪拌溶液中添加三氯化磷(52.8 µL，0.604 mmol)及4,6-二氯-5-羥基吡啶甲酸(0.27 g，1.33 mmol)。將所得反應混合物加熱至130℃，保持2 h。藉由TLC/LCMS監測反應進程。反應完成後，用冰水(20 mL)淬滅反應混合物。過濾且乾燥沈澱之固體，得到灰白色固體。經由急驟管柱層析純化固體物質，得到呈白色固體之5-(4,6-二氯-5-羥基吡啶甲醯胺基)-2-甲基-N-(2-(三氟甲氧基)苯甲基)噻唑-4-甲醯胺(0.051 g，8 %)。C19H13Cl2F3N4O4S之LCMS (ES) m/z計算值520.00；實驗值521.1(M+1); 1H NMR (400 MHz, DMSO d6) δ 12.64 (s, 1H), 9.0 (t, J = 4 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.40 - 7.32 (m, 4H), 4.55 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.62 (s, 3H)。 實例 23 ：合成 5-(4,6- 二氯 -5- 羥基吡啶甲醯胺基 )-2- 苯基 -N-(2 ( 三氟甲基 ) 苯甲基 ) 噻唑 -4- 甲醯胺 步驟 1 ：合成 2- 胺基 -2- 氰基乙酸乙酯
在環境溫度下向(E)-(乙基氰基(羥亞胺基)甲酸酯)(5 g，35.2 mmol)於乙酸(50 mL)中之攪拌溶液中分批添加鋅(11.5 g，5當量，176 mmol)。在環境溫度下攪拌反應混合物30分鐘。藉由TLC監測反應進程。反應完成後，經由矽藻土過濾混合物，用二氯甲烷(200 mL)洗滌。減壓蒸發濾液，得到呈橙色黏稠固體之2-胺基-2-氰基乙酸乙酯(4 g)。粗化合物不經純化即用於下一步驟。 步驟 2 ：合成 2- 氰基 -2-( 苯基甲醯胺基 ) 乙酸乙酯
在0℃下向2-胺基-2-氰基乙酸乙酯(4 g，31.2 mmol)於二氯甲烷(50 mL)中之攪拌溶液中添加苯甲醯氯(4.83 g，34 mmol)及三乙胺(7.9 g，78 mmol)。在環境溫度下攪拌反應物2 h。藉由TLC監測反應進程。反應完成後，用二氯甲烷(50 mL)稀釋混合物，用水(100 mL)及鹽水溶液(100 mL)洗滌。有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且蒸發，得到粗產物。藉由急驟層析純化，得到呈黃色固體之2-氰基-2-(苯基甲醯胺基)乙酸乙酯(1 g，13%產率)。C12H12N2O3之LCMS (ES) m/z計算值232.08；實驗值233.1。 步驟 3 ：合成 5- 胺基 -2- 苯基 -1,3- 噻唑 -4- 甲酸乙酯
向2-氰基-2-(苯基甲醯胺基)乙酸乙酯(1 g，4.31 mmol)於甲苯(20 mL)中之攪拌溶液中添加勞森試劑(Lawesson's reagent)(5.22 g，3當量，12.9 mmol)。將所得反應混合物加熱至回流，保持18 hr。藉由TLC及LCMS監測反應進程。完成後，用乙酸乙酯(50 mL)稀釋反應混合物，用飽和碳酸氫鈉溶液(3×50 mL)洗滌。有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且蒸發，得到殘餘物。藉由急驟層析純化，得到呈黃色固體之5-胺基-2-苯基-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯(400 mg，37%)。C12H12N2O2S之LCMS (ES) m/z計算值248.06；實驗值249.1。 步驟 5 ：合成 5- 胺基 -2- 苯基 -N-{[2-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲基 }-1,3- 噻唑 -4- 甲醯胺
向5-胺基-2-苯基-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯(0.25 g，1.01 mmol)及1-[2-(三氟甲基)苯基]甲胺(0.21 g，1.21 mmol)於甲苯(1 mL)中之攪拌溶液中添加含2 M三甲基鋁之甲苯(2 mL，4 mmol)。在100℃加熱反應混合物1 h。將反應混合物冷卻至環境溫度且用冰冷水(15 mL)淬滅且用乙酸乙酯(25×2 mL)萃取。合併之有機相用鹽水溶液(15 mL)洗滌且經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空蒸發，獲得粗棕色固體，用乙醚(10 mL)濕磨，得到5-胺基-2-苯基-N-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}-1,3-噻唑-4-甲醯胺(0.2 g，52%產率)。C18H14F3N3OS之LCMS (ES) m/z計算值377.3；實驗值378.1 步驟 6 ：合成合成 5-(4,6- 二氯 -5- 羥基吡啶甲醯胺基 )-2- 苯基 -N-(2 ( 三氟甲基 ) 苯甲基 ) 噻唑 -4- 甲醯胺
在環境溫度下向5-胺基-2-苯基-N-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}-1,3-噻唑-4-甲醯胺(0.2 g，0.53 mmol)及4,6-二氯-5-羥基吡啶-2-甲酸(110 mg，0.53 mmol)於氯苯(2 mL)中之攪拌溶液中添加三氯化磷(72.8 mg，0.53 mmol)。在120℃加熱所得反應混合物3 h。藉由LCMS監測反應進程。將反應混合物冷卻至環境溫度且用乙酸乙酯(25 mL)稀釋，且用水(10 mL×2)、碳酸氫鹽水溶液(10 mL)洗滌。有機相經Na 2SO 4乾燥，減壓濃縮，得到粗殘餘物，藉由逆相製備型HPLC純化，得到呈淡黃色固體之4,6-二氯-5-羥基-N-[2-苯基-4-({[2-(三氟甲基)苯基]甲基}胺甲醯基)-1,3-噻唑-5-基]吡啶-2-甲醯胺(0.07 g，22%產率)。C24H15Cl2F3N4O3S之LCMS (ES) m/z計算值566.02，實驗值565.1 (M-H)。1H NMR (400 MHz, DMSO d6) δ 12.73 (s, 1H), 9.25 (d, J= 6 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.04 (d, J=7.2 Hz, 2H), 7.74 (d, J= 8 Hz, 1H), 7.66 - 6.63 (m, 1H), 7.54-7.47 (m, 5H), 4.75 (d, J= 4.8 Hz, 2H)。 實例 24 ： 5-(4,6- 二氯 -5- 羥基吡啶甲醯胺基 )-N-(1-(2-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 環丙基 ) 噻唑 -4- 甲醯胺 步驟 1 ：合成 1-(2-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 環丙 -1- 胺
在-78℃在氮氣氛圍下向2-(三氟甲基)苯甲腈(5 g，29.2 mmol)及四異丙醇鈦(13.3 mL，43.8 mmol)於乙醚(50 mL，481 mmol)中之攪拌溶液中添加含1 M溴化乙基鎂之乙醚(73 mL，73 mmol)，隨後使反應混合物緩慢升溫至0℃，保持1 h。在0℃向其逐滴添加三氟化硼合二乙醚(9.02 mL，73 mmol)。在環境溫度下攪拌反應混合物1 hr。隨後將反應混合物冷卻至0℃，添加4 N HCl (50 mL)且在環境溫度下再攪拌1 hr。隨後使反應混合物冷卻至0℃，用乙醚(100 mL)稀釋且添加20% NaOH水溶液(80 mL)。在環境溫度下攪拌反應混合物1 hr。分離各層，有機層用冷4 N HCl (2×25 mL)洗滌。藉由使用冷20% NaOH水溶液( pH =10)鹼化水層且用乙醚(2×100 mL)萃取。有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在環境溫度下減壓濃縮，得到呈黃色液體之1-[2-(三氟甲基)苯基]環丙-1-胺(3 g，14.9 mmol)。C10H10F3N之LCMS (ES) m/z計算值201.08；實驗值202.1 (M+H)。 步驟 2 ：合成 5- 胺基 -N-(1-(2-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 環丙基 ) 噻唑 -4- 甲醯胺
向5-胺基-1,3-噻唑-4-甲酸(0.2 g，1.39 mmol)及1-[2-(三氟甲基)苯基]環丙-1-胺(279 mg，1.39 mmol)以及三乙胺(0.5 mL，4.16 mmol)於四氫呋喃(4 mL)中之攪拌溶液中添加HATU (633 mg，1.66 mmol)。在環境溫度下攪拌反應混合物3 h。完成後，用乙酸乙酯(50 mL)稀釋反應混合物，用水(2×20 mL)及鹽水溶液(20 mL)洗滌。有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且蒸發，得到粗產物。經由急驟管柱層析純化，藉由TLC判定收集之溶離份，合併純溶離份且減壓蒸發，得到呈灰白色固體之5-胺基-N-{1-[2-(三氟甲基)苯基]環丙基}-1,3-噻唑-4-甲醯胺(0.3 g)。C14H12F3N3OS之LCMS (ES) m/z計算值327.07；實驗值328.1 (M+H)。 步驟 3 ：合成 5-(4,6- 二氯 -5- 羥基吡啶甲醯胺基 )-N-(1-(2-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 環丙基 ) 噻唑 -4- 甲醯胺
在0℃在氮氣氛圍下向5-胺基-N-{1-[2-(三氟甲基)苯基]環丙基}-1,3-噻唑-4-甲醯胺(0.1 g，0.306 mmol)及4,6-二氯-5-羥基吡啶-2-甲酸(95.3 mg，1.5 eq.，0.458 mmol)於乙腈(5 mL)中之攪拌懸浮液中添加三氯化磷(42 mg，0.306 mmol)。將反應混合物加熱至100℃，保持16 hr。完成後，反應混合物用乙酸乙酯(50 mL)稀釋，用飽和碳酸氫鈉溶液(20 mL)、水(20 mL)及鹽水溶液(20 mL)洗滌。有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且蒸發，得到粗產物。藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體之4,6-二氯-5-羥基-N-[4-({1-[2-(三氟甲基)苯基]環丙基}胺甲醯基)-1,3-噻唑-5-基]吡啶-2-甲醯胺(0.05 g，31%)。C20H13Cl2F3N4O3S之LCMS (ES) m/z計算值516.00；實驗值515.1 (M-H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.49 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.05 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.71-7.67 (m, 2H), 7.53-7.49 (m, 1H), 1.45 (m, 2H), 1.33 (m, 2H)。 實例 25 ：合成 5-(4,6- 二氯 -5- 羥基吡啶甲醯胺基 )-N- 甲基 -N-(2-( 三氟甲基 ) 苯甲基 ) 噻唑 -4- 甲醯胺 步驟 1 ：合成 (2-( 三氟甲基 ) 苯甲基 ) 胺基甲酸三級丁酯
向2-(三氟甲基)苯甲醛(1 g，5.74 mmol)於甲醇(10 mL，247 mmol)中之攪拌溶液中添加甲胺(3.19 mL，28.7 mmol)且在室溫下攪拌30 min。30分鐘後，使反應物質冷卻至0℃且分批添加硼氫化鈉(0.43 g，11.5 mmol)並在室溫下攪拌2小時。向反應混合物中添加三乙胺(2.4 mL，17.2 mmol)、 N,N-二甲基吡啶-4-胺(0.14 g，1.15 mmol)及二碳酸二-三級丁酯(1.98 mL，8.61 mmol)且在室溫下攪拌16小時。減壓濃縮反應混合物以移除甲醇。用水(50 mL)淬滅殘餘物且萃取至乙酸乙酯(20 mL×2)中。合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥且減壓蒸發，得到呈膠狀固體之粗(2-(三氟甲基)苯甲基)胺基甲酸三級丁酯(0.8 g，48%)。C13H16F3NO2之LCMS (ES) m/z計算值為275.11；實驗值275.1 (M+H)。 步驟 2 ：合成 N- 甲基 -1-(2-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 甲胺
在室溫下攪拌(2-(三氟甲基)苯甲基)胺基甲酸三級丁酯(0.8 g，2.77 mmol)於含4 M HCl之1,4二㗁烷(1.01 g，10當量，27.7 mmol)中之攪拌溶液16小時。減壓濃縮反應混合物，且用二乙醚(10 mL)洗滌殘基，得到呈灰白色固體之 N-甲基-1-(2-(三氟甲基)苯基)甲胺(0.6 g，92%)。C9H11ClF3N之LCMS (ES) m/z計算值225.05；實驗值190.1 (M+H)。 步驟 3 ：合成 5- 胺基 -N- 甲基 -N-(2-( 三氟甲基 ) 苯甲基 ) 噻唑 -4- 甲醯胺
向5-胺基-1,3-噻唑-4-甲酸甲酯(0.25 g，1.58 mmol)、甲基({[2-(三氟甲基)苯基]甲基})胺鹽酸鹽(0.428 g，1.9 mmol)及三乙胺(0.22 mL，1.58 mmol)於甲苯(2 mL，16.9 mmol)中之攪拌溶液中。將混合物冷卻至0℃且添加三甲基鋁烷(0.455 mL，4.74 mmol)。將所得反應混合物加熱至100℃，保持2 h。將反應混合物冷卻至環境溫度且用水(15 mL)淬滅並萃取至乙酸乙酯(2×30 mL)中。合併之有機物用鹽水溶液(2×10 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，且減壓蒸發，得到粗物質。藉由Combi flash層析純化粗產物，得到呈灰白色固體之5-胺基- N-甲基- N-(2-(三氟甲基)苯甲基)噻唑-4-甲醯胺(0.24 g，48 %)。C13H12F3N3OS之LCMS (ES) m/z計算值為315.07；實驗值316.1 (M+H)。 步驟 4 ：合成 5-(4,6- 二氯 -5- 羥基吡啶甲醯胺基 )-N- 甲基 -N-(2-( 三氟甲基 ) 苯甲基 ) 噻唑 -4- 甲醯胺
在室溫下將5-胺基- N-甲基- N-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}-1,3-噻唑-4-甲醯胺(0.220 g，0.698 mmol)及4,6-二氯-5-羥基吡啶-2-甲酸(0.16 g，0.767 mmol)於氯苯(4 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加三氯膦(0.018 mL，0.209 mmol)。隨後在130℃攪拌反應物2小時。將反應混合物冷卻至環境溫度且於冰冷水(10 mL)中淬滅，且將所得混合物萃取至乙酸乙酯(5 mL×2)中。合併之有機層用鹽水(3 mL×2)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且減壓蒸發，得到粗產物。藉由製備型HPLC純化所得粗產物，得到呈白色固體之5-(4,6-二氯-5-羥基吡啶甲醯胺基)- N-甲基- N-(2-(三氟甲基)苯甲基)噻唑-4-甲醯胺(0.048 g，13 %)。C19H13Cl2F3N4O3S之LCMS (ES) m/z計算值為504.00；實驗值505.1 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO d6，90℃下) δ12.78 (bs, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.76 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.66 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.52-7.46 (m, 3H), 5.34 (bs, 2H), 3.05 (s, 3H)。
如上文所描述合成以下化合物。
實例 名稱 分析資料
26 5-(4,6-二氯-5-羥基吡啶甲醯胺基)-2-甲基- N-(2-(三氟甲基)苯甲基)噻唑-4-甲醯胺 LCMS (ES)：C19H13Cl2F3N4O3S之m/z計算值504.0，實驗值505.1 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 12.60 (s, 1H), 9.07 (t, J = 6 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.47-7.43 (m, 2H), 4.68 (s, 2H), 2.62 (s, 3H)。
27 5-(3,5-二氯-4-羥基苯甲醯胺基)-2-甲基- N-(2-(三氟甲基)苯甲基)噻唑-4-甲醯胺 LCMS (ES)：C20H14Cl2F3N3O3S之m/z計算值503.1；實驗值504.1 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 12.20 (s, 1H), 11.12 (s, 1 H), 9.18 (s, 1H), 7.78 (s, 2H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.48-7.45 (m, 2H), 4.69 (s, 2H), 2.64 (s, 3H)。
28 2-(4,6-二氯-5-羥基吡啶甲醯胺基)- N-(2-(三氟甲基)苯甲基)噻唑-5-甲醯胺 LCMS (ES)：C18H11Cl2F3N4O3S之m/z計算值489.9；實驗值491.1 [M+H]; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): 11.45 (bs, 1H), 9.11 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.96 (bs, 1H), 7.75-7.67 (m, 2H), 7.58-7.47 (m, 2H), 4.64 (d, J = 5.6 Hz, 2H)。
29 5-(4,6-二氯-5-羥基吡啶甲醯胺基)-3-甲基- N-(2-(三氟甲氧基)苯甲基)異噻唑-4-甲醯胺 C19H13Cl2F3N4O4S之LCMS (ES) m/z計算值520.0；實驗值521.0 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.36 (s, 1H), 8.34 (t, J= 6 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.51 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 7.43 - 7.36 (m, 3H), 4.61 (d, J= 6 Hz, 2H), 2.69 - 2.61 (m, 3H)。
30 N-(金剛烷-1-基甲基)-5-(4,6-二氯-5-羥基吡啶甲醯胺基)噻唑-4-甲醯胺 C21H22Cl2N4O3S之LCMS (ES) m/z計算值480.08；實驗值481.2 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.78 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.22 (t, J= 8.5 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 3.07 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 1.95 (s, 3H), 1.68-1.59 (m, 6H), 1.52 (bs, 6H)。
31 N-(4-(2-氮雜螺[4.5]癸烷-2-羰基)噻唑-5-基)-4,6-二氯-5-羥基吡啶甲醯胺 C19H20Cl2N4O3S之LCMS (ES) m/z計算值454.06 實驗值455.1 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 13.13 (s, 1H), 8.68 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 4.05 (t, J = 6.8 1H), 3.84 (s, 1H), 3.64 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 2.05 (s, 2H), 1.79-1.67 (m, 2H),1.45-1.40 (m, 10H)。
32 5-(4,6-二氯-5-羥基吡啶甲醯胺基)- N-(1-苯基環丁基)噻唑-4-甲醯胺 C20H16Cl2N4O3S之LCMS (ES) m/z計算值462.03；實驗值463.1 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 δ12.57 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.54 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 7.34 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 7.23-7.20 (m, 1H), 2.77-2.67 (m, 2H), 2.60-2.58 (m, 2H), 2.06-2.00 (m, 1H), 1.89-1.84 (m, 1H)。
33 5-(4,6-二氯-5-羥基吡啶甲醯胺基)- N-(2,6-二氟苯甲基)噻唑-4-甲醯胺 C17H10Cl2F2N4O3S之LCMS (ES) m/z計算值457.98；實驗值459.1(M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6δ 12.77 (s, 1H), 8.89 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.43-7.36 (m, 1H), 7.12 - 7.06 (m, 2H), 4.62 (d, J = 4.0 Hz, 2H)。
34 5-(4,6-二氯-5-羥基吡啶甲醯胺基)- N-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)噻唑-4-甲醯胺  C17H10Cl2F3N5O3S之LCMS (ES)m/z計算值490.98；實驗值492.1 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6δ 12.73 (s, 1H), 9.36 (t, J=6.4 Hz, 1H), 8.76 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 8.14 (s, 1H), 8.02 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.89 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.66 (d, J= 6 Hz, 2H)。LC-純度：99.66 %，240 nm下。
35 5-(4,6-二氯-5-羥基吡啶甲醯胺基)- N-(3,3-二甲基丁基)噻唑-4-甲醯胺 C16H18Cl2N4O3S之LCMS (ES)m/z計算值416.05；實驗值417.2 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 δ12.87 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.52 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 3.32-3.38(m, 2H),1.47-1.51 (m, 2H), 0.94 (s, 9H)。
36 5-(4,6-二氯-5-羥基吡啶甲醯胺基)- N-((1-氟環丙基)甲基)噻唑-4-甲醯胺 C14H11Cl2FN4O3S之LCMS (ES)m/z計算值403.99；實驗值405.1 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6δ 12.78 (s, 1H), 8.74 - 8.71 (m, 2H), 8.15 (s, 1H), 3.79 - 3.72 (m, 2H), 1.02 - 0.96 (m, 2H), 0.89 - 0.86 (m, 2H)。
37 5-(4,6-二氯-5-羥基吡啶甲醯胺基)- N-(2-氮雜螺[3.5]壬-7-基)噻唑-4-甲醯胺 C18H19Cl2N5O3S之LCMS (ES) m/z計算值455.06；實驗值456.10 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.85 (s, 1H), 8.72 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 8.22 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 3.87 (t, J= 4.4 Hz, 1H), 3.69 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 3.64 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 2.02 (d, J= 12.4 Hz, 2H),1.73 (d, J= 9.2 Hz, 2H), 1.61-1.45 (m, 4H)。
38 5-(4,6-二氯-5-羥基吡啶甲醯胺基)-3-甲基- N-(2-(三氟甲基)苯甲基)異噻唑-4-甲醯胺  C19H13Cl2F3N4O3S之LCMS (ES) m/z計算值504；實驗值505.1 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.38 (s, 1H), 8.38 (t, J= 6.4 Hz, 1H), 8.09 (s,1H), 7.78 - 7.76 (m, 1H), 7.71 - 7.62 (m, 2H), 7.52 - 7.49 (m, 1H), 4.77 (d, J= 5.6 Hz, 2H), -CH3質子與殘餘溶劑峰合併。
39 5-(4,6-二氯-5-羥基吡啶甲醯胺基)- N-異戊基-4-甲醯胺 C15H16Cl2N4O3S之LCMS (ES) m/z計算值402.03；實驗值403.1 [M+H]; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) 12.87 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.56 (t, d = 6 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 3.37-3.32 (m, 2H), 1.64-1.60 (m, 1H), 1.49-1.43 (m, 2H), 0.93-0.91(m, 6H)。
40 N-((3s,5s,7s)-金剛烷-1-基)-5-(4,6-二氯-5-羥基吡啶甲醯胺基)噻唑-4-甲醯胺 LCMS (ES)：C20H20Cl2N4O3S之m/z計算值466；實驗值467 [M+H] +.  1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.64 (s, 1 H), 8.68 (s, 1H), 8.14 (s, 1 H), 7.40 (s, 1H), 2.15-2.11 (m, 9H), 1.70-.68 (m, 6H)。
41 N-(苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基甲基)-5-(4,6-二氯-5-羥基吡啶甲醯胺基)噻唑-4-甲醯胺    LCMS (ES)：C18H12Cl2N4O5S之m/z計算值465.9；實驗值467 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.81 (s, 1 H), 9.06 (t, J=6.4Hz, 1 H), 8.73 (s, 1H), 8.15 (s, 1 H), 6.94-6.92 (m, 1H), 6.87-6.82 (m, 2H), 5.97 (s, 2H), 4.43 (d, J=6.4Hz, 2H)。
42 5-(4,6-二氯-5-羥基吡啶甲醯胺基)- N-(2-(甲基磺醯基)苯甲基)噻唑-4-甲醯胺 C18H14Cl2N4O5S2之LCMS (ES) m/z計算值499.9；實驗值501 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6): δ 12.78 (s, 1H), 9.27 (t, J=6.0Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.11 (s, 2H), 7.94 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.73-7.71 (m, 1 H), 7.63 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.55 (t, J=8.0 Hz, 1H), 4.92 (d, J=6.0 Hz, 2H), 3.46 (s, 3H)。
43 N-(𠳭烷-4-基)-5-(4,6-二氯-5-羥基吡啶甲醯胺基)噻唑-4-甲醯胺 LCMS (ES)：C19H14Cl2N4O4S之m/z計算值464；實驗值463.1 (M-H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ 12.87 (s, 1H), 8.80 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.18-7.13 (m, 2 H), 6.86 (t, J=7.2Hz, 1H), 6.79 (d, J= 8.0Hz, 1H), 5.42 - 5.40 (m, 1H), 4.35-4.29 (m, 2H), 2.45-2.14 (m, 2H)。
44 4,6-二氯-5-羥基- N-(4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-羰基)噻唑-5-基)吡啶甲醯胺 LCMS (ES)： m/zC16H13Cl2F3N4O3S計算值468.0；實驗值469.0 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.73 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 5.38-5.36 (m, 1H), 4.72-4.68 (m, 1H), 2.89-2.80 (m, 2H), 2.79-2.70 (m, 1H), 2.09 - 1.9 (m, 2H), 1.60 - 1.40 (m, 2H)。
46 5-(3,5-二氯-4-羥基苯甲醯胺基)- N-(3,3-二甲基丁基)噻唑-4-甲醯胺 LCMS (ES)： m/zC17H19Cl2N3O3S計算值415.0；實驗值414 (M-H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.56 (s, 1H), 11.32 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.64-8.61 (m, 1H), 7.86 (s, 2H), 3.38-3.30 (m, 2H), 1.52-1.48 (m, 2H), 0.94 (s, 9H)。
48 4,6-二氯-5-羥基- N-(1-異丙基-4-((2-(三氟甲基)苯甲基)胺甲醯基)-1H-吡唑-3-基)吡啶甲醯胺 LCMS (ES)：C21H18Cl2F3N5O3之m/z計算值為515.07；實驗值516.1(M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 11.42 (s, 1H), 8.68 (t, J= 6 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.75 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.69 - 7.66 (m, 1H), 7.56 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.52-7.48 (m, 1H), 4.64 (d, J= 5.2 Hz, 2H), 4.51- 4.44 (m, 1H), 1.46 (d, J= 7.6 Hz, 6H)。
49 3-(3,5-二氯-4-羥基苯甲醯胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)- N-(2-(三氟甲基)苯甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺 LCMS (ES)：C21H14Cl2F6N4O3之m/z計算值為554.03；實驗值553.1(M-H); 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 10.78 (s, 1H), 8.66 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.09 (s, 2H), 7.96-7.92 (m, 1H), 7.71 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.61-7.55 (m, 2H), 7.48-7.45 (m, 1H), 5.26-5.19 (m, 2 H), 4.58 (d, J= 6.0 Hz, 2H)。
50 4,6-二氯-5-羥基-N-(1-(2,2,2-三氟乙基)-4-((2-(三氟甲基)苯甲基)胺甲醯基)-1H-吡唑-3-基)吡啶甲醯胺 LCMS (ES)：C20H13Cl2F6N5O3之m/z計算值為555.03；實驗值556.1(M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 11.47 (s, 1H), 8.93 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.75 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.67 (t, J=7.6Hz, 1H), 7.56 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.50 (t, J=7.6Hz, 1H), 5.26-5.19 (m, 2 H), 4.65 (d, J= 6.0 Hz, 2H)。
51 5-(4,6-二氯-5-羥基吡啶甲醯胺基)-2-(吡啶-3-基)- N-(2-(三氟甲基)苯甲基)噻唑-4-甲醯胺 LCMS (ES)：C23H14Cl2F3N5O3S之m/z計算值567.01 實驗值568.1 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ12.78 (s, 1H), 9.35 (t, J= 6.0 Hz, 1H), 9.31-9.30 (m, 1H), 8.70-8.68 (m, 1H), 8.46-8.43 (m, 1H), 8.18 (s, 1H) 7.77 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.68-7.66 (m, 1H), 7.61-7.57 (m, 2H), 7.50 (t, J= 7.6Hz, 1H), 4.79 (d, J= 6 Hz, 2H)。
52 4,6-二氯-5-羥基- N-(2-((2-(三氟甲氧基)苯甲基)胺甲醯基)吡啶-3-基)吡啶甲醯胺 LCMS (ES)：C20H13Cl2F3N4O4之m/z計算值500.03實驗值501.2 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): 13.34 (s, 1H), 9.65 (t, J= 6.4 Hz, 1H), 9.20 (dd, J 1 = 1,2 Hz, J 2 = 7.2 Hz, 1H), 8.42 (dd, J 1 = 1.2 Hz, J 2 = 3.2Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.72 - 7.68 (m, 1H), 7.49 - 7.44 (m, 1H), 7.40-7.35 (m, 3H), 4.63 (d, J= 6.4 Hz, 2H)。
53 3-(3,5-二氯-4-羥基苯甲醯胺基)- N-(3,3-二甲基丁基)-1-甲基-1 H-吡唑-4-甲醯胺 LCMS (ES)：C18H22Cl2N4O3之m/z計算值412.11；實驗值413.3 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 10.96 (s, 1H), 10.63 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.92-7.91 (m, 1H), 7.87- 7.82 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.20-3.10 (m, 2H), 1.60-1.40 (m, 2H), 0.90 (s, 9H)。
54 4,6-二氯- N-(1-環丙基-4-((2-(三氟甲基)苯甲基)胺甲醯基)-1 H-吡唑-3-基)-5-羥基吡啶甲醯胺 LCMS (ES)：C21H16Cl2F3N5O3之m/z計算值513.06；實驗值514.1 [M+H]; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): 10.42 (s, 1H), 8.54 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.70 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.62-7.58 (m, 1H), 7.51-7.43 (m, 2H), 4.57 (d, J= 5.6 Hz, 2H), 3.58-3.53 (m, 1H), 1.01-0.98 (m, 2H), 0.93-088 (m, 2H)。
55 3-(3,5-二氯-4-羥基苯甲醯胺基)-1-(二氟甲基)- N-(2-(三氟甲基)苯甲基)-1 H-吡唑-4-甲醯胺 C20H13Cl2F5N4O3之LCMS (ES) m/z計算值522.03；實驗值523.1 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.07 (s, 1H), 10.77 (s, 1H), 8.90-8.87 (m, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.02, 7.87 (2s, 1H, J= 60 Hz), 7.91 (s, 2H), 7.73 - 7.71 (m, 1H), 7.65-7.60 (m, 2H), 7.50-7.46 (m, 1H) 4.60 (s, 2H)。
56 4,6-二氯- N-(1-環丙基-2,4-二側氧基-3-(2-(三氟甲基)苯甲基)-1,2,3,4-四氫喹唑啉-5-基)-5-羥基吡啶甲醯胺 C25H17Cl2F3N4O4之LCMS (ES) m/z計算值564.06；實驗值565.2 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 13.4 (s, 1H), 8.67 (d, J= 8 Hz, 1 H), 7.99 (bs, 1H), 7.80-7.74 (m, 2H), 7.59-7.55 (m, 1H), 7.50- 7.46 (m, 1H), 7.27 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.00-5.91 (m, 1H), 5.37-5.32 (m, 2 H), 5.22-5.19 (m, 2 H), 4.8 (s, 2H)。
57 3-(3,5-二氯-4-羥基苯甲醯胺基)-6-苯基- N-(2-(三氟甲氧基)苯甲基)吡啶甲醯胺 C27H18Cl2F3N3O4之LCMS (ES) m/z計算值575.06；實驗值576.1 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 13.07 (s, 1H), 11.20 (s, 1H), 9.88 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 9.16 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 8.32 (d, J= 8 Hz, 3H), 7.89 (s, 2H), 7.54-7.37 (m, 7H), 4.73 (d, J= 6.4 Hz, 2H)。  
58 4,6-二氯-5-羥基- N-(6-苯基-2-((2-(三氟甲氧基)苯甲基)胺甲醯基)吡啶-3-基)吡啶甲醯胺 C26H17Cl2F3N4O4之LCMS (ES) m/z計算值576.06；實驗值577.6 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 13.38 (s, 1H), 9.71 (t, J = 12.8 Hz, 1H), 9.28 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 8.32 -8.29 (m, 3H), 8.10 s, 1H), 7.54-7.37 (m, 7 H), 4.72 (d, J= 6.4 Hz, 2H)。
實例 59 ：合成 2- 環丙基 -5-(4,6- 二氯 -5- 羥基吡啶甲醯胺基 )- N-(2-( 三氟甲基 ) 苯甲基 ) 噻唑 -4- 甲醯胺 步驟 1 ：合成 5-(( 三級丁氧羰基 ) 胺基 )-2- 環丙基噻唑 -4- 甲酸甲酯
向5-溴-2-環丙基噻唑-4-甲酸甲酯(0.5 g，1.91 mmol)及胺基甲酸三級丁酯(0.223 g，1.91 mmol)於1,4-二㗁烷(10 mL)中之攪拌溶液中添加碳酸銫(1.24 g，3.82 mmol)且用氮氣脫氣10 min，之後添加Pd(dba) 2(0.054 g，0.095 mmol)、Xanthphos (0.11 g，0.19 mmol)且在100℃攪拌16 h。藉由TLC及LCMS監測反應進程。反應完成後，經由矽藻土墊過濾反應混合物，用乙酸乙酯(50 mL)稀釋濾液，用水(25×2 mL)、鹽水溶液洗滌，且經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮，得到粗物質。藉由急驟管柱層析純化粗產物，得到5-((三級丁氧羰基)胺基)-2-環丙基噻唑-4-甲酸甲酯(0.3 g，52%產率)。C13H18N2O4S之LCMS (ES) m/z計算值298.10；實驗值243.1。(M- tbu)。 步驟 2 ：合成(2-環丙基-4-((2-(三氟甲基)苯甲基)胺甲醯基)噻唑-5-基)胺基甲酸三級丁酯
在0℃向5-{[(三級丁氧基)羰基]胺基}-2-環丙基-1,3-噻唑-4-甲酸甲酯(0.2 g，0.670 mmol)及1-[2-(三氟甲基)苯基]甲胺(0.141 g，0.804 mmol)於甲苯(4 mL)中之溶液中添加含2 M三甲基鋁之甲苯(2 mL，2 mmol)。在100℃加熱反應混合物1 h。將反應混合物冷卻至環境溫度且用冰冷水(15 mL)淬滅並用乙酸乙酯(25×2 mL)萃取。合併之有機相用鹽水溶液(15 mL)洗滌且經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且真空蒸發，獲得粗棕色固體，用乙醚(10 mL)濕磨，得到(2-環丙基-4-((2-(三氟甲基)苯甲基)胺甲醯基)噻唑-5-基)胺基甲酸三級丁酯(0.120 g，40%產率)。C20H22F3N3O3S之LCMS (ES) m/z計算值441.13；實驗值342.1 (M-Boc)。 步驟 3 ：合成 5- 胺基 -2- 環丙基 - N-(2-( 三氟甲基 ) 苯甲基 ) 噻唑 -4- 甲醯胺
將N-[2-環丙基-4-({[2-(三氟甲基)苯基]甲基}胺甲醯基)-1,3-噻唑-5-基]胺基甲酸三級丁酯(0.120 g，0.272 mmol)於二氯甲烷(2 mL)中之攪拌溶液冷卻至0℃，隨後添加含4 M HCl之1,4二㗁烷(2 mL)。在環境溫度下攪拌所得反應混合物2 h。減壓濃縮反應混合物且用乙醚(10 mL)濕磨獲得之殘餘物，得到5-胺基-2-環丙基-N-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}-1,3-噻唑-4-甲醯胺(0.090 g，97%產率)。C15H14F3N3OS之LCMS (ES) m/z計算值341.08；實驗值342.1 (M+H)。 步驟 4 ：合成2-環丙基-5-(4,6-二氯-5-羥基吡啶甲醯胺基)-N-(2-(三氟甲基)苯甲基)噻唑-4-甲醯胺
向5-胺基-2-環丙基-N-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}-1,3-噻唑-4-甲醯胺(0.080 g，0.234 mmol)及4,6-二氯-5-羥基吡啶-2-甲酸(0.048 g，0.234 mmol)於氯苯(1 mL)中之溶液中添加三氯化磷(0.032 g，0.234 mmol)。在120℃加熱所得反應混合物1小時。藉由LCMS監測反應進程。將反應混合物冷卻至環境溫度且用乙酸乙酯(25 mL)稀釋，且用水(10 mL×2)、鹽水溶液(10 mL)洗滌。有機相經Na 2SO 4乾燥，減壓濃縮，得到粗殘餘物，藉由急驟管柱層析純化，得到呈灰白色固體之4,6-二氯-N-[2-環丙基-4-({[2-(三氟甲基)苯基]甲基}胺甲醯基)-1,3-噻唑-5-基]-5-羥基吡啶-2-甲醯胺(0.032 g，25 %產率)。LCMS (ES)： m/zC21H15Cl2F3N4O3S計算值530.0；實驗值531.1 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ12.60 (s, 1H), 8.95 (t, J= 6 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.75 (d, J=7.6 1H), 7.66 (t, J=7.2 Hz, 1H) 7.50-7.46 (m, 2H), 4.71 (d, J= 6Hz, 2H), 2.38-2.33 (m, 1H), 1.20-1.14 (m, 4 H)。  實例60：合成5-(4,6-二氯-5-羥基吡啶甲醯胺基)-2-(2-氟苯基)- N-(2-(三氟甲基)苯甲基)噻唑-4-甲醯胺 步驟1：製備2-溴-5-((三級丁氧羰基)胺基)噻唑-4-甲酸甲酯
在環境溫度下向5-胺基-2-溴噻唑-4-甲酸甲酯(1 g，4.22 mmol)於四氫呋喃(20 mL，246 mmol)中之攪拌溶液中添加二碳酸二-三級丁酯(1.45 mL，6.33 mmol)、DIPEA (2.2 mL，12.7 mmol)及DMAP (0.520 g，4.22 mmol)，隨後在相同溫度下再攪拌2 h。將反應混合物倒入水(40 mL)中且用乙酸乙酯(50 mL×3)萃取。合併之有機相用水、鹽水洗滌且經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮，得到粗物質。藉由急驟管柱層析純化粗物質，得到呈白色固體之2-溴-5-((三級丁氧羰基)胺基)噻唑-4-甲酸甲酯(0.9 g，63%)。LCMS (ES)：C10H13BrN2O4S之 m/z計算值335.98；實驗值337.0。  步驟2：製備5-((三級丁氧羰基)胺基)-2-(2-氟苯基)噻唑-4-甲酸甲酯
向2-溴-5-((三級丁氧羰基)胺基)噻唑-4-甲酸甲酯(0.460 g，1.36 mmol)及(2-氟苯基)硼酸((2-fluorophenyl)boronic acid)(0.382 g，2.73 mmol)於1,4-二㗁烷:水8:2 (6 mL)中之攪拌溶液中添加碳酸鉀(0.566 g，4.09 mmol)且用氮氣脫氣10 min，之後添加雙(三-三級丁基磷烷)鈀(0.0697 g，0.136 mmol)且在100℃攪拌16 h。藉由TLC/LCMS監測反應進程。反應完成後，經由矽藻土墊過濾反應混合物，用乙酸乙酯(50 mL)稀釋濾液，用水(25×2 mL)、鹽水溶液洗滌，且經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮，得到粗物質。藉由急驟管柱層析純化粗產物，得到呈棕色固體之5-((三級丁氧羰基)胺基)-2-(2-氟苯基)噻唑-4-甲酸甲酯(0.350 g，73%)。LCMS (ES)：C16H17FN2O4S之 m/z計算值352.09；實驗值353.1。  步驟3：製備(2-(2-氟苯基)-4-((2-(三氟甲基)苯甲基)胺甲醯基)噻唑-5-基)胺基甲酸三級丁酯
在0℃向5-((三級丁氧羰基)胺基)-2-(2-氟苯基)噻唑-4-甲酸甲酯(0.3 g，0.851 mmol)於甲苯(5 mL)中之攪拌溶液中添加1-[2-(三氟甲基)苯基]甲胺(0.119 mL，0.851 mmol)及含2 M三甲基鋁之甲苯(0.245 mL，2.55 mmol)。在100℃攪拌所得反應混合物16小時。將反應混合物冷卻至環境溫度且用冰冷水(25 mL)淬滅並用乙酸乙酯(25×2 mL)萃取。合併之有機相用鹽水溶液(15 mL)洗滌且經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且真空蒸發，獲得粗物質。藉由急驟管柱層析純化粗物質，得到呈灰白色固體之(2-(2-氟苯基)-4-((2-(三氟甲基)苯甲基)胺甲醯基)噻唑-5-基)胺基甲酸三級丁酯(0.3 g，71%)。LCMS (ES)：C23H21F4N3O3S之 m/z計算值495.1；實驗值496.1。  步驟4：製備5-胺基-2-(2-氟苯基)- N-(2-(三氟甲基)苯甲基)噻唑-4-甲醯胺
在0℃向(2-(2-氟苯基)-4-((2-(三氟甲基)苯甲基)胺甲醯基)噻唑-5-基)胺基甲酸三級丁酯(0.250 g，0.505 mmol)於甲醇(1 mL)中之懸浮液中添加含4 M HCl之二㗁烷(5 mL，144 mmol)，隨後在RT下攪拌2 h。將反應混合物倒入水(20 mL)中且用乙酸乙酯(20 mL×3)萃取。有機相用水(10 ml)、鹽水(5 ml)洗滌且經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈白色固體之5-胺基-2-(2-氟苯基)- N-(2-(三氟甲基)苯甲基)噻唑-4-甲醯胺(0.170 mg，85%)。LCMS (ES)：C18H13F4N3OS之m/z計算值395.07；實驗值396.1。  步驟5：製備5-(4,6-二氯-5-羥基吡啶甲醯胺基)-2-(2-氟苯基)- N-(2-(三氟甲基)苯甲基)噻唑-4-甲醯胺
向5-胺基-2-(2-氟苯基)-N-(2-(三氟甲基)苯甲基)噻唑-4-甲醯胺(0.175 g，0.443 mmol)於氯苯(5 mL)中之懸浮液中添加4,6-二氯-5-羥基吡啶-2-甲酸(0.101 g，0.487 mmol)及三氯化磷(0.0387 mL，0.443 mmol)。在120℃加熱所得反應混合物3 h。藉由LCMS監測反應進程。將反應混合物冷卻至環境溫度且用乙酸乙酯(25 mL)稀釋並用水(10 mL×2)、鹽水溶液(10 mL)洗滌。有機相經Na 2SO 4乾燥，減壓濃縮，得到粗殘餘物，藉由急驟管柱層析Na 2SO 4純化，得到呈白色固體之5-(4,6-二氯-5-羥基吡啶甲醯胺基)-2-(2-氟苯基)-N-(2-(三氟甲基)苯甲基)噻唑-4-甲醯胺(0.015 g，6%)。LCMS (ES)：C24H14Cl2F4N4O3S之 m/z計算值584.0；實驗值585.1 (M-H); 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ 12.74 (s, 1H), 9.37 (t, J= 6 Hz, 1H), 8.51-8.47 (m, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.78 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.68 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.58-7.39 (m, 5H), 4.81 (d, J= 6 Hz, 2H)。
已使用上文所描述之程序合成以下化合物。
實例 質譜資料
61 C24H15Cl2F3N4O3S之LCMS (ES) m/z計算值566.02；實驗值567.1 (M+H) 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ 12.34 (s, 1H), 11.39 (br s, 1H), 9.46 (t, J= 6.0 Hz, 1H), 9.34-9.23 (m, 1H), 8.69- 8.67 (m, 1H), 9.43-9.40 (m, 1H), 7.86 (s, 2H), 7.78 (t, J= 12 Hz, 1H), 7.70-7.66 (m, 1H), 7.59-7.55 (m, 2H), 7.50 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 4.80 (s, 2H)。
62 25H16Cl2F3N3O3S之LCMS (ES) m/z計算值565.02；實驗值566.15 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ12.29 (s, 1H), 11.38 (bs, 1H), 9.37 (t, J = 6 Hz, 1H), 8.13-8.01 (m, 2H), 7.78-7.76 (m, 3H), 7.73-7.68 (m, 1H), 7.66-7.52 (m, 5H), 4.79 (d, J =6 Hz, 2H)。
63 C25H15Cl2F4N3O3S之LCMS (ES) m/z計算值583.01；實驗值582.2 (M-H); 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ12.3 (s, 1H), 11.37 (bs, 1H), 9.48 (t, J = 6 Hz, 1H), 8.51-8.46 (m, 1H), 7.85 (s, 2H), 7.80-7.76 (m, 1H), 7.70-7.64 (m, 1H), 7.59-7.39 (m, 5H), 4.80 (d, J =6 Hz, 2H)。
64  C25H15ClF5N3O3S之LCMS (ES) m/z計算值567.04；實驗值568.0 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ 12.33 (s, 1H), 11.65 (s, 1H), 9.49 (t, J= 6 Hz, 1H), 8.51-8.47 (m, 1H), 7.78-7.74 (m, 2H), 7.71-7.66 (m, 2H), 7.60-7.40 (m, 5H), 4.81 (d, J= 6.0 Hz, 2H)。
65 C25H15Cl3F3N3O3S之LCMS (ES) m/z計算值598.99；實驗值600.0 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 12.25 (s, 1H), 9.46 (bs, 1H), 8.49 (t, J = 4.8Hz, 1H), 7.81-7.76 (m, 3H), 7.68-7.66 (m, 2H), 7.58-7.48 (m, 5H), 4.79 (d, J = 5.6 Hz, 2H)。
66 LCMS (ES)：m/z C22H15Cl2F3N6O3S計算值570.03；實驗值569.2 (M-H); 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ 12.69 (s, 1H), 9.03 (t, J= 6.0 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.76 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.69-7.65 (m, 1H), 7.55-7.47 (m, 2H), 4.77 (d, J= 6.0 Hz, 2H) 3.91 (s, 3H)。
67 C24H14Cl3F3N4O3S之LCMS (ES) m/z計算值599.98；實驗值601.0 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 12.58 (s, 1H), 9.31 (br s, 1H), 8.51-8.49 (m, 1H), 8.01 (br s, 1H), 7.77 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.68-7.66 (m, 2H), 7.58-7.50 (m, 4H), 4.79 (d, J= 6 Hz, 2H)。
68 C22H13Cl2F3N6O3S之LCMS (ES) m/z計算值568.01；實驗值569.1(M+H), 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 12.76 (s, 1H), 9.46 (s, 2H), 9.42-9.41 (m, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.79 - 7.77 (m, 1H), 7.68 - 7.66 (m, 1H), 7.58 - 7.56 (m, 1H), 7.52 - 7.50 (m, 1H), 4.79 (d, J= 6 Hz, 2H)。
69 C22H15Cl2F3N6O3S之LCMS (ES) m/z計算值570.03；實驗值571.1 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ 12.77 (s, 1H), 9.14 (t, J= 6 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.78 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.68 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.55-7.48 (m, 3H), 6.92 (s, 1H), 4.80 (d, J= 6 Hz, 2H), 4.27 (s, 3H)。
70 C23H14Cl2F3N5O3S之LCMS (ES) m/z計算值567.01；實驗值568.1 (M+H)。HNMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 12.79 (s, 1H), 9.37 (t, J = 8 Hz, 1H), 8.75 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 8.15 (s, 1H), 8.07 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.70-7.66 (m, 1H), 7.57 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.52-7.48 (m, 1H), 4.8 (d, J = 5.6 Hz, 2H)。
71 C21H13Cl2F3N6O3S之LCMS (ES) m/z計算值556.01；實驗值557.2 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 13.30 (s, 1H), 12.72 (s, 1H), 9.08 (br s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.93 (bs, 1H), 7.76 (d, J = 7.6Hz, 1H), 7.69-7.66 (m, 1H), 7.56-7.47 (m, 2H), 6.83 (d, J = 2 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 6 Hz, 2H)。
72 C18H11Cl2F3N4O3S之LCMS (ES) m/z計算值489.99；實驗值491.1 (M+H), 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ 12.59 (s, 1H), 9.15 (t, J= 4.2 Hz, 1H), 8.12-8.06 (m, 3H), 7.56-7.51 (m, 3H), 4.17 (m, 2H)。
73 LCMS (ES)：C25H17Cl2F3N4O5S2之 m/z計算值644.00；實驗值643.1 (M-H), 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ 12.80 (s, 1H), 9.40 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.16 (s, 1H), 8.08-8.02 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.79-7.77 (m, 1H), 7.70-7.66 (m, 1H), 7.59-7.57 (m, 1H), 7.52-7.48 (m, 1H), 4.79 (d, J = 6 Hz, 2H), 3.30 (s, 3H)。
74 C23H14Cl2F3N5O4S之LCMS (ES) m/z計算值583.01；實驗值584.1 (M+H), 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ 12.62 (s, 1H), 12.53 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 9.27 (t, J= 6.4 Hz, 1H), 8.68-8.65 (m, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.76 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.67-7.64 (m, 3H), 7.54-7.45 (m, 1H), 6.52 (t, J= 13.6 Hz, 1H), 4.76 (d, J=5.6 Hz, 2H)。
75 C24H14Cl2F4N4O3S之LCMS (ES) m/z計算值584.01；實驗值583.1 (M-H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 δ 12.20 (s, 1H), 9.46 (br s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.41 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.78-7.77 (m, 3H), 7.70-7.66 (m, 1H), 7.68-7.66 (m, 1H), 7.59-7.57 (m, 1H), 7.52.7.48 (m, 1H), 4.79 (d, J=5.6 Hz, 2H)。
76 C23H13Cl2F4N5O3S之LCMS (ES) m/z計算值585.01；實驗值586.0 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 δ 12.65 (s, 1H), 9.40-9.37 (m, 1H),9.15 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.44-8.41 (m, 1H), 8.14-8.07 (m, 1H), 7.78-7.77 (m, 1H), 7.70-7.67 (m, 1H), 7.58-7.56 (m, 1H), 7.52-7.48 (m, 1H), 4.79 (d, J= 2 Hz, 2H)。
77 C24H15Cl2F3N4O4S之LCMS (ES) m/z計算值582.01；實驗值581.1 (M-H); 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ 12.55 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 12.19 (s, 1H), 9.35 (t, J= 6 Hz, 1H), 8.69-8.66 (m, 1H), 7.80-7.76 (m, 3H), 7.70-7.66 (m, 2H), 7.58-7.56 (m, 1H), 7.50 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 6.54 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 4.79 (d, J=5.6 Hz, 2H)。
實例 78 ：合成 5-(4,6- 二氯 -5- 羥基吡啶甲醯胺基 )-2-(1,1- 二氧離子基硫代 𠰌 啉基 )-N-(2-( 三氟甲基 ) 苯甲基 ) 噻唑 -4- 甲醯胺 步驟 1 ：合成 5- 胺基 -2- 溴噻唑 -4- 甲酸甲酯
在0℃向5-胺基噻唑-4-甲酸甲酯(0.7 g，4.43 mmol)於四氫呋喃(7 mL，86 mmol)中之攪拌溶液中添加N-溴丁二醯亞胺(0.86 g，4.87 mmol)，隨後在環境溫度下攪拌反應混合物1 h。用冰水(30 ml)淬滅反應混合物且用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取。合併之有機層用水(20 mL)、鹽水(20 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥且減壓蒸發，得到粗物質，藉由急驟層析純化，得到呈棕色固體之5-胺基-2-溴噻唑-4-甲酸甲酯(0.960 g，92 %)。C5H5BrN2O2S之LCMS (ES) m/z計算值235.93；實驗值237.0 (M+H)。 步驟 2 ：合成 2- 溴 -5-(( 三級丁氧羰基 ) 胺基 ) 噻唑 -4- 甲酸甲酯
在環境溫度下向5-胺基-2-溴噻唑-4-甲酸甲酯(0.96 g，4.05 mmol)於四氫呋喃(15 mL，184 mmol)中之攪拌溶液中添加二碳酸二-三級丁酯(1.4 mL，6.07 mmol)、 N,N-二異丙基乙胺(2.12 mL，12.1 mmol)及4-(二甲胺基)吡啶(0.5 g，4.05 mmol)。在相同溫度下再攪拌所得反應混合物2 h。藉由TLC監測反應進程。用冰水(50 mL)淬滅反應混合物且用乙酸乙酯(3×20 mL)進行萃取。合併之有機層用水(10 mL)、鹽水(10 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥且減壓蒸發，得到粗物質，藉由急驟管柱層析純化，得到呈白色固體之2-溴-5-((三級丁氧羰基)胺基)噻唑-4-甲酸甲酯(1.1 g，81%)。C10H13BrN2O4S之LCMS (ES) m/z計算值335.98；實驗值337.0 (M+H)。 步驟 3 ：合成 5-(( 三級丁氧羰基 ) 胺基 )-2-(1,1- 二氧離子基硫代 𠰌 啉基 ) 噻唑 -4- 甲酸甲酯
向2-溴-5-((三級丁氧羰基)胺基)噻唑-4-甲酸甲酯(0.7 g，2.08 mmol)及1,1-二氧化硫代𠰌啉(421 mg，3.11 mmol)於1,4-二㗁烷(8 mL)中之攪拌溶液中添加碳酸銫(2.03 g，6.23 mmol)且用氮氣脫氣10 min，之後添加Pd(dba)2 (0.095 g，0.155 mmol)、Xanthphos (0.18 g，0.311 mmol)且在100℃攪拌12 h。藉由TLC及LCMS監測反應進程。反應完成後，經由矽藻土墊過濾反應混合物，用乙酸乙酯(50 mL)稀釋濾液，用水(25×2 mL)、鹽水溶液洗滌，且經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮，得到粗物質。藉由急驟管柱層析純化粗產物，得到呈灰白色固體之5-((三級丁氧羰基)胺基)-2-(1,1-二氧離子基硫代𠰌啉基)噻唑-4-甲酸甲酯(0.70 g，87 %)。C14H21N3O6S2之LCMS (ES) m/z計算值391.09；實驗值392.0 (M+H)。 步驟 4 ：合成 (2-(1,1- 二氧離子基硫代 𠰌 啉基 )-4-((2-( 三氟甲基 ) 苯甲基 ) 胺甲醯基 ) 噻唑 -5- 基 ) 胺基甲酸三級丁酯
在0℃向5-((三級丁氧羰基)胺基)-2-(1,1-二氧離子基硫代𠰌啉基)噻唑-4-甲酸甲酯(0.7 g，1.79 mmol)及(2-(三氟甲基)苯基)甲胺(345 mg，1.97 mmol)於甲苯(7 mL)中之懸浮液中添加含2 M三甲基鋁之甲苯(1.32 mL，2.68 mmol)。在100℃加熱反應混合物16 h。將反應混合物冷卻至環境溫度且用冰冷水(15 mL)淬滅並用乙酸乙酯(25×2 mL)萃取。合併之有機相用鹽水溶液(15 mL)洗滌且經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且真空蒸發，獲得粗物質。藉由急驟管柱層析純化粗物質，得到呈黃色固體之(2-(1,1-二氧離子基硫代𠰌啉基)-4-((2-(三氟甲基)苯甲基)胺甲醯基)噻唑-5-基)胺基甲酸三級丁酯(0.680 g，71 %)。C21H25F3N4O5S2之LCMS (ES) m/z計算值534.1；實驗值535.1 (M+H)。 步驟 5 ：合成 5- 胺基 -2-(1,1- 二氧離子基硫代 𠰌 啉基 )-N-(2-( 三氟甲基 ) 苯甲基 ) 噻唑 -4- 甲醯胺
在0℃向(2-(1,1-二氧離子基硫代𠰌啉基)-4-((2-(三氟甲基)苯甲基)胺甲醯基)噻唑-5-基)胺基甲酸三級丁酯(680 mg，1.27 mmol)於甲醇(2 mL)中之攪拌溶液中添加含4 M HCl之二㗁烷(15 mL，60 mmol)且在RT下攪拌2 h。藉由TLC及LCMS監測反應進程。反應完成後，減壓蒸發反應混合物且用乙醚濕磨獲得之殘餘物，得到呈棕色固體之5-胺基-2-(1,1-二氧離子基硫代𠰌啉基)-N-(2-(三氟甲基)苯甲基)噻唑-4-甲醯胺(0.68 g，58 %)。C16H17F3N4O3S2之LCMS (ES) m/z計算值434.07；實驗值435.0 (M+H)。 步驟 6 ：合成 5-(4,6- 二氯 -5- 羥基吡啶甲醯胺基 )-2-(1,1- 二氧離子基硫代 𠰌 啉基 )-N-(2-( 三氟甲基 ) 苯甲基 ) 噻唑 -4- 甲醯胺
在氮氣氛圍下向5-胺基-2-(1,1-二氧離子基硫代𠰌啉基)-N-(2-(三氟甲基)苯甲基)噻唑-4-甲醯胺(630 mg，1.45 mmol)及4,6-二氯-5-羥基吡啶甲酸(332 mg，1.6 mmol)於氯苯(5 mL)中之懸浮液中逐滴添加三氯化磷(0.063 mL，0.725 mmol)。將所得反應混合物加熱至130℃，保持2 h。藉由TLC及LCMS監測反應進程。將反應混合物倒入冰冷水(20 ml)中，過濾沈澱之固體且藉由急驟管柱層析純化，得到棕色固體，藉由製備型HPLC進一步純化，得到呈黃色固體之5-(4,6-二氯-5-羥基吡啶甲醯胺基)-2-(1,1-二氧離子基硫代𠰌啉基)-N-(2-(三氟甲基)苯甲基)噻唑-4-甲醯胺(0.153 g，17 %)。C22H18Cl2F3N5O5S2之LCMS (ES) m/z計算值623.01；實驗值622.1 (M-1); 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 12.45 (s, 1H), 8.93 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.80 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.67 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 7.51 - 7.42 (m, 2H), 4.7 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.02 (br s, 4H), 3.31 (br s, 4H)。 實例 79 ：合成 5-(3,5- 二氯 -4- 羥基苯甲醯胺基 )-2-(1,1- 二氧離子基硫代 𠰌 啉基 )-N-(2-( 三氟甲基 ) 苯甲基 ) 噻唑 -4- 甲醯胺
在氮氣氛圍下向5-胺基-2-(1,1-二氧離子基硫代𠰌啉基)-N-(2-(三氟甲基)苯甲基)噻唑-4-甲醯胺(0.5 g，1.15 mmol)及3,5-二氯-4-羥基苯甲酸(262 mg，1.27 mmol)於氯苯(5 mL)中之懸浮液中逐滴添加三氯化磷(0.050 mL，0.575 mmol)。將反應物質加熱至130℃，保持2 h。藉由TLC及LCMS監測反應進程。反應完成後，將反應混合物用冰水(20 mL)淬滅且用乙酸乙酯(3×10 ml)萃取。合併之有機層用水(10 mL)、鹽水(10 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥且減壓蒸發，得到粗物質，藉由急驟層析純化。藉由製備型HPLC進一步純化管柱純化之化合物，得到呈黃色固體之5-(3,5-二氯-4-羥基苯甲醯胺基)-2-(1,1-二氧離子基硫代𠰌啉基)-N-(2-(三氟甲基)苯甲基)噻唑-4-甲醯胺(0.057 g，8 %)。C23H19Cl2F3N4O5S2之LCMS (ES) m/z計算值622.0；實驗值621.1(M-H); 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 12.0 (s, 1H), 11.28 (br s, 1H), 9.01 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.79 (s, 2H), 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.67 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 4.70 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 4.02 (br s, 4H), 3.28 (br s, 4H)。 實例 80 ：合成 5-(4,6- 二氯 -5- 羥基吡啶甲醯胺基 )-2-(N- 𠰌 啉基 )-N-(2-( 三氟甲基 ) 苯甲基 ) 噻唑 -4- 甲醯胺 步驟 1 ：合成 5-(( 三級丁氧羰基 ) 胺基 )-2-(N- 𠰌 啉基 ) 噻唑 -4- 甲酸甲酯
向2-溴-5-((三級丁氧羰基)胺基)噻唑-4-甲酸甲酯(1.65 g，4.89 mmol)及𠰌啉(0.633 mL，7.34 mmol)於1,4-二㗁烷(8 mL)中之攪拌溶液中添加碳酸銫(4.78 g，14.7 mmol)且用氮氣脫氣10 min，之後添加Pd(dba)2 (0.14 g，0.244 mmol)、Xanthphos (0.27 g，0.48 mmol)且在100℃攪拌12 h。藉由TLC/LCMS監測反應進程。反應完成後，經由矽藻土墊過濾反應混合物，用乙酸乙酯(50 mL)稀釋濾液，用水(25×2 mL)、鹽水溶液洗滌，且經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮，得到粗物質。藉由急驟管柱層析純化粗產物，得到呈黃色固體之5-((三級丁氧羰基)胺基)-2-(N-𠰌啉基)噻唑-4-甲酸甲酯(740 mg，44 %)。C14H21N3O5S之LCMS (ES) m/z計算值343.12；實驗值344.2 (M+H)。 步驟 2 ：合成 (2-(N- 𠰌 啉基 )-4-((2-( 三氟甲基 ) 苯甲基 ) 胺甲醯基 ) 噻唑 -5- 基 ) 胺基甲酸三級丁酯
在0℃向5-((三級丁氧羰基)胺基)-2-(N-𠰌啉基)噻唑-4-甲酸甲酯(0.7 g，2.04 mmol)及(2-(三氟甲基)苯基)甲胺(428 mg，2.45 mmol)於甲苯(7 mL)中之懸浮液中添加含2 M三甲基鋁之甲苯(1.53 mL，3.06 mmol)。在100℃加熱反應混合物16 h。將反應混合物冷卻至環境溫度且用冰冷水(15 mL)淬滅並用乙酸乙酯(25×2 mL)萃取。合併之有機相用鹽水溶液(15 mL)洗滌且經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且真空蒸發，獲得粗物質。藉由急驟管柱層析，使用50%乙酸乙酯/正己烷純化粗物質，得到呈黃色固體之(2-(N-𠰌啉基)-4-((2-(三氟甲基)苯甲基)胺甲醯基)噻唑-5-基)胺基甲酸三級丁酯(430 mg，43 %)。C21H25F3N4O4S之LCMS (ES) m/z計算值486.1；實驗值487.1 (M+1)。 步驟 3 ：合成 5- 胺基 -2-(N- 𠰌 啉基 )-N-(2-( 三氟甲基 ) 苯甲基 ) 噻唑 -4- 甲醯胺
在0℃向2-(N-𠰌啉基)-4-((2-(三氟甲基)苯甲基)胺甲醯基)噻唑-5-基)胺基甲酸三級丁酯(430 mg，0.884 mmol)於甲醇(2 mL)中之攪拌溶液中添加含HCl之二㗁烷(15 mL，60 mmol)且在RT下攪拌4 h。藉由TLC及LCMS監測反應進程。反應完成後，減壓蒸發反應混合物且用乙醚洗滌，得到呈棕色固體之5-胺基-2-(N-𠰌啉基)-N-(2-(三氟甲基)苯甲基)噻唑-4-甲醯胺(300 mg，26 %)。C16H17F3N4O2S之LCMS (ES) m/z計算值386.10；實驗值387.0 (M+1)。 步驟 4 ：合成 5-(4,6- 二氯 -5- 羥基吡啶甲醯胺基 )-2-(N- 𠰌 啉基 )-N-(2-( 三氟甲基 ) 苯甲基 ) 噻唑 -4- 甲醯胺
在氮氣氛圍下向5-胺基-2-(N-𠰌啉基)-N-(2-(三氟甲基)苯甲基)噻唑-4-甲醯胺(0.3 g，0.776 mmol)及4,6-二氯-5-羥基吡啶甲酸(178 mg，0.854 mmol)於氯苯(4 mL)中之懸浮液中逐滴添加三氯化磷(0.034 mL，0.388 mmol)。將反應物質加熱至130℃，保持2 h。藉由TLC及LCMS監測反應進程。反應完成後，將反應混合物用冰水(20 mL)淬滅且用乙酸乙酯(3×10 ml)萃取。合併之有機層用水(10 mL)、鹽水(10 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥且減壓蒸發，得到粗物質，藉由急驟管柱層析純化，得到呈黃色固體之5-(4,6-二氯-5-羥基吡啶甲醯胺基)-2-(N-𠰌啉基)-N-(2-(三氟甲基)苯甲基)噻唑-4-甲醯胺(14 mg，3%)。C22H18Cl2F3N5O4S之LCMS (ES) m/z計算值575.04；實驗值576.1(M+1); 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 12.25 (s, 1H), 8.69 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.67 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49-7.48 (m, 2H), 4.7 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.73 (t, J = 4.0 Hz, 4H), 3.45 (t, J = 4.0 Hz, 4H)。 實例 81 ：合成 5-(4,6- 二氯 -5- 羥基吡啶甲醯胺基 )-2-( 四氫 -2 H- 哌喃 -4- 基 )- N-(2-( 三氟甲基 ) 苯甲基 ) 噻唑 -4- 甲醯胺 步驟 1 ：合成5-((三級丁氧羰基)胺基)-2-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)噻唑-4-甲酸甲酯
向2-溴-5-{[(三級丁氧基)羰基]胺基}-1,3-噻唑-4-甲酸甲酯(1 g，2.97 mmol)及2-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(0.93 g，4.45 mmol)於1,4-二㗁烷:水(10 mL:1 mL)中之攪拌溶液中添加碳酸鉀(1.23 g，8.9 mmol)且用氮氣脫氣10 min，之後添加1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀(II)。添加DCM錯合物(110 mg，0.148 mmol)且在100℃攪拌2 h。藉由TLC及LCMS監測反應進程。反應完成後，經由矽藻土墊過濾反應混合物，用乙酸乙酯(50 mL)稀釋濾液，用水(25×2 mL)、鹽水溶液洗滌，且經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮，得到粗物質。藉由急驟管柱層析純化粗產物，得到呈白色固體之5-{[(三級丁氧基)羰基]胺基}-2-(3,6-二氫-2 H-哌喃-4-基)-1,3-噻唑-4-甲酸甲酯(0.9 g，89%)。C15H20N2O5S之LCMS (ES) m/z計算值.11；實驗值341.2 (M+1)。 步驟 2 ：合成 5-(( 三級丁氧羰基 ) 胺基 )-2-( 四氫 -2 H- 哌喃 - 4- 基 ) 噻唑 -4- 甲酸甲酯
向5-{[(三級丁氧基)羰基]胺基}-2-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-1,3-噻唑-4-甲酸甲酯(0.9 g，2.64 mmol)於甲醇(5 mL)及四氫呋喃(5 mL)中之攪拌溶液中添加鈀/碳10%w/w (0.1 g)。在環境溫度下在氫氣氛圍下攪拌所得反應混合物16 h。藉由TLC及LCMS監測反應進程。經由矽藻土墊過濾反應混合物，且減壓濃縮濾液，得到呈白色固體之5-{[(三級丁氧基)羰基]胺基}-2-(氧雜環己-4-基)-1,3-噻唑-4-甲酸甲酯(0.9 g，99%產率)，其不經任何管柱純化即進入下一步驟。C15H22N2O5S之LCMS (ES) m/z計算值342.12；實驗值343.0 (M+1)。 步驟 3 ：合成 (2-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 )-4-((2-( 三氟甲基 ) 苯甲基 ) 胺甲醯基 ) 噻唑 -5- 基 ) 胺基甲酸三級丁酯
在0℃在氮氣氛圍下向5-{[(三級丁氧基)羰基]胺基}-2-(氧雜環己-4-基)-1,3-噻唑-4-甲酸甲酯(0.9 g，2.63 mmol)及1-[2-(三氟甲基)苯基]甲胺(5) (0.691g、3.94 mmol)於甲苯(10 mL)中之懸浮液中逐滴添加含2 M三甲基鋁之甲苯(1.97 mL，3.94 mmol)。將所得反應混合物加熱至100℃，保持1 h。藉由TLC及LCMS監測反應進程。反應完成後，將反應混合物用冰水(50 mL)淬滅且用乙酸乙酯(2×50 mL)萃取。合併之有機層用水(50 mL)、鹽水(50 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥且減壓蒸發，得到粗物質，藉由急驟管柱層析純化，得到呈白色固體之(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-4-((2-(三氟甲基)苯甲基)胺甲醯基)噻唑-5-基)胺基甲酸三級丁酯(0.65 g，51%)。C22H26F3N3O4S之LCMS (ES) m/z計算值485.16.；實驗值486.0 (M+1)。 步驟 4 ：合成 5- 胺基 -2-( 四氫 -2 H- 哌喃 -4- 基 )- N-(2-( 三氟甲基 ) 苯甲基 ) 噻唑 -4- 甲醯胺
在0℃向N-[-(氧雜環己-4-基)-4-({[2-(三氟甲基)苯基]甲基}胺甲醯基)-1,3-噻唑-5-基]胺基甲酸三級丁酯(0.650 g，1.34 mmol)於二氯甲烷(5 mL)中之懸浮液中添加含4 M HCl之二㗁烷(5 mL)，隨後在環境溫度下攪拌16 h。減壓濃縮反應混合物，得到呈灰白色固體之5-胺基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-N-(2-(三氟甲基)苯甲基)噻唑-4-甲醯胺(0.4 g，77%)。C17H18F3N3O2S之LCMS (ES) m/z計算值385.1；實驗值386.0 (M+1)。 步驟 5 ：合成 5-(4,6- 二氯 -5- 羥基吡啶甲醯胺基 )-2-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 )-N-(2-( 三氟甲基 ) 苯甲基 ) 噻唑 -4- 甲醯胺
在氮氣氛圍下向5-胺基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-N-(2-(三氟甲基)苯甲基)噻唑-4-甲醯胺(0.2 g，0.519 mmol)及4,6-二氯-5-羥基吡啶甲酸(0.108 g，0.519 mmol)於氯苯(4 mL)中之懸浮液中逐滴添加三氯化磷(0.071 g，0.519 mmol)。將反應混合物加熱至120℃，保持3 h。藉由TLC及LCMS監測反應進程。反應完成後，將反應混合物用冰水(20 ml)淬滅且用乙酸乙酯(3×20 ml)萃取。合併之有機層用水(10 mL)、鹽水(10 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥且減壓蒸發，得到粗殘餘物，用乙醚(10 mL)濕磨且過濾，真空乾燥固體，得到呈淺棕色固體之5-(4,6-二氯-5-羥基吡啶甲醯胺基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-N-(2-(三氟甲基)苯甲基)噻唑-4-甲醯胺(0.101 g，33%)。C23H19Cl2F3N4O4S之LCMS (ES) m/z計算值574.05；實驗值575.2 (M+1); 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ12.23 (s, 1H), 8.81 (t, J= 6.4 Hz, 1H), 7.81-7.74 (m, 2H), 7.71-7.65 (m, 1H), 7.51-7.46 (m, 2H) 4.72 (d, J= 5.6 Hz, 2H), 4.00-3.93 (m, 2H), 3.49-3.44 (m, 2H), 3.25-3.17 (m, 1 H), 2.09-1.99 (m, 2H), 1.85-1.75 (m, 2H)。 實例 82 ：合成 5-(3,5- 二氯 -4- 羥基苯甲醯胺基 )-2-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 )-N-(2-( 三氟甲基 ) 苯甲基 ) 噻唑 -4- 甲醯胺
在氮氣氛圍下向5-胺基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-N-(2-(三氟甲基)苯甲基)噻唑-4-甲醯胺(0.2 g，0.519 mmol)及3,5-二氯-4-羥基苯甲酸(0.107 g，0.519 mmol)於氯苯(4 mL)中之懸浮液中逐滴添加三氯化磷(71.3 mg，0.519 mmol)。將反應混合物加熱至120℃，保持3 h。藉由TLC及LCMS監測反應進程。反應完成後，將反應混合物用冰水(20 mL)淬滅且用乙酸乙酯(3×10 ml)萃取。合併之有機層用水(10 mL)、鹽水(10 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥且減壓蒸發，得到粗物質，藉由急驟管柱層析純化，得到呈白色固體之5-(3,5-二氯-4-羥基苯甲醯胺基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-N-(2-(三氟甲基)苯甲基)噻唑-4-甲醯胺(0.104 g，34%產率)。C24H20Cl2F3N3O4S之LCMS (ES) m/z計算值573.05；實驗值572.2 (M-1)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ12.24 (s, 1H), 11.32 (br s, 1H), 9.12 (t, J= 6.4 Hz, 1H), 7.82 (s, 2H), 7.77-7.74 (m, 1H), 7.67 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.52-7.47(m, 2H), 4.72 (d, J= 6 Hz, 2H), 3.97-3.94 (m, 2H), 3.50-3.41 (m, 2H), 3.28-3.23 (m, 1H), 2.03-1.99 (m, 2H), 1.86-1.76 (m, 2H)。
已如上文所描述之程序合成以下化合物。
實例 質譜資料
83 LCMS (ES)：m/z C25H22Cl2F3N3O3S計算值571.07；實驗值572.2 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ 11.30 (br s, 1H), 9.09 (t, J= 6.4 Hz, 1H), 7.81 (s, 2H), 7.75 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.68-7.64 (m, 1H), 7.52-7.46 (m, 2H), 4.73 (d, J= 6.4 Hz, 2H) 3.01-2.94 (m, 1H), 2.11-2.09 (m, 2H), 1.82-1.79 (m, 2H), 1.71-1.68 (m, 1H), 1.60-1.50 (m, 2H), 1.46-1.36 (m, 2H), 1.32-1.22 (m, 1H)。
84 LCMS (ES)：m/z C24H21Cl2F3N4O3S計算值572.07；實驗值573.2 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ 12.66 (s, 1H), 8.98 (t, J= 6.0 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.75 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.68-7.65 (m, 1H), 7.51-7.46 (m, 2H), 4.73 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 3.02-2.94 (m, 1H), 2.12-2.09 (m, 2H), 1.83-1.79 (m, 2H), 1.71-1.68 (m, 1H), 1.60-1.50 (m, 2H), 1.46-1.36 (m, 2H), 1.31-1.24 (m, 1H)。
實例85：合成5-(4,6-二氯-5-羥基吡啶甲醯胺基)-2-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)- N-(2-(三氟甲基)苯甲基)噻唑-4-甲醯胺 步驟1：製備5-((三級丁氧羰基)胺基)-2-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)噻唑-4-甲酸甲酯
向2-溴-5-((三級丁氧羰基)胺基)噻唑-4-甲酸甲酯(0.730 g，2.16 mmol)於1,4-二㗁烷(10 ml)、水(1.5 ml)中之攪拌溶液中添加1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1,2,3,6-四氫吡啶(0.483 g，2.16 mmol)及碳酸鉀(0.898 g，6.49 mmol)。用氮氣吹掃反應混合物15分鐘，之後添加[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)與二氯甲烷之錯合物(0.177 g，0.216 mmol)且在100℃攪拌16 h。藉由TLC監測反應混合物。將反應混合物倒入水(40 mL)中且用乙酸乙酯(50 mL×3)萃取。有機相用水(10 ml)、鹽水(5 mL)洗滌且經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。藉由急驟管柱層析純化粗物質，得到呈棕色固體之5-((三級丁氧羰基)胺基)-2-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)噻唑-4-甲酸甲酯(0.7 g，91%)。LCMS (ES)：C16H23N3O4S之 m/z計算值353.14；實驗值354.1。  步驟2：製備(2-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-4-((2-(三氟甲基)苯甲基)胺甲醯基)噻唑-5-基)胺基甲酸三級丁酯
在0℃在氮氣氛圍下向5-((三級丁氧羰基)胺基)-2-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)噻唑-4-甲酸甲酯(0.3 g，0.849 mmol)於甲苯(5 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加1-[2-(三氟甲基)苯基]甲胺(0.149 g，0.849 mmol)及含2 M三甲基鋁之甲苯(0.229 mL，2.55 mmol)。將所得反應混合物加熱至100℃，保持16 h。藉由TLC及LCMS監測反應進程。反應完成後，用冰冷水(50 mL)淬滅反應混合物且用乙酸乙酯(2×50 mL)萃取。合併之有機層用水(50 mL)、鹽水(50 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥且減壓蒸發，得到粗物質，藉由急驟管柱層析純化，得到呈灰白色固體之(2-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-4-((2-(三氟甲基)苯甲基)胺甲醯基)噻唑-5-基)胺基甲酸三級丁酯(0.3 g，71%)。LCMS (ES)：C23H27F3N4O3S之 m/z計算值496.18；實驗值497.2。  步驟3：製備5-胺基-2-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)- N-(2-(三氟甲基)苯甲基)噻唑-4-甲醯胺
在環境溫度下向 N-[2-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-4-({[2-(三氟甲基)苯基]甲基}胺甲醯基)-1,3-噻唑-5-基]胺基甲酸三級丁酯(0.280 g，0.564 mmol)於甲醇(5 mL)中之懸浮液中添加含4 M HCl之二㗁烷(7 mL)。且再攪拌1 h。減壓濃縮反應混合物，得到呈白色固體之5-胺基-2-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)- N-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}-1,3-噻唑-4-甲醯胺(0.18 g，80%)。LCMS (ES)：C18H19F3N4OS之 m/z計算值396.16；實驗值397.1。 步驟4：製備5-(4,6-二氯-5-羥基吡啶甲醯胺基)-2-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)- N-(2-(三氟甲基)苯甲基)噻唑-4-甲醯胺
在環境溫度下向5-胺基-2-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)- N-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}-1,3-噻唑-4-甲醯胺(0.150 mg，0.378 mmol)於氯苯(5 mL)中之懸浮液中添加4,6-二氯-5-羥基吡啶-2-甲酸(0.0866 g，0.416 mmol)及三氯化磷(0.0331 mL，0.378 mmol)，在130℃攪拌所得反應混合物3 h。藉由TLC監測反應。將反應混合物倒入水(20 mL)中且用乙酸乙酯(20 mL×3)萃取。有機相用水(10 mL)、鹽水(3 mL)洗滌且經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。藉由製備型HPLC純化粗物質，得到呈白色固體之4,6-二氯-5-羥基- N-[2-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-4-({[2-(三氟甲基)苯基]甲基}胺甲醯基)-1,3-噻唑-5-基]吡啶-2-甲醯胺.TFA鹽(0.006 g，3%)。C24H20Cl2F3N5O3S之LCMS (ES) m/z計算值585.06；實驗值584.2 (M-H); 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ 12.63 (s, 1H), 9.80 (br s, 1H), 9.04 (t, J= 6 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.78 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.67 (t, J= 8 Hz, 1H), 7.50 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 6.63 (s, 1H), 4.75 (br s, 2H), 4.05-3.88 (m, 1H), 3.76-3.64 (m, 1H), 3.36 (br s, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.68-2.67-2.87 (m, 2H)。 實例 86 ： 5-(4,6- 二氯 -5- 羥基吡啶甲醯胺基 )-2-(1- 甲基哌啶 -4- 基 )-N-(2-( 三氟甲基 ) 苯甲基 ) 噻唑 -4- 甲醯胺 步驟 1 ：合成 5-(( 三級丁氧羰基 ) 胺基 )-2-(1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 噻唑 -4- 甲酸甲酯
向5-{[(三級丁氧基)羰基]胺基}-2-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1,3-噻唑-4-甲酸酯(0.250 g，0.707 mmol)於MeOH:THF (4:1)(6 mL)中之攪拌溶液中添加鈀/碳10% (0.150 g)且在H 2氛圍下在室溫下攪拌3 h。藉由LCMS監測反應進程。經由矽藻土墊過濾反應混合物，減壓濃縮濾液，得到呈棕色固體之5-((三級丁氧羰基)胺基)-2-(1-甲基哌啶-4-基)噻唑-4-甲酸甲酯(0.250 g，99%)。C16H25N3O4S之LCMS (ES) m/z計算值355.16；實驗值356.2 (M+H) 步驟 2 ：合成 (2-(1- 甲基哌啶 -4- 基 )-4-((2-( 三氟甲基 ) 苯甲基 ) 胺甲醯基 ) 噻唑 -5- 基 ) 胺基甲酸三級丁酯。
在0℃向5-((三級丁氧羰基)胺基)-2-(1-甲基哌啶-4-基)噻唑-4-甲酸甲酯(0.250 g，0.703 mmol)於甲苯(10.0 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加1-[2-(三氟甲基)苯基]甲胺(0.123 g，0.703 mmol)及三甲基鋁(2.0 M於甲苯中)(0.101 g，1.41 mmol)。在100℃攪拌所得反應混合物3 h。使反應混合物冷卻至環境溫度且倒入冰冷水(25 mL)中，用乙酸乙酯(3×25 mL)萃取。合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，且濃縮，得到粗物質。使用急驟層析純化粗物質，得到呈灰白色固體之(2-(1-甲基哌啶-4-基)-4-((2-(三氟甲基)苯甲基)胺甲醯基)噻唑-5-基)胺基甲酸三級丁酯(0.150 g，43%)。C23H29F3N4O3S之LCMS (ES) m/z計算值498.19；實驗值499.2 (M+H)。 步驟 3 ：合成 5- 胺基 -2-(1- 甲基哌啶 -4- 基 )-N-(2-( 三氟甲基 ) 苯甲基 ) 噻唑 -4- 甲醯胺。
向(2-(1-甲基哌啶-4-基)-4-((2-(三氟甲基)苯甲基)胺甲醯基)噻唑-5-基)胺基甲酸三級丁酯(0.150 g，0.301 mmol)於DCM (3.0 mL)中之攪拌溶液中添加鹽酸(4 M於1,4-二㗁烷中)(0.054 g，1.5 mmol)且在室溫下攪拌1 h。減壓濃縮反應混合物，得到粗殘餘物，用二乙醚(15 mL)及正戊烷(15 mL)濕磨，得到呈棕色固體之5-胺基-2-(1-甲基哌啶-4-基)-N-(2-(三氟甲基)苯甲基)噻唑-4-甲醯胺(0.1 g，83%)。C18H21F3N4OS之LCMS (ES) m/z計算值398.14；實驗值399.2 (M+H)。 步驟 4 ：合成 5-(4,6- 二氯 -5- 羥基吡啶甲醯胺基 )-2-(1- 甲基哌啶 -4- 基 )-N-(2-( 三氟甲基 ) 苯甲基 ) 噻唑 -4- 甲醯胺。
在環境溫度下向5-胺基-2-(1-甲基哌啶-4-基)-N-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}-1,3-噻唑-4-甲醯胺(0.1 g，0.251 mmol)於乙腈(10 mL，191 mmol)中之攪拌溶液中添加4,6-二氯-5-羥基吡啶-2-甲酸(0.052 g，0.251 mmol)及三氯化磷(0.027 g，0.201 mmol)。將所得反應混合物加熱至130℃，保持1 h。使反應物冷卻至室溫，隨後向其添加冰冷水(15 mL)，過濾沈澱之固體，獲得粗固體。藉由製備型HPLC純化粗化合物，得到5-(4,6-二氯-5-羥基吡啶甲醯胺基)-2-(1-甲基哌啶-4-基)-N-(2-(三氟甲基)苯甲基)噻唑-4-甲醯胺。甲酸鹽(0.0227 g，15.3%)呈灰白色固體。C24H22Cl2F3N5O3S之LCMS (ES)m/z計算值587.08；實驗值588.2 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ 12.25 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 7.75-7.77 (m, 1H), 7.6-7.70 (m, 1H),7.47-7.52 (m, 2H), 4.73 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.46 (br s, 4H), 3.08 (br s, 2H), 2.8 (s, 3H), 2.3-2.4 (br s, 1H), 1.8-2.1 (br s, 2H)。
已如上文所描述合成以下化合物。
實例 質譜資料
87  C25H23Cl2F3N4O3S之LCMS (ES) m/z計算值586.08；實驗值587.2 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.88 (s, 1H), 8.9 (s, 1H), 7.64 -7.62 (m, 6H), 4.71 (d, J= 5.2 Hz, 2H), 3.3-2.9 (br s, 5H), 2.65 (br s, 2H), 2.3-2.1 (m, 3H), 2.0-1.7 (m, 2H)。
88 C24H19Cl2F3N4O3S之LCMS (ES) m/z計算值570.05；實驗值571.1 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ 12.67 (s, 1H), 8.99 (t, J= 6.0 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.77-7.75 (m, 1H), 7.69-7.65 (m, 1H), 7.52-7.47 (m, 2H), 6.67 (s, 1H), 4.74 (d, J= 5.2 Hz, 2H), 2.15-2.45 (m, 3H), 1.5-1.9 (m, 5H)。
89 C25H15Cl2F4N3O3S之LCMS (ES) m/z計算值583.01；實驗值582.2 [M-H]。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ 12.33 (s, 1H), 11.65 (bs, 1H), 9.49 (t, J =6.0 Hz, 1H), 8.50-8.48 (m, 1H), 7.78-7.66 (m, 5H), 7.58-7.48 (m, 4H), 4.79 (d, J =5.6 Hz, 2H)
90 C24H14ClF5N4O3S之LCMS (ES) m/z計算值568.04；實驗值567.2 [M-H]; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ 12.19 (bs, 1H), 9.44 (bs, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.40 (d, J =7.2 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.70-7.58 (m, 4H), 7.52-7.48 (m, 2H), 4.80 (d, J = 5.6 Hz, 2H)
91 C26H18Cl2F3N3O5S2之LCMS (ES) m/z計算值643.0；實驗值644.1 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ 12.35 (s, 1H), 11.4 (s, 1H), 9.26 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.18-8.16 (m, 1H), 7.92-7.83 (m, 5H), 7.75 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.69 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.51-7.46 (m, 2H), 4.76 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.53 (s, 3H)
92 C25H17Cl2F3N4O5S2之LCMS (ES) m/z計算值644.00；實驗值645.1 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 12.74 (s, 1H), 9.14 (t, J = 6.4 Hz, 1 H), 8.16 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.90-7.84 (m, 3H), 7.76 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.50-7.48 (m, 2H), 4.75 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.52 (s, 3H)
93 C 28H 22Cl 2F 4N 4O 3S之LCMS (ES) m/z計算值為640.07；實驗值641.3 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 12.1 (s, 1H), 9.13 (bs, 1H), 8.30 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.77 - 7.76 (m, 1H), 7.69-7.49 (m, 7H), 4.82 (d, J= 5.6 Hz, 2H), 3.91 (s, 2H), 2.47 (bs, 6H*與DMS峰合併)
94 C 28H 22ClF 5N 4O 3S之LCMS (ES) m/z計算值為624.10；實驗值625.3 (M+H) +; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.23 (s, 1H), 9.25 (bs, 1H), 8.29 - 8.28 (m, 1H), 7.77-7.75 (m, 1H), 7.69 - 7.59 (m, 3H), 7.50 - 7.42 (m, 4H), 4.82 (d, J= 5.6 Hz, 2H), 3.71 (s, 2H), 2.38 (s, 6H)
95 C 26H 15Cl 2F 3N 4O 3S之LCMS (ES) m/z計算值為590.02；實驗值589.2 (M-H); 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.30 (s, 1H), 11.38 (bs, 1H), 9.50 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 8.59 - 8.58 (m, 1H), 8.34 - 8.31 (m, 1H), 7.96 - 7.93 (m, 1H), 7. 85 (s, 2H), 7.78- 7.66 (m, 3H), 7.58 - 7.56 (m, 1H), 7.50-7.48 (m, 1H), 4.79 (d, J= 5.6 Hz, 2H)
96 C26H15ClF4N4O3S之LCMS (ES) m/z計算值為574.05；實驗值573.3 (M-H), 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.31 (s, 1H), 11.66 (bs, 1H), 9.51 (t, J= 6.0 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.34 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.95 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.78-7.66 (m, 5H), 7.58-7.56 (m, 1H), 7.52-7.48 (m, 1H), 4.79 (d, J=5.6 Hz, 2H)
97 C 26H 18C l2F 3N 3O 5S 2之LCMS (ES) m/z計算值643.0；實驗值642.1 (M-H); 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 12.40 (s, 1H), 11.38 (bs, 1H), 9.51 (t, J= 8 Hz, 1H), (s, 1H), 8.38 (d, J= 8 Hz, 1H), 8.05 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.87 (s, 2H), 7.84 - 7.77 (m, 2H), 7.70 - 7.66 (m, 1H), 7.59 - 7.57 (m, 1H), 7.52 - 7.48 (m, 1H), 4.81 (d, J= 8 Hz, 2H), 3.33 (s, 3H*與DMSO水分峰合併)
98 C 25H 17Cl 2F 3N 4O 5S 2之LCMS (ES) m/z計算值644.0；實驗值643.1 (M-H); 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 12.74 (s, 1H), 9.38 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.38 (d, J= 8 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.04 (d, J= 8 Hz, 1H), 7.84-7.77 (m, 2H), 7.68 - 7.66 (m, 1H), 7.58 - 7.56 (m, 1H), 7.52 - 7.50 (m, 1H), 4.80 (d, J= 5.6 Hz, 2H), 3.33 (s, 3H)
99 C25H17Cl2F3N4O3S之LCMS (ES) m/z計算值580.04；實驗值581.3 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 12.72 (s, 1H), 9.01 (d, J= 8 Hz, 1H), 8.12-8.11 (m, 3H), 8.02 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.74-7.71 (m, 2H), 7.58-7.48 (m, 4H), 5.64-5.60 (m, 1H), 1.59 (d, J= 6.8 Hz, 3H)
100 LCMS (ES)：C23H14Cl2F3N5O3S之m/z計算值567.01實驗值566.2 (M-H); 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ 12.27 (s, 1H), 11.40 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 9.43 (bs, 1H), 8.73 (s, 2H), 7.79-7.77 (m, 3H), 7.71-7.67 (m, 1H), 7.60-7.59 (m, 1H), 7.51 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 4.81 (d, J= 5.6 Hz, 2H)
101 LCMS (ES)：C22H13Cl2F3N6O3S之m/z計算值568.01實驗值569.2 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 12.80 (s, 1H), 9.51 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 9.38 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 8.75-8.73 (m, 2H), 8.16 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.68 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.81 (d, J = 6.0 Hz, 2H)
102 LCMS (ES)：C25H17Cl2F3N4O3S之m/z計算值580.04實驗值579.2 (M-H); 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ 12.13 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 9.09 (bs, 1H), 8.68 (d, J=3.6 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.01 (d, J =7.6 Hz, 1H), 7.74-7.71 (m, 4H), 7.58-7.55 (m, 1H), 7.50-7.46 (m, 1H), 5.64-5.61 (m, 1H), 1.59 (d, J= 6.8 Hz, 3H)
103 LCMS (ES)：C24H16Cl2F3N5O3S之m/z計算值581.03實驗值582.2 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ 12.74 (s, 1H), 9.38 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 9.09 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.70-8.69 (m, 1H), 8.48-8.45 (m, 1H), 8.13-8.12 (m, 1H), 8.01 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.74-7.71 (m, 2H), 7.60-7.57 (m, 1H), 7.50-7.46 (m, 1H), 5.66-5.59 (m, 1H), 1.59 (d, J=7.2 Hz, 3H)
104 LCMS (ES)：C26H18Cl2F3N3O5S2之m/z計算值643.00；實驗值642.0 (M-H), 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ 12.38 (s, 1H), 11.39 (bs, 1H), 9.51 (t, J= 6.4 Hz, 1H), 8.83 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 8.07 (d, J= 8 Hz, 2H), 7.87 (s, 2H), 7.78 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.68 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.58 (d, J= 8 Hz, 1H), 7.50 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 4.80 (d, J= 5.6 Hz, 2H), 3.32 (s, 3H)
實例105：合成5-(3-氯-5-氟-4-羥基苯甲醯胺基)-2-(2-氟-5-(吡咯啶-1-基甲基)苯基)-N-(2-(三氟甲基)苯甲基)噻唑-4-甲醯胺 步驟1：製備5-((三級丁氧羰基)胺基)-2-(2-氟-5-甲醯基苯基)噻唑-4-甲酸甲酯
向2-溴-5-{[(三級丁氧基)羰基]胺基}-1,3-噻唑-4-甲酸甲酯(0.9 g，2.67 mmol)及(2-氟-5-甲醯基苯基)硼酸(0.538g、3.2 mmol)溶解於1,4-二㗁烷(10 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(1.11 g，8.01 mmol)及水(1 mL)。用氮氣吹掃反應混合物15分鐘，隨後在室溫下添加Pd(dppf)Cl 2.DCM錯合物(0.218 g，0.26 mmol)。將所得反應混合物加熱至100℃，保持2 h。藉由TLC監測反應進程。經由矽藻土墊過濾反應混合物，用乙酸乙酯(25 mL)洗滌矽藻土墊，用水(2×50 ml)、鹽水溶液(25 mL)洗滌濾液且經Na 2SO 4乾燥，濃縮且乾燥，得到呈棕色固體之粗物質(0.85 g，83.7 %產率)。LCMS (ES)：C17H17FN2O5S之 m/z計算值380.08；實驗值381.0 (M+H)。 步驟 2 ：製備 5-(( 三級丁氧羰基 ) 胺基 )-2-(2- 氟 -5-( 吡咯啶 -1- 基甲基 ) 苯基 ) 噻唑 -4- 甲酸甲酯
在室溫下向5-{[(三級丁氧基)羰基]胺基}-2-(2-氟-5-甲醯基苯基)-1,3-噻唑-4-甲酸甲酯(0.6 g，1.58 mmol)於甲醇(6 mL，148 mmol)中之攪拌溶液中添加吡咯啶(1.12 g，15.8 mmol)及異丙醇鈦(4.78 mL，15.8 mmol)且在氬氣氛圍下攪拌12 h。在室溫下向其添加NaBH 4(298 mg，7.89 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2 h。藉由TLC監測反應進程。完成後，用水(20 mL)淬滅反應混合物且經由矽藻土墊過濾所得殘餘物且用DCM (25 mL×2)洗滌。用水(15)洗滌合併之有機相，經硫酸鈉乾燥且減壓蒸發，得到粗化合物，用10%乙酸乙酯:己烷(10 ml×2)及乙醚(10 mL×2)濕磨粗物質，得到呈灰白色固體之5-((三級丁氧羰基)胺基)-2-(2-氟-5-(吡咯啶-1-基甲基)苯基)噻唑-4-甲酸甲酯(0.205 g，29.84%)。LCMS (ES)：C21H26FN3O4S之m/z計算值435.16；實驗值436.1 (M+H)。 步驟 3 ：製備 (2-(2- 氟 -5-( 吡咯啶 -1- 基甲基 ) 苯基 )-4-((2-( 三氟甲基 ) 苯甲基 ) 胺甲醯基 ) 噻唑 -5- 基 ) 胺基甲酸三級丁酯
向5-{[(三級丁氧基)羰基]胺基}-2-{2-氟-4-[(吡咯啶-1-基)甲基]苯基}-1,3-噻唑-4-甲酸甲酯(0.205 g，0.471 mmol)於甲苯(2 mL，16.9 mmol)中之攪拌溶液中添加1-[2-(三氟甲基)苯基]甲胺(0.066 mL，0.471 mmol)且冷卻至0℃。向其添加含1 M三甲基鋁之甲苯(0.136 mL，1.41 mmol)。將所得反應混合物加熱至100℃，保持16 h。藉由TLC監測反應進程。反應完成後，反應混合物用冷水(25 mL)淬滅且萃取至EtOAc (25 mL×3)中。合併之有機層經硫酸鈉乾燥且減壓蒸發，得到粗物質。藉由Combiflash層析，使用3%甲醇:二氯甲烷作為溶離劑純化粗物質，得到呈灰白色固體之(2-(2-氟-5-(吡咯啶-1-基甲基)苯基)-4-((2-(三氟甲基)苯甲基)胺甲醯基)噻唑-5-基)胺基甲酸三級丁酯(0.4 g，77%)。LCMS (ES)：C28H30F4N4O3S之m/z計算值578.20；實驗值579.0 (M+H)。 步驟 4 ：製備 5- 胺基 -2-(2- 氟 -5-( 吡咯啶 -1- 基甲基 ) 苯基 )-N-(2-( 三氟甲基 ) 苯甲基 ) 噻唑 -4- 甲醯胺
在0℃向N-(2-{2-氟-4-[(吡咯啶-1-基)甲基]苯基}-4-({[2-(三氟甲基)苯基]甲基}胺甲醯基)-1,3-噻唑-5-基)胺基甲酸三級丁酯(0.4 g，0.691 mmol)於甲醇(4 mL)中之溶液中添加含4 M HCl之二㗁烷(0.86 mL)且在室溫下在氬氣氛圍下攪拌16 h。藉由TLC監測反應進程。完成後，反應混合物用碳酸氫鈉(10 mL)鹼化且萃取至乙酸乙酯(25 mL×2)中。合併之有機層用水(10 mL)、鹽水溶液(10 ml)洗滌，經硫酸鈉乾燥且減壓蒸發，得到呈淡黃色固體之5-胺基-2-(2-氟-5-(吡咯啶-1-基甲基)苯基)-N-(2-(三氟甲基)苯甲基)噻唑-4-甲醯胺(95 mg，29%)。  LCMS (ES)：C23H22F4N4OS之m/z計算值478.15；實驗值479.0 (M+H)。 步驟 5 ：製備 5-(3- 氯 -5- 氟 -4- 羥基苯甲醯胺基 )-2-(2- 氟 -5-( 吡咯啶 -1- 基甲基 ) 苯基 )-N-(2-( 三氟甲基 ) 苯甲基 ) 噻唑 -4- 甲醯胺
在室溫下向5-胺基-2-{2-氟-5-[(吡咯啶-1-基)甲基]苯基}-N-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}-1,3-噻唑-4-甲醯胺(0.095 g，0.199 mmol)於乙腈(1 mL)中之懸浮液中添加3-氯-5-氟-4-羥基苯甲酸(41.6 mg，0.218 mmol)及三氯化磷(0.017 mL，0.199 mmol)，隨後在130℃攪拌2 h。藉由TLC監測反應進程。完成後，將反應混合物倒入冰冷水(20 mL)中且用乙酸乙酯(20 mL×3)萃取。有機相用水(10 mL)、鹽水溶液(5 mL)洗滌且經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。藉由製備型HPLC，使用含0.1% TFA之水:乙腈梯度純化粗物質。凍乾收集之純溶離份，得到5-(3-氯-5-氟-4-羥基苯甲醯胺基)-2-(2-氟-5-(吡咯啶-1-基甲基)苯基)-N-(2-(三氟甲基)苯甲基)噻唑-4-甲醯胺(0.012 g，9.28%)。LCMS (ES)：C30H24ClF5N4O3S之 m/z計算值650.12；實驗值651.4 (M+H)。1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.31 (s, 1H), 10.87 (bs, 1H), 9.27 (bs, 1H), 8.45 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 7.77 (d, J= 7.6Hz, 1H), 7.71-7.63 (m, 4H), 7.57 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 7.52-7.50 (m, 1H), 4.82 (d, J= 6 Hz, 2H), 4.30 (s, 2H), 3.16 (m, 4H), 1.92 (m, 4H)。LC-純度：99.62 %，240 nm下。 實例 106 ：合成 N-( 雙環 [1.1.1] 戊 -1- 基甲基 )-5-(3- 氯 -5- 氟 -4- 羥基苯甲醯胺基 )-2-(2- 氟苯基 ) 噻唑 -4- 甲醯胺 步驟1：製備2-(2-氟苯基)噻唑-4-甲酸甲酯
向2-溴-1,3-噻唑-4-甲酸甲酯(50 g，225 mmol)於1,4-二㗁烷(750 mL)，水(125 mL)中之攪拌溶液中添加(2-氟苯基)硼酸(47.25 g，337.5 mmol)及碳酸鉀(93.5 g，67.5 mmol)。用氮氣吹掃反應混合物15分鐘，隨後在室溫下添加Pd(dppf)Cl 2.DCM錯合物(9.2 g，0.05當量，2.25 mmol)。將所得反應混合物加熱至100℃，保持2 h。藉由TLC監測反應進程。經由矽藻土墊過濾反應混合物，用EtOAc (2 L)洗滌矽藻土墊，用水(2×1000 ml)、鹽水溶液(500 mL)洗滌濾液且經Na 2SO 4乾燥，濃縮且乾燥，得到粗物質。藉由管柱層析，藉由使用5% EtOAc:己烷作為溶離劑純化粗物質，得到呈白色固體之2-(2-氟苯基)-1,3-噻唑-4-甲酸甲酯(41 g，77 %產率)。LCMS (ES)：C5H5BrN2O2S之 m/z計算值237.03；實驗值237.9 (M+H)。  步驟2：製備 5- 溴 -2-(2- 氟苯基 ) 噻唑 -4- 甲酸甲酯
在室溫下向2-(2-氟苯基)-1,3-噻唑-4-甲酸甲酯(20 g，84.3 mmol)於乙腈中之攪拌溶液中添加NBS (45 g，253 mmol)。使所得反應混合物回流24 h，隨後添加另一份NBS (30 g)且在回流溫度下繼續再攪拌24 h。藉由TLC監測反應進程。反應完成後，將反應混合物倒入冰冷水(2 L)中，過濾沈澱之固體且用水(1 L)洗滌，乾燥，得到呈白色蓬鬆固體之5-溴-2-(2-氟苯基)噻唑-4-甲酸甲酯(20 g，75%產率)。LCMS (ES)：C11H7BrFNO2S之m/z計算值314.94；實驗值316.0 (M+H)   步驟3：製備5-溴-2-(2-氟苯基)噻唑-4-甲酸
在室溫下向5-溴-2-(2-氟苯基)-1,3-噻唑-4-甲酸甲酯(16 g，50.6 mmol)於四氫呋喃(200 mL)、甲醇(75 mL)及水(30 mL)中之攪拌溶液中添加LiOH.H 2O (3.64 g，152 mmol)。在60℃攪拌所得反應混合物16小時。藉由TLC及LCMS監測反應進程。將反應混合物倒入冷水中且藉由稀HCl溶液酸化至pH約2。過濾沈澱之固體且用水(1 L)洗滌，乾燥，得到呈白色固體之5-溴-2-(2-氟苯基)-1,3-噻唑-4-甲酸(14 g，96%)。LCMS (ES)：C10H5BrFNO2S之m/z計算值300.92；實驗值301.9 (M+H)  步驟4：製備 N-(雙環[1.1.1]戊-1-基甲基)-5-溴-2-(2-氟苯基)噻唑-4-甲醯胺。
在室溫下向5-溴-2-(2-氟苯基)-1,3-噻唑-4-甲酸(0.2 g，0.66 mmol)於 N,N-二甲基甲醯胺(5 ml)中之攪拌溶液中添加雙環[1.1.1]戊-1-基甲胺(0.064 g，0.66 mmol)、HATU (0.3 g，0.794 mmol)及三乙胺(0.37 mL，2.65 mmol)。在室溫下攪拌所得反應混合物2小時。藉由TLC及LCMS監測反應進程。將反應混合物倒入冰冷水(10 mL)中且用乙酸乙酯(2×20 mL)萃取，合併之有機層用水、鹽水溶液洗滌，經Na 2SO 4乾燥，濃縮且乾燥，得到粗物質。藉由急驟管柱層析，使用5%乙酸乙酯/己烷作為溶離劑純化粗物質，得到呈白色固體之 N-(雙環[1.1.1]戊-1-基甲基)-5-溴-2-(2-氟苯基)噻唑-4-甲醯胺(0.075 g，30%)。LCMS (ES) ：C16H14BrFN2OS之m/z計算值380.00；實驗值380.9 (M+H) 步驟 5 ：製備 N -( 雙環 [1.1.1] 戊 -1- 基甲基 )-5-(3- 氯 -5- 氟 -4- 羥基苯甲醯胺基 )-2-(2- 氟苯基 ) 噻唑 -4- 甲醯胺
向 N-(雙環[1.1.1]戊-1-基甲基)-5-溴-2-(2-氟苯基)噻唑-4-甲醯胺(0.07 g，0.184 mmol)及3-氯-5-氟-4-羥基苯甲醯胺(0.052 g，0.275 mmol)於三級丁醇(2 mL)中之攪拌溶液中添加碳酸銫(0.18 g，0.55 mmol)。隨後使反應混合物在氮氣下脫氣10 min。隨後在室溫下添加Xanthphos (11 mg，0.018 mmol)及Pd 2(dba) 3(15 mg，0.018 mmol)，將反應混合物加熱至100℃，保持16小時。藉由LCMS及TLC監測反應進程。將反應混合物倒入水(100 ml)中且用乙酸乙酯(3×100 ml)萃取，合併之有機層用水、鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥且減壓濃縮，得到粗產物。將粗固體與二乙醚(10 ml)一起攪拌30 min，隨後過濾固體。用甲醇進一步濕磨固體，過濾且乾燥，得到 N-(雙環[1.1.1]戊-1-基甲基)-5-(3-氯-5-氟-4-羥基苯甲醯胺基)-2-(2-氟苯基)噻唑-4-甲醯胺(0.012 g，12%)。LCMS (ES)：C23H18ClF2N3O3S之m/z計算值489.07；實驗值490.2 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.53 (s, 1H), 11.65 (bs, 1H), 8.79 (t, J =6.0 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.69-7.66 (m, 1H), 7.58-7.39 (m, 3H), 3.43 (d, J =6.4 Hz, 2H), 1.69 (s, 6H); LC-純度：99.84 %，240 nm下。  實例107：合成5-(4-氯-6-氟-5-羥基吡啶甲醯胺基)-2-(2-氟苯基)-N-(2-(三氟甲基)苯甲基)噻唑-4-甲醯胺 步驟1：製備2-溴-5-((三級丁氧羰基)胺基)噻唑-4-甲酸甲酯
在環境溫度下向5-胺基-2-溴噻唑-4-甲酸甲酯(1 g，4.22 mmol)於四氫呋喃(20 mL，246 mmol)中之攪拌溶液中添加二碳酸二-三級丁酯(1.45 mL，6.33 mmol)、DIPEA (2.2 mL，12.7 mmol)及DMAP (0.520 g，4.22 mmol)，隨後在相同溫度下再攪拌2 h。將反應混合物倒入水(40 mL)中且用乙酸乙酯(50 mL×3)萃取。合併之有機相用水、鹽水洗滌且經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮，得到粗物質。藉由急驟管柱層析，使用30%乙酸乙酯/己烷作為溶離劑純化粗物質，得到呈白色固體之2-溴-5-((三級丁氧羰基)胺基)噻唑-4-甲酸甲酯(0.9 g，63%)。LCMS (ES)：C10H13BrN2O4S之 m/z計算值335.98；實驗值337.0   步驟2：製備5-((三級丁氧羰基)胺基)-2-(2-氟苯基)噻唑-4-甲酸甲酯
向2-溴-5-((三級丁氧羰基)胺基)噻唑-4-甲酸甲酯(0.460 g，1.36 mmol)及(2-氟苯基)硼酸(0.382 g，2.73 mmol)於1,4-二㗁烷:水8:2 (6 mL)中之攪拌溶液中添加碳酸鉀(0.566 g，4.09 mmol)且用氮氣脫氣10 min，之後添加雙(三-三級丁基磷烷)鈀(0.0697 g，0.136 mmol)且在100℃攪拌16 h。藉由TLC/LCMS監測反應進程。反應完成後，經由矽藻土墊過濾反應混合物，用乙酸乙酯(50 mL)稀釋濾液，用水(25×2 mL)、鹽水溶液洗滌，且經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮，得到粗物質。藉由急驟管柱層析，使用20%乙酸乙酯/己烷作為溶離劑純化粗產物，得到呈棕色固體之5-((三級丁氧羰基)胺基)-2-(2-氟苯基)噻唑-4-甲酸甲酯(0.350 g，73%)。LCMS (ES)：C16H17FN2O4S之 m/z計算值352.09；實驗值353.1  步驟3：製備(2-(2-氟苯基)-4-((2-(三氟甲基)苯甲基)胺甲醯基)噻唑-5-基)胺基甲酸三級丁酯
在0℃向5-((三級丁氧羰基)胺基)-2-(2-氟苯基)噻唑-4-甲酸甲酯(0.3 g，0.851 mmol)於甲苯(5 mL)中之攪拌溶液中添加1-[2-(三氟甲基)苯基]甲胺(0.119 mL，0.851 mmol)及含2 M三甲基鋁之甲苯(0.245 mL，2.55 mmol)。在100℃攪拌所得反應混合物16小時。將反應混合物冷卻至環境溫度且用冰冷水(25 mL)淬滅並用乙酸乙酯(25×2 mL)萃取。合併之有機相用鹽水溶液(15 mL)洗滌且經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且真空蒸發，獲得粗物質。藉由急驟管柱層析，使用30%EtOAc:己烷作為溶離劑純化粗物質，得到呈灰白色固體之(2-(2-氟苯基)-4-((2-(三氟甲基)苯甲基)胺甲醯基)噻唑-5-基)胺基甲酸三級丁酯(0.3 g，71%)。LCMS (ES)：C23H21F4N3O3S之 m/z計算值495.12；實驗值496.1  步驟4：製備5-胺基-2-(2-氟苯基)- N-(2-(三氟甲基)苯甲基)噻唑-4-甲醯胺
在0℃向(2-(2-氟苯基)-4-((2-(三氟甲基)苯甲基)胺甲醯基)噻唑-5-基)胺基甲酸三級丁酯(0.250 g，0.505 mmol)於甲醇(1 mL)中之懸浮液中添加含4 M HCl之二㗁烷(5 mL，144 mmol)，隨後在RT下攪拌1 h。將反應混合物倒入水(20 mL)中且用乙酸乙酯(20 mL×3)萃取。有機相用水(10 ml)、鹽水(5 ml)洗滌且經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈白色固體之5-胺基-2-(2-氟苯基)- N-(2-(三氟甲基)苯甲基)噻唑-4-甲醯胺(0.170 mg，85%)。LCMS (ES)：C18H13F4N3OS之 m/z計算值395.07；實驗值396.1  步驟5：製備5-(4-氯-6-氟-5-甲氧基吡啶甲醯胺基)-2-(2-氟苯基)-N-(2-(三氟甲基)苯甲基)噻唑-4-甲醯胺
向5-胺基-2-(2-氟苯基)-N-(2-(三氟甲基)苯甲基)噻唑-4-甲醯胺(0.1 g，0.25 mmol)於氯苯(0.5 mL)中之懸浮液中添加4-氯-6-氟-5-甲氧基吡啶-2-甲酸(0.065 g，0.30 mmol)及三氯化磷(0.03 mL，0.25 mmol)。將所得反應混合物加熱至120℃，保持3 h。藉由LCMS監測反應進程。將反應混合物冷卻至環境溫度且用冰冷水(10 mL)淬滅反應混合物，藉由過濾收集固體，得到粗殘餘物，藉由急驟管柱層析，使用30%乙酸乙酯/己烷作為溶離劑純化，得到呈灰白色固體之5-(4-氯-6-氟-5-甲氧基吡啶甲醯胺基)-2-(2-氟苯基)-N-(2-(三氟甲基)苯甲基)噻唑-4-甲醯胺(0.08 g，54%)。LCMS (ES)： m/zC25H16ClF5N4O3S計算值582.06；實驗值583.1 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.78 (s, 1H), 9.37 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 8.48-8.45 (m, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.74 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.66-7.63 (m, 1H), 7.54-7.45 (m, 2H), 7.42-7.37 (m, 3H), 4.76 (d, J= 5.6 Hz, 2H), 19F NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ -50.05 (m, 3F), -77.37 (1F), -112.88 (1F)。LC純度：99.1 %，254 nm下。  步驟6：製備5-(4-氯-6-氟-5-羥基吡啶甲醯胺基)-2-(2-氟苯基)-N-(2-(三氟甲基)苯甲基)噻唑-4-甲醯胺
向4-氯-6-氟-N-[2-(2-氟苯基)-4-({[2-(三氟甲基)苯基]甲基}胺甲醯基)-1,3-噻唑-5-基]-5-甲氧基吡啶-2-甲醯胺(80 mg，0.137 mmol)於NMP (1 mL)中之攪拌溶液中添加氯化鋰(17.5 mg，0.412 mmol)及 p-TSA (78.3 mg，0.412 mmol)。在100℃加熱反應混合物3 h。完成後，用水(5 mL)淬滅反應混合物，藉由過濾收集固體，得到粗物質。經由急驟層析藉由使用0-10% MeOH/DCM作為溶離劑純化，得到5-(4-氯-6-氟-5-羥基吡啶甲醯胺基)-2-(2-氟苯基)-N-(2-(三氟甲基)苯甲基)噻唑-4-甲醯胺(30 mg，38%)。LCMS (ES)： m/zC24H14ClF5N4O3S計算值568.04；實驗值569.2 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.68 (s, 1H), 9.39 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 8.50-8.46 (m, 1H), 8.14 (S, 1H), 7.77 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.69-7.65 (m, 1H), 7.58-7.38 (m, 5H), 4.78 (d, J = 6.4 Hz, 2H)。 19F NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ -59.10 (3F, -CF3), -81.55 (1F, -ArF), -112.92 (1F, -ArF)。LC純度：99.5 %，240 nm下。 實例 A ： 評估 HSD17ß13 活性及鑑別抑制劑之雌酮偵測分析
液相層析/質譜(LC/MS)雌酮偵測分析監測HSD17B13使雌二醇轉化為雌酮之轉化率。此分析以96 wp格式(Eppendorf深孔培養盤96/500)中進行，反應體積為80 µl，其含有：4 µM雌二醇(E2；Cayman；#10006315)；6 mM NAD +(Sigma；#N0623)及30 nM HSD17B13酶(自產；大腸桿菌表現經His標記之純化可溶性蛋白)，在含有pH為7.4的1 M磷酸鉀緩衝液及0.5%媒劑(DMSO)的反應物中。在26.5℃下培育反應物2小時，且使用LCMS級試劑藉由基於LC-MS/MS之分析物偵測針對E2及E1兩者之雌二醇(E2)至雌酮(E1)轉化進行定量。
藉由添加兩體積之含有氘化(D4)-E1用作內部標準物(Clear Synth；#CS-T-54273；500 ng/mL最終濃度)的乙腈(MeCN；LCMS級；CAS#75/05/8)來終止反應。將樣本塗覆至預先製備之Bond Elut-C18萃取筒柱(3 mL；Agilent；#12102028)上，在MeCN中洗滌且溶離。溶離液在氮氣下乾燥，且在進行分析前再懸浮於60%甲醇(LCMS級甲醇；CAS# 67/56/1)中。包括E2及E1之含水線性以用於定量。
樣本分析在XBridge BEH C18管柱(Waters；#186003033)上進行，使用0.1%二乙胺/MeCN(流動相A；DEA CAS# 109-89-7)及0.1%二乙胺/milli-Q水(流動相B)，梯度為3 min至25%B。使用MRM分析，在陰離子模式中偵測分析物，其中E2具有1.85 min之RT且E1具有2 min之RT。在不存在NAD +之情況下，使用酶活性來評估轉化之特異性。在測試樣本存在下之酶活性表示為不受抑制酶活性之百分比，且相對於抑制劑濃度進行標繪。非線性回歸使用四參數邏輯模型及GraphPad Prism軟體(GraphPad Software，La Jolla，CA)執行。所有評定均進行雙重複評估，且在萃取過程期間彙集且隨後作為重複品注入LC-MS/MS分析。 實例 B ： 用於經由偵測雌酮產物評估 HSD17B14 活性及鑑別抑制劑的雌酮偵測分析
液相層析/質譜(LC/MS)雌酮偵測分析監測HSD17B14使雌二醇轉化為雌酮之轉化率。此分析在96孔培養盤(Eppendorf深孔)中進行，反應體積為80 µl，其含有：8 µM雌二醇(E2；Cayman)；4 mM NAD +(Sigma)；120 nM HSD17B14酶(自產；大腸桿菌表現經His標記之純化可溶性蛋白)；pH 7.4之1 M磷酸鉀緩衝液，及1.2%媒劑(DMSO)。在37℃下培育反應物2小時，且使用LCMS級試劑藉由基於LC-MS/MS之分析物偵測針對E1之雌二醇(E2)至雌酮(E1)轉化進行定量。
藉由添加兩體積之含有氘化(D4)-E1用作內部標準物(Clear Synth；500 ng/mL最終濃度)的乙腈(MeCN；LCMS級)來終止反應。將樣本塗覆至預先製備之Bond Elut-C18萃取筒柱(3 mL；Agilent)。用1.5 mL水繼之以1.5 mL 5%甲醇水溶液洗滌筒柱且真空乾燥5分鐘。隨後用4.5 mL MeCN溶離。在氮氣下乾燥溶離液且在用於分析之前再懸浮於200 µL 60%甲醇(LCMS級)中。包括E2及E1於4% DMSO中之標準曲線用於定量。
在XBridge BEH C18管柱(Waters)上，使用0.1%二乙胺/MeCN (移動相A)及0.1%二乙胺/Milli-Q水(移動相B)進行樣本分析，梯度為3 min自0至25% B。使用MRM分析，在陰離子模式中偵測分析物，其中E2具有1.89 min之RT且E1具有2.07 min之RT。在不存在NAD +之情況下，使用酶活性來評估轉化之特異性。在測試樣本存在下之酶活性表示為在僅1.2% DMSO媒劑存在下不受抑制酶活性之百分比，且相對於抑制劑濃度進行標繪。非線性回歸使用四參數邏輯模型及GraphPad Prism軟體執行。所有評定均進行雙重複評估，其在萃取過程期間彙集且隨後作為重複品注入LC-MS/MS分析。 實例 C ： 經由偵測還原菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸 (NADH) 產物 評估 HSD17B2 活性及鑑別抑制劑
基於螢光之偵測分析監測輔因子NAD +至NADH之轉化，其與HSD17B2對雌二醇至雌酮之轉化一致發生。在384孔培養盤(Greiner V形PP微量培養盤)進行此等分析。20 µl反應物體積含有：0.7 µM雌二醇(E2)；6 mM NAD +(Sigma)；250 nM HSD17B2酶(Origene；目錄號TP303293)；pH 7.4之0.25 M磷酸鉀緩衝液，0.75%媒劑(DMSO)。在37℃培育反應物2小時，且藉由在-80℃冷凍反應培養盤來停止反應。即刻冷凍零時間樣本。
根據製造商之說明使用NAD-Glo套組(Promega；目錄號G9062)定量NAD +至NADH之轉化。將體積為15 µL之酶反應混合物添加至15 µL復原Glo試劑中，且在室溫下培育培養盤30分鐘。在Tecan Spark Reader®上定量發光。在各培養盤上運行NADH (0.1-50 µL)於磷酸鉀緩衝液pH 7.4/1% DMSO中之標準曲線。
在不存在E2之情況下，使用酶活性來評估轉化之特異性。在測試樣本存在下之酶活性表示為在僅1% DMSO媒劑存在下不受抑制酶之百分比，且相對於抑制劑濃度進行標繪。非線性回歸使用四參數邏輯模型及GraphPad Prism軟體執行。所有評定在雙重複評估中進行。
實例A、B及C之資料展示於以下表2及表3中： 表 2
實例 對雌二醇之IC 50 實例 對雌二醇之IC 50
1 A 29 B
2 B 30 B
3 A 31 D
4 B 32 A
5 B 33 B
6 B 34 C
7 D 35 B
8 B 36 D
9 A 37 E
10 D 38 A
11 A 39 B
12 B 40 A
13 B 41 B
14 A 42 B
15 B 43 B
16 A 44 C
17 B 46 B
18 B 48 B
19 B 49 B
20 B 50 B
21 B 51 B
22 B 52 B
23 A 53 C
24 B 54 D
25 B 55 B
26 B 56 C
27 B 57 A
28 D 58 A
對雌二醇之 IC 50 A為小於或等於0.1 µM； B為大於0.1 µM且小於或等於0.5 µM； C為大於0.5 µM且小於或等於1.0 µM； D為大於1.0 µM且小於或等於10 µM； E為大於10 µM； 表 3
實例 HSD17B13 抑制 _ 雌二醇受質 _LCMS: Ki HSD17B2 倍數選擇性 HSD17B14 倍數選擇性
59 A    ＞331
60 A    ＞980
61 A 64 ＞397
62 A 204   
63 A 192   
64 A 115 ＞855
65 A 225   
66 B 36   
67 A 513   
68 B 48   
70 A 107   
71 A      
72 C      
73 A 175 ＞646
74 A      
75 A      
76 A      
77 A      
78 B 10 ＞180
79 C      
80 C      
81 C      
82 C      
83 A      
84 A      
85 C      
86 C      
87 C      
88 A 53   
89 A    688
90 A 107 ＞797
91 B 24 76
92 B 44 ＞215
94 A 1270 ＞1250
95 A 2150 ＞1640
96 A 985 ＞2000
97 A    772
98 A    928
99 A    253
100 A    ＞843
101 A    ＞142
102 A    ＞1230
103 A    ＞1850
104 A 444 357
105 B      
106 A      
107 A      
HSD17B13 抑制 _ 雌二醇受質 _LCMS： KiA小於或等於50 nM； B為大於50 nM且小於或等於100 nM； C為大於100 nM且小於或等於500 nM。

Claims (56)

  1. 一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物： 式(I)， 其中： 環A為噻唑基； R 1為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基或C 1-C 6胺烷基； R 2為氫或C 1-C 6烷基； R 3為C 1-C 10烷基、C 1-C 10鹵烷基、C 1-C 10氘烷基、C 1-C 10羥烷基、C 1-C 10胺烷基、C 1-C 10雜烷基、C 2-C 10烯基、C 2-C 10炔基、C 1-C 6伸烷基(環烷基)、C 1-C 6伸烷基(雜環烷基)、C 1-C 6伸烷基(芳基)或C 1-C 6伸烷基(雜芳基)；其中該烷基、伸烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況且獨立地經一或多個R 3a取代； 各R 3a獨立地為氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、-NHS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、-C(=O)C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基； 或同一原子上之兩個R 3a一起形成側氧基； R 4為氘、鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6伸烷基(環烷基)、C 1-C 6伸烷基(雜環烷基)、C 1-C 6伸烷基(芳基)或C 1-C 6伸烷基(雜芳基)；其中該伸烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R 4a取代； 各R 4a獨立地為氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、-NHS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、-C(=O)C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6伸烷基(環烷基)、C 1-C 6伸烷基(雜環烷基)、C 1-C 6伸烷基(芳基)或C 1-C 6伸烷基(雜芳基)；其中該烷基、伸烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況且獨立地經一或多個R取代； 或同一原子上之兩個R 4a一起形成側氧基； 或同一碳上之兩個R 4a一起形成環烷基或雜環烷基；其各自視情況經一或多個R取代； 或不同原子上之兩個R 4a一起形成環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其各自視情況經一或多個R取代； X為N或CR X； R X為氫、氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基或C 1-C 6氘烷基； R 5為氫、氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基或C 1-C 6氘烷基； 各R 6獨立地為鹵素； 各R a獨立地為C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6伸烷基(環烷基)、C 1-C 6伸烷基(雜環烷基)、C 1-C 6伸烷基(芳基)或C 1-C 6伸烷基(雜芳基)；其中各烷基、伸烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地視情況經一或多個R取代； 各R b獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6伸烷基(環烷基)、C 1-C 6伸烷基(雜環烷基)、C 1-C 6伸烷基(芳基)或C 1-C 6伸烷基(雜芳基)；其中各烷基、伸烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地視情況經一或多個R取代；且 各R c及R d獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6伸烷基(環烷基)、C 1-C 6伸烷基(雜環烷基)、C 1-C 6伸烷基(芳基)或C 1-C 6伸烷基(雜芳基)；其中各烷基、伸烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地視情況經一或多個R取代； 或R c及R d與其所連接之原子一起形成視情況經一或多個R取代之雜環烷基； 各R獨立地為鹵素、-CN、-OH、-OC 1-C 3烷基、-OC 1-C 3鹵烷基、-SC 1-C 3烷基、-S(=O)C 1-C 3烷基、-S(=O) 2C 1-C 3烷基、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHC 1-C 3烷基、-S(=O) 2N(C 1-C 3烷基) 2、-NH 2、-NHC 1-C 3烷基、-N(C 1-C 3烷基) 2、-C(=O)C 1-C 3烷基、-C(=O)OH、-C(=O)OC 1-C 3烷基、-C(=O)NH 2、-C(=O)NHC 1-C 3烷基、-C(=O)N(C 1-C 3烷基) 2、C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵烷基、C 1-C 3氘烷基、C 1-C 3羥烷基、C 1-C 3胺烷基、C 1-C 3雜烷基或C 3-C 6環烷基； 或同一原子上之兩個R形成側氧基。
  2. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物，其中該化合物具有式(Ia)： 式(Ia)。
  3. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物，其中該化合物具有式(Ib)： 式(Ib)。
  4. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物，其中R 1為氫。
  5. 如請求項1至4中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物，其中R 2為氫。
  6. 如請求項1至5中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物，其中R 3為C 1-C 10烷基、C 1-C 10鹵烷基、C 1-C 10氘烷基、C 1-C 10羥烷基、C 1-C 10胺烷基、C 1-C 10雜烷基、C 1-C 6伸烷基(環烷基)、C 1-C 6伸烷基(雜環烷基)、C 1-C 6伸烷基(芳基)或C 1-C 6伸烷基(雜芳基)；其中該烷基、伸烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況且獨立地經一或多個R 3a取代。
  7. 如請求項1至5中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物，其中R 3為C 4-C 10烷基、C 1-C 10鹵烷基、C 1-C 10氘烷基、C 1-C 10羥烷基、C 1-C 10胺烷基、C 1-C 10雜烷基、C 1-C 6伸烷基(環烷基)、C 1-C 6伸烷基(雜環烷基)、C 1-C 6伸烷基(芳基)或C 1-C 6伸烷基(雜芳基)；其中該烷基、伸烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況且獨立地經一或多個R 3a取代。
  8. 如請求項1至5中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物，其中R 3為C 1-C 10烷基、C 1-C 6伸烷基(環烷基)、C 1-C 6伸烷基(雜環烷基)、C 1-C 6伸烷基(芳基)或C 1-C 6伸烷基(雜芳基)；其中該烷基、伸烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況且獨立地經一或多個R 3a取代。
  9. 如請求項1至5中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物，其中R 3為C 4-C 10烷基、C 1-C 6伸烷基(環烷基)、C 1-C 6伸烷基(雜環烷基)、C 1-C 6伸烷基(芳基)或C 1-C 6伸烷基(雜芳基)；其中該烷基、伸烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況且獨立地經一或多個R 3a取代。
  10. 如請求項1至5中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物，其中R 3為C 1-C 10烷基或C 1-C 6伸烷基(芳基)；其中該烷基、伸烷基及芳基視情況且獨立地經一或多個R 3a取代。
  11. 如請求項1至5中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物，其中R 3為C 4-C 10烷基或C 2-C 6伸烷基(芳基)；其中該烷基、伸烷基及芳基視情況且獨立地經一或多個R 3a取代。
  12. 如請求項1至5中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物，其中R 3為視情況且獨立地經一或多個R 3a取代的C 1-C 10烷基。
  13. 如請求項1至5中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物，其中R 3為視情況且獨立地經一或多個R 3a取代的C 4-C 10烷基。
  14. 如請求項1至5中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物，其中R 3為C 4-C 10烷基。
  15. 如請求項1至5中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物，其中R 3為C 1-C 6伸烷基(芳基)；其中該伸烷基及芳基視情況且獨立地經一或多個R 3a取代。
  16. 如請求項1至5中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物，其中R 3為C 2-C 6伸烷基(芳基)；其中該伸烷基及芳基視情況且獨立地經一或多個R 3a取代。
  17. 如請求項1至16中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物，其中各R 3a獨立地為氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR cR d、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基或C 1-C 6雜烷基；或同一原子上之兩個R 3a一起形成側氧基。
  18. 如請求項1至16中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物，其中各R 3a獨立地為氘、鹵素、-OH、-OR a、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基或C 1-C 6氘烷基；或同一原子上之兩個R 3a一起形成側氧基。
  19. 如請求項1至16中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物，其中各R 3a獨立地為鹵素、-OR a或C 1-C 6鹵烷基。
  20. 如請求項1至16中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物，其中各R 3a獨立地為C 1-C 6鹵烷基。
  21. 如請求項1至20中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物，其中X為N。
  22. 如請求項1至20中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物，其中X為CR X。
  23. 如請求項1至20或22中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物，其中R X為氫、鹵素、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基。
  24. 如請求項1至20或22或23中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物，其中R X為氫或C 1-C 6烷基。
  25. 如請求項1至20或22至24中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物，其中R X為氫。
  26. 如請求項1至25中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物，其中R 5為氫、鹵素、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基。
  27. 如請求項1至26中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物，其中R 5為氫或C 1-C 6烷基。
  28. 如請求項1至27中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物，其中R 5為氫。
  29. 如請求項1至28中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物，其中各R 6為氯。
  30. 如請求項1至28中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物，其中各R 6為氟。
  31. 如請求項1至30中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物，其中R 4為環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6伸烷基(環烷基)、C 1-C 6伸烷基(雜環烷基)、C 1-C 6伸烷基(芳基)或C 1-C 6伸烷基(雜芳基)；其中該伸烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R 4a取代。
  32. 如請求項1至30中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物，其中R 4為環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中該環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況經一或多個R 4a取代。
  33. 如請求項1至30中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物，其中R 4為視情況經一或多個R 4a取代的環烷基。
  34. 如請求項1至30中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物，其中R 4為視情況經一或多個R 4a取代的雜環烷基。
  35. 如請求項1至30中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物，其中R 4為芳基或雜芳基；其中該芳基及雜芳基視情況經一或多個R 4a取代。
  36. 如請求項1至30中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物，其中R 4為視情況經一或多個R 4a取代的芳基。
  37. 如請求項1至30中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物，其中R 4為視情況經一或多個R 4a取代的雜芳基。
  38. 如請求項1至37中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物，其中各R 4a獨立地為氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-S(=O)R a、-NR cR d、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基；其中該烷基視情況且獨立地經一或多個R取代；或同一原子上之兩個R 4a一起形成側氧基。
  39. 如請求項1至37中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物，其中各R 4a獨立地為氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、環烷基或雜環烷基；或同一原子上之兩個R 4a一起形成側氧基。
  40. 如請求項1至37中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物，其中各R 4a獨立地為氘、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-S(=O)R a、-NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6氘烷基、環烷基或雜環烷基；或同一原子上之兩個R 4a一起形成側氧基。
  41. 如請求項1至37中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物，其中各R 4a獨立地為鹵素、-CN、-OH、-OR a、-S(=O)R a、-NR cR d、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基；或同一原子上之兩個R 4a一起形成側氧基。
  42. 如請求項1至37中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物，其中各R 4a獨立地為鹵素、-S(=O)R a、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基；或同一原子上之兩個R 4a一起形成側氧基。
  43. 一種選自見於表1a或表1b之化合物的化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物。
  44. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至43中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物，及醫藥學上可接受之載劑。
  45. 一種治療有需要個體之疾病的方法，該方法包含投與醫藥學上有效量的如請求項1至43中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物，或如請求項44之醫藥組合物。
  46. 如請求項45之方法，其中該疾病為肝病、代謝疾病或心血管疾病。
  47. 如請求項45或46之方法，其中該疾病為NAFLD。
  48. 如請求項45或46之方法，其中該疾病為NASH。
  49. 如請求項45或46之方法，其中該疾病為藥物誘發性肝損傷(drug induced liver injury；DILI)。
  50. 如請求項45或46之方法，其中該疾病與HSD17B13相關。
  51. 如請求項45或46之方法，其中該疾病為酒精性肝病。
  52. 如請求項45或46之方法，其中該疾病為肝硬化。
  53. 如請求項45或46之方法，其中該疾病為代償不良之門靜脈高壓。
  54. 如請求項45或46之方法，其中該疾病為膽汁鬱積性肝病。
  55. 一種用於選擇性抑制HSD17B13的方法，該方法包含投與醫藥學上有效量的如請求項1至43中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物。
  56. 如請求項55之方法，其中相對於HSD17B2、HSD17B14或其任何組合，該化合物選擇性抑制HSD17B13。
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